ヒトにおけるヒ素の多様な生体影響
Versatile health effects of arsenic in humans
姫野 誠一郎＊Seiichiro HIMENO＊
徳島文理大学 薬学部 衛生化学研究室
Laboratory of Molecular Nutrition and Toxicology, Faculty of Pharmaceutical Sciences,
Tokushima Bunri University

摘要ヒ素による健康被害は，バングラデシュ，中国などのアジア諸国のみならず，チリ，
アルゼンチンなど世界各地で報告されている。ヒ素の生体影響として，皮膚の色素沈
着，角化症，皮膚がんなどが知られている。しかし，ヒ素は全身毒であり，ヒ素汚染
地域における健康被害の実態は多様である。ヒ素は，皮膚，肺，肝臓，膀胱など多くの臓器にがんを起こすが，その機構はいまだに不明である。また，ヒ素汚染地域では，
高血圧，心臓血管系疾患，糖尿病などの発症率も高い。胎児，乳幼児期にヒ素に曝露された小児の感染症が増加しているのは，ヒ素による免疫機能の抑制が原因と考えられている。ヒ素毒性は主に無機ヒ素によって起こされるが，体内代謝で生じる一部の有機ヒ素化合物は発がん機構に関与している可能性がある。ヒ素による多様な健康影
響が，低レベルのヒ素曝露によっても引き起こされるのかについて，今後の解明が待たれる。

キーワード：がん，健康影響，心臓血管系疾患，ヒ素，皮膚症状
Key words：cancer, health effects, cardiovascular diseases, arsenic, skin lesion
1．はじめに

2．世界各地におけるヒ素汚染と健康被害

ヒ素は，古来より毒として知られ，無色，無味，無臭であるため，暗殺などの目的でも使われてきた。
しかし，現在，ヒ素は地球レベルでの環境汚染物質
として，全く新しい様相で人々の健康を害する存在となっている。カドミウムや水銀，鉛などの有害元
素による汚染が鉱工業に由来するのに対し，ヒ素汚染の場合は，地殻中に自然に含まれるヒ素が地下水や河川に溶出することで環境汚染を引き起こしている。そのため，飲料水として地下水を利用する多くの地域で健康被害が生じている。バングラデシュ，
インド，中国，モンゴルなどのアジア諸国だけでな
く，南米のチリ，アルゼンチン，あるいはメキシコ
でも地下水由来のヒ素による健康被害が報告されている。地下水由来のヒ素に曝露されている人口は，地球全体で 2 億人を超えると推測されている。
本稿では，まず世界各地におけるヒ素汚染と健康被害の実態を紹介する。ヒ素汚染地域で観察されるさまざまな健康被害とヒ素曝露との因果関係，発症機構についてはまだ解明されてない点が多いが，現在までにどのような知見が得られているかについても紹介する。

2.1 台湾
アジアの中で最初にヒ素汚染による甚大な健康被害が報告されたのは，台湾南西部の地域である（図 1）。
Black foot disease（BFD，黒足病，中国語で烏脚病）と呼ばれる末梢血管障害により，下肢の皮膚が黒く変色し，やがて壊死を起こして足を切断せざるを得なくなる患者が多発した。この特異な疾患の原因がこの地域の井戸水に含まれるヒ素であることがわかった。実は，BFD 発症地域では，皮膚の色素沈着，角化症，皮膚がんをはじめとする多臓器のがん，心臓血管系疾患，糖尿病など，現在，世界のヒ素地域で問題となっているほとんどの症状がすでに観察され1）ている 。
元来，この地域では，深さ 4 – 12 m の浅い井戸が用いられてきたが，海岸部であるため塩分が含まれることがあり，1920 年頃から深さ 120 – 180 m の掘り抜き井戸が利用されるようになった。浅い井戸のみを使用してきた住民に BFD は発生していない。
BFD の患者が多発したのは 1950 年代であり，患者たちはほぼ 30 年以上にわたって高濃度のヒ素を摂取し続けてきたことになる。BFD の患者 51 例の病受付；2017 年 1 月 6 日，受理：2017 年 3 月 24 日＊
〒 770-8514 徳島市山城町西浜傍示 180，e-mail：himenos@ph.bunri-u.ac.jp
2017 AIRIES81

