自然科学研究機構

生命創成探究センター

大学共同利用機関法人 自然科学研究機構

Exploratory Research Center on Life and Living Systems

生命創成探究センター〒444−8787

愛知県岡崎市明大寺町字東山5-1

TEL.0564-59-5201 / FAX.0564-59-5202
E-mail : info@excells.orion.ac.jp
https://www.excells.orion.ac.jp/

アクセス Access
g
N a古
屋
To 名
↑至

岡崎市役所

oya

Okazaki City HallB

吹矢橋

M yo d a i

Fu kiy ab as hi

明代橋 ri d g e

B
s hi
oba
To n 殿橋

To O
k

Br idg erid ge

Rokusho
Shrine基礎生物学研究所

NIBB

Oto River

三島ロッジ
MishimaLodge

岡崎コンファレンスセンター

Okazaki
ConferenceCenter

生理学研究所
NIPS

分子科学
研究所
IMS

岡
i I n t e 崎IC→rc h a
nge

乙川

東岡崎駅

Higashi-Okazaki
Station
六所神社

azak

明大寺ロッジ

岡崎三島小学校

Okazaki Mishima ES

生命創成探究センター

Myodaiji Lodge

ExCELLS
岡崎高等学校

Okazaki High School

岡崎中学校

Okazaki JHS

竜海中学校
Tatsumi JHS

名古屋駅

Meitetsu Train 20min.

中部国際空港Central Japan
International Airport（

名鉄 約65分

神宮前駅で豊橋・東岡崎方面に乗り換え）Meitetsu Train 65min.

Jingu-mae Sta.
（ TransferforatToyohashi）

岡崎IC

Okazaki IC

自動車 約10分
Car 10min.

（竜美ヶ丘循環バス）

Meitetsu Bus 5min.

（ Tatsumigaoka
Junkan Bus ）徒歩約20分

On foot 20min.

Tatsumikita
1-chome徒歩約3分

On foot
3min.

ExCELLS

名鉄本線 約20分

Toyohashi Sta.

名鉄バス 約5分

竜美
北1丁目

生 命 創 成 探 究 セン タ ー

豊橋駅

東岡崎駅

Meitetsu Train 30min.

Higashi- Okazaki Sta.

名鉄本線 約30分

Nagoya Sta.

Exploratory Research Center
on Life and Living Systems

メッセージ

Messagefrom the Directorof ExCELLS「生きているとは何か？」という人類共通の根源的な問いに真正面から生命創成探究センターセンター長 加藤晃一

KATO, Koichi
Director, ExCELLS

生命創成探究センター (Exploratory Research Center on Life and Living Systems= ExCELLS) は自然科学研究機構の更なる機能強化を目指すために、2018年4月に設置された機構直轄の組織です。ExCELLSでは「生きているとは何か ?」という人類の根源的な問いの解明に向けて、生命の仕組みを観察する新たな技術を開発するとともに、蓄積さ立ち向かう大規模研究拠点は、世界的にも例がありません。ExCELLS
は、
これまでにない独創的な視点を持った多様な研究者が集い、次世代の生命科学研究を開拓する、新しい研究センターです。
「みる・よむ・つみる
Observe

よむ
Read

つくる
Createくる」
を基軸に、学際的かつ独創的な研究を展開していきます。
ExCELLS aims to achieve an integrative understanding of living systems
beyond reductionism utilizing large-scale data analyses and synthetic
biological approaches. ExCELLS provides a unique platform forcross-disciplinary research in an inter-university, collaborativeenvironment, using the “Observe, Read, and Create” approach.

極限環境
生命探査
Exploration of Lifein Extreme Environment

れていく多様な情報の中に隠されている意味を読み解き、さらに合成・構成的アプローチ
を通じて生命の基本情報の重要性を検証する活動を行っています。こうした「みる・よむ・つくる」のアプローチを基軸に、極限環境生命の研究者とも協力しながら異分野融合型の研究を進め、生命の設計原理を探究しています。この目的のもとに、国内外の大学・研究機

創成研究領域

Department ofCreative Research

関の連携によりコミュニティ横断型の共同利用・共同研究を推進しています。
ExCELLSでは、異分野融合研究を推進するためのセミナーや研究会も活発に行っています。特に海外の研究者との学際的交流を企図したFrontier Bioorganization Forum、若手の主体的な企画・運営による研究集会やプロジェクト提案の支援などにも力を注いでいます。おかげさまで、研究成果の発信も順調で、「生きているとは何か ?」という問いに向革新的な計測手法を開発し、複雑な生命システム全体の中における各構成要素のダイナミックな振る舞いをありのままに観測します。
さらに、その背景にある物理化学的諸量の変化の可視化を行っていきます。

みる
Observe

To develop innovative methods for observing dynamic behaviors of biomolecules in situ and for visualizingchanges in quantities of various physical components in complex living systems.

き合った取り組みが着実に進展しています。
ExCELLS は、国際的にも開かれた共同研究を推進する生命科学研究拠点としての役

計測・観測を通じて蓄積されていく多様な生命情報の中に隠されている意味を解読

割を果たすべく努めてまいります。引き続き、皆様方のご理解とご支援を賜りますよう、およむ

願い申し上げます。

Read

What is life? The Exploratory Research Center on Life and Living Systems (ExCELLS) was
es t ablished in April 2018 to address this f undament al ques tion. T his issue has b e en
explored not only by life scientis t s, but also by researchers in many other ﬁelds.
Omics-based approaches that have been developed in recent decades have provided
comprehensive k nowle dge on biomole cules as par t s of living sys tems . However, theつくるCreatefundamental question of how these biomolecules are integrated into living systems remains

し、理論体系化し、予測します。そのための情報科学・理論科学・計算科学的アプロー
チを発展させます。
To develop theoretical and computational approaches to decode, interpret, and predict
biological patterns from varying data.

生命システムを実験的に構成すること、あるいは計算機上で構築することを通じて、外部環境の変動の中で秩序創発していくロバストな生命の本質を統合的に理解することを目指します。
To understand the design principles of dynamically ordering, and robust systems in varying environment by
creating experimental and computational living systems.

unanswered. ExCELLS aims to achieve a comprehensive understanding of living systemsb e y o n d r e d u c t i o n i s m b y u t i l i z i n g l a r g e -s c a l e d a t a a n a l y s e s a n d s y n t h e t i c b i o l o g yapproaches. For this purpose, ExCELLS develops novel approaches for observing biologicalentities, deciphering hidden information, and creating living systems to improveunderstanding of their nature. Moreover, ExCELLS promotes collaborative, interdisciplinary

極限環境生命探査室

Section for Exploration ofLife in Extreme Environments

research involving investigators who explore organisms living in extreme environments andp r o v i d e s a u n i q u e p l a t f o r m f o r c r o s s- d i s c i p l i n a r y r e s e a r c h i n a n i n t e r u n i v e r s i t y,collaborative environment, using the “Observe, Read, and Create” approach. Furthermore,
for developing a strong research and innovation base, ExCELLS enlightens young people tobecome the next generation scientists. To achieve our aims, we would like to expand ourint e r na t i o nal co llab o r a t i ve n e t wo r k . T h e r e fo r e , yo ur co o p e r a t i o n wo ul d b e g r e a t l y

極限環境
生命探査
Exploration of Lifein Extreme Environment

深海、地下、極地、大気圏外などにおける生命体の活動を探査・解析することを目指して生命の始原形態と環境適応戦略を理解する研究を実施しています。
ExCELLS also explores living systems in extreme environments to elucidate original modes of living andadaptation strategies of organisms.

appreciated!

0102

Department of Creative Research組 織 図 Organization Chart

創 成研究 領 域

生物画像情報解析グループ | Bioimage Informatics Group

生命創成探究センターは、自然 科学研究機構の直轄センターです。自然科学研究機構は宇宙、エネルギー、物質、生命など各々違った使命を持つ 5つの研究所と機構直轄の4センターで構成された国際的・先端的な研究を推進する自然 科 学 分 野 の 国 際 的 研 究 拠 点 です。生 命 創 成 探 究セン
ターは2018年4月、コミュニティ横断型の異分野融合研究を展開し、様々な大学・研究機関等の研究者との共同研究を活性化して、新たな生命科学研究を推進するための研究組織として誕生しました。

T he E xplor ator y Re s earch Center on L ife and L iving
Systems (ExCELL S) is one of the member centers thatcomprise the National Institute of Natural Sciences (NINS).
NINS is an international research center, consisting of ﬁve
research institutes and four directly supervised centers,
each of which is charged with a unique mission to conductadvanced research on space, energy, matter, life, and othersubjects on a global scale. ExCELLS was founded in April
2018 as a research center to conduct interdisciplinar y
researches that transcend diﬀerent scientiﬁc communities,

青木 一洋 教授（併任）
AOKI, Kazuhiro

promote collaborative research among scientists fromvarious universities, research institutes, etc., and facilitate

Professor

novel life science studies.

国立天文台

新分野創成センター

Center for Novel Science Initiatives (CNSI)National Astronomical Observatory of Japan (NAOJ)

アストロバイオロジーセンター

National Institute for Fusion Science (NIFS)

核融合科学研究所

Astrobiology Center (ABC)

共焦点レーザ顕微鏡により取得した時間軸を含む4 次元撮像から、半自動的に生物学的特徴を採取するための GUI アプリケーション。ネイティブ実装とすることで、軽快かつ高機能な操作系を実現している。

基礎生物学研究所

国際連携研究センター

A native/lightweight application for semi-automatic biological feature collection tasks on 4D
confocal stacks with an intuitive graphical user interface.

National Institute for Basic Biology (NIBB)International Research
Collaboration Center (IRCC)

生理学研究所

National Institute for Physiological Sciences (NIPS)

分子科学研究所

Institute for Molecular Science (IMS)

近年の顕微観察技術の発展は、多次元化や自動化に伴い多量の画像データを生成するようになりました。また、生物を対象とした顕微観察画像は形状が不定かつ時間的に安定した性状を示すことがなく、定量的な分析を実施するのは困難です。そのため、私たちは生物学的に意味研究連携推進室

創成研究領域

Department ofCreative Research

Collaborative Reseach Promotion Oﬃce

し、生物画像の定量的な分析を行っています。
また、開発した技法を画像処理・解析パイプライン化することで、大規模な画像データ解析基
盤を構築し、効率的な生物画像データ解析を実践しています。

13 金属生命科学研究グループ
Metallobiology Group

Modern microscopic techniques used in the biological and medical ﬁelds yield large amounts

05 生命分子動態シミュレーション研究グループ
Biomolecular Dynamics Simulation Group14 神経ネットワーク創発研究グループ
Neuronal Networks Research Group

These specimens take on various shapes and are temporally unstable, thus making it diﬃcult

06 生体分子相互作用計測グループ
Biomolecular Interaction Research Group

15 生命分子創成研究グループ
Protein Design Group07 生命分子動秩序創発研究グループ
Biomolecular Organization Research Group

16 定量生物学研究グループ
Quantitative Biology Group

08 バイオフォトニクス研究グループ
Biophotonics Research Group17 生命時空間制御研究グループ
Spatiotemporal Regulations Group09 心循環ダイナミズム創発研究グループ
Cardiocirculatory Dynamism Research Group

18 温度生物学研究グループ
Thermal Biology Group11 発生シグナル創発研究グループ
Developmental Signaling Research Group12 神経分子動態生物学研究グループ
Dynamic Molecular Neurobiology Group

極限環境生命探査室

Section for Exploration ofLife in Extreme Environments

Project Assistant Professorのある画像特徴を抽出するためのアルゴリズム開発ならびに機械学習基盤の導入などを実施

04 生物画像情報解析グループ
Bioimage Informatics Group

10 認知ゲノム研究グループ
Cognitive Genomics Research Group

加藤 輝 特任助教
KATO, Kagayaki

連携研究グループ

of imaging data that generally include multiple dimensions, such as depth and temporal axes.
to quantitatively analyze biological specimens. To this end, we are developing algorithms andalso applying machine-learning techniques for ex trac ting image features out ofmulti-dimensional images for the purpose of conducting data analysis on bio-medical images.

