ISSN １３４２−６７５３ŊŔŔŏ ⊵⊹⊻⊷⊭⊿⋁⊽⊹

日本小児臨床薬理学会雑誌

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第 35 巻➨  ᕳ

第1号
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令和4年
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The Japanese Journal of Developmental Pharmacology and Therapeutics
The Japanese Journal of Developmental Pharmacology and Therapeutics

Vol.
35
No.1
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２０２２
㸰㸮㸯㸷

巻頭言┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄ 平野 慎也‫ ת‬ಆ ‫ݶ‬ǵቄाǵ໽Υ

第三十五巻 第一号

投૱ 稿
論 文
ઈ ̏
ǵ‫ݜ‬ኄᇕෙਥɫᠦ౩ɏʴ߰ࠨɮࢸӻɺᚫ႒֪઴
ǵРᚹǵሎϓǵ■総 説૱ ઈ ̐
小児臨床薬理学を取り巻く諸問題と小児科医への臨床薬理学・薬物治療学教育の充実に向けた展望ǵ༠޺ɺᕵআᚫჿࢭᬐ‫כ‬ը঎ɼɯȩɱɣɩȥʴɺȳǵೂᩃǵ‫ࡎܨ‬ǵ┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄ 庄司 健介，中村 秀文 ┄┄

3
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3

令和４年

■ 原‫ݬ‬ஸ࿨ช著
ǵࢸӻ‫כࡨܧ‬ᆹɳȲɀʴతջᠭջɺᠩᰍ⋇ࢸӻᅎនջᬖᇍɳ‫ك‬ɀɛரៜ┄┄ ǵा‫ؿ‬ΪሾБ͹Јǵ
小児集中治療室におけるバンコマイシン初期投与量の適正化の取り組み┄礒元 啓吾・他 ┄┄ '$10̵̱͝ͱˏ̢̙ͱ˻̣˩ͣˠ̞̠̜̎͠˘͋⊣ODK⊦ହήɳʭʴᝐ‫ܦ‬ʍɺ৯ᯱ
新生児・乳児におけるミダゾラムによる逆説反応発現リスク因子の検討：症例対照研究ǵࢩࣩǵሾ᱗͹Јǵ
'2┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄ 櫻井
愛・他 ┄┄ 17ǵஐϖೝɳȲɀʴທ៊ɺˡ̵˚˔ͱௌ‫؜‬ɺઝᡫᠭീɮທϖμɺˡ̵˚˔ͱ࿣঎ɳɦȥɩ
新生児におけるトルバプタンの有効性および安全性の単施設後方視的観察研究ǵ᱗ីǵአࡎ͹Јǵ))┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄ ǵឿ≺ǵሾࡎ͹Јǵ
丹沢 彩乃・他 ┄┄ )421
ǵృᅊӻжкཧᆹ໬ɳȲɀʴ˯ͱ͈̉˔˹ͱɺᚫ႒֪઴ɺද២
dlZoఛஹᆹ໬˂ lZoនջɫБ್Ɍ਄ɛࢸӻ jDZZɺΥёǵ]jsக໦ᧆযɳࢪɌ
11か月～
3 歳未満児におけるレボチロキシンナトリウム錠の直接内服の検討┄┄
小田洋一郎
┄┄ 28
アドレナリン自己注射薬使用時に大腿裂創を生じた 4 歳男児例┄ ┄┄┄┄┄ ǵρ໘ǵ৩φ͹Јǵ
吉浦 真登・他 ┄┄ *,34ǵᖅάӹᆊᆹ໬ɳȲɀʴ‫ؤ‬ᔿԒᆗႥɳࢪɏʴ଻̰˾̉͊ͱᚫɺ೑ᅎਸɺද២
医薬品添加物に用いられるデンプンと食物アレルギー発症リスクの検討┄┄┄ 平島佳代子・他 ┄┄ 38ǵᦏᚹчБࡎ͹Јǵ
*4
神経性やせ症に対して薬学的介入を行い肝機能が改善した 1 例┄ ┄┄┄┄┄ 小原 真美・他 ┄┄ 43ˏ̜́ˏ̵̨͊˚ͱᯁ໶༰ဣྦହήɫᆗႥੲ‫׋‬Ɍ⊫
小児リウマチ性疾患患者におけるメトトレキサート内服困難に関するアンケート調査ǵǵ˾̗ˑͼ̸ͱ˾͹˻͙ͱ̆ͱᆗҌᒴɺ៵ుɳᕸɣɛ 'ᆗёǵྋ‫ؤ‬ǵ᧒ে͹Јǵ,)┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄ 鬼頭 敏幸・他 ┄┄ 51
ǵ'#$1ॷ؄ᅊ֝ӈህьᅎըᭉ໶ઝ‫ڽ‬ᣱմ৿ɺ˱̙˔ͱઢԛᚫɺьᅎᰈ঎ɺ޴‫׋‬ɳɦȥɩǵᲿᰄǵచॺ͹Јǵ
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薬剤耐性（AMR）資材配布企画が地域薬剤師に与えた影響の調査研究：ǵ଻˔ͱ̵͢˛ͱ˷ᚫɺьᅎࡸ઴ᠭീ
⊭'#$1ॷ঎ǵয়᭏ɳȲɀʴьᅎႥ໥⊭小児薬物療法研究会でAMR 対策に取り組む意義の考察┄┄┄┄┄┄┄┄┄ 大黒 幸恵・他 ┄┄ 56.$
地域薬剤師による薬剤耐性（AMR）普及啓発活動のための課題の調査研究：ǵχѳᒭᅓᏛ͹Јǵǵࢸӻ˂μਕɮɌɛᐄ൒Ϝᬿɳࢪɏʴ FIQ֟ഗɺ͎̉ˏ̠͠˹˾Օഓ
ǵࣩǵǵᖪଁ͹Јǵ
.,より参加しやすい啓発企画へ向けた考察 ┄ ┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄ 遠藤 美緒・他 ┄┄ 64ǵທќ̢̜ͦͱԗ‫؜‬ʱᦉʛᭀࢀᚫ⊫̢̜́ͦͱ͹̨͢ˏ̞̠ͣ͠ͱԗ‫؜‬ʱᦉʛᭀࢀᚫɳʭʴ
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第48回学術集会講演記録
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母体・胎児・新生児から子どもの薬をかんがえる
平野 慎也 ┄┄ 4)75ǵ٢ៅ᠅ᱻɳʭʴࢸӻᅎ଻ᘖᚫɺ᭏Ԓ஛ᅎ౅໬ɺද២
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41
COVID-19のウイルス学的，医学的，社会的特徴と性質に迫る：ǵ଻ᘖᚫɺ᧟๭ьᅎ஠ᦽɳ‫ك‬ɀɛ‫ݖܩ‬ɺѳ᭝ᚫ࣌͹ᆖ᭏ᚫջढ़ɺ᠗ሾ঎ᠭീ
COVID-19 を正確に理解する┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄
西條 政幸 ┄┄ $#)80
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発達期における麻酔薬の使用 ┄ ┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄ 濱場 啓史 ┄┄ 86˾̵͢ˍ͎̜˦˵̇ͼ͢͹̜͎̜̺͋͠͠‫غ‬ջɺ೓ᅎਸɳᬠɏʴˏͱ˭ͼ̜ᠭീǵᲞᚹᅓᏛࡎ͹Јǵ
医師に知っておいてもらいたい薬剤師業務 ┄ ┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄
富野 浩充 ┄┄ $$*90
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Jpn J Dev
Pharmacol Ther

JAPAN SOCIETY OF DEVELOPMENTAL
PHARMACOLOGY AND THERAPEUTICS

2022/08/18 9:02

日本小児臨床薬理学会の歴代の会長と開催地┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄ 135
令和 4 年論文審査協力者への謝辞┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄ 136
第49回学術集会のお知らせ┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄ 137
会則┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄ 138
投稿規定・執筆要項┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄ 140
大西記念小児臨床薬理学会賞┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄ 143
編集後記

表紙_背7mm.indd 2

2022/08/18 9:02

［巻頭言］

第 48 回日本小児臨床薬理学会学術集会を開催して2021年10月23日（土）・24日（日）の2日間，神戸国際会議場において，第48回日本小児臨床薬理学会学術集会
を現地およびWeb配信にて開催いたしました．当初は，大阪国際会議場での開催を予定しておりましたが，新型
コロナウイルスワクチンの大規模接種センターとなったこともあり，急遽会場を変更しての開催となりました．
今回の学術集会では，成長と発達の段階にある児への薬物療法をあらためて考える場にしたいと思い，メインテーマを「母体・胎児・新生児から子どもの薬をかんがえる」としました．母乳への影響，麻酔薬が発達に与える影響，抗生剤の適正使用，新生児領域での薬物開発の国際連携，小児アレルギー疾患の最新の薬物療法，そしてまた病院薬剤師から医師の処方にまつわる裏話についての講演もいただき，一般演題およびポスター発表とともに，ご参加いただいた皆様には，非常に充実した内容であったと感じていただけたのではないかと自負しております．
コロナ禍のため，準備においてはいろいろと難しい点もありましたが，幸いにも開催当日は，新型コロナウイ
ルス感染の第5波も落ち着いてきた時期で，緊急事態宣言，飲食店の時短営業も解除された直後で，2日間でおよ
そ700名の方に参加していただくことができました．
多くの方々にご指導・ご協力をいたただき，おかげをもちまして，無事に開催できましたこと，あらためて御礼申し上げます．誠にありがとうございました．
子どもに関わるすべての皆様に “子どもの薬” について今一度目を向けていただき，今後の小児薬物療法の発展のために少しでもお役に立つことができましたら幸いです．
日本小児臨床薬理学会の今後ますますのご発展を祈念しております．
第48回日本小児臨床薬理学会学術集会
会長

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平野慎也

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P001_巻頭言.indd 2

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日本小児臨床薬理学会雑誌［総第35巻第１号（2022年）

説］

小児臨床薬理学を取り巻く諸問題と小児科医への
臨床薬理学・薬物治療学教育の充実に向けた展望
庄司

健介 1），中村

秀文 2）1）国立成育医療研究センター小児内科系専門診療部感染症科
2）同研究開発監理部開発企画主幹

要旨

い医療を提供するうえで重要なポイントである．患者の小児には成長・発達の要素があり，その薬物動態は成状況に合わせて必要な薬剤を選択し，投与するというの人に比べて複雑である．頻回の血中濃度採血は小児でははわれわれ医師が日常的に行っている医療行為である．

困難なことが多く，小児薬物動態に関するデータは不足

そして，その薬剤の効果を最大化し，副作用を最小化すしている．そのため，用量不足で効果が不十分であったるためには，患者の状況に合わせた適切な用法・用量をり，逆に過剰な用量のため副作用が強く出たりすること選択する必要がある．それを確実に行うためには臨床薬もある．また，小児用剤形がない薬も多く，適切な剤形

理学的な知識が必要であり，薬物動態が成人とは異なるの検討も必要である．さらに，適応外使用されている医小児を対象としている小児科医にとっては，その重要性

薬品も多い．適切に小児医薬品開発を行うためにも，まはきわめて大きい．また，研究面では，薬物動態研究をた患者の状況に合わせて適切な薬剤を選択し適切な投与実施する場合にも，臨床試験の立案で投与設計を行うに

量・投与間隔で投与するためにも，臨床薬理学的知識はあたっても臨床薬理学に関する知識は必須である．それ必須であるが，小児科医に対して臨床薬理学・薬物治療にもかかわらず，小児科医に対しての臨床薬理教育が十学に関する教育が十分に実施されていない．例えば小児分に行われておらず，小児科医の臨床薬理学の知識は必科専門医の到達目標には臨床薬理学に関する項目が記載

ずしも十分ではない．そこで本稿では，小児臨床薬理学

されていない．
このような現状を改善していくためには，を取り巻く諸問題について概説し，小児科医に対する臨

今後，この分野における臨床薬理学教育を充実させてい

床薬理教育の現状と，今後の展望について私見を述べる．

くことが必要である．

小児の臨床薬理を取り巻く諸問題
1．小児の薬物動態の特徴

キーワード：薬物動態学，薬力学，臨床薬理学，添付文書，

小児と一言でいっても体重が400 g程度しかない早適応外使用

産・超低出生体重児から，体重が80 kg以上ある思春期

緒

年齢の児まで，われわれ小児科医が対象とする範囲は幅

言広い．その薬物動態の特徴は，低年齢ほど成人からの差「小児は大人のミニチュアではない」という表現が，が大きいため，小児のなかでも新生児はとくに特殊な領医療現場ではよく用いられる．
これは小児は特殊であり，域である．乳児，幼児期，学童期を経て，思春期に至る

大人用の医療をそのまま小児にもち込んでもうまくいか

ころにはほぼ成人と同じ薬物動態と考えてよい．薬物動ないことが多い，という意味である．これは一部正しく，態に関連する因子としてAbsorption: 吸収，Distribution:

一部間違っていると感じている．例えば筆者（庄司）の分 布，Metabolism: 代 謝，Elimination: 排 泄（ADME）

専門である小児感染症領域で考えてみると，感染症診療があるが，これらはすべて成長・発達の影響を受けるたの原則は成人も小児も同じである．これは丁寧に問診，

1, 2）．
め小児の薬物動態は成人よりも複雑である（図1）

診察をし，病歴や身体所見から感染臓器を絞り込み，起例えば，内服抗菌薬の吸収に大きな影響を与える胃酸因菌を推定し，治療を決定するというプロセスである．

pHは生後すぐには中性であり，その後徐々に酸性度を一方で抗菌薬の薬物動態やそれに基づく投与量・投与間増し3），ペニシリン系内服抗菌薬の吸収に影響を与える．

隔は成人と小児で大きく異なり，単純に成人用の投与量

他にも，とくに水溶性薬物の分布容積に影響を与える総を体重換算で小児に当てはめるだけではうまくいかな

体重に占める水分量の割合は，生後すぐの新生児では約い．このように，成人と小児のどこが一緒で，どこが異80％であるが，加齢に従い徐々に低下し，12歳の時点でなっているのかをしっかりと認識することは，小児に良はほぼ成人並みの約60％程度となる4）．このため，水溶−3−P003-009_総説01.indd 3

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

例：胃
胃酸pHの
の変化
・生後すぐには中性で、成長に伴い徐々に酸性度が高くなる・酸に不安定な薬剤（ペニシリンGなど）は新生児期の方が吸収が良く生物学的利用率が高くなることがある

例：CYP活
活性の変化
・肝代謝酵素であるCYPの活性の変化はCYPの種類ごとに異なる・CYP3A4のように生後徐々に増加していくものが多いが、CTP3A7のように生後すぐにピークを迎え徐々に減少するものもある

吸収

代謝

Absorption

Metabolism

薬物動態

分布

排泄

Distribution

Elimination

例：体体組成に占める水分量の変化
・生後すぐには80％だが成人では60％程度に低下する
・水溶性薬剤の中には、ゲンタマイシンのように体重当たりの分布容積が新生児、小児の方が成人より大きくなり、充分なピーク濃度を得るための体重当たりの1回投与量が、新生児＞小児＞成人となるものもある

図1

例：腎腎機能の変化・生後すぐの体表面積あたりの糸球体濾過量（GFR）は成人の1/5程度しかないが、1歳までに急速に増加する・腎排泄型の薬剤の場合、新生児期には小児期に比べてその時間当たりの投与量は減らす必要があることが多い

薬物動態に関わる因子と年齢による変化の例

表1

新生児の抗菌薬投与量の日齢による違い
体 重≦2000g

体重> 2000g

⽣後⽇数≦7 ⽇

⽣後⽇数 8-28 ⽇

⽣後⽇数≦7 ⽇

⽣ 後 ⽇ 数 8 -2 8 ⽇

アンピシリン

50mg/kg×2

75mg/kg×2

50mg/kg×3

50mg/kg×3

セファゾリン

25mg/kg×2

25mg/kg×2

25mg/kg×3

25mg/kg×3

セフォタキシム

50mg/kg×2

50mg/kg×3

50mg/kg×2

37.5mg/kg×4性薬剤の中には体重当たり同じ量で投与すると，その最以内に比べて，生後8日目以降では投与回数を増やすこ

高血中濃度が年少児のほうが低くなるものもある．ピー

5, 7）．代謝・排泄の発達によとが推奨されている（表1）ク血中濃度が効果と関連するアミノグリコシド系抗菌薬

る変化により，小児と成人で投与量が違う薬も多くある．

は，新生児のほうが年長児や成人より体重当たりの1回

例えばバンコマイシンの成人患者に対する初回治療薬物

投与量（総投与量ではない）が多く設定されているのは

モ ニ タ リ ン グ（Therapeutic drug monitoring：TDM）

この理由による5）．他にも，腎排泄型の薬剤の排泄に大ま で の 推 奨 維 持 投 与 量 は20 mg/kg 1日2回

きな影響を与える腎機能については，例えば糸球体濾過（40 mg/kg/日）であるが，小児期には15-20 mg/kg 1日4量（glomerular filtration rate: GFR）は生後すぐでは成回（60-80 mg/kg/日）と，体重当たりの腎排泄能が高い

人の1/5-1/10程度であるが，生後最初の数週間でそこか

小児期のほうが高く設定されている8）．他にも，肝臓に1, 6）．これは，新生児では年長児に比べおける薬物代謝酵素であるシトクロームP450（CYP）て腎排泄型の薬剤の1回投与量を減らす，または投与間の活性はその種類により年齢による変化が異なることが隔を伸ばす必要があることを示している．また，βラク知られている．CYP3A4のように生後徐々に増加していタム系抗菌薬のように，腎排泄型でかつ半減期が比較的くものが多いが，CYP3A7のように生後すぐにピークを短い薬剤では，生後すぐの状況に適した用法・用量をそ迎え徐々に減少するものもある．このように小児の生理のまま継続しているといずれ不十分な血中濃度となって学的発達に関する知識は新生児，小児に効果的な薬物療しまうことがある．実際に多くの抗菌薬で，生後7日目

法を行ううえで重要である．

ら2倍程度になる−4−

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小児臨床薬理学を取り巻く諸問題と小児科医への臨床薬理学・薬物治療学教育の充実に向けた展望

小児臨床薬理学の概要については中村の総説にまと時に小児における開発を要請する権利を規制当局に与まっているので興味のある方はぜひ読んでいただきたえ，また製薬企業側にも小児医薬品開発に関するインセ

9）

い ．

ンティブを与えることで小児医薬品開発の促進を図ってきており17-20），小児の適応外使用は減少し，新薬開発数

2．小児用剤形の問題も増加している21）．一方で本邦ではこのような取り組み

小児に対する効果的な薬物療法を実施するためには適が遅れており，小児の適応外使用はいまだ大きな問題で切な剤形の選択も重要である．経口投与の場合，成人である．厳密には適応外ではないが，添付文書上に「小児は多くの場合で錠剤，またはカプセル剤を選択すればよでの安全性は確立していない」と記載されている，またい．しかしながら発達の過程にある小児（とくに乳幼児，

小児の用量の記載がない，などの小児頻用薬も多い．こ新生児）では，錠剤またはカプセル剤の内服ができないのような問題を解決するためにも，産官学が一体となっことも多く，散剤，液剤など，その子の発達過程と嗜好た協力体制のもとで小児医薬品開発・評価を進めていくに合わせた剤形の選択が必要となる．本邦では小児用製必要があろう．その中で大きな役割を果たすと思われる

剤がない薬剤も多く，医療現場では剤形変更によって対のが，小児臨床薬理学の十分な知識をもった小児科医の応していることが多いが10），剤形変更では吸収率に影響存在である．次項でも述べるが，小児を対象とした薬物が出たり，味の面で内服が難しくなったりとさまざまな開発・治験を行う際には小児の成長・発達に伴う薬物動問題が生じる可能性がある．例えば，小児においてメチ態の変化に深い理解をもつ専門家の参加が不可欠であ

シリン耐性黄色ブドウ球菌の治療に使用されることがある．小児の治験は，先行して行われた成人の治験の結果

るクリンダマイシンは，欧米では小児に使用可能な液剤を元に設定されることが多いが，成人の治験スケジュー11）が利用可能であるが ，本邦では内服薬はカプセル剤しルをそのまま小児に適応しても上手くいかないことが多かない12）．本剤を脱カプセルするとその苦みのために小い．例えば，薬物動態を明らかにするための血中濃度採児に内服されることは実質困難であり，点滴製剤での治血については，成人で行われるような1人の患者からの療継続が必要となり入院が長期化することもある．これ

頻回採血は，小児においては困難なことが多い．これはらの例からもわかるように，可能な限り小児を対象とし体格が小さく循環血液量が成人よりも少ないことに起因た剤形の開発を実施することが望ましく，例えば欧州のする採血量の制限，採血時に泣いて暴れてしまったり血

小児用製剤開発のガイドラインでは，開発時点で小児が管が細く採血が難しい等の採血手技の困難さ，保護者が内服しやすいように薬剤のにおい，味などに配慮すべき

自分の子どもが研究のために何度も針を刺されるということが記載されている13）．一方で本邦では小児用製剤開ことに対して抵抗を感じることなど，複数の因子が関発に関する法令やガイドラインがなく，また採算性の面わっている．また，適切な投与量の探索においても，成でも製薬企業に不利なことが多く，小児用製剤開発の大人の投与量を単純に体重当たりに換算し減らしただけできな課題となっている．その中で筆者の所属する国立成はその薬剤のポテンシャルを十分には引き出せないこと

育医療研究センターでは，製剤ラボを立ち上げ，製薬会が多い．実際に筆者も，製薬会社から提示された小児治

14）社との共同研究が進められている ．最近ではこの製剤験の案が小児では実施不可能と思える内容であり，確認

ラボでの予備検討の結果を踏まえ小児に内服しやすいバ

してみるとその案を作成したメンバーの中に小児に詳し

クタ 配合錠のミニタブレットが開発され，市販が開始

い医療従事者が参加していなかったということを経験しされた15）．今後もこのような取り組みを加速していく必ている．小児科医は小児医療のプロであり，小児の成長・

要がある．このように小児患者に対して適切な剤形選択

発達の変化に精通している．その小児科医が臨床薬理学を行うためにも，小児の成長・発達について正しく理解

について薬剤師や薬物動態の専門家と共通言語で話すこし，薬の溶出や吸収のみならず子どもの受容性・服用性とができる程度の知識を身に付けることができれば，小についても適切な評価をする必要がある．

児用医薬品開発についても大きな力を発揮できると考え

Ⓡ

られる．

3．小児の適応外使用についての課題
適応外使用とは，
添付文書上で承認を受けている効能，

4．小児薬物動態研究の現状と課題

効果以外を目的とした使用，あるいは添付文書上で禁忌

前項でも述べたように，小児薬物動態研究は成人に比とされている適応への使用のことである．小児で一般的べると実施のハードルが高く，そのデータは現状では十に使用されている薬剤でも，添付文書上に小児適応が記分にあるとは言い難い．現在，小児には造血幹細胞/固載されていないことは多い．2001年4月から2015年3月の形臓器移植や，血液濾過透析／体外式膜型人工心肺など，期 間 中 に 本 邦 で 承 認 さ れ た1125の 薬 剤 の う ち，277

さまざまな高度先進医療が提供されているが，これらの（24.6％）の薬剤にしか小児適応が記載されていなかっ患者は，通常の患者と比べて異なる薬物動態を呈する可たと報告されている16）．欧米では，成人での医薬品開発

能性があり，標準的な投与設計では十分な薬剤曝露を達−5−P003-009_総説01.indd 5

2022/08/30 8:42

日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

成できているという保証はない．例えば，庄司らは小児集団薬物動態解析が実施可能な人材をいかに養成する

肝移植後の患者ではバンコマイシンについて標準的な抗か，ということも小児臨床薬理の発展と薬物治療の至適菌薬投与量では十分な抗菌薬曝露が達成できない可能性

化を考えるうえで重要な課題である．

を報告している22）．他にもECMO使用中の患者ではメロ
ペネムの薬物動態が通常とは異なり，十分な薬物曝露を達成するためにはより高用量または長時間投与が必要な可能性があるといったことも報告している23）．このよう小児科医に対する臨床薬理学・薬物治療学教育の現状
1．医学部での教育に，小児，その中でも特殊な薬物動態を示す可能性のあ

日本の医学部は6年制であり，一般的には1-2年目で基る患者集団では，その集団に対する薬物動態研究を実施

礎教養科目学び，2-3年目に基礎医学を，3-4年目に臨床すべきであるが，治験であれ，臨床研究であれ，小児に医学科目を学び，4年目以降に病院での臨床実習が行わおける薬物動態研究の困難さは先述の通りである．これれる．医学部教育において，大学ごとのカリキュラムのを乗り越えるための1つの手法として注目されているの

うち，すべての大学で共通して取り組むべき内容を抽出，が母集団薬物動態解析である．これは，個々の患者から体系的に整理したものが「医学教育モデル・コア・カリ

得られるデータをまとめ，患者母集団全体における特徴

キュラム（平成28年度改訂版）である28）．この中で薬物を解析するための方法論である24）．従来の手法と異なり，治療に関しては「薬物治療の基本原理」という項目にま母集団薬物動態解析では1人の患者あたりの採血点は最とめられており，その内容を表2に示した．それをみる

低1点からでよく，また採血タイミングも個々の患者でとわかるようにかなり多くの項目が網羅されており，小一致している必要はなく，むしろバラついてる方が望ま児に関連する内容としても「⑨年齢や臓器障害に応じた

しい．この特性から，1人の患者から頻回の採血の実施

薬物動態の特徴を考慮して薬剤投与の注意点を説明できが現実的には難しい小児の薬物動態研究を実施するのにる」との記載があり，一見十分にみえる．しかしながら適した方法であると考えられている（図2）．また，母

実際には臨床に即した臨床薬理学・薬物治療薬を学生に

集団薬物動態解析法ではそれにより構築された薬物動態

十分に教えている大学は少ない．また，学生時代には自モデルを使ったシミュレーションを実施することも可能

分が主体的に患者に薬剤を処方するということはなく，である．臨床面では個々の患者に適切な投与設計を行う

教科書的な知識と臨床現場での必要性をリンクさせるこことができ，研究面においては頻回採血が難しいさまざとは難しい．そこで，実際の現場での臨床薬理学教育もまな条件下での投与後の血中動態の予測に利用すること重要となってくる．

ができる．例えば治験の際に，先行して実施された成人

2．初期研修医，小児科後期研修医の教育のデータを用いたシミュレーションを実施し，小児治験の際の初期投与量を決定するために活用できる．図3に医学部卒業後の進路としては，2年間各診療科をローシミュレーション活用の利点を示した．実際に日米EU

テーションする卒後臨床研修を行ったのち，それぞれのの規制当局はそれぞれ母集団薬物動態解析に関するガイ専門に分かれた後期研修を3年間行うのが一般的であり，ドラインを出しており，その積極的な活用を推奨していこの5年間で医師としての基礎が形成される．卒後臨床

る25-27）．このように母集団薬物動態解析は小児の臨床，研修での到達目標については厚生労働省のウェブサイト

研究，
治験において大きな可能性を秘めた手法であるが，に公開されている29）．ここにはII．経験目標のA．経験

その実施には高度な専門的知識と技術を要する．この母

すべき診察法・検査・手技（5）基本的治療法という項

図2 薬
 物動態解析における従来法と母集団薬物動態解析の比較

図3

シミュレーションの利点−6−

P003-009_総説01.indd 6

2022/08/30 8:42

小児臨床薬理学を取り巻く諸問題と小児科医への臨床薬理学・薬物治療学教育の充実に向けた展望

表2

コア・カリキュラムに記載されている薬物治療の基本原理の内容

目に「薬物の作用，副作用，相互作用について理解し，師が臨床薬理学や薬物動態学について薬剤師と同等の知

薬物治療（抗菌薬，副腎皮質ステロイド薬，解熱剤，麻識をもつことは難しいが，ある程度のレベルに到達する

薬，血液製剤を含む．
）ができる」と記載されている．

ことで，薬剤師と共通言語を用いた議論ができるように

しかし，この内容について体系的に学ぶ機会があるといなる．私自身も，留学から帰国後，薬剤師と積極的なディうわけではなく，実際の現場では先輩医師から口伝といスカッションができるようになり，自身の臨床プラク

う形で実地にon-the-job trainingとして学んでいるとい

ティスが大きく改善した実感を得ている．このような経

うのが現実である．また，C．特定の医療現場の経験と験を通じて，現状の医師に対する臨床薬理学教育の不足いう項目には（4）周産・小児・成育医療という項目がと，今後，この問題を解決していくために活動していく

あり，こちらには「周産期や小児の各発達段階に応じてことの重要性を認識した．

適切な医療の提供ができる」と記載はあるものの，こち小児臨床薬理学・薬物治療学教育の充実にむけた展望らについても臨床薬理学に特化した内容はなく，卒後臨
床研修で小児科をローテートする1-3 ヵ月程度の期間中最後に，現状を踏まえたうえで，今後どのように充実に，それについて深く学ぶことは難しい．さらに，小児科における後期研修については，日本小児科学会がそのさせていけばよいのかについて考えてみたい．実現が難

分野別到達目標を策定しているが，小児保健や成長・発しいことも含まれているかもしれないが，それも含めて達，栄養などの総論的項目に並んでアレルギー，感染症

今後の議論のきっかけになればと願う．まず初期臨床研などの各論的内容が並んでいるものの，残念ながら臨床修期間中には，到達目標に記載されている項目を体系的

30）

薬理学に関する項目は現在のところ含まれていない ．

に学ぶ機会が提供されるべきではないかと考える．例え

庄司は小児科後期研修終了後しばらくしてから米国に薬ば生物学的利用率，クリアランス，分布容積，Time

物動態研究を学ぶために留学したが，その際に約半年ほ

above MIC，Area Under the Concentration-Time

ど留学先のカリフォルニア大学サンディエゴ校の薬学部

Curve（AUC），CpeakなどのPK/PD関連パラメーターの講義と実習に学生と共に参加する機会があった．ここの意味についてはこの段階で押さえておきたい内容であでの体験は自分にとって衝撃的で，自分がそれまでいかる．これらについて学ぶ機会を例えばe-learningで設けに薬剤そのものや薬物動態について理解しないまま薬をることができれば，全国の初期研修医に均質な教育を提処方していたかについて痛感させられた．もちろん，医供することができる．より重要になってくるのは後期研−7−P003-009_総説01.indd 7

2022/08/30 8:42

日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

修以降での教育である．小児科後期研修医には，臨床薬

DL, Leeder JS, Kauffman RE. Developmental pharma-

理学に関わる小児の発達特性を理解し，それに合わせた

cology--drug disposition, action, and therapy in infants

効果的な処方ができるようになってほしい．そのために

and children. N Engl J Med 2003; 349: 1157-1167.

はまず小児科医の到達目標に小児臨床薬理学に関する項

2） van den Anker J, Reed MD, Allegaert K, Kearns GL.

目が入るべきではないかと考える．現在，医師向けの臨Developmental Changes in Pharmacokinetics and Phar-

床薬理学に関する教育コンテンツについては，日本小児macodynamics. J Clin Pharmacol 2018; 58: S10-S25.

科学会，日本臨床薬理学会，小児臨床薬理学会などがそ

3） Batchelor HK, Marriott JF. Paediatric pharmacokinet-

れぞれ個別に活動をしているが，例えばそれぞれの学術

ics: key considerations. British J   Clinical Pharmacol

集会で臨床薬理学に関するコラボレーションセミナーを2015; 79: 395-404.

開催するというのはどうだろうか．また，その内容を録

4） Kliegman RM, Stanton BMD, Geme JSt, et al. Nelson

画したものを学会のウェブサイトに収載し，オンデマン

Text book of Pediatrics 20th edition: Fig 55-1.

ド配信を行ったり，e-learningの教材として活用すると

5） Bradley JS, Nelson JD. Nelson's Pediatric Antimicrobial

いう方法も考えられる．これらの受講を専門医申請，まTherapy 27th Ed, American Academy of Pediatrics,

たは更新の際のポイントに加えることができればそれが2021.

インセンティブとなり，より多くの医師に参加してもら

6） Hayton WL. Maturation and growth of renal function:

うことが可能となる．個々の病院レベルでは，われわれ

dosing renally cleared drugs in children. AAPS Pharm-

医師よりも薬物動態学に詳しい薬剤師に医師に対する教Sci 2000; 2: E3.

育の一端を担っていただければと思う．医療現場では医

7） Cantey JB, Sauberan J, Nelson JD. Nelson's Neonatal

師は医師の，薬剤師は薬剤師の勉強会をよく実施していAntimicrobal Therapy. American Academy of Pediat-

るのではないだろうか．そのような場で，テーマによっrics.

てお互いが参加する形にしてみるとよい．医師にとって

8） 公益社団法人日本化学療法学会・一般社団法人日本は臨床薬理学を学ぶとても良い機会になると思われる

TDM学会・日本化学療法学会抗菌薬TDMガイドライン

し，薬剤師にとっても小児の発達生理学や疾患学，病態作成委員会・日本TDM学会TDMガイドライン策定委員

生理と臨床薬理学の臨床実践を学ぶ良い機会になり得る会―抗菌薬領域―抗菌薬. TDM臨床実践ガイドラインと思われる．またこのような活動を通じて顔の見える関係をつくっておくと，お互いに臨床の現場での相談もし2022.
9） 中村秀文. 薬物治療に役立つ臨床薬理学の基礎知識. 日小やすくなり，チーム医療の質の向上という効果も得られ

児会誌 2022; 126: 462-469.

る可能性がある．一方，薬剤師の中でも臨床に役立つ実

10）石川洋一. 厚生労働省研究事業. 小児薬物療法における践的な臨床薬理学の知識と経験が豊富な薬剤師は少ない

データネットワークの実用性と応用可能性における研と感じている．国立成育医療研究センターでは，薬剤師究. 総括・分担研究報告書

レジデントの症例報告会に，臨床薬理学専門医制度の指11）Pfizer. Cleocin PediatricⓇ. Available from:［https://la-

導医が，時に担当科の小児科医と共に参加し，指導に当

beling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?format=PD-

たっている．また，今年度からは臨床薬理学，薬物動態

F&id=628（accessed 2022-04-12）］

学に詳しい小児科医・薬剤師が若手の医師・薬剤師と勉

12）ファイザー株式会社. ダラシン Ⓡ カプセル強会を開始する予定である．このような活動が，小児臨
床薬理学教育に役立つことを期待している．

結

添付文書.

Available from:［https://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?id=15717（accessed 2022-04-12）］13）European Medicines Agency. Committee for Medicinal論

Products for Human Use（CHMP）, Paediatric Commit-

小児臨床薬理学関連領域には，臨床，研究の両面におtee（PDCO. Guideline on pharmaceutical development

いて解決すべき問題が多く存在している．小児科医が臨

of medicines for paediatric use. Available from:［http://

床薬理学的知識をもつことはこれらの解決につながる可

www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/

能性があり，小児科医への臨床薬理学教育体制の充実がScientific_guideline/2013/07/WC500147002.pdf（ac-重要である．

cessed 2022-04-12）］
14）石川洋一. 小児に適した剤形の必要性と小児用製剤の開利益相反

発. Organ Biology 2018; 25: 51-55.
15）国立成育医療研究センター . 合成抗菌剤「バクタⓇ配合錠」

発表内容に関連し，開示すべき利益相反はない．

の小型錠剤形についてシオノギファーマ株式会社との共参考文献

同リリース. Available from:［https://www.ncchd.go.jp/
press/2020/pr_20200828.html（accessed 2022-04-12）］

1） Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey−8−P003-009_総説01.indd 8

2022/08/30 8:42

小児臨床薬理学を取り巻く諸問題と小児科医への臨床薬理学・薬物治療学教育の充実に向けた展望16）中川雅生, 土田尚, 河田興, 他. 本邦における小児医薬品開発推進のための提言. 日本小児会誌. 2016; 120 : 14531461.

Transplant Recipients. Microbiol Spectr 2021; 9:e0046021.
23）Saito J, Shoji K, Oho Y, Aoki S, Matsumoto S, Yoshida17）Food and Drug Administration. Pediatric Research Eq-

M, et al. Meropenem pharmacokinetics during extra-

uity Act（PREA）. Available from:［https://www.fda.

corporeal membrane oxygenation and continuous hae-gov/drugs/development-resources/pediatric-re-modialysis: a case report. J Glob Antimicrob Resist

search-equity-act-prea（accessed 2022-04-12）］

2020; 22: 651-655.

18）Food and Drug Administration. Food and Drug Ad-24）笠井英史. Population Pharmacokinetics― 試験デザイン,

ministration Amendments Act（FDAAA）of 2007.

解析方法に関する留意点―. 臨床薬理 2003; 34: 267-270.

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formation/selected-amendments-fdc-act/food-and-drug-

Available from:［https://www.pmda.go.jp/

administration-amendments-act-fdaaa-2007（accessed

files/000229625.pdf（accessed 2022-04-12）］2022-04-12）］26）Food and Drug Administration. Population Pharmaco-

19）Food and Drug Administration. Food and Drug Ad-

kinetics Guidance for Industry. Available from:ministration Safety and Innovation Act（FDASIA）.

［https://www.fda.gov/media/128793/download（ ac-

Available from:［https://www.fda.gov/regulatory-infor-cessed 2022-04-12）］

mation/selected-amendments-fdc-act/food-and-drug-ad-27）European Medicines Agency. Reporting the results ofministration-safety-and-innovation-act-fdasia（accessed

population pharmacokinetic analyses Available from:2022-04-12）］［https://www.ema.europa.eu/en/reporting-results-pop-20）European Medicines Agency. Paediatric Regulation.

ulation-pharmacokinetic-analyses#current-effective-ver-

Available from:［https://www.ema.europa.eu/en/hu-

sion-section（accessed 2022-04-12）］

man-regulatory/overview/paediatric-medicines/paedi-

28）厚生労働省. 医学教育モデル・コア・カリキュラム（平atric-regulation#:~:text=The ％ 20Paediatric ％ 20Regu-

成28年度改訂版）. Available from:［https://www.mext.

lation ％ 20came ％ 20into,aged ％ 200 ％ 20to ％ 2017 ％go.jp/b_menu/shingi/chousa/koutou/033-2/toush-

20years.（accessed 2022-04-12）］

in/1383962.htm（accessed 2022-04-12）］21）Milne CP, Davis J. The pediatric studies initiative: after

29）厚 生 労 働 省. 臨 床 研 修 の 到 達 目 標. Available from:

15 years have we reached the limits of the law? Clini-［https://www.mhlw.go.jp/topics/bukyoku/isei/rinsyo/

cal therapeutics 2014; 36: 156-162.

keii/030818/030818b.html（accessed 2022-04-12）］22）Shoji K, Saito J, Nakagawa H, Funaki T, Fukuda A,
Sakamoto S, et al. Population Pharmacokinetics and30）日本小児科学会. 小児科医の到達目標―小児科専門医の教育目標―. 日小児会誌

2015; 119: 751-798.

Dosing Optimization of Vancomycin in Pediatric Liver−9−P003-009_総説01.indd 92022/08/30 8:42

日本小児臨床薬理学会雑誌［原第35巻第１号（2022年）

著］

小児集中治療室におけるバンコマイシン初期投与量の適正化の取り組み
礒元 啓吾 1），大竹 正悟 2），藤田 愛美 1），多々見 俊輔 1），陣田 剛志 1），
藤原 康浩 1），垣尾 尚美 1），黒澤 寛史 3），笠井 正志 2），合田 泰志 1）1）兵庫県立こども病院薬剤部，2）兵庫県立こども病院感染症内科，3）兵庫県立こども病院小児集中治療科

Efforts to optimize the initial vancomycin administration in pediatric intensive care units
Keigo Isomoto1）, Shogo Otake2）, Megumi Fujita1）, Syunsuke Tatami1）, Tsuyoshi Jinda1）,
Yasuhiro Fujiwara1）, Naomi Kakio1）, Hiroshi Kurosawa3）, Masashi Kasai2） and Yasushi Goda1）1）Department of Pharmacy, Hyogo Prefectural Kobe Children’s Hospital2）Division of Infectious Diseases Department of Pediatrics, Hyogo Prefectural Kobe Children’s Hospital3）Division of Pediatric Critical Care Medicine, Hyogo Prefectural Kobe Children’s Hospital

要旨

適切な治療と副作用の回避のためには薬物治療モニタリ

小児に対するバンコマイシン（VCM）は，15 mg/kg

ング（therapeutic drug monitoring，以下TDM）が重

1日4回を基本とした投与量が推奨されているが，当院集要である3）．本邦では2016年に抗菌薬TDMガイドライン

中治療室ではトラフ値20 μg/mL以上となる症例が散見が改訂され4），小児のVCM初期投与設計について生後1された．そこで2020年4月から集中治療室に入室した患～ 12か月および7 ～ 12歳では1回15 mg/kgを6時間ごと，者を対象に初期投与設計マニュアルを導入し，効果を評

1 ～ 6歳では1回20 mg/kgを6時間ごと，13 ～ 17歳では1価 し た． 初 回 投 与 量 を 目 的 に よ り3段 階 に 分 類 し，

回15 mg/kgを8時間ごとの投与が推奨されている．2020

15 mg/kg 1日4回で開始する症例を限定した．トラフ値

年 に は 日 本 化 学 療 法 学 会 が ソ フ ト ウ エ ア「Practical

20 μg/mLを超えた件数の割合変化および導入前後1年

AUC-guided TDM for vancomycin（PAT）」5）を公開し，間の初回目標トラフ値達成率，マニュアル遵守率を3 ヵ

成人ではarea under the time concentration curve（以月ごとに算出した．トラフ値20 μg/mL以上の割合は

下AUC）に基づいた投与設計が推奨されており，目標8.5％から3.9％へ有意に減少した（P＝0.024）．達成率はAUC ／ 最 小 発 育 阻 止 濃 度（minimum inhibitory con-42.8％から72.7％，遵守率も28.6％から91.7％へ上昇し，

centration，以下MIC）を400 ～ 600としている．しかし，

強 い 相 関 を 示 し た（ 相 関 係 数：0.89）． 集 中 治 療 室 で小児に対しては成人と同様の投与設計のように定まった

VCMを投与する場合は，腎機能の評価だけでなく，患ものがなく，当院でもトラフ値に基づいたTDMを継続者の特性を踏まえ投与設計を行う必要がある．

している．

キーワード：薬物治療モニタリング，トラフ値，循環動ンの推奨量に沿ってVCMが投与されてきたが，トラフ

当院集中治療室ではこれまで抗菌薬TDMガイドライ
態，遵守率，相関係数値20 μg/mL以 上 と な る 症 例 が 散 見 さ れ た． 抗 菌 薬
TDMガイドライン4） での推奨量は循環動態や腎機能が緒保たれている児への投与量であり，集中治療室に入室す

言るような循環動態が不安定な患者に対する初期投与設計

バンコマイシン塩酸塩（vancomycin，以下VCM）は，について検討した報告は少ない6）．今回，集中治療室にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（methicillin resistant

入室した患者におけるVCMの血中濃度を適正化するた

Staphylococcus aureus，以下MRSA）や他の耐性グラム

めにVCM初期投与設計マニュアルを作成し，その効果陽性菌に対する標準的な治療薬であり，小児領域でも多を評価した．

1）

く使用される ．VCMの主な副作用である腎機能障害は，
VCMトラフ値15 ～ 20 μg/mL以上と関連しており2），−10−P010-016_原著01_礒元先生.indd 102022/08/18 9:12

小児集中治療室におけるバンコマイシン初期投与量の適正化の取り組み

方法

VCM血中濃度，血中濃度初回測定タイミングおよびそ1．研究デザインのトラフ値について電子診療録を用いて後方視的に調査

本研究は，単一施設前後比較研究である．兵庫県立こした．VCMの血中濃度は，当院の臨床検査部で化学発

ども病院小児集中治療室は2016年に開設し，現在PICU

光免疫測定（Chemiluminescent Immunoassay：CLIA）

病棟14床およびHCU病棟11床を有している．年間の入法を用いて測定した．

室患者数は1,000例前後であり，呼吸不全や循環不全，

主要アウトカムは，介入前後のVCM使用患者におけ中枢神経系の異常，
心停止蘇生後，外科術後管理等を行っるトラフ値が20μg/mLを超えた件数の割合変化とし

ている．

た．

2．調査期間および対象患者

ラフ値の達成率（初回トラフ値が各投与目的の目標トラ

副次アウトカムは，（1）介入前後における初回目標ト

2019年4月～ 2021年3月に当院の集中治療室でVCMがフ値範囲内となった症例／ VCMが投与された全症例×投与された15歳以下の患者を対象とした．また，2019年

100（％））の変化，（2）介入後におけるVCM初期投与

度（2019年4月～ 2020年3月）を介入前，2020年度（2020設計マニュアル遵守率（マニュアルでの推奨量で投与さ

年4月～ 2021年3月）を介入後と定義した．

れた症例／ VCMが投与された全症例×100（％））の変化とし，それぞれを3 ヵ月ごとに算出した．なお，Cre

3．介入内容≧0.7 mg/dLやeGFR≦50 mL/min/1.73m2の 減 量 基 準 に今回，抗菌薬TDMガイドライン4）やPediatric & Neo-

該当する症例，高度な腎機能障害（腎機能代替療法実施

natal Dosage Handbook 26th Edition7）等を参考にし，集患者を含む）を考慮した症例，前回VCM使用時の血中中 治 療 室 に お け るVCM初 期 投 与 設 計 マ ニ ュ ア ル

濃度推移から初回投与量を調整している症例は，マニュ（ 図1）4, 7-11） を 作 成 し，2020年4月 に 運 用 を 開 始 し た．

アルで設定した以上に投与量を減量し，2回目投与直前

VCM初期投与設計では，投与目的を①予防投与，②一にトラフ値を測定した場合もあるため，対象から除外し般的な感染症，③グラム陽性球菌による血液培養陽性

た．

例・縦隔炎・細菌性髄膜炎を疑う症例等に分け，それぞれの初回目標トラフ値を6 ～ 10 μg/mL，6 ～ 15 μg/mL，5．統計学的評価

10 ～ 20 μg/mLと設定した．初回目標トラフ値の下限

介入前後の解析について，カテゴリー変数に対しては

は，AUC/MIC 400以上と同等であるとされるトラフ値

フィッシャーの正確確率検定，連続変数に対してはマ

6 μg/mL8） とし，循環動態が不安定であることや血中ン・ホイットニーのU検定を使用し，いずれも有意水準

濃度測定タイミングが早いことも考慮して低めの設定とは両側検定でP＜0.05とした．主要アウトカムに対してした．これにより1回15 mg/kg 1日4回で投与開始する

はフィッシャーの正確確率検定を使用し，有意水準を両症例を③の疾患群に限定した．特に生後1か月未満の患側検定でP＜0.05とした．副次アウトカムの介入後（1）者で投与量を調整する血清クレアチニン値（Creatinine，

および（2）については，ピアソンの積率相関係数を算

以下Cre）の基準は，Pediatric & Neonatal Dosage

出した．全ての統計学的処理はEZR ver.1.54（Saitama

Handbook 26th Edition7） を参考にCre≧0.70の場合としMedical Center, Jichi Medical University, Saitama, Ja-

た．初回の血中濃度測定タイミングは，小児の場合は4pan）を使用した．

回目投与直前（6時間ごとであれば2日目）が推奨されている4）が，集中治療室入室患者の循環動態の変動や病状

6．倫理規定から，早期に目標トラフ値での管理を行うために投与開本研究における研究内容や個人情報の保護に関する事

始2日目の血中濃度測定が必要と考えた．したがって，1

項は，「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」

日2回投与では3回目投与直前，1日3回投与では4回目投を遵守して実施した．また，本研究は当院の倫理委員会

与直前，1日4回投与では5回目投与直前とした．また，で承認を得ている（承認番号 R3-44）．

血中濃度測定タイミングは，投与時間の30分前までを許容した．新規患者にVCMが処方された際に薬剤師が初回投与量および投与状況を確認し，マニュアルが遵守さ

結果1．対象とした全患者の背景
主要アウトカムの調査対象とした患者における血中濃れていない場合は，感染症内科と協議し必要に応じて集度測定件数は，介入前が282件，介入後が283件であった

中治療医に連絡した．

（表1）．副次アウトカムの調査対象とした患者の背景を

4．調査項目およびアウトカム

表2に示す．当院集中治療室でVCM投与を行った件数は

年齢，性別，体重，VCM初期投与量・回数，治療開介入前63件，介入後46件であった．男児例は介入前が35

始前のCre，白血球数，体温，投与開始時の投与目的，件（55.6％），介入後が24件（52.2％）であり，介入前後−11−

P010-016_原著01_礒元先生.indd 112022/08/18 9:12

日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

バンコマイシン初期投与設計マニュアル

vol.1.1

１ 投与開始時の対応（１）初期投与量
投与目的① 予防投薬② 通常対応（empirical）③ GPC血培陽性例、縦隔炎、細菌性髄膜炎症例等

目標トラフ値

6～10 µg/mL

6～15 µg/mL

10～20 µg/mL

腎機能

正常

生後7日未満7.5mg/kg×2回

腎機能低下例

1か⽉未満
7日～1ヶ月未満

1ヶ月以上～13歳未満
1か⽉以上

10mg/kg×2回

下表参照（Cre≧0.70）
eGFR 30≦50：5mg/kg×2回

13歳以上～18歳未満

正常

腎機能低下例

10mg/kg×2回
10mg/kg×3回
15mg/kg×3回

下表参照（Cre≧0.70）
eGFR 30≦50：
6.5mg/kg×2回

10mg/kg×3回
eGFR ＜30：
5mg/kg×1回

18歳以上

15mg/kg×2回

正常

腎機能低下例

15mg/kg×2回

下表参照（Cre≧0.70）

15mg/kg×3回
15mg/kg×4回

eGFR 30≦50：10mg/kg×2回

15mg/kg×3回
eGFR ＜30：
6.5mg/kg×1回

20mg/kg×2回

eGFR ＜30：
10mg/kg×1回

Cre (mg/dL)：血清クレアチニン値
eGFR (mL/min/1.73m2)：推算糸球体濾過量（5 次式(2 歳以上 19 歳未満)、5 次式(3 か月以上 2 歳未満)、
血清シスタチン C に基づく GFR 推算式を使用）

腎機能低下例の目安：eGFR (mL/min/1.73m2)50 未満、尿量（直近 8 時間）1mL/kg/hr 未満
生後 1 かヶ月未満は Cre 0.7 以上※ 標準体型から著しく外れる症例の腎機能の評価はシスタチン C を用いることを検討する
腎機能障害（Cre≧0.70）のある新生児① 予防投与

② 一般的な感染症③ GPC血培陽性例、縦隔炎、肺炎球菌髄膜炎症例等

0.7以上～1.0未満

10mg/kg×1回

15mg/kg×1回

20mg/kg×1回

1.0以上～1.3未満

7.5mg/kg×1回

10mg/kg×1回

15mg/kg×1回

Cre

1.3以上～1.6未満

5mg/kg×1回

6.5mg/kg×1回

10mg/kg×1回

1.6以上

7.5mg/kg、48時間毎

10mg/kg、48時間毎

15mg/kg、48時間毎※※ 体重 2kg 以下の低出生体重児は感染症内科にコンサルトすること（２）血中濃度測定タイミング
投与翌日日勤帯
1 日 2 回投与時；3 回目投与直前、1 日 3 回投与時；4 回目投与直前、
1 日 4 回投与時；5 回目投与直前
ただし、日勤帯の測定となるよう測定タイミングや投与時間を調整する
２

初回投与量の確認について
薬剤部で新規患者の投与状況を確認する。
投与状況に疑義がある場合、感染症内科と協議し、必要に応じて主治医へ連絡する※ 該当診療科：集中治療科
文献4），7）-11）を参考に作成した.

図1

バンコマイシン初期投与設計マニュアル

で有意な差は認めなかった（P＝0.85）．年齢の中央値はで有意差は認めなかった（P＝0.77，0.75）．VCMの投与

介入前が0歳5か月，介入後が0歳6か月で有意差は認めな量における 1回投与量，投与回数，1日投与量の中央値

かった（P＝0.13）．体重の中央値は介入前が4.4 kg，介は介入前が14.8 mg/kg/回，4回/day，46.6 mg/kg/day，入後が5.9 kgで有意差は認めなかった（P＝0.35）．治療

介 入 後 が14.9 mg/kg/回，3回/day，44.9 mg/kg/dayで開始前のCreの中央値は介入前が0.24 mg/dL，介入後がいずれも有意差は認めなかった（P＝0.60，0.15，0.31）．

0.29 mg/dLであり，介入後の患者が有意に高値であっ血中濃度を測定しなかった3例および腎機能悪化のためた（P＝0.021）．白血球数および体温の中央値は介入前にVCM投与を1回で中止した1例は初回目標トラフ値達が100×102/μL，37.1℃，介入後が102×102/μL，37.3℃

成率の評価から除外しており，評価対象症例の血中濃度−12−P010-016_原著01_礒元先生.indd 122022/08/18 9:12

小児集中治療室におけるバンコマイシン初期投与量の適正化の取り組み

表1

血中濃度測定件数および割合

トラフ値 (µg/mL)

2019年度（介入前）2020年度（介入後）

測定件数
n=282

測定件数
n=283

割合

割合

40.0以上

1

0.4%

0

0.0%

25.0-40.0未満

8

2.8%

5

1.8%

20.0-25.0未満

15

5.3%

5

1.8%

6.0-20.0未満

238

84.4%

247

87.2%

6.0未満

20

7.1%

26

9.2%

20.0µg/mL以上

24

8.5%

10

3.6%

（うち5-10）82

表2（うち5-10）104

患者背景（副次アウトカム）
P 値*

2019年度（介入前）2020年度（介入後）対象件数（件）

63

46

男児（件）

35 (55.6%)

24 (52.2%)

0.85

0歳5か月[0歳1か月- 1歳5か月]

0歳6か月[0歳2か月- 4歳1か月]

0.13

4.4 [3.0-7.4]

5.9 [3.0-10.1]

0.35

0.24 [0.19-0.32]

0.29 [0.23-0.37]

0.021

†

年齢

体重(kg)†

血清クレアチニン値(mg/dL)
2††

100 [61-145]

102 [60-148]

0.77

37.1 [ 36.3-38.0 ]37.3 [ 36.0-38.0 ]

0.75

†

14.8 [13.5-15.2]

14.9 [13.9-15.2]

0.60

4 [2-4]3 [2-4]0.15

1日投与量(mg/kg/day)†46.6 [30.2-59.2]

44.9 [28.7-57.8]0.31

血中濃度初回測定タイミング( n回目投与直前)†

4 [3-4]4 [3-4]0.13

白血球数(×10 /µL)
体温(℃)

†

1回投与量(mg/kg/回)
投与回数(回/day)†＊カテゴリー変数はフィッシャーの正確確立検定、連続変数はマン・ホイットニーのU検定を使用し統計解析した．
†中央値［四分位範囲］

測定タイミングの中央値はともに4回目投与前で有意差認め，年間平均で46.0％であった．介入後の初回目標トは認めなかった（P＝0.13）．

ラ フ 値 の 達 成 率 は， マ ニ ュ ア ル 導 入 直 後 の3 ヵ 月 はVCM投与開始時の疾患および投与目的を表3に示す．
①～③いずれの投与目的についても介入前後で症例数に42.8％で介入前と同程度であったが，経時的に上昇し72.7％に至った（図2）．

有意差はなかった（P＝0.69，0.41，0.84）．

副次アウトカム（2）：介入後のVCM初期投与設計マ
ニュアルの遵守率は，マニュアル導入直後の3 ヵ月は2．マニュアル導入後のVCMトラフ値の変化

28.6％と低値であったが，91.7％へ経時的に上昇した（図VCMトラフ値測定結果を表1に示す．主要アウトカム

3）．VCM初期投与設計マニュアルの遵守率と，初回目であるトラフ値が20 μg/mLを超えた件数の割合は介入

標トラフ値の達成率の相関係数は0.89であり，強い正の前8.5％，介入後3.5％であり，介入後は有意に減少した相関を認めた．

（P＝0.014；オッズ比0.39［95％信頼区間0.16-0.88］）．また，
目標トラフ値（トラフ値6 ～ 20 μg/mL未満）であった件数の割合は介入前84.4％，介入後87.3％と増加した

考察

今回，小児集中治療室におけるVCM初期投与設計マ

ニュアル導入の効果を評価した．本研究では，VCM初が介入前後で有意差は認めなかった（P＝0.34）．

期投与設計マニュアルの導入により，集中治療室におけ

3．目標トラフ値の達成率およびマニュアル遵守率

るトラフ値が20 μg/mLを超えた件数の割合が8.5％か副次アウトカム（1）：初回目標トラフ値の達成率は介ら3.5％へ有意に減少した．さらに，VCM初期投与設計

入前を3 ヵ月毎に評価すると25.0 ～ 57.1％とばらつきをマニュアル遵守率の上昇に相関して，初回目標トラフ値−13−P010-016_原著01_礒元先生.indd 13

2022/08/18 9:12

日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

表3

バンコマイシン投与目的別対象件数および患者背景疾患

2019年度（介入前）
N=63

2020年度（介入後）N=46

周術期抗菌薬25 (39.7%)

16 (34.8%)

細菌性髄膜炎・脳室-腹腔シャント感染

8 (12.7%)

8 (17.4%)

縦隔炎

6 (9.5%)

1 (2.2%)

グラム陽性球菌血液培養陽性

4 (6.3%)1 (2.2%)

敗血症性ショック

3 (4.8%)4 (8.7%)

カテーテル関連血流感染

2 (3.2%)3 (6.5%)その他

15 (23.8%)

13 (28.2%)

上記疾患群を分類した投与目的

2019年度（介入前）2020年度（介入後）

P 値*

①予防投与

25 (39.7%)

16 (34.8%)

0.69②一般的な感染症

17 (27.0%)

16 (34.8%)

0.41③グラム陽性球菌血液培養陽性例・縦隔炎
・細菌性髄膜炎を疑う症例等

21 (33.3%)

14 (30.4%)

0.84

4月‐6月
4月6月

7月‐9月
7月9月

10月‐12月
10月12月

1月‐3月
1月3月

4月‐6月
4月6月

7月‐9月
7月9月

10月‐12月
10月12月

1月‐3月
1月3月

7月‐9月
7月9月

10月‐12月
10月12月

1月‐3月
1月3月＊フィッシャーの正確確率検定で統計解析を行った.

