5-ALA/SFC
その他のミトコンドリア病治療薬
埼玉医科大学小児科
大竹 明
第3回 ミトコンドリア病研究・患者公開フォーラム
大日本住友製薬株式会社 東京本社 10階 大会議室

1

ICIEM 2017

Overview/Update:
Mitochondrial Disorders
Akira Ohtake
Saitama Medical University, Saitama, Japan

Saitama Medical University

ICIEM 2017

Windsor Convention and Expo Center, Rio de Janeiro, Brazil
06 Sept 2017

2. Treatment & prevention

ICIEM 2017

① Rapamycin（ラパマイシン）② Nicotinamide Riboside (NR)
（ニコチン酸アミド）③ Hypoxia（低酸素状態）④ Nucleoside supplementation
to TK2 deficiency（ヌクレオシド）3

ICIEM 2017

mTOR inhibition alleviates MD in a mouse model of LS (ndufs6 KO)
Johnson SC et al. Science 2013; 342: 1524-28

糖代謝を抑制し、毒性の高い糖中間代謝産物の蓄積を防ぐ
Cerebellar staining showing the glial activation.

mTOR inhibition ⇒A metabolic shift toward amino acid catabolism and away from glycolysis,
alleviating the build up of glycolytic intermediates.
4

2. Treatment & prevention

ICIEM 2017

① Rapamycin（ラパマイシン）② Nicotinamide Riboside (NR)
（ニコチン酸アミド）③ Hypoxia（低酸素状態）④ Nucleoside supplementation
to TK2 deficiency（ヌクレオシド）
5

Nicotinamide riboside, a vitamin B3ICIEM 2017

1) Kahn NA et al. EMBO mol med 2014: 6: 721-31 : deletor mouse2) Cerutti R et al. Cell Metab 2014: 19: 1042-49: SCO2 KO mouse

1) 正常ミトコンドリア量の増加、異常ミトコンドリア化の阻止
2) NADを増加させ、呼吸鎖機能の回復

6

2. Treatment & prevention

ICIEM 2017

① Rapamycin（ラパマイシン）② Nicotinamide Riboside (NR)
（ニコチン酸アミド）③ Hypoxia（低酸素状態）④ Nucleoside supplementation
to TK2 deficiency（ヌクレオシド）7

ICIEM 2017

Hypoxia-1
Jain IH et al. Science 2016: 352: 54-61

低酸素にさらすと寿命が延びる

Ndufs4 KO mouse

8

ICIEM 2017

Hypoxia-2
Ferrari M et al. PNAS May 8, 2017: E4241-50

Ndufs4 KO mouse

低酸素にさらすと、基底核病変が消えるBilateral, symmetrical hyperintense lesions
were not present on hypoxic KO mice.

A. Staining for the neurological activation Mr Iba-1

92. Treatment & prevention

ICIEM 2017

① Rapamycin（ラパマイシン）② Nicotinamide Riboside (NR)
（ニコチン酸アミド）③ Hypoxia（低酸素状態）④ Nucleoside supplementation
to TK2 deficiency（ヌクレオシド）10

ICIEM 2017

Nucleoside supplementation to TK2 deficiency
Lopez-Gomez C et al. Ann Neurol 2017; 81: 641-52

Tk2 -/- mice

MNGIE患者の寿命を延ばす

Deoxynucleoside substrate enhancement is a novel therapy,
maybe in patients with MNGIE, too.
11

ICIEM 2017

3. Mitochondrial Transfer/Donation（核移植、ミトコンドリア移植）

12

There are 4 types of nuclear transfer techniques.
Craven L et al. Human Reproduction Update 2017 jun 23; 1-19

ICIEM 2017

In order to eliminate patient mtDNA completely,usage of mitophagy techniqueor some specific nucleases by gene editing,
患者の異常ミトコンドリアの巻き込みをis now under consideration.

いかに減らすか！

Craven L et al. Human Reproduction Update 2017 Jun 23; 1-19

PNT: pronucler transfer, MST: maternal spindle transfer,
PB1T/PB2T: first/second polar body transfer, GVT: germinal vesicle transfer13ICIEM 2017

Gorman, G. S. et al. (2016) Mitochondrial diseases
Nat. Rev. Dis. Primers doi:10.1038/nrdp.2016.80

14乳幼児ミトコンドリア病診断スケール (NPMDS)の経時的変化からみた 5-ALA/SFCの著効
 改変NPMDSスコアの減少は症状・機能の改善を示す。
 5-ALA/SFC群のスコアは投与開始後、徐々に改善。
（左グラフ オレンジ線、患者5名の平均） プラセボ群のスコアは12週目まで改善せず、13週目より 5ALA/SFC を投与、20週目以降に改善。
（右グラフ 青線、患者5名の平均）
54

ベ 3ース 2ライ 1ン 0
から -1の -2
変化 -3

55-ALA/SFC群

4ベースラインからの変化-4プラセボ群

32

10-1-2-3-4-5-5投与前

8週

12週

20週

24週

投与前

8週

治験期間
平成28年12月16日 医薬品戦略相談（受付番号：戦P254）資料3 改

12週

治験期間

20週

24週

Subjects

16

Subjects

17

MRI 画像の経時的変化からみた5-ALA/SFCの著効
 脳幹症状である眼球運動障害が 5-ALA/SFC 投与で著効した患者さん。
 脳幹下部両側の橋病変（黄矢印）が著しく改善した。
 症状、機能改善により確認された 5-ALA/SFC の治療効果が、画像上からも確認された症例。
 Leigh脳症で、両側脳幹病変の画像上での消失報告例は無い。

治験開始前

5-ALA/SFC 投与
4ヶ月後

5-ALA/SFC 投与
18ヶ月後

病変部は白く抜けている

病変部が消失病変部消失が持続19202122

、タウリン、アルギニン

2324④ランダム化治療中止試験
評価可能期間実薬

有効例のみ

REプラセボ 実薬投与期間にNPMDSスコアの改善が見られた被験者のみのグループをランダマイズし、プラセボとの2重盲検比較対照試験とする案。
 有効だった症例が、プラセボに切り替わると効果が持続できない症例が出て差が出やすくなると考えられている。
 実薬のみの期間もプラセボ群の評価となるため、持越し効果があった場合、実薬とプラセボの差が出にくいかもしれない レスキューを設定するかしないか。レスキューを設定した場合はLOCFにてスコアを引っ張ることも検証する。開鍵するかしないかなども議論の対象となる。
 ランダム化は、動的割付が好ましい（年齢、初期NPMDSスコアなどを因子として）。

2014年
369

2015年
12369

2016年
12369

2017年
12369

2018年
12369

2019年
12369

2020年
12369

2021年
12369

12

探索試験
登録期間40週間
観察期間24週間

探索試験終了後に移行長期投与試験
検証試験終了後に移行

検証試験
登録期間24週間
観察期間72週間
2018年11月：24週間の組入れ
2019年12月：最終症例の二重盲検期（24週）投与終了
2020年3-4月：データ固定
2020年5-6月：統計解析
2020年7-8月：CSR完成

SPP-004 臨床開発計画（案）（2018.１.26）

●承認申請

★承認

承認申請、承認時期は仮記載

現在治験参加病院は調整中
1. 北海道地方 1病院
2. 関東地方 4病院
3. 中部地方 1病院
4. 関西地方 2病院

27検証試験は2018年6~7月開始予定です。

一人でも多くの患者さん（Leigh, Leigh/MELASoverlap）の参加をお待ちします。

28