Long-range Research Initiative（長期自主研究）A n nu a lRepor t2 0 2 02020
一般社団法人 日本化学工業協会

Annual Report 2020日本 化 学 工業協会 研究支援自主活動

LRI は、社会のニーズにあった研究を支援しています。
化学物質管 理に関する国際的な課 題や動向、新しい化学物質の研 究開発等、私たちを取り巻く環 境は大きく動いています。LRI では、“ 社会のニーズに応える ”という観点で 安心・安全につながる研究を支 援し、課 題 解決に取り組 んでいきます。

社 会 のニーズ／ 不 安

ナノ
マテリアル

シック
ハウス

iPS
小児
エピジェネ
ティクス

ヒト健康
への影響
発ガン

ばく露
評価

実験動物
代替

新しい
リスク評価法AOP

in silico
高齢者

内分泌
かく乱

生態への影響ＰＭ2.5
海洋汚染

E-Waste研究テーマ募 集

情報発信

採

択

化学業界は
こんなこともしてるんだね！

研 究 支 援 に よる 課 題 解 決
ニッカちゃん成 果

社 会 へ の貢 献

科学的データに基づく正しい判断材料を提供

国際標準化

政 策決定の支援

化 学 物 質の 適 切 な 評 価 ・ 管 理 方 法

LRI とは、化学物質が人の 健 康 や環 境に及ぼす影 響に関する研 究を長 期的に支援する国際的な取り組みです。わが国では日化協が 推 進しています。
2

LRI Annual Report 2020
一般社団法人 日本化学工業協会

はじ め にSDGs のゴール達成に向けて
SDGs のゴール 14 は「海洋と海洋資源を持続可能な開発に向けて保全し、持続可能な形で利用する」
であり、ターゲット 14.1 として「2025 年までに、陸上活動による海洋堆積物や富栄養化をはじめ、あらゆる種類の海洋汚染を防止し、大幅に減少させる。」と設定されています。2016 年前後からマイクロプ
ラスチックによる海洋汚染が G7 等の国際会議で議論されるようになり、その後マスコミにも取り上げられるようになり、現在のショッピングバックの有料化やストローの紙製化などの取組みにも繋がっています。
プラスチックごみによる海洋汚染は海洋生物に絡まったり、飲み込まれたりして影響が目に見えることで注目されがちですが、海洋汚染は化学物質による目に見えにくい汚染もあることを忘れてはなりません。
日化協 LRI は、マイクロプラスチックはもちろん化学物質による環境や生物への影響など、社会が関心のあるテーマを研究し、科学的知識と安全管理能力の向上を図り、化学産業と社会の両方に貢献する役割を担っています。そして、社会が抱える課題を解決し、科学的なエビデンスを示し、わかりやすい情報発信を実践することで、持続可能な社会の実現に向けて活動しています。
さらに、日化協 LRI は国際連携活動として ICCA-LRI に参画し、世界の化学企業とともに研究課題の共有と連携を図り、相乗効果をめざした研究活動を実施しています。日本の化学産業は、SDGs の目標達成に向け、素材の開発力、環境やエネルギー等の問題解決力などの強みを活かした取り組みを進めており、今後 LRI の活動が、化学産業の取り組みと連動してますます広がるものと期待しています。
今後も日化協 LRI が、社会のニーズに応え、課題解決に取り組み、さらなる成果を発信し、存在感のある組織となるよう、運営委員会として力を尽くして参りたいと思います。
LRI 運営委員会委員長（昭和電工株式会社

理事

レスポンシブルケア部長）

木村真

LRI の未来的役割とその実現
LRI（Long-range Research Initiative）とは、特に、新規化学物質を対象とし、それによる人体へ、
あるいは、生態系に対して悪影響が起きるか起きないか、それを事前に十分に予測した上で、有効な対策を見出すことを目的とする枠組みだと言って良いだろう。
この定義は、過去の公害防止策との類似性が高い枠組みだとも言えるように思える。典型七公害は、大気汚染、水質汚濁、土壌汚染、騒音、振動、悪臭、地盤沈下による健康被害や居住環境の悪化を意味し、事例としては、最古と思われるものとして、19 世紀後半に発生した足尾鉱毒事件がある。この時代における公害発生の根本的要因は、企業経営者と国全体をカバーしていた経済最優先の意識にあったため、足尾鉱毒事件についても、1890 年に問題が提起されたが、当時、誰が加害者かは明らかであったにも関わらず、その公的な決定はなされなかった。
現時点においても、新規化学物質による公的被害の発生の可能性を常に意識し、同時に、有効な対応の検討を常時維持していることが求められる。それなら、どのような意識をもって、対応すべきなのだろうか。
その鍵となる言葉であるが、個人的見解としては、「未来予測力」と「自己というものの理解力」が重要であると思う。すなわち、この 2 つの力を 100% 発揮して、まずは、あらゆる可能性を発掘し、そして、その発生確率を推定することが主たる手法になるだろう。
その実現に、どのような知的作業が必要かに関しては、「LRI の使命及び原則」に書かれているように、
以下の 3 点となるだろう。
（1）「化学物質」と「健康・環境」に関する科学知識を広げること（2）新しい試験法やスクリーニング手段の開発により化学物質の安全管理能力向上を推進すること（3）科学的根拠に基づいて公共政策の決定を支援すること
しかし、これらを完璧に実現し、より高い知的レベルに到達するのは、そう簡単なことではない。なぜなら、科学も、常に「進化」という名の「変異」をしているからである。すなわち、新しいコロナウイルスには、古いワクチンが効かないのと同じことが、科学の世界でもひっそりではあるが、いつも起きているのではないかと思う。
言い換えれば、LRI が十二分に効果的な成果を出すためには、新規な化学物質による「環境と人間社会」
に対するネガティブな影響が、商品化される以前に、充分な余裕をもって 100% 予測することを目指す。
このようなスタンスが必要不可欠だと言えるだろう。しかし、現実には、ある物質の特性が事前に 100%
明らかになることは無いし、また、人類なる生命の特性も、実は同一ではなく多種多様であるために、例外的な事象が起きることは必然だとも言える。そのため、LRI は、今後とも、新しい視点を常に開発しつつ、次々と新規課題にチャレンジを続けることが求められているように思える。
顧問会議議長（株式会社バックキャストテクノロジー総合研究所

2

Annual Report 2020

エグゼクティブフェロー）

安井至

1．Long-range Research Initiative（LRI）について

ＬＲＩについて

1．L o n g - r a n g e R e s e a r c h Ini t ia t i ve（L R I）につ いて（1）LRI とは
LRI とは1999 年当時、環境ホルモン（内分泌かく乱物質）問題が契機となり、ICCA がグローバルな自主活動としてスタート
した研究助成事業です。現在は日米欧三極の化学工業会（JCIA、ACC、Ceﬁc）の協力の下で進められ、年間の研究助成額は総額で１０億円以上になります。
ICCA 国際化学工業協会協議会 ／ International Council of Chemical Associations
JCIA 一般社団法人 日本化学工業協会 ／ Japan Chemical Industry Association
ACC 米国化学工業協会 ／ American Chemistry Council
Ceﬁc 欧州化学工業連盟 ／ European Chemical Industry Council（2）LRIの目的、使命及び原則
LRI では下記の３点を目的として掲げています。
①「化学物質」と「健康・環境」に関する科学知識を広げる② 新しい試験法やスクリーニング手段の開発により化学物質の安全管理能力向上を推進する③ 科学的根拠に基づいて公共政策の決定を支援する
つまり、化学品の安全性を科学的に評価し、ヒトの健康や環境への潜在的なリスクについての知識を向上させ、さらにはその研究結果を踏まえて業界として実践し、政策への橋渡しをするということが、実施母体である JCIA、ACC、Ceﬁc の大きな使命ということになります。
実施に当たっての原則としては、●科学的に優れていること●検討された結果を公表し、透明性を保つこと●公正、かつ先入観にとらわれない運営をすること●取り上げる課題が化学産業との深い関わりを持つことが挙げられ、特色のある研究助成事業としての評価を受けています。

（3）LRIの成果
LRI では、上記の目的に沿って、社会のニーズにマッチし、課題の解決に貢献できる研究成果があげられるよう取り組んでいます。
■科学的知識を広げる
LRI による研究の成果は公表を原則としており、化学物質の安全性について新たに得られた科学的知見は関係学会での報告、専門雑誌への投稿を積極的に行っています。また、「研究報告会」を開催し、研究課題の成果や進捗状況を紹介するとともに、最先端技術や社会・産業界の最新動向 に関する話題を提供することにも力を入れています。
■安全管理能力の向上
事業者が化学物質の自主管理を効率的に推進できるよう、動物実験代替法や予測手法による簡便な安全性試験方法や精度の高いリスク評価手法の開発等を行います。また、OECD 試験ガイドラインなど国際標準となる試験方法への提案、登録を支援します。
■公共政策の決定を支援
化審法等の法制度の合理化に向け、実用的に利用できるような新規試験法や予測手法の開発を推進します。また、内分泌か
く乱やナノマテリアル、海洋プラスチック等のまだ科学的に未解明の課題について、行政機関が政策検討の際に参考とし得るような知見の取得を目指します。

Annual Report 20203

（4）LRI 運営方法
① 成果活用強化に向けた取組み「社会のニーズへのマッチ」と「課題の解決」に重点をおき 2012 年にスタートした新 LRI は 2020 年度で第 8 期目を迎えました。研究実績の調査や関係者への意見聴取を行い、その結果、学会や論文投稿数など外部発表件数が増加しているものの、より行政利用や自主管理での成果の活用を望む声が多かったことから、LRI 運営の強化として、成果活用強化に向けた仕組みの導入を行っています。まず、日化協 LRI の研究推進の基となる「中期研究戦略」を 3 年に1度策定しています。中期研
究戦略では、ICCA-LRI の Global Research Strategy の優先研究領域、調査・ヒアリング、環境分析ならびに実績評価から、課題を整理し、研究方針を定め、研究分野の設定を行っています。さらに単年単位の取り組みとして、a) よりニーズの反映と成果活用を織り込んだ提案依頼書 (RfP : Request for proposal) の提示による公募や指定課題を主体とした研究課題の採択、b) あらかじめ定めた評価基準に基づく研究課題および研究成果の評価、c) テーマに応じた成果活用施策の検討、を行っています。

② LRI の特色
LRI の特色は次の３つのキーワードに集約されます。
（1）社会のニーズ
3 年毎の中期研究戦略の策定および毎年の RfP の提示においては、調査・ヒアリング等で収集した情報について、「社会及び産業界が本当に必要としている課題」を的確にとらえるように化学産業以外のステークホルダーの観点も加えた重要度分析を実施しています。2020 年度（第 8 期）は、2017 年度に策定した中期研究戦略をベースとして、5 つの研究分野について
RfP を作成し研究を募集しました。
2020 年度には次期の中期研究戦略を新たに設定し、③に示す 6 つの研究分野を定めました。2021年度（第 9 期）より、この新たな研究分野に基づいた LRI 研究活動を推進してまいります。
（2）課題解決型
研究モニタリングを充実させることで、日化協として進捗状況、研究の方向性等について常時モニターしております。また、諮問委員会として「学術諮問会議」を設置し、各分野での一流の研究者にいつでもヒアリングできる体制を組んでいます。さ
らに、研究成果を実践に移すための取り組みにも力を注いでおり、課題解決に向けた高い意識で取り組んでおります。
（3）情報発信LRI では、専門家だけを対象にするのではなく、一般消費者の皆様にも分かりやすく伝えるということも重要なポイントと考え、色々な広報活動も行っています。LRI の研究成果や課題募集等の活動全般を専用のウェブサイトから発信すると共に、成果の公開として、研究報告会、Annual Report（本誌）の他、各種学会での講演、展示等も行っています。また、LRI の知名度向上と各学会との関係強化、若手研究者の育成を目的に、日本毒性学会及び日本動物実験代替法学会にLRI 賞を設置しています。