姫野：ヒトにおけるヒ素の多様な生体影響

理 検 査 か ら， そ の 70％ が 閉 塞 性 動 脈 硬 化 症（arteriosclerosis obliterans），30％が閉塞性血栓性血管炎（thromboangiitis obliterans）であることがわ
1）かった 。いずれも動脈硬化を基礎とする血管病変であり，腹部大動脈や四肢の血管の閉塞により，下肢への血流が抑制され，末梢血管障害を起こして組織壊死に至ったものと考えられている。筆者は，2010 年に台南市で開催された第 3 回国際ヒ素シンポジウムの際，学会参加者とともに台湾烏脚病医療
記念館を訪問した。この記念館は，1950 年代当時，多くの患者への対応に苦闘した医師の診療所跡である。原因も治療法も不明で，足を切断する以外に対処法がなかった時代の生々しい資料や写真が残され
ている。
（図 1）
BFD の原因が井戸水にあることがわかったので，
1960 年代に水道設備が導入され，1970 年代以降，
BFD の新たな発生は終息した。その後，多くの追跡調査が行われ，さまざまな疾患の発症率，死亡率とヒ素汚染との関係が明らかにされた。BFD 患者
は，下肢の黒色化のみならず，典型的なヒ素中毒症状である皮膚の色素沈着，角化症などの症状を示した。BFD 患者のみならず，ヒ素汚染地域の住民の調査から，皮膚症状と井戸水のヒ素濃度との間に濃2）
度依存性があることが示された 。また，BFD 患者
約 800 名の 15 年間にわたる死因を調査した結果から，台湾全土に比べて死亡率が何倍高いかの指標である
標準化死亡比（standardized mortality ratio, SMR）が，3）
皮膚がんでは 4.5 であった 。皮膚がんの多くはボーエン病と呼ばれる皮膚の表皮内のがんであったが，それ以外にも扁平上皮癌，基底細胞癌などが観4）
察されている 。また，皮膚以外のがんによる死亡の SMR は，肺がんで 2.8，膀胱がんで 2.6，肝臓が3）
んで 2.5 であった 。すなわち，ヒ素を 30 年以上摂取したことにより，皮膚のみならず，肺，肝臓，膀胱などの多くの臓器にがんが発生している。発がん
化学物質であるニトロソアミン（nitrosoamine）やカ
ビ毒のアフラトキシン（aflatoxin）などが，ある特定の臓器のみにがんを引き起こすのに比べ，ヒ素は非

図182

台湾における black foot disease 発生地域と下肢の黒色化の症状．

常に多くの臓器にがんを起こすことが特徴的である。
台湾南西部のヒ素汚染地域におけるその後の追跡調査により，がん以外の疾患の発症率・死亡率も汚染地域で高いことが示された。井戸水中のヒ素濃度が 100 µg/L 未満の群に比べて，600 µg/L 以上の群
では虚血性心疾患の死亡率が約 2 倍高かった。前述の BFD 患者の死亡原因に関する調査においても，心臓疾患の SMR は 1.6 であった。また，ヒ素汚染地域において細動脈障害の発症率が 4～8 倍高いこ
1）と，高血圧，糖尿病の率も高いことが示された 。
このように，台湾の研究者の精力的な研究により，ヒ素の摂取によって皮膚症状以外にも多彩な健康被害が引き起こされることが示された。しかし，台湾での調査の弱点は，疾患が発見されたのが 1950 年代であったため，井戸水中のヒ素濃度に関する情報が十分でないことである。また，BFD という極めて特異な症状が他のヒ素汚染地域ではほとんど観察されないため，ヒ素に加えてこの地域特有の別の要因が関与しているのではないか，とも考えられてきた。
しかし，BFD の根本原因は動脈硬化を基礎とする血管障害である。近年の研究により，バングラデシュなどのヒ素汚染地域でも動脈硬化の証拠が示されて5）いる 。これらのことから，台湾における BFD は，
極めて高濃度のヒ素を長期間摂取した極端なケースであった，と考えた方がよいだろう。
2.2 バングラデシュ
バングラデシュ及び隣接するインドの西ベンガル州
におけるヒ素汚染問題は，その規模の大きさにおいて突出しており，ヒ素による環境汚染問題の深刻さを世界に伝える契機となった。WHO（世界保健機関）は，
バングラデシュのヒ素汚染問題は，現在緊急に解決すべき最大の地球環境汚染問題であるとの声明を出6）している 。
飲料水として表層水を利用していた時代のバングラデシュでは，経口感染症による乳幼児死亡が大きな問題であった。そこで，1971 年にバングラデシュが独立して以降，この国に井戸を掘って安全な水を供給しようと，UNISEF（国連児童基金）を中心とする援助活動が行われた。これまでに掘られた井戸の数は 800 万本以上に達している。しかし，ガンジス川下流のこの地域一帯の地下水にヒ素が含まれていたため（図 2），1990 年代からヒ素の長期摂取による健康被害が明らかになってきた。2005 年の調査では，バングラデシュの64 の県のうち，50 県の井戸水が国内基準の 50 µg/L
7）（WHO の勧告は 10 µg/L 以下）
を超えていた 。
バングラデシュの総人口 1 億 6,000 万人のうち，3,000～5,000 万人が地下水由来のヒ素に曝露されているとの推計もある。米の 2 期作，3 期作が行われるバングラデシュでは，灌漑用水としても地下水を利用しており，米及び米のとぎ汁に使われる井戸水からのヒ素摂取も無視できない。
これほど大規模なヒ素汚染が起こっているもの