100%
100%
90%
90%

2019年度
（介入前）

80%
80%

測定件数

目標トラフ値を達成した件数

達成率

4月-6月

14

8

57.1%

7月-9月

8

2

25.0%

10月-12月

26

14

53.8%

1月-3月

15

5

33.3%

70%
70%
60%
60%
50%
50%
40%
40%
30%
30%
20%
20%
10%
10%
0%
0%

100%
100%
90%
90%

2020年度
（介入後）

80%
80%

測定件数

目標トラフ値を達成した件数

達成率

4月-6月

7

3

42.9%

7月-9月

16

7

43.8%

10月-12月

8

5

62.5%

1月-3月

11

8

72.7%

70%
70%
60%
60%
50%
50%
40%
40%
30%
30%
20%
20%

※達成率には⾎中濃度測定を⾏っていない症例,
腎機能悪化のために投与1回で中⽌した症例は除外10%10%※達成率には⾎中濃度測定を⾏っていない症例、投与1回で腎機能悪化した症例は除外

0%
0%

図2

介入前後の初回トラフ値の達成率

100%
100%
90%
90%

2020年度
（介入後）

80%
80%

測定件数

マニュアルを遵守した件数

遵守率

4月-6月

7

2

28.6%

7月-9月

17

10

58.8%

10月-12月

10

7

70.0%

30%
30%

1月-3月

12

11

91.7%

20%
20%

70%
70%
60%
60%
50%
50%

40%
40%

10%
10%
0%
0%

4月‐6月
4月6月

図3

介入後のバンコマイシン初期投与設計マニュアルの遵守率−14−P010-016_原著01_礒元先生.indd 14

2022/08/18 9:12

小児集中治療室におけるバンコマイシン初期投与量の適正化の取り組み

達成率も上昇した．

した場合，導入するだけではなく遵守率の向上が非常に今回の検討から以下2点のことが示唆された．

重要であるため，カンファレンスでの周知や処方オーダ

1点目は，集中治療室入室中の小児患者の場合，抗菌時の確認を含め頻回に各医師への連絡等を行った．
また，

薬TDMガイドラインの推奨量では過量投与となる可能

当院ではVCM処方を電子診療録上でセット化しており，性である．小児のVCM半減期は，新生児6 ～ 11時間，

そのセット内容への推奨量コメント追加を行った．その

乳児3.0 ～ 4.1時間，幼児2.2 ～ 3.0時間との報告12）があり，結果，マニュアル遵守率の向上に伴い，初回目標トラフ

成人に比べ乳幼児の半減期が短いため，高用量のVCM

値の達成率の顕著な上昇を認めた．今回のようにマニュが必要である．しかし，集中治療室に入室する患者は，アルの効果を得るためには，薬剤師および集中治療科医

先天性心疾患や低体重等を背景にもつ児が多く，さらに師が連携して取り組む医療体制が重要である．

腎機能の発達が乏しい児や循環動態が不安定な児への治本検討には4点の研究限界がある．1点目は本研究が単療介入を行われることが多い．実際，既報でもVCM投一施設前後比較研究であり，複数の交絡因子があるが症

与による腎機能障害のリスク因子としてICU入室，利尿

例数の関係で単変量解析のみ行っている点である．当院

13）

14）

薬の投与 ，VCMの高用量投与 ，集中治療領域下にでは2016年度から抗菌薬適正使用支援チームが発足し，おける体外式膜型人工肺の使用15） が報告されている．

2019年度から薬剤師が集中治療室のVCM投与患者全例

そのため，当院集中治療室入室患者に対しては従来と比へのTDMによる介入を開始した．その他として感染症

較して低用量の初期投与設計を行うことで，副作用発現

内科医師による抗菌薬選択の推奨や，集中治療科医師にが懸念されるトラフ値が20 μg/mL以上となる症例を減よる慎重なモニタリングも交絡因子と考える．2点目は

少させることができた．しかし，MRSA血液培養陽性や集中治療室に入室した患者全例を対象としているため，敗血症性ショックなどの疾患では，介入前の投与量と同患者重症度に差があり循環動態がある程度保たれている様の15 mg/kg/回 1日4回で投与を開始するため，介入患者も一部含まれている点である．しかし，表3で示し後もトラフ値20 μg/mL以上となる症例が一定数認めらたとおり投与された患者は敗血症を疑う患者や術後患者れた．本研究では，Creが有意に高値であった介入後でへの周術期予防投与目的で使用されており，多くは循環もトラフ値20 μg/mL以上となる症例が減少したが，介動態が不安定な患者であった．3点目は今回の初回トラ

入前0.24 mg/dL，介入後0.29 mg/dLと臨床上は大きな

フ値測定は，抗菌薬TDMガイドライン4） 等と採血タイ問題にならない差であるとともに，投与開始時にCre≧ミングが異なっており，定常状態前での評価となってい2

0.7 mg/dLやeGFR≦50 mL/min/1.73 m の減量基準に該るため，効果や副作用の予測は困難となる可能性がある

当する症例は除外したため，従来の推奨量が過量となる点である．しかし，早期にTDM介入を行うことは，本可能性については循環動態の不安定さによる影響が大き検討でトラフ値20 μg/mL以上となる症例の減少にもついと考えた．しかし，トラフ値20 μg/mL以上となる症

ながったことから，副作用予防においては有用である可例が有意に減少したにもかかわらず，目標トラフ値範囲

能性が示唆された．4点目は初回投与設計を低めに設定の症例が有意に増加していない．その点は，低用量とししたことによる患者長期予後の詳細な評価ができていな

た初期投与設計で目標トラフ値未満の症例も介入前い点である．上述したとおり，小児においてはトラフ値

7.1％から介入後9.2％に増加していることが影響したと

10 μg/mL未満で治療失敗が多いことも報告されてい考えており，さらなる調査介入は今後の課題である．まる2）．本研究期間中，介入後に28日以内の感染症患者死

た，本マニュアルでは疾患群ごとに投与量を分類した．

亡を1例認めたがβラクタム系抗菌薬への感受性が良好①予防投与，②一般的な感染症では初回目標トラフ値をのBacillus cereus菌による髄膜炎の症例であり，この症

AUC/MIC 400と同等であるとされるトラフ値6 μL/mL

例のVCM初回トラフ値は19.1 μg/mLであった．した以上と低めに設定することで副作用を回避可能なトラフがって，トラフ値が低いことによる治療失敗ではないと値を達成することができた．一方でトラフ値10 μg/mL判断した．その他，死亡例などの明らかな治療失敗例は2）未満で治療失敗が多いという報告もあるため ，初回ト認めなかったが，今後はマニュアル遵守症例について感

ラフ値が予測よりも低値だった場合は注意が必要であ染症再発例や，集中治療室再入室例などを詳細に検討す

る．③グラム陽性球菌による血液培養陽性例・縦隔炎・る．

細菌性髄膜炎を疑う症例等の重症患者では全身性炎症や集中治療における治療介入により拡張腎クリアランスが引き起こされるという報告もあり16），VCM 15 mg/kg 1

結論

今回，循環動態のVCMトラフ値への影響を考慮し従日4回投与としているが，病態に合わせた投与量設定が来の推奨よりも低用量とした初期投与マニュアルを作成

集中治療室ではより重要である．

し，トラフ値20 μg/mL以上となる症例を減らすことが2点目は，集中治療室入室患者に対するVCM初期投与

できた．小児集中治療室においてVCMを投与する場合

設計マニュアル導入の有効性である．マニュアルを作成

は腎機能による減量基準だけでなく，対象患者の特性を−15−

P010-016_原著01_礒元先生.indd 15

2022/08/18 9:12

日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

踏まえ初期投与設計を実施する必要があることが示唆さ

Bypass on Trough Concentrations. Pharmacotherapy

れた．

2017; 37: 1341-1346.
7） Taketomo CK, Hodding JH, Kraus DM. Pediatric &著者役割

Neonatal Dosage Handbook an extensive resource for礒元啓吾は研究の着想と企画，データの取得，分析，解析

clinicians treating pediatric and neonatal patients, 26thに実質的な貢献をし，論文の知的内容を執筆し最終版を承認

ed. Zuid-Holland : Wolters Kluwer, 2019 : 2188-2193.

している．大竹正悟，藤田愛美，多々見俊輔，陣田剛志，藤8） Uemura O, Nagai T, Ishikura K, et al. Creatinine-based

原康浩，垣尾尚美，黒澤寛史，笠井正志は構想およびデザイ

equation to estimate the glomerular filtration rate in

ン，データ取得，データ分析および解釈において相応の貢献

Japanese children and adolescents with chronic kidneyがある．また，論文作成または重要な知的内容に関わる批判

disease. Clin Exp Nephrol 2014; 18: 626-633.

的校閲に関与し，出版原稿の最終承認を行なった．

9） Uemura O, Ishikura K, Gotoh Y, Honda M. Creati-

合田泰志は構想およびデザイン，データ取得，データ分析

nine-based estimated glomerular filtration rate for chil-

および解釈において相応の貢献がある．また，論文の作成まdren younger than 2 years. Clin Exp Nephrol 2018 ; 22

たは重要な知的内容に関わる批判的校閲および統括を行い，: 483-484.

出版原稿の最終承認を行なった．

10）Uemura O, Nagai T, Ishikura K, et al. Cystatin C-based

利益相反equation for estimating glomerular filtration rate in

発表内容に関連し，開示すべき利益相反はない．

Japanese children and adolescents. Clin Exp Nephrol
2014; 18: 718-725.

引用文献11）Tkachuk S, Collins K, Ensom MHH. The relationship1） Liu C, Bayer A, Cosgrove S E, et al. Clinical practice

between vancomycin trough concentrations and AUC/

guidelines by the Infectious diseases society of america

MIC ratios in pediatric patients: A qualitative system-

for the treatment of methicillin-resistant Staphylococ-

atic review. Pediatr Drugs 2018; 20: 153-164.

cus aureus infections in adults and children. Clin Infect12）Rodvold KA, Everett JA, Pryka RD, Kraus DM. Phar-

Dis 2011; 52: e18-55.

macokinetics and administration regimens of vancomy-

2） Moriyama H, Tsutsuura M, Kojima N, et al. The opti-

cin in neonates, infants and children. Clin Pharmacoki-

mal trough-guided monitoring of vancomycin in children: Systematic review and meta-analyses. J Infectnet 1997; 33: 32-51.
13）McKamy S, Hernandez E, Jahng M, Moriwaki T, Dev-

Chemother 2021; 27: 781-785.

eikis A, Le J. Incidence and risk factors influencing the3） 佐藤正一, 斉藤佳子, 佐藤洋子. 塩酸バンコマイシンの薬

development of vancomycin nephrotoxicity in children.

物治療モニタリング（TDM）の必要性と注意点について.
日臨微生物誌 2005; 15: 111-119.

J Pediatr 2011; 158: 422-426.
14）Sinclair EA, Yenokyan G, McMunn A, Fadrowski JJ,

4） 公益社団法人日本化学療法学会, 一般社団法人日本TDM

Milstone AM, Lee CK. Factors associated with acute

学会. 抗菌薬TDMガイドライン改訂版. 杏林舎 2016: 39-

kidney injury in children receiving vancomycin. Ann

62.

Pharmacother 2014; 48: 1555-1562.

5） 公益社団法人日本化学療法学会. バンコマイシンTDMソ
フトウェアPAT

15）Moffett BS, Hilvers PS, Dinh K, Arikan AA, Checchia P,

Practical AUC-guided TDM for van-Bronicki R. Vancomycin-associated acute kidney injury

comycin AUC-guided dosing & monitoring 普及を目指

in pediatric cardiac intensive care patients. Congenit

し て.［http://www.chemotherapy.or.jp/guideline/tdm_
vancomycin.html(accessed 2021-12-05)］

Heart Dis 2015; 10: E6-E10.
16）Dhont E, Van Der Heggen T, De Jaeger A, Vande Wal-6） Thomas CA, Picone A, Menon S, Willis BC. Empiricalle J, De Paepe P, De Cock PA. Augmented renal clear-

Vancomycin Dosing in Pediatric Patients with Congen-ance in pediatric intensive care: are we undertreating

ital Heart Disease and the Impact of Cardiopulmonary

our sickest patients? Pediatr Nephrol 2020; 35: 25-39.

−16−

P010-016_原著01_礒元先生.indd 16

2022/08/18 9:12

日本小児臨床薬理学会雑誌［原第35巻第１号（2022年）

著］

新生児・乳児におけるミダゾラムによる
逆説反応発現リスク因子の検討：症例対照研究
櫻井

愛，雨宮

貴洋，鈴木

洋史

東京大学医学部附属病院薬剤部

Research on the risk factors for the development of paradoxical reactions withmidazolam in newborns and infants: a case-control study
Ai Sakurai, Takahiro Amemiya and Hiroshi Suzuki
Department of Pharmacy, The University of Tokyo Hospital

要旨

要となるが，ミダゾラムの投与に伴い，治療上の障害と新生児急性期医療において鎮静目的に使用されるミダもなる攻撃性・叫びなどの過興奮や不随意運動等の逆説

ゾラムの投与に伴い，逆説反応の発現が一定頻度で認め反応の発現が6％の患者で認められ2），事前に予測するられ，臨床上の課題となっている．本研究では，ミダゾことは困難であり，臨床上の課題となっている．

ラムの投与開始前の段階で，患者情報から逆説反応発現

本来脳機能を抑制的に調節するGABAが，生後日齢がリスク因子を同定することを目的とした．ミダゾラム投低い段階では興奮性伝達物質として働き3），逆説反応発与患者をレトロスペクティブに抽出し，日齢，性別，身症の条件となる可能性が示唆されている．一方で，2歳長，体重，体表面積，疾患情報，投与期間および投与開以上の小児においても逆説反応の報告例4）があることを

始直前の臨床検査値に関して，逆説反応発現群と非発現考慮した場合，明確な発症機序は不明である．また，痙群間で単変量解析および多変量ロジスティック回帰分析

攣の既往がある患者にミダゾラムを投与した際に，ミダを行った．その結果，ミダゾラム投与開始前のC反応性

ゾラム由来の不随意運動と基礎疾患の痙攣の鑑別が困難

蛋白（オッズ比：1.348，95％信頼区間：1.037-1.753，p＝となり，原病の治療が遅延した症例を認めている．した

0.026）およびカリウム（オッズ比：2.973，95％信頼区間：

がって，逆説反応発現のリスク因子を事前に把握するこ

1.223-7.229，p＝0.016）が逆説反応発現リスク因子としとができれば，代替薬への切り替え等の適切なリスク管て抽出された．これらのリスク因子が高値を示す患者に理を行うことが可能となる．現状，逆説反応を反映する

おいては，代替薬への切り替えやより緊密な患者状態のバイオマーカーとして臨床応用されているものはないこ

モニター等，適切なリスク管理を行うことが重要であるとから，現時点で逆説反応の発現を予測することは困難と考えられる．

である．そこで，簡便で安価な方法で逆説反応のリスク因子を同定することができれば，臨床上非常に有益であキーワード：副作用，カリウム，C反応性蛋白

る．
これらの背景から，患者の診療情報を用いて，あらか緒

じめ逆説反応発現リスク因子を同定することができれ言ば，コストベネフィットに優れ，本研究の目的に合致す

ミダゾラムはベンゾジアゼピン（BZD）受容体に作る．本研究では，新生児集中治療室におけるミダゾラム

用することで，抑制系神経伝達物質のγ-アミノ酪酸（γ投与患者を対象として，患者の診療情報を用いて逆説反-aminobutyric acid，GABA） の 作 用 を 増 強 し， 鎮 静，

応発現リスク因子を同定することを目的とした．

催眠，抗不安作用を示す水溶性注射剤である1）．小児の鎮静に適応がある薬剤は少ない中，ミダゾラムは修正在
胎45週以上の小児に対して適応があり1），優れた鎮静効

対象と方法

1．対象患者と調査項目果を有するため第一選択薬として使用される．ミダゾラ

2011年10月から2014年9月までの東京大学医学部附属

ムを適正に使用するためには，副作用マネジメントが重病院・新生児集中治療室の入院患者を対象とした．本研−17−P017-020_原著02_櫻井先生.indd 17

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

究では事前にサンプルサイズを決めずに，調査期間の入4．倫理的配慮

院患者の中でミダゾラム使用患者を抽出し，日齢，性別，

本研究においては人を対象とする生命科学・医学的研

身長，体重，体表面積，投与期間および投与開始直前の究に関する倫理指針を遵守し，東京大学医学部倫理委員

臨床検査値の調査を行った．疾患情報については，主病会の承認を得た後に，オプトアウト方式で患者情報の収名を調査した．調査期間内に同一患者に間隔をあけて複集を行った（承認番号：2529）．

数回のミダゾラム投与が行われた場合は，初回投与時の患者情報を使用することとした．
臨床検査値としては，血液検査として日常診療におい結果1．逆説反応発現患者の背景因子て測定される臨床検査値の中で，患者全体の9割以上で調査期間内に新生児集中治療室に入院となった患者数

測 定 さ れ て い るAlbumin（Alb），Blood urea nitrogen

は603名であり，その中でミダゾラム使用患者は92名で（BUN），
Creatinine（Cre），
Sodium（Na），Potassium（K），

あった．カルテ情報を基にして，ミダゾラムによる逆説

Chloride（Cl），Aspartate aminotransferase（AST），

反応発現の有無，日齢，性別，身長，体重，体表面積おAlanine aminotransferase（ALT），Total Bilirubin

よび投与期間について表1にまとめた．逆説反応は10名（TBil），Lactate dehydrogenase（LDH），C-reactiveの患者で発症し，症状の内訳は過興奮6例，不随意運動4

protein（CRP），White blood cell（WBC），Red blood例であった．方法に記載した逆説反応の判定基準 1）のcell（RBC），Hemoglobin（Hb），Hematocrit（Hct）お該当者は7名，2）の該当者が 3名であった．日齢，性別，

よびPlatelet（PLT）の16種類を採用した．なお，検査

体重，体表面積および投与期間については，逆説反応発値の抽出タイミングは，ミダゾラム投与前の24時間以内

現との間に有意な相関性は認められなかった．一方，身に測定されているものとした．

長に関しては，発現群の方が非発現群よりも低い傾向が認められた（p＝0.021）．次に，逆説反応発現群におけ2．逆説反応の判定る疾患情報として主病名を調査した結果，呼吸器疾患4

逆説反応の判定については，以下の基準に合致する場
合に「逆説反応あり」とした．

名，心疾患3名，外科疾患2名および先天奇形1名となり，特定の傾向は認められなかった．

1）ミダゾラム投与開始後に過興奮や不随意運動を発症し，逆説反応の原因として，ミダゾラムによる

2．逆説反応発現リスク因子の解析
ミダゾラム使用患者において，逆説反応発現に寄与す影響が疑われると主治医がカルテ記載をしている

る患者変数を抽出するため，単変量解析を行った（表2）．

場合．
2）カルテに特記されていないが，逆説反応発現の時

その結果，CRPとKにおいて有意差（p＜0.05）が認めら間推移とミダゾラム投与歴を照合した際に，投与れた．多変量ロジスティック回帰分析では，用いる変数

開始後に過興奮や不随意運動を発症し，休止に伴っ同士は互いに相関が低い方が良いため，各検査値間の相てこれらの症状の回復が認められると看護師が経関性を調べた．その結果，CRP-Kの相関係数は-0.070と過記録表に記載している場合．

なり，多重共線性は低いと考えられた．そのうえで，多変量ロジスティック回帰分析を実施した結果（表3），3．統計的検定
逆説反応発現群と非発現群の2群間比較において，量的データに対してはMann-Whitney U-testを用い，質的表1

ミダゾラム使用患者の特徴

データに対してはFisher’s exact testを用いて行った．
臨床検査値を用いて2群間の区別が可能であるかを，受信者動作特性（Receiver operating characteristic, ROC）
曲線を用いて解析した．臨床検査値間の多重共線性を評価するために，相関係数を解析した．逆説反応発症の有無を目的変数に，単変量解析でp＜0.05を認めた項目を説明変数とした多変量ロジスティック回帰分析を行い，ミダゾラムによる逆説反応発現リスク因子の探索を行った．有意水準はp＜0.05として，統計解析にはBellCurvefor Excel（Social Survey Research Information Co.,
Ltd.）およびR version 3.4.3（R Development Core Team）
を用いた．

日齢，身長，体重，体表面積および投与期間に関しては，平均値±標準偏差で記載した．
日齢については，実臨床で用いられる出生後の日数を使用した．
逆説反応発現群において，身長が非発現群と比較して有意に低い
ことが明らかとなった（p＝0.021）．

−18−

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新生児・乳児におけるミダゾラムによる逆説反応発現リスク因子の検討：症例対照研究

表2

 説反応発現群と非発現群における臨床検査値を用い逆た単変量解析

と，BZD受容体とGABAA受容体との相互作用に基づき，
GABAA受容体におけるGABA親和性を増し，間接的にGABAの鎮静作用を増強するとされている6）．GABAがGABAA受容体に結合すると，Cl－チャンネルを開口させてCl－の流入による膜電位の過分極により，その抑制機能を発揮する3）．神経細胞膜には細胞内から細胞外へ
Cl－を運ぶ排出型のK＋- Cl－ cotransporter（KCC2）と，反対に細胞外から細胞内にCl－を運ぶ取り込み型のNa＋，K＋-2 Cl－cotransporter（NKCC1）が存在し，Cl－のホメ
オスタシスを維持している7）．一般に，成熟した脳ではKCC2の発現がNKCC1と比較して増加するため，神経細胞内のCl－ 濃度が低下し，GABAは抑制性に作用する．
一方で，発達初期の段階ではNKCC1がKCC2よりも優位に働き，神経細胞内のCl－ が高濃度で維持されるため，

平均値±標準偏差で記載した．
ミダゾラム投与開始前のCRPおよびKにおいて，有意差（p＜0.05）が認められた．

GABAが抑制性ではなく興奮性に作用することが知られている3）．さらに，細胞外K値が上昇すると，NKCC1が活性化することが明らかにされている8）．したがって，本研究で観察されたK値の上昇が直接的に逆説反応発現表3

 変量ロジスティック回帰分析による逆説反応発現に多影響を及ぼす因子解析

リスクになっている可能性が考えられた．
本研究では，逆説反応発現群において逆説反応を発現する以前からCRPが高値傾向にあることが明らかとなった．CRPが逆説反応にどのように影響するかは明らかではないが，薬物代謝においてミダゾラムはCytochrome
P450分子種のうち，CYP3A4およびCYP3A5に代謝を受

ミダゾラム投与開始前のCRPおよびKにおいて，有意差（p＜0.05）が認められた．

けることが知られている9）．体内で炎症や感染が起こると，肝臓において急性期蛋白質の合成が優先されるため，
CYP3A4発現は低下することが明らかにされている10）．
実際に，Cytochrome P450分子種の発現が炎症や感染に

ミダゾラム投与開始前のCRP（オッズ比：1.348，95％

伴って減少し，薬物のクリアランスが低下することで，信頼区間：1.037-1.753，p＝0.026）およびK（オッズ比：

薬物毒性の頻度が増加したことが報告されている10）．し2.973，95％信頼区間：1.223-7.229，p＝0.016）が逆説反たがって，炎症反応によりミダゾラムの血中濃度が増加

応発現リスク因子として抽出された．次に，ミダゾラム

し，副作用が発現しやすい状況となっている可能性が示

投与開始前のCRPおよびKを用いて，逆説反応発現の予唆された．一方で，CRPとともに炎症反応により高値を測能をROC曲線を用いて解析した．その結果，CRPの示すWBCに関しては，発現群と非発現群間において有カットオフ値は0.06 mg/dLであった（ROC曲線下面積

意 差 は 認 め ら れ な か っ た（ 表2）． そ の 理 由 と し て，

0.594，感度70.0％，特異度48.8％）．また，Kのカットオ

WBCは炎症反応以外に血友病などの造血器疾患や薬物

フ値は4.36 mmol/Lであった（ROC曲線下面積0.694，感の影響により増減することが知られている．これに対し

度70.0％，特異度61.0％）．

て，CRPは炎症マーカーとして感染症や膠原病などのさ考

まざまな炎症性疾患に応じて上昇する．また，両検査値

察の上昇には，一般にタイムラグがあることが知られてい本研究における包括的な患者情報の調査から，ミダゾ

る．例えば，感染の初期段階にマクロファージから分泌ラムによる逆説反応発現リスク因子としてKおよびCRPされる顆粒球コロニー刺激因子が好中球放出を促すたが抽出された．逆説反応とKの関係性については詳細不め，血液中WBCは短時間で増加する11）．一方，CRPは明であるが，逆説反応発現に脳内神経伝達物質のGABA

マクロファージから産生されるインターロイキン-6（IL-が関与する可能性が示唆されている5）．GABAは抑制性6）を肝臓に受容した後に合成されることから12），WBC

の神経伝達物質として働き，催眠・鎮静作用を引き起こよりも遅れて上昇する．このような患者の背景疾患や服す．脳内の神経伝達に寄与するBZD受容体は，GABAA

薬の状況により，両検査値の時間推移は必ずしも一致し－受容体およびクロルイオン（Cl ）チャンネルと複合体

ないものと考えられる．

を形成している．ミダゾラムがBZD受容体に結合する

本研究では，KおよびCRPがミダゾラムによる逆説反−19−

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

応発現リスク因子として抽出されたが，KまたはCRPが2） Zhu C, Zhang S, Wei R. Safety and efficacy of different

高値を示す患者が非発現群の中に含まれており，すべて

administration order on paradoxical reactions followingの患者に対して統一的に評価するまでには至っていな

midazolam in children: a randomised, controlled trial.

い．同程度のKやCRPを示す患者でも反応性が異なるこResearch Square 2019; 14 October, PREPRINT（Versionとから，患者自身の何らかの遺伝的な要因の関与も想定される．例えば，過去に一卵性双生児において，ともに1）．
［https://doi.org/10.21203/rs.2.15831/v1］
3） Fukuda A. Chloride homeodynamics underlying modal

ミダゾラムによる逆説反応を認めた症例13） が報告され

shifts in cellular and network oscillations. Neurosci Resていること，またGABAA受容体におけるα1-サブユニッ

2020; 156: 14-23.

トの101位のヒスチジンからアルギニンへの置換は，ジ4） Golparvar M, Saghaei M, Sajedi P, Razavi SS. Paradoxi-

アゼパムに対する反応を強く低下させる14） ことなどを

cal reaction following intravenous midazolam premedi-

併せて考えると，遺伝子変異による応答性変化も逆説反

cation in pediatric patients - a randomized placebo con-

応発現に寄与している可能性が考えられる．

trolled trial of ketamine for rapid tranquilization.

本研究の考慮すべき事項として，単施設における後方

Paediatr Anaesth 2004; 14: 924-930.

視的調査のため，症例数が少なく，検出力が低いと考え

5） Voepel-Lewis T, Mitchell A, Malviya S. Delayed post-

られる．また，患者経過記録により本研究内容に対してoperative agitation in a child after preoperative midaz-

併用薬が影響する可能性は低いことを確認しているが，

olam. J Perianesth Nurs 2007; 22: 303-308.

ミダゾラムの投与継続中に発現した逆説反応がミダゾラ

6） Skerritt JH, Johnston GA. Enhancement of GABA

ム自身によるものであるか，併用薬の影響により相乗的

binding by benzodiazepines and related anxiolytics.

な発現によるものであるかなどを特定することはできて

Eur J Pharmacol 1983; 89: 193-198.

いない．さらに，患者情報の中で本研究で解析対象とし

7） Fukuda A, Muramatsu K, Okabe A, et al. Changes inていない他の項目がミダゾラムによる逆説反応発現リス

intracellular Ca2＋ induced by GABAA receptor acti-

ク因子となる可能性も考えられる．今後，このようなリ

vation and reduction in Cl－  gradient in neonatal rat

スク因子を排除した前向きな検討により，本研究結果が検証されることが期待される．

結neocortex. J Neurophysiol 1998; 79: 439-446.
8） Kahle KT, Staley KJ, Nahed BV, et al. Roles of the cation-chloride cotransporters in neurological disease. Nat論

Clin Pract Neurol 2008; 4: 490-503.

本研究により，実臨床で頻繁に測定される臨床検査値

9） Pacifici GM. Clinical pharmacology of midazolam in ne-を用いて，ミダゾラムの投与開始前の段階でKおよび

onates and children: effect of disease-a review. Int J Pe-

CRPが高値であることが逆説反応発現リスク因子となっdiatr 2014; 2014: 309342.

ていると考えられた．これらのリスク因子が高値を示す

10）Aitken AE, Morgan ET. Gene-specific effects of inflam-

患者においては，他の薬剤を用いた治療の可能性を考慮

matory cytokines on cytochrome P450 2C, 2B6 and

するとともに，ミダゾラムを投与する場合には，より緊

3A4 mRNA levels in human hepatocytes. Drug Metab

密な患者状態のモニターを行うことで，逆説反応の発症，Dispos 2007; 35: 1687-1693.

重症化を未然に防ぐことにつながると考えられる．

11）Christopher MJ, Link DC. Regulation of neutrophil homeostasis. Curr Opin Hematol 2007; 14: 3-8.

著者役割12）Eklund CM. Proinflammatory cytokines in CRP base-

櫻井愛，雨宮貴洋，鈴木洋史は，研究の着想と企画，デー

line regulation. Adv Clin Chem 2009; 48: 111-136.

タの取得，分析，解析に実質的に貢献をし，論文の知的内容

13）Short TG, Forrest P, Galletly DC. Paradoxical reactions

を執筆し最終版を承認している．

to benzodiazepines--a genetically determined phenome-

利益相反non? Anaesth Intensive Care 1987; 15: 330-331.

発表内容に関連し，開示すべき利益相反はない．

文献14）Benson JA, Low K, Keist R, Mohler H, Rudolph U.
Pharmacology of recombinant gamma-aminobutyric
acidA receptors rendered diazepam-insensitive by

1） ドルミカム 注射液10 mgインタビューフォームⓇ

2019

年7月作成（第2版）．

point-mutated alpha-subunits. FEBS Lett 1998; 431: 400404.

−20−

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日本小児臨床薬理学会雑誌［原第35巻第１号（2022年）

著］

新生児におけるトルバプタンの有効性および
安全性の単施設後方視的観察研究
丹沢彩乃 1），齊藤 順平 1），甘利 昭一郎 2），大穂 祐介 1），諫山 哲哉 2），伊藤 裕司 2），山谷 明正 1）

1）国立成育医療研究センター薬剤部，2）国立成育医療研究センター新生児科

Single-center retrospective study of the efficacy and safety of tolvaptan in neonates
Ayano Tanzawa1）, Jumpei Saito1）, Shoichiro Amari2）, Yusuke Oho1）, 
Tetsuya Isayama2）, Yushi Ito2） and Akimasa Yamatani1）1）Department of Pharmacy, National Center for Child Health and Development
2）Division of Neonatology, Center for Maternal-Fetal, Neonatal and Reproductive Medicine 
National Center for Child Health and Development

要旨

解質の尿中排泄を増加させないことが特徴である．本邦バソプレシンV2受容体拮抗薬のトルバプタン（TLV，では成人の心不全や肝不全による体液貯留，抗利尿ホル

サムスカ ）は水のみを排泄させる点で従来の利尿薬とモン不適合分泌症候群における低ナトリウム血症およびは異なる．本研究では従来の利尿薬では効果不十分な体常染色体優性多発性のう胞腎などの適応を有しており，液貯留などに対しTLVが投与された新生児21名につい米国や欧州においても成人の心不全に伴う低ナトリウムて，TLV投与後の尿量，電解質，肝機能，腎機能検査

血症や抗利尿ホルモン分泌不全症候群の治療薬として承値の変化を評価するとともに，安全性評価の観点からサ認されている1）．しかしながら，小児における有効性とムスカⓇの添付文書にある「重大な副作用」の発現状況

安全性は確立していない．これまでに小児における有効を調査した．尿量については投与前と比較しTLV投与

性と安全性の報告はいくつかあるが2-4），新生児における後1，3，7日で有意に増加したが，24％の児では十分な情報は限られる．2018年2月から2021年6月に小児うっ血効果は得られなかった．電解質，肝機能および腎機能検性心不全患者に対して第3相臨床試験が実施されたが，査値は有意な変化を認めなかったが，2例（10％）にお

新生児および6か月未満の乳児は含まれていない5）．さいて高ナトリウム血症を認めた．一方，重大な副作用はらに，成人では急激な血清ナトリウム濃度の上昇の影響

い ず れ の 症 例 で も 認 め な か っ た． 今 回 の 結 果 か ら，と考えられる浸透圧性脱髄性症候群が報告されているこ

TLVは新生児においても安全に尿量を増加させることとから，TLV開始後24時間以内の血清ナトリウム濃度が期待できるが，効果や副作用の予測因子およびリスク

が12 mEq/mL以上の急激な上昇とならないように注意

因子の解明について更なる検討が必要である．

喚起されているが1），小児・新生児におけるTLV投与後Ⓡの血清ナトリウム濃度の変化に関する情報は乏しい．
キーワード：バ ソプレシンV2受容体の拮抗薬，利尿薬，

体液貯留，小児当センターの新生児科では，先天性心疾患等による体液貯留をきたした新生児で従来の利尿薬では十分な効果を得られない場合，内服が可能な症例ではTLVが選択緒されている．そこで，本研究では新生児におけるTLV

言による尿量の変化および電解質，肝機能，腎機能に及ぼ

トルバプタン（TLV）は集合管主細胞の血液側細胞膜にあるバソプレシンV2受容体の選択的拮抗薬であり，す影響を検討することを目的とし，当センターにおいてTLVを使用した症例を調査した．

アクアポリン2の細胞膜への誘導を阻害して水再吸収を選択的に抑制する1）．ループ利尿薬，サイアザイド系利尿薬および抗アルドステロン薬とは異なり，TLVは電−21−

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

対象と方法とし，検定の多重性に伴うp値の補正にはBonferroni法

1．対象とデザインを用いた．

本研究は，単施設，後方視的観察研究として，2017年
4月から2021年3月に国立研究開発法人国立成育医療研究

5．倫理的配慮

センターに入院した新生児のうち，日齢28までにTLV

本研究の実施は，「人を対象とする医学系研究に関す（サムスカⓇ 顆粒1％）を投与された患者を対象とした．

る倫理指針」を遵守し，国立研究開発法人国立成育医療投与開始から7日間の経時的な変化を観察するため，投研究センター倫理審査委員会の承認を得た（承認番号：

与期間が7日未満の患者は除外した．

2021-080）．

2．データの収集と有効性および安全性の評価

結データは診療録から抽出した．在胎週数，性別，出生果

1．患者の背景体重，主病名，併用薬，TLV開始時の体重および日齢，

調査期間にTLVが処方された新生児は42例で，このTLVの投与量および投与期間を抽出した．また，尿量，うち投与期間が7日未満であった21症例を除外し，残り

水分バランス，尿浸透圧，血清ナトリウム濃度，血清カ

21症 例 を 本 研 究 の 対 象 と し た． 対 象 新 生 児 の 背 景 を

リウム濃度，アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ

Table 1に示した．対象者のうち，3例が早産児であり，（AST），アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT），

7例が低出生体重児，1例が極低出生体重児だった．21例

血清クレアチニン（SCr）については，TLV投与前およのうち2例は他の利尿薬を併用せずTLVのみの投与だっび投与後1日，3日，7日について抽出した．投与前をベーた．

スラインとし，投与後1日，3日，7日の変化について検討 し た． な お， 尿 浸 透 圧 は 氷 点 降 下 法，ASTお よ び

2．TLV投与前の臨床データおよび臨床検査値

ALTはJSCC標準化対応法，SCrは酵素法による測定値

ベースラインの尿量は2.8 ± 1.6 mL/kg/h，水分バラを用いた．血清ナトリウム濃度および血清カリウム濃度

ンスは26.5 ± 44.6 mL/kg/dayだった．血清ナトリウムについては，血液ガス分析装置（ABL90 FLEXシステ

濃 度 は134.8 ± 2.1 mEq/L， 血 清 カ リ ウ ム 濃 度 は4.0 ±ム；ラジオメーター株式会社）による動脈血または足底

0.3 mEq/Lで正常範囲内だった．ASTの中央値（範囲）

採血の測定値を用いた．新生児期のSCrは在胎週数およは30（17‒86）IU/L，
ALTの中央値（範囲）は11（4‒48）IU/Lだっ

び日齢により大きく変動することが知られていることかた．SCrの中央値（範囲）は0.6（0.3‒0.8）mg/dLだった．

ら6, 7），SCrについてはTLV開始時の日齢が15未満と15以

尿浸透圧については5例のみで測定されており，2例は上に分類し検討した．

200 mOsm/L以下の低張尿だった．

また，安全性を評価するために，TLV投与開始後24
時間以内の血清ナトリウム濃度の変動についても同様に

3．TLVによる臨床変化評価した．さらに，サムスカⓇの添付文書の「重大な副尿量は投与後1日（5.0 ± 2.9 mL/kg/h，p＝0.018），3日作用」に記載されている高ナトリウム血症，血栓塞栓症，（5.0 ± 2.1 mL/kg/h，p＝0.010），7日（4.5 ± 1.6 mL/kg/h，

ショック，アナフィラキシー，肝性脳症，汎血球減少，

p＝0.015）でベースライン（2.8 ± 1.6 mL/kg/h）から有意 に 増 加 し た（Fig. 1A）． 水 分 バ ラ ン ス は 投 与 後1日

血小板減少の有無について調査した．

（ ‒34.1 ± 65.8 mL/kg/day，p＜0.01），3日（ ‒31.3 ±3．TLV反応性の定義

39.2 mL/kg/day，p＜0.01），7日（‒6.6±34.1 mL/kg/day，

これまでの成人や小児の報告8, 9）を参考に，投与1日後

p＝0.026）でベースライン（26.5 ± 44.6 mL/kg/day）かに投与前から10％以上の尿量増加を得た症例を反応例とら 有 意 に 低 下 し た（Fig. 1B）．21例 中16例（76 ％） はした．

TLVに反応したが，5例（24％）は反応不良だった．反
応不良群の水分バランスは投与後1日，3日，7日のいず

4．統計解析

れもベースラインから有意な変化を認めなかった．血清10）

全ての統計解析はEZR ver.1.55 （統計ソフトR ver.

ナトリウム濃度は，投与後1日（136.7 ± 5.8 mEq/L，p＝4.1.2）を使用した．連続型データについては正規性の有0.33），3日（136.7 ± 5.9 mEq/L，p＝0.42），7日（137.0 ±無により平均値 ± 標準偏差（standard deviation, SD）

5.6 mEq/L，
p＝0.25）でベースライン（134.8 ± 2.1 mEq/L）

または中央値（範囲）で表し，投与後1日，3日，7日のから有意ではないものの上昇傾向を認めた（Fig. 1C）．

尿量，水分バランス，尿浸透圧，血清ナトリウム濃度，

血清カリウム濃度は，投与後1日（3.9 ± 0.4 mEq/L，p＝

血清カリウム濃度，AST，ALT，SCrのベースライン

0.96），3日（3.9 ± 0.3 mEq/L，p＝0.25），7日（3.8 ±からの変化については，対応のあるt検定またはWilcox-

0.2 mEq/L，p＝0.25）でベースライン（4.0 ± 0.3 mEq/L）

on符号付き順位検定を用いて比較した．有意水準は5％から有意な変化を認めなかった（Fig. 1D）．尿浸透圧変−22−P021-027_原著03_丹沢先生.indd 222022/08/29 19:15

新生児におけるトルバプタンの有効性および安全性の単施設後方視的観察研究

Table 1

Demographic and clinical characteristics of the patients

Variables, mean±SD or median (range) or no. (%)
n

21

Sex : male

15 (71.4)

Gestational age (weeks)

38.2 ± 2.2

Birth weight (g)2,653 ± 569

Birth weight Z score-0.6 ± 1.2

Diseases
Congenital heart disease

16 (76.2)

Congenital diaphragmatic hernia

2 (9.5)

Persistent pulmonary hypertension of the newborn

2 (9.5)

Necrotizing fasciitis

1 (4.8)

PNA at tolvaptan starting (days)

13.0 (3‒27)

PMA at tolvaptan starting (weeks)

40.0 ± 2.0

Body weight at tolvaptan starting (g)2,694 ± 569

Starting dosage of tolvaptan (mg/kg/day)

0.2 (0.05‒0.40)

Maximum dosage of tolvaptan (mg/kg/day)

0.2 (0.15‒1.0)

Duration of tolvaptan treatment (days)

17 (7‒146)

Concomitant medication (diuretic)

19 (90.5)

Furosemide (2‒4 mg/kg/day)

19 (90.5)†

Spironolactone (1‒2 mg/kg/day)

2 (9.5)†

Carperitide (0.05μg/kg/min)

1 (4.8)†SD, standard deviation; PNA, postnatal age; PMA, postmenstrual age.
† Values are overlapping data.

化については，全例で測定されておらず11例（反応群9例，ラインからの変化はAST，ALTいずれも最大で2.3倍で反応不良群2例），13点で測定されていた．11例のうち投あった．SCrの投与後1日，3日，7日におけるベースラ

与前後で測定されていたのはわずか1例であり，投与前

インからの変化をFig. 3に示す．TLV開始時の日齢が15後で評価することができなかった．ベースラインで測定

未満は12例，日齢15以上は9例であり，SCrは両群ともされていたのは反応群が3例，反応不良群が2例だった．

に有意な上昇は認めなかったが，日齢15未満の群では，ベースラインの最低値は反応群が149 mOsm/L，反応不12例中5例（42％）がベースラインから1.5－1.9倍の一過良群が187 mOsm/Lだった．

性の上昇（最大値は1.27 mg/dL）を認めた．そのうち2

AST，ALTの投与後1日，3日，7日におけるベースラ

例は出生後の上昇から低下に転じた後に再度上昇していインからの変化をFig. 2に示す．ASTおよびALTはいず

た．一過性の上昇を認めた5例はいずれも経時的に低下れも有意な上昇は認められなかった．TLV投与後の最した．

大値はASTが85 IU/L，ALTが62 IU/Lであり，ベース−23−

P021-027_原著03_丹沢先生.indd 23

2022/08/29 19:15

日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）（A）Urinary volume（n＝21）（B）Water balance（n＝21）（C）Serum sodium（n＝21）（D）Serum potassium（n＝21）

Values are expressed as the mean±standard deviation. The differences in the values compared with that at baseline
were tested using a paired t-test. *p＜0.05（related to baseline）,**p＜0.01（related to baseline）.

Fig. 1

Changes in the parameters with the tolvaptan administration（A）Aspartate aminotransferase（B）Alanine aminotransferase

The closed circles show the data of the patients. The thick lines show the median. The differences in the values
compared with that at baseline were tested using a Wilcoxon signed rank test.

Fig. 2

Changes in hepatic function with the tolvaptan administration−24−

P021-027_原著03_丹沢先生.indd 24

2022/08/29 19:15

新生児におけるトルバプタンの有効性および安全性の単施設後方視的観察研究（A）Serum creatinine of postnatal age ＜15 days（n＝12）（B）Serum creatinine of postnatal age ≥15 days（n＝9）

The closed circles show the data of the patients. The thick lines show the median. The differences in the values
compared with that at baseline were tested using a Wilcoxon signed rank test.

Fig. 3

Changes in renal function with the tolvaptan administration

4．安全性評価

みを増加させるTLVの薬理作用に基づくと考えられる．

TLV投 与 後24時 間 以 内 に 血 清 ナ ト リ ウ ム 濃 度 が一方で，ループ利尿薬やサイアザイド系利尿薬，抗アル12 mEq/L以 上 上 昇 し た 症 例 は な く， 最 大 上 昇 値 はドステロン薬はナトリウムの排泄を増加させると同時に

7.7 mEq/Lだった．反応群と反応不良群の血清ナトリウ

水分を排泄する．このことから，他の利尿薬を併用せず

ム 濃 度 の 上 昇 値 は そ れ ぞ れ2.6 ± 3.7 mEq/L，0.4 ±TLV単剤では血清ナトリウム濃度が高値となる可能性

3.7 mEq/Lであり，7.7 mEq/L上昇した症例は反応群だっが考えられた．本研究で高ナトリウム血症をきたした2

た．浸透圧性脱髄性症候群を疑うような麻痺やけいれん

例は，いずれも他の利尿薬を併用していなかったことかなどの症状を認めた症例はなかった．また，21例のうち

らTLVの単剤投与による影響は否定できない．さらに，2例（10％）が145 mEq/L以上の高ナトリウム血症をき成人における高ナトリウム血症のリスク因子はベースラ

たした．いずれもTLV開始時に他の利尿薬を併用してインの血清ナトリウム濃度が140 mEq/L以上であるこ

おらず，ベースラインの血清ナトリウム値はそれぞれとが報告されている11）．高ナトリウム血症をきたした2

140 mEq/L，141 mEq/Lであった．2例ともナトリウム

例はいずれもベースラインが140 mEq/L以上であったの投与量を減量することで，血清ナトリウム濃度は経時ことから，新生児においても同様の可能性があると考え的に低下した．
血栓塞栓症，
ショック，
アナフィラキシー，られた．本研究では，血清ナトリウム濃度の急激な上昇

肝性脳症については，21例いずれも認められなかった．

（TLV投与後24時間以内の12 mEq/L以上の上昇）はな

白血球数については，8.0×103/μL以下に低下した症例

く，重度の電解質バランスの崩れを認めていないが，新はなく，赤血球数は血小板数の最低値はそれぞれ295×

生児では口渇を訴えられないことからも，血清ナトリウ

106/μL，11.2×103/μLであったが，18例（86％）はTLV

ム濃度や水分バランスの定期的なモニタリングが必要と投与前後で濃厚赤血球製剤や濃厚血小板製剤が投与され考えられた．

ていた．有害事象の発症および悪化によりTLVを中止

報告されており2, 8, 9），本研究でも同様にTLVの反応性にした症例はなかった．

考

また，既報においてTLVは反応性に差があることが差を認めた．今村らや東らは高い尿浸透圧（今村らの報

察

告では352 mOsm/L以上）がTLVの反応予測因子である

今回対象となった21症例のうち，16症例（76％）におことを報告しており2, 8），成人よりも未熟な尿濃縮能力12）

いてTLV開始後24時間で10％以上の尿量増加を認めた．

である新生児では十分な効果を期待できない可能性が考

血清ナトリウム濃度は上昇傾向にあったが，ベースライえられたが，TLVに反応した割合は成人や小児の既報

ンから12 mEq/Lを超える上昇は認めず，中止が必要とと同程度であった2, 8, 9）．尿浸透圧については，後方視的なる有害事象を認めた症例はなかった．

検討のために投与前後で十分なデータを収集することが血清ナトリウム濃度が上昇傾向であったことはこれまできず，尿量と尿浸透圧の相関を見出すことができなでの報告と一致している2, 4, 8, 9）．TLVは既知の副作用とかった．しかしながら，反応群における尿浸透圧の最低して血清ナトリウム濃度が上昇しうると注意喚起されて値が反応不良群と同程度であったことから，TLVの反いるが，これはナトリウムの排泄には影響せず水利尿の応性には尿浸透圧以外の因子も影響する可能性が考えら−25−P021-027_原著03_丹沢先生.indd 25

2022/08/29 19:15

日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

れた．

まれる．そのためには，新生児集団での前方視的な有効

AST，ALTは有意な上昇を認めず，これまでの新生
13）

児の報告

性，安全性および薬物動態の更なる検討が必要である．

と同程度であったことから，臨床上問題となる変化はなかったと考えられた．ただし，小児におい

著者役割

14）

て肝酵素の上昇が報告されていることから ，定期的な

丹沢彩乃は研究の着想と企画，データの習得，分析，解析

モニタリングの必要があると考えられた．成人において，の実質的な貢献をし，論文の知的内容を執筆し最終版を承認

TLVは腎機能に影響を及ぼさないことが報告されていしている．齊藤順平，甘利昭一郎，大穂祐介，諫山哲哉，伊るが15），反応不良例ではSCrが上昇したとの報告もあ藤裕司，山谷明正はデータの分析，解析の実質的な貢献をし，

16）

る ．本研究でSCrが一過性の上昇を認めた5例は全て論文執筆および最終版を承認している．

TLV開始日齢が15未満であり，反応群が4例，反応不良

利益相反群が1例であった．SCrが上昇した症例はいずれもヘマ
トクリット値の変動や血清ナトリウム濃度の急激な上昇を認めなかったことから脱水による影響は少ないと考えられた．出生直後の新生児のSCrは母体のSCrに影響さ開示すべき利益相反はない．

文れ，また腎臓の未熟性により尿細管からクレアチニンが吸収されるため，生後数日間でSCrは上昇し，その後緩献1） 大塚製薬株式会社．サムスカⓇ インタビューフォーム
2021年7月改訂（第22版）.
2） Higashi K, Murakami T, Ishikawa Y, et al. Efficacy and

やかに低下する6, 7, 17）．日齢15未満の群でのみ一過性のsafety of tolvaptan for pediatric patients with conges-

上昇がみられたことから，TLVとは関係のない出生後

tive heart failure. Multicenter survey in the workingの自然経過とも考えられるが，出生後の上昇から低下にgroup of the Japanese Society of PEdiatric Circulation

転じた後に再度上昇している症例もあることからTLV

and Hemodynamics（J-SPECH）. Int J Cardiol 2016; 205:

による影響は否定できない．成人と同様に，新生児においてもSCrの上昇に注意する必要があると考えられた．

37-42.
3） Katayama Y, Ozawa T, Shiono N, Masuhara H, Fujii T,

汎血球減少および血小板減少について重篤な異常値は認

Watanabe Y. Safety and effectiveness of tolvaptan for

められなかったが，TLV投与前後で赤血球や血小板のfluid management after pediatric cardiovascular sur-

輸血が実施されていたことからTLVの影響を評価することができなかった．

gery. Gen Thorac Cardiovasc Surg 2017; 65: 622-626.
4） Kojima T, Kanai A, Yoshiba S, Kobayashi T, Sumitomo

本研究は，単施設による後方視的検討であり，症例数

N. Efficacy and safety of tolvaptan after pediatric con-

も少ないことから結果の一般化には限界がある．また，genital heart disease surgery. Heart Vessels 2021; 36:

TLV投与群のみの検討であることからTLV以外の要因

717-723.

による尿量の変化を区別できていない．本研究では90％

5） Efficacy, Safety, Pharmacokinetics, and Pharmacody-の症例が他の利尿薬を併用しており，TLV単剤の効果

namics Study of Tolvaptan in Pediatric Congestiveを評価できていない．真の有効性を評価するためにはHeart Failure（CHF）Patients With Volume Overload.

TLV非投与群との比較や，併用薬および他の治療など［https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03255226（ac-の交絡因子を考慮した検討が必要と考える．さらに，本研究はTLV投与後7日間について観察しているため，長cessed 2022-01-24）］
6） Kastl JT. Renal function in the fetus and neonate - the期投与における有効性および安全性は確認できていな

creatinine enigma. Semin Fetal Neonatal Med 2017; 22:

い．十分な効果を得られなかった症例ではTLVの投与

83-89.

量が不十分であった可能性もあるが，投与量と尿量の関

7） Cuzzolin L, Fanos V, Pinna B, et al. Postnatal renal

係については解明できておらず，新生児における至適投

function in preterm newborns: a role of diseases, drugs

与量や投与期間も明らかとなっていないことから更なるand therapeutic interventions. Pediatr Nephrol 2006;

検討が必要である．

21: 931-938.

結8） Imamura T, Kinugawa K, Shiga T, et al. Novel criteria論of urine osmolality effectively predict response to tol-

今回対象となった新生児においては，76％がTLV開vaptan in decompensated heart failure patients-associa-

始後24時間でベースラインよりも10％以上の尿量増加をtion between non-responders and chronic kidney dis-

認めた．重篤な有害事象は認めず，新生児集団においてもTLVは安全に尿量を増加させることが期待できるが，ease. Circ J 2013, 77; 397-404.
9） Kerling A, Toka O, Rüffer A, et al. First experience

十分な効果を得られない症例や高ナトリウム血症をきたwith Tolvaptan for the treatment of neonates and in-

す症例もあり，要因の解明およびリスク因子の特定が望fants with capillary leak syndrome after cardiac sur-

−26−

P021-027_原著03_丹沢先生.indd 26

2022/08/29 19:15

新生児におけるトルバプタンの有効性および安全性の単施設後方視的観察研究

gery. BMC Pediatr 2019; 19: 57.

Study of Long-Term Safety of Tolvaptan in Later-Stage

10）Kanda Y. Investigation of the freely available easy-to-

Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. Clin J

use software 'EZR' for medical statistics. Bone Marrow
Transplant 2013; 48: 452-458.

Am Soc Nephrol 2020; 16: 48-58.
15）Otsuka T, Sakai Y, Ohno D, Murasawa T, Sato N,

11）Hirai K, Shimomura T, Moriwaki H, et al. Risk factors

Tsuruoka S. The effects of tolvaptan on patients withfor hypernatremia in patients with short- and long-severe chronic kidney disease complicated by conges-

term tolvaptan treatment. Eur J Clin Pharmacol 2016;
72: 1177-1183.
12）五十嵐隆. 小児腎疾患の臨床

tive heart failure. Clin Exp Nephrol 2013; 17: 834-838.
16.）Imamura T, Kinugawa K, Minatsuki S, et al. Tolvaptan

改訂第7版. 診断と治療社,

can improve clinical course in responders. Int Heart J

2019: 7-9.

2013; 54: 377-381.

13）Victor S, Dickinson H, Turner MA. Plasma aminotrans-17）Askenazi DJ, Ambalavanan N, Goldstein SL. Acute kid-

ferase concentrations in preterm infants. Arch Dis

ney injury in critically ill newborns: what do we know?

Child Fetal Neonatal Ed 2011; 96: F144-145.

What do we need to learn? Pediatr Nephrol 2009; 24:

14）Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, et al. Multicenter

265-274.

−27−P021-027_原著03_丹沢先生.indd 27

2022/08/29 19:15

日本小児臨床薬理学会雑誌［原第35巻第１号（2022年）

著］

11 か月～ 3 歳未満児における
レボチロキシンナトリウム錠の直接内服の検討
小田洋一郎

茅ヶ崎市立病院小児科

Direct oral administration of levothyroxine sodium tablets amongchildren aged 11 months to less than three years
Yoichiro Oda
Department of Pediatrics, Chigasaki Municipal Hospital

要旨

年少者の錠剤服用を難しくするもう1つの理由は薬剤［対象と方法］赤ちゃん煎餅またはラムネ菓子を食べるの有効成分含有量である．本邦で上市されている錠剤のことができることを条件に，レボチロキシンナトリウム

多くは成人の1回量ないし1回量の半量で，年少者の細かを散剤から錠剤に切り替えた3歳未満の13例の先天性甲い薬用量の調節には向いていない．

状腺機能低下症児について，前後の甲状腺機能と家族の新生児マススクリーニングで発見される先天性甲状腺感想を診療録から後方視的に検討した．
［結果］全例で機能低下症は，レボチロキシンナトリウムで治療され安全に切り替えができていた．検討できた9例で変更前る4）．以前は，レボチロキシンナトリウム錠を粉砕して後の甲状腺機能に有意な変動を認めなかった．また錠剤治療に用いていたが，2009年にレボチロキシンナトリウの有効成分含有量を補間するために交互に不均等投与しムの散剤であるチラーヂン ⓇS散0.01％が発売された5）．

た患者と毎日均等投与した患者のTSH，FT4値に有意な

この散剤は水に溶けずザラザラしていて飲ませにくいと差を認めなかった．家族の感想もおおむね好意的であっいう保護者の声をよく耳にする．あえて錠剤粉砕を継続た．
［考察］3歳未満の児で錠剤の直接内服が可能であっしている施設は少なからずあり，調剤する薬剤師の負担たのは，錠剤をなめたりかんだりしても味が悪くないことなっている6）．

と，有効成分含有量が少ない錠剤で用量の調整ができた

レボチロキシンナトリウムの錠剤は，2012年にあすかことなどの条件がそろっていたためと考えられる．
［結製薬よりチラーヂンⓇS錠12.5 μgが発売され，12.5 μg，論］赤ちゃん煎餅やラムネ菓子を食べていれば11か月か

25 μg，50 μg，75 μg，100 μgと種類がそろい，より

ら錠剤を直接内服することが期待できる．

細かい用量設定をすることが可能になった5）．またレボ
チロキシンナトリウムは水にほとんど溶けず，錠剤を砕キーワード：先天性甲状腺機能低下症，錠剤，不均等投

いても苦みはない．

与1歳の症例が「兄のラムネを奪って食べる」という話を聞き，試しにレボチロキシンナトリウム錠を処方した

緒

ところ，錠剤をなめかみ砕いて飲み込んだということで言あった．全面的に錠剤に切り替えたところ子どもは喜ん

本邦で小児向けに口腔内崩壊錠（OD錠）や咀嚼錠で服用し，調剤の待ち時間も短縮されたと感謝された．

（チュアブル錠）など口腔内で溶かして服用する錠剤がこの経験をきっかけに，乳幼児であってもラムネ菓子や上市されているが種類は少ない．

赤ちゃん煎餅を食べる患者には積極的にレボチロキシン

一般的に錠剤を服用可能であるのはおおむね3-6歳以ナトリウムの錠剤をそのまま与えるように指導してき1, 2）とされるが個人差が大きく，年少者で服薬可能なた．理解できる患者には「ラムネのお薬」と説明した．

児もいれば年長者でも難しい児もいる．また，本邦では今回，3歳未満を対象としてレボチロキシンナトリウム

小児用の剤形としては散剤や液剤が好まれる傾向にあ

錠をそのまま服用させた患児について，ラムネ菓子や赤る3）．

ちゃん煎餅を食べるという切り口から錠剤の直接内服さ

降

−28−

P028-033_原著04_小田先生.indd 28

2022/08/18 9:20

11か月～3歳未満児におけるレボチロキシンナトリウム錠の直接内服の検討せることの是非を後方視的に検討した．

天性中枢性甲状腺機能低下症の症例で，FT4のみを検討
した．

対象と方法

経過中に錠剤の有効成分含有量の制約のためレボチロ

2006 ～ 2018年の間に茅ヶ崎市立病院小児科にて治療

キシンナトリウムを日ごとに異なる量を交互に不均等投した先天性甲状腺機能低下症症例のうち，3歳未満でレ与した児について，TSHとFT4を朝多い量を内服した日

ボチロキシンナトリウムを散剤から錠剤に切り替えた13の検査結果（不均等H群）と朝少ない量を内服した日の例を対象とした．ラムネ菓子または赤ちゃん煎餅のいず検査結果（不均等L群）を毎日同量内服している児の検れかを食べていることを確認してから切り替えていたの査結果（均等群）と比較した．不均等投与の評価についで，症例は全ていずれかの喫食経験がある．錠剤は家庭ては，標本数を増やす目的で，錠剤に変更してから6歳でそのまま服用させるように指導した．レボチロキシン未満までの測定値を検討した．また，レボチロキシンナ

ナトリウムを散剤から錠剤へ切り替えた時には，おおむ

トリウムを減量・中止している時期の採血や，期間が短

ね5％程度減量して処方したが，投与量を調整する必要

く各群の検討ができないものを除外した．
統計学的検討はR（x64 ver.3.5.1）7）を用いpaired t検定，のある症例ではさらに投与量を増減した． 診療録を後方視的に検討し，散剤から錠剤へ剤形変更した前後なら

Tukey-Kramer検定を行った．信頼水準は0.05とした．

びに錠剤の投与方法ごとの甲状腺刺激ホルモン（TSH），
遊離サイロキシン（FT4）値を比較検討した．また，錠

倫理的配慮剤の内服を開始してから一般に錠剤服用が難しいとされ本研究は，「人を対象とする医学系研究に関する倫理ている6歳までの期間の診療録の記載から家族の感想と指針」を遵守して実施し，茅ヶ崎市立病院倫理委員会の誤嚥等の危険なイベントの有無を評価した．

承認（倫委2021-19）を得て行い，オプトアウトを行った．

レボチロキシンナトリウムは朝食前に服用するように指導し，おおむね1－3 ヵ月の受診間隔で午後の外来受診時に血液検査を行った．レボチロキシンナトリウムの結果

13例の患者背景を表1に示した．全例マススクリーニ

投与量は必要に応じて適宜調整した．処方においては，ングで発見された先天性甲状腺機能低下症症例で，中枢毎日同量の錠剤を内服する方法と，用量の調整のため多性は2例あった．散剤から錠剤に変更前後6回のTSH，

い量と少ない量の錠剤を交互に内服する方法のいずれか

FT4測定値を図1に示した．

を行った．チラーヂン S錠12.5 μg発売以前は，25 μg

症例ごとの前後6回のTSHとFT4の平均値，不偏分散Ⓡ

錠が最小の規格であった．

をコンプライアンス不良の1例を除いて比較した．TSH，

TSH，FT4はSiemens社 のCentaur XPを 用 い， 化 学

FT4の平均値はそれぞれ前3.48 ± 0.90 μIU/mLから後発光免疫法で院内にて測定した．成人の基準値はTSH

3.20 ± 1.02 μIU/mL，前1.58 ± 0.11 ng/dLから後1.59 ±が0.38－3.64 μIU/mL，FT4が0.95－1.74 ng/dLである．

0.13 ng/dLと推移し，いずれもpaired t検定で有意差を剤形変更による検査値の変動について，前後6回の認めなかった（それぞれ，P＝0.33，0.38）．また，TSH

TSH，FT4測定を検討した．剤形変更後5回のみ検査しとFT4の不偏分散はそれぞれ，前1.64 ± 0.65から後6.51ている1例を含め9例が解析可能であった．うち1例は先± 5.58， 前0.0239 ± 0.0085か ら 後0.0527 ± 0.0447と 増 加

表1

レボチロキシンナトリウム錠を直接内服させた3歳未満13例の内訳

患者切り替え年齢 切り替え前処⽅

1

0歳11か⽉2

0歳11か⽉なし

25μg錠

⾚ちゃん煎餅切り替え前がない

3

1歳3か⽉

30μg 散

25μg錠

ラムネ菓⼦

観察期間不⾜41歳4か⽉

40μg 散12.5+25μg錠

ラムネ菓⼦

観察期間不⾜51歳5か⽉

30μg 散

25μg錠

ラムネ菓⼦

中枢性甲状腺機能低下症/観察期間不⾜6

1歳10か⽉36μg 散25/50μg錠 交互

○

7

2歳0か⽉

30μg 散

25μg錠

○

ラムネ菓⼦

8

2歳0か⽉

40μg 散12.5+25μg錠

○

ラムネ菓⼦
ラムネ菓⼦

30μg 散切り替え後処⽅

検査値の変動を解析⾷べていたもの(12.5+25)/25μg錠 交互○

⾚ちゃん煎餅

備考

ラムネ菓⼦

9

2歳1か⽉

30μg 散25μg錠/50μg錠 交互

○

10

2歳8か⽉

50μg 散

50μg錠

○

ラムネ菓⼦

11

2歳8か⽉

50μg 散

50μg錠

○

ラムネ菓⼦

12

2歳11か⽉35μg 散25μg錠/50μg錠 交互

FT4のみ

ラムネ菓⼦

13

2歳11か⽉45μg 散

50μg錠

○

ラムネ菓⼦

コンプライアンス不良
中枢性甲状腺機能低下症−29−P028-033_原著04_小田先生.indd 29

2022/08/18 9:20

日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

傾向を示すものの，いずれもpaired t検定で有意差を認

口腔内でかむなどして溶解できれば，錠剤のまま飲み込めなかった（それぞれ，P＝0.082，0.30）．

む訓練なしに服用させることができることが確認でき

また，不均等投与の検討では，不均等H群（17検体），

た．個人差はあるが赤ちゃん煎餅は離乳後期に，ラムネ

不均等L群（20検体），均等群（50検体）が得られた（図菓子はおおむね1歳代で食べることができるので，おお2）．TSHは不均等H群で3.12 ± 1.49 μIU/mL，不均等L

むね1歳前後で適切な形態と有効成分含有量の錠剤があ群で2.84 ± 4.34 μIU/mL，均等群で3.31 ± 3.13 μIU/mL

れば錠剤の服用が可能と思われた．本邦では，このようであった．またFT4は不均等H群で1.57 ± 0.14 ng/dL，不な低年齢での報告は調べ得た限り存在しない．

均等L群で1.58 ± 0.24 ng/dL，均等群で1.55 ± 0.21 ng/dL

2008年にWHOのexpert forumは，液剤は安定性や細で あ っ た．TSH，FT4と も にTukey-Kramer検 定 で3群

菌汚染の懸念があり，また保管や輸送に費用がかかるのに有意な差を認めなった．
（TSH，FT4ともに3群のどので，小児用の薬剤としては1-4 mmの小型錠剤（mini-tab-

組み合わせもP＞0.9）なお，TSHが15 μIU/mLを超えlets）や可溶性錠剤の開発が望ましいと提案している8）．

る外れ値の2検体を除いて検討しても3群に有意な差を認2009年にThomsonらは2歳児の46％，5歳児の86％が3 mmめなった．

径の小型錠剤を飲み込むことができたと報告し9），2012

診療録に記載のあった親の感想は，表2に示すように

年にSpomerらは6－12か月児が2 mm径の小型錠剤を飲錠剤に肯定的な意見が多かった．また，観察期間中に誤み込むことができ，甘い液剤よりも優れていたと報告し嚥などの事故はニアミスを含め認めなかった．

ている10）．また，海外では錠剤内服訓練のプログラムも考研究されている11）．

察

米国やEUでは小児医薬品の開発が法制化されており，今回の検討でOD錠やチュアブル錠でなくても錠剤を

前

A.

