2020 年 10 ⽉ 19 ⽇
報道関係者各位
国⽴⼤学法⼈筑波⼤学
国⽴研究開発法⼈⽇本医療研究開発機構

交尾刺激に応答して卵⼦を作り出す過程を調節する
新しい神経伝達メカニズムを発⾒あらゆる⽣物の体は、各々の役割に特化した細胞の集まりでできています。それらの細胞を⽣み出す元となるものが幹細胞であり、その働きは、幹細胞が局在する場所から伝達されるシグナルによって制御されています。ところが近年の研究により、そのシグナルが、ホルモンや神経伝達物質といった外部からのシグナルによって調節されることが明らかになってきました。ホルモンや神経伝達物質による幹細胞の制御は、傷害やストレスに対する応答、発⽣過程で⾒られ、需要に応じた幹細胞の増殖を可能にしています。
モデル動物であるキイロショウジョウバエにおいては、⽣殖幹細胞は交尾後に増加します。従って、交尾が⽣殖幹細胞の増殖を引き起こす外部シグナルであると考えられます。本研究では、キイロショウジョウバエの卵⼦の元となる⽣殖幹細胞が交尾刺激に応答して増殖するプロセスが、卵巣へと伸びる神経によって調節されていることを明らかにしました。この神経はオクトパミンと呼ばれる神経伝達物質を産⽣・放出し、卵巣に存在するオクトパミン受容体に受け取られることが、交尾に伴う⽣殖幹細胞の増殖に必須であることを解明しました。本研究は、動物の⽣殖を⽀える⽣殖幹細胞の調節に、卵巣へと伸びる神経による直接的な⽀配が関わることを⽰した初めての成果です。オクトパミンは哺乳動物のノルアドレナリンに相当し、進化的に幅広く保存された神経伝達物質であると考えられていることから、今回の成果は動物に共通した神経による幹細胞の制御メカニズムの解明に貢献することが期待されます。

研究代表者
筑波⼤学 ⽣存ダイナミクス研究センター
丹⽻ 隆介 教授

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研究の背景あらゆる⽣物の体は、各々の役割に特化した細胞の集まりでできています。それらの細胞を⽣み出す元となるものが幹細胞であり、幹細胞の動態は幹細胞ニッチ注１）から伝達されるシグナルによって制御されています。ところが近年の研究により、その幹細胞ニッチから伝達されるシグナルが、ホルモンや神経伝達物質といった外部からのシグナルによって調節されることが明らかになってきました。それらホルモンや神経伝達物質による幹細胞の制御は、傷害やストレスに対する応答、発⽣過程で⾒られ、需要に応じた幹細胞の増殖を可能にしています。
このような外部からのシグナルによる幹細胞制御の⼀例として、2016 年に本研究チームは、モデル⽣物であるキイロショウジョウバエを⽤いて、卵⼦をつくる元となる⽣殖幹細胞注２）が、交尾後に増加することを報告しています。しかし、産卵の需要に応えるために、どのようにして交尾という外部からのシグナルが⽣殖幹細胞の増殖を引き起こすのかは明らかではありませんでした。
研究内容と成果
本研究グループは、様々な遺伝⼦を導⼊したショウジョウバエを⽤いた遺伝学的研究を出発点として、交尾によって引き起こされる⽣殖幹細胞の増殖に必要な⽣体分⼦および遺伝⼦を探索しました。その結果、候補因⼦として「オクトパミン注３）」と呼ばれる神経伝達物質と、その受容体であるオクトパミン受容体を同定しました。オクトパミンは神経系で産⽣されることが知られており、オクトパミン産⽣神経は、中枢神経系から卵巣へと軸索を伸ばしてシナプスを形成しています。そのオクトパミン産⽣神経を活性化したところ、未交尾のショウジョウバエにおいても⽣殖幹細胞の増殖を引き起こすことができました。⼀⽅で、オクトパミンの産⽣を阻害すると、交尾後の⽣殖幹細胞の増加は起こりませんでした。さらに、卵巣につながるオクトパミン産⽣神経は、⼦宮で交尾刺激を受容する神経と中枢神経系内で直接シナプスを形成しており、交尾刺激が、⼦宮―交尾刺激受容神経―オクトパミン産⽣神経―卵巣という経路で伝達されることが明らかになりました（参考図左）。
オクトパミン産⽣神経が卵巣へと伸びていることから、卵巣においてオクトパミン受容体が機能していると考えられます。そこで、卵巣の様々な細胞集団に対してオクトパミン受容体の機能阻害を⾏ったところ、交尾後の⽣殖幹細胞増加には、⽣殖幹細胞に接しているエスコート細胞（ニッチ細胞の⼀種）におけるオクトパミン受容体が必須であることが分かりました。さらに、オクトパミン受容体の下流で、タンパク質分解酵素のマトリックスメタロプロテアーゼ（Mmp2）注４）が機能することで、⽣殖幹細胞の増殖に重要なニッチシグナルである⾻形成タンパク質（BMP）注５）シグナルが強くなりました。これらのことから、中枢神経系から卵巣へと伸びるオクトパミン産⽣神経が⽣殖幹細胞ニッチにおけるオクトパミン受容体を活性化し、細胞外プロテアーゼ Mmp2 を介して⽣殖幹細胞ニッチからの BMP シグナルを増強させる、という⼀連のメカニズムが明らかになりました（参考図右）。
今後の展開
今回の研究で、卵巣につながる神経が⽣殖幹細胞ニッチを刺激して、産卵をもたらす⽣殖幹細胞の増殖に影響を及ぼすことが分かりました。しかしながら、細胞外プロテアーゼ Mmp2 が⽣殖幹細胞ニッチのシグナルを調節する仕組みは未解明です。Mmp2 には細胞外に存在するコラーゲンなどのタンパク質を切断する働きがあり、Mmp2 が何らかのタンパク質を切断することでシグナルが伝えられると考えられます。今後、このシグナル伝達経路上で Mmp2 が作⽤するタンパク質の探索を⾏っていきます。
オクトパミンは、哺乳動物の神経伝達物質として有名なノルアドレナリンに似た物質であり、またMmp2 もヒトを含むあらゆる動物が持っている分⼦です。よって、ノルアドレナリン産⽣神経を含む神2

