2017/6/13

ヒト受精胚（⼈の⽣命の萌芽）の運命と⾒⽅

内容
受精
着床

⽣殖細胞系列の遺伝学的改変の現状と受精

１．医療コンセプトと歴史

1週

8週

12週

胚

1週

22週
胎児

8週

12週

40週 出⽣
新⽣児

22週

出⽣

着床できず

倫理的・社会的問題

流産

２．ミトコンドリア（DNA）操作

人工妊娠中絶３．ゲノム編集2017年 ６⽉１６⽇

立場A

神⼾⼤学⼈⽂・社会科学系融合研究領域

立場B

４．ELSI

北海道⼤学 ⽯井 哲也

立場C

213

ヒト遺伝学的改変

問い

⽣殖細胞系列の遺伝学的改変をめぐる議論• 1975年 アシロマ会議 組換えDNA実験の⾃主規制• 1982年 ⼤統領倫理委員会Splicing Life報告書: 遺伝性と⾮遺伝性• 1990年 初の体細胞遺伝⼦治療実施（⽶）︓ADA-SCID• 1997年 初の⽣殖細胞系列mtDNA改変による不妊治療（⽶）• 1998年 UCLAシンポジウム“ヒト⽣殖細胞系列の改変”• 1999年 OTC⽋損症遺伝⼦治療後に被験者死亡（⽶）• 2000年 AAASレポート“ヒト遺伝性遺伝⼦改変”• 2002年 X-SCID遺伝⼦治療後に⽩⾎病発症により被験者死亡（仏）初のWADA シンポジム“遺伝⼦ドーピング”• 2003年 初の遺伝⼦治療製剤承認（中国）︓Gendicine• 2012年 ⻄欧初の遺伝⼦治療製剤承認（EU）︓Glybera• 2014年 初の体細胞ゲノム編集HIV治療の論⽂報告（⽶）︓ZFN• 2015年 疾患遺伝予防⽬的のミトコンドリア置換が合法化（英）ヒト受精卵ゲノム編集の論⽂発表（中国）
国際ヒト遺伝⼦編集サミット（⽶）• 2016年 第⼆のヒト受精卵ゲノム編集の論⽂発表（中国）• 2017年 NASEM報告書︓ヒトゲノム編集︓科学、倫理、ガバナンス（⽶）

〇介⼊対象• 私たちは、全員、同意なくこの世に⽣まれ、そして⾃⼰の⽣殖について決定するようになる• 細胞︓体細胞、⽣殖細胞系列• ゲノム︓核（nDNA, 常染⾊体遺伝、伴性遺伝）、ミトコンドリア（mtDNA,⺟系遺伝）• スタンダードな⽣殖医療は、親となる夫婦が通常同意する〇リスク管理
改変結果が①⻑期間体内に留まる、②次世代へ伝承しうる↔ 薬剤は体内動態（ADME）を基に評価・管理可• 重⼤な遺伝学的介⼊を伴う⽣殖医療の場合、親が同意すれば、いかなる⽬的でも正当化されるか〇社会的観点• 価値︓⻑期の寛解、治癒、予防• その正当化に際する前提条件は何か• 悪影響︓重⼤な健康被害、社会的⽬的への転⽤
45612017/6/13

ヒト⽣殖細胞系列の遺伝学的改変

ミトコンドリア、進化、性⽣殖細胞系列の遺伝学的改変
出⽣⼦の全⾝（⽣殖細胞含む）に⼤きな影響をもたらしうる.
遺伝⼦疾患の着床前予防への利⽤が想定されてきたが、世界初の臨床応⽤は不妊治療を⽬的とした.
倫理的、社会的観点からの批判も:• 将来世代に取り返しのつかない悪影響をもたらす• “⾃然法” や “神聖法”に反する• エンハンスメント等の社会的害悪をもたらす

遺伝学的改変かくして、欧州を中⼼に、ヒト⽣殖細胞系は改変すべきではないとする
コンセンサスが形成されていった。
7Ooplasmic transfer 卵⼦細胞質移植

Baylis F, Robert JS: The inevitability of genetic enhancement technologies. Bioethics (2004)
818(1):1‐26.

