再審査結果（アミノレブリン酸塩酸塩）

再審査ならびに使用成績調査結果について‐悪性神経膠腫の腫瘍摘出術中における腫瘍組織の可視化‐‐はじめに‐
アラベル内用剤（以下、本剤）は、
年 月日に効能・効果「悪性神経膠腫の腫瘍摘出術中における腫瘍組織の可視化」の製造販売承認を取得し、同年 月 日から販売を開始しまし
年 月に年間の再審査期間が終了し、再審査申請・審査を経て年 月 日付で再た。
審査結果・カテゴリー を受領いたしました。
【効能又は効果】、【用法及び用量】の変更はございません。
・カテゴリー ：医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律（昭和 年法律第号）第 条第 項第 号イからハまで（承認拒否事由）のいずれにも該当しない＜参考；第条第 項第 号＞
イ 申請に係る医薬品、医薬部外品又は医療機器が、その申請に係る効能、効果又は性能を有すると認められないとき。
ロ 申請に係る医薬品、医薬部外品又は医療機器が、その効能、効果又は性能に比して著しく有害な作用を有することにより、医薬品、医薬部外品又は医療機器として使用価値がないと認められるとき。
ハ イ又はロに掲げる場合のほか、医薬品、医薬部外品、化粧品又は医療機器として不適当なものとして厚生労働省令で定める場合に該当するとき。

また、再審査期間中の年 月（販売開始時）から年 月にかけて承認条件に基づく全症例を対象とした使用成績調査（以下、本調査）を実施いたしましたので、今回、調査結果の概要
について全国の医療機関の先生方並びに関係者各位にご報告いたします。なお、本調査の実施に際し、症例登録のみを含めまして、ご協力頂きました先生方にあらためて深謝いたします。
【販売 名】
アラベル内用剤【効能又は効果】
悪性神経膠腫の腫瘍摘出術中における腫瘍組織の可視化【用法及び用量】
通常、成人には、アミノレブリン酸塩酸塩として～ 時間）に、水に溶解して経口投与する。

を、手術時の麻酔導入前時間（範囲：

使用成績調査（全例調査） ‐調査結果の概要‐
目次
調査概要
安全性
副作用発現状況
安全性に影響を及ぼす要因重要な副作用の発現状況
有効性主要評価：本剤を用いた診断により新たに切除を決定した組織の有無
副次評価①：蛍光誘導の境界領域における切除した組織の蛍光部位からの病理検体中の腫瘍細胞の有無
副次評価②：蛍光誘導の境界領域における切除しなかった組織の非蛍光部位からの病理検体中の腫瘍細胞の有無
巻末資料

調査概要
本調査の目的、概要、症例収集状況は下表のとおりです。
目的

承認条件に基づき、製造販売日から一定症例数のデータが集積されるまでの間、アラベル内用剤1.5g（以下、「本剤」）を使用したすべての患者を対象にして、使用実態下での安全性及び有効性の把握を目的として実施（参考）

本剤は希少疾病用医薬品であり、国内臨床試験における症例数が極めて少ないことから、製造販売後、一定承認条件症例数に係るデータが集積されるまでの間は、全症例を対象に使用成績調査を実施することにより、本剤使用患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及び有効性に関するデータを収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。
※2021 年 12 月 7 日付で厚生労働省より「（上記の）承認条件を満たすものと判断する」との事務連絡を受領。

調査方法

中央登録方式、全例調査

対象患者

悪性神経膠腫の腫瘍摘出術を施行する患者

目標症例数

250 例
登録症例数が調査予定症例数に到達した後は、新規の調査票の記入依頼を終了し、全例調査に関する承認条件解除に関する部会報告了承日までの間は、患者の登録を継続する。

調査期間

2013 年 9 月～2022 年 1 月（調査票記入依頼は、2014 年 3 月 17 日までに本剤が投与された症例まで）

観察期間

本剤投与後 2 週間

観察項目

患者背景〔性別、年齢（本剤投与時）、体重、妊娠の有無、アレルギー歴、既往歴、合併症、原疾患等〕、投与状況（本剤の投与日・投与量、本剤投与後強い光への曝露を避けた時間）、悪性神経膠腫に対する抗悪性腫瘍剤の併用、悪性神経膠腫に対する放射線療法の併用、有害事象

有効性評価

主要評価項目本剤を用いた診断により新たに切除を決定した組織（白色光下の判断で切除対象外とした組織）の有無

副次評価項目

蛍光誘導の境界領域(※１)における病理検体中の腫瘍細胞の有無①切除した組織の蛍光部位から病理検体を採取した場合、検体中の腫瘍細胞の有無②切除しなかった組織の非蛍光部位から病理検体を採取した場合、検体中の腫瘍細胞の有無※１: 弱蛍光と非蛍光の混在領域

