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オンコ-HuTM モデル：
がん免疫研究のためのヒト化 NSGTM および
NSGTM-SGM3 マウス
要旨
ヒトの免疫細胞と腫瘍のあいだにおける相互作用を理解することは、がんに対する治療戦略を考案するにあたって、きわめて重要である。そのような治療戦略によって、がん細胞が免疫細胞による攻撃を回避することを防いだり、（がん細胞に対する）細胞傷害
反 応 を 高 め た り す る こ と が で き る の で あ る 。 NSGTM ＊ お よ び
NSGTM-SGM3＊マウスは、ヒトの腫瘍を移植するための宿主として有用であり、またヒトの造血幹細胞を移植した後に、ヒトの免疫系を確立するための宿主として有用であることが示されている。
本論文において、われわれは、ヒト造血幹細胞を移植した NSG お
よび NSG-SGM3 マウス（本論文においては、両系統をあわせて、「ヒト化 NSG マウス」とよぶ）が、異系統のヒト腫瘍の生着を維持する能力を有する証拠を示す。ヒト化 NSG マウスの体内に移植されたヒト腫瘍は、標準的な化学療法、標的療法、ならびに免疫
チェックポイント阻害薬に反応した。免疫チェックポイント阻害
薬は、腫瘍に対する（免疫細胞の）細胞傷害活性を高めることが臨床的に示されている。腫瘍を移植されたヒト化 NSG マウス（オンコ-HuTM＊マウス：現在は、ジャクソン研究所のみから供給されている）は、がん免疫研究の前臨床試験における、新たな、そして有用なプラットフォームとなる。

＊

THE JACKSON LABORATORYNSG、NSG-SGM3、ならびにオンコ-Hu（Onco-Hu）は、ジャクソン研究所の登録商標である。

翻訳：順天堂大学国際教養学部 久原 孝俊（くはら たかとし）Onco-Hu™ Models: Humanized NSG™ and NSG™-SGM3 Mice for Immuno-Oncology

目次
がん免疫学：患者をケアするための新たなパラダイム …………………………………3
腫瘍は免疫による攻撃を回避する …………………………………………………………3
開発中の新たな治療法 ………………………………………………………………………6
新たな治療法の開発における課題 …………………………………………………………8
NSG マウスおよび NSG-SGM3 マウスのニーズに応える…………………………………9
オンコ-Hu：ヒト化 NSG マウスおよびヒト化 NSG-SGM3 マウスはHLA 非適合のヒト腫瘍を生着させる ……………………………………………………14
オンコ-Hu マウスに移植したヒト腫瘍は治療に反応する ………………………………15
ヒト化マウス（オンコ-Hu）と PDX 腫瘍を評価する……………………………………18
新たな免疫療法を利用して有効性試験を実施する………………………………………19
文献…………………………………………………………………………………………20

ノ
ノート…………………………………………………………………………………………23

THE JACKSON LABORATORY

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Onco-Hu™ Models: Humanized NSG™ and NSG™-SGM3 Mice for Immuno-Oncology

がん免疫学：

用により適した新たな治療法の前臨床試験

患者をケアするためのわれわれは、腫瘍が免疫細胞による排除を回

新たなパラダイムが可能となるであろう。本論文においては、
避するメカニズム、現在臨床において試されている免疫療法、そして現時点で利用することができるマウスモデルを用いた新たな治

がん治療に対するこれまでのアプローチに療法開発の限界について概説する。重要なこ

おいては、広範囲に作用する化学物質が利用とは、われわれが新たなマウスプラットフォされてきた。そのような化学物質は、分裂のーム―オンコ-Hu―の有用性を示しているこ

さかんな細胞に対して毒性を有している。ことである。オンコ-Huマウスを用いることにのような化学療法は有効である場合がある

よって、患者由来の異種移植片（PDX）であ

ものの、腫瘍細胞以外に対する毒性に起因す

るヒト腫瘍に関して、がん免疫療法の前臨床

るさまざまな合併症をひき起こす。また、薬試験において、ヒト化免疫系という観点からこれらの研究結果は、剤耐性をひき起こすリスクも存在する。標的研究をおこなうことができるようになるの

ヒト化 NSG マウスお療法が標準的な治療法（standard-of-care: SOC）である（図1.）。ヒト化NSGマウス（NSGおよ

よ び ヒ ト 化 NSG-

として新たに開発されている。しかし、このびNSG-SGM3両宿主が含まれる）は、PDX腫

SGM3 マウスを利用す

標的療法においても、しばしば治療に対する瘍の増殖を支え、SOC治療法に反応し、さらることによって、新た耐性がみられ、さらなる改善が求められていに免疫チェックポイント阻害薬を用いた治ながん免疫療法の前臨る。哺乳類の免疫系は、きわめて高い特異性

療後に免疫介在性の腫瘍の退縮もみられた。

を有しており、病原体に感染した細胞やがん

これらの研究結果は、ヒト化NSGマウスを利細胞を効率的に排除するメカニズムをもっ用することによって、新たながん免疫療法のている。それ（哺乳類の免疫系）に対応して、前臨床試験を人間の臨床応用へ橋渡しする

腫瘍は免疫系による検出を回避するためのことが可能であることを支持している。

床試験を人間の臨床応用へ橋渡しすることが可能であることを支持している。

一連の独自のメカニズムを発達させてきた。
さいわい、研究者たちは、免疫効果細胞と腫瘍のあいだの相互作用に関するより深い理

腫瘍は免疫による攻撃を回避する解をすることができるようになりつつある。
現在、新たな有望な治療戦略が臨床的に使われ始めている。そのような新たな治療戦略によって、長期間にわたって、免疫が介在する腫瘍の退縮をひき起こすことができる。これらの新たながん免疫療法戦略は、きわめて有望であるものの、かならずしも、すべてのがんに広範囲に効果を発揮するわけではない。
ヒト化された小動物モデルを用いた試験プ
ラットフォームがあれば、がん免疫にもとづいた治療法を改善するための研究が促進されるであろう。そのような試験プラットフォ

免疫系は、抗腫瘍療法に対する応答性および抵抗性における主要な調節要因である。多くの初期段階の腫瘍は、宿主の免疫細胞によって殺滅されると考えられている。免疫系は、腫瘍細胞の表面に発現しているユニークな抗原を認識して、がん細胞を殺す。免疫細胞が関与するか否かは、多くの場合、腫瘍のタ
イプおよび分子署名（訳注：分子署名とは、ある細胞に特徴的な網羅的な遺伝子の発現様式のこと。マイクロアレイなどを用いて決定される。）によって決まる（Coffelt and deームによって、科学者は、ヒト免疫細胞と腫Visser, 2015）。実際に、進行がんの患者から

