第⼆部

驚異の再生医療
幹細胞と培養上清 特別セミナー【講師】
青山レナセルクリニック 糖尿病外来 顧問
医師 浅沼卓弥

⿇沼卓弥
⻘⼭レナセルクリニック 顧問
公⽴阿伎留病院勤務 ⾮常勤医師
東京⼥⼦医科⼤学病院
糖尿病代謝内科 ⾮常勤医師
⽇本内科学会 認定医
⽇本糖尿病学会 専⾨医
⽇本糖尿病眼学会（経歴）
2012年1⽉〜2013年12⽉：東京⼥⼦医科⼤学病院
初期研修医
2014年4⽉〜2021年3⽉：東京⼥⼦医科⼤学病院糖尿病・代謝内科医療練⼠研修⽣→助教
2015年4⽉〜2016年3⽉：医療法⼈貞⼼会 ⻄⼭堂慶和病院
2019年4⽉〜2020年3⽉：海⽼名総合病院 糖尿病センター2

東京⼥⼦医科⼤学糖尿病センター
医科⼤学では唯⼀の、眼科が併設されたセンターであり、外来患者数では、⽇本１の医療機関です。糖尿病の発⾒から、合併症、末期となる状態まで様々な患者さんを、外来、⼊院した状態で診療してきました。
慢性腎臓病

透析No1

網膜症：失明虚⾎性⼼疾患⼼筋梗塞や狭⼼症

足壊疽糖尿病
神経症

悪性新⽣物
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本⽇の講演で伝えたいこと• 実際に糖尿病になることで、どのような不利益を被るのか①寿命の短縮②糖尿病患者と悪性新⽣物③糖尿病と認知症④糖尿病と感染症• 糖尿病と再⽣医療①インスリン分泌能の改善②インスリン抵抗性の改善
4糖尿病とは、⽤語説明
定義：インスリン作⽤不⾜による慢性の⾼⾎糖状態を主徴とする代謝疾患群. 全⾝の⾎管が障害される(細⼩⾎管〜⼤⾎管)疾患
細い⾎管の障害：神経症、網膜症、腎症
太い⾎管の障害：⼼筋梗塞、脳梗塞、末梢⾎管疾患
病型
・1型糖尿病（インスリン分泌がゼロ）
・2型糖尿病（内臓脂肪によりインスリンが効きにくい、もともとインスリン分泌が低い）・その他の糖尿病(妊娠、遺伝、腫瘍、感染など)
5糖尿病が治らないと⾔われる原因
肥満糖尿病モデル
境界型糖尿病

糖尿病発症

⾷前⾎糖値
⾷後⾎糖値

インスリン分泌上昇期
インスリン抵抗性
インスリン分泌糖尿病診断以降はインスリン分泌は経年的に低下するため、⾎糖値は上昇する6

⽬標HbA1c値（１〜2ヶ⽉の平均⾎糖値）

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本⽇の講演で伝えたいこと• 実際に糖尿病になることで、どのような不利益を被るのか①寿命の短縮②糖尿病患者の死因③糖尿病と認知症④糖尿病と感染症• 糖尿病と再⽣医療①インスリン分泌能の改善②インスリン抵抗性の改善
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不利益①寿命の短縮⽇本⼈⼀般平均寿命と糖尿病死亡時年齢

糖尿病患者は⼀般平均寿命と⽐較して2001 〜2010 年では男性ー8.2 年（71.4歳）、⼥性ー11.2 年（75.1歳）
9⽇本⼈糖尿病患者の死因の割合10⽇本⼈糖尿病患者の死因の割合→⾎管障害、悪性新⽣物、感染症が死因の⼤半を占める
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本⽇の講演で伝えたいこと• 実際に糖尿病になることで、どのような不利益を被るのか①寿命の短縮②糖尿病患者と悪性新⽣物③糖尿病と認知症④糖尿病と感染症• 糖尿病と再⽣医療①インスリン分泌能の改善②インスリン抵抗性の改善
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不利益