太田 裕作 特任助教
OHTA, Yusaku

Project Assistant Professor

We are also embedding these techniques into the image processing pipeline to generate large
amounts of imaging data. By combining these methodologies, we are aiming to create more
eﬃcient biological data analysis or medical diagnostic techniques.

Collaborative
Research Group19 生命分子動態計測グループ

Biomolecular Dynamics Observation Group

20 理論生物学研究グループ
Theoretical Biology Group【参考文献】■ I. Kondrychyn, D. J. Kelly, N. T. Carretero, A. Nomori, K. Kato, J. Chong, H. Nakajima, S. Okuda, N. Mochizuki, L. K. Phng, “Marcksl1 modulates
endothelial cell mechanoresponse to haemodynamic forces to control blood vessel shape and size”, Nat. Commun. 11(1), 5476 (2020). ■ M.
Kurihara, K. Kato, C. Sanbo, S. Shigenobu, Y. Ohkawa, T. Fuchigami, Y. Miyanari, “Genomic Proﬁling by ALaP-Seq Reveals Transcriptional Regulation

21 深海・地下生命研究グループ
Deep-Sea and Deep Subsurface Life Research Group

23 極限環境耐性研究グループ
Extremotolerance Research Groupby PML Bodies through DNMT3A Exclusion”, Mol. Cell. 78(3):493-505.e8 (2020). ■ Y. Ohta, T. Furuta, T. Nagai, K. Horikawa, “Red ﬂuorescent22 極限環境生命分子研究グループ
Extreme Environmental Biomolecular Research Group

24 物質-生命境界領域研究グループ
Material-Life Boundary Research GroupYagi, S. Hayashi, “Microtubule-dependent balanced cell contraction and luminal-matrix modiﬁcation accelerate epithelial tube fusion”, Nat. Commun. 7

cAMP indicator with increased aﬃnity and expanded dynamic range”, Sci. Rep. 8 1-9 (2018). ■ K. Kato, B. Dong, H. Wada, M. Tanaka-Matakatsu, Y.
11141 (2016). ■ Y. Ohta, T. Kamagata, A. Mukai, S. Takada, T. Nagai, K. Horikawa, “Nontrivial Eﬀect of the Color-Exchange of a Donor/Acceptor
Pair in the Engineering of Förster Resonance Energy Transfer (FRET)-Based Indicators”, ACS Chem. Biol. 11 1816-22 (2016).

03

04

創 成研究 領 域

Department of Creative Research

Department of Creative Research

生命分子動態シミュレーション研究グループ | Biomolecular Dynamics Simulation Group

創 成研究 領 域

生体分子相互作用計測グループ | Biomolecular Interaction Research Group

奥村 久士 准教授

内山 進 客員教授

Associate Professor

Visiting Professor

OKUMURA, Hisashi

UCHIYAMA, Susumu

Native MSの測定原理。サンプルのエレクトロスプレーイオン化法によるイオン化と装置内の真空度を徐々に上げることによる穏和な脱溶媒和、そして揮発性緩衝液の使用により分子複合体を維持したままの質量分析を可能とする。
Schematic image of Native MS. Combination of electrospray ionization and gradual desolvation ofsamples dissolved in volatile buﬀer make it possible to keep whole structures of molecularcomplexes on mass spectrometry.

アミロイドβペプチドのアミロイド線維
Amyloid ﬁbril of amyloid-β peptides.

タンパク質やペプチドのような生体分子は自由エネルギー極小状態を持つため、通常の分子動力学（MD）シミュレーションではこれらの極小状態に引っかかってしまいます。この問題を解決するためこれまでにレプリカ置換法などの新しい拡張アンサンブル法を提案してきました。この方法を使っていくつかのタンパク質やペプチドの折り畳み過程を明らかにしました。さらに、タンパク質が 凝集しオリゴマーやアミロイド繊維を形成することによってひき起こされる神経変性疾患への応用にも関心を持っています。レプリカ置換 MD シミュレーションによりタンパク質凝集体形成メカニズムの解明に取り組んでいます。
Biomolecules such as proteins and peptides have complicated free-energy landscape with many
local minima. The conventional canonical-ensemble molecular dynamics (MD) simulations tend
to get trapped in a few of the local-minimum states. To overcome these diﬃculties, we have proposed new generalized-ensemble algorithms, such as replica-permutation method. We apply
these methods to reveal folding processes of some proteins and peptides. We are also interested
in neurodegenerative diseases that are caused by protein aggregates such as oligomers and amyloid ﬁbrils. To understand formation of these protein aggregates, we perform replica-permutation MD simulations of these systems.

私たちのグループでは、解離会合を伴うタンパク質間相互作用について、ネイティブ質量分析
法（Native MS）を使って解析を進めています。Native MSは生体高分子複合体や合成超分子のような非共有結合性の相互作用により形成された分子複合体について、その複合体を維持
したまま質量決定することを可能とします。そのため、Native MSによる分子複合体の正確な質量決定を通じ、複合体の化学量論や解離定数に関する情報を得ることができます。また、私たちのグループではLC-MS/MSも可能であり、タンパク質の翻訳後修飾の同定なども行っています。当グループの質量分析技術を使った研究はExCELLSの共同利用研究として実施可能ですので、ぜひお気軽にお問い合わせ下さい。
We have been studying dynamic protein complexes using native mass spectrometry (native
MS). Native MS enables molecular complexes formed through non-covalent interactions suchas biological macromolecular complexes and synthetic supramolecules to keep their whole
structures on mass spectrometry. Due to this strong point of native MS, we can determine thes to i chi o m e t r i e s an d dis s o ciat i o n co ns t ant s of m o l e cular co mp l e xe s t hro ug h mas s
spectrometry at high resolution and accuracy. Researchers who are interested in our mass
spectrometry techniques can have collaboration researches with us under the collaboration
scheme of ExCELLS.

【参考文献】■ Y. Kamiya, T. Satoh, A. Kodama, T. Suzuki, K. Murayama, H. Kashida, S. Uchiyama, K. Kato, H. Asanuma, “Intrastrand backbone-nucleobase【参考文献】■ M. Yagi-Utsumi, A. Sikdar, C. Song, J. Park, R. Inoue, H. Watanabe, R.N. Burton-Smith, T. Kozai, T. Suzuki, A. Kodama, K. Ishii, H. Yagi, T.

■ H. Okumura, S. G. Itoh, K. Nakamura, T. Kawasaki, “Role of water molecules in the laser-induced disruption of amyloid ﬁbrils observed by

Satoh, S. Uchiyama, T. Uchihashi, K. Joo, J. Lee, M. Sugiyama, K. Murata, K. Kato, “Supramolecular tholos-like architecture constituted bynonequilibrium molecular dynamics simulations”, J. Phys. Chem. B 125, 4964-4976 (2021). ■ Y. Tachi, Y. Okamoto, H. Okumura, “Conformationalarchaeal proteins without functional annotation”, Sci. Rep. 10(1) 1540 (2020). ■ R. Murakami, Y. Yunoki, K. Ishii, K. Terauchi, S. Uchiyama, H.

change of amyloid-β 40 in associated with binding to GM1-glycan cluster”, Sci. Rep. 9, 6853 (11 pages) (2019). ■ S. G. Itoh, M. Yagi-Utsumi, K.

Yagi, K. Kato, “Cooperative Binding of KaiB to the KaiC Hexamer Ensures Accurate Circadian Clock Oscillation in Cyanobacteria”, Int. J. Mol. Sci.

Kato, H. Okumura, “Eﬀects of a hydrophilic/hydrophobic interface on amyloid-β peptides studied by molecular dynamics simulations and NMR

20(18) 4550 (2019). ■ Y. Zhan, T. Kojima, K. Ishii, S. Takahashi, Y. Haketa, H. Maeda, S. Uchiyama, S. Hiraoka, “Temperature-controlled

experiments”, J. Phys. Chem. B 123, 160-169 (2019). ■ S. G. Itoh, H. Okumura, “Oligomer formation of amyloid-β (29-42) from its monomers

repeatable scrambling and induced-sorting of building blocks between cubic assemblies”, Nat. Commun. 10(1) 1440 (2019). ■ T. Uchihashi, Y.

using the Hamiltonian replica-permutation molecular dynamics simulation”, J. Phys. Chem. B 120, 6555-6561 (2016). ■ H. Okumura, S. G. Itoh,“Amyloid ﬁbril disruption by ultrasonic cavitation: Nonequilibrium molecular dynamics simulations”, J. Am. Chem. Soc. 136, 10549-10552 (2014).

05

interactions stabilize unwound right-handed helical structures of heteroduplexes of L-aTNA/RNA and SNA/RNA”, Commun. Chem. 3(156) (2020).

Watanabe, Y. Nakazaki, T. Yamasaki, H. Watanabe, T. Maruno, K. Ishii, S. Uchiyama, C. Song, K. Murata, R. Iino, T. Ando, “Dynamic structuralstates of ClpB involved in its disaggregation function”, Nat. Commun. 9(1) 2147 (2018).

06

創 成研究 領 域

Department of Creative Research

Department of Creative Research

生命分子動秩序創発研究グループ | Biomolecular Organization Research Group

創 成研究 領 域

バイオフォトニクス研究グループ | Biophotonics Research Group加藤 晃一 教授

根本 知己 教授

Professor

Professor

KATO, Koichi

NEMOTO, Tomomi

様々な生体試料のバイオイメージング
Bio-imaging of various biological samples.

We explore the principles underlying biomolecular organization bymultidisciplinary approaches.

生命現象の特質は、システムを構成する多数の分子素子がダイナミックな離合集散を通じて秩序構造を形成し、外的環境との相互作用を行いつつ、自律的に時間発展していくことにあります。従来の要素還元的アプローチは生命体を構成する分子素子に関する情報の網羅的な集積を実現しました。しかしながら、それらの生命素子が自律的に柔軟かつロバストな高次秩序を形成するメカニズムを理解することが、「 生きているとは何か？」を考えるうえで本質的に重要です。私達は、分野横断的なアプローチにより、内的複雑性を秘めた生命分子素子が動的な榎木 亮介 准教授

ENOKI, Ryosuke

分野横断的なアプローチにより生命分子の動秩序創発の原理を探究します。

バイオフォトニクス研究グループでは、先端的なレーザー技術、非線形光学、ナノ材料科学など

Associate Professorの科学技術を駆使し、革新的なバイオイメージング方法論の開発とその生命科学への応用を探求しています。今まで我々は、生きたままの状態での非侵襲的に身体の深部を観察可能な2
光子イメージング法を開拓してきました。このテクノロジーに基づいて、生体試料における一分子超解像イメージング、超長期観察や光操作へと展開しています。これらを活用し、生理機能の定量的な解析法を確立することで、脳神経回路や開口放出、分泌、生体リズム、細胞分裂、
がん3次元モデルなどの生体機能の分子基盤の解明とその創発原理の理解を目指します。
The Biophotonics Research Group explores the development of innovative bio-imaging

秩序を形成して高次機能を創発する仕組みを解き明かすことを目指しています。

methodologies and their application to life sciences by using advanced laser technology,

Living systems are characterized by the dynamic assembly and disassembly of various self-orga-

pioneered two-photon imaging methods that enable us to observe deep parts of the body in a

nized biomolecules in response to external environmental changes. Omics-based approaches

non-invasive manner in a living s t ate. B ase d on this te chnolog y, we are developing

developed in recent decades have provided a comprehensive understanding of biomolecules assingle-molecule super-resolution imaging , ultra-long-term obser vation, and opticalparts of living organisms. However, fundamental questions concerning how these biomolecules

manipulation of biological specimens. Our quantitative analysis methods for physiologicalare ordered autonomously to form ﬂexible and robust systems remain unanswered. To acquire an

functions will elucidate the molecular basis and the emergent principle of biological functions,

integrative understanding of the principles underlying biomolecular organization, we employ

such as brain neural circuits, exocytosis/secretion, biological rhythms, cell division, andmultidisciplinary approaches based on detailed analyses of dynamic structures and interactions

three-dimensional cancer models.

nonlinear optics, nanomaterials science, and other scientiﬁc techniques. Up to now, we haveof biomolecules using molecular and cellular biology techniques accompanied by synthetic andcomputational techniques.

