R ESEARC H M O DEL S

著者 :Grace E Berryhill, PhD
Technical Information Scientist
The Jackson Laboratory

NSG®マウスを用いて腫瘍学および免疫腫瘍学の研究を発展させる
要旨

NOD マウスの背景と自然免疫に関する考察

わたる道のりであった。その目的は、ヒトの細胞や組織をいことである。これは、Hc 座における２塩基の欠失による。

より重度の免疫不全マウスを探求することは、数十年に移植するための最適なプラットフォームを確立することである（Shultz et al., 2007）。一連の免疫不全系統が作出され、NOD マウスの重要な特性は、血中に溶血性の補体がな

Hc 遺伝子は、補体の C5 タンパク質をコードするヒト遺伝

子のオルソログである（Baxter and Cooke, 1993）。NOD マ

その特性が明らかにされてきた。それらの系統は、さまざ

ウスは、溶血性補体をうまく作り出すことができないので、の免疫不全を示すのは NOD. Cg-Prkdc

他の多くの近交系マウスにおいては、このようなことはみ

まな応用研究に使われてきたが、そのなかでも、最も重度
scid

Il2rg

tm1Wjl/SzJ

自然免疫（補体依存性の細胞傷害活性）に欠陥がある。

(NSG 、JAX ストック番号 005557、チャールス・リバー系

られない。

や免疫学から感染症や糖尿病の研究に至るまで、さまざまに欠陥がみられる。NOD マウスのナチュラルキラー（NK）のマウスの免疫不全の原因になっている構成要素、NSG ®

低下している（Kataoka et al., 1983）。また、マクロファー®

統コード 614) マウスである。このモデルマウスは、腫瘍学な研究領域において使用されてきた。本稿においては、こ

マウスの高品質な遺伝特性について記載する。とくに、重NOD 近交系マウスには、そのほかにも、自然免疫機能

細胞活性は、他の系統（たとえば、ICR マウス）にくらべて、ジの機能も、糖尿病抵抗性の系統（たとえば、NON マウ
要な免疫腫瘍学研究のための PDX（患者由来腫瘍移植片） スや SWR マウス）にくらべて未熟である。すなわち、LPS
モデルおよびヒト化マウスに焦点を当てている。さらに繊 に反応して産生されるサイトカインの量が少ない（Serreze
細な研究ニーズに対応するために開発されてきた NSG ® マ

ウスの多くの変異系統についても強調している。

モデルマウスの構成要素―NSG ® マウスの免疫不全の要因

NSG ® マウスにおける重度の免疫不全は、3 つの要因によってもたらされる。この系統の背景である NOD （非肥満糖 尿 病 ）、 自 然 突 然 変 異 で あ る Prkdc scid、 なら び にIl2rgtm1Wjl のヌル対立遺伝子である。これら 3 つの要因のそれぞれについて、以下に詳細を記載する。

et al., 1993）。さらに、NOD マウスにおいては、樹状細胞の抗原提示能の成熟に欠陥がみられる（Pearson et al.,2003）。

NOD マウスのもうひとつの重要な特性として、ユニークな Sirpa 対立遺伝子をもっていることが挙げられる。この遺伝子は、SIRPA タンパク質をコードしており、このタンパ

ク質は、移植細胞上のヒト CD47 と相互作用して、抗貪食

シグナルを伝える（Takenaka et al., 2007; Yamauchi et al.,2013）。このような特性のおかげで、NOD 近交系の背景をもつ系統においては、ヒト造血幹細胞（HSC）の定着がきわめてよい。

E V E R Y S T E P O F T H E WAY
www.criver.com© 2020, Charles River Laboratories International, Inc.