地球環境 Vol.22 No.1

図2

バングラデシュにおけるヒ素汚染．

赤と橙で示された地域で井戸水が汚染されている．

図3

バングラデシュヒ素汚染地域住民の皮膚症状．

図4

81－90
（2017）の，人口統計が十分に整っていないバングラデシュ
においては，地域単位での疾患の発症率，死亡率を評価することが困難である。しかし，国内外の多くの研究チームによる調査により，ヒ素汚染による健康被害の実態が明らかにされつつある。筆者が調査に加わった村においても，村人のほぼ全員に色素沈
着，脱色，角化症などの皮膚症状が認められるような状況が現在なお続いている（図 3）。
バングラデシュでは，皮膚症状以外にも，高血圧，心臓疾患，肝臓疾患，神経症状，呼吸困難，喘息様症状，および糖尿病など，さまざまな疾患が増7）加していることが報告されている 。さらに，ヒ素汚染が母子の健康に及ぼす影響として，流産，死産，早産の増加，低体重児出産，乳児死亡率の増加などが観察されている。ヒ素曝露を受けた妊婦から生まれた幼児は，下痢，呼吸器疾患などの感染症へ8）の罹患率が上昇していることが報告されている 。
表層水を飲用に用いるのをやめて乳幼児の感染症による死亡が減少したものの，地下水のヒ素汚染によって再び乳幼児の感染症への罹患が増加しているのである。おそらくヒ素によって免疫抵抗力が低下していることが原因と考えられているが，メカニズムはまだ不明である。
筆者は，バングラデシュ北西部の Rajshahi 大学のHossain 教授との共同研究により，バングラデシュ西部のヒ素汚染地域でのさまざまな疾患発症のメカニ
ズムについて検討を行ってきた。患者多発地域，及び対照となる非汚染地域の住民から，毛髪，爪，血液，及び使用する井戸水を採取し，試料中ヒ素濃度と血液中のさまざまな生化学的指標との関係を調べてきた。これまでに，血圧上昇の原因となるエンド
セリン（endothelin, 実際にはエンドセリン前駆体のBig endothelin - （1 Big ET - 1）
（図 4）），脂質代謝異常バングラデシュヒ素汚染地域住民の井戸水，毛髪，爪中のヒ素濃度と血中 Big ET-1 濃度との関係．
Big ET-1 はエンドセリン前駆体（Hossain et al . より改変）．
9）83

