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自然科学研究所総合研究報告

1-1 遷移金属錯体触媒による分子内フッ素原子収束を駆使した新規含 CF3 基有機化合物群の合成●代表者 川面基（化学科・教授）●分担者 尾関智二（化学科・教授）
大崎愛弓（化学科・准教授）
周彪（化学科・准教授）

澤田博司（生命科学科・教授）
間瀬啓介（生命科学科・教授）【研究の目的および概要】
本研究においては，現在の医農薬品や機能性物質の開発に欠かせない含フッ素化合物の新たな合成手法確立を目指しつつ，様々な新規含 CF3 基有機化合物を合成する事を目指した．
今回の研究においては合成容易な 2,3,3- トリフルオロアリルエステルを反応基質とし，パラジウム触媒存在下で求核剤との分子間カップリング反応を進行させつつ，2,3,3- トリフルオロアリルエステルが有する 3 つのフッ素原子を分子内で収束させて CF3 基を構築する反応の実現を目指した．その結果，幾つかの求核剤との反応において目的の反応が進行し，それぞれトリフルオロメチル基を有するインドール誘導体やエノールエーテル誘導体を効率的に合成する事に成功した．
【研究の結果】
まず初めに，インドールの C-3 位による求核攻撃を利用した反応の検討を行い，CF3 基を有する新規インドール誘導体の合成を検討した．具体的には 2,3,3- トリフルオロアリルカーボネートを反応基質とし，インドールとの反応をパラジウム触媒によって行った．その結果，パラジウム触媒前駆体として [Pd (C3H5) (cod)] BF4 を用い，配位子とし DPPF (1,1ʼ -bis (diphenylphosphino) ferrocene) を用いてトルエン溶媒中で反応を行うと目的の反応が進行する事を見いだした (Scheme 1)．また，本反応においては様々なインドールおよび N- メチルインドール類縁体が使用可能である事も確認できた．特に，1- ナフチル基を置換基として持つ 2,3,3- トリフルオロアリルカーボネートとインドールとの反応では収率 98％で CF3 基を有する新規インドール誘導体を得た．

次に，求核剤を酸素求核剤とした反応の実現を目指した検討も行った (Scheme 2)．その結果，本反応に対して最適なパラジウム触媒系が [Pd (C3H5) Cl]2/DPPF/AgBF4 である事を見出し，その触媒存在下ジオキサン溶媒中で目的の反応が円滑に進行する事を確認した．具体的には，酸素求核剤としてアルコールであるメタノールを用いた場合には目的物であるトリフルオロメチルエノールエーテルが 98％収率で得られ，酸素求核剤をフェノール類である3,5- ビス（トリフルオロメチル）フェノールを用いた場合には 90％の収率で目的の反応が進行した．なお，その詳
細は省略するが，様々な置換基を有する 2,3,3- トリフルオロアリルカーボネートとアルコールあるいはフェノール類との組み合わせによる反応を実施し，49 種類の含 CF3 基エノールエーテルを合成する事にも成功した．

