COVID-19の免疫学－呼吸器系ウイルスとワクチン－東北大学大学院医学系研究科
免疫学分野 石井直人

1

１．免疫とは2．感染症と免疫3．新型コロナウイルスワクチン
2免疫（疫を免れる； Immunity）の発見
ペスト、天然痘の大流行時に推察“二度罹りなし”
・Edward Jenner (1796)：牛痘（vaccinia）種痘の確立⇒ 1980年 WHO天然痘撲滅宣言
天然痘

WHO資料よりWikipediaよりEdward Jenner3免疫とは何か
自己と非自己を識別して非自己を排除する生体システム
自然免疫 ー 生まれ瞬間から働く免疫、昆虫やイソギンチャクも持つ免疫
獲得免疫 ー 自分で獲得する免疫： 特異性と記憶
非自己（異物） ＝ 病原体（ウイルス、細菌、真菌、寄生虫など）獲得免疫の特徴①特異性②記憶 ＝ 「免疫がある」：親から遺伝しない、自分で獲得する
一度、非自己（異物）と認識すると、それを記憶して、再侵入を阻止する
例） はしかやおたふく風邪に一度かかると二度とかからない
花粉を異物と認識すると（花粉症）、毎年、症状が出る

4

抗体の発見ー 血清療法の発明 ーウイルス（毒素）受容体細胞

抗体
ウイルス（毒素）抗体
体に侵入した異物を取り除くタンパク質
ウイルスや細菌に感染すると免疫細胞によって作られる
5

抗体の発見ー 血清療法の発明 ーウイルス（毒素）受容体細胞

抗体
ウイルス（毒素）・抗体： 体に侵入した異物を取り除くタンパク質

Emil von Behling (第1回ノーベル生理学医学賞)

