平成14−16年度

厚生労働省精神・神経疾患研究委託費

筋ジストロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究
論文集
主任研究者 川井 充

TheClinicalStudiesonTreatmentand

MedicalManagementofMuscularDystrophy

MitsuruKilWiliM．D．
（HigashisaitamaNこItionこIIHosPital）

2002−2004

平成17年3月

ーJ■、・■
1まえがき
1987年のジストロフィンの発見以来、筋ジストロフィーの原因に関する探求が急速に進みました。
2005年の現時点で（疾患の頻度を考慮した場合）大部分の筋ジストロフィー患者にとって自分の病気は少なくとも理論的には原因が解明されているものと考えることができます。一方、呼吸管理などの進歩により重症でもっとも頻度が高いデュシェンヌ型筋ジストロフィーの寿命は最近20年で10年程度延長しました。原因にもとづく治療はまだ大分先のことになると思われますが、治療研究の成果は確実に上がっております。この成果に対して歴代の筋ジス臨床研究班（祖父江班、西谷班、高橋班、石原班）の果たしてきた役割は非常に大きいといえます。その筋ジス臨床神経班の流れを汲んで2002
年にスタートした川井班は、「少しでもよく、少しでも長く」をモットーに、役に立つ研究、科学的な研究、倫理的な研究をめざして3年間研究活動を行ってきました。5つの基本テーマ「心不全／心筋障害の改善」「側等治療の改善」「筋強直性ジストロフィーの標準的医療の確立」「遺伝子検査の技術の開発と継承」「QOL評価尺度の開発」をかかげ、多施設共同研究を推進いたしました。エビデンスの重視、研究計画に基づく近代的な臨床研究法の採用、倫理委員会での承認など、単にテーマの選択のみならず、研究の進め方においても時代の要請にそうように努めてまいりました。予定の3年間の研究期間を終了した現在、当初のめざしたところがどれだけ達成できたかについて皆様の御批判を受けるため、3年間の成果を論文集の形でまとめることに致しました。既に公表された論文、投稿
準備中の論文、報告書の形で書かれたものなど体裁は統一されておりませんが、研究班事務局に寄せられた多数の論文を研究テーマ別に編集致しました。我が国における筋ジストロフィー臨床研究の一
里塚になれば幸いです。
2005年3月

厚生労働省精神・神経疾患研究委託費
筋ジストロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究
主任研究者

川井 充

目

次

QOL診断基準
介入の効果判定のための筋ジストロフィーQOL評価尺度MDQpL−60の開発

川井 充，小野美千代，谷田部可奈，大矢 寧，斉藤 利雄，杉山 浩志，
吉田 誠，本吉 慶史，野崎 雅之，大澤真木子，高澤みゆき，猪子 香代

3年間(平成14〜16年度)における研究成果

1

貝谷 久宣，河端 静子，貝谷 嘉洋

6

大澤真木子，池谷紀代子，炭田 澤子，宍倉 啓子，鈴木 暘子，平山 義人

14筋ジストロフィーの診断基準作成の試み

遺伝子検査
半定量PCR法によるジストロフィン遺伝子変異解析能の向上

加藤るみ子，津久井伸枝，川村

潤，川井

充

17

竹島 泰弘，八木麻理子，橋本 博支，安田 剛，渡辺 一史，松尾 雅文

21

オリゴマイクロアレイを用いたジストロフィン遺伝子欠失迅速診断法

Multiplex Amplifiable Probe Hybridization 法を用いたジストロフィン

遺伝子エクソンの迅速な欠失・重複診断

石川 幸辰，石川 悠加

24

山本 敏之，大矢 寧，磯部 建夫，白藤 俊彦，尾方 克久，小川雅文，川井 充

28

筋強直性ジストロフィー

Pioglitazone 長期投与による筋強直性ジストロフィーの糖尿病の治療

筋強直性ジストロフィー患者の糖負荷によるインスリン過剰分泌の検討

斉田 和子，塩屋 敬一，米川 忠人，隈本 健司

清覚

36

村上 泰生，大矢 寧，小川 雅文，町井 充

38

多田 和雄，二村 直伸，戸根幸太郎，河本 邦彦，小坂加代子，三谷 真紀

42

下山 良二

46

内田 靖，勝部 知子，下山 良二

49

筋強直性ジストロフィーにおける呼吸不全：ソムノグラフィーによる検討
筋強直性ジストロフィーでの息こらえによる息苦しさの検討

高田 博仁，小山 慶信，今33

筋強直性ジストロフィーの夜間低酸素に対するアマンタジンの効果

筋強直性ジストロフィーにおけるSniff nasal inspiratory pressure(SNIP)の検討

13C−酢酸呼気試験法を用いた筋強直性ジストロフィー患者の胃排出能の評価および消化管運動亢進剤(クエン酸モサプリド)の有効性に関する検討

Myotonic Dystrophy(MyD)の嚥下障害の特徴および嚥下障害に対するエナラプリルの効果

福田 清貴，鳥居 剛，満岡 恭子，渡辺 千種

52

筋強直性ジストロフィー患者における動脈硬化性病変−頚部血管超音波法による検討−

田中 尚，松村 剛，斎藤 利雄，猪山 昭徳，宮下 典子，
藤川 亮，野崎 園子，藤村 晴俊，神野 進

56

筋強直性ジストロフィー患者に対する間欠的拍動性空気式圧迫装置を用いた血栓予防効果に関する検討

山田 史郎，岩谷 道生，藤 哲，高田 博仁，今 清覚，小山 慶信

59

筋強直性ジストロフィー患者の心筋障害と心伝導障害の経年的変化

久留 聡，若山 忠士，木村 正剛，酒井 素子，小長谷正明，安間 文彦

62

筋強直性ジストロフィーでは子宮筋腫合併率が高い

松村 剛，野崎 園子，横江 勝，斉藤 利雄，国富 厚宏，神野 進

65

筋強直性ジストロフィーの筋外症状に関する画像的検討

木村

隆

68

筋強直性ジストロフィーの病態と治療への展望

古谷 博和

69

Some flavonoids and DHEA−S prevent the cis−effect of expanded CTG repeats in a stable PC12 cell transformant

Hirokazu Furuya，Nobue Shinnoh，Yasumasa Ohyagi，Kqji Ikezoea，Hitoshi Kikuchi，Manabu Osoegawa，Yasuyuki Fukumaki，Yusaku Nakabeppu，Toshimitsu Hayashi，Jun‑ichi Kira77

武藤 順子，斎藤加代子，大澤真木子

91

先天性筋強直性ジストロフィー

筋強直性ジストロフィー小児の認知に関する検討−より良い教育的配慮を求めて−

大澤真木子，猪子 香代，寺沢 由布，高澤みゆき，武藤 順子，石井かやの

97

筋強直性ジストロフィーの病態と管理に関する研究−3年間における研究成果−

土屋 一郎，石原 博幸，伊藤 傅明，横山 照夫，山口 亜希，坂巻 豊教，小池 雅美，高橋 倫子

102

心筋障害
Beta−Blocker Therapy of for Cardiac Dysfunction in Patients with Muscular Dystrophy
Hidemi Kajimoto，Toshio Nakanishi，Kenichi Okumura，Hirofumi Tomimatsu，Makoto Nakazawa，Kayoko Saito，Makiko Oosawa

105

Duchenne 型筋ジストロフィー患者の心機能障害に対するβ遮断薬治療に関する多施設臨床研究松村 剛，田村 拓久，菊池 泰樹，川井 充

109

佐々木典子，安村 良夫

113

心不全に対するβブロッカー療法：β1受容体自己抗体測定の有用性に関する研究
池田 宇一，去川 睦子，山本 啓二，吉尾 卓，矢崎 善一，高橋 将文

116

慢性心不全患者に対するβ遮断薬導入後の心事故発生例の特徴

筋ジストロフィー症例の心不全病態とangiotensin−converting enzyme(ACE)

田村 拓久，後藤 公文，澁谷 統壽119

本家 一也，大野 一郎，森尻悠一郎

121

田村 拓久，福留 隆泰，後藤 公文，松尾 秀徳，澁谷 統壽

124

遺伝子多型との関連
Duchenne型筋ジストロフィーの心筋症に対するアンギオテンシン変換酵素阻害剤早期投与の有効性について
Duchenne型筋ジストロフィーの心筋障害の指摘

デュシャンヌ型筋ジストロフィーにおける心筋障害についての臨床病理学的研究

今野 秀彦，高橋 俊明，佐々木俊明，大村 清，大隅 悦子，吉岡 勝，
木村 格，斉藤 博，本良いよ子，青木 正志，小野寺好明，鈴木 直輝，
竪山 真規，相場 瞳，伊藤真理子，近藤 恵美，糸山 泰人

127

渡邊 宏雄，加藤 義弘

135

Duchenne型筋ジストロフィー(DMD)症例の心室性不整脈の検討
Duchenne型筋ジストロフィー女性保因者の心障害の病態と心不全治療の必要性

足立 克仁，齋藤 美穂，木村千代美，柏木 節子，乾 俊夫，橋口 修二
馬木 良文，野﨑 園子，川井 尚臣

137

和田美智子，香川 典子，佐野 壽昭，足立 克仁

140筋ジストロフィー剖検心における心筋細胞の細胞接着分子の発現

重症心不全に対する補助人工心臓治療−筋ジス症例に対するVAS治療の可能性の検討−
EM−algorithmによる生存関数の推定

3年間における研究成果

許

俊鋭

144

菊池 泰樹，野間口謙太郎，安楽 和夫

148

尾形 仁子

152

脈波伝播速度によるDuchenne型筋ジストロフィー患者の循環動態の検討

今村 重洋，山口喜久雄，山下 太郎，安東由喜雄，菅 智宏，山下 眞史，内野 誠

154

側弯

筋ジストロフィーの脊柱側等治療プロジェクト研究安東 範明，川井 充，高相 晶士，小林 顕，井ノ上 博也

156

高相 晶士

165

福留 隆泰，田村 拓久，渋谷 統壽

171

筋ジストロフィーに伴う脊柱変形に対する外科的治療の検討

その他

筋ジストロフィー患者へのクレアチン投与の試み

筋ジストロフィー患者におけるクレアチン療法の試み

松村 剛，横江 勝，中森 雅之，服部 憲明，齋藤 利雄，野崎 園子，藤村 晴俊，神野 進

173

筋ジストロフィー患者の尿路結石に対する健康茶(流石茶)の効果について

後藤 勝政，島崎 里恵，佐藤紀美子，伊藤 知子

179

Proportional assist ventilation を用いた、呼吸筋力低下患者の呼吸器系のelastance とresistance の測定

筋疾患における呼吸機能スクリーニングとしての最大発声時間

大矢 寧，小川 雅文，川井 充

182

豊田千純子，小川 雅文，大矢 寧，川井 充

187筋ジストロフィー患者における母指の動作解析と母指動作に関連した手内筋の表面筋電図に関する研究

森島 大静，小林 顕，沼 とう子，松本 知大，猪又 八郎，井上 浩

190

Mechanomyography(筋音図)を用いた筋ジストロフィーの評価法の検討

園田 至人，内田 裕一，丸田 恭子，下川 充芳，福永 秀敏，
三田

勝己，赤滝

久美，有村

公良，Arlene Ng

201

Aberrant Neuronal Migration in the Brainstem of Fukuyama−Type Congenital Muscular Dystrophy

Yoshiaki Saito，Makio Kobayashi，Masayuki Itoh，Kayoko Saito，Masashi Mizuguchi，Hiroshi Sasaki，Kunimasa Arima，Tomoko Yamamoto，Sachio Takashima，Masayuki Sasaki，Kitami Hayashi，Makiko Osawa

204

デュシェンヌ型筋ジストロフィーでは赤血球膜脆弱性が存在する

松村 剛，高橋 正紀，中森 雅之，齋藤 利雄，野崎 園子，藤村 晴俊，神野 進

216

小山 慶信，高田 博仁，今 清覚

220

川上 英孝，中島 孝，亀井 啓史，他田 真理，米持 洋介，榛沢 和彦

223

樋口 嘉久，本郷 政子

226

乾 俊夫，足立 克仁，橋口 修二，馬木 良文，高橋 俊明，青木 正志，川井 尚臣

229

経管栄養下神経・筋疾患患者における栄養状態に関する検討
進行性筋萎縮症における下肢深部静脈血栓症

DMDにおける中枢画像−小脳のMRS所見について

軽度の筋症状を呈した三好型遠位型筋ジストロフィーの保因者の臨床像と遺伝子異常

Dysferlin expression in tubular aggregates：their possible relationship to endoplasmic reticulum stressKoji Ikezoe，Hirokazu Furuya，Yasumasa Ohyagi，Manabu Osoegawa，

脳塞栓症を合併したベッカー型筋ジストロフィーの2例

Ichizo Nishino，Ikuya Nonaka，Jun−ichi Kira

232

後藤 勝政，伊藤 知子，佐藤紀美子，島崎 里恵

239

介入の効果判定のための筋ジストロフィー
QOL評価尺度MDQpII60の開発
川井充1・2），小野美千代1），谷田部可奈1），大矢寧2），斉藤利雄3）；杉山浩志4）※吉田誠5），本吉慶史6），野崎雅之6）※※，大澤真木子7），高澤みゆき7），猪子香代7）
近年筋ジストロフィーに対してステロイドl），クレアチ
ンコ2），β刺激薬：3）などにより筋障害の改善や進行抑制が試みられるようになってきた．呼吸管理によりデュシェンヌ
型筋ジストロフィーの寿命は10年延長し4），現在心不全の薬物治療の臨床試験が実施されている5）．遺伝子治療の研究も活発に行われ，近い将来臨床応用も可能になることが期待される．
一方，科学的手法を用いて臨床研究が行われるようになり，

一次調査のための質問150項目の生成と質問票作成
1筋ジストロフィー患者のQOLを規定する要因の調査
筋ジストロフィーの医療と医療，生活指導，療養相談，心理療法に従事している医師，児童指導員，心理療法士からなる専門家集団に対して，筋ジストロフィー患者のQOLを規定すると考えられる要因についてアンケート調査を行った．
・その結果，表1にあげる15領域があげられた．

治療の効果判定も寿命や筋力などの他党的評価に加えて，患者本人の主観的QOL評価をあわせ用いることが一般的にな2 候補となる質問項目の蒐集りつつある．QOL評価尺度には，SF366）やEUROQOL7）な
どのように疾患の種類を越えて比較可能な一般的（疾患非特異的）尺度とパーキンソン病のPDP398），筋萎縮性側索硬化

同じ専門家集団に対して，上記15領域を念頭におきながら候補質問項目を募集したところ，409項目がよせられた．
これら候補質問項目の中には，入院療養を前提としたもの，症のALSAQ−409）多発性硬化症のMSQOL−5410）ように特定の疾患で特異的に障害される内容をいくつもの因子に分けて男性患者を前提としたもの，特定の障害段階を前提としたもの，質問の内容のわかりにくいものなどが含まれていた．ま評価する疾患特異的尺度の2種類があり，両者を組み合わせて評価することが多い．筋ジストロフイ′一に対しては，これた重複する内容のものも存在した．なおこの4個項目の中には鈴鹿病院のQOL評価尺度にある罰質問項目が含まれていた．

まで国立療養所鈴鹿病院で開発された30項目の質問で構成されるQOL評価尺度11）があるが，ADLに関する項目が含
まれないなどこの目的に利用しにくいのが難点である．今後の治療研究のための基盤整備として適切なQOL評価尺度を

3 一次調査のための質問項目の選択
すべての候補調査項目を開発することが求められている．QOL評価尺度が開発されれば，治療のみならず，パラメディカルスタッフや福祉関係

1）中学生以上の人であれば理解できること
2）意味が明確でいろいろな意味に解釈できないこと

者によるQOL改善の取り組みの成果の評価も同様に定量的に行うことが可能となる．
我々は筋ジストロフィーおよび関連疾患の治療等の介入の3）すべての病型，障害程度，性，療養形態（在宅，入院）の患者に理解でき，意味がある調査項目であること

効果を判定するための疾患特異的な質問紙法による主観的QOL評価尺度を開発することを目的として3年間の多施設共同研究を行い，最終的に筋ジストロフィー関連疾患のQOLを構成する11領域60項目の質問で多面的に評価できる
評価尺度MDQoL60を開発した．このQOL評価尺度の対象
疾患はさまざまな病型の筋ジストロフィーであり，性別，療養形態（在宅，入院）を問わず，歩行可能な段階から車椅子使用，臥床に至るまでの様々な障害段階患者に対して通用可能である．また，質問紙にある調査項目に対して患者が自己記入により回答できる形式であり，文章は12歳以上の患者が理解し回答できる程度のものである．本論文はMDQoL60の開発の過程まで段階を迫って提示することを目的とする．

り国立病院桟構東埼玉病院 笥国立精神・神経センター武蔵病院
3）国立病院携構刀根山病院 4）国立病院横構箱根病院
5〉国立病院枝構下志津病院 61国立病院機構新潟病院
刀東京女子医科大学小児科※現国立病院横構甲府病院 ※※現国立病院桟構神奈川病院

4）主観的QOLに関する調査項目であること
5）倫理的に問題がないことの5つの観点からチェックし，問題のあるものを除いた上，さらに内容が重複するものを除外して，一次調査のために用いる調査項目150を選定した．自己イメージの劣化に関する質問，生き甲斐に関する質問，将来の展望に関する質問の中には重要であるが患者を精神的に傷つける恐れのある質問も含まれていた．鈴鹿病院のQOL調査表に含まれる「生まれてきてよかったと思いますか？」などがこれにあたる．これらの質問が適当であるかどうかは議論のあるところであったが，その判断は一次調査において患者自身に判断してもらうことになった．

介入の効果判定のための筋ジストロフィーQOL評価尺度MDQpL−60の開発

表1要因別質問項目数総数409
筋ジストロフィーの医療と福祉にかかわる専門家より蒐集

1運動機能低下によるADLの障害

61

2 痺痛，呼吸困難などの身体的苦痛
3 不安感，気分，情緒，情動の異常
4 自己イメージの低下

28
47
25

5 人間関係の問題
6 社会生活の問題

33
25

7 家庭生活の問題
8 生き甲斐，趣味，余暇活動の問題

25
19

5 説明文書作成と倫理委員会承認
患者に対する説明に用いる文書を作成した．また研究統括施設である国立精神・神経センターの武蔵地区倫理委員会の承認を得た．
一次調査の実施
調査への協力を依頼し，協力を表明した患者だけに調査票を手渡したので，正確な回答率は不明であるが100％に近いものであったと考える．
質問票の記入は匿名で，回収は回答者がわからないようにして行った．在宅患者の場合は「筋ジストロフィーの治療と9 将来に対する展望
10 医療，福祉に対する満足
11生活環境12 食事，排泄，睡眠の支障
13 異性，恋人，性14 整容，みだしなみ
15 分類不能医学的管理に関する臨床研究班」事務局を宛先として印刷した封筒に差出人の住所氏名を記入せずに投函するようにした．
一次調査の結果の分析
1一次調査対象患者のプロフィール
総回答数2詔．性別：男152，女69，不明1．
療養形態：在宅105，入院114，不明3．
車椅子使用状態：未使用53，手動76，電動86，不明7．人工呼吸器使用状態：未使用134，夜だけ21，昼もときどき15，

4 一次調査の調査用紙作成
一次調査に用いる調査票の作成にあたっては以下の点に注意をはらった．

いつも35．気管切開陽庄人工呼吸27，非侵嚢的人工呼吸51．
心臓の薬：使用79，未使用125．

1）答えが「はい」「いいえ」の一方を選ぶ形式の質問では一病型，年齢，障害虔：図1，2，3．
2 項目の削減方の答えを期待する印象を与えるので，文章の語尾が反対に5％以上の患者が不適当と回答した項目と回答の中央値が5および1の項目を質問項目リストから削除したところ，125の項目が残った．

なるような組み合わせを作り，両極端を1および5として1から5の数字を選択するように工夫した．
例

3 因子分析

洗顔や歯磨きが一人でできないので困って（いる… …いない）．
1

2

3

4

統計パッケージSYSTATを用いて反復主軸法により因子分析を行った．因子数の設定法は因子の解釈により，最終的に因子数は11とした．回転はバリマックス回転を選択した．

54 因子の解釈のように，アンダーラインの部分を5段階に分け，自分はどのあたりに位置するかを尋ねるという形式とした．

11の因子はそれぞれ「1心理的安定」，「2ADL」，「3環境」，「4希望」，「5活動」，「6健康感」，「7人間関係」，「8家族」，「9性」，「10呼吸と咽頭椀能」，「11排便」と解釈した．「3環2）同じ領域の質問が連続すると，場合によって患者に心理的なダメージを与える可能性がある．また前に質問に後の質問の回答が影響される可能性もある．一次調査の質問項目が境」の中には居住環境，医療環境，生活環境が入り交じっており，便宜上3つに亜分類した．

150項目で数が多いこともあって，疲労の影響で終わりの方の質問の回答率が低下することも予想された．これらの点を

質問項目の選択と信頼性の検討考慮して，同じ領域の質問が連続して現れず，いろいろな領
域の質問が不規則な順序で現れるような配慮を加えた．

1質問項白の選択
因子負荷0．3以上，同等の負荷の第2因子が存在しない

3）それぞれの項目に対して，QOL評価尺度に含めることが適当でないと判断した場合はチェックを入れることができる

変数（質問項目）を選択し，さらに類似の質問を除外し∴各因子に適当な数の質問が分配され全体の質間数が60になるような欄を用意した．
4）できるだけ全ての項目に回答して欲しいが，どうしてもように調整した．
2 最終60項目に対する因子分析
最終60項目に対して（3）−3と同じ方法で再度因子分析

答えられない項目は末記入でもかまわないことを明示した．
5）回答は無記名で行うようにしたが，年齢，性別，病型，を実施した．初回の因子分析と全く同じ内容の11因子が抽障害皮，呼吸器使用の有無，心筋障害の治療の有無，療養形
態（在宅，入院）に関する情報については記載を求めた．

出され，各質問項目の因子負荷も初回とほぼ同じであった．
「排便のコントロールがうまくいっていないと感じる／感じない」のみが0．3を下回ったが，この項目を「11排便」に分

さらに最後にこのようにしてできあがった調査票を若干名の筋ジストロフィー患者に見てもらい，わかりにくい質問，

類することには何ら問題ないと考えた．

心を傷つけるような質問が含まれているかどうか尋ね，多少の修正を加えた．

2

介入の効果判定のための筋ジストロフィーqOL評価尺度MDqpL−60の開発「9性」の0．643であり，それ以外は0．7以上であった．結果
を表2に示す．
質問紙の作成最終成果物として，このQOL尺度を用いて患者のQOLを測定する時に用いる質問紙を作成した．同じ領域の質問が続き，後の質問の答えが前の質問に影響されることを防ぐ目的
で，60項目の質問はランダムに配列するようにした．また全ての質問に答えるように要請し，質問が自分に当てはまらないときは5に○をつけるように指示することにした．

冒什

⁝0ト

か￠⁝ロ唱

か椚⁝OS

かす⁝ロ寸

かM⁝OM

かN⁝ON

か﹁：

筋ジストロフィーのQOL評価指標としては，国立療養所
鈴鹿病院で高井，野尻らが作成し1993年に報告した調査表が知られている11）．1病気への態度，2医療・看護への満足度，3過去・現在・将来の評価，4心理的安定，5家族・社

図1年齢内訳縦軸は人数，横軸は年齢階層（歳）会・交友6生活の張り・活力・目標施行の6領域についてそれぞれ5項目の質問をもうけ，「はい」「いいえ」のどちらかで答えるようになっている．主としてQOLの心理社会的側面の評価で治療の効果が第一に反映されるADL評価項目が含まれていない．また妥当性と信頼性の検討は行われていな
い．我々は鈴鹿病院のQOL調査表の限界を認識し，広く臨
床試験の効果判定に利用可能な，多面的QOL評価尺度を開発することを目標とした．
本研究で行ったQOL評価尺度の開発は現在行われている
質問項目の蒐集，質問項目の削減，妥当性の検討という一般的方法にしたがったものである12）．質問項目は専門家のパネ
ルで409項目を蒐集し，その削減はまずパネルで検討してDMD BMD LG F5H MyD
図2病型内訳縦軸は人数，横軸は病型

他不明

DMD：デュシェンヌ型，BMD：ベッカー型，LG：

肢帯型，FSH：額面肩甲上腕型，MyD：筋強直性S

150項目までしぼり，さらに患者集団の協力を得て実施した一次調査によって統計学的に最終的な11領域60項目に簡素化した．信頼性の検討は領域ごとのクロンバックα値を計算するとによって行い，おおむね良好な結果が得られた．今後
本評価尺度の信頼性と妥当性を検証するために，患者を対象とした二次調査を実施する予定である．現在，2度の近接した調査で結果の再現性がみられるかを検討することによって更に信頼性を高め，他の一般的QOL尺度（SF36やEuroQolなど）の測定結果との相関を調べることで安当性を検討する
研究を計画中である12）．
今後この評価尺度を実施することが想定されている患者
は，12歳以上のあらゆる病型，あらゆる障害段階，あらゆる療養形態の患者である．一次調査に協力した患者集団の病型の内訳は，現実に筋ジストロフィー専門病院で診療している患者の各病型の比率とほぼ一致している．男性が女性に此して多いが，これはデュシェンヌ型が多数を占めることの当然の帰結である．12歳以上のデュシェンヌ型はほとんどが歩行不能であり，歩行可能な患者の割合が半分以下であることも現実の患者集団の割合と大きくかけはなれていない．つ図3障害度内訳縦軸は人数，横軸は障害虔まり，MDQoL60の開発に用いられた患者集団のプロフィー
ルは，実際にこの評価尺度が用いられる対象となる患者集団

3 信頼性の検討の内容とほぼ一致しており，目的に合致した適切な患者のサンプリングが行われたと考えられる．しかしこの評価尺度も目的に合わせて使用することが必要である．たとえば，歩行

t

H

IH＋lV

V

VI

V

Vl‖

すべての因子についてクロンバックαを計算した．最低は可能な患者を対象とする臨床試験では起居動作，平地や階段

介入の効果判定のための筋ジストロフィーqOL評価尺度MDQpL−60の開発

表2 質問項目の選択と検討
因子負荷 初回

自分が受けている医療について不満が （ある・・
医師を信頼 （できる・自分の状態は医師や看護師によくわかってもらって （いない・・・ない） 0．56 0．567
できない） 0．517 0．546
・・いる） 0．488 0．579

28

98
108
8
149
141

6健康感

LY ．．V ．．∨ −V ．hV

112

屋外の移動に不自由を感じて
趣味、余暇活動が病気のために支障をきたしていると感じて外出に不自由を感じてやりたいことはあるができる環境がないと感じて病気のことで仕事や勉強ができないと感じてるるるるる

α＝0．800

7691糾04514512
7666433
0000000

18

るる︑つ︑つるいう
えあ思思あな思考・・・・・・

将来の希望について （考えない
人生の目標が （ない・・
これから先、何か良いことがあると （思わない
将来の困杜を乗り越えることができると （思わない
日々の生活に「はりあい」が （ない・・
死んでしまいたいと思うことが （ある・・
もっとよい治療法がみつかると （思わない147いない） 0．712
いない） 0．585
いない） 0．575
いない） 0．529
いない） 0．491

49
71
83
71
朋．
43．
39 7271746
63
67
4錮 0
7
．
5．
651
5
000
0000

食事が （おいしくない・おいしい） 0．527
入浴は気持ちよく （できないできる） 0．491
好きなことに時間が使えないと感じて （いる・・
いない） 0．385

4希望 《＝0．833

68
21
70

0．831
0．812
0．766
0．739
0．685
0．609
0．559
0．481

・である） 0．699 0．655
・・ある） 0．496 0．476
・いない） 0．458 0．407

35

105

0．809
0．808
0．773
0．747
0．701
0．619
0．538
0．487

現在の居住環境は快適 （ではない
自分で自由に使えるスヘ一一スが （ない・・
自分の生活環境はプライバシーが保てないので不満に思って （いる‥

100

5活動

・・ない）
・・ない）
ではない）
・いない）
ではない）
・・ない）
・いない）
・いない）

11
52
7−
24︶
12
56
76
■
7
7
．
6．
60−
．
4．
44
45

洗面をすることが大変で （ある・・
歯磨きをすることが大変で （ある・・
食事を食べるのに不自由 （である・
衣服や日用品の整理が一人でできないので因って （いる・・
排尿や排便に不自由 （である・痺いところがかけないので因ることが （ある・・
字を書くのに不自由を感じて （いる・・
寝返りができずつらいと感じて （いる・・

再計算

．
793慧
64
8購
24
拗4
425

︵

81
91
5
11
25
82
61
75
3環境 α＝0．820
3−1居住環境2040
103−2医療環境
39
89
19
3・3生活環境

・な
・な
いな
・な
・な
・な
・な
・な

0000000︵（ユニ0．910

︶l
︶ヽ
︶ヽ
︶ヽ
︶ヽ
︶ヽ
︶ヽ
︶
ヽ
I
VI
Y．
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レLY−V．レtV

︵

2ADL

︵

49
73
83
3

︵

24

︵

13

︵

33

︵

気分が落ち込むことがささいなことが気になることが不安を感じて人から見られることが気になることが自分のつらさを周囲にわかってもらえてないと思うことが意欲がないことが孤独な気持ちになることがイライラしたり、腹を立てたりすることが23

るるるるるるるる
ああいあああああ

1心理的安定 0ト＝0．832

α＝0．704

気持ちよく （眠れない・
熟睡 （できない・
体のどこかに痛みやしびれが （ある・・・

45
80
2

・・眠れる） 0．756 0．747
・・できる） 0．702 0．679
・・・ない） 0．536 0．308

7人間関係 q＝0．727

人から頼りにされていると （思わない・
人から好かれていないと （思う・・・
相談できる人がいないと感じて（いる・・・
自分は人の役に立ってないと思うことが （ある・・・
手助けしてくれる人がいないと感じて （いる・・・

64
14
36
44
46

8家族

・・・思う）
0．6
・思わない） 0．586
・・いない） 0．57
・・・ない） 0．566
・・いない） 0．486

0．607
0．538
0．529
0．587
0．411

家族は協力的でないと感じて （いる・・・
家族に悩みを相談することが （できない・
家族は自分の意志を尊重して（くれない・
家族とは気持ちが通じ合わないと思うことが （ある・・・
家族といると心が （安まらない

・・いない）
・・できる）
・・くれる）
・・・ない）
・・安まる）

0．602
0．586
0．545
0．519
0．514

惟のことでイライラすることが （ある・・・
異性のことで悩むことが （ある・・・
病気が異性との交際に影響を及ぼしていると （思う・・・

・‥ない） 0，674 0．666
・・・ない） 0．617
0．61・思わない） 0．467 0．456

α＝0．771
17
107
67
7
87

0．533
0．506
0．495
0．493
0．483

9性 0：＝0．643
124
132
145

12
31
41

たんがからんで苦しいこと
むせてつらいこと息が苦しいこと
声が出にくい、発音しにくいなどで困っ食べ物がのみこみにくいので困って

・ない）
・ない）
・ない）
いない）
いない）

0．659
0．585
0．525
0．499
0．455

11排便 0∵≡0．745
62111

便秘でつらいことが排便のコントロールがうまくいっていないと感じて

（ある…
（いる…

…・ない）
…いない）

0．462
0．398

．64劇
50
．
5・5
5．
1
0000

72

るるるるる
あああい い22

がががて10呼吸と咽頭横能 α＝0．783

0，326
0．294

介入の効果判定のための筋ジストロフィーQOL評価尺度MD（〕pL60の開発

文の歩行能力などに関連する質問項目が多く含まれることが望ましい．この評価尺度は開発の目的から汎用性をめざしたた

献めに，対象患者の半数以上が歩行不能な患者であり，最終的に残った調査項目にはこれらの項目は含まれなかった．目的
によっては別の評価尺度を開発する必要があるかもしれな
い．

1）ManzurAY，Kuntzer T，Pike M，Swan A：

当初，我々は筋ジストロフィーのQOLを規定する領域として表1の15領域をあげ，これを念頭に質問項目を蒐集した．最終的にこれらの領域が国子として抽出されてくること

2）TarnopoIskyMA，MahoneyDJ，VajsarJ，RodriguezC，を期待して作業を進めた．実際には1運動機能低下による
ADLの障害，2痔痛，呼吸困難などの身体的苦痛，5人間

Glucocorticoid

corticosteroidsforDuchennemusculardystrophy．cc：Chrane Database Syst Rev2004；（2）：CDOO3725

Doherty TJ，Roy BD，Biggar D：Creatine monohydrateenhancesstrengthandbodycompositioninDuchenne
muscular dystrophy．Neurology

2004

May

25；62（10）：1771−7関係の問題，7家庭生活の問題，9将来に対する展望，13異3）Van Der KooiEL，Vogels OJ，Van Asseldonk fU，性，恋人，性はそれぞれ最終的な評価尺度の領域における，「2ADL」，「1心理的安定」，「7人間関係」，「8家族」，「4希望」，「9性」に対応していた．一方因子分析を実施して判明

Lindeman E，HendriksJC，Wohlgemuth M，Van Der

したことは，「現在の居住環境は快適」などの居住環境，「自分の受けている医療に対する不満」などの医療環境，「食事がおいしい」などの生活環境はすべて「3環境」としてひと

Neurology2004Aug24；63（4）：702−84）川井充，福永秀敏：神経・筋疾患政策医療ネットワーク
における筋ジストロフィー患者データベースの構築．厚

つの因子として抽出されたことがあげられる．日本の筋ジス
トロフィー患者にとってはこれら3つの環境は意識の上では生労働省精神・神経疾患研究委託費 筋ジストロフィー
患者のケアシステムに関する総合的研究 主任研究者福

渾然一体となっていると思われる．最終的な成果物である質問紙にはこの3つの亜領域を区別する方が実用的であると判永秀敏 平成11−13年度研究成果報告書 pp263−272，
2002年

断し，亜領域別に採点するようにしたが，統計学的にはこれら全体でひとつの因子を構成するということは特筆に値す

5）松村剛：初期心不全デュシェンヌ型筋ジストロフィー患る．これが日本の筋ジストロフィー患者のみにあてはまるのか，それとも根本的な治療法のない疾患として世界共通の現象であるのかは興味深く，今後の検討が必要である．また，入院というの療養形態をとる患者の比率が高いのは日本の筋ジストロフィー医療の現実を反映したものである．もし，将来この評価尺度が外国語に翻訳されて国外で使われることがMaarel SM，Padberg GW：Strength training andalbuterolin facioscapulohumeralmuscular dystrophy．

者におけるβ遮断薬治療に関する研究．平成14年度厚生労働省精神・神経疾患研究委託費による報告集（2年度斑・初年度班）p287，2003年
6）WareJE，Sherbourne CD：The MOS36−item short−form health survey（SF−36）．Ⅰ．Conceptualframework

anditemselection．MedCare1992Jun．，30（6）：473−83
7）EuroQolgroup：EuroQoトanew facility for the meas−

あれば，妥当性の検討のところでこの点が問題になるかもしれない．

urementofhealth−related qualityoflife．HealthPolicy

信頼性の検証はクロンバックのαの算出の形ですでに実施されているが，さらに今後の研究で妥当性を検証し，再現性を調べ信頼性を高める努力が必要と考える．また実際の介入

8）Peto V，Jenkinson C，Fitzpatrick R，GreenhallR：The研究で利用してその有用性を確認することも必要である．

1990Dec；16（3）：199−208

developmentandvalidationofashortmeasureoffunc−
tioningandwellbeingforindividualswithParkinsonsdisease．QualLifeRes1995Jun：4（3）：241−89）Jenkinson C，Fitzpatrick R，Brennan C，Bromtxrg M，

付属資料
1）一次調査協力者への説明文

SwashM：Developmentandvalidationofashortmeas−

2）一次調査用紙

lateralsclerosis／motorneuron disease：the ALSAQ−40．

3）MDQoL

ureofhealthstatusforindividualswithamyotrophic

JNeurol1999246（Supp13）：III／16−III／21

10）VickreyBG，IiaysRD，HarooniR，MyersLW，Ellison

謝辞：MDQoL60の開発にあたり，貴重な助言をいただいた，
日本筋ジストロフィー協会理事で精神科医の貝谷久宣先生に深甚なる感謝を捧げる．
MDQoL60の利用法：MDQoL60は登録すれば無料で利用可
能である．筋ジストロフィー臨床研究班のホームページ
www．pmdrinsho．jpの該当ページで研究者名，施設名，使用日的を登録すると質問紙をダウンロードできる．

GW：Ahealth−relatedqualityoflifemeasureformulti−
plesclerosis．QualLifeRes1995Jun；4（3）：187−206

11）高井輝雄，野尻久雄，小笠原昭彦，岡森正吾，小長谷正明：筋ジストロフィー患者のQOL調査表．厚生省精神・神経疾患研究委託費 筋ジストロフィーの療養と看護に関する総合的研究 平成4年度研究成果報告書 主任研究者岩下宏 pp321−3261993
12）GuyattGH．BombardierC，TugwellPX：Measuringdis−
ease−SpeCific quality oflifein clinical trial．CMjU
Apr；134889−895，1986

筋ジストロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究班（川井班）
3年間（平成14〜16年度）における研究成果
貝谷 久宣＊，河端 静子＊，貝谷 嘉洋＊＊
◆回収状況
入所：1，朗5通配布1，106通回収（回収率 67．2％）

テ ー マ

在宅：1，797通配布1，007通回収（回収率 56．0％）◆調査内容

神経・筋疾患をもつ者のQOLの実態およびニーズ
概基本事項，医療，看護，生活実態，福祉サービス・要望など

要

平成14年度は（社）日本筋ジストロフィー協会の患者のQOLの実態およびニーズ（医療・介助・生活）に関するアⅡ．分布
分布は次の4つのグラフに表したとおりである．これら4

ンケート調査（3442人対象）を分析し考察した．その結果，
特にニーズについては量的調査では十分に表出されていないつのグラフにより，筋ジストロフィーをはじめとする神経・筋疾患をもつ者の年齢，性別，障害等級，病型，入所・在宅の分布を包括的に明らかにした．なお，それぞれのグラフついて「その他」，「よくわからない」と回答した者，無回答のことがわかった．そこで，平成15・16年度においては，在宅の患者対して同内容に関する聞き取り調査（12人対象）を行った．これらから在宅患者の実態についてはかなり明ら

者は対象者に含めていない．

かになったが，真のニーズの解明については継続的に調査の必要性を認識した．

グラフ1：年齢，性別による障害等級の分布（対象者1777名）

研究目的

グラフ2：年齢，性別による病型の分布（対象者1420名）
グラフ3：年齢，障害等級による入所者および在宅者の分

ノーマライゼーションの環境の中で重度の神経・筋疾患を布（対象者1783名）
グラフ4：年齢，病型による入所者および在宅者の分布（対象者1424名）

もつ者が将来の目標・人生設計に向けて自己実現を図っていくことが，あるべき地域社会での姿であることを前提とし，現状およびその方向へ向かうためのニーズ，またそれを満たすためのサポートは今後どうあるべきかということを，アン
ケート調査（第1部）および聞き取り調査（第2部）により明らかにする．

グラフ1：年齢，性別による障害等級の分布（対象者1777名）

第1部 アンケート調査

井

半 垂

￣￣
TT T 叫j／／／三園

Ⅰ．調査の概要
次のような調査を行った．

￣■〈￣￣￣￣Y ■ト 一一ー・巨 ∴1
与 ㌻ 」 ㍊／瑠≠￣Y■￣〉王▼べ◆対象（社）日本筋ジストロフィー協会の会員を中心に筋ジス
トロフィーをもつ在宅者または国立療養所入所者
◆方法

辛

仁

勇 巨

「≧ 二

細

一二）．．〉＿＿≠ ￣￣、−W ・T∵∵予でナ寸≠∴∴ ＿青 ：男 性−，‥一▼ムー＿∴ ∴ ＿≠ 赤 ：女 性￣Y≠￣一 一一一†一札山一− w w w＿
≡讐 ＝ここ＿妻／1㌧ パ

入所：療養所の親の会，協会各県支部を通して調査票を／十 」

配布，回収．
在宅：協会各県支部を通して調査票を配布，回収．※解析はSPSSを利用欝＼二￣芸′〆■ 謀．
嘉

篭 瑠

◆調査期間
平成13年7月15日〜8月31日

璃璃

．ハ ＿ ．
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法ギ・￣−．〆 ■ 一㌦豊メ＝諸・盗 ￡ 譲 ．・㌍ 等 ＿／
隼J ㌍ ■
三＿・−′鴇■（社）日本筋ジストロフィー協会＝上智大学大学院

6

〆啓

。昏 ′

筋ジストロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究班（川井班）3年間（平成14〜16年度）における研究成果

Ⅲ．考察
以下，在宅のアンケート調査の一部について考察を行った．

グラフ2：年齢，性別による病型の分布（対象者1420名）

性別，年齢，配偶関係
回答者のおよそ3分の2が男性で，3分の1が女性であった．回答者の年齢は，男女に大きく隔たりがあり，男性では
若年10〜19歳が最も多く，4人に1人がこの年齢層である．
女性では50〜59歳が最も多く4人に1人がこの年齢層で，人数は男性を上回る．
男性の回答者の平均年齢は，30．55（±0．73）歳，女性の場合は42．05（±1．01）歳で，男性回答者の平均年齢は女性のそれより10歳以上低い．年齢と性には比較的相関（0．281，
1％水準で有意）が見られる．
これは，男性の筋ジストロフィー者のほうが，女性に較べて人数が多く発症年齢が比較的早いためである．それを裏付けることとして，男性の回答者の44．2％がデュシャンヌ型という発症年齢の早いタイプ（通常10代前半までに歩行不能）である．なお，デュシャンヌ型は性染色体劣性遺伝で，女性は保因者となり発症することは一般的にないといわれている．

グラフ3：年齢，障害等級による入所者および在宅者の分布（対象者1783名）

許
J′
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、
．
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′
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：
男
性
掠 二女憧

三

壬

￣
￣−
￣
誉

15歳以上の配偶関係について．「未婚」か「既衆昏」の2つの選択のうち，3人に2人にあたる69．2％が未婚であると答えた．男性では76．9％が未婚であるが，女性は56．3％と男性…
￣

よりも未婚者の割合が低く，相関（0．216，1％水準有意）が詐 ナ

比較的強い．これは，幼少期に発病する男性特有のデイシャ
ンヌ型の未婚の割合が非常に高い（98．1％）こと，また女性の発症が比較的おそいためである．

〉子
1‥
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享 二

票 ′、各 誓÷ 享

総務省の平成12年調査では，15歳以上の国民全体の未婚者の割合は27．6％であり，筋ジストロフィー者は結婚することが少ないことがわかる．
その他，特徴的であったのが障害の等級と配偶関係は相関

幸が非常に少ないという点である．
挺 崇
′申 釘

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■
鷲別 上欄
．
三
．
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三
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手帳の種類と等級
身体障害者手帳のみの保持者は有効回答のうち87．1％であU琵￣ 3彙以上

り，療育手帳と両方の保持者は11．8％であった，福山型である者のうち4割が療育手帳と両方を保持しているのをはじ

グラフ4：年齢，病型による入所者および在宅者の分布（対象者1424名）

圭

≧
圭

萎 縮宕

窯

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縄

目
基

め，各型で両方の保持者が少々みられる．
身障者手帳の等級については，1級の者が68．1％，また2級とあわせて93．8％であった．男性の66．1％，女性の72．0％

圭 圭
鉦
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￣
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▲
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三

妻
室

㍊

250

が1級，男性の28．3％，女性の20．9％が2級で，性別と等級については相関が非常に低い．

羊．
呈障害度に関する質問では，最も重度のカテゴリーに属する座
位保持不能，常時臥床と回答したのが，有効回答のうち

日
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＼、
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三
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…、■
、
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＼50

16．7％で，これも含めて歩行不能なものは同じく72．8％を占
める

平手 ￣
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▲
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∴ Ⅹ
霊誉贅．
㍍宣誉
′
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OAの．
−1919誤封雛告空霊宗シヱ⊥ヌき
醒 ノ
仏芸0一
・
ペ均−
発キ挫

これらのことから回答者の多くがいわゆる重度の肢体不自由者であることがわかる．一方，障害の等級については性別とは相関は低かった．
なお，療育手帳については全体の11．9％が保持していて，が肇 憲一 t警 護 蓋芸

そのうち等級が最重度または重度という者が多く，合わせて87．5％であった．
また，症状について複数回答で心臓に疾患があると回答したのが，全体の12．0％，人工呼吸器を使用していると回答し

7

筋ジストロフィーの治療と医学的管理．に関する臨床研究班（川井珪）3年間（平成14〜16年度）における研究成果たのが，全体の12．4％であった．また全体の23．4％が何らかの形で心肺機能に疾患があると回答している．

が受給していると答えた‥
障害児福祉手当，特別児童扶養手当は，有効回答280名の進行性筋ジストロフィーは肢体不自由に加えて，心肺機能に障害があるものがおよそ4人に1人とこの疾病の特徴を示

20歳以下の者のうち43．6％，61．4％が受給していると答えた．

す．特にデュシャンヌ型の39．3％が心肺機能に障害がある．

生活保護を受けているのは全回答者1，007名のうち16名であり，1，000名あたり15．9（±3．9）であった．国立社会保障・人口問題研究所の平成11年度の実績の世帯1，000に対すタイプでみる進行性筋ジストロフィー

る15．7とほぼ同じくらいの水準である．

疾病の型については，いずれも有効回答のうちデュシャンヌ型が圧倒的に多く31．3％と全体の約3分の1で，男性がほ
とんどである．次いで肢体型が14．5％で，女性がほとんどである．次いで常染色体劣性遺伝の福山型の8．2％．これは，福祉サービス

日本人特有の型だといわれている．デュシャンヌ型と同じ性
染色体劣性遺伝の特性をもつベッカー型は6．7％で，男性のみである．比較的軽度な顔面肩甲上腕型の6．6％とつづく．

車いすなど福祉機器に関わる給付，自動車税の減免の両者が圧倒的に多く全回答者の6割近くが受けている．住宅改造

一方，その他が15．3％，よくわからないと回答した者が10％であった．

ずれも1割程度で多くはないが，デイケア−，ショートステ
イ，訪問看護サービス，人工呼吸器のレンタルと買い取り，
医師による往診，移送サービスと続いている．とくに少ない

社会参加についてのが自動車改造費用の補助や駐車場賃貸料の減免や家賃補助であるが，これらはとくに一般の職場で働くために必要なサ

職業
7歳から17歳までの者のうち97．4％が生徒・学生と回答
し，就学率の高さがうかがわれる．一万，18歳以上については4．6％が生徒・学生と回答し，3人に2人の63．2％が働いていないと答えている．有給の仕事についていると答えた者
が17．9％である．これについて等級が1級の者の中では11．5％，デュシャンヌ型の中では5．6％である．手帳の等級と，有給の仕事をしている者の間には強い相関（0．296，1％水準有意）がみられる．
適所の，作業所，授産所などで働いている者は11．1％であ現在受けているその他の給付，福祉サービスについての質問（複数回答）．

に関わる給付は2割程度と比較的少ない．その他としてはいービスである．このことからも筋ジスの患者にとって一般就労が非常に困難であることが理解される．
事いすのように日常お生活に欠かすことができない物への給付はかなり進んでいる．自動車税の減免が多いのは，自動車での移動を必要としている人々が多いためであろう．一方，移送サービスを受けている者が8．0％と低いのは，多くの者が移送に関しては家族に頼り，自家用車を利用しているためであると思われる．＊必要な行政サービスと較べて考察．

った．ボランティアとして社会参加している者は3．1％である．

医療横関の利用
国立療養所に通院していると回答したのが432名と全回答

これらのことから，筋ジストロフィー者の職業については非常に限られている現状がうかがえる．

者の42．9％であった．国立療養所に緊急・短期入所をしたことがあるものは154名で，在宅で生活をしていても国立療養外出41．3％が毎日，25．9％が過に2，3回程度外出していると答所の必要性が高いようだ．特に，心肺機能に疾患がある者と，
国立療養所の利用者との間には多少の相関（0．113，1％水準

え，3人に2人が日常的に外出している．等級が1級の者に有意）が見られる．国立療養所の通院の頻度は，平均年間
7．19（±0．50）回であった．

限定するとほほ毎日外出しているのが32．7％，デュシャンヌ
型に限定すると同じく53．4％であった．等級とは比較的強い
相関（係数0．162，1％水準で有意）があり，障害が重いほうかかりつけ医にかかっていると回答した者は415名，全回答者の41．2％で，通院回数の平均は回数は，年23．88回（±
1．14），国立療養所に較べて通院の頻度が高いことがわかる．

が外出の機会が少ないという結果である．デュシャンヌ型と医療費の自己負担については，390名の有効回答者のうちその他のタイプで較べたときに有意な相関はみられないが，重度であるはずのデュシャンヌ型の者のほうが平均よりも10％以上も毎日外出する人が多い結果がでている．

50．8％が負担無しと答えている．全体の平均自己負担額は年間4万2，550（±6．032）円であった．負担割合がセロの者は一万，9．7％がほとんど外出しない，5．2％が年に5，6回程度と，合計15％程度が非常に限られた外出となっている．
社会参加全体で見ると，外出する機会は比較的多いが，有給の職業にはほとんどついていないといえる．

48．2％であった．これは，自治体によっては，雉病指定された者の医療費の自己負担分を補助するところがあるためである．
自己負担の内訳の中で目立つのが，人工呼吸器への自己負担で，有効回答者のうち63名が給付を受けていて，平均7万2，610（±1万2，079円）の負担をしている．負担額の最頻収入，福祉サービス，自己負担額について
年金，手当，生活保護

値，中央値はともに3万円であった．このことから，人工呼吸器を利用するものの負担が特別に大きいことがわかる．
通院の交通費などにかかわる出費は，有効回答者のうち障害基礎年金は20歳以上の709名の有効回答のうち，72．2％が受給しているとしている．特別障害者手当は，34．8％

399名であり，その負担額の平均は6万6月67（±8，154）円であった．

筋ジストロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究班（川井班）3年間（平成14〜16年度）における研究成果

続いて，介助の時間が短かい，介助者を自分で選ぶことがこれらから，年間におよそ10万円程度の医療費の自己負担があることが分かる．

出来ない，必要な介助人を見つけるのに苦労しているなどの理由が挙げられた．

介助

介助人とうまくいっていないと答えた人は非常に少なかった．

主な介助者について複数回答で聞いている．母親は全回答
者の60．9％を占めていて，次いで父，姉妹と近親の家族で回答のほとんどすべてを占めている．主な介護者を「2親等以内の家族」と，「それ以外の介助者（ボランティア，及び有ホームヘルプサービスなどの利用について．ホームヘルプ
サービスを利用していると答えたのは17．1％であった．利用

料介助者，看護師による介助，その他）」のグループにわけると，49．1％が2親等以内の家族のみの介助で，2親等以内の者の平均利用時間は，月30．82（±3．57）時間であり，これは1日1時間程度の非常に限られた利用であった．

介護者とそれ以外の介助者と両方を回答した者が35．6％で，合わせて84．7％になっている．「それ以外の介助者」のみは全身性介護人派遣制度などを含めて何らかの形で行政の介助サービスを受けていると答えたのは21．4％と非常に限られていた．

5．7％にとどまり，介助のほとんどが家族に頼っているということが浮き彫りになった．
1日のうちで介助に要する時間は，有効回答数65．2％の平均時間が11．24（±0．35）時間であった．障害等級別では1級在宅であることの理由については，12．60時間であった．タイプ別では，デュシャ
ンヌ型については14．76（±0．57）時間，福山型は19．60（±0．75）時間で特に高い値を示している．

が全体の54．7％と最も高い．また，「家族と別れて住むのがいやだから」，「在宅のほうが生活の質（QOL）が高いから」，「状態がそれほど悪くなく在宅でもよいと判断したため」「施設や病院では自由がなくなるから」が，それぞれ3割以上と比較的高かった．また，入所（院）しようと思ったが，必要な介助の種類については，入浴，食事の準備，車椅子

何らかの理由で断られたという者は非常に少なかった．さらに，在宅のほうが手当や介助料などで経済的負担が少ないからと回答した者は6．7％と少なく，このことから経済的負損への乗降，着替えといった身体介助，掃除，洗濯といった家
事援助全般について全回答者の6割以上が必要であると答えた．一方，食事介助については必要と答えた者が同じく25．4％と最も少なかった．

が多くても在宅を希望し実現していることがわかる．

目立つところでは，寝返りの介助が47．9％と高く，夜中の行政サービスへの必要度について，「必要ない」を1，「どちらともいえない」を2，「必要である」を3としてその合計介助が必要な者は340名（33．8％）であり，平均は3．59（±
0．16）回となっている．このことから，介助の負担の大きさがうかがえる．
介助に対する満足度については，「満足している」と答えを平均した倍を指数として表した．
最も必要度の高かったのは，「住宅改造費用への助成金のた者が，…・34．7％，「満足していない」と答えた者が23．2％であった．前述の「2親等以内の家族のみ」と，「それ増額」（2．77）であった．次に，「事いす以外の福祉機器（ベッド，リフト）への助成金の増額」（2．75）であった．後者

以外の介助者が含まれている」グループに分けると，前者のグループでは「満足している」が圧倒的に多く，後者のグループでは「満足していない」と「満足している」がほぼ同数

は，ベッドやリフトであり，住宅改造に付随するものである．
住宅改造は，介助の負担や本人の生活の質を高めるために，非常に基本的な部分であると同時に，介助などのサービスと違って，実際に見える物であるため，行政も比較的助成Lやすいはずであるにも関わらず，必要度が高いことは，この分であった．これらの相関は0．199（1％水準で有意）で，家族が介助のすべてを担っているほうが，満足している傾向にあるといえる．
この理由については次のようなことが考えられる．まず，野がいかに遅れているかを物語っている．
次に高いのは，「移送サービスの拡充」（2．70）であった．

家族の介助の方が，介助の質・量において高いという可能性が考えられる．また，家族以外の人に介助されている人は，

前述のように自動車税の減免を受けている者が多く，自動車の利用が一般的であるにも関わらず，運転手が別にいて，リどちらかというと自己実現に対する意識が高く，介助の質・量が同程度であっても満足しないということがあり得る．
さらに，誰がアンケートに記入者にしたかが満足度に関係フトなどで車内にそのまま乗り込める大型車の利用への必要度があると思われる．
「介助人の育成，紹介，派遣システムの充実」（2．69）については，介助の状況に満足している人が多いにもかかわらしているように思われる．つまり，「2親等以内の家族」がず必要度は高いという結果であった．
続いて「車いすへの助成金の増額」（2．69），「相談の窓口

記入した場合と，「本人，家族以外の介助者，その他」のグ
ループの記入を比較してみると，介助の満足度に関する相関がある程度みられた（0．093，5％水準で有意）．このことから本人が記入者に遠慮しているという可能性が考えられる．

の一本化」（2．68），「リハビリ（理学療法，作業療法など）の拡充」（2．66），「自動車改造費用への助成金の増額」（2．66）となっている．

介助に満足していない人に，理由を尋ねた．最も多かったのが，「介助人にこれ以上負担をかけたくないから」という必要度が低かったものは，「作業所，授産所の拡充」，「人工呼吸器への助成金の増額」，「修学時の受け入れ支援」，「住ものであった．本人が介助人に負担がかかっていることを知っていて，その状況に苦慮しているということである．

宅の家賃減免」，「普通学校への入学」，「一般の職場で働くことに対する支援拡大」などであった．

9

筋ジストロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究班（川井班）3年間（平成14〜16年度）における研究成果②将来の目標，人生設計に向かって自己実現を図っていく上でのニーズは何なのか

第2部 聞き取り調査
Ⅰ．調査方法

この調査で明らかにしたいニーズの種類は，概念としては基本的に次の2つである．

1．市区町村に補助制度の全貌についてインタビュー前にメール，ファックスのいづれかの媒体でアンケート調査を

第一は，自己実現を図っていく上で主に物理的かつ直接的なニーズであり，医療，介助，支援機器などに行う．

対するニーズがこれに含まれる．
第二は，自己実現を図っていく上で，間接的なまた2．当事者本人に対する聞き取り調査（1）サンプリングの方法は側面的なニーズであり，権利擁護，精神的なサポー
ト，セーフティーネットに対するニーズがこれに含まれる．

理論的サンプリングに基づいて，属性の多様性を最大限にするように段階的に調査対象者を選択する．具体的には，性別，年齢，配偶関係，障害の程度の当初は4つの要素が最大限満たされるようにサンプリングを行う．

（勤社会の（市区町村，コミュニティー）のサポート体制について
市区町村の補助金についての情報を調査協力者に確要素の増減，要素内の区分変更は適時行う．
サンプリングは，当初は研究者の知り合いを中心に調認し，その他のコミュニティーのサポート体制について聞き取る．

査 対象者を選択する．その後は，（社）日本筋ジストロ
フィー協会の会員を中心に多様性を最大限にするよう選択する．

（5）聞き取り調査のコーディング（》将来の目標・人生設計については，その種類によって（2）聞き取りの方法
研究者が調査対象者の自宅を訪れて，1対1の対面調査を行う．

コーディングする必要がある．単なる願望や，全く基づけのない夢と，工程がはっきりした目標・人生設計とは区別する．また，どのくらい先の目標・人生設計①年齢や性別など基本的事項は，予め用紙を作成し，最初に訊ねて記入するものとする．

なのかということも区別する．

②その他，自己実現，ニーズに関するものについては，
半構造化インタビューとし，インタビュー・ガイドを（勤ニーズについては，比較的細かくコーディングする必要がある．医療，介助，支援機器，権利擁護，精神的もとに行い，順番や内容の広さ，深さについては状況に応じて決める．インタビュー中の会話は録音する．

サポート，セーフティーネットのうちどれに関するニーズかも区別する．これらのニーズについては特に，なお，研究者が社会のサポート体制がもっと整うべきだという強い問題意識をもっているので，問題中心インタビ

自己実現をするためにどの程度必要なものなのか，またコミュニティーの現状からみて充足するための社会的コストはどのくらい困難なのかコーディングを行

ューの手法をとる．また，研究者自身が当事者であり，国内外で経験・知識が豊かなため，啓発的な話をし，ニーズう．

に対して刺激を与えることにより，また同じ目線で聞き取りを行うことにより，比較的隠れがちな三一ズについても解き明かそうとする．

（6）聞き取り調査内容（彰基本的な事項

分析の際に，聞き足りない事項については調査対象者に電話で補足してもらう．

インタビューの場所
開始時間・終了時間（3）聞き取り調査の時間 2時間程度

氏名
住所（市区町村）（4）聞き取り調査で明らかにしたいこと

生年月日
性別

①調査対象者がどのような将来の目標，人生設計をもっているのか

発症年齢（診断の経緯）
筋疾患の種類

ノーマライゼーション理論の中でも，人生設計を普通の人のように行える環境が最も重要であると考え

教育
生活形態
同居家族

る．毎日の生活のニーズは，将来の目標，人生設計に向かって自己実現する過程から生まれてくるという考

日常生活動作えのもと，ニーズを解き明かすための前提としての設問とする．将来の目標，人生設計には，生活形態，リ
クリエーション（趣味・旅行），仕事・ボランティア（参インタビューガイド
1．どのような将来の目標，人生設計をもっているのか．

ワーク，家族・結婚観などの側面がある．

（1）生活形態10

筋ジストロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究班（川井班）3年間（平成14〜16年度）における研究成果（2）リクリエーション（趣味・旅行）（2）（1）の中で足りない，不満と感じていること（3）仕事・ボランティアワーク

（3）そのことが自己実現を図っていく上でどのような障害になっているのか（4）家族・結婚観（4）どのようなサービスが存在すればよいと思うか
2．日標，人生設計に向かって自己実現を図っていく上でのニーズは何なのか分析（1）現在の状況，受けているサービス（メインの調査項
目）
生活費について調査対象者の現状，また将来の目標・人生設計について認識した上でニーズを分析する．
それぞれのニーズは排他性がある場合もあるが，補完性，代替性，相互作用，発展性がある場合がほとんどである．よ

医療について種類（国立療養所，診療所，訪問看護婦，専門医とのつながり）ってコーディングの結果を画一的に分析するのではなく，それぞれのニーズの性格を考慮に入れ，その充足が将来の目標，
人生設計に向けて自己実現を図っていく上でどのように貢献するのか，またしないのかを分析する．

治療の内容（人工呼吸器，薬物，PT，その他）
通院・訪問の頻度
介助についてさらにそのニーズを充足するための社会的コストを考慮にいれ，ノーマライゼーションの環境においてあるべきサポート体制を提案する．

主な担い手（両親，両親以外の家族，無償介助，有償介助）
支援費で受けている支給量
支援機器の利用について

Ⅱ．調査協力者

車いす（手動・電動，リクライニング，チルト，エレベーション）

表1のように12ケースの聞き取り調査を行った．40歳代の男性が5ケース，30歳代の女性が4ケースと性別，年齢に電話（携帯，コードレス，ハンズフリー）
パソコン（種類，入力支援装置，設置状況，インターネット）

ついては属性の類似が顕著である．居住地については4都道府県に集中している．

環境制御（リモコン装置など）
精神的サポートについて

病型については，筋ジストロフィーが7ケースで，その他の神経・筋疾患が4ケースであり，比較的多様性を確保した．

家族，介助者，医療関係者，友人，ピアカウンセ
リング 専門の心理カウンセラー

日常生活のほとんどに介助が必要な10ケースは重度の肢体不自由者に分類され，ほとんど介助が必要で無い2ケースについては軽度と分類した．

筋ジストロフィーの受容（病気に対する知識，意識レベル）
セーフティーネットについて

配偶関係は有り，無しが半々の6ケースずつであった．
今後さらに，性別，年齢，障害の程度，配偶関係の属性の多様性の最大化に努める必要性がある．

権利擁護について社会参加について種類（レクリエーション，ボランティア，有給の仕事）

Ⅲ．12ケースの調査結果の全般的な分析

移動手段（福祉タクシー・自家用車（運転は？），
公共交通機関（バリアフリー？））

これまでのところ，簡易に分析した結果，全般的に表れた生活実態，自己実現，ニーズについて次のようにまとめた．

現在のところ，コーディング，詳細の分析は行っていない．

表1：調査協力者（平成15・16年度）の属性と基本的事項
性別

年 齢 居 住地病型
ベ ッカー型

教育

配偶 関係

養 中等
普 高等

無

一親

358

四大卒

有
無

妻 、子 供 2
両 親 、兄弟 1

0
99

養 高等

有

妻

4 20

有

妻

2 30

デ ュ シャ ンヌ型

養 高等
養 高等

両親

ウェルニ ヒホフマ ン

養 高等

無
無

34 1
130

K W 神経 原性 筋萎 縮症

普 高等

有

両 親、弟 1 夫婦 、甥 1、姪 1
妻 、子供 2デ ュシ ャ ンヌ型
肢 帯型 普高 等

養高 等

無

なし

186

有
無

妾

186
744

A

男 性 40 代 東 京都

BC

男 性 40 代 東 京都
女 性 30 代 埼 玉県男 性 40 代 北 海道

顔 面肩 甲上腕 型

ベ ッカー型FG

男 性 60 代 北 海道
男 性 30 代 埼 玉県
女性 30 代 埼玉 県H

男性 4 0 代

D
E

沖縄 県

Ⅰ 男性 2 0 代 沖縄 県
J 男 性 4 0 代 沖縄 県
K 女 性 3 0 代 東 京都
L 女 性 3 0 代 埼 玉県

ウェル ニ ッ ヒホ フマ ン
K W 神 経原性 筋 萎縮 症

不 明 四大在 学
肢 帯型 普高 等

有

11

同居・
者

なし
夫

支援 費支給 量（
月 時 間）129 ．
50

筋ジストロフィーの治療と医学的管掛こ関する臨床研究班（川井班）3年間（平成14〜16年度）における研究成果

人と同じように近隣の医療機関に必要に応じていくケースが多かった．これは比較的健康状態が安定した人が，サンプリ
ングされていることも大きな原因であると考えられる．

1．自己実現について
まずほぼ全員が，「自立」を自己実現の重要なものとして位置づけている．ここでいう自立とは，自薦ヘルパーを自身で管理し一人暮らし（または配偶者と同居）をすること，親と同じように神経・筋疾患に関わる薬物を服用していたのは3ケースのみで，いずれも強心剤であった．

同居しても有給の仕事をもつことのどちらかの意味である．
10ケースの重度の者のうち，自薦ヘルパーを管理し一人

理学療法，職業訓練療法について定期的に受けていたケースは皆無だった．

暮らししているのは2ケースで，同じく配偶者と同居しているのは，4ケースであった．残りの4ケースについても完全に 両親に介助を依存しているものはなく，この意味での自訪問医療を定期的に受けていたのは3ケースで，いずれも入浴など介助的色彩が強い内容のサービスで，理学療法など
リハビリを内容としたものは皆無だった．これは，近隣に適立という自己実現を図る点ではかなり達成しているケースが切なステーションがないことや，仕事をしている人にとっては日中の時間が合わないことなどが原因として考えられる

多かった．
自薦ヘルパーを自身で管理するという意味の自立をある程度達成すると，自己実現の目標が有給の仕事に移行していくが，その必要性の教育や啓発がされていないことが最も大きな原因として考えられる．

傾向にある．調査時点で，有給で常勤に相当する職業についていたのは，5ケース（重度3ケース）であった．特に20か介助
平成15年度から導入された支援費制度によって介助サー
ビスの支給量は，導入前に較べて確実に増加している．表1のケースKにおいては24時間介助にあたる支給量が認めら

ら30歳代のケースは将来の職業に対してかなり具体的な目標をもっている場合が多かった．また過去に有給の仕事をやっていた人はそのことを強調してお話するケースが目立った．
いずれにしても有給の仕事については各ケースにとって重要であるようだ．

れている．また，親と同居していた場合，すべてのケースに症状，障害の程度と自立への意思との相関は低く，重度であっても自立について強い思いをもっているケースが目立っスを利用する権利意識が芽生えたことが大きな理由だと考えられる．

た．また病気をほぼ完全に受容し，治るということに大きな望みをもっていないケースがほとんどだった．

支給量には地域格差がみられ，同じ都道府県でも都市部が郊外に較べて支給量が多い．

また，半分の6ケースは既婚であるが残りの6ケースについ支給量がもっと多いほうがよいという意見は多く聞かれたが，生きていくのに必要な最低限の介助は家族や職場の人々

おいて大幅に介助サービスの利用が増えた．これは措置から契約に移ったことにより，本人および家族の中で介助サービては，配偶者を得ることに対して比較的肯定的に捕らえている．

に担ってもらうの形で得られている．また，母親など一部の人に介助の負担がかかりすぎて危機的状況にあるケースもな
かった．

2．生活実態，ニーズについて
今回の調査では比較的活発な人々が多く，自立度の高いケとはいえ，介助者がいないために外出が思うようにできな
いと本人が認識しているケースが，介助が必要な10ケース

ースが多かった．制度や両親の私財をうまく利用していて，生活水準全般という点では一般と同じ程度である．

の半分で見られた．また本人が認識せずに介助が十分にえられていないケースも見られた．介助者が十分ではないことに行政の制度やバリアフリー・インフラは全体としてかなり充実してきているが，柔軟性がなく必要な人に十分なサービ

よって，社会参加や職業技能の向上が阻まれている可能性が高いといえる．

スが行き渡っているとはいえない．周りとの安協・協調のな
かでバランスを取りながら生活しているケースが目立った．

介助者が十分かどうかの評価項目は支給量だけではなく，必要な時に適切な介助者が得られるかどうかも重要である．

とはいえ，「値段が高いからそのサービスは受けない」「前はそう思っていたけど今は…」「何とかなっている」という言

この点，支援費制度は介助内容によって枠組みが細かく定め
られ，使いにくい制度であるという指摘が多くされた．

葉に代表されるように，自己実現に向けてニーズが満たされているとは言い稚い現状が浮き彫りになった．

支援横器
支援機器として最も重要な車いすについてであるが，12

また，自己実現をしていく上で健常者と較べて不利になる
ようなサービスの欠如や不整備も多く存在することが明らかになりつつある．

ケース中10ケースが電動車いすを利用し，1ケースは寝たきりのため，もう1ケースは自立歩行可能のため車いすは利用
していなかった．
電動車いすは1ケースを除いて電動リクライニング，昇降

医療
医療については自己管理ができているケースが多く，不満はあまり聞かれなかった．国立療養所や大学病院などの専門機能がついたものはなかった．長時間の座位保持が困雉である重度のケースにおいでは，大腿部や腎部の痛みを我慢しなの医療校閲の専門医によって確定診断を受けていたのは12ケース中，11ケースであった．

がらも何とか座位を保持しているようだ．先進諸国の同じレベルの障害をもつ人々の使う電動車いすの多くはこのようなこれらの医療機関への通院頻度は，1年以上行っていない
ケースが目立つなど大変限られているようだ．むしろ一般の機能がついている．

12

筋ジストロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究班（川井班）3年間（平成14〜16年度）における研究成果

室内で電動リフトを使っているのは2ケース，電動ベッドの使っているのは4ケースと室内での介助用支援機器の利用は限られていた．

性
別：男性
年
齢：30歳代配偶関係：未婚
居住地：埼玉県
住居形態：賃貸集合住宅
同居家族：両親病
型：デュシャンヌ（DMD）型
ADL等：寝たきり，ADLはすべて「全くできない」気
管切開，人工呼吸器使用声が出ないため介助者が読唇で通訳
手当等：障害基礎年金・特別障害者手当・心身障害者福祉手当介助：支援費支給量341時間 平日の朝9時から夜7

パソコンは9ケースにおいて日常的に利用しているが，特殊な入力装置を使っているのは1ケースのみで，あとは普通の使い方をしているということであった．電話についてはスピーカーフォン，携帯はイヤフォン付きハンズフリーフォンの利用が一般的であった．
環境制御装置を使っているのは1ケースであった．
全体として支援機器の利用は，先進諸国と較べると質・量ともに抑えられているという印象である．行政が対応できてない部分もあるが，どちらかというと本人が支援機器の利用に積極的ではない感じも強かった．
移動環境時

公共交通機関の利用はかなり増えてきているようである．
交通バリアフリー法の影響で駅のバリアフリーが促進されつつあることも影響している．

自薦ヘルパー，それ以外はほぼ母親
支援機器：外出時ストレッチャーを利用

リフト付きタクシーなどはサービスが存在するが，台数が医限られていてかなり前もって予約を入れなければならないな

パソコン，電話などICT機器不使用
療：国立療養所の専門医の受診は年一回（本年は体調を崩したので月一回）
普段は近隣の内科医の受診
訪問看護婦（週2回）

ど利用がしにくく，あまり利用されていなかった．リフト車
付き自家用車の所有，利用は皆無であった．全体としてリフト（またはスロープ）付き自動車の利用は限られていて，公ダイアログ（抜粋）

共交通機関の駅からは遠距経であっても電動車いすのまま目的地まで行くケースが一般的である．

＜将来，何か夢見ていることとか，実際にやりたい目標
みたいなものはありますか？＞
自立．今は自立．あとは考えていない．

このような状況は，移動時間を著しく長くし社会参加を難しいものにしている．リフト付き自動車などの移動手段の拡充を求める声も多く聞かれた．

＜自立ということは具体的にどういうことなのですか．
どういう生活の状態というか，形態というか，をイメー
ジしていますか？＞街のバリアフリーについては，米国と較べるとかなり遅れてはいるが，不満はあまり聞かれなかった．

24時間ヘルパーさんに来てもらって・・・，何て言ったらいいんでしょう，要するに基本は一人で暮らして24

精神的サポート

時間援助を受けて，ということですね．ただね，ちょっと大雑把ですけどね．

いずれのケースも心理カウンセラーなど有料の専門家のサポートは受けていない．
セーフティーネット＜実際に，それをやろうと思ったときに，一番高いハー最も重度のケースでも現在起こる身体的な危険の回避は重ドルというのは何だと思いますか？
市役所．うん．市役所，今の．ネックになっているとこ

要だが，いずれのケースも将来の生活について大きな不安はない．

ろですね．今自分のことを実現しようと思うのにネックになってるところは市役所．

権利擁護

く何を市役所が受け入れてくれないから一番困りますか？＞

弁護士など専門家からサービスを受けているケースは無い．本人のもつ権利意識はとても低い印象を受けた．

時間です．支給量，ね．時間．時間があれば，うん，いいんだけど．うん．

Ⅳ．ケーススタディー
参考までに最も重度のケースFについての13

筋ジストロフィーの診断基準作成の試み
大澤真木子，池谷紀代子1），炭田 渾子1），宍倉 啓子1），
鈴木 陽子1），平山 義人1）2）
目的：研究の進歩に伴い，筋ジストロフィー（PMD）新病型が次々と提唱されている．しかしながら，PM
D病棟には，過去の精査実施例も多く，病型分類は必ずしも容易ではない．そこで，臨床家がどこまで診断を確実にしうるか，臨床的に有用な診断基準作成に挑戦する．

診断の確実性レベルについて

個別疾患の診断基準

A臨床症状が明確な場合とB若年のため臨床症状が不明確な場合とC．臨床的に非典型な場合がある．その中で，更に精度の点から，Ll：遺伝子診断＋筋組織の免疫組織化学染
色で明確な異常が判明．L2：遺伝子診断で明確な異常が判
明．L3：筋組織の免疫組綴化学染色で明確な異常が判阻L
4：免疫組織化学染色は不明だが，筋組織でジストロフィー
所見有．L5：家族歴（孤発例では，全遺伝形式がありうる）．
確実な家族歴：最低限，患者の兄
連鎖性劣性遺伝の場
弟，母方伯・叔父，伯・叔母の息子が同じ疾患に寝息． 亘
能件の高い家族歴：患者の兄弟が同じ疾患に擢恩． 考えに
くい家族歴：同じ疾患に握思し，同程度の重症度の女性患者がいる．
除外すべき豪族歴：父が同疾患に罷息している．

Duchenne型PMD（DMD）．
判定項目1．5歳未満の発症 2．進行性左右対称性の筋力低下，近位筋優位，初期には下肢筋のみ．しばしば排腹筋の肥大を伴う． 3．除外基準：線維束性収縮，知覚障害 4．13
歳未満に，支持なしでの歩行が不可能となる 5血清クレア
チニン キナーゼが正常上限の10倍以上に上昇．（年齢と運動能力により変化） 6．筋生検：筋紙経の大小不同，壊死，再生を認め，硝子化繊維とendomysialの結合織，脂肪織の増加を認める．7．筋生検免疫組織化学：5％以下の陽性絨

常染色体性劣性遺伝の場合 原則的に両親は同一疾患に非雁評価：匝蚕室画し1，2，3相当，下記全てを満足
A．孤発例：a 5歳未満：（2），3，5，6，7，（8），b
5−12歳：1，2，3，4，56，7，（8） cl2歳
以上：（1），2，3，4，5，8（または6と7）
B．該当家系にAの診断基準に適合する脛患者がいる場合
a 5歳未満：5と9 b 5−12歳：1，2，3，5（最低1回）全て存在 cl2歳以上：（1），2，3，4，経を除きジストロフィンを認めない． 8．DNA：ジストロフ
ィン遺伝子内にDMD型の変異や家系内に認めた患者と同一のハプロタイプ（近隣のマーカーを含む）を認める．9．X連
鎖劣性遺伝に適合する家族歴を認める．

息．確実な家族歴：1）近親婚があり，患者の姉妹も風乱
2）近親婚はないが，患者の姉妹も同じ重症度で屏息． 立なり確実な家族歴：1）近親婚があり，患者の兄弟も罷息している．母の兄弟，母方伯・叔父，伯・叔母の息子には同疾患の罷患者は無． 可能件の高い家族歴：1）両親に近親婚が姐患者の且迫も擢患している．母の兄弟，母方伯・叔
父，伯・叔母の息子には同疾患の雁患者の有無は杢盟． 呈L
両親に近親婚は互生が，患者の且塾も雁息．母の兄弟，母方
伯・叔父，伯・叔母の息子には同疾患の罷患者の有無は不明．
3）両親に近親婚は互生が，患者の姉妹も罷息．母の兄弟，
母方伯・叔父，伯・叔母の息子に同疾患の雁患者の有無は不明．除外すべき家族歴：片親が，同疾患に罷息．
染色体性優性遺伝の場合 確実な豪族歴：恩児は男であり，父と息子が同じ疾患に罷恩している．
確実な豪族歴：片親が握患‥患児は女性または，男でも姉妹が同じ疾患に罷息している．可能件の低い家族歴：女性が病気の場合には子が全員握恩しているが，男性が病気の場合には子が全員非握息．X連鎖性劣性遺伝を示唆する家族歴．

5，

診断の可能性 L4相当，下記全てを満足

a 5歳未満：（2），3，5，6 b 5−12歳：1，2，
3，（4），5，

Becker型
1．進行性左右対称性の筋力低下と萎縮，近位筋優位，初期には下肢筋のみ．しばしば排腹筋の肥大をともなう．長期間，大腿四頭筋の筋力低下のみが症状となる．ある患者は運動により生ずる有痛性筋硬直を呈する．肘の屈曲
拘純は，経過の晩期に出現する．Becker型筋ジストロ
フィーは，筋痛と筋硬直，耐運動能の低下とミオグロビ
ン尿，無症侯性高クレアチニン キナーゼ血症，心筋症，

東京女子医大小児科
lI東京女子医大小児科
2）都立東大和療育センター

14

筋ジストロフィーの診断基準作成の試み

あるいは，高次機能障害を呈してくることがある．
2．除外基準：線維束性収縮，知覚障害

筋萎縮と筋力低下は，上肢ではhumeral筋優位，下肢ではperoneal筋優位に起こる．

3．16歳未満に，車椅子生活にはならない．

両側性で，ほぼ対称性．後に，肩甲帯，腰帯，大腿の筋力低下が生ずる．

4．年齢と運動能力により変化するが，血清クレアチニン
キナーゼが正常上限の5倍以上に上昇する．
5．筋電図：短持続，低振幅，多相性の活動電位，線維性収顔筋の筋力低下を示す患者もいる．胸鎖乳突筋の萎縮／筋力低下も生ずることもある．

縮と陽性波．運動神経伝導速度および感覚神経伝導速度
は正常．

筋肥大

6．筋生検：筋繊維の大小不同（滴漫性あるいは小集団の萎縮筋および肥大筋），再生繊維（のbcus）を認め，潮漫

通常下腿三頭筋は萎縮する．
著明な下腿三頭筋の肥大
経過性壊死性繊維を認る．病期により異なるが，筋線線維型の群化と結合綴，脂肪織の増加を認める．
7．筋生検：異常な分子量の／異常に少ない ジストロフィンを認める．

病気は進行性であるが，通常は緩徐心筋障害

8．DNA：ジストロフィン遺伝子内にBecker型の変異，以前に家系内にみられた患者と同一のハプロタイプ（近隣のマーカーを含む）を，認める．

心筋伝導障害（例えば，徐脈，期外収縮，房室ブロック，
右脚ブロック）と／あるいは他の心筋障害の証拠（例心肥大，左室機能不全）．このような障害は，24時間の心機能モニタ

9．X連鎖劣性遺伝に適合する家族歴を認める．
評価
確定診断

ーをしないと分からない．30歳までには出現する．
明確なⅩ連鎖劣性遺伝に適合する家族歴

A．該当家系に初めての罷患者である場合（1），2，3，4，5と，8または6，と7全て満たす
B．該当家系にAの診断基準に適合する脛患者がいる場合

筋ジストロフィーの免疫組織染色による診断の手引き

a 家系内の雁患者が1度の近親の場合4（最低1回）
b

その他の場合（1），2，3，5と（最低1回），8ま
たは6，と7全て満たす
診断の可能性1）Duchennemusculardystrophy（DMD）
認識部位の異なる複数のジストロフィン抗体により，細胞膜が染色されないが，reVertantとよばれる極少数の陽性細胞が存在する．

（1），2，（3），4，5と6の全てを満たす
Emery−Dreifuss（EMD）型筋ジストロフィー
確定診断の条件
要約

ジストロフィン関連蛋白（ユートロフィン）抗体で，細胞膜が正常対照に比べて明らかに強く染色される．
サルコグリカン抗体で，正常対照に比べて染色性が低Ⅹ連鎖劣性EDMDの家系の確定診断には下記の全てが満たされる必要がある（但し，一人の患者に全てが認められなくてもよい）

下し，ジストロフィン関連蛋白（ユートロフィン）抗体
で，細胞膜が正常対照に比べて明らかに強く染色される．
サルコグリカン抗体で，正常対照に比べて染色性が低下している．

1．早期に出現するアキレス腱，肘，脊柱の拘約2．上肢ではhumeral筋優位，下肢ではperoneal筋優位の場徐進行性の筋力低下と萎縮．両側性で，ほぼ対称性．
3．心臓の伝導障害その他の心筋症の所見を呈する．

2）Beckermusculardystrophy（BMD）
ジストロフィン抗体により，細胞膜が正常より明らか

4．筋生検では，筋原性変化あるいはあきらかな筋ジストロ
フィー所見を呈する．
5．明確なⅩ連鎖劣性遺伝に適合する家族歴を認める．

に弱く（faint），あるいはむらに（patchy）染色される．
認識部位の異なる複数の抗体を用いた時，遺伝子欠失に一致して，著しい染色性の低下を認める．

発症年齢

ジストロフィン関連蛋白（ユートロフィン）抗体で，細胞膜は正常対照より強く染色される．

小児期，20歳以降の発症はまれ

サルコグリカン抗体で，正常対照に比べて染色性が低下している．

早期の拘縮
明らかな筋力低下が出現する前に生ずる．肘関節の拘絹により，結果的に肘は屈曲位をとり，アキレス腔の拘縮により

3）Fukuyamacongenitalmusculardystrophy（FCMD）
メロシン抗体により，細胞膜が弱く染色されているもの，むらに染色されているものが混在して認められる．

患者はつま先で歩くようになり，脊柱は特に頚が著明だが，前屈が制限される．

α−ジストログリカンの糖鎖部位認識抗体で，細胞膜の染色性が著明に低下している．

手首は伸展位拘縮，指節関節は屈曲位拘稲を呈する．
筋萎縮と筋力低下

4）MerosindeBciencyメロシン欠損症

15

筋ジストロフィーの診断基準作成の試み

Dreifuss型筋ジストロフィー

メロシン抗体による細胞膜の染色性が著明に低下している．

1．XEMD X染色体性Emery−Dreifuss型筋ジストロフ
ィー5）non−Fukuyamamusculardystrophy（non−FCMD）
明らかな染色性の異常を示す抗体は現在のところ存在

エメリン抗体で細胞の核膜が染色されない．
2．ADEMD常染色体優性Emery−Dreifuss型筋ジスト

せず，免疫染色による診断は不可能である．

ロフィー（laminopathyラミノバチー）

6）Limb−girdlemusculardystrophy（LG）肢帯型筋ジスト
ロフィー

ラミンA／C抗体による核膜の染色性は，正常対照と同株であり，免疫染色による診断は現在のところ不LGには多くの疾患は含まれるが，そのうち免疫組織可能である．

染色が診断に役立つのは，現在のところサルコグリカノ
バチーとジスフェルノバチーである．

結1．Sarcoglycanopathyサルコグリカノバチー
すべてのサルコグリカン抗体で，著明な細胞膜の染色性の低下を認める．原因となるサルコグリカンでの論

本邦にはPMDの基礎dataの貴重な蓄積があるが，実際にはL4の診断レベルの例が多いと推測される．少しでもdata発現低下が最も著しい．ジストロフィン抗体は細胞膜を強く連続的に染色する．

の信頼度をあげてるために更に家族歴を追加分析できるものを検討する．

2．dysferlinopatyジスフェルノバチー
ジスフェルリン抗体により細胞膜が染色されない．
7）Emery−Dreifussmuscular dystrophy（EMD）Emery−16半定量PCR法によるジストロフィン遺伝子変異解析能の向上
加藤るみ子，津久井伸枝，川村 潤，川井 充
要旨：ジストロフィン遺伝子変異解析法として用いられてきた定量的サザンプロット法，multiplexPCR法，
およびmRNA塩基配列決定法に加えて，半定量PCR法を導入することにより当院での解析能は大きく向上した．
複数のエクソンにつき欠失のみならず重複の判定が可能で，従来変異の同定が困社であった87症例中23例において新たに変異が同定された．簡便かつ迅速に実施できること，また保因者診断にも応用できることから，当院での解析の有力な手段となった．またサザンプロット法との結果が一致しない2症例の解析を行うことにより，
PCRプライマー設計部位に関わる半定量PCR法の弱点を検討した．正確な遺伝子変異の同定に際しては，複数の解析手段を組み合わせて慎重に行う必要がある．
8，11，12，13，19，34，46，50の12エクソン），プライマーミックス2（4，5，17，22，43，44，45，48，49，51，52，
55，60，62，70の15エクソン），プライマーミックス3

はじめに
当院では1992年からジストロフィン遺伝子変異解析を開始した1）21．当初はラジオアイソトープを用いた定量的サザ
ンプロット法3）によるエクソン単位での欠失・重複，および（Pm，16，32，33，36，41，42，47，53，54，56，58，61の13エクソン）の3種を作成し計39個のエクソンを解析した．
なお，化学発光を利用しプローブにゲノムDNAのPCR産保因者診断を行っていた．その後Chamberlain−BeggsのプライマーセットによるmultiplexPCR法を導入し，簡便・迅
速な欠失症例の検出が可能になった．遺伝子異常が検出されない場合はmRNAの塩基配列解析により点変異などの微小物を用いた非RI−サザンプロット法の技術も取り入れ，一部の症例の解析に応用した．

変異やスプライシング異常を同定している．1998年からは半定量PCR法4）を取り入れ，欠失症例の保因者診断を行って結果きた．本研究ではこの半定量PCR法を重複症例にも応用しスクリーニングとして確立し，これまで遺伝子変異が未同定

1．半定量PCR法によるジストロフィン遺伝子変異解析の再検討であった症例に施行し，その有用性を確認した．一方，半定量PCR法での結果が従来のサザンプロット法での結果と一87家系のうち，16家系の重複変異と7家系の欠失変異が同定された（表1）．今回診断できた重複症例は当院におい鼓しなかった2症例を通してその問題点を検討した．

てこの時点で診断の確定している重複症例（49家系）の
32，7％にあたり，その中でもエクソン2単独重複は8家系と対象・方法最多を占めていた．欠失症例はいずれもChamberlain−Beggsのプライマーセットに含まれていないエクソン部分の変異で従来行ってきたサザンプロット法やmultiplexPCR法，また一部の症例においてはmRNA解析によっても変異が同定できなかった87家系を対象とした．複数のエクソンに対応あり，エクソン53以降の欠失症例が5家系確認された．非表1半定量PCR法により新たに変異が同定された重複・欠失症例するプライマーを組み合わせて作成した反応液に蛍光標識
R6G dUTPを加えPCR増幅した．反応がプラトーに達する

重複 変異

家系数

欠 失変異

家系 数

前の指数関数的に増幅しているサイクル数で停止させ，PCR
産物をオートシークエンサーによりフラグメント解析した．

エ クソ ン

2

8

エ ク ソン

10−
11

エ クソ ン

3−
12

1

エ ク ソン

224 1

1

PCR産物量は蛍光強度に反映されるため定量的な測定が可能になり，エクソンの欠尖や重複が同定される．欠失患者でエ クソ ン

3−
16

1

エ ク ソン

53−
55

3

エ クソ ン

3−
22

1

エ ク ソン551は蛍光は検出されず，重複の場合は正常対照の約2倍の強度を示す．欠失・重複の保因者においては，それぞれ正常のエ クソ ン

5−
7

1

エ ク ソン

56

1

エ クソ ン

8−44

10．5倍，1．5倍となる．プライマーはChamberlain−Beggsによる19個のエクソンのほか，これらでカバーしていない領域

エ クソ ン

12

1

エ クソ ン

4 5−
52のエクソンを追加し，プライマーミックス1（Pm，2，3，6，

重複 の合計

国立病院機構東埼玉病院

17

1

2
16

欠 矢 の合計

7半定量PCR法によるジストロフィン遺伝子変異解析能の向上

10 0
4∝

150

2∝〉

250

30 0

350

4∝1

D M D 男町

エクソン4，

て7

3∝

4 50

い
5

5。

卵。

▼エクソン4 8

1

2∝
10（

C

協調 相：1811胡昏ZO錮／髄／髄／
18こ
1SC

正常男性

lZ（、
9こ
6C
き亡
C

遥凛 ZG：1809滴20錮／（椅／凋ノ

症例l F M

図1−B

症例2

F M

エクソン

47
48

JF（3．6kb）

図1−C

連結部分

重複部分

mRNA一之／mRNA−1／／

図1症例1の解析結果
A：半定量PCR法．エクソン48の重複を示す
B：非RI−サザンプロット法．左はHindIII、右はPstIで酵素切断Fは正常女性、Mは正常男性
C：ゲノムDNAおよびmRNAの構造

RI一サザンプロット法においても重複の同定がなされ，その症例1：DMD男性．半定量PCR法ではエクソン48の重複変異と判定した（図1A）．HindⅢで酵素切断しゲノム

結果は半定量PCR法の結果と一致した．

DNAを用いてサザンプロット法を行うと，エクソン48の5，2・半定量PCR法・サザンプロット法不一致症例の解析

側部分のバンドは2コピー分認められるのに対し，3，側部分

18半定量PCR法によるジストロフィン遺伝子変異解析能の向上

′
6
5
4
︼ J
2
−

∝楳∝∝∝∝∝CB M D 男性lJ

鶴川■

86；632−舜C◎20かl′11ノ10′

7
6
5
4
3
2
−

胱∝∝∝朕∝∝︵

母親

l■−
3
Z
Z
l
l

既訳∝試∝災仁

図2−B

エクソン
14＋15
1

エクソン169G．1ヱ…CO二〇〇■′11′10

正常男性

M

症例2

F M

エクソン

症例2M F
エクソン

エクソン

16JF
（9．Okb）
16（5．9kb）

16JF（4．7kb）
16（3．1kb）

16−5，JF（6．3kb）
16・3，
16−5タ

（3．2kb）

図2−C

1

5．9仙→9．Okb

図2 症例2の解析結果
A：半定量PCR法．エクソン16の欠矢を示す
B：非RIサザンプロット法．左はHindIII、中央はPstI、右はBglIIで酵素切断．
C：ゲノムDNA構造と制限酵素切断部位のバンドは1コピー分しかなく，9．6kb付近にはジャンクシ

析では2種類のmRNAが確認された．一方はエクソン48がョンフラグメント（JF）が出現していた．PstIで酵素切断

重複しているmRNA−1，もう一方はエクソン48とエクソンを行ったサザンプロット法ではエクソン48は2コピー分あ49の間にイントロン48の一部（7098＋1910＿7098十1963）とり，さらに3．6kb付近にJFが認められた（図1B）．RNA解エクソン47の3，側部分（6829＿6912）およびエクソン48

19半定量PCR法によるジストロフィン遺伝子変異解析能の向上

ト法の結果からはイントロン15の3，側に約3kbの挿入が疑（6913＿7098）が連なったセグメントが挿入されたmRNA−2であり，両者はほぼ同程度に増幅していたが，正常な長さをもつmRNAはほとんど認められなかった．ゲノムDNAの

われたが，PstIによるサザンプロット法の結果とは一致しなかった．RNAが得られずmRNA解析はできていないが，患者および母親でPCRがかかりにくいことから，なんらかのゲノム上の構造異常が推測される．
PCR法の弱点であるが，半定量PCR法で使用しているプ

塩基配列解析により，イントロン48の途中にエクソン47の3，側部分以降が連結した構造の，6829＿7098＋1963重複変異と判定した（図1C）．
症例2：BMD男性．半定量PCR法ではエクソン16のピ

ライマーは通常エクソン内やエクソンとの境界に近いイント
ロン部分に設計しているため，この2症例にみられるようにークがなく，また母親にも正常対照の1／2のピーク高しか認められず，エクソン16の欠失変異と判定した（図2A）‥患

変異の生じた部位がプライマー部分に重なるとPCR増幅ができずサザンプロット法の結果と一致しない場合がある．と者DNAについてHindⅢおよびPstIでそれぞれ酵素切断してサザンプロット法を行うと，ともにエクソン16のバンド

くに単一エクソンの変異においては判定を誤るおそれがある．患者の遺伝子診断に際しては複数の解析手段を組み合わは消失していたが，前者では9．Okb付近に，後者では4．7kb

せて慎重に行う必要がある．
当院では現在までにDMD419家系，BMD61家系の計480付近にJFが出現していた．BglⅡで切断したサザンプロッ
ト法では，エクソン16の3，側部分のバンドは正常の位置に認められたが，5，側部分のバンドは6．3kb付近に移動してい家系を解析している．エクソン単位の欠矢は265家系（55．2％），重複54家系（11．3％）であり，微小変異（エクソ

た（図2B）．なお半定量PCR法プライマーFl，Rlを用いサ
イクル数を増やして反応を行ったところ，正常の長さをもつ
フラグメントの増幅が認められたが，F2，Rlプライマーにン内塩基置換，挿入・欠失，イントロン塩基置換）は83家系（17．3％）確認している．RNAもしくはDNAが入手できておらず解析ができない症例などを除き，現在7家系につい

よっては増幅できなかった（図2C）．

てRNA解析中である．
考

DMD／BMDの遺伝子診断においては，遺伝子治療の実施
や着床前診断の承認などにより，正確な変異の同定が要求されるようになってきた．もはや研究の域を超えており，診療察

半定量PCR法は重複変異とくにエクソン2単独重複の診断に対して有力であった．従来のサザンプロット法はDNAの一部として認められるべきものと考える．現在国内にはスクリーニング以上の解析が可能な施設は数えるほどしかなをHindIIIで酵素切断LcDNAをプローブとしてエクソン単位の変異同定を行っていたが，エクソン2はエクソン1の近く，そこに全国の症例が集められている．経済的問題にも増してマンパワーの不足は深刻である．センター施設への診断

傍に泳動されサイズも小さいため検出が困難であった．本研
究で実施した非RIサザンプロット法ではこの点が改良され機能などの抜本的解決を早急に検討する必要があると考える．

エクソン2の検出も可能になったが，手技としては従来法同様に煩雑で時間を要するものである．塩基配列決走法におい文ては，重複変異の場合概してサイズが大きくなるため，
cDNAの当該領域が増幅されにくくなる．さまざまなスプラ
イシングがおこり複数のmRNAが生じることも変異同定を献

1）Roberts RG，Barby TFM，Manners E，et al：Direct

困難にする一因になっている．半定量PCR法ではプライマーを適切に組み合わせることにより，個々のエクソンにおけdetection of dystrophin gene rearrangements byanalysisofdystrophinmRNAinperipheralbloodlym−

る変異の同定が可能であり，multiplex PCR法でカバーできなかった領域の欠失変異も検出できるようになった．簡便・

phocytes．AmJHumGenet1991；49：298−310
2）RobertsRG，Coffey AJ，BobrowM，etal：Exonstruc−

迅速に実施できるためスクリーニングの第一手段として確立された．定量的サザンプロット法同様保因者診断にも応用で

tureofthehumandystrophingene．Genomics1993；16：

きることにより，当院の遺伝子診断能は向上した．現在解析可能なエクソンは54個に増えており，残るエクソンについ

3）Hiraishi Y，Kato S，Ishihara T，et al：Quantitativeても解析準備を進めている．
一万，2症例の解析結果より半定量PCR法の問題点が示された．症例1は重複変異によりイントロン48のスプライス

JapanesepatientswithDuchenneorBeckermuscular
dystrophy：a highfrequency of duplications．J Med

部位の認識にずれが生じ，7098＋（1908」909）のAGを3，ス4）YauSC，BobrowM，MathewCG，etal：Accurate diag−

プライス部位とするスプライシングがおこり，7098十1910以降がmRNA−2上に出現する複雑な構造になったと推測されnosis of carriers of deletions and duplicationsin

る．症例2はHindⅢおよびBglⅡで処理したサザンプロツ

dosageanalysisJ MedGenet1996；33：550−558

536−538

southern blot analysisin the dystrophin gene of

Genet1992；29：897−901

Duchenne／Becker muscular dystrophy byfluorescent20

オリゴマイクロアレイを用いたジストロフィン遺伝子欠失迅速診断法
竹島 泰弘1），八木麻理子2），橋本 博支3），
安田 剛3），渡辺 一史3），松尾 雅文1）
要旨：近年，デュシェンヌ型筋ジストロフィー（Duchennemuscurardystrophy：DMD）に対して個々の症例の遺伝子異常に対応したオーダーメイド分子治療が注目されている．このような治療法を臨床に応用する上において，迅速かつ高精度のジストロフィン遺伝子診断法の開発が不可欠である．今回，DNAマイクロアレイを用いた迅速かつ高精度のジストロフィン遺伝子欠失診断法を開発した．
マイクロアレイとして，各エクソンの配列に相当する短鎖合成DNAをガラス板に固定したオリゴマイクロア
レイを作成し，反応条件の検討を行った．また症例のジストロフィン遺伝子の全エクソンを増幅する方法として，
3反応に分けたマルチプレックスPCR法を用いた．これらの検討によって，2日間という短期間で正確にジスト
ロフィン遺伝子欠矢を診断するシステムを開発することに成功した．
今回の研究成果は次世代型遺伝子診断法を確立したものであり，このシステムによってデュシェンヌ型筋ジス
トロフィーのオーダーメイド分子治療は大きく推進される．
（キーワード；マイクロアレイ，ジストロフィン，遺伝子診断，オーダーメイド分子治療，筋ジストロフィー）

緒

異がみられるため，従来の診断法は長日時を要する，あるいは診断ができないことがあるなど十分なものではなかった．

言

そのため迅速で高精度の診断法の確立が，緊急の課題となっている．

デュシェンヌ型筋ジストロフィー（Duchenne muscular
dystrophy：DMD）は進行性遺伝性の筋疾患であり，10歳前
後で独歩不能となり10歳台後半から20歳前後で呼吸不全・

私たちはDNAマイクロアレイを用いた解析法が遺伝子変異を大量並列的に処理する手法であることに注目した．今回，オリゴマイクロアレイを用いてジストロフィン遺伝子欠失変
異を迅速かつ正確に診断する方法を開発した．

心不全に陥る重篤な疾患である．しかし現時点では対症療法
のみで，有効な根治療法はない．近年，DMDに対して個々の症例の遺伝子異常に対応したオーダーメイド分子治療が注目されている．このような治療法を臨床に応用する上におい方法て，ジストロフィン遺伝子診断が不可欠である．
従来，ジストロフィン遺伝子異常の同定はサザンプロット

1．オリゴマイクロアレイの作成

法，マルチプレックスPCR法によって行われ，さらに微小変異の解析はゲノムDNAあるいはcDNAの全塩基配列解析
によって行われてきた1㌧ しかしこの遺伝子は3000kbに及ジストロフィン遺伝子各エクソン内の配列に相当する60塩基のオリゴDNAを作成し，GENEMACHINE社製スポッターを用いてポリカルポジイミド化スライドガラスへのスポぶ巨大な遺伝子であり21，さらに欠失・点変異など多彩な変ットを行い，オリゴマイクロアレイを作成した．

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神戸大学大学院医学系研究科小児科学1）
神戸大学大学院医学系研究科薬効評価学笥
北海道システム・サイエンス株式会社3I

オリゴマイクロアレイを用いたジストロフィン遺伝子欠失迅速診断法

では，60塩基のオリゴDNAの塩基配列によってハイプリグ

2．症例の遺伝子の調整症例および正常対照の血液よりゲノムDNAを抽出し，3イゼーションの強さが大きく異なる．そのため，正常DNAとDMD症例DNAをマイクロアレイに競合ハイプ1）ダイゼ

反応に分けたマルチプレックスPCR法によってジストロフ
ィン遺伝子の全エクソンの増幅を行った．増幅した正常ジスーションさせる手法を用いることとした．その結果，安定したデータを得ることが可能となった．オリゴマイクロアレイ
は均一な商品を容易に大量生産できるため，商品化を検討す

トロフィン遺伝子各エクソンをCy3によって，DMD症例ジ
ストロフィン遺伝子各エクソンをCy5によって標識した．

る上においてcDNAマイクロアレイに比べ優れている．今回オリゴマイクロアレイによるシステムの開発を成し待たこ

3．マイクロアレイへのハイプリグイぜ−ションおよび解析増幅された正常（Cy3によって標識）およびDMD症例とは，商品化に向け大きく前進したことを意味するものと考えられる．

（Cy5によって標識）のPCR産物をオリゴマイクロアレイに
競合ハイプリダイゼーションした．その後，Cy3およびCy5

私たちは，DMDの治療として，ジストロフィン遺伝子において欠失しているエクソンに隣接するエクソンをスキップ

それぞれの蛍光強度を解析し，Cy3（正常ゲノム）とCy5（DMD症例ゲノム）の蛍光強度の比を計測し，欠失エクソ

させ機能的なジストロフィン蛋白の発現を誘導する治療法を見出し，臨床応用を開始している15）．また，ナンセンス変異

ンの判定を行った．

を有する症例に対し，ゲンタマイシンによる治療法もすでに臨床応用の段階に入っている6）．このように個々の症例でみ結果られる遺伝子異常に応じたオーダーメイドの分子治療の臨床への応用が開始されている．今回確立した診断システムはこ1．正常ゲノムDNAを用いた解析のような分子治療の発展を大きく推進するものである．また，今回開発したシステムはジストロフィン遺伝子異常のみでは先ず，正常ゲノムDNAよりジストロフィン遺伝子全エク
ソンをマルチプレックスPCR法によって2サンプル分増幅

なく，他の遺伝子異常にも応用することが可能である．臨床の場において，遺伝子診断は非常に身近なものになってきてし，一方をCy3によって標識し，他方をCy5によって標識してオリゴマイクロアレイに競合ハイプリグイぜ−ションさいるが，迅速かつ高い診断率のマイクロアレイを用いた診断システムが，普遍的な遺伝子診断法として広く普及する可能性がある．

せた．各々の蛍光強度の比（Cy3／Cy5）を解析したところ，
その値は0．8から1．7の間に収まっており，それ以上の差をもって欠矢を判定することが可能であることが明らかになった．

今回，マイクロアレイを用いたジストロフィン遺伝子欠失解析システムの開発に成功した．ジストロフィン遺伝子異常
では欠失変異がおよそ6割であり，3割の症例では点変異がみられる．今回の成果をもとに，オリゴマイクロアレイを用

2．DMD症例のゲノムDNAを用いた解析
次に，DMD症例より抽出したゲノムを用いて検討を行った．エクソン5〜11の欠失DMD症例より抽出したゲノムをいた点変異解析システムの開発を行っていく必要がある．
参考文献

マルチプレックスPCR法によって増幅し，Cy5によって標識，正常対照をCy3によって標識し，オリゴマイクロアレ
イに競合ハイプリグイゼーションした．蛍光シグナルを解析

1）足立佳代，八木麻理子，伊東利幸，竹島泰弘西尾久英，和田博子，中村肇，松尾雅文．ジストロフィン異常症76家

し，両者の比（Cy3／Cy5）をグラフ化したものを図に示す．
欠失エクソンは，Cy3／Cy5比がいずれも25以上であり，欠尖を明確に同定することが可能であった．

系の遺伝子解析．脳と発達2002；34（5）：391−397．
2）NishioH，TakeshimaY，NaritaN，YanagawaH．Suzuki
Y，Ishikawa Y，Ishikawa Y，Minami R．Nakamura H，Matsuo M．Identification of a novel丘rst exonin the

同様にエクソン45〜48の欠矢を認める症例において検討したところ，欠失エクソンは，Cy3／Cy5比が60以上であり，欠矢を明確に同定することが可能であった．さらに，エクソ

human dystrophin gene and ofa new promoterlocat−

ン20の欠矢を認める症例ではCy3／Cy5比が1000以上，エク
ソン3〜7の欠矢を認める症例ではCy3／Cy5比が50以上，

ed more than500kb upstream ofthe nearestknown

エクソン48の欠矢を認める症例ではCy3／Cy5比が200以上，
エクソン45〜50の欠矢を認める症例ではCy3／Cy5比が100以上であり，欠矢を明確に同定することが可能であった．

3）TakeshimaY，WadaH，YagiM，IshikawaY，Ishikawa

さらに，同様の解析を他のエクソンの欠失症例のDNAを用いて行った．いずれにおいても欠失エクソンを正確に同定することが可能であった．

led to dystrophin productionin muscle cellsfrom a

promoter．JClinInvest．1994Sep；94（3）：1037−42．

Y，Minami R，Nakamura H，Matsuo M．
01igonucleotidesagainStasplicingenhancersequence
Duchenne muscular dystrophy patient，Brain Dev．
2001Dec；23（8）：788−90．

4）YagiM，TakeshimaY，SuronoA，TakagiM，Koizumi
考察M，MatsuoM．ChimericRNAand2l−0，4T−C−ethylene−
bridgednucleicacidshavestrongeractivitythanphos−

今回，オリゴマイクロアレイを用いたジストロフィン遺伝
子欠失診断システムの開発を行った．オリゴマイクロアレイ

phorothioate oligodeoxynucleotidesininduction ofexon19skippingindystrophin

22

mRNA．01igonucleo一オリゴマイクロアレイを用いたジストロフィン遺伝子欠失迅速診断法

tion−enCOding exon．Hum Gene Ther．2004Aug；

tides．2004Spring；14（1）：33−40．

5）SuronoA，VanKhanhT，TakeshimaY，WadaH，Yagi
M，Takagi M，Koizumi M，Matsuo M．Chimeric

15（8）：749−57．

6）松尾雅文，竹島泰弘，八木麻理子，石橋和人，和田博子．
Duchenne型筋ジストロフィーのgentamicin治療．脳と発達2004；36（2）：125−129．

RNA／ethylene−bridged nucleic acids promote dys−
trophin expressionin myocytesofduchenne muscular
dystrophybyinducingskippingofthenonsensemuta一23

MultiplexAmplifiableProbeHybridization法を用いたジストロフィン遺伝子エクソンの迅速な欠失・重複診断
石川 幸辰，石川 悠加
要旨：Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）の原因であるジストロフィン遺伝子のエクソン重複やmuJtiplex
PCR法で見逃された稀なエクソン欠矢を短時間に効率良く検出するMu］tiplexAmp］ifiableProbeHybridjzation（MAPH）法を確立した．MuLtiplexPCRで欠矢を認めない4症例で本法を施行したところ，エクソン12，50−52の重複が同定された．少なくとも，mUltiplexPCRおよびMAPH法により，DMD全体の65−67％の遺伝子診断が可能である．

testDNA

はじめに
Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）の原因であるジストロフィン遺伝子異常には，欠失，重複，点変異，欠失／挿入の微少変異，フレームシフトなど知られているが，日常的には，multiplex PCR，サザンプロットが行われている．
MultiplexPCRl）2）は，〜60％前後の症例のエクソン欠矢を証明することが可能であり，さらに，サザンプロット解析3〉に

nyIon

用ter

より，10％の希な欠矢や重複が検出可能である．残り〜35％
は，塩基置換によるナンセンス変異，フレームシフトを引き起こす微少欠失・挿入，スプライス部位の変異と考えられている4料．これらの解析を困難にしているのは，ジストロフィン遺伝子がヒト遺伝病原因遺伝子では最大のそのサイズにあrecoverand
amp日付
boundprobcs

る．ジストロフィンは，Ⅹ染色体の0．1％を占め，2．4Mbにわたり79個のエクソンがゲノムDNA上に散在している．現時￣−￣￣￣￣二一三二 ＝

点では，時間的，費用の面から，重複の解析がなされていな
いことが多く，また，数％ではあるが稀な欠失が見逃されて

＿
二

二
＿＿

蠣

いる．今回，私共は，2002年にdenDunnenらにより開発されたMultiplexAmpli丘ableProbe Hybridization（MAPH）
法6）を確立したので報告する．

Fig．1Generalprinciple ofMAPH．（citeted from Amour
JAL．SismaniC．Patsalis PC．et al：Measurement oflocus
COpy number by hybridizationwith amplifiable probes．

対象と方法

NucleicAcidsres28：605−609，2000）

MAPH法は，両端に共通配列を持つ特殊なプローブセッ
トにより定量的サザンプロットを行い，回収されたプローブ
をPCR増幅し蛍光DNAシークエンサーで欠失，重複を解析

geneの内部標準用probeが分注されていた．DNA濃度は，する方法である（Fig．1）．Ampli丘able probe（DNA probe

が純度不良のため（Fig．2A），10ngのtemplateを再PCR増

setは，96wellplateに分注されており，各々，10ngのtem−

幅し，MicroSpinColumnSAOOで精製した（Fig．2B）．
方法は，1）micro−Southern Blot：正常人白血球由来の高2〜144ng／〃1で，分取用3％アガロースSで電気泳動し純度をチェックしたところ，eXOn2，5，7，24，26，34，44，58，65，69，73，75，76

plateをPCR再増幅したもの）は，平成14年10月に，DR．
JT den Dunnen（Leiden University Human and Clinical
Genetics，The Netherlands）とDNA probeのmaterialtransferの同意契約を終え，同年12月末に入手した．DNA

濃度DNA（＞0．5〟g／FLl，1FLg／spot）をアルカリ処理しナ
イロンフィルターにUV−クロスリンク（50mJ，eaCh side）

した．ヒトCot−1DNA，herring sperm DNA含有溶液でpre−hybridization後，prObe濃度500pg／JLl（eachexon）
でhybridizationを行った．60℃で1ⅩSSC／1％SDS，
0．1ⅩSSC／0．1％SDSで強力にwashした．2）first＆second

probesetは，96wellplateに分注されており，各々，10ngのtemplateをPCR再増幅したものである．A1−12−G1−7に
exon1−79，G8−12，H1−6にBRCA1，2，Y−Chromosome，NF2

国立病院桟構八雲病院小児科 〔〒049−3198 北海道山越郡八雲町宮園町128〕24

MultiplexAmplinableProbeHybridization法を用いたジストロフィン遺伝子エクソンの迅速な欠失・重複診断

2（A）

ProbeSetA
．l＋
−

t

I

・
■
揮
蕗 ■

．
・

曇
：
賀
：
∂

十 離 間

引
謬
リ
甘
陸
日
日
9頚44 4 8

2

…

が
■＋
十＋
■
．
・
■
膵・
g史
■
淫
・紺
：
窮
服・
・
：

ProbeSetB

2（B）
Exom

Fig．2Ampli五ableprobesetsofMAPH（A，B）．

Fig．3TracepatternsobtainedfromanalysisofmalecontrolindividualbyuseofprobesetA−1，A，2，B，1andB−2．
25

MultiplexAmplifiableProbeHybridization法を用いたジストロフィン遺伝子エクソンの迅速な欠失・重複診断＝aIe，sdupHcatedexon50−52

Hale，sduplicatedexon12

71

150

2∞

258

300

3幻

4∞坤

150

200

250

3的

3∽

静座

Fig．4Malepatient−sduplicatedexon12（lowerlane）and Fig・5MalepatientTsduplicatedexon50752（lowerlane）and
malecontrolindividual（upperlane）．

malecontrolindividual（upperlane）．

㌍凝靂率≡
㌢

0ntOf Fram e

Fig．6This PC−base software（Deletion AnalysisofDystrophin gene，Verl・0）can check DMD exonic
deletions／duplicationsreading−frame（updated2004／9／11，COmpatibletoWindows98，98secondedition・Windows
XP versionisalso available．Please contacttoauthor）．Please note thatliteraturereportsseveralexceptions
wherechangesatDNAleveldonotmatchexactlywithchangesonRNAlevel．

26

MultiplexAmplifiableProbeHybridization法を用いたジストロフィン遺伝子エクソンの迅速な欠失・重複診断

PCR：PCR増幅は，AmpliTaq Gold（PE Applied
Biosystems）のkitを用いた．lstPCRは，WaShしたナイロ
ンメンブレン（2Ⅹ3mm）をサンプルとして用い，5サイク
ル行い（94℃5min，94℃45sec／57℃1min／68℃1min，

文献1）ChamberlainJS，GibbsRA．Etal：Deletionscreeningof

68℃10min，丘nal50JJl），2ndPCRとして，1stPCR産物
5〟1を分取し，25サイクル増幅した．3）ALFⅡDNAシー

theDuchennemusculardystrophylocusviamultiplex
DNA amplification．Nucleic Acids Res16：11141−11156，

クエンサー：RiproGelLongRead（アマシャムフアルマシア）にて電気泳動した（850V，38mA，30W，600min，55℃）．解析

19882）Beggs AH，Kunkel LM．：Improved diagnosis ofにはフアルマシアFragmentManegerver1．1を用いた．

Duchenne／Becker muscular dystrophy．J ClinInvest
85：613−619，1990

結果3）Den DunnenJT，Grootscholten PM．Bakker E．et al：
Topography of the Duchenne muscular dystrophy

原法ではProbeSetA（40exons），B（39exons）を96−Cap−
illaryシークエンサーを用いて分離しているが，ALFIIDNAシークエンサーでの分離能を考慮し，同定を容易にす（DMD）gene：FIGE and cDNA analysis of194cases

るため新たにA−1（20exons），A−2（20exons），B−1（204）RobertsRG，GardnerRJ．BobrowM．：Searchingfortheexons），B−2（19exons）のprobe setを調製した．結果は，79のexonをすべて認識同定できた（Fig．3）．Multiplex
PCR，サザンプロットでエクソン欠矢を認めないDMD息児

lin2，400．000：areviewofdystrophingenepointmutaT5）YanJ．FengJ，BuzinCH．Etal：Three−tierednoninva−

4例に本法を施行したところ，新しい重複（exon12，50−52）

Sive diagnosisin96％ofpatientswithDuchennemus−

revealsl15deletions and13duplications．AmJ Hum
Genet45：835−847，1989

tions．HumMutat4：1−11，1990が同定された（Fig．4，5）．

Culardystrophy（DMD）．HumMutat23：203−204，2004
6）WhiteS，KalfM，LiuQ．etal：Comprehensivedetection

考察

Of genomic duplications and deletionsin the DMD
gene，byuse ofmultiplexampli丘able probe hybridizaTWhiteら6）によると，重複はジストロフィン遺伝子変異のおtion．AmJHumGenet71：365−374，2002

よそ6％を占めると報告している．本法により，重複およびmultiplex PCRで見逃されている希な欠矢の診断が可能とな

7）RoestPA，RobertsRG，SuginoS．etal：Proteintrunca−
tiontest（PTT）forrapiddetectionoftranslation−termi−

る．最近，Yanら5）は，multiplex PCR／MAPH／DOVAM−S（detection ofvirtually allmutation−SSCP）の3段階からなる解析システムを行うと，遺伝子変異の検出率は96％にもな

natingmutations．HumMoIGenet2：1719−1721，1993
8）RoestPA，RobertsRG，VanderTuijnAC．etal：Protein
truncationtest（PTT）torapidlyscreentheDMDgeneると報告している．内訳は，欠失：59％，点変異：29％，重複：5％，見逃された欠失：3％，変異なし：4％であった．

for translation terminating mutations．Neuromuscul
Disord3：391−394，1993

従って，少なくとも，multiplex PCRおよびMAPH法により，DMD全体の65−67％の遺伝子診断が可能である．また，私共の新たに作成した79領域の欠失エクソン欠失の結果を入力して，欠失断端の確定，フレームシフトの有無を判定す
る自作PC版解析ソフト（Windows98SE対応版）を併用す
るとより迅速な確定診断が可能である（Fig．6）．将来のDMD遺伝子治療の臨床応用のためには，分子レベルの正確な記載が不可欠である．今後の遺伝子診断のシステムとして，
私共は，multiplex PCR／MAPH／RT−neSted PCR＋proteinーtruncationTteSt（PTT）7）8）によりDMD遺伝子診断を進めていきたいと考えている．

