日本大学文理学部自然科学研究所研究紀要
No.57（2022）pp.181 − 187

グラジオビアニン A をリード化合物とした新規 Ȗ- チューブリン
特異的阻害剤 ガタスタチン G2 の開発と合成戦略
早川一郎＊・畑中大成＊＊・坂倉彰＊＊Development of Ȗ-Tubulin-Speciﬁc Inhibitor Based on Glaziovianin A

Ichiro HAYAKAWA ＊, Taisei HATANAKA ＊＊ and Akira SAKAKURA ＊＊（Accepted November 11, 2021）

Glaziovianin A is an isoﬂavone derivative isolated from the leaves of Brazilian tree. Glaziovianin A shows antitumor
7
activity and inhibition of Į, ȕ-tubulin polymerization. Previously, we developed gatastatin, which was O -benzyl glaziovianin A, as a speciﬁc inhibitor of Ȗ-tubulin. To the best of our knowledge, gatastatin is the ﬁrst Ȗ-tubulin-speciﬁc inhibitor.
6
Because gatastatin speciﬁcally inhibits Ȗ-tubulin, we synthesized O -modiﬁed gatastatin for the development of Ȗ-tubulinspecific inhibitor by using novel oxidative removal of methyl ether group in aromatic ring, as a key step. As results,
6
O -propargyl gatastatin showed strong inhibitory activity against Ȗ-tubulin. We named this compound as “gatastatin G2”.
The inhibitory activity against Ȗ-tubulin of gatastatin G2 was stronger than that of gatastatin. This compound would be auseful tool for investigating Ȗ-tubulin function in cells.
Keywords: glaziovianin A, Į, ȕ-tubulin polymerization inhibitor, Ȗ -tubulin-speciﬁc inhibitor, gatastatin G2,
CAN oxidation with L - (+) - ascorbic acid

１．緒

言管形成の足場になること以外は不明な点が多かったが，がん細胞などのシグナル伝達に深く関わる『微小最近Ȗ- チューブリンは，悪性の脳腫瘍細胞などで過剰管』は，2 つの球状タンパク質である Į- チューブリン

発現していることが報告された 4）。すなわち，多形性膠と ȕ - チューブリンのヘテロダイマーが螺旋状に重合す

1）ることによって形成される（Figure 1） 。微小管の重合・脱重合を阻害すると，がん細胞等の異常細胞の増殖を抑制できることから，Į, ȕ- チューブリンは抗がん剤開発の標的タンパク質となり，これまでにビンブラスチン（1）やタキソール（2）などの抗がん剤が開発されてきた（Figure 2）2）。この微小管形成において，Į, ȕ- チューブ
リンの重合の起点となっているのがȖ- チューブリンである 3）。Ȗ- チューブリンは環状複合体を形成し，この複合体を足場として Į,ȕ - チューブリンヘテロダイマーが

重合していくことで，微小管が構築される。
これまでに，Ȗ - チューブリンの機能については，微小Figure 1 Mechanism of microtubule polymerization＊

日本大学文理学部化学科：〒 156-8550 東京都世田谷区桜上水 3-25-40＊＊
岡山大学大学院自然科学研究科：〒 700-8530 岡山県岡山市北区津島中 3-1-1＊＊＊

─ 181 ─Department of Chemistry, College of Humanities and Sciences, Nihon
University: 3-25-40, Sakurajosui, Setagaya-ku, Tokyo 156-8550, Japan
Division of Applied Chemistry, Graduate School of Natural Science andTechnology, Okayama University: 3-1-1 Tsushima-naka, Kita-ku,
Okayama, 700-8530, Japan

（ 1 ）

早川

一郎・畑中



大成・坂倉

彰




Figure 2 6WUXFWXUHVRIWXEXOLQLQKLELWRUV Figure 3 Structures of glaziovianin A (4) and related compounds

芽腫という脳腫瘍の一種では，このȖ- チューブリンが研究者である臼井らは，Į,ȕ - チューブリンに対するグラ腫瘍細胞に変化する未分化の細胞で過剰に発現している

ジオビアニン A（4）の作用を検討した結果，グラジオビことが報告されており，発症すると 5 年以内の生存率はアニン A（4）は Į,ȕ - チューブリンの重合を遅延させるユ