瘍細胞のあいだの相互作用についてより深得られた腫瘍サンプルの中には、しばしば、く理解することができるようになり、臨床応

がん細胞以外にヒト免疫効果細胞が含まれ

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Onco-Hu™ Models: Humanized NSG™ and NSG™-SGM3 Mice for Immuno-Oncology

図1. オンコ-Hu：がん免疫研究のための革新的なマウスプラットフォーム
担癌ヒト化 NSG マウス。致死量未満の放射線を照射した 3 週齢の免疫不全 NSG マウスまた
は NSG-SGM3 マウスに CD34+造血幹細胞を静脈内注射した。15 週齢の時点において、末梢血中にヒト白血球（T 細胞を含む）が定着していることを確認した後に、マウスに患者由来の異種移植片（PDX）であるヒト腫瘍または腫瘍細胞株を移植した。腫瘍が希望する大きさに増殖した後すぐに、がん免疫の実験を開始した。

ている。そのような細胞集団のひとつとして、

経路は、「チェックポイント」経路として知ら腫 瘍 浸 潤 リ ン パ 球 （ tumor infiltrating

れている。なぜなら、これら2つの免疫抑制経

lymphocyte: TIL）がある。通常、TILはCD8+

路は、正常な条件下において、免疫寛容の破細胞傷害性T細胞（cytotoxic T lymphocyte:

綻を防いでいるからである。CTLA-4に結合すCTL）である。TILを腫瘍から分離して、 ex

るヒトモノクローナル抗体ヤーボイ（イピリ

vivoで増殖させ、そして増殖させたTILを患者

ムマブ）およびトレメリムマブが開発されてに再び養子移入して、腫瘍特異的な殺滅作用いる。これらのモノクローナル抗体は、細胞を巧みに利用することができる（Restifo et al.,

傷 害 性 T 細 胞 が 抗 原 提 示 細 胞 上 の CD80 や2012）。養子免疫療法は、転移性のメラノーマ

CD86と相互作用することを妨げることによ

患者の治療において成功した例が報告されって、T細胞に対する抑制シグナルを阻害すており（Rosenberg et al., 2011）、さらに一般る。現在、一般的に考えられていることは、的な上皮性腫瘍においても成功した例が報CTLA-4が ブ ロ ック さ れる こ とに よ って 、告されている（Rosenberg and Restifo, 2015）。

CD80や CD86がCD28と結合するようになり、

しかし養子免疫療法は、かならずしも普遍的

その結果、重要なT細胞共刺激経路が活性化に腫瘍を殺滅することができるわけではな

されるということである。イピリムマブおよい。養子細胞移入の前と後において、腫瘍殺びトレメリムマブは、メラノーマ治療のため滅活性がなくなる原因については、複数の免の治験に応用された最初の「チェックポイン

疫抑制モードによって説明することができト阻害薬」である（Pardoll, 2012）。これら2る。

つのモノクローナル抗体は、一部の患者において、生存期間を延長した。これらの事実に

TILの抑制においては、2つの免疫抑制経路がよって、広範囲にわたって、腫瘍を標的とし示されている。これらの2つの免疫抑制経路

た他の自然免疫系を活性化する方法を探索

は、細胞傷害性Tリンパ球抗原-4（cytotoxic T

することへの好奇心が刺激されたのである。

lymphocyte antigen 4: CTLA-4）およびプログ
ラム死-1（programmed death 1: PD-1）によっPD-1およびそのリガンドであるPD-L1も重要て 媒 介 さ れ る （Ahmadzadeh et al., 2009;

なチェックポイント経路である。PD-1チェッ。これらの2つの免疫抑制
Baitsch et al., 2011）

クポイント経路を操作して、CTL介在性の腫

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Onco-Hu™ Models: Humanized NSG™ and NSG™-SGM3 Mice for Immuno-Oncology

瘍の破壊を促進することがおこなわれてき

おり、さまざまなタイプの腫瘍に対する有効

た（Ostrand-Rosenberg et al., 2014; Pauken and性試験がおこなわれている。CTLA-4とPD-1

Wherry, 2015）。PD-1を遮断する抗体の開発がは、それぞれ異なる抑制経路を調節するので、3つの重要な論文によって加速された：PD-1

どちらかを単味で投与するより、同時にこれのヌル変異（機能喪失型突然変異）を有する

ら2つの阻害薬を併用したほうが、治療効果

マウスは、自己免疫症候群を発症するが上がるようである（Sharma and Allison,（Nishimura et al., 1999）；TILはPD-1を上方

2015）。

に調節する（応答能を増大させる）ことによって、その結果、アネルギー状態になる

また、腫瘍は他のメカニズムを使って、免疫；多くのタイプの（Ahmadzadeh et al., 2009）

応答を回避する。たとえば、激しい炎症反応

腫瘍は、PD-L1を発現している（Zou et al.,を起こしている、腫瘍のミクロ環境には、組

2008）。初期の治験においては、抗CTLA-4抗

織常在型マクロファージや末梢血単球が動体治療に抵抗性の進行性メラノーマ患者の員される。これらの骨髄性細胞は、腫瘍由来

28%が抗PD-1モノクローナル抗体に反応しのシグナルを受け取り、その結果、遺伝子発た（Hamid et al., 2013）。さらに、抗PD-1チェ

現や表現型が変化する（Gabrilovich et al.,ックポイント阻害薬（モノクローナル抗体）2012 and Ostuni et al., 2015）。腫瘍内で成熟すと抗CTLA-4チェックポイント阻害薬（モノクる、そのような骨髄性細胞亜集団のひとつに

ローナル抗体）を併用すると、53％の患者に腫瘍随伴マクロファージ（tumor-associated

おいて良好な結果がみられた（Wolchok et al.,macrophage: TAM）がある。TAMは、固形腫

2013）。抗CTLA-4抗体や抗PD-1抗体などのよ瘍内に多く見られる白血球集団である。多く

うな免疫調節経路を阻害する免疫療法は、がの場合、TAMは腫瘍の進行を制限するのではん治療において新たな時代を開いたのであ。
なく、むしろ刺激する（Ostuni et al., 2015）

る（Coffer and de Visser, 2015）。2015年12月

TAMはTILの活性を抑制し、表1.に示すメカの時点において、20以上の抗PD-1/PD-L1抗体

ニズムによって、腫瘍の血管新生を促進させが治験において使われている（Gandini et al.,る。すなわち、腫瘍にとって快適なミクロ環

2016）。実際には、2016年現在、米国市場にお境をつくり出し、その結果、腫瘍の増大を促

いて、2つの抗PD-1チェックポイント阻害薬

進するのである。またTAMは、制御性T細胞が承認されている：すなわち、プレンブロリ（Treg）および2型ヘルパーT（TH2）細胞を動ズマブ（キートルーダ）およびニボルマブ（オ員、刺激することによって、腫瘍内においてプジーボ）である。現在、これら2つの抗PD-

