学 会 記 事講演報(65)とヒ1=1

第 135田 奈 良 医 学 会 報 告
奈良医学会事務主任

図安弘基

第13
5回奈良医学会は、園安弘基教授(分子病理学講座)を当番世話人として、平成 2
7年 6月 17白(水曜日)
午後 5時 30分より臨床第一講義室にて開催された。プログラムを以下に記すが、本年から中島佐一学術研究奨励賞講演会とともに女性研究者学術研究奨励賞講演会を共催し、会の前半には両賞受賞者 3名の講演が行われた。 後
半には奈良医学会招待講演として順天堂大学医学部病理・腫蕩学教授である樋野興夫先生から「人工がん創生 100
周年~境遇の変化と形成的刺激・がん哲学 ~J の講演を拝聴した。発がん研究の歴史とそれを担ってきた先達の簸言を振り返った上に、樋野先生自身による発現原因遺伝子同定、中皮腫血中マーカーとしての発展、そして、癌研究に根差したがん患者の精神的援助に至る道のりを、ユーモアを交え講演され、集まった教員、医療スタッフ、大00人を超える聴衆が深く魅了された。
学院生、学部学生、患者会の方など 1

第 135回奈良医学会プログラム[開催日時]

7年 6月 17日(水) 17 時 30 分~ 1
9時 30分平成 2[開催場所]

臨床第一講義室[当番世話人]分子病理学・教授園安弘基[プログラム]中島佐一学術研究奨励賞・女性研究者学術研究奨励賞授賞式・授賞者講演会
医学部長挨拶

司会・吉岡郁洋研究推進課長

車谷典男医学部長

表彰状授与式・受賞者記念撮影
講演 1

奈良県立医科大学神経内科准教授杉江和馬「自己貧食空胞性ミオパチーの疾患概念確立と病態解明に関する研究」

議i
寅2

奈良県立医科大学泌尿器科学助教三宅牧人

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inの分子学的作用機序と新規治療標的分「跨脱癌における血管新生因子 A子としての可能性j
講演 3

奈良県立医科大学血友病治療・病態解析学助教松本智子「包括的凝固機能評価法の創出と凝固異常症の病態解明j奈良医学会招待講演

司会.車谷典男

当番世話人挨拶

分子病理学・教授図安弘基

講演

順天堂大学医学部病理・腫蕩学樋野興夫教授

閉会の言葉

分子病理学・教授図安弘基「人工がん創生 100 周年~境遇の変化と形成的刺激・がん哲学 ~J

医学部長

(66)

学 会 記 事

講演抄録
第 22田中島佐一学術研究奨励賞
講j寅1「自己貧食空胞性ミオパチーの疾患概念確立と病態解明に関する研究」
奈 良 県 立 医 科 大 学 神 経 内 科 杉江和馬

オートファジー(自己貧食)は、細胞内の不要なタンパク質などを分解する自食機構で、すべての細胞でライソゾームが担っている。筋組織においても、多数の自己会食空胞が筋細胞内に蓄積して筋変性を来す疾患群が知られていたが、稀少疾患のため、これまで病態は不明で疾患概念も未確立であった。

2000年に、本疾患群の Danon病がライソゾーム膜蛋白 LAMP‑2の原発性欠損症で002年に遺伝学的に確定した Danon病の臨あることが明らかになった。私たちは、 2床病型について世界で初めて報告し、 2003年には、遺伝学的特徴や女性患者での LAMP‑2ハプロ不全を明らかにした。 2005年に、本疾患の空胞が、アセチルコリンエステラ」ゼ活性と筋鞘膜の性質をもっ自己貧食空胞であることを明らかにして、疾患特異性の高い所見であることを見出し、本疾患の病理学的基盤を確立した。本研究で、私たちは、オートファジーの機能異常を原因とする本疾患群を「自己貧食空胞性ミオパチー J、この特徴的な自己貧食空胞を「筋鞘膜の性質をもっ特異な白己貧食空胞 (AVSF)J と提唱した。本疾患群には、複数の Danon病類似疾患があり、乳児型、成人型、 X連鎖性先天型として報告し、その後も、臨床病理学的特徴について解明してきた。 2009年より、厚労省「自己貧食空胞性ミオパチー」研究班を代表者として立ち上げ、世界で初めて診断基準を作成した。また、全国調査を行い、新規を含め国内患者の実態を明らかにした。 2012年からは、診療ガイドラ015年より、本疾患は厚労省指定難病 110疾患の一つに選ばれ、ょうやく疾患として認イン作成を担っている。 2知された。
私たちは、これまで一貫して、「自己会食空胞性ミオパチー」研究を行ってきた。本疾患は、未だ根治療法のない致死性疾患で、今後、筋組織でのオートファジーの病態解明から治療法の開発への研究が必要で、ある。