【参考文献】■ K. Yamaguchi, K. Otomo, Y. Kozawa, M. Tsutsumi, T. Inose, K. Hirai, S. Sato, T. Nemoto*, J. Uji-I*, (*corresponding authors), “Adaptive Optical【参考文献】

07

Two-photon Microscopy for Surface proﬁled Living Biological Specimens”, ACS Omega 6, 438-447 (2021). ■ T. Maejima, Y. Tsuno, S. Miyazaki,
Y. Tsuneoka , E . Hasegawa , M . Islam, R . Enoki, T. Nakamura , M . Mieda , “G A BA from vasopressin neurons regulates the time at which■ T. Watanabe, H. Yagi, S. Yanaka, T. Yamaguchi, K. Kato, “Comprehensive characterization of oligosaccharide conformational ensembles withsuprachiasmatic nucleus molecular clocks enable circadian behavior”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 118, e2010168118 -1 - e2010168118 -11

conformer classiﬁcation by free-energy landscape via reproductive kernel Hilbert space”, Phys. Chem. Chem. Phys. 23, 9753-9760 (2021). ■ H.

(2021). ■ T. Takahashi, H. Zhang, R. Kawakami, K. Yarinome, M. Agetsuma, J. Nabekura, K. Otomo, Y. Okamura, T. Nemoto T, “PEO-CYTOP

Yagi, M. Yagi-Utsumi, R. Honda, Y. Ohta, T. Saito, M. Nishio, S. Ninagawa, K. Suzuki, T. Anzai, Y. Kamiya, K. Aoki, M. Nakanishi, T. Satoh, K.

Fluoropolymer Nanosheets as a Novel Open-Skull Window for Imaging of the Living Mouse Brain”, iScience 23, 101579-1 - 101579-13 (2020). ■Kato, “Improved secretion of glycoproteins using an N-glycan-restricted passport sequence tag recognized by cargo receptor”, Nature Commun. 11,

H. Ishii, K. Otomo, JH. Hung, M. Tsutsumi, H. Yokoyama, T. Nemoto, “Two-photon STED nanoscopy realizing 100-nm spatial resolution utilizing

13 6 8 (2020). ■ S. Yanaka, R . Yogo, H. Watanabe, Y. Taniguchi, T. Satoh, N. Komura, H. Ando, H. Yagi, N. Yuki, T. Uchihashi, K. Kato,high-peak-power sub-nanosecond 655 -nm pulses”, Biomed. Opt. Express 10, 3104 -3113 (2019). ■ M. Inoue, A . Takeuchi, S. Manita, SI.

“Onmembrane dynamic interplay between anti-GM1 IgG antibodies and complement component C1q”, Int. J. Mol. Sci. 21, E147 (2019). ■ Y.

Horigane, M. Sakamoto, R. Kawakami, K. Yamaguchi, K. Otomo , H. Yokoyama, R. Kim, T. Yokoyama, S. Takemoto-Kimura, M. Abe, M. Okamura, Y.

Yunoki, K . Ishii, M . Yagi- Utsumi, R . Murakami, S. Uchiyama, H. Yagi, K . Kato, “ATP hydrolysis by KaiC promotes its KaiA binding in the

Kondo, S. Quirin, C. Ramakrishnan, T. Imamura, K. Sakimura, T. Nemoto, M. Kano, H. Fujii, K. Deisseroth, K. Kitamura, H. Bito, “ Rational

cyanobacterial circadian clock system”, Life Sci. Alliance, 2, e201900368 (2019).

engineering of XCaMPs, a multicolor GECI suite for in vivo imaging of complex brain circuit dynamics”, Cell 177, 1346-1360 (2019).

08

創 成研究 領 域

Department of Creative Research

Department of Creative Research

心循環ダイナミズム創発研究グループ | Cardiocirculatory Dynamism Research Group

創 成研究 領 域

認知ゲノム研究グループ | Cognitive Genomics Research Group

西田 基宏 教授

郷 康広 特任准教授

Professor

Project Associate Professor

NISHIDA, Motohiro

GO, Yasuhiro

マーモセット大脳新皮質における1細胞核トランスクリプトーム解析．多様な神経細胞やグリア細胞が認められる。
Single-nucleus RNA-seq reveals various types of brain cells in the marmoset cortex

西村 明幸 特任准教授

低酸素ストレス（右）による心筋ミトコンドリア分裂誘導（上）と膜電位変化（脱分極：下）Changes in mitochondrial morphology (ﬁssion: upper) and membrane potential(depolarization: lower) of cardiomyocytes by hypoxic stress.

NISHIMURA, Akiyuki

Project Associate Professor

生体の心循環システムは、心筋、血管平滑筋、骨格筋といった様々な筋細胞組織によって精密に制御されています。我々はタンパク質間相互作用を介するミトコンドリア品質管理の筋細胞に共通する制御機構を明らかにし、これを基に健康長寿社会の実現に資する革新的な医療戦略を構築することを目指しています。その一例として、我々は様々な環境条件下でのミトコン
ドリアの形態構造変化と膜電位の “揺らぎ（mitoﬂash）”を同時計測することで、ミトコンドリ
ア品質管理制御と筋細胞の可塑性との因果関係を明らかにするための生理学的研究を進め

時空間的な遺伝子発現調節は、細胞・組織・個体の諸階層における適切な構築と機能の遂行に必須です。疾患動物モデルおける遺伝子発現動態に関する包括的な解析は、さまざまなヒ
ト疾患の分子的因果関係の理解につながります。現在、我々の研究グループでは霊長類疾患
モデルの脳を用いて、時空間的な遺伝子発現調節機構をマクロスケール（脳機能領域）から１
細胞レベルにわたり解析しています。加えて、精神神経関連遺伝子に遺伝子解析を行い、新たな自然発症疾患モデルの作製も行っています。これらの研究を通じて、ヒト疾患、特に精神神経疾患のための霊長類疾患モデルの作製を行い、病態の理解と解明に向けた研究を推進しています。
Spatiotemporal transcriptome regulations are essential for the proper construction of brainています。

structure and function. Comprehensive analyses of the dynamics and the architecture of

Cardiocirculatory system is precisely maintained by the multilevel interactions among muscularmolecular causality of the human neuropsychiatric disease. Currently, our group examines theorgans including hear t, blood vessels, and skeletal muscles. We aim to elucidate the common
mechanism underlying regulation of muscular potentiality via protein-protein interactions, andestablish an innovative strategy to promote healthy life expectancy in mammals. For example,
we simulataneously observe morphological changes of mitochondria (remodeling) and ﬂuctuation of their membrane potential (i.e., mitoﬂash) under various conditions, to read the causal
relationship between mitochondrial quality control and muscular stress resilience.

transcriptome in both wild and diseased animal models also lead to understanding the
spatiotemporal transcriptome dynamics using the primate brain to identif y thespatiotemporal-speciﬁc modulating genes from macro-scale to single-cell levels. This study
aims to identify the molecular dynamics and trajectories between proper and atypical brain
gene expressional networks. Additionally, we perform a massive population genetic analysis in
primates to identify an individual with a spontaneous loss-of-functional (LoF) mutation in then e u r o p s y c h i a t r i c- r e l a t e d g e n e s a n d a i m t o m a ke p r i m a t e d i s e a s e m o d e l s f o r t h eneuropsychiatric study.

【参考文献】■ K. Shimoda, A . Nishimura, C. Sunggip, T. Ito, K. Nishiyama, T. Tanaka, H. Tozaki-Saitoh, M. Tsuda, M. Nishida, “ Modulation of P2Y6R

09【参考文献】

expression exacerbates pressure overload-induced cardiac remodeling in mice”, Sci. Rep. 10, 13926 (2020). ■ S. Sudi, T. Tanaka, S. Oda, K.

■ K. Hiraga, YU. Inoue, J. Asami, M. Hotta, Y. Morimoto, S. Tatsumoto, M. Hoshino, Y. Go, T. Inoue, “ Redundant type II cadherins deﬁne

Nishiyama, A. Nishimura, C. Sunggip, S. Mangmool, T. Numaga-Tomita, M. Nishida, “TRPC3-Nox2 axis mediates nutritional deﬁciency-induced

neuroepithelial cell states for cytoarchitectonic robustness”, Commun Biol. 3: 574 (2020). ■ C. Xu, Q. Li, O. Eﬁmova, L. He, S. Tatsumoto, V.

cardiomyocyte atrophy”, Sci. Rep. 9, 9785 (2019). ■ K. Nishiyama, T. Numaga-Tomita, Y. Fujimoto, T. Tanaka, C. Toyama, A. Nishimura, T.

Stepanova, T. Oishi, T. Udono, K. Yamaguchi, S. Shigenobu, A. Kakita, H. Nawa, P. Khaitovich, Y. Go, “Human-speciﬁc features of spatial gene

Yamashita, N. Matsunaga, S. Koyanagi, Y. T. Azuma, Y. Ibuki, K. Uchida, S. Ohdo, M. Nishida, “ Ibudilast attenuates doxorubicin-induced

expression and regulation in eight brain regions”, Genome Res. 28: 1097-1110 (2018). ■ T. Shimogori, A. Abe, Y. Go, T. Hashikawa, N. Kishi, SS.

cytotoxicity by suppressing formation of TRPC3-Nox2 protein complexes”, Br. J. Pharmacol. 176, 3723-3738 (2019). ■ A. Nishimura, K. Shimoda,

Kikuchi, Y. Kita, K. Niimi, H. Nishibe, M. Okuno, K. Saga, M. Sakurai, M. Sato, T. Serizawa, S. Suzuki, E. Takahashi, M. Tanaka, S. Tatsumoto, M.

T. Tanaka, T. Toyama, K. Nishiyama, Y. Shinkai, T. Numaga-Tomita, D. Yamazaki, Y. Kanda, T. Akaike, Y. Kumagai, M. Nishida, “DepolysulﬁdationToki, M. U, Y. Wang, KJ. Windak, H. Yamagishi, K. Yamashita, T. Yoda, AC. Yoshida, C. Yoshida, T. Yoshimoto, H. Okano, “Digital gene atlas ofof Drp1 induced by low-dose methylmercury exposure increases cardiac vulnerability to hemodynamic overload”, Sci. Signal. 12, eaaw1920 (2019).

neonate common marmoset brain”, Neurosci Res. 128: 1-13 (2018). ■ S. Tatsumoto, Y. Go (co-ﬁrst), K. Fukuta, H. Noguchi, T. Hayakawa, M.

■ A. Nishimura, T. Shimauchi, T. Tanaka, K. Shimoda, T. Toyama, N. Kitajima, T. Ishikawa, N. Shindo, T. Numaga-Tomita, S. Yasuda, Y. Sato, K.

Tomonaga, H. Hirai, T. Matsuzawa, K. Agata, A. Fujiyama, “Direct estimation of de novo mutation rates in a chimpanzee parent-oﬀspring trio by

Kuwahara, Y. Kumagai, T. Akaike, T. Ide, A. Ojida, Y. Mori, M. Nishida, “Hypoxia-induced interaction of ﬁlamin with Drp1 causes mitochondrial

ultra-deep whole genome sequencing”, Sci Rep. 7(1): 13561 (2017). ■ K. Yoshida, Y. Go, I. Kushima, A. Toyoda, A. Fujiyama, H. Imai, N. Saito, A.

hyperﬁssion-associated myocardial senescence”, Sci. Signal. 11, eaat5185 (2018).

Iriki, N. Ozaki, M. Isoda, “Single-neuron and genetic correlates of autistic behavior in macaque”, Sci Adv. 2(9): e1600558 (2016).

