PRESS RELEASE（2023/03/27）

アンドロゲン受容体の重複進化による、“かたちと繁殖⾏動”の多様化〜⿂類のオスの装飾的なかたちや求愛⾏動を爆発的に進化させた起爆剤を解明〜
ポイント①

男性ホルモン（アンドロゲン）による求愛⾏動や装飾的な⾒た⽬の性差は多彩な繁殖戦略を可能にし、⽣物の多様化をもたらした重要な原動⼒であると考えられる。しかし、その獲得の詳細な仕組みは未だよくわかってはいなかった。

②

全ゲノム重複により２つに増えたアンドロゲン受容体遺伝⼦が、突然変異を蓄積して変化した結果、祖先遺伝⼦が持っていた精⼦形成の仕事を捨て、かつ２つの遺伝⼦コピーの間で他の仕事の分担を進めて特殊化していったことが明らかとなった。また、このことが真⾻⿂類の美しく⻑いヒレや華麗な交尾ダンスの進化につながり、多様化と繁栄をもたらしたことが⽰唆された。

③

⿂のかたちの美しさや⾏動の多様性とアンドロゲン受容体の進化との関連が明らかになったことにより、地球上に織りなす⽣命の多様な美しさの謎についての普遍的な理解や、性疾患の発⽣機序の解明に繋がる可能性がある。

概要
オスに特徴的な求愛⾏動、装飾的なかたち、派⼿な婚姻⾊の獲得進化は、多彩な繁殖戦略を可能とし、真⾻⿂類の爆発的な種分化と繁栄をもたらした重要な要因と考えられます。この進化には、約 3 億年前に真⾻⿂類の共通祖先で起きた全ゲノム重複が⼤きく貢献したことが予想されています。全ゲノム重複は、真⾻⿂類の美しさや多様化にどのような影響を与えたのでしょうか? 重複した遺伝⼦の新たな役割の獲得や役割分担の道筋には謎が多く残されています。
九州⼤学⼤学院農学研究院 国際農業教育・研究推進センター、農学研究院⽔族分⼦発⽣学研究室の荻野由紀⼦准教授を中⼼とする、京都⼤学 安齋賢特定准教授、基礎⽣物学研究所 渡辺英治准教授、⻲井保博 RMC 教授、成瀬清特任教授、福井県⽴⼤学 ⼋杉公基准教授、岡⼭⼤学理学部附属⽜窓臨海実験所 ⽚⼭侑駿助教（研究当時）、坂本浩隆准教授、広島⼤学 荻野肇教授、東京理科⼤学

宮川信⼀准教授、横浜市⽴⼤学 佐藤友美教授、井⼝泰泉特任教授らの研究グループは、真⾻⿂類（注１)の系統で特異的に起きた全ゲノム重複（注２)により、男性ホルモン（アンドロゲン）の作⽤を遺伝⼦発現に変換するアンドロゲン受容体遺伝⼦のコピー数が２つに増えたことに着⽬し、メダカ(図１)における２つの遺伝⼦コピーの役割について変異体を⽤いて詳しく⽐較しました。その結果、アンドロゲン受容体遺伝⼦が精⼦形成の役割を別の遺伝⼦に任せて、オスに特徴的な“かたち、体⾊、繁殖⾏動”に役割分担を進めて特殊化していったことを世界で初めて明らかにしました（図２）。
アンドロゲン受容体遺伝⼦を１コピーしか持たない哺乳類などの動物では、脳や外⽣殖器の性分化、精巣機能の維持、精⼦形成など多岐にわたる役割が１つの遺伝⼦で担われています。このような場合、ある役割にとって有利な変化が、他の役割には必ずしも有利とならないため、遺伝⼦機能の変化は強く抑制されている（保存的である）と考えられます。
真⾻⿂類ではコピー数が増えたことに加え、精⼦形成の役割を喪失したことがアンドロゲン受容体遺伝⼦にのしかかっていた進化の抑制を緩和し、アンドロゲン受容体の役割の急速な多様化を促した可能性が⽰唆されます。
これまで、重複した遺伝⼦群は、祖先的な役割を保ちながら、役割を新たに獲得、あるいは分担することにより、より複雑な仕組みを作り上げると理解されてきました。今回の発⾒により、祖先遺伝⼦が体の中で担っていた役割を⼤胆に捨てて、かつコピー数を増やして仕事の分担を進めて特殊化していったことにより、真⾻⿂類の多様化と繁栄をもたらした美しく⻑いヒレや華麗な交尾ダンスが獲得されたと考えられます。⿂の美しさや⾏動の多様化と全ゲノム重複による性ホルモン受容体遺伝⼦の重複進化との関連性を詳細に⽰した最初の例であり、⽣物の性的特徴の多様化とゲノム進化の関係を探る上で⼤きな⼀歩となる研究です。
本研究成果は 2023 年 3 ⽉ 14 ⽇に Nature Communications 誌（Nature Publishing Group、イギリス）にオンライン公開されました。

