2023/8/7

福岡市東区薬剤師会研修会（令和５年８月７日）

九州大学病院

医師および薬剤師との連携が必要な口腔外科疾患

・病床数：1267床（全国２位）（口腔外科：37床）〜薬剤関連顎骨壊死と口腔粘膜疾患を中心に〜

・外来患者数：2,837名/日（歯科：650名/日）
・入院患者数：1029名/日

九州大学大学院歯学研究院 口腔顎顔面病態学講座
顎顔面腫瘍制御学分野
九州大学病院 顎顔面口腔外科

国立大学で初めて医科と歯科が統合した大学病院主任教授・診療科長 川野 真太郎

1

緊密な「医歯薬連携」が特徴
2

理想的な医歯薬連携01 口腔と全身の関わり

Todayʼs contents

本日の講演内容

02 薬剤関連顎骨壊死のアップデート
03

医師

薬剤師

医歯薬連携が必要な口腔粘膜疾患
歯科医師

3

4

2023/8/7「歯・口腔の健康」の重要性
循環器疾患の予防

フレイルの予防

がんの予防の予防

誤嚥性肺炎の予防「歯・口腔の健康」から健康寿命の延伸へ

認知症の予防・健康寿命の延伸

歯と口腔の健康全ての国民が共に支え合い、健やかで心豊かに生活できる活力ある社会を目指すべき姿として、健康２１（第２次）
では基本的な方向の１つとして、「生活習慣の改善」が取り上げられている。

・QOLの向上
糖尿病の予防肥満の予防

アンチエイジング

楽しい会話

56

歯周病と全身疾患との関わり

歯周病と糖尿病✔ 網膜症、腎症、神経障害は糖尿病の三大合併症であり、 次いで心疾患、脳卒中が代表的な合併症と言われている。
✔ 歯周病は6番目の合併症である
1. 糖尿病の人は歯周病に罹患している人が多い
糖尿病
2. 血糖コントロールが悪いほど歯周病も悪化する
歯周病

78

3. 糖尿病患者が歯周病の治療を行うと血糖値が改善する2023/8/7

今、なぜフレイルなのか？
病気ではないが、年齢とともに心と体の働きが弱くなってきた状態

オーラルフレイルとは介護が必要となった原因（要介護１〜５男女合計）

Frailty（虚弱）オーラルフレイルは、口腔機能低下、食べる機能の障害、さらには心身の機能低下で繋がる負の連鎖が生じてしまうことに対して警鐘を鳴らした
概念✔ フレイルは高齢化とともに問題となる✔ フレイルは頻度が高く、健康寿命に翳りが出た状態。しかし、診断がなされていないことが多い。
✔ フレイルが様々な病気や生活習慣と関連する✔ 予防により、健康寿命の延伸が可能

日本歯科医師会HPより引用（改変）910

オーラルフレイルの概念図

01 口腔と全身の関わり

Todayʼs contents

本日の講演内容
オーラルフレイルを予防し、健康寿命の延伸に寄与することが歯科医師の使命
日本歯科医師会HPより引用

111202 薬剤関連顎骨壊死のアップデート
03

医歯薬連携が必要な口腔粘膜疾患

2023/8/7

薬剤関連顎骨壊死（MRONJ）

BP製剤とDmabの作用機序

medication-related osteonecrosis of the jaw✔ 2003年、Marxによって報告されたビスフォス
フォネート（BP）製剤を使用している患者に生じる難治性の顎骨壊死→bisphosphonate related ONJ; BRONJ✔ 抗RANKL抗体であるデノスマブ（Dmab）製剤においても顎骨壊死が生じることが判明→antiresorptive agent related ONJ; ARONJ

骨ミネラルと結合し、骨を吸収中の破骨細胞に取り込まれる✔ 血管新生阻害剤（ベバシズマブ、スニチニブ）による顎骨壊死が報告された

破骨細胞はアポトーシスにより死滅し、骨吸収は停止✔ 近年では骨形成促進作用と骨吸収抑制作用のdualeﬀectを有する抗スクレロチン抗体（ロモソズマブ）でも報告されている

現在は薬剤関連顎骨壊死（MRONJ）という名称で統一されている

13

RANKLのRANKへの結合を阻害

破骨細胞の形成、骨吸収機能、生存を阻害
破骨細胞
osteoclast

破骨細胞
osteoclast
Baron et al. Bone 48: 677, 201114

添付文書、医薬品リスク管理計画（BMP）で顎骨壊死について注意喚起されている医薬品

顎骨の解剖学的特殊性
１．口腔内の感染源が上皮と歯の間隙から顎骨に直接到達
２. 咀嚼などにより口腔粘膜は傷害を受けやすく感染が直下の顎骨に波及
３．歯垢、歯石中に非常に多くの常在菌が存在
４．歯性感染症を介して顎骨に炎症が波及
５．抜歯などにより、顎骨が直接口腔内に露出