10

創 成研究 領 域

Department of Creative Research

Department of Creative Research

発生シグナル創発研究グループ | Developmental Signaling Research Group

創 成研究 領 域

神経分子動態生物学研究グループ | Dynamic Molecular Neurobiology Group

高田 慎治 教授

椎名 伸之 准教授

TAKADA, Shinji

SHIINA, Nobuyuki

Professor

Associate Professor

Wntタンパク質の複合体形成により組 織内での拡散が制御されることを示すモデル。Wntホモ三量体は、高分子複合体（HMW）の最小単位であり、三量体とHMW複合体の両方が細胞外環境に存在する。HMW複合体は、おそらく細胞膜と結合しやすいために移動性が低下し、その結果、Wntの拡散範囲が制限される。これらの複合体中のWnt分子は、Frizzled受容体（Fzd）と局所的に相互作用することで解離し、その結果、短距離のシグナル伝達（局所作用）へと繋がる。一方、三量体やHMW複合体は、sFRPなどの可溶性Wnt結合タンパク質（パートナータンパク質）との相互作用によって解離し、その結果形成されたマウス大脳由来のニューロンのRNA顆粒に局在する2種類の因子（緑、マゼンタ）のWnt結合タンパク質とのヘテロ複合体は拡散性を増し、Wntの拡散範囲が拡大する（拡散性作用）。
Model of Wnt protein diﬀusion: Wnt trimers are the smallest unit of the HMW complex. Both the trimer and the HMW
complex appear to exist in the extracellular milieu although it is uncertain when the assembly to the HMW complex
occurs during the process of Wnt secretion. The HMW complex is probably less mobile when interacting with theplasma membrane, resulting in the restriction of Wnt diﬀusion range. Some Wnt molecules can be dissociated by
local interaction with Frizzled receptor (Fzd), resulting in a short-range signal (local action). In contrast, the HMW
complex, probably as well as the trimer itself, can also be dissociated by interaction with soluble Wnt binding protein(partner protein), including sFRP. By this dissociation, Wnt turns to be more mobile and its diﬀusion range is
expanded (diﬀusible action).

ライブイメージング。拡大画像の点状の構造は、樹状突起に輸送されたRNA顆粒。
Live imaging of two factors (green and magenta) localized in RNA granulesof neurons derived from mouse cerebrum. The punctate structures in themagniﬁed images are RNA granules transported to dendrites.

長期記憶の形成には、ニューロン間を接続するシナプスの長期的な増強が必要です。そのためには、シナプス近傍へmRNAを輸送してシナプス増強に必要なタンパク質を合成する「局所的翻訳」が重要です。私たちは、局所的翻訳装置「RNA顆粒」の研究を行っています。RNA顆粒

細胞間の情報伝達は動物組織の形成に重要であり、そこではさまざまな分泌性シグナルタン
パク質が機能します。しかしながら、このような分泌性シグナルタンパク質が組織内で実際にどのように分布し、その分布がどのような意味を持ち、さらにさまざまな生理的要因によってどのように調節されるのかといった問題は十分な理解が得られていません。私たちの主な目
標の1つは、分泌性シグナルタンパク質であるWntの動態や特性を明らかにし、動物組織が持つ頑強性や柔軟性を、Wntによる細胞間情報伝達の特性やWnt分子そのものの特性から階層縦断的に理解することです。
Cell-to-cell communication is important for the formation of animal tissues, where a variety ofsecreted signaling proteins function. In general, these proteins are considered to be distributed intissues forming concentration gradient. However, the actual distribution of these secreted
signaling proteins in tissues, the signiﬁcance of this distribution, and how it is regulated by various
physiological factors are not well understood. One of our main goals is to elucidate the dynamics
and properties of Wnt, a secreted signaling protein, and to understand the robustness andﬂexibility of animal tissues, based on the properties of Wnt-mediated cell-to-cell signaling and the

は、液−液相分離により形成される流動性を持った構造体です。その流動性をいかに制御することでmRNA輸送と局所的翻訳の時空間制御を実現しているのか？またその結果、どのタン
パク質を合成し、どのような仕組みでシナプスを増強して長期記憶を形成するのか？分子レベルからマウスの行動レベルまで多階層に渡る研究を行うことによって、その理解を目指しています。
The formation of long-term memory requires long-term potentiation of synapses that connect
neurons. For long-term synaptic potentiation, "local translation" achieved by mRNA transport tothe vicinity of synapses and subsequent protein synthesis plays a vital role. Our research focuseson the local translation machinery "RNA granule", which is a ﬂuid structure formed byliquid-liquid phase separation. “How is the ﬂuidity of RNA granules regulated to control mRNAtransport and local translation spatiotemporally?” And as a result, “Which proteins are locallysynthesized and how do they potentiate synapses to form long-term memory?” We aim toanswer these questions by conducting multi-level studies from the molecular level to the
behavioral level of mice.

properties of the Wnt molecule itself.

【参考文献】

11【参考文献】■ Y. Mii, K. Nakazato, C-G. Pack, T. Ikeda, Y. Sako, A. Mochizuki, M. Taira, S. Takada, “Quantitative analyses reveal extracellular dynamics of Wnt■ K. Nakazawa, Y. Shichino, S. Iwasaki, N. Shiina, “Implications of RNG140 (caprin2)-mediated translational regulation in eye lens diﬀerentiation”,

ligands in Xenopus embryos”, eLife;10:e5 510 8 (2021). ■ K. Okada, S. Takada, “ The second pharyngeal pouch is generated by dynamic

J. Biol. Chem. 295, 15029-15044 (2020). ■ R. Ohashi, N. Shiina, “Cataloguing and selection of mRNAs localized to dendrites in neurons andremodeling of endodermal epithelium in zebraﬁsh”, Development. 147, dev.194738 (2020). ■ T. Shinozuka, R. Takada, S. Yoshida, S. Yonemura,regulated by RNA-binding proteins in RNA granules”, Biomolecules 10, 167 (2020). ■ N. Shiina, “Liquid- and solid-like RNA granules form throughS. Takada, “Wnt produced by stretched roof-plate cells is required for the promotion of cell proliferation around the central canal of the spinal cord”,

speciﬁc scaﬀold proteins and combine into biphasic granules”, J. Biol. Chem. 294, 3532-3548 (2019). ■ K. Nakayama, R. Ohashi, Y. Shinoda, M.

Development. 146. pii: dev159343 (2019). ■ R. Takada, Y. Mii, E. Krayukhina, Y. Maruyama, K. Mio, Y. Sasaki, T. Shinkawa, C-G. Pack, Y. Sako,

Yamazaki, M. Abe, A. Fujikawa, S. Shigenobu, A. Futatsugi, M. Noda, K. Mikoshiba, T. Furuichi, K. Sakimura, N. Shiina, “RNG105/caprin1, an

C. Sato, S. Uchiyama, S. Takada, “Assembly of protein complexes restricts diﬀusion of Wnt3a proteins”, Commun. Biol. 1, 165 (2018). ■ Y. Mii, T.

RNA granule protein for dendritic mRNA localization, is essential for long-term memory formation”, eLife 6, e29677 (2017). ■ R. Ohashi, K. Takao,

Yamamoto, R. Takada, S. Mizumoto, M. Matsuyama, S. Yamada, *S.Takada, *M. Taira, (*corresponding authors) , “Roles of two types of heparan

T. Miyakawa, N. Shiina, “Comprehensive behavioral analysis of RNG105 (Caprin1) heterozygous mice: Reduced social interaction and attenuatedsulphate clusters in Wnt8 distribution and signalling in Xenopus”, Nature Commun. 8, 1973 (2017).

response to novelty”, Sci. Rep. 6, 20775 (2016).

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Department of Creative Research

Department of Creative Research

金属生命科学研究グループ | Metallobiology Group

創 成研究 領 域

神経ネットワーク創発研究グループ | Neuronal Networks Research Group

青野 重利 教授

東島 眞一 教授

AONO, Shigetoshi

HIGASHIJIMA, Shin-ichi

Professor

Professor(A) コリネバクテリアのヘム取り込み系を構成するヘム結合・輸送タンパク質（HtaA, HtaB, HmuT）の構造。
細胞表層に存在するこれらのタンパク質間において、黄色矢印で示すような経路でヘムが輸送され、細胞内へと取り込まれる。(B) Ni-Fe型ヒドロゲナーゼの活性中心の構成要素であるCOの生合成を触媒する酵素
HypXの結晶構造。分子内部のキャビティー（灰色メッシュで表示）中に保持されているCoAのホルミル化によるformyl-CoAの生成と、formyl-CoAの脱カルボニル反応が連続して進行することによりCOが生合成される。
(A) Structure of the heme uptake machinery consisting of HtaA, HtaB, and HmuT in corynebacterial.
Heme molecules are transported among these proteins on the cell surface of corynebacteria in orderas shown in yellow arrows. (B) Structure of HypX responsible for biogenesis of CO, which is used as
a component of the active site of Ni-Fe hydrogenase. CoA retained in the cavity (grey mesh) is
formylated to form formyl-CoA, from which CO is produced by decarbonylation reaction.

脊髄V1神経細胞（転写因子En1を発現する神経細胞）でGFPを発現するトラ
ンスジェニックフィッシュ。上段は幼魚の全体像、下段は脊髄部分の拡大像。
Transgenic zebraﬁsh that express GFP in spinal V1 neurons (neurons
that express transcription factor En1). The top panel shows a low
magniﬁcation view of the transgenic ﬁsh, while the bottom panel showsa hagh magniﬁcation view of the spinal cord.

金属タンパク質は、生物のエネルギー代謝、物質代謝、情報伝達などにおいて重要な役割を担っています。これら金属タンパク質の構造機能相関の解明は、金属タンパク質や金属イオン
が様々な生理機能を如何にして制御しているかを理解する上で必要不可欠なものです。我々

我々のグループは、ゼブラフィッシュ幼魚を用い、遺伝子発現の違いによって規定されるさまざの研究グループでは、生化学、分子生物学、構造生物学、無機化学、物理化学といった様々な研まなタイプの神経細胞の形態と機能を調べています。我々のアプローチでキーとなるテクニッ

究分野の研究手法を駆使することにより、これら金属タンパク質、なかでも金属含有転写調節

クは、トランスジェニックゼブラフィッシュを作製することによって、特定のクラスの神経細胞

因子、ヘム含有ガスセンサータンパク質、金属タンパク質生合成システム、遷移金属イオン／遷

を生きたまま可視化することです。それにより、当該神経細胞の発生過程をダイレクトにトレー

移金 属錯 体輸送システムなどを中心に、これらの構造機能 相関の解明を目指して研究を行スすることが 可能になり、また、当該神経細胞にターゲットして電気生理学的解析を行うことなっています。

が可能となります。特に最近は、独自に開発した、電動回転ステージを用いたカスタム顕微鏡をTransition metal ions and metalloproteins play crucial roles in biological energy and substance metabolisms and signal transduction processes. The elucidation of the structure and function of these
metalloproteins is central to understanding the regulatory mechanisms associated with biological
functioning. We are currently elucidating the structure-function relationships of metalloproteinsusing experimental methods in the areas of biochemistry, molecular biology, structural biology,
inorganic chemistry, and physical chemistry. Our research interest is especially focusing on transition metal ion-containing transcriptional regulators, heme-based gas sensor proteins, biosynthetic
machinery of metalloproteins, and transition metal ions/complexes transport systems.

用い、姿勢制御に関わる神経回路の構成と動作機構の研究を精力的に進めています。
Using larval zebraﬁsh, we are studying the morphology and functional properties of spinal
neurons that express a particular transcription factor. Central to our approach is to visualizetranscription factor positive cells by making transgenic zebraﬁsh that express ﬂuorescentproteins in these cells. Such transgenic ﬁsh allow us to trace development of speciﬁc types ofneurons, and allow us to perform targeted electrophysiological recordings. Quite recently, we
built a microscope that tilts a sample with an objective lens 360 degree during calcium
imaging. By using this system, we are actively investigating neuronal circuits that are involvedin postural control.