27

Pioglitazone長期投与による筋強直性ジストロフィーの糖尿病の治療
山本 敏之，大矢 寧，磯部 建夫，自藤 俊彦，尾方 克久，小川雅文，川井 充
要旨：筋強直性ジストロフィー（DMl）に合併する糖尿病に対しインスリン抵抗性改善薬pioglitazoneの効果を検討した．糖尿病を合併したDMl患者8人で，うち3人はglibenclamideを内服していたが血糖コントロール
は不良であった．piogljtazone15mg連日投与（g］ibencramideは中止）で平均15．4±9．6ケ月間観察し，血糖コントロールは良好で，低血糖発作や副作用は生じなかった．759経口ブドウ糖負荷試験では，糖負荷後の血糖は全例で低下し，インスリン分泌量は4人がほぼ不変，4人が低下した．DMl患者の糖尿病には，とくに反応性にインスリンが過分泌の傾向にある患者では，Pioglitazoneが有効であると考えた．
Keywords：筋強直性ジストロフィー，糖尿病，インスリン抵抗性，チアゾリジン誘導体，75g糖負荷試験なかった．患者1・〜5は血糖降下薬は使用せず，食事制限をはじめにしていた．患者6〜8はglibenclamide（Euglucon⑳）を規則的に内服していたが，血糖のコントロールは不良で，月に1〜2回程度，空腹時に低血糖症状が生じることがあった．そ筋強直性ジストロフィー（DMl）では5〜12．5％の患者が糖尿病を合併するが1），糖尿病に到らなくとも，しばしばイ
ンスリン抵抗性を合併し，空腹時の血糖や血中インスリン値のため3人ともglibenclamideを減量した既往があり，
glibenclamideの内服を中止すると高血糖が生じたが，患者7は2．5mgから最終的には0．25mgまでglibenclamideを減量していた． Homeostasis model assessment−insulin resist−（IRI）が正常であっても，ブドウ糖負荷により著しくIRIが上昇することが多い2〜5）．DMlの糖尿病は2型糖尿病と類似し

ance（HOMAJR）は末梢のインス7）ン抵抗性の評価指数で，た病態であるが6・7），2型糖尿病で行われる食事療法と運動療法は十分に行えないことが多い．DMl患者は，筋力低下のた

空腹時血糖（mg／dl）×空腹時インスリン値（〟U／ml）／405で算出した9）．胸部Ⅹ線写真，心電図，ヒトト房性ナトリウ

め自分で食事が作れず，腹部症状や欠食も多く，食事療法は乱れやすい．運動療法は筋力低下のために困雉である．イン

ム利尿ペプチド（HANP）は全例が正常範囲にあり，心不全を示唆する所見はなかった．

スリン抵抗性改善薬pioglitazoneは，食事療法，運動療法のみでは十分な効果が得られず，インスリン抵抗性があるか，もしくはスルホニル尿素薬で血糖降下が不十分な2型糖尿病

患者1〜5は糖尿病の診断後，口頭による説明と同意のもとにpioglitazone（Actos⑳）15mgを朝食後に内服した．患者6〜8は，glibenclamide内服治療で血糖のコントロールがに適応がある8I．そこで糖尿病を合併したDMlのインスリン抵抗性を改善し，血糖をコントロールすることを目的に困難であることを説明し，同意を得てglibenclamideを中止
し，朝食後pioglitazone15mg内服に変更した．内服開始前
1ケ月以内の検査値と治療中の最新の検査値を比較し治療効

pioglitazone内服治療の効果を検討した．
対象と方法

果を判定した．なお，患者6〜8はglibenclamide内服中に当院に入院中で，末梢血白血球でミオトニンプロテインキ
ナーゼ遺伝子の非翻訳領域のCTGリピート延長があるDMl

pioglitazone内服開始前の検査を行った．75gOGTTでは糖
負荷前，糖負荷30分後，60分後，90分後，120分後，180分
後に血糖とIRIを測定した．治療効果の評価には75gOGTT
での糖負荷後120分の血糖と糖負荷後120分までのIRI曲線

患者で，糖尿病を合併した8人（男性6人，女性2人），平均年齢52．1±8．6歳（32〜60歳）を対象とした（table．1）．

下面積（∑IRI（JLU・hr／ml）），HOMA−IRを比較した．治
療期間中はBMI，HbAIcを測定し，HANPを含めた血液検
査，胸部Ⅹ線写真，心電図，心エコー，眼科検診を定期的におこなった．解析にはStatView（ver．5．0）◎を使用し，同一家系の者はいなかった．患者の移動能力は2人（患者2，3）は歩行器で自力歩行可能で，他の6人は車椅子で自力移動できた．Bodymassindex（BMI）8）では患者3，6の2人がBMI25以上で肥満であった．日本糖尿病学会の診断基準に準拠

pairedt検定でいずれもp＜0．05を有意とした．

し8），（1）随時血糖200mg／dl以上を確認，（2）早朝空腹時
結血糖126mg／dl以上を確認，（3）75g糖負荷試験（75gOG
TT）で120分後の血糖200mg／dl以上を確認，のいずれか
で糖尿病型とし，別の日に再び糖尿病型が確認されたものを

果

pioglitazone治療は6〜36（平均14．8±9．1）ヵ月間観察した．観察期間中に脱落した患者はいなかった．

糖尿病と診断した．患者1，3，5，6は診断基準（1）を満たし，患者2．4，7，8は（1）と（3）を満たした．（2）を満たす患者はい75gOGTTの変化（Fig．1）：糖負荷前の血糖は全例で国立精神・神経センター武蔵病院神経内科
28

Pioglitazone長期投与による筋強直性ジストロフィーの糖尿病の治療

Table・1：Pretreatmentpronleofpatients
BMI：bodymassindex，HOMA−IR：homeostasismodelassessment−insulinresistance，
M：male，F：ftmale，WC：Wheelchair，andWA：Walkingwithaid・

5

54／M

6

32／M

7

57／M

8

57／M

Mea止SD

52・1±8・6

289

6．1

2．3

25．0

202

5．7

2．8

16．0

269

6．8

1．6

20．6

225

5．6

2．7

213

7．9

2．8

257

6．3

0．6

231

7．0

3．3

239．5±29．5

6．4±0．8

26．9
21．6
17．1

20・4±3・9

126mg／dl以下であった．血糖降下薬の内服歴がない患者5
人のうち3人は，治療前の75gOGTTで一相性に血糖が上昇するパタンであり，患者1は糖負荷90分後に，患者2は糖負

2

54／F

0．6

5

4

6．1

1

52／M

230

18．2

2

3

17．8

5

60／F

0

2

芸 慧；評 品・gli聾deCa冨a 笥1C HOMA−IR

5
つ︼

51／M

1

1

W︒附WA W︒W︒W W︒Ⅶ

Age（year）／
Sex

400170014009001000140011001400

Patient

考

2．1±1．0察

DMl患者は腹部症状などから欠食することも多く，食事量が一定せず，スルホニル尿素薬のようなインスリン分泌を促進する薬剤8切内服やインスリン皮下注射による糖尿病の荷60分後に，患者3は糖負荷30分後に，それぞれ血糖のピークがあった（Fig．1（A））．患者4，5は，糖負荷180分後に再び血糖が上昇する二相性パタンであった（Fig．1（B））．IRIのパタンは個人差があり，IRIのピークの時間は一定しなかった．pioglitazone治療中のIRIの変化も個人差があった．

治療では低血糖を生じる危険がある．また，DMlでは空腹時に糖を負荷すると急激に過剰なインスリンが分泌され，低血糖発作が誘発されることが報告されている10）．gliben−

glibenclamideからpioglitazoneに内服薬を変更した患者6，7，
8は，75gOGTTの血糖はわずかに低下した．しかし，患者
6，7ではすべての測定で治療前よりも治療中のIRIが低下した（Fig．1（C））．

Clamideからpioglitazoneに変更した患者も含め，pioglita−
ZOne治療中は低血糖発作が起きず，臨床的に有用な治療と考えた．

糖負荷120分倍，∑IRI，HOMA−IR（Fig．2）：pioglitazone
治療前に比べて治療中は全例で糖負荷後120分の血糖が低下

75gOGTTでのDMlの血糖の変動は，正常型，糖尿病型，二相性など，多様であることが報告されている11・12）．本研究の対象患者でも糖負荷後の血糖の上昇パタンは様々であった

し，治療前の平均203．3±41．7mg／dlから治療中は平均が，いずれのパタンであってもpioglitazone治療中の血糖は153・9±39・5mg／dlに有意に改善した（p＝0．004）（Fig．2（A））．

改善した・∑IRIの変動は個人差があった．∑IRIが250JJ
U・hr／mi以上の過分泌の患者は∑IRIが減少し，インスリ∑IRIは，pioglitazone治療前の平均236．9±170．2FLU・hr／
mlから治療中は平均169．6±81．3〟U・hr／mlに低下傾向を

ン必要量が減少して、血糖も改善した．∑IRIが150〟U・
hr／ml以下の分泌不良患者は，∑IRIは軽度増加した．

認めた（p＝0．12）．治療前に∑Imが250JJU・hr／ml以上であった4人は治療中に∑IRIが減少し，治療前に∑IRIが150
LLU・hr／ml以下であった4人は治療中に∑IRIは軽度増加した（Fig．2（B））．HOMA−IRは治療前の平均2．1±1．0からpioglitazone内服によってDMlのインスリン分泌量が良好に調節された可能性がある．また，HOMA−IRは一般に2．5以上でインスリン抵抗性があり，1．5以下で正常とされてい治療中は1．1±0．4に有意に改善した（p＝0．04）．治療前にHOMA−IRが2．5以上であった4人は，治療中はHOMA＿IRがる8）・この基準によると，本研究の8人中4人はpioglitazone
治療前にインスリン抵抗性があったが，治療中はインスリン下がった．また，8人中7人は治療中のHOMA−IRが1．5以下であった（Fig．2（C））．

抵抗性は認められなかった．pioglitazoneはDMlのインスリン抵抗性を改善したと考えた．とくにインスリン過分泌の糖尿病の患者で有用性が高い可能性がある．

BMI，HbAzc，副作用（table．2）：Pioglitazone治療前と治療中でBMIとHbAICに有意な変化はなかった（p＝0．34，p＝0．21）．治療期間中に新たな肝機能障害，腎機能障害，心不全，低血糖発作，網膜症は生じなかった．患者8はHANP

これまでにDMlにインスリン抵抗性を改善するとされる
チアゾリジン誘導体の一つであるtroglitazoneを投与した報告がある．糖尿病を合併したDMlの22歳女性では，trOgli−
tazoneを12週間投与したところ，インスリン抵抗性が改善し，臨床的にはミオトニアが改善した13）．しかし，糖尿病にが軽度に上昇したが，胸部Ⅹ線写真，心エコーで心機能低下はなく，pioglitazone内服治療を継続した．

はいたらないDMlの35歳男性では，amitriptylineに併用してtroglitazoneを6週間投与したところ，インスリン基礎値
29

Pioglitazone長期投与による筋強直性ジストロフィーの糖尿病の治療

Seru m insulin level

Plasm a glucose level
（
A ）

（
m g／
dl）
300
250

． ＼ ￣
∠ ′ 二 よ

￣

＝

pt．
1

200

＝

pt．
2

150

＝

pt．
3

100
50 0m h 30血n 60m h 90m h 120血n180m h

（
B）

丸

300

〆 ＼ゝ

200

（
m g／
dl）
300

250

〆

100
0

0mi n 30mi n 60m in 90mi n 120m in180mi n

佃U ／
m l）
300

／／■

／ ＼

；
：：

／ノ ＼＼＼ ／／
ノ

200
7 フ／
／
∠
150
♭警
50 0mi n 30mi n 60mi n 90mi n 120m in180mi n＝ pt．
5100 好 一
′
／
（
C）
（
霊 芋）
▲

ニ

小U ／
Ⅰ
叫）
400

．

−
／

ゝ

pt・
4

250

0

小U ／
m l）
400
300

＝

p t・
6

200

／
豆

＝

p t．
7

150

＝

p t．
8

100
50 0mi n 30mi n 60mi n 90mi n 120m in180mi n

0mi n 30m in 60mi n 90mi n 120mi n180mi n

：
：：

0

．／
／ ＼
／

／1
ヽ／

／

0mi n 30m in 60mi n 90mi n 120mi n180mi n

Fig．1Resultsof75goralglucosetolerancetesLPatientl・2・and3Showmonophasicincreasedinplasmaglucose（A）・Pati。nt4and5，biphasicincreasedinplasmaglucose180minlater（B）・Patient7，8，and9wereunderglibenclamidetreatT
ment（C）．Plasmainsuunlevelsdecreasedsigni丘cantlyinpatient5，6and7・butremainedunchangedinothers・Pt・‥patient・●，「，▲：PretreatmentandO，ロ，△：duringpioglitazonetreatment・獲得によって糖利用が障害され，血糖を保つために膵β細胞からのインスリン分泌が促進する．やがて膵β細胞の疲弊にが上昇し，インスリン過分泌反応が増悪した．そして，
troglitazone中止4週後の検査ではインスリン過分泌が改善したため，trOglitazoneはインスリン抵抗性を改善させないと考察された14）．troglitazoneは重篤な肝機能障害の副作用のため製造中止になり，結局DMlに合併した糖尿病への治よってインスリン分泌が低下し，高インスリン血症でありな療効果の評価は定まらなかった．しかしpioglitazoneではインスリン抵抗性は改善され，インスリン過分泌は抑制された．なおミオトニア現象に対する効果は，対象患者では明ら
かではなかった．

考えられている18）．もともとインスリン抵抗性があり，高イ
ンスリン血症を伴うDMl患者が2型糖尿病と類似の経過を

pioglitazoneの有害事象は，肝機能障害は少なく，体液貯留による心不全が報告されている15）．本研究の患者では，8人中1人にHANPの上昇がみられたが，心不全ではなかった．DMlでは心不全がなくても脳性ナトリウム利尿ペプチ期待できる可能性がある．しかし，現時点では，HbAl。が正ド（BNP）が上昇することは多く，心機能の評価にはさらに長期にわたってpioglitazone治療を経過観察するとともに，糖尿病を発症する前にpioglitazoneを投与し，膵β細がら血糖が上昇する相対的インスリン不足の状態になり，さらに絶対的インスリン分泌不足による糖尿病へと進行するとたどるとすると，Pioglitazone治療によってDMlの膵β細胞の疲弊を予防することで，糖尿病の増悪を阻止する効果が常なDMl患者にpioglitazone治療を行う必要性や耐糖能障
害を改善することでどのような合併症を予防でき，それが生命予後とどのように関わるのかなど，不明な点は多い．今後，

HANPがより有用であることが示唆されていた16）．しかし，心機能が正常でもHANPが上昇するという報告17）もあり，患者のHANP上昇の意味づけは困雉であった．pioglitazone
治療中は胸部Ⅹ線写真などでの経過観察は必要と考えるが，胞の疲弊を予防することで糖尿病の発症を阻止できるかを検討すべきであろう．
高インスリン血症（∑IRI＞90JJU・hr／ml），肥満（BMI

DMlでpioglitazone内服により心不全を発生する危険が特に高いとは考えにくい．
一般に2型糖尿病発症の経過は，まずインスリン抵抗性の≧25kg／m2），高血圧，脂質代謝異常，動脈硬化性病変などの因子は，それぞれが軽度であっても同時に存在することで虚血性心疾患などの発症リスクを上げるとされ，インスリン30

Pioglitazone長期投与による筋強直性ジストロフィーの糖尿病の治療

Fig．2

Plasmaglucoselevelat120min of75goralglucosetolerancetest（75gOGTT）（A），SeruminSulinareaunderthe

CurVe（∑IRI）of75gOGTT（B）andthehomeostasismodelassessment−insulinresistance（HOMATIR）（C）．Plasmaglucose
levelat120mindecreasesduringpioglitazonetreatmentinallpatients．∑IRIdecreasedpatient3，5，6and7withapretreat−ment∑IRI≧250JLU・hr／ml，Whileitincreasedinotherpatientswithpretreatment∑IRI≦150FLU・hr／mlslightly．
HOMA−IRimprovedsigniBcantlyduringpioglitazonetreatmentinpatient3，5，6and8．Pt．：patient．＊：p＜0．05．

Table．2：Dmingpioglitazonetreatment．
BMI：bodymassindex，HANP：humanatrialnatriureticpeptide．

Patient

Pioglitazone
administration

BMI

HbAIC
（％）

1

12

17．8

6．0

2

12

19．1

6．4

3

9

25．0

5．6

4

16

15．7

6．5

5

12

19．8

5．4

6

36

25．7

4．6

7

6

21．6

6．5

8

15

16．5

6．1

14．8i9．1

20．2±3，7

Mean±SD

抵抗性症候群という概念が提唱されている岬．DMlではイ02647（kg／m2）用251614測1

Period（monthS）

5．9±0．7

しかし，DMl患者で虚血性心疾患が多いか，またDMlでも危険因子として重要かどうかは不明であり，検討すべき課題と考える．DMlの標準的な医療として確立するためには，

ンスリン抵抗性と脂質代謝異常を認め，内臓脂肪も多く20），
動脈硬化が著しいことも少なくない．pioglitazoneには内臓脂肪を減少させる効果もあり21），pioglitazone投与によってDMl患者の持つ複数の危険国子を減らせる可能性がある．

より多くのDMl患者でpioglitazone治療の長期経過を観察する必要がある．

31

Pioglit混One長期投与による筋強直性ジストロフィーの糖尿病の治療

付記：この論文の内容は 臨床神経 2005年の4月号に掲載

11）山本みゆき，鬼頭昭三，藤森直春ら：筋強直性ジストロ
フィー症における内分泌学的研究一血中インスリンおよびHGH（human growth hormone）反応を中心として−．臨床神経1974；14：40か414

予定である。
文

献12）RussellD，Sjaastad O：Biphasic response on oralglu−

1）Harper PS：Myotonic dystrophy−3rd edition，WB

COSe tOlerance testingin myotonic dystrophy．Acta

Saunders，London，2001，pp1807183

NeuroIScand1976；53：226−228

13）KashiwagiK，Nagafuchi S，Sekiguchi N，et al：2）HuffTA，Horton ES，Lebovitz HE：Abnormalinsulin
SeCretionin myotonic dystrophy．N EnglJ Med1967；

Troglitazone

277：837−841

not

only

reducedinsulin

resistancebut

alsoimproved myotoniain a patient with myotonic
dystrophy．EurNeuro11999；41：171−172

3）GordenP，GriggsRC，NissleySP，etal：Studiesofplas一14）宗宮基，山内公子，西木正照ら：Amitriptylineの長期投与後に筋力改善にもかかわらずインスリン抵抗性の増mainsulinin myotonic dystrophy．JClinEndocr1969；
29：684−690

加を示し，Troglitazone投与により耐糖能の悪化を来した筋強直性ジストロフィーの1例．糖尿病1998；41：

4）Mendelsohn LV，Friedman LM，Corredor DG，etal：
Insulinresponsesinmyotoniadystrophica．Metabolism

839−845

1969；18：764−769

5）河野茂夫：筋緊張性ジストロフィーにおけるインスリ15）NestoRW，Be11D，BonowRO，etal：Thiazolidinedione

ン抵抗性．日本臨床 2002；60（S7）：734−738

use，飢1id retention，and congestive heart fai1ure．A6）Moxley RT，Corbett AJ，Minaker KL，etal：Wholeconsensusstatementfrom the American heartassocia−

bodyinsulin resistancein myotonic dystrophy．Anntion and American diabetes association．Circulation

Neurol1984；15：157−162

2003；108：2941−29487）PerseghinG，CaumoA，ArcelloniC，etal：Contributionof abnormalinsulin secretion andinsulin resistance to16）田村拓久：筋強直性ジストロフィーの慢性心不全のマ
ネージメント．神経内科2004；60：366−371

the pathogenesis oftype2diabetesin myotonic dys−17）ParlapianoC，AntoniniG，VichiR，etal：Increasedplas一

ma concentration of atrial natriuretic hormonein

trophy．DiabetesCare2003；26：2112−21188）日本糖尿病学会編：糖尿病治療ガイド 2002−2003．文光

myotonicdystrophy．EurNeurol1998；39：238−241

18）相木厚典：高インスリン血症の臨床的意義．日本臨床堂，東京，2002，pp8−389）Matthews DR，HoskerJP．Rudenski AS，et al：
Homeostasis model assessment：insulinresistance and1997；55：805−811

19）原納優：虚血性心疾患．綜合臨床1997；46：2102−2108

COnCentrationsinman．Diabetologia1985；28：412−419

20）野崎園子，冨井一郎，妾進：Myotonic dystrophyにおける内臓脂肪．臨床神経1992；32：521−523

10）SohmiyaM，YamauchiK，KoshimuraK，etal：Acase21）KellyIE，Han TS，WalshK，etal：Effectsofathiaz0−

Of myotonic dystrophy（MD）associated withglucose−

11dinedione compoundon body fatandfat distribution

induced hyperinsulinemia followed by reactive hyp0−

Of patients with type2diabetes．Diabetes Care1999；

glycemiaandincreased number of cytosine−thymine−

22：288−293

β−Ce11functionfromfastingplasmaglucoseandinsulin

guanine（CTG）trinucleotide repeatsin MD gene．
EndocrJ2000；47：277−28332筋強直性ジストロフィー患者の糖負荷によるインスリン過剰分泌の検討
斉田 和子1），塩屋 敬一1），米川 忠人3），隈本 健司2）
要旨：正常耐糖能である筋強直性ジストロフィー（MyD）の碩負荷によるインスリン過剰分泌の検討をおこなった．糖負荷試験においてインスリン抵抗性が認められ，9例中7例においてインスリンの過剰分泌が認められた・特に4例においては，楷負荷後15分ですでに血中インスリンは100uU／mlを超えていた．MyDにおけるイ
ンスリン過剰分泌は早期にもたらされており，インスリンの貯蔵異常も示唆された．また正常耐梧能MyD3例に塩酸メトホルミンを授与した．2週間後のインスリン総和量，HOMA−Rは，投与前後で全例で減少した．以上よりMyDにおいて，塩酸メトホルミンはインスリン過剰分泌の状態を改善する可能性がある．しかしながら，長期のメトホルミン投与下でのインスリン分泌については，更なる検討が必要と思われた．

はじめに

方

以前より筋強直性ジストロフィー（MyD，DMl）では，

法

1．正常耐糖能であるMyD患者の糖負荷によるインスリ
ン過剰分泌の検討

高インスリン血症をきたすことが知られているがlI，MyDはDMPK遺伝子の3，非翻訳領域にあるCTG3塩基配列の増大

対象は国立病院機構宮崎東病院に入院中，あるいは外来に通院中のMyD男性5名，女性4名（年齢26歳から51歳，47により発症する．近年，疾患の病態メカニズムとして，増大したCUG反復配列を有した転写産物（CUGTrepeatRNA）
が核内に蓄積し，RNA結合蛋白（CUG−BP）の機能障害±3．1歳（mean±SD））でBMIは22．5±1．0kg／m2（mean±SD）であった．通常の75g糖負荷試験に加え，15分後の血糖，インスリンも合わせて検討した．

をきたす説が捷示された．その結果として標的遺伝子の転写
産物のスプライス異常が生じ，様々な機能異常を起こすとしている2）．標的遺伝子の一つとしては，骨格筋インスリン受

2．正常耐糖能MyDにおける塩酸メトホルミンの投与効

容体遺伝子がある．MyDにおいては，CUG−repeat RNAの核内蓄積により，CUG−BPの発現レベルが上昇し，インス

果

リン受容体遺伝子のエクソン11のスプライス異常により，
IR−Bに比してIR−Aアイソフォームが増加する．その結果とし文書で同意を得た正常耐糖能入院MyD患者3名（男性2名，女性1名，平均年齢52．0± 3．0歳，BMI24．9±0．5

してMyDにおいては，インスリン抵抗性を示すという説である3）．

kg／m2（mean ± SD））に対して塩酸メトホルミンを1日当院における倫理委員会での申請通過後，研究概要を説明

500mg投与した．投与前と2週間後に通常の75g糖負荷試験に加え，15分後の血糖，インスリンも合わせて検討した．

以上より，MyDのインスリン抵抗性はインスリン受容体からの刺激伝達能力の低下を伴うと考えられ，ことから，その加療においては，インスリン作用以外の系で糖の取り込みを促進する方法が合目的である．我々はAMPキナーゼを活性化することが証明された糖尿病治療薬である塩酸メトホル

結果9例の75g糖負荷試験の結果では，全例が正常耐糖能であった（図1）．

ミンを最終的にはMyD患者に用い，インスリン抵抗性の改善薬としての効果を期待している41．

また，9例中7例に糖負荷時のインスリン分泌過剰が認められ，特に4例においては，糖負荷後15分ですでに血中イ

一方，発症早期のMyDにおいてはインスリン抵抗性は認められず，糖負荷試験におけるインスリン過剰分泌の原因として，膵臓β細胞の機能異常を示唆する報告を最近認めた5I．
従って今回我々は，塩酸メトホルミン投与の前段階として正ンスリンは100uU／mlを超えていた．（図2）．Insulinoge−
nicindexは3．90±0．79であった（図1，2）．
一方，インスリン抵抗性を示す指標であるHOMA−Rは常耐糖能MyDの早期インスリン分泌能をまず検討した．その後，承諾の得られたMyD患者に塩酸メトホルミンを短期

1．82±0．42（mean±SD）であり，正常耐糖能にもかかわらずインスリン抵抗性が認められた．

間投与しインスリン過剰分泌の変化を検言寸した．

正常耐糖能MyDにおける塩酸メトホルミンの投与効果では，メトホルミン2週間投与前後におけるグルコースの値は大きな変化はなかった（図3）．一方インスリン分泌は30，

1儀立行政法人国立病院機構宮崎東病院神経内札苅同内札3〉現宮崎大学第3内科
33

筋強直性ジストロフィー患者の糖負荷によるインスリン過剰分泌の検討

PG（mg／dl）

PG（mg／dl）
8

1
1

′

0

180

0

200

0
4

1

0
2
1

140

0

160

0
0

120

1
0 0

0

100
80
′ L U

0

60
40
20
0

0

15

30

60

90

0

120分

図3

図1MyD9例における75g糖負荷試験の結果（グルコー
ス）

015

30

60

90

120分

塩酸メトホルミン投与前と2週間後の75g糖負荷試験の結果（グルコース）

IM（〃U／血）皿（〃U／血）
30

25
20

15

10

5

0

0

図2

15

30

60

90

0 15 30120

図4

MyD9例における75g糖負荷試験の結果（インスリ
ン）

6

90

120（分）

塩酸メトホルミン投与前と2週間後の75g糖負荷試験の結果（インスリン）

糖負荷試験の長期観察の結果は，調べた限りでは未だなされ60，90分で大きく低下した（図4）．
∑IRIの値は 塩酸メトホルミン投与前後で全例減少したていないが，MyDの経過のいずれかの時期におそらくイン
スリンの過剰分泌を認める時期が存在し，それは，末梢組織のインスリン抵抗性の持続により，膵ラ氏島B細胞が連続的（図5）．
HOMA−Rは，塩酸メトホルミン投与前後で全例減少したなインスリン分泌を余儀なくされた結果ではないかと類推される．しかし，一方で早期のインスリンの過剰分泌は膵臓β

（図6）．
考

察

細胞自身の機能異常やインスリンの貯蔵異常も示唆され得ると考えられた．

MyDにおいては，以前より糖負荷後の高インスリン血症が見られることが知られている．今回の我々の検索では，正また，正常耐糖能MyD患者において，塩酸メトホルミン
投与は，糖負荷におけるインスリン分泌総和量を大きく改善

常耐糖能MyD患者の4割で，糖負荷後15分にはすでに血中インスリンは100uU／mlを超える著しい高インスリン血症

したことより，高インスリン血症の状態を改善する可能性がある．しかしながら，MyDの高インスリン血症への介入が，を認めた．即ち，MyDにおけるインスリン過剰分泌は糖負荷後の早期にもたらされていた．残念ながらMyDにおけるその後の糖代謝や脂質代謝にどう影響を及ぼすかは更なる検討が必要である．また，正常耐糖能MyDにおける長期のメ34

筋強直性ジストロフィー患者の糖負荷によるインスリン過剰分泌の検討

HOMA−R∑IM（30，60，120）（〟U／血）

5

4

3

2

1

●

前

2W

0

前

2W

図5 塩酸メトホルミン投与前後での∑IRI（30，60，120）

図6 塩酸メトホルミン投与前後でのHOMATR

トホルミン投与下でのインスリン分泌については，今後長期

2）Timchenko LT：Myotonic dystrophy：The roleの検討が必要と思われた．

RNA CUG triplet repeats．AmJ Hum Genet64：
360．1999

論3）SavkurRS，etal：Aberrantregulationofinsulinrecep−
toralternativesplicingisassociatedwithinsulinresist−anceinmyotonicdystrophy．NatGenet29：40．2001

正常耐糖能MyDにおいては，糖負荷試験においてインス

4）MusiN，etal：MetforminincreasesAMP−aCtivatedpro−

リン抵抗性が認められ，9例中7例においてインスリンの過

teinkinaseactivityinskeletalmuscleofsubjectswith

剰分泌が認められた．

type2diabetes．Diabetes51：2074，2002

正常耐糖能MyD3例に塩酸メトホルミンを投与した．2
週間後のインスリン紀和量，HOMA−Rは，投与前後で全例

5）Perseghin G，etal：Contribution ofabnormalinsulin

減少した．以上よりMyDにおいて，塩酸メトホルミンはイ

secretionandinsulinresistancetothepathogenesis of

ンスリン過剰分泌の状態を改善する可能性がある．しかしな

type2diabetesinmyotonicdystrophy．DiabetesCare

がら，長期のメトホルミン投与下でのインスリン分泌につい26：2112，2003ては，更なる検討が必要と思われた．
文献1）MoxleyRT，etal：Decreasedinsulinsensitivityof
brearmmuscleinmyotonicdystrophy．JClinInvest
62：857，1978

35

筋強直性ジストロフィーにおける呼吸不全：ソムノグラフイ一による検討
高田 博仁，★小山 慶信，今 清覚
要旨：ソムノグラフイーを用いて筋強直性ジストロフィー（MyD）18例における呼吸障害の検討を行った．
同程度の呼吸横能検査結果を有する肢帯型を中心とした他型の筋ジストロフィー17例を対照群として，MyD群
では，有意に低いPaO2億，高いPaCO2億，低い夜間平均経皮的測定血中酸素飽和度，高い夜間低酸素指数を認めたが，夜間睡眠中の無呼吸の数や持続時間，無呼吸指数等の睡眠時無呼吸に関するパラメーターに関する有意差は認められなかった．MyDの呼吸不全には，睡眠時無呼吸は一義的な原因ではなく，より重要な要因が他に存在することが示唆された．
Keywords 筋強直性ジストロフィー，呼吸不全，睡眠時無呼吸，ソムノグラフイ一，肢帯型目（mSatOZ）・無呼吸指数（ApnoeaIndex；AI，1時間あたりの無呼吸数）・川井ら刀の夜間低酸素指数（NHI）を測定，

的

早朝血液ガス検査（PaO2，PaCO2）を施行し，身長と体重からBodyMassIndex（BMI）を算出した．

筋強直性ジストロフィー（MyD）における主要死因として呼吸不全が指摘されている1）が，その呼吸不全を生じる桟序については，スパイログラムでは拘束性換気障害のパター

結ンがみられる2）3〉ものの，中枢性の呼吸障害を示唆する報告もあり，種々の要因が関与するものとされ，未だ明らかにさ

MyD群と対照群，両群の間で，％VC・TVに関する有意差は認められなかった（％VC：63．0±15．4vs．65．7±

れていない4）．近年，睡眠に関係する呼吸の異常が報告されている5）6）が，睡眠における呼吸異常と呼吸不全の発現との23．4；MD群vs．対照群，mean±SD，以下同様）（TV：

関連は未だ不明である．今回，我々は，睡眠時無呼吸の有無

482．7±440．1cc vs．446．7±190．4cc）．MyD群における平均
年齢（42．9±11．7歳）は，対照群のそれ（51．6±12．8歳）に比して，有意に低かった．両群において，BMIの有意差はや程度がMyDの呼吸不全にどのように係わっているのかを明らかにする目的で，ソムノグラフイーを用いてMyDにおける呼吸障害の検討を行った．
方果

認められなかった（22．9±5．2vs．20．4±3．4）．
MyD群におけるPaO2倍（78．8±13．2mmHg）は，対照群のそれ（94．1±10．9mmHg）に比して，有意に低値であった．

法

また，MyD群におけるPaCO2倍（49．1±3．9mmHg）は，
対照群のそれ（40．3．±4．9mmHg）に比して，有意に高値であった．夜間mSato2倍は，MyD群（94．7±1．6％）におい

対象は，当院筋ジストロフィー病棟および神経難病病棟に入院中のMyD患者18例（女性7例，男性11例）であり，全例が夜間の非侵襲的経鼻間敬的陽庄式人工呼吸療法て，対照群（96．9±0．7％）に比し，有意に低かった．NHIも，MyD群（96．1±45．3）において，対照群（36．0±16．7）に比し，有意に高い倍を示した．

（NIPPV）を施行しておらず，独歩乃至支持歩行可能か草イ
ス自走可能な状態にあった．対照群として，MyD群と同程度の肺機能検査結果（パーセント肺活量；％VC，一回換気量；TV）を有する当院入院中で夜間NIPPVを施行してい夜間ソムノグラフイーの結果では，両群におけるAI（26．6±18．0vs．33．9±23．5），NA（207．4±140．9vs．252．1±

ないMyD以外の進行性筋ジストロフィー患者17例（女性3
例，男性14例，肢帯型筋ジストロフィー・顔面肩甲上腕型

180．1），DA（25．3±13．4vs．27．9±11．4）に有意な差は認められなかった．また，％CSA（24．2±21．5vs．17．0±16．9）

筋ジストロフィー）を設定した．両群の比較検討は，Mann−
Whitney U testにより施行，p＜0．05以下を持って有意と検定した．

も，MyDでやや多い傾向を示したが，両群の間で有意差は認められなかった．また，MyD群において，これらソムノ
グラフイーから得られた無呼吸に関するパラメーターと血液
ガス（PaO2，PaCO2）および呼吸機能検査の結果との間に両群に対して，ルーチン肺機能検査（％VC，TV等），夜間ソムノグラフイー記録（Sleep Tester LT−200，Fukuda
DenshiCoりJapan．）を施行し，夜間睡眠中の無呼吸の数（NA）・無呼吸のタイプの分別（中枢型・閉塞型・混合は，有意な相関関係は認められなかった．
考型）・全無呼吸に対する中枢型無呼吸の割合（％CSA）・平均無呼吸持続時間（DA）・平均経皮的測定血中酸素飽和皮察

MyDにおける呼吸不全は，呼吸桟能検査で呼吸筋の筋力

独立行政法人 国立病院械構 青森病院 神経内科
36

筋強直性ジストロフィーにおける呼吸不全：ソムノグラフイ一による検討低下に関連した拘束性換気障害のパターンを呈する2）3一方で，％VCが保たれている段階で夜間周期性低酸素血症がみられたり8㌧ 呼吸筋病理での障害程度はデュシャンヌ型に比意なPa02の低下・PaC02の増大・NHIの上昇を認めることが示された．

し軽度であったり9）と，中枢性呼吸障害の存在も示唆され，
単に呼吸筋の筋力低下による肺胞低換気のみによるものでは

文

ない多因子の関与する機序が考えられている2）3）．高炭酸ガ
ス負荷から呼吸中枢感受性低下を指摘する報告10がある一方

献1）川井 充，多田羅勝義，福永秀敏：筋ジストロフィー死
亡年齢と死因一国立筋ジストロフィー担当27施設における文責一（会）．神経治療学2003；20：322

で，化学受容器の応答は正常でありmyotoniaが問題であるとする検討も報告11）されているが，近年の電気生理学的検討

2）HarperPS：Myotonic Dystryophy3rd ed，Saunders，による呼吸調節システムの複数レベルにおける異常12）や病理学的検討による延髄網様体の神経細胞脱落と呼吸校能との関連性13）は，呼吸調節機能の異常が強く関与している可能性を

3）久留示している．最近になって，閉塞性および中枢性の睡眠時無4）BogaardJM，Van der Meche FG．HendriksI，etal：

呼吸の増大など睡眠に関係する呼吸の異常を指摘する報告5）がなされたが，日中の呼吸機能と睡眠時異常のパターンとの関連はないとする報告6）もあり，実際に睡眠の異常が呼吸不Pulmonary function and resting breathingpatternin

2001．

聡：筋強直性ジストロフィーにおける呼吸障害．

神経内科2004；60：355−360

myotonicdystrophy．Lung1992；170：143−153

5）Finnimore AJ，Jackson RV，Morton A，et al：Sleep

全にどの程度関与するのかを明らかにする必要に迫られていた．

hypoxiain myotonic dystrophy andits correlation

with awake resplratOryfunction．Thorax1994；49：66−

今回の我々の検討結果は，こうした疑問にある程度の回答70を与えるものと思われる．MyDを他型の筋ジストロフィーと比較した際に，呼吸機能検査に有意差がないにも係わらず，

6）VerversCC，Van der Meche FG，Verbraak AF，etal：
Breathingpattern awakeand asleepin myotonicdys−

血液ガスに有意差が生じているということは，MyDにおける呼吸障害の決め手となっているのが，呼吸筋の筋力低下に基づくものではなく，化学受容器の感受性を含めた中枢性のtrophy．Respiration1996；63：1−77）川井充，新谷盟子，小宮 正ら：夜間低酸素指数一神経筋疾患による夜間低換気に対する夜間動脈血酸素飽和度因子であることを示唆している．さらに，ソムノグラフイーの結果で両群における無呼吸の因子には有意差がないことか

モニターを用いた新しい指標−．臨床神経1995；35：

ら，MyDにおける呼吸障害の主因は，無呼吸や呼吸パターンの統御，リズムの乱れである可能性が低いことも示唆され

8）尾方克久，河野 智，小官 正ら：呼吸機能と酸素飽和度の対比からみたDuchenne型および筋強直性ジストロ

1003−1007

フィーにおける呼吸不全の相違．臨床神経1996；36：850−

た．即ち，今回の検討結果からは，MyDにおける呼吸不全の大きな原因になっているのは，呼吸筋の筋力低下でも中枢性の呼吸パターンやリズムの異常でもなく，化学受容器を介

8539）石原博幸，川村 潤，田村拓久ら：筋強直性ジストロフ

して血中の高炭酸ガス血症や低酸素血症を認知して反応する

ィーの呼吸筋病理（会）．医療1995；49：765

経路の何れかにおける障害であると考えられた．今後は，この経路における障害と呼吸不全の関連性を明らかにし，かつ，
これらの障害の程度は何らかの治療に反応するものかどうか

10）CarrollJE，ZwillichCW，WeilJV：Ventilatoryresponse
inmyotonicdystrophy．Neurology1977；27：1125−112811）BeginRBureauMA，LupienL，etal：Pathogenesisofを検討して行く必要があろう．
尚，今回の検討結果で，比較的年齢の高い肢帯型を中心とrespiratoryinsuf長ciencyin myotonic dystrophy：the

した対象筋ジストロフィー群にも，睡眠時無呼吸の存在が確認されたことは注目に値し，ある程度のステージや年齢層に

318

mechanicalfactors．Am Rev Resp Dis1982；125：312−

12）Zifko UA，Hahn AF，Remtulla H，et al：Centraland

おける肢体型筋ジストロフィーにおいても，夜間睡眠時無呼吸のスクリーニングテストを行ってみるべきであることが示唆された．

peripheralrespiratory electrophysiologiCalstudiesin
myotonicdystrophy．Brain1996；119：1911−192213）Ono S，Kanda F，TakahashiK，et al：Neuronallossin
the medullaryreticularformationin myotonic dystro−結論

phy：a Clinicopathological study．Neurology1996；46：
228−231

MyDは，肢帯型筋ジストロフィー等に比して，呼吸桟能
検査結果やソムノグラフイーの結果が同程度であっても，有37

筋強直性ジストロフィーでの息こらえによる息苦しさの検討
村上 泰生，大矢 寧，小川 雅文，川井 充
要旨：筋強直性ジストロフィー（MyD）患者は著しい低酸素状態になっても呼吸困監感を訴えないことが多い。
MyD患者9名と健常人8名に息こらえを行わせ，息苦しさの感じ方を比べた．患者でも健常者と同様に息苦しさを訴え，経皮的動脈血酸素飽和度（SpO2）は低下した．MyD患者の息こらえによるSpO2最低値は，24時間モ
ニタリングのSpO2最低値より高かった．息こらえ試験では，MyD患者の日常生活の中でみられる低酸素状態に対する感受性の低下（呼吸困難感の欠如）は評価できないが，実際に生じている低酸素状態の重大性を実感させるには有用である．
keywords：筋強直性ジストロフィー，息こらえ，低酸素血症，呼吸困難感
過換気による上昇を経て，十分安定するまで測定した．患者

はじめに群と健常者群の比較は2−Way repeated ANOVAで行った．
Sp02はNovametri社のコズモ7100を用いて，8秒ごとに測定した．また患者で日常生活のSpO2倍の変動範囲を，日本
光電製BSM−7100を用いて1分ごとに24時間記録した．

筋強直性ジストロフィー（MyD；DMl）患者は，急性肺炎
で呼吸状態が悪化しても呼吸困難感を訴えることは稀である．MyD患者は低酸素状態に対する呼吸困難・息苦しさの感受性が低下しているのではないかと考えられる．吸気の酸

結素・二酸化炭素分圧への換気応答の低下もMyD患者では報告されているが，これまで低酸素での呼吸困難感を検討した

果

患者9名全員と健常者8名中2名で，Sp02が低下する前に息苦しさを感じ始めた（Fig．1）．Sp02が低下し始めた時点
は，患者3名で息止め継続が出来なくなった後であった．全

報告はない．MyDでは肺活量低下に比して低酸素血症が目立つことが多く12），安静での低酸素状態が運動により改善す
ることもあり1），中枢神経病変も伴うため，中枢性要素も想例で呼吸再開後に過換気が出現したが，SpO2倍はその後も定されている‥邑こらえは持続時間が短くなる以外には換気更に低下し最低値に至った．患者と健常者でSp02が低下していく変化を比較すると，SpO2倍（％）は患者（A）95．9±1．2，（B）96．0±0．9，（C）95．1±0．8，（D）91．7±1．7，健常者（A）

障害の影響がない．呼吸筋力低下の影響の少ない息こらえに
よって低酸素状態を作り出すことで，MyD患者での息苦しさの感受性低下の確認を試みた．

97．7±0．5，（B）97．1±0．6，（C）95．7±1．1，（D）93．0±1．7で，有意な違いはなかった（p＝0．267）．息苦しさを感じ始めるま
での時間（A−B）は患者21．3±5．7秒，健常者29．0±9．5秒，
息こらえが継続できた時間（A−C）は患者35．6±8．1秒，

対象・方法
検査内容を理解し承諾の上で協力が得られた，筋疾患病棟

健常者49．0±15．7秒，SpO2最低値に到るまでの時間（A−D）は患者52．4±8．1，健常者74．0±19．0秒，呼吸再開からに入院中のMyD（DMl）患者9名（年齢39〜60（52．0±7．1），男4名・女5名，1名を除いて車椅子使用），対照健常人8名（年齢28〜56（46．5±9．6），男6名，女2名）を対象

Sp02が息こらえ開始前の倍に戻るまでの時間（C−D）は患者28．9±3．2，健常者41．5±6．0秒であり，いずれも患者でとした．既往歴の他，患者では心電図や胸部写真などで，息こらえの安全性を評価・確認した．本研究は国立精神・神経

A−Cはp＝0．0319，A−Dはp＝0．0071，CTDはp＝0．0001）．

センター武蔵地区倫理委員会の承認を受け，被験者からイン
フォームドコンセントを得た．

日常生活24時間でのSpO2変動範囲の最低値（87．7±2．4）と比較し，息こらえ継続不能時のSpO2倍（95．1±0．8）は全例で，SpO2倍をモニターしながら，日中覚醒時に10分間座位で安静を保ち，Sp02が安定していることを確認し，安静呼吸
中の吸気位で息止めを開始し（A），そのまま息こらえを継続させた．息こらえ中に苦しさを少し感じ始めた時点（B）

また呼吸再開後にみられたSpO2最低値（91．6±1．7）も1名を除いた8名で，より高かった（Fig．2）．なお覚醒安静座位は健常者よりも短かった（有意差はA−Bはp＝0．0582，

でのSp02は患者6名で日常の変動範囲の最高値より低かった．またSpO2変動範囲のモニター中に息苦しさを訴えることはなかった．なお2種類の測定機器での同時測定を，4人と，限界に達し息こらえを継続できなくなった時点（C）に，挙手による合図を求めた．この（C）の時点で直ちに呼吸をの患者で安静呼吸と深呼吸を含め約15−30分間行ったがSpO2倍はほぼ一致していた．

再開させた．Sp02は呼吸再開後も更に低下し，最低値になる時点（D）を経て，息止め開始前の値に回復した．回復後，国立精神・神経センター武蔵病院神経内科
38

筋強直性ジストロフィーでの息こらえによる息苦しさの検討

FigurelpatlentS

COntrOIs

SpO2（％）
A

B

C

D

A

B

C

D

Figurel：SpO2Changesinbreath−holdingtest．
PatientsfeeldyspneabeforedecreaseofSpO2，aS20utOf8healthycontroIs．
In3patients，SpO2StartStOdecreaseaftertheygiveupbreath−holding．

二酸化炭素分圧の検討は出来なかった．呼吸困難の知覚の評
考

価方法には，呼吸に抵抗を加えた時の主観的評価6や，再呼吸による呼気炭酸ガス上昇時の炭酸ガス分圧や換気量と呼吸察

困難感の変化7・8）があるが，MyD患者での検討はなく，今後の検討を要する．

MyD患者では息こらえでも息苦しさは生じにくいのではないかと予想したが，予想に反し，息こらえではSp02が低下する前に息苦しさは生じ，健常者との間に有意な差は認め

覚醒時の息こらえと睡眠時無呼吸とで酸素飽和度低下を比較すると，一般に酸素飽和皮の低下率は睡眠時無呼吸と覚醒られなかった．さらに，息苦しさを訴えた時のSp02や息こ時息こらえとでほぼ同じで，無呼吸開始時点での酸素飽和度

らえで生じた最低値は，睡眠中も含めた日常生活でのSpO2
最低値を下回る値であった．息こらえでは低酸素状態での息苦しさの知覚を評価できないことが判り，低酸素状態での息に依存する9）．MyDでも睡眠時無呼吸による低酸素状態が著しいことが多く，覚醒時の息こらえ試験でも，ある程度の推測が出来る可能性がある．

苦しさと息こらえでの息苦しさは別の機序に基づくことが示された．なお，息こらえ自体の持続時間，酸素飽和皮の最低

非侵襲的陽庄換気（NIPPV）は，呼吸筋力が低下した神経筋疾患患者で寿命の延長などに有用だが，MyD患者では値までの時間，また回復するまでの時間が，患者群で短かったのは，開始前の酸素飽和皮が低いことが反映されていると精神発達遅滞や知的機能低下を伴うこともあり，NIPPVの導入に関して，必ずしも合理的な説明で理解が得られず，考えられる．
息苦しさや呼吸困難感は単一の感覚ではなく，生理学的機

NIPPV導入自体に拒否的なこともある．導入して呼吸状態が改善しても，しばしばコンプライアンスは悪い10）．しかし序も単純ではないことが示唆されている45）．息こらえで生じる息苦しさは空気飢餓感に近い感覚とされ4），呼吸努力とは無関係で，機械的刺激や化学的刺激に依存すると考えられる．

MyD患者でも息こらえによる低酸素状態は息苦しさを伴うため，息苦しさを本来感じるはずの低酸素状態の重大さを実MyD患者でも，少なくとも息こらえで生じる息苦しさに関する入力系の一部と中枢は正常に保たれていると考えられ感させ，理解を促進するのには，息こらえによるシミュレー
ションは有用であると考えた．

る．息こらえ試験では，呼気終末二酸化炭素分圧は息止め中

今回の息こらえ試験は座位で行った．MyD患者の呼吸は姿勢による違いがあることが多いために，息こらえによる酸の値が得られず，経皮的測定も反応に時間を要するために，
39

筋強直性ジストロフィーでの息こらえによる息苦しさの検討

Figure2
SpO2（％）●Startingbreath−holding

Ej Feelingdyspnea■ Givingupbreath−holding■■ MinimalSpO2intest
Rangein24−hourmonitonng

Patient1

0

8

16

2

3

4

5

6

24

32

40

48

7

8

56

9

64

72

80

88

96（SeC）

Figure2：SpO2rangeSinbreath−holdingtestandin24−hourmonitoringin9patients．

Inal1butonepatient．minimalSpO2inducedbybreath−holdingishigherthanminimalSpO2in247hourmonitoring．In6
Patients，Whensittingawakeatrest，SpO2islowerthanmaximalSpO2in24−hourmonitoring．
Example：patient8．

素飽和度低下が，睡眠中の無呼吸による酸素飽和度低下と同じかどうかは，臥位での検討も要するであろう．

た．

付記：この論文は臨床神経45巻2005年2月号に掲載され40

筋強直性ジストロフィーでの息こらえによる息苦しさの検討

6）WeinerP，InzelbergR，DavidovichA，etal：Respira・文

献torymuscleperformance andtheperceptionofdyspT
neain Parkinsonユs disease．CanJ NeuroI Sci

1）尾方克久，河野智，小宮正ら：呼吸機能と夜間酸素飽

2002；29：68−72

和皮の対比からみたDuchenne型および筋強直性ジスト
ロフィーにおける呼吸不全の相違．臨床神経

7）LaniniB，MisuriG，GigliottiF，etal：Perceptionofdys−
pneain patients with neuromuscular disease．Chest

1996；36：850−853

2001；120：402−408

2）中山貴博，山本敦子，内山剛ら：筋強直性ジストロフ

8）LaniniB，GigliottiF，ColiC，etal：Dissociationbetween

ィーの呼吸調節機能異常．臨床神経1999；39：1006−1009

respiratoryeffortanddyspnoeainasubsetofpatients

3）CarrollJE，ZwillichCW，WeilJV：Ventilatoryresponse

Withstroke．ClinSci2002；103：467−473

inmyotonicdystrophy．Neurology1977；27：1125−11289）StrohlKP，Altose MD：0Ⅹygen Saturation during

4）Simon PM，Schwartzstein RM，WeissJW，et al：

breath−holdingand during apneasin sleep．Chest

Distinguishablesensationsofbreathlessnessinducedin

1984；85：181−186．

10）NugentAM．SmithIE，ShneersonJM：Domiciliary−

normalVolunteers．Am Rev Respir Dis1989；140：1021−
1027

assisted ventilationin patients with myotonic dystro−5）ManningHL Schwartzstein RM：Pathophysiologyof

phy．Chest2002；121：459−464．

dyspnea．NEnglJMed1995；333：1547−1553

41筋強直性ジストロフィーの夜間低酸素に対するアマンタジンの効果
多田 和雄（14，15年度），二村 直伸（16年度）
戸根幸太郎，河本 邦彦，小坂加代子，三谷 美紀
要旨：筋強直性ジストロフィー（MyD）の呼吸不全に対する薬物治療の可能性を検討した．夜間のSp02の低下があるMyDの患者5人にアマンタジンを投与し，パルスオキシメーターで夜間低酸素の検討を行った・さらに別な患者2人にアマンタジンを投与した後にクロミプラミンを眠前に追加授与し，高度夜間低酸素の検討を行った．軽度の夜間低酸素の症例ではアマンタジンが無効であったり，あるいは小さな効果が短期間だけみられた．
高度の夜間低酸素の症例では1例だけではあるが1年以上著明な効果が持続し，極度の夜間低酸素の症例では4カ月しか測定できていないが著明な効果があった．2症例で，クロミプラミンの少量投与で夜間高度低酸素が有意に改善した．

的ARerlday

0
5

目

0
4

0

まく使用できなかったり，あるいは呼吸器を使用しなくてもそれほど大きな影響がない場合もある．MyDの呼吸機能障

0︵ボ︶銘々Z

筋強直性ジストロフィー（MyD）の呼吸不全に対して呼吸器療法が行われているが，呼吸器の使用を拒否したり，う62［LJご一丁．

害は末梢性よりも中枢性の要素が強い場合が多いことが知られているので，この呼吸不全にたいする薬物治療の可能性を
casel case2

検討した．
方

法

case3

case4

Fig．1
50

夜間（午後9時から午前6時）のSp02の低下があり，
PaC02の上昇のみられるMyDの患者5人（当初4人，後に1人追加）の同意を得たうえで，アマンタジンを100mg分

p ＜0 ・
05
40
′■■ヽ

ボ 30

2投与し，パルスオキシメーターで夜間低酸素（Sp02が90％以下）の検討を行った．さらに別の患者2人の同意を

ヽ＿．／

弓20

T

ND

p ＜0・
05
p ＜0 ．
05

Z

得たうえで，アマンタジンを100mg分2授与し，10−14日後lOにクロミプラミン10mgを眠前に追加投与し，パルスオキシ
メーターで夜間低酸素および高度夜間低酸素（Sp02が80％以下）の検討を行った．

O

casel case2

case3

case4

Fjg．2

結

果

アマンタジン投与1日後に，4名中3人の夜間低酸素が改中止後約2週間で浮腫は消失した．4カ月で1名がSp02の測定に非協力的となり，測定できなくなった．長期投与した

善した．1名は変化がなかった（fig．1）．投与7日，10日，14日後には，4名中3名の夜間低酸素が有意に改善した2名のうち1名は投与前の夜間低酸素率（NAR）が35．8±
4．8％，1カ月未満が16．5±6．8％，1カ月以上13カ月までが（夜間のSp02が90％以下の時間がアマンタジン投与前の44．8±15．5％になった．）．1名には有意差がでなかった

11．6±10．5％でアマンタジンの効果が持続した（丘83，4，5）．
もう1名は，投与前が10．6±3．0％，1カ月未満が4．7±1．7％，
1カ月以上12カ月までが7．7±2．3％、13ケ月以上22ケ月まで（五g．2）．

12カ月以上継続して測定できたのは2名であった．アマンタジン投与後1カ月で1名が便通の異常を訴え，投与を中止した．3カ月で1名が四肢の浮腫を訴え，投与を中止した．

が11．1±2．7％で，1カ月未満では有意に改善したが，1カ月以上22カ月まででは投与前と有意差がなくなった（五g．6）．
投与前のNARが10％前後の3名では1名が投与前12．4±

独立行政法人国立病院機構 兵庫中央病院 神経内科

42

筋強直性ジストロフィーの夜間低酸素に対するアマンタジンの効果

0
5
0
4
0
3

●・

J

0
2

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●

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】

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6

8

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12

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4

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Fig．3

Fi9．6

0
0

0

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7

l

ノ
′

父U

0

0

︵辞︶NOd∽qノ0︵辞︶NOds箋

CaSe5，befor（93．5％）

0

CaSel，beror（38．1％）

b

0
5

0
4

21

0

3

6

0

3

6

0℃lock0●clock

Fig．7

after12months（4．0％）a什er4months（4．0％）

0

0

Fig．4

q

0

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︹

0

ノ

6

0
7

q

0

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′

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︵辞︶NOds

00︵辞︶NOds

0

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5

0
4

0

3

6

0

3

6

0−clock

0■clock

Fig．5

Fig．8
CaSe3
20

2．4％，1カ月未満が11．0±3．1％で効果なく，1名は1カ月未満では有効であったが長期には無効であり，もう1名は投与前が9．3±1．9％，3カ月未満が5．3±1．8％で，3カ月までは

（

15

ボ
ヽ

J

● ●

錮10

有効であったが，投与中止後54．5±23．9％と悪化した．
投与前のNARが35．8±4．8％の症例では13カ月まで有効であり，NARが著明に改善した．投与前のNARが96．9±3．2％

● ●

■d

Z
5

の症例では投与後4カ月までが35．4±28．8％で，NARが著

iE ●

0

明に改善した（丘87，8，9）．
タロミプラミン追加投与した2名のうち1名は投与前の夜

0

4

8

12

16

20

mon山s

間低酸素率（NAR）が31．8±9．1％，夜間高度低酸素率（NSAR）が1．46±0．04％であった．アマンタジン投与7−10
日後，NARが20．8±4．4％と低下したが有意差はなかった．

Fig．9（ng．10，11，12）．タロミプラミン追加投与15日後，視力低下を訴え，緑内障が疑われたためクロミプラミンの投与を中

NSARは1．42±0．75％と変化なかった．クロミプラミン追加
投与3−14日後，NARは26．5±12．7％とかえって上昇したが止した．中止後視力は元に戻った．

有意差はなかった．NSARは0．35±0．43％と有意に低下した

もう1名は投与前の夜間低酸素率（NAR）が50．7±6．0％，43

筋強直性ジストロフィーの夜間低酸素に対するアマンタジンの効果

闇e7，beIbre

00Ca5e6，bebre

妻
0

0

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0

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′

0

︵ボ︶NOds

【

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b

0
5

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4

21

0

3

6

0

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0■clock

6

clock

80

0

0

ノ

︵ボ︶NOds00amantazhe00amantazine
0

clock

Fig．13Fi9．10

〜

60

0

毒
∈

8

︵辞︶NOds

0

21

0

3

21

6
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0

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clock

6

Fi9．14

Fig．11amantazineandclomlPramine
00amantazineandclomlPramine
l
0
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0

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︵ボ︶NOds

【

b

21

0

3

21

6

0

3

6
0−clock

01Clock
Fig．12

Fig．15

夜間高度低酸素率（NSAR）が22．2±3．0％であった．アマン

ンタジンが間接的（あるいは直接的）に呼吸機能を刺激してタジン投与7−10日後，NARが52．2±17．9％，NSARはいることが考えられる．またMyDの患者の夜間Sp02が低下しているときに体位交換すれば直ちにSp02の上昇がみられることは日常的に経験することであり，睡眠の状態により22．0±8．8％と，変化なかった．クロミプラミン追加投与3−14
日後NARは67．6±10．2％とかえって上昇したが有意差はな
かった．NSARは8．9±4．5％と有意に低下した（Rg．13，14，

呼吸状態が影響をうけていることが考えられ，アマンタジン
が睡眠状態に影響を与えていることも考えられる．軽度の夜

15）．アマンタジン投与後便通異常を訴えたが，下剤の調整
で訴えは消失した．
考

間低酸素の症例ではアマンタジンが無効のことがあり，また有効な場合でも効果が長期に持続しなかったり，またその効果も大きなものではなく，アマンタジンの有用性は少ない．
ただし投与中止後にNARが悪化したことから，アマンタジ
ンが自然経過によるNARの悪化を防いでいる可能性も否定

察

MyDの呼吸機能障害に対してセロトニンレセプターアゴ
ニストが有効1）との報告がある．また白旗例でキサンチン誘導体が有効であった．しかし直接呼吸中枢を刺激する方法でできない．
高度の夜間低酸素の症例では1例だけではあるが1年以上著明な効果が持続し，極度の夜間低酸素の症例では4カ月しか測定できていないが著明な効果があり，アマンタジンが有は，当初は有効であっても次第に効果が弱くなることが考えられ，長期投与がためらわれる．

用であった．

アマンタジンが4名中3名に対して有効であったが，アマ

44

筋強直性ジストロフィーの夜間低酸素に対するアマンタジンの効果

夜間低酸素に対するアマンタジンの作用機序は明らかではないが，全測定のうち数回Sp02が100％の状態が持続する文

献ことがあったことから，アマンタジンが呼吸中枢を刺激していることが考えられる．またアマンタジン投与後に極端にSp02が低下する回数が減ったりその時間が短縮したりする

1）本家一也，狩野 操，土井建朗．筋強直性ジストロフィー患者の呼吸障害に対するセロトニンタイプ5＿HIAレ

ことから，アマンタジンが睡眠の状態を変えていることが考えられる．

セプターアゴニストの有用性について．平成11−13年度
厚生労働省精神 神経疾患研究委託費筋ジストロフィ

極端にSp02が低下する現象を改善するためにタロミプラ
ミンの少量投与を行ったが，2症例で，夜間高度低酸素が有ーの遺伝相談法及び病態に基づく治療法の開発に関する研究報告書．2002：208

意に改善した．今回症例数が少なく睡眠脳波の測定もしていないが，クロミプラミンがREM睡眠を遮断することが知ら

2）KupferDJ，EhlersCLPollockBG，etal：Clomipramine
andEEGsleepindepression．PsychiatryRes．1989；30：

れており2）・3），夜間高度低酸素の改善がREM陸眠遮断による可能性があると考えられる．ただし有意差はなかったが夜間

165−180，3）尾方克久，河野 智，谷田部可奈ら：Duchenne型筋ジストロフィーの夜間周期性低酸素血症に対するクロミプ

低酸素率はかえって上昇しており，また投与期間が短く，どの程度の期間効果が持続するかわかっておらず，臨床上の有ラミンの効果臨床神経1996；36：602−604

効性を考えるにはさらに症例数を増やし，長期のデータが必
要である．

45

筋強直性ジストロフィーにおけるSniffnasalinspiratorypressure（SNIP）の検討
下山 良二

要旨：CHEST社製呼吸筋力計・VJTALOPOWER KH−101を用いMyD患者12例のsniffnasalinspiratory
pressure（SNIP）を測定した．SNIPと最大吸気時口腔内圧（Plmax）は有意な相関を示した・SNlPはPlmax
より有意に低値を示したが，SNIPと肺活量（VC）は有意な相関を示し，SNJPがMyDの呼吸筋力評価に有用であることが示唆された．
KeyWords：筋強直性ジストロフィー，Sniffnasalinspiratorypressure（SNIP）・最大吸気時口腔内圧（PImax）

はじめにで軽く息を吐いた状態（FRC）で，もう一方の鼻孔からシャープな最強のSniffを行わせ，その陰圧を記録した．最低

吸気筋力の評価法として最大吸気時の口腔内圧（PImax）
が用いられてきたが，マウスピースの周りの空気漏れや不完

30秒の休憩をとり，10回の試行を行い最大の値を結果として用いた．
PImaxも同じ機器を用い，フランジつきマウスピースを全な吸気努力により評価は困艶となることが指摘されている．近年，吸気筋力の評価法として，最強のSniff（ひとか用い座位にて鼻クリップで鼻をふさぎFRCから測定した．
最低1分ずつの休憩をとり5回の試行を行い，最大の値を結ぎ，鼻からすう）における鼻孔の陰圧を測定するsniffnasal

果として採用した．

inspiratorypressure（SNIP）の手法1）が報告されている・
SNIPはPImaxに比べマウスピースを必要とせず，また結果PImaxの様に閉塞気道にたいし持続的な最大吸気を行うのと異なり，瞬間的に横隔膜が収縮した状態を測定するため高度の協調運動を要さず，小児2）や多様な神経筋疾患3）での非侵襲的かつ簡便な吸気筋力の評価法としての有効性が報告さ

MyD患者群の測定結果を表に示す（Table）．
MyD患者群では1例がマウスピースをくわえられず
PImax・VCともに測定不能であった．以下，SNIPとれている．顔面筋の筋力低下や意欲低下がみられることの多い筋強直性ジストロフィー（MyD）患者では PImaxの測Tablel MyD12例の検査結果

定に困雉を生じることが予想され，それに代わる吸気筋力の指標としてのSNIPの有効性を評価することは必要であると
思われた．

症例

生別

年齢

障害度

S N IPP Im a X
V C （D（C汀止 は 0 ） （cm H 20 ）S N IP ／P Im

1

M

29

2

46

58．
2

2．
11

0 ．
79

2

M

30

4

15．
2

23

1．
03

0 ．
66

3

F

3 6

3

32

4 6．
7

2．
57

0．
69

4

M

40

2

89．
2

10 7 ．
7

3．
7 1

0．
83

5

F

4 3

2

4 3．
5

35．
2

3．
3 1

1．
24

6

F

4 9

7

19．
5

26．
5

1．
97

0．
74

対象はMyD患者の12例（男性5例，女性7例）であり，
年齢は29から62歳にわたり，平均は46．9±11．2歳

7

F

4 9

7

9．
5

12．
7

1．
04

0．
74

8

F

5 2

8

12．
5

※

※

9

F

5 6

2

28．
5

4 6．
7

1．
37

0．
6 1

（mean±S．D．）であった．厚生省筋ジス班障害度分類では2から8にわたる．SNIP，最大吸気庄（PImax）ならび肺活

10

M

5 6

7

15．
5

29．
5

1．
75

0．
53

11

F

6 0

6

15．
5

15．
3

1 ．
19

1．
0 1

12

M

6 2

7

6 ．
5

11

1 ．
02

0．
59

対象・方法

量（VC）を測定した．健常人でのSNIPとPImaxとの関連をみるため9例の対照群（年齢33．6±9．8歳，男性7名，女性2名）
でSNIPとPImaxを測定した．

PImaxがともに測定可能であった11例での検討を行う．
SNIPの平均は29．2±23．8cmH20，PImaxの平均値は37．5±27．8cmH20であった．SNIPとPImaxは有意な正の相関を示した（r＝0．96，p＜0．0001）（Fig．1）．9例でSNIP
はPImaxより小さい値を示し，SNIPはPImaxより有意に低SNIPの測定はCHEST社製呼吸筋力計・ⅤITALOPOW−
ER KH＿101を用いた．センサーのマウスピース接続部に熱可塑性プラスチックを介して栄養注入用シリンジの先端を接合した．シリンジ先端の回りを密ろう粘土で覆い，空気漏れ値を示した（p＜0．01）（Fig．2）．
VCに対しSNIPとPlmaxは，ともに有意な正の相関を示のないように鼻孔にあわせたプラグを作り，これを鼻孔に挿入した．

した（SNIPとVC r＝0．87，p＜0．0005）（PImaxとVCr＝0．78

SNIPの測定法は先に述べた，プラグを鼻孔に挿入し座位，p＜0．005）（Fig．3，Fig．4）

独立行政法人国立病院機構松江病院
46

筋強直性ジストロフィーにおけるSniffnasalinspiratorypressure（SNIP）の検討

PImax（cmH20）

SNIP（cmH20）

120

100

100

80

80
60

60
40

40
20

20
0

0

0

20

40

60

80

100

120

0

．5

1

1．5

PImax（cmH20）

2

2．5

3

3．5

4

VC（L）

Fig．l SNIPとPImaxの関係（MyDll例）

Fig．4

PImaxとVCの関係（MyDll例）

CmH20
140

・−Pくり．‖：−−

120
100
80

壷

60
40
20
0

SNIP

Fig．2

MyD群

対照群

PImax

SNIPとPImaxの比較（MyDll例）

Fjg．5 SNIP／PImax，MyD群と対象群との比較

SNIP（cmH20）
100

り，標準値と比較してMyDでは肺活量の低下より最大換気
流量・呼吸筋力（最大吸気時・呼気時の口腔内圧）の低下が80

著しく，MyDの換気機能障害を早期にとらえるためには最大換気量と呼吸筋力に注目する必要があると述べている．し60

かしPImaxの手技は過酷であり不快なものであり，仮に低い倍が得られたとしても真の吸気筋力低下を示している以外に，やる気（モティベーション）の欠如や非協力的であった

40

20という可能性が否定できない．MyD患者においでは顔面の筋力低下を認めマウスピースをくわえることが困雉であると

0

0

．5

1

1．5

2

2．5

3

3．5

4

予想される．また松永がMyDの中枢神経症状のreviewのなかでMyDの性格変化に共通しているものとして「自主性低VC（L）

下，無関心，非活動性」を上げていた5はうにPImaxを行う
上でのモティベーションの低さが予想される．以上のことか

Fig．3SNIPとVCの関係（MyDll例）らMyDの吸気筋力をPImaxの手法により評価するのは困難があると思われ，MyD患者の吸気筋力の測定の代替的な手段としてのSNIPの検討は必要なものと思われた．

MyD患者のSNIPとPImaxの比（SNIP／PImax）は0．77±0．20で，対照群でのSNIP／PImax（0．90±0．21）より低い倍であったが，有意差は認められなかった（P＝0．18）

今回の検討でもマウスピースをくわえられずPImax・VC（Fig．5）．

ともに測定不能であったMyD患者が1例あったが，SNIPの測定は可能であった．Sniffは瞬間的で自然な運動であり
考察

SNIPはマウスピースが不要で意欲の低下しているMyD点者でも容易に施行でき，MyD患者におけるSNIPの有用性を示す結果と思われる．

MyDの呼吸筋力に注目した研究は五十嵐ら4）の報告があ

47

筋強直性ジストロフィーにおけるSniffnasalinspiratorypressure（SNIP）の検討

能性も否定できず，健常対照群でもSNIP／PImaxの平均がSNIPの正常値（絶対値）は男性で70cmH20以上，女性で60
cmH20以上6）であり今回のMyDでの検討では障害虔2の男
性患者一例をのぞいてSNIPは60cmH20以下であり，平均0．9となった可能性がある．

は29．2±23．8cmH20であ正常値より非常に低い値をとっていた．
健常成1や神経筋疾患2）を対象とした検討で，SNIPは正の相関を示し，SNIPがMyDにおける吸気筋力の評価法

PImaxより高値を示す傾向が報告されている．MyD患者では顔面の筋力が低下しマウスピースをしっかりくわえることにおいても可能な検査であると思われた．

MyDにおいてSNIPはPImaxと同様にVCに対し有意なとして有用であることを示唆するものである．SNIPは
PImaxよりも値が小さいものの，PImaxが困難なMyD症例

文ができずPImaxはSNIPより低い値を示すと予想されたが，献

今回の検討ではMyD患者群ではSNIP／PImaxは0．77±0．20
でSNIPはPImaxより有意に低値を示し，健常対照群でも1）Uldry C，FittingJW：Maximalvalues ofsniffnasal

SNIP／PImaxは0．90±0．21であり他の報告の結果とは異なっている．この理由として考えられるものを述べることとする．

inspiratorypressureinhealthysubjects．Thorax1995；
50：371−37①Sinffにおいては鼻孔が狭窄をきたすが，10から

2）Stefanutti D，FittingJW：Sniffnasalinspiratorypres−15cmH20の臨界値以上の吸気圧では鼻孔の抵抗が吸気圧に比例して高くなることで鼻孔の吸気流量は一定となると報告

sure．Reference valuesin Caucasian children．AmJ

されている7）．今回検討したMyDの症例ではSNIPが3）Stefanutti D，Benoist MR，Scheinmann P，et al：

15cmH20台以下の例が6人を占めており，このように吸気筋力が非常に低下するとSniffに見られる鼻孔の狭窄が不十分となり，圧のロスを生じSNIPがより低く測定された可能Usefulnessofsniffnasalpressureinpatientswithneu−性がある．一方PImaxは鼻孔を閉鎖しており圧のロスがな
く，その結果SNIP／PImaxが低くなったと思われる．

4）五十嵐ら：筋強直性ジストロフィー患者の呼吸機能，

RespirCritCareMed1999；159：107−111

romuscular or skeletaldisorders．AmJ Respir Crit
CareMed2000；162：1507−1511
平成11年度厚生省精神・神経疾患研究委託費による研究報告集1999：251②ZifkoらはMyDでは皮質磁気刺激で横隔膜・肋間筋のCMAPが小さく，興奮域値も高いことを明らかにし，これを中枢神経の吸気ドライブの障害によるものと述べている

5）松永宗雄：筋強直性ジストロフィーの中枢神経症状．神経内科1988；29：461−4688）．MyDにおいては他の神経筋疾患にもみられる吸気筋力低下の因子以外に，このような中枢神経の吸気ドライブの障害

6）ATS／ERS Statement on Respiratory Muscle Testing．

によりSniffにおける横隔膜の瞬間的な収縮の障害が生じ
SNIPがより低くなった可能性も考えられる．

7）BridgerP，ProctorF：Maximamnasalinspiratoryflow

AmJRespirCritCareMed2002；166：518−624
and nazalresistance．Ann OtoIRhinoILaryngo11970；
79：481−48③PImaxは1秒間の平均値で表す6〉ことが推奨されており他の報告でもPImaxを1秒間の平均値で表すのに対し，今

8）Zifko UA，Hahn AF，Remtulla H，et al：Centraland回の報告で使用した機器（CHEST社製呼吸筋力計・
ⅤITALOPOWER KH−101）はPImaxをピーク庄のみで表

peripheralrespiratory electrophysiologicalstudiesin
myotonicdystrophy．Brain1996；119：1911−1922

現するものであった．この結果今回の検討ではMyD群・健常対照群ともに他の報告よりもPImaxを過大に評価した可48

13C−酢酸呼気試験法を用いた筋強直性ジストロフィー患者の胃排出能の評価および消化管運動元進剤（クエン酸モサプリド）の有用性に関する検討
内田 靖，腰部 知子，下山 良二
要旨：13C−酢酸呼気試験にて，消化管運動先進剤を内服していない筋強直ジストロフィー患者10名の胃排出能を検討した．一般成人男性の56．02±8．82分に比し，筋強直ジストロフィー患者では79．24±22．72分と有意な胃排出能の延長が認められた．また，胃排出能と肪横能（肺活量，血中ガス分析値など），心機能（BNP値）および臨床的障害度との間には有意な相関は認められなかった．さらに，消化管運動克進剤（クエン酸モサプリド）を投与したが，83．12±24．97分と胃排出能の改善はみられなかった．
Keywords：胃排出能，13C一酢酸呼気試験，筋強直ジストロフィー，消化管運動克進剤
吸症例であった．上部消化管症状につきQUEST問診票（患者はじめに自記式質問表による上部消化管症状をスコア化した問診表6りを用いて聞き取りを行った．朝絶食後，1300mlの呼気を採筋強直ジストロフィーにおける腹部症状の主な誘因として，消化管平滑筋障害による消化管運動障害が推察されてい取後，13じ酢酸ナトリウム100mg含有の流動食ラコール㊥200mlを摂取させ，座位にて摂取後10，15，20，30，40，50，60，

るが，その詳細な検討は少ない日．その一方で消化管平滑筋に作用する消化管運動克進剤にて腹部症状が改善する報告例

75，90，105，120分後の11ポイントで120mlの呼気を採取があり2），客観的検討も乏しいまま薬物治療が行われている．
上部消化管愁訴において胃排出遅延が主要な原因と考えられているが，臨床的胃排出能評価方法については未だ明確なした．胃排出能は，得られた呼気中の13CO2濃度をUBiT−
IR300㊥（大塚電子株式会社）にて測定し，簡易胃排出能検査
プログラム7）にて作成した排出曲線上のTmax（呼気中13C存在率が最高となるまでの時間）をもって評価した．対照としコンセンサスは得られていない．現在までに，胃排出能を測て健康成人男性7名に対して同様に13C酢酸呼気試験を行っ定する方法としてradioisotope（RI）法，アセトアミノフェン法，放射線不透過マーカー法などが行われてきたが，手技的煩雑さ，侵襲性，危険性，経済性などの問題から，研究的た．また，TmaxとBMI，障害度分類，肺機能（肺活量，
血中ガス分析値，夜間低酸素指数）および血中BNP倍との相関を検討した．身長，体重，肺活量，血中ガス分析値，夜検査とみなされ日常臨床上の検査としては使用されていないのが現状である3）．一万，1988年，Ghoosらが13Cイヒ合物を間低酸素指数および血中BNP値の測定は，呼気試験前4週間以内に行った．さらに，消化管運動克進剤としてクエン酸用いた呼気試験法を報告し4㌧ 非侵襲的な新しい胃排出能検査法として注目され，本邦においても数施設で基礎的検討がモサプリド（15mg／day）を一週間内服後，再度QUEST問
診票による聞き取りおよび呼気試験を行い，症状やTmax

行われている．RI法との比較検討においても高い相関を示したことから，呼気試験法はRI法に代わり得る検査法として日本平滑筋学会を中心に検査方法の標準化に向けて検討中の変化を観察し消化管運動克進剤の効果を判定した．
結果である5）．

QUEST問診票から，いずれの症例においても，むねやけ，
腹部膨満感といった上部消化管症状は認められなかった．筋強直ジストロフィー患者10名の平均Tmaxは79．24±22．72

今回，同方法を用いることにより筋強直ジストロフィー症
例における胃排出能を検討すると共に，薬物投与による効果を客観的に評価した．

分で，対照とした健康成人男性7名の平均Tmax56．02±
対象と方法
本研究につき説明同意の得られた当院入院中の，消化管運8．82分に比して有意（p＜0．05）に延長が認められた（Fig．1）．
また，TmaxとBMI，障害皮分類，肺活量，血中ガス分析値，夜間低酸素指数，血中BNP値との相関を検討したが，動完進剤を内服していない筋強直ジストロフィー患者10名を対象とした．内訳は男性4名，女性6名，平均年齢52．5±

有意な相関は得られなかった．
クエン酸モサプリド投与による症状の変化は認められず，

9．1（38〜65）歳，厚生省筋ジス班による障害度分類はⅢが1名，Ⅳが1名，Vが3名，Ⅶが2名，Ⅶが3名で全例自発呼投与後の平均Tmaxは83．12±24．97分で投与前に比して有意な変化は認められなかった（Fig．2）．

独立行政法人国立病院校構松江病院〔〒690−8556 松江市上乃木5−＆31〕

49

HC一酢酸呼気試験法を用いた筋強直性ジストロフィー患者の胃排出能の評価および消化管運動完進剤（クエン酸モサプリド）の有用性に関する検討

定することにより胃排出速度を調べる「間接法」となり，また，試験食から固形食法と液状食法にも分類できる．このう

産経「名ノ
〔：
：
：：
：
：：
：コ 亡ロの 加 J
済ち，放射線活性をもつRI標識化合物を投与し対外からガンマカメラで撮影した画像イメージから機能評価を行うRI法

監劉 筋 錯盾 鱈 ジス トロ フ ィ ー

一一一一 一一 5 由m d a 山 蕗 歳 豆 鱈 ジ ス ロ フ ィーは現在，胃排出能検査法の gold standard と考えられているが，手技的煩雑さ，侵襲性，経済性などの問題から，日常診療として普及していない．そこで我々は，非侵襲的で応用範囲が広いと考えられる「間接法」の一つである13C一酢酸
呼気試験法を用いて胃排出能の検討を行った．
13C−酢酸呼気試験法は，経口投与された13C標識化合物が：■＿吸収・代謝されて呼気中に13C02として排泄されることを利用した検査法で，（1）特殊な設備を必要としない，（2）13C
標識化合物が安定同位体であり取り扱いが容易，（3）標識化

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﹁U︑∈︑kq︻上ト．ノ■宣合物として脂肪酸を用いるため肝障害などの危険性がなく安
全，（4）放射線被曝を伴わない，（5）呼気採取により測定が可能であり採血による静脈穿刺を必要としない，（6）技術的な熟練を要さないなどの利点8刷があり，近い将来，胃排出Fi9．1健康成人と筋強直ジストロフィー患者の胃排出能の比較能検査として標準化される検査と考えられる．現在までに筋強直ジストロフィー患者の胃排出能についてRI法による検討が行われ，健常者に比して有意な延長を認めたと報告されている10・11）．今回の13C−酢酸呼気試験法での検討でも同様な

71m∂XJm′nJ760

結果が得られた．また既報の如く，腹部症状のない段階です
でに胃排出能低下が生じていることも観察された12）．胃排出†40

能低下が胃平滑筋の障害によるものかどうかは不明であるが，胃排出能の遅延は上腹部症状出現前から生じており，肺720

機能や心機能とは相関せずに変化すると推察された．しかし，直接法のRI法では胃から排出された核種が直後のガンマカ

7（）0

β0

メラ撮影で即座に反映されるのに対して，間接法である同方法は，筋強直ジストロフィー患者における食道運動機能障害

6013），食道・胃・十二指腸の器質的疾患の存在や13C標識化合物の吸収（小腸）→代謝（肝）→排泄（肺）の過程での障害により影響を受けやすいと考えられ，その比較には更なる4028

検討も必要と考えられる．

8

一方，消化管運動障害に由来すると考えられる上部消化管
愁訴に対し，消化管運動完進剤が使用される．今までに開発された消化管運動完進剤はその作用機序から大別すると（ヨドFig．2 筋強直ジストロフィー患者におけるクエン酸モサプ
リド投与における胃排出能の変化

考ーパミンD2受容体遮断作用のあるもの，②セロトニン（5−HTl〜5−HT。）受容体に作用するもの，③オピオイド受容体に作用するもの，④モチリン受容体に作用するものがあり，それぞれの受容体の刺激，あるいは括抗作用によりアセチル案

日常診療において患者が消化器愁訴を主訴に来院した際，内視鏡検査や超音波検査などの画像診断で原因となり得る器

コリンの遊離を促進して消化管平滑筋を収縮させ，消化管運動を促進すると考えられている．しかし，我々は以前より平滑筋そのものに障害を生じている可能性のある筋強直ジスト

質的病変が同定されないことに遭遇することがある．そのよロフィー患者に対し，消化管運動克進剤を投与することに疑うな消化器愁訴には消化管運動障害が深く関与していると推察されるが，その機能異常を日常診療において客観的に検討問を感じていた．そこで我々は，クエン酸モサプリドを用いて胃排出能の変化を検討したが，有意な改善は得られなかった．HorowitzらはRI法にてメトクロプラミドによる胃排出されることは少ない．その理由の一つとして，客観的な標準検査が広く普及していないためと我々は考えている．今回，能改善効果を報告しているが，全16症例中固形食法にて有意に遅延した9症例のみにおいてメトタロプラミドを投与

消化管運動障害のうち胃排出能につき検討を行ったが，その検査法も様々な方法が報告されており，大きく分けると，摂取した食物またはマーカーの排出動態を直接的に画像で捉えし，結果として固形食法にて改善を認め，液体食法では改善しなかったとしている10）．また，Ronnblomらはエリスロマ
イシンを用いてRI法，固形食法にて胃排出能の変化を観察
し有意な変化は認めなかったと報告している11〉．これは，ドる「直接法」，試験食とともに胃から排出された薬物や標識化合物が腸管から吸収されて血中や呼気中に現れたものを測50

13C−酢酸呼気試験法を用いた筋強直性ジストロフィー患者の胃排出能の評価および消化管運動完進剤（クエン酸モサプリド）の有用性に関する検討

ーパミンD2受容体，セロトニン5−HT。受容体やモチリン
受容体といった受容体を介する神経系に障害があるのか，そ6）本郷道夫：QUEST問診票について．Therapeutic

れとも平滑筋細胞自体の障害なのかにより検討が異なるが，
LewiSらはマノメトリイーを用いた検討において，胃を支配

7）野坂千絃：13C標識化合物を用いた胃排出測定試験におResearch2000；21：1422−1425

けるパラメータ算出プログラム．消化器の臨床2001；4：するコリン作動性神経は機能的に正常であり，平滑筋自体の障害が問題であると指摘している．日常臨床において上部消化管愁訴を訴える筋強直ジストロフィー患者に対し，消化管776−7808）Braden B，Adamus S，Duan L，et al：The13C−aCetate
breathtestaccuratelyrenectsgastricemptyingofliq−

運動克進剤を授与し愁訴が改善する経験もあるが，その作用機序を考えると客観的な標準検査を用いた薬理効果の確認，

uidsin bothliquid and semisolid test meals．

さらにプラセポとの対比といった検討が必要であり，漫然とした投与には疑問が残ると考えられた．

9）ChoiMG，CamilleriM，Burton DD，et al：13C−OCtanOic

謝辞：13C一酢酸呼気試験法につき御教授くださいました島根大学光学医療診療部天野祐二先生に深謝いたします．

Cy，reprOducibility，and comparisonwithscintigraphy．

Gastroenterology1995：108：1048−1055

acidbreathtestforgastric emptyingofsolids：aCCura−

Gastroenterology1997；112：1155−1162
10）Horowitz M．Maddox A，Maddern GY，etal：Gastric文

献and Esophageal Emptyingin Dystrophia Myotonica．
Gastroenterology1987；92：570−577

1）奥村利勝，並木正義：筋緊張性ジストロフィーの内臓平
滑筋障害について．神経内科1988；29：582−588

11）RonnblomA，AnderssonS，He11stromPM，etal：Gastric
emptyinginmyotonicdystrophy．EuropeanJournalof2）Bujanda L，Lopez MA．AIcon A，et al：The gastroin−

ClinicalInvestigation2002；32：5707574

testinalchangesin dystrophia myotonica．Rev Esp
EnfermDig1997；89：711−714
3）石塚

12）BelliniM，AlduiniP，CoataF，etal：Gastricemptyingin
myotonic dystrophic patients．Digest Liver Dis2002；

泉，西山順博，小山茂樹ら：13Cイヒ合物を用いた

34：484−48813）EckardtVF，NixW，KrausW，etal：Esophagealmotor

胃排出能検査．臨床消化器内科2002；17：1769−17764）Ghoos YF，Maes BD，GeypensBJ，et al：Vantrappen

functionin patients with muscular dystrophy．

Measurement of gastric emptying rate of solids by

Gastroenterology1986；90：628−35

means of a carbon−labeled octanoic acid breath test．

14）LewisTD＆DanielEE：Gastroduodenalmotilityin a

Gastroenterology1993；104：1640−1647

CaSe Of dystrophia myotonica．Gastroenterology1981：

5）ワークショップ：13C呼気試験法胃排出能検査（13C法）

81：145−149の現状と未来一標準化に向けて．日本平滑筋学会機関紙
2002；6：11−13

51

MyotonicDystrophy（MyD）の嘆下障害の特徴および
嘆下障害に対するエナラプリルの効果
福田 満員，鳥居 剛，満岡 恭子，渡辺 千種
要旨：筋緊張性ジストロフィー（以下MyD）患者の囁下障害をビデオ囁下造影（Videofluorography；以下VF）
を用いて検討し，さらにエナラプリルを用いて囁下障害が改善するかどうかを検討した．【対象と方法】1，MyD
患者の囁下障害の特徴（健常群との比較）：当院に通院中または入院中のMyD患者12名を対象とした．健康成人5名を対照とLVFを施行した．2，エナラプリルの囁下運動改善効果：MyD患者12例に対しエナラプリル
5mg／日を4週間投与した．投与前後にVFを施行した．3，プラセボ対照クロスオーバー＝重吉検比較試験：
MyD患者15名を対象とした．患者をランダムにA，Bの2群に分け，A群にはエナラプリル10mg／日を4週間投
与後，2週間の体薬期間を置いてプラセボを4週間投与した．B群はプラセボ4週間，2週休薬，エナラプリル4週間投与した．vFはLeonardらの報告に従い，喋下第2相を評価した．【結果11，MyDの囁下障害の特徴：検査
食の通過時間は咽頭期と下咽頭期が健常群に比べて有意に延長していた．喋下運動時間は，軟口蓋挙上開始，軟口蓋が最高位に達する時間，咽頭食道括約筋（以下PES）開放開始の時間．PESが最大開放に至る時間，PES
閉鎖に至る時間が対照群に比して有意に延長していた．2，エナラプリルの囁下運動改善効果：検査食の通過時
間では口腔咽頭期が有意に短縮した．囁下運動時間では，軟口蓋挙上関始，舌骨移動開始が投与前に比して有意に短縮した．3．プラセボ対照二重盲検クロスオーバー比較試験：エナラプリルはプラセポに比して有意に軟口蓋挙上開始を改善させた．【考察】脳梗塞や高血圧を合併した高齢者にACE阻害薬を投与すると誤囁性肺炎の発症率が低下するという報告が近年なされている．本研究の結果，MyD患者の囁下障害は囁下第2相に特徴があり，エナ
ラプリルは軟口蓋の拳上開始を有意に改善させることが明らかになった．軟口蓋挙上の改善は囁下反射の改善を反映していると考えられ，ACE阻害薬はMyDの誤喋予防に期待が持てる．今後は多施設共同研究を行い，症例数を増やしたい．
Tablel ClinicalpronleforpilottrialofenaraprilinMyD

はじめに

Case Age／Sex DurationofMyD（yrs）

筋緊張性ジストロフィー（以下MyD）患者は経過中に嘆
下障害を来し，誤陸生肺炎を発症することが多い．本研究はMyD患者の嘆下障害についてビデオ嘆下造影（Videofluorography；以下VF）を用いて検討し，さらにエ
ナラプリルを用いて嘆下障害が改善するかどうかを検討した．さらにプラセボ対照二重盲検クロスオーバー比較試験を
行った．
対象と方法
1，MyD患者の嘆下障害の特徴（健常群との比較）

41

1

49／m

2

29／m

6

3

59／m

29

4

51／m

14

5

38／m

13

6

63／f

15

7

42／m

29

8

45／m

15

9

40作

6

10

50／r

10

l1

52／f

22

12

5／f

26

3，プラセボ対照クロスオーバー二重盲検比較試験
対象は書面にて同意を得たMyD患者15名．男性9人，女
性6人，平均年齢51．2歳，平均雁病期間は24．1年であった．
患者をランダムにA，Bの2群に分け，A群にはエナラプリ
ル10mg／日を4週間投与後，2週間の休薬期間を置いてプラ
セボを4週間投与した．B群はプラセボ4週間，2週休薬，
エナラプリル4週間投与した．A群は男性4人，女性4人，
平均年齢51．2歳，平均雁病期間20．4年，B群は男性5人，女
性2人，平均年齢51．1歳，平均罷病期間28．4年であった当院に通院中または入院中のMyD患者12名を対象とした．男性7名，女性5名，平均年齢48．2歳，平均脛病期間は18．9年であった．健康成人5名を正常対照とした．男性4名，女性1名，平均年齢44．4歳であった（表1）．
2，エナラプリルの膝下運動改善効果（オープン試験）
書面にて同意が得られたMyD患者12例（男性9名，女性3名，平均年齢46．6歳，平均脛病期間は17．8年）に対してエ
ナラプリル5mg／日を4週間投与前後に，VFを施行した（Tablel）．

（Table2）．

国立病院機構原病院 神経内科
52

嘆下造影2）
50％W／Vの硫酸バリウム水溶液を患者が1回で嘆下できる

た．Bl：咽頭期の始まり．検査会が脊椎（下顎角）を通過す
る時点．BVl：検査食の先端が喉頭蓋谷に入った時点．BV2：

量（5−10ml）を口に含ませ，指示下で喋下させた．側面像をエックス線透祝し，喋下第2相の以下のパラメータを測定し検査食の先端が喉頭蓋谷を出た時点．SPst：軟口蓋挙上開始
時点．SPmax：軟口蓋が最高点に達した時点．SPcl：軟口蓋挙Table2

上が終了した時点．pop：咽頭食道括約筋（PES）が開いた時
点．Pmax：PESが最大に開いた時点．Pcl：PESが閉鎖した時
点．Hl：舌骨が上前方に動き始めた時点．H2：舌骨が最高点にClinicalprofileofparticIPantSfordouble−blindcross−overtrial．

Case Age／sex DurationofMyD MDRS MR
4

20

3

4

44／M

28

4

5

66／F

25

4

6

54／F

7

39／M

8

4封M

＋

これらのパラメータから，検査食の通過時間（咽頭期：

133に達するまでの時間：SPmax−SPst，舌骨運動開始：H1−Bl，舌骨が最高位に達するまでの時間：H4−Hl，最高位の持続時

00

Pcl−Bl，口腔咽頭期：BV1−Bl，下咽頭期：Pcl−Bl）および
嘩下動作時間（軟口蓋挙上開始：SPst−Bl，軟口蓋が最高位

＋

16

50／F

＋

66／F

3

■

2

達した時点．H3：舌骨が下方に動き始めた時点．H4：舌骨が安静位に戻った時点．EM：喋下運動が終わり，喉頭蓋が元の位置に戻った時点．

＋

3

＋

24

3

48／M

9

1

4

1
2

2

4

55／ヽ1

12

5即M

13

49／F

19

4

14

53／M

15

4

15

60／M

50

2

4

＋

5

つ ﹈

3

■

5

間：H3−H2，PES開放開始：Pop−Bl，PESが開放しはじめる時間：Pcl−Pop，最大開放に至る時間：Pmax−Bl，PESが閉鎖する時間：PcITBl，喉頭蓋が安静位にもどる時間EM・

＋

11

3

42／F
43／M

4

9

10

2

＋
＋

Bl）を算出した．ビデオは30frames／secで録画し，lframe＝0．033secとして計算した．すべての測定が終了した−

後，患者がどちらの群かオープンした．投薬後の値が投薬前に比して改善している場合，有効と判定した．統計学的検討

Abbreviations：
MDRS：muSCulardisabilityrating scalel），0＝nOClinicalimpair−は，症例構成の検討にはズ2検定を用いた．健常群とMyD群との比較およびオープン試験はt検定を用いた．二重盲検

ment，1＝minimalsignsofimpalrment，2＝distalweakness，3＝moderateproximalweakness，and4＝nOnambulatory．Cough：COughsymptomexpressedbeforethepresenttrial．MR：mental

クロスオーバー比較試験においてパラメータの変化の検定に

retardation．

はt検定を用い，有効率の検定にはズ2検定を用いた．

Table3

BolusTransitTime

Transittime ControI MyD MyD（enalapri1）

咽頭期（Pcl−Bl）

0．804±0．353 1．69±1．73＊

口腔咽頭期（BVl−Bl）0．008±0．008

1．53±1．1

0．69±0．74＊

0．277±0．41＊

0．95±0．54

1．00±0．80

下咽頭期（Pc1−BV2） 0．464±0．39＊：p＜0．05

Tabre4

SwallowGesture

SwallowGestureControI

MyD

MyD（enalapri1）

SoftPalateElevation

軟口蓋挙上開始（SPst−Bl）−0．796±0．387

0．447±0．59＊＊−0．124±0．28＊

最高位に達する時間（SPm−SPst）

1．158±0．719

0．520±0．449＊

0．479±0．453

舌骨移動開始（Hl−Bl）
最高位に達する時間（H2−Hl）

0．174±0．352

0．893±0．703＊

0．113±0．533＊

0．222±0．307

0．432±0．367

0．323±0．380

最高位の持続時間（H3−H2）

0．222±0．335

0．476±0．385

0．861±0．617

0．358±0．427

1．08±0．616＊

0．636±0．974

0．446±0．394

0．700±0．573

0．714±0．342

HyoidDisplacement

PESOpening

PES開放開始の時間（Pop−Bl）
持続時間（PcトPop）
最大開放に至る時間（Pm−Bl）

0．394±0．43

1．26±0．579＊＊

0．674±0．978

0，804±0．353

1，78±0．820＊

1．35±1．12

1．686±0．464

2．76±1．02

2．25±1．46

PESClosure

PES閉鎖に至る時間（Pcl−Bl）
Epiglottis

喉頭蓋が安静位に戻る時間（EM−Bl）
Abbreviations‥PES‥Pharyngo−eSOPhagealsphincters＊‥p＜0・05，＊＊：p＜0・0153

p＜0．05を有意差ありと判定した．副作用を調べるため，VF
施行時に血圧測定，血液検査（血算・血液生化学的検査）を

3．94＋／−2．60秒となり（p＝0．80），プラセボ投与前後では施行し，咳など有害事象がないかどうか質問した．本研究は国立病院機構原病院倫理委員会の承認を得たのちに施行した．

SPst−Blはエナラプリル投与前後で0．12＋／−0．19secから

0．19＋／−3．08秒から0．45＋／一3．59秒になった（p＝0．95）．B群の0．10＋／−0．21秒となり（p＝0．042），プラセボ投与前後では0．01＋／一0．08秒から0．09＋／−0．08秒になった（p＝0．11）．

3）有効率（Table5）
結果

Table5

rateofefftctiveness
enalapril placebo

1，MyDの喋下障害の特徴（Table3，4）
検査食の通過時間は咽頭期（p＝0．023）と下咽頭期

Gr．A
Hl−BI Gr．B

（p＝0．003）が健常群に比べて有意に延長していた．喋下運動
時問は，軟口蓋挙上開始（p＝0．0007），軟口蓋が最高位に達total（％）

SPstTBI Gr．B
total（％）（p＝0．023）が対照群に比して有意に延長していた．
2，エナラプリルの陸下運動改善効果（Table3，4）
エナラプリル4週投与後，検査食の通過時間では口腔咽頭

3210（66．7％）

Gr．A

する時間（p＝0．04），PES開放開始の時間（p＝0．031），PES
が最大開放に至る時間（p＝0．0093），PES閉鎖に至る時間

5（33．3％）

7

3

6

2

13（86．7％）＊

5（33．3％）

A群のH1−Blは，エナラプリル投与で6名が有効，プラセ
ポ投与では3名が有効であった．A群のSPst−Blはエナラプ
リル投与で7名が有効，プラセボ投与では3名が有効であっ期が有意に短縮した（p＝0．014）．瞭下運動時間では，軟口蓋挙上開始（p＝0．022），舌骨移動開始（p＝0．016）が非投与時に比して有意に短縮した．

た．B群のH1−Blは，エナラプリル投与で4名が有効，プラセボ投与では2名が有効であった．B群のSPst−Blはエナラ

3，プラセボ対照二重盲検クロスオーバー比較試験
1）患者背景プリル投与で6名が有効，プラセポ投与では2名が有効であった．AB群を合計すると，エナラプリルの有効率はHl−Bl

A群とB群で年齢，性，擢病期間に有意差はなかった．

が46．7％，SPst−Blは73．3％であった．プラセボの有効率はHl−Blが40％，SPst−Blが33．3％であった．エナラプリルはプラセ
GroupB
ボに比して有意にSPst−Blを改2）評価項目（Figure）
GroupA
Sec．

B
H

544
5謂
・j罰251﹂朋D

I
I

54
5．
4M
5．
3ク
5ー
2．
51
．1
．

Sec＿

6
4

弟

善させた（p＝0．029）．H1−Blの有効率に有意差はなかった．
3）安全性評価
自他党的所見では1例が咳を認めたが，試験を中止するほどではなかった．血液検査では異常を呈した例はなく，血圧も投与後に収縮期圧が90mmHg以下になる例はなく，安全に施行できた．

SPst−Bl考察

MyD患者の嘆下障害は味下第2相に特徴があることが明らかになった．すなわち，喋下食のemd叩dl placebo

Placebo enalapri1

通過時間が延長しており，嘆下運動では軟口蓋挙上開始，舌骨の挙上開始が健常にくらべて遅れていた．健常者では検査食が喉頭に入る前に軟口蓋と舌骨A群のHl−Blは，エナラプリル投与前後で0．34＋／−3．82secの挙上が開始しているのに対してMyD群では検査食が喉頭に流入した後に軟口蓋と舌骨の挙上が開始している．

から0，10＋／−3．07秒となり（p＝0．08），プラセポ投与前後では0．26＋／−3．18秒から0．24十／−2．19秒になった（p＝0．86）．A群のLeonardらの報告でも本研究の結果と同様，MyD患者の喋
下食の通過時間が延長し，降下運動の開始が遅れていた2）．

SPst−Blはエナラプリル投与前後で0．17＋／−0．26secから
一0．14＋／−0．16秒となり（p＝0．04），プラセボ投与前後では脳梗塞や高血圧を合併した高齢者にACE阻害薬を投与す
ると誤嵯性肺炎の発症率が低下するという報告が近年なされ−0．04＋／−0，07秒から0．07＋／−0．16秒になった（p＝0．17）．B群のH1−Blは，エナラプリル投与前後で3．51＋／−2．47secから

54

ている3）−6）．ACE阻害粟はACEのキニナーゼIIを阻害する．
これによりサブスタンスP（以下SP）の分解が阻害される7I〜叩．SPは咳反射や嘆下反射にも関与するので，血中濃度が文上昇すれば喋下反射が改善する．Araiらは脳梗塞患者の血中SP濃度が対照より低値で，イミグプリル投与によりSP濃度が改善したと報告した11）．ACE阻害薬の誤嘆改善効果

献1）JMathieu，MDeBraekeleer，CPrevostetal：Myotonic
dystrophy：Clinicalassessmentofmusculardisabilityin
anisolated population with presumed homogeneousに関する報告の多くがイミダブリルを用いており，対象は高mutation．Neurology，Jan1992；42：203−208

血圧患者がほとんどである．本研究では，血圧が正常の

2）LeonardRJ，KendallKA，JohnsonR，etal：Swallowing

MyD患者を対象にしたため，降圧効果がイミダブリルより劣るとされるエナラプリルを用いた．副作用としては咳が1

in myotonic muscular dystrophy：a Videofluoroscopic

例あったが，研究を中止するほど重篤にはならなかった．過剰な血圧低下をきたした例はなく，血液検査でも異常をみと

3）Marik PE，Kaplan D：Aspiration pneumonia and dys−

めなかった．エナラプリルも5−10mg／日で比較的安全に使用

4）OkaishiK，Morimoto S，Fukuo K．et al：Reduction of

できると考えられる．今後はMyD患者のSP濃度の変化やエナラプリルの至適投与量を検討する必要がある．
過去にACE阻害薬の効果を判定するのにVF用いた報告

riskofpneumoniaassociatedwithuseofangiotensinI

Study．ArchPhysMedRehabil．2001；82：979−985
phagiaintheelderly．Chest．2003；124：328−336

COnVertingenzymeinhibitorsinelderlyinpatients．Am
JHypertens．1999；12：778−783

はなかったので，我々は，まずオープン試験を施行した．軟
口蓋挙上開始および舌骨移動開始が非投与時に比して有意に5）TeramotoS，OuchiY：ACEinhibitors andprevention
Of aspiration pneumoniain elderly hypertensives．

短縮していた．さらに，二重盲検試験によりACE阻害薬の誤嘆予防効果を確認した報告はなかったので，プラセボ対照

Lancet．1999；353：843

6）AraiT，Yasuda Y，Toshima S，et al：ACEinhibitors

二重盲検試験を施行した．本研究は単施設で症例数が限られていたため，クロスオーバー比較試験を行った．この結果，軟口蓋の挙上開始を有意に改善させることが明らかになっ

7）AraiT，Yasuda Y．Takaya T，etal：Angiotensin−COn・た．軟口蓋挙上の改善は嘆下反射の改善を反映していると考Verting enzymeinhibitors，anglOtenSinII receptor

えられ，ACE阻害薬はMyDの嘆下障害に有用であると考えられる．しかし，ACE阻害薬の内服のみで誤喋を完全に予防することは不可能である．多面的な介入が必要である．例

antagonists，and symptomless dysphagia．Chest．

and pneumoniain elderly people．Lancet．1998；352：1937・
1938

2000；117：1819−18208）AraiT，YasudaY，TakayaT，etal：Technetiumtinco1−

えば食事の喉頭残留が脳梗塞後遺症患者ではよく認められ，これを改善させるために食後の空喋下が有効であることが知10id test detecting symptomless dysphagia and ACEられている．MyD患者でも空陸下をさせると喉頭に残留しnia．IntJMoIMed．2000；5：609−610

inhibitor prevented occurrence of aspiration pneumo−

た残達を減らすことができる．MyD患者は知的障害を伴う例が多いので，空陸下は患者に任せるよりも介助者が積極的

9）NakayamaK．SekizawaK，SasakiH：ACEinhibitorandに介入して行う方が効果を期待できる．また，MyD患者は食道揺動が低下していることがわかっており，嘆下した食物が逆流し誤喋性肺炎を起こす可能性がある．食後数時間を経10）IwasakiK，WangQ，SekiH etal：The effects ofthe

SWallowingrenex．Chest1998：113：1425

traditionalchinese

medicine，‖Banxia

Houpo

Tang

（Hange−Koboku To）n on the swallowing reflexinてもなお食道に食物が残存している例もあるが，食直後の臥位はで避けたほうがよい．

Parkinson．sdisease．Phytomedicine．2000；7：259−263．
11）AraiT，YoshimiN，FujiwaraH，etal：Serumsubstance

今後は多施設共同研究を行い，症例数を増やしたい．さらに他の神経筋疾患への応用も期待できるので対象を広げていきたい12I．

P concentrations and silent aspirationin elderly
patientswithstroke．Neurology．2003；61：1625−162612）EbiharaS，SaitoH，KandaAetal：ImpairedefGcacyof
COughin patients with Parkinson disease．Chest．
2003；12：1009−101555

筋強直性ジストロフィー患者における動脈硬化性病変
一頚部血管超音波法による検討−
田中 尚，松村 剛，斎藤 利雄，猪山 昭徳，
宮下 典子，藤川 亮，野崎 園子＊，藤村 晴俊，神野 進
要旨：頚部血管超音波法，頭部MRlを用いて，筋強直性ジストロフィー患者（MyD）における動脈硬化性病変を検討した．MyDでは，頚動脈の内申膜肥厚やプラーク，狭窄を認め，動脈硬化性疾患のリスクがあると考えられた．頭部MRlでは大脳白質にラクナ梗塞様のspottyな病変を認める症例があり，脳虚血性病変の可能性も示唆された．MyDでは，動脈硬化性合併症の評価とそのリスク管理も重要である．
CCAの拡張末期血流速度の左右比（EDratio：end−diastolic

はじめにratio）を算出し，1．4以上を遠位部の高度閉塞性病変の疑いとした．

筋強直性ジストロフィー（MyD）では，脳梗塞を合併するという報告が散見されるが1）2）・3），詳細な病態については十脳器質性病変は，0．5teslaのMRI装置を用い，Tl，T2強
調画像，フレア画像の水平断にて評価した．また蝕）W VOid

分検討されていない．またMyDは糖尿病や高脂血症などを合併し，動脈硬化性疾患のリスクがあると考えられるが，の有無で主幹動脈の閉塞性病変を判定した．T2強調画像で高信号を示す長径1．5cm以下のspottyな病変とdiffuseな病変を評価した．

このような観点からの臨床研究は少なく，特に，我々が検索し限り，動脆硬化の評価法として汎用されている頚部血管超統計処理はt検定を用いた．

音波法を用いた検討はなされていない．今回我々は，頚部血管超音波法，頭部MRIにてMyDの動脆硬化性病変について
評価した．
対

結

果

結果を表1に示した．MyDでは，糖尿病6例，高脂質血症8例，肥満7例を合併していた．心房細動などの不整脈を象

対象は，脳血管障害，虚血性心疾患の既往のない入院中の有した症例はなかった．MyD群のmaxIMTは，1．06±0．16（mm）で，コントロール群の0．68±0．11より有意に肥厚し

MyDlO例（男4名，女6名，50．0±5．5歳）である．頚部血管超音波法では，健常者18名（男9名，女9名，33．2±7．6ていた（p＜0．01）（図1）．maxIMTが1．1mm以上の肥厚を示したのは7例，10血管であった．IMT肥厚例を図2に示し歳）をコントロールとした．

た．高輝度な1．2mmのIMT肥厚を認めた．また分岐部，ICAにプラークを認めたのは7血管で，このうち1血管は低輝度プラークを有した約50％のIC狭窄であった（図3）．

方法

CCAの血流速度の左右差（EDratio≧1．4）は認めず，VA
MyD群の糖尿病（FBS126mg／dl以上），高脂血症（総コの血流は順行性であった．頭部MRIでは，T2強調画像またレステロール220mg／dl以上もしくは，中性脂肪150以上），
肥満（BMI25以上），不整脈の有無を検討した．不整脈の評
価には、12誘導心電図とホルター心電図を用いた．

はフレア画像でのdiffuseな病変は8例，SpOttyな病変は5例に認めた．脳主幹動脈の閉塞性病変は認めなかった（表1）．
diffuseな病変とspottyな病変が混在する症例を提示した（図4，5）．

超音波機器は，OLYMPUS社製SonoSite180PLUSを使用
し，7．5MHzのリニアプローブを用いて，B−mOde法により考

稔頚動脈（CCA：common carotid artery），内頚動脈（ICA：internalcarOtidartery）を描出し，CCAのfarwal1の最大内中段厚（maxIMT：maxintima−media thickness）

察

MyDでは，脳梗塞を合併することが報告されており，不整脈に伴う塞栓性機序が指摘されている1）・2I．また，凝固線
溶系の異常も指摘されており，血栓性の脳梗塞の病態も推察

およびCCA，椎骨動脈（VA：vertebralartery）の血流速度を測定した．IMTは，1．1mm以上を肥厚とした．plaque
は，IMTl．1mm以上の隆起性病変とした．またカラードプ
ラ法で血流を描出し，狭窄病変やプラークを評価した．またされている3）．しかし，脳梗塞の合併頻度や詳しい病態は不明な点が多い．

国立病院横構刀根山病院神経内科（■現国立病院機構徳島病院臨床研究部）

56

筋強直性ジストロフィー患者における動脈硬化性病変

表1 結果

P＜0．01

MaxIMT（mm）
maxIMT MRI T21esion

4case age／sex obesity DM HL Af R／L（mm）plaque spotty diffuse

32

1．2／0．9

十＋−1．3／1．3

十一

0．9／1．0

十−十1．2／1．2

＋

■

一

■

9
0
8
0
7
0
6
0
5
0
4
0

0．9／1．0

十

一

十

十

十

1．1／1．0

十0．8／1．2

−

＋

一

＋

▼

＋

十

0．8／0．9＋

一■

0．9／1．3

十

＋

十

−

＋

十▲＋■十■十十■＋▲十■＋■＋十＋＋十MFMFMFFFMF
51545348現5650513855

1234567890

十

≡妻
MyD

1・1／1・0＋

コントロールトD ND

図1MyD群のmaxIMTは，1．06±0．16（mm）で，コントロ

ND：nOt done

ール群の0．68±0．11より有意に肥厚していた（p＜0．01）

Eg］2 症例2の右総頚動脈のB−mOde法

図3 症例7の右内頚動脈分岐部のカラードプラ法
低輝度プラークによる約50％の狭窄性病変を認める，

高輝度な1．2mmのIMT肥厚を認める．

図4 症例3の頭部MRIT2強調画像
脳室周囲に左右対称的にdiffuseな高信号域（細い矢印）を，皮質下にspottyな高信号域（太い失印）を認める．

図5

症例4の頭部MRIフレア画像

脳室周乳半卵円中心にdiffuseな高信号域（細い矢印）を，皮質下にspottyな高信号域（太い矢印）を認める．

我々は，MyDが糖尿病，高脂血症，肥満といった合併症を有する場合があることから，脳梗塞などの動脈硬化性疾患の従来から，頚部血管超音波法による頚動脈の内申膜肥厚やプラークの所見は，虚血性心疾患や脳梗塞などの動脈硬化性疾患の危険があることを示していると報告されている4）．そリスクを評価する目的で，頚動脈の内申膜肥厚とMRIによる脳虚血性病変，血管病変の検討を行った．

れゆえ，頚部血管超音波法は，動脈硬化疾患の評価やスクリ
ーニング検査の目的で、広く用いられている5）．そこで，今回の検討では，入院患者を対象としていたためか，肥満，

57

筋強直性ジストロフィー患者における動脈硬化性病変

糖尿病，高脂血症の合併頻度は高く，これらの合併症を一つ以上有していたが，不整脈の合併はなかった．頚部血管超音

厚や脳虚血性病変と関連があるかなど，多面的に解析を進め波法のパラメーターとしては，CCAのmaxIMTは再現性にMyDの平均寿命が延長すれば，ますます動脈硬化性合併症の評価とそのリスク管理が重要となると考えられた．

て行く必要がある．今後，補助呼吸療法などによって，優れており，信頼性が高いとされおり5），我々は，これに着日した．MyDのmaxIMTは，1．06±0．16（mm）で，健常者の0．68±0．11より有意に肥厚していた．しかしIMTは年文

齢とともに肥厚するため，疾患群とコントロール群の年齢がマッチしていない今回の検討では，maXIMTの肥厚の原因

献1）Bi11erJ，Ionasescu V，Zellweger H，Adams HPJr，として，動脈硬化性疾患の合併症だけでなく，年齢の影響も考えられた．

Schultz DT：Frequency of cerebralinfarctionin
patientswithinheritedneuromusculardiseases．Stroke．
1987；18（4）：805−7．

しかし，IMTは年齢とともに肥厚するものの，通常1．0mm以下であり，1．1mm以上は病的な肥厚とされている5）．

2）橋本和孝，藤原和彦，牧田圭弘，木村隆，箭原修：筋強直性ジストロフィーにおける脳梗塞．厚生省精神・神経疾患研究8〜10年度研究報告青筋ジストロフィーの遺伝相談及び全身的病態の把握と対策に関する研究．

今回，IMTが1．1mm以上の肥厚を呈した7症例やプラークを認めた症例は動脈硬化性疾患のリスクがあると考えられた．これらのことから，動脈硬化性疾患を有するMyDの脳梗塞の発症については，不整脈に伴う塞栓性機序だけでなく，血栓性機序の可能性も示唆された．特に，症例7（図3）の1999，p449

3）橋本和李，藤原和彦，鈴木康博，木村隆，箭原修：筋強直性ジストロフィーにおける凝固線洛系の異常および脳梗塞に関する検討．厚生省精神・神経疾患研究8〜10
年度研究報告書筋ジストロフィーの遺伝相談及び全身的病態の把握と対策に関する研究．1999，p138−139

ような無症状ながら約50％のIC狭窄を示した低輝度プラー
クは，不安定プラークといわれており，脳梗塞の発症や血管病変の進展の可能性が考えられ，リスクファクターの管理と頚部血管超音波法による定期的なフォローアップが必要であると考えられた．
頸動脱や脊骨動脈の血流速度測定では，測定部位だけでな

4）0LearyDH，PolakJF，KronmalRA，SavagePJ，Borhani

NO，Kittner SJ，Tracy R，GardinJM，Price TR，く，血流速度の低下からその遠位部の閉塞性病変の診断が可能である4）．今回の検討では，主幹動脈の高度な閉塞病変はFurbergCD：Thickeningofthecarotidwall．Amark−否定的であり，頭部MRIのflow voidの評価でも，閉塞性病
変は認めなかった．

Health Study Collaborative Research Group．Stroke．

従来，MyDのMRI所見として，大脳自質病変が指摘されているが6）・7㌧ 変性によるものか，虚血によるものかどうか

5）遠田栄一，佐藤 洋編集：頚動脈・下肢動静脆超音波検査の進め方と評価法．医歯薬出版株式会社，東京，2004などその病変は詳しくわかっていない．今回の検討では，

6）Abe K，Fujimura H，Toyooka K，YorifujiS，Nishikawa

er for atherosclerosisin the elderly？Cardiovascular

1996；27（2）：224−31．

T2強調画像でのspottyな病変に着目したが，これらはラク
ナ梗塞様であり，虚血性病変の可能性も考えられた．diffuseな病変については，変性や代謝性変化，虚血性変化などが推