【研究の背景と経緯】
メダカやグッピーなど多くの真⾻⿂類は、ヒレの伸⻑や交接器への変化、婚姻⾊、繁殖⾏動などに多種多様な性的特徴を⽰します。その多くは性成熟に伴い精巣から分泌された男性ホルモン（アンドロゲン）の影響によりあらわれることが知られています。かたちや求愛⾏動の性差の獲得は多様な繁殖戦略を可能とし、真⾻⿂類の繁栄を⽀えた要因と考えられますが、その進化の道筋には謎が多く残されています。
真⾻⿂類の進化の過程では、脊椎動物の共通祖先で起きた２回の全ゲノム重複に加え、真⾻⿂類の系統だけで約３億年前に３回⽬の全ゲノム重複が起きたことが知られています。これにより余剰な遺伝⼦が⽣まれて、その働きそのものや体の中で働くタイミングや場所が変化した結果、さまざまな進化が促進されたと予想されています。しかし、真⾻⿂類系統における性的特徴の急速な多様化と全ゲノム重複の間にどのような関係があるのか、その詳細は明らかにされていませんでした。
この謎を解くため、アンドロゲンの作⽤を遺伝⼦発現の変化に変換するアンドロゲン受容体（Ar）遺伝⼦に注⽬しました。この遺伝⼦を１コピーしかもたない哺乳類では、脳神経系や内外⽣殖器などに Arが多⾯的な役割を果たすことから、何らかの変化が⽣じると体の様々な部分に影響を及ぼします。そのため、遺伝的な変化が起こりにくい状態にあると考えられます。⼀⽅で、真⾻⿂類では、ゲノム重複によりアンドロゲン受容体遺伝⼦が 2 コピーのオオノログ(注３、Ara、Arb）に増えたため、進化的な拘束から解放され、重要な役割については重複遺伝⼦の補償作⽤から冗⻑性を確保しつつ、新たな役割を獲得したであろうことが予想されました。実際、荻野らのこれまでの研究（参考⽂献１、２）から Araは Arb よりも進化速度が早く、より⾼い転写活性化能、アンドロゲンのない状態でも核移⾏するなど、ユニークな性質を獲得したことが⾒出されています。
【研究の内容と成果】
本研究では、メダカ（図１）の２コピーの Ar オオノログ（Ara、Arb）の役割を詳しく⽐較するため、それぞれの遺伝⼦の機能を喪失したメダカ変異体を⽤い、オスの表現型を外部形態、精⼦形成、繁殖⾏動に⾄るまで網羅的に解析しました。
まず、Ara・Arb 両⽅の遺伝⼦を破壊されたオス（ar DKO）、Ara、 Arb それぞれの遺伝⼦を破壊されたオス (ara KO、arb KO)を⽤いて、野⽣型メスと繁殖できるのかを調べました。ar DKO は求愛円舞⾏動をほとんどとらず、メスとの交尾に⾄ることがありませんでした。⼀⽅で、ara KO、arb KO はいず
れもオスに特徴的な求愛円舞⾏動をとることができましたが、ともにメスと交尾に⾄る頻度や⾃然産卵での受精率は野⽣型よりもはるかに低い結果となりました。従って、繁殖に必須の求愛円舞⾏動の発現は、２つの Ar オオノログの両⽅が補償的に担っているものの、⾼い繁殖成功には２コピーの両⽅が必須であることがわかりました。このことは、２コピーの間で何らかの機能的な役割分担が存在することを⽰唆しています。そこで、２コピーそれぞれの変異体の表現型を詳しく⽐較して両者の役割を調べた
ところ、Arb は繁殖に必要なヒレのかたちのオス化や性的モチベーションを主に制御しているのに対し、進化速度の早い Ara は闘争形質である⽛のような⻭の発達やメスによる交尾の受け⼊れを促す⾏動要素など、異なった役割を担うように進化したことが明らかとなりました（図２）。さらに興味深いことに、アンドロゲン受容体を全く持たない ar DKO でも数や運動能、受精能に問題のない精⼦が⽣産されており、メダカでは Ar を介したアンドロゲンの作⽤が精⼦形成に必須でないことが明らかとなりました。
ヒトやマウスなどの哺乳類に加え、真⾻⿂類の全ゲノム重複直後にメダカに⾄る系統と分岐したニホン
ウナギでは、精⼦形成にアンドロゲンが必須の役割を果たすことが知られています。従って、真⾻⿂類の Ar を介した精⼦形成の役割は、全ゲノム重複後の進化の過程で失われたと推測されます。
続いて、２つの Ar オオノログの役割分担の詳細な仕組みを探るために、それらの遺伝⼦を発現する細胞を蛍光標識により可視化し、かつ⽬印（タグ）をつけて受容体タンパク質の細胞の中での局在を観察できる遺伝⼦改変メダカを作成しました。Arb が主要な発現を果たす臀ビレの⾻の分岐構造周辺では、Arb が強く発現し核に局在している⼀⽅で、Ara の発現や核局在は明瞭でなく、ara KO、arb KO の表現型の違いと発現パターン及び細胞内の局在の違いには相関がみられました。さらに、Arb はオスの脳においてメス的な性⾏動を促進する遺伝⼦発現を抑制するなど、Ar オオノログ間ではそれらの下流で働く遺伝⼦のレパートリーも⼤きく異なることがわかりました。従って、タンパク質のコード領域だけでなく、遺伝⼦発現を制御するスイッチ領域にも突然変異を蓄積して変化していった結果、Ar オオノログの役割分担が⽣じたことが推測されます。
以上の結果から、真⾻⿂類では Ar が２コピーに倍化したことに加え、精⼦形成の役割を喪失したことが Ar 遺伝⼦にかかっていた進化拘束を緩和し、オスに特徴的な“かたち、体⾊、繁殖⾏動”の進化の起爆剤として働いた可能性が考えられます。
【今後の展開】
メダカ属⿂類は東アジアや東南アジアに 37 種以上が⽣息しており、ヒレの⻑さや婚姻⾊などオスに特徴的な“かたちや繁殖⾏動”には顕著な多様性がみられます。Ar オオノログによりタンパク質が合成される遺伝⼦群についての種差やその調節の仕組みを種間で詳しく⽐較することで、かたち、体⾊、繁殖⾏動の多様化を導いた仕組みの詳細を明らかにしたいと考えています。
【参考図】

