1-3 生物系・非生物系における自己組織化現象とその数学的基盤の確立●代表者 斎藤稔（生命科学科・教授）●分担者 十代健（物理学科・教授）

上岡隼人（物理学科・教授）
安原徳子（生命科学科・准教授）
三村与史文（数学科・助教）
濵﨑雄太（生命科学科・助教）【研究の目的および概要】
自然界では，無秩序な状態から秩序化された空間的，時間的あるいは時空間的構造が自発的に形成される現象がよく観察される。このような現象（自己組織化現象）は生物系で顕著に見られるが，非生物系でも度々現れる。また，どちらの系においても無秩序から秩序をもつ状態へ移るときの挙動に著しい類似性が見られる。このことは，どちらの系の自己組織化現象も共通の基本原理に従っていることを明確に示している。したがって，このような研究では，物理学，数理科学，生物学を専門とする研究者が，それぞれの研究成果について密に意見交換する協力体制が不可欠である。しかしながら，一般にそのような協力体制を構築することは難しく，そのことがこの研究分野の発展を困難なものにしてきた。本研究所にはそのような協力体制を構築できる基盤があり，この研究分野の発展に貢献できるものと考え，平成 29・30 年度総合研究「生物系・非生物系における自己組織化機構の統一的理解」により研究を進めてきた。この研究では，生物系・非生物系のあらゆる階層性（ナノレベルから結晶，細胞・組織レベル）の自己組織化現象を実験的に調べ，それぞれの現象に共通の数理モデルを構築しシミュレーションを行った。しかしながら，そのような自己組織化現象の機構を真に理解するには，それらを単にシミュレーションで再現する数理モデルの構築だけでは不十分であり，それらの背景にある数学的な構造を理解する必要がある。そこで本研究では，生物系・非生物系における自己組織化現象をさらに詳細に調べるとともに，それらを数学的に定式化し，その数学的な構造を明らかにすることを目的とした。
本研究では，生物系・非生物系における自己組織化現象として，以下のような現象を取り上げ，それらの実体を実験的に調べた（1 〜 4）
。そして，それぞれの現象に共通した数理モデルを構築し，その数学的構造を明らかにすることを試みた（5）。各テーマの分担者は括弧内に示した。
（1）分子の自己集合・自己組織化によるナノ構造の形成（十代）（2）遷移金属酸化物における光誘起絶縁体−金属転移の自己組織化（上岡）（3）核輸送因子の機能と核内コンパートメントの自己集合の相関（安原）（4）マウスの脳海馬におけるニューロンの協同的活動状態の形成（濵﨑，斎藤）（5）自己組織化現象の数理モデルの構築とその数学的構造の理解（三村）【研究の結果および考察・反省】（1）分子の自己集合・自己組織化によるナノ構造の形成（十代）
結果：計算的シミュレーションを実施する前に，まず，実験的に自己組織化の制御に取り組んだ。銀トリルアセ
チリドは結晶化溶媒によって自己組織化でのナノ構造が変化するため，より連続的に溶媒条件を変化できる水−アルコール混合系に注目した。しかし，混合溶液での異常なブラウン運動拡散が観測された。
考察・反省：ブラウン運動より水−アルコール混合系の物質拡散をコロイド粒子から観測したところ，異常拡散を見出した。自己組織化でナノ構造を制御するためには，コロイドや分子の拡散状態を把握する必要があり，より基礎研究から展開する必要があることが判明した。

7（2）遷移金属酸化物における光誘起絶縁体−金属転移の自己組織化（上岡）
結果：金属 - 絶縁体転移（M-I 転移）を示すチタン酸化物 Ti3O5 は，バルクでは約 240 K で c 相から d 相へ転移を示す。
最近 100 nm 厚の c 相の薄膜は 7 K で超伝導転移することが確認された。この試料の M-I 転移を表面観測で，絶縁相からの昇温過程で数 µm の金属ドメインが生成し連結して金属相に至ること，さらに昇温途中で冷却するとドメインが保持されることを見出した。
考察・反省：Ti3O5 薄膜の M-I 転移過程における金属ドメイン構造の発展の描像と伝導特性の対応を，表面像からの粒子解析によるドメインの定量化と電気伝導度測定から得ることができた。観測された金属ドメイン構造の温度依存性の解釈については，パーコレーションモデルによる伝導の解析と相安定性の定量化を通じて順次行ってゆく。
（3）核輸送因子の機能と核内コンパートメントの自己集合の相関