後

87.48
～
～

～
～

20
TSH (μIU/mL)

成人向けの新薬だけでなく小児適応の医薬品の開発がす

15
10
5
0

B.

FT4 (ng/dL)

3
2
1
0
-5

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

4

5

6

散剤から錠剤に変更前後ｎ回目の測定（変更日を0とした）
図1

レボチロキシンナトリウムを散剤から錠剤に変更した前後6回の甲状腺検査値の変動

レボチロキシンを散剤から錠剤に変更した前後6回（検査間隔はおおむね1 ～ 3か月ごと）の甲状腺検査値をグラフにした．変更前後の平均値，不偏分散にpaired t検定で有意な変化を認めなかった．

−30−

P028-033_原著04_小田先生.indd 30

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11か月～3歳未満児におけるレボチロキシンナトリウム錠の直接内服の検討

表2

N.S.

A.

N.S.

N.S.

20

 ボチロキシンナトリウムを散剤から錠剤に変更した
レ
時の家族の感想

肯定的な意見TSH (μIU/mL)

・薬を喜んで飲むようになった15・薬を与えるのが楽になった
・朝食前の日課になった・本人が薬を催促するようになった

10

・薬局での調剤の待ち時間が短縮された
否定的な意見5

・最初は喜んでいたが錠剤も服用を嫌がるようになった(ただし散剤には戻さない）

0

うか．2021年の日本のガイドライン4） には「日本では

N.S.

B.

N.S.

L-T4は散剤（チラーヂンⓇS散）が利用できる．しかしN.S.

錠剤のみ利用可能な場合には，錠剤をそのまま服用できる年齢になるまでは，粉砕して投与することが可能である」と記載されており，錠剤が内服可能になるまでは，散剤ないし粉砕した錠剤を少量の水，水が難しい場合にFT4 (ng/dL)

2.0

は母乳またはミルクに溶いて投与することを推奨している．欧州のガイドライン16） では「LT4錠剤を砕いて水または母乳に溶かし，スプーンを使って投与する」と記載されており，錠剤のまま処方して家庭で砕いて溶かし1.5て飲ませることを推奨しており，医療機関での錠剤の粉砕は非推奨となっている．同様の記載は2008年の米国のガイドライン17） にも認められている．錠剤の規格は国によってさまざまである．海外でのレボチロキシンナト
リウム製剤は，12.5 μg錠または割線入りの25 μg錠が

1.0
不均等
H群

不均等
L群

錠剤の最小単位である．また製薬会社によっては液剤，

均等群

ドライシロップ剤を販売している．
レボチロキシンナトリウムの血中半減期は6－7日5）と

図2 錠
 剤の内服方法（不均等投与と均等投与）による甲状腺検査値の比較

長いので，成人領域ではコンプライアンス不良の患者に
週1回の投与で補充することが試みられ，成果を上げて日ごと交互に異なる量を服用した場合の朝多い量を内服した日の検査値（不均等H群），朝少ない量を内服した日の検査値（不均等L群），毎日同量を服用した場合の検査値（均等群）を箱ひげ図で示した．観察期間は錠剤に切り替えか
えてら6歳未満とした．Tukey-Kramer検定で各群間に有意差を認めなかった．

いる18）．したがって1日おきに異なる用量としても甲状腺機能の変動は軽微であると考えられる．実際，今回の検討でも1日おきに異なった量を内服した6歳未満児でTSH，FT4値は3群で有意な差を認めなかった．
1日おきに異なる用量にする方法は，レボチロキシン錠の有効成分含有量の刻みの荒さを補完するよい方法とすめられているという12）．本邦でも日本薬剤学会の取り13）思われる．古い症例では25 μg錠/50 μg錠を交互として組みなど小児製剤開発の動きはあるものの ，まだまだいるが，12.5 μg錠が販売されてからは12.5 μg錠を用い小児向けの製剤は患者に届いていないのが現状である．

て細かく調整した．25 μg錠と50 μg錠を交互に内服す

例えば先天性甲状腺機能低下症と並んで新生児マススク

ると平均37.5 μgとなり，平均との変動幅は33％になる．

リーニングの対象となっている先天性副腎過形成の治療

12.5 μg錠の登場で，12.5 μg錠＋25 μg錠と25 μg錠を交薬は2剤とも成人向けの錠剤しかなく粉砕して使用して互の内服で平均31.25 μgとの変動幅は20％，12.5 μg錠

いる．多くの重要な薬剤で乳幼児に適した剤形・有効成＋25 μg錠と50 μg錠の交互の内服で平均43.75 μg12.5

14, 15）分含有量の薬剤がなく，開発が待たれている．

＋50/2との変動幅は14％となった．12.5 μg錠に割線がガイドライン上の記載はどのようになっているであろあるかあるいは半量の6.25 μg錠があれば，煩雑な不均−31−P028-033_原著04_小田先生.indd 31

2022/08/18 9:20

日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

等投与を回避して連日同量の投与で調節可能になる．

コンプライアンスの変化と錠剤処方による改善効果の検診療録の後方視的振り返りではあるが，家族にはおおむね好意的に受け入れられていた．先天性の甲状腺機能討. 日小児臨薬理会誌 2013; 26: 102-105.
3） 原田努. 3.小児用製剤の課題と解決に向けて. 小児臨 2019;

低下症の家族は，患児の脳障害を防ぐために甲状腺ホル72: 725-729.

モンを服用する必要があると説明されている．散剤では

4） 日本小児内分泌学会マススクーリング委員会，日本マス袋に残ったりこぼれたりすることがあり，これをストレスクリーニング学会. 先天性甲状腺機能低下症マススク

スに感じている家族は少なくないと思われる．口に錠剤

リーニングガイドライン（2021年改訂版）．［http://jspe.

を入れることで規定量内服できるのは簡便で確実であumin.jp/medical/files/guide20211027_2.pdf（accessed

る．また，調剤時の手間・所要時間が軽減され，薬局窓
口での待ち時間を短縮できる利点もある．

2022-01-24）］
5） あすか製薬. 医薬品インタビューフォーム 甲状腺ホルモ最も注意すべきは，子どもに薬をラムネ菓子のように

ン製剤 日本薬局方 レボチロキシンナトリウム錠 レボチ

説明すると，保護者が目を離した隙に大量に誤飲するリ

ロキシンナトリウム散剤．
［https://www.info.pmda.go.

19）

スクが高まることである ．このことは，レボチロキシ

jp/go/interview/1/470007_2431004F1056_1_V12_1F.pdf

ンナトリウム錠のみならず家庭内に存在するあらゆる錠（accessed 2020-01-24）］剤についての危険を意味する．今回の症例では経験しな

6） 山本秀紀, 寺山恵子, 立花広志. 保険薬局における粉砕調

かったが，こういった可能性について保護者に説明して，剤の実態調査. 日小児臨薬理会誌 2021; 34: 42-46.

家庭での薬品の管理を徹底するように促しておくことも

7） R Core Team（2018）. R: A language and environment

大切である．

for statistical computing. The R Foundation.［https://

先天性甲状腺機能低下症は新生児マススクリーニングの対象疾患で，おおむね年に400名が発見され4, 20），レボ

www.R-project.org/（accessed 2019-08-06）］
8） 17th Meeting, Expert Committee on Selection and Use

チロキシンナトリウムで治療されている．レボチロキシ

of Essential Medicines. “Report of the informal expert

ンナトリウムの散剤は水に溶けにくく，必ずしも飲ませmeeting on dosage forms of medicines for children”.

やすいとはいえない．ラムネ菓子や赤ちゃん煎餅を指標

World Health Organization.［https://www.who.int/se-にする今回の方法は，レボチロキシンナトリウムのよう

lection_medicines/committees/expert/17/application/に錠剤をかみ砕いた後の味が悪くなければ，錠剤の評価

paediatric/Dosage_form_reportDEC2008.pdf（accessedが低い日本でも十分に普及する可能性がある．今回は後2021-01-24）］

ろ向きの検討であるので，前向きな検討でこの戦略の有

9） Thomson SA, Tuleu C, Wong IC, Keady S, Pitt KG,

効性を確かめる必要がある．

結Sutcliffe AG. Minitablets: new modality to deliver medicines to preschool-aged children. Pediatrics 2009; 123:

語

e235-238.

レボチロキシンナトリウム錠は口の中で溶解しても苦10）Spomer NI, Klingmann V, Stoltenberg I, Lerch C, Meis-

くないので，ラムネ菓子や赤ちゃん煎餅を食する11か月

sner T, Breitkreutz J, et al. Acceptance of uncoatedから3歳未満の児では，錠剤を直接服用することが可能

mini-tablets in young children: results from a prospec-であることが示された．不均等投与を回避して連日の同tive exploratory cross-over study. Arch Dis Child 2012;

量の投与で細かい用量調整をするためには，最小の97: 283-286.

12.5 μg錠に割線を入れるか，あるいは半分の6.25 μg錠

11）Patel A, Jacobsen L, Jhaveri R, Bradford KK. Effective-があるとよりよいと思われた．

ness of pediatric pill swallowing interventions: a sys-

この方法を普及させるには，前向きな検討が必要である．

tematic review. Pediatrics 2015; 135: 883-889.
12）Ivanovska V, Rademaker CMA, van Dijk L, Mantel-Teeuwisse AK, et al. Pediatric drug formulations: a

著者役割

review of challenges and progress. Pediatrics 2014; 134:
361-372.

主著．

利益相反

13）寺下敬次郎, 安東勝浩, 堀脇茂，他. 小児の服薬アドヒア

なし．

ランスの向上を指向した剤形設計としてのマイクロOD

文錠. PHARM TECH JAPAN 2016; 32: 1417-1426.

献14）原田努. 小児用製剤の課題と解決に向けて. 小児臨 2019;ty. Yakuzaigaku Zasshi 2015; 135: 245-247.

15）石川洋一. 小児用医薬品を取り巻く環境-開発を妨げる諸72: 725-729.

1） 小嶋純. 小児用の経口薬剤: Acceptability and palatabili2） 嘉屋道裕, 浅井萌子, 原崎正士, 他. 小児における錠剤服薬問題. 小児臨 2019; 72: 713-717.

−32−

P028-033_原著04_小田先生.indd 32

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11か月～3歳未満児におけるレボチロキシンナトリウム錠の直接内服の検討

16）van Trotsenburg P, Stoupa A, Léger J, et al. Congeni-19）厚生労働省．医薬品等の誤飲防止対策の徹底について（医tal Hypothyroidism: A 2020-2021 Consensus Guidelines

療機関及び薬局への注意喚起及び周知徹底依頼）：厚生Update-An ENDO-European Reference Network Initia-

労働省医政局総務課長・厚生労働省医薬食品局総務課

tive Endorsed by the European Society for Pediatric長・厚生労働省医薬食品局安全対策課長通知（2013年1

Endocrinology and the European Society for Endocri-

月4日

nology. Thyroid 2021; 31: 387-419.

発0104第1号）．

医政総発0104第1号/薬食総発0104第2号/薬食安17）Rose SR, Brown RS, Foley T, et al. Update of newborn［https://www.mhlw.go.jp/topics/bukyoku/isei/

screening and therapy for congenital hypothyroidism.

i-anzen/hourei/dl/130104-1.pdf（accessed 2022-01-24）］

Pediatrics 2006; 117: 2290-2303.

20）総務省統計局. 日本の統計 第2章 人口・世帯 2-15 出18）Grebe SK, Cooke RR, Ford HC, et al. Treatment of hy-

生・死亡数と婚姻・離婚件数.［https://www.stat.go.jp/

pothyroidism with once weekly thyroxine. J Clin Endo-data/nihon/zuhyou/n210201500.xlsx（accessed 2022-01-

crinol Metab 1997; 82: 870-875.

28）
］

−33−

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日本小児臨床薬理学会雑誌［原第35巻第１号（2022年）

著］

アドレナリン自己注射薬使用時に大腿裂創を生じた 4 歳男児例吉浦

真登 1, 2），熊本 崇 1），在津 正文 1, 2），樋口
阪本 雄一郎 3），松尾 宗明 1）

大空 3），

1）佐賀大学医学部附属病院小児科
2）国立病院機構嬉野医療センター小児科
3）佐賀大学医学部附属病院救急科

A case of thigh laceration by adrenaline auto-injector use in four-year-old boy
Masato Yoshiura1, 2）, Takashi Kumamoto1）, Masafumi Zaitsu1, 2）, Masahiro Higuchi3）,
Yuichiro Sakamoto3） and Muneaki Matsuo1）1）Department of Pediatrics, Saga University Hospital2）Department of Pediatrics, National Hospital Organization Ureshino Medical Center3）Department of Emergency and Critical Care Medicine, Saga University Hospital

要旨

い，アドレナリン自己注射薬の誤った使用や事故例の報

アドレナリン自己注射薬はアナフィラキシーの治療薬

告が近年散見されるようになった4, 5）．アドレナリン自として処方され，一般社会においても広く認知されつつ己注射薬の添付文書やアナフィラキシーガイドラインにある．アナフィラキシー時には迅速なアドレナリン自己

おいても誤使用の防止に対する注意喚起がなされてお注射薬の使用が推奨されているが，アドレナリン自己注

り6, 7），手指等への誤注射のリスクや小児に対する使用

射薬を使用する者は非医療者であることがほとんどであ時の注射部位の保定も説明し，指導することになっていり，近年，誤射や使用による外傷の報告が散見される．

るが，実施者は保護者など非医療者であり，説明された

今回乳アレルギーによるアナフィラキシーの治療のため

とおりに実施できない場合も多々あると思われる．

のアドレナリン自己注射薬使用時に大腿裂創を生じた4

今回アナフィラキシー時にアドレナリン自己注射薬を歳男児例を報告する．乳の誤摂取による咽頭痛・全身の使用した際，保定できずに動いたため大腿に裂創を生じ

紅潮出現時に母が抱えた状態で，父が児の右大腿にアドた4歳男児例を報告する．なお本症例報告に際して保護

レナリン自己注射薬を使用したが，その際児が足を動か者から書面による同意を得ている．

し4 cmの裂創を生じ，縫合処置を要した．アドレナリ
ン自己注射薬の使用の際，特に小児への使用には保護者に対する説明の中で具体的な注射部位の保定の指導が必
要である．

症例提示
症

例：4歳5か月，男児.

主訴：大腿部裂創．

家族歴：特記事項なし．
既往歴：乳と卵に対する食物アレルギーがあり，乳は完

キーワード：アナフィラキシー，食物アレルギー，外傷

全除去，卵は加熱加工品のみ摂取していた．1歳時に乳緒によるアナフィラキシーの既往があり，その時よりアド言

レナリン自己注射薬（エピペン Ⓡ0.15 mg）を処方されアドレナリン自己注射薬はアナフィラキシー治療におていたが使用経験はなかった（初回処方時およびその後いて，重要な薬剤であり，一定以上の重症度のアレルギー

2回の期限切れの処方の際，使用法について説明を受け症状が出現した場合，ためらわずに投与することが推奨ている）．

されている1, 2）．食物アレルギー・アナフィラキシーを

現病歴：受診当日7歳の姉が飲んでいたボトルコーヒー

有する児の増加に伴い，アドレナリン自己注射薬の処方と牛乳を混ぜたものを約10 mL誤って摂取した．その10

数は経年的に増加している3）．一方で処方数の増加に伴分後に「のどが痛い，痒い」と訴え，全身紅潮も出現し−34−P034-037_原著05_吉浦先生.indd 34

2022/08/18 9:25

アドレナリン自己注射薬使用時に大腿裂創を生じた4歳男児例たため母親に後ろ向きに抱っこされた状態で，父親が左針で単結紮縫合を施行した．創部処置後にはアレルギー

手で児の右膝を保定し右手で右大腿外側中央にアドレナ

症状も消失しており，二相性アナフィラキシーについて

リン自己注射薬を使用された．その際，児本人が暴れ，注意喚起を行い，2時間の経過観察の後に帰宅した．乳右大腿部に裂創を生じたため救急車にて当院救急外来を摂取時のアナフィラキシーは全身紅潮，咽頭痛が存在し，受診した．

グレード2と考えられた7）．その後，創部の感染徴候な

受診時の状態と経過：受診時のバイタルサインは血圧

く経過し，10日後に創部を抜糸し保護者に再度アドレナ

108/76 mmHg，脈拍数121回/分，呼吸数25回/分，SpO2

リン自己注射薬練習器を用いて注射方法・保定方法につ100％（室内気）であった．意識は清明で，咳嗽，喘鳴

いて説明しフォローを終了した．

などの呼吸器症状や腹痛，嘔吐，下痢などの消化器症状はなく，咽頭痛は消失しており，顔面紅潮を認めた．救急隊接触時に見られた顔面以外の紅潮，腹部の膨疹は受考察

今回乳によるアナフィラキシーの治療のためのアドレ

診時には消退していた．右大腿外側には4 cmの裂創をナリン自己注射薬使用時に保定できずに動いたため右大認め（図1），使用したアドレナリン自己注射薬の針先

腿に裂創を生じた4歳男児例を報告した．

は図2に示すように90度に折れ曲がっていた．創部は真アドレナリン自己注射薬はアナフィラキシーに対する皮にまで達していたが活動性出血はなく，6-0ナイロン8

第一選択薬であり7），本邦でアドレナリン自己注射薬は食物および薬物等によるアナフィラキシーに対して2005
年3月に保険適応が追加となり，2011年9月には保険収載
された8）．2012年12月に東京調布市で生じた食物アレル
ギーの小学生児童の死亡事例で，アドレナリン自己注射
薬の使用の遅れがあった可能性があったため，2013年7月に日本小児アレルギー学会と厚生労働省から「一般向けエピペンⓇ 注射の適応」が明示された9）．その後本邦では，アドレナリン自己注射薬を積極的に処方し，使用することが推奨され，アナフィラキシーショックが疑われた場合には比較的早期にアドレナリン自己注射薬を使用するように指導している．このことによりアドレナリ
ン自己注射薬の処方例は経年的に増加しており，貝沼らの報告によると，アドレナリン自己注射薬（エピペンⓇ）
は，2017年度には87,637人に対して116,758本，そのうち15歳未満には42,852人に対して67,788本が本邦で処方さ

図1 受
 診時の患児の右大腿部

れている3）．早期のアドレナリン投与はアナフィラキ

大腿外側中央から背側に向けて4 cmの裂創を認める．

シーに対応するうえで重要であるが1, 2, 7, 9, 10），それに伴い誤った使用例や事故例の報告が散見されるようになった4, 5）．本邦においてもアドレナリン自己注射薬誤射の症例報告は散見されるが，使用時に生じた外傷の報告は限られており，われわれの調べた限りでは2例の学会報
告のみであった11, 12）．このうち古川らの報告では，2歳の女児に母親1人でアドレナリン自己注射薬を使用しようとして，児が動いたため右大腿外側に2 cmの挫傷を生じている11）．小児の場合，注射を実施するのはほとん
どが保護者や学校関係者という非医療者であり，注射行為を実施する際は慌てた状態で施行せざるを得ず，うまく保定できずに裂傷や針の埋没などの外傷を生じる可能性は常にある．海外の報告ではBrownらが，アドレナリ
ン自己注射薬による筋肉注射の際に裂傷や針の埋没をし

図2 使
 用後のアドレナリン自己注射薬た22例の症例を提示している13）．それによれば，男児が多く（男児20例／女児2例），実際にアナフィラキシーが持参した使用後のアドレナリン自己注射薬（エピペン Ⓡ
0.15 mg）の針先は90°に折れ曲がっており，ニードルカバーに収納されていない．

生じた場所は自宅などの医療機関外がほとんどであり，
アドレナリン自己注射薬の実施者は母親が多かった．そ−35−

P034-037_原著05_吉浦先生.indd 35

2022/08/18 9:25

日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）の報告中の8歳の男児のアナフィラキシー症例では，父親が上半身を押さえ，小児科医が患者の膝を保定したう

結論

アドレナリン自己注射薬使用時に右大腿に裂創を生じ

えで左大腿部にアドレナリン自己注射薬を実施したが，た4歳男児例を報告した．アドレナリン自己注射薬は必

注射中に患者が脚を持ち上げたため筋膜深部に達する

要時にはためらわずに使用すべきであるが，そのために5 cmの裂傷が生じている．われわれの症例でも母親ともアドレナリン自己注射薬による外傷を防ぐことは重要

父親の2人で保定と実施を行ったが，それでも患者が動であり，初回処方時に保護者に対する具体的な保定方法

くことにより裂創が生じている．非医療従事者が慌てての説明と，再処方時にも繰り返し保定方法を指導する必いる状態でも安全に保定できるような説明と指導が必要

要がある．

である．
アドレナリン自己注射薬の医療用医薬品添付文書の著者役割「適用上の注意」の欄には「注射時に投与部位が動くと吉浦真登は筆頭著者として論文の構想・データの収集・分注射部位を損傷したり，針が曲がって抜けなくなったり析および解釈を行い，論文を作成した．出版原稿の最終承認するおそれがあるので，投与部位をしっかり押さえるなを行った．熊本崇，在津正文，樋口大空，阪本雄一郎はデー

ど注意すること」と注意喚起がされているが，具体的なタの収集・分析および解釈，知的内容に関わる校閲に貢献し

6）

保定方法については記載がない ．日本アレルギー学会

た．松尾宗明は論文執筆を指導し，批判的校閲に関与した．

によるアナフィラキシーガイドラインには介助者が2人

著者全員は出版原稿の最終承認を行った．

の場合，1人の介助者が大腿近位部と膝関節を保定し，利益相反

もう1人の介助者がアドレナリン自己注射薬を実施して発表内容に関連し，開示すべき利益相反はない．

7）

介助者が1人の場合，いる写真が掲載されている ．また，
片手で膝関節を固定した写真を掲載している．エピペ
ンⓇの販売元であるマイランEPD合同会社作成のエピペ

文献1） 一般社団法人日本小児アレルギー学会食物アレルギー委

ンサイトでは介助者が1人の場合，大腿近位部を保定し員会. 海老澤元宏, 伊藤浩明, 藤澤隆夫（監修）. 食物アレ

14）

た写真を掲載している ．また，動画投稿サイトやネッ

ルギー診療ガイドライン2021. 協和企画, 2021.

ト上には数多くのアドレナリン自己注射薬の使用者講習2）「食物アレルギーの診療の手引き 2020」検討委員会. 食の動画や写真が掲載されているが，独自の保定方法を指物アレルギーの診療の手引き 2020.［https://www.food-

導しているものも見受けられる．Posnerらはアドレナ

allergy.jp/care-guide2020/（accessed 2021-12-22）］

リン自己注射実施の際に介助者が1人のシチュエーショ

3） 貝沼圭吾, 野田龍也, 西岡祐一, 他.「食物アレルギー診療

ンで効果的な保定方法を7つ，患児の体型に合わせて紹ガイドライン」改訂に向けて介している15）．このように一貫した保定方法は確立され等情報データベース（NDB）を用いたアレルギー疫学ておらず，今後適切な保定方法に関して協議し，ある程研究度統一した方法で説明，指導していく必要がある．

処方状況. 食物アレルギー研会誌 2021; 21: 80-81.

レセプト情報・特定検診

2017年度のアドレナリン自己注射剤（エピペン）

向田らはアドレナリン自己注射薬を処方した食物アレ

4） 大場邦弘, 小花奈津子, 林健太, 川口隆弘, 石川涼子. エピ

ルギーの139例のうち，アナフィラキシーを起こした24

ペンⓇ を右母指に誤注射した生来健康な10歳男児例. 日

例中6例（25％）しかアドレナリン自己注射薬を使用していなかったことを報告している．この際，不使用の理

小児アレルギー会誌 2016; 30: 623-626.
5） 柳田紀之, 飯倉克人, 小倉聖剛, 他. アドレナリン自己注射

由は注射行為への不安が最も多かった16）．このことから薬を誤射した3例. アレルギー 2015; 64: 1341-1347.

も医療者以外の実際の注射行為は，かなり難しいことを

6） マイランEPD合同会社. エピペン Ⓡ 注射液0.15 mg/エピ

理解したうえで外傷の危険性や保定方法を説明すること

ペン Ⓡ 注射液0.3 mg添付文書. 2018年3月改定（第13版）.

が重要であるが，説明することにより実際に使用する際［https://www.mylan.co.jp/-/media/mylanjp/documents/には不安が増強し未使用例が増えてしまう懸念もある．

epd_products/epipen.pdf?la=ja-jp（accessed 2021-12-

アドレナリン自己注射薬使用による外傷の危険性を啓発

25）］

するのみでなく，不安を取り除くために適切に説明する

7） 日本アレルギー学会Anaphylaxis対策特別委員会（編）.

ことが必要になる．アナフィラキシーの治療の際の早期アナフィラキシーガイドライン. 2014.［https://anaphy-のアドレナリン自己注射薬はためらわずに使用すべきで

laxis-guideline.jp/pdf/guideline_slide.pdf（accessed

あり，むしろそのためにも誤射や外傷の可能性について

2021-12-25）］

も説明し，安全に施行できるように保定方法も含めて繰

8） マイランEPD合同会社. エピペンⓇ注射液0.15 mg/エピペ

り返し指導する必要がある．

ンⓇ注射液0.3 mg医薬品インタビューフォーム. 2018年4月
改訂（第2版）.［https://www.mylan.co.jp/-/media/mylanjp/documents/epd_products/if_epipen.pdf?la=ja-jp−36−P034-037_原著05_吉浦先生.indd 36

2022/08/18 9:25

アドレナリン自己注射薬使用時に大腿裂創を生じた4歳男児例（accessed 2021-12-25）］

13）Brown JC, Tuuri RE, Akhter S, et al. Lacerations and9） 日本小児アレルギー学会.「一般向けエピペンⓇ の適応」

Embedded Needles Caused by Epinephrine Autoinjec-［https://www.jspaci.jp/gcontents/epipen/（accessed2021-12-25）］

tor Use in Children. Ann Emerg Med 2016; 67: 307-315.
14）マイランEPD合同会社. エピペンサイト. エピペンを処

10）Sampson HA, Mendelson L, Rosen JP. Fatal and

方された患者様とご家族のためのページ.［http://www.

near-fatal anaphylactic reactions to food in children

epipen.jp/howto-epipen/use.html（accessed 2021-12-

and adolescents. N Engl J Med 1992; 327: 380-384.

13）］11）古川真弓, 佐々木真利, 松下祥子, 他. アドレナリン自己注

15）Posner LS, Camargo CA Jr. Update on the usage and射剤（エピペンⓇ）の使用部位に縫合が必要な挫傷を生

safety of epinephrine auto-injectors, 2017. Drug Healthc

じた一例. 日小児アレルギー会誌 2015; 29: 569.

Patient Saf 2017; 9: 9-18.

12）久保麻美, 坂本知恵, 川尻美和, 山岸篤至. エピペン指導の16）向田公美子, 楠隆, 野崎章仁, 他. アドレナリン自己注射在り方を考える～当院で経験したエピペン有害事象から薬（エピペンⓇ）を処方した食物アレルギー小児例の検討.

～ . 日小児難治喘息・アレルギー会誌 2015; 13: 175.

アレルギー 2014; 63: 686-694.

−37−

P034-037_原著05_吉浦先生.indd 37

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日本小児臨床薬理学会雑誌［原第35巻第１号（2022年）

著］

医薬品添加物に用いられるデンプンと食物アレルギー発症リスクの検討
平島

佳代子 1, 6），塚本 久之 1），勅使河原 深雪 2），
小林 貴江 3），柘植 郁哉 4），近藤 康人 5）1）社会医療法人財団新和会八千代病院薬剤部／小児アレルギーセンター
2）藤田医科大学医学部小児科
3）春日井市民病院小児科
4）社会医療法人財団新和会八千代病院小児科／小児アレルギーセンター
5）藤田医科大学ばんたね病院小児科／総合アレルギーセンター
6）藤田医科大学大学院医学研究科

Examination of the risk of developing food allergies causedby starch as a pharmaceutical additive
Kayoko Hirashima1, 6）, Hisayuki Tsukamoto1）, Miyuki Teshigawara2）,
Takae Kobayashi3）, Ikuya Tsuge4） and Yasuto Kondo5）
1）Social Medical Corporation the Foundation, Shinwakai, Yachiyo Hospital, Department of Pharmacy / Pediatrics
Allergy Center2）Fujita Health University School of Medicine, Department of Pediatrics3）Kasugai Municipal Hospital Department of Pediatrics
4）Social Medical Corporation the Foundation, Shinwakai, Yachiyo Hospital, Department of Pediatrics / PediatricAllergy Center5）Fujita Health University, Bantane Hospital, Department of Pediatrics/General Allergy Center6）Fujita Health University Graduate School of Medicine

要旨

レルギーの既往がある場合，患者に医薬品を処方，調剤

筆者らは医薬品添加物の乳糖に含有される食品由来のする際には，患者情報の収集を慎重に行い，使用されて夾雑物を原因とした食物アレルギーの発症リスクについいる添加物についても考慮する必要があると考えられて報告したが，医薬品添加物として用いられるデンプン

る．

にも，食品由来タンパク質が夾雑物として含有されたためにアナフィラキシー症状を発症したと考えられる症例

キーワード：医薬品添加物，食物アレルギー，デンプンを経験した．今回，トウモロコシデンプンを添加物として使用した医薬品を摂取したことでアナフィラキシーを発症したトウモロコシアレルギー患者の体験を契機に，
医薬品添加物のデンプン（ジャガイモとトウモロコシ）に食物由来のタンパク質が存在するかを検討した．医薬背景

食物アレルギーとは，「食物によって引き起こされる品添加物のデンプンからは，銀染色で原料となる食物と抗原特異的な免疫学的機序を介して生体にとって不利益

同じ分子量の位置にバンドを示すタンパク質が検出さな症状が惹起される現象」と定義されており1），経口摂れ，immunoblotによって患者血清IgEとの反応性が確認

取した原因食物のタンパク質やペプチドが消化管から吸されたことから，医薬品添加物のデンプンにはIgE結合

収され，血液循環により各臓器に運ばれ症状を呈し，場能を有する原料食品由来のタンパク質が存在することが合によっては全身症状を引き起こすと考えられている．

判明した．
含有するタンパク質量は微量と考えられるが，本来，医療用医薬品は品質管理されて製造されており，

アナフィラキシーの原因となりうることから，重症のア

医療用成分以外のものが混入することはないと考えられ−38−

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医薬品添加物に用いられるデンプンと食物アレルギー発症リスクの検討ているが，医薬品添加物として用いられる乳糖の場合，モロコシデンプン）服用で蕁麻疹発症歴あり．耳鼻科処

製造過程で牛乳由来の夾雑物が存在するため，使用され方のアドナ錠Ⓡ（添加物にトウモロコシデンプン），トている薬剤についてアナフィラキシーの報告もあると添ランサミンカプセル Ⓡ（添加物にトウモロコシデンプ

2）付文書に記載されている薬剤もある ．また，薬剤アレン），サワシリンカプセルⓇ を使用によりアナフィラキ

ルギーの原因としてカゼインやゼラチンについて報告もシーを呈しアドレナリンを使用した．抗ヒスタミン剤をある3）．筆者らは，医薬品添加物の乳糖について食物ア

常用していることから，皮膚テストは実施なし．

レルギーとの関係を検討し，含有されるタンパク質による食物アレルギーの発症リスクについて報告した4）．

2．タンパク抽出液の作成
文献（6）の手順を参考に以下の方法で行った．

乳糖に次いで医薬品添加物として汎用されているもの
としてデンプンがある．医薬品添加物のトウモロコシデ

医薬品添加物に用いられるデンプンとして，日本薬局

ンプンが原因と考えられるアナフィラキシー症例を経験

方バレイショデンプンと日本薬局方トウモロコシデンプ

し，デンプンに食品由来トウモロコシアレルゲンが含ま

ン を そ れ ぞ れ15 gず つPBS（ リ ン 酸 緩 衝 生 理 食 塩 水 ）れていた可能性が考えられたことから，医薬品添加物の30 mLに混和し，4℃で2.5日間転倒混和後，遠心後上清デンプンとしてジャガイモやトウモロコシについてアレを0.45 μmフィルターで濾過し含有されるタンパク質をルゲンとなりうるタンパク質が存在するかを検討した．

溶出し，エバポレーターで濃縮したものを抗原液とした．

目

抽出したタンパク質が食品由来か確認するため，比較的用に粗抗原液を作成した．ジャガイモは薄くスライスし医薬品添加物として使用されているバレイショデンプ

150℃未満の温度で乾燥するまで加熱した．トウモロコシ

ンおよびトウモロコシデンプンに残留している食物由来

は，150℃で30分間加熱後，可食部だけ取り分けた．そタンパク質の存在を確認するとともに，IgE反応性を確

れぞれ約5倍量のPBSとミキサーでホモジナイズドし4℃認することにより食物アレルギーの原因物質となりうるで一晩程度混和したのち，遠心分離後上清をφ0.45 μmか検討した．

フィルターでろ過した．

方

3．タンパク濃度の測定法

1．患者血清タンパク抽出液のタンパク濃度は，Thermo Scien-

immunoblot，ELISAには，医師により食物アレルギー

tificTM PierceTM BCA Protein Assay Kitを 測 定 試 薬 と陽性と診断され，バレイショデンプンを摂取してアナし，マイクロプレートリーダー Wako SUNRISE Rain-

フィラキシーを発症したジャガイモアレルギー患者，ト

bowを用いて測定した．

ウモロコシデンプンを原因としたアナフィラキシーを発症したトウモロコシアレルギー患者の血清を用いた．

＝患者背景＝

4．SDS-PAGE
文献（6）の手順を参考に以下の方法で行った．
タンパク抽出物のイムノブロットは，InvitrogenTM

症例1：8歳男性 主訴 アナフィラキシー
total IgE 2514 IU/mL，ジャガイモIgE 100 Ua/mL以

NuPAGETM 4 to 12％ , Bis-Tris，1.0 mm，Mini Protein

上，皮膚テスト結果；PRICK-TO-PRICKによりジャガ

Gel，2D-wellを用いたSDS－PAGEによる電気泳動後，

イモの膨疹径12×8 mm，トリイのスクラッチエキスのタンク（ウェット）式によりPVDF膜にタンパク質を転ジャガイモ25×10 mm，生食0×0 mm，トリイのスクラッ

写 し，SuperBlockTM（PBS）Blocking Bufferで ブ ロ ッ

チエキスヒスタミン10×8 mm，ジャガイモのスクラッキングした後，30倍に希釈した血清と一晩程度静置し反チエキスで陽性コントロールの1/2以上となり陽性と判応させB114 Buffer（PBS containing 0.1％ BRIJ，Sig-

定した．既往にアトピー性皮膚炎があり，片栗粉粘土のma-Aldrich）で洗浄後，抗ヒトIgE AP標識抗体（2000

使用により搔痒症状を発症．低年齢時はフライドポテト倍希釈）を室温で3時間反応させ，B114で1回洗浄し，APなど食べられていたが，成長に伴いジャガイモを摂取す

Buffer（1M TRIS 50 mL，1M NaCl 50 mL，1M MgCl2

ることに症状を呈するようになった．その後片栗粉の摂

2.5 mL，up to 500 mL H2O）で3回洗浄後，BCIP/NBT

取によりアナフィラキシーを発症し，アドレナリンを使

1-Component Phosphatase Substrateで10分間発色させ

5）

用した ．

た．

症例2：41歳女性 主訴アナフィラキシー
total IgE 2263.2 IU/mL，トウモロコシIgE 0.77 Ua/mL．

5．ELISA法7）
文献（8）の手順を参考に以下の方法で行った．

既往歴にコーンスターチ使用グローブで歯科処置を受けた際にアナフィラキシーを呈しアドレナリンを使用し96穴イムノプレートにデンプン上清液を100 μL/well

た．テオドール錠Ⓡ，プロテカジン錠Ⓡ（添加物にトウ

分 注 し，4 ℃ で 一 晩 程 度 静 置 し，SuperBlock（PBS）−39−

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

Blocking Bufferでブロッキングし，洗浄後，5倍希釈血
清4℃で一晩程度反応させた．洗浄後，抗ヒトIgE ビオ

結果得られた抗原液の含有タンパク質の量はそれぞれ，バチン標識抗体（1000倍希釈）を室温で1時間反応させ，レイショデンプン0.02 mg/mL，トウモロコシデンプン

洗浄後，ストレプトアビジンHRP標識（5000倍希釈）

0.11 mg/mLであった．
食品由来のタンパク質との同等性を確認するため，銀を加え，室温で1時間反応させた．
洗浄後，TMB基質液100 μL/wellを加え室温で遮光染色を行ったところ，デンプンから抽出した抗原液と食しながら30分反応させた後，1N塩酸100 μL/wellを加え品のジャガイモ，トウモロコシから作成した粗抗原液は反応を停止して450 nmにおける吸光度を測定した．

一部同じ位置にバンドが認められた．

患者血清のELISA反応性は，非アレルギー者10名をImmunoblotでは，健常コントロール2名ではいずれも健常コントロール群として比較しZ-スコアを算出して検バンドがみられなかったが，症例1ではバレイショデン

討した．

プンで，症例2ではトウモロコシデンプンで，IgE陽性を示すバンドが認められた（図1，図2）
．

倫理的配慮

ELISA法では，非アレルギー者10名の吸光度を測定

本研究は院内倫理委員会の承認を得て実施した（当院した．吸光度の平均値±標準偏差は，バレイショデンプ

は審査番号発行なし）．患者，非アレルギー者から採血ンで0.035 ± 0.010，トウモロコシデンプンで0.037 ± 0.012

した血清は抗原反応性を確認する研究目的に使用するこであった．測定した患者血清の吸光度はバレイショデンとについて，主治医により同意取得した．

プン0.077，トウモロコシデンプン0.065で，健常コント

M：マーカー①：ジャガイモデンプンとPBSの混和後，エバポレーターにて濃縮した液の銀染色②：ジャガイモを150℃で乾燥するまで加熱した後，PBSで抽出した液の銀染色
Ｐ：症例1の患者血清（ジャガイモアレルギー）とジャガイモデンプ
ンとのimmunoblot．13 KDa，42 KDaで①，②の銀染色と一致するバンドを示す．
Ｃ：コントロール血清immunoblotを示す．

図1

ジャガイモの銀染色とimmunoblotの比較図

M：マーカー①：トウモロコシデンプンとPBSの混和後，エバポレーターで濃縮した液の銀染色②：トウモロコシを100℃で30分加熱した後，PBSで抽出した液の銀染色
Ｐ：症例2の患者血清（トウモロコシアレルギー）とトウモロコシデ
ンプンとのimmunoblot．18 KDa，32 KDaで②の銀染色と一致するバンドを示す．62 KDaで①，②の銀染色と一致するバンドを示す．
Ｃ：コントロール血清immunoblotを示す．

図2

トウモロコシの銀染色とimmunoblotの比較図−40−P038-042_原著06_平島先生.indd 40

2022/08/30 8:23

医薬品添加物に用いられるデンプンと食物アレルギー発症リスクの検討

ロール群と比較したZ-スコアはバレイショデンプン，ト

ロコシの食物アレルギーであったとの報告もある13）．

ウモロコシデンプンでそれぞれ，4.04と2.43であった．

考

症例1のジャガイモアレルギーの児は，重症度が年々上昇し，以前は摂取できていた片栗粉にも8歳ごろより察

アレルギー症状を起こすようになっていた．片栗粉でア食品を原因とするアナフィラキシーは特異的IgE抗体

ナフィラキシーを起こして以来，念のためバレイショデが関与する9）．卵や牛乳のように認知度は高くないが，ンプン含有薬剤を使用しないように指導していたため，

ジャガイモやトウモロコシを原因とするアナフィラキ

今まで医薬品添加物のバレイショデンプンに反応したこ

シー発症の報告が存在し10, 11），これらアレルゲンとなりとはない．しかし，今回の検討結果より，医薬品添加物

うる食品を原材料として医薬品添加物のデンプンは製造のバレイショデンプンによりアレルギー症状を発症するされている．

可能性が明らかになった．もし，保護者への指導や繰り

銀染色でバレイショデンプンにはジャガイモ由来タン
パク質が，トウモロコシデンプンにはトウモロコシ由来

返し注意喚起をしていなかった場合，アレルギー症状を起こしていた可能性は十分にあったと考えられる．

タンパク質が含有されることが示唆された．ELISA法

添加物としてデンプンを含有する医薬品について

では症例1，
症例2はともに健常コントロールとの比較で，PMDAの医療用医薬品検索データを添付文書，組成，Zスコアが2より大きく有意のIgE結合性を示した．

デンプンで検索したところ，3366件確認された．バレイ

Immnoblotでも患者血清とデンプンでIgE結合を示す

ショデンプンは251件，トウモロコシデンプンは2259件

バンドが検出され，銀染色とバンドの位置が一部一致しであった14）．その他，コムギデンプン，コメデンプン，

た．このように，食物アレルギーの発症機序であるIgE

亜鉛華デンプン，アクリル酸デンプン，半消化体デンプ

反応性が示されたことは，医薬品として服用したこれら

ン，アルファー化デンプンなどが医療用添加物として使デンプンが含まれることで，食物アレルギーを発症する用されている．医薬品添加物は多岐にわたり日本薬局方

原因物質となりうることが考えられた．

に収載されていないものを含めると489種に及ぶ15）．医食品とデンプンの銀染色のバンドが完全に一致しなかった理由として，医療用デンプンは製造される際に粉薬品を製造する際に用いられる添加物による職業性アレ
ルギーに関する報告もある16）．

末化するために高温加熱されている．そのため，粗抗原

特異的IgEは特定のタンパク質構造に反応することか液を作成する際に近い温度で加熱したが全く同じ環境に

ら，バレイショアレルギーの患者はバレイショデンプン

はできなかったため，加熱によるタンパク質の変性が同に含まれるタンパク質に，トウモロコシアレルギーの患等とならず，一部一致しない現象が発生したと考えられ者はトウモロコシデンプンに含まれるタンパク質にそれた．

ぞれ注意が必要である．医薬品には添付文書に添加物とまた，15 g/30 mLの溶液からバレイショデンプンでして用いられた物質が組成の項目に記載されている．

0.02 mg/mL，トウモロコシデンプンで0.11 mg/mLのタ

医薬品を服用したことで，アレルギー症状を呈した場

ンパク質が抽出されたことから，少なくともバレイショ

合，医療用成分に反応した薬剤アレルギー，医薬品添加デンプンには0.04 mg/g，トウモロコシデンプンには物に反応したアレルギー，医薬品添加物に夾雑物として0.22 mg/gの水溶性タンパク質が含有することが判明し含まれる食品由来タンパク質が原因の食物アレルギー，

た．

どのアレルゲンでアレルギー症状を呈したのか原因を検消費者庁は食品の原材料表示おいて，アレルギーを誘討する必要がある．

発 す る 濃 度 に 関 し て， 数ng/mL濃 度 レ ベ ル ま た は 数

それにより，添加物が原因であった場合は治療に必要ng/g濃度レベルであれば症状を呈さないが，数μg/mLな薬剤を中止することなく，原因となる添加物が含まれ濃度レベルまたは数μg/g濃度レベル以上の特定原材料ていない同効薬に変更し治療継続することが可能とな

等の総タンパク量を含有する食品については症状を誘発

る．症例2の場合，患者既往の情報がなかった場合にはする恐れから，表示が必要と考えられるとの見解を示し

サワシリンカプセルⓇの成分によるアモキシシリンの薬12）ている ．今回の検討では，PBSによる抽出液の結果で物アレルギーと判断される可能性もあったと考えられあることから，これら医薬品添加物のデンプンには水溶る．その場合，その後ペニシリン系抗生剤は使用できな性のタンパク質だけでも，症状をきたしうる10 μg/mL

くなる恐れがあった．

量以上のアレルゲンが原料食材由来のタンパク質として存在すると考えられた．

食品由来タンパク質を夾雑物として含有する医薬品添加物が使用されている医薬品を用いる際は，食品由来タ

医薬品添加物が関与する症例として，抗ヒスタミン剤

ンパク質の含有を念頭に置き，微量で反応する食物アレによる医療用成分が薬物アレルギーの原因と考えられた

ルギーの患者について，慎重に処方，調剤する必要があ

症例が，実際は服用した抗ヒスタミン剤に医薬品添加物

ると思われる．

として含有するトウモロコシデンプンへ反応したトウモ

また，乳糖同様に錠剤を粉砕調剤したり，散薬を分包−41−P038-042_原著06_平島先生.indd 41

2022/08/30 8:23

日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

調剤する際に賦形剤としてデンプンを用いる場合は，患Kondo Y. Analysis of allergens in corn-dependent exer-者の既往についてより慎重に確認する必要があると考え

cise-induced anaphylaxis. Ann Allergy Asthma Immu-

られる．

nol 2019; 123: 103-105.

さまざまなアレルギーをもつ患者の場合，医薬品に含7） Thermo Scientific. Thermo Scientific Pierce Assay De-

まれる添加物について薬剤師の特別な配慮を求めている

velopment Technical Handbook, Version 2. United

報告もある17）．上記をふまえ，医療用医薬品に用いられStates: Thermo Fisher Scientific Inc, 2011.

る添加物の組成を認識しながら，アレルギーの既往があ

8） Kondo Y, Tsuge I, Urisu A. et al. IgE Cross-reactivity

る場合の患者情報の収集，処方，調剤を行うことによっbetween Fish Roe（Salmon, Herring and Pollock）andて，より安全な医療の提供ができるのではないかと考え

Chicken Egg in Patients Anaphylactic to Salmon Roe.

る．

Allergol Int 2005; 54: 317-323.
9） 日本アレルギー学会Anaphylaxis対策特別委員会. アナ

Limitation

フィラキシーガイドライン. 一般社団法人日本アレル

医薬品添加物として用いられるデンプンのうち，バレ

ギー学会, 2014.

イショデンプン，トウモロコシデンプンに次いでコムギ

10）Martín-Muñoz M F, Diaz-Perales A, Cannabal J, Quirce

デンプンが使用されているが，コムギデンプンについて

S. Anaphylaxis to hidden potato allergens in a peach

入手できなかったため，小麦アレルギーとコムギデンプ

and egg allergic boy. Eur Ann Allergy Clin Immunol

ンに含有されるタンパク質についての検討はできなかった．

2017; 49: 45-48.
11）Pauls J D, Cross D. Food-dependent exercise-induced
anaphylaxis to corn. J Allergy Clin Immunol 1998; 101:

利益相反

853-854.

本研究において，開示すべき利益相反はない．

12）消費者庁. Q＆A

別添アレルゲンを含む食品に関する表

示.［https://www.caa.go.jp/policies/policy/food_label-

引用文献

ing/food_labeling_act/pdf/food_labeling_

1） 海老澤元宏. 食物アレルギーの診療の手引き2017

国立cms101_200716_12.pdf.（accessed 2021-5-25）］

研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）難治性

13）Kalikyan Z. Is It Drug or Food Allergy? A Case Re-

疾患等実用化研究事業免疫アレルギー疾患等実用化研究

port. Iran J Allergy Asthma Immunol 2020; 19: 545-549.

事業.「食物アレルギーの診療の手引き2017」検討委員会,

14）PMDA独立行政法人医薬品医療機器総合機構. 医療用医2018.

薬品の添付文書情報.［https://www.info.pmda.go.jp/

2） 第一三共株式会社. イナビルⓇ吸入粉末剤20 mg添付文書

psearch/html/menu_tenpu_base.html（accessed 2021-

2019年6月改訂（第1版）.

5-25）
］

3） 公益財団法人日本医療機能評価機構医療事故防止事業部. 医療事故情報収集等事業

15）徳永裕司. 医薬品添加物規格

第51回報告書. 2017.

2018. 厚生労働省医薬・生

活衛生局医薬品審査管理課医薬品添加物規格検討委員

4） 近藤佳代子, 安藤仁志, 柘植郁哉, 近藤康人. 医薬品に添加される乳糖量の検討 ―牛乳アレルギー誘発の可能性に会, 2018.
16）Maniu C M, Faupel U, Siebenhaar G, Hunzelmann N.

ついて―. 日小児臨薬理会誌 2018; 31: 9-13.

Maize: a new occupational allergen in the pharmaceuti-5） Kobayashi T, Kawabe T, Kondo Y.et al. Anaphylaxis
due to potato starch（possibly caused by percutaneous

cal industry. Allergy 2010; 65: 930-931.
17）Nagel-Edwards KM, Ko JY. Excipient choices for spe-sensitization）.Asia Pac Allergy 2021; 11: e14.

cial populations. Int J Pharm Compd 2008; 12: 426-430.

6） Nakamura H, Nakamura M, Shimizu N, Matsunaga K,−42−

P038-042_原著06_平島先生.indd 422022/08/30 8:23

日本小児臨床薬理学会雑誌［原第35巻第１号（2022年）

著］

神経性やせ症に対して薬学的介入を行い肝機能が改善した 1 例小原真美 1），朝賀 純一 1, 2），長澤 佳昭 1），佐藤 文彦 1），
吉岡 靖史 3），八木 淳子 3），工藤 賢三 1, 2）
1）岩手医科大学附属病院薬剤部
2）岩手医科大学薬学部臨床薬学講座臨床薬剤学分野
3）岩手医科大学医学部神経精神科学講座

A case of improved hepatic function by pharmaceutical intervention for anorexia nervosa
Mami Obara1）, Junichi Asaka1, 2）, Yoshiaki Nagasawa1）, Fumihiko Sato1）,
Yasuhito Yoshioka3）, Junko Yagi3） and Kenzo Kudo1, 2）
1）Department of Pharmacy, Iwate Medical University Hospital2）Division of Clinical Pharmaceutics and Pharmacy Practice, Department of Clinical Pharmacy,
School of Pharmacy, Iwate Medical University3）Department of Neuropsychiatry, Iwate Medical University

要旨

食性障害（binge eating disorder : BED）に大別される．

思春期の神経性やせ症（anorexia nervosa：AN）は，

ANは，低体重であるにもかかわらず顕著なやせ願望や極度の栄養不足と脱水から，肝逸脱酵素の上昇，腎不全，

肥満恐怖を示し，過食と排出行動を有さない拒食を特徴

便秘，脱毛など全身に多様な症状が出現する．また，低とする摂食制限型と，過食と排出行動を有しながら低体栄養状態の持続によって低身長・骨粗鬆症などの後遺症重を維持している過食・排出型があり1），摂食障害のが懸念される．本症例におけるANの10代女児は，経腸90％を女児が占めている2）．思春期以前に極端な低栄養栄養剤であるエンシュア・HⓇの経口摂取継続中にALT，状態に陥ると思春期に入っても身長の伸びがみられず，

ASTが上昇した．要因としてカルニチンおよびセレン

低身長となることがある．また，エストロゲン分泌低下

不足の可能性が考えられたため，薬剤師がカルニチン製により骨成熟が不完全で早期に骨粗鬆症を発症したり病剤の補充，カルニチンおよびセレンを含有するイノラ

的骨折を生じるリスクも高い．初経が高校生以降になっ

ス 配合経腸用液への変更を提案した．変更後，ALT，ても発来しない（無月経・不妊症リスク）など成人女性

ASTは改善した．以上のことから栄養不良状態が長期になる前のさまざまなリスクがある．以上のことから小化すると予想される場合の治療開始時にはカルニチンお児の摂食障害を早期に発見し治療を開始することは非常よびセレンなどの微量元素を確認し，適正な経腸栄養剤に重要である3）．治療としては，認知行動療法，対人関を選択するべきである．また，児童精神科においても薬係療法，入院行動療法，心理教育，栄養カウンセリング，

剤師が介入できる余地は多くあるため，薬剤師がチーム

運動管理，薬物療法などがある2）．栄養管理においては，医療へ参加することは意義があると考える．

高カロリー輸液による経静脈栄養剤，経腸栄養剤の投与Ⓡなど薬剤を使用する例もしばしばみられる．経静脈栄養
キーワード：児童精神科，薬剤師，経腸栄養剤，カルニおよび経腸栄養を長期継続することによる微量元素不足
やカルニチン欠乏症の報告は散見される4-6）．また，ビタチン，微量元素

ミン様物質に分類されるカルニチンは肝臓，腎臓，脳な緒

どで生合成されており，長鎖脂肪酸のβ酸化によるエネ

言

ルギー代謝などのさまざまな生理・生化学的作用を有し近年若年者の摂食障害（eating disorders）は増加し

経管，ており，生体に必須な成分である4）．そのため経口，ている．摂食障害は主に神経性やせ症（anorexia nervo-

経静脈のいずれの栄養療法においても，開始前には欠乏

sa : AN），神経性過食症（bulimia nervosa : BN）と過症が報告されている成分を測定し欠乏症の有無を確認す−43−

P043-050_原著07_小原先生.indd 43

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

る必要がある．そして，栄養剤の長期使用が予想されるあった．しかし，お金に関してはしっかり管理できてい場合には，カルニチン，微量元素，ビタミンが含有された．得意教科は国語，音楽，図工であり，苦手教科は理ている適切な栄養剤の選択を行い，経時的にモニタリン

科，社会，体育であり，運動が苦手であった．こだわり

グを行いながら必要な成分を補充することが重要であとして，ピンクや花柄の服を好み，体を締め付けるようる．

な服が苦手であった．服のタグや靴下は気にしない．音

今回，児童精神科病棟において経腸栄養剤の長期使用やにおいに対しての過敏さはなかった．その他，薬物アに起因してALT，ASTが上昇したANの患児に，薬剤師

レルギーはないが，バナナを食べると口がかゆくなる．

が介入しカルニチンおよびセレンを補充したことにより

アトピー，喘息，熱性痙攣なし．生まれつき側弯症で転

ALT，ASTが改善した1例について報告する．

びやすいという特徴があったが，通院により現在は改善

なお，本症例報告に際して患児および保護者から書面している．初潮は11歳だが，現在は止まっている．
家族歴：父親（会社員）は，患児が小学4年生のころかによる同意を得ている.

