主な耐性菌出現の歴史

２０１０年９月２９日

第17回AMDDメデイアレクチャー「耐性菌を取り巻く状況と今後の対策について
東京医科大学微生物学講座
東京医科大学病院感染制御部
松本哲哉

ICU入院患者にみられる感染症起炎菌の内訳（10,570例の集計，2005年）

Others

報告年

耐性菌名

菌種

耐性抗菌薬

1961

MRSA

黄色ブドウ球菌

βラクタム系薬全般

1967

PRSP

肺炎球菌

ペニシリン

1983

ESBL

大腸菌，肺炎桿菌等

第３世代セフェム

1986

VRE

腸球菌

ﾊﾞﾝｺﾏｲｼﾝ，(ﾃｲｺﾌﾟﾗﾆﾝ)

1988

ﾒﾀﾛβﾗｸﾀﾏｰｾﾞ産生菌

緑膿菌等

カルバペネム系薬

1990年代MDRAB

ｱｼﾈﾄﾊﾞｸﾀｰ

βﾗｸﾀﾑ、ｷﾉﾛﾝ、ｱﾐﾉｸﾞﾘｺｼﾄﾞ

1996

VISA

黄色ブドウ球菌

ﾊﾞﾝｺﾏｲｼﾝ，ﾃｲｺﾌﾟﾗﾆﾝ

1996

KPC産生菌

肺炎桿菌（腸内細菌科） βﾗｸﾀﾑ、ｷﾉﾛﾝ、ｱﾐﾉｸﾞﾘｺｼﾄﾞ

2002

VRSA

黄色ブドウ球菌

2009

NDM1産生菌 大腸菌（腸内細菌科）

ﾊﾞﾝｺﾏｲｼﾝ，ﾃｲｺﾌﾟﾗﾆﾝ
βﾗｸﾀﾑ、ｷﾉﾛﾝ、ｱﾐﾉｸﾞﾘｺｼﾄﾞ

黄色ブドウ球菌は置かれた環境によってその態度が変わる

MRSA(28.1%)(37.0%)

Candida(2.6%)

A. baumanii(2.4%)

S. maltophilia P. aeruginosa(3.0%)

CNS(5.5%)(13.1%)

E.coli (1.7%)
K.pneumoniae (1.7%)
Enterobacter spp (3.1%)
S. marcescence (1.8%)

常在菌

病原菌

MRSA感染に有効な注射薬
バンコマイシン（vancomycin）
テイコプラニン（ teicoplanin ）入院時などに保菌の有無をﾁｪｯｸ

アルベカシン（ arbekacin ）リネゾリド（ linezolid ）ダプトマイシン（ daptomycin ）保菌者にはそれに応じた対応
院内感染の予防に役立てる

チゲサイクリン（ tigecycline ）1

病院感染型と市中感染型MRSAの細菌学的特徴

市中感染型MRSA(市中獲得型MRSA)
院内感染型MRSA(院内獲得型MRSA)• Communityacquired MRSA
• Communityassociated
MRSA• Hospitalacquired MRSA
• Hospitalassociated
MRSA

CA-MRSAHA-MRSA

病院感染型

市中感染型

薬剤感受性

多剤耐性

オキサシリン以外の多くの抗菌薬に感性

主なSCCmecの遺伝子型

type II，（I, Ⅲ）

type IV，（Ⅴ）

主な遺伝子型

NewYork/Japan

USA300(USA400)

毒素

各種毒素
（低頻度）

PVLが特徴的（国内ではまれ）

市中感染型MRSAの患者背景※院内感染型MRSAに感染するリスクがない。
【HA-MRSAの代表的なリスク】①過去１年以内の入院歴②長期療養施設への入所歴③透析④カテーテル等の留置⑤抗菌薬による最近の治療

CA-MRSAの伝播
保菌者からの接触感染が主物品を介した間接的伝播も起こり得る
流行しやすい環境（密集した集団）
・学校、幼稚園、家庭、（刑務所、軍隊）
流行しやすい条件（頻回な接触）
・スポーツチーム（ラグビー、レスリングなど）