【⽤語解説】(注１)：脊椎動物の系統の中で、ヒトやマウスに⾄る系統から、サメやエイなどの軟⾻⿂類が分岐した
後に、条鰭類と呼ばれる硬⾻⿂類の系統が分岐した。真⾻⿂類はこの条鰭類の中で、多数を占めるグループであり、２万６千種以上の多数の種（脊椎動物の約半数）を含んでおり、多様な性的特徴を⽰す。
(注２)：受精卵が核分裂の後の細胞分裂に失敗して、遺伝⼦のセット（ゲノム）が並ぶ染⾊体の数が２倍になってしまう現象。全ての遺伝情報が倍化する。脊索動物から脊椎動物が進化するにあたり 2回、真⾻⿂類の系統では、さらに１回多く３回の全ゲノム重複が起きたとされる。それが多様な形質発現を可能にしたと考えられている。
(注３)：ゲノム重複に伴う重複遺伝⼦。脊椎動物における全ゲノム重複を発⾒し、その重要性を提唱した⼤野 乾（すすむ）先⽣にちなんでオオノログと呼ばれる。
参考⽂献１: Ogino Y, Katoh H, Kuraku S, Yamada G. Evolutionary history and functional
characterization of androgen receptor genes in jawed vertebrates. Endocrinology. 2009,150(12):5415-27. Doi: 10.1210/en.2009-0523.
参考⽂献２: Ogino Y, Kuraku S, Ishibashi H, Miyakawa H, Sumiya E, Miyagawa S, Matsubara H,
Yamada G, Baker ME, Iguchi T. Neofunctionalization of androgen receptor by gain-of-function
mutations in teleost fish lineage. Mol Biol Evol. 2016, 33(1):228-44. Doi: 10.1093/molbev/msv218.

