内分泌代謝疾患のネットワークバリエーションマップ		  	  	  	  	  	  h#ps://www.kegg.jp/kegg/network.html	
○田辺麻央1,2、松浦有里子2、金久實1,2	  	(	  1	  京都大学化学研究所、２NPO	  バイオインフォマティクスジャパン)	
ネットワークバリエーションマップの例	

概要	  KEGG	   NETWORKデータベースは疾患に関連したネットワークバリアント、すなわちヒト遺伝子バリアント、ウイルスその他の病原体、環境因子、医薬品などによるシグナル伝達その他のネットワークのゆらぎを蓄積したデータベースである。今年度からは、個々のネットワークバリアント（N番号エントリ）よりも、複数の関連したネットワークバリアントをアライメント表示したネットワークバリエーションマップ（nt番号エントリ）を主要な単位としてデータベース化を進めている。ここではホルモンが関与する内分泌疾患と様々な先天性代謝異常症について、前者はシグナル伝達系、後者は代謝系を中心としたネットワークバリエーションマップを紹介する。後者で興味深いことは、これまで代謝パスウェイの保存領域として定義してきたKEGGモジュールの各要素がそれぞれバリアントになって、1つの代謝異常症のネットワークバリエーションマップに対応づくことである。これはKEGG	   DISEASEに蓄積されている疾患遺伝子をKEGG	   Mapperで解析すると、complete	  やone-­‐missing	  modulesが多数得られることからも分かる。 	

内分泌疾患	  06310	  CRH-­‐ACTH-­‐corPsol	  signaling	  (副腎皮質ホルモン系の障害）	  06019	  Steroid	  hormone	  biosynthesis	  (副腎皮質ホルモン系の障害）	  06322	  TSH-­‐TG/TH-­‐THR	  signaling	  (甲状腺ホルモン系の障害）	  06318	  CaSR-­‐PTH	  signaling	  (副甲状腺ホルモン系の障害）	  06323	  KISS1-­‐GnRH-­‐LH-­‐estrogen	  signaling	  (性腺ホルモン系の障害）	  	  先天性代謝異常症	  06017	  Glycogen	  metabolism	  （糖原病）	  06020	  beta-­‐OxidaPon	  in	  mitochondria	  （ミトコンドリアの脂肪酸酸化異常症）	  06021	  beta-­‐OxidaPon	  in	  peroxisome	  （ペルオキシソームβ酸化系酵素欠損症）	  06022	  Bile	  acid	  biosynthesis	  (先天性胆汁酸代謝異常症)	  06010	  Urea	  cycle	  (尿素サイクル異常症)	  06016	  Phenylalanine	  and	  tyrosine	  metabolism	  (フェニルケトン尿症、チロシン血症等）	  06011	  Heme	  biosynthesis	  (ポルフィリン症)	  緑色：Network	  (reference)	  赤色*:ヒト遺伝子バリアント	 （シグナル伝達パスウェイ）	

内分泌疾患	
︎Network	  variaPon	  –	  nt06310 CRH-­‐ACTH-­‐corPsol	  signaling	

視床下部	
CRH	
下垂体前葉	
ACTH	
副腎皮質	
︎Network	  variaPon	  –	  nt06019 Steroid	  hormone	  biosynthesis	  (一部）	  CorPsol,	  Aldosterone	  （代謝パスウェイ）	

全身	
一般に内分泌疾患は、ホルモン作用が亢進したり、低下したりすることを特徴とする。副腎皮質ホルモン系の障害の場合は、下垂体前葉からの	  ACTH	  分泌の増大や、副腎皮質自体の細胞内シグナル伝達、代謝経路の異常により、副腎皮質ホルモンの産生の増大や低下が生じる。Network	  variaPon	  map	  nt06310	  は、下垂体前葉、副腎皮質それぞれにおけるシグナル伝達の異常	  (Network	  variant）をまとめ、さらにこれら２つを統合したものである。さまざまな内分泌疾患の	  Network	  variaPon	  map	  は、内分泌疾患がこのようなホルモンの産生だけでなく、その輸送、受容体への結合、そして作用の発現といった一連の過程のどこかに異常がある場合に生じることを示している。	  

先天性代謝異常症	
map00220	  Arginine	  biosyntesis	  に、module	  (hsa_M00029	  Urea	  cycle)	  をマッピング（ピンク色）	

ASS1	  アンモニア	  ASL	  OTC	  CPS1	  ARG	  尿素	  Module	  (hsa_M00029	  Urea	  cycle)	  の	  deﬁniPon:	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  K01948	  CPS1	  -­‐-­‐	  K00611	  OTC	  -­‐-­‐	  K01940	  ASS1	  -­‐-­‐	  K01755	  ASL	  -­‐-­‐	  K01476	  ARG	  KEGG	  DISEASE	  に蓄積された	  3992個の遺伝子	

KEGG	  MAPPER	  -­‐Reconstruct	  Pathway	  へ	  M00029	  など	  74個の	  Module	  が	  Complete,	  1block	  missing	  となる	  ︎Network	  variaPon	  –	  nt06010	  Urea	  cycle	（代謝パスウェイ）	

緑色：Network	  (reference)	  赤色*:ヒト遺伝子バリアント	

トーゴーの日シンポジウム	  2019 〜バイオデータベース:	  つないで使う〜	  会期：	  2019年10月5日 於:	  日本科学未来館	

先天性代謝異常症は、代謝に関わる酵素の働きが、遺伝子の変異により生まれつき障害されていることが原因となり、生体にとって有害な物質が蓄積したり、必須な物質が不足したりする疾患である。尿素回路は代謝により生成されるアミノ基の窒素を無害な尿素にする代謝経路であるが、これに関与する酵素の欠損があると、尿素回路の機能が低下し、高アンモニア血症を生じる。Network	  variaPon	  map	  nt06010	  は、代謝パスウェイの機能単位として定義した	  KEGG	  MODULE	  のひとつである	  M00029	  (Urea	  cycle)	  の全ての構成要素が、それぞれバリアントとなり、ひとつの疾患を引き起こすことを示している。このような	  Module	  と疾患の対応関係は、多くの先天性代謝異常症において見られる。	  

ネットワークバリエーションマップの意義	
・ ネットワークバリエーションマップを作成することにより、一つの機能を担う(シグナル伝達、代謝）パスウェイの様々な構成要素に異常が生じることにより、同種の疾患が引き起こされることが明瞭となった。すなわち、そのような疾患は、遺伝子の異常というよりも、より大きな観点から、パスウェイの破綻によって引き起こされるとみなすことができる。さらに、内分泌疾患では、ひとつの細胞内のパスウェイに留まらず、いくつかの異なる組織が関連しあって生み出す機能の破綻であることも示された。	  
・	  KEGG	  では、各遺伝子に関する様々な情報をまとめたエントリを作成しており、その遺伝子が関与する	  Network	  (variant)	  にもリンクをつけている。この	  Network	  (variant)を	  Network	  variaPon	  mapの中に位置付けることにより、その遺伝子の異常がどのような機構と機能の破綻を引き起こし、疾患の発症につながるかということが、より明確に示されるようになった。	  
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