北里柴三郎

北里柴三郎 博士
Wikipediaより

細菌毒素を中和する血液成分（= 抗体）を発見

ワクチン医療が大きく進歩

6１．免疫とは
2．感染症と免疫
3．新型コロナウイルスワクチン
7

感染と中和抗体
細胞受容体

ウイルス・細菌8

感染と中和抗体

細胞

ウイルス・細菌

Ｙ受容体抗体9
演者作成

抗体各クラスの体内分布
呼吸器、消化器、感覚器などの粘膜上と母乳

IgA「免疫生物学」第7版（南江堂）より

10

IgAは粘膜免疫の主役
IgAは2量体「免疫生物学」第7版（南江堂）より

11

抗体各クラスの体内分布
呼吸器、消化器、感覚器などの粘膜上と母乳

IgA

IgG

病原体の組織・血液への侵入（重症化）を防ぐ

IgA

病原体の感染そのものを防ぐ
12「免疫生物学」第7版（南江堂）より

抗体産生、ｷﾗｰT細胞活性化にはﾍﾙﾊﾟｰT細胞が必要活性化したヘルパーT細胞、同一抗原を認識したB細胞、キラーT細胞を活性化する
一部は活性化して抗体産生

B細胞の抗原認識

ウイルス

B細胞活性化＆ｸﾗｽｽｲｯﾁ

活性化B細胞抗体産生

ウイルスを貪食
抗原提示

免疫記憶

ﾍﾙﾊﾟｰＴ細胞
樹状細胞

13

Ｔ
ｷﾗｰT細胞

記憶Ｔ細胞

B
記憶B細胞
13

AIDS

ヘルパーT細胞は免疫の司令塔
一部は活性化して抗体産生

B細胞の抗原認識

ウイルス・細菌

B細胞活性化ｸﾗｽｽｲｯﾁ

活性化B細胞抗体産生

ウイルス・細菌を貪食
抗原提示

免疫記憶

ﾍﾙﾊﾟｰＴ細胞
B

樹状細胞

14

Ｔ
ｷﾗｰT細胞

記憶Ｔ細胞

記憶B細胞
14

反復免疫により抗体の親和性と産生量が増加

免疫記憶

免疫記憶を形成し、親和性が上昇するのはT細胞ヘルプを受けた抗体のみ

IgG、IgA、IgE

T細胞ヘルプ有り

T細胞ヘルプ無し

ウイルスへの抗体結合力（クラススイッチ）

親和性の上昇免疫記憶と親和性の上昇
ヘルパーT細胞のヘルプが必須「免疫生物学」第7版（南江堂）より

T細胞ヘルプ有り

T細胞ヘルプ無し

15

記憶ｷﾗｰT細胞、B細胞の活性化にはﾍﾙﾊﾟｰT細胞は不要活性化したヘルパーT細胞、同一抗原を認識したB細胞、キラーT細胞を活性化する
B細胞の抗原認識

ウイルス

一部は活性化して抗体産生活性化＆B細胞 ｸﾗｽｽｲｯﾁ

活性化B細胞抗体産生

ウイルスを貪食

1回目には2週間かかる 免疫記憶
抗体産生にﾍﾙﾊﾟｰT細胞のﾍﾙﾊﾟｰ
２回目以降は数時間
ヘルプ不要
Ｔ細胞
抗原提示

樹状細胞

16

Ｔ
ｷﾗｰT細胞

記憶Ｔ細胞

B（数時間以内に活性化）

記憶B細胞
16

ウイルス感染防御の免疫応答
液性免疫中和抗体による免疫抗体
細胞性免疫ウイルス

免疫細胞による免疫キラーT細胞、NK細胞、マクロファージキラー（Cytotoxic）T細胞
感染を防ぐ

ウイルス

Tc

Tc

ウイルスに感染した細胞のみを除去する
重症化を防ぐ

肺上皮細胞
Y

Y

抗体は細胞内に入れない
17

二度罹りなし（免疫記憶）
再感染しない初感染：
抗体ができるまでにウイルスAが体内で十分に増える⇒ 症状出現抗体価（対数表示）

10,0001,000

再感染、再々感染：
感染はするが、数日以内にウイルスAが排除されるので症状が出現しない。あるいは軽症ですむ
感染しているのでPCR／抗原検査は陽性ピークまで２週間

100
100012

ウイルスＡに初感染

345253

ウイルスＡに再感染

5455

（週）
ウイルスＡに再々感染

18

麻疹の病態と‘二度罹り無し’

Viruses. 2016 Jul 28;8(8):210.

１．免疫とは
2．感染症と免疫
3．新型コロナウイルスワクチン
20二度罹りなし（免疫記憶）ワクチン ＝ 免疫記憶を人工的に作り出す薬初感染：
抗体ができるまでにウイルスAが体内で十分に増える⇒ 症状出現抗体価（対数表示）

10,0001,000

再感染、再々感染：
感染はするが、数日以内にウイルスAが排除されるので症状が出現しない。あるいは軽症ですむ
感染しているのでPCR検査は陽性ピークまで２週間

100
1000

12

ウイルスＡに初感染

345253

ウイルスＡに再感染

5455

（週）
ウイルスＡに再々感染

21

感染免疫応答一部は活性化して抗体産生

B細胞の抗原認識

ウイルス・細菌

B細胞

活性化 &

ｸﾗｽｽｲｯﾁ

活性化B細胞抗体産生

ウイルス・細菌を貪食
抗原提示

免疫記憶

ﾍﾙﾊﾟｰ
Ｔ細胞
B

樹状細胞

22

Ｔ
ｷﾗｰT細胞

記憶Ｔ細胞

記憶B細胞
22

ワクチン

ワクチン

感染と類似の免疫反応を誘導する薬
一部は活性化して抗体産生

B細胞の抗原認識

B細胞

活性化 &

ｸﾗｽｽｲｯﾁ

活性化B細胞抗体産生

ワクチン物質を貪食
抗原提示

免疫記憶

ﾍﾙﾊﾟｰ
Ｔ細胞
B

樹状細胞

23ＴｷﾗｰT細胞

記憶Ｔ細胞

記憶B細胞
23

ワクチン

ー免疫記憶を作り出すー

抗体価（対数表示）

Ｔ細胞免疫誘導が強い（mRNAワクチン、生ワクチン）10,0001,000

Ｔ細胞免疫誘導が弱い

100（主に不活化ワクチン）1000123456525354（週）

ワクチン１回目

ワクチン２回目

ワクチン３回目

24ワクチンの種類
生ワクチン:

弱毒化した病原体そのもの
生の病原体なので効果は高いがウイルス： 麻疹、水痘、ムンプス、風疹など副反応も相対的に高い
細菌：結核菌（BCG）、チフス菌

不活化ワクチン： 病原体の一部を精製あるいは合成したもの
インフルエンザ、B型肝炎、子宮頚癌（ヒトパピローマウイルス）
肺炎球菌など生ワクチンよりも効果も副反応も低い。
異物なので副反応はある。