【謝辞】
本研究は JSPS 科研費 （P15K07138, JP19K06741, JP20H04928, JP16H06280, JP19H03049,
JP22H00386)、基礎⽣物学研究所共同利⽤研究、環境省、アステラス病態代謝研究会、内藤記念科学振興財団、九州⼤学「⼥性枠設定による教員採⽤･養成システム」、「⼥性研究者養成システム」の助成を受けたものです。
【論⽂情報】
掲載誌：Nature Communications
タイトル：Evolutionary differentiation of androgen receptor is responsible for sexual characteristic
development in a teleost fish.
著者名：Yukiko Ogino*, Satoshi Ansai, Eiji Watanabe, Masaki Yasugi, Yukitoshi Katayama, HirotakaSakamoto, Keigo Okamoto, Kataaki Okubo, Yasuhiro Yamamoto, Ikuyo Hara, Touko Yamazaki, AiKato, Yasuhiro Kamei, Kiyoshi Naruse, Kohei Ohta, Hajime Ogino, Tatsuya Sakamoto, Shinichi
Miyagawa, Tomomi Sato, Gen Yamada, Michael E. Baker, Taisen Iguchi
D O I ：10.1038/s41467-023-37026-6【研究メンバー】
九州⼤学農学研究院

荻野由紀⼦ 准教授＊
太⽥耕平教授岡本啓吾（修⼠課程２年⽣）

京都⼤学⼤学院農学研究科

安齋 賢 特定准教授

⾃然科学研究機構基礎⽣物学研究所（総合研究⼤学院⼤学）
渡辺英治准教授
⻲井保博 RMC 教授
成瀬 清 特任教授
原 郁代 特任専⾨員
⼭崎 瞳⼦ 技術⽀援員
加藤 愛 技術職員
福井県⽴⼤学 海洋⽣物資源学部

⼋杉公基 准教授

岡⼭⼤学 理学部附属⽜窓臨海実験所

⽚⼭侑駿 助教（研究当時）
坂本浩隆 准教授
坂本⻯哉 教授

東京⼤学⼤学院農学⽣命科学研究科

⼤久保範聡 教授

⼤阪医科薬科⼤学医学部

⼭本耕裕 講師

広島⼤学両⽣類研究センター

荻野 肇 教授

東京理科⼤学先進⼯学部

宮川信⼀ 准教授

和歌⼭県⽴医科⼤学

⼭⽥源 教授University of California, San Diego

Michael E. Baker 教授

横浜市⽴⼤学⼤学院⽣命ナノシステム科学研究科

佐藤友美 教授
井⼝ 泰泉 特任教授

*論⽂責任著者

【お問合せ先】＜研究に関すること＞
九州⼤学⼤学院農学研究院 荻野 由紀⼦（オギノ ユキコ）
TEL：092-802-4766
Mail：ogino@agr.kyushu-u.ac.jp＜報道に関すること＞
九州⼤学 広報室
T E L：092-802-2130 FA X：092-802-2139
Mail：koho@jimu.kyushu-u.ac.jp
京都⼤学 総務部広報課国際広報室
TEL：075-753-5729 FAX：075-753-2094
Mail：comms@mail2.adm.kyoto-u.ac.jp
基礎⽣物学研究所 広報室
TEL：0564-55-7628 FAX：0564-55-7597
Mail：press@nibb.ac.jp
福井県⽴⼤学 ⼩浜キャンパス企画サービス室
TEL：0770-52-6300 FAX：0770-52-6003
Mail：j-kitayama@fpu.ac.jp
岡⼭⼤学 総務・企画部広報課
TEL：086-251-8415 FAX：086-251-7294
Mail：www-adm@adm.okayama-u.ac.jp
広島⼤学 広報室
TEL：082-424-6762 FAX：082-424-6040
Mail：koho@office.hiroshima-u.ac.jp
東京理科⼤学 経営企画部 広報課
TEL：03-5228-8107
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横浜市⽴⼤学 広報課
T E L：045-787-2414
Mail：koho@yokohama-cu.ac.jp