③ 2021年度（第 9 期）の研究分野
1

4

2

新規な課題を解決するための試験方法の開発

3

ヒトへのばく露に関する研究

4

環境へのばく露に関する研究5

新しい特性を持つ化学物質の安全性評価

6

規制のための安全性評価を容易にする評価法の開発

Annual Report 2020

（5）LRIの組織■ 運営委員会は、日化協 LRI の運営上の一切の決裁権限、実行権限と責任を有する意思決定機関で、会員企業の研究開発、研究管理、化学物質管理に関する責任者からなります。

ＬＲＩについて

1．L o n g - r a n g e R e s e a r c h Ini t ia t i ve（L R I）につ いて■ 研究戦略企画部会は採択テーマの研究管理や、LRI 研究の企画提案を行うグループで、会員企業の学術的専門知識を有するエキスパート等からなります。また、LRI 運営上のアドバイスをいただく目的で 2 つの諮問委員会を組織しております。
■ 顧問会議は、専門分野のみならず、幅広い方面でご活躍の委員に委嘱し、大所高所からの提言、助言をいただいております。
■ 学術諮問会議は、各専門分野でご活躍の先生に委嘱をしており、LRI 研究を推進する上での、専門的な助言をいただいております。

日化 協 L R I 組 織
化学品管理委員会

事務局

L
R
I

諮問委員会

L RI 運 営 委 員 会

L RI 研 究 戦 略 企 画 部 会

LRI
顧問会議
LRI
学術諮問会議Annual Report 20205

現在の諮問委員会のメンバーは以下の通りです。
■ LRI 顧問会議
氏

委員（敬称略）名

2021年 7 月1日現在

所属

役職等

●議長

安井

至

株 式 会 社 バックキャストテクノロジー 総合研究 所

エグゼクティブフェロー

●委員

有田

芳子

主 婦 連合 会 会 長

蒲生昌志

国立研究開 発 法 人 産 業 技 術総合研究 所 安 全 科 学 研究部門 副 研究部門長

北野

大

小出

重幸

小島

肇

国立医 薬 品食 品 衛 生研究 所 安 全 性 生物 試 験 研究センター 安 全 性予 測評 価 部 第二 室 主任 研究官
日本化 学エネルギー産 業 労 働 組合連合 会 会 長

秋 草学園短 期 大 学 学長
日本 科 学 技 術ジャーナリスト会 議 理 事

酒向

清

武居

綾子

有 限 会 社イカルス・ジャパン取 締役 社 長

堤康央

大 阪 大 学 大 学 院 薬 学 研究 科 教 授

野原恵子

国立 環 境 研究 所 環 境リスク・健 康 領域 フェロー

林

真

福島

昭治

■ LRI 学術諮問会議
氏

makoto international consulting 代 表
一 般 社団 法 人化 学 物 質安 全 性 評 価 研究 推 進 機 構 理 事 長

委員（敬称略）名

2021年 7 月1日現在

所属

役職等

石塚 真由美北 海 道 大 学 大 学 院 獣 医学 研究 院 環 境獣 医 科 学 分 野 毒 性学 教 室 教 授

国末達也

愛 媛 大 学 沿岸 環 境 科 学 研究センター 化 学 汚染・毒 性 解 析 部門 教 授

杉山圭一

国立医 薬 品食 品 衛 生研究 所 安 全 性 生物 試 験 研究センター 変 異 遺伝 部部 長關野祐子

東 京 大 学 大 学 院 薬 学 系 研究 科 ヒト細 胞 創薬 学 寄 附 講 座特 任 教 授

高橋祐次

国立医 薬 品食 品 衛 生研究 所 安 全 性 生物 試 験 研究センター 毒 性部 動 物 管 理 室 室 長武林亨

慶 応 義 塾 大 学 医学 部 衛 生学 公 衆 衛 生学 教 室 教 授

中西剛

岐阜 薬 科大 学 衛 生学 研究 室 教 授

山田

隆志

山田

丸

国立医 薬 品食 品 衛 生研究 所 安 全 性 生物 試 験 研究センター 安 全 性予 測評 価 部 第四室 室 長
独立行政法人 労働者健康安全機構 労働安全衛生総合研究所 化学物質情報管理研究センター ばく露評価研究部 主任研究員

山本裕史

国立 環 境 研究 所 環 境リスク・健 康 領域 副 領域 長

吉岡靖雄

大 阪 大 学 先 導 的学 際 研究 機 構 BIK EN 次 世代ワクチン 協 働 研究 所 特 任 教 授

吉成

浩一

静 岡 県 立 大 学 薬 学 部 衛 生 分 子毒 性学 分 野 教 授

善本隆之

東 京医 科大 学 医学 総合研究 所 免 疫 制 御 研究部門 教 授

鰐渕英機

大 阪 市立 大 学 大 学 院 医学 研究 科 分 子 病 理 学 教 授（6）国際的な協調
ICCA のもと、日米欧の 3 つの工業協会は共通の使命と原則に基づいて LRI 活動を円滑に実施できるよう調和したアプローチを築いてまいりました。下記 2 つの機関は、日米欧の三極で推進するために整備されたものです。一方
で、個々の具体的プロジェクトに関しては、地域による優先度や財源等の要因に応じ、独自性を持たせる運営となっています。

● Steering Committee :CEOレベルの代表委員と日米欧の 3 協会からの委員が参加し、LRI 活動を監督するとともに ICCA 理事会に報告を行います。化学産業全体に関わる新たな問題の出現を監視し、科学研究に及ぼす影響について Planning Groupに情報を提供しています。

6

Annual Report 2020

● Planning Group :主要企業と日米欧の地域 LRI の協会管理者が委員を務め、運営委員会を補佐するとともに、International Council of
Chemical Associations

それぞれの組織へのフィードバックを行います。

国際化学工業協会協議会

ＬＲＩについて

1．L o n g - r a n g e R e s e a r c h Ini t ia t i ve（L R I）につ いて（ICCA）

プログラムの管理や、内容の効率的な伝達、研究成果の普及も Planning Group の責務です。
ICCA LRI では、科学的根拠に基づく意思決定を行う上で、業界が直面している課題に取り組
む こ と を 目 的 に デ ザ イ ン さ れ た Global

Japan Chemical
Industry Association

American ChemistryCouncil

European Chemical
Industry Council

日本化学工業協会

米国化学工業協会

欧州化学工業連盟（JCIA）（ACC）（Ceﬁc）

Research Strategy（GRS）を策定しており、その時々のニーズを的確に反映するため、数年ごとに改 訂しています。最 新版は 2018 年に発行されました。

2018 年版

その中で、地域による独自性に関しては、研究ポートフォリオとして明示されています。

Cefic

ACC

JCIA

新規な化学物質試験方法

日常的なばく露の把握

研究成果の製品の安全性への活用●人 健康、環境への影響を評価するために分子レベルで情報を理解する。
●動 物試験の削減と代替に重点をおいて３R を支援する。

●実 際の生活シナリオにおける累積ばく露や合計ばく露の影響を評価する。
●環 境ストレス要因を組み入れた
予測ばく露モデルを構築する。

●リ スクアセスメントの生態学的関連性を高める新しいコンセプ
トを適用する。
●複 雑さを解消し、実用的なアプ
ローチを用いて健康影響の堅固な予測を行う。

●ば く露と用量に関する情報を統合することによって、ハイスルー
プットアッセイから得られたデータの解釈を高度化する。
●化 学物質安全性評価に対する細胞ベースの試験システムの適用を推進する。

●消 費者ばく露を見積もるための ●リ スクアセスメントの科学的根目的適合モデルのデータ収集と拠を強化するために作用機構を開発を容易にする。
評価する新しいアプローチを推●代 謝を予測する方法を改善し、進する。
この情報がリスクベースの意思 ●複 数のデータストリームを統合
決定を知らせるようにする。
し、規制のための化学物質安全性評価を容易にする、画期的で階層化された試験および評価フレームワークを開発する。

● A OP を考慮した代替試験法、予 ●化 学物質の環境ばく露評価法を測手法を開発する。
開発する。
●特定の脆弱集団（胎児や小児等） ●化 学物質に対する複合ばく露のに対する化学物質の影響を評価
影響を評価する。
する手法を推進する。

●将来の技術開発のために、ナノマ
テリアルなどの新しい特性を持
つ化学物質の安全性を評価する。
●化 学製品の生態系や環境に及ぼす影響を評価する。

このほか、LRI で支援された研究のグローバルな影響力を披露する場として、毎年 ICCA-LRI ワークショップが開催され、世界中から多くの参加者があります。日本からも、毎年スピーカーを派遣し、積極的に議論に参加しています。さらに、
Ceﬁc も独自にワークショップを開催し、最新研究動向に関する情報交換や討論が活発に行われています。

Annual Report 20207

● 各 LRI ウェブサイト
各協会の LRI ウェブサイトでは、それぞれの活動の成果を閲覧することができます。
日本

日化協 LRI

http://www.j-lri.org/

欧州

CEFIC LRI

http://www.ceﬁc-lri.org/

米国

ACC LRI

http://www.uslri.com/（7）LRI 第９期委託研究課題
LRI 第 9 期は、以下の研究分野において、新たに採択した 2
件の研究課題を含む、12 件の研究委託を実施しています。
（敬称略）
（敬称略）

研究分野

課題番号
18_S01-01

課 題 番 号 研究課題

研究課題

再 構 築 皮 膚 モ デ ル を 用 い た in vitro 皮 膚 感 作 性 試 験 法 EpiSensA（Epidermalin vivo 全身毒性試験チップデバイスの開発
17̲PT01-01
Sensitization Assay）のバリデーション研究

氏 氏名名

所 属
属

水町
福田秀之
淳二

横浜国立大学
工学研究院
花王株式会社
細胞組織工学研究室

血中 cfDNA を用いた化学物質曝露影響を全身的
ヒト T 細胞の活性化・分化誘導 (Key event 4) を指標に感作性・アレルギー誘発性を
17̲PT01-02
宮崎隆之 航に予測するスクリーニング法の開発と胎児期曝露 善本
評価する新規代替法の開発
影響予測への応用
・簡便なばく露評価手法、
1
・実験動物代替試験法
再構築皮膚モデルを用いた in vivo 皮膚感作性試験
in silico）( 含 in vitro,劣化マイクロプラスチック由来吸着化学物質の体内動態モデルの構築と影響評価
19_R05-01
法 EpiSensA（E p i d e r m a l S e n si t i z a t i o n 大嶋
18̲S01-01
宮澤雄治
正明
Assay）のバリデーション研究

弘前大学大学院
東京医科大学
保健学研究科
医学総合研究所
生体検査科学領域
免疫制御研究部門

ヒト幹 細胞試験による迅速・正確・低コストの化黒田藤渕真一 航学物質ハザード AI 評価法の開発

京都大学
群馬大学
大学院
iPS理工学府
細胞研究所

新規リスク評価手法の開発、評価
19_R03-01

19_D08-01

19̲R01-01
マイクロプラスチック生成機構の解明

ナノマテリアルを含む、価するインビトロ試験法の構築

機序に基づくカーボンナノマテリアルの有害性と学習記憶障害をもたらすグルタミン酸受容体結合化合物の発達神経毒性・神経毒性を評
17̲PT02-01
2 20-1-11
新規化学物質の安全性研究
発がんリスク評価法の確立

