日 医 発 第 960 号（ 地 433） （ 保 285）
令 和 2 年 12 月 10 日
都道府県医師会長

殿
日 本 医 師会 長
中 川 俊 男（公印省略）

抗 PD-1 抗体抗悪性腫瘍剤（オプジーボ点滴静注）に係る最適使用推進ガイドラインの改訂等に伴う留意事項の一部改正について

抗 PD-1 抗体抗悪性腫瘍剤（オプジーボ点滴静注）については、これまでに「非小細胞肺癌」、「悪性黒色腫」、「頭頸部癌」、「腎細胞癌」、「古典的ホジ
キンリンパ腫」、「胃癌」、「悪性胸膜中皮腫」、「高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ-Ｈｉｇｈ）を有する結腸・直腸癌」及び「食道癌」に対して、使用する際の「最適使用推進ガイドライン」が定められるとともに、保険適用上の留意事項が示されているところです。
（令 2 年 10 月 7 日付け日医発第 776 号等をご参照下さい。）
今般、オプジーボ点滴静注について、添付資料の別添通知のとおり、非小細胞肺癌に対する用法及び用量の一部変更が承認され、添付文書の使用上の注意を改めること等により、当該ガイドラインが改正され、本製剤にかかる留意事項が一部改正されました。
なお、オプジーボ点滴静注の添付文書の使用上の注意が改められたこと等に伴い、「最適使用推進ガイドライン」について改訂がなされておりますので、併せてご連絡申し上げます。
つきましては、本件について貴会会員に周知くださるようお願い申し上げます。
本件につきましては、日本医師会ホームページのメンバーズルーム中、医療保険の「医薬品の保険上の取扱い等」に掲載を予定しております。
（添付資料）
抗 PD-1 抗体抗悪性腫瘍剤に係る最適使用推進ガイドラインの策定に伴う留意事項の一部改正について（令 2.11.27 保医発 1127 第 4 号 厚生労働省保険局医療課長）［別添］として、令 2.11.27 薬生薬審発 1127 第 1 号 厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長「ニボルマブ（遺伝子組換え）製剤の最適使用推進ガイドライン（非小細胞肺癌、悪性黒色腫、頭頸部癌、腎細胞癌、古典的ホジキンリンパ腫、胃癌、悪性胸膜中皮腫、高頻度マイク
ロサテライト不安定性（ＭＳＩ-Ｈｉｇｈ）を有する結腸・直腸癌及び食道癌）の一部改正について」を含む。

保 医 発 1127 第 ４ 号
令 和 ２ 年 11 月 27 日

地方厚生（支）局医療課長
都道府県民生主管部（局）
国民健康保険主管課（部）長
都道府県後期高齢者医療主管部（局）
後期高齢者医療主管課（部）長

殿

厚生労働省保険局医療課長（ 公 印 省 略 ）抗 PD-1 抗体抗悪性腫瘍剤に係る最適使用推進ガイドラインの策定に伴う留意事項の一部改正について

抗 PD-1 抗体抗悪性腫瘍剤である「ニボルマブ（遺伝子組換え）製剤（販売名：オプジー
ボ点滴静注 20mg、同 100mg、同 120mg 及び同 240mg）」については、「抗 PD-1 抗体抗悪性腫
瘍剤に係る最適使用推進ガイドラインの策定に伴う留意事項について」（平成 29 年２月 14
日付け保医発 0214 第４号。以下「抗 PD-1 抗体抗悪性腫瘍剤留意事項通知」という。）において、保険適用上の取扱いに係る留意事項を通知しているところです。
今般、「ニボルマブ（遺伝子組換え）製剤の最適使用推進ガイドライン（非小細胞肺癌、悪性黒色腫、頭頸部癌、腎細胞癌、古典的ホジキンリンパ腫、胃癌、悪性胸膜中皮腫、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ-Ｈｉｇｈ）を有する結腸・直腸癌及び食道癌）の一部改正について」（別添：令和２年 11 月 27 日付け薬生薬審発 1127 第１号厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長通知）のとおり、最適使用推進ガイドラインが改訂されたことに伴い、本製剤に係る留意事項を下記のとおり改正するので、貴管下の保険医療機関、審査支払機関等に対して周知徹底をお願いします。

記

抗 PD-1 抗体抗悪性腫瘍剤留意事項通知の記の１（３）の①の３）を次のように改め、４）、

５）及び６）を加える。
３）本製剤を非扁平上皮癌患者であって、PD-L1 発現率が確認できた患者に単独投与する
場合は、PD-L1 発現率を確認した検査の実施年月日及び検査結果（発現率）。PD-L1 発現率が１％未満の場合は、投与することとした理由。
４）本製剤を他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合、次に掲げる併用投与のうち、該当するもの（「併用投与ア」から「併用投与オ」までのうち該当するものを記載）
ア イピリムマブ（遺伝子組換え）、カルボプラチン及びパクリタキセルとの併用投
与イ イピリムマブ（遺伝子組換え）、カルボプラチン又はシスプラチン及びペメトレ
キセドとの併用投与
ウ イピリムマブ（遺伝子組換え）との併用投与
エ カルボプラチン又はシスプラチン及びゲムシタビンとの併用投与
オ カルボプラチン又はシスプラチン及びペメトレキセドとの併用投与
５）本製剤を他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合、EGFR 遺伝子変異陰性及び ALK 融合遺伝
子陰性の患者において有効性が示されているので、EGFR 遺伝子変異陰性及び ALK 融合
遺伝子陰性を確認した検査の実施年月日。
６）本製剤を４）に示す「併用投与エ」又は「併用投与オ」の併用投与をする場合は、PDL1 発現率が１％未満の患者において有効性が示されているので、PD-L1 発現率を確認した検査の実施年月日及び検査結果（発現率）。

［別添］
薬 生 薬 審 発 1127 第 １ 号
令 和 ２ 年 11 月 27 日
都 道 府 県
各 保健所設置市
特
別区

衛生主管部（局）長殿

厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長（ 公 印 省 略 ）ニボルマブ（遺伝子組換え）製剤の最適使用推進ガイドライン（非小細胞肺癌、悪性黒色腫、頭頸部癌、腎細胞癌、古典的ホジキンリ
ンパ腫、胃癌、悪性胸膜中皮腫、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ-Ｈｉｇｈ）を有する結腸・直腸癌及び食道癌）の一部改
正について
経済財政運営と改革の基本方針 2016（平成 28 年６月２日閣議決定）において、革新的医薬品の使用の最適化推進を図ることが盛り込まれたことを受けて、革新的医薬品を真に必要な患者に提供するために最適使用推進ガイドラインを作成することとしています。
ニボルマブ（遺伝子組換え）製剤（販売名：オプジーボ点滴静注 20mg、同点
滴静注 100mg 及び同点滴静注 240mg）を非小細胞肺癌、悪性黒色腫、頭頸部癌、腎細胞癌、古典的ホジキンリンパ腫、胃癌、悪性胸膜中皮腫、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ-Ｈｉｇｈ）を有する結腸・直腸癌及び食道癌に対して使用する際の留意事項については、「ニボルマブ（遺伝子組換え）製剤の最適使用推進ガイドライン（非小細胞肺癌、悪性黒色腫、頭頸部癌、腎細胞癌、
古典的ホジキンリンパ腫、胃癌、悪性胸膜中皮腫、高頻度マイクロサテライト
不安定性（ＭＳＩ-Ｈｉｇｈ）を有する結腸・直腸癌及び食道癌）の一部改正について」（令和２年２月 21 日付け薬生薬審発 0925 第 13 号厚生労働省医薬・生
活衛生局医薬品審査管理課長通知）により示してきたところです。
今般、ニボルマブ（遺伝子組換え）製剤について、非小細胞肺癌に対する用

法及び用量の一部変更が承認されたこと、添付文書の使用上の注意を改めるよう「「使用上の注意」の改訂について」（令和２年 11 月５日付け薬生安発 1105
第１号厚生労働省医薬・生活衛生局医薬安全対策課長通知）により指示されたこと等に伴い、当該ガイドラインを、それぞれ別紙のとおり改正いたしました
ので、貴管内の医療機関及び薬局に対する周知をお願いします。なお、改正後の最適使用推進ガイドラインは、別添参考のとおりです。

別紙
非小細胞肺癌の最適使用推進ガイドラインの改訂箇所（新旧対照表）
新
該当ページ（下線部追記）旧該当ページ（取消線部削除）

２ページ対象となる医薬品：オプジーボ点滴静注 20 mg、オ ２ページ
プジーボ点滴静注 100 mg、オプジーボ点滴静注 120
mg、オプジーボ点滴静注 240 mg（一般名：ニボルマ
ブ（遺伝子組換え））（略）
対象となる用法及び用量：通常、成人にはニボルマ
ブ（遺伝子組換え）として、1 回 240 mg を２週間間
隔又は１回 480 mg を４週間間隔で点滴静注する。
他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合は、通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、１回 240 mg
を２週間間隔又は 1 回 360 mg を３週間間隔で点滴静注する。

対象となる医薬品：オプジーボ点滴静注 20 mg、オ
プジーボ点滴静注 100 mg、オプジーボ点滴静注 240mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え））（略）
対象となる用法及び用量：通常、成人にはニボルマ
ブ（遺伝子組換え）として、１回 240 mg を２週間間
隔又は１回 480 mg を４週間間隔で点滴静注する。

３ページ

２．本剤の特徴、作用機序
３ページ
オプジーボ点滴静注 20 mg、同点滴静注 100 mg、同点滴静注 120 mg 及び同点滴静注 240 mg（一般名：
ニボルマブ（遺伝子組換え）、以下、「本剤」という。）
は、小野薬品工業株式会社とメダレックス社（現ブリストル・マイヤーズ スクイブ（BMS）社）が開発したヒト PD-1（Programmed cell death-1）に対す

２．本剤の特徴、作用機序
オプジーボ点滴静注 20 mg、同点滴静注 100 mg 及び同点滴静注 240 mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え）、以下、「本剤」という。）は、小野薬品工業株
式会社とメダレックス社（現ブリストル・マイヤー
ズ ス ク イ ブ （ BMS ） 社 ） が 開 発 し た ヒ ト PD-1
（Programmed cell death-1）に対するヒト型 IgG4

るヒト型 IgG4 モノクローナル抗体である。

モノクローナル抗体である。

４ページ②海外第Ⅲ相試験（CA209017 試験）（N Engl J Med ４ページ
2015; 373: 123-35）
プラチナ製剤を含む化学療法歴を有する切除不能なⅢ B 期 / Ⅳ 期 又 は 再 発 の 扁 平 上 皮 癌 患 者 （ ECOG
Performance Status ０及び１）272 例（本剤群 135
例、ドセタキセル群 137 例）を対象に、ドセタキセ
ルを対照として本剤３ mg/kg を２週間間隔で点滴静注した。主要評価項目である全生存期間（以下、「OS」という。）（中央値［95%信頼区間］）は、本剤
群で 9.23［7.33～13.27］カ月、ドセタキセル群で6.01［5.13～7.33］カ月であり、本剤はドセタキセ
ルに対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比 0.59［96.85%信頼区間：0.43～0.81］、p=0.0002［層別 log-rank 検定］）。

②海外第Ⅲ相試験（CA209017 試験）（N Engl J Med
2015; 373: 123-35）
プラチナ製剤を含む化学療法歴を有する切除不能なⅢ B 期 / Ⅳ 期 又 は 再 発 の 扁 平 上 皮 癌 患 者 （ ECOG
Performance Status ０及び１）272 例（本剤群 135
例、ドセタキセル群 137 例）を対象に、ドセタキセ
ルを対照として本剤３ mg/kg を２週間間隔で点滴静注した。主要評価項目である全生存期間（中央値［95%信頼区間］）は、本剤群で 9.23［7.33～13.27］
カ月、ドセタキセル群で 6.01［5.13～7.33］カ月であり、本剤はドセタキセルに対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比 0.59［96.85%信頼区間：
0.43～0.81］、p=0.0002［層別 log-rank 検定］）。

５ページ②海外第Ⅲ相試験（CA209057 試験）（N Engl J Med ５ページ
2015; 373: 1627-39）
プラチナ製剤を含む化学療法歴を有する切除不能なⅢB 期/Ⅳ期又は再発の非扁平上皮癌患者（ECOG
Performance Status ０及び１）582 例（本剤群 292
例、ドセタキセル群 290 例）を対象に、ドセタキセ
ルを対照として本剤３ mg/kg を２週間間隔で点滴静注した。主要評価項目である OS（中央値［95%信②海外第Ⅲ相試験（CA209057 試験）（N Engl J Med
2015; 373: 1627-39）
プラチナ製剤を含む化学療法歴を有する切除不能なⅢB 期/Ⅳ期又は再発の非扁平上皮癌患者（ECOG
Performance Status ０及び１）582 例（本剤群 292
例、ドセタキセル群 290 例）を対象に、ドセタキセ
ルを対照として本剤３ mg/kg を２週間間隔で点滴静注した。主要評価項目である全生存期間（中央値７ページ

頼区間］）は、本剤群で 12.19［9.66～14.98］カ月、
ドセタキセル群で 9.36［8.05～10.68］カ月であり、本剤はドセタキセルに対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比 0.73［95.92%信頼区間：0.59～
0.89］、p=0.0015［層別 log-rank 検定］）。

［95%信頼区間］）は、本剤群で 12.19［9.66～14.98］
カ月、ドセタキセル群で 9.36［8.05～10.68］カ月
であり、本剤はドセタキセルに対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比 0.73［95.92%信頼区
間：0.59～0.89］、p=0.0015［層別 log-rank 検定］）。

〈扁平上皮癌及び非扁平上皮癌〉① 国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-77/CA2099LA 試
験）
化学療法未治療の EGFR 遺伝子変異陰性及び ALK 融合
遺伝子陰性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌
患者 719 例（日本人患者 50 例を含む。本剤とイピリ
ムマブ及びプラチナ製剤を含む化学療法との併用投与（以下、「NIVO/IPI/Chemo」という。）*１群 361 例、対照群 358 例）を対象に、プラチナ製剤を含む化学療法の併用投与*２を対照として、NIVO/IPI/Chemo 群の有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である OS（中央値［95%信頼区間］）は、NIVO/IPI/Chemo
群で 14.13［13.24～16.16］カ月、対照群で 10.74［9.46～12.45］カ月であり、NIVO/IPI/Chemo 投与はプラチナ製剤を含む化学療法に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比 0.69［96.71%信頼区
間：0.55～0.87］、p=0.0006［層別 log-rank 検定］）。
な お 、 探 索 的な 解 析結 果 で あ る が、 組 織型 別 の（〈扁平上皮癌及び非扁平上皮癌〉

追加）

８ページ

NIVO/IPI/Chemo 群と対照群の OS のハザード比［95%信頼区間］は、扁平上皮癌で 0.65［0.46～0.93］、
非扁平上皮癌で 0.72［0.55～0.93］であった。
*１：本剤 360 mg を３週間間隔、イピリムマブ１
mg/kg を６週間間隔及び化学療法を３週間間隔で点滴静注した。化学療法は、組織型（扁平上皮癌
又は非扁平上皮癌）に基づいた化学療法（扁平上皮癌：カルボプラチン及びパクリタキセル、非扁平上皮癌：カルボプラチン又はシスプラチン及びペメトレキセド）を、３週間を１サイクルとして２サイクル実施した。２サイクル完了後、本剤及びイピリムマブを点滴静注した。
*２：組織型（扁平上皮癌又は非扁平上皮癌）に基づ
き、NIVO/IPI/Chemo 群と同じ化学療法を、３週間
を１サイクルとして４サイクル実施し、非扁平上皮癌については、４サイクルの化学療法実施後にペメトレキセドによる維持療法も実施可能とし
た。
（図 略）
図４
OS の 中 間 解 析 の Kaplan-Meier 曲 線（ONO-4538-77/CA2099LA 試験）（無作為化された集団）②国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-27/CA209227 試験）（N Engl J Med 2019; 381:2020-31）（Part 1a）
化学療法未治療で PD-L1 発現率が１%以上かつ EGFR
遺伝子変異陰性及び ALK 融合遺伝子陰性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者 793 例（日本人患者 89 例を含む。本剤とイピリムマブとの併用投与（以下、「NIVO/IPI」という。）*１群 396 例、対照群
397 例）を対象に、プラチナ製剤を含む化学療法の併用投与*２を対照として、NIVO/IPI 群の有効性及び安全性を検討した。本試験の主要評価項目である OS（中央値［95%信頼区間］）は、NIVO/IPI 群で 17.08［14.95～20.07］カ月、対照群で 14.88［12.71～
16.72］カ月であり、NIVO/IPI 投与はプラチナ製剤を含む化学療法に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比 0.79［97.72%信頼区間：0.65～0.96］、
p=0.0066［層別 log-rank 検定］）。
*１：本剤３ mg/kg を２週間間隔、イピリムマブ１
mg/kg を６週間間隔で点滴静注した。
*２：組織型（扁平上皮癌又は非扁平上皮癌）に基づいた化学療法（扁平上皮癌：カルボプラチ又はシスプラチン及びゲムシタビン、非扁平上皮癌：カルボプラチン又はシスプラチン及びペメトレキセド）を、３週間を１サイクルとして４サイクル

９ページ

実施し、非扁平上皮癌については、４サイクルの化学療法実施後にペメトレキセドによる維持療法も実施可能とした。
（図 略）
図５ OS の Kaplan-Meier 曲線（ONO-4538-27/
CA209227 試験 Part 1a）（無作為化された集団）（Part 1b）
化学療法未治療で PD-L1 発現率が１%未満かつ EGFR
遺伝子変異陰性及び ALK 融合遺伝子陰性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者 550 例（日本人患者 79 例を含む。本剤とプラチナ製剤を含む化学療法との併用投与（以下、「NIVO/Chemo」という。）*１群
177 例、NIVO/IPI 群 187 例、対照群 186 例）を対象に、プラチナ製剤を含む化学療法の併用投与 *２を対照として、NIVO/Chemo 群及び NIVO/IPI 群の有効性
及び安全性を検討した。本試験の副次評価項目の一つであり階層的な検定の対象である NIVO/Chemo 群と対照群の無増悪生存期間（中央値［95%信頼区間］）
は、NIVO/Chemo 群で 5.55［4.63～6.90］カ月、対照群で 4.70［4.21～5.59］カ月であり、NIVO/Chemo 投
与はプラチナ製剤を含む化学療法に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比 0.73［97.72%信頼
区間：0.56～0.95］、p=0.0070［層別 log-rank 検定］）。

なお、探索的な解析結果であるが、組織型別の
NIVO/Chemo 群と対照群の PFS のハザード比［95%信頼区間］は、扁平上皮癌で 0.94［0.56～1.56］、非扁平上皮癌で 0.66［0.49～0.90］であった。
*１：本剤 360 mg を３週間間隔及び化学療法を３週間間隔で点滴静注した。化学療法は、組織型（扁平上皮癌又は非扁平上皮癌）に基づいた化学療法（扁平上皮癌：カルボプラチン又はシスプラチン
及びゲムシタビン、非扁平上皮癌：カルボプラチ
ン又はシスプラチン及びペメトレキセド）を、３
週間を１サイクルとして４サイクル実施し、非扁平上皮癌については、４サイクルの化学療法実施
後にペメトレキセドによる維持療法も実施可能
とした。
（図 略）
図 ６ PFS の 最 終 解 析 時 の Kaplan-Meier 曲 線（ONO-4538-27/CA209227 試験 Part 1b）（無作為化された集団、NIVO/Chemo 群と対照群との比較）
また、統計学的な検定対象とはされなかったものの、
PD-L1 発現率が 1%未満の患者において NIVO/IPI 群と対照群の OS（中央値［95%信頼区間］）は、NIVO/IPI
群で 17.15［12.85～22.05］カ月、対照群で 12.19［9.17～14.32］カ月であり、NIVO/IPI 投与はプラチナ製剤を含む化学療法に対し延長傾向を示した（ハザード比 0.62［95%信頼区間：0.48～0.78］、探索的な解析結果）。
10 ページ【安全性】
７ページ〈扁平上皮癌〉①国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-05 試験）
有害事象は 33/35 例（94.3%）に認められ、本剤との因 果 関 係 が 否 定 で き な い 有 害 事 象 は 24/35 例（68.6%）に認められた。発現率が５%以上の副作用
は下表のとおりであった。
表１ 発現率が５%以上の副作用（ONO-4538-05 試験）
（表 略）

【安全性】
〈扁平上皮癌〉①国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-05 試験）
表１ 発現率が５%以上の副作用（ONO-4538-05 試験）（表 略）

11 ページ②海外第Ⅲ相試験（CA209017 試験）（N Engl J Med ８ページ
2015; 373: 123-35）
有害事象は本剤群 127/131 例（96.9%）、ドセタキセ
ル群 125/129 例（96.9%）に認められ、本剤との因果関係が否定できない有害事象は 76/131 例（58.0%）に認められた。発現率が５%以上の副作用は下表のとおりであった。
表２ 発現率が５%以上の副作用（CA209017 試験）
（表 略）
（略）
〈非扁平上皮癌〉②海外第Ⅲ相試験（CA209017 試験）（N Engl J Med
2015; 373: 123-35）
表２ 発現率が５%以上の副作用（CA209017 試験）
（表 略）
（略）
〈非扁平上皮癌〉①国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-06 試験）

①国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-06 試験）
有害事象は 75/76 例（98.7%）に認められ、本剤との因 果 関 係 が 否 定 で き な い 有 害 事 象 は 64/76 例（84.2%）に認められた。発現率が５%以上の副作用
は下表のとおりであった。
12 ページ②海外第Ⅲ相試験（CA209057 試験）（N Engl J Med ９ページ
2015; 373: 1627-39）
有害事象は本剤群 280/287 例（97.6%）、ドセタキセ
ル群 265/268 例（98.9%）に認められ、本剤との因果関係が否定できない有害事象は 199/287 例（69.3%）に認められた。発現率が５%以上の副作用は下表のとおりであった。

②海外第Ⅲ相試験（CA209057 試験）（N Engl J Med
2015; 373: 1627-39）

13 ページ〈扁平上皮癌及び非扁平上皮癌〉①国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-77/CA2099LA 試験）
有害事象は本剤併用（NIVO/IPI/Chemo）群 355/358
例（99.2%）、対照群 341/349 例（97.7%）に認められた。本剤併用（NIVO/IPI/Chemo）との因果関係が否定できない有害事象は 322/358 例（89.9%）に認められた。発現率が５%以上の副作用は下表のとおりであった。
表５ 発現率が５ % 以上の副作用（ ONO-4538-77/
CA2099LA 試験）(表 略)（〈扁平上皮癌及び非扁平上皮癌〉

14 ページ追加）

なお、甲状腺機能障害 74 例（20.7%）、神経障害 51
例（14.2%）、横紋筋融解症/ミオパチー50 例（14.0%）、
肝機能障害 48 例（13.4%）、大腸炎・小腸炎・重度の下痢 26 例（7.3%）、腎機能障害 25 例（7.0%）、重度の皮膚障害 21 例（5.9%）、間質性肺疾患 19 例（5.3%）、
infusion reaction 17 例（4.7%）、副腎機能障害 12例（3.4%）、下垂体機能障害 7 例（2.0%）、心臓障害
７例（2.0%）、肝炎６例（1.7%）、膵炎４例（1.1%）
及び静脈血栓塞栓症１例（0.3%）が認められた。また、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、１型糖尿病、劇症肝炎、肝不全、硬化性胆管炎、脳炎・髄膜炎、重篤な血液障害、血球貪食症候群、結核、ぶどう膜炎、腫瘍出血及び瘻孔は認められなかった。本副作用発現状況は関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む
集計結果を示す。
②国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-27/CA209227 試
験）（本剤とイピリムマブとの併用投与）
有 害 事 象 は 本 剤 併 用 （ NIVO/IPI ） 群 568/576 例（98.6%）、対照群 554/570 例（97.2%）に認められた。
本剤併用（NIVO/IPI）との因果関係が否定できない
有害事象は 442/576 例（76.7%）に認められた。発現率が５%以上の副作用は下表のとおりであった。

15 ページ

表６ 発現率が５%以上の副作用（ONO-4538-27/
CA209227 試験 Part 1a 及び 1b）（表 略）
なお、甲状腺機能障害 115 例（20.0%）、肝機能障害
91 例（15.8%）、神経障害 51 例（8.9%）、間質性肺疾
患 50 例（8.7%）、横紋筋融解症/ミオパチー38 例（6.6%）、重度の皮膚障害 27 例（4.7%）、大腸炎・小腸炎・重度の下痢 25 例（4.3%）、腎機能障害 25 例
（4.3%）、infusion reaction 23 例（4.0%）、下垂体機能障害 19 例（3.3%）、副腎機能障害 19 例（3.3%）、
肝炎 13 例（2.3%）、心臓障害９例（1.6%）、膵炎６例（1.0%）、１型糖尿病４例（0.7%）、ぶどう膜炎２例（0.3%）、心筋炎１例（0.2%）、筋炎１例（0.2%）、脳炎・髄膜炎 1 例（0.2%）及び静脈血栓塞栓症１例（0.2%）が認められた。また、重症筋無力症、劇症
肝炎、肝不全、硬化性胆管炎、重篤な血液障害、血球貪食症候群、結核、腫瘍出血及び瘻孔は認められなかった。本副作用発現状況は関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。
（本剤とプラチナ製剤を含む化学療法との併用投与（PD-L1 発現率 1%未満の患者集団））
有害事象は本剤併用（NIVO/Chemo）群 172/172 例（100%）、対照群 174/183 例（95.1%）に認められた。

16 ページ

17 ページ

本剤併用（NIVO/Chemo）との因果関係が否定できな
い有害事象は 159/172 例（92.4%）に認められた。発
現率が５%以上の副作用は下表のとおりであった。
表 8 発現率が５%以上の副作用（ONO-4538-27/
CA209227 試験 Part 1b）(表 略)
なお、神経障害 26 例（15.1%）、横紋筋融解症/ミオ
パチー22 例（12.8%）、肝機能障害 21 例（12.2%）、
甲状腺機能障害 16 例（9.3%）、腎機能障害 14 例
（8.1%）、間質性肺疾患８例（4.7%）、大腸炎・小腸炎・重度の下痢５例（2.9%）、心臓障害５例（2.9%）、
infusion reaction ４例（2.3%）、重度の皮膚障害２例（1.2%）、心筋炎１例（0.6%）、筋炎１例（0.6%）、
１型糖尿病１例（0.6%）、肝炎１例（0.6%）、副腎機能障害１例（0.6%）及び静脈血栓塞栓症１例（0.6%）が認められた。また、重症筋無力症、劇症肝炎、肝不全、硬化性胆管炎、下垂体機能障害、脳炎・髄膜炎、重篤な血液障害、血球貪食症候群、結核、膵炎、ぶどう膜炎、腫瘍出血及び瘻孔は認められなかった。
本副作用発現状況は関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。
【用法・用量】
11 ページ
本剤の母集団薬物動態モデルを利用したシミュレー【用法・用量】
本剤の母集団薬物動態モデルを利用したシミュレー

ションにより、本剤３ mg/kg（体重）又は 240 mg を
２週間間隔で投与した際の本剤の血清中濃度が検討された。その結果、本剤 240 mg を投与した際の曝露
量は、本剤３ mg/kg を投与した際の曝露量と比較し 12 ページて高値を示すと予測されたものの、日本人患者において忍容性が確認されている用法・用量（10 mg/kg
を２週間間隔で投与）で本剤を投与した際の曝露量と比較して低値を示すと予測された（下表）。加えて、複数の癌腫におけるデータに基づき、本剤３ mg/kg（体重）又は 240 mg を２週間間隔で投与した際の本
剤の曝露量と有効性又は安全性との関連を検討する
曝露反応モデルが構築され、当該関連について検討が行われた結果、上記の用法・用量の間で有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。また、
非小細胞肺癌患者におけるデータに基づき構築した曝露反応モデルを利用して、本剤３ mg/kg（２週間間隔で投与）、240 mg（２週間間隔で投与）又は 360
mg（３週間間隔で投与）とイピリムマブ１ mg/kg（６週間間隔で投与）を併用した際の安全性を検討した
結果、上記の用法・用量の間で安全性に明確な差異はないと予測された。
表９ 本剤の薬物動態パラメータ（表 略）

ションにより、本剤３ mg/kg（体重）又は 240 mg を
２週間間隔で投与した際の本剤の血清中濃度が検討された。その結果、本剤 240 mg を投与した際の曝露
量は、本剤３ mg/kg を投与した際の曝露量と比較して高値を示すと予測されたものの、日本人患者において忍容性が確認されている用法・用量（10 mg/kg
を２週間間隔で投与）で本剤を投与した際の曝露量と比較して低値を示すと予測された（下表）。加えて、複数の癌腫におけるデータに基づき、本剤３ mg/kg（体重）又は 240 mg を２週間間隔で投与した際の本
剤の曝露量と有効性又は安全性との関連を検討する
曝露反応モデルが構築され、当該関連について検討が行われた結果、上記の用法・用量の間で有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。
表５ 本剤の薬物動態パラメータ
（表 略）
（略）
表６ 本剤の薬物動態パラメータ（表 略）

18 ページ（略）
表 10 本剤の薬物動態パラメータ（表 略）

20 ページ③-３ 副作用の診断や対応に関して
14 ページ
副作用（間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、小腸炎、重度の下痢、１型糖尿病、劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎、甲状腺機能障害、下垂体機能障害、神経障害、腎障害、副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、infusion reaction、重篤な血液障害、血球貪食症候群、結核、膵炎、過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、腫瘍出血、瘻孔等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し（副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。

③-３ 副作用の診断や対応に関して
副作用（間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、小腸炎、重度の下痢、１型糖尿病、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎、甲状腺機能障害、下垂体機能障害、神経障害、腎障害、副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、infusion reaction、重篤な血液障
害、血球貪食症候群、結核、膵炎、過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、腫瘍出血、瘻孔等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し（副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。

21 ページ５．投与対象となる患者
15 ページ【有効性に関する事項】① 本剤の単独投与は下記の患者において有効性が検証されている。
（略）② 本剤の他の抗悪性腫瘍剤との併用投与は下記の５．投与対象となる患者【有効性に関する事項】① 下記の患者において本剤の有効性が検証されている。
（略）② 下記に該当する患者に対する本剤の投与及び使患者において有効性が示されている。
イピリムマブ及びプラチナ製剤を含む化学療法（扁平上皮癌：カルボプラチン及びパクリタキセ
ル、非扁平上皮癌：カルボプラチン又はシスプラ
チン及びペメトレキセド）との併用投与：化学療
法歴のない、EGFR 遺伝子変異陰性及び ALK 融合遺伝子陰性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者
イピリムマブとの併用投与：化学療法歴のない、
EGFR 遺伝子変異陰性及び ALK 融合遺伝子陰性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者
プラチナ製剤を含む化学療法（扁平上皮癌：カル
ボプラチン又はシスプラチン及びゲムシタビン、
非扁平上皮癌：カルボプラチン又はシスプラチン
及びペメトレキセド）との併用投与：化学療法歴のない、PD-L1 発現率*が１%未満かつ EGFR 遺伝子
変異陰性及び ALK 融合遺伝子陰性の切除不能な進
行・再発の非小細胞肺癌患者＊本剤の診断薬として、販売名：PD-L1 IHC 28-8
pharmDx「ダコ」が承認されている。
③ 下記に該当する非小細胞肺癌患者に対する本剤の投与及び使用方法については、本剤の有効性が確立されておらず、本剤の投与対象とならない。

用方法については、本剤の有効性が確立されておらず、本剤の投与対象とならない。
化学療法未治療の患者
術後補助療法
他の抗悪性腫瘍剤と併用して投与される患者③ 肺癌診療ガイドライン（日本肺癌学会編）において、ECOG Performance Status ０～１（注１）で 75
歳以上、又は ECOG Performance Status ２（注１）の患者では、第３世代抗癌剤（ドセタキセル等）の単剤投与が推奨されており、プラチナ製剤の使用推奨度は低いため使用されないケースがある。
この場合、プラチナ製剤の前治療がなくとも第３世代抗癌剤単剤での治療歴を有する患者においては、本剤の投与を考慮できる。
④ 本剤は海外第Ⅲ相試験において、扁平上皮癌及び非扁平上皮癌のいずれの患者においてもドセタ
キセル群に対して優越性が検証されている。ただし、非扁平上皮癌の患者では、PD-L1 発現率により有効性の傾向が異なることが示唆される結果が得られていることから、非扁平上皮癌の患者においては PD-L1 発現率も確認した上で本剤の投与可否の判断をすることが望ましい。
（略）

22 ページ

術後補助療法に対する本剤の単独投与及び他の抗悪性腫瘍剤との併用投与
化学療法歴のない患者に対する本剤の単独投与②で本剤の有効性が示されていない他の抗悪性腫瘍剤との併用投与④ 化学療法歴のない切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者において、イピリムマブとの併用投与に対する忍容性に問題がないと考えられる患者においては、本剤とイピリムマブとの併用投与を考慮すべきである。また、イピリムマブ及びプラチナ製剤を含む化学療法（扁平上皮癌：カルボプ
ラチン及びパクリタキセル、非扁平上皮癌：カル
ボプラチン又はシスプラチン及びペメトレキセ
ド）との併用投与に対する忍容性に問題がないと考えられる患者においては、本剤とイピリムマブ
及びプラチナ製剤を含む化学療法との併用投与、PD-L1 発現率が１%未満かつイピリムマブに対する忍容性に問題があると考えられる患者においては、本剤とプラチナ製剤を含む化学療法（扁平上皮癌：カルボプラチン又はシスプラチン及びゲ
ムシタビン、非扁平上皮癌：カルボプラチン又はシスプラチン及びペメトレキセド）との併用投与を考慮することができる。なお、本剤の投与にあ

（（注１）

略）

たっては、肺癌診療ガイドライン（日本肺癌学会編）等を参照すること（注１）。
⑤ 肺癌診療ガイドライン（日本肺癌学会編）において、ECOG Performance Status ０～１（注２）で 75
歳以上 の扁平上皮癌 、又は ECOG Performance
Status ２（注２）の患者では、第３世代抗癌剤（ドセタキセル等）の単剤投与が推奨されており、プ
ラチナ製剤の使用推奨度は低いため使用されないケースがある。この場合、化学療法歴を有する
切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者において、プラチナ製剤の前治療がなくとも第３世代抗癌剤単剤での治療歴を有する患者においては、本剤の単独投与を考慮できる。
⑥ プラチナ製剤を含む化学療法歴を有する切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者に対する本剤の単独投与は海外第Ⅲ相試験（CA209017 試験及びCA209057 試験）において、扁平上皮癌及び非扁平上皮癌のいずれの患者においてもドセタキセル
群に対して優越性が検証されている。ただし、非扁平上皮癌の患者では、PD-L1 発現率により有効性の傾向が異なることが示唆される結果が得られていることから、非扁平上皮癌の患者においては PD-L1 発現率も確認した上で本剤の投与可否の判断をすることが望ましい。
（略）（注１） 例えば、肺癌診療ガイドライン（日本肺癌学会編）において、ドライバー遺伝子変異/転座
陰性かつ①ECOG Performance Status ０～１（注２）で 75 歳 以 上 の 扁 平 上 皮 癌 、 又 は ② ECOG
Performance Status ２（注２）の患者では、第３世
代抗癌剤（ドセタキセル等）の単剤投与が推奨されており、このような患者では、標準化学療法に対する忍容性に問題があると考えられる。
（（注２） 略）24 ページ６．投与に際して留意すべき事項
17 ページ（①及び② 略）③ プラチナ製剤を含む化学療法歴を有する非扁平上皮癌においては、PD-L1 発現率も確認した上で本剤の単独投与の可否を判断することが望まし
いが、PD-L1 発現率が確認できない場合には、本剤の使用の適否を適切に判断した上で投与すること。
④ 主な副作用のマネジメントについて（略）
１型糖尿病（劇症１型糖尿病を含む）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるの６．投与に際して留意すべき事項（①及び② 略）③ 非扁平上皮癌においては、PD-L1 発現率も確認した上で本剤の投与可否を判断することが望まし
いが、PD-L1 発現率が確認できない場合には、本剤の使用の適否を適切に判断した上で投与すること。
④ 主な副作用のマネジメントについて（略）
１型糖尿病（劇症１型糖尿病を含む）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の25 ページ

で、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。１型糖尿病が疑われた
場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。
劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。
⑤ 本剤の臨床試験において、以下のタイミングで有効性の評価を行っていたことを参考に、本剤投与
中は定期的に画像検査で効果の確認を行うこと
ONO-4538-05 試験及び ONO-4538-06 試験：６週間
ごと
CA209017 試験及び CA209057 試験：投与開始から９週目、その後、投与開始から１年間は６週間ごと、それ以降は 12 週間ごと
ONO-4538-77/CA2099LA 試 験 及 び ONO-4538-27/
CA209227 試験：投与開始から１年間は６週間ごと、それ以降は 12 週間ごと上昇に十分注意すること。１型糖尿病が疑われた
場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。
⑤ 本剤の臨床試験において、投与開始から９週目、それ以降は、投与開始から１年間は６週間ごとに有効性の評価を行っていたことを参考に、本剤投与中は定期的に画像検査で効果の確認を行うこと。

悪性黒色腫の最適使用推進ガイドラインの改訂箇所（新旧対照表）
新
該当ページ（下線部追記）旧該当ページ（取消線部削除）

２ページ対象となる医薬品：オプジーボ点滴静注 20 mg、オ ２ページ
プジーボ点滴静注 100 mg、オプジーボ点滴静注 120
mg、オプジーボ点滴静注 240 mg（一般名：ニボルマ
ブ（遺伝子組換え））対象となる医薬品：オプジーボ点滴静注 20 mg、オ
プジーボ点滴静注 100 mg、オプジーボ点滴静注 240mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え））

３ページ

２．本剤の特徴、作用機序
３ページ
オプジーボ点滴静注 20 mg、同点滴静注 100 mg、同点滴静注 120 mg 及び同点滴静注 240 mg（一般名：
ニボルマブ（遺伝子組換え）、以下、「本剤」という。）
は、小野薬品工業株式会社とメダレックス社（現ブリストル・マイヤーズ スクイブ（BMS）社）が開発したヒト PD-1（Programmed cell death-1）に対するヒト型 IgG4 モノクローナル抗体である。

２．本剤の特徴、作用機序
オプジーボ点滴静注 20 mg、同点滴静注 100 mg 及び同点滴静注 240 mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え）、以下、「本剤」という。）は、小野薬品工業株
式会社とメダレックス社（現ブリストル・マイヤー
ズ ス ク イ ブ （ BMS ） 社 ） が 開 発 し た ヒ ト PD-1
（Programmed cell death-1）に対するヒト型 IgG4
モノクローナル抗体である。

21 ページ③-３ 副作用の診断や対応に関して
21 ページ
副作用（間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、小腸炎、重度の下痢、１型糖尿病、劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎、甲状腺機能障害、下垂体機能障害、神経障害、腎障害、副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、infusion reaction、重篤な血液障害、血球貪食症候群、結核、膵炎、過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、腫瘍出血、瘻孔等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医③-３ 副作用の診断や対応に関して
副作用（間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、小腸炎、重度の下痢、１型糖尿病、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎、甲状腺機能障害、下垂体機能障害、神経障害、腎障害、副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、infusion reaction、重篤な血液障
害、血球貪食症候群、結核、膵炎、過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、腫瘍出血、瘻孔等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し

25 ページ

師と連携し（副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。

（副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。

６．投与に際して留意すべき事項
17 ページ（①～③ 略）④ 主な副作用のマネジメントについて（略）
１型糖尿病（劇症１型糖尿病を含む）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。１型糖尿病が疑われた
場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。
劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。
（略）

６．投与に際して留意すべき事項（①～③ 略）④ 主な副作用のマネジメントについて（略）
１型糖尿病（劇症１型糖尿病を含む）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。１型糖尿病が疑われた
場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。
（略）

頭頸部癌の最適使用推進ガイドラインの改訂箇所（新旧対照表）
新
該当ページ
２ページ

（下線部追記）旧該当ページ対象となる医薬品：オプジーボ点滴静注 20 mg、オ ２ページ

（取消線部削除）対象となる医薬品：オプジーボ点滴静注 20 mg、オ

プジーボ点滴静注 100 mg、オプジーボ点滴静注 120
mg、オプジーボ点滴静注 240 mg（一般名：ニボルマ
ブ（遺伝子組換え））

プジーボ点滴静注 100 mg、オプジーボ点滴静注 240mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え））

３ページ

２．本剤の特徴、作用機序
３ページ
オプジーボ点滴静注 20 mg、同点滴静注 100 mg、同点滴静注 120 mg 及び同点滴静注 240 mg（一般名：
ニボルマブ（遺伝子組換え）、以下、「本剤」という。）
は、小野薬品工業株式会社とメダレックス社（現ブリストル・マイヤーズ スクイブ（BMS）社）が開発したヒト PD-1（Programmed cell death-1）に対するヒト型 IgG4 モノクローナル抗体である。