姫野：ヒトにおけるヒ素の多様な生体影響の指標となる酸化 LDL（low density lipoprotein，低比重リポタンパク），酸化 LDL/HDL 比，炎症の指標となる CRP（C-reactive protein），血管内皮細胞障害の指標となる ICAM - （1 intercellular adhesion molecule-1）
及び VCAM - 1（vascular cell adhesion molecule-1），異常血管新生の指標となる VEGF（vascularendothelial growth factor, 血管内皮細胞増殖因子）などの血液生化学検査値と，ヒ素曝露の指標となる
井戸水中ヒ素，毛髪中ヒ素，爪中のヒ素の濃度と関
5），9），10）。その結果，上記の指標のい係を調べてきた
ずれもが 3 種類のヒ素曝露指標（井戸水，毛髪，爪）と有意な相関を示すことを明らかにしてきた。これ
らの結果は，ヒ素曝露によって酸化ストレスの亢進，炎症反応，脂質過酸化の亢進，血管内皮細胞の機能異常が生じ，血圧上昇や動脈硬化を引き起こして，最終的に心臓血管系疾患を発症する過程を反映するものと考えられる。
近年，バングラデシュのヒ素汚染地域において，新たに慢性呼吸不全症候群（COPD, chronic obstructive
pulmonary disease）や喘息の増加が観察されており，
今後，さらにヒ素曝露との因果関係を調べていく必要がある。
2.3 チリ
南米のチリ北部には 7,000 年前からヒ素汚染があった証拠が残されている。この地には，エジプトより古い 7,000 年前からチンチョロ（Chinchorro）文化と呼ばれる文明が存在していた。彼らは子供のミイ
ラを作る風習があったが，現存するミイラの毛髪か
11）
ら極めて高濃度のヒ素が検出されている 。古代より，アンデス山脈の火山岩から溶出したヒ素が，雪
解け水や雨水と共にこの地域の河川に流れ込んでおり，地下水だけでなく，河川水もヒ素で汚染されている。
1958 年より，チリ北部の町 Antofagasta を中心とする地域では，ヒ素で汚染された河川水を水道水源として利用し始めた。水道水中ヒ素濃度が最も高い地
域では，850 µg/L のヒ素が検出された。1960 年代にヒ素による皮膚障害が現れ始めたため，1970 年にヒ素除去装置が取り付けられ，ヒ素濃度は約 100 µg/Lに低下し，さらに 10 年後には 10 µg/L 以下に低下した。この間，約 13 万人が 12 年間にわたって水道水からヒ素を摂取した。この曝露状況は，他のヒ素汚染地域と顕著に異なる。すなわち，他のヒ素汚染地
域のほとんどで地下水を井戸水として摂取しているため，家庭ごとに井戸水中のヒ素濃度や井戸水の摂取開始時期，摂取頻度，摂取期間が異なっている。
それに対し，チリ北部でのヒ素汚染地域においては，他の水源がない状況で水道水にヒ素が混入したため，住民の全員が同じ時期に一斉にヒ素摂取を開始し，12 年間にわたって一定濃度のヒ素に継続的に曝露され，そして同じ時期に曝露が止まっている。この稀有な状況により，チリにおけるヒ素汚染
84

に関する調査データは，ヒ素曝露レベルに関して疫学的に信頼性の高いものになった。
ヒ素とがん発症との関係について，複数の疫学データが報告されている。1989～1993 年（高濃度曝露終了 19～23 年後）の調査で，汚染地域での膀胱がんの SMR が男で 6.0，女で 8.2，肺がんの SMR が男で12）
3.8，女で 3.1 と非常に高い値を示している 。肺がんの SMR の高さは喫煙や COPD では説明できないものであった。その後，2000 年までの追跡調査を行った結果，最も肺がんと膀胱がんの死亡リスクが高かったのは高濃度曝露終了から 20 数年後の 1992～
13）
1994 年であった 。しかし，曝露終了後 40 年近く
たった 2007～2010 年の調査においてもヒ素曝露群の肺がん，膀胱がんの罹患リスクは高いレベルを維持していた。肺がんリスクについては，曝露時の水道水中ヒ素濃度が 100 µg/L 以上の群で高かった。
さらに，チリの調査では，出生前と若齢期にヒ素に曝露された場合の疾患リスクが極めて高いことが示 さ れ て い る。 水 道 水 へ の ヒ 素 混 入 が 起 こ っ た
1958～1970 年の 12 年間の間に生まれた，あるいは曝露終了時に 18 歳以下であった子供が 30～49 歳に達した時期におけるさまざまな疾患による死亡リス
クを非汚染地域と比較した結果（図 5），肺がん，膀
胱がん，腎臓がん，肝臓がん，気管支拡張症，急性心筋梗塞，慢性腎臓疾患による死亡リスクが高くな
14）っていることが示された 。
さらに，高濃度ヒ素曝露終了から約 40 年たった
2007～2010 年の調査においても，非汚染地域の対照群に比べて肺がんと膀胱がんの罹患率が高いこと15）が示された 。これらのデータは，出生前と若齢期にヒ素に曝露されると，その後にヒ素への曝露がな
くても 20～40 年後に肺がん，膀胱がんを発症するリスクが高くなることを示している。
がん以外にも 2007～2010 年の調査ではヒ素曝露
群で高血圧のリスクが高いことが示されている。また，1958～1970 年出生のヒ素曝 露 群では，30～49
歳での急性虚血性心疾患の死亡率が高かった。さらに，ヒ素曝露地域において肺結核の死亡率が高く，そのピークはヒ素曝露から約 20 年を経た 1982～
16）
1986 年であった 。他の肺疾患の罹患率も高いこと

