アルツハイマー病の疾患修飾薬の現状
Current Status of Disease-Modifying Drugs for Alzheimer’s Disease
東京都健康長寿医療センター病院脳神経内科

岩田 淳*

ついにその日が来たというのが第一印象だった。

量を投与された患者のデータが加わった事が一点で2021 年 6 月 7 日（日本時間 8 日）にアメリカ食品医ある。また、2本あった治験のうち有効性が認められ薬品局（FDA）がバイオジェン社とエーザイ社が共たのはEMERGE試験のみであり、今までFDAが課し同で開発していた ADUHELM（一般名 Aducanumab/てきた2本の治験の両方で有効性を認めるという要アデュカヌマブ）について、脳内のアミロイドβプ件を満たしていなかったことがもう一点である。こラークを減少させることにより、アルツハイマー病のため、前述した諮問委員会では科学的にみて本薬（AD）の病理に作用する初めてかつ唯一の AD 治療剤が承認に値しないという意見が優勢となったわけ

薬として、迅速承認したことが発表された。

である。

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本薬剤の開発の経緯は紆余曲折を経ている。全世

EMERGEとENGAGEは20カ国348施設で3,285名

界 に お い て 行 わ れ た 第 3 相 治 験 の EMERGE との参加者を擁したプラセボ対照無作為化二重盲検試

ENGAGE試験は、2019年3月21日に独立データモニ

験であった。治験での組み入れ要件はMCI due to AD

タリングコミッティにより行われた無益性解析の結もしくはADによる軽度認知症で、MMSEは24-30、果、主要評価項目が達成される可能性が低いと判断

CDR-globalは0.5であり、アミロイドPETによる脳内されたことに基づいて中止された。
しかし、その後、Aβ蓄積の確認が必須であった。投与期間は18ヶ月

10月22日になって突如EMERGE試験が、Aducanumab

で プ ラ セ ボ 群 、 低 用 量 群 （ 6mg/kg ）、 高 用 量 群の高用量投与群がプラセボ群と比較して、統計学的（10mg/kg）の1：1：1の割付であり、主要評価項目に有意な臨床症状の悪化抑制を示し、主要評価項目はCDR-SBであった。EMERGE試験ではCDR-SBが高を達成したことが発表され、2020年7月にFDAヘの用量群でプラセボに対して23%低下抑制効果を認め承認申請が完了した。世界初のアルツハイマー病のた（P=0.01で統計的に有意）。副次評価項目のMMSE疾患修飾薬となる可能性が示されたため、FDAは迅

では15%、ADAS-cog13では27%、ADCS-ADL-MCI速審査の対象とすることを決定し、11月には早期にでは40%といずれも有意な悪化抑制効果を認めたが、専門家による諮問委員会が開催されたが、その場でENGAGE試験ではいずれの評価項目でも有効性はは後に述べる理由から有効性について圧倒的に反対認められなかった。この理由はバイオジェン社とエ票が多い結果となった。FDAは当初2021年3月7日まーザイ社によればEMERGE試験ではENGAGE試験でに承認するかを決定すると発表していたが、そのと比べて高用量を投与される機会のあった参加者が後追加データを開発者に要求し、6月7日までに承認少なかったためとされ、ENGAGE試験でも高用量群するかどうかを発表することが決まっていた。本薬では、組み入れが遅くてデータセットの小さかった剤の承認がこうまで二転三転した理由は、まずは無EMERGE試験と同様のトレンドを認めたことから益性解析が行われた時点でのデータ（2018年12月26

本薬剤には有効性があるとされた。これは、これら日時点）と最終的に有効性が認められたとされるデの治験が途中でプロトコル変更及び無益性解析によータ（2019年3月20日時点）には差があり、より高用る治験の中止があり、後述するARIA-H（amyloid* Atsushi Iwata: Department of Neurology, Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital- 6 -アルツハイマー病の疾患修飾薬の現状related imaging abnormality-hemorrhage）, ARIA-E

今後日本で承認された場合、適正使用が強く推奨（amyloid related imaging abnormality-edema/effusion）されるだろう。治験での組み入れ要件はMCI due toのリスクの高いAPOE ε4保因者に対する投与量のADもしくはADによる軽度認知症で、MMSEは 24-30、漸増がおこなわれていたことにより発生した総曝露CDR-globalは 0.5であり、アミロイド PETによる脳内量の差とされている。

Aβ蓄積の確認が必須であった。この要件を踏襲す

一方で、この承認の影には大きな問題も潜んでいる形で投与対象が決定される事が想定される。つまる。まずはその費用である。当初よりも値下げされりそれに合致しなければ全て適応外処方と見なされたとはいえ、本薬剤の年間費用は$28,000、即ち日ることが想定されるわけで、専門医としてはこの要本円にして300万円強であり、果たしてこの薬剤が件を厳格に適応するある意味での「勇気」を持つ必

その費用に見合うものであるかという問題がある。

要性を感じている。また、血管壁に存在するAβに前述したようにCDR-SBの抑制効果は18ヶ月で23%対する反応の結果、出血（ARIA-H）、脳浮腫（ARIA-E）

すなわち0.4ポイント、MMSEは15%すなわち0.5ポを生じる事が既に示されており、それぞれを発症しイントである。この差だと専門医レベルでもこの差た際には適切な対処を求められる事、またそもそもを「実感」する事は困難かもしれない。勿論本薬剤

それらのリスクの高い脳アミロイド血管症併発例にの機序から、更に長期に投与を続ければ差がさらに対する適切な評価が求められるだろう。

開いていくことは期待されるので一概には言えないずれにしても、このような薬剤がFDAにより承いかもしれないが、今までの治験の結果から抗Aβ認されたことは患者、家族には福音であり、昨年末薬は病期が進行した場合効果がないとされているに申請の出されたPMDAの承認も待たれる。また、ため、今後の慎重な評価が必要だろう。事実、FDA現在開発が行われている同様の機序を持つ薬剤は手放しで承認したわけではなく、開発者に対してDonanenamb（Eli Lilly）、Gantenerumab（Roche/Chugai）、は市販後に有効性を確認するさらなる治験を課し

Lecanemab（Eisai）の開発にも弾みがつくことも大ている。全世界において引き続き有効性を証明する

いに期待される。最大のポイントとしては、この様治験が始まる予定である。つまり、疾患修飾薬の登な機序の薬剤が社会に登場したという事実であり、場は認めるが、その根拠はアミロイドβの脳内蓄積

今後更に効果の高い薬剤の開発の礎になったと捉え量を減少させるという、あくまでもサロゲートマーることが現状では正しい認識なのかもしれない。

カーに対する有効性であり、それが本当に認知機能
この論文は、2022 年 3 月 26 日（土）第 24 回北海の悪化抑制に繋がるのかは引き続き検証せよということである。

道老年期認知症研究会で発表された内容です。

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