九州大学 大学院
花王株式会社
農学研究院

關野
津田祐子
洋幸

名古屋市立大学
東京大学
大学院
津田特任教授研究室
薬学系研究科

発達神経毒性ポテンシャルのスクリーニングとしての短期
甲状腺ホルモン影響評
指標に感作性・アレルギー誘発性を評価する新規 山田
19̲R03-01
善本智也
隆之
3 20-3-02
化学物質の影響に関する研究

東京医科大学
医学総合研究所
住友化学株式会社
免疫制御研究部門

PNEC 導出における種の感 受性分布の役割とそ
古武弥一郎
18̲R04-01
加茂 将史
4 20-3-06
発達期神経評価指標を用いた化学物質毒性評価法の確立
生態・環境への影響評価

広島大学 大学院
産業技術総合研究所
医系科学研究科

小児、高齢者、遺伝子疾患などにおける価法の開発

ヒトT 細胞の活性化・分化誘導 (Key event 4) をin vivo
代替法の開発の簡易推定方法の探索

20-3-08

ディープフェノタイピング法に基づく化学物質の西村
17̲S05-01
楠原有平
洋之
発達神経毒性の AOP 解明に資する神経炎症評価法の確立
生物作用分析システムの開発

東京大学大学院
三重大学 大学院
薬学系研究科
医学系研究科20-3-10

化学物質誘導性甲状腺機能低下症の発達神経毒性評価に資する
Adverse
Outcome
マイクロプラスチックの存
在下、非存
在下におけ
中西
18̲R05-01
鑪迫 剛
典久
Pathway の構築る魚類への生物蓄積と生物間濃縮に関する研究

愛媛大学大学院
岐阜薬科大学
農学研究科
衛生学研究室5 その他、緊急対応が必要とされる課題

※

※

8

20-6-04

マイクロプラスチックの環境リスク評価のための概念モデルの構築と東京湾での試行的
劣化マイクロプラスチック由来吸着化学物質の体内藤
19̲R05-01
大嶋 航
雄治
リスク評価
内動態モデルの構築と影響評価

21-2-01

19̲D08-01
肺胞マクロファージの活性化機構を基盤とした炎症性微粒子の評価法の開発
マイクロプラスチック生成機構の解明

は、新規に採択した課題

21-3-01

2 層膜皮膚拡散モデルを用いた化学物質の経皮暴露後の吸収性 in silico 予測

は、新規採択課題

Annual Report 2020

九州大学大学院
産業技術総合研究所
農学研究院

黒田
黒田悦史
真一

兵庫医科大学
群馬大学大学院
理工学府
免疫学講座

藤堂

城西大学 薬学部浩明

2．研 究 報 告 会

2. 研究報告会しました。日本毒性学会及び日本動物実験代替法学会に設置した「日化協 LRI 賞」の受賞記念講演をはじめ、LRI 第 7 期で完了した研究の報告、LRI 第８期で採択している研究課題のショートプレゼンテーション、また、「リスクコミュニケーションの最前線」と題したシンポジウムを企画しました。約 250 名（接続 ID 数）の方にご参会いただきました。

2020 年

研究報告会

化学物質の安全性をとりまく喫緊の課題や社会のニーズに沿った LRI 活動の取り組みや研究の成果について、毎年研究報告会を開催しています。今回は、新型コロナウイルスの感染拡大防止の観点からオンラインでの報告会に変更し、Web 会議形式で開催

日化協 LRI 研究報告会プログラム

日時： 2020 年 8 月 21日（金） 9：20 〜 17：00
会場： Web 開催

プログラム：
午前の部
9:20-9:25

開会挨拶
第7期

渡辺 宏 （一般社団法人 日本化学工業協会 専務理事）

完了した研究課題の報告

In vitro 全身毒性評価チップデバイスの開発
代表研究者

福田

淳二 （横浜国立大学

工学研究院

教授）

血中 cfDNA を用いた化学物質曝露影響を全身的に予測するスクリーニング法の開発と胎児期曝露影響
予測への応用
9:25-11:15

代表研究者

宮崎

航 （弘前大学

大学院

保健学研究科教授）

機序に基づくカーボンナノマテリアルの有害性と発がんリスク評価法の確立
代表研究者

津田

洋幸 （名古屋市立大学

津田特任教授研究室特任教授）

ディープフェノタイピング法に基づく化学物質の生物作用分析システムの開発
代表研究者

楠原

洋之 （東京大学

大学院

薬学系研究科教授）

日化協 LRI 賞受賞記念講演
動物実験代替法の開発における統計学の役割 【日本動物実験代替法学会
11:15-12:15

寒水

孝司 （東京理科大学

工学部 情報工学科教授）

慢性ヒ素中毒の発症機構と生体応答に関する研究 【日本毒性学会
角大悟 （徳島文理大学

薬学部

准教授）

第 4 回 LRI 賞】

第 6 回 LRI 賞】

午後の部

第８期

採択中の研究課題の進捗報告

PNEC 導出における種の感受性分布の役割とその簡易推定方法の探索
代表研究者

加茂

将史 （産業技術総合研究所

安全科学研究部門主任研究員）

マイクロプラスチックの存在下、非存在下における魚類への生物蓄積と生物間濃縮に関する研究
代表研究者

鑪迫

典久 （愛媛大学

大学院

農学研究科

教授）

劣化マイクロプラスチック由来吸着化学物質の体内動態モデルの構築と影響評価
代表研究者

大嶋

雄治 （九州大学

大学院

マイクロプラスチック生成機構の解明
代表研究者

黒田

真一 （群馬大学

大学院

農学研究院
理工学府

教授）

教授）

マイクロプラスチックの環境リスク評価のための概念モデルの構築と東京湾での試行的リスク評価
代表研究者

13:00-15:35

内藤

航 （産業技術総合研究所

安全科学研究部門

研究グループ長）

再構築皮膚モデルを用いた in vitro 皮膚感作性試験法 EpiSensA (Epidermal Sensitization Assay)のバリデーション研究
代表研究者

宮澤

正明 （花王株式会社

安全性科学研究所

主任研究員）

ヒト幹細胞試験による迅速・正確・低コストの化学物質ハザード AI 評価法の開発
代表研究者

藤渕

航 （京都大学

iPS 細胞研究所教授）

ヒト T 細胞の活性化・分化誘導（Key event 4）を指標に感作性・アレルギー誘発性を評価する新規代
替法の開発
代表研究者

善本

隆之 （東京医科大学

医学総合研究所

免疫制御研究部門教授）

学習記憶障害をもたらすグルタミン酸受容体結合化合物の発達神経毒性・神経毒性を評価するインビト
ロ試験法の構築
代表研究者

關野祐子 （東京大学

大学院

薬学系研究科

特任教授）

Annual Report 2020

9

発達神経毒性ポテンシャルのスクリーニングとしての短期 in vivo 甲状腺ホルモン影響評価法の開発
代表研究者

山田

智也 （住友化学株式会社

生物環境科学研究所

発達期神経評価指標を用いた化学物質毒性評価法の確立
13:00-15:35

代表研究者

古武

弥一郎 （広島大学大学院

医系科学研究科

発達神経毒性の AOP 解明に資する神経炎症評価系の開発
代表研究者

西村

有平 （三重大学

大学院

医学系研究科

フェロー）

教授）

教授）

化学物質誘導性甲状腺機能低下症の発達神経毒性評価に資する Adverse Outcome Pathway の構築
代表研究者

中西

剛 （岐阜薬科大学

衛生学研究室教授）

シンポジウム：テーマ 「リスクコミュニケーションの最前線」
石油化学工場における非常時のコミュニケーションをめぐって
村山

武彦 （東京工業大学

環境・社会理工学院教授）

リスクコミュニケーションにおける対話～高レベル放射性廃棄物の地層処分に向けた取組～
15:35-16:55

小林秀司 （経済産業省

製造産業局

化学物質管理課

化学物質リスク評価室

課長補佐）

子どもの健康と環境に関する全国調査（エコチル調査）の成果を用いた情報発信・対話の取組について山本

英紀 （環境省

大臣官房

環境保健部

環境安全課

環境リスク評価室長）

食品中化学物質の安全性に関するリスクコミュニケーション
畝山

16:55-17:00

智香子 （国立医薬品食品衛生研究所

安全情報部長）閉会挨拶（所属、肩書きは当時のものです）● 午前の部

午前の部では、LRI 活動の成果を広く知っていただくための取組みとして、2019 年度（第 7 期）に完了した研究の報告をいただきました。横浜国立大学の福田淳二教授より「in vitro 全身毒性評価チップデバイスの開発」、弘前大学の宮崎航教授より、「血中 cfDNA を用いた化学物質曝露影響を全身的に予測するスクリーニング法の開発と胎児期曝露影響予測への応用」、名古屋市立大学の津田洋幸特任教授より「機序に基づくカーボンナノマテリアルの有害性と発がんリスク評価法の確立」、東京大学の楠原洋之教授より「ディープフェノタイピング法に基づく化学物質の生物作用分析システムの開発」の 4 件の報告をいただ
きました。

福田

先生

宮崎

先生

津田

先生

楠原

先生

次に、日化協 LRI 賞※受賞者講演として、2019 年度日本動物実験代替法学会日化協 LRI 賞を受賞された東京理科大学の寒水孝司教授より「動物実験代替法の開発における統計学の役割」、続けて 2020 年度日本毒性学会日化協 LRI 賞を受賞された徳島文理大学の角大悟准教授より「慢性ヒ素中毒の発症機構と生体応答に関する研究」と題し、それぞれ LRI 賞受賞に関わった
研究内容について講演いただきました。
（※日化協 LRI 賞は化学物質の安全性に関する研究で優れた業績を上げた
研究者を表彰することを目的に 2015 年に日本毒性学会、2016 年に日本
動物実験代替法学会に、それぞれ賞を創設したものです。）

10

Annual Report 2020

寒水

先生

角

先生

２. 研 究 報 告 会 - ３. 日化 協ＬＲＩ賞● 午後の部
午後の部では、現在採択中の LRI 研究 13 課題についての進捗報告を行いました。例年はポスターセッションとして実施しておりましたが、本年は Web 会議での開催のため口頭発表とし、意見交換はチャットでご質問をお受けして発表者の先生にご「リスクコミュニケーションの最前線」と題したシンポジウムでは、化学物質管理の課題の一つであるリスクコミュニケー
ションについて、学会、行政での取り組みと現状、課題や方法についてご講演をいただきました。

研究報告会

対応いただきました。

＜講演＞
・石油化学工場における非常時のコミュニケーションをめぐって
村山 武彦（東京工業大学

環境・社会理工学院

教授）

・リスクコミュニケーションにおける対話～高レベル放射性廃棄物の地層処分に向けた取組～
小林 秀司（経済産業省

製造産業局

化学物質管理課

化学物質リスク評価室

課長補佐）

・子どもの健康と環境に関する全国調査（エコチル調査）の成果を用いた情報発信・対話の取組について
山本 英紀（環境省

大臣官房

環境保健部

環境安全課

環境リスク評価室長）

・食品中化学物質の安全性に関するリスクコミュニケーション
畝山 智香子（国立医薬品食品衛生研究所

村山

教授

小林

課長補佐

安全情報部長）

山本

室長

畝山

部長

3. 日化協 LRI 賞
2020 年度の日本毒性学会

日化協 LRI 賞が決定しました。受賞されたのは、徳島文理大学 薬学部の角大悟准教授で、「慢性ヒ素中毒の発症機構と生体応答に関する研究」での優れた業績が評価されました。
2021 年度の日本動物実験代替法学会
環境・品質マネジメント部