Y，Hazama T，Yanagihara T．：InvoIvement of the

察された．しかし，より詳細な検討のためには，これらの画
像診断と病理学的な対比が必要であると考えられた．

7）Di Costanzo A，DiSalle F，Santoro L，Tessitore A，

MyDの動脈硬化性疾患の病態を把握するためには，対象群と年齢をマッチさせた上で，どういった因子が，内申膜肥

white matter abnormalitiesin myotonic dystrophy

central nervous systemin myotonic dystrophy．J
NeuroISci．1994；127（2）：179−85．

BonavitaV，TedeschiG．：Patternandsigni丘Canceof

typel：anMRIstudy．JNeurol．2002；249（9）：1175−82．

58

筋強直性ジストロフィー患者に対する間欠的拍動性空気式圧迫装置を用いた血栓予防効果に関する検討
山田 史郎1），岩谷 道生1），藤 哲2），高田 博仁3），今 清覚3），＊小山 慶信3）
要旨：筋強直性ジストロフィー患者11名に間欠的拍動性空気式圧迫装置を装着して血栓準備状態の改善の可能性について検討した．経時的変化ではfibrinogen高値の患者は有意にその値が低下した．また，BNPは装着施行後に有意に低下した．TAT，PTFl＋2，DDおよびPJCについては装着者，非装着者間に有意な差は認められなかったが，平均値は装着者群で低かった．すでに血栓の既往のある患者は対象にはならないが，血栓準備状態が改善する可能性が示された．
Keywords 筋強直性ジストロフィー，間欠的拍動性空気式圧迫装置，血栓症

はじめに

結

果

筋ジストロフィー患者は不動化に伴い血栓形成の準備状態

4ケ月以上の継続装着を行った患者は11名であった（男性にあると考えられている．整形外科領域において下肢人工関節手術後などの血栓症が問題となっており，薬物療法による予防法が検討されている．一方，早期理学療法の一環として6名，女性5名，平均年齢52．3歳，平均装着期間9．2ケ月）．
装着に伴うトラブルは特に認められなかった．使用期間中に明らかな血栓症症状を里する患者はいなかった．装着しなかった患者は16名であった（男性12名，女性4名，平均年齢
52．1歳）．

血栓形成予防のため，間欠的拍動性空気式圧迫装置（inter−mittent pneumatic−pump COmpreSSion：以下，IPCと略）を用い薬物療法と同等の効果が得られるとされている．われわ

1．装着患者のfibrinogen，PT，APTTおよびBNPの変化（表1）

れは，筋強直性ジストロフィー（以下，MyDと略）患者にIPCを装着し血栓形成の予防効果，心不全に対する影響を検討したので報告する．

a．Fibrinogen

IPC装着患者中，施行開始前にfibrinogen値の異常値（400mg／dl以上）を示した患者は5名であった．施行後は2名に減少した．装着患者で異常値を示したグループでは対象および方法

装着施行後有意にfibrinogenの減少が認められた院内の倫理委員会の了承を受けた後，当院に入院中のMyD患者にIPCの説明を行い，了解の得られたMyD患者に装着を行った．

（p＜0．05）．装着しなかった患者は当初3名で異常値を示した．同一期間経過後に2名が異常値を示した．
b．PT・APTTSIGMAX社製PLEXIPULSEを用い，装着は患者のスケジ
ュールのあいている時間帯で，連日1時間とした．装着施行

IPC装着患者には施行開始前にPT異常値を示した患者はいなかった．施行後に異常値を示した患者もいなかった．

前後で1回ずつ，計2回の採血を行った．採血時問は朝8時30分から9時で，22G以上の注射針を用い動脈より行った．
Fibrinogen，プロトロンビン時間（PT），活性化部分トロン

APTT倍は施行開始前に3名が異常値を示したが，施行後は全員正常値を示した．装着しなかった患者は当初PT億で16名中1名が異常値を示した．同一期間経過後には1名が異常値を示した．APTT値は異常値を示した患者は16名中1名が2名となった．
C．BNP

ボプラスチン時間（APTT）および心機能の評価として
BNPの各項目について経時的変化の比較検討を行った．さらに装着，非装着患者間でのTAT（thrombin−antithrombin
ⅡIcomplex），PTFl＋2（prothrombinfragmentl＋2），DD

IPC装着患者の施行開始前の平均は25．45pg／mlであった．異常値を示した患者は8名であった．施行後平均（D−dimmer）およびPIC（plasmin−a2plasmininhibitor
complex）の比較検討を行った．

18．70pg／mlで有意に減少した（p＜0．05）．異常値を示した
患者は6名に減少した．装着しなかった患者の初期の平均

装着施行前後の比較はt検定，装着者と非装着者の比較はMann−WhitneyのU検定を用い，p＞0．05をもって有意差ありとした．

値は25．93pg／mlで16名中4名で異常値を示した．同一期間経過後の平均値は41．94pg／mlであった．異常値を示した患者は4名であった．

1）独立行政法人国立病院桟構青森病院整形外科，2I弘前大学医学部整形外科，
3）独立行政法人国立病院粍構青森病院神経内科
59

表1装着患者の五brinogen、PT、APTTおよびBNPの変化
年齢

性別

装 着期 間PT（秒）

F ib rino g en （m g ／d l）

A PTT（秒）BN P（
p g ／m l）

（ヶ月）

施 行前

施 行後

施行 前

施 行後

施行 前

施行 後

施行 前

施 行後

4 35

10．
3

10．
3

23 ．
5

24 ．
2

3 1．
9

2 9．
1

73

F

4

6 70

49

F

4

44 5

3 44

10．
0

10．
6

25 ．
7

24 ．
9

4 3．
9

2 3．
4

44

F

7

3 52

351

10．
8

10．
8

2 7．
5

28 ．
6

3 6．
2

3 5．
5

27 ．
5

12．
1

5．
4

M

7

3 03

289

10．
9

10．
7

2 6．
8

43

F

12

3 01

351

11．
3

1 1．
2

28 ．
0

28 ．
4

4 1．
1

31．
1

57

M

12

3 65

339

10．
8

10．
9

29 ．
3

29 ．
6

3 2．
2

14．
1
26．
6

64

57

F

12

6 02

333

11．
8

1 1．
4

34 ．
7

27 ．
7

28．
3

53

M

12

2 57

208

10．
6

10．
0

2 7．
2

27 ．
8

23．
4

25．
7

36

M

12

2 77

242

10．
2

10．
4

2 6．
0

26 ．
7

23．
4

8．
2

49

M

12

5 52

4 14

10．
7

10．
9

2 5．
4

28 ．
1

2．
9

2．
0

50

M

12

4 00

273

11．
2

1 1．
8

34 ．
4

3 1．
0

4．
5

4．
6

表2 凝固・線溶系マーカーの装着者・非装着者の比較
装 着者

非 装 着 者 （n ＝1 6 ）（n ＝1 1 ）T A T （n g ／d l）

平均 3，
5 6 （1．1−1 1 ．
5）

平均 6．
1 9 （1．1−2 6 ．
9）

基 準 値 （3 ．
0 以 下）

異 常 者 4 ／1 1

異 常 者 7 ／1 6

P T F l ＋2 （n M O L ／1）

平均 0．
678 （
0．
4 5 −1．1 1 ）平均 0．
8 5 0 （0 ．
4 3 −1 ．
87 ）基 準 値 （0 ．
4 −1 ．
4）

異 常 者 0 ／1 1

異 常 者 3 ／1 6

D D （〃 か 111）

平 均 1．
077 （0．
5 0 −2 ．
6 4）

平 均 1．
665 （0．
5 0 −5 ．
4 1）

基 準 値 （1 ．
0未 満）

異 常 者 5 ／1 1

異 常 者 8 ／1 6

P IC （〃 釘m l）

平 均 1．
0 9 （0 ．
5−
2 0）

平 均 1．
4 8 （0 ．
6−3．
8）

基 準 値 （0 ．
8以 下）

異 常 者 7 ／1 1

異 常 者 1 3 ／16（両群に統計学的有意差は認められなかった）

2．TAT，PTFl＋2，DDおよびPICの装着者と非装着者のまとめ（表2）

溶系の克進状態が報告されているが1），MyDでも凝固線潜系の異常が示唆されている2）．このようにVirchowの3散の二d．凝固系
TATでは，装着者で4名，非装着者は7名で異常値をつの要素を備えるMyDは血栓準備状態の可能性がある．
一方，整形外科領域においても下肢人工関節手術後などの示した．装着者（平均3．56mg／ml）と非装着者（平均

深部血栓症や肺梗塞が問題となっている．時に致死的でありその予防法が検討されている．この場合の予防法は大きく二6．19ng／ml）では有意な差は認められなかった．
PTFl＋2では，装着者は全員が正常範囲以内であった．非装着者は16名中3名で異常値を示した．装着者（平均0．678nMOL／1）と非装着者（平均0．850nMOL／1）では有意つに分けられるが，一つはwarfarin，aSpirinなどを用いた薬物療法である．もう一つがIPCの使用や早期理学療法である．IPCは空気圧で足部または下腿部を外部から圧迫し静脈還流を促進する装置である．血液の遅速やうっ滞が主因となる血小板由来の凝固活性化物質による血栓の形成防止が期待な差は認められなかった．
e．線溶系
DDは，装着患者で5名，非装着者は8名で異常値を示

され，局所の線溶系の活性を高めるとされている3）．術後の使用に限れば深部塞栓症や肺梗塞症の予防効果は同等とされている4料．しかも出血傾向を含めた副作用の心配もない．そこでわれわれは，血栓準備状態にあると思われるMyD患者した．装着者（平均1．077〟g／ml）と非装着者（平均1．665〟g／ml）では有意な差は認められなかった．
PICでは装着者で7名，非装着者で13名が異常値を示した．

に渉猟された範囲内では初めてIPCを使用した．

装着者（平均1．09〟g／ml）と非装着者（平均1．48〟g／ml）
では有意な差は認められなかった．
考MyDでの凝固・線溶系の異常の報告は少ないが2㌧ われわ
れの結果からも，全例ではないが凝固・線溶系に異常を認める患者が存在した．

察

血栓形成には古くからVirchowの3徴として，①血流の停IPC装着によりfibrinogen高値の患者で減少が認められた．これはうっ洋による凝固活性化物質の減少がfibrinogen滞，②血管壁の障害，③血液凝固系の関与が知られている．
筋ジストロフィーでは，筋力低下に伴う不動化により血液のの減少として示された可能性がある．Fibrinogenは患者の状態により変動するが，血栓形成の危険因子とされ6卜9）てお停滞が存在する．Duchenne型筋ジストロフィーでは凝固線

り，また，丘brinogen高値は血流を低下させるとされている6）．

60

このようなfibrinogenの高値の状態がIPCの装着で改善傾向を示したことは，危険因子が軽減する可能性を示唆している．

4）StannardJP，Harris RM，Bucknell AL，et al：

装着者群と非装着者群での凝固・線溶系のマーカーについて

Prophylaxisofdeepvenousthrombosisaftertotalhip

は，今回の検討では両群に有意な差は認められなかったが，各項目とも装着者群では平均値が低かった．PT，APTTとarthroplastybyuslngintermittentcompressionofthe

も正常値を示す人数が装着により増えたこととあわせて，少なくとも悪影響はないと思われる．

5）WestrichGH，SculcoTP：Prophylaxisagainstdeep

AnnSurg1997；226：3067314

plantarvenousplexus．AmJOrthop1996；25：127−134
VenOuS thrombosis after totalknee arthroplasty．

静脈還流の増加に伴い，心不全の出現や増悪が懸念された

Pneumaticplantarcompressionandaspirincompared

が，BNPの変化として悪化は認められず，むしろ改善が認められた．これだけで心機能の評価はできないが，後負荷の減少が良い影響を与えているのかもしれない．

Withaspirinalone．JBoneJointSurgAm1996；78：826−
8346）Mammen EF：Pathogenesis ofvenous thromb。Sis．
CHEST1992；102：640S

実際に血栓の存在する患者には使用は禁忌とされている10）が，凝固・線溶系の異常やLbrinogen高値といった血栓準備状態にあると思われる患者で装着を拒まなければ薬剤治療のような副作用はなく試みて良い方法と考える．

7）CoullBM，BreamerN．de GarmoP，etal：Chr。nic
blood hyperviscosityin subjectswith acute stroke，transientischemic attack and risk factorsfor stroke．
Stroke1991；22：1627168

文献8）WilhelmsenL，SvardsuddK，Korsan−BebgstenK，etal：
Fibrinogenasariskfactorforstrokeandmyocardial

1）斉藤祐子，小宮 正，川井 充：Duchenne型筋ジストロ

infarction．NEnglJMed1984；311：501−505

フィーの凝固線洛系克進状態．臨床神経1997；37：374●

9）GolegDB：Fibrinogenandthrombophilia．ClinLabSci

378

2001；14：269−271

2）橋本和孝：筋強直性ジストロフィーにおける凝固系の検討．筋ジストロフィーの遺伝相談及び全身状態の把握と

10）OakleyMJ，WheelwrightEF，JamesPJ：Pneumatic
COmpreSSion bootsforprophylaxisagainstdeepvein対策に関する研究班研究報告書1999．pp138−139

thrombosis：bewareoccultarterialdisease．BMJ1998；

3）ComerotaAJ，ChouhanV．HanadaRN，etal：The飢ri＿

316：454−455

nolyticeffectsofintermittentpneumaticcompression．

61

筋強直性ジストロフィー患者の心筋障害と心伝導障害の経年的変化
久留 聡，若山 忠士，木村 正剛，酒井 素子，小長谷正明，安間 文彦

緒

結

言

果

筋強直性ジストロフィー（MyD）は高率に心伝導障害を調査期間中に6例が死亡し（死亡時年齢61．5±3．3歳），死

きたし，末期には10％以下の患者が心不全症状を里するとされる1−．本症の心機能の評価は電気生理検査，超音波，核因は3例が誤嘆・窒息，多臓器不全，突然死がそれぞれ1例であった．平均観察期間は7．9±2．6年であった．5例で人工ペースメーカーの植え込みを施行された．

医学検査，液性因子などを用いて行われデータが蓄積しつつあるが，長期にわたる経年的変化を調べた報告は少ない．今

1．心電図の変化：初回調査では13例中12例（92％）に異回われわれはMyD患者の心筋障害と心伝導障害の経年的変化を診療録から後方視的に調べた．

常所見（Ⅰ度房室ブロック10例，脚ブロック6例，T波異常6例，異常Q波2例）がみとめられ，最終調査時

対象と方法点までに刺激伝導障害進行5例，左軸偏位1例，T波異常1例が加わった．PR間隔は初回調査では220．5±
34．3msecであったが，最終調査時には253．6±49．5msec

対象は1993年時点に国立療養所鈴鹿病院（現国立病院械
構鈴鹿病院）に入院中であった成人型MyD患者13例（男と有意に伸長していた（図1）．個々の症例のPR間隔の変化をみると，症例1のように比較的一定の比率で増10例，女3例，平均年齢51．9±5．2歳）．CTGリピート数は900〜4000（1例は遺伝子解析未施行）．以下の方法でおこな加していく例から，症例8のようにある時点まではほとんど伸長がなく，その後急激な伸びを示す例までさまざった心電図，心エコー所見，血柴脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）値を診療録から調べた．
1．心電図：標準心電計（フクダ電子製FCP−4031）をまであった（図2）．年平均延長率は1．7％であった．
2．心エコー所見の変化：1993年の初回記録では13例のLVEFは59．5±18．9％であり4例が50％未満の例が4例

用いて4ケ月に一度記録されていた．
2．心エコー：超音波断層心エコー装置（日立メディコEUであった．最終調査時のLVEFは46．2±15．3％と有意に低下しており，うち10例が50％未満であった（図3）．
1例で肥大型心筋症様の所見がみとめられた．

B415）を用い，左室長軸断層より左室駆出率（LVEF）を算出した．
3．BNP：1997年以降年4回測定した．

3．BNP値は初回調査時平均26．7±17．5pg／mlであったものが最終調査時には61．4±47．4pg／mlと有意に上昇していた（図4）．
PR間隔とLVEF，PR間隔とBNPの間，LVEFとBNPの

つ J
つ J
3
つ ︼
2
2
2
1

75502500755025007550︵UUSE︶ldと0盲−出d

1

42

3

2500705255007533つ▲22つ▲l︵UOSE︶一望hO盲︷出dp＜0．05baseline

47

52

57

62

age（yearS）

図1PR間隔の経年的変化

国立病院枝構鈴鹿病院神経内科
62

last

筋強直性ジストロフィー患者の心筋障害と心伝導障害の経年的変化

0

0

ノ

0

300

8

0

280

7
′

0

260

0

0

240

5

0

220

4

0

︵U讃∈︶一戸J3u叫錮﹄

320

3

200
180

42

44

46

48

50

52

54

53

54

55

56

57

58

59

age（years）

age（years）

症例1

症例8

60

6162

63

64

区12

pく0．01

p＜0，05

宗 60
塾 40
20

︵一∈もd︶﹄Z的

塾

80

0

開始時

終了時点

60 40 20 00 80 60 40 20 0

100

開始時

図3 新エコー：左室駆出率（EF）の推移

図4

終了時

BNP倍の変動

平均延長率は1．7％とほぼ従来の報告2）・3）と一致していた．た120

だしPR間隔の延長していくパターンは必ずしも一棟ではな
く，症例毎にかなりの差が認められた．本症は突然死を起こ○︵一∈もd︶已墓石

100
80

す例がみられるが，このなかで伝導障害の占める割合は少な
くないと推定される，伝導障害の増悪による突然死の予防に

○
60
40

0

0

は適切な時期にペースメーカー導入が必要である．PR間隔が延長する程度やパターンを知ることは臨床上非常に重要であり今後のデータの蓄積が必要である．

20

0

0

○

0

−35

LVEFは調査開始時点では平均59％と正常下限であった

○

−20

−30

−25

−20

−15

−10

−5

0

5

10

が，最終調査時には46％と有意に低下していた．既報告ではLVEFは正常ないし軽度低下とするものが多い．本症は

15

AEF（％）

症例間の重症度の差が非常に大きい疾患であり，研究対象となる群の雁病期間，年齢，CTGリピート数により結果にも

図5 左室駆出率（EF）とBNP債の関係当然差がみられることになる．Melaciniら4）の平均年齢が39歳の42例の報告ではLVEFが平均62±5．9％と比較的保た
間にはいずれにも有意な相関はみられなかった．BNP測定れている．これに対し隈本ら5）の平均年齢が52歳の9例の報告ではLVEFが平均59．1±9．3％であり，これは本研究の調査開始時の年齢と検査結果と似通った値になっている．またを開始した1997年と調査終了時点の2002年とを比較して，BNPの上昇とLVEFの低下とがそろってみられたのは9例中5例であった（図5）．
考

本研究の対象群のCTGリピート数は900〜4000と比較的大きい．リピート数が心合併症の発現時期と関係するか否かに察

ついては意見が分かれている6）・7）．本法会議のプロジェクト研究でこの点が解明されることが期待される．

心電図所見では従来の報告1）〜3）通り房室ブロックが高率にBNPは近年筋ジストロフィーの心機能の評価や経過観察に有用な指標であるとして注目されている．本研究ではみとめられた．PR間隔は経時的にみると進行性であり，5例で心臓ペースメーカーの植え込みを行った．PR間隔の年

BNPは高値を示し，経過とともに上昇した．田村ら8）の報告
63

筋強直性ジストロフィー患者の心筋障害と心伝導障害の経年的変化

では，25例中10例で上昇しており，特に左室拡張桟能障害

3）Hawley RJ．ColleranJA，Fletcher R，etal．Indications

や伝導障害の高度な例で高値であるとしている．LVEFの低下とBNPの上昇が一致してみられたのは約半数で，どちらfor Cardiac PacemakerImplantationin Myotonic

か一方の検査のみで心機能を評価するだけでは不充分と考えられた．

4）MelaciniP，Villanova C，Menegazzo E，Novelli G，MyDの死因としては心不全が呼吸不全や感染症と並んで上位を占めるそのため，本症の診療においては心機能を定期的にモニターし，適切な時期に薬物療法や人工ペースメーカ

Miore11iM，etal．Correlation between cardiacinvoIve−

ーの植え込みなどの治療を行うことが極めて重要である．本

5）隈本健司．筋強直性筋ジストロフィー患者（MyD患者）

研究ではMyD患者は高率に心伝導障害，収縮機能低下をきたし，進行性の経過をとることが示された．また症例によって心機能障害の発現時期や進行の仕方や速さはかなりの差が生省精神・神経疾患研究8〜10年度研究報告書筋ジス

Dystrophy．MedGenMed．1999Sep7；E5
Danieli G，Rizzoli G，Fasoli G，Angelini C．Buja G，mentandCTGtrinucleotiderepeatlengthinmyotonic
dystrophy．JAmCollCardiol．25：239L45，1995．
における心機能及びナトリウム利尿ペプチドの検討．厚トロフィーの遺伝相談及び全身的病態の把握と対策に関あった．今後症例を増やすとともに心筋シンチや剖検病理所
見の裏づけをとっていくことが正確な病態把握のために重要する研究p427，1999
6）AntoniniG，GiubileiF，Mammarella A，et al．Naturalであると考える．

historyofcardiacinvoIvementinmyotonicdystrophy：
Correlation with CTG repeats．Neurology55：1207−

文

献1209，2000．

7）Merlevede K，Vermander D，Theys P，et al．Cardiac

1）Nguyen HH，WolfeJT3rd，Holmes DRJr，Edwards

inVolvement and CTG expansionin myotonic dystro−

WD．Pathology ofthe cardiac conduction systeminmyotonic dystrophy：a Study of12cases．J Am Coll
Cardiol．11：662−71，1988．

8）田村拓久，福留隆康，松尾秀徳ら：筋強直性ジストロフ
ィーの脳性ナトリウム利尿ペプチド．厚生労働省精神・

phy．JNeuro1249：693−698，2002．

Myotonicheartdisease：aClinicalfollow−up．Neurology

神経疾患研究委託費による11〜13年度研究報告書筋ジストロフィーの遺伝相談法及び病態に基づく治療法

41：259−62，1991．

の開発に関する研究p302，2002．

2）HawleyRJ，MilnerMR，GottdienerJS，etal．

64

筋強直性ジストロフィーでは子宮筋腫合併率が高い
松村 剛，野崎 園子，横江 勝，斉藤 利雄，国富 厚宏，神野 進
要旨：25歳以上の筋強直性ジストロフィー女性患者40名で，子宮筋腫および月経困難症の合併頻度を調査した・回答が得られた30名中18名に子宮筋腫を認め，卵巣嚢塵も少なくとも4名で合併していた．ほとんど全例
が何らかの月経困紐症を訴えた，女性ホルモン異常症・子宮筋腫は一般人口でも有病率の高い疾患であるが，本症においてきわめて高い合併率を示したことから，何らかの関連が疑われる．今後その原因を明らかにしていくとともに，本症女性例の診療においては，婦人科的合併症の存在を念頭に当たることが重要である．
（キーワード：筋強直性ジストロフィー，子宮筋腫，月経困難症，合併症）THEINCIDENCEOFUTERINELEIOMYOMAISHIGHINMYOTONICDYSTROPHY
TsuyoshiMATSUMURA，SonokoNOZAKI．MasaruYOKOE，
ToshioSAITO，AtsuhiroKUNITOMIandSusumuSHINNO
Myotonicdystrophy（DM）isoneofthemostcommonformsofmusculardystrophy，inheritedinautos0−
maldominantfashion・DMisalsoknownasmultipleorgandisease，COmplicatingwithcataracts，baldness，COg−
nitivedysfunction・endocrineabnormalities，andsoon・VariouskindoftumorshavealsobeenreportedinDM．
Wesurveyedcoincidenceofuterineleiomyomaanddysmenorrheain30femalemyotonicdystrophypatients．
Asaresult180f30（60％）patientshaduterineleiomyoma．Atleast4patientsshowedovaiiancyst．TheproT
mesofonsetforuterineleiomyomawassimilartogeneralpopulation．ThemeanageofonsetforDMwas
higherinthepatientswithuterineleiomyomathanthosewithoututerineleiomyoma．Mostpatientsweresuf−
feringfromdysmenorrhea・Althoughwedonotknowtheexactreason，WeShouldtakecareforgynecological
COmplicationwhenweseefemaleDMpatients．
（KeyWords：myOtOnicdystrophy，uterineleiomyoma，dysmenorrhea，COmplication）

患者にアンケート調査を実施した．その結果，調査した30名中18名で子宮筋腫，4名で卵巣嚢艦の合併を認め，ほとん

はじめにど全例で月経困難症を認めた．本症女性例の診療においては，性ホルモン異常症の合併を念頭に置いた指導・治療が重要である．

筋強直性ジストロフィー（Myotonicdystrophy：以下DM）
は，Duchenne型や顔面肩甲上腕型と並んで有病率の高い筋
ジストロフィーの一つで，常染色体優性遺伝形式を示す．本症は，19p13に存在するmyotonicdystrophyproteinkinasegene（以下DMPK）の3．非翻訳領域（3−untranslated

対象・方法

region：以下3■UTR）で，CTG repeat反復回数が増加すること（正常：37回以下，DM：50回以上）によって引き起こ

対象は，1995年以降に本院通院歴のある25歳以上の女性
DM患者40名で，このうち30名からアンケート調査に対する協力を得た．回答を得た30名の平均年齢は46．6歳（26−69

されるtripletrepeatdiseaseの一つである1）．
本症の特徴に，筋力低下や筋強直現象などの筋症状以外にも，白内障や禿頭，内分泌異常，高次脳機能障害など多臓器歳），平均DM発症年齢は27．7歳（0−48歳）であった．
Congenitalmyotonic dystrophyは2名である．DMの診断は，遠位筋優位の筋力低下と臨床的・電気生理学的な筋強直現象，血清CK高値に基づいて行った．家族歴が明らかなのが冒されることが挙げられる．内分泌異常としては，インス
リン抵抗性の耐糖能障害，男性ホルモン低下による男性不妊などが知られている．この他，各種の腫瘍の合併が多いことも注目されている2竜）．今回我々は，DMに子宮筋腫の合併がは24名で，13名では遺伝子診断により本人もしくは家族に
CTGrepeatの延長を確認した．

多いのではないかという疑問をもち，25歳以上の女性DM

アンケートでは，子宮筋腫の既往・合併の有無，子宮内膜

国立療養所刀根山病院神経内科〔〒560−8552大阪府豊中市刀根山5−1−1TEL：06−6853−2001〕
DepartmentofNeurology，ToneyamaNationalHospital
5−1−1Toneyama．Toyonaka，Osaka560L8552，Japan TEL：＋81−6−6853・2001

65

筋強直性ジストロフィーでは子宮筋腫合併率が高い症の既往・合併の有無，月経困雉症の有無，ホルモン検査・治療の有無・内容について質問した．

8
′

9．1
3

b

平均発症年齢
手術施行例

3
′
︶
3
4
′

（60％）

（25−52歳）（少なくとも）（少なくとも）
（93％）

U

2

h

月経国菓臣症（2名無回答）
生理不順

h

筋腫先行例
巨大筋腫例（新生児頭大）卵巣嚢腫合併例

名 歳 名 名 名 名 名︹

1

表1．アンケートの結果
子宮筋腫合併

（83％）

生理痛
経血量過多

Complicated Non−COmPlicated

（59％）
（53％）

Fig．2．Relationship between DM onsetand coincidence
Ofmyomauteri
Closedcircleshowspatientswhopresentedmyomauteri
pr10r tODM．Closed triangle presentspaitents whohad

10

OVariancyst．

8

鞋
．
ミ
結■
那
喜 容
態
萱
∬

31．6＋／−12．5and that of without myoma uteri was続

21．8＋／12．2．ThepvalueinstudenttwasO．043．Thosewho

The mean ageofonsetfor DM with Myoma uteriwas

彰

6presented myoma uteriprior to DM showed relatively
窯
き
戒

4

■
湾

higheronsetforDM．

：
箋
・
門
．
巌 漂
・
も
莞 ぎ
：
■

三
重≡
￣
沃
…
…
・
郡

・
㌫
・
■
慧

2

穿綴

い傾向が見られた（Fig．2）．

諸鵠・
つ
：
：
汁
■
ポ■
渠、

何らかの月経困難症はほとんどの症例で認められた．しかし，産婦人科を受診した人は少なく，ホルモン異常を指摘さ

0

3rd
4th
5th
6th
decade decade decade decade

れ治療を受けていたのは，黄体ホルモン低下を示した1例のみであった．

Ageofonsetformyomauteri

考Fig．1．Promeofonsetformyomauteri

察Black box meanspatientswho presentedmyomauteri

DMは非翻訳領域の3−UTRの変異によって生じる稀な疾患で，このような疾患は本症以外には脊髄小脳変性症の一型

prior to muscle symptoms．Checker box shows patients
whopresentedmyomauteriafteronsetofDM．

であるSCA8で報告されているのみである7）．本症では多臓器が冒されるが，その原因としてβ〟Pg以外の複数の遺伝

Aboutahalfofpatientswithmyomauteriweredetectedin theirfifth decade．The distributionofonsetfor myoma子の発現にも変化が生じていることが示されている．例えば，
β〟Pgに隣接する∫JX5やか〟WDの発現が示されており8），

uteriwas quite similarto thatofgeneralpopulation．Six
patients presented myoma uterlpr10r tO muSCle symp−

CUGbindingproteinの核内homeostasisの破綻が種々の遺伝子発現に影響を与える可能性9Iも報告されている．本症とtoms．These patients showed tendency ofyounger onset
formyomauteri．

腫瘍との関連について，陣内らは腫瘍組織においてCTG

結repeat数が他の組織よりも多いことを示した6）．また，培養細胞でCTGrepeat数の多い細胞系が少ない系に比べ増殖力に優れることも示され10），anticipationや腫瘍形成との関連で注目される．

果

アンケートの結果，14名で子宮筋腫の既往を認めた．更に，調査期間中に検索を行った6名中4名で子宮筋腫が発見され内分泌異常については，耐糖能異常の原因として最近た．また，調査項目にはなかったものの，卵巣嚢脛の合併が少なくとも4名で見られた（表1）．子宮筋腫の平均発病年齢は39．6歳（25−52歳）で，40歳代での発症が最も多かった．

insulinreceptorのaberrantsplicingll）が報告された．この他，6名では，DM発症以前に子宮筋腫が発見されていた（Fig．

一般人口でも有病率が高い（20−25％）ことなどから，これまで注目されていなかったと思われる．しかし，今回の調査

IL−6などのcytokine異常と視床下部・下垂体・副腎系ホルモン異常症との関連を示唆する報告12がある．子宮筋腫は，

1）．子宮筋腫の合併とDM発症年齢との検討では，合併群
ではDM平均発症年齢は31．6歳で非合併群の21．8歳に比べ高では6割（95％信頼区間：42．5−77．5％）という極めて高い頻66

筋強直性ジストロフィーでは子宮筋腫合併率が高い

度で合併を認め，本症の合併症として留意すべきと思われた．
産婦人科の低い受診傾向を考慮すると，実際の合併率は更に高い可能性もある．月経困難症の訴えも多く，女性ホルモン5）SugioT，JinnaiK，OharaT，etal：Myotonicdystrophy

異常症はDMにおける合併症の一つとして認識すべきと考える．今回の調査で，原因を明らかにすることはできなかっ

6）JinnaiK，SugioT．MitaniM，etal：Elongationof（CTG）nたが，性ホルモン異常，筋腫組織におけるCTGrepeat延長，

tumors associated with myotonic dystrophy patients．

子宮でのestrogenおよびprogesterone receptor発現異常などが考慮される．今後，内分泌学的・遺伝学的・組織学的検討などにより原因の解明を進めるとともに，本症女性例の診

MuscleNerve22：1271−1274，1999
7）KoobMD，MoseleyML，SchutLJ，etal：Anuntranslat−

療においては産婦人科的疾患の合併を念頭に適切な処置を実施することが求められよう．
謝辞：今回の調査に御協力いただいた，患者様・御家族の

8）InukaiA，DoyuM，KatoT，etal：Reducedexpression

associated withinsulinoma．Intern med38：504−506，
1999

repeatsinmyotonic dystrophy proteinkinase genein

ed CTG expansion causes a novelform ofspinocere−bellarataxia（SCA8）．NatGenet21：379−384，1999
ofDMAHP／SIX5genein myotonic dystrophymuscle．

皆様に深く感謝いたします．

MuscleNerve23（9）：1421−1426，2000
9）MillerJW，Urbinati CR，Teng−Umnuay P，et al：

参考文献

Recruitment of human muscleblind proteins to（CUG）（n）expansions associated with myotonic dystro−
phy．EMBOJ19：44394448，2000

1）MahadevanM，Tsil丘disC，SabourinL，etal：Myotonic10）KhajaviM，TariAM，PatelNB，etal：MMitoticdriveMof

dystrophymutation：anunStableCTGrepeatinthe3

untranslated region of the gene．Science255：1253−5，

expandedCTGrepeatsin myotonic dystrophy typel

1992（DMl）．HumMoIGenetlO：855−63，2001

2）KuroiwaY，Yamada A，Ikebe K．etal：Myotonic dys−11）Savkur RS，Philips AV，Cooper TA．，et al：Aberrant

trophyandthymoma：aneCrOpSyCaSerepOrt．JNeuroI

regulation ofinsulin receptor alternative splicingis

NeurosurgPsychiatry44：173−175，1981

associated withinsulin resistancein myotonic dystroT
phy．NatGenet29：40−47，2001

3）IchiknwaK，CrosleyCJ，CulebrasA，etal：Coincidence12）Johansson A，Carlstrom K，AhrenB，etal：Abnormal

ofneurofibromatosisandmyotonicdystrophyinakin−cytokine and adrenocorticalhormone regulationin

dred．JMedGenet18：134−138，1981
4）ReimundJM，DuclosB，ChamouardP，etal：Intestinal

myotonicdystrophy．JClinEndocrinoIMetab285：3169−

CarCinoidtumorandmyotonic dystrophy．Anewasso−3176，2000

Ciation？DigDisSci37：1922−1925，192267

筋強直性ジストロフィーの筋外症状に関する画像的検討（3年間のまとめ）木村 隆

要旨：筋強直性ジストロフィー（MyD）は，筋症状以外に多彩な全身臓器障害をきたすことが知られている。
我々は，筋外症状の病態を明らかにする目的で，種々の画像を用いた検討を行った。
討（1）筋強直性ジストロフィーの核医学検査による心轢能評価

MyDにおける局所脳血流を評価する目的で，脳血流シン
チグラフデータを三次元統計処理プログラムで定量的に解析

これまでの検討では，臨床散侯及び心筋シンチグラフィー
以外の諸検査で心不全徽侯を認めない症例においても，した．対象は当院入院中のMyD患者27名（男性14名，女性13名）で平均年齢は52．2±8．6歳．脳血流SPECT検査はCTGリピート数が2000を越える群では何れの核種においても部分的な集積低下を認めること．また，血流シンチグラフ

123I−IMPを用い，画像データを3D−SSP処理し，さらにSSEで定量的に解析し，Leve13の解析結果に対しては左視ィーとされている99m TcTMIBIにて明かな集積低下を認めるにもかかわらず，異常所見が先行すると考えられる代謝シ

床（全例で血流低下なし）と各脳回についてWilcoxon符号

ンチグラフィーである123Ⅰ−BMIPP（脂肪酸代謝シンチグラフィー），123Ⅰ一MIBG（交感神経機能シンチグラフィー）に順位検定を行い評価した．その結果，MyDでは全般的な血流低下傾向があり，有意に血流低下している脳回が多く認中られた．視床，梁下野では保たれる傾向があった．MDに特て集積異常を認めない症例を20例中2例認めることが明らかとなっており，今回は同症例の核医学検査による再検討として，ともに血流シンチグラフィーとされている123Ⅰ−Tlと異的な特異的な血流低下部位は認めなかった．また，先天型と成人型との比較でも，特異な差異は見られなかった．以上の検討から，MyDでは全般的な血流低下が特徴であると考えられた．

99m Tc−MIBIのdualscintigraphyにて評価を行った．その結果，123I−Tlでの異常は認められず，99m Tc−MIBIの異常が血流とは別の何らかの代謝異常を含めた心筋障害を反映する可能性が示唆された．

今回の3年間の検討では，MyD例には病態が明らかとされていない，筋外症状が多く存在し，病態の解明には核医学検査が有用と考えられた．

（2）筋強直性ジストロフィーにおける知的機能検査と脳画像所見との関連性
MyD24例について，改定長谷川式簡易知能評価スケール（HDS−R）およびMinimentalstate examination行い，脳MRIにおける各種パラメーターと比較検討した．対象は，当院入院中の30〜66歳までの筋強直性ジストロフィー患者
24人で，平均年齢は50．8歳，男女比は13：11だった．高齢であるほどMMSEが高い傾向があった．年齢と大脳断面積の関係では年齢の上昇に伴い，断面積の低下する傾向にあった．さらに，左前大脳横径，後大脳横径も年齢の上昇に対し，有意に低下していた．CTGリピート数とMMSEの関係では，
CTGリピートの増加に伴い，MMSEは低下する傾向にあっ
た．MRIで検出された側頭極白質病変は年齢と負の相関傾向があり，若年者に多く病変を認める傾向にあった．さらに
島回皮質下自質病変では，病変のある群でCTGリピート数は増加する傾向にあり，HDS−Rは低下する傾向にあった．
以上のことから，MyDでは加齢とともに脳の大きさは減じる傾向にあるが，これらのパラメーターは知的機能には相関せず，知的機能は側頭葉病変との関連が示唆された．
（3）筋強直性ジストロフィーにおける3D−SSPとSSEの検国立病院横構道北病院神経内科
68

●特集／ミオパチーの病態と治療に関する最近の話題

筋強直性ジストロフィーの病態と治療への展望＊
古谷 博和＊＊

KeyWerds：myOtOnicdystrophy，CTGrepeat，RNAtoxicity，gain−Of−function，re−peatbindingproteinが生まれ，出生時に人工呼吸管理が必要なこともある（con−はじめにgenitalmyotonic dystrophy）．このようなanticipation現象
は，世代を経るに従ってCTGリピートのサイズが延長することから生じる．
DM2の臨床症状も殆どDMlと同じであるが，中枢神経症

筋強直性ジストロフィー1型（筋緊張性ジストロフィー，
Myotonicdystrophytypel（DMl）【MIM160900】）は，10万人に故人の割合で発症する成人で最も頻度の高い筋ジスト
ロフィーであり，根治的な治療法はいまだに見出されていな状や先天性DM2の報告がないことがDMlと異なる47，またい1），しかし，1992年にDMlがCTG繰り返し配列によるト

これとは逆に，DM3は中枢神経症状が目立つという特徴がある（Tablel）5）．

リプレットリピート病（triplet repeat disease）であることが判明し2）、2001年にDMlに類似しているものの，やや軽Ⅰ．トリプレットリピート病としてのDMl

微な症状を呈する筋強直性ジストロフィー2型（myotonic
dystrophy type2（DM2）／proximalmyotonic myopathy

ゲノムの中で，3塩基の繰り返し配列（Triplet repeat）
が延長することで疾患が発症するものをトリプレットリピー（PROMM）【MIM602668】がCCTGの4塩基繰り返し配列病
であることが明らかになったことより3川，病態の解明が少しずつ進みつつある，またごく最近，新たに筋強直性ジスト

ト病といい，現在までにこの範疇に入る15種類の疾患が見出されている．トリプレットリピート病はその繰り返し配列

ロフィー3型（DM3）が報告された（Tablel）5）．
本稿ではDMlを中心に，疾患発症機序の概要に関して近により，それぞれの発症機序および臨床症状が異なっていることが特徴であるが，この中でCAGリピート病が最も解析年の研究進歩を述べるとともに，それに基づく治療法開発の可能性について解鋭する．

されている．この疾患群では，延長したCAG配列はエクソン内に存在しており，ポリデルタミン鎖に翻訳され，異常エ

Ⅰ，DMtの臨床的・遺伝学的特徴

ビキチン化が起こり，神経細胞核内に封入体を形成し，アポトーシスが誘導される．また，臨床的にCAGリピート病は，
球脊髄性筋萎縮症を除いて症状がCNSに限局するという特DMlは常染色体優性の遺伝形式をとり，四肢の骨格筋，
特に頸筋，四肢の遠位筋に筋萎縮と筋力低下に加え，握った
手がなかなか開けないという特徴的なミオトニア現象が起こる，このため筋症状に注意が向けられがちであるが，それに加えて白内障，知能低下，性格変化などの中枢神経系（CNS）のtauopathy，白内障，禿頭，IgG分泌低下，甲状腺・副甲状腺機能障害，胆石症，肝機能障害（脂肪肝、ICG
排泄異常），インスリン非反応桂の難治牲糖尿病，畢丸萎縮，麻酔後の悪性高体温症（malignant hyperthermia），低免疫グロブリン血症，高い良性・悪性腫瘍の合併頻度（特に甲状腺腫瘍，卵巣腫瘍，巨大子宮筋腫，胆嚢癌）など，全身性疾患であるという特徴を有し，通常これらの症状が患者さんの生命予後やqualityoflife（QOL）を左右するl胴
またDMl家系の調査を行うと，世代を経るに従って発症年
齢が早くなり，それとともに症状が重篤化するanticipation
現象が認められることが，早くから知られていた．特に母親がDMl擢患者である場合には，重症の先天性DMlの子供

教がある．
一方CTGリピート病としては，DMlと脊髄小脳失調症8型（SCA8）の2種類がある，DMlではdystrophiamyotoni−ca−prOtein kinase（DMPK）遺伝子，SCA8ではSAC8遺伝
子の3 非翻訳領域に，DMlでは80回以上，SCA8では100回以上に延長したCTGリピートが存在し，延長したCTG配列はmRNAには転写されるが，蛋白質には翻訳されない8），またDM2では，核酸結合蛋
白であるzinc重ngerprotein9（ZNF9）遺伝子のイントロ
ン1に存在するCCTGリピートが，75〜11，000回にまで延長している3）4）．

Ⅱ，CTGリピート延長とDMl発症機序
1，DMPKとCTGリピート延長
DMlの場合，CTG配列は平均数百回にまで増加しており，
特に先天性DMでは1，000〜3，000まで著増する，またリピー■PathogenesisandTrialforTreatmentofMyotonicDystrophy．

●●独立行政法人国立病院桟構筑後病院神経内科

Hirokazu Furuya：DepartmentofNeurology．ChikugoNationalHospital，Chikugo，Fukuoka，Japan69

筋強直性ジストロフィーの病態と治療への展望

Tablel ClinicalFeaturesoftheMyotonicDystrophies（DMl，DM2，DM3）
F E A T U R E

D M l

D M 2 ／P R O M M

D M 3

M y o to n ia

十十十

十十＋

＋十十

＋

＋

＋

P r o x im al w e ak n ess

＋＋＋

＋＋＋

＋＋＋

D is t al w eak n ess

＋＋

＋＋

＋＋

S te r n o c le id o m a s to id a tr o p h y

＋＋

十十

＋十

Ir
i d e s c e n t c a ta r a c ts

十十

十十

＋＋

C a r d ia c a r r h y th m
i as

＋＋

十十

？

T e stic u la r f ailu r e

＋

＋

？

I n su li
n

十＋

＋＋

＋

F a c ialw eak n ess

re s is ta n c e d ia b e t e s m e llitu s

H y p o g a m m a g lo b u lin e m ia

＋

＋

？

E le v a te d c r e a tin e k in a s e （
C K ）

十

＋

±

＋

十十

T a u o p a th y
G ene

D M PKーZN F 9R e p eat

C T G

O C T G？

19q 13．
2−
q 13 ．
3

3 q 13 ．
3−
q2 4

15 q2 1−24

G e n e lo c u s？

（AdaptedwithminormodiLcationfromthereference4，5and26）

トの数は組織ごとに多少異なっており，腫瘍組織では延長しているとの報告もある6川．

でのDMPX mRNAの局在をRNAFISH法で調べてみると，
患者筋芽細胞ではシグナルは核膜の所に多く存在していた

DMPX遺伝子は全長が121kbで，15個のエクソンより構成されている，最初はリピートの延長によるDMPK自身の発（Fig，lB）．同様の実験を線維芽細胞で行ってみても，やはり通常認めるより多くのスポットが検出され（Fig，1C），
リピートを有するmRNAは核内に多く存在することがわかった．さらにリピートの周辺の部分をプローブとして又現量の減少や，その選択的スプライシング（alternative
splicing）の変化が病因につながると考えられていたが，DMPKノックアウトマウスが軽微な心筋障害以外に典型的なDMlの症状を呈さないということが，この仮説の欠陥であった9）．

RNA−FISHを行うと，DMPKのシグナルがやや増加しているだけでなく，通常は維れた位置に認められるDMPKとSIX5のシグナルが，DM患者の筋芽細胞では重なって見え

一方Thorntonらのグループは，骨格筋アクチン遺伝子の3′ 非翻訳領域にCTGリピートを入れたトランスジェニッ

るものが多かった（Fig．2B，矢印）．つまりリピートを含む
RNAは，同時に発現する他の遺伝子の発現にも影響していることが確認されたわけである1乙13）．

クマウスを作成したところ，電気生理的にミオトエアを呈し，筋病理所見もDMlに酷似するモデルマウスが作成されることを発見した10），このことから，最近ではリピートを含む

3．DMlのRNA病因論（toxicRNA，もしくはRNAgainof
function説）
CTG（CUG）リピートを含むmRNAが核内に多く存在しmRNAが発現すること自体がDMlの病態に関与し，DMPK
自体はそれほと重要な意味を持たないのではないかという考えが強くなってきている．

でいることが判明すると同時に，DMl患者筋細胞や線維芽細胞，中枢神経細胞などで種々の遺伝子（心トロポニンT（cTNT）141，インスリン受容体（IR）15），筋特異的クロライ

2．リピートを含むRNAの周辺遺伝子へ及ぼす影響
ゲノム上でDMPK遺伝子の周辺には密に遺伝子が存在しドチャンネル（MSCC）16・17㌧ タウ蛋白18），ミオチュブラリており，DMPKのすぐ5′上流にはDMWD（以前はprotein59と呼ばれていた），3′下流にはSIX5（以前はDMAHPと呼ばれていた）が位置している，また後者のプロモーター領ン（myotubularin）など）に，選択的スプライシングの異常が生じることが判明した．その結果IRではエクソン11の域はCTGリピートの位置とオーバーラップしている．したがって，リピートの延長は下流のSIX5遺伝子のプロモータ

糖尿病が発症し，MSCCでは通常型の受容体が発現しなくなることによりミオトニア現象が起こり，CNSに発現するー領域を壊し，遺伝子の発現を抑制する．これに基づいて
SIX5のノックアウトマウスを作成したところ，DMlに最もタウ蛋白では，エクソン2，3の欠損したタウ遺伝子が発現欠損したIRが筋細胞で発現することでインスリン抵抗性のすることで，異常リン酸化タウ蛋白の沈着（tauopathy）が生じるのではないかと考えられるようになってきた．このように異常なRNAが種々の遺伝子発現の異常をきたす病態
は，最近ではtoxic RNA説，もしくはRNA自体に毒性があ多い合併症である白内障が発生することがわかった11）．このことより延長したCTGリピートは，周辺に存在する遺伝子の発現に影響することが判明した．ただこの場合，リピートが延長しているアレルの3′下流遺伝子の発現の抑制と，そるわけではないので，RNAgainoffunction説などと呼ばれている．事実これらCUG配列の延長したRNAは，核から細れに起因する合併症の発症は説明できるが，他の合併症については説明困難である．そこで延長したCTGリピートは，同時期に発現する他の遺伝子の発現にも影響を及ぼしている胞質に移動すれば，全く害を引き起こきず，正常な蛋白質への翻訳が起こる13）．

可能性が考えられた（transT効果）．
リピート部分をプローブとして患者と正常人の筋芽細胞内

次にそのような異常RNAはどのような機序で種々の遺伝
子発現の異常を起こすかが問題になる．これに押しては，

70

筋強直性ジストロフィーの病態と治療への展望

Fig．1（A）LocationofsynthesizedRNA−FISHprbes．CAG；COmplementary SequenCeOf（CTG）nrepeats，Whichdetectthe
CUGrepeatsequence，PK；COmplementary sequenceofexon15regionofDMPKgene，SIX5；COmplementary sequenceof
SIX5gene．（B）RNA−FISHanalysisofnormalandDMlpatientmyoblastcellusingSIX5andPKprobes．NotebothofthesignalsarelocatedinthedifEerentregionofnulcleusin normalmyoblast．However，in patientmyoblast，bothsignal0Ver−
lapped（arrow head）．（C）RNA−FISHanalysisofnormalandDMlpatientfibroblastcellusingCAGprobe・Noteincreased
numberofsignalinDMlfibroblast．

71

筋強直性ジストロフィーの病態と治療への展望

Fig・2（A）Iihibitionbyformononetin（isoflavone）ofthecisTeffectcausedbyexpandedCTGrepestThepointsrepresentmeansluciferaseactivity±standarderrorsofcontroIPC12cell，WhichexpressesluciferasemRNAwithoutexpandedCUG

repeat（○）andDMlmodelPC12cellwhichstablyexpressesluciferasemRNAwhichcontains250expandedCUGrepeatin
its3

UTR（●）・Ⅴaluesareretiosforluciferaseforeachuntreatedcell．Theboxshowsthe丘ndingsafter4daysofincuba−tionwithpresentofnervegrowthfactorandvariOusconcentrationofformononetin．absentoffetalcalfserum，Whichcauses
theoxidativestress．Statisticalsigni丘cancealsoisshown（＋；p＜．0001）．（B）0Ⅹidativestressincreasestheactiveformofcas−pase−3（CL）inDMlmodelPC12cell（Lanel：nOnaVOnOid），buttheincreaseisinhibitedbynavonoidtreatment．Longincu−
bationofI）MlmodelPC12cellinserun−freemediawithNGFincreasescleavedcaspase−3（activeformofcaspase−3）（CL）
morethanuncleavedcaspase−3（inactiveform）（PR）．LongerincubationofDMlmodelPC12ce11afterdiffererentiationundertheoxidativestresscondition（FCS（一），NGF（＋Hor144h）increasestheactivecaspase−3form（CL）．But，thisisinhibitedby
flavonoidtreatmentlLanel＝nOflavonoid，2：OnOnin（5＿g／ml），3：formononetin（10＿g／ml），4：isosakuranetin（20＿g／ml），PR：

inactiveformofcaspase−3（prccaspase−3），CL：aCtiveformofcaspaseT3（cleavedcaspase−3）．Positionstowhichmolecularmarkers（kDa）migrateareindicatedontheleft．

CUGリピート領域に特異的に結合する蛋白質がDMl，2発

さらにリピート結合蛋白とDM1，2の発症機序が問題になるが，最近Swansonらのグループは，MBNLがcTNTや症に大きな影響を与えていると推察きれている．そのような蛋白質として，まずCUG−BP蛋白が同定され，次にRNA＿
bindingproteinmuscleblind（MBNL，MBLL，MBXL）が

IRの選択的スプライシングに関与していることを証明した
23）．おそらくMBNLなどがリピートと強く結合して離れな発見された19〜211．石浦らのグループの研究から，これらの蛋白は必ずしもCUGやCCUGリピートに特異的に結合する

いために，選択的スプライシングでの機能を果たすことができなくなり，異常が生じるのではないだろうか．

ものではないが19・21）．CUG−BPの過剰発現や，MBNLlの不足は選択的スプライシングの異常をきたすことから，延長しⅣ．病態に則した治療法開発の試み

たCUG，CCUGリピートは，これらの蛋白質を多く結合してしまい，結果として不足状態を起こす可能性が考えられた．

以上のようにDMlに関する新しい病態仮説が提唱きれてきたので，それに則した治療法が考えられるようになってき

これはSwansonらのグループが，MBNLl遺伝子のノック
アウトマウスを作成し，これでcTNT遺伝子に選択的スプ
ライシングの異常が起こり，白内障が発症し，電気生理学的た．最初DMlでは，リピートのcis一効果によって，原因遺伝子であるDMPKや，その下流のSIX5の発現が減少していにも筋病理学的にもDMlと同じ所見がみられたことで証明ることが判明したので，DMPKやSIX5の補充が有効ではな
いかと考えられたが，それだけでは治療効果は疑わしくなっされた22）．このことは，DMlではリピートの含まれる遺伝子産物ではなく，その転写，翻訳に関与する因子，あるいはそれとRNAとの複合体が病態に深く関与していることを意味している．

てきた，DMlはCUGリピートの延長したmRNAが核内に滞り，そこにリピート結合蛋白が結合して複合体を形成して
cis−，tranS一効果を起こすことが，病態に深く関与している．

72

筋強直性ジストロフィーの病態と治療への展望したがって治療の可能性としては，（1）リピートの延長したRNAの転写を防ぐ，（2）消耗するリピート結合蛋白を（trans一効果）（Fig．3A）．おそらく，DM2の場合には，
ZNF9遺伝子のhnRNAレベルでDMlと同じようなことが起補充する，（3）リピートの延長したRNAを，核から細胞質へできるだけ早く輸送して無害化する，などの方法が考えられる．

こっていると予想される（Fig．3B）．しかしリピート結合蛋白が，細胞にとってそれほど重要な働きをしているとすれ
ば，DMl患者は思春期以降に症状が出現する頻度の高いこ

これらの仮説に基づいたDMl治療の試みとして，リボザとや，先天性DMl患者は出生時には重篤な症状を呈するのに，その後は症状が軽減して長期間生存可能な症例の多いことをこの仮説で説明することは困難である．

イムを用いてCUGリピートの延長したmRNAの転写を細胞レベルで抑制する方法が報告された241．また，SwansonらのいずれにせよDM1，2は，RNA病とでもいうべき，これグループは，RNAi法などを用いての間接的なMBNLlの遺伝子発現増加や．MBNLlと競合して選択的スプライシング

までに報告のない新たな病態ともいえる23・24）．近年，RNAはアミノ酸に翻訳されて蛋白質になる以外，核内で遺伝子発を制御するCELFの発現コントロールを行うことで，RNA
gainoffunctionを改善できるのではないかと考えている23）．

現制御にも関与していることがわかってきており，DM1，2の病態はそのような細胞内の基礎的メカニズムの撹乱とも深くかかわっていることも考えられ，今後のさらなる研究の発展が望まれる．

ところで，DMlにおけるRNA gain offunctionは，リピートの延長したmRNA（おそらくDM2ではhnRNAではな
いかと考えられる）が核内に存在することが問題であるので，謝辞：稿を終えるにあたり，RNA−FISH法の写真提供を

mAの核・細胞質輸送を促進して細胞質にRNAを輸送すれば治療効果の出る可能性が考えられる．このような仮説に基していただいた国立遺伝研の佐々木裕之先生と九州大学生体防御研究施設の大野みずき先生，Bionavonoidの提供をしていただいた，富山医科薬科大学の林利光先生に深謝いたしまづいて，われわれは神経系培養細胞（PC12）を用いてDMlのモデル細胞を作成した．この細胞では，レポーター遺伝子（ルシフェラーゼ）の3 非翻訳領域に250回に延長したCTG

す．

リピートを有し，延長したCUGリピートを恒常的に発現す文ることができる．ここで筋細胞ではなく，神経系の培養細胞を用いたのは，神経系の培養細胞ではいったん分化が始まる

献と細胞分裂しなくなるので，核膜が維持されて異常RNAの効果が出やすくなるのではないかと考えたからである．この

1）Harper PS：In：Myotonic Dystrophy．3rd ed．WB

ようにして作成したDMlモデル細胞は，分化誘導して軽い
酸化的ストレスをかけると，レポーター遺伝子の翻訳が悪くなり，細胞死が起こることが判明した．レポーター遺伝子の2）Fu YH，PizzutiA，Fenwick RGJr，KingJetal：An

活性を測定するのは容易なので，酸化的ストレスをかけた後

3）LiquoriCL，Ricker K，Moseley MLet al：Myotonicに235種類のbio−flavonoidを培地の中に加えて，レポーター遺伝子の発現を促進し，細胞死を抑制する薬剤のスクリーニ
ングを行ったところ，数種類にその効果のあることが判明しdystrophy type2caused by a CCTG expinsionin
intronlofZNF9．Science293：8647867，2001

4）DayJW，RickerK，JacobsenJFetal：Myotonicdys−

た（Fig．2），このシステムは迅速かつ容易にDMlの治療

trophytype2：mOlecular，diagnosticandclinicalspec−に有効な薬剤の取捨選択ができるので，RNA gain offunc−tion効果を抑制して，DMlの発症を遅らせるような薬剤のス
クリーニングに有効ではないかと期待される（投稿中）．

5）LeBerI．MartinezM，CampionDetal：Anon−DMl，Saunders，London，p177165，2000

unstable triplet repeatin s gene related to myotonic
musculardystrophy．Science255：1256−1258，1992

trum，Neurology60：657−664，2003
non−DM2multisystem myotonic disorderwith fron−totemporaldementia：phenotypeandsuggestivemap−

ま と めplng Of the DM3locus to chromno−SOme15q21−24．
Brain127：1979−1992．2004

これまでDM1，2の病態の解明には，（1）DMlがCTGリピート病であることの発見，（2）アクチン遺伝子を用いたト6）KinoshitaM，IgarashiA．komoriTetal：Differ−enCeS

ランスジェニックマウスでのDMl発症，（3）DM2の発見，

and cyst from a patient with myo−tOnic dystrophy．

（4）DM1，2での種々の遺伝子の選択的スプライシングの異常の発見，（5）MBNLlノックアウトマウスのDMl症状の発現などの研究が重要な役割を果たしてきた．

7）KinoshitaM，OsanaiR，KikkawaM etal：A patient

それらを総合して考えると，細かい機序は不明な点が多い

bylaryngealand renalcell carcinomas had a small

がDMlではDMPK mRNAのプロセッシング，核から細胞質への輸送が核膜レベルで妨げられ，核内に残っている
mRNAがMBNLlのようなリピート結合蛋白と強固な複合

CTGtripletrepeatexpansionbutnosomaticinnormal

inCTGtripletrepeatexpansionsinanovariancancer

MuscleNerve20：6227624，1997
With myotonic dystrophy typel（DMl）accompanied

tissues．IntenMed41：312−318，2002
8）KoobMD，MoseleyMLSchutLJetal：Anun−tranSlat−体を形成し結合蛋白を消耗するなどの理由で，自分自身やそのアレルの周辺の遺伝子の発現のみならず（cis一効果），選択

ed CTG expansion causes a novelform ofspinocere−

的スプライシングの異常をも含み，同時に発現する他の遺伝子の発現にも影響を及ぼすのではないかと考えられる

9）TimchenkoLT：Myotonicdystrophy：theroleofBNA

bellarataxis（SCA8）．NatureGenet21：379−384，1999
CUG triplet repeats．AmJ Hun Genet64：360−364，73

筋強直性ジストロフィーの病態と治療への展望

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MBNLlだXP

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CUG・BPl．2（？IeJc．

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Myotonは（MSCC叩胱IngI
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cuG・8P1．2（7IoIc．

・ノJ J e 〇日こン1日 ・
ノノリ

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Fig．3

巨垂〕
M帖Cul訂Dy§t拍phy

MyotonbtMSCC叩IIchgI
CadaGAA nom汀戚tt 8（CTNT印l暮如gI
lnsulinResiitAntDlめoto暮仙川uS旧叩龍tnか
Cabは￠旭Hypogon如拇ml坤POI9G Fき軟yLIY即SchematicdiagramofstepsinvoIvedinRNAgain−OifunctionmechanisminDMl（A）andDM2（B）・ACTGrepeat

expansion，Whichis transcribedintomRNA hutnottranslated，CauSeSDMl（A）anda CCTGrepeatexpansion，Whichis
expressedattheRNAbutnottheproteinlevel，CauSeSDM2（B）．SpecificchangesinpremRNA（hnRNA）splicinghavebeen
associatedwithseveralgenes，includingtheinsulinreceptor（IR），thechloridechannel（MSCC），tauandcardiactroponinT（cTNT）whichiscorrelatedwithinsulinresistancediabetesmellitus，myOtOnia，tauOpathyandcardiacabnormalitiesbothin
DMland2．（adaptedwithmodi五cationfromreference25and26．）74

筋強直性ジストロフィーの病態と治療への展望

199918）SergeantN，Sablonniere B，Schraen−Mashke S et al：10）MankodiA，LogigianE．Ca11ahanLetal：Myo−tOnic

Dysregulatio ofhuman brain microtu−bule−aSSOCiateddystrophyintransgenicmiceexpressinganexpanded

taumRNA maturationinmyotonic dystrophytypel．

CUGrepeat．Science289：1769−1773，2000

HunMoIGenetlO：2143−2155，200111）KlesertTR，ChoDH，ClarkJIetal：Micedefi−Cientin

19）TakahashiN，SasagawaN．SuzukiKetal：TheCUG＿

bindingprotein binds specifical1y to UG dinucleotide

Six5developcataracts‥implicationsformyotonicdys−

trophy．NatGenet25：105−109，2000

repeatsin a yeast three−hybrid sys−tem．Biochem

12）DavisBM，McCurrachME，TanejaKLetal：Ex−pan−

BiophysResCommun277：518−523，2000

SionofaCUGtrinucleotiderepeatinthe3−untranslat−20）MillerJW，UrbinatiCR，Teng−umnuayPetal：Recrui−edregiOnofmyotonic dystrophyprotein kinasetran−tmentofhuman muscle blind proteins to（CUG）nSCriptsresultsinnuclearreten−tionoftranscripts．Proc

expansions associated with myotonic dystrophy，

NatlAcadSciUSA94：7388−7393，1997

EMBO19：443914448，2000

13）古谷縛博和：CTGリピート病としての筋強直（緊張）21）KinoY，MoriD．OmaYetal：MuscleblindproTtein，性ジストロフィー，福岡医学雑誌93：153−160，2002

MBNLl／EXP，binds specifically to CHHG repeats．

14）PhilipsAV，TimchenkoLT，CooperTA：Disruptionof

HumMoIGenet13：495−507，2004

Splicing regulated by a CUG−binding proteinin22）KanadiaRN，JohnstoneKA，MankodiAetal：Amus＿

myotonicdystrophy．Science280：737−741，1998

Cleblind knockout modelfor myotonic dystro−phy．

15）SavkurRS，PhilipsAV，CooperTA：AbrrantregTula−

Ssence302：197871980，2003

tionofinsulinreceptoralternativesplicingisassociat−

23）HoTH，Charlet−B

N，PoulosMG

etal：Muacle＿blindedwithinsulinresistanceinmyotonicdystrophy．Nat

proteins regulate alternative splicing．EMBOJ23：

Genet29：40−47，2001

3103−3112，2004

16）CharletTBN，SavkurRS，SinghGetal：Lossofthe24）Langlois MA，LeeNS，RossiJJetal：Hammer−headmuscle−SpeCi五c chloride channelin typel myotonic

ribozyme一mediateddestructionofnuclearfociindystrphyduetomisregulatedalterna−tivesplicing．MoI

myotonic dystrophy myoblasts．MoITher7：670−680，

CelllO：45−53，2002

200317）MankodiA，TakahashiMP，JiangHetal：Expanded25）TapscottSJ，ThorntonCA：Reconstructingmyo−tOnie

CUG repeats trigger aberrant splicing ofCIC−1chlo−

dystrophy．Science293：8167817，2001

ridechannelpre−mRNAandhyperexcitabilityofskele−26）RanumLP，DayJW：Myotonic dystrophy：RNAtalmuscleinmyotonicdystrophy．MoICelllO：35−44，

pathogenesiscomesintofocus．AmJHumGenet74（5）2002：793−804，2004

PathogenesisandTrialTreatmentofMyotonicDystrophy
HirokazuFuruya

DepartmentofNeurology，ChikugoNationalHospital，Chikugo，Fukuoka，Japan

Myotonic dystrophy（DM）is the most common form of

bothdiseasesarecausedbyagainTOf−functionRNAmecha−

muscular dystrophyin adults with mul−tisystemic clinicalnismin which the CUG and CCUGrepeats alter cellularfeaturesaffectingskeletalmuscle，the heartthe eye，thebasic function，includingalternative splicing ofvari−OuSCentralnervoussystem（CNS）and the endocrine system．

genesprobablywiththe mediationofrepeatbindingpro−

Twogeneticlocihavebeenreportedwiththetypel（DMl）

teinssuchasMBNLorCUGTBP．Basedonthesefindings，

and type2（DM2）．The former wasiden−ti丘ed as a CTG

SeVeraltrialsfortreat−mentOfDMl，2wereproposedusing

expansioninthe3

untranslatedregionofthemurineDMl modelanimalandcellTCulturemodelwiththe

dystrophia

myotonica−prOteinkiTnaSegene（DMPK）andthelatterwas

methodofribozyme，RNAiorscreeningofmodelcellwith

CauSedbyan untranslatedCCTGexpansionin theintron

bioflavonoids．Thesestudiesdemonstrateforthepossibility

OfzinC重ngerprotein9（ZNF9）．Alongwithotherdiscover−

Ofrecoveryofnuclear−retainedmutantmRNAs，prOviding

ies on DMl pathogenesis，the clinicalfeatures common to

thetreatmentofDMI，2．

75

筋強直性ジストロフィーの病態と治療への展望

OsoegawaM，FukumakiY，NakabeppuY，HayashiT，
KiraJ．SomeflavonoidsandDHEA−SpreventthecisT

3年間における研究成果（論文）

effectofexpandedCTGrepeatsin astablePC12celltransformant．BiochemPharmacol．inpress
3）古谷博和，トリプレットリピート病と痴呆．痴呆症学1）IkezoeK，FuruyaH，OhyagiY，OsoegawaM，Nishino
I，NonakaI，KiraJ．Dysferlin expressionin tubular（3）．日本臨床、200462巻増刊号4．pp224−228
4）古谷博和，筋強直性ジストロフィーの病態と治療への展

aggregates：theirpossiblerelationshiptoendoplasmic
reticulumstress．ActaNeuropathol（Berl）．2003；105（6）：望．神経治療2004；21（5）：511−519．

603−6092）FuruyaH．ShinnohN，OhyagiY，IkezoeK，KikuchiH，76

SomeflavonoidsandDHEA−Spreventthecis−efEbctofexpanded
CTGrepeatsinastablePC12celltransfbrmant

HirokazuFuruyaもb・暮，NobueShinnoha，YasumasaOhyagia，KqiiIkezoea，HitoshiKikuchia，ManabuOsoegawaa，YasuyukiFukumakic，ⅥlSakuNakabeppud，1bshimitsuHayashie，Jun−ichiKiraa

廿／…仙仙・／、一＼ 川′い／・・り‥＼−川′いJ 小■り川い山仙・・rh血血・・…伸は・lJ 一Jf…J・い川。八人：川、JHJ■＝…・、h二日山一，l H二一・Y．千・ヾ‥／．′／…
J丹州〃h〃J・イヽ■川ハ直ヾ、・川品ほい・＼一日JJ川二・ り九両J．JH晶い上り・Y．リー＝亘り‥／．JJ…
一几吊、いJJイ川、…、・・り州、．Jい・仙／IC用Jげ／…・り刷・Jf．・JJJJりTJ川J州‥リ．dJ…／JJい山J†J．・川八州・∵J両JかJ！．
勒〃∫力〟【血涙mfケd〃dC尺玉SrJ∫r凡た〟Oh872−8582，J叩。〃
J晶、J州小＼ 川仙小川りい′Jdrい…Hh‥lJtl／いり／J′ハ仙′′l・りJJ…ぺ〃仙加入わいJHJ一両…・、〟、汀情／川J．ヾJJ．甘川仙南・、／二一・、く・ヾ．力J…
八川／ハ、イ川…′仙川止血ヾtイ伸へ7日…・lJ・lJ・・tJJ川／曲日ソ川〃仙川′信〟「′∫tハ申∴丸い．†−′如．〃止Ji，、．′MHり．〃H小り‥小川Received9July2004；aCCepted200ctober2004

Abstract
ExpandedCUGtripletrepeatscarryingmRNAseemtoberesponsibleformyotonicdystrophytypel（DMl）・Tbstudythepathogenesis
OfDMl，WeCOnStruCtedaDMIcellculttlremOdeluslngaPC12neuronalcelllineandscreenedflavonoidsthatamelioratethismRNAgain
Offunction・Theexpanded250CTGrepeatwassubclonedintothe37−untranSlatedregionoftheluciferasegeneyieldingastabletransfor−
mantofPC12（CTG−250）・ThecytotoxicityofCTG−250wasevaluatedbyintracellularLDHactivity，andthecisTeffectbyluciferaseactivity・
TbnndagentsthatalterCTG−250toxiceffects・235bionavonoidswerescreened・Anincreasedcis−effectandcytotoxicitywerefoundwhen
CTG−250wastreatedwithnervegrowthfactortoindutcedifferentiation・Westemblottingwithanti−CaSPaSeT3antibodysuggestedthatcell
deathwascausedbyapoptosis・Screeninganalysisconnmledthataflavone（toringin），anisoflavones（genisteinandformononetin），afla−
VanOne（isosakuranetin），andDHEA−Spreventboththecytotoxicityandcis−efftctofCTG−250andthataflavanone（naringenin），isoflavone（OnOnin）・andxanthylatinstronglyinhibitthecis−effectofCTGrepeats・Inconclusion，Wefoundthatthisneuronalcellline，Whichexpresses
theCUGrepeat−bearingmRNA，Showedcis−effectsthroughthereportergeneandneuronaldeathaflercelldifferentiationinvitro．However，SOmeflavonoidsandDHEA−Sinhibitboththecis−effect′andcytotoxicity，indicatingthattheirchemicalstruCtureSWOrktoameliorateboth

thesetoxicefftcts・ThissystemmakesiteasytoevaluatethetoxiceffectsofexpandedCTGrepeatsandtherefbreshouldbeusefulfor
SCreenlngOtherDMltreatmentsfortheirefficacies．
◎2004PublishedbyEIsevierInc．
Kyvo′め：Myotonicdystrophytypel；Trinucleotiderepeats；PC12；Flavonoid；RNAgainoffunction；rrhuopathy

1．Introduction

dementia，andothersystemicinvoIvementsl1】．Tbdate，tWOmuta−

Myotonicdystrophy，tyPellMIM160900；dystrophiamyotoni−tions（DMlandDM2lMIM602668；dystrophiamyotonica2

Cal（DMl）】isanautosomaldominantformOfmusculardystro−（DM2）］），at unlinkedloci，are known to be associatedwith

Phy・Althoughitscommonfeaturesaremyotoniaandprogressive

myotonicdystrophy．

typeldominantmusclenberatrophy，Otherfrequentdeftctsare

TheDMlmutationhasbeenidentifiedasanexpandedCTG

Cardiopathy・CataraCtS・insulinresistance，frontalbalding，mild

trinucleotiderepeattractinthe3．−untranSlatedregion（3l−UTR）of
theDMlproteinkinase（DMPK）genel2］．InDMIpatients，themRNAforDMIproteinkinase（DMPK）hasfrom50tomorethan

AbbTeViatiorzs：DMl，myOtOnicdystrophytypel；DM2，myOtOnicdys−
trophytype2；DMPK，DMIproteinkinase；3■TUTR，3■−untranSlated

2000CTGrepeatsinits3

region；RTIPCR，reVerSetranSCnPtlOnPOlymerasechainreaction；MW，−untranSlatedregion（3r−UTR）［3］．

AlthoughthisDMlmutationaccountsfbr98％ofDMcases，itis

molecularweight；kDa，kilo−Dalton；EtBr，ethidiumbromide；COne．，

notknOwnexactlyhowitcausesthediseasel4】．Severalmecha−

COnCentration；nt・nuCleotideslength；DHEA−S，dehydroepiandrosterone

nisms，WhichindicatealteredDMPKand／orisofbrms，andmisex−

Sulfate；DMSO，dimethylsulfoxide；DMEM，Dulbecco．smodified

PreSSionofselforneighboringgenesattheDMllocus（cis−effect），

Eaglelsmedium：CNS，Centralnervoussystem＊Correspondingauthor．Ttl．：＋81926425340；fax：＋81926425352．

and／Orattrans−dominantmutantDMPKmRNA（trans−effect），

E−meiladdnss：furuya＠neuro・med・kyushu−u．aC．jp（H．Furuya）．

havebeenproposedl5】．

Recently，aCCTGrepeatexpansiondisease（DM2），inwhichthe
0006−2952／＄−See丘ontmatter◎2004PublishedbyEIsevierInc．

CCTGrepeatisinintronlofthezincbngerprDtein9（Zm）

doi‥10・1016（j．bcp．2004．10．005

BCP84781−14

77SomeflavonoidsandDHEA−Spreventthecis−effectofexpandedCTGrepeatsinastablePC12celltranSformant

gene，hasbeenreportedl6，7］．LiketheCUG−bearingRNAinthehistopathologyofAIzheimerTsdiseasepatientsortauopathy，DMl，theCCUG−bearingRNAinDM2accumulatesatasmall

andbecausetheremovalofserumfromtheculturemediumcauses

numberoffociinthenucleus．TheexpressionofRNAcarrylng

oxidativestressandtriggerscelliIPryCharacterizedbysignsof

eitheraCUGorCCUGexpandedrepeat，ratherthanadenciency

apoptosisl24，25］，We丘rstexaminedtheabnormalphosphorylation

oftheDMPK，SIX50rZNF9proteins，thereforeisthoughtto

oftauproteinresultingfromthedifferentalternativesplicingsof

accountforthediseasefeaturescommontoDMl andDM2［4］．

thetaugeneuslngthissystem・WeconnrmedthecytotoxICltyand

MutanttranscrlptSareretainedinthenucleiofmouseC2C12cis−effectoftheexpandedrepeatundertheoxidativestressafter
neuronalcelldifferentiationinvitro．

myoblastcellsandaggregateintodistinctfoci［8，9］・Moreover，

thereisincreaslngeVidencethatmutantDMPKmRNAactsin

Then，WeSCreenedchemicalsthatamelioratethecytotoxIClty

trans−tOdisruPtCellularRNAm占tabolism（thetoxicRNAtheory

andcis，effectoftoxicRNAwithexpandedCUGrepeats・Forthe

ofDMlorRNAgainoffunctiontheory）［10−12］・Further，Wehave

screenlng，Panelsofbi0−flavonoidswerethecandidatesfortreat−

shownthatCTGrepeatsinterferewiththeexpressionofthe

mentbecause（1）flavonoidsareubiquitouspolyphenoliccom−

reportergeneinXeno−PuSOOCyteSbutnotinembryos（fertilized

poundsinthehumandiet，（2）thebasicflavonoidstruCtureisveryeggs）．Earlyembryoniccellsundergoextensivedivision，Whereas

simple，buttherearehundredsofderivatives，and（3）sometheoocytenucleusneverdividesanddoesnotliberatenuclear

flavonoidshaveavarietyOfbioIogicalactivitiesthatincludebene−materialsintothecytoplasm．CTGrepeatsthereforearethoughtto

ncialeffectsoncancerorforcoronaryheartdiseaseprevention

interferewiththenucleus−CytOPlasmtransportofmRNA，eSPeCia1−l26］．Wefoundthatsomebioflavonoidsinhibitthecytotoxicity

1yatthenuclearmembrane，ratherthantranscnptlOnOfthegene

and／orcis−effectofexpandedCTGrepeatscarrylngmRNA・【13】．

2．Materialsandmethods

TbexplainhowRNAgainoffunctioncausesDMl・theprotein
sequestrationhypothesishasbeenproposedl10−12，14】・According

2．J．PJd∫mJdco乃∫汁〟CJわ〃∫

tothishypothesis，theDMlexpansionleadstosequestrationof（CUG）nbindingproteinsonmutantDMPKRNAsanddepletion
fromothertranscnptsthatrequiretheseproteinsfornomalgene

ACTGrepeat−bearingDNAfragmentwasisolatedfromgenom−

expression．Several（CUG）nbindingproteinshavebeensubcloned，

icDNAextractedfromleukocytesobtainedfromamildlyaffected

andproteinsintheMBNL（muscleblind−1ike）familybindto

47Tyear−01dmalewithDMlafterobtaininghisinformedconsent・

expandedCUGrepeatsinvitroandcolocalizewithmutantDM

WhenthisgenomicDNAwassu句ectedtoSouthemblotanalysis，transcriptsinvivo【11，15，16］．ExpressionofCUGandCCUG

itwasfbundtocarrya250CTGrepeatexpansion・Theamplined

expansionRNAsinducesMBNLrecruitmentintonuclearRNA

DNAfragmentwiththerepeatswasdigestedwithMFPIandsub−

foci，anddisruPtlOnOfthemouseMbnllgeneleadstomuscle，eye，

clonedintotheluciferaseexpressionvectorpGL3（Promega）atthe

centralnervoussystem（CNS）andRNAsplicingabnormalitiesthat

bluntendedXbaIsites．ThepGL3vectorcarrylngtheluciferase

arecharacteriSticofDMHll，17，18］．

geneand250CTGrepeatswasdigestedwithHindIIIandBamHI，

ThehumanCNShastauproteinsthatconsistofsixisoforms

blunt−endedandthensubclonedintothepCAGGSneovectorl27］

whichdifferbythepresenceorabsenceofaltemativelyspliced

attheblunt−endedEcoRIsite．Subclonedplasmidsweresequenced

exons2，3and10．ThemainpattemOfaggregatedtauisoformsin

bythedideoxysequenclngmethodwithaDyeDeoxyltrminator

DMlbrainlesionsisthe shortesthumantauisoform．Reduced

Kit（Perkin−ElmerAppliedBiosystems）・

expressionoftauisoformscontainlngeXOn20ccurSatboththe
2．2．CeJJc〟血化。〃dJm〝垂cJわ〃mRNAandproteinlevelsl19］・ThesametauisoformpatternoccursintheCNSofamousetransgenicmodelforDMl【20］・

Thesenndingsindicatethatnormalneuronalfunctionsaredis−

PC12cellsweremaintainedasdescribedelsewherel28］．Cells

turbedbytheCTGrepeatexpansions，reSultinginabnormalphos−

platedoncollagen−COateddishes（Sigma）weretransfectedwith

phorylationoftauprotein，Whichhasrecentlybeencalledtauopa−

reporterplasmidsbymeansoftheLipofectaminPlusReagent

thy・Further，theexpandedCTG90repeatsisreportedtoinhibit（Gibco−BRL）．Stabletransfectantswereisolatedafterextendedcul−

neuronaldifftrentiationinaPC12ratneuronalcelllinel21］．

tureingrowthmediumcontainingO・4mg／mlNeomycin（Gibco−

WeestablishedaPC12celllinethatstablyexpressesexpandedBRL）．SurvivingcellswerereTCultured，andluciferaseactiyitywas

250CUGrepeat−bearingmRNA・Inthissystem，mitosisoccurs，

measuredtoscreenfbrcolonieswithahighlevelofexpression・A

andthenuclearmembranedisappearsduringverymitoticperiod

RTPCRdoneonthemRNAextractedfromthesestablecellswas

unti1celldifferentiationstarts，butoncedifferentiationstarts，mito−

performedtoanalyzewhetherthecloneshad250CTGrepeats・A

sisneveroccurs［22］．Wehypothesizedthatthissystemshowsthe

selectedPC12celllinecarrylng250CTGrepeatsandefnciently

toxicltyOfCUGrepeatexpandedmRNAaftercelldifferentiation

expressingtheluciferasegenewasnamedCTG−250・Acellline

muchmoreeffectivelythandocelllineswithfrequentmitosis・

thatexpressestheluciferasereportergeneonlywasnamedLUC

Sincetauplaysaslgnincantroleinthecytoskeletalchangesthat

andusedasthecontrol．Tbinducedifferentiation，Cellsweretreat−occurduringapoptosisinthePC12celllinel23】，forexample，inedwithlOOng／mlnervegrowthfactor（NGF；Gibco−BRL）forup

78

BCP84781−14

SomenavonoidsandDHEA−Spreventthecis−effectofexpandedCTGrepeatsinastablePC12celltransfbrmant

to7days・SerumWaSremOVedbyreplatingthedifferentiatedPC12

diaminedihydrochlorideinPBSandexaminedbythemethod

Cellsontonewcollagen−COateddishesasdescribedelsewherel291，

describedelsewhere（Fig・1C）［30］．Allthestepsweredoneatroom

andcellsweremaintainedinlOOng／mlNGFwithserumTfree

temperature，andthecellswererinsedwithPBSbetweensteps．

mediumfortheappropriateperiodunderoxidativestressl24，25］．

Forimmunohistochemicalanalysis，Cellswerereseededontoglass

2・4・RMα汀〝CJわ乃β〃d柁Veme加那CrprJO乃COVerSlipsin24−Wellplatescoatedwith12LIg／mlpoly。−1ysine（Sigma）．

TbtalRNAwasextractedfromtheculturedcellswithRNeasy
Mini（Qiagen），andtheconcentrationmeasuredbymeansofa

2・j・血ml〃eβ〟0作∫Cg乃Cemkm∫C脚

NanoDrop（NanoDropTbch）thenusedhrNorthemblottingand
theRTIPCR．OnemicrogramoftotalRNAwasreversetranscribedWithaFirstTStrandcDNA

Forimmuno−histochemicalanalysis，Cellswerereseededonto
glasscoverslipsin24−Wellplatescoatedwith1211g／mlpoly。−
lysine（Sigma）atadensityOf2・5×104cells／well．Twoto6days

SynthesisKit（PharmaciaBiotech）usingrandomhexamers．

afterreseedingwithNGFinserum−freemedium，CulturedtheAf（erincubation，thereactionmixturewasdilutedto30mlwith

PC12cellsplacedculturedoncoverslipswerenxedwith4％

Water，andlmlofthedilutionwasusedfortheRTIPCRanalysis・

Paraformaldehyde−phosphate−bufferedsaline（PBS）for15min．
Afterresidualformaldehydehadbeenquenchedwith50mM

2．エ〃0〝力emあわJわめrfdfz（〟わ乃

NH4Cl−PBSforlOmin，CellswerepermeabilizedinO．2％Triton
X−100−PBSforlOminandincubatedwith10％fetalbovineserum

FivemicrogramsofthetotalRNAfromeachcellwaselec−

inPBS for30mintoblocknonspecificantibodybinding・

trophoresedinanagarosegelandthentransferredtoaHybondN＋

Cytoplasmicneuronlamentsweredetectedwithanantineurofila−

membrane（AmershamInc・）・Thesemembraneswerehybridized

ment200kDamonoclonalantibody（CloneNE14，Boehringer

witha32P−labeledluciferasecDNAprobe，1abeledbytheRandom

MannheimBiochemica）inPBS（0．5U／ml）fbrlh．Cellsoncover−Primerlabelingsystemusingl32P］dCTPastheradioactive

Slipsweremountedin90％glyceroIcontainingO・1％p−Phenylene−

nucleotide・Blotswereexposedonimaglngplates，andtheradioac−

tivityofthebandsquantinedwiththeBAS2000System（Fltiinlm

Fe司◆I
NGFH

Inc・）．TheradioactivityofthemRNAbandsfromeachculturedcell

mIto暮‡8

Obtainedateachtimepoint（24−48h）wascalculatedastheratioof（戸警

the value obtainedforthe undifferentiatedCTG−250cellline．

（a）矧2葡ゝ♂
FCSt◆）

讐−2瞞榊Hybridizedblotanalysiswasperformedthreetimes（Fig．2）．

hndrlt●ゝ

2．丘RrPCR

PCRamplincationofthetautranscnptswasdonewithrattau
PnmerSthatrecognizedifferencesinthesizesoftau geneprod−
ucts．NoDNAamplincationwasfoundinthecontroIs．Thefor−
WardandreversepnmersequencesusedwereM−TbuEl．FWD5■−

GGCmAAAGAGTCTCCCCCACT3一；M−rmuE12．FWD5．−

GGCmAAAGAGTCTCCCCCAC−3一；M−TもuE4．RV5■−GGT

GTCTCCGATGCGTGCTTCTTC−31；M−ThuE9．FWD5．−ccA
GACCTAAAGAAGGTCAGG−3（C）

GGGTGATGTTATcc−3．；R−GAPDH．FWD5

Fig・l・SchematicpresentationofthePC12cellcyclewithoutdif−
ferentiation（a），Withdifferentiation（b），andtheeffectofCTG

GTCAAGGCTGAG−3

repeatexpressiononneuriteoutgrowthinNGF−treatedstablytransfected PC12celllines under oxidative stress（C）．
ImmunohistochemicalstainingoftheLUCcontrolandCTG−250

AGGGATGATL3；R−GAPDH．RV5−AATGGCACATACCAGTGGATGC（Fig．3a）．PCRamplincationwasdoneatafinal

VOlumeof20mlcontalnlnglOmMTriS／HCl，PH9．0，50mMKCl，
2mMMgCl2，0・2mMofeachdNTIミ10％DMSO，20pmolofeachneuronalcelllinesisshown（neuronlament（NF）staining，200×）．

PrimersetandO・2IUHS−Thqpolymerase（Thkara）．ThePCRpr0−

Photosofcellsareplacedunderthecorrespondingcel川gure（C）．
ThenuclearmembraneofPC12cellsdisappearsduringevery

gramuseda．rhotstart

PCRprotocol，aninitialstepof930cfor5

minand720cfor2min（hotstart）followedby42cyclesof30s

mitoticevent（brokenline）（a）・Aftercellulardifferentiationby
NGFduring6daysofincubationwithfetalcalfserum（FCS），
PC12cellmitosisstops，thenuclearmembraneismaintainedandeachat930cfbrDNAdenaturation，30seachat550cfortheannealingofprimers，and4minat720cforpnmerextension．Af（erdendritesandaxonsareformed（FCS（＋），NGF（＋））（b）．Notedete−theadditionoflOLlloflOxloadingbuffer，theRTIPCRproductsriOrationoftheaxonanddendriteprocessesinCTG−250cellscu1−

Wereelectrophoresedon2％NuSieveGTGagarose（CambrexCo．）

turedwithoutFCS，butwithNGF（FCS（−），NGF（＋））lbr2−6days

andaO・7％agarosemixturegelinlxTAEbufferfollowedbystain−（C）．

BCP8478；M−ThuEll．RV5■一GGACAT

ト14

79

SomeflavonoidsandDHEA−Spreventthecis，effectofexpandedCTGrepeatsinastablePC12celltransfomant

1

2

3

4

5

＜CTG・250

く

LUC

月．
6．
421カ▲点■バクー0

0竜−亡○扇ゆ巴d毒
害〇〇〇詔L○宅コー○＞葛−○∝1
2

CTG・250（24hr＄）
CTG−250（36hrさ〉

3

CTG・250（48hrs〉

4

LUC（24hrS）

S LUC（亜hr8）

Fig．2．Quantitativetranscriptionalanalysisinexpanded（CTG−250）andnonexpanded（LUC）reportergenesbyRNAblotting・Bandswere
scannedintoImage−J・Threeindependentexperimentsweredone・ResultsareshownasratiosoftheundifferentiatedCTG−250cellline・NotetheabsenceofasignincantdifferenceinreportergenetranscnptionbetweenCTG−250andLUCwithandwithoutdifferentiation・

ingwithO．2LLg／mlEtBr．EachgelimagewasrecordedwithaCCD

membranewasblockedwith3％nonfatdrymilk（MorinagaCo・）

camera（MiniVisionary，FotodyneInc．），andtheintensityofeach

thenincubatedwithAT8（PierceBiotechnology，Inc．），ratWhole−bandmeasured．Ratglyceraldehyde−3−Phosphatedehydrogenasetauantibody（graciouslysuppliedbyDr・M・Miyazonoand（GAPDH）mRNAwastheinternalstandardampli丘edwithapair

ProfessorT．Iwaki）orphosphorylatedtaupS396antibody

Ofprimers（RGAPDH・FWDandR−GAPDH・RV）andaseparate（BioSourceInternational）astheprimaryantibodyandwithcas−

aliquotofthereactionmixtureinthesamePCRmachinepase−3（CellSignalingTbchnology）fortheanalysisofapoptosis（GeneAmpPCRsystem9700，AppliedBiosystemsInc・）・（Fig．10）．Afterincubationwithhorseradishperoxidase−COrtjugatedsecondaryantibody，immunoblotsweredevelopedbyanEnhanced
ChemiluminescenceSystem（ECLsystem）（AmershamPharma−

2．乙∫e椚∫−ヴ〟d加わかgd乃ゆ∫i∫げJd〟f∫（漬）m∫mRM

CiaBiotech）．

Foreachpairofgene−SPeCincprlmerS，Semilogplotsofthe
2．9．山C節用∫ed∫∫dブd〃d上か〃甲山わ血ゆdeJecfわ乃d∫∫dプ

fragmentintensltyaSafunctionofcyclenumberwereusedto
determinethecyclenumberrangeoverwhichlinearamplincation
occurred．ThenumberofPCRcycleswaskeptwithinthisrange・TbevaluatethetranscnptlOnandtranslationoftheCTGrepeat−

Therangewaslinearfrom33to39amPlincationcycles（datanot

bearingreportergene，1uciferaseactlVltyWaSaSSayedwitha

shown）．Theamountofthetaugeneproductwasdeterminedasa

LuciferaseAssaySystemaccordingtothemanufacturer−sprotocol

ratiofortheintensltyOftheGAPDHband・Becausethereisan（PromegaCo．）．AfterCTG−250andLUCcelldifferentiationwith

abundanceofGAPDHmRNAinneuronalcelllines，Weaddeda

NGF，PC12cellswereplatedin96−Wellplatesatl・3×104

setofprimeratthellthampli丘cationcycleafterthenrst10cycles

cells／well．After2−6daysincubationperiodwithaflavonoidunderofidlerunnlngOfPCRtogetalinearamPlincationbetween33and

oxidativestress，thecellswerewashedwithPBSandassayed

39amPlincationcycles・BasedontheseprelimlnaryamPlincation（Figs．4a，6a，7a，8a，and9a）．TheamOuntOfproteinineachsample

experiments，WemeaSuredtheintensltyOfbandsat36amplinca−

wasdeterminedbytheLowry−Folinassayl32］・Luciferaseactivity

tioncycles（datanotshown）・rIbugeneproductswerequantinedby

WaSeXPreSSedonaper−prOteinbasis・

COmParingtheintensltyOfeachbandwiththeGAPDHbandinten−

TbdeteminethecytotoxiceffectoftheexpandedCTGrepeat，Sity・Experimentswererepeatedthreetimesindependently，andthe

1actatedehydrogenase（LDH）activityinthecellwasmeasuredasa

datausedforthestatisticalanalysis（Fig．3bTd）．

gaugeofthetotalnumberoflivingcellswithakitfromlbkara（LDHCytotoxicityDetectionKit）・
ResultsareshownasintracellularLDHactivltyOnaPerPrOtein

2．8．血m〟〃0鋸oJ血g（肌ゆ∫ねげJ力gJd〟gg〃eα〃dcd甲d∫gJ pmd一basis（Figs．4b，6b，7b，8band9b）・

2．7仇昂mJ∫CJでど〃f〃g（グムJ〃7dVOW旭d〃do〟はrC力gm加わカr尺M

CellhomogenateswerepreparedforirnmunoblottinganalysISaSg（血勅〃Cfわ乃p柁Vg〃血刀describedpreviouslyl31】・Ttnmicrogramsofproteinwasseparat−
edbyelectrophoresis ona7．5％SDSpolyacrylamidegelthen

Inthecelltreatmentexperiment，235puriBedbioflavonoidsand

transferredtoanImmunObilon−Pmembrane（MilliporeCo．）．The

80

BCP84781−14

SomenavonoidsandDHEA−Spreventthecis−effectofexpandedCTGrepeatsinastablePC12celltransformant

1

2

3

4

くむ1◆2◆3叫か馳再
払T8uELえ桐的uEl．FⅣDi＜…：】：；：；：；ミ；E≡；

払TauE4．RV

bu6［ヨT 「 一一一一一一一一一一一一一笥誠芸コ
tXOn

2

3

くむ1｝l持1叫18−−●−＜G…H問叫

1

2

3

4

Exl◆之◆糾（225bpI

．
7．
6．
5．
432．10
要＆吏賢零竺官膏冒〇号LE○︼苔要旨⁝孟あき三景苫屋

10

b

2

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田CTG・芯叫む1◆乙か■）
BcT＆お粥だxl叫
欝LUC脚1◆之◆封4）□LUC作Xl鴫3明日LUCfbl◆4）
48

1

96

2

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5
4
3

口cTG 00蝕l◆2◆き叫
殴CTG・謝組敷l◆2◆4〉2
1

田LUC（む1戒d叫【コLU引Exl◆如明

0C

1哺ub■tlo州■Mth叫．8J21．8．
6J20

き邑ご左奉遷ごき竜碧雲≡名言旨さ急呈盲童貞即

70亡●m 凸lYロー茎等謬
○弓L亘扇蕊しき○雲○放言−電垂苫屋

1LUCl48h叫
2LUC粥庸埠13m250f48h呵
4CTG・2印％h呵3涛攣牽眈ub■如拙伽鳩帥M頑4−ヽ』■l−■■−−｝■i■■■■l｛■＜G・PDHt5肋pI

96

2LUe（9もhr叫
3°TG一別t喝hr＄）●CT6−250（％h叫攣緻淋躯）舗鯵嘩静くむ1・2・叩独pI

48

1LUCl▲ahr■I−＜【吊刷Ml12SO叫牒蟻掛率醸革｝嶋＜G▲PO叫l印加両

†
〔

†
r「

→（bM1tl訂叫1LUC（48hri）
2LUC仲川†書〉
3CTG・苓耶側皿頑
CTG・2駒場h叫□cTくi・2朝日亡d◆10●川8m剖lE頭◆川
田uJe（hh18◆川
口LUC（む◆11I

96

IWuMo刷れ81k曇〉

Fig・3・（a）DiagramoftauisofomStruCtureSl34］．Alternativelysplicedexonsareshownaswhiteboxes．Regionscommontoallisoformsare

Shaded・Microtubule（MT）bindingrepeats（threeorfour）areindicatednumberedblackboxes．Thediagramisnotdrawntoscale．Namesand
locationsoftheprimersusedfortheRrPCRareshownasrelativepositionsatthetop・ThesixtanisoformS，tauS1−6，WerederivedbyalterT
nativesplicingofexons2，3，andlO，threewithandthreewithoutexonlO，thatencodefortheadditionalMT−bindingrepeat．（b）Expression
pronleofrattaumRNAisoforms．RTIPCRproductscorrespondingtothevariousisoformswereobtainedwithtwosetsofprimers．Primers
M−tauEl．FWDandM−tauE4．RV（b）orM−tauE12．FWDandM−tauE4．RV（C）werealsousedtodifftrentiatetaumRNAisoformsthathaveor
lackexons2，30rboth（a）・TbumRNAisoformS，thathaveorlackexonlOalsowereidentinedwithprimersM−TbuE9．FWDandM−
ThuEll．RV（d）．LUCcontroIcellsafter48h（lanel），and96h（lane2）incubationswithdifferentiation；CTG−250cellsafter48h（lane3），96h（1ane4）incubationswithdifferentiation（b−d）．GAPDHwastheintemalstandard．Relativetauexpressionratiosareshowninthelower
berthofeachngure・DataareexpressedastranSCribedtaugeneproductsnormalizedtoGAPDHgeneexpression，mean±S．E．M．（n＝3in

SeParateeXPeriments）・tP＜0・05comparedwithPC12cellswithoutexpandedCTGrepeatS（LUC）．NotethedecreaseintaumRNAisoforms
thatlackexons3andlOafterdifferentiationfor48−96h．

Otherchemicalsthatstructurallyresemblebioflavonoidswere

imumDMSOconcentrationofO．5％．Aflerdifferentiation，PC12

SCreenedinitially．Allbioflavonoidsweresuppliedfrombythe

Cells（LUCandCTG−250）werere−Platedincollagen−COated96−

Laboratory of Pharmacognosy，Toyama Medical andWellplatesatl．3×104cells／wellinserum−freemediumcontain−

PharmaceuticalUniversity．Theywereoriginallyobtainedbyisola−

inglOOng／mlNGFandlOLIg／mlofeachflavonoidforcelltreat−tionfromhigherplantsgrowlnginJapan．Mostofthemwereiden−

ment．Aner2daysofincubation，thecellswerewashedwithPBS，tinedbyspectralanalyses．Somecompoundswereobtainedby

1ysedinCellLysateBuffer（PromegaCo．），andusedinthe

Chemicalmodincationoftheisolatedcompounds．Thepuntyof

luciferaseassay．Luciferaseactivitydatawerecomparedwiththe

eachcompoundwascheckedbythinlayerchromatography，NMR

data for untreated cells．Flavonoids and other related chemicals

SPeCtrum，andelementalanalysis．ThebioflavonoidsandotherthatproducedluciferaseactlVltymOrethanthreetimesthatofthe

ChemiCalsweredissoIvedindimethylsulfoxide（DMSO）atamax−

untreatedcontroIswereselectedandpreparedforsecondandthird

BCP84781−14

81SomeflavonoidsandDHEA−Spreventthecis−effectofexpandedCTGrepeatsinastablePC12celltransformant

1卜 CTG・250
1｝− LUC

L現職洞頗Ⅷ隠吋㍊

声 0．
8 4 10

2をよち︳さ重石ヰ芝鶴もーでコ︼〇三葛−○∝NG F （う511〇一字雪盲∝
5
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3

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着去り●●一■ト●−一U⊃；三一■き一一はN G F t◆）Pd ．
掴 1

出21・51は○︶を三もlHOJ●主三〇∝仲2

Fig．4．1nvitroluciferase（a）andLDH（b）assayofcultureswithout（uppergraphs）andwith（lowergraphs）NGFandtheincubationperiods・
Thegraphedpointsrepresentthemeans±StandarderrorsoftheLUC（○）andCTG−250（●）cells・Ⅶ1uesshownareratiostoluciferaseor
LDHactivitywithoutincubation．NotethattheluciferaseactivityofLUCcellswithNGFissigniBcantlyincreased（P＜0・0001）vs・thatof
CTG−250cells．asincubationprogresses．TheLDHactivityofCTG−250decreasedslightly（P＝0・0043）whenincubatedwithNGE

SCreenlngS．DHEA−Swasusedforinthesecondscreeningdirectly

bioflavonoidsandotherchemicals，thedataareexpressedasratios

becauseitseffectivenesshasalreadyreportedl33］．

OftherespectivecontroIvaluesfortheuntreatedcells（FCS（−），
NGF（＋），Fig．lb）（Figs．6−9）．Dataareexpressedasmeans±S．D．A

2．〃．∫eco乃J。乃dJゐfd∫Creg乃hgHがガdVO乃Ofゐd〃doJんerc／Zgmト

repeatedmeasuresANOVAwasusedforthestatisticalanalysIS

cd∫

betweenCTG−250andLUCcellsbasedonthetimecoursesinall
theexperimentsrelatedtodetectlngCis−effectandcytotoxiclty

Afterdifferentiation，PC12cells（LUCandCTG−250）werere−（Figs．4and6−9，Thblel）．Threeseparateexperimentswereper−
formed．APvalue＜0．05wasconsideredsignincant．

Platedincollagen−COated96−Wellplatesatl．3×104cells／wellin
Serum−freemediumcontalnlnglOOng／mlNGEⅥ山ousconcentra−

TheresultsofinvitroluciferaseandLDHassaycultureswithout

tionsofnavonoidsforcelltreatment（10，20，40，and8011g／mlin

andwithNGFwereanalyzedaccordingtothetimecourse（Fig．4）．

thesecondscreening，and5，10，20，80，and160LLg／mlinthethird）

Thus，theresultisdisplayedonlyasaPvalue．Thedataoninhibi−

Wereaddedonthesecondandfourthdaysofculture．Luciferase
activitiesoftheCTG−250andLUCcelllineswerecomparedover

1もblelthetimecourse．SeveralflavonoidsandotherchemicalShadstatis−

Inhibitoryeffectofflavonoidsonexpanded250CTGrepeatstran−
SCribingPC12neuronalcell（erG−250）

ticallysignincanteffectivenessinpreventlngthecis−effect，CytOT

Chemicalname Cone． Cone． Cis− Cytotoxiclty（MW）（Llg／Lll）（PM） effecttoxicityofexpandedCTGrepeatsorboth（Figs・6−9andrIbblel）・

I
− −
●

＋

− ＋

■

●

■

1

■

■

1

2

つ J

■

●

3

4

′ h ︶

■

■

■
−

7

5

つ ﹈

3

7

1

′ 0

0

2

0

1

5

0
0

＋

0

＋

0

＋

0

■

＋

7

3

0
7

4

0

つ ﹂

5

1

0 0

1

4

5

1

functionwithorwithoutdifferentiationwereexpressedasratiosof

′ 0

1

0

Apigenin（270）

DataobtainedfromtheexperimentthatdetectedRNAgainof

−

4

1

measuresANOVA．

0

0 0

2

0

0

Acacetin（284）

WereanalyzedstatisticallybytheStudent．SHeStandrepeated1

lngPrOgraminaMacintoshOSXbasedcomputersystem・Data

＋

4

1

0

5

Cosmosiin（432）InstitutesofHealthImage−J（Vl．31b），Java−basedimageprocessT

＋

2

7

4

2

0

thetauproteininRTIPCRweredeterminedbyuseoftheNational

＋

1

1

0

TheexpressionoftheluciferasegeneinNorthemblottlngandof

7

つ J

5

5

Tbdngin（416）

0 ノ

2

0

2．72．βのdd乃αか∫J∫β〃d∫JdJ血血∫

7

1

0

Baicalein（280）1

5FlavoneThechemicalstruCtureSOfthoseflavonoidsarepresentedinFig．5．

3

1

■

4

0

2

つ ▲

︵ ∠

＋

3

5

＋

7

l

0

1

′ h ︶

5

82

′ h U

0

Genkwanin（284）NGF（−），inFig．la）（Fig．4）．Inthecelltreatmentexperimentwith

／ h V

l

re−Plating，Whichwasnotunderdifferentiatedconditions（FCS（＋），

5hsolone（312）theirrespectivecontroIvaluesobtainedonthenstdayofsample

BCP84781−14

SomeflavonoidsandDHEA，Spreventthecis−effectofexpandedCTGrepeatsinastablePC12celltransformant

7

0

■

10gicallyandbiologicallysimilartoneurons（Fig．1aandb）．A

■

2

b

3
′
b

4

2

■ ＋ ＋

′

1

1

PCRdoneonthegenomicDNAextractedfromthesestablecells，

■
5
0

1

q

3

二

7

ノ
8

7

二

●

7

ノ

4

performedtoanalyzewhetherthecloneshadCTGrepeatsintheirgenomesandexpressedCUGrepeatscarryingRNAinvitro，COn−

′

0 ノ

0 ノ

二 小

4

n フ

h
U

4

nmedthepresenceoftheexpandedCTGrepeat（datanotshown）．
NorthemblottingwithluciferasecDNAastheprobealsoshowed

1

5

′ L U

0 0

二

0 0

3

● ＋ ⁝ ■ ＋ ≠

4

3

7

1

expanded250CUGrepeatsandthesameluciferasemRNAintensi−
tiesinCTG−250andLUC，eVidenceofthesuccessfultranscnptlOn

3

20

theyrespondtoNGFanddifferentiateintocellsthataremOrPh0−

b

5
10

modelforstudyingthecharacteristicsofneuronalcellsbecause

●

4

′

7

FlavanoneIsosakuranetin（286）5Nadngenin（272）resistanceofeachconstruCt・PC12cellshavebeenwidelyusedasa

＋ 一

7

20

20

PrOducingseveralstableclonesthatwereselectedbytheneomycln

●

3

3

5
10

10

withoutexpandedCTGrepeatS，WeretranSfもctedintoCT12cells，

＋

0

5
10
20

Daidzein（254）

RNA・Reporterplasmidsthatcamiedthe3■−UTRregion，Withor

＋ 一 ＋

1

20

■

0

4

7

5
10

● ＋ 一 ＋ ＋

7

20

0nonin（430）

0

3

10

FormOnOnetin（268）effectoftheCUGrepeatexpansioninthe3l−UTRregiOnofthe

0

5

5

0

1

IsoflavoneGenistein（270）7OftheluciferasegeneinthissystemFig．2）．

■ ⁝ ︸

9

ま2・mRN cc rrり玩g以pd乃dedCUG′可，gdJ叩m血ced炉柁〃JPαト

7

3 7
4 8

10
20

0 ノ

5

1
2

CoumarinXanthylatin（228）

SteroidDHEA−S（368）
5

13．6

＋

10
20

27．2

＋

丁目71∫ ゾ〃JJl・m JJ血叩／バ叩げJ／JJ…Ⅳ′− ，J刷′H汀〃ノー′MmJ Jり−／川）∫一
夕玩，り加わ乃＋54．3

Becausedifferencesinthealtemativesplicingofthetaugene（＋）effectiveforinhibition（P＜0．05）；（＋＋）high1yeffectivefor

inhibition（P＜0．0001）；（−）noteffectiveforinhibition；MW，andtheabnormalphosphorylationoftauproteinhavebeenreport−

molecularweight；DHEA−S，dehydroepiandrosterone−Sulfate．

edinbrainsofDMI patients andinaDMlmousemodel
l19，20，341，WeeXaminedsplicingandphosphorylationinour

tionofthecis−effectandcytotoxicitybybioflavonoids（Figs．6−9）

PC12−basedcellsystem．WhenprlmerSetSdetectlngtau1−6iso−

WaSanalyzedwithANOVAaccordingtothetimecourse（twoand

formS（M−TbuEl・FWDandMJrhuE4．RV）（Fig．3a）wereused，nO

fourincubationdays）betweenCTG−250andLUCcells，andthe

difFtrenceintheexpressionpattemSOftauisofonnswasdetected

resultsareshowninthegraphatvariousbioflavonoidconcentra−（Fig・3b）・However，Whenaprimersetthatspecifical1yencodestau

tions（0，5，10and20pg／ml）・Thus，theresultsofstatisticalanaly−

2，3，5，6wereusedW−

SeSareShownbysymboIsonthegraph．

decreasedexpressionoftheexon3spliced−Outisofomwascon−

muEL2・FWDandM−ThuE4．RV）（Fig．3a），nrmed（Fig．3C）．TheseresultsindicatethatintheCTG−250PC12

3．Results

Cellline，tau20rtau5isofbrms，ratherthantau30rtau6iso−forms，areincreased．

jJ．且！rd抽∫力mg乃Jげ∫Jα抽PCJ2cb乃ビ∫

Thesenndingsarecompatiblewithpreviousreports【19，20】，but
thereisadifferenttauisofbrmexpressionpattern，aSpliceoutof

Luciferasewasusedasthereportergenetodeterminethecis−

exonlOofthetaugene，alsowaspresentinourCTG−250cellline（a，：評（還芦∴，。竃置
き田切畑n（MW2糾）

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Fig・5・StruCtureSOfflavonoidsandtheothertestchemicalsof（1）theflavonefamily，（2）theisonavone，flavanonefamilyandthebasic
StruCtureOfflavonoids，MW：mOlecularweight．
BCP84781−14

83SomeflavonoidsandDHEA−Spreventthecis−effectofexpandedCTGrepeatsinastablePC12celltransformant

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Fig．6．Inhibitionbyononin（isoflavone）ofthecis−effect（a）andcytotoxicity（b）causedbyexpandederGrepeats・Thepointsrepresentmeans±StandarderrorsofLUC（○）andCTG−250（●）cells．Valuesareratiosforluciferase（a）orLDHactivity（b）foreachuntreatedcelL
Theupperboxesshownnndingsafter2daysofincubation，theloweronesafter4daysofincubation（FCS（−），NGF（＋））・Statisticalsignifi−
CanCealsoisshown（＊P＜0．0001；†P＜0．05）．

（Fig．3d）．Adifferentabnormalphosphorylationpattemalsohas

Shortstubbyprocessesthatfailedtoelongateintodendritesand

beenreportedinDMIpatientsandintheDMlmousemodelaxons，WhereastheLUCcelllinedidnotshowanymarkedchange

l19，201，butnosignincantdifferenceinthephosphorylationpattem（Fig．lc）．
TbevaluatetheextentofthosedefectsintheCTG−250cellline，

wasfoundforthestable，repeat−eXPreSSingPC12（CTG−250）and

CellfunctionwasanalyzedwithLDHandtheluciferaseassay・

controIcelllines（LUC）（datanotshown）．

ComparisonoftheluciferaseactlVltyOftheCTG−250ce111ine，WhichhadcellsthatexpressedexpandedCTGrepeats，Withthatof

J．J．mR〟Ac（汀りhg叩α〃dedCUGJ印gdJ∫∫力ow∫qわ加fcより

repeat−freeclone（LUC）cellscarryingrepeat−freeluciferase
showedsignincantlylowtranSlationofluciferase，eSPeCiallywith

TbinvestlgatetheeffectofexpandedCTGrepeattranscnptlOnOntheneuronaldifferentiationandcytotoxICltyOfPC12cells，mOr−

NGF（P＜0．0001）（Fig．4a）．

PhologlCalchangesinthestablecloneswereexaminedduring

ResultsoftheLDHassay，WhichrenectsthecytotoxicltyOfcu1−

NGF−induceddifferentiation（Fig．lc）．After6daysofNGFtreat一

turedcells，aPpearedtobeequlValenttothoseoftherepeat−freementunderoxidativestress，thechangesinthecharacteristicsof

celllines．TheydidnotslgnincantlydifferbetweenCTG−250and

theCTG−250celllinewereswellingofthecellbodyandvery

LUCcellswithoutNGF（P＝0．041），butwithNGF；thedifference

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21鳥6．41111．叫を竜王凸﹂！芸●E︵
血柑●d ■y tFig．7．InhibitionbyfbrmOnOnetin（isoflavone）ofthecis−effect（a）andcytotoxicity（b）causedbyexpandedCTGrepeats（dataandabbrevia−
tionsarethesameasinFig．6）．
84

BCP84781−14

SomeflavonoidsandDHEA−Spreventthecis−effectofexpandedCTGrepeatSinastablePC12celltransformant

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Fig・8・Ⅰnhibitionbygenistein（isoflavone）ofthecis−effect（a）andcytotoxicity（b）causedbyexpandedCTGrepeats（dataandabbreviations

arethesemeasinFig．6）．

issignincant（P＝0・0043）（Fig・4b）．Therefore，eXPreSSionoftheareshowninFig．5，andtheirefftctsonCTG−250andLUCcell

expanded3r−UTRRNA，affectstheNGF−basedsignalingpathway

lineproliferationsarepresentedinFigs．6−9．Theseflavonoids

inparticular・TheseresultsareevidencethattheexpressionofRNA

decreasedthedifferencesinluciferaseactivlty，CytOtOXIClty，Or

thatcarriesthe250CTGrepeateXpanSioninthe3−7UTRregion

both，betweentheCTG−250andLUCcelllines．

disruPtedce11function，eSPeCiallyunderoxidativestress．These

Theadditionof5−20ドg／mloranyoftheminhibitedcellcyto−

resultsalsoindicateacis−efftctontheinhibitionofproteinproducT

toxiclty，lessenedthecis−effectofCTGrepeats，Orboth・Ononintion・Thesenndingsareconsistentwiththoseofapreviousreport

acceleratedluciferaseactivitythatresultedfromthereducedcis−

OnamuSClecellmodell5，35］．

efEbctoftheCTGrepeatS（Figs．6aand7a，Thblel）．Genistein，for−mononetin andisosakuranetin decreased boththe cis−effect andj・4・PmrecJルビく脾cJ∫げ∫OmeβdVO〃0肋dgdi〃∫JoJf（ねJルビ∫〃ぞ∫∫CytOtOXicityoftheCTGrepeatssignincantly（Figs．8aandband9a
andb，Thblesland2）．
Dose−reSpOnSeeXPerimentsshowedthatexposuretoononin

WhenitbecameclearthattheCTG−250celltosomeextentsim＿

ulatesthepathologicalmechanismsoftheneuronalcellofDMl，（11・6匹M）（Fig・6，Tbblel）；formOnOnetin（18．7−37．3pM）（Fig．7，

WeSCreenedbioflavonoidsandrelatedchemicalsfortheirabilities

Tbblesland2）；naringenin（73・5ドM）（Thblel）；OrXanthylatintoinhibittheRNAgainoffunctionseeninthiscellsystem・The（43・9−87・7pM）（Thblesland2）signincantlydecreasedthecis−

StruCturallyrelatedbioflavonoidsexaminedinthethirdscreenlng

effectoftoxicRNA，WhereasnodecreaseincytotoxicltyWaS

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Fig・9・Inhibitionbyisosakuranetin（flavanone）ofthecis−effect（a）andcytotoxicity（b）causedbyexpandedCTGrepeats（dataandabbrevi−
ationsarethesameasinFig．6）．
BCP84781−14

85SomeflavonoidsandDHEA−Spreventthecis−effectofexpandedCTGrepeatsinastablePC12celltransformant

foundduringthe2−tO4−dayincubationperiods．Theuseofl0−20

1

Llg／mlofgenistein（37．0−74．1トLM）（Fig．8，rrhblel），isosakuranetin

35・1■＼（34・9769・9ドM）（Fig・9，7hblel），OrtOringin（48．OLIM）（Thblel），

28．4 ＞

however，prOgreSSively decreasednotonlythecis−effectofthe

20．も ＞

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expandedCTGrepeatsbutcytotoxicltyaSWell．Interestlngly，dehy−
droepiandrosteronesulfate（DHEA−S）（27・2トLM），Whichisreport−（a）edtoimprovethesymptomsofDMlpatientswasefficaciouskDa
1againstcytotoxicityandthecis−effectinoursystem（Tablel）

2

3

35．1＞

［33，36］．

WehaveindependentlyconstruCtedtwootherstableclonescon−

一■

4

一一くPR

28．4ト

taining expandedCTG repeatsinthe same way（Table2，
CTG250」，CTG250J2）．Usingtheseclones，WeCOnnrmedthe
PrOteCtiveeffectoftheseflavonoid；allofthemwererevealedtobe
effectiveinthesameconditionsasthepreviousexperimentata（b）kD8Suitableconcentration（rIbblel）・Usingtheseclones，PrOteCtive
effectswerealsoobservedwithisosakuranetin，formohonetin，Xan−

Fig・10・Oxidativestressincreasestheactiveformofcaspase−3thylatinandDHEA−S，Whichisalmostthesameresultasthatof（CL）inCTG−250cells（a），buttheincreaseisinhibitedby

theCTG−250andLUCcelllines，eXCeptthatformononetinshowedflavonoidtreatment（b），（a）LongincubationofCTG−250ce11sin

aprotectiveeffectforbothcis−effectandcytotoxicity（Thble2），

Serum−freemediawithNGFincreasescleavedcaspase−3（active
formOfcaspase−3）（CL）morethanuncleavedcaspase−3（inactiveform）（PR）．LUCcellsincubatedafterdifferentiation（FCS（−），

まう・／ ′1勅、J扉t、庫l■J 恒（｝川り7け州り山川り／J…J／J日東l こ庁を。J 仙／NGF（＋）），for48h（1anel），96h（lane2）and144h（lane3），and

印加初盆ゆ

CTG−250cellsincubatedafterdifferentiation（FCS（一），NGF（＋），

for48h（lane4），96h（lane5）and144h（】ane6）．（b）Increasein
theactivecaspaseL3form（CL）inCTG−250cellsisinhibitedby

Theunderlyingcellularmechanismsbywhichtheseflavonoids

flavonoidtreatment．Lanel：nOflavonoid，lane2：OnOnin（5glVeneurOprOteCtioninthiscellularmodelhaveyettobedeter−

ug／ml），lane3：formononetin（10匹g／ml），lane4：isosakuranetinmined，butaslgnincantnumberofneuronaldeathsinaprevious（20LLg／ml），PR：inactiveformofcaspase−3（procaspaseL3），CL：