らうつ病で仕事を半年休職したことがある．父親と母親

症例提示

は別居しており，患児は母親と暮らしている．

症

例：X年5月に入院となった，14歳女児．

主

訴：①自分が太っていると思っている（中学入学以降），②食べ物を口にすると太る，③食べるのが怖い
入院時身体所見：身長155.4 cm，体重33.8 kg，肥満度

診

断：摂食障害，うつ病，社会性不安障害，全般性不安障害，強迫性障害，トラウマ障害
介入経過：中学入学以降に自分が太っている，食べ物を口にすると太る，食べるのが怖いとのことで当院児童精－30％（やせすぎ）

神科に紹介となり入院（Day -227）となった．入院後，入院時検査所見：BUN 31.2 mg/dL，ALT 38 U/Lと軽抑うつ症状に対してDay -225にセルトラリン25 mg/day，度のBUN上昇とALT上昇を認めていた（表1）．

Day -212にオランザピン1.25 mg/dayが開始となった．

既往歴：乳幼児期の検診において，発達の遅れや多動の栄養不良状態にはDay -220から-179にビタミンB1・糖・

指摘はとくになかった．
3歳4か月で保育園に入園したが，

電 解 質・ ア ミ ノ 酸 輸 液 の ビ ー フ リ ー ド Ⓡ 500 m L× 2

友達から遊びたくないと言われたことをきっかけに登園（420 kcal/day）の投与を行いながらDay -207から経腸渋りがあった．5歳の時に別の保育園で空きが出たため，

栄 養 剤 で あ る エ ン シ ュ ア・HⓇ250 mL（375 kcal/day）

転園した．転園後の登園渋りはなかった．性格は優しい．

とエネーボⓇ250 mL（300 kcal/day）の経口摂取が開始

好きな遊びは滑り台や砂遊びで体を動かすことはあまりとなり，その後，経口摂取のみへ変更となった．徐々に

得意ではなかった．また，自分から遊びの仲間に入って

ALT，ASTの上昇を認め，Day -182にはALT 619 U/L，

いくことはあまり得意ではなかった．学童期は，小学校

AST 280 U/Lまで上昇した．薬剤性肝障害を疑い，Day

入学当初は登校渋りがあったが，半年ぐらいしてからは-186から-165に内服薬を全て中止した．経腸栄養剤の経

自力で登校できていた．成績は普通で，友達も多く仲良

口摂取も拒否するためDay -176から経腸栄養剤はエンくできていた．得意なことは絵を描くことで，保育園時

シュア・HⓇ750 mL（1125 kcal/day）のみを経鼻胃管か

代には絵のコンテストで賞を受賞したこともあった．苦ら投与することとなった．薬剤中止後ALT，ASTは改

手なことは片付けであり，自室に物が散乱していた．小

善傾向となったが，抑うつ状態は継続していたためDay

学校以降の物が捨てられず，バッグに詰め込み，ため込-164にエスシタロプラムシュウ酸塩 5 mg/dayが開始とんでおり，机の周りにも物が多く勉強できない状態でなり，Day -154に10 mg/dayへ，Day -143には15 mg/day

表1

入院時（Day -227）検査所見−44−

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神経性やせ症に対して薬学的介入を行い肝機能が改善した1例まで増量した．増量後再びALT，ASTが上昇傾向となっの活動となっており，リハビリなどの運動療法は開始さた た め，Day -118に は 中 止 と な っ た． 中 止 後ALT，

れていなかった．栄養カウンセリングについては，入院

ASTの 減 少 傾 向 が 認 め ら れ た た めDay -112に 再 度

当初は未摂取ではあったものの食事の配膳は行われてい10 mg/dayで開始した．薬剤開始後ALT，ASTは高値

たため，医師の指示のもと栄養士が面談を行っていた．

横ばいのままであったためDay -105に中止となった．

しかし，その後食事が中止となったため栄養士の面談もDay -104か ら-22に 内 服 薬 を 全 て 中 止 し た が，ALT，中止となっていた．以上のことから，介入時に医師から

ASTは改善しなかった（図1）．薬剤師の介入時（Day0），

薬剤師にALT，AST上昇の原因検索の依頼があり，再体重は35 kgであり，入院時からの体重増加が乏しかっ度治療経過および服用薬剤，過去の薬剤使用歴を確認した．その原因としてALT，ASTの上昇があり，ANに対た．薬学的な検討を行った結果，①リフィーディング症する薬剤治療ができず，体重増加を目的とする精神療法

候群による肝機能悪化，②絶食による脂肪肝，③絶食にに難渋していたことも挙げられた．また，このとき体重よる胆汁うっ滞，④服用薬剤であるエスシタロプラム

減少を抑制するために患児は行動制限として自室内のみ

シュウ酸塩による肝障害，⑤エンシュア・HⓇの長期使

図1

ALT・ASTの変動および薬剤使用歴と体重変動

薬剤師の介入日をDay 0とした．介入後，カルニチン，セレンの補充によりALT 56 U/L，AST 27 U/LとALTは軽度高値であったが，肝機能はほぼ正常値まで改善した．体重は36 kg台のままであった．

−45−

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

用による微量元素不足の5つの可能性が考えられた．患

ついてDay -150に測定したところZnは78 μg/dL（基準

児は経腸栄養開始から半年以上が経過していること，経80-130 μg/dL） と ほ ぼ 正 常 値，Feは77 μg/dL（基準

腸栄養剤の投与により腸管蠕動運動もあること，リ

40-180 μg/dL）と正常値であった5）．薬剤性の可能性もフィーディング症候群に特徴的なK，Pの低下がみられ考えられたが，薬剤師介入前のDay -104から-22に薬剤なかったことから，リフィーディング症候群の可能性はの休薬を行ったにもかかわらず，ALT，ASTは高値横低いと考えられた．また，
γ-GTPやT-Bilが正常値であっばいのままであった．以上のことからエンシュア・HⓇたことから絶食による脂肪肝や胆汁うっ滞の可能性も低の長期使用による微量元素不足の可能性が最も高いと考いと考えられた（図2）．さらに，その他肝機能障害にえられた．エンシュア・HⓇは院内採用の他の経腸栄養

関与していると報告のあった亜鉛（Zn）と鉄（Fe）に剤と比較してセレン（Se），クロム（Cr），ヨード（I），

図2

その他検査値表2

経腸栄養剤エンシュア・HⓇおよびイノラスⓇ配合経腸用液の100 kcal当たりの組成表22, 23）

リフィーディング症候群に特徴的である，K，Pの低下はみられなかった．また，胆汁うっ滞や脂肪肝の際に上昇するγ-GTPやT-Bilの上昇も認められなかった．

イノラスⓇに含まれていて，エンシュア・HⓇに含まれていない成分は，セレン（Se），クロム（Cr），ヨード（I），
モリブデン（Mo），カルニチンである．

−46−

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神経性やせ症に対して薬学的介入を行い肝機能が改善した1例

モリブデン（Mo），
カルニチンが含まれていなかった（表る可能性がきわめて高い状態であり，カルニチンの補充

2）．カルニチンとセレンの欠乏が原因で肝機能障害お（図3）．そのため，添付文書が推奨される値であった4）

6-8）

，

上の最大投与量である100 mg/kg/dayでカルニチン経口

医師にカルニチンとセレンの血中濃度測定をDay 19に製剤の投与を提案した．患児は，全ての使用薬剤の急な依頼した．長期間微量元素の投与が行われていなかった

変更に対する拒否が強かったため，Day 27にカルニチことから，最初にセレンの欠乏症を疑い，Day 20にセンおよびセレンを含有している経腸栄養剤イノラス Ⓡ

レ ン の 血中濃度測定を行った．その結 果， セ レ ン は

172 mL（275 kcal/day） と エ ン シ ュ ア・H Ⓡ750 mL

7.8 μg/dL（患児年齢の基準8.0 μg/dL以下）であり，（1125 kcal/day）で投与を開始し，Day 34にイノラスⓇ

基準値を下回っていた（図3）．セレンの補充は経口製

500 mL（800 kcal/day） と エ ン シ ュ ア・H Ⓡ 500 mL

剤がないため，セレンを含有している経腸栄養剤イノラ（750 kcal/day）へ切り替えを行った（図1）．イノラスⓇ

スⓇ配合経腸用液への変更提案を行った．セレンは基準

500 mL（800 kcal/day）に含まれるセレンは45 μgであ値を下回っていが，下限値を大幅に下回っていたわけでり，セレン不足時の補充（小児の場合2 ～ 5 μg/kg/day）

はなかったため，カルニチンについてもDay 48に測定には不十分であったが，不整脈などの症状が出現していを行った．結果は，総カルニチン濃度32.5 μmol/L（基なかったことから点滴による早急な補充ではなく，経口

よび，ALT，ASTが上昇するとの報告があったため

準 45-91 μmol/L），
遊離カルニチン濃度26.5 μmol/L（基摂取の方法を選択した．また，患児の年齢におけるセレ

準 36-74 μmol/L），アシルカルニチン濃度6.0 μmol/L

ンの食事摂取基準としての推奨量は25 μg/dayであり9），（基準 6-23 μmol/L），アシルカルニチン/遊離カルニチ

イノラスⓇ500 mL（800 kcal/day）に含まれるセレンは，ン比は0.2（基準 0.4超過）とカルニチン欠乏症が発症す

推奨量以上の投与量となるため時間を要したとしてもセ

図3

カルニチン，セレンの測定結果およびカルニチン，セレン補充後の経過

セレン，カルニチンはともに低値を示していた．Day 27に経腸栄養剤をエンシュア・HⓇからイノラスⓇに変更しカ
ルニチンおよびセレンの補充を開始した．さらに，Day 62にカルニチン経口製剤を補充したことでカルニチン，セレンともに正常値まで回復した．カルニチン，セレン，ALT，ASTが改善したため，Day 84にカルニチ経口製剤を中止したが，再びALT，ASTが上昇傾向となった．Day 119にカルニチン経口製剤を35 mg/kg/dayで補充を再開し
ALT，ASTは改善傾向となった．

−47−

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第35巻第１号（2022年）

レンの上昇は見込めると考え経過観察を行った．一方で，欠乏および低血糖や微量元素不足による影響を考察してイノラスⓇ500 mL（800 kcal/day）に含有されるカルニいる報告や19, 20），大豆油由来脂肪乳剤による肝機能障害

チンは133 mgと微量であるため，Day 62にカルニチンの報告もある21）．今回の症例においては，栄養療法開始

経 口 製 剤 を100 mg/kg/dayで 補 充 を 開 始 し た（ 図1）．

から半年以上が経過しており，リフィーディング症候群

Day 62にはセレン12.5 μg/dL，Day 76には総カルニチにみられるK，Pの低下は確認されなかったことから，

ン濃度74.8 μmol/L，遊離カルニチン濃度59.3 μmol/L，

リフィーディング症候群の可能性は極めて低いと考えら

アシルカルニチン濃度15.5 μmol/Lといずれの値も正常れた．薬剤性の可能性も考えられたが，薬剤の減量およ値となった（図3）．また，Day 86には，ALTは 56 U/L，

び中止を行ってもALT，ASTが改善することはなかっ

ASTは27 U/Lとなり，ALTは軽度高値ではあったもの

た．以上のことから考察としてこれまでに報告されていのほぼ正常値まで改善した．その他の検査値異常はみらるカルニチン欠乏症および微量元素不足によるALT，れず，精神疾患の治療としてエスシタロプラムシュウ酸

AST上昇の可能性が最も高いと考えられた．また，今塩を10 mg/dayから15 mg/dayに増量，アリピプラゾー回の症例において，患児は食事摂取をしておらずエン

ル3 mg/dayを追加することが可能となった（図1）．追シュア・HⓇのみで栄養管理を行っていた．エンシュア・

加後は患児のトラウマに対する治療なども開始すること

HⓇ の原材料は主に大豆であるが，イノラスⓇ の原材料ができ，精神療法を進めることも可能となった．

は濃縮乳である．今回の症例において関与は不明である

今回の症例においては，補充後1 ヵ月おきにカルニチン，セレンの値を測定し確認を行った．また，カルニチ

が，大豆由来の成分が肝機能へ影響していた可能性も考えられる．

ン，セレン，ALT，ASTが改善したため，Day 84にカ

カルニチン欠乏の基準は，遊離カルニチンが20 μmol/L

ルニチン経口製剤を中止したが，Day 111にカルニチン

より少ない場合にはカルニチン欠乏症が発症している，の値が再び低下傾向となり，ALTおよびASTも上昇傾

あるいはいつ発症してもおかしくない状態であり，遊離向となった（図3）．Day 119にカルニチン経口製剤をカルニチンが20以上36 μmol/Lより低い場合，あるいは35 mg/kg/dayで補充を再開したところALT，ASTは改

アシルカルニチン／遊離カルニチン比が0.4より高い値

善傾向となった．以上のことから，今回の症例におけるの場合にはカルニチン欠乏症が発症する可能性が極めて

ALT，ASTの上昇にはカルニチン欠乏が優位に影響し高い状態である4）．今回の患児では，カルニチン欠乏症ていた可能性が考えられる．

が発症する可能性が極めて高い状態であった．カルニチ

考ンが欠乏していた場合，添付文書上の補充用量は30 ～察

100 mg/kg/dayである4）．摂食障害など長期間の栄養管

摂食障害は，摂食に関連した行動の持続的な障害に理が必要な場合における経腸栄養剤やTPN（Total Par-

よって特徴づけられる精神障害である．摂食障害は身体

enteral Nutrition：中心静脈栄養）へのカルニチン補充

的な健康を悪化させるだけでなく，深刻な社会孤立，学療法の投与量については，現在のところガイドラインな業上の問題，職業上の問題などの社会的機能障害を生じどは存在しないが，カルニチン含有経腸栄養剤の投与中

3, 10）．摂食障害の中でもANは栄養失調ややの患者では，0.8 ～ 6.5 mg/kg/dayの投与量でカルニチ

せの程度により，さまざまな身体症状（低体温，低血圧，

ン血中濃度が保たれているとの報告もある4）．また，カ徐脈，骨粗鬆症，血球減少，電解質異常，歩行困難，意ルニチン欠乏をきたした場合には20 ～ 30 mg/kg/dayの識障害，無月経など）や精神症状（記憶力低下，抑うつ補充を行うことで改善するとの報告もある4）．こうした症状，自傷行為など）を呈し，重篤になるほど内科的合事例をもとに投与量を決め，その後の臨床経過や血中カ併症の頻度が高くなる．肝機能異常はANの20 ～ 50％程

ルニチン2分画検査などから投与量を調節する必要があ度にみられると報告されており，ANの極期または，栄るとされている4）．今回の症例においては，長期的にカ11-14）．

ルニチンが補充されていなかったこと，ALT，ASTの肝機能異常をきたす患者の危険因子として，これまでに上昇が認められていたことから早期にカルニチンを補充

15歳未満の発症，低血糖，重度の脱水，低体重などが報する必要があると考えたため，添付文書上の最大量であ告されている．また，ANにおける肝機能異常の原因とる100 mg/kg/dayで補充を開始することとした．カルニ

して栄養療法開始前には，β酸化障害やリポタンパク合

チン以外にも，TPNや経腸栄養剤投与時の微量元素不成障害に基づく低栄養性脂肪肝，低酸素や低還流による足，とくにセレン欠乏症により肝機能障害が生じた例が

hypoxic hepatitis（shock liver），ヘモグロビン合成障報告されている6）．セレン不足時の補充は，小児の場合

害や鉄利用障害による肝内鉄沈着などがある．近年では

2 ～ 5 μg/kg/dayであり，経口および静脈内投与が推autophagyの関与も報告されている14-18）．一方で，栄養奨される．また，定期的に血清セレン値を測定し，過剰療法開始後にはリフィーディング症候群による肝機能障にならないないように注意する必要があり9），セレン欠害が起こり得る．その他にもカルニチン欠乏，ビタミン乏による心筋症や不整脈などが出現していた場合には，ることが多い

養開始後のいずれの時期にも生じる可能性がある−48−

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神経性やせ症に対して薬学的介入を行い肝機能が改善した1例

謝点滴による投与が推奨されると考える．

辞ANの患者においては，欠乏症が報告されているカル

本症例報告の論文作成にあたり，ご指導を賜りました先生

ニチンやセレンの測定を早期から行い，TPNや経腸栄方，またご協力して頂いた患者様やそのご家族の方，病院職養を行う際にはカルニチンや微量元素，ビタミンなどの員の皆様に心より感謝申し上げます．

補充も検討する必要がある．近年，経腸栄養剤の種類は

著者役割多岐にわたる．患者の状態を把握し，適正な経腸栄養剤

小原真美は論文の構想・作成，データの取得，分析を行い，を選択することも薬剤師の役割として重要と考える．ま

論文を作成し，出版最終承認を行った．論文の知的内容を執た，今回の症例患児は食事を一切摂取していなかったた

筆（改定）し最終承認を行った．

め，多職種カンファランスにおいて自宅へ退院した際に朝賀純一は論文の指導者として構想・作成を行い，重要な知

食事が十分に摂取できなかったことを想定し栄養剤につ的内容に関わる批判的な校閲に関与し，出版原稿の最終承認

いても検討が行われた．患児のこだわりとして入院中とを行った．

退院後で栄養剤が変更となることで服用を拒む可能性が長澤佳昭，佐藤文彦，吉岡靖史，八木淳子，工藤賢三は論文あること，経済状況を考慮すると食品としての栄養剤での考察および解釈，校閲に貢献し，出版原稿の最終承認を行っはなく，医薬品である経腸栄養剤でカロリーコントロー

た．

ルすることが望ましいと考え，入院中から医薬品である

利益相反

経腸栄養剤を使用することとした．以上のことから食事について栄養士が介入することは難しかったと考えられるが，多職種で連携を行い患児の栄養剤を決定するに至った．今後は経腸栄養剤を使用する場合にも薬剤師と発表内容に関連し，開示すべき利益相反はない．

文

栄養士が協働してモニタリングしていくことも課題であると考えらえた．

献1） 濱谷沙世, 松本一記. 摂食障害における強迫. 精神医学
2021; 63: 905-912.
2） 鈴木太. 児童青年期の摂食障害と行動療法的家族療法. 児

現在，医療技術の高度化・医薬分野の発展にあわせて，
より高度なスキルをもった薬剤師が病棟業務を行い多職

童精医と近接領域 2021; 62: 21-28.
3） 作田亮一. 子どもの摂食障害の問題点. 女性心身医 2020;

種と一丸となりチーム医療を行うことは日常となっている．一方で，小児において精神および行動の障害といっ

24: 288-291.
4） 日本小児医療保健協議会栄養委員会（編）カルニチン欠

22）た疾病が増加しているにもかかわらず ，児童精神科と乏症の診断・治療指針

いう特殊な領域においては薬剤師の介入がほとんど行わ

jp/uploads/files/20181207_shishin.pdf（accessed 2021-

れていないのが現状である．しかし，児童精神科では薬2018.［https://www.jpeds.or.

04-26）］

剤を服用している患児は多く，常に薬剤の副作用と効果

5） 福沢嘉孝, 恒川幸司. 各種慢性肝疾患における主な微量元を評価しながら治療が進められている．そこには医師や素（亜鉛・鉄・銅）解析とその臨床的意義. 亜鉛栄養治

看護師だけでなく，薬学的視点で薬効・副作用を評価す

療 2013; 3: 53-61.

る薬剤師の役割というのは重要であると考える．児童精6） 伊藤明美, 水落雄一朗, 嘉村由美子, 太田美穂, 竹山廣光,

神科では薬物療法よりも認知行動療法や心理療法の占め

祖父江和哉. 在宅中心静脈栄養導入3年でセレン欠乏による割合が大きいものの，今回の症例を通して薬剤師が介り多様な臨床症状を呈した1例. 静脈経腸栄養 2011; 26:

入できる余地は多くあると感じた．そのため，児童精神121-125.

科領域における薬剤師は多職種の取り組みについての理

7） Okamoto K, Nozaki T, Komaki G, et al. A Case of An-

解を深め，積極的にチーム医療へ参加し薬剤師の活躍のorexia Nervosa with Serum Carnitine Deficiency and

場を広げていく必要がある．そして，今後児童精神科領High Creatine Phosphokinase Concentration during域においても薬剤師の活躍が期待されるべきだと考え

Nutritional Rehabilitation. Jpn J Psychosom Med 2021;

る．

結

41: 369-375.
8） 高柳正樹. カルニチンの臨床. 生物試料分析 2012; 35:

語

281-292.

今回の症例のようにANの患者においては，さまざま

9） 日本臨床栄養学会（編）セレン欠乏症の診療指針 2018.

な欠乏症が生じる可能性がある．カルニチンや微量元素など欠乏症が報告されている成分については早期から測

日臨栄会誌 2018; 40: 239-283.
10）北島翼, 作田亮一. 神経性やせ症, 小児内科 2021; 53: 612-定を行い，補充を検討していく必要があるだろう．また，精神症状だけでなく，定期的な血液検査で経過を診なが617.
11）Fong HF, Divasta AD, DiFabio D, Ringelheim J, Jonasら身体症状にも注意していく必要があると考える．

MM, Gordon CM. Prevalence and Predictors of Abnormal Liver Enzymes in Young Women with Anorexia−49−

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

Nervosa. J Pediatr 2008; 153: 247-253.

resulted from anorexia nervosa leading to fatal hepatic12）Rosen E, Sabel AL, Brinton JT, Catanach B, Gaudiani

failure. J Gastroenterol 2006; 73: 189-193.

JL, Mehler PS. Liver dysfunction in patients with se-18）Rosen E, Bakshi N, Watters A, Rosen HR, Mehler PS.

vere anorexia nervosa. Int J Eat Disord 2016; 49: 151-

Hepatic Complications of Anorexia Nervosa. Dig Dis

158.

Sci 2017; 62: 2977-2981.

13）Tsukamoto M, Tanaka A, Arai M, et al. Hepatocellular19）佐藤康弘, 福土審. 摂食障害の合併症状. 心身医 2020; 60:

injuries observed in patients with an eating disorderprior to nutritional treatment. Intern Med 2008; 47:

26-30.
20）Walmsley RS. Refeeding syndrome: screening, inci-

1447-1450.

dence, and treatment during parenteral nutrition. J14）澁木太郎, 川副広明, 水田敏彦. 著名な肝逸脱酵素上昇を来した神経性食思不振症の1例. 肝臓 2018; 59: 647-652.

Gastroenterol Hepatol 2013; 28: 113-117
21）和田基. 大豆油由来脂肪乳剤の問題点. 外科と代謝・栄養15）Rautou PE, Cazals-Hatem D, Moreau R, et al. Acuteliver cell damage in patients with anorexia nervosa: a

2017; 51: 73-77.
22）市川宏伸, 小倉加恵子. なぜ, メンタルヘルスなのか？ 小possible role of starvation-induced hepatocyte autophagy. Gastroenterology 2008; 135: 840-848.

児内科 2017; 49: 639-644.
23）経腸栄養剤エンシュア・HⓇインタビューフォーム 201916）Henrion J. Hypoxic hepatitis. Liver Int 2012; 32: 10391052.

年12月改定（第14版）.
24）経腸栄養剤（経口・経管両用）イノラスⓇ配合経腸用液17）Sakada M, Tanaka A, Ohta D, et al. Severe steatosis

インタビューフォーム 2020年9月改定（第4版）.

−50−

P043-050_原著07_小原先生.indd 50

2022/08/30 8:25

日本小児臨床薬理学会雑誌［原第35巻第１号（2022年）

著］

小児リウマチ性疾患患者におけるメトトレキサート内服困難に関するアンケート調査
鬼頭敏幸 1），草深 和歌奈 1），鈴木 聖也 1），楠 隆 2），北川
松林 正 4），安岡 竜平 5），篠木 敏彦 6）

好郎 3），

1）愛知学院大学薬学部疾患病態学，2）滋賀県立小児保健医療センター，3）愛知医科大学小児科，
4）聖隷浜松病院小児科，5）浜松医科大学小児科，6）NHO 三重病院小児科

Questionnaire survey on taking difficulty of methotrexate prescription
in the patients with Pediatric rheumatic diseaseToshiyuki Kitoh1）, Wakana Kusafuka1）, Seiya Suzuki1）, Takashi Kusunoki2）, Yoshiro Kitagawa3）,
Tadashi Matsubayashi4）, Ryuhei Yasuoka5）, Toshihiko Shinoki6）
1）Laboratory of Pediatrics, Aichi Gakuin University School of Pharmacy2）Shiga Medical Center for Children3）Department of Pediatrics, Aichi Medical University4）Department of Pediatrics, Seirei Hamamatsu General Hospital5）Department of Pediatrics, Hamamatsu University School of Medicine6）Department of Pediatrics, National Hospital Organization Mie Hospital

要旨反映させていく必要がある．

若年性特発性関節炎（JIA）を中心とした小児リウマ
チ性疾患でメトトレキサート2 mg錠剤・カプセルの内

キーワード：若 年性特発性関節炎，メトトレキサート，

内服困難，小児用剤形，コーティング

服経験のある患者，家族からのアンケートを実施した．
平均年齢14.3歳（2.1-24歳），内服開始平均年齢7.0歳，平均罹病期間7.3年，平均内服期間5.3年，計31例（男3例，女28例）について解析した．JIA病型は，多関節型15例，
少関節型14例，全身型1例，
他に若年性皮膚筋炎1例であっ緒言

若年性特発性関節炎（JIA : Juvenile Idiopathic Ar-

た．内服状況は，指示量を「問題なくできている」18例

thritis）は16歳未満に発症した小児のリウマチ性疾患で（60％），
「できていない」7例（23％），
「どうにかできてある．JIAにおいて，メトトレキサート（MTX : metho-

いる」6例（20％）であった．内服方法は，「錠剤・カプ

trexate）の内服が必須の治療法である．MTXは，葉酸セルのまま」19例，「薬局／自宅で粉砕」8/2例，「回答

代謝拮抗薬でありDNA合成に必要な葉酸代謝酵素を阻なし」2例で，2/3がそのまま内服，1/3が粉砕したうえ

害し細胞増殖を抑え，比較的少量で免疫抑制作用を示す．

で内服していた．要望で多いものは，苦さ，悪心，嘔気，

関節リウマチによる炎症を強力に抑えることができ，臨嘔吐などの副作用をなくしてほしいというものであっ

床試験では中等度以上の改善率は60.4％となっている1）．

た．甘味のあるコーティングがされ，小腸内溶解錠，顆

若年性皮膚筋炎においても，追加の免疫抑制薬として，粒ができれば，上記副作用を軽減し内服が容易になるか時に使用されている2）．

もしれない．用量の変更では，高用量の5 mgの要望よ

本邦において，MTXの最大用量は永らく8 mg/週がりは，現行の2 mgの半量，1 mgの要望が多かった．よ

上限となっていたが，2011年の添付文書の改訂によりり少ない分量で高用量の製剤の開発により，高用量の内16 mgが上限となった．2016年にガイドラインの改訂が服が容易になるかもしれない．製剤の改善で内服が可能

行われた理由には，高用量承認後，成人関節リウマチになることが患者への負担軽減になるという患者の声とRAに対して8 mg/週を超えてMTXが投与された症例の具体的な改善の方向性を企業に伝え，小児製剤の改善に有効性と安全性を調査する特定使用成績調査の最終解析−51−

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

結果がまとまったこと，またC-OPERA試験3） をはじめとして高用量MTXの有効性や安全性に関する新たなエ

対象と方法

本研究は，東海小児リウマチ・膠原病研究会（代表世ビデンスが2011年以降公表されたためである．一方，小話人：鬼頭敏幸）に参加する小児リウマチ専門施設に打児患者では，MTXの副作用の発現については，8割以上診し，調査に協力可能な施設において実施した．愛知学の施設で内服ができない症例を経験していることがわか

院大学薬学部倫理委員会，各施設の倫理審査委員会からり4），内服コンプライアンスが大きな問題となっているの実施承認を取得し実施した．施設を受診し，
診察時に，

5）

本研究計画について保護者が十分に理解し，保護者（アことが明らかになっている ．
MTXの投与量は4 ～ 10 mg/m2であり，週1回早朝空2セント取得可能な本人）による同意が可能なMTX内服

腹時の内服が薦められている．10 mg/m で換算すると，

経 験 の あ る 小 児 リ ウ マ チ 性 疾 患 患 者 を 対 象 と し た．

3歳児で6 mg/週，小学校1年生で8 mg/週，小学校3年生

MTX内服経験のある患者と保護者に対して，外来受診6）で10 mg/週，中学校1年生で15 mg/週の用量となる （図時，担当医から別添説明文書に基づいて説明を行った上

1）．現在，2 mg用量の錠剤，カプセル剤でのみ供給さで，本研究への参加についての同意・アセントを得た．

れている．幼少患者においては，錠剤，カプセル剤のまアンケート用紙には研究説明の実施者名，同意取得日，

まの内服は困難で，粉砕・脱カプセルされて内服するこ

同意者名等を記録した．同意が得られた場合には，アンとになる．

ケート用紙（表1，2）に回答を依頼した．アンケート

臨床の場でも，種々の要因で内服困難に陥る患者も多く経験している．きめ細かな用量調整のためには，粉砕，脱カプセルが必要とされるが，薬剤師への暴露の問題で，安全キャビネット内での実施が要求される．施設によっては家庭での用量調整を強いている事例も見聞してい回答は，添付封筒にて研究代表者に送付してもらい回収
した．

結

果

図2に示すように解析対象は，平均年齢14.3歳，内服る．このような状況でも，治療のために，保護者は種々

開始平均年齢7.0歳，平均罹病期間7.3年，平均内服期間5.3の工夫をして内服させているのが現状である．本剤は極年，計31例（男3例，女28例）について解析した．JIA

めて苦く，副作用として服用後の嘔気，嘔吐，全身倦怠

病型は，多関節型15例，少関節型14例，全身型1例，他感などを生じ，
幼少患者だけでなく内服困難を生じうる．

に若年性皮膚筋炎1例であった．

MTX内服の中断・中止は，治療の妨げになる．苦く

表3に服用にあたって指摘された問題点を示した．用なくて飲みやすい薬剤を製造販売するのは，製薬企業の量の変更で改善できる点では，より高用量の5 mg錠の務めだと思われる．患者・保護者の思いを正確に把握し開発要望よりは，現行の2 mg錠（カプセル）の半量，て，問題点を明らかにし，小児製剤開発への足掛かりの

1 mg錠の要望が多かった（図3）．個々の意見としては，資料として，正確に企業に伝えることが，内服継続が可

飲みにくい苦味に加え，錠剤の色が黄色のため，服用を能になる製剤上の改善に資すると期待してアンケートを嫌がる理由につながるので，白色等目立ちにくい色を希実施した．

望する意見があった．縦長の剤型が飲みづらいため，小さく丸い形状など飲みやすい形状を希望する声があっ

図1

日本で市販されているメトトレキサート製剤−52−

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小児リウマチ性疾患患者におけるメトトレキサート内服困難に関するアンケート調査

メトトレ表1
キサメトトレキサート内服に関するアンケート内容（1/2）
ート内服に関するアンケート内容１

患者さんについて歳

現在の年齢はか⽉

内服で困っていることがありましたら記載してください。

男・⼥• 飲むときの問題点；○で囲むか記⼊してください。

• 苦くて飲めない

若年性特発性関節炎 病型 ・全⾝型・少関節型・多関節型、 SLE, その他 ()• 発病したのはいつですか。

才• 量が多くて飲みきれない• ⾒ただけで吐き気を催す• メトトレキサート内服の開始は
内服期間は
年
か⽉

か⽉、
才

• 何にまぜても嫌がって飲まない

か⽉、

• その他

• 何歳から何歳まで内服してますか。
才

か⽉から才

か⽉まで

飲んだ後の問題点。

現在の内服に関して教えてください。

• 飲んだ後気持ち悪くなる• お薬はどのような形で飲んでいますか。

指⽰された量を内服できていますか。

• 錠剤・カプセルのままで• できていない• ⾃宅で、潰して（カプセルを外して）：以下の理由でできていない• 薬局から粉の形でもらって• その他

記載してください•

飲むために⼯夫して効果がありましたか

記載してください○○しても効果なし

メトトレキサート内服に関するアンケート内容２
表2

メトトレキサート内服に関するアンケート内容（2/2）

くすりをどう改善してほしいか？どうしたら メトトレキサート内服に関して薬の量で改善してほしいこと改善するか。
• ⼩容量で何個も飲まないといけないのはつらい。
• 内服に関する点：例：• 例：新しい⽤量があった⽅がよいですか。
• 苦い味をしないようにしてほしい。
• 現在9㎎内服で2mg 4.5錠 ですが、 4mg 2個と1㎎錠
１個の⽅がましです。
• 分量が多い、少なくしてほしい。
• 5㎎製剤があったら、5x1錠+2x2錠 計３錠の⽅がま• ⼝の中でサッと溶けるとよい。
しです。
• その他
• ３㎎製剤があったら、3x3錠 計３錠の⽅がましです。
最も困った点（⾃由記載）
例：嫌がって飲まないんです。

• 現在10㎎内服で2mg 5錠 ですが、5㎎製剤があった
ら、 5 mg 2個で 2個の⽅がましです。
• 理由

図2

アンケート回答データ

31例（男3例，女28例）の主な内服方法の回答と，病型を示す．

た．剤型を小さくして欲しい，
錠剤数を減らして欲しい，て欲しい，調整をしやすくするため他規格用意して欲し

苦味をなくして欲しい，黄色の薬は目立つため白色にしい，などの意見があった．

−53−

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日本小児臨床薬理学会雑誌

表3

第35巻第１号（2022年）

小腸内溶解錠，顆粒ができ，内服を容易にする．最小のアンケート回答データ

表３ 服⽤にあたっての問題点

賦形剤使用で高用量の内服を容易にする．甘味コーティ
ングされた有核剤を開発する．できれば，ミニタブレッ

どのような問題点がありますか？
▷苦くて飲めない▷量が多くて飲みきれない▷⾒ただけで吐き気▷何に混ぜても嫌がる▷飲んだ後に気持ち悪くなる

ト有核製剤をマイクロデイスペンサーで計量して内服できるようにする，などである．

4
3
7
4
6

患者の声を，企業に伝え，製剤の改善で内服が可能になることの方が患者への負担軽減になるように思われた．適正なMTX治療の確立に向け，処方医に対するア
ンケート調査9）だけでなく，今後，患者の会などからのアンケートの拡大，全国的な症例集積による実態調査が望まれる．さらに，学会活動を通じて，希少疾病用医薬品への指定10）へつなげていきたい．
謝辞アンケートに回答していただいた患者，患者家族に深謝し
ます．

利益相反
演題発表に関連し，開示すべきCOI関係にある企業などはありません．

著者役割
図3

鬼頭敏幸はアンケート調査の企画立案，草深和歌奈，鈴木

要望したいメトトレキサート製剤の用量「現在，メトトレキサート製剤は用量が2 mgのみですが，他の用量の製剤があった方が良いと思いますか？」の問いに関する回答数を示す．

聖也はアンケート作成，結果の解析を担当した．楠
川好郎，松林正，安岡竜平，篠木敏彦らは，自施設において被験者に対する同意取得，アンケートを実施した．

文

考察およびまとめ隆，北献1） Giannini EH, Brewer EJ, Kuzmina N, et al. Methotrex-

MTXには2 mgカプセルと，2 mg錠剤が存在する．錠

ate in resistant juvenile rheumatoid arthritis. Results of剤は割線があり半分に割れるため，1 mg単位の調節がthe U.S.A.-U.S.S.R. double-blind, placebo-controlled trial.

できる．低年齢児に対しては，錠剤をぬるま湯で溶解し

The Pediatric Rheumatology Collaborative Study

た後に内服させる（簡易懸濁療法）も試みられている7）．

Group and The Cooperative Children’s Study Group. N

また，低年齢や基礎疾患のためにカプセルや錠剤を内服することが困難だった場合，脱カプセルや錠剤を粉砕

Engl J Med 1992; 326: 1043-1049.
2） Papadopoulou C, Wedderburn LR. Treatment of Juve-

して処方していたが，2015年の「がん薬物療法におけるnile Dermatomyositis: An Update. Paediatr Drugs 2017;

曝露対策合同ガイドライン」ではMTXは健康被害を起

19: 423-434.

こす危険薬剤（ハザードドラッグ）と呼称され，粉砕化

3） Atsumi T, Yamamoto K, Takeuchi T, et al. The firstや脱カプセルは被曝の可能性があり推奨されていな

double-blind, randomised, parallel-group certolizumab

8）

い ．患児が低年齢の場合，妊娠可能年齢である母親がpegol study in methotrexate-naive early rheumatoid

直接の内服介助者となることが多いため，今後啓蒙が必

arthritis patients with poor prognostic factors, C-OP-

要であると考える．

ERA, shows inhibition of radiographic progression.

他にも，アドビアランス低下につながる要因として，

Ann Rheum Dis 2016; 75: 75-83.

錠剤の大きさや剤型などがある．1錠中にMTX2 mgを4） Patil P, Parker RA, Rawcliffe C, et al. Methotrexate-in-

含有する錠剤，カプセル製剤の全組成は，賦形剤，結合

duced nausea and vomiting in adolescent and young剤， 崩 壊 剤， 滑 沢 剤 を 含 ん で， そ れ ぞ れ，250 mg，adult patients. Clin Rheumatol 2014; 33: 403-407.

170 mgである．MTX有効成分はたった1％なので，苦5） 谷諭美, 岸崇之, 宮前多佳子, 他. 関節型若年性特発性関節みの改善のため，苦味をマスキングし小児が飲みやすい炎におけるメトトレキサートの使用状況と限界. 小児リ有核錠の開発を提案したい．

ウマチ 2018; 9: 22-25.

今後の薬剤開発の展望としては，以下のような可能性

6） 森雅亮, 横田俊平. 関節症状を伴う若年性特発性関節炎にがあると考えられる．甘味のあるコーティングがされ，おけるメトトレキサートの適応拡大の取得. 日小児会誌−54−P051-055_原著08_鬼頭先生.indd 54

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小児リウマチ性疾患患者におけるメトトレキサート内服困難に関するアンケート調査

2010; 114: 415-425.

9） 清水正樹, 梅林宏明, 井上祐三朗, 他. 若年性特発性関節炎7） 日本小児リウマチ学会研究計画委員会JIAワーキンググ

に対するメトトレキサート治療の現状

中堅小児リウマループ. メトトレキサート（MTX）を安全に服用するたチ医の会におけるアンケート調査. 小児リウマチ 2015; 6:めに（PDF）［http://www.praj.jp/activities/MTXEx-

23-27.
10）厚生労働省. 希少疾病用医薬品・希少疾病用医療機器・

poMeasures.html（accessed 2022-02-15）］8） 日本がん看護学会, 日本臨床腫瘍学会, 日本臨床腫瘍薬学

希少疾病用再生医療等製品の指定制度の概要.［https://会（編）. がん薬物療法における曝露対策合同ガイドライ

www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bun-

ン 2015年版. 金原出版, 2015.

ya/0000068484.html（accessed 2022-02-15）］−55−

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日本小児臨床薬理学会雑誌［原第35巻第１号（2022年）

著］

薬剤耐性（AMR）資材配布企画が地域薬剤師に与えた影響の調査研究：小児薬物療法研究会でAMR 対策に取り組む意義の考察
大黒 幸恵 1, 13），川名 三知代 2, 13），三浦 哲也 3, 13），江藤 不二子 4, 13），
鈴木 康大 5, 13），遠藤 美緒 6, 13），大山 かがり 7, 13），川下 晃代 8, 13），
中井 啓 9, 13），赤羽 三貴 10, 13），小村 誠 11, 13），石川 洋一 12, 13）1）さくら薬局長岡古正寺店，2）日本薬剤師会，3）三浦薬局，4）綾部薬局，5）入江薬局花畑店
6）国立国際医療研究センター病院 AMR 臨床リファレンスセンター，7）ヒューメディカ新つるみ薬局
8）一般財団法人緑風会緑風会薬局，9）宮城県立こども病院薬剤部，10）独立行政法人国立病院機構下志津病院
11）国立成育医療研究センター 薬剤部，12）明治薬科大学小児医薬品評価学，13）小児薬物療法研究会

A study of issues for the promotion of antimicrobial resistance（AMR）countermeasures
activities on community pharmacists : Consideration of significance for the promotionof AMR countermeasures by Japan Study Group for Pediatric Pharmacotherapy
Sachie Daikoku1, 13）, Michiyo Kawana2, 13）, Tetsuya Miura3, 13）, Fujiko Eto4, 13）,
Yasuhiro Suzuki5, 13）, Mio Endo6, 13）, Kagari Oyama7, 13）, Akiyo Kawashimo8, 13）,
Kei Nakai9, 13）, Miki Akabane10, 13）, Makoto Komura11, 13） and Yoichi Ishikawa12, 13）
1）Sakura pharmacy Nagaoka-koshoji branch3）MIURA Pharmacy2）Japan Pharmaceutical Association4）Ayabe Pharmacy5）Irie Pharmacy Hanahata Store
6）AMR Clinical Reference Center, National Center for Global Health and Medicine Hospital
7）Shintsurumi Pharmacy Humedica Association
8）The Ryokufukai Foundation Ryokufukai pharmacy9）Department of Pharmacy, Miyagi Children’s Hospital10）Shimoshizu Hospital11）Department of Pharmacy, National Center for Child Health and Development
12）Department of Pediatric Medication, Meiji Pharmaceutical University13）Japan Study Group for Pediatric Pharmacotherapy

要旨としての責任感が一番高い割合を示した．さらに，参加

本邦では全抗菌薬使用量の約9割が外来経口抗菌薬でをきっかけに薬局内でのAMR教育やAMR対策を意識しあり，特に抗菌薬の使用頻度が高いとされる小児領域にた服薬指導など参加者自身や周囲の行動や意識に変化がおいては保険薬局の薬剤耐性（Antimicrobial Resistance：

みられた．小児医療を守る使命感や活動への興味が変化

AMR）対策への関与が重要である．2020年，AMR臨床の度合いを強め，小児薬物療法研究会でAMR対策に取

リファレンスセンターの依頼を受け，小児薬物療法に興り組む意義と活動の波及効果が確認できた．

味をもち，メーリングリストを中心に有志で情報交換を行っている小児薬物療法研究会会員が所属する保険薬局

キーワード：抗 菌薬適正使用，薬局薬剤師，普及啓発，の薬剤師向けに，AMR啓発資材配布を企画し，実施後

地域医療の意識変化およびその要因を検討する調査を実施した．
その結果，資材配布は薬局薬剤師のAMR対策アクショ
ンプランの認知度を向上させ，企画参加の動機は薬剤師−56−

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薬剤耐性（AMR）資材配布企画が地域薬剤師に与えた影響の調査研究：小児薬物療法研究会で AMR対策に取り組む意義の考察

緒言

先行研究からは，薬局薬剤師がAMRに関する言葉や啓

薬剤耐性菌は1980年以降増加しており1），薬剤耐性

発資材を認識していることとAMR対策啓発の具体的な（Antimicrobial Resistance : AMR）対策に関する問題

行動を起こすことは必ずしも結び付かず，実行性には別

は国際的な課題となっている．2015年に世界保健機関の要因が関係していると思われる．

（World Health Organization : WHO）総会にて，AMR

そこで今回，AMR対策啓発資材の配布企画が薬局薬に関するグローバル・アクション・プランが採択され，剤師の行動や意識の変化へ与えた影響と要因を検討する

これを受けて本邦では2016年に「薬剤耐性（AMR）対ことを目的とし，小児薬物療法研究会に所属する薬局薬（以下，AMR対策アクションプ
策アクションプラン」2）剤師にアンケート調査を行ったので報告する．

ラン）が策定され，①普及啓発・教育，②動向調査・監

なお，本稿は小児薬物療法研究会で実施した「薬剤耐視，③感染予防・管理，④抗微生物薬の適正使用，⑤研

性（AMR）資料配布企画が地域薬剤師に与えた影響と究開発・創薬，⑥国際協力の6つの分野に関する目標や

地域薬剤師による普及啓発活動のための課題の調査研

具体的なアクションが定められた．2017年にはAMR臨究」のうち，“薬剤耐性（AMR）資料配布企画が地域薬

床リファレンスセンターが設立され，AMR対策を推進剤師に与えた影響”について解析したものである．

するためのさまざまな取り組みが行われている．
本邦では全抗菌薬使用量の約9割が外来経口抗菌薬であり3），外来診療において患者や家族に接する保険薬局

方法

1．AMR対策啓発資材の配布企画（以下，配布企画）（以下，薬局）の薬剤師が，抗菌薬処方の適正性確認や2020年8月17日～ 9月18日を配布企画への参加応募期間

AMR対策の啓発に積極的に関与することが期待されてとし，小児薬物療法研究会のメーリングリスト（Mailingいる4）．特に小児では1-5歳で抗菌薬の使用量が多く，こList : ML）にて参加を募った．その際，AMR臨床リファの年代の発熱頻度の高さが使用量と関連する可能性もあ

レンスセンターから提供される啓発資材内容や配布に関るが，小児に対して抗菌薬を処方するのは小児科に限らする質疑応答（Question and Answer：Q&A）などのないことも指摘されている5）．また，小児領域において詳細な説明，および上司や職場に対してAMR臨床リファは「目の前の患児とその家族，そして未来の子どもたち

レンスセンターと小児薬物療法研究会連名の依頼状を作を耐性菌から守り，
かつ有効な抗菌薬を未来に残すこと」

成しメール添付にて送信した．2020年11月に，会員や会を抗菌薬適正使用の目的と掲げ，薬局薬剤師の理解と協員の声かけに応じた325の薬局・薬店において，患児や6）

力も求められている ．小児科以外の処方にも関わり得

その保護者だけでなく来局する全ての一般市民を対象

る薬局薬剤師が地域の抗菌薬適正使用に貢献することに，AMR啓発資材：「知ろうAMR，考えようあなたのは，将来の小児医療を守ることに繋がることも期待され

クスリ 薬剤耐性」リーフレット（200部），テレビアニる．これらの状況を踏まえ，小児薬物療法に関心をもつ

メ「はたらく細胞」Ⓡコラボレーション啓発ツール（A2

薬剤師（病院および薬局）や医師等1300名で構成される

ポスター（2枚）A4リーフレット・クリアファイル・

小児薬物療法研究会では，AMR対策関連の研修会の企シール）（各200部）を配布した．

画等に継続的に取り組んでいる．2020年8月にはAMR臨
床リファレンスセンターが実施する啓発資材配布事業へ

2．調査対象と調査方法

日本薬剤師会の推薦を受けて協力し，研究会内に啓発資配布企画終了後の2020年11月24日～ 12月31日に小児材配布の企画グループを立ち上げて広報・周知したが，薬物療法研究会の会員のうち薬局薬剤師（配布企画参加

今後，AMR対策啓発活動を継続していくうえで，今回者と不参加者の両方）を対象として，MLにて周知するの配布企画の実行性を評価する必要があると考えた．

形で，無記名方式のアンケート調査を実施した（表1）．

7）

三浦らの研究 では，薬局薬剤師545名においてAMRと い う 言 葉 は93.4 ％ で 認 識 さ れ て い る が， 具 体 的 な問1の設問にて，本研究の目的や調査方法に同意を得られた会員より，インターネット上で回答を得た．

AMR対策を講じたことのある者の割合は8.1％に留まっ

なお本稿では，配布企画が調査対象者や所属する薬局ていた．さらに，AMRに関する患者啓発用資材につい

内および周囲の薬剤師の行動や意識変化に与えた影響とての認識割合は，ポスターが51.9％，パンフレットが要因を検討するため，表1の設問のうち，問1 ～ 6およ23.3％，抗微生物薬適正使用の手引きダイジェスト版がび問10 ～ 13について記述する．

17.4％であったが，それらを活用している薬剤師は5％以下に留まっていた．加藤らの研究8）では，薬局薬剤師

3．解析方法
調査結果は，百分率（回答数/当該設問の回答者数）

44名におけるAMRという言葉の認識は93.2％，『AMR対策アクションプラン』の言葉の認識は43.2％，AMRで示した．

に関する患者啓発用資材の認知度は27.3％であるが，実回答者全体の解析のうち「AMR対策アクションプラ

際に資材を活用した者の割合は9％であった．これらのンについて知っていますか」への回答状況（以下，アク−57−

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日本小児臨床薬理学会雑誌

表1

第35巻第１号（2022年）

アンケート調査の項目（本稿では，下線で示す問1 ～ 6および問10 ～ 13の回答を使用）

問1．本調査へのご協力について
1．この研究に参加することに同意いたします、2．この研究に参加することに同意しません(全体)
問2．所属企業の規模をグループの保険薬局数で教えてください。
1．10店舗以下、2．11〜50店舗以下、3．51〜100店舗以下、4．101店舗以上、5．把握していない
問3．回答者の年代を教えてください。
1．20歳代、2．30歳代、3．40歳代、4．50歳代、5．60歳代、6．70歳代以上
問4．AMR対策アクションプランについて知っていますか。
1．今回のＡＭＲ啓発資料配布事業の前から内容を知っていた、2．ＡＭＲ啓発資料配布事業で内容を知った、
3．内容は説明できないが、言葉は知っている、4．知らない問5．AMR啓発資料配付事業への協力依頼がMLで配信された時に参加しようと思いましたか。
1．積極的に参加、2．配布事業の詳細がわかれば参加、3．参加できない、4．わからない、5．その他:（自由記載）
問6．今回のAMR啓発資料配布事業に参加しましたか。
1．はい 参加しました ⇒問 10 にスキップします、2．いいえ 参加しませんでした(不参加者のみ)
問7．AMR資料配布事業へ参加されなかった方へ：今回のAMR啓発資料配布事業に興味はありましたか
1．興味があった、2．興味がなかった
問8．参加しなかった・できなかった理由を教えてください。（複数回答可)
1．興味がなかった、2．多忙、3．人手が少ない、4．配布方法がわからない、5．同僚や上司への配慮、
6．近隣の医療機関医師への配慮、7．自分の知識不足、8．患者の反応、9．会社の方針、10. 無償だったため、11．新型コロナウイルス感染症流行に伴い資材の直接配布が難しいため、12．その他:（自由記載）
問9．AMR啓発資料配布事業へ参加できなかった理由を解消するためには何が必要ですか （自由記載）⇒問 17 にスキップします(参加者のみ)問10．AMR資料配付事業に参加された方へ：参加を決めた理由を教えてください。（複数回答可）
1．AMR活動に興味があったから、2．小児薬物療法研究会からの依頼（依頼状）があったから、
3．AMR臨床リファレンスセンターの依頼（依頼状）があったから、4．配布資料を事前に確認することができたから、
5．Ｑ&Ａが作成され配布方法に対して不安なく行えると感じたから、6．将来の子どもたちを守るために頑張りたいと思ったから、
7．薬剤師として取り組まなければならないと思ったから、8．会社の方針、9．その他:（自由記載）
問11．今回のAMR資料配付前にあらかじめ行ったことはありますか？ (複数回答可)
1．近隣医療機関・医師へ広報、2．薬局内でAMRについて教育、3．上司や社内への協力要請、4．患者から予想される質問のリサーチ、
5．何も行わなかった、6．その他:（自由記載）
問12． 配布企画参加後のご自分の行動の変化はありましたか。 (複数回答可）
1．AMRに関する情報を収集した、2．服薬指導時にもAMR対策を意識して説明するようになった、
3．抗菌薬の処方意図について以前より疑義照会する件数が増えた、4．医師とAMR対策について話をした、
5．これまでもAMR対策の活動を行ってきたので今後も継続しようと思った、6．配布の前後で何も変わらなかった、7．その他:（自由記載）問13．配布企画参加後の同僚・薬局内の意識の変化はありましたか。（複数回答可）
1．AMRについて興味を持つようになった、2．抗菌薬処方に対しての調剤時、服薬指導時の意識が変化した、
3．薬局内でAMR対策について話し合いを持つ機会が増えた、4．AMR対策に関わる取り組みを薬局内で始めた、
5．AMRについての市民講座や患者向けの勉強会の開催を検討した、6．その他:（自由記載）
問14．実際に行ってみて、配布に関して問題はありましたか。
1．はい、ありました、2．いいえ、ありませんでした ⇒問 17 にスキップします
問15．配布に関して問題があった方へ：配布に関してどのような問題がありましたか。（自由記載）
問16．配布に関して問題があった理由を教えてください。（複数回答可）
1．多忙、2．人手が少ない、3．興味がない、4．同僚や上司への配慮、5．近隣の医療機関・医師への配慮、6．自分の知識不足、
7．患者の反応、8．会社の方針、9．新型コロナウイルス感染症流行に伴い資材の直接配布が難しいため、10．その他:（自由記載）（全体）
問17．次回、同様の依頼があった時には参加しますか。
1．今後積極的に参加、2．機会があれば参加、3．啓発方法（資材配布でなければ）が変われば参加、4．参加できない、5．わからない、
6．その他:（自由記載）
問18．AMR啓発活動について，今回このような資料配布でしたが、どのような方法であればより参加しやすく効果的だと思いますか。（複数回答可）
1．パンフレットなどの説明資材の配布（資材内容：説明のみ）、2．パンフレットなどの説明資材の配布（資材内容：簡単なクイズ形式）、
3．パンフレットなどの説明資材の配布（資材内容：折り紙やゲームなど遊べる・活用できる）、4．ポスター掲示、5．動画掲示、
6．「AMR啓発について」追記した服薬情報提供書のひな型の共有、7．地域・薬局での勉強会の開催、8．その他: （自由記載）

ションプランの認知度）については，「今回のAMR啓発

変化（以下，自身の変化）
・問13：配布企画参加後の同資料配布事業の前から内容を知っていた」「AMR啓発資僚や薬局内の意識・行動の変化（以下，同僚や薬局内の料配布事業で内容を知った」「内容は説明できないが，変化）に関する各選択肢を行動・意識変化の評価指標と言葉は知っている」「知らない」の各選択肢への回答数

みなし，「今回のAMR啓発資料配布事業の前から内容をのうち，参加者と不参加者を対比して，Fisherの正確確知っていた」「AMR活動に興味があったから」「小児薬率検定（IBM SPSS Statistics version26）を用いて95％

物療法研究会からの依頼（依頼状）があったから」「AMR

信頼区間で統計処理し，有意水準は5％とした．

臨床リファレンスセンターの依頼（依頼状）があったか

配布企画参加者の回答の解析については，問11：参加

ら」「配布資料を事前に確認することができたから」者が資材配布前にあらかじめ行ったこと（以下，配布前「Q&Aが作成され配布方法に対して不安なく行えると感の行動）・問12：配布企画参加後の参加者自身の行動のじたから」「将来の子どもたちを守るために頑張りたい−58−

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薬剤耐性（AMR）資材配布企画が地域薬剤師に与えた影響の調査研究：小児薬物療法研究会で AMR対策に取り組む意義の考察と思ったから」「薬剤師として取り組まなければならなた」と回答したのは，回答者全体の34.3％（47/137），

いと思ったから」「会社の方針」を行動・意識変化に影

参加者の32.1％（26/81），不参加者の37.5％（21/56）で響を与えた要因として，当該要因を選択した群と選択しあった．一方，「内容は説明できないが，言葉は知ってな か っ た 群 を 対 比 し，Fisherの 正 確 確 率 検 定（IBMい る 」 の 回 答 数 は， 参 加 者 の0 ％ お よ び 不 参 加 者 のSPSS Statistics version26）を用いて95％信頼区間で統23.2％（13/56）であり，「知らない」の回答数は，参加計処理し，有意水準は5％とした．

者の1.2％（1/81）および不参加者の10.7％（6/56）であった．アクションプランの認知度と参加者・不参加者のク

4．倫理規程

ロス集計を表2に示す．

本研究は，「ヘルシンキ宣言に基づく倫理的原則」および「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」

問5：「AMR啓発資料配布事業への協力依頼がMLで配信された時に参加しようと思いましたか．
」についてに従い，明治薬科大学研究倫理審査委員会の承認を得ては，参加者では，「積極的に参加したい」が69.1％（56/81），

実施した（承認番号：202029）．

「配布事業の詳細がわかれば参加」が27.2％（22/81）「わ，結からない」が3.7％（3/81），その他が1.2％（1/81）であっ果

た．不参加者では，「配布事業の詳細がわかれば参加」

1．回答率

が50.0％（28/56），「参加できない」が16.1％（9/56），「わアンケートの回答者数は137名．調査期間直前（2020年10月末）の小児薬物療法研究会所属の薬局薬剤師数はからない」が21.4％（12/56）であり，その他は12.5％（7/56）であった．

355名であり回答率は38.6％であった．

問10：「AMR資料配布事業へ参加された方へ：参加を決めた理由を教えてください．
（複数回答可）」（以下，

2．調査対象者の背景

参加を決めた理由）については，「薬剤師として取り組

回答者の所属企業の規模（同一グループの薬局数）は，

まなければならない」が91.4％（74/81），「将来の子ど1 ～ 10店舗が48.9％（67/137），11 ～ 50店舗が13.9％

もたちを守るためにがんばりたい」が67.9％（55/81），（19/137），51 ～ 100店舗が6.6％（9/137），101店舗以上「AMR活動に興味があった」が 61.7％（50/81）であり，が29.9％（41/137），把握していないが0.7％（1/137）で「小児薬物療法研究会の依頼状があったから」が55.6％

あった．回答者の年代は，20歳代が2.2％（3/137），30（45/81），「AMR臨床リファレンスセンターの依頼状が歳 代 が30.7 ％（42/137），40歳 代 が27.0 ％（37/137），50あったから」が24.7％（20/81），「配布資料を事前に確

歳代が27.0％（37/137），
60歳代が13.1％（18/137）であっ認することができたから」が19.8％（16/81）
，
「Q&Aが

た．

作成され配布方法に対して不安なく行えると感じたから 」 が12.3 ％（10/81），「 会 社 の 方 針 」 が8.6 ％（7/81）

3．調査結果であった（図1）．

回答者総数137名のうち，「今回のAMR啓発資料配布

問11：配布前の行動については，「薬局内でAMRにつ事業に参加しましたか．
」（問6）への回答状況より，参いて教育」が44.4％（36/81），「上司や社内への協力要請」

加者が59.1％（81/137），不参加者が40.9％（56/137）でが40.7％（33/81），「近隣医療機関・医師への広報」があった．

30.9％（25/81），「患者から予想される質問のリサーチ」

問4：「今回のAMR啓発資料配布事業の前から内容を知 っ て い た 」 と 回 答 し た の は， 回 答 者 全 体 の51.1 ％が7.4％（6/81），「何も行わなかった」は27.2％（22/81）
であった．

（70/137），参加者の66.7％（54/81），不参加者の28.6％

問12：自身の変化については，「服薬指導時にもAMR（16/56）であり，「AMR啓発資料配布事業で内容を知っ

対 策 を 意 識 し て 説 明 す る よ う に な っ た 」 が67.9 ％表2

アクションプランの認知度と参加者・不参加者別のクロス集計

アクションプランの認知度

参加者81名中
各項目の選択割合(人数)

今回のAMR啓発資料配布事業の前から内容を知っていた

66.7% (54)

不参加者56名中
各項目の選択割合(人数)28.6% (16)p値
0.000*

AMR啓発資料配布事業で内容を知った

32.1% (26)

37.5% (21)0.584

内容は説明できないが、言葉は知っている

0.0% ( 0)23.2% (13)0.000*

知らない1.2% ( 1)

10.7% ( 6)0.019** p<0.05−59−

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）（55/81），「AMRに 関 す る 情 報 を 収 集 し た 」 が39.5 ％参加者のうち，行動・意識変化の評価指標と影響要因（32/81），「これまでもAMR対策活動を行ってきたのでについてクロス集計し，当該要因を選択した群と選択し今後も継続したい」が37.0％（30/81），「医師とAMR対なかった群で評価指標の選択率に有意差が確認できた要策について話をした」が16.0％（13/81），「抗菌薬の処因は「将来の子どもたちを守るために頑張りたいと思っ方意図について以前より疑義照会する件数が増えた」が

たから」
（表3），
「AMR活動に興味があったから」（表4），

4.9％（4/81），「配布前後で何も変わらなかった」が9.9％「小児薬物療法研究会からの依頼（依頼状）があったから」（8/81）であった．

（表5）であった．

問13：同僚や薬局内の変化については，「AMRについ考て興味をもつようになった」が56.8％（46/81），「抗菌察

1．配布企画が薬局薬剤師へ与えた影響

薬処方に対しての調剤時，服薬指導時の意識が変化した」
が50.6％（41/81），「薬局内でAMR対策について話し合

表2より，アンケート調査実施時点での本研究におけいを持つ機会が増えた」が25.9％（21/81），「AMR対策

るAMRという言葉の認知度は94.9％と推測され，三浦に関わる取り組みを薬局内で始めた」は8.6％（7/81），

らによる報告7）の93.4％と同等であった．また，配布企「AMRについての市民講座や患者向けの勉強会の開催を

画以前の本研究におけるAMR対策アクションプランの検討した」は4.9％（4/81）「配布前後で何も変わらなかっ，

内容の認知度は51.1％であり，江藤らによる報告9） のた」13.6％（11/81）であった．

15％（14/91）より高かったが，配布企画によって，さ

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

91.4%

薬剤師として取り組まなければならないと思ったから

67.9%
61.7%
55.6%

将来の子どもたちを守るために頑張りたいと思ったから
AMR活動に興味があったから
小児薬物療法研究会からの依頼(依頼状)があったから

24.7%
19.8%
12.3%
8.6%

AMR臨床リファレンスセンターの依頼(依頼状)があったから配布資料を事前に確認することができたから
Q&Aが作成され配布方法に対して不安なく行えると感じたから
会社の方針
その他

100%

1.2%

(n=81)

図1 「AMR資料配布事業へ参加された方へ：参加を決めた理由を教えてください．
（複数回答可）」に対する回答割合

表3 【将来の子どもたちを守るためにがんばりたいと思ったから】の選択状況と行動・意識変化の評価指標のクロス集計
当該要因を選択した55人中 当該要因を選択しなかった26人中各評価指標のマーク率(人数)各評価指標のマーク率(人数)

行動・意識変化の評価指標

52.7% (29)

26.9% ( 7)0.034*【上司や社内への協力要請】

36.4% (20)

50.0% (13)0.333

32.7% (18)

26.9% ( 7)0.797

【患者から予想される質問のリサーチ】

5.5% ( 3)

11.5% ( 3)0.380

【何も行わなかった】

25.5% (14)30.8% ( 8)0.605

【服薬指導時にもAMR対策を意識して説明するようになった】

72.7% (40)

57.7% (15)0.208

【AMRに関する情報を収集した】

34.5% (19)50.0% (13)0.227

【これまでもAMR対策の活動を行ってきたので今後も継続しようと思った】

45.5% (25)

19.2% ( 5)0.028*【医師とAMR対策について話をした】

16.4% ( 9)15.4% ( 4)1.000

【抗菌薬の処方意図について以前より疑義照会する件数が増えた】

5.5% ( 3)

3.8% ( 1)1.000【配布の前後で何も変わらなかった】

5.5% ( 3)

19.2% ( 5)0.103

【AMRについて興味を持つようになった】

54.5% (30)

61.5% (16)0.635

【抗菌薬処方に対しての調剤時、服薬指導時の意識が変化した】

54.5% (30)

42.3% (11)0.347

32.7% (18)

11.5% ( 3)0.057

【AMR対策に関わる取り組みを薬局内で始めた】

10.9% ( 6)3.8% ( 1)0.420【AMRについての市民講座や患者向けの勉強会の開催を検討した】

3.6% ( 2)

7.7% ( 2)0.590【配布の前後で何も変わらなかった】

10.9% ( 6)19.2% ( 5)0.318

配布前の行動 【近隣医療機関・医師への広報】

自身の変化

同僚や薬局内の 【薬局内でAMR対策について話し合いを持つ機会が増えた】
変化

p値【薬局内でAMRについて教育】＊ p<0.05−60−

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薬剤耐性（AMR）資材配布企画が地域薬剤師に与えた影響の調査研究：小児薬物療法研究会で AMR対策に取り組む意義の考察

表4 【AMR活動に興味があったから】の選択状況と行動・意識変化の評価指標のクロス集計
当該要因を選択した50人中 当該要因を選択しなかった31人中
各評価指標のマーク率(人数)各評価指標のマーク率(人数)

行動・意識変化の評価指標

46.0% (23)
50.0% (25)
30.0% (15)

【薬局内でAMRについて教育】【上司や社内への協力要請】

配布前の行動 【近隣医療機関・医師への広報】

自身の変化

41.9% (13)25.8% ( 8)32.3% (10)

p値

0.819
0.038*
1.000【患者から予想される質問のリサーチ】

8.0% ( 4)6.5% ( 2)1.000【何も行わなかった】

26.0% (13)29.0% ( 9)0.801

【服薬指導時にもAMR対策を意識して説明するようになった】

72.0% (36)

61.3% (19)0.338

【AMRに関する情報を収集した】

46.0% (23)29.0% ( 9)0.163

【これまでもAMR対策の活動を行ってきたので今後も継続しようと思った】

54.0% (27)

9.7% ( 3)0.000*【医師とAMR対策について話をした】

18.0% ( 9)12.9% ( 4)0.757

【抗菌薬の処方意図について以前より疑義照会する件数が増えた】

6.0% ( 3)

3.2% ( 1)1.000【配布の前後で何も変わらなかった】

4.0% ( 2)

19.4% ( 6)0.049*【AMRについて興味を持つようになった】

66.0% (33)

41.9% (13)0.040*【抗菌薬処方に対しての調剤時、服薬指導時の意識が変化した】

58.0% (29)

38.7% (12)0.112

30.0% (15)19.4% ( 6)0.434

8.0% ( 4)9.7% ( 3)1.000【AMRについての市民講座や患者向けの勉強会の開催を検討した】

4.0% ( 2)

6.5% ( 2)0.635【配布の前後で何も変わらなかった】

6.0% ( 3)

25.8% ( 8)0.018*

同僚や薬局内の 【薬局内でAMR対策について話し合いを持つ機会が増えた】
変化【AMR対策に関わる取り組みを薬局内で始めた】＊ p<0.05

表5 【小児薬物療法研究会の依頼状があったから】の選択状況と行動・意識変化の評価指標のクロス集計
当該要因を選択した45人中 当該要因を選択しなかった36人中
各評価指標のマーク率(人数)各評価指標のマーク率(人数)

行動・意識変化の評価指標【薬局内でAMRについて教育】

37.8% (17)52.8% (19)0.187

【上司や社内への協力要請】

48.9% (22)30.6% (11)0.115

28.9% (13)33.3% (12)0.809

【患者から予想される質問のリサーチ】

13.3% ( 6)0.0% ( 0)0.031*【何も行わなかった】

26.7% (12)27.8% (10)1.000

【服薬指導時にもAMR対策を意識して説明するようになった】

77.8% (35)

55.6% (20)0.054

【AMRに関する情報を収集した】

53.3% (24)22.2% ( 8)0.006*【これまでもAMR対策の活動を行ってきたので今後も継続しようと思った】

37.8% (17)36.1% (13)1.000

【医師とAMR対策について話をした】

15.6% ( 7)16.7% ( 6)1.000

【抗菌薬の処方意図について以前より疑義照会する件数が増えた】

6.7% ( 3)

2.8% ( 1)0.625【配布の前後で何も変わらなかった】

6.7% ( 3)

13.9% ( 5)0.456

【AMRについて興味を持つようになった】

68.9% (31)

41.7% (15)0.023*【抗菌薬処方に対しての調剤時、服薬指導時の意識が変化した】

53.3% (24)

47.2% (17)0.657

26.7% (12)25.0% ( 9)1.000

8.9% ( 4)8.3% ( 3)1.000【AMRについての市民講座や患者向けの勉強会の開催を検討した】

4.4% ( 2)

5.6% ( 2)1.000【配布の前後で何も変わらなかった】

13.3% ( 6)13.9% ( 5)1.000

配布前の行動 【近隣医療機関・医師への広報】

自身の変化

p値

同僚や薬局内の 【薬局内でAMR対策について話し合いを持つ機会が増えた】
変化【AMR対策に関わる取り組みを薬局内で始めた】＊ p<0.05

発資料配布事業の前から内容を知っていた」と回答したらに85.4％へ向上したことが分かる．
また，配布企画に参加した薬剤師の67.9％が「服薬指のは，参加者の66.7％不参加者の28.6％と参加者でその導時に，よりAMR対策を意識するようになった」と回割合が高く，「AMR啓発資料配布事業で内容を知った」

答しており，啓発が薬剤師の服薬指導を通じて一般市民と回答した群では同様の傾向はみられなかった．
さらに，へ伝わる可能性が示された．

「言葉だけ知っている」「知らない」と回答したのは，不2．ア クションプランの認知度が行動・意識変化に与えた影響
AMR対策アクションプランの内容を「今回のAMR啓

参加者での割合が高い．以上より，「今回のAMR啓発資料配布事業の前から内容を知っていた」ことが，参加という行動に結びつきやすいことが示唆された．しかし，「今回のAMR啓発資料配布事業の前から内容を知ってい−61−

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2022/08/18 9:59

日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）た」を選択した群と選択しなかった群で行動・意識変化になった」（マークあり：66.0％，なし：41.9％）の項目の評価指標のマーク率に有意差は確認できず，AMR対で有意差がみられ，自身のAMR対策活動への興味が活

策アクションプランの内容を知っていたことが具体的な動の継続化に関係し，組織の上層部への働きかけと同行動や意識変化に直結するものではないと考えられる．

僚・薬局内への興味の広がりという変化を生んだ可能性

3．行 動・意識変化に影響を与えた要因と小児薬物療法研究会でAMR対策に取り組む意義が読み取れる．
表5より「小児薬物療法研究会の依頼状があったから」を選択した群は選択しなかった群と比較して，資材配布

図1に示す参加を決めた理由のうち，「薬剤師として前の準備について「患者から予想される質問のリサーチ」

取り組まなければならないと思ったから」「将来の子ど（マークあり：13.3％，なし：0.0％），自身の変化についもたちを守るために頑張りたいと思ったから」「AMR活て「AMRに 関 す る 情 報 を 収 集 し た 」（ マ ー ク あ り：

動に興味があったから」は，薬剤師個人の責任感・使命

53.3％，なし：22.2％），同僚・薬局内の変化について

感・興味といった内発的要因に関わる選択肢であり，「小「AMRについて興味をもつようになった」（マークあり：

児薬物療法研究会からの依頼があったから」「AMR臨床68.9％，なし：41.7％）の項目で有意差がみられ，事前

リファレンスセンターの依頼があったから」「配布資料

準備のために自ら学ぶ姿勢・態度が薬局内や同僚の興味を事前に確認することができたから」「Q&Aが作成されを喚起したと考えられる．一方で「AMR臨床リファレ

配布方法に対して不安なく行えると感じたから」「会社

ンスセンターからの依頼状があったから」を選択した群の方針」は，参加という行動を後押しする外発的要因にと選択しなかった群では同様の差はみられなかった．

関わる選択肢である．回答割合をみると内発的要因に関

つまり，小児薬物療法研究会に所属する薬局薬剤師が，わる選択肢が外発的要因に関わる選択肢のいずれよりも研究会からの依頼という外発的要因に後押しされ，AMR高かった．また，参加を決めた理由として「薬剤師とし活動に参加し，自ら学ぶ姿勢・態度が周囲の薬剤師のて取り組まなければならないと思ったから」と回答した

AMR活動への興味を喚起したと考えられる．AMR活動

割合は91.4％であり，今回の設問の中では薬剤師としてへの興味の喚起によって活動の継続化と周囲へ影響を与の責任感が一番高い割合を示した．

える薬剤師が増加し，ここに将来の小児医療を守る使命

参加者の半数以上が，自身の変化について「服薬指導感が結びつくことで活動の継続化と周囲への働きかけが時 に もAMR対 策 を 意 識 し て 説 明 す る よ う に な っ た 」

強まることが予想される．このような波及効果が期待で（67.9％），同僚や薬局内の変化について「AMRについきることが小児薬物療法研究会でAMR対策に取り組むて興味をもつようになった」（56.8％），「抗菌薬処方に意義であると考える．

対 し て の 調 剤 時・ 服 薬 指 導 時 の 意 識 が 変 化 し た 」（50.6％）と回答しており，配布企画が薬剤師個人の4．本研究の限界と課題

AMR対策活動への理解を深めると同時に周囲の協力を

本研究では，配布企画に参加した薬剤師の67.9％が「服促し，その変化が一般市民へ伝わる可能性が高まること

薬指導時によりAMR対策を意識するようになった」とが示唆された．

回答し，薬局からのAMR対策啓発資材配布が，一般市

表3より「将来の子どもたちを守るために頑張りたいと思ったから」を選択した群は選択しなかった群と比較

民への啓発に繋がる可能性は示されたが，患者への具体的な影響を追うことはできていない．
本研究にて明らかにできなかった部分については，今して，資料配布前の準備について「薬局内でAMRについて教育」（マークあり：52.7％，なし：26.9％），自身の変化について「これまでもAMR対策の活動を行ってきたので今後も継続しようと思った」（マークあり：
45.5％，なし：19.2％）の項目で有意差がみられ，将来後の課題とする．

結論

小児薬物療法研究会で取り組んだ保険薬局における一の小児医療を守る使命感が活動の継続化に関係し，資材

般市民向けのAMR資材配布企画は，薬局薬剤師のAMR配布企画が自らの知識や情報を薬局内へ伝える機会と対策アクションプランの内容の認知度を向上させ，アクなったことがうかがえる．

ションプランの内容を知っていたことが，参加という行

表4より「AMR活動に興味があったから」を選択した群は選択しなかった群と比較して，資料配布の前の準動に結びつきやすいことが示された．参加の動機は薬剤師としての責任感が一番高い割合を示した．

備について「上司や社内への協力要請」（マークあり：

参加者自身は配付前に，組織上層部への協力要請や薬50.0％，なし：25.8％），自身の変化について「これまで局内でAMR教育等の事前準備行動を起こし，参加によもAMR対策の活動を行ってきたので今後も継続しよう

り，自身も周囲もAMR対策をより意識して服薬指導をと思った」（マークあり：54.0％，なし：9.7％），同僚や行う変化があり，資材配布が薬局薬剤師の行動や意識の薬局内の変化について「AMRについて興味をもつよう変化のきっかけとなることが示された．

−62−

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2022/08/18 9:59

薬剤耐性（AMR）資材配布企画が地域薬剤師に与えた影響の調査研究：小児薬物療法研究会で AMR対策に取り組む意義の考察

また，「将来の小児医療を守る使命感」や，「AMR対策活動への興味」など，共通の目的意識をもって活動す

文献1） The Review on Antimicrobial Resistance. Tracking

る小児薬物療法研究会所属の薬局薬剤師が，「研究会かDrug-Resistant Infections Globally: final Report andらの依頼」という外発的要因に後押しされることで，今Recommendations, 2016.［https://amr-review.org/sites/

回の企画に参加し，そして自ら学び取り組む姿勢・態度

default/files/160518_Final ％ 20paper_with ％ 20cover.