結果：核輸送因子 importin a がゲノム DNA に直接結合することを明らかにし，結合様式を明らかにした。Importinαの DNA 結合部位は従来，核輸送制御に必要な部位として知られている。さらに，我々は同部位に細胞内コンパートメントに関わる機能も見出しており，機能のスイッチングに関わることが示唆される。
考察・反省：今後は細胞内コンパートメント形成の仕組みを解明したいが，これまでの研究では importin a の複数の機能を切り分けて解析する手法を確立できていない。今後，様々な変異体を作製し，解決しようと考えている。
（4）マウスの脳海馬におけるニューロンの協同的活動状態の形成
結果：多電極記録法によってマウス海馬スライスの自発的な電気的活動を測定した。その結果，多くの海馬スライスに周期的なバースト波形が観察された。このバースト波形について詳細に調べたところ，同一スライスにおいても様々な活動パターンが存在することが明らかとなった。また，バースト波形発生時のカルシウム信号をレーザー共焦点カルシウムイメージング法で測定したところ，カルシウム信号を発生する神経細胞が時間的に不規則に変化し，様々な時空間活動パターンが発生していることが分かった。
考察・反省：マウス海馬スライスの電気的活動には様々な活動パターンが存在することが明らかになった。今後は，多点電位記録法で測定した電気的な活動に対してより詳細な波形解析を行い，レーザー共焦点カルシウムイメージング法によって測定されるカルシウム信号の時空間活動パターンとの関係を調べる必要がある。
（5）自己組織化現象の数理モデルの構築とその数学的構造の理解
結果：生物系の典型的な自己組織現象として細胞性粘菌に見られる自発的集合体形成に着目した。この現象では，細胞性粘菌の 1 つ 1 つの細胞が集団になると cAMP の集団放出が起こり，これが 1 つの中心から濃度波の形で伝わるようになる。その機構は非生物系における自己組織化現象の機構と類似しており，自己組織化現象の数学的構造を統一的に理解するのに最適な現象である。
この現象の機構の解析として指針を成す連立偏微分方程式（ケラー・シーゲル系）においては，細胞性粘菌の個体密度の時間変化は，細胞性粘菌が無作為に散らばる「拡散」の働きと細胞性粘菌自身が分泌する化学物質の濃度の高い方へ移動する性質「走化性」の駆け引きによって決まる。この「駆け引き」は細胞性粘菌が分布する各場所で行われるため，大域的な挙動を知ることは非常に複雑であるが，集合体形成が成されるか否かの指標となるエネルギーの存在がわかった。また，このエネルギーを用いた解（各時刻と場所における細胞性粘菌の密度を表すもの）の構成法も得られた。さらに，このモデルにおいて「走化性」は化学物質の濃度の高い方へ移動する性質を表したものであるが，化学物質の濃度の低い方へ移動すると仮定した場合には，数学的構造が一変する。この場合にも従来のモデルと異なるエネルギーの存在と近似解の構成法を得ることができた。
考察・反省：ケラー・シーゲル系は細胞性粘菌の自発的集合体形成の数理モデルの 1 つに過ぎない一方で，微小な修正によって数学的な構造が様々に変わりうる。こうした変化に失われない本質的な部分を明らかにすることと変化に対応する考察が必要である。今回，走化性の働きに修正を加えることによって勾配流という数学的な枠組みが8失われたが，ある種のエネルギーがある意味で規則的に失われながら時間発展するという性質が残った。エネル
ギーを用いた既存の解の構成法が適用できない連立偏微分方程式となったが，形式的な近似解の構成法は考案できた。しかし，この形式的な近似解が厳密な解に収束するかどうかは課題として残された。厳密な解の構成に繋げるため，今回の近似解の構成法に起因する解の先験的有界性を模索したい。
【研究発表】
斎藤
匂い刺激によってナメクジ嗅覚中枢神経系に引き起こされる NO 放出の蛍光イメージング，村田桃，石田康平，渡辺恵，斎藤稔，第 42 回日本神経科学大会，2019 年 7 月 25 日（新潟）．
味覚嫌悪学習によって形成されるヨーロッパモノアラガイの長期記憶と神経活動に対するエピカテキンの効果，伊藤綾香，仲田正吾，小松崎良将，斎藤稔，第 42 回日本神経科学大会，2019 年 7 月 25 日（新潟）．
低次元写像により駆動されるレヴナー発展の幾何学的特徴，柴崎雄介，斎藤稔，日本物理学会 2019 年秋季大会，
2019 年 9 月 10 日（岐阜）．
緑茶由来カテキンはナメクジの匂い嫌悪条件付け学習による記憶形成を強化する，第 57 回日本生物物理学会年会，
2019 年 9 月 24 日（宮崎）．