卵⼦細胞質移植による不妊治療の顛末

Lancet 350, 186‐187 (1997)

Step2.

Step3.

Step4.

Aspiration of
an immobilized
spermatozoon

Aspiration of approx. 5‐15%of donor cytoplasm using
the same pipette

Injection of donor cytoplasm
with a spermatozoon

Culture the fertilized
oocyte for embryotransfer

Patient’s mature oocyte

患者MII卵子Recovery

核画分

FDAが介⼊し、以後、医療としては実施せず、臨床試験として申請するように指導。

Enucleatedoocyte

ドナーMII卵子卵患者夫婦の受精卵

DiscardRecovery

ドナー
受精卵

DiscardRecoveryRecovery

Enucleatedoocyte

Karyoplast

核画分

2016年10⽉、出⽣⼦のフォローアップが報告されたが、⼀部家庭は回答せず。

Pronuclear transfer (PNT)
前核移植

Enucleatedzygote

核画分

Karyoplast

Karyoplast

再構成卵子

再構成受精卵Zygote with heteroplasmy

10Ishii, T. Ed. Schatten H. Human Reproduction: Updates and New Horizons (2016)

Spindle nuclear transfer (SNT)
紡錘体核移植ドナー
GV 卵子

Discard

ミシガン州在住。
⽶国で卵⼦細胞質で⽣まれた17⼈の⼀⼈。
健康なティーンエージャーにみえる。
Donor matureoocyte

患者
GV卵子

また、同時期に⽣まれた⼦で発達障害の診断を受けたケースも。
Alana Saarinen.

9ミトコンドリア置換（MR）
GV transfer
卵核胞移植

⼀⽅、妊娠中にターナー症候群が確認されたケースが⼆件おき、⼀⼈は流産、もう⼀⼈は減胎された。

発⽣能の劣る卵⼦の原因は細胞質にあるであろう。ドナー卵⼦の細胞質を移植して正常化を試みた。
医療として実施。
Step1.

卵子中mtDNA 200,000‐300,000 copies, approx. 30 mtDNA haplo‐groups
Ishii, T. Ed. Schatten H. Human Reproduction: Updates and New Horizons (2016)

Ishii T: Reproductive medicine involving genome editing: Clinical uncertainties andembryological needs. Reproductive biomedicine online (2017) 34(1):27‐31.

再構成卵子
11Ishii, T. Ed. Schatten H. Human Reproduction: Updates and New Horizons (2016)122

2017/6/13

MRの経緯
90年代後半

英国︓MRを巡る議論

The Human Fertilisation and Embryology(Mitochondrial Donation) Regulations 2015

PNTによるMR医療の提唱

2005年 筑波⼤グループがマウス疾患モデルを⽤いてPNTによるミトコン
ドリア病の発症予防を提唱
2009年

英国は⽣殖細胞系列遺伝学的改変の合法化の先例をつくった。

⽶国Oregon⼤グループがサルでMSTを実施、仔の出⽣を報告• 重篤な遺伝病の遺伝予防⽬的• キャリアー夫婦の選択肢の⼀つ• ライセンス付与クリニックで実施• フォローアップを求める• 年間10－20程度の提供

2010年 英国Newcastle⼤グループがヒト胚を⽤いたPNTを実施、mtDNA解析結果について報告
2012年 ⽶国Oregon⼤グループがヒト卵⼦を⽤いたMSTを実施、ES細胞のmtDNAについて報告
2012年 ⽶国NYSCFグループが、ヒト卵⼦を⽤いたMSTを実施、ES細胞解析でヘテロプラスミー消失を報告
2013年英国HFEAがMRの法的解禁を進⾔

2015年

英国議会がMRの合法化を決定、HFEA規制下での限局実施“安全でないとは結論できない”
Sharon Bernardiは、Edward を含めて、これまで７人の子供を失った。
全てミトコンドリア病のためである。
1413