10％と非常に低く，その有効な治療薬の開発が望まれてニークな活性を示すことを見出した。また Į,ȕ - チューいる。従って，Ȗ- チューブリンに作用する薬剤は有効なブリンに対するグラジオビアニン A（4）の結合位置は，

抗がん剤リード化合物として期待できる。しかし，Ȗ-

既知のチューブリン重合阻害剤であるビンブラスチン

チューブリンは Į,ȕ - チューブリンを含めたチューブリ（1）とコルヒチン（3）のトリチウムラベル体を用いた競ン全体の 1 ％未満しか存在せず，またȖ- チューブリンと合阻害実験により，コルヒチン（3）と同じであること

ȕ- チューブリンは，アミノ酸残基の相同性が高いため 5），を明らかにした 7）。

これまでに報告されているȖ- チューブリンに作用する

一方，我々はこれまでにグラジオビアニン A（4）の大化合物は，多量に存在する ȕ- チューブリンにも結合し量合成と天然物アナログの合成に柔軟に対応できる全合Ȗ- チューブリンに特異的てしまう。これらのことから，成経路を確立した 8）。さらに全合成経路を基盤とした構に結合する薬剤はこれまでに知られておらず，このよう造活性相関研究を行い，O6 位にベンジル基を導入したな新規化合物の開発が望まれている。

アナログ 5 は，天然物よりも HeLa 細胞に対する細胞毒

グラジオビアニン A（4）はブラジル産のマメ科植物か性が 10 倍程度強力になり，コルヒチン（3）よりも低濃ら単離されたイソフラボンの類縁体であり，HeLa 細胞

度で Į,ȕ - チューブリンの重合を完全に阻害することをに対して IC50 = 0.59 μM の強さで細胞毒性を示し，また明らかにした 9）。一方，ȕ- チューブリンとȖ- チューブリ

6）

抗腫瘍活性も示す（Figure 3） 。グラジオビアニン A（4）ンの相同性の高さに着目し，これまでに構築したグラジの標的タンパク質は，パネルスクリーニングの結果からオビアニン A の天然物アナログライブラリーについĮ,ȕ - チューブリンであると推定されている。我々の共同（ 2 ）─ 182 ─

グラジオビアニン A をリード化合物とした新規 Ȗ - チューブリン特異的阻害剤ガタスタチン G2 の開発と合成戦略て，Ȗ- チューブリン阻害活性を検討したところ，O7 位に

そこで，① ② について検討したが，活性と物性のバ

7ベンジル基を導入した，O - ベンジルグラジオビアニン

ランスが取れたアナログを見出すことはできなかった。

A（6）は，HeLa 細胞に対する腫瘍細胞増殖阻害活性は弱よって合成経路上の都合により，これまで手つかずでいものの（IC50 = 17.6 μM），100 μM でも Į,ȕ - チューブリ

あった ③ に示したガタスタチン（6）の O6 位を改変したンの重合阻害活性は全く示さず，Ȗ- チューブリン依存的アナログを設計し，合成することにした。

な微小管重合を特異的に阻害することを明らかにした。

本稿ではガタスタチン（6）の O6 位を改変するために，

我々は O7- ベンジルグラジオビアニン A（6）をガタスタ

温和な条件でメチルエーテル基を除去できる反応条件をチン（gatastatin：gamma tubulin activity）と命名し，世確立し，ガタスタチン（6）の問題点を克服したガタス

界初のȖ- チューブリン特異的阻害剤として報告した

10）。

タチン G2（7）を開発したことについて報告する。

このようにベンジル基を導入する位置によって標的タン

２．結

パク質をスイッチできることは大変興味深い。

果

しかし，ガタスタチン（6）は『水や DMSO』への溶解

これまでガタスタチン（6）の O 6 位の改変が手つかず性が低く，動物実験を行うための高濃度溶液の調製が行だったのは，構造活性相関研究に用いていた共通合成中

えず，医薬品や生命現象解明のための試薬として用いる

間体の O6 位に，有機合成化学的に除去が難しいメチル

ためには物性が悪い問題が新たに発覚した。そこで我々

エーテル基を有していたためである。一般にアセタール

は，『ガタスタチン（6）の高いȖ- チューブリン特異的阻基は酸性条件下で除去できるため，保護基として用いら害活性を保持し，より高活性で溶解性を克服した次世代れるが，本合成経路では化合物 7 に無溶媒で BF3·OEt2型Ȗ- チューブリン特異的阻害剤の開発』を計画した。