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【研究の考察・反省】
今回の研究において，過去に例のパラジウム触媒反応を確立し，CF3 基を有する様々な新規化合物を合成する事に成功した．
まず，本反応の特徴としては，その特異な反応機構が挙げられる(Scheme 3)．一般にアリルエステルと求核剤とのパラジウム触媒反応においてはアリル位置換体が得られるのに対し，本反応では求核剤が導入される位置がアリル位では無く，反応中間体における π アリル基の C-2 位である．また，本反応においては C-2 に存在していたフッ素原子が分子内で転位し，結果的に CF3 基を構築するという新しい CF3 基構築過程を含んでいる．これらは，反応基質であるアリルエステルの C-2 位にハロゲン原子が存在している事と，求核剤中にヘテロ原子が存在し，そのヘテロ原子が有する非共有電子対の押し出しが駆動力となって分子内でのフッ素原子移動が促進されているためであると推測している．但し，ここで示した反応機構については推測の域を出ておらず，今後それぞれの反応中間体の観測などを行う事が今後の課題として残されている．しかしながら，今回の反応は過去に例の無い新しいタイプの反応を炭素求核剤や酸素求核剤によって実現したものであり，新しい分子内 CF3 基構築手法として更なる展開が期待できるものであると考えている．
なお，今回の反応開発で得られた新規含 CF3 基化合物群については，現在様々な生物活性試験を行っている．その結果，現在までのところ，例えばインドール誘導体 1 にはヒト神経芽腫細胞 (IMR-32) に対する優れた選択的抗腫瘍活性が認められ，さらには神経芽腫細胞に対するアポトーシス誘導作用を有することも明らかになりつつある．これらに関する詳細は，今後さらなる生物活性試験などを継続して明らかにすることを計画している．
【研究発表】
Yuji Hoshino, Taisyun Hanakawa, Kazuki Isa, Hiroaki Tsuji, and Motoi Kawatsura“Intramolecular Construction of Trifluoromethyl Group in the Palladium-catalyzed Reaction of Fluorine-containing Allylic
Carbonates with Oxygen Nucleophiles”
19th IUPAC International Symposium on Organometallic Chemistry Directed Towards Organic Synthesis (OMCOS 19);
PP1-93, Jeju, Korea, June 26, 20172

Keisuke Otake, Taisyun Hanakawa, Kazuki Isa, and Motoi Kawatsura“Synthesis of Tetrasubstituted Olefins by the Palladium-catalyzed Amination through the Intramolecular Construction ofTrifluoromethyl Group”
19th IUPAC International Symposium on Organometallic Chemistry Directed Towards Organic Synthesis (OMCOS 19);
PP2-110, Jeju, Korea, June 28, 2017
Ikuma Takehara, Taisyun Hanakawa, Kazuki Isa, Hiroaki Tsuji and Motoi Kawatsura“Palladium-catalyzed Reaction of 2,3,3-Trifluoroallylic Carbonetes with Aryl Boronic Acid”
19th IUPAC International Symposium on Organometallic Chemistry Directed Towards Organic Synthesis (OMCOS 19);
PP2-120, Jeju, Korea, June 28, 2017
星野祐二，伊佐一希，花川太駿，辻裕章，川面基“パラジウム触媒による含フッ素アリルカーボーネートと酸素求核剤との反応による分子内トリフルオロメチル基の構築”
第 64 回有機金属化学討論会 ; P3-60, 東北大学川内キャンパス（宮城県・仙台市），2017 年 9 月 9 日
大竹啓介，花川太駿，伊佐一希，辻裕章，川面基“パラジウム触媒アミノ化反応による分子内トリフルオロメチル基構築を伴う四置換オレフィン合成”
第 43 回反応と合成の進歩シンポジウム ; 2P-43, 富山国際会議場（富山県・富山市），2017 年 11 月 7 日
星野祐二，伊佐一希，花川太駿，辻裕章，川面基“含フッ素アリルカーボーネートと酸素求核剤とのパラジウム触媒による分子内トリフルオロメチル基の構築”
第 43 回反応と合成の進歩シンポジウム ; 2P-44, 富山国際会議場（富山県・富山市），2017 年 11 月 7 日【研究成果物】
Hoshino, Y.; Isa, K.; Hanakawa, T.; Tsuji, H.; Kawatsura, M.
Intramolecular Construction of Trifluoromethyl Group by the Palladium-Catalyzed Reaction of 2,3,3-Trifluoroallyl Esters
with O-Nucleophiles
Tetrahedron 2018, in press DOI: 10.1016/j.tet.2018.02.022
Isobe, S.; Terasaki, S.; Hanakawa, T.; Mizuno, S.; Kawatsura, M.
Ruthenium-catalyzed Regioselective Allylic Amination of 2,3,3-Tirfluoroallylic Carbonates
Org. Biomol. Chem. 2017, 15, 2938–2946.
Hanakawa, T.; Isa, K.; Isobe, S.; Hoshino, Y.; Kawatsura, M.
Intramolecular Construction of Trifluoromethyl Group by The Palladium-Catalyzed Alkylation of 2,3,3-Trifluoroallyl Esters
with Indoles
J. Org. Chem. 2017, 82, 2281–2287.

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