MRSA感染症による死亡者数(18,650人)

AIDSによる死亡者数(16,316人)

Klevens et al. JAMA, 2007;
CDC HIV/AIDS Surveillance Report 2007

2MRSA感染の既往のない患者におけるMRSA感染患者数の推移（1000人あたり） 7: 皮膚・軟部組織感染症

No. of Patients200

6: 他の部位の感染症

5: 新規 MRSA感染例
150

43100

250

CA-MRSAによる肺炎の典型例
Incidence of 1000 visits250

壊死性肺炎（Necrotizing pneumonia）
重症感染として致死率も高い

1002001

20022003

2004

2005

Baltimore Veterans Affairs Medical Center Emergency Care Service, 2001–2005.

各種基礎疾患

抗菌薬投与
抗がん剤投与ＧＶＨＤなど

医原性要因

 先天性免疫不全

末梢血管への菌の侵入 抗癌剤投与 好中球減少症

肺炎（特にＶＡＰ）

 免疫抑制剤投与

 悪性腫瘍

消化管のMDRP保菌

 ステロイド投与

 血液疾患 ＡＩＤＳ、ＨＩＶ感染

 臓器移植後 低栄養状態

 各種カテーテル挿入

 中枢神経障害

菌血症

 人工呼吸器管理

 糖尿病

敗血症

尿路感染症
（腎盂腎炎）

 各種手術

 外傷
 熱傷

熱傷
（皮膚感染症）

敗血症性ショック

GVHD：Graft versus host disease
移植片対宿主病
ＶＡＰ：Ventilator-associated pneumonia
人工呼吸器関連肺炎

緑膿菌に有効な抗菌薬の開発と耐性化の歴史
抗菌薬

承認・発売年

抗菌薬(70年代)
1970年
1973年
1975年
1977年
(80年代)
1980年

ポーリン排出機構（efflux pump）

変異したポーリン

1986年

β-ラクタマーゼ1987年

ペリプラスム

通常のPBP

1988年(90年代)
1990年
1993年

変異したPBP
抗菌薬

変異したDNA
ジャイレースDNAジャイレース
DNA

1995年

修飾酵素
（アミノグリコシド）

抗菌薬

耐性菌の出現

ゲンタマイシン
スルベニシリン
トブラマイシン
アミカシン
チカルシリン
ピペラシリンセフスロジン
セフタジジムセフォペラゾン
イミペネム
アズトレオナムイセパマイシン
シプロフロキサシン

アミカシン耐性

トスフロキサシン
セフピロム
パニペネム
レボフロキサシン
セフェピム
メロペネム

ピペラシリン耐性

セフタジジム耐性
イミペネム耐性
フルオロキノロン耐性(2000年代)
2000年 シプロフロキサシン（注射薬）
タゾバクタム・ピペラシリン

3ｶﾙﾊﾞﾍﾟﾈﾑ
耐性

キノロン
耐性

多剤耐性緑膿菌（ＭＤＲＰ）

無菌検体（血液など）からの分離

汚染しやすい検体（喀痰，尿など）からの分離

便のみからの分離感染（菌血症）の可能性大・感染症状・他覚的所見（発熱，膿性痰，膿尿など）・炎症所見（白血球↑，CRP↑）
・画像所見（肺炎像など）

保菌と判定

ｱﾐﾉｸﾞﾘｺｼﾄﾞ
耐性

感染の可能性大感染は否定的

判別困難

積極的に治療経過観察東京医科大学病院におけるMDRP感染事例の検証【コリスチン】• 海外からの輸入が必要• 有効率７割程度【ポリミキシンB 】• 国内では内服と外用剤のみ

