仙台医療センター医学雑誌 Vol. 7, 2017

未熟児網膜症の臨床総説
未熟児網膜症の病期分類と治療
野呂充１）
１）国立病院機構仙台医療センター

眼科

キーワード：未熟児網膜症、厚生省分類、国際分類、光凝固治療、Aggressive posterior retinopathy ofprematurity（2017 年 5 月 22 日受領）

１の劇的な効果と即効性から抗血管内皮増殖因子

はじめに未熟児網膜症（retinopathy of prematurity；ROP）（ vascular endothelial growth

factor ； 以 下

は 1942 年に Terry が未熟児に認められた水晶体後VEGF）薬の硝子体投与も治療の選択肢の一つとな部の白色組織塊を retrolentalってきている。

fibroplasia と報告

し、一時期は高濃度酸素がその原因と考えられていた。しかしその後の研究で、現在では未熟児網膜症

２

病期分類の発症と進行は網膜血管の未熟性に多因子が関与

未熟児網膜症は、発達が未熟な網膜血管が異常増して発症・進行する疾患と考えられている。本邦で殖する活動期と、それが鎮静化した後の瘢痕期があは、世界に先駆けて永田ら

1）が光凝固治療をはじめ、る。本邦では、厚生省分類（活動期・瘢痕期）が作その後、治療の適応、時期を定めるのに厚生省研究成され、その後に国際分類が作成された。国際分類）が定められた。
班による診断基準 2（厚生省旧分類）には主に活動期に関する分類のみ存在する。

更に 1982 年に修正を加え、厚生省新分類 （以後、3）

厚生省分類）として現在も用いられている。一方で、

１）厚生省分類（通称、厚生省新分類）

欧米では Reese , Owens（1953）の分類が発表されたが、統一された診断基準はなかった。そのため、1982 年から 1984 年にかけて国際会議で議論され、国際分類が発表された 4）。それをもとに網膜冷凍凝固治療 5）と光凝固治療 6）の多施設共同研究がなされ、その後国際分類が改定され 7）、厚生省分類の II型 に 相 当 する 重 症 の Aggressive posterior retinopathyofprematurity（以下 AP-ROP）が追加された。最近では未熟児網膜症の診療は、光凝固治療の基準が共同研究（Early Treatment for ROP

表１

厚生省分類活動期（I 型）

Study）で定められ、網膜剥離に対しては早期硝子臨床経過および予後から、I 型（表１）、II 型（表体手術が行われるようになってきている。また、そ25

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未熟児網膜症の臨床２）に分けている。I 型は比較的ゆっくりと段階的頭（OPTIC N.）～黄斑部中心窩（MACULA）のに進行し、1 期：網膜内血管新生期、2 期：境界線2 倍の距離を半径とした円周内で後極部を示す。

形成期、3 期：硝子体内滲出と増殖期（初期・中期・Zone II は 視 神 経 乳 頭 ～ 鼻 側 居 状 縁 （ ORA後期）、4 期：部分網膜剥離期、5 期：全網膜剥離期

SERRATA）を半径とした円の内側、Zone III は残で分類され、自然治癒傾向が強い。一方で II 型は、りの外側の領域である。また病変の円周方向の広が網膜血管の未熟性が強く、全周にわたって増殖性変りは時刻で記載する。1 時間は 30 度に相当する。

化を生じる。後極部の血管の変化も初期よりみられ、I 型と異なり比較的急速な経過で網膜剥離を生じる。

図１
表２

未熟児網膜症国際分類記録チャート

厚生省瘢痕期分類（II 型）

３）plusdisease と pre-plus

disease

網膜症の活動性が停止し、眼底所見が固定したも後極部の静脈の怒張と動脈の蛇行、虹彩血管の充のを瘢痕期とする。1 度～5 度まで段階的に分類さ血、瞳孔硬直、硝子体混濁は病変が重症化しつつある徴候として plus disease と定義した。後極部の

8）

れる 。

静脈の怒張と動脈の蛇行については 2 象限以上で見られた場合を plus disease とした。2005 年の２）国際分類改訂で plus disease より軽度の後極部動静脈の変国際分類（表 3）は 1984 年に発表され、その後1987 年一部改訂された化を pre-plus