２．本剤の特徴、作用機序
オプジーボ点滴静注 20 mg、同点滴静注 100 mg 及び同点滴静注 240 mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え）、以下、「本剤」という。）は、小野薬品工業株
式会社とメダレックス社（現ブリストル・マイヤー
ズ ス ク イ ブ （ BMS ） 社 ） が 開 発 し た ヒ ト PD-1
（Programmed cell death-1）に対するヒト型 IgG4
モノクローナル抗体である。

10 ページ③-３ 副作用の診断や対応に関して10 ページ
副作用（間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、小腸炎、重度の下痢、１型糖尿病、劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎、甲状腺機能障害、下垂体機能障害、神経障害、腎障害、副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、infusion reaction、重篤な血液障害、血球貪食症候群、結核、膵炎、過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、腫瘍出血、瘻孔等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し（副作用の診断や対応に関して指導及び③-３ 副作用の診断や対応に関して
副作用（間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、小腸炎、重度の下痢、１型糖尿病、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎、甲状腺機能障害、下垂体機能障害、神経障害、腎障害、副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、infusion reaction、重篤な血液障
害、血球貪食症候群、結核、膵炎、過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、腫瘍出血、瘻孔等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し（副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受け

12 ページ

支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。

られる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。

６．投与に際して留意すべき事項
12 ページ（①～③ 略）④ 主な副作用のマネジメントについて（略）
１型糖尿病（劇症１型糖尿病を含む）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。１型糖尿病が疑われた
場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。
劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。
（略）

６．投与に際して留意すべき事項（①～③ 略）④ 主な副作用のマネジメントについて（略）
１型糖尿病（劇症１型糖尿病を含む）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。１型糖尿病が疑われた
場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。
（略）

腎細胞癌の最適使用推進ガイドラインの改訂箇所（新旧対照表）
新
該当ページ
２ページ

（下線部追記）旧該当ページ対象となる医薬品：オプジーボ点滴静注 20 mg、オ ２ページ
プジーボ点滴静注 100 mg、オプジーボ点滴静注 120（取消線部削除）対象となる医薬品：オプジーボ点滴静注 20 mg、オ
プジーボ点滴静注 100 mg、オプジーボ点滴静注 240

mg、オプジーボ点滴静注 240 mg（一般名：ニボルマ
ブ（遺伝子組換え））mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え））

３ページ

２．本剤の特徴、作用機序
３ページ
オプジーボ点滴静注 20 mg、同点滴静注 100 mg、同点滴静注 120 mg 及び同点滴静注 240 mg（一般名：
ニボルマブ（遺伝子組換え）、以下、「本剤」という。）
は、小野薬品工業株式会社とメダレックス社（現ブリストル・マイヤーズ スクイブ（BMS）社）が開発したヒト PD-1（Programmed cell death-1）に対するヒト型 IgG4 モノクローナル抗体である。

２．本剤の特徴、作用機序
オプジーボ点滴静注 20 mg、同点滴静注 100 mg 及び同点滴静注 240 mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え）、以下、「本剤」という。）は、小野薬品工業株
式会社とメダレックス社（現ブリストル・マイヤー
ズ ス ク イ ブ （ BMS ） 社 ） が 開 発 し た ヒ ト PD-1
（Programmed cell death-1）に対するヒト型 IgG4
モノクローナル抗体である。

14 ページ③-３ 副作用の診断や対応に関して
14 ページ
副作用（間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、小腸炎、重度の下痢、１型糖尿病、劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎、甲状腺機能障害、下垂体機能障害、神経障害、腎障害、副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、infusion reaction、重篤な血液障害、血球貪食症候群、結核、膵炎、過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、腫瘍出血、瘻孔等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し（副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処③-３ 副作用の診断や対応に関して
副作用（間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、小腸炎、重度の下痢、１型糖尿病、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎、甲状腺機能障害、下垂体機能障害、神経障害、腎障害、副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、infusion reaction、重篤な血液障
害、血球貪食症候群、結核、膵炎、過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、腫瘍出血、瘻孔等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し（副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる

17 ページ

置ができる体制が整っていること。

体制が整っていること。

６．投与に際して留意すべき事項
17 ページ（①及び② 略）
③ 主な副作用のマネジメントについて（略）
１型糖尿病（劇症１型糖尿病を含む）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。１型糖尿病が疑われた
場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。
劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。
（略）

６．投与に際して留意すべき事項（①及び② 略）
③ 主な副作用のマネジメントについて（略）
１型糖尿病（劇症１型糖尿病を含む）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。１型糖尿病が疑われた
場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。
（略）

古典的ホジキンリンパ腫の最適使用推進ガイドラインの改訂箇所（新旧対照表）
新
該当ページ
２ページ

（下線部追記）旧該当ページ対象となる医薬品：オプジーボ点滴静注 20 mg、オ ２ページ
プジーボ点滴静注 100 mg、オプジーボ点滴静注 120
mg、オプジーボ点滴静注 240 mg（一般名：ニボルマ（取消線部削除）対象となる医薬品：オプジーボ点滴静注 20 mg、オ
プジーボ点滴静注 100 mg、オプジーボ点滴静注 240mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え））ブ（遺伝子組換え））
３ページ

２．本剤の特徴、作用機序
３ページ
オプジーボ点滴静注 20 mg、同点滴静注 100 mg、同点滴静注 120 mg 及び同点滴静注 240 mg（一般名：
ニボルマブ（遺伝子組換え）、以下、「本剤」という。）
は、小野薬品工業株式会社とメダレックス社（現ブリストル・マイヤーズ スクイブ（BMS）社）が開発したヒト PD-1（Programmed cell death-1）に対するヒト型 IgG4 モノクローナル抗体である。

２．本剤の特徴、作用機序
オプジーボ点滴静注 20 mg、同点滴静注 100 mg 及び同点滴静注 240 mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え）、以下、「本剤」という。）は、小野薬品工業株
式会社とメダレックス社（現ブリストル・マイヤー
ズ ス ク イ ブ （ BMS ） 社 ） が 開 発 し た ヒ ト PD-1
（Programmed cell death-1）に対するヒト型 IgG4
モノクローナル抗体である。

10 ページ③-３ 副作用の診断や対応に関して10 ページ
副作用（間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、小腸炎、重度の下痢、１型糖尿病、劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎、甲状腺機能障害、下垂体機能障害、神経障害、腎障害、副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、infusion reaction、重篤な血液障害、血球貪食症候群、結核、膵炎、過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、腫瘍出血、瘻孔等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し（副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。

③-３ 副作用の診断や対応に関して
副作用（間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、小腸炎、重度の下痢、１型糖尿病、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎、甲状腺機能障害、下垂体機能障害、神経障害、腎障害、副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、infusion reaction、重篤な血液障
害、血球貪食症候群、結核、膵炎、過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、腫瘍出血、瘻孔等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し（副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。

12 ページ

６．投与に際して留意すべき事項
12 ページ（①及び② 略）
③ 主な副作用のマネジメントについて（略）
１型糖尿病（劇症１型糖尿病を含む）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。１型糖尿病が疑われた
場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。
劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。
（略）

６．投与に際して留意すべき事項（①及び② 略）
③ 主な副作用のマネジメントについて（略）
１型糖尿病（劇症１型糖尿病を含む）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。１型糖尿病が疑われた
場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。
（略）

胃癌の最適使用推進ガイドラインの改訂箇所（新旧対照表）
新
該当ページ
２ページ

（下線部追記）旧該当ページ対象となる医薬品：オプジーボ点滴静注 20 mg、オ ２ページ
プジーボ点滴静注 100 mg、オプジーボ点滴静注 120
mg、オプジーボ点滴静注 240 mg（一般名：ニボルマ（取消線部削除）対象となる医薬品：オプジーボ点滴静注 20 mg、オ
プジーボ点滴静注 100 mg、オプジーボ点滴静注 240mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え））ブ（遺伝子組換え））
３ページ

２．本剤の特徴、作用機序
３ページ
オプジーボ点滴静注 20 mg、同点滴静注 100 mg、同点滴静注 120 mg 及び同点滴静注 240 mg（一般名：
ニボルマブ（遺伝子組換え）、以下、「本剤」という。）
は、小野薬品工業株式会社とメダレックス社（現ブリストル・マイヤーズ スクイブ（BMS）社）が開発したヒト PD-1（Programmed cell death-1）に対するヒト型 IgG4 モノクローナル抗体である。

２．本剤の特徴、作用機序
オプジーボ点滴静注 20 mg、同点滴静注 100 mg 及び同点滴静注 240 mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え）、以下、「本剤」という。）は、小野薬品工業株
式会社とメダレックス社（現ブリストル・マイヤー
ズ ス ク イ ブ （ BMS ） 社 ） が 開 発 し た ヒ ト PD-1
（Programmed cell death-1）に対するヒト型 IgG4
モノクローナル抗体である。

９ページ③-３ 副作用の診断や対応に関して９ページ
副作用（間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、小腸炎、重度の下痢、１型糖尿病、劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎、甲状腺機能障害、下垂体機能障害、神経障害、腎障害、副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、infusion reaction、重篤な血液障害、血球貪食症候群、結核、膵炎、過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、腫瘍出血、瘻孔等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し（副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。

③-３ 副作用の診断や対応に関して
副作用（間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、小腸炎、重度の下痢、１型糖尿病、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎、甲状腺機能障害、下垂体機能障害、神経障害、腎障害、副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、infusion reaction、重篤な血液障
害、血球貪食症候群、結核、膵炎、過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、腫瘍出血、瘻孔等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し（副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。

11 ページ

６．投与に際して留意すべき事項
11 ページ（①及び② 略）
③ 主な副作用のマネジメントについて（略）
１型糖尿病（劇症１型糖尿病を含む）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。１型糖尿病が疑われた
場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。
劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。
（略）

６．投与に際して留意すべき事項（①及び② 略）
③ 主な副作用のマネジメントについて（略）
１型糖尿病（劇症１型糖尿病を含む）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。１型糖尿病が疑われた
場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。
（略）

悪性胸膜中皮腫の最適使用推進ガイドラインの改訂箇所（新旧対照表）
新
該当ページ
２ページ

（下線部追記）旧該当ページ対象となる医薬品：オプジーボ点滴静注 20 mg、オ ２ページ
プジーボ点滴静注 100 mg、オプジーボ点滴静注 120
mg、オプジーボ点滴静注 240 mg（一般名：ニボルマ
ブ（遺伝子組換え））（取消線部削除）対象となる医薬品：オプジーボ点滴静注 20 mg、オ
プジーボ点滴静注 100 mg、オプジーボ点滴静注 240mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え））３ページ

２．本剤の特徴、作用機序
３ページ
オプジーボ点滴静注 20 mg、同点滴静注 100 mg、同点滴静注 120 mg 及び同点滴静注 240 mg（一般名：
ニボルマブ（遺伝子組換え）、以下、「本剤」という。）
は、小野薬品工業株式会社とメダレックス社（現ブリストル・マイヤーズ スクイブ（BMS）社）が開発したヒト PD-1（Programmed cell death-1）に対するヒト型 IgG4 モノクローナル抗体である。

２．本剤の特徴、作用機序
オプジーボ点滴静注 20 mg、同点滴静注 100 mg 及び同点滴静注 240 mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え）、以下、「本剤」という。）は、小野薬品工業株
式会社とメダレックス社（現ブリストル・マイヤー
ズ ス ク イ ブ （ BMS ） 社 ） が 開 発 し た ヒ ト PD-1
（Programmed cell death-1）に対するヒト型 IgG4
モノクローナル抗体である。

８ページ③-３ 副作用の診断や対応に関して８ページ
副作用（間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、小腸炎、重度の下痢、１型糖尿病、劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎、甲状腺機能障害、下垂体機能障害、神経障害、腎障害、副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、infusion reaction、重篤な血液障害、血球貪食症候群、結核、膵炎、過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、腫瘍出血、瘻孔等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し（副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。

③-３ 副作用の診断や対応に関して
副作用（間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、小腸炎、重度の下痢、１型糖尿病、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎、甲状腺機能障害、下垂体機能障害、神経障害、腎障害、副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、infusion reaction、重篤な血液障
害、血球貪食症候群、結核、膵炎、過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、腫瘍出血、瘻孔等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し（副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。

10 ページ６．投与に際して留意すべき事項

６．投与に際して留意すべき事項

10 ページ（①及び② 略）③ 主な副作用のマネジメントについて（略）
１型糖尿病（劇症１型糖尿病を含む）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。１型糖尿病が疑われた
場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。
劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。
（略）（①及び② 略）
③ 主な副作用のマネジメントについて（略）
１型糖尿病（劇症１型糖尿病を含む）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。１型糖尿病が疑われた
場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。
（略）

高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ-ｈｉｇｈ）を有する結腸・直腸癌の最適使用推進ガイドラインの改訂箇所（新旧対照表）
新
該当ページ
２ページ

（下線部追記）旧該当ページ対象となる医薬品：オプジーボ点滴静注 20 mg、オ ２ページ
プジーボ点滴静注 100 mg、オプジーボ点滴静注 120
mg、オプジーボ点滴静注 240 mg（一般名：ニボルマ
ブ（遺伝子組換え））（取消線部削除）対象となる医薬品：オプジーボ点滴静注 20 mg、オ
プジーボ点滴静注 100 mg、オプジーボ点滴静注 240mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え））３ページ

２．本剤の特徴、作用機序
３ページ
オプジーボ点滴静注 20 mg、同点滴静注 100 mg、同点滴静注 120 mg 及び同点滴静注 240 mg（一般名：
ニボルマブ（遺伝子組換え）、以下、「本剤」という。）
は、小野薬品工業株式会社とメダレックス社（現ブリストル・マイヤーズ スクイブ（BMS）社）が開発したヒト PD-1（Programmed cell death-1）に対するヒト型 IgG4 モノクローナル抗体である。

２．本剤の特徴、作用機序
オプジーボ点滴静注 20 mg、同点滴静注 100 mg 及び同点滴静注 240 mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え）、以下、「本剤」という。）は、小野薬品工業株
式会社とメダレックス社（現ブリストル・マイヤー
ズ ス ク イ ブ （ BMS ） 社 ） が 開 発 し た ヒ ト PD-1
（Programmed cell death-1）に対するヒト型 IgG4
モノクローナル抗体である。

11 ページ③-３ 副作用の診断や対応に関して
11 ページ
副作用（間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、小腸炎、重度の下痢、１型糖尿病、劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎、甲状腺機能障害、下垂体機能障害、神経障害、腎障害、副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、infusion reaction、重篤な血液障害、血球貪食症候群、結核、膵炎、過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、腫瘍出血、瘻孔等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し（副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。

③-３ 副作用の診断や対応に関して
副作用（間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、小腸炎、重度の下痢、１型糖尿病、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎、甲状腺機能障害、下垂体機能障害、神経障害、腎障害、副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、infusion reaction、重篤な血液障
害、血球貪食症候群、結核、膵炎、過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、腫瘍出血、瘻孔等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し（副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。

13 ページ６．投与に際して留意すべき事項

６．投与に際して留意すべき事項

13 ページ（①及び② 略）③ 主な副作用のマネジメントについて（略）
１型糖尿病（劇症１型糖尿病を含む）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。１型糖尿病が疑われた
場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。
劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。
（略）（①及び② 略）
③ 主な副作用のマネジメントについて（略）
１型糖尿病（劇症１型糖尿病を含む）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。１型糖尿病が疑われた
場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。
（略）

食道癌の最適使用推進ガイドラインの改訂箇所（新旧対照表）
新
該当ページ（下線部追記）旧該当ページ（取消線部削除）

２ページ対象となる医薬品：オプジーボ点滴静注 20 mg、オ ２ページ
プジーボ点滴静注 100 mg、オプジーボ点滴静注 120
mg、オプジーボ点滴静注 240 mg（一般名：ニボルマ
ブ（遺伝子組換え））対象となる医薬品：オプジーボ点滴静注 20 mg、オ
プジーボ点滴静注 100 mg、オプジーボ点滴静注 240mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え））

３ページ

２．本剤の特徴、作用機序

２．本剤の特徴、作用機序

３ページ

オプジーボ点滴静注 20 mg、同点滴静注 100 mg、同点滴静注 120 mg 及び同点滴静注 240 mg（一般名：
ニボルマブ（遺伝子組換え）、以下、「本剤」という。）
は、小野薬品工業株式会社とメダレックス社（現ブリストル・マイヤーズ スクイブ（BMS）社）が開発したヒト PD-1（Programmed cell death-1）に対するヒト型 IgG4 モノクローナル抗体である。

オプジーボ点滴静注 20 mg、同点滴静注 100 mg 及び同点滴静注 240 mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え）、以下、「本剤」という。）は、小野薬品工業株
式会社とメダレックス社（現ブリストル・マイヤー
ズ ス ク イ ブ （ BMS ） 社 ） が 開 発 し た ヒ ト PD-1
（Programmed cell death-1）に対するヒト型 IgG4
モノクローナル抗体である。

９ページ③-３ 副作用の診断や対応に関して９ページ
副作用（間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、小腸炎、重度の下痢、１型糖尿病、劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎、甲状腺機能障害、下垂体機能障害、神経障害、腎障害、副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、infusion reaction、重篤な血液障害、血球貪食症候群、結核、膵炎、過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、腫瘍出血、瘻孔等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し（副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。

③-３ 副作用の診断や対応に関して
副作用（間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、小腸炎、重度の下痢、１型糖尿病、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎、甲状腺機能障害、下垂体機能障害、神経障害、腎障害、副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、infusion reaction、重篤な血液障
害、血球貪食症候群、結核、膵炎、過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、腫瘍出血、瘻孔等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し（副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。

11 ページ６．投与に際して留意すべき事項（①及び② 略）

６．投与に際して留意すべき事項（①及び② 略）11 ページ③ 主な副作用のマネジメントについて（略）
１型糖尿病（劇症１型糖尿病を含む）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。１型糖尿病が疑われた
場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。
劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。
（略）③ 主な副作用のマネジメントについて（略）
１型糖尿病（劇症１型糖尿病を含む）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。１型糖尿病が疑われた
場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。
（略）

参考１

最適使用推進ガイドライン
ニボルマブ（遺伝子組換え）（販売名：オプジーボ点滴静注 20 mg、オプジーボ点滴静注 100 mg、オプジー
ボ点滴静注 120 mg、オプジーボ点滴静注 240 mg）～非小細胞肺癌～

平成２９年２月（令和２年１１月改訂）
厚生労働省

目次
1.
2.
3.
4.
5.
6.

はじめに
本剤の特徴、作用機序
臨床成績
施設について投与対象となる患者投与に際して留意すべき事項

P2
P3
P4
P19
P21
P24

1

1．はじめに医薬品の有効性・安全性の確保のためには、添付文書等に基づいた適正な使用が求められる。さらに、近年の科学技術の進歩により、抗体医薬品などの革新的な新規作用機序医薬品が承認される中で、これらの医薬品を真に必要な患者に提供することが喫緊の課題となっており、経済財政運営と改革の基本方針 2016（平成 28 年 6 月 2 日閣議決定）においても、革新的医薬品等の使用の最適化推進を図ることとされている。
新規作用機序医薬品は、薬理作用や安全性プロファイルが既存の医薬品と明らかに異なることがある。このため、有効性及び安全性に関する情報が十分蓄積するまでの間、
当該医薬品の恩恵を強く受けることが期待される患者に対して使用するとともに、副作用が発現した際に必要な対応をとることが可能な一定の要件を満たす医療機関で使用することが重要である。
したがって、本ガイドラインでは、開発段階やこれまでに得られている医学薬学的・科学的見地に基づき、以下の医薬品の最適な使用を推進する観点から必要な要件、考え方及び留意事項を示す。
なお、本ガイドラインは、独立行政法人医薬品医療機器総合機構、公益社団法人日本
臨床腫瘍学会、一般社団法人日本臨床内科医会、特定非営利活動法人日本肺癌学会及び一般社団法人日本呼吸器学会の協力のもと作成した。
対象となる医薬品：オプジーボ点滴静注 20 mg、オプジーボ点滴静注 100 mg、オプジ
ーボ点滴静注 120 mg、オプジーボ点滴静注 240 mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え））対象となる効能又は効果：切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌
対象となる用法及び用量：通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 240 mg
を 2 週間間隔又は 1 回 480 mg を 4 週間間隔で点滴静注する。
他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合は、通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 240 mg を 2 週間間隔又は 1 回 360
mg を 3 週間間隔で点滴静注する。
製 造 販 売 業 者：小野薬品工業株式会社

22．本剤の特徴、作用機序
オプジーボ点滴静注 20 mg、同点滴静注 100 mg、同点滴静注 120 mg 及び同点滴静注240 mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え）、以下、「本剤」という。
）は、小野薬品工業株式会社とメダレックス社（現ブリストル・マイヤーズ スクイブ（BMS）社）が開発したヒト PD-1（Programmed cell death-1）に対するヒト型 IgG4 モノクローナル抗体である。
PD-1 は、活性化したリンパ球（T 細胞、B 細胞及びナチュラルキラーT 細胞）及び骨髄系細胞に発現する CD28 ファミリー（T 細胞の活性化を補助的に正と負に制御する分子群）に属する受容体である。PD-1 は抗原提示細胞に発現する PD-1 リガンド（PD-L1
及び PD-L2）と結合し、リンパ球に抑制性シグナルを伝達してリンパ球の活性化状態を負に調節している。PD-1 リガンドは抗原提示細胞以外にヒトの様々な腫瘍組織に発現しており、悪性黒色腫患者から切除した腫瘍組織における PD-L1 の発現と術後の生存期間との間に負の相関関係があることが報告されている（Cancer 2010; 116: 1757-66）。
また、悪性黒色腫患者では組織浸潤 T 細胞が産生するインターフェロンガンマ（IFN-γ）
によって PD-L1 の発現が誘導され、転移した腫瘍組織における PD-L1 の発現と術後の生存期間との間に正の相関関係があるとの報告もある（Sci Transl Med 2012; 28: 127-37）。
さらに、PD-L1 を強制発現させたがん細胞は、抗原特異的 CD8 陽性 T 細胞の細胞傷害
活性を減弱させるが、抗 PD-L1 抗体で PD-1 と PD-L1 との結合を阻害するとその細胞傷害活性が回復することが示されている、等のことから PD-1/PD-1 リガンド経路は、がん細胞が抗原特異的な T 細胞からの攻撃等を回避する機序の一つとして考えられている。
本剤は、薬理試験の結果から PD-1 の細胞外領域（PD-1 リガンド結合領域）に結合し、PD-1 と PD-1 リガンドとの結合を阻害することにより、がん抗原特異的な T 細胞の活性化及びがん細胞に対する細胞傷害活性を増強することで持続的な抗腫瘍効果を示す
ことが確認されている。
これらの知見から、本剤は悪性腫瘍に対する新たな治療薬になり得るものと期待され、非小細胞肺癌患者を対象とした臨床試験を実施し、有効性、安全性及び忍容性が確認された。
本剤の作用機序に基づく過度の免疫反応による副作用等があらわれ、重篤又は死亡に至る可能性がある。本剤の投与中及び投与後には、患者の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行う必要がある。

33．臨床成績
切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌（扁平上皮癌及び非扁平上皮癌）の承認時に評価を行った主な臨床試験の成績を示す。
【有効性】〈扁平上皮癌〉① 国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-05 試験）
プラチナ製剤を含む化学療法歴を有する切除不能なⅢB 期/Ⅳ期又は再発の扁平上皮癌患者（ECOG Performance Status 0 及び 1）35 例を対象に、本剤 3 mg/kg を 2 週間間隔
で点滴静注した。主要評価項目である奏効率（RECIST ガイドライン 1.1 版に基づく中央判定による CR 又は PR）は 25.7%（95%信頼区間：14.2～42.1%）であった。なお、事前に設定した閾値は 9.0%であった。
② 海外第Ⅲ相試験（CA209017 試験）（N Engl J Med 2015; 373: 123-35）
プラチナ製剤を含む化学療法歴を有する切除不能なⅢB 期/Ⅳ期又は再発の扁平上皮癌患者（ECOG Performance Status 0 及び 1）272 例（本剤群 135 例、ドセタキセル群 137例）を対象に、ドセタキセルを対照として本剤 3 mg/kg を 2 週間間隔で点滴静注した。
主要評価項目である全生存期間（以下、「OS」という。）（中央値［95%信頼区間］）は、
本剤群で 9.23［7.33～13.27］カ月、ドセタキセル群で 6.01［5.13～7.33］カ月であり、本剤はドセタキセルに対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比 0.59［96.85%信
頼区間：0.43～0.81］、p=0.0002［層別 log-rank 検定］）。

本剤群

ドセタキセル群

本剤群
ドセタキセル群

図 1 OS の中間解析の Kaplan-Meier 曲線（CA209017 試験）（無作為化された集団）

4

〈非扁平上皮癌〉① 国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-06 試験）
プラチナ製剤を含む化学療法歴を有する切除不能なⅢB 期/Ⅳ期又は再発の非扁平上皮癌患者（ECOG Performance Status 0 及び 1）76 例を対象に、本剤 3 mg/kg を 2 週間間隔で点滴静注した。主要評価項目である奏効率（RECIST ガイドライン 1.1 版に基づく
中央判定による CR 又は PR）は 19.7%（95%信頼区間：12.3～30.0%）であった。なお、事前に設定した閾値は 9.0%であった。
② 海外第Ⅲ相試験（CA209057 試験）（N Engl J Med 2015; 373: 1627-39）
プラチナ製剤を含む化学療法歴を有する切除不能なⅢB 期/Ⅳ期又は再発の非扁平上皮癌患者（ECOG Performance Status 0 及び 1）582 例（本剤群 292 例、ドセタキセル群
290 例）を対象に、ドセタキセルを対照として本剤 3 mg/kg を 2 週間間隔で点滴静注した。主要評価項目である OS（中央値［95%信頼区間］）は、本剤群で 12.19［9.66～14.98］
カ月、ドセタキセル群で 9.36［8.05～10.68］カ月であり、本剤はドセタキセルに対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比 0.73［95.92%信頼区間：0.59～0.89］、p=0.0015［層別 log-rank 検定］
）
。

本剤群

ドセタキセル群

本剤群
ドセタキセル群

図2

OSの中間解析のKaplan-Meier曲線（CA209057試験）（無作為化された集団）

5

（PD-L1発現状況別の有効性及び安全性）
海外第Ⅲ相試験（CA209017試験及びCA209057試験）に組み入れられた患者のうち、腫瘍組織においてPD-L1を発現した腫瘍細胞が占める割合（以下、「PD-L1発現率」という。
）に関する情報が得られた一部の患者のデータに基づき、PD-L1発現率別に探索的に解析を行った有効性及び安全性の結果は以下のとおりであった。
有効性に関しては、扁平上皮癌では、PD-L1の発現率によらず、ドセタキセル群と比較して本剤群でOSが延長する傾向が認められた。
非扁平上皮癌では、PD-L1発現率が1%未満の場合にドセタキセル群とほぼ同様の結果であった（下図）。
なお、扁平上皮癌、非扁平上皮癌ともに、PD-L1の発現率によらず、本剤の安全性プ
ロファイルは同様であった。

図3

CA209057 試験の PD-L1 発現率別での OS の中間解析の Kaplan-Meier 曲線（左図：PD-L1＜1%の患者集団、右図：PD-L1≧1%の患者集団）6

〈扁平上皮癌及び非扁平上皮癌〉① 国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-77/CA2099LA試験）
化学療法未治療のEGFR遺伝子変異陰性及びALK融合遺伝子陰性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者719例（日本人患者50例を含む。本剤とイピリムマブ及びプラチナ製剤を含む化学療法との併用投与（以下、「NIVO/IPI/Chemo」という。
）*1群361例、対照群358例）を対象に、プラチナ製剤を含む化学療法の併用投与 *2 を対照として、
NIVO/IPI/Chemo群の有効性及び安全性を検討した。主要評価項目であるOS（中央値［95%信頼区間］）は、NIVO/IPI/Chemo群で14.13［13.24～16.16］カ月、対照群で10.74［9.46～12.45］カ月であり、NIVO/IPI/Chemo投与はプラチナ製剤を含む化学療法に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比0.69［96.71%信頼区間：0.55～0.87］、p=0.0006［層別log-rank検定］）。
なお、探索的な解析結果であるが、組織型別のNIVO/IPI/Chemo群と対照群のOSのハ
ザード比［95%信頼区間］は、扁平上皮癌で0.65［0.46～0.93］、非扁平上皮癌で0.72［0.55～0.93］であった。
*1：本剤 360 mg を 3 週間間隔、イピリムマブ 1 mg/kg を 6 週間間隔及び化学療法を 3 週間間隔で点滴静注した。化学療法は、組織型（扁平上皮癌又は非扁平上皮癌）に基づいた化学療法（扁平上皮癌：カルボプラチン及びパクリタキセル、非扁平上皮癌：カルボプラチン又はシスプラチン及びペメトレキセド）を、3 週間を 1 サイクルとして 2 サイクル実施した。2 サイクル完了後、本剤及びイピリムマブを点滴静注した。
*2：組織型（扁平上皮癌又は非扁平上皮癌）に基づき、NIVO/IPI/Chemo 群と同じ化学療法を、3 週間
を 1 サイクルとして 4 サイクル実施し、非扁平上皮癌については、4 サイクルの化学療法実施後にペメトレキセドによる維持療法も実施可能とした。

対照群

対照群

図4

OSの中間解析のKaplan-Meier曲線（ONO-4538-77/CA2099LA試験）（無作為化された集団）

7

② 国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-27/CA209227 試験）（N Engl J Med 2019; 381:2020-31）（Part 1a）
化学療法未治療で PD-L1 発現率が 1%以上かつ EGFR 遺伝子変異陰性及び ALK 融合
遺伝子陰性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者 793 例（日本人患者 89 例を含む。本剤とイピリムマブとの併用投与（以下、「NIVO/IPI」という。）*1 群 396 例、対照群 397 例）を対象に、プラチナ製剤を含む化学療法の併用投与*2 を対照として、NIVO/IPI
群の有効性及び安全性を検討した。本試験の主要評価項目である OS（中央値［95%信頼区間］）は、NIVO/IPI 群で 17.08［14.95～20.07］カ月、対照群で 14.88［12.71～16.72］
カ月であり、NIVO/IPI 投与はプラチナ製剤を含む化学療法に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比 0.79［97.72%信頼区間：0.65～0.96］、p=0.0066［層別 log-rank
検定］）。
*1：本剤 3 mg/kg を 2 週間間隔、イピリムマブ 1 mg/kg を 6 週間間隔で点滴静注した。
*2：組織型（扁平上皮癌又は非扁平上皮癌）に基づいた化学療法（扁平上皮癌：カルボプラチン又はシスプラチン及びゲムシタビン、非扁平上皮癌：カルボプラチン又はシスプラチン及びペメトレキセド）を、3 週間を 1 サイクルとして 4 サイクル実施し、非扁平上皮癌については、4 サイク
ルの化学療法実施後にペメトレキセドによる維持療法も実施可能とした。

対照群

対照群

図 5 OS の Kaplan-Meier 曲線（ONO-4538-27/CA209227 試験 Part 1a）（無作為化された集団）

8

（Part 1b）
化学療法未治療で PD-L1 発現率が 1%未満かつ EGFR 遺伝子変異陰性及び ALK 融合
遺伝子陰性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者 550 例（日本人患者 79 例を含む。本剤とプラチナ製剤を含む化学療法との併用投与（以下、「NIVO/Chemo」という。）*1

群 177 例、NIVO/IPI 群 187 例、対照群 186 例）を対象に、プラチナ製剤を含む化学療法の併用投与*2 を対照として、NIVO/Chemo 群及び NIVO/IPI 群の有効性及び安全性を検討した。本試験の副次評価項目の一つであり階層的な検定の対象である NIVO/Chemo
群と対照群の無増悪生存期間（中央値［95%信頼区間］）は、NIVO/Chemo 群で 5.55［4.63～6.90］カ月、対照群で 4.70［4.21～5.59］カ月であり、NIVO/Chemo 投与はプラチナ製剤を含む化学療法に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比 0.73［97.72%信頼
区間：0.56～0.95］、p=0.0070［層別 log-rank 検定］）。
なお、探索的な解析結果であるが、組織型別のNIVO/Chemo群と対照群のPFSのハザード比［95%信頼区間］は、扁平上皮癌で0.94［0.56～1.56］、非扁平上皮癌で0.66［0.49～0.90］であった。
*1：本剤 360 mg を 3 週間間隔及び化学療法を 3 週間間隔で点滴静注した。化学療法は、組織型（扁平上皮癌又は非扁平上皮癌）に基づいた化学療法（扁平上皮癌：カルボプラチン又はシスプラチ
ン及びゲムシタビン、非扁平上皮癌：カルボプラチン又はシスプラチン及びペメトレキセド）を、3 週間を 1 サイクルとして 4 サイクル実施し、非扁平上皮癌については、4 サイクルの化学療法
実施後にペメトレキセドによる維持療法も実施可能とした。

対照群

対照群

図 6 PFS の最終解析時の Kaplan-Meier 曲線（ONO-4538-27/CA209227 試験 Part 1b）（無作為化された集団、NIVO/Chemo 群と対照群との比較）
また、統計学的な検定対象とはされなかったものの、PD-L1 発現率が 1%未満の患者において NIVO/IPI 群と対照群の OS（中央値［95%信頼区間］）は、NIVO/IPI 群で 17.15［12.85～22.05］カ月、対照群で 12.19［9.17～14.32］カ月であり、NIVO/IPI 投与はプラチナ製剤を含む化学療法に対し延長傾向を示した（ハザード比 0.62［95%信頼区間：0.48～0.78］、探索的な解析結果）。

9

【安全性】〈扁平上皮癌〉①国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-05試験）
有害事象は 33/35 例（94.3%）に認められ、本剤との因果関係が否定できない有害事
象は 24/35 例（68.6%）に認められた。発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。
表1 発現率が5%以上の副作用（ONO-4538-05試験）
例数（%）
35 例
Grade 3-4
全 Grade24( 68.6)2( 5.7)
全副作用
血液およびリンパ系障害
2( 5.7)
0
貧血
内分泌障害
2( 5.7)
0
自己免疫性甲状腺炎
胃腸障害
2( 5.7)
0下痢
3( 8.6)
0
悪心
一般・全身障害および投与部位の状態
5( 14.3)0
倦怠感
2( 5.7)
0
末梢性浮腫
5( 14.3)
0
発熱
免疫系障害
2
( 5.7)
0
過敏症
臨床検査
2( 5.7)
0
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加2( 5.7)
0
血中クレアチンホスホキナーゼ増加
3( 8.6)
2( 5.7)
リンパ球数減少代謝および栄養障害2( 5.7)
0
低アルブミン血症
5( 14.3)0
食欲減退
筋骨格系および結合組織障害2( 5.7)
0
関節痛
神経系障害
2
( 5.7)
0
末梢性感覚ニューロパチー
呼吸器、胸郭および縦隔障害
2( 5.7)
0
肺出血
皮膚および皮下組織障害2( 5.7)0
ざ瘡様皮膚炎2( 5.7)
0
紅斑
5( 14.3)0
発疹
2( 5.7)
0
斑状丘疹状皮疹
器官別大分類
基本語（MedDRA/J ver.17.1）

Grade 5
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0

なお、間質性肺疾患 2 例（5.7%）、大腸炎・重度の下痢 2 例（5.7%）、神経障害（ギラン・バレー症候群等）3 例（8.6%）、肝機能障害 2 例（5.7%）、甲状腺機能障害 3 例（8.6%）、副腎機能障害 1 例（2.9%）、腎機能障害（尿細管間質性腎炎等）1 例（2.9%）
及び infusion reaction 2 例（5.7%）が認められた。また、重度の皮膚障害（皮膚粘膜眼症
候群、多形紅斑、類天疱瘡等）、下垂体機能障害、1 型糖尿病、膵炎、重症筋無力症、

10

脳炎・髄膜炎、ぶどう膜炎及び心筋炎は認められなかった。本副作用発現状況は関連事
象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。
②海外第Ⅲ相試験（CA209017試験）（N Engl J Med 2015; 373: 123-35）
有害事象は本剤群 127/131 例（96.9%）、ドセタキセル群 125/129 例（96.9%）に認められ、本剤との因果関係が否定できない有害事象は 76/131 例（58.0%）に認められた。発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。
表 2 発現率が 5%以上の副作用（CA209017 試験）
例数（%）
器官別大分類
本剤群
基本語
131 例
（MedDRA/J ver.17.1）
Grade 3-4
全 Grade76( 58.0)9( 6.9)
全副作用
胃腸障害
10( 7.6)
0下痢
12( 9.2)
0
悪心
一般・全身障害および投与部位の状態
13( 9.9)
0無力症
21( 16.0)1( 0.8)
疲労
代謝および栄養障害
14( 10.7)1( 0.8)
食欲減退
筋骨格系および結合組織障害
7( 5.3)
0
関節痛

Grade 5
0
0
0
0
0
0
0

なお、間質性肺疾患 6 例（4.6%）、大腸炎・重度の下痢 11 例（8.4%）、神経障害（ギラン・バレー症候群等）13 例（9.9%）、肝機能障害 4 例（3.1%）、甲状腺機能障害 5 例（3.8%）、腎機能障害（尿細管間質性腎炎等）4 例（3.1%）、重症筋無力症 1 例（0.8%）
及び infusion reaction 1 例（0.8%）が認められた。また、重度の皮膚障害（皮膚粘膜眼症
候群、多形紅斑、類天疱瘡等）、下垂体機能障害、副腎機能障害、1 型糖尿病、膵炎、脳炎・髄膜炎、ぶどう膜炎及び心筋炎は認められなかった。本副作用発現状況は関連事
象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。
〈非扁平上皮癌〉①国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-06試験）
有害事象は 75/76 例（98.7%）に認められ、本剤との因果関係が否定できない有害事
象は 64/76 例（84.2%）に認められた。発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。

11

表3 発現率が5%以上の副作用（ONO-4538-06試験）
例数（%）
76 例
Grade 3-4
全 Grade64( 84.2)16( 21.1)

器官別大分類
基本語（MedDRA/J ver.17.0）

全副作用
内分泌障害
甲状腺機能低下症
胃腸障害
便秘
下痢
悪心
口内炎
嘔吐
一般・全身障害および投与部位の状態
疲労
倦怠感
発熱
臨床検査
リンパ球数減少代謝および栄養障害
低ナトリウム血症
食欲減退
神経系障害
浮動性めまい呼吸器、胸郭および縦隔障害
間質性肺疾患
皮膚および皮下組織障害
そう痒症
発疹
斑状丘疹状皮疹

Grade 50

7

( 9.2)

0

0

5
4
8
4
4

( 6.6)( 5.3)( 10.5)( 5.3)( 5.3)

0
0
0
0
0

0
0
0
0
0

9
11
11

( 11.8)( 14.5)( 14.5)1
0
0( 1.3)

00
0

6( 7.9)

2( 2.6)

04
11( 5.3)( 14.5)2
1( 2.6)( 1.3)

0
04( 5.3)

1( 1.3)

04( 5.3)

2( 2.6)

0

6
11
4( 7.9)( 14.5)( 5.3)

1
0
0( 1.3)000

なお、間質性肺疾患4例（5.3%）、大腸炎・重度の下痢5例（6.6%）、神経障害（ギラン・バレー症候群等）10例（13.2%）、肝機能障害5例（6.6%）、甲状腺機能障害10例（13.2%）、
副腎機能障害1例（1.3%）、腎機能障害（尿細管間質性腎炎等）4例（5.3%）及びinfusion
reaction 3例（3.9%）が認められた。また、重度の皮膚障害（皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑、類天疱瘡等）、下垂体機能障害、1型糖尿病、膵炎、重症筋無力症、脳炎・髄膜炎、ぶどう膜炎及び心筋炎は認められなかった。本副作用発現状況は関連事象（臨床検査値
異常を含む）を含む集計結果を示す。
②海外第Ⅲ相試験（CA209057 試験）（N Engl J Med 2015; 373: 1627-39）
有害事象は本剤群 280/287 例（97.6%）、ドセタキセル群 265/268 例（98.9%）に認められ、本剤との因果関係が否定できない有害事象は 199/287 例（69.3%）に認められた。
発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。