が，周囲の薬剤師のAMR啓発に対する意識や行動に良

pdf（accessed 2021-12-01）］

い影響をもたらす波及効果も確認できた．小児薬物療法2） 平成28年4月5日 国際的に脅威となる感染症対策関係閣研究会でAMR対策活動に取り組む意義が明らかとなり，僚会議. 薬剤耐性（AMR）対策アクションプラン

Na-さらに，この活動を継続していくことが重要である．

tional Action Plan on Antimicrobial Resistance2016-

これまで，薬局薬剤師のAMRに関する認識やAMR対2020. ［https://www.mhlw.go.jp/file/06-Seisakujo-

策を推進する活動の実施状況を調査した結果は報告され

uhou-10900000-Kenkoukyoku/0000120769.pdf3（accessedていた7, 8, 9）が，AMR対策啓発資材配布が地域の薬局薬

2020-9-22）］

剤師の意識や行動に与えた影響とその要因について調査

3） Muraki Y, Yagi T, Tsuji Y, et al. Japanese antimicrobi-

した研究はこれまでになく，新規の知見と考える．

al consumption surveillance: First report on oral andparenteral antimicrobial consumption in Japan（2009-

謝

辞

2013）
. J Glob Antimicrob Resist. 2016; 7: 19-23.

本研究の実施にあたりAMR啓発資材を提供いただきまし4） Kinoshita N, Morisaki N, Uda K, Kasai M, Horikoshi Y,

た国立国際医療研究センター病院AMR臨床リファレンスセ

Miyairi I. Nationwide study of outpatient oral antimi-

ンター具芳明先生（現：東京医科歯科大学大学院医歯学総合crobial utilization patterns for children in Japan（2013-

研究科 統合臨床感染症学分野），藤友結実子先生，スタッフ

2016）. J Infect Chemother 2019; 25: 22-27.
5） 日本薬剤師会. 薬剤耐性（AMR）対策.［https://www.

の皆様に厚く御礼申し上げます．

nichiyaku.or.jp/activities/amr/index.html（accessed

また，2020年度AMR啓発資材配布企画にご参加ください

2021-12-01）］

ました地域の薬局・薬店の皆様，本調査にご協力くださいま
した小児薬物療法研究会の会員の皆様に厚く御礼申し上げま

6） 厚生労働科学研究費新興・再興感染症及び予防接種政策

す．

推進研究事業「小児における感染症対策に係る地域ネッ

著者役割

トワークの標準モデルを検証し全国に普及するための研大黒幸恵は，研究の着想と企画，データの取得，分析，解究（H29-新興行政-一般-002）宮入班.本邦小児に対する析に実質的な貢献をし，論文の知的内容を執筆し最終版を承外来での抗菌薬適正使用のプログラム実践ガイダンス

認している．川名三知代は，研究の着想と企画，データの取2020.［https://www.byouin.metro.tokyo.lg.jp/shouni/

得，分析，解析に実質的な貢献をし，論文の知的内容を執筆，

renkei/pdf/koukin_gairai.pdf（accessed 2021-10-01）］

校閲し最終版を承認している．石川洋一は，論文の責任指導

7） 三浦哲也, 中原靖明, 山本晃之, 寺戸功, 中川明人, 山本武

者として研究の着想と企画，論文の校閲に関与し，論文の最史. 山口県内の薬剤師におけるAMRの認識と今後の課終版を承認している．三浦哲也，江藤不二子，鈴木康大，遠題. 日薬師会誌 2019; 71: 19-22.

啓，赤羽三貴，小村

8） 加藤渓, 満田正樹, 久保健児. 薬剤耐性対策アクションプ

誠は，研究の着想と企画，データの取得，分析，解析，論文

ランに関する薬剤師の意識・行動調査 ～病院薬剤師との校閲に貢献し，論文の最終版を承認している．

保険薬局薬剤師の比較～ .日病薬師会誌 2020; 56: 568-

利益相反

573.

藤美緒，大山かがり，川下晃代，中井

全ての著者に関して，開示すべき利益相反はない．

9） 江藤不二子, 馬場寛子, 大黒幸恵, 谷尻純子, 諸美弥子, 石
川洋一. 抗菌薬の適正使用推進に向けた地域の保険薬
局・病院薬剤師の認知度調査. 日小児臨薬理会誌 2019;32: 103-108.

−63−

P056-063_原著09_大黒先生.indd 63

2022/08/18 9:59

日本小児臨床薬理学会雑誌［原第35巻第１号（2022年）

著］

地域薬剤師による薬剤耐性（AMR）普及啓発活動のための課題の調査研究：より参加しやすい啓発企画へ向けた考察
遠藤 美緒 1, 13），中井 啓 2, 13），江藤 不二子 3, 13），川下 晃代 4, 13），
大黒 幸恵 5, 13），川名 三知代 6, 13），三浦 哲也 7, 13），大山 かがり 8, 13），
鈴木 康大 9, 13），赤羽 三貴 10, 13），小村 誠 11, 13），石川 洋一 12, 13）
1）国立国際医療研究センター病院 AMR 臨床リファレンスセンター，2）宮城県立こども病院，3）綾部薬局
4）一般財団法人緑風会緑風会薬局，5）さくら薬局長岡古正寺店，6）日本薬剤師会，7）三浦薬局
8）ヒューメディカ新つるみ薬局，9）入江薬局花畑店，10）独立行政法人国立病院機構下志津病院
11）国立成育医療研究センター，12）明治薬科大学小児医薬品評価学，13）小児薬物療法研究会

A study of issues for antimicrobial resistance（AMR）public awareness activities
by community pharmacists: A consideration for a more participatory public awareness plan
Mio Endo1, 13）, Kei Nakai2, 13）, Fujiko Eto3, 13）, Akiyo Kawashimo4, 13）,
Sachie Daikoku5, 13）, Michiyo Kawana6, 13）, Tetsuya Miura7, 13）, Kagari Oyama8, 13）,
Yasuhiro Suzuki9, 13）, Miki Akabane10, 13）, Makoto Komura11, 13）, Yoichi Ishikawa12, 13）
1）AMR Clinical Reference Center, National Center for Global Health and Medicine Hospital2）Miyagi Children’s Hospital 3）Ayabe Pharmacy 4）The Ryokufukai Foundation Ryokufukai pharmacy
5）Sakura Pharmacy Nagaoka-koshoji branch 6）Japan Pharmaceutical Association 7）Miura Pharmacy8）Shintsurumi Pharmacy Humedica Association 9）Irie Pharmacy Hanahata Store 10）Shimoshizu Hospital11）National Center for Child Health and Development
12）Department of Pediatric Medication, Meiji Pharmaceutical University, Japan13）Japan Study Group for Pediatric Pharmacotherapy

要旨

キーワード：薬 剤 耐 性 対 策， 教 育 啓 発， 薬 局 薬 剤 師，

薬剤耐性（Antimicrobial Resistance: AMR）対策の

Antimicrobial Resistance

推進は喫緊の課題であり，一般市民への啓発は重要な活動の1つである．小児薬物療法研究会では，AMR臨床リ
ファレンスセンターの依頼を受け，薬局薬剤師から一般市民へのAMR対策啓発資材配布企画を実施した．本企緒言

薬剤耐性（Antimicrobial Resistance : AMR）は，新画の参加者および不参加者を対象にアンケートを実施

たな抗菌薬の開発の減少に伴い世界的な脅威となっておし，薬局薬剤師がAMR対策の啓発活動に参加するうえり，AMRに起因する死亡者数は2013年時点で何も対策での課題と企画の改善点を調査した．回答者数は137名を講じない場合2050年には世界で年間1,000万人と想定（参加81名，不参加56名）であった．不参加の理由では，されている1）．AMR対策の推進は国際社会における喫緊

近隣の医療機関・医師や同僚・上司への配慮が多く挙の 課 題 で あ り， 日 本 に お い て も2016年 に「 薬 剤 耐 性がっていた．今後希望する啓発活動では，参加者では配（AMR）対策アクションプラン（以下，アクションプラ

布資材として簡単なクイズ形式や折り紙・ゲームなど遊ン）」2）が決定されて以降，さまざまな取り組みが行われべたり活用できるもの，という回答が不参加者に比べてている．その1つとして普及啓発・教育があり，AMR対有意に多かった．本調査より，薬局薬剤師が一般市民へ策の推進には，医療従事者に限らず一般市民のAMRにの啓発活動を行ううえで，医療者教育および地域での医対する理解も重要とされているが，2019年に実施された師との連携や企業組織内の調整に関する課題が確認され日本の一般市民を対象とした抗菌薬に関する意識調査でた．また，啓発資材としては能動的な資材が有用である

は，正しい知識をもつ人の割合は23.1％と，同様の調査可能性が示唆された．

が行われている欧州連合諸国の回答43.0％と比較して低−64−P064-072_原著10_遠藤先生.indd 64

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地域薬剤師による薬剤耐性（AMR）普及啓発活動のための課題の調査研究：より参加しやすい啓発企画へ向けた考察い3）．2021年の調査においても正解の割合（18.0％）に変化はなく4），日本の一般市民へのAMRに関する啓発活
動は，今後も重要な課題の1つである．また，本邦における抗菌薬使用状況に関するレセプト情報を用いた研究

題について解析したものである．

対象と方法

薬局でのAMR対策啓発資材配布後，小児薬物療法研

では，外来抗菌薬の処方機会は小児に多いことが報告さ

究会所属の薬局薬剤師（啓発資材配布参加者および不参れており5），小児の中では特に1 ～ 5歳以下の処方量が加者）を対象として，無記名方式のアンケート調査（表多い ．そのため，一般市民の中でも，小児およびその1）を実施した．小児薬物療法研究会の会員メーリング

保護者は重要な啓発対象である．2020年8月，厚生労働リストにて周知し，インターネット上で回答を得た．調省委託事業 AMR臨床リファレンスセンターでは，薬局査期間は，2020年11月24日～ 12月31日とした．

6）

薬剤師から一般市民へのAMR対策の啓発資材の配布事

本稿では，啓発活動に参加するうえでの課題および啓業を企画した．啓発資材の配布は，日本薬剤師会からの発企画の改善点を検討するため，表1の調査項目のうち，推薦で小児薬物療法研究会の会員に参加を募ることと問1-4，6-9，14-18を解析対象とした．統計解析では，参なった．小児薬物療法研究会は，2013年3月小児薬物療

加状況（問6）と回答者の年代（問3）および所属企業規法認定薬剤師研修委員の認定薬剤師を発起人として開始

模（問2）については，ピアソンのカイ2乗検定を実施しされ（事務局 国立成育医療研究センター薬剤部），小児有意水準を0.05とした．アクションプランの認知度（問4）

薬物療法に関心のある医師・薬剤師・薬学生など，1,300と回答者の年代（問3）および回答者の所属企業規模（問名を越える参加者がメーリングリストでの情報交換を中2），アクションプランの認知度（問4）と不参加者にお心にさまざまな質疑応答に活用している7）．

ける企画への興味（問7）については，アクションプラ

AMR対策啓発資材配布企画の参加者募集にあたって

ンの内容の認知度（質問項目1・2と3・4）で2群にわけは，小児薬物療法研究会の会員を対象に，小児薬物療法てピアソンのカイ2乗検定を実施し有意水準を0.05とし研究会とAMR臨床リファレンスセンター連名の依頼状た．なお，所属企業規模については，いずれも「把握しを送付した（応募期間；2020年8月17日～ 9月18日）．そてない」を除外して解析した．参加状況（問6）と今後の後，参加を希望した会員の所属する薬局にAMR対策

希望する企画（問17）については，その他を除外した7

啓発資材を送付した．啓発資材としては，「知ろうAMR，

項目でFisherの正確確率検定を実施し，有意水準はBon-

考えようあなたのクスリ 薬剤耐性」リーフレット（200ferroni法で調整を行いp＝0.05/7とした．統計解析ソフ部），TVアニメ「はたらく細胞」コラボレーション啓発

トは，IBM SPSS Statistics version26を用いた．
本研究は，明治薬科大学研究倫理審査委員会の承認をツール（A2ポスター 2枚，A4リーフレット・クリアファ
イル・シール各200部）がAMR臨床リファレンスセン
ターから提供された．2020年11月（AMR対策推進月間），
参加薬局において来局患者等（小児患者やその保護者に限らず全来局者）の一般市民を対象にAMR対策啓発資得ている（承認番号 202029）．

結果

アンケート回答者数は137名であり，啓発資材配布企

画参加81名（59.1％），不参加56名（40.9％）であった．

材の配布を行った．
今回，小児薬物療法研究会としては初めて一般市民にアンケートの回答率は38.6％（2020年10月時点小児薬物

対するAMRの啓発活動に協力したが，全ての会員が参療法研究会所属薬局薬剤師 355名より算出）であった．

加できたわけではない．薬局薬剤師が今回のような啓発活動に参加する際に何らかの問題を抱えている可能性も

1．回答者の背景について考えられたが，このことに関してこれまでに日本におい

参加状況別の回答者の年代および所属企業規模（グて検討した研究はわれわれの調査した限り実施されていループの薬局数）について図1に示す．参加・不参加別

ない．また，実際に啓発活動を行った薬剤師の立場で感に，年代（p＝0.167），所属企業規模（p＝0.172）に関しじた問題点を明らかにすることで，今後より効果的な啓て有意な差は認めなかったが，不参加に占める回答者数

発活動につながることが期待される．そこで今回，啓発と割合は，年代別では50代（20名 35.7％）で，所属企業

資材配布企画参加者および不参加者を対象にアンケート

規模別では51-100店舗（5名 8.9％）と101店舗以上（21を実施し，地域の薬局薬剤師がAMR対策の啓発活動に

名 37.5％）で参加を上回っていた．
アクションプランの認知度と回答者の年代および企業参加するうえでの課題と啓発企画の改善点を調査し，そ規模について表2に示す．アクションプランの内容の認の解決に向けた考察を薬剤師の視点から報告する．
なお，本稿は小児薬物療法研究会で実施した「薬剤耐知度で2群に分けて比較したところ，年代（p＝0.894）

性（AMR）資料配布企画が地域薬剤師に与えた影響とおよび企業規模（p＝0.793）のいずれについても有意な

地域薬剤師による普及啓発活動のための課題の調査研差はなかった．

究」のうち，地域薬剤師による普及啓発活動のための課不参加者（56名）において，「今回の企画へは不参加−65−

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

表1

アンケート調査の項目

問1．本調査へのご協⼒について
1．この研究に参加することを同意いたします、2．この研究に参加することに同意しません
問2．所属企業の規模をグループの保険薬局数で教えてください。
1．10店舗以下、2．11〜50店舗以下、3．51〜100店舗以下、4．101店舗以上、5．把握していない
問3．回答者の年代を教えてください。
1．20代、2．30代、3．40代、4．50代、5．60代、6．70代以上
問4．AMR対策アクションプランについて知っていますか。
1．今回のＡＭＲ啓発資料配布事業の前から内容を知っていた、2．ＡＭＲ啓発資料配布事業で内容を知った、3．内容は説明できないが、⾔葉は知っている、
4．知らない問5．AMR啓発資料配布事業への協⼒依頼がMLで配信された時に参加しようと思いましたか。
1．積極的に参加、2．配布事業の詳細がわかれば参加、3．参加できない、4．わからない、5．その他:（⾃由記載）問6．今回のAMR啓発資料配布事業に参加しましたか。
1．はい 参加しました⇒質問 10 にスキップします、2．いいえ 参加しませんでした⇒質問 7 にスキップします
問7．AMR資料配布事業へ参加されなかった⽅へ︓今回のAMR啓発資料配布事業に興味はありましたか︖
1．興味があった、2．興味がなかった
問8．参加しなかった・できなかった理由を教えてください。（複数回答可)
1．興味がなかった、2．多忙、3．⼈⼿が少ない、4．配布⽅法がわからない、5．同僚や上司への配慮、6．近隣の医療機関医師への配慮、7．⾃分の知識不⾜、8．患者の反応、9．会社の⽅針、10．無償だったため、11．新型コロナウイルス感染症流⾏に伴い資材の直接配布が難しいため、12．その他:（⾃由記載）問9．AMR啓発資料配布事業へ参加できなかった理由を解消するためには何が必要ですか︖（⾃由記載）⇒質問 17 にスキップします
問10．AMR資料配布事業へ参加された⽅へ︓参加を決めた理由を教えてください。（複数回答可）
1．AMR活動に興味があったから、2．⼩児薬物療法研究会からの依頼（依頼状）があったから、
3．AMR臨床リファレンスセンターの依頼（依頼状）があったから、4．配布資料を事前に確認することができたから、
5．Ｑ&Ａが作成され配布⽅法に対して不安なく⾏えると感じたから、6．将来の⼦どもたちを守るために頑張りたいと思ったから、
7．薬剤師として取り組まなければならないと思ったから、8．会社の⽅針、9．その他:（⾃由記載）問11．今回のAMR資料配布前にあらかじめ⾏ったことはありますか︖(複数回答可)
1．近隣医療機関・医師へ広報、2．薬局内でAMRについて教育、3．上司や社内への協⼒要請、4．患者から予想される質問のリサーチ、5．何も⾏わなかった、
6．その他:（⾃由記載）問12． 配布企画参加後のご⾃分の⾏動の変化はありましたか。 (複数回答可）
1．AMRに関する情報を収集した、2．服薬指導時にもAMR対策を意識して説明するようになった、3．抗菌薬の処⽅意図について以前より疑義照会する件数が増えた、4．医師とAMR対策について話をした、5．これまでもAMR対策の活動を⾏ってきたので今後も継続しようと思った、6．配布の前後で何も変わらなかった、
7．その他:（⾃由記載）問13．配布企画参加後の同僚・薬局内の意識の変化はありましたか。（複数回答可）
1．AMRについて興味を持つようになった、2．抗菌薬処⽅に対しての調剤時、服薬指導時の意識が変化した、3．薬局内でAMR対策について話し合いをもつ機会が増えた、4．AMR対策に関わる取り組みを薬局内で始めた、5．AMRについての市⺠講座や患者向けの勉強会の開催を検討した、6．その他:（⾃由記載）問14．実際に⾏ってみて、配布に関して問題はありましたか。
1．はい、ありました⇒質問 15 にスキップします、2．いいえ、ありませんでした⇒質問 17 にスキップします
問15．配布に関して問題があった⽅へ︓配布に関してどのような問題がありましたか。（⾃由記載）問16．配布に関して問題があった理由を教えてください。（複数回答可）
1．多忙、2．⼈⼿が少ない、3．興味がない、4．同僚や上司への配慮、5．近隣の医療機関・医師への配慮、6．⾃分の知識不⾜、7．患者の反応、8．会社の⽅針、
9．新型コロナウイルス感染症流⾏に伴い資材の直接配布が難しいため、10．その他:（⾃由記載）（全体）
問17．次回、同様の依頼があった時には参加しますか。
1．今後積極的に参加、2．機会があれば参加、3．啓発⽅法（資材配布でなければ）が変われば参加、4．参加できない、5．わからない、6．その他:（⾃由記載）問18．AMR啓発活動について，今回このような資料配布でしたが、どのような⽅法であればより参加しやすく効果的だと思いますか。（複数回答可）
1．パンフレットなどの説明資材の配布（資材内容︓説明のみ）、2．パンフレットなどの説明資材の配布（資材内容︓簡単なクイズ形式）、3．パンフレットなどの説
明資材の配布（資材内容︓折り紙やゲームなど遊べる・活⽤できる）、4．ポスター掲⽰、5．動画掲⽰、6．「AMR啓発について」追記した服薬情報提供書のひな型の共有、7．地域・薬局での勉強会の開催、8．その他: （⾃由記載）

本稿では，問1-4，6-9，14-18の回答を使用した．

であったが，啓発資材配布企画に興味はあったか」とい由 に つ い て は， 近 隣 の 医 療 機 関・ 医 師 へ の 配 慮22名

う質問では，49名（88％）が啓発資材配布企画に興味が（39％），同僚や上司への配慮21名（38％）が多かった（図あったと回答し，アクションプランの内容の認知度と不2）． ま た， 新 型 コ ロ ナ ウ イ ル ス 感 染 症（coronavirus

参加者における企画への興味に関して有意な差はみられ

disease 2019：COVID-19）流行に伴い資材の直接配布なかった（p＝0.594）．

が難しい13名（23％），多忙11名（20％），会社の方針10

2．啓発資材配布企画不参加理由および理由の解消
方法について：企画不参加者56名
啓発資材配布企画に参加しなかった・できなかった理名（18％），自分の知識不足10名（18％）なども挙がっていた．なお，年代・企業規模別の回答では，いずれの年代・所属企業規模においても，近隣の医療機関・医師への配慮（50代11名，40代5名，11-50店舗3名，51-100店−66−

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地域薬剤師による薬剤耐性（AMR）普及啓発活動のための課題の調査研究：より参加しやすい啓発企画へ向けた考察

《年代》

13

参加

17

25
26

（n=81）

5

不参加

20

12

（n=56）

0

19

10

20

《企業規模》
参加

20

4（n=81）

30

14

43

0

不参加

21

5
5

（n=56）

24

1
0

10

20

101店舗以上

51～100店舗

11～50店舗

1～10店舗把握していない30

40

50

回答数（名）

図1

参加状況別の回答者の年代及び所属企業規模（グループの薬局数）：全体 137名

表2

年代別・所属企業規模別・不参加者企画興味別のアクションプラン認知度
年代︓全体（n=137）

調査項⽬

20〜30代 40代(n=45)

50代

60代(n=37) (n=37) (n=18)

所属企業規模︓全体（n=137）
1〜10

11〜50 51〜100 101店舗 把握して店舗

店舗

(n=67)(n=19) (n=9)

店舗

以上

いない

(n=41)(n=1)

不参加者(n=56)の企画への興味興味あり 興味なし(n=49)(n=7)

1. 企画の以前から内容を知っていた (n=70)

18

22

19

11

40

13

1

16

0

14

2

2. 企画で内容を知った (n=47)

19

10

13

5

16

4

6

20

1

19

2

3. 内容は説明できないが⾔葉は知っている (n=13)

4

3

5

1

9

0

2

2

0

11

2

4. 知らない (n=7)

4

2

0

1

2

2

0

3

0

5

1

図2

啓発資材配布企画に参加しなかった・できなかった理由（複数回答可）：不参加 56名−67−

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

図3

図4

啓発資材配布企画へ参加できなかった理由を解消するためには何が必要か
（自由記載から分類集計）：不参加 56名

AMR啓発活動について，どのような方法であればより参加しやすく効果的か（複数回答可）：全体 137名
：p＜0.05/7

舗2名，101店舗以上10名）もしくは，同僚や上司への配慮（20-30代8名，60代2名，1-10店舗11名）が理由として

3．啓発資材配布実施時の問題点について：
企画参加者81名
啓発資材を配布した参加者の81％（66/81）は配布に多く挙げられていた．
これらの啓発資材配布企画へ参加できなかった理由を関して問題なかったと回答したが，19％（15/81）は問解消するためには何が必要かについては，組織・上司・題を感じており，その内訳（自由記載回答）として資材職場同僚の理解21名（38％）という回答が最も多かったに関すること（サイズやキャラクターに関して）が8名，（図3）．その内訳としては，会社・上司（14名），同僚（3

業務の時間配分に関することが4名，配布対象の選択に関名）だけでなく，地域薬剤師会への声掛け（4名）といすること，薬剤師間の情報共有に関する課題，COVID-19

う意見もあった．その他，より多くの情報や時間が必要の影響により配布困難であったことが各1名であった．ま15名（27 ％）， 近 隣 医 療 機 関 や 医 師 へ の 働 き か け8名

た，問題があったと感じた理由（複数回答可）は患者の（14％），AMRの理解と知識の習得7名（13％）なども参反応（9名），多忙（5名），近隣の医療機関・医師への配加できなかった理由を解消するために必要なこととして

慮（4名），同僚や上司への配慮（3名），自分の知識不足

挙がっていた．また，次回，同様の依頼があった時に参（2名），COVID-19流行に伴い資材の直接配布が難しい（2加するかについては，今後積極的に参加が6名，機会が名），興味がない・人手が少ない・会社の方針・その他

あれば参加が24名，啓発方法が変われば参加が10名，わ

物理的問題（各1名）であった．次回，同様の依頼があっからないが16名であり，参加できないは0名であった．

た時に参加するかについては，今後積極的に参加が59名，機会があれば参加が18名，わからないが4名であり，啓発−68−

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地域薬剤師による薬剤耐性（AMR）普及啓発活動のための課題の調査研究：より参加しやすい啓発企画へ向けた考察

方法が変われば参加および参加できないは0名であった．

会の機会を設けたりすることで，継続的に市民啓発の意
義を周知することが重要と考える．不参加者においても4．今後希望する啓発活動について：全体137名

約9割は啓発資材配布企画に興味があり，企画への興味

今後希望する啓発活動として，参加者と不参加者の比に関してはアクションプランの内容の認知度による差を較では，参加者においては，資材配布・簡単なクイズ形認めなかったことより，知識の有無にかかわらず企画へ

式（p＝0.001），資材配布・折り紙やゲームなど遊べたの興味は生じていたことがうかがえる．そのため，これり活用できたりするもの（p＝0.002），という回答が不らの教育啓発により知識不足からの参加へのためらいが参加者に比べて有意に多かった（図4）．一方，不参加改善されることが期待される．

者では，勉強会開催33名（59％）の回答が参加者に比べまた，今回の調査では，日本のアクションプランが決て多い傾向があった（p＝0.036）．その他，参加者，不定され5年経過した現在においても，全回答者の19％

参加者ともにポスター掲示（参加48名，不参加32名）の（26/137；企画不参加理由および参加者の資材配布時の回答も多く挙がっていた．

問題点より）にあたる薬局薬剤師が，AMR対策の普及

考啓発活動に参加するうえでは近隣の医療機関・医師への察配慮が必要と考えていることが確認された．2018年に実本調査の結果では，薬局薬剤師が啓発資材配布企画へ施された全国の診療所医師を対象とした調査でも，過去参加できない理由として，「近隣の医療機関・医師への1年間に基礎疾患のない患者（小児に限定せず）が受診配慮」と「同僚や上司への配慮」が多く挙がっていた．

し感冒と診断した場合に41％以上に抗菌薬を処方したと企画への参加状況については，回答者の年代や所属企業回答した医師が約2割程度みられたことが報告されてい規模で有意な差はみられなかったが，50代および51-100

る ．抗菌薬の適正使用に関しては，日本医師会雑誌で店舗と101店舗以上で不参加に占める回答者数および割も特集されていることもあるが10, 11），全ての医師の処方合が参加を上回っていた．ただし，参加できない理由に行動の変容には至っていない可能性が示唆され，AMR

おいては，いずれの年代・企業規模でも「近隣の医療機対策の行動変容につながるさらなる施策が必要であるこ

関・医師への配慮」もしくは「同僚や上司への配慮」がとを改めて認識した．一方で，参加できない理由の解消

最も多い理由として挙がっていたことより，参加できなとして，「近隣の医療機関・医師への働きかけ」というい理由については回答者の背景によらず共通の課題があ

回答（8名）が，参加できない理由としての「近隣の医ると考えた．

療機関・医師への配慮」の回答（22名）ほど多くないこ

9）

AMR対策の推進のために，2016年に決定されたアクとから，薬局薬剤師個人から医師への働きかけは難しい

ションプランでは，普及啓発・教育分野において，「国ことが推察された．医師との連携に関しては，
薬剤師個々

民の薬剤耐性に関する知識や理解を深め，専門職等へののつながりのみでなく，地域単位で薬剤師会と医師会と教育・研修を推進する」ことが目標として掲げられていの連携手段なども検討すべきと考えた．

る2）．目標策定後，一般市民や各職種へさまざまなAMR

不参加の理由を解消するために必要なこととしては対策に関わる教育啓発の施策が実施されているところで「組織・上司・職場同僚の理解を得る」（21名）という回ある8）．AMRに関する認知度と企画の参加状況の関連に答が最も多く，次いで「より多くの情報や時間が必要」（15

ついて，本研究のアンケート調査から地域薬剤師に与え名）が上位に挙がっていた．企画への参加にあたり社内た影響を解析した検討においては，企画周知以前のアクでの調整にはより多くの情報と時間が必要と考えられ，

ションプランの認知度は回答者全体の約5割であり，参加

今回の募集告知から応募締め切りまでの期間（約1ヵ月）

者では不参加者に比べ認知度が有意に高い結果が得られは短かった可能性がある．今後の企画においては，募集ている（大黒幸恵ら，日小児臨薬理会誌 2022; in press.）．

期間を2 ヵ月程度設定し準備期間にあてられるように配また，本稿の結果からは，アクションプランの内容の認慮するとともに，所属する組織や上司への依頼状に加え，知度と年代および企業規模について有意な差はみられな

地域薬剤師会へ協力を依頼できるよう研究会としてつなかった．不参加の理由としては，同僚や上司への配慮にがりを構築することが重要と考える．不参加の場合でも加え，自身の知識不足とする回答も約2割にあったこと

今後同様の依頼があった場合に参加できないとする回答

から，一般市民への啓発活動を実施するためには，薬剤はなかったことから，課題を解決することで企画への参師の教育啓発も必要である状況が確認できた．これらの加につながる可能性があることが示唆された．

ことより，企画への参加にあたっては，年代や所属企業

啓発活動に参加した際の企画内容の課題に関しては，規模にかかわらず，AMR対策に関わる認知度を現状の5啓発資材を配布した約2割で何らかの問題があったと回割程度からさらに向上させる働きかけが必要であること

答し，その理由として「患者の反応」という回答が最もが示唆された．e-learningなど既存の学習資材の案内を多かった．今回の啓発資材配布は小児患者やその保護者提示したり，研究会として定期的にAMRに関する講習に限らず全ての一般市民を対象としており資材配布患者−69−

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）の年齢は不明であるが，自由記載の回答では，資材のサ及啓発・教育」分野への貢献を通じ，子どもたちの将来

イズやキャラクターに関する指摘があり，受け取る側のの医療環境を改善すると考える．そのため，今回明らか

一般市民の反応として，資材提供側の改善点につながるとなった課題について，継続して小児薬物療法研究会とと考える．参加者においても不参加者と同様に，今後同して取り組んでいきたい．

様の依頼があった場合に参加できないとする回答はな
かったことから今後の継続的な啓発活動への参加が期待

結論

本調査結果より，AMR対策の一環として継続的な一される．
小児薬物療法研究会として今後望む啓発活動として

般市民への啓発は不可欠であるが，それと同時に，医療は，実際に啓発資材配布企画に参加した薬剤師では不参者への教育啓発の両輪の施策が重要であることが再確認

加者に比べて「簡単なクイズ形式」や「折り紙やゲームされた．特に，地域での啓発においては，薬局薬剤師となど遊べる・活用できる」という回答が多いことから，

医療機関・医師のAMR対策に関わる連携も必要であり，資材配布時により興味を引きコミュニケーションがとれ

各地域の薬剤師会と医師会も含めて研究会としてモデル

る資材，帰宅後の継続した啓発機会につながる資材が求ケースを通じた施策を打ち出すことも一案である．

められていることが推察された．小児患者家族に対して啓発活動を企画する際には，組織や職場内での了承に抗菌薬適正使用に関するパンフレットを配布した際の知必要な調整期間を設け，啓発する側である薬局薬剤師自識変化・意識変容を調査した報告では，パンフレット配

身の知識向上のためのツールを事前に提供すること，啓布によって小児患者家族の知識は改善したものの意識に発資材としては受け取る側への配慮と能動的な資材を準関しては変化が認められなかったことが報告されてい備すること，さらに，地域や薬局での勉強会の開催時に

12）「簡単なクイズ形式」や「折り紙る ．今回の調査で，活用できるツールを提供することが有用である可能性がやゲームなど遊べる・活用できる」という回答が多かっ示唆された．

た背景として，特に，小児薬物療法研究会の薬局薬剤師が啓発活動を実践する中では，パンフレットのみの受動謝

辞的な学習効果では継続した啓発につながりにくい状況

本研究に際し，AMR啓発資材配布企画にご参加賜りましだったことを認識していた可能性があると考えた．本結た薬局薬剤師の先生方，アンケート調査にご協力賜りました

果から，今回の企画時の啓発資材の形態として，リーフ

小児薬物療法研究会の先生方に心より深謝申し上げます．まレットに加えてクリアファイルとシールを含んでいたこ

た，資材提供元の国立国際医療研究センター病院AMR臨床とは，参加者のニーズに一部沿っていた可能性がある．

リファレンスセンター具芳明先生（現：東京医科歯科大学大

今後の啓発資材の形態については，AMRの説明だけで

学院医歯学総合研究科 統合臨床感染症学分野），藤友結実子なく簡単なクイズ形式や自宅でも活用可能な資材などを先生，高橋理恵様，浅井雄介先生に厚く御礼申し上げます．

含めることが効果的である可能性がある．一方で，不参

著者役割加者の希望する啓発活動では「地域・薬局での勉強会の遠藤美緒：論文の構想，データの取得，分析，解析を行い，開催」が多い傾向があった．保育園や幼稚園の保護者を論文を執筆した．

対象に施設単位で薬剤師がAMR対策のための講演を実

中井啓，石川洋一：論文の責任指導者として論文の校閲に関施した報告では，保護者の認識が改善されたことが報告

与し，論文の最終版を承認した．

されている13）．啓発活動を企画する側としては，このよ

江藤不二子，川下晃代，大黒幸恵，川名三知代，三浦哲也，

うな勉強会の際に活用できるツールを提供することも有大山かがり，鈴木康大，赤羽三貴，小村誠：論文の校閲に貢用と考える．また，参加・不参加の両者で「ポスター掲

献し，論文の最終版を承認した．

示」の回答が多く挙がっていた．ポスターの掲示によっ

利益相反（Conflict of Interest：COI）て，薬局内でも来局者の目に留まり啓発につながることが推察された．ただし，不参加者の回答の背景には，不参加の理由としても挙がっていたCOVID-19の流行に伴い資材の直接配布が難しいという時期的な影響も含まれ発表内容に関連し，開示すべき利益相反はない．

文献1） The Review on Antimicrobial Resistance. Trackingていると考える．そのため，昨今の社会情勢においては，

Drug-Resistant Infections Globally: final Report and

感染症の流行状況と合わせて啓発方法が選択できるよう

Recommendations, 2016.［https://amr-review.org/sites/

な手法を検討することも重要であることが示唆された．

default/files/160518_Final ％ 20paper_with ％ 20cover.

一般市民へのAMRの啓発活動に関して，薬剤師が関

pdf（accessed 2022-01-22）］

わることにより参加者の知識向上が認められたことは過

2） 平成28年4月5日 国際的に脅威となる感染症対策関係閣去に報告されていることから14），薬局薬剤師のAMR対僚会議. 薬剤耐性（AMR）対策アクションプラン

Na-

策の普及啓発活動への参加が，アクションプランの「普tional Action Plan on Antimicrobial Resistance

2016-

−70−

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地域薬剤師による薬剤耐性（AMR）普及啓発活動のための課題の調査研究：より参加しやすい啓発企画へ向けた考察

2020.

8） 厚生労働省. 薬剤耐性（AMR）対策について.［https://［https://www.mhlw.go.jp/file/06-Seisakujo-

www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/0000120172.

uhou-10900000-Kenkoukyoku/0000120769.pdf3（accessed 2022-01-22）］

html（accessed 2022-01-22）］
9） 具芳明, 藤友結実子, 添田博, 他. 全国の診療所医師を対象

3） 国 立 研 究 開 発 法 人 国 立 国 際 医 療 研 究 セ ン タ ー 病 院とした抗菌薬適正使用に関するアンケート調査. 感染症

AMR臨床リファレンスセンター（厚生労働省委託事業）.
抗菌薬意識調査レポート2019.［http://amr.ncgm.go.jp/

誌 2019; 93: 289-297.
10）日本医師会雑誌. 第137巻・第3号

pdf/20190924_report.pdf（accessed 2022-01-22）］

目次.［https://www.

med.or.jp/cme/jjma/newmag/13703/13703.html（ac-4） 国 立 研 究 開 発 法 人 国 立 国 際 医 療 研 究 セ ン タ ー 病 院
AMR臨床リファレンスセンター（厚生労働省委託事業）

cessed 2022-01-22）］
11）日本医師会雑誌. 第141巻・第5号

目次.［https://www.

抗菌薬意識調査レポート2021.［http://amr.ncgm.go.jp/

med.or.jp/cme/jjma/newmag/14105/14105.html（ac-pdf/20211004_report.pdf（accessed 2022-01-22）］

cessed 2022-01-22）］

5） Hashimoto H, Saito M, Sato J, et al. Indications and12）草野泰造, 星野直, 黒崎知道, 阿部博紀, 石和田稔彦. 抗菌classes of outpatient antibiotic prescriptions in Japan:

薬適正使用に関するパンフレット配布は, 小児患者家族

A descriptive study using the national database ofの知識変化・意識変容に有用か？ 小児感染免疫 2019;

electronic health insurance claims, 2012-2015. Int J In-

31: 327-334.

fect Dis 2020; 91: 1-8.

13）吉田真也, 松岡知子, 大橋健吾, 日野光記枝, 吉村知哲. 薬6） Kinoshita N, Morisaki N, Uda K, Kasai M, Horikoshi Y,

剤耐性対策を目的とした薬剤師の普及啓発・教育活動のMiyairi I. Nationwide study of outpatient oral antimi-

評価 ―保育園・幼稚園の保護者を対象としたアンケー

crobial utilization patterns for children in Japan（2013-

ト調査結果より―. 日病薬師会誌 2020; 56: 1419-1424.

2016）.J Infect Chemother 2019; 25: 22-27.

14）Shehadeh MB, Suaifan GA, Hammad EA. Active edu-

7） 小児薬物療法研究会. ―小児薬物療法研究会へのお誘い―

令 和3年4月1日.［https://www.ncchd.go.jp/hospital/

about/section/medicine/syonikenkyukai.pdf（accessedcational intervention as a tool to improve safe and appropriate use of antibiotics. Saudi Pharm J 2016; 24:
611-615.

2022-01-22）］−71−

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第48回日本小児臨床薬理学会
学 術 集 会 講 演 記 録

会長講演
母体・胎児・新生児から子どもの薬をかんがえる┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄ 平野慎也……75

特別講演
COVID-19 のウイルス学的，医学的，社会的特徴と性質に迫る：COVID-19 を正確に理解する┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄ 西條

政幸……80

発達期における麻酔薬の使用┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄ 濱場

啓史……86

特別企画
医師に知っておいてもらいたい薬剤師業務┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄ 富野抄

浩充……90録

特別講演1…96／特別講演4…97／シンポジウム1…98／シンポジウム2…102／
大西記念学会賞記念講演…109／ランチョンセミナー…110／プレナリーセッション…112／
一般演題…116

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第48回日本小児臨床薬理学会学術集会講演記録

会 長 講 演

母体・胎児・新生児から子どもの薬をかんがえる平野慎也

大阪母子医療センター新生児科

子どもへの薬物投与を考える時，直接的な暴露のみなているわけですが，そこには直接血管のつながりはなく，らず，さまざまな暴露経路を考える必要があります．子絨毛間腔で薬物のやりとりが行われています．母体に投宮内の胎児では母体を通しての，新生児・乳児では母乳与された薬剤は濃度勾配によって単純拡散し胎盤を通過を通しての間接的な暴露も考えなければなりません．そし，胎児にその影響を及ぼすこととなります．胎児へのして，子どもへの直接的・間接的な薬物投与は，児のそ

影響は催奇形性や胎児毒性として現れます．図1は，胎の後の発育・発達に影響を及ぼすといっても過言ではあ

児の器官形成期と妊娠中の母体に投与された薬剤の胎児りません．

への影響を示した図です．妊娠中の薬剤の胎児への影響

そこで今回の学術集会のテーマを，発育・発達の観点

は，催奇形性と胎児毒性に分けて考えることができます．

から，子どもの薬について今一度，皆さんと共に考える

妊娠約3 ～ 4週までは，“ALL or NONE”の時期であり，機会をもてればと思い「母体・胎児・新生児から子ども

この時期に胎児が有害な薬に暴露された場合，受精卵がの薬をかんがえる」といたしました．

着床しないか，あるいは流産となります．妊娠が継続でヒトの発育・発達は，胎児と呼ばれる時期から，出生きた場合では，その後の胎児の発育に薬の影響はないと後の新生児，乳児，幼児，学童，青年，成人とまったく考えられています．妊娠4週から約16 ～ 17週までは，中切れ目がありません．私たち新生児科医・小児科医は，

枢神経や心臓など重要な臓器が形成される時期です．と胎児期，新生児期，乳児期，学童期，そして青年期の入くに妊娠3 ～ 4週から7 ～ 8週ぐらいまでは絶対過敏期とり口まで，発育・発達をフォローアップしています．

いわれ，催奇形性にとくに注意しなければいけない時期

まず，胎児では，薬物の暴露は胎盤を通して起こります．胎児と母体は臍帯，いわゆる “へその緒” でつながっ

図1です．妊娠17週以降は催奇形性の心配はなくなるものの胎児毒性が問題となってきます．

胎児の器官形成期と妊娠中の母体に投与された薬剤の胎児への影響−75−

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

催奇形性のある薬剤の1例として，睡眠導入剤としています．私たちが経験した症例は，抗不安薬や抗精神薬のサリドマイドがあります．妊娠中に投与されたサリドを10種類も服薬していた母親から分娩となった新生児

マイドの副作用により，世界で約1万人の胎児が被害をで，強烈な無呼吸発作が起こり，気管挿管下の呼吸管理受けたという薬害事件を知っていらっしゃる方も多いとを要し，人工呼吸器からはすぐに離脱できたものの日齢思います．妊婦が安心して飲める安全無害な睡眠導入薬

16まで哺乳不良が残り，経管栄養を要した例でした．

と宣伝広告されたこともあり，妊娠初期の絶対過敏期のさて，出生後，子どもは連続的に発育・発達を続ける時期にある母親がこの睡眠薬を服用したがために引き起ことになります．図2に示したスキャモンの発育曲線はこされた悲劇でした．

成人（20歳）の発育量を100％とした場合の人の発育のまた，胎児毒性という点からは，分娩間近の時期に投スピードと程度を0歳から成人（20歳）まで示した曲線

与された薬物によって胎児に引き起こされる病態がありです．リンパ型，神経型，一般型，生殖型に分けられ，ます．私たちが経験した例を紹介しますと，予定日の1それぞれの発育のスピードには違いがあります．
例えば，カ月前までは児は順調に経過していましたが，出生直前

生殖型は思春期から急に発達し20歳で成人値に達しまになって高度の三尖弁逆流等の所見がみられ，緊急帝王す．脳，脊髄などの神経型は他に比べると一番早くから切開にて出生しました．出生後の新生児は遷延性肺高血発達します．出生後から急速に発達し，その後ゆっくり圧症を合併し，高頻度人工換気など特殊な人工呼吸管理となり，12歳ごろには成人値に達します．扁桃や胸腺やと強心剤の投与を必要とし，高度な集中治療を要した例

リンパ節は，10 ～ 12歳で成人の180％とピークに達し，でした．母親が服用した総合感冒薬に含まれていた以後徐々に緩徐になり成人値に落ち着きます．身長や体NSAIDs（非ステロイド系抗炎症薬）が原因で肺高血圧

重などの一般型は年齢とともにゆっくり発育します．こ症が引き起こされたと考えられました．

のように年齢によって，またそれぞれの臓器によって発新生児薬物離脱症候群も胎児毒性の1つです．出産を育，発達の程度は違います．

機に，胎盤からの血流が急に途絶することによって新生「子どもは大人のミニチュアではない」とよくいわれ児に引き起こされてくる病態です．最近では抗不安薬やます．同じ体重でも成人と子どもの違いはあらゆるとこ

抗精神薬を内服している母親も多くなり，そのような母ろにみられます．薬が体内に投与あるいは服用されてか親から出生した新生児には注意すべき病態となってきてら体外に排泄されるまでの，いわゆる薬物動態学でいう

図2

スキャモンの発育曲線−76−P075-079_会長講演.indd 76

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第48回日本小児臨床薬理学会学術集会講演記録

ADME（Absorption, Distribution, Metabolize, Excre-

ながら集中的な呼吸および循環管理される新生児の発達tion）といわれるそれぞれのステージで違いがみられま

予後はどのようなものなのでしょうか．わが国の新生児

す1）．

医療の診療登録データベースから検討してみました．

まずはAbsorption（吸収）です．内服された薬は消新生児臨床研究ネットワークデータベースは，出生体化管で吸収され，全身に移行しますが，胃酸の分泌量は，

重1500 g以下あるいは在胎32週未満の全国の周産期母子

新生児期には成人に比べ低く，胃内のpHは高く保たれて

医療センター NICUに入院した児の診療データベースでいます．フェノバルビタールなどの（弱）酸性の薬物は，

す．登録症例10,492例の3歳時の発達予後をみてみます．

pHが高いほど吸収されにくくなります．胆汁酸の分泌

わが国においての代表的な発達検査である新版K式発達の違いも顕著で，胆汁酸値は生後3か月ごろまでは高値

検査による発達指数は，85以上が正常と分類されますが，を持続し，生後1歳ぐらいまでに成人値に落ち着きます．

早産になればなるほどその平均値は低く（在胎28週で約胆汁酸は脂肪の吸収を助ける働きをもつので，脂溶性薬

85，在胎22週で約67），また脳性まひ，視力障害，聴力

物の吸収において生後の日齢，月齢にも影響を受けやす障害，発達遅延（発達指数70未満）のいずれかを含んだいとされます．Distribution（分布）については，新生児・神経発達障害は，早産になればなるほどその割合が多い

乳児は全身の水空間あるいは細胞外液の比率が成人と比こ と が わ か り ま し た（ 在 胎28週 で15 ％， 在 胎22週 で較すると高く，投与薬物の分布に影響を与え，その血漿55％）．

レベルを低下させることがあります．体内に投与された

薬物動態的にも大人のミニチュアではない小児には，多くの薬物は肝臓で代謝（Metabolism）されます．肝薬用量も小児用に考えなければなりません．小児薬用量

臓に発現するCYP（チトクロムP450）の各酵素はそれは簡易的には，Youngの式などの年齢から算出するもの，

ぞれのisoformによって成人に対する活性の程度に，年Augsbergerの式などの体重から算出するもの，そして齢による大きな違いがあります．例えばCYP1A2はテオ

Von Harnackの換算表など体表面積から算出するものがフィリンの代謝酵素ですが，その活性は年齢とともに上使われてきました．私が小児科研修医の頃，他の病院の昇します．CYP3A4も同じく年齢とともにその活性は上当直や外来の手伝いに行った時は，体表面積から算出す

昇します．UGT2B7は鎮痛や鎮静に使われるモルヒネをるVon Harnackの換算表を手帳に貼り付けポケットに忍

基質としますが，この酵素も生後1週間と10歳では大きばせて診察したものです．しかし，小児の投与量を決めく違います．より効果的に使用するにはこれらの酵素のるにあたってこのようなあいまいな換算を使うべきでは

年齢に依存する活性にも考慮した投与が必要となりまありません．小児科医師のいない病院でたまに受診されす．代謝された薬物の多くは最終的には主に腎臓から尿る子どものためにVon Harnackの換算表が机に貼られ，中に排泄（Excretion）されます．クリアランスは腎臓

今も実際に使われている場面に遭遇し驚きを覚えたことなどによる排泄能力の大きさを表しますが，腎機能を示があります．実際にこれらの換算式を用いて標準的な3す1つの指標である糸球体ろ過量（Glomerular Filtration

歳の子どものテオフィリンの経口の投与量を比べてみる

Rate（GFR））に大きく影響します．体内の血中濃度にと，体重当たりの1日投与量では換算の基準となってい2影響を与えます．生後2日では20 ml/min/1.73 m ですがる年齢や，体重や，体表面積の違いで8.6 ～ 14.3と幅が2

6 ～ 12歳までに一気に成人のレベル120 ml/min/1.73 m

あることがわかりました．わが国のテオフィリンドライに達します．

シロップの添付文書では8 ～ 16 mg/kg/日と記載されてさて私たち新生児科医は出生体重1000 g未満の超低出います．ちなみに現在の米国のPediatric dosage hand-

生体重児，超早産児のケアに携わっているのですが，とbookでは20 ～ 24 mg/kg/日となっています．テオフィ

くに急性期では，脳室内出血のような重篤な合併症を予

リンは新生児領域では未熟児無呼吸発作によく使われて防するために末梢静脈あるいは中心静脈に確保した静脈いましたが，現在ではカフェイン製剤が用いられていま

路から鎮静薬などを持続投与することがあります．超早す．テオフィリンは主にCYP1A2という酵素で代謝され産児は，脳の成長，発達も正期産に比べればかなり未熟

ますが，早産児ではその活性が弱いために70％くらいまです．例えば在胎25週の段階では，機能的でむだの少なでそのまま尿中に排泄されます．テオフィリンのクリア

い神経回路を作るためのシナプスの刈り込みが始まった

ランスは，出生後成長に伴い増加してきます．テオフィ

ところです．在胎28週になって脳の情報伝達機能に関与

リンは中毒域と治療域が近いこともあり，血中濃度のモする髄鞘（ミエリン）が形成され始めます．MRI画像でニタリングをしながら管理が必要でしたが，最近はも神経細胞のある灰白質，神経の連絡路のある白質の年

NICUにも薬剤師がいてくれるようになり，安全に薬物

齢による変化が確認できます2）．このような発達段階の療法もできるようになってきました．またテオフィリン

非常に早期に出生し，鎮静薬をはじめ多くの投薬を受けは，子どもの喘息に気管支拡張剤として用いられます．

−77−

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

私が研修医の頃は，喘鳴のある子どもにβ刺激剤を吸入や用量が試され，それらの結果をもって製造販売承認にして，そしてだめならルートを取ってテオフィリンの点

向けて厚生労働省に申請し，承認され，販売されます．

滴をしたものです．小児では，喘息を含めたアレルギー

少し話しはそれるかもしれませんが，江戸時代の外科は大きな疾患の1つですが，いまはそれらの管理も大き医，華岡青洲をご存知でしょうか．

く変わってきています．

奇しくも今日（10月23日）が誕生日です．華岡青洲は

子どもは大人のミニチュアではないと感じるのは，薬マンダラゲという植物に麻酔の効果のあることをみつ

物の代謝に関係するものだけではありません．やっと第け，数種類の薬物と混合し，何回も動物実験を繰り返し，

5波も落ち着いてきた新型コロナウイルス感染ですが，20年の時を経て，麻酔薬を完成させます．そして妻と母

新型コロナウイルスの感染に関しても子どもと大人の重の強い申し出の下，人に使用，今でいう臨床試験を行い症度には違いがみられています．大阪府の新型コロナウ

ました．しかし，不幸にも妻の加恵は失明してしまった

イルスの新規陽性者の報告数をみてみますと3）第5波ののですが，この通仙散という麻酔薬を用いて1804年に世デルタ株の感染ではそれまで多くなかった幼児の感染も界で初めて全身麻酔による乳がんの摘出手術を行っていみられるようになっていました．しかし，致命率はといます．近代麻酔の父といわれる歯科医のモートンがアメうと，未就学児，就学児に死亡例は報告されていません．

リカでエーテルを用いて行った全身麻酔の40年も前のこ「どうして子どもは重症にならないの？」ということにとです．日本麻酔科学会はこの華岡青洲の業績をたたえ

ついては，新型コロナウイルス感染重症化においての年て学会ロゴマークとしています．なぜここで華岡青洲を

齢依存性の相違についての仮説がいろいろと報告されて取り上げたかというと，この時代に薬の候補をみつけ，

4）

います ．ここで詳しくは述べませんが，成人を感染の非臨床試験を繰り返し，ヒトに投与し有効性を確かめた

ハイリスクにする要因としては，加齢に伴う血管内皮損といういわゆる治験のステップを踏んでいたということ

傷増加や肺に存在するACE2（Angiotensin Convertingも驚きですが，実は華岡青洲は紀伊の国（和歌山県）のEnzyme 2）受容体の発現量，その他成人で多い肥満や紀ノ川沿いの平山というところが出身地で，私が生まれ

糖尿病などの疾患の合併など，加齢による要因が挙げら育った実家と目と鼻の先であり，小さい頃から聞きなじ

れています．子どもを保護する因子としては免疫システ

みのある名前でした．現在この生誕地は診療所であった

ムの違いや咽頭や肺，消化管の微生物叢の違いなどが挙春林軒も含んで黒川紀章氏設計の資料館，そして道の駅

げられています．

を併設して整備され，公開されています ．

7）

さて，子どもは麻疹，水痘などのウイルス感染ももち

閑話休題．さてその治験ですが，小児，新生児の治験ろんですが，熱があるからといっては診療の際に，薬をは成人に比べなかなか進みません．それは，薬の市場と処方してもらって安心して帰るという親御さんも多いの

しての規模が小さい，1人当たりの投与量も少ない，新ではないでしょうか．小児期等に使用される医薬品の薬

生児から思春期まで多様な幅広い対象に対応する必要が剤群別割合を年齢群別に示したグラフ5） をみてみますある，医薬品の剤形・用量など各年代に応じたきめ細かと，0 ～ 4歳の乳児，幼児ではアレルギー用薬が多くな対応が要求される，臨床試験の計画や同意取得等に小（25.9％），15 ～ 19歳では中枢神経用薬が多くなってお児特有の配慮を要する，などのさまざまな理由で製薬企り（21.6％），
年齢によるその構成割合も変化しています．

業にとっては採算性が低く，開発の困難性が高いという抗生物質製剤は0 ～ 4歳の乳児・幼児では，他の年齢群

世界共通の問題があります．そして，添付文書に小児・よりはその割合（13.4％）は高くなっています．

新生児の用法・用量の記載がないものの実際には臨床の感染症に対する抗菌薬の使用は，薬剤耐性菌とそれに現場で使用されている（広義の）適応外使用も大きな問伴う感染症の増加が問題となってきており，わが国でも題です．副作用発生時の被害救済制度の対象外となるこ

2016年に薬剤耐性対策のアクションプランが策定され，との多い小児・新生児への薬物療法は「Therapeutic対策がとられているところです．小児科の外来では，5Orphan；治療上の見捨てられた孤児」といわれていま歳以下，とくに 1 歳代に多く抗菌薬が処方されているとす．

6）

いう報告もあります ．適正に抗菌薬を投与するというのは基本的な感染症診療の原則かと思います．

新生児を対象に開発された薬物はそれほど多くありま
せんが，2003年のわが国の治験の活性化計画（全国治験

さて，このような抗菌薬やアレルギー用薬であれ，薬活性化3カ年計画）にのって，新生児領域でも薬物が開が私たちに届くまでに，つまり薬物の開発（治験）は現発されてきました．鎮静・麻酔薬のフェンタニル，新生

在では厳格なステップを踏んでいく必要があります．

児けいれんに対するノーベルバールは医師主導治験で，さまざま物質の性質や特徴を調べ，「薬の候補」を選び，無呼吸発作に対するドキサプラムは厚生労働省科学研究

動物で薬が試され，ヒトで安全性や有効性，そして用法費の臨床研究として，動脈管開存症の治療薬のイブプロ−78−

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第48回日本小児臨床薬理学会学術集会講演記録

文献1） Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey
DL, SLeeder J, Kauffman RE. Developmental pharmacology-drug disposition, action, and therapy in infants
and children. N Engl J Med 2003; 349: 1157-1167.
2） Gholipour A, Rollins CK, Velasco-Annis C, et al. A normative spatiotemporal MRI atlas of the fetal brain forautomatic segmentation and analysis of early brain
growth. Sci Rep 2017; 7: 476.
3） 大阪府感染症センター［http://www.iph.pref.osaka.jp/
infection/disease/corona.html］
4） Zimmermann P, Curtis N. Why is COVID-19 less severe in children? A review of the proposed mecha-

華岡青洲の石碑「活物窮理」

nisms underlying the age-related difference in severityof SARS-CoV-2 infections. Arch Dis Child 2021; 106:429-439.

