ライフサイエンス
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本研究では、まず M2 と M1 のマクロファージの ADCP 活性を比較

ロファージが顕著に高い ADCP 活性を示すことを明らかにした。次て M2 タイプから M1 タイプへマクロファージの表現系を変換してした。さらに R848 を内封したリポソームでも、R848 単独と同様にResiquimod 内封リポソームを使用した腫瘍随伴マクロファー
育及び ADCP 活性の増強が確認できた。 R 848 リポソームを腫瘍移ジの再教育による抗体依存性細胞貪食の増強
すると、腫瘍組織に蓄積することがわかり、さらに腫瘍組織内のマク黒田俊一

曽宮正晴

産業科学研究所

生体分子反応科学研究分野

助教 曽宮 正晴
教授 黒田 俊一

込まれていることを確認した。R848 内封リポソームおよび抗 EGFR

Researchmap https://researchmap.jp/masaharusomiya

植マウスでは、対照群のマウスと比較して顕著に腫瘍の増殖が抑制さ

Researchmap https://researchmap.jp/read0186039

は、腫瘍組織中のマクロファージが M2 から M1 に再教育されていであることが示唆された。
黒田俊一

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研究の概要
本研究ではマウス腫瘍移植モデルにおいて、腫瘍組織に存在するマク ロ ファー ジ (tumor-associated macrophage, TAM) に TLR7/8アンタゴニストである resiquimod(R848) をリポソームによって送達することで、TAM の表現系を腫瘍促進的な M2タイプから抗腫瘍的な M1タイプに再教育し、抗体医薬品の効果を増強させることに成功した。In vitro および in vivo の解析の結果より、R848リポソームがマクロファージを M2から M1タイプに変換し、抗体依存性細胞貪食(antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP) の活性を増強して、マクロファージによる腫瘍細胞の貪食を促進することが判明した。
また R848内封リポソームは、腫瘍移植マウスに静脈内投与すると腫瘍組織へ蓄積し、TAM に効率的に取り込まれることがわかった。腫瘍
移植マウスに R848内封リポソームを投与後、腫瘍を標的とする抗体を投与することで、腫瘍の増殖を顕著に抑制できることを示した。

▍ 研究の背景と結果

英語版の記載（全文で 430 単語前後）
マクロファージは、がん組織において腫瘍の成長、抗腫瘍免疫の抑制、転移などにも関与している、重要な治療標的である。特に腫瘍組織に存「Abstract」
在するマクロファージは、腫瘍随伴マクロファージ (tumor-associatedmacrophage, TAM) と呼ばれており、腫瘍の増殖を助ける
M2タイプthe
記載ここから→We developedの TAM が多く、この M2-TAM を抗腫瘍的な M1タイプに再教育する
tumor-associatedmacrophage
ことで、がん治療の効果を向上させることができると期待されている。
特にマクロファージは、抗体を介してがん細胞を貪食する抗体依存性(TAM)-targetingliposomes
細 胞 貪 食 (antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP) によって抗腫瘍効果を発揮することが知られており、TAMの M1タイプ
encapsulating the TLR7/8
agonistへの誘導は、ADCP によって抗体医薬品の効果を増強させることがでresiquimod (R848). The R848きると考えられる。
本研究では、まず M2と M1のマクロファージの ADCP 活性を比較し、
liposomesADCP
canconvert theM1タイプのマクロファージが顕著に高い活性を示すことを明らかにした。次に、R848処理によって M2タイプから M1タイプへマ
phenotype of macrophages fromクロファージの表現系を変換して再教育できることを示した。さらに
R848を内封したリポソームでも、R848単独と同様にマクロファージ
tumor-supportive M2 type to tumor-suppressive M1 type and the resulting macrophages canの再教育及び ADCP 活性の増強が確認できた。 R 848リポソームを腫
efficiently engulf the targeting tumor cells in an antibody-dependent manner (antibody瘍移植マウスに静脈内投与すると、腫瘍組織に蓄積することがわかり、さらに腫瘍組織内のマクロファージに主に取り込まれていることを確
dependent cellular phagocytosis, ADCP). In vivo, R848-liposomes were accumulated into the認した。R848内封リポソームおよび抗 EGFR 抗体を投与した腫瘍移植マウスでは、対照群のマウスと比較して顕著に腫瘍の増殖が抑制さ
tumor tissue of xenograft mice, and the combination with therapeutic antibody resulted in theれた。この抗腫瘍活性は、腫瘍組織中のマクロファージが M2から M1
shrink of the tumor. We confirmed the reduction of tumor burden was associated with theに再教育されていることに由来するものであることが示唆された。

▍ 研究の意義と将来展望phenotypic change of TAMs in the tumor tissue.
R848内封リポソームを投与することで腫瘍組織内の TAM を M2から M1タイプへ再教育し、ADCP「Bを介して抗体医薬品の効果を増強でackground & Results」
きることを示した。これは従来使用されている抗体医薬品の抗腫瘍効記載ここから→ Macrophages are important therapeutic targets in cancer because the tumor果をさらに増強させる新たな治療戦略の確立につながると期待できる。

associated macrophages (TAMs) assist the tumor cells for their growth, evasion fromimmunity, and metastasis. The phenotype of TAMs is classified into two types: tumor-特論許suppressive M1 type and tumor-supportive M2 type. In many cancers, M2-TAMs are theLi, H; Somiya, M; Kuroda, S. Enhancing Antibody-dependent Cellular Phagocytosis by Re-education of Tumor-associated Macrophages with
文
majorLiposomes.
fractionBiomaterials.
of TAMs 2021
and theseTAMs may
the progression of the tumor. Therefore,
Resiquimod-encapsulated
Jan; 268:120601.
doi: support
10.1016/j.biomaterials.2020.120601.

参 考 URL

the conversion of M2-TAMs into M1 type would build the anti-tumor microenvironment andキーワード リポソーム、DDS、マクロファージ、TLR アンタゴニスト、抗体医薬

improve the anti-cancer therapeutics, especially the antibody therapeutics via the antibody-dependent cellular phagocytosis (ADCP). Resiquimod (R848), an antagonist for TLR7/8, is
known to induce the M1 phenotype in macrophages. We tried to deliver the R848 into TAMs