計測自動制御学会東北支部 第 329 回研究集会 (2020.10.30)
資料番号 329-8

エージェントシミュレーションに基づく細胞間コミュニケーションの解明
Elucidation of Cell-to-Cell Communication
Based on Multi-Agent Simulation○最上智稀 ∗ ，張山昌論 ∗ ，井上健一 ∗∗○ Tomoki Mogami∗ , Masanori Hariyama∗ , Ken-ichi Inoue∗∗*東北大学，**獨協医科大学*Tohoku University, **Dokkyo Medical University
キーワード : 線維芽細胞 (ﬁbroblast)，サイトカイン (cytokine)，細胞外マトリックス (extracellular matrix)，複雑系 (complex system)，
マルチエージェントシミュレーション (multi-agent simulation)

連絡先 :〒 980-8579 宮城県仙台市青葉区荒巻字青葉 6-3-09
東北大学 大学院情報科学研究科 情報基礎科学専攻 張山研究室

最上智稀，Tel.: (022)795-7155，Fax.: (022)795-7155，E-mail: tomoki.mogami.q5@dc.tohoku.ac.jp

1.

はじめに

本研究ではマルチエージェントシミュレーショ

単細胞生物から多細胞生物へと進化し，生物がより複雑化かつ大型化していく過程において，生体内ではより長距離の細胞間コミュニケーションが求められるようになった．その細胞同士でのコミュニケーションは，サイトカインと呼ばれるシグナル物質を介して行われていると考えられる．また，ECM（細胞外マトリックス）と呼ばれる生理物質も，細胞間コミュニケーションに関係していると考えられているが，現状では詳しいことは未解明である．これらの物質を介した細胞間コミュニケーションがどのように行われるのかは，生活習慣病やがん等にも密接に関係しており，その分析は意義深いものであると言える．
細胞間コミュニケーションの分析手法として，ン（MAS）と呼ばれる手法を用いる．MAS とは，複数のエージェントを用いたシミュレーションのことであり，機械学習のみでは予測が難しい，複雑系と呼ばれる事象をも予測しうる手法である．ここで，複雑系とは，様々な要素が絡み合った結果，個々の要素からは予測できないような振る舞いを全体として見せる系のことを指す．MAS では，周囲の状況を認識し，行動モデルに基づき自律的に行動するエージェントを，空間やエージェント同士で相互作用させながらシミュレーションを実行する．各エージェントや空間のパラメータを変化させることで，全体としての振る舞いがどのように変化するのかを分析することができる 1) ．
本研究では，細胞や物質を MAS におけるエージェントとしてモデル化し，それらの数や振る舞–1–

2.1

ECM

ECM（細胞外マトリックス）とは，細胞の周囲を満たしている不溶性の物質である．ECM には，コラーゲンなどのタンパク質やグルコサミンなどから構成される多糖類などが含まれ，細胞にとって物理的な足場の役割を果たす 2) ．細胞が移動する際には，ECM が硬いほど足場がしっかりしていることになり，細胞はより動きやすくなる．また，サイトカインは ECM の繊維に密着することで，拡散しづらくなるとともに，安定性が増加し，自然分解されにくくなる．

Fig. 1細胞間コミュニケーションのモデル化

ECM が硬くなるほどこの傾向は強くなる．
ECM は細胞によって産生・分解されるため，そいに関わるパラメータを変化させてシミュレーの硬さは空間的にも時間的にも動的に変化する．

ションを行う．これによって，細胞がサイトカ

そこで，ECM は空間内を 2 次元の細かいセルにインや ECM を用い，どのようにコミュニケー分割し，各地点での硬さを密度として表すことでションを行うのかを解明することが，本研究の実装した．空間を L×M のセルに分割するとき，目的である．

各セルの ECM 密度 ρECM
(i = 0, 1, · · · , L − 1;
i,jj = 0, 1, · · · , M − 1) を，2.

エージェントの実装・モデル化

1 ≤ ρECM≤ 10i,j(1)

ここでは，細胞間コミュニケーションに関わと定義した．ここで，ρECMは相対的な値であi,jる細胞と生体内物質について簡潔に紹介し，そり，特定の単位を持つような値ではない．後述

