仙台医療センター医学雑誌 Vol. 14, 2024

最近の血液がん治療について

総説
最近の血液がん治療について
和泉透
国立病院機構仙台医療センター

臨床研究部長抄録
血液がん（造血器腫瘍）は他の固形腫瘍に比べ化学療法への感受性が高いことが特徴である。今回は血液がんのうち白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫についてその病態や管理、ならびに最近の治療の進歩について概説する。白血病には急性骨髄性白血病 (AML)、急性リンパ性白血病（ALL）、慢性骨髄性白血病（CML）、慢性リンパ性白血病（CLL）の 4 病型が含まれるが、今回は比較的頻度が高い AML、ALL、CML について主に述べる。いずれの病型においても分子標的薬の導入が進んでいるが、最近は強力な化学療法が実施できない（高齢者など）AML に対する BCL-2 阻害薬などの導入などが進んでいる。悪性リンパ腫にはホジキンリンパ腫（HL）と非ホジキンリンパ腫（NHL）が含まれ、NHL は血液がんの中で最も多くみられる病型である。B 細胞性 NHL では抗 CD20 抗体であるリツキシマブの導入により予後が改善されたことは周知の通りであるが、最近では HL や NHL に対する抗体薬物複合体（ADC）の導入が期待されており、治療方針が大きく変わる可能性がある。多発性骨髄腫（MM）は大量化学療法の有用性が証明されたことで若年者例の予後が改善したが、さらにサリドマイドの導入を契機に新規治療薬の開発が進み、10 種類以上の薬剤が承認され治療方針が大きく変わった。キメラ抗原受容体導入 T 細胞（CAR-T）
療法は若年者 ALL、難治性 NHL の一部、難治性 MM に対し保険適応となり、今後導入が進んでいくと考えられる。しかしこれら新規治療薬はおしなべて高価で医療費の増大に関連し、今後は医療経済学的な視点からの検討も必要と考える。最後に最近のコロナ禍は血液がん診療の現場にも大きな影響を与えており、現状と問題点についても述べたい。
キーワード：白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、COVID-19（2024 年 5 月 26 日受稿、2024 年 5 月 26 日受理、連絡先：和泉透・仙台医療センター血液内科）

白血病についてはじめに
現在も日本人の死因の第Ⅰ位であるがんの中で、白血病はその名前の通り当初は「血が白くなる病血液がん（造血器腫瘍）の発症率は意外と高く、特気」であり、最初に命名したのは高名な病理学者のに悪性リンパ腫は男女とも上位 10 位以内に入ってルドルフ・ウィルヒョウとされる。最初の報告例はいる。また血液がんは他の固形腫瘍に比べ化学療法巨大な脾腫を伴っており、現在でいうところの慢性への感受性が高いことが特徴で、近年は特に分子標骨髄性白血病（CML）と考えられる。このほか白的薬を中心に新規薬剤の開発が盛んに進んでいる。

血病には急性骨髄性白血病（AML）、急性リンパ性

今回は血液がんのうち白血病、悪性リンパ腫、多発白血病（ALL）、慢性リンパ性白血病（CLL）の計性骨髄腫についてその病態や管理、ならびに最近の4 病 型 が 含 ま れ る が、 今 回 は 比 較 的 頻 度 が 高 い

治療の進歩について概説したい。

AML、ALL、CML について主に述べる。白血病は25仙台医療センター医学雑誌 Vol. 14, 2024

最近の血液がん治療について
表１．CMLに対する分子標的薬

人口 10 万人あたり男性 8.2 人、女性 4.9 人の発症率とされ、成人（国内）では急性白血病：慢性白血特徴

使用上の注 意 点 （ 私 見 ）イマチニブ①最も長く使用されており、エビデンスも豊富である。
②他剤に比べ安価であり、後発医薬品の選択も可能③血中濃度のモニタリングが可能

吐き気や嘔吐、下痢などの消化器症状、浮腫、発疹などの皮膚症状、筋肉痛、肝機能障害、骨髄抑制などがある。

ダサチニブ

BCR-ABL以外の分子にも広く作用

胸水貯留に注意。間質性肺疾患合併例は使えない。血小板機能抑制効果がある（血小板減少例は注意）

病は 4：1、AML：ALL は 4：1、CML：CLL は 1：9 の発症率と考えられている。従って単純計算では
AML:ALL:CML:CLL は 64:16:18:2 の比率となる。