強い免疫抑制作用を発揮する。これらの細胞1チェックポイント阻害薬は治験に使われては、通常、免疫寛容の維持にかかわっている。

表1. 腫瘍随伴マクロファージ（TAM）による免疫抑制

TAM Phenotype

EffectIncreased PD-L1

Suppressed CTL activation

Increased IL-10

Stimulation of TH2 cells

Decreased IL-12

Suppression of T cells

Increased CCL22

Attraction of TReg cells

Increased Tek (TIE2)

Increased angiogenesis

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表2. 骨髄由来免疫抑制細胞（MDSC）による免疫抑制

MDSC Phenotype

EffectIncreased ARG1 & NOS2 (iNOS)Suppressed CTL activation; TCR down-regulation; decreased
proliferation

Increased Reactive Oxygen Species (ROS)

Suppressed CTL activation; TCR down-regulation; decreased IL-2R
signaling

Increased ADAM17

Decreased CD62L on CD4 & CD8 T cells; impaired lymph nodetrafficking

Co-stimulation & Soluble factors

Activation and expansion of TReg cells

腫瘍内に見られるその他の骨髄性細胞とし介される。HLAクラスⅠ抗原を発現しているて、骨髄由来免疫抑制細胞（myeloid-derived

腫瘍は、NK細胞媒介性の細胞傷害を回避すsuppressor cell: MDSC）がある。MDSCは、異る。しかし、HLAクラスⅠ抗原を失った腫瘍

なる細胞集団から成る未成熟な細胞である。

は、もはやNK細胞によって「自己」としては

MDSCには、マクロファージ、顆粒球、およ

認識されないので、NK細胞によって殺滅さ

び樹状細胞の前駆細胞が含まれている。

れる。NK細胞の活性化を促進する化合物、な

MDSCは、T細胞の分裂を抑制し、そして血管らびに異系統のNK細胞を利用した養子免疫新生を促進する能力を有する（Coffelt and deを促進する化合物は、前臨床研究および臨床

Visser, 2015）。表2.に示されているように、研究において、活発な領域である（Vivier et

MDSCは、さまざまな免疫抑制メカニズムを

al., 2012）。

利用して、腫瘍が免疫を回避するのを助けている。MDSCの大部分の作用機序は、T細胞を抑制することにもとづいている。

開発中の
新たな治療法

がん免疫において重要な、その他の免疫細胞集団として、樹状細胞（dendritic cell: DC）およびナチュラルキラー（natural killer: NK）細胞がある。DCは、「プロフェッショナル抗原提示細胞」と考えられており、ユニークな腫瘍特異抗原を処理して、T細胞およびB細胞を活性化する能力をもっている。したがって、
DCは、腫瘍ワクチン開発のための研究の中心であり、さらに、ex vivoで腫瘍特異的CTLを増殖させ、それらのCTLを養子免疫療法に応用するための研究の中心でもある（Palucka etal., 2012）。NK細胞は、ユニークな細胞表面レ

以上の記載からわかるように、免疫細胞の機能ならびに免疫細胞と腫瘍細胞のあいだの相互作用に関するわれわれの知識は増大しつつある。このような相互作用の根拠となる
基本的なメカニズムを解明することによって、いくつかの可能性のある戦略が発見されてきた。そのような戦略をとおして、免疫細胞を操作することによって、抗腫瘍活性を強めることができるのである。きわめて有望な戦略の例を表3.に示す。

セプターをもっており、自己組織に対する免
疫学的監視において重要な役割を果している。NK細胞の活性は、大部分の正常細胞ならびに腫瘍の表面に発現しているHLAクラス
Ⅰ抗原提示分子と結合することによって媒

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Onco-Hu™ Models: Humanized NSG™ and NSG™-SGM3 Mice for Immuno-Oncology

表3. 新たながん免疫療法への現在のアプローチ
Block ligands & receptors between cells

Monoclonal Antibodies

Bind receptors to activate pathways
Target cells for destruction by ADCC
Antibody-drug conjugates

Bispecific T-cell Engager (BiTE)
Antibodies
Chimeric Antigen Receptors (CARs)

Promotion of T cell killing of target
Promotion of T or NK cell killing of target
Tumor infiltrating lymphocytes (TIL)
TCR gene therapy

Adoptive Cell Transfer

Allogeneic donor lymphocyte infusion (DLI)
Allogeneic NK cell infusion
Antigen loaded dendritic cells

Vaccination

Tumor-specific antigen stimulation

たとえば、モノクローナル抗体は、細胞間に術であり、米国食品医薬品局（Food and Drug

おけるリガンドとレセプターの相互作用を

Administration: FDA）は、CAR T細胞療法をブロックしたり増進したりすることができ「2014年の画期的治療法」に指定した。CARる。また、モノクローナル抗体は、作動薬あは、抗体の抗原認識部位をT細胞レセプター

るいは拮抗薬として作用させたり、抗体依存の膜貫通シグナル伝達ドメインに結合した性細胞傷害作用（antibody-dependent cellular

分子によって構成されている。患者から分離

cytotoxicity: ADCC）によって標的細胞を破壊したT細胞にCARを発現させて、がん関連抗させたり、さらには、（モノクローナル抗体に）原を認識するCARを患者の血流の中に戻す

結合させた薬剤を特異的な標的細胞に送達ことができる。そのようなCAR T細胞は、腫させたりすることもできる。二重特異性T細瘍の大きさを減少させ、患者の生存期間を延

胞エンゲージャー（Bispecific T-cell Engager:

長させることができる。CAR T細胞療法は、

BiTE）療法とよばれる治療法がある。BiTE療CD19陽性白血病やリンパ腫の治療において、法においては、2種類の抗体の抗原結合特異大きな進歩をみせた。これらの白血病やリン領域をひとつの分子に融合した領域を利用

パ腫は、これまで、他のすべての化学療法にする。この融合分子は、直接、CTLを腫瘍細。今後、抵抗性を示していた（Dai, et al., 2016）

胞上の抗原に結合させることによって、腫瘍

CAR療法をさらに発展させるためには、固形の殺滅を促進する（Stone, et al., 2012 and腫瘍の治療、NK細胞にCARを発現させるこ。
Laszlo et al., 2014）と、そしてチェックポイント阻害薬との併用

さらに、リンパ球を遺伝子操作して、従来のVanneman and Dranoff, 2012, Rezvani et al.,

T細胞レセプターあるいはキメラの抗原レセ

2015, and John et al. 2013）。

などが大きな課題である（Beavis et al., 2015,

プター（chimeric antigen receptor: CAR）を発現させることができるようになったことに異系統（すなわち、非適合）ドナーリンパ球

より、養子細胞移入免疫療法の応用が大きく移入（donor lymphocyte infusion: DLI）は、移広がった（Rosenberg and Restifo, 2015）。CAR