れらを MAS におけるエージェントとして定義するサイトカインや細胞は，ECM と重なりなする．生体内物質としては，前述のサイトカイがら移動するように実装した．

ン及び ECM が挙げられ，個々の細胞はサイトカインに基づく制御と ECM 密度に基づく「場」

2.2

サイトカインの制御により，他の細胞とのコミュニケーションを図っているものと考えられる（Fig. 1）．細胞

サイトカインとは，細胞間でのシグナル伝達エージェントの行動・制御をモデル化し，他の物の役割を担う生理活性物質と呼ばれる低分子タ質エージェントと相互作用させることで，細胞ンパク質の総称である．本研究では，細胞の遊走間コミュニケーションの 2 次元モデルを構築すを活性化させるサイトカインについて扱う．こる．なお，実装に際しては，MAS に特化したシこで，遊走とは，細胞が外部からの化学信号なミュレーションプラットフォームである，artisocどに応答し，個体内の別の位置へと移動するこ

4.2 standard（株式会社構造計画研究所）を使とである．
サイトカインをエージェントとして実装する用した．

際には，拡散及び自然分解の 2 つの点でモデル化を行った．これらの度合いは，その地点でのECM の硬さ（密度）に応じて変化する．

–2–

各ステップにおける消滅確率 P は，

P =CI(3)ρECMi,jはその地点の ECMで表される．ここで，ρECMi,jセルの密度である．また，サイトカインの不安定性（分解されやすさ）を表すパラメータ CI（cytokine instability）は，0 ≤ CI ≤ 1 であり，Fig. 2 サイトカインのランダムウォークにおける 1 ステップ毎の動き
2.2.1= 1 のときの消滅確率に対応する．
ρECMi,j2.3

拡散細胞サイトカインのような微粒子は，生体内でブ

本研究では，間質細胞と呼ばれる細胞についラウン運動を見せながら拡散していく．このブラて扱う．間質細胞とは，体や臓器などの表面をウン運動を表現する手法として，ランダムウォー覆う上皮細胞を支える組織を構成する細胞の総クがある．ランダムウォークとは，次の位置が称であり，白血球などの免疫細胞や血管の内側ランダムに決まる運動であり，今回実装したモデルでは，各サイトカインエージェントがランを構成する血管内皮細胞，線維芽細胞などが含まれる 3) ．大きさは細胞の種類により，数 µm

ダムウォークを行うことで拡散を表現する．今から数十 µm 程である 4) が，今回は細胞半径 R

回は，1 ステップ毎の進む方向 θ を一様乱数にを 15µm とした．

よりランダムに定めることとした．一方，1 ス

細胞は周囲の ECM に結合したサイトカイン

テップ毎の進む距離 d に関しては，ECM の密の濃度勾配に従って遊走し，これを haptotaxis（走触性）と呼ぶ 5) ．また，細胞は周囲のサイ度に応じて小さくなるので，

d0d= √ρECMi,jトカイン濃度に応じて，自らもサイトカインを(2)産生するとともに，周囲のサイトカイン濃度やECM の硬さに応じて，ECM を産生・分解する．と定義した（Fig. 2）．ここで，ρECMは前述のi,j

これらの機能を細胞エージェントの 1 ステップ

ECM の密度であり，i, j はサイトカインが移動毎の行動・制御として実装した．

する前の時点で重なる ECM セルの添字である．
また，d0 > 0 は定数であり，ρECM= 1 のときi,j2.3.1に進む距離である．

2.2.2

サイトカイン濃度測定

今回のモデルでは，細胞がサイトカインの拡散に重なるように動くため，細胞の中心付近（Fig.

自然分解

3 の実線で囲まれた円領域）と周囲 8 方向（Fig.

サイトカインは生体内で自然分解されるが，3 の波線で囲まれた円領域）のサイトカイン濃その安定性は周囲の ECM の硬さ（密度）に応度を測定することで，濃度勾配と平均濃度を算じて動的に変化する．そこで，自然分解をモデ出する．これらの測定領域は，直径が細胞サイル化するにあたっては，各々のサイトカインにつズの半分の円（半径 R/2）とした．
サイトカイン濃度勾配を算出する際は，まず，いて，各ステップでの消滅確率を局所的な ECM密度に反比例するように定義した．具体的には，

Cyto

細胞中心付近のサイトカイン濃度 cOと，細Cyto

胞表面付近 8 方向の濃度のうち最大の濃度 cmax–3–

M ECM ≥ 0（mobility in ECM）を用いた，
v = 10|grad cCyto | + M ECM cECM(5)で表すこととした．

2.6

サイトカイン産生細胞による周囲へのサイトカイン産生は，サイトカイン濃度勾配が大きくなった際に促進さFig. 3 細胞（赤色）周囲のサイトカイン濃度の測定領域れ，周囲のサイトカイン平均濃度が高くなった際に抑制されるように設定した．具体的には，サイトカイン産生数 N Cyto は，サイトカイン産を測定する．このとき，細胞の位置におけるサ生促進パラメータ P CP ≥ 0（promotion of cy-