多剤耐性緑膿菌に関するアンケート調査

1495.0%

5.9%

6.4%

2.6%

6.6%

2.7%

6.7%

多剤耐性緑膿菌
2剤耐性緑膿菌

90.0%

92.0%
85.0%

91.2%

90.8%

90.6%

緑膿菌

患者数 （月・1000病床あたり)100.0%
2.4%

H15

H16

H17

H18

切替照雄,荒川宜親. 平成18年度厚生労働科学研究（新興・再興感染症研究事業）「薬剤耐性菌に関する研究」班

環境調査

・病棟内の環境84箇所を調査→汚物室処理室シンクよりMDRP検出

総合評価

・ﾊﾟﾙｽﾌｨｰﾙﾄﾞｹﾞﾙ電気泳動→ほぼ同一・病棟内のアウトブレイクの可能性示唆
・明かな感染源については特定できず

MDRP分離患者数（月／1000床あたり）
100%ﾀｲﾙ（最大値）

1210864
中央値

90%ﾀｲﾙ2080.0%・同病棟の入院患者 38名中2名陽性・医療スタッフ 46名は全て陰性

多剤耐性緑膿菌に関するアンケート調査

全国の基幹病院
2.0%

保菌調査

H15

年間中央値 (2.8)

H16(3.7)

H17(4.6)

H18(4.0)

切替照雄,荒川宜親. 平成18年度厚生労働科学研究（新興・再興感染症研究事業）「薬剤耐性菌に関する研究」班

4すでに一般的になっている耐性菌
施設間相互の患者の移動

 MRSA 緑膿菌(MDRP)
医療従事者を介した伝播

外部からMDRPの持ち込み

 VRE
 ESBLs産生菌

医療従事者

 AmpC型βラクタマーゼ産生菌
患者間の直接伝播

 メタロβラクタマーゼ産生菌

院内環境を介した伝播

保菌者

非保菌者

LVFX耐性菌の比率

(%)
2017%

18ペニシリンを分解するタイプのβ-ラクタマーゼが第18%三世代のセフェム系抗菌薬まで分解できるようになっ16たもの（基質特異拡張型）

14%
14
1213%
10%

主に大腸菌（Escherichia coli）や肺炎桿菌

11%（Klebsiella pneumoniae）などに存在

108

2001
2002
2003 2004
2005 2006 年(1075) (1397) (1845) (1869) (2020) (2265)(分離株数)

ESBL産生大腸菌の世界的推移
アジア

ﾗﾃﾝｱﾒﾘｶ
全世界
中東
欧州
北米

R. Badal, et al. ICAAC 2008

プラスミドを介して伝達．
カルバペネム系抗菌薬は有効

今後問題となる耐性菌
 多剤耐性アシネトバクター
 KPC産生菌
 NDM1産生菌
 超多剤耐性結核菌
 その他

5国内で問題となっている代表的な耐性菌
Drug-resisntant

耐性菌
多剤耐性菌

Multi-drug resistant(MDR)

超多剤耐性菌Extreme-drugresistant (XDR)

市中感染

院内感染

 ﾍﾟﾆｼﾘﾝ耐性肺炎球菌

 MRSA(PRSP) ｲﾝﾌﾙｴﾝｻﾞ菌 （BLNAR他) VRE 市中感染型MRSA ESBL産生菌(CA-MRSA)
Pandrug resistant
(PDR)

汎耐性菌

 緑膿菌 およびMDRP(肺炎桿菌, 大腸菌, 他) メタロb-ラクタマーゼ産生菌(緑膿菌，ｾﾗﾁｱ，ｱｼﾈﾄﾊﾞｸﾀｰ)