C2C12myoblastcellsstudydonewithatransientexpressionsysT

activeformOfcaspase73（Cleavedcaspase−3）．Positionstowhich

tem，Showedfeaturesofapoptosiswithprominentcaspaser3activaT

molecularmarkers（kDa）migrateareindicatedontheleft．

tionl35，37］．Wethereforeconsideredwhethernavonoidtreatment

blocksexpandedCTGrepeat−inducedcaspase−3activationinthe
CTG−250cellline・First，WeuSedWesternblottlngtOSearChfor

treatedattheapproprlateCOnCentrationwithisosakuranetin，genis−

formationoftheactivatedformofcaspase−3，thep17form，aSWell

tein，formononetin，OrOnOnin，however，nOCleavageofcaspase−3

asbycleavageofknowncaspase−3substrates［38］andfoundan

0ritssubstrateswasfoundintheWesternblotting（Fig．10b）．

increaseintheactivefbrmOfcaspase−3inCTG−250cellscultured

Becausecaspase−3worksduringthelaststageofapoptoticpath−

Withoutaflavonoid（Fig・10a）・Incelllysatesderivedfromsamples

WayS，itisnotclearwhetherflavonoidsdirectlyblockthisapoptot−

Table2
InhibitoryefEectofflavonoidsondifferentexpanded250CTGrepeatstranscribingPC12neuronalcelllines（CTG250」，CTG250＿2）

Chemicalname（MW）

Conc・（mg／ml）

Cone．（mM）

Cis−effect Cytotoxiclty

CTG250」

CTG250¶2

CrG250J

CTG250＿12

Isonavone

1
1

＋

＋

＋

＋

＋＋

＋

＋

＋

4
9
3

0

＋

3
7
3

0

Daidzein（254）

7
8
1

5

Formononetin（268）

0
7
3

0
1

Genistein（270）

Flavanone
Isosakuranetin（286）

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十

10

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十

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27．2

＋

十

十

＋

Coumarin
Xanthylatin（228）
Steroid
DHEA−S（368）（十）effectiveforinhibition（P＜0．05）；（＋＋）high1yeffectiveforinhibition（P＜0．0001）：（−）noteffectiveforinhibition；MW，mOlecular

Weight；DHEA−S，dehydropiandrosterone−Sulfate．

86

BCP

84781−14SomeflavonoidsandDHEA−Spreventthecis−effectofexpandedCTGrepeatsinastablePC12celltransbrmant

iccascade，butourndinOgssuggestthatinhibitionofthecisTefftct

Culturel21］・OursystemshowednotsostronginhibitionofNGF−

OftheCTGrepeatexpansionsalsomayinhibitapoptoticneuronal

inducedneuronaldifftrentiationunderoxidativestress，butfragili−

death．

tyfollowedbyapoptosis・Becausegeneexpressionemciencydif−
fersabitineverystablecelllines，iftherepeatsizeisbeyondthe

4．Discussion

normalrange，therepeatsizemaynotnecessarilycorrelateexactly
Withthetoxiceffect【42］．So，both90−CTGrepeatSCarryingaCAT

WeshowedthataPC12ratneuronalcelllinewhichexpresses

reportergeneandour250CTGrepeatswithaluciferasereporter

expandedCTGrepeatsthatcarryreportermRNAcanbecharacter−genesystemareSuitableR）rinvitroresearchontheeffectsoftoxic

izedsimplybymeasurlngltSgenetranSlationalproductinorderto

RNAinthenucleusortauopathyintheCNSl4，19］．

evaluatethecis−efftctofexpandedCTGrepeats．Underoxidative

Ourhdingsalsoindicatethatexposuretoisosakura−netin，

StreSS，OurneurOnalce111ineunderwentneuronaldeathjustafter

torlngln，genistein，OrDHEA−SprotectsandrescuesPC12neu−

Celldifferentiationandshoweddifftrentaltemativesplicingpat−

ronalcellsthattranscribeexpandedCTGrepeatsinthe3

temSOfthetaugene・Ofcourse，thissystemisnotcompletelyiden−

reglOnOftheluciferasegenefromapoptoticdeathunderthecondiT

ticaltothatoftheneuronalcellsofDMlpatientsortheDMl

tionofoxidativestress，aCtlngPnnCipallyviaitsflavonoidconsti−

mousemodelbecausethegeneexpressionpatternofthetauiso−

tution（1bblel）．Thisisthenrstreportoftheemcaciousnessof

formSdiffersslightlyfromthatofDMl，andnodifferentpattemOf

flavonoidsforamelioratingtheRNAgainoffunctioncausedby

abnormalphosphorylationhasyetbeenobserved．Thesediffer−

expandedCTGrepeats．Flavonoidsarereportedtohavevarious

encesmaybeowlngtOadifrtrenceinthespeciesororganSuSed，biologlCalactivitiesandfbenencialactionsagalnStCanCerS，COrO−

theabsenceofaneuron−gliacellrelationship，Ortheshortculture

naryheartdiseasel26］，OXidativestress−inducedtoxicity

Periodusedinthissystem・Itssimplicityandeaseofhandling，

l43，44，45］，andb−amyloid−inducedtoxicityl46，47】，

however，makethesystemusefu1fordetectingthemechanismsof

amongotherpath0logies．

−UTR

alteredalternativesplicingorapoptosiscausedbytoxicRNA・

Becausenochemicalamelioratesonlycytotoxicity，flavonoids

Further，inthissystem，althoughthenuclearmembranedisappears

mayreducethecis−effectoftoxicRNA，CauSlngareductionin

ateverymitosisbeforedifferentiation，itispreservedafterthe

CytOtOXicity・Notal1theflavonoidsexaminedwereequal1yeffec−

inductionofdifftrentiationbyNGEThismeanstheeffectsofthetiveagalnStthecis−effectofmRNAandcytotoxicity・Thegreatest

retentionoftheexpandedCUGrepeatscarrylngmRNAcanbe

inhibitionwasproducedbyisosakuranetin（Fig．9，Tablel），

determinedatanytimeindetail（Fig．laandb）．Withthissystem，

toringin，genistein，andDHEA−Sbeinglesseffective（Thblel）．

Wealsodemonstratedthatsomeflavanonesandisonavones，inpar−

Littleisknownaboutisosakuranetin，WhichispresentinPonciruSticular，isosakuranetin，inhibitthecis−effectandcytotoxICltyCauSed

trifoliataorChromolaenaodorata（Eupolin），andisreportedto

byCTGrepeatexpansions．

enhmcetheproliferationofnbroblastsandendothelialcells【48］．

Retentionofnuclear−CytOPlasmtransportationisdisturbedin

Genistein，anaturallyoccumngisoflavonoidinsoybean，isawell−

CulturedDMlnbroblastsandmyoblasts，andincreasednumbersof

knownanti−CarCinogenthatiscommonlysoldasanutrient．Itis

PrObesignalshavebeencon丘rmedbytheFISHmethodwithCUG−

reportedthatthegenisteinlowerstheriSkofbreast，PanCreatic，andrepeatorDMPK−SpeCincprobes【8，39】，reSultingindecreased

prostaticcancersl49−51］，althoughthereisastudythatdidnotnnd

expressionofDMPKgeneproducts［40，41］．Thesephenomena，itbenencialinvivo【52］．Somesteroidderivatives，SuChasDHEA−

referredtoasthedecreasedcis−effectandreducedcytotoxIClty，S，arerePOrtedtobetheusefulfortheimprovementoftheclinical

WhichareCauSedbyexpandedCTGrepeatsin3−7UTRmaycorre−

SymptOmSOfmusculardystrophyl33，36］．Theeffectivenessof

SPOndtoimprovementofthetrans−effectl5］．Thenuclearmem−

DHEA−SintreatingDMlalsowasconnrmedinourmodelcell

branemayhaveanimportantroleinthatsituationl13］．Increased

SyStem，aSWaStheusefulnessofthesystembrscreenlngVarious

luciftraseactlVltyinthissystem，unlikeinrepeat−freecontroIcells，

otherchemicals．
AcomparisonofthechemicalstruCtureSOfisoflavonesandfla−

meansthatthecis−effectofexpandedCTGrepeatsin3■−UTRwas

reduced aftertreatmentwithseveralflavonoids．Results ofRNA

VanOnemayhelpustounderstandhowtheyinhibitthecis−effectblottingshowedthatinthissystem，theamountofgenetranslation

and／orcytotoxIClty・Intheisoflavonegroup，theonlydifference

didnotdifftrgreatlybetweenCTG−250andLUCcelIs．Therefore，

betweengenisteinanddaidzeinistheexistenceofthehydroxyl

thedifftrenceinluciferaseactivltyinthissystemisconsideredto

groupatC−5（Fig・5handk）・Replacementofthehydroxylgroupat

bearesultoftranslationratherthangenetranscnptlOnandisgen−theC−4■ofdaidzeinwithamethoxygroupmaylnCreaSethecom−

eratedbyrepeatsthatproduceRNAintoxicationfromadistur−POundbanceinnucleus−tOTCytOPlasmtransportationinthenucleil12］．

differs slightlyineachcellline（CTG−250，CTG2507l and
CTG250」2，Thblesland2）．Further，ifthephenolicgroupatC−3

Ournndingsprovideevidencethattheexpressionofexpanded
250CTGrepeatsinthe3

sabilitytOPrOteCtCells（Fig．5iandk）．However，thiseffectingenisteinismovedtoC−2，theeffectagalnStCytOtOXICltylSlost−UTRreg10ndisruptSCellularfunctions

underoxidativestressafterdiffbrentiation．Quintero−Moraetal．

（Fig・5eandh），andifthehydroxylgroupatC−4．inapigeninis

alsoreportedthatanexpanded90−CTGrepeatinastablecellline

replacedwithamethylgroup（Fig．5dande），botheffectsarelost．

SuPPreSSedNGF−inducedneuronaldifferentiationduring6daysof

Intheflavanonegroup，narlngeninpossessesahydroxylgroupat

BCP84781−14

87SomeflavonoidsandDHEA−Spreventthecis−effectofexpandedCTGrepeatsinastablePC12celltransfomlant

theC−5andC−4●positions，anditpreventsthecis−effectonly（Fig・FacultyofMedicine，KyushuUniversity）forsupplyingtherattau

5m）．Ontheotherhand，isosakuranetinpossessesahydroxylgroupantibody．ThisstudywassupportedbyaResearchGrantsfor

atC−5andamethylgroupatC−4

NervousandMentalDisorders（14B−4）fromtheMinistry of（Fig．5m），anditpreventsboththe

Health，LaborandWelfareofJapan．

cis−effectandcytotoxICltyCOnStitutively．Althoughtheonlycon−
StruCtivedifferenceamonglSOSakuranetinandacacetinistheexis−

Rerbrences

tenceofadoublebondbetweenC−2andC−3（Fig．5dandn），the
PreVentativeeffectdiffersgreatly．

ll】HarperPS．Myotonicdystrophy・3rded・London：WB

Basedonthesenndings，thepresenceofahydroxylgroupeither

Saunders；2000，P．17−165．

atC−4●andC−5inanisoflavonemayinhibitcytotoxicity．Similarly，

infla−［2］FuYH，PizzutiA，FenwickJrRG，KingJ，R可narayanS，

VanOneSmayinhibitcytotoxiclty．ItisnotknownhowtheseDunnePW，etal．Anunstabletripletrepeatinagenerelatedto

flavonoidsamelioratecytotoxicltyandthecis−effect，butaprevious

myotonincmusculardystrophy・Science1992；255：1256−8・

reportshowedthatgenisteinanddaidzein，Whicharethesamenat−［3］FuYH，FriedmanDL，RichardsS，PearlmanJA，GibbsRA，uralsoybeanextract，havethesameefftct【51］・Inourstudy，genis−

PizzutiA，etal．Decreasedexpressionofmyotoninprotein

teinwaseffective，Whereas，daidzeinwasnot．Theseresultssuggest

kinasemRNAandproteininadultformOfmyotonicdystro−eitherthehydroxylgroupatC−50rthemethylgroupatC−4

thatthebasicflavonoidsmechanismagalnStneOplasticandCTG−

Phy．Science1993；260：235−8．

250PC12cellsdiffersinvitro．

［4］TapscottSJ，ThorntonCA．Biomedicine．Reconstructing
myotonicdystrophy．Science2001；293：81677・

BecauserepeatbindingproteinssuchasCUG−bindingproteinor
muscleblindproteinMBNLl／EXP）arereportedtoplayanimpor−［5］AmackJD，PaguioAflMahadevanMS．Cisandtramseffects

tantroleinnuclear−CytOPlasmtranSPOrtationandgeneexpression

Ofthemyotonicdystrophy（DM）mutationinacellculture

lll，15，16，18］，theseflavonoidsmayinterveneintheincrementor

model．HumMoIGenet1999；8：1975−84．

decrementoftheafnnitybetweentherepeatTeXPandedmRNAand［6］LiquoriCL，RickerK，MoseleyML，JacobsenJF，KressW，

repeat−SPeCincbindingprotein．Likewise，itisnotclearwhether

NaylorSL，etal．Myotonicdystrophytype2causedbya

theywillbeasefftctiveintheDMlmousemodeland／Ortreatment

CCTGexpansioninintronlofZNF9．Science2001；293：864−

OfDMIpatientsinthisPC127basedmodelce11・Therefore，before

7．

Startingbioflavonoidtreatment，therearevariousfactorsthatmust［7］DayJW，RickerK，JacobsenJF，RasmussenLJ，DickKA，

beclarinedbydetailedexamination：（l）theeffectivenessofthese

KressW，etal．Myotonicdystrophytype2：mOlecular，diag−flavonoidsfbrDMlmodelmyoblastcells，（2）thepermeabilityof

nosticandclinicalspectrum．Neurology2003；60：657−64・

thebloodbrainbamiertothesenavonoids，and（3）thetoxicityof［8］DavisBM，McCurrachME，1bnqiaKL，SingerRH，Housman

theseflavonoidstoneuronalandglialcellsduringlong−termCu1−

DE．ExpansionofaCUGtrinucleotiderepeatinthe31ture．Detailed studies with thiscellmodeloftheeffects ofthese

untranslatedreglOnOfmyotonicdystrophyproteinkinasetranscnptsresultsinnuclearretentionoftranscnpts・ProcNatl

navonoidsonrepeat一mediatedtoxicltyareneeded・

AcadSciUSA1997；94：7388−93．

Insummary，WeCOnStruCtedaneuronalcellmodelthatsimulates
thepathogenesisofDMlanddiscoveredthatseveralbioflavonoids［9］ThnqjaKL．Localizationoftrinucleotiderepeatsequencesin

amelioraterepeat−mediatedcis−effects，CytOtOXiclty，Orboth，thatmyotonicdystrophycellsuslngaSlnglefluoruhrome−labeledareproducedbyexpandedCTGrepeats．Thesebioflavonoidsmay

RNAprobe．Biotechniques1998；24：472−6・

havestrongpotentialasagentsagalnSttherepeat−mediatedcis−［10］TimchenkoLrMyotonicdystrophy：theroleofRNACUG

tripletrepeats．AmJHumGenet1999；64：36074・

effect，CytOtOXicltyOrboth，CauSedbyexpandedCTGDMlor
DM2repeats．Basedonthendingspresented，effectsmainlyarelll】MillerJW，UrbinatiCR，

Rng−umnuayrtStenbergMG，Byrne

attributabletopolyvalentactionsoftheflavonoidconstituentsof

SBJ，ThomtonlCA，etal．Recruitmentofhumanmuscleblindisosakuranetin，includingtheabilitytomodulateapoptoticpath−

PrOteinsto（CUG）nexpansionsassociatedwithmyotonicdys−

ways．Theprotective／resculngPrOpertiesofthoseflavonoidsunder−

trophy．EMBO2000；19：4439−48．

1iethepotentialbeneficialeffectsagainstgalnOffunctionof［12］RanumLflDayJWMyotonicdystrophy：RNApathogenesis

expandedrepeatscarrylngmRNAandotherrelatedpathologleS

comesintofocus．AmJHumGenet2004；74：793−804．

likelytobeassociatedwiththedeleteriouseffectsofincreasedpro−［13］FuruyaH，ImaiN，NaganoS，amadaTIShiokawaK，KiraJ・ExpressionofreportergenewithexpandedCTGtrinucleotide

ductionofexpandedCUGrepeatcontainingRNA．

repeatsin3．−untranSlatedregionusingXenopusOocytes・Ann
Neuro12000；48：441［abstract］．

Acknowledgements［14］TimchenkoIJ MillerJW，TimchenkoNA，DeVoreDR，Datar

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University）andDr．T．Iwaki（DepartmentofNeuropathology，［15］ThkahashiN，SasagawaN，SuzukiK，IshiuraS．TheCUG−

88

BCP84781−14

SomeflavonoidsandDHEA−Spreventthecis−effec10fexpandedCTGrepeatsinastablePC12celltransR）rmant

bindingproteinbindsspeci坑CallytoUGdinucleotiderepeats

bynervegrowthfactordeprivation：COrrelationwithsuppres−in ayeastthreehybridsystem・BiochemBiophysRes

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andeffectsofdehydroepiandrosteronesulfate（DHEA−S）on

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Skeletalmusclecells：POSSibleimplicationforDHEA−S

microtubule−aSSOCiatedtaumRNAmaturationinmyotonic

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Zationofmicrotubule−aSSOCiatedproteinstauandMAP2．

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CisnerosB・ExpandedCTGrepeatsinhibitneuronaldifferen−

myotoninproteinkinasecDNA−tranSftctedC2C12celllines．

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Clonallineofratadrenalpheochromocytomacellswhich

GE・Changesinmyotonicdystrophyproteinkinaselevelsand

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PC12cellsandsympatheticneuronsfromcelldeathcaused

extract（Egb761）protectsandrescueshippocampalcells

BCP

84781−1489SomeflavonoidsandDHEA−Spreventthecis−effectofexpandedCTGrepeatsinastablePC12celltransformant

agalnStnitricoxideinducedtoxIClty：invoIvementofits［48］PhanTTIHughesMA，CherryGWEnhancedproliferationof

flavonoidconstituentsandproteinkinaseC．JNeurochem

Bbroblastsandendothelialcellstreatedwithanextractofthe

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fortreatlngWOunds．PlastReconstrSurg1998；101‥756−65・

SuPPreSSthecytotoxICltyOflinoleicacidhydroperoxide［49］KnowlesLM，ZigrossiDA，rIbuberRA，HightowerC，Milner

JA．Flavonoidssuppressandrogen−independenthumantowardPC12cells．BioIPharmBul12002；25：1093−6．

PrOStatetumOrPrOliferation・NutrCancer2000；38：116−22・［45】SasakiN，TbdaT，KanekoT，BabaN，MatsuoM．Protective

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ChemBiolInteract2003；145：101−16．

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QuirionR．TheGinkgobilobaextract（EGb761）protectship−

CergrOWthinvivobyinductionofapoptosiswithgenistein，anatural1yoccumngisonavonoid．Pancreas2003；26：264−73・

pocampalneuronsagalnStCelldeathinducedbyb−amyloid，
EurJNeurosci2000；12：1882−90．

［52］MiltykW，CraciunescuCN，FischerL，JeffcoatRA，Koch［47］YaoZ，DrieuK，PapadopoulosVTheGinkgobilobaextract

MA，LopaczynskiW，etal．LackofsignificantgenotoxicltyOf

EGb761rescuesthePC12neuronalcellsfromb−amyloid−

Purinedsoyisoflavones（genistein，daidzein，andglycitein）in

inducedcelldeathbyinl1ibitingtheformationofb−amyloid−

20patientswithprostatecancer・AmJClinNutr2003；77：875−

derived diffusible neurotoxicligands．Brain Res

82．

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90

BCP84781−14

先天性筋強直性ジストロフィー
武藤 順子，斎藤加代子，大澤真木子
はじめに：筋強直性ジストロフィー（以下MyD）は筋ジストロフィーの中でも有病率が高く，様々な合併症をもつためそれが問題とされる疾患である・先天性筋強直性ジストロフイN（以下CMyD）は，殆どの場合母親がMyDであるが，その臨床症状はMyDとはかなり異なる．今回CMyDについてその臨床症状を最近の知見や遺伝子との関連も含め展望し，また当院の経験例についてもまとめてみた．
表1CMyDの主要症状
時期
症 状
胎内
羊水過多
胎動微弱
新生児期
顔面麻痺
筋緊張低下 （筋強直 なし）呼吸不全
哺乳 ・嘩下障害
内反足 （時に多関節拘縮）
不均整な顔面 と顎の筋力低下
肺の低形成
レン トゲ ン所見 （細い肋骨、横隔膜挙上）
幼児期以降
顔面、顎 の著明な筋力低下
進行性の全身筋力低下 と萎縮
精神遅滞、認知障害 、行動異常
筋強直遺伝子と荏患率
MyDは，第19染色体上のmiotonin protein kinase遺伝
子のCTGリピートが増加している疾患であり，正常人では繰り返し単位が5〜35回だが，MyD患者では50回以上数千回にも拡大していることが判明している．特にCMyD患者
では1000回以上反復しているといわれている．そして，この配列の長さが長い程臨床症状は重症で，世代を経る度に繰り返し数が増大する表現促進現象（anticipation）が認められている．CMyDでは母がMyDであることが95％以上とほ
とんどである．
MyDの頻度は10万人に5〜6人くらいで，CMyDはそのうち7−8％といわれている．しかし，母の流産歴が多く，新生児，乳児期に診断されないまま死亡している例も多いと考えられるため，本症の雁恩率は一般に認知されているもの
より高い可能性がある1）．
バンドのサイズと臨床症状との関係

1）胎内の時期
妊娠中に母に羊水過多（胎児の垂下障害による）や胎動微弱を認めることが多い．妊娠中の検診で母体の症状の有無の確認が重要である．また蛇足であるが，母自身の筋症状は妊娠中に悪化するし，CMyDの出産を契機に診断がつく例も多い．

図1

HarperはMyDをその発症時期からCongenitaltype（先天型），Early childhood type（小児発症型），Classicaladult type（いわゆる古典型）の3つに分類している1）．図2）新生児期〜乳児期

1はバンドのサイズ，つまりCTGリピート数と臨床症状との関係を示している．図に示すように，異なる病型でも一部

重要な症状としては，哺乳・燕下障害，呼吸不全がある．
後者は細い肋骨（肋間筋の低形成），横隔膜挙上（横隔膜低形成），肺の低形成とも関連していると思われる．症状が強バンドのサイズが重なる部分もあるが，古典型より，小児発症型，それよりも先天型の方がリピート数が長くなるのがよ
くわかる．

い時は人工呼吸器管理となることも多い．下顎の筋力低下もありこのために哺乳・喋下障害を認める場合にはチューブ栄CMyDは成人期に発症する古典型MyDとは臨床的に異な養となる．顔面筋の筋力低下も特徴的で，図2のCのようなり，知能障害が比較的重く，筋症状も顔面筋が雁思しやすいとされているの．

逆Ⅴ字またはテント状上口唇は他のタイプのMyDにはみられない所見である．筋強直はこの時期にはみられず，筋緊張低下が前景にたつ．この時期に死亡することを免れれば以後の死亡はまれである．内反足も高頻度に認められる．

時期別臨床症状
CMyDでもその時期によって症状が変化する．その時期

3）幼児期以降特有の症状を理解していなければその対策をたてることも困難である．表1に時期別に臨床症状をまとめた．

顔面，顎の著明な筋力低下は認めるが，筋緊張低下は軽快
し，4歳すぎると筋強直を認め始める．精神遅滞はほほ全例
で認め，時に認知障害や行動異常も伴う．これらに対しては

東京女子医科大学小児科

91

先天性筋強直性ジストロフィー

M inim al

0．25

0．5

11．5

2

2．5

3

0．25

0．5

1

2

2．5

3

1．5

3・5

3．5

4

4・5

4

4・5

5

5

5・5

6

5・5

6

E arly childhood
．田
0．25

0．5

1

1．5

2

．四
2．5

．円

．

3

．闇
3．5

4

4・5

5

．
5・5

6

C o ngenit
al

．目
0．
25

0．
5

1

1．
5

2

．田
2．
5 ．円
3

．田
3・
5 ▲ 4

．閃
．
4・
5
5

．

5・
5

6

Bandsize（kb）
図1DNAバンドの大きさ（CTGリピート数）と表現型との関係（文献1はり）

最近の知見早いうちの学校との連絡や療育指導が必要である．古典型でよく認めるような合併症としての内分泌，神経，消化器障害もみられることがあるため，定期的な検査や補充・対症療法

最も多くみられるのが，父由来のCMyDについてである．

が必要とされる．進行性の全身性筋力低下と萎縮に対してはリハビリテーションや呼吸・心臓機能の管理が重要である．

CMyD発症の病態について，母由来の遺伝的因子の他に，子宮内の環境国子なども症状を形成する要因のひとつともい

図2のaとbが母子例の写真である．

われていた．父由来のCMyDの特徴としては，羊水過多の症状を大部分に認め，CMyD出生時に父が全く無症状の事が多く，そのCTGリピート数もかなり少ないことである・

全体の症状をまとめる．
成人期に発症する古典型はミオトニーを主体とする筋症状

当院の症例でも父親が由来のCMyDを2例認めた3卜9）．
他の知見としては，CMyDの中枢神経症状についてであの他，白内障，不整脈など全身の臓器，組織に症状を呈する・る．本疾患の頭部MRI所見や脳病理所見についてであり，
CTGリピートと大脳所見との関係や，大脳の異常所見と出しかしCMyDは古典型と異なり，胎児期の羊水過多，胎動
微弱に始まり，出生直後の呼吸不全，哺乳障害，全身の筋緊
張低下，顔面筋の筋力低下を認め，筋症状はやがて軽快する

生時の呼吸障害に強さとの関連について検討されている．
CTGリピート数と大脳の異常所見には相関は特になく，呼が，徐々に古典型の症状を呈する二相性の経過をたどる・
特記すべきこととして横隔膜の挙上は他の先天性ミオパチ

吸障害がなくても大脳病理所見で異常を認めるため，CMyD
では脳形成異常が基礎にあることが示唆されている10）〜13）

ー以外ではあまり認めないが，本疾患では多い．骨格の変形に関しては子宮内での胎動微弱との関連で，四肢の関節伸展

MRI所見に関しては自賛の障害，皮質萎縮，脳室拡大などが報告されている．

制限なども認める．

92

先天性筋強直性ジストロフィー

図2

MyD・CMyD親子の写真

実際の症例
CMyDといっても発症の仕方や家族での症状の出方は様々である．実際の症例として経験例を紹介する．
当院では1977年から現在まで全18家系，42症例のMyD患者が受診しており，そのうち遺伝子検査の結果が判明しているのは32例である．親がMyDと遺伝子で確定しているのは16例で，母が87．5％の14例，父は2例である．残念なが家系1兄弟例（CMyDのみ）家系2兄弟例（CMyD＋MyD）

ら父親例の2例に関して遺伝子異常の有無は検討していな
い．小児例は26例で，先天型は18例である．このうち2例は新生児期に1例は幼児期に死亡している．兄弟例も8組みられ，興味深いのは先天型と古典型の兄弟例が4組もいると・・■いうことである．兄弟例のなかには父由来の例も1組含まれ
ている．

図3

当科のMyD家系図

当院経験例の家系図を図3に示す14）．家系4以外には必ず胎内死亡例が存在している．これらの胎内死亡例はすべて先問題点天型と考えられる．また家系5の父子例に関しても同様のことがいえる．父からの遺伝であれば軽症MyDであるはずが胎内死亡していることより，胎内死亡例に関してはバンド長
だけではなく子宮内環境もなんらかの因子として関連してい

CMyDに関しては症例数が少ないこともあり現在でも様々な問題があげられる．経験例を示し，その問題点と対策を具体的にあげていく．
1）周産期の問題点ることが示唆される．兄弟例に関しては家系1と2と4は兄弟例であるが，家系1は先天型同志で家系2は先天型と小児期発症型，家系4は小児期発症型同志と，様々な組み合わせの兄弟例が存在する．バンド長と症状に関しては小児例でみ問題点として，①CMyDの認識がうすいこと，②周産期での症状が重い程出生後の障害が強い傾向があること，③診ると家系2の弟が3．7kbでMyDだが，家系3の児は3．9kbでCMyDと，ほぼ同じバンド長なのにMyDの型が異なる．

断時期に関する問題点（周産期に初めて母がMyD児がCMyDと診断されることが多い）があげられる．

93

先天性筋強直性ジストロフィー

図4

CMyDのMRI所見

A：9y2m例（上：脳室拡大，下：自室病変），B：23y6m（上：脳梁の変形，下：大脳萎縮）．

くことが重要であろう．
③診断時期に関する問題点
診断時期に関して児も母も周産期に初めて診断されること①CMyDの認識がうすいこと
CMyDの認識は小児科医，神経内科医にはあっても，産婦人科医，新生児科医，特に産婦人科医での認識が薄いともが多いのが問題点にあげられる．母に関しては症状発現がかなり前で前述のように母の自覚はなく，妊娠中に悪化したた

きく．MyDの母は，例えば高校生位からミオトニアを認めたとしても，他の人もそうなのだろうと思っていることが多く，妊娠によって症状が悪化し初めて医師に話すということ

め発覚することが多い．また羊水過多，胎動微弱なども認め
るがCMyD妊娠特有の症状ではないため妊娠中には母は診断されず，児の出生と共に児の症状（横隔膜挙上，呼吸障害，
筋緊張低下）から，母も同時に診断されることが多い．このが少なくない．その際に本疾患が認識されていれば，産婦人科，新生児科，神経内科と連携して母と出生する児について方針や治療について考慮可能である．

場合出産後に突然自分自身の疾患について診断され，および児も同じ病気と診断され，二重の不安を感じるであろう．今②周産期での症状が重い程 出生後の障害が強い傾向がある
こと

後出現すると予測される本人及び児に関する症状に関する十分な説明や支援，さらに時期を見て，次の児の予後についてなどの十分な遺伝カウンセリングが行われることが重要である．

前に示したようにCMyDの方が小児期MyDより羊水過多，胎動微弱，呼吸障害など周産期の問題点が多い．よって周産期での症状が重ければ，出生後の障害が強いとの予測が可能である．これもやはり各科が連携して治療にあたってい94

先天性筋強直性ジストロフィー

2）神経学的問題に父）も同じ疾患である点が特殊であり，自分の疾患のみならず児の事も考えていく親の負担は相当なものである．しか知的障害はCMyDの65％に認めるといわれている1）．当院の症例では知能・発達検査を施行された全例に知的障害をしCMyD患者は症状が徐々に出現し，また殆ど知的障害，
学習障害を認めるため就学の問題，場合によっては薬物投与，療育の必要性もあるため定期検査とbllowの継続は重要であ認めた．CTGリピート数とIQ（知能指数）もしくはDQ（発達指数）の倍との相関をみると，IQもしくはDQが低い
程リピート数がやや多い傾向を認めたが，同じリピート数でもDQに違いが出る場合もあった．よって一概にリピート数

る．発達や家族の相談の上で心理でのbllowも必要と思われる．

のみで知的障害について予測するのは危険かもしれない．

課題としては，CMyDという疾患自体の知名度の低さを改善することが一番重要である．産婦人科，新生児科での認当科の症例の頭部MRI検査では脳室拡大，自質の高信号域の存在，脳萎縮，脳梁の形の特徴（全体に薄く，軽度ドーム型を呈する）があり，前述した文献同様の所見であった（図4）．

識がやや低いようにも思われる．CMyDの母によると，妊娠中にミオトニアの症状が出現し主治医に訴えても妊娠中は

これらの中枢神経障害の原因については以前から多くの議論がなされてきた．出生時より脳室拡大が存在したこと，知的障害と新生児期の呼吸障害の有無に相関を認めないことな母が診断されれば，児がCMyDであろうとの予測ができ，周産期脳障害の回避のための準備が可能である．またMD遺伝子のバンド長と症状の関係についても更なる症例の積みどから脳形成異常の可能性が示唆される12）．しかし，剖検例
での脳病理で低酸素性虚血性脳症の存在を示した例もみら

重ねにより，今後のfollowに有用である．最近は，母がMyDである場合，または前児がCMyDであった場合，出生

れ，周産期の脳障害に起因するという説もある13）．MD遺伝

前診断も行なわれるようになっているため，その際の遺伝カ
ウンセリングがかなり重要と思われ，この分野の充実も課題の一つと考えられる．

そういうこともあるだろうと言われたという．もし妊娠中に子の異常と脳障害の関連が明確でない現時点では，CMyDの周産期脳障害を最小限にとどめる努力が重要であろう6）．
ミオトニア出現の時期について考えると，出生時には存在しないのが一般的である．当院のCMyD18例のうち現在ミオトニアが出現しているのは6例であり，発症時期とCTG
リピート数を比べてみると，リピート数が少ない程発症時期

文献1）HarperPS．DisorderofVoluntaryMuscle．7thedition．
London：W．B．Saunders；1989．p552．
2）古城 徹，荒畑喜一．先天性筋緊張性ジストロフィーのは早いように思われた．ミオトニアに対してはフェニトイン，
カルバゼピンを使用し，効果を認めた症例もあった．

臨床的検討と分子遺伝学的解析．日本臨床1997；55：3）免疫，内分泌学的問題など

3234−3238．

当院の例では甲状腺機能低下症を3症例に認めている．チ

3）Tanaka Y，SuzukiY，ShimozawaN，etal．Congenital

ラージン内服により走れなかった児が走れるようになるな

myotonic dystrophy：repOrt Ofpaternaltransmission．

ど，改善がみられ，治療可能な症状である．CMyDの運動能力に関してはすべてを筋力低下のせいにしがちであるが，甲状腺機能低下によるとも考えられるため，甲状腺機能の評価は重要である．

Brain＆Development2000；22：132−134．
4）ZeesmanS，CarsonN．Whelan DT．Paternaltransmis・Sion of the congenitalform ofmyotonic dystrophy
typel：Anewcaseandreviewoftheliterature．AmJ

免疫能の低下に関しては，12例中10例，83％にIgGの低MedGenet2002；107：2227226．

下を認めた．平均すると550mg／dlであったが，ほとんどの家族は感染をうけやすいという認識を持っていない．
ほかに電解質異常を認めた症例が1例あり，はっきりとし

5）Nakagawa M，Yamada H，HiguchiI，etal．A case of

た原因は不明であるが，水分摂取促進により軽快した．
古典型でよく問題になる白内障は39歳と25歳の2症例にしか認めず，古典型よりも頻度も発症時期も遅いと思われる．

6）BergoffenJ，KantJ，SladkyJ．etal．Paternaltransmis−

paternallyinherited congenitalmyotonic dystrophy．J
MedGenet1994；31：397−400．
Sion of congenitalmyotonic dystrophy．J Med Genet
1994；31：518−520．

7）OhyaK，TachiN，ChibaS，etal．Congenitalmyotonic

今後のfollowや課題

dystrophy transmitted from an asymtomatic father

WithaDM−SpeCificgene．Neurology1994；44：1958−1960．

CMyD患者の長期的followは困難なことが多い．これは乳児期の症状が強くなければそれ程大きな問題もなく小学生

8）Laforet P，Heron D，Gourdon G，et al．A new case ofpaternallyinherited congenitalmyotonic dystrophy．

程度まで過ごし病院から足が遠のくケース，母にもやや知的障害，性格の偏りを認める傾向があり，しかも同じ疾患なの

EurJNeurol1995：2（supplel）：29A．
9）Die−Smulders CEM，Smeets HJM，Loots W．et al．

でミオトニアが強くなって自分の状態が悪化し，育児が困難となりいつのまにか病院に来なくなるケースなどが考えられPaternaltransmission of congenital myotonic dystro−る．可能であれば，母がMyDならCMyDの児の養育に関しては父も積極的に参加し，病院受診も一緒に来院する方が母10）MartinelloF，PiazzaA，PastorelloE，etal．Clinicalandの負担が減り，fo11owも継続できる．CMyDは殆どが母（時genitalmyotonic dystrophy．J Neurol1999；246：186−

phy．JMedGenet1997；34：930−933．

neuroimagingstudyofcentralnervoussystemincon一95

先天性筋強直性ジストロフィー

13）下沢伸行，稲垣真澄，水戸 敬，ほか．先天性筋緊張性
ジストロフィー症の中枢神経障害．脳と発達1986；18：192．

11）原中美矢子，遠藤晃彦，小平隆太郎，ほか．先天性筋緊張性ジストロフィー乳幼児例の中枢神経障害．脳と発達280−285．

14）武藤順子，大澤真木子，宍倉啓子，ほか．遺伝子解析により表現促進を解明した筋強直性ジストロフィーの1母
児例．東女医大誌1993；63：338−344．

2000；32：268−273．

12）Regev R，de Vries LS，HeckmattJZ，etal．Cerebral
ventricular dilationin congenitalmyotonic dystrophy．

「神経内科 60（4）：343−349，2004に掲載」

JPediatr1987；1113727376．

96筋強直性ジストロフィー小児の認知に関する検討−より良い教育的配慮を求めて−
大澤真木子1），猪子 香代2），寺沢 由布2），
高澤みゆき2），武藤 順子2），石井かやの2）
要旨：筋強直性ジストロフィー（Myd）は，さまざまな重症度や経過をもつ疾患である．小児科の対象となるのは，新生児期から哺乳因注や呼吸困難などの症状で明かとなる先天型と新生児期には症状が明らかでないが12歳以下で症状が明らかとなる小児型である．小児型は，筋症状が比較的軽症であるが，しばしば学習障害があるといわれている．またさらに日常の社会生活を困艶にしている要因を検討すると，学習障害や認知障害だけでなく，集中力，思考の柔軟性，感情的な豊かさ，友人関係の問題などがいわれる．小児型においても中等度以上の知的障害をもつものも少なくないが，今回は，比較的知的障害の軽症の小児型の症例について，認知的特徴を明らかにし，かれらのもつ社会生活上の困難さとの関連を考察し，その解決方法を得るための手がかりとすることを目的に検討した．対象は，東京女子医科大学病院小児科を受診した小児型の症例で，WISC− はたはWISC−R
にて，VJQまたはPlQが50以上であった6名（8−13歳，男児3名，女児3名）である．方法：WISC−‖またはWISC−Rのプロフィールについて検討した．また，その他の認知的検査，およびカルテの記述より，注意欠陥多動障害の診断基準に基づいての検討，学校や家庭での学習や対人関係の問題を検討した．結果：WISC−1日またはWISC−RによるVJQ（言語性IQ）は50から90，PIQ（動作性IQ）は47から72であり，各個人における言語性検査と動作性検査得点の差をみると，後者が低得点であった．また，これは，筋症状によるのでなく視覚認知の問題によると考えられた．動作性検査の中で共通して低得点であったのは，とくに「積木」であった．「絵画完成」は，言語性IQの高い児においては，比較的高得点であった．一方，言語性検査においては，「理解」や「類似」で高得点の症例もみられるが，「理解」について低得点の症例もみられた．「理解」の低得点の症例は，日常生活に於いて友人関係をもたず孤独な特徴をもっていた．また，注意欠陥多動障害の診断基準に基づいて検討しえた症例に於いては，衝動性や多動性は持たないものの，集中困箆を示していた．考察：小児型Myd児において，知的には普通校に於ける教育に適応可能と思われる症例に於いても，学校生活，特に対人関係に於いて困辻さを伴う事がある．言語性IQと動作性IQの差をみると，前者がより高得点であり，言語的な能力やそれまでの経験を生かすことが可能な課題については，こなしていく能力をもっている．しかし，視覚認知には大きな問題がみられ，新しい視覚的な課題をこなすのは困辻と思われた．また，集中力の問題は，「注意欠陥多動障害」の診断基準を満たさない症例においても配慮すべきである．これらの結果と，実生活での「高度な文章を比較的流暢に発言する事ができる」が，「その場になじまない発言となったり，言語表現から期待される本人の理解度と現実の行動が不一致」という日常的な印象を合わせて考えてみると，その集中力制御や思考の柔軟性との関連が推測された．小児型Myd児において「小児では比較的得意と思われる視覚認知から，直感的に得られる理解」
が不足しがちであるので，「機敏に周囲に順応していくこと」を要求するのでなく，かれらの「理解しやすい経験として積み重ねやすい課題」を提示するように教育的配慮が求められる．

緒

Mydでの認知障害は，かなり認められる1）．Myd全体で（先天型，小児型，および成人型）は，より低い平均IQ倍を言示したが，軽度のMydではIQは異常がない2）3）．しかし，認知機能を調べた研究では，特定の問題が指摘されている．例

筋強直性ジストロフィー（Myd）は，常染色体優性遺伝であり，（1）顔面筋の屏息，（2）四肢の遠位筋の萎縮（3）えば，集中力の問題4），視覚的な記憶，視覚的構成力，視覚ミオトニーによって特徴づけられる．その重症度や経過はさ
まざまであり，白内障のみを示す軽症例から出生時より呼吸認知51，そして遂行機能などである．小児のMyDの認知的障害については，集中力の問題であるといわれることもある．

障害のみられるような重症例までみられる．小児科の対象となるのは，新生児期から哺乳国雄や呼吸困難などの症状で明かとなる先天型と新生児期には症状が明らかでないが12歳

多動を示さない集中力の問題をもつADHDが多く，この集
中力の問題は，ADHDの診断基準を満たさない症例にもよくみられる6）．
視覚記憶に問題はあるが，言語的記憶は問題がない．視覚以下で症状が明らかとなる小児型である．

1）東京女子医科大学 小児科
2I東京女子医科大学医学部小児科
97

筋強直性ジストロフィー小児の認知に関する検討−より良い教育的配慮を求めて−構成能力に問題がみられ，これはPIQの低値に影響する．

とくに「積木」であった．

視覚認知に問題があるとされる5川．
症例J13歳男児
普通学級に通っているが，学業にかなり困難がある．

また，MyDに特徴的な性格があるわけではないが4）6），無気力であることが多くり，特徴的な感情や人格を示すともい
われる8）9）．認知的な障害とともに，心理的な問題もみられ

WISC−Rの結果は，FIQ＝44，VIQ＝50，PIQ＝47である．
（図2，図3）6例の中では，もっとも知的障害の重度の症例

る．気分や感情が単調で，感情を表現せず，楽しみを心待ちにするというようなことがない．鈍感で，無気力で，孤独好である．友人関係は限られているが，それなりに交流をもつことができる．動作性検査の中の「配列」については，比較

きで，意欲がなく，知的能力が低い．対人関係からひきこもりがちで，人と話そうとしないといわれる7IlO）．先天型は，的高得点であった．言語性検査においては，「理解」がややできた．これらは，社会的な場面での彼なりの対処を可能にしていると考えられる．

生下時より呼吸困難，哺乳困難がみられるが，その後の運動発達は，軽度の遅延から重度のものまでみられ，精神機能は，重度の障害のみられるものから，軽度の発達遅滞のみのもの

症例Hは，9歳男児であり，WISC−Rの結果は，FIQ＝59，までみられる．小児型は，筋症状が比較的軽症であるが，しばしば学習障害があるといわれている．またさらに日常のⅤIQ＝76，PIQ＝48，（図1−3）普通学級に通っているが，集中

社会生活を困難にしている要因を検討すると，学習障害や認知障害だけでなく，集中力，思考の柔軟性，感情的な豊かさ，力の問題があり，綿密に注意することができず，集中力を持続させることが困雉である．学業の習得には難しさがあるが，友人関係は比較的良好である．言語性検査においては，「理友人関係の問題などがあるといわれる．小児型においても中等皮以上の知的障害をもつものも少なくない．今回は，比較解」や「類似」で高得点である．このような症例は，比較的，対人関係においての問題が少ない．動作性検査の中の「絵画的知的障害の軽症の小児型の症例について検討した．その認知的特徴を明らかにし，かれらのもつ社会生活上の困難さと完成」については，言語性IQの高い本児においては，比較的高得点であった．

の関連を考察し，その解決方法を得るための手がかりとしたいということが目的である．

症例Tは，10歳男児であり，WISC−ⅠⅠⅠの結果は，FIQ＝対象

52，ⅤIQ＝61，PIQ＝53（（図1−3），普通学級に通っているが，学業全般に問題があり，友達との交流が乏しいという問題を

東京女子医大小児科に，1977年から現在まで受診したもっていた．筋症状は，近位筋にも低下がみられた．動作性

Myd，19家系，43症例（小児例は，27例で，先天型は18例）の患者の小児例の中から，WISC−ⅠⅠⅠまたはWISC−Rにて，検査の中の「絵画完成」については，．言語性IQの高い本児においては，比較的高得点であった．

VIQまたはPIQが50以上であった6名（8−13歳，男児3名，女児3名）である．同胞例も8組みられるが，重症度については同胞間でも一致していないことが多い．小児例27例の症例Kは，10歳女児であり，FIQ＝65，ⅤIQ＝74，
PIQ＝64（図1−3），普通学級に通い，成績は普通程度である

うち，知的障害，運動能力障害が重度の症例では，認知的検
査，発達検査を施行できないことが多い．認知的検査は，6が，母親が家で猛勉強をさせている．集中力の問題があり，注意を持続するのが困難であり，課題を順序だてることが苦手である．また，友人との交流が乏しく，感情も豊かでない．

歳未満にビネー検査が施行された症例は，女児1例（IQ58），
6歳以降にビネー検査の施行された症例は，男児2例（IQ62，

意欲をもたせることが難しく，自己主張することがない．話
しかけられても聞いていないようなことが多く，いつもぼん

33），女児1例（IQ75）であった．6歳以降にWISCの施行された症例は，男児3例（IQ44，59，52），女児3例（IQ65，

やりしていて夢見がちにみえる．宿題などは単独実施は困雉である．注意欠陥多動障害の集中困難型であると考えられる．

56，79）であった．
法

00叩8070
00
仰0
35
021

方

l

WISC−IIIまたはWISC−Rのプロフィールを検討した．まlた，その他の認知的検査，およびカルテの記述より，注意欠l

陥多動障害の診断基準に基づいての検討，学校や家庭での学習や対人関係の問題を検討した．

）

十

□PIq

）
）

□VIq

0
0

結果：WISC−IIIまたはWISC−RによるⅤIQ（言語性IQ）は

050から90，PIQ（動作性IQ）は47から72であり，各個人における言語性検査と動作性検査得点の差をみると，後者が低得点であった．これは，この6例について，VIQとPIQの差

0

き

㍊・
13歳 男

9歳 男

10
歳男

10歳 女

13歳

P I
8歳 女

は，平均値で14．5であった．（図1）また，これは，筋症状による検査の困雉というよりは，視覚認知の問題によると考図1各症例の動作性IQと言語性IQ（WISC−RまたはWISC−IIIによる）えられた．動作性検査の中で共通して低得点であったのは，

98

筋強直性ジストロフィー小児の認知に関する検討−より良い教育的配慮を求めて−

10
◆

8

−■ト 9歳男児→ト
ー10歳男児
一・・・
杵．10歳女児

＼

6

13歳男児

−
→モ
ー8歳女児
ー●・
・
．13歳女児

4
2
0
知識

類似

算数

単語

理解

数唱

図2 各症例の言語性IQ（WISC−RまたはWISC−ⅡⅠによる）

10
◆

8

13歳男 児一・・
一一9 歳男 児
十 10歳男 児

6

一滑．
・10歳女 児ーう← 8 歳女 児
一●− 13歳女 児

4
2
0
完成

符号

配列

積木

組合

図3 各症例の動作性IQ（WISC−RまたはWISC−ⅠⅡによる）

本児は，学校での友人関係の問題や学力の問題を主訴に小児科受診したが，顔面の特徴からMyDが疑われた．周産期，乳児期には問題はなかった．始歩は1歳6ケ月．2歳くらい症例Rは，8歳女児であり，FIQ＝56，ⅤIQ＝70，PIQ＝50（図1−3），集中力の問題があり，普通学級に通っているが，学業の問題がある．しかし，友人関係は良好で，周囲と積極的に交流し自己主張することができる．言語性検査は，比較的良好で，「理解」の高得点は，社会性の良好さと関連があから単語の発語はあったが，言語理解も遅れがあり，医療機
関や児童相談所などに相談し，療育的指導をうけた．性格的には，不安の強いところがある．家の外では緊張しているのがわかる．大きい音が怖く，運動会のピストルの音に怯えてると思われた．動作性検査の中の「絵画完成」については，
言語性IQの高い児においては，比較的高得点であった．

しまう．友人関係はほとんどなく，「鬼ごっこ」に誘われても，自分が鬼ばかりになると黙って帰ってきて平気でいるよ
うなところがある．友人がいないことを悩んでいるようではない．本症例は「理解」が低得点で，クラスにおいても適切症例Aは，症例Rの姉である．13歳女児であり，FIQ＝79，ⅤIQ＝90，PIQ＝72（（図1−3），注意を持続するのが困難
で，普通学級に通うが，学業の問題がある．周囲との交流はな行動がとれずにいることが多い．しかし，本児は言語性IQが高いためか，動作性検査の中の「絵画完成」について良好でクラブ活動には積極的に参加している．言語性検査においては，「理解」や「類似」で高得点で，社会性もみられ，は，比較的高得点であった．また，符号のような作業能力については問題がないことがうかがわれた．

柔軟な対応もできることと関連があると推測された．動作性検査の中の「絵画完成」「絵画配列」については，言語性IQ
99

筋強直性ジストロフィー小児の認知に関する検討−より良い教育的配慮を求めて−る．単純な言語的記憶は問題がない．繰り返し経験のあるよの高い本児においては，高得点であった．

うな言語的な課題はできる．言語的課題も，質問の意図を理解し，現在までの経験を応用していかなければならないような課題は困難があった．視覚テストでは，Frostig視知覚検

以上，症例T（10歳男児）は，近位筋の低下もみられるが，その他の症例は，筋強直や顔面筋の筋力低下はみられるが，遠位筋の筋力低下も軽度であった．the criteria of
Mathieuによれば，症例T以外は，Stage2（遠位筋は弱く査で，全体の中での位置関係など視覚の課題が複雑になると困難がある．Bender Gestalt Testにおいても，複雑な図形
で統合の失敗がめだち，得点は5で，6歳6ケ月の知覚年齢

なく，Myotonia，顔面筋の弱きがみられる）である11）．また，注意欠陥多動障害の診断基準に基づいて検討しえた症例になる．Reyの複雑図形テストでは，模写がかなり困難であった．時間をおいての記憶はむしろ問題がなかった．ITPAに於いては，集中困雉を示していた．多動についても，最も知的には高い症例（症例A，13歳女児）に認められた．動は，周囲からの刺激を受容し，解釈し，自分の意図を相手に伝える，というコミュニケーションの能力を測定するためのものである．ことば受容，視覚受容，ことば連合，視覚連合，
ことば表現，および動作表現という下位分類がある．症例K

作性検査の中の「絵画完成」については，言語性IQの高い児においては，比較的高得点であった．一方，言語性検査においては，「理解」や「類似」で高得点の症例もみられるが，「理解」について低得点の症例もみられた．「理解」の低得点の症例は，日常生活に於いて友人関係をもたず孤独な特徴をは，受容・解釈・表現のいずれも視覚からの刺激による検査
で絵や動作の表現のものの方がよくできた．これは，ITPA
が言語をみる検査なので，課題の絵が複雑でなく，そのまま
絵や動作で回答することは可能であるが，ことばの検査の刺もっていた．
考

激をことばで与えられて絵の回答に置き換えて答えるという過程が本児には困難と推測された．Movement ABCは，察

MyDは，骨格筋だけでなく，中枢神経系などに影響がある多系統疾患である．骨格筋の症状は，さまざまな重症さや進行性の違いがある．また，臨床的には，中枢神経症状の重症さも，さまざまである．先天型では，生後すぐに呼吸障害，

標準化された協調運動の検査である．租大運動と微細運動の両方が測定できる．症例Kは，手先を器用に作業すること

哺乳困難などで発症する．先天型Mydでは，新生児期の呼吸障害を適切に管理されると，その後は運動機能を獲得してかし，相手の動きに合わせたり，ポールの動きにあわせたりという動作は困雉であった．視覚認知の問題のある児は，運例も多い．多くの例は，中枢神経症状も伴うが，先天型のす
べてが，高度の精神遅滞を示す訳ではない．先天型の症例も，動機能や協調運動機能にも問題があるように思われやすいが，症例においては，自分の身体を協調的に動かすということには問題がなかった．これは，体育などが，全般に苦手でには困難がある．しかし，お手玉を投げたり，身体のバランスをとったりという粗大な協調運動は比較的よくできた．し軽度の精神遅滞であり，筋症状も幼児期以降は軽度で，日常の家庭生活には大きな問題のないこともある．小児型MyD

あると自信を失いやすいが，球技のような視覚的認知と瞬時の判断力を要求されるような課題には困雉があるものの，ダンスや体操といったものは，繰り返しの動作を記憶することを努力すれば，こなしていくことが比較的可能であることをは臨床的には，筋症状も中枢神経症状も多様である．
本研究において，我々は子どもの社会心理学特徴と認知的特徴に注目した．これらの知見で，MyD小児の，社会的な問題をより理解することができ，かれらに適切に対応すると，示している．症例Kは，短期記憶，長期記憶ともに，記銘や記憶の保持には大きな障害がない．認知課題の遂行におけ生活の質が改善する可能性がある．今回の対象とした6症例の共通の認知的な問題は，言語性検査よりも動作性検査に問題があることである．とくに，「積木」問題が，共通して低る情報の保持と処理のためのワーキングメモリーの容量の狭小さがある．それは，視覚的刺激の課題で目立つが，言語から絵への置き換えでもみられた．

得点であった．言語的な能力や「それまでの経験」を生かす
ことのできる課題については，こなしていく能力をもっている．しかし，視覚認知には大きな問題がみられ，「新しい視覚的な課題」をこなすのは難しく，視覚的なものの構成を理

Mydの児において，知的には普通校に於ける教育に適応可能と思われる症例でも，共通して，視覚的な刺激からのワ
ーキングメモリーの狭小さがみられる．

解することの困難さがみられた．単純な記憶や言語的に何度も繰り返している記憶に関しては，大きな問題がない．視覚

このため，症例によっては，学校生活，特に対人関係に於いて困雉さを伴う事がある．また，注意欠陥多動障害の診断認知の中でもとくに視覚的に認知し，統合して作業をしていくような課題に問題がある．

基準を満たさない症例においても，集中力の問題は配慮すべきである．意欲の問題は，大きな問題となっている症例と，社会生活全般に意欲の問題を感じさせない症例とがみられ症例K（10歳女児）については，本人と家族の協力が得られたので，WISC−ⅠⅠⅠにくわえて，認知的検査をおこなった．視覚刺激からの構成力のみに困難のある症例から，集中力の問題，そして，社会性の問題や意欲の問題まで広がりをもつ．しかし，これは，一定の重症さと理解するのは雉しく，
知的に問題のある症例においても，友人との対応に柔軟であた．日本版レーヴン色彩マトリックス検査は，非言語性の視覚的類推課題である．セットAのような図の属性や規則が単純なものは正解を得られるが，セットAB，セットBといった複数の属性や規則を考慮しなくてはならない課題は，困ることもある．反対に，知的に大きな障害のみられない症例においでも，集中力の問題だけではなく，社会性の問題，意難であった．また，K−ABCでは，「絵の統合」，「模様の構成」，「視覚類推」，および「位置さがし」に低得点がみられ，視覚的に認知しそこから類推することに困難があることがわか

欲の問題をもっていることがある．
以上より，学習には，特別の配慮が必要であろう．複雑な100

筋強直性ジストロフィー小児の認知に関する検討−より良い教育的配慮を求めて−いくつもの過程を同時には課さない．ひとつひとつの過程を3）RubinszteinJS，Rubinsztein DC，McKennaPJ，et al．

分けて，本人の理解にあわせて指導する．視覚的なものは，多くの情報を含んでいることが多いので，絵のような視覚的刺激を与えるときには，簡単な言語で，息児の受容すべき情

impairmentin the contextofnormalgeneralintelli−

Mild myotonic dystrophyis associatedwith memory
gence．JMedGenet1997；3：2297233．

報を教える．一般に小児では比較的得意と思われる「視覚認知から，直感的に得られる理解」が本症の児では不足しがちであるので，機敏に周囲に順応していくことを要求するので

4）BirdTD，FollettC，GriepE．Cognitiveandpersonality

なく，かれらの理解しやすい経験として積み重ねやすい課題を提示するような教育的配慮が求められる．

5）ChangL，Anderon T．Migneco OA，et al．Cerebral

学習の目標としては，本人自身が，複雑な過程をもつ課題
を自分でいくつかの理解できる過程に分け，思考の処理の過flow，magneticimaging and neuropsychologicaltests．

程で，ひとつひとつの過程を忘れないようにメモに取り，ひとりで問題の解決が図れるようになることである．

6）SteyaertJ，UmansS，WillekensD，LegiusE，PijkelsE，症例によっては，対人関係の問題として，いつの間にか遊びや会話でグループから取り残されるということを繰り返しているので，友人関係も本人の特徴を理解した大人がサポー

Study ofthe cognitive and psychologicalpromein16

functionin myotonic dystrophy．JNeuroINeurosurg
Psychiatry1983；46：971−980［Abstract】．

abnormalitiesin myotonic dystrophy：Cerebralblood
ArchNeurol1993；50：917−923

deDie−SmuldersC，Van denBergheH．FrynsJP．：A

Children with congenitalorjuvenile myotonic dystro−
phy．ClinGenet．1997；52（3）：135Al．

トして，本人に友人がどんな行動を求めているかということ

7）PalmerBW，Boone KB，ChangL，etal．Cognitiveを理解させ，友人との共感性を大切にしていく必要があると思われる．

paternallyinherited myotonic dystrophy．J Clin Exp

今回の症例では，短期記憶（WISC−ⅠⅠⅠの数唱など）に問題はなかった．正常知能のMydの症例に記憶の問題がみら

8）Delaporte C．：Personality patternsin patientswith

deficitsin personality patternsin maternally versus

Neuropsycho11994；16：784−795．

れるといわれることもあるが13㌧ 記憶の問題は，全般的な知能と関連があり，軽症のMydでは短期記憶の問題がみられないといわれる12㌧ 前頭葉機能については，今日までに9）HarperPS．Myotonicdystrophy．In：MajorProblemsin

Mydで異なる研究結果がいくつかあるが，それは，対象のNeurology．2nded．Philadelphia，Pa：WBSaundersCo；

myotonicdystrophy．
ArchNeurol．1998May；55（5）：635−40．

違いによる可能性がある．前頭葉機能の低下は，意欲のなさと関連があるで可能性がある1）．

10）BungenerC，JouventR，DelaporteC．Psychopathol0−

結論：視覚認知が言語性認知よりも低下しているという結果

gicalandemotionaldeficitsinmyotonicdystrophy．

1989．

と実生活において「高度な文章を比較的流暢に発言する事がJNeuroINeurosurgPsychiatry．1998Sep；65（3）：353，6．

できる」が，「その場になじまない発言となったり，言語表
現から期待される本人の理解度と現実の行動が不一致」という日常的な印象を合わせて考えてみると，その集中力の制御

11）MathieuJ，DeBraekeleerM，PrevostC，etal．Myotonic
dystrophy：Clinicalassessmentofmusculardisabilityin
anisolated population with presumed homogeneousの問題と思考の柔軟性との関連が推測された．Myd児では「小児では比較的得意と思われる視覚認知から，直感的に得mutation．Neurology1992；42：203−208

12）MarchiniC，Lonigro R，Verriello L PellizzariL，られる理解」が不足しがちであるので，機敏に周囲に順応していくことを要求するのでなく，かれらの理解しやすい経験

BergonziP，Damante G．Correlations betweenindivid−
ualclinicalmanifestations and CTG repeat amplifica−として積み重ねやすい課題を提示するように教育的配慮が求められる．

tioninmyotonicdystrophy．ClinGenet．2000；57（1）：74−82．
13）RubinszteinJS，Rubinsztein DC，McKenna PJ．
Goodburn S，Ho11and AJ．Mild myotonic dystrophyis

文献associatedwithmemorylmpalrmentinthecontextof

1）RubinszteinJS，RubinszteinDC，Goodburn S，Holland
AJ．：Apathyand hypersomnia are common features

normal generalintelligence．J Med Genet．1997
Mar；34（3）：229−33．

Ofmyotonicdystrophy．JNeuroINeurosurgPsychiatry．
1998Apr；64（4）：510−5．
2）TurnpennyP，ClarkC，KellyK．Intelligencequotient
promeinmyotonicdystrophy，intergenerationalde玉cit
andcorrelationswithCTGampli丘cations．JMedGenet
1994；31：300−305【Abstract1．

101

筋強直性ジストロフィーの病態と管理に関する研究−3年間における研究成果−
土屋 一郎1），石原 博幸1），伊藤 博明1），横山 照夫1），
山口 亜希1），坂巻 豊教2），小池 雅美3），高橋 倫子4）
要旨：当院は，平成（以下H）14年度は徐脈性不整脈で心ペースメーカー植え込み術後に脳梗塞が生じたMyDを報告し，この合併症につき注意を喚起した．同年度のMyDの頸部画像所見の再検討ではOPLLを13・3％に認めた．H15年度の各筋ジストロフィーにおける肩関節下方亜脱臼の頻度は左肩は43．3％，右は36．7％で，病型別ではFSHで高頻度かつ重症であった．H16年度のMyDにおける腰痛と腰椎MRl所見の検討では腰痛は52・9％にみられ，MRlで著明な異常の出現頻度は少なかった．同年度の多発性筋炎の筋結合織におけるアルカリフオスフア
クーゼアイソザイムの検討では同アイソザイムは肝臓型であることが判明した．

humeralinterval；AHI）を測定した．また三角筋と辣上筋のはじめに筋力を徒手筋力検査で測定し5段階で評価した．そしてAHI
を同筋力，病型，罷病期間，肩甲部痛の有無などと対比，検当院は，平成（以下H）14年度は，徐脆性不整脈で心ペースメーカー植え込み術後に脳梗塞が生じた筋強直性ジスト

討した．肩関節の下方亜脱臼の診断基準は，AHIが坐位時11mm以上，坐位時は臥位時より3mm以上増大，の2つをロフィー（以下MyD）の1例報告とMyDの頚部画像所見の再検討結果を述べた．H15年度は筋ジストロフィー各病型に満たす時に存在するとした．統計的検討法はStudentTtest，
相関係数，ズ二乗検定を使用した．
H16年度の，MyDにおける腰痛と腰椎MRI所見は，全対おける肩関節下方亜脱臼の頻度を報告し，H16年度は，

象はMyD34イ札男21，女13例で，年齢は31−72歳，末梢血リンパ球のDMPK遺伝子のCTG反復長は0．227−11．7kb，握病期間は9−34年，ADLは独歩可能4例，車椅子生活25例，
ベッド上生活5例であった．これらの症例に腰痛の有無を尋

MyDにおける腰痛と腰椎MRI所見の検討結果と多発性筋炎の筋結合織におけるアルカリフオスフアターゼアイソザイム（以下Alp）の検討結果を報告した．
対象方法

ね，腰痛を有する症例のうちMRI検査の禁忌がなく検査を希望ないし同意した12例，男6，女6例について腰椎MRI

H14年度の，徐脆性不整脈で心ペースメーカー植え込み術検査を施行し，所見を評価した．統計学的検討法はStudent

後に脳梗塞が生じたMyDの1例報告は下記の症例について
臨床経過を報告した．
同年度の，MyDの頚部画像所見の再検討は，対象はttest，X二乗検定を使用した．
同年度の，多発性筋炎の筋結合織におけるAlpアイソザイ
ムの検討結果は，当院で検索した78生検筋の中で多発性筋

MyD30例，男15，女15例，年齢33−70歳，歩行困難の自覚を発症時期として脛病期間8−43年であった．これらの対象炎または皮膚筋炎の27例のうち筋結合織がAlpで陽性に染色された3例および剖検患者2名（ALSl，MyDl名）の肝症例に検査につき説明し，同意を得た後，頚椎単純Ⅹ−P，同CT・MRI検査を施行した．さらにHbAIc値，末梢血リン臓，小腸を対象とした．Alp染色は通常の方法で，凍結連続切片を37℃で1時間施行した．温度による阻害は，酵卵器

パ球のDMPK遺伝子のCTG反復長を測定し，頚椎後縦靭帯骨化症（OPLL）例と非OPLL例とでこれらの値を比較検討

内60℃の条件でAlp染色を施行した．薬品による阻害には，
1−7ェニルアラニン，レバミゾール，1−ロイシンを使用した．

した．優位差検定にはStudentttestを用いた．
H15年度の筋ジストロフィー（筋ジス）における肩関節下各々の濃度は複数の文献を参考に設定した．別ち1−7ェニル
アラニンについては5mM，レバミゾールは0．29mM，1−ロイ方亜脱臼の頻度は，対象は筋ジス30例，男18，女12例で，年齢は38−71歳，罷病期間は8−55年，病型の内訳はMyD21

シンは9．2mMの濃度を採用し，Alp染色液に加えて染色した．上記の方法により5つのアイソザイムを識別した．

例，ベッカー型筋ジス（BMD）3例，顔面肩甲上腕型筋ジス（FSH）4例，肢帯型筋ジス（LG）2例であった．方法は，結同様に説明し同意を得た対象症例で臥位および坐位で両肩関
節正面Ⅹ−P像を撮影し，肩峰上腕骨頭間距維（acromio一果

H14年度の，徐脆性不整脈で心ペースメーカー植え込み術

1）独立行政法人国立病院横構箱根病院神経内科
2）同整形外科
3）同放射線科，東海大学医学部放射線科
4I硯，池上総合病院神経内科
102

筋強直性ジストロフィーの病態と管理に関する研究

後に脳梗塞が生じたMyDは，症例は56歳，男性である．現

同1が18．4±8．9（18．2±13．2）と，同筋力が弱い群程AHI

病歴は，H12年からMyD，1環房室ブロック，完全右脚ブロック，左軸偏位，糖尿病の状態で外来通院をしていた．H13
年1月頃から歩行困難が増悪し，つたい歩きとなった．H14が長い傾向を示した（γ＝左−0．528，右−0．464，p＜0．01）．病型
別の同亜脱臼の頻度〔亜脱臼例数 t左（右）Ⅰ／該当病型例
数〕および坐位時AHI（左／右）はMyDは6（5）／21，
10．6±4．6（10．1±4．1），BMDは1（1）／3，9．0±3．5（8．7±

年6月1日より食欲が低下し，同年6月10日に脱水状態で当院に入院した．第1回めの入院時現症は，意識清明，血圧98／54mmHg，脈拍50／分・整．腱反射は低下ないし消失，
独歩不能で車椅子で移動していた．入院同日に突然，意識喪2．9），FSHは4（4）／4，23．8±7．1（25．5±11．3），LGは2（1）／2，22．5±5．0（17．0±7．1）であった（頻度・AHIとも優位差なし）．肩関節亜脱臼と肩甲部痛の関係は，痺痛例数／亜脱臼例数 佐（右）l は8／13（6／11）で，痺痛例数／非亜脱失を来した．その時の血圧は143／72mmHg，脈拍は20／分で自発呼吸の低下を認めたため気管内挿管を施行した．脈拍は
硫酸アトロピン投与後，100／分前後まで上昇したが不安定で臼例数は1／17（3／19）と少なく，肩甲部痛を訴える症例では亜脱臼の頻度が高いことが示された（左p＜0．005）．同亜脱臼の頻度およびAHIは男女差はなく，またAHIと握病期
間およびMyDで末梢血7）ンパ球のDMPK遺伝子のCTG反
復長とは一定の相関関係はなかった．

あり，意識レベルはJCSlOとなった．明らかな麻痔は認めなかった．心電図で完全房室ブロックを認めたため緊急心ペースメーカー植え込み術のため他院へ転院し，同日同術を施行された．術後のペーシングは良好で意識レベルも著変なか

H16年度のMyDにおける腰痛と腰椎MRI所見の検討結果ったが，術後2日目から意識は昏睡状態になり，左上下肢の自発運動を認めなくなった．術後10日目に当院に第2回め

は，全対象MyD34例のうち腰痛は18例（52．9％）でみられた．腰痛のある18例と，それのない16例との間で，年齢，
催病期間，性差，CTG反復長，ADLの差はなかった．腰椎の入院をした．この時の意識レベルはJCSlOO，血圧153／76mmHg，脈拍70／分・整（ペースメーカー調律），
CheyneTStokes呼吸であった．瞳孔正円同大，両側対光反射
迅速，眼球運動障害を認めず，角膜反射・毛様体脊髄反射は

MRIを施行した12例の検査結果は，所見の重複を認めるが，椎間板変性が7例（58％），腰椎の前攣消失が3例（25％），
軽度の後方への椎間板突出が2例（17％），黄靭帯の肥厚が2例（17％），中等度の椎間板後方突出とそれによる脊椎管狭正常，左同名半盲ないし左半側空間無視の存在が疑われた．
左上下肢の自発運動を認めず，階反射は低下ないし消失，Babinski徴侯は陰性であった．頭部CTで右中大脳動脈領域

窄が1例（8％）で認められた．椎体の圧迫骨折と魚椎変形をみた例はなかった．12例中1例はまったく正常所見であっの広範な低吸収域を認め，心原性脳塞栓症と診断し脳梗塞にた．黄靭帯の肥厚をみた2例の臨床像は，はじめの1例は49歳，男性で，握病期間は12年，ADLは車椅子生活である．

対する治療を開始したが，意識レベル，麻樺の改善は認められなかった．

合併症として両側白内障のほか糖尿病（HbAIc6．8），胆石を認め，末梢血リンパ球のDMPK遺伝子のCTG反復長は2．15kbであった．黄靭帯肥厚部の腰椎CTで両側黄靭帯の骨

同年度のMyDの頚部画像所見の再検討結果は，対象30例
中頚椎OPLLは4例（男2，女2，13．3％），椎体癒合が2例（男2，6．6％），椎間板ヘルニアが4例（男3，女1，13．3％），
椎体cystが1例（男1，6．6％），そして骨林形成が6例（男4，女2，20．0％）で認められた．OPLL例4例のうち連続型は1化をみた．頚椎後縦靭帯骨化症（OPLL）はなかった．もう1例は69歳，女性で，擢病期間は7年，ADLは現在も独歩可能で在宅療養をしている．合併症として両側白内障のほか
尿路結石の既往があり，末梢血リンパ球の同遺伝子CTG反例（男），分節型は3例（男1，女2）であった．連続型の1
例は，擢病期間は23年で，OPLLによる臨床症状はないが，頚椎Ⅹ−PとCTでC2−5で連続性OPLLを認め，MRIで脊髄の圧迫と偏位が明瞭に描出された．その末梢血リンパ球の復長は0．35kbであった．黄靭帯肥厚部の腰椎CTで黄靭帯の骨化はみられなかった．OPLLはなかった．

DMPK遺伝子のCTG反復長は3．0−3．3Kbで，HbAIc借は5．0であった．OPLL例と非OPLL例の比較では，罷病期間，頸の検討結果は，筋結合織のAlp染色は温度60度60分，1−7ェニルアラニン5mM，1−ロイシン9．2mMでは阻害されず，
レバミゾール0．29mMで阻害された．このパターンは肝臓と同じであった．

同年度の多発性筋炎の筋結合織におけるAlpアイソザイム

部筋脱力の程度，末梢血リンパ球のDMPK遺伝子のCTG反復長は両群で優位差はなかった．OPLL例のHbAIc倍は全例正常域であった．
H15年度の，筋ジスにおける肩関節下方亜脱臼の頻度は，

考

まずFSHで三角筋と棟上筋の筋力の差はなかった．その他の病型でも同様であった．肩甲部痛は，対象30例中，左側は9例，右側も9例（30％）の頻度で認められた．そして肩察

H14年度の，徐脆性不整脈で心ペースメーカー植え込み彿
後に脳梗塞が生じたMyDについては，一般に心ペースメー
カー植込み術を行う際は術前より十分な抗凝固療法を行って関節下方亜脱臼は，対象症例全体において左肩では13例（43．3％），右では11例（36．7％）で認められた．肩甲部筋力
別の同亜脱臼の頻度 t亜脱臼例数／該当筋力例数左（右目は，筋力4は1／9（1／9），同3は2／4（1／4），同2は5／10から施行すれば脳梗塞を合併することは少ない．しかし今回のように，MyDで急に完全房室ブロックが生じ，緊急に同術を行う際は，術前に十分な抗凝固療法を行わず施行せざるを得ない場合もある．その際には，今回の症例のように脳梗（6／12），同1は5／7（3／5）で，肩甲部筋力が弱い例で同亜脱臼例が多い傾向をみた．また肩甲部筋力別の坐位時AHI塞が生じる可能性がある．また本例の場合，完全房室ブロッ
クに至る前，完全右脚ブロック＋左脚前枝ブロックの時期に

lmm，M±SD（左／右）lは，筋力4が8．7±1．9（8．3±1．7），
同3が10．5±1．3（10．3±3．2），同2が14．1±7．6（14．0±7．0），

心ペースメーカー植え込み術を施行することが望ましかった103

筋強直性ジストロフィーの病態と管理に関する研究と思われる．

MyDではその頻度は52．9％であり，その原因を筋骨格系病

同年度のMyDの頚部画像所見の再検討結果については，
本邦の一般住民におけるOPLLの発生頻度は約2−3％とされ因と仮定した場合，腰痛はMyDに於いても健常者と大差ない頻度で生じると考えられた．次に今回，腰痛を訴える

1），今回の13．3％という結果は村上ら2）の22．7％と優位差はな

MyD12例の腰椎MRI所見は，1例で中等皮の椎間板後方突

くMyDではOPLLの合併が多いことが示された．OPLLの病因としては遺伝的要因，局所ストレスそして代謝性要因な出，2例で黄靭帯の肥厚（うち1例で同靭帯骨化）をみたほ
かは，概ね異常所見の程度は軽度であり，全く異常所見を欠どが考えられている．まず遺伝的要因については，その責任遺伝子座は第6番染色体上のCOLllA23や第21番染色体上く症例もみられた．従って，対象MyDの腰痛の原因としては上記の2例ではMRI異常との関連を疑って良いと考えるが，他の10例についてはMRIで描出される骨，椎間板などのTGF遺伝子などが候補に挙げられている．しかしDMPK
遺伝子が存在する19q．13．3近傍の異常は報告されておらず，
MyDとOPLLが遺伝子レベルで病因共通性をもつ可能性は現時点では低い．次に局所ストレスについては，MyDではの変化よりもむしろ腰背筋脱力などほかの機序に起因する部分が大きいと考えた．

頚部筋脱力を認め同ストレスの存在が予想される．しかし今回OPLL例と非OPLL例で脛病期間や頚部筋脱力の差はな

検討については，Alp染色が結合織で陽性に染色されるのは多発性筋炎，特に皮膚筋炎とされてきたが，Alpの5つのアイソザイムのうち，どのアイソザイムが陽性になるかは検討

同年度の多発性筋炎の結合織におけるAlpアイソザイムのく，OPLL例で同機序がその発症要因に占める役割は小さいと考えた．代謝性要因では，OPLLと糖尿病との関連を指摘されてこなかった．今回，筋結合織のAlp染色阻害パターン
は肝と同じであることが判明し，同組織のAlpは肝臓由来ア
イソザイムの可能性が高いと結論した．尚，今後，筋結合織する報告とそれを否定する報告がある4）．MyDでは糖代謝異常が高率に合併するが，今回のOPLL例はHbAIc値は全例正常域で糖尿病の関与は少ないと思われた．OPLLは副甲状に肝臓由来のアイソザイムが筋炎で出現する意義を検討する必要がある．

腺機能低下症に高率に合併するが，MyDでは50％以上の症例で偽性副甲状腺機能低下症を来すとする報告がある5）．従文ってMyDでOPLLの合併が多い理由のひとつとしてこのよ
うな内分泌系異常を介した機序が考慮された．

献1）劉棍泉．頚椎後縦靭帯骨化症の疫学調査一本邦人と台湾

H15年度の筋ジスにおける肩関節下方亜脱臼については，
まず肩甲部筋力に関LFSHでは初期には肩甲帯筋のうち三住民の比較−．日登会誌弘401−408，1990．
2）村上慶郎ら．筋萎縮症患者における脊柱靭帯骨化につい角筋は保たれるとされる6）が，今回の対象症例は長期療養例であり当該筋間の筋力差はなかった．これは三角筋の廃用性て．筋ジストロフィーの遺伝，疫学，臨床および治療開筋萎縮や拘縞などが生じたためと考えられた．他の病型でもその筋力差はなかった．次に肩関節亜脱臼の頻度は左43．3，

発に関する研究 昭和62年度研究報告書p95−96．
3）Maeda S et al．Functionalimpact of human collagen

右36．7％という値が得られた．筋ジスにおける同頻度を述べた報告は見当たらないが筋ジスでは肩関節亜脱臼の頻度はかなり高いと考えられる．また肩甲部脱力が強い例で亜脱臼のalpha2（ⅩI）genepolymorphisminpathogenesisofossi一正Cation of the posteriorlongitudina11igament ofthe

Spine．JBoneMinerRes．16：948−957，2001
4）川村力ら．後縦靭帯骨化症により横断性脊髄症を呈した
筋緊張性ジストロフィー．2症例報告．臨床神経26：387−

頻度，AHIが増加する傾向がみられたが，この結果は同亜脱臼の発生機序，すなわち肩甲部筋の脱力のため上肢の重量により肩関節の不安定性が増すという機序を考えると理解しやすい結果であった．病型問の比較では，FSHでは肩関節394，1986．

5）Kinoshita M etal．Abnormalcalcium metabolismin

下方亜脱臼は高頻度で，AHI値も大きかった．今回有意差を認めるには至らなかったが，FSHは，肩甲部の筋萎縮がmyotonic dystrophy as shown by the Ellsworth−

高度で上肢遠位で比較的筋容量が保たれる傾向が各痛型の中でもとくに顕著であるので，同病型は筋ジスの中でもとくにlength．J．neurol．244：613−622，1997
6）Copeland SA，Levy O，et．al：The shoulderin patients

同亜脱臼を起こしやすい傾向があるかもしれない．次いで，
肩関節下方亜脱臼が肩甲部痛を引き起こすかという疑問があ7）UenoS，HisanagaN，etal：Associationbetweenmuscu−

Howard test andits relation to CTG triplet repeat

withmusculardystrophy．ClinOrthop．368：80−91．1999

り得るが，今回の結果からは同亜脱臼は痔痛の原因のひとつになっている可能性が高いと考えられた．

loskeletalpaininJapanese construction workers andH16年度のMyDにおける腰痛と腰椎MRI所見について
は，腰痛の原因は種々考えられるが，一般に筋骨格系病因の37：449−156，1999

job，age，alcohoIconsumption，andsmoking．IndHealth8）TsujiT，MatsuyamaY，etal：Epidemiologyoflowback

頻度が高いと思われる．日本人の健常者におけるこのような腰痛の有病率は，建築業従事者で53．2％7），また職業を問わ

painintheelderly：COrrelationwithlumbarlordosis．J
OrthopSci．6：307−311，2001

ず50−85歳の者で48％8）という報告がある．今回検討した

104

Beta−BTockerTherapyofforCardiacDysfunctioninPatients
WithMuscularDystrophy

HidemiK毎imoto，TbshioNakanishi，KenichiOkumura，HirofumiTbmimatsu，MakotoNakazawa，KayokoSaito，MakikoOosawa

Background‥Inmusculardystrophy・CardiacfunctiondeteriorateswithtimeandheartfailureisoneofthemqOrCauSeSOf

death・Althoughthecombinationofangiotensin−COnVertingenzyme（ACE）inhibitorsandbeta−blockersimprovescardiac
functiOninadults・littleisknownabouttheefficacyofthosedrugSinpatientswithmusculardystrophy・
Methods：Westudiedtheeffectofbeta−blocker，CarVedilol，and／orACEinhibitorsonventricularfunctioninpatientswith
musculardystrophy・WegavecarvedilolandanACEinhibitorto14patients（carvedilolgroup），meanage17years（ranging8
to29years），andanACEinl1ibitoronlyto13patients（ACEinhibitorgroup），meanage17years（ranging7to36years）．
DiagnosesincludedDuchennemusculardystrophy（n＝23），Fukuyamamusculardystrophy（n＝3），andEmery−Dreifuss
musvulardystrophy（n＝1）・Echocardiographicparametersoftheleftvntricleweremeasuredduringthefollow−upPeriodat6

monthsinterval．
Results：AflercombinationtherapyofcavedilolandACEinhibitorfor23monthS，therewasaslgnincantincreaseinleft
VentricularfractionalShortening（LVSF）・AfteradministrationofACEinhibitoronlyfbrfbr20monthS，therewasnosignin−
CantChangeinLVSEConclusions；CarvedilolinaddtiontoACEinhibitorsimprovesleftventricularsystolicfunctioninpatientswithmuscular
dystrophy．

Inmusculardystrophy，CardiacfunctionmaydeteriOratewithage

1ngS；thesedrugswerestartedwhenleftventricularshortening

andheartfailureisoneofthemqorcausesofdeathinpatients

fraction（LVSF）was＜0・26．Thefinaldosageofcilazapri1wasO．03

WithDuchennemusculardystrophy（DMD）（1）．Ithasbeenshown

mg／Kg／dayandthefinaldosageofenalaprilwasO．2toO．4

thatangiotensin−COnVertingenzyme（ACE）inhibitorsandbeta−

mg／Kg／day．AflerthedosageofACEinhibitorsreachedtothefinal

blockersareeffectivetoimprovesymptomsandcardiacfunction

Value，the27patientswererandomlyallocatedintotwogroups・

andtodecreasemortalityinadultpatientswithcongestiveheart

OnegroupwasgivencarvedilolinadditiontoACEinhibitors（13failureduetoischemiCheartdiseaseortodilatedcardiomyopathy

Patients；age17＋／−5years，ranging7−27years）（CarVedilolgroup），

andtheothergroupwasgivenACEinhibitorsonly（14patients；（2，3，4）・However，WhetherthesedrugSareeffectiveinthemanage一

mentofpatientswithmusculardystrophypatientshasnotbeen

age17＋／−5years，ranging8−29years）（ACEinhibitorgroup）．

Wellunknown．Weinvestigatedwhetherabeta−blocker，CarVedilol，CarvediloI wasinitially started at O・01−0・02

inadditiontoanACEinhibitoriseffectivetoimprovecardiac（maximum；1mg）administeredtwicedailyandslowlyincreased

functioninpatientswithmusculardystrophy．

OVeraperiodofweekstoadoseofO．5−1mg／Kg（maximum；mg／Kg20mg）．ThedurationofadministrationofACEinhibitorsinthetwo

Me仙odsgroupsweresimilar．
Echocardiographicestimatesofleflventricularfunctionincluded

BetweenJanuary2002andDecember2002，27patients，age

leftventriculardiastolicdimension（INIDd），Shorteningfraction

17＋／−5years（range7to29years），WereStartedoncilazaprilor（SF），anddiastolicposteriorwallthickness（LVPWTd）measured

enalaprilbecauseofventriculardysfunction．DiagnoseswereDMD

fromtheparasternalshort−aXisview．Patientshadmeasurementsat

in23patients；Fukuyama−tyPemuSCulardystrophyin3patients；

leastat30r4pointsintime：（1）beforestartingACEinhibitor；（2）andEmeryTDreifussmusculardystrophyinone．Thedecisionto

afterhavingbeenmaintainedonACEinhibitortherapyandbefore

StartCilazaprilorenalapri1wasbasedonechocardiographicnnd−

Startingcarvedilolinthecarvedilolgroup；（3）severalmonthsafler
themaintenancedosageofcarvediloland／orACEinhibitors．

From：DepartmentofPediatricCardiologyandDepartmentof
Pediatrics，TbkyoWomen

CompariSonsbetweenthetwogroupsweremadebyanalysISOf
Variance・Difftrenceswereconsideredsignincantforp＜0．05．All

sMedicalUniversityJbkyo，Japan

AddressbrCorrespondence；

datawereexpressedasmean＋／−SD．

TbshioNakanishi，MDPediatriccardiology，HeartInstituteofJapan，TbkyoWomen，sMedical

ReSults

Universlty，
8−1Kawada−Cho，Shirtiuku，Tbkyo，16278666，Japan
ltl：81−3−3353−8111

IntheACEinhibitorgroup，Valuesofechocardiographicpalame−

M：81−3−3356−0441

terswereshownatthreepoints；（1）befbrestartingACEinhibitor；

E−Mail：Pnakanis＠hii．twmu．acJp

105

BetaTBlockerTherapyofforCardiacDysfunctioninPatientswithMuscularDystrophy

FigurelB

FigurelA

LVIDd（ACEinhibitorgroup）

LVIDd（carvedilolgroup）

SD

SD

4

5

4

3

3

2

2
1

1
0

0
−1

−1
−2

−2

BeforeACEi

max

BeforeACEi Beforecarvedilol max now

now

FigurelB：Leftventriculardiastolicdimension（LVIDd）inthe
carvedilolgroup．ValuesofINIDdwereshownatfourpoints；（l）

FigurelA：Leftventriculardiastolicdimension（LVIDd）inthe
ACEinhibitorgroup．Dataat3pointsareshown；1）befbrestarting
ACEinhibitor（beforeACEi），2）afterhavingbeenmaintainedon

beforestartingACEinhibitor；（2）afterhavingbeenmaintainedon
ACEinhibitortherapyandbeforeadministrationofcarVedilol，（3）ACEinhibitortherapy，atthetimewhenthehighestLVSFvalue

atthetimewhenthehighestLVSFvaluewasobservedaftercarvediloIwasstarted，and（4）severalmonths（mean：20months）

wasobserved（max），and3）severalmonths（mean：23months）
afterthehighestLVSFvaluewas observed（now）・ACEi：
anglOtenSin−COnVertlngenZymeinllibitor・afterthehighestINSFvaluewasobservedoncarvedilol・Figu∫e2B

Figure2A

LVSF（Carvedilolgroup）

LVSF（ACEinhibitorgroup）

p＝0．01

0．35
0．3
0．25
0．2
0．15
0．1
0．05
0

BeforeACEi

Before ACEi Before carVedilol max now

max

Figure2B：Leftventricularshorteningfraction（LVSF）inthe
carvedilolgroup・TherewasnoslgnificantchangesinLVFS
betweenthevalues before andafterACEinhibitortherapy，but

Figure2A：LeflVentricularshorteningfraction（LVSF）inthe
ACEinhibitorgroup．INSFincreasedslightlybutthechangewas
notsignincant．

therewasasignincantincreaseinINFSaftercarvediloltherapy・（2）afterhavingbeenmaintainedonACEinhibitortherapy，atthe

valuewasobservedaftercarvediloIwasstarted，and（4）several

timewhenthehighestLVSFvaluewasobserved，and（3）several

months（mean：20months）afterthehighestLVSFvaluewas

months（mean：23months）afterthehighestLVSFvaluewas

observedoncarvedilol．Inthecarvedilolgroup，LVIDddidnot

observed．IntheACEinhibitorgroup，LVIDddidnotchanges1g−changesignificantlyduringthestudyperiod（Fig・lB）・Inthenincantlyduringthestudyperiod（Fig．lA）・IntheACEinhibitor

carvedilolgroup，therewasnosignincantchangesinINIDd（5・0group，INSFincreasedslightlybutthechangewasnotsignincant＋／0．8cmvs．5．1＋／−1．0cm），FS（0．17＋／−0．06vs．0．17＋／−0・08），（Fig．2A）．IntheACEinhibitorgroup，LVPWTddidnotchange

OrLVPWTd（6．7＋／−2．3mmvs．6．5＋／−1．5mm）．betweentheva1−

Signincantlyduringthestudyperiod（Fig・3A），

ues before andafterACEinhibitortherapy（FigsIB，2B，3B）・
However，aftercarvediloltherapy，therewasasignincantincrease

Inthecarvedilolgroup，Valuesofechocardiographicpalameters
wereshownatfourpoints；（1）befbrestartingACEinhibitor；（2）inLVFS（0．17＋／0．08vs．0．21＋／一0．06，P＝0．01）（Fig．2B）・

afterhavingbeenmaintainedonACEinhibitortherapyandbefore

Nopatientshadhadcardiacsymptomsbeforetheadministration

administrationofcarvedilol，（3）atthetimewhenthehighestLVSF

ofcarVediloland／orACEinl1ibitors．Nopatientdevelopedadverse

106Beta−BlockerTherapyofforCardiacDysfunctioninPatientswithMuscularDystrophy

Figure3A

Figure3B

LVPWTd（carvedilolgroup）

SD
l．5

1

0．5

0

−0．5

−1

−1．5

BeforeFigure3A‥

ACEi

max

Befbre ACEi Before carvedilol max now

Leftventricularposteriorwallthicknessatdiastole

Figure3B＝Leftventricularposteriorwal1thicknessatdiastole（INPWTd）intheACEinhibitorgroup・LNPWTddidnotchange（LVPWTd）inthecarvedilolgroup・LVPWTddidnotchangesignif−

Signincantlyduringthestudyperiod．

icantlyduringthestudyperiod・

effectsofcarvediloland／orACEinhibitorsduringthestudyperiod・PatientswithDuchennemusculardystrophy・ItwasdifnculttoevaluateifcarvediloIwaseffectiveinimprov−

Discussion

1ngCardiacsymptomsinthepresentstudy，becausemostpatients
WithDMDandFukuyamamuSCulardystrophyhadbeenconnned
toawheelchair．

WiththedevelopmentofmanagementsystemforresplratOry
insunciency，thelifeexpectancyofpatientswithmusculardystro−

Thepresentstudywithabeta−blockerinmusculardystrophy

Phyhasbeenprolonged（5）・Asthelifespanofthepatientspr0−

raisesmanyquestionsregardingthetyPeSOfmusculardystrophy

longs，Cardiacdysfunctionhasbeenobservedmorefrequently，

amenabletobeta−blockers，theoptlmaltimlngOfbeta−blockerther−

especiallyinadultpatientswithmusculardystrophyandnow

apy，andthepreferabletypeofbeta−blockers．Manytypesofmus−

Patientswithmusculardystrophyoftendieinchronichearlfailure

CulardystrophyinvoIvescardiacmuscle（9−16）．Sincethenumber（1）・Althoughtheoptimaltherapyforcardiacdysfunctionin

OfpatientswithBeckermuSCulardystrophy，FukuyamamuscularPatientswithmusculardystrophyremainsundetermined，ACE

dystrophy，andEmery−Dreifussmusculardystrophywassmallin

inhibitorsandbeta−blockersmaypotentiallybeefftctive，basedon

thepresentstudy，WeCOuldnotconcludeiftherewasadifference

thestudiesperformedinadultpatientswithcardiacdysfunction

intheefftctivenessofbeta−blockersamongthesetypesofmuscu−

duetoischemicheartdiseasesordilatedcardiomyopathy（2−4）．

1ardystrophy．

ReportsregardingtheofACEinhibitorsandbeta−blockersinpedi−

MoststudiesinadultswithischemiCheartdiseasesanddilated

atricpatientsarelimited（6，7）∴However，theefficacyofACE

Cardiomyopathyregardingtheeffectofbeta−blockershavebeen

inhibitorsandbeta−blockersinpediatricpatientssimilartothatin

PerformedinpatientswithNYHAfunctionalclassIIorIIIand

adultpatientsmaybeexpected．

WithqjectionffactionslessthanO．40．However，reCentguide−lines

Inthepresentstudy，therewasnoslgnincantimprovementin

SuggeSttheuseofbeta−blockersand／orACEinhibitors evenin

INIDd，INFS・andLVPWTdintheACEinhibitorgroupduringthe

asymptomaticpatientsorinpatientswithmildcardiacdysfunction

Studyperiodof23months・However，thisdoesnotnecessarily（17）・Inthepresentsttldy，ACEinhibitorswerestartedwhenLVSF

indicatethatACEinhibitorswerenoteffectivetotreatventricular

became＜0・26（INEF＜0・58）andinmostpatientsLVSFwas＞0．1

dysfunctioninmusculardystrophy，becauseventricularfunction（LVEF＞0・27）・Thus，thedegreeofdepressionofsystolicfunction

maydeteriorateinthenaturalhistoryofpatientswithmuscular

WaSmildtomoderateinthepresentstudy・Therefore，itremains

dystrophyandinthepresentstudy，therewasnocontrolgroupln

unknownwhetherACEinhibitorsmighthavebeeneffectiveif

WhichACEinhibitorswerenotused．

ACEinhibitorswerestartedinpatientswithseverelydepressed

Inthepresentstudy，therewasasignificantimprovementin

Cardiacfunction・Theoptlmaltypeofbeta−blockerstobeusedin

LVFSinthecarvedilolgroupduringstudytheperiodof20

musculardystrophyalsorequiresfurtherstudy・Wechosemonths・Thissuggeststhatcarvedilolmayhaveapositiveimpact

CarVedilolbecausecarvedilolhasbeta−1，beta−2，andalpha−lblock−

OnVentricularfunction．Whethercarvediloland／OrACEinhibitors

lngprOPertiesandhavevasodilatlngPrOPerties．

PrOlongalifespanofpatientswithmusculardystrophyremains

WeconcludethatcombinationofACEinhibitorsandcarvedilol

unclear・Thestudyoflong−termefftctofcarvedilolinpatientswith

isasafeandeffectivetherapylnpatientswithmusculardystrophy・

musculardystrophyiswarranted・Ishikawaetal（8）alSoreported

Furtherstudyiswarrantedtodefinewhetherbeta−blockersare

theclinicalusefulnessofbeta−blockersinthemanagementof

effectiveinimprovlngSurvivalofpatientswithmusculardystro−

107

Beta−BlockerTherapyofforCardiacDysfunctioninPatientswithMuscularDystrophy

10．MoriK，ManabeT，NiiM，HayabuchiY，KurodaY，TbtaraK・

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Plasmalevelsofnatriureticpeptideandechocardiographic

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108

Duchenne型筋ジストロフィー患者の心機能障害に対する
β遮断薬治療に関する多施設臨床研究−プロトコル作成からベースライン解析まで−
松村 剛1），田村 拓久2），菊池 泰樹3），川井 充4）
要旨：Duchenne型筋ジストロフイNの心機能障害に対するβ遮断薬治療の多施設研究を計画，プロトコルを作成した．心横能により進行期，初期札心機能障害発症前の3段階とし，治療・予防効果だけでなく心機能に応じた安全な導入方法確立を目的とした．2003年から症例登録を開始したが，現在までに27名の登録数で十分とはいいがたく，発症前は全例がβ遮断薬投与を選択した．董鋸時のベースライン解析では進行期で投与群が非投与群より年齢が低い他は，進行期・初期ともに心機能や運動轢能，呼吸管理の有無などに有意差はなかった．さらに症例登録を推進するとともに，個々の症例の分析を通じて治療効果，安全性の検討を行っていきたい．
した．その概略を下記に示す．
はじめに呼吸管理と感染症治療の進歩により，Duchenne型筋ジス

1）プロジェクト1（進行期心機能障害に対するβ遮断薬の治療効果と安全な導入方法の検討）：心エコー（ultrasonicechocardiogram：UCG）による左室駆出率（left ventricular

トロフィー患者（Duchennemusculardystrophy：DMD）の生命予後は著明に延長した．現在，DMDの生命予後を規定

ejection fraction：LVEF）40％未満の症例を対象とした．
ACEIを全例に投与し，ACEIが維持量到達後1ケ月以上のする最大の国子は心不全となっている．一般の慢性心不全では，複数の多施設研究によりACE阻害剤（ACEinhibitor：

安定した段階からβ遮断薬・観察を開始する．LVEFが30％未満の症例では，心不全悪化が懸念されるため，β遮断薬投与に先立ちpimobendan投与や経口利尿剤の調整を推奨．

ACEI）1・2）とβ遮断薬3−9）の有効性が確立している．DMDでもACEIについては，本邦における多施設研究10で有用性がCarvedilolは分2投与法で0．625−1．25mg／日（これ以下でも可）の少量から開始し，バイタルサインや臨床症状に留意しながら1週間以上の間隔をおいて慎重に増量し，3ケ月以内に維持量（5−10mg／日）に到達しない場合は脱落とした．増量期示され，第一選択薬として普及している．一方，β遮断薬については有効性を示した報告11）もあるが，否定的なもの12）もあり，小児におけるデータも少ない13・14こと，投与開始期に心機能増悪が懸念されることなどから普及が進んでいない．

間中の心機能低下，維持量到達後のイベント，心事故への対

このような現実を踏まえ，DMD心機能障害におけるβ遮断薬の有効性を評価し，リスクの少ない導入法を開発すること

応については想定可能な範囲でプロトコルに記載し，随時プ
ロジェクトリーダーに相談できるようにした．観察期間は24ケ月で，一次エンドポイントを心事故，二次エンドポイ

は，DMDの心不全治療を確立する上で欠かせない作業と考え，プロジェクトを計画した．
方

ントをLVEFとBNPとした．それ以外の評価項目では，運動機能・呼吸機能障害や呼吸管理が及ぼす心負荷への影響を法

考慮し，これらの項目も経時的に評価することとした．
2）プロジェクト2（初期心機能障害に対するβ遮断薬の治療効果評価）：対象はLVEFが40以上から50％以下の症例だが，ACEI服用中の症例では過去にLVEF50％以下が確認

プロトコル概要
本研究では，一般の慢性心不全でβ遮断粟の有効性が確立していることを踏まえ，無作為割付を基本としつつも自己選されていれば登録時のLVEFは50％以上でも可とした．
AECIは全例に投与，維持量到達後1ケ月以上経った段階か択を容認する非盲検試験とした．β遮断薬はCarvedilolを用
い，心機能に応じて3段階のプロトコルを作成，治療・予防
効果の評価に加え，心機能に応じた適切な導入方法確立を目らβ遮断薬・観察を開始する．Carvedilolは1．25mg／日（これ以下でも可）から開始し，1週間程度の間隔で倍増するが，指した．事務局を長崎大学医学部保健学会に置き，患者の登録・割付や臨床情報の集積・検討を行うこととした．プロト
コルは冊子にして各斑員に配布し，ホームページ上にも公開

バイタルサインや臨床症状に応じて適宜加減する．3ケ月以内に維持量（5−10mg／日）に到達しない場合は脱落とする．
観察期間は60ケ月で，一次エンドポイントは心事故，二次

1）独立行政法人国立病院校構刀根山病院神経内科一 刀独立行政法人国立病院校構長崎神経医療センター内科
3）国立大学法人長崎大学医学部保健学科 4I独立行政法人国立病院横構東埼玉病院神経内科
著者連絡先：松村 剛
独立行政法人国立病院機構刀根山病院神経内科〔〒560−8552大阪府豊中市刀根山5−1−1TEL：06−6853−2001FAX：06−685373127E−mail：matumura＠toneyama．hosp．gojp〕
109

Duchenne型筋ジストロフィー患者の心校能障害に対するP遮断薬治療に関する多施設臨床研究

14
監ヨ プ ロ ジェ ク ト3

12［
コ プ ロ ジェ ク ト2■

10

プ ロ ジェ ク ト1

8
6
4
2
． 「「

0

プロジェクト1

プロジェクト2

プロジェクト3

15歳未満 15−19歳 20−24歳 25−29歳 30−34歳 35歳以上

図2．登録症例年齢構成

図1．プロジェクト別登録症例数内訳
表

．

l

t

登録患者のベースライン解析

プロジェクト1

投与群

非投与群p

年齢

21．6＋／−3．4

30．7＋／−8．1

CTR

51．6十／−7．7

35．0

BNP

122．5＋／−209．4

27．8＋／一16．6

LVEF

24．4＋／−10．7

21．5＋／−16．3

FS

10．7＋／−3．8

11．2＋／−9．7

移動能力（有／無）

4／7

0／3

呼吸管理（無／有）

5／6

0／3

投与群

非投与群

p

年齢

22．8＋／−6．7

24．7＋／−7．2

m．S．

CTR

42．5＋／−8．7

44．4＋／−6．2

m．S．

BNP

7．3十／−6．9

10．0＋／−8．9

m．S．

LVEF

56．2＋／−8．8

39．2＋／−6．7

n．S．

FS

28．8＋／−5．0

20．0＋／−5．5

プロジェクト2

n．S．

移動能力（有／無）
0／4
3／4
ms．
呼吸管理（無／有）
1／3
略語：CTR：Cardiothoracicratio，BNP：brainnatriureticpeptide．LVEF：left
1／6

n．S．

ventricularejectionfraction，FS：fractionalshortening．n．S．notsigni丘cant

エンドポイントはLVEFとBNPとした．

学部保健学科で実施した．ベースライン解析ではMann−

3）プロジェクト3（β遮断薬による心機能障害予防効果の評価）：対象はACEIなどの治療歴がなく，LVEFが50％以WhitneyのU検定を用いた．

上でBNPが20pg／ml未満の症例．この群ではACEI投与は行わず，β遮断薬単独の治療効果を観察する．Carvedilolは

結

果

2004年11月末時点の患者登録数は27名で，内訳はプロジ
ェクト1が14名，プロジェクト2が11名，プロジェクト3が1．25−2．5mg／日（それ以下でも可）から開始し，1週間程度の間隔で倍増するが，バイタルサインや臨床症状に応じて適宜加減し，3ケ月以内に維持量（5−10mg／日）に到達しない場
合は脱落とする．観察期間は60ケ月で一次エンドポイント

2名となっている．β遮断薬投与・非投与の割付は，1名を除き全例が自己選択した．プロジェクト毎の内訳はプロジェ

はLVEFとBNP，二次エンドポイントは臨床的心機能障害とした．

クト1が投与群11名，非投与群3名，プロジェクト2が投与
群4名，非投与群7名，プロジェクト3は2名とも投与群で患者登録・ベースライン解析
2003年より倫理委員会による承認を受けた施設から登録あった（図1）．年齢構成では20歳代が16名と多く，10歳代が8名であったが，30歳以上の症例も3名あった（図2）．

を開始した．登録症例の統計学的解析については長崎大学医

プロジェクト1，2のベースライン解析では，プロジェクト

110Duchenne型筋ジストロフィー患者の心機能障害に対するβ遮断薬治療に関する多施設臨床研究

1で投与群の年齢が非投与群より低い以外，心機能指標，運1991；325：293−302．

動機能，呼吸管理の有無について有意差はなかった（表）．
治療成績については，現時点では統計的解析は行えていないが，これまでに4名で心事故の報告があった．内訳はプロジ

3）WaagsteinF，Bristow MR，et al．：Bene丘cialeffects ofmetoprololinidiopathic dilated cardiomyopathy．
Metoprololin Dilated Cardiomyopathy（MDC）Trial

ェクト1で投与群の2名が死亡，1名で導入不能による脱落，
プロジェクト2で非投与群1名が心房租動によりcatheter
abbrationを受けた．

StudyGroup．Lancet342：1441−1446，1993
4）CIBISInvestigatorsand Committees：A randomized
trialof beta−blockadein heart failure．The Cardiac
Insufficiency BisoproloIStudy（CIBIS），Circulation

考察

90：1765−1773，1994

5）PackerM，BristowMR，etal．：Theeffectofcarvedilol

虚血性心疾患や心筋症などによる慢性心不全では有効性の確立したβ遮断薬であるが，サルコイドーシスや筋ジストロ
フィーによる心機能障害では効果が乏しいとされている．こOn mOrbidity and mortalityin patientwith chronicの一因として，筋ジストロフィーでは運動機能障害による心負荷減少のため，心機能が低下してもLVEFやBNPなどが6）BristowMR，GilbertEM，etal：Carvedilolproduces

異常を里しにくく15・16㌧心不全症状も顕在化しにくい上に呼吸不全症状と紛らわしい場合があり，心機能障害治療導入がand survivalin subjects with chronic heart failure．

遅れる懸念がある．さらに，DMD心機能障害治療では

7）PackerM，ColucciWS．etal．：Double−blind，Placebo−COnT

ACEIが第一選択薬とされてきたため，β遮断薬はACEIの治療効果が低下した末期の症例に用いられる傾向が強く，導入期のリスクが高くなる問題もある．DMDが心筋障害を必

trolled study ofthe effects ofcarvedilolin patients発する疾患で，ACEIやβ遮断薬が心筋保護を目的とした薬剤であることを考慮すれば，病初期から定期的な検査で心筋Carvedilolon Symptoms and Exercise．Circulation

障害の徴侯を早期に把握し，初期から治療を開始することで進行を阻止することが最も重要と思われる．こうした事情から，今回の研究では従来の基準に準拠したプロジェクト1に

8）CIBIS−IIInvestigators and Committees：The Cardiac

加え，より早期からβ遮断薬を開始するプロジェクト2や9）Effect ofmetoproloICR／ⅩLinchronic heartfailure：

LVEF50％以上の段階からβ遮断薬を開始して予防効果を検討することを目的としたプロジェクト3までの3つのプロジ
ェクトを計画した．

MetoproloI CR／ⅩL RandomisedIntervention Trialin

残念ながら，現在までの登録症例数は統計学的有意差を得

10）田村拓久，泣谷統幕，飯田光男ら：Duchenne型筋ジるには十分と言いがたいのが実情である．特に最も重要な
10歳代症例の登録が8名と進んでいない．症例登録は現在も継続中であり，一層登録を推進するとともに，個々の症例にストロフィー患者の慢性心機能障害に対するカブトリル
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11）Ishikawa Y，BachJR，etal．：Cardioprotection for

ついての詳細な分析を行い，特に安全な導入・維持について

Duchenne■smusculardystrophy．AmHeartJ137：895−の知見を増やすことが求められる．この点については，本研
究以外でβ遮断薬が投与された症例の後方祝的研究も並行し

902，1999

12）斉藤利雄，松村剛，宮井一郎ら：Duchenne型筋ジスて実施しており，できるだけ多くの情報を共有することで，適切な治療法確立を図りたい．また，心筋障害をより鋭敏に反映する指標の開発により，適切な治療開始時期決定，治療

13）LukeA，BrunsMD，etal．：Carvedilolastherapyin

効果のリアルタイム把捉を可能とするシステムの開発も行っていきたい．

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D。Cheme塑筋ジストロフィー患者の心桜能障害に対するβ遮断薬治療に関する多施設臨床研究

ciated with muscular dystrophyin comparison with
idiopathic dilated cardiomyopathy．Neuromusc Disord
14：732−739，2004

112慢性心不全患者に対するβ遮断薬導入後の心事故発生例の特徴
佐々木典子，安村 良男
要旨：β遮断薬導入後慢性期の心事故発生例の臨床的特徴および予後を検討した．慢性心不全患者連続131例を対象に，左室拡張末期径，左室駆出率（EF），血中BNP濃度，MTBG心筋シンチの洗い出し率（WR）を計測した後，CarVedilorを導入し，以後の心事故を追跡した．平均観察期間は41±20か月．導入成功117例のうち．
21例に心事故（突然死6例（4．5％），心不全増悪入院15例（11．3％））が発生した．突然死例は心不全増悪入院例に比し，導入前EFと血中BNP濃度には有意差を認めなかったがWRが高値かつ左室拡大が高度であった．心不全増悪再入院15例のうち6例は重篤な心事故を発生し，6例は心不全入院を繰り返した．β遮断薬導入後心不全増悪で一度でも再入院すると，その後の心事故発生率が高い．
Keywords：β遮断薬，心事故，突然死，心不全再入院，拡張型心筋症
は心不全悪化のためCarvedilolの導入に失敗した．この3症

はじめに例はいずれも続発性心事故を発症した（死亡2例，僧帽弁形
成術1例）．導入成功例117例のうち，21例に心事故が発生

β遮断薬は慢性心不全患者の生存率やQOLを改善することが明らかとなり，慢性心不全治療の基本的な治療薬となったl・2）．特に，左室駆出率（LVEF）が大きく改善する症例のした．6例（4．5％）は突然死した．15例（11．3％）は心不全
増悪による再入院を要した．図2は心事故発生例の特徴をCarvedilol導入前の諸検査値について比較検討したものであ

予後は極めて良好である3）．しかし，β遮断薬導入時に心不全が悪化したり，導入後遠隔期に心事故を発生する患者も存る．これによりβ遮断薬導入前に心事故を予測しうる指標を検討した．心事故発生群は非発生群と比べ，心機能や神経体在する．本研究は1）β遮断薬の導入前の情報から導入後の液性因子が悪化していた（EF：21±8vs27±8％，p＜0．01，

心事故が予測できないか，また2）β遮断薬導入後遠隔期に心事故を起こす症例の特徴は何かを検討した．

Dd：72±8vs68±7mm，p＜0．01，WR：56±11vs46±12％，p＜0．01，BNP：514±462vs137±148pg／ml，p＜0．01（図2）．

対象と方法

心事故発生群のうち，突然死群は心不全増悪入院群と比べ，Carvedilol導入前WRが高値（60−78％）でかつ左室拡大が高度だった（Dd＞70mm）．心不全増悪入院15例中6例は以後1996年4月〜2002年12月に国立循環器病センターに入院して拡張型心筋症と診断され，NYHAI〜ⅠⅠⅠで安定した慢にLVASを装着したか死亡した．9例は内科的治療で軽快したが，全例心不全軽快後のNYHAが悪化した（2，1±0．2か性心不全患者連続131例を対象に，心事故発生につき追跡した．平均観察期間は41±20か月だった．
Carvedilol導入前に心エコー法による左室拡張末期径

ら2．8±0．3）．また9例中6例はその後2回以上心不全入院を繰り返した．要約すると，心不全増悪入院例15例のうち12例で続発心事故が発生したか，再々入院を要した．この（LVDd），RI左室造影による駆出率（EF），血中BNP濃度，
心臓交感神経活性の指標としてMIBG心筋シンチグラフィのように，β遮断薬導入後にも一度でも心不全のために再入院した患者は，その後に心事故を繰り返す可能が高い．

洗い出し率（WR）を計測した．これらの指標が心事故発生

また，突然死は突然死には心不全増悪入院が先行していなに関連するか否かを検討した．Carvedilolは2．5mg／日より開始し，20mg／日を最終到達量とした．心不全増悪入院と突然

い．突然死例のうち2例は4ケ月のfollow up前に突然死し，残り4例は全例4ケ月後のBNPは低下していた（967±773

死を心事故，また心不全増悪入院後に引き続く突然死，心不全死，外科的処置，埋め込み型除細動器（ICD）作動，左心補助装置（LVAS）装着を続発性心事故と定義した．外科的vs372±511pg／ml）．

考処置，ICD作動，LVAS装着については，そのために延命が得られたと考え，死亡相当事故とした．
結察

本研究は対象が全例拡張型心筋症患者で，β遮断薬はCarVedilolを使用していることを特徴としている．①
Carvedilol導入後，心不全増悪のために再入院する患者は，果

その後心不全入院のリピーターになる可能性が高い，②突然

図1にCarvedilol導入後の治療経過を示す．3例（2．3％）

死例では心不全入院が先行しない，③突然死例ではβ遮断粟

国立循環器病センター 内科心臓部門

113

慢性心不全患者に対するβ遮断薬導入後の心事故発生例の特徴

Carvedilol導入後経過
DCM患者131
導入成功117

■十一

一

不忍容14

111
心不全
3

心事監なし「一三竺」等脆、芳血圧
心不全入院15

突然死6

rJr
NYHA悪化

内科的治療
で軽快9死亡相当事故6「⊥「その他 心不全リピーター
36

図1 Carvedilol導入後経過●突然死例（n＝6）○心不全入院例（n＝15）

心事故発生例の特徴◆心事故なし（n＝96）

0
3

BNP

ns
l

1800

●

1500

●

0
0
2
1

0
2

l

0
1

●
●

00 ＠〇秒

5
1

300

l

○

900

600

p＜0．05＊＊p＜0．01（pg／ml）

丁 − ⊥ ▼ l

5
2

0
6

丁⊥▼⊥

∴
十
・
l

●▲●●

0
8

誓．叛写︒

R

W㈲

＊

0

図2 心事故発生例の特徴

導入前に左室拡大と心臓交感神経活性の高度完進が見られさても，その後心不全入院を来す症例が15例（β遮断薬導る，という3点が本研究で示された．
慢性心不全患者の心事故予測に血中BNP濃度が有用との入例の11．3％）存在した．これらの症例は内服のコンプライ
アンスは良好で，決して心不全の管理が不十分ではなかった．

報告が多い4−7）．前田らは3ケ月の至適治療後のBNP倍が15例のうち9例は内科的治療で軽快したが，全例NYHAが悪化したほか，そのうち6例は再度心不全入院した．これら

240pg／mL以上の症例は，治療後も心事故発生率が高いと報告している8）．本研究においても，心事故発生群は非発生群に比し，慢性心不全安定期かつβ遮断薬導入直前のBNP値が有意に高値だった（514±462 vs137±148pg／ml，の症例は心筋不全の進行がβ遮断薬では抑制できなかったものと考えられる．このようにCarvedilolを目的量まで到達維
持できても，心不全が一皮でも再発した症例は，その後心事
故のリピーターになる可能性が高いため，β遮断薬治療のみ

p＜0．01）．本研究の特記すべき点は，β遮断薬導入後心事故発生例の予後をみた点である．β遮断薬が目的量まで導入でに固執せず，両心室ペーシングなど内服治療以外の治療法を114

慢性心不全患者に対するβ遮断薬導入後の心事故発生例の特徴

早期に考慮した方がよいと考えられた．

rentlyusedriskpredictorsincongestiveheartfailure．

また，慢性心不全患者においてBNP値は突然死の予知に有用との報告がある9）．しかし，本研究では心不全入院例とJAmCollCardio12002；39：1615−1622

6）Richards AM，Doughty R，Nicholis MG，et al．

突然死例は，いずれも心事故非発症例と比べてBNP値は高いものの，BNP値単独で両者の区別はできなかった．

Neurohumoralprediction ofbene五t from carvedilolin

Kayeらは心臓のNorepinephrine（NE）spilloverを測定し，心月蔵交感神経活性の克進は予後不良のサインであることを示した．突然死の予知指標として心臓交感神経活性の克進度は1999；99：786−792

ischemicleft ventricular dysfunction．Circulation

7）StanekB，FreyB，HulsmannM，etal．Prognosticevalu−
ationofneurohumoralplasmalevelsbeforeandduring

有用と考えられる．しかしNEspilloverそのものの測定は困難なため，臨床応用された心臓交感神経活性の測定法である，
MIBG心筋シンチグラフィによるWRl0−14）を本研究では使用した．WRは心事故の予測国子であることがこれまでに報告

beta−blockertherapyinadvancedleftventriculardys−
function．JAmCollCardio12001；38：436A428）MaedaK，TsutamotoT，WadaA，etal．Highlevelsof
brain natriuretic peptide andinterleukin−6after opti・されており15），本研究においても心事故発生例は非発生例と比べWRが高かった．さらに興味深い点は，心事故発生例のmizedtreatmentforheartfai1ureareindependentrisk

なかでも突然死例は，心不全発症例と比べてCarvedilol導入
前WRが高値かつ左室拡大が高度だった．しかも，突然死例

COngeStive heart failure．J Am Co11Cardio1

は心不全入院が先行しないという特徴があった．残念ながら本研究では不整脈の重症度による予後の解析はなされていな

9）Berger RB，Huelsman M，StreckerK et al．B−type

い．通常の不整脈の指標ではβ遮断薬時代の心筋梗塞患者の突然死を予測できないという報告もあるが16），WRと突然死の関係は今後さらに研究する必要がある．

with chronic heart failure．Circulation2002；105：2392−

factors for morbidity and mortalityin patientswith

2000；36：1587−1593

natriuretic peptide predicts sudden deathin patients

239710）Imamura Y，Ando H，Ashihara T，et al．Myocardial
adrenergic nervous activityisintensi丘edin patients結

語with heart failure withoutleft ventricular volume orpressureoverload．JAmCollCardiol1996；28：371−375．

MIBGによるWRおよび心エコーによる左室拡張末期径11）Dae MW，De Marco T，Botvinick EH，et aL

は，CarVedilol導入後の突然死の予知に有用であることが示唆された．また，CarVedilol導入成功後遠隔期に一皮でも心Scintigraphic assessment ofMIBG uptakeinglobally不全を再発した症例は，心不全軽快後も心事故を再発する可能性が高い．