を作用させ，O7 位のアセチル基をパラ位に転位させる

これまでに申請者らが行った構造活性相関の知見をまFries 転位 12） を行うことで，アセトフェノン 8 を得ていとめると，以下のようになる（Figure 4）。

た（Scheme 1）。そのため，アセタール系保護基，シリ① O 位ベンジル基はȖ- チューブリン阻害に必須（ベンル系保護基だけではなく，アシル基を保護基として用い

ジル基を改変すると，Į,ȕ -, およびȖ- チューブリンのることはできない。実際，O6 位にメチル基以外の保護どちらにも結合しなくなる 11）。よって O7- ベンジル基の導入を検討したが，Fries 転位の条件で損なわれず，

基は改変できない）。

且つ Fries 転位後に除去できる保護基を見出すことがで

7② B 環を嵩高くすると，Į,ȕ - チューブリン重合阻害活性きなかった。よって，O6 位をメチル基として保護した 7は低下する（Ȗ-チューブリン阻害の特異性が向上する？）

を Fries 転位した後，生じた O7 位ヒドロキシ基をベンジ③ O6 位 を 改 変 す る と，Į,ȕ - チ ュ ー ブ リ ン 重 合 とȖ-

ル化した化合物 9 に誘導し，O6 位のメチル基を除去する戦略をとる必要があった。

チューブリンの両方の阻害率が向上する。

しかし，メチルエーテル基のようなアルキルエーテル
OMe
PRGLILFDWLRQSRUWLRQLPSRUWDQWSRUWLRQIRU
MeO
VWURQJF\WRWR[LFLW\

O

B

6

用や強熱が必要であることが多く，この条件で基質が分

O

A

O 7

基からアルキル基を除去するには，強力な Lewis 酸の使O解することが多々ある。そこで，ベンジル基存在下で選OMeO

択的に脱メチル化が行われている例を参考に，アセト

gatastatin (6)フェノン 9 の脱メチル化の検討を行った（Table 1）。まVLJQLILFDQWIRU
JWXEXOLQLQWHUDFWLRQ

ず，Lewis 酸として塩化アルミニウム 13）を用いて反応をFigure 4 Summary of results from our previous structure–activity relationship study of gatastatin (6) and glaziovianin A (4)行った結果，メチル基ではなく，ベンジル基が除去されたアセトフェノン 11しか得られなかった（entry 1）。こ

7KLVZRUNVHOHFWLYHUHPRYDORIPHWK\OJURXSDW2 SRVLWLRQ)ULHVUHDUUDQJHPHQW
MeO6

BF 3āOEt 2

O 7
O

9

OH

70 &

O

MeO

6

HO

7

9

OH

BnCl
K 2CO3
QBu NI
4MeO

6

MeCN, rt

BnO

7

8

O

9

OH

9

O
HO

6

BnO

7

9

OH

10

7

Scheme 1 Fries rearrangement of compound 7

─ 183 ─

（ 3 ）

早川

一郎・畑中

大成・坂倉

彰

Table 1 Study of demethylation of acetophenone 9 at O 6 position


O
MeO

6

BnO

7

O
HO

6

BnO

7

conditions
9

OH

9

9

OH

10

entry

conditions

temp. / time1

10％ w/v AlCl3–MeCN
MeCN

0 − 85 ℃ / 1 dayresults（yield）


 

