仙台医療センター医学雑誌 Vol. 14, 2024

トシリズマブ使用中の感染性心内膜炎症例
成人スチル病に対してトシリズマブ使用中に感染性心内膜炎により死亡した 1 剖検例阿久津諒 1）、大槻俊文 1）、岡直美 2）、中川孝 1）
1)

国立病院機構仙台医療センター

総合診療科

2)

国立病院機構仙台医療センター

病理診断科

抄録
症例は 86 歳女性。2 年前に成人スチル病と診断され、副腎皮質ステロイドとトシリズマブで病勢はコントロールされていた。1 カ月前より腰痛や食欲不振があり、体動困難のため救急搬送された。体温は 37.1℃、血液検査では CRP 上昇を認めなかったが、感染症のリスクが高いため各種検査を行い入院した。血液培養 2セットから Methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis が検出され、腰椎 MRI の所見と合わせ腰椎化膿性脊椎炎と診断した。さらに第 3 病日の体表面心臓超音波検査で大動脈弁に疣腫を認め、感染性心内膜炎と確定診断した。静注抗菌薬治療開始後も血液培養が陰性化せず、心不全が増悪したが、全身状態から心臓手術は困難と判断した。発熱と CRP 上昇は認めずに経過し、第 10 病日早朝に心停止し死亡した。病理解剖
では大動脈弁に疣腫が付着し、周囲の膿瘍形成と弁破壊を認めた。大動脈弁閉鎖不全の急激な悪化による急性左心不全を直接死因と診断した。
IL-6 阻害薬であるトシリズマブによる免疫抑制療法中は重症感染症のリスクが高まるだけでなく、重症感染症であっても発熱や CRP 上昇を伴わない場合がある。トシリズマブ使用中の体調不良時は感染症を鑑別に挙げ、血液培養や画像診断などの積極的な感染症検索を行い早期診断に努めるべきである。
キーワード：成人スチル病、IL-6 阻害薬、トシリズマブ、ステロイド、感染性心内膜炎（2024 年 3 月 25 日受稿、2024 年 4 月 29 日受理、連絡先：中川孝・仙台医療センター
1．緒言総合診療科）

報告する。

成 人 ス チ ル 病（Adult onset Still's disease:AOSD）は自己炎症性疾患のひとつであり、治療に2．症例

副腎皮質ステロイドや IL-6 阻害薬であるトシリズ【患者】86 歳女性

マブ（Tocilizumab: TCZ）などの免疫抑制薬を使【主訴】腰痛、食欲不振、体動困難

1）用する 。TCZ を含む免疫抑制療法下では重症感【現病歴】

染症のリスクが高まり、さらに重症感染症を生じて2 年前に当院総合診療科で AOSD と診断され、プも発熱や CRP 上昇を伴わない場合がある。今

レ ド ニ ゾ ロ ン（PSL）7.5 mg/day の 内 服 と TCZ

回我々は、AOSD に対する TCZ の使用中に、発熱8mg/kg の 3 週間毎の投与により治療されていた。と CRP 上昇を伴わずに感染性心内膜炎により死亡

発熱や関節症状はコントロールされていたが、尿路した 1 例を経験したため、病理解剖結果を含めて感染症や肺塞栓症などによる入院が複数回あった。

2），3）

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トシリズマブ使用中の感染性心内膜炎

1 カ月前から腰痛を自覚し、食欲不振が続き体動困64% と心拡大を認め、肺野全体に透過性低下を認難となり当院に救急搬送された。

めた。体幹部単純 CT では少量の両側胸水を認めた。

【既往歴】高血圧、脂質異常症、認知症、大動脈弁

両側下肺の浸潤影を認めたが、陳旧性の肺炎像と考狭窄症・閉鎖不全症（中等度）、慢性心不全、尿路えられた（図 1）。

感染症、肺塞栓症。
【内服薬】PSL 7.5 mg、ランソプラゾール 30 mg、アトバコン 1500 mg、アトルバスタチン 10 mg、フロセミド 20 mg、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液 4 単位 4 錠、トラマドール塩酸塩
100 mg【アレルギー】バンコマイシン塩酸塩、セファクロ
ル、ST 合剤【入院時現症】JCS Ⅰ -2、体温 37.1℃、脈拍 86 回