調査施設数
症例数

165 施設
登録症例数

654 例

2014 年 3月17日までの本剤投与開始症例の登録症例数※２

調査票回収症例数

648 例

調査票未回収症例数

6例

安全性解析対象症例数

648 例

安全性解析除外症例数

0例

有効性解析対象症例数

556 例

有効性解析除外症例数
1）調査対象外疾患（内訳）神経膠腫

55 例- WHO グレード分類Ｉ

5例- WHO グレード分類Ⅱ50 例

悪性リンパ腫4例

転移性脳腫瘍

2例2）承認用量外投与量

31 例＊3）有効性判定未記載

1例＊1 例の重複あり※２:登録のみ症例を含めた登録症例数の合計は4196例

92 例
61 例＊

安全性
副作用発現状況（表 ）安全性解析対象症例（例のうち、副作用は例件に認められ、副作用発現割合は例）でした。 例以上発現した副作用の種類は、肝機能異常が例（％％）と最も多く、次いで低ナトリウム血症、紅斑、血小板数減少及び血中アルカリホスファターゼ増加が各例（％）でした。

重篤な副作用は常が 例（例（件）に認められ、発現割合は％（例）でした。肝機能異％）と最も多く、これらの症例の転帰は回復 例、軽快 例、未回復 例でした。肝機能異常以外の事象は各例（％）で、これらの転帰は、小脳出血が死亡〔参照：（ ）重要な副作用の発現状況、 〕神経系副作用の項〕）、誤嚥性肺炎が不明であった以外は回復又は軽快でした。
表

副作用発現状況（安全性解析対象症例）
副作用

安全性解析対象症例数
発現症例数
発現件数
器官別大分類／基本語
感染症および寄生虫症
膀胱炎
誤嚥性肺炎
腎盂腎炎
敗血症
尿路感染
血液およびリンパ系障害
播種性血管内凝固
代謝および栄養障害
低ナトリウム血症代謝性アシドーシス
神経系障害
小脳出血
てんかん
血管障害
高血圧
胃腸障害
便秘嘔吐
肝胆道系障害
肝機能異常
皮膚および皮下組織障害薬疹
紅斑
光線過敏性反応蕁麻疹
腎および尿路障害
急性腎障害
一般・全身障害および投与部位の状態
発熱
臨床検査
アラニンアミノトランスフェラーゼ増加
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
血小板数減少血中アルカリホスファターゼ増加
傷害、中毒および処置合併症
処置による低血圧

重篤な副作用発現症例数（％）

一方、承認時までの国内臨床試験〔第Ⅲ相試験（NPC-07-1 試験）〕の副作用発現割合※は24.4％（11/45 例）であり、副作用の種類は、悪心が 6.7％（3/45 例）で最も高く、嘔吐、肝機能異常及び発熱が各 4.4％（2/45 例）の順でした。重篤な副作用は 3 例で、肝機能上昇（アラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、γ－グルタミルトランスフェラーゼ）、血小板数減少及び発熱が各 1 例でした。
※…第Ⅲ相試験（NPC-07-1 試験）の有害事象の観察期間は、治験薬投与日を 0 日目として 28 日目まで。

(2) 安全性に影響を及ぼす要因
安全性に影響を与える要因では、患者背景因子などのうち、年齢①（10 歳区分）（C-A 検定※；P=0.036）、年齢②（15 歳未満、15 歳以上 65 歳未満、65 歳以上）
（C-A 検定※；P=0.040）においてそれぞれ年齢が高い区分で副作用発現割合が高い傾向でした。また 、アレルギー歴の有無（χ2検定； P<0.001 ）、合併症の有無（χ2 検定；P=0.007 ）及び合併症・その他（腎・肝機能障害以外）（χ2 検定；P=0.007）の有無で、それぞれ無症例に対して有症例で副作用発現割合が高く、統計学的に有意な差が認められました(巻末資料；表 5)。いずれも副作用の発現状況の検討の結果、現時点では新たな安全対策を講じる必要はないと判断しました。
※：Cochran Armitage 傾向性検定(3) 重要な副作用の発現状況
本剤の承認時に情報収集が必要とされた肝機能障害、光線過敏症、神経系副作用を重要な副作用として検討しました。なお、これらの副作用は下表に示した定義により MedDRA 抽出し、該当する基本語で集計しました。
重要な副作用
肝機能障害