ニロチニブ

BCR-ABL特異性が高い

空腹時に服用。糖尿病、膵炎合併例などでは使いにくい。

ボスチニブ

BCR-ABL、SRCに作用するがCKIT PDGFR等への作用は少ない

下痢への対策が必要。初回治療には未承認。肝障害に注意

急性白血病（AML・ALL）では白血病細胞が骨髄の中で増殖し、正常血液細胞がすべて減少する。この結果として貧血や易感染性、出血傾向が出現し、

ポナチニブ

BCR-ABL変異型にも有効

初回治療には未承認。血管閉塞性事象、肝障害に注意

アシミニブ

ABL1のミリストイルポケットに結合してキナーゼ阻害を示す

初回治療には未承認。
（著者作成）

表 1．CML に対する分子標的薬致命的となる。従来よりこれらの治療には古典的抗表１. AMLに対する分子標的薬（抗体医薬・小分子化合物）がん剤が用いられているが、治療中に強い骨髄抑制を認め治して気になる症例をしばしば経験する。現在もこれら古典的抗がん剤は治療の柱なのだが、最近はいずれの病型においても分子標的薬の導入が進んでいる。若年成人 ALL については、古典的薬剤の一つである L- アスパラギナーゼの増量を含む小いる

作用機序

CD33

抗CD33抗体に抗腫瘍剤であるカリケア
CD33陽性、かつ再発または難治性の急性骨マイシンを結合→カリケアマイシンが腫瘍 髄性白血病細胞に取り込まれ、抗腫瘍効果を発揮。

適応疾患

キザルチニブFLT3

腫瘍の増殖に関連したFLT3を介したシグ 再発または難治性のFLT3-ITD変異陽性の急ナル伝達を阻害性骨髄性白血病

ギルテリチニブ

FLT3

腫瘍の増殖に関連したFLT3を介したシグ 再発または難治性のFLT3遺伝子変異陽性のナル伝達を阻害
急性骨髄性白血病

ベネトクラクス

Bcl-2

アポトーシス抑制効果があるBcl-2 を阻害することにより、腫瘍細胞の細胞死を誘導する。

急性骨髄性白血病

表 2．AML に対する分子標的薬（抗体医薬・小分子化合物）

児型のより強力な化学療法が予後改善につながって
1）

標的分子ゲムツズマブオ
ゾガマイシン（著者作成）

表３．ALLに対する分子標的薬

が、比較的高齢者では分子標的薬の導入が毒性軽減の観点からも有効と考えられる。急性前骨標的分子作用機序

適応疾患

イマチニブ

BCR-ABLBCR-ABLチロシンキナーゼ阻害

髄球性白血病（APL）は播種性血管内凝固（DIC）

フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病

ダサチニブ

BCR-ABLBCR-ABLチロシンキナーゼ阻害を来しやすく、従来は化学療法中に DIC の悪化な再発または難治性フィラデルフィ
ア染色体陽性急性リンパ性白血病

ポナチニブ

BCR-ABLBCR-ABLチロシンキナーゼ阻害

再発または難治性フィラデルフィ
ア染色体陽性急性リンパ性白血病

抗CD22抗体に抗腫瘍剤であるカリケアマ
イシンを結合→カリケアマイシンが腫瘍細胞に取り込まれ、抗腫瘍効果を発揮。

再発または難治性B細胞性急性リンパ性白血病

CD19陽性白血病細胞と細胞傷害性T細胞（CD3陽性）を一過性に架橋し、その結果T細胞を活性化して抗腫瘍効果を発揮する。

再発または難治性B細胞性急性リンパ性白血病

どにより致命的になることが多かった病型だが、イノツズマブオゾガマ CD22
イシン

1990 年代以降は全トランスレチノイン酸（ATRA）

CD19, CD3

ブリナツモマブの導入により、寛解導入が大変容易となり、現在では最も予後がよい急性白血病の一つになった 2）。導表 3．ALL に対する分子標的薬

入当初は ATRA の作用機序は不明であったが、こ（著者作成）

表４．CLLに対する分子標的薬（抗体医薬・小分子化合物）の頃より白血病の病態解析が急速に進み、新規の分子標的薬が登場していく契機となった。本格的な白標的分子作用機序