図5

チリ北部におけるヒ素汚染の時期とその時期に出生した住民の疾患調査．

地球環境 Vol.22 No.1から，ヒ素が免疫能を低下させることで感染症に対する抵抗力を弱めたのではないかと考えられている。
3. ヒ素による健康障害とそのメカニズム
3.1 皮膚症状
皮膚症状は，ほぼすべてのヒ素汚染地域で観察されている。皮膚の色素沈着，白斑，さらに角化症が最も早い時期に現れる。背中，胸，すね，手のひら，足の裏などの日光にさらされない部位に出現する。皮膚症状は，ヒ素中毒の症状で最も早期に出現するため，鋭敏な指標となる。飲料水中のヒ素濃度が 50 – 100 µg/L から出現し，濃度依存的に出現頻度が上昇する。
3.2 がんIARC（International Agency for Research on Cancer,
国際がん機構）は，ヒ素の発がん性について class I（人において発がん性が認められる）に分類している。
皮膚がんについては，台湾をはじめ，多くのヒ素汚染地域で観察されている。その多くがボーエン病を含む非メラノーマ性の皮膚がんである。皮膚障害と同様，日光にさらされていない部位に頻発する。
ヒ素と紫外線の相互作用により，アポトーシスによる細胞死が促進されることが知られており，日光が当たる部位の皮膚ではがん化した細胞がアポトーシ
17）
スによって消失している可能性がある 。しかし，ヒ素による皮膚がん発症メカニズムの全容は未解明である。
肺がんとヒ素の関連については，台湾，チリ，ア
ルゼンチン，米国などで確認されている。チリでは，特に出生前と若齢期でのヒ素曝露が 20～40 年
15）後の肺がんのリスクを上昇させている 。飲料水中のヒ素濃度が 100 µg/L 以上の群で肺がんのリスクが上昇することが台湾とチリで報告されている。しかし，チリでは，100 µg/L 以下の群をさらに 3 群に分けると最も高い群（平均 58.6 µg/L）でも肺がん
18）
リスクが高かった 。
膀胱がんについては，台湾，チリ，アルゼンチン
でヒ素との関連が認められている。肺がん同様，チ
リでは出生前と若齢期のヒ素曝露が 20～40 年後の膀胱がんのリスクを上昇させることが観察されてい15）る 。腎盂，尿管，尿管上皮のがんについて，アルゼンチンとチリでヒ素との関連が認められている。
最近行われた 28 の疫学研究に関するメタアナリシス（複数の疫学調査のデータをまとめて評価する研究）により，ヒ素濃度依存的な膀胱がんリスクの上
19）
昇が確認されている 。
肝臓がんについては，台湾での調査で井戸水中ヒ素濃度が 640 µg/L を超える群で肝臓がんのリスクが上昇する，との報告がある。チリにおいて，出生前と若齢期にヒ素曝露を受けた群で，20 歳以下の肝臓がんのリスクが約 10 倍高いことも報告されて

81－90（2017）いる。最近行われたメタアナリシスで 12 の疫学調査を評価した結果，ヒ素曝露による肝臓がん発症の20）
総合的な相対リスクは 1.85 であった 。
ヒ素による発がん機構は，いまだによくわかっていない。多くの化学発がん物質は，Ames 試験のような変異原性試験において強い変異原性を示す。しかし，ヒ素はこのような古典的な意味での変異原性は有していない。しかし，さまざまな実験データから， ヒ 素 は 活 性 酸 素 種（Reactive Oxygen Species,
ROS）を産生することによって DNA の切断や，遺伝子修復能の抑制を引き起こすなど，広い意味での21）
遺伝毒性を持つことが示されている 。また，近年，発がんプロセスに，DNA のメチル化，脱メチ
ル化，ヒストン（histones）のアセチル化などの遺伝
子変異を伴わない化学修飾であるエピジェネティッ
クな作用が重要な役割を持つことが示されているが，ヒ素がエピジェネティックな作用を持つことを21）示す数多くの証拠が提出されている 。一方，ヒ素には免疫能を抑制する作用があることから，T 細胞やナチュラルキラー細胞などががん細胞を攻撃・排除する腫瘍免疫の能力をヒ素が抑制することで，発がん物質に対する宿主側の抵抗力を弱めている可能性もある。これらの複数の因子の総合的な結果として，多臓器でのがんの誘発が起こっていると考えられる。
近年，無機ヒ素が体内で代謝される際に生じるメ
チル化ヒ素の一部が発がんにかかわっている可能性が示唆されている。この点については，ヒ素の代謝の項で詳しく述べる。
3.3 心臓血管系疾患
ヒ素汚染地域において心臓疾患の死亡率，罹患率が高いことは，台湾，チリ，バングラデシュなどの調査で報告されている。また，血圧，脈圧の上昇もヒ素汚染地域で観察されている。台湾の BFD は末梢血管障害であるが，根本原因は腹部や下肢の大動
1）脈の動脈硬化である 。ヒ素が動脈硬化を起こすのであれば，そしてそれが心臓に栄養補給する冠動脈で起これば，虚血性心疾患の発症に至る可能性は十分にある。
動脈硬化，血圧上昇，心臓疾患の発症は，現在，先進諸国の生活習慣病として大きな問題となっている。しかし，どちらかというと栄養不良が懸念されるバングラデシュなどのヒ素汚染地域において，これらの血管系障害，そして後述する糖尿病の増加が懸念されているのである。
動脈硬化の要因として，ROS 産生による酸化スト
レスの増大と抗酸化因子の低下，脂質代謝異常，炎症性サイトカインの増加，免疫担当細胞の浸潤，血管内皮の機能不全，血小板凝集の亢進，増殖因子の過剰発現，などがある。さまざまなヒ素汚染地域において，これらの因子の変化を検出するため，血液生化学的研究が実施されている。しかし，今のとこ
85姫野：ヒトにおけるヒ素の多様な生体影響