12

表 4 発現率が 5%以上の副作用（CA209057 試験）
例数（%）
器官別大分類
本剤群
基本語
287 例
（MedDRA/J ver.17.1）
Grade 3-4
全 Grade199( 69.3)30( 10.5)
全副作用
内分泌障害
19
( 6.6)
0
甲状腺機能低下症
胃腸障害
22( 7.7)
2( 0.7)
下痢34( 11.8)2( 0.7)
悪心15( 5.2)
0
嘔吐
一般・全身障害および投与部位の状態
29( 10.1)
1( 0.3)
無力症
46( 16.0)3( 1.0)
疲労
代謝および栄養障害
30( 10.5)0
食欲減退
筋骨格系および結合組織障害
16( 5.6)
0
関節痛
皮膚および皮下組織障害
24( 8.4)
0
そう痒症
27( 9.4)
1( 0.3)
発疹

Grade 5
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0

なお、間質性肺疾患 10 例（3.5%）、大腸炎・重度の下痢 22 例（7.7%）、神経障害（ギラン・バレー症候群等）26 例（9.1%）、肝機能障害 15 例（5.2%）、甲状腺機能障害 27例（9.4%）、腎機能障害（尿細管間質性腎炎等）7 例（2.4%）、脳炎・髄膜炎 1 例（0.3%）
及び infusion reaction 8 例（2.8%）が認められた。また、重度の皮膚障害（皮膚粘膜眼症
候群、多形紅斑、類天疱瘡等）、下垂体機能障害、副腎機能障害、1 型糖尿病、膵炎、
重症筋無力症、ぶどう膜炎及び心筋炎は認められなかった。本副作用発現状況は関連事
象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。
〈扁平上皮癌及び非扁平上皮癌〉①国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-77/CA2099LA 試験）
有害事象は本剤併用（NIVO/IPI/Chemo）群 355/358 例（99.2%）、対照群 341/349 例（97.7%）に認められた。本剤併用（NIVO/IPI/Chemo）との因果関係が否定できない有害事象は 322/358 例（89.9%）に認められた。発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。
表 5 発現率が 5%以上の副作用（ONO-4538-77/CA2099LA 試験）
例数（%）
器官別大分類
本剤併用（NIVO/IPI/Chemo）群
基本語
358 例
（MedDRA/J ver.22.0）
Grade 3-4
Grade 5
全 Grade322( 89.9)159( 44.4)1( 0.3)
全副作用
血液およびリンパ系障害
80( 22.3)20( 5.6)
0
貧血
35
(9.8)
22
( 6.1)
0
好中球減少症
内分泌障害

13

器官別大分類
基本語（MedDRA/J ver.22.0）
甲状腺機能亢進症
甲状腺機能低下症
胃腸障害
便秘
下痢
悪心
嘔吐
一般・全身障害および投与部位の状態
無力症
疲労
発熱
臨床検査
アラニンアミノトランスフェラーゼ増加
アミラーゼ増加
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
リパーゼ増加代謝および栄養障害
食欲減退
筋骨格系および結合組織障害
関節痛
筋肉痛
呼吸器、胸郭および縦隔障害
肺臓炎
皮膚および皮下組織障害
脱毛症
そう痒症
発疹
斑状丘疹状皮疹例数（%）
本剤併用（NIVO/IPI/Chemo）群
358 例
Grade 3-4
Grade 5
全 Grade27( 7.5)
0
052( 14.5)1( 0.3)
0
32
73
94
47

( 8.9)( 20.4)( 26.3)( 13.1)

0
14
5
6

73
59
20

( 20.4)( 16.5)( 5.6)

23
18
19
18

(
(
(
(

0
1
0
0

(
(
(

3.9)
1.4)
1.7)

3
8
0

(
(

0.8)
2.2)

0
0
0

6.4)
5.0)
5.3)
5.0)

3
8
4
13

(
(
(
(

0.8)
2.2)
1.1)
3.6)

0
0
0
0

56

( 15.6)

4

(

1.1)

0

26
18

(
(

7.3)
5.0)

1
0

(

0.3)

0
0

19

( 5.3)

5

(

1.4)

0

32
66
64
18

( 8.9)( 18.4)( 17.9)( 5.0)

3
3
5
5

(
(
(
(

0.8)
0.8)
1.4)
1.4)

0
0
0
0

(

0.3)

なお、甲状腺機能障害 74 例（20.7%）、神経障害 51 例（14.2%）、横紋筋融解症/ミオパチー50 例（14.0%）、肝機能障害 48 例（13.4%）、大腸炎・小腸炎・重度の下痢 26例（7.3%）、腎機能障害 25 例（7.0%）、重度の皮膚障害 21 例（5.9%）、間質性肺疾患
19 例（5.3%）、infusion reaction 17 例（4.7%）、副腎機能障害 12 例（3.4%）、下垂体機能障害 7 例（2.0%）、心臓障害 7 例（2.0%）、肝炎 6 例（1.7%）、膵炎 4 例（1.1%）及び静脈血栓塞栓症 1 例（0.3%）が認められた。また、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、1型糖尿病、肝不全、硬化性胆管炎、脳炎・髄膜炎、重篤な血液障害、血球貪食症候群、
結核、ぶどう膜炎、腫瘍出血及び瘻孔は認められなかった。本副作用発現状況は関連事
象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。
②国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-27/CA209227 試験）（本剤とイピリムマブとの併用投与）
有害事象は本剤併用（NIVO/IPI）群 568/576 例（98.6%）、対照群 554/570 例（97.2%）に認められた。本剤併用（NIVO/IPI）との因果関係が否定できない有害事象は 442/576
例（76.7%）に認められた。発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。

14

表 6 発現率が 5%以上の副作用（ONO-4538-27/CA209227 試験 Part 1a 及び 1b）
例数（%）
器官別大分類
本剤併用（NIVO/IPI）群
基本語
576 例
（MedDRA/J ver.22.0）
Grade 3-4
Grade 5
全 Grade442( 76.7)189( 32.8)1( 0.2)
全副作用
内分泌障害
48
( 8.3)
00
甲状腺機能亢進症
72( 12.5)2( 0.3)
0
甲状腺機能低下症
胃腸障害
98( 17.0)10( 1.7)
0下痢
57( 9.9)
3( 0.5)
0
悪心
一般・全身障害および投与部位の状態
59( 10.2)8( 1.4)
0無力症
83( 14.4)10( 1.7)
0
疲労43( 7.5)
2( 0.3)
0発熱
臨床検査
52( 9.0)
19( 3.3)
0
アラニンアミノトランスフェラーゼ増加
36( 6.3)
17( 3.0)
0アミラーゼ増加56( 9.7)
18( 3.1)
0
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
43( 7.5)
23( 4.0)
0
リパーゼ増加代謝および栄養障害76( 13.2)4( 0.7)0
食欲減退
筋骨格系および結合組織障害
29( 5.0)
4( 0.7)
0
関節痛
呼吸器、胸郭および縦隔障害
41( 7.1)
16( 2.8)
0
肺臓炎
皮膚および皮下組織障害
31( 5.4)
1( 0.2)
0
皮膚乾燥
82( 14.2)3( 0.5)
0
そう痒症
98( 17.0)9( 1.6)
0発疹
39( 6.8)
9( 1.6)
0
斑状丘疹状皮疹

なお、甲状腺機能障害 115 例（20.0%）、肝機能障害 91 例（15.8%）、神経障害 51 例
（8.9%）、間質性肺疾患 50 例（8.7%）、横紋筋融解症/ミオパチー38 例（6.6%）、重度の皮膚障害 27 例（4.7%）、大腸炎・小腸炎・重度の下痢 25 例（4.3%）、腎機能障害 25例（4.3%）、infusion reaction 23 例（4.0%）、下垂体機能障害 19 例（3.3%）、副腎機能障害 19 例（3.3%）、肝炎 13 例（2.3%）、心臓障害 9 例（1.6%）、膵炎 6 例（1.0%）、
1 型糖尿病 4 例（0.7%）、ぶどう膜炎 2 例（0.3%）、心筋炎 1 例（0.2%）、筋炎 1 例（0.2%）、脳炎・髄膜炎 1 例（0.2%）及び静脈血栓塞栓症 1 例（0.2%）が認められた。
また、重症筋無力症、肝不全、硬化性胆管炎、重篤な血液障害、血球貪食症候群、結核、腫瘍出血及び瘻孔は認められなかった。本副作用発現状況は関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。
（本剤とプラチナ製剤を含む化学療法との併用投与（PD-L1 発現率 1%未満の患者集団））
有害事象は本剤併用（NIVO/Chemo）群 172/172 例（100%）、対照群 174/183 例（95.1%）に認められた。
本剤併用（NIVO/Chemo）との因果関係が否定できない有害事象は 159/172
例（92.4%）に認められた。発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。

15

表 8 発現率が 5%以上の副作用（ONO-4538-27/CA209227 試験 Part 1b）
器官別大分類
基本語（MedDRA/J ver.22.0）
全副作用
血液およびリンパ系障害
貧血
好中球減少症
血小板減少症
胃腸障害
便秘
下痢
悪心
口内炎
嘔吐
一般・全身障害および投与部位の状態
無力症
疲労
倦怠感
粘膜の炎症
末梢性浮腫
発熱
臨床検査
アラニンアミノトランスフェラーゼ増加
アミラーゼ増加
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
血中クレアチニン増加
好中球数減少血小板数減少白血球数減少代謝および栄養障害
食欲減退
皮膚および皮下組織障害
そう痒症
発疹

例数（%）
本剤併用（NIVO/Chemo）群
172 例
Grade 3-4
Grade 5
全 Grade159( 92.4)96( 55.8)070
41
17( 40.7)( 23.8)( 9.9)

30
23
7( 17.4)( 13.4)( 4.1)

0
0
0

38
17
67
14
26

( 22.1)( 9.9)( 39.0)( 8.1)( 15.1)

0
2
4
1
4

(
(
(
(

1.2)
2.3)
0.6)
2.3)

0
0
0
0
0

18
43
9
10
9
12

( 10.5)( 25.0)( 5.2)( 5.8)( 5.2)( 7.0)

1
8
0
0
0
1

(
(

0.6)
4.7)

(

0.6)

0
0
0
0
0
0

16
11
10
12
27
21
15

( 9.3)( 6.4)( 5.8)( 7.0)( 15.7)( 12.2)( 8.7)

5
4
1
1
17
11
9

(
(
(
(
(
(
(

2.9)
2.3)
0.6)
0.6)
9.9)
6.4)
5.2)

0
0
0
0
0
0
0

39

( 22.7)

4

(

2.3)

0

15
26

( 8.7)( 15.1)

0
1

(

0.6)

0
0

なお、神経障害 26 例（15.1%）、横紋筋融解症/ミオパチー22 例（12.8%）、肝機能障害 21 例（12.2%）、甲状腺機能障害 16 例（9.3%）、腎機能障害 14 例（8.1%）、間質性肺疾患 8 例（4.7%）、大腸炎・小腸炎・重度の下痢 5 例（2.9%）、心臓障害 5 例（2.9%）、infusion reaction 4 例（2.3%）、重度の皮膚障害 2 例（1.2%）、心筋炎 1 例（0.6%）、筋炎 1 例（0.6%）、1 型糖尿病 1 例（0.6%）、肝炎 1 例（0.6%）、副腎機能障害 1 例（0.6%）及び静脈血栓塞栓症 1 例（0.6%）が認められた。また、重症筋無力症、肝不全、硬化性胆管炎、下垂体機能障害、脳炎・髄膜炎、重篤な血液障害、血球貪食症候群、結核、膵炎、ぶどう膜炎、腫瘍出血及び瘻孔は認められなかった。本
副作用発現状況は関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。

16

【用法・用量】
本剤の母集団薬物動態モデルを利用したシミュレーションにより、本剤 3 mg/kg（体重）又は 240 mg を 2 週間間隔で投与した際の本剤の血清中濃度が検討された。その結果、本剤 240 mg を投与した際の曝露量は、本剤 3 mg/kg を投与した際の曝露量と比較して高値を示すと予測されたものの、日本人患者において忍容性が確認されている用法・用量（10 mg/kg を 2 週間間隔で投与）で本剤を投与した際の曝露量と比較して低値を示すと予測された（下表）。加えて、複数の癌腫におけるデータに基づき、本剤 3 mg/kg（体重）又は 240 mg を 2 週間間隔で投与した際の本剤の曝露量と有効性又は安全性との関連を検討する曝露反応モデルが構築され、当該関連について検討が行われた結果、
上記の用法・用量の間で有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。また、非小細胞肺癌患者におけるデータに基づき構築した曝露反応モデルを利用して、本剤 3mg/kg（2 週間間隔で投与）、240 mg（2 週間間隔で投与）又は 360 mg（3 週間間隔で投与）とイピリムマブ 1 mg/kg（6 週間間隔で投与）を併用した際の安全性を検討した結果、上記の用法・用量の間で安全性に明確な差異はないと予測された。
表 9 本剤の薬物動態パラメータ
Cmax
Cmind14
Cavgd14
Cmax,ssCmin,ssCavg,ss
用法・用量（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）
51.6
16.6
24.3
113
62.1
77.6
3 mg/kg Q2W（35.2, 70.8） （10.7, 24.5） （17.1, 33.9） （75.0, 171） （27.1, 107） （42.1, 127）
72.7
23.5
34.1
159
87.8
109
240 mg Q2W（51.1, 103） （15.2, 34.6） （25.1, 47.8） （102, 254） （41.5, 158） （62.1, 187）
191
61.3
90.8
398
217
278
10 mg/kg Q2W（147, 219） （51.2, 79.2） （79.0, 114） （331, 532） （184, 313） （237, 386）
中央値（5%点, 95%点）、Q2W：2週間間隔、Cmax：初回投与後の最高血清中濃度、Cmind14：初回投与後14日目における最低血清中濃度、Cavgd14：初回投与後14日目までの平均血清中濃度、Cmax,ss：定常状態における最高血清中濃度、Cmin,ss：定常状態における最低血清中濃度、Cavg,ss：定常状態における平均血清中濃度

また、本剤の母集団薬物動態モデルを利用したシミュレーションにより、本剤 480 mg
を 4 週間間隔で投与又は既承認の用法・用量等で投与した際の本剤の血清中濃度が検討された。その結果、本剤 480 mg を 4 週間間隔で投与した際の定常状態における平均血清中濃度（以下、「Cavg,ss」という。）は、本剤 240 mg を 2 週間間隔で投与した際の Cavg,ssと類似すると予測された（下表）。また、本剤 480 mg を 4 週間間隔で投与した際の定常状態における最高血清中濃度（以下、「Cmax,ss」という。）は、本剤 240 mg を 2 週間間隔で投与した際の Cmax,ss と比較して高値を示すと予測されたものの、日本人患者において忍容性が確認されている用法・用量（10 mg/kg を 2 週間間隔で投与）で本剤を投与した際の Cmax,ss と比較して低値を示すと予測された（下表）。加えて、複数の癌腫におけるデータに基づき、本剤 3 mg/kg（体重）または 240 mg を 2 週間間隔、若しくは本剤
480 mg を 4 週間間隔で投与した際の本剤の曝露量と有効性又は安全性との関連を検討する曝露反応モデルが構築され、当該関連について検討が行われた結果、上記の用法・用量の間で有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。

17

表 10 本剤の薬物動態パラメータ
Cmax
Cmind28
Cavgd28
Cmax,ssCmin,ssCavg,ss
用法・用量（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）
51.6
27.2
31.0
113
62.1
77.6
3 mg/kg Q2W（35.2, 70.8） （16.5, 40.3） （21.2, 43.9） （75.0, 171） （27.1, 107） （42.1, 127）
72.7
38.3
43.7
159
87.8
109
240 mg Q2W（51.1, 103） （23.3, 59.0） （30.8, 60.9） （102, 254） （41.5, 158） （62.1, 187）
145
29.7
53.0
216
71.3
109
480 mg Q4W（102, 207） （15.5, 47.4） （37.0, 74.8） （145, 336） （27.5, 137） （62.1, 187）
193
99.6
116
396
214
275
10 mg/kg Q2W（146, 222） （86.5, 132） （101, 148） （329, 525） （184, 303） （236, 377）
中央値（5%点, 95%点）、Q2W：2 週間間隔、Q4W：4 週間間隔、Cmax：初回投与後の最高血清中濃度、
Cmind28：初回投与後 28 日目における最低血清中濃度、Cavgd28：初回投与後 28 日目までの平均血清中濃度、Cmax,ss：定常状態における最高血清中濃度、Cmin,ss：定常状態における最低血清中濃度、Cavg,ss：定常状態における平均血清中濃度184．施設について
本剤の投与が適切な患者を診断・特定し、本剤の投与により重篤な副作用を発現した際に対応することが必要なため、以下の①～③のすべてを満たす施設において使用するべきである。
① 施設について①-1 下記の（1）～（5）のいずれかに該当する施設であること。
(1) 厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等（都道府県がん診療連携拠点病院、
地域がん診療連携拠点病院、地域がん診療病院など）(2) 特定機能病院(3) 都道府県知事が指定するがん診療連携病院（がん診療連携指定病院、がん診療連携
協力病院、がん診療連携推進病院など）(4) 外来化学療法室を設置し、外来化学療法加算 1 又は外来化学療法加算 2 の施設基準に係る届出を行っている施設(5) 抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設①-2 肺癌の化学療法及び副作用発現時の対応に十分な知識と経験を持つ医師（下表のいずれかに該当する医師）が、当該診療科の本剤に関する治療の責任者として配置されていること。
表

医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に 5 年以上のがん治療の臨床研修を行っていること。うち、2 年以上は、がん薬物療法を主とした臨床腫瘍学の研修を行っていること。



医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に 4 年以上の臨床経験を有していること。うち、3 年以上は、肺癌のがん薬物療法を含む呼吸器病学の臨床研修を行っていること。

② 院内の医薬品情報管理の体制について
医薬品情報管理に従事する専任者が配置され、製薬企業からの情報窓口、有効性・安全性等薬学的情報の管理及び医師等に対する情報提供、有害事象が発生した場合の報告業務、等が速やかに行われる体制が整っていること。

19

③ 副作用への対応について③-1 施設体制に関する要件
間質性肺疾患等の重篤な副作用が発生した際に、24 時間診療体制の下、当該施設又は連携施設において、発現した副作用に応じて入院管理及び CT 等の副作用の鑑別に必要な検査の結果が当日中に得られ、直ちに対応可能な体制が整っていること。
③-2 医療従事者による有害事象対応に関する要件
がん診療に携わる専門的な知識及び技能を有する医療従事者が副作用モニタリング
を含めた苦痛のスクリーニングを行い主治医と情報を共有できるチーム医療体制が整備されていること。なお、整備体制について、がん患者とその家族に十分に周知されていること。
③-3 副作用の診断や対応に関して

副作用（間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、小腸炎、重度の下痢、1 型糖尿病、劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎、甲状腺機能障害、下垂体機能障害、神経障害、腎障害、副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、infusion reaction、重篤な血液障害、血球貪食症候群、結核、
膵炎、過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、
腫瘍出血、瘻孔等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し（副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。

20

5．投与対象となる患者【有効性に関する事項】① 本剤の単独投与は下記の患者において有効性が検証されている。


プラチナ製剤を含む化学療法歴を有する切除不能なⅢB 期/Ⅳ期又は再発の扁平上皮癌患者



プラチナ製剤を含む化学療法歴を有する切除不能なⅢB 期/Ⅳ期又は再発の非扁平上皮癌患者

なお、非扁平上皮癌でEGFR遺伝子変異又はALK融合遺伝子陽性患者においては、
原則としてEGFRチロキシンキナーゼ阻害剤又はALKチロキシンキナーゼ阻害剤の治療歴を有する患者。
② 本剤の他の抗悪性腫瘍剤との併用投与は下記の患者において有効性が示されている。


イピリムマブ及びプラチナ製剤を含む化学療法（扁平上皮癌：カルボプラチン
及びパクリタキセル、非扁平上皮癌：カルボプラチン又はシスプラチン及びペメトレキセド）との併用投与：化学療法歴のない、EGFR 遺伝子変異陰性及びALK 融合遺伝子陰性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者



イピリムマブとの併用投与：化学療法歴のない、EGFR 遺伝子変異陰性及び ALK
融合遺伝子陰性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者



プラチナ製剤を含む化学療法（扁平上皮癌：カルボプラチン又はシスプラチン
及びゲムシタビン、非扁平上皮癌：カルボプラチン又はシスプラチン及びペメ
トレキセド）との併用投与：化学療法歴のない、PD-L1 発現率*が 1%未満かつEGFR 遺伝子変異陰性及び ALK 融合遺伝子陰性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者＊本剤の診断薬として、販売名：PD-L1 IHC 28-8 pharmDx「ダコ」が承認されている。

③ 下記に該当する非小細胞肺癌患者に対する本剤の投与及び使用方法については、本剤の有効性が確立されておらず、本剤の投与対象とならない。
術後補助療法に対する本剤の単独投与及び他の抗悪性腫瘍剤との併用投与

化学療法歴のない患者に対する本剤の単独投与

②で本剤の有効性が示されていない他の抗悪性腫瘍剤との併用投与④ 化学療法歴のない切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者において、イピリムマ
ブとの併用投与に対する忍容性に問題がないと考えられる患者においては、本剤とイピリムマブとの併用投与を考慮すべきである。また、イピリムマブ及びプラチナ製剤を含む化学療法（扁平上皮癌：カルボプラチン及びパクリタキセル、非扁平上皮癌：カルボプラチン又はシスプラチン及びペメトレキセド）との併用投与に対する忍容性に問題がないと考えられる患者においては、本剤とイピリムマブ及びプラチナ製剤を含む化学療法との併用投与、PD-L1 発現率が 1%未満かつイピリムマブ

21に対する忍容性に問題があると考えられる患者においては、本剤とプラチナ製剤を含む化学療法（扁平上皮癌：カルボプラチン又はシスプラチン及びゲムシタビン、
非扁平上皮癌：カルボプラチン又はシスプラチン及びペメトレキセド）との併用投与を考慮することができる。なお、本剤の投与にあたっては、肺癌診療ガイドライン（日本肺癌学会編）等を参照すること（注1）⑤ 肺癌診療ガイドライン（日本肺癌学会編）において、ECOG Performance Status 0～1（注2）

で 75 歳以上の扁平上皮癌、又は ECOG Performance Status 2（注 2）の患者では、第3 世代抗癌剤（ドセタキセル等）の単剤投与が推奨されており、プラチナ製剤の使用推奨度は低いため使用されないケースがある。この場合、化学療法歴を有する切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者において、プラチナ製剤の前治療がなくとも第 3 世代抗癌剤単剤での治療歴を有する患者においては、本剤の単独投与を考慮できる。
⑥ プラチナ製剤を含む化学療法歴を有する切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者に対する本剤の単独投与は海外第Ⅲ相試験（CA209017試験及びCA209057試験）において、扁平上皮癌及び非扁平上皮癌のいずれの患者においてもドセタキセル群に対して優越性が検証されている。ただし、非扁平上皮癌の患者では、PD-L1発現率により有効性の傾向が異なることが示唆される結果が得られていることから、非扁平上皮癌の患者においてはPD-L1発現率も確認した上で本剤の投与可否の判断をすることが望ましい。


PD-L1 発現率が 1%未満であることが確認された非扁平上皮癌患者においては、
原則、ドセタキセル等の本剤以外の抗悪性腫瘍剤の投与を優先する。（注3）

ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）のコンパニオン診断薬（販売名：PD-L1 IHC
22C3 pharmDx 「ダコ」）により PD-L1 発現率を確認した非扁平上皮癌の患者（注1）

例えば、肺癌診療ガイドライン（日本肺癌学会編）において、ドライバー遺伝子変異/転座陰性かつ①ECOG Performance Status 0～1（注 2）で 75 歳以上の扁平上皮癌、又は②ECOG Performance Status 2（注 2）の患者では、第 3 世代抗癌剤（ドセタキセル等）の単剤投与が推奨されており、このような患者では、標準化学療法に対する忍容性に問題があると考えられる。
（注2）

Score
0
1
2
3
4

ECOG の Performance Status（PS）
定義
全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限なく行える。
肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。
例：軽い家事、事務作業
歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない。日中の 50%以上はベッド外で過ごす。
限られた自分の身の回りのことしかできない。日中の 50%以上をベッドか椅子で過ごす。
全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす。

（注3）

ただし、他の抗悪性腫瘍剤の投与について、禁忌、慎重投与に該当することの他、臨床上問題となる副作用の発現のおそれがある等、医学薬学上不適当と判断された患者（別紙参照）についてはその限り
ではない。

22

であって、本剤の診断薬（販売名：PD-L1 IHC 28-8 pharmDx「ダコ」）による再検査が困難な場合には、以下の文献等を参考に本剤の投与の可否を検討できる。
文献等）
・ Marianne J. Ratcliffe et al. Clin Cancer Res. 2017; 23: 3585-91
・ Ming S. Tsao et al. : J Thorac. Oncol. 2018; 13: 1302-11【安全性に関する事項】① 下記に該当する患者については本剤の投与が禁忌とされていることから、投与を行わないこと。


本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者② 治療前の評価において下記に該当する患者については、本剤の投与は推奨されないが、他の治療選択肢がない場合に限り、慎重に本剤を使用することを考慮できる。


間質性肺疾患の合併又は既往のある患者



胸部画像検査で間質影を認める患者及び活動性の放射線肺臓炎や感染性肺炎
等の肺に炎症性変化がみられる患者



自己免疫疾患の合併、又は慢性的な若しくは再発性の自己免疫疾患の既往歴のある患者



臓器移植歴（造血幹細胞移植歴を含む）のある患者



結核の感染又は既往を有する患者



ECOG Performance Status 3-4（注 1）の患者

23

6．投与に際して留意すべき事項① 添付文書等に加え、製造販売業者が提供する資料等に基づき本剤の特性及び適正使用のために必要な情報を十分に理解してから使用すること。
② 治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
③ プラチナ製剤を含む化学療法歴を有する非扁平上皮癌においては、PD-L1 発現率も確認した上で本剤の単独投与の可否を判断することが望ましいが、PD-L1 発現率が確認できない場合には、本剤の使用の適否を適切に判断した上で投与すること。
④ 主な副作用のマネジメントについて


間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、臨床症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部 X 線検査の実施等、観察を十分に行うこと。また、必要に応じて胸部 CT、血清マーカー等の検査を実施すること。



本剤の投与は重度の infusion reaction に備えて緊急時に十分な対応のできる準備を行った上で開始すること。また、2 回目以降の本剤投与時に infusion reactionがあらわれることもあるので、本剤投与中及び本剤投与終了後はバイタルサイ
ンを測定する等、患者の状態を十分に観察すること。なお、infusion reaction を発現した場合には、全ての徴候及び症状が完全に回復するまで患者を十分観察
すること。



甲状腺機能障害、下垂体機能障害及び副腎障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に内分泌機能検査（TSH、遊離 T3、遊離 T4、ACTH、血中コルチゾール等の測定）を実施すること。



本剤の投与により、過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患や病態があらわれることがある。異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、本剤の休薬又は中止、及び副腎皮質ホルモン剤の投与等を考慮すること。なお、副腎皮質ホルモンの投与により副作用の改善が認められない場合には、副腎皮質ホルモン以外の免疫抑制剤の追加も考慮する。

投与終了後、数週間から数カ月経過してから副作用が発現することがあるため、本剤の投与終了後にも副作用の発現に十分に注意する。



1 型糖尿病（劇症 1 型糖尿病を含む）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。1 型糖尿病が疑われた場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。



劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎があらわれることがある
ので、定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。

24

⑤ 本剤の臨床試験において、以下のタイミングで有効性の評価を行っていたことを参考に、本剤投与中は定期的に画像検査で効果の確認を行うこと。
ONO-4538-05 試験及び ONO-4538-06 試験：6 週間ごと

CA209017 試験及び CA209057 試験：投与開始から 9 週目、その後、投与開始から

1 年間は 6 週間ごと、それ以降は 12 週間ごと


ONO-4538-77/CA2099LA 試験及び ONO-4538-27/CA209227 試験：投与開始から
1 年間は 6 週間ごと、それ以降は 12 週間ごと

25

（注 3）別紙
禁忌、慎重投与、臨床上問題となる副作用の参考事例＜ドセタキセルが禁忌となる患者＞
重篤な骨髄抑制のある患者
感染症を合併している患者
発熱を有し感染症の疑われる患者
使用薬剤に過敏症の既往歴のある患者
妊婦又は妊娠している可能性のある患者＜ドセタキセルが慎重投与となる患者＞
骨髄抑制のある患者
間質性肺炎又は肺線維症のある患者
肝障害のある患者
腎障害のある患者
浮腫のある患者妊娠する可能性のある患者＜ドセタキセルの重大な副作用＞
骨髄抑制
ショック症状・アナフィラキシー
黄疸、肝不全、肝機能障害
急性腎不全
間質性肺炎、肺線維症
心不全
播種性血管内凝固症候群（DIC）
腸管穿孔、胃腸出血、虚血性大腸炎、大腸炎
イレウス
急性呼吸促迫症候群
急性膵炎
皮膚粘膜眼症候群（Stevens‐Johnson 症候群）
、中毒性表皮壊死症（Lyell 症候群）
、多形紅斑
心タンポナーデ、肺水腫、浮腫・体液貯留
心筋梗塞、静脈血栓塞栓症
感染症
抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）
重篤な口内炎等の粘膜炎、血管炎、末梢神経障害、四肢の脱力感等の末梢性運動障害、Radiation
Recall 現象

26

参考２

最適使用推進ガイドライン
ニボルマブ（遺伝子組換え）（販売名：オプジーボ点滴静注 20 mg、オプジーボ点滴静注 100 mg、オプジー
ボ点滴静注 120 mg、オプジーボ点滴静注 240 mg）～悪性黒色腫～平成２９年２月（令和２年１１月改訂）
厚生労働省

目次
1.
2.
3.
4.
5.
6.

はじめに
本剤の特徴、作用機序
臨床成績
施設について投与対象となる患者投与に際して留意すべき事項

P2
P3
P4
P20
P22
P24

1

1．はじめに医薬品の有効性・安全性の確保のためには、添付文書等に基づいた適正な使用が求められる。さらに、近年の科学技術の進歩により、抗体医薬品などの革新的な新規作用機序医薬品が承認される中で、これらの医薬品を真に必要な患者に提供することが喫緊の課題となっており、
経済財政運営と改革の基本方針 2016（平成 28 年 6 月 2 日閣議決定）においても、革新的医薬品等の使用の最適化推進を図ることとされている。
新規作用機序医薬品は、薬理作用や安全性プロファイルが既存の医薬品と明らかに異なることがある。このため、有効性及び安全性に関する情報が十分蓄積するまでの間、
当該医薬品の恩恵を強く受けることが期待される患者に対して使用するとともに、副作用が発現した際に必要な対応をとることが可能な一定の要件を満たす医療機関で使用することが重要である。
したがって、本ガイドラインでは、開発段階やこれまでに得られている医学薬学的・科学的見地に基づき、以下の医薬品の最適な使用を推進する観点から必要な要件、考え方及び留意事項を示す。
なお、本ガイドラインは、独立行政法人医薬品医療機器総合機構、公益社団法人日本
臨床腫瘍学会、一般社団法人日本臨床内科医会及び公益社団法人日本皮膚科学会の協力のもと作成した。
対象となる医薬品：オプジーボ点滴静注 20 mg、オプジーボ点滴静注 100 mg、オプジ
ーボ点滴静注 120 mg、オプジーボ点滴静注 240 mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え））対象となる効能又は効果：悪性黒色腫
対象となる用法及び用量：通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 240 mg
を 2 週間間隔又は 1 回 480 mg を 4 週間間隔で点滴静注する。ただし、悪性黒色腫における術後補助療法の場合は、投与期間は 12
カ月間までとする。
根治切除不能な悪性黒色腫に対してイピリムマブ（遺伝子組換え）と併用する場合は、通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 80 mg を 3 週間間隔で 4 回点滴静注する。その後、ニボルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 240 mg を 2 週間間隔又は 1 回 480 mg を 4 週間間隔で点滴静注する。
製 造 販 売 業 者：小野薬品工業株式会社（参考）
悪性黒色腫に関するヤーボイ点滴静注液 50 mg（一般名：イピリムマブ（遺伝子組換え））の効能又は効果、用法及び用量
効 能 又 は 効 果：根治切除不能な悪性黒色腫
用 法 及 び 用 量：通常、成人にはイピリムマブ（遺伝子組換え）として 1 回 3 mg/kg（体重）を 3 週間間隔で 4 回点滴静注する。なお、他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合は、ニボルマブ（遺伝子組換え）と併用すること。

22．本剤の特徴、作用機序
オプジーボ点滴静注 20 mg、同点滴静注 100 mg、同点滴静注 120 mg 及び同点滴静注240 mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え）、以下、「本剤」という。
）は、小野薬品工業株式会社とメダレックス社（現ブリストル・マイヤーズ スクイブ（BMS）社）が開発したヒト PD-1（Programmed cell death-1）に対するヒト型 IgG4 モノクローナル抗体である。
PD-1 は、活性化したリンパ球（T 細胞、B 細胞及びナチュラルキラーT 細胞）及び骨髄系細胞に発現する CD28 ファミリー（T 細胞の活性化を補助的に正と負に制御する分子群）に属する受容体である。PD-1 は抗原提示細胞に発現する PD-1 リガンド（PD-L1
及び PD-L2）と結合し、リンパ球に抑制性シグナルを伝達してリンパ球の活性化状態を負に調節している。PD-1 リガンドは抗原提示細胞以外にヒトの様々な腫瘍組織に発現しており、悪性黒色腫患者から切除した腫瘍組織における PD-L1 の発現と術後の生存期間との間に負の相関関係があることが報告されている（Cancer 2010; 116: 1757-66）。
また、悪性黒色腫患者では組織浸潤 T 細胞が産生するインターフェロンガンマ（IFN-γ）
によって PD-L1 の発現が誘導され、転移した腫瘍組織における PD-L1 の発現と術後の生存期間との間に正の相関関係があるとの報告もある（Sci Transl Med 2012; 28: 127-37）。
さらに、PD-L1 を強制発現させたがん細胞は、抗原特異的 CD8 陽性 T 細胞の細胞傷害
活性を減弱させるが、抗 PD-L1 抗体で PD-1 と PD-L1 との結合を阻害するとその細胞傷害活性が回復することが示されている、等のことから PD-1/PD-1 リガンド経路は、がん細胞が抗原特異的な T 細胞からの攻撃等を回避する機序の一つとして考えられている。
本剤は、薬理試験の結果から PD-1 の細胞外領域（PD-1 リガンド結合領域）に結合し、PD-1 と PD-1 リガンドとの結合を阻害することにより、がん抗原特異的な T 細胞の活性化及びがん細胞に対する細胞傷害活性を増強することで持続的な抗腫瘍効果を示す
ことが確認されている。
本剤の作用機序に基づく過度の免疫反応による副作用等があらわれ、重篤又は死亡に至る可能性がある。本剤の投与中及び投与後には、患者の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行う必要がある。

33．臨床成績
悪性黒色腫の承認時に評価を行った主な臨床試験の成績を示す。
【有効性】①国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-02 試験）
ダカルバジン（以下、「DTIC」という。
）による化学療法歴を有する根治切除不能なⅢ
期/Ⅳ期又は再発の悪性黒色腫患者（ECOG Performance Status 0 及び 1）35 例を対象に、本剤 2 mg/kg を 3 週間間隔で点滴静注した。主要評価項目である奏効率（RECIST ガイ
ドライン 1.1 版に基づく中央判定による CR 又は PR）は 22.9%（90%信頼区間：13.4～
36.2%）であった。なお、事前に設定した閾値は 12.5%であった。
②国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-08 試験）
化学療法未治療の根治切除不能なⅢ期/Ⅳ期又は再発の悪性黒色腫患者（ECOG
Performance Status 0 及び 1）24 例を対象に、本剤 3 mg/kg を 2 週間間隔で点滴静注した。
主要評価項目である奏効率（RECIST ガイドライン 1.1 版に基づく中央判定による CR
又は PR）は 29.2%（90%信頼区間：16.7～45.9%）であった。なお、事前に設定した閾
値は 6.0%であった。
③海外第Ⅲ相試験（CA209066 試験）1）
v-raf マウス肉腫ウィルス癌遺伝子産物ホモログ B1（以下、「BRAF」という。
） V600
変異のない化学療法未治療の根治切除不能なⅢ期/Ⅳ期又は再発の悪性黒色腫患者（ECOG Performance Status 0 及び 1）418 例（本剤群 210 例、DTIC 群 208 例）を対象に、DTIC を対照として本剤 3 mg/kg を 2 週間間隔で点滴静注したときの有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である全生存期間（以下、「OS」という。
）（中央値［95%信頼区間］）の中間解析結果は、本剤群は NE*［NE～NE］カ月、DTIC 群で 10.84［9.33～
12.09］カ月であり、本剤は DTIC に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比
0.42［99.79%信頼区間：0.25～0.73］、p<0.0001［層別 log-rank 検定］、2014 年 6 月 24 日
データカットオフ）。
*：推定不能（以下、同様）

4

図 1 OS の Kaplan-Meier 曲線（CA209066 試験）④海外第Ⅲ相試験（CA209037 試験）2）
イピリムマブ（遺伝子組換え）（以下、「イピリムマブ」という。）又は BRAF 阻害剤を含む化学療法歴を有する根治切除不能なⅢ期/Ⅳ期又は再発の悪性黒色腫患者（ECOG Performance Status 0 及び 1）405 例（本剤群 272 例、化学療法（DTIC 又はカル
ボプラチンとパクリタキセルとの併用）群 133 例）を対象に、化学療法を対照として本剤 3 mg/kg を 2 週間間隔で点滴静注したときの有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である奏効率（RECIST ガイドライン 1.1 版に基づく中央判定による CR 又は PR）
について本剤が投与された最初の 120 例を解析対象集団として中間解析を行った結果、本剤群で 31.7%（95%信頼区間：23.5～40.8%、2014 年 3 月 10 日データカットオフ）であった。なお、事前に奏効率の閾値は設定していなかった。もう一つの主要評価項目である OS（中央値［95%信頼区間］）について 182 例のイベント（死亡）数にて中間解析を行った結果、本剤群で 15.47［12.39～NE］カ月、化学療法群で 13.67［11.50～NE］カ月であり、本剤は化学療法に対し統計学的に有意な延長を示さなかった（ハザード比
0.93［95%信頼区間：0.68～1.26］、p=0.6299［層別 log-rank 検定］、2014 年 11 月 12 日データカットオフ）。

5

⑤国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-17 試験）
化学療法未治療の根治切除不能なⅢ期/Ⅳ期又は再発の悪性黒色腫患者（ECOG
Performance Status 0 及び 1）30 例を対象に、本剤とイピリムマブを併用（以下、「本剤＋イピリムマブ」という。
）*投与した。主要評価項目である奏効率（RECIST ガイドラ
イン 1.1 版に基づく中央判定による CR 又は PR）は 33.3%（95%信頼区間：17.3～52.8%）であった。なお、事前に設定した閾値は 23.8%であった。
*：本剤 1 mg/kg（体重）とイピリムマブ 3 mg/kg（体重）を同日に 3 週間間隔で 4 回点滴静注した後、本剤 3 mg/kg（体重）を 2 週間間隔で点滴静注した。併用投与時においては、本剤を最初に投与し、イピリムマブは本剤の投与終了から 30 分以上の間隔をおいて投与を開始した。

⑥海外第Ⅲ相試験（CA209067 試験）
化学療法未治療の根治切除不能なⅢ期/Ⅳ期の悪性黒色腫患者（ECOG Performance
Status 0 及び 1）945 例（本剤＋イピリムマブ*群 314 例、本剤群 316 例、イピリムマブ
群 315 例）を対象に、イピリムマブ投与を対照として本剤＋イピリムマブ投与及び本剤投与の有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である OS（中央値［95%信頼区間］）の最終解析結果は、本剤＋イピリムマブ群で NE［NE～NE］カ月、本剤群で NE［29.08～NE］カ月、イピリムマブ群で 19.98［17.08～24.61］カ月であり、本剤＋イピリムマブ
投与及び本剤投与はイピリムマブ投与に対し統計学的に有意な延長を示した（本剤＋イピリムマブ投与：ハザード比 0.55［98%信頼区間：0.42～0.72］、p<0.0001［層別 log-rank
検定］、本剤投与：ハザード比 0.63［98%信頼区間：0.48～0.81］、p<0.0001［層別 log-rank
検定］、2016 年 8 月 1 日データカットオフ）。
*：本剤 1 mg/kg（体重）とイピリムマブ 3 mg/kg（体重）を同日に 3 週間間隔で 4 回点滴静注した後、本剤 3 mg/kg（体重）を 2 週間間隔で点滴静注した。併用投与時においては、本剤を最初に投与
し、イピリムマブは本剤の投与終了から 30 分以上の間隔をおいて投与を開始した。

