Journal Club
敗血症性ショックにおける治療開始までの時間と死亡率の関係
2017年7月11日
東京ベイ・浦安市川医療センター
初期研修医 津島隆史

本日の論文N Engl J Med. 2017 May 21. doi: 10.1056 PMID: 28528569

論文の背景Sepsisとは感染に対し、過剰な宿主反応により引き起こされる生命を脅かす臓器障害
JAMA. 2016 Feb 23;315(8):801-10.PMID:

Sepsis 診断基準
• ICU
SOFA scoreの2点以上増加• 上記以外（一般床など）
qSOFAを2項目以上満たす（RR≧22 ・SBP≦100 ・GCS↓）
JAMA. 2016 Feb 23;315(8):801-10.PMID:

Sepsisと認識したら…
スピーディーな早期治療
Resuscitation
Antibiotics
Source control

3時間 6時間

Sepsisを認識してから３時間と６時間以内に達成すべき項目が記載されている

3時間以内•乳酸値を測定•抗菌薬投与前に血液培養採取•広域抗菌薬の投与•低血圧や乳酸値≧4mmol/L（＝36mg/dl ）に対して 30ml/kg 晶質液を投与

6時間以内• 初期輸液不応性の低血圧に対し、MAP≧65mmHgを維持するように昇圧薬を投与• 初期輸液を行っても低血圧(MAP<65mmHg)が遷延する場合や、治療初期の乳酸値≧4mmol/L（＝36mg/dl ） であった時はvolume statusや組織還流を再評価
ex CVP測定 ScvO2測定 エコーによる心血管系の評価
下肢挙上や輸液チャレンジによる輸液反応性評価• 最初に測定した乳酸値が上昇している場合には、再測定を行う

Clinical question• 何を迅速に行うことで、院内死亡率が改善するか• 抗菌薬/輸液を早期に投与した方が良いのか、早期に投与しても予後や死亡率は変わらないのだろうか

抗菌薬投与の時間と死亡率との関連を調べた
研究はいくつかある適切な抗菌薬投与が1時間遅れると、死亡率は7.6％上昇する
低血圧の認知後1時間以内に、効果的抗菌薬を投与することは、septic shockの患者において生存率を増やす
Crit Care Med. 2006 Jun;34(6):1589-96.

はじめの抗菌薬投与が遅れるほど院内死亡率も増加する
ヨーロッパとアメリカ、南アメリカの165のICUにおいて2005年1月～2010年2月
severe sepsisと敗血症性ショック患者を対象として後ろ向き調査

Crit Care Med 2014; 42: 1749-

相反する論文として…

トリアージ後3時間以内、重症敗血症もしくは敗血症性ショックと認知してから1時間以内の抗菌薬投与は、死亡率改善に寄与しない
Crit Care Med 2015; 43: 1907-

トリアージから3時間以内の抗菌薬投与と死亡率の関係

敗血症性ショックの認知から1時間以内の抗菌薬投与と死亡率の関係いずれにおいても有意な関連は認めらず

本日の論文N Engl J Med. 2017 May 21. doi: 10.1056 PMID: 28528569

PECO
・P. patient
救急に来院した重症敗血症および敗血症性ショックの患者

・E. exposure

3時間バンドルを完遂するまでの時間

・C. comparison
比べる対象はなし・O. outcome
院内死亡率Methods

Design• 対象患者；49331人• 参加病院；ニューヨーク州健康局データベースにある185病院のうち149病院の救急外来患者• 観察期間；2014年4月1日～2016年6月30日• 研究スタイル；多施設共同・後向きコホート研究

Study Designに関して①• 2013年初頭より、ニューヨーク州健康局は、Severe SepsisやSepticshockの早期認識と治療に関して、エビデンスに基づくプロトコールの運用を各病院に順守させた• プロトコールは、各々の病院によってまかせたものの、すべてのプロトコールには①3時間バンドルを遂行すること、②必要時には6時間バンドルも遂行することが盛り込まれた3時間バンドルと6時間バンドルの詳細

注意• Survival Sepsis Campaignでは、3時間以内に30ml/kgの外液投与を推奨しているが…
• 今回のstudyに登場する3時間バンドルと6時間バンドルでは、6時間以内の30ml/kgでの外液投与をバンドルとしている

