アルツハイマー病；抗 Aβ 抗体療法はどこまで進んできたか
Alzheimer’s disease;
How far has anti-Aβ antibody therapy progressed
金沢大学大学院医薬保健研究域脳神経内科学／教授

小野 賢二郎*はじめに率を検討したところ、頭部 MRI と脳血流 SPECT 検

認知症疾患で最も頻度の高いアルツハイマー病

査はそれぞれ、77.4％、81.6％であった 4）。この報告

神経伝達物質からのアプローチと病理学、生化学（蓄態学的に ADではない可能性が示唆され、この要因（Alzheimer’s disease：AD）の研究・治療の方向性は、積蛋白）からのアプローチに大別される。今までは前者のアプローチが中心であり、現在、本邦では AD治療薬として、コリンエステラーゼ阻害薬であるドから、臨床的に ADと診断された患者の約 20％は病の一つは、tauが主に神経突起内に蓄積し、Aβ病理は認めない嗜銀顆粒性認知症 5）、同じく海馬領域を中心とする多量の神経原線維変化の存在と Aβ 病理のネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、そして欠除によって特徴づけられる神経原線維変化型老年されている。しかしながら、これらの薬剤は投与をが考えられる。

NMDA受容体拮抗薬であるメマンチンの 4剤が使用続けても対症療法にとどまるため、後者のアプローチである認知機能低下の速度を低下させる薬剤、すなわち、投与によって ADの進行そのものを修正できる疾患修飾療法（disease-modifying therapy：DMT）
1）の開発が期待されている 。

AD の病理学的特徴としては、アミロイド β 蛋白（Aβ）から成る老人斑、タウ蛋白（tau）から成る神経原線維変化、さらに神経変性・細胞死があげられる。なかでも病態生理においては、Aβが tau に先行して異常凝集して神経細胞を傷害する過程が重要な1-3）役割を果たすと考えられている（アミロイド仮説） 。

期認知症 6）といった高齢者タウオパチーなどの存在
よって、より正確に ADと診断して DMTを介入していくには、Aβ（A）、tau（T）、神経変性・細胞死（N）といった病態に基づいた診断の確実度が重要になる。
つまり、Aβ（A）は、脳脊髄液中のAβ1-42の低下やアミロイド PET陽性、tau（T）は脳脊髄液中のリン酸化 tauの低下や tau PET陽性、そして、神経変性・細胞死（N）については頭部 MRIでの萎縮、FDG PETでの低下、脳脊髄液中の総 tau の上昇で判断することで ATN の組み合わせによる認知症のステージングが行えるようになった 7）。

また、Aβ凝集過程の中で特に早期・中間凝集体であ② Aβ 免疫療法

注目が集まっている（オリゴマー仮説）1-3）。

脳炎の併発により開発は中止されたが、一部の患者① DMT を見据えた AD 診断

人斑の減少を認めた 8）。

る、可溶性オリゴマーやプロトフィブリルの毒性に2000年代に期待された Aβ ワクチンの臨床試験はに抗体価の上昇が見られ、それら患者の脳組織で老我々は、金沢大学のもの忘れ外来を受診された軽度認知障害および AD 患者 207 名における検査陽性

その後、抗 Aβ 抗体薬は多数が開発されているものの、既に開発が中止・中断されているものも少な* Kenjiro Ono: Professor, Department of Neurology, Kanazawa University Graduate School of Medical Sciences- 73 -老年期認知症研究会誌

Vol.24 No.5 2023

くない。最も開発が進んだのがヒトモノクローナル
抗 Aβ 抗体であるアデュカヌマブであり軽度認知障害（mild cognitive impairment: MCI）段階を含む早期に米国で承認された。脳血管関連異常の問題だけでなく、薬価や点滴投与に必要なスペースなど解決すべき課題はまだ多いものの、AD 根本治療薬の登場

AD 患者における臨床試験の結果では、認知機能低は待ち望まれるものであることに変わりはない。

画像においてアミロイド斑の減少も確認された 9）。

文献下の進行を抑制させるだけでなく、アミロイド PET

第 3相試験は一時中止されたが、追加解析にて高用量

1） 小野賢二郎．将来の認知症医療を見据えて 認抑制を示し、CDR-SBスコアの主要評価項目を達成し

明 up to date．老年精神医学．2020；31（増刊号

投与群がプラセボと比較して有意な臨床症状の悪化たことが発表され、2021 年 6 月にアメリカ食品医薬知症領域におけるプロテイノパチーの病因解-I）：39-45.