図 1 体幹部単純 CT：心拡大と少量の両側胸水を認める。
左下肺に陳旧性の肺炎像を認める。

/ 分、血圧 128/54 mmHg、SpO2 93％（室内気）。
眼瞼結膜貧血なし、口腔・咽頭異常所見なし、肺雑音なし、第 2 肋間胸骨右縁を最強点とする収縮期
駆出性雑音あり、腹部は平坦・軟で圧痛なし、下腿【入院後経過】浮腫なし、皮疹なし、体表リンパ節腫脹なし、肋骨

有意な発熱や CRP 上昇を認めなかったが、腰痛、脊椎角の叩打痛なし、腰痛を訴えるが脊椎叩打痛は食欲不振などの体調不良の原因として感染症の関与ない。

を疑い、尿培養と血液培養を採取し入院とした。腰【入院時血液・尿検査所見】WBC 10300 /μl、Neu

痛の原因精査のため施行した腰椎 MRI では、脂肪88.2 % と 好 中 球 優 位 の 白 血 球 増 加 を 認 め た が、抑制 T2 強調画像で L4/5 椎体の不均一な高信号とCRP は 0.1 mg/dl 未満であった。BUN 35 mg/dl、L4/5 椎間板隙の高信号を認めた（図 2）。第 2 病日

Cre 1.68 mg/dl と上昇しており脱水と腎前性腎不全に 血 液 培 養 2 セ ッ ト か ら Methicillin-resistantが示唆されたが、NT-pro BNP は 9473 pg/ml と普Staphylococcus epidermidis（MRSE）が検出され、段よりも高値であった（表 1）。COVID-19 とインMRI 所見と合わせて腰椎化膿性脊椎炎と診断した。

フルエンザの PCR 検査は陰性であった。尿検査で感受性検査の結果を表 2 に示す。バンコマイシン

は膿尿や細菌尿を認めず、肺炎球菌とレジオネラののアレルギーがある事、認知症のため長期の点滴管尿中抗原は陰性であった。
【入院時画像所見】胸部レントゲンでは心胸郭比
血算
WBC
HGB
PLT

10.3 103/μl
10.0 g/dl
14.8 104/μl

生化学
TP6.4 g/dl

AlbT-Bil

4.0 g/dl
1.2 mg/dl

BUNCreNaKCl
CRP
NT-proBNP

AST

14 U/lフェリチン

35 mg/dl
1.68 mg/dl
140 mEq/l
4.7 mEq/l
103 mEq/l< 0.1 mg/dl
9473 pg/ml
17.1 ng/ml

ALT

9 U/l

LD
ALP
γ-GTP

339 U/l204 U/l36 U/l感染症
β-D グルカン< 5.0 pg/ml

表1

図 2 腰椎 MRI（脂肪抑制 T2 強調画像・矢状断）：L4/5
椎体の不均一な高信号と L4/5 椎間板隙の高信号を認める。

入院時の主要な血液検査所見

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トシリズマブ使用中の感染性心内膜炎

理が困難な点から、経口薬への切り替えも可能なリ

10 病日の早朝に便失禁と嘔吐があり意識レベルがネゾリドの静注で抗生剤治療を開始した。さらに、低下し、約 10 分後に心停止した。事前に行ったア

第 3 病日に施行した体表面心臓超音波検査では、大ドバンス・ケア・プランニング通り、蘇生は行わず動脈弁に疣腫（12.3 × 10.5 mm）を認めた（図 3）。に死亡確認した。家族の同意を得て病理解剖を実施

修正 Duke 基準の大項目 2 つに該当し、感染性心内した。

膜炎と確定診断した。

【病理解剖：主要所見】

第 4 病日に再検した血液培養も 2 セット共に早期・大動脈弁に疣腫付着・膿瘍形成・硬化を伴い、弁に MRSE が検出された。抗菌薬開始後の血液培養構造が破壊されている（図 4）。弁輪直下にも膿が陰転化しないため大動脈弁の手術適応と考えられ瘍形成を認め、周囲心筋まで炎症が波及している。