獲得免疫と Prkdcscid 変異

劣性自然突然変異 Prkdc scid によって、機能的な成熟 T細胞および B 細胞が欠損する（Bosma et al., 1983）。この

表1.
解析

Females

突然変異の分子レベルのメカニズムは、Prkdc 座における点突然変異である。その結果、早すぎる終止コドンが形成され、二重らせん DNA の切断修復が充分におこなわれな

くなる。DNA の切断修復機能は、B 細胞や T 細胞の成熟過程において、V(D)J 組換えをうまくおこなうために必要である。Prkdc scid ホモ接合体は、異系統または異種の細胞や組織をより容易に受容するので、多くの研究に利用することができる有用なツールである。このマウスを利用するにあたって重要な考慮事項は、Prkdc scid ホモ接合体は、DNA の切断をうまく修復することができないので、放射線による DNA 障害や遺伝毒性物質に対する感受性が高いということである。

Il2r γ鎖を介したサイトカインシグナル伝達

インターロイキン 2 受容体γ鎖（Il2rg）は、6 種類の異なるインターロイキン（IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-

21）からのシグナルを伝達する細胞表面受容体の共通サブユニットである（Cao et al., 1995）。NSG ® マウスがもつ

Il2rg

tmWjl

対立遺伝子によって、Il2rg は完全に欠損するので、この共通受容体サブユニットを使うサイトカインのシグナル伝達は阻害される。この阻害による重要な結果は、IL-15のシグナル伝達がおこなわれないことによる、NK 細胞の成熟の欠損である。これまで、NK 細胞が存在することによって、初代ヒト HSC の定着が妨げられることが主要な障壁となっていた。

結局のところ、NOD マウスの遺伝的背景が Prkdc scid お

よび IL2rg ノックアウトの変異とあいまって、重度免疫不全

マウスを作り出しているのだ。参考までに、NSG® マウスにおける免疫細胞数の概略を、正常な近交系マウス NOD/

ShiLtJ と比較しながら表 1 に示す。

腫瘍学研究のための NSG® マウス

がんの研究におけるマウスモデルに関しては、物語のよ

うな歴史がある（Thomas et al., 2016）。ヌードマウスを含めて、より重度の免疫不全系統を開発することによって、異種動物の細胞株からヒト患者由来の移植片（PDX）モデ

ルに至るまで、広範囲にわたる腫瘍モデルを作製するための道が開かれてきた。実際、実験目的に合った最適の宿主系統を見つけるためには、移植する腫瘍組織の特性ならびに利用することができる宿主マウス系統の生物学的特�週齢のマウス末梢血のフローサイトメトリー
MalesStrainNSG

NOD/ShiLtJ

NSG

NOD/ShiLtJ% Single
Cells of
Total

95.02 +/5.73

95.44 +/3.35

79.79 +/9.43

87.48 +/4.94% ViableCells

25.96 +/6.77

43 +/- 9.93

32.86 +/5.87

67.8 +/2.06% B cells ofViable.04 +/- .11

25.24 +/6.34.05 +/- .13

27.3 +/3.48% NK Cells
of Viable.01 +/- .06.14 +/- .05.03 +/- .04.27 +/- .04% T Cells ofViable.15 +/- .12

33.28 +/- 6.49 +/- .49

32.46 +/3.67% CD4+ of
T Cells

4.97 +/6.86

70.28 +/1.78.40 +/1.02

73.94 +/1.57% CD4+
T Cells ofViable.01 +/- .01

23.36 +/4.13

0.00 +/0.01

24.04 +/3.16% CD8+ of
T Cells.00 +/0.00

26.4 +/3.88.49 +/1.14

21.8 +/1.69% CD8+
T Cells ofViable0.00 +/0.00

8.9 +/2.36

0.00 +/0.00

7.06 +/.77% DN of T
Cells

90.02 +/22.24

3.06 +/2.35

98.67 +/2.16

4.05 +/1.63% DN T
Cells ofViable.14 +/- .11.93 +/- .48.48 +/- .48

1.29 +/.43

数値は平均±SD性について注意深く考察しなければならない（Shultz et al.,2014）。

Foxn1nu 変異をもつ免疫不全系統（ヌードマウスとよばれる）や NOD- scid などのようなより軽度の免疫不全マウ

スは、丈夫な異種腫瘍細胞株を移植するのに適した系統として利用されているものの、これらの系統は、一般的に、
初代培養組織の移植には適していない。しかし、PDX を

NSG ® マウスに移植すれば、患者由来の初代培養腫瘍の特性がより忠実に再現される（Lin et al., 2013）。NSG® マ

ウスの宿主としての有用性をさらに裏付ける事例として、
次の例を記載する。ヒト大腸がんの初代培養組織を NSG ®

マウスに移植すると、生着率は約 90% であり、NOD- scid

マウスとくらべて、組織の増殖もより安定していた（Maykel

et al., 2014）。NSG® マウスにおいては、腫瘍組織を継代したとき、その構造の多様性がより完全に維持され、またエストラジオールを補充すると、エストロゲン受容体陽性の腫瘍の増殖を維持することもできた（図 1）。