適応疾患

CD20

結合した腫瘍細胞を補体の活性化、またはエフェクター細胞を介して傷害（CDC,ADCC)。

CD20陽性の非Hodgkinリンパ腫（再発などは問わない）、慢性リンパ性白血病など

る ABL チロシンキナーゼの阻害薬（ABL-TKI）でオファツムマブ CD20

ヒト化ＣＤ２０抗体、キメラ抗体であるリツキシマブ同様

CD20陽性の慢性リンパ性白血病（再発または難治性）あるイマチニブと考えられる 3）。従来 CML は必然

アレムツズマブ

CD52

ヒト化CD52抗体

再発または難治性の慢性リンパ性白血病

イブルチニブ

ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK)

B細胞受容体（BCR)の下流にあるBTKを阻慢性リンパ性白血病、または再発または難治性のマ害することにより細胞増殖抑制効果を発揮す ントル細胞リンパ腫る。

ベネトクラクス

Bcl-2

アポトーシス抑制効果があるBcl-2 を阻害することにより、腫瘍細胞の細胞死を誘導する。

アカラブルチニブ

ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK)

B細胞受容体（BCR)の下流にあるBTKを阻再発または難治性の慢性リンパ性白血病害することにより細胞増殖抑制効果を発揮する。

リツキシマブ血病に対する分子標的薬の始まりは、CML に対す的に移行期から急性転化を来し、骨髄移植が唯一の救命手段であったが、本剤の登場後、骨髄移植の実施例は激減したばかりでなく、多くの患者さんが長再発または難治性の慢性リンパ性白血病（著者作成）

表 4．CLL に対する分子標的薬（抗体医薬・小分子化合物）

期 生 存 す る よ う に な っ た。 現 在、6 種 類 の ABLTKI が使用可能となっている（表 1）。ABL-TKI はCML ばかりでなく、フィラデルフィア染色体陽性ついても多くの分子標的薬の導入が進んでおり（表ALL の予後も改善した。このほか強力な化学療法3）、今後さらなる予後の改善が期待される。最後が 実 施 で き な い（ 高 齢 者 な ど ）AML に 対 す るに慢性リンパ性白血病だが、ブルトン型チロシンキBCL-2 阻害薬や FLT3 遺伝子変異陽性例に対するナーゼ阻害薬の導入が進み、高齢者の多い本症におFLT3 阻害薬などの導入が進み（表 2）、これら病いてもより安全に治療ができるようになってきた型では治療成績の改善が認められている。ALL に（表 4）。
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最近の血液がん治療について悪性リンパ腫についてめており、以前に比べ治療成績は確実に向上した。

この疾患にはホジキンリンパ腫（HL）と非ホジしかしながら現在も難治例や再発例は多く存在し、キンリンパ腫（NHL）が含まれ、日本人では NHLそれらへの対策が重要となっている。最近では抗体が血液がんの中で最も多くみられる病型である。悪薬物複合体（ADC）の導入、具体的には HL に対性リンパ腫の治療は第二次世界大戦中のマスタード

するブレンツキシマブベドチン 5）、まだ DLBCL にガスが母体となったナイトロジェンマスタードによ対するポラツズマブベドチン 6） などで、単剤もしるものがはじまりで、その後、誘導体であるアルキ

くは従来の化学療法と併用で治療開発がすすんでおル化剤が使用されてきた（表 5, 表 6）
。その後ながり、今後の治療ガイドラインの変更が予想される。

らくは HL に対しては ABVD 療法、NHL に対して最近導入された分子標的薬について、表 7 に示しは CHOP 療法が標準的化学療法であった。21 世紀た。そのほか急性白血病同様、CHOP に含まれるに入り B 細胞性 NHL では抗 CD20 抗体であるリ

古典的抗がん剤の毒性は強く、治療後心毒性や末梢4）ツキシマブの導入により予後が改善され 、とくに神経障害などに悩まされる症例が多くある。最近のびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫（DLBCL）では腫瘍循環器病学の進歩により、心毒性などの問題がリツキシマブを含む R-CHOP 療法が標準的治療法解決されることが期待される。と な っ て い る。DLBCL や 濾 胞 性 リ ン パ 腫（FL）

表５．ホジキンリンパ腫の治療変遷など B 細胞性NHL は国内の NHL 症例の多数を占

多発性骨髄腫（MM）について
MM は骨病変や腎障害などを合併し、従来の化年代

治療

1940年代以前

放射線治療

学療法では治癒困難な病型である。特に MM では1940年代

アルキル化剤による化学療法

腫瘍細胞が破骨細胞活性化因子（OAF）を産生す

1960年代

多剤併用療法る一方で、骨芽細胞を抑制する因子を産生するため

1992年

標準的化学療法としてのABVD療法の確立

骨吸収が亢進しながら骨新生が抑制されるという、

2014年（国内）

再発難治例に対するブレンツキシマブベドチン（BV) の導入

2016年（国内）

再発難治例に対する免疫チェックポイント阻害薬の導入

他の固形がん骨転移に比べ骨病変が急速に進み、

表６．非ホジキンリンパ腫の治療変遷
初発例に対するBVの導入

重症化するという特徴がある。MM もアルキル化

2018年（国内）

表 5．ホジキンリンパ腫の治療変遷（著者作成）剤の一つである L- フェニルアラニンマスタード（L-PAM）を含む化学療法がながらく標準的な化学療法であったが、平均余命は 3 年程度にとどまっ年代