15162023/8/7

MRONJの発生頻度

MRONJの発生頻度

BP製剤

Dmab製剤

１）高用量

１）高用量・投与患者の1.6〜32.1%に発症（日本）
・10万人あたり1609人/年（2016〜2020年、呉市）

・投与がん患者の1.7〜1.8%に発症（臨床試験、メタアナリシス）
・投与がん患者の5.7〜33.3%に発症（観察研究）
・10万人あたり3084人/年

２）低用量

２）低用量
・10万人あたり0〜30.2人/年（ONJ国際タスクフォース）・10万人あたり124..7人/年（呉市）
・0.2%（第Ⅲ相臨床試験）＊ゾレドロン酸（BP）→Dmabへの変更
・0.133%（コホート研究）
MRONJの発症頻度は変わらない。

・骨粗鬆症患者の0.001〜0,01%（ONJ国際タスクフォース）・10万人あたり22..9人/年（レセプト調査による、日本）・推定2500人/年発症（日本口腔外科学会）

発症の危険因子になるとする報告も

1718

MRONJポジションペーパー

MRONJのリスク因子

🔹変更点🔹
・呼称を薬剤関連顎骨壊死（MRONJ）
で統一
・BP製剤またはDmab製剤を投与中の患者における抜歯についての見解を明記
・新規薬剤による MRONJ の報告
・ 外科的治療の推奨（特にstage2, 3）

1920

2023/8/7

MRONJの診断

MRONJの画像所見

１．BPやDmab製剤による治療歴がある。
２．８週間以上持続して、口腔・顎・顔面領域に骨露出を認める。または、口腔内、あるいは口腔外から骨を触知できる瘻孔を８週以上認める。
３．原則として、顎骨への放射線照射歴がない。
また、顎骨病変が原発性がんや顎骨へのがん転移ではない。

骨膜反応

腐骨形成

以上の３項目を満たした場合にMRONJと診断する

2122

MRONJの画像所見

23

MRONJの臨床症状とステージング

CT画像

MRI画像（STIR）

明らかな異常所見は認められない

骨髄が著明に高信号を示している

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2023/8/7

MRONJのステージング
ステージ１

ステージ２

MRONJの治療
ステージ３

感染を伴わない骨露出

口腔外に
瘻孔形成
骨露出部からの排膿（感染を伴う骨露出）

舌側皮質骨にの吸収成

25

26

MRONJ（ステージ１）の治療①保存的治療（抗菌性洗口剤、局所洗浄、局所的抗菌薬の注入など）

MRONJ（ステージ１）の治療②保存的外科的治療（腐骨除去術など）：conservative surgery

洗口剤・ポピドンンヨード含嗽剤（イソジンガーグル）
・塩化ベンゼトニウム含嗽剤（ネオステリングリー ン）
・グルコン酸クロルヘキシジン（コンクール）
抗菌薬
・アモキシシリン・メトロニダゾール（歯科での適応なし）
リコンビナント副甲状腺ホルモン（テリパラチド）

少数例のcase series研究であり、テリパラチドの使用を推奨する エビデンスとしてはいまだ十分ではない。

27

露出壊死骨の削除
壊死骨内の歯は抜歯
壊死骨周囲の歯肉切除・局所洗浄、顔相で腐骨分離を促す
・腐骨周囲の肉芽組織は掻爬しない28

治癒2023/8/7

MRONJ（ステージ2, 3）の治療▶下顎辺縁切除術

保存的治療でどこまで治せるか▶下顎区域切除術[患者] 71 歳、男性

ポジションペーパーでは辺縁切除術
区域切除術
extensivesurgery[部位] 左側下顎臼歯部歯肉切除術
腐骨除去術
conservativesurgery[主訴] 腫脹、排膿、顎下部瘻孔
[発症契機] 歯周炎

MRONJ患者・全身状態が悪い
・長期の生命予後を望めない
・高侵襲治療を望まない[病期分類] ステージ 3[既往歴] 前立腺癌（骨転移あり）
ゾレドロン酸 1年→本当に必要？？

2930

20XX年5月 ┌34567抜歯、歯肉切除、壊死骨削除

保存的治療でどこまで治せるか

同年7月（2か月後） 歯肉切除、壊死骨削除

同年9月（4か月後） 歯肉切除、壊死骨削除

治癒
31322023/8/7

BP製剤、Dmab投与中患者の抜歯で留意すべきこと

抜歯の際に休薬は必要か・抜歯に際しての休薬の利益（BRONJの発症率の低下）を検討した論文はいくつかあるが、いずれも利益を示唆する結果は得られなかった。

抗菌薬術前投与
前日から毎食後投与

・低用量BP製剤の長期投与例においても抜歯による利益は示されていない。

骨鋭縁は削去して平滑に・抜歯に際しての短期間の休薬（術前2ヶ月〜数ヶ月）による害（骨粗鬆症関連骨折の増加、生存率の低下）を検討した論文はなく、休薬による害は不明である