Susceptibility Profile of KPC-Producing K. pneumoniae
Antibiotics

Susceptibility

Amikacin

I

Antibiotics
Chloramphenicol

Susceptibility
RAmox/clav

R

Ciprofloxacin

R

Ampicillin

R

ErtapenemRAztreonam

R

Gentamicin

R

Cefazolin

R

Imipenem

R

Cefpodoxime

R

MeropenemR

Cefotaxime

R

Pipercillin/Tazo

R

CetotetanR

Tobramycin

R

CefoxitinR

Trimeth/Sulfa

R

Ceftazidime

R

Polymyxin B

MIC >4mg/ml

Ceftriaxone

R

Colistin

MIC >4mg/ml

Cefepime

R

Tigecycline

S

Jean B. Patel (CDC)6Q：多剤耐性菌は誰でも感染してしまうのですか？
A：私達は日常の生活を行う上で、多剤耐性菌に感染する可能性はあまりありません。
・もし多剤耐性菌が体内に入っても、多くはやがて体からいなくなってしまいます。
・抵抗力が低下した患者が、菌が増えやすい状態になれば多剤耐性菌による感染症が起こりやすくなります。
2010年9月14日
多剤耐性菌院内感染対策ワーキンググループ
賀来 満夫、舘田 一博、松本 哲哉

Q：多剤耐性菌は抵抗力が弱った人にだけ感染するのでしょうか？

Q：多剤耐性菌はどうやって広がるのですか？

A：緑膿菌やアシネトバクターなどは体の抵抗力が弱った人にしか感染を起こしません。
・健康人でも大腸菌などの腸内細菌によって膀胱炎を起こしたり、黄色ブドウ球菌で傷口が化膿したりします。

A：多剤耐性菌は“接触感染”で広がります。
・多剤耐性菌はインフルエンザウイルスのような“飛沫感染”ではないので、いきなり遠くまで菌を直接広げることはありません。
・医療スタッフの手に菌が付着していれば、他の患者に菌をうつしてしまう可能性があります。
・菌が病室などの環境中からもときに分離されます。

Q：多剤耐性菌の感染はどうしてわかるのですか？

Q：もっと積極的な検査が必要ではないでしょうか？

A：多剤耐性菌を持っていても症状は何も出ず、外見からは判断できません。
・多剤耐性菌の有無を調べるには、検体を採取して培養し、発育してきた菌を調べる必要があります。
・患者さんは感染症が疑われない限り、細菌検査は実施されません。

A：全ての患者に多剤耐性菌の検査を行うとほとん
ど陽性者は出ないのに、かなりのコストと手間が必要です。
・過去にすでに多剤耐性菌が分離された方や、入院歴があって抗菌薬による治療を受けた方など多剤耐性菌の感染リスクが高い方を対象とした検査が妥当です。
・まれな多剤耐性菌が分離されると、同じ病室や病棟の患者を対象に検査を実施することがあります。

7

Q：多剤耐性菌が分離されれば全員治療を受けるのですか？
A：多剤耐性菌が分離されても、全ての人が治療の対象となるわけではありません。
・何の症状もない保菌者は抗菌薬投与の対象にはなりません。

Q：多剤耐性菌の院内感染は病院の責任ですか？
A：院内感染＝病院側の医療ミスではありません。
・院内感染の定義は、「入院後48時間以降に起こった感染」です。
・患者さんが多剤耐性菌を保菌状態で入院してこられる場合もあり、全てが病院内で新たに感染したとは限りません。
・医療機関が十分と思われるレベルの感染防止策を実施していても、多剤耐性菌による院内での流行は完全に防げません。

Q：私達はどうやって多剤耐性菌から身を守ればいいのでしょうか？
A：一般の方は、特に有効な手段はありません。
・手洗いは重要ですが、現実的にはそれで大丈夫というわけではありません。
・多剤耐性菌の流行地に旅行して、さらに病院などで治療を受ければ、感染のリスクが高くなります。
・美容整形などを目的とした外国での治療はあまりお勧めしません。

Q：多剤耐性菌の感染症は治療は可能でしょうか？
A：多剤耐性菌でも、使える抗菌薬がいくつもある菌もあれば、ほとんどない菌もあります。
・使える抗菌薬が国内で市販されていなかったり、承認が得られていない場合もあり、事実上、使用可能な抗菌薬がない、ということもあります。