ろ，断片的なデータにとどまっている感は否めない。
筆者は，バングラデシュの Rajshahi 大学のグループとの共同研究により，ヒ素汚染地域の住民から
血液，毛髪，爪，使用する井戸水を採取し，心臓血管系の疾患に関与するさまざまな血液中因子について，系統的な測定を行ってきた。また，ヒ素の曝露レベルと血液中因子との量－反応関係を明らかにするため，井戸水のヒ素濃度のみならず，毛髪，爪のヒ素濃度を測定し，ヒ素曝露レベルを総合的に評価した。脂質代謝異常の指標として用いられる LDL，
HDL のみならず，酸化 LDL について測定した結果，
ヒ素曝露レベルに依存して酸化 LDL が上昇，HDLが減少し，酸化 LDL/HDL の比がヒ素曝露レベル5）と高い相関を示した 。さらに，体内での炎症反応の指標となる CRP の増加，血管内皮への白血球の接着，浸潤に関わる VCAM - 1，ICAM - 1 の血中濃度の上昇を見出してきた。特に，ヒ素曝露レベルと相 関 し て酸 化 LDL/HDL の 比 が 上昇 す る こと は，ヒ素曝露による酸化ストレスの亢進と脂質代謝異常との関連を示す重要な知見となった。
ヒ素汚染地域の住民の血圧上昇についても，台湾，バングラデシュ，チリで報告されている。血圧上昇にはさまざまな因子が関与するが，筆者らは血管内皮細胞から分泌されて強い血管収縮作用を有す
るエンドセリンに注目した。エンドセリン自体は血中での半減期が非常に短いため，その前駆体である
Big ET - 1 の血中濃度を調べた。その結果，図 4 に示したように，ヒ素曝露の指標（井戸水，毛髪，爪9）のヒ素濃度）と良好な相関を示した 。
3.4 その他の健康影響
ヒ素汚染地域で観察されているその他の健康影響
として，糖尿病，神経症状，感染症，呼吸器疾患，
出産への影響などがある。
ヒ素汚染地域で糖尿病（2 型糖尿病）の発症が増加していることが，台湾，バングラデシュ，メキシコ
で報告されている。しかし，調査地域や調査方法によって必ずしも糖尿病との関連が明確でない場合もある。バングラデシュでの調査では，井戸水のヒ素濃度が 300 µg/L 以上のかなり高濃度汚染でなければ糖尿病との関連は見出せないとの報告もある。糖尿病とヒ素汚染に関するメタアナリシスによると，糖尿病の診断が確実に行われた調査 24 例での総合的な相対リスクは 1.71 であったことが報告されて22）いる 。ヒ素が糖尿病を引き起こすメカニズムについて，多くの実験的研究が行われている。細胞レベルの実験では，ヒ素がインスリン依存的なグルコー
スの取込みを抑制すること，グルコース刺激によるインスリン分布を抑制することなどが示されている。しかし，まだその全容は解明されていない。
ヒ素は肺がんのみならず，がん以外の肺疾患，呼吸機能の低下，呼吸困難，喘息などのリスクを高める。特に，出生前と若齢期にヒ素曝露を受けると成86