Study Designに関して②• ニューヨーク健康局のデータベース上の185病院に対して、2014年4月1日～2016年6月30日にかけて、後ろ向き研究を行った• すべての参加病院は、SepsisやSeptic shock患者データを、電子媒体のcase report形式を用いることで健康局に報告した• Case report形式の詳細項目としては、患者層、合併症、sepsisやseptic shockの特徴、疾患重症度、院内死亡率など

Study Designに関して③• プロトコールが導入された患者において、3時間バンドルや6時間バンドルが必要な患者では開始時間とそれぞれの完遂時間が記録された• ニューヨーク州は無作為に抽出した病院のうち、10％の症例においてマニュアルチャートを用いて、データの質のチェックとフィードバックを行った

監査の結果として、ほとんどは90～95％以上達成されている
しかし、30ml/kgの静脈内ボーラスは達成率として75%程度である

Inclusion criteria• 18歳以上のSevere SepsisもしくはSeptic shockの患者• Sepsisの定義づけはSepsis-2に従った• 病院到着後6時間以内に救急部門でSepsisプロトコールを導入した患者（市中のSepsis患者を対象）

Exclusion criteria• Sepsisプロトコール導入後の12時間以降に3時間バンドルが完了した患者（12時間以内に3時間バンドルが終わっていない）• 限られた治療のみ望む事前指示書（advanced directive）のある患者• 他の臨床研究に参加した患者• Sepsisが50症例に満たない病院• 後からSepsisではないことがわかると、症例のでた病院により症例は除外された

VARIABLES（変数）①• primary outcomeは、院内死亡率• primary exposureは、プロトコールが導入されてから3時間バンドルの全項目が完了するまでに、かかる時間項目の詳細；
・血液培養の採取・広域抗菌薬投与
・血清乳酸値の測定

VARIABLES（変数）②• 3時間バンドルのどれかの要素がプロトコール開始前までに行われていたら、その介入は1時間以内に行われたとみなした（広域抗菌薬がプロトコール開始前までに投与されていた場合も同様）• 静脈内初回輸液の完了時間は、低血圧や乳酸値≧4mmol/Lがある人に限り、プロトコール導入から30ml/kgの晶質液投与が完了するまでとしている

VARIABLES（変数）③• 多変量解析について、臨床経験と今までの研究に基づいて、治療への時間と死亡率との間で交絡因子として考えられるものを共変数に含めたJAMA 2016; 315: 762-74.
Crit Care Med 2012; 40: 2960-6.
• 共変数としては以下
年齢、人種、保険、合併症、感染部位（呼吸器、尿、皮膚）、入院元（クリニック・介護施設・自宅）、重症度（ショックの有無、乳酸値、血小板数、人工呼吸器装着の有無）

VARIABLES（変数）④• 全体の90％をランダムに選び、前述した共変数を使用して、
multivariable logistic regressionを用いた院内死亡率におけるリスク調整モデルを作成• モデルが適切かどうかを、10％のサンプルを用いて検定を行い、適合度が問題ないことを確認→ Hosmer–Lemeshow goodness-of-fit test, P = 0.97
→ AUC C statistic 0.77

Sensitivity analysis; 感度分析
• 救急部門に来た最初の時間から治療に要した時間についても分析した(プロトコールがはじまった時間ではなく、救急外来にきた最初の時間～)• また以下の群でも解析を行った- ER部門到着後、24時間以内にプロトコールを導入された群- プロトコール導入後、24時間までに3時間バンドルを完了した群- 24時間までにプロトコール導入され3時間バンドルを完了した群- ホスピスに行った患者は死亡としてカウントした群- プロトコール開始前に、バンドルの内容が施行された患者を除外した群Statistical analysis• 3時間以内に救急部門で3時間バンドルを遂行できた患者群と、3時間以内に3時間バンドルを遂行できなかった患者群の間で、患者の特徴に関しての2変量解析を行った• 共変数で調整し、治療までの時間と死亡率の関係をlogistic
regression解析を用いて多変量解析を施行• 3時間バンドル完遂まで、抗菌薬投与まで、初回輸液ボーラス完遂までの時間について、それぞれ解析した• 解析はStata ver 14.2を用いて施行