Q：抗生物質の乱用も多剤耐性菌が増える原因ですか？
A：抗生物質（抗菌薬）を使用すれば耐性菌が出現する可能性は高くなります。
・大切なのは抗菌薬の適正使用です。抗菌薬の効果を十分に引き出し、その一方で耐性菌を生まないように配慮する必要があります。
・抗菌薬は指示通りに内服しないと、耐性菌を生み出しやすくなります。

Q：多剤耐性菌は今後も増えていくのでしょうか？
A：多剤耐性菌は世界のどこかで発生し、いろいろな地域に広がっていきます。
いったん発生した多剤耐性菌はインフルエンザのような爆発的な流行を起こすことはありませんが、少しずつ広がっていきます。耐性菌は逆に感染者が減っていく可能性も低いため、多剤耐性菌による感染症は今後も増えていく可能性が高いと思われます。

8

接触感染予防策の徹底
手袋
ガウン

・患者に直接接触する場合
・汚染の疑われる周囲に接触する場合

器具・なるべく患者専用
・共用する場合は消毒を実施

隔離・個室隔離または集団隔離の実施

耐性菌の院内伝播の有効な対策

②
患者

①

医療従事者
③

患者

感染者
（保菌者）

①患者→患者②患者→医療従事者→患者③患者→院内環境→患者

院内環境
患者

MDRP
VRE

MRSA

隔離の適応

状況に応じて（多量排菌例）

9

抗菌薬は緑膿菌感染症の引き金

107
菌数(CFU/g)

抗菌薬
緑膿菌の選択常在菌の抑制

緑膿菌
感染症

106
105
103
103
102

検出限界
12345678(週)病棟ラウンドの主な対象

部長兼任1名

専任医師

3名

兼任医師

4名

専任ICN

2名

 血液・髄液培養陽性例
診断，治療のフォロー
 耐性菌分離例
抗菌薬の選択等の指導 広域抗菌薬の長期投与例
検査の実施状況，妥当性の有無
 アウトブレイクの疑い
患者，職員の管理状況の把握と指導兼任薬剤師 1名
兼任検査技師 1名
専任事務

1名

ペニシリンの発見と実用化

系統

40年代

ペニシリン

PCG
(1946)

50年代

60年代

70年代

ABPC
(1963)

CET(1966)

セフェム

CEZ(1971)

カルバペネム

Ernst B. Chain
キノロン

Alexander Fleming(1881年 - 1955年）

ペニシリンの発見者（１９２８年）

Howard Walter Florey

ペニシリン精製法の開発(1940年)

マクロライドEM(1952)

JM(1970)

アミノグリコシドSM(1950)
KM(1958)

TOB(1975)

グリコペプチド
オキサゾリジノン

80年代

90年代

2000年以降PIPC(1980)

SBT/ABPC(1994)

PIPC/TAZ(2008)

CMZ(1980)
CTM(1981)
CTX(1981)
CPZ(1981)
CTRX(1986)
CAZ(1986)

CPR(1993)
CFPM(1995)
CZOP(1995)

IPM/CS(1987)

PAPM/BP(1993)MEPM(1995)

DRPM(2005)
TBPM(2009)

NFLX(1984）
OFLX(1985）
CPFX(1988）

TFLX(1990）
SPFX(1993）
LVFX(1993）

GFLX(2002)
MFLX(2005)
GRNX(2007）
STFX(2008)

CAM(1991)
RXM(1991)

AZM(2000)

AMK(1977)

ABK(1990)

VCM(1981)

TEIC(1998)
LZD(2001)10日本人の死亡率の推移（1930年～）
30
25

件数20

発売
発見
承認

15
10
5030

4050607080902000～年代
藤本修平：日本抗生物質学術協議会 資料より作成

耐性菌による感染症が治療できなくなったら治療可能な抗菌薬が限定

 感染症による死亡者数の増加

有効な抗菌薬にも耐性を獲得

 耐性菌感染者の診療や入院を拒否

治療可能な抗菌薬がない

 耐性菌保菌者への手術等の拒否耐性菌治療がお手上げ

 耐性菌保菌者・感染者へ差別

11