植片対腫瘍反応をひき起こす。DLIによって、T細胞療法は、きわめて魅力的かつ強力な技

多くの白血病患者の治療が効果的におこな

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Onco-Hu™ Models: Humanized NSG™ and NSG™-SGM3 Mice for Immuno-Oncology

われてきた。異系統NK細胞を用いて、同様の

2012）。腫瘍発生の病因論も、ヒトとマウスに

ア プ ロ ー チ が試 さ れ て い る（ Vivier et al.,

おいて、かならずしも同じではない

2012）。腫瘍特異抗原に関する知識が蓄積す（Rangarajan and Weinberg, 2003）。

るのにともなって、腫瘍抗原ペプチドを使って樹状細胞（DC）を感作させる試みがおこな

さらに、ヒトとマウスのあいだにおいては、われている。すなわち、養子免疫移入の前に、レセプター-リガンドのホモロジーやアフィ

DCの適応免疫応答を刺激させる試みである。

ニティーが異なる。その結果、マウスにおいあるいはまた、腫瘍特異抗原を可能性のあるて効果がみられた薬剤が、かならずしもヒトワクチンとして、直接注射することもできる

臨床において同様の効果を示すとはかぎらであろう。そのようなワクチンは、内因性のない。また、近交系マウスは遺伝的に均一で腫瘍特異的T細胞応答を増幅するであろうあるので、薬剤特異性や治療の再現性に関し（Miller and Sadelain, 2015）。これらすべてのて、科学的有用性がきわめて高いと言える。

新たなアプローチは、その作用メカニズム、

それに対して、ヒトの遺伝的多様性は大きい。

有効性、および安全性を評価するために、人ヒトの遺伝的多様性が大きいことによって、間において試験を実施する前に、適切な in

薬剤の効果が薄められることがあるし、前臨

vivoの前臨床評価が必要である。

床試験において見つからなかった、予期しない毒性が発見されることもある。場合によっ新たな治療法の開発ては、マウスを用いて開発された治療法は、における課題

見直しをおこなう必要に迫られたり、再度試よりヒトに特異的なシステムを用いて、再度験をおこなう必要に迫られたりすることも実験用マウスは、in vivoにおける免疫と腫瘍の相互作用について研究するためのすぐれたプラットフォームのひとつである。マウスを使って、新たな治療法の試験をおこなうことができる。免疫機能の正常なマウスを遺伝子操作して、自然発生腫瘍を形成させることができる。あるいは、同系統のドナーマウスから得られた腫瘍または腫瘍細胞株を移植することもできる。マウス遺伝学、マウス免
疫学、そしてマウスの体内おける腫瘍増殖は、ヒトのそれらと多くの共通点がある。しかし、両者のあいだには明らかな違いも存在する。

ある。そのような見直しは、費用もかかり、また時間もかかる作業である。
マウスを用いた新たながん免疫療法における課題を克服するために、ジャクソン研究所の 研 究 者 た ち は 、 NSG （NOD.Cg-Prkdcscid
Il2rgtm1Wjl/SzJ, 005557）とよばれる高度免疫不全マウスを利用した。NSGマウスにおいては、ヒト造血幹細胞が生着・分化することができるので、ヒト免疫系のさまざまな局面の機 能 を 調 べ る こ と が で き る （ jax.org/
humanized-mice）。

たとえば、ヒトとマウスのあいだにおいては、末梢血リンパ球の分布が異なるし、また好中
球は、自然免疫においても獲得免疫においても、刺激に対する反応性が異なる（Mestas andHighes, 2004）。マウスにおいては、一般的に、
MDSCの免疫抑制機能は弱く、形態的には多形核白血球に属する。ヒトにおいては、一般
的に、MDSCの免疫抑制機能は強く、形態的には単核白血球に属する（Gabrilovich et al.,

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Onco-Hu™ Models: Humanized NSG™ and NSG™-SGM3 Mice for Immuno-Oncology

さらに、JAX In Vivoファーマコロジー・サー
ビス（JAX In Vivo Pharmacology Services）は、
最近、ヒト化マウスモデルを拡張し、新たにNSG マ ウ ス の 変 異 体 NSG-SGM3（NOD.CgPrkdcscid Il2rgtm1Wjl Tg（CMV-IL3, CSF2, KITLG）

NSGマウスおよび
NSG-SGM3マウスのニーズに応える

1Eav/MloySzJ, 013062）が加わった。NSGSGM3マウスは、NSGマウスに次の3つのヒトジャクソン研究所においては、ヒト化マウス

造血サイトカインを発現させたマウスであを次のようにして作製している。最初に、3-る。すなわち、幹細胞因子（stem cell factor:

4週齢のNSG （Hu-CD34-NSG™） マウスまた

SCF）：Steel Factor/Kit Ligandともよばれる；は NSG-SGM3 (Hu-CD34-NSG™-SGM3) マ ウ

顆 粒 球 単 球 コ ロ ニ ー 刺 激 因 子

スに致死量未満の放射線を照射する。つぎに、（granulocyte/macrophage-stimulating factor:

臍帯血から分離したヒトCD34+HSCを尾静GM-CSF）；およびインターロイキン3（IL-3）

脈 に 注 射 す る 。 12 週 間 後 に 、 ヒ ト 末 梢 血である。これら3つのサイトカインは、ヒト（peripheral blood: PBL）が生着していること

サイトメガロウイルスのプロモーター/エンを確認する。NSGマウスの体内には、複数のハンサーによって発現される。トリプル・ト

系列の免疫細胞が生着し、ヒト免疫細胞がほランスジェニックマウスであるNSG-SGM3とんどすべての適切な器官や組織―たとえ

マウスは、2-4 ng/ml（血清濃度）のヒトSCF、ば、宿主の骨髄、胸腺、脾臓、ならびにPBL―

GM-CSF、およびIL-3を構成的に産生する。そにホーミングした（図2.および表4.参照；の結果、細胞に増殖および生存シグナルを与。
Ishikawa et al., 2005; Tanaka et al., 2012）

える。時間の経過とともに、これら3つのサイ
トカインの量はさらに増加する。NSG-SGM3
マウスは、CD33+骨髄細胞系列およびいくつかのタイプのリンパ系細胞を安定して生着させる。その結果、NSG-SGM3マウスは、他の既存のマウスモデルと比較して、多様な造血系細胞をより安定して生着させることができる。
NSGマウスおよびNSG-SGM3マウスともに、
ヒト免疫細胞およびさまざまなヒトPDX腫瘍を同時に一個体の中に生着させることができる。われわれは、ヒト化免疫系の環境の中で増殖させたPDX腫瘍が、標準的な化学療法および免疫チェックポイント阻害薬キー
トルーダ（プレンブロリズマブ）に反応することを示す。このことは、ヒト化NSGマウス
は、ヒト特異的がん免疫療法の前臨床試験のための新たなプラットフォームになることを示している。