Results

185病院111816人から、Exclusion criteriaで、149病院49331人まで絞られ解析が行われた

149病院の49331例の患者のうち、40696例（82.5%）が3時間以内に3時間バンドルを完了した

Characteristics

3時間バンドル完了者の特徴は？

3時間バンドルを3時間以内に完了できている患者の特徴として…
・年齢が高い・女性が多い・白人が多い・黒人が少ない・慢性呼吸不全合併が少ない
・末期腎不全合併が少ない他の、3時間バンドルを3時間以内に完了できている患者の特徴として…
・自宅からが少ない
・看護施設からが多い
・尿路原因が少なく、肺原因が多い
・血培陽性率が高い
・院内死亡率が低い
・教育施設は少ないさらに、3時間バンドルを3時間以内に完了できている患者の特徴として…
・乳酸値が高い・血圧低下患者が多い

それぞれの達成までの時間• 3時間バンドルの完遂までの時間の中央値は1.30時間（四分位範囲 0.65 to 2.35）• 抗菌薬投与までの時間の中央値は0.95時間（四分位範囲0.35 to 1.95）• 最初の輸液ボーラス投与完遂までの時間の中央値は2.56時間（四分位範囲1.33 to 4.20）

3時間バンドル 広域抗菌薬 初回ボーラス輸液
完遂までの時間

初回輸液完了率は、他に比べると遅いPrimary Analysis
3時間バンドル
抗菌薬投与
初回、輸液ボーラス
完遂までの時間と死亡率の関係

3時間バンドル完遂までの時間と死亡率の関係について

3時間バンドルの完遂に時間がかかるほど死亡率は増加する
完遂が1時間遅れるごとに4%死亡率が増加する（OR 1.04/hour;95%CI 1.02 to 1.05; p<0.001）

3時間バンドルを、3時間以上12時間以内に完了した患者群は、3時間以内に完了した患者群に比べて14％高い死亡率（OR 1.14; 95%CI 1.07 to1.12; p<0.001サブグループ解析
昇圧薬非使用群では3時間バンドル完遂までの時間と院内死亡率の関連が低い
GPC菌血症患者についても関連が低い

抗菌薬投与までの時間と死亡率の関係について

抗菌薬投与までに時間がかかるほど死亡率は増加する
抗菌薬投与が1時間遅れるごとに4%死亡率が増加する（OR 1.04/hour;
95%CI 1.03 to 1.06;
p<0.001）

3時間バンドルを、3時間以上12時間以内に完了した患者群は、3時間以内に完了した患者群に比べて14％高い死亡率（OR 1.14; 95%CI 1.07 to1.12; p<0.001サブグループ解析
昇圧薬非使用群では抗菌薬投与までの時間と院内死亡率の関連が低い
GPC菌血症患者についても関連が低い

初回輸液ボーラス完遂までの時間と死亡率の関係について

最初の輸液ボーラス投与完遂までの時間と院内死亡率には、関連は認めない（OR 1.01/hour; 95%CI 0.99 to 1.02）

サブグループ解析
いずれのサブグループにおいても初回ボーラス輸液達成までの時間と院内死亡率には関連を認めない

初回輸液ボーラスまでの時間• 初回輸液ボーラスが6時間～12時間で終了した患者の院内死亡率は、初回輸液ボーラスを6時間以内に終了した患者と比べて同様（OR 1.02; 95%CI 0.92 to 1.14 p＝0.65)• 抗菌薬投与時間と初回輸液ボーラス達成時間には関連性を認めなかった（p＝0.88）

血液培養と乳酸値測定に関して• 血液培養をとるまでの時間と院内死亡率には関連がある（OR 1.04/hr; 95%CI 1.02 to 1.06 p＜0.001)• 乳酸値を測るまでの時間と死亡率にも、関連がある（OR 1.04/hr; 95%CI 1.02 to 1.06 p＜0.001)

3時間バンドル
達成

抗菌薬

初回輸液
ボーラス

感度解析
- ER部門到着後、24時間以内にプロトコールを導入された群- プロトコール導入後、24時間までに3時間バンドルを完了した群- 24時間までにプロトコール導入され3時間バンドルを完了した群- ER到着時間をzeroとした場合- ホスピスに行った患者は死亡としてカウントした群- プロトコール開始前に、バンドルの内容が施行された患者を除外した群いずれの解析においてもほぼ同様の結果

病院による差各病院における3時間以内に3時間バンドルを完遂している率は、53～97％（中央値；83％・四分位範囲 75 to 88）
最も達成できている病院と達成できていない病院と比較すると1.5倍も達成率に差があった（94.3％ VS 64.1％）