O
MeO

6

HO

7

9

OH

11

2

p-thiocresol, 60％ NaH
HMPA, toluene

0 − 120 ℃ / 1 day

recovered 9（65％）

Table 2 Study of oxidative demethylation of acetophenone 9 at O 6-position
O
MeO

6

BnO

7

conditions
9

OH

O

O
O

then sat. Na 2S2O 4 aq

BnO

O

9

HO

6

BnO

7

12

9

OH

10

entry

conditions

additive

1

DDQ
acetone/H2O（9:1）–

rt / 2 days

temp. / time

recovered 9（quant）

results（yield）

2（nBu4N）
2Cr2O7
CH2Cl2–rt − 40 ℃ / 18 days

recovered 9（quant）

3

Oxone®
MeCN/H2O（2:1）–

rt / 2 days

10（7％）
recovered 9（55％）

4

PhI（ OAc）
2
MeCN/H2O（9:1）–

0 ℃ / 1 day

decomposed

5

PhI（ OCOCF3 ）2
MeCN/H2O（2:1）–

rt / 18 h

10（32％）
recovered 9（10％）

61 M CAN aq（4 eq）
MeCN–

rt / 2 min

10（35％）

7

1 M CAN aq（2 eq）
MeCN

–

0℃/1h

10（23％）
recovered 9（25％）

8

1 M CAN aq（2 eq）
MeCN

2,6-di-tert-butyl-p-cresol（1 eq）

0℃/1h

10（10％）
recovered 9（80％）

91 M CAN aq（2 eq）
MeCN- -ascorbic acid（1.2 eq）
L（+）

0℃/1h

10（55％）
recovered 9（34％）

れは，強力な Lewis 酸である塩化アルミニウムによってことにした。すなわち，アセトフェノン9の 9 位にもフェベンジル基の方が先に除去されたためだと考えられる。

ノール性ヒドロキシ基を有することに着目し，一旦アセ

一方，塩基として水素化ナトリウム，求核剤として p- チ

トフェノン 9 をパラベンゾキノン中間体 12 へ酸化し，

14）

オクレゾールを作用させて反応を行った（entry 2） 。

チオ硫酸ナトリウムによる後処理でヒドロキノン 10 にしかし，望みの反応は進行せず，アセトフェノン 9 が還元することを計画した（Table 2）。まず，酸化剤として，65％回収された。以上のように酸性または塩基性条件で2,3- ジクロロ -5,6- ジシアノ -1,4- ベンゾキノン（DDQ）15）

C − O 結合の切断を試みたが目的の反応は進行しなかっやビス（テトラブチルアンモニウム）ジクロメート 16）をた。

用いたところ，目的の反応は進行せず，原料が定量的に次に，アセトフェノン 9 の脱メチル化を酸化的に行う（ 4 ）回収された（entries 1 and 2）。一方，酸化剤としてオキ─ 184 ─

グラジオビアニン A をリード化合物とした新規 Ȗ - チューブリン特異的阻害剤ガタスタチン G2 の開発と合成戦略

ソン 17）を用いたところ，目的の反応が進行したものの，ンの分解を抑えていると考えられる。これまでに報告さ2 日間の反応時間に対して目的のヒドロキノン 10の収率れているベンゾキノン誘導体の脱メチル化反応は，高温はわずか 7 ％であった（entry 3）。また，ヨードベンゼ

や強力な Lewis 酸の使用が必要であるため，基質の分解

ンジアセタート 18） を用いたところ，原料が分解したも競争し，低収率であったり，共存する官能基に制限が（entry 4）。一方，ヨードベンゼンジトリフルオロアセ