®

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Onco-Hu™ Models: Humanized NSG™ and NSG™-SGM3 Mice for Immuno-Oncology

A. Bone Marrow

Among hu-CD45+ cells
Among hu-CD3+ cells

図2. ヒト化CD34+NSGマウスは、
B細胞、T細胞、樹状細胞、および単球を含む複数の系列のヒト細胞の生着を支持する% Viable Cells

ヒト造血幹細胞を移入したNSGマウス
は、きわめて強固な生着効率を示す。ヒ
ト白血球に特異的なマーカーを用いてフローサイトメトリーをおこなった。
[A] 骨髄中の生きたヒト細胞のパーセ
ント、および[B] 脾臓中の生きたヒト細胞のパーセント。JAX® In Vivoファー

hu

-C

hu

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マコロジー・サービスのデータ。

B. Spleen
Among hu-CD45+ cells

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% Viable Cells

Among hu-CD3+ cells

Myeloid Cells

Lymphoid Cells

Macrophages

CD4+ & CD8+ T cells

Monocytes

TReg

Neutrophils

B cells

Basophils

NK cells

表4. Hu-CD34-NSGマウス
における複数のヒト系列細胞の生着ジャクソン研究所JAX® In Vivo
ファーマコロジー・サービスのデータ。

Mast cells
Erythroid progenitors

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Onco-Hu™ Models: Humanized NSG™ and NSG™-SGM3 Mice for Immuno-Oncology

ヒト化NSG™マウスモデルに比較して、ヒト化
NSG™-SGM3マウスにおいては、次のヒト免疫
細 胞 集 団 の 数 が 増 加 し て い た （ 図 3. 参 照 ；Wunderlich et al., 2010; Billerbeck et al., 2011）。
・CD33+骨髄性細胞・造血幹細胞・骨髄性前駆細胞
・T細胞（CD3+）・ヘルパーT細胞（CD4+）・細胞傷害性T細胞（CD8+）

図3. NSGマウスおよびNSG-SGM3・制御性T細胞（CD4+, CD25+, FoxP3+）

マウスの末梢血中の細胞数の比較（細胞数/μL）[A] ヒトCD45+ドナー細胞総数、[B] ヒト
CD33+骨髄性細胞総数、[C] ヒトCD19+B
細胞総数、[D] ヒトCD3+T細胞総数、[E]ヒ ト CD3+CD8+T 細 胞 総 数 、 [F] ヒ ト
CD3+CD4+T細胞総数。ジャクソン研究所
JAX® In Vivoファーマコロジー・サービスのデータ。

NSG (n=10)

4000

NSG-SGM3 (n=10)

3000
2000
1000
0

HuCD3+ Cells/uL of Blood

0

3

6

9

12

15

18

NSG-SGM3 (n=10)
1000

5000

0
0

3

6

9

12

15

18

Weeks After Engraftment

D. Human T Cell CountE. Human CD8 T Cell CountNSG (n=10)
NSG-SGM3 (n=10)
1000

5000

0
0

NSG (n=10)

Weeks After Engraftment

1500

3

6

9

12

15

Weeks After Engraftment

THE JACKSON LABORATORY

18

HuCD19+ Cells/uL of Blood

5000

1500

1500
NSG (n=10)
NSG-SGM3 (n=10)
1000

5000

0
0

3

6

9

12

15

Weeks After Engraftment

18

1500
NSG (n=10)
NSG-SGM3 (n=10)
1000

5000

0
0

3

6

9

12

15

18

Weeks After Engraftment

HuCD3+CD4+ Cells/uL of Blood

HuCD33+ Cells/uL of Blood

B. Human Myeloid Cell Count

HuCD3+CD8+ Cells/uL of Blood

HuCD45+ Cells/uL of Blood

A. Total Human Cell CountF. Human CD4 Cell Count1500
NSG (n=10)
NSG-SGM3 (n=10)
1000

5000

0
0

3

6

9

12

15

18

Weeks After Engraftment

JAX® MICE, CLINICAL AND RESEARCH SERVICES

11

Onco-Hu™ Models: Humanized NSG™ and NSG™-SGM3 Mice for Immuno-Oncology

T細胞
ヒト免疫細胞の分化に加えて、Hu-CD34-NSG
マウスの機能についても評価した。とくに、Hu-CD34-NSGマウスの骨髄で産生された未熟なヒトT細胞前駆細胞（CD4+ CD8+ダブル
ポジティブ細胞）が、成熟したCD4+または
CD8+シングルポジティブT細胞とともに胸。成熟腺内で見られた（Ishikawa et al., 2005）
したCD4+ヘルパーT細胞およびCD8+CTLは、
やがて胸腺を離れて、末梢血および脾臓に定着する。これらの結果をまとめると、これらのT細胞に関しては、胸腺内においてTCRの選択（自己と非自己）がおこなわれ、その後、適切な組織にホーミングすることが示された。

Vivoファーマコロジー・サービス；データは示していない）。

B細胞
T細胞の機能に加えて、Hu-CD34-NSGマウスのB細胞の機能についても調べた。Hu-CD34NSGマウスをオボアルブミンで免疫し、抗体産生能を調べた。ヒト化NSGマウス体内のヒトB細胞は、抗原（オボアルブミン）に反応して、オボアルブミン特異的なIgMを産生した。
IgGの産生は、ごくわずかであった（Ishikawa

et al., 2005）。このマウスプラットフォームの現状における限界は、抹消リンパ節内のヒト
細胞数が少ないことと胚中心の発達が乏しいことである。抹消リンパ節内リンパ球および胚中心は、記憶B細胞およびプラズマ細胞

ヒトT細胞の細胞傷害活性を確かめるために、ヒト化マウスの脾臓からT細胞を採取した。
採取したT細胞を、異系統の標的細胞の存在下において、ex vivoでクローン増殖させた。
その後、異系統の標的細胞を用いて、クロム
遊離細胞傷害アッセイをおこなった。CD4+T細胞は、クラ（Ishikawa et al., 2005）
スⅡ抗原とともに標的を認識した。CD8+T細胞は、クラスⅠ抗原とともに標的を認識した。
これは、正常な成熟ヒトT細胞における場合と同様な反応であった。
また、Hu-CD34-NSGマウスは、遅延型過敏反がつくられるために必要である。これらがな
いと、IgMからIgGへの免疫グロブリンクラス
スイッチが充分に起こらない。さらにNSGマウスは、補体成分C5を欠損している。溶血性の補体活性を欠損することによって、NSGマ
ウスは、ヒト細胞をより生着させやすくなる
ものの、補体依存性の細胞傷害反応（complement dependent cytotoxicity: CDC）が起こらない。CDCは、標的細胞に抗体が結合することによってひき起こされる反応で
ある。

骨髄性細胞

応（delayed-type hypersensitivity: DTH）も示した。DTHもまた、T細胞機能の現われであまたHu-CD34-NSGマウスは、あらゆるタイプ