その他： mRNAワクチン、ウイルスベクターワクチン

25

SARS-CoV-2

国立感染研HPよりスパイクタンパク質
Sette A et al Cell 181: 1489, 2020より

26

ワクチン戦略ワクチンの抗原SARS-CoV-2 スパイク
受容体結合領域(RBD)

ヒトACE2

スパイク中和抗体
IgG, IgA

Nature 581: 215, 2020より改変

27

COVID-19 mRNA vaccine
UridinemRNA：○体内で即座に分解○免疫系に認識されて強い炎症を惹起

免疫受容体（TLR3, TLR7, RIG-I, MDA-5）が認識

スパイクタンパク質

N1-methylpseudouridine (m1Ψ)

synthetic mRNA in BNT162b and mRNA-1273
Karikó K et al Immunity 23: 165, 2005
CH3

TLR3とTLR7の認識を回避⇒ 惹起される炎症が緩和
mRNA vaccine

Kellie D et al, ACS Cent Sci 7:748, 2021より

28

Spike mRNA LNPワクチンの作用機序

細胞表面にSpikeタンパク質を発現し異物として認識される
Spike mRNA を樹状細胞が取り込み翻訳、Spikeペプチド断片を抗原提示BioNTech社HPより

Spike特異的
mRNAは免疫を強く刺激⇒強過ぎる炎症
IgG型中和抗体○Uridineをm1Ψに置換すると刺激が減弱し ヘルパー細胞適度な免疫賦活（アジュバント効果）
キラーT細胞が適切に誘導される
Nature 586: 294, 202029

Spike mRNA-lipid nanoparticle (LNP)
BioNTech／Pfizer社およびModerna社が製造供給

他のワクチンに対する優位点：○大量生産が可能○変異株に容易に対応（2ヶ月以内に新ワクチンが製造可能）○接種mRNAは体内で10日以内に分解消滅⇒ 後遺症的・慢性的な副反応は起こらない(だろう)○T細胞免疫を強く誘導 ＝ ﾍﾙﾊﾟｰ、ｷﾗｰT細胞の誘導＋免疫記憶

欠点（?）：○人類で使用されたのが初めて⇒予期せぬ副反応30

抗体価（対数表示）

3回接種は必要！

2回だと

IgM
0
1st

1234
2nd

ワクチン接種552(wk)1回だと

3rd313回接種は必要！
細胞性免疫の強化

抗体親和性の上昇
ウイルスへの抗体結合力

キラー（Cytotoxic）T細胞
ウイルス

Tc

感染を防ぐ

重症化を防ぐ

Tc

Y

Y

抗体は細胞内に入れない32高齢者における４回目接種の効果（BA.1株イスラエル）

Magen O, et al NEJM 386: 1603, 2022
33

オミクロン(BA.5)株のスパイク変異
T19I, L24S, Δ25-27, Δ69/70, L452R, S477N, T478K, E484A, F486V, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H,
D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K

SARS-CoV-2 Spikereceptor biding domain (RBD)

中和抗体

ACE2

Nature 581: 215, 2020より改変

34

T細胞免疫はウイルス変異の影響を受けない
T細胞受容体はペプチド一次構造を認識する

感染細胞

抗体はあらゆる物に直接結合することにより直接作用する(タンパク質、脂質、糖鎖、ヌクレオチド、etc)

Spikeタンパク質

断片ペプチドHLA = ヒトMHC
Spikeタンパク質の断片
TCR

Spike
ウイルス

Spike

T cellHLA：ヒトMHC、白血球の血液型、個人で12種類持ち、個人々々で異なる

35

接種後の抗体とキラーT細胞の変化の違い
抗体： 時間経過と変異で低下

T細胞： 時間経過や変異でも維持未接種者の30倍Month after vaccination
Liu J et al, Nature 603: 493, 2022

36

抗体とT細胞： 重症度との相関
Nelson RW et al, Sci Immunol, in press抗体

軽症 ＜ 入院抗体

軽症入院

コロナ特異的
Tfh細胞

コロナ特異的
Th1細胞

全Tfh細胞全Th1細胞

Th1細胞

Tfh細胞

T細胞 軽症 ＞ 入院入院入院37

まとめ○感染防御には抗体とT細胞の両者が必要○ワクチンは免疫記憶を人為的に誘導する薬○呼吸器感染症では終生免疫は期待できない（重症化を防ぐ免疫記憶は形成される）○新型コロナウイルスの重症化を防ぐのはT細胞38