あったが，この反応は 0 ℃で進行する温和な反応条件で

タート

19）

ある。

を用いてメチル基の酸化的除去を行ったところ， 目 的 の ヒ ド ロ キ ノ ン 10 が 収 率 32 ％ で 得 ら れ た

この反応の開発により，O 6 位の改変が可能になり，鈴（entry 5）。次に一電子酸化剤である硝酸セリウム（IV）

木−宮浦カップリングを鍵反応として，O 6- 改変ガタス

アンモニウム（CAN）20）を用いたところ，目的のヒドロ

タチンである 7, 17, および 18を合成した（Scheme 3）。

キノン 10 が収率 35％で得られ，検討した酸化剤の中で合成した 3 種類の O 6- 改変ガタスタチンの生物活性評

は最も良い収率で得ることが出来た（entry 6）。しかし，価を行ったところ，プロパルギル基を導入した類縁体 7

収率と再現性が低かったため，CAN を用いて反応条件のは，腫瘍細胞増殖阻害活性がガタスタチン（6）よりも最適化を行った。室温にて，短時間で反応が完結したこ

強力な活性を示した（IC50 = 0.80 μM）22）。これはガタスとから，反応温度を 0 ℃にし，より穏やかに反応させる

タチン（6）より 20 倍も強い活性である。また，Į,ȕ -ことで収率が改善できると考えた。しかし原料と目的物

チューブリン重合阻害活性を示さず，ガタスタチン（6）を合わせた回収率がわずかに改善されるのみだった

よりも 1/10 の濃度で微小管核形成を阻害した。以上の（entry 7）。全体の収率が低いことから，生成されたキ

検 討 よ り， ガ タ ス タ チ ン（6） よ り も 活 性 が 強 いγ -ノンが過剰に添加している CAN によって分解している

チューブリン特異的阻害剤を開発することができた。開のではないかと考えた。そこで，CAN の反応性を抑える

発した O 6- プロパルギルガタスタチン（7）を『ガタスタ

ため，ラジカル捕捉剤の添加を検討した。すなわち，

チン G2（G2: second generation）』と命名し，現在フナ

2,6 - ジ - tert - ブチル - p - クレゾール共存下で反応を行った

コシから発売されている 23）。

ところ，CAN の反応性が大幅に低下し，ヒドロキノン

4．まとめ

10 の収率は 10％と低収率だったが，全体の回収率は90％に向上した（entry 8）。次に，L（+）- アスコルビン酸

以上述べたように，我々はガタスタチン（6）を凌駕

共存下で反応を行ったところ，目的のヒドロキノン 10するȖ- チューブリン特異的阻害剤であるガタスタチン

が収率 58％で得られ，原料も 34％回収できた（entry 9）。

G2（7）を開発することができた。ガタスタチン G2（7）以上の検討により，CAN を用いた反応条件では，ラジカを開発するために鍵となったのは，メチルエーテル基をル捕捉剤として L（+）- アスコルビン酸共存下で反応を行有するヒドロキノンを，温和な条件でメチル基を除去でうことで，ヒドロキノン 10 の収率と全体の回収率を大きる反応である。分子設計を行っても，それを合成でき幅に改善することが出来た。

なくては全く意味がない。我々は，構造活性相関研究の知見に基づいて設計したガタスタチン G2（7）を合成するために，温和な脱メチルエーテル化反応を見出すこと

３．考察によって，設計した分子を合成することができた。
ガタスタチン G2（7）はランダムな誘導体合成によっ

このラジカル捕捉剤は Scheme 2 のような反応機構によ21）。すなわち，L（+）- -て，たまたまヒット化合物が見つかったのでは無く，こアスコルビン酸が過剰に存在する CAN によって酸化されまでの構造活性相関研究の結果から 24），論理的分子設れることで残留する CAN が消費され，生成されたキノ計によって開発された分子であることを強調したい。

り効果を示していると考えられる




Scheme 2 Reaction mechanism of CAN oxidation with L - (+) - ascorbic acid─ 185 ─

（ 5 ）

早川

一郎・畑中

大成・坂倉

彰




Scheme 3 Synthesis of O 6-modiﬁed gatastatin derivatives (7, 17, and 18)

我々は O 6 位に導入した官能基はプロパルギル基，アリ付した。スピン結合定数 J は Hz で記載した。13C 核磁気

ル基，およびベンジル基の３種類しか検討していない。

共鳴スペクトル（13C NMR）は，Varian 製 400-MR 型装置

この理由については既報であるため割愛するが，これま（100 MHz）を用いて測定した。化学シフト値は į値（ppm）

での知見から論理的に導き出した官能基である。すなわ

で表記し，内部標準としては測定溶媒のシグナル［CDCl3

ち多くの誘導体を合成することなく，効率的にヒット化（77.0 ppm, 三重線）
］を利用した。高分解能質量スペクト
ル（HRMS）は，Agilent Technologies G6520 QTOF LC/MS