Clinicalstudies．JNucIMed1992；33：1444−1450．

denervated human andcanine hearts−implicationsfor12）MatsuiT，Tsutamoto T，Kinoshita M．Relationshipbetween

文献cardiac123Ⅰ一metaiodobenzylguanidineimag・ingandthetranscardiacgradientofneurohumoralfac−
torsin patients with dilated cardiomyopathy．CircJ

1）ColucciWS，Packer M，Bristow WS etal．Carvedilol

2001；65：1041−1046

inhibits clinicalprogressionin patients with mild

13）SchofferJ，SpielmannR，SchuchertA，etal．Iodine−123

SymptOmS Of heart failure．Circulation94：2800−

metaiodobenzylguanidine scintigraphy：a nOninvasive

2806，1996

methodtodemonstratemyocardialadrenergicnervous

2）Packer M，Coats AJS，Fowler MB et al．Effect of

SyStem disintegrityin patientswithidiopathic dilated

carvedilol on survivalin severe chronic heart failure．

Cardiomyopathy．JAmCollCardiol1988；12：1252−1258

NEnglJMed344：1651−165814）Simmons WW，Freeman MR，Grima EA，et al，3）Metra M，NodariS，Parrinello G，et al．Marked

Abnormalitiesofcardiac sympatheticfunctionin pac−

improvementinleft ventricular ejection fraction dur−

ing−induced heart failure as assessed byinglong−terml123Ⅰ】metaiodobenzylguanidine scintigraphy．

β一blockadein patientswith chronic

Circulation1994：89：284372851

heartfai1ure：Clinicalcorrelates and prognostic signi五一15）Yamada T，Shimonagata T，FukunamiM．et al．

CanCe．AmHeartJ2003；145：292−299

4）TsutamotoT，WadaA．MaedaK，etal．Attenuationof

Comparison ofthe prognostic value ofcardiaciodine・COmpenSation ofendogeneous cardiac natriuretic pep−

123metaiodobenzylguanidineimaging and heart ratetidesysteminchronicheartfailure．Prognosticroleof

Variabilityin paientswith chronic heartfailure．J Am
Co11Cardio12003；41：231−238

plasma brain natriuretic peptide concentrationin

patientswith chronic symptomaticleft ventricular16）FuikuriHV，TapanainenJM，Lindgren K，et al．
Prediction ofsudden cardiac death after myocardial

dysfunction．Circulation1997；96：509−516

5）Zugck C，HaunstetterA，KrugerC，etal．Impactof

infarctionin the betaTblocking era．J Am CollCardio1

beta−blockertreatmentontheprognosticvalueofcur−

2003；42：652−658115心不全に対するβブロッカー療法：β1受容体自己抗体測定の有用性に関する研究
池田 宇一1）2），去川 睦子3），山本 啓二3），
吉尾 卓4），矢崎 善一1），高橋 将文2）
要旨：拡張型心筋症の心筋障害の発症・進展には，β1受容体に対する自己免疫横序の関与が推測されている．
今回，β1受容体抗体測定のためのELISAキットを作成し，拡張型心筋症患者においてβ1受容体自己抗体の存在を明らかにした．今後，本自己抗体の測定がβブロッカー療法の有効性の判別に有用か，またβ1受容体抗体の吸着療法が新たな心不全の治療法として有効か検討していく．
トも作成した．
はじめに（4）対象患者
拡張型心筋症患者19名，膠原病患者15名，健常対照

心臓におけるアドレナリン受容体の70〜80％はβ1受容者12名を対象に，上記ELISAキットを用い血清中のβ1およびATl受容体抗体価を測定した．

体である．最近，β1受容体に対する自己抗体の存在が報告されている1）．Limasらは，ラット心筋細胞膜を使ったリガ結

ンド結合実験より，拡張型心筋症患者の約40％にβ受容体
自己抗体が存在することを報告している2）．Magnussonらも，

果（1）心筋細胞の拍動におよぼすγグロブリン分画の作用

拡張型心筋症患者で高頻度でβ1受容体の第2ループに対す
る自己抗体が存在することを報告している3）．拡張型心筋症

拡張型心筋症患者10名のγグロブリンをラット培養
心筋細胞に添加したところ，自動拍動数が減少したのは以外にもChagas心筋症や急性心筋炎患者の血清中で高頻度（30数％）にβ1受容体自己抗体が見出されている4）．

10名中5名，変化しなかったのが2名，増加したのが3名であり，有意な傾向は認められなかった（図1）．

β1受容体抗体は心筋刺激作用を有し，心毒性作用を発揮することが報告されており，拡張型心筋症による心不全の病態に関与している可能性が推測される．そこで我々は，拡張（2）β1受容体自己抗体の測定
β1受容体自己抗体を認識するELISAキットを用い，自己抗体を測定した．まず始めに，自己抗体が産生され型心筋症による心不全発症におけるβ1受容体自己抗体の関与について検討を行った．

やすい膠原病患者15名でβ1受容体自己抗体を測定したところ，15名中8名で陽性であった．
さらに拡張型心筋症患者19名においてβ1受容体自己抗体価を測定したところ，健常対照者に比し，有意に高値を示対象と方法した（図2）．一方，ATl受容体自己抗体価は両群間で差を認めなかった（図3）．

（1）γグロブリン分画の調整
心不全患者の血清よりカラム法によりγグロブリン分
画を調整した．
（2）ラット心筋細胞の培養

考察

生後1日日の新生児ラットの心臓から酵素法にて培養心筋細胞を調整した．自動拍動を呈する心筋細胞に心不心不全患者において免疫グロブリン吸着療法の臨床試験が全患者のγグロブリン分画を添加し，心拍数の変化をビデオ下に観察した．

開始されており，その有効性が報告されている．免疫グロブ
リン吸着療法が有効な機序の一つとして，一部の心不全患者
ではβ1受容体自己抗体が存在し，その自己抗体の作用によ（3）ELISAキットの作成
β1受容体の第2ループのアミノ酸（197−222；
HWWRAESDEARRCYNDPKCCDFVTNR）を合成し，り常時心筋細胞のβ1受容体が刺激され，心筋障害をきたしている可能性が推測されている．

β1受容体自己抗体を認識するELISAキットを作成した．同時にアンジオテンシンⅠⅠタイプ1受容体（ATl）

そこで我々は，まずβ1受容体抗体のbioassayとして，培養ラットト筋細胞の拍動数に対する心不全患者のγグロブリ
ン分画の作用について検討したが，γグロブリン分画には，の第2ループに対する自己抗体を認識するELISAキッ1〉信州大学医学部循環器内科
2）信州大学大学院臓器発生制御医学
3）自治医科大学循環器内科
41自治医科大学アレルギー膠原病学116心不全に対するβブロッカー療法：β1受容体自己抗体測定の有用性に関する研究

図1．拡張型心筋症患者のγグロブリン添加によるラット
培養心筋細胞の自動拍動数変化

0
4

増加

0
5

不変

︵S誓ったOl巴Oq豊で＞空合Oq篭？▼トV

減少

DCM

対照

0
5
0
4

無によりβブロッカーの効果に差異は認められなかった9）．
一方，Felixらは，β1受容体抗体陽性の重症心筋症患者を対象に免疫グロブリン吸着療法を行い，β1受容体抗体価，

03

IgG，IgMの低下と共に血行動態の著しい改善を報告している10I．しかし，免疫吸着療法の有効性とβ1受容体抗体価には関連が無いとする報告もあり11），さらなる検討が必要で
ある．

0
2
1
0

結

0

︵slでコとOl巴Oq豊一筆空音Oq琶？Tn

図3．DCM患者のATl受容体抗体価

DCM

語

対照
拡張型心筋症患者においてβ1受容体自己抗体の存在が明らかになった．今後，本自己抗体の測定がβブロッカー療法の有効性の判別に有用か，さらにβ1受容体抗体の吸着療法

図2．DCM患者のβ1受容体抗体価

が新たな心不全の治療法として有効か検討していく．

β1受容体に対する生理活性は認められなかった．
同時にβ1受容体自己抗体価の測定を行った．まず，市販のELISAキットがないため，β1受容体第2ループのアミノ酸を合成し，ELISAキットを作成した．このキットを用い，

文

献

膠原病患者の血清でβ1受容体自己抗体を測定したところ，高率に自己抗体が陽性であった．さらに，拡張型心筋症患者

1）MatsuiS，FuMLX：Characteristicdistributionofcircu−

でもβ1受容体自己抗体価の上昇を認めた．
実験的には，β1受容体に対する自己免疫機序により心筋病変が発症することが明らかになっている5I．しかし，臨床

vascular receptors withidiopathic dilated and hyper−

latingautoantibodiesagainstG−prOteincoupledcardio−

trophiccardiomyopathyJntJCardiol1996：54：143．
2）Limas CJ，GoldenbergIF，Limas C：Autoantibodies

的には患者血清中のβ1受容体抗体が病態といかなるかかわりを持つかは明らかではない．松井らの報告によると，拡張against beta−adrenoreceptorsin human dilated car−型心筋症におけるβ1受容体抗体陽性患者と陰性患者との間に，年齢，性別，駆出率，NYHA重症度の差異は認められ

3）Magnusson Y，Marullo S，Hoyer S，et al：Mapping ofていない6）．一方，Chialeらは，心室性不整脈や伝導障害を

gic receptorin patients withidiopathic dilated car−有する患者でβ1受容体抗体を有する頻度が高いことを報告している7）．

diomyopathy．JClinInvest1990：86：1658．

diomyopathy．CircRes1989：64：97．

functionalautoimmune epitope on the betal・adrener−4）Rosenbaum MB，Chiale P，Schejtman D，et al：β1受容体抗体の機能がβ遮断薬によって阻害されること，およびβ遮断薬が拡張型心筋症のQOLおよび予後改善に有効であることを考えあわせると8），臨床的に最も興味がAntibodiestobeta−adrenergic receptordisclosingago−

持たれるのはβ1受容体自己抗体の有無によりβブロッカーの効果に差異があるか否かという点である．しかし，この点

1994：5：367．

5）MatsuiS，FuMLX，KatsudaS，etal：Peptidesderivedに関してのMagnussonらの検討では，β1受容体抗体の有from cardiovascular G−prOtein coupled receptors

nist−like propertiesinidiopathic cardiomyopathy and
Chagas117

heart

disease．J

Cardiovasc

Electrophysiol

心不全に対するβブロッカー療法：β1受容体自己抗体測定の有用性に関する研究

9）Magnusson Y，Hjalmarson A，HoebekeJ：beta1−

induce morphologicalCardiomyopathic changesin
immunizedrabbits．JMoICellCardiol1997：29：641．

adrenoreceptorautoimmunityincardiomyopathy．IntJ

6）MatsuiS，FuMLX，ShimizuM，etal：Dilatedcardiomy−

Cardiol1996：54：137．

Opathy defined serum autoantibodies against G−prO−10）Felix SB，Dorffel WV，Wallukat G，et al：tein−COupled cardiovascular receptors．Autoimmunity

Immunoabsorption as a new therapeutic principlein

1995：21：85．

dilated cardiomyopathy．J Am Coll Cardiol

7）Chiale PA，Rosenbaum MB，ElizariMV，et al：High

1997：29：224A．

prevalence of antibodies against beta1−and beta2−

11）MobiniR，Staudt A，Felix SB，etal：HemodynamiC

adrenoceptorsin patientswith primary electricalcar−

improvement and removalofautoantibodies against

diacabnormalities．JAmCollCardiol1995：26：864．

betal−adrengergicreceptorbyimmunoadsorptionther−

8）Packer M，Bristow MR，CohnJN，etal：The effectof

apyin dilated cardiomyopathy．J Autoimmunity

CarVedilolonmorbidityandmortalityinpatientswith

2003：20：345．

Chronicheartfailure．NEnglJMed1996：334：1349．

118

筋ジストロフィー症例の心不全病態とangiotensin−COnVertingenzyme仏CE）遺伝子多型との関連
分担研究者：田村 拓久★
共同研究者：後藤 公文★★，池谷 統毒…
要旨：筋ジストロフィー症例の心不全病態を修飾する遺伝的因子を明らかにする目的に，ACE遺伝子多型と心不全病態との関連を検討した．1／l型ACE遺伝子多型を有する筋ジストロフィー症例のLVEFは，D／D型を有する症例のLVEFと比較して有意に低値であった．1／l型ACE遺伝子多型が，筋ジストロフィー症例において心機能増悪因子の一つである可能性が示唆される．

はじめに

招宴 ≡

人工呼吸器管理法の進歩により，呼吸不全を呈する筋ジス
トロフィー症例のQOLと生命予後は改善している．一方で心不全に対する薬物療法には限界があり，筋ジストロフィー

500bp

症例の心不全対策は容易ではない．近年angiotensin−COn−

｛

■
■選
弓
Op■．
鱒弼鷲粟野繹甥糟閣議謬琴琴＿
．
q∬＿
二
十‡
‡

詔漆湯瀬詣綾竃影野野間鱒

200bp ヰverting enzyme（ACE）遺伝子多型と心不全病態との相関が指摘されている1）・2）．本研究では，筋ジストロフィー症例に対し早期から効果的な心不全対策を立案する指標として，

ⅣⅠⅠの

D／D

遺伝的因子としてのACE遺伝子多型に注目し，心不全病態との関連を検討した．

BEl1．末梢血より抽出したDNAを用いて実施したPCRのPCR産物泳動パターン．

対象・方法

ACE遺伝子多型，Ⅰ／Ⅰ型（490bpのホモ接合），Ⅰ／D型（490bpと190bpのヘテロ接合）とD／D型（190bpのホモ接合）を判定した．

1）対象：当院入院中，あるいは外来通院中のデュシャン
ヌ型筋ジストロフィー（DMD）症例またはベッカー型ジス
トロフィー症例14名（全例男性，年齢24．4±4．1歳＜平均±1）ACE遺伝子多型の頻度：Ⅰ／Ⅰ型4例（25．7±3．0歳，
雁病期間22．5±4．1年），Ⅰ／D型7例（24．7±4．7歳，22．3±
6．3年），D／D型3例（21．7±5．0歳，17．7±7．1年）．年齢・SD＞，機能障害度は全例VII度，夜間BiPAP装着者3名，気管切開下の人工呼吸器管理症例4名）．心不全評価の指標として血柴HANP濃度とBNP濃度を，心機能評価として心雁病期間とも各型間で有意差を認めなかった．夜間BiPAP
装着者は各型に1例ずつ，気管切開下の人工呼吸器管理者は臓超音波検査で測定したⅠVS，PW，LVEFを用いた．
2）遺伝子解析：ヘパリン加採血の末梢血よりDNAを抽Ⅰ／Ⅰ型に1例，Ⅰ／D型に3例含まれた（表1）．

出し，以下の設定でPCRを実施した．sense primer；表1．各症例の検査結果

CTGCAGACCACTCCCATCCTTT，antisense primer；

q
ノ

15．0

1

0
2

0 ノ

20．7

QU

119

Oノ

●国立病院機構長崎神経医療センター 内科
国立病院機構長崎神経医療センター 神経内科

莫U

R．人工呼吸器管理，B：夜間BiPAP，N．D未実施，異常高値−，参考盾nフ

42 42．0
38 19．9
58 27．8

′LU

7／7
9／10
9／12

1

′ 0

12．8
＜4．0
＜4．0

050ノ2nUハ1U7︵5U
61779
O9
32
86
7．
89820弛
0 ＋〃
O U弗
7−．・▲ ．．ノー・Jl．J
4437 280ノ0ノ7月1U8T5J
458
舶54724．5据5服4
25
05
2っ
ノJ
7
5

7

22．5

．8．6．OD ．
4．2一0．6DDD
35
02
14軋
158
13
72
1NNN

／

32．5

458563D
33
13437343341N
3

6．8
10．3

∴∴⁝∵言

q

2

＜5．0
11．6
＜5．0

＜4．0

⁝悪業

2

1
︵ ∠

4

R

2

10
19
24

0000
43
7く
4く
4
＜

0

R

3

2

果

0

R

9 U
つ ム

2

3

B

D／D17
21B
27

7700 500 5 4 7 70
′く
0く
355＜
1113
1

0
3
2
2
1

4

つ ん

結

2

つ ん

テロ接合）とD／D型（190bpのホモ接合）を判定した（図1）．なお本研究は当院倫理委員会で承認され，遺伝子解析は
本人あるいは保護者より文書による同意を得て実施した．

81lⅠ／Ⅰ型（490bpのホモ接合），Ⅰ／D型（490bpと190bpのヘ

n 7

BR
2
5
0
ノ
7
2
2
2
2
m
日

93℃3分．annealing58℃2分，pOlymerization72℃2分，denaturation93℃1．5minx30cycles．PCR産物を2％アガロースゲルで泳動し，泳動パターンよりACE遺伝子多型，

q1
ノ2
︵2
uノ75
1

催病
HANP BNPIVS／PW LVEF
年齢期間（年）（Pg／mL）（pg／mL）（，，un）（％）％VC

GATGTGGCCATCACATTCGTCAG．Ⅰnitial denaturation

2）ACE遺伝子多型と心不全指標の関連：血柴ANP濃度
は全例で正常範囲または感度以下であった．血柴BNP濃度

こと，拡張型心筋症に占めるD／D型の頻度が対照群と比較して有意に高いこと等，ACE遺伝子多型と心機能の相関に

はⅠ／Ⅰ型1例，Ⅰ／D型3例で異常高値を示した．ⅠVS；Ⅰ／Ⅰ型
7．75±0．50，Ⅰ／D型7．50±1．64，D／D型8．33±1．16（mm）．

関し肯定的な報告がある．一方で両者の相関に関し否定的な報告もあり，現在も論議が続いている．

PW；I／I型9．50±1．29，I／D型8．50±1．76，D／D型9．67±
2．53（mm）．ⅠVSとPWは各型間で有意差を認めなかった．
LVEF；I／I型33．8±2．5，I／D型35．2±12．0，D／D型46．0±

今回は僅か14例の検討ではあるが，Ⅰ／Ⅰ型のACE遺伝子多型を有する筋ジストロフィー症例は，D／D型を有する症例と比較してLVEFが有意に低値であり，Ⅰ／Ⅰ型が筋ジスト
ロフィー症例において心機能増悪因子の一つである可能性が10．1（％）．LVEFはⅠ／I群がD／D群と比較して有意に低値で示唆された．また有意差は認めないが，IVSとPWはDD型と比較してⅠ／Ⅰ型で低値であった．

あった（P＜0．05；Mann−WhitneyU検定）（図2）．
P＜0．04冠動脈疾患や高血圧症例を対象としたこれまでの検討では，今回の結果と異なり，D／D型が左室肥大や心不全と相関を有するとの報告が多い．この違いが筋ジストロフィーに

LVEF

特徴的な傾向なのか等を明らかにするために，症例の蓄積が必要と思われる．また，DMD症例の慢性心不全治療にACE
阻害剤の有効性が明らかにされている3）が，心不全治療におけるACE阻害剤の有効性とACE多型との関連が注目されている4）．筋ジストロフィー症例慢性心不全でも，ACE多型とACE阻害剤治療効果の関連についての検討が望まれる．
文

献1）Raynolds MV，Bristow MR，Bush EW，et al：
Angiotensin−COnVerting enzyme DD genotypein
patientswithischaemicoridiopathicdilatedcardiomy−m

Opathy．Lancet1993；342：1073−1075

ⅣD D／D

2）SchunkertH，HenseHW，HolmerSR，etal：Association

図2．ACE多型各群のLVEF．

between a deletion polymorphism ofthe angiotensin−

Ⅰ／Ⅰ群のLVEFはD／D群のLVEFと比較して有意に低値
であった．

考

converting−enZymegeneandleftventricularhypertroT

phy．NEnglJMed1994；330：1634−16383）田村拓久，法谷統寿：Duchenne型筋ジストロフィーの察

慢性心不全の治療にcaptoprilは有効である．神経内科
1995；42：22−26

ACE遺伝子には，第16intron上のAlu配列（約300bp）の4）0TooleL，Stewart

M，PadfieldP，etal：Effectofthe

挿入／欠失により，遺伝子多型〔insertion（Ⅰ）／deletion（D）〕が存在する．D／D型を有する症例は血中ACE濃度が有意に高insertion・deletion polymorphism of the angiotensin−

いことが知られ，D／D型が左室肥大の危険因子の一つであること，D／D型が心不全症例の予後悪化因子の一つである

converting enzymeinhibitorsin patients with heart

converting enzyme gene on response to ang10tenSin−

failure．JCardiovascPharmaco11998；32：988−994120

Duchenne型筋ジストロフィーの心筋症に対するアンギオテンシン変換酵素阻害剤早期投与の有用性について
本家 一也★，大野 一郎★，森尻悠一郎★★

要旨：Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）の心筋症悪化を防止するためアンギオテンシン変換酵素阻害剤（ACEl）早期治療プロトコルを作成し，10才前の患者に対して2000年4月よりACElの投与を順次開始している．
DMD自然経過例の調査では心不全群の心胸郭比（CTR）は若年より上昇し，0．52以上となっていたが，本プロトコルによるACEl投与1年以上の13例ではCTRは0．52以下で推移しており心不全も認められない．まだ，有効性を確認する段階にはないが，投与によりCTRやBNPが正常化する例もあり，また，副作用も認められず
ACEl早期治療は十分有用と思われる．
Keywords：Duchenne型筋ジストロフィー，心筋症，ACEI，CTR，早期投与ては過去の自然経過群と比較し検討することとした．また，
ACEIの実際の投与経過を調査し，早期治療プロトコルと比較することにより本プロトコルの検証を行った．

はじめに

1．DMD患者に対するACEI早期投与

Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）では人工呼吸管理が1985年頃から日本に導入された．始めはChest

下記のプロトコルを作成し，2000年4月より若年DMD患児に対してACEIの投与を行っている．なお，本プロトコル

Respirator（CR）による呼吸管理が行われ，換気効率は良
くないものの劇的な延命効果が認められた．一方，呼吸機能によるACEI投与については患者，家族に十分な説明を行い，同意と希望のもとに実施している．

が低下し呼吸不全の状態になってくると血圧が上昇する患者が多く認められ，これにはレニンーアンギオテンシンーアルド
ステロン系の克進が関与していることがわかった1）．そこで・DMD息児に対するACEI早期治療プロトコル（2000年
4月）
1）ACEI開始年令：6才頃から投与開始，遅くとも10才以

心負荷を軽減し，さらに延命をはかるために呼吸不全期になればアンギオテンシン変換酵素阻害剤（ACEI）を使用する

前に開始する．

ことが1990年ごろから一般的となった．その後，人工呼吸2）使用ACEI：マレイン酸エナラプリルを使用し，錠剤はレニベース2．5mg，散剤はエナラート細粒を使用する．

管理の方法はCRより効率の高いNIPPVに移行し，呼吸不全のコントロールは改善されたが，一方で心不全のコントロールが課題となってきた．一般の心機能障害に対するACEI3）投与方法：1日1回朝食後に2．5mgの量で内服を開始し，心胸郭比（CTR），血柴BNP倍，血圧，体格，副作用症状の有無を参考にしながら下記の年令を目安に増量していく．

の成績が1991年頃から出されるようになり2㌧ DMDにおいても心機能改善効果が認められ31，心機能低下例ではACEIが使用されるようになった．しかし，いつ頃から投与を開始するのがよいかは明らかになっておらず，心機能が低下して6才〜9才：2．5mg，9才〜12才：5mg，12才〜15
才：7．5mg，15才〜：10mg4）定期検査：体重，血圧，運動機能障害度は毎月，血液，きてから投与されている場合が多いと思われる．以前の調査
では，DMDの15％前後が若年心不全で死亡しており4㌧ これを防止するためにはもっと病初期からACEIの投与を開始する必要があると考えている．DMDでは，6才頃から

胸部ⅩTP，ECG，UCGは6ケ月毎に検査する．
・対象患者
マレイン酸エナラプリルを6才から10才で開始した患者

VIR／Sが1以上やdeep Qなどの心電図異常を認めるようになり，10才ではほとんどの症例で異常を認める．このことは現在まで15名となっている．投与開始時，CTRは15名中8名で0．52以上であり，ECG異常は15名全員に認められたから本研究では，10才前の患児にACEIの投与を開始し，早期投与の有用性について検討している．

（表1）．

方

2．ACEI非投与時代における20才までのCTRの自然経過についての調査法

DMD患者にACEIの早期投与を行っていなかった時期において，20才以前に心不全，BNP上昇のためラシックスを

ACEI早期治療プロトコルを作成し，それに基づき10才
前のDMD患者にACEIの投与を開始し，その有効性につい投与した群と20才以前にラシックスの投与を必要としなか●国立病院機構医王病院●●富山県立高志学園
121Ducheme型筋ジストロフィーの心筋症に対するアンギオテンシン変換酵素阻害剤早期投与の有用性についてれず，投与を中止した例はない．

表1 対象患者
CaseNo．deletion age weight（kg） CTR ECG
2
D
8
22．0
0．49
VIR／S＝1
3

D

9

23．6

0．45

4

D lO

43．9

0．46

deepQ

5

D lO

30．0

deep（〕
VPC

11

D

12

ND

7

13

8
D lO

14

ND

6

16

D

9

18

D lO

20

ND

21

ND

22

D

7

23

D

9

24

D

6

2．ACEI非投与時代における20才までのCTRの自然経過についての調査

VIR／S＞1

20．6

O．49
0．55

18．5

O．53

deepQ

24．2

O．46

VIRノS＞1

20．6

0．52

deepQ

23．9

O．44

VIR／S＝1

29．7

0．56

VIR／S＞1

6

18．5

0．53

deepQ

6

20．3

O．52

deepQ

23．5
21．8

O．54
0．48

deep（〕
VIR／S＞1

18．3

0．55

deep（〕

自然経過例の調査では，心不全で死亡した患者4名と20才以前に心不全，血祭BNP異常高値を認めラシックスを投与した4名の群では10名のラシックス非投与群に比べ14才
以後CTRは有意（P＜0．05）に上昇した（図2）．一方，ラシックス非投与群では全例でCTRは0．51以下を維持していた（図3）．

った群に分けて20才までにおけるCTRの経時的変化を調査した．
3．ACEI早期治療の有効性についての検討
ACEI早期投与群と自然経過群を比較することにより，
ACEI早期投与の有効性を検討する．

0．40

5

6

7

8

91011121314151617181920
age

4．ACEI早期治療プロトコルの検証

図2

ACEIの投与を10才以前に開始したDMD患者15名と11才から15才で投与を開始した7名においてACEIの実際の投心不全群におけるCTRの推移

与経過を調査し，早期治療プロトコルと比較することにより本プロトコルの検証を行った．
結

果
∝
ト・
U

1．DMD患者に対するACEI早期投与
2004年10月現在，15名の若年DMD患者にACEIの投与を行っており，投与期間は4ケ月から4年6ケ月となっている．投与後1年以上経過した13例において投与前CTR O．52

0．55

O．50

以上の7例全てでCTRは1年後0．52以下となり，その後も0．52以下を維持している（図1）．また，全例でBNP倍も正常範囲内となっている．血圧低下，咳などの副作用は認めら

0．40

5

6

7

8

91011121314151617181920
age

図3

ラシックス非投与群におけるCTRの推移

3．ACEI早期治療の有効性についての検討
自然経過例の心不全群8名では，14才までに2名が死亡しており，14才時6名中4名でCTRが0．52以上であった．一方，早期治療群では15名全員で心不全は認められず，14才に達した3名を含め，CTRは0．52以下となっている．

0．40

4．ACEI早期治療プロトコルの検証
5

6

7

8

91011121314151617181920

10才以前にACEIの投与を開始した15名中5名において

age

図1

プロトコ）L／より1年早く2．5mgから5mg，あるいは5mgから7．5mg／dayに増量しており，その主な理由はCTRが0．50

ACEI早期治療群におけるCTRの推移
122

Duchenne型筋ジストロフィーの心筋症に対するアンギオテンシン変換酵素阻害剤早期投与の有用性について

以上に上昇したことや血祭BNP倍が二桁に上昇したことで長投与期間は4年で最高年令は14才であるが，全例でCTRは0．52以下にコントロールされている．まだ，有効性を確定あった．一万，11才から15才で投与を開始した7名では，投与期間が4年以上となっており，16才以上の6名中3名でできる段階にないが，投与によりCTRが低下したり，BNPが低下する例もあり，また，副作用も認められないことから
若年DMD患者には十分有用な薬剤と思われる．

7．5mg／dayの投与が続いていた．その3名ではCTR，LVEF，
BNPともコントロールされており，体格は小さい．

なお，ACEI早期治療プロトコルの投与量について実際の考

察症例と比較した結果，若年者では現在のプロトコルより早く増量しないとコントロールが困難と思われる場合があるこ

ACEIの投与は拡張型心筋症（DCM）ではNYHA2の時点
から開始することが標準となっているが，DMDにおいてはと，一方で16才以上でも体格のためかプロトコルより少な
い7．5mg／dayでコントロール可能と思われる場合があるこ

標準化されておらず，心機能の低下を認めるようになってから開始されている例が国内では多いと思われる．DMDではとが分かった．このため，プロトコルの投与方法を見直し，年令によるACEIの投与量の目安を6〜7才：2．5mg，8〜

7才時頃からVIR／S比が1以上やdeep Qなどの心電図異常を認めるようになり，10才時ではほとんどの症例で異常を10才：2．5〜5mg，11〜14才：5〜7．5mg，15才〜：7．5〜

認める．これらの心電図異常を認める時期はNYHA2に相当すると考えられ，遅くとも10才頃からACEIの投与を開始する必要があると思われる．ただ，DMDの場合，ほとんど

らCTR：0．52以下，血祭BNP値10pg／ml以下の基準でコントロールしていくことをプロトコルに追加したほうがACEI増量の目安になると思われた．

全ての患者で心筋症が発症することから，心電図異常を認め今後も投与を継続し検討してくが，過去の自然経過症例の数を増やすとともに，本プロトコルによる治療症例の数も増10mgに変更する必要がある．また，心筋症悪化例の検討かる前でも心筋保護を目的に，より早期にACEIの投与を開始しても問題はなく，より有効性が高いのではと考えている．
そこで本研究では6歳ごろから投与を開始するプロトコルをやして検討することができれば，より確実な結果を得ることができると思われる．

作成し，早期投与の有用性を検討している．マレイン酸エナ
ラプリルは小児に対する適応は認められておらず，当然投与量の設定もない．成人に対する投与量は5から10mg／dayとなっており，当院では成人のDMD患者に対して以前より

文

献1）本家一也，南聡，梶原荘平：Duchenne型筋ジストロフィー呼吸不全期のレニンーアンギオテンシン●アルドステロ

10mg／dayを投与しているが問題がないことから，本プロト
コルでは，小児薬用量を基本とし，身長，体重などを考慮しながらACEIを増量していくこととした．

ン系の動態と血圧上昇に対するカブトプリルの効果について．

DCMに有効とされているACEIについて，全員に心筋症

筋ジストロフィーの臨床病態と遺伝相談及び疫学に関すを認めるDMD患者への早期投与の有効性を投与群と非投与群に分けて，前方視的に検討することには問題があると思われる．本研究では，若年DMD患者にACEIが使用されている研免平成3年度研究報告書，p319−3212）TheSOLVDinvestigators：Effectofenalaprilonsur−
viValinpatientswithreducedleftventricularejection
fractionsandcongestiveheartfailure．NEnglJMed，ない時代における自然経過例を調査し，これらと比較することによりACEI早期投与の有効性を検討することとした．

325：293−302，1991

DMDでは心機能とCTRに強い相関があることが分かっているが，今回の調査でも20才以前に心不全を認めた群ではCTRが上昇し，20才以前に心不全を認めない群ではCTRは3）田村拓久∴柱谷統急飯田光男ら：Duchenne型筋ジスト

0．51以下を維持していた．一方，以前に行われた若年心不全

4）祖父江逸郎，西谷裕福：筋ジストロフィー症の臨尻 医

死のリスクファクターの検討においても10才時でのCTR
O．50以上もその一つに挙げられているSl．これらのことから

試薬出版，東京 昭和60年，p247
5）筋ジストロフィーの療養と看護に関する臨床的心理学的ロフィー患者の慢性心機能障害に対するカブトプリル治療の臨床評価．臨床医薬，12：3635−3646，1996

心筋症のコントロールにはCTRの拡大を防止していくことが重要と考えられる．本研究における2004年10月現在の最研究・心不全マニュアル，平成3年，plO

123

Duchenne型筋ジストロフィーの心筋障害の指標
田村 持久，福留 隆泰，後藤 公文，松尾 秀徳，池谷 統寿（LVM／BSA）を測定し，各指標の関連を検討した．DcTとE／A比は，連続する3心拍より求めた値を平均した．
BMIPP心筋シンチは，電動車椅子使用の6例とベッド臥床

はじめに

例のNIPPVl例およびTIPPV2例に行った．採血および心Duchnne型筋ジストロフィー（DMD）では，呼吸管理の発展とともに延命が可能となり，近年は心不全で死亡する症

エコーは安静臥位で全例に施行した．

例が増加している1）．神経・筋政策医療ネットワークにおける筋ジストロフィー患者データベースに基づく調査により，

結果

死因の第一位は心不全であることが明らかとなった2）．
筋ジストロフィーは，骨格筋のみならず心筋にも線維化や

1．心筋細胞障害の指標：cTnIは1例のみ0．7ng／mlと脂肪浸潤を来すことは知られている．DMDでは心筋変性にょり拡張型心筋症様病態を里し心不全を来すが，この心筋障高値を示したが，他15例は正常範囲であった．H／M比は1．61−2．48（2．16±0．27，n＝9）．H／M比と心機能の関連はなか

害を心筋シンチグラフィ一により同部位の濫流欠損として確認できる3ト5）．

った（図1）．H／M比と年齢の問に相関はなかったが，cTnI高値例を除く症例に関してみると，H／M比は年長例ほ脂肪酸代謝を反映するとされるiodine−12315−（p−iodophe

ど低い傾向があった（図2）．また，人工呼吸器使用の有無
では，H／M比が2．2以下に人工呼吸器使用例とcTnI高値例nyl）−3−R，S−methylpentadecanoicacid（BMIPP）を用いた
心筋シンチグラフィー（心筋シンチ）では，虚血性心疾患や心筋症の病変部位を早期に発見できると言われている6）刀．

が存在し，人工呼吸器使用例のH／M比はcTnI高値例に続き低値であった．
2．線維化の指標：PⅢNPは1．10U／mlが2例，1．00

心筋障害は心筋細胞の障害と細胞外マトリックスの障害に分類できる．虚血性心疾患や心不全において，進行中の心筋U／mlが2例存在し，他の12例は正常範囲であった．PⅢ

障害の指標の一つとして心筋トロポニンⅠ（cTnI），細胞外マトリックス障害に関してはprocollagentypeⅢamino−ter−

NPは年齢，心機能やCK倍（r＝−0．007，m＝16）と関係なかった（図3，図4）．また，PⅢNPの異常の有無と年齢

mianlpeptide（PⅢNP）が使用されている8）￣10）・そこで，DMDの心筋障害をBMIPP心筋シンチ，CTnIとPⅢNPに

DcT：p＝0．983，E／A：p＝0．187，LVM／BSA：p＝0．829）の（p＝0．224），H／M比（p＝0．327）や心機能（EF：p＝0・196，
関係もなかった．PⅢNPに異常を認めた4例のDcT（msec）
は，173，133，121．107，対応するE／A比は，1．0乙1．69，1・02，
1．68であった．

より評価し，早期診断のための臨床指標を検討した．
対象

3．症例：EF40％未満の心機能障害例は5例（EF（％）：4，21，21，37，39）存在したが，CTnIとPⅢNPは全例正常であった．一方，CTnIが高値であった症例は対象例中17．2歳と最も若年でありEFは47％と心機能は保たれていた

DMD16例を対象とした．年齢は17．2−32．4歳（平均±標準偏差：24．0±4．4歳）．骨格筋機能障害度は全例ⅥⅡ皮で，電動車椅子使用が7例，ベッド臥床は9例であった．人工呼吸器

が，H／M比は1．61と最も低く，PⅢNPは1．10U／mlと高値を示した．

は9例が使用し，TIPPVが5例，NIPPVは4例であった．
人工呼吸器を使用していない気管切開患者は2例存在した．
全症例活動性肝炎や腎不全の既往はなく，研究時現在にも認考めなかった．
方察

DMDは拡張型心筋症と同様に心筋細胞と細胞外マトリッ法

クスの変化を来す．心筋細胞障害の指標としてBMIPP心筋
シンチ早期像によるH／M比とcTnIを用い，線雄化の指標としてPⅢNPを用いてDMDの心筋を評価した．

心筋細胞障害の指標として，BMIPP心筋シンチでの心臓／縦隔比早期像（H／M比）と心筋トロポニンI（cTnI），心虚血性心疾患，拡張型や肥大型心筋症を対象とした研究に筋線推化の指標としてPⅢNPを用いた．さらに，心機能指標として心エコー図から左室駆出率（EF），E波からの減速

よると，BMIPP心筋シンチにおける集積低下はthallium−201
を用いた心筋シンチと比べより高度であり，BMIPP心筋

時間（DcT），E／A比，体表面積あたりの左室心筋重量独立行政法人国立病院枝構長崎神経医療センター
124

Duchenne型筋ジストロフィーの心筋障害の指標

図1 心腹／需従隔比

図2 心腹／縦隔比●Tnl0．7ng／ml●Tn10．7ng／ml

H／M

H／M
00

2．4
2．2

000

2．2

0

2．0
1．8
1，6

20

30

40

0

2．4

50

0

2．0

O

r；0．019

1・8

r三0．131P壬0．9612∩■91．6

pE0．7576
∩岩8

60

70（％〉

100

120

140

EF

160
DcT

180

H／M

H／M

2．4

2．4

2．2

0

2．0

2（0【mS）

0

2．2

2．0

H／M

H／M
0

2．4

1．8

2．4

1．8
r＝≡0．065

0

2．2

2．2

2．0

P…0．8674

1．6

2．O

1．8

●

1．6

r■0．325

1・8￡；冨■4322

、．6

∩＝9

16

20

24

1．6

28（歳）

無

年齢

有

人工呼吸器

160（ym2I
LVM／BSA

tソA

図3

PⅡNP

区14

PⅢNP
●Tnl0．7ng／ml●Tn10．7ng／ml

PⅡNP（∪／ml）

PⅡNP（∪／ml）

PⅡNP（∪／ml）r＝0．3021．2

1．2

P壬0．4872
n王16

●
0

1．0

P＝0．2551●

r王0．187

P＝0．9401

1．2

PⅡNP（U／ml）

0

●

0

1．0

●

0

0．8

0

0

0．8

0

0

0

0

。亀

〇

0．6

0

〇

0
0

一一一0−−−日一一日一一日‥一一一一一一一一

20

40
EF

0・8

60（％）

80

PⅡNP（W血）
0

0

0
0

0

0

0
0

0

20

24

年齢

28

32（歳）

無

人工呼吸器

0．8

0
0

0

0
0

。0（b g

0

0

0．6

0．4

0．8

00

0

1，2

1．6

O

0，4

2．0

2．4

2．8

20

E／A

シンチにより心筋障害を早期に検出できると報告されていp■〇・6915
∩壬16

1．0

0．6

有

2（氾（lT嘲

（■

0

0

16

160
DcT

r≡0．108P■08434
m＝13

●

0．8

0

0

も

120

1．2

rtO，0610
1．0

0PⅡNP（U／mり

1，2

0．6
0

0

〇・6

0．4

0．8

O E：7才打0

∩＝＝16

0

0

1．0

r＝0．009

0

o

O

11X1

180

LVM／BSAcTnI高値の最年少症例の心筋病変は，人工呼吸器使用例と比べて高度であり進行性である可能性を示唆している．

る6）・7）・11）．今回の対象例中最年少の症例のH／M比が最も低値
で，続く3例が年長の人工呼吸器使用例であったことは興味深い．DMDは進行性の筋疾患であり，呼吸筋障害は骨格筋

PⅢNPは組織線維化，拡張型心筋症や心不全の予後の指標として用いられている8〉・9）．今回の検討では4例に異常を障害と並行して進行する．人工呼吸器使用例のH／M比が低値であったことは，骨格筋や呼吸筋障害の進行に加え心筋障認めた．最年少の1例でもPⅢNPの上昇を認め，上記心筋細胞障害の所見に加え細胞外マトリックス変化の合併も疑われた．しかし，他の3例に関しては，1例を除き左室拡張機

害も同時に生じていることを疑う．一方，最年少のDMDでは，心機能は保たれているにもかかわらずH／M比は低値で能に若干の異常を認めたものの心筋線維化を意味する所見か明らかでなく，今後予後を含めた臨床経過の観察が必要でああり，原疾患の進行とは関係なく心筋障害が早期に生じている可能性を示唆した．以上の所見よりDMDに関しても，
BMIPP心筋シンチは心筋障害の早期発見に有用であることが分かった．

ると考えた．
結論

cTnIは進行中の心筋障害の指標として，主に虚血性心疾
患の急性期，心不全の病態や予後予測に使用されており，慢性的な骨格筋障害では上昇しないとされている7I・12）．今回の検討で，H／M比が低く心筋障害が疑われる人工呼吸器使用

Duchenne型筋ジストロフィーの心筋病変を，BMIPP心筋シンチ，CTnIおよびPⅢNPを用いて評価した．
人工呼吸器使用例では，骨格筋障害や呼吸筋障害に加え心筋障害も進行していることが明らかとなった．さらに，心機例のcTnI値は正常範囲であったが，H／M比が最低値で最年少例のcTnIは高値を示した．BMIPP心筋シンチで得られた能が保たれているにも関わらず心筋障害が早期に出現している症例も確認できた．BMIPP心筋シンチ早期像のH／M比と画像は脂肪酸代謝障害や病態のmemoryimageを反映していることから，比較的定常状態の心筋病変を表現していると

cTnIを用いることで，DMDの心筋細胞障害とその程度を早期に診断できることが明らかとなった．一方，PⅢNPによ言える．一方，CTnIが高値であることは，障害心筋から流出したcTnIの体内動態からも，観察時に活動性の心筋障害

る心筋線維化の診断や予後の評価に関しては，今後の臨床経過と併せてPⅢNPの推移を観察する必要があると考えた．

が存在していたと解釈できる8日3）．従って，H／M比が低値で125

Duchenne型筋ジストロフィーの心筋障害の指標

代謝：その特徴と予後評価の可能性について．JCardio1
文

献1995；25：223−231

8）MissovE，CalzolariC，PauB：Circulatingcardiactro−

1）酒井素子，本田仁，飯田光男：Duchenne型筋ジスト
ロフィーにおける心不全死の検討．厚生省精神・神経疾
患研究委託費「筋ジストロフィーの臨床病態と遺伝及び

poninIinsevere congestive heartfailure．Circulation
1997；96（9）：2953−29589）Klappacher G．Klappacher G．Franzen P，Haab D，

疫学に関する研究平成2年度研究報告書」p173−177
2）川井充，福永秀敏：神経・筋政策医療ネットワークにおMehrabiM，Binder M，Plesch K，PacherR，Grimm M，

ける筋ジストロフィー患者データベースの構築．厚生労
働省精神・神経疾患研究委託費「筋ジストロフィー患者のケアシステムに関する総合研究平成11〜13年度研究

Extracellular Matrix Turnoverin the Serum of

PribillI，Eichler HG，Glogar D：Measuring
Patients WithIdiopathic orIschemic Dilated
Cardiomyopathy andImpact on Diagnosis andPrognosis．AmJCardiol，1995；75：913−918．

報告書」p263−273
3）Tamura T，Shibuya N，Hashiba K，Oku Y，Mori H，Yano K：Evaluation of myocardial damagein
Duchenne●smusculardystrophy

with10）ZannadF，ZannadF．AllaF，DoussetB，PerezA，Pitt
B：Limitation of Excessive Extracellular Matrix
Turnover May Contribute to SurvivalBenefit ofthallium−201

myocardialSPECT．JpnHeartJ1993；34：51761
4）佐々木明：123Ⅰ−BMIPPならびに201Tlを用いたデュア

Spironolactone Therapyin Patients With Congestive

ル心筋イメージング法によるDuchenne型進行性筋ジAldactoneEvaluationStudy（RALES）．Circulation．2000

Heart Failure．Insights From the Randomized

ストロフィー症の心筋病変の評価．杏林医学雑誌；102：2700−2706．

11）下永田剛，西村恒彦，植原敏勇，汲田仲一郎，大野朗，1996；27（1）：51−60

Shimoyama K，Ishihara T．Yoshino H，Ishikawa K：

永田正毅，西武邦夫：123Ⅰ−BMIPPによる肥大型心筋症
における心筋viabilityの評価．心臓1992；24（suppl．1）：

Thallium−201Single Photon Emission Computed

90−945）Nishimura T，Yanagisawa A，Sakata H，Sakata K，Tomography（SPECT）inPatientsWith

Duchenne12）Bodor GS，Porterfield D，Voss EM，Smith S，Apples

ProgressiveMuscularDystrophy TAHistopathologlC

FS：Cardiac troponin−Iis not expressedin fetalandCorrelationStudy−．JpnCircJ2001：65：99−105．

healthy or diseased adult human skeletalmuscle tis−6）高尾祐治，村田啓，小宮山仲之，小野口昌久，大竹英二，

Sue．ClinChem1995；41（12Ptl）：1710−1715

丸野廣大：虚血性心疾患における123Ⅰ−BMIPPシンチグ
ラムの臨床的意義 一タリウム負荷心筋シンチグラム所

13）SchulzO，KromerA：CardiactroponinⅠ：Apotential

markerofexerciseintoleranCeinpatientswithmoder−

見との比較検討−．核医学1992；29（1）：59−68
7）成田充啓，栗原 正：拡張型心筋症における心筋脂肪酸

ateheartfailure．AmHeartJ2002；144：351−358

126デュシャンヌ型筋ジストロフィーにおける心筋障害についての臨床病理学的研究

3年間における研究成果
分担研究者：今野 秀彦1）
共同研究者：高橋 俊明2），佐々木俊明2），大村 清2），大隅 悦子2），吉岡 勝2），木村 格2），
斉藤 博3），本良いよ子4），青木 正志5），小野寺好明5），鈴木 直輝5），竪山 其規5），
相場 瞳の，伊藤真理子6），近藤 恵美刀，糸山 泰人5）1）デュシャンヌ型筋ジストロフィー長期例の病理形態学的研究
共同研究者：高橋 俊明，吉岡 勝，斉藤 博，本良いよ子
要旨：デュシャンヌ型筋ジストロフィー（DBD）では，人工呼吸器の使用による呼吸器管理，また心臓の横能障害に対する治要法の開発などにより，寿命の延長が明らかになってきている．このように，延命効果が得られた場合の諸臓器にみられる形態学的な変化を確認することは，今後の治療法を検討する上で意味あることと考えられる・このような観点から，35才で死亡したDMD症例の諸臓器の変化について光学顕微鏡的に検討を行った．

症例：死亡時35才，臨床的にDMDと診断された男性
既往歴：特になし．家族歴：なし．

前のHANPは50．3，BNPは96．3であり，18日前の人工呼吸器使用時の血液ガス分析結果はPCO244．6，PO2101．7と比較的安定している状態であった．

現病歴：処女歩行は1才8ケ月．一人歩きはできたが，3才頃には転びやすくなり4才時に某大学病院小児科でデュシャ

治療経過：心不全に対し，ジゴキシンは24才時に開始し0．7ンヌ型筋ジストロフィーと診断された．6才の当科初診時には，動揺性ではあるが一人歩きは可能で立ち上がりもできた−2．Ong／mlの血中濃度に維持され，ACE阻害剤（カブトプ
リル50mg／日）と利尿剤（フロセミド20mg／日，スピロノ

が，7才時には階段の昇降が難しく起き上がりもできなくな

ラクトン25mg／日）は26才時に追加併用となり，死亡直前まで継続された．

り，徐々に，歩行に介助を要するようになった．9才時より車椅子を利用し，入院しながら養護学校に通学した．19才

病理所見：（死後時間：1時間30分）

時に電動車椅子を新調．26才時に人工呼吸器（NIPPV）が導入され，当初夜間のみであったが，28才時の肺炎を機に終日使用するようになった．人工呼吸器搭載可能なリクライ

骨格筋は，頸部以下で脂肪変性が顕著で横隔膜も黄色調で皮薄化し，舌も形態は保たれているものの脂肪化は明らかであニング式の電動車椅子を利用していたが，31才時には自力れに膵臓，脾臓などに肉眼的な変化はなかったが，脂肪肝と十二指腸潰瘍が見られた．大脳は重量1400gと肉眼的な異常った．胸部大動脈の内径は1．8cm．両側の肺，腎臓，副腎そ操作も不可能になっていた．日常生活は全面介助を要したが，食事は摂取可能であった．

はないが，脊髄は相対的に太かった．心臓は重量400gと重さを増し左重の拡張が目立ち，全周性の線維化が明瞭であった．冠動脈には細い印象あり．いずれの弁膜にも異常はなく死亡の16日前に両親と行った外出先で，突然意識障害を来たし回復しないまま心不全状態で死亡した．死亡約3ケ月

1）独立行政法人国立病院桟構西多賀病院 神経内科
2蘭立行政法人国立病院機構西多賀病院神経内科、歯科、小児科
3）独立行政法人国立病院粒構宮城病院神経内科
4鳴子町立鳴子温泉病院 内科
5）東北大医学部神経内科
6）独立行政法人国立病院筏構西多賀病院臨床検査科
乃独立行政法人国立病院横構仙台医療センター臨床検査科
127

デュシャンヌ型筋ジストロフィーにおける心筋障害についての臨床病理学的研究

ち大小不同や虫食い像が観察され線権化を伴い，また粘膜筋枚の全周性に及ぶ著しい肥厚が認められた．また，直腸の粘また壁在血栓も確認されなかった．
組織学的所見：胸鎖乳突筋，腸腰筋とみられる組織には脂肪織の浸潤が強く筋構造は消失し，横隔膜には脂肪組織とわず膜筋板にも同様の肥厚が見られ，粘膜固有層には線維化を伴っていた．肛門括約筋の筋線経にも変性像が観察された．

かな膠原線経をみるのみで，舌では豊富な脂肪組織の中に中心核を持つ細い筋線経がわずかに残存した．心筋に見られた考察：心不全に対しての強心剤や利尿剤或いは呼吸不全に対する人工呼吸器などの治療により延命効果が得られた症例で線維化は，膠原線経からなるもので左右心室の全周に及ぶものの特に左室の後壁と前壁に高度であった．残存する筋細胞

ある．肺組織では，肺気腫の組織像とともに肺動脈内の塞栓形成が見られ，腎皮質の梗塞巣なども観察されたことから，
陽庄式呼吸器の内圧調整や抗凝固剤による治療についての更には，大小不同と空胞化がみられ，変形した大型の核が目立った．肺組織では肺胞および肺胞菅の拡張を示す肺気腫がみなる検討が必要であると思われた．また，食道や直腸に見られた粘膜筋板の肥厚は，消化管を構成する骨格筋線経の変性

られ，肺胞内にマクロファージを観察した．肺動脈内には血栓形成や塞栓形成が散在した．腎臓の皮質に小梗塞巣が散見された．肝臓では大小種々の空胞化を示す肝細胞が溺漫性にに伴った二次的な変化であり，機能障害を示した結果と考えられた．

見られ，脂肪肝の様相を呈したが線椎化は見られなかった．
食道上部の固有筋層を構成する骨格筋線椎には中心核が目立

2）心不全に対するβ遮断薬治療とその開始時期についての検討
一筋ジストロフィー患者において−共同研究者：本良いよ子4），斉藤 博3）
ACE阻害剤が投与とされている．その後約1年間にLVFd
目の増大，SVの減少，EFの低下が見られ心不全として再入的院した．β遮断薬が開始されたが，それぞれ6週後，2過後に心不全の改善なく死亡した．次に，β遮断薬が投与された
その他の3症例（症例3，4，5）であるが，症例3は心不全症

1975年，Waagsteinらによって，拡張型心筋症の心不全に対するβ遮断薬の治療効果が報告されて以来，いくつかの大規模臨床試験が行われ，現在では心不全の治療薬として認状は明らかではなかったが，EF21％と心桟能低下が確認されたことからβ遮断薬が開始された．EFは40％に改善，
ACE阻害剤を併用し，その後5年間EFは維持され，HRは70／分台に安定している．症例4，5は，心不全症状が見られめられてきている．今回，筋ジストロフィーの心不全に対しβ遮断薬治療を行いその後長期にわたって追跡できた5症例について，β遮断薬の治療効果とその投与開始時期についての検討を行ったので報告する．
方ジギクリス，利尿剤，ACE阻害剤を投与したが，HRが100〜120／分と頻脈だったことからβ遮断薬が開始された．症
例4は5年，症例5はNIPPVも行い9年の経過になるが，いずれもEFは20％に改善し維持されており，頻脈の再現もない．

法

心不全症状が見られ，ジギタリス，利尿剤，ACE阻害剤

β遮断薬が投与されなかった症例6，7であるが，症例6は心不全症状出現時に，ジギタリス，・利尿剤を，その後ACE阻害剤も併用したが，3年を経た現在も尚EFは低下しておにβ遮断薬を併用した4例と，心臓超音波検査で駆出率が低値であることからβ遮断薬が投与された1例の計5症例において，心臓超音波検査から得られた，左室拡張終期径（LVDd），一回抽出量（SV），駆出率（EF）と，心拍数（HR）の変化について計時的に検討を行った．また，同年代で心不全症状が出現，あるいはEFの低下が見られたがβ遮り，HRも頻脈の傾向にある．症例7は心不全症状は明らかではないが，EFが50％に低下した時点でACE阻害剤の投与が開始された．EFは40％と低下し，頻脈傾向があり3年間断薬が投与されなかった2例についても，同様の検討を行った．使用された遮断薬は，アテノロールであり，投与量は経過している．これら2症例ともLVDdは拡大しSVは減少してきている．

12．5〜25mg／日である．

考
結

察

果

死亡した2症例は，短期間で心機能が低下しβ遮断薬の効果が得られなかったものであるが，いずれも自宅から養護学校へ通っており，これが心不全悪化の一因となったことも否

β遮断薬投与の症例1，2，は，心不全出現時のEFがそれぞれ40％と20％であったことから，ジギタリス，利尿剤，
128

定はできない．その他のβ遮断薬が投与された3例では，明らかに心機能が改善され維持されている．このような結果よある．

り，筋ジストロフィー患者の心不全に対し，ジギタリス，利尿剤，ACE阻害剤等の基本的な治療薬でも十分な効果が得

文られない場合，すなわちEFは改善せず，頻脱傾向がある時

献1）Waagstein F，Hjalmarson A，Varnauskas E，etal：には，β遮断薬の投与が考慮されるべきと考える．β遮断薬の効果発現まで数ヶ月を要するという報告もあり，早期に開始することが望ましく，適切な投与開始時期を決定するためには，心不全治療の指標となる他の検査方法や検査値などもEffectofchronic beta−adrenaergicreceptorblokadein
COngeStive cardiomyopathy，Br．HeartJ1975；37：1022−1036必要になると思われる．しかし，一方で筋ジストロフィーの2）和泉 徹，町田陽二，長田和之：β遮断薬−いつ，何を，どう使うか−．日医雑誌1999：121；1770−1773

心不全症例の中にはβ遮断薬を必要としない例や或いは効果が期待できない例もあるように思われ，更なる検討が必要で

3）安村良男，北風政史：心不全治療におけるβ遮断薬療法の今後の位置づけ．呼と楯．2002；50；989−997

3）デシャンヌ型筋ジストロフィーにおける嘩下筋の病理共同研究者：大村 清2），高橋 俊明2），吉岡 勝2）
小不同を示す筋線椎の問にOpaque，sfiberの形成が目立ち，

日

的

筋線経の壊死を示唆する単核細胞の集族巣，或いは虫食い像，
更に筋線経の縦断像で表層に単核細胞が数珠状に並ぶものな

デュシャンヌ型筋ジストロフィー（DMD）では，病気のど，また中心核の形成も多数観察された．このような変化は程度の差はあれ3症例いずれでも認められた．食道上部では，DMD症例1の筋線維密度に変化はなかったが，症例2では進行とともに嘆下障害が出現し，誤喋性肺炎あるいは窒息の原因として重要な問題となってくる．これまでビデオ喋下造
影検査による検討で，種々の機能障害が明らかにされている

明らかに低下し大小不同を示す細い筋線維間に膠原線経からなるfibrosisが目立った．症例3では筋線経の密度は更に低が，一方喋下機能に関与する組織の形態学的な観察は乏しいように思われる．今回，DMDの剖検例で，舌，食道及び咽頭について，他の嘆下障害を伴う神経疾患を対照に組織学的に比較検討を行った．
方

下し膠原線椎も乏しく脂肪織により置換されていた．食道中部の横紋筋線経にも同様の傾向が観察されたが，胃の噴門部に伸びる平滑筋組織には形態学的な変化は確認されなかった．対照症例では，OPCA例でfibrosisを見たものの，
DRPLA例やMND例では明らかな変化は見られなかった．
咽頭後壁についての観察では，症例1のみであるが，ここの法

DMD3症例で，剖検時に採取した舌，食道及び咽頭後壁

2層の横紋筋組織，即ちpalatopharyngeus m．（咽頭口蓋筋）の組織からパラフィン切片を作成し，H．E．染色及びelastica
Masson，S trichrome染色を施し光学顕微鏡で観察を行った．

とpharyngealconstrictorm．（咽頭括約筋）にも同様の変性像と明らかな筋線維密度の低下が見られ膠原線経の増加，脂肪織の増加も明らかであった．一方，対照症例のOPCA例，

舌は中央部の冠状断，食道については，上部，中部，下部の3カ所，咽頭後壁は横断及び縦断面で観察した．対象症例は，

DRPLA例に変化は見られなかった．舌筋の観察では，筋線維密度の低下，fibrosisそして脂肪組織の浸潤が見られ，症18才例（症例1），22才例（症例2），32才例（症例3）のDMD3症例で，いずれも死亡直前まで工夫をしながらも経口摂取が可能な状態であった．症例1及び2は，それぞれ発例3でより高度であった．このDMDの舌病変は，細小化した筋線維変化が舌全体に及んでいるMNDの変化に比して，舌の深部より表層部の筋線経が比較的残存しているのが目立

熱，窒息を来して緊急搬送され死亡した症例である．対照症
例として，運動ニューロン病（MND）2例（症例1：76才った．OPCA例，DRPLA例に明らかな変化は見られなかった．

女性，全経過2年2ケ月，嘆下不能．症例2：69才男性，
全経過3年2ケ月，経管栄養，人工呼吸器使用），脊髄小脳考変性症2例（孤発型OPCA：59才男性，全経過9年，
DRPLA：72才女性，全経過12年）を用いた．
結察

DMDにおける嘆下機能の障害は病気の進行に伴って，喉頭蓋谷や梨状かへの食物の残留が見られるようになり，食道果入口部の関大不全が出現するという．これには，喉頭筋力低下，奥舌挙上不全や軟口蓋挙上不全などにより鼻咽腔閉鎖不DMD症例の横紋筋線経には様々な変性像が観察された．大全が生じ，また喉頭蓋反転不全も伴うことから，結果として

129

咽頭内圧が上昇できないためと考えられている．このようなひとたび形成された線碓化が病期によっては消過し得ることも考えられる．この場合，食道人口部の関大不全は解消されることも予想されるが，同時に舌や咽頭部の筋線維脱落が進機能不全の解釈は，ビデオ嘆下造影（Videofluirography：VF）の観察結果によるもので，これを裏付ける組織学的変化についての報告は見られない．

行していることもあり結果として嘆下障害が継続すると考えられる．従って，DMDにおける嘆下障害は，経過によってその病態が異なってくるものと予想されるのである．

今回の観察結果では，DMD症例の舌，咽頭口蓋筋，咽頭括約筋さらには食道上部の横紋筋にも 他の骨格筋で見られるような変性像が生じていることが示され，またDMD症例
2で見られたように筋線維周囲の線維化も生じることが確認された．このような結果は，VFで観察された食道入口部の結論

関大不全には，咽頭筋の減弱で咽頭内圧が上昇できない可能性もあるが，同時に食道上部の線維化の存在も関与すること

3例のDMDにおいて，舌，咽頭及び食道について組織学的に検討し，他の部位の横紋筋組織と同様の変化のあることが想定される．即ち，この線維化のために食道人口部の関大が制限されると考えられる．一方，経過の長いDMD症例3を確認した．更に線羅化を伴う時期のあることを指摘し，
DMDの喋下障害の病態について考察を行った．

では，線維化よりも脂肪織の浸潤が目立っていたことから，

4）筋強直性ジストロフィーにおける唾液分泌の臨床病理学的検討
共同研究者：佐々木俊明2），大隅 悦子2），高橋 俊明2），吉岡 勝2）

日（P＜0．001）．また，MyD群の唾液分泌量の最小値と最大値は，それぞれ0．5，8．9であり，ボランティア群ではそれぞれの値
が4．2，9．4であった．

的

筋強直性ジストロフィー（Myotonic dystrophy：MyD）患者における離歯の多さについては，正確な研究結果は見あた
らないものの，日常診療の中で実感されることである．その

2）大唾液腺の組織像
対象と方法：MyD例（56歳，男性）とDMD例（31歳，男性）とを対象とした．剖検時に採取された耳下腺および顎下誘因として，口腔内の衛生管理の低下によると考えられてい腺のホルマリン固定材料からパラフィン切片を作成し，H．E。
PAS，AIcian blue，Elastica Masso，s trichromの各染色をる．しかし，訴えはないものの歯科診療の中でdry mouthの多きに気づかされるのも事実である．今回，MyD患者の唾液分泌量を測定し，同時に本疾患患者の大唾液腺についての組織学的検討を行った．

行い光学顕微鏡で観察した．
結 果：MyDの耳下腺組織は，高度な脂肪組織の浸潤で腺構造の密度は著しく低下していた．すなわち，SerOuS Ce11
が集合し小さな島状構造を示しながら脂肪織内に疎に散在す対象と方法る構造を示した（図1）．個々の腺細胞は対照例に比して，
1）唾液分泌量の測定
対

象：MyDとして当院に入院中或いは通院中の患者で，歯科受診中の症例17名（男性13名，女性4名，平均年齢49．1±8．0歳）を疾患対照群（MyD群）とし，これに対し全身疾患がなく，口腔乾燥感のないボランティア19名（男性
11名，女性8名，平均年齢49．1±8．5歳）を正常対照群（ボランティア群）として比較検討した．
測定方法：サクソンテスト法（Saxon test）にて行った．
予め重量を測定しておいたサクソンテスト用滅菌済みスポンジガーゼ（Kendal1社製）を，唾液を飲み込んだ後に2分間噛んでもらい，湿潤したガーゼと口腔内に残った唾液をすべてシャーレに採取し重量を測定し，唾液分泌量（g／2分）とした．

図1DMDの耳下腺組織に比較して、MyDでは脂肪織の浸潤が著しく、腺組織は萎縮し密度の低下を示していた。
（H．E．染色 耳下腺組織）

結 果：唾液分泌量は，MyD群で2．2±1．9，ボランティア
群で6．7±1．5であり，MyD群で有意な低下が見られた

130

やや明るく大きく，核の大きさも増大しクロマチンの量は乏しく淡明であった．全体的に見ると細胞密度は著しく低下しの症例でDry mouthの存在が強く想定された．そこで，今回の検討を行ったものであるが，測定結果は，本疾患におけていた．更に，胞体内に存在するPAS陽性顆粒は乏しく
このことが細胞質淡明化の要因であった．

る唾液分泌量が明らかに減少していることを示し，我々の予想を裏付けるものであった．シェーグレン症候群などに生じ

MyDの顎下腺組織は，耳下腺と同様脂肪織の浸潤が明らかであり，腺細胞の密度にも明らかな低下が見られた．しかし，その程度は耳下腺の像に比較して軽度であった．PASる歯牙の喪失も唾液分泌量の低下との関連で考えられており，両疾患に見られる歯牙の消失には共通する病態のあることが示唆される．

陽性顆粒も乏しく細胞質は淡明化を示し，核も同様に乏しい

しかし，MyDにおける大唾液腺の組織像は，細胞浸潤の著しいシェーグレン症候群のものとは異なり，既存の腺組織

クロマチンを呈していた．顎下腺は耳下腺とは異なり，混合腺であるが，対照のDMD例に比して，muCOuS Cellの密度が増していた．

は疎になり減少しているのみであり，またchronicsialadeni−tisに見られるような線維化もなかった．いずれにしても腺MyDのいずれの腺組織においても，膠原線椎の増加は明らかではなく，導管系や血管系の異常も見られなかった．問

組織の密度の減少が唾液分泌量の低下をきたす要因になっているように思われた．このような細胞反応或いは組織反応の質への細胞浸潤は対照に比較してやや乏しい印象であった．

乏しい非特異的な腺組織の減少がMyDにおける大唾液腺の組織学的変化と考えたいが，しかし症例数が乏しく対照症例考としたDMD例との年齢差も大きいことから今後の検討課題
としたい．

察

筋強直性ジストロフィーでは，酎歯や歯槽膿漏が早期より

文多発し若年にして歯牙を失い義歯を利用する症例の多いことは臨床的にもしばしば目にするところである．その要因とし

献1）花山耕三，川越丈夫．阻囁および嘆下障害（筋強直性ジて，口腔衛生管理の低下りと考えられてきているが，日々の歯科診療の観察から，自覚症状としては訴えないものの多く

ストロフイ「の治療とケア．医学書院 2000）ppl15−
1215）日本人三好型遠位型筋ジストロフィーと肢帯型筋ジストロフィー2B型のdysferlin遺伝子変異と臨床経過の比較共同研究者：高橋 俊明2），青木 正志5），小野寺好明5），鈴木 直輝5），
竪山 真規5），相場 瞳6），伊藤真理子6），近藤 恵美刀，
斎藤 博3），木村 格2），糸山 泰人5），今野 秀彦1）

はじめに変異が多くみられ，G3370T変異は発症年齢が遅くG3510A
変異は発症年齢が早いことを明らかにしてきた5）．

三好型遠位型筋ジストロフィーは1967年三好らによりはじめて報告されたい．常染色体劣性遺伝，小児期中期から成筋ジストロフィー2B型の患者においてdysferlin遺伝子変異と臨床経過の比較を行った．

人初期に発症，排腹筋が早期に障害される遠位型，血清CK
倍の高値を特徴とする2）．共著者青木らは1998年三好型遠位

対象・方法

型筋ジストロフィーの原因遺伝子をクローニングLdysfer−1inと名づけた3I．同遺伝子はエクソン55個から構成され2，080アミノ酸からなり4），肢帯型筋ジストロフィー2B型やDysferlin遺伝子解析は当院倫理委員会の承認を待て行った．インフォームドコンセントを得た患者ゲノムDNAから前脛骨筋から障害のはじまるdistalanteriorcompartment
myopathyの原因遺伝子であることも判明した．我々は日本55個のエクソンごとにPCR−SSCP法にて遺伝子変異をスクリーニングし，直接塩基配列決定法にて確認した5）．

人三好型遠位型筋ジストロフィーでの遺伝子変異の特徴として，C1939G，G3370T，3746delGおよび4870delTの4種のDysferlin遺伝子変異の確定した41家系44人の三好型遠位型
筋ジストロフィーと23家系26人の肢帯型筋ジストロフィー

今回我々は日本人三好型遠位型筋ジストロフィーと肢帯型

131

」占」 占−S 50−2．
GMD
Dys50−1

Dys50−3

MM

DAGM

Fig．1同一家系内に異なる表現型が認められた家系の家系図．MMは三好型遠位型，LGMDは肢帯型，
DACMはdistalanteriorcompartmentmyopathy．

LGMD

GAJガγ

C1939G
c1694T
G1310＋1A

T3347c4333insA C5069T

G3016＋1A

G4144A

2331delG

866delC l837deIT C2867T
G1036＋lC

C7939G

G4376T∽乃r

G1310＋1A

C3485TT1657＋2C

MM

48花お／T

G5882AC4968T G5898A

G3016＋1A

C1064T G2090T
C2131A

487仇お／T G6508A

G3510AJ瀬畑

G5093T
6048delT
5122−3delCA 6071−2delAG
C5129T T6138C
G5409A6159−62insGATC

Fig．2 日本人dysferlinopathy患者で兄いだされた遺伝子変異．Dysferlinタンパク上に変異の位置をしめす・
タンパクより上に肢帯型患者，下に三好型遠位型患者の変異をしめす．変異の位置の太線（イタリック体）はそれぞれの表現型で多く見られた変異．3746delG変異は三好型遠位型でしか見つかっていない．

2B型の日本人患者を対象とした．両表現型において遺伝子

母方いとこには前脛骨筋が優位に障害される表現型の患者

変異の特徴の比較を行った．両表現型において発症年齢，独歩が不可能になった年齢，杖歩行が不可能になった年齢によ（Dys50−3）もいた．これら3人でdysferlin遺伝子の検索が行なえたがすべて4870delT変異のホモ接合であった6）．
遺伝子変異は三好型遠位型で28種類，肢帯型で12種類（5る臨床経過の比較を行った．8例の肢帯型筋ジストロフィー
患者では血清CK値の長期追跡が可能であった．
結

種類は共通）が兄いだされた（Fig．2）．三好型遠位型ではC1939G変異，G3370T変異，3746delG変異，4870delT変異が多くみられ48％をしめた．肢帯型でもG3370T変異と4870delT変異が多くみられ52％をしめたが3746delG変異はみられなかった．

果

1家系では家系内に三好型遠位型と肢帯型の両表現型が見

平均発症年齢は三好型遠位型は22±9歳（12〜48歳），
肢帯型では26±10歳（11−43歳）であった．三好型遠位型

られた（Fig．1）．2世代6人にわたる大きな家系例で発端者（Dys50−1）が三好型遠位型，その父（Dys50−2）は肢帯型と診断されていた．両親が血族始の母方のいとこにも発症者がいるため，母も保因者で準優性遺伝をしめしたと考えた．

ではG3510A変異では13±0歳，C4968T変異では12±0歳と早く，G3370T変異を持つ症例は33±6歳と遅かった．肢
132

発症

独歩不可

杖歩行不可

経過
FFig．3 三好型遠位型と肢帯型患者の経過．各経過になった年齢を左側に三好型遠位型，右側に肢帯型をプロットし同一患者をむすんだ．太い実線は肢帯型の太い破線は三好型遠位型の平均．

n U
O

nU

▲Dys37−1

X Dys37−2
n U
n U
O
n U
O
O
4
3

型岩垂占

5

0

＼コ

n U
n U
蔦U

◆4

15

T Dys46−1●Dys48−1
十Dys52−1
●
X

●

】

■

−Dys55−1■▲∴】： ∴■・■・▲●▲▲▲◆◆●◆●◆▲ ▲▲・．．▲▲．．三：．六…．：
0

10

20

30

羅病期間（年）
Fig．4 同一患者での血清CK倍の推移．
133

40

50

帯型でもG3370T変異を持つ症例は発症年齢が35±10歳と遅かった．三好型遠位型では平均33歳（発症後平均14年），

低下していくことがしめされた．これは経過とともに筋肉量が減少していくためと思われる．またこの傾向により発症後

肢帯型では平均39歳（発症後平均15年）で独歩が不可能になる．三好型遠位型では平均41歳（発症後平均21年），肢の期間の推定にも役立つと思われる．
文

帯型では平均45歳（発症後平均21年）で杖歩行が不可能となった（Fig．3）．
長期追跡が可能な患者での血清CK値は発症直後は非常に高献1）三好和夫，西条一夫，粟生陽次郎ら：Distalmyopathy

いものの徐々に低下してきていた（Fig．4）．

と考えられる2家系4症例．JapJHumGenet1967；12
：113

考

察

2）MiyoshiK，KawaiH，IwasaM，etal：AutosomalrecesT
Sive distalmusculardystrophy asa new type ofpr0−

三好型遠位型筋ジストロフィーと肢帯型筋ジストロフィー

gressive muscular dystrophy：Seventeen casesin

2B型およびdistalanterior compartment myopathyは2番染色体上にあるdysferlin遺伝子の変異により発症するがこれらの表現型を決定する安国は不明である．今回同一の遺伝

eightfamiliesincludinganautopsiedcase．Brain1986；
109：31−54

3）LiuJ，AokiM，IllaI，etal：I）ysferlin，anOVelskeletal

子型であることが確認されたうえで3種の表現型を里した家系を報告した．そのため表現型の決定には環境因子の関与もmuscle gene．is mutatedin Miyoshi myopathy and考慮しなければならないであろう．一方肢帯型と三好型遠位型の遺伝子変異の比較では，三好型遠位型で多くみられた4

20：31−36

limb girdle muscular dystrophy．Nature Genet1998；

4）AokiM，LiuJ，RichardI，etal：Genomicorganization

種の変異のうち2種は肢帯型でも多くみられたが3746delG
変異はみられなかった．この変異がなんらかのしくみで表現

Ofthe dysferlin gene and novelmutationsin Miyoshi

型の決定に関与している可能性もあり今後の検討が望まれる．なおこれら4種の変異のうちC1939G変異は本研究では

5）TakahashiT，AokiM，Tateyama M．et al：Dysferlin

肢体型でそれほど多くなかったが，SSCPの検出感度の問題が確認されているため今後再検討を計画している．
三好型遠位型と肢帯型は特に下肢で筋力低下の部位に差がRelationshiptophenotype．Neurology2003；60：1799−

myopathy．Neurology2001；57：271−278
mutationsin Japanese Miyoshi myopathy：
18046）SaitoH，IshiguroH，HirotaK，etal：AJapanesefamily

ある．独歩が不可能になる時期と杖歩行も不可能になる時期

with various phenotypes pf musCular dystrophy due
todysferlinmutation．（投稿中）7）三好和夫：三好型遠位型筋ジストロフィー症例の報告数（1967−1994）ならびに本症に早期にみられる肢帯型筋萎で両者の臨床経過を比較したところ，統計的に両者に有意な差はみられなかった．三好型遠位型でも早期に肢帯型の筋萎縮をきたした例もまとめられている7）．三好型遠位型は詳細な臨床的特徴が報告されている2）．肢苛型でも三好型遠位型との異同をふくめ臨床型の特徴を明らかにする必要がある．

縮．神経内科1996；現：61−65

同一患者での追跡により血清CK値は経過とともに徐々に

134

Duchenne筋ジストロフィー（DMD）症例の心室性不整脈の検討
渡通 宏雄1），加藤 義弘1）2）
要旨：Duchenne筋ジストロフィー（DMD）症例においては、心機能の低下とともに心室性不整脈を合併する．
臨床の場において，心室性不整脈をどのように治療するかの判断に苦渋することも多い．我々の施設では不整脈に対して，患者の訴えが強いもの，心血行動態に悪影響をあたえると考えるものを治療の対象としてきた．治療方針として，第−に心不全の軽減をはか仇次に抗不整脈薬などの投与を行なっている．心不全と不整脈に対する治療を再考するために，心室性不整脈について検討した．
2002年は心室性不整脈のホルター心電図による重症度分類と，心不全の各指標，心拍変動解析による自律神経活動との関係について検討した．2003年は頻脈性の不整脈に対して治療を行った症例について治療方法に関する検討を行った．2004年は3年間のホルター心電図所見の変化について検討した．
1．心室性不整脈の重症度と各心不全の指標や自律神経活動
との関係

表1
軽 症群
年齢

方

法

入院中のDMD患者31名（16歳から44歳，平均30．0±7．5歳）を対象に24時間ホルター心電図記録を行った．その結果，2連発以上の心室性期外収縮（PVC）のみられた症例を重症群（21例），PVCがみられないかみられても単発性のものであった症例を軽症群（10例）とした．

（
n ＝2 1 ）≡3 3 ．
4 ±6．
5

壬…8 7 ．
5 ± 15 ．
1■8 8 ．
1 ± 11．
6AN P…（
p g ／m l）

128．
7 ± 22 ．
3i 45．
2 ± 3 0．
9

B N P●（
p g ／m l）

15．
2 ± 14 ．
1…3 9 ・
7 ± 40 ・
6

LV D d ● 車 両

42．
1 ± 9．
853．
1 ± 9．
8

EF

ぎ
4 7，
9 ± 12 ．
1…4 0 ．
2 ± 13 ．
2（％）

L F ／H F…

i3 4 9 ± 3 0 4I王
2．
3 2 ± 0．
85璽265 ± 2 113．
4 0 ± 1．
64●：p＜0．05と左室駆出率（EF）の計測を行った．また採血により血中
ANP，BNP濃度の測定を行った．心拍変動解析は，ホルタ

縮（PVC）の連発が4例，上室性頻柏が4例であった．
PVCではすべて胸部不快感を訴えており，PSVTでは動ー心電図に記録された心電図のRR間隔を高速フーリエ変換（FFT）解析し，高周波成分（HF）と低周波成分（LF）に

表2

分解し，HFを副交感神経活動の指標に，LF／HFを交感神経活動の指標とした．1時間ごとの評価を行ない，24時間の平均と夜間睡眠時の平均を求めた．

症例
1

年齢

果

軽症群と重症群の各検査結果の平均±標準偏差を表1に示す．BNPとLVDdにおいて軽症群と重症群の間で有意差がみられた．年齢，平均心拍数，ANP濃度，LVEF，そして心拍変動解析でのHF，LF／HFには有意差はみられなかっ， 胸 部不 快感
ぎ 胸 部不快 感（
sh ort ru n ）胸 部不快 感い ）VC（sh ort ru n ）胸 部不快 感

3

童

21
26

4

茎

21

5

l‡
l

25

堅 動惇

…pvc
l
P SV T （
W PW

29

王
要

42

； 胸 部不快 感
至 動惇

P SV T至 P SV T

22

要 胸 部痛言 PSV T

7
8

2．頻脆性不整脈に対して治療を行った症例の検討

不整 脈i pv c
†
…PVC

43

6

た．（表中の数字は24時間の平均値）

症状 （
訴 え）

王

2

結

重 症群

平均 H R

H F

心臓超音波検査Mモード法にて，左室拡張末期径（LVDd）（
n ＝1 0 ）茎3 0 ．
3 ±9．
2（
sh ort ru n ）sy n d）

悼，胸部痛の訴えであった．
それぞれの症例の心臓超音波による左室拡張末期径

方法（LVDd）と左室駆出率，血中ANP，BNP濃度を表3に示す．
PVC群ではPSVT群に比して，LVDdが大きくEFが低い傾向がみられた．また，ANP，BNP濃度についてもPVC群の方が高い傾向がみられた．

頻眠性不整脈に対して積極的な治療を行った症例について検討した．今回検討した症例を表2にしめす．心室性期外収国立病院機構長良病院小児科1）
岐阜大学医学部スポーツ医科学2）135

Duchenne筋ジストロフィー（DMD）症例の心室性不整脈の検討

症例1

LV D d

EF

（
m m ）

（
％）

5 9．
3

22

毒
璽

AN P

BN P

（
p g ／m l）（
p g ／m l）

60

12 2

140

19 4
2 58

2

1

8 7．
7

18 ．
3

3

1

6 2．
5

30

178

4

≧

5 1．
9

27 ．
1

4 93

5

6 5．
6

25 ．
2

89

6

5 3．
4

28 ．
1

79

璽

148

10 以 下

茎

2以下

22

璽

5．
5

7
8

48
4 0．
1

45 ．
9
5 6．
8

…

が2例で，分類Ⅳaとなったものが2例であった．分類Ⅳaであった11例（死亡例を除く）では，分類Ⅰとなったもの
が7例，不変のものが3例，分類Ⅳbとなったものが1例であった．分類Ⅳbとされた5例（死亡例を除く）のうち4例が不変であったが，1例は分類Ⅰとなった．
Lown分類の変化と，ANP，BNP値の変化にはとくに関5 38係はみられなかった．

60

考

察

2002年は，DMD患者の不整脈の重症度と心不全の各指標
や心拍変動解析による心臓自律神経活動との関係を明らかにすることを目的とした．心拍変動解析は自律神経桟能の非侵症例3，症例5にっていの経過を次に示す．

嚢的評価法の一つであり，DMD患者では副交感神経活動の【症例3】
2003年5月28日「胸が苦しい」と訴えあり．心電図モニタ
ー上PVCの単発がみられた．その時の検査ではLVDd指標となるHF成分が低下することが報告されている1）2）．
今回の対象者でも比較的重症な心不全患者では，HF成分の日内変動は消失し，HF成分の低下する傾向がみられた．し62．5mm，EF 30％，ANP178pg／ml，BNP 258．1pg／mlであった．利尿剤とACE阻害剤を増量した．6月13日心電図モニターにてショートランがみられ，胸部症状も続く為，

かし，心室性期外収縮の重症群と軽症群を比較では，BNP
値やLVDdなどの心不全の重症度と関連する指標では有意

塩酸リドカイン持続静注を開始したところPVCは減少した．
リドカインの減量とともに，塩酸メキシレテンの内服開始，差が認められたが，HFとLF／HFとも両群間に有意差はみられなかった．心機能の悪化した心臓では，洞結節の機能も

さらに，カルベジロールを1．25mg／日より開始増量した．
以後PVCも減少し，胸部症状の訴えもなくなった．

傷害されている可能性があり，洞結節機能が正常であることを前提とした心拍変動解析が不可能となる症例も含まれてい【症例5】以前より動樺を訴え，頻拍発作がみられ，眼球圧迫によりる可能性がある．
不整脈に関する治療に関する検討では，心室性の不整脈の停止可能であった．心電図上デルタ波を認め，WPW症候群
として治療していた．最近は発作時に，プロカインアミドの場合，利尿剤の内服などにより軽快しない場合でも，塩酸リ
ドカイン持続静注にて不整脈は減少したがメキシレチンヘ内静注を必要としていた．PSVTの予防として，ジソビラミドの内服を行なっていた．2003年7月下旬より，頻拍発作が服への移行が困難であった．他の症例でもカルベジロールにより，リドカインの減量が可能であり，βブロッカーは心室頻回となり，しだいに頻拍発作のコントロール不可能となり，永眠された．

性の不整脈に有効である可能性が考えられた．
上皇性頻柏の場合，心機能が低下してからの治療には難渋

3．心室性不整肱の経時的変化

する．安静時心電図にてWPW症候群と診断され，頻箔発作が予測される場合には，心機能が保たれている時期にカテー
テルアブレーションによる積極的な治療選択もあると考えら
れた．

方

法

心室性不整脈について，2年間の観察の結果，重症度分類は大きく変化する場合もありうる．しかし，連発を認める症
例では，心機能も悪い症例が多く，予後不良な症例が含まれ3年間経過観察可能であったDMD恩児30名（平均年齢
31±7歳）を対象とした．2002年と2004年のホルター心電図所見の重症度分類（Lown分類）を検討し，2年間の変化について検討した．ホルター心電図所見と，心エコー検査結る．
文

果，血中ANP，BNP倍との関係についても検討した．
結

献1）Yotsukura M，et．Al．Nine−year follow−up Study of果heart rate variabilityin patients with Duchenne−type

2年間の経過中に死亡例は4例であった．4例のうち2002
年のホ）t／クー心電図でのLown分類はⅣaが2例，Ⅳbが2

progressive musclar dystrophy．Am HeartJ例であった．これらの症例では平均で，ANP倍は74．0±

2）土田晃ほか，小児期Duchenne型進行性筋ジストロフィー症における心拍変動の解析 日児誌 2000；104

1998：136（2）：289−96．

22．4pg／ml，BNP値は85．9±54．9pg／ml，左室拡張末期径64．5±1．8mm，左室駆出率25．0±4．4％であった．
2002年にLown分類が0であった2例は分類Ⅰとなった．

（3）：337−340．

分類Ⅰであった4例のうち2例は不変であったが，2例はⅣbへと増悪していた．分類Ⅱの4例は，分類Ⅰとなったもの

136

Duchenne型筋ジストロフィー女性保因者の心障害の病態と心不全治療の必要性
足立 克仁1），斎藤 美穂1），木村千代美1），柏木 節子1）
乾 俊夫2），橋口 修二2），馬木 良文2），野崎 園子3），川井 尚臣4）
要旨：確実なDuchenne型筋ジストロフィー女性保因者において，心障害の病態を検討し，心不全治療の必要性を述べた．保因者28名（41〜61歳）の心障害の発現者は18名（64．3％）であった．このうち5名は心惇克進などの自覚症状があり心不全の治療を行った．保因者にみられる心筋障害の好発部位は，心エコーのwall
motionindex，心筋SPECTなどの検索から，Duchenne型病者と同様に，左宝基部の後下壁に認められた．
女性保因者（母）と子（病者）の心障害の部位について，両者はほぼ同じ所見がみられたが，横能面は数値的には明らかな関係はなかった．すなわち，母と子の心障害は必ずしも同じ傾向を示さなかった．
本来，本症保因者は一般に病者でないとされているが，我々は本症女性保因者は軽症だが心横能に異常を有する場合も多く，自覚症状はなくとも定期的に検診を行い，必要があれば心不全の治療を行うことが重要であると考えた．
我々が調べたDuchenne型患者の母親43名（最終検診年齢
はじめに41〜61歳）のうち，上記の基準に当てはまる確実な保因者は28名（41〜61歳）（65．1％）であった．

Duchenne型筋ジストロフィー患者の母親には，しばしば

方法：心機能として，心電図，胸部Ⅹ線上の心胸郭比，心エコーによる左室拡張末期径，左室短縮率などを調べ，さらにBモード法を用いてSchillerらの方法によりwall

骨格筋症状や心症状がみられ，時には心不全により死亡した
母親の報告1）もみられる．

motionindexを算出した．2例についてはタリウム201心筋
SPECTを行った．

我々は平成6年度より，当院の筋ジス親の会の協力のもと，毎年一回，Duchenne型患者の母親の検診を行い（図1），
その結果を個々に通知すると共に親の会総会にても検診のま

骨格筋機能として，血清CK倍，下肢筋CT値など測定した．

とめを報告してきた．

加えて，保因者の子（病者）の心エコーの検索も行った．
Duchenne型患者（保因者の子）の剖検13例についても，心従来の研究成果として，心障害は拡張型心筋症枝であり，その原因は心筋におけるジストロフィンの発現異常に起因することなどを報告した2）3）．

重量，心筋組織などを検討した．

本論文ではDuchenne型女性保因者の心障害の病態を検討し，心不全治療の必要性を述べる．

結果1．確実な保因者における骨格筋障害と心筋障害の発現頻対象と方法

度：28名の確実な保因者のうち，骨格筋障害併発例は23名
対象：Duchenne型患者の母親で，1）骨格筋のジストロ（82．1％），心筋障害併発例は18名（64．3％）であった．骨格筋障害・心筋障害ともにある例は15名（53．6％）であり，骨フィン染色で筋線経がモザイク様あるいはpatchyな染色像を里する，2）サザンプロット法による保因者診断でジスト
ロフィン遺伝子の欠失が認められる，3）遺伝的にde茄nite
carrierである，4）Duchenne型の子にジストロフィン遺伝

格筋障害はあるが，心筋障害はない例は8名（28．6％），骨格筋障害はないが，心筋障害はある例は3名（10．7％），そして骨格筋障害・心筋障害ともにない例は2名（7．1％）みられた．

子の欠矢が確認された母親で，血清CK活性倍の上昇を示す，
5）子にジストロフィン遺伝子の欠矢は検出されないが，血2．確実な保因者における心筋障害併発の頻度：心筋障害併発18名のうち，5名は心惇完進などの自覚症状があり，心不清CK値の5倍以上の上昇が認められる，などの5項目のうち，少なくとも1項目以上を満たしている例を確実な
Duchenne型女性保因者とした．

全の治療として利尿剤，ACE阻害剤，アンギオテンシン受容体ブロッカー，抗不整脈剤，などを投与した．このうちの1名は自宅で突然死した（図2）．彼女は50歳女性，PrOba−

1）国立病院横構徳島病院内科
2）国立病院校構徳島病院神経内科
3）国立病院械構徳島病院臨床研究部
4）高松市民病院
137

Duchenne型筋ジストロフィー女性保因者の心障害の病態と心不全治療の必要性

30

25

20

養

蚕15
食

堂10
5

0

適ゝヾぜ一㌔耳、ヾ凍武、式ゾ〆て．、式‥、武、㌔ゝ
図1Duchenne型患者の母親の検診例数

中央部レベル

心基部レベル

心尖部レベル

図3 Duchenne型女性保因者の左室の各部位におけるWall
motionscoreの平均値

70

川■
刷
Ⅷ

50

DMD（子）の心重量と保因者（母）のCTRとの関係
細︵ヱ現出や旦吐凸≡凸︵芭UトOe︵皆山賊︶〇三凸DMD（死亡時）と保因者（母）のCTRの関係

図2 確実な保因者における心筋障害併発の頻度
40

50

60

70

40

DMD保因者（母）のCTR（％）

50

60

70

DMD保因者（母）のCTR（％）

図4 Duchenne型病者（子）の剖検症例での検討
ble carrierで拡張型心筋症様所見が確認され，利尿剤，ACE阻害剤などの心不全治療を開始したが，その後服薬を考

自ら中止していた．
3．保因者の心障害の特徴

察

我々はDuchenne型患者の母親の検診をはじめて10年が1）28名の女性保因者の心電図にて，左室後下壁の障害が推測されるものが5名にみられた．すなわち，Vl

経過したので，その結果をまとめた．
Duchenne型女性保因者の心筋病変の好発部位は，誘導にて高電位R波が2名，1，aVL，V5−6の深いQ
波が3名，Ⅱ，Ⅲ，aVFのST低下が3名で認められた．

Duchenne型病者と同様に，左室基部の後下壁に認められた．
女性保因者（母）と子（病者）の心障害の部位について，両者はほぼ同様な所見がみられたが，機能面は数値的には明ら

2）20名の女性保因者で調べた左室の各部位におけるwallmotion scoreの平均値は，左室の全領域で平均値が1点以上であったが，心基部レベルの後壁が最もかな関係はなかった．すなわち，母と子の心障害は必ずしも同じ傾向を示さなかった．このことは，保因者の心筋細胞のスコアが高く（平均1．7点），次いで中央部レベルの後ジストロフィン遺伝子の発現にLyon theory4）5が関与していることが示唆された．
本文に記載したように，Duchenne型女性保因者の2／3

壁（平均1．5点），下壁（平均1．4点）であった（図3）．
3）2名の保因者のタリウム201心筋SPECTで左室後下壁に血流低下像が両例ともみられた．

に心筋障害がみられ，そのうちの1／4には心不全症状がみ

4）Duchenne型患者の剖検全例において，左室心筋全周に線維化がみられたが，主として後下壁に線雄化が著られ心不全の治療を要した．さらに，突然死の保因者もみられた．この例は，明確なことはいえないが，生前に拡張型心筋症棟所見を確認していることから心不全死が疑われた．

明であった．
5）女性保因者（母）とその子の左重拡張末期径，左室短本来，本症保因者は一般に病者でないとされているが，我々は本症女性保因者を，軽症だが，心機能に異常を有する

縮率は母子間に数値的には関連はみられなかった．
6）子（病者）の死亡直前の心胸郭比と剖検時の心重量と場合も多く，自覚症状はなくとも，定期的に検診を行い，必要があれば心不全の治療を行うことが重要である6）と考えた．

母の心胸郭比との関係についても明らかな関係なみられなかった（図4）．

138

Duchenne型筋ジストロフィー女性保因者の心障害の病態と心不全治療の必要性

文3）上田由利子，川井尚臣，足立克仁，他：Duchenne型筋
ジストロフィーの女性保因者における心機能障象臨床
神経 35：1191，1995

献1）倉橋昌也，宮本美也子，大野正雄，他：心筋病変を合併したDuchenne型筋ジストロフィー症の女性保因者の1
例．月内会誌 78：27，1989

4）Lyon M F：Gene actioninthe X−Chromosome ofthemouse（MusmusculusL．）．Nature190：372，1961
5）Lyon MF：Ⅹ−Chromosomeinactivationand develop−
mentalpatternsinmammals．BioIRev．47：1，1972

2）AdachiK，KawaiH，etal．：Plasmalevelsofbrainnatri＿

uretic peptide asindexfor evaluationofcardiacfunc−

6）足立克仁，川井尚臣，斎藤美穂，他：Duchenne型筋ジストロフィー女性保因者における不顕性の心障害．神経内科 46：253，1997

tionin female gene carriers of Duchenne muscular
dystrophy．IntMed．36：497，1997

139

筋ジストロフィー剖検心における心筋細胞の細胞接着分子の発現
和田美智子，★香川 典子，佐野 寿昭，★★足立 克仁

要旨：筋ジストロフィーでは骨格筋のみならず心筋にも変性がみられ，臨床的に心不全がしばしば問題となる・
筋ジストロフィー症例の心不全の一因を解明するため，今回，Duchennemusculardystrophy（DMD）の剖検
心を用い，その心筋細胞の細胞接着分子の変化を調べた．21例のDMD剖検心より標本を作製し，NCAM，N−
cadherin．β−Catenin，COnneXin43の発現を免疫組織化学的に検討した・すべての細胞接着分子は心筋細胞の介在掛こ存在し，対照と比較するとその発現は低下していた．細胞接着分子の発現態度と心不全や不整脈などの臨床病態あるいは心重量や死因との関連は明らかにできなかったが，DMDにおいて心筋細胞の細胞接着分子の発現が低下していたことは，刺激伝播の遅延を引き起こし，心の収縮力低下や不整脈の一因になると考えられた・
Tablel DMD剖検症例の年齢、心重量、臨床所見および剖
検死因

はじめに
筋ジストロフィーでは骨格筋のみならず心筋にも変性がみられ，臨床的に心不全がしばしば問題となる．筋ジストロフ
ィー，特にDuchenne musCular dystrophy（DMD）剖検例の検討では心重量は減少，正常，増加例が約1／3ずつあり，
なかには拡張型心筋症と同様な病態を呈する症例もあるlI．
組織学的には様々な程度に心筋細胞の変性萎縮と線維化が見られ，また残存心筋細胞に肥大が見られることもある．最近，種々の細胞接着分子が心筋梗塞や心筋症の症例においてその発現が変化し，心の収縮機構や不整脈の発生に関与することが報告されている2）−41．これまでに筋ジストロフィー症例における心筋傷害とその細胞接着分子に関しての報告はないことから，今回，DMD剖検心において各種細胞接着分子の発現について免疫組織化学的に検討した．
対象と方法
対象は1988年より2004年の間に国立病院機構徳島病院で剖検されたDMD21例である．DMD剖検時の年齢は18歳
から40歳まででその平均年齢は24歳，心重量は150gから560gでその平均重量は290g，死因は呼吸不全12例，心不全6例，敗血症1例，腹膜炎1例，失血死1例であった

No．年齢（歳） 心重量（g） 臨床所見
1
18
560
心不全
2
20
490
心不全
3
24
400
DCM
DCM
4
21
350

剖検死因
心不全
心不全
心不全
心不全

5

32

150

6

26

160

7

18

420

8

28

370

心不全
心不全
呼吸不全
敗血症
呼吸不全
呼吸不全
呼吸不全
呼吸不全
腹膜炎
呼吸不全
呼吸不全
呼吸不全
呼吸不全
呼吸不全
失血死
呼吸不全
呼吸不全

9

18

170

10

25

360

11

31

200

12

18

160

13

27

120

14

25

360

15

40

250

16

18

210

17

31

340

18

29

310

19

18

260

20

30

250

21

22

210

IRBBB
心不全
心不全
心不全
DCM
PVC
PVC
PAT
WPW
CRBBB
IRBBB

DCM；dilated cardiomyopathy，IRBBB；incomplete right（Tablel）．
パラフィン包捜された左室組織より標本を薄切作製し，bundle branchblock，PVC；prematureVentricularcontrac−

ture，PAT；parOXimalatrialtachycardia，WPW：Wolff−
Parkinson−Whitesyndrome，CRBBB；COmpleterightbundle

labelledstreptavidinbiotin法（DAKOLSABKIT）で免疫染色した．細胞接着分子のそれぞれに対するマウスモノクロ

branchblockーナル抗体NCAM（1：100，NOVOCASTRA，UK），N−Cad−herin（1：100，ZYMED，USA），β−Catenin（1：200，
Transduction Laboratories，KY）およびポリクローナル抗体Connexin（Cx）43（1：2000，SIGMA，USA）を用い，オー

検心を用い，同様に標本を作製し免疫染色した．各種細胞接
着分子の反応を−から十＋＋に判定した．

トクレーブで120℃，15分加熱処理した後，室温で60分間反応させた．対照として心病変のない非筋ジストロフィー剖

結徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部人体病理学●徳島大学医学部保健学札●●国立病院桟構徳島病院内科
140

果筋ジストロフィー剖検心における心筋細胞の細胞接着分子の発現

Table2
No．

DMD剖検心におけるNCAM，N−Cadherin，β−catenin，Cx43の発現
NCAM N−Cadherin

βTCatenin Cx43

＋

＋

±

＋

十

＋十

＋

＋＋

十

＋十

十十

＋

十

十十

＋

＋十

＋

＋＋

十＋

十
十

＋

＋

＋＋

＋

＋

十

＋

±

＋

十

＋＋

＋

＋

十十

十十

十十

＋十

十

十十

十

十十

＋

＋＋

十

十

＋

＋＋

＋

十十

＋＋

＋＋

＋＋

＋

＋

＋＋

＋

＋

±

＋十

十

＋

十

十

±

＋

十

十十

十

十

±

十十

＋

十

＋＋

＋＋

＋＋

＋

＋

＋＋

＋

＋＋

NCAM，NLCadherin，β−Catenin，Cx43のいずれも対照
心においては心筋細胞の介在板に発現していた（Figurel，
4）．DMD症例でもすべての細胞接着分子は心筋細胞の介在板に存在した．その発現は心筋細胞の変性萎縮に伴い低下し，不規則な分布が見られた．細胞接着分子のなかではN＿Cad＿herinの発現が最も保持されていた（Figure2，Figure4，
Table2）．
なお，興味深いことに，NCAMは左室壁線維化巣の内外に残存する肥大心筋細胞の細胞膜にその発現が強く認められた（Figure3）．
細胞接着分子の発現態度と臨床病態との関連を調べるた
め，21例を剖検死因が心不全のもの，臨床所見で心病変あるいは心電図異常のあるもの，その他の3グループに分け，またグループ内でも心重量増減との関連を解析したが，見出せなかった（Tablel，2）．
考察

DMDではジストロフィン欠損に起因する細胞膜の脆弱さ
Figurel 対照者心の心筋細胞のNCAM，N−Cadherin，β−cateninの発現のため，心筋細胞は変性し萎縮している．なかには減少した心筋を代償するべく残存心筋が肥大していることもある．また変性壊死の置換として線維化が見られる．筋ジストロフィ

NCAM（A）．N−Cadherin（B），β−Catenin（C）はいずれも心筋細胞の介在板に発現していた．この中ではN−Cadherinが最も強く発現していた．

ー自体による全身の廃用による心筋傷害や循環不全のための虚血もあり，DMDの心不全には複雑な要因が関与している．
最近，心筋梗塞や心筋症の不全心における心筋細胞の細胞
接着分子の発現が検討され，その低下が心の収縮力の低下や

gap junctionを構成するCx43のすべての細胞接着分子が不整脈発生に関与していることが報告されている2）・3）．今回

DMD症例の心筋細胞の介在板に存在していたが，対照と比較するとその発現は低下していた．

の検討では細胞間の接着接合を担うcadherin，βcatenin，
141

筋ジストロフィー剖検心における心筋細胞の細胞接着分子の発現

Figure3 DMD心の左室壁線雑化巣内に残存する心筋細胞のNCAMの発現
左室線維化巣に残存する肥大心筋細胞の細胞膜にNCAMが強く発現していた．

も残存する．その後の修復過程ではCxやcadherinは密凛に関与しながら増加する．修復後はCx43の分布異常も見られる．さらに虚血状態が続くとcadherinやCxは減少すると報告されている2）．今回の検討では変性萎縮した心筋細胞の介在板に見られた細胞接着分子の発現は全例で減少しており，ラットの心筋細胞の修復過程で見られるようなCxやcad−
herinの増加例はなかった．しかしながら，左室壁内の線維化巣内に残存した肥大心筋にはNCAMの増加が見られた．
NCAMは心筋細胞の細胞表面にも存在する4），心筋細胞形成時に必要な細胞接着分子であるがcadherinやcateninとはその働きや局在が異なるとの報告もあり5）・6㌧ 修復過程で見られるCxやcadherinと同様にNCAMの過剰発現を捕らえた
ものかもしれない．
心筋細胞におけるgapjunctionは心筋間の興奮伝播の場として重要な役割を果たしている．その構成タンパクである
Cxには主にCx40，Cx43，Cx45があるが，心室筋にはCx43が優位に発現している7）．Kostinらによると拡張型心筋症や心筋梗塞患者の不全心の心筋細胞でN−CadherinやCx43の発現は低下し，Cx43の局在異常が見られる3）．不全心の代償に肥大した心筋ではgapjunctionの局在が変化し，介在板付近
から心筋細胞の横側へ再分布するともある即．孜々の検討でもDMD心においてもCx43の発現は低下しており，また不規則な分布も見られた．これらgap junctionを構成するCxの減少や局在の変化は心の興奮伝播の遅延や異常を引き起こ
し，不整脈発生の要因になると考えられた．しかしながら，

Figure2 DMD心の心筋細胞のNCAM，N−Cadherin，β−cateninの発現
NCAM（A），N−Cadherin（B），β，Catenin（C）はいずれも心筋細胞の介在板に発現していた．対照と比較するとすべての細胞接着分子の発現が低下していた．この中ではNTCadherinは最も保持されていた．

今回は臨床的な心不全や不整脈，剖検時の心重量や死因との関連は見出せなかった．
以上，我々はDMD心の心筋細胞における細胞接着分子の発現が低下していることを明らかにし，これが心の興奮伝播を遅延させ，心の収縮力の低下や不整脈発生の一因になることを示唆した．

ラットにおいては心筋梗塞後に，残存心筋細胞での修復過程において初期にはCx43は消失するがcadherinは減少する
142

筋ジストロフィー剖検心における心筋細胞の細胞接着分子の発現文

献1）和田美智子，香川典子，佐野 寿昭：Duchenne型筋ジストロフィー剖検登録例の統計学的解析．神経内科
2001；54：453−4582）Matsushita T，Oyamada M，Fujimoto K，et al：
Remodeling of cell−Cell and cel1−eXtraCellular matrix
interactions at the border zone of rat myocardial
infarcts．CircRes1999；85：1046−10553）Kostin

S，Rieger

M．DammerS

etal：Gapjunction

remodeling andaltered connexin43expressionin the
failing human heart．MoICellBiochem2003；242：135−
1444）al−MahdawiS，Sha11alA，Wyse RK：Neuralcelladhe−Sion molecule（N−CAM）in fetaland mature humanheart．FEBSLett1990；267：183−185
5）SolerAP，KnudsenKA：N−CadherininvoIvementincar−
diac myocyteinteraction and myo缶brillogenesis．Dev
Biol1994；162：9−176）Linask KK，KnudsenKA，GuiY−H：N−Cadherin−Catenininteraction：neCeSSary COmpOnent Of cardiac cellcom−
partmentalization duringearlyvertebrateheart develL
Opment．DevBiol1997；185：148−164
7）CoppenSR，KabaRA，HallidayD，etal：Comparisonif
COnneXinexpression patternsinthe developingmouseheart and human fetalheart．MoICellBiochem2002；
242：121−127

Figure4
現8）Spach MS，Heidlage F，Dolber PC，et al：

対照者心およびDMD心の心筋細胞のCx43の発Electrophysiologicaleffects ofremodeling cardiac gap

Cx43は対照者心（A）およびDMD心（B）の心筋細胞の介在板に発現していた．DMDでの発現は対照と比較し低下し，局在の変化も見られた．

junction andcellsize．Experimentalandmodelstudies
Ofnormalcardiacgrowth．CircRes2000；86：302−311143

重症心不全に対する補助人工心臓治療
一筋ジス症例に対するVAS治療の可能性の検討−
許 俊鋭

多くの問題点を検討し，解決していかなければならない．

1．序論および研究の目的
3年間の研究では，以下の3項目について重点的に検討した．
（1）LVAS治療の第一の問題は多臓器不全（MOF）の克服であり初年度はMOF克服のための諸因子を検討し，内科的薬物治療に抵抗し高度心不全に陥った場合，現時点
では心臓移植が究極の治療手段と考えられている．しかし，現在のORGAN PROCUREMENTシステムでは心臓移植

LVAS流量（Pump FlowIndex＝PFI）の重要性を明らかにした．

が最も普及している米国においても最大限年間2000例の心（2）第二年度は，LVAS症例の自己心回復の可能性を検討

臓移植施行が限界であり，心臓移植を必要としている症例の10％程度が移植医療を受けられるに過ぎない．それ故，心臓移植に替わる治療法が求められ，薬物治療抵抗性の雄治性心し，βブロッカーやACE阻害薬治療に加えて両心室ペーシング治療（CRT）の有効性を明らかにした．
（3）三年度は，体格が小さく胸郭変形の強い筋ジス症例に不全に対して究極的には心臓移植を受け皿とした各種の外科対して現存するLVASの装着可能性を検討する目的で，治療が試みられてきた．これらの外科的治療の試みの中で，現時点で確実に患者を末期的心不全から放出できる治療は治療期間に限界があるにしても人工心臓以外にない．人工心臓

10歳（23kg，BSA＝0．91m2）と6歳（16kg，BSA＝0．72m2）の小児症例に装着手術を実施した．更に，サンメ
ディカル社製植込み型小型LVAS 匿VAHEART＝サイには自己心を温存した形で心機能を補助するVAS

ズ58mmx76mm（420g）【の小柄な献体（BSA＝1．4m2）を用いたフイテイングテストを実施した．

（VAS＝Ventricular assistsystem）と自己心を完全に取り除き人工心臓に置換する完全置換型人工心臓（TAH＝tOtal
artificialheart）があり，ともに心臓移植へのブリッジデバ

2．心腹移植治療とVAS治療についての一般的事項

イスとして臨床使用されてきた．心機能から見て心臓移植を必要とするが移植適応でない症例に対してHeartMate
LVAS治療が内科治療より有効であることを証明するために

UnitedNetworkforOrganSharing（UNOS）統計によれ

REMATCH studyが米国で実施され，一年生存および二年生存においてLVAS治療は内科治療より有意に延命効果が得られた．この結果より，一昨年秋にFDAはDestination

ば，心臓移植後の生存率は疾患や年齢・移植前の心不全状態
によっても異なるが1年生存率で80％〜90％であり，3年生
存率は70％〜80％である．一方，現在心臓移植へのブリッジ

TherapyとしてのHeartMate LVAS治療を承認した．VAS
治療が心臓移植を受け皿とせずに慢性心不全症例に対しての治療手段として認知されたことになる（12）．

デバイスとしてFDA認可を得ているHeartMate LVAS（埋め込み型），Novacor LVAS（埋め込み型），Thoratec VAS（体外設置式）のブリッジ症例に対する平均補助期間は45日〜148日であり，最長補助期間は566日〜1869日であった．

筋ジストロフィー患者の心不全は予後に大きく関与する問題である．人工呼吸器を用いて呼吸不全を最大限サポートし埋め込み型VASの中でHeartMate LVASは比較的血栓塞栓症の合併症が少ないため，ブリッジデバイスとしては空気駆た場合に，筋ジストロフィー患者の半数が心不全で死亡するとされている．一般的には内科的治療が奏功しないような重動型（IP）と電気駆動型（VE）を合わせてNovacor LVASの2倍以上の症例に使用されている．しかし，HeartMate症の心不全に対しては心臓移植が現在のところ最も有効な治療法であるが，Becker型以外の筋ジス症例に対する心臓適

LVASは心臓移植待機が長期化した場合や半永久的使用にもちいた場合には1〜2年の遠隔期に感染・機械的トラブルが応は否定的である．それ故，筋ジストロフィー患者の末期的心不全克服のためには，心臓移植の代替治療としての人工心発生しやすく，逆にNovacor LVASは遠隔期の機械的トラ
ブルは少ない．Cleveland Clinicの報告3では，過去10年間

臓治療に大きな可能性と期待が持たれており，おそらく今日のVASテクノロジーの急速な進歩を鑑みた場合，その予測は正当な観測と言って間違いない．最近では体外設置式の東の264例のブリッジ症例を分析し，移植までの生存率は69％で，遠隔期治療成績にとって感染が最も大きな問題であった．
本邦では過去10年間（1992／4〜2002／9）に心筋症に対して

洋紡LVASは体重20kg前後の小児症例に対しても装着可能なことが分かっており，体格の点のみから議論した場合，筋ジストロフィー患者にも十分装着可能である．但し，胸郭変形や既に存在する高度の呼吸不全など，筋ジス患者に特有の159例のVAS治療が施行された4）．全症例の平均補助期間は185日であり，最長補助期間は1090日（NovacorLVAS）であった．国産型体外設置式の東洋紡LVASも左室脱血で用埼玉医科大学心臓血管外科

144

重症心不全に対する補助人工心臓治療一筋ジス症例に対するVAS治療の可能性の検討−いた場合，平均補助期間は267日であり，最長補助期間は1005日であった．心臓移植環境の違いがあるとはいえ米国

先進国の中で，臓器移植制限法とも言うべき臓器移植法を持つわが国において心臓移植代替治療の要請は極めて高い．

でブリッジデバイスとしてFDA認可を得ている体外設置式
Thoratec VASをはるかに凌駕する治療成績を上げている．

その意味において，今日のわが国ではVAS治療は心臓移植以上に重要な地位を占めており，今後更に一層重要な重症心159例中2002年度末までに心臓移植に至った症例は17例（本邦11例，米国6例）あり，離脱退院症例10例，補助継続不全治療法となる．1999年に大阪大学で再開第一例日の心臓移植が実施されてから，本邦においても心筋症に対する中の症例が29例あった．本邦におけるVAS治療の適応基準
は欧米先進国に比較して著しく厳しくほとんどの症例がVAS治療は著しく増加した．しかし，1年間に約40例の新しいVAS治療症例が発生するのに対して心臓移植は7年半

VAS装着時にはIABPやPCPSなど他の補助循環からの移行
あるいは多臓器不全合併症例であり，VASなくしては一ケで22例に実施されたのみであり，ブリッジ症例は年間平均2例が心臓移植に到達したに過ぎず，VAS離脱生存および海外渡航移植をあわせてもその数は10例に満たない．すなわ

月以内に全例死亡するものと考えられる．その意味で本邦における補助継続中を含めた生存56症例に対しては，VASはち，本邦における末期的心不全症例に対するVAS治療は

立派に心臓移植の代替治療となりえているものと考えられ
る．

80％の可能性でdestination therapyの側面を持ちっていると考えるべきであろう．それ故，大部分の筋ジストロフィー
症例にとって，VAS治療は一般的な重症心不全症例よりも3．慢性心不全症例に対する延命治療としてのVAS治療受け入れやすいかもしれない．心臓移植の受け皿の議論よりもQOLの改善が主たる治療目的として限定してよいと考え心臓移植にVASがとってかわることができるか否かは，られるからである．destination therapyおいては，VAS治療症例にいたずらに入院待機を強いるよりも延命効果，社会

遠隔期mortality・mOrbidityを含めた長期予後とQOLの比較検討が必要であるが，心臓移植適応症例に対する両者の前復帰効果，QOLの改善にもっと精力を注ぐべきであろう．

向き無作為割付比較試験は全くない．しかし，心臓移植非適
応症例にするVAS治療と内科治療の前向き無作為割付試験
REMATCH studyは現在米国で進行しており，VAS治療の

5・MOF克服のための諸因子を検討：LVAS流量（Pump
FZowlndex＝PFJ）の重要性

有効性を客観的に示すエビデンンスはこの研究以外ない．中間報告5）では末期的慢性心不全129症例（NYHA、度）を対

1992年以降LVAS治療を施行した末期重症心不全症例35

象としてHeartMateVE−LVAS治療と最大限の内科治療成績を比較し，1年生存率はLVAS治療（n＝68）で52％，内科治例を対象とし，pumpflowindex（PFI，LVAS装着後2週間の平均pump流量／BSA）を指標として臓器不全からの回復の有無を，またMOFを克服しながら遠隔期に死亡した10症療（n＝61）で25％，2年生存率はLVAS治療で23％，内科治療で8％であった．LVAS治療は内科治療に対して1年生存例についてその死因を検討した．各臓器不全は以下のように定義した．①呼吸不全：酸素投与下に動脈血酸素分圧70率（P＝0．002），2年生存率（P＝0．09）ともに有意に高く，48％の死亡率の減少が得られた．生存期間の中間値はLVAS

Torr以下の場合．②肝不全：血清総ビリルビン倍2mg／dl
以上あるいはALT値 80IU／L以上．（卦腎不全：0．5

治療で長く（408日vs．150日），自宅滞在期間の中間値もLVAS治療で長かった（340日vs．106日）．また，治療1年

mL／kg／hour以下の乏尿が6時間以上続く，あるいは血清ク
レアチニン値1．8mg／dl以上．④感染：白血球数10000

後の種々のQOL ScoreもLVAS治療で優れていた．VAS治療が心臓移植の代替治療として成立するか否かは，心臓移植がどの程度実施可能な社会的環境であるかに依存する．米国／mm3以上あるいはCRP3mg／dl以上あるいは臨床的に明らかに感染症状を有する場合とした．

のUNOS統計に見られるように1年生存率80％〜90％，3年（1）臓器不全克服に必要なpumpflowの検討：LVAS補助
開始前にMOFを合併した20症例の臓器不全は，①呼吸生存率70％〜80％に比較した場合，現時点のVAS治療は米国の心臓移植適応症例においては心臓移植の代替治療とはなりえない．一方，過去5年間に本邦で実施された17例の心不全：PFI2．O L／min／m2以上 ②肝障害：PFI2．5
L／min／m2以上 ③腎障害：PFI2．8L／min／m2以上（彰臓移植症例の中で11例がVASのブリッジ症例でありその平均補助問は428日に昇る事，また現在わが国のブリッジ使用

感染：PFI3．O L／min／m2 以上を維持することによりほほ脱却しうることがそれぞれ明らかとなった．
（2）死因：全身状態が心臓移植可能な状態まで回復しながの主流となっている左室脱血型東洋紡LVAS（平均補助期間267日），Novacor LVAS（平均補助期間301日），

ら生存退院不可能であった10例の死因は，感染（敗血HeartMate VE〜LVAS（平均補助期間239日）の補助期間を考慮した場合，わが国おいては延命効果という一点だけで症）4例，脳梗塞・出血4例，VAS離脱後LOSl例，VAS
破損1例であり，脳梗塞の原因としてカニューラ近傍のもVAS治療は心臓移植の代替治療となり得るものと考えられる．それ故，心臓移植の適応除外と考えられる大部分の筋
ジストロフィー症例に対するVAS治療は承認されるべきものと考えられる．

感染（1例）や感染性脳動脈壇破裂が疑われた症例（1例）も含めると感染が原因と思われる症例は6例であった．
重症心不全症例に対するLVAS装着手術を施行するにあたって，個々の患者の状態により目標とすべきポンプ流量が4．本邦で筋ジストロフィー患者にVASを適応する際の考え方