The effects of thermal stress on long-term memory formation in the land slug, Yoshimasa Komatsuzaki, Minoru Saito,
FENS（Federation of European Neuroscience Society）2020 Forum, 2020 年 7 月 11 日（オンライン）．
ヨーロッパモノアラガイの咀嚼神経系の蛍光 NO イメージング −味覚嫌悪学習前後の NO 放出の比較，伊藤綾香，小松崎良将，斎藤稔，第 58 回日本生物物理学会年会，2020 年 9 月 16 日（オンライン）．
海馬で合成される男性・女性ホルモンやストレスホルモンによる記憶シナプスの早い non-genomic な制御，川戸佳，相馬ミカ，池田真理，斎藤稔，第 58 回日本生物物理学会年会，2020 年 9 月 16 日（オンライン）．
確率論的・カオス的レヴナー発展におけるエントロピー生成と流れ，柴崎雄介，斎藤稔，日本物理学会第 76 回年次大会，2021 年 3 月 14 日（オンライン）．
十代
ブラウン運動によるアルコール水溶液の不均一性観測，十代健，澁田諭，古川一輝，ナノ学会第 17 回大会，2019
年 5 月 11 日（鹿児島）．
エタノール水溶液中のブラウン運動による動的ゆらぎの観測，十代健，山添光貴，西山佳穂，澁田諭，日本物理学会 2019 年秋季大会，2019 年 9 月 10 日（岐阜）．
動的光散乱法を用いたエタノール水溶液中のブラウン運動の観測，分子科学会オンライン討論会，山添光貴，澁田
諭，十代健，2020 年 9 月 17 日（オンライン）．
上岡
Ti3O5 薄膜の金属−絶縁体転移におけるドメイン構造の観測と解析，上岡隼人 , 石井知宏 , 三浦響太 , 高橋博樹 , 吉松
公平 , 大友明，第 67 回応用物理学会春季学術講演会，2020 年 3 月 13 日（東京）．
安原
未分化 ES 細胞において核輸送因子 importin α2 は多数のゲノム領域に結合する，第 92 回日本生化学会大会，地引和也，安原徳子，2019 年 9 月 18 日（横浜）核輸送因子によるクロマチン結合を介した遺伝子発現制御，安原徳子，地引和也，野本心，柴崎典子，川瀬陽太，
第 42 回日本分子生物学会年会，2019 年 12 月 3 日（招待講演，福岡）．
核輸送因子 importin a2 は DNA との結合を介して遺伝子の発現に関わる，地引和也，野本心，川瀬陽太，柴崎典子，

9木村宏，安原徳子，第 42 回日本分子生物学会年会，2019 年 12 月 5 日（福岡）．
核輸送因子 importin αのクロマチン結合解析，地引和也，野本心，川瀬陽太，柴崎典子，末永敦，児玉高志，安原徳子，第 72 回日本細胞生物学会大会，2020 年 6 月 9 〜 11 日（オンライン）．
新規ドメインを介した核輸送因子 importin α の DNA 結合様式解析，地引和也，児玉高志，末永敦，川瀬陽太，柴崎典子，安原徳子，第 93 回日本生化学会大会，2020 年 9 月 14 日（オンライン）．
Importin α proteins differentially localize in cytoplasm，柴崎典子，地引和也，岡安美奈，安原徳子，第 43 回分子生物学会年会，2020 年 12 月 2 日（オンライン）．
A nuclear transport receptor importin α2 associates with chromatin via novel DNA binding domain, NAAT，安原徳子，第 43 回分子生物学会年会，2020 年 12 月 2 日（招待講演，オンライン）．
三村
不変集合上における離散勾配流法と走化性モデルへの応用，応用解析研究会，2019 年 6 月 15 日（東京）．
Wasserstein 距離と偏微分方程式への応用，発展方程式論の新展開：数理理論と現象解析の協働，2019 年 10 月 10 日
（京都）．
【研究成果物】
斎藤
Loewner Equation with Chaotic Driving Function Describes Neurite Outgrowth Mechanism, Yusuke Shibasaki, Minoru
Saito, Journal of the Physical Society of Japan 88（2019）063801（3 pages）.