【参考文献】■ N. Muraki, K. Takeda, D. Nam, M. Muraki, S. Aono, “Structural characterization of thermoglobin from a hyperthermophilic Bacterium Aquifex
aeolicus”, Chem. Lett. 50, 603-606 (2021). ■ M. Nishinaga, H. Sugimoto, Y. Nishitani, S. Nagai, S. Nagatoishi, N. Muraki, T. Tosha, K. Tsumoto,13【参考文献】

S. Aono, Y. Shiro, H. Sawai, “Heme controls the structural rearrangement of its sensor protein mediating bacterial survival”, Commun. Biol. 4, 467■ Y. Uemura, K. Kato, K. Kawakami, Y. Kimura, Y. Oda, S. Higashijima, “Neuronal circuits that control rhythmic pectoral ﬁn movements in(2021). ■ N. Muraki, C. Kitatsuji, Y. Okamoto, T. Uchida, K. Ishimori, S. Aono, “Structural basis for heme transfer reaction in heme uptake

zebraﬁsh”, Journal of Neuroscience 40 6678-6690 (2020). ■ C. Satou, T. Sugioka, Y. Uemura, T. Shimazaki, P. Zmarz, Y. Kimura, S. Higashijima,machinery from Corynebacteria”, Chem. Commun. 55, 13864-13867 (2019). ■ N. Muraki, K. Ishii, S. Uchiyama, S. G. Itoh, H. Okumura, S. Aono,“Functional diversity of glycinergic commissural inhibitory neurons in larval zebraﬁsh”, Cell Reports 30 3036 -3050 (2020). ■ Y. Kimura, S.

“Structural characterization of HypX responsible for CO biosynthesis in the maturation of NiFe-hydrogenase”, Commun. Biol. 2, 385 (2019). ■ A.

Higashijima, “Regulation of locomotor speed and selection of active sets of neurons by V1 neurons”, Nature Communications 10 2268 (2019). ■Pavlou, H. Yoshimura, S. Aono, E. Pinakoulaki, “Protein Dynamics of the Sensor Protein HemAT as Probed by Time-Resolved Step-Scan FTIR

T. Shimazaki, M. Tanimoto, Y. Oda, S. Higashijima, “Behavioral role of the reciprocal inhibition between a pair of Mauthner cells during fast escapes

Spectroscopy”, Biophys. J. 114, 584-591 (2018).

in zebraﬁsh”, Journal of Neuroscience 39 1182-1194 (2019).

14

創 成研究 領 域

Department of Creative Research

Department of Creative Research

生命分子創成研究グループ | Protein Design Group

創 成研究 領 域

定量生物学研究グループ | Quantitative Biology Group

古賀 信康 准教授

青木 一洋 教授

KOGA, Nobuyasu

AOKI, Kazuhiro

Associate Professor

Professor

細胞は外部環境からさまざまな刺激（input）感知し、その情報を細胞内シグナル伝達系（System）で情報処理することで、適応的な表現型を出力（output）することで恒常性を維持します。私たちはこの入出力応 答、つまり符 号 化（e n c o d i n g）と逆 符 号 化（d e c o d i n g）の原 理を蛍 光イメージング（approach 1）と光遺伝学（approach 2）によって明らかにすることで、細胞の入出力応答の根底にある分子機構を定量的に理解したいと考えています。

これまでに設計されたタンパク質
De novo designed protein structures

The cell senses various stimuli (input) from the external environment and processes theinformation with the intracellular signal transduction system (system) to output an adaptive
phenotype to maintain homeostasis. We would like to quantitatively understand themolecular mechanism underlying the cellular input/output response. For this purpose, we aredeveloping live-cell imaging techniques (approach 1) and optogenetic tools (approach 2).

私達はタンパク質分子を「つくる」ことで生命の構築原理に迫ります。タンパク質は、アミノ酸配列に従いほどけた紐の状態から特異的な立体構造に折り畳み、機能を発現しています。現在観測される自然界のタンパク質の姿は、自然が何十億年をかけて創り上げた“完成品”であり、それらを解析するのみではタンパク質の動作メカニズムを明らかにすることは困難です。私達は、タンパク質の構造形成や機能発現に関する仮説を立て、それらを基に新規タンパク質を計算機上でデザインし、そのデザインしたタンパク質がどのように振る舞うのか生化学実験で調べるというアプローチで、タンパク質の構造構築および機能発現原理の解明を行っています。
Protein molecules spontaneously fold into unique three-dimensional structures speciﬁed by theiramino acid sequences from random coils to carry out their functions. Many of protein studies havebeen performed by analyzing naturally occurring proteins. However, it is diﬃcult to reach fundamental working principles of protein molecules only by analyzing naturally occurring proteins, since they
have evolved in their particular environments spending billions of years. In our lab, we explore theprinciples by computationally designing protein molecules completely from scratch and experimentally assessing how they behave.

細胞は周囲の環境から様々な入力刺激を受け取り、その情報を細胞内で処理して、環境の変化に適応するにように細胞機能を発揮します。すなわち細胞は入力を①感知、②情報処理し、最終的に、③表現型を出力する、という３つの機能を有しています。私達の研究グループでは、このような細胞の入出力応答機構を定量的に理解し、さらに制御することを目指しています。細胞の増殖や分化、細胞死に関わる細胞内シグナル伝達系を対象に、生細胞イメージングによる細胞なシグナル伝達の可視化と定量化、さらには光遺伝学や化学遺伝学を用いた操作ツールの開発を行っています。
A living cell senses various stimuli from the surrounding environment and processes theinformation inside the cell, resulting in cellular behaviors adapting to environmental changes.
Thus, cells possess at least three functions; (1) sensing input stimuli, (2) processing theinformation, and (3) output ting phenot ype. Our research group aims to quantitatively
understand and control the molecular machinery underlying cellular input/output responses. For
this purpose, we are developing genetically encoded biosensors and optogenetic/chemogenetic
tools to visualize and manipulate intracellular signal transduction by light.

【参考文献】

15【参考文献】■ Y. Uda, H. Miura, Y. Goto, K. Yamamoto, Y. Mii, Y. Kondo, S. Takada, K. Aoki, “Improvement of Phycocyanobilin Synthesis for Genetically■ N. Koga, R. Koga, G. Liu, J. Castellanos, G. T. Montelione, D. Baker, “Role of backbone strain in de novo design of complex α/β protein

Encoded Phytochrome-Based Optogenetics”, ACS Chemical Biology, 15 289 6 -29 0 6 (2020). ■ A . K. Komatsubara, Y. Goto, Y. Kondo, M.

structures”, Nature Communications, 12, 3921 (2021).■ R. Koga, M. Yamamoto, T. Kosugi, N. Kobayashi, T. Sugiki, T. Fujiwara, N. Koga, “Robust

Matsuda, K. Aoki, “Single-cell quantiﬁcation of the concentrations and dissociation constants of endogeneous proteins”, Journal of Biologicalfolding of a de novo designed ideal protein even with most of the core mutated to valine”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 117(49), 31149 -31156

Chemistry, 294 6062-6072 (2019). ■ H. Miura, Y. Kondo, M. Matsuda, K. Aoki, “Cell-to-cell heterogeneity in p38-mediated cross-inhibition of(2020). ■ R. Koga, N. Koga, “Consistency principle for protein design”, Biophysics and Physicobiology, 16, 304-309 (2019). ■ Y. Lin, N. Koga, S.

JNK causes stochastic cell death”, Cell Reports, 24 2658-2668 (2018). ■ K. Aoki, Y. Kondo, H. Naoki, T. Hiratsuka, R. E. Itoh, M. Matsuda.

M. Vorobiev, D. Baker, “Cyclic oligomer design with de novo αβ-proteins”, Protein Science, 26(11), 2187-2194 (2017). ■ Y. Lin, N. Koga, R.

“Propagating Wave of ERK Activation Orients Collective Cell Migration”, Developmental Cell, 43 305‒317 (2017). ■ Y. Uda, Y. Goto, S. Oda, T.

Koga, G. Liu, A. F. Clouser, G. T. Montelione, D. Baker, “ Control over overall shape and size in de novo designed proteins”, Proc. Natl. Acad. Sci.

Kohchi, M. Matsuda, K. Aoki, “Eﬃcient synthesis of phycocyanobilin in mammalian cells for optogenetic control of cell signaling”, Proc. Natl. Acad.

USA, 112(40), E5478-5485 (2015).

Sci. U.S.A., 114 11962-11967 (2017).

16

創 成研究 領 域

Department of Creative Research

Department of Creative Research

生命時空間制御研究グループ | Spatiotemporal Regulations Group

創 成研究 領 域

温度生物学研究グループ | Thermal Biology Group

野中 茂紀 准教授

富永 真琴 教授

NONAKA, Shigenori

TOMINAGA, Makoto

Associate Professor

Professor

温度感受性TRPチャネル

低温から高温まで様々な温度を感知する温度感受性TRPチャネルがあり、熱刺激を感知するTRPV1はトウガラシの辛み成分カプサイシンでも、冷刺激を感知するTRPM8はミントの成分メントールでも活性化する。
Thermosensitive TRP channels. There are various kinds of thermosensitive TRP
channels sensing cold to heat. TRPV1 activated by heat is also sensitive to an
ingredient of pepper, capsaicin, and TRPM8 activated by cold stimulus is also
sensitive to an ingredient of mint, menthol.

A. マウス胚ノードを腹側から見た走査電顕像。この中に水流が生じる。
B. 一次繊毛を横から見たもの。繊毛先端は組織表面に対して垂直ではなく後方(Pos)に傾いている。
C. 水流が生じるメカニズム。回転運動は周囲の水に対して左向きと右向き両方の力を及ぼすが、組織表面に近い場所では水が動きにくい（壁効果）ため、左向きの力が勝って流れを作る。
A. Scanning electron micrograph of the mouse embryonic node, ventral view. Leftward ﬂow occurs within this area.
B. Side view of the primacy cilia of the node. They are tilted toward posterior against the tissue surface.
C. Flow-generation mechanism. Motion of the cilia are clockwise vortical motion that pushes surrounding water toboth the left and the right. Hydrodynamic ʻwall eﬀectʼ disturbs more at closer area to the tissue surface, andresults in leftward ﬂow in total.

私たちは昆虫から哺乳類まで温度 TRP チャネルに焦点をあてて温度受容の分子メカニズムとその生理学的意義の解明を目指して研究を進めています。私たちはまた、TRPV1とTRPA1に

曽我部 隆彰 准教授

SOKABE, Takaaki
Associate Professor

絞って末梢神経終末での侵害刺激受容の分子メカニズムを明らかにしようとしています。また、私たちは温度感受性 TRP チャネルの欠損マウスを使った行動解析をしています。さらに、

私達のグループは、発生における左右が最初に決まる仕組みを調べています。哺乳類では胚の腹側にできる「ノード」と呼ばれる小さな窪みにおいて、一次繊毛（１細胞に1 本生えている小さな毛）が軸の傾いた回転運動をして、胚の左に向かう水流を作ります。この水流が将来の左右非対称な発生を決めることがわかっているものの、その機構は謎に包まれています。私達は全胚培養、ライトシート顕微鏡による高速イメージング、超解像イメージングなどの技術を使って、この問題の解明に取り組んでいます。また市販および自家製のライトシート顕微鏡を用いた共同研究も行っています。

様々な動物種の温度感受性 TRP チャネル遺伝子のクローニングを進めており、それは進化における温度受容メカニズムの変化の理解に役立つと考えています。加えて、私たちはショウジョ
ウバエをモデルとして、特に脂質に焦点をあてて温度嗜好性や温度適応のメカニズムを解析しています。
We mainly investigate molecular mechanisms of thermosensation and their physiologicalsigniﬁcance by focusing on thermosensitive TRP ion channels from insects to mammals. We arealso trying to clarify the nociceptive mechanisms at peripheral nerve endings by focusing on
TRPV1 and TRPA1. We are doing behavioral analyses of mice lacking the thermosensitive TRP

Our group has been investigating the initial left-right asymmetry determination in mammalianchannels. Furthermore, we are cloning the thermosensitive TRP channels genes from various

development. A small patch on the ventral surface of a gastrulating mouse embryo called ʻthe nodeʼ

species, which would help us to understand the mechanisms of thermosensation in thegenerates leftward ﬂuid ﬂow by tilted vortical motion of primary cilia (small single tiny hair emanat-

evolution. We also utilize fruit ﬂies as a model to investigate temperature preference anding from the cell), and the ﬂow direction is critically important to subsequent left-right asymmetricadaptation, particularly focusing on regulatory roles of lipid components.

development. The mechanism of sensing ﬂow still remains enigmatic, and we are testing several
hypotheses using techniques such as whole-embryo culture, ultra-fast imaging by light-sheet
microscopy, and super-resolution microscopy. In addition, we carry on a number of collaborations
using our commercial and homemade light-sheet microscopes.

