認知症治療薬の切り替え療法の臨床効果
Therapeutic effects of drug switching in patients with dementia
岡山大学大学院医歯薬学総合研究科神経病態内科学

太田康之*（講師） 阿部康二**（教授）諸 言
認知症は日本を含め世界的に患者数が増加傾向であり社会的問題になっているが、認知症の原因疾患で最も頻度が多いのはアルツハイマー病（Alzheimer’s disease; AD）である。現在、日本で使用できる認知症の治療薬には、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（acetylcholinesterase inhibitor; ChEI）である、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミンに、NMDA 受容体阻害薬であるメマンチンがあるが、4 剤とも主にアルツハイマー病の治療薬として使用され、日本人 AD に対する認知機能悪化抑制効果は証明されている。薬の使用法は、ChEI のドネペ
ジル、ガランタミン、リバスチグミンは、3 剤のうちどれか 1 剤をアルツハイマー病の初期の認知症軽症時期に使用し、メマンチンは中等度に進行した時期に使用することが推奨されており、ChEI と併用が可能である。よってアルツハイマー病初期には、ChEI のいずれかを選択することになるが、薬の特徴に加え使用方法に対する患者および介護する家族の希望やコンプライアンスも含め検討することになる。
しかし、いずれか 1 種類の ChEI を選択しても、日常臨床では、薬の副作用や患者および家族のコンプライアンスの問題や、使用に関わらず認知機能低下が続くなどの薬剤抵抗性のために、使用し続けることが困難となり、他の ChEI に変更することがある。
ChEI 変更の治療効果については、海外からドネペジ
ルから他の 2 剤への変更の報告が複数あり、変更することによって認知機能および情動、Activities ofdaily living（ADL）の改善を認めることがあることが報告されている。しかし、ガランタミンから他の2 剤への変更およびリバスチグミンからドネペジルの変更については報告がなく、ChEI 変更の治療効果については特に日本人 AD について十分に検討されていない。
そこで、岡山大学認知症外来の 171 人の AD 患者を対象に、ChEI 同士の薬剤変更治療効果について、認知機能、情動、ADL の点において評価した 1）。
方 法
岡山大学認知症外来通院中の 171 人の AD 患者を対象に、3 剤の ChEI 同士の薬剤変更治療効果を後ろ
向 き に 、 認 知 機 能 （ mini-mental state examination（MMSE））、長谷川式認知症スケール（HDS−R）、情動としてうつ（geriatric depression scale（GDS））とアパシー（apathy scale（AS））と阿部式 behavioral
and psychological symptoms of dementia（BPSD）スコア（Abe’s BPSD score（ABS））2）、ADL（Alzheimer’sDisease Co-operative Study – Activities of Daily Living
Inventory（ADCS-ADL））を、ChEI 変更 6 か月前、変更時、変更 3 か月後および 6 か月後に評価し、統計解析では変更時と変更 6 か月前または変更 3 か月後、6 か月後の比較を Mann-Whitney U-test で検定した。
結 果
患者数は、ドネペジルからガランタミンへの変更（D→G）が 90 人、リバスチグミンへの変更（D→R）
が 11 人。ガランタミンからドネペジルへの変更が17 人（G→D）、リバスチグミンへの変更（G→R）* Yasuyuki Ohta (Assistant Professor), ** Koji Abe (Professor): Department of Neurology, Graduate School of Medicine,Dentistry and Pharmaceutical Sciences, Okayama University- 60 -

認知症治療薬の切り替え療法の臨床効果

Fig. 1 Drug doses before and after drug switch
が 32 人。
リバスチグミンからドネペジルへの変更が9 人（R→D）
、ガランタミンへの変更（R→G）が 12人だった。年齢、性別、教育歴、ChEI 変更時の高次脳機能（MMSE、HDS-R）、情動（GDS、AS、ABS）、ADL において 6 群間で有意差はなかった。
ChEI の平均 1 日服用量は、変更前（ドネペジル
5.8 ± 2.7 mg、ガランタミン 13.7 ± 5.4 mg、リバスチ
グミン 9.7 ± 4.9 mg）に比べ、変更後は 3 剤とも有意差をもって少量だった（ドネペジル 4.8 ± 3.2 mg、ガランタミン 9.3 ± 3.1 mg、リバスチグミン 5.0 ± 2.4 mg、3 剤とも P = 0.000、Fig. 1）。また ChEI 変更前のドネペジル服用量は、ガランタミンへの変更群（D→G）に比べリバスチグミンへの変更群（D→R）が少量であったが（5.8 ± 2.7 mg vs 5.3 ± 3.5 mg、P = 0.020）、他の群間で差はなかった。
ドネペジルからガランタミンへの変更群（D→G）
では変更後に認知機能低下を抑制し（MMSE、HDSRとも変更 6 か月前 P = 0.000、Fig. 2ab）
、リバスチグミンへの変更群（D→R）でも同様の効果を示した。
情動では AS がリバスチグミンへの変更群（D→R）

で変更 3 か月後に悪化した（P=0.046、Fig. 2d）。ADLはガランタミンへの変更群（D→G）で変更後に低下傾向を認めた（変更 3 か月後 P = 0.020、変更 6 か月
後 P=0.042、Fig. 2f）。
ガランタミンからドネペジルへの変更群（G→D）
では変更後に認知機能低下を抑制した（変更 6 か月
前 MMSE; P=0.003、HDSR; P=0.005）。リバスチグミンへの変更群（G→R）では変更 3 か月後に MMSE改善を認めたが（P=0.023）、
変更 6 か月後に MMSE、HDS-R とも悪化した（P=0.021、P = 0.010、Fig. 2gh）。
情動では、ABS が両群とも変更 3 か月後に改善を認めた（G→D; P = 0.042、G→R; P =0.035、Fig. 2k）。
ADL はリバスチグミンへの変更群（D→R）で変更後に低下を抑制した（変更 6 か月前 P = 0.031、Fig. 2l）。
リバスチグミンからの変更は、認知機能と ADLに影響しなかった（Fig. 2mnr）。情動では ABS が、ガランタミンへの変更群（R→G）で変更後に悪化抑制を認めた（変更 6 か月前 P = 0.048、Fig. 2q）が、ドネペジルへの変更群（R→D）で変更 6 か月後に悪化を認めた（P=0.043、Fig. 2r）。

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老年期認知症研究会誌

Vol.21 No.7

2017

Fig. 2 Clinical assesment of patients before and after drug switch- 62 -

認知症治療薬の切り替え療法の臨床効果

結 語
我々の検討において、ChEI 服用量は変更前に比べ3 剤とも変更後は有意に少量であったが、変更 6 か月以内において、日本人 AD 患者の認知機能、情動、ADL の改善または悪化に影響を与えた。つまり投与量に関わらず ChEI 変更そのものが治療効果を発揮することが示唆された。日常臨床においては、個々の患者の認知機能、情動、ADL の特徴を考慮したうえで、ChEI 変更を検討すべきである。

参考文献
1) Ohta Y, Darwish M, Hishikawa N, Yamashita T, et al.
Therapeutic effects of drug switching between
acetylcholinesterase inhibitors in patients with
Alzheimer's disease. Geriatr Gerontol Int. 2017; Epubahead of print.
2) Abe K, Yamashita T, Hishikawa N, Ohta Y, et al. A
new simple score (ABS) for assessing behavioral andpsychological symptoms of dementia. J Neurol Sci
2015; 350: 14-17.
この論文は、平成 29 年 4 月 15 日（土）第 21 回中・四国老年期認知症研究会で発表された内容です。

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