骨鋭縁は壊死骨になりやすいため、可及的な削除を行う

・Dmab製剤投与中止、投与延期後に、椎骨骨折が増加することが報告されている。
（血中半減期を考慮するとDmabの最終投与後4ヶ月後に抜歯を行うのが望ましい）

術創は骨膜を含む口腔粘膜で閉鎖ポジションペーパー（2023）では「原則として抜歯時に ARA を休薬しないことを提案する」 としている

33

完全閉鎖を行わなくても通常の抜歯創閉鎖で十分な上皮化治癒を期待できる34
抜歯後数か月は経過観察

BP製剤、Dmab製剤投与前の歯科治療

BP製剤、Dmab製剤投与中のインプラント治療・投与開始前に、必要な侵襲的歯科治療を終えていることは MRONJ の発症予防に効果的である 。

・歯科インプラント埋入手術はリスク因子に寄与しないとする報告
・BP 製剤投与中であってもオッセオインテグレーショ ンは得られ、インプラント喪失のリスクは少なかったと報告

・がん患者にベバシズマブとゾレドロン酸(高用量 BP 製剤)を併用した症例において、予防的歯科治療を行った結果、 MRONJ 発症率は有意に減少したとの報告がある。
現時点では低用量 ARA 投与中の患者にインプラント埋入手術を行ってはならないとする根拠はない。
（ただ、高用量ARA投与中の患者では行うべきではないと考える）
顎骨の感染性疾患は可能 な限り取り除いておくことが重要で、抜歯をはじめとする侵襲的歯科治療は、可能な限りARA投与開始前に終えておくことが望ましい。

35

しかし、低用量ARA に加え、他のBMAの投与歴、糖尿病や自己免疫疾患、人工透析中の患者など、MRONJ のリスク因子を有している場合は、決して無理な治療計画を立てるべきでなく、インプラント以外の代替療法を検討すべき 。

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2023/8/7

MRONJの対応

MRONJを予防するための医歯薬連携

MRONJを１．予防する
２．惹起させない３．治療・管理する37

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口腔カンジダ症

01 口腔と全身の関わり

Todayʼs contents

本日の講演内容

3902 薬剤関連顎骨壊死のアップデート
03

医歯薬連携が必要な口腔粘膜疾患

402023/8/7

口腔カンジダ症

急性偽膜性カンジダ症

4142

慢性萎縮性カンジダ症
慢性肥厚性カンジダ症

4344

2023/8/7

潰瘍性口内炎Behcet 病

1．Behcet 病4546

潰瘍性口内炎潰瘍性口内炎2．Reiter 病

4．Felty 症候群

5．周期性好中球減少症

3．Crohn 病4748

2023/8/7

上⽪内⽔疱（抗表⽪細胞膜抗体陽性）を⽰す
⾃⼰免疫性⽔疱症

水疱性口内炎（⽇本⼝腔内科学会）

１．天疱瘡

2

疾 患 名
尋常性天疱瘡
粘膜優位型
粘膜皮膚型
増殖性天疱瘡

3

腫瘍随伴性天疱瘡

1

4
5IgA天疱瘡
IEN型
薬剤誘発性天疱瘡抗 原*自己抗体
IgG
IgG
IgG

Dsg3
Dsg3，Dsg1
Dsg3, Dsg1

IgG

desmoplakinⅠ， desmoplakinⅡ，
BP230，envoplakin，periplakin，
170kD protein，Dsg3，Dsg1

IgA

不明IgG

Dsg3，Dsg1＊複数の抗原が列記されている疾患については，症例によっては必ずしも全ての抗原に対する抗体が検出されるとは限らない。
Dsg︓desmoglein
IEN: intraepidermal neutrophilic IgA dermatosis

4950

天疱瘡

DSG

5152

2023/8/7

直接蛍光抗体法

間接蛍光抗体法

直接蛍光抗体法︓天疱瘡

患者の⽪膚または粘膜の凍結切⽚を⽤いて、表⽪に沈着する免疫グロブリンや C3 の有無を検査する

間接蛍光抗体法︓

ヒト正常⽪膚に患者⾎清を反応させ抗表⽪細胞間抗体を判定。

5354

水疱性口内炎天疱瘡

２．類天疱瘡

類天疱瘡

5556

2023/8/7

上⽪下⽔疱（抗表⽪基底膜部抗体陽性）を⽰す
⾃⼰免疫性⽔疱症（⽇本⼝腔内科学会）

12
345

疾 患 名
粘膜類天疱瘡（瘢痕性類天疱瘡）BP180型
抗laminin332型
眼型
水疱性類天疱瘡
線状IgA水疱性皮膚症
透明層型
基底板下部型
後天性表皮水疱症
妊娠性疱疹