NSG®マウスを用いて腫瘍学および免疫腫瘍学の研究を発展させる

図 1. 乳がん PDX モデル TM00386 におけるエストロゲン受容体の免疫組織化学染色

ヒト患者の腫瘍組織移植が効率よくおこなわれるようになったのである（Klcoet al., 2014; Wunderlich et al., 2010）。このユニークな系統は、ヒト IL3、CSF2、および KITLG の発現を促進する導入

遺伝子をもっているので、
ヒト骨髄細胞系列の増殖をサポートする（Billerbeck et al., 2011）。

NSG® マウスにおいてヒトと同じような免疫系をもつモデルを作製する
NSG ® マウスのユニークな遺伝特性のおかげで、このマウス系統は、ヒト造血幹細胞（HSC）またはヒト末梢血単核細胞（PBMC）を移植することによって、ヒト化免疫系を作製するためのすぐれた宿主となっている。文献には、ヒト化免疫系を作製するための多くの方法が記載されている（Todd Pearson et al., 2008）。その結果、ユニークな特性をもつ強力なマウスモデルが作製された。モデル系統を選択

継代 5 代目する際に重要な考慮事項は、これらのユニークなモデル系の機能を理解することである。さらに洗練された NSG ® マ

ウスの変異系統の開発が進められているので、ヒト化免疫系マウスを利用することによって、正確な疾患モデルの開発もさらに進むことであろう。

CD34+ 造血幹細胞の移植によるヒト化免疫系の作製

NSG® マウスに移植された CD34+ ヒト造血幹細胞（HSC）

は、主要なすべてのタイプの免疫細胞に分化する。したがっエストラジオールを補充された NSG ® マウスにおいては、複数回継代された乳がん PDX モデル TM00386 は、エストロゲン受容体
陽性を維持している（免疫組織化学染色）。これまで、マウスモデ
ルにおいては、エストロゲン受容体陽性腫瘍モデルの作製は困難であった。ヒト腫瘍組織を NSG
者のエストロゲン受容体陽性状態が維持されていたのである。ジャ（Jackson Laboratory PDX Resource）によっ
クソン研究所 PDX リソースて提供されている画像は、ヒト腫瘍のマウスモデル（Mouse Modelsof Human Cancer）データベースにも掲載されている。
® マウスに移植した場合は、ヒト患

NSG ® マウスは、移植された固形腫瘍の研究をサポートするのみならず、in vivo における液性腫瘍の研究も促進する。重度の免疫不全マウス系統が開発されてきたにもかかわらず、ヒトの血液がんをマウスにおいて安定して増殖させることは、まだ充分に達成されていない。NSG ® マウスの変異系統である NSG-SGM3 （NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl

Tg(CMV-IL3,CSF2,KITLG)1Eav/MloySzJ、JAX ストック番号

013062）系統の開発によって、その溝が埋められた。すなわち、ヒトの悪性血液疾患、とくに急性骨髄性白血病のaskcharlesriver@criver.com • www.criver.comて、マウスにおいて、ヒトと同じような免疫系を研究するためのユニークなプラットフォームを提供する。宿主である

NSG ® マウスは、HSC を移植する前にあらかじめ処置を施される。すなわち、致死量以下の放射線を照射したり、ブ

スルファンのような薬剤で処理をしたりする。このような処置により、宿主の造血を抑え、移植した HSC が競合的に骨髄ニッチにホーミングしやすくなり、複数のヒト細胞系列が分化する。NSG® マウスは、Prkdcscid 変異によって、DNA
二重らせんの切断修復がうまくおこなわれないために、放射線や遺伝毒性物質による障害をより受けやすいことに注意することが肝要である。したがって、放射線照射量は注意深く設定しなければならない。実験の目的によって、放射線照射量を低く抑えたい場合は、NOD Rag γ（NRG）マウス（NOD.Cg-Rag1tm1Mom Il2rgtm1Wjl/SzJ、JAX ストック番号007799）を使用するほうがよいかもしれない。この変異系