経系や Mmp が、ショウジョウバエ以外の⽣物での幹細胞の動態制御に与える影響が明らかになれば、幅広い動物において、神経系による幹細胞の調節メカニズムが解明されることが期待されます。
参考図

図 交尾により引き起こされる⽣殖幹細胞の増殖を促すシグナル伝達経路
雌キイロショウジョウバエでは、交尾後に中枢神経系（腹部神経節）から卵巣へと伸びるオクトパミン産⽣神経が活性化することが分かりました（図左）。さらに、その神経から放出されたオクトパミンが⽣殖幹細胞ニッチにおいてオクトパミン受容体に受け取られると、Mmp2 が何らかの働きを⾏い、これによって⽣殖幹細胞ニッチから産⽣される BMP シグナルが増強されて、⽣殖幹細胞の増殖を促すことが明らかになりました（図右）
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⽤語解説
注１）

幹細胞ニッチ幹細胞に接着し、幹細胞の増殖・分化を調節する細胞集団。
注２）

⽣殖幹細胞

卵巣または精巣に存在し、配偶⼦へと分化する能⼒を持つ幹細胞。
注３）

オクトパミン

アミノ酸であるチロシンから⽣合成されるモノアミン神経伝達物質。ノルアドレナリンの類縁分⼦。
注４）

マトリックスメタロプロテアーゼ（Mmp : Matrix metalloproteinase）

細胞内外の基質を切断するタンパク質分解酵素。キイロショウジョウバエゲノム上には Mmp1、Mmp2の２つが存在する。
注５）

⾻形成タンパク質（BMP : Bone Morphogenetic Protein）

⾻の形成を誘導する⽣理活性物質で、多彩な⽣理機能を持つことが知られている。キイロショウジョウ
バエにおいても初期発⽣や幹細胞制御において重要な働きを持つ。
研究資⾦
本研究は、国⽴研究開発法⼈⽇本医療研究開発機構（AMED）⾰新的先端研究開発⽀援事業（AMEDCREST）「全ライフコースを対象とした個体の機能低下機構の解明」研究開発領域における研究開発課題「成⻑期の栄養履歴が後期ライフステージに与える機能低下のメカニズム」（研究期間：平成 29 年度〜
令和 4 年度）、⽇本学術振興会科学研究費助成事業 新学術領域研究「⽣殖幹細胞インテグリティ制御に3

おけるホルモンと神経伝達物質の役割の解明」（平成 31 年度〜令和 2 年度）、⽇本学術振興会科学研究費助成事業 基盤研究（A）（研究期間：平成 26〜28 年度、平成 29 年度〜令和元年度）、特別研究員奨励費（研究期間：平成 27〜29 年度、平成 30 年度〜令和 2 年度）、科学技術振興機構（JST）戦略的創造研究推進事業さきがけ「慢性炎症」における研究課題「内因性リガンドによる進化的に保存された⾃然免疫活性化機構の解明」（研究期間：平成 24〜27 年度）、および公益財団法⼈武⽥科学振興財団・ライフサイエンス研究助成の⽀援により実施されました。
掲載論⽂【題 名】 Neuronal octopamine signaling regulates mating-induced germline stem cell increase infemale Drosophila melanogaster（神経由来のオクトパミンシグナリングが雌ショウジョウバエにおいて交尾依存的な⽣殖幹細胞の増加を引き起こす）【著者名】 Yuto Yoshinari（吉成 祐⼈・筑波⼤学⼤学院⽣命環境科学研究科・⽇本学術振興会特別研究員）、Tomotsune Ameku（天久 朝恒・筑波⼤学⼤学院⽣命環境科学研究科（当時）・⽇本学術振興会特別研究員）、Shu Kondo（近藤 周・国⽴遺伝学研究所・助教）、Hiromu Tanimoto（⾕本 拓・東北⼤学⼤学院⽣命科学研究科・教授）、Takayuki Kuraishi（倉⽯ 貴透・⾦沢⼤学医薬保健研究域薬学系・准教授）、Yuko Shimada-Niwa（島⽥ 裕⼦・筑波⼤学⽣存ダイナミクス研究センター・助教）、Ryusuke Niwa（丹⽻ 隆介・筑波⼤学⽣存ダイナミクス研究センター・教授）【掲載誌】 eLife【掲載⽇】 2020 年 10 ⽉ 20 ⽇
【DOI】

10.7554 /eLife.57101

問合わせ先【研究に関すること】
丹⽻隆介（にわ りゅうすけ）
筑波⼤学 ⽣存ダイナミクス研究センター 教授
URL: https://sites.google.com/view/niwa-lab-tsukuba/home【取材・報道に関すること】
筑波⼤学広報室
TEL: 029-853-2040
E-mail: kohositu@un.tsukuba.ac.jp【AMEDに関すること】
⽇本医療研究開発機構（AMED）
シーズ開発・研究基盤事業部 ⾰新的先端研究開発課
TEL：03-6870-2224
E-mail：kenkyuk-ask@amed.go.jp

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