イトカインの濃度勾配 grad cCyto の大きさを，tokine production）と，サイトカイン産生抑制

CytoCyto cmax − cO
|grad cCyto | =R0

Cyto(cCyto)max ≥ cO

パラメータ ICP < 0（inhibition of cytokineproduction）を用いて，

Cyto)(cCytomax < cO(4)と求める．grad cCyto の向きは，8 方向のうち，cCytomax を与える方向とする．また，細胞周囲のサイトカインの平均濃度 cCyto は，細胞の表面付近 8 方向の平均濃度とする．

N Cyto = ⌊P CP |grad cCyto | + ICP cCyto ⌋ (6)と表される．ここで，⌊x⌋ は，x の小数部分の切り捨てを表す．N Cyto ≥ 1 のとき，これらのサイトカイン N Cyto 個は，細胞の中心から半径2R の円内に一様に配置されるが，N Cyto < 1 のときはサイトカインは産生されない．

2.4

ECM 密度測定

細胞による周囲の ECM の密度測定について，2.7

ECM 産生・分解

細胞周囲の ECM 平均密度 ρECM は，細胞の中細胞による周囲の ECM 密度の変化について

心から半径 1.5R の円内にある ECM セルの密度は，サイトカイン濃度勾配が大きくなった際にの平均値として定めるようにした．

ECM の産生が促進され，周囲の ECM 平均密度が高くなった際に ECM の産生を抑制したり2.5

ECM を分解したりするように設定した．具体

Haptotaxis細胞が周囲の ECM 内のサイトカインの濃度勾配に応じて遊走する haptotaxis では，サイトカイン濃度勾配 grad cCyto の方向に移動する．
このとき，ECM は細胞にとって足場の役割を果たすため，ECM 密度が高いほど細胞は動きやすくなる．そこで，1 ステップ毎の移動距離

的には，細胞の中心から半径 2R の円内にある各 ECM セルの密度を均一に，ECM 密度変化量∆ρECM だけ変化させる．∆ρECM は，ECM 産生パラメータ ECM P ≥ 0（ECM production）と，ECM 分解パラメータ ECM D < 0（ECMdegradation）を用いて，v は，周囲の ECM 平均密度 ρECM の係数とし∆ρECM = ECM P |grad cCyto | + ECM DρECMて，ECM 内での動きやすさを表すパラメータ(7)と表される．

–4–

Fig. 42.8

細胞エージェントの行動モデル

細胞エージェントの行動モデル

細胞エージェントの各ステップでの行動モデルについて，フローチャートを Fig. 4 に示す．
サイトカイン濃度勾配の大きさが閾値を超えなかった場合，サイトカインのシグナルを求め，小さな距離のランダムウォークを繰り返す探索行動に出る．また，移動後の位置で他の細胞と重なる場合は移動しない．

3.

シミュレーション

3.1

条件設定
Fig. 5細胞の初期配置とゴールエリア実装したモデルを用いてシミュレーションを行い，ステップ数やサイトカイン産生数に基づ達していない場合も，一定ステップ経過後にシき評価を行った．シミュレーションにおける細ミュレーションは切り上げられ，その時点にお胞の初期配置を Fig. 5 に示す．シミュレーショ

ける未到達の細胞のゴールエリアまでの距離をンが始まると，右上のゴールエリアから，サイ基にステップ数の評価値が算出される．なお，こトカインが 1000 ステップに渡り合計 5000 個放の設定は，好中球などが炎症部へと集合してい出される．細胞がそれに応じて移動を始め，全く様子をイメージしている．

細胞が青線よりもゴールエリア側へ移動した時

サイトカインの産生の有無や ECM の産生・点で，シミュレーションは終了となる．その時分解の有無の条件を変えながら，次の 6 つのパ点でのステップ数及びサイトカイン産生数を評

ラメータを一様乱数を用いて変化させてシミュ価の指標とした．全細胞がゴールエリアまで到レーションを行った．

–5–

Fig. 6細胞の ECM 内での動きやすさのパラメータ M ECM とステップ数との関係• M ECM：細胞の ECM 内での動きやすさ

それによって，細胞がゴールへ到達するのにかかるステップ数が小さくなると直感的には考えのパラメータ• P CP ：サイトカイン産生促進パラメータられるが，それと一致する結果をシミュレーションを通じて得ることができたと言える．

• ICP ：サイトカイン産生抑制パラメータ

次に，M ECM = 0.08 と固定して，他のパラメータを変化させたときの CI とステップ数と• ECM P ：ECM 産生パラメータの関係を Fig. 7 及び 8 に示す．これらの結果を• ECM D：ECM 分解パラメータ得たときのシミュレーションの設定として，実行• CI：サイトカインの不安定性のパラメータ