講演 2「腸脱癌における血管新生因子 Angiogenin の分子学的作用機序と新規治療標的分子としての可能性」
奈良県立医科大学泌尿器科学

三宅牧人

有転移性勝目光癌の初期化学療法や勝脱全摘前術前補劫化学療法として，

Gemcitabineと Cisplatin を併用する GC療法が標準治療として施行されているが，早期から抵抗性を示す症例も少なくない。本研究では，勝脱癌細胞の増殖・浸i閏・進展および血管新生にかかわる重要分子であるアンジオゲニン (ANG) を新たに同定し作用メカニズムを明らかにすると同時に治療標的分子としての有用性を検証した。
マイクロアレイ (GeneChip③)および質量分析装置によるゲノミクス・プロテオミクス解析手法を応用し勝脱癌組織と正常勝股上皮の発現プロファイルを比較することで，勝脱癌の血管新生に深く関与する分子を抽出した。さらに，勝脱癌細胞と共培養されたヒト麟帯静脈内皮細胞の管腔形成を促進しうる分子をふるいわけし，候補分子として ANG を同定した。種々の尿路上皮系細胞株に plasmidvector を導入し， ANG 発現株 (expression
V巴ctor) または抑制株(shorthairpinRNAによる knockdownvector) を作成し， in‑vitroおよび lil‑V1VO で細胞増殖能・血管新生能・浸潤能を評価し，さらにアレイ解析を用いて ANGの下流シグナルの詳細を検討した。その結果， ANG発現によりもたらされる血管新生能と浸潤能の元進は， ERK1/2リン酸化，i受i閏促進因子 MMP2の(67)

学 会 記 事n‑vitroで得られた知見を検証するため，ヌードマウス皮下腫蕩モデルに ANG特異的低転写促進を介していた。 i分子阻害剤 (N65828) を投与し抗腫蕩効果を検討したところ， N65828は ANGを発現する勝脱癌細胞の腫蕩増殖・血管新生を抑制し，その機序には ERKl/2 リン酸化抑制と MMP2発現抑制が関与していた。ヒト勝脱癌組織検体を対象とした免疫組織学的染色の解析では，ハイグレード/筋層浸潤癌において ANG発現は有意に高く，かっANG， リン酸化 ERKl/2，MMP2の発現強度は互いに相関していた。
勝脱癌で発現する ANGは， MMP2 と協調的に機能し，血管新生・細胞浸潤を促進する重要な癌促進因子のひとつである。 ANG特異的低分子阻害剤は，既存治療では救済し得ない勝脱痛に対する新たな分子標的治療となりうる。

第 4回女性研究者学術研究奨励賞
講演「包括的凝固機能評価法の創出と凝固異常症の病態解明」
奈良県立医科大学 血友病治療・病態解析学

松本智子

容反応は連続した反応で、今まで連続する凝固反応の評価法は確立されて凝固線iPT)、活性化部分トロンボプラスチン時間いなかった。凝固はプロトロンビン時間 ((APTT)や凝固因子活性のみの測定に基づき、包括的な凝問機能評価は困難であった。
まず、フイプリン形成の全過程をモニタリングできる凝固波形解析 (Clotwaveform

analysis;C WA) を開発し、その有用性を明らかにした。 CWAで得られる最大凝固加速度のパラメータで、今まで困難であった低濃度の第 VIII因子活性 (FVIII:C ;0.
2‑ 1.0IU/dl) の測定を定量的に成功し、血友病 A における詳細な病型分類を可能にした。次にフイブリン形成の前段階であるトロンビン生成能を観察するために、世界に先駆けて凝固の内因系と外因系の両者を反映する

Thrombingenerationtest (TGT) を開発し、血友病 A 患者の凝固機能に有用であることを明らかにした。線溶については従来の線溶分子マ}カーでは把握できない、凝固と線溶反応を評価するトロンビン・プラスミン生成能測定法を初めて確立した。一方で、出血性の後天性凝固異常症で最も多い後天性血友病 A (AHA) は非血友病者に突然、重篤な出血症状を呈する疾患であるも、その病態は未だに解明されていないことに着目し、 AHAの解析
では、まず基礎疾患の有無によって第 VII
I因子 (FVIII) の抑制パターンが異なること、次に TGTによって先天性血友病 A よりも凝固機能の低下を認めること、さらに抗 FVIII抗体認識部位の抑制パターンによる差異を認め、これらの原因によって重篤な出血症状をきたすことを発見した。後天性凝固異常症で AHAに次いで多い、後天性第 V因子インヒビターは出血症状から血栓症状まで多様性を示し、その原因として抗凝固に主要な活性化プロテ
イン C抵抗性の関与を初めて明らかにした。