統は、Rag1 ヌル対立遺伝子をもっており、NSG ® マウスと同様に、機能的に成熟した T 細胞および B 細胞の分化が起こらない。しかし、NRG マウスは、NSG ® マウスとは異なり、DNA 切断修復の阻害ではなく、V(D)J 組換えにおけCD34+ ヒト化マウス

12 ～ 15週
ヒト CD34+ 造血幹細胞の静脈注射

全身放射線照射る DNA の切断を阻害するので、放射線障害に対する抵抗性がより強い。ただし、NSG ® マウスと同様に、ヒト化免疫系を構築することはできる（T. Pearson et al., 2008）。放

ヒト
免疫系の
分化

PDX または CDX の皮下移植
または同所移植

表 2. CD34+ヒト造血幹細胞移植後12週におけるNSG®マウスとNSG-SGM3マウスの比較。
NSG

射線照射装置を利用することができない研究者や致死量

NSG-SGM3

Mean

SEM

Mean

SEM

CD45+ (% cells)

39.43

1.31

70.98

2.40

CD3+ (% of CD45)

25.80

1.76

52.78

1.54

CD3+CD4+ (% of
CD45)

13.02

1.17

39.80

1.55

髄内において、内在性のマウス HSC よりも有利に競合する。

CD3+CD8+ (% of
CD45)

12.78

0.71

12.98

0.75

照射をせずに、ヒト CD34+ HSC をマウスに生着させるこCD3+CD25+FoxP3+(% of CD3)

3.98

0.38

35.99

1.87

CD19+ (% of CD45)

67.72

1.76

41.32

1.63

CD33+ (% of CD45)

1.03

0.06

3.18

0.34

以下の放射線照射による副作用を避けたい研究者にとっては、NBSGW 変異系統（NOD. Cg- Kit W-41J Tyr + Prkdc scid

Il2rg tm1Wjl /ThomJ、JAX ストック番号 026622）は興味深い系統であろう。この変異系統はマウス Kit 受容体座に自然発生ヌル変異をもっているので、移植したヒト HSC は、骨したがって、NBSGW マウスにおいては、あらかじめ放射線とができる（McIntosh et al., 2015）。

CD34+ HSC を移植した NSG マウスにおいては、移植®

後 10 ～ 12 週で調べると、主要なすべてのタイプの免疫細胞が観察されるが（Todd Pearson et al., 2008）、ヒトの血中における割合と異なるタイプの免疫細胞もあるし、またヒトの免疫細胞の機能と異なるものもある。それぞれ特異的な機能をもつさまざまな免疫細胞の分化を促進する
変異系統を探求するなかで、さまざまな特徴的な NSG® マ

1回の実験の平均とSEM
n=20 NSG; n=9 NSG-SGM3

表 3. CD34+ヒト造血幹細胞を移植した

NSG®マウスとNSG-Tg(Hu-IL15)マウスの比較。

ウス変異系統がたくさん作出されてきた。たとえば、骨髄系の細胞の割合が多い系統を必要とする研究のためには、

Mean

SEM

Mean

SEM

CD45+ (% Live)

48.75

4.36

41.83

3.12

CD3+ (% of CD45)

7.41

1.79

6.67

1.05

CD20+ (% of CD45)

70.35

2.97

58.16

1.84

CD4+ (% of CD3)

56.48

3.47

54.18

2.84

CD8+ (% of CD3)

29.27

3.55

30.36

2.56

CD33+(% of CD45)

12.42

0.98

12.46

0.94

CD56+/CD16+(% of
CD45)

0.37

0.06

6.47

0.65

NSG-SGM3 系統が CD34+ HSC の移植に有用な宿主である（表 2）。この系統においては、全体的に、ヒト CD45+ 細胞の数が多く、骨髄系細胞も長期にわたって生存する。このことは、ヒトの IL3、CSF2、および KITL が発現していることによって支持される（Billerbeck et al., 2011）。CD34+