品局（Food and Drug Administration: FDA）から条件

2） Ono K. Alzheimer’s disease as oligomeropathy.の薬事・食品衛生審議会で審議されたが、1）2 つの国

3） Ono K, Watanabe-Nakayama T. Aggregation and付きではあるが迅速承認された 9）。本邦では同年12月

Neurochem Int. 2018; 119: 57-70.

際共同第 3相試験の結果に一貫性がない、2）アミロイ

structure of amyloid β-protein. Neurochem Int.

ド関連画像異常（amyloid-related imaging abnormalities:4） Morinaga A, Ono K, Ikeda T, et al. A comparison of

ド斑減少の臨床的意義が確立していない、3）アミロイ

2021; 151: 105208.
the diagnostic sensitivity of MRI, CBF-SPECT,

ARIA）の存在などが議論となり、継続審議となっている 。

FDG-PET and cerebrospinal fluid biomarkers for

2 相試験において脳内アミロイド蓄積の減少と共にDement Geriatr Cogn Disord. 2010; 30: 285-292．

9）抗プロトフィブリル抗体であるレカネマブは、第detecting Alzheimer’s disease in a memory clinic.

認知機能の一部に改善が認められたことが報告され

5） Saito Y, Ruberu NN, Sawabe M, et al. Staging ofたargyrophilic grains: an age-associated tauopathy.

。2022 年 11 月末に 1,795 人の MCI および軽度10 ）AD 患者を対象とした第 3 相試験において、投与 18カ月時点での CDR-SBスコアの平均変化量は、レカ

J Neuropathol Exp Neurol. 2004; 63: 911-918．
6） Yamada M. Senile dementia of the neurofibrillarytangle type (tangle-only dementia):

ネマブ投与群がプラセボ投与群と比較して 27%の悪化抑制を示し、主要評価項目を達成したことが発neuropathological criteria and clinical guidelines for

現率は、レカネマブ投与群で 17.3％、プラセボ投与

7） Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, et al. NIA-AA

投与群で12.6％、プラセボ投与群で 1.7％であった 。

definition of Alzheimer’s disease. Alzheimers

表されたdiagnosis. Neuropathology. 2003; 23: 311-317．

10）。また、ARIAについては、ARIA-Hの発Research Framework: Toward a biological

群で 9.0％であり、ARIA-Eの発現率は、レカネマブ
10）2023 年 1月に FDAはレカネマブを迅速承認し、日本と欧州でも承認申請が行われた 10）。

Dement. 2018; 14: 535-562．
8） Holmes C, Boche D, Wilkinson D, et al. Long-term
effects of Aβ42 immunisation in Alzheimer’s
disease: follow-up of a randomised, placebo-

おわりにAD の DMT としての抗 Aβ 抗体療法の開発に関し

controlled phase I trial. Lancet. 2008; 372: 216-

中で、2021年ついにアデュカヌマブが条件付きでは9） https://www.alzforum.org/therapeutics/aduhelmては、有効性を示せない抗体の報告が相次いでいたあるが米国で承認された。アデュカヌマブの本邦で223．
10） https://www.alzforum.org/therapeutics/leqembiの承認は継続審議となったが、2022年に抗プロトフィブリル抗体であるレカネマブも第 3 相試験において統計学的に有意な臨床症状の悪化抑制を示し、主要評価項目を達成したことが報告され、2023 年 1月

この論文は、2023 年 2 月 25 日（土）第 24 回中部老年期認知症研究会で発表された内容です。

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