日化協 LRI 賞が決定しました。受賞されたのは富士フイルム株式会社 ESG 推進部

安全性評価センターの山本裕介先生で、「皮膚感作性試験代替法 ADRA における適用範囲の拡大：

重量濃度で調製した被験物質溶液を用いた試験条件の開発と疑似混合液を用いた皮膚感作性評価能力の検証」での優れた業績が評価されました。

角大悟先生

山本裕介先生（左）Annual Report 202011

4. 出資会員企業
2021 年 7 月 1 日現在

LRI 活動のための資金は以下の企業から出資されています。

12

アース製薬株式会社

ＫＨネオケム株式会社

株式会社アクティ

ケマーズ株式会社

旭化成株式会社

広栄化学株式会社

株式会社 ADEKA

コクヨ株式会社

荒川化学工業株式会社

コニカミノルタ株式会社

石原産業株式会社

コニシ株式会社

出光興産株式会社

コネル・ブラザーズ・ジャパン株式会社

伊藤忠商事株式会社

コベストロジャパン株式会社

インフィニアムジャパン株式会社

堺化学工業株式会社

上野製薬株式会社

サカタインクス株式会社

宇部興産株式会社

サソールケミカルズジャパン株式会社

エア・ウォーター株式会社

SABIC ペトロケミカルズジャパン合同会社

エーザイ株式会社

三光株式会社

ＡＧＣ株式会社

三洋化成工業株式会社

エクソンモービル・ジャパン合同会社

JSR 株式会社

SCC Scientific Consulting Company Japan 株式会社株式会社 JSP

エヌ・イー

JNC 株式会社

ケムキャット株式会社

ENEOS 株式会社

JFE ケミカル株式会社

エボニック ジャパン株式会社

シェブロンジャパン株式会社

株式会社江守情報

四国化成工業株式会社

LSI メディエンス株式会社

株式会社資生堂

大内新興化学工業株式会社

昭光通商株式会社

大倉工業株式会社

昭和電工株式会社

株式会社大阪ソーダ

信越化学工業株式会社

大阪有機化学工業株式会社

新日本理化株式会社

大塚化学株式会社

株式会社住化分析センター

オクサリスケミカルズ株式会社

住友化学株式会社

カーリットホールディングス株式会社

住友商事株式会社

花王株式会社

住友精化株式会社

株式会社

住友ベークライト株式会社

カネカ

川崎化成工業株式会社

スリーエムジャパン イノベーション株式会社

関西熱化学株式会社株式会社スリーボンド

関西ペイント株式会社

セイコーエプソン株式会社

関東化学株式会社

積水化学工業株式会社

関東電化工業株式会社

積水化成品工業株式会社

株式会社喜多村

セラニーズジャパン株式会社

株式会社岐阜セラツク製造所

セントラル硝子株式会社

キヤノン株式会社

綜研化学株式会社

クミアイ化学工業株式会社

双日株式会社

クラリアント ジャパン株式会社

ソルベイ

株式会社クラレ

第一工業製薬株式会社

栗田工業株式会社

第一三共株式会社

株式会社クレハ

ダイキン工業株式会社

クローダジャパン株式会社

株式会社ダイセル

ケイ・アイ化成株式会社

大日精化工業株式会社

Annual Report 2020

ジャパン株式会社

4．出資 会員 企業

日本化学キューエイ株式会社

大八化学工業株式会社

日本化学産業株式会社

ダウ ･ ケミカル日本株式会社

日本ケミカルデータベース株式会社

田岡化学工業株式会社

日本シーカ株式会社

高砂香料工業株式会社

日本農薬株式会社

多木化学株式会社

日本パーカライジング株式会社

中国化薬株式会社

日本ルーブリゾール株式会社

ＤＩＣ株式会社

ハイカルジャパン

DSM 株式会社

パイロットインキ株式会社

テイカ株式会社

白元アース株式会社

帝人株式会社

長谷川香料株式会社

デュポン株式会社

ハニカム ･ テクノリサーチ株式会社

デンカ株式会社

BASF ジャパン株式会社

東亞合成株式会社

BP ジャパン株式会社

東海カーボン株式会社

富士フイルムホールディングス株式会社

東京応化工業株式会社

富士フイルム和光純薬株式会社

東京化成工業株式会社

株式会社フジミインコーポレーテッド

東ソー株式会社

株式会社ベルポリエステル

ＴＯＴＯ株式会社

北海道曹達株式会社

東邦化学工業株式会社

北興化学工業株式会社

東洋インキＳＣホールディングス株式会社

保土谷化学工業株式会社

東洋合成工業株式会社

ポリプラスチックス株式会社

東洋紡株式会社

本州化学工業株式会社

東レ株式会社

マナック株式会社

株式会社東レリサーチセンター

丸善石油化学株式会社

株式会社トクヤマ

丸紅株式会社

戸田工業株式会社

三井・ケマーズ

豊田通商株式会社

三井 ･ ダウ ポリケミカル株式会社

長瀬産業株式会社

三井化学株式会社

南海化学株式会社

三井物産株式会社

日油株式会社

三菱ガス化学株式会社

日産化学株式会社

三菱ケミカル株式会社

日鉄ケミカル＆マテリアル株式会社

三菱商事株式会社

日東電工株式会社

三菱マテリアル株式会社

日本カーバイド工業株式会社

ミヤコ化学株式会社

日本化学工業株式会社

メタネックス・ジャパン株式会社

日本化薬株式会社

株式会社メディアサービス

日本酸素ホールディングス株式会社

メルクエレクトロニクス株式会社

株式会社日本触媒

株式会社ＵＬ Ｊａｐａｎ

日本精化株式会社

有機合成薬品工業株式会社

日本ゼオン株式会社

ユニマテック株式会社

日本曹達株式会社

ライオン株式会社

日本乳化剤株式会社

ラサ工業株式会社

日本ペイントホールディングス株式会社

ローム・アンド・ハース電子材料株式会社

出資会員企業

大日本塗料株式会社

プロダクツ

フロロプロダクツ株式会社

日本エア ･ リキード合同会社（179 社）

Annual Report 202013

5.LRI について
LRI（Long-range Research Initiative）は、環境ホルモン（内分泌かく乱物質）問題が契機となり、1999 年に国際化学工業協会協議会（ICCA）が主導してスタートした、化学物質が人の健康や環境に及ぼす影響に関する研究を長期的に支援する国際的な取り組みです。日本では、当協会が 2000 年より開始しました。人や環境に及ぼす化学物質の影響に対する懸念や新たな規制の導入に対し、確かな科学的根拠を提供し、化学産業界に求められる社会的なニーズに応えるべく、活動を行っています。
2002 年の持続可能な開発に関する世界首脳会議（WSSD： World Summit on Sustainable Development）で、「2020年までに化学物質が人の健康・環境に与える著しい悪影響を最小化するような方法で生産・使用されるようにする」との目標（WSSD2020 年目標）が設定されました。この目標の達成に向けて、SAICM（国際的な化学物質管理のための戦略的アプロー
チ）が 2006 年に定められ、化学産業界は、SAICM 実施計画を実行し、成果を上げて参りました。現在、国連ではポスト
SAICM（beyond 2020）について、“Sound management of chemicals and waste”をベースに議論が進められております。化学物質の全ライフサイクルを通したリスクベースの管理の向上をめざし、引き続き LRI の取り組みを推進してまいります。
2020 年度の LRI の取り組みでは、6 つの研究テーマについて募集を行い、6 件の研究課題を採択しました。１件目は「学習記憶障害をもたらすグルタミン酸受容体結合化合物の発達神経毒性・神経毒性を評価するインビトロ試験法の構築」（關野特
任教授・東京大）で、神経細胞特異的アクチン結合タンパク質ドレブリンの消失を指標として、発達神経毒性試験と神経毒性試験を代替する in vitro 評価法の構築を行います。2 件目は「発達神経毒性ポテンシャルのスクリーニングとしての短期 invivo 甲状腺ホルモン影響評価法の開発」（山田フェロー・住友化学）で、米国環境保護庁（USEPA）が提唱する甲状腺ホルモンの低下作用による発達神経毒性の評価法の簡素化と、より正確かつ簡便な手法の開発を目指します。3 件目は「発達期神経評価指標を用いた化学物質毒性評価法の確立」（古武教授・広島大）で、既知見を活用し化学物質の発達期における神経毒性を評価するより良い指標を見出し、化学物質の発達期神経毒性評価における有用性を明らかにします。4 件目は「発達神経毒性の AOP 解明に資する神経炎症評価系の開発」（西村教授・三重大）で、ゼブラフィッシュを用いて発達神経毒性における共通の Key event のひとつである“ミクログリアを介した神経炎症”を簡便に評価できる試験法の開発を目指します。5 件目は「化学物質誘導性甲状腺機能低下症の発達神経毒性評価に資する AOP の構築」（中西教授・岐阜薬科大）で、化学物質誘導性甲状腺機能低下症による発達神経毒性の評価に有用な AOP の構築を目指します。6 件目は「マイクロプラスチック（MP）の環境
リスク評価のための概念モデルの構築と東京湾での試行的リスク評価」（内藤研究グループ長・産総研）で、MP のリスク評価
手順を具体的に示した概念モデルを開発し、MP の環境リスク評価に関する既知見に基づき、東京湾の試行的リスク評価を実施します。
LRI は科学的な研究に焦点を当て、科学的知見とエビデンスを積み重ねて、持続可能な社会の構築に向けて貢献していくことを目指して活動を続けて参ります。「社会のニーズ」にマッチし、「課題の解決」に重点を置いた取り組みを継続し、得られた成果を着実に活用して参りますので、今後ともご支援ご指導のほどよろしくお願い申し上げます。

日本化学工業協会
常務理事 坂田

14

Annual Report 2020

信以2020 年LRI 成果報告書概要（第 8 期）
一般社団法人 日本化学工業協会

■ LRI の公募・採択状況
LRI 第 8 期は、13 の研究課題の研究委託を実施しました。
そのうち 10 件を継続の研究課題として第 9 期に引き継いでおります。
第 9 期に向けた公募は 2020 年 11 月 16 日 ～ 12 月 15 日の間に実施され、31 件の応募を受けました。
組織内の各委員会による厳正なる審査により、2 件を新規の研究課題として採択いたしました。
その結果、2021 年 3 月 1 日時点で、12 件の委託研究を実施しております。
（P8(7) 第 9 期委託研究課題

16

Annual Report 2020参照）

第 8 期成果報告書概要目次
18_S01-01

再構築皮膚モデルを用いた in vitro 皮膚感作性試験法 EpiSensA（Epidermal Sensitization Assay）のバリデーション研究
水町 秀之