【参考文献】■ A. Kondow, K. Ohnuma, Y. Kamei, A. Taniguchi, R. Bise, Y. Sato, H. Yamaguchi, S. Nonaka, K. Hashimoto, “Light-sheet microscopy-based 3D
single - cell tracking assay revealed a correlation between cell cycle and the beginning of endoderm cell internalization in early zebraﬁshdevelopment”, Dev. Growth Diﬀer. 62, 495-502 (2020). ■ A. Taniguchi, Y, Kimura, I. Mori, S. Nonaka ,S. Higashijima, “Axially-conﬁned in vivo

■ R . Nishimoto, S . D erouiche S , K . Eto K , A . D eveci, M . Kashio, Y. Kimori, Y. M atsu oka , H . M orimatsu , J . N a bekura , M . Tominaga ,“Thermosensitive TRPV4 channels mediate temperature-dependent microglia movement”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 118 (17): e2012894118

single-cell labeling by primed conversion using blue and red lasers with conventional confocal microscopes”, Dev. Growth Diﬀer. 59, 741-748(2021). ■ T. H. D. Nguyem, G. S. Itoh, H. Okumura, M. Tominaga, “Structural basis for promiscuous action of monoterpenes on TRP channels”,(2017). ■ T. Ichikawa, K, Nakazato, P. J. Keller, H. Kajiura-Kobayashi, E. H. Stelzer, A. Mochizuki, S. Nonaka, “Live imaging and quantitative

Comms, Biol. 4 (1): 293 (2021). ■ X. Feng, Y. Takayama, N. Ohno, H. Kanda, Y. Dai, T. Sokabe, M. Tominaga, “Increased TRPV4 expression in

analysis of gastrulation in mouse embryos using light-sheet microscopy and 3D tracking tools”, Nat. Protoc. 9, 575-585 (2014). ■ D. Takao, T.

non-myelinating Schwann cells is associated with demyelination after sciatic nerve injury”, Comms. Biol. 3 (1): 716 (2020). ■ T. Sokabe, H. B.

Nemoto, T. Abe, H. Kiyonari, H. Kajiura-Kobayashi, H. Shiratori, S. Nonaka, “Asymmetric distribution of dynamic calcium signals in the node ofmouse embryo during left-right axis formation”, Dev. Biol. 376, 23-30 (2013). ■ S. Nonaka, “Visualization of Mouse Nodal Cilia and Nodal Flow”,
Methods in Enzymology 525, 149-157 (2013).

17【参考文献】

Bradshaw, M.Tominaga, E. Leishman, C. Montell, “Light-induction of endocannabinoids and activation of Drosophila TRPC channels”, bioRxiv
2021.06.17.448894 (2021). ■ S. Saito, T. C. Saito, M. Nozawa, M. Tominaga, “Elucidating the functional evolution of heat sensors among
Xenopus species adapted to diﬀerent thermal niches by ancestral sequence reconstruction”, Molec. Eco. 28: 3561-3571 (2019).

18

創 成研究 領 域

Department of Creative Research

Department of Creative Research

生命分子動態計測グループ | Biomolecular Dynamics Observation Group

創 成研究 領 域

理論生物学研究グループ | Theoretical Biology Group

連携研究グループ

連携研究グループ

Collaborative Research Group

Collaborative Research Group

内橋 貴之 客員教授

本田 直樹 客員教授

Visiting Professor

Visiting Professor

UCHIHASHI, Takayuki

HONDA, Naoki

機械学習による細胞形態解析（上段）。数理モデルによるメカニズムの解明（下段）
Cell morphology analysis by machine learning (top panel). Deciphering
mechanisms by mathematical models (bottom panel).

高速AFMで撮影された生体試料（左上から哺乳類細胞、バクテリア、ウィルス）と一分子ダイナミクス
Biological samples (from top left: mammalian cell, bacteria, and virus) and single-molecule
dynamics captured by high-speed AFM.

タンパク質や核酸などの生体高分子は、構造変換や自己集合、さらには周囲の分子との結合・解離といった様々な動的現象を介して独自の生理機能を発揮しています。生体分子の機能発現機構を理解するためには、個々の分子の動態を解析することが極めて重要です。溶液中にある生体分子を高い時空間分解能で可視化できる高速原子間力顕微鏡(AFM)技術をベースに、光学顕微鏡一分子計測手法との複合化により、動態と機能が密接に関連した様々なタンパク質の機能発現機構の理解を目指します。また、高速AFMによってタンパク質や生細胞の構造と同時に力学特性のダイナミクスを可視化できる新規技術の開発にも取り組んでいます。
Biomacromolecules such as proteins and nucleic acids express their unique physiological functions
through various dynamic phenomena such as structural change, self-assembly, and binding/dissociation with surrounding molecules. In order to understand the mechanism of functional mechanismsof biomolecules, it is extremely important to analyze the dynamics of individual molecules. We aim
to elucidate function mechanisms of proteins from the aspect of single-molecule dynamics based on
direct visualization using high-speed atomic force microscopy (HS-AFM), which enables real-time
imaging of individual molecules in action. Further, we carry out functional extensions of the HS-AFM
towards imaging dynamics of morphology and mechanical property of a living cell.

【参考文献】■ K . Miya zawa , S . G . I to h , H . Wata n a b e , T. U c hih as hi, S . Ya n a ka , M . Ya gi - U ts u mi, K . K ato, K . A ra kawa , H . O ku m u ra , “ Ta rdig ra d e
secretory-abundant heat-soluble protein has a ﬂexible β-barrel structure in solution and keeps this structure in dehydration”, J. Phys. Chem. B(2021). ■ T. Uchihashi, C. Ganser, “Recent advances in bioimaging with high-speed atomic force microscopy”, Biophys. Rev.12, 363-369 (2020).
■ H. Tatebe, C. T. Lim, H. Konno, K. Shiozaki, A. Shinohara, T. Uchihash*, A. Furukohri*, (*corresponding authors), “Rad50 zinc hook functions as
a constitutive dimerization module interchangeable with SMC hinge”, Nat. Commun. 11, Article number: 370 (2020). ■ C. Cho, J. Jang, Y. Kang,
H. Watanabe, T. Uchihashi, S. J. Kim, K. Kato, J. Y. Lee, J. Song, “Structural basis of nucleosome assembly by the Abo1 AAA+ ATPase histone
chaperone”, Nat. Commun. 10, Article number: 576 4 (2019). ■ C. Ganser, T. Uchihashi, “ Microtubule self-healing and defect creation
investigated by in-line force measurements during high-speed atomic force microscopy”, Nanoscale 11, 125-135 (2019).

19

近年、蛍光顕微鏡や次世代シーケンサを代表とする計測技術が発展し、生体組織における分子活性や遺伝子発現量がハイスループットに計測され、膨大なデータが得られる時代になっています。生命科学は今まさに計測データと解読技術の融合を必要としており、データの裏に潜む

斉藤 稔 特任准教授
SAITO, Nen

Project Associate Professor

規則性やメカニズムを抽出する解読技術は、次世代の生命科学における基盤技術となることが期待されています。本研究室では、様々な階層（細胞・多細胞組織・免疫・神経回路・神経活動・行動）で計測されるデータを対象に、これまで未知であった生物学的メカニズムをデータ駆動的に明らかにし、生命をシステム的に理解するための新しい理論体系を打ち出すことを目指します。
Now is a moment we need a fusion of quantitative experiments and mathematics in biology.
Recently, measurement technologies such as live imaging and next-generation sequencers havebeen rapidly developed, and we have entered a new era in which molecular activities and gene
expression levels in living tissues can be measured at single-cell resolution in a high throughput
manner. Data is often enormous and high-dimensional, and far exceeds human cognitive ability
to ﬁnd some patterns hidden in the data. Our laboratory aims to elucidate theoretical logic ofdynamic living systems from such data by combining mathematical modeling and machinelearning.

【参考文献】■ D. Imoto, N. Saito, A. Nakajima, G. Honda, M. Ishida, T. Sugita, S. Ishihara, K. Katagiri, C. Okimura, Y. Iwadate, S. Sawai, “Comparative
mapping of crawling-cell morphodynamics in deep learning-based feature space”, PLOS Comp. Biol. (2021) accepted ■ Y. Okochi, S. Sakaguchi,
K. Nakae, T. Kondo, N. Honda, “Model-based prediction of spatial gene expression via generative linear mapping”, Nat. Commun. 12(3731), 1-13.
(2021). ■ J. F. Yamagishi, N. Saito, K. Kaneko, “Adaptation of metabolite leakiness leads to symbiotic chemical exchange and to a resilient
microbial ecosystem”, PLoS Comp. Biol. 17(6) (2021): e10 0 914 3. ■ Y. Asakura, Y. Kondo, K. Aoki, N. Honda, “Hierarchical modeling of
mechano-chemical dynamics of epithelial sheets across cells and tissue”, Sci. Rep. 11(4069), 1-15. (2021). ■ S. Yamaguchi, N. Honda, M. Ikeda,
Y. Tsukada, S. Nakano, I. Mori, S. Ishii, “Identiﬁcation of animal behavioral strategies by inverse reinforcement learning”, PLoS Comp. Biol. 14(5)(2018): e1006122. ■ N. Saito, K. Kaneko, “Embedding dual function into molecular motors through collective motion”, Sci. Rep. 7(1), 1-8. (2017).

20

極限環境生命探査室

Section for Exploration of Life in Extreme Environments

深海・地下生命研究グループ | Deep-Sea and Deep Subsurface Life Research Group

Section for Exploration of Life in Extreme Environments

極限環境生命探査室

極限環境生命分子研究グループ | Extreme Environmental Biomolecular Research Group高井 研 客員教授

加藤 晃一 教授（併任）Visiting Professor

Professor

TAKAI, Ken

KATO, Koichi

深海から宇宙に至るまで生命の極限環境適応の仕組みを理解することを目指しています。
We attempt to understand how organisms adapt to extreme
environments including deep-sea trenches and outer space.

深海などの極限環境で活動する生命体は、生態環境に適合するための独自の分子機構を備え中川 聡 客員准教授ているものと考えられます。一方、私達の身近な環境においても、外的条件の極端な変動に適NAKAGAWA, Satoshi

応するために、乾眠にみられるようなユニークな適応戦略を備えた生命体が存在しています。

Visiting Associate Professor
世界で初めて培養に成功した全球規模の海底下堆積物で優占する未培養アスガルド古細菌の電子顕微鏡写真。スケールバーは1µmを示す。

私達は生命活動を司る分子集団の構造・動態・機能の解析を通じて生命の環境適応の仕組みを理解することを目指しています。さらに、宇宙の微小重力条件を利用して、アミロイド形成プ

An electron micrograph of the 1st isolate of Asgaard archaea from subseaﬂoor sediments of

ロセスを制御することなどを試みています。こうして得られた知見に基づいて、新たな機能のdeep-sea. Scale bar indicates 1 µm.

創成に向けた生物工学的な応用研究の展開も目指しています。

「しんかい 6500」や「ちきゅう」といった海洋研究開発機構の持つ世界最先端の探査プラット
フォームを活用して、暗黒の生態系におけるダークマター生命やダークエネルギー代謝を探査し、その多様性や機能の体系的理解を進めるとともに、化学合成生態系や海底下生物圏といった暗黒の生態系を特徴付ける微生物̶大型生物間および微生物̶微生物間相互作用を糖鎖
構造生物学の観点から解析し、それら分子の相互作用により発揮される分子システムとして理解することを目指します。
We look for real limits of life and biosphere and boundary conditions between habitable andOrganisms living in ex treme environments such as deep-sea trenches develop uniqueecological adaptation mechanisms. In addition, even in more familiar environments, someorganisms develop peculiar adaptation mechanisms to extreme environmental conditions as
exempliﬁed by cryptobiosis. We conduct biomolecular analyses to elucidate the molecular
processes underlying these biological adaptation mechanisms. Fur thermore, we aim todevelop biotechnological applications based on our knowledge of biomolecular systems
involved in biological processes adapted to extreme environments. Moreover, we exploit
ex treme environmental conditions such as microgravit y in outer space for controllingbiomolecular processes including amyloid formation.

uninhabitable in the dark world, namely deep-sea and deep subsurface environments by means of
top-rated exploration platforms such as human-occupied submersible vehicle (HOV), remotely
operative vehicles (ROV), research vessels including scientiﬁc drilling vessels. In addition, in combination with other groups and members of Excells, we are investigating a key language in the deep
and dark biosphere, which is polysaccharides and glycome in the cellular surface, with focusing on
the chemosynthetic symbioses and syntrophic microbial communities.