HSC を移植された NSG® マウスにおいては NK 細胞が存在するが、これらの NK 細胞の大部分は未成熟である（Strowig

et al., 2010）。この溝を埋めるモデルマウスは、ヒト IL15を発現する導入遺伝子をもつ NSG ® 変異系統（NOD.Cg-

Prkdc scid Il2rg tm1Wj l Tg(IL15)1Sz/SzJ、JAX ストック番 号

030890）である。この変異系統は、CD34+ HSC を移植

NSG-Tg(Hu-IL15)

NSG

3回の実験の平均とSEM
n=30 NSG; n=54 NSG-Tg(Hu-IL15)

された NSG® マウスにおいて、NK 細胞の増殖をサポートする（Brehm et al., 2018）。（表 3）

NSG®マウスを用いて腫瘍学および免疫腫瘍学の研究を発展させる

PBMC ヒト化マウス

PDX または CDX の皮下移植
または同所移植

末梢血
単核球の
移植

HLA 拘束性反応モデルの作製

CD34+ HSC を移植した NSG® マウスの生物学的機能の重要な側面は、分化するヒトの T 細胞がマウスの胸腺内において、マウスの MHC 分子に対して教育されるということである。これは有利な機能である。なぜなら、異種移植

片による移植片対宿主病（GVHD）を効果的に防ぐことができるからである。その結果、長期にわたって安定した移植モデルを作製することができる。それと並行して、実験によっては、ヒト HLA 拘束性 T 細胞反応モデルが必要になることもある。この必要性を満たすために、ヒト HLA ク

ラスⅠおよびクラスⅡを発 現する、トランスジェニック

NSG ® 変異系統が作出された。実際に、HLA のマッチング

した HSC を用いてヒト化した NSG-HLA-A2/HHD (NOD.Cg-

Prkdcscid Il2rgtm1Wjl Tg(HLA-A/H2-D/B2M)1Dvs/SzJ、JAX ストッ

ク番号 014570) マウスの脾臓から分離された細胞傷害性

記憶エフェクター T 細胞は、エプスタイン・バー・ウイル

ス感染後に、HLA クラスⅠ拘束性の細胞傷害活性を示した（Shultz et al., 2010）。HLA-A2 を発現している別の HLA ク
ラスⅠトランスジェニック NSG ® 系 統として、NOD.CgMcph1Tg(HLA-A2.1)1Enge

Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ （JAX ストック番号009617）という系統もある。また、NOD.Cg- Rag1tm1Mom

Il2rg tm1Wjl Tg(HLA-DRA,HLA-DRB1*0401)39-2Kito/ScasJ（JAX ストック番号 017914）のような HLA クラスⅡトランス
ジェニック NSG ® 変異系統も開発されており、さまざまな実験のために使われている。たとえば、HLA のマッチング

した HSC を用いてヒト化したマウスにおいて B 細胞機能を増強する研究などである（Danner et al., 2011）。

PBMC の移植によるヒト化免疫系の作製

NSG ® マウスあるいはその変異系統に、成人ドナーから分離した末梢血単核細胞（PBMC）を移植する方法もまた、マウスにおいて、ヒトと同様な免疫系を研究するための強askcharlesriver@criver.com • www.criver.com

ヒト PBMC の静脈注射
力なシステムである（Todd Pearson et al., 2008）。移植は短期間でおこなうことができ、作製されたプラットフォーム

は、T 細胞応答の短期的な研究に充分に耐えるものである（Walsh et al., 2017）。いくつかの理由により、この PBMC

モデルは、CD34+ ヒト造血幹細胞（HSC）移植モデルとは異なる。重要なことは、（PBMC モデルにおいては）移植されるヒト T 細胞は、ヒトの胸腺内において教育されているので、異種間における移植片対宿主病（GVHD）が起こるということである。すなわち、全身の組織においてヒト