15

http://www.bbc.com/news/magazine‐28986843

MRの倫理的問題

US NASEM︓MRは臨床試験として容認可

mtDNAの想定外の挙動

1. ドナー卵⼦(胚)をそのまま使えばいいではないか
2. MRに必要な卵⼦を倫理的に調達できるのか
3. 3⼈の遺伝的親から出⽣した⼦のアイデンティティ
4. ⼆⼈の⼥性が関与する卵⼦や受精卵の再構成
2016年2⽉、FDAの諮問を受けた検討の報告書を
MRは臨床試験ならば⼀定制約の下、実施は許容しうる。
制約︓①親は重症なミトコンドリア病のキャリアー、②当⾯、胚移植は男性胚に制限、③フォローアップは少なくとも数年必要。
16

5. 疾患予防⽬的での解禁が他⽬的での利⽤へ滑落︖
6. どのくらいの期間フォローアップすべきなのか
Ishii, T. Reproductive BioMedicine Online 29,150‐155 (2014).

2016年、置換後、細胞分裂につれて、数％残存している変異型mtDNAが再び増える現象が相次いで確認された。
特定ハプロタイプの⼥性から卵⼦提供してもらう必要がありそうだ。
そもそも、英国は前臨床研究のデータが⼗分でないのになぜ合法化︖

17183

2017/6/13

世界初のSNT︓ミトコンドリア病予防⽬的だが・・・

メキシコ法の下の規制は不妊治療の臨床試
験のみ許可しており、このSNTは違法だ。

•mtDNA ハプログループ
⼥性(I)
卵⼦ドナー (L2c)•

結局、両親は⼦のフォローアップ検査を断った

PNTを不妊治療⽬的へ…

世界初のSNT︓ミトコンドリア病予防⽬的だが・・・

2016年9月報道
メキシコでミトコンドリア病予防目的のSNTが実施され、男の子が生まれた。

2017年1月報道 ウクライナで不妊治療目的のためのPNTが実施され、生産した。
今後も臨床研究として実施していくという。まだ、論文発表はなし。

医師らは医学的、法的観点から反論できるだろう。逆にSNTを不妊治療に使う恐れが明らかになった。

John Zhang: 米国NYの医師。2003年、中国で不妊治療を目的にPNTを実施、三つ子は生誕なく死亡。
Zhang J, et al. Live birth derived from oocyte spindle transfer to prevent mitochondrial disease.
Reprod Biomed Online. 2017 Apr;34(4):361‐368.

https://www.newscientist.com/article/2118334‐first‐baby‐born‐using‐3‐parent‐technique‐to‐treat‐infertility/
192120CRISPR/Cas9で２つの遺伝⼦が破壊されたサル

ゲノム編集︓⼈⼯DNA切断酵素
DSBHDR

2016年8⽉、⼤阪のクリニックが、
AUGMENT︓⾃家⽣殖細胞ミトコ
ンドリアエネルギー移植法を実施して、すでに⼆⼈妊娠しているとプレス発表。

Deletion

Insertion

遺伝⼦修復 (あるいは変異型遺伝⼦のコピー)
Exogenous DNA

しかし、厚労省は遺伝⼦治療等臨床研究指針 第七 ⽣殖細胞等の遺伝的改変の禁⽌ には当たらないという。

遺伝⼦挿⼊
Exogenous gene

⾼効率, 多⽤途性,
22

NHEJ

遺伝⼦破壊

多重改変

サル受精卵にCas9 mRNA/gRNAを導⼊し、胚段階で最⾼40％の改変効率、そしてゲノム中の84か所を調べた限りオフターゲット変異は無かった。

オフターゲット変異、染⾊体異常、モザイク
23

23

Niu Y et al. Cell 2014, 836:-843

上海科学⼤学 ⻩⾏许准教授 提供2442017/6/13

ヒト受精卵を作り、ゲノム編集で変異を修復

ヒト受精卵ゲノム編集を実施した研究者

A. 受精卵ゲノム編集
人工DNA切断酵素注入

生検とDNA検査

2017/05/25 NHK総合 【おはよう⽇本】
中国“世界初”ゲノム編集・ヒトになり得る受精卵で無事誕生？
体外受精（顕微授精）

遺伝子改変
胚盤胞

胚盤胞（4～5日）(3日ごろ)