る。このDTHアッセイにおいては、ジニトロの骨髄細胞系列を分化させる。そして、それフルオロベンゼン（DNBF）を2回腹部に塗布

らの骨髄性細胞は、機能活性を有しているすることによって、Hu-CD34-NSGマウスを感（Tanaka et al., 2012）。ヒト化NSGマウスの作した。そして1週間後に、マウスの耳介に骨髄および肺から分離したヒトマクロファ

DNBFを局所塗布することによってチャレンージは、蛍光標識ビーズを貪食する能力を有ジした。In vivoにおける、T細胞媒介性の炎症し、そしてインターフェロンγ（INF-γ）で反応を評価するために、耳介の腫脹を測定し刺激すると、ネズミチフス菌（S. typhimurium）

た。さらに、このDTHは、ヒドロコルチゾンを殺滅する。マクロファージは、トール様受によってブロックすることができた（JAX In

容体（Toll-like receptor: TLR）を介して、細

JAX®

,

2

Onco-Hu™ Models: Humanized NSG™ and NSG™-SGM3 Mice for Immuno-Oncology

菌のリポ多糖体（LPS）に対して炎症反応をターロイキン15（IL-15）で処理すると、成熟起こす。Hu-CD34-NSGマウス体内のヒト単球したNKp46+CD56+NK細胞に分化させるこ/マクロファージは、TLR2およびTLR4を発現とができた。Hu-CD34-NSGマウスの脾臓からしている。Hu-CD34-NSGマウスをLPSで刺激分離したヒトNK細胞は、in vitroでIL-15処理

すると、マウスの血漿中にさまざまな炎症性をして、K562細胞を標的として加えると、脱分子が検出される。これは、in vivoにおいて、

顆粒して、IFN-γを産生する。K562は、ヒト骨髄性細胞が機能していることを示していの赤白血病細胞株であり、NK細胞の認識分。
る（Tanaka et al., 2012）

子であるNCR、NKG2D、およびDNAMを発現している。これらのデータは、ヒト化NSGマ

好中球は、骨髄由来免疫抑制細胞（MDSC）

ウスは、NK細胞をつくることができ、さらに、に分化することによって、自然免疫および腫それらのNK細胞は活性化して、非自己と認瘍生物学において重要な役割を果している。

識された細胞を攻撃することを示している。

CD15+, CD33 low, およびHLA-DR-マーカー
によって特徴づけられるヒト好中球の割合

Hu-CD34-NSGマウスにおいて、さまざまなヒ

は、Hu-CD34-NSGマウスの骨髄ではヒト細胞ト免疫系が機能していることが報告されての35%、そして脾臓ではヒト細胞の1-5%を占いることを考慮すると、皮下に移植した、めている（Tanaka et al., 2012）。ヒトCD66b+

HLA非適合のヒトPDX腫瘍は迅速に拒絶さ

好中球の割合は、PBLの中で1%に満たないが、れるであろうと推察された。しかし、上に述

in vivoにおいて顆粒球コロニー刺激因子で処べたように、腫瘍が免疫を回避するさまざま

理すると、2.6%に増加する（Coughlin et al.,

なメカニズムが存在することが多くの論文

2012）。CD63マーカーは、好中球のアズールにおいて報告されてきた。次に示すデータは、顆粒に発現されている。ヒト化マウス体内のHu-CD34-NSGマウスがヒト腫瘍細胞株およヒト好中球をLPSで処理すると、CD63の発現

び多様性のあるヒトPDX腫瘍―これらの腫が増加する。このことは、LPSには脱顆粒活

瘍細胞株や腫瘍は、NSGマウスをヒト化する性があることを示している。またLPSは、呼ために使われた造血ドナー細胞のHLAとは吸応答を亢進させ、ヒト好中球を肺に蓄積さ適合しないのであるが―を効率よく生着させる。これは、細菌性敗血症と同様の症状でせることを明確に示している。

ある。これらの研究結果は、Hu-CD34-NSGマ
ウス体内のヒト好中球が機能を有していることを示している。

ナチュラルキラー（NK）
細胞
最 後 に 、 Hu-CD34-NSG マ ウ ス は 、 CD3NKp46+NK細胞をもっている。NK細胞の割合は、ヒト化NSGマウスの脾臓または肺において、それぞれ、ヒト細胞の1-3%または7%であった（Strowig et al., 2010）。これらのNK細胞の大部分は、未熟なNKp46+CD56-細胞であった。しかし、これらの未熟なNK細胞をイン

JAX®

,

3

Onco-Hu™ Models: Humanized NSG™ and NSG™-SGM3 Mice for Immuno-Oncology

図4. ヒト免疫細胞の存在はヒト腫瘍の増殖には

オンコ-Hu：

影響を及ぼさない

ヒト化NSGマウス[A] ヒト乳がん（TM00090）、[B] 肺がん（TM00213）、
および[C] 肉腫（TM00381）PDXは、NSGレシピエント

およびヒト化およびヒト化NSGレシピエントにおいて同様の速さで増

NSG-SGM3マウスはである。ジャクソン研究所JAX® In Vivoファーマコロジ

殖した。PDX腫瘍は、ドナー造血細胞のHLAとは非適合
ー・サービスのデータ。

を生着させる初期の実験においては、異系統であるヒトのHSCを移植された、ヒト化NSGマウスの体内において、ヒトの腫瘍が増殖するか否かについて調べた。PDX乳がん、肺がん、または肉腫をNSGマウスまたはHu-CD34NSGマウスの皮下に移植した。Hu-CD34-

A. Breast

2000

NSG Mice (n=10)

1000

500

0

ーに由来する、機能的に成熟したヒト免疫
瘍は、急速に増殖し、明確な拒絶の兆候はいことに、3つの腫瘍すべてにおいて、ヒトCD4+およびCD8+T細胞が検出された。
しかし、CD19+B細胞は、ほとんど見られなかった（図5.）。レシピエントHu-CD34NSGマウスにおいて、TILが腫瘍の増殖を抑制しなかったことから、これらのT細胞

20

Tumor Growth Curve in NSG Mice vs. Hu-NSG Mice

1000

800

Hu-NSG Mice (n=6)

600

NSG Mice (n=10)

400

200

0
10

0

唆される。上述したように、腫瘍がヒト免20

在は、腫瘍の生着や増殖には大きな影響を及ぼさないことも示された。

Mean Tumor Volume (mm3) +/- SEMとを示している。また、ヒト免疫細胞の存

40

50

60

70

C. Sarcoma
Tumor Growth Curve in NSG Mice vs. Hu-NSG Mice

1500

スがHLA非適合腫瘍の増殖を支持するこ30

Days post Engraftment

疫を回避する一環として、T細胞のアネル

これらの研究結果は、Hu-CD34-NSGマウ

40

B. Lungはアネルギー状態に陥っていたことが示

ギーをひき起こしたと考えられる。

30

Days post Engraftment

Mean Tumor Volume (mm3) +/- SEM

フローサイトメトリーで解析した。興味深100

みられなかった。実験の終了時には、腫瘍の内部にTILが存在するか否かについて、

Hu-NSG Mice (n=6)

