学位論文内容の要旨
博士の専攻分野の名称

博士（医 学）氏 名

西田 麗

学 位 論 文 題 名
Evaluation of Small Bowel Blood Flow and Mucosal Injuries in Healthy Subjects withLow-Dose Aspirin（健常者における低用量アスピリン投与時の小腸血流と粘膜傷害の検討）【背景と目的】 高齢化社会を迎え、血管病変予防のために低用量アスピリン：low－dose
acetylsalicyclic acid (LD-ASA) の 服 用 者 が 増 え て い る 。 他 の non-steroidal
anti-inflammatory drug（NSAID）と同様に、胃及び小腸に粘膜傷害を生じる可能性が考えられている。これらの傷害の機序は未だ明らかではなく、予防薬の検討も十分ではない。
カプセル内視鏡（video capsule endoscopy: VCE）が開発され、被験者に負担をかけずに検査を行う事が可能になったこと、傷害に粘膜血流の関与が指摘されていることなどから、我々は、健常人ボランティアに VCE を用いて LD-ASA 使用時の小腸粘膜傷害の検討を行った。また、体外式造影超音波検査を用いて小腸粘膜血流の検討を行い、併せて予防薬の検討を行った。
【対象と方法】 （検討①）20 歳代の健常人ボランティア男性 6 名にアスピリン腸溶錠
100mg/日（バイアスピリン：バイエル薬品株式会社、大阪）を 14 日間（Day1 から Day14）内服させ、薬物投与前、投与後 1 日（Day1）、Day3、Day7 及び Day14 の計 5 回、上部消化管内視鏡検査と VCE を行った。また、薬物投与前、Day2、Day8 の計 3 回、体外式造影超音波検査を行った。超音波画像はコンピューター解析した。Regions of interest (ROI)を粘膜層に置き ImageLab ソフトウェア（東芝メディカルシステム，東京）で測定し、time-intensitycurve (TIC)をパラメーターとして area under the curve (AUC)と TIC peak value を解析した。
（検討②）20 歳から 50 歳までの、健常人ボランティア男性 10 名に胃粘膜保護薬のレバミピ ド （ 大 塚 製 薬 株 式 会 社 ： 東 京 ） を 用 い た randomized, double-blind, cross-over,placebo-controlled 試験を施行した。アスピリン腸溶錠（バイアスピリン）（1 日 1 回 100mg）に加えプラセボ（1 日 3 回）を 14 日間内服するプラセボ群と、アスピリン腸溶錠（１日１回 100mg）に加えレバミピド（100mg を 1 日 3 回）を 14 日間内服するレバミピド群に分け、第一期の後、Wash out 期間を 14 日以上とり、その後、薬剤をクロスオーバーし第二期を行った。すべての被験者で、各期間の前後に VCE と体外式造影超音波検査を行った。
いずれの検討も北大医学部の倫理委員会の許可を得ており、被験者には研究の前に文章で全員のインフォームドコンセントを得た。
【結果】 （検討①）胃粘膜傷害の総数は、Day1 で 0.8±1.6、Day3 で 5.5±6.9、Day7で 1.0±0.9、Day14 で 3.3±4.4 であり、前値と有意差はなかった。小腸粘膜傷害の総数は、Day1 で 13.5±19.7、Day3 で 13.5±20.5、Day7 で 13.5±12.0、Day14 で 18.0±18.5 であり、前値と有意差はなかった。体外式造影超音波検査において、AUC は前値 223.6±106.6から Day2 には有意差をもって 166.6±94.8 に減少し、さらに Day8 には 125.0±85.8 に減少した。TIC peak value は、前値 26.3±4.2 から Day2 には 21.9±8.4 に減少し、Day8 には18.8±7.3 に減少した。胃と小腸の粘膜傷害の総数においては、Day3 に有意な相関関係があったが、他の日程にはなかった。小腸粘膜病変数と小腸血流においては相関関係がなかったが、小腸粘膜血流は LD-ASA 投与時には減少していた。 （検討②）プラセボ群とレバミピド群の AUC 値は、それぞれ 464.2±381.8 と 1414.1±1340.3 であった。プラセボ群
において、ASA の投与前後で有意に低下していた。一方、レバミピド群では有意差はなかった。また、TIC ピーク値はプラセボ群とレバミピド群でそれぞれ 226.2±251.4 と 402.5±283.9 であり、プラセボ群において ASA 内服前後の TIC ピーク値は有意に低下していた。
レバミピド群では有意差はなく、血流が保たれていた。小腸粘膜病変では、プラセボ群のびらん、発赤点、発赤斑の前後での差はそれぞれ、0.3±2.7、10.1±107.2、－1.0±4.7、であった。レバミピド群ではそれぞれ、－0.2±1.3、－8.6±30.9、－0.6±2.1 であり有意差はなかった。プラセボ群にのみ粘膜欠損が生じており、レバミピド群には生じなかった。びらんは回腸に生じていた。
【考察】 本研究において、LD-ASA 内服により、小腸血流は有意に減少した。また、2症例で小腸にびらんが誘発され、小腸発赤数が増加した。これらの結果は、LD-ASA によって誘発された小腸病変が小腸血流の減少と相関している事を示した。NSAID によりプロスタグランジンの産生が減少し、小腸血流量の減少につながり、小腸の炎症と病変の増加が生じると考えられている。他、小腸粘膜透過性の増加も小腸傷害を誘発する。我々の結果は、その仮説に相違しないものであった。今回、小腸病変の程度はわずかであったが、薬剤使用が短期間であり、被験者が若くて健康であったためと考えられる。また、LD-ASA
内服は多くの場合、長期常用となり、長期間の小腸血流量低下の状況にあると考えられるため、今後は長期間の観察も必要と考える。一方、LD-ASA 内服により誘発された小腸び
らんは、プラセボ群とレバミピド群でそれぞれ 20%と 0%であった。加えて、小腸血流はレバミピド群では減少しなかったため、レバミピドが上部消化管のみならず、小腸傷害に対しても有効である傾向がみられた。治療薬に関しては、酸分泌が傷害に関係する上部消化管の病変予防には、プロトンポンプ阻害剤は役立つが、小腸に対しては有効ではないとされており、このように小腸に対しても、メカニズムを追及して治療戦略を確立する事が必要である。小腸に対してはプロスタグランジンを増加する作用を持つ薬剤の有用性を示唆する報告が多い。今回、抗潰瘍薬であり、胃では内因性プロスタグランジンを増加させフリーラジカルを除去し、膜透過性の増強を抑制し、血流を増加させているとされ、比較的副作用の少ないレバミピドを用いて検討した。また、簡便で侵襲の少ない体外式造影超音波検査の周知にも努めていく必要があると考える。
【結論】 １. LD-ASA による粘膜傷害を胃のみならず小腸でも同時に観察した。２.小腸粘膜血流は LD-ASA 投与時には減少する。３.小腸粘膜血流の評価には、体外式造影超音波検査を用いる事が可能である。４. LD-ASA により小腸血流が減少し小腸粘膜傷害を誘発していたと考えられる。５.レバミピドは小腸血流を減少させないため予防薬として有効であると考えられる。