フェン，無呼吸発作の治療薬のカフェイン，新生児遷延

5） 中央社会保険医療協議会総会資料 2019. 4. 10.

性肺高血圧症の一酸化窒素吸入療法は製薬企業による治［https://www.mhlw.go.jp/content/12404000/000500775.

験と，日本小児臨床薬理学会や日本小児科学会からの治pdf］

験活性化のための働きかけもあり，企業も新生児の医薬

6） 本邦小児に対する外来での抗菌薬適正使用プログラム実品開発に取り組んでいただけるようになってきました．

践ガイダンス

そして，現在では新生児を対象とした薬物開発は，国際小児における感染症対策に係る地域ネットワークの標準的に連携を取りつつ行われるようになってきています．

モデルを検証し全国に普及するための研究（宮入班

さて，最後に再び華岡青洲です．青洲の里にある銅像

2020年3月）の横の石碑にも刻まれています「活物窮理」．

［https://www.byouin.metro.tokyo.lg.jp/shouni/renkei/

その意味はといいますと「治療の対象は生きた人間である．それぞれがそれぞれの発育・発達段階で異なる特pdf/koukin_gairai.pdf］
7） 道の駅 青洲の里［http://seishu.sakura.ne.jp/index.sht-

質・特性をもっている．人を治療するのであれば，人のml］

体についての基本理論を熟知したうえで深く観察し，患者自身とその病の特質を究めなければならない」．
この金言を胸に今一度，小児の成長，発達の視点から薬物療法についても考えていきたいと思います．

−79−

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

特 別 講 演 2

COVID-19 のウイルス学的，医学的，社会的特徴と性質に迫る：
COVID-19 を正確に理解する
西條政幸

札幌市保健福祉局・保健所 医療政策

Understanding exactly how the virological, clinical, and social nature of COVID-19 is
Masayuki Saijo
Public Health Office, Health & Welfare Bureau, Sapporo Municipal Government

要旨

ルで香港から入国した者が肺炎症状を呈し，それぞれあ新型コロナウイルス感染症（COVID-19）流行が世界る病院に入院したが，その後当該患者入院先病院で医療で初めて確認されて約2年が経過した．原因ウイルスは従事者や患者が同様の症状を出し始めた．2003年5月に

重症急性呼吸器症候群（SARS）の原因ウイルスSARS

それが新規ウイルス感染症（SARS-CoV-1による）もの

コ ロ ナ ウ イ ル ス（SARS-CoV-1） に 性 質 が 類 似 す るであることが報告された1）．SARSの致命率は約10％でSARS-CoV-2である．SARS-CoV-1は中国に生息するコあった．SARSは，SARS-CoV-1がキクガシラコウモリ

ウモリ由来ウイルスであり，SARS-CoV-2も同様と考えから何らかの経路（中間宿主としてハクビシンが考えらられている．COVID-19は致命率のとても高い感染症でれ て い る ） で 人 間 社 会 に 入 り 込 ん だ こ と に よ る2）．

ある．呼吸器症状を主とする感染症ではあるが，病態はSARSは動物由来ウイルス感染症である．

呼吸器に関連するものばかりでなく，重症例では呼吸器

2019年12月，中国武漢で原因不明の重症肺炎（新型コ以外の臓器でもウイルス増殖が確認される．つまり，ロナウイルス感染症，Coronavirus Disease 2019，

COVID-19は ウ イ ル ス 血 症 を 伴 う 全 身 感 染 症 で あ る．

COVID-19）の流行が確認され，その病原体が新規コロ

COVID-19の発見から1年もせずに，有効で臨床応用可

ナウイルス（severe acute respiratory syndrome coro-

能なワクチンが開発された．一方，COVID-19流行が社

navirus-2；SARS-CoV-2） で あ る こ と が 確 認 さ れ た3）．

会に影響を与えたさまざまな課題があらわになった．

2020年1月 上 旬 に そ の 事 実 が 世 界 保 健 機 関（WorldCOVID-19流行リスクは社会的・経済的弱者により多く

Health Organization；WHO）に中国政府により報告さ患者が発生する傾向がある．COVID-19流行対策においれた．2020年1月には日本では初めて北海道でCOVID-19て差別的対応があってはならない．適切なワクチン開発

患者が確認され，それから約2年が経過した今でも世界と政策でCOVID-19流行拡大阻止，ひいては根絶させる

各国でも流行し続けている．高齢者ほど重い病態を呈し，ことを期待したい．

致命率も高い感染症である．SARS-CoV-2は，2002年11月から2003年6月にかけて流行したSARSの原因ウイル

キーワード：新型コロナウイルス感染症，COVID-19，重スSARS-CoV-1とウイルス学的特徴において高い類似性症急性呼吸器症候群，SARS-CoV-2，コウモを有する．SARS-CoV-2の宿主もコウモリではないかとリ由来ウイルス

考えられている．
COVID-19患者と向き合う仕事をしていると，COVID-19
は社会的弱者により大きな影響を与えているのではない

はじめにかと推察される事例に遭遇する．本稿ではCOVID-19の2002年暮れから2003年6月にかけて中国南部，広東省

原因ウイルスとその病態をSARSのそれらと対比させなを源に中国本土を主として，重症急性呼吸器症候群（se-がら解説するとともに，COVID-19流行対策において重vere acute respiratory syndrome；SARS）と命名され要な視点，患者に対する差別的思考・対応があってはな

た新興ウイルス感染症が流行した．当初原因は不明でらないという思いを強調したい．

あったが，2003年2月にベトナム・ハノイ市やシンガポー−80−

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第48回日本小児臨床薬理学会学術集会講演記録

病原体

ウモリであると報告された2）．SARS-CoV-2に近縁のウ

コロナウイルスは，ニドウイルス目コロナウイルス亜

イルスがアジアのコウモリから検出されていることか科・コロナウイルス属に分類される陽性鎖のRNAウイら4），SARS-CoV-2の宿主もコウモリであると推測されルスであり，α，β，γ，δのグループに分類される．

ている．

ウイルス粒子の中にはウイルスRNAゲノムが含まれ，2019年暮れに，ある1人のCOVID-19患者が発生した

ウイルス粒子表面にはspike（S）蛋白質，membrane（M）と仮定して，それから2年以上が経過した現在までに相蛋白質，Envelope（E）蛋白質が存在する．直径が約

当多くの人々の間でSARS-CoV-2の伝播と増殖が繰り返

100 nmの球形のウイルスで，粒子表面に王冠（crown：

さ れ て い る． そ れ は 計 り 知 れ な い ほ ど 多 く のSARS-

ギリシャ語でcorona）に見立てられる構造が認められる

CoV-2増殖の結果である．その過程でSARS-CoV-2はヒ（図1）．ヒトに病気を起こすヒト由来コロナウイルスとトに対する増殖性，病原性，伝播性等の性質を少しずつし て 分 離 さ れ て い る ウ イ ル ス はhuman coronavirus

変異させて順化している．

（HCoV）-229E，HCoV-NL63，HCoV-OC43，HCoV-SARS-CoV-2，SARS-CoV-1，そして，中東呼吸器症

HKU1の4種類がある．その他にも分離されていないだ

候 群（Middle East respiratory syndrome; MERS） のけで風邪症候群や下痢症の原因となるヒト由来コロナウ

原因ウイルスであるMERS-CoV（ヒトコブラクダが宿

イルスは数多く存在する．HCoV-229E，HCoV-NL63は主）は動物由来ウイルスであり，ヒトに致命率の極めてαグループに，HCoV-OC43，HCoV-HKU1はβグルー

高い感染症を引き起こす1, 3, 5）．これらのウイルスはヒト

プに分類される．COVID-19，SARSの病原体は，それに感染して疾患を引き起こす特徴を有するものの，引きぞれSARS-CoV-2とSARS-CoV-1であり，βグループに起こす病態と重症度はヒト由来コロナウイルスのそれら分類される．SARS-CoV-2は，2002年11月から2003年6月とは大きく異なり，ヒトにとってはヒト由来コロナウイにかけて流行したSARSの原因ウイルスSARS-CoV-1とルス（HCoV）とは似て非なるウイルスである．

高い類似する性質を有する．例えばウイルスが細胞に感染する際にウイルスの表面にあるspike（S）蛋白質が細胞表面にある受容体もSARS-CoV-1同様にangiotensin-con-

流行状況

1．COVID-19流行

verting enzyme 2（ACE2） を 利 用 す る．COVID-19，

2019年12月に中国武漢でCOVID-19流行が発生し，約SARSの病原体は，βコロナウイルス属に分類されるそ

2年が経過した現在（2022年2月22日）の時点でWHOのれぞれSARS-CoV-2とSARS-CoV-1である．SARS-CoV-1

発表によると，世界全体では約438百万人の患者が報告の宿主はアジアに生息するキクガシラコウモリなどのコされ，589万人の患者が死亡している［https://covid19.
who.int/，2022年2月23日アクセス］．ただし，実際の感染者はその数倍に及ぶと考えられる．

2．日本におけるCOVID-19流行
日本におけるCOVID-19流行では，2020年1月から流行が始まり，患者の増加と減少を繰り返している（図2）．
流行を繰り返すごとにその規模は大きくなり，新規患者数も増加している．2020年初期に流行時には，中国武漢で流行したSARS-CoV-2株によるもので，次いで世界各国（欧米など）でのCOVID-19流行株に代わった．2021
年4-6月に発生した流行（いわゆる第4波）は英国で流行の原因となったアルファ（α）株によるもので，次いで7月から9月の流行時にはインドで初めて確認されたデル
タ（δ）株による流行であった．日本では2021年初頭からCOVID-19ワ ク チ ン 接 種 が 開 始 さ れ た こ と か ら，
COVID-19の致命率は簡単には算出できなくなったもの
図1 S
 ARS-CoV-2の電子顕微鏡所見
（国立感染症研究所提供）の，既存の株，α株，δ株と順に伝播性とともに病原性

直径が約100 nmの球形のウイルスで，ウイルス粒子表面に王冠（crown：ギリシャ語でcorona）に見立てられる構造が認められる．

が高まっている．一方，オミクロン（ο）株によるいわゆる第6波では，ο株のヒトからヒトへの伝播性がさらに高まっている一方，その病原性は低下していることが−81−

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（A）

（B）

⽇ごとの致命率（％） ⽇ごとの新規患者報告数（⼈）

日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

δ株100000

α株

ο株

10000
1000
100
10
1

20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0

年⽉⽇
図2

 020年1月21日から2022年2月22日までの日本における1日のCOVID-19の新規患者報告数（A）
2（出典：WHO，https://covid19.who.int/）．
と日ごとの致命率（B）
日ごとの致命率は，ある連続する21日間（3週間）に確認された患者総数で，それに続く21日間（3週間）に死亡した患者の総数を除することで計算した．

示唆されている．

伝子型が2003年6月に終息したときの原因ウイルスのそ

COVID-19ワ ク チ ン 接 種 が な さ れ る 前 の2020年 のれと異なっていることが確認されている．2003年12月か

COVID-19流 行 で は 致 命 率 が2-4 ％ で 推 移 し て い た が，ら2004年1月の流行はコウモリから新たに人間社会に入

COVID-19ワクチン接種率が高まるにつれて致命率はり込んだSARS-CoV-1による流行と考えられ，その意味徐々に低下し，現在では当初の10分の1程度で推移してでは私たちは少なくともSARS流行を2度経験している．

いる（図2下）．

4．COVID-19とSARSの特徴の相違

3．SARSの流行

COVID-19とSARSの特徴をまとめた（表1）．ヒトか

SARSにおける人々の間（多くの患者は中国国内で発らヒトへの伝播性のレベルの違いによりそれぞれの流行生した）での流行は，SARS-CoV-1 に依るが，人間社会のスケールは大きく異なっているが，病原体の特徴の類への進入経路は次のように推測されている．キクガシラ

似性，病原性の高さ，ヒトからヒトへの伝播機序（スーコウモリを宿主とするSARS-CoV-1が，広東省で飼育さパースプレッドイベントの存在），病態・症状の特徴，れていたハクビシンのコロニーの中に入り込み，ハクビ

多くの項目で類似性が認められる（表1）．

シンのコロニーでSARS-CoV-1感染が広がり，そのハク
ビシンを飼育または料理するための解体等の作業の中で人 間 がSARS-CoV-1に 感 染 し た と 推 測 さ れ て い る．

COVID-19 の症状・病態

COVID-19患者の多くは発熱，全身倦怠感，咳嗽，咽SARS流行は約8 ヵ月間続き，その間に約8,000人の患者

頭痛，関節痛など，いわゆるインフルエンザ様初期症状が報告され，約800人の患者が死亡した．致命率は約を呈する．徐々に呼吸不全症状を呈するようになり，入10％であった．2003年12月から2004年1月にかけて，広院治療を必要とする患者が多い．低酸素血症，
意識障害，

東省で4名のSARS患者が確認され，そのウイルスの遺

多臓器不全の病態を示し，死亡することもある．高齢で−82−

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第48回日本小児臨床薬理学会学術集会講演記録

表1

SARS，COVID-19の特徴の比較

カテゴリー

SARS

COVID-19

流⾏地

中国（南部）および⾮流⾏地
中国湖北省から世界規模での散発的流⾏

病原体

SARS-CoV-1

SARS-CoV-2

宿主

キクガシラコウモリ

コウモリ？

中間宿主

ハクビシン

不明

病態

全⾝感染症（呼吸器症状が他 全⾝感染症（呼吸器症状が他の症状に⽐較して主体となる） の症状に⽐較して主体となる）

⾮ワクチン接種者
約10％における致命率3-5％

ヒトからヒトへの 接 触 感 染/⾶ 沫 感 染/Super 接 触 感 染/⾶ 沫 感 染/Super
伝搬
spreaderの存在
spreaderの存在
パンデミックに発ポテンシャルあり
展する可能性あればあるほど致命率が高まる．胸部画像検査を実施すあり

用されている．

ると多くの患者で肺炎の所見が認められる．

COVID-19に対するワクチン開発が強力に推し進めら

COVID-19患者死亡例の病理学的所見が報告されていれ，COVID-19流行が確認されてから1年もしないうちる．肺では肺胞への炎症細胞の浸潤やhyaline membraneに，messenger RNAワ ク チ ン（Pfizer，Moderna） やの形成が認められ，腎臓の糸球体では微小血栓（mi-チンパンジーアデノウイルスをベクターとしたCOVID-19

cro-infarction）の所見，リンパ節では血球貪食像の所見

ワクチン（AstraZeneca），アデノウイルス26型をベクが認められる6）．その他，睾丸，腎臓，膵臓，唾液腺な

タ ー と し てCOVID-19ワ ク チ ン（Johnson & Johnson/

どの臓器にウイルス抗原が免疫組織染色法で検出されJanssen社 ）， 不 活 化SARS-CoV-2ワ ク チ ン（Sinovax，

る7-10）．また，骨髄検査では多くの患者で血球貪食症候

Sinopharm）等が世界的に用いられている15-18）．現時点

群の所見が認められ，サイトカインストームに伴う血球（2021年12月）では，日本国内ではmessenger RNAワク貪食症候群がCOVID-19の病態に大きくかかわっているチン（Pfizer，Moderna）やチンパンジーアデノウイル

11）

ことを示している ．これらの成績は，重症COVID-19

スをベクターとしたCOVID-19ワクチン（AstraZeneca）

患者では，上咽頭など気道で増殖したSARS-CoV-2がウの 使 用 が 認 可 さ れ て い る． こ れ ら の ワ ク チ ン のイルス血症により肺やその他の多くの組織に到達して，

COVID-19患者の重症化予防効果は高く，有効なワクチ

そ こ で 増 殖 す る こ と を 示 唆 し て い る．COVID-19はンである．

SARS-CoV-2に よ る 全 身 感 染 症 で あ り， こ の 病 態 は
SARSの場合とほぼ同様である．

COVID-19 流行対策における倫理的課題
1．「夜の街」という言葉を考える治療薬・ワクチン開発

COVID-19流行が拡大するたびに，COVID-19流行を

COVID-19に対する治療薬開発が進められている．ウ

抑える目的で繁華街の飲食店，カラオケ店，接待を伴う

イ ル ス のRNA合 成 酵 素 阻 害 薬 のremdesivir（Giliead

店などの開店時間の時短要請や酒類提供の自粛要請が繰Science）が，一定の治療効果が認められるとして抗ウ

り返しなされてきた．繁華街が流行の源のように捉えら

イルス薬として臨床応用されている12）．また，RNAウ

れている結果である．よく繁華街のことを「夜の街」と

イ ル ス の ウ イ ル ス 性RNA合 成 酵 素 阻 害 薬 で あ るmol-いう言葉で表現し，あたかも「夜の街」が流行の源のよnupiravir（Merck），プロテアーゼ阻害剤nirmatrelvir-ri-

うに表現されてきた．「夜の街」に生きる人は「夜の人」

tonavir（Pfizer社）にはCOVID-19患者の重症化予防にであり，結果的に繁華街で働く人が感染源になるかのよ

おいて有効性を示されている13, 14）．これらの抗ウイルス

うに表現されている．「夜の人」の反対の言葉は「昼の人」

薬の治療効果を得るためにはより早期に投与される必要であるが，人は「夜の人」と「昼の人」に区別できるのがある．また，SARS-CoV-2に対する中和活性のある単であろうか．筆者には「夜の街」という言葉は差別的表

クローン抗体による生物製剤（抗体薬）も開発・臨床応

現と感じる．

−83−

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

2．SARS-CoV-2患者は不安の中で過ごす的な協力に基づく有効で安全なワクチン開発，ワクチン

1人ひとりのCOVID-19患者の生活環境，社会的背景

接種政策の実施，サーベランスと検査体制の構築が適切は異なる．全てのCOVID-19患者は不安の中で過ごしてになされる必要がある．少しでも早く日常生活でマスクいる．COVID-19と診断された患者が乳飲み子を抱えてを装着する必要のない社会，COVID-19患者が差別されいる場合には，子どもにSARS-CoV-2を感染させてしまることなく，また，隔離されることのない社会になるこうというリスクを知りながら授乳しなければならない．

とを望んでいる．

介護を要する同居者がいる場合，それが親であったり子

日本では2022年1月から症状が比較的軽いオミクロン

どもであったりする．自宅で介護を担当している者が株によるCOVID-19流行が続いている．現在では病原性

COVID-19に罹患すると，介護を要する方が外部からのの極めて高い武漢株からデルタ株系統のSARS-CoV-2は介護支援を得ることができなくなる．そのため症状を呈検出されていない．もしデルタ株系統のSARS-CoV-2がするCOVID-19患者が介護を要する者に感染させてしま

すでに根絶されているとすれば，それだけでもCOVID-19

うリスクの中で介護しなければならない．それぞれの根絶に向けた大きなステップといえる．

COVID-19患者にはそれぞれの事情があり，その事情に合わせたきめ細やかな支援を提供することが必要であ

著者役割

る．

本総説の執筆と最終稿の確認．

利益相反

3．差別はあってはならない

本発表内容に関し，開示すべき利益相反はない．

節足動物感染症を除き，感染症の経路は「呼吸」する，「飲食（授乳を含む）」する，「接触（性行為を含む）」するという行為，人が生きるうえで基本的な行為そのもの

文である．つまり，感染予防はある意味で「非人間的」な

coronavirus associated with severe acute respiratory

行為とならざるを得ず，感染予防はとても困難な作業となる．その「非人間的」
な施策の代表的なものの1つが「隔献

1） Ksiazek TG, Erdman D, Goldsmith CS, et al. A novel
syndrome. N Engl J Med 2003; 348: 1953-1966.
2） Li W, Shi Z, Yu M, et al. Bats are natural reservoirs of離」である．COVID-19流行対策において患者の「隔離」

SARS-like coronaviruses. Science 2005; 310: 676-679.

を実施したとしても実際にはその効果は乏しい．ワクチ

3） Zhu N, Zhang D, Wang W, et al. A novel coronavirus

ン接種以外に感染を予防（発症を予防して個人を守る），

from patients with pneumonia in China, 2019. N Engl J

流行拡大を阻止することは不可能と言っても過言ではな
い．COVID-19に罹患する，SARS-CoV-2に感染するの

Med 2020; 382: 727-733.
4） Li LL, Wang JL, Ma XH, et al. A novel SARS-CoV-2 re-

は 他 の 誰 か の 責 任 で も， 患 者 自 身 の 責 任 で も な い．

lated coronavirus with complex recombination isolated

COVID-19患者，その家族，所属する集団を差別的に考from bats in Yunnan province, China. Emerg Microbes

えたり，扱ったりしてはならない．

Infect 2021; 10: 1683-1690.
5） Zaki AM, van Boheemen S, Bestebroer TM, Osterhaus

終わりにAD, Fouchier RA. Isolation of a novel coronavirus from

私たちはCOVID-19流行に対峙する毎日を過ごしていa man with pneumonia in Saudi Arabia. N Engl J Med

る． 筆 者 は，COVID-19はSARSの 再 来 と 捉 え て い る．

2012; 367: 1814-1820.

COVID-19は単なる呼吸器感染症ではなく，重篤な全身

6） Adachi T, Chong JM, Nakajima N, et al. Clinicopatho-

感染症である．武漢株からデルタ株までのSARS-CoV-2

logic and immunohistochemical findings from autopsy

は，インフルエンザや風邪症候群の病原体には決してな

of patient with COVID-19, Japan. Emerg Infect Dis

らない．COVID-19流行が確認されてから1年も経過し2020; 26: 2157-2161.

ない時期からCOVID-19ワクチン接種が開始され，2年7） Duarte-Neto AN, Teixeira TA, Caldini EG, et al. Testic-が経過する今日，日本でも接種率がほぼ90％に達する状

ular pathology in fatal COVID-19: A descriptive autop-

況にある．画期的な出来事と考えている．COVID-19ワ

sy study. Andrology 2021; 10: 13-23.

クチンは重症化阻止に対して有効性であり，感染者が排8） Diao B, Wang C, Wang R, et al. Human kidney is a tar-

出する感染性ウイルス量を低減させる効果もある．世界

get for novel severe acute respiratory syndrome coro-

各国で人々におけるワクチン接種率を高め，定期的にワ

navirus 2 infection. Nat Commun 2021; 12: 2506.

クチン接種を受けられる体制を構築することにより，将9） Steenblock C, Richter S, Berger I, et al. Viral infiltra-

来的には根絶も夢ではないと考えている．それには国際

tion of pancreatic islets in patients with COVID-19. Nat−84−

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2022/08/19 18:39

第48回日本小児臨床薬理学会学術集会講演記録

Commun 2021; 12: 3534.

14）Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, et al. Oral

10）Matuck BF, Dolhnikoff M, Duarte-Neto AN, et al. Sali-

nirmatrelvir for high-risk, nonhospitalized adults withvary glands are a target for SARS-CoV-2: a source forsaliva contamination. J Pathol 2021; 254: 239-243.

Covid-19. N Engl J Med（in press）
15）Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Safety and effi-

11）Nunez-Torron C, Ferrer-Gomez A, Moreno Moreno E,

cacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N

et al. Secondary haemophagocytic lymphohistiocytosis
in COVID-19: correlation of the autopsy findings ofEngl J Med 2020; 383: 2603-2615.
16）Pilishvili T, Gierke R, Fleming-Dutra KE, et al. Effec-

bone marrow haemophagocytosis with HScore. J Clintiveness of mRNA Covid-19 vaccine among U.S. health

Pathol 2021; jclinpath-2020-207337.

care personnel. N Engl J Med 2021; 385: e90.

12）Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. Remdesivir17）Falsey AR, Sobieszczyk ME, Hirsch I, et al. Phase 3

for the treatment of Covid-19 - Final report. N Engl J

Safety and efficacy of AZD1222（ChAdOx1 nCoV-19）

Med 2020; 383: 1813-1826.

Covid-19 vaccine. N Engl J Med 2021; 385: 2348-2360.

13）Jayk Bernal A, Gomes da Silva MM, Musungaie DB, et18）Sadoff J, Gray G, Vandebosch A, et al. Safety and effica-

al. Molnupiravir for oral treatment of Covid-19 in non-cy of single-dose Ad26.COV2.S vaccine against

hospitalized patients. N Engl J Med 2022; 386: 509-520.

Covid-19. N Engl J Med 2021; 384: 2187-2201.

−85−

P080-085_特別講演2.indd 85

2022/08/19 18:39

日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

特 別 講 演 3

発達期における麻酔薬の使用
濱場啓史

大阪母子医療センター麻酔科

Anesthetic use in the developmental period
Hirofumi Hamaba
Department of Anesthesiology, Osaka Women’s and Children’s Hospital

要旨

剤をバランスよく組み合わせて麻酔管理を行う．鎮静薬

小児患者への検査，処置，手術の際はさまざまな工夫を用いて無意識かつ無記憶の状態をつくり，手術中からのもとで麻酔・鎮静が行われる．しかしながら麻酔薬を手術後の経過を踏まえてオピオイドを軸とした鎮痛薬投使用することによって，その後の長期的な神経学的合併与を行い，必要に応じて局所麻酔（神経ブロック，硬膜症を引き起こす可能性が指摘されるようになり，昨今多外麻酔，等）を併用し，さらなる鎮痛をはかる．また筋くの議論がなされ研究が行われている．動物実験の結果

弛緩薬を用いることで術中の体動（手術侵襲に対する防の一方で，近年報告されたヒトに対する前向き研究では，

御反射）を抑え，円滑な手術進行に寄与することができ

短時間・単回の麻酔暴露であればその後の神経発達に異る．

常をきたさないとしているが，より長時間や複数回の麻さらに麻酔薬を用いる際に最も重要なこととして麻酔

酔暴露についてなどいまだ明らかになっていない点は多中の全身管理が挙げられる．麻酔中の患者は自己で気道い．最近は神経保護的な作用をもつ薬剤にも注目が集を保つことができず，呼吸も抑制され，術前状態によっまっており，今後の研究に期待したい．しかしながら最てはショックに陥る．したがって適切な気道確保およびも大切なことは，麻酔薬の影響を危惧するあまり適切な呼吸補助，循環管理を行うことは麻酔を行ううえで必須

治療介入時期を逃すことのないように，リスク・ベネとなる．また手術中には出血や臓器の損傷など生体に好フィットを考慮して必要十分な麻酔を行うことである．

ましくないさまざまなストレスが生じうるが，その中でもストレスを緩和し身体への負担を可能な限り少なくす

キーワード：鎮静薬，幼若脳，神経毒性，神経発達ることが重要だと考える．
小児医療に携わるうえで，こういった麻酔薬の使用を緒避けて通ることは難しいことが多い．手術はもとより処言

置や検査の際も，不安や疼痛，不必要な体動を最小限に麻酔「anesthesia」はギリシャ語の「無感覚」という抑えるため，麻酔深度の差はあるがさまざまな工夫のも言葉に由来するとされ，1846年に米国の学者が提唱したとで鎮静または全身麻酔が行われるからである．年間数といわれている．歴史としては，世界に先駆けて全身麻百万人もの小児が麻酔を受けるといわれ，実際に欧米で酔を行ったのは日本の華岡青洲であり，1804年にトリカは7人に1人が3歳までに全身麻酔を受けている ．そのブトやチョウセンアサガオなどを調合し乳癌の手術をような中で2016年12月にアメリカ食品医薬品局（Food

行った．そして現代の麻酔に通ずる全身麻酔の基礎は，and Drug Administration；FDA）より，「3歳未満の小1846年にWilliam Mortonによって行われた公開実験で児や妊娠第3三半期に，全身麻酔薬や鎮静薬を繰り返し有名なエーテル麻酔が元となっている．当時は単一の薬または3時間以上用いると，小児の脳発達に影響を及ぼ剤のみで麻酔を完遂することがほとんどだったが，現在す恐れがある」という警告が出されたことより2），発達はさまざまな種類の薬剤が麻酔薬として用いられてい期の脳に対する麻酔薬の影響について広く一般に認識さる．

れるとともに，臨床現場でもさまざまな議論が生じてい全身麻酔は鎮静・鎮痛・筋弛緩（不動化）の3要素が1）

る．

重要とされており，手術・処置内容によって数種類の薬−86−P086-089_特別講演3.indd 86

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第48回日本小児臨床薬理学会学術集会講演記録

神経発達に対する麻酔薬の影響：基礎研究

Anesthesia）は，2007年から2013年にかけて，7 ヵ国28

神経回路というものは，胎生期から盛んに行われるシ施設で行われた多施設無作為化比較研究である．在胎26

ナプス形成とその刈り込み作業を経て成熟した回路へ構

週以上，修正60週未満で鼠径ヘルニア手術を受ける患者

築されていく．その過程において，神経伝達物質であるについて，363名が脊髄くも膜下麻酔や仙骨硬膜外麻酔

γ-aminobutyric acid（GABA） や，N-methyl-D aspar-

等の区域麻酔群，359名がセボフルランを用いた全身麻3, 4）tate（NMDA）等が重要とされるが，多くの静脈麻酔群（麻酔暴露時間の中央値は54分）に割り付けられた．

酔薬および吸入麻酔薬はGABA受容体もしくはNMDA

2016年の中間報告では2歳時のBayley乳幼児発達指数に受容体を介するアゴニスト，アンタゴニストとして作用ついて両群間で有意差はなく12），2019年の最終報告では5）している ．したがってそれらの受容体に関わる麻酔薬

5歳時の知能指数においても両群間で有意差を認めなが神経発達に影響を与える可能性は十分に考えられ，実かった13）．

際に基礎研究ではさまざまな麻酔薬によって神経細胞ア

PANDA study（Pediatric Anesthesia and Neurode-

ポトーシスをはじめとするさまざまな神経学的変化を引

velopment Assessment）は2009年から2015年に行われき起こすことが分かっている．

た多施設コホート研究で，年齢差36カ月以内の家庭環境

動物実験は1990年代から多く行われてきたが，Ikono-が同一である兄弟姉妹間での比較を行っている．同胞のmidouらによる胎仔および新生ラットに対するNMDA

うち片方のみが3歳までにセボフルラン，もしくはイソ受容体拮抗により脳に広範なアポトーシスを起こしたと

フラルランを用いて鼠径ヘルニア手術を受けた105組にいう報告や6），Jevtovic-Todorovicらによる，生後7日のついて解析が行われ，8歳から15歳時の知能指数，そし

ラットに対して笑気・ミダゾラム・イソフルランというて記憶・学習・運動・言語・空間認識・注意力など全て小児麻酔でよく使用される薬剤を投与することで，脳神において有意差を認めなかった14）．

経のアポトーシスが増加し成長後の迷路試験で成績が低

MASK study（Mayo Anesthesia Safety in Kids）は，

下するという報告が有名である7）．対象を霊長類とした3歳以下で全身麻酔を受けた997名を対象とし，単回暴露，研究でも，新生仔期アカゲザルへのイソフルラン暴露に複数回暴露，非暴露群の3群に分け，8 ～ 12歳または15

よるアポトーシス増加や，成長後の不安行動増加や親和～ 20歳での神経心理学的検査を評価している．知能指的行動減少などが生じると報告されており8, 9），こういっ数については3群間に有意差はなかったが，神経心理学た結果から動物実験に関して麻酔薬による神経毒性は確的評価における処理速度と微細運動能力において複数回定的なものとされている．

暴露群のみで低下を認め，複数回暴露による行動障害やしかしながら，これらの報告をそのままヒトに当ては学習障害との関連が示唆された15）．

めて考えることは容易ではない．齧歯類における数時間

これらの研究結果からは，麻酔薬が発達期の脳に長期の麻酔暴露はヒトでの数十時間に相当するともいわ

的影響を及ぼす可能性は否定することはできないが，幼れ10），臨床使用量を考慮すると相対的に膨大な暴露とな少期における単回・短時間の麻酔暴露であれば長期的なる．また妊娠期間や神経回路成熟の過程，シナプス形成影響はないだろうと解釈できる．しかしながら複数回ののピーク等も大きく異なる11） ため，動物での暴露時期

暴露や長時間手術に対する懸念，集中治療領域などにおがヒトにおけるいつに相当するのかを考える必要があ

ける長時間の鎮静等の問題は解明しておらず，今後の研る．その他にも動物実験における麻酔中の呼吸・循環管究が待たれる．

理の問題なども考慮すると，麻酔薬以外に影響を及ぼした因子が存在する可能性も否定できないだろう．

臨床で麻酔薬を使用する際の注意点

神経発達に対する麻酔薬の影響：臨床研究

脳に対して投与された麻酔薬が何らかの長期的影響を及

動物実験に加え，2000年代以降ヒトでの多くの後ろ向

ぼす可能性があることは否定できない．したがって，わき研究が行われるようになった．それぞれの後ろ向き研れわれはその影響を最小限とし，発生しうる神経障害か究結果にはばらつきは認めるが，FDAからの警告にもら脳を保護する必要がある．そのためにはリスク・ベネ

あったように麻酔薬暴露による神経障害の可能性を指摘

フィットを考慮して適切な手術時期を選択し，使用するするものが多くみられ，麻酔科医・医療現場だけでなく麻酔薬の種類やその投与量についても十分に検討するべ

小児の保護者にとっても混乱を招く要因となっている．

きである．疾患をもつ患者にとって手術や検査は避けらそうした中で，近年前向き研究を含めた大規模な臨床研れないことが多いが，緊急を要するもの以外はその時期究結果が相次いで報告されている．

を遅らせる，または暴露を最小限とする努力を行う必要

過去さまざまな研究が行われてきたなかで，発達期のGAS trial（General Anesthesia compared to Spinalがあるかもしれない．

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第35巻第１号（2022年）

しかしながら，適切な鎮痛管理が行われない場合に術16）後合併症が増加するという報告や，不十分な麻酔に文

献1） Shi Y, Hu D, Rodgers EL, et al. Epidemiology of gener-より成長後の生体反応や疼痛閾値に影響を及ぼす可能性

al anesthesia prior to age 3 in a population-based birth

17）も指摘されており ，手術等の侵襲に対して適切な麻酔

cohort. Paediatr Anaesth 2018; 28: 513-519.

を怠ることは望ましくない．そのためには十分な麻酔を

2） FDA Drug Safety Communication: FDA review results

前提としたうえで中枢神経への作用を考慮した周術期管in new warnings about using general anesthetics and理が重要となるが，麻薬を併用することで鎮静薬の必要

sedation drugs in young children and pregnant women.

量を減らしたり，神経保護的作用を有するとされる薬剤［https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm532356.

の使用も考慮したい．なかでもデクスメデトミジンはα2htm（accessed 2022-01-31）］

アドレナリン受容体に選択的に結合して作用する鎮静薬

3） Ben-Ari Y. Excitatory actions of gaba during develop-

で，集中治療領域を中心に小児から成人に幅広く使用さment: the nature of the nurture. Nat Rev Neurosci

れているが，従来の麻酔薬とは異なる作用機序から近年
その神経保護作用が注目されており前向き臨床研究も進

2002; 3: 728-739.
4） Kilb W. Development of the GABAergic system from

行中である．

birth to adolescence. Neuroscientist 2012; 18: 613-630.

その他にもMRIなどの検査麻酔では，事前の睡眠調整

5） Istaphanous GK, Ward CG, Loepke AW. The impact of

を 行 う こ と で 麻 酔 薬 の 投 与 量 を 減 ら し た り，「swad-

the perioperative period on neurocognitive develop-

dling；おくるみ」と呼ばれる固定具を使用し麻酔をせ

ment, with a focus on pharmacological concerns. Best

ずに検査を行う方法18） など，状況は限られるがさまざ
まな管理法も研究されている．年長児には，鎮静を用い

Pract Res Clin Anaesthesiol 2010; 24: 433-449.
6） Ikonomidou C, Bosch F, Miksa M, et al. Blockade of

ずに「distraction；気晴らし（映画や音楽等）」を取り

NMDA receptors and apoptotic neurodegeneration in

入れて検査を行う方法も有効である．

the developing brain. Science 1999; 283: 70-74.

結7） Jevtovic-Todorovic V, Hartman RE, Izumi Y, et al. Ear-論

ly exposure to common anesthetic agents causes wide-

大規模な前向き研究によって，単回・短時間の麻酔暴

spread neurodegeneration in the developing rat brain

露については幼若脳に対する神経学的な影響を及ぼさな

and persistent learning deficits. J Neurosci 2003; 23:

いことが示されたが，複数回や長時間暴露による影響等

876-882.

まだ明らかになっていないことも多い．しかしながら手

8） Brambrink AM, Evers AS, Avidan MS, et al. Isoflu-

術や検査は患児の成長および発達のために避けて通るこ

rane-induced neuroapoptosis in the neonatal rhesusとができない場合が多く，その際に麻酔を控えるべきだ

macaque brain. Anesthesiology 2010; 112: 834-841.

という決定的な証拠はないため，麻酔薬による神経毒性

9） Coleman K, Robertson ND, Dissen GA, et al. Isofluraneの懸念から適切な介入時期が遅れてはならない．神経毒

Anesthesia Has Long-term Consequences on Motor

性のさらなる解明や，その毒性を緩和しうる保護的薬剤

and Behavioral Development in Infant Rhesus Ma-の研究・開発等が進むことを期待しつつ，麻酔薬が必要とされる状況では検査・手術のリスク・ベネフィットを

caques. Anesthesiology 2017; 126: 74-84.
10）Shear TD. Is a weekend too long? Anesthesiology 2011;

考慮したうえで，より綿密な全身管理を行うことが重要

115: 904-905.

である．

11）Palanisamy A. Maternal anesthesia and fetal neurode-

著者役割12）Davidson AJ, Disma N, de Graaff JC, et al. Neurodevel-velopment. Int J Obstet Anesth 2012; 21: 152-162.
濱場啓史は研究の企画，データの取得，分析，解析に実質

opmental outcome at 2 years of age after general an-

的な貢献をし，論文の知的内容を執筆し，最終版を承認して

aesthesia and awake-regional anaesthesia in infancyいる．

(GAS): an international multicentre, randomized con-

利益相反

trolled trial. Lancet 2016; 387: 239-250.

発表内容に関連し，開示すべき利益相反はない．

13）McCann ME, de Graaff JC, Dorris L, et al. Neurodevelopmental outcome at 5 years of age after general anaesthesia or awake-regional anaesthesia in infancy(GAS): an international, multicentre, randomised, controlled equivalence trial. Lancet 2019; 393: 664-677.

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14）Sun LS, Li G, Miller TLK, et al. Association Between agoing surgery: effects on the stress response. Lancet

Single General Anesthesia Exposure Before Age 36
Months and Neurocognitive Outcomes in Later Child-

1987; 1: 62-66.
17）van den Bosch GE, van Dijk M, Tibboel D, de Graaff
JC. Long-term Effects of Early Exposure to Stress,

hood. JAMA 2016; 315: 2312-2320.
15）Warner DO, Zaccariello MJ, Katusic SK, et al. Neuro-Pain, Opioids and Anaesthetics on Pain Sensitivity andpsychological and Behavioral Outcomes after Exposure

Neurocognition. Curr Pharm Des 2017; 23: 5879-5886.

of Young Children to Procedures Requiring General18）Heller BJ, Yudkowitz FS, Lipson S. Can we reduce an-

Anesthesia: The Mayo Anesthesia Safety in Kids

esthesia exposure? Neonatal brain MRI: Swaddling vs.

(MASK) Study. Anesthesiology 2018; 129: 89-105.

sedation, a national survey. J Clin Anesth 2017; 38: 119-16）Anand KJ, Sippell WG, Aynsley-Green A. Randomised

122.

trial of fentanyl anaesthesia in preterm babies under-−89−

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特 別 企 画
アンサングシンデレラ

医療原案

医師に知っておいてもらいたい薬剤師業務
富野浩充

焼津市立総合病院薬剤師

はじめにに取り分けた薬の100％が患者の口に入るとは限らない．

「薬剤師さんが病名を知らずに調剤していることを知ざっと思いつくパターンを挙げてみる．

りませんでした」

ａ：患者によるばらつきとある勉強会で，講師の医師からそんな発言があった．

ｂ：機械にかけている間のロス

保険薬局に医療機関から提供される情報は処方箋のみ

ｃ：調剤者によるばらつき

で，そこに書かれている情報は，処方日・処方薬の他に，

まずaについては，患者の口に入る前に，分包紙（など）患者の氏名，生年月日（年齢），性別，保険情報，処方に残ってしまう薬がある．袋に粉が残っていても大方飲元の医療機関と医師名くらいである．病名どころか身長んでいればいいや，という人もいれば，水で溶いて丁寧

体重の記載もない．独自に検査値を含めて記載する施設に飲む人もいる．とくに小児ではマスキングのためにアも増えているが，オーダリングや電子カルテが普及してイスやヨーグルトに混ぜることもあるが，やり方によっきた現在，パソコンを叩いてエンターキーを押せば，処てばらつきやロスが出るし，混ぜる量によっては食べき

方箋は自動で印刷される．助手やクラークが印鑑を押しれないこともある．また，混ぜてからの時間経過で力価て患者に渡すから，印刷された処方箋を見なくても業務の低下する組み合わせもある．

は回せる．手書き処方箋を書いたことのない医師もいるだろう．

次にbについては薬包紙や機械にかけている間にくっついたりしてしまいロスが出る．特に冬場は乾燥や静電処方箋に限らず，あまり調剤について知られていない

気のせいか，特定の薬でロスが出やすいことがある1）．

のでは．そう思っていたところに，「病院薬剤師から見cについては，薬剤師による技術が必要な分包機があた医師処方の実態について」という講演依頼がきたため，る．Vマスやパッカー型の分包機を使用すると偏りが出

薬剤師業務の中でも厄介な小児領域の調剤について話をやすい（図1）．
つまり，常に処方量の100％が患者の口に入るわけでさせていただいた．気軽に読める読み物として以下にまとめたので，ぜひ小児科医を目指す若手医師にご一読いはないのだ．
では，薬剤師はどのくらいのばらつきを許容している

ただきたい．
（注1：一部内規によっては当てはまらない薬局もあのか．

ることをご了承ください）
調剤指針2）には，（注2：講演ではアンサングシンデレラについても話しましたが，権利の都合上割愛させていただ

自動分割した散剤の重量誤差については，分包品の総きました．
こちらも合わせてご了承ください）

重量から包装紙の重量を引いた値を実測値とし，実測
値と散剤総重量の理論値から計算した調製工程におけ

1．小児科調剤の実際

る散剤損失量の割合が2％以下とする．

1）散剤

1 kg体重換算できっちり刻んでくる医師がいる．アモとある．つまり，患者に渡っている薬は処方量の98％とキ シ シ リ ン270 mg分3だ っ た り， カ ル ボ シ ス テ イ ン

いうこともありうる．ちなみにこれは全体量の話であり，

420 mg分3だったり．中には495 mg分3，という処方を1包ずつでは基準が違う．同じ調剤指針には以下のよう受けたこともある．おおよその添付文書には体重あたりに書かれている．

の処方量が書かれているため，単純に掛け算しているん
だな，と想像できるが，そこまで刻んだとしても，分包誤差が出るから毎回同じ量はいかない．さらに，分包紙調製した薬剤の監査時には，分包されたものの中から，ランダムに1日分を取り，天秤を用いて秤量し，理論−90−

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値から大きくはずれていないかどうか（目安として
100±10％）を確認する．
また，各施設の内規を見てみると，・秤 量誤差は分包機の精度・性能を考慮し，全量で2％，分包誤差は1日理論値の10％までを許容範囲とする．（高知大学医学部調剤内規）3）・秤 量誤差及び計量誤差：1 g以上を秤量する場合の秤量誤差は±5％以内とし，1 g未満を秤量する場合の秤量誤差は±0.02 g以内とする．また，計量誤差は±10％以内とする．
（長野県立こども病院薬剤部
調剤内規）4）
図1

Vマスとあり，調剤後のばらつきとして±10％以内に収めればよいとしている．1日量として±10％の重量を許容しているということは，
ムコダインドライシロップ

300 mg3xであれば，1日量は270 ～ 330 mgで払い出されている，−91−

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）ということだ．

る→

1回3 mL

施設によって内規は違うため，この例が全てではないが，散剤調剤はばらつきやロスが前提であり，有効数字

水剤は1回量が整数になるように，もしくは目盛りに

は処方量の±1割であることを覚えておいていただきた

合うように水（多くは水道水）で薄めている．患者が自い．

分で量り取るため，分かりやすくする必要がある．例1

また，施設によっては，分包品を採用していることがある．例えば（図2）のような製剤があるが，1回量をのように，整数で割り切れれば賦形する必要がないため，調剤の手間は少なくすむ．

100 mgで割れるように処方してもらえればこちらが使中には，こういう処方も飛んでくる．

える．これならロスもばらつきもなく，分包紙，薬包紙などの消費も抑えられるしコンタミもない．患者が保管

例3

Mシロップ 5％

6.6 mL分3

7日分することを考えたときも，場所も取らないし湿度や光にも強い．そのあたりも考慮して，どうしても570 mg分3にしたいのか，600 mg分3でもよいのか，一拍置いてか

初期研修医の出した処方で，間違いではないため，調剤はする．体重11 kgなんだろう．

らエンターキーを叩いていただけると嬉しい．決して薬計算上，6.6×7＝46.2 mL取ることになるが，50 mLメー

剤師が楽をしたいだけではない．どの薬に分包品がある

トルグラスの目盛り（図3）ではそこまで正確に量り取のか，何を採用しているのか聞かれて嫌がる薬剤師はいることはできず，46 ～ 48 mLがいいところだ．1回量をないだろう．

3 mLにしたいので，賦形量は，（9－6.6）×7＝16.8 mLとなる．これを（図4）のメートルグラスで量り取る．こちらは17 mLというところだろう．小数点以下の正確性
は厳しいことがお分かりいただけるだろうか．
水剤は，患者が1回分を量り取るのが前提だ．散剤の項目で挙げた「b：機械のロス」や「c：調剤者によるばらつき」は小さいが，「a：患者によるばらつき」は大きくなる．
（図5）を見ていただければわかるように，実際に取る1目盛りは1 mLくらいのズレは出てもおかしくない．
もちろん，正確さが必要な薬品はシリンジ投与したり
図2するが，どこまで正確さが必要な薬品かを考えつつ，でサワシリン細粒10％

きれば整数なるべく桁数を少なくしてくれると嬉しい．

2）水剤
Ｑ．水剤を処方するときには，割り切れる数にしたほうが薬剤師さんは楽なんですか？
Ａ．楽です．賦形の手間が減ります．ただし，内規によっては容器の目盛りに合わせるため，どっちでも変わらないケースもあります．
上記は，実際に小児科医から聞かれた質問だが，例を挙げつつ解説する．
例1

Mシロップ 5％

6 mL

分3

5日分

30 mL取って，30 mL瓶に入れれば終了．1回
2 mL or 1目盛り
例2

Mシロップ 5％

8 mL

分3

5日分

60 mL瓶に40 mL取って，5 mLの水で賦形す

図350 mlメートルグラス

図4

20 mlメートルグラス−92−

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第48回日本小児臨床薬理学会学術集会講演記録

当院で数年前に毎週出ていた定期処方だが，思い立って2 ヵ月分ほどさかのぼって調べたところ，粉砕後重量が5.8 ～ 8.8 gとばらついていた．そもそも錠剤は粉砕されることを前提としていないため，監査者は粉砕後の重量が妥当なものか分からない．添付文書に重量の記載がないものもあり，どこまで粉砕するかは調剤者の匙加減によるところが大きい．
このようなことで，散剤の項目で挙げたa ～ cのうち，c（調剤者によるばらつき）が大きくなる可能性がある．
近年，簡易懸濁法のおかげでだいぶ粉砕調剤の件数が減った．その分，薬剤師の技術が衰えてきているのかも
しれない．
図5

水剤ボトル

5）その他

～こういう気遣いが嬉しい～■処方A
X日：アスピリン
3）注射剤

0.05g

X＋3日：アスピリン

同様に「どこまで細かく刻むか」という問題もあるが，

1x

0.05g

3日分（臨時処方）
1x

7日分（定期処方）■処方B

一歩進んで「どこで刻んだら経営上都合が良いか」といX日：アスピリン

0.05g

1x

10日分

うことも頭においておくとよい．例えば当院のアンピシリン製剤は「ビクシリン0.5 g」と「ビクシリン2 g」が処方Aは2回調剤することになるが，これをまとめた採用されているので，1回550 mgを3回投与すると，0.5 g

処方Bは調剤が1回ですむ．それだけではなく，こちら製品を6バイアル使用することになる．もちろん治療上は量り取るのが0.5gになり，誤差もロスも減る．0.15gを必要なら仕方ないが，500 mgでもよいのならコストが正確に量り取るのは難しく，処方Aのパターンだと，10半分になる．

日分調剤して7包捨てているケースもある．

さらに，1回500 mgであれば，1バイアル全量を入れ院内規定で「臨時処方は7日以下」と決めていたり，ることになるため，計算による投与ミスがなくなる．キ

DPCの都合で細かく刻むことを推奨する病院もあるた

リの良い数字で処方できれば，キット製剤が使用できる

め，すべての環境でできるとはいえないが，
少量オーダーこともあり，看護師の負担が格段に減る．どちらにそろするときは，こういう部分を気にとめてもらえると非常

えようか迷っているのなら，キリの良い数字にしていたに助かる．

だけると仕事がスムーズに進む．
他に特徴的な例として，タゾピペがある．ピペラシリ

2．調剤内規について
多くの施設では，調剤内規というローカルルールが定ン水和物が配合されているため，1 Vを注射用水10 mL
で溶くと10 mL以上にかさが増える．つまり，そこからめられている．

5 mL投与しても，正確に0.5 V投与したことにはならな

例えば，

い．このような薬品があることも覚えておくとよいだろ

・散剤の賦形う．

・水剤の1回量取り決め（目盛り or mL取り）
・麻薬払い出しルール

4）粉砕～小児領域における逃げられない戦い・薬袋の選択・色線の付け方味のことでしょ．仕方ないじゃない．製剤については

・特殊な調剤をする製品について（いわゆる例外）

散剤やミニタブレットなど，この学会でも頑張ってる

など．

じゃない．

細かい施設では輪ゴムの留め方や薬袋への錠剤の入れ……ということではない．

方，PTPシートへのはさみの入れ方まで決められてい1つ例を挙げる．

る．
例）カチーフN

4T

7日分

とくに散剤・水剤では，同じ処方でも病院/薬局によっ

粉砕て，患者の口に入るものが違うことがある．

−93−

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第35巻第１号（2022年）

散剤の賦形

薬局（調剤＋OTC半々） 5

施設ごとに賦形のルールは違薬局（おもにOTC）

0

うが，実際どのような分布に

病院（200床以上）

25

病院（200床未満）

5

なっているか調査した．
・方法

病院勤務者と保険薬局勤務者がおよそ3：4であった．

散剤の賦形について，グーグ
ルフォームにて薬剤師対象に
ア ン ケ ー ト を 設 置（5） し，

図6
賦形アンケートURLⅱ）賦形剤のメインに使っているもの

自身のWeb（6），ツイッター

乳糖

67

バレイショデンプン

1

乳糖＋バレイショデンプン（1：1） 1

を通して回答募集した．

ほぼすべての施設で乳糖を選択している．

期間：2016年6月～（2021年10月時点），n＝69ⅲ）賦形対象剤形

・結果

詳細は（図8）に示す．

ⅰ）回答者分類

散剤はすべての施設で賦形対象であったが，細粒は6薬局（おもに調剤）

34

割，結晶とドライシロップは3割強，顆粒剤は17.8％の施設で賦形対象となっていた．
iv）賦形する条件
X＝薬品，Y＝賦形剤，とした結果を（図9）に示す．
大まかに次の3つに分かれた．
X＋Y＝固定：1包が一定未満のときに，1包のgを一定にそろえるタイプ
Y＝固定：1包が一定未満のときに，規定量の賦形剤を加えるタイプ
その他：1日量が1 g未満だったら～，成人は賦形しない

他

成人と小児で多少差が出たが，1包が0.2g未満となる
ときに0.2g/包にする施設（X＋Y＝0.2g）と，1包が0.2g未満となるときに1包あたり0.2gの賦形剤を足す（Y＝0.2g固定．1包はX＋0.2gとなる）施設が多かった．
その他少数例では，
・1日0.5g未満で1日につき0.5g賦形
図7・0.1g/包以下のとき，あるいは錠剤の粉砕で0.33錠/包

賦形剤

図8

賦形する薬品について−94−

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第48回日本小児臨床薬理学会学術集会講演記録

A

A
H

H
G

G
B

B

F
F

E

D

C

C

E

図9

D

賦形量

ると，話が通じやすく，薬剤師として非常に助かる．

以下のときに，0.2g/包ぶんの賦形剤を追加する

また，バラバラで独自に進化しがちな内規を全国的に・精 神 科 のA医 師 の み 賦 形 を 全 て セ ル ベ ッ ク ス 細 粒

統一できればよいのだが，機械や用具が豊富な施設もあ

0.2g/包で行う．
・カフェイン水和物の調剤時は，同量の乳糖（結晶）をれば貧弱な施設もあり，調剤の条件も違うため，いたし賦形する．

方ない面がある．とはいえ，細かすぎる条件が設定されなどが挙げられた．

ている施設も少なくない．本学会のような小児に特化した学会が，ある程度の基準を示せたらよいのだが．

3．まとめ

薬剤師側は今一度自施設の内規を見直してはいかがだ

1包の重量が薬局ごとに違うことがお分かりいただけるだろうか．
たとえばアスピリンは結晶製剤であるため，0.05g/1xで処方したときに，7割ほどの施設で賦形はされないが，残りの施設ではそれぞれのルールに従って，

ろう．

文1） イーケプラⓇドライシロップ50％の小児用量調剤時にお1包が0.2gや0.3gにかさ増しされる．当院では2014年まで

け る 薬 剤 損 失 お よ び 分 包 重 量 偏 差（ 医 療 薬 学42（1）

小児も1包0.5gに賦形するルールだったため，単純に10倍にかさ増しされていた．

40-47（2016））石田志朗他
2） 第十三改訂

このように，同じものを処方したつもりでも患者の手に渡るときに1包0.5gになっていることもあれば，0.05g
施設によって賦形のルールはもちろん，賦形剤として水語

日本薬剤師会編 P39（薬事日報社）
cal/130315_tyouzainaiki.pdf4） http://nagano-child.jp/wordpress/wp-content/up-

道水を使う施設もあれば，単シロップを用いる病院も
あった．

調剤指針

3） http://www.kochi-u.ac.jp/kms/hc_phrmc/medi-のままのこともある．水剤も同様で自経験からだけでも結献loads/2016/07/chozainaiki.pdf5） https://docs.google.com/forms/d/13Jong-HggQ7ZsJcwcZzjiBoywkb5XyvZhrwEvHPiMao/viewform?edit_requested＝true（図6）このようなことを理解したうえで処方をしていただけ

6） http://torsades.chillout.jp/pha/anq.html−95−

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

特特別別講講演演1

授乳中の薬物治療の考え方
村島温子 1），肥沼

幸 1），齊藤

1）国立成育医療研究センター
3）帝京大学 医学部小児科

順平 2），八鍬奈穂 1），伊藤直樹 1, 3），山谷

妊娠と薬情報センター，2）国立成育医療研究センター

明正 1, 2）
薬剤部，

内科医の立場で妊娠をサポートする母性内科医にとっる．RIDが10％以下であることが母乳栄養の是非を判断て授乳中の薬物療法は必須スキルである．薬の添付文書する目安である．RIDを算出するためには母乳中の薬剤

では母乳へわずかでも移行すれば授乳を中止するように濃度が必要であるが，測定されていない薬剤も少なくな記載されているが，母乳は，栄養面で優れているだけでい．測定されている薬剤のほとんどのRIDは10％以下ではなく，感染症を予防し，免疫機能や神経発達を促すな

あり母乳栄養との両立が可能である．ただし，放射性物

ど，児にとって様々な利点がある．また，授乳すること

質や抗がん剤など，その薬剤の特性から母乳栄養を避けによって子宮収縮を促し，お母さんの乳がんや卵巣がんるべき場合もある．また，一部の抗てんかん薬やヨードの発症リスクの減少や糖尿病などの予防につながること

剤は母乳中の濃度が高くなる傾向があり，リスクとベネもわかってきている．母乳栄養のベネフィットと母乳をフィットを熟慮しての判断が必要となる．また，新生児介して児が摂取することになる薬によるリスクを正しくの薬物代謝・排泄能力が低いことに起因して，注意が必

理解した上で，母乳を継続するか，否かを決めるべきと要な薬剤もある．平成29年の添付文書記載要領の改訂に考える．母親が服用した薬が母乳に移行し，それが児のより，授乳婦の項については母乳栄養のメリットを尊重

消化管から吸収され，体に分布して初めて影響をうける

して判断できるような文言に変わりつつある．点眼薬はことになる．母乳への移行には受動拡散と担体輸送の2当然のこととして，自己免疫疾患などに頻用されているつの方法があるが，前者は蛋白結合率，疎水性，イオン

高分子タンパクである生物学的製剤においても有益性投化特性が重要な因子であり，後者は乳腺トランスポー

与の文言に変わっている．当日は授乳中の母親への薬物ターの有無に依存する．母乳への移行のしやすさの指標

治療の考え方（総論）と頻用薬剤における安全性評価（各は乳汁／血漿薬物濃度比（M/P比），母乳を介する薬剤論）を中心にお話ししたい．また，我々が取り組んでい曝露の指標は相対的乳児投与量（RID）が用いられている母乳中の薬剤濃度測定の結果もご紹介したい．

−96−

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第48回日本小児臨床薬理学会学術集会講演記録

特特別別講講演演4

小児アレルギー疾患治療の最前線
亀田誠

大阪はびきの医療センター

小児科

小児アレルギー疾患には気管支喘息（以下BA），アト

各アレルギー疾患の病態の違い，それぞれの疾患内でのピ ー 性 皮 膚 炎（ 以 下AD）
， ア レ ル ギ ー 性 鼻 炎（ 以 下病態の多様性が明らかになりつつある．例えば抗IgE抗AR），アレルギー性結膜炎，食物アレルギーなどが含ま体であるオマリズマブはBAやスギを抗原とする季節性れる．これらは小児慢性疾患の中で最も頻度の高い疾患

重症ARに効果を発揮するがADへの有効性は高くない．

群であり，生活の質（QOL）に多大なる影響を及ぼす

ADに対して有効であるのは抗IL4/IL13受容体抗体であと同時に，BAや食物アレルギーでは稀ではあるが致死るデュピルマブであり，同時にBAへの効果も期待され的となることもある．このようなアレルギー疾患だが，るが，ARへの効果は必ずしも明らかではない．またBA

薬物治療としては2000年代初頭に一大転換期とも考えらを取ってみるとオマリズマブ，デュピルマブ，抗IL5抗れる時期があった．すなわち局所ステロイド薬の普及が体であるメポリズマブが使用可能であるが，その効果は各疾患のコントロールに大きな役割を果すようになった

症例によって異なる．またどのような症例にどの生物学時期である．BAに対する吸入ステロイド薬，ADに対的製剤が有効であるのかを評価すバイオマーカーは未だするステロイド外用薬の再認識，ARに対する点鼻ステないという問題点が残る．生物学的製剤以外にも重要なロイド薬である．しかしこれらを含む治療によっても十役割を果す薬物があることも忘れてはならない．BAに分なコントロールが得られない場合もある．さらに喘息

対する長時間作用性吸入β2刺激薬，ADに対する外用に関しては長期予後が必ずしもよくはなく，成人期以降

ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害剤，そしてARに対するダニ，

により呼吸機能が低下する可能性があることも明らかに

スギの舌下免疫療法などである．今回は，今までアレルなり，新たな治療の選択肢が求められている．このようギー疾患と一括りにされていた疾患群の病態がかなりのな中，近年になって新たな治療選択肢として生物学的製多様性を持っていることをふまえつつ，現在のアレル剤が使用可能となり，それらに対する反応性の違いからギー疾患治療最前線を紹介したい．