今回の検討より明らかとなった．また，術後遠隔期に最も留意すべき合併症はポンプに起因する血栓塞栓症と共に，感染145

重症心不全に対する補助人工心臓治療一筋ジス症例に対するVAS治療の可能性の検討−

重症心不全症例に対する補助循環
左心補助人工心腹（1992−2004）

多臓器不全克服のためのVAS流量は？
補助人工心臓ポンプ流量係数（PFI）

●

呼吸不全

肝不全

腎不全

感染症

図1多臓器不全克服のためのVAS補助流量

図2 埼玉医科大学におけるVAS治療成績

体外設置型補助人工心臓

小児症例（10y，23kg）のVAS治療
1カ月後ドイツへ渡航：移植待機中
図3 小児症例に対する東洋紡LVAS（左室脱血）植え込み手術症が重要であることが判明した．

10例はMOFを克服できず死亡したが9例は心臓移植待機状

結論：感染・臓器不全合併するような症例に対するLVAS
装着術を成功させるためには，ポンプの流量が3．O

態でVAS合併症のために死亡した．安定期に入り心臓移植を目的とした海外渡航4例，2年10ケ月のVAS補助の後国

L／min／m2以上を確保できるような装置を選択するべきであ

内での心臓移植1例，現時点でVAS補助下に国内移植待機が3例である（図2）．最近の離脱4例に対しては積極的ななり，またそのような術後管理を心がけるべきであると考えられた（図1）が重要であるとかんなが得られる．

いか治療に加えて両心室ペーシング治療を実施し，3例で離脱に成功した．1例は離脱後MRSA縦隔炎で失ったが，2例は6ケ月〜18ケ月の離脱後経過で良好な心機能を維持して

6．自己心回復へのVAS治療

いる（表1）．
VAS装着症例でMOFを克服し安定期に入った症例に対してβTblockerおよびACE阻害薬を含む内科治療を再開する

7．小柄な体格に対するVAS装着可能性の検討と同時に，心電図上QRS幅が130msec以上の症例に対して積極的に両心室ペーシングを実施した．1992年〜2004年待つまでに35例の心臓移植適応症例にLVAS治療が実施され（1）東洋紡VASの小児症例に対する装手術の検討
現在，保険で使用できるVASは東洋紡VAS成人用のみ

た．その中で8例（23％）が自己心機能回復によりVASかであり，どの程度小柄な症例まで装着手術が可能かにつら離脱しえた．35例中19例はVAS装着状態で死亡し，内いての見当はない．今回，10歳（23kg，BSA＝0．91m2）と146重症心不全に対する補助人工心臓治療一筋ジス症例に対するVAS治療の可能性の検討−

表1

LVAS症例に対する両心室ペーシング治療成績（埼玉医科大学）

症例

診断

治療

C R T 有効性

転帰

1．50y ，M

DCM

V AS十
CRT（
手術 時）

無効

2．34y ，MDCM

V A S＋

有効

退 院後 死亡
V A S（1 年 4 ケ月）
V A S 離脱 生存 退院

3．34y ，M

慢 性心 筋 炎

V A S＋有効

V A S 離脱 後死 亡

DCM

CRT（
離 脱 時）V A S＋有効

M R S A 縦 隔炎
V A S 離脱 生存CRT（
離 脱 時）

4．28y ，MCRT（
離 脱 時）

入院 リハ ビ リ中EVAHEART CadaverImplantation

図4

定常流VAS（EVAHEART）の死体植え込み実験

6歳（16kg，BSA＝0．72m2）の小児症例に装着手術を実施
した．装着手術では脱血管トンネルを最適位置に設けるためには肋骨弓の角度が鈍角であることが重要と考えら目的としたVAS治療には体内設置式VASが望ましく，今回のEVAHERARTを用いた検討ではBAS＝1．3m2以上の症例で装着可能と判定された．筋ジス症例に対しては
今後胸郭変形についても検討を必要とする．

れた（図3）．但し，成人用のポンプサイズ（70ml）に対して一心拍の駆出量（20ml程度）が少なくポンプない血栓形成の防止に苦慮した．

6．参考文献（2）次世代小型植え込み型VAS（EVAHEART）の死体を用いた植え込み試験

1）許 俊鋭，西村元延：心臓移植へのVAS−その適応と問題点．医学のあゆみ 2003；205（9）：683−6872）許 俊鋭：植え込み型人工心臓の現況．矢崎義雄，山口

サンメディカル社製植え込み型VAS（EVAHEART）
は サイズ58mmX76mm（420g）で，小柄な日本人にも容易に装着が可能と考えられる．今回，献体（BSA＝1．4m2）を用いてフイテイングテストを実施，筋ジス症例のような更に体格の小さな症例に対する装着可能

徹，高本眞一，中澤 誠編集「AnnualReview循環器
2004」．中外医学社（東京）．2003，169−1743）NaviaJL，McCarthy PM，Hoercher KJ，Smedira NG，
BanburyMK，BlackstoneEH．：Doleftventricularassist

性について検討した．次世代小型植え込み型VAS（EVA−
HEART）の死体を用いた植え込み試験ではBSA＝1．4m2

device（LVAD）bridge−tO−tranSplantationoutcomespre−
dict the results of permanent LVADimplantation？

の小柄な体格でも良好なフイテイングテストが得られ，
BAS＝1．3m2程度の小柄な体格でも十分埋め込めることがAnnThoracSurg2002；74（6）：2051−62
4）中谷武嗣：2001年日本VASレジストリー．第8回日本臨

明らかになった（図4）．

床VAS研究会（2002．10．4，札幌）

東洋紡VASは肋骨弓の角度が良好であれば，手術手技
的には体重20kg程度の小柄な体格でも十分装着が可能である．しかし，ポンプサイズと一回駆出量のミスマッチ

5）Rose

EA，Gelijns

AC，Moskowitz

AJ，etal：Long〜

term use of aleft ventricular assist device for end〜

Stageheartfailure．NEnglJMed2001；345：1435〜43は血栓防止の観点から大きな問題となる．一方，延命を147

EM−algorithmによる生存関数の推定
菊池 泰樹＊，野間口謙太郎＊＊，安楽 和夫＊＊

要旨：臨床試験においては治療中止，転院などによる脱落が生じたり，研究期間の終了時における被験者の生存によって寿命のデータが得られない症例も数多くありうる．このような症例を欠損データとみなしてモデルを構築する．欠損値をもつデータの解析に広く利用されているEM−algorithmによる生存関数の推定法を開発する．
Keywords：Gamma−Weibull分布，一般ガンマ分布，EMTalgorithm

1．はじめに＝r（logc−Clogり）＋（C−1）∑申0絢

生存時間分析においては通常，生存時間での分布とj＝1

して指数分布，あるいはWeibull分布が仮定される．本nl

1

稿ではWeibull分布，およびこの分布を拡張した2つ

叩Cの分布を仮定した場合のEM−algorithm（McLachlanllJ（≡十 ∑∑ぢた
j＝0た＝1andIくrishnan，1997）による生存関数の推定法について論ずる．

法によって最尤推定値が得られるから，あえてEM−

2．データ構造

algorithmを用いる必要はない．しかし，EM−algorithm

この場合，パラメータ0＝（Tl，C）はNewton−Raphsonの妥当性について考察するため，あえてEM−algorithm

ここでは，丹後（2000）に倣って臨床試験によって得られるデータが以下のようにまとめられているとによる解析を行ったところ，これによって得られる推定値がNewton−Raphson法によって得られる推定値へ収束することが確認された．

する．
●イベントが確認された相異なる生存時間

4．Gamma−Ⅵ屯ibull分布による生存関数の推定

fo（＝0）＜fl＜f2＜…＜ち＜…＜fm

本節では3節のWeibull分布を拡張し，次の確率密・句：同じ生存時間ちを記録した症例数，do＝0
・左閉右半開区間［ち，ち＋1）に叫例が何らかの理由で追跡不能となり，打ち切られた時間榊）＝志；（吉）Cα「1exp（一（‡）C），（玩，玩，…，ちびβf≧0 （2）

・仝症例数：れ0＝∑芸1句＋∑芸。礼，jをもつGamma−Weibull分布を仮定したときの推定法について述べる．ここで，パラメータはβ＝（叩，C，α）

3．Ⅵ毎ibull分布による生存関数の推定
生存時間Tの分布に次の確率密度関数をもつWeibull
分布を仮定した場合の推定法について述べる．

である．密度関数が（2）で与えられるとき，生存関数は

柏β）＝言（吉）C￣1exp（−（吉）C巨≧0（1）志蔦（芸）Cα￣1exp（−（紳〃

g（f；β）＝P（r≧り

ここで，パラメータはβ＝（叩，C）である・密度関数が義広，。祝α−1e￣u血（1）で与えられるとき，生存関数はと積分の形で与えられ，2節のデータに対して対数尤
度関数はg（f）＝P（r≧f）＝eXpとなり，2節のデータに対して，対数尤度関数は次で与えられる．

J（β）＝∑射OgJ裾の＋∑∑logg（毎β）
J＝1＝云句 仁logr（小log…

岬）＝∑申OgJ裾β）＋∑∑logg（毎β）
j＝1

j＝0た＝1j＝0た＝1j＝1148

EM−algorithmによる生存関数の推定

Tが密度関数（2）をもつとき，∂（g）が得られたと
きの，ろた＞毎の下でのろんの条件付き確率・（Cα−1）1璃−（紆〉＋∑∑（−logr（α）

紬）＝壷宗（第）肋＋logだ′が祝α一1e一句・eXp（−（第）∂ 。いた＞ちたとなり，この対数尤度関数から通常の最尤法で最尤推定量を求める事は容易ではか−．そこで，で与えられる．ここで，y＝（ち凍，毎；J＝0，1，…，m，た＝1，2，…，叫）A‡㌘＝針を観測データ（不完全データ）とし，時刻毎で観測が打ち切られた症例が追跡不能とならなかったと仮定し

ヤ血，

齢（務）〆

たときの生存時間を鋤，とおいた．（3）式よりQ血nctionとして次を得る．

Z＝（勾た；ブ＝0，1，…，m，た＝1，2，…，叫）を非観測データ，完全データを

射再（ ））∬＝（訂，Z）＝坤ogJ触卵油紳］

として，EM−algorithmを適用する．完全データxに対して対数尤度関数は＝mo（−logJ（α）＋logc−Cαlogり）
Ill

ITl

ulj

∑弼＋∑∑elogJ回β）＝∑申ogJ的；β）
ブ＝1

j＝1

＋∑∑logJ緋誹）＋（Cα−1）j＝0た＝1∑申ogい∑∑eg…た
ブ＝1

J＝0た＝1＝れ0（−logJ「（可＋logc−Cαlogり）

可筍l∂（′）；ろた＞司＋（Cα−1）

至妙gち（〔∵…・・∴

ブ＝1＋∑∑logちたJ＝0た＝1

）

壷的C

（3）

・上言祝C′棚 十九で与えられる．

e黒た＝可log裾朽ちた＞司E（ⅩpeCtation）−Step

g回の反復後の推定値紳）＝（押，∂（ゼ），d（ ））が得られたとき，Q−functionはyが与えられたと
きの次の条件付き期待値を求めることによって＝flog曲埴封og桝等）

得られる．

㌦（。一1。一里血ご二十 ∵●二＝可筍僻）；ろた＞司，可logろ抽呵

注意 e皇狛まCを含み，仇αを含まない・亀＝可logろた世；ろた＞司・

はりもCもαも含まない．

149

EM一山gorithmによる生存関数の推定M（aximization）−Step＝∑申OgJ裾の＋∑∑logJ（zJが）Q（OlG（L））を最大にする0＝（11，C，α）EまNewton−
Raphson法によって求められる．

ブ＝1＝

J＝0た＝1mo（−logJ「（α）＋logc−Cαlogり）

M−StepのおけるNewton−Raphson法においては，ガンマ関数の取り扱いに注意を要するため，アルゴリ∑句（ら一7）C
j＝1

ズムの構成にさらなる考察が必要であることがわかってきた．

一一I llリ＋∑∑（勺J＝0た＝1

5．一般Gamma分布による生存関数の推定
本節では4節のGamma−Weibull分布をさらに拡張＋（Cα−1）

し，次の確率密度関数∑申Og（ち−7）j＝1榊）＝志；（誓）Cα￣1＋∑∑log（ちたブ＝0た＝1・eXp（−（誓）C巨≧7＞0（4）で与えられる．

をもつ一般Gamma分布を仮定したときの推定法につE（XpeCtation）−Step

いて述べる．ここで，パラメータはβ＝（叩，C，α，7）でg回の反復後の推定値紳）＝（押，∂（ ），a（ ）膏（ ））が得られたとき，Q−functionはyが与えられた
ときの次の条件付き期待値を求めることによっある．密度関数が（4）で与えられるとき，生存関数はβ（f；β）＝P（r≧り志蔦（誓）Cα−1

可（ろた一7）Cly；呵
＝可（ろた−7）C世；ろた＞司，

exp（一（誓）C）血可log（ろた−7）ly；呵

右上ニ7，′り，。祝αヤdu＝可log（ろた−7）世；ろた＞司・と積分の形で与えられ，2節のデータに対して対数尤
度関数はγが密度関数（4）をもつとき，紳）が得られたと
きの，ろた＞毎の下でのろんの条件付き確率密度関数は岬）＝∑申Og鮎潮＋∑∑logg（毎β）
J＝1

＝∑・二、

j＝0た＝1鵡（勾た）ーlogr（α）＋log三〆 ）＆（り＿1

Z錘一今（ ）

j＝1

′が

■応

プ

′t

︶

︶

）
J早

ー（誓）C〉．J叩︵＋（Cα一1）logLコ

砕），勺た＞fJん●eXp（＋∑∑モーlogr（α）

で与えられる．ここで，＋log差潮祝α−1e一句

A！㌘＝上汁叫e−心血，占（りとなり，この対数尤度関数から通常の最尤法で最尤推

穣一今（g）

堺＝（ 砕）

定量を求める事は容易ではない．そこで，前節のように完全データxを設定して，EM−algorithmを適用す
る．完全データごに対して対数尤度関数は）とおいた．（5）式よりQ−functionとして次を得る．

logJ（可β）

Q（βl∂（ ））150

EM−algodthmによる生存関数の推定

可logJ伽Z冊抽∂（ゼ）］︶no（−logIl（α）＋logc−Cαlogり）
︐舵
︶．ウノ
′
︐
︵l
e

∑句（ち−7）C＋∑∑

注意e皇つたはC，7を含み，叩，αを含まない・eg…たはTを含み，りもCもαも含まない．
M（aximization）−Step

J＝0た＝1＋（Cα−1）

Q（Cle（L））を最大にする0＝（叩，C，α，7）はNewton−
Raphson法によって求められる．

∑申og（ち−7）
j＝1

M−StepにおけるNewton−Raphson法においては，

m lり

＋∑∑亀

前節のGamma−Weibull分布の場合と同様，Gamma

ゴ＝0た＝1関数の取り扱いに注意が必要である．さらに，一般ガンマ分布の場合にはシフトパラメータTの推定法に別のアプローチが考えられる．
また，このようなシフトパラメータを含むモデルでe王で…た＝可（ろ鳥一肌頼み＞司は，分布の正則条件が満たされないため，推定値の精度の推定が困難である．この問題点についてもさらな＝だ（f−瑚榊
一新蒜（桝′〆

る研究が必要である．

＋今（ C

参考文献

ua（Lle−心血，

亀＝可log（ろた−7）桝；ろた＞司1．McLachlan GJ，Krishnan，T：The EM A1−
gorithmandextensions，JohnWiley＆Sons，
NewYbrk，1997．

＝￡嘲−7）跡榊．（二膏）log（軌1′∂（

2．丹後俊郎：統計モデル入門，朝倉書店，東京，

再（ ）−7）

2000．

㌦（ ）−1e−u血151

3年間における研究成果
尾形 仁子

Duchenne型進行性筋ジストロフィー（DMD）は若年より重篤な心筋障害を合併する場合があり，拡張型心筋症及び心不全発症のハイリスク群と考えられる．本症は骨格筋障害のため心負荷が軽減されており心横能が低下
しても無症状で経過する場合が多い．このため症状が出現した時は心不全がかなり進行していると考えられる．
DMDにおける心筋障害の問題点として1）時に短期間に心筋障害が進行することがある，2）心不全を発症してからは急速に悪化すること，3）心不全を発症してからACE阻害薬やβ遮断薬を開始した場合予後は改善されるが，長期間心不全症状の反復に悩まされること，があげられる．我々はDMDにおいては早期から心筋障害のスクリーニングを行ない，早期診断，早期治療により心筋保護に努める必要があると考えている．
0．125mg，フロセミド40mg．治療開始後約4年間心不全の発症なし．LVDdも 50mm台，％FSも20％台，BNPも20

はじめに−40pg／mlの間で経過している．
1）DMDの心不全に対する早期治療について
我々は心不全の出現以前から左室収縮能の低下している【症例−3】
現在29歳．母は保因者で心桟能は正常．伯母がDCM．ジ
ストロフィン遺伝子のexon44−47の欠矢が確認されていDMD患者10例に対しACE阻害薬とβ遮断薬を使用し経過を観察している．年齢は23．7±7．1歳，β遮断薬開始年齢19．3±5．5歳（12．5−31．3歳）．開始時のLVDd 55．7±
40．7±9．2％，BNP

る．兄がDMDであり19歳時に肺うっ血となった．心不全
症状はないが20歳代前半から心機能低下の兆候があり，ハ27．1±33．4pg／ml．観察期間 5．5±2．9年（2−10年）．使用
しているβ遮断薬はピソプロロール 7名，メトプロロール
2名，カルベジロール 1名．ACE阻害薬はエナラプリル

LVDd57mm，％FS23％，BNP 7pg／mi．現在電動車椅子
使用．現在の処方はピソプロロール5mg，エナラプリル

4．1mm，％FS17．8±5．0％，LVEF

イリスク群と判断し，22歳から治療開始．治療開始時

8名，リジノプリル 2名．10名とも今までに心不全の発症をみていない．以下症例を呈示する．

5mg，ジゴキシン0．125mg，フロセミド20mgである．
治療開始より7年間心不全症状なし．LVDd は50−52mmであり治療開始時に比べて低下傾向にある．％FSは【症例−1】
現在29歳．遺伝子欠矢は不明．DMDの家族歴なし．24

20％台，BNPも5pg／ml前後を維持している．
考歳時，LVDd63mm，％FSl0％と心桟能の低下を認めた．
BNPは20pg／mlと正常範囲．この時車椅子の生活で自覚症状なし．ACE阻害薬，引き続いてβ遮断薬を開始．現在電案

現在慢性心不全（CHF）の予後改善効果が強く実証され動車椅子を使用．現在の処方はピソプロロール2．5mg，エナ
ラプリル2．5mg，ジゴキシン0．125mg．治療開始から5年間
症状は安定している．経過中左室内腔の拡大は抑制され
LVDdは50mm台に保たれ治療開始時に比べると低下の傾向対し有効であることが明らかとなっている．DMDではNYHAIの時期に急速に心筋障害が進行する．現在まではにある．％FSの低下も抑制されている．BNPは20pg／ml以
下の低い値で経過している．

LVEFが40％前後となった時期を目安に治療を開始してきたが，至適な治療開始時期の指標の確立が望まれる．

ているのはβ遮断薬とACE阻害薬である．両者は軽症（NYHAIを含む）から重症までの幅広い重症度のCHFに文【症例一2】
現在24歳．母は保因者でDCM．15歳時ACE阻害薬開始．
17歳よ り β遮断薬を開始．治療開始時LVDd
54mm，％FS13％．安定していたが20歳時麻痔性イレウス発症．呼吸不全を併発した．以後NIVに移行．現在電動車椅

献1）IshikawaY，BachJR，MinamiR：Cardioprotection formusculardystrophy．AmHeartJ1999；137：895−902．

2）安村良男，北風政史：心不全治療におけるβ遮断薬療法の今後の位置づけ．呼と循2002；50：989−997．

子使用，夜間のみのNIVで心不全症状なし．現在の処方はピソプロロール2．5mg，リシノプリル2．5mg，ジゴキシン

札幌社会保険総合病院 内科・循環器科
152

3年間における研究成果

2）心筋ストレインイメージング【症例−3】16歳．LVDd47mm，％FS32％．後側壁の外膜

近年心エコー図（UCG）法において組織ドプラ一法を用いた心筋ストレインイメージング法が注目されている．スト側のみ心筋ストレインが負の値を呈する．

レインとは物体に力が加わった時の歪みを意味する．心筋ス
トレイン（￡）は心筋の収縮・弛緩に伴い心筋に生じる歪み

考と考えられ，￡＝dX／Ⅹ（dX：変化した心筋の長さ，Ⅹ：元の心筋の長さ）で求められる．本法で心臓の壁運動の定量案

本症における心筋障害の好発部位は左室後側壁であることが報告されている．心機能が正常で心不全症状がなくとも心エコー図上同部位の心筋ストレインに変化が生じている症例

化及び局所心機能の評価が可能となり，その有用性が注目されている．我々は心機能が正常で心不全症状のない未治療のを認めることは興味深い．DMDの心筋障害の早期発見に心筋ストレイン法が役立つ可能性があると思われた．

DMDにおいて心筋ストレインに変化が見られた症例を経験した．使用機種はGE社製Vivid7．

文【健常例】健常例での左室のradial方向への収縮期の心筋ス
トレインは正の値で経過しその後拡張末期に向けてゼロに近献1）Urheim S，Edvardsen T，Torp H，etal．Myocardial

づいていくパターンとなる．これは心筋の内膜側及び外膜側で同じパターンである．

Strain by Doppler echocardiography．Validation of a

【症例−1】17歳．左室拡張末期径（LVDd）48mm，左室内径Circulation．2000；102：1158−1164．

newmethod to quantifyregionalmyocardialfunction．

短縮率（％FS）36％．左室短軸像乳頭筋レベルの後側壁から後下壁までの心筋ストレインが内膜側，外膜側ともに負の倍を呈する．

2）NakataniS，StugaadM，HanataniA，etal．Quantitative【症例−2】11歳．LVDd35mm，％FS30％．後側壁の内膜側，外膜側のみ心筋ストレインが負の値を呈する．

3）丸尾

assessmentofshort−aXiswallmotionusingmyocardial
Strainrateimaging．Echocardiography2003：20：145−149．
健，中谷敏．組織ストレイン画像を撮るコツ．

心エコー 2003；4：1058−1067．

153脈波伝播速度によるDuchenne型筋ジストロフィー患者の循環動態の検討
今村 垂洋1），山口喜久雄1），山下 太郎2），安東由富雄3），
菅 智宏1），山下 眞史1），内野 誠2）
はじめに

結

果

Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）では四肢末梢循

DMD患者の上腕における血圧は収縮期102±14．2

環不全がしばしばみられ，日常生活に支障を来すことも多い。
DMD患者の循環動態に関して，心機能については様々な検mmHg，拡張期59．3±7．2mmHgであった。DMD患者のPWVは平均1244．5±577，6cm／Sであり20歳台における標討がなされているが，大動脈や中小動脈の機能に関しては充分に検討されていない。
四肢血圧同時測定による脈波伝播速度測定法（PWV）は

準値1150±130cm／Sと比較して上昇傾向が認められ，動脈壁の弾力性低下が示唆された。
ABIは平均0．89±0．09であり，基準値（0．9〜1．3）と比較して低下傾向があり，下肢において動脈の狭窄を疑う所見が簡便でしかも非侵襲的であり，心血管系について非常に有用なデータを提供する検査であることが知られている。
我々は，PWV測定により，DMD患者において動脈壁の得られた。
頚動脈AIの判定が可能であった11例においては，平変化，心機能を検討する目的で，DMD患者同様，進行性の筋萎縮をきたし，長期臥床を余儀なくされる疾患である筋緊均−15．1±9．7であり，ばらつきは大きいが正常範囲と考えられた。

張性ジストロフィー（MyD）患者，筋萎縮性側索硬化症

上腕における血圧はMyD患者において男性94．6±10．4／（ALS）患者の3疾患群でPWVを中心とした評価を行い，統計学的な検討も加え，DMD患者の特徴を考察した。

59．6±10．8mmHg，女性115．0±16．0／66．0±10．6mmHg，
ALS患者において男性110．2±22．8／74．2±12．O mmHg，女対象および方法

性103／71mmHgであり，DMD患者結果102±14．2／
59．3±7．2mmHgと比較して，MyD女性，ALS男性患者で高い傾向がみられた。

DMD患者15例（男性，年齢23±7．4歳，何らかの心不全

ABIはMyD患者において男性1．1±0．08，女性1．06±0．12，
ALS患者において男性1．08±0．08，女性0，85であった。
DMD患者では0．89±0．09であり，基準値0．9−1．3と比較し治療中4名，TIPPV4名，NIPPV7名）にfromPWV／ABI（日本コーリン社製）を用いて，四肢血圧，足関節／上腕血圧比（ankle brachialindex：ABI），空気容積脆波法によりて低下傾向が認められた。女性のALS患者以外，ABIの低下傾向は認められなかった。

脆波伝播速度（pulse wave velocity：PWV＝脈波伝描距
離／脈波伝播時間），頚動脈の駆動庄波／反射波比（aug一PWVはMyD患者において男性1255±244．1cm／S，女性
1633±573．4cm／S，ALS患者において男性1754±503．6

mentationindex：AI＝（反射波振幅一駆動波振幅）／脆庄）の測定を行い，20〜29歳男性の標準値（N＝74）と比較した。

cm／S，女性1591cm／Sであった。DMD患者のPWVは1244．5±577．6cm／Sであり20歳代における標準値1150±

データは平均±SDで表示した。
次に，DMD患者同様，長期臥床状態となる疾患である

130cm／Sと比較して上昇傾向が認められていたが，MyD女性患者，ALS患者においても50代における標準値，男性

MyD患者，ALS患者の3疾患群との比較を行った。DMD
患者14名（男性14名，11〜37歳；平均年齢23．0歳），MyD

1287±155cm／S，女性1230±160cm／Sと比較して，上昇傾向が認められた。

患者11名（男性8名，女性3名，39〜63歳；平均年齢52．0歳），ALS患者5名（男性4名，女性1名，52〜73歳；平均

年齢とPWVとの関係は，3疾患すべてを合わせると，相関直線はbaPWVRt＝862＋12．989（寄与率；R＜2＝0．364）であ

年齢59．2歳）に対しbaPWV（brachialTankle Pulse Wave

り，DMDのみでは相関直線はbaPWVRt＝1145＋3．673（寄与

Velocity）を測定した。さらにPWVとBNP，％EFとの相関関係を統計学的に検証した。（以下，右上下肢でのPWVを，
baPWVRt，左上下肢でのPWVをbaPWVLtと記す）

率；R＜2＝0．04），MyDのみでは相関直線はbaPWVRt＝一416＋34，137（寄与率；R∧2＝0．454，ALSのみでは相関直線は
baPWVRt＝一1725＋59．99（寄与率：R＜2＝0．987）となった。
心駆出率（EF）とPWVとの関係は，3疾患すべてを合わ

1個立病院機構熊本再春荘病院
相旨本大学大学院医学薬学研究部脳神経科学講座神経内科学分野
3〉同病態情報解析学

154脱波伝播速度によるDuchenne型筋ジストロフィー患者の循環動態の検討

せると，相関直線はbaPWVLt＝1134＋4．601（寄与率：R＜2＝0．031）であり，DMDのみでは相関直線はbaPW

頚動脈のAIは動脈硬化の初期段階で起こる内皮細胞機能障害による動脈血管壁の硬化の指標とされるが、この上昇は

VLt＝1158＋1．683（寄与率；R∧2＝0．023），MyDのみでは相関認められず、特に脳動脈においては動肱硬化が生じていない
ことが示唆された。

直線はbaPWVLt＝2404−16．473（寄与率；R＜2＝0．202），
ALSのみでは相関直線はbaPWVRt＝975＋13．758（寄与率：R∧2＝0．102）となった。

本研究において，PWVはDMD患者のみならず女性のMyD患者，ALS患者においても同様に上昇傾向がみられた

BNPとPWVとの関係は，3疾患すべてを合わせると，相関直線はbaPWVRt＝1288＋2．757（寄与率；R＜2＝0．147）であことから，これら患者において，交感神経の過緊張による動
脈壁の過収縮状態，四肢の筋萎縮における血管床の減少，血り，DMDのみでは相関直線はbaPWVRt＝1333−4．578（寄与率；R＜2＝0．312），MyDのみでは相関直線はbaPW
VRt＝1087＋5．102（寄与率；R＜2＝0．632，ALSのみでは相関

管径の減少などが関与し，動脈の弾性が低下している可能性が考えられた。
DMD患者のABIは平均0．89±0．09で，基準値（0．9−1．3）と比較して低下傾向があり，下肢において動脈の狭窄を疑う

直線はbaPWVRt＝1981−0．845（寄与率：R∧2＝0．025）となった。

所見が得られたが，MyD患者，ALS患者ではこのような傾向はみられなかった。MyD患者，ALS患者は股関節に屈曲拘精はないことから，DMD患者においては，長期の車椅子

BNPと心駆出率（EF）との関係は，3疾患すべてを合わせると，相関直線はbaPWVRt＝56．65−0．077（寄与率；R＜2＝0．053）であり，DMDのみでは相関直線は生活により下肢の関節に屈曲拘稲が生じ，これにより動脈が圧迫され狭窄が生じている可能性が考えられた。

baPWVRt＝49．7570．158（寄与率；R∧2＝0．047），MyDのみ
では相関直線はbaPWVRt＝67．84−0．126（寄与率；R∧2＝0．511，ALSのみでは相関直線はbaPWVRt＝42．3＋2．281（寄与率：R＜2＝0．026）となった。
考

DMDでは年齢とPWVとの相関がないことから，患者の年齢層が若く，年齢による差が動脈変化として現れにくいことが考えられる。MyDは年齢，BNP，EFともPWVと良く相関することから，MyDは心機能の変化，動脈変化も年齢に応じて比較的ゆっくりと進行していることが想定された。
DMDはBNPとPWVが負の相関となることは，血管の脆弱

察

DMD患者のPWVは動脈硬化の評価法として有用とされ、性が血管の柔らかさとして表現されていると考えられた。
これらのことから，MyDにおいて，PWVは心機能の程度

動脈壁硬化、弾性低下に伴って上昇することが知られている。
また、高血圧では上昇し、下肢の動脈狭窄に伴い低下するとを直接的に示す指標になりうると考えられ，DMDにおいては，PWVは血管平滑筋の変性の程度も含めた症状の進行度の指標になりうる可能性があると思われた。

される。DMD患者においてPWVの上昇がみられた原因としては、大動肱、小中動脈において中膜平滑筋のジストロフ
ィンが欠損し、動脈の弾性が低下していることによる可能性
や、交感神経の過緊張による動脈壁の過収縮状態が影響を及

臨床的に簡便で，侵襲のない検査で計測可能なPWDが心機能の評価となりうるかどうかを，症例数を増やし，統計的検証をさらに進めることで検討していきたいと思う。

ぼしている可能性などが考えられた。

155

筋ジストロフィーの脊柱側琴治療プロジェクト研究
分担研究者：安東 範明
共同研究者：川井 充★，高相 晶士★★，小林 顕…，井ノ上 博也★★★★
1．筋ジストロフィーにおける脊柱側等マネージメントの現状
要旨：全国の筋ジストロフィー担当27国立療養所等を対象に，脊柱側等のマネージメントの現状調査をおこなった．回答施設数20施設．回答率74％だった．側雪未発生例に対し予防のための理学療法を施行しているのは14施設（70％）．施行していない6施設の主たる理由は，理学療法士の人員不足だった．手術については，自施設で施行可能な施設は，筋ジス専門病棟を持たない千葉東病院を加えると6施設で，整形外科が無く不可能9
施設．整形外科は有るが不可能6施設だった．整形外科があっても不可能な理由の主なものは，整形外科医の数の不足，整形外科医が脊柱専門でない，手術室などの未整備，リスクが高すぎるから，だった・過去に手術症例を経験した施設は3施設（15％）で，その内，自施設で行ったのは1施設，他施設に依頼は2施設だった．施行
経験のない施設は17施設（85％）に及んだ．側雪の保存的治療について，何らかの対策を行っているのは，17
施設（85％）で，その内訳は理学療法が17（85％），体幹装具が14（70％），その他が5（25％）だった・今後，既手術症例の追跡調査や，手術の普及，術前術後マニュアルの整備と紹介状フォーマットの作成，予防法と保存的治療法のエビデンスの見直しや標準化が必要である．

はじめに（14％）．25％以下3（21％）だった．施行していない6施設の主たる理由は，理学療法士の人員不足，既に側等発生後のDuchenne型筋ジストロフィーに高頻度にみられる脊柱側患者が入院してくるから，などだった．理学療法以外の予防対策を行っているのは12施設（60％）で，その主なものは
軟性コルセット，車椅子の適合，車椅子へのスペーサーの工夫，良座位姿勢の徹底した指導だった．
手術については，自施設で施行可能な施設は，筋ジス専門

琴は，歩行不能になる時期から急速に進行する．側考は座位
バランスの悪化を招き，ADLに対して影響を与えることに加え，心肺枝能への影響も重大である．今回我々は，全国の筋ジストロフィー担当27国立療養所等を対象に，脊柱側等のマネージメントの現状調査をおこなった．

病棟を持たない千葉東病院を加えると6施設で，整形外科が無く不可能9施設．整形外科は有るが不可能6施設だった．
整形外科があっても不可能な理由の主なものは，整形外科医の数の不足，整形外科医が脊柱専門でない，手術室などの未対象と方法

整備，リスクが高すぎるから，だった．今は不可能だが，将来可能になると答えた施設は無かった．過去に手術症例を経験した施設は3施設（15％）で，その内，自施設で行った1

対象は，全国の筋ジストロフィー担当27国立療養所等に所属する筋ジストロフィー研究川井姓の班員．19項目の質問からなる調査を実施した．調査票の配布と回収は，主とし施設，他施設に依頼は2施設だった．施行経験のない施設はて研究班のメーリングリストを通して電子メールで行った．
質問19項目の内訳は，1．脊柱側等発生以前の予防対策に17施設（85％）に及んだ．施行症例は総計で20例あり，平
成9年以前10例，平成10年1例，平成11年2例，平成12年

関するもの6項目．2．脊柱側等の手術に関するもの4項目．
3．脊柱側等発生後の保存療法に関するもの9項目だった．

2例，平成13年2例，平成14年3例だった．
側等の保存的治療について，何らかの対策を行っているの

結果と考察

は，17施設（85％）で，その内訳は理学療法が17（85％），
体幹装具が14（70％），その他が5（25％）．保存的治療の有効性について，保存的治療を施行している施設の班員の回答は，有効だと思う8人（47％），有効ではない3人（18％），
どちらとも言えない6人（35％）だった．保存的治療を行っ

回答施設数20施設．回答率74％だった．側等未発生例に対し予防のための理学療法を施行しているのは14施設（70％）．その内容は，関節可動域訓練14（70％）．歩行訓練
12（60％）．起立訓練13（65％）．その他4（20％）．理学療ていない3施設の班員からの回答で，理由としては，効果がないから1人，特に理由はなく0人，その他2人だった．側考に伴う座位バランスの悪化に対して，対策を講じている施
設は18施設（90％）．内容は，体幹装具10（50％），車椅子法施行率は14施設中で，拒否されない限り全例8施設（57％）75％以上1（7％）．50〜75％0（0％）．25〜50％2

国立病院榛構奈良医療センター神経内科●国立病院横構東埼玉病院神経内科，●●国立病院枝構千葉東病院整形外札…国立病院機構あきた病院療育指導科，…●国立病院機構奈良医療センター神経内科
156

筋ジストロフィーの脊柱側等治療プロジェクト研究への挿入具の工夫13（65％），座位保持装置9（45％），その他の工夫として，車椅子の適合に留意，電動車椅子のコン
トローラーの位置に配慮などがあった．

的治療法のエビデンスの見直しや標準化が必要である．また，今後の手術例に対しては，効果判定を視野に置き，手術を選択しない群（保存的治療をする群としない群）との比較調査を厳密にする必要がある．

今後，既手術症例の追跡調査や，手術の普及，術前術後マ
ニュアルの整備と紹介状フォーマットの作成，予防法と保存2．脊柱変形矯正手術の満足度について
要旨：欧米で盛んに施行され効果を上げている脊柱変形矯正手術は，本邦においては，まだ限られた施設でしか行われていない．今後，この手術の普及活動を進めるにあたっては，この矯正が，実際に患者の生活の質の改
善に結びつき満足を与えているかどうか，確認することが大切である．この手術を実際に体験した患者の親御さんに，この手術についての正直な感想を聞くべく，アンケート調査を行った．結果，座位保持能力の改善，美容上の改善で特に満足度が高く，症例によっては排疫が顕著に容易になり呼吸器の改善にも結びついた．全般的に，若干の問題点は残しながらも手術結果を肯定的にとらえ満足度の高さが認められた．この手術の普及が望まれるとともに，術後の対策を再検討する必要性が示唆された．

（自分で自分をどう考えるか，など）．質問18，生活の質．
はじめに

質問19，全体的に見て，手術は成功だったか．質問20，神経や筋肉の病気で，脊柱側等を持った他の患者に，手術を受けることを薦めたいか．質問21，脊柱側等の手術についての自由な感想．

海外では，Duchenne型筋ジストロフィーにおける脊柱側等の治療として，手術による矯正が当然のように行われている．一方，日本では少数の患者しかこの手術を受けていないのが現状であり，今後の普及が期待されている．
手術により脊柱側琴は確実に改善される．しかし，普及活結果と考察動を進めるに当たっては，この矯正が，実際に患者の生活の質の改善に結びついているかどうか確認することが大切であ

10例の回答が得られた（回収率83％）．調査時の患者の年
齢は13歳2ケ月から20歳8ケ月．手術時の年齢は11歳6ケ

る．生活様式など文化の異なる日本において，この手術が術後実際に患者や主たる介助者である両親に満足を与えたかど

月から14歳3ケ月．全例が，手術による矯正度は良好な症例だった．

うか検討することは重要である．そこで，この手術を実際に体験した患者の親御さんに，この手術についての正直な感想を閉くべく，アンケート調査を行った．

質問1については，はいもちろんが2，多分受けさせるが4，わからないが4．いいえと答えたものは無かった．質問2，

対象と方法

静の時期もあり，歩行や移動能力の維持には不利な点が多く厳しい結果が予想された設問であったが，悪化はなくむしろ改善したと答えたものが3例あったことは注目すべき結果と歩行や移動が，大きく改善0，中等虔改善2，少し改善1，不変7．手術前後の時期も筋力の低下は続くのに加え術後の安現在，本邦での脊柱変形矯正手術は国立療養所千葉東病院の整形外科によるものがほとんどである．そこで国立療養所
千葉東病院で，脊柱側等矯正手術を受けた12例の患者の父言える．質問3，座位姿勢が大きく改善4，中等度改善3，少し改善3．質問4，座位保持の際，術前上肢を使っていた8親もしくは母親に質問紙法で21項目からなる満足度調査を例で，大きく改善3，中等度に改善1，少し改善1，不変3．
さすがに座位保持能力の改善については満足度が高かった．

施行した．アンケート内容は以下の通りである．尚，術後の質問については，術後1年位の時点の様子を思い出して回答してもらった．

良好な座位姿勢が上肢を自由にさせていることが伺えた．質問5と質問6に関しては全例で術前から困難はなかった．質

質問1，もし，もう一度機会があれば，（たとえば，もう一人，筋ジスの子がいて，脊柱側等の治療をすると仮定した場

問7，日中の活動が中等度に改善3，不変5，悪化2．悪化の内容としては，術後長時間座位を取れるようになったが，それに伴い，腎部（坐骨結節部）の痛みや皮膚障害が生じたこ合）脊柱側等の手術を受けさせたいかどうか．質問2，歩行を含む移動能力の改善度．質問3，座位保持の改善に関して．

とを理由に挙げている．クッションの工夫などによる苦痛軽減対策が今後の課題と考えられた．質問8に関しては1例で質問4，座位保持の上肢の関与．質問5，食事動作．質問6，
消化器機能．質問7，日中の活動（通学したり，読書をした

術前の体幹装具の使用があり，それは術後に外れた．質問9

り，遊んだりなど）．質問8，体幹装具の必要性．質問9，碍
瘡．質問10，呼吸器．質問11，痛み．質問12，その他の健で全例術前に得瘡などの皮膚障害は無かった．前述のように，
むしろ長時間座れるようになったことで術後の腎部の得瘡対策が問題となった．質問10で，7例は術前から呼吸器の問題

康上の問題．質問13，睡眠．質問14，陰部のケア（清潔など）．質問15，排泄．質問16，美容．質問17，自己イメージは無かった．呼吸器の問題があったとした3例は，術後に大157

筋ジストロフィーの脊柱側等治療プロジェクト研究

きく改善が1例，中等皮に改善が1例，不変が1例だった．

で食事が困雉になった．手元を見るのが雉しく読書やゲーム
ボーイが困難になった．」「抱きかかえて介護する際，術前より痛みを訴えることが多くなり介護が困難になった．」だっ

質問11は全例術前から鎮痛剤の服用は無かった．質問12のその他の健康については自由回答形式にしたが，術後喀痕のた．質問19，手術は大成功3，まずまず成功5，少し成功1，
変化はなかった0，失敗だった0，無回答1．質問20，他患排出が極めて容易になったとする意見がある一方，術後疲れやすくなったとした意見が1例みられた．質問13，睡眠障害のあった2例は術後に改善した．質問14の陰部ケアに問題のあった1例は術後改善した．質問15で術前の更衣困難は5者に絶対薦める1，たぶん薦める6，わからない3，薦めない
0．質問21，「美容上の改善で友人と積極的に楽しく付き合例にあり，これは術後大きく改善が1，不変4だった．質問
16の美容上，大きく改善5，中等皮改善2，少し改善2，悪うようになった．」「以前は風邪をひくたびのどがゼロゼロして苦しそうだったが，術後は排癌がすごく楽になった．」「術化1．悪化の内容として，「術後，座位で体が横に倒れてしまうようになり，支えが必要になり美容上悪化したと思う．」

後特にメリットを感じなかったが，今後呼吸不全など重症化していくことを考えるとやってよかったと思う．」問題点のという回答だった．美容上の満足度も高かった．術後，写真をとるのが楽しみになった．と特筆した回答もみられた．質問17セルフイメージは大きく改善3，少し改善4，不変3．

指摘としては，「病院が家から遠く大変だった，手術が各県で可能になってほしい．」「首が不安定なまま残ったので首がしっかりすわるようにしてほしい．」がみられた．以上，問質問18の生活の質の改善は患者本人で，大きく改善1，中等

題点を残しながらも，手術結果を肯定的にとらえ満足度の高さが認められた．術後の満足度の高さからも，この手術の普度改善5，不変2，悪化2．親で，大きく改善1，中等度改善
3，少し改善2，不変2，悪化2．悪化を選んだ理由は，「背筋が伸びて座高が高くなったため手が口まで届かなくなり自力及が望まれるとともに，術後の対策を再検討する必要性が示
唆された．

3．脊柱変形の保存的治療についてのまとめ
要旨：筋ジストロフィーの脊柱変形，特に脊柱側守に対する保存的治療について大きく3つに分けて概説した．
（1）脊柱変形の発生予防においては，良好な座位姿勢を保つ習慣を身につけさせることが何より大切である・
歩行は脊柱の能動矯正として働くので，各種の下肢装具によって歩行可能な期間を延長させる．装具起立訓練や起立台を用いた起立訓練を行う．（2）脊柱変形の進行予防については，硬性の体幹装具は適応が因数であり軟性コルセットによるトータルコンタクトな矯正を行う．そして（3）脊柱変形によって生じたADLの低下に対する対策，とりわけ座位保持対策としては，各種の座位保持装置やクッションを，患者の状態に合わせて使用していく．すなわち，全体的な方針としては，できるかぎり脊柱変形の発生を予防する．そして発生に気づいたが様々な事情で手術が困難な場合，利用できる進行阻止手段や座位保持対策を組み合わせ，フルに活用することが重要である．
ついて，脊柱変形の発生予防から，進行予防，そして座位保持対策と，生活指導から理学療法，装具療法まで，ありとあらゆる保存療法を組み合わせ並行して使用し，手を尽くしてはじめに頑張った．そして結果的に20度の構築性の側等が生じた場

筋ジストロフィーの脊柱変形，特に脊柱側琴に対する保存的治療（手術によらない治療）には大きく分けて3種類があ合，これは対策の効果が出た結果か否かは厳密にはわからないのである．
evidenceを求めるのが非常に難しい分野であるが，それる．すなわち，（1）脊柱変形の発生予防，（2）脊柱変形の進行予防，そして（3）脊柱変形によって生じたADLの低ぞれの対策に明確なevidenceが乏しいにしても，現実から日をそらして，脊柱変形が進行していくのをただ見送るのは下に対する対策，とりわけ座位保持対策である．
保存的治療については，（2）の脊柱変形進行予防対策としての硬性の体幹装具を思い浮かべる方が多いと思う．そし避けたい．まずはできるかぎり脊柱変形の発生を予防する．
そして発生に気づいたが様々な事情で手術が困難な場合，利用できる進行阻止手段や座位保持対策をフルに活用することて，この体幹装具はしばしば適応が困難で，患者に皮膚障害の苦痛，座位での上肢を使った作業に制限をもたらしてしまう不満，呼吸運動を妨げてしまう苦痛などにより，よほど熟練したスタッフが，四六時中患者に付き添うほどのケアが可が重要であろう．
（1）脊柱変形の発生予防対策
A．脊柱変形の発生予防対策

能な環境で以外，長期使用に耐えないことがあり，途中で放棄されたり，無効と結論付ける報告も見られる．
それ故，ともすれば「脊柱変形にたいして手術以外の保存的治療は無効である」といった，保存的治療全体を否定して脊柱変形に関しては，病勢の進展に伴い脊柱変形，それに関連し惹起される胸郭の変形が大きな問題となる．野島は以下のように要約している．

しまう錯覚に陥る危険性がある．確かに，保存的治療に対する厳密な効果判定は雉しい．なぜなら，比較対照を置いた客① 脊柱変形は，側考の形で進展するが，その際，病勢の進展とともに増悪を示し，とくに12−13歳頃に急激に増悪する観的なトライアルが困難だからである．例えば，ある患者に
158

筋ジストロフィーの脊柱側等治療プロジェクト研究進行型と，側等皮が20度以下にとどまり進展の傾向を示さいだろう．その時，忘れず座位姿勢について指導する．ポイ
ントは，椅子の背もたれになるべく腰を近づけ深く腰掛けるない非進行型に大別される．
②（丑の進行型はGibsonの本症Duchenne型に発生する側

こと，すなわち腎部を極力背もたれに近づけ骨盤が後傾するのを防ぐ．背筋を伸ばし，左右対称なまっすぐな姿勢をとる

等型式に関し，GroupI〜Ⅳの経過を呈し，unStableな
pathwayを示す．非進行群はGroupI〜Vの経過を呈し，
stableなpathwayを示す．
③ 脊柱変形は当初は非構築性であるが，側等の進行とともことを指導する．学校側から，筋ジストロフィーについての講演会の講師を頼まれたならば，校内の環境を実際に見るこに構築性，rigidなものとなり，そこにいわゆるcollapse
spineを形成する．

とができるし，校長先生以下の教育スタッフの方々に脊柱変形防止の重要性を説明し，協力を要請する良い機会なので，喜んで引き受ける．

④ 進行型は進展とともに後考を伴い，側等皮の増悪とともに骨盤の傾斜も著明となる．当初，胸椎型，ついで胸腰椎型

各学期末あるいは学期初めの診察の際はできれば担任もし
くは養護の先生に同行をお願いし，学校での良座位姿勢の達Cカーブパターンに推移する．非進行型は胸椎型カーブパターンを示す．

成度を確認する．
日常生活場面で，患者がどのような姿勢で過ごしているか（9 骨盤傾斜とともに進行型では後考の形成，非進行型では前等の形成（いわゆる当初より仲立脊柱）をともなう．このを把握し，姿勢の崩れがあるようなら早期発見し，姿勢が崩れる原因を分析し，対策に結び付けなければならない．先生

際，前者進行群において，病臥期（stage7の末期〜8）においては後考が前琴で変化し，同時に骨盤が回旋する様相（Gibsonのいう転換）がみられる．

には学校での姿勢のスナップ写真を，親には自宅での写真を何枚か撮ってきてもらい，理学療法士と相談して分析するのが良い．

⑥ 以上の側等変形は当然肺活量の低下をもたらす．拘束性
肺機能障害をきたし，肺胞低換気，高炭酸ガス血症をともな

筆者らは，傍脊柱筋Ⅹ線CTを用いて上位胸椎から下位腰椎レベルまでの傍脊柱筋のCT値を測定し，傍脊柱筋の変性
度と脊柱側琴との関係を検討した．そして，中部腰椎レベルの筋変性が最も強く，レベルが上がるにつれて傍脊柱筋は保う低酸素血症をきたす．このことは心に直接影響を与え，元来本症により侵される心筋変性に加え心障害を加速せしめるという重大な結果をもたらす．

たれる傾向があること，変性が初期から強い中部腰椎レベル⑦ 本症にみる脊柱変形発生の要因には，病勢の進展に伴う，の傍脊柱筋の変性に左右差があると，比較的保たれた側を凸とする脊柱側琴が生じることを見出した4）．まだ歩行可能な

脊柱仲立筋の減弱に加え，Siegel，松家らの強調せる歩行可能期における下肢の拘縮変形，とくに，それらの程度の左右不均衡がおおきな役割を演ずるものと考えられる．そこに座下肢機能Stage 4の時期に一度傍脊柱筋CTの検討を行い，左右差を認めた症例については将来の進行が危険視される．
筆者の施設では，良姿勢指導の強化や立位訓練の強化等を位での習慣的な不良姿勢，肥満など，脊柱に加わる機械的不均衡などが関与するものと考えられる．

行うが，習慣の要因でどうしても仲立の姿勢を保つのが不得
手な症例の場合は，脊柱伸立位の姿勢で体幹の形に合わせて⑧ 上述3に開通して，装具療法実施例に関しては，その中断後に側等度が急激に増加する．また，非進行群において，実施中のもの，経験したものが多く認められる．このことから，装具療法は一応高く評価されるべき事実と認められる．

型を採り，座位保持装置を作成し使用してもらっている．座面の形も腎部の形状に添っているため長時間の移乗が可能と

また，DMDの脊柱変形は，体幹を支持する筋群の筋力低なり，長座位姿勢を長時間保持する助けとしている．この，座位保持装置を用いた脊柱変形発生予防は，歩行可能期か，下によって脊柱のcollapseによって生じ，歩行不能になる頃より急速に増悪するとされる．これらの事実が示すことは，あるいは車椅子期に入った直後で，未だ脊柱変形が生じる以前から行うべきであり，一旦生じた脊柱変形の進行予防とし下肢の筋力低下が進行し，歩行困雉が生じ，遂には歩行不可
能となり車椅子に移行する時期，この歩行不能になる前後のデリケートな時期を，いかに上手に通過させてあげるかが，脊柱変形発生予防のために最も重要である．

ては効果が乏しいものと考えている．
C．歩行可能な期間を極力延長させる

ところが，この時期は，未だ呼吸不全や心不全など内科的問題が顕在化する前である．病院との関係もそれほど密接で間を延長させるよう努力する．そのためには，関節の可動域
訓練は欠かせない．下肢の諸筋肉をストレッチし，立位姿勢の悪化を予防する．あくまでも暴力的にならないように注意

歩行可能な時期には，歩行自体が脊柱に対して能動矯正として作用していると言う考えに立ち，できるだけ歩行可能期

はなく，特別な管理を受けていない場合があり，大切な時期をフォロー無く過ぎてしまうことがある．出す薬が無くとも，頻回に患者を診察する桟会を持ち，まずはこの時期の変形予防に全精力を注ぎ込む必要がある．

しながら，関節の最大伸展位を10秒間保持する伸長運動訓練（stretch exercises）を1E］1回ないし2回行う．また，下肢装具を利用して歩行可能期間を延長させる．筆者らの施設では，コンピューターを用いた歩行分析を応用し，患者ごB．日常で良好な座位姿勢を保つ習慣を身につけさせることが何より大切につけさせることが何より大切との踵高や1ateralwedgeの設定，フレアーの設定などを行った靴型装具を使用し，歩行可能期間を可及的に延長しようと試みている．

小学校入学直後から，左右対称な背筋を伸ばした良好な座位姿勢を常にとらせるように指導することが，脊柱変形予防のための第一歩である．小学校入学はひとつの節目であり，親御さんのみならず，担任の先生方からも「学校生活で何か

D．起立訓練は特に重要
毎日20分以上の起立訓練を実施する．自力での立位保持が困難となったものは，胴付き長下肢装具などを利用し装具注意するべきことはありますか．」と質問を受けることが多159

筋ジストロフィーの脊柱側等治療プロジュクト研究

起立訓練を行ったり，起立台（ティルトアップテーブル）を

以上のように，硬性の体幹装具の適応は大変難しい．あえ

利用して訓練を行う．起立台の場合，膝，足関節を固定することでハムストリングやheelcordなどの伸長訓練にもなる．

て進行予防を座椅子型装具や硬性コルセットで行おうとする（2）脊柱変形の進行予防対策と，装着は容易だが，徐々に体幹に対して体幹装具がずれていったり，どうしても装具と強く接する部分が生じ，痛みのため長時間の装着が困難であることが多い．そのため結果的

A．変形の増悪阻止，改善を目的としての伸長運動訓練
能動的運動機能訓練は，当然，変形の増悪阻止，改善にもに実用的なのは軟性コルセットということになる．その場合矯正力が問題となるが，徳島病院での例のように，個々の症有効であるが，関節，筋，腱の短縮，退編の防止のためには，
いわゆる筋，腔の伸長運動訓練（stretch exercises）が施行

例に応じて丁寧に適応し，軟性コルセットに除圧のためのムートンの内張りやスポンジパッドを利用することで，十分な矯正効果と長時間の装着による進行予防効果を待ている．軟される必要がある．変形の発生予防の項に述べたのと同様に，関節の最大伸展位を10秒間保持する伸長訓練を1日2回，各性コルセットは強度においては硬性コルセットに劣るが，このように体幹に対してトータルコンタクトによって矯正する
方法は有効である．理学療法士の指導の下，ぜひ試みたい．
軟性コルセットの効果についても，厳密な客観的，数量的判

関節に対し行うのが望ましい．
腱，筋に対する伸長訓練については，下肢の腸腰筋，ハム
ストリングス，腸脛靭帯，heelcordに重点がおかれる．
尚，機械的伸長訓練としては，起立台（ティルトテーブル）

定はなかなかに雉しい．しかし，筆者の経験でも確かに良好な効果を上げている感触がある．発生直後の変形が軽度なうを用い，膝と足関節を固定し，ハムストリング，heelcordなどの伸長を図る機械起立訓練がある．脊柱変形発生あるいは進行予防の観点から極めて重要な訓練であり，日々20分

ちに，ぜひ他の治療法と組み合わせてトライすべき選択肢だと思う．

程度は施行したい．
B．体幹コルセットによる進行予防の問題点（3）脊柱変形に伴う座位保持困難に対する対策一車椅子期

高度の側等を伴う症例に対しても胸椎装具は用いられるが，これは矯正を主たる目的にしているのではなく，体幹筋の座位保持対策
A．座庄分散型車椅子用クッション

力の弱化による姿勢悪化を防止するのが目的である．筋ジス
トロフィー患者はシートベルトに寄りかかった姿勢，すなわ

長時間の座位姿勢を支える座面の工夫に関しては，様々なタイプの車椅子クッションが開発され市販されている．中でち前傾位で電動車椅子を操作するので束縛が強すぎると運転姿勢をとるのが困難と訴え，胸椎装具の受け入れは良くない．

も座圧の分散が良好で，手軽に使用できるものとして，アメリカ合衆国のNASAで開発された庄分散素材「テンパーフ

このように，筋ジストロフィーの体幹装具療法は，長期間使用させるためには患者や家族の理解と協力が必須である．矯ォーム」がある．これは，加えられた圧の大きさに応じて形状を変化し，圧を分散する素材であり筆者らは庄計測センサ

正効果に加えて，患者や家族のQOLと受け入れを考慮しなければいけないところに，筋ジストロフィーの装具療法の最大の困難が存在する．

ーを用いてその効果を確認している．1例を示す．
症

例

また，Siegel先生は体幹装具について以下のように述べている．体幹装具は短期間の日中，30度以下のカーブに対して，あるいは脊柱の矯正固定術後に座位のバランスを維持するため，あるいは脊柱固定術が医学的には本質的に適応では症例は17歳，男性，DMD，下肢機能障害虔ステージⅦ．
脊柱左側等32度＋後考（胸腰椎型）．左坐骨結節部に座圧の集中があり，同部に痛みや皮膚障害を繰り返していた．座庄ない（すなわち，肺活量が1回換気量と同じ値を示し，肺機分析の結果，テンパーフォーム製クッションを使用すると，能が著しく阻害されている時など）とき，長期にわたり座位
姿勢を保持するために用いられる．
硬性の体幹装具は3点で固定され，腰椎の前琴に対して腰座面の圧が有効に分散し，坐骨結節部への強い圧の集中が減少することがわかった．このクッションを車椅子に乗せて使用したことで，苦痛は顕著に改善し，長期の使用で裾瘡など椎部に良く適合した胸椎装具は脊柱の側方運動を制限し，強の皮膚障害も改善した．ただし，このクッションは，その圧分散のメリットの反面，上体が傾いた場合，どんどんその方

剛性（rigid）の動かない腰椎前等位で仲立した脊柱を形成するようになる（可槙性のある腰椎が脊柱に関して種々の障害に対して防護的なものか明らかにされていない）．そして，

向に座面が沈み込み，自力で上体を起こせない患者の場合，座位姿勢の保持という面ではデメリットがある．したがって使用時期としては自力で座位姿勢をある程度はコントロール
できる時期までか，シートベルトで強力に上体を固定するな
どの対策が別に要求される．もはや，自力で上体を固定でき

以上の経緯により，側等の進展を遅らせる．しかし，このよ
うな装具は，傍脊柱筋の弱化をもたらし，カープの進展を制御することができず，時には肋骨の運動性の障害をもたらし，肺機能を低下させることも少なくない．

ない高度機能障害の時期には別の対策が求められる．
B．適切な座位保持対策の選択

また，ミルウォーキープレース（Milwaukee brace）は，
本来は動的装具であり，筋ジストロフィーの場合，装具装着
下で運動訓練を実施するに足る筋力が十分無いので有用でないとされている．

庄分散性が良好な座位保持装置として，Pin・dot社製の「コントールU」がある．これは「Kiss simulator」とよばれる作成システムを用いて製作される座位保持装置である．
Kiss simulatorの座面と背もたれとなるゴム製のバッグの中

C．軟性コルセットをもちいたトータルコンタクトによる矯正には多数の小さなビーズ玉と空気が入っており，患者を座ら160

筋ジストロフィーの脊柱側等治療プロジェクト研究

想され，良い座位保持姿勢（脊柱伸立位）を早期から強制的に持続的に保たせる必要がある場合が考えられた．

せた後，エアポンプを用いてバッグ内の空気を抜くことで，ゴム製バッグには患者の腎部や大腿，体幹背部の形どおりの型が残る．このバッグに残った型の上に整形外科用のギプス

尚，これらの座位保持対策がADL向上に役立っているか
評価することが大切である．そのひとつとして座位姿勢の改

包帯を巻き陽性モデルを作成し，これの形にウレタンフォー
ムで座位保持装置の座面と背もたれを作成する．したがって座面の庄分散性に優れ，作成の仕方によっては上体が各方面に傾いた時の支持性も良好である．

善が上肢機能の改善に結びついているか否かの確認が必要である．客観的，定量的かつ簡便で患者に負担が少ない上肢機能評価システムの開発が望まれる．

筆者らは，庄分析で各種のクッションや座位保持装置の特性を比較検討した．その結果，以下のような結論に至った．

おわりにすなわち，一般的に，まだ車椅子期に入ったばかりで，主として手動型車椅子を使用しており，これを自分で操作でき，脊柱変形の保存的治療法について概説した．末だ本邦では，全ての地域で脊柱変形の矯正手術が問題なく行える状況には無い．今後も保存的治療の重要性は変わらないだろう．保存

活動性の高い時期は通常のウレタンフォームクッションを使用する．次に，電動型車椅子に移行したが，自力での座面の調節が可能な時期はテンパーフォーム性クッションを用い的治療のカギを握るのは，治療する側が，常に脊柱変形の危険性を念頭に於いて患者を見ているかに尽きると思う．いまる．そして，もはや自力で座面の調節ができず，一定の座位姿勢を続けることを余儀なくされた時期には，コントールUなどの体の形に合わせて作成するタイプの座位保持装置，それも必要に応じて，座圧のピークの部分（坐骨結節部など）まで述べてきた中で，一番重要な対策をひとつ選べと問われれば，迷わず小学校入学時からの良座位姿勢指導だと言い切を切り抜き調整したものが適切だと考えられた．これに対しの悪い茨の道かもしれない．しかし困雉を十分承知した上で，使える手段は全て利用してこの問題に当たっていきたい．

れる．保存的治療による対応は労多くして益が少ない，効率て，早期から座位保持装置が望ましい場合としては，脊柱変形が高度で，通常のクッションでは座位保持が困難で，体幹の支持が強く要求される場合や，今後の体幹変形の進行が予4．筋ジストロフィーにおける脊柱変形の治療・ケアマニュ
アル平成15年度には，実際に手術を受けた患者さんとその親御さんを対象に，手術の満足度を調査した．結果，満足度の高さが明らかになった．手術を受けられる地域は限られるが，実際に施行されるとその効果は高いことがわかった．

はじめに

このように脊柱変形のマネージメントの現状は，地域によって，また，施設によって大きな差が存在した．標準的な脊平成14年度には，全国の筋ジストロフィー担当27国立療養所等を対象に，脊柱側考のマネージメントの現状調査をおこなった．側考未発生例に対し予防のための理学療法を施行しているのは70％．施行していない施設の主たる理由は，

柱変形マネージメントマニュアルの必要性が示唆された．今
回，我々は筋ジストロフィーの脊柱変形マネージメントマニ
ュアルの作成を行った．

理学療法士の人員不足だった．手術については，自施設で施行可能な施設は，筋ジス専門病棟を持たない千葉東病院を加対象と方法

えると6施設で，整形外科が無く不可能9施設．整形外科は有るが不可能6施設だった．そして，現実に定常的に手術を読者として想定された対象は，全国国立病院機構等の筋ジストロフィー担当施設に勤務している医師，看護師，理学療行っているのは千葉東病院1施設のみだった．整形外科があっても不可能な理由の主なものは，整形外科医の数の不足，整形外科医が脊柱専門でない，手術室などの未整備，リスク

法士，作業療法士などである．これら担当者が，脊柱変形の諸問題に対応するとき参考にできるハンディーなマニュアルの作成を考えた．マニュアルの企画・編集をプロジェクトリが高すぎるから，だった．今は不可能だが，将来可能になると答えた施設は無かった．過去に実際に手術症例を経験したーダーの安東が行い，各章の執筆を脊柱側等プロジェクトの施設は15％で，その内，自施設で行い得たのはわずか1施設だった．施行経験のない施設85％に及んだ．側等の保存

川井，高相，小林，安東が分担して担当した．

的治療について，何らかの対策を行っているのは，85％だった．意見としては，「手術も考慮したいが，自施設では不結果と考察可能だし紹介先も無い．」「紹介に必要とされる情報が具体的にわからない」「手術以外の標準的な予防法や治療法が解ら

脊柱変形のケアーは筋ジストロフィー治療担当者と患者本人，そして患者家族の共同作業となる．患者や家族に脊柱変形マネージメントの重要性を説明し，十分理解してもら必要

ないし，施行しても無駄だと認識している．」などだった．
さらに，脊柱変形マネージメントに対する施設ごとの取り組がある．第1章に「脊柱変形マネージメントの重要性」についての章を設けた．そして，担当者は，本邦の脊柱変形マネ

み具合が，主治医などの担当者の交代によって変化してしまうとする指摘もあった．

ージメントの現状を知り，何が行われているのか，何が可能161

筋ジストロフィーの脊柱側等治療プロジェクト研究（1）題名

なのかを把捉する必要がある．第2章はこれらの現状について述べた．第3華から第5章は脊柱変形矯正手術について述

筋ジストロフィーにおける脊柱変形の治療・ケアマニュアル（2）章立てべられた部分である．まず，脊柱の構造と筋ジストロフィー
における脊柱変形の評価法が詳説された．提示された「筋ジ第1章．脊柱側等マネージメントの重要性（川井）第2章．本邦における脊柱変形マネージメントの現状についストロフィーの脊柱変形調査票」は整形外科医へ手術を依頼するときに紹介状に添える情報として大いに役立つものと考て（安東）第3章．脊柱の構造と筋ジストロフィーの脊柱変形の診断とえられる．第4章では，実際に手術を行っている整形外科医の立場から，手術適応と手術紹介の注意点，手術方法の実際と術後の注意点について記載された．今後，手術を行う予定

評価（小林）
第4章．筋ジストロフィーに伴う脊柱変形に対する外科的療法
一紹介から手術，そして術後のケアまで−（高相）の整形外科医はもちろん，手術目的で患者を紹介する前に一読すると良いと考えられる．第5章では，実際に手術を受けた患者と家族の満足度について記載された．高い満足度は今後の手術普及の必要性を示すものだと思う．第6章では脊柱

第5章．脊柱変形矯正手術の満足度について（安東）第6章．脊柱側等手術と呼吸機能について（川井）第7章．脊柱変形の保存的治療について（安東）側等手術と呼吸機能の関係について述べられた．手術は呼吸機能悪化の進行を止めるものではないが，気道狭窄を改善し（3）想定した読者
全国国立病院機構等の筋ジストロフィー担当施設において勤

気管無名動脆癌などの合併症を防ぐことなどで呼吸機能改善に寄与する事などが述べられた．また，呼吸機能からみた手務している医師，看護師，理学療法士，作業療法士など（4）体裁

術選択の基準について重要な記載がされた．
最終第7章では，手術を行い得ない場合の保存的治療につB5判2段組76頁．使用文字は13級および12級を使用した．

いて述べられた．現状では今後も手術を行うのが困妊な地域が多いと考えられる．手術が雉しい場合でもあきらめて放置

筋ジストロフィー研究班が作成した脊柱変形のマネージメ
ントマニュアルはこれがはじめてである．本マニュアルは最するのではなく可能な手段は尽くすべきであり保存的治療の必要性は高いと思う．またこの章では，早期からの脊柱変形

初の骨組みを提供したと考えられる．今後，順次追加や改訂がなされ充実していくことが望まれる．

予防の重要性についても記載された．結果として，完成したマニュアルは以下の構成となった．

5．筋ジストロフィーの簡便な定量的上肢横能解析

一辺10cmの正方形，波長，振幅10cmの正弦波について解析した．被験者には，提示された図形を電子ペンでできるだ
け正確かつ速くなぞるように要求した．その際，手をタブレ

筋ジストロフィーの動作を定量的に解析した報告は、過去には重心解析，立ち上がり動作，歩行などがみられ，体幹，
下肢，歩行桟能が中心であった．筋ジストロフィーの場合，車椅子移乗を余儀なくされた後は，座位で上肢を用いた生活

ット上につけるかつけないかは特に制限しなかった．それぞれの試行回数は10回として平均値などを比較検討した．

が長期に及ぶ．筋ジストロフィーの機能評価においては上肢機能を評価することが重要である．しかし，筋力ではなく上結果と考察1

肢機能を，簡便かつ定量的に解析する装置は存在しない．上肢機能の中で，特に描画横能について，極めて簡便に定量的

DMDにおいては，描画された円とモデル円の相関係数はわずかに劣る程度で，比較的正確に描画できていた．健常者に比べ，偏角が大であり，モデル図形からずれていく傾向がに解析する装置を開発した．
対象はDuchenne型筋ジストロフィー（DMD）5例あった．初期速度を上げて，描画速度を早期に最大速度に高め，その速度を健常者より速く保つことで一気に短時間で書（13．2±1．3歳）．脊柱側琴は17．0±7．1度（cobb法）．および対照の健常者12例（28．2±8．9歳）．開発した上肢機能解析
装置はパーソナルコンピューターとカラーモニター，パーソ

き上げ，ずれを最小限に留める傾向があった．これは上肢近位筋の筋力低下を代償した動作と考えられた．

ナルコンピューターに接続されたタブレットおよび電子ペンからなる．タブレット面上に任意の大きさの1．円，2．矩形，
3．正弦波を提示し，それを被験者になぞらせる．評価項目は，

正方形においては，健常者の（＋）偏角平均値が3．29，（−）偏角平均値が・5．18に対して，DMDは6．76，・6．64とあきらかに大きく，そのためモデル正方形との相関係数は健

1．軌跡長，2．描画速度最大値，3．描画速度最小値，4．描画速度
平均値，5．描画加速度最大値，6j苗画加速度最小値7．描画

常者0．97に対しDMDは0．86と明らかに描画の正確性を欠いていた．正法波については健常者の相関係数0．98に対して加速度平均値，8．描画図形の外周からのはみ出し面積，9．描
画時間，10．描画中断回数，11．描画中断時（％），12ずれ平均値，13ザれ標準備差，14．（＋）偏角平均値（度），15．

DMDは0．98と健常者並みの正確さを示していた．速さについては円と同じ傾向があり，正方形，正弦波ともにDMDは（＋）偏角標準偏差，16．（−）偏角平均値（皮），17．（一）

健常者よりも早く書き上げた．円は，常に同じ方向に軌跡が変化する課題として，正方形については各辺の方向は変わら

偏角標準偏差，18．モデル図形との相関係数．半径5cmの円，ず一定である課題として，そして正弦波については軌跡の方

162

筋ジストロフィーの脊柱側等治療プロジェクト研究

向が常に変化する課題として設定した．DMDにおいては軌跡変化がある円や正弓玄波は比較的正確に描画できるが，軌今回は群間で比較したが，同一症例で経時的に計測することで，上肢機能のフォローアップが可能となる．また，例え跡方向の変化がない直線については描画の正確性が低下していることが示唆された．

ば脊柱側等矯正術前後で計測し倍を比較するなど，治療の効果判定にも有用であると考えられた．

6．Duchenne型筋ジストロフィーの消化管障害の検討

吸不全や心不全の合併はよく検討されているが，消化管機能障害の全国レベルでの実態把握は不十分である．今回呈示し奈良医療センターに入院中の17名のDuchenne型筋ジス

た例も含めて消化管のトラブルをかかえる症例は多く存在す
ると考えられる．DMDにおいて，腹部膨満や，鼓腸，イレトロフィー（DMD）において，4名で強度の鼓腸やイレウスなどの消化管障害の既往が認められた．4名の特徴としてウスが起こりうる原因として，
1）長期臥床による腸管揺動運動の低下

は，
1）排便は毎日あるにもかかわらず，強度の腹痛などのイレウス様症状をきたした．

2）胸郭や脊柱の変形による体幹の体積の減少
3）NIPPVによる消化管への空気の送り込み

2）イレウス症状のときには腸管嬬動運動の冗進を認めた．

4）腸管（平滑筋）自体の変性
5）腸間膜動脈の変形，狭窄による腸管の虚血
6）腹圧の弱き3）経菅栄養をしている患者ほどイレウスや鼓腸をきたしやすい印象がある．
4）4例ともNIPPVをしている．

などが考えられる．これら複数の安国がからみあって生じると思われる．また，排便は毎日あるにもかかわらず，イレウなどである．当院では入院患者ほぼ全例で酸化マグネシウム
製剤を処方している．それに加えて，特に腹部の症状を訴え

ス症状をきたした例も認められるといったような普通のイレ
ウスと違った印象をうける感がある．さらに，投薬内容もまる患者にはパントテン酸やアリナミンF（R），ガスコン（R），
ガスモチン（R）などを処方している．また，適宜グリセリ

ちまちで統一された見解が存在しない．そして治療に難渋する症例がある．

ン浣腸や，用手圧迫，直腸からの脱気，温奄法などを組み合
わせて，便秘のないようにしている．症例の中には過敏性腸

今後，消化管運動機能障害の頻度，その臨床的特徴，原因や病態，対策や治療について全国的に多くの症例で検討し，症候群を思わせる例もあり，抗不安薬の投与で腹痛が軽快した．

QOLの向上に寄与する必要がある．

重症化した消化管イレウスの代表的症例を示す．
文

症例；27歳男性
主訴；腹痛

献

現病歴；3ケ月検診で肝機能障害を疑われた．2歳時に体の動きが悪いことに気づき，10歳時に歩行困難となり，当院

1）野島元雄：筋ジストロフィーに対するリハビリテーショ
ン．愛媛大学医学部整形外科学教室，1987，p．139−143に紹介された．その後，13歳時に当院へ入院し，療養生活となった．21歳時にPc02が60を超えたためNIPPVの導入

2）RodilloEBetal：Preventionofrapidlyprogressivescol−となっていた．食事も徐々に嘆下困難が進み，全粥・軟きざみと，濃厚流動の併用を行っていた．27歳時に強度の腹痛

Of walking with orthoses．J Child Neuro13：269−274，を訴えた．
現症；座位保持は不可．ベッドでの生活が主体である．腹部

3）RideauYetal：The treatmentofscoliosisin Duchenne

所見はsoftであるが，全体的に庄痛を認める．筋性防御なし．

4）Cambride W et al：Scoliosis associated with Duchenne

体温36．3℃．体重25kg
経過；胃部痺痛と，腹部膨満に対し，経鼻的にチューブを挿入し，絶食とし，持続点滴とした．徐々に腹痛も強く認める

musculardystrophy．JPediatrOrthop7：436，1987

iosisinDuchennemusculardystrophybyprolongation

1988

musculardystrophy．MuscleNerve7：281，1984

5）BridwellKHetaLProcessmeasuresandpatient／par−entevaluationofsurgicalmanagementofspinaldefor−

ようになり，ペンタジン（R）筋注施行した．このときは一旦痔痛は治まった．その後，腸管の揺動運動とともに腹痛をmitiesin patientswith progressiveflaccid neuromus−
cular scoliosis（Duchenne muscular dystrophy and認めた．適宜ブスコパン（R）の投与を行い，痔痛をしのいでいたが，主訴から3日後，腹部CTにて腸管のイレタス像と腹水を認めたため，近医消化器外科紹介となった．

spinalmuscularatrophy）．Spine1998；24：1300−1309
6）HsuJD：Thenaturalhistoryofspinecurvatureprogres−sioninthenonambulatoryDuchennemusculardystro−

処置；緊急大腸ファイバーでは明らかな狭窄と，器質的な病変を認めず．ネラトンカテーテルにて脱気を施行した．翌日

phypatient．Spine6：771−775，1983

8）坪井 純他：進行性筋ジストロフィー症の脊柱変形について．中部整・災外 28：439，1985
9）安東範明他：Duchenne筋ジストロフィー症における脊柱側等発生のメカニズムー傍脊柱筋Ⅹ線CTによる検討

夕より泥状便と排ガスを認め，腹痛も軽減した．転院後約1
週間で3分粥の経口摂取開始となる．また転院4日後に施行した注腸造影では明らかな狭窄や，結腸の走行異常は認めら−．臨床神経 32：95か961，1992

れず，以上より機能的イレウスと診断された．DMDでは呼163

筋ジストロフィーの脊柱側等治療プロジェクト研究10）AndoNetal：Anewwheelchairtopreventscoliosisin

ント

インテグレイテッドアプローチ．三輪書店，東予防車椅子の開発．厚生省精神・神経疾患研究委託費，筋ジストロフィーの臨床・疫学及び遺伝相談に関する研

京，199218）多田羅勝義他：筋ジストロフィーの脊柱変形に対する軟性コルセットの使用．厚生省精神・神経疾患研究委託費，筋ジストロフィーの療養と看護に関する臨床的，社会学的研究平成7年度研究成果報告書，1996，p．307−

究，平成5年度研究成果報告書，1994，p．87−90
12）安東範明他：Duchenne筋ジストロフィー症の新しい

19）武田純子：脊柱変形とその対策．筋ジストロフィーのリ

Duchennemusculardystrophy．MuscleNerve（Supplel）：S253，1994

11）安東範明他：Duchenne筋ジストロフィー症の脊柱側等309

歩行分析．臨床神経 32：962−968，1992
13）安東範明他：障害者の動作分析一新しい歩行分析法による検討．リハ医学 31：483−489，1994

ハビリテーション．医歯薬出版，東京，2003，p．129−
14220）安東範明他：筋ジストロフィー症の車椅子用クッション

14）安東範明他：筋ジストロフィー症の新しい靴型装具開発の検討．神経治療11：273−277，1994
21）安東範明：疾患と処方のポイント・肢帯型筋ジストロフ
ィー．臨床リハ 2：667−670，1997の試み．神経治療11：355−358，1994
15）安東範明他：筋ジストロフィー症の新しい靴型装具の効
果−3次元歩行解析による検討−．神経治療11：599−

22）安東範明他：筋ジストロフィーの適切な座位保持対策一
各種のクッションと座位保持装置の特性について−．厚602，1994

16）田中信彦：筋ジストロフィー患者の装具療法．装具療法
一モデルと適応のすべて．メジカルビュ一社，東京，

生省精神・神経疾患研究委託費，筋ジストロフィーの臨
床・疫学及び遺伝相談に関する研究，平成6年度研究成2003，p．176−181

果報告書，1995，p．34−36

17）SiegelIM（野島元雄他訳）：神経筋疾患のマネージメ

164

筋ジストロフィーに伴う脊柱変形に対する外科的治療の検討
整形外科医長 高相 晶士

諸富：筋ジストロフィーに伴う脊柱変形に対する治療は確立されておらず，その治療法はいまだ，多岐にわたっている．実際，筋ジストロフィーに伴う脊柱変形に対する治療は以前より保存療法も行なわれてきた．保存療法とは硬性のコルセットにより，体幹変形の矯正状態を維持し変形の進行を予防する事であるが，硬い素材が絶えず皮膚に接触するため皮膚のトラブルや痛みの訴えが多く，結局はずさざるを得なくなったり，たとえ装着していても進行性で，治療にも抵抗性であるため脊柱変形は進行してしまうことが多いとされてきた．このため，外科的治療が必要であるという意見が海外では一般的である．このため，筆者らも進行性であろうと推定される
筋ジストロフィーに伴う脊柱変形に対しては積極的に外科的治療を行なってきた．筋ジストロフィーに伴う脊柱変形に対する手術治療は筆者らの経験や，以前の報告等を含めても我が国においては，未だその数は十分と言えず，治療体系は確立されていない．
筆者らは筋ジストロフィーに伴う脊柱変形に対し症例を重ねているので，この外科的治療法につき検討し考察
したい．

手術適応

る．また手術に実際移行できるかは，呼吸能力，心機能にかかっている．実際我々も手術を行なうか否かはこの2点で決

通常の思春期特発性側考症では，Cobb法において500を定している．紹介の際には，長さの経過の把握が重要である．
また手術を行なう可能性のある患者は，床擦れを作らぬよう超える症例に対して美容上の問題点や成長終了後の変形の進
行や経年的な心肺機能の低下，腰背部痛の出現と増悪などをも考慮して患者や家族と相談したうえで手術を考慮する．しに注意して，また，背中のにきびを作らぬ棟気をつける必要がある．手術後感染の機会が増すからである．さらに，尿路感染をおこしている患者も多く，ぜひ管理に気をつける必要がある．

かし，筋ジストロフィーに伴う脊柱変形は400を超えると進行のスピードは増していく傾向にある．また，ひとたび変形に加速度がつくと高度変形に至ることも筆者らはよく経験している．よって筆者らは現在では，400を超えてきた時，手手術方法

技上，変形の矯正の容易さ，手術時間，出血量においても手術適応として良いと考えている．逆に600を超える症例は手

筆者らは筋ジストロフィーに伴う脊柱変形に対し後方矯正国定術を14症例に行なってきた．方法はすべてインプラン

術時間も長く出血量も多いことが筆者らの経験において近年明らかになってきた．できるだけ，早期の手術を勧めるゆえんである．

トを用いた脊椎後方矯正固定術である．インプラントとはフック，ワイヤー，椎弓根スクリュウ，ロッドである（Fig−1）．これらはステンレスあるいはチタン合金でできたものである．変

術前の合併症として重要なのは心不全と呼吸不全であるが，内科医，麻酔科医との密なる相談のもと，専門医による手術中止の示唆がない限り手術を行ってきた．現在に至るまで，2例の手術中止勧告があったが，いずれも心エコーにおいて心壁の動きが悪く，心拍出率が30％以下の高度な心不全を合併する症例であった．
手術のための紹介の注意点
変形が進行性であると思われたなら，できるだけ早期の専門医紹介を考慮すべきである．特に，Cobb角が40度を超えるようであれば，早期の手術が望ましい．手術時間も短く，出血量も少なく，何より，矯正もよく良好な成績が期待でき

独立行政法人 国立病院機構千葉東病院

165

筋ジストロフィーに伴う脊柱変形に対する外科的治療の検討

Fig．3

Fig．5

形を矯正したところでこれらインプラントで矯正位を維持す行う．出血量は，平均1517ml（630〜2755ml）で，通常の側攣症手術に比べ多かったが，輸血は全て自己血と術中自己血回収装置（セルセーバー）による回収血と術後セルセーバ

る様に固定する．矯正し固定する範囲はカーブを含み，上位は胸椎，下位は第5腰椎までとしている．矯正の永年の維持のため骨移植により脊椎固定をおこなう．移植を行なった骨が母床に生着すると変形が矯正された状態で脊柱が固まるわーによる回収血で対処し，同種血輸血は全例回避可能であった．しかし，側攣度が600をこえると有意に出血量も多く手術時間も有意に長くなる傾向にあるため，早期の手術が必要けである．初期症例の2例は上位胸椎までの固定を行っているが，症例3から症例9までの症例は頚椎を含めた上位胸椎と考えているゆえんである．また，今後は安全のため，貯血期間を延長し，さらに自己血貯血量を増やしていきたいとも考えている．

の可携性の温存のため，中位胸椎までの固定として固定範囲を短縮したが，固定せず残した上位の脊柱の変形が進行することが判明しての10例日の症例からは上位胸椎までの固定範囲としている．また，症例6までは手術時間短縮の考慮か

筆者らによる手術の経験の実際

らワイヤーとフックのみの脊椎への設置としたが，以後は矯正と囲定性に優れる椎弓根スクリュウを腰椎に用いている．

手術の方法
1997年7月から2003年7月までに筋ジストロフィーに伴う脊柱変形に対し脊柱変形の手術を行ったのは14症例である．疾患の内訳はDuchenne塑筋ジストロフィー（DMD）

出血量と輸血13例，肢帯型筋ジストロフィー（LGMD）1例であり，
LGMDの1例が女性であり，他のDMDの13例は男性であ

脊柱変形の手術は大掛かりであり，一般に輸血なしでは不可能である．近年，同種血輸血に伴う種々の合併症を回避すった．全症例前述のように自己血を1000ml〜1200ml貯血し，術中はセルセーバーによる回収血輸血も併用した．手術方法

るため，整形外科領域を中心に自己血輸血が盛んに行なわれてきている．筆者らも，クリティカルパスにおいても示したは脊椎後方矯正固定術である．術中の展開創部の固定終了時の様子を示した（Fig−2）．

とおり，現在では全症例で術前自己血貯血を行い，1000〜
1200ml（14例平均1080ml）の貯血にて手術にのぞんでいる．

初期の2例は上位胸椎までの固定を行っているが，症例3以後は頚椎を含めた上位胸椎の可換性の温存のため，中位陶

この間，全例にエリスロポエチンの注射投与と鉄剤の投与を166

筋ジストロフィーに伴う脊柱変形に対する外科的治療の検討

Fig．7

Fig．9

椎までの固定として固定範囲を短縮したが，最近の症例は固定を行わなかった部分の脊柱で新たな変形が生じてくることるために，平均7時間5分（5時間36分〜9時間7分）であが判明してきたため，上位胸椎まで固定している（Fig−3）．
また，下位固定範囲はDMDの13例は第5腰椎までとし，
LGMDは第2腰椎までとした．
症例6までは時間短縮の考慮からワイヤーとフックのみのった．出血量は，平均1531ml（630〜2755ml）で，輸血は全て自己血と術中自己血回収装置（セルセーバー）による回収血と術後セルセーバー回収血で対処し，同種血輸血は全例行なっていない．

り，以前より諸家により報告されているように長い傾向であ脊椎への設置としたが，以後は矯正と固定性に優れる椎弓根術前と術後の変化した点において検討すると，DMDの13

スクリュウを腰椎に用いている．それらの症例について，術前術中術後の問題点や合併症，変形の矯正，手術時間，出血量，呼吸能の変化，生活上での変化を検討，考察したので解例とも術前座位バランスが悪く自力保持が困難であり，
LGMDの1例は歩行可能であったが，バランスが悪く，美容上の問題も大きかった．術後体幹のバランスは著しく改善された．

説を含め述べたいと思う．
結

またDMD5例に座位での強い腰痛を認めたが，術後早期に消失した．その他，坐位がとりやすくなった，家族による介助が容易になった，下肢鈍痛がとれた，飲食が容易になっ果

側等度は平均で術前690が術後270に，後攣は術前730が術後340に矯正された．脊柱変形の矯正が呼吸能力におよぼす影響を調査するために呼吸能の変化を％VCで経過観察した，呼吸が楽になった，喘息の発作回数が減少した．遊びが楽になった，将来の不安が解消された，などであり，
QualityofLifeの向上が認められた（Fig−5）．
問題点は，術前としては自己血貯血採血中に迷走神経反射

た．全例侵襲の大きな手術を行うことによる術直後の呼吸能の低下を認めず，一時的にせよ％VCが良くなった症例も存を来した2例，術前の尿検査にて尿路感染を認めた3例，肘の屈曲拘鮪が強かったり，血管が細かったり，血管周囲の脂肪組織が豊富なために自己血採血が極めて困難であった4例在した．しかし経過を長くみると，呼吸能の低下は続き，その経過様式は自然経過と同様であると考えられた（Fig−4）．
手術時間は，通常の側攣症手術と比べ，固定範囲も大きく，変性し，硬化した軟部を展開したり，ワイヤーを多数設置すが挙げられる．
術後の問題点としては，創部離開4例，尿路感染3例，心167

筋ジストロフィーに伴う脊柱変形に対する外科的治療の検討

Fig．10Fi9．12

Fig．11

Fig．13不全（頻脈）3例，術後短期間の呼吸抑制1例，座位での強手術2例日の症例

い腰痛4例，頚部の筋力低下6例，感染徴候を認めない原因
不明の発熱5例が認められたが，全例軽快した．しかし，原因不明の発熱の1例は尿中ミオグロビン陽性であり，臨床的問題はなかったが，潜在的な悪性高熱症をも疑わざるを得な

4才にてDMDと診断された．9才より車椅子移動となり，12才にて，脊柱変形指摘された．13才8カ月にて脊柱変形かった．また，その他，インプラントの問題として，体の小高度となり当科紹介入院となった．術前％VC50％ 心機能に問題はなかった．

さな症例には現存のインプラントが大きすぎ，手術において，閉創するのに，皮膚と皮下組織がとどかず，形成処置が必要である症例が存在したり，手術後数年経ってから，判明して術前650の側攣，550の後轡を認めた．フックとワイヤー，
ロッドによる後方矯正固定術を行い，側攣380後攣380 の矯正を獲得した（Fig−6）．術後4年3カ月，5年2カ月にて経きた事実として，病状が進行し，るい壇が進むにつれ，設置した体内のインプラントが外より触れる症例が現れたり，固時的に非固定椎で側轡の悪化と，体幹バランスの悪化をレン
トゲン写真上で認めた（Fig−7）．しかしながら，外観上は手術前と比べ，明らかに車椅子座位の状態は良好であり，定範囲が通常側考症手術と比べ大きいため，インプラントの上部先端や下部先端が，皮下を突き抜け出ようとしてきている症例も存在した．いずれの問題のあった症例も一部抜去などの追加処置により問題解決可能であったが，今後インプラ

ADLの向上につながっていると考えられた（Fig−8）．本症
例のように，経過観察中において固定範囲以外の脊柱において新たな変形を生じることがあり，注意が必要である．

ントの形状やサイズの選択は益々慎重であるべきと考えられた．

手術10例日の症例

また，術直後は体幹バランスが良くとも経時的に悪化する症例も存在し，さらなるインプラント設置範囲と固定範囲の検討も必要であると思われた．

4歳にてDMDと診断され，8歳より車椅子，10歳にて側攣を指摘され，その後増強し，11歳4カ月にて手術のため入症例供覧院となった．術術前にて，％VC40．0％，頻脈を認め，心筋障害を認めた．
術前1140の側攣，750の後攣，骨盤傾斜角500であり，著
168

筋ジストロフィーに伴う脊柱変形に対する外科的治療の検討の改善は著明で，座位バランスの著しい改善を認めた（Fig−12）．以後も座位バランスは良好であった（Fig−13）．
手術12例日の症例
4歳にてLGMDと診断され，9歳にて側攣を指摘され，その後増強し，14歳4カ月にて手術目的にて入院となった．術前にて，％VC50．0％，心機能は特に異常はなかった．術前680，580の側攣，560の後轡を認めた．
腰椎には椎弓根スクリュウを用い，後方矯正固定術をおこない，側攣220，220の矯正と，後攣300の矯正を獲得した（Fig−14）．

手術前と比べ，立位の状態は良好となり，美容上も著しい改善が認められた（Fig−15）（Fig−16）．

Fig．14

考察と結論
近年の筋ジストロフィー患者の生命的予後は急速に改善されつつある．筆者らの14例の手術経験を通じて判明してきた事は，呼吸能と延命効果については，当初，呼吸能の改善をも期待したが，実際には，％VCの改善は認めず，不変もしくは斬減の傾向を認め，手術を行なわない症例の自然経過と変わりのない経過をたどる事が判明しつつある．そこで，現在，筆者らは進行性の脊柱変形に伴う胸郭の狭小化による，肺活量の低下の阻止や，人工呼吸器への移行を容易にしたり，管理が容易になる効果があると推察している．結論的には，
脊柱変形に対する手術の最大の効用は，自然経過に任せてし
まえば，ADLが悪化の一途をたどることが必至の筋ジスト
ロフィー患者のQualityofLifeの向上を図ることであると考えられた．しかし筋ジストロフィー患者は心不全や呼吸不全

Fig．15をすでに合併していることが多く，その他のリスクも高く，周術期の問題は極めて多い．このため，手術にあたっては十分な医師，医療従事者よりの説明と患者とその家族との深い理解と信頼関係の樹立が不可欠であり，その上に立った憤重な手術適応の決定が極めて重要である．
文1）Broom，MJ

et

献al．：Spinalfusion

augmented

byLuque−

rodsegmentalinstrumentationforneuromuscularscol−
iosis．J．BoneJointSurg．，71−A：32−44，1989．
2）Duport，G．，etal．：SpinaldebrmitiesandwheelTChairseat−lngin Duchenne muscular dystrophy：Twenty year of
research clinical experience．Seminars in

Fig．16

Neurology，15：29r57，1995．
3）Galasko，C．S．B．，etal．：Spinalstabilizationinmusculardys−

しい脊柱変形を認めた（Fig−9）．
腰椎には椎弓根スクリュウを用い，後方矯正固定術をおこない，側攣350，骨盤傾斜角210の矯正を獲得しました

trophy．J．BoneJoneSurg．，74−B：210−214，1992．
4）Hedden，D．M．．et al．；Pelvic obliquity after fusion ofthe
Spine to the L5in Duchenne muscular dystrophy．

（Fig−10）．後攣は330の矯正を獲得した（Fig−11）．
手術前とくらべ，車椅子座位でのの状態は良好となり，両上肢の使用が可能となった．

Thirty−third Annual Meeting．Scoliosis ResearchSocietyMeeting．1998．
5）Marchesi，D．M．，et al．：Modification ofthe originalLuque

特に，術前の後攣変形は著しかったが，術後の側面の姿勢

techniquein

169

the

treatmentofDuchennesneuromus−筋ジストロフィーに伴う脊柱変形に対する外科的治療の検討

形について−高度進行群の検討ム．脊柱変形10：118−121，

Cularscolisis．J．Pediatr．Orthop．，17：743−749，1997．

1995．

6）McCarthy．R．E．，et al．：The treatment offlaccid neur0−

10）尾鷲和也．他：Duchenne型筋ジストロフィーに伴う脊muscularscoliosis．Thetextbookofspinalsurgery．2nd

柱変形に対する手術治療．整・災外，41：885−891，1998．

Ed．Lippincott−Raven，Philadelphia，881−902，1997．
7）松村剛，他：デュシャンヌ型筋ジストロフィーにおけ11）Ramirez，N．，et al．：Complications after posterior spinal

る脊柱変形矯正手術の呼吸機能とQOLに及ぼす影響のfusionin検討．臨床神経学．37：87−92，1997．

Orthop．，17：109−114，1997．

Duchennesmusculardystrophy．J．Pediatr．

8）Mubarak，S．J．，etal．：SpinalfusioninDuchennemuscular12）Sook，J．E．，etal．：ParalyticScoliosis．Thetextbookofspinal

dystrophy−fixation andfusion to the sacropelvis．

surgery．2nd Ed．Lippincott Raven，Philadelphia，839−

J．Pediatr．Orthop．，13：752−757，1993．

880，1997．

9）大竹進他：Duchenne型筋ジストロフィーの脊柱変170

筋ジストロフィー患者へのクレアチン投与の試み
福留 隆泰，田村 拓久，渋谷 銃等
表1．体重の変化
はじめに

投与 前

3 カ月 後6 カ月 後12 カ月 後クレアチンは筋細胞内でエネルギーバッファーとして働い

D M D l163cm ／ 41．
1k g

42．
3 kg

43 ．
1kg

44 ．
9k g

ており，①ATPの分解を妨げる，②蛋白質合成を促す，③

D M D 2163cm ／ 29．
6k g

27．
7k g

26．
4k g

28 ．
4k g

蛋白質崩壊を防げる，④細胞膜を安定化させる，といった作用が報告されている．これらのことからスポーツ医学では筋力増強作用，疲労予防作用，筋肉増大作用があることが知ら

D M D 3165cm ／ 41．
7kg

41．
2k g

40．
7k g

40 ．
1k g

F C M D l

157cm ／ 34．
9kg

33．
3k g

33．
2k g

30 ．
9k g

F CM D 2

153cm ／ 36．
6kg

36．
2k g

33．
5k g

35 ．
4k g

れており，筋ジストロフィー患者でも同様の作用が期待され歩行可能な患者群での短期間投与における効果が報告1〉されている．本研究では機能障害度の高い筋ジストロフィー患者に長期間クレアチンを投与して，筋力改善の有無および副作用の発現について検討した．

表2．FIMスコアと利き手のピンチカの変化
F IM ス コ ア （
点） ／

投 与前

3 カ月後

6 カ月後

12 カ 月 後D M D l

1972．
2．
7

1972．
2．
3

19 7 2 ．
1．
1

19 6 7 ．
1．
3

D M D 2

1967．
1．
2

67／ −

19 6 7 ．
1．
8

19 6 6 ．
1．
3

D M D 3

1968．
1．
2

68 ／ 0．
9

19 6 8 ．
1．
2

19 6 7 ．
1．
2

F C M D l

55 ／ 0 ．
7

55 ／ 0．
755 ／ 0．
255 ／ 0．
7

F C M D 2

1 961．
1．
1

19 6 1 ．
1．
1

61／ −

6 1 ／ 1．
0

ピ ンチ カ （kg）

対象と方法研究の実施にあたり長崎神経医療センター倫理委員会の承認を得た．また，被検者には研究の方法と意義および予想される危険性について十分に説明し同意を得た．
入院中のデュシャンヌ型筋ジストロフィー3名（DMDl：
16歳桟能障害度VII，DMD2：19歳機能障害皮ⅤIII，DMD3：
23歳機能障害度ⅤⅠⅠ）と福山型筋ジストロフィー2名（FCMDl：19歳機能障害度ⅤIII，FCMD2：18歳機能障害度

投与前と12カ月後のピンチカを比較すると，DMDlでは2．7kgが1．3kgに減少（1．4kg減少）していたが，DMD3とⅤⅠⅠⅠ）を対象としてクレアチンを投与した．DMDの3症例

FCMD2では減少したものの0．1kg減少でFCMDlは不変，
DMD2は0．1kg増加していた．
（参呼吸機能の変化（図1）では呼吸器リハビリを併用した．クレアチンは一日20gを1週間その後は一日5gを11週間投与し，最終的に一日2．5gを維持量として合計12ケ月間投与した．

投与24ケ月前から投与開始までの％VCの変化をみてみると，FCMD2を除き全例で％VCは漸減している．投与後6ケ投与前後で①体重，②FIMスコア，③利き手のピンチカ，④呼吸機能，および唱）血液・尿生化学検査の測定を行った．
結

月でDMDl，DMD2およびFCMD2において％VCが一過性に増加したが，12カ月後には再び減少した．％VC漸減の割果合に注目すると，DMDlとDMD2ではクレアチン投与後に60

DMDl例は肝機能障害が出現したため3ケ月で投与を中止
したが同様の測定を行った．

50①体重の変化（表1）
投与前，3カ月後，6カ月後および12カ月後の体重の変化

40をみてみると，3ケ月で投与を中止したDMDl例以外は体重が減少していた．

30②FIMスコアとピンチカの変化（表2）
投与前と12カ月後のFIMスコアを比較すると，DMDlで20

は72点が67点に減少（5点減少）していたが，DMD2とDMD3では減少したものの1点減少でFCMDlとFCMD2は不変であった．

10

24ケ月前18ケ月前12ケ月前6ケ月前「投与開始図1．呼吸機能（％VC）の変化

独立行政法人国立病院横構長崎神経医療センター
171

6カ月後12カ月後

筋ジストロフィー患者へのクレアチン投与の試み

表5．一日尿中クレアチン排壮量の変化（mg／day）

表3．CPKとLDHの変化
C PK ／ LD H（
IU ／ L ）

投与前

3 カ月後

6 カ月後

投与前

3 カ月 後6 カ月 後12 カ 月 後

DM D l

1018．
5

3 625

849ユ

1310．
4

DM D2

290．
5

1428．
8

1424

8 58

DM D3

894．
3

1450

4047．
3

2072．
4

4 13 ／ 360

FCM D l

494．
1

4786．
6

5316．
9

2137ユ

696 ／ 403

FCM D2

385．
8

3872．
4

4 100

2121．
3

平均 （
m ean ±S．
E．
） 617 ±1443033 ±679

12 カ月後D M D l3091 ／ 557 2689 ／ 578 2580 ／ 599 1332 ／ 474

D M D 2637 ／ 325

D M D 3653 ／300

563 ／ 330

917 ／ 408 1067 ／ 38 9 894 ／ 491

FCM D l280 ／ 348

372 ／ 360

5 18 ／498

2 17 ／ 347

FCM D21443 ／ 446 969 ／ 456

99 1／ 450695 ／ 494

6例の平均

1473 ±493 ／1150 ±404 ／1109 ±340 ／ 671 ±169 ／（m ean ±SE ．
）

417 ±41417 ±48474 ±393722 ±820● 1797 ±313●◆DMDlを除く5例の平均考

察416 ±27

FIMスコアや利き手のピンチカはクレアチン中止例で減少が大きかった．また，％VCは漸減が抑制される例があっ

表4．GOT，GPTおよびγGTPの変化

た．クレアチンの効果発現にはトレーニングが必要であるこC P K ／ L I）
H ／γG T P（IU ／ L ）投与 前

3 カ月 後6 カ月後

12 カ月 後とから，利き手の運動や呼吸器リハビリテーションの併用が有用であったと考えられる．CPK値は全例で低下していた．

D M D l51／122／42 77／262／45 55／155／147 40／107／詔D M D2

29／27 ／37 29 ／29／78 33／33 ／130 26／22／19

性・壊死を予防した可能性を示唆する．機能障害皮が高い筋

D M D336／67 ／30 現／65 ／25 39／63／31 35／47／29

ジストロフィー患者でも筋力が維持できる可能性が示唆され

FC M D l

22／22 ／16 19 ／14 ／12 ㌶／18／13

・FC M D 2

39／37 ／24 42 ／45 ／20 28 ／25／15 34／32／17

これは自然経過の可能性があるが，クレアチンが骨格筋の変た．一般にクレアチンの維持量は5gとされているが，2．5g

2019．
12．
19

でも尿中のクレアチン排壮量は高値であり血中濃度は保たれていると考えられる．yGTPが上昇した例（DMD2）では減量後に正常化しており，副作用の予防の上でも少量投与が重要と考えられる．また，血中濃度が高濃度で維持されると減少の割合が低くなっている．

Crtransporterproteinの発現が抑制されるとする報告2）が④血液・尿生化学検査の変化（表4，5，6）
CPK値（IU／L）は全例で減少し，6例の平均で投与前1273±493が12カ月後には671±169となった．LDH値はあることからも，維持量を少なくすることが重要と考えられ不変だった（表3）．
GOT／GPT値（IU／L）はDMDl例において3カ月後には，中止後に倍は改善し腹部CTでも異常所見を認めなかっる．
クレアチン投与後に肝機能障害が出現した例（DMDl）でた．γGTP上昇例（DMD2）はクレアチン減量後に倍は改77／262と上昇したため投与を中止した．6カ月後に前値に戻善した．福山型筋ジストロフィーではクレアチン投与後に痙ったが，yGTPは147IU／Lに上昇した．12カ月後には
GOT，GPT，γGTPの全て前借に戻った．DMD2例では，

攣発作が生じたとする報告があるが，われわれの例では認めなかった．

γGTP値が3カ月後78IU／Lで6カ月後130IU／Lであったが，12カ月後には減少していた（表4）．
尿中の24時間クレアチン排泄量（mg／day）は全例で3カ

文

献

月後に著増し，6例の平均で投与前617±144が3カ月後には3033±679であった．その後DMDlは投与を中止し，他は投与量を減量した．6ケ月後はDMDlを除く全例でクレア

1）Walter MC et al．Creatine monohydratein muscular

チン排泄量は増加しており，5例の平均は3722±820であった．12カ月後でも投与前に比べてクレアチン排泄量は増加

2）GuerreroTOntiveros ML．et aL Creatine supplementa−
tionin health and disease．Effects of chronic creatine

dystrophies：A double−blind，placebo−COntrOlledclinicalStudy．Neurology54：1848−1850，2000

しており，5例の平均は1797±313であった（表5）．

lngeStioninvivo：down−regulationoftheexpressionof
creatine transporterisoformsin skeletal muscle．
Molecular＆CellularBiochemistry184：427−437，1998

172

筋ジストロフィー患者におけるクレアチン療法の試み
松村 剛1），横江 勝2），中森 雅之2），服部 憲明3），
葬藤 利雄1），野崎 園子1），藤村 晴俊1），神野 進1）
要旨：筋ジストロフィー患者23名を含む29名でクレアチンを9週間投与し，前後で筋九ADL，高次脳横能，
心肺横能，MRSなどを評価した．動きやすさなどの自覚的改善が12名で見られ，右大腿四頭筋の定量的筋力が軽度増加した．投与前にエルゴメーター（15ワット15分）を完遂できなかった6名のうち4名は投与後に施行できた．有害事象は10名が訴えたがいずれも軽度で，有害事象による脱落例はなかった．心肺機能や高次脳横能には変化無く，下腿のクレアチンリン酸測定にも有意な変化を認めなかったが，筋ジストロフィーでもクレアチンが有効な例があると考えられた．今後王達投与法，長期投与の心肺横能への影響などの検討が今後の課題である．
キーワード：クレアチン，サプリメント，筋ジストロフィー，治療う指導した．投与量は，投与開始1週間は20g／日（5gX4
はじめに回），以後8週間は5g／日（5gX1回）とした．日常生活については，投与前の生活レベルを維持し負荷の高いトレーニ

クレアチンは，細胞内で即時利用可能なエネルギー源としングなどは行わないよう指示した．全例で投与開始前に栄養て重要な役割を担っている．スポーツの分野では，クレアチ

指導を行ない，炭水化物や脂質の過剰摂取を避けること，体重変化に留意するよう指示した．

ンの摂取により骨格筋内のクレアチン濃度が上昇し，その結果高負荷の運動がより持続的に行え，トレーニング効果が向クレアチン投与前後で，身体測定，自由口述による自覚的評価，筋力・ADL評価，心肺機能検査，高次脳機能評価，上するとして広く応用が進んでいる．臨床の分野でも，ミトコンドリア脳筋症や糖原病，筋ジストロフィー（progres−

血液検査，magnetic resonance spectroscopy（MRS）などを実施した．健常者では臨床的筋力変化，ADL評価，心肺機能検査，高次脳機能評価は省略した．臨床的筋力評価は

sive muscular dystrophy：PMD）などの神経筋疾患において，クレアチン投与が運動能力の改善をもたらしたとする報告が見られるようになっているト10）．さらに，神経変性疾患

MedicalResearchCouncilScale（MRC）による徒手筋力テや血管障害，外傷，無酸素脳症などにおいて神経保護作用を報告したものもある1日5）．われわれは，PMD患者におけるストを実施した．ADLは，functionalindependence meas−ure（FIM）scoreを用いて評価した．定量的筋力評価はクレアチンの骨格筋障害や高次脳機能に対する効果および安KINCOM㊤を用いて右大腿四頭筋のisometric powerを，座位にて膝を60度に固定し，15秒間最大限の努力で膝を持続伸展させる動作を2秒間隔（一呼吸）の休息をはさみ4回施行して，各施行の最大筋力および平均筋力を測定した．サイ

全性を評価する目的でopentrialを実施したので報告する．

対象・方法

クルエルゴメーターは，15ワットの抵抗で60回転／分の速度
本研究は当院倫理委員会で承認を待て実施した．当院にてで15分間ペダルを漕ぎ，脈拍，酸素飽和度，血清乳酸・ピ
ルビン酸濃度などを測定した．

診療中で本研究に同意した，歩行可能なPMD患者23名および健常対照者6名が参加した．患者の内訳は，筋強直性ジス

左下腿のクレアチンリン酸（phosphocreatine：PCr）を，
3．0テスラのMRI装置（GEMedicalsystems社製）を用いた
MRSで，外部標準を用いた半定量法で測定した．測定部位

トロフィー（myotonic dystrophy：DM）14名，顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（facioscapurohumeralmusculardys−
trophy：FSHD）7名，肢帯型筋ジストロフィー（limbTgirdle
musculardystrophy：LGMD）2名である．DM，FSHD全例
およびLGMDの1名（LGMDl：LGMD2B）は遺伝子診断での再現性を確保するため，被検者の下腿を型取りして国定具を作成，Spin Echo法によるTl強調MRI画像で位置を確認した．PCrの測定は，直径8cmの31P表面コイルを用いて確定，LGMDのもう1名は臨床症状および筋病理で診断した．
対象者のサマリーをtablelに示した．

freeinductiondecaychemicalshiftimaging法により実施した．外部標準として，表面コイルの筋に接する面と反対側のクレアチンの投与は，経口で十分な水分と共に摂取するよ中央部に固定した10mlバイアル内の0．32mol／1pyrophos−1〉独立行政法人国立病院機構刀根山病院神経内科 〔〒560−8552 大阪府豊中市刀根山5−1−1TEL：06−6853−2001，FAX：06−6853−3127〕
2I大阪大学大学院医学系研究科神経機能医学 〔〒565−0871大阪府吹田市山田丘2−2 TEL：06−6879−3571．FAX：06−6879−3579〕
3〉ピーエフ研究所 〔〒565−0873 大阪府吹田市藤白台57−1国立循環器病センター内 TEL：06−687277646．FAX：06−6872−8761〕
著者連絡先：松村 剛
独立行政法人国立病院綴構刀根山病院神経内科〔〒560−8552大阪府豊中市刀根山5−1−1TEL：06−6853−2001．FAX：0676853−3127 E−mail：matumura＠toneyama．hosp．gojp〕
173

筋ジストロフィー患者におけるクレアチン療法の試み

Tab］el．Clinicalpro丘leofparticipants

Patient

M／
F

A ge

D isease

0 nSet

DM l

M

36

DM

25

C lim b stairs w ith out any assis tan Ce

S everity

DM 2

F

31

DM

19

U nable to clim b sta
i rs

DM 3

F

45

DM

15

C lim b sta
i rs wi th pushing k
n ee

DM 4

F

51

DM

41

C lim b sta
i rs w ith handra
i1

DM 5

M

55

DM

44

C lim b sta
i rs w ith handrail

DM 6

M

28

DM

12

U nable to clim b stai
rs

DM 7

F

36

DM

15

C lim b stairs w
i th out any assis tance

DM 8

M

24

DM

0

C lim b stairs w ith han dra
i1

DM 9

M

20

DM

3

C lim b sta
i rs w ith pushing kn ee

D M lO

M

36

DM

29

C lim b sta
i rs wi th pushing kn ee

D M ll

M

55

DM

40

C lim b sta
i rs w ithout any assis tance

D M 12

F

38

DM

20

C lim b sta
i rs w ith pushing kn ee

D M 13

M

40

DM

13

C lim b stairs w ith out any assitance

D M 14

M

43

DM

33

C li
m b stai rs w ith handrail

FS H D l

F30

F SH D13

C li
m b stai rs w
i thout any assitan Ce

FSH D 2

F

16

F SH D11

C li
m b stairs w
i thout any assi
stanceFS H D 3

M58

F SH D

55

Cl
im b stai rs wi th p ushing kn ee

FSH D 4

F

60

F SH D53

C li
m b stairs w ith handrai1

F SH D 5F29

F SH D15

C li
m b stairs w ithout any assi
stanceF SH D 6F32

F SH D14

U nable to cl
im b stairs

F SH D 7

M43

F SH D14

U nable to cl
im b stai rs

LGM DlM

55

LG M D 2B40

C li
m b stai rs w ith h andrai1

LGM D 2

F

25

L GM D

16

Cl
im b sta i
rs w ith h andrail

Cl

M

33

C ontrOl

C2

M

38

C ontrol

C3

M

36

C ontrol

C4

M

27

C ontrol

C5

F

28

C ontrol

C6

F

25

C ontrolAbbreviation：M／F：Male／Female．DM：Myotonicdystrophy．FSHD：facioscapulohumeralmuscular
dystrophy，LGMD：Limb−Girdlemusculardystrophy

1名のみで，重症度の高い症例が困難な動作の改善・持続延長を訴えたものが多かった．有害事象についても10名が訴

phoric acid（PPA）溶液の信号を同時に測定した．計測は連続3回行い，それぞれPCrおよびPPAのピーク面積を測定し，PCr／PPA比の平均値を求めた．なお，今回用いた
MRS装置は研究用の機械であったため，ピーエフ研究所

え，内訳は眠気5名，腹部不快，下痢などの消化器症状4名，発汗3名（複数回答）が主なものであったが，いずれも軽微で投与中止を希望したものはなかった．体重は投与後でむしろ減少し，DMでその傾向が強かったが，体脂肪率に変化はなかった（table2）．

（大阪府吹田市）の基準を満たした成人で，同意を得られた22名（DMll名，FSHD6名，LGMD2名，健常者3名）についてのみ実施した．
高次脳機能評価はmini−mental state examination（MMSE）とoddbal1法によるP300で実施した．心機能は心MRC score，FIM score，心肺機能については明らかな変化を認めなかった．MMSEやP300にも有意な変化は認めら

エコーによる左重駆出率（leftventricular ejectionfraction；
LVEF）および血柴brain natriuretic peptide（BNP）で，れなかった．血液検査で異常変動を示したものはなく，血清CK値も変化なかったが，Ca濃度が小幅ながら有意に低下し呼吸機能は努力肺活量（forcedvitalcapacity：FVC）にて評価した．
得られたデータについて，Student，s t testを用いて統計た（table2）．
定量的筋力評価において，患者で最大筋力と平均筋力の増加を認めた（table2）．サイクルエルゴメーターでは，投与前に6名が15分間ペダルを漕ぎ続けることができなかった学的検討を行い，p＜0．05を有意として判断した．
結が，投与後はそのうち4名が漕ぎ続けられた．脈拍数や酸素飽和度，乳酸・ピルビン酸などには有意な変化はなかった．

果

MRSでは投与前後で下腿のPCrに変化を認めなかったDMの2名（DM4，DM14）が転居・家族の反対などの個
人的理由により脱落したが，他の27名は重篤な有害事象なく投与を終えた．

（table2）．

考自覚的改善が12名で見られ，その内訳は動作のしやすさ6
名，持続力の増加3名，運動後の筋肉痛消失2名，気分がす察

スポーツの分野において応用が広がったクレアチンだが，っきりした感じ1名であった．改善を訴えたのは，階段昇降

近年では神経筋疾患でも試みられ，有効性が報告されるようになったHOI．筋肉に対する効果だけでなく，変性疾患や脳不能な4名中3名に対し，階段昇降に支持が不要な7名中は174

筋ジストロフィー患者におけるクレアチン療法の試み

Tabre2．Summaryofevaluations
p re −
tria lp os t−trial

p v d ue

A ll p a rticlp an tS

5 9．
0 ± 13．
758．
4 ± 13 ，
3

0．
04 8 ＃

DM

6 5．
6 ± 15．
564．
2 ± 15 ，
4

0．
0 17 ＃F SH D

49．
6 ±9．
0

49．
3 ± 8．
5

0．
49 3

LG M D5 2．
0 ± 11．
35 3．
0 ± 11 ．
3

C o n tro Is

5 9．
0 ±8．
8

59．
2 ± 9．
1

0．
36 3

B od y m e asu re m e n t
B o dy w eig h t

匪g）

Q u a n titativ e m u sc le p o w er
M a x im u mp ea k torq u e（
Nm ）A ll p atien ts

9 2．
5 ±5 4 ．
998．
2 ± 54．
90．
0 0 1＄

DM

9 4．
3 ±44 ．
7

103 ．
3 ± 4 5，
0

0．
（
氾2＄

FSH D

7 4．
6 ±4 6．
0

7 7．
6 ±4 5．
00．
2 72

LG M D

3 1．
2 ± 1．
732．
0 ± 2．
8

1 69 ．
1 ±2 0 ．
5

170 ．
1 ± 15 ．
8

0．
7 92

A ll p atie n ts

70 ．
9 ± 4 2．
67 6．
6 ±4 4．
0

0．
0 09 ＄

D M

72 ．
9 ± 34 ．
7

7 9，
9 ±3 3．
7

0．
0 24 ＃F SH D47 ．
9 ± 32 ．
3

5 2．
0 ±3 7．
1

0．
3 33

LGM D

20 ．
9 ± 1．
3

2 1．
9 ±2．
7

C o n tro Is

13 9 ．
1 ±2 0 ．
5

141 ．
6 ± 19 ．
4

0．
6 63

A ll p a rtic ip an ts

0．
54 2 ±0 ．
329

0．
5 35 ± 0．
33 4

0．
9 43

DM

0．
38 0 ±0 ．
328

0．
3 65 ± 0．
32 3

0．
3 38

F SH D0．
74 1 ±0 ．
17 0

0．
7 56 ± 0，
16 5

0．
4 20

L GM D0．
34 3 ±0 ．
16 5

0．
3 60 ± 0．
24 5

C on tro Is0．
99 7 ±0 ．
19 2

0．
9 77 ± 0．
19 9

0．
52 4

A ll p a tie n ts

26 （X ）± 7 22

2 54 0 ± 708

0．
23 6

DM

25 2 7 ± 5 2 1

2 52 9 ±5 5 1

0．
98 3

F SH D

23 99 ± 8 62

2 27 4 ±8 35

0．
04 9 ＃LG M D37 40 ± 2 12

3 54 0 ± 70

A ll p atien ts

66 ．
4 ± 8．
0

6 5．
5 ±7 ，
6

0．
29 5 −

DM

65 ．
0 ± 8．
2

6 3．
9 ±7 ．
7

0．
425

F SH D69 ．
7 ± 8．
1

6 8．
4 ±8．
1

0．
33 6

LG M D

62 ．
5 ± 5．
0

64 ．
0 ±4．
2

C o n troIs
A v e rag e to rq u e（
N m ／sec ）31P M R S
P h o p h o cr ea tin e（
P C r／P PA ）