長後の肺機能が影響を受けやすい。また，チリではヒ素曝露群において肺結核による死亡率が高まって
16）
いる 。これらの背景として，ヒ素による免疫能の低下作用が関与している可能性が高い。
神経症状に関しては，ヒ素曝露によって認知機
能，学習機能，記憶能の低下が起こること，特に，小児において影響が強いことが報告されている。しかし，認知機能に関する調査の困難さもあり，明確な結論は得られていない。
ヒ素汚染地域において妊娠，出産，新生児への影
響が観察されている。最近行われたメタアナリシス
により，16 の調査の結果から総合的な相対リスク23）が求められた 。その結果，井戸水中ヒ素濃度が50 µg/L 以上の場合，流産のリスクが 1.98 倍，死産のリスクが 1.77 倍，幼児死亡率が 1.35 倍に上昇することが示された。さらに，バングラデシュでの調査
により，出生前後のヒ素曝露により幼児の感染症リ24）
スクが増大することが報告されている 。尿中ヒ素
濃度が高い群の妊婦から生まれた幼児では，最も低い群に比べて，下気道感染症のリスクが 1.69 倍になること，下痢については 1.20 倍になることが報告されている。胎児期におけるヒ素曝露により免疫能の低下が起こり，幼児の感染抵抗力が低下したものと考えられる。
ヒ素による免疫能の低下は，感染症に対する抵抗力の低下だけでなく，腫瘍免疫の低下，肺機能の低下など，さまざまな疾患に関与する。バングラデシュ
やチリのヒ素汚染地域の調査結果は，特に，胎児期と若齢期にヒ素曝露を受けた場合に強い影響を受け，幼児期及び成人後に至るまでの免疫抵抗力の低下につながっている可能性を示す。さまざまな実験的研究により，ヒ素はマクロファージの機能低下，B 細胞による抗体産生能の低下，T 細胞の増殖能低下とIL - 2 産生能の低下など，それぞれの免疫担当細胞の機能低下によって免疫不全状態を引き起こすこと
25）が示されている 。
以上のように，台湾，バングラデシュ，チリ，中国，アルゼンチンなど，それぞれのヒ素汚染域によって現れる症状に差があり，曝露条件や研究手法に差はあるものの，メタアナリシスなどの系統的な統計解析の結果から，皮膚がん，肺がん，膀胱がん，
肝臓がん，心臓血管障害，糖尿病，肺疾患と呼吸機能，感染抵抗力の低下などについては，明らかにヒ素摂取との因果関係が認められている。また，胎児期から若齢期におけるヒ素の摂取が成人になってからの疾病発症にも強い影響を及ぼすこと，酸化スト
レスや免疫能の低下が種々の疾病発症の根底にあることがわかってきた。
3.5 ヒ素代謝と毒性発現機構
無機ヒ素は，体内でメチル化を受けることで解毒される。図 6 に示したように，メチル基が一つ付加したモノメチルヒ素（monomethylarsonic acid, MMA）と

地球環境 Vol.22 No.1

図6

81－90
（2017）

ヒ素のメチル化代謝．

二 つ 付 加したジメチルヒ素（dimethylarsinic acid,
DMA）に代謝され，尿中に排泄される。筆者の研究室で各ヒ素化合物の細胞毒性を比べたところ，MMA
値は亜ヒ酸やヒ酸など
や DMA の半数致死濃度（LC50）の無機ヒ素に比べて 3 ケタ高い値である（unpublisheddata）。つまり，毒性が約 1,000 分の 1 に減弱される。したがって，無機ヒ素のメチル化は体内での基本的な解毒機構である。ヒ素に対する感受性の個人差は，無機ヒ素をメチル化する能力の違いにあるのではないか，との仮説に基づいて，ヒ素のメチル可能力とヒ素中毒症状との関係について多くの研究がなされている。
一方，ヒ素のメチル化は必ずしも解毒ではなく，
むしろ毒性の増強に関与する可能性も指摘されている。尿中に排泄される MMA，DMA のヒ素原子は
V
V
5価（MMA ，DMA ）であるが，近年，メチル化ヒIII
III
素のうちの一部が変化して生じる MMA や DMA
は，むしろ無機ヒ素よりも強い毒性を持つことがわ
かってきた
（図 6）
。3 価のメチルヒ素は非常に不安定であるため，その代謝や毒性発現機構を調べるのは困難であるが，ヒ素の毒性，および発がんメカニ
ズムに，これらの 3 価のメチルヒ素が関与している可能性が指摘されている。
V
一方，動物実験により，DMA の長期投与によって膀胱がんが生じることが示されている。実際にV
は，DMA そのものではなく，胆汁から腸内に排泄された DMA が腸内細菌によって代謝されて生じる，DMA にイオウ（S）分子が結合した新たな代謝25）
物が原因となっていると考えられている 。この代
謝物がヒトにおける発がんにどのように関与しているのか，今後の検討が求められている。
近年，腸内細菌ががんや肥満などさまざまな疾病に深く関与していることがわかってきている。食品や飲料水から摂取したヒ素化合物が，腸内細菌によってどのように代謝されるのか，また，ヒ素が腸内細菌叢にどのような変化を及ぼすのかについて，今後，更に検討が必要であろう。
V