ビジュアル・プログラミング言語 Simulink を用いた自己組織化現象の数理モデル構築・シミュレーション，柴崎雄介，野呂知加子，斎藤稔，日本大学文理学部自然科学研究所研究紀要 55（2020）261-270.
Loewner Evolution Driven by One-dimensional Chaotic Maps, Yusuke Shibasaki, Minoru Saito, Journal of the PhysicalSociety of Japan 89（2020）054801（10 pages）.
Entropy Flux in Stochastic and Chaotic Loewner Evolutions, Yusuke Shibasaki, Minoru Saito, Journal of the PhysicalSociety of Japan 89（2020）113801（4 pages）.
Loewner driving force of the interface in the 2-dimensional Ising system as a chaotic dynamical system, Yusuke Shibasaki,Minoru Saito, Chaos: An Interdisciplinary Journal of Nonlinear Science 30（2020）113130（10 pages）.
Epicatechin increases the persistence of long-term memory formed by conditioned taste aversion in Lymnaea, Ayaka Itoh,Yoshimasa Komatsuzaki, Ken Lukowiak, Minoru Saito,
Journal of Experimental Biology 224（2021）jeb238055（10 pages）.
十代
Viscosity study of tert-butyl alcohol aqueous solution by Brownian motion and gravimetric capillaries, Kazuki Furukawa,
Satoshi Shibuta, Ken Judai, Journal of Molecular Liquids 319（2020）114170.
安原
Molecular profiling of nucleocytoplasmic transport factor genes in breast cancer, Rashid Mehmood, Kazuya Jibiki, NorikoShibazaki, Noriko Yasuhara, Heliyon 7（2021）e06039.
Importin a2 association with chromatin: Direct DNA binding via a novel DNA binding domain, Kazuya Jibiki, Takashi S.
Kodama, Atsushi Suenaga, Yota Kawase, Noriko Shibazaki, Shin Nomoto, Seiya Nagasawa, Misaki Nagashima, Shieri
Shimodan, Renan Kikuchi, Mina Okayasu, Ruka Takashita, Rashid Mehmood, Noriko Saitoh, Yoshihiro Yoneda, Ken-ichiAkagi, Noriko Yasuhara, BioXiv（pre print）.

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三村
Another interpretation for the Weissler index in the theory of semilinear parabolic PDE, International Journal ofDifferential Equations and Applications, Yoshifumi MIMURA, Yoshihiko YAMAURA, Volume 19, No.1（2020）,
pages:109-132 .

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