1500

NSGマウスは、HLA非適合のヒトHSCドナ細胞をもっている（図4.）。これら3つの腫Tumor Growth Curve in NSG Mice vs. Hu-NSG Mice

2500

Mean Tumor Volume (mm3) +/- SEM

HLA非適合のヒト腫瘍

1000

Hu-NSG Mice (n=6)
NSG Mice (n=10)

500

0
0

20

40

60

Days post Engraftment

THE JACKSON LABORATORY

JAX® MICE, CLINICAL AND RESEARCH SERVICES

14

Onco-Hu™ Models: Humanized NSG™ and NSG™-SGM3 Mice for Immuno-Oncology% of Lymphocytes in Hu-CD45+ Cells

A. Breast
図5. Hu-CD34-NSGマウスの体内で増殖したPDX腫

Human TILs in PDX Tumors

100

瘍の中には腫瘍浸潤リンパ球（TIL）が含まれている[A] ヒト乳がん（TM00090）、[B] 肺がん（TM00213）、およ80

び[C] 肉腫（TM00381）PDXの中には、CD4+およびCD8+T細胞が含まれているが、CD19+B細胞はほとんど含まれていな

60

い。TILの存在は、腫瘍の増殖に影響を及ぼさないようである。
ジャクソン研究所JAX® In Vivoファーマコロジー・サービス

40

のデータ。
20

オンコ-Huマウスに移植し
+
19
CD

CD
CD

CD

3+

3+

CD

8+

4+

0

たヒト腫瘍は治療に反応する
ヒト化NSGマウスは、HLA非適合のヒト腫瘍を

Human TILs in PDX Tumors80

体内において増殖させることができる。このことは、前臨床試験のための本プラットフォーム60を開発するうえにおいて、重要な発見であった。
つぎに、われわれは、ヒト化NSGマウスに生着40した腫瘍が臨床における標準的な治療法（SOC）に反応するか否かについて調べた。さらに、免20

疫チェックポイント阻害薬が、生着したヒト免疫細胞の抗腫瘍応答を再活性化することがで+19

きるか否かについて調べた。

CD

CD

CD

3+

CD

CD

8+

4+

0
3+

% of Lymphocytes in Hu-CD45+ Cells

B. Lung

最初の実験においては、異系統のヒト乳がん
PDX腫瘍片をHu-CD34-NSGマウスまたはHuCD34-NSG-SGM3マウスに移植した。この乳がん細胞は、フローサイトメトリーによって、

100

56.9%の細胞がPD-L1細胞表面抗原を発現してHuman TILs in PDX Tumors

いることが示された。つぎに、ヒト乳がん細胞80を移植したマウスに、溶媒、SOC（シスプラチ
ンまたはドキソルビシン）、もしくはPD-1阻害60

薬（キートルーダ）を投与した（図6.）。シスプ
ラチン、ドキソルビシン、もしくはキートルー

40

ダは、溶媒（対照）に比較して、有意に腫瘍増20殖を抑えた。これらの実験結果は、SOCおよび新たな免疫療法ともに、腫瘍を移植したHu+
19
CD

3+
CD

CD

CD

CD

8+

4+

0
3+

% of Lymphocytes in Hu-CD45+ Cells

C. Sarcoma

CD34-NSG マ ウ ス ま た は Hu-CD34-NSG-SGM3
マウスにおいて、効果がみられたことを示している。

THE JACKSON LABORATORY

JAX® MICE, CLINICAL AND RESEARCH SERVICES

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Onco-Hu™ Models: Humanized NSG™ and NSG™-SGM3 Mice for Immuno-Oncology

A.

図6. PD-L1を発 現して いる
異 系 統 PDXトリ プ ル ネ ガティ ブ 乳 が んは標 準 的 な 治療
法 お よ び キート ル ー ダ に反応する
Hu-CD34-NSG マ ウ ス [A] ま た は
Hu-CD34-NSG-SGM3マウス[B]において増殖させたヒトPDX乳がん（モデルTM00098）を標準的な治療（シスプラチンまたはドキソ
ルビシン；図参照）またはキート
ルーダで処置した。対称群には、溶媒を投与した。P<0.05 一元配置
分散分析をおこなった後、Dunnett

B.

THE JACKSON LABORATORYの多重比較検定をおこなった。

®

MICE, CLINICAL AND RESEARCH SERVICES

16

Onco-Hu™ Models: Humanized NSG™ and NSG™-SGM3 Mice for Immuno-Oncology

異系統のヒト非小細胞肺がん（non-small cell

総合すると、これらの実験は、Hu-CD34-NSG

lung cancer: NSCLC）PDX腫瘍片を用いて同マウスまたはHu-CD34-NSG-SGM3マウスに様の実験をおこなった。この肺がん細胞は、移植したヒト腫瘍は、標準的な化学療法に反フローサイトメトリーによって、89.1%の細応することを示している。しかし、さらにも胞がPD-L1細胞表面抗原を発現していること

っと重要な知見は、移植された腫瘍がヒト免が示された（図7.）。このPDX腫瘍をHu-CD34-

疫を回避するらしいということである。これ

NSGマウスまたはHu-CD34-NSG-SGM3マウ

らの腫瘍のドナーである患者の体内においスに移植し、その後、溶媒、SOC、キートルても、同様のことが起こっているのだ。さらーダ、もしくはCTLA-4阻害薬ヤーボイを投与に、免疫チェックポイント阻害薬で処置するした。前の実験と同様に、溶媒（対照）に比と、T細胞をアネルギー状態から解放し、腫瘍

較して、SOCおよび免疫チェックポイント阻に対する細胞傷害性を刺激するらしい。これ

害薬は、腫瘍の増殖を有意に抑制した。Hu-

らはすべて、まだきわめて予備的な段階の実

CD34-NSGマウスにおいては、実験終了後に験であり、キートルーダで処置したマウスに

NSCLC PDX腫瘍を採取し、免疫蛍光法によっ

おいて、TIL媒介性の細胞傷害活性が亢進して解析した。キートルーダで処置した腫瘍にていることを証明するためには、さらなる研は、CD8+T細胞が浸潤していた。このことは、究が必要である。それにもかかわらず、これ腫瘍の退縮が細胞傷害性T細胞によって媒介らのデータは、Hu-CD34-NSGマウスおよびされているのかもしれないことを示してい

Hu-CD34-NSG-SGM3マウスは、ヒト免疫細胞る（データは示していない）。

と腫瘍のあいだの相互作用に関する新たな知見を収集するための、そしてまた、がん免
疫やがんの併用療法の研究のための有力なプラットフォームであることを明確に示し
ている。

A.