が、我が国の II 型に相当9）する AP-ROP の追加は 2005 年の改訂時に行われた。

disease と定義し、重症化への注意を促した。

国際分類は主に活動期の分類で、瘢痕期分類はなく瘢痕病変の記載はごく一部にとどまっている。特徴４ ） Aggressiveposteriorは病変の位置と範囲を記載する点である。

prematurity（AP-ROP）

retinopathyof

従来、厚生省分類で II 型と定義された劇症型の網膜症で、2005 年の改訂で定義された。AP-ROP
は、段階的に進行することなく急速に進行し重症化する網膜症である。近年の超低出生体重児の増加に伴い増加傾向にある。
AP-ROP は、血管の未熟性の強い症例に見られ、網膜血管の発育は zone I または zone II の後極側まで で 、 血 管 の 拡 張 ・ 蛇 行 が 顕 著 で あ る （ plusdisease）。蛍光造影眼底検査では隆起部（ridge）以外にも網膜血管のシャントが見られることがある
表３が肉眼では観察しにくく早期の診断は困難なこと

国際分類が多い。しかし、一旦病変が進行すると光凝固治療記録チャート（図１）では、Zone I は、視神経乳に十分な反応が得られないことがあり、網膜剥離ま26

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未熟児網膜症の臨床で進行する経過をたどる。そのため治療時期は、共ることにより血管新生因子の放出を抑えることを同研究の結果も踏まえて現在では、後述のように表目的に行う。冷凍凝固治療は同様の目的だが、結3 とすることが望ましいとされている。

膜・強膜の傷害、線維性増殖の収縮や網膜への癒着、全身への影響などから光凝固治療が第一選択とな

５）厚生省分類と国際分類の対応る。

厚生省分類 2 期の境界線形成期が国際分類の本邦では、厚生省分類をもとに 3 期の中期での治stage1 に相当する。厚生省分類の 3 期初期が国際療が推奨されていたが、欧米では治療時期に関する分類 stage2 の ridge に相当する。厚生省分類 3 期統一された基準がなかった。国際分類の策定後、冷の中期～後期が国際分類 satge3 の mild～severe に凍凝固治療による大規模な多施設研究相当する。厚生省分類 4 期は国際分類 stage4（4A・（CRYO-ROP study）が行われた。その研究では、4B）、厚生省分類 5 期は国際分類 stage5 に相当す

網膜剥離に至る割合は約半数に減少したものの、視る。厚生省分類 1 期は、国際分類にはない。また厚力予後が不良例（0.1 以下）が 44.4%にもなったた

生省分類の II 型（重症型）に対し、国際分類ではめ、治療適応が見直されることになった。その後、

AP-ROP が 2005 年の改定時に制定された。

良好な視力予後を得るための多施設研究（early
treatment for retinopathy of prematurity randomized trial；ETROP study）が行われ、早期治

６）広角眼底カメラの開発・普及
従来型の手持ち眼底カメラ（直像法・倒像法）で療群が従来時期治療群より予後不良例が減少しは鎮静や全身麻酔を要すること、狭い範囲の撮影し（15.6%から 9.1%）、早期治療の有効性が確立し、かできないこと、撮影に熟練を要することなどから

表４の治療適応となっている。

広く普及することはなかった。近年、乳幼児用の接触型広角デジタル眼底カメラ（RetCam®）が開発
され仰臥位で簡便に広範囲の眼底撮影をすることが可能となった。画角が 120~130°と広く未熟児網表４

ETROP study による治療基準

膜症の周辺部病変の撮影に適しているため、未熟児網膜症の眼底所見の記録、眼底スクリーニング、遠光凝固治療の方法は、点眼麻酔、鎮静、全身麻酔隔医療に利用されている。特に蛍光眼底造影検査は、のいずれかの方法で全身状態を考慮しながら小児未熟児網膜症の眼底所見を早期に的確にとらえて科医と相談しながら行う。基本は網膜の無血管領域病型・病期を診断し、最適な時期に網膜光凝固治療を 1/2～1 凝固斑程度間隔をあけ、隆起から鋸状縁を行うことが可能になる重要な検査である。広角眼までを凝固する。重症網膜症では隆起（境界）の後底カメラによる蛍光眼底造影検査により、重症未熟極側にも数列凝固を行う。凝固後 1 週間程度で効果

児網膜症の病態の解明、光凝固治療や硝子体手術のが出てこない場合や病勢が治まらない場合には追治療時期・適応の再検討、更に近年導入されつつあ加凝固を考慮する。

る抗 VEGF 薬による治療の適応と効果を検討する

光凝固療法あるいは網膜冷凍凝固治療を行ってために、今後ますます重要性を増すものと考えられも、網膜剥離に進行する症例がある。以前は、瘢痕る。ただ、広角眼底カメラは高額機器であり、専門5 度になって線維性増殖組織の血管が退縮してから的な施設に導入が限定されているのが現状で、一般手術を施行していたが、網膜が復位しても網膜、視施設への普及が今後の課題である。