治療

1940年代以前

放射線治療

1940年代

アルキル化剤による化学療法

1960年代

多剤併用療法の有用性が証明されたことで若年者例の予後が改善

1975年頃

標準的化学療法としてのCHOP療法した。さらにサリドマイドの導入 7） を契機に新規

2002年（国内）

B細胞性リンパ腫に対するリツキシマブ の導入→びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫（DLBCL）に対する標準療法としてのR-CHOP療法ていた。その後 1990 年代に L-PAM 大量化学療法

治療薬の開発が進み、現在では 10 種類以上の薬剤が新たに承認され治療方針が大きく変わった（表表 6．非ホジキンリンパ腫の治療変遷

表8．多発性骨髄腫の治療変遷8）。現在は
MM の平均余命は 6 － 7 年と考えられ、（著者作成）10 年以上の長期生存例も決して稀ではなくなった。
標的分子作用機序

リツキシマブCD20

キメラ抗体、結合した腫瘍細胞を補体の活性化、 CD20陽性の非Hodgkinリンパ腫、慢性リンパ性白血病などまたはエフェクター細胞を介して傷害（CDC,ADCC)。

オビヌツズマブ

CD20Type II ヒト化ＣＤ20抗体、リツキシマブと比べ高 CD20陽性の濾胞性リンパ腫
いADCC効果を認める。

ブレンツキシマブ
ベドチン

CD30

抗CD30抗体に抗腫瘍剤であるMMAEを結合→MMAEが腫瘍細胞に取り込まれ、抗腫瘍効果を発揮。

イブリツモマブ

CD20

抗CD20抗体に放射線同位元素（90Y)を結合→ CD20陽性、かつ再発または難治性の低悪性度リン治療用放射線を腫瘍細胞の直近から照射する。 パ腫

モガムリズマブ

CCR4結合した腫瘍細胞をエフェクター細胞を介して傷 CCR4陽性、かつ再発または再燃の成人T細胞性白害（ADCC)。
血病／リンパ腫

ニボルマブ

PD-1

PD-L１との結合を阻害

ペムブロリズマブ

PD-1

ポラツズマブベドチ CD79ｂン

適応疾患

CD30 陽性のホジキンリンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、末梢性T細胞性リンパ腫

年代

治療

1940年代

放射線治療導入

1970年代

アルキル化剤による化学療法

1990年代

大量化学療法併用自家造血幹細胞移植療法の導入

1998年（米国）

サリドマイドの導入

2000年代以降

治療アルゴリズムへの新規治療薬の導入

再発または難治性ホジキンリンパ腫

PD-L１との結合を阻害

再発または難治性ホジキンリンパ腫

抗CD79ｂ抗体に抗腫瘍剤であるMMAEを結合→MMAEが腫瘍細胞に取り込まれ、抗腫瘍効果を発揮。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（著者作成）

表 7．悪性リンパ腫に対する分子標的薬（抗体医薬）表 8．多発性骨髄腫の治療変遷 （著者作成）

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仙台医療センター医学雑誌 Vol. 14, 2024

最近の血液がん治療について新規治療薬には免疫調節薬、プロテアソーム阻害症例に多いことが分かってきた。感染性を有する状薬、抗体製剤などが含まれる（表 9）。最近のガイ態が続いている可能性があるため、感染対策上の特ドラインではこれら新規治療薬の二剤、もしくは三別な留意を払う必要があり治療選択に大きな影響を剤併用により、治療成績の向上が認められている。

及ぼしている。これら持続するウイルス排出例に対このほかキメラ抗原受容体導入 T 細胞（CAR-T）

する対策が、私ども血液内科医にとっては大きな課

療法は若年者 ALL、難治性 NHL の一部、難治性題となってきている。

MM に対し保険適応となり、今後導入が進んでい振り返るとどの血液がんにおいても 21 世紀にくと考えられる。しかしこれら新規治療薬はおしな入ってからの分子標的薬の登場まで、20 年ほど大べて高価で医療費の増大に関連し、今後は医療経済きな進歩がなかったのが現状であった。新規薬剤は学的な視点からの検討も必要と考えられる。