図 2 OS の Kaplan-Meier 曲線（CA209067 試験）

6なお、根治切除不能な悪性黒色腫患者を対象に本剤＋イピリムマブ投与について検討
した海外第Ⅰ相試験（CA209004 試験）のコホート 8 における奏効率（modified WHO 基準に基づく CR 又は PR）は、化学療法未治療患者で 46.4%（13/28 例、95%信頼区間：
27.5～66.1%）、化学療法既治療患者で 38.5%（5/13 例、95%信頼区間：13.9～68.4%）であった。
（PD-L1 発現状況別の有効性及び安全性）
海外第Ⅲ相試験（CA209067試験）に組み入れられた患者のデータに基づき、腫瘍組織においてPD-L1を発現した腫瘍細胞が占める割合（以下、「PD-L1発現率」という。）別に探索的に解析を行った有効性及び安全性の結果は以下のとおりであった。
有効性に関して、PD-L1発現率が1%未満（PD-L1＜1%）の患者集団と比較して1%以上（PD-L1≧1%）の患者集団でイピリムマブの上乗せ効果が低い傾向が示唆された（下図）。
なお、本剤＋イピリムマブ群の安全性プロファイルはPD-L1＜1%の患者集団とPD-L1≧
1%の患者集団で同様であった。

図3

CA209067 試験の PD-L1 発現率別での OS の Kaplan-Meier 曲線（左図：PD-L1＜1%の患者集団、右図：PD-L1≧1%の患者集団）

7

⑦国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-21/CA209238試験）
完全切除後のⅢb/c 期/Ⅳ期*の悪性黒色腫患者 906 例（日本人患者 28 例を含む。本剤群
453 例、イピリムマブ（遺伝子組換え）群 453 例）を対象に、イピリムマブを対照として
本剤 3 mg/kg を 2 週間間隔で点滴静注したときの有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である無再発生存期間（中央値［95%信頼区間］）の中間解析結果は、本剤群で NE［NE～NE］カ月、イピリムマブ群で NE［16.56～NE］カ月であり、本剤はイピリムマブ
に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比 0.65［97.56%信頼区間：0.51～0.83］、
p<0.0001［層別 log-rank 検定]、2017 年 6 月 12 日データカットオフ）。
*：AJCC（American Joint Committee on Cancer）病期分類（第 7 版）に基づく評価。

図 4 無再発生存期間の Kaplan-Meier 曲線（ONO-4538-21/CA209238 試験）

8【安全性】①国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-02 試験）
有害事象は全例（100%）に認められ、本剤との因果関係が否定できない有害事象は30/35 例（85.7%）に認められた。発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。
表 1 発現率が 5%以上の副作用（ONO-4538-02 試験）
器官別大分類
基本語（MedDRA/J ver.16.0）
全副作用
内分泌障害
甲状腺機能低下症
胃腸障害
下痢
悪心
口内炎
一般・全身障害および投与部位の状態
疲労
倦怠感
発熱
肝胆道系障害肝障害
臨床検査
ALT 増加
AST 増加血中アルブミン減少
血中 CK 増加
血中クレアチニン増加
血中ブドウ糖増加
血中 LDH 増加
血中 TSH 減少
血中 TSH 増加
CRP 増加好酸球数増加γ-GTP 増加尿中ブドウ糖陽性
ヘモグロビン減少
リンパ球数減少
好中球数減少酸素飽和度低下
血小板数減少赤血球数減少白血球数減少遊離 T3 増加
遊離 T3 減少
遊離 T4 減少
遊離 T4 増加
リウマチ因子増加
血中 ALP 増加
抗甲状腺抗体陽性
細胞マーカー増加
抗核抗体増加
サーファクタントプロテイン増加
血中 CK 減少筋骨格系および結合組織障害
筋痙縮
神経系障害
味覚障害
末梢性ニューロパチー

全 Grade30（85.7）

例数（%）
35 例
Grade 3-4
9（25.7）

Grade 505（14.3）004（11.4）2（5.7）
2（5.7）

1（2.9）
1（2.9）000
05（14.3）2（5.7）
3（8.6）

0
0
0

0
0
0

2（5.7）

2（5.7）

04（11.4）5（14.3）2（5.7）
5（14.3）2（5.7）
2（5.7）
5（14.3）3（8.6）
7（20.0）5（14.3）4（11.4）4（11.4）2（5.7）
3（8.6）
5（14.3）2（5.7）
2（5.7）
2（5.7）
2（5.7）
6（17.1）2（5.7）
8（22.9）6（17.1）2（5.7）
3（8.6）
5（14.3）3（8.6）
2（5.7）
2（5.7）
4（11.4）2（5.7）

1（2.9）
2（5.7）
03（8.6）
001（2.9）
001（2.9）
04（11.4）01（2.9）
1（2.9）
1（2.9）
01（2.9）
1（2.9）0000
0
01（2.9）
0
0
0
0
0

0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0

2（5.7）

002（5.7）
2（5.7）

0
0

0
0

9

器官別大分類
基本語（MedDRA/J ver.16.0）
皮膚および皮下組織障害
白斑
そう痒症
発疹
斑状丘疹状皮疹
脂漏性皮膚炎皮膚色素減少全 Grade

例数（%）
35 例
Grade 3-4

Grade 56（17.1）11（31.4）2（5.7）
2（5.7）
2（5.7）
4（11.4）

0
0
0
0
0
0

0
0
0
0
0
0

なお、間質性肺疾患 1 例（2.9%）、大腸炎・重度の下痢 1 例（2.9%）、神経障害 4 例（11.4%）、肝機能障害 5 例（14.3%）、腎機能障害 2 例（5.7%）、甲状腺機能障害 8 例（22.9%）、副腎障害 1 例（2.9%）、重度の皮膚障害 1 例（2.9%）及びぶどう膜炎 1 例（2.9%）が認められた。また、下垂体機能障害、infusion reaction、1 型糖尿病、膵炎、
重症筋無力症、脳炎・髄膜炎、心筋炎、筋炎、肝炎、横紋筋融解症/ミオパチー及び免
疫性血小板減少性紫斑病は認められなかった。本副作用発現状況は関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。
②国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-08 試験）
有害事象は 22/24 例（91.7%）に認められ、本剤との因果関係が否定できない有害事
象は 18/24 例（75.0%）に認められた。発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。
表 2 発現率が 5%以上の副作用（ONO-4538-08 試験）
器官別大分類
基本語（MedDRA/J ver.18.0）
全副作用
内分泌障害
甲状腺機能低下症
胃腸障害
悪心一般・全身障害および投与部位の状態
倦怠感
臨床検査
体重減少
代謝および栄養障害
食欲減退
呼吸器、胸郭および縦隔障害
発声障害
皮膚および皮下組織障害
白斑
そう痒症
斑状丘疹状皮疹

全 Grade18（75.0）

例数（%）
24 例
Grade 3-4
2（8.3）

Grade 506（25.0）002（8.3）

004（16.7）002（8.3）

002（8.3）

002（8.3）

005（20.8）5（20.8）2（8.3）

0
0
0

0
0
0

なお、大腸炎・重度の下痢 2 例（8.3%）、肝機能障害 1 例（4.2%）、下垂体機能障害
1 例（4.2%）及び甲状腺機能障害 7 例（29.2%）が認められた。また、間質性肺疾患、神経障害（ギラン・バレー症候群等）、腎機能障害（尿細管間質性腎炎等）、副腎障害、

10infusion reaction、1 型糖尿病、重度の皮膚障害（皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑、類天疱瘡等）、膵炎、重症筋無力症、脳炎・髄膜炎、ぶどう膜炎、心筋炎、筋炎、肝炎、横紋筋融解症/ミオパチー及び免疫性血小板減少性紫斑病は認められなかった。本副作用発現状況は関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。
③海外第Ⅲ相試験（CA209066 試験）1）
有害事象は本剤群 192/206 例（93.2%）、DTIC 群 194/205 例（94.6%）に認められ、治験薬との因果関係が否定できない有害事象は本剤群 153/206 例（74.3%）、DTIC 群 155/205
例（75.6%）に認められた。いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。
表 3 いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用（CA209066 試験）
器官別大分類
基本語（MedDRA/J ver.17.0）

全 Grade
全副作用
153（74.3）
血液およびリンパ系障害
0
好中球減少症0
血小板減少症
胃腸障害
便秘
22（10.7）
下痢33（16.0）
悪心
34（16.5）
嘔吐
13（6.3）
一般・全身障害および投与部位の状態
無力症
21（10.2）
疲労41（19.9）
発熱
15（7.3）代謝および栄養障害
食欲減退
11（5.3）
筋骨格系および結合組織障害
関節痛12（5.8）
神経系障害
頭痛
9（4.4）
皮膚および皮下組織障害
紅斑
13（6.3）
光線過敏性反応3（1.5）
そう痒症
35（17.0）
発疹31（15.0）
尋常性白斑
22（10.7）

例数（%）
本剤群
206 例
Grade 3-4

DTIC 群
205 例
Grade 3-4

24（11.7）

Grade 50

全 Grade155（75.6）36（17.6）

Grade 5
0

0
0

0
0

23（11.2）
21（10.2）9（4.4）
10（4.9）0002（1.0）
01（0.5）000
025（12.2）
32（15.6）
85（41.5）43（21.0）01（0.5）
01（0.5）

0
0
0
0

0
0
0

0
0
0

25（12.2）30（14.6）10（4.9）1（0.5）
2（1.0）
1（0.5）

0
0
0

0

0

19（9.3）

0

0

0

0

3（1.5）000

014（6.8）00001（0.5）
1（0.5）
0

0
0
0
0
0

4（2.0）
11（5.4）11（5.4）6（2.9）
1（0.5）

0
0
0
0
0

0
0
0
0
0

なお、本剤群において間質性肺疾患 3 例（1.5%）、大腸炎・重度の下痢 6 例（2.9%）、
神経障害（ギラン・バレー症候群等）28 例（13.6%）、肝機能障害 7 例（3.4%）、腎機能障害 4 例（1.9%）、下垂体機能障害 4 例（1.9%）、甲状腺機能障害 13 例（6.3%）、
infusion reaction 15 例（7.3%）、1 型糖尿病 1 例（0.5%）、重度の皮膚障害 3 例（1.5%）
及びぶどう膜炎 1 例（0.5%）が認められた。また、副腎障害、膵炎、重症筋無力症、脳炎・髄膜炎、心筋炎、筋炎、肝炎、横紋筋融解症/ミオパチー及び免疫性血小板減少性
紫斑病は認められなかった。本副作用発現状況は関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。

11

④海外第Ⅲ相試験（CA209037 試験）2）
有害事象は本剤群 265/268 例（98.9%）、化学療法群 98/102 例（96.1%）に認められ、治験薬との因果関係が否定できない有害事象は本剤群 199/268 例（74.3%）、化学療法群 85/102 例（83.3%）に認められた。いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。
表 4 いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用（CA209037 試験）
器官別大分類
基本語（MedDRA/J ver.17.1）

全 Grade
全副作用
199（74.3）
血液およびリンパ系障害
貧血
18（6.7）
白血球減少症1（0.4）
0
好中球減少症
血小板減少症1（0.4）
内分泌障害
甲状腺機能低下症18（6.7）
胃腸障害
便秘
11（4.1）下痢42（15.7）
悪心
33（12.3）
嘔吐
12（4.5）一般・全身障害および投与部位の状態
無力症
14（5.2）
疲労82（30.6）
傷害、中毒および処置合併症
注入に伴う反応4（1.5）
臨床検査
ALT 増加14（5.2）
AST 増加15（5.6）0
好中球数減少血小板数減少1（0.4）
白血球数減少3（1.1）
代謝および栄養障害
食欲減退
18（6.7）筋骨格系および結合組織障害
関節痛15（5.6）
筋肉痛
11（4.1）
神経系障害
末梢性ニューロパチー
1（0.4）
錯感覚
3（1.1）
呼吸器、胸郭および縦隔障害
呼吸困難
13（4.9）皮膚および皮下組織障害
脱毛症
2（0.7）
そう痒症
51（19.0）
発疹34（12.7）
斑状丘疹状皮疹16（6.0）
尋常性白斑
24（9.0）

例数（%）
本剤群
268 例
Grade 3-4
33（12.3）

化学療法群
102 例
Grade 3-4
全 Grade85（83.3） 35（34.3）

Grade 503（1.1）
001（0.4）000
024（23.5）8（7.8）
20（19.6）
12（11.8）5（4.9）
2（2.0）
16（15.7）6（5.9）

0
0
0
0

0

0

0

0

0

0
1（0.4）
01（0.4）000
015（14.7）
16（15.7）
39（38.2）
21（20.6）1（1.0）
2（2.0）
2（2.0）
3（2.9）

0000

03（1.1）

007（6.9）
41（40.2）

04（3.9）

001（0.4）

09（8.8）

003（1.1）
2（0.7）
0
0
0

0
0
0
0
0

1（1.0）
2（2.0）
7（6.9）
8（7.8）
8（7.8）

003（2.9）
3（2.9）
2（2.0）

0
0
0
0
0

0

0

17（16.7）

0

0
0

0
0

13（12.7）8（7.8）

1（1.0）
0

0
0

0
0

0
0

10（9.8）10（9.8）1（1.0）
0

0
0

0

0

8（7.8）00
01（0.4）
0
0

0
0
0
0
0

28（27.5）2（2.0）
5（4.9）
2（2.0）
0

0
0
0
0
0

Grade 5
0

0
0
0
0
0

なお、本剤群において間質性肺疾患 8 例（3.0%）、大腸炎・重度の下痢 4 例（1.5%）、
神経障害 33 例（12.3%）、肝機能障害 22 例（8.2%）、腎機能障害（尿細管間質性腎炎等）5 例（1.9%）、甲状腺機能障害 23 例（8.6%）、副腎障害 1 例（0.4%）、infusion reaction

1210 例（3.7%）、重度の皮膚障害 1 例（0.4%）、膵炎 2 例（0.7%）及びぶどう膜炎 3 例（1.1%）が認められた。また、下垂体機能障害、1 型糖尿病、重症筋無力症、脳炎・髄膜炎、心筋炎、筋炎、肝炎、横紋筋融解症/ミオパチー及び免疫性血小板減少性紫斑病は認められなかった。本副作用発現状況は関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。
⑤国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-17試験）
有害事象は全例（100%）に認められ、本剤との因果関係が否定できない有害事象も全例（100%）に認められた。発現率が5%以上の副作用は下表のとおりであった。
表 5 発現率が 5%以上の副作用（ONO-4538-17 試験）
器官別大分類
基本語（MedDRA/J ver.20.0）
全副作用
血液およびリンパ系障害
貧血
内分泌障害
甲状腺機能亢進症
甲状腺機能低下症
下垂体炎
胃腸障害
便秘
下痢
消化器痛
悪心
口内炎
嘔吐
一般・全身障害および投与部位の状態
疲労
倦怠感
末梢性浮腫
発熱
肝胆道系障害
肝機能異常
肝障害
臨床検査
ALT 増加アミラーゼ増加
AST 増加γ-GTP 増加
リパーゼ増加体重減少
血中アルカリホスファターゼ増加
代謝および栄養障害
高カリウム血症
低アルブミン血症
低ナトリウム血症
食欲減退
筋骨格系および結合組織障害
関節痛
神経系障害
味覚異常
頭痛
呼吸器、胸郭および縦隔障害
間質性肺疾患全 Grade30（100）

例数（%）
30 例
Grade 3-4
23（76.7）

Grade 502（6.7）

002（6.7）
7（23.3）2（6.7）

002（6.7）00
05（16.7）16（53.3）2（6.7）
4（13.3）3（10.0）6（20.0）1（3.3）
1（3.3）00
01（3.3）

0
0
0
0
0
0

5（16.7）7（23.3）2（6.7）
12（40.0）01（3.3）
01（3.3）000
07（23.3）2（6.7）

4（13.3）00011（36.7）5（16.7）
11（36.7）5（16.7）12（40.0）2（6.7）
4（13.3）3（10.0）1（3.3）
2（6.7）
3（10.0）7（23.3）
0
0

0
0
0
0
0
0
0

2（6.7）
2（6.7）
5（16.7）8（26.7）01（3.3）
4（13.3）1（3.3）000
05（16.7）002（6.7）
5（16.7）01（3.3）

002（6.7）

0013

器官別大分類
基本語（MedDRA/J ver.20.0）
口腔咽頭痛
皮膚および皮下組織障害
そう痒症
発疹
斑状丘疹状皮疹

全 Grade2（6.7）

例数（%）
30 例
Grade 3-40Grade 50

10（33.3）
18（60.0）4（13.3）02（6.7）
1（3.3）000

なお、神経障害9例（30.0%）、肝機能障害14例（46.7%）、甲状腺機能障害7例（23.3%）、
間質性肺疾患3例（10.0%）、大腸炎・重度の下痢3例（10.0%）、重度の皮膚障害3例（10.0%）、
下垂体機能障害2例（6.7%）、ぶどう膜炎1例（3.3%）、横紋筋融解症/ミオパチー2例（6.7%）
及び静脈血栓塞栓症1例（3.3%）が認められた。また、腎機能障害、副腎機能障害、1型
糖尿病、膵炎、重症筋無力症、脳炎・髄膜炎、infusion reaction、心筋炎、筋炎、免疫性
血小板減少性紫斑病及び肝炎は認められなかった。本副作用発現状況は関連事象（臨床
検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。
⑥海外第Ⅲ相試験（CA209067試験）
有害事象は本剤＋イピリムマブ群312/313例（99.7%）、本剤群312/313例（99.7%）、イ
ピリムマブ群308/311例（99.0%）に認められ、治験薬との因果関係が否定できない有害事象は本剤＋イピリムマブ群300/313例（95.8%）、本剤群270/313例（86.3%）、イピリム
マブ群268/311例（86.2%）に認められた。いずれかの群で発現率が5%以上の副作用は下表のとおりであった。
表 6 いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用（CA209067 試験）
器官別大分類
基本語（MedDRA/J ver.19.0）

例数（%）
本剤＋イピリムマブ群
本剤群
イピリムマブ群
313 例
313 例
311 例
Grade 3-4 Grade 5 全 Grade
Grade 3-4 Grade 5
Grade 3-4 Grade 5
全 Grade全 Grade00300（95.8） 183（58.5）
270（86.3） 65（20.8）
268（86.2） 86（27.7） 1（0.3）

全副作用
内分泌障害
甲状腺機能亢進症
34（10.9）3（1.0）
甲状腺機能低下症
51（16.3）
1（0.3）
下垂体炎
23（7.3）5（1.6）
胃腸障害
腹痛
28（8.9）1（0.3）
大腸炎
40（12.8） 26（8.3）
0
便秘12（3.8）下痢
142（45.4） 30（9.6）
0
口内乾燥
19（6.1）
悪心
88（28.1）7（2.2）
嘔吐
50（16.0）8（2.6）
一般・全身障害および投与部位の状態
無力症
31（9.9）1（0.3）0悪寒
22（7.0）
疲労118（37.7） 13（4.2）
発熱
60（19.2）2（0.6）
臨床検査
ALT 増加59（18.8） 27（8.6）
アミラーゼ増加23（7.3）9（2.9）AST 増加51（16.3） 19（6.1）

00015（4.8）32（10.2）2（0.6）

002（0.6）00
03（1.0）
14（4.5）12（3.9）005（1.6）

0
0
0

0
0
0
0
0
0
0

18（5.8）7（2.2）
19（6.1）67（21.4）13（4.2）41（13.1）22（7.0）03（1.0）
09（2.9）
001（0.3）

0
0
0
0
0
0
0

28（9.0）35（11.3）17（5.5）105（33.8）7（2.3）
51（16.4）24（7.7）2（0.6）
24（7.7）018（5.8）02（0.6）
1（0.3）

0
0
0
0
0
0
0

0
0
0
0

25（8.0）12（3.8）111（35.5）21（6.7）1（0.3）
03（1.0）
0000
0

17（5.5）10（3.2）89（28.6）21（6.8）2（0.6）
03（1.0）
1（0.3）

0
0
0
0

0
0
0

12（3.8）17（5.4）13（4.2）3（1.0）
5（1.6）
3（1.0）00
012（3.9）15（4.8）12（3.9）5（1.6）
4（1.3）
2（0.6）

00014

器官別大分類
基本語（MedDRA/J ver.19.0）

本剤＋イピリムマブ群
313 例
Grade 3-4 Grade 5
全 Grade043（13.7） 34（10.9）
0019（6.1）

リパーゼ増加体重減少
代謝および栄養障害
食欲減退
60（19.2）
筋骨格系および結合組織障害
関節痛
42（13.4）
筋肉痛
17（5.4）
神経系障害
浮動性めまい17（5.4）
味覚異常
14（4.5）頭痛34（10.9）
呼吸器、胸郭および縦隔障害
咳嗽24（7.7）
呼吸困難
36（11.5）
肺臓炎
21（6.7）
皮膚および皮下組織障害
皮膚乾燥
15（4.8）
そう痒症
112（35.8）
発疹91（29.1）
斑状丘疹状皮疹38（12.1）
尋常性白斑27（8.6）

例数（%）
本剤群
313 例
Grade 3-4
全 Grade24（7.7） 12（3.8）
010（3.2）

Grade 500

イピリムマブ群
311 例
Grade 3-4 Grade 5
全 Grade018（5.8）12（3.9）04（1.3）
1（0.3）

4（1.3）

036（11.5）0041（13.2）

1（0.3）

01（0.3）
1（0.3）0029（9.3）15（4.8）1（0.3）
1（0.3）

0021（6.8）9（2.9）

0
0

0
0

0
0
2（0.6）00
015（4.8）18（5.8）24（7.7）

0
0
0

0
0
0

11（3.5）9（2.9）
25（8.0）001（0.3）

000

03（1.0）
3（1.0）00020（6.4）20（6.4）4（1.3）

2（0.6）
1（0.3）
1（0.3）00
015（4.8）12（3.9）5（1.6）

001（0.3）

000

06（1.9）
10（3.2）6（1.9）
0

0
0
0
0
0

17（5.4）67（21.4）
72（23.0）14（4.5）28（8.9）01（0.3）
1（0.3）
2（0.6）
1（0.3）

0000
011（3.5）113（36.3）
68（21.9）38（12.2）
16（5.1）01（0.3）
5（1.6）
1（0.3）
0

0
0
0
0
0

なお、本剤＋イピリムマブ群において神経障害86例（27.5%）、肝機能障害102例（32.6%）、甲状腺機能障害87例（27.8%）、腎機能障害21例（6.7%）、間質性肺疾患25例（8.0%）、大腸炎・重度の下痢60例（19.2%）、重度の皮膚障害21例（6.7%）、下垂体機能障害27例（8.6%）、副腎機能障害14例（4.5%）、膵炎3例（1.0%）、脳炎・髄膜炎2例（0.6%）、infusion reaction 13例（4.2%）、ぶどう膜炎3例（1.0%）、筋炎3例（1.0%）、
横紋筋融解症/ミオパチー50例（16.0%）、肝炎14例（4.5%）及び静脈血栓塞栓症2例（0.6%）が認められた。また、1型糖尿病、重症筋無力症、心筋炎及び免疫性血小板減少性紫斑病は認められなかった。本剤群において神経障害66例（21.1%）、肝機能障害24例（7.7%）、
甲状腺機能障害47例（15.0%）、腎機能障害3例（1.0%）、間質性肺疾患5例（1.6%）、
大腸炎・重度の下痢16例（5.1%）、重度の皮膚障害8例（2.6%）、下垂体機能障害3例（1.0%）、
副腎機能障害3例（1.0%）、膵炎3例（1.0%）、infusion reaction 14例（4.5%）、ぶどう膜炎2例（0.6%）、横紋筋融解症/ミオパチー28例（8.9%）、肝炎2例（0.6%）及び静脈血栓塞栓症1例（0.3%）が認められた。また、1型糖尿病、重症筋無力症、脳炎・髄膜炎、心筋炎、筋炎及び免疫性血小板減少性紫斑病は認められなかった。本副作用発現状況は関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。
根治切除不能な悪性黒色腫患者を対象に本剤＋イピリムマブ投与を検討した海外第Ⅰ相試験（CA209004 試験）のコホート 8 において、化学療法未治療患者 28 例と化学療法既治療患者 13 例との間で、安全性に明確な差異は認められなかった。

15

⑦国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-21/CA209238試験）
有害事象は本剤群438/452例（96.9%）、イピリムマブ群446/453例（98.5%）に認められ、治験薬との因果関係が否定できない有害事象は本剤群385/452例（85.2%）、イピリ
ムマブ群434/453例（95.8%）に認められた。いずれかの群で発現率が5%以上の副作用は下表のとおりであった。
表7 いずれかの群で発現率が5%以上の副作用（ONO-4538-21/CA209238試験）
例数（%）

器官別大分類
基本語（MedDRA/J ver.20.0）

全 Grade385( 85.2)
全副作用
筋骨格系および結合組織障害57( 12.6)関節痛
35( 7.7)
筋肉痛
胃腸障害
110( 24.3)
下痢68( 15.0)
悪心
腹痛

29

本剤群
452 例
Grade 3-4
65
( 14.4)

Grade 50

イピリムマブ群
453 例
Grade 3-4
全 Grade434( 95.8)208( 45.9)Grade 501
1

( 0.2)( 0.2)

0049
19( 10.8)( 4.2)

2
1( 0.4)( 0.2)

0
0

7
1( 1.5)( 0.2)

0
0
0

208
91

( 45.9)( 20.1)43
0( 9.5)

46( 10.2)1( 0.2)

0
0
0

0
0
0

44
14
45

( 9.7)( 3.1)( 9.9)

2
034( 0.4)( 7.5)

000( 6.4)

012( 2.7)
嘔吐24( 5.3)
口内乾燥
9( 2.0)
大腸炎
一般・全身障害および投与部位の状態
57( 12.6)無力症
156( 34.5)
疲労7( 1.5)
発熱
臨床検査
30( 6.6)
リパーゼ増加28( 6.2)
ALT 増加25( 5.5)AST 増加25( 5.5)
アミラーゼ増加代謝および栄養障害
18( 4.0)
食欲減退
神経系障害
44
( 9.7)
頭痛
皮膚および皮下組織障害
24( 5.3)
斑状丘疹状皮疹105( 23.2)そう痒症
90( 19.9)発疹
呼吸器、胸郭および縦隔障害
15( 3.3)
呼吸困難
内分泌障害
49
( 10.8)甲状腺機能低下症
36( 8.0)
甲状腺機能亢進症
7( 1.5)
下垂体炎

1
03( 0.2)

1
2
0( 0.2)( 0.4)

0
0
0

53
149
54

( 11.7)( 32.9)( 11.9)4
4
2( 0.9)( 0.9)( 0.4)

0
0
0

19
5
2
9

(
(
(
(

0
0
0
0

26
66
60
14

( 5.7)( 14.6)( 13.2)( 3.1)

16
26
19
5

(
(
(
(

3.5)
5.7)
4.2)
1.1)

0
0
0
0

0

39

( 8.6)

1( 0.2)

0( 0.2)

079( 17.4)7( 1.5)

00
0
5( 1.1)

0
0
0

50
152
133

( 11.0)( 33.6)( 29.4)9
5
14( 2.0)( 1.1)( 3.1)

00
02( 0.4)

024( 5.3)

01
1
2( 0.2)( 0.2)( 0.4)

0
0
0

31
18
48

( 6.8)( 4.0)( 10.6)2
1
11( 0.7)

4.2)
1.1)
0.4)
2.0)

0
1

0
( 0.4)( 0.2)( 2.4)

000

なお、本剤群において間質性肺疾患 11 例（2.4%）、横紋筋融解症/ミオパチー48 例（10.6%）、肝機能障害 40 例（8.8%）、甲状腺機能障害 91 例（20.1%）、神経障害 83
例（18.4%）、腎機能障害 6 例（1.3%）、副腎機能障害 6 例（1.3%）、下垂体機能障害
8 例（1.8%）、infusion reaction11 例（2.4%）、大腸炎・重度の下痢 21 例（4.6%）、重度の皮膚障害 5 例（1.1%）、1 型糖尿病 1 例（0.2%）、膵炎 3 例（0.7%）、ぶどう膜炎
2 例（0.4%）、肝炎 3 例（0.7%）が認められた。また、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、16

免疫性血小板減少性紫斑病、脳炎・髄膜炎、静脈血栓塞栓症及び硬化性胆管炎は認められなかった。本副作用発現状況は関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。
1）Robert C.et al.：N.Engl.J.Med.，372：320，2015（CA209066試験）
2）Weber J.S. et al.：Lancet Oncol.，16：375，2015（CA209037 試験）

17【用法・用量】
本剤の母集団薬物動態モデルを利用したシミュレーションにより、本剤 3 mg/kg 又は240 mg を 2 週間間隔で投与した際の本剤の血清中濃度が検討された。その結果、本剤
240 mg を投与した際の曝露量は、本剤 3 mg/kg を投与した際の曝露量と比較して高値を示すと予測されたものの、日本人患者において忍容性が確認されている用法・用量（10mg/kg を 2 週間間隔で投与）で本剤を投与した際の曝露量と比較して低値を示すと予測された（下表）。加えて、複数の癌腫におけるデータに基づき、本剤 3 mg/kg 又は 240 mg
を 2 週間間隔で投与した際の本剤の曝露量と有効性又は安全性との関連を検討する曝露反応モデルが構築され、当該関連について検討が行われた結果、上記の用法・用量の間で有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。また、悪性黒色腫患者におけるデータに基づき、本剤 1 mg/kg 又は 80 mg とイピリムマブ 3 mg/kg を 3 週間間隔で投与した際の本剤の曝露量と安全性との関連を検討する曝露反応モデルが構築され、当該関連について検討が行われた結果、上記の用法・用量の間で安全性に明確な差異はないと予測された。
表 8 本剤の薬物動態パラメータ
Cmax
Cmind14
Cavgd14
Cmax,ssCmin,ssCavg,ss
用法・用量（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）
51.6
16.6
24.3
113
62.1
77.6
3 mg/kg Q2W（35.2, 70.8） （10.7, 24.5） （17.1, 33.9） （75.0, 171） （27.1, 107） （42.1, 127）
72.7
23.5
34.1
159
87.8
109
240 mg Q2W（51.1, 103） （15.2, 34.6） （25.1, 47.8） （102, 254） （41.5, 158） （62.1, 187）
191
61.3
90.8
398
217
278
10 mg/kg Q2W（147, 219） （51.2, 79.2） （79.0, 114） （331, 532） （184, 313） （237, 386）
中央値（5%点, 95%点）、Q2W：2週間間隔、Cmax：初回投与後の最高血清中濃度、Cmind14：初回投与後14日目における最低血清中濃度、Cavgd14：初回投与後14日目までの平均血清中濃度、Cmax,ss：定常状態における最高血清中濃度、Cmin,ss：定常状態における最低血清中濃度、Cavg,ss：定常状態における平均血清中濃度

また、本剤の母集団薬物動態モデルを利用したシミュレーションにより、本剤 480 mg
を 4 週間間隔で投与又は既承認の用法・用量等で投与した際の本剤の血清中濃度が検討された。その結果、本剤 480 mg を 4 週間間隔で投与した際の定常状態における平均血清中濃度（以下、「Cavg,ss」という。）は、本剤 240 mg を 2 週間間隔で投与した際の Cavg,ssと類似すると予測された（下表）。また、本剤 480 mg を 4 週間間隔で投与した際の定常状態における最高血清中濃度（以下、「Cmax,ss」という。）は、本剤 240 mg を 2 週間間隔で投与した際の Cmax,ss と比較して高値を示すと予測されたものの、日本人患者において忍容性が確認されている用法・用量（10 mg/kg を 2 週間間隔で投与）で本剤を投与した際の Cmax,ss と比較して低値を示すと予測された（下表）。加えて、複数の癌腫におけるデータに基づき、本剤 3 mg/kg（体重）または 240 mg を 2 週間間隔、若しくは本剤
480 mg を 4 週間間隔で投与した際の本剤の曝露量と有効性又は安全性との関連を検討する曝露反応モデルが構築され、当該関連について検討が行われた結果、上記の用法・用量の間で有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。

18

表 9 本剤の薬物動態パラメータ
Cmax
Cmind28
Cavgd28
Cmax,ssCmin,ssCavg,ss
用法・用量（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）
51.6
27.2
31.0
113
62.1
77.6
3 mg/kg Q2W（35.2, 70.8） （16.5, 40.3） （21.2, 43.9） （75.0, 171） （27.1, 107） （42.1, 127）
72.7
38.3
43.7
159
87.8
109
240 mg Q2W（51.1, 103） （23.3, 59.0） （30.8, 60.9） （102, 254） （41.5, 158） （62.1, 187）
145
29.7
53.0
216
71.3
109
480 mg Q4W（102, 207） （15.5, 47.4） （37.0, 74.8） （145, 336） （27.5, 137） （62.1, 187）
193
99.6
116
396
214
275
10 mg/kg Q2W（146, 222） （86.5, 132） （101, 148） （329, 525） （184, 303） （236, 377）
中央値（5%点, 95%点）、Q2W：2週間間隔、Q4W：4週間間隔、Cmax：初回投与後の最高血清中濃度、
Cmind28：初回投与後28日目における最低血清中濃度、Cavgd28：初回投与後28日目までの平均血清中濃度、
Cmax,ss：定常状態における最高血清中濃度、Cmin,ss：定常状態における最低血清中濃度、Cavg,ss：定常状態
における平均血清中濃度194．施設について
根治切除不能な悪性黒色腫患者に使用する場合には、承認条件として使用成績調査（全例調査）が課せられていることから、当該調査を適切に実施できる施設である必要がある。その上で、医薬品リスク管理計画（RMP）に基づき、本剤の医薬品安全性監視活動への協力体制がある施設であって、本剤の投与が適切な患者を診断・特定し、本剤の投与により重篤な副作用を発現した際に対応することが必要なため、以下の①～③のすべてを満たす施設において使用するべきである。

① 施設について①-1 下記の（1）～（5）のいずれかに該当する施設であること。
(1) 厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等（都道府県がん診療連携拠点病院、
地域がん診療連携拠点病院、地域がん診療病院など）(2) 特定機能病院(3) 都道府県知事が指定するがん診療連携病院（がん診療連携指定病院、がん診療連携
協力病院、がん診療連携推進病院など）(4) 外来化学療法室を設置し、外来化学療法加算 1 又は外来化学療法加算 2 の施設基準に係る届出を行っている施設(5) 抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設①-2

悪性黒色腫の化学療法及び副作用発現時の対応に十分な知識と経験を持つ医師（下表のいずれかに該当する医師）が、当該診療科の本剤に関する治療の責任者として配置されていること。
表

医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に 5 年以上のがん治療の臨床研修を行っていること。うち、2 年以上は、がん薬物療法を主とした臨床腫瘍学の研修を行っていること。



医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に 5 年以上の皮膚悪性腫瘍診療の臨床経験を有していること。

② 院内の医薬品情報管理の体制について
医薬品情報管理に従事する専任者が配置され、製薬企業からの情報窓口、有効性・安全性等薬学的情報の管理及び医師等に対する情報提供、有害事象が発生した場合の報告業務、等が速やかに行われる体制が整っていること。

20

③ 副作用の対応について③-1 副作用発現時の対応体制に関する要件
間質性肺疾患等の重篤な副作用が発生した際に、24 時間診療体制の下、当該施設又は連携施設において、発現した副作用に応じて入院管理及び CT 等の副作用の鑑別に必要な検査の結果が当日中に得られ、直ちに対応可能な体制が整っていること。
③-2 医療従事者による有害事象対応に関する要件
がん診療に携わる専門的な知識及び技能を有する医療従事者が副作用モニタリング
を含めた苦痛のスクリーニングを行い主治医と情報を共有できるチーム医療体制が整備されていること。なお、整備体制について、がん患者とその家族に十分に周知されていること。
③-3 副作用の診断や対応に関して
副作用（間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、小腸炎、重度の下痢、1 型糖尿病、劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎、甲状腺機能障害、下垂体機能障害、神経障害、腎障害、副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、infusion reaction、重篤な血液障害、血球貪食症候群、結核、
膵炎、過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、
腫瘍出血、瘻孔等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し（副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。

21

5．投与対象となる患者【有効性に関する事項】① 下記の患者において本剤の有効性が示されている。


化学療法未治療及び既治療の根治切除不能なⅢ期/Ⅳ期又は再発の悪性黒色腫
患者



完全切除後のⅢb/c 期/Ⅳ期（注1）の悪性黒色腫患者における術後補助療法

なお、BRAF遺伝子変異を有する患者においては、BRAF阻害剤による治療も考慮すること。
② 本剤＋イピリムマブ投与は化学療法未治療の根治切除不能な悪性黒色腫患者を対象とした海外第Ⅲ相試験（CA209067試験）において、対照とされたイピリムマブ投与に対して有効性が検証されている。ただし、本剤＋イピリムマブ投与と本剤単独投与を比較した探索的な検討においては、PD-L1発現状況によりイピリムマブの上乗せ効果が異なる傾向が示唆される結果が得られている（7p参照）。そのため、根治切除不能な悪性黒色腫患者において、本剤とイピリムマブとの併用投与の可否を判断する場合、PD-L1発現率*を確認することが望ましい。PD-L1発現率が1%以上であることが確認された患者においては、原則、本剤単独投与を優先する。なお、根治切除不能な悪性黒色腫患者を対象とした海外第Ⅰ相試験（CA209004試験）のコホー
ト8において、化学療法未治療患者と化学療法既治療患者との間で本剤＋イピリム
マブ投与の有効性に明確な差異は認められていない。
＊本剤の診断薬として、販売名：PD-L1 IHC 28-8 pharmDx「ダコ」が承認されている。

（注1）

AJCC（American Joint Committee on Cancer）病期分類（第 7 版）に基づく評価22【安全性に関する事項】① 下記に該当する患者については本剤の投与が禁忌とされていることから、投与を行わないこと。


本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者② 治療前の評価において下記に該当する患者については、本剤の投与は推奨されないが、他の治療選択肢がない場合に限り、慎重に本剤を使用することを考慮できる。


間質性肺疾患の合併又は既往のある患者



胸部画像検査で間質影を認める患者及び活動性の放射線肺臓炎や感染性肺炎
等の肺に炎症性変化がみられる患者



自己免疫疾患の合併、又は慢性的な若しくは再発性の自己免疫疾患の既往歴のある患者



臓器移植歴（造血幹細胞移植歴を含む）のある患者



結核の感染又は既往を有する患者



ECOG Performance Status 3-4（注2）の患者

（注2）

Score
0
1
2
3
4

ECOG の Performance Status（PS）
定義
全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限なく行える。
肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。
例：軽い家事、事務作業
歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない。日中の 50%以上はベッド外で過ごす。
限られた自分の身の回りのことしかできない。日中の 50%以上をベッドか椅子で過ごす。
全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす。

23

6．投与に際して留意すべき事項① 添付文書等に加え、製造販売業者が提供する資料等に基づき本剤の特性及び適正使用のために必要な情報を十分に理解してから使用すること。
② 治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
③ 根治切除不能な悪性黒色腫患者において、本剤とイピリムマブとの併用投与の可否を判断する場合、PD-L1 発現率も確認することが望ましいが、PD-L1 発現率が確認できない場合には、本剤とイピリムマブとの併用の適否を適切に判断した上で投与すること。
④ 主な副作用のマネジメントについて


間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、臨床症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部 X 線検査の実施等、観察を十分に行うこと。また、必要に応じて胸部 CT、血清マーカー等の検査を実施すること。



本剤の投与は重度の infusion reaction に備えて緊急時に十分な対応のできる準備を行った上で開始すること。また、2 回目以降の本剤投与時に infusion reactionがあらわれることもあるので、本剤投与中及び本剤投与終了後はバイタルサイ
ンを測定する等、患者の状態を十分に観察すること。なお、infusion reaction を発現した場合には、全ての徴候及び症状が完全に回復するまで患者を十分観察
すること。



甲状腺機能障害、下垂体機能障害及び副腎障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に内分泌機能検査（TSH、遊離 T3、遊離 T4、ACTH、血中コルチゾール等の測定）を実施すること。



本剤の投与により、過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患や病態があらわれることがある。異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、本剤の休薬又は中止、及び副腎皮質ホルモン剤の投与等を考慮すること。なお、副腎皮質ホルモンの投与により副作用の改善が認められない場合には、副腎皮質ホルモン以外の免疫抑制剤の追加も考慮すること。

投与終了後、数週間から数カ月経過してから副作用が発現することがあるため、本剤の投与終了後にも副作用の発現に十分に注意すること。



1 型糖尿病（劇症 1 型糖尿病を含む）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。1 型糖尿病が疑われた場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。

24

1 型糖尿病（劇症 1 型糖尿病を含む）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。1 型糖尿病が疑われた場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。



劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎があらわれることがある
ので、定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。

⑤ 根治切除不能な悪性黒色腫患者に使用する際には、本剤の臨床試験において、投与開始から 3 カ月以内、それ以降は、投与開始から 1 年間は 6 週間ごとに有効性の評価を行っていたことを参考に、本剤投与中は定期的に効果の確認を行うこと。
⑥ 完全切除後の悪性黒色腫患者への術後補助療法として使用する際には、本剤の臨床試験において、12 週間ごとに有効性の評価を行っていたことを参考に、本剤投与
中は定期的に効果の確認を行うこと。なお、術後補助療法として使用する場合には、本剤の投与期間は 12 カ月までとすること。

25

参考３

最適使用推進ガイドライン
ニボルマブ（遺伝子組換え）（販売名：オプジーボ点滴静注 20 mg、オプジーボ点滴静注 100 mg、オプジー
ボ点滴静注 120 mg、オプジーボ点滴静注 240 mg）～頭頸部癌～

平成２９年３月（令和２年１１月改訂）
厚生労働省

目次
1.
2.
3.
4.
5.
6.