S p iro gr am
FVC

（
m l）

UCG
LV E F（％）

C o g n itiv e fu n ction
M M SEA ll p atien ts

27 ．
4 ± 4．
828 ．
4 ± 2，
9

0．
132

D M

25．
6 ± 6．
0

2 7．
3 ± 3．
6

0．
173

F SH D29．
9 ± 0．
429 ．
9 ± 0．
4

1．
00

LGM D

28，
5 ± 2．
1

29 ．
5 ± 0．
7

P 300（
m se c）

A ll p a tie n ts
＿ 3 16 ．
9 ±2 1 ．
8
32 4 ．
1 ±2 8 ．
5

D M

3 23 ．
4 ± 25 ．
4

0．
4 28

3 12 ．
6 ± 27 ．
1

0．
3 54
0．
109

F SH D30 6 ．
3 ± 13 ．
0

3 30 ．
7 ± 24 ．
6

L GM D33 1．
2 ± 11 ．
3

3 32 ．
8 ± 29 ．
4

A ll p a rticip an ts

6 7 1．
2 ± 18 6 7．
4

5 26 ．
2 ± 1 12 0．
2

0．
3 55

D M

2朗．
8 ± 153 ．
9

2 7 1．
7 ± 13 3．
4

0．
58 3

F SH D

2 57 ．
7 ± 13 8 ．
92朗．
9 ± 110 ．
5

0．
89 2

L GM D

5 47 9．
5 ±5 74 3 ．
836 28 ．
5 ± 29 80 ．
5

14 9．
7 ± 5 9．
7

19 6 ．
3 ± 8 7．
5

0．
06 3

A ll p ar ticip a n ts

9．
13 6 ±0 ．
4 12

8．
86 8 ± 0．
3 33

0．
0（
氾2 ＄

DM

9．
050 ±0．
4 12

8，
76 7 ±0 ．
2 84

0．
0 8＄

F SH D9．
14 3 ± 0，
5 03

8．
8 8 6 ±0 ．
2 12

0．
100

LG M D8．
9 50 ± 0．
071

8．
65 0 ±0 ．
071

C o n troIs

9．
4 75 ± 0．
1 50

9．
2 5 0 ±0 ．
4 80

L a b o rato ry d a te
CK

任U ／
L）

C on tro IsCa（m g ／dl）0．
29 9＃：p＜0．05．＄：p＜0．01
Abbreviations：
MRS：magneticresonancespectroscopy．PCr：phosphocreatine．PPA：pyrOphosphoricacid，UCG：ultra・
SOniccardiogram．LVEF：1eftventricularejectionfraction．CK：Creatinekinase

175

筋ジストロフィー患者におけるクレアチン療法の試み

血管障害，頭部外傷などで中枢神経保護作用が報告されるようになった11−15）．一方で，有効性を疑問視する報告1ふ19）もあより効果を認めており，クレアチンの効果を否定できないとしている．また，本研究の参加者は比較的重症度が高く，この点が影響した可能性もある．

り，効果のメカニズムや安全性評価はまだ十分とはいえない．

今回の研究では，心肺機能や高次脳機能についても注目したが明らかな変化はなかった．これらについては，評価期間

しかし，この様な情報はインターネットなどを通じて一般にも流れており，サプリメント食品として市販されているため，自己購入し服用している患者も少なくない．この様な状況下が短すぎた可能性が高く，より長期の評価が必要と思われる．
ところで，重篤なものはなかったものの，有害事象の頻度がでは，期待できる効果と安全性を客観的に評価し，適切な情報を発信することが求められている．

一般の報告に比べて高く，導入期の1週間に著明であった．
今回はスポーツ分野での標準的投与量を用いたが，高用量投今回の研究では，対象者の40％以上が自覚的な効果を訴え，定量的筋力評価でも改善が見られた，エルゴメーターで施行
完遂者が増加したなど臨床的評価は有効性を示唆した．しか与で副作用を生じた報告もあり20㌧ 筋肉の量が減少している
神経筋疾患患者においては過剰投与にも留意すべきと思われる．

し，MRSでは筋肉中のPCrの増加は証明できなかった．こクレアチンは筋ジストロフィーにおいて有効である可能性の理由として，MRSの技術的問題についても検討したが，1）
3．0テスラという十分な磁場強度を用いて検索したこと，2）
固定具やMRI画像を用いて測定部位の再現性を厳密に確認があるが，疾患や重症度に応じた至適投与量と投与中の適切な栄養摂取・運動量の設定が今後の課題である．また，長期投与における心肺機能への影響も留意すべき課題と考える．

したこと，3）アデノシン三リン酸との相対比でなく外部標

軽微とはいえ，有害事象も少なくなかったことを踏まえれば，
現時点でクレアチンの投与は適切な医学的管理の下で行われ準との絶対比を用いたこと，4）同時に測定したピーク倍の再現性が高かったことなどから否定的と考える．われわれと同様に31P MRSを用いた測定でPCrに変化を認めなかった

るべきであろう．
謝辞：MRSについて，技術的指導を頂いた明治鍼灸大学

報告19・20や，生検筋の検索で遊離クレアチンに比べPCrの増加が乏しかったとする報告21）もあり，クレアチン内服によるクレアチンの増加は遊維クレアチンが主である可能性がある．

医療情報学教室の梅田雅宏先生に深謝いたします，本研究は厚生労働省精神・研究委託費（14指−5）を受けて行った．
本研究の要旨は第44回日本神経学会総会にて発表した．

総クレアチンが増加しなかった可能性も否定できず，幾つかの理由が考慮される．第一は栄養と運動の問題である．一

参考文献

般に，クレアチンの細胞内への取り込みには運動と炭水化物摂取が重要とされている22）．今回，われわれは体重増加を抑1．TarnopoIskyMA，RoyBD，MacDonaldJR：A random−
ized，COntrOlled trial of creatine monohydratein

制するため炭水化物・脂質を控えるよう指導し，筋肉への過剰な負荷を避けるため通常以上の運動は行わないよう指導しpatientswithmitochondrialcytopathies．MuscleNerve

たが，これらがクレアチンの吸収効率を低下させた可能性がある．次に，神経筋疾患において骨格筋でのクレアチン担体の発現が低下しているとの報告23・24）があり，神経筋疾患では1997；20：1502−1509

2．TarnopoIsky M，MartinJ：Creatine monohydrateincreasesstrengthinpatientswithneuromusculardis−

クレアチンが吸収されにくいことも考えられる．三番目に，クレアチンの長期投与で総クレアチン量が減少するとの報告

ease．Neurology1999；52：854，857
3．Borchert A，WilichowskiE．Hanefeld F：Supplementa−

25−27）もあり，細胞外のクレアチン濃度によりクレアチン担体の発現制御がなされている可能性がある281．神経筋疾患患者

tionwithcreatinemonohydrateinchildrenwithmito−

Chondrial encephalomyopathies．Muscle Nerve

において，クレアチンの効果を十分に得るにはこれらの問題を解明する必要があろう．

1999；22：1299−1300

4．FelberS，SkladalD，Wyss M，etal：OralcreatinesupT

PCrの増加なしに臨床的効果が認められたことについて，
プラセボ効果やKINCOM㊥やサイクルエルゴメーターに対す

plementationinDuchennemusculardystrophy：aClini−

る訓練効果は否定できない．しかし，起立に手の支持が不要になる，エルゴメーターが完遂できるなど質的な変化を認め

NeuroIRes2000；22：145−150

Caland31P magnetic resonance spectroscopy study．
5．IkedaK，KinoshitaM，IwasakiY．etal：Creatinemono−

た症例が存在することは，少なくとも筋ジストロフィーの一部にクレアチンが有効な症例が存在する可能性を示すものとhydrateincreasesstrengthinpatientswithneuromus−

考える．幾つかの二重盲検法618）で有効性が示されていることもこれを支持する．総クレアチンが増加していれば，エネ
ルギー代謝が改善した可能性があるが，mdxマウスでは，6．Walter MC，Lochmuler H，Reilich P，et al：Creatine

Culardisease．Neurology2000；54：537
monohydrateinmusculardystrophies：A double−blind，
placebo−COntrOlled clinical study．Neurology

クレアチン投与により細胞内へのカルシウム流入と筋変性が低下したことが報告されておりか），エネルギー代謝以外の効

2000；54：1848−1850

7．MazziniL，BalzariniC，ColomboR，etal：Effectsofcre−

果も寄与しているかもしれない．

atine supplementation on exercise performance andMyotonic dystrophyについて，2つのdouble−blind cross−over trials17・19）では効果を認めず本研究と矛盾する．しかし，muscular strengthin amyotrophiclateralsclerosis：

Walterらは17），CrOSSTOVerの後半ではクレアチンがプラセボ

8．VorgerdM，GrehlT，JagerM，etal：Creatine therapy

preliminaryresults．JNeuroISci2001；191：139−144

176

筋ジストロフィー患者におけるクレアチン療法の試み

in myophosphorylase de丘ciency（McArdle disease）：a

20．VorgerdM，ZangeJ，KleyR，etal：Effectofhigh−dosePlacebo−CqntrOlled crossover trial．Arch Neuro1

Creatine therapyon symptomsofexerciseintolerance

2000；57：956−963

in McArdle disease：double−blind，placeboTCOntrOlled9．斎藤加代子，中野和俊，中山智博ら：MELASにおけるクCrOSSOVerStudy．ArchNeuro12002；59：97−101

レアチン療法有効性の検討．厚生省精神・神経疾患研究

21．Hultman E，S6derlund K，TimmonsJA，etal：Muscle

委託費による12年度研究報告集2002：399

Creatineloadinginmen．JApplPhysio11996；81：232−237

10．栗原彩子，足立芳樹，三宅正大ら：Charcot−Marie−Tooth

22．ZangeJ，KornblumC，MGllerK，etal：CreatinesuppleT病に対するクレアチン療法．神経内科2003；59：57−60

mentation resultsin elevated phosphocreatine／adeno−

11．Matthews RT，Yang L，Jenkins BG，et al：

Sine triphosphate（ATP）ratiosin the calf muscle of

Neuroprotective effects ofcreatine and cyclocreatine

athletes but notin patients with myopathies．Ann

in animalmodels ofHuntingtonls disease．JNeurosci

Neuro12002；52：126；authorreply126−127

1998；18：156−163

23．Guerrer0−0ntiverosML，WallimannT：Creatinesupple−

12．MatthewsRT．FerranteRJ，KlivenyiP，etal：Creatine

mentationinhealthand disease．Effectsofchroniccre．

andcyclocreatine attenuate MPTPneurotoxicity．Exp

atineingestioninvivo：down−regulationofthe expres−Neurol1999；157二142−149

Sion ofcreatine transporterisoformsin skeletalmus−

13．Wick M，Fujimori H，Michaelis T，et al：Brain water

Cle．MoICellBiochem1998；184：427−437

diffusionin normal and creatine−Supplemented rats

24．TarnopoIskyMA，ParshadA，WalzelB，etal：Creatine

during transient globalischemia．Magn Reson Medtransporter and mitochondrialCreatine kinase protein
COntentinmyopathies．MuscleNerve2001；24：682−688

1999；42：798−802

14．SullivanPG，GeigerJD，MattsonMP，etal：DietarysupT

25．Vandenberghe K，Goris M，Van Hecke P，et al：Long−

plement creatine protects against traumatic brain

term creatineintakeis bene丘cialto muscle perform−

injury．AnnNeuro12000；48：723−729

ance during resistance training．J Appl Physiol

15．Hausmann ON，Fouad K，Wallimann T，et al：

1997；83：2055−2063

Protective effects oforalcreatine supplementation on

26．HespelP，OpltEijndeB，VanLeemputteM，etal：Oral

Spinalcordinjuryinrats．SpinalCord2002；40：449−456

Creatine supplementation facilitates the rehabilitation

16．Klopstock T，QuernerV，SchmidtF，etal：A placebo−

Ofdisuse atrophyandaltersthe expressionofmuscle

COntrOlled crossover trial of creatinein mitochondrial

myogenicfactorsinhumans．JPhysio12001；536：625−633

diseases．Neurology2000；55：1748−1751

27．Derave W，EijndeBO，HespelP：Creatine supplemen−

17．Walter MC，Reilich P，Lochmuller H，etal：Creatine

tationin health and disease：Whatis the evidence formonohydratein myotonic dystrophy：A doubleTblind，

long−termefficacy？MoICellBiochem2003；244：49755

placebo−COntrOlled clinical study．J Neuro1

28．LoikeJD，Zalutsky DL，Kaback E，etal：Extracellular
Creatineregulatescreatinetransportinratandhuman

2002；249：1717−1722

18．Groeneveld GJ，VeldinkJH，Van der TweelI，etal：A

musclecells．ProcNatlAcadSciUSA1988；85：807−811

randomizedsequentialtrialofcreatineinamyotrophic

29．Pulido SM，Passaquin AC，Leijendekker WJ，et al：

lateralsclerosis．AnnNeuro12003；53：437−445

Creatine supplementationimprovesintracellularCa2＋

19．TarnopoIsky M，Mahoney D，Thompson T，et al：handling and surviⅤalinmdx skeletal muscle cells，Creatine monohydrate supplementation does not

FEBSLett1998；439：357−362

increase muscle strength，1ean body mass，Or muSCle

phosphocreatinein patientswith myotonic dystrophy
typel．MuscleNerve2004；29：51−58

177

筋ジストロフィー患者におけるクレアチン療法の試み

AclirLicaltrialofcreatimemonohydrateinmusculardystrophypatients

TsuyoshiMatsumural，MasaruYokoe2，MasayukiNakamori2，NoriakiHattori3，ToshioSaitol，
SonokoNozakil，HarutoshiFujimural，SusumuShinnol

l：DepartmentofNeurology．NationalHospitalOrganizationToneyamaNationalHospital，Toneyama5−1−1，
Toyonaka，Osaka560−8552，Japan．Tel：06−6853−2001，Fax：06−6853−3127．
2：DepartmentofNeurology．GraduatedschoolofOsakaUniversity，Yamadaoka2−2，
Suita，Osaka565−0871，Japan．Tel：06−6879−3571．FAX：06−687973579
3：BFResearchInstitute，Inc，NationalCardiovascularCenter，Fujishirodai5−7−1，
Suita，Osaka565−0873，Japan．Tel：06−6834−7646，FAX：06−6872−8761

Correspondingauthor：TsuyoshiMatsumura
DepartmentofNeurology，NationalHospita10rganizationToneyamaNationalHospital
Toneyama5−1−1，Toyonaka，Osaka560−8552，Japan
Tel：06−6853−2001，Fax：06−6853＋3127．

E−mail：matumura＠toneyama．hosp．goJp

Abstract

Toinvestigatetheeffectsofcreatinemonohydrateonmuscleperformanceandcognitivefunctionsinmusculardystr0−
phypatients，Wemadeanopentrial．Twenty−nineindividualS，including14myotonicdystrophy（DM），SeVenfacioscapuro−
humeralmusculardystrophy（FSHD），tWOlimb−girdlemusculardystrophyandsixhealthyvolunteers，WereenrOlledinthis
studyand27participantscompletedit．AllpartlClpantStOOkcreatine20g／dayforaninitialweekand5g／dayforsuccessive

eightweeks．Somatotonicmeasurements，globalsubjectiveassessment，muSCleperformance，Cardiopulmonaryfunction，COg−
nitivefunction．laboratorystudiesandmagneticresonancespectroscopy（MRS）Wereevaluatedatbothpreandpostexami−
natiomSubjectiveimprovementswerereportedfromtwelveindividuals．Contraryadverseeffectswerealsocomplainedfrom

tenindividuals，although allthese problems were not serious．Quantitative muscle power was slightly butsignifiCantly
increasedin patients and the number ofpatients who failed to complete cycle ergometer test was decreased・

Phosphocreatineconcentrationsofleftcalfmusclewerenotdifferentbetweenpreandposttrialexamination．Noobvious
changesweredetectedincardiopulmonaryassessment，COgnitivefunctionandlaboratorydate・
Creatinehascertainexpectanceformusculardystrophypatientsinmotorperformance．Theeffectmaybeachievednot
onlybyincreaseofenergybuffer，becauseclinicalimprovementswereobservedinourstudyneverthelessnoincreasewas
detectedinphosphocreatineconcentration．Theusageofcreatineshouldbemanagedundermedicalmonitoringsinceideal
protocolhasnotyetbeenestablishedandadverseeffectscannotbeignored．
Keywords：Creatine，Supplement，muSCulardystrophy，therapy

178

筋ジストロフィー患者の尿路結石に対する健康茶（流石茶㊥）の効果について後藤 勝政，島崎 里恵，佐藤紀美子，伊藤 知子
要旨：患者は長期臥床状態のDuchenne型筋ジストロフィーの28歳，男性．以前よりときどき，腹痛，血尿を認め，腹部レントゲンにて腎結石の存在を認めていたが，だんだん大きくなり，両側の腎王，腎杯をしめるよ
うになっていた．適当な治療法もなく，経過観察していたが，家族の希望により平成14年の6月頃から健康茶（流石茶◎）を飲用し始めたところ，結石の陰影が薄くなっているのが認められた．長期間寝たきりで，移動の困
難な筋ジストロフィー患者の尿路結石の治療に関して，健康茶（流石茶◎）は有効であると思われた．

緒言

われわれは以前，長期臥床状態の筋ジストロフィー患者において大きな尿路結石が生じている症例を報告し，筋ジスト
ロフィー患者では尿路結石がおきやすいことを報告した1）．
筋ジストロフィー患者の尿路結石の原因としては，長期臥床による尿流停滞や尿濃縮の影響，およびビタミンD剤などの薬物による影響が大きいものと思われたユ）．尿路結石の内服治療には有効なものがないとされているが，この患者は家腹部単純CT 平成11年6月17日
両側の腎結石を認める。

族の希望で平成14年6月頃から健康茶（流石茶◎）を飲用しており，若干の効果が認められたので報告する．
症

例

患者は28歳のDuchenne型筋ジストロフィーの男性である．9歳で歩行不能となり，平成1年10月から座位保持不能となった．心不全による全身状態の悪化をきっかけに平成3年8月から体外式陰庄式人工呼吸器の使用を開始した．平成4年1月からほほほ終日使用するようになった．平成6年1月より体外式陰圧式人工呼吸器から鼻マスクによるNIPPV

腹部単純写真 平成12年10月5日
図1に変更したが，24時間人工呼吸器を装着し，一日中ベッドに臥床した状態であった．以前よりときどき，腹痛，血尿を認め，腹部レントゲンにて腎結石の存在を認めていたが，だんだん大きくなり，両側の腎孟，腎杯をしめるようになってい左背部痛を訴えたため，レントゲン撮影を行ったところ結石がひとつ左の尿管内に下りているのが認められた．9月24

いた．図1のCTは平成11年6月17日，腹部単純写真は平成12年10月5日のものであるが，両側の腎孟，腎杯を占める
大きな腎結石が認められる．

日には別の小さな結石が1個排出された．9月26日，尿量が減少し，血圧の低下などが認められたため，持続点滴，昇圧

臨床経過剤の点滴などを開始し，30日から尿はよく流出するようになった．腹痛，血尿はなく，点滴を減量し，11月5日に中止した．

適当な治療法もなく，経過観察していたが，今回，家族の希望により平成14年の6月頃から健康茶（流石茶⑳）を飲用

腹部単純写真の経過（図2）し始めた（1袋を1500mlの水に煎じて毎食前100mlずつ1
日3回飲用）．平成14年8月22日撮影の腹部単純写真にて腎

流石茶㊨を飲用し始めてからの腹部単純写真の経過を示す．平成14年8月22日の写真では腎結石が薄くなっている

結石の陰影が薄くなっているのが認められた．9月21日，強と思われる．9月26日の写真では左の尿管に石がひとつ下り

国立病院機構西別府病院神経内科

179

筋ジストロフィー患者の尿路結石に対する健康茶（流石茶㊦）の効果について

平成14年8月22日

平成14年9月26日

平成14年11月25日
図2 腹部単純写真の経過ているのが認められる．11月25日の写真ではこの尿管結石はなくなっており，さらに腎結石が小さくなっているのが認められた．

ると平成14年は，血清Ca，P，Mg，尿酸，オステオカル
シン（骨形成マーカー），尿中デオキシピリジノリン（骨吸収マーカー），尿中クエン酸の低下，血清ICTP（骨吸収マーカー）の上昇などがみられた．

検査結果（表）

表に平成11年と14年の検査結果を示す．平成11年に比べ

考

180

察

筋ジストロフィー患者の尿路結石に対する健康茶（流石茶⑳）の効果について

表 検査成績
検 査項 目血清

尿平 成 11年

平 成 14 年

正常 値

C a

8．
8

7．
8

7．
8 −1 0 ．
2 m g ／d l

P

3．
6

1．
9

2．
も4 ．
4 m g ／d l

M g

2．
8

2．
0

1ふ2 ，
6 m g ／d l

尿酸

4．
1

1．
6

2．
9−
6．
5 m g ／d l

PT H

68

68

10 −6 5 p g ／m l

ビタ ミンD

74 ．
9

97．
0

2 0 −6 0 p g ／m l

オステオカルシン

13 ．
0

6．
0

2．
5 −1 3 n g ／m l

P IC P

136

112＜1 6 0 n g ／m l

IC T P

5．
2

9，
3

＜4 ．
5 n g ／m l

尿量

700

17 0 0

Ca

70

20 4

10 0 −
2 5 0 m g ／d a y

P

0，
03

0．
13

0ふ 2 ．
0 g ／d a y

M g

0，
34

0．
06

0．
02−
0．
1 3 g ／d a y

尿酸

0．
16

0．
20

0．
3 −1 ．
0 g ／d a y

デ オ キ シ ピリジ ノリン

106．
5

86．
1

2．
1−
3．
5 n m o l／m m o IC R E

シュ ウ 酸

15 ．
4

12．
1

10 ．
3−
4 1．
5 m g ／d a y

クエ ン酸

502

10 9

m g ／1m l

一般的な結石形成の要因としては尿流停滞，尿濃縮などがおり，エビスグサには便を柔らかくする作用，コレステロー

あげられ，臥床，運動不足なども関係する．もっとも頻度の高いカルシウム結石の主な成因として高カルシウム尿症，高ル低下作用，腎機能向上作用などがある．クマザサには体内の有害物質を排出させる作用がある．中国の明の李時珍（りシュウ酸尿症などがあげられるが，その成因のひとつとして長期臥床や骨租糧症などによる骨からのカルシウム遊出によるものがしられている．筋ジストロフィー患者は長期臥床をじちん）が著したF本草綱目」に，クコの効用について次のように書かれている．「クコは，毒性がなく，熱をさまし，体内にこもる邪気，体内に滞る邪魔者を除き，腹部や胸部の炎症をとる．久しく使用すると，全身が壮快になって暑さや寒さにも負けない若々しい体となる」とある．ばいきせいは

余儀なく強いられることがあり，尿路結石が生じやすい病態であると考えられる1）．
一般に尿路結石の治療として，ESWL（体外衝撃波砕石術），

霊芝サルノコシカケである．

TUL（経尿道的尿管砕石術）などがあるが，24時間人工呼吸を行っている寝たきりの筋ジストロフィー患者では施行が困難である．また，結石を溶かす薬はないとされている．今文

献回，家族の希望で健康茶（流石茶）の飲用を開始したが，結石の陰影が薄くなっているのが認められた．

1）後藤膠政，島崎里恵，佐藤紀美子，森 照明：筋ジスト
ロフィー患者における尿路結石．平成11−13年度厚生労

流石茶⑳は野草等混合茶という分類で，原材料は，あかめ
がしわ，柿葉，くまざさ，はぶ茶，くこ，ばいきせい，となっている2）．流石茶㊥の効果は高いがそのメカニズムはいま

働省精神・神経疾患研究委託費 筋ジストロフィーの遺伝相談法及び病態に基づく治療法の開発に関する研究
報告書．598−600，2002．
2）松山家昌：新・流石茶で体内結石が消える．ぶんぶん書

だに明らかではない2）．薬草の効能2）について，あかめがし居．p50−63，1999．

わは胆汁分泌に対する作用，抗腫瘍作用，抗ヘルペス活性があるとされており，柿の葉には大量のビタミンCが含まれて

181

Proportionalassistventilationを用いた，呼吸筋力低下患者の呼吸器系のelastanceとresistanceの測定
大矢 牢，小川 雅文，川井 充
要旨：呼吸筋力が低下し人工呼吸器使用の適応がある筋疾患患者20例でproportionalassistventHationを用
い，呼吸器系全体のeZastanceとresistanceを測定した．elastanceは酸性マルタNゼ欠損症4例や筋強直性ジス
トロフィー（MyD）5例で比較的低かったが，筋短縮を生じやすいDuchenne型筋ジストロフィー7例，肢帯型筋ジストロフィーl例，先天性ミオパチー2例，胸郭可動性を失った例外的なMyDの1例で高値で，elastanceは筋短縮の臨床的印象に合致する有用な指標だった．肺活量が低下すると1秒率では閉塞性換気障害は評価が困誌になり，肺気腫などが進行した2例で1秒率は正常でもresistanceは上昇し，reSistance測定は閉塞性肺病変検出に有用だった．
Keywords：proportionalassistventilation，非侵嚢的陽庄換気，胸郭可動性，筋ジストロフィー，筋短縮
ここでVAを呼吸器系elastance以上に，もしくはFAを呼吸器系resistance以上に設定すると，吸気努力は不要になり，はじめに圧・流量が高すぎる状態が生じる（run−aWay現象）7）．この
run−aWay現象が起きる条件を調べることで呼吸器系elas−tanceとresistanceを測定できる．

低換気状態の筋疾患患者では非侵襲的陽庄換気によってQOLを保ちながら寿命を延長することができるようになったが，気道感染の際の排癌には強制吸気などを行う必要があ

健常者では呼吸筋の随意収縮の程度により変動し，測定がり，強制吸気には胸郭可動性（compliancelB））の保持が大切である1）．筋ジストロフィーは筋萎縮による筋力低下に加え，筋組織の線維化による筋短縮が生じ，胸郭可動性は低下しや難しいことがあるが，呼吸筋が萎縮した患者では実用的で，PAVを病態把握や経過観察に役立てる試みを報告する．

すい．しかし肺活量（VC）と1秒率を中心とした呼吸機能検査では，胸郭可動性は評価できない．またVCが低下する

対

象と，見かけ上1秒率は改善するため，閉塞性障害の評価も1秒率では困雉になる．そこで，呼吸筋力が著しく低下した筋

呼吸筋力低下のため人工呼吸器療法が必要な筋疾患患者20例で行った．内訳はDuchenne型筋ジストロフィー（DMD）

疾患患者では，拘束性換気障害と閉塞性換気障害の指標とし7例（20〜27歳），肢帯型筋ジストロフィー（LG）1例（58歳），
先天性ミオパチー（CM）2例（47，68歳），aCid maltaseて，それぞれ呼吸器系のelastance（complianceの逆数）とresistanceが重要であると考えられる．（ここで呼吸器系
elastanceは肺elastanceと胸郭elastanceの和である．）

de丘ciency（AMD：糖原病II型）4例（25〜62歳），筋強直性ジストロフィー（MyD：DMl）6例（52〜66歳）である．
DMD患者の他，CMの1例は肢帯筋や手指に筋短縮傾向がProportionalassistventilation（PAV；按分比例補助換気）7・10）は，従量式や従庄式と異なり，換気量や吸気圧が一定ではな

目立ち，AMDとMyDの患者では筋萎縮・筋力低下に比し筋
短縮が目立たなかった．20例中の18例は人工呼吸器使用患者で，DMD，CM，AMDの各1例は気管切開で従量式，15例

く，吸気流速と吸気量を測定しながら，患者の吸気努力に比例した補助をする換気方式である．PAVで設定するのは庄・量関係の係数elastive volume assist（VA）と庄・流量関係

は鼻マスクによる非侵襲的陽庄換気（non−invasive positiveの係数resistivenowassist（FA）であり，

pressure ventilation；NIPPV）で，そのうち13例は従圧式，
LG，MyDの各1例は従量式人工呼吸を行っていた．また人工呼吸器使用開始時から測定できたのは5例であった．座位

PAVの気道内圧＝（VAx吸気量）＋（FAx吸気流速），
気道内圧＋吸気努力＝呼吸器系elastancex吸気量＋呼吸器系resistancex吸気流速7）のVCが1．OL以下は18例で，AMDの1例とMyDの1例は臥位でVCl．OL以下で，夜間低酸素のためNIPPV導入を要

PAVでは，呼吸器が作った気道内陽圧による吸気流速上昇に対してさらに気道内陽圧を上げ，呼吸器自体の出力が入力した．MyDの2例は継続的な人工呼吸器使用は希望せず，検査のみを行った．MyDの3例はNIPPVの導入したものの，長時間の人工呼吸は継続できなかった．DMDの4例では側になるので，増幅が一定の限界を越えると発振現象を生じる．
吸気努力の弾性成分＝（呼吸器系elastance−VA）×吸気量
吸気努力の抵抗成分＝（呼吸器系resistance−FA）×吸気

等が著明で，うちDMDの1例は精神発達遅滞のため指示に従えず，VC測定は出来なかった．またコントロールは気管流速 であるため，

支喘息の既往がある2人を含めた，その他は健常な者7人

国立精神・神経センター武蔵病院神経内科
182

Proportionalassistvemilationを用いた，呼吸筋力低下患者の呼吸器系のelastanceとresistanceの測定

A

C（cmH20／L）（cmH20几）

◇

参
◇

金人V

◇

1
5

ム密9

0

5

◇◇

5
1

10

◇

◇◇◇◇

0
2

15

5
2

0
2

UUud︼SdlU

520Uud︶SdtU

◇

◇

0

7 MyD

resistance（cmH20几／S）

5
3

6DMDwithscO︼iOSis20

5DMD︵nOSCO−iOSis︶

15

4 LG

10

3 CP−

5

2 AP−D0l hea−thycOntrO−S

0

0
3
5
2
0
2
5
1

AMD
CM

ロDMD（noscoliosis）
O DMDwithscoliosis

0
1

0Uud一SdHU■◇

X healthy
A LG
▲

0．0

0．2

0．4

0．6

0．8

1．0

1．2

MyD

1．4

Vitalcapacity（L）
Figl：
A：Respiratory system elastance（cmH20／L）and resistance（cmH20／L／S）：Initialmeasurement．No correlation between

elastanceandresistancein20patients．（｝：acidmaltasedeLciency（AMD），◇：congenitalmyopathy（CM）（unclassi鮎d），△：limb一girdletypemusculardystrophy（LG），□：Duchennetypemusculardystrophy（DMD）withoutscoliosis，○：
DMDwithscoliosis，▲：myotonicdystrophy（MyD），×：healthycontroIs）
B：Respiratorysystemelastance（cmH20／L）andvitalcapacity（L）：Initialmeasurement．Nocorrelationbetweenelastanceandvitalcapacityin19patients．（■：acidmaltasede五ciency（AMD），◇：congenitalmyopathy（CM）（unclassi丘ed），△：
1imb−girdletypemusculardystrophy（LG），ロ：Duchennetypemusculardystrophy（DMD）withoutscoliosis，○：DMD
withscoliosis，▲：myotonicdystrophy（MyD））
C：Differencesin respiratory elastance（cmH20／L）：Patients with Duchenne type muscular dystrophy and congenital
myopathy show higher elastance than patients with acid maltase de丘ciency and myotonic dystrophy（MyD）except one

MyDpatient．

た．漸増で求めたVAの倍は，漸減でのVAの倍より低いこ（26〜49歳）で測定した．

とがあり，VAの漸増・漸減を反復して両者が収束するVA
方法を求めた．次にVA O〜3（cmH20／L）とし，FAを3（cmH20／L／S）から漸増Lrun−aWay現象が生じるFA借を，呼吸器系resistanceとした．入院中は座位と臥位で測定を試
み，外来での経過観察では主に車椅子座位で測定し，座位を喀疾が絡んでいない時に，人工呼吸器BiPAP Vision（Respironics社製，フジ・レスピロニクス）のPAVモードでassistlO0％とし，気道圧の上下が急速になり，窓意的に設とれなかった一部のDMD患者は臥位でのみ評価した．再現性の確認に間隔をおいて複数回測定した．DMD2例，CMと定した上限20cmH20に達しやすくなる（健常者では，あるいは1回換気量が上限1．5L以上になる）条件のvolume

LGの各1例，AMDの3例で半年〜1年の経過を追った．

assist（VA）（cmH20／L），flow assist（FA）（cmH20／L／S）
を求めた．患者に鼻マスクで（気管切開では直接装着し）通常の呼吸をするように指示し，庄・換気量を観察しながら，結果

FA O（cmH20／L／S）でVAを4（cmH20／L）から漸増L

結果を図に示す（FiglA）．呼吸筋萎縮が著明な患者では

run−aWay現象が生じるVAを求め，呼吸器系elastanceとしrun−aWay現象は気道圧が上昇し，その条件はほぼ一定して183

Proportionalassistventilationを用いた，呼吸筋力低下患者の呼吸器系のelastanCeとresistanceの測定（cmH20／L）

、諜王二
、▼

二二評
0．0

0．2

0．4

0．6

■AMD
□AMD2
◇CM
O DMD
▲

MyD

▼MyD2

0．8

1．0

（L）

Vitalcapaclty

Fig2：Changesinrespiratorysystemelastance（cmH20／L）andvitalcapacity（L）fromsittingpositiontosupinepositionin
6patients．One AMD，1DMD and2MyD patients showincreasein respiratory system elastance and decreaseinvital
CapaCity；however，reSpiratorysystemelastancedecreasesinlAMDpatient（□）．

いて，elastanceもresistanceも，変動の幅がほぼ±1の範囲内で定まった．1週以内の再検査では再現性がみられた．コ

呼吸器系resistanceが1年で5から12（cmH20／L／S）に上昇し，胸部CTでは右優位に肺尖部bullaのみがあった所見が，ントロールではrun−aWay現象は換気量著増のこともあった．コントロールのelastanceの平均±標準偏差は座位7．4±

1年後には右上葉優位の肺気腫性病変に進展していた．
座位と臥位で，呼吸器系elastanceとVCとが一部の患者

1．0，臥位5．9±0．7（cmH20／L），reSistanceは座位7．4±1．0，
臥位7．2±1．3（cmH20／L／S）だった．
肺活量が低いほど呼吸器系elastanceが高い傾向は必ずしもでは変化した（Fig2）∴VCが臥位で座位より減少する
AMDとCMの各1例では，呼吸器系elastanceは座位より臥位で高かった．DMDの1例とMyDの2例でも軽度に変化した．しかしAMDの1例はVCが低下する臥位の方がelas−tanceはむしろ低く，実際，従庄式人工呼吸で同一の吸気圧

みられなかった．（FiglB）
呼吸器系elastanceは，DMDで22〜38（cmH20／L），LGで32，CMで20〜23，AMDで11〜20，MyDで1例を除き5では，座位より臥位の方が1回換気量は多かった．

〜22，例外的なMyDの1例は38（cmH20／L）だった（FiglC）．肺活量0．5L前後の患者ではMyDとAMDで22（cmH20／L）以下，DMDで22以上だった．CMの1例は四考察肢の他，傍脊柱筋や小胸筋など胸郭周囲に筋短縮があり，呼吸器系elastance高値と合っていた．LG例は胸郭形成術の既

呼吸筋力低下のみで呼吸器系elastanceが低ければ，陽庄
換気で吸気圧が高くなくとも換気量は確保できる．そのため，

往があり，胸郭が硬かったが，やはり高値だった．MyD患者で板状無気肺がみられても，必ずしも呼吸器系elastance

呼吸器系elastanceの評価は呼吸筋力が低下した患者の呼吸管理では重要である．Duchenne型筋ジストロフィーでは陽は高くはなかった．DMDでは側等が殆どない患者に比べ，側考がある患者ではより高倍の傾向がみられた．
半年〜1年の時間経過では呼吸器系elastanceは，DMD2

庄換気の有無によらず気胸の合併は少なくなく11），陽庄換気での吸気圧の増大は気胸を悪化させる可能性がある．呼吸器

例とCMl例では2〜5（cmH20／L）上昇したが，AMDの3例では殆ど変わらなかった．

系elastanceを低く維持できれば，必要な換気量を確保するのに吸気圧を高く上げる必要がなく，緊張性気胸を生じる危
険性も低くなると考えられる．

MyDの1例は呼吸器系elastanceが著しく高く38（cmH20／L），1ケ月後の再検ではBiPAP Visionで設定し得

従庄式人工呼吸に比べ，PAVを筋疾患患者で呼吸補助として使用する利点は少ないが12㌧ 呼吸器系のelastanceとる上限VA58（cmH20／L）でも圧は17cm H20までで，不快感も訴えず，計測範囲を越えていた．この症例は胸腰椎粒

resistanceの測定は一般に複雑で困難である12）．健常者では随意収縮により呼吸筋を硬くすると呼吸器系elastanceは上体の骨嫌形成が著明で胸腰推可動性がなく後考し，腹部内臓脂肪が多く，胸郭可動性は高度に制限されていた．他の昇しうるが，呼吸筋萎縮が著しい患者では患者自身による換気の成分が少ないため，PAVでの測定は難しくなかった．

MyDl例も1年の経過で胸郭可動性が低下し，呼吸器系

同一患者でも呼吸器系elastanceは本来，吸気量によっても変化し，PAVによる測定方法でも一呼吸ごとに変動する揺

elastanceは9から30（cmH20／L）に増加した．
呼吸器系resistanceは10（cmH20／L／S）以下で，殆どの患者では4〜7で閉塞性障害はなかった．ただし，肺結核とらぎがあるため，計測はおおよその数値に留まる．換気量が大きいとPAVで正確な測定が出来ない可能性もあるが9），正常値は呼吸器系elastanceは約10cmH20／L以下，reSist−

胸郭形成術の既往があるLG患者は14（cmH20／L／S）と高めだった．CMの1例は1秒率は90％以上のまま推移したが，anceは10cmH20／L／S以下と考えられ，実際，健常者で184

い，呼吸器系elastanceが著明に高くなる患者がいて，胸郭
elastanceには胸椎可動性や内臓脂肪も関わることが示された．MyD患者は腹部内臓脂肪が増加していることが多く15），
換気条件を悪化させないためにも，腹部内臓脂肪の増加を防

mixed

restnctlVeelastance

nom al

ぐことが必要である．さらに胸椎可動性を保ち，胸椎後考を防ぐようにする理学療法の意義は高いと考えられる．一般に

obst
u Ct
r
ive

腹部膨満は呼吸器系elastanceを高める16）．DMD患者では腹部内臓脂肪は少ないことが多いが，平滑筋障害や便秘による腸内ガス増加が生じうるので，MyD患者でのintestinalO

pseudoobstruction17）とともに，呼吸器系elastance上昇に結びつく国子として注意を要すると考えられる．
側等が目立つDMD患者では呼吸器系elastanceが高かっ

resIStanCe

Fig3：Alterationsinventilatoryfunction．Elastanceand

た．しかし一般に手術18）でも装具19でも脊柱変形の矯正のみ
ではelastanceの改善は生じず，脊柱変形そのものの影響と

resistance of respiratory system are theindicators ofrestrictiveandobstructiveventilatorydysfunction，reSpeC−

いうよりも側等のあるDMD患者では呼吸筋の筋短縮も著しかったと考えられる．
なお対象患者のVCの分布は疾患によって差がみられた

tively，insteadofvitalcapacity（ortotallungcapacity）and
ratio FEVl／FVC，in myopathy patients with ventilator
SuppOrt．

が，呼吸不全を来たした時点で測定しために，VCの分布が異なったと考えられる．DMDではVCは著しく低下するまassistlO0％でVA15cmH20／L以上もしくはFA12cm

で呼吸不全は発症しにくいのに対し，AMDでは運動機能がH20／L／S以上の設定でPAVを継続するのは困難である．
過去の筋疾患での測定24）は検査方法が異なり，呼気での測定も吸気での測定もあるが，呼吸器系elastanceは呼吸筋障

比較的良い時点で呼吸不全が生じ，MyDでもVC低下の程度に比し呼吸不全が強い傾向がある．AMDとMyDでは，VCが臥位で低下する患者が少なくなく，測定対象のVCはDMDに比し高めであった．

害患者で正常者より高く2・6），DMD19例で7〜25375），AMD2

PAVによる測定法は従来の方法と異なり，様々な姿勢で例で14〜182㌧ LG2例で8〜212），MyD2例で約134〉（各cmH20／L，小数点以下を四捨五入）の報告がある．報告された値は今回の検討結果に比し低めであるが，VCが1．OL以下に低下した症例はDMD8例，AMD2例，LGl例と少数容易に行える利点がある．一部の患者では，座位と臥位で呼吸器系elastanceが異なった．その場合に，姿勢によるVCで，軽症例が多く含まれていた．

の変化と呼吸器系elastanceの変化がある程度までは対応することが多く，VCの変化の一部は，呼吸器系elastanceの

問質性肺炎などの合併がない筋疾患患者では，肺自体のelastanceの影響は少なく，呼吸器系elastanceは主に胸郭
elastanceを反映すると考えた．今回の検討では，低下した変化による可能性がある．但しelastanceの変化で説明できないVCの変化は，横隔膜などの残存呼吸筋筋力の分布状況によると考えた．

VCと呼吸器系elastanceとの間に相関は必ずしも認められなかった．VCには呼吸筋の筋力が直接反映されるが，elas−

またPAVによる評価は息溜めやVC測定が出来ない患者でも行える．最大強制吸気量（MIC）130）がVCに近い患者では呼吸器系elastanceは高かったが，MICの測定には息溜めtanceには筋力は直接には影響しないので，本来，相関は高
くないと考えられる．またelastance上昇にmicroatelectasisの関与はありうるが2・13），MyD患者の1例で板状無気肺があっても必ずしも呼吸器系elastanceは高いとは言えなかった．

が必須で，訓練が必要なことも多く，MyDやCMの患者では息溜めが十分に出来ないことが少なくない．また知能低下のあるとVCもMICも測定できないことがある．

測定患者の呼吸器系elastanceの分布は疾患によって差が認められた．とくに同程度のVCでも，呼吸器系elastance

次に，呼吸器系resistance測定による閉塞性換気障害の評
価について述べる．VCが低下すると，1秒率は見かけ上，値は個々の患者の病態で異なり，DMDでは高くなるが，AMDでは比較的に低い傾向であった．これはDMDでは筋改善するため，閉塞性換気障害を見逃すことになり，注意が必要である．PAVによる呼吸器系resistanceは，殆どのVC短縮が生じやすく，AMDでは一般に生じにくいという臨床的な印象14）と合致していた．またMyDはNIPPVの適応であっても，呼吸器系elastanceは低い傾向で，筋短縮はDMD低下患者でも正常で，閉塞性換気障害は認められなかった．
しかし肺気腫が進展した患者では1秒率は正常のままで呼吸器系resistanceは上昇し，閉塞性障害が示された．VCが低下した患者では，呼吸器系resistanceは1秒率よりも肺気腫などに比較して生じにくいことに合致していた．筋短縮があるCMやLGの症例の呼吸器系elastanceは高かった．筋短縮などの肺合併症の検索に有用な指標と考えられる．
検討した気管切開患者では，鼻マスク使用をできず，気管切開と切開非施行での呼吸器系resistanceは比較できなかっは，臨床的に排腹筋や大腿直筋，手指伸筋などの二関節ない
し多関節筋では確認できるが，一関節筋では関節可動域制限

た．ただし気管カニユーレによる抵抗は口呼吸での抵抗とほぼ同じで，気管切開カニユーレ抜圭の前後でresistanceに有が関節自体の変化か筋短縮かの鑑別は困難である．臨床的に筋短縮の定量的評価は難しく，とくに呼吸筋では今後の検討課題であると考える．

意な変化はないとされる21）．また覚醒時の鼻マスク使用では，
鼻関がなければresistanceは高くならないと考えられる．

MyDでは，胸椎後攣・可動性消失と腹部内臓脂肪増加に伴185

PAVによる測定には，患者が従庄式人工呼吸器使用に慣れていて，換気条件の変更が可能なことが必要である．
PAVでの測定は容易で，経過も観察できるが，肺活量が約8）Younes M，Puddy A，Roberts D，etal：Proportional
assist ventilation．Results ofaninitialclinicaltrial．Am

0．3L以下に著しく低下した状態では，換気条件の変更が難し
く，PAVによる測定は困難になる．

9）Younes M，Webster K，KunJ，etal：A method for

RevRespirDis1992；145：121−129

measuringpassiveelastanceduringproportionalassist

拘束性換気障害は筋力低下によるVC低下のみでなく，筋短縮や骨格・腹部などの変化に伴う胸郭elastanceの上昇があ

Ventilation．AmJRespirCritCareMed2001；164：50−
60

り，呼吸器系elastanceは筋短縮の臨床的印象と合う有用な指標で，理学療法の効果や経過観察にも役立つと考えられる．

10）YounesM．KunJ，MasiowskiB，etal：A methodfor
noninvasive determination ofinspiratory resistance

また呼吸器系resistanceもVCが低下した患者で閉塞性肺病
変の検出に有用である．肺気腫の合併例では，呼吸器系
resistanceが上昇した．呼吸不全のため行わざるを得ない陽

during proportionalassist ventilation．AmJ Respir
CritCareMed2001；163：829−839
11）山本知孝，川井庄換気で肺気腫はむしろ進行するおそれがあり，気胸の危険

充：Duchenne型筋ジストロフィーにおける自然気胸．臨床神経1994；34：552−556も高くなりうる．陽圧を低く抑えるために呼吸器系elas−tanceが上昇しないよう保つ必要がある．
呼吸筋力低下が著しくなった筋疾患患者での呼吸機能評価

12）HartN，HuntA，PolkeyMI．etal：Comparisonofpro−

は，拘束性換気障害の指標は呼吸器系のelastance，閉塞性換気障害の指標は呼吸器系のresistanceであるともいえる

Cular and chest walldeformity．Thorax2002；57：979−（Fig3）．呼吸器系elastanceとresistanceの双方を低く維持することが望ましく，そのための呼吸管理・治療方法を今後

13）EstenneM，GevenoisPA，KinnearW，etal：Lungvol−

検討する必要があると考える．
付記：この論文の内容は 臨床神経 44巻2004年4月号

muscle weakness：the role of microatelectasis．Thorax

POrtionalassistventilationandpressuresupportventi−
1ationin chronic respiratory failure due to neuromus−

981

ume restrictionin patients with chronic respiratory

1993；48：698−701に掲載された．

14）大矢牢，森田浩之，小川雅文ら：顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー類似の筋厚恩分布を示した成人型酸性マル

文献

ターゼ欠損症の1例．臨床神経2001；41：390−396
15）野崎園子，宮井一郎，妾1）BachJR，KangSW：Disordersofventilation．Weakness，

進：Myotonic dystrophyにおける内臓脂肪．臨床神経1992；32：521−523
16）RanieriVM，BrienzaN，SantostasiS，etal：Impairment

Stiffness，andmobilization．Chest2000；117：3017303
2）Gibson GJ，Pride NB，DavisJN，et al：Pulmonary

Oflung and chest wallmechanicsin patients withmechanicsin patients with respiratory muscle weak−acuterespiratorydistresssyndrome：Roleofabdominal

ness．AmRevRespirDis1997：115：389−395

distension．AmJRespirCritCareMed1997；156：1082−
10913）De Troyer A，Deisser P：The effects ofintermittent17）斉藤利雄，宮井一郎，松村

positivepressurebreathingonpatientswithresplratO−

剛ら：Intestinalpseud0−0bstruction syndromeを呈した筋強直性ジストロフィ

ry muscle weakness．Am Rev Respir Dis1981；124：

ーの1例．臨床神経1999；39：1064−1066

132−137

4）McCooI FD，Mayewski RF，Shayne DS，et al：18）Baydur A．Swank SM，Stiles CM，et al：Respiratory

Intermittent positive pressure breathingin patientsmechanicsin anesthetized young patients with

Withrespiratorymuscleweakness．Alterationsin total

kyphoscoliosis．Immediate and delayed effects ofcor−

respiratorysystemcompliance．Chest1986；90：546−552

rectivesplnalsurgery．Chest1990；97：1157−11645）BaydurA：Respiratorymusclestrengthandcontrolof19）FerrariK，GotiP，SannaA，etal：Shorttermeffectsof

Ventilationin patients with neuromuscular disease．

bracing on exercise performancein mildidiopathic

Chest1991；99：330−338

thoracicscoliosis．Lung1997：175：299−310

Stiffnessin patients with chronic respiratory muscle

20）Kang SW，BachJR：Maximuminsufflation capacity．
Chest 2000；118：61−65

Weakness．AmRevRespirDis1983；128：1002−100721）Chadda K，Louis B，Benaissa L，et al：Physiological6）Estenne M，Heilporn A，Delhez L，et al：Chest wall

effects of decannulationin tracheostomized patients．

7）Younes M：Proportionalassist ventilation，a neW

IntensiveCareMed2002；28：1761−1767

approach to ventilatory support．Theory．Am Rev
RespirDis1992；145：114−120

186

筋疾患における呼吸機能スクリーニングとしての最大発声時間
豊田千純子，小川 雅文，大矢 牢，川井 充
要旨：最大発声時間（MPT）と肺活量（VC）の関係を調べ，筋疾患における呼吸横能スクリーニングとしてのMPTの有用性を検討した．健康成人18名，筋疾患患者32名で，座位でVCと最大吸気の後「アー」と声の続く限り発声させ，その持続時間を測定した．さらに，患者6名で舌咽頭呼吸を行いMPTの変化を調べた．健康成
人ではMPTとVCに有意な相関はなかったが，患者ではMPTとVCは有意に正相関し，MPT15秒未満の患者のVCは1．5B以下だった．また，舌咽頭呼吸でMPTは増加した．筋疾患患者では，MPTはVC低下のスクリN二ングや舌咽頭呼吸の効果の判定に有用である．
Keywords：筋疾患，肺活量，発声時間，舌咽頭呼吸
それらの相関を検討した．
4．舌咽頭呼吸の効果

はじめに

舌咽頭呼吸を習得していた，肢帯型筋ジストロフィー1名

筋疾患患者では，呼吸筋力低下により肺活量（vital（患者18），Duchenne型筋ジストロフィー3名（患者22，23，24），糖原病Ⅱ型1名（患者28），強直性脊椎症候群1名（患capacity：VC）やピークフローが低下し，その結果，肺胞低換気による呼吸不全や疾喀出困難が生じることが多い．これ
らを早期に予測し，非侵嚢的陽庄換気（non−intermittent者31）で，舌咽頭呼吸による息溜めを行い，MPTとVCの変化を調べた．

ventilation；NIV）などの導入を速やかに行うことが，予後の改善につながると考えられる．外来で頻回に呼吸機能検査

結を行うには時間と労力を要する．そこで，われわれは簡便に呼吸機能を測定する方法として，最大発声時間（maximum

結果1．健康成人のMPTの再現性（Figurel）

phonationtime：MPT，最大発声持続時間 maximalphona−tion durationともいう）12）に注目した．健常者と筋疾患患者

横軸に1回目のMPT，縦軸に2回目のMPTをとり，両者の相関を回帰分析を用いて調べたところ，r2＝0．88，p＜0．0001
で強い相関を認めた．よって健康成人でのMPTには再現性があると考えた．

でMPTを測定し，呼吸管理におけるMPTの臨床的意義を検討した．
対結果2．健康成人のMPTとVCの相関（Figure2）
MPT（S）は，全体で25．3±10A（14．9〜35．7），男性
29．9±11．8（18．1〜41．7），女性21．7±7．8（13．9〜29．5），VC

象

健康成人18名（男性8名，女性10名），筋疾患患者32名（男性24名，女性8名；表1）．
方果（ゼ）は，全体で3．6±1．1（2．5〜4．7），男性4．6±0．9（3．7〜5．5），女性2．9±0．6（2．3〜3．5）だった．MPTとVCの相関を回帰分析を用いて調べたところ，r2＝0．1，p＝0．2で，両者に有意な相関は認められなかった．
結果3．筋疾患患者のMPTとVCの相関法

1．健康成人のMPTの再現性

MPT（S）は全体で12．8±7．1（5．7〜19．9），男性13．5±7．9

健康成人で，座位で最大吸気の後「アー」と声の続く限（5．6〜21．4），女性10．9±3．4（7．5〜14．3）だった．VC（g）
は全体で1．4±1．1（0．3〜2．5），男性1．5±1．3（0．2〜2．8），
女性1．2±0．7（0．5〜1．9）だった．回帰分析では，MPTとり発声させ，その持続時間（MPT）を測定した．その際，特に音量の規定はせず，可能な限り発声を維持するように指示した．以上の方法で2回連続してMPTを測定しその再現性を調べた．

VCは有意に正相関し，r2＝0．25，p＝0．003だった．
健康成人男女のMPT最低値（男性18，女性14）以下に分

2．健康成人のMPTとVCの相関布する患者をみるとVCl．5g

健康成人で，座位で流量計（シチズン，Respirometer
RM121）を用いて，VCを測定し，MPTとの相関を検討した．その際，MPTはより大きいデータを用いた．

MPT15秒未満だった（Figure3）．
縦軸を％VCに換算してもMPTと有意に正相関し，以下の22例のうち73％が

r2＝0．21，p＝0．008であり，％VC50％以下の23例中，78％がMPT15秒未満だった（Figure4）．

3．筋疾患患者のMPTとVCの相関
筋疾患患者で，同様の方法を用いてMPTとVCを測定し，結果4．舌咽頭呼吸の効果（Figure5）

国立精神・神経センター武蔵病院神経内科
187

筋疾患における呼吸機能スクリーニングとしての最大発声時間

Tablel：Subjectscharacteristics
NumberAge（mean±SD）（male：ftmale）
healthycontrol

18（8：10）myopathicpatients

33・9±10・8

total male ftmale
30・0±7・6

37・0±12・3

32（24：8）43・9±14・8

42・1±15・2

49・1±13・1

myotonicdystrophy

14（12：2）50．6±8・550・2±8・7

53・5±9・2

limbgirdlemusculardystrophy4（3：1）

53・8±10・751・0±11・3

Duchennemusculardystrophy

6（6：0）

20．7±4Beckermusculardystrophy2（2：0）

36

GlycogenstoragediseasetypeII

3

（1：2）

51・0±20・1

62

60（acidmaltasedeficiency）

46．5±26．2
︶
l

0

l

′し

52
37

︶
1

42

0

︵

︶

l

Rigidspinesyndrome0lNemalinemyopathyl︵Miyoshidistalmusculardystrophy

LGMD：limbgirdlemusculardystrophy，DMD：Duchennetypemusculardystrophy，BMD：Beckertypemusculardystrophy，
GSDII：glycogenstoragediseasetypeII（acidmaltasede丘ciency），RSS：rigidspinesyndrome

VC（ゼ）
8

SecondMPT（sec）

× ：M ale

60

7

y＝1・
0 1x＋0 ・
8 1／
㌔＝0 ．
88

50
40
30
20

○ ：F em ale

6

／

▲／
レノ了
Jす

×

5

× × 干．

4

H

3

庚

′
、

〉

×

／
＼
（
つ〈
U

O

2

10

1

0

0

0

10

20

30

40

50

0

60

10

20

FirstMPT（sec）

30

40

50

60

MFT（SeC）

Figurel：Reproducibility ofMPTin the healthy control

Figure2：RelationshipofMPTandVCinthehealthycon−

group．Signincant correlation between the first and thetrolgroup．No significantcorrelation between MPT andsecondMPTs．

VCwasnoted．

舌咽頭呼吸を習得している6名は，息溜めの後にMPT，かった者と比較してMPTの変化が大きかったという報告4）があるが，健常人では，個々の発声の技量や努力によってMPTが変化しやすく，各個人差が出やすいために，相関がVCとも増加し，舌咽頭呼吸の効果があると考えた．但し，その増加量は個々で差があった．

みられなかったと考えた．

考察

健常成人でのMPTの実測値は，男性は女性よりもMPT

一方，Hillelら2）は41名のALS患者でわれわれと同様の報告をしている．彼らは，筋力低下によりVCがある値を以下になると，MPTは一定の値以下になり，その後VCの低下とが長い傾向にあり，これまでの報告1）と同様の値であった．
健常人でMPTのばらつきは大きいことが知られており日，ともにMPTも低下することが予想され，この時期を見逃さないことが大切であると述べている．今回の検討から，健康な男女計12名のMPTとVCに有意な関連性はなかったという報告もある3）．われわれも，健常成人では，同じ個人でのMPTの再現性はあったが，MPTとVCに有意な相関を

MPTが15秒以下に低下すると，おおよその目安としてVCが1．5g あるいは％VCが50％以下であることがわかった．％VCが50％以下になると筋萎縮性側索硬化症や筋ジス認めなかった．発声トレーニングを受けた者の方が，受けなトロフィーでは呼吸管理の開始を検討する必要があることが188

筋疾患における呼吸機能スクリーニングとしての最大発声時間

VC（ゼ）
5
4．5
y ＝0 ．
0 8Ⅹ＋0 ．
35

r2＝0 ．
25

Case 5

×

4
×

3．5

／＼

3

逗

2．5
2

1．5

． ．
−
× ，．

5

× ：M ale

C ase 4

粁7

：F em ale

Y

●

0

／

×

○

×

0．5

／′￥ 一／ ／

H
ノ
不
ヽ
！
コ、．

1

0

C ase 3⊥
C ase 急 △ C asb l

Y

×
P

10

．￥ ．

×・
．
→ × C a se 2

．

15

20

25

30

35

0

5

10

15

MPT（sec）

20

25

30

MPT（sec）

Figure3：Relationship ofMPT and VCin the myopathy

Figure5：The effectofglossopharyngealbreathingin thepatients．

myopathicpatients．

They showed a signi丘Cant correlation between MPT and

In allpatients，MPTincreased after glossopharyngeal

VC．Patients with MPT under normallimit（15sec）had
VClessthanl．52．

breathing．

人であれば，再現性はよいので，患者自身が一人で実施して，自分の呼吸機能を評価することができる．患者の療養指導の

％VC
120

×

y ＝2 ・
08 x＋15 ・
12 r2＝0 ．
21
×

100

一環として取り入れることにも意義がある．舌咽頭呼吸や蘇生バッグによる息溜め（air−StaCking）の練習の成果を患者
自身が自分で評価するのにも役に立つ．また本研究では廃位

×
×

80

60

∩
U

U
40

＿＿
〉

コ0

でのMPTについて検討したが，横隔膜の筋力低下では仰臥位の肺活量は座位に比較して低下するが，座位と仰臥位での／ 一五 二×肺活量の差も，姿勢によるMPTの差として検出しうる．
最大発声時間は，適切に解釈すれば，筋疾患患者で，きわ× ：M a le○ ：F em a le

めて有用な診察法であると考えた．
付記：この論文の内容は 脳と神経 56巻2004年10月号に掲載された．

▼宍○▼×O
×
X ．

0

0

5

10

15

20

×

25

30

35

MPT（sec）

文

Figure4：RelationshipofMPTand％VCin the myopathy

献patients．
MPT and％VC showed a good correlation（p＝0．008）．

1）KentRD，KentJF，RosenbekJC：Maximumperform−

Patients with MPTless than15Seconds had％VClessancetestsofspeechproduction．JSpeechHearDisord

than50％．

1987；52：367−387

2）HillelAD，Yorkston K，Miller RM：Using Phonation
Time to Estimate Vital Capacityin Amyotrophic

多い．MPT15秒以下が筋疾患患者における観察を要する目
安となると考えた．

LateralSclerosis．ArchPhysMedRehabi11989；70：618−620

MPTは呼吸機能検査に替えられるものではなく，呼吸管

3）SolomonNP，GarlitzSJ，MilbrathRL：Respiratoryand

理の判断の基準となるデータはあくまでも呼吸機能検査によって得られるべきである．われわれが検討した患者でも，

laryngealcontributions to maximum phonation dura−

MPTが15秒以上であるにもかかわらず，VCは1．52以下の者が数名みられた．しかし，MPTは簡易に測定できるので，往診先などで呼吸機能検査を行えない状況や検査の時間

4）StempleJC，LeeL，DユAmicoB，PickupB：Efficacyof

tion．JVoice2000；14：331−340

VOCalfunction exercises as a method ofimproving
VOiceproduction．JVoice1994；8：271−278

的な余裕がないときでも，とりあえず呼吸機能をスクリーニ
ングする手段として用いることができる．さらに，同一の個189

筋ジストロフィー患者における母指の動作解析と母指動作に関連した手内筋の表面筋電図に関する研究
森島 大静1），小林 顕2），沼 とう子1），松本 知大1），猪又 八郎2），井上 浩1）
要旨：〔目的〕近年、筋ジストEjフィー（PMD）患者におけるパソコンの普及はめざましく、QOLの向上につながっている．PMD患者では筋萎縮が進行し，握力低下や手指関節の拘綿のため入力装置の操作が困難になってくる．本研究ではPMD患者が指先の弱い力でも操作できるような入力装置を開発するための基礎的研究として母指の動作解析と表面筋電図の同時計測を試み，患者に特徴的な所見の抽出を試みた．また表面筋電図の病状に関する評価や診断における有用性の検討も目的とした．〔方法〕動作解析は母指の伸展，外転，屈曲，内転動作を順にゆっくり行うことを指示し，固定したデジタルビデオカメラによって正面方向及び真上方向の2方向
より母指の動作の撮影を行うことで3次元解析とした．描影された動画をパソコンに取り込み，動きの時間経過をグラフ上にプロットした．母指の運動に関連する宇内筋（短母指外転筋および第1背側骨格筋）の表面筋電図
は双極誘導法を用い，電極は脳波測定用の円盤電極を用いた．測定データの処理に際しては差動アンプを用い，カイザー窓による窓関数法を用いて帯域通過フィルタ（bandpassfilter：BPF）を設計することにより動作に伴う位置の変化によるアーチファクトを除去し，さらにフーリエ変換を用いた周波数選択性フィルタを用いて商用周波数を除去した．記録は動作解析結果と表面筋電図を同期させて行い，両データを同一時間スケールで表示した．
対象は健常者12名と筋ジス患者（Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）患者6名，筋強直性ジストロフィー（MyD）患者9名）15名の測定を行った．〔結果・考察〕同期させた動作解析と筋電図の解析の結果，健常者と比べて各疾患の特徴を抽出することができた．MyD患者では特徴的なsaccadicな動作が検出された．この知見は病状の進行と共に動作の調節が証しくなり，滑らかな動作が困掛こなっていくことを示唆した．表面筋電図にて，
MyDではミオトニア放電が観測されたがそのはかに，Mydにおいては動作と筋電位を照らし合わせたところ，動作をしていない時に，時折スパイク様の電位が発生することが検出された．一方，DMD患者では大体において，滑らかな動作をすることは可能であったが，動作範囲がMyD患者に比べ極端に狭いことが確認できた．
MyD症例に対し我々はさらに，上・下・左・右の各動作の筋電図の実効値を求め，握力との関連を検討したが，実効値の各動作における有意の差，あるいは実効値と握力との相関はみられなかった．〔結論〕母指の動きと表面筋電図において筋ジストロフィー患者の特徴的な経時的所見が抽出された．これにより，表面筋電図を利用しての筋ジストロフィーの新たな病状の評価指針の開発の可能性が示された．今回の研究結果は筋ジストロフィー
患者に特異的な動作傾向の定量化あるいは補助横器開発にむけての基礎的な知見になると考えられる．
キーワード：筋ジストロフィー，筋強直性ジストロフィー，Duchenne型筋ジストロフィー，動作解析，表面
筋電図ール）などでは，筋萎縮が進行すると手を広範囲に動かすことができず，使用が困薙となっていく．また同様にハンディマウスやタブレット（ペン型マウス）でも筋力の衰えにより使用が困難となる．そして，現在最も使いやすいスライドポ

はじめに
近年，ノーマライゼーションの理念のもとに，社会のバリインタでさえ自分の希望通りに動かすのが困難であるlI2）．まアフリー化が進み，それに伴い障害者の積極的な社会参加が進んでいる．そして，これに呼応して福祉機器の開発が進んでいる．しかし，それらの機器にも，まだ使いにくいものがたその他，音声や瞬目，視線などを用いた多種多様な入力装置があるが，どれをとっても病状の進行とともに使用が困雉になってしまう．このため，機能障害が進行した筋ジス患者

多く，病状が日々進行していく筋ジストロフィー（以下筋ジス）患者においても，一般に普及しているものでは使用が困でも用意に使えるような，パソコンのポインタの入力装置が求められる．本研究の目的の第1はそのような筋ジス患者のためのポインタの入力装置の開発につながる基礎的データの難なものが多い．
昨今，パーソナルコンピュータ（以下パソコン）による情獲得である．

報通信の普及によりインターネットが広く親しまれる様になり，筋ジス患者にとっても大きな楽しみとなっている．現在

昨今，筋ジスの診断においても遺伝子診断がより積極的に進められてきている．しかし遺伝子診断は多額の費用と労力

普及しているインテリマウスやマーブルマウス（トラックボ

秋田大学大学院工学資源学研究科1）
独立行政法人国立病院横構あきた病院2）190

筋ジストロフィー患者における母指の動作解析と母指動作に関連した手内筋の表面筋電図に関する研究を要するため，従来の臨床症状，針筋電図，筋生検などによとって最も動作しやすい状態にして測定を行った．母指動作を詳細に解析するため正面方向及び真上方向の2方向より撮る診断は依然として重要である．針筋電図は，針電極を筋肉内に直接刺人するものであり被験者に苦痛を与え，通常，医影を行うことで3次元解析として検討した（Fig．1）．測定は全て机の上に置いた撮影台で行った．

師の立ち会いが必要となる．本研究の目的の第2は，針筋電図に代わるものとして表面筋電図に着目し，表面筋電図の精度や診断能力の向上を試みようとすることである．

b）動画の処理方法2）
動画の処理は，デジタルビデオカメラによって撮影された

筋ジス患者と健常者の筋電位の傾向や特徴を把握するため，母指の動作解析とそれに伴う筋電位の検出を行った．表

動画をDV端子により29．97fpsでパソコンに取り込んだ．測定開始点は発光ダイオードにより同期して読み取った．時間

面筋電位の検出には，脳波用電極を用いた．これを皮膚上に貼り付け，表面筋電位の検出を行った．これは，針筋電図に分だけ取り込んだ動画をAdobe社Premiere6．0により3fps

比べ被験者への負担が小さく，比較的簡易に検出が可能である．また，母指の動作解析は，固定したビデオカメラにより

でbmp形式の静止画に出力した．これを1枚ずつMicrosoft
社ペイントによって開き，母指の先端を720×480PixelのPixel値で読み取った．これを全ての静止画に繰り返し，母撮影し，利き手（主に右手）を上，下，左，右に動作する指示を出し，測定を行った．

指の動作位置とした2）．Fig．2に処理の流れ，Fig．3に発光ダイオードの発光の読み取りを示す．

対象と方法

2）表面筋電図2）3）a）測定筋

1）動作解析
a）動作解析方法2）

測定には短母指外転筋及び第1背側骨間筋を用いた．これ
らは比較的皮膚の浅層に位置して母指動作に作用することか

母指の動作は，固定したビデオカメラ（Panasonic製NV−ら選択した．短母指外転筋は，母指の外転・屈曲に作用する．
第1背側骨間筋は，母指の内転・屈曲に作用する．

MX3000）によって，利き手（主に右手）の母指の撮影を行った．この際，腕や手はほぼ無拘束状態にしておき被験者にb）測定方法（a）真上方向からの撮影（b）正面方向からの撮影（C）真上方向から撮影し取り出したフレーム（d）正面方向から撮影し取り出したフレーム

Fig．1動作解析の撮影方法と用いた機器の配置，および解析のために取り出したフレーム
191

筋ジストロフィー患者における母指の動作解析と母指動作に開通した手内筋の表面筋電図に関する研究

Fig．4に測定に用いた測定系，Fig．5に表面電極の貼付位置を示した．短母指外転筋は，Fig．5（a）に示すように母指を小指につけた際に堅くなる部分に存在し，第1背側骨間筋は，Fig．5（b）に示すように母指を示指につけた際に膨らむ部分にあたる．また，用いた高感度増幅器は差動増幅器であるため，2点間で間隔をあけて電極を貼り付け，また少し離れた位置に基準電極を貼り付け，電位差による測定を行った．電極は脳波測定用の円盤電極を用い，皮膚との間に電解ペース
トを介在させた．
3）表面筋電図測定後の処理について
a）動作によるアーチフアクトの除去2）4〉5）
測定により検出された結果より筋電位信号のみを取り出す
ため，データの二段階のフィルタ処理を行った．まず1段階
として，電極と皮膚の間に生じる摩擦によるアーチフアクト（およそ0〜2Hz）除去を行った．これには筋電図の周波数帯域である2〜2kHzを考慮した．フィルタには直線位相
FIRフィルタを用い，設計にはカイザー窓による窓関数法を用いた．カイザー窓は次式で与えられる．

Fig．2 動画データのコンピューター処理方法

Fig．3 発光ダイオードの発光

Fig．4 表面筋電図の測定系
192

筋ジストロフィー患者における母指の動作解析と母指動作に関連した手内筋の表面筋電図に関する研究

ゐ（乃）＝晋血生乃・山木埴＝一等〜竿（4）
ここで叫は低域通過フィルタの遮断周波数である．
筋電図の周波数帯城はおよそ2〜2kHzなので，除去を行
う帯域は0〜2Hzおよび2kHz以上である．通過帯域幅は1998Hzなので，ここでの低域遮断周波数は999Hzとなる．
次にこれを次式により帯域通過フィルタへ周波数変換した．
ゐ即F（乃）＝2C（フ∫円山0・ゐ⊥（乃）（a）第1背側骨間筋の表面筋電図測定における電極の位置（5）

Ul＝仙0一山。上，仙2＝似0＋仙止
ただし

仙止＜山0＜汀一山。上である．

ここでU。は帯域通過フィルタの中心周波数であり，仇∽2
は帯域通過フィルタ（band pass filter：BPF）の遮断周波数である．
ここでは上記よりBPFの中心周波数は1001Hzとなり，遮断周波数はそれぞれ2Hz，2kHzとなる．これによって求められたBPFにより，時系列データをたたみ込み和（convolu−
tionsum）によってフィルタ処理を行った．以下に簡略式を示す．

（b）短母指外転筋の表面筋電図測定における電極の位置
Fig．5表面筋電図の電極の貼付位置

γ（乃）＝∑ゐ（頓（乃一足）

（6）

‖＝l

ここで∫（〃）は元の測定した時系列データであり，ヅ（乃）はフ
ィルタ処理後のデータである．またここでは，単位インパル
ス応答は有限区間の数列であるため式（6）の無限大は設計
（1）

似た（可＝

したフィルタの次数とする．

ム（α）

Tablelに設計したBPFのパラメータを示す．Fig．6に設

ここでん（ズ）は0次第1種変形ベッセル関数であり，次式で与0．3

糊＝1・封常〕2（2）

0．2

言
占0．1

式（2）では無限和の代わりに刀＝19とした．（J。（ズ）は月＝20程度で打ち切っても十分は精度が得られるとされて0いる56）上 カイザー窓の特徴はパラメータαを単に変えるだ−10 0 U O

けでサイドローブの減衰量を連続的に変えられることであO

lO O O O

Timellる．このため，メインローブ幅とサイドローブのピーク値の（a）全体図トレードオフを実現できる．メインローブの最も急峻な減衰を実現するという意味でカイザー窓は最適である．また，α0．3は次式で計算される．（この式は実験的に求められたものである7り．Aは阻止帯域中での減衰量の最悪値のdB借である．

0，2
／￣■ ＼

卓
0．1102（A−8．7），

A＞50

￣

0．1

0．5842（A−21）04＋0．07886（A−21），27＜A＜50（3）

0，

A≦50

0

求めた∽（乃）より，低域通過フィルタの単位インパルスを算−1 0 00

Ti川ell出する．単位インパルスゐLr坤ま次式によって求める．

（b）拡大図Fig．6 設計したBPFのインパルス応答

193

10 0

筋ジストロフィー患者における母指の動作解析と母指動作に関連した手内筋の表面筋電図に関する研究

101

102

103

104

Requency【Hz】
Fig．7 設計したBPFの周波数特性

l

l

I

1
0

﹇A且心労壱A▼ −▼ 1 一 日 ￣▼ ■■▼ 「

r ▼
l

1
0

l
1 0

t
2 0

l
3 0

l
4 0

5 0

ⅡIle【S】（a）フィルタ処理前の波形
2﹇＞且乱雲OA
Time【S］（b）フィルタ処理後の波形
Fig．8 帯域通過フィルタ（bandpassmter：BPF）の効果．（a）は処理前の波形，（b）は（a）の波形のBPF処理後の波形を示す．
計したBPFのインパルス応答及びその拡大図，Fig．7に周波派成分と考えられる，周波数特性が50Hzおよびその整数倍

数特性を示す．またFig．8に処理前後の波形例を示す．動きによるアーチフアクトが除去できていることが分かる．

の成分の混入が確認された．このため，これらの除去を行う
ため離散フーリエ変換（DFT）による周波数選択性デジタb）商用周波数の除去

ルフィルタを設計し除去を行った．これは，すでにBPFで次にBPF処理後の結果に，商用周波数あるいはその高調フィルタ処理されたデータを，まずDFTにより時間領域か194

筋ジストロフィー患者における母指の動作解析と母指動作に開通した手内筋の表面筋電図に関する研究︻A且乱雲OA■
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20

30

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T血e【S］（a）処理前の波形︻A且乱雲OA■
0

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（b）処理後の波形
Fig．9 フーリエ変換を用いた商用周波数の除去．（a）は処理前の波形，（b）は（a）の波形の処理後の波形を示す．

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60

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Fig．10トリガーと筋電図の検出例
ら周波数領域に変換し，このうち商用周波数の50Hz及び整4）母指動作と筋電図の同期について数倍である高調波成分の帯域を零とし，これを逆維散フーリ

解析にあたり母指動作と筋電図を同期させて記録する必要がある．まず，動画については，動画から発光を読み取り，

エ変換（IDFT）し，これにより完全な除去を行った．Fig．
9に処理前と処理後の電位波形を示す．

測定時間分をパソコンに取り込み，処理を行う．表面筋電図
については動画に記録させた発光ダイオードの発光の際に発195

筋ジストロフィー患者における母指の動作解析と母指動作に関連した手内筋の表面筋電図に関する研究

上

左

左
下

（a）正面から見たところ（b）真上から見たところ

Fig．11測定した母指動作の方向．母指の伸展，外転，屈曲，内転動作を順にゆっくり行うことを指示し，固定したビデオカメラによって，正面方向（a）および真上方向（b）の2方向より動作の撮影を行った．

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20

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Fig．12 健常者の測定結果．母指の（a）横（Ⅹ）方向の動作，（b）縦（Y）方向の動作，（C）短母指外転筋の筋電位，（d）第1背側骨間筋の筋電位である．
（b）は（a）の波形のBPF処理後の波形を示す．

生させたトリガーをパソコン画面で筋電位と同様に取り込

5）対象

み，そのトリガーを測定開始点として読み取る．そして，この開始点より測定時間分を抽出して同期時間データとした．

本研究において，母指のⅩ，y，Z軸の3次元動作解析と，それと同時に短母指外転筋と第1背側骨間筋の二つの筋の筋電Fig．10にトリガーと筋電図の検出例を示す．

図を測定した対象をTable2に示す．対象はデュシェンヌ型
筋ジストロフィー（Duchennemusculardystrophy：DMD）

196

筋ジストロフィー患者における母指の動作解析と母指動作に関連した手内筋の表面筋電図に関する研究

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60

Thne【g】

Fig．13 DMD患者の測定結果．母指の（a）横（Ⅹ）方向の動作，（b）縦（Y）方向の動作，（C）短母指外転筋の筋電位，（d）第1背側骨間筋の筋電位である．

6名（30．0±4．7歳），筋強直性ジストロフィー（Myotonic（b）は横（y）方向の動作，（C）は短母指外転筋の筋電位，（d）は第1背側骨間筋の筋電位を示す．動作に関しては，健常者においては母指の動作の範囲は広く，個人差もあまり

dystrophy：MyD）9名（49．1±9．0歳），健常者12名（26．4±7．5歳）であった．x軸は母指を左右に動作する方向，
y軸は母指を上下に動作する方法，Z軸は母指を前後に動作する方向とした．

みられなかった．また検者の出す指示をよく理解し，一連の動作を忠実に実行した．運動の制御が良くできているためか，
動作軌跡は滑らかであった．ただ動作の実行に慎重であるた

6）測定における動作の順序および時間経過

めか，あるいは緊張のためか動作時に多少の母指の震えのみられる例があった．DMD患者では，検者の指示に対する理

母指の動作手順をTable3に示す．MyD患者に対しては，疾患の特徴から難聴や理解力低下がみられるので，時間制限をある程度緩和せざるを得なかった．

解度は高かったが，筋力の低下や手指の拘桁のため動作範囲

7）筋電位の実効値の測定は極端に狭かった．MyDでは疾病の特徴である理解力の低下のため，検者の指示を理解できない例も見られた．また動きが滑らかでなくsaccadicに動作する傾向があり，これに筋電図波形の評価のために筋電位の実効値を算出し，これにより各動作の筋電図実効値の違い，また握力との関係について検討した．動作解析の結果から各動作に関して動作してはミオトニアの存在，あるいは運動の調節の障害などが関連していると考えられた．以上の疾患に特徴的な所見はTable
4にまとめてある．

いる時間を読み取った．上下方向はy方向，左右方向はⅩ方向の動作解析の結果を用いた．これにより動作開始時間と終表面筋電図所見に関しては，健常者では筋電位にあまり乱れがなく各動作に関してグラフ上で菱形あるいは紡錘形の筋
電位の経過パターンを示した．DMDでは筋電位は健常者同了時間を読み取り，その区間の実効倍を算出した．また，病状の進行程度との比較のため，実効値と撞力の比較を行った．
結様の包路線が観測できたが，上下方向の動作においての短母
指外転筋及び全ての動作において第1背側骨間筋の筋電位の発生が殆ど見られなかった．これは上下方向の動作で短母指果

外転筋や第1背倒骨問筋以外の前腕の筋群など使っている事

母指の動作と表面筋電図に関して，Fig．12に健常者の測定結果の典型例，Fig．13にDMD患者の測定結果の典型例，を示唆した．またMyDにおいては動作を行っていない時にも持続的な筋電位の発生が観測され，ミオトニー放電を観測していることが推定できた．

Fig．14にMyD患者の測定結果の典型例を示す．Fig．12〜14においては，いずれも（a）は母指の縦（Ⅹ）方向の動作，

表面筋電図で得られた信号の定量化の試みとして，母指の197

筋ジストロフィー患者における母指の動作解析と母指動作に関連した手内筋の表面筋電図に関する研究

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Time【S】

Fig．14 MyD患者の測定結果．母指の（a）横（Ⅹ）方向の動作，（b）縦（Y）方向の動作，（C）短母
指外転筋の筋電位，（d）第1背側骨間筋の筋電位である．

Table2

Tablel BPFのパラメータ

次数
減衰量
通過帯域
遷移域
リップル

測定被検者一覧
M yD 患 者

D M D 患 者

3000
60［
dB］
2−
2kHz

登 録番 号

性別

D −1

男

27

D −2

男

D −3

性別

年齢（
歳）

Ⅷ

H−
3

女

22

55

Ⅳ

H−
4

男

22

女

60

Ⅵ

H−
5

女

24

MJ

男

42

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男

22

Ⅶ

M −0

女

53

Ⅵ

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1

男

22

Ⅷ

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女

50

Ⅵ

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8

男

23

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女

38

Ⅴ

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22

M −11
M −12

男

34

Ⅱ

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男

44

男

54

Ⅵ

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−
11

男

34

H −12

男

31

汁−
13

男

23

H −14

男

22

登録番号

性別

Ⅶ

M −1

女

56

23

Ⅶ

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男

男
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30

Ⅶ

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37
31

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Hz］

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男

0．
009 ［
dB］

M

男

健 常 者
登録番号

年齢 （
歳） 穏 読 障 害度

年 餅 歳 ） 機 能 障 害度

平 均年 齢

30

平均年齢

49

平均年齢

26

標 準偏 差

4．
1

標準偏差

9

標準偏差

丁5

各動作によって発生する筋電位の実効値を算出し，Tableである．筋電図は針電極を用いて筋の運動単位電位を導出分5に示した．MyD患者の母指動作に伴う筋電位の実効値に関しては，動作方向に伴う一定の規則性や傾向は一切得られなかった．また筋電位の実効値と握力の関連も得られなかった．

析する針筋電図と，表面電極を用いて筋の活動電位を導出す

考る表面筋電図がある．針筋電図は神経一筋興奮の最小単位（運動単位：motor unit）の筋活動電位を記録することができ，針電極を筋肉内へ刺入したときの刺入電位，安静弛緩時の電位，軽度随意収縮時の筋活動電位，最大収縮時の干渉波
形などについて観察する．そして筋力低下や筋萎縮の原因診

察

断や，神経原性の障害の場合は障害レベルの局在診断なども可能である．表面筋電図では筋全体の活動を連続して，また筋はそれを支配する運動神経からの興奮で収縮する．神経の興奮は神経筋接合部を介して筋線経に伝わり活動電位を生多チャンネルで同時記録することができる．また，表面筋電位は，筋膜・皮下組織・皮膚などの厚さの分だけ筋肉から離じさせる．これにより筋小胞体から放出されるカルシウムイ
オンが筋収縮の引き金となる．筋電図（electromyography）

れた皮膚表面で，しかも通常ある程度の大きさの面積を持つ
表面電極により，筋肉の電気現象を観察するので，無数の運は，筋線経が興奮する際に発生する活動電位を記録するもの
198

筋ジストロフィー患者における母指の動作解析と母指動作に関連した手内筋の表面筋電図に関する研究

Table3 測定した母指動作の順序および時間経過
測 定 時間 0 〜
母 指 動作

5

〜

10

〜

15 − 20

下 に移 動静止 上 に 移動
静止（
元 に 戻す）〜25−

3 0 〜 35−40〜

45 − 50

−

55

〜

60

人 差 し指 に左に 移動 石 に移 動 静 止 下 に移 動 下 に 移動 静 止
母 指 を 環 め て静 止（
元 に戻 す）（元 に戻 す）つ ける

Table4 母指動作における各疾患の特徴および特異的所見
動作軌跡

動 作 指 示 に対 す る

動作範淘

手 指 の震 え等

理解度
健 常者

滑 らか

おお かた 指 示を理 解
広 く，個 人 差 がし，指 示 に忠 実 に実 行 ．あま りない ．

細 か い震 えの み ら
れ る例 が あ る．

D M D 患者

滑 らか （時に s a cc a 一
d ic ）

おお かた 指 示を理 解
す るが ，忠 実 に行 えな
い例 もある．

極 端 に狭 い例が あ り，個 人
差 が 大きい ．

特 にみ られ ない ．

M yD 患者

Sa CC a d ic

指示 に対 する理 解 度
広 く，個 人 差 がが低 く，間違 い が 多 い． 大きい ．

ミオ ト二ア の 発 生がみ られ る例 が 多い．

Table5

MyD患者の母指の動作に関する筋電図の実効値と握力

被 検 著

上 方 向 〔m V 〕

左 方 向 〔m V 〕

下 方 向 〔m V 〕 右 方 向 〔m V 〕

撞 力 〔kg ／平 方 c m 〕

M −1

5．
58

6．
71

6．
33

3．
1

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14 ．
9

13．
7

10．
2

7．
91

0．
09

M −3

7．
62

16．
3

8．
2

8．
72

0．
086

0．
047

M −1

8．
3

9．
2

9．
58

5．
43

0．
10 7

M −5

12 ．
1

16．
6

15

7．
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0．
065

M −6

19 ．
2

16．
8

25．
6

13 ．
6

0．
047

とも比較的容易である．短所としては針筋電図では観測され動単位の筋電位活動が時間的空間的に加算された筋全体の総合的な活動状態を観察していることになる．本研究においてうる個々の運動単位電位（motor unitpotential：MUP）の観
測は表面筋電図では不可能であるということである．さらに
表面筋電図では横の広がりにおいても深さにおいてもかなりは，針筋電図では検査に伴い痛みが生ずるなど被験者への負担が大きいため，筋肉の活動のモニターに際して表面筋電図を用いた．
筋で発生する筋電位は皮下組織と皮膚を介して体表面に現広い範囲の筋電位を拾ってしまい，測定部位の選択性が低い．
しかも複数の筋肉が密に存在する部位の測定においては記録れる．これを表面から検出するのに利用されるのが表面電極である．表面電極は，皮膚と電極間の電気抵抗のため，単にされた表面筋電図がどの筋から発生しているのか決めるのが難しいという点がある8）．

適当な金属片や導線を体表面に貼り付けただけではその役割を果たすことは出来ない．適切な電解ペーストと銀一塩化銀などの適切な電極材を用いた電極が必要になる．皮膚の電気導出方法には単極誘導法と双極誘導法がある．単極誘導法
では筋腹中央の皮膚上に陰極（活性電極または探査電極）を，陽極（基準電極）を被検筋以外の不活性部位（骨頭，腱など）におく．この方法はアーチフアクトが入りやすいが，基準電抵抗に大きく影響を与えるのは皮膚の湿潤皮と皮膚角化層の極が不活性の部位であれば，記録された活動電位は真の値を示すものとして評価することができる．一方，双極誘導法で厚さである．皮膚の電気抵抗は，よく発汗して湿った状態の場合，数10kα程度まで小さくなるが，発汗がなく乾燥した状態では数Mnまで大きくなる．皮膚の発汗や乾燥の状態
は時々刻々と変わるため，このままで筋電位を測定しようとは，通常3〜4cm間隔で2つの電極を装着する．その場合，2つの電極の装着方法が筋線経の走行に平行する場合とよぎしてもまともな測定はできない．そこで外から電解液を与えて常時十分湿った状態にするために電解ペーストが利用される．

る場合があるが，いずれの場合も記録された電位は両電極の電位差として表されるので，所見の評価にあたっては注意を要する．双極誘導法においては通常，差動アンプによる信号

針筋電図と比較しての表面筋電図の長所と短所をあげる．

処理が行われる．検出された筋電位信号に混在しているノイズは差動アンプにより効果的に除去できる．本研究では双極長所としては針の刺人に関連する痛みがないこと，また針筋
電図の白金電極などと異なり表面筋電図の電極は比較的安価であることなどがあり，それゆえデータ処理機構が確立して誘導法による導出法を用いた．
本研究における表面筋電図の情報処理で最も重要な部分は筋電位信号に対する帯域通過フィルター（BPF）の設計であ

いれば，多数の電極を同時に用いて複雑な動作解析を行うこ199

筋ジストロフィー患者における母指の動作解析と母指動作に関連した手内筋の表面筋電図に関する研究

る．一般に筋活動電位を構成する正弦波の振動数は1Hzか

実効値を求めることが可能になった．本研究においては健常

ら10kHzに含まれ，筋電図検査に用いる周波数特性はこの範囲が理想的と考えられる3川．高周波フィルタを下げすぎ者12名と筋ジス患者（DMD患者6名，MyD患者9名）15名，総計27名の測定を行った．そして動作解析と筋電図のると高周波成分が不均等に減少し，波形が正しく再現できな
い．低周波フィルタを上げすぎると再現された波形が本来の解析の結果，健常者と比べて各疾患の特徴を抽出することが電位ではなく，その変化率（微分波形）に近くなる．また，
高周波フィルタを上げすぎると背景にある雑音が不必要に増できた．MyD患者では特徴的なsaccadicな動作やミオトニー放電が検出された．MyD症例では，上・下・左・右の各動作の筋電図の実効値を求め，さらに握力との関連を検討し加し，低周波フィルタを下げすぎると徐々に変化する生体電位の影響のための基線が不安定となり記録に支障をきたす．

たが，実効値の各動作における有意の差，あるいは実効値と握力との相関はみられなかった．今後の課題であるが，動作実際には高周波の雑音や低周波の基線の動きを避けるため，範囲を絞って記録されることが多い．本研究ではスペクトル解析や参考文献3川等を参考に周波数帯域を2Hzから2kHzとした．

解析に関しては今回のビデオカメラの画像から解析する方法
はかなりの手間と時間を要するためより容易にできる方法を模索したい．また今回，筋電位信号の定量化の端緒として実効値を求めたが，今後，筋電図波形のデータ処理の過程でリアルタイムで定量化する方法を検討したい．

次に結果に開通した考察であるが，母指の動作解析で，検者が発する指示は母指をゆっくり動かすというものであるがMyD症例においては，指をすばやく動かす傾向があった．
我々はこれをsaccadicと表現した．このことに関連して

参考文献

我々はかつて，同様の測定系を用いて，MyD症例と健常者に対して母指の前後・左右の動作についてその瞬時加速度を1）http：／／wwwjmda．or．jp／index．html（社団法人日本筋ジストロフィー協会ホームページ）
2）沼とう子，井上浩，小林顕，猪又八郎；福祉機器利用の求めたことがある．その結果MyD患者では加速度のピーク
倍の絶対値が他の被験者に較べ大きい傾向が得られている
10）．動作がすばやくなってしまう原因として考えうることは，ための筋ジストロフィー患者の指の微小動作計測．計測
自動制御学会東北支部第203回研究集会資料，資料番号

MyDの症状として知能の低下がみられるので検者の指示が理解できないこと，また症状として難聴がみられるため検者

3）木村淳；誘発電位と筋電図一理論と応用．医学書院，東の指示が聞き取れないこと，さらにミオトニアや筋力の低下などの症状により母指の運動の微妙な調整ができないため，検者の指示通りにゆっくり動かそうとしてもできず，急峻な京，1990
4）布施力恵，井上浩，猪又八郎；低体温過程における無拘束ラットの心拍・血圧変動の計測．第41回日本エム・

動作になってしまうことなどが考えられる．

イー学会大会論文集，151−02，p195，2002
5）樋口龍雄，川又政征； ディジタル信号処理−MATLAB
応用− ，昭晃堂，東京，2000

結203−10，2002

論6）三上直樹；ディジタル信号処理の基礎．CQ出版社，東京，1998

本研究では，筋ジス患者のためのポインタの入力装置の開発につながる基礎的データを獲得するため，また表面筋電図の精度や診断能力の向上を目的として，母指の各種動作解析とそれに伴う表面筋電図の測定を行った．はじめに，我々の

7）宮川洋，今井秀樹訳（R．W．Hamming著） ディジタ
ル・フィルタ（Digitalmters） ，科学技術出版社，1983
8）米国保健福祉省公衆衛生局疾病予防センター国立産業安

先行する研究を基にして，母指の動作解析法，表面筋電図の測定方法とデータ処理方法を吟味した．すなわち動作解析は

全保健研究所；表面筋電図の人間工学応用，労働科学研
究所出版部，2004

正面方向及び真上方向の2方向より撮影を行うことで3次元解析とした．表面筋電図の測定データの処理に際してはカイ
ザー窓による窓関数法を用いて帯域通過フィルタを設計する

9）藤原曹司， A Manualof Electromyography and
Evoked Potential筋電図・誘発電位マニュアル改訂3
版 ，金芳堂，1999
10）井上浩，沼とう子，小林顕，猪又八郎；筋ジストロフィ

ことにより動作に伴う位置の変化によるアーチフアクトを除ー患者の母指の動きと筋電図の測定，第42回日本エ去し，フーリエ変換を用いて商用周波数を除去した．そして動作解析と表面筋電図を同期させて記録し，両者を同じ時間軸上にプロットすることにより，種々の動作に伴う筋電位のム・イー学会大会論文集，OR6−2，p190，2003

200

Mechanomyography（筋音図）を用いた筋ジストロフィーの評価法の検討園田 至人1），内田 裕一1），丸田 恭子1），下川 充芳1），福永 秀敏1），
三田 勝己2），赤滝 久美3），有村 公良4），ArleneNg4）

12

V

82．1

筋ジストロフィーを中心とする筋疾患での臨床神経生理学
的検討はこれまで筋電図が中心に行われてきた．一方，体表面筋微細振動（筋音図：MMG）は注目されていたにもかかわ

2

14

Ⅵ

31．2

3

15

Ⅶ

32．3

4

21

Ⅶ

23．7

らず，解析方法，機器の問題で十分な検討はされてこなかった．しかし，近年，トランスデューサーとして小型加速時計

5

23

Ⅶ

27．2

6

28

Ⅷ

22，4

を応用することにより，MMGの周波数分析などが容易になっている1）2）．運動生理学ではMMGを用いた研究が進んでい

機能障害度

％VC

0

年齢

1

C

症例

bb83821291714

言角

表1．対象（横隔膜収縮特性の検討）
緒2）で，肘関節を90度に屈曲，ベルトで固定し上腕二頭筋
筋腹上に加速度計を置き，皮膚上より電気刺激を行いMMG

るが，臨床ではこれまでは国内外でこの筋音を用いた筋疾患での検討はほとんどなされていない．

を記録した．まずMMGを5回の最大上刺激で誘発された

本研究は筋昔図を用いた検査方法，臨床症状との関連を検討することが目的である．今回は筋ジストロフィー患者の横MMGのpeaktopeakamplitudeを平均し，前借とし，2分
間の安静後，10秒の最大随意収縮を行い，その後の5回の隔膜収縮機能をMMGを用いることにより評価を行った．ま刺激で誘発されるMMGの最初のamplitudeを測定，PAPを算出した．

たPost activation potentiation：PAP3）（最大随意収
縮：Maximamvoluntarycontractionの後に筋収縮力が増大する現象でありtype2fiberで顕著であるとされる）をMMGで捉える事で傷害される筋線経のタイプが同定可能か否かを

結

検討した．

果

横隔膜収縮機能に関して（図1）1）正常コントロール，DMD共に呼気終末と吸気終末の比

対象・方法

較ではDMAP amplitudeは呼気終末に，一方MMGは吸気終末に潜時の短縮が見られた．これは横隔膜の動きに伴い，記録部での活動電位，筋収縮のベクトルの向き

横隔膜収縮機能に関して．
正常コントロールとして健常男性8例（22−30歳，24．4−3．0歳）を，またDuchenne型筋ジストロフィー患者6例（12−28歳，20．1−7．0歳）を対象とした（表1）．横隔神経を頚部での変化にともなうものと考えられた．
2）正常コントロールと比較し，DMD患者ではCMAP
amplitude，MMG amplitudeが有意に低下を認めた．特にMMGでの低下が著明であった．

経皮的最大上電気刺激を行い，第8肋間上で表面電極を用い，横隔膜の複合筋活動電位（CMAP）を記録すると同時に，

3）ETC couplingに要する時間，Cobb角，％VCとの関連は明らかではなかった．

小型加速時計（トランスデューサー）を用い筋音を測定した4）．
記録は加速度計で得られた信号をプレアンプ，フィルターを筋線椎タイプの同定に関する検討（図2）

通してメインアンプで増幅するという方法で観察した．呼吸の影響を最小限にするために，0．5Hzの刺激頻度に設定し，Myopathyの群では疾患コントロール，正常コントロールに比較しPAPの有意な低下が認められた．またmyopathyのその刺激に合わせて呼息と吸息を繰り返し記録を行った．刺激一記録電極間距経，CMAP及びMMGの潜時，振幅を測群では病理学的にtype2fiber atrophyの強い例で，PAPが低下する傾向が見られた．

定し，％VC，側等（Cobb角），E−C couplingtimeとの関連を検討した．
筋線維タイプの同定に関する検討考

筋疾患16例，非筋疾患16例，正常コントロール16例（表察筋ジストロフィーを中心とする筋疾患での臨床神経生理学】）国立病院機構南九州病院，
2リl川寿医療福祉大学医療技術学部医療情報学科，
3）愛知県身障者コロニー・発達障害研究所，
4鹿児島大学大学院神経病学講座神経内科・老年病学
201

Mechanomyography（筋音図）を用いた筋ジストロフィーの評価法の検討

表2．対象（傷害筋線維タイプ同定に関する検討）
筋疾患

No．

疾患コントロール

Dermatomyositis

2

HyperCKnemia（didnotsatisfy

Polymyositis

2

No．
l

diagnosisofmyopathy）

Overlapsyndrome

Beri−Beriassociatedpoly−1（polymyositis＆scleroderma）

1

Hypokalemicmyopathyl DMpolyneuropathy

Hyperthyroidmyopathyl DMamyotrophy（lowerext）

Hypothyroidmyopathy

1

Steroidmyopathy

I Amyotrophiclateralsclerosis

Painfulmusclespasm

2de丘nitelprobable

neuropathy21
1Primarylateralsclerosis

1
2
2

metabolicabnormality

l Kennedy−Alter−Sungdisease

Mitochondrialmyopathyl Spinocerebellardegeneration

Beckermusculardystrophyl HAM／TSP

1

Myopathywithnemalinebodies

11

Oculopharyngealmuscular

Parkinsonsdiseas2

Mildtruncalataxiaw／hyperreflexia

1Limb−GirdleMusculardystrophy

呼気終末

吸気終末
（mv）

1

I Cerebraltoxoplasmosis

dystrophy▲

P＜0．05（mv）

P＜0．05

16（X〉

16（X）

1400

14（旧

12（X）

12（X）

1∝の

10α）

EMG S00

8〔旧

6（X）

600

4（X）

4（X）

2（粕

200
0

0

コントロール（G）

コントロール

患者（G）

P＜0．0003

p＜0．0001
●●
T
I
︷
Y
−
−
一

l●●

／0

G
M
M

4

コントロール

患者

コントロール

患者

図1横隔神経刺激によるEMG．MMG（横隔膜での記録）

1）非侵襲的である．

的検討は筋電図が中心に行われてきたが，神経原性疾患と比較し，得られる情報は限られていた．一方，体表面筋微細振動（MMG）は注目されていたにもかかわらずこれまで臨床

2）筋収縮特性を測定できる．
3）recruitment patternと収縮速度の差を利用してtypelfiberとtype2fiberを区別できる．（typel fiberはrecruitmentが速く収縮速度が遅いと言われる）．等が挙げられる5I6川．

応用は殆どなされていなかった．MMG発生のメカニズムは筋線経が収縮する際の側方への拡大変形の結果発生する一種の庄波（pressure wave）に起源を持つと言われている1）2）．
このMMGの利点としては

今回，横隔膜でのMMG記録はCMAPと比較し，正常コ

202MechanOmyOgraPhy（筋昔図）を用いた筋ジストロフィーの評価法の検討

◆
◆

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●
●

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●

myopathy

■

■

⑳
＋
⑳【
⑳・
】⑳
牒ト】−

●
●
） Neurogenic atrophy◆ 0山erdiseases⑳Normalcontrol

図2 傷害筋線維タイプ同定に関する検討

ントロールとDMD患者で著明な低下が認められた．これはCrit．Rev．Biomed．Eng．21：201−243，1993

DMD患者では筋の変性，脱落のため，機械的収縮の同期が不十分であるためだろうと推定された．

2）赤滝久美，三田勝己：筋昔による筋収縮過程の推定．日

筋線維タイプの同定に関する検討に関してはPAPはmyopathyの群では疾患コントロール，正常コントロールと

3）HamadaT，SaleDG，MacDougal1JD，TarnopoIskyMA．

本ME学会雑誌BME．8：30−38，1994
Postactivationpotentiation，丘bertype，andtwitchcon−

比較し，有意に低下が見られた．これはtype2丘beratrophyを反映したものと考えられ別，実際，病理学的にもその傾向が認められた．

tractiontimeinhumankneeextensormuscles．JAppl
Physio12000；88：2131−2137．
4）Petitjean，M．，Bellemare，F．：Phonomyogram ofthe

今後，症例の累積，解析方法の工夫により筋疾患に於いて，MMGは多くの情報を得る方法に成り得ると考えられた．

diaphragm during unilateral and bilateralphrenic
nerve stimulation and changeswith fatigue．Muscle
Nerve．17：1201−1209，1994

結論5）MarchettiM，FeliciF，BernardiM，MinasiP，DiFilippo
L．Canevokedphonomyographybe usedtorecognize

1．横隔神経刺激による横隔膜でのMMG記録ではDMD患

fastand slow musclein man？IntJ SportsMed1992；

者で有意なamplitudeの低下が見られ，これはCMAPより顕著であった．これは収縮の同期が不十分であるためだ
ろうと推定された

6）YoshitakeY，MoritaniT．Themusclesoundproperties

2．筋線維タイプの同定に関する検討では疾患コントロー

electricallyinduced contractions．J．Electromyogr

13：65−68．

Of different muscle丘ber types during voluntary andル，正常コントロールと比較し，myOpathy患者ではKinesiol1999；9：209−217．

MMG−PAPが有意に低下していた．これはtype2fiber
atrophyを反映したものと考えられ，生検筋の筋線維タイプの分布とMMG−PAPの低下はほぼ相関していた．

7）Akataki．K．，Mita，K．，Wakatabe．M．，etal．：Mechanomy0−gram and force relationship during voluntaryisomet−
ric ramp contractions ofthe biceps brachiimuscle．
Eur．J．Ap．Phisiol．84：19−25，2001

文献8）KrarupC．Evoked responsesin normaland diseased
musclewith particular reference to twitch potentia−

1）Orizo，C．：Muscle sound：basis of theintroduction ofation．ActaNeuroIScand1983；68：269−315．

mechanomyographic signalin muscle studies．

203

ABERRANTNEURONALMIGRATIONINFCMDBRAINSTEM

Vol．62，No．5

JoumalofNeuropathologyandExperimenlalNeurology
Copyrightq2003bytheAmericanAssociationofNeuropathologlStS

May，2003
pp・497508

AberrantNeuronaIMigrationintheBrainstemofFukuyama−TypeCongenitalMuscularDystrophy
YosHIAKISAITO，MD，PHD，MAKIOKoBAYASHI，MD，PHD，MASAYUKIITOH，MD，PHD，KAYOKOSAITO，MD，PHD，MASASHIMIZUGUCHI，MD，PHD，HIROSHISASAKI，MD，PHD，KUNLMASAARn4A，MD，PHD，
ToMOKOYAMAMOTO，MD，PHD，SACHIOTAKASHIMA，MD，PHD，MASAYUKISASAKl，MD，PHD，
KITAMIHAYASHI，MD，PHD，ANDMAKIKOOsAWA，MD，PHD
Abstract．WeexaminedthebrainstemoflOpatientswithFukuyama−tyPeCOngenitalmusculardystrophy（FCMD）・Inthemidbrainwenotedleptomeningealglioneuronalheterotopia（LGH）（n＝9）andintramural

micropolygyria（n＝1）inthe

tectum，aSWellastyrosinehydroxylase−POSitiveectopicneurons／nbersventraltothecerebralpeduncle（n＝3）・Inthepon−

tomedullaryreglOn，glialnbri11aryacidicprotein−POSitivesubpialtissueintermingledwithneuronsandmyelinatednberswas
presentintheventrolateralpontinesurfaceinallcasesandextendedoverthelateralsurfaceoftheuppermedullaoblongata・ThissubpialglioticbandwasoftencontlguOuSWiththeextra−PialLGHtissues・Theglioticbandprotrudedfromtheventr0−
1ateralpontinesurfacein3CasesandappearedtoincludeectopICneurOnSOfthepontinenucleus・Disarrangementofthearcu−
atenuclei（n＝3）wasalsonotedinthemedullaoblongata．Wehypothesizethatboththeradialandtangentialneuronalmigra−

tionsystemsaredisruPtedintheFCMDbrainsteminadditiontoalteredneuronalmlgrationinthecerebralandcerebellar
cortex・FukutinproteinmayplayapartinthemorphogenesisofcertainneuronalstruCtureSinthebrainstemandthedysplas−
ticstruCturetemedHaberrantpyramidaltractMinpreviousreportsmayessentiallyresultfromanectoplCmlgrationofpon−
tinenucleusneurons．

KeyWords：Fukutin；PontinemlgratOryStream；Precerebellarneuroepithelium；Subpialmlgrationpathway；Substantia
nigra．

suggeststhatthefukutinproteinmaybeinvoIvedprimarilyinthe
INTRODUCTION

settlingprocessofmigratlngneurOnS・Howeveritremainsunclear
whetherornotthefukutinproteinisinvoIvedinthestabilizationof
glia−limitansand／orneur0−glialinteractionduringcorticogenesis・

Fukuyama−tyPeCOngenitalmusculardystrophy（FCMD）ischar−acterizedbymicropolygynaofthecerebralandcerebellarcortex

NeuropathologiCalStudiesoftheFCMDbrainstemhaveidenti一（1−3）．Previousstudieshaveshownbreachesofbasallamina／glia−

nedleptomeningealglioneuronalheterotopia（LGH）andan

aber−

1imitansinfttalFCMDcases（4，5），throughwhichcorticalneu−

rantpyramidaltractronshadovermlgrated，SuggeStingthatafragileglia−limitansisthebudsornestsofdisorganizedglioneuronaltissuewithinthesub−

PnmaryCauSeOfmicropolygyria・However，aflerthefukutingenearachnoidspace（10），andisoftenassociatedwithcongenital

wasidentinedasthecausativeagentforFCMD（6），immunohisto−

anomaliesorperinataldestructivelesionsofthebrain（11，12）・Itis

chemical（7）andinsituhybridization（8）Studieshaverevealed

unclearwhetherthepresenceofLGHintheFCMDbrainstemis

expressionoffukutinproteininthemigratlngneurOnSandatlower

relatedtoaprocessofbreakdownofthefragileglia−1imitans，aSislevelsintheglialcells（9）thatformtheglia−limitans・Thereduced

hypothesizedforthecerebralcortex・Thepathologyunderlyingthe

expressionoffukutinproteininthedevelopingFCMDcortex（7）aberrantPyramidaltractalsoremainsobscure・（1，3）・LGHisdefinedasmicroscopicpial

Inthisstudy，WedemonstratethatcertainneuronalstruCtureSare

FromtheDepartmentsofPediatrics（YS，KS，KH，MO），Pathology（MK，TY），andAnatomy（HS），TokyoWomen

selectivelyvulnerableinFCMDbrainstem・Basedontheseobser−
vations，Wehypothesizethatthemigrationanomaliesmayresultnot

sMedicalUniversity，

Tbkyo，Japan；DepartmentofPediatricNeurology（YS），YokohamaRyo−ikuEn，Yokohama，Japan；DepartmentofMentalRetardationandBirthDefectResearch，NationalInstituteofNeurology（MI），NationalCenter
ofNeurologyandPsychiatry，Kodaira，Japan；DepartmentofPediatrics（MM），JichiMedicalSchool，Minami−Kawachi，Japan；Departmentsof
LaboratoryMedicine（KA）andPediatricNeurology（MS），National
CenterHospitalforMental，NervousandMuscularDisorders，National
CenterofNeurologyandPsychiatry，Kodaira，Japan；YanagawaInstituteforDevelopmentalDisabilities（ST），IntemationalUniversityofHealthandWelfare，Yanagawa，Japan．
Correspondenceto：YoshiakiSaito，DepartmentofPediatrics，rIbkyo
Women

onlyfromthephysicalfragilityoftheglialimitans，butalsofrom
disruPtedneur0−glialinteractionsinspecincpopulationsofmigrat−
lngneurOnS・

MATERIALSANI）METHODS

BminsfromlOFCMDpatients（aged2to27years；5males，5females）and12controIsubjects（agedlto17years）wereexam−sMedicalUniverslty，8−1Kawada−Cho，Shirjuku−ku，1bkyo162−

8666，Japan．E，mai1：Saitoyo＠fb3・SO−net・neJP
ThisworkwaspartlysupportedbyGrants−in−AidsfromtheMinistryof
Health，LaborandWelfareandtheMinistryofEducation，Scienceand
Culture，Japan．

ined・TheformerpatientswerediagnosedwithFCMDbasedon
clinicalfeaturesandpathologlCalfindingsonmusclebiopsy・All

204

SAITOETAL

B・

′

頂等

￣■■●一一■▲■＝←■■■−■●l●一一一一■−■H■り■■●●■一一■一一

Fig・1・NeuropathologicalfindingsofthemidbraininFukuyama−typecongenitalmusculardystrophy（FCMD）．A−C：Dysplasticglioneu−
ronaltissuenotedinthelowertectumofpatientl・B，C：Highermagnificationofthetissuewithintheinsetinpanel（A）．D：Thelep−
tomeningealglioneuronalheterotopia（LGH）overthetectuminpatient8．E−G：Ⅵntralsurfaceofthecerebralpeduncleina2ryear−01dcon−
troIsubject（E）andpatientl（F；G）・Dottedlinesindicatetheborderbetweenthecerebralpeduncleandtheglialtissue．F：Aprobableneuron
Withinthegliotictissueisshownintheinset・G：Tyrosinehydroxylase（TH）−immunoreactiveneuronsandnbers（inset）locatedinthearea

Ventraltothecerebralpeduncle・Cp：Cerebralpeduncle・A〉B：Luxolfastblue−PeriodicacidSchiffstainlng；C−F：GFAPimmunostainlng；G：
THimmunostainlng・Scalebar200トLm．

J・＼ 川′◆りu／／′り／ElP．＼ 川…＝bh∴．VIJ．1・．ごりり、i205

ABERRANTNEURONALMIGRATIONINFCMDBRAINSTEMTABLEI
Clinical Features ofthe FCMD Cases
Consangulnlty／familial Peakmotor NeurophysiologlCal Cardiac Causeof
Patient Age Sex history development Intelligence assessment invoIvement death

1

2yr M

（−）

Epilepsy；EEGdys−
rhythmiaNE

TOF

Respiratory／caトdiac failure

Nomal

Drownlng

Mild RVH

Sudden death

Keepsittlng Sentences
VValk with Sentences

Epilepsy；eXtreme
SPindleNomal EEG
Febri1e convulsion

NE
Nomal

Sudden death

help
Keepsittlng Sentences

Febri1e convulsion

Headcontrol（￣）

26yr F Youngerbrother Shuffle
FCMD

3

14yr

M

（￣）

4

14yr

F

（￣）

5

15yr F（＋）

6

15yr M Youngersister
FCMD

VValk

SocialSInileSentences

Sentences

IR＿BBB

Suffocation
Sudden death

ABRdelayedV
WaVe；VEfミSSEP

nomal
7

15yr

M

（￣）

Shume Single

EEGfrontalspikes

words

8

9
lO

17yr

F

（￣）

17yr F Elderbrother
FCMD
27yr

M

（￣）

DCMduring Heartfailure
resplratOry
infection

VValk with Sentences

VEP nomal

Mild RVH Sudden death

help
Keepsittlng Sentences

EEGdysrhythmia

Mild RVH Sudden death

VValk

Nomal EEG

DCM ResplratOryfai1−

Sentencesure

ABR，auditorybrainstemresponse；DCM，dilatedcardiomyopathy；EEG，electroencephalography；IRBBB，incompleterightbundlebranch
block；NE，nOteXamined；RVH，rightventricularhyperplasia；SSEIIshortlatencysomatosensoryevokedpotential；TOIミtetralogyofFallot；
VEIミvisualevokedpotential．

Patientshadmotorandintellectualdisabilities（Tbblel）・Sudden

wefoundectoplCneurOnSVentraltothecerebralpedunclein

unexpecteddeathoccurredin5cases・AnalysISOfthefukutingene，

FCMDbrains，WeuSedamonoclonalantibodyagalnSttyrOSine

Carriedoutin6cases，reVealedaheterozygousmutationconsistlnghydroxylase（TH）（ChemiconInternational，Temecula，CA）toofa3−kbinsertiononlalleleandapolntmutationontheother

CharacterizesuchectoplCneurOnS．Thebrainstemsectionswere

alleleinlcase（Patientl），andhomozygous3−kbinsertionsin5

immersedin3％hydrogenperoxidefor5mintoabolishendoge−

cases（Patients2，3，5，8，andlO）．Theclinicalandneuropathologi−

nousperoxidaseactivity・Microwavetreatmentfor14minat950c

calfeaturesof3patients（patients2，4，and5）havebeenpreviously

wasperformedtoretrievetheTHantlgen・Thesectionswereincu−

described（13）．

batedwiththeprimaryantibody（dilutedatl：1，000forGFAPand

Braintissueswereobtainedatautopsywithin24hoursafter

l：100forTH）ovemightat40C（GFAP）orfor2hoursatroomtem−

death．AftermacroscopICinspection，theformalin−fixedbrains

perature（TH）．Innegativecontrolexperiments，theprimaryanti−

werecutcoronallyandseveralportionsofthecerebrum，Cerebe1−

bodieswereomittedandreplacedwithnormalrabbitormouse

1um，midbrain，pOnS，andmedullaoblongatawereembeddedin

antisera．Theavidin−biotincomplexcoruugatedwithperoxidase

Paramn・InboththeFCMDandcontroIcases，WeeXaminedmicro−

WaSuSedtovisualizeantibodybinding．Betweeneachstep，the

SCOPical1yatleast5sectionsofeachbrainstem，andselectedidenti−

sectionswerethoroughlywashedwithphosphate−bufferedsaline3

Calareasofuppermidbrain（throughthesuperiorcolliculusandred

times．Theimmuno−PrOductsweredevelopedwithO・05％3，3nucleus），lowermidbrain（throughtheinferiOrcolliculusand

diaminobenzidineandO．0085％hydrogenperoxideandsections

decussation ofthesuperiorcerebellarpeduncle），uPPerPOnS

WereCOunterStainedwithhematoxylin．

−（throughthelocusceruleus），lowerpons（throughthefacialnucle−us），anduppermedullaoblongata（throughtheinferiorolive）・

RESULTS

AnatomicalstruCtureSWithoutapparentdysplasiawereidentined

GeneralExaminations（1bble2）

accordingtotheatlasofPaxinos（14）andthetextofOIszewski
andBaxter（15）．Whenevernecessary，thesectionswereexamined

MicropolygymaOfthecerebralcortexofvarylngSeVentyWaS

blind to whetherthe tissues weretakenfromFCMD orcontroI

ObservedbothmacroscopicallyandmicroscopICallyinallcases・
Patientl，Whohadaheterozygousfukutingenemutation，hadthe

patients．Four一mm−thicksectionswerestainedwithhematoxylin

andeosin（H＆E），Luxo1−fast−blue／periodicacidSchifforby

most widespread micropolygyrla aS Well as prominent

Kliiver−BarreraandHoIzermethods，aSWellasimmunohistochem−

agyria／pachygynainthetemporallobes・CerebellarmiCropolygyna

icallyuslngaPOlyclonalantibodyagainstglialfibrillaryacidic

wasidentinedinallcases．Themiddlecerebellarpeduncleand

PrOtein（GFAP）（DAKOCorporation，SantaBarbara，CA）・Sincebasalponsappearedhypoplasticin3cases・Theventralmedu11aJ〃紬JlpdJ力OJE甲〃g〟rOとⅥ）J62，〟dy，2（形j206