たが、年齢・認知症・ADL から困難と判断した。

感染性心内膜炎による大動脈弁の弁破壊と考えら

第 6 病日にリネゾリドからダプトマイシンに変更れる。
・腰椎 L4/5 領域の椎体部骨梁間領域に好中球・リし、抗菌薬治療を継続した。
第 8 病日に腎機能と肝機能が悪化し、胸部レント

ンパ球浸潤、線維化、毛細血管増殖を認め、腰椎ゲンでは心拡大が増悪した。心不全の増悪と考えた

脊椎炎として矛盾しない。

が追加治療は困難であった。第 8 病日の時点でも・うっ血肝、上大静脈の拡大、静脈系の著明な血液発熱はなく、CRP は 0.1 mg/dl 未満であった。第

鬱滞、両側胸水貯留（左 100ml、右 300ml）を認める。心不全による所見に矛盾しない。
・AOSD に関連した臓器の炎症所見は判然としな

薬剤名

感受性・最小発育阻止濃度 (μg/ml)

ベンジルペニシリンRアンピシリン/スルバクタム

R ≦4

セファゾリン

R ＞16イミペネム/シラスタチン

R ≦2ゲンタマイシン

R ＞8クリンダマイシン

S ≦0.5

壊され、大動脈弁閉鎖不全症の急性増悪が生じたと

ミノサイクリンS ≦1バンコマイシン

S1

考えられた。臨床的には第 8 病日の心不全増悪や、テイコプラニン

S4ダプトマイシン

S ≦0.5

スルファメトキサゾール/トリメトプリム

R ＞76

リネゾリド

Sい。

＞1

病理所見から感染性心内膜炎により大動脈弁が破第 10 病日の急性循環不全によると考えられる死亡の経過に合致し、基礎死因は感染性心内膜炎、直接1

死因は大動脈閉鎖不全による急性左心不全と最終診

表 2 Staphylococcus epidermidis の感受性検査結果（S:susceptible, R: resistant）

断した。

左室左房

図 3 体表面心臓超音波検査（第 3 病日・左室長軸像）：
大動脈弁に疣腫を認める（矢頭）。

図 4 病理解剖所見：大動脈弁に疣腫付着（矢頭）・膿瘍形成・硬化を伴い、弁構造が破壊されている。

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トシリズマブ使用中の感染性心内膜炎

2 年間投与され、炎症が抑えられる一方で高度な免3．考察
本症例は AOSD に対して PSL と TCZ を使用中疫抑制状態にあった。MRSE 菌血症により感染性に、MRSE による感染性心内膜炎を発症し化膿性心内膜炎を発症したが、発熱や CRP 上昇が起こら脊椎炎を合併した。早期診断し適切な抗菌薬治療をず、化膿性脊椎炎の合併による腰痛や食欲不振と行ったが、発熱や CRP 上昇を認めないまま感染性いった非特異的な症状で受診した。静注抗菌薬開始

心内膜炎による大動脈弁の破壊が進行し死亡した。

後も菌血症が持続し感染がコントロールできない一AOSD は関節炎、皮疹、弛張熱を 3 徴とする自方で、炎症性サイトカインは強力に抑制されてお己炎症性疾患である。炎症性サイトカインの過剰り、死亡直前まで発熱も CRP 上昇もなく、病理解発現が一因と考えられており、治療には副腎皮質剖でも敗血症としての臓器障害は認めなかった。最ステロイドや IL-6 阻害薬などの免疫抑制薬を使用

終的には感染性心内膜炎による大動脈弁破壊が進行1），4）。本症例は高齢発症したステロイド抵抗し死亡したが、耐術能のある年齢や全身状態であれ性 の 重 症 AOSD で あ り、IL-6 阻 害 薬 で あ る TCZ

ば救命できた可能性があり、血液培養等の積極的なする

5）

感染症検索による早期診断の重要性が示唆された。

を使用した治療経過を以前本誌に報告した 。その後も少量の PSL と TCZ により AOSD としての病4．結語勢はコントロールされ、発熱や関節炎などの臨床症状を認めず、活動性の指標となるフェリチンの上昇

IL-6 阻害薬である TCZ による免疫抑制療法中は、もなく、病理解剖でも全身の臓器に炎症所見を認め重症感染症のリスクが高まるだけでなく、重症感染なかった。

症であっても発熱や CRP 上昇を伴わない場合があIL-6 は樹状細胞やマクロファージが産生するサる。TCZ 使用中の体調不良時は感染症を鑑別に挙イトカインの一種で、リンパ球活性化・抗体産生・げ、血液培養や画像診断などの積極的な感染症検索6）を行い早期診断に努めるべきである。