光線過敏症
神経系副作用MedDRA/Jver.25.1
SMQ：肝障害（狭域）
HLGT：肝および肝胆道系障害
HLGT：肝胆道系新生物
HLT：10072982/光過敏および光線性皮膚症状態/Photosensitivityandphotodermatosisconditions
SOC：10029205/神経系障害/Nervoussystemdisorders1）肝機能障害
副作用発現割合は 2.3％（15/648 例）、重篤な副作用は 0.9％（6/648 例）であり、内訳は、肝機能異常 14 例（2.2％）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加が各 1 例（0.2％）でした。肝機能異常 14 例のうち重篤は 6 例で、転帰は回復 4 例、軽快 1 例、未回復 1 例でした。アラニンアミノトランスフェラーゼ増加及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加は同一症例で、いずれも非重篤、転帰は未回復（発現から140 日目）でした。肝機能障害は本調査で最も多く発現した副作用であり、重篤例も認められましたが、既に添付文書において重大な副作用として注意喚起しています。
2）光線過敏症
副作用発現割合は 0.2％（1/648 例）でした。発現した 1 例は非重篤で、本剤投与後の強い光を避けた時間は 48 時間、本剤投与から 2 日目に発現し、転帰は軽快でした。

）神経系副作用
副作用発現割合は％（例）、重篤な副作用は％（例）でした。 例のう、 例は小脳出血（重篤、本ち、 例はてんかん（非重篤、本剤投与 日目に発現、転帰は軽快）
剤投与 日目に発現し当日に死亡、担当医師評価は「本剤との因果関係なし」でしたが、本剤以外の要因が不明であったため副作用として評価）でした。有効性主要評価：本剤を用いた診断により新たに切除を決定した組織の有無（表 ）悪性神経膠腫の腫瘍摘出術時に、白色光下の判断で切除対象外とした組織に対して、本剤の投％（与後に新たに切除を決定した組織を有した症例の割合はⅣでのそれらの割合はード分類別ではより悪性度が高い％％（神経膠腫の初発、再発別でのそれらの割合は、初発症例で％（例）であり、グレ例 でした。悪性例）、再発症例で例）でした。

副次評価①：蛍光誘導の境界領域における切除した組織の蛍光部位からの病理検体中の腫瘍細胞の有無（表 ）悪性神経膠腫の腫瘍摘出時の蛍光誘導境界領域における切除組織の蛍光部位から採取した病理％（検体中の腫瘍細胞有の症例の割合は、検体採取症例のうち再発別でのそれらの割合は初発症例で％（例）であり、初発、例）、再発症例では％（例）と初発症例が再発症例より高い割合でした。
副次評価②：蛍光誘導の境界領域における切除しなかった組織の非蛍光部位からの病理検体中の腫瘍細胞の有無（表 ）悪性神経膠腫の腫瘍摘出時の蛍光誘導境界領域における非切除組織の非蛍光部位から採取した病理検体中の腫瘍細胞有の症例の割合は、検体採取症例のうち発、再発別でのそれらの割合は初発症例で％（％（例）、再発症例では例）であり、初％（例）でした。このように、非切除組織の非蛍光部位から採取した検体中に一定程度の腫瘍細胞が認められたことは、肉眼的観察で蛍光が確認できるほどの腫瘍細胞密度に達していないことによると考えられ、既に本剤の添付文書で「偽陰性」として次のとおり注意喚起しています。
・

用法及び用量に関連する注意
本剤を用いた診断において偽陰性及び偽陽性を示す部位が生じる可能性があることを考慮し、他の方法による診断や残すべき神経機能も踏まえて切除範囲を決定すること。
参照

・適用上の注意診断上の注意プロトポルフィリンⅨ（Ⅸ）が赤色蛍光を発することにより、通常での白色光では見分けられない腫瘍組織を認識し切除できるが、偽陰性及び偽陽性を示す場合がある。
照参

