LRIシンポジウム
2019年8月30日（東京）OECDにおける化学物質およびバイオセーフティ活動に対する日本の対応

小島 肇
国立医薬品食品衛生研究所

1

本発表は、個人的な見解であり、必ずしもOECDや国立衛研の公式見解ではありません。また、発表に利益相反はありません。

2

3

OECD WNTの決定組織

4

OECD加盟国および関係国

OECD Member Countries (34)Countries/Economies Engaged in Working
Relationships with the OECD
5

OECDにおける決定樹Council
EPOC
JM
WNT
EDTA
3 VMG’s *Ad Hoc Expert Groups

TGP*Mammalian, Eco and Non‐Animal

6

テストガイドライン開発のプロセス
Proposal for Test
TG/GD/DRP

MemberCountries
Secretariat

SPSF
Essential Criteria
Desirable Criteria

Draft document
By Lead country(ies)

WNTdecision

Re-drafting ofdocument

Draft TG/GD
Revision

Publication
Implementation

ExpertMeetings

FINAL TESTGUIDELINE

Council
Adoption

EDTA AGEAGMST
VMGs- Expert groups

EPOC/JM
Endorsement

WNTApproval

WNT CommentingRound(s)+ public review

Final draft
TG/GD/DRP

7

WNT会議のメンバー
Secretariat

Member Countries

ICAPO

BIAC

Test Guideline (TG)
Development

NGOs

Int’l Orgs.

Int’l Sci. Societies

8プログラムの理念
新テストガイドライン

ガイダンス文書

改訂テストガイドライン

総括書（DRP）

既存テストガイドラインの削除• 行政的な必要性• 動物福祉
• 対費用効果その他求められる要件9

テストガイドラインを開発するための重要な文書• Series Testing and Assessment (>200 publications):– Guidance Document 1 for the Development of OECD
Guidelines for Testing of Chemicals (last updated 2009)– Guidance Document 34 on the Validation and International
Acceptance of New or Updated Test Methods for Hazard
Assessment (2005)– Guidance Document 150 on Standardised Test Guidelines
for Evaluating Chemicals for Endocrine Disruption (2012)– +Numerous Guidance Documents and testing strategies
for several hazard endpoints
10OECDで検討されているセクション分類11

Numbers of OECD Test Guideline (2019)
Secti ProjectonDuration

Numbers１

Physical‐Chemical properties

1981‐201324

２

Effects on Biotic Systems

1984‐201948

３

Degradation and Accumulation1981‐2018

22４Health Effects

1981‐2019

69 (in vitro 25)

５

Other Test Guidelines

2007‐2009

9Total172

12131414

動物実験代替法(置き換え）が関係したOECDのヒト健康に関与するTG(2019)
TG No.
皮膚腐食性試験（3試験法, TG431には5皮膚モデルが含まれる）
In vitro皮膚腐食性：経皮電気抵抗試験 (TER)
430
431

In vitro皮膚腐食性：ヒト皮膚モデル試験435

皮膚腐食性評価のためのin vitro膜バリア試験法

TG名称

皮膚刺激性試験 （１試験法,TG439には6皮膚モデルが含まれる）
In vitro皮膚刺激性：再構築ヒト表皮試験法
439
光毒性試験

(2試験法）

432

In vitro 3T3 NRU光毒性試験

495

ROSアッセイ

眼刺激性試験（6試験法, TG492には4モデルが含まれる）437
438460i) 眼に対する重篤な損傷性を引き起こす化学品、およびii) 眼刺激性または眼に対する重篤な損傷性に分類する必要のない化学品を同定するための、ウシ角膜を用いる混濁度および透過性試験法i) 眼に対する重篤な損傷性を引き起こす化学品、およびii) 眼刺激性または眼に対する重篤な損傷性に分類する必要のない化学品を同定するための、ニワトリ摘出眼球を用いる試験法
眼腐食性物質および眼に対する重篤な刺激性物質を同定するためのフルオレセイン漏出試験法