【参考文献】■ H. Imachi, M. K. Nobu, N. Nakahara, Y. Morono, M. Ogawara, Y. Takaki, Y. Takano, K. Uematsu, T. Ikuta, M. Ito, Y. Matsui, M. Miyazaki, K.
Murata, Y. Saito, S. Sakai, C. Song, E. Tasumi, Y. Yamanaka, T. Yamaguchi, Y. Kamagata, H. Tamaki, K. Takai, “Isolation of an archaeon at theprokaryote‒eukaryote interface”, Nature 575 519-525 (2020).

【参考文献】■ M. Yagi-Utsumi, T. Tanaka, Y. Otsubo, A. Yamashita, S. Yoshimura, M. Nishida, K. Kato, “Cold atmospheric plasma modiﬁcation of amyloid β”,
Int. J. Mol. Sci. 22, 3116 (2021). ■ M. Yagi-Utsumi, S. Yanaka, C. Song, T. Satoh, C. Yamazaki, H. Kasahara, T. Shimazu, K. Murata, K. Kato,“Characterization of amyloid β ﬁbril formation under microgravity conditions”, NPJ Microgravity 6, 17 (2020). ■ M. Yagi-Utsumi, A. Sikdar, C.
Song, J. Park, R. Inoue, H. Watanabe, R.N. Burton-Smith, T. Kozai, T. Suzuki, A. Kodama, K. Ishii, H. Yagi, T. Satoh, S. Uchiyama, T. Uchihashi, K.
Joo, J. Lee, M. Sugiyama, K. Murata, K. Kato, “Supramolecular tholos-like architecture constituted by archaeal proteins without functionalannotation”, Sci. Rep. 10, 1540 (2020).

2122極限環境生命探査室

Section for Exploration of Life in Extreme Environments

Section for Exploration of Life in Extreme Environments

極限環境耐性研究グループ | Extremotolerance Research Group

極限環境生命探査室

物質-生命境界領域研究グループ | Material-Life Boundary Research Group

荒川 和晴 客員准教授

村田 和義 特任教授

Visiting Associate Professor

Project Professor

ARAKAWA, Kazuharu

MURATA, Kazuyoshi

電顕による生体分子複合体の構造解析。左上：光化学系Iステート遍移複合体（Pan etal. 2021）。左下：プロテアソームα７複合体（Song et al. 2021）。右：コットンウイルスが形成するウイルス工場（Takahashi et al. 2021）。
Structural analyses by Electron Microscopy. Left top: Structure of photosytem I
supercomplex in a state transition. Left bottom: Dynamic structure of α7homo-tetradecamer double ring. Right: Viral factory formed by cottonvirus.

クマムシのマルチオミクス解析。ゲノミクス・トランスクリプトミクス・プロテオミクス・メタボロミクスなどを組み合わせてその分子機構に迫る。
M ulti - o mic s a n alysis of t a rdig ra d e s . M ulti - o mic s a n alysis c o m bin e s g e n o mic s ,transcriptomics, proteomics, and metabolomics to elucidate the molecular machinery.

当グループでは、これまで解析が困難であった極限環境および極限状態の生体分子の構造を、
水は全ての生物にとって必須であり、水を失うことは直ちに死を意味しますが、微小動物クマム
シは「乾眠」という機構によって完全な脱水時に生命活動を停止し、給水によって速やかに活動を再開できます。また、乾眠時のクマムシは超低温・真空・放射線、あるいはその混合である宇宙空間への直接曝露に耐えることができます。これらは水の存在を前提とする細胞生理学では直ぐに説明できない現象です。そこで、我々は乾眠の分子機構をマルチオミクス解析並びに最先端の分子生物学を駆使して明らかにし、細胞システムから個体レベルにおける極限環境耐性のメカニズムを理解することを目指します。
Water is an essential solvent for all living systems. Some organisms, however, including the microscopic microscopic eight-legged animals called the tardigrades, can endure almost complete desiccation
by entering an ametabolic state called anhydrobiosis (life-without-water), and they can quickly comeback to active life upon rehydration. In this state of suspended animation, tardigrades are known for
their extremotolerance, including extreme heat and cold (-273˚C to 100˚C), extreme pressure (vacuum to 7.5GPa), and ionizing radiation (>5000 Gy). One species even survived direct exposure to spacevacuum and UV-C for ten days. We conduct multi-comics analyses coupled with advanced molecularbiology experiments to uncover the molecular mechanisms underlying anhydrobiosis, and we aim to

主にクライオ電子顕微鏡を用いて研究しています。発足してまだ半年ですが、これまでにプロテアソームの形成に関与すると考えられるα７複合体リングの動的な構造 変化（Song et al.
2021）、光化学系IIからIへのステート遍移の構造（Pan et al. 2021）、日本国内で発見された
新規巨大ウイルス”コットンウイルス”が形成する特徴的なウイルス工場の形態（Takahashi etal. 2021）を明らかにしてきました。今後も、未知の生命現象を一つでも多く可視化して行きた
いと考えています。
Our group is studying the structure of biomolecules in extreme environments and extreme
states, which has been diﬃcult to analyze, mainly using cryo-electron microscopy. Although it
has only been six months since its inception, several novel structures have been reported: (1)the dynamic structural change of the α7 homo-tetradecamer double ring (Song et al. 2021),
which has been thought to be involved in the formation of the proteasome, (2) the structure of
the state transition from Photosystem II to I (Pan et al. 2021), and (3) the characteristic
ultrastructure of the virus factory (Takahashi et al. 2021) formed by the novel giant virus"cotton virus" discovered in Japan. In the future, I would like to visualize further unknown life
phenomena.

understand the systematic mechanisms enabling extremotolerance in these species.

【参考文献】■ K. Arakawa, K. Numata, “Reconsidering the "glass transition", hypothesis of intrinsically unstructured CAHS proteins in desiccation tolerance oftardigrades”, Mol Cell 81 409-410 (2021). ■ Y. Yoshida, G. Koutsovoulos, D. R. Laetsch, L. Stevens, S. Kumar, D. D. Horikawa, K. Ishino, S.
Komine, T. Kunieda, M. Tomita, M. Blaxter, K. Arakawa, “Comparative genomics of the tardigrades Hypsibius dujardini and Ramazzottius
varieornatus”, PLoS Biol. 15 e2002266 (2017). ■ K. Arakawa, “No evidence for extensive horizontal gene transfer from the draft genome of atardigrade”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 113 E3057 (2016).

23【参考文献】■ C. Song, T. Satoh, T. Sekiguchi, K. Kato, K. Murata, “Structural ﬂuctuations of the human proteasome α7 homo-tetradecamer double ring imply
the proteasomal α-ring assembly mechanism”, Int J Mol Sci 22(9), 4519 (2021). ■ X. Pan, R. Tokutsu, A. Li, K. Takizawa, C. Song, K. Murata, T.
Yamasaki, Z. Liu, J. Minagawa, M. Li, “Structural basis of LhcbM5-mediated state transitions in green algae”, Nat Plant 7(8), 1119-1131 (2021).
■ H. Takahashi, S. Fukaya, C. Song, K. Murata, M. Takemura, “Cotonvirus japonicus using Golgi apparatus of host cells for its virion factory
phylogenetically links tailed tupanvirus and icosahedral mimivirus”, J Virol 95(18), e0091921 (2021).

24

センター事業 Events
ExCELL Sでは、国内外の研究機関との学術交流、若手 研
究者の育成、分野を横断した研究者の意見交換を目的としたシンポジウムやセミナーなど、さまざまな活動を行っています。

■ 自然科学研究機構シンポジウム National Institutes of Natural Sciences Symposium
For developing a strong research and innovation base,
ExCELLS enlightens young people to become the next
generation scientists. To achieve our aims, we would like

自然科学 研究機 構では、宇宙、エネルギー、物質、生命等に関する最先端の研究と、未来への新しい取り組みを一般公開する「自然科学研究機構シンポジウム」を開催しています。2020年度は、生命創
成探究センターを紹介するシンポジウムをオンライン開催しました。

to expand our international collaborative network.

NINS annually hosts Symposium to share with the public its
cutting-edge research ﬁndings from its scientiﬁc studies ofspace, energy, matter, life, and other ﬁelds as well as new
future-forming projects. For FY2020, the symposium washeld online, showcasing ExCELLS.

■ Frontier Bioorganization Forum韓国と台湾の研究者と研究集会を行なっています。
We have held symposiums with researchers from South
Korea and Taiwan.

■ ExCELLS セミナー ExCELLS Seminar
萌 芽的 研究を発掘するための研究集会を定期的に開催しています。
We regularly hold a symposium todiscover exploratory research.

■ 若手研究者育成／リトリート ExCELLS Retreat for young Scientists
若手研究者が主体的に企画・実施する若手啓発事業の一つとして、
ExCELLS若手リトリートを毎年度開催しています。

■ 連携協定 Collaboration Partnership Agreements

To encourage and empower young scientists, ExCELLS hosts
Retreat for Young Scientists annually, in which young

相互の連携・協定促進のため、研究機関等と連携協定を締結しています。

scientists also act as the planners and organizers of the event.

ExCELLS has collaboration partnership agreements withvarious research institutes and other organizations topromote mutually cooperative and collaborative activities.

■ ExCELLSシンポジウム ExCELLS Symposium
多様な研究領域を包括したコミュニティに向けて研究開発成果を発信するための研究集会を実施しています。

ExCELLS regularly hosts scientiﬁc symposium for researchcommunities encompassing a wide range of scientiﬁc
research ﬁelds to communicate the recent researches.

■ アウトリーチ Outreach activity
地方公共団体等と協力し、定期的に科学イベント等を実施しています。

ExCELLS periodically hosts science-themed events, etc. incooperation with municipalities and other organizations.

25

26

ExCELLS では、「生きているとは何か？」という人類の根源的な問いに答えることを目指し、生命構成因子の解析に加え、新しい観点による大規模な生命情報の解読および構成的アプ
ローチを取り入れて生命の設計原理を統合的に理解することを目指しています。コミュニティ横断型の異分野融合研究を展開し、様々な大学・研究機関等の研究者との共同研究を活性化して、新たな生命科学研究を推進していきます。また、大学共同利用機関法人 自然科学研究機構では全国の大学・研究機関等の研究者のための研究拠点として、個別の大学では整備や維持が困難な大型設備や各種研究機器を全国の研究者にご利用いただいています。

一般共同利用研究・機器利用研究

ExCELLS aims to achieve an integrative understanding ofliving systems beyond reductionism utilizing large-scale
ExCELLS provides a unique platform for cross-disciplinary
research in an inter-university, collaborative environment,using the “Observe, Read, and Create” approach. The
National Institutes of Natural Sciences (NINS) serves as a
research hub for various researchers at universities andresearch institutes, providing them with access tolarge-scale facilities and a variety of research equipmentthat are diﬃcult for individual universities to maintain andoperate.

探針走査型高速原子間力顕微鏡 / 蛍光顕微鏡複合装置

Combined system of high-speed atomic force
microscopy and ﬂuorescence microscopy

２つのタイプの高速原子間力顕微鏡(AFM)が設置されています（SS: サンプルスキャンタイプ、PS: プローブスキャンタイプ）。両方ともタンパク質の構造変化や分子間相互作
用を1 nmの空間分解能、10 fps以上の時間分解能で観察することができます。
また、バクテリアや哺乳類細胞等のJoint Research Projects for ʻGeneral Joint Research/ Research Utilizing Equipmentʼ■ 機器利用研究

大学及び公的研究機関に所属する研究者が、センターに所属する大学及び公的研究機関に所属する研究者が、センターに設置され教員と協力して実施する共同利用研究です。

ている機器を利用して実施する共同実験です。

A type of collaborative research project that is conducted byresearchers in universities/public research institutes incooperation with faculty members of ExCELLS.