受精卵

体外受精（顕微授精）

B. 卵子ゲノム編集

遺伝⼦変異を持つ男性から提供うけた精⼦を使ってヒト受精卵 20個作り、Cas9タンパク質/gRNAを注⼊。

C. 精子幹細胞ゲノム編集
生検

遺伝子改変
人工DNA切断酵素
卵子選別

注入

純化

精子幹細胞

3⽇⽬にDNA検査したところ、20個の胚の中で⼀つは変異が修復され、かつ調べた範囲ではオフターゲット変異はなかった。

卵子採取

Tang L. et al. Mol Genet Genomics

2017, doi:10.1007/s00438-017-1299-z

2526

⽣殖細胞系列編集の臨床応⽤︓代表的意⾒

全⽶科学アカデミー、中国科学アカデミー、英国ロイヤルソサイエティー主催

国際ヒト遺伝⼦編集サミット

Dec 1-3, 2015. Washington D.C.

遺伝子改変
精子幹細胞

Day 3 Session ‘Interrogating Equity’28

27

サミット2015の結語とは異なるトーン

Kyle Orwig︓精⼦幹細胞の改変が有望
George Daley:ハンチントン病等の予防
George Church:ミトコンドリア病等の予防、近親婚者での使⽤
Sharon Terry:患者団体として必要性を唱える

Rudolph Jaenisch:変異修復の低効率、モザイク
Jonathan Kimmelman:リスクVSベネフィット、倫理的観点
Philip Campbell︓安全性、規制適合性、社会的議論を考慮

反対派
••
•

遺伝子改変

Ishii T. Brief Funct Genomics.16:46‐56 (2017).

•“clinical trials using
heritable germline
genome editing shouldbe permitted”•“only within a robustand effective
regulatory framework”

慎重派
••
•

TCAGTTTTCCCG

全⽶科学アカデミー最終報告書2017

推進派
••
•
•

DNA検査

精巣移植

卵子

人工DNA切断
酵素導入

Hille Haker:技術で⾎縁を求めるのは権利ではない、臨床応⽤は禁⽌にEric Lander︓疾患遺伝予防は⼀部考えられるが、説得⼒ある⽬的でない
Ruha Benjamin:⼈々の形質が疾患に変わり、改変標的とされる恐れ
293052017/6/13

国際規制環境: 39か国

ヒトゲノム編集︓⽬的、利益、リスク
A• Red: 法的禁⽌ (24か国)〇遺伝⼦疾患発症予防︓親より⼦・遺伝⼦疾患のない、順調な⼈⽣スタート
・予防失敗、別の疾患の発症• Pink: 核ゲノムDNAについて法的禁⽌ (英国)
*英国は今年2⽉,ミトコンドリア移植を合法化 (2015年10⽉29⽇施⾏).

〇遺伝⼦変異による不妊の治療︓⼦より親• Faint pink: 指針による禁⽌(中国, インド, アイルランド、⽇本)

・遺伝⼦改変による遺伝的つながりのある⼦の追求
・発⽣停⽌、流産・死産、先天異常児• Light-grey: 禁⽌はせず、制限のみ (USA).