発熱・急性炎症タンパク産生などを惹起する 。
TCZ などの IL-6 阻害薬は、IL-6 が惹起する炎症の利益相反なし。

カスケードを阻害する事で強力な抗炎症作用をもたらし 7）、関節リウマチ、AOSD、重症の COVID-19

5．参考文献感染症などの治療に用いられる。その一方で TCZ

1） 三村俊英 . 成人 Still 病の診断と治療 . 日本内科学会雑誌 2018; 107:1892-8に よ る 免 疫 抑 制 は 感 染 症 の リ ス ク 高 め、 長 期 のTCS 使用中に重症感染症を生じた報告が散見され

2） Bari S F, Khan A, Lawson T. C reactive。さらに TCZ は感染症による発熱や CRP

protein may not be reliable as a marker of

上昇も抑制するため、感染症の診断が遅れる可能性

severe bacterial infection in patients

る

8），9）

が指摘されている

receiving tocilizumab. BMJ Case Rep 2013;2），3），10）。

2013

感染性心内膜炎も TCZ 使用中に合併例の報告がある 3）。一般に感染性心内膜炎の院内死亡率は 15-3） Shirai T, Sato H, Ishii T, et al. Dysbiosis in30％とされるが、本症例は高齢・心不全・免疫抑Ta k a y a s u a r t e r i t i s c o m p l i c a t e d w i t h

制薬使用といった予後不良因子が重なった状態で

infectious endocarditis following tocilizumab

あったadministration. Scand J Rheumatol 2023;11）。強い免疫抑制状態では、抗菌薬単独で52:224-6の感染コントロールが難しくなる。本症例のように抗菌薬治療開始 48-72 時間後の血液培養が陽性

4） Mimura T, Kondo Y, Ohta A, et al. Evidence-の場合は感染性心内膜炎による死亡のリスクが高

based clinical practice guideline for adult

いため、早期の心臓手術を検討すべきとされていStill's disease. Mod Rheumatol 2018; 28:736-る 11），12）。

575） 宗像沙耶 , 高橋広喜 , 高橋裕一 , 他 . トシリズ

本症例は AOSD の治療として PSL と TCZ が約38仙台医療センター医学雑誌 Vol. 14, 2024

トシリズマブ使用中の感染性心内膜炎

32:275-81

マブが奏功したステロイド治療抵抗性成人発症10）Berman M, Ben-Ami R, Berliner S, et al. The

スティル病の 1 例 . 仙台医療センター医学雑誌

Effect of Tocilizumab on Inflammatory

2021; 11:46-9

Markers in Patients Hospitalized with6） Kishimoto T. The biology of interleukin-6.

Serious Infections. Case Series and Review ofBlood 1989; 74:1-10

Literature. Life（Basel）2021; 117） Aliyu M, Zohora F T, Anka A U, et al.
Interleukin-6 cytokine: An overview of the11）日本循環器学会．感染性心内膜炎の予防と治療

immune regulation, immune dysregulation,に 関 す る ガ イ ド ラ イ ン（2017 年 改 訂 版 ）．

and therapeutic approach. Int

https://www.j-circ.or.jp/cms/wp-content/

Immunopharmacol 2022; 111:109130

uploads/2020/02/JCS2017_nakatani_h.pdf:
10 Mar 2024

8） 松尾裕央 , 小坂恭子 , 岩田健太郎 , 他 . トシリ
ズマブ使用患者における Serratia marcescens12）Lopez J, Sevilla T, Vilacosta I, et al.

による壊死性軟部組織感染症の 1 例 . 感染症学

Prognostic role of persistent positive blood

雑誌 2015; 89:53-5

cultures after initiation of antibiotic therapy
in left-sided infective endocarditis. Eur Heart9） 小川法良 , 米澤春花 , 畠山真和 , 他 . トシリズ

J 2013; 34:1749-54

マブ投与中に致死的壊死性筋膜炎を合併した関
節 リ ウ マ チ の 一 例 . 臨 床 リ ウ マ チ 2020;39