教育病院の方が、3時間以内の3時間バンドル達成率が低い傾向Discussion

結果のまとめ• 3時間バンドルを完了するのにより時間がかかることと、広域抗菌薬投与により時間がかかることは、院内死亡率上昇に関連がある• 初回静脈内輸液を完了するのにかかる時間と院内死亡率上昇には関連はなかった

筆者らの考察• 本研究は最近発表されたpatient-level meta-analysisである
PRISM studyを補完するものとなる
N Engl J Med.DOI: 10.1056/NEJMoa1701380.

• PRISM studyは、プロトコル化された敗血症治療は通常ケアと比較して死亡率改善の効果はない、という結果であったが、含まれた患者群のうち3/4がランダム化の時点で、すでに3時間バンドルを達成している• プロトコルよりも前の、もっと基本的な要素を、早く行うことが重要ではないか？
→その疑問に答えるのが本研究である

筆者らの考察

なぜ3時間バンドルを早く施行した方がよいのか？
＜抗菌薬に関して＞• より早い抗菌薬投与が病原体の量を減らし、宿主の反応を変え、臓器障害の発生が減少する可能性

筆者らの考察

なぜ3時間バンドルを早く施行した方がよいのか？
＜血清乳酸値に関して＞• 臨床家がより早く血清乳酸値を測定しようとすることで、認識しにくいショックを明らかにでき、乳酸値ガイドの蘇生を早期に行うことができる• この戦略は次に示すRCTでも示されている

P: ICUに入室し、乳酸値が3mmol/L以上の患者（4割が敗血症、6割が非敗血症）
I: 乳酸値ガイドの蘇生（n=171）
C: 乳酸値が不明の中での蘇生（n=177）
O: 院内死亡率
重症度などで調整すると乳酸値ガイド群で院内死亡率が低い
Am J Respir Crit Care Med 2010; 182:752-61.

筆者らの考察

なぜ3時間バンドルを早く施行した方がよいのか？
• 臨床家はそれぞれ敗血症を認識する上で、そこに多くのバリエーションがある• たとえ同じような症例であっても認識は異なるという報告がある
Crit Care 2016; 20: 89.

• 感染症と臓器障害がある時点で施行するバンドルは、より介入を早くする可能性がある

筆者らの考察初回静脈内輸液について• 初回静脈内輸液を完了するのにかかる時間と院内死亡率には、関連はなかった• しかしこの結果から、早期の輸液による補正を不要のものとして行わない姿勢には懐疑的である

筆者らの考察初回静脈内輸液について• 初回輸液ボーラスを達成するまでの時間についての分析は、患者の重症度と交絡がある可能性がある• 一方で、多量輸液の害として肺水腫、Volume Overload、臓器障害の遷延
Crit Care Med 2006; 34: 344-53.

• よって、結論を出すためには、これらの交絡を除去できるRCTが必要と考える

筆者らの考察
Limitation• RCTではないため、交絡因子によるバイアスを考える必要がある• 特に、最初の抗菌薬が適切であったかどうかはわからない（最初の抗菌薬が適切でないと死亡率が上昇する）
Am J Respir Crit Care Med 2014; 189: 548-55.

• プロトコール開始時間の報告については、各病院に委ねられている→そのため、ER到着時をスタートとして感度分析を施行したが、結果は変わりなかった

私的見解①• 3時間バンドル及び抗菌薬の投与については、本研究でも急ぐ意義は確認された• Surviving Sepsis Campaign Guideline 2016の中でも、１時間以内の抗菌薬投与を強く推奨している(strong recommendation, moderate quality of evidence)• 抗菌薬投与前に採取する必要がある血液培養、及び乳酸値の測定についても同様である

私的見解②• 輸液ボーラスについては、早期に行うことと死亡率の改善について関連が認められなかったが、本研究の結果をもとに急ぐ必要がないと結論づけることは危険である• 敗血症で臓器障害が認められる、もしくは低血圧がある場合は、これまでどおり早期の30ml/kgの初回輸液ボーラスは行う• 当院としては、これまでどおり、敗血症の診断、そして敗血症に対する治療の3つの要素（蘇生、適切な抗菌薬投与、ソースコントロール）を全て、可能な限り早く行うようにする