脳循環代謝改善剤から抗認知症薬へ
From Cerebral Circulation and Metabolism Improvers to
Anti-Dementia Drugs
香川大学医学部精神神経医学講座

中村 祐*の薬効を有する薬剤は正確にはない。例えば、イブジ

はじめにアルツハイマー型認知症（当時は、アルツハイマ

ラストは脳血管障害・気管支喘息改善の薬効を有し、ー病）は、1990年頃は、「初老期発症の痴呆を呈するニセルゴリンは、脳梗塞後遺症に伴う慢性脳循環障疾患」とされてきた。それ以前は、老年痴呆（現在害による意欲低下を改善する薬効を有している。

では、晩発性アルツハイマー型認知症）とは異なる

当時、脳代謝改善剤は多彩な薬理作用を有してお初老期発症の変性疾患（現在では、若年性アルツハ

り分類は困難であるが、臨床に即した理解しやすいイマー型認知症）とされていたが、1980年代になり分類を示す（表１）。また、これらの薬物は、その作

生化学的にも病理学的にも、老年痴呆とアルツハイ

用により、賦活的薬剤、抑制的薬剤、調整的薬剤にマー病とはほぼ同一の所見を示すことから、1990年

当時分類されていた。認知症患者の精神症状の基本代になって、両者を含めてアルツハイマー病（現在的な感情の高低により、これらの分類の中から適切

ではアルツハイマー型認知症）と呼ぶようになった。

な薬剤を選択されていた（表２）。

さらに、変性性認知症の理解が進み、これまでアルツハイマー病として考えられていた病態の中から、アルツハイマー型認知症治療薬の開発へ
1990 年代当時、抗痴呆薬として向知性薬（nootropics）

前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症などの疾患の概念が提唱され、抗精神病薬のように脳機能に抑が見つけられた。

制的な作用を有するものではなく、むしろ、脳機能1990 年代における認知症への対応を活性化させる薬物の開発が試みられた。アニラセ

1）1990 年代（アリセプトが承認を受けたのは 1999年）

タム、ピラセタム、シタロプラムなどをプロトタイ

では、アルツハイマー型認知症そのものを適応とすプとして、その可能性が検討されてきた。シタロプる薬剤はなかった。当時は、認知症に伴う多彩な随ラムは ZD-211 という開発番号で本邦において 1991

伴症状に対して多くの脳代謝改善剤が使用されてい年から「アルツハイマー型痴呆」を適応症として治た。これらの薬剤は、アルツハイマー型認知症その験が行われたが、効果を実証することは叶わなかっものの治療を目的としたものではなく、認知機能障た。驚くべきことに、その光学異性体であるエスシ害を原因として惹起されるさまざまな精神症状・問タロプラムは、現在、うつ病、うつ状態の適応をも題行動に対して使用された。そのため、当時では、って広く使われている。
その後、アルツハイマー病における神経細胞脱落

積極的な薬剤による治療的介入以上に介護の必要性機序の分子レベルでの理解とともに、それらの病理が重視されていた。

過程を抑える薬理作用をもつ化合物がアルツハイマ
1990 年代における認知症の薬物療法ー型認知症治療薬として検討されるようになった。

1）

当時、認知症の随伴症状に対して、多くの脳代謝アルツハイマー型認知症の特徴は、神経原線維変改善剤が使用されていた。現在では、脳代謝改善など化（NFT）と老人斑とを伴う神経細胞の脱落であり、* Yu Nakamura: Department of Neuropsychiatry, Kagawa University School of Medicine- 94 -脳循環代謝改善剤から抗認知症薬へ

表 1 脳代謝改善薬の分類
エネルギー代謝 ATP（アデホス）
改善作用を主と チトクローム（チトクロン S）
CDP コリン（ニコリン）
するもの
アデノシン配合剤（アポプレクタール）
γアミノ酪酸関連物質

GABA（ガンマロン）
GABOB（ガミベタール）
アニラセタム（ドラガノン）
ホパンテン酸カルシウム（ホパテ）
γオリザノール（ハイゼット）

神経ペプチドTRH（ヒルトニン）

ドパミン系作用薬

塩酸アマンタジン（シンメトレル）
塩酸チアプライド（グラマリール）

脳代謝改善作用 ホパンテン酸カルシウム（ホパテ）を主とするもの イデベノン（アバン）
塩酸メクロフェノキサート（ルシドリール）
塩酸ビフェメラン（セレポート，アルナート）
塩酸インデロキサジン（エレン）マレイン酸リスリド（オイナール）
幼牛血液抽出物質（ソルコセリル）
アニラセタム（ドラガノン）