SAITOETALTA月LE2
NeuropathologicalFindingsandGenotypesofFCMDCases

Neuropathology

Cerebral Cerebellar
COrteX COrteX

MedullaMidbrain

MPG Tbctum
p▲

t
n
e
．
h
u
a

︶
＋
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︵

︶

︶
十
︵

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︶
︶
＋ 一 一 一 一︵︵︵︵︶ ︶ ︶ ︶ ︶ ︶ ︶十 ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋
︵
︵
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︵
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︶
一
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︶
︶︶
一 十 一
︵
︵︵

︶
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︵

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一
︵

一 一 一
︵︵
︵

︶
一
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︶

︶
＋
︵

一
︵

︶

︶

LGH

十
︵

0

LGH

（＋）

一
︵

1

ノ

LGH

（＋）

︶

q

LGH

（＋）

一
︵

8

LGH

（＋）

︶

7

LGH

（＋）

十
︵

0

糀糀

／

LGH

（＋）

nucleus disarrangement

︶

5

LGH

（＋）

POntine nucleus

neurons／ノ屯krs

一
︵

4

LGH

（＋）

Protruding Arcuate︶

3MPG−like（十）Ectopic︶2（＋）

oblongata

TH−POSitive＋︵

1

Hetero Severe
Homo Moderate
Homo Mild
Mild
Homo Mild
Moderate
Mild
Homo Mild
NE Moderate
Homo Mild

Pons

Pontomedullary
Subpialglialband

Hetero，heterozygoticof3kb−insertion；Homo，homozygoticof3kb−insertion；LGH，leptomenlngealglioneuronalheterotopia；MPG，micropolygyria；NE，nOteXamined；TH，tyrOSinehydroxylase；（＋），PreSent；（−），nOtCOnnrmed．

WaSflatandtheprotruSionofpyramidswasindistinctin8cases．

inassociationwithbloodvesselsandmyelinatednbers（Fig．2E，F）．ThisparenchymalprotruSionextendedventromedially，tangen−

MidbrainNeuropathologyofFCMD

tialtothepontinesurface，WhichwasconsistentwiththemlgratOrytr叫eCtOryOfthepontinenucleusneuronsduringdevelopment．In

InthelowertectumofpatientltherewasananomalousstruCture

addition，2patientshadanLGH−1ikeportionofneuronalleakage（Fig．lA，B）resemblingthecerebralcorticalmicropolygyria，inthroughmultiplebridgesintotheglialtissuethatwaslyingover

WhichGFAP−POSitiveglialcellsandfibers（Fig．lC），neurOnal

thesurfaceofthepontinebase（Fig．3A）．Theseprotrudingand

SOmata，andbloodvessels（Fig．1B）wereintemingled．Theother9

LGH−likelesionsweregenerallyimmunopositiveforGFAP（Fig．

PatientshadLGHwithmultiplepia1−glialbridgesinthetectum，the

3B），butcontainedonlyasmallnumberofastrocytecellsomata．In

extentofwhichvariedamongpatients（Fig．1D）．TheLGHwas

thebasalpontinereglOnSthatlackedtheselesionstherewasathicklessconspICuOuSinthelateralandventralborderofthemidbrain

GFAP−POSitivelayer（Fig．3C）containinguptohundredsofneu−

SurrOundingthecerebralpeduncle．However，thesubpialGFAP−

ronsperSeCtion・Inmanyareasthislayerwascoveredbythepia

POSitivelayerwasoftenthicker（Fig．lF）thantheglia−1imitansofmater（Fig・3C），reSemblingtheglia−limitansofcontroIsutjects

COntrOIsu叫ects（Fig．lE），andoccasional1ycontainedneuronal（Fig．3D）．

SOmata（Fig．lF，inset）．Someoftheseneuronsandtheiraxons

ThisglioneuronaltissuewascontlguOuSWiththelateralaspects

WereimmunopositiveforTHin3FCMDcases（Fig．1G）．

Oftherostralpontinetegmentumandreachedtheanglebetween

EIsewhere，TH−POSitiveneuronsweredistributednormallyinthe

themediallemniscus（dorsomedial）andthebundleofpontocere−

Substantianlgra，Ventraltegmentum，andperiaqueductalareas．No

bellarnbers（ventromedial）（Fig．3E，F），WhereglioneuronaltissuelabelingwasnotedinthecontroIsectionsincubatedwithnormal

WaSPreSentinthesubpial（Fig．3E）andLGH−likeextra−Pial（notShown）locations・Inthedorsalaspectsofthepontinetegmentum
therewasoccasionallyatypicalLGHwithmultiplepialglial

PontineNeuropathologyofFCMD

bridgesresemblingthatofthemidbraintectum．ThimmunOreaCtive
neuronsweredistributednormallyintheareaofthelocusceruleus（notshown）．

Thelongitudinalfasciclesinthebasalponsweredisorganized（Fig．2A，B）tovaryingdegreesandwerepartlyshifledtotheven−

MedullaryNeuropathologyofFCMD

tral−mOStareaatthelowerpontinelevel（Fig．2C，D）in3cases．
Thetransversefiberswerealsodisorderedandthecircumscribing
fasciclesofpontocerebellarfibersthatcourseintothemiddlecere−

AlltheFCMDcaseshadabandofgliotictissuealongthelateralbellarpeduncle（Fig．2B）wereoftenhypoplasticorfragmentary

Surfaceoftherostralmedullaoblongata（Fig．4A−C，E），Whichwas（Fig．2A）．

thickerthantheglia−limitansofcontroIsu切ects（Fig．4D）．Except

Thepontinenucleiexhibitedsomeneuronalclustersthatprotrud−

forlcasethatshowedneuronalclustering（Fig．4A，B），thenum−

edintothesubarachnoidspaceattheventrolateralpontinesurface，

berofneuronsinthisstruCtureWaSlessthan5persection，muChJ〃ビ〟r甲の力oJE甲∧セ〟rOムIbJ62，〟dy，2αけ207

ABERRANTNEURONALMIGRATIONINFCMDBRAINSTEM

Fig．2．MorphologyoftheponsinFCMD．Upper（A：Patientl；B：2−year−01dcontroIsubject）andlower（C：patient4；D：3−year−01dcon−
troIsubject）pontinelevelsareshown．C：Longitudinalnbersareshiftedtotheventra1−mOStarea（arrows），E，F：Protrudingtissueintheven−trolateralregionofthebasalpons（E：theareashownastheinsetlinpanel（A），F：Patient9）．A，E：Luxolfastblue−PeriodicacidSchiff
Stainlng；B−D，F：KldverTBarrerastainlng．Scalebar＝200Llm．

J〃ビ〟′▲叩αJゐoJE甲〃ビ〟rOJ，lわ762，〟町，200j

208

SAITOETAL− 1 − − − − − 1 ・ − ・ ▲ − ・ I − − ■ ■ ■ ■ ′ ′トト1−−／

J．＼ 川′■りIIJl／困りリー．＼■川ハイ．l■り川二．り山．二川Jj

ABERRANTNEURONALMIGRATIONINFCMDBRAINSTEM

Smallerthaninthepontinebaselesion．AlthoughextraTPialprotru−

Subpialstrand（theanteriorextramuralprecerebellarmigratory

Sionofglialtissuewasoccasionallyobserved（Fig．4F），mOStOf

Stream）toreachthepontineflexure（17，18）betweenlland17

theglialbandwaslocatedbeneaththepialsurface（Fig．4G），

gestationalweeks，Whenthepyramidaltractfibersdescendthroughresemblingtheglia−limitansofthecontroIsubjects（Fig．4H）．

thepontinelevel．Packedwithinthissubpialstream，theimmature

Dorsally，thissubpialbandextendedovertheinferiorcerebellar

neuronsmlgratealongthetangentiallyorientedneuronalprocesses

Peduncle（Fig．4C）andreachedthelateralrecessofthefourthven−（19），directedbychemoattractantsfromthefl00rPlateandothertricle（Fig．5A）．Thepontobulbarbody（Fig．5B）wascoveredby

unknowncues（20）．
ProtruSionofthepontinenucleusintothetangentialdirection，

theglialbandineachcaseandwasinvoIvedwithinthisbandin2

reminiscentoftheverticalovermlgrationofthecorticalneuronsin

CaSeS（Fig．5A）．
Thepyramidaltractswereeitherhypoplastic（Fig．5C），aSymmet−

FCMD（4，5），SuggeStedaprimarydefectinthemigrationofpon−

riCal（Fig．5D），Ormulti−lobulated（Fig．5E）．Thearcuatenucleus

tinenucleusneurons．Disarrangementofthisnucleusmayleadto

Showeddisarrangementin3cases，beingeitheril1−defined（Fig．

Subsequentdisorganizationoflongitudinal（COrticospinalandcorti−

5C）orprotruded（Fig．5D）．In3cases，SOmeClustersofneurons

COPOntine）andtransverse（POntOCerebellar）fibersin thebasal

WerenOtedintheareadorsolateraltotheinferiorolivarynucleus

POnS．Consistentwiththis，PrelimlnaryeXperimentshaveshown

Orlateraltotheambiguusnucleus（Fig．5E）．Suchneuronalclusters

fukutinimmunoreactivitylocalizedinthepontinemlgratOryStream
inthenormallydevelopinghumanbrainstemduringtheearlyfetal

WerenOtObservedincontroIsutjects（Fig．5F）．
Incontrast，theconngurationofotherneuronalstruCtureSinthe

Period（unpublisheddata），SuggeStingthatthefukutinproteinmay

lateralmedullaoblongata，includingtheexternalcuneate，Splnal

Playaroleinthemigrationandsettlingprocessoftheneuronsin

tngeminal，andinferiorolivarynuclei，aPPearednormal．Thelabe1−

thismigratorystream．

1ngOfThimmunoreactiveneuronsintheventrolateralmedulla

MedullaryStructuresOriginatingfromthe

OblongatawasoftenweakcomparedtothecontroIsu句ects，but
theirdistributionwasnormal（notshown）．

PrecerebellarNeuroepithelium

DISCUSSION

Intheventrolateralmedullaoblongata，WeObservedsuperncial
glialtissuethatwaslessextensiveandcontainedfewerneuronal

Inthisstudy，WeObservedvariousdysplasticlesionsinthebrain−

COmPOnentSthanthebasalpontineareas．Theexternalcuneateand

StemOfFCMDpatients，mOStlydistributedalongthesurfaceofthe

lateralreticularnucleishowednormallocationandarrangement，

brainstem．Inparticular，mOrPhogenesisofthepontinenucleuswas

althoughtheirneuronsformatangential，Subpialextramuralmlgra−

SeVerelyaffected，Whichappearedtobecloselyrelatedtoaberrant

torystreamlikethoseofthepontinenucleus（21）．TheseregiOnaldevelopmentofthepyramidaltract．Tbunderstandtheimplicationdifferencesmayreflectdifferentmechanismsofregulationof

OftheseabnormalnndingsinFCMD，Wediscussinthefollowlng

mlgrationbetweensubpopulationsofthe

SeCtionsthedevelopmentalaspectoftheirconstituentsfromthe

thatorlglnatefromtheprecerebellarneuroepitheliumandsend

ViewpolntOfneuronalmlgration．

afferent（mossyandclimbing）nberprqjectionstothecerebellum

precerebellarsystem（16，20）．

SubpialExtramuralPontineMigratoryStream（Fig．6）

ThearcuatenucleiandthepontobulbarbodyofEssick（22）were
eitherdisarrangedorinvoIvedwithintheglialtissue．Thesenuclei

Inal1FCMDcases，Wefoundabnormalglialtissuedistributed

alsoarelikelytoonglnateintheprecerebellarneuroepithelium

extensivelyoverthebasalpontineareas，COnSistentwithprevious（23）（Fig．6C）andhaveefferentprQjectionstothecerebellum（24）．

reports（1）．ThistissueinvoIvedthepontinenucleus，WhichorigiT

AlthoughthepathologicalfindingsherewerelessconspICuOuS

natesintheprecerebellarneuroepithelium，amatriXtissuelocatedthaninthepontinenucleus，fukutinproteinmayplayaroleinthe

ventromedialtothelateralrecessofthefourthventricleinthedor−

developmentofthesenuclei．Theneuronsinthesuperficialglial

SOlateralrhombencephalon（16）．Youngneuronsthenmigrateven−tissue（Fig．4B）mayrepresentanectopicsettlingoftheneuronsof

trallyinacircumferentialortangentialcourse（Fig．6B），forminga

thearcuatenucleusandthepontobulbarbody．However，Wehave

Fig．3．GlioneuronaltissueinthepontinesurfaceoftheFCMDbrains．A，B：LGH−likelesions，A；Leakageofneuronsfromthepontine
nucleustotheextemalglialtissue．Multiplebridge−likestruCtureSareindicatedbyarrows．B：BundlesoflongitudinalfibersareinvoIvedin
theglialtissue．C，D：Thesubpialglioneuronaltissueinpatient8（C）andtheglia−1imitansina16−yearOldcontroIsut再ect（D）．E，F：Lateral
Surfaceoftheupperpons．E：Patientl，Shownininset2inFigure2A．F：Two−year−01dcontroIsubject・Dottedlinesindicatethepialsurface・Thicklineinpanel（F）demarcatesthebundleofpontocerebellarfibers，Whichisabsentinpanel（E）（SeeFig・2A）・Notethearealateralto
thethinlineislargerandinvoIvesdisarrayedneuronalClustersin（E），COmParedwiththatin（F）．Abbreviations：ml：mediallemniscus，SCP：
SuPeriorcerebellarpeduncle．A，E：Luxolfastblue−PeriodicacidSchiffstaining；B・D：GFAPimmunostaining．F：Kltiver−Barrerastalnlng・
Scalebar＝200pm．

JAk〟叩dJ烏oJ且甲〃ぞ210

rO乙lbJ62，〟qy，2α）jSAITOETAl．

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Fig．4．NeuropathologlCalnndingsoftheFCMDmedullaoblongata．A：Medullaoblongataofpatientl．B：HighermagninTCationofthetissuewithintheinsetlinpanel（A）．AnaberrantclusterofneuronsisindicatedbyanarrOW．C・E：Thickglioneuronaltissuecoversoverthe
lateralsurfaceofpatient5（C，E），incontrasttothethinglia−limitansofa16−year−01dcontroIsu句ect（D）．F：Extra−pialglialtissueinthe
VentrOlateralsurfaceofmedulla（Patient8）．G，H：Lateralsurfaceofmedullainpatient5（H，andinsetinpanelC）anda6Tyeaト01dcontroI

Subiect（H）．Abbreviations：DCN：dorsalcochlearnucleus，IO：inferiorolivarynucleus，NA：ambiguusnucleus，PBB：POntObulbarbody，
VCN：Ventralcochlearnucleus・A，B：LuxolfastblueTPeriodicacidSchiffstainlng；C・H：GFAPimmunostainlng．Scalebar＝200um．

J一＼−川rり− JJJ帖イ仁．lJhV川付／．l■lI柏∴Vl汀．ご仰．i211

ABERRANTNEURONALMIGRATIONINFCMDBRAINSTEM

Fig．5．NeuropathologyofthedorsalandventralmedullaoblongatainFCMD．A：Enlargementoftheareashownininset20fFigure4A・
Neuronsofthepontobulbarbody（PBB）areintemingledintheglialtissue．B：Comparableareaina2−year−01dcontroIsubiect．C：Higher
magnificationofthetissueinFigure4Ainset3．InaconsecutivesectiontheareaventraltothedottedlineisimmunopositiveforGFAP（notShown）．D：Protuberanceofthearcuatenucleus（arrow）inpatient9．E：Neuronalclusters（arrows）dorsolateraltotheinferiorolivarynucleus
inpatient6．F：Medullaoblongataofa3−year−01dcontroIsubJeCt．PBB：POntObulbarbody．A，B：GFAPimmunostainlng；CNF：Kltiver−
Barrerastainlng．Scalebars：A・C＝200mm；D・F＝500Llm．

ハ■川「り川／HJrリー。＼■川・◆■l／．1日ハ二．lJ。、＼ごりり＿ヾ212

SAITOETALCOSPinalfibersdescendtothislevel（32，33）．TheectopicTH−
immunOPOSitiveneuronsventraltothecerebralpedunclemaybe
theremnantsofthispopulation，althoughitisunclearwhetherthis
PathogenesisisduetodisruPtlOnOfradialortangentialmlgration．

SubpialGlioticBandandthePathogenesisofFCMD

IncontrasttoLGHinthemidbraintectumandpontinetegmen−
tum，the superficialglioneuronaltissueoverthedorsolateral
medullaoblongataandtheventrolateralponsweremostlylocatedbeneaththepiamater．Thispattemofdistributionofthesubpial
glioticbandcorrespondstothemigrationtrqeCtOryZOneOfthe
precerebellarsystem．Sinceneuronsofthesubpialtangential
mlgratOryStreamPaSSthroughthespacesinteriortotheglialend−feet（34），thedysplasticglioneuronaltissuemayresultfrom adecreasedintegntyofthesubpialglialstruCture．0theranomalous
StruCtureSlocatedinthesubpialareas，includingthetectumand
dopaminerglCneurOnSinthemidbrainandthearCuatenuCleusin
themedullaoblongata，maybeexplainedbyasimilarmechanism．
Alternatively，thesemayresultfromsomeintrinsicchangeinthe
mlgratlngneurOnS，Sincefukutinproteinisexpressedpredominant−1yinmigratingneuronsduringfetalperiod（7，35）．Theselective

invoIvementofthepontinenucleusamongtheprecerebellarsys−
temmayalsosupportthislatterpossibility．
Althoughlittleishownaboutthefunctior10ffukutin，thispro−

Fig．6．Radial（blackarrows）andtangential（grayarrows）migra−
tionofneuronsaffectedintheFCMDbrainstem．A：Fetalmesen−teinissuspectedtobeaglycosylationenzyme（36，37）．Apossible

CePhalon．B，C：Fetalrhombencephalon．MigrationtraJeCtOriesof

targetmoleculeoffukutinisdystroglycan，Sincethismoleculeis

neuronsinthetectumandthesubstantianigra（A），thepontine
nucleus（B），andthearcuatenucleus（C）areshown．

notglycosylatednormallyin FCMD skeletalmuscle（38）．
Conditionalknockoutofdystroglycaninmiceresultedingyral
fusionandneuronaldisarrangementinthecerebralcortexandper−

SOfarbeenunabletoobtainevidenceforthisbyimmunohisto−

Sistenceoftheextemalgranularcellsinthecerebellarcortex（36）．

Chemistryofthemuscarinicacetylcholinereceptor，amarkerofthe

ThesefindingsresemblethoseofFCMDandimplicatehypoglyco−

arCuatenuCleus（25）．

SylationofdystroglycaninthebrainmalformationinFCMD．

Tnterestlngly，theinferiorolivarynucleiappearednormalin

Althoughnobrainstempathologywasdescribedinthisknockout

FCMD，incontrasttothedysgenesisofthisstruCtureinMiller−

mouse，neurOnalexpressionofdystroglycanisrobustinthebrain

Diekerlissencephaly（26）andWalker−Warburgsyndrome（27）．

Ofadultmice，includingthebrainstem（39）．Tbfurtherelucidatethe

PerhapsLIS−1（28）andfukutinproteinplaydifferentspeCincroles

pathogenesisofbrainstemanomaliesinFCMD，future studies

intheguidanceofmigratlngneurOnS．

Should丘）CuSOndystroglycanandotherpossibletargetproteinsin
themigratingpontinenucleusneurons（40）．

RadialandlbngentialMigrationPatllWaySinthe

Inconclusion，thisstudyprovidesconsiderableevidencebrper−

DevelopingMidbrain

turbationoftheradialandtangentialmlgrationsystemsinthe
FCMDbminstem．Withregardtothebiochemicalfunction ofInthetectumofmidbrain，immatureneuronsmlgrateradiallyfukutinprotein，itshouldbefurtherexploredtodeterminewhether

alongtheglialnbersandformalaminatedstruCture，aStheydoin

thisaberrantmlgrationresultsfromadecreasedintegrltyOfthe

thecerebralcortex（29，30）．WefbundLGHorabnormalglioneu−

glialstruCtureOranalteredneuronalpropertywithsubsequentdis−

ronaltissue（patientl）withdisorganizedlaminationandmultiple

ruPtlOnOfglioneuronalinteraction．

Pia1−glialbridgesinthetectumofFCMDpatients．Thesimilarity

ACKNOWLEDGMENT

OftheselesionstocerebralmicropolygyrlaSuggeStSaCOmmOn
mechanismofdysplasia．

DopaminerglCneurOnSOfthesubstantianlgraOrlglnateinthe

WethankMr．HideyukiTakeiriandMr．Mizuho Karitain

Ventricularzoneofthefl00rPlate，mlgTateradiallyalongtheglial

TWMU，and Ms．KazuIwasawa at the NationalCenter ofnbers（31）andthentangential1yalongnervenbers（32）（Fig．6A），

NeurologyandPsychiatryfortheirtechnicalassistance．

andaccumulatebeneaththeventralpialsurfacebefbrethecorti−J〃ビ〟r叩dJ力oJE甲〃ど〟mんlわJ62，肋恥2α）j213

ABERRANTNEURONALMIGRATIONE†FCMDBRANSTEM

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RevisionreceivedOctober28，2002andJanuary7，2003
AcceptedJanuary14，2003

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デュシェンヌ型筋ジストロフィーでは赤血球膜脆弱性が存在する
松村 剛1），高橋 正妃2），中森 雅之1・2），斉藤 利雄1），
野崎 園子1），藤村 暗俊1），神野 進1）
要旨：Duchennemusculardystrophy（DMD）で，間欠的に間接型ビリルビン高値を示す症例をみることがある．DMDで報告されている血管内皮障害が赤血球慮脆弱性を生じ溶血を引き起こす可能性を疑い，DMDや
amyotrophiclateralscIerosis（ALS）など73名で赤血球浸透圧抵抗試験などを検査した．DMDで年齢の一致した健常男性に比べ溶血開始点が高い，異形赤血球が多いなど赤血球膜脆弱性が示されたが，tissueplasminogenactjvatorinhibitor−1は正常範囲で抵抗値とも相関せず，内皮障害の関与は証明できなかった．DMDでは赤血球
膜脂質組成異常と凝冠異常の関連や血小板機能異常も指摘されており，血球腰脆弱性を来す病態固有のメカニズ
ムが存在する可能性がある．
キーワード：デュシェンヌ型筋ジストロフィー，ビリルビン血症，赤血球膜脆弱性，浸透圧抵抗試験，異形赤
血球で，7名が呼吸管理を受けていた．ALSは1名が歩行可能，
はじめに1名が車椅子自力操作可能な他は臥床生活・リクライニング
座位レベルで，11名が呼吸管理を受けていた．

Duchenne muscular dystrophy（DMD）では，年齢に比し血栓症の頻度が高いことが報告されており1−2），筋崩壊と凝対象者全員で，採血後2時間以内の新鮮血を用いて，GiffinTSanford変法により最小抵抗値（溶血開始点）と最大

固線洛系との関連が示されている3・4）．一方，われわれは抵抗値（完全溶血点）を測定した．一部の患者（DMDll名，DM9名，ALS6名）では末梢血塗沫標本で赤血球形態を観

thrombotic thrombocytopenic purpura（TTP）を合併した
DMDの1例を報告した5切言，この症例では経過中に血清CK
値は変化無く，筋崩壊とは別の血栓形成メカニズムが存在す

察した．これらの検索は，氏名を記号化し特定不能にした上で複数の人間で判定した．25名（DMD17名，DM8名）でる可能性が示唆された．さらに，この症例を含む複数のDMD患者で，間接型ビリルビンが間欠的に高値を示す現象

はtPA1−1も測定した．直近の心エコーによる左室駆出率，BNP，末梢血，生化学（総ビリルビン，CKなど），止血機が見られた．TTPは血管内皮障害と関連するが，DMDでも内皮障害が報告6〉されており，血管内皮障害が赤血球膜脆弱性を引き起こすのではないかと疑った．これらの点を検証す

能検査（PT，APTT，FDP）と抵抗値の相関も検討した．
統計学的検討は，抵抗値の疾患別差異についてMann−
Whitney U検定を，異形赤血球数や心機能，血液検査値と抵抗値との相関はSpearmanの順位相関を用いて検討した．
結果

るため，DMD，myOtOnic dystrophy（DM），amyOtrOphic
lateralSclerosis（ALS）で赤血球浸透圧抵抗試験を実施，血管内皮障害を確認する目的でtissue plasminogen activator
inhibitor−1（tPA1−1）を測定したので報告する．

最小抵抗値の平均は，DMD O．447±0．016％，DM O．440±
0．015％，ALS O．423±0．017％，健常者全体0．423±0．016％，
健常男性0．425±0．018％で，DMDと健常男性，DMと健常

対象・方法

者全体で有意差を認めた（Figure A）．TTPの既往がある
DMD症例は，最小抵抗値が0．48％と最高値を示した．ALSは健常者と変わりなかった．給ビリルビン値が最小抵抗値と本研究は，当院の倫理委員会の承認を受けて，文書による
informedconsentが得られた，血液疾患の既往歴・家族歴を有さないDMD患者25名（全例男性，平均年齢29．9±7．6歳），
DM患者12名（男性5名，女性7名，平均年齢48．0±10．5歳），
ALS患者12名（男性7名，女性5名，平均年齢62．2±10．2歳）と健常者24名（男性15名，女性9名，平均年齢33．0±
8．4歳，男性平均年齢34．2±8．7歳：DMDとのt検定p＝0．11）
について行った．運動機能・呼吸機能は，DMDは全例が呼吸管理を受け，臥床生活・リクライニング座位レベルであった．DMは3名が自力歩行可能，9名が車椅子自力操作可能

弱い相関（全体：p＝0．029，DMD：p＝0．042）を認めた．一方，
最大抵抗値の平均はDMD O．306±0．021％，DM O．323±
0．021％，ALS O．310±0．018％，健常者全体0．326±0．017％，
健常男性0．331±0．023％で，DMDは健常男性に比べ低値で，ALSも健常者全体に比べ低い傾向を示した（FigureB）．
末梢血塗沫標本では，有棟・楕円などの異形赤血球が，400倍視野当たりDMD35．45±41．17個，DM16．00±15．88
個，ALS9．17±12．50個とDMDで多い傾向が見られたが（Figure C），異形赤血球数比率と抵抗値の間には明らかな

11独立行政法人国立病院枝構刀根山病院神経内科〔〒560−8552 大阪府豊中市刀根山5−1−1〕
21大阪大学大学院医学系研究科神経較能医学〔〒565月871吹田市山田丘2−2〕216

デュシェンヌ型筋ジストロフィーでは赤血球膜脆弱性が存在する

相関を認めなかった．
tPA1−1は全例が正常範囲で，抵抗値との相関も無かった．

考

止血機能や心機能，筋疾患患者の血清CK億と抵抗値の間にも相関は認めなかった．

赤血球浸透圧抵抗試験，異形赤血球数の検討から，DMD
で赤血球膜脆弱性が存在することが示された．DMもDMDと健常者の中間的な変化を示し，その可能性が疑われた．
筋ジストロフィーでは筋細胞膜の異常を類推する目的で，過去に赤血球膜の異常が精力的に検索され，赤血球形態異常7）

A．MinimumResistance％p＞0．010．50

苧旦賢。，。㌃当らは関心が薄れていた．しかし，近年DMDやDMで赤血球膜ヘキサコサン酸が蓄積し血液凝固能異常を引き起こす可能・●性を指摘した報告9）や，DMDで血小板の機能異常が存在し手術時の出血が多いとする報告10）などがあり，血球膜の脆弱
T

●

1

−

●

●

性は臨床的観点からも注目すべき問題と考えられる．また，心機能や肝機能評価上ビリルビンを用いる場合は，溶血により異常高値を示す可能性があることも念頭に置く必要があろ−T − ⊥ ▼ l† −T − ⊥ ▼ l

†

1

l

l

T − 1 ▼ l

−

−

0．42

I 轟−

・
T

0．44

・−轟

0．46

や膜の透水性低下8）などが報告されているが，臨床的意義を報告したものは少なく，分子遺伝学に研究の首座が移ってか

p＞0．05

0．48

●

う．

0．40

DMD

今回，われわれは血管内皮障害と赤血球膜脆弱性の関連を検討したが，tPA1−1は全例が正常範囲で抵抗値とも相関しなかった．心機能指標や血清CK値も抵抗値と相関を認めな

S
L
A

Male

M
D

Total

Control

かった．運動機能や呼吸機能がDMDと同程度のALSは健常者と差が無いことから，DMDでは赤血球膜脆弱性を来す

B．Maximum Resistance

病態に固有のメカニズムが存在する可能性がある．今後，赤血球膜脂質組成異常の検索を含めた検討により，原因や臨床的意義を追求する必要がある．

p＞0．05p＞0．005
●−

察

●−l

H

p＞0．05●l

4
30

謝辞：本研究は厚生労働省精神・研究委託費（14指−5）を受けて行った．

2
3
0

Figurelegends
Osmotic resistance test and microscopic view of erythro−
CyteS

Osmotic resistance test was performedfor a11participants
with fresh peripheralblood．Statisticalanalysis was per，
formed with Mann−Whitney U test．Open circleindicatesthecasewhohadcomplicatedwiththromboticthrombocy−
Total MaleControl

topenicpurpura．

DMD

DM

ALS

A．Minimumresistance（beginningpointofhemolysis）
DMD showed higher value（0．447±0．016％）than age
matchedmalecontroIs（0．425±0．018％）．DMalso present−

C．Pictureofaperipheralbloodslide

edhighervalue（OA40±0．015％）comparetototalcontroIs（0．423±0．016％）．
B．Maximumresistance（pointofcompletehemolysis）
DMD showedlower value（0．306±0．021％）compared toage matched male controIs（0．331±0．023％）and DM（0．323±0．021％）．ALS also presentedlower value（0．310±0．018％）thantotalcontroIs（0．326±0．017％）．

C．Pictureofperipheralbloodslide（Wrightstain）
LightmicroscopicplCtureOftheperipheralbloodcellsfrom
a representative DMD case．Echinocytes（asterisk）andovalocytes（arrow）etc．Weremorefrequentlyobservedin
DMD（35．45±41．17cells／HF）thanin DM（16．00±15．88
cells／HF）andALS（9．17±12．50cells／HF）．

Abbreviation：DMD：Duchenne muscular dystrophy，DM：
myotonic dystrophy，ALS：amyOtrOphiclateral sclerosis，

HF；highpowerfield

217

デュシェンヌ型筋ジストロフィーでは赤血球膜脆弱性が存在する

6）MiikeT，SuginoS，OhtaniY，etal：Vascularendothelial

参考文献

Cellinjury andplateletembolisminDuchenne muscu−
1ar dystrophy at the preclinicalstage．J NeuroISci
1987；82：67−80

1）Riggs T：Cardiomyopathy and pulmonary emboliin7）MathesonDWandHowlandJL：Erythrocytedeforma−

terminalDuchenne■smusculardystrophy．AmHeartJ

1990；119：690−693

tionin human muscular dystrophy．Science1974；184：

2）HanajimaR，KawaiM：Incidenceofcerebralinfarction

165−166

8）Ashley DL and GoldsteinJH：In vitro erythrocyte

inDuchenne muscular dystrophy．MuscleNerve1996；

watertransportinDuchennemusculardystrophy：An

19：9283）斉藤祐子，小宮 正，川井 充：Duchenne型筋ジスト
ロフィーの凝固線溶系克進状態．臨床神経1997；37：

NMRinvestigation．Neurology1983；33：1206−1209
9）小池文彦，安徳恭演，酒井徹雄ら：デュシェンヌ型筋ジストロフィーにおける赤血球膜ヘキサコサン酸と血液凝

374−378

固線溶異常について．平成12年度厚生省精神・神経疾

4）Saito T，Takenaka M，MiyaiI，etal：Coagulation and

患研究委託費による研究報告書2000；52

fibrinolysis disorderin muscular dystrophy．Muscle
Nerve2001；24：399−402

10）ForstJ，ForstR，LeitheH，etal：Plateletfunctionde丘−5）松村 剛，横江 勝，斉藤利雄ら：血栓性血小板減少性
紫斑病を合併したデュシェンヌ型筋ジストロフィーの1

CiencyinDuchennemusculardystrophy．Neuromuscul
Disord1998；8：46A9

例．臨床神経 2003；43：31−34

218

デュシェンヌ塑筋ジストロフィーでは赤血球膜脆弱性が存在する

ErythrocytefromDuchennemusculardystrophyisfragi1e

TsuyoshiMatsumural），MasanoriP．Takahashi2），MasayukiNakamori12㌧ToshioSaitol），

SonokoNozakil），HarutoshiFujimural），SusumuShinnol）

1）DepartmentofNeurology．NationalHospitalOrganizationToneyamaNationalHospital2）DepartmentofNeurology，GraduatedSchoolofMedicine，OsakaUniversity
CorrespondingAuthor：TsuyoshiMatsumura
DepartmentofNeurology，NationalHospitalOrganizationToneyamaNationalHospital
Toneyama5−1−1，Toyonaka，Osaka560−8552，Japan．
E−mai1：matumura＠toneyama．hosp．gojp，Telephone：＋81−6，6853−2001．Fax：＋81−6−6853−3127．
Abstract

IntermittentindirecthyperbilirubinemiawasoccasionallyobservedinDuchennemusculardystrophy（DMD）patients．
Wesuspectedthathyperbilirubinemiamightbecausedbyhemolysisoffragileerythrocytesduetodamagedendothelium，WhichwasreportedinDMD．Toexaminethefragilityoferythrocytes，Weperformedosmoticresistancetestin25DMD，12
myotonicdystrophy（DM），12amyotrophiclateralsclerosis（ALS）and24healthyvolunteers（male15，female9）．Minimum
resistance（beginningpointofhemolysis）ofDMD（0．447±0．016％）washigherthan thatofagematched male controIs（0・425±0・018％：p＝0・0008）and thatofDM（0．440±0．015％）was also higherthan thatoftotalcontroIs（0．423±0．016％，
p＝0・0077）・ThenumberofpoikilocyteswasincreasedinDMD（35．45±41．17perahighmagnitude鮎ld）．howevernoobvious
COrrelationwasdetectedbetweentheratioofpoikilocytesandresistances．Totalbilirubinshowedcorrelation（p＝0．029）tominimumresistance．These丘ndingssuggestedthaterythrocytemembraneisfragileinDMD．
InvoIvementofendothelialdamagecouldnotbeproven，becausea11investigatedpatientsshowednormaltissueplas−

minogenactivatorinhibitor−1・Althoughthemechanismoffragile erythrocytesinDMDisstillunknown，WeShouldpay
attentiontointerpretbilirubininDMD，becausehemolysisduetoerythrocytefragilitymayinfluencethevalue．
Key words：Duchenne muscular dystrophy，hyperbilirubinemia，erythrocyte membranefragi1ity，OSmOticresistancetest，
poikilocyte219

経管栄養下神経・筋疾患患者における栄養状態に関する検討＊小山 慶信，高田 博仁，今 活覚
要旨：当科入院中の人工呼吸器装着下で経管栄養が施行されている筋強直性ジストロフィー（MyD）5例および筋萎縮性側索硬化症（ALS）13例，人工呼吸器未装着の経口摂取しているMyD23例の栄養状態を比較検討した．MyDではALSに比し血清トランスアミナーゼの高値をみとめ内鼠脂肪蓄積の頻度が高かった・経管栄養の投与カロリーおよび投与期間にはMyDとALSで有意差をみとめなかったことから同程度のカロリーでもMyDではALSに比し内戚脂肪蓄積を起こしやすいと考えられた．
Keywords 経管栄養、人工呼吸器装着、筋強直性ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症・栄養状態
3群間で投与カロリー，腹部CTにより計測した内臓脂肪目

面積，bodymassindex，ヘモグロビン（Hb），血清総蛋白

的（TP），アルブミン（Alb），血清稔コレステロール（T．Chol），

筋強直性ジストロフィー（MyD）や筋萎縮性側索硬化症（ALS）などの神経・筋疾患患者の人工呼吸器装着かつ経管

中性脂肪（TG），HDLコレステロール（HDL−C），血糖

栄養状態下での適切な必要エネルギー量に関する報告は少なGPT），γ−GTP，血清鉄（Fe），血清銅（Cu），血清亜鉛（Zn），血清ビタミンBl（VitBl），血清ビタミンB12（BS），インスリン（IRl），血清トランスアミナーゼ（GOT，い1）2）．とくにMyDでは内分泌・代謝異常や内臓脂肪蓄積が指摘されており3川身体状況に見合った栄養カロリーを投与することが重要と考えられる．今回，我々は人工呼吸器装（VitB12）を測定し比較検討した．なお日本肥満学会の基準5）により内臓脂肪面積100cm2以上を内臓脂肪蓄積ありと判定した．各群間の比較検討はpost hoc test（Scheffe法）に着・経管栄養状態下のMyD患者の適切な必要エネルギー量および経管栄養上の問題点を明らかにする目的でMyDおよびALS患者の栄養状態を比較検討した．

よりp＜0．05をもって有意と検定した．
結

方

法

果

結果を表に示す（Table2）．
ALSとT−MyDでは投与カロリー，血中微量元素，ビタミ
ンに有意差をみとめなかった．T−MyDでALSに比し有意なGOTの高値をみとめた．有意差をみとめなかったがT−MyD

対象は当科入院中のALS患者13例，MyD患者28例を
ALS：気管切開下24時間人工呼吸器装着で経管栄養のALSとN−MyDはALSに比し血清トランスアミナーゼとγ−GTPが高い傾向がみられた．内臓脂肪蓄積の頻度は各群間で有意患者13例，T−MyD：気管切開下24時間人工呼吸器装着で経管栄養のMyD患者5例，N−MyD：人工呼吸器未装着また
は鼻マスクによる人工呼吸を施行している患者で経口摂取し差をみとめなかったがALSで38％，TTMyDで80％，N−MyD
で60％とMyDで高かった（Figl）．

ているMyD患者23例，の3群に分類した（Tablel）．

考察

Tabrel SummaryofALS，T−MyDandN−MyD

SeX （
M ／
F）

A LS

T−
M yD

N−
M yD

（
n ＝13）（
n ＝5 ）（
n ＝23）

7／
6

3／
2

MyDでALSに比しトランスアミナーゼとy−GTPの高値をみとめたがこれは1）ミオトニアヤ心機能障害などの合併症に対して投与されている薬剤による薬剤性肝障害によるも

15 ／
8

ag e（
y ea rs）

67．
9 ±2．
7一 6 2．
6 ±1．
7●

50．
5 ±1．
7●

d u ra tion o f illne ss

5．
7 ±0．
7●
●

14．
8 ±4．
9

19．
8 ±1．
8●
●

2．
0 ±0 ．
5

3．
1 ±0．
8

の，2）内臓脂肪蓄積の頻度が高いことから脂肪肝によるもの，あるいは1）と2）の合併によることが考えられた．T−（
y ea rs）
d u ra tion o f tu b e

MyDでAlbが有意に低くTPは有意差がなく，N−MyDで
Albには有意差がなくTPが有意に低かった．この理由は明feed in g （y ea rs）

らかではないがHb，微量元素，ビタミンの低下をみとめなかったことから投与カロリー不足よりもMyDでみとめられ

mean±SEp＜0．05，ALSandT−MyDvsN−MyD：

p＜0．01，ALSvsN−

た肝機能障害が関与しているのかもしれない．ALSでVitB12の高値をみとめたがビタミン剤（メコバラミン）がMyD投与されていたためと考えられた．

独立行政法人 国立病院棟構 青森病院 神経内科
220

経管栄養下神経・筋疾患患者における栄養状態に関する検討

Table2LaboratorydataofALS，T−MyDandN−MyD
A LS

T −
M yD

N −
M yD

1104 ± 4 8．
9＊930 ± 14 1．
1＊

16 60 ± 30 ．
6＊visceral fat area82．
2 ± 14 ．
8

1 11．
0 ± 14 ．
7

12 9．
1 ± 14 ．
6body m ass in dex

18．
4 ± 0．
8＊＊18．
3 ± 0．
522 ．
6 ± 0．
8 ＊＊

H b

1 1．
8 ± 0．
4

12．
6 ± 0．
4

12 ．
2 ± 0．
4T P

6．
8 ± 0．
1＊

6．
6 ± 0．
3＊

5．
8 ± 0．
1＊

6．
7−
8．
3 g／
dl

A lb

3．
6 ± 0．
1＊＊＊

3．
3 ± 0．
1＊＊＊

3．
6 ±0 ．
1＊＊＊

4．
0−
5．
0 釘dl

T ．
C h ol17 2．
8 ± 11，
1

183．
8 ± 2 4．
0197 ．
7 ± 9．
3128−
2 19 m 釘dl

T G

15 3．
2 ± 23 ．
2

24 5．
8 ± 12 5．
0145 ．
4 ± 15 ．
9

3 0−
149 m 釘dl

H DL −
C40 ．
5 ± 2．
6

38．
2 ±7 ．
2

50 ．
7 ± 2．
6

4 0−
9 6 m 釘d l

B S

9 8．
8 ±7 ．
6133．
2 ± 3 8．
01 11．
0 ± 9．
0

7 0−
110 m g／
dl
3・
0 6−
16．
9 ／
J U ／
m l

daily calori c intake（
kcal）

m

nom

alran ge＜100cm 2
18 ．
5 ≦ ＜ 25
M 13 ・
5 −17 ．
6，
F ll．
3−15 ．
2 かd l16 ．
19 ± 6．
1320 ．
4 1 ± 10 ．
40

29．
89 ± 9．
0

G O T

2 1．
8 ± 2．
9 ＊＊＊＊

39 ．
0 ± 6．
9＊＊＊＊3 1．
0 ± 2．
6

13 −3 3 IU ／
1

G F r

2 1．
0 ±4 ．
3

4 3．
2 ± 9．
034 ．
8 ± 5．
3

M 8−
42 ，
F 6−
27 IU 刀

γ−
G T P

53．
9 ±8 ．
2332 ．
2 ± 18 1．
92 83．
7 ± 7 9．
5

10 −47 IU ／
1

Fe58．
5 ±6 ．
063 ．
0 ± 10．
07 5．
0 ±5 ．
0

M 54 −
18 1・
F 43 −
17 2 ／
′釘dl

Cu

134 ．
0 ±5 ．
4113 ．
6 ± 8．
9119．
0 ±5 ．
068−128 ／J 釘d lZn

74．
8 ±2 ．
069．
0 ± 3．
2

81．
0 ± 3．
6

65−110 ／∠釘dl

V itB l15 9．
2 ± 10 6．
950．
8 ±4 ，
54 2．
2 ± 10 ．
3

20−
50 m 釘m l

V itB 12

10 13．
8 ± 88 ．
6＊＊84 2．
0 ± 190 ．
8

500 ．
4 ± 67 ．
3＊＊

180−
9 14 pが 111

mean±SE＊p＜0・01，ALSandT−MyDvsN−MyD；＊＊p＜0・01，ALSvsN−MyD；＊＊＊p＜0・05・ALSandN−MyDvsT−MyD；＊＊＊＊p＜0・05，ALSvsT−MyD

Fig．1percentageofpatintswithexcessvisceralfataccumulation

0
7
0
6
0
5
0
4
0
3
0
2

ぎ ■β三幸監−00叫村雲OeOd

「

0
1
0

T−MyD

N−MyD

った．

ALSとT−MyDでは投与カロリーおよび経管栄養の期間に有意差はなくT−MyDで内臓脂肪蓄積の頻度が高かったことから同程度の投与カロリーでもMyDではALSに比し内臓脂今回の研究ではT−MyDの経管栄養の平均投与期間は3年であったが投与期間が長くなるにつれて内臓脂肪蓄積の頻度

肪蓄積を起こしやすいと考えられた．以前の報告4）のように
我々の結果でもMyDでは内臓脂肪が蓄積しやすい傾向にあが増加するのか否か，脳梗塞や糖尿病などの合併症の発症につき今後注意深く経過を迫ってゆく必要があると考えられ
221

経管栄養下神経・筋疾患患者における栄養状態に関する検討

ALS患者の栄養療法の現状について．臨床神経2000；40：

た．またMyDの経管栄養の至遠投与カロリーの設定に向け
今後症例の蓄積が必要と考えられた．
文1083−1089

3）山本敏之：筋強直性ジストロフィーの内分泌障害．神経内科2004：60：377−381

献4）野崎園子，宮井一郎，姜 進：Myotonic dystrophyにおける内臓脂肪．臨床神経1992；32：521−523

1）清水俊夫林 秀呪田過 等：呼吸器補助・経管栄養下のALS患者の必要エネルギー量の検討．臨床神経1991；

5）藤田幸一，中村 正：肥満の分類一肥満症診断基準．別冊・医学のあゆみ糖尿病・代謝症候群，門脇 孝，小川

31：255−259

任宏，下村伊一郎編，医歯薬出版，東京，2004，pp38も387

2）関 晴朗，亀谷 臥木村 格：全国国立療養所における222

進行性筋萎縮症における下肢深部静脈血栓症
川上 英孝，中島 孝，亀井 啓史，飽田 真理，米持 洋介，★榛沢 和彦
要旨：進行性筋萎縮症では，臥鼠下肢麻痺が危険因子となり，下肢の深部静脈血栓症が発症することが考えられる．下肢の静脈血栓症の内，肺塞栓を起こすのは症状のない深部静脈血栓症であり，積極的な検査が望ましい．今I乱 当科入院中のDMD，MyDなどの進行性筋萎縮症患者における下肢深部静脈血栓症の実態について下肢静脈超音波検査を用いて検討したところ，DMD12例中3例，MD6例中1例など高率にヒラメ静脈の血栓を認めた．DVT発症群と非発症群との間に，不動となってからの年数や，体格，脂質および凝固線溶系パラメーターの統計学的有意差はなかった．下肢静脈超音波検査は簡便で非侵襲的であり，進行性筋萎縮症では早期から肺塞栓予防のため施行したい．
襲によるものが大半である．これについては，本邦の急性はじめに

PE309例中，先天的凝固異常は17例（5．5％），一方ヨーロッパでは29％という報告がある．今回，進行性筋萎縮症にお

肺血栓塞栓症（PE）の90％以上は下肢，あるいは骨盤内

けるDVTの実態を下肢静脈エコーを用いて調べ，その発症に関与する因子を検討した．

深部静脈に形成された血栓の遊離により惹起される．この深部静脈血栓症（DVT）では下肢の腫張，痔痛のない例が多い．本邦ではDVT／PEは稀と考えられてきたが，この10年間で死亡者数は約3倍となっているl）．術後あるいは，慢性対象と方法疾患による長期臥床により血栓の発生が危供される．肺血栓塞栓症（PE）／深部静脈血栓症（DVT）予防ガイドライン

対象は当科入院中の車椅子レベルの31症例で，内訳はDMD12例（年齢16〜29才，平均22才），MyD6例（年齢47−56才，平均51才），LGMD4例（年齢62〜70才，平均が発表され，2004年4月からストッキングや間歓的空気圧迫装置の使用が保険適応となった．ガイドラインでは，長期臥床を中等度のリスク，下肢麻痺を強いリスクとしており，それぞれ進行性筋萎縮症に共通する問題となる（表1）．また，66才）他9例（Nemalin2，Werdnig−Hoffman2，眼咽頭型筋
ジス1，RVを伴った遠位型2，非福山型1，糖原病ⅡⅠ型1）（年齢16〜63才，平均37才）である．方法としては，全例に下肢リスクの程度により，弾性ストッキングや薬物療法が予防法として選択される（表2）．本邦におけるDVT／PEの発症頻度と臨床的特徴については，術後発症例の研究では前方疫学

静脈超音波検査を施行した．超音波検査はAloka社製SSD−
5500を用い，7．5MHzのリニアプローブにて，下腿を下垂させる方法で行った．

調査で173例中，1例でPEが発症，41例でDVTが発症したという報告がある2）．本邦では，欧米と異なり遺伝的血栓性素因によるものは少なく，環境因子や妊娠，分娩，手術侵
表1 肺血栓塞栓症（PE）／深部静脈血栓症 （DVT）予防ガイドライン
内科領域における危険因子の強度

弱い

中程度

強い

基 本 リス ク

急性 リス ク

肥 満 ，喫煙 歴 ，下肢 静脈癌 ，脱 水
ホ ルモ ン補 充療 法， 経 口避妊 薬服用

人工 呼吸 器が 不要 な慢性 閉塞 性肺 疾患 の急 性増 悪

70 歳 以上 の高 齢， 長期 臥床
進 行癌 ，妊 娠
中心 静脈 カテ ーテ ル留置ネ フロー ゼ症候 群炎 症性 腸疾患 ， 骨髄増 殖性 疾患
静 脈血 栓塞 栓症 の既往
血 栓性 素 因下肢 麻 痺

感染 症 （
安静 臥床 を要す る）
人工 呼吸 器が 必要 な慢性 閉塞 性肺 疾患
敗血症
心 筋梗 塞
うっ血性 心不全 （N Y H A 分類 ⅠⅠⅠ，ⅠⅤ度）
麻 樺 を伴 う脳 卒中

国立病院機構新潟病院 神経内科
新潟大学大学院医歯学総合研究科生体機能調節医学専攻器官制御医学223

進行性筋萎縮症における下肢深部静脈血栓症

表2 肺血栓塞栓症（PE）／深部静脈血栓症（DVT）予防ガイドライン
内科領域における静脈血栓塞栓症の予防
下腿

中枢型

症候 性

致死 性

DVT

D VT

PE

（％ ）

（％ ）

PE
（％ ）

推 奨予 防法（％ ）低 リス ク

2

0．
4

0．
2

0．
002

早 期 維 床 お よ び積 極 的 な 運 動

中 リス ク

10 〜 2 0

4〜8

2〜 4

0．
1 − 0．
4 E S あ る い は IP C

高 リス ク

20 〜 4 0

4〜8

2〜 4

0．
4 〜 1．
0 1P C あ る い は 低 用 量 未 分 画 ヘ パ リ ン

最 高 リ ス ク 40 〜 8 0

10 〜 20

4 〜 10

0．
2〜 5

リス ク
レベ ル

低 用 量 未 分 画 ヘ パ リ ン と IP C の 併 用 ）あ るい は（低 用 量 未 分 画 ヘ パ リ ン と E S の 併 用 ）（低用量未分画ヘパリンとIPCの併用）や（低用量未分画ヘパリンとESの併用）の代わりに，用量調節未分画ヘパリンや用量調節ワルフアリンを選択してもよい．ES：弾性ストッキング，
IPC：間欠的空気圧迫法

結

果

結

DMDでは12例中3例にDVTを認め，他の進行性筋萎縮症でも高頻度にDVTを認めた（表3）．DVT陽性群，陰性表3 ヒラメ静脈の血栓と拡張の頻度
ヒラメ静脈の血栓
DMD

MyD
LGMD

Other

12例中3例（内、1例でPE発症）
6例中1例
4例中1例
（内、1例でPE発症）
9例中1例

本邦のDVT／PEの発症頻度と臨床的特徴については進行性筋萎縮症において明らかでないばかりか，他の疾患群でも文献的報告はきわめて少ない．DVTは一般に痺痛や浮腫などの症状を呈することは少ない．また，DVT陽性群，陰性

ヒラメ静脈の拡張

12例中3例

群の間に不動となってからの年数や体格や脂質は統計学的有意差がなかった．また，DMD等においてTATやfib−

6例中3例
4例中1例

rinopeptide A等の凝固系指標が高値を示し血栓準備状態であるという報告はあるが，今回の横断的検討では凝固系因子などのパラメーターに有意差はなかった．従って，これらのパラメーターからは実際の発症を予測することが困難であ

9例中2例

り，下肢静脈超音波検査をしなければ検出し得ないと考えられる．欧米ではスクリーニングの第1選択とされる下肢静脈
超音波検査は本邦ではまだ十分普及していないが，当検査は群の間の各種パラメーターの比較では不動となってからの年数や体格や脂質，凝固系因子などの要素は関係が乏しかった
（表4）．
表4

語

簡便で非侵襲的であり，進行性筋萎縮症では早期から肺塞栓予防のため施行したい．

DVTの有無による各種パラメーターの比較
DVT陽性群
DVT陰性群N数
年齢
車椅子の期間（年）39BMI16．7±5．0

17．6±4．5

血小板数（万／〃L）
APTT（秒）19．9±3．523．2±8．2

30．4±5．829．1±3．2

Fibrinogen（mg／dL）

313±98295±64

統計学的有意差

25611．0±8．9Sn38．6±18．3

S
n

±18．4

8．6±3．5Sn＜2．5

D−dimer（JLg／dL）

0．3±0．3

0．5±0．6

鼠nAT3（％）

112±1898±13Sn

Alb （g／dL）

3．9±0．2

3．7±0．4

S
n

T−Cho

199±50186±46

S

S
S
鼠
5
n
n
m
n
m

＜2．5

FDP（FLg／dL）（mg／dL）

224

進行性筋萎縮症における下肢深部静脈血栓症

文献1）SakumaM，etal：Increasingmortalityfrompulmonary
embolisminJapan，1951−2000．CircJ66：1144，2002

2）鳥居ら，日本血栓止血学会誌14：409，2003

225

DMDにおける中枢画像一小脳のMRS所見について
樋口 嘉久，本郷 政子
要旨：Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）患者にはしばしば知的障害が合併し、言語機能に関わる認知障害が指摘される。17才から20才までのDMD患者5名に対しMRS描像を行い，右小脳半球のCreatine（Cr），
N−aCetylaspartate（NAA），Cho（Cholinecompound）のSpectra値を測定した．Cho／CrおよびCho／NAAは新版K式によるDQ値と相関する傾向がみられ，特にCho／Crと言語社会性DQは有意の相関を示した．DMDにおける脳轢能障害において小脳Cho量の変化が関連していると考えられた．

はじめに

0 ノ
0 0

0

7

・．・∴

0

語性IQが低い傾向が報告されている3）・4）．Dystrophinは0

JU＼OJUS虚言

Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）にはしばしば知的障害を合併する1〉・2）．また知的障害のない患者において言Dystrophin−GlycoproteinComplexを形成して脳機能にも関与している．しかし細胞レベルと臨床症状をつなぐ検討は
まだ不十分である5）． この中でMagnetic Resonance
Spectroscopy（MRS）を用いた検討が注目される．Raeら
はDMD男児15人とcontrol群において前頭葉と小脳に関心

40

50

60

70

80

90

110

D（〕

領域（ROI）を設定し代謝産物を測定した．その結果，前頭葉では両群間に差は見られないが小脳においてはDMD群の

◆

・・

￣

R＝0．7127

q

0

ノ
Q

◆

0

0

U

そこで我々は今回小脳におけるMRSと新版K式によるDQ
倍との関連を検討した．

0hU＼〇月US虚言

Choline compound（Cho）量がcontrol群に比べ増加しており，また増加の程度は心理テストの結果と相関していた6）．

0
7

0

方

100

法

1．MRS 対象は17才から20才までのDMD患者5名に対し，臨床検査のMRIを揖像する際に本人の了承を待て

40

50

60

MRS撮像も行った．ROIを右小脳半球に設定し，

70

80

90

100

110

Dq（CA）

SiemensSymphony（1．5T）を用いTR1500／TE135にて撮像し，付属のソフトウェアにてCreatine（Cr），N−

∩フ
♀U

0

7

0

果

0

結

JU＼OJUS出−之acetylaspartate（NAA），ChoのSpectra値を測定した．
2．1．の結果と新版K式によるDQ（全領域（Total），認知適応（CA），言語社会（LS））値との相関を検討した．

小脳におけるCho／Cr．およびCho／NAA値はDQ値と相関する傾向を認めた．特にDQ（LS）値とCho／Cr債は有意（p＜0．05）の相関を認めた．（図）

40

50

60

70

DQ（LS）

国立病院機構字多野病院小児科
226

80

90

100

110

DMDにおける中枢画像一小脳のMRS所見について戦略を考える上で重要と考えている．われわれは今回con−0 ノ0trol群を設定しなかったがRaeらのcontrol群の倍（Cho／NAA＝0．76，Cho／Cr＝1．12）を仮に用いると，DQ値が0 00

Dystrophinは脳に発現しており，その機能不全からDMDにおいては知的障害や精神症状が生じると考えられている5）．
しかしそのメカニズムは今なお明らかではない．

7
′

0

b

0
5

くくZ＼○上US銘∑

0

高い例ではcontrol群よりCho高値であることが示された．

Dystrophinには8つのisoformがあり，それぞれが中枢神経の特異的な部位に発現している．そしてそれぞれが特異的な
70

80

90

100

complexを形成し機能しているためと思われる．現在考えられているdystrophinの役割として1）migrationなど脳形成に関与する 2）ニューロン内のCa制御因子として細胞内110

DQ（CA）
10 ノ

0信号伝達に関与する（ここにはSynapse形成も含まれる）
3）神経伝達物質のレセプターを細胞膜表面上に機械的に安

0 0
7

0

がある．Dystrophin欠矢とのgenotype−phenotype関係は明らかではなく，DMD同胞例の一方のみに知的障害が生じ

／ L U

0

る例もある一方で，Dp140のpromotorである
度MRの発症との関連が指摘されている8）．

0

くくZ︑OjUS出∑0

定させる因子として機能する，などがある．このためDMD
における中枢機能障害のmechanismも複数にわたる可能性

において重

5
4

0

DMDの知的障害については多くの検討がされてきた．第一にIQの分布が80を平均としているため約1／3の症例が
70

80

90

100

110

IQ70以下になる1〉2川．次にDMDの知的障害の特異点として
言語性IQ（VIQ）が低い傾向が報告されている37．Cotton

DQ（LS）
10

O

らのmeta−analysisによるとⅤIQTPIQ差は5程度である4）．ただしⅤIQの低下がDMDの知的障害を全て説明するわけでは

ノ

R＝0．6914

O

ない．KaraganらはVIQ−PIQ差の多い群ではTotalIQが高いという報告している9）．一方HintonらはTotalIQに関わらず言語機能障害の存在を指摘しておりユ0），心理テストから

0
0
7

◆

O

◆

b

O

／

くくZ︑〇月US出H之

ノ・◆

5

O

もDMDの認知障害の原因が単一ではないことが示唆されて
いる．
◆

4

O

小脳ではDystrophinの発現が中枢神経系の中でも高く，

つ

U

0

O
5

0
4

O

J

Purkinje細胞にはisoformのP型が発現している5）．小脳機
能は運動制御と考えられているが，認知機能にも深く関与しており，小脳病変の手術後には半数以上の症例に認知障害やmutismが生じることが報告されている11）．またFunctional

70

80

90

100

110

Dq
図

考

imagingにおいて言語記憶や動作性記憶時に活性化が認められている12）．DMD小脳における生化学的所見としてRaeらの他にもFDGTPETを用いた検討がされている．Bresolinら

察は50人のDMD患者について検討し各大脳皮質のglusoce取り込み低下には個人差が見られるが，小脳では全例Glucose

今回の検討で小脳におけるChoがDQ値，特に言語社会的DQ倍と相関することが示された．MRSは非侵襲的にinvivoで脳内代謝産物の測定が可能である．NAAはneuron

取り込み低下を認めている13）．またLeeらもmedialtempo−
ralなどとともにDMDノト脳におけるGlucose取り込み低下を報告している14）．

特異的markerとして，Crは細胞の活動性のmarkerとして考えられる．一方Choは細胞膜のmarkerと考えられている7）．

以上述べたようにDMDにおける中枢機能障害と小脳機能は密接に関連していると考えられる．小脳Cho量の変化は

Raeらの検討で小脳Cho量（Cho／NAA）がDMDではcon−trol群に比べ増加しており，なおから心理テスト結果が高い

重要な手掛りであり，DMDにおける中枢機能障害の解明につながると期待される．

ほどChoも増加していた6）．われわれの検討ではCho／Crが有意に増加したが，Cho／NAAも相関する傾向を示しており

文

小脳Cho量と脳機能の相関が確認された．RaeらはCho増加の原因として細胞密度の増加や膜のturnoverの完進は否定

献1）熊谷俊幸ら．Duchenne型およびBecker型筋ジストロできるとしてAcetylcholine系の機能完進を挙げている6）．
この説明はまだ推定の段階ではあるが今後の研究方向や治療

フィーの中枢症状．脳と発達．2001；33：480−486．

2272）Billard C，Gillet P，Barthez M et al．：Intellect andimpalrmentin Duchenne dystrophy．Neurology2000；
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3）Leibowitz D，Dubowitz V：Intellect and behaviOur

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in Duchenne muscular dystrophy．Dev Med Child
Neurol．1981；23：577−590．

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4）Cotton S，Voudouris NJ，Greenwood KM：Intelligence

WOrkingmemoryacrossintellectuallevelinboyswith

andDuchenne muscular dystrophy：Full−Scale，Verbal，Duchenne Muscular Dystrophy．Neurology2000；54：

and Performanceintelligence quotients．Dev Med

2127−32

11）SteinlinMJmfeldS，ZulaufPetal：NeuropsychologiCal

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5）Mehler MF：Brain dystrophin，neurOgenetics andlong−termSequelae afterposteriorfossatumourresec−

mentalretardation．BrainResRev2000；32：277−307

tionduringchildhood．Brain2003；126：1998−20086）RaeC，ScottRB，ThompsonCHetal：Brainbiochem−12）CabezaR，NybergL：ImagingCognitionII：anempiri−

istryinDuchennemusculardystrophy：AIHmagnetic

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resonance and neuropsychologiCalstudy．J NeuroISci

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7）Ross AJ，Sachdev PS：Magnetic resonance spec−

Neuromusculardisord1994；4：359−369
14）LeeJS，PfundZ，JuhaszC，BehenME：AlteredregionaltroscopylnCOgnitiveresearch．BrainResRev2004；44：
83−102brain glucose metabolisminDuchenne muscular dys−8）Felisari G，MartinelliBoneschiF，BardoniA etal：

trophy：apetStudy．MuscleNerve．2002；26：506−12．

Loss of Dp140dystrophinisoform andintellectual228

軽度の筋症状を呈した三好型遠位型筋ジストロフィーの保因者の臨床像と遺伝子異常
乾 俊夫1），足立 克仁2），橋口 修二1），馬木 良文1），
高橋 俊明3），青木 正志3），川井 尚臣4）緒

筋力テストは，傍脊柱筋が2／5，胸鎖乳突筋，広背筋，腸腰筋そして大腎筋が3／5であった．感覚神経系，自律神経系お言

よび協調運動に異常なし．四肢深部反射は低下し，病的反射はなかった．検査所見は血清CK活性値は正常であった．筋

三好型遠位型筋ジストロフィー（以下三好型）は常染色体劣性遺伝型であり，多くの症例で病者の両親に近親婚がある．
早期から下腿排腹筋に萎縮をきたすのが特徴的であり，つま先立ちが困雉となる．血清CK活性倍は病者では高度に上昇

CTでは上記の筋群に萎縮がみられた．排腹筋に萎縮はなかった．母の筋CT所見は正常で筋萎縮はなかった図2．生検し，また，プレクリニカルな症例が存在し，それらの症例でも血清CK活性値が高度に上昇するなどの特徴が知られてい線経がみられた．dystrophin，a−SarCOglycan染色は正常に染色された．一方dysferlin染色は正常対象に比べ染色性が低下していた．病者である妹の同染色性は欠如していた図3．

筋組織は筋線経の大小不同，fiber splittingそして希に壊死る1）．我々は三好型の家系貝で家系内の病者と同じdysferlin
遺伝子異常をヘテロアレリックに有し，軽度の筋症状を示し

Dysferlin遺伝子検索では，二人の妹の異常であるC4968T（Thr1532Met）異常がヘテロアレリックに存在した．

た保因者を経験した．筋萎縮の分布は病者とは異なり，下腿排腹筋に萎縮は無く，傍脊柱筋，頚部の筋群に軽度の筋萎縮考をみとめた．本保因者について臨床像と遺伝子異常を報告した．
方察

本症例は，三好型病者である妹と同じdysferlin遺伝子異常をヘテロアレリックに有する保因者である．筋障害の分布法

は腰帯の筋，傍脊柱筋そして頚部の筋に著明であり三好型の特徴である排腹筋に萎縮はなかった．本症例と同様の遺伝子症例はMiyoshiらがBrain誌に発表した家系の59歳，男性である．両親に近親婚があり父は三好型の病者であった．母異常を持つ保因者と考えられる母には筋症状はなく，筋CTは保因者と考えられる．二人の妹は共に三好型の病者である1）（図1）．40歳頃まで遠洋漁業に従事した．既往歴に胃潰瘍が像には全く異常はなかった．この相違を説明するにはdys−
ferlin遺伝子異常のみでは困難と思われる．同じ保因者であある．現病歴は，幼小児期に異常はなかったが，走るのは遅かった．17歳にはよく蹟くようになった．25歳には歩行時る母との相違は，性と生活歴が挙げられる．これらの相違が臨床像に影響した可能性を否定はできない．

に腰痛を来した．30歳には握力が低下し，船内でよく転ぶようになった．40歳には筋力低下のため遠洋漁業に従事で三好型症例では，一般的には早期から下腿遠位筋の排腹筋に萎縮がみられつま先立ちが困難となる症例が多い．一方，きなくなった．50歳に腰痛のため徳島病院に入院した．本保因者の臨床像ならびに血液化学検査，筋CT像を調べた．

排腹筋は障害されるものの早期から近位筋に萎縮をきたす症例の発表がある2）3）．三好型の同一家系内においでも典型的

左外側広筋の生検筋組織でルーチンな染色法および免疫組織な三好型の症例とそれらの症例とは筋障害の分布が異なり近位筋に萎縮を認める同胞症例のあることが知られている4）．

化学検査としてdystrophin，a−SarCOglycan，そしてdysfer−lin染色を行った．本例と二人の妹ではdysferlin遺伝子検索を行った．また，保因者と考えられる母には筋症状は無かっ

Dysferlin遺伝子異常のあり方が臨床型に及ぼす影響では，
Takahasiらの報告があるが5），障害筋の分布の相違，早期から近位筋が障害されることの説明はできないと思われる．

たが，筋CTを検索し本症例のものと比較した．対象症例には検索の同意を得た．
結

Dysferlin遺伝子異常の他に臨床像を修飾する要因の存在が推測されているが未解決である2）．
一方，三好型の保因者については，病者ほど症例の蓄積が果ない．本症例では，血清CK活性倍は正常であったが，軽度ながら上昇する保因者もあるl）．年齢による血清CK値の変

意識清明で知能は正常．運動系では歩行姿勢は頸を後屈し上半身を反らしていた．この歩行姿勢は父も同じであった．

動かもしれない．本症例の筋障害の分布は，頚部の屈筋である胸鎖乳突筋，伸筋の上部僧帽筋，傍脊柱筋，広背筋，腸腰

筋萎縮，筋力低下が頚部，腰帯部そして大腿にあった．徒手11独立行政法人国立病院横構徳島病院 神経内科、
刀独立行政法人国立病院機構徳島病院 内科
3）東北大学医学部神経内科
4）高松市民病院229

軽度の筋症状を呈した三好型遠位型筋ジストロフィーの保因者の臨床像と遺伝子異常

An家系

』：病者
［コ：本症例
図1：本症例と家系図
左上は頸部後屈位、右は前屈位である．歩行時は頚部を後屈位にして歩く．前屈は制限されている．左下は下腿の後面でふくらはぎに萎縮はない．家系図では両親に近親婚があり、父と二人の妹は病者である．母は保因者と考えられる．

本症例（保因者）

母（保因者）

妹（病者）

両側下腿

腰部傍脊柱筋図2：本症例，母そして妹（病者）のCT像の比較
母の排腹筋および傍脊柱筋に萎縮はない．病者では，両筋に明らかな萎縮，脂肪置換を認める．保因者では，排腹筋に萎縮はないが，傍脊柱筋は明らかに萎縮がみられる．
筋そして大腎筋などいわゆる近位筋に優位であった．これら
筋群の筋力低下，筋萎縮のために上半身を反らして，頚部をわれた．本症例のこの立位および歩行姿勢は父とまったく同じであった．妹は三好型の病者であるが，臨床上，父や本保少し後屈して歩く特徴的な歩行姿勢になるものと思われた．
また，腰痛は脊柱を起立位に保つ傍脊柱筋の萎縮が要因と思

図着のような起立，歩行姿勢ではなかった．Dysferlin遺伝
子異常の他に筋病変を発症させる未知の遺伝子の異常が父と230

軽度の筋症状を呈した三好型遠位塑筋ジストロフィーの保因者の臨床像と遺伝子異常

本症例（保因者）

正常対照

図3：筋のdysferlin染色像
左の正常対照ではdysferlinは筋細胞全周性に一様に染色されている．病者では染色性が欠如している．保因者では，染色性は正常に比べ低下しており，筋線維全周性に一様な染色性ではない．

本症例で臨床型として現れた可能性は否定できない．三好型

参考文献

病者において筋障害の分布に相違を示す症例が存在することは述べたが，同一家系内の保因者のレベルでも臨床型に相違

1）Miyoshi，K．，Kawai，H．．etal．：Autosomalrecessivedis−がある事実は興味深い．父は三好型の病者であった．したがって，父の両親にも近親婚のあったことが推測される．本家

talmuscular dystrophy as a new type of progressive

musculardystrophy．Seventeen casesin eightfamilies

系は県南の島に長く在住している．このように，常染色体劣includinganautopsiedcase．Brain1986；109：31−54

性遺伝型の家系では，dysferlin以外にも異常な遺伝子が引き継がれる可能性は高いと思われる．このことはdysferlin
遺伝子異常以外の別の異常遺伝子の存在を推測させる．

2）西田善彦，石本進士，小林卓郎ら：早期に肢体筋の屏息を認めた常染色体劣性遠位型筋ジストロフィー症（三好型）の姉妹例． 臨床神経1987；27：756−759
3）Argov Z，Sadeh M，Mazor K，etal：Muscular dystro−

結論

phyduetodysferlinde重ciencyinLibyanJews．Clinicalandgeneticfeatures．Brain．2000；123：1229−1237

三好型の1家系で病者と同じ遺伝子異常をヘテロアレリックに有する保因者で軽度ながら腰帯，傍脊柱そして頚部など

4）栗田 正，三条順子，浅野次義ら：同胞内に近位筋優位の脱力分布を認めた常染色体劣性遠位型筋ジストロフィー（三好型）の1家系．臨床神経1991；34：65−70

いわゆる肢体型に筋萎縮を呈した症例を報告した．
Dysferlin遺伝子のみでなく臨床像を修飾する他の要因の存在が推測された．

5）TakahashiT，AokiM，Tateyama M，et al：Dysferlin
mutationsinJapanese Miyoshimyopathy：relationshiptophenotype．Neurology．2003；60：1799−1804

231

Dysftrlinexpressionintubularaggregates：

theirpossiblerelationshiptoendoplasmicreticulumstress
K句iIkezoe●HirokazuFuruya●YasumasaOhyagi
ManabuOsoegawa●IchizoNishino・IkuyaNonaka

Jun−ichiKira

Received：17December2002／Accepted：15January2003／Publishedonline：8March2003◎Springer−1たrlag2003

Abstract

itislocatednotonlyatthesarcolemmabutalsointheSR，atleast
inthepathologicalconditions．

Dysferlinisanewlyidentinedsarcolemmalproteinrelatedto
Miyoshimyopathyandlimb−girdlemuscu−1ardystrophy．Although

Keywords Dysferlin．Endoplasmicreticulumstress．Tubular

itsfunctionisstillunknown，itisinftrredfromthepresenceofC2

aggregates．Periodicparalysis．SarcoplasmiCreticulum

domainsandatransmemTbranedomaininitssequencethatdys−

ferlinmaybeexpressedorlocatednotonlyatthesarcolemmabut
Introduction

alsoinothermembranousorganellestointeractwithCa2＋．Tubular

aggregates（TAs）arederivedfromsarcoplasmicretic−ulum（SR）
andfoundinvariousmyopathies，eSpeCiallyinthoserelatedtodis−

DysferlinisatranSmembraneproteindefectofwhichcauses

turbedintra−SarCOPlasmicCa2＋homeo−StaSis．Tbclarifytheexpres−limb一girdlemusculardystrophy2B（LGMD2B）andMiyoshi

SionofdysferlininTAsandtherelationshipamongTAformation，

myopathy（MM）【4，10】．Itsphysiologicalroleisstillunknown．

dysferlinexpression，andendoplasmicreticulum（ER）stress，We

Althoughitlucatesatthesarcolemmaofnormalskeletalmuscle，

examinedtheexpressionofdysferlinandothersarcolemmalpro−

dysfbrlinisnotacomponentofadystrophin−glycoproteincomplex

teinsbyimmunohistochemistryin12musclebiopsyspecimens

l3，13］．However，fer−1，ahomologousproteinofdysferlininC．

WithTAsfromllcasesofperiodicparalysisandlcaseofmyal−

elegansisessen−tialinthefusionofthespermtoothermembra−

gia／crampssyndrome．Moreover，theexpressionofglucose−regu−

nousor−ganellesl1】．Inaddition，dysferlinhassixC2domainsin

latedprotein78（GRP78）andGRP94，Whichareup−regulated

itssequence［10】．C2domainshavethecapacitytobindCa2＋，tO

underERstress，WaSalsoexaminedbyimmunOhistochemistryand

mediateCa2＋−dependentsignalingevents，andarepresentinmany

immunoblotting．TAsShowedstrongexpressionofdysferlin．

membrane−aSSOCiatedproteinsl5，18］．

GRP78andGRP94werealsointenselyexpressedinTAs．Tbtal

Tubularaggregates（TAs）arepathologicalorganellesfoundinamountsofGRP78andGRP94Weresignificantlyincreasedin

Variousmyopathies：Periodicparalysisl16］，COn−genitalmyas−muscleswithTAscomparedwithnormalcontroIs．Theseresults

thenicsyndromes【21】，myalgia／crampssyndromel19］，andmalig−

indicatethatrnuscleswithTAsseemtobeunderERstress，PrOba−

nanthyperthermial17］．TAshavebeensofarreportedtobe

blyresultingfromdisturbedintra−SarCOPlasmicCa2＋homeostasis．

derivedfromthe sarcoplasmiCreticulum（SR）【20，28］．The

StrongexpressionofdysftrlininTAssuggeststhepossibilitythat

machinerytoformthemandtheirfunctionarestillunknown．
However，itisqultePOSSiblethatTAsarerelatedtothemainte−

K．Ikezoe（E）●H．Furuya●YOhyagi．M．Osugawa●J．Kira

nanceofintra−SarCOPlasmicCa2＋homeostasisbecause：（1）theSR

DepartmentofNeurology，NeurologicalInstitute，
functionsinintra−SarCOPlasmicCa2＋homeostasis，（2）TAsare

GraduateSchoolofMedicalSciences，
reportedtohaveCa2＋−10adingcapacityl25】，and（3）peri−Odic

KyushuUniversity60，812−8582Fukuoka，Japan
R1．：＋81−92−6425340，Fax：＋81−92−6425352，

paralysis，myalgia／crampssyndromeandmalignanthyperthermia

e−mai1：kikezoe＠neuro．med．kyushuTu．aCJp
arerelatedtodisturbedintra−SarCOPlasmicCa2＋homeostasisl11，

23，25，26】．

I．Nishino
DepartmentofNeuromuscularResearch，
NationalInstituteofNeuroscience，

Fromtheselinesofevidence，itseemedpossiblethatdysferlinis
expressedintheSRorTAs，atleastinpath010glCalconditions．Tb

NationalCenterofNeurologyandPsychiatry（NCNP），
187−8502Kodaira，Tbkyo，Japan
I．Nonaka
NationalCenterHospitalforMental，NervousandMuscularDisorders，NCNR
l87−8551Kodaira，Tbkyo，Japan232

ActaNeuropathol（2003）105：6037609DOIlO．1007／sOO401−003−0686−1＼S叫SOhUUN

uO山鳥h聖岩垂巴

OthersarcolemmalproteinsinmusclebiopsyspecimenswithTAs
byimmunoThistochemistryandimmunoblotting．Theresults
l

−

↓

l

＋

⊥

⊥

Showed thatamong sarcolemmalproteinsonlydysferlinis

T t l

THtミミ昌†＼
l

l

l

l

⊥l

StrOnglyexpressedinTAs．Inaddition，glucose−regulatedproteinl78（GRP78）andGRP94，theproteinslocatedintheendoplasmic
SUtOコUdA

Su已竃u唱一dU竃OtOヨdd

reticulum（ER）／SRandup−regulatedunderconditionsofERstressl24］，arealsoincreasedinTAs．WediscussthenatureofTAs，POS−l‡

Siblefunctionofdysferlin，andtheirrelationshiptoERstress．

＋ll‡11日1＋

MaterialSandmethods
＋
＋

＋
＋
＋

＋

＋
＋
十

＋
＋
十

＋

十

十 十
＋ ＋

＋

Patients

Weexaminedsamplesfromllpatientswithperiodicparalysis（lhyperkalemic，3hypokalemic，and7unclassified）andlwithmya1−
gia／crampssyndrome，WhosemusclebiopsyspecimenshadTAs．
Al1butpatientsland2weresporadic．AsummaryOftheirclinicalandlaboratoryfeaturesisshowninrIbblel．Inaddition，WeeXam−

ユ＼nH︶

出UEnh拐

ined5biopsiedmuscleswithnondiagnosticfindingsasnormalヱqdl⁝dAdJOZ

COntrOIs．

Immunohistochemistry
の
．
m

q
．
Z

吋
．
m

T
．
寸

￠
．
M

m
．
M

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m
．
N

∞
．
T

N
．
￠

Utq再t竃AdぢZ已duUてコpニ＼居召妄胃雲出∈コhUS

Musclebiopsyspecimenswerefrozeninisopentanecooledinliq−
uidnitrogen．Serialsections，711mthickcutonacryostat，Were
fixedin4％paraformaldehydeat40Cfor15min．Incasesinwhich
theperoxidasemethodwasused，endogenousperoxidasewas
＋＼＋

1＼1

−＼−

＋＼−

−＼−

1＼−

＋＼−

−＼＋

＋＼−

Ulqdl⁝dAd一〇と＋＼I

UHqd−⁝d＞d一〇呂

Sdロー再hU＼d至已ヨblockedinitiallywithO．3％H202．Allsectionswerethenimmersed
inblockingsolutioncontaining5％goatserumand2％bovine
Serumalbuminatroomtemperaturefor30minandincubatedwith

SS賀駕じきPnmaryantibodiesdilutedwith2％bovineserumalbumininO．01
M phosphate−buffered saline at40C ovemight．In addition，We
usednonimmunerabbitserumOrnOrmalmouseIgGinplaceof
l

l l

l

＋

＋

＋

＋l

PrlmaryantibodiesasnegativecontroIs．Thenextday，SeCtions＋l l︵sJdUとJuUud∈JUd uO⁝︸巴コロ

Wereincubatedwithbiotinylatedorfluoresceinisothiocyanate（FITC）−laTbeledsecondaryantibodiesat370Cforlh．Then，SeC−
tionswerereactedwithstreptavidin−COnJugatedhorseradishperoxi−

33Shn岩3g‖∋NN

daseandvisualizedwith3，3一−diaminobenzidine，OreXaminedby

fluorescencemicroscopy．Wealsoexaminedthesespecimenswith
hematoxylinandeosin（HE），mOdifiedGomoritrichrome，and
NADHtetrazoliumreductase（NADH−TR）staining．

ddp心霊SS再tUUn

Antibodies

UEOもuぉSdE巴U＼美加−已菖田的ThefollowlngPrlmaryantibodies wereusedforimmunohisto−

Fig．1lmmunohistochemicaldetectionofdysftrlin，dystrophin，Y−
SarCOglycan，8−SarCOglycan，β−dystroglycan，andlaminin−2ina
muscleofpatient6．A，BFiberswithTAs（asterEsks）andintra−Sar−
COPlasmicvacuoles（arn）WS）areshownwithhematoxylinandeosin（A），and NADH tetrazoliumreductase（B）stains．C
DysferlinisstronglyexpressedinTAsandontheboundariesof
intra−SarCOPlasmicvacuoles．DDystrophinisnotexpressedinTAs．
However，theboundariesofintra−SarCOPlasmicvacuolesareposi−
tivelystained．EYLSarCOglycanisexpressedinTAs（am）Whead）in

ヨ＼の≡ ＼ の N

︸占＼寸t

hdU叫EU一月OdhH ヨ ＼ 爪 ． Z

ddpU誓SSd−Uun

l∠＼￠N

＝言＼Om

ddp心霊SSdtUun

h＼Nt

ddp心霊SSdtUUn

ddpU沼SSd一UUn

ヨ＼寸t

−占＼トN

additiontotheboundariesofintra−SarCOPlasmicvacuoles．F8−
SarCOglycanisalsoweaklyexpressedinTAs（arrDWhead）inaddi−
tiontotheboundariesofintrasarcoplasmicvacuoles．G，HPTdys−
troglycanandlaminin−2areexpressedontheboundariesofintra−

コ

N T

仇

Ot

の

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吟

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一書一⁝Edh︺亡む⁝ldd

U石巴OdsddpU唱−SS点じ已nhhUでーUつぶOdhH

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h＼コ

ー︑∠＼

品可

ddU⁝∈Uld月OdhH

ddU⁝EUーぷh鼠hH

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一日竃コU

S⁝SOu営竃＼官記h︶hロ

む︷q雲一d＞d盲Z

的円心tqdt山内＞dぢZ

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田口

田田

山−q雲竃＞dJOZ

田のUlqd−⁝qAd葛Z

聖轡

おd03

UtUSnヨ︵﹇SでOEだSdU壱P≡bゝuゴ宅喜qSdUU3qqゼsh−已aU⁝pOでaq㌔−UqGOでnE叫u焉−Uu払巴＼︼父声二ギ崇n苧蔓呂聖書眉墨邑g凄さ§−S曇的巴認d長nqnlSg．．︵m−〇℃一再∈Ou︶OS眉JUu⁝ld巴UkU﹈辞○︻u苫巴○⊆二 ‡川蝉○＝．Ⅰ反−U苫SS雪＋HS⁝山鳥∽叫SJUqに宅SnEh00焉hU戸・S晋puG息0−0竜dpud■むOJgqモー眉已コU一むlq卓

testthishypothesis，WeeXaminedtheexpressionofdysferlinand

SarCOPlasmicvacuolesbutnotinTAs（7ntubularaggregate）．A−H
Serialsections；bar40pm
233ActaNeuropathol（2003）105：603−609DOIlO．1007／sOO401−003−0686−1

234ActaNeuropathol（2003）105：603−609DOIlO．1（氾7／sOO401−003−0686−1

Chemistry：POlyclonalanti−GRP78（1：100dilution，StressGen，Victoria，BC，Canada）andanti−GRP94（1：100，StressGen），and∫fJ灯りJ川棚項叩舶血

monoclonaland−dystrophin（DYS）1，2，and3（1：20，1：20，and
neat，Novocastra，NewcastleTuPOn−Tyne，UK），anti−α−，βT，Y−，andInallpatients，dysferlinwasstronglyexpressedinallThs（Fig．

8−SarCOglycan（1：100，1：50，1：100，andl：25，Novocastra），anti−β−dystroglycan（1：lW，Novuastra），anti−CaVeOlin−3（1：200，lC）．However，dystrophin，WhichwasexaminedwithC−teminal，

Novocastra），；anti−dysferlin（1：20，Novocastra），anti−laminin−2（1：2，000，Chemicon，Tbmecula，Calif．），andanti−SarCSOPlasmicor

roddomain，andN−terminalantibodiesinthisstudy，WaSnOt

endoplasmic

expressedinTAs（datanotshown）．However，Y−SarCOglycanwas

reticulum

expressedinTAs（Fig．lD）．α−andβ−SarCOglycanSWerenOt

Ca2＋ATPase2（SERCA−2，1：100，

Novocastra）．

expressedinTAs（Fig・lE）and8−SarCOglycanwasalsoexpressed
Weakly（Fig・1F）・β−dystroglycan（Fig．1G）andlaminin−2（Fig．
lH）werenotexpressedinTAs．CaveolinT3wasalsonotexpressed

Immunoblottlng

inTAs（Fig・2A，B），althoughitwasreportedtointeractwithdys−
Thetotalcellularproteinwasextractedfrommusclecryosections

ferlininskeletalmusclecells【14】．DysferlinandY−and8−SarC0−

Withareducingsamplebuffbr【10％SDS，70mMTRIS−HCl（PHglycansshowedoccasionalpositivestainingwithagranular6．7），5％b−merCaptOethanollOmMEDTA】．Proteinconcentrations

appearanceinthesarcolemmaofpatients−muscles．

WeredeterminedusingtheBradfordmethod・Twentymicrograms
OfproteinperlaneWasseparatedbyelectrophoresisona9％SDST

Allsarcolemmalproteinsexceptlaminin−2wereexpressedon

POlyacrylamidegel・Theresultinggelwassubsequentlytransftrred

theboundariesofalmostallintra−SarCOPlasmicvacuoles（Fig．lC−

toanImmobilonPVDFmembrane（Millipore，Bedbrd，Mass．）byG）・Abouthalfofthevacuolesalsoshowedlaminin−2（Fig．lH）．

anamperageOf5mA／cm2forlh．Theblotwasthenincubatedwith

Allsarcolemmalproteinswerenormallyexpressedatthesarcolem−

monoclonalanti−GRP78（1：2，000dilution，StressGen）andanti−

mainmusclebiopsysampleswithTAsandinnormalcontroIs．

GRP94（1：2，000dilution）antibodies．Antibodybindingwas
revealedbyhorseradishperoxidase−linkedgoatanti−mOuSeSeCOnd−∫E尺CA−2aryantibody（1：10，000dilution，Amersham，Buckinghamshire，UK）andtheenhancedchemiluminescencemethod（Amersham）．

Innormalcontrolmusclesandpatients

ResuIts

muscleswithnoTAs，

SERCA−2stainingshowedagranularpattemintypeIfibers（Fig．
3A），WhichappearedtoreflectitslocationintheSRintypeI

Inallpatients，mSWereSlightlystainedbluewithHE（Fig．lA）

fibers・SERCAT2wasexpressedstronglyinTAsintypeIand

andwerereactivetoNADH−TRstain（Fig．lB）．

WeaklyintyPeIInbersinpatients

muscles（Fig．3B）．

Infburpatients，intra−SarCOPlasmicvacuoleswerealsoseen．
Twootherpatientshadasmallnumberofnecroticfibers．

G尺P788刀dG尺Pタイ

ImmunOhistochemistry

GRP78（Fig・4A）andGRP94（Fig・4B）Werealsointensely
expressedinTAsinallpatients．Theywereweaklyexpressedon

TheresultsofimmunohistochemistryareSummariZedinTbble2．

theboundariesofintra−SarCOPlasmicvac−uOles．InnormalcontroIs，

恥b］e2ImmunohistochemistryofTAsandintra−SarCOPlasmicvacuoles・ReactioninTAs／intraTSaCrOPlasmicvacuolesisglVenaS：士，Weakly
POSitive；＋，pOSitive；＋＋，StrOnglypositive（SERC4−2SarcoplasmicorendoplasmicreticulumCa2＋ATPase2，G7V−3caveolin−3，P−DGβ−dys−troglycan，LLZma−2laminin−2，GRPsglucose−regulatedproteins）
Patient Age Clinicaldiagnosis SERCA−2Dys−（years）／

Dys−

Sarcoglycans

Cav−3

SeX

（X

β

γ

一一

′

＋

ルル

一一
／

94

−／＋

＋＋／± ＋＋／±−／−＋＋／± ＋＋／±
±
±

±

±

±

一

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一

一

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山両山

一

一

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一

一

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一

一

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一

一

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一一

一

一

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一

一

一

＋

±一

＋

山両川

±

一

一

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＋

t

﹄■；■≡■璽■■±±一

血相湖山山山川刷湖山

±

一

一

∵

±

＋

一

ル巨∴什ルト∵什ルト′′

一

±

＋

一

八﹂∵ルん∵什止∵作れ∵什ル±

ニ一 ︳■■±＋

一∴

ルL∵ル﹂∵ル止∵什止∵什ル

一

＋

一

∵

ル止∵ル﹂∵ル止∵什ル∵什山

±

一

∵

ル﹂∵ル﹂∵什止∵什ル∵什ル

一

一 一

235

一

E ■ i ﹃Syndrome

ル﹂∵ル﹂∵什止∵什ル∵什八一 一∵八﹂∵ル﹂∵ル止∵什ん∵什ル■ ■ ■﹄ ︻ ■ ﹃＋＋／＋一28／M Myalgia／cramps

∴

12

∵

＋＋／＋

＋

8rW UnclassinedPP

＋

11

＋

30／M UnclassifiedPP
2．5／N HypokalemicPP

＋

9
lO

∴

＋＋／＋

14／N UnclassifiedPP＋

26／M UnclassifiedPP

8

＋

7

ル﹂∵ル﹂∵什止∵什止∵什ル

＋＋／＋

＋

＋＋／＋

小山

Unclassified7PP＋

12／P UnclassinedPP

小山山小山

6

ルh什ル
小目︷

14几4

＋

27／N HypokalemicPP

5＋

15／M HypokalemicPP

十
＋

4

十
＋

3

ルル

Sporadic

／

＋＋／＋

−／＋

＋

一／＋

一／＋

±

−／十

一／＋

±

−／＋

＋＋／十

ルル

＋＋／＋

＋
／
＋

11／P HyperkalemicPP

＋＋／＋

＋
／
＋

2

14／M UnclassinedPP

GRPs
78

8

Familiallβ−DG Lama−2

ferlin trophin

ActaNeuropathol（2003）105：603−609DOIlO．1007／sOO401−003−0686−1

Fig．2Dysferlinandcaveolin−310calizationdetectedinamuscle
Ofpatient7withFITCimmuno一

fluorescence．

ADysferlinisexpressedinTAs
inadditiontoatthesarcolem−
BCaveolin−3isexpressedatthe
sarcolemmabutnotinTAs．Bar
40ドm）

Fig．3SERCA−2immunofluo−
rescencewithFITC，
AInanormalcontrolmuscle，
SERCA−2hasagranularappearanCeintypeInbers・
BInamuscleofpatientl，
SERCA−2isstronglyexpressed
inTAsintypeInbers．lnaddi−tion，TIbsintypeIInbersare
Weaklystained（notshown），Bar
40Ltm

Fig．4Intenseexpressionof
GRP78andGRP94inTAs．
AGRP78isintenselyexpressed
inTAsandweaklyonthe
boundariesofintra−SarCOPlas一

micvacuoles．
BGRP94expressionissimilar
toGRP78expression．
APatientll，Bpatient6；Serial
SeCtionofFig．1ATH（GRPglu−
COSe−regu−latedprotein）．Bar30
日m

theywereocasionallystainedwithaweakgranularappearancein expressedveryweakly（Fig．5）．
thesarcoplasm（notshown）・

Discussicon
Immunoblottlng

In this study we demonstrated that dysferlin was strongly

WecarriedoutfurtherimmunoblottlnganalysISOfGRP78andexpressedinTAs withoutexceptlOn・Moreover，GRP78and

GRP94inpatientsll and12toconfirm theincreaseoftheir

GRP94Were alsointensely expressedinTAs，and the total

expressioninmusclebiopsyspecimenswithTAs．Thesemuscles

amountsoftheirexpressionwereincreasedinmusclebiopsyspeCi−

ShowedsignificantlylnCreaSedexpressionofGRP78andGRP94

menswithTAscomparedwithnormalcontroIs・
PreviousstudieshadfoundthatTAsarederivedfromtheSRl20，

COmPared with normalcontroIs，in which theseproteins were236

ActaNeuropathol（2003）105：603−609DOI10．1007／sOO401−003−0686−1

GRP78

theaccumulationofunfoldedormisfoldedproteinsintheERJSR，

GRP94

namelyERstress・UnderERstress，Cellsevokethelunfoldedpro−
1

2

3

1

2

3

teinresponsel，OneOfwhichisupregulationofERchaperonepro−
teins，tOaVOidfallinglntOaPOptOSis・Therefore，itisqultelikely
thatmusclecellswithTAsareunderERstress，andthatTAforma−
tionisaresponsetoERstress・DysferlinexpressioninTAsalso
SeemStObearesponsetoERstressduemainlytodisturtxdintra−
SarCOplasmicCa2＋regulation．VhhavefoundthatrimmedvacuolekDformationinchloroqulne−treatedratsisrelatedtotheERstress，

kD

actin

anddysferlinandothersarcolemmalproteinssuchasdystrophin

actjn

arealwaysexpressedaroundrimmedvacuoles（datanotshown）．

Theexpressionofheatshockprotein72（HSP72）inTAshasalreadybeenreported［12］．HSP72acts ontherelaxation andrefoldingofthetertlaryStruCtureOfpartlydenaturedproteins・In

Fig．5ImmunoblotanalysisofGRP78andGRF94inmusclesof

addition，TAsarereportedtobefbundinspindlemusclefibersof

Patientsandanormalcontrol・TheexpressionofGRP78andhorselumbricalmusclel8］・Thismuscleshowsvariousdegreesof

GRP94issignificantlyincreasedinpatientll（lane2）andpatient

regressionandregenerationduetoitslimitedactivltyinthelimbs，

12（lane3）comparedwithanormalcontrol（lanel）

TheauthorssuggestedthatTAformationmightbeanadaptationto
thecellularStreSS．

28］，andthatSERCA−2，WhichislocatedintheER／SR，isalso

Withrespecttointra−SarCOPlasmicvacuoles，nOtOnlydysferlin

expressedinTAs［20，28］，Similartotheresultsinthepresent

butalsodystrophin，SarCOglycans，β−dystrogly−Can，andcaveolin−3

Study・Inaddition，g−andd−SarCOglycans，Whichhavebeenrecently

areexpressedontheboundariesofmostvacuoles，andlamimin−2

reportedtobelocatednotonlyatthesarcolemmabutalsointhe

ispositivelystainedinhalfofthevacuoles・Ithasbeenreported

SRl27］，arealsoexpressedinTAs．Thisfurtherconnrmsthatthe

thatdystrophinisexpressedontheboundariesofintra−SarCOPlas一

ThsexaminedinthisstudyonglnateintheSR，andshowsthatit

micvacuolesinperiodicparalysIS，aSisfrequentlylamininin

qultelikelythatdysferlinisexpressedintheSRundercertaincon−

CaSeSrePOrtedsofarl6］・Ourresultsclearlyshowthatnotonly

ditions．

dystrophinbutalsodysferlinandothermembersofthedystrophin−

Theprecisefunctionofdysferlinisstillunknown・Al−thoughitis

glycoproteincomplexareexpressedonvacuolarboundariesin

locatedatthesarcolemma，dysferlinisnotamemberofadys−

Periodicparalysis・Therefore，thecauseofthedysferlinexpression

trophin−glycoproteincomplexthatsupportsthesarcolemmaagalnSt

Ontheboundariesofintra−SarCOplasmicvacuolesseemstobedis−

mechanicalstressl3］・However，itshomologywithfer−ll1］and

tinctfromthatofTasbecauseofthepresenceofdystrophinandtheC2domainsinitssequence［10］suggestthatdysferlinhasa

Othermembersofthedystrophin−glycoproteincomplex・

tomediateslgnalingeventsormem−

rrAsarealsofoundinnormalagedmalemicel2，9］．Itisreported

branefusions，andcanbelocatedinothermembranousorganelles

thatmusclemassdecreaseswithage，Viaadecreaseinfibernum−

inadditiontothesarcolemma．

berandatrophyoftheremainingnlxrs，duetoapoptosisl7，22］．

CapaCltytOinteractwithCa2

ItisthoughtthatTAsmightbeformedfromtheproliferatedSRs

Moreover，aPOPtOticslgnalingpathwaysinthismusclefiberloss

tocompensateforincreasedintraLSarCOPlasmicCa2＋［20］．Thefol−

arenotlimitedtothemitochondria1−mediatedpathwayswith

lowlngeVidencesupportsthishypothesis：TAshavebeenreported

CytOChromecreleasel7］・Accordingly，itispossiblethatTAformaL

tohaveCa2＋−loadingcapacltyandtoactasaCa2＋−SinkliketheSR

tioninagedmiceisanadaptationmechanismtoavoidapoptoticl20］・lmaddition，mOStpathologicalconditionsshowingTAs，SuCh

CelldeathresultingfromERstress，

asmyalgia／crampssyndromel23］，malignanthyperthermial11］，

Inconclusion，muSClecellswithTAs seemtobeunderstressfu1

andhypokalemicperiodicparalysisl15，25，26］arerelatedtodis−

COnditions，eSpeCiallyERstress，thatprobablyresultsfromdis−

turbedintra−SarCOPlasmicCa2＋homeostasis・Consequently，thereis

turbedintra−SarCOPlasmicCa2＋homeostasis・Inaddition，itispossi−

apossibilitythatdysferlinisexpressedintheSRorTAstodeal

blethatdysferlinexpressioninTAsisaresponsetoERstress．

Withstressfulintra−Sar−COPlasmicconditions，SuChasdisturbed

AcknowledgementWearegratefultoMissO・Kosugiforher

intra−SarCOplasmicCa2＋homeostasis．

excellenttechnicalassistance．

WealSoobservedanintenseexpressionofGRP78andGRP94in
TAs・TheseareERchaperoneproteinsthatremoveunfoldedpro−

Rererences

teinsfromtheER／SRl24］．Oneofthemajorfunctionsofthe

ER／SRistheR）lding，prOCeSSlng，andexpoIllngOfnewlysynthe−
Sizedproteins・Variousabnormalconditionssuchasthepresenceofl・AchanzarWE，WardS（1997）Anematodegenerequiredfor
SPermVeSiclefusion．JCe11Scil10：1073−1081

unfoldedorabnorma11yglycosylatedproteins，anddisturbedintra−

2・AgbulutO，DestombesJ，ThiessonD，Butler−BrowneG（2000）

CellularCa2＋homeostasis，disrupttheER／SRfunction，reSultingln

237

ActaNeuropath01（2003）105：603−609DOIlO・1007／sOO401−00370686−1

Age−relatedappearanceoftubularaggregatesinskeletalmus−

hypokalaemicperiodicparalysISOntheskeletalmuscleLtyPe

cleofalmostal1maleinbredmice．HistochemCellBioll14：

Ca2・ChannelexpressioninXenopuslaevisoocytes・JPhysio1

477−481520：32ト336
16．OdorDL，PatelAN，PearceLA（1967）Familialhypokalemic

3．AndersonI＿〃B，DavisonK，MossJA，YoungC，CullenMJ，

WalshJ，JohnsonMA，BashirR，BrittonS，KeersS，ArgovZ，

periodicparalysISwithpermanentmyOPathy＝aClinicaland

MahjnehI，FougerousseF，BeckmannJS，BushbyKMD

ultrastruCturalstudy・JNeuropath01ExpNeuro126：98−114（1999）Dysferlinisaplasmamembraneproteinandis

17．Reske−NielsenE，HaaseJ，KelstruPJ（1975）Malignanthyper−

expressedearlyinhumandevelopment・HumMoIGenetthermiainafamily・ActaPathoIMicrobioIImmunoIScand

8：855−861

83：65ト660
18．RizoJ，SudhofTC（1998）C27domains，StruCtureandfunction

4．BashirR，BrittonS，StrachanT：KeersS，VafiadakiE，LakoM，RichardI，MarchwdS，BourgN，ArgovZ，SadehM，MaltinehofauniversalCa2＋−bindingdomain・JBioIChem273：15879−

15882

I，MarconiG，Passos−BuenoMR，MoreiraEdeS，ZatzM，
BeckmannJS，Bushby K（1998）A gene related to19．RosenbergNL，NevilleHE，RingelSP（1985）Tubularaggre一

Caenorhabditiselegansspermatogenesisfactorfer−1ismutatedgates・Theirassociationwithneuromusculardiseases，includ−

inlimbgirdlemusculardystrophytype2B・NatGenet20‥37−42

lngthesyndromeofmyalgias／cramps・ArchNeuro142＝973−

976

5．DavisDB，DohertyKR，DelmonteAJ，McNallyEM（2002）
Calcium−SenSitivephospholipidbindingpropertiesofnormal

20．SalviatiG，Pierobon−BormioliS，BettoR，DamianiE，Angelini

andmutantferlinC2domains．JBioIChem277：22883−22888

C，RingelSIミSalvatoriS，MaugrethA（1985）Tubularaggre−
gates：SarCOplasmicreticulumongln，Calciumstorageability・

6．DeBleeckerJLEngelAG，WinkelmannJC（1993）Localization
ofdystrophinandb−SPeCtrininvacuolarmyopathies・AmJ

andfunctionalimplications・MuscleNerve8‥299−306

21．SiebJI∵mlksdorfK，DenglerR，JeruSalemF（1996）Anautos0−

Pa山01143：1200−1208

7．DirksA，LeeuwenburghC（2002）Apoptosisinskeletalmuscle

mal−reCeSSivecongenitalmyasthenicsyndromewithtubular
aggregatesinaLibyanfamily・NeuromusculDisord6：115−119

inaglng・AmJPhysioIRegulatoryIntegrativeCompPhysio1

22．StrasserH，TiefenthalerM，SteinlechnerM，EderI，BartschG，282：R519−R527

KonwalinkaG（2000）Age−dependentapoptosisandlossof

8．KlomkleawW，KasashimaY，KobayashiA，FullerGA，Morimoto M，NakadeT，Muto M，ObaT，Hamlin RL，rhabdosphinctercells．JUrol164：1781−1785

23．ThylorDJ，BrosnanMJ，Am01dDL，BorePJ，StylesRWaltonⅥmaguchiM（2001）Tubularaggregatesobservedinspindle
musclefiberofhorselumbricalmuscle．ActaNeuropathol

J，RaddaGK（1988）Ca2＋−ATPasedenciencyinapatientwith

lOl：509−517

anexertionalmusclepalnSyndrome・JNeuroINeurosurg

9．KuncIRW，PestronkA，LaneJ，AlexanderE（1989）The

Psychiatry51：1425−1433

24．TirasophonW，WelihindaAA，KaufmanRJ（1998）Astress

MRL＋／＋mOuSe：aneWmOdeloftubularaggregateswhichare

responsepathwayfromtheendoplasmicreticulumtothe

gender−andage−related・ActaNeuropatho178‥615−620

10．LiuJ，AokiM，IllaI，WuC，FardeauM，AngeliniC，SerranoC，nucleusrequlreSanOVelbifunctionalproteinkinase／endori−

UrtizbereaJA，HentatiF，HamidaMB，BohlegaS，CulperEJ，bonuclease（Irelp）inmammaliancells・GenesDev12：1812−

AmatoAA，BossieK，OeltjenJ，BqjaouiK，McKenna−1ねsek

1824

D，HoslerBA，SchurrE，Aral1ataK，JongPJde，BrownRHJr

25．TricaricoD，ServideiS，TbnaliIリurkat−RottK，CamerinoDC（1998）Dysferlin，anOVelskeletalmusclegene，ismutatedin（1999）ImpairmentOfskeletalmuscleadenosinetriphosphate−

Miyoshimyopathyandlimbgirdlemusculardystrophy・Nat

SensitiveK＋Channelsinpatientswithhypokalemicperiodic

Genet20：31736

Paralysis．JClinInvest103：675−682
26．取icaricoD，BarbieriM，CamerinoDC（2000）Acetazolamide

11．MacLennanDH，PhillipsMS（1992）Malignanthyperthermia・
Science256：789−794

opensthemuscularKca2＋Channel‥anOVelmechanismof

actionthatmayexplainthetherapeuticeffectofthedrugin

12．MartinJE，MatherK，SwashM，GrayAB（1991）Expressionof
heatshockproteinepltOPeSintubularaggregates・Muscle

hypokalemicperiodicparalysis・AnnNeuro148＝304−312

27．UedaH，UedaK，BabaT，OhnoS（2001）d−andg−SarCOglycan

Nerve14：219−225

localizationinthesarcoplasmicreticulumofskeletalmuscle・J

13．MatsudaC，AokiM，HayashiYK，HoMEArahataK，Brown

HistochemCytochem49：529−537

RHJr（1999）Dysferlinisasurfacemembrane−aSSOCiatedpro−

28．VielhaberS，SchroderR，WinklerK，VhisS，SailerM，FeistnerteinthatisabsentinMiyoshimyopathy．Neurology53：1119−

H，HeinzeH−J，SchroderM，KunzWS（2001）Defectivemito−

1122

14．MatsudaC，HayashiYK，OgawaM，AokiM，MurayamaK・

chondrialoxidativephosphorylationinmyopathieswithtubu−

NishinoI，NonakaI，ArahataK，BrownRHJr（2001）Thesar−

1araggregatesorlglnatingfromsarcoplasmicreticulum・J

colemmalproteinsdysferlinandcaveolin−3interactinskeletal

NeuropathoIExpNeurolll：1032−1040

muscle．HumMoIGenetlO：1761−1766
15．Morri11JA，CannonSC（1999）Effectsofmutationscausing238脳塞栓症を合併したベッカー型筋ジストロフィーの2例
後藤 勝政，伊藤 知子，佐藤紀美子，島崎 里恵
要旨：心不全を合併したベッカー型筋ジストロフィーの患者において，脳塞栓症をきたした症例を2例経験したので報告する．症例1は53歳，男性．心拡大を認め，平成6年6月から内服治療を行っていた．平成9年7月と平成11月7月に脳梗塞の既往歴があった．平成15年10月3日，急に意識障害と右片麻痔をきたし，脳塞栓症が疑われた．MRAで左内頚動脈の途絶を認め保存的治療が行われたが，心不全の増悪と肺炎を併発し，死亡した．症例2は54歳，男性．平成10年9月頃から明らかな心拡大，心室性不整脈を認めた．平成15年6月29日，脳梗塞（左片麻痺）をおこし，保存的治療を受けた．MRlで右側頭葉に小梗塞巣を認めた．脳梗塞の後遺症はほとんどなく，7月14日当院に転院し，リハビリを続けていたが，7月19日，脳梗塞再発を起こした．頭部CTで前回とは反対側の左大脳半球に広い低吸収域を認め，脳塞栓症と考えた．
これら2例は脳梗塞を起こした時には，心電図で心房細動は認められなかったが，心不全の合併があることから，心原性の塞栓による脳梗塞と考えられた．

であった．
はじめに

平成15年10月3日，午後3時ころ，座位で仕事中，急に倒れ救急車で来院した．意識レベルは100で左片麻痔，左共筋ジストロフィーでは様々な合併症をおこすことがある

同偏視を認めた．頭部CT単純撮影では新しい梗塞巣は認められず，塞栓症が疑われ（血栓溶解療法の適応ではないかとが，脳梗塞を生じることも報告されている1−5）．われわれは最近，心不全を合併したベッカー型筋ジストロフィーの患者に考えられたため），近くの病院に転送した．CTRは57％，心
電図では心房細動は認めなかった．凝固機能はPTl18％（基おいて，脳塞栓症をきたした症例を2例経験した．筋ジスト
ロフィーと脳梗塞の関係について報告する．

準値75−120％），INRO．90，APTT30．6sec（基準値25r40sec），
フイブリノーゲン484〟g／dl（基準値200−450／Jg／dl）であった．頭部MRIでは，左側頭葉に拡散強調画像にて軽度の症例1
患者は53歳，男性，ベッカー型筋ジストロフィー．エク

highdensity areaを認め，FLAIRは右側頭葉の陳旧性脳梗
塞のみであった．しかし，MRAで左内頚動脈の途絶があり，

ソン45，47欠失．3歳ころから歩行障害が出現したが，40歳ころまでは歩行可能であった．その後は手動車椅子を使い，残念ながら血栓溶解療法の適応にはならず，ヘパリンによる抗凝固，ユダラボン，高張グリセロール，シチコリンによる就労していた．心拡大を認めたため，平成6年6月から利尿剤を使用した．その後，ジギタリス製剤，ACE阻害剤を使用していた．

保存的治療が行われた（図1）．その後，意識レベルの低下

平成9年7月と平成11月7月に軽度の左片麻痺が出現し，頭部CTを行ったところ，脳梗塞が認められた．保存的治療にて軽快し，後遺症として軽度の左片麻痔を認めるものの外来通院し，仕事を続けていた．平成14年9月10日は心胸郭比（CTR）52％，脳性ナト
リウム利尿ペプチド（BNP）
32．8pg／ml（基準値＜20pg／ml），平成15年3月11日
はCTR52％，平成15年9月25

図1

日はCTR54％，BNP62．7pg／mi

左内頚動脈がほとんど措出されていない（矢印）．

MRA症例1（平成15年10月3日）

国立病院機構西別府病院神経内科239

脳塞栓症を合併したベッカー型筋ジストロフィーの2例

図2 頭部CT症例1（平成15年10月6日）
左側頭葉の梗塞により，右へのmidlineshiftを認める．
右側頭葉には陳旧性の梗塞が認められる．

MRI TIWIMRIDWIMRI T2WI

図3 頭部MRI症例2（平成15年6月30日）
右側頭葉に小梗塞を認める．

を認め，followのCTで右へのmidline shiftを認めたが，減圧関頭術の適応にはならなかった（図2）．

ドに寝たきりで，四肢麻痺を認め，頭部を左につよく向けた状態で左への共同偏視を認めた．軽鼻経管栄養を行っていた．
その後，意識状態が改善することはなく，次第に心不全の増平成15年12月1日，当院に入院した．開眼しているが，発語はなく，指示にはまったく応じない状態であった．ベッ

悪を認め，肺炎も併発し，平成16年8月7日に死亡した．

240

脳塞栓症を合併したベッカー型筋ジストロフィーの2例

脳塞栓症をきたした2例を経験した．脳塞栓症を起こした時には，心電図で心房細動は認められず，心不全の合併があることから，心不全によって左心室内血栓が生じたための心原性塞栓による脳梗塞が疑われた．
筋ジストロフィーでは，凝固能の克進があり，肺梗塞が多いと報告されている．Gaffneyら6）は左心室の塞栓とうっ血性心筋症を伴った17歳のデュシャンヌ型筋ジストロフィー
患者で肺，脾，腎梗塞を起こした例を報告している．そのほかに脳梗塞の合併が報告されている1−5）．
Billerら1）は131例のデュシャンヌ型筋ジストロフィー，筋
強直性ジストロフィー，ベッカー型筋ジストロフィー，フリードライヒ失調症のうち，・脳梗塞は2例にみられ，それらは心筋症と心房細動あるいは心房租動を合併していたと報告している．Hanajimaら2）はデュシャンヌ型筋ジストロフィー
667人中7例に脳梗塞が認められ，発症率は約1％であると

図4 頭部CT症例2（平成15年7月22日）
左側頭葉に新しい梗塞が生じている．

報告している．年齢は16〜20歳であり，脳梗塞を起こした7例のうち，6例に心拡大が認められ，心房細動は1例のみであった．心エコーでは心内血栓はみられていない．Diaz
Buschmannら3）は拡張型心筋症を伴っている13歳のデュシ

症例2

ャンヌ型筋ジストロフィー患者において再発性脳梗塞を起こ患者は54歳，男性，ベッカー型筋ジストロフィー．エク

した1例を報告している．ベッカー型筋ジストロフィーにおソン45，47欠失．45歳頃までは，起立可能であった．平成
10年9月頃から明らかな心拡大（CTR55％），心室性不整脈

ける脳梗塞の報告は少ないが，Atsumiら41によるうっ血性心不全と心房柵動を伴った65歳のベッカー型筋ジストロフを認めたため，ジギタリス製剤，利尿剤，抗不整脈剤を投与していた．平成15年になって血糖値が高いことがわかり，

ィー患者で脳塞栓を起こした症例の報告がある．また，松岡らもデュシャンヌ型筋ジストロフィー58例，ベッカー型筋

副作用も考えられたため3月5日から利尿剤を中止した．

ジストロフィー13例，肢帯型筋ジストロフィー15例，福山

CTRは47％程度，BNPは平成15年2月5日が9．6pg／mi，6
月25日が22．6pg／mlであった．

型筋ジストロフィー5例，顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー

平成15年6月29日（53歳），夜10時20分ころ嘔吐があり，検討した結果，ベッカー型筋ジストロフィー2例，デュシャ

しゃべりにくい感じがした．30日朝に救急車で来院した．
神経学的所見では軽度の意識障害，顔面を含む左片麻痺，構音障害，欠伸（あくび）を認めた．感覚は左右差なかった．

で明らかな脳血管障害が確認されたと報告している5）．ベッ

4例，筋強直性ジストロフィー43例の計138例を頭部CTでンヌ型筋ジストロフィー1例，筋強直性ジストロフィー2例
カー型筋ジストロフィーの脳血管障害の原因として，いずれ

当院のCT装置が工事中で撮影できないため近医に紹介入院

も心臓の障害があり，心原性の塞栓によるものと考えられるとしている5）．

し，保存的治療を受けた．CTRは56％，心電図では心房細動はなかった．MRIで右側頭葉に小梗塞巣を認めた（図3）．

今回のように広範な脳塞栓症をきたすことがあることを考心エコーでは左心室はdiffuse hypokinesis（特に後壁側がhypo）であった．血栓は明らかではなかった．Ejection

えると，心不全を合併した筋ジストロフィー患者において，凝固能の克進状態にある症例においては抗凝固剤を投与したほうがよいのではないかと考えさせられた．

Fraction（EF）は49％．凝固系の検査ではPTlO6％（基準値75−120％），INRO．96，APTT34．2sec（基準値25−40sec），

文

フイブリノーゲン278／Jg／dl（基準値200−450／Jg／dl）であった．脳梗塞の後遺症はほとんどなく，リハビリテーションを続けるため，7月14日当院に転院した．

献1）BillerJ，Ionasescu V，et al．：Frequency ofcerebral

7月19日の夕方，急激に意識障害，右片麻痔，運動性失語が出現し，脳梗塞再発（脳塞栓症）と考えられ，ユダラボン，

infarctionin patients withinherited neuromuscular

高張グリセロールにて治療した．頭部CTにて左大脳半球に広い低吸収域を認めた（図4）．その後，頭頂部に軽度の出血性梗塞がみられたが，症状は徐々に回復した．

2）HanajimaR，KawaiM．：Incidenceofcerebralinfarction

現在は軽度の運動失語と右片麻痺を認めるものの外来通院
している．

3）DiazBuschmannC，RuizFalcoML，etal．Repeatedcere−diseases．Stroke．18（4）：80577．1987．
in Duchenne muscular dystrophy．Muscle Nerve．
19（7）：928．1996．

bralinfarctioninapatientwith

Duchennesmusculardystrophy．RevNeurol．38（6）：533−6．2004．

考察4）AtsumiM，TanakaA，etal．：Cerebralembolism associ−ated with Becker muscular dystrophy−related dilated

心不全を合併したベッカー型筋ジストロフィーにおいて，Cardiomyopathy．NoToShinkei．56（2）：163−7．2004．

241脳塞栓症を合併したベッカー型筋ジストロフィーの2例

5）松岡幸彦，小長谷正明ら：筋ジストロフィー患者頭部6）Ga茸neyJF，KingstonWJ，etal．：Leftventricularthrom−
CTにおける脳血管障害の検討．平成8−10年度 厚生省
bus and systemic embolicomplicating the cardiomy一
精神・神経疾患研究委託費 筋ジストロフィーの遺伝相
opathy ofDuchennels muscular dystrophy．Arch
談及び全身的病態の把握と対策に関する研究班 研究報
Neurol．46（11）：1249−52．1989．
告書．121−122，1999．

242

平成14−16年度
厚生労働省精神・神経疾患研究委託費
筋ジストロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究 論文集
2005年3月発行
編集発行者 厚生労働省精神・神経疾患研究委託費
筋ジストロフィーの治療と医学的管理に関する臨床研究班
主任研究者 川井 充
印 刷 所
有限会社新星社