18_R04-01

PNEC 導出における種の感受性分布の役割とその簡易推定方法の探索
加茂 将史

18_R05-01

鑪迫 典久
航

京都大学 21

ヒト T 細胞の活性化・分化誘導 (Key event 4) を指標に感作性・アレルギー
善本 隆之

東京医科大学 22

劣化マイクロプラスチック由来吸着化学物質の体内動態モデルの構築と
影響評価

大嶋 雄治

九州大学 23

19_D08-01

マイクロプラスチック生成機構の解明

黒田 真一

群馬大学 24

20-1-11

学習記憶障害をもたらすグルタミン酸受容体結合化合物の発達神経毒性・神経毒性を評価するインビトロ試験法の構築

20-3-02

山田 智也

住友化学株式会社 26

発達期神経評価指標を用いた化学物質毒性評価法の確立
古武 弥一郎

20-3-08

三重大学 28

化学物質誘導性甲状腺機能低下症の発達神経毒性評価に資する
Adverse Outcome Pathway の構築

20-6-04

広島大学 27

発達神経毒性の AOP 解明に資する神経炎症評価法の確立
西村 有平

20-3-10東京大学 25

発達神経毒性ポテンシャルのスクリーニングとしての短期 in vivo
甲状腺ホルモン影響評価法の開発

20-3-06關野 祐子

成果報告書概要藤渕

誘発性を評価する新規代替法の開発
19_R05-01

愛媛大学 20

ヒト幹細胞試験による迅速・正確・低コストの化学物質ハザード AI 評価法の開発

19_R03-01

産業技術総合研究所 19

マイクロプラスチックの存在下、非存在下における魚類への生物蓄積と生物間濃縮に関する研究

19_R01-01

花王株式会社 18中西剛

岐阜薬科大学 29

マイクロプラスチックの環境リスク評価のための概念モデルの構築と東京湾での試行的リスク評価

内藤

航産業技術総合研究所 30

Annual Report 2020

17

研究表題

18_S01-01：再 構築皮膚モデルを用いたin vitro 皮膚感作性試験法 EpiSensA（Epidermal Sensitization
Assay）のバリデーション研究
代表研究者

水町

秀之（花王株式会社 安全性科学研究所 研究員）
〒 321-3497 栃木県芳賀郡市貝町赤羽 2606 番地 tel：070-3297-2574

e-mail： mizumachi.hideyuki@kao.com

共同研究者

鈴木

将（花王株式会社 安全性科学研究所 研究員）

研究内容要旨
既存の動物実験代替法において、難水溶性物質（例：log Kow ＞ 3.5）は試験への適用や判定が困難であるという共通の課題が存在する。そこで我々は、被験物質の溶解性に関わらず、動物試験同様の広い適用性を有するツールとして再構築ヒト表皮モデルに着目し、角化細胞応答に関わる 4 つの遺伝子発現変化を指標にした試験法 EpiSensA を開発した。動物試験に対する予測性を検証した結果、EpiSensA は水溶性物質で既存代替法と同等、難水溶性物質ではより高い予測性を有することを明らかにした。そこで本研究では、EpiSensA の OECD テストガイドライン収載を目的に、EpiSensA の施設内および施設間再現性を検証するため、2018 年 7 月より JaCVAM（日本動物実験代替法評価センター）の下で国際バリデーション研究を開始した。昨年
度はコーセー、食品薬品安全センター、ライオンの非熟練者 4 名に技術移譲性検証を実施し、無事達成条件を満たしたことから、
VMT（validation management team）メンバー内で技術移譲の完了が合意された。これを受け、2018 年 11 月より 15 物質を用いた Phase I（施設内再現性検証）が開始された。花王より 3 つの試験施設への技術移譲が問題なく完了したことを受け、15 物質を用いた Phase I（施設内再現性検証）が開始された。Phase I は Phase I-A, Phase I-B, Phase I-C の 3 パートに分けられ、それぞれのパートではブラインドにて 5 物質を用いた 3 回の繰り返し試験が実施される。これまでの検討で Phase I-A, I-B は終了
したため、続く Phase I-C が行われた結果、2 つの施設で 1 物質のみ再現性が確認されなかった。原因考察のためデータを解析した結果、揮発性強感作性物質のクロスコンタミネーションが原因と判明した。そこでクロスコンタミネーションを避けるためのプロトコル改訂がなされ、Validation 運営委員会により承認された。Phase I のデータ取得が終了したことにより施設内再現性を確認した結果、全ての施設で目標値を満たしたため、Phase I を問題なく終了することができた。現在、2020 年 11 月よりPhase II（施設間再現性検証）として 12 物質を用いた試験を実施中である。

研究期間
2020 年 3 月－ 2021 年 2 月

特記事項
日化協 LRI 研究報告会にて口頭発表「再構築皮膚モデルを用いたin vitro 皮膚感作性試験法 EpiSensA（Epidermal Sensitization
Assay）のバリデーション研究」（web 開催、2020 年 8 月 21 日）

成果発表
日本動物実験代替法学会 第 33 回大会、web 開催、2020 年 11 月

18

Annual Report 2020

研究表題

18_R04-01：PNEC 導出における種の感受性分布の役割とその簡易推定方法の探索
代表研究者

加茂

将史（国立研究開発法人 産業技術総合研究所 安全科学研究部門 主任研究員）〒 305-8569 茨城県つくば市小野川 16-1 e-mail：masashi-kamo@aist.go.jp

共同研究者

岩崎
内藤

雄一（国立研究開発法人 産業技術総合研究所 安全科学研究部門 主任研究員）
航（国立研究開発法人 産業技術総合研究所 安全科学研究部門 研究グループ長）

研究内容要旨
生態リスク評価に用いられる予測無影響濃度（PNEC）を導出するための新たな方法論として種の感受性分布（SSD）に着目し、た。研究（1）では、まず、急性毒性データに基づく SSD（急性 SSD）を推定した。次いで、化学物質の記述子や藻類，甲殻類，魚類から 1 種ずつ抽出した生物 3 種の急性毒性データの平均や標準偏差を説明変数とした予測モデルを構築した。生物 3 種の毒性値の平均や標準偏差を予測モデルに説明変数として加えると推定確度が大幅に向上した。急性 SSD と慢性毒性データによるSSD( 慢性 SSD) を比較したところ、急性 SSD の平均値に 0.1 を乗じて簡易的に推定される SSD を慢性 SSD として利用可能である
ことが示唆された。研究（2）では、管理目標を正しく達成できる不確実係数の大きさや、管理目標値との誤差の許容度を例え

成果報告書概要（1）限られたデータから SSD を推定する方法論の開発、（2）SSD を用いた評価手法による不確実性の定量化について研究を行っば 1/10 〜 10 倍以内にするのに必要な不確実係数の大きさを理論的に導出し、サンプル数、観測データのばらつきなどの関係について明らかにした。

研究期間2020 年 3 月－ 2021 年 2 月

特記事項
日化協 LRI 研究報告会にて口頭発表「PNEC 導出における種の感受性分布の役割とその簡易推定方法の探索」（web 開催、2020
年 8 月 21 日）

成果発表
1. Yuichi Iwasaki, Kiyan Sorgog (2021). Estimating species sensitivity distributions on the basis of readily obtainable
descriptors and toxicity data for three species of algae, crustaceans, and fish. PeerJ 9: e10981 https://doi.org/10.7717/
peerj.10981
2. Kyoshiro Hiki, Yuichi Iwasaki (2020). Can we reasonably predict chronic species sensitivity distributions from acute species
sensitivity distributions? Environmental Science & Technology 54(20):13131-13136. doi: 10.1021/acs.est.0c03108.
3. Masashi Kamo, Kiyan Sorgog (2020). Response to: Quantifying the precision of ecological risk: Misunderstandings anderrors in the methods for assessment factors versus species sensitivity distributions by Drs. Scott E. Belanger and Gregory
J. Carr. Ecotoxicology and Environmental Safety. Vol.207, No. 111542
4. 加茂将史、岩崎雄一、Kiyan Sorgog、内藤航 (2021). 生態リスク評価における種の感受性分布の活用について . 第 55 回日本水環境学会年会 . オンライン開催
5. 日置恭史郎、岩崎雄一（2021）. 慢性毒性に基づく種の感受性分布を急性毒性に基づく種の感受性分布から予測できるか？日
本環境毒性学会第１回オンライン研究発表会、オンライン開催
6. Kiyan Sorgog, Yuichi Iwasaki (2020). Developing models to estimate parameters of species sensitivity distribution by three
species ecotoxicity data. 41st annual meeting on Society of Environmental Toxicology and Chemistry (SETAC) North
America. virtual conference.

Annual Report 2020

19

研究表題

18_R05-01：マイクロプラスチックの存在下、非存在下における魚類への生物蓄積と生物間濃縮に関する研究
代表研究者

鑪迫

典久（愛媛大学大学院農学研究科・生物環境学専攻環境保全学コース）〒 790-8566 愛媛県松山市樽味 3 丁目 5 番 7 号

共同研究者

新野

竜大（株式会社ＬＳＩメディエンス）〒 227-0033 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町 1000

高橋真（愛媛大学大学院農学研究科・生物環境学専攻環境保全学コース）〒 790-8566 愛媛県松山市樽味 3 丁目 5 番 7 号

堀江

好文（秋田県立大学）〒 010-0195 秋田県秋田市下新城中野字街道端西 241-438

研究内容要旨
汚水処理設備や海域など実際の環境中でマイクロプラスチック（MP）が検出されており、またその MP からは有害化学物質が検出され生物影響が懸念されている。特に、MP を仲介することによって MP に吸着している化学物質がさらに効率的に生物に取り込まれ、生物濃縮または生物間濃縮が促進される可能性が考えられる。そこで、我々の研究は MP に吸着している化学物質が生物体内で溶出されて、吸収 / 移行 / 蓄積するかどうかを明らかにすることを目的とする。
これまで、多環芳香族炭化水素（PAHs）を展着させた MP を摂食させて魚体中に蓄積した化学物質濃度を定量し、総摂食量と魚体内への化学物質量からその移行効率を求める実験を進めてきた。13 種の PAHs を MP へ展着させ定量分析を行った結果より、素材による吸着の特性や洗浄後の吸着量の違いがわかり、MP の種類や環境条件で化学物質の吸着量が変化し、とくに疎水性の高い物質ほど一度 MP 表面に吸着すると脱離しにくいことがわかった。メダカおよびミジンコの MP の取り込みと MP 自体の急性毒性について検討した結果からは、メダカはすべてのサイズの MP で、ミジンコは直径 1μm 以上の MP では急性毒性は無く、蛍光プラスチックの観察から、MP が消化管に溜まることが確認されたが、消化管外への移行は観察されなかった。また MP を摂食させたミジンコをメダカに与えたが、MP の生体間移行はみられなかった。
生体内蓄積量の分析だけでベクター効果の有無を説明することは難しいことが分かったため、本年度は、MP と生物の共存条件
下にて毒性の変化が起こるか確認し、間接的にベクター効果の有無の証明を試みた。結果として、閉鎖実験系で生物が摂取できない大きさの MP が存在すると、吸着によって閉鎖系内の化学物質濃度が低下し、毒性が緩和された。メダカでは生物が摂取できるサイズの MP でも、毒性影響が緩和されベクター効果による有害性は確認できなかった。ミジンコでは摂取量が多い場合にはＭ
Ｐによる腸管閉塞が起きて有害影響を示す場合があることが確認された。
よって MP のベクター効果は、理論としては存在するが、現実には有害性を示さないと考えられる。

研究期間2020 年 3 月－ 2021 年 2 月

特記事項
日化協 LRI 研究報告会にて口頭発表「マイクロプラスチックを介した化学物質の魚類への生物蓄積と生物間濃縮に関する研究」（web 開催、2020 年 8 月 21 日）

成果発表
1. 鑪迫典久、「マイクロプラスティックの生態影響について」環境ホルモン学会ニュースレター 23-2（2020）
2. 鑪迫典久「マイクロプラスチックの生態影響について」マイクロファイバー講演（日本化学繊維協会）WEB 開催 2020 年 11月 25 日3. Norihisa Tatarazako, Yukiyo Okazaki, Ecotoxicity of microplastics, The 22nd UK-Japan Annual Scientific Workshop,
Research into Environmental Endocrine Disrupting Chemicals & Chemicals of Emerging Concern, WEB 2020/10/27on web

