薬物動態データベースDruMAPのRDF化
12111131,2
樋口千洋 、長尾知生子 、川島和 、渡邉怜子 、江崎剛史 、深川明子 、櫛田達矢 、水口賢司
1 国立研究開発法人 医薬基盤・健康・栄養研究所 AI健康・医薬研究センター バイオインフォマティクスプロジェクト
2 国立研究開発法人 医薬基盤・健康・栄養研究所 創薬デザイン研究センター インシリコ創薬支援プロジェクト
3国立研究開発法人 科学技術振興機構 バイオサイエンスデータベースセンター

緒言

プロジェクト概要

我々は、AMEDの創薬支援推進事業「創薬支援インフォマティクスシステム構築」の一環として「薬物動態基礎データベースと薬物動態予測モデルの構築」を行っている。 本プロジェクトでは、創薬の成功確率を上げるため、より正確な薬物動態予測システムの構築を目指している。我々は、公共データベースから薬物動態に関わる情報を抽出するとともに、いくつかの化合物については統一された条件の下で実験によって薬物動態のデータを取得し、これらのデータを用いて様々な薬物動態パラメータの予測モデルを構築している。
本年3月、これらのデータと予測モデルからなる薬物動態予測システムDruMAPを公開した (https://drumap.nibiohn.go.jp/)。DruMAPには、予測モデル構築に用いたデータ、予測モデルによって予測されたデータ、新規化合物に対する予測システムが含まれている。
我々はさらに、本データベースのRDFによるオープンデータ化の取り組みを開始した。本RDFが完成すれば、NBDC RDF portalで公開されている様々な生命情報データとの統合により、より高度な解析が可能になると期待される。

キュレーション実施例
Name
propranolol
propranolol
propranolol

StandardValue
Type
2.75 LogP-4.68 LogP
1.18 Log P

thioridazine

114

CL

verapamil
verapamil

18CLCL

Standard Unit

uL.min-1.
(10^6cells)-1
mL.min-1.g-1
mL.min-1.kg-1

キュレーション
公共データ

Intrinsic clearance measured in rat hepatocytes
Intrinsic clearance in mouse microsomes at 1 uM
Intrinsic clearance in mouse microsome

DruMAP (https://drumap.nibiohn.go.jp/)

データ
ベース

新規実験データ

薬物動態パラメータ一覧

スキーマの一部

パラメータ

curated publicdata

生物種NameSolubility (pH 7.4)
PhysicoSolubility (pH 1.2)
chemicalDistribution coefficient (pH7.4)

In vitroType
Sol7.4
Sol1.2logD7.4

Fraction unbound in plasma

Fu,pFraction unbound in brain
homogenate

Fu,brain

Blood-to-plasma concentration ratio

Rb

Hepatic intrinsic clearance in liver
microsomeCLintTissue distribution in brain DruMAPデータベースからRDF化すべきテーブルを選抜
 永続的Drumap URIを定義 http://purl.jp/bio/101/drumap/
 PubChem RDF他を参考に適切なURIを決定
 DruMAPデータからRDFを作成しApache Fusekiに格納
 現在1,035,982トリプル
 Apache Fusekiサーバ上でのSPARQLクエリ実行確認
 スキーマ図の作成

検証

RDF

Permeability coefficient (LLC-PK1)
Permeability coefficient (Caco-2)
P-gp net efflux ratio
Drug concentration in plasma (po, iv)
Drug concentration in tissues
Drug concentration in tissue (P-gp KO)
Initial drug concentration in plasma
Maximum drug concentration
Elimination half-life of a drug
Time to reach maximum drugconcentration
Apparent volume of distribution
Apparent volume of distribution at
In vivo oral administration
Clearance
Oral clearance
Hepatic clearance
Renal clearance
Bioavailability
Fraction absorbed
Fraction excreted in urine

RDF化の作業手順

機械学習による薬物動態
パラメータの予測モデル構築

予測モデル

DruMAP

Description
Partition coefficient (logP)
Permeability coefficient through artificial membrane
Partition coefficient (logD7.4)

データ
セット

humanrat
rat
mammalin-house data
to be

to be

to be

current released2 current released2 current released2
20165
367
17,883
20165
20120
20459
2,319
17,88620459
17,88620459
253
17,88620
165
17,88620
163
5,275
17,88620163
468
17,886
4,408
17,883468
17,886
20
100
20
100
45
20
39
20
96
20
100

Papp
Papp
NERC
CC
C0
Cmax
T1/2

rat
human
rat
human
human
human
rat
rat
rat
rat
rat
rat

Tmax

rat

20

96

Vd

rat

20

39

Vd/F

rat

20

96

CL
CL/F
CLhCLr
F
Fa
fe

rat
rat
human
human
rat
human
human
human
rat

20
20

39
96

Kp,brainpredicted data1

17,88620

401

17,886343

17,883
17,88635
945

17,886
17,886

今後の予定
 NBDC RDF portal への収録(来年4月以降)
 他生命情報データとの統合によるナレッジグラフ研究Licensed under a Creative Commons表示4.0国際ライセンス© 2019 樋口 千洋 (国立研究開発法人 医薬基盤・健康・栄養研究所)

The authors declare NO Conflict of Interest (COI) to disclose.

ACKNOWLEDGEMENT This research is supported by the Drug Discovery Support Promotion Project from Japan Agency for Medical Research and Development, AMED.