T 細胞の浸潤がみられ、体重減少、貧血、あるいは死といった臨床徴候がみられる（King et al., 2009）。PBMC モデルは、

このような特性をもっているので、GVHD を研究するための有用なツールになっている。このモデルにおける GVHD の発病時期は、ヒトの GVHD 治療薬を用いて調整することができる。たとえば、King らは、TNF αのデコイ受容体を用

いて、GVHD の発病時期を遅らせることができることを示した（King et al., 2009）。GVHD の発病時期と重症度は、

PBMC ドナーと細胞数によって決まるので、大規模な実験をおこなう前には、ドナーによって GVHD の病期がどのように変わるのかを注意深く観察することが必要である（Kinget al., 2009）。MHC クラスⅠ遺伝子を破壊された NSG® 変

異系統（NOD.Cg-B2mtm1Unc Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ、JAX ストッ

ク番号 010636)、ならびに MHC クラスⅠおよびⅡ遺伝子を 破 壊 さ れ た NSG ® 変 異 系 統 (NOD.Cg- Prkdc scid H2-

Ab1em1Mvw H2-K1tm1Bpe H2-D1tm1Bpe Il2rgtm1Wjl/SzJ、JAX ストッ

ク番号 025216) においては、ヒト PBMC 移植後に GVHDを起こさないので、長期間にわたってモデル実験をおこなうことができ、GVHD のメカニズムを研究するためのプラッ

トフォームを提供する（Brehm et al., 2019; King et al.,2009）。

免疫腫瘍学研究のためのヒト化マウス

がんに対する免疫機能を活性化させる治療薬の開発は、がん治療における有望な戦略である。新たな治療薬の開発を進展させるためには、前臨床試験のためのモデルの開発がきわめて重要である。前臨床試験において、実験

射によっても増加するので、腫瘍組織内における CAR-T の遊走が増強するからである。この改変された CAR-T 細胞は、処置による免疫調整効果を調べるためには、ヒトの免疫あらかじめ局部放射線照射を施した、NRG マウス（NOD.

植する方法が強力なツールを提供する。実際、CD34+ ヒ

ま た は NSG-B2m マ ウ ス（NOD.Cg- B2m tm1Unc Prkdc scid

ト患者由来の肺がん、肉腫、膀胱がん、乳がん組織、あマ細胞、PANC-1 膵臓がん細胞、あるいは SK-OV-3 卵巣がロリズマブで処置をすると、腫瘍の増殖が抑制された（Wangを施されたマウスにおいては、腫瘍組織内への CAR-T 細細胞をもつ NSG マウスやその変異系統にヒトの腫瘍を移®

ト造血幹細胞（HSC）を移植したヒト化 NSG ® マウスにヒ

るいは乳がん細胞株を移植した後に、PD-1 阻害薬ペムブ

et al., 2018）。ペムブロリズマブに対する反応性は、HSC ド

Cg- Rag1tm1Mom Il2rg tm1Wjl /SzJ、JAX ストック番号 007799）

Il2rgtm1Wjl/SzJ、JAX ストック番号 010636）に、U87 グリオー

ん細胞を移植した後に投与された（Jin et al., 2019）。処置胞の遊走が増加しており、腫瘍のサイズも小さくなっていた

ナーによってまちまちであった。このことは、前臨床試験（Jin et al., 2019）。別の実験においては、細胞内腫瘍マーを利用することが重要であることを示している（Wang et

植した NSG ® マウスにおいて、BiTE の効果が調べられた。

においては、治療群ごとに複数のドナーから得られた HSC

カー WT1 を発現していることが知られている血液がんを移al., 2018）。別の実験において、HSC を移植したヒト化

このマウスにおいては、腫瘍マーカーのエピトープが MHC

後に、共刺激分子 GITR に対する抗体で処置をすると、腫している（Dao et al., 2017）。Dao らは、
エプスタイン・バー・

胞の数は減少し、CD8+ T 細胞の数は増加していた。この同時に移植して、WT1 に対する BiTE の効果を証明した（Dao

NSG マウスにヒトメラノーマ細胞株 MK-4166 を移植した®

瘍の増殖が抑制された。また、腫瘍組織内の制御性 T 細

結果は、同系モデルシステムにおいて観察されていたことを反映している（Mahne et al., 2017）。

クラスⅠ分子である HLA-A2 と関連して細胞表面上に発現ウイルスに特異的なヒト T 細胞をエフェクター細胞としてet al., 2015）。マウス MHC ⅠおよびⅡのヌル変異をもつ