20

Annual Report 2020

研究表題

19_R01-01：ヒト幹細胞試験による迅速・正確・低コストの化学物質ハザードＡＩ評価法の開発
代表研究者

藤渕

航（京都大学 iPS 細胞研究所・未来生命科学開拓部門）〒 606-8507 京都市左京区川原町 53 tel：075-366-7012 e-mail：fujibuchi-g@cira.kyoto-u.ac.jp

研究内容要旨本研究は、化学物質のヒトへの悪影響を、ヒト ES 細胞・iPS 細胞を用い、より外挿性の高い、かつ短期間及び低コストで予測可能な動物実験代替法を開発する。我々は、未分化なヒト ES 細胞に化学物質を作用させ、得られた毒性反応遺伝子ネットワー
クを機械学習させることで神経毒性、遺伝・非遺伝発がん性物質のカテゴリーを 95% 以上の予測率で予測可能な新たな手法「hEST」法を開発した。ES 細胞は他の分化細胞と比較して発現している転写因子数が最大であることを確認しており、ES 細胞を用いることで広範な化学物質反応性が期待される。本研究では、hEST 法をさらに発展させ、心臓・神経・肝臓・血液など様々企業においても利用しやすいヒト iPS 細胞を用いて化学物質の評価を行う。
今年度は、ヒト ES 細胞における肝毒性物質９種及び対象試験物質として非肝毒性物質 10 種類の化合物を選定し、１）日本人
ES 細胞株である KhES-3 株における IC10 を決定し、化合物による反応遺伝子発現データの取得を行った。そして取得した遺伝
子発現データを用い２）肝毒・非肝毒性の予測を検討した。
その結果、曝露時間による差は多少見られたが、90.5% という高精度で肝毒性の予測が可能であることが示唆された。

成果報告書概要な化学物質による毒性作用に対応できるヒト毒性予測評価システムの開発を目指す。さらに、倫理問題が少なく、多様性に富み、研究期間2020 年 3 月－ 2021 年 2 月

特記事項
日化協 LRI 研究報告会にて口頭発表「ヒト幹細胞試験による迅速・正確・低コストの化学物質ハザード A I 評価法の開発」（web
開催、2020 年 8 月 21 日）

成果発表
Panina, Y., Yamane, J., Kobayashi, K., Sone, H., Fujibuchi, W. 2021. Human ES and iPS cells display less drug resistance thandifferentiated cells, and naïve-state induction further decreases drug resistance. J. Toxicol. Sci. 46 (3), pp. 131-142.

Annual Report 2020

21

研究表題

19_R03-01：ヒト T 細胞の活性化・分化誘導（Key event 4）を指標に感作性・アレルギー誘発性を評価する
新規代替法の開発
代表研究者

善本隆之（東京医科大学・医学総合研究所・免疫制御研究部門）〒 160-8402 東京都新宿区新宿 6-1-1 tel：03-3351-6141（内線 431） e-mail：yoshimot@tokyo-med.ac.jp

共同研究者

溝口

出（東京医科大学・医学総合研究所・免疫制御研究部門）〒 160-8402 東京都新宿区新宿 6-1-1 tel：03-3351-6141（内線 448） e-mail：imizo@tokyo-med.ac.jp

研究内容要旨感作性化学物質には、呼吸器と皮膚感作性の 2 種類あり、両者の化学物質に対して講ずるべき危機管理対策のレベルが全く異なるにも関わらず、既存のin vitro 感作性評価法では、両者を見分けることができない。我々は、呼吸器と皮膚アレルギー反応の作用機序の違いに基づき、呼吸器アレルギーの発症に重要なヘルパー T（Th）2 分化誘導に特異的に関与する分子を指標に、両者を識別可能な汎用性の高い in vitro 評価法を開発することを目指している。最近、我々は、ヒト気道上皮細胞株と末梢血CD14+ 単球由来未成熟樹状細胞（DC）、線維芽細胞株の３種類の細胞を用いて、生体内の気道上皮組織をより忠実に模倣した
新しい３次元 DC 共培養系を構築し、DC での Th2 分化誘導に特異的に関与する副刺激分子 OX40 ligand（OX40L）の mRNA 発
現増強を指標に、呼吸器と皮膚感作性化学物質の識別が可能であることを見出した（Mizoguchi et al. Front Immunol. 2017）。
そこで、本研究では、そこへ、さらにナイーブ CD4+T 細胞を加えて、感作性の有害性発現経路の Key event 4 である T 細胞を指標にした新しい２ステップの３次元 DC/T 共培養系の開発と、さらに汎用性を高めるため DC 前駆細胞株や T 細胞株を作製し、その系に応用する試みを行っている。
この第８期では、DC 前駆細胞株として末梢血単球に細胞生存や周期に関わる遺伝子を導入した単球細胞株を複数作製し、４種類の代表的感作性化学物質を用いて３次元 DC 共培養系に応用すると、プリマリー DC と同様に皮膚感作性化学物質に比べ呼吸器感作性化学物質刺激で OX40L mRNA 発現増強がより強く見られた。次に、２ステップ３次元 DC/T 共培養系でアロジェニッ
クなナイーブ CD4+T 細胞と反応させると、やはり、同様に皮膚感作性化学物質に比べ呼吸器感作性化学物質刺激で IL-4 mRNA
発現増強がより強く見られることもわかった。その作用機序としては、プライマリー DC と CD4+T 細胞を用いた解析で、呼吸器感作性化学物質で刺激２日後に Th2 分化に重要な転写因子 GATA-3 の mRNA 発現増強が見られた。さらに、アロ抗原特異的
Th1 細胞と Th2 細胞、スギ花粉抗原特異的同種 Th2 細胞を作製し、現在、クローニングを行っている。

研究期間2020 年 3 月－ 2021 年 2 月

特記事項
日化協 LRI 研究報告会にて口頭発表「ヒト T 細胞の活性化・分化誘導（Key event 4）を指標に感作性・アレルギー誘発性を評
価する新規代替法の開発」（web 開催、2020 年 8 月 21 日）

成果発表
善本隆之：免疫系 on-chip への期待、シンポジウム 細胞アッセイ技術の現状と将来（web 開催、2021 年 1 月 26 日）

22Annual Report 2020

研究表題

19_R05-01：劣化マイクロプラスチック由来吸着化学物質の体内動態モデルの構築と影響評価
代表研究者

大嶋

雄治（九州大学大学院・農学研究院・水産生物環境学 教授）〒 819-0395 福岡県福岡市西区元岡 744West 5 号館 570 tel and fax：092-802-4607

e-mail：yoshima@agr.kyushu-u.ac.jp

共同研究者

島崎
姜

洋平（九州大学大学院・農学研究院・水産生物環境学 准教授）
益俊（九州大学・九州大学共創学部・ 准教授）

研究内容要旨
我々の身の回りではプラスチックが至る所に使われているが、プラスチックの一部は水環境中に流れ込み、その総量は魚の小さなマイクロプラスチック粒子 (5 mm 以下 ; MP) が世界中の水環境から検出され、その生物への影響および MP のベクター効
果（吸着した有害化学物質の蓄積を促進する）による影響が危惧される。
本研究では、最初に紫外線を照射して劣化させた粒状ポリエチレン (PE)、破砕 PE、破砕ポリスチレン (PS) を作成し、アント
ラセンの吸着と脱着を調べた。その結果、3 種の MPs の吸着係数 Kd は 3 x 10^3 程度であり、劣化により低下する傾向が認められた。特に劣化破砕 PS は劣化前に比べて吸着力は 1/8 に低下していた。しかし脱着は検出できなかった。

成果報告書概要

資源量の２割に匹敵すると推測されている。水圏に流れ込んだプラスチックは、劣化・分解されながら浮遊している。特に、次に、劣化粒状 PE、劣化破砕 PE および劣化破砕 PS とアントラセンをメダカに複合暴露して、その体内動態を調べ、劣化の影響を調べた。その結果、劣化によるメダカ体内濃度の差はなかった。シミュレーションの結果、粒状 PE および破砕 PS では
アントラセン蓄積へのベクター効果が推測された。また破砕 PE ではアントラセンの排泄が遅延した。
また、劣化粒状 PE を用いて SPMD におけるアントラセンの蓄積を調べたが劣化による影響は認められず、メダカの試験結果と一致した。加えて、劣化破砕 PE をメダカにアントラセンと複合暴露してその肝臓における遺伝子発現を網羅的に解析したが、劣化による遺伝子発現への影響は大きくはなかった。

研究期間2020 年 3 月－ 2021 年 2 月

特記事項
日化協 LRI 研究報告会にて口頭発表「劣化マイクロプラスチック由来吸着化学物質の体内動態モデルの構築と影響評価」（web
開催、2020 年 8 月 21 日）

成果発表
【論文】
1. Qiu, X., Saovany, S., Takai, Y., Akasaka, A., Inoue, Y., Yakata, N., Liu, Y., Waseda, M., Shimasaki, Y., Oshima, Y., 2020.
Quantifying the vector effects of polyethylene microplastics on the accumulation of anthracene to Japanese medaka(Oryzias latipes). Aquatic Toxicology 228, 105643.
2. Assas, M., Qiu, X., Chen, K., Ogawa, H., Xu, H., Shimasaki, Y., Oshima, Y., 2020. Bioaccumulation and reproductive effects offluorescent microplastics in medaka fish. Mar. Pollut. Bull. 158, 111446.
3. Liu, Y., Qiu, X., Xu, X., Takai, Y., Ogawa, H., Shimasaki, Y., Oshima, Y., 2021. Uptake and depuration kinetics of microplastics
with different polymer types and particle sizes in Japanese medaka (Oryzias latipes). Ecotoxicol. Environ. Saf. 212, 112007.
4. 大嶋 雄治，島崎 洋平 , メダカにおけるマイクロプラスチックの 動態とその影響 . 2020 マテリアルライフ学会誌（Materiaru
Raifu Gakkaishi），32,1 ∼ 5.
5. 大嶋雄治 . 2020, 生物によるマイクロプラスチックの細粒化とその体内動態 . 環境技術 .49, 1-5.
【学会発表】
1. 鳥山秀・大嶋雄治・島崎洋平 . マイクロプラスチックの動物プランクトンからメダカへの生物濃縮 . 日本水産学会九州支部例会 .
オンライン . 2021 年 1 月 9 日
2. 大嶋雄治 . メダカにおけるマイクロプラスチックの体内動態と生物濃縮および化学物質に対するベクター効果 . 令和２年度海洋プラスチックごみ学術シンポジウム . オンライン . 2021 年 3 月 3 日
3.	⿃⼭秀・榎眞太郎・島崎洋平・⼤嶋雄治 . マイクロプラスチックの動物プランクトンを介したメダカへの⽣物濃縮 . 令和 2 年
度 ⽇本環境毒性学会 . 第 1 回オンライン研究発表会 . 2021 年 3 ⽉ 9 ⽇