今後治療成績を大きく改善する可能性が高い一方で、COVID-19 だけではないが新たな有害事象に対する対策が必要になってきていると考える。

• サリドマイド（免疫調節薬；IMiDs)• レナリドミド（IMiDs）（初回治療可）• ポマリドミド（IMiDs）• ボルテゾミブ（ＰＩ）（初回治療可）• パノビノスタット（HDAC阻害剤）• カルフィルゾミブ（ＰＩ）• エロツズマブ（抗体医薬）• イキサゾミブ（ＰＩ）• ダラツムマブ（抗体医薬）（初回治療可）• イサツキシマブ（抗体医薬）表 9．多発性骨髄腫に対する新規薬剤（著者作成）• 長期にわたりウイルス排出が続く状態• 固形がん症例より血液がん症例に多い• 抗CD20抗体やベンダムスチン投与症例に多い• 感染性を有する状態が続いている可能性があり、感染対策上の特別な留意を払う必要がある？
• 治療選択に大きな影響を与えている

表 10．Persistent viral shedding

Sendai Medical Center（著者作成）

文献

コロナ禍と血液がん
最後に最近のコロナ禍の血液がん診療に及ぼした

1 ） Hayakawa F, Sakura T, Yujiri T, et.al.

影響、現状と問題点についても述べる。2020 年 1Markedly improved outcomes and acceptable

月に中国武漢の海鮮市場から発生した新型コロナウ

toxicity in adolescents and young adults with

イルス感染症（COVID-19）は、またたくまに全世

acute lymphoblastic leukemia following

界に広がり、国内でも大流行となった。とりわけがtreatment with a pediatric protocol: a phase

ん治療を受けた患者さんへの影響は大変大きいもの

II study by the Japan Adult Leukemia Studyがあり、この流行ががん診療に多大な影響を与えたGroup. Blood Cancer J. 2014:4: e252.doi:

ことは皆様周知の通りである。血液がん患者におい10.1038/bcj.2014.72.てはワクチン接種にもかかわらず十分な抗体産生が2 ） Asou N, Kishimoto Y, Kiyoi H, et.al. A

得られず、いったん罹患すると重症度も高くなり、

randomized study with or without intensiﬁed

患者さんも医療従事者からみても大変恐ろしいものmaintenance chemotherapy in patients withであることを認識した。現在はさまざまな治療薬がacute promyelocytic leukemia who have

開発され、ワクチン接種も一定の効果を示したこと

become negative for PML-RARalphaから発症頻度は減り、2023 年 5 月からはその取り

transcript after consolidation therapy: the扱いが 5 類感染症に移行している。しかしながらJapan Adult Leukemia Study Group

血液がん患者では長期にわたりウイルス排出が続く（JALSG）APL97 study. Blood 2007: 110: 59-状態（persistent viral shedding）（表 10）がみら66れる事が分かり 8）、固形がん症例より血液がん症例3 ） O’Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et. al.に多いことや抗 CD20 抗体やベンダムスチン投与

Imatinib compared with interferon and low28

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最近の血液がん治療について

dose cytarabine for newly diagnosed chronic-

P o l a t u z u m a b Ve d o t i n i n P r e v i o u s l yphase chronic myeloid leukemia. N Engl J

Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma.

Med 2003: 34:994-1004

N Engl J Med 2022: 286: 351-363

4 ） Coiffier B, Lepage E, Briere J, et.al. CHOP

7 ） Singhal S, Mehta J, Desikan R, et.al.

chemotherapy plus rituximab compared withA ntitumor A ctiv ity of Tha lidomid e in

CHOP alone in elderly patients with diffuse

Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med

large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002:

1999: 341: 1566-1571
8 ） Avanzato VA, Matson MJ, Seifert SN, et.al.

346: 235-242
5 ） Conners JM, Jurczak W, Straus DJ, et. al.

Case Study: Prolonged Infectious SARS-Brentuximab Vedotin with Chemotherapy for

CoV-2 Shedding from an AsymptomaticStage III or IV Hodgkin’s Lymphoma. N

Immunocompromised Individual withEngl J Med 2018: 378: 331-344

Cancer. Cell 2020: 183: 1901-1912

6 ） Tilly H, Morschhauser F, Sehan LH, et.al.

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