−97−

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

シンポジウムシンポジウム1

PICU において抗菌薬適正使用の推進が進まないわけは，ない伊藤雄介

尼崎総合医療センター

当たり前の話であるが，PICUには重症な患者さんが医との立場と一歩離れた客観的な判断ができる

多く入室する．そこで日常的に聞かれるのは「ショック培養が確保できないからde-escalationができない，夜だったので○○念の為を使いました」「重症化リスクが間や休日に急変したら困るから念の為の抗生剤が必要，

高いから△△しました」という言葉である．

など小児の抗菌薬の適正使用が進まないいくつかの理由

演者はPICUでこそ抗菌薬適正使用の推進が可能だと考えている．その理由は以下の通りである．

をPICUではクリアしている．それにも関わらず，PICU
での抗菌薬の適正使用はなかなか進んでいない．

・慎重なモニタリング，24時間体制での治療変更が可能

本シンポジウムではPICUでの感染症診療の難しさを・気管挿管による痰培養，各種ラインからの血液培養，

集中治療医であり感染症医である演者の目線から解説など確実な微生物検査が可能

し，抗菌薬適正使用を勧めるにあたって何が必要なのか

・多 職種による診療に慣れている．カンファレンスでディスカッションできる．

ということを皆様とディスカッションできればと考えている．

・専属の集中治療医が管理しているclosed ICUでは主治−98−

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第48回日本小児臨床薬理学会学術集会講演記録

シンポジウムシンポジウム1

NICU における抗菌薬適正使用
堀田

出生時グラム染色と監視培養の有用性

将志，福田沙矢香，野崎
大阪母子医療センター

昌俊

新生児科

重篤な病態を基礎に有する児の多い新生児集中治療室

児の胃液のグラム染色の有用性に関する報告は乏しい．

（neonatal intensive care unit: NICU）では，抗菌薬投

我々は，先天性感染の予測に，児の胃液グラム染色が有与者数が多く，また，抗菌薬のスペクトラムが広く，長用ではないかと考え，検討を行った．

期投与も多い．症状に乏しいため，感染症発症の判断がまた，遅発性感染症に対する監視培養の有用性に関し難しく，予防的に投与されることも多い．近年，感染症てであるが，NICUにおける監視培養については，2021に対しては，抗菌薬使用対象者，抗菌薬の選択，使用量，年のSugaらの報告によると，本邦の約94％のNICUで定使用期間を体系的に管理することでより効果的な治療を期的な監視培養が実施されている．海外からの監視培養行い，さらには薬剤耐性に配慮することが求められていの詳細な実施状況の報告は乏しいが，監視培養は薬剤耐る．NICUにおいても，抗菌薬使用状況，細菌検査，感性菌等による感染症の拡大防止に有用であると多数報告

染対策など現状を把握し，感染症診療の質向上にむけてされている．一方で，監視培養と抗生剤使用を含む感染検討を行う必要がある．今回，NICUにおける抗菌薬適症 対 策 の 関 連 に つ い て は，2017年 にIchikawaら が，正使用に関連して，早発性感染（先天性感染症）に対す

NICUの全入院児において監視培養が遅発性の感染症のる胃液グラム染色の有用性について，遅発性感染症に対初期対応に有用である可能性があると報告しているが，する監視培養の有用性について後方視的に検討をおこ

それ以外，遅発性感染症に対する抗菌薬適正使用についなった．

てのエビデンスは乏しい．今回我々は，NICUに入院す

先天性感染については，出生直後からの対応が求めらることの多い早産児において，NICUでの遅発性感染症

れる．一方，母体の早期破水や絨毛膜羊膜炎はリスク因の現状把握を行い，さらに，監視培養の有用性について子であるが，必ずしも児が感染するわけではなく，適切検討した．

な評価による抗菌薬使用が必要となる．穿刺羊水のグラこれら2つの検討をもとに，重篤な病態の多い他の小ム染色の有用性の報告は多く認めるが，母体への侵襲が児専門領域とともに，NICUにおいても，感染症診療の大きく，また，全例に行うのは困難である．穿刺羊水に質を向上させたい．

代わるものとして，出生直後の児の胃液が考えられるが，−99−

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

シンポジウムシンポジウム1

小児がん・造血細胞移植患者における抗菌薬適正使用支援プログラム
松井俊大

国立成育医療研究センター

小児がんセンター

薬剤耐性菌対策として抗菌薬適正使用支援プログラム

進められない場合がある．一方で，がん・造血細胞移植（ASP）は有効である．がん患者や造血細胞移植患者は，患者に対してASPを行うことで，死亡率の減少や広域抗広域抗菌薬が長期間使用されることが多く，これらの患

菌薬の処方量を減少による医療経済的な影響などの有効者に対するASPに注目が集まっている．近年，米国や欧性が報告されており，それによる有害事象は稀とされて

州から発表された小児の発熱性好中球減少症（FN）のいる．

診療ガイドラインでは，抗菌薬の中止やde-escalationに当院では，2008年に感染症科が発足して以降，広域抗も言及がされており，小児がん・造血細胞移植患者にお菌 薬 の 届 け 出・ 許 可 制 や， 院 内 採 用 抗 菌 薬 の 制 限，

けるASPの重要性を認識することができる．本邦においASTと小児がん専門医とが共同でFNの院内ガイドライてもFNの診療ガイドラインは存在するが，その診療はンの作成，ASTと小児がん専門医とで週1回の広域抗菌施設間で（場合によって担当医間で），大きく異なり，薬使用中の全患者の個別評価などをASPとして行って

ASPについての認識も施設間で差が大きいのが現状でいる．これらの取り組みの結果，当院小児がんセンター

ある．

の抗菌薬使用延べ日数（DOTs）/1,000 患者日数は，カ

一般的なASPと同様に，小児がん・造血細胞移植患者

ルバペネム系抗菌薬，抗緑膿菌薬，グリコペプチド系薬のASPも，前向き監査とフィードバックや，臨床ガイドは有意に減少してきており，これにともなう有害事象はラインの作成や投与量の適正化，培養結果モニタリング，

特に生じていない．

耐性菌のモニタリング，臨床医の教育などにより構成さ小児がん・造血細胞移植のような高度な専門性を有すれる．しかし，ASPに対する理解の不足や，ASPによるる診療科におけるASPは，ASTおよび専門診療科との稀な有害事象への懸念，抗菌薬適正使用支援チーム

相互理解が不可欠であり，小児がん診療医とASTが協（AST）とがん診療医とのコミュニケーションや信頼性力してASPに取り組むことで，有効かつ安全に抗菌薬適の不足などにより，これらの患者に対するASPが上手く正使用を推進できる可能性があると考える．

−100−

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第48回日本小児臨床薬理学会学術集会講演記録

シンポジウムシンポジウム1

外来における内服抗菌薬適正使用～薬剤師との連携で進める取り組み～大竹正悟

兵庫県立こども病院

感染症内科

薬剤師を中心に構成されるAntimicrobial stewardship

し，後者では薬剤師と医師が連携し処方動向を「より認teamの取り組みにより入院患者に対する静注抗菌薬適知しやすい」ポスターとしてfeedbackした．いずれの施正使用が進んだが，本邦における抗菌薬処方量の92.6％

設においても抗菌薬処方率は低下し，特に神戸市では第は内服抗菌薬である．つまり外来における内服抗菌薬の3世代セフェム系抗菌薬の不適切な処方が有意に低下し適正使用は最重要事項である．特に小児に対する抗菌薬た．これは医師の力だけでは困難であり，薬剤師との連処方は第3世代セフェム系抗菌薬とマクロライド系抗菌

携によって達成しえたと考えている．

薬が大部分を占める．

また，適正使用の大きな課題の1つに市民教育がある

Antimicrobial stewardship programの手法の1つとしが，我々は包括的教育の手法として乳児健診に着目した．

てmonitoring and feedbackがある．しかし，地域の診

2021年4月より神戸市の1歳6か月健診の受診案内に保護

療所は自施設の処方動向を自ら調査せざるを得ず，他施者向けのアンケート用紙を同封し，7月末の時点で223名

設の処方動向を認知し比較するのは困難である．そこでから回答を得た．61.0％が児に抗菌薬を処方された経験

我々が着目したのが全国に約500施設所在する休日・夜があり，8.5％が抗菌薬の処方希望を医師に伝えたこと

間急病センター（以下，急病センター）である．急病セがあった．また44.8％が抗菌薬に関する情報を得たこと

ンターは地域の診療所の医師を含む多数の医師が診療すがあり，そのうち最も多い「受診した病院で医師・看護る．そのため急病センターにおける抗菌薬処方動向は地師から聞いた」に次いだのが「薬局で薬剤師から聞いた」

域の処方動向に類似すると仮定でき，それをfeedbackすであった．すなわち，病院に勤務する薬剤師でなくてもることで他の医師の処方動向を認知・比較することが可

抗菌薬適正使用に大きく関わることができると考えられ

能である．

た．

我々は2017年より兵庫県姫路市，神戸市の急病セン

以上より，我々は外来における抗菌薬適正使用を通しターで抗菌薬処方動向のモニタリングを開始した．また，て耐性菌対策に取り組んでいるが，薬剤師との連携が不2018年10月より前者では自施設独自のマニュアルを作成

可欠である．

−101−

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

シンポジウムシンポジウム2Global Challenges and Opportunities for Improving Neonatal Drugand Development
Jonathan M. Davis, Tamorah Lewis, Kelly Wade
Department of Pediatrics, Tufts Children’s Hospital

Introduction:org/) supports >100 clinical sites providing scientific,

Neonates are often treated with drugs and biologics

technical, and administrative infrastructure. Advanced

that are not approved for use in this population. In ad-

PK modeling, minimal sampling techniques, left-overdition, there are few new products designed exclusive-

blood specimen analysis, and data mining of electronicly for neonates. This is due to: 1) gaps in understand-health records (EHR) has enhanced drug safety. PTN

ing complex pathophysiology, 2) a small market withpartnered with the IDeA States to expand researchmostly rare diseases, 3) few appropriate animal models,

opportunities to underserved and rural communities6.

4) challenges in the design and execution of trials, and

The Institute for Advanced Clinical Trials (I-ACT) for5) difficulties with assessing longer-term safety and ef-

Children is a non-profit that supports innovative medi-

ficacy. Novel approaches are urgently needed since thecal therapies for children (https://www.iactc.org/).

smallest neonates are exposed to multiple drugs in the

I-ACT brings together research institutions, industry

NICU with limited understanding of drug-drug interac-sponsors, and patient advocacy groups to promote pe-

1tions . There must also be equitable racial/ethnic rep-

diatric clinical trials. In Europe, the Pediatric Clinicalresentation in neonatal clinical trials in order to ensure

Research Infrastructure Network developed a toolkit

2, 3

to facilitate the conduct of neonatal clinical trials

truly generalizable results .

Legislative Efforts to Improve Pediatric Drug
Development(https://ecrin.org/projects/pedcrin/pedcrin-tools). The
toolkit addresses trial design, consent, outcome measures, data collection/analysis, formulations, and in-

The most urgent need for novel therapies is in ex-

cludes parents in protocol development.

tremely preterm neonates who have the highest rates

Several international organizations are building globalof morbidity and mortality. Legislative efforts in the

neonatal collaborations. The International Neonatal

US have required the study of drugs, biological andConsortium (INC) focuses on the measurement/assess-nutritional products through regulatory and clinicalment of clinical outcomes through data sharing andtrials, quality improvement initiatives, and observation-

expertise to advance regulatory science. INC is engag-

al studies. The Pediatric Research Equity Act (PREA)

ing multiple global stakeholders in drug development

requires industry to test the safety and efficacy of newprocesses. Connect 4 Children (c4c) is a large European

4

drugs and biologics in children . The Best Pharmaceu-

network designed to facilitate product development forticals for Children Act (BPCA) provides financial bene-

children. The goal of c4c is to establish a sustainable

fits to companies who study new drugs in children.

infrastructure to conduct multinational clinical trials

The use of alternative study designs, extrapolation,(https://conect4children.org/). The Neonatal Researchand RWD represent innovative methods to accelerate

Network of Japan (NRNJ) promotes clinical research in

new product development5.

neonates. Their comprehensive database covers >70%of very preterm neonates which permits benchmark-

Neonatal Clinical Trial Infrastructure

ing of global outcomes. Multiple high quality publica-

Neonatal research networks have offered operationaltions describe unique management strategies whichefficiencies and coordination of multicenter trials. The

result in excellent survival and outcomes.

Pediatric Trials Network (PTN; https://pediatrictrials.

−102−

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第48回日本小児臨床薬理学会学術集会講演記録

New Paradigms in Neonatal Clinical Trial
Methodology

to distinguish a clinical illness from an investigational
product. Standardization of AE data collection, report-

Standardized approaches should be used to better un-

ing, and assessment is important for medication safety

derstand the natural history of neonatal diseases. Inno-

signals. International efforts have produced standard

vative study protocols using adaptive, Bayesian, or

terminology for AEs mapped to larger medical dictio-

platform designs and master protocols for multi-drugnaries such as the Medical Dictionary of Regulatory

and multinational studies can reduce the number ofActivities (MedDRA)12. The recently developed Neona-neonates in a clinical trial (e.g. design of therapeutictal Adverse Event Severity Scale (NAESS) guides in-trials of drugs for neonatal seizures)7. Other attempts

vestigators in assessing severity of neonatal AEs along

to increase efficiency involve centralization of Institu-

with generic criteria for other AEs13. These standard-tional Review Boards (IRBs). Neonatal trials can in-

ization efforts will improve safety evaluations of drugs.

clude time-sensitive enrollment, complicated consent

Harmonization of consent language, PK/PD derived

forms, long study durations (long-term follow-up), anddosing recommendations, and clinically meaningfulcomplex endpoints. Neonatal studies can be hindered

endpoints will ensure that research outcomes meetby inconsistencies and inefficiencies with local IRB re-regulatory standards and improveme survival and out-

view. A review of a single multisite clinical trial foundcome. Consensus recommendations have been pub-that 50% of IRBs approved the protocol while 50%

lished describing key elements of safety, dosing, andfound major concerns regarding the comparator arm,

pharmaceutical quality for studies of medicinal productinclusion criteria, and informed consent8. A central IRB

in neonates14. This manuscript has been used by multi-(cIRB) provides consistent neonatal, regulatory, meth-ple regulatory agencies to issue guidance for the con-odologic, and parent expertise to ensure the highest

duct of neonatal clinical trials. A Neonatal Core out-

9

standards of research review .

come set of 12 conditions has been also proposed for

RWD and RWE are increasingly important in drug de-neonates receiving care in high-resource settings 15.

velopment, drug safety, and health care decisions10, 11.

Specific measurement tools and timing of measure-

RWD refers to health care data from electronic healthments are needed to imbed this core outcome set into

records (EHR), claims and billing activities, clinical tri-

trials. Additional efforts have been focused within spe-als, and registries.

cific areas such as prevention/treatment of Chronic

RWE is derived from RWD and can be generated by

Pulmonary Insufficiency of Prematurity16. This is cru-

prospective, retrospective, observational, and random-cial to better understand natural disease progression,ized studies. The FDA has issued guidance for the use

define optimal time points for intervention, and devel-of RWD and RWE for drugs, biologics, and devices

op clinically meaningful endpoints.

(https://www.fda.gov/science-research/science-and-research-special-topics/real-world-evidence). The FDA
recently funded a pivotal neonatal project supporting
the use of RWD to generate RWE in neonates. This“Team Science” and Key Stakeholder
Engagement

Multidisciplinary teams must bring together physi-

INC project supports the collection and systematic in-cians, nurses, parents, researchers, sponsors, funding

tegration of neonatal data including global data fromagencies, regulators, advocacy groups, and biostatisti-

EHR, national neonatal databases, and clinical trials

cians with shared data sources. Parents and patient(https://c-path.org/fda-awards-c-path-grant-to-use-real-advocacy groups are critical partners in neonatal drug

world-data-to-generate-real-world-evidence-in-neo-development from trial design through trial completionnates/). These data will be deposited into a RWD and(and dissemination of research results). Families andAnalytics Platform and provide a shared global data

nurses have provided critical insight into inclusion cri-resource. This is critical for therapeutic advances andteria, consent processes, outcome measures, enroll-safety assessments.

ment, participant engagement, retention, and the need

Critically ill neonates have high rates of adverse

for long-term follow-up.

events (AEs), morbidities, and mortality. Neonatal trials

Clinical pharmacologists provide important input into

often report a high incidence of AEs and it is difficult

developmental physiology, pharmacogenomics, and−103−

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

pharmacometrics. Neonates need rational dose selec-

2) Burris HH, Duncan AF. Rethinking how to persuadetion based upon adequate PK/PD and safety studies.

more parents from diverse or disadvantaged back-

Fortunately, minimal blood sampling techniques, popu-

grounds to enroll infants in neonatal clinical trials.

lation PK, and pharmacometric modeling and simula-

JAMA Netw Open. 2021; 4: e2032137.

tion have made this work feasible17, 18. Recent advances

3) Abdel-Rahman SM, Wimes MP, Curran T. A call to ac-

include the use of physiologically based modeling ortion: Issuing a diversity and Inclusion challenge to re-machine learning approaches to improve predicted

search organizations. Clin Transl Sci 2021; 14: 2095-2098.

19

drug exposures in different age groups . Maximizing a4) Hwang TJ, Orenstein L, Kesselheim AS, Bourgeois FT.

multi-disciplinary approach, the PTN recently used

Completion rate and reporting of mandatory pediatricthese methodologies to predict PK guided dosing of in-postmarketing studies under the US Pediatric Researchvestigational treatments for children hospitalized with

Equity Act. JAMA Pediatr 2019; 173: 68-74.

20

COVID-19 .

5) Green DJ, Zineh I, Burckart GJ. Pediatric drug development: Outlook for science-based innovation. Clin Phar-

Advances in Genetic Diagnostics andPrecision Therapeutics

macol Ther 2018; 103: 376-378.
6) Annett RD, Chervinskiy S, Chun TH, et al. IDeA States

With advances in genetic diagnostics, more rare dis-Pediatric Clinical Trials Network for Underserved andeases are found at earlier ages and novel therapeutics

Rural Communities. Pediatrics 2020; 146: e20200290.

are becoming more available. Families, advocacy

7) Soul JS, Pressler R, Allen M, et al. Recommendations forgroups, and rare disease networks are partnering withthe design of therapeutic trials for neonatal seizures.

industry and researchers to promote drug develop-

Pediatr Res 2019; 85: 943-954.

ment. Novel precision therapies for cystic fibrosis rep-8) Stark AR, Tyson JE. Inter-center variation in concerns

resents an excellent example of how advocacy andabout ethical research design: Neonatal Network expe-

21

rience with Institutional Review Board (IRB) review.◦

team science can lead to targeted drug development .
Advocacy for drug reform has fostered processes at

159. Pediatric Research 1997; 41: 29.

FDA to facilitate the development and expedite the re-9) Flynn KE, Hahn CL, Kramer JM, et al. Using central

view of treatments for serious conditions and fill un-

IRBs for multicenter clinical trials in the United States.

22

met medical needs . These process include both finan-

PLoS One 2013; 8: e54999.

cial incentives and “fast track, breakthrough therapy,10) Sherman RE, Anderson SA, Dal Pan GJ, et al. Re-

and accelerated approval pathways” that allows surro-

al-World Evidence - what is it and what can it tell us?

gate measures of effectiveness while waiting for more
23

N Engl J Med 2016; 375: 2293-2297.

definitive research . In 2018, 73% of new drug approv-11) Jarow JP, LaVange L, Woodcock J. Multidimensionalals qualified for expedited review with 50% for drugs

Evidence generation and FDA regulatory decision mak-used to treat rare diseases. Since recent studies haveing: Defining and using “Real-World” Data. JAMA 2017;indicated that many neonatal conditions have a genetic

318: 703-704.

origin, these new diagnostic and approval methods

12) Gipson DS, Kirkendall ES, Gumbs-Petty B, et al. Devel-

should be harnessed to more rapidly advance drug de-opment of a pediatric adverse events terminology. Pedi-

24

velopment for neonates .

atrics 2017; 139: e20160985.

It is clear that multiple ongoing efforts to improve neo-13) Salaets T, Turner MA, Short M, et al. Development of anatal drug development are underway. Everyone

neonatal adverse event severity scale through a Delphi

should consider areas where they can join ongoing ef-

consensus approach. Arch Dis Child 2019; 104: 1167-

forts to advocate for further improvements, ultimately
improving the care of neonates worldwide.

1173.
14) Ward RM, Benjamin D, Barrett JS, et al. Safety, dosing,and pharmaceutical quality for studies that evaluate

REFERENCES

medicinal products (including biological products) in ne-

1) Stiers JL, Ward RM. Newborns, one of the last therapeutic orphans to be adopted. JAMA Pediatr 2014; 168:

onates. Pediatr Res 2017; 81: 692-711.
15) Webbe JWH, Duffy JMN, Afonso E, et al. Core outcomes

106-108.

in neonatology: development of a core outcome set for−104−

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第48回日本小児臨床薬理学会学術集会講演記録

neonatal research. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed.
2020; 105: 425-431.

rus Disease 2019. JAMA Pediatr 2020; 174: e202422.
21) Lopes-Pacheco M, Pedemonte N, Veit G. Discovery of16) Sheehan S, Baer G, Romine M, et al. Advancing thera-

CFTR modulators for the treatment of cystic fibrosis.

peutic development for pulmonary morbidities associated with preterm birth. Ther Innov Regul Sci 2020; 54:

Expert Opin Drug Discov 2021: 1-17.
22) Miller KL, Fermaglich LJ, Maynard J. Using four de-1312-1318.

cades of FDA orphan drug designations to describe17) Wilbaux M, Fuchs A, Samardzic J, et al. Pharmacomet-

trends in rare disease drug development: substantial

ric approaches to personalize use of primarily renally

growth seen in development of drugs for rare oncologic,

eliminated antibiotics in preterm and term neonates. J

neurologic, and pediatric-onset diseases. Orphanet J

Clin Pharmacol 2016; 56: 909-935.

Rare Dis 2021; 16: 265.

18) Bi Y, Liu J, Li F, et al. Model-informed drug develop-

23) Pregelj L, Hine DC, Kesselheim AS, Darrow JJ. Assess-ment in pediatric dose selection. J Clin Pharmacol 2021;

ing the impact of US Food and Drug Administration

61 Suppl 1: S60-69.

breakthrough therapy designation timing on trial char-19) Tang BH, Guan Z, Allegaert K, et al. Drug clearance inacteristics and development speed. Clin Pharmacol

neonates: A combination of population pharmacokinetic

Ther 2021; 110: 1018-1024.

modelling and machine learning approaches to improve24) Maron JL, Kingsmore SF, Wigsby K, et al. Genomic

individual prediction. Clin Pharmacokinet 2021; 60: 1435-

medicine for ill neonates and infants (The GEMINI

1448.

Study): A comparative analysis of whole genomic se-20) Maharaj AR, Wu H, Hornik CP, et al. Simulated assess-quencing and a targeted genomic sequencing platform

ment of pharmacokinetically guided dosing for investi-in critically ill neonates. JAMA Pediatr 2021; 15:

gational treatments of pediatric patients with coronavi-

e205906.

−105−

P096-134_特別講演1録.indd 105

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

シンポジウムシンポジウム2

新生児用医薬品開発のための日本での活動と国際協力
楠田
杏林大学

聡
小児科

＜はじめに＞＜国際協力＞ている．しかしながら，わが国単独での新生児用医薬品

る会議で議論し，必要なデータを提供することで，INC開発は決して容易でない．そこで，国際的な新生児用医の 活 動 に 国 際 協 力 し て い る． ま た，1回/年， 米 国 の薬品開発促進のための組織であるINC（International

FDAまたは欧州のEMAで開催される会議に参加していNeonatal Consortium）と連携して活動している．

る．

＜活動組織＞＜活動項目および担当者＞

資するレギュラトリーサイエンス研究」（研究代表者：

弘（名古屋大学），慢性肺疾患：中村友彦，小川中村秀文）の分担研究（分担研究者：平野慎也）として

野県立こども病院），壊死性腸炎：宮沢篤生（昭和大学），

2016年から国内体制の整備およびINCとの国際連携を

データベース：平野慎也（大阪母子医療センター），有

行っている．

害事象：北東わが国の新生児医療水準は国際的に高い水準を維持しAMED研究班「小児医薬品開発の実用化国際連携にWGに所属する国内担当者は，オンラインで開催され各WGの国内担当者は次の通りである．神経：早川昌亮（長功（聖マリアンナ医科大学），
循環動態：

岩見裕子（大阪市立総合医療センター），検査値：徳増＜国内体制整備＞

裕宣（倉敷中央病院），平野慎也，岩見裕子，中村友彦，

わが国の新生児医療の専門家がINCのワーキンググ

小川亮，柳沢俊光（長野県立こども病院），細井健一

ループ（WG）に代表として参加して活動している．各郎（杏林大学），用語定義：宮沢篤生，難波文彦（埼玉WGは新生児用医薬品開発を世界的に促進するために重医科大学総合医療センター），谷口英俊（大阪大学），疼

要な課題を設定し，その解決策の提示を目標に活動して痛管理：早川昌弘，薬物離脱症候群：未参加，コミュニ

いる．WGとしては，神経疾患，慢性肺疾患，壊死性腸炎，ケーション：岩見裕子，イノベーション：中西秀彦（北データベース，有害事象，循環動態，検査値，用語定義，

里大学）．

疼痛管理，薬物離脱症候群，コミュニケーション，イノ
ベーションがある．神経疾患，慢性肺疾患，壊死性腸炎，データベースについては，一定の成果が得られたため，成果を論文発表しその活動を終了している．

＜まとめ＞

INCの各WGにわが国の専門家が参加することで，新生児用医薬品開発の体制整備が国際的に実施されてい
る．

−106−

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第48回日本小児臨床薬理学会学術集会講演記録

シンポジウムシンポジウム2

医薬品開発のための国際協力―規制当局の立場から―
佐藤淳子

独立行政法人医薬品医療機器総合機構

国際部

小児は，人のライフサイクルにおいて，青年期や壮年

erが強力を開始した．相互の理解深化から始まり，様々

期等の他の年齢層に比して，最も医薬品を使用する機会

な議論，方策を実装した結果，解決に向けた希望の光がが多い年齢層であると言えるであろう．しかしながら，見えつつある問題もあるように感じる．一方で，問題解

医薬品の添付文書を見ると，日常的に小児に投与されて決に向け，さらなるアクションが取れる領域もあるよういる医薬品ですら，小児に対する用法・用量が記載されに思う．例えば，その一つとして国際連携が挙げられよていない．その原因としては，小児に対する用法・用量

う． 新 生 児 領 域 に お い て は，International Neonatalを取得するためには，成人を対象とする臨床試験とは別

Consortium（INC）が組織され，日本のアカデミアや我々に臨床試験を実施する必要があること，小児に適した剤

規制当局も参加し，欧米の関係者と議論を進めるに至っ

形の開発，インフォームドアセント文書等の事務手続きている．医薬品開発において，国際共同開発が主流とな関係の資料の追加等，様々な負荷が増大するが，それらる今日，新生児を対象とする医薬品開発においても国際に見合った収益は期待できない状況にある．結果として，連携は必須と言えよう．PMDAは，規制当局において小児を対象とした医薬品開発が十分進められているとは

小児医薬品開発のための臨床試験が進められる環境を整

言えぬ状況にある．小児の中でも，新生児は，成人や年備すべく，2018年より米国FDAと共催する形で，アジ

長小児と薬物動態学的特性が異なるにもかかわらず，臨ア等の規制当局担当者を対象としたトレーニングセミ

床試験実施の困難性から，用法・用量が添付文書に記載

ナーを提供している．このような活動を通して，日米欧されている医薬品が極限られている状況となっている．

のみならず，アジア等の新興国も含めた小児そして新生小児医薬品開発における課題は数十年まえから認識さ児医薬品の開発促進を目指したいと考えている．

れ，その問題を解決するために，産官学等のStakehold-−107−

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

シンポジウムシンポジウム2International collaborative clinical trials in Japan for neonatesfrom the perspective of pharmaceutical company
Linda L. Han
Takeda Pharmaceutical Company Limited

Extremely preterm neonates born less than 28 weeks

ning and execution of international clinical trials often

of gestational age are at risk for multiple complications

focus on direct interactions and exchanges with site

associated with significant morbidity, mortality, andinvestigators and team members, but direct and indi-chronic sequelae that can persist into childhood andrect contributions from the wider neonatal community

young adulthood. In spite of the well-recognized unmet

are also critical, and can be instrumental in mitigatingneed for neonatal drug discovery in this vulnerable

some of the anticipated difficulties described above.

population, industry-sponsored global clinical trials are

These collaborators include pre-clinical experts, whofew, with scientific, regulatory, and operational chal-

provide evidence in support of mechanisms of drug ac-

lenges to overcome.

tion in animal models, parents of preterm infants,
whose roles include sharing valuable insights into theSuch challenges include, for example, the lack of clini-

meaningfulness and relevance of study endpoints, andcally validated and meaningful study endpoints thatclinicians, whose roles include guiding development

are caregiver-informed and acceptable for regulatory

and validation of outcome measures, and advising on

decision making. In addition, regulatory agencies often

best practices for optimizing collection of imaging data.

require long-term characterization of treatment bene-

Organizations comprised of multidisciplinary stake-fits for patients, extending well beyond NICU dis-holders also play an important role, advancing neonatal

charge, when attrition, variability in the home environ-drug development by creating consensus policies andment, and differential access to health care resources

practices, establishing tools and resources, and promot-

can confound outcome measures. Allcause deaths areing visibility and advocacy.

often required in the primary outcome measure, diluting treatment effects and increasing sample size. As-

Anticipating the complexities associated with the con-sessments of safety are complicated by high back-duct of clinical trials of extremely preterm infants, ear-ground rates of morbidity and mortality during thely and ongoing engagement with external partners is

NICU hospitalization, and by inconsistencies in charac-

essential for establishing a framework of evidence,terization and reporting of adverse events, especiallyknowledge, and best practices in support of clinical tri-in the setting of open-label studies.

al development and execution, and facilitates further
exchange of ideas, shared interests and collaborations.

From the pharmaceutical industry perspective, plan-−108−

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第48回日本小児臨床薬理学会学術集会講演記録

大西記念小児臨床薬理学会賞受賞記念講演
シンポジウム北海道道北地域における新生児・乳児のビタミンＤ欠乏状況とビタミンＤ投与についての検討
野原 史勝 1），津田 淳希 1），芳賀 俊介 1），髙橋はるか 1），浅井 霞 1），山木ゆかり 1），
高橋 健太 1），高橋 弘典 1），土田 悦司 1），真鍋 博美 1），竹田津原野 1），佐藤 敬 1），
白井 勝 1），沖 潤一 1），杉山 達俊 2），青山 藍子 2），二井 光麿 2），岡本 年男 2），
長屋 建 2），東 寛 2）1）旭川厚生病院

小児科，2）旭川医科大学病院周産母子センター

ビタミンD（以下，VitD）は，カルシウム・リン代謝，定が保険収載された．しかし，国内における新生児，特骨代謝に関わる脂溶性ビタミンである．紫外線照射によに早産児のVitD充足状態に関するデータは極めて少な

り皮膚で合成されるほか，魚やキノコ類等から食餌性にく，また，早産児に対するVitD補充の効果について検も摂取されるが，日本では，紫外線防護意識の高まりや討した報告は認められない．本報告では，高緯度・寒冷

食生活の変化等に伴いVitD欠乏が稀ではないことが報な地域に位置しVitD欠乏リスクが高い北海道道北地域

告されている．胎児のVitDは母体からの経胎盤的供給において，早産児を含む新生児・乳児延べ137名の臍帯に依存しており，出生早期の児のVitDは母体のVitD充血および血清25OHD値を測定しVitD欠乏状況を評価す

足状況に強く影響される．また，母乳のVitD含有は少るとともに，一部の早産児に対しVitDサプリメントのなく，母乳栄養児ではVitD欠乏のリスクが高いことが効果を検討した．早産児60名を含む新生児106名の臍帯知られている．早産児では，これらに加え出生前の経胎血25OHD値は在胎週数，出生体重・プロポーション，

盤移行が少ないこと，母体の切迫早産管理や児の入院治

季 節 に 関 わ ら ず 著 し く 低 値 で あ り， 全 体 の99 ％ が療のため紫外線暴露が少ないこと等により，さらに12 ng/ml未満の欠乏状態，52％は測定感度未満であっVitD欠乏のリスクが高い．欧米では，以前から早産児

た．また生後5ヶ月までの乳児期においても大半がVitDを含む新生児・小児への積極的なVitD投与が推奨され欠乏状態であった．VitD 400単位/日を投与した早産児ているが，その推奨量には国や推奨機関により大きな幅

13例の多くは20 ng/ml以上まで上昇したが，3例では十がある．VitD欠乏状況は緯度・気候等の地理的条件，

分な上昇がみられなかった．当地域における新生児の人種，文化・宗教等の条件により影響を受けるため，推VitD欠乏は深刻であり，積極的なVitD投与が必要であ

奨投与量は各地域の状況を考慮したものであることが望る．一方その至適投与量についてはさらなる検討が必要

ましい．日本では，2014年に新生児・乳幼児用VitDサである．

プリメントが発売され，2016年にVitD充足状態の指標である血清25-hydoroxyvitamin D（以下，25OHD）測本講演では，早産児のVitD投与の効果等について，
現在までに蓄積されたデータを含めて報告したい．

−109−

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

ランチョンセミナー
ランチョンセミナー 1
共催：
共催：塩野義製薬株式会社

発達特性からみた ADHD 児と保護者への指導のポイントと薬物療法の留意点
石﨑優子

関西医科大学小児科学講座

注意欠陥多動性障害（ADHD）児への対応は非薬物師の指導に沿って適切に服薬してはじめて効果を発揮す

療法と薬物療法からなり，非薬物療法なくして単独の薬るからである．そして小児では服薬管理は保護者にか物療法だけでは十分な効果が得られない．非薬物療法とかっているが，ADHDの遺伝性の面を考えると，医師・して，生活面では発達特性に応じた環境調整，保護者へ

薬剤師は薬物の管理や服薬順守の上で，患者だけではなのペアレント・トレーニング，子どもへのソーシャル・

く保護者の発達特性を考慮する必要がある．この点におスキル・トレーニング等があり，加えて教育場面では個いて，発達障害児の親を対象に行うペアレント・トレー

別教育プログラムが作成される．いずれにおいてもそのニングの技法は，ADHD児の服薬順守においても有効

児の発達特性の理解が基本であるが，薬物療法もその延と考えられる．本講演では，ADHD児の治療薬の選択

長線上にあり，ADHD児への薬物を処方するにあたっと発達特性に応じた服薬指導のポイントをペアレント・ては，児の症状とともに患者・保護者の発達特性を考慮

トレーニングから再考するとともに，ADHD適正流通

して薬物を選択する必要がある．なぜなら，薬物は医師

管理システムにおける患者登録開始前後の処方を振り返が処方することで効果が得られるのではなく，患者が医り，ADHD治療薬を投薬する上での留意点を述べる．

−110−

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第48回日本小児臨床薬理学会学術集会講演記録

ランチョンセミナー
ランチョンセミナー 2
共催：
共催：ノーベルファーマ株式会社／株式会社メディパルホールディングス

子ども達に治療薬を届ける小児科医の挑戦～小児の低亜鉛血症と消化器疾患での開発の取り組みから～新井
国立成育医療研究センター

勝大

消化器科／小児炎症性腸疾患センター

新規に開発される薬剤の多くは成人患者に対する治験られる．

結果をもとに承認されるため，小児を対象とした治験を経て小児適用の取得に至る薬剤は限られている．

演者等は，2021年に製造販売承認と薬価基準収載に至った低亜鉛血症治療薬であるノベルジン顆粒の開発としかしながら，稀少難病や難治性の慢性疾患を多く診

小児患者を対象とした医師主導治験を実施した．既承認療している小児領域において，成人で承認された治療薬のノベルジン錠に加えて，乳幼児を含む小児患者を対象

を同疾患の小児患者に対して使用できることの利点は大に有効性と安全性を示したことで，ノベルジン顆粒の乳きく，新規開発薬剤における早期の小児適用の取得は世幼児での使用や体重当たりの用量設定が可能となった．

界的課題となっている．

また，近年小児適用の取得のためにグローバルでの治

近年，世界的な新規薬剤開発の流れの中で，成人で治験を実施している段階での小児開発の検討が重要視され験が進んでいるIBDをはじめとする消化器疾患の治療薬の開発にも参加してきた．

るようになり，特に患者数が少ない疾患においては，グ

小児患者を対象とした薬事開発は，対象となる疾患をローバルでの開発も行われている．また，小児の薬事開もった子ども達に，適正な有効性と安全性情報に基づい発においては，効果と安全性のみならず，乳幼児でも服た治療を提供するための重要なステップであり，小児科用可能な剤型の検討，更には小児用量の設定なども求め医として積極的に取り組んでいく分野である．

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

プレナリーセッション

小児患者におけるテイコプラニン投与中の肝障害発現に関連するリスク因子の検討
本木絵梨奈，成田

一理，三村

享，小澤

信州大学医学部附属病院

秀介，山折

大

薬剤部

背景・目的

を認めた症例を肝障害ありと判定した．さらに，肝障害

リコペプチド系抗菌薬であり，トラフ値と治療効果およ因子を解析した．

テイコプラニン（TEIC）は臨床上汎用されているグび副作用発現との関連性が示されている．成人において，
目標トラフ値は15-30 μg/mLが推奨されているが，ト
ラフ値20 μg/mL以上では肝障害のリスクが増加するこの有無で2群に分け，肝障害発現に影響を及ぼすリスク

結果

解析対象は146例で，肝障害発現率は19.2％であった．

とが報告されている．そのため，TEIC投与時は定期的肝障害あり群（n＝28）と肝障害なし群（n＝118）のトに肝機能検査を行うことが添付文書上で求められてい

ラフ値は，中央値でそれぞれ22.0 μg/mL（IQR：18.1-

る．一方，小児においてはトラフ値に依存する副作用発25.6），22.7 μg/mL（IQR：17.9-26.1） で あ り 有 意 な 差

現の報告は不足しており，安全性の面から目標トラフ値は認められなかった（P＝0.61）．肝障害のリスク因子のは10 μg/mL以上が推奨されているが，十分な治療効果解析では，単変量解析において有意な差が認められた変を得られないことが懸念されている．

数から多重共線性を考慮して，TEIC投与量，造血幹細本研究では，小児患者におけるTEICの安全性を評価

胞移植（HSCT）歴およびプロトンポンプ阻害薬（PPI）

するために，TEICトラフ値と肝障害発現の関連性およ併用の3変数を抽出した．これらの3因子を説明変数，肝び肝障害発現に影響を及ぼすリスク因子を明らかにする障害の有無を目的変数とした多変量ロジスティック回帰ことを目的とした．

分析を行った結果，HSCT治療歴およびPPI併用が独立したリスク因子として示された（P＜0.05）．

方法

2010年1月から2019年12月までの期間に信州大学医学部附属病院においてTEICを投与された16歳未満の患者

考察・結論

小児患者において，TEIC投与中の肝障害発現はトラを対象とした．患者背景，臨床検査値およびTEIC投与

フ値との関連が認められなかった．また，HSCT治療歴

期間中のトラフ値，投与量，併用薬を診療録から後方視のある患者やPPIを併用している患者では，より一層注的に調査した．肝障害の評価はCTCAE version 5.0に基意して肝機能検査値の変動をモニタリングする必要があづき，TEIC投与開始後にALT値がGrade 2以上の上昇ることが示唆された．

−112−

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第48回日本小児臨床薬理学会学術集会講演記録

プレナリーセッション

日本人小児糖尿病患者におけるグルカゴン点鼻粉末剤の用量設定
那須理佐 1），James Douglas E2），Chigutsa Emmanuel2），Garhyan Parag2），長井友紀子 1）
1）日本イーライリリー株式会社 研究開発・メディカルアフェアーズ統括本部，
2）イーライリリー・アンド・カンパニー

目的割合についても評価した．予測されたCmaxでの安全性

低血糖に対する新たな治療選択肢を提供するために開発用いて評価した．

グルカゴン点鼻粉末剤（NG）は，糖尿病患者の重症された，投与時の調製や注射，投与後の吸入や深呼吸を必要としない経鼻投与用製剤である．日本では2020年に「低血糖時の救急処置」の効能効果で承認・発売された．

について，NGの臨床試験データ及び公表論文の情報を結果及び考察シミュレーションから，3つの年齢層（4歳以上8歳未満，

日本人成人糖尿病患者を対象とした第3相試験で，NG

8歳以上12歳未満，及び12歳以上18歳未満）のNG 3 mg

3 mgの有効性，忍容性及びグルカゴン注射剤1 mgの筋のPGプロファイルの予測値は，IMGと同様であり，全肉内投与（IMG）に対する非劣性が示された．一方，日ての年齢層でNG 3 mgによる治療成功割合は99％以上と本人小児患者を対象とした試験は実施されていない．そ

予想された．日本人小児患者におけるNG 3 mg投与時ののため，PK/PDモデルによるシミュレーションを用い

Cmaxの予測値は成人患者の実測値よりも高値を示して日本人小児糖尿病患者におけるNG 3 mgの用量の妥当た．しかし，NGの臨床試験データから，Cmaxは発現性を評価した．

割合の高い有害事象（吐き気，嘔吐及び頭痛）の発現又は重症度と相関がないことが示された．さらに，日本人

方法

小児患者でのCmaxの予測値は，公表されているグルカ

日本人小児患者にNG 3 mg及びIMG（体重25 kg未満

ゴンの過去の研究で，グルカゴン1 mg静脈内投与時には0.5 mg，25 kg以上は1 mg）を投与したときのグルカ観察されたCmaxの1/5未満と十分に低く，この研究で

ゴン曝露量及び血漿中グルコース（PG）反応を外国人は重大な安全性上の懸念はないことが報告されている．

小児患者及び日本人と外国人の成人患者におけるPK及びPG反応を基に構築した母集団PK/PDモデルを用いてシミュレーションを行った．また，治療成功（グルカゴ

結論

PK/PDモデルによるシミュレーションより，日本人

ン投与後30分以内にPGが70 mg/dL以上に上昇した場

小児糖尿病患者において，NG 3 mgの安全性に重大な懸合，又は最低値から20 mg/dL以上上昇した場合と定義）

念はなく，有効性が高いことが示された．

−113−

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

プレナリーセッション

早産児無呼吸発作に対するカフェイン投与中の血中濃度モニタリングの必要性
杉野政城 1），西岡 克文 1），野口 裕太 1），只友 蓉子 1），川口 菜奈 1），定村
中野 彰子 1），久保井 徹 1），岡田 仁 2），伊藤 進 2），日下 隆 2）
1）四国こどもとおとなの医療センター

新生児内科，2）香川大学医学部

孝明 1），

小児科

背景

体数は272だった．体重当たりの投与量と血中濃度の間

カフェインクエン酸塩注射液・経口液（レスピア Ⓡ ）には正の相関関係を認め（p＜0.05，r＝0.72），投与量は早産児の無呼吸発作に対する治療薬である．投与量は8 mg/kg以上での血中濃度（38.2±9.9 mg/L）は，投与

初回量がカフェインクエン酸塩として20 mg/kg/day，

量8 mg/kg未満での濃度（23.3±5.1 mg/L）と比較して維持量が 5-10 mg/kg/dayであり，一般的に血中濃度モ

有意に高値であった（p＜0.05）．また，投与量8 mg/kg

ニタリングは不要である．これはカフェインの有効血中未満では93％（151/163）が有効濃度内を示したが，投濃度の安全域が広いため（5-30 mg/L）であるが，我々与量8 mg/kg以上では77％（84/109）が有効濃度を越えは通常投与量にも関わらず中毒濃度（50 mg/L）を越え

15 ％（16/109） が 中 毒 濃 度 を 越 え た． な お， 投 与 量

た複数の早産児例を報告し，維持量10 mg/kg/dayでの9 mg/kg以上では17％（11/63）が，10 mg/kg以上では投与が中毒濃度を越える可能性を報告した．このため，23％（7/30）が中毒濃度を越えた．血中濃度と血清クレ

我々は対象数を増やして投与量と血中濃度の相関性を検

アチニン（Cr）値の間には相関関係を認めなかった．

証し，中毒濃度を越える投与量を調査する必要があると中毒濃度を越えた症例は，明らかな中毒症状を認めな

考えた．

かった．

目的

レスピア 投与量と血中濃度の相関性を検証し，中毒Ⓡ

濃度を越える可能性のある維持投与量を調査する．

対象及び方法考察・結論

投与量8 mg/kg以上では77％の検体で有効濃度を越え，15％で中毒濃度を越えた．早産児におけるカフェイ
ン排泄は主に尿中であり，腎糸球体濾過量が主な調節因子である．今回の検証では腎糸球体濾過率を反映する血当院に入院しレスピア を投与された早産児を対象と清Cr値と血中濃度に相関関係を認めず，血清Cr値を用した．通常診療で保存された凍結血清を用いてカフェイ

いて中毒濃度を予測することは不可能であった．また，

ン血中濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定

明らかな中毒症状を認めず，症状から中毒濃度を予測す

し，体重当たりの投与量との相関性を検証した．

ることは不可能であった．今後，対象症例の詳細な検討

結果Ⓡ

も必要であるが，投与量8 mg/kg以上の際は血清Cr値や症状に関係なく血中濃度モニタリングを検討すべきであ

対象は24例（在胎27±2.9週，体重991±297 g），総検

る．

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第48回日本小児臨床薬理学会学術集会講演記録

プレナリーセッション

小児に使用される成人用経口製剤に関する使用実態調査―医療ビッグデータを用いた横断研究―
百1）昭和大学賢二 1），小林

麻美 2, 3），佐々木忠徳 1, 3）

統括薬剤部，2）昭和大学薬学部病院

薬剤学，3）昭和大学病院

薬剤部

背景・目的

ルで調剤されていた患者は，514名（2.3％）であった．

一般に，小児領域では臨床試験が組みづらいこと，患これらのうち，製薬企業から散剤またはシロップ剤が販

者数が少ないことから，小児用医薬品の開発は十分とは売されていないために，成人用製剤を使用して調剤され言えない．特に先天性疾患を含む不可逆的な疾患等に用ていた患者は145名（0.6％）であり，具体的にはヒドロいられる治療薬の多くは成人用量から外挿された投与量

コルチゾン（n＝9），プロプラノロール（n＝9）などであっが設定され，薬局・病院薬剤部において成人用製剤の剤た．一方で，製薬企業から散剤またはシロップ剤が販売

形変更（粉末化や脱カプセル）が行われている．過去にされているにもかかわらず，成人用経口製剤を粉末化まはアンケート調査などで小児用製剤としての開発ニーズ

たは脱カプセルで調剤されていた患者は369名（1.6％）が収集されてきているものの，情報量は十分とはいいがであり，具体的にはエナラプリル（n＝18），レボチロ

たい．そこで本研究では，医療ビッグデータを用い，本キシン（n＝14），ワルファリン（n＝11）などであった．

邦において小児患者に対して投与されている成人用経口製剤のうち，剤形変更が行われている医薬品を開発ニー

考察

本研究では，粉末化，脱カプセルが行われている医薬ズと想定し，その実態について調査した．

品の投与を受けている患者のうち，72％（369/514名）

方法

は代替可能な小児用製剤があるにもかかわらず，成人用

医療ビッグデータは，株式会社JMDCより提供を受け製剤が使用されていることを明らかにした．一方で，た．具体的には，株式会社JMDCが保有する社会保健加28％（145/514名）の患者では，小児用製剤が販売され

入 者 お よ び そ の 扶 養 者 の う ち，12歳 未 満 の 加 入 者ておらず，成人用経口製剤を用いた投与が行われている

466,701名から無作為に22,787名を抽出し，処方実態を調ことも明らかにした．小児に対して投与される頻度の高査した．

い製剤については小児用剤形の開発が求められる一方で，散剤やシロップ剤が販売されている医薬品について

結果

は，分包誤差や安定性の観点から，成人用製剤を用いた対象患者のうち，9,644名（42.3％）に成人用経口製剤

粉末化や脱カプセルを避ける必要があると考えられた．

が投与されていた．これらのうち粉末化または脱カプセ−115−

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

一 般 演 題母体アザチオプリンによる二次性 B リンパ球減少症～新生児マススクリーニングで発見された 1 例～
澤田明久 1），井上雅美 1），野崎 昌俊 2），和田 和子 2），藤田
光田 信明 5）， 今井 耕輔 6）1）大阪母子医療センター
3）大阪母子医療センター
5）大阪母子医療センター

宏 3），位田

忍 4），

血液・腫瘍科，2）大阪母子医療センター 新生児科，臨床検査部門，4）大阪母子医療センター 検査科，
産科，6）東京医科歯科大学茨城県小児周産期地域医療

背景

臨床経過

剤アザチオプリンazathioprine（以下AZA）の長期服用

また症例は混合栄養であり，母親はAZAを服用中であっ例がまれにある．しかしAZAは細胞周期依存性の抗がた．以上より原発性免疫不全症としての無ガンマグロブ

ん剤でもあり，胎児や新生児に対する特にBリンパ球のリン血症ではなく，母体AZAによる二次性Bリンパ球減減少作用が懸念される．

少症と暫定診断し，母乳を中止して経過観察とした．

母体が自己免疫疾患の合併症妊娠において，免疫抑制

症例は男児ではなく，Bリンパ球は少数ながらも存在．

日 齢40でKREC 82.3 copy/μL，Bリ ン パ 球22.8%，IgM

症例11.8 mg/dLと回復傾向にあり，日齢58で回復を再確認

日齢21の女児．在胎38週2日，出生体重3005 g．日齢4の新生児マススクリーニング（以下マス）でTCR-rearrangement excision circles（TREC）70.0 copy/μL，kappa chain REC（KREC）0.0 copy/μLと，Bリンパ球数を反映するKRECの低値を認め，当センター受診として，ロタウイルス生ワクチンを含むすべてのワクチンを解禁とした．

考察

AZAは胎盤通過性があり，マスでのKREC低値が各なった．病歴，身体所見に特記すべきことなし．初診時

国から複数例報告されている．一方で母乳への移行は少の白血球数9600/μL，リンパ球45%，IgG 604 mg/dL，ないとされ，授乳婦に対し授乳中止，注意して授乳可能

IgM 2.9 mg/dL．またサブセット解析はBリンパ球2.6%，との両方の記載がある．本児も初診時にBリンパ球をT 76.1%，NK 9.4%であった．

2.6%認めており，経胎盤移行が主たる要因であったと推察された．ただBリンパ球の減少が確認された児での母

母親

乳中止は妥当な判断で，本症例においても離乳食開始ま32歳．21歳時に自己免疫性肝炎を発症，寛解後の現在での時期をより安全なものにできた可能性がある．結論もプレドニゾロン7.5 mg/日，AZA 50 mg/日の服用中として，マスでKREC低値を認めた場合，母体の免疫抑である（直近の体重 52 kg）．

制剤，とくにAZAの内服による二次性Bリンパ球減少症を鑑別に挙げる必要がある．

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第48回日本小児臨床薬理学会学術集会講演記録

一 般 演 題小児患者におけるオピオイド誘発性便秘症に対するナルデメジンの有効性と安全性の検討
三浦里奈，歌野 智之，三浦 寄子，千葉 杏子，長谷川彩薫，高藤由紀子，
高橋 勇人，丹沢 彩乃，岩橋 香奈，余谷 暢之，山谷 明正
国立成育医療研究センター

薬剤部

背景・目的

か月-18歳），投与期間は15日（1日-460日）であり，投与

オピオイド誘発性便秘症（OIC：Opioid-induced con-

量は0.2 mg/日（0.02-0.2 mg/日）であった．有効性に関

stipation）に対する薬物療法の一部としてナルデメジン

しては，ナルデメジンを7日間以上投与し排便回数の評が使用されるが，小児に対するナルデメジンの有効性や価が可能であった患者14人を対象とした．レスポンダー

有害事象の情報は限られている．そこで，本研究では小の割合は14人中12人（86％）であり，このうち9人（64％）

児のOIC患者に対するナルデメジンの使用患者を調査

は緩下剤などを追加せずに排便を得られた．安全性に関し，有効性および安全性を検討することとした．

しては，対象患者32人中4人（13％）でGrade2の下痢が認められ，このうち3人（9％）において下痢の悪化に伴方法

いナルデメジンの投与を中止した．発汗や嘔吐などのオ

2017年6月から2021年3月までに当院にてナルデメジンが投与された20歳未満のOIC患者を対象とし，診療録を用いて後方視的に検討を行った．有効性に関しては，排便回数を調査し，ナルデメジン投与開始後7日間の排便

ピオイド離脱症候群を疑う症状は認められなかった．

結論

本研究において，小児患者のOICに対してナルデメジ

回数が3回以上かつナルデメジン投与前と比較して投与

ンの投与により排便回数の増加が認められ，有効性が確

後で排便回数が7日間あたり1回以上増加した患者をレス認された．また，一部の症例においてナルデメジンの投ポンダーとして評価した．安全性に関しては，ナルデメ

与後に下痢の悪化が認められたが，比較的軽度であり，

ジン投与後7日以内に発症した有害事象を調査し，CT-

ナルデメジンの中止や厳重なモニタリング下において安CAEv5.0を用いて評価を行った．

全に投与可能であった．しかしながら今回の検討では，

結果

症例数が少なく有効性や長期的な安全性の評価にはさらなる症例の蓄積が必要である．

対象患者32人の中央値（範囲）は，年齢が9歳（0歳7−117−

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

一 般 演 題PGE1 投与時の無呼吸症例に対するカフェインの使用実態調査
木口このみ 1），丹沢

彩乃 1），山谷

1）国立成育医療研究センター

明正 1），諫山 哲哉 2），竹田
湖城 由佳 1）

知洋 2），岩橋

薬剤部，2）国立成育医療研究センター

背景・目的

香奈 1），

新生児科

週数38週（34-39），出生体重2342 g（1545-3376），PGE1

動脈管依存性先天性心疾患では，循環動態を維持する

開始時の日齢0（0-39），PGE1開始投与速度5 ng/kg/min

ためにプロスタグランジンE1製剤（PGE1）を使用するが，（3-20），最大投与速度5 ng/kg/min（3-100），最小投与

新生児では高頻度に無呼吸が発現する．PGE1による無速 度5 ng/kg/min（2-10） だ っ た．89 ％（26/28例 ） は呼吸に対しアミノフィリンの有効性が報告されているがPGE1開始後5時間以内に無呼吸が発現した．無呼吸に対同効薬であるカフェイン（CAF）の有効性は明らかとする治療の内訳は，挿管管理11％（3/28例），非侵襲的なっていない．本研究では当院のPGE1投与時の無呼吸

呼吸補助43％（12/28例），CAF投与11％（3/28例），刺症例とCAF使用状況を調査した．

激 等36 ％（10/28例 ） だ っ た．CAFの 維 持 投 与 量 は5-10 mg/kg，投与期間は9-23日だった．投与経路は2例

方法

が経静脈，1例が経口であった．経静脈投与した2例は無対象は2016年4月から2021年3月に当院のNICU・GCUに入室し，先天性心疾患に対しPGE1（αシクロデキス
トリン製剤およびリポ製剤）を投与し，72時間以内に無呼吸を発現した症例とした．PGE1開始前から挿管管理されていた症例および開始後72時間以内に手術目的で挿呼吸が改善したが，経口投与した1例は無呼吸が改善し
なかった．

考察

既報では無呼吸発現時期はPGE1開始後40時間以内と管管理された症例は除外した．在胎週数，出生体重，報告されているが，本研究よりPGE1開始後早期に無呼PGE1開始時の日齢，PGE1の投与速度，無呼吸の発現時吸が発現する可能性が示唆された．PGE1による無呼吸期，無呼吸に対する治療，CAFの投与量および投与期の発現機序は呼吸中枢の抑制と考えられており，メチル間を診療録から後方視的に調査した．

キサンチン薬が有効である可能性が知られている．本研

結果

究では症例数が少なくCAFの有効性を検討することはできなかった．PGE1の無呼吸に対するCAFの有効性に症例は28例で，各調査項目の中央値（range）は在胎

ついては更なるデータの蓄積が必要である．

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第48回日本小児臨床薬理学会学術集会講演記録

一 般 演 題小児患者の胸水に対するオクトレオチド投与の使用実績調査
堀内

萌衣，丹沢

彩乃，岩橋

国立成育医療研究センター

香奈，山谷

明正

薬剤部

背景・目的

97.0％（32/33症例）が他剤を併用し，93.9％（31/33症例）

胸水の治療には，栄養療法，薬物療法，外科治療があで栄養療法が行われていた．OCT投与前後のドレーン

り，小児においても適応外薬としてソマトスタチンアナ

排液量，血糖値，心拍数，平均血圧の変化率の中央値（四ログ製剤であるオクトレオチド（以下，OCT）の使用

分位範囲）は，－86.2％（－94.1-－68.4），－1.9％（－が報告されているが確立された治療法はない．そこで今15.1-16.8），－5.8％（－13.3-0.7），1.6％（－9.3-12.9）であっ回，当センターにおける胸水に対するOCTの使用状況，

た．30.3％（10/33症例）でASTまたはALTが上昇したが，効果および有害事象について調査した．

Grade3以上の症例は認められなかった．消化器症状は36.4％（12/33症例）で認められたが，症状の詳細を収方法

集 で き ずCTCAEv5.0で の 評 価 は で き な か っ た．9.1 ％対象は2018年4月1日から2021年3月31日に，OCTの静脈内持続投与を開始且つ終了し，胸腔または全縦隔にドレーンを留置していた患者とした．診療録から，年齢，
体重，薬物療法，栄養療法，ドレーン排液量，血糖値，心拍数，血圧，肝機能検査値，消化器症状を後方視的に（3/33症例）が血便を認め，年齢や投与量との相関は見られなかった．

考察

本研究ではドレーン排液量が減少傾向であったことか調査した．肝機能検査値，消化器症状については，CT-ら，OCTによる治療の可能性を見出すことができた．

CAEv5.0を用いて評価した．

AST，ALTは上昇傾向であり定期的な評価が必要であると考える．OCTは胃腸への血流量の減少，消化管運結果

動抑制効果を有することから消化器症状を生じやすい．

対象は33症例であり，年齢，体重，OCTの初回投与量，

OCTによる壊死性腸炎は新生児に多く報告されている

最大投与量，投与期間の中央値（四分位範囲）は，それが，本研究では幼児にも血便を認めたことから，新生児

ぞれ月齢4（日齢26-年齢1），3.9 kg（2.6-6.5），0.5 μg/kg/hに限らず消化器症状を注意深くモニタリングする必要が（0.5-0.6），1.0 μg/kg/h（0.5-2.0），9日（6-20）であった．

あると考えられた．

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

一 般 演 題

不妊治療中経口糖尿病治療薬を使用した１例
近藤佳代子 1），山本

花菜 1），塚本

1）社会医療法人財団新和会八千代病院
3）社会医療法人財団新和会八千代病院

久之 1），岡本治美 3），鈴木

恭子 2），吉村

薬剤部，2）社会医療法人財団新和会八千代病院
婦人科

俊和 3）
小児科，

背景

院したが，不安を呈していた．産後ケア入院という形でり，患者負担の少ない経口薬の選択が一般的に行われる時点で，母子ともに退院となった．

糖尿病治療薬は様々な作用機序のものが販売されてお傾向にある．しかし，妊娠中の使用に関して，胎児に対する安全性は不明確な点も多く，安全性の確認されているインスリン療法へ妊娠前からの切り替えが推奨されて再入院してもらい，LWミルク50 ml飲めるようになった考察

児が低体重であった原因は，様々な要因が複合的に影いる．今回，不妊症治療前から長期に経口治療薬を使用響していると考えられ，6週目まで服薬していたことにしていた母体より，低出生体重児を経験したことより，関して，影響は不明である．当院では合併症がある女性

その症例について考察を報告する．

が不妊治療を開始する際には，主治医へ妊娠の許可と使用中の薬剤についての検討を確認している．
本症例では，

症例

添付文書の使用上の注意にはインスリンへの変更につい

第1子分娩後2型糖尿病発症．近医にて治療開始し，コて記載されているが，禁忌とされていないため，近医がントロールがついたことを理由に第2子希望の不妊治療

服用継続の判断をしたのではないかと考えられる．母親目的で当院に紹介受診．ルセオグリフロジン，サキサグ

にとって，児に異常があることは精神的負担が大きく，

リプチン，アトルバスタチン，ウルソデオキシコール酸

その後の発育についても不安が残る．不妊治療という計などを使用していた．内科治療薬の是非について当院婦画妊娠が可能である場合，できるだけ不安になるリスク

人科医からたびたび確認を取っていたが，インスリンへ因子は除外するべきであり，推奨される糖尿病治療につ変更にならなかった．その後妊娠陽性判定があり，第7いて専門医でない医師へも周知が重要と考える．