4

我が国におけるヒ素摂取の現状

以上，比較的高濃度（飲料水中ヒ素濃度が 50 µg/L あ
るいは 100 µg/L 以上）のヒ素による健康影響について述べてきた。しかし，我が国のように，飲料水中のヒ素濃度が 50 µg/L を超えることのない地域では，飲料水よりも食品からのヒ素摂取とその健康影
響が問題となる。
食品中のヒ素については，その化学形態が重要である。実は，総ヒ素の量で考えると，日本人のヒ素
摂取量は非常に高いレベルにある。日本人が多食する魚介類にアルセノベタイン（arsenobetaine）という有機ヒ素が，数 ppm 以上のオーダーで含まれているからである。しかし，アルセノベタインはほぼ無毒
87

姫野：ヒトにおけるヒ素の多様な生体影響

世界のヒ素汚染地域では，飲料水中ヒ素濃度が100 µg/L を超える状況であり，日本において同様の健康影響が現れる可能性は低いと考えられる。しかし，100 µg/L 以下の低レベルのヒ素の影響，食事（米）に由来するヒ素摂取の健康影響については，十分な証拠が積み重ねられているわけではない。また，ヒ素汚染地域の例で見てきたように，ヒ素の影
響はがんだけでなく，心臓血管障害，糖尿病，免疫能の低下，更に次世代への影響もあり，今後さらなる調査が必要となるだろう。
図7

日本人の食品群別ヒ素摂取量の推定．
左：総ヒ素摂取量（2003～2012 年，
農水省リスクプロファイルシート），
26）
右：無機ヒ素摂取量 ．

性であり
（図 6）
，魚介類からアルセノベタインを摂取してもほとんど代謝されることなく，尿中に排泄される。図 7 に示したように，日本人が摂取する総ヒ素の摂取量を食品ごとに調べると，50％以上は魚介類由来である。また，海藻類にはアルセノシュガ
ー（arsenosugar）
が多く含まれるが，これもほとんど無毒である。海藻類の中でヒジキは無機ヒ素を含有している。英国ではヒジキは食用禁止となっている。
したがって，ヒジキを食べ過ぎないようにすれば日本人において無機ヒ素による健康影響はないだろうとこれまで思われてきた。
しかし，食品に含まれる総ヒ素ではなく，無機ヒ素の含量を調べ，日本人の食品別摂取量をもとに食品ごとの無機ヒ素摂取量を推測した研究が最近報告され，実は米からの無機ヒ素摂取量が無視できない
26）
レベルであることが示された 。図 7 に示したように，日本人の無機ヒ素摂取の約 60％は米の摂取に由来するものであった。次に多い海藻類のほとんどはヒジキである。本特集号の他の稿で報告されている
ように，現在，精米の無機ヒ素濃度の上限値としてWHO/FAO（Food and Agriculture Organization of
the United Nations）の codex 委員会から 0.2 ppm という値が勧告されている。米の中のヒ素の化学形態
Vは 60 – 80％が亜ヒ酸で，残りのほとんどが DMA
Vである。亜ヒ酸のみならず，DMA にも発がんリス
25）クがあるとの動物実験の結果があるため ，米のヒ素による発がんリスクについては，無機ヒ素のみなVらず，DMA の寄与についても懸念されている。
一方，国立がんセンターが中心となって行っている大規模コホート研究の一つである JHPC
（JapanPublic Health Center - based Prospective Study）により，日本人の総ヒ素摂取量と無機ヒ素摂取量が，が27）
んの罹患率に及ぼす影響が調べられた 。その結果，全臓器のがんとヒ素摂取量との間に関連性は認められなかった。しかし，喫煙者の男性について
は，総ヒ素摂取量，無機ヒ素摂取量と肺がんとの間に関連性が認められた。
88

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89姫野：ヒトにおけるヒ素の多様な生体影響

姫野誠一郎／Seiichiro HIMENO

徳島文理大学薬学部教授。東京大学医学部保健学科・人類生態学研究室出身。
北里大学薬学部公衆衛生学研究室を経て現職。カドミウムやマンガンの細胞輸送・毒性発現機構についての細胞・分子レベルでの研究に従事。2010 年からバングラデシュ，カンボジアのヒ素汚染地域での野外調査を開始している。Bench to Field Science を目指す。

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