i) 眼に対する重篤な損傷性を引き起こす化学品、およびii) 眼刺激性または眼に対する重篤な損傷性に分類する必要のない化学品を同定するための、in vitro 短時間曝露法
眼刺激性または眼に対する重篤な損傷性に分類する必要のない化学品を同定するための、再構築ヒト角492
膜試験法
Vitrigel-EIT494
皮膚感作性試験 （計７試験法, TG442Eには3試験法が含まれる）
442C
In Chemico皮膚感作性：ペプチド結合性試験（ADRA,DPRA)
In vitro皮膚感作性：角化細胞株レポーターアッセイ（KeratinoSens, LuSens)
442D
In vitro皮膚感作性：ヒト細胞株活性試験（h-CLAT, U-SENS, IL-8 Luc assay）
442E
49115

OECD:http://www.oecd.org/env/ehs/testing/oecdguidelinesforthetestingofchemicals.htm

動物実験代替法(置き換え)が関係したOECDのヒト健康に関与するTG(2019)
TGNo.

TG名称

内分泌スクリーニング （7試験法, TG455には3つの試験法、TG493には2試験法が含まれる）

456

性能基準TG 化学物質のエストロゲンアゴニスト活性の検出を目的とした、安定に形質移入されたヒトエストロゲン受容体-αの転写活性化（STTA)試験
H295R細胞ステロイド生合成アッセイ法

458

アンドロゲン受容体（AR）作動・拮抗剤検出安定トランスフェクトトランス活性化（STTA) 試験

455

性能基準TG 化学物質のヒト組み換えエストロゲンレセプター(hrER) in vitro法
ティ
遺伝毒性試験 （5試験法）
細菌復帰突然変異試験
471
493

473

哺乳類のin vitro染色体異常試験

476

Hprt遺伝子とxprt遺伝子を用いる哺乳類細胞のin vitro遺伝子突然変異試験

487

哺乳類細胞を用いたin vitro小核試験490

チミジンキナーゼ遺伝子を用いた哺乳類細胞のin vitro遺伝子突然変異試験

ER 結合アフィニ

経皮吸収試験 (1試験法）
428

In vitro皮膚吸収試験法

OECD:http://www.oecd.org/env/ehs/testing/oecdguidelinesforthetestingofchemicals.htm

16

17

18

19

IATA (integrated approach on testing and assessment)
framework20全身毒性を非動物で評価するためのDefined Approach(DA)開発へ(Q)SARs
Categorisation

AO
P

ITS / STS
Non‐standard tests
Test Guideline Dev
Element nExposureIATADAUnderMAD

ADME Chemical /Stressor

Others e.g. Use, Non‐Mechanistic(Q)SAR, other MoA / Mechanistic
reasoning

21

日本の対応22日本で開発またはバリデートされた試験法


Skin sensitization assay, LLNA：DA, TG 442A (2010)
Skin sensitization assay, LLNA：BrdU-ELISA , TG 442B (2010)
In vivo comet assay TG 489 (2014)

 Skin irritation assay with LabCyte EPI-MODEL 24, TG 439 (2013)
 Performance-based Test Guideline for stably transfected transactivation in vitro
assays to detect estrogen receptor agonists and antagonist, Revised TG 455(2016)
 Short time exposure (STE) assay for eye irritation testing, TG491 (2015)
 Bhas 42 cell transformation assay (2016) Guidance document
 h-CLAT assay for in vitro skin sensitisation testing, TG442E (2016)
 Stable transfected transcriptional activation (STTA) assay for androgendisruptor screening (AR-Ecoscreen), TG458(2016)
 IL-8 Luc assay for in vitro skin sensitisation testing , TG442E (2017)
 LabCyte CORNEA-MODEL for eye irritation testing, TG492 (2018)
 Vitrigel-Eye Irritancy Test Method for Identifying Chemicals Not Requiring
Classification and Labelling for Eye Irritation or Serious Eye Damage, TG494(2019) Ros (Reactive Oxygen Species) Assay for Photoreactivity, TG495 (2019)
 In Chemico Skin Sensitisation Assays addressing the Adverse Outcome
Pathway key event on covalent binding to proteins, TG442C (2019)
 In vitro skin corrosion: reconstructed human epidermis (RHE) test method,
TG431 (2019)24化学物質の安全対策に関する法体系
曝露
有害性