ステップ数の上限を 8000 ステップとしている．
よって，8000 ステップ以上の「ゴール未到達」となっている結果のステップ数の値は，8000 ス

3.2

結果

テップ経過時のゴールまで到達していない細胞

まず，サイトカインの不安定性パラメータ CI =の位置から求めた評価値である．ECM を産生・1.0×10−4 に固定したとき，他の 5 つのパラメー分解するとき（Fig. 8）としないとき（Fig. 7）

タの中でゴール到達までのステップ数と最も強のいずれも，サイトカインを産生するときの方

い相関を見せたのは，ECM 内での動きやすさが，サイトカインを産生しないときと比べ，サのパラメータ M ECM であった．M ECM とス

イトカインの不安定性 CI がより大きく分解さテップ数の関係を Fig .6 に示す．このグラフでれやすいときでも，全細胞がゴールまで到達しは，全細胞がゴールに到達した結果のみを示している結果が多く見られた．これによって，シているが，ECM の産生・分解の有無によらず，グナル物質であるサイトカインを細胞自身が産M ECM とステップ数の間に負の相関が見られ生することが，細胞間でのシグナル伝達の可否た．(5) 式より，M ECM が大きいほど，ECMに直結するということを，シミュレーションをが細胞にとっての足場としての役割をより果た通じて確かめることができた．

していると言え，細胞の移動速度が大きくなる．

–6–

また，同様の条件から得られた結果における，

Fig. 7 ECM を産生・分解しないときのサイトカイン不安定性パラメータ CI とステップ数

Fig. 8 ECM を産生・分解するときのサイトカイン不安定性パラメータ CI とステップ数

CI と細胞によるサイトカイン総産生数とステップ数の関係を Fig. 9 に示す．このグラフでは，

ECM を産生・分解しないときで，全細胞がゴールまで到達した結果のみ示している．CI の値が同程度のとき，細胞によるサイトカイン産生数が多いほどゴール到達までのステップ数は小さくなっている．一方，同程度のサイトカイン産生数では，サイトカインの不安定性パラメー
タ CI の値が大きいほどステップ数は大きくなっている．CI が 30 × 10−4 を超えると，細胞によるサイトカインの産生がない状況で，ゴールに到達する結果は得られていない．これらのことからも，細胞によるサイトカインの産生とサイFig. 9 サイトカインの不安定性パラメータ CIと細胞によるサイトカイン産生数とステップ数

トカインの安定性（不安定性）が，シグナルのサイトカインの産生とサイトカインの安定性が，伝達の可否・程度に直結していることが確認で大きく影響しているということを確認できた．

きた．

直感的にはサイトカインの産生数を増加させてサイトカインが安定であれば，シグナルが伝4.

わりやすいであろうことは予想できる．しかし，おわりに生化学的にサイトカインを合成するにはエネル
本研究では，細胞や生理物質を MAS におけるエージェントとして定義し，細胞間コミュニケーションをモデル化した．また，シミュレーションを通じて，細胞がある地点に移動・集合するという目的においては，細胞にとって ECMが足場の役割を果たしていることや細胞によるギーも必要であり，無制限に産生数を増加できるわけではない．また，サイトカインの安定性が高い場合，増強したシグナルがいつまで経っても遷延することになる．シグナルが不要となった際に素早くオフにするためには，サイトカインの一定の不安定性が必要であろう．サイトカ–7–

インの安定性を調節する「場」としての ECMの意義は，今回得られた結果だけでは明らかにできなかった．今後の課題として，シミュレーションの条件設定やモデルに修正を施し，ECMの産生・分解が細胞間コミュニケーションに与える影響を解明していきたい．

参考文献
1) 山影進： 人工社会構築指南 artisoc によるマル
チエージェント・シミュレーション入門，29/31，
書籍工房早山 (2007)2) 後藤祐児，桑島邦博，谷澤克行： タンパク質科
学 ― 構造・物性・機能，555/556，株式会社東京化学同人 (2005)3) 永田和宏，中野明彦，米田悦啓： 細胞生物学，
172/174，株式会社東京化学同人 (2006)4) B. Alberts，A. Johnson，J. Lewis，D. Morgan，
M. Raﬀ，K. Roberts，P. Walter(著)，中村桂子，松原謙一 (訳)： 細胞の分子生物学 第 6 版，
1240，株式会社ニュートンプレス (2017)5) 張明浩，宮坂昌之：ケモカイン オーバービュー，臨床化学，33-2，57/60 (2004)–8–