NSG ® 変 異 系 統（NOD.Cg- Prkdc scid H2-Ab1em1Mvw H2-

また、ヒト化 NSG ® マウスは、キメラ抗原受容体 T 細胞

K1tm1Bpe H2-D1tm1Bpe Il2rg tm1Wjl /SzJ、JAX ス ト ッ ク 番 号

細胞活性を評価するための有用なプラットフォームである究に寄与することができるであろう。この変異系統におい（CAR-T）や二重特異性 T 細胞（BiTE）を用いた抗腫瘍 T025216）を利用することによって、さらに免疫腫瘍学の研ことも示されている。Jin らの研究において、CD70 CAR-T は、 ては、成熟したヒト T 細胞と移植された PBMC が存在してIL-8 に対する受容体を発現するように改変された。腫瘍組 いるものの、GVHD は有意に遅延する。
織内においては IL-8 の発現が増加しており、また放射線照実験プロトコールを含めた、ヒト化 NSG ® マウスの作製

NSG®マウスを用いて腫瘍学および免疫腫瘍学の研究を発展させる

に関するさらなる情報については、ジャクソン研究所のウェブサイトを参照されたい。

遺伝的品質の維持

近交系のモデルマウスをうまく利用するうえできわめて欧州および日本のチャールス・リバー社において繁殖している JAX ™マウス

ジャクソン研究所およびチャールス・リバー社は、欧州、日本、韓国、および台湾の医学生物学研究者に、それぞれの地域において、JAX ™マウスを供給するための共同契

重要なことは、モデルマウス自体の遺伝的品質を入念かつ約を結んでいる。チャールス・リバー社は、ジャクソン研

きわめてよく使われている系統の多くは、NSG® マウスを含

インを厳格に順守しながら、ジャクソン研究所で繁殖されせるように設計されたプロトコールを使って、注意深く管日本において繁殖している。NSG® および NRG の両系統は、積極的に維持することである。ジャクソン研究所において、
めて、時間とともに起こる遺伝的浮動の累積影響を減少さ理されている。遺伝的浮動とは、時間の経過とともに、ゲノム が た えず 変 化 する 傾 向 と定 義 することが できる（Zeldovich, 2017）。遺伝的浮動によって起こる変異の蓄積

究所の繁殖プロトコールならびに遺伝的品質管理ガイドラ

た JAX ™マウスと同等の遺伝的品質のマウスを欧州および欧州のチャールス・リバー社において繁殖されている。本論文に記載されているすべての NSG® 変異系統は、チャールス・

は、異なる研究室で維持されている近交系コロニーのあリバー社をとおして輸入することができとがある。その結果、最終的に、データのばらつきや実験

criver.com/jaxmice を参照されたい。

いだにおいて、遺伝子型および表現型の乖離をもたらすこの再現性のなさがひき起こされることがある。ジャクソン
研究所において利用されている「遺伝的安定性プログラム（Genetic Stability Program: GSP）」とよばれるプロトコール

る。さらなる情 報 については、www.

結論

NSG ® マウスを利用した最先端のがん研究は、モデルがは、2009 年および 2012 年、米国特許庁から特許を得て 開発されて以来、飛躍的な進歩をとげてきた。時間がたいる（それぞれ、米国特許 7,592,501 および 8,110,721）。 つにつれて、NSG ® マウスモデルは、医学生物学研究におこのプログラムの中心は、GSP を利用して維持している、 いて最も引用されている免疫不全動物になっている。実験
血統の明らかな創始繁殖コロニーは、5 世代ごとに、凍結胚プールから再導出されているということである（Taft etal., 2006）。

askcharlesriver@criver.com • www.criver.com

系がたえず洗練され、NSG ® 変異系統がますます増加するのにともなって、まちがいなく、腫瘍学の基礎研究および橋渡し研究のさらなる発展の道が開かれることであろう。

文献

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翻訳：順天堂大学国際教養学部 久原 孝俊

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