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学 会 記 事奈良医学会招待講演<講師>樋野興夫先生

順天堂大学医学部病理・腫蕩学教授95
4年島根県生まれ。 I}
頂天堂大学医学部病理学教授、医学博士。
< 略 歴 >1(財)癌研究会癌研究所病理部、米国アインシュタイン医科大学肝臓研究センタ}、米国フォクスチエースがんセンター、(財)癌研究会癌研究所実験病理部部長を経て現職。
学術関係委員として、日本学術会議実験動物研究連絡委員会、原子力安全研究協会放射線発がん機構調査専門委員会、日米医学協力研究会発がん専門部会など多数を歴任。日本癌学会理事、日本病理学会理事、日本家族性腫蕩学会理事長、日本肝臓学会の評議員、がん哲学外来市民学会代表、日本結節性硬化症学会 理事長、ほか歴任。
肝がんおよび腎がんの研究で、日本癌学会奨励賞、日本実験動物学会賞、癌研究会学術賞、高松宮妃癌研究基金学術賞、「新渡戸・南原基金j 第一回「新渡戸・南原賞」、東京医師会賞などを受賞。順天堂医院に 2005年に「アスベスト・中皮腫外来」、 2008年に「がん哲学外来」を開設。
<所属学会>日本癌学会、日本病理学会、日本家族性腫蕩学会、日本肝臓学会、がん哲学外来市民学会、日本結節性硬化症学会<講演要旨>「人工がん創生 100 周年~境遇の変化と形成的刺激・がん官学 ~J

思えば、 2003年「吉田富三 (1903‑1973) 生誕 100周年・山極勝三郎 (1863‑
1930) 生誕 140周年j を、全国で展開したのが、記憶に新しい。日本国は「化学発がんの創始国 j であり、山極勝三郎と吉田富三が築いた「癌化の本流j がある。山極勝三郎&吉田富三の命題は、「今日の命題でもあり、将来の命題でもある」。これが「山極勝三郎&吉田富三 Jの現代的意義であろう。「病理学者の風貌と胆力」の見せ所である。「病理学j を極めることは、「森を見て木の皮まで見る」ことであり、マクロからミクロまでの手順を踏んだ「丁寧な大局観」を獲得する「厳粛な訓練」の場でもある。「潜在的な需要の発掘 Jと「問題の設定j を提示し、新しい事にも自分の知らない事にも謙虚で，常に前に向かつて、時代の要請感のある「新鮮なインパクト」を与る「広々とした病理学の本流j を目指したいものである。
元をただせば、日本は化学発がんの「創始国 Jである。山極勝三郎はウサギの耳にコールタ}ルを「塗り」世界で初めて扇平上皮がんを作ることに成功した (1915年)0 ILi極勝三郎の命題は、「慢性反復性刺激によって細胞と組織は秩序の乱れ、復旧の乱れを起こし、上皮は不規則となり、発育はついに勝手気ままになる j の作業仮説のもとに、「境遇の感化」をどう実験的につくっていくかであった。つまり、「外から刺激を与えて細胞の中の分子が反応し、その分子が核に刺激を与えて細胞が分裂する。がんは細胞分裂によって起こる J(形成的刺激)の実証であった。現在に置き換えて考えるに、これらのアスベスト・ナノ粒子暴露による中皮腫を、まさに「環境発がん j、すなわち、日常生活を営む環境中に含まれる因子に暴露されることに起因する発がん、としてしっかり認識し、未然に防ぎ、安全に安心して健康な生活をおくることができる社会の構築に寄与していくことが、偉大なる先人の教えに学ぶべき姿勢であろう。
アスベスト暴露から中皮腫発症までの潜伏期間は 30年から 40年といわれており、この問、慢性的なアスベス
トからの刺激による慢性炎症が持続され、その結果として中皮燈が発症するものと思われるが、そのメカニズムは不明のままであり、真に有効な治療法も開発されていない。
我々は、動物発がんモデルから発見した ERC遺伝子がヒト中皮腫関連遺伝子のホモログであったことからこれに対する測定系を IBL と共同開発しヒトでの中皮腫マーカーとしての検討を進めてきた。さらに、この N‑ERC/Mesothelin分子によって発現誘導・抑制する遺伝子群を探索し新規治療シーズとしての開発を進めている。環境
発がんとしての中皮腫に対する、検診体制の擁立は急務であり、国民の健康障害に関する重要課題解決型研究として、「アスベスト・中皮臆」の克服に向けた総合戦略は「目下の急務Jである。実験モデルから得られるエピデンスをベースに、診断薬の開発、治療薬シーズの開発に向けた統合的な研究を目指すものである O

学 会 記 事(69)<講演を終えて>人工がん創生 1
00周年記念

意気昂然として、本質を見極める大きなビジョン

00周年 境遇の感化・形成的
筆者は、奈良医学会(奈良県立医科大学に於いて)で、招待講演「人工がん創生 1刺激

がん哲学 ~J の機会が与えられた。会場には、学生、医師・コメデイカル、患者会の方が、多数参加されていた。奈良では、以前にも、「奈良大仏記念がん哲学外来」、「聖徳太子記念がん哲学外来」で、参上したことがある。

1
6回「がん哲学学校J)「スケールの大きい、悠々とした」歴史を肌で感ずる。(第 1