脳代謝改善作用 メシル酸ジヒドロエルゴトキシン（ヒデルギン）と脳循環改善作
用を併せもつも メシル酸ジヒドロエルゴトキシン徐放剤（リセルギン）のビンポセチン（カラン）ニセルゴリン（サアミオン）
フマル酸ブロビンカミン（サブロミン）
フマル酸ペンシクラン（ハリドール）
マレイン酸シネパジド（ブレンディール）
酒石酸イフェンプロジル（セロクラール）
ペントキシフィリン（トレンタール）
ペントキシフィリン徐放剤（トレンタール 300）
プロペントフィリン（ヘキストール）
イブジラスト（ケタス）
脳循環改善作用 ニルバジピン（ニバジール）
を主とするもの 塩酸ニカルジピン（ペルジピン）
塩酸フルナリジン（フルナール）
塩酸ジラセプ（コメリアン）
塩酸モキシシリド（モキシール）
トラピジル（ロコルナール）
オザグレルナトリウム（カタクロット）
フマル酸ニゾフェノン（エコナール）

表 2 賦活・抑制・調整機能による脳代謝改善剤の分類
調整的薬剤
イデベノン（アバン）
メコバラミン（メチコバール）
ジヒドロエルゴトキシン（ヒデルギン）
賦活的薬剤
インデロキサジン（エレン）ビフェメラン（アルナート，セレポート）
シチコリン（ニコリン）
抑制的薬剤
ニセルゴリン（サーミオン）
アニラセタム（ドラガノン，サープル）
神経伝達物質のレベルではアセチルコリン系の障害て初めて米国で承認された。しかし、タクリンは肝が特徴的であることから、アセチルコリン系を賦活臓毒性が強く、広く使われるには至らなかった。

する薬剤が開発された。大脳皮質のアセチルコリン

そこで、より肝臓毒性の少ないコリンエステラー

系線維は前脳基底核（マイネルト核）に起始核を有ゼ阻害剤などが開発されるようになった（表３）。

し、海馬・大脳皮質に投射している。アルツハイマ

1997年の時点では、E 2020（ドネペジル）は、すでー病脳ではマイネルト核の神経細胞は約 30％ に低に米国における臨床治験が終了し、アルツハイマー下しており、海馬・大脳皮質のアセチルコリン合成型認知症の治療薬として承認されるに至っていた。

酵素や分解酵素の活性は低下している。このような本邦においても、1999年に製造承認を得るに至った。

当時の病態生化学の知見に基づいて、アセチルコリ

表 3 に示すように、1997年当時、コリンエステラーン作動性薬剤が、アルツハイマー型認知症の治療薬ゼ阻害作用を有する薬剤として TAK-147（開発中として開発された。1993年、アセチルコリン分解酵

止）、NIK-247（開発中止）、SDZENA-713（リバスチ

素であるコリンエステラーゼ阻害作用を有するタク

グミン、経口剤としては開発中止されたが、2011年リンが、アルツハイマー型認知症に対する薬剤としに貼付剤として承認）などの開発が進められていた。

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Vol.24 No.7 2023

表 3 わが国で開発中の抗痴呆薬（1997 年時点）
1. コリンエステラーゼ阻害剤作用
E2020（エーザイ）（ドネペジル）
SDZENA-713（サンド）（リバスチグミン）
TAK-147（武田）NIK-247（日研化学）

4. 神経ペプチド系
TRH-SR（持続性 TRH）
Ebiratide（ACTH アナログ）
JTP-4819（プロリルエンドペプチターゼ阻害剤）

2. アセチルコリン放出刺激作用
MKC-231（三菱・武田）

5. その他
S-8510（ベンゾジアゼピン・インバースアゴニスト）
DM-9384（nootropics）
memantine（メマンチン）
nimodipine
pentoxifylline

3. MI アゴニスト作用
AF102B（雪印，日本新薬）
YM-796（山之内）SKB202026A（スミスクラインビーチャム）

おわりに文献アルツハイマー型認知症の病態がはっきりして

1） 武田雅俊、中村祐、工藤喬、西川隆、篠崎和弘、

いなかった頃には、様々な観点から、その治療が試

抗痴呆薬、「専門医のための精神医学レビューみられ、一時的に脳循環代謝改善剤が使われた。ア’97－最新主要文献と解説－」、140-145、1997、

ルツハイマー型認知症の病態の中核が判明したこと

総合医学社により、一群のコリンエステラーゼ阻害薬が開発され、現在に至っている。今、更に深い病態であるアミロイドに関する臨床治験が進んでおり、更に、進

この論文は、2023 年 5 月 20 日（土）第 24 回中・四国老年期認知症研究会で発表された内容です。

化したアルツハイマー型認知症の治療薬の登場が期待される。

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