抗 原*自己抗体

IgG / IgA BP180
IgG
Laminin-332（laminin-5, epiligrin)
IgA
不明
IgG

BP180，BP230

IgA
IgA
IgG
IgG

97kD/120kD protein
不明（一部はⅦ型collagen）
Ⅶ型collagen
BP180＊複数の抗原が列記されている疾患については，症例によっては必ずしも全ての抗原に対する抗体が検出されるとは限らない。

5758

類天疱瘡

直接蛍光抗体法

間接蛍光抗体法

直接蛍光抗体法︓患者の⽪膚または粘膜の凍結切⽚を⽤いて、基底膜部に線状に沈着した免疫グロブリンや C3 の有無を検査する

間接蛍光抗体法︓

ヒト正常⽪膚に患者⾎清を反応させ抗表⽪基底膜部抗体を判定。

5960

2023/8/7

平滑舌萎縮性口内炎1．Plummer-Vinson 症候群

2．悪性貧血6162

角化異常あるいは結節を呈する口内炎治療としては、プラークコントロールと⻭周基本治療を⾏い、平⾏して主治医に薬剤の変更を問い合わせる。変更が不可能で難治性の場合は⻭⾁切除を⾏うが、プラークコントロールと⻭周基本治療のみで、薬剤の変更もなく改善するケースも少なくない。

１．歯肉増殖症

肥厚は表⾯平滑・正常粘膜⾊6364

⻭周基本治療後（同⼀症例）
⻭⾁肥厚は改善。⻭周ポケットも減少。

2023/8/7

色素沈着を生じるもの
1．黒毛舌
⾆背の⽷状乳頭が伸張し、その⾓質が⿊あるいは⿊褐⾊に着⾊した状態。原因は喫煙・⾷品などの外来性⾊素によるもの、抗菌薬や副腎⽪質ステロイド薬の⻑期投与によって発⽣した菌交代現象により⿊⾊⾊素産⽣性バクテロイデスやカンジダ菌が増加することで⾊素沈着を起こすものなどがある。

6566

口腔癌（扁平上皮癌）

口腔癌の臨床像
早期癌（stageⅠ〜Ⅱ)

舌癌

口底癌

下顎歯肉癌

・２週間以上経過しても治癒しない口内炎・神経へ浸潤：疼痛、知覚麻痺

・抜歯後治癒不全

・筋肉へ浸潤：舌の運動障害

・口腔粘膜の白色病変

頬粘膜癌

67

上顎歯肉癌

口唇癌

68

進行癌
（stageⅢ〜Ⅳ)

開口障害

・びらん、潰瘍・血管へ浸潤：潰瘍からの出血・しこり（硬結）・頸部リンパ節転移2023/8/7

抗狭心症治療薬（ニコランジル、商品名: シグマート）の
近最 pic による口腔粘膜の難治性潰瘍
To・1997年に初めて報告された口腔癌のリンパ節転移に対する治療

・口腔内の複数部位に多発することもある
・舌での発症が多い・ニコランジル服用中止が必要
左側頸部リンパ節転移

根治的頸部郭清術

根治的頸部郭清術変法（機能的頸部郭清術）

69

日口外誌 54(4): 291-294, 2008

問診が重要！
70の
近最 picTo

MTXリンパ増殖性疾患（MTX-LPD）による口腔粘膜の潰瘍の近最 picTo✔ 関節リウマチの治療薬である糖尿病治療薬であるジペプチジルペプチダーゼ４（DPP-4）阻害薬およびその配合薬による類天疱瘡

メトトレキサート（MTX：商品名リウマトレックス®）
投与中に生じる口内炎。休薬により治癒。

岩井ら、日本口腔外科学会雑誌 67: 630-633, 2021

DPP-4はCD26と同一で、活性化Th1やTh17に多く発現している

DPP-4阻害剤により免疫系がTh2にシフト

当科の症例

7172

2023/8/7

医歯薬連携の重要性
特に、ビルダグリプチン（商品名 エクア）
リナグリプチン（商品名 トラゼンタ）
テネリグリプチン（商品名 テネリア）で発症が多い医歯薬連携により予防、治療できる
口腔外科疾患は多くある

医師

薬剤師

歯科医師

73

74

ご清聴ありがとうございました

skawano@dent.kyushu-u.ac.jp
75

三師会
研修会 etc

医歯薬連携により、情報を共有し、十分なコミュニケーションをはかることが肝要である