はじめに
本剤の特徴、作用機序
臨床成績
施設について投与対象となる患者投与に際して留意すべき事項

P2
P3
P4
P9
P11
P12

1

1．はじめに医薬品の有効性・安全性の確保のためには、添付文書等に基づいた適正な使用が求められる。さらに、近年の科学技術の進歩により、抗体医薬品などの革新的な新規作用機序医薬品が承認される中で、これらの医薬品を真に必要な患者に提供することが喫緊の課題となっており、
経済財政運営と改革の基本方針 2016（平成 28 年 6 月 2 日閣議決定）においても、革新的医薬品等の使用の最適化推進を図ることとされている。
新規作用機序医薬品は、薬理作用や安全性プロファイルが既存の医薬品と明らかに異なることがある。このため、有効性及び安全性に関する情報が十分蓄積するまでの間、
当該医薬品の恩恵を強く受けることが期待される患者に対して使用するとともに、副作用が発現した際に必要な対応をとることが可能な一定の要件を満たす医療機関で使用することが重要である。
したがって、本ガイドラインでは、開発段階やこれまでに得られている医学薬学的・科学的見地に基づき、以下の医薬品の最適な使用を推進する観点から必要な要件、考え方及び留意事項を示す。
なお、本ガイドラインは、独立行政法人医薬品医療機器総合機構、公益社団法人日本
臨床腫瘍学会、一般社団法人日本臨床内科医会、一般社団法人日本耳鼻咽喉科学会及び公益社団法人日本口腔外科学会の協力のもと作成した。
対象となる医薬品：オプジーボ点滴静注 20 mg、オプジーボ点滴静注 100 mg、オプジ
ーボ点滴静注 120 mg、オプジーボ点滴静注 240 mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え））対象となる効能又は効果：再発又は遠隔転移を有する頭頸部癌対象となる用法及び用量：通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 240 mg
を 2 週間間隔又は 1 回 480 mg を 4 週間間隔で点滴静注する。
製 造 販 売 業 者：小野薬品工業株式会社

22．本剤の特徴、作用機序
オプジーボ点滴静注 20 mg、同点滴静注 100 mg、同点滴静注 120 mg 及び同点滴静注240 mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え）、以下、「本剤」という。
）は、小野薬品工業株式会社とメダレックス社（現ブリストル・マイヤーズ スクイブ（BMS）社）が開発したヒト PD-1（Programmed cell death-1）に対するヒト型 IgG4 モノクローナル抗体である。
PD-1 は、活性化したリンパ球（T 細胞、B 細胞及びナチュラルキラーT 細胞）及び骨髄系細胞に発現する CD28 ファミリー（T 細胞の活性化を補助的に正と負に制御する分子群）に属する受容体である。PD-1 は抗原提示細胞に発現する PD-1 リガンド（PD-L1
及び PD-L2）と結合し、リンパ球に抑制性シグナルを伝達してリンパ球の活性化状態を負に調節している。PD-1 リガンドは抗原提示細胞以外にヒトの様々な腫瘍組織に発現しており、悪性黒色腫患者から切除した腫瘍組織における PD-L1 の発現と術後の生存期間との間に負の相関関係があることが報告されている（Cancer 2010; 116: 1757-66）。
また、悪性黒色腫患者では組織浸潤 T 細胞が産生するインターフェロンガンマ（IFN-γ）
によって PD-L1 の発現が誘導され、転移した腫瘍組織における PD-L1 の発現と術後の生存期間との間に正の相関関係があるとの報告もある（Sci Transl Med 2012; 28: 127-37）。
さらに、PD-L1 を強制発現させたがん細胞は、抗原特異的 CD8 陽性 T 細胞の細胞傷害
活性を減弱させるが、抗 PD-L1 抗体で PD-1 と PD-L1 との結合を阻害するとその細胞傷害活性が回復することが示されている、等のことから PD-1/PD-1 リガンド経路は、がん細胞が抗原特異的な T 細胞からの攻撃等を回避する機序の一つとして考えられている。
本剤は、薬理試験の結果から PD-1 の細胞外領域（PD-1 リガンド結合領域）に結合し、PD-1 と PD-1 リガンドとの結合を阻害することにより、がん抗原特異的な T 細胞の活性化及びがん細胞に対する細胞傷害活性を増強することで持続的な抗腫瘍効果を示す
ことが確認されている。
これらの知見から、本剤は悪性腫瘍に対する新たな治療薬になり得るものと期待され、頭頸部癌患者を対象とした臨床試験を実施し、有効性、安全性及び忍容性が確認された。
本剤の作用機序に基づく過度の免疫反応による副作用等があらわれ、重篤又は死亡に至る可能性がある。本剤の投与中及び投与後には、患者の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行う必要がある。

33．臨床成績
再発又は遠隔転移を有する頭頸部癌の承認時に評価を行った主な臨床試験の成績を
示す。
【有効性】
国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-11/CA209141試験）
プラチナ製剤を含む化学療法*1終了後から6カ月以内に病勢進行又は再発が認められた、根治目的の局所療法の適応とならないⅢ期/Ⅳ期の頭頸部扁平上皮癌*2患者361例（日本人患者27例を含む。本剤群240例、対照群121例）を対象に、治験担当医師が選択した治療（メトトレキサート、ドセタキセル又はセツキシマブ）を対照として本剤3 mg/kgを2週間間隔で点滴静注したときの有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である全生存期間（以下、「OS」という。）（中央値［95%信頼区間］）の中間解析結果は、本剤群で7.49［5.49～9.10］カ月、対照群で5.06［4.04～6.05］カ月であり、本剤は治験担当
医師が選択した治療に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比0.70［97.73%信
頼区間：0.51～0.96］、p=0.0101［層別log-rank検定］）。
*1：根治目的又は術後の化学放射線療法を含む。
*2：対象とされた原発部位は、口腔、中・下咽頭及び喉頭。

図１

OS の Kaplan-Meier 曲線（ONO-4538-11/CA209141 試験）

4（PD-L1発現状況別の有効性及び安全性）
国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-11/CA209141試験）に組み入れられた患者のうち、腫瘍組織においてPD-L1を発現した腫瘍細胞が占める割合（以下、「PD-L1発現率」という。
）に関する情報が得られた一部の患者のデータに基づき、PD-L1発現率別に探索的に解析を行った有効性及び安全性の結果は以下のとおりであった。
有効性に関して、PD-L1発現率が1%未満の場合に対照群とほぼ同様の結果であった（下図）。
なお、PD-L1の発現率によらず、本剤の安全性プロファイルは同様であった。
100

Nivolumab 3 mg/kg
Investigator Choice80

全生存期間の割合(%)

80

全生存期間の割合(%)

100

Nivolumab 3 mg/kg
Investigator Choice

60

40

20

0

60

40

20

0

0

3

6

9

12

15

18

21

24

27

30

33

36

39

0

3

6

9

12

15

at risk
Nivolumab 3 mg/kg
Investigator Choice

96
63

74
45

59
24

42
14

30
10

25
6

22
4

19
3

18

21

24

27

30

33

36

39

3
0

0
0

全生存期間(月)全生存期間(月)
16
2

11
2

8
0

5
0

1
0

at risk
Nivolumab 3 mg/kg
Investigator Choice00

Nivolumab 3mg/kg (events:81/96), median and 95% CI: 8.1 (6.7,9.5)
Investigator's Choice (events:60/63), median and 95% CI: 4.7 (3.8,6.2)
Nivo vs INV Choice - hazard ratio (95% CI): 0.55 (0.39,0.78)

76
40

54
30

39
19

32
14

29
10

20
7

19
5

17
4

15
4

11
1

Nivolumab 3mg/kg (events:67/76), median and 95% CI: 6.5 (4.4,11.7)
Investigator's Choice (events:39/40), median and 95% CI: 5.5 (3.7,8.5)
Nivo vs INV Choice - hazard ratio (95% CI): 0.73 (0.49,1.09)

ONO-4538-11/CA209141試験のPD-L1発現率別でのOSの中間解析後2年フォローアップデータのKaplan-Meier曲線（左図：PD-L1≧1%の患者集団、右図：PD-L1＜1%の患者集団）

5

5
0

4
0

【安全性】
国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-11/CA209141試験）
有害事象は本剤群229/236例（97.0%）及び対照群109/111例（98.2%）に認められ、治験薬との因果関係が否定できない有害事象は本剤群139/236例（58.9%）、対照群86/111
例（77.5%）に認められた。発現率が5%以上の副作用は下表のとおりであった。
表1 発現率が5%以上の副作用（ONO-4538-11/CA209141試験）（安全性解析対象集団）
器官別大分類
基本語（MedDRA/Jver.18.1）

全 Grade139 ( 58.9)
全副作用
血液およびリンパ系障害
12 ( 5.1)
貧血
0
好中球減少症
胃腸障害
16 ( 6.8)
下痢
20 ( 8.5)
悪心
5( 2.1)
口内炎
8( 3.4)
嘔吐
一般・全身障害および投与部位の状態
10 ( 4.2)
無力症
33 ( 14.0)
疲労3( 1.3)
粘膜の炎症
臨床検査
4( 1.7)
体重減少
代謝および栄養障害
17 ( 7.2)
食欲減退
神経系障害
1
( 0.4)
末梢性ニューロパチー
皮膚および皮下組織障害0
脱毛症
7( 3.0)
皮膚乾燥
17 ( 7.2)
そう痒症
18 ( 7.6)
発疹

例数（%）
本剤群
236 例
Grade 3-4
31 ( 13.1)

全 Grade86 ( 77.5)

対照群
111 例
Grade 3-4
39 ( 35.1)

1

1

3
0

0
0

18
9

( 16.2)( 8.1)

58( 4.5)( 7.2)

0
0

0
0
0
0

15
23
10
8

( 13.5)( 20.7)( 9.0)( 7.2)

2
1
3
0( 1.8)( 0.9)( 2.7)

0
0
0
0

0
0
0

16
19
14

( 14.4)( 17.1)( 12.6)2
3
2( 1.8)( 2.7)( 1.8)

0
0
0

0

0

6

( 5.4)

0

0

0

0

8

( 7.2)

0

0

0

0

7

( 6.3)

0

0

0
0
0
0

0
0
0
0

14
10
0
5

( 12.6)( 9.0)

3
0
0
1

0
0
1

1
5
0

( 1.3)( 0.4)( 0.4)( 2.1)

Grade 5
( 0.4)( 4.5)( 2.7)( 0.9)

Grade 5
( 0.9)0000

なお、間質性肺疾患 7 例（3.0%）、横紋筋融解症/ミオパチー5 例（2.1%）、肝機能障害 5 例（2.1%）、甲状腺機能障害 17 例（7.2%）、神経障害 7 例（3.0%）、腎機能障
害 1 例（0.4%）、副腎障害 1 例（0.4%）、下垂体機能障害 2 例（0.8%）、静脈血栓塞栓症 1 例（0.4%）及び infusion reaction 3 例（1.3%）が認められた。また、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、大腸炎・重度の下痢、1 型糖尿病、免疫性血小板減少性紫斑病、肝炎、脳炎・髄膜炎、重度の皮膚障害、ぶどう膜炎及び重度の皮膚障害は認められなかった。
本副作用発現状況は関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。

6

【用法・用量】
本剤の母集団薬物動態モデルを利用したシミュレーションにより、本剤 3 mg/kg（体重）又は 240 mg を 2 週間間隔で投与した際の本剤の血清中濃度が検討された。その結果、本剤 240 mg を投与した際の曝露量は、本剤 3 mg/kg を投与した際の曝露量と比較して高値を示すと予測されたものの、日本人患者において忍容性が確認されている用法・用量（10 mg/kg を 2 週間間隔で投与）で本剤を投与した際の曝露量と比較して低値を示すと予測された（下表）。加えて、複数の癌腫におけるデータに基づき、本剤 3 mg/kg（体重）又は 240 mg を 2 週間間隔で投与した際の本剤の曝露量と有効性又は安全性との関連を検討する曝露反応モデルが構築され、当該関連について検討が行われた結果、
上記の用法・用量の間で有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。
表 2 本剤の薬物動態パラメータ
Cmax
Cmind14
Cavgd14
Cmax,ssCmin,ssCavg,ss
用法・用量（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）
51.6
16.6
24.3
113
62.1
77.6
3 mg/kg Q2W（35.2, 70.8） （10.7, 24.5） （17.1, 33.9） （75.0, 171） （27.1, 107） （42.1, 127）
72.7
23.5
34.1
159
87.8
109
240 mg Q2W（51.1, 103） （15.2, 34.6） （25.1, 47.8） （102, 254） （41.5, 158） （62.1, 187）
191
61.3
90.8
398
217
278
10 mg/kg Q2W（147, 219） （51.2, 79.2） （79.0, 114） （331, 532） （184, 313） （237, 386）
中央値（5%点, 95%点）、Q2W：2週間間隔、Cmax：初回投与後の最高血清中濃度、Cmind14：初回投与後14日目における最低血清中濃度、Cavgd14：初回投与後14日目までの平均血清中濃度、Cmax,ss：定常状態における最高血清中濃度、Cmin,ss：定常状態における最低血清中濃度、Cavg,ss：定常状態における平均血清中濃度

また、本剤の母集団薬物動態モデルを利用したシミュレーションにより、本剤 480 mg
を 4 週間間隔で投与又は既承認の用法・用量等で投与した際の本剤の血清中濃度が検討された。その結果、本剤 480 mg を 4 週間間隔で投与した際の定常状態における平均血清中濃度（以下、「Cavg,ss」という。）は、本剤 240 mg を 2 週間間隔で投与した際の Cavg,ssと類似すると予測された（下表）。また、本剤 480 mg を 4 週間間隔で投与した際の定常状態における最高血清中濃度（以下、「Cmax,ss」という。）は、本剤 240 mg を 2 週間間隔で投与した際の Cmax,ss と比較して高値を示すと予測されたものの、日本人患者において忍容性が確認されている用法・用量（10 mg/kg を 2 週間間隔で投与）で本剤を投与した際の Cmax,ss と比較して低値を示すと予測された（下表）。加えて、複数の癌腫におけるデータに基づき、本剤 3 mg/kg（体重）または 240 mg を 2 週間間隔、若しくは本剤
480 mg を 4 週間間隔で投与した際の本剤の曝露量と有効性又は安全性との関連を検討する曝露反応モデルが構築され、当該関連について検討が行われた結果、上記の用法・用量の間で有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。

7

表 3 本剤の薬物動態パラメータ
Cmax
Cmind28
Cavgd28
Cmax,ssCmin,ssCavg,ss
用法・用量（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）
51.6
27.2
31.0
113
62.1
77.6
3 mg/kg Q2W（35.2, 70.8） （16.5, 40.3） （21.2, 43.9） （75.0, 171） （27.1, 107） （42.1, 127）
72.7
38.3
43.7
159
87.8
109
240 mg Q2W（51.1, 103） （23.3, 59.0） （30.8, 60.9） （102, 254） （41.5, 158） （62.1, 187）
145
29.7
53.0
216
71.3
109
480 mg Q4W（102, 207） （15.5, 47.4） （37.0, 74.8） （145, 336） （27.5, 137） （62.1, 187）
193
99.6
116
396
214
275
10 mg/kg Q2W（146, 222） （86.5, 132） （101, 148） （329, 525） （184, 303） （236, 377）
中央値（5%点, 95%点）、Q2W：2週間間隔、Q4W：4週間間隔、Cmax：初回投与後の最高血清中濃度、
Cmind28：初回投与後28日目における最低血清中濃度、Cavgd28：初回投与後28日目までの平均血清中濃度、
Cmax,ss：定常状態における最高血清中濃度、Cmin,ss：定常状態における最低血清中濃度、Cavg,ss：定常状態
における平均血清中濃度84．施設について
承認条件として使用成績調査（全例調査）が課せられていることから、当該調査を適切に実施できる施設である必要がある。その上で、本剤の投与が適切な患者を診断・特定し、本剤の投与により重篤な副作用を発現した際に対応することが必要なため、以下の①～③のすべてを満たす施設において使用するべきである。
① 施設について①-1 下記の（1）～（5）のいずれかに該当する施設であること。
(1) 厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等（都道府県がん診療連携拠点病院、
地域がん診療連携拠点病院、地域がん診療病院など）(2) 特定機能病院(3) 都道府県知事が指定するがん診療連携病院（がん診療連携指定病院、がん診療連携
協力病院、がん診療連携推進病院など）(4) 外来化学療法室を設置し、外来化学療法加算 1 又は外来化学療法加算 2 の施設基準に係る届出を行っている施設(5) 抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設①-2

頭頸部癌の化学療法及び副作用発現時の対応に十分な知識と経験を持つ医師又は歯科医師（下表のいずれかに該当する医師又は歯科医師）が、当該診療科の本剤に関する治療の責任者として配置されていること。
表

医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に 5 年以上のがん治療の臨床研修を行っていること。うち、2 年以上は、がん薬物療法を主とした臨床腫瘍学の研修を行っていること。



医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に 4 年以上の耳鼻咽喉科領域の臨床研修を行っており、うち、2 年以上は、がん薬物療法を含む頭頸部悪性腫瘍診療の臨床研修を行っていること。



医師免許又は歯科医師免許取得後の初期研修を修了した後に、5 年以上の口腔外科の臨床研修を行っており、うち、2 年以上は、がん薬物療法を含む口腔外科のがん治療の臨床研修を行っていること。

＿＿なお、本剤による治療においては副作用等の全身的管理を要するため、患者の治療に当たる歯科医師は上の表のいずれかに示す条件を満たす医師（頭頸部癌の化学療法及び副作用発現時の対応に十分な知識と経験を持つ医師）との緊密な連携のもとに診療すること。

9

② 院内の医薬品情報管理の体制について
医薬品情報管理に従事する専任者が配置され、製薬企業からの情報窓口、有効性・安全性等薬学的情報の管理及び医師又は歯科医師等に対する情報提供、有害事象が発生した場合の報告業務、等が速やかに行われる体制が整っていること。
③ 副作用への対応について③-1 施設体制に関する要件
間質性肺疾患等の重篤な副作用が発生した際に、24 時間診療体制の下、当該施設又は連携施設において、発現した副作用に応じて入院管理及び CT 等の副作用の鑑別に必要な検査の結果が当日中に得られ、直ちに対応可能な体制が整っていること。
③-2 医療従事者による有害事象対応に関する要件
がん診療に携わる専門的な知識及び技能を有する医療従事者が副作用モニタリング
を含めた苦痛のスクリーニングを行い主治医と情報を共有できるチーム医療体制が整備されていること。なお、整備体制について、がん患者とその家族に十分に周知されていること。
③-3 副作用の診断や対応に関して
副作用（間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、小腸炎、重度の下痢、1 型糖尿病、劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎、甲状腺機能障害、下垂体機能障害、神経障害、腎障害、副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、infusion reaction、重篤な血液障害、血球貪食症候群、結核、
膵炎、過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、
腫瘍出血、瘻孔等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し（副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。

105．投与対象となる患者【有効性に関する事項】① プラチナ製剤を含む化学療法歴のある患者において本剤の有効性が示されている。
② 下記に該当する患者に対する本剤の投与及び使用方法については、本剤の有効性が確立されておらず、本剤の投与対象とならない。


プラチナ製剤を含む化学療法による治療歴のない患者



術後補助療法

他の抗悪性腫瘍剤と併用して投与される患者③ 本剤は国際共同第Ⅲ相試験において、全体集団において対照群に対して有効性が検証されているが、PD-L1 発現率により有効性の傾向が異なることが示唆される結果が得られていることから、PD-L1 発現率*も確認した上で本剤の投与可否の判断をすることが望ましい。PD-L1 発現率が 1%未満であることが確認された患者においては、本剤以外の治療選択肢も考慮する。
＊本剤の診断薬として、販売名：PD-L1 IHC 28-8 pharmDx「ダコ」が承認されている。

【安全性に関する事項】① 下記に該当する患者については本剤の投与が禁忌とされていることから、投与を行わないこと。


本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者② 治療前の評価において下記に該当する患者については、本剤の投与は推奨されないが、他の治療選択肢がない場合に限り、慎重に本剤を使用することを考慮できる。


間質性肺疾患の合併又は既往のある患者



胸部画像検査で間質影を認める患者及び活動性の放射線肺臓炎や感染性肺炎
等の肺に炎症性変化がみられる患者



自己免疫疾患の合併、又は慢性的な若しくは再発性の自己免疫疾患の既往歴のある患者



臓器移植歴（造血幹細胞移植歴を含む）のある患者



結核の感染又は既往を有する患者



ECOG Performance Status 3-4（注1）の患者

（注1）

Score
0
1
2
3
4

ECOG の Performance Status（PS）
定義
全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限なく行える。
肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。
例：軽い家事、事務作業
歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない。日中の 50%以上はベッド外で過ごす。
限られた自分の身の回りのことしかできない。日中の 50%以上をベッドか椅子で過ごす。
全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす。

11

6．投与に際して留意すべき事項① 添付文書等に加え、製造販売業者が提供する資料等に基づき本剤の特性及び適正使用のために必要な情報を十分に理解してから使用すること。
② 治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
③ PD-L1 発現率も確認した上で本剤の投与可否を判断することが望ましいが、PD-L1
発現率が確認できない場合には、本剤の使用の適否を適切に判断した上で投与すること。
④ 主な副作用のマネジメントについて


間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、臨床症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部 X 線検査の実施等、観察を十分に行うこと。また、必要に応じて胸部 CT、血清マーカー等の検査を実施すること。



本剤の投与は重度の infusion reaction に備えて緊急時に十分な対応のできる準備を行った上で開始すること。また、2 回目以降の本剤投与時に infusion reactionがあらわれることもあるので、本剤投与中及び本剤投与終了後はバイタルサイ
ンを測定する等、患者の状態を十分に観察すること。なお、infusion reaction を発現した場合には、全ての徴候及び症状が完全に回復するまで患者を十分観察
すること。



甲状腺機能障害、下垂体機能障害及び副腎障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に内分泌機能検査（TSH、遊離 T3、遊離 T4、ACTH、血中コルチゾール等の測定）を実施すること。



本剤の投与により、過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患や病態があらわれることがある。異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、本剤の休薬又は中止、及び副腎皮質ホルモン剤の投与等を考慮すること。なお、副腎皮質ホルモンの投与により副作用の改善が認められない場合には、副腎皮質ホルモン以外の免疫抑制剤の追加も考慮する。

投与終了後、数週間から数カ月経過してから副作用が発現することがあるため、本剤の投与終了後にも副作用の発現に十分に注意する。



1 型糖尿病（劇症 1 型糖尿病を含む）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。1 型糖尿病が疑われた場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。



劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎があらわれることがある
ので、定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。

12

⑤ 本剤の臨床試験において、投与開始から 9 週目、それ以降は、投与開始から 1 年
間は 6 週間ごとに有効性の評価を行っていたことを参考に、本剤投与中は定期的に効果の確認を行うこと。

13

参考４

最適使用推進ガイドライン
ニボルマブ（遺伝子組換え）（販売名：オプジーボ点滴静注 20 mg、オプジーボ点滴静注 100 mg、オプジー
ボ点滴静注 120 mg、オプジーボ点滴静注 240 mg）～腎細胞癌～

平成２９年４月（令和２年１１月改訂）
厚生労働省

目次
1.
2.
3.
4.
5.
6.

はじめに
本剤の特徴、作用機序
臨床成績
施設について投与対象となる患者投与に際して留意すべき事項

P2
P3
P4
P13
P15
P17

1

1．はじめに医薬品の有効性・安全性の確保のためには、添付文書等に基づいた適正な使用が求められる。さらに、近年の科学技術の進歩により、抗体医薬品などの革新的な新規作用機序医薬品が承認される中で、これらの医薬品を真に必要な患者に提供することが喫緊の課題となっており、経済財政運営と改革の基本方針 2016（平成 28 年 6 月 2 日閣議決定）においても、革新的医薬品等の使用の最適化推進を図ることとされている。
新規作用機序医薬品は、薬理作用や安全性プロファイルが既存の医薬品と明らかに異なることがある。このため、有効性及び安全性に関する情報が十分蓄積するまでの間、
当該医薬品の恩恵を強く受けることが期待される患者に対して使用するとともに、副作用が発現した際に必要な対応をとることが可能な一定の要件を満たす医療機関で使用することが重要である。
したがって、本ガイドラインでは、開発段階やこれまでに得られている医学薬学的・科学的見地に基づき、以下の医薬品の最適な使用を推進する観点から必要な要件、考え方及び留意事項を示す。
なお、本ガイドラインは、独立行政法人医薬品医療機器総合機構、公益社団法人日本
臨床腫瘍学会、一般社団法人日本臨床内科医会及び一般社団法人日本泌尿器科学会の協力のもと作成した。
対象となる医薬品：オプジーボ点滴静注 20 mg、オプジーボ点滴静注 100 mg、オプジ
ーボ点滴静注 120 mg、オプジーボ点滴静注 240 mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え））対象となる効能又は効果：根治切除不能又は転移性の腎細胞癌対象となる用法及び用量：通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 240 mg
を 2 週間間隔又は 1 回 480 mg を 4 週間間隔で点滴静注する。
化学療法未治療の根治切除不能又は転移性の腎細胞癌に対してイピリムマブ（遺伝子組換え）と併用する場合は、通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 240 mg を 3 週間間
隔で 4 回点滴静注する。その後、ニボルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 240 mg を 2 週間間隔又は 1 回 480 mg を 4 週間間隔で点滴静注する。
製 造 販 売 業 者：小野薬品工業株式会社（参考）
腎細胞癌に関するヤーボイ点滴静注液 50 mg（一般名：イピリムマブ（遺伝子組換え））の効能又は効果、用法及び用量
効 能 又 は 効 果：根治切除不能又は転移性の腎細胞癌用 法 及 び 用 量：ニボルマブ（遺伝子組換え）との併用において、通常、成人にはイピリムマブ（遺伝子組換え）として 1 回 1 mg/kg（体重）を 3 週間間隔で 4 回点滴静注する。

2

2．本剤の特徴、作用機序
オプジーボ点滴静注 20 mg、同点滴静注 100 mg、同点滴静注 120 mg 及び同点滴静注240 mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え）、以下、「本剤」という。
）は、小野薬品工業株式会社とメダレックス社（現ブリストル・マイヤーズ スクイブ（BMS）社）が開発したヒト PD-1（Programmed cell death-1）に対するヒト型 IgG4 モノクローナル抗体である。
PD-1 は、活性化したリンパ球（T 細胞、B 細胞及びナチュラルキラーT 細胞）及び骨髄系細胞に発現する CD28 ファミリー（T 細胞の活性化を補助的に正と負に制御する分子群）に属する受容体である。PD-1 は抗原提示細胞に発現する PD-1 リガンド（PD-L1
及び PD-L2）と結合し、リンパ球に抑制性シグナルを伝達してリンパ球の活性化状態を負に調節している。PD-1 リガンドは抗原提示細胞以外にヒトの様々な腫瘍組織に発現しており、悪性黒色腫患者から切除した腫瘍組織における PD-L1 の発現と術後の生存期間との間に負の相関関係があることが報告されている（Cancer 2010; 116: 1757-66）。
また、悪性黒色腫患者では組織浸潤 T 細胞が産生するインターフェロンガンマ（IFN-γ）
によって PD-L1 の発現が誘導され、転移した腫瘍組織における PD-L1 の発現と術後の生存期間との間に正の相関関係があるとの報告もある（Sci Transl Med 2012; 28: 127-37）。
さらに、PD-L1 を強制発現させたがん細胞は、抗原特異的 CD8 陽性 T 細胞の細胞傷害
活性を減弱させるが、抗 PD-L1 抗体で PD-1 と PD-L1 との結合を阻害するとその細胞傷害活性が回復することが示されている、等のことから PD-1/PD-1 リガンド経路は、がん細胞が抗原特異的な T 細胞からの攻撃等を回避する機序の一つとして考えられている。
本剤は、薬理試験の結果から PD-1 の細胞外領域（PD-1 リガンド結合領域）に結合し、PD-1 と PD-1 リガンドとの結合を阻害することにより、がん抗原特異的な T 細胞の活性化及びがん細胞に対する細胞傷害活性を増強することで持続的な抗腫瘍効果を示す
ことが確認されている。
これらの知見から、本剤は悪性腫瘍に対する新たな治療薬になり得るものと期待され、腎細胞癌患者を対象とした臨床試験を実施し、有効性、安全性及び忍容性が確認された。
本剤の作用機序に基づく過度の免疫反応による副作用等があらわれ、重篤又は死亡に至る可能性がある。本剤の投与中及び投与後には、患者の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行う必要がある。

33．臨床成績
根治切除不能又は転移性の腎細胞癌の承認時に評価を行った主な臨床試験の成績を
示す。
【有効性】
①国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-03/CA209025 試験）
血管新生阻害作用を有する抗悪性腫瘍剤（アキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、
パゾパニブ等）を含む化学療法歴を有する進行性又は転移性の淡明細胞型腎細胞癌患者
821 例（日本人患者 63 例を含む。本剤群 410 例、エベロリムス群 411 例）を対象に、エベロリムスを対照として本剤 3 mg/kg を 2 週間間隔で点滴静注したときの有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である全生存期間（以下、「OS」という。）（中央値［95%信頼区間］）は、本剤群で 25.00［21.75～NE*］カ月、エベロリムス群で 19.55［17.64～
23.06］カ月であり、本剤はエベロリムスに対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比 0.73［98.52%信頼区間：0.57～0.93］、p=0.0018［層別 log-rank 検定］、2015 年 6 月
18 日データカットオフ）。

図 1 OS の中間解析時の Kaplan-Meier 曲線（ONO-4538-03/CA209025 試験）

4また、日本人部分集団 63 例（本剤群 37 例、エベロリムス群 26 例）の OS（中央値［95%信頼区間］）は、本剤群で 27.37［23.62～NE］カ月、エベロリムス群で NE［NE～NE］
カ月であった（ハザード比 1.50［95%信頼区間：0.49～4.54］）。
*：推定不能（以下、同様）

図 2 日本人集団における OS の中間解析時の Kaplan-Meier 曲線（ONO-4538-03/CA209025 試験）

5②国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-16/CA209214 試験）
化学療法未治療*1 の進行性又は転移性の淡明細胞型腎細胞癌患者 1,096 例（日本人患者
72 例を含む。イピリムマブ（遺伝子組換え）併用（以下、「本剤＋イピリムマブ」という。
）*2 群 550 例、スニチニブ群 546 例）を対象に、スニチニブを対照として本剤＋イピ
リムマブの有効性及び安全性を検討した。
主要評価項目である International Metastatic RCC
Database Consortium（以下、「IMDC」という。）リスク分類*3 の Intermediate 及び Poor リ
スクの患者（本剤＋イピリムマブ群 425 例、スニチニブ群 422 例）における OS（中央値［95%信頼区間］）は、本剤＋イピリムマブ群で NE［28.16～NE］カ月、スニチニブ群
で 25.95［22.08～NE］カ月であり、本剤＋イピリムマブ群はスニチニブ群に対し統計学
的に有意な延長を示した（ハザード比 0.63［99.8%信頼区間：0.44～0.89］、p<0.0001［層別 log-rank 検定］、2017 年 8 月 7 日データカットオフ）。
*1：腎細胞癌に対する全身療法の治療歴がない患者。ただし、以下の場合は当該治療歴に含めない。
完全切除可能な腎細胞癌に対して 1 種類の術前又は術後補助療法［ただし、血管内皮増殖因子（以下、「VEGF」という。）又は VEGF 受容体を標的とした薬剤を除く］が施行され、かつ術前又は術後補助療法の最終投与から 6 カ月以上経過後に再発した場合*2：本剤 3 mg/kg（体重）とイピリムマブ 1 mg/kg（体重）を同日に 3 週間間隔で 4 回点滴静注した後、本剤 3 mg/kg（体重）を 2 週間間隔で点滴静注した。併用投与時においては、本剤を最初に投与
し、イピリムマブは本剤の投与終了から 30 分以上の間隔をおいて投与を開始した。
*3：以下の①～⑥のいずれにも該当しない場合には Favorable リスク、1 又は 2 項目を満たす場合にはIntermediate リスク、3 項目以上を満たす場合には Poor リスクとされた。
①腎細胞癌と診断されてから本試験の無作為割付けまで 1 年未満、②Karnofsky 一般状態 80%未満、③ヘモグロビン値が基準値下限未満、④補正後のカルシウム値が 10 mg/dl を超える、⑤好中球数が基準値上限を超える、⑥血小板数が基準値上限を超える

図 3 OS の中間解析時の Kaplan-Meier 曲線（ONO-4538-16/CA209214 試験）
解析対象集団：Intermediate 及び Poor リスク患者

6なお、国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-16/CA209214 試験）において、IMDC リスク
分類が Favorable リスクの患者は主要評価項目の解析対象集団とされなかった。当該試
験に組み入れられた Favorable リスクの患者のデータに基づき、探索的に解析を行った
結果、本剤＋イピリムマブ群と比較してスニチニブ群で良好な結果が得られている（下図）。

図 4 OS の中間解析時の Kaplan-Meier 曲線（ONO-4538-16/CA209214 試験）
解析対象集団：Favorable リスク患者

7【安全性】①国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-03/CA209025試験）
有害事象は本剤群 397/406 例（97.8%）、エベロリムス群 386/397 例（97.2%）に認められ、治験薬との因果関係が否定できない有害事象は本剤群 319/406 例（78.6%）、エベ
ロリムス群 349/397 例（87.9%）に認められた。いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。
表 1 いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用（ONO-4538-03/CA209025 試験）
器官別大分類
基本語（MedDRA/J ver.18.0）

全 Grade319 (78.6)
全副作用
血液およびリンパ系障害
32 (7.9)
貧血
内分泌障害
24 (5.9)
甲状腺機能低下症
胃腸障害
24 (5.9)
便秘50 (12.3)
下痢
57 (14.0)
悪心
8 (2.0)口内炎
24 (5.9)
嘔吐
一般・全身障害および投与部位の状態
18 (4.4)無力症
134 (33.0)
疲労11 (2.7)
粘膜の炎症
17 (4.2)
末梢性浮腫
34 (8.4)
発熱
臨床検査
1 (0.2)
血中コレステロール増加
27 (6.7)
血中クレアチニン増加
19 (4.7)
体重減少
代謝および栄養障害
2 (0.5)
高コレステロール血症
9 (2.2)高血糖
5 (1.2)
高トリグリセリド血症
48 (11.8)
食欲減退
筋骨格系および結合組織障害
27 (6.7)
関節痛
23 (5.7)
筋肉痛
神経系障害
11 (2.7)
味覚異常
24 (5.9)
頭痛
呼吸器、胸郭および縦隔障害
36 (8.9)
咳嗽30 (7.4)
呼吸困難
3 (0.7)
鼻出血
16 (3.9)
肺臓炎
皮膚および皮下組織障害
12 (3.0)
ざ瘡様皮膚炎26 (6.4)
皮膚乾燥
4 (1.0)
手掌・足底発赤知覚不全症候群
57 (14.0)
そう痒症
41 (10.1)
発疹

例数（%）
本剤群
406 例
Grade 3-4
76 (18.7)

エベロリムス群
397 例
Grade 3-4
全 Grade349 (87.9)
145 (36.5)

Grade 50

7 (1.7)0

94 (23.7)

31 (7.8)

01 (0.2)0

2 (0.5)00

1 (0.2)5 (1.2)1 (0.2)
0
0

0
0
0
0
0

21 (5.3)
84 (21.2)
66 (16.6)
117 (29.5)
36 (9.1)05 (1.3)3 (0.8)17 (4.3)
1 (0.3)00
0
00

1 (0.2)10 (2.5)
0
0
0

0
0
0
0
0

33 (8.3)
134 (33.8)
75 (18.9)
56 (14.1)
37 (9.3)

7 (1.8)11 (2.8)
12 (3.0)
2 (0.5)2 (0.5)00
000

1 (0.2)1 (0.2)1 (0.2)000

24 (6.0)33 (8.3)
29 (7.3)

1 (0.3)0
1 (0.3)0000
5 (1.2)0
2 (0.5)000029 (7.3)
46 (11.6)
64 (16.1)
82 (20.7)

015 (3.8)
20 (5.0)
4 (1.0)0000

1 (0.2)000

14 (3.5)5 (1.3)

0
0

0
0

0
0

0
0

51 (12.8)
19 (4.8)

01 (0.3)000
3 (0.7)0
6 (1.5)000077 (19.4)
51 (12.8)
41 (10.3)
58 (14.6)00
2 (0.5)0
11 (2.8)

0
0
0
0

0
0
0
0
2 (0.5)0000020 (5.0)33 (8.3)
22 (5.5)
39 (9.8)
79 (19.9)0000
3 (0.8)00
0
00Grade 52 (0.5)

なお、間質性肺疾患 19 例（4.7%）、筋炎 1 例（0.2%）、横紋筋融解症/ミオパチー56

8例（13.8%）、大腸炎・重度の下痢 10 例（2.5%）、1 型糖尿病 1 例（0.2%）、肝機能障
害は 46 例（11.3%）、肝炎 1 例（0.2%）、甲状腺機能障害 34 例（8.4%）、神経障害 55
例（13.5%）、腎機能障害（尿細管間質性腎炎等）28 例（6.9%）、副腎機能障害 6 例（1.5%）、infusion reaction 21 例（5.2%）、重度の皮膚障害 4 例（1.0%）、下垂体機能障害 2 例（0.5%）、膵炎 1 例（0.2%）及びぶどう膜炎 1 例（0.2%）が認められた。また、重症筋無力症、心筋炎、免疫性血小板減少性紫斑病、脳炎・髄膜炎及び静脈血栓塞栓症は認められなかった。本副作用発現状況は関連事象（臨床検査値異常を含む）を含
む集計結果を示す。
②国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-16/CA209214試験）
有害事象は本剤＋イピリムマブ群 544/547 例（99.5%）、スニチニブ群 532/535 例（99.4%）に認められ、治験薬との因果関係が否定できない有害事象は本剤＋イピリムマブ群
509/547 例（93.1%）、スニチニブ群 521/535 例（97.4%）に認められた。いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。
表 2 いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用（ONO-4538-16/CA209214 試験）
器官別大分類
基本語（MedDRA/J ver.20.0）
全副作用
血液およびリンパ系障害
貧血
白血球減少症
好中球減少症
血小板減少症
内分泌障害
副腎機能不全甲状腺機能亢進症
甲状腺機能低下症
胃腸障害
腹痛
上腹部痛
便秘
下痢
口内乾燥
消化不良
鼓腸
胃食道逆流性疾患
悪心
口内炎
嘔吐
一般・全身障害および投与部位の状態
無力症
疲労
粘膜の炎症
末梢性浮腫
発熱
臨床検査
ALT 増加アミラーゼ増加
AST 増加血中クレアチニン増加
血中甲状腺刺激ホルモン増加

例数（%）
本剤＋イピリムマブ群
547 例
Grade 3-4
Grade 5
全 Grade全 Gradeスニチニブ群
535 例
Grade 3-4

Grade 52 ( 0.4)509 (93.1)

250 ( 45.7)

0521 ( 97.4)

335 ( 62.6)

34 (
1(
3(
2(

6.2)
0.2)
0.5)
0.4)

2 ( 0.4)0
1 ( 0.2)
0

0
0
0
0

83 ( 15.5)
30 ( 5.6)
69 ( 12.9)
95 ( 17.8)

24 (
3(
32 (
25 (

4.5)
0.6)
6.0)
4.7)

0
0
0
0

28 ( 5.1)
59 ( 10.8)
85 ( 15.5)

11 ( 2.0)
2 ( 0.4)
2 ( 0.4)000012 ( 2.2)
134 ( 25.0)00
1 ( 0.2)00038 ( 6.9)9 ( 1.6)
35 ( 6.4)
145 ( 26.5)
31 ( 5.7)
15 ( 2.7)
3 ( 0.5)
6 ( 1.1)
109 ( 19.9)
23 ( 4.2)
59 ( 10.8)