環境経由

排出

廃棄水質汚濁防止法

大気汚染防止法

廃棄物処理法等

土壌汚染対策法

農薬取締法

２※

※３

化学物質審査規制法

建築基準法

家庭用品規制法

医薬品医療機器法

農薬取締法（生活環境）

農薬取締法

環境

環境生物毒性１※

変異原性（発がん性）

毒 劇 法
労働安全衛生法

人健康慢性毒性

消費者

食品衛生法

急性毒性

労働環境

※４

※４

※４

※１ 新規化学物質の事前審査では変異原性のみが対象※２ 一般消費者の生活の用に供される製品が対象（「有害物質を含有する家庭用品の規制に関する法律」）
厚生労働省化対室※３ 有害性のうち環境については水産動植物への著しい被害を対象
より借用※４ 現時点では環境生物保全の観点からの化学物質毎の排出基準は定められていない。

26

27

医薬部外品の承認申請資料作成等における動物実験代替法の利⽤と JaCVAMの活⽤促進について（平成23年2⽉4⽇審査管理課事務連絡）• 国内ではJaCVAM：Japanese Center for the
Validation of Alternative Methods（⽇本動物実験代替法検証センター）が、国際的な動物実験代替法開発の取組みであるICATM：International Cooperation on
Alternative Test Methods（代替試験法協⼒国際会議）と連携し、動物実験代替法に関する情報を取りまとめ、また、新規開発及び改定された動物実験代替試験法の妥当性評価を⾏い、その評価結果等を公表しています。
• 医薬部外品の承認申請資料の作成においては、JaCVAMのホームページに掲載されている情報も参考の上、適切な資料を作成し、また化粧品のポジティブリスト改正要望等においても活⽤が図られるよう、都道府県を通じて周知しています。
28

29

化粧品

代替法普及のため発出したガイダンス
••
•
•••
•
••
•

化粧品・医薬部外品の安全性評価に係る光毒性試験代替法（3T3 NRU）を活用するためのガイダンス
化粧品・医薬部外品の安全性評価に係る感作性試験代替法（LLNA）を活用するためのガイダン
ス
化粧品・医薬部外品の安全性評価に係る感作性試験代替法（LLNA：DA）を活用するためのガイダンス
化粧品・医薬部外品の安全性評価に係る感作性試験代替法（LLNA:Brd‐ELISA）を活用するためのガイダンス
化粧品・医薬部外品の安全性評価に係る眼刺激性試験代替法（BCOP）を活用するためのガイダンス
化粧品・医薬部外品の安全性評価に係る眼刺激性試験代替法（ICE）を活用するためのガイダン
ス
化粧品・医薬部外品の安全性評価に係る皮膚透過性試験を活用するためのガイダンス
医薬部外品・化粧品の安全性評価のための複数の皮膚感作性試験代替法を組合せた評価体系に関するガイダンスについて
医薬部外品・化粧品の安全性評価における眼刺激性試験代替法としてのウサギ角膜由来株化細胞を用いた短時間曝露法（STE法）に関するガイダンス
医薬部外品・化粧品の安全性評価における眼刺激性試験代替法としてのヒト角膜様モデルを用いた細胞毒性試験に関するガイダンス

厚生労働省、化粧品業界、国立衛研、皮膚科医のメンバーでより代替法の活用を促すガイダンスを作成。

30

WNTにおける日本の現状• 各国の代表は1‐2名であるが、日本のみ各省庁の代表となり、数名いる。
• 問題毎に手分けして対応している。
• 基本的な統括は経済産業省が担っている。
• 日化協はBIACの一員として参加している。

最後に• 毒性・薬理分野における研究論文は、明らかに欧中米に遅れを取っている。
• 行政の国際協調は形式的であり、レギュラトリーサイエンスの国際化には懸念を持つ。
↓日化協、LRI助成も、国際動向を意識して実りあるものを望む。
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御静聴ありがとうございました33
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