②悪性新⽣物になりやすさ

・悪性新⽣物の⽐率は，50 歳代以降で⾼率、⼀般⼈⼝死因と⽐較しても⾼率．
・⽇本⼈⼀般での死因に占める悪性新⽣物の割合は， 10 年毎に21.6 %，25.9 %，31.0 %と増加してきたものが，2010年では29.5 %とやや減少した．糖尿病患者では38.5％.
・⽇本⼈⼀般死因に対する⽐率では，肝臓癌は2.2倍，膵癌は2.5 倍であった．
・⾎糖の急激コントロールは悪性新⽣物の可能性がある．
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本⽇の講演で伝えたいこと• 実際に糖尿病になることで、どのような不利益を被るのか①寿命の短縮②糖尿病患者と悪性新⽣物③糖尿病と認知症④糖尿病と感染症• 糖尿病と再⽣医療①インスリン分泌能の改善②インスリン抵抗性の改善
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不利益

③認知症になりやすい• 久⼭町研究（福岡県久⼭町8400⼈を50年間にわたり観察した研究）にて、脳⾎管性認知症およびアルツハイマー病の発症率が耐糖能異常のレベルにしたがって、発症率が上昇することが報告された。
• 空腹時⾎糖レベルに相関はなく、⾷後⾎糖レベル（急激な⾎糖上昇）と相関を⽰した。
• ⼤⾎管障害は⾷後⾼⾎糖と関連性が報告されている。
15糖尿病患者が認知症をきたすメカニズム・低⾎糖・インスリン作⽤低下

Biessels GJ, Staekenborg S, Brunner E, Brayne C,Scheltens P (2006) Risk of dementia in diabetes mellitus:a systematic review. Lancet Neurol 5: 64-74

16糖尿病と認知症の関連
年齢、性別、健康状態を調節した際の認知症のなりやすさ

平均⾎糖レベル（HbA1c）⾼値が認知症発症リスクの上昇と有意に相関する
Lacy ME, Gilsanz P, Karter AJ, Quesenberry CP,
Pletcher MJ, Whitmer RA (2018) Long-term GlycemicControl and Dementia Risk in Type 1 Diabetes. Diabetes Care 41: 2339-2345
17本⽇の講演で伝えたいこと• 実際に糖尿病になることで、どのような不利益を被るのか①寿命の短縮②糖尿病患者と悪性新⽣物③糖尿病と認知症④糖尿病と感染症• 糖尿病と再⽣医療①インスリン分泌能の改善②インスリン抵抗性の改善
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不利益

④糖尿病は免疫不全• 糖尿病患者では肺炎，尿路感染症，⽪膚粘膜の感染症等遍在しよく⾒られる感染症の罹患リスクが⾼まっていることが知られている.
• 死因の第3 位を占める感染症に関しては，⽇本⼈⼀般および糖尿病患者ともに頻度は増加傾向にあり，常に糖尿病患者の⽅が1.5 倍ほど⾼頻度.

192021年４⽉１⽇〜2021年６⽉30⽇

20⽇本国内の６５歳以上で、その他の条件を調整した結果年齢が１歳上がるごとに、新型コロナウイルスによる致死率が1.099倍上昇する
男性は⼥性に⽐較して、1.767倍
糖尿病がある患者は、ない患者に対して1.33倍
慢性腎臓病はない患者に対して、2.239倍
悪性疾患がある患者は、ない患者に対して1.569倍
喫煙している患者は、していない患者に対して1.401倍
免疫抑制薬を服⽤している患者は、していない患者に対して2.125倍の致死率の上昇を認めた。

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不利益

④糖尿病は免疫不全• 糖尿病患者は糖尿病に関わらず、⾼⾎圧、脂質異常症、慢性腎臓病、⼼⾎管疾患を合併することが多く、新型コロナウイルスによる致死率のリスクが⾮常が⾼率になる。