B.

図7. 異系統のヒト非小細胞肺がん（NSCLC）PDXは免疫チェックポイント阻害薬に反応し、腫瘍の中への細胞傷害性T細胞の浸潤を増加させる
Hu-CD34-NSGマウス[A]またはHu-CD34-NSG-SGM3マウス[B]において増殖させたヒトPDX肺がん（モデルTM00302）を標準的な治療（シスプラチン）または免疫チェックポイント阻害薬（キート
ルーダまたはヤーボイ）で処置した。対称群には、溶媒を投与した。

JAX®

7

Onco-Hu™ Models: Humanized NSG™ and NSG™-SGM3 Mice for Immuno-Oncology

ヒト化マウス

様に重要なプラットフォームとなるであろ（オンコ-Hu）と究所が提供するヒト化マウスは、クライアン

PDX腫瘍を評価する。ジャクソン研う（Theocharides et al., 2016）
トの施設に直接輸入することが可能であり、通常の1-2週間の順化期間を経た後、実験に使用することができる。移植するヒトHSCにつヒト由来の造血幹細胞（HSC）および組織をいては、微生物検査をして、HIV、B型肝炎ウ

入手する手段が得にくいために、本論文に記

イルス（HBV）、C型肝炎ウイルス（HCV）、載した貴重なヒト化動物モデルの作製や普およびリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス

及が大きく妨げられるかもしれない。同様に、（LCMV）が陰性であることを確認している。

HSCの品質も、ドナーによって大きく異なっていることが考えられる。その結果、腫瘍のさらに、ジャクソン研究所は、米国内の25の生着率が大きく異なることもあるであろう。

がんクリニックと提携している。この提携にさらに最終的には、作製したヒト化マウスのよって、他のいかなる商業用PDX保管機関よ

品質にも大きな影響を及ぼす。科学者たちがりも多くのさまざまなタイプの、患者由来のこのヒト化モデルを容易に入手することが異種腫瘍片を、初期の継代段階において入手できるように、ジャクソン研究所は、ヒト化することができる。現在のところ、400以上のマウスのリソースを開発した。このリソース

ユニークなPDX腫瘍モデルが高度免疫不全を利用することによって、次のようなサービ

NSGマウス系統において確立されている（図スが得られる。

8.）。これらのPDX腫瘍は、未治療の患者なら・すぐに研究に使用することができる、在庫

びに治療抵抗性の患者の両グループから得

管 理 さ れ た Hu-CD34-NSG マ ウ ス お よ び

られている。継代初期の一次ヒト腫瘍片を移Hu-CD34-NSG-SGM3マウスコホート（訳植されたNSGマウス体内のヒト腫瘍は、ヒト

注：コホートとは、同じ属性または同じ外患者において典型的にみられる、遺伝的およ

的条件におかれた集団のことである。）のび表現型に関する不均一性を保持している。

迅速な出荷

このことは、他のPDX宿主にくらべて、大き・ヒト末梢血単核球を移植したNSGマウスな利点である。この前臨床試験のためのプラ（ Hu-PBMC NSG マ ウ ス お よ び Hu-PBMC

ットフォームを用いることによって、がん患

NSG-SGM3マウス）者を治療するための新たな治療法の有効性

・PDX腫瘍を移植したオンコ-Huマウス、ヒト
化NSGマウスおよびヒト化NSG-SGM3マウ

をさらに正確に予測することができるようになるであろう。

ス
・ジャクソン研究所のIn Vivoサービス部門の科学者が実施するオーダーメイドの薬剤有効性試験
Hu-PBMC NSGマウスおよびHu-PBMC NSGSGM3マウスについては、ヒト腫瘍の増殖に関する実験をおこなっていないものの、急性骨髄性白血病（AML）やその他の白血病のような侵襲性の高い血液がんの免疫療法を開発する際には、他のヒト化マウスモデルと同

®

,

8

Onco-Hu™ Models: Humanized NSG™ and NSG™-SGM3 Mice for Immuno-Oncology


新たな免疫療法を利用して有効性試験を実施する
ジャクソン研究所は、NSGマウスまたはヒト化
NSGマウスに移植したすべてのPDX腫瘍モデルの
実験コホートをクライアントに提供することができる。あるいは、ジャクソン研究所のPh.D.の教育訓練を受けた主任研究者が、これらのマウスモデ
ルを使用して、ジャクソン研究所の施設において、標準化された有効性試験または完全にオーダーメ
イドの有効性試験を実施することもできる。われわれが実施する、がんの予備実験またはがん免疫実験における典型的な有効性試験には、単一薬剤
または複数薬剤の投与、用量-反応関係解析、あるいは化合物耐性試験などが含まれる。クライアン
トが腫瘍モデルを選択するのを助けるために、
PDX腫瘍に関する詳細な情報を、「マウス腫瘍生物
学 」（ “Mouse Tumor Biology” ） ウ ェ ブ サ イ ト（tumor.informatics.jax.org）上の「患者由来の異種移植片検索フォーム」（“Patient Derived Xenograft
Search Form”）に記載した。
免疫細胞を利用してがんと闘うというアイデアは新しいものではない。しかし、臨床において、がん免疫療法が大変革をもたらす可能性があることを科学者たちが示したのは、わずかこの 2-3 年のあいだのことである（Mueller 2015）。現時点では、
がん免疫療法に反応するのは、がん患者の一部分のみである。その理由を理解することが重要である。
担癌ヒト化 NSG マウスおよび担癌ヒト化 NSGSGM3 マウスは、この急速に進展している分野において、未解決の問題に取り組むための前臨床試
験における貴重なプラットフォームである。

図8. ジャクソン研究所が提供しているPDX腫瘍のタイプ

1) どのようなタイプの腫瘍が免疫療法に最もよ

400以上の継代初期段階の腫瘍を収集し、NSGマウス体内において増殖く反応するのだろうか？ その基本的なメカニさせた。それぞれの腫瘍の遺伝子発現、遺伝子欠失、およびコピー数変

ズムはなんだろうか？
2) 個々の患者にとって、最善の治療法の組み合わ異を調べた。増殖特性および組織像も提供している。



せをどのようにして決定すればよいのだろうか？
3) 免疫療法や免疫調節薬に対する抵抗性の背後にあるメカニズムはなんだろうか？
4) 免疫療法に対する抵抗性をどのように予測して、そして防ぐことができるのだろうか？
新たな知見によって、既存の治療法がさらに改善
され、そして新たなアプローチを開発するための道が着実に開かれるのであろう。

JAX®

9

Onco-Hu™ Models: Humanized NSG™ and NSG™-SGM3 Mice for Immuno-Oncology

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THE JACKSON LABORATORY

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