週目に当院内分泌代謝内科へ転医．インスリンにて血糖
コントロールを行い，妊娠後期に妊娠高血圧症候群を発症したため，第37週で帝王切開術により分娩となった．

結論

妊娠中の薬物療法について，専門でない医師，薬剤師

外表奇形はなかったが，出生時の体重が2118 gであったへの周知は困難であり，まずは添付文書のわかりやすい

ため，低出生体重児として入院となった．母親は先に退表記を各社検討する必要があると考えられる．

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第48回日本小児臨床薬理学会学術集会講演記録

一 般 演 題COVID-19 の患者および濃厚接触者とワクチン接種者における血清抗体価の検討田中敏博

静岡厚生病院

小児科

目的

成績

drome coronavirus 2: SARS-CoV-2）による感染症（以下，代），医療関係者54名（20 ～ 60歳代）より検体を確保しCOVID-19）の診断はPCR法を基本としているが，そのた．患者検体では，NP-IgGで4＋が3検体，3＋が35検体，

侵淫状況を知るためには抗体価の探索も重要である．本

2＋が16検体，＋が22検体，±が9検体，－が21検体．濃研究は，COVID-19の患者を中心に免疫保有状況を把握

厚接触者の検体では，NP-IgGで3＋が3検体，2＋が1検体，することを目的とする．

＋が3検体，±が3検体，－が50検体．ワクチン未接種の新型コロナウイルス（severe acute respiratory syn-患者106名（0 ～ 70歳代），濃厚接触者60名（0 ～ 50歳

医療関係者45名からの検体では，NP-IgGで2＋が1検体，

方法＋が1検体，±が3検体，－が40検体．ワクチン既接種の当科で診療する自宅または宿泊施設で療養する

COVID-19の患者と濃厚接触者，および院内外の医療関係者を対象とした．患者からは隔離期間明け早期に検体を採取した．確保された血清検体を用いて株式会社タウンズで抗体価を測定した．固相抗原としてSARS-CoV-2

医療関係者9名からの検体では，S1-IgGで3＋が3検体，2＋が3検体，＋が3検体．

結論

NPに対するIgG抗体の動向が，PCR法を基本にした診

coronavirus spikeglycoprotein S1（以下，S1）とSARS-

断と概ね合致していた．患者であっても抗体が陰性であCoV-2 coronavirus nucleocapsid protein NP（以下，NP）

る場合，濃厚接触者であっても抗体が陽性である場合がのリコンビナントタンパク質（武漢型）を使用した散見された．ワクチン未接種の医療関係者の抗体陽性率

ELISAプレートを用いて，100倍希釈血清のIgMおよびは濃厚接触者と同等であった．ワクチン接種者では，IgG抗体価を測定した．抗体価は，健常人および陰性群

S1に対するIgG抗体が特異的に陽性となっていた．

と思われる検体の数値：－，それを明らかに上回る数値に達しているもの：＋，その数値の2倍：2＋，その数値《研究協力》株式会社タウンズの3倍：3＋，それ以上：4＋，－と＋の間の数値：±，と表記した．本研究は当院の倫理委員会で承認を得てい
る．

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

一 般 演 題超早産児におけるドパミン投与量と感染症発症の関連についての検討
堀田

将志，平田

克弥，野崎

昌俊，望月

大阪母子医療センター

成隆，平野

慎也，和田

和子

新生児科

目的

258例であった．感染症発症に寄与する因子として，在超早産児はその循環動態の不安定性からカテコラミン

胎 週 数（hazard ratio［HR］，0.70; 95 ％ confidence in-を使用されることも多い．ドパミンは新生児領域で最もterval［CI］0.55-0.89; p＝0.004）とドパミン総投与量（HR，

よく使用されるカテコラミンのひとつだが，循環動態だ

1.04; 95％ CI 1.02-1.07; p＝0.002）が有意であった．ROC

けではなく，神経系，消化管平滑筋，インスリン分泌，曲線において，ドパミン総投与量7.271 mg/kgをカット

糖新生など，さまざまな影響を及ぼし，炎症性サイトカ

オフとすると感度80.4％，特異度41.7％であった（area

インの産生や免疫系などもその一つである．超早産児にunder the curve: 0.65; 95％ CI 0.59-0.72）．

おいて，ドパミンの循環動態以外への影響の報告は乏し
く，今回，ドパミン投与量と感染症発症の関連について考察

これまで，動物実験においてドパミンによる炎症性サ検討を行った．

イトカイン誘導や免疫抑制の報告が，小児においてもド方法

パミンと敗血症や術後感染との関連の報告がある．今回

対象は，当院にて2009年7月から2018年12月に出生し超早産児においても，それらの報告と同様，ドパミンとた在胎週数28週未満の早産児である．新生児集中治療室

感染症発症に関連があることが明らかになった．ドパミ

滞在中の感染症発症とそれに関連しうる因子をカルテ情ンと同様に有意となった出生週数に関しては，既報でも報から後方視的に収集し，感染症発症群と非発症群を比

遅発性感染症のリスク因子とされている．今後，多施設，

較し，コックス比例ハザードモデルを用いて解析を行っ

前向き研究での検証が望まれる．

た．さらにドパミン投与量の感染症発症に関するreceiver operating characteristic curve（ROC） 曲 線 を 作 成した．感染症の定義は，2008年のthe Centers for Disea-

結論

多量のドパミン投与は超早産児の感染症発症を増加さ

seControl and Prevention and National Healthcare

せる可能性があり，超早産児に対するドパミン投与量はSafety Networkの定義を用いた．

できる限り最小限にとどめ，管理に当たっては感染症発結果症に注意すべきである．

対象児は，感染症発症群102例，非発症群156例の合計−122−

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第48回日本小児臨床薬理学会学術集会講演記録

一 般 演 題

錠剤の粉砕及びカプセル剤の開封を伴う調剤業務の後ろ向き実態調査
大島

由規，岡田

美香，畦地 拓哉，鎌部 厚美，猿田 栞，成井 聡美，鈴木
西村 杏璃，北田 立樹，佐藤 邦義，荒川隆太郎
順天堂大学医学部附属順天堂医院

桃子，

薬剤部

背景と目的

ち小児系診療科49％，その他診療科51％），医薬品数は小児医療においては，患者の状態に合わせた用法用量

全251種類（小児系診療科115種類，その他診療科224種類）

や投与方法に適した剤形が存在せず，錠剤の粉砕やカプで あ っ た． ま た 外 来 処 方 件 数9132件（ 小 児 系 診 療 科

セル剤の開封（以下，脱カプセル）を伴う処方が多く存

64％，その他診療科44％），入院処方件数8011件（小児在する．作業工程における調剤者の被爆や調剤時間延長

系診療科36％，その他診療科66％）であった．最も粉砕に伴う患者の待ち時間増加などの問題があるが，医療現されている医薬品は，小児系診療科でタダラフィル錠場の需要が不明なことから，製薬企業による新たな製剤（602件7％），次いでカルベジロール錠（546件6％）であっ

開発には至らない現状がある．本研究では，順天堂大学

た．その他診療科ではボノプラザン錠（657件7％），次

医学部附属順天堂医院（以下，当院）における錠剤の粉いでエナラプリルマレイン酸塩錠（520件6％）であった．

砕及び脱カプセルを伴う処方の後ろ向き実態調査を行

粉砕頻度が高い医薬品分類は，小児系診療科ではβ遮断

い，新規製剤開発の一助に繋げることを目的とする．

薬 やACE阻 害 薬， 強 心 薬 な ど の 循 環 器 用 薬（3296件
38.5％）であり，その他診療科は解熱鎮痛薬や抗精神病

方法

薬，抗てんかん薬などの中枢神経系用薬（2775件32％）

当院で2019年1月1日～ 2020年8月31日までに処方された外来処方，入院処方の処方情報を調査対象とした．処方情報から，患者年齢，医薬品名，診療科，用法用量，
薬剤数を抽出した．錠剤粉砕または脱カプセル調剤実施

であった．

考察

診療科，世代により錠剤粉砕や脱カプセル調剤されるの判断は，処方箋における医師の粉砕または脱カプセル

医薬品の数・種類の傾向が異なることから，臨床ニーズ

指示の記載有無を確認して行った．

により偏りがあることが示された．本研究における実態

結果

調査の結果が小児剤形を開発すべき製品検討の一助となることに期待する．

錠剤粉砕及び脱カプセルの全処方件数は17,143件（う−123−P096-134_特別講演1録.indd 123

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

一 般 演 題小児における服薬アドヒアランスの向上を目的とした
単シロップの有用性の検討
谷田

繁夫，萩原

福岡大学西新病院

大樹
薬剤部

目的

シロップの処方依頼を行った．提案後の単シロップの処より，疾患の重症化や入院期間の延長など患者のQOLした．

薬は疾患の治療手段であり，薬を服用できないことにに影響を及ぼす．そのため，服薬アドヒアランス向上は非常に重要であり，薬剤師が最も力を入れる業務の一つである．一方，
小児は個人個人の個性が強く，服用方法・

方確認と単シロップ使用後の服薬アドヒアランスを確認

結果対象となった小児数は1272人であった．そのうち粉薬味の嗜好なども異なってくるため，薬を正確に服用するの服用に対して単シロップが処方された小児は202人でのは大人に比べ難しい．しかし，ジュースやアイスに混あった．薬剤師が初回面談時に単シロップが必要だと判ぜたり，シロップ剤と混ぜたりすることで服薬アドヒア

断した小児は125人（61.9％，125/202）であった．そのランスは向上するとの報告もある．今回，薬の服用を嫌125人全員に単シロップが処方された．その後，
単シロッ

がる小児に対して単シロップを処方することで服薬アド

プで粉薬の服用が可能になり，服薬アドヒアランスが向ヒアランスが向上したかを検討した．

上した小児は120人（96.0％）であった．

方法

考察

病院（以下：当院）に入院した小児（0歳2か月～ 15歳）

することで服薬アドヒアランスの向上することが示唆さを対象とした．初回の服薬指導時に普段の粉薬の服用方れた．

2018年4月から2020年3月までの2年間で福岡大学西新

粉薬の服用が苦手な小児において，単シロップを使用

法の確認し，粉薬の服用が苦手な小児には，主治医に単−124−P096-134_特別講演1録.indd 124

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第48回日本小児臨床薬理学会学術集会講演記録

一 般 演 題鶏卵アレルギーの誘発リスクがあるとされる薬剤中の鶏卵由来タンパク質の分析法の検討
羽鳥真由 1），八島

1）群馬大学医学部附属病院

秀明 1），荒木拓也 1, 2），山本康次郎 1, 2）

薬剤部，2）群馬大学大学院医学系研究科

臨床薬理学講座

背景・目的

方法

ルギーの一つであり，その原因物質は卵白に含まれるオ

して常法により還元アルキル化処理を行い，タンパク質

ボアルブミン（OVA）もしくはオボムコイド（OVM）

をトリプシンで断片化処理した．その後，鶏卵アレルギーと報告されている．製造過程で鶏卵を使用した薬剤にはの原因タンパク質とされているOVAおよびOVM由来のこれらの原因タンパク質が混入する可能性があり，鶏卵断片化ペプチド量を解析した．ターゲットペプチドの選アレルギー患者に使用した際にアレルギー反応を起こす

定 に は skylinesoftwareを 用 い， 分 析 に はLC MS/MS

リスクがあるとされている．添付文書上の記載では鶏卵（XEVO TQ MS, WATERS）を用いた．

鶏卵アレルギーは小児期に高頻度で見られる食物アレ

アレルギー患者は一部の医薬品について，禁忌もしくは慎重投与となっている．しかし，薬剤中にアレルギーの原因タンパク質がどのぐらいの量，混入しているかにつ鶏卵の卵白部分を水に希釈した溶液または被検薬に対結果・考察

鶏卵を水で希釈した溶液からは1000倍希釈までのサン

いては十分に評価されていない．
従って，鶏卵アレルギー

プルにおいてOVAおよびOVMが検出された．これは被を回避するためには，これらの医薬品の使用自体を避け

検薬1 mLあたりに卵白として約1 mgまでの混入を検出ることのみが有効な手段となっている．本研究では鶏卵できることとなる．一方，被検薬中の含量は検出下限未成分を含有する可能性があると報告されている医薬品の満でだった．さらに，被検薬に対して研究に用いた鶏卵

適正使用の推進を目的に，医薬品中に含まれる鶏卵由来

1/1000個分の卵白を添加したサンプルにおいてはOVA

タンパク質の分析法を構築し，いくつかの医薬品中の鶏およびOVMが検出された．今後はOVAおよびOVMの卵アレルギー誘発タンパク質の分析を試みた．

標準品を用いた好感度かつ高精度な定量法の構築を進めていく予定である．

−125−

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

一 般 演 題小児での医薬品の適応外使用と剤形変更の経験報告～そこから感じる既存医薬品の小児適応の取得と小児用剤形・規格追加の必要性～
加藤千枝子，甲斐維子

神奈川県立こども医療センター

薬剤科

背景・目的

懸濁法を用いていた．バルガンシクロビルは化学療法中

日本で承認されている医療用医薬品のうち，小児へのなど免疫抑制下におけるCMV感染症の予防・治療を除使用に関しては添付文書に効能・効果，用法・用量が明外すると先天性CMV感染症17例，後天性CMV感染症5

確にされていないいわゆる適応外使用が全体の60 ～例，先天性かどうか不明のCMV感染症4例の計26例で70％を占める．また，小児に対する用法・用量が記載さあった．バルガンシクロビルは2018年12月にドライシ

れていても児の年齢や疾患により承認されている剤形のロップが発売されるまでは450 mgの錠剤しかなく，服ままでは服用できないことがある．今回，適応外使用や用量が少ない場合には剤形変更が必要であった．バルガ

剤形変更が必要であった医薬品として先天性魚鱗癬におンシクロビルの活性代謝物であるガンシクロビルに催奇けるエトレチナート（チガソン カプセル）と先天性サ

形性，遺伝毒性及び発がん性があることが報告されていイトメガロウイルス（CMV）感染症におけるバルガン

るため，錠剤の粉砕は行わず簡易懸濁法を用いていた．

シクロビル（バリキサ 錠）について当センターでの使退院後は保護者が与薬するので手技を安全かつ簡便にす

用経験を調剤・与薬方法の視点から報告する．

る工夫とシリンジ購入等の経済的負担も考慮した．

方法・結果

考察

とバルガンシクロビルの使用症例を後方視的に調査しく，剤形変更や簡易懸濁法を用いた場合には医薬品の特た．エトレチナートは，膿疱性乾癬で服用開始時の年齢性や安定性に問題がないかの検証と調剤者・与薬者へのが6歳7ヵ月でありカプセルで服用できた症例，先天性魚安全性の配慮が必要になる．小児の薬物治療の有効性・

鱗癬で日齢6から服用開始した症例，
膿疱性乾癬で3歳7ヵ安全性を確保し，調剤時・与薬時の問題を解決するため

月から服用開始した症例の3例であった．服用量が少なにも小児用医薬品の開発や既存の医薬品の小児適応の取くカプセルでは服用できない後者2例についてはエトレ

得が強く望まれる．発表ではバリキサⓇドライシロップ

チナートの催奇形性を考慮し，調剤時と与薬時の薬剤のの使用経験についても報告する．

ⓇⓇ

2011年12月から2020年6月までの間のエトレチナート

製剤の剤形・規格が小児に適合していない医薬品は多飛散による曝露を避けるために脱カプセルは行わず簡易−126−

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第48回日本小児臨床薬理学会学術集会講演記録

一 般 演 題小児多職種協働チームカンファレンスによるポリファーマシーへの取り組み
山澤結季，大内田奈々，白石

由紀，林
秀俊，吉国
高橋 保彦

健司，相良

独立行政法人地域医療機能推進機構九州病院

優佳，小倉

秀美，

薬剤部

目的

入患者の平均年齢は11.9歳，平均薬剤数は13.8剤，退院

近年ポリファーマシー対策が注目され，薬剤の総合的時の平均薬剤数は11.0剤であった．全ての患者でカンな評価及び変更の取り組みに対し薬剤総合評価調整加

ファレンスによる薬剤の変更（減薬，用量変更等）があ算，さらに2剤以上の減薬に至った場合に薬剤調整加算

り，8名中7名に薬剤調整加算を算定した．薬剤調整からが算定可能となった．ポリファーマシーは単に薬剤数が3ヵ月後・6ヵ月後の平均薬剤数はどちらも11.1剤であっ多いことではなく，高齢者では薬物有害事象の増加，服た．

薬アドヒアランスの低下等につながることが報告されている．小児においても同様にポリファーマシーは薬物有害事象発現のリスク要因となりうる．そこで今回JCHO

考察

今回の取り組みにより改めて薬剤の効果や副作用を評

九州病院（以下，当院）小児科では，ポリファーマシー

価し，慢性的に処方されている薬剤を見直すことができ対策として，医師・薬剤師・看護師・理学療法士によるた．また事前に服薬管理者への細かな情報の聞き取りを

多職種協働チームカンファレンス（以下，カンファレン

行い，さらに多職種でカンファレンスを行うことで，患ス）を実施したので報告する．

者の幅広い情報収集が可能となり薬剤の変更につながった．薬剤調整後も薬剤数の大幅な増加なく経過したこと

方法から，カンファレンスでの薬剤変更は適切であったこと

調査期間は2020年7月から9月の3ヵ月間，当院をかかが示唆される．しかし今後も患者の状態変化に合わせた

りつけとするレスパイト入院で，常用薬が6剤以上の患

定期的な薬剤の見直しは必要である．当院のようにレス者を対象とした．その内，服薬管理者の希望があり薬剤

パイト入院の患者を対象とすることで，小児においても師が薬剤調整の必要があると判断した患者についてカン

積極的及び継続的にポリファーマシー対策を行うことがファレンスを実施し，その内容について後方視的に調査可能となり，薬物療法の適正化に貢献できると考えられした．

る．今後はこの活動を継続・拡充するためにも，施設間結果

情報連絡書や退院時薬剤情報提供書を用いるなどして保険薬局との連携も強化していきたい．

対象患者14名の内，介入した患者は8名であった．介−127−

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

一 般 演 題

ペランパネル血中濃度高値により意識障害を認めたと考えられる１例
篠田

敦志，宮澤

正幸，喜古

藤沢市民病院

康博

薬局

はじめに

院4日目にE3V2M4-5と普段の意識レベルを確認できな

ペランパネル（以下，PER）はAMPA受容体を選択かったため，薬物血中濃度測定が施行された．内服1時的かつ非競合的に阻害し，部分発作と強直間代発作に対間半後の測定でVPA 85.8 μg/mL，CZP 0.0254 μg/mL，する抗てんかん薬との併用療法で適応となっている．

LCM 11.4 μg/mL，PER 1.9 μg/mL，血中アンモニア

PER血中濃度の個人差は大きく，有効血中濃度は明らか

値98 μg/dLであり，意識状態への関与が疑われPERになっていないが，てんかん診療ガイドライン2018では4 mg/日へ減量となった．抗菌薬は入院6日目に投与終参考域の血中濃度として0.05-0.4 μg/mLと記載されてい了となった．入院6日目以降より徐々に意識反応や活気る．今回，PER血中濃度上昇により意識レベル低下が持の回復が認められ，PERを減量したまま退院となった．

続した症例を経験したので報告する．

考察

症例

PERはCYP3Aで代謝されるため，フェニトイン，カ

体重18 kgの6歳女児．生後4か月時にWest症候群を発ルバマゼピン，フェノバルビタール等のCYP3A誘導剤

症し，のちにSCN3A遺伝子変異が判明した．ACTH療との併用時において，血中濃度が低下することが知られ法後も発作を認め，他院でバルプロ酸Na（以下，VPA）ている．本症例ではPER血中濃度に影響を与える併用薬

400 mg/日，クロナゼパム（以下，CZP）1.2 mg/日，ラはなく，また肝機能障害も認められなかった．前医ではコサミド（以下，LCM）170 mg/日，PER 6 mg/日の4

PER，LCMの血中濃度測定が行われていなかったため剤でコントロールされていた．発熱，活気不良を主訴に入院前との比較が出来ず，PERの血中濃度上昇について当院に受診し，肺炎，気管支喘息大発作の診断で入院と十分な検証はできていない．しかし本症例のように，眩なった．入院時にE1-2V1M4と普段と比較し意識レベル

暈や意識レベルの低下を認めた際にはガイドライン上のの低下を認めた．入院後よりdl-イソプレナリン吸入，推奨を鑑みPER血中濃度測定を早期に検討するべきであ

セフォタキシム注が開始となった．吸入は入院3日目にると考える．

終了となり，以降は呼吸状態の悪化を認めなかった．入−128−

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第48回日本小児臨床薬理学会学術集会講演記録

一 般 演 題COVID-19 病棟入院小児患者への薬剤師の指導介入
相賀真由 1），滝

元宏 2），陳内

1）東京都保健医療公社荏原病院

博之 1），髙橋

信 1），五十嵐玲子 1）

薬剤科，2）東京都保健医療公社荏原病院

小児科

背景・目的

児のみの入院もあった．感染経路は第1期及び第3期は家新型コロナウイルス感染症（以下COVID-19）は2020

庭内のみだが，第2期のみ保育園や塾での感染もみられ

年2月1日に感染症法上の「指定感染症」に指定され感染た．無症状の児の割合は第2期が最も高かった．処方薬

患者は入院が義務付けられたが，同年10月24日以降は法は全症例対症療法のみであり，第1期は抗アレルギー薬の改定により入院基準が緩和された．当院は日本でのが最も処方頻度が高く，第2期は整腸剤，第3期は去痰薬

COVID-19感染患者の確認当初から入院受入れを開始しだった．解熱剤は各期半数以上の児に対し予め処方されて以降，感染病床数を増床し中等症以下に限定して継続たが，入院中に発熱し解熱剤を使用した児は第2期に1例，して受入れを行っている．今回，COVID-19病棟に入院

第3期に2例のみであった．尚，流行初期はベッドサイド

した小児患者について，各流行波により3期に分けて調での服薬指導を行っていなかったが，第2期の患者以降査し，各期の特性について検討を行った．

はほぼ100％服薬指導を行っており，第3期では退院指導算定割合も増えている．

対象・方法

調査期間内（入院日2020年3月から5月：第1期，7月から9月：第2期，12月から21年2月：第3期）にCOVID-19

考察

COVID-19病棟に入院する児は，養育者の入院に伴う病棟に入院した患者のうち，0歳から15歳までの患者に社会的入院の者がある程度を占めていた．これは入院基

対し，電子カルテより以下について調査を行った．

準の緩和後も同様の割合だった．PCR陽性の児も各期を1）患者背景2）COVID-19

PCR検査結果，臨床症状

通して，無症状か軽症者のみで，有症であっても入院後

3）家族のCOVID-19感染歴

4）入院中の薬物治療，退に生じた症状は大半が上気道症状か消化器症状だった．

院処方

要した薬剤に関しては，去痰薬と整腸剤，抗アレルギー

5）薬剤師のカルテ記載内容

薬が主であった．病棟での薬剤師の活動は標準予防策を

結果徹底することで他疾患にて入院した児と同様に病棟業務

全入院患者に対する小児患者の割合は第2期が最も多を遂行することが可能であり，COVID-19であっても薬かったが，同時にPCR陰性での入院の割合も多かった．

剤師を含め多職種によるチーム医療が可能ということが各期とも入院の同伴者は母親が最多だったが，第2期は

分かった．

−129−

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

一 般 演 題新生児に対するホスリボンⓇ配合顆粒の服用方法の検討について佐野良輔 1），竹田恭子 1），青野左知子 1），松浦 優里 1），宮武
山本 宏 1），久保井 徹 2）

1）四国こどもとおとなの医療センター

未来 1），寺山

薬剤部，2）四国こどもとおとなの医療センター

恵子 1），

新生児内科

目的

あるt検定で行い，有意水準を5％とした．

して服用させることがある．水溶性の低い散薬では水の結果

新生児，小児に散薬を服用させる際，白湯などに懸濁温度や量により懸濁性を向上させるが，未熟児では1度ホスリボン Ⓡ 配合顆粒の懸濁時間の平均（秒）は，に飲めるミルクの量が少ないため，散薬の服用に使用で137±56であり，粉砕調剤を行ったものでは，103±44できる水分量が限られている．そのため，散薬の懸濁を難あった．白湯1 mLでの懸濁時間の平均は102±38であっ

しくし，服薬準備に時間を要する．薬剤の利便性の低下

た．粉砕の有無による有意差は認められた（137±56 vsは服薬コンプライアンスの低下を招くという報告があ103±44，p＜0.0001）が，白湯の量について有意差は認る．そこで今回当院NICU病棟で使用されている薬剤のめられなかった．（103±44 vs 102±38，p＝0.44）

中で懸濁に時間を要するホスリボン Ⓡ 配合顆粒を対象に，顆粒剤を粉砕した場合の懸濁性を検討した．

方法考察

ホスリボンⓇ配合顆粒を粉砕調剤することで，懸濁時間を短縮できる可能性が示唆された．白湯量による懸濁当院に勤務する薬剤師12名を対象に，ホスリボン 配時間の比較において有意差は認められなかったことか合顆粒0.3 gを白湯2 mLに懸濁させた．分包紙を開封し，ら，ホスリボンⓇ配合顆粒を粉砕調剤したものでは少な

分包紙内で懸濁した液をシリンジ内に充填するまでの時

い白湯量でも懸濁できる可能性が示唆された．今回，薬間を懸濁時間とした．懸濁液の重量を測定し，重量が理剤師を対象に検討を行ったが，シリンジの操作に不慣れ

論値（2.3 g）の90％未満のもの（2.07 g）については散な保護者では懸濁に必要となる時間はさらに延長すると薬の回収が不十分として除外した．ホスリボンⓇ配合顆

考える．ホスリボンⓇ顆粒を粉砕調剤することで，懸濁粒を粉砕したものも同様の方法で懸濁時間を測定し，そに必要とする時間を短縮することにより薬剤の利便性をの時間を比較した．さらに，ホスリボンⓇ配合顆粒を粉高め，服薬コンプライアンスを向上させることができる

砕したものを白湯1 mLで同様の測定を行い，白湯量の

と考える．

Ⓡ

違いによる懸濁時間を比較した．有意差の検定は対応の−130−

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第48回日本小児臨床薬理学会学術集会講演記録

一 般 演 題

周産期・小児専門医療施設における AST 活動
飯野香菜子 1），浅原章裕 1），岡本

1）大阪母子医療センター
3）大阪母子医療センター
5）大阪母子医療センター

裕也 2），森永しのぶ 2），木下
望月 千枝 1）真柄 3），野崎昌俊 3, 4, 5），

薬局，2）大阪母子医療センター 臨床検査部門，
感染管理室，4）大阪母子医療センター 感染症科，
新生児科

目的

介入した件数，カルバペネム系抗菌薬のDOT（Day of態を合併した小児を対象とする周産期・小児専門病院で薬の院内DOTの変化を調査した．

大阪母子医療センターは，重篤な背景疾患や多彩な病あり，抗菌薬適正使用には難渋していた．2015年から感染制御チーム（ICT）による抗菌薬ラウンドを開始し，2017年に抗菌薬適正使用支援チーム（AST）が設立され，Therapy）及び緑膿菌耐性率，経口第3セフェム系抗菌結果

介入件数は100件→62件→84件→190件と年々増加傾向

抗菌薬適正使用の推進に努めてきた．2020年には感染症にあった．カルバペネム系抗菌薬のDOTは18.8→13.2→科が設置され，AST活動をさらに拡大している．今回，12.8→15.9と，2019年度までは低下していたが2020年度

ASTの活動内容を評価し，今後の課題を検討する．

には増加した．緑膿菌耐性率は19.6％→14.6％→8.7％→13.1％とDOTと同様な結果であった．経口第3セフェ

活動内容

ム系抗菌薬の院内DOTは18.9→11.5→9.6→6.2と減少し

ASTは医師3名，感染管理認定看護師1名（専任），感染制御認定薬剤師2名，臨床検査技師2名で構成され，抗菌薬ラウンドは各職種から1名で行っている．特定抗菌薬の使用が7日以上，血液／髄液培養陽性，術後感染，た．

考察

AST活動を拡大したことにより介入件数は増加してコンサルトのあった症例をラウンド対象とし，抗菌薬のおり，院内の抗菌薬適正使用に貢献できていると言える．

選択や治療期間，培養検査の追加などASTで協議し，2020年度におけるカルバペネム系抗菌薬のDOTの増加

必要な場合にASTから推奨を行っている．その際，患は，病態に応じた治療期間の推奨が遵守されたことや，者背景や病態を各専門領域の主治医と共有することに配重症な免疫不全患者の増加が一因として考えられる．ま慮している．術後感染予防抗菌薬については，各診療科

た，経口第3セフェム系抗菌薬のDOTの減少については，と協議の上，セファゾリンへの統一化や内服抗菌薬の中

院内研修会による啓蒙や，抗菌薬ラウンドでの介入の成止などを行った．また，AST主催で院内研修会を定期果だと考えられる．2021年度からは免疫不全患者にも積的に開催している．

極的に介入しており，今後の動向に期待したい．専門領方法

域が細分化されて治療方針が難しいことが多い小児専門
病院においてもAST活動は有効である．

2017年度から2020年度におけるASTが主治医に直接−131−

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

一 般 演 題川崎病治療における当院でのアスピリン服用時の工夫調査
十川

友那，篠永

浩 1），原田

典和 1），加地

1）三豊総合病院

努 1），濱本諒 2），大橋

薬剤部，2）三豊総合病院

育子 2），佐々木

剛 2）

小児科

背景

を行い，嗜好品に混合した例はアイスに混合が4例，ヨー

川崎病とは，生後6ヶ月～ 6歳頃に発症しやすく，全

グルトに混合が2例，服薬補助ゼリーに混合が2例，単シ身の血管炎を主病変とした血管炎症候群とされている．

ロップに混合が1例，主食・副菜・デザートに混合が3例

治療として，ガンマグロブリン製剤とアスピリンの併用で内服継続が可能であった．嗜好品への混合は1歳未満療法が行われるが，アスピリンの苦味により拒薬を引きの患児で1/10例，1歳児では3/10例，2歳児では4/5例，3起こす事例もあるため，服用に関して患児一人一人に応

歳児では2/4例，5歳児，6歳児でそれぞれ1/1例ずつ見らじた工夫が必要となるケースも見られる．当院ではこれれた．また粉砕調剤から錠剤への剤形変更で2例内服継まで年齢問わずアスピリンの粉砕調剤を行い，配薬を続が可能であった．問題なしとされた患児は，粉砕され行っていた．今回治療を行った患児の入院中における服たアスピリンを少量の水で溶解し，スプーンやスポイト用の工夫について調査を行ったため報告する．

を使用して内服していた．

方法

考察

病と診断され治療を行った患児とし，電子カルテを用いなってくるため，服薬アドヒアランスの確認およびアドて後ろ向きに調査を実施した．調査項目は服用状況の問

ヒアランス向上への工夫が重要となる．今回の調査結果

題の有無および服用の工夫内容とし，年齢別の比較をより，どの年齢層においても服用時に嗜好品を使用して行った．

いる事例が見られた．また低年齢層においても剤型変更

調査対象は2018年4月～ 2020年3月までに当院で川崎

川崎病の治療では長期間のアスピリン内服が前提とにより内服が可能になった事例も見られたため，すべて

結果を粉砕調剤で払い出す必要性はないと思われた．年齢や調査対象となった患児は生後4か月から6歳までの32名

生活環境により摂取できる嗜好品には限りがあるため，（男児15名，女児17名），平均年齢は1.6歳であった．服入院時に服用可能な剤形の聴取や嗜好品の摂取状況を確用状況に問題ありと判断された患児は14例，問題なしと認した上で，無理のない服薬支援を行っていく必要があされた患児は18例であった．問題ありと判断された患児ると考える．

は，家人から嗜好品や服用可能剤形についての聞き取り−132−

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第48回日本小児臨床薬理学会学術集会講演記録

一 般 演 題免疫グロブリン静注不応予測スコア高リスク川崎病患者におけるシクロスポリン A 初期併用に対する薬剤師介入例
髙見

麻友，門居

久嗣，岡田

沙知，遠藤

近江八幡市立総合医療センター

正憲

薬剤部

背景

症例②

は，旧ガイドラインに提示された急性期治療のアルゴリ

断され，IVIG，フルルビプロフェン内服，CsA内服開始．

ズムが改訂された．標準治療に加え，初期併用治療とし内服開始後，服薬拒否あり．第6病日，心エコー検査にて免疫グロブリン静注（IVIG）不応予測スコア高リスて冠動脈病変なし．第7病日に発熱持続しておりIVIG再ク例に対しては，保険適用のあるプレドニゾロン（PSL）

投与．第9病日，服薬指導による介入．追加治療としてあるいはシクロスポリンA（CsA）の併用が推奨されてインフリキシマブ投与．第11病日にフルルビプロフェンいる．一方で小児の症例では服薬に際し拒薬が問題とな

終了，ASA低用量内服に変更となり第14病日に退院．

川崎病急性期治療のガイドライン（2020年改訂版）でることがある．特にCsA液剤は特有の風味がある等の理由で拒薬事例があり，薬剤師の服薬指導による介入の必要性が見込まれる．今回，本ガイドラインが発行された4歳2ヶ月男児．第3病日に入院，第5病日に川崎病と診

症例③

3歳2ヶ月男児．第3病日に入院，第4病日に川崎病と診

2020年10月1日から2021年5月31日に当院小児科で川崎病断され，IVIG，フルルビプロフェン内服，CsA内服開と診断され，IVIG不応予測スコア高リスクでCsA液剤

始となり，服薬指導による介入．心エコー検査にて冠動（5 mg/kg/日，5日間服用）の初期併用治療を行い，服脈病変なし．第5病日に解熱，第10病日にフルルビプロ

薬指導による介入を行った3例を報告する．

フェン終了，ASA低用量内服に変更となり第11病日に
退院．

症例①

1歳7ヶ月男児．第2病日に入院，川崎病と診断され，IVIG，フルルビプロフェン内服，CsA内服開始．内服考察

当院で治療した3例はいずれも明らかな有害事象はな

開始後，服薬拒否あり．第3病日，服薬指導による介入．

く，冠動脈瘤の発生を認めなかった．今回のガイドライ

心エコー検査にて冠動脈病変なし．第4病日に解熱したン改訂で示されたように，IVIG不応予測スコア高リス

が，再発熱あり第5病日にIVIG再投与．第6病日に解熱，

ク例に対するCsAの初期併用療法は冠動脈瘤形成リスク

第7病日にフルルビプロフェン終了，アスピリン（ASA）を減少させると考えられた．一方でCsA液剤等による服低用量内服に変更となり第13病日に退院．

薬拒否例があり，安定した服用のための服薬指導方法の検討が今後も必要であると考える．

−133−

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

一 般 演 題院内製剤であるセレン注射剤とアセレンド注Ⓡの比較
岡田

沙知，門居

久嗣，髙見

麻友，遠藤

近江八幡市立総合医療センター

正憲

薬剤部

目的

症例でも静脈投与だけでなく経口投与も行われていた．

必須微量元素の1つであるセレンは，通常の食生活でまた，両薬剤において副作用を認めた症例はなかった．

は欠乏症をきたすことはない．しかし，セレンを殆ど含

セレン注射剤の調製に必要な亜セレン酸ナトリウムは約有していない経腸栄養剤や高カロリー輸液での長期の栄960円/gであり，薬剤費は約0.2円/mlであるが，院内製養補給によってセレン欠乏症になることが知られてい剤であるセレン注射剤はクラスⅠに分類され，原則患者る．当院では血清セレン低値が認められた症例に対しセに費用請求を行わない．アセレンド注Ⓡは824円/mlであレン補充を目的に院内製剤のセレン注射剤を使用してきり，医薬品のため使用量に応じてレセプト請求を行う．

た．2019年，低セレン血症に対する国内初のセレン注射

また薬剤調製時間は，セレン注射剤で1年に2回程度，1製剤であるアセレンド注 が発売され，以降当院では低回約2時間程度要していたがアセレンド注Ⓡ では不要とセレン血症に対してアセレンド注Ⓡ が使用されている．

なった．

Ⓡ

今回，過去に使用してきた院内製剤のセレン注射剤とアセレンド注 Ⓡ の使用例について調査をしたので報告す考察

セレン注射剤とアセレンド注Ⓡにおいてどちらも低セる．

レン血症に対して効果があったと考える．また，セレン

方法

注射剤は医薬品ではなかったが，医薬品であるアセレン

対象は，2017年～ 2021年の間にセレン注射剤またはド注Ⓡでは副作用被害救済制度の利用及びレセプト請求

アセレンド注 を使用した患者のうち，単回投与，投与を行うことが可能となった．また薬剤調製時間が不要と中に別疾患で死亡した患者を除いた4名とした．基準値

なり，薬剤師の負担は大いに軽減された．現在アセレン

以下で投与開始となり，投与期間中に基準値に達したか

ド注Ⓡは点滴静注または静脈内注射となっているが，セを後方視的に観察した．また，セレン注射剤とアセレン

レン注射剤使用時より経口投与が行われており，アセレ

ド注Ⓡにおける薬剤費，薬剤調製時間について比較した．

ンド注Ⓡにおいても倫理委員会を通し，経口投与が行わⓇ

結果れている．今後投与経路の適応範囲が広がることが望まれる．

セレン注射剤とアセレンド注 の両薬剤において，投Ⓡ

与により血清セレン値は正常値へと推移した．いずれの−134−

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

日本小児臨床薬理学会の歴代の会長と開催地
回数
1
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40
41
42
43
44
45
46
47
48
49

開 催 年 月
昭和49年（’74年） 8 月
50年（’75年） 8 月
51年（’76年） 8 月
52年（’77年） 8 月
53年（’78年） 5 月
54年（’79年）10月
55年（’80年）11月
56年（’81年）11月
57年（’82年） 7 月
58年（’83年） 7 月
59年（’84年） 9 月
60年（’85年）10月
61年（’86年） 8 月
62年（’87年） 9 月
63年（’88年）10月
平成元年（’89年） 8 月
2 年（’90年） 8 月
3 年（’91年） 8 月
4 年（’92年） 9 月
5 年（’93年）11月
6 年（’94年） 9 月
7 年（’95年） 9 月
8 年（’96年） 9 月
9 年（’97年） 9 月
10年（’98年） 9 月
11年（’99年）11月
12年（’00年） 9 月
13年（’01年） 9 月
14年（’02年） 9 月
15年（’03年） 9 月
16年（’04年） 9 月
17年（’05年）10月
18年（’06年）11月
19年（’07年）11月
20年（’08年）12月
21年（’09年）11月
22年（’10年）11月
23年（’11年）11月
24年（’12年）10月
25年（’13年）11月
26年（’14年）10月
27年（’15年）11月
28年（’16年）11月
29年（’17年）10月
30年（’18年）10月
令和元年（’19年） 9 月
2 年（’20年） 9 月
3 年（’21年）10月
4 年（’22年）11月

開催地
層雲峡
旭 川
旭 川
旭 川
東 京
東 京
久留米
東 京
東 京
札 幌
名古屋
熊 本
高 松
大 阪
東 京
旭 川
横 浜
東 京
高 崎
熊 本
東 京
高 槻
東 京
東 京
東 京
東 京
久留米
神 戸
東 京
高 槻
静 岡
東 京
東 京
熊 本
東 京
香 川
東 京
滋 賀
東 京
神奈川
大 阪
熊 本
東 京
静 岡
東 京
札 幌
前 橋
神 戸
東 京

会
長
吉岡
一
吉岡
一
吉岡
一
吉岡
一
吉岡
一
伊藤 隆太
山下 文雄
小林
登
福山 幸夫
吉岡
一
藤本 孟男
松田 一郎
大西 鐘壽
薮内 百治
石崎 高志
吉岡
一
三浦 寿男
門間 和夫
黒梅 恭芳
中野 眞汎
松尾 宣武
美濃
眞
大澤真木子
辻本 豪三
阿部 敏明
飯倉 洋治
吉田 一郎
中村
肇
衛藤 義勝
玉井
浩
中村 秀文
佐地
勉
横田 俊平
松倉
誠
村山純一郎
伊藤
進
伊藤 真也
中川 雅生
小高 賢一
谷川原裕介
石﨑 優子
入江 徹美
本田 雅敬
田中 敏博
石川 洋一
坂田
宏
山本康次郎
平野 慎也
佐々木忠徳

所
属
旭川医大小児科
旭川医大小児科
旭川医大小児科
旭川医大小児科
旭川医大小児科
東邦大薬理学
久留米大小児科
東京大小児科
東京女子医大小児科
旭川医大小児科
愛知医大小児科
熊本大小児科
香川医大小児科
大阪大小児科
国立病院医療センター臨床薬理旭川医大小児科
北里大小児科
東京女子医大小児科
群馬大小児科
熊本大薬剤部
慶応大小児科大阪医大小児科
東京女子医大小児科
国立小児研究センター小児薬理帝京大小児科
昭和大小児科
久留米大医学教育，小児科
神戸大小児科東京慈恵医大小児科
大阪医大小児科
国立成育医療センター治験管理室
東邦大第一小児科
横浜市立大小児科
崇城大学薬学部薬物治療学
昭和大病院薬剤部
香川大学医学部小児科
トロント小児病院 臨床薬理学部門
滋賀医科大学
国立成育医療研究センター薬剤部
慶應義塾大学医学部臨床薬剤学
関西医科大学小児科
熊本大学薬学部薬剤情報分析学分野
東京都立小児総合医療センター
JA静岡厚生連 静岡厚生病院小児科
明治薬科大学薬学部，前・国立成育医療研究センター
JA北海道厚生連 旭川厚生病院小児科
群馬大学大学院
大阪府立母子医療センター新生児科
昭和大学薬剤部

注：第1 〜 11回までの発達薬理シンポジウム，第12回発達薬理シンポジウム・発達薬理研究会，第13回まで発達薬理・薬物治療研究会，
第23回から日本小児臨床薬理学会と名称変更−135−

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

令和 4 年論文審査協力者への謝辞
下記の方々に査読をお願いいたしました．
心から御礼申し上げます．
石井真理子，石川

洋一，石﨑

優子，伊藤

秀一，伊藤

真也

伊藤

進，伊藤

直樹，入江

徹美，勝沼

俊雄，河田

興

喜田

孝史，日下

隆，蔵谷

紀文，見崎

知子，小谷野耕佑

近藤

昌敏，庄司

健介，瀧谷

公隆，冨家

俊弥，中川

雅生

中村

秀文，平野

慎也，松倉

誠，宮地

泰士，森

雅亮

山谷

明正，山本康次郎，山元

俊憲
（敬称略）
以上28名

−136−

P136_令和4年度論文審査協力者への謝辞.indd 136

2022/08/30 8:32

日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

第 49 回日本小児臨床薬理学会学術集会のお知らせ

日時：2022年11月4日（金）～ 5日（土）会

場：昭和大学 上條記念館〒142-0064 東京都品川区旗の台1-1-20

開 催 形 式：現地会場（上條記念館）とWEB特設サイトを用いたハイブリッド形式
会

長：佐々木

忠徳（昭和大学薬学部）

大会事務局：昭和大学薬学部内

第49回日本小児臨床薬理学会学術集会事務局〒142-8555 東京都品川区旗の台1-5-8
運営事務局：株式会社コンベンションアカデミア〒113-0033 東京都文京区本郷3-35-3
Tel 03-5805-5261

本郷UCビル4階Fax 03-3815-2028

E-mail: jsdpt49@coac.co.jp
テー

マ：小児医療を支える力 ～未来創発を目指した医薬品開発～

学術集会URL：https://jsdpt49.jp/【会場案内図】⃝旗の台駅（東急池上線／大井町線）から徒歩7分⃝西小山駅（東急目黒線）から徒歩12分−137−

P137_第49回日本小児臨床薬理学会学術集会のお知らせ.indd 137

2022/08/18 17:34

日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

日本小児臨床薬理学会会則

（名称）
第1条

本会は、日本小児臨床薬理学会（JAPAN SOCIETY OF DEVELOPMENTAL PHARMACOLOGY AND THERAPEUTICS）と称する。

（目的）
第2条

本会は、発達薬理学及びその関連領域の研究の進歩とその普及を図り小児の健康と福祉に寄与することを目
的とする。

（事業）
第3条

本会は、前条の目的を達成するために毎年 1 回、総会及び学会を開催する。
2

日本小児臨床薬理学会雑誌を定期的に刊行する。

（事務所）
第4条

本会の事務所は、運営委員長の指定するところに置く。
（香川県木田郡三木町池戸1750-1

香川大学医学部小児科学講座内）（会員の種別）第5条

本会の会員の種別は、次のとおりとする。
⑴ 本学会で発表する者は正会員する。正会員は、本会の目的に賛同し、所定の入会手続を行い会費を納入したものとする。
⑵

特別会員は、本会の目的に賛同し、所定の入会手続を行い会費を納入したものとする。

（役員）
第6条

本会には、次の役員を置く。
⑴

会長

1人

⑵

運営委員長

⑶

運営委員

⑷

監事

2人

⑸

顧問

若干人

1人
若干人

（学会会長）
第7条

会長は、運営委員会の推薦によって選出される。
2

会長は、本会を代表し、総会及び学会を開催する。

（毎年、慣例なので学会会長は運営委員に推薦する。）（運営委員）
第8条

運営委員は、会員の中から選出される。
2

運営委員は、運営委員会を組織し，本会の運営に関する事項を処理する。

（運営委員長）
第9条

運営委員長は、運営委員の中から互選される。
2

運営委員長は、必要に応じて運営委員会を招集し、その議長となり、運営委員会の業務を掌理する。

（監事）
第10条

監事は、本会の運営と会計について監査する。

（任期）
第11条

会長の任期は 1 年とし、その他の役員の任期は 3 年とする。ただし、再任を妨げない。

（名誉会員）
第12条

名誉会員は、本会の趣旨に関して多大な功績のあった会員で、65歳以上に達した者はその資格を有する。運営委員及び学会員の推薦に基づき運営委員会及び総会で承認されたものとする。
運営委員会に出席はできるが、議決権は有さない。会費は免除する。

−138−

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

（退会）
第13条

本会を退会しようとする者は、その旨を本会に申し出なければならない。
2

退会の際、未納の会費がある場合は、それを納入しなければならない。

3

前項の場合において、未納の会費が 2 年以上のときは、 2 年分の会費を納入するものとする。

（会計）
第14条

本会の会計年度は、毎年 9 月 1 日から始まり翌年の 8 月31日に終わる。

（雑誌購読者）
第15条

非会員で学会雑誌を購読希望する個人・団体は、年会費相当額を支払うことにより学会雑誌購読者となることができる。
この場合、学会雑誌の送付は、申込み時の最新号からとする。

（会則の変更）第16条

この会則は、総会において、出席者の過半数の賛同を得て変更することができる。

（付記）
運営委員の年齢に関しての付記
1：「運営委員の年齢が65歳に達した場合、本人の希望があれば、学会長経験者もしくは、学会運営に多大な功績があったと運営委員会が認めるものは名誉会員に、その他は顧問会員として、運営委員会の審議を経た上で推薦する。
共に選挙権は無いが、運営委員会には参加できる。また学会参加費は免除される。」
新運営委員の推薦に関しての付記
2：「新に運営委員を推薦する場合、推薦者は①被推薦者の略歴、②本学会の会員歴（最低 2 年以上）と、③この領域での主な業績、を運営委員長宛に当該の運営委員会の 1 ヵ月前までに提出し、最終的には運営委員会で決定し、総会にて報告する。
」
附則

1 ．本会則改正は、令和 3 年11月12日から実施する。
2 ．本会則施行の日をもって平成26年10月 4 日施行の会則は廃止とする。
3 ．本会則施行の日をもって平成24年10月 5 日施行の会則は廃止とする。
4 ．本会則施行の日をもって平成22年11月 3 日施行の会則は廃止とする。
5 ．本会則施行の日をもって平成13年 6 月18日施行の会則は廃止とする。
6 ．本会則施行の日をもって平成元年 8 月19日施行の会則は廃止とする。
7 ．本会の正会員の会費は年間5,000円である。
8 ．本会の特別会員の会費は年間50,000円である。
9 ． 3 年以上会費を納入しない会員は脱会とする。

−139−

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）「日本小児臨床薬理学会雑誌」投稿規定・執筆要項
2019年10月改訂

投稿規定

1 ．本誌の目的
本誌は，日本小児臨床薬理学会（Japanese Society of Developmental Pharmacology and Therapeutics）の学会誌である．小児における薬物療法及びその関連領域に関する論文を掲載する．
2 ．投稿資格
筆頭著者は，原則として本学会正会員とする．
3 ．投稿原稿の種類
本学会一般演題の発表の論文は原著，もしくは短報として掲載する．他誌に投稿された場合は抄録を掲載し，事務局に投稿雑誌名等を連絡されたい．特別講演，シンポジウム等の発表は総説に準じて掲載する．発表および投稿論
文は原則として原著，短報，総説，編集者へのレター，抄録，その他の原稿を受けつける．ただし，原稿は過去に他誌に発表していないもの，あるいは現在投稿していないものとする．また，編集委員会から執筆依頼をする場合がある．
原著：小児における薬物療法及びその関連領域に関する論文で，独創性・新規性があり，かつ，科学的に価値のある事実あるいは結論を含むもの．
短報：小児における薬物療法及びその関連領域に関する論文で，新規性あるいは重大な結果・見解を早急に公表することを希望するもの．
総説：小児における薬物療法及びその関連領域における特定の主題に対して，今日的な意義の高い知見，研究業
績を総括し，体系化もしくは解説したもの．
編集者へのレター：本誌の発表論文などに対して，読者が疑問や意見を表明するもの．
抄録：本学会発表の抄録．
その他：編集委員会が認めた特別寄稿など．
4 ．言語
投稿言語は日本語あるいは英語とする．
5 ．倫理的配慮
投稿論文の研究は，関連した法規，指針，ガイドラインを遵守して実施すること．人を対象とした研究で倫理的配慮が必要なものは，所属施設の倫理審査委員会などで承認されることが必要である．その場合は，論文に承認番号を記載する．
6 ．採否審査
原稿は複数の査読者による審査の上，その意見をもとに編集委員会で検討し，掲載の採否を決定する．掲載にあたっては原稿の一部修正を求めることがある．編集委員会の判断で掲載区分の変更を求めることがある．
7 ．原稿の投稿
7.1 論文の投稿は電子ファイルで行う．投稿ファイル形式については学会HP，機関誌の記載の指示に従うこと．
7.2 新規の投稿原稿は，E-mailの添付ファイルとして受け付ける．E-mailで投稿が困難な場合は，出力原稿1部及び電子ファイルを保存した電子媒体（CD-R等）を日本小児臨床薬理学会編集室宛に郵送する．
7.3 原稿送付先・問い合わせ先は日本小児臨床薬理学会編集室である．
E-mailpyakuri-m@kagawa-u.ac.jp〒761-0793 香川県木田郡三木町池戸1750-1

香川大学医学部小児科学講座内

日本小児臨床薬理学会編集室
電話：087-891-2171

ファクシミリ：087-891-2172

8 ．著者校正
著者校正は原則として初稿のみとする．校正は印刷ミスのみについて行い，本文図表の大幅な変更は認めない．

−140−

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

9 ．掲載料・別刷
掲載料は抄録については無料とする．その他については別に定める．別刷は希望があれば作成するが，その料金については著者負担とする．
10．著作権
本誌に掲載された論文の著作権は，本学会に帰属する．
11．利益相反利益相反に関しては，日本小児科学会が定める「利益相反に関する規則」（2017年7月30日施行）に則り，投稿時に有無について開示する．

執筆要項
1 ．様式

1.1 原著論文の形式は表紙，要旨，本文（緒言，対象と方法，結果，考察，結論），謝辞，著者役割, 利益相反, 文献，
図説明文，表，図の順とする．
1.2 総説は，対象と方法，結果，考察などを除いて原著論文に準ずる．
1.3 短報も原著論文に準ずる．編集者へのレターでは特に指定の書式は定めない．
1.4 表紙に論文題名（英文併記），著者名（英文併記），所属（英文併記）を記載し，最後に著者の住所，電話番号
およびE-mailアドレスを明記すること．著者の所属が複数の場合は上付き数字を著者名の後に付す．
1.5 要旨は和文なら400字以内，英文なら250語以内で，キーワード（論文題名にない単語で日本語もしくは英語で5語以内）を付ける．
1.6 図説明文は図○，またはFig.○とし，その図と説明文だけで内容が理解できるように書く．複数ある場合は本文中の記載順にアラビア数字（1，2，…）を添える．これらには，必ず標題をつけ，必要ならば説明文を添える．
1.7 表の場合は上に表○，図の場合は下に図○をいれる．
1.8 表及び図はそれぞれ1点を1ページずつ添付する．いずれも鮮明な原図であること．表は完成形で作成する．
2 ．原稿の記載
2.1 本文，図表を含めて，原著はA4判用紙12枚（約9600字：本誌刷り上がり6ページ），総説はA4判用紙16枚（刷
り上がり8ページ），短報はA4判用紙8枚（刷り上がり4ページ）以内とする．
2.2 表，図は原則としてそれぞれ1点をA4判用紙0.5ページとみなす．
2.3 要旨，本文中に略語を用いる場合には，初出でその旨明記する．アルファベットであればフルスペリング，日本語訳などを記載する．
2.4 数字，記号は半角文字を使う．
2.5 人名は原則として原語を用い，実験動物名は片カナで書く．
［例］ラット，モルモット，ウサギ
2.6 日本で医薬品として認可され販売されている医薬品名は一般名（JANまたはINN）を用いる．塩の表示は必須としない．未発売の薬品名は原則として英米綴りの一般名を用い，普通名詞扱いとする．商品名の記載が必要
ならば，最初に一般名が書かれたときに，括弧内に登録商標表示RまたはⓇで示す．
［例］プラバスタチン（メバロチン錠Ⓡ）
2.7 薬物動態パラメータ記号は，原則としてEur J Clin Pharmacol 1988；35：1-7. に記載された表記法に準ずる．
2.8 度量衡などの単位，投与経路などは原則として英文略称を用いる．
［例］m m，cm，mL，dL，L，g，kg，sec，min，h，Wk，Yr，LD50，N/10，PO，IV，SV，IM，IP，T1/2，Vd
3 ．著者の論文作成の役割を記載する．
［例］（著者名）は研究の着想と企画，データの取得，分析，解析に実質的な貢献をし，論文の知的内容を執筆（改訂）し最終版を承認している．
4 ．利益相反（Conflict of Interest：COI）として，必要事項を以下の例を参考にして記載する．
4.1 開示すべき利益相反がない場合［例］発表内容に関連し，開示すべき利益相反はない．
4.2 開示すべき利益相反がある場合：著者名と開示する内容を記載する．

−141−

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2022/08/18 17:35

日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）［例］発表内容に関連し，開示すべき利益相反を以下に示す．
1 ．役員・顧問：あり（著者名，XX 製薬）
2 ．株保有状態：あり（著者名，XX 製薬）
3 ．特許使用料：あり（著者名，XX 製薬）
4 ．講演料・原稿料：あり（著者名，XX 製薬）
5 ．受託研究費・共同研究費・奨学寄付金：あり（著者名，XX 製薬）
6 ．寄付講座所属：（著者名，XX 製薬）
5 ．文献の記載
5.1 文献は本文該当部の右肩に上付きで，引用順に番号を片括弧付きの算用数字で記し，本文最後の文献の項に1件ごとに算用数字で記す．
5.2 著者名は6人以下なら全員を記す．7人以上のときには，3名まで記載し，“著者名，他”，“著者名，et al.”とする．
著者と著者の間にはコンマを入れる．外国人著者名の姓と名の間にコンマを入れず，イニシアルには省略記号（ピリオド）をつけない．
5.3 雑誌名は和文誌では日本図書協会編「日本医学雑誌略名表」，英文誌はIndex Medicus採用の略誌名を用いる．
5.4 書式は 雑誌では著者名, 表題, 雑誌名 年号（西暦）；巻：通巻頁（始め-終わり）．，単行本では著者名, 引用箇所，
表題（必要があれば），編者，本の表題，版数，発行所，発行地，発行年（西暦）；引用頁（必要があれば）5.5 ウェブサイトからの引用の際は，URLとアクセスした年月日を記す．
5.6 凡例
和文献1 ）長谷川博司，古田盛，栗林俊治，津田実，薩川正広，鈴木基浩，他．本邦における放射性同位元素を使用した
ヒトマスバランス試験の現状と課題点に関するアンケート調査結果報告．臨床薬理 2015；46：265-272．
欧文献2 ）Urso C, Brucculeri S, Caimi G. Employment of vasopressin receptor antagonists in management of hyponatraemia and volume overload in some clinical conditions. J Clin Pharm Ther 2015；40：376-385. （雑誌名の後ろのコンマ無し）
単行本3 ）小坂樹徳．糖尿病の診断・スクリーニングに用いられる指標とそれらの相互関係．早藤弘（編）．糖尿病2第3版．
日本臨牀 1997：479-487．
4 ）日本臨床薬理学会（編）．臨床薬理学 第3版．医学書院，2011．
5 ）Giacomini KM, Sugiyama Y. Membrane transporters and drug response. Brunton LL, Lazo JS, Parker KL（Eds). The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th ed. NY：McGraw-Hill, 2006：41-70.
訳書6 ）トンプソンL，シュスター CR（著）．田所作太郎，安東潔，柳田知司（訳）．行動薬理学．岩崎学術出版社，
1972．
［Thompson L, Schuster CR. Behavioral Pharmacology. Englewood Cliffs NJ：Prentice-Hall, Inc., 1968.］
インターネット上の文書
7 ）厚生労働省．
「医療等分野における情報の利活用と保護のための環境整備のあり方に関する報告書」の取りまとめについて．
［http://www.mhlw.go.jp/stf/shingi/2r9852000002k0gy.html（accessed 2012-11-05）］
6 ．原稿データフォーマット
電子ファイル名には著者の姓を入れる．［例］香川（本文），kagawa (figure)
原稿データは以下のフォーマットを推奨する．
本文ほか：マイクロソフトワード形式
表：マイクロソフトワード形式，またはマイクロソフトエクセル形式
図（グラフ，写真）：マイクロソフトパワーポイント形式，マイクロソフトワード形式，PDF形式（ファイルに張り付ける際には解像度に留意）−142−

P140-142_日本小児臨床薬理学会雑誌投稿規定_執筆要項.indd 142

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日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）

大西記念小児臨床薬理学会賞
日本小児臨床薬理学会
運営委員長

中村秀文

日本小児臨床薬理学会では，若手研究者による小児臨床薬理学の分野における研究が推進されることを期待して，2007年から大西記念小児臨床薬理学会賞を設けております．

〈規

約〉

［目的］
1 ．小児臨床薬理学の分野における研究が，特に若手研究者によってさらに推進されることを期待して，大西記念小児臨床薬理学会賞を設ける．
［選考対象］
1 ．選考の対象者は原則として日本小児臨床薬理学会員であって，論文掲載月において45歳未満の者とする．
但し論文が極めて優秀である場合はこの限りではない．
2 ．選考の対象となる論文は個人研究または共同研究（筆頭著者）であって，本学会雑誌に掲載された原著論文を対象とする．
3 ．論文は，小児臨床薬理学の進歩に関与が大であると認められる学術論文とする．
［選考委員会］
1 ．選考委員会は，運営委員長および運営委員の中から運営委員長の推薦する若干名によって構成し，運営委員長が委員長となる．
2 ．受賞論文は年 1 編とする．
3 ．選考結果は運営委員会および総会で報告する．
［受賞］
1 ．運営委員会は日本小児臨床薬理学会において受賞者に賞状ならびに賞金を授与する．
［細則］
1 ．本規約は日本小児臨床薬理学会運営委員会によって決せられる．
2 ．賞金額は当面一件10万円とする．
3 ．選考委員の任期は，運営委員の同時期かつ同期間とする．但し，選考に支障を来たす恐れがある場合，6 ヵ
月以内の範囲で延長できる．

−143−

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2022/08/30 8:33

日本小児臨床薬理学会雑誌

第35巻第１号（2022年）〈2021，2022年大西記念小児臨床薬理学会賞受賞論文〉
34巻（2021年），35巻（2022年）掲載論文の中から，厳正なる選考の結果，以下のとおり受賞者が決定しましたのでお知らせいたします。
2021年 34巻掲載
八島秀明（群馬大学医学部附属病院薬剤部）「乳糖水和物中に含まれる牛乳アレルギー誘引タンパク質の測定系の検討」

2022年 35巻掲載
礒元

啓吾（兵庫県立こども病院薬剤部）「小児集中治療室におけるバンコマイシン初期投与量の適正化の取り組み」〈大西記念小児臨床薬理学会賞受賞者一覧〉
2007年 20巻

平野慎也（大阪府立母子保健医療センター新生児科／臨床試験支援室）

2008年 21巻

草川

森士（国立成育医療センター研究所薬剤治療研究部）

2009年 22巻

鈴木雅美（東京都立八王子小児病院新生児科）

2010年 23巻

該当なし

2011年 24巻

櫻井基一郎（昭和大学小児科学教室）

2012年 25巻

三村

2013年 26巻

該当なし

2014年 27巻

該当なし

2015年 28巻

該当なし

2016年 29巻

櫻井俊輔（昭和大学医学部小児科学講座）

2017年 30巻

橋本直人（日本薬科大学薬学部臨床薬学教育センター）

2018年 31巻

齋藤

順平（国立成育医療研究センター薬剤部）

2019年 32巻

大橋知佳（杏林大学医学部