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本⽇の講演で伝えたいこと• 実際に糖尿病になることで、どのような不利益を被るのか①寿命の短縮②糖尿病患者と悪性新⽣物③糖尿病と認知症④糖尿病と感染症• 糖尿病と再⽣医療①インスリン分泌能の改善②インスリン抵抗性の改善
24糖尿病治療の種類と特徴
⾷事：適切なカロリー摂取（⽬標体重×25〜30kcal）、栄養バランス（炭⽔化物50％、タンパク質20％、脂質30％）、⾷物繊維摂取（約20g/⽇）

運動療法：有酸素運動、レジスタンス運動、バランス運動、ストレッチ

薬剤：インスリン注射、インスリン抵抗性改善薬、インスリン分泌促進薬、糖吸収・排泄調節薬膵移植・膵島移植：⽇本では年間３０例、移植までの待機時間は平均３年。８割25が膵腎同時移植（透析患者が適応）

間葉系幹細胞の糖尿病に対する治療効果• 間葉系幹細胞移植（MSC）が新たな治療法として提案されている• ①インスリン産⽣細胞に分化し、インスリン分泌細胞を再⽣す
るMSCの可能性• ②免疫系の調節（抗炎症作⽤、インスリン抵抗性の改善効果）

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インスリン分泌細胞への分化

免疫調整能
細胞死を抑制酸化ストレスから保護
糖毒性解除

膵β細胞（インスリン分泌能のある細胞）の修復、再⽣、修復を促すサイトカイン↑

インスリン抵抗性の改善
IRS-1,GLUT4の活性化
M2（抗炎症作⽤の経路）の活性化

27脂肪由来間葉系幹細胞がインスリン産⽣細胞への分化の可能性
・インスリン産⽣細胞に分化するIsI-1、Pax６を含めいくつかの転写因⼦は脂肪由来幹細胞で発現しており、脂肪由来間葉系幹細胞がインスリン産⽣細胞に分化して糖尿病を治療できる可能性がある。Dave SD, st al. cytotechnology. 2014;66(2):299-307
・糖尿病患者では経年的にインスリン分泌能が低下するため、他の治療⽅法にないメリットがある28

1型糖尿病患者における間葉系幹細胞移植の治療効果

脂肪由来・1型糖尿病患者において、間葉系幹細胞の投与後、⾎漿グルコースおよびHbA1cレベルが⼤幅に低下し、C-ペプチドレベル（インスリン量）が上昇し、外因性インスリンの必要量が減少した

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脂肪由来幹細胞移植による炎症抑制効果• 2型糖尿病モデルラットにおいて、GLUT4（インスリンによる糖の取り込み）を回復することで、⾼⾎糖とインスリン抵抗性を改善する。インスリン抵抗性を改善することで、肥満による慢性炎症を抑制し、炎症マーカーであるTNF-α、IL-6、IL-1βが有意に改善した。Hu J, et al. Endor J. 2015;62(4):339-52• 脂肪由来幹細胞を単回静脈内注射を受けた2型糖尿病モデルマ
ウスでは、注⼊後５週間までインスリン感受性の増加、脂肪組織と、脂肪含有量の減少、膵臓β細胞量の増加を⽰した。
Wang M et al. Molecular Therapy, 2018 : 26(8),1921-1930.
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2型糖尿病に対する間葉系幹細胞投与の影響

・２型糖尿病患者においても、間葉系幹細胞の投与後、⾎漿グルコースおよびHbA1cレベルが⼤幅に低下し、インスリン必要量が⼤幅に減少し、インスリン抵抗性の改善効果が期待できる。

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まとめ
• 間葉系幹細胞はインスリン産⽣細胞に分化することで、従来の薬剤療法にない治療効果が期待される．
• 肥満に伴う炎症を抑制することによるインスリン感受性のみならず、インスリン産⽣細胞への分化によるインスリン分泌能の改善が期待される．

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