2 ( 0.4)0021 ( 3.8)000
1 ( 0.2)
8 ( 1.5)0
4 ( 0.7)

0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0

38 ( 7.1)
30 ( 5.6)
39 ( 7.3)
278 ( 52.0)
32 ( 6.0)
96 ( 17.9)
27 ( 5.0)55 ( 10.3)
202 ( 37.8)
149 ( 27.9)
110 ( 20.6)

1 ( 0.2)0028 ( 5.2)
00
00
6 ( 1.1)
14 ( 2.6)
10 ( 1.9)

0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0

72 ( 13.2)
202 ( 36.9)
13 ( 2.4)
25 ( 4.6)
79 ( 14.4)

8 ( 1.5)
23 ( 4.2)0
1 ( 0.2)2 ( 0.4)

0
0
0
0
0

91 ( 17.0)
264 ( 49.3)
152 ( 28.4)
29 ( 5.4)
33 ( 6.2)

12 ( 2.2)
49 ( 9.2)
14 ( 2.6)0
1 ( 0.2)

0
0
0
0
0

60 ( 11.0)
71 ( 13.0)
58 ( 10.6)
35 ( 6.4)
11 ( 2.0)

27 (
31 (
19 (
1(

0
0
0
0
0

50 (
41 (
49 (
35 (
30 (

8(
17 (
7(
2(

0
0
0
0
0

4.9)
5.7)
3.5)
0.2)
0

9

9.3)
7.7)
9.2)
6.5)
5.6)

1.5)
3.2)
1.3)
0.4)
0

器官別大分類
基本語（MedDRA/J ver.20.0）
リパーゼ増加好中球数減少血小板数減少体重減少
白血球数減少代謝および栄養障害
高血糖
食欲減退
筋骨格系および結合組織障害
関節痛
筋肉痛
四肢痛
神経系障害
味覚異常
頭痛
呼吸器、胸郭および縦隔障害
咳嗽
呼吸困難
鼻出血
肺臓炎
皮膚および皮下組織障害
皮膚乾燥
毛髪変色
手掌・足底発赤知覚不全症候群
そう痒症
発疹
斑状丘疹状皮疹
皮膚変色
黄色皮膚
血管障害
高血圧

例数（%）
本剤＋イピリムマブ群
547 例
Grade 3-4
Grade 5
全 Grade全 Grade0
90 ( 16.5)
56 ( 10.2)
58 ( 10.8)0
3 ( 0.5)
1 ( 0.2)
40 ( 7.5)0
4 ( 0.7)
1 ( 0.2)
73 ( 13.6)
00
18 ( 3.3)
28 ( 5.2)
00
6 ( 1.1)
40 ( 7.5)

スニチニブ群
535 例
Grade 3-4
35 ( 6.5)
23 ( 4.3)
36 ( 6.7)
0
11 ( 2.1)

Grade 50000028 ( 5.1)
75 ( 13.7)

8 ( 1.5)
7 ( 1.3)00

10 ( 1.9)
133 ( 24.9)0
5 ( 0.9)0076 ( 13.9)
49 ( 9.0)
17 ( 3.1)

5 ( 0.9)
3 ( 0.5)
1 ( 0.2)00039 ( 7.3)
26 ( 4.9)
36 ( 6.7)

00
1 ( 0.2)00031 ( 5.7)
53 ( 9.7)0
4 ( 0.7)00179 ( 33.5)
65 ( 12.1)

1 ( 0.2)
1 ( 0.2)0045 ( 8.2)
31 ( 5.7)
032 ( 5.9)0
1 ( 0.2)
0
6 ( 1.1)000031 ( 5.8)
33 ( 6.2)
55 ( 10.3)
00
2 ( 0.4)
3 ( 0.6)
0

0
0
0
0

40 ( 7.3)0
5 ( 0.9)154 ( 28.2)
118 ( 21.6)
50 ( 9.1)
2 ( 0.4)

0
0
0
0
0
0
0
0

46 ( 8.6)
29 ( 5.4)
231 ( 43.2)
49 ( 9.2)
67 ( 12.5)
22 ( 4.1)
27 ( 5.0)

0
0

0

0
0
0
3 ( 0.5)
8 ( 1.5)
8 ( 1.5)0043 ( 8.0)

49 ( 9.2)
00
1 ( 0.2)
0
0

0
0
0
0
0
0
0
0

12 ( 2.2)

4 ( 0.7)

0216 ( 40.4)

85 ( 15.9)0

なお、本剤＋イピリムマブ群において、神経障害 136 例（24.9%）、肝機能障害 98 例
（17.9%）、甲状腺機能障害 147 例（26.9%）、腎機能障害 46 例（8.4%）、間質性肺疾
患 35 例（6.4%）、大腸炎・重度の下痢 36 例（6.6%）、重度の皮膚障害 20 例（3.7%）、
下垂体機能障害 24 例（4.4%）、副腎機能障害 32 例（5.9%）、1 型糖尿病 5 例（0.9%）、
膵炎 7 例（1.3%）、重症筋無力症 1 例（0.2%）、脳炎・髄膜炎 2 例（0.4%）、infusion
reaction 22 例（4.0%）、ぶどう膜炎 2 例（0.4%）、心筋炎 1 例（0.2%）、筋炎 2 例（0.4%）、
横紋筋融解症/ミオパチー102 例（18.6%）、肝炎 7 例（1.3%）及び静脈血栓塞栓症 2 例（0.4%）が認められた。また、免疫性血小板減少性紫斑病及び硬化性胆管炎は認められなかった。本副作用発現状況は関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。

10【用法・用量】
本剤の母集団薬物動態モデルを利用したシミュレーションにより、本剤 3 mg/kg（体重）又は 240 mg を 2 週間間隔で投与した際の本剤の血清中濃度が検討された。その結果、本剤 240 mg を投与した際の曝露量は、本剤 3 mg/kg を投与した際の曝露量と比較して高値を示すと予測されたものの、日本人患者において忍容性が確認されている用法・用量（10 mg/kg を 2 週間間隔で投与）で本剤を投与した際の曝露量と比較して低値を示すと予測された（下表）。加えて、複数の癌腫におけるデータに基づき、本剤 3 mg/kg（体重）又は 240 mg を 2 週間間隔で投与した際の本剤の曝露量と有効性又は安全性との関連を検討する曝露反応モデルが構築され、当該関連について検討が行われた結果、
上記の用法・用量の間で有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。また、腎細胞癌患者におけるデータに基づき、本剤 3 mg/kg 又は 240 mg とイピリムマブ 1 mg/kg
を 3 週間間隔で投与した際の本剤の曝露量と安全性との関連を検討する曝露反応モデ
ルが構築され、当該関連について検討が行われた結果、上記の用法・用量の間で安全性に明確な差異はないと予測された。
表 3 本剤の薬物動態パラメータ
Cmax
Cmind14
Cavgd14
Cmax,ssCmin,ssCavg,ss
用法・用量（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）
51.6
16.6
24.3
113
62.1
77.6
3 mg/kg Q2W（35.2, 70.8） （10.7, 24.5） （17.1, 33.9） （75.0, 171） （27.1, 107） （42.1, 127）
72.7
23.5
34.1
159
87.8
109
240 mg Q2W（51.1, 103） （15.2, 34.6） （25.1, 47.8） （102, 254） （41.5, 158） （62.1, 187）
191
61.3
90.8
398
217
278
10 mg/kg Q2W（147, 219） （51.2, 79.2） （79.0, 114） （331, 532） （184, 313） （237, 386）
中央値（5%点, 95%点）、Q2W：2週間間隔、Cmax：初回投与後の最高血清中濃度、Cmind14：初回投与後14日目における最低血清中濃度、Cavgd14：初回投与後14日目までの平均血清中濃度、Cmax,ss：定常状態における最高血清中濃度、Cmin,ss：定常状態における最低血清中濃度、Cavg,ss：定常状態における平均血清中濃度

また、本剤の母集団薬物動態モデルを利用したシミュレーションにより、本剤 480 mg
を 4 週間間隔で投与又は既承認の用法・用量等で投与した際の本剤の血清中濃度が検討された。その結果、本剤 480 mg を 4 週間間隔で投与した際の定常状態における平均血清中濃度（以下、「Cavg,ss」という。
）は、本剤 240 mg を 2 週間間隔で投与した際の Cavg,ssと類似すると予測された（下表）。また、本剤 480 mg を 4 週間間隔で投与した際の定常状態における最高血清中濃度（以下、「Cmax,ss」という。）は、本剤 240 mg を 2 週間間隔で投与した際の Cmax,ss と比較して高値を示すと予測されたものの、日本人患者において忍容性が確認されている用法・用量（10 mg/kg を 2 週間間隔で投与）で本剤を投与した
際の Cmax,ss と比較して低値を示すと予測された（下表）。加えて、複数の癌腫におけるデータに基づき、本剤 3 mg/kg（体重）または 240 mg を 2 週間間隔、若しくは本剤 480
mg を 4 週間間隔で投与した際の本剤の曝露量と有効性又は安全性との関連を検討する
曝露反応モデルが構築され、当該関連について検討が行われた結果、上記の用法・用量の間で有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。

11

表 4 本剤の薬物動態パラメータ
Cmax
Cmind28
Cavgd28
Cmax,ssCmin,ssCavg,ss
用法・用量（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）
51.6
27.2
31.0
113
62.1
77.6
3 mg/kg Q2W（35.2, 70.8） （16.5, 40.3） （21.2, 43.9） （75.0, 171） （27.1, 107） （42.1, 127）
72.7
38.3
43.7
159
87.8
109
240 mg Q2W（51.1, 103） （23.3, 59.0） （30.8, 60.9） （102, 254） （41.5, 158） （62.1, 187）
145
29.7
53.0
216
71.3
109
480 mg Q4W（102, 207） （15.5, 47.4） （37.0, 74.8） （145, 336） （27.5, 137） （62.1, 187）
193
99.6
116
396
214
275
10 mg/kg Q2W（146, 222） （86.5, 132） （101, 148） （329, 525） （184, 303） （236, 377）
中央値（5%点, 95%点）、Q2W：2週間間隔、Q4W：4週間間隔、Cmax：初回投与後の最高血清中濃度、
Cmind28：初回投与後28日目における最低血清中濃度、Cavgd28：初回投与後28日目までの平均血清中濃度、
Cmax,ss：定常状態における最高血清中濃度、Cmin,ss：定常状態における最低血清中濃度、Cavg,ss：定常状態
における平均血清中濃度124．施設について
化学療法既治療の根治切除不能又は転移性の腎細胞癌患者に使用する場合には、承認条件として使用成績調査（全例調査）が課せられていることから、当該調査を適切に実施できる施設である必要がある。その上で、医薬品リスク管理計画（RMP）に基づき、本剤の医薬品安全性監視活動への協力体制がある施設であって、本剤の投与が適切な患者を診断・特定し、本剤の投与により重篤な副作用を発現した際に対応することが必要なため、以下の①～③のすべてを満たす施設において使用するべきである。
① 施設について①-1 下記の（1）～（5）のいずれかに該当する施設であること。
(1) 厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等（都道府県がん診療連携拠点病院、
地域がん診療連携拠点病院、地域がん診療病院など）(2) 特定機能病院(3) 都道府県知事が指定するがん診療連携病院（がん診療連携指定病院、がん診療連携
協力病院、がん診療連携推進病院など）(4) 外来化学療法室を設置し、外来化学療法加算 1 又は外来化学療法加算 2 の施設基準に係る届出を行っている施設(5) 抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設①-2 腎細胞癌の化学療法及び副作用発現時の対応に十分な知識と経験を持つ医師（下表のいずれかに該当する医師）が、当該診療科の本剤に関する治療の責任者として配置されていること。
表

医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に 5 年以上のがん治療の臨床研修を行っていること。うち、2 年以上は、がん薬物療法を主とした臨床腫瘍学の研修を行っていること。



医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に 4 年以上の泌尿器科学の臨床研修を行っており、うち、2 年以上は、腎細胞癌のがん薬物療法を含むがん治療の臨床研修を行っていること。

② 院内の医薬品情報管理の体制について
医薬品情報管理に従事する専任者が配置され、製薬企業からの情報窓口、有効性・安全性等薬学的情報の管理及び医師等に対する情報提供、有害事象が発生した場合の報告業務、等が速やかに行われる体制が整っていること。

13

③ 副作用への対応について③-1 施設体制に関する要件
間質性肺疾患等の重篤な副作用が発生した際に、24 時間診療体制の下、当該施設又は連携施設において、発現した副作用に応じて入院管理及び CT 等の副作用の鑑別に必要な検査の結果が当日中に得られ、直ちに対応可能な体制が整っていること。
③-2 医療従事者による有害事象対応に関する要件
がん診療に携わる専門的な知識及び技能を有する医療従事者が副作用モニタリング
を含めた苦痛のスクリーニングを行い主治医と情報を共有できるチーム医療体制が整備されていること。なお、整備体制について、がん患者とその家族に十分に周知されていること。
③-3 副作用の診断や対応に関して
副作用（間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、小腸炎、重度の下痢、1 型糖尿病、劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎、甲状腺機能障害、下垂体機能障害、神経障害、腎障害、副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、infusion reaction、重篤な血液障害、血球貪食症候群、結核、
膵炎、過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、
腫瘍出血、瘻孔等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し（副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。

14

5．投与対象となる患者【有効性に関する事項】① 下記の患者において本剤の有効性が検証されている。


血管新生阻害作用を有する抗悪性腫瘍剤（アキシチニブ、スニチニブ、ソラフ
ェニブ、パゾパニブ等）を含む化学療法歴を有する根治切除不能又は転移性の腎細胞癌患者（本剤単独投与）



化学療法未治療のIMDCリスク分類がIntermediate又はPoorリスク（注1）の根治切除不能又は転移性の腎細胞癌患者（イピリムマブとの併用投与）② 下記に該当する患者に対する本剤の投与及び使用方法については、本剤の有効性が確立されておらず、本剤の投与対象とならない。


化学療法未治療患者及びサイトカイン製剤のみの治療歴を有する患者に対する本剤単独投与。



術後補助療法。

（注1）

国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-16/CA209214 試験）において、以下の①～⑥のいずれにも該当しない場合には Favorable リスク、1 又は 2 項目を満たす場合には Intermediate リスク、3 項目以上を満たす場合には Poor リスクとされた。
（6 ページ参照）① 腎細胞癌と診断されてから本試験の無作為割付けまで 1 年未満② Karnofsky 一般状態 80%未満③ ヘモグロビン値が基準値下限未満④ 補正後のカルシウム値が 10 mg/dl を超える
⑤ 好中球数が基準値上限を超える⑥ 血小板数が基準値上限を超える

15

【安全性に関する事項】① 下記に該当する患者については本剤の投与が禁忌とされていることから、投与を行わないこと。


本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者② 治療前の評価において下記に該当する患者については、本剤の投与は推奨されないが、他の治療選択肢がない場合に限り、慎重に本剤を使用することを考慮できる。


間質性肺疾患の合併又は既往のある患者



胸部画像検査で間質影を認める患者及び活動性の放射線肺臓炎や感染性肺炎
等の肺に炎症性変化がみられる患者



自己免疫疾患の合併、又は慢性的な若しくは再発性の自己免疫疾患の既往歴のある患者



臓器移植歴（造血幹細胞移植歴を含む）のある患者



結核の感染又は既往を有する患者

Karnofsky Performance Status 70%未満（注2）の患者（注2）

Karnofsky Performance Status（PS）

正常の活動が可能。特別な看護が必要ない。
労働することは不可能。自宅で生活できて、看護はほとんど個人的な欲求によるものである。
様々な程度の介助を必要とする。
身の回りのことを自分でできない。施設あるいは病院の看護と同等の看護を必要とする。疾患が急速に進行している可能性がある。

Score
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

16

定義
正常。疾患に対する患者の訴えがない。臨床症状なし。
軽い臨床症状はあるが、正常活動可能
かなり臨床症状があるが、努力して正常の活動可能
自分自身の世話はできるが、正常の活動・労働することは不可能
自分に必要なことはできるが、ときどき介助が必要
病状を考慮した看護および定期的な医療行為が必要
動けず、適切な医療および看護が必要
全く動けず、入院が必要だが死はさしせまっていない
非常に重症、入院が必要で精力的な治療が必要
死期が迫っている死

6．投与に際して留意すべき事項① 添付文書等に加え、製造販売業者が提供する資料等に基づき本剤の特性及び適正使用のために必要な情報を十分に理解してから使用すること。
② 治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
③ 主な副作用のマネジメントについて


間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、臨床症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部 X 線検査の実施等、観察を十分に行うこと。また、必要に応じて胸部 CT、血清マーカー等の検査を実施すること。



本剤の投与は重度の infusion reaction に備えて緊急時に十分な対応のできる準備を行った上で開始すること。また、2 回目以降の本剤投与時に infusion reactionがあらわれることもあるので、本剤投与中及び本剤投与終了後はバイタルサイ
ンを測定する等、患者の状態を十分に観察すること。なお、infusion reaction を発現した場合には、全ての徴候及び症状が完全に回復するまで患者を十分観察
すること。



甲状腺機能障害、下垂体機能障害及び副腎障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に内分泌機能検査（TSH、遊離 T3、遊離 T4、ACTH、血中コルチゾール等の測定）を実施すること。



本剤の投与により、過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患や病態があらわれることがある。異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、本剤の休薬又は中止、及び副腎皮質ホルモン剤の投与等を考慮すること。なお、副腎皮質ホルモンの投与により副作用の改善が認められない場合には、副腎皮質ホルモン以外の免疫抑制剤の追加も考慮する。

投与終了後、数週間から数カ月経過してから副作用が発現することがあるため、本剤の投与終了後にも副作用の発現に十分に注意する。



1 型糖尿病（劇症 1 型糖尿病を含む）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。1 型糖尿病が疑われた場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。



劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎があらわれることがある
ので、定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。

④ 本剤の臨床試験において、化学療法既治療患者における単剤投与では投与開始から 1 年間は 8 週間ごと、化学療法未治療患者におけるイピリムマブ併用投与では投与開始から 1 年間は 6 週間ごと（初回は 12 週間後）に有効性の評価を行っていたことを参考に、本剤投与中は定期的に画像検査で効果の確認を行うこと。

17

参考５

最適使用推進ガイドライン
ニボルマブ（遺伝子組換え）（販売名：オプジーボ点滴静注 20 mg、オプジーボ点滴静注 100 mg、オプジー
ボ点滴静注 120 mg、オプジーボ点滴静注 240 mg）～古典的ホジキンリンパ腫～

平成２９年４月（令和２年１１月改訂）
厚生労働省

目次
1.
2.
3.
4.
5.
6.

はじめに
本剤の特徴、作用機序
臨床成績
施設について投与対象となる患者投与に際して留意すべき事項

P2
P3
P4
P7
P9
P12

1

1．はじめに医薬品の有効性・安全性の確保のためには、添付文書等に基づいた適正な使用が求められる。さらに、近年の科学技術の進歩により、抗体医薬品などの革新的な新規作用機序医薬品が承認される中で、これらの医薬品を真に必要な患者に提供することが喫緊の課題となっており、
経済財政運営と改革の基本方針 2016（平成 28 年 6 月 2 日閣議決定）においても、革新的医薬品等の使用の最適化推進を図ることとされている。
新規作用機序医薬品は、薬理作用や安全性プロファイルが既存の医薬品と明らかに異なることがある。このため、有効性及び安全性に関する情報が十分蓄積するまでの間、
当該医薬品の恩恵を強く受けることが期待される患者に対して使用するとともに、副作用が発現した際に必要な対応をとることが可能な一定の要件を満たす医療機関で使用することが重要である。
したがって、本ガイドラインでは、開発段階やこれまでに得られている医学薬学的・科学的見地に基づき、以下の医薬品の最適な使用を推進する観点から必要な要件、考え方及び留意事項を示す。
なお、本ガイドラインは、独立行政法人医薬品医療機器総合機構、公益社団法人日本
臨床腫瘍学会、一般社団法人日本臨床内科医会及び一般社団法人日本血液学会の協力のもと作成した。
対象となる医薬品：オプジーボ点滴静注 20 mg、オプジーボ点滴静注 100 mg、オプジ
ーボ点滴静注 120 mg、オプジーボ点滴静注 240 mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え））対象となる効能又は効果：再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫
対象となる用法及び用量：通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 240 mg
を 2 週間間隔又は 1 回 480 mg を 4 週間間隔で点滴静注する。
製 造 販 売 業 者：小野薬品工業株式会社

22．本剤の特徴、作用機序
オプジーボ点滴静注 20 mg、同点滴静注 100 mg、同点滴静注 120 mg 及び同点滴静注240 mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え）、以下、「本剤」という。
）は、小野薬品工業株式会社とメダレックス社（現ブリストル・マイヤーズ スクイブ（BMS）社）が開発したヒト PD-1（Programmed cell death-1）に対するヒト型 IgG4 モノクローナル抗体である。
PD-1 は、活性化したリンパ球（T 細胞、B 細胞及びナチュラルキラーT 細胞）及び骨髄系細胞に発現する CD28 ファミリー（T 細胞の活性化を補助的に正と負に制御する分子群）に属する受容体である。PD-1 は抗原提示細胞に発現する PD-1 リガンド（PD-L1
及び PD-L2）と結合し、リンパ球に抑制性シグナルを伝達してリンパ球の活性化状態を負に調節している。PD-1 リガンドは抗原提示細胞以外にヒトの様々な腫瘍組織に発現しており、悪性黒色腫患者から切除した腫瘍組織における PD-L1 の発現と術後の生存期間との間に負の相関関係があることが報告されている（Cancer 2010; 116: 1757-66）。
また、悪性黒色腫患者では組織浸潤 T 細胞が産生するインターフェロンガンマ（IFN-γ）
によって PD-L1 の発現が誘導され、転移した腫瘍組織における PD-L1 の発現と術後の生存期間との間に正の相関関係があるとの報告もある（Sci Transl Med 2012; 28: 127-37）。
さらに、PD-L1 を強制発現させたがん細胞は、抗原特異的 CD8 陽性 T 細胞の細胞傷害
活性を減弱させるが、抗 PD-L1 抗体で PD-1 と PD-L1 との結合を阻害するとその細胞傷害活性が回復することが示されている、等のことから PD-1/PD-1 リガンド経路は、がん細胞が抗原特異的な T 細胞からの攻撃等を回避する機序の一つとして考えられている。
本剤は、薬理試験の結果から PD-1 の細胞外領域（PD-1 リガンド結合領域）に結合し、PD-1 と PD-1 リガンドとの結合を阻害することにより、がん抗原特異的な T 細胞の活性化及びがん細胞に対する細胞傷害活性を増強することで持続的な抗腫瘍効果を示す
ことが確認されている。
これらの知見から、本剤は悪性腫瘍に対する新たな治療薬になり得るものと期待され、古典的ホジキンリンパ腫患者を対象とした臨床試験を実施し、有効性、安全性及び忍容性が確認された。
本剤の作用機序に基づく過度の免疫反応による副作用等があらわれ、重篤又は死亡に至る可能性がある。本剤の投与中及び投与後には、患者の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行う必要がある。

33．臨床成績
再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫の承認時に評価を行った主な臨床試験の成績を示す。
【有効性】① 国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-15 試験）
自家造血幹細胞移植及びブレンツキシマブ

ベドチン（遺伝子組換え）
（以下、
「ブレ

ンツキシマブ」という。）に抵抗性又は不耐容の再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫患者（ECOG Performance Status 0 及び 1）17 例を対象に、本剤 3 mg/kg を 2 週間間隔で点滴静注した。主要評価項目である奏効率（改訂 IWG criteria（2007）に基づく中央
判定による complete remission （以下、「CR」という。）又は partial remission（以下、
「PR」
という。
）の割合）は 75.0%（95%信頼区間：47.6～92.7%）であった。なお、事前に設定した閾値は 20.0%であった。
② 海外第Ⅱ相試験（CA209205 試験）（Lancet Oncol 2016; 17: 1283-94）
自家造血幹細胞移植施行後にブレンツキシマブによる治療を受けた再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫患者（コホート B、ECOG Performance Status 0 及び 1）80 例
を対象に、本剤 3 mg/kg を 2 週間間隔で点滴静注した。主要評価項目である奏効率（改訂 IWG criteria（2007）に基づく中央判定による CR 又は PR の割合）は 66.3%（95%信
頼区間：54.8～76.4%）であった。なお、事前に設定した閾値は 20.0%であった。
【安全性】① 国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-15 試験）
有害事象は全例に認められ、本剤との因果関係が否定できない有害事象も全例に認められた。発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。
表 1 発現率が 5%以上の副作用（ONO-4538-15 試験）（安全性解析対象集団）
例数（%）
17 例
Grade 3-4
Grade 5
全 Grade17 (100.0)
2 (11.8)0
全副作用
血液およびリンパ系障害
1 (5.9)1 (5.9)0
貧血
1 (5.9)1 (5.9)0
リンパ球減少症
耳および迷路障害
1 (5.9)
0
0
難聴
内分泌障害
3 (17.6)00
甲状腺機能低下症
胃腸障害
1 (5.9)00
腹痛
1 (5.9)00
便秘
1 (5.9)00
下痢
器官別大分類
基本語（MedDRA/J ver.18.1）

4

器官別大分類
基本語（MedDRA/J ver.18.1）
腸炎
悪心
一般・全身障害および投与部位の状態
疲労
注射部位反応
倦怠感
発熱
硬結
感染症および寄生虫症
中耳炎
肺炎
傷害、中毒および処置合併症
注入に伴う反応
臨床検査
肝機能検査異常
血小板数減少体重増加
白血球数減少代謝および栄養障害
低カリウム血症
低ナトリウム血症
食欲減退
筋骨格系および結合組織障害
関節痛
筋痙縮
筋肉痛
神経系障害
浮動性めまい頭痛
末梢性ニューロパチー
呼吸器、胸郭および縦隔障害
間質性肺疾患
上気道の炎症皮膚および皮下組織障害
脱毛症
皮膚嚢腫
ざ瘡様皮膚炎そう痒症
発疹

全 Grade1 (5.9)1 (5.9)例数（%）
17 例
Grade 3-400Grade 500

2 (11.8)
1 (5.9)2 (11.8)
7 (41.2)
1 (5.9)

0
0
0
0
0

0
0
0
0
0

1 (5.9)1 (5.9)00001 (5.9)00

1 (5.9)1 (5.9)1 (5.9)1 (5.9)

0
0
0
0

0
0
0
0

1 (5.9)1 (5.9)1 (5.9)0
1 (5.9)00001 (5.9)1 (5.9)2 (11.8)

0
0
0

0
0
0

1 (5.9)1 (5.9)1 (5.9)

0
0
0

0
0
0

1 (5.9)1 (5.9)1 (5.9)000

1 (5.9)1 (5.9)1 (5.9)5 (29.4)
4 (23.5)

0
0
0
0
0

0
0
0
0
0

なお、間質性肺疾患 1 例（5.9%）、横紋筋融解症/ミオパチー2 例（11.8%）、大腸炎・重度の下痢 1 例（5.9%）、肝機能障害 1 例（5.9%）、甲状腺機能障害 3 例（17.6%）、
神経障害 3 例（17.6%）及び infusion reaction 1 例（5.9%）が認められた。また、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、1 型糖尿病、免疫性血小板減少性紫斑病、肝炎、腎機能障害、副腎障害、脳炎・髄膜炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、下垂体機能障害、膵炎及
びぶどう膜炎は認められなかった。本副作用発現状況は関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。

5

② 海外第Ⅱ相試験（CA209205 試験）
有害事象は 238/243 例（97.9%）に認められ、本剤との因果関係が否定できない有害事象は 185/243 例（76.1%）に認められた。発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。
表 2 発現率が 5%以上の副作用（CA209205 試験）（All Treated Subjects）
例数（%）
器官別大分類基本語
243 例（MedDRA/J ver.18.1）
Grade 3-4
Grade 5
全 Grade185 (76.1)
48 (19.8)0
全副作用
血液およびリンパ系障害
13 (5.3)
6 (2.5)0
好中球減少症
内分泌障害
14 (5.8)00
甲状腺機能低下症
胃腸障害
14 (5.8)
2 (0.8)0
腹痛
34 (14.0)
2 (0.8)0下痢
24 (9.9)
00
悪心
19 (7.8)
1 (0.4)0
嘔吐
一般・全身障害および投与部位の状態
50 (20.6)
2 (0.8)0
疲労
21 (8.6)00
発熱
傷害、中毒および処置合併症
33 (13.6)
1 (0.4)0
注入に伴う反応
臨床検査
13 (5.3)
7 (2.9)0
ALT 増加14 (5.8)5 (2.1)0
AST 増加14 (5.8)9 (3.7)0リパーゼ増加筋骨格系および結合組織障害
19 (7.8)
0
0
関節痛
神経系障害
14 (5.8)00
頭痛
皮膚および皮下組織障害
21 (8.6)
00
そう痒症
28 (11.5)
2 (0.8)0発疹

なお、間質性肺疾患 15 例（6.2%）、横紋筋融解症/ミオパチー19 例（7.8%）、大腸炎・重度の下痢 6 例（2.5%）、肝機能障害 22 例（9.1%）、肝炎 5 例（2.1%）、甲状腺機能障害 28 例（11.5%）、神経障害 40 例（16.5%）、腎機能障害 4 例（1.6%）、脳炎・髄膜炎 1 例（0.4%）、重度の皮膚障害 3 例（1.2%）、静脈血栓塞栓症 1 例（0.4%）、
infusion reaction 38 例（15.6%）、膵炎 2 例（0.8%）及びぶどう膜炎 2 例（0.8%）が認められた。また、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、1 型糖尿病、免疫性血小板減少性紫斑病、副腎障害及び下垂体機能障害は認められなかった。本副作用発現状況は関連事象（臨床
検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。

6

【用法・用量】
本剤の母集団薬物動態モデルを利用したシミュレーションにより、本剤 3 mg/kg（体重）又は 240 mg を 2 週間間隔で投与した際の本剤の血清中濃度が検討された。その結果、本剤 240 mg を投与した際の曝露量は、本剤 3 mg/kg を投与した際の曝露量と比較して高値を示すと予測されたものの、日本人患者において忍容性が確認されている用法・用量（10 mg/kg を 2 週間間隔で投与）で本剤を投与した際の曝露量と比較して低値を示すと予測された（下表）。加えて、複数の癌腫におけるデータに基づき、本剤 3 mg/kg（体重）又は 240 mg を 2 週間間隔で投与した際の本剤の曝露量と有効性又は安全性との関連を検討する曝露反応モデルが構築され、当該関連について検討が行われた結果、
上記の用法・用量の間で有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。
表 3 本剤の薬物動態パラメータ
Cmax
Cmind14
Cavgd14
Cmax,ssCmin,ssCavg,ss
用法・用量（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）
51.6
16.6
24.3
113
62.1
77.6
3 mg/kg Q2W（35.2, 70.8） （10.7, 24.5） （17.1, 33.9） （75.0, 171） （27.1, 107） （42.1, 127）
72.7
23.5
34.1
159
87.8
109
240 mg Q2W（51.1, 103） （15.2, 34.6） （25.1, 47.8） （102, 254） （41.5, 158） （62.1, 187）
191
61.3
90.8
398
217
278
10 mg/kg Q2W（147, 219） （51.2, 79.2） （79.0, 114） （331, 532） （184, 313） （237, 386）
中央値（5%点, 95%点）、Q2W：2週間間隔、Cmax：初回投与後の最高血清中濃度、Cmind14：初回投与後14日目における最低血清中濃度、Cavgd14：初回投与後14日目までの平均血清中濃度、Cmax,ss：定常状態における最高血清中濃度、Cmin,ss：定常状態における最低血清中濃度、Cavg,ss：定常状態における平均血清中濃度

また、本剤の母集団薬物動態モデルを利用したシミュレーションにより、本剤 480 mg
を 4 週間間隔で投与又は既承認の用法・用量等で投与した際の本剤の血清中濃度が検討された。その結果、本剤 480 mg を 4 週間間隔で投与した際の定常状態における平均血清中濃度（以下、「Cavg,ss」という。）は、本剤 240 mg を 2 週間間隔で投与した際の Cavg,ssと類似すると予測された（下表）。また、本剤 480 mg を 4 週間間隔で投与した際の定常状態における最高血清中濃度（以下、「Cmax,ss」という。）は、本剤 240 mg を 2 週間間隔で投与した際の Cmax,ss と比較して高値を示すと予測されたものの、日本人患者において忍容性が確認されている用法・用量（10 mg/kg を 2 週間間隔で投与）で本剤を投与した際の Cmax,ss と比較して低値を示すと予測された（下表）。加えて、複数の癌腫におけるデータに基づき、本剤 3 mg/kg（体重）または 240 mg を 2 週間間隔、若しくは本剤
480 mg を 4 週間間隔で投与した際の本剤の曝露量と有効性又は安全性との関連を検討する曝露反応モデルが構築され、当該関連について検討が行われた結果、上記の用法・用量の間で有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。

7

表 4 本剤の薬物動態パラメータ
Cmax
Cmind28
Cavgd28
Cmax,ssCmin,ssCavg,ss
用法・用量（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）
51.6
27.2
31.0
113
62.1
77.6
3 mg/kg Q2W（35.2, 70.8） （16.5, 40.3） （21.2, 43.9） （75.0, 171） （27.1, 107） （42.1, 127）
72.7
38.3
43.7
159
87.8
109
240 mg Q2W（51.1, 103） （23.3, 59.0） （30.8, 60.9） （102, 254） （41.5, 158） （62.1, 187）
145
29.7
53.0
216
71.3
109
480 mg Q4W（102, 207） （15.5, 47.4） （37.0, 74.8） （145, 336） （27.5, 137） （62.1, 187）
193
99.6
116
396
214
275
10 mg/kg Q2W（146, 222） （86.5, 132） （101, 148） （329, 525） （184, 303） （236, 377）
中央値（5%点, 95%点）、Q2W：2週間間隔、Q4W：4週間間隔、Cmax：初回投与後の最高血清中濃度、
Cmind28：初回投与後28日目における最低血清中濃度、Cavgd28：初回投与後28日目までの平均血清中濃度、
Cmax,ss：定常状態における最高血清中濃度、Cmin,ss：定常状態における最低血清中濃度、Cavg,ss：定常状態
における平均血清中濃度84．施設について
承認条件として使用成績調査（全例調査）が課せられていることから、当該調査を適切に実施できる施設である必要がある。その上で、本剤の投与が適切な患者を診断・特定し、本剤の投与により重篤な副作用を発現した際に対応することが必要なため、以下の①～③のすべてを満たす施設において使用するべきである。
① 施設について①-1 下記の（1）～（5）のいずれかに該当する施設であること。
(1) 厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等（都道府県がん診療連携拠点病院、
地域がん診療連携拠点病院、地域がん診療病院など）(2) 特定機能病院(3) 都道府県知事が指定するがん診療連携病院（がん診療連携指定病院、がん診療連携
協力病院、がん診療連携推進病院など）(4) 外来化学療法室を設置し、外来化学療法加算 1 又は外来化学療法加算 2 の施設基準に係る届出を行っている施設(5) 抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設①-2

古典的ホジキンリンパ腫の化学療法及び副作用発現時の対応に十分な知識と経験を持つ医師（下表のいずれかに該当する医師）が、当該診療科の本剤に関する治療の責任者として配置されていること。
表

医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に 5 年以上のがん治療の臨床研修を行っていること。うち、2 年以上は、がん薬物療法を主とした臨床腫瘍学の研修を行っていること。



医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に 4 年以上の臨床経験を有していること。うち、3 年以上は、造血器悪性腫瘍のがん薬物療法を含む臨床血液学の研修を行っていること。

② 院内の医薬品情報管理の体制について
医薬品情報管理に従事する専任者が配置され、製薬企業からの情報窓口、有効性・安全性等薬学的情報の管理及び医師等に対する情報提供、有害事象が発生した場合の報告業務、等が速やかに行われる体制が整っていること。

9

③ 副作用への対応について③-1 施設体制に関する要件
間質性肺疾患等の重篤な副作用が発生した際に、24 時間診療体制の下、当該施設又は連携施設において、発現した副作用に応じて入院管理及び CT 等の副作用の鑑別に必要な検査の結果が当日中に得られ、直ちに対応可能な体制が整っていること。
③-2 医療従事者による有害事象対応に関する要件
がん診療に携わる専門的な知識及び技能を有する医療従事者が副作用モニタリング
を含めた苦痛のスクリーニングを行い主治医と情報を共有できるチーム医療体制が整備されていること。なお、整備体制について、がん患者とその家族に十分に周知されていること。
③-3 副作用の診断や対応に関して
副作用（間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、小腸炎、重度の下痢、1 型糖尿病、劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎、甲状腺機能障害、下垂体機能障害、神経障害、腎障害、副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、infusion reaction、重篤な血液障害、血球貪食症候群、結核、
膵炎、過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、
腫瘍出血、瘻孔等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し（副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。

105．投与対象となる患者【有効性に関する事項】① 自家造血幹細胞移植及びブレンツキシマブに抵抗性又は不耐容の再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫患者において本剤の有効性が示されている。
② 下記に該当する患者に対する本剤の投与及び使用方法については、本剤の有効性が確立されておらず、本剤の投与対象とならない。


化学療法未治療の患者



他の抗悪性腫瘍剤と併用して投与される患者【安全性に関する事項】① 下記に該当する患者については本剤の投与が禁忌とされていることから、投与を行わないこと。


本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者② 治療前の評価において下記に該当する患者については、本剤の投与は推奨されないが、他の治療選択肢がない場合に限り、慎重に本剤を使用することを考慮できる。


間質性肺疾患の合併又は既往のある患者



胸部画像検査で間質影を認める患者及び活動性の放射線肺臓炎や感染性肺炎
等の肺に炎症性変化がみられる患者



自己免疫疾患の合併、又は慢性的な若しくは再発性の自己免疫疾患の既往歴のある患者



臓器移植歴（造血幹細胞移植歴を含む）のある患者



結核の感染又は既往を有する患者



ECOG Performance Status 3-4（注1）の患者

（注1）

Score
0
1
2
3
4

ECOG の Performance Status（PS）

定義
全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限なく行える。
肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。
例：軽い家事、事務作業
歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない。日中の 50%以上はベッド外で過ごす。
限られた自分の身の回りのことしかできない。日中の 50%以上をベッドか椅子で過ごす。
全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす。

11

6．投与に際して留意すべき事項① 添付文書等に加え、製造販売業者が提供する資料等に基づき本剤の特性及び適正使用のために必要な情報を十分に理解してから使用すること。
② 治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
③ 主な副作用のマネジメントについて


間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、臨床症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部 X 線検査の実施等、観察を十分に行うこと。また、必要に応じて胸部 CT、血清マーカー等の検査を実施すること。



本剤の投与は重度の infusion reaction に備えて緊急時に十分な対応のできる準備を行った上で開始すること。また、2 回目以降の本剤投与時に infusion reactionがあらわれることもあるので、本剤投与中及び本剤投与終了後はバイタルサイ
ンを測定する等、患者の状態を十分に観察すること。なお、infusion reaction を発現した場合には、全ての徴候及び症状が完全に回復するまで患者を十分観察
すること。



甲状腺機能障害、下垂体機能障害及び副腎障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に内分泌機能検査（TSH、遊離 T3、遊離 T4、ACTH、血中コルチゾール等の測定）を実施すること。



本剤の投与により、過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患や病態があらわれることがある。異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、本剤の休薬又は中止、及び副腎皮質ホルモン剤の投与等を考慮すること。なお、副腎皮質ホルモンの投与により副作用の改善が認められない場合には、副腎皮質ホルモン以外の免疫抑制剤の追加も考慮すること。

投与終了後、数週間から数カ月経過してから副作用が発現することがあるため、本剤の投与終了後にも副作用の発現に十分に注意すること。



1 型糖尿病（劇症 1 型糖尿病を含む）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。1 型糖尿病が疑われた場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。



劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎があらわれることがある
ので、定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。

④ 本剤の臨床試験において、投与開始から 6 カ月以内は 8 週間ごとに、それ以降は、投与開始から 1 年間までは 12 週間ごとに有効性の評価を行っていたことを参考に、

12

本剤投与中は定期的に画像検査で効果の確認を行うこと。

13

参考６

最適使用推進ガイドライン
ニボルマブ（遺伝子組換え）（販売名：オプジーボ点滴静注 20 mg、オプジーボ点滴静注 100 mg、オプジー
ボ点滴静注 120 mg、オプジーボ点滴静注 240 mg）～胃癌～

平成２９年９月（令和２年１１月改訂）
厚生労働省

目次
1.
2.
3.
4.
5.
6.

