小野研では「プロドラッグ型核酸医薬」の開発に有用な保護基を開発している。

以下、学生の研究成果を示す。

国際誌に掲載されました。
島村さんの合成した光反応性保護基の結合した「プロドラッグ型核酸医薬」は、細胞内に移行したあと、外部から光照射することで保護基が除去され、薬効を示す。皮膚がんなどの治療に向いている手法である。

細胞外細胞内光照射

Hisao Saneyoshi, Kanami Shimamura, Naoki Sagawa, Yuki Ando,
Takahito Tomori, Itaru Okamoto, Akira Ono“Development of a photolabile protecting group for phosphodiesters inoligonucleotides”
Bioorg. Med. Chem. Lett., 2015, 25, 2129-2132.

K. Shimamura

有機合成化学協会関東支部シンポジウム（2014年5月）で発表しました。12月にハワイで発表。論文にもなった。
Hisao Saneyoshi, Kazuhiko Kondo, Naoki Sagawa, Akira Ono“Glutathione-triggered activation of the model of pro-oligonucleotide withbenzyl protecting groups at the internucleotide linkage”
Bioorg. Med. Chem. Lett., 2016, 26, 622-625.

K. Kondo

細胞外

細胞内

ベンジル基の結合した「プロドラッグ型核酸医薬」は、細胞内に移行したあと、細胞内に存在するグルタチオンと反応してベンジル基が除去され、薬効を示す。

国際誌に掲載されました。

有機合成化学協会関東支部シンポジウム（2015年5月）で発表しました。2015年：12月にハワイで発表。論文にもなった。

Y. Hiyoshi

Hisao Saneyoshi, Yuki Hiyoshi, Koichi Iketani, Kazuhiko Kondo, Akira Ono“Bioreductive deprotection of protected thymine bases in oligonucleotides
for the activation of duplex formation”
Bioorg. Med. Chem. Lett., 2015, 26, 5632-5635.

細胞外細胞内ニトロ基還元酵素

チミン残基にニトロベンジル基の結合した「プロドラッグ型核酸医薬」は、細胞内に移行したあと、細胞内の還元的環境によりニトロベンジル基が除去され、薬効を示す。
抗ガン薬の開発に利用することが期待される。国際誌に掲載されました。

Hisao Saneyoshi, Koichi Iketani, Kazuhiko Kondo, Takeo Saneyoshi, Itaru
Okamoto, and Akira Ono“Synthesis and Characterization of Cell-Permeable Oligonucleotides Bearing
Reduction-Activated Protecting Groups on the Internucleotide Linkages”
Bioconjugate Chem., 2016, 27, 2149–2156.
DOI:10.1021/acs.bioconjchem.6b00368

K. Iketani
細胞外細胞内還元的環境

ある種の癌の細胞内は、酸素が不足しており、還元的である。池谷君の開発した「プロドラッグ型核酸医薬」は、ニトロ基が還元されてアミノ基になることで脱離する。癌細胞で作用するので、副作用が少ないと期待される。アメリカ化学会の著名な学術誌に掲載された。

Saneyoshi, Hisao; Yamamoto, Yuta; Kondo, Kazuhiko; Hiyoshi, Yuki; Ono, Akira"Conjugatable/Bioreduction Cleavable Linker for the 5′-Functionalization of Oligonucleotides"
J. Org. Chem., 2017, 82, 1796-1802

Y. Yamamoto
前ページの池谷君は、還元環境（癌細胞内）で外れる保護基を開発した。
山本君は、池谷君の保護基に細胞移行性を向上させる官能基を結合しました。アメリカ化学会の著名な学術誌に掲載されました。

グルタチオンは、酸化反応によって生体分子が損傷されるのを防ぐ働きがあり、細胞内部に高濃度で存在する。太田君の開発した保護基は、細胞に取り込まれた後、細胞内部のグルタチオンの作用で外れる。アメリカ化学会の著名な学術誌に掲載された。
Hisao Saneyoshi, Takayuki Ohta, Yuki Hiyoshi, T. Saneyoshi, Akira Ono“Design, synthesis and cellular uptake of oligonucleotides modified withglutathione-labile protecting groups”
Org. Lett., 2019, 21, 862−866.
https://doi.org/10.1021/acs.orglett.8b03501

オリゴヌクレオチドが細胞に取り込まれた！

T. OhtaHisao Saneyoshi, Yuta Yamamoto, Takayuki Ohta, Shoji Akai, Akira Ono
Thiol-responsive pro-fluorophore labeling: Synthesis of a pro-fluorescent labeledoligonucleotide for monitoring cellular uptake
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2020, 30, 127222.
https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2020.127222
山本君、2回目の登場です。前ページの太田君の開発した保護基を蛍光色素に結合しました。この色素はタンパク質や核酸を蛍光標識するのに使います。細胞内部に取り込まれたときに蛍光を発するので、タンパク質や核酸が細胞に取り込まれる様子を観察するのに役立ちます。

Y. YamamotoRNAを医薬品へと開発する研究が世界中で行われているが、不安定なRNAの安定性を高めるために、RNAの2’-水酸基を保護する必要がある。盛んであるが、中村君は、還元条件で外れるRNAの2’-水酸基の保護基を開発した。中村君の開発した保護基は、ニトロ基が還元されてアミノ基になることで脱離する。癌細胞で作用するので、副作用が少ないと期待される。アメリカ化学会の著名な学術誌に掲載された。

K. Nakamura

Hisao Saneyoshi, Kodai Nakamura, Kazuma Terasawa, Akira Ono
Development of Bioreduction Labile Protecting Groups for the 2’-Hydroxyl Group of RNA
Organic Letters, 2020, 22, 15, 6006–6009.
https://doi.org/10.1021/acs.orglett.0c02086

RNAの保護基が大事だ！