Annual Report 2020

23

研究表題

19_D08-01：マイクロプラスチック生成機構の解明
代表研究者

黒田

真一（群馬大学大学院理工学府環境創生部門）〒 373-0057 群馬県太田市本町 29-1 tel：0276-50-2434

e-mail：skuroda@gunma-u.ac.jp

共同研究者

香西 博明（関東学院大学理工学部理工学科）
栗山
卓（山形大学大学院有機材料システム研究科）
大谷肇（名古屋工業大学大学院工学研究科）
五十嵐敏郎（金沢大学理工研究域）
比江嶋祐介（金沢大学理工研究域）
徳満 勝久（滋賀県立大学工学部材料科学科）
研究内容要旨２次マイクロプラスチックが、どのようなプラスチック製品からどのようなメカニズムで生成するのかを、高分子科学・高分子工学の観点から明らかにすることを目的として、種々の手法で取り組んだ結果、次の結論が得られた。
プラスチックの Py-APGC-MS 測定で、プラスチックに特徴的なフラグメントイオンに注目して抽出イオンクロマトグラムを記録することにより、PP、PE、PVC、PS および PET について、プラスチック混合物試料から個別の成分情報を引き出すことに成功した。また、ミジンコ（成体）が取り込んだ PS を検出することに成功した。
種々のプラスチックの海水劣化と光劣化を比較検討した結果、HDPE、PP、PET は海水の存在が試料温度の上昇や酸素拡散を抑制して劣化の進行抑制が認められたが、PA66 では海水劣化において照射時間に伴い破断伸びが顕著に低下し、海水が主な劣化の要因であると考えられた。
PP については、微小切削粉の表面は脆性破面を示して「き裂模様」が内部にも成長しており、屋外暴露品に類似して、き裂の連結成長から MP が生成すると考えられた。河川 MP にもガラスビーズによって粉砕した後に「き裂模様」が観察されたが、海洋
漏出 MP の大部分に「脆性破面」は観察されることはなく、平滑表面が多く、崩落型の風化機構が起きにくいことが推測された。
一方、河川から回収された PET ボトルは、20 年近く環境中に放置されていたにも関わらず形状を保ったままであり、PET ボトルの外面は分子量低下等の若干の劣化は確認されたものの、マイクロプラスチックになるような兆候は見られなかった。
最後に、空気流の流路内に配置された複数のブレードが配置された新型ジェットミル装置により処理し、さらに通常ジェットミ
ルで追加処理することによって、エラストマーを含むあらゆる種類のプラスチックを短時間で 1mm 以下の球状に微細化できることが確認できた。また、ビーズミル処理により水雰囲気でのプラスチック微細化が効率的に進行することが確認できた。

研究期間2020 年 3 月－ 2021 年 2 月

特記事項
日化協 LRI 研究報告会にて口頭発表「マイクロプラスチック生成機構の解明」（web 開催、2020 年 8 月 21 日）

成果発表
1. 黒田真一，「マイクロプラスチック生成機構の研究動向」，第 69 回高分子討論会，2020 年 9 月 16 日（オンライン）
2. Shinichi Kuroda，「Elucidation of the formation mechanism of microplastics」，MICRO 2020，2020 年 11 月 25 日（オンライン）

24

Annual Report 2020

研究表題

20-1-11：学習記憶障害をもたらすグルタミン酸受容体結合化合物の発達神経毒性・神経毒性を評価するインビトロ試験法の構築
代表研究者

關野祐子（東京大学・院・薬学系研究科・ヒト細胞創薬学寄付講座）〒 113-0033 東京都文京区本郷七丁目 3 番 1 号 tel：03-5841-4355 e-mail：yukos@mol.f.u-tokyo.ac.jp

共同研究者

山崎

博幸（群馬大学・院・医学系研究科 薬理学講座）〒 371-8511 群馬県前橋市昭和町 3 丁目 39 番 22 号 tel：027-220-8052

金村

e-mail：spikar@gunma-u.ac.jp

米博（国立病院機構・大阪医療センター・臨床研究センター・先進医療研究開発部）〒 540-0006 大阪市中央区法円坂 2-1-14

e-mail：kanemura.yonehiro.hk@mail.hosp.go.jp

大樹（国立医薬品食品衛生研究所・薬理部・第 2 室）
〒 210-9501 神奈川県川崎市川崎区殿町 3-25-26 tel：044-270-6642

e-mail：daiju-y@nihs.go.jp

研究内容要旨
本研究では、化合物のグルタミン酸受容体への結合を Molecular Initiating Event (MIE)、ドレブリンの消失を Key Event (KE)として、樹状突起スパインの形態的変化を介した発達神経毒性や学習記憶障害を有害事象（AO）とする有害性発現経路（AOP）
を提案する。ドレブリンは、中枢神経細胞の樹状突起スパインを形成するアクチン結合タンパク質であり、学習記憶に伴う樹状突起スパインの形態可塑性を担っている。ドレブリンの細胞内局在を決めるのは、グルタミン酸受容体活性であり、ドレブ
リンが消失すると学習記憶メカニズムが正常に機能しない。本研究では、ラット胎仔由来凍結海馬神経細胞の実験系を確立し、発達神経毒性試験と神経毒性試験の動物実験を代替するインビトロ評価法を構築する。
今期は、ラット胎仔由来凍結海馬神経細胞の実験系を確立し、共焦点イメージサイトメーターによるハイコンテントイメー
ジデータから、神経細胞数・樹状突起長・ドレブリンクラスター数を定量解析する画像処理アルゴリズムを構築した。グルタ
ミン酸の用量に依存した定量データが得られた。さらにドレブリンクラスター輝度分布解析法を開発した。輝度の高いドレブ
リンクラスター数がグルタミン酸で最も大きく減少した。現在、複数の化合物について急性投与実験と慢性投与実験を開始した。
また、画像データの機械学習により AI を用いた評価法の開発に着手した。
免疫細胞化学染色の画像から、神経細胞の構造変化を定量的に評価する指標を明確化して、培養技術や解析法を SOP 化して提供する。今後、ヒト iPS 細胞由来神経細胞を用いた実験系を構築する予定である。

成果報告書概要山崎

tel：06-6942-1331

研究期間2020 年 3 月－ 2021 年 2 月

特記事項
日化協 LRI 研究報告会にて口頭発表「学習記憶障害をもたらすグルタミン酸受容体結合化合物の発達神経毒性・神経毒性を評価するインビトロ試験法の構築」（web 開催、2020 年 8 月 21 日）

成果発表
1. 間瀬 省吾、関野 祐子、白尾 智明、光岡 俊成「培養神経細胞のグルタミン酸刺激で誘発されるドレブリン分布変化の共焦点イメージサイトメーターを用いた定量化アルゴリズムの開発」第 63 回 日本神経化学会大会、Web 開催、2020 年 9 月
2. 光岡俊成、間瀬省吾、小金澤紀子、加藤祐一、白尾智明、関野祐子「ハイスループット免疫染色法と画像デジタル情報解析
によるラット海馬神経細胞成熟に及ぼす CB 受容体アゴニスト CP55940 の評価」 第 94 回 日本薬理学会年会、Web ＋会場、札幌、2021 年３月

Annual Report 2020

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研究表題

20-3-02：発達神経毒性ポテンシャルのスクリーニングとしての短期in vivo 甲状腺ホルモン影響評価法の開発
代表研究者

山田

智也（住友化学株式会社・生物環境科学研究所）〒 554-8558 大阪府大阪市此花区春日出中 3 丁目 1-98 番地

e-mail： yamadat8@sc.sumitomo-chem.co.jp

共同研究者

青山

博昭（一般財団法人・残留農薬研究所）〒 303-0043 茨城県常総市内守谷町 4321 番地 e-mail：aoyama@iet.or.jp

須藤

英典（住友化学株式会社・生物環境科学研究所）〒 554-8558 大阪府大阪市此花区春日出中 3 丁目 1-98 番地

e-mail： sutoh@sc.sumitomo-chem.co.jp

研究内容要旨甲状腺ホルモン（THs）は脳発達に必須と言われており、母親の血中 THs が過度に低下した際に児に脳発達障害が起きることがヒトや実験動物で報告されている。一方、肝酵素誘導の二次的影響として血中 THs を軽度に低下させる化学物質が散見されるが、これらの児脳発達への影響は明らかでない。化学物質暴露による発達神経毒性を特定するガイドライン試験の実施には多大な資源（動物、時間、費用）が必要となる。そこで、脳発達障害の前段で生じる脳中 THs への影響を調べる簡便なスクリー
ニング試験の開発が望まれる。本研究では米国環境保護庁が提唱する母ラットと児ラットでの血中の THs 濃度を比較する試験
Comparative Thyroid Assay に、児動物の脳中 THs 濃度や脳の病理組織を追加観察する試験系において、TH 合成阻害剤
propylthiouracil（PTU）10 ppm を陽性対照として検証したところ、児動物で期待された低 THs 状態や脳の異常（heterotopia）
が検出された。この試験条件下にて、肝酵素誘導作用を有する phenobarbital の影響を最大耐量相当である 1000 ppm の混餌投
与にて確認した結果、児動物の脳中 THs の明確な低下は認められず、また脳の病理組織学的検査においても永続的な有害影響はみられなかった。PB に関し、再現性やより高用量の影響の確認など、研究をさらに継続する。

研究期間2020 年 3 月－ 2021 年 2 月

特記事項
日化協 LRI 研究報告会にて口頭発表「発達神経毒性ポテンシャルのスクリーニングとしての短期in vivo 甲状腺ホルモン影響評
価法の開発」（web 開催、2020 年 8 月 21 日）

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Annual Report 2020

研究表題

20-3-06：発達期神経評価指標を用いた化学物質毒性評価法の確立
代表研究者

古武弥一郎（広島大学・医系科学（薬）・生体機能分子動態学研究室）〒 734-8553 広島市南区霞 1-2-3

tel：082-257-5325

e-mail：yaichiro@hiroshima-u.ac.jp

共同研究者

諫田

泰成（国立医薬品食品衛生研究所・薬理部）〒 210-9501 川崎市川崎区殿町 3-25-26 tel：044-270-6640

e-mail：kanda@nihs.go.jp

研究内容要旨発達期において感受性が高いと考えられている化学物質の脳神経に対する影響を調べる実験は、OECD テストガイドライン
つ精度の高い評価方法が望まれている。
近年、神経科学領域の基礎研究により、神経突起伸展や神経回路再編成にかかわる分子などが次々に明らかにされているが、これらの分子を指標に化学物質影響を評価しようという試みはほとんどない。そこで本研究の目的は、神経発達におけるキー
分子の中から化学物質の発達期における神経毒性を評価するよりよい指標を見出し、化学物質の発達期神経毒性評価における有用性を明らかにすることである。

成果報告書概要などにより評価方法が整備、標準化されているが、多大な労力と大量の実験動物の犠牲の上に成り立っており、より簡便でか

まず、ラット大脳皮質初代培養神経細胞の培養条件を確立し、神経発達において重要な役割を果たす 12 種類の分子をコードする mRNA 発現変化を培養 21 日目まで調べた。その結果、培養初期には発現量が低く、培養とともに発現が上昇する遺伝子、培養中期に発現量が最大になる遺伝子、培養初期に発現量が最大でその後培養とともに発現減少する遺伝子の 3 パターンに大別された。次に既知の発達神経毒性物質としてメチル水銀を用い、これら分子の遺伝子発現に対する影響を調べた。その結果、Dlg4 , Syp , Bdnf の 3 遺伝子の発現がメチル水銀により抑制されることが明らかとなった。次年度以降、これらの遺伝子発現変動
が他の発達神経毒性物質でも観察されるか、また、これらの現象がヒト iPS 神経でも再現されるかを調べることにより、発達期
神経毒性評価指標開発の手がかりとなることが期待される。