A type of collaborative research project using the following
e q u i p m e n t s a va il a b l e a t E x C E L L S by r e s e a rc h e r s i nuniversities/public research institutes.

Research Utilizing Equipment

比較的大きな生体試料も数μmの視野で表面形態を1
fps以下の時間分解能で観察できます。PSタイプは全反射
蛍光顕微鏡との複合機になっており、蛍光標識したタンパ
ク質を同一視野で高速AFMと蛍光顕微鏡で観察することも可能です。SSタイプでは試料基板のサイズは1.5 mmφに制限されていますが、PSタイプではサンプル基板として標準的なスライドガラスが使用可能です。
The combined high-speed atomic force microscopy(HS-AFM) and ﬂuorescence microscopy can visualize

the dynamic phenomena of various biological samples from proteins to living cells in real time. Thisequipment can visualize biomolecular behaviors simultaneously with HS-AFM and ﬂuorescencemicroscopy.

ExCELLS Themed Research■ ExCELLS課題研究（シーズ発掘） ExCELLS Themed Research (Seeds Discovery-type)
生命創成探究センターが目的とする「生きているとは何か？」といA type of collaborative research related to the following

う人 類 共 通の根 源的な問いに答えることを目指す研究に関連すresearch themes of the ExCELLSʼ goal “understanding theる以下の研究課題について、自然 科学研究機構以 外の大学及び公的研究機関に所属する研究者が、本センターに所属する２つ以上の研究グループと協力して実施する共同利用研究です。

design principles of life”. This collaborative research isorganized by researchers in universities and public research
institutes and two or more research groups in ExCELLS.

■ ExCELLS課題研究（一般） ExCELLS Themed Research (General-type)
ExCELLS課題研究（一般）では、以下の研究課題について、自然科学研究機構以 外の大学及び公的研究機関に所属する研究者に、
本センターに所属する２つ以上の研究グループおよび本センター
が 新たに雇 用する年俸 制の特任助教と協力して研究を実 施していただきます。
1. 人工細胞創成に向けての基盤技術の開発研究（１）理論・計算科学および化学的アプローチ

研究課題

Equipments for cooperative studies

d a t a a n a l y s e s a n d s y n t h e t i c b i o l o g i c a l a p p ro a c h e s .

■ 一般共同利用研究 General Joint Research

ExCELLS課題研究

共同利用機器（２）分子・細胞生物学的アプローチ
2. 細胞ネットワークの人工構築に関する研究
3. 生命の極限環境適応に関する研究

ExCELLS Themed Research (General-type) is collaborative researchthat conducts a speciﬁc research topic related to ExCELLSʼgoal byinvited researchers in universities and public research institutions andtwo or more research groups from ExCELLS. For this purpose, theinvited researcher is allowed to employ ExCELLS assistant professors.

1. Research and development of basic technologies for creating
artiﬁcial cells

超分子質量分析装置

Q-TOF mass spectrometer for native MS

超分子質量分析装置SYNAPT G2-Si HDMSシステム(Waters社)です。nanoESIによる試料導入とQ-TOF型の質量分析装置が組み合わされており、タンパク質複合体のような生体超分子の非共有性結合を維持したまま測定することが可能です。
そのため、複合体のStoichiometryの決定などに大きな力を発揮します(native-MS)。
また、
UPLCと接続されており、LC-MSも可能となっています。
This equipment is a Q-TOF mass spectrometer. The

combination of Electrospray ionization and gentle gradualdesolvation makes it possible to perform native Mass

Spectroscopy (nMS). nMS is a powerful tool to determine
the mass of the entire complex, even for biomolecularcomplexes formed by non-covalent bonds.

多機能超解像顕微鏡

Multifunctional super-resolution confocal ﬂuorescence microscope(1) Theoretical and computational sciences and chemical approach(2) Molecular and cell biology approach
2. Research on artiﬁcial creation of cellular networks
3. Research on the adaptation of life for extreme environments

超解像観察・蛍光寿命測定・蛍光相関分光の機能を備えた共焦点顕微鏡です。
This multifunctional confocal microscope

ExCELLS連携研究

enables super-resolution, ﬂuorescence lifetime

ExCELLS Collaborative Research

生命の設計原理の理解を目指す研究の発展に資するため、本センター以外の研究機関に所属する複数の研究者が研究グループを構成した上で、新規な研究手法・測定手法の開発等を通じて本センターの既存グループ 間のより一層の連 携を促 進し得る研究課
題を提案していただきます。

27

measurement, and ﬂuorescence correlation
microscopy.

To pursue the goal of ExCELLS, that is, the understanding of
the design principles of life, ExCELLS Collaborative Research
invites external researchers in universities and institutions tocreate a research team and network. The project leader
proposes a research theme to promote further collaboration
with existing ExCELLS groups and to develop new research
and measurement methods.
28

2光子STED顕微鏡

Two-photon STED microscope

2光子励起を用いたSTED顕微鏡で、超解像観察や2光子励起蛍光寿
命測定が可能です。

細胞分取・計測システム

Cell sorting andmeasurement system

蛍光タンパク質や蛍光色素で標識した抗体を使って、細胞内分子の発現量や状態を１細胞レベルで大量に計測し、さらに分取することができます。本装置（セルソーターMA900）

It enables super-resolution microscopic observation of two-photon
excited ﬂuorescence and/or ﬂuorescence lifetime imaging.

は、各種のソーティング設定（レーザー光の光軸調整、
ソーティングのための電気的タイミ
ング調整、
サイドストリーム調整、
コレクションチューブ位置調整）を自動で調整することが可能です。
４種類のレーザー（405 nm、488 nm、561 nm、638 nm）が備えられており、
96ウェル、384ウェルに対応した細胞の分取が可能です。
MA900 Multi-Application Cell Sorter allows detection of up to 12 ﬂuorescence at the

高速ライブイメージングシステム

High-speed live imaging system

共焦点スキャナユニット(Cell Voyager CV1000)は培養装置が一体となったスピニングディスク顕微鏡システム

single-cell level using ﬂuorescent proteins and/or antibodies labeled with ﬂuorescentdyes, and the gated target cells can be sorted for further analysis.

The cell sorter can automatically adjust various sorting settings (laser beam, optical axis

adjustment, electrical timing adjustment for sorting, side stream adjustment, collection tube position adjustment). Four excitation lasers ‒ 405 nm,
488 nm, 561 nm, 638 nm ‒ are equipped, and 96 wells and 384 well plates are available for cell sorting.

であり、ハイスループットに細胞機能の解析を行うことができます。特にライブイメージング観察に適しており、生きた細胞の様々な反応を高速かつ詳細に調べることにより、様々な細胞機能の解明などに役立ちます。

Single-cell multi-omics
analysis system

1細胞に含まれる多階層の情報を解析することが可能な装置（10x Genomic社 Chromium装置）です。

Spinning disk confocal microscopy equipped with cell
culture device. Three lasers (488, 560, 640 nm) are

equipped, and long-term live imaging (~ 1week) can be
performed.

全反射顕微鏡システム

1細胞マルチオミックス解析装置

Chromium装置内で、1細胞（または細胞核）と分子バーコード付きゲルビーズが微小液滴（microdroplet）
内で混合され、数万個の液滴が形成されます。各微小液滴内において適切な処理を加えることで、1細胞に含まれる遺伝子発現情報、クロマチン状態、細胞表面タンパク質情報、などの多階層の情報をNGS（次世代シーケンス）と組み合わせることで取得することが可能です。一度の実験で最大8万個の1細胞情報を取Total internal reﬂection ﬂuorescence(TIRF) microscope

電動倒立顕微鏡に TIRF 照明（405/488/561 nm レーザー）を取り付けてあります。検出器は Andor の EM-CCD です。対物レンズに 100 倍
TIRF を用い、一分子計測や HILO イメージングが可能です。

得することが可能です。
A single cell (or cell nucleus) is mixed with molecularly barcoded gel beads in a microdroplet to form tensof thousands of droplets in the device (Chromium system, 10x Genomics inc.). By applying the appropriate
treatment within each microdroplet, multi-omics information such as gene expression, chromatin

accessibility, and cell surface protein information within a single cell can be obtained by combining with NGS (Next Generation Sequencing). Up to
80,000 single cell information can be acquired in a single experiment.

Total internal reﬂection ﬂuorescence (TIRF)

lasers (405, 488, 561 nm) are equipped with

動的光散乱測定装置

electric inverted microscope using EM-CCD( A n d o r ) d e t e c t o r. S i n g l e m o l e c u l e

Dynamic Light Scattering instrument

Wyatt Technology社製の動的光散乱測定装置、「DynaPro Nanostar」
です。動的光散乱

measurement and HILO imaging can be

法によりタンパク質を始めとした生体高分子、またナノ粒子の粒子径分布の測定が可能となっperformed using 100X TIRF objective lens.

ています。
また、
タンパク質の分子量測定や溶液の粘度測定も可能です。液量は数マイクロリッ

生体分子相互作用計測装置

Biomolecular interaction
analysis system

生体分子相互作用計測装置、Biacoreシリーズ (GEライフサイエンス社)のBiacore 8Kです。表面プラズモン共鳴とマイクロ流路を利用することで、タンパク質、核酸、脂質等の生体分子間相互作用を計測することが可能です。少量のサンプルから測定可能で、測定対象に対してラベルする必要がなく、また、
リアルタイムで計測することが可能です。対象
分子間の結合、解離の速度論的な解析に威力を発揮しますThis system detects intermolecular interaction by surface plasmon resonance, enabling
comprehensive, high-throughput analysis to obtain quantitative kinetic and aﬃnity data.

トルから測定可能、設定可能温度も−15℃から150℃と幅広い測定条件に対応しています。
DynaPro Nanostar (Wyatt technology) is a device to measure the size distribution of

biomolecules such as proteins and nano particles using Dynamic Light Scattering (DLS). We
can also measure molecular weight of biomolecules and viscosity of solutions. For

measurements, only several µL of sample is required and a wide range of temperature (−15℃ ~ 150℃) is available.

石英マイクロピペット作製装置

Laser-Based quartz glass
micropipette puller

サッター社製レーザー・プラー P-2000 は、熱源CO2 レーザーを搭載しており、石英ガラスピペットの作製が可能です。石英ガラスは物理的強度が非常に高く、通常のガラスではできない0.01 ミクロン以下の先端径を実現できます。
ま4次元組織イメージング装置

4-Dimensional Tissue
Imaging System

小動物用超音波イメージングシステム（FUJIFILM VisualSonics VEVO 3100）
は小動物（マウス）の心臓をはじめとした器官、胎児を非侵襲的に観察可能な超音波エコー装
置です。心臓の観察においては、心臓の動きを4次元的に観察することができ、より正確な心機能計測が可能です。
また、空間分解能に優れており、母体内の胎児の形態観察や心た、CO2 レーザーは、温湿度などの外環境の影響を受けにくく、高い再現性をもちます。
P-2000 micropipette puller (Sutter) is equipped with a CO2 laser-based heatsource and can manufacture quartz glass pipettes. Quartz glass has extremely high physical strength and can achieve a tip diameter of 0.01 micron orless, which is not possible with ordinary glass. In addition, the CO2 laser is not easily aﬀected by the external environment such as temperature andhumidity, and has high reproducibility.

拍数計測できます。
カラードップラー法・パルスドップラー法も備わっており、体内血流評価にも使用できます。
This equipment enables us to reconstruct tissue dynamics at the 4-dimensional level bymeasuring structural and functional changes of tissue and organ of your interest during

詳細な案内はウェブサイトでご確認ください。
Please vist our website for detail.

共同利用概要 Overview

https://www.excells.orion.ac.jp/overview

the developmental or pathological processes using small animals (e.g., mouse and rat).

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