〇社会的利⽤（デザイナーベビー）︓⼦より親・親の希望の外観、運動能⼒などをもつ⼦の追求
・先天異常、家族不和、乱⽤による社会混乱

Legal prohibition• Grey: 法的取り扱いがあいまい (9か国)

Legal prohibition (UK)
Prohibition by guidelines

Restrictive (USA)＊着床前診断は疾患予防→不妊治療→性別判定（海外）と⽬的は拡⼤

Ambiguous

3132

33

Ishii, T. Briefings in Functional Genomics 2015; 10.1093/bfgp/elv053

ヒトに関するクローン技術等の規制に関する法律

我が国における⽣殖医学関連規制
ヒトに関するクローン技術等の規制に関する法律（平成12年法律第146号）
⽂科省・厚労省「ヒト受精胚の作成を⾏う⽣殖補助医療研究に関する倫理指針」（平成26年）
⽂科省・厚労省「ヒトゲノム・遺伝⼦解析研究に関する倫理指針（平成29年改正） ＊個⼈情報保護法改正
厚労省 遺伝⼦治療等臨床研究に関する指針（平成27年）第七 ⽣殖細胞等の遺伝的改変の禁⽌⽂科省・厚労省「 ⼈を対象とする医学系研究に関する倫理指針 」（平成26年）
⽇本医学会「医療における遺伝学的検査・診断に関するガイドライン」 （平成23年）

⽇本における⽣殖細胞系列の遺伝学的改変
ELSI

3435

〇ヒトにクローン技術を適⽤する問題点
１．「⼈の尊厳の侵害」 → ⼈間の唯⼀性の崩壊、⼈の道具化
２．「社会秩序の混乱」 → 家族秩序の混乱
３．「安全性の問題」 → 動物実験で死産・過⼤児等が多く安全性が未確認〇規制• 法律で⺟胎への移植が禁⽌されている胚①⼈クローン胚、ヒトの亜種︓②ヒト動物交雑胚、③ヒト性集合胚、④ヒト性融合胚•特定胚指針で⺟胎への移植が禁⽌されている胚
⼀卵性多児の⼈⼯的⽣産︓⑤ヒト胚分割胚、⑥ヒト胚核移植胚、⑦ヒト集合胚⼀部ヒト要素をもつ動物性胚︓⑧動物性融合胚、⑨動物性集合胚

⽇本ではMRの臨床実施は規制対象でない部分がある。

366

2017/6/13

MRの倫理的問題

厚労省の⾒解⽇本︓⽣殖医療の超⼤国

第四回 日本学術会議 医学・医療領域におけるゲノム編集技術のあり方検討委員会

1. ドナー卵⼦(胚)をそのまま使えばいいではないか〇厚⽣労働省 厚⽣科学課 「遺伝⼦治療等臨床研究に関する指針 H27年」

表 1. 主要国における⽣殖医療データ（2010年）

・⽯井︓第七 “⽣殖細胞等の遺伝的改変の禁⽌“について、例えばタンパク質でのCas9導2. MRに必要な卵⼦を倫理的に調達できるのか⼊の場合は禁⽌にあたらないのか。
・厚労省︓そもそもゲノム編集技術は”遺伝⼦治療”の定義に当てはまらない場合がある。

3. 3⼈の遺伝的親から出⽣した⼦のアイデンティティ

・⽯井︓⾃家⽣殖細胞ミトコンドリアエネルギー移植法AUGMENTは既に臨床応⽤されているが、本指針に該当しないのか。

4. ⼆⼈の⼥性が関与する卵⼦や受精卵の再構成

・厚労省︓“遺伝⼦治療”に当てはまらない。AUGMENTについては、⽇産婦学会は、「⼈を対象とする医学系研究に関する倫理指針」に準じた⼿続きで倫理審査委員会を⾏い⽇産婦への報告を求めたものと聞いており、それを尊重している。

5. 疾患予防⽬的での解禁が他⽬的での利⽤へ滑落︖→⽇本では⽣殖細胞系列遺伝学的改変の臨床実施は規制対象でない部分がある。⼀⽅

6. どのくらいの期間フォローアップすべきなのかで、内閣府⽣命倫理調査会では、遺伝⼦治療等指針でヒト受精胚ゲノム編集の臨床応⽤

国クリニック数

総治療回数

⼈⼝100万⼈当たりの治療回数

採卵当たりの⽣産率（％）

⽇本

591

242,833

1,911

19.9

⽶国

474

176,214

574

59.2

イタリア

202

56,419

971

20.7

ドイツ

124

75,701

919

32.6

ロシア

116

54,219

387

33.1

フランス

107

85,122

1,329

29

英国

72

57,482

941

39

カナダ

28

17,926535

45.9は禁⽌されていると説明されてきたが、これは全ての事例を網羅したものではない。
37

Ishii, T. Reproductive BioMedicine Online 29,150‐155 (2014).