表

本剤を用いた診断により新たに切除を決定した組織の有無

区分

全体

初発

合計

無有合計

症例数

症例数（％）

症例数（％）

無症例数 症例数（％）

再発有症例数（％）

合計

無有症例数 症例数（％） 症例数（％）

Ⅲ
分類

Ⅳ
未記載

－－

術前診断なし計

表

蛍光誘導の境界領域で切除した組織の蛍光部位からの病理検体採取／検体中の腫瘍細胞切除した組織の蛍光部位からの病理検体の採取
症例数

無有症例数（ ）症例数（ ）

検体中の腫瘍細胞の有無
無有症例数（ ）症例数（ ）

未記載
症例数

全体
Ⅲ
分
Ⅳ
類
未記載
術前診断なし
初発Ⅲ
分
Ⅳ
類
未記載
術前診断なし
再発－－－

－

Ⅲ
分
Ⅳ
類
術前診断なし表

蛍光誘導の境界領域で切除しなかった組織の非蛍光部位からの病理検体採取／検体中の腫瘍細胞切除しなかった組織の非蛍光部位からの病理検体の採取
症例数

無有症例数（ ）症例数（ ）

検体中の腫瘍細胞の有無
無有症例数（ ）症例数（ ）

全体
Ⅲ分
Ⅳ類
未記載
術前診断なし初発
Ⅲ分
Ⅳ類
未記載
術前診断なし再発Ⅲ
分
Ⅳ類
術前診断なし

－－－－

未記載
症例数

巻末資料
表 5 患者背景因子及びその他の要因別副作用発現状況（安全性解析対象症例）
患者背景項目

症例数

安全性解析対象症例数
男女
40 歳未満40 歳以上 50 歳未満
50 歳以上 60 歳未満
60 歳以上 70 歳未満
70 歳以上 80 歳未満
80 歳以上
不明・未記載15 歳未満15～65 歳未満
65 歳以上
不明・未記載40kg 未満
40kg 以上 50kg 未満
50kg 以上 60kg 未満
60kg 以上 70kg 未満
70kg 以上 80kg 未満
80kg 以上不明・未測定60kg 未満
60kg 以上不明・未測定無有不明・未記載
無有不明・未記載
無有不明・未記載
無有不明・未記載
無有不明・未記載
無有不明・未記載
初発
再発不明・未記載

性別

年齢①

年齢②

体重①

体重②

アレルギー歴

既往歴

合併症

腎機能障害
合併症

肝機能障害
その他
(腎・肝機能障害以外)
発症区分

原疾
患等

術前診断①無有※：Cochran Armitage 傾向性検定

WHO 分類(悪性度)

GradeⅠ
GradeⅡ
GradeⅢ
GradeⅣ
未記載

648369279
133
8195
148
138
52
125362260
137136
183
190
71
30
1356
291
1585
58
5436
206
6436
211
1639
8
1626
21
1453
194
1514
134
044604550157387
5

副作用
検定結果
発現症例数
χ2 検定
（発現割合：%）
31 (4.8)
14 (3.8)
17 (6.1)
p=0.175
4 (3.0)2 (2.5)4 (4.2)p=0.323
6 (4.1)9 (6.5)5 (9.6)
1 (100.0)
0 (0.0)13 (3.6)
p=0.120
17 (6.5)
1 (100.0)
0 (0.0)10 (7.4)9 (4.9)p=0.383
6 (3.2)4 (5.6)2 (6.7)0 (0.0)19 (5.3)
12 (4.1)
p=0.4720 (0.0)22 (3.8)
8 (13.8)
p<0.001
1 (20.0)
19 (4.4)
12 (5.8)
p=0.4180 (0.0)14 (3.2)
17 (8.1)
p=0.0070 (0.0)31 (4.9)
0 (0.0)p=0.5230 (0.0)30 (4.8)
1 (4.8)p=0.995
0 (0.0)15 (3.3)
16 (8.2)
p=0.0070 (0.0)24 (4.7)
7 (5.2)p=0.789
0 10 (22.7)
21 (3.5)
0 (0.0)2 (4.0)3 (1.9)p=0.604
16 (4.1)
0 (0.0)-

検定結果
C-A 検定※-p=0.036p=0.040-p=0.981-p=0.409-表 5 患者背景因子及びその他の要因別副作用発現状況（安全性解析対象症例）
患者背景項目

症例数

安全性解析対象症例数
悪性神経膠腫有WHO 分類/GradeⅢ
WHO 分類/GradeⅣ
WHO 分類/未記載
原疾
患等

術前診断②

本剤投与量

本剤投与後強い光への曝露を避けた時間

抗悪性腫
瘍剤
使用状
況

本剤投与前
本剤投与日

本剤投与日～投与 14 日後

放射線療法併用

無悪性神経膠腫以外（術前診断・有）WHO 分類/GradeⅠ
WHO 分類/GradeⅡ
悪性リンパ腫WHO 分類/GradeⅣ
WHO 分類/未記載
転移性脳腫瘍
WHO 分類/GradeⅣ
WHO 分類/未記載
20mg/kg 未満
20mg/kg
20mg/kg 超不明・未記載
48 時間未満
48 時間
48 時間超不明・未記載無有不明・未記載
無有不明・未記載
無有不明・未記載
無有不明・未記載※：Cochran Armitage 傾向性検定

648587543
157
385
14461
550
4132118617
22133546
465635121541
1061472
175
1566811

副作用
検定結果
発現症例数
χ2 検定
（発現割合：%）
31 (4.8)
29 (4.9)
19 (3.5)
3 (1.9)16 (4.2)
0 (0.0)10 (22.7)
2 (3.3)p=0.5630 (0.0)2 (4.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)30 (4.9)
p=0.814
1 (4.5)0 (0.0)0 (0.0)29 (5.3)
p=0.080
1 (25.0)
1 (1.5)31 (4.9)
0 (0.0)p=0.4330 (0.0)28 (5.2)
3 (2.8)p=0.3010 (0.0)26 (5.5)5 (2.9)p=0.1610 (0.0)30 (5.3)
1 (1.2)p=0.1090 (0.0)-

検定結果
C-A 検定※p=0.777p=0.059-