はじめに
本剤の特徴、作用機序
臨床成績
施設について投与対象となる患者投与に際して留意すべき事項

P2
P3
P4
P8
P10
P11

1

1．はじめに医薬品の有効性・安全性の確保のためには、添付文書等に基づいた適正な使用が求められる。さらに、近年の科学技術の進歩により、抗体医薬品などの革新的な新規作用機序医薬品が承認される中で、これらの医薬品を真に必要な患者に提供することが喫緊の課題となっており、
経済財政運営と改革の基本方針 2016（平成 28 年 6 月 2 日閣議決定）においても、革新的医薬品等の使用の最適化推進を図ることとされている。
新規作用機序医薬品は、薬理作用や安全性プロファイルが既存の医薬品と明らかに異なることがある。このため、有効性及び安全性に関する情報が十分蓄積するまでの間、
当該医薬品の恩恵を強く受けることが期待される患者に対して使用するとともに、副作用が発現した際に必要な対応をとることが可能な一定の要件を満たす医療機関で使用することが重要である。
したがって、本ガイドラインでは、開発段階やこれまでに得られている医学薬学的・科学的見地に基づき、以下の医薬品の最適な使用を推進する観点から必要な要件、考え方及び留意事項を示す。
なお、本ガイドラインは、独立行政法人医薬品医療機器総合機構、公益社団法人日本
臨床腫瘍学会、一般社団法人日本臨床内科医会及び一般社団法人日本胃癌学会の協力のもと作成した。
対象となる医薬品：オプジーボ点滴静注 20 mg、オプジーボ点滴静注 100 mg、オプジ
ーボ点滴静注 120 mg、オプジーボ点滴静注 240 mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え））対象となる効能又は効果：がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の胃癌対象となる用法及び用量：通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 240 mg
を 2 週間間隔又は 1 回 480 mg を 4 週間間隔で点滴静注する。
製 造 販 売 業 者：小野薬品工業株式会社

22．本剤の特徴、作用機序
オプジーボ点滴静注 20 mg、同点滴静注 100 mg、同点滴静注 120 mg 及び同点滴静注240 mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え）、以下、「本剤」という。
）は、小野薬品工業株式会社とメダレックス社（現ブリストル・マイヤーズ スクイブ（BMS）社）が開発したヒト PD-1（Programmed cell death-1）に対するヒト型 IgG4 モノクローナル抗体である。
PD-1 は、活性化したリンパ球（T 細胞、B 細胞及びナチュラルキラーT 細胞）及び骨髄系細胞に発現する CD28 ファミリー（T 細胞の活性化を補助的に正と負に制御する分子群）に属する受容体である。PD-1 は抗原提示細胞に発現する PD-1 リガンド（PD-L1
及び PD-L2）と結合し、リンパ球に抑制性シグナルを伝達してリンパ球の活性化状態を負に調節している。PD-1 リガンドは抗原提示細胞以外にヒトの様々な腫瘍組織に発現しており、悪性黒色腫患者から切除した腫瘍組織における PD-L1 の発現と術後の生存期間との間に負の相関関係があることが報告されている（Cancer 2010; 116: 1757-66）。
また、悪性黒色腫患者では組織浸潤 T 細胞が産生するインターフェロンガンマ（IFN-γ）
によって PD-L1 の発現が誘導され、転移した腫瘍組織における PD-L1 の発現と術後の生存期間との間に正の相関関係があるとの報告もある（Sci Transl Med 2012; 28: 127-37）。
さらに、PD-L1 を強制発現させたがん細胞は、抗原特異的 CD8 陽性 T 細胞の細胞傷害
活性を減弱させるが、抗 PD-L1 抗体で PD-1 と PD-L1 との結合を阻害するとその細胞傷害活性が回復することが示されている、等のことから PD-1/PD-1 リガンド経路は、がん細胞が抗原特異的な T 細胞からの攻撃等を回避する機序の一つとして考えられている。
本剤は、薬理試験の結果から PD-1 の細胞外領域（PD-1 リガンド結合領域）に結合し、PD-1 と PD-1 リガンドとの結合を阻害することにより、がん抗原特異的な T 細胞の活性化及びがん細胞に対する細胞傷害活性を増強することで持続的な抗腫瘍効果を示す
ことが確認されている。
これらの知見から、本剤は悪性腫瘍に対する新たな治療薬になり得るものと期待され、胃癌患者を対象とした臨床試験を実施し、有効性、安全性及び忍容性が確認された。
本剤の作用機序に基づく過度の免疫反応による副作用等があらわれ、重篤又は死亡に至る可能性がある。本剤の投与中及び投与後には、患者の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行う必要がある。

33．臨床成績
がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の胃癌の承認時に評価を行った
主な臨床試験の成績を示す。
【有効性】
国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-12試験）
2つ以上の化学療法歴を有する標準治療に不応又は不耐の治癒切除不能な進行・再発の胃癌又は食道胃接合部癌（腫瘍の中心が食道胃接合部より上下5 cm以内に位置する腺癌）患者493例（日本人患者226例を含む。本剤群330例、プラセボ群163例）を対象に、プラセボを対照として本剤3 mg/kgを2週間間隔で点滴静注したときの有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である全生存期間（中央値［95%信頼区間］）は、本剤群で5.26［4.60～6.37］カ月、プラセボ群で4.14［3.42～4.86］カ月であり、本剤はプラセボ
に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比0.63［95%信頼区間：0.51～0.78］、
p＜0.0001［層別log-rank 検定］）。

at risk 数

図 1 全生存期間の Kaplan-Meier 曲線（ONO-4538-12 試験）

4【安全性】①国内第Ⅲ相試験（ONO-4538-12 試験）
有害事象は本剤群 300/330 例（90.9%）、プラセボ群 135/161 例（83.9%）に認められ、治験薬との因果関係が否定できない有害事象は本剤群 141/330 例（42.7%）、プラセボ
群 43/161 例（26.7%）に認められた。いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。
表 1 いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用（ONO-4538-12 試験）
例数（%）
器官別大分類
本剤群
プラセボ群
基本語
330 例
161 例
（MedDRA/J ver.19.0）
Grade 3-4
Grade 3-4
Grade 5
全 Grade全 Grade
全副作用
141（42.7） 34（10.3）
胃腸障害
下痢
23（7.0）2（0.6）
一般・全身障害および投与部位の状態
疲労18（5.5）2（0.6）
皮膚および皮下組織障害0そう痒症
30（9.1）0
発疹19（5.8）Grade 54（1.2）

43（26.7）7（4.3）

2（1.2）

03（1.9）

00

09（5.6）

2（1.2）

00
09（5.6）
5（3.1）

00

00

なお、本剤群において間質性肺疾患 7 例（2.1%）、
横紋筋融解症/ミオパチー9 例（2.7%）、
大腸炎・重度の下痢 4 例（1.2%）、1 型糖尿病 3 例（0.9%）、肝機能障害 18 例（5.5%）、
肝炎 1 例（0.3%）、甲状腺機能障害 13 例（3.9%）、神経障害 10 例（3.0%）、腎機能障
害 1 例（0.3%）、下垂体機能障害 1 例（0.3%）、静脈血栓塞栓症 1 例（0.3%）及び infusion
reaction 1 例（0.3%）が認められた。また、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、免疫性血小板
減少性紫斑病、副腎障害、重度の皮膚障害、脳炎・髄膜炎、膵炎及びぶどう膜炎は認められなかった。本副作用発現状況は関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。

5【用法・用量】
本剤の母集団薬物動態モデルを利用したシミュレーションにより、本剤 3 mg/kg（体重）又は 240 mg を 2 週間間隔で投与した際の本剤の血清中濃度が検討された。その結果、本剤 240 mg を投与した際の曝露量は、本剤 3 mg/kg を投与した際の曝露量と比較して高値を示すと予測されたものの、日本人患者において忍容性が確認されている用法・用量（10 mg/kg を 2 週間間隔で投与）で本剤を投与した際の曝露量と比較して低値を示すと予測された（下表）。加えて、複数の癌腫におけるデータに基づき、本剤 3 mg/kg（体重）又は 240 mg を 2 週間間隔で投与した際の本剤の曝露量と有効性又は安全性との関連を検討する曝露反応モデルが構築され、当該関連について検討が行われた結果、
上記の用法・用量の間で有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。
表 2 本剤の薬物動態パラメータ
Cmax
Cmind14
Cavgd14
Cmax,ssCmin,ssCavg,ss
用法・用量（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）
51.6
16.6
24.3
113
62.1
77.6
3 mg/kg Q2W（35.2, 70.8） （10.7, 24.5） （17.1, 33.9） （75.0, 171） （27.1, 107） （42.1, 127）
72.7
23.5
34.1
159
87.8
109
240 mg Q2W（51.1, 103） （15.2, 34.6） （25.1, 47.8） （102, 254） （41.5, 158） （62.1, 187）
191
61.3
90.8
398
217
278
10 mg/kg Q2W（147, 219） （51.2, 79.2） （79.0, 114） （331, 532） （184, 313） （237, 386）
中央値（5%点, 95%点）、Q2W：2週間間隔、Cmax：初回投与後の最高血清中濃度、Cmind14：初回投与後14日目における最低血清中濃度、Cavgd14：初回投与後14日目までの平均血清中濃度、Cmax,ss：定常状態における最高血清中濃度、Cmin,ss：定常状態における最低血清中濃度、Cavg,ss：定常状態における平均血清中濃度

また、本剤の母集団薬物動態モデルを利用したシミュレーションにより、本剤 480 mg
を 4 週間間隔で投与又は既承認の用法・用量等で投与した際の本剤の血清中濃度が検討された。その結果、本剤 480 mg を 4 週間間隔で投与した際の定常状態における平均血清中濃度（以下、「Cavg,ss」という。）は、本剤 240 mg を 2 週間間隔で投与した際の Cavg,ssと類似すると予測された（下表）。また、本剤 480 mg を 4 週間間隔で投与した際の定常状態における最高血清中濃度（以下、「Cmax,ss」という。）は、本剤 240 mg を 2 週間間隔で投与した際の Cmax,ss と比較して高値を示すと予測されたものの、日本人患者において忍容性が確認されている用法・用量（10 mg/kg を 2 週間間隔で投与）で本剤を投与した際の Cmax,ss と比較して低値を示すと予測された（下表）。加えて、複数の癌腫におけるデータに基づき、本剤 3 mg/kg（体重）または 240 mg を 2 週間間隔、若しくは本剤
480 mg を 4 週間間隔で投与した際の本剤の曝露量と有効性又は安全性との関連を検討する曝露反応モデルが構築され、当該関連について検討が行われた結果、上記の用法・用量の間で有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。

6

表 3 本剤の薬物動態パラメータ
Cmax
Cmind28
Cavgd28
Cmax,ss
用法・用量（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）
51.6
27.2
31.0
113
3 mg/kg Q2W（35.2, 70.8） （16.5, 40.3） （21.2, 43.9） （75.0, 171）
72.7
38.3
43.7
159
240 mg Q2W（51.1, 103） （23.3, 59.0） （30.8, 60.9） （102, 254）
145
29.7
53.0
216
480 mg Q4W（102, 207） （15.5, 47.4） （37.0, 74.8） （145, 336）
193
99.6
116
396
10 mg/kg Q2W（146, 222） （86.5, 132） （101, 148） （329, 525）

Cmin,ss（µg/mL）
62.1（27.1, 107）87.8
（41.5, 158）
71.3
（27.5, 137）
214
（184, 303）

Cavg,ss（µg/mL）
77.6（42.1, 127）109
（62.1, 187）
109
（62.1, 187）
275
（236, 377）

中央値（5%点, 95%点）、Q2W：2 週間間隔、Q4W：4 週間間隔、Cmax：初回投与後の最高血清中濃度、Cmind28：
初回投与後 28 日目における最低血清中濃度、Cavgd28：初回投与後 28 日目までの平均血清中濃度、Cmax,ss：
定常状態における最高血清中濃度、Cmin,ss：定常状態における最低血清中濃度、Cavg,ss：定常状態における平均血清中濃度7

4．施設について
医薬品リスク管理計画（RMP）に基づき、本剤の医薬品安全性監視活動への協力体制がある施設であって、本剤の投与が適切な患者を診断・特定し、本剤の投与により重篤な副作用を発現した際に対応することが必要なため、以下の①～③のすべてを満たす施設において使用するべきである。
① 施設について①-1 下記の（1）～（5）のいずれかに該当する施設であること。
(1) 厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等（都道府県がん診療連携拠点病院、
地域がん診療連携拠点病院、地域がん診療病院など）（(2) 特定機能病院(3) 都道府県知事が指定するがん診療連携病院（がん診療連携指定病院、がん診療連携
協力病院、がん診療連携推進病院など）(4) 外来化学療法室を設置し、外来化学療法加算 1 又は外来化学療法加算 2 の施設基準に係る届出を行っている施設(5) 抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設①-2 胃癌の化学療法及び副作用発現時の対応に十分な知識と経験を持つ医師（下表のいずれかに該当する医師）が、当該診療科の本剤に関する治療の責任者として配置されていること。
表

医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に 5 年以上のがん治療の臨床研修を行っていること。うち、2 年以上は、がん薬物療法を主とした臨床腫瘍学の研修を行っていること。



医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に、消化器癌のがん薬物療法を含む 5
年以上の消化器外科学の修練を行っていること。



医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に 4 年以上の臨床経験を有していること。うち、3 年以上は、消化器癌のがん薬物療法を含む消化器病学の臨床研修を行っていること。

② 院内の医薬品情報管理の体制について
医薬品情報管理に従事する専任者が配置され、製薬企業からの情報窓口、有効性・安全性等薬学的情報の管理及び医師等に対する情報提供、有害事象が発生した場合の報告業務、等が速やかに行われる体制が整っていること。

8

③ 副作用への対応について③-1 施設体制に関する要件
間質性肺疾患等の重篤な副作用が発生した際に、24 時間診療体制の下、当該施設又は連携施設において、発現した副作用に応じて入院管理及び CT 等の副作用の鑑別に必要な検査の結果が当日中に得られ、直ちに対応可能な体制が整っていること。
③-2 医療従事者による有害事象対応に関する要件
がん診療に携わる専門的な知識及び技能を有する医療従事者が副作用モニタリング
を含めた苦痛のスクリーニングを行い主治医と情報を共有できるチーム医療体制が整備されていること。なお、整備体制について、がん患者とその家族に十分に周知されていること。
③-3 副作用の診断や対応に関して
副作用（間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、小腸炎、重度の下痢、1 型糖尿病、劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎、甲状腺機能障害、下垂体機能障害、神経障害、腎障害、副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、infusion reaction、重篤な血液障害、血球貪食症候群、結核、
膵炎、過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、
腫瘍出血、瘻孔等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し（副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。

9

5．投与対象となる患者【有効性に関する事項】① 下記の患者において本剤の有効性が検証されている。


2 つ以上の化学療法歴のある治癒切除不能な進行・再発胃癌患者② 下記に該当する患者に対する本剤の投与及び使用方法については、本剤の有効性が確立されておらず、本剤の投与対象とならない。


一次治療及び二次治療を受けていない患者



術後補助療法

他の抗悪性腫瘍剤と併用して投与される患者【安全性に関する事項】① 下記に該当する患者については本剤の投与が禁忌とされていることから、投与を行わないこと。


本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者② 治療前の評価において下記に該当する患者については、本剤の投与は推奨されないが、他の治療選択肢がない場合に限り、慎重に本剤を使用することを考慮できる。


間質性肺疾患の合併又は既往のある患者



胸部画像検査で間質影を認める患者及び活動性の放射線肺臓炎や感染性肺炎
等の肺に炎症性変化がみられる患者



自己免疫疾患の合併、又は慢性的な若しくは再発性の自己免疫疾患の既往歴のある患者



臓器移植歴（造血幹細胞移植歴を含む）のある患者



結核の感染又は既往を有する患者



ECOG Performance Status 3-4（注1）の患者

（注1）

Score
0
1
2
3
4

ECOG の Performance Status（PS）
定義
全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限なく行える。
肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。
例：軽い家事、事務作業
歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない。日中の 50%以上はベッド外で過ごす。
限られた自分の身の回りのことしかできない。日中の 50%以上をベッドか椅子で過ごす。
全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす。

10

6．投与に際して留意すべき事項① 添付文書等に加え、製造販売業者が提供する資料等に基づき本剤の特性及び適正使用のために必要な情報を十分に理解してから使用すること。
② 治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
③ 主な副作用のマネジメントについて


間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、臨床症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部 X 線検査の実施等、観察を十分に行うこと。また、必要に応じて胸部 CT、血清マーカー等の検査を実施すること。



本剤の投与は重度の infusion reaction に備えて緊急時に十分な対応のできる準備を行った上で開始すること。また、2 回目以降の本剤投与時に infusion reactionがあらわれることもあるので、本剤投与中及び本剤投与終了後はバイタルサイ
ンを測定する等、患者の状態を十分に観察すること。なお、infusion reaction を発現した場合には、全ての徴候及び症状が完全に回復するまで患者を十分観察
すること。



甲状腺機能障害、下垂体機能障害及び副腎障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に内分泌機能検査（TSH、遊離 T3、遊離 T4、ACTH、血中コルチゾール等の測定）を実施すること。



本剤の投与により、過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患や病態があらわれることがある。異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、本剤の休薬又は中止、及び副腎皮質ホルモン剤の投与等を考慮すること。なお、副腎皮質ホルモンの投与により副作用の改善が認められない場合には、副腎皮質ホルモン以外の免疫抑制剤の追加も考慮する。

投与終了後、数週間から数カ月経過してから副作用が発現することがあるため、本剤の投与終了後にも副作用の発現に十分に注意する。



1 型糖尿病（劇症 1 型糖尿病を含む）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。1 型糖尿病が疑われた場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。



劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎があらわれることがある
ので、定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。

④ 本剤の臨床試験において、投与開始から 1 年間は 6 週間ごと、それ以降は、12 週
間ごとに有効性の評価を行っていたことを参考に、本剤投与中は定期的に画像検査で効果の確認を行うこと。

11

参考７

最適使用推進ガイドライン
ニボルマブ（遺伝子組換え）（販売名：オプジーボ点滴静注 20 mg、オプジーボ点滴静注 100 mg、オプジー
ボ点滴静注 120 mg、オプジーボ点滴静注 240mg）～悪性胸膜中皮腫～

平成３０年８月（令和２年１１月改訂）
厚生労働省

目次
1.
2.
3.
4.
5.
6.

はじめに
本剤の特徴、作用機序
臨床成績
施設について投与対象となる患者投与に際して留意すべき事項

P2
P3
P4
P7
P9
P10

1

1．はじめに医薬品の有効性・安全性の確保のためには、添付文書等に基づいた適正な使用が求められる。さらに、近年の科学技術の進歩により、抗体医薬品などの革新的な新規作用機序医薬品が承認される中で、これらの医薬品を真に必要な患者に提供することが喫緊の課題となっており、
経済財政運営と改革の基本方針 2016（平成 28 年 6 月 2 日閣議決定）においても、革新的医薬品等の使用の最適化推進を図ることとされている。
新規作用機序医薬品は、薬理作用や安全性プロファイルが既存の医薬品と明らかに異なることがある。このため、有効性及び安全性に関する情報が十分蓄積するまでの間、
当該医薬品の恩恵を強く受けることが期待される患者に対して使用するとともに、副作用が発現した際に必要な対応をとることが可能な一定の要件を満たす医療機関で使用することが重要である。
したがって、本ガイドラインでは、開発段階やこれまでに得られている医学薬学的・科学的見地に基づき、以下の医薬品の最適な使用を推進する観点から必要な要件、考え方及び留意事項を示す。
なお、本ガイドラインは、独立行政法人医薬品医療機器総合機構、公益社団法人日本
臨床腫瘍学会、一般社団法人日本臨床内科医会、特定非営利活動法人日本肺癌学会及び一般社団法人日本呼吸器学会の協力のもと作成した。
対象となる医薬品：オプジーボ点滴静注 20 mg、オプジーボ点滴静注 100 mg、オプジ
ーボ点滴静注 120 mg、オプジーボ点滴静注 240 mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え））対象となる効能又は効果：がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の悪性胸膜中皮腫
対象となる用法及び用量：通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 240 mg
を 2 週間間隔又は 1 回 480 mg を 4 週間間隔で点滴静注する。
製 造 販 売 業 者：小野薬品工業株式会社

22．本剤の特徴、作用機序
オプジーボ点滴静注 20 mg、同点滴静注 100 mg、同点滴静注 120 mg 及び同点滴静注240 mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え）、以下、「本剤」という。
）は、小野薬品工業株式会社とメダレックス社（現ブリストル・マイヤーズ スクイブ（BMS）社）が開発したヒト PD-1（Programmed cell death-1）に対するヒト型 IgG4 モノクローナル抗体である。
PD-1 は、活性化したリンパ球（T 細胞、B 細胞及びナチュラルキラーT 細胞）及び骨髄系細胞に発現する CD28 ファミリー（T 細胞の活性化を補助的に正と負に制御する分子群）に属する受容体である。PD-1 は抗原提示細胞に発現する PD-1 リガンド（PD-L1
及び PD-L2）と結合し、リンパ球に抑制性シグナルを伝達してリンパ球の活性化状態を負に調節している。PD-1 リガンドは抗原提示細胞以外にヒトの様々な腫瘍組織に発現しており、悪性黒色腫患者から切除した腫瘍組織における PD-L1 の発現と術後の生存期間との間に負の相関関係があることが報告されている（Cancer 2010; 116: 1757-66）。
また、悪性黒色腫患者では組織浸潤 T 細胞が産生するインターフェロンガンマ（IFN-γ）
によって PD-L1 の発現が誘導され、転移した腫瘍組織における PD-L1 の発現と術後の生存期間との間に正の相関関係があるとの報告もある（Sci Transl Med 2012; 28: 127-37）。
さらに、PD-L1 を強制発現させたがん細胞は、抗原特異的 CD8 陽性 T 細胞の細胞傷害
活性を減弱させるが、抗 PD-L1 抗体で PD-1 と PD-L1 との結合を阻害するとその細胞傷害活性が回復することが示されている、等のことから PD-1/PD-1 リガンド経路は、がん細胞が抗原特異的な T 細胞からの攻撃等を回避する機序の一つとして考えられている。
本剤は、薬理試験の結果から PD-1 の細胞外領域（PD-1 リガンド結合領域）に結合し、PD-1 と PD-1 リガンドとの結合を阻害することにより、がん抗原特異的な T 細胞の活性化及びがん細胞に対する細胞傷害活性を増強することで持続的な抗腫瘍効果を示す
ことが確認されている。
これらの知見から、本剤は悪性腫瘍に対する新たな治療薬になり得るものと期待され、悪性胸膜中皮腫患者を対象とした臨床試験を実施し、有効性、安全性及び忍容性が確認された。
本剤の作用機序に基づく過度の免疫反応による副作用等があらわれ、重篤又は死亡に至る可能性がある。本剤の投与中及び投与後には、患者の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行う必要がある。

33．臨床成績
がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の悪性胸膜中皮腫の承認時に評価を行った主な臨床試験の成績を示す。
【有効性】
国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-41試験）
プラチナ製剤とペメトレキセドナトリウム水和物との併用投与に不応又は不耐の切除不能な進行・再発の悪性胸膜中皮腫患者（ECOG Performance Status 0 及び 1）34 例を対象に、本剤 240 mg を 2 週間間隔で点滴静注した。主要評価項目である奏効率（Modified
RECIST criteria (2004)に基づく中央判定による CR 又は PR）は 29.4%（95%信頼区間：
16.8～46.2）であった。なお、事前に設定した閾値は 5.0%であった。
【安全性】
国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-41試験）
有害事象は32/34例（94.1%）に認められ、本剤との因果関係が否定できない有害事象は23/34例（67.6%）に認められた。発現率が5%以上の副作用は下表のとおりであった。
表１

発現率が5%以上の副作用（ONO-4538-41試験）（安全性解析対象集団）
例数（%）
器官別大分類
基本語
34 例（MedDRA/J ver.19.0）
Grade 3-4
Grade 5
全 Grade23(67.6)
7(20.6)
0
全副作用
内分泌障害
2
(5.9)
0
0
甲状腺機能低下症
胃腸障害
4(11.8)
2
(5.9)
0
下痢
3
(8.8)
1
(2.9)
0
口内炎
2
(5.9)
0
0
悪心
2
(5.9)
0
0
嘔吐
一般・全身障害および投与部位の状態
3
(8.8)
0
0
倦怠感
2
(5.9)
0
0
疲労
2
(5.9)
0
0
発熱
臨床検査
4
(11.8)
2(5.9)
0
リパーゼ増加
3
(8.8)
1
(2.9)
0
アミラーゼ増加2(5.9)
00
リンパ球数減少代謝および栄養障害
2
(5.9)
1
(2.9)
0
食欲減退
筋骨格系および結合組織障害
3
(8.8)
0
0
関節痛
皮膚および皮下組織障害
4(11.8)
0
0
発疹
2
(5.9)
0
0
斑状丘疹状皮疹

なお、神経障害 2 例（5.9%）、肝機能障害 1 例（2.9%）、甲状腺機能障害 4 例（11.8%）、
間質性肺疾患 2 例（5.9%）、大腸炎・重度の下痢 2 例（5.9%）、1 型糖尿病 1 例（2.9%）4

が認められた。また、腎機能障害、重度の皮膚障害、下垂体機能障害、副腎機能障害、膵炎、重症筋無力症、脳炎・髄膜炎、infusion reaction、ぶどう膜炎、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症/ミオパチー、免疫性血小板減少性紫斑病、肝炎、静脈血栓塞栓症及び硬化性胆管炎は認められなかった。本副作用発現状況は関連事象（臨床検査値異常を含む）
を含む集計結果を示す。

5

【用法・用量】
本剤の母集団薬物動態モデルを利用したシミュレーションにより、本剤 480 mg を 4
週間間隔で投与又は既承認の用法・用量等で投与した際の本剤の血清中濃度が検討された。その結果、本剤 480 mg を 4 週間間隔で投与した際の定常状態における平均血清中濃度（以下、「Cavg,ss」という。
）は、本剤 240 mg を 2 週間間隔で投与した際の Cavg,ss と類似すると予測された（下表）。また、本剤 480 mg を 4 週間間隔で投与した際の定常状態における最高血清中濃度（以下、「Cmax,ss」という。）は、本剤 240 mg を 2 週間間隔で投与した際の Cmax,ss と比較して高値を示すと予測されたものの、日本人患者において忍容性が確認されている用法・用量（10 mg/kg を 2 週間間隔で投与）で本剤を投与した
際の Cmax,ss と比較して低値を示すと予測された（下表）。加えて、複数の癌腫におけるデータに基づき、本剤 3 mg/kg（体重）または 240 mg を 2 週間間隔、若しくは本剤 480
mg を 4 週間間隔で投与した際の本剤の曝露量と有効性又は安全性との関連を検討する
曝露反応モデルが構築され、当該関連について検討が行われた結果、上記の用法・用量の間で有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。
表 2 本剤の薬物動態パラメータ
Cmax
Cmind28
Cavgd28
Cmax,ss
用法・用量（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）
51.6
27.2
31.0
113
3 mg/kg Q2W（35.2, 70.8） （16.5, 40.3） （21.2, 43.9） （75.0, 171）
72.7
38.3
43.7
159
240 mg Q2W（51.1, 103） （23.3, 59.0） （30.8, 60.9） （102, 254）
145
29.7
53.0
216
480 mg Q4W（102, 207） （15.5, 47.4） （37.0, 74.8） （145, 336）
193
99.6
116
396
10 mg/kg Q2W（146, 222） （86.5, 132） （101, 148） （329, 525）

Cmin,ss（µg/mL）
62.1（27.1, 107）87.8
（41.5, 158）
71.3
（27.5, 137）
214
（184, 303）

Cavg,ss（µg/mL）
77.6（42.1, 127）109
（62.1, 187）
109
（62.1, 187）
275
（236, 377）

中央値（5%点, 95%点）、Q2W：2 週間間隔、Q4W：4 週間間隔、Cmax：初回投与後の最高血清中濃度、
Cmind28：初回投与後 28 日目における最低血清中濃度、Cavgd28：初回投与後 28 日目までの平均血清中濃度、Cmax,ss：定常状態における最高血清中濃度、Cmin,ss：定常状態における最低血清中濃度、Cavg,ss：定常状態における平均血清中濃度64．施設について
医薬品リスク管理計画（RMP）に基づき、本剤の医薬品安全性監視活動への協力体制がある施設であって、本剤の投与が適切な患者を診断・特定し、本剤の投与により重篤な副作用を発現した際に対応することが必要なため、以下の①～③のすべてを満たす施設において使用するべきである。
① 施設について①-1 下記の（1）～（5）のいずれかに該当する施設であること。
(1) 厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等（都道府県がん診療連携拠点病院、
地域がん診療連携拠点病院、地域がん診療病院など））(2) 特定機能病院(3) 都道府県知事が指定するがん診療連携病院（がん診療連携指定病院、がん診療連携
協力病院、がん診療連携推進病院など）(4) 外来化学療法室を設置し、外来化学療法加算 1 又は外来化学療法加算 2 の施設基準に係る届出を行っている施設(5) 抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設①-2

悪性胸膜中皮腫の化学療法及び副作用発現時の対応に十分な知識と経験を持つ医師（下表のいずれかに該当する医師）が、当該診療科の本剤に関する治療の責任者として配置されていること。
表

医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に 5 年以上のがん治療の臨床研修を行っていること。うち、2 年以上は、がん薬物療法を主とした臨床腫瘍学の研修を行っていること。



医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に 4 年以上の臨床経験を有していること。うち、3 年以上は、悪性胸膜中皮腫のがん薬物療法を含む呼吸器病学の臨床研修を行っていること。

② 院内の医薬品情報管理の体制について
医薬品情報管理に従事する専任者が配置され、製薬企業からの情報窓口、有効性・安全性等薬学的情報の管理及び医師等に対する情報提供、有害事象が発生した場合の報告業務、等が速やかに行われる体制が整っていること。

7

③ 副作用への対応について③-1 施設体制に関する要件
間質性肺疾患等の重篤な副作用が発生した際に、24 時間診療体制の下、当該施設又は連携施設において、発現した副作用に応じて入院管理及び CT 等の副作用の鑑別に必要な検査の結果が当日中に得られ、直ちに対応可能な体制が整っていること。
③-2 医療従事者による有害事象対応に関する要件
がん診療に携わる専門的な知識及び技能を有する医療従事者が副作用モニタリング
を含めた苦痛のスクリーニングを行い主治医と情報を共有できるチーム医療体制が整備されていること。なお、整備体制について、がん患者とその家族に十分に周知されていること。
③-3 副作用の診断や対応に関して
副作用（間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、小腸炎、重度の下痢、1 型糖尿病、劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎、甲状腺機能障害、下垂体機能障害、神経障害、腎障害、副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、infusion reaction、重篤な血液障害、血球貪食症候群、結核、
膵炎、過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、
腫瘍出血、瘻孔等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し（副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。

8

5．投与対象となる患者【有効性に関する事項】① 下記の患者において本剤の有効性が示されている。


化学療法歴のある切除不能な進行・再発の悪性胸膜中皮腫患者② 下記に該当する患者に対する本剤の投与及び使用方法については、本剤の有効性が確立されておらず、本剤の投与対象とならない。


一次治療を受けていない患者



他の抗悪性腫瘍剤と併用して投与される患者【安全性に関する事項】① 下記に該当する患者については本剤の投与が禁忌とされていることから、投与を行わないこと。


本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者② 治療前の評価において下記に該当する患者については、本剤の投与は推奨されないが、他の治療選択肢がない場合に限り、慎重に本剤を使用することを考慮できる。


間質性肺疾患の合併又は既往のある患者



胸部画像検査で間質影を認める患者及び活動性の放射線肺臓炎や感染性肺炎
等の肺に炎症性変化がみられる患者



自己免疫疾患の合併、又は慢性的な若しくは再発性の自己免疫疾患の既往歴のある患者



臓器移植歴（造血幹細胞移植歴を含む）のある患者



結核の感染又は既往を有する患者



ECOG Performance Status 3-4（注1）の患者

（注1）

Score
0
1
2
3
4

ECOG の Performance Status（PS）
定義
全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限なく行える。
肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。
例：軽い家事、事務作業
歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない。日中の 50%以上はベッド外で過ごす。
限られた自分の身の回りのことしかできない。日中の 50%以上をベッドか椅子で過ごす。
全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす。

9

6．投与に際して留意すべき事項① 添付文書等に加え、製造販売業者が提供する資料等に基づき本剤の特性及び適正使用のために必要な情報を十分に理解してから使用すること。
② 治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
③ 主な副作用のマネジメントについて


間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、臨床症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部 X 線検査の実施等、観察を十分に行うこと。また、必要に応じて胸部 CT、血清マーカー等の検査を実施すること。



本剤の投与は重度の infusion reaction に備えて緊急時に十分な対応のできる準備を行った上で開始すること。また、2 回目以降の本剤投与時に infusion reactionがあらわれることもあるので、本剤投与中及び本剤投与終了後はバイタルサイ
ンを測定する等、患者の状態を十分に観察すること。なお、infusion reaction を発現した場合には、全ての徴候及び症状が完全に回復するまで患者を十分観察
すること。



甲状腺機能障害、下垂体機能障害及び副腎障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に内分泌機能検査（TSH、遊離 T3、遊離 T4、ACTH、血中コルチゾール等の測定）を実施すること。



本剤の投与により、過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患や病態があらわれることがある。異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、本剤の休薬又は中止、及び副腎皮質ホルモン剤の投与等を考慮すること。なお、副腎皮質ホルモンの投与により副作用の改善が認められない場合には、副腎皮質ホルモン以外の免疫抑制剤の追加も考慮する。

投与終了後、数週間から数カ月経過してから副作用が発現することがあるため、本剤の投与終了後にも副作用の発現に十分に注意する。



1 型糖尿病（劇症 1 型糖尿病を含む）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。1 型糖尿病が疑われた場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。



劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎があらわれることがある
ので、定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。

④ 本剤の臨床試験において、6 週間ごとに有効性の評価を行っていたことを参考に、
本剤投与中は定期的に画像検査で効果の確認を行うこと。

10

参考８

最適使用推進ガイドライン
ニボルマブ（遺伝子組換え）（販売名：オプジーボ点滴静注 20 mg、オプジーボ点滴静注 100 mg、オプジー
ボ点滴静注 120 mg、オプジーボ点滴静注 240 mg）～高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）
を有する結腸・直腸癌～

令和２年２月（令和２年１１月改訂）
厚生労働省

目次
1.
2.
3.
4.
5.
6.

はじめに
本剤の特徴、作用機序
臨床成績
施設について投与対象となる患者投与に際して留意すべき事項

P2
P3
P4
P10
P12
P13

1

1．はじめに医薬品の有効性・安全性の確保のためには、添付文書等に基づいた適正な使用が求められる。さらに、近年の科学技術の進歩により、抗体医薬品などの革新的な新規作用機序医薬品が承認される中で、これらの医薬品を真に必要な患者に提供することが喫緊の課題となっており、
経済財政運営と改革の基本方針 2016（平成 28 年 6 月 2 日閣議決定）においても、革新的医薬品等の使用の最適化推進を図ることとされている。
新規作用機序医薬品は、薬理作用や安全性プロファイルが既存の医薬品と明らかに異なることがある。このため、有効性及び安全性に関する情報が十分蓄積するまでの間、
当該医薬品の恩恵を強く受けることが期待される患者に対して使用するとともに、副作用が発現した際に必要な対応をとることが可能な一定の要件を満たす医療機関で使用することが重要である。
したがって、本ガイドラインでは、開発段階やこれまでに得られている医学薬学的・科学的見地に基づき、以下の医薬品の最適な使用を推進する観点から必要な要件、考え方及び留意事項を示す。
なお、本ガイドラインは、独立行政法人医薬品医療機器総合機構、公益社団法人日本
臨床腫瘍学会、一般社団法人日本臨床内科医会及び一般社団法人日本癌治療学会の協力のもと作成した。
対象となる医薬品：オプジーボ点滴静注 20 mg、オプジーボ点滴静注 100 mg、オプ
ジーボ点滴静注 120 mg、オプジーボ点滴静注 240 mg（一般名：
ニボルマブ（遺伝子組換え））対象となる効能又は効果：がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の高頻度マ
イクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌
対象となる用法及び用量：通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 240 mg
を 2 週間間隔又は 1 回 480 mg を 4 週間間隔で点滴静注する。イ
ピリムマブ（遺伝子組換え）と併用する場合は、通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 240 mg を 3 週間間隔
で 4 回点滴静注する。その後、ニボルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 240 mg を 2 週間間隔又は 1 回 480 mg を 4 週間間隔で点滴静注する。
製 造 販 売 業 者：小野薬品工業株式会社（参考）
MSI-High を有する結腸・直腸癌に関するヤーボイ点滴静注液 50 mg（一般名：イピリム
マブ（遺伝子組換え））の効能又は効果、用法及び用量
効 能 又 は 効 果：がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌用 法 及 び 用 量：ニボルマブ（遺伝子組換え）との併用において、通常、成人にはイピリムマブ（遺伝子組換え）として 1 回 1 mg/kg（体重）を 3 週間間隔で 4 回点滴静注する。

2

2．本剤の特徴、作用機序
オプジーボ点滴静注 20 mg、同点滴静注 100 mg、同点滴静注 120 mg 及び同点滴静注240 mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え）、以下、「本剤」という。）は、小野薬品工業株式会社とメダレックス社（現ブリストル・マイヤーズ スクイブ（BMS）社）
が開発したヒト PD-1（Programmed cell death-1）に対するヒト型 IgG4 モノクローナル抗体である。
PD-1 は、活性化したリンパ球（T 細胞、B 細胞及びナチュラルキラーT 細胞）及び骨髄系細胞に発現する CD28 ファミリー（T 細胞の活性化を補助的に正と負に制御する分子群）に属する受容体である。PD-1 は抗原提示細胞に発現する PD-1 リガンド（PD-L1
及び PD-L2）と結合し、リンパ球に抑制性シグナルを伝達してリンパ球の活性化状態を負に調節している。PD-1 リガンドは抗原提示細胞以外にヒトの様々な腫瘍組織に発現しており、悪性黒色腫患者から切除した腫瘍組織における PD-L1 の発現と術後の生存期間との間に負の相関関係があることが報告されている（Cancer 2010; 116: 1757-66）。
また、悪性黒色腫患者では組織浸潤 T 細胞が産生するインターフェロンガンマ（IFN-γ）
によって PD-L1 の発現が誘導され、転移した腫瘍組織における PD-L1 の発現と術後の生存期間との間に正の相関関係があるとの報告もある（Sci Transl Med 2012; 28: 127-37）。
さらに、PD-L1 を強制発現させたがん細胞は、抗原特異的 CD8 陽性 T 細胞の細胞傷害
活性を減弱させるが、抗 PD-L1 抗体で PD-1 と PD-L1 との結合を阻害するとその細胞傷害活性が回復することが示されている、等のことから PD-1/PD-1 リガンド経路は、がん細胞が抗原特異的な T 細胞からの攻撃等を回避する機序の一つとして考えられている。
本剤は、薬理試験の結果から PD-1 の細胞外領域（PD-1 リガンド結合領域）に結合し、PD-1 と PD-1 リガンドとの結合を阻害することにより、がん抗原特異的な T 細胞の活性化及びがん細胞に対する細胞傷害活性を増強することで持続的な抗腫瘍効果を示す
ことが確認されている。
これらの知見から、本剤は悪性腫瘍に対する新たな治療薬になり得るものと期待され、結腸・直腸癌患者を対象とした臨床試験を実施し、有効性、安全性及び忍容性が確認された。
本剤の作用機序に基づく過度の免疫反応による副作用等があらわれ、重篤又は死亡に至る可能性がある。本剤の投与中及び投与後には、患者の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行う必要がある。

33．臨床成績
がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（以下、「MSI-High」という。）を有する結腸・直腸癌の承認時に評価を行った
主な臨床試験の成績を示す。
なお、「MSI-High を有する患者」に関して、「PCR 法により MSI-High と判定された患者」を意図する場合（狭義）には「MSI-High（PCR 法）を有する患者」と表記し、DNA
ミスマッチ修復機構が破綻していることが確認された患者を意図する場合（広義）、す
なわち「PCR 法により MSI-High と判定された患者又は免疫組織化学（以下、「IHC」という。）法によりミスマッチ修復機構欠損（以下、「dMMR」という。）と判定された患者」を意図する場合には「MSI-High を有する患者」と表記した。IHC 法による MMR
検査と PCR 法による MSI 検査の一致率は 96.6～98.7%（注1）であること等が報告されて
いる。
【有効性】
海外第Ⅱ相試験（CA209142 試験）（注2）（本剤単独投与）
化学療法歴のある注3）治癒切除不能な進行・再発の dMMR（注4）又は MSI-High（PCR法）（注5）を有する結腸・直腸癌患者 74 例を対象に、本剤 3 mg/kg を 2 週間間隔で点滴静注した。主要評価項目である奏効率（RECIST ガイドライン 1.1 版に基づく治験責任
医師判定による完全奏効（CR）又は部分奏効（PR））の結果は、31.1%（95%信頼区間：
20.8～42.9%）であった。