38

Dyer S, et al. Hum Reprod. 2016 Jul;31(7):1588-609.

配偶⼦提供と特別養⼦縁組

2016年2⽉、⽇本全国の男⼥20〜49歳を対象に調査した（回収2127⼈）。
⼦がほしいと答えた1647⼈(68%)に不妊の場合の家族形成の選択を尋ねた。

配偶⼦提供と特養制度は⼦と⾎縁はないが、検討すべき代替法

特別養子縁組のみ
0.4%無回答
検討する

•
••

4.0

不妊治療を受け、授からなければ%特別養子縁組を検討する
16.8%

この状況で、MRやゲノム編集を社会導⼊すれば、
•

1647⼈

「あてはまる」と「ややあてはまる」の総計
・⼦との⾎縁 81.2％
・妻が出産 77.4％
・健康な⼦ 85.9％
・⼦の性別 13.3％

現在、⽇本には公的な配偶⼦提供制度、規制はない
JISART卵⼦提供実績76件、37⼈（07〜17年）
近年、不妊治療での⾎縁志向、特養制度検討せずの傾向

46.9%
あきらめる

⽣殖補助医療を受ける際、重視する点

39

•

31.9%

•
不妊治療を受け、授からなければあきらめる⽬的の改変に失敗し、⼈⼯妊娠中絶が⾏われる・・・→Human reproductionではなくHuman production
想定外の先天異常をもった出⽣⼦が⽣まれる・・・→完全な救済不可能、Wrongful birth 訴訟
普及が進むにつれ、⾎縁志向に⼀層拍⾞がかかり特養制度は崩壊するか

⽣殖細胞系列遺伝的改変を⽣殖医療の規範が乏しい⽇本へ導⼊することは、危険な社会実験。
40

41

http://www.mhlw.go.jp/file/05‐Shingikai‐11901000‐Koyoukintoujidoukateikyoku‐Soumuka/0000147429.pdf

42

7

2017/6/13

臨床試験におけるフォローアップ

⽣殖細胞系列の遺伝学的改変︓喫緊の問題

Ishii T.
Peer commentary: Mitochondrial replacement techniques and Mexico's rule of law: on thelegality of the first maternal spindle transfer caseJ Law Biosci lsx015. Published: 09 May 2017. doi: https://doi.org/10.1093/jlb/lsx015

英国MR規制はクリニックにフォローアップ計画提出を義務化•••••

謝辞と最近の論⽂

Ishii T.
Germ line genome editing in clinics: the approaches, objectives and global society.
Brief Funct Genomics. 2017 Jan;16(1):46-56.

⻑期フォローアップが必要だが、どの程度の期間か世代にまたがるフォローアップは実⾏性あるか
出⽣⼦の⽣涯にわたるフォローアップは強制は困難ではないか
NASEM報告書は少なくとも数年必要とするが、中⾼年発症疾患の予防の場合は不適当
親が参加同意しても、あとで撤回する可能性もIshii T.
Reproductive medicine involving genome editing: clinical uncertainties and embryologicalneeds. Reprod Biomed Online. 2017 Jan;34(1):27-31.
Ishii T.
5. Mitochondrial Manipulation for Infertility Treatment and Disease Prevention
Human Reproduction: Updates and New Horizons Ed. by Heide Schatten
Published Online: 30 DEC 2016. doi: 10.1002/9781118849613.ch5

合理的、倫理的フォローアップ⽅針なく実施することは無責任。

研究費 科研費基盤C 26460586＊岩波新書 新⾚版1669 ゲノム編集を問う - 作物からヒトまで 7⽉20⽇発⾏
tishii@general.hokudai.ac.jp4344458