合物を見出すことができた。
ガタスタチン G2（7）は世界初のȖ- チューブリン特異を用い，hexakis（1H,1H,3H-tetrafluoropropoxy）phosphazine的阻害剤であるため，世界中の生化学者から化合物リク（922.00980）と Purine（121.05087）を校正物質として，電エストが相次いでいる。フナコシによると海外展開も開子スプレーイオン化法（ESI）を用いて測定した。

始されたそうである。ガタスタチン G2（7）がまだまだ未解明な点が多い，Ȗ- チューブリンの作用機構解明への5-2

50 mL ナス型フラスコに，アセトフェノン 9（204 mg,

ツールとなることを期待している。

5．実
5-1

酸化的脱メチル化反応

749 μmol）を秤りとり，窒素置換後，アセトニトリル（6.0験mL）に溶解した。この溶液に L（+）
-アスコルビン酸（158

機器分析

mg, 899 μmol）を室温で加えた後，1 M CAN 水溶液（1.50

融点（mp）は，J-SCIENCE 社製の融点測定装置 RFS-10

mL, 1.50 mmol）を 0 ℃で加え，1 時間撹拌した。反応溶を用い，カバーガラスに試料を乗せ，もう一枚のカバー

液に L（+）- アスコルビン酸（199 mg, 1.13 mmol），クロ

ガラスで挟んで測定した。赤外吸収スペクトル（IR）は，

ロホルム（25 mL），及び水（25 ml）を加えた後，有機層

HORIBA 製の分光光度計 FT-720 を用い，塩化ナトリウムと水層に分けた。水層をクロロホルム（30 mL×2）で抽

結晶板に試料を乗せ，もう一枚の塩化ナトリウム結晶板

出し，得られた有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで1

1で挟んで測定した。H 核磁気共鳴スペクトル（ H NMR）

乾燥した。これをろ過し，ろ液を減圧濃縮後，ジクロロ

は，Varian 製 400-MR 型装置（400 MHz）を用いて測定しメタン（5 mL）に溶解した。この溶液に飽和 Na2S2O4 水溶た。化学シフト値は į 値（ppm）で表記し，内部標準とし液（5 mL）を室温で加え，1 時間撹拌した。反応溶液を有て は， 測 定 溶 媒 の 残 留 プ ロ ト ン［CDCl3 : CHCl3（7.26

機層と水層に分け，水層をクロロホルム（6 mL×2）でppm）］を利用した。多重度は，s（単一線），d（二重線），t

抽出し，得られた有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム（三重線），q（四重線），m（多重線，または重なり合ったで乾燥した。これをろ過し，ろ液を減圧濃縮後，粗生成

複雑なシグナル）と略記し，また幅広いシグナルは br と物 を カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー［SiO2 8.0 g, hexane/（ 6 ）─ 186 ─

グラジオビアニン A をリード化合物とした新規 Ȗ - チューブリン特異的阻害剤ガタスタチン G2 の開発と合成戦略

acetone 35:1 → 10:1 → 5:1］で精製し，アセトフェノン 10

シ グ ナ ル は 観 測 さ れ な か っ た。; 13C NMR（100 MHz,（118 mg, 58％）を黄色固体として得た。

į 202.7, 158.6, 152.7, 138.0, 134.9, 128.9（2C）,
CDCl 3）

mp : 159–161 ႏ; IR（neat）
3566, 3020, 2974, 1699, 1635,

128.8, 128.0（2C）, 114.1, 112.6, 100.8, 71.2, 26.5; HRMS

1506, 1458, 1219 cm ; H NMR（400 MHz, CDCl3）į 12.46

m/z [M+H]+ 259.0967, calcd for C15H15O4 [M+H]+（ESI）（s, 1H）, 7.43–7.40（m, 5H）, 7.24（s, 1H）, 6.53（s, 1H）, 5.14

259.0970.

–1 1＊（s, 2H）, 2.54（s, 3H）. 1 つのヒドロキシ基のプロトンの引用文献
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