研究期間2020 年 3 月－ 2021 年 2 月

特記事項
日化協 LRI 研究報告会にて口頭発表「発達期神経評価指標を用いた化学物質毒性評価法の確立」（web 開催、2020 年 8 月 21 日）

成果発表
竹原有希、武田和己、宮良香苗、宮良政嗣、古武弥一郎「メチル水銀曝露による発達期神経マーカーの経時的変化」生命金属に関する合同年会 (ConMetal 2020) 2020 年 11 月 千葉

Annual Report 2020

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研究表題

20-3-08：発達神経毒性の AOP 解明に資する神経炎症評価系の開発
代表研究者

西村 有平（三重大学大学院医学系研究科 統合薬理学）〒 514-8507

三重県津市江戸橋 2-174

tel：059-231-5006

e-mail：yuhei@med.mie-u.ac.jp

共同研究者

白水 崇（三重大学大学院医学系研究科 統合薬理学）
研究内容要旨
自閉症や注意欠陥多動障害、学習障害などの神経発達症の発症頻度は年々増加しており、大きな社会的問題となっている。
発達期における化学物質曝露は神経発達症の発症リスクを高めることが示唆されているが、その詳細なメカニズムについては不明な点が多く残されている。化学物質の毒性メカニズムには様々な molecular initiating event (MIE) が関与するが、異なる
MIE が共通の key event (KE) を介して毒性を発揮する場合も多い。このような共通の KE を評価できる試験法を開発すること
は、化学物質の adverse outcome pathway (AOP) 解明につながる有効な戦略である。神経幹細胞からニューロンやアストロサ
イトへの分化障害や、中枢神経系に常在するマクロファージであるミクログリアを介した神経炎症は、化学物質の発達神経毒性に共通する KE として注目されている。本研究の目的は、ニューロン、アストロサイト、マクロファージ・ミクログリアに異なる蛍光蛋白質を発現するゼブラフィッシュを作製し、発達期における化学物質曝露が、ニューロンやアストロサイトへの分化や、マクロファージ・ミクログリアの動態に与える影響を簡便に評価できる試験法を開発することである。2020 年度は、マ
クロファージ・ミクログリア特異的に蛍光蛋白質 mVenus を発現する 1 色ゼブラフィッシュを作製した。また、ニューロンとア
ストロサイトに異なる蛍光蛋白質 (Cerulean と mCherry) を発現する 2 色ゼブラフィッシュを作製した。また、神経炎症を誘導する陽性化学物質として、バルプロ酸、クロルピリフォス、エチニルエストラジオール、エタノールについて、受精 12 時間後から 5 日後までゼブラフィッシュに曝露し、浮袋の形成のみが抑制され、他の外表奇形が出現しない最高濃度を決定した。2021
年度は、マクロファージ・ミクログリア特異的に蛍光蛋白質 mVenus を発現する 1 色ゼブラフィッシュと、ニューロンとアストロサイトに異なる蛍光蛋白質 (Cerulean と mCherry) を発現する 2 色ゼブラフィッシュを交配して、3 色ゼブラフィッシュを作成する予定である。

研究期間2020 年 3 月－ 2021 年 2 月

特記事項
日化協 LRI 研究報告会にて口頭発表「発達神経毒性の AOP 解明に資する神経炎症評価系の開発」（web 開催、2020 年 8 月 21 日）

成果発表
Wakai E, Suzumura Y, Ikemura K, Mizuno T, Watanabe M, Takeuchi K, Nishimura Y: An Integrated In Silico and In Vivo
Approach to Identify Protective Effects of Palonosetron in Cisplatin-Induced Nephrotoxicity. Pharmaceuticals 2020,13(12):480.

28

Annual Report 2020

研究表題

20-3-10：化学物質誘導性甲状腺機能低下症の発達神経毒性評価に資する Adverse Outcome Pathway の構
築
代表研究者

中西

剛（岐阜薬科大学 衛生学研究室）

共同研究者

松丸

大輔（岐阜薬科大学 衛生学研究室）

研究内容要旨ヒトでは妊娠初期における胎児脳の発達が母親から供給される甲状腺ホルモンに依存することから、甲状腺機能低下を誘導する
ような化学物質は、妊娠期における重大なリスクとなる可能性がある。しかしながら妊娠期における甲状腺機能変動と児の脳の発当該分子プロモーターの下流にルシフェラーゼ（Luc2）遺伝子と LacZ 遺伝子を導入したレポータートランスジェニックマウス（Tgマウス）を作製した。今 期はこの Tg マウスの有用性を検 証するために、Tg マウスのレポーター遺 伝 子の発 現に関する
characterization を行った。得られた複数のラインのうちライン #1 の成熟期雌雄において大脳皮質をはじめとした脳高次機能を担う部位において最も高い Luc2 活性が認められた。雄では精巣において脳組織と同程度の Luc2 活性が認められたが、その他の臓器では Luc2 活性はほとんど検出されなかった。脳において Luc2 発現は出生直後にピークを迎え、日齢が進むとともに急激に低下し成果報告書概要

達への影響についての詳細な因果関係は不明である。我々はこのような問題を解決するために、成熟神経細胞マーカーに着目し、た。また脳スライスを X-gal 染色して、LacZ 遺伝子の発現を確認したところ、
LacZ についても Luc2 と同様の発現パターンを示した。
これらの結果から、Luc2 および LacZ の発現をトレースすることで、神経細胞の分化状態をある程度把握できる可能性が示された。
今後はこの Tg マウスの出生直後におけるin vivo イメージングを行い、このマウスの有用性を検証するとともに、妊娠期の甲状腺機能低下時に誘導される影響について、レポーター遺伝子の発現変動を指標に検討する予定である。

研究期間
2020 年 4 月－ 2021 年 3 月

特記事項
日化協 LRI 研究報告会にて口頭発表「化学物質誘導性甲状腺機能低下症の発達神経毒性評価に資する Adverse Outcome
Pathway の構築」（web 開催、2020 年 8 月 21 日）

成果発表
石田慶士 , 南川祥輝 , 森一馬 , 松丸大輔 , 中西剛 , 化学物質の発達神経毒性解明に向けた神経分化トレーサーマウスの構築 , 日本薬学会第 141 年会（広島）Annual Report 2020

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研究表題

20-6-04：マイクロプラスチックの環境リスク評価のための概念モデルの構築と東京湾での試行的リスク評価
代表研究者

内藤

航（国立研究開発法人 産業技術総合研究所 安全科学研究部門 研究グループ長）〒 305-8569 茨城県つくば市小野川 16-1 e-mail：w-naito@aist.go.jp

共同研究者

蒲生 昌志（国立研究開発法人 産業技術総合研究所 安全科学研究部門 ・総括研究主幹）
恒見 清孝（同上・ 排出暴露解析グループ ・研究グループ長）
梶原 秀夫（同上・ 環境暴露モデリンググループ ・研究グループ長）
小野 恭子（同上・ 排出暴露解析グループ ・主任研究員）
小倉
勇（同上・ 排出暴露解析グループ ・主任研究員）
林
彬勒（同上・ 排出暴露解析グループ ・上級主任研究員）
薛
面強（同上・ 排出暴露解析グループ ・研究員）
眞野 浩行（同上・ リスク評価戦略グループ ・主任研究員）
岩﨑 雄一（同上・ リスク評価戦略グループ ・主任研究員）
篠原 直秀（同上・ リスク評価戦略グループ ・主任研究員）
石川百合子（同上・ 環境暴露モデリンググループ ・主任研究員）
研究内容要旨本研究課題の目的は、マイクロプラスチック (MP) の環境リスク評価に資する国内外の既存文献のレビューを行い、MP のリ
スク評価手順を具体的に示した概念モデルを開発し、東京湾を対象地域とした試行的リスク評価を実施することである。さらに、
試行的リスク評価の過程での感度解析から不確実性の高い要因を洗い出すとともに、より現実的なリスク評価に必要な研究課
題やリスク評価における留意点を明らかにすることを目指している。2020 年度は、国際機関の評価文書や最新文献等のレビュー、学会（SETAC 欧州大会や北米大会、水環境学会等）での情報収集、MP に関する有識者との意見交換を行い、海洋におけるMP の存在量、排出量推定、暴露解析、MP の分析・測定法、有害性評価、環境リスク評価事例・総説の 6 項目を設定し、MP の環境リスク評価を実施する上での問題点・課題を明らかにした。主なものとして、海洋における MP の起源や生成機構に関する知見の不足、様々な MP の環境排出量の推定に必要な排出係数の決定と妥当性の評価、MP の種類・サイズ・形状等のキャラク
タリゼーション、MP の水中での鉛直方向の分布や MP の密度変化に関する情報の不足、MP の標準的計測方法の欠如、生態影
響試験と実環境との関連性の欠如、評価の目的と対象の明確化の必要性等が抽出された。さらに、MP の特徴を考慮したリスク評価の具体的手順を示した概念モデルの提案に向けて、MP の環境リスク評価の枠組み案を作成した。次年度は、MP の環境リスク評価に資する最新知見のレビューを行いつつ、東京湾を対象とした試行的リスク評価の実施に向けて、リスク評価の各段
階での方法論を検討し、重要なパラメータを決定し、試行的リスク評価を開始する。

研究期間
2020 年 3 月－ 2021 年 2 月

特記事項
日化協 LRI 研究報告会にて口頭発表「マイクロプラスチックの環境リスク評価のための概念モデルの構築と東京湾での試行的リ
スク評価」（web 開催、2020 年 8 月 21 日）

成果発表
内藤 航 (2020) 海洋プラスチックの環境リスク評価の実施に向けてポイントと課題―マイクロプラスチックを中心―. 月間バ
イオインダストリー 37(9): 40-49

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■ 外部発表
日化協 LRI では、研究成果を公開することを前提としており、特にピアレビュー（掲載のための審査過程）がある
科学雑誌への掲載を目指しています。また、積極的に学会発表も推奨しています。
新 LRI 第 8 期の研究に関連した外部発表については、各研究者の成果報告書概要に掲載しました。ここでは、それ以前の研究に関する外部発表について紹介いたします。

採 択 期 間 ：第 2 期～第 5 期
研 究 表 題：iPS 細胞を利用する化学物質のがん幹細胞誘導性評価技術の開発
代表研究者：妹尾昌治（岡山大学 大学院 自然科学研究科）

投 稿 論 文：Du J., Xu Y., Sasada S., Oo A. K. K., Hassan G., Mahmud H., Khayrani A. C., Md Jahangir A., Afify S. M., Kumon
K., Mansour H. M., Nair N., Uesaki R., Zahra M., Seno A., Okada N., Chen L., Yan T., Seno M.“Signaling Inhibitors
Accelerate the Conversion of mouse iPS Cells into Cancer Stem Cells in the Tumor Microenvironment”Sci. Rep.,
2020 (7dd36e89-982e-40c9-bcc7-d094dac93c74)

採 択 期 間 ：第 5 期～第 7 期
研 究 表 題：ディープフェノタイピング法に基づく化学物質の生物作用分析システムの開発
投 稿 論 文：Shumpei Nemoto, Katsuhisa Morita, Tadahaya Mizuno, and Hiroyuki Kusuhara“Decomposition Profile Data
Analysis for Deep Understanding of Multiple Effects of Natural Products”J. Nat. Prod. 2021, 84, 4, 1283–1293.
https://doi.org/10.1021/acs.jnatprod.0c01381

Annual Report 2020

外部発表

代表研究者：楠原 洋之（東京大学 大学院 薬学系研究科）

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レスポンシブル・ケア

インクは、環境にやさしい大豆油インクを使用しています。

2021 年 7 月発行
2021.07.800