（注1）

Lindor Naralane M et al.: J Clin Oncol. 2002; 20: 1043-8、Bertagnoli Monica M. et al.: J Clin Oncol. 2009; 27:
1814-21、Ferguson Sarah E. et al,: Cancer. 2014; 120: 3932-9、Wang Yang et al.: J Mol Diagn. 2017; 19: 57-64、Smyth Elizabeth C. et al,: JAMA Oncol. 2017; 3: 1197-203（注2）
CA209142 試験の複数のコホートのうち、化学治療歴のある MSI-High を有する結腸・直腸癌を対象としたコホートにおける本剤単独投与群及び本剤とイピリムマブ（遺伝子組換え）との併用投与群の結果について記載。
（注3）①フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤及び②オキサリプラチン又はイリノテカン塩酸塩水和物を含む 1
つ以上の化学療法歴のある患者が対象とされた。
（注4）
腫瘍組織中において、IHC 法によりミスマッチ修復タンパクである MLH1、MSH2、MSH6 又は PMS2のいずれかの発現が認められない場合に dMMR と判定された。
（注5）
腫瘍組織より抽出された DNA において、5 種類のマイクロサテライトマーカーを解析対象とする場
合には、2 種類以上のマーカーについて、6 種類以上のマイクロサテライトマーカーを解析対象とする場合には 30%以上のマーカーについて、PCR 法によりサイズの異常が検出された場合に MSI-High と判定された。

4

表 1 最良総合効果及び奏効率（CA209142 試験）（RECIST ver.1.1、有効性解析対象集団、治験責任医師判定、2016 年 8 月 10 日データカットオフ）

最良総合効果完全奏効（CR）
部分奏効（PR）
安
定（SD）
進
行（PD）
評価不能
奏効（CR＋PR）（奏効率［95%信頼区間*3］（%））

例数（%）
*1

74 例
0
23（31.1）
29（39.2）
18（24.3）4（5.4）
23（31.1［20.8, 42.9］）53 例*2019（35.8）21（39.6）
10（18.9）3（5.7）
19（35.8［23.1, 50.2］）*1：有効性解析対象集団、*2：有効性解析対象集団のうち、中央検査によりMSI-High（PCR）を有することが確認された患者、*3：Clopper-Pearson法（本剤とイピリムマブ（遺伝子組換え）との併用投与）
化学療法歴のある（注 3）治癒切除不能な進行・再発の dMMR（注 4）又は MSI-High（PCR法）（注 5）を有する結腸・直腸癌患者 119 例を対象に、本剤 3 mg/kg 及びイピリムマブ（遺伝子組換え）1 mg/kg を同日に 3 週間間隔で 4 回点滴静注した後、本剤 3 mg/kg を 2 週間間隔で点滴静注した。主要評価項目である奏効率（RECIST ガイドライン 1.1 版に基づく治験責任医師判定による完全奏効（CR）又は部分奏効（PR））の結果は、54.6%（95%
信頼区間：45.2～63.8%）であった。
表 2 最良総合効果及び奏効率（CA209142 試験）（RECIST ver.1.1、有効性解析対象集団、治験責任医師判定、2017 年 7 月 6 日データカットオフ）

最良総合効果完全奏効（CR）
部分奏効（PR）
安
定（SD）
進
行（PD）
評価不能
奏効（CR＋PR）（奏効率［95%信頼区間*3］（%））

例数（%）
119 例*1

62 例*24（3.4）
2（3.2）
61（51.3）
37（59.7）
37（31.1）
15（24.2）
14（11.8）6（9.7）
3（2.5）
2（3.2）
3965（54.6［45.2, 63.8］） （62.9［49.7, 74.8］）*1：有効性解析対象集団、*2：有効性解析対象集団のうち、中央検査によりMSI-High（PCR）を有することが確認された患者、*3：Clopper-Pearson法

5

【安全性】
海外第Ⅱ相試験（CA209142試験）（注2）（本剤単独投与）
有害事象は 71/74 例（95.9%）に認められ、治験薬との因果関係が否定できない有害事象は 51/74 例（68.9%）に認められた。発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。
表 3 発現率が 5%以上の副作用（CA209142 試験）（安全性解析対象集団）
器官別大分類
基本語（MedDRA/J ver.19.0）
全副作用
胃腸障害
下痢
悪心
一般・全身障害および投与部位の状態
疲労
無力症
臨床検査
リパーゼ増加
AST 増加
ALT 増加アミラーゼ増加皮膚および皮下組織障害
そう痒症
発疹
斑状丘疹状皮疹
皮膚乾燥

全 Grade

例数（%）
74 例
Grade 3-4

Grade 551

( 68.9)15( 20.3)1

16
7( 21.6)( 9.5)

10( 1.4)

00

17
5( 23.0)( 6.8)

10( 1.4)

0
0

9
5
4
4

( 12.2)( 6.8)( 5.4)( 5.4)

6
01
2( 8.1)

0
0
0
0

10
8
5
4

( 13.5)( 10.8)( 6.8)( 5.4)

00
1
0( 1.4)( 2.7)( 1.4)( 1.4)0000

なお、横紋筋融解症/ミオパチー6 例（8.1%）、肝機能障害 6 例（8.1%）、神経障害 5例（6.8%）、甲状腺機能障害 5 例（6.8%）、infusion reaction 3 例（4.1%）、腎機能障害
3 例（4.1%）、大腸炎・小腸炎・重度の下痢 3 例（4.1%）、重度の皮膚障害 1 例（1.4%）、
副腎機能障害 1 例（1.4%）及び膵炎 1 例（1.4%）が認められた。また、間質性肺疾患、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、1 型糖尿病、肝不全、肝炎、硬化性胆管炎、下垂体機能障害、脳炎・髄膜炎、静脈血栓塞栓症、重篤な血液障害、血球貪食症候群、結核、ぶど
う膜炎、心臓障害、腫瘍出血及び瘻孔は認められなかった。本副作用発現状況は関連事
象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。
（本剤とイピリムマブ（遺伝子組換え）との併用投与）
有害事象は 118/119 例（99.2%）に認められ、治験薬との因果関係が否定できない有害事象は 87/119 例（73.1%）に認められた。発現率が 5%以上の副作用は下表のとおり
であった。

6

表 4 発現率が 5%以上の副作用（CA209142 試験）（安全性解析対象集団）
器官別大分類
例数（%）
基本語
119例
（MedDRA/J ver.20.0）
Grade 3-4
Grade 5
全 Grade87( 73.1)38( 31.9)0
全副作用
血液およびリンパ系障害
8( 6.7)
3( 2.5)
0
貧血
内分泌障害
16
( 13.4)1( 0.8)
0
甲状腺機能低下症
13( 10.9)00
甲状腺機能亢進症
胃腸障害
26( 21.8)2( 1.7)
0下痢
15( 12.6)1( 0.8)
0
悪心
8( 6.7)
2( 1.7)
0
腹痛
8
(
6.7)
1
(
0.8)
0
嘔吐
6
( 5.0)
00
口内乾燥
一般・全身障害および投与部位の状態
21( 17.6)2( 1.7)
0
疲労18( 15.1)00
発熱
6( 5.0)
1( 0.8)
0無力症
6( 5.0)
0
0
インフルエンザ様疾患
臨床検査
17( 14.3)9( 7.6)
0
AST増加
14( 11.8)8( 6.7)
0
ALT増加
10( 8.4)
5( 4.2)
0
リパーゼ増加代謝および栄養障害
10( 8.4)
1( 0.8)0
食欲減退
筋骨格系および結合組織障害
6( 5.0)
1( 0.8)
0
関節痛
神経系障害
7
( 5.9)00
頭痛
呼吸器、胸郭および縦隔障害
6( 5.0)
1( 0.8)
0
肺臓炎
皮膚および皮下組織障害
20( 16.8)2( 1.7)
0
そう痒症
13( 10.9)2( 1.7)
0
発疹
8( 6.7)
00
皮膚乾燥

なお、甲状腺機能障害 24 例（20.2%）、肝機能障害 23 例（19.3%）、神経系障害 16例（13.4%）、横紋筋融解症/ミオパチー13 例（10.9%）、間質性肺疾患 7 例（5.9%）、
腎機能障害 6 例（5.0%）、副腎機能障害 6 例（5.0%）、重度の皮膚障害 5 例（4.2%）、
infusion reaction 4 例（3.4%）、大腸炎・小腸炎・重度の下痢 4 例（3.4%）、下垂体機能障害 3 例（2.5%）、肝炎 3 例（2.5%）、心臓障害 1 例（0.8%）、脳炎・髄膜炎 1 例（0.8%）
及び膵炎 1 例（0.8%）が認められた。また、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、1 型糖尿病、肝不全、硬化性胆管炎、静脈血栓塞栓症、重篤な血液障害、血球貪食症候群、結核、ぶどう膜炎、腫瘍出血、瘻孔は認められなかった。本副作用発現状況は関連事象（臨床検
査値異常を含む）を含む集計結果を示す。

7

【用法・用量】
本剤の母集団薬物動態モデルを利用したシミュレーションにより、本剤 3 mg/kg（体重）又は 240 mg を 2 週間間隔で投与した際の本剤の血清中濃度が検討された。その結果、本剤 240 mg を投与した際の曝露量は、本剤 3 mg/kg を投与した際の曝露量と比較して高値を示すと予測されたものの、日本人患者において忍容性が確認されている用法・用量（10 mg/kg を 2 週間間隔で投与）で本剤を投与した際の曝露量と比較して低値を示すと予測された（下表）。加えて、複数の癌腫におけるデータに基づき、本剤
3 mg/kg（体重）又は 240 mg を 2 週間間隔で投与した際の本剤の曝露量と有効性又は安全性との関連を検討する曝露反応モデルが構築され、当該関連について検討が行われた
結果、上記の用法・用量の間で有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。また、MSI-High を有する結腸・直腸癌患者のデータを含めた母集団薬物動態モデル、腎細胞癌患者のデータに基づき構築された曝露反応モデルを用いた検討を踏まえ 、本剤
3 mg/kg（体重）又は 240 mg とイピリムマブ 1 mg/kg（体重）を 3 週間間隔で投与した際の安全性に明確な差異は生じないと推測された。
表 5 本剤の薬物動態パラメータ
Cmax
Cmind14
Cavgd14
Cmax,ssCmin,ssCavg,ss
用法・用量（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）
51.6
16.6
24.3
113
62.1
77.6
3 mg/kg Q2W（35.2, 70.8） （10.7, 24.5） （17.1, 33.9） （75.0, 171） （27.1, 107） （42.1, 127）
72.7
23.5
34.1
159
87.8
109
240 mg Q2W（51.1, 103） （15.2, 34.6） （25.1, 47.8） （102, 254） （41.5, 158） （62.1, 187）
191
61.3
90.8
398
217
278
10 mg/kg Q2W（147, 219） （51.2, 79.2） （79.0, 114） （331, 532） （184, 313） （237, 386）
中央値（5%点, 95%点）、Q2W：2週間間隔、Cmax：初回投与後の最高血清中濃度、Cmind14：初回投与後14日目における最低血清中濃度、Cavgd14：初回投与後14日目までの平均血清中濃度、Cmax,ss：定常状態における最高血清中濃度、Cmin,ss：定常状態における最低血清中濃度、Cavg,ss：定常状態における平均血清中濃度

さらに、本剤の母集団薬物動態モデルを利用したシミュレーションにより、本剤
480 mg を 4 週間間隔で投与又は既承認の用法・用量等で投与した際の本剤の血清中濃度が検討された。その結果、本剤 480 mg を 4 週間間隔で投与した際の定常状態における平均血清中濃度（以下、「Cavg,ss」という。）は、本剤 240 mg を 2 週間間隔で投与した際の Cavg,ss と類似すると予測された（下表）。また、本剤 480 mg を 4 週間間隔で投与した際の定常状態における最高血清中濃度（以下、「Cmax,ss」という。）は、本剤 240 mg
を 2 週間間隔で投与した際の Cmax,ss と比較して高値を示すと予測されたものの、日本人患者において忍容性が確認されている用法・用量（10 mg/kg を 2 週間間隔で投与）で本剤を投与した際の Cmax,ss と比較して低値を示すと予測された（下表）。加えて、複数の癌腫におけるデータに基づき、本剤 3 mg/kg（体重）又は 240 mg を 2 週間間隔、若しく
は本剤 480 mg を 4 週間間隔で投与した際の本剤の曝露量と有効性又は安全性との関連を検討する曝露反応モデルが構築され、当該関連について検討が行われた結果、上記の用法・用量の間で有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。

8

表 6 本剤の薬物動態パラメータ
Cmax
Cmind28
Cavgd28
Cmax,ssCmin,ssCavg,ss
用法・用量（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）
51.6
27.2
31.0
113
62.1
77.6
3 mg/kg Q2W（35.2, 70.8） （16.5, 40.3） （21.2, 43.9） （75.0, 171） （27.1, 107） （42.1, 127）
72.7
38.3
43.7
159
87.8
109
240 mg Q2W（51.1, 103） （23.3, 59.0） （30.8, 60.9） （102, 254） （41.5, 158） （62.1, 187）
145
29.7
53.0
216
71.3
109
480 mg Q4W（102, 207） （15.5, 47.4） （37.0, 74.8） （145, 336） （27.5, 137） （62.1, 187）
193
99.6
116
396
214
275
10 mg/kg Q2W（146, 222） （86.5, 132） （101, 148） （329, 525） （184, 303） （236, 377）
中央値（5%点, 95%点）、Q2W：2週間間隔、Q4W：4週間間隔、Cmax：初回投与後の最高血清中濃度、
Cmind28：初回投与後28日目における最低血清中濃度、Cavgd28：初回投与後28日目までの平均血清中濃度、
Cmax,ss：定常状態における最高血清中濃度、Cmin,ss：定常状態における最低血清中濃度、Cavg,ss：定常状態
における平均血清中濃度94．施設について
本剤の投与が適切な患者を診断・特定し、本剤の投与により重篤な副作用を発現した際に対応することが必要なため、以下の①～③のすべてを満たす施設において使用するべきである。
① 施設について①-1 下記の（1）～（5）のいずれかに該当する施設であること。
(1) 厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等（都道府県がん診療連携拠点病院、
地域がん診療連携拠点病院、地域がん診療病院など）(2) 特定機能病院(3) 都道府県知事が指定するがん診療連携病院（がん診療連携指定病院、がん診療連携
協力病院、がん診療連携推進病院など）(4) 外来化学療法室を設置し、外来化学療法加算 1 又は外来化学療法加算 2 の施設基準に係る届出を行っている施設(5) 抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設①-2

結腸・直腸癌の化学療法及び副作用発現時の対応に十分な知識と経験を持つ医師（下表のいずれかに該当する医師）が、当該診療科の本剤に関する治療の責任者として配置されていること。
表

医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に 5 年以上のがん治療の臨床研修を行っていること。うち、2 年以上は、がん薬物療法を主とした臨床腫瘍学の研修を行っていること。



医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に、消化器癌のがん薬物療法を含む 5
年以上の消化器外科学の修練を行っていること。



医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に 4 年以上の臨床経験を有していること。うち、3 年以上は、消化器癌のがん薬物療法を含む消化器病学の臨床研修を行っていること。

② 院内の医薬品情報管理の体制について
医薬品情報管理に従事する専任者が配置され、製薬企業からの情報窓口、有効性・安全性等薬学的情報の管理及び医師等に対する情報提供、有害事象が発生した場合の報告業務、等が速やかに行われる体制が整っていること。

10

③ 副作用への対応について③-1 施設体制に関する要件
間質性肺疾患等の重篤な副作用が発生した際に、24 時間診療体制の下、当該施設又は連携施設において、発現した副作用に応じて入院管理及び CT 等の副作用の鑑別に必要な検査の結果が当日中に得られ、直ちに対応可能な体制が整っていること。
③-2 医療従事者による有害事象対応に関する要件
がん診療に携わる専門的な知識及び技能を有する医療従事者が副作用モニタリング
を含めた苦痛のスクリーニングを行い主治医と情報を共有できるチーム医療体制が整備されていること。なお、整備体制について、がん患者とその家族に十分に周知されていること。
③-3 副作用の診断や対応に関して
副作用（間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、小腸炎、重度の下痢、1 型糖尿病、劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎、甲状腺機能障害、下垂体機能障害、神経障害、腎障害、副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、infusion reaction、重篤な血液障害、血球貪食症候群、結核、
膵炎、過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、
腫瘍出血、瘻孔等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し（副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。

115．投与対象となる患者【有効性に関する事項】① 下記の患者において本剤単独投与及び本剤とイピリムマブ（遺伝子組換え）との併用投与の有効性が示されている。


がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテラ
イト不安定性 （MSI-High）を有する結腸・直腸癌患者

なお、MSI-High を有することについては、ニボルマブ（遺伝子組換え）のコンパニ
オン診断薬（販売名：MSI 検査キット（FALCO））を用いて確認すること。
② 下記に該当する患者に対する本剤の投与及び使用方法については、本剤の有効性が確立されておらず、本剤の投与対象とならない。


フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤、オキサリプラチン及びイリノテカン塩酸塩
水和物による治療歴のない患者



術後補助療法

イピリムマブ（遺伝子組換え）以外の抗悪性腫瘍剤と併用して投与される患者【安全性に関する事項】① 下記に該当する患者については本剤の投与が禁忌とされていることから、投与を行わないこと。


本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者② 治療前の評価において下記に該当する患者については、本剤の投与は推奨されないが、他の治療選択肢がない場合に限り、慎重に本剤を使用することを考慮できる。


間質性肺疾患の合併又は既往のある患者



胸部画像検査で間質影を認める患者及び活動性の放射線肺臓炎や感染性肺炎
等の肺に炎症性変化がみられる患者



自己免疫疾患の合併、又は慢性的な若しくは再発性の自己免疫疾患の既往歴のある患者



臓器移植歴（造血幹細胞移植歴を含む）のある患者



結核の感染又は既往を有する患者



ECOG Performance Status 3-4（注6）の患者（注6）

ECOG の Performance Status（PS）
Score
定義
0 全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限なく行える。
肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。
1
例：軽い家事、事務作業
2 歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない。日中の 50%以上はベッド外で過ごす。
3 限られた自分の身の回りのことしかできない。日中の 50%以上をベッドか椅子で過ごす。
4 全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす。

12

6．投与に際して留意すべき事項① 添付文書等に加え、製造販売業者が提供する資料等に基づき本剤の特性及び適正使用のために必要な情報を十分に理解してから使用すること。
② 治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
③ 主な副作用のマネジメントについて


間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、臨床症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部 X 線検査の実施等、観察を十分に行うこと。また、必要に応じて胸部 CT、血清マーカー等の検査を実施すること。



本剤の投与は重度の infusion reaction に備えて緊急時に十分な対応のできる準備を行った上で開始すること。また、2 回目以降の本剤投与時に infusion reactionがあらわれることもあるので、本剤投与中及び本剤投与終了後はバイタルサイ
ンを測定する等、患者の状態を十分に観察すること。なお、infusion reaction を発現した場合には、全ての徴候及び症状が完全に回復するまで患者を十分観察
すること。



甲状腺機能障害、下垂体機能障害及び副腎障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に内分泌機能検査（TSH、遊離 T3、遊離 T4、ACTH、血中コルチゾール等の測定）を実施すること。



本剤の投与により、過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患や病態があらわれることがある。異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、本剤の休薬又は中止、及び副腎皮質ホルモン剤の投与等を考慮すること。なお、副腎皮質ホルモンの投与により副作用の改善が認められない場合には、副腎皮質ホルモン以外の免疫抑制剤の追加も考慮する。

投与終了後、数週間から数カ月経過してから副作用が発現することがあるため、本剤の投与終了後にも副作用の発現に十分に注意する。



1 型糖尿病（劇症 1 型糖尿病を含む）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。1 型糖尿病が疑われた場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。



劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎があらわれることがある
ので、定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。

④ 本剤の臨床試験において、投与開始から 24 週間は 6 週間ごと、それ以降は、12 週
間ごとに有効性の評価を行っていたことを参考に、本剤投与中は定期的に画像検査
で効果の確認を行うこと。

13

参考９

最適使用推進ガイドライン
ニボルマブ（遺伝子組換え）（販売名：オプジーボ点滴静注 20 mg、オプジーボ点滴静注 100 mg、オプジー
ボ点滴静注 120 mg、オプジーボ点滴静注 240 mg）～食道癌～

令和２年２月（令和２年１１月改訂）
厚生労働省

目次
1.
2.
3.
4.
5.
6.

はじめに
本剤の特徴、作用機序
臨床成績
施設について投与対象となる患者投与に際して留意すべき事項

P2
P3
P4
P8
P10
P11

1

1．はじめに医薬品の有効性・安全性の確保のためには、添付文書等に基づいた適正な使用が求められる。さらに、近年の科学技術の進歩により、抗体医薬品などの革新的な新規作用機序医薬品が承認される中で、これらの医薬品を真に必要な患者に提供することが喫緊の課題となっており、
経済財政運営と改革の基本方針 2016（平成 28 年 6 月 2 日閣議決定）においても、革新的医薬品等の使用の最適化推進を図ることとされている。
新規作用機序医薬品は、薬理作用や安全性プロファイルが既存の医薬品と明らかに異なることがある。このため、有効性及び安全性に関する情報が十分蓄積するまでの間、
当該医薬品の恩恵を強く受けることが期待される患者に対して使用するとともに、副作用が発現した際に必要な対応をとることが可能な一定の要件を満たす医療機関で使用することが重要である。
したがって、本ガイドラインでは、開発段階やこれまでに得られている医学薬学的・科学的見地に基づき、以下の医薬品の最適な使用を推進する観点から必要な要件、考え方及び留意事項を示す。
なお、本ガイドラインは、独立行政法人医薬品医療機器総合機構、公益社団法人日本
臨床腫瘍学会、一般社団法人日本臨床内科医会、特定非営利活動法人日本食道学会の協力のもと作成した。
対象となる医薬品：オプジーボ点滴静注 20 mg、オプジーボ点滴静注 100 mg、オプジ
ーボ点滴静注 120 mg、オプジーボ点滴静注 240 mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え））対象となる効能又は効果：がん化学療法後に増悪した根治切除不能な進行・再発の食道癌対象となる用法及び用量：通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 240 mg
を 2 週間間隔又は 1 回 480 mg を 4 週間間隔で点滴静注する。
製 造 販 売 業 者：小野薬品工業株式会社

22．本剤の特徴、作用機序
オプジーボ点滴静注 20 mg、同点滴静注 100 mg、同点滴静注 120 mg 及び同点滴静注 240 mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え）、以下、「本剤」という。）は、小野薬品工業株式会社とメダレックス社（現ブリストル・マイヤーズ スクイブ（BMS）社）
が開発したヒト PD-1（Programmed cell death-1）に対するヒト型 IgG4 モノクローナル抗体である。
PD-1 は、活性化したリンパ球（T 細胞、B 細胞及びナチュラルキラーT 細胞）及び骨髄系細胞に発現する CD28 ファミリー（T 細胞の活性化を補助的に正と負に制御する分子群）に属する受容体である。PD-1 は抗原提示細胞に発現する PD-1 リガンド（PD-L1
及び PD-L2）と結合し、リンパ球に抑制性シグナルを伝達してリンパ球の活性化状態を負に調節している。PD-1 リガンドは抗原提示細胞以外にヒトの様々な腫瘍組織に発現しており、悪性黒色腫患者から切除した腫瘍組織における PD-L1 の発現と術後の生存期間との間に負の相関関係があることが報告されている（Cancer 2010; 116: 1757-66）。
また、悪性黒色腫患者では組織浸潤 T 細胞が産生するインターフェロンガンマ（IFN-γ）
によって PD-L1 の発現が誘導され、転移した腫瘍組織における PD-L1 の発現と術後の生存期間との間に正の相関関係があるとの報告もある（Sci Transl Med 2012; 28: 127-37）。
さらに、PD-L1 を強制発現させたがん細胞は、抗原特異的 CD8 陽性 T 細胞の細胞傷害
活性を減弱させるが、抗 PD-L1 抗体で PD-1 と PD-L1 との結合を阻害するとその細胞傷害活性が回復することが示されている、等のことから PD-1/PD-1 リガンド経路は、がん細胞が抗原特異的な T 細胞からの攻撃等を回避する機序の一つとして考えられている。
本剤は、薬理試験の結果から PD-1 の細胞外領域（PD-1 リガンド結合領域）に結合し、PD-1 と PD-1 リガンドとの結合を阻害することにより、がん抗原特異的な T 細胞の活性化及びがん細胞に対する細胞傷害活性を増強することで持続的な抗腫瘍効果を示す
ことが確認されている。
これらの知見から、本剤は悪性腫瘍に対する新たな治療薬になり得るものと期待され、食道癌患者を対象とした臨床試験を実施し、有効性、安全性及び忍容性が確認された。
本剤の作用機序に基づく過度の免疫反応による副作用等があらわれ、重篤又は死亡に至る可能性がある。本剤の投与中及び投与後には、患者の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行う必要がある。

33．臨床成績
がん化学療法後に増悪した根治切除不能な進行又は再発の食道癌の承認時に評価を行った主な臨床試験の成績を示す。
【有効性】
国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-24/BMS CA209473）
フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤及びプラチナ製剤を含む併用化学療法に不応又は不耐の根治切除不能な進行又は再発の食道癌患者388例（日本人患者274例を含む。本剤
群193例、対照群195例）を対象に、タキサン系抗悪性腫瘍剤（ドセタキセル水和物又はパクリタキセル）*を対照として本剤240 mgを2週間間隔で点滴静注したときの有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である全生存期間（中央値［95%信頼区間］）は、
本剤群で11.17［9.99～13.73］カ月、対照群で8.54［7.20～9.89］カ月であり、本剤群は対照群に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比0.79［95%信頼区間：0.63～0.99］、
p=0.0381［層別log-rank検定］）。
*：ドセタキセル水和物については75 mg/m2を3週間間隔で静脈内投与、パクリタキセルについては、
100 mg/m2を7週間を1サイクルとして、第1、8、15、22、29及び36日目に静脈内投与することとされた。

図１

OS の Kaplan-Meier 曲線（ONO-4538-24/BMS CA209473）

4

【安全性】
国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-24/BMS CA209473）
有害事象は本剤群 172/192 例（89.6%）、対照群 192/194 例（99.0%）に認められ、治験薬との因果関係が否定できない有害事象は本剤群 129/192 例（67.2%）、対照群 185/194
例（95.4%）に認められた。いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用は表 1 のとおりであった。
表 1 いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用（ONO-4538-24/BMS CA209473）
例数（%）
器官別大分類
本剤群
対照群
基本語
192 例
194 例
（MedDRA/Jver.21.1）
Grade3-4
Grade3-4 Grade5
全 Grade全 Grade0
全副作用
129（67.2） 33（17.2）
185（95.4） 127（65.5）
皮膚および皮下組織障害0
発疹23（12.0）1（0.5）
27（13.9）2（1.0）
00
0
そう痒症
17（8.9）9（4.6）
000
脱毛症
3（1.6）
97（50.0）
一般・全身障害および投与部位の状態
00
発熱15（7.8）1（0.5）
16（8.2）0
疲労14（7.3）1（0.5）
42（21.6）9（4.6）000倦怠感9（4.7）
44（22.7）
臨床検査
0
リンパ球数減少4（2.1）
2（1.0）
18（9.3）12（6.2）0
好中球数減少3（1.6）
1（0.5）
75（38.7） 58（29.9）0
白血球数減少2（1.0）
1（0.5）
72（37.1） 46（23.7）
胃腸障害
0
下痢
20（10.4）
1（0.5）
17（8.8）2（1.0）
0
口内炎
5（2.6）
1（0.5）
24（12.4）
1（0.5）
000
便秘
4（2.1）
16（8.2）00
悪心4（2.1）
31（16.0）1（0.5）
00
嘔吐
1（0.5）
13（6.7）1（0.5）
内分泌障害
000
甲状腺機能低下症
17（8.9）1（0.5）
感染症および寄生虫症0
肺感染
3（1.6）
1（0.5）
11（5.7）6（3.1）
代謝および栄養障害
0
食欲減退
15（7.8）2（1.0）
52（26.8）9（4.6）
血液およびリンパ系障害
0
貧血
4（2.1）
4（2.1）
47（24.2）
19（9.8）00
好中球減少症1（0.5）
36（18.6） 27（13.9）000
発熱性好中球減少症
20（10.3） 20（10.3）000
白血球減少症16（8.2）14（7.2）
筋骨格系および結合組織障害00
関節痛
2（1.0）
21（10.8）1（0.5）
00
筋肉痛
2（1.0）
17（8.8）1（0.5）
神経系障害
0
0
0
味覚異常
3（1.6）
14（7.2）00
末梢性感覚ニューロパチー
1（0.5）
47（24.2）
1（0.5）
000
末梢性ニューロパチー
21（10.8）1（0.5）

Grade52（1.0）
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0

なお、本剤群において甲状腺機能障害 22 例（11.5%）、横紋筋融解症/ミオパチー15
例（7.8%）、肝機能障害 13 例（6.8%）、間質性肺疾患 12 例（6.3%）、神経障害 8 例

5

（4.2%）、重度の皮膚障害 4 例（2.1%）、腫瘍出血 3 例（1.6%）、瘻孔 2 例（1.0%）、
腎機能障害 2 例（1.0%）、肝炎 1 例（0.5%）、大腸炎・小腸炎・重度の下痢 1 例（0.5%）、
下垂体機能障害 1 例（0.5%）及び infusion reaction 1 例（0.5%）が認められた。また、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、1 型糖尿病、肝不全、硬化性胆管炎、副腎機能障害、脳炎・髄膜炎、静脈血栓塞栓症、重篤な血液障害、血球貧食症候群、結核、膵炎、ぶどう膜炎
及び心臓障害は認められなかった。本副作用発現状況は関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。

6

【用法・用量】
本剤の母集団薬物動態モデルを利用したシミュレーションにより、本剤 480 mg を 4
週間間隔で投与又は既承認の用法・用量等で投与した際の本剤の血清中濃度が検討された。その結果、本剤 480 mg を 4 週間間隔で投与した際の定常状態における平均血清中濃度（以下、「Cavg,ss」という。）は、本剤 240 mg を 2 週間間隔で投与した際の Cavg,ss と類似すると予測された（下表）。また、本剤 480 mg を 4 週間間隔で投与した際の定常状態における最高血清中濃度（以下、「Cmax,ss」という。）は、本剤 240 mg を 2 週間間隔で投与した際の Cmax,ss と比較して高値を示すと予測されたものの、日本人患者において忍容性が確認されている用法・用量（10 mg/kg を 2 週間間隔で投与）で本剤を投与した際の Cmax,ss と比較して低値を示すと予測された（下表）。加えて、複数の癌腫におけるデータに基づき、本剤 3 mg/kg（体重）または 240 mg を 2 週間間隔、若しくは本剤
480 mg を 4 週間間隔で投与した際の本剤の曝露量と有効性又は安全性との関連を検討する曝露反応モデルが構築され、当該関連について検討が行われた結果、上記の用法・用量の間で有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。
表 2 本剤の薬物動態パラメータ
Cmax
Cmind28
Cavgd28
Cmax,ss
用法・用量（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）
51.6
27.2
31.0
113
3 mg/kg Q2W（35.2, 70.8） （16.5, 40.3） （21.2, 43.9） （75.0, 171）
72.7
38.3
43.7
159
240 mg Q2W（51.1, 103） （23.3, 59.0） （30.8, 60.9） （102, 254）
145
29.7
53.0
216
480 mg Q4W（102, 207） （15.5, 47.4） （37.0, 74.8） （145, 336）
193
99.6
116
396
10 mg/kg Q2W（146, 222） （86.5, 132） （101, 148） （329, 525）

Cmin,ss（µg/mL）
62.1（27.1, 107）87.8
（41.5, 158）
71.3
（27.5, 137）
214
（184, 303）

Cavg,ss（µg/mL）
77.6（42.1, 127）109
（62.1, 187）
109
（62.1, 187）
275
（236, 377）

中央値（5%点, 95%点）、Q2W：2 週間間隔、Q4W：4 週間間隔、Cmax：初回投与後の最高血清中濃度、
Cmind28：初回投与後 28 日目における最低血清中濃度、Cavgd28：初回投与後 28 日目までの平均血清中濃度、Cmax,ss：定常状態における最高血清中濃度、Cmin,ss：定常状態における最低血清中濃度、Cavg,ss：定常状態における平均血清中濃度74．施設について
本剤の投与が適切な患者を診断・特定し、本剤の投与により重篤な副作用を発現した際に対応することが必要なため、以下の①～③のすべてを満たす施設において使用するべきである。
① 施設について①-1 下記の（1）～（5）のいずれかに該当する施設であること。
(1) 厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等（都道府県がん診療連携拠点病院、
地域がん診療連携拠点病院、地域がん診療病院など））(2) 特定機能病院(3) 都道府県知事が指定するがん診療連携病院（がん診療連携指定病院、がん診療連携
協力病院、がん診療連携推進病院など）(4) 外来化学療法室を設置し、外来化学療法加算 1 又は外来化学療法加算 2 の施設基準に係る届出を行っている施設(5) 抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設①-2 食道癌の化学療法及び副作用発現時の対応に十分な知識と経験を持つ医師（下表のいずれかに該当する医師）が、当該診療科の本剤に関する治療の責任者として配置されていること。
表

医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に 5 年以上のがん治療の臨床研修を行っていること。うち、2 年以上は、がん薬物療法を主とした臨床腫瘍学の研修を行っていること。



医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に、消化器癌のがん薬物療法を含む 5
年以上の消化器外科学の修練を行っていること。



医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に 4 年以上の臨床経験を有していること。うち、3 年以上は、消化器癌のがん薬物療法を含む消化器病学の臨床研修を行っていること。

② 院内の医薬品情報管理の体制について
医薬品情報管理に従事する専任者が配置され、製薬企業からの情報窓口、有効性・安全性等薬学的情報の管理及び医師等に対する情報提供、有害事象が発生した場合の報告業務、等が速やかに行われる体制が整っていること。

8

③ 副作用への対応について③-1 施設体制に関する要件
間質性肺疾患等の重篤な副作用が発生した際に、24 時間診療体制の下、当該施設又は連携施設において、発現した副作用に応じて入院管理及び CT 等の副作用の鑑別に必要な検査の結果が当日中に得られ、直ちに対応可能な体制が整っていること。
③-2 医療従事者による有害事象対応に関する要件
がん診療に携わる専門的な知識及び技能を有する医療従事者が副作用モニタリング
を含めた苦痛のスクリーニングを行い主治医と情報を共有できるチーム医療体制が整備されていること。なお、整備体制について、がん患者とその家族に十分に周知されていること。
③-3 副作用の診断や対応に関して
副作用（間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、小腸炎、重度の下痢、1 型糖尿病、劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎、甲状腺機能障害、下垂体機能障害、神経障害、腎障害、副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、infusion reaction、重篤な血液障害、血球貪食症候群、結核、
膵炎、過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、
腫瘍出血、瘻孔等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し（副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。

9

5．投与対象となる患者【有効性に関する事項】① 下記の患者において本剤の有効性が検証されている。


フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤及びプラチナ製剤を含む併用化学療法に不応又は不耐の根治切除不能な進行又は再発の食道癌患者② 下記に該当する患者に対する本剤の投与及び使用方法については、本剤の有効性が確立されておらず、本剤の投与対象とならない。


一次治療を受けていない患者



手術の補助療法



他の抗悪性腫瘍剤と併用して投与される患者【安全性に関する事項】① 下記に該当する患者については本剤の投与が禁忌とされていることから、投与を行わないこと。


本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者② 治療前の評価において下記に該当する患者については、本剤の投与は推奨されないが、他の治療選択肢がない場合に限り、慎重に本剤を使用することを考慮できる。


間質性肺疾患の合併又は既往のある患者



胸部画像検査で間質影を認める患者及び活動性の放射線肺臓炎や感染性肺炎
等の肺に炎症性変化がみられる患者



自己免疫疾患の合併、又は慢性的な若しくは再発性の自己免疫疾患の既往歴のある患者



臓器移植歴（造血幹細胞移植歴を含む）のある患者



結核の感染又は既往を有する患者



ECOG Performance Status 3-4（注1）の患者

（注1）

Score
0
1
2
3
4

ECOG の Performance Status（PS）
定義
全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限なく行える。
肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。
例：軽い家事、事務作業
歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない。日中の 50%以上はベッド外で過ごす。
限られた自分の身の回りのことしかできない。日中の 50%以上をベッドか椅子で過ごす。
全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす。

10

6．投与に際して留意すべき事項① 添付文書等に加え、製造販売業者が提供する資料等に基づき本剤の特性及び適正使用のために必要な情報を十分に理解してから使用すること。
② 治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
③ 主な副作用のマネジメントについて


間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、臨床症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部 X 線検査の実施等、観察を十分に行うこと。また、必要に応じて胸部 CT、血清マーカー等の検査を実施すること。



本剤の投与は重度の infusion reaction に備えて緊急時に十分な対応のできる準備を行った上で開始すること。また、2 回目以降の本剤投与時に infusion reactionがあらわれることもあるので、本剤投与中及び本剤投与終了後はバイタルサイ
ンを測定する等、患者の状態を十分に観察すること。なお、infusion reaction を発現した場合には、全ての徴候及び症状が完全に回復するまで患者を十分観察
すること。



甲状腺機能障害、下垂体機能障害及び副腎障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に内分泌機能検査（TSH、遊離 T3、遊離 T4、ACTH、血中コルチゾール等の測定）を実施すること。



本剤の投与により、過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患や病態があらわれることがある。異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、本剤の休薬又は中止、及び副腎皮質ホルモン剤の投与等を考慮すること。なお、副腎皮質ホルモンの投与により副作用の改善が認められない場合には、副腎皮質ホルモン以外の免疫抑制剤の追加も考慮する。

投与終了後、数週間から数カ月経過してから副作用が発現することがあるため、本剤の投与終了後にも副作用の発現に十分に注意する。



1 型糖尿病（劇症 1 型糖尿病を含む）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。1 型糖尿病が疑われた場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。



劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎があらわれることがある
ので、定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。

④ 本剤の臨床試験において、投与開始から 1 年間は 6 週間ごと、それ以降は、12 週間ごとに有効性の評価を行っていたことを参考に、本剤投与中は定期的に画像検査で効果の確認を行うこと。

11

（参考：新旧対照表）◎「抗 PD-1 抗体抗悪性腫瘍剤に係る最適使用推進ガイドラインの策定に伴う留意事項について」（平成 29 年２月 14 日付け保医発 0214 第４号）の記の１（３）の①
改 正①

後

本製剤を切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌の治療に用いる場

現①

行

本製剤を切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌の治療に用いる場

合は、次の事項を診療報酬明細書の摘要欄に記載すること。

合は、次の事項を診療報酬明細書の摘要欄に記載すること。

１）～２） （略）１）～２） （略）３）本製剤を非扁平上皮癌患者であって、PD-L1 発現率が確認できた

３）本製剤を非扁平上皮癌患者であって、PD-L1 発現率が確認でき患者に単独投与する場合は、PD-L1 発現率を確認した検査の実施年

た患者に投与する場合は、PD-L1 発現率を確認した検査の実施年月

月日及び検査結果（発現率）。PD-L1 発現率が１％未満の場合は、日及び検査結果（発現率）。PD-L1 発現率が１％未満の場合は、本投与することとした理由。

製剤を投与することとした理由。

４）本製剤を他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合、次に掲げる併用投与のうち、該当するもの（「併用投与ア」から「併用投与オ」までのうち該当するものを記載）
ア

イピリムマブ（遺伝子組換え）、カルボプラチン及びパクリタ
キセルとの併用投与

イイピリムマブ（遺伝子組換え）、カルボプラチン又はシスプラ
チン及びペメトレキセドとの併用投与

ウ

イピリムマブ（遺伝子組換え）との併用投与

エカルボプラチン又はシスプラチン及びゲムシタビンとの併用
投与

オ

カルボプラチン又はシスプラチン及びペメトレキセドとの併
用投与

（新設）

５）本製剤を他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合、EGFR 遺伝子変異陰（新設）

性及び ALK 融合遺伝子陰性の患者において有効性が示されているので、EGFR 遺伝子変異陰性及び ALK 融合遺伝子陰性を確認した検査の実施年月日。
６）本製剤を４）に示す「併用投与エ」又は「併用投与オ」の併用投与をする場合は、PD-L1 発現率が１％未満の患者において有効性が示されているので、PD-L1 発現率を確認した検査の実施年月日及び検査結果（発現率）。

（新設）