神経の障害が強く、視力が手動弁～光覚程度にとどまる例が多かった 10）。そのため近年、classic ROP３（厚生省分類 I 型に相当）では早期硝子体手術が施治療時期・治療方法
未熟児網膜症に対する治療は、光凝固治療が第一行されるようになり良好な視力予後が得られるよ選択である。光凝固治療は、網膜無血管野を凝固すうになってきた。更に、重症の AP-ROP（厚生省分27仙台医療センター医学雑誌 Vol. 7, 2017

未熟児網膜症の臨床

類 II 型に相当）でも早期硝子体手術で予後が大幅ついて Aranz-Ersan ら 16）は、アバスチン®硝子体に改善されたとの報告 11）を本邦の東らが行ったが、注射の 2 年後の合併症はなかったと報告している。

良好な結果を得るためには困難な点（手術適応時期

しかし、最近レーザー光凝固治療とアバスチン®硝が短いこと、患児の体調、移送の手段など）も多い。

子体投与後の比較で神経学的な発達で差が出たとまた、輪状締結術（強膜バックリング）は術後の高の報告 17）もあり、より低濃度の抗 VEGF 薬の投与

度な屈折異常を伴うことはあるが、網膜の牽引を減や、その種類についても検討されてきている 18）19）。

弱させ有効な例もあり適応を選べば奏功する。

また、増殖組織の急激な収縮による網膜剥離の進行

近年、未熟児網膜症の病態に、糖尿病網膜症、網も報告されてきており 20）、投与の適応についても膜静脈閉塞症と同様に血管内皮増殖因子（vascular

慎重な検討を要する。また、網膜剥離が投与後の短endothelial growth

期間でのみではなく約 1 年後でも起こるとの報告 21）

factor；VEGF）が重要な役割を果たしていると考えられている 12）。未熟児網があり、治療後の経過観察は重要である。

膜症に対する治療の基本は網膜光凝固術であるが、進行すると重症瘢痕を残したり、網膜剥離に進行し４晩期合併症

強膜バックリングや硝子体手術を要する例もまれ

未熟児網膜症の活動期の治療後に網膜剥離を生ではない。しかも治癒しても、高度近視化や、白内じないで治癒した例や自然治癒した例でも晩期の障、緑内障、網膜剥離などの合併症の心配が生じる。

合併症がみられることがある。瘢痕期の分類は、前その一方で、2007 年頃から未熟児網膜症に対する述の厚生省分類で表現する（表 2）。2 度の中等度以ベバシズマブ（アバスチン®）の硝子体投与が報告

上では視力障害を生じる。また、近視、不同視、斜13）。その治療の適応は以視の頻度が高く、必要に応じて眼鏡装用を行う。光されるようになってきた凝固治療や硝子体手術等の治療を要した例では、白下の通りである。

内障、緑内障、硝子体出血、網膜剥離など様々な合
１）salvage

therapy

併症を起こすため長期に渡って慎重な経過観察を要する。

網膜光凝固治療で鎮静化しない場合に、追加療法として行う。しかし、網膜剥離まで進行する例も多く、その場合には硝子体手術を要することになる。

５まとめ
近年の新生児管理の向上により、より未熟性の高２）adjunctive

therapy

い超低出生体重児が生存するようになり、重症の未早期に硝子体手術を施行するため網膜血管の活熟児網膜症が増加してきている。現在では活動期の動性を低下させる目的で投与され、良好な結果も報網膜症に対して、一定の基準を元に光凝固治療を第告されてきている 14）。

一選択として行われているが、それでも網膜剥離に進行する症例があり、早期硝子体手術や抗 VEGF（血管内皮増殖因子）薬による治療もおこなわれる

３）monotherapy
網膜光凝固治療の代替治療として単独で用いる。

ようになってきている。また晩期合併症として網膜網膜光凝固治療に比べて短時間で行なえるため全剥離、白内障、緑内障、硝子体出血などが生じるこ身状態への負担が少なく、徐々に普及してきている。とがあり、生涯にわたって良好な視機能が維持できただし、抗 VEGF 薬は適応外使用のため、各施るように長期的な経過観察が必要である。

設で倫理委員会での審査と承認、親権者の承諾が必要になる。また、眼局所への抗 VEGF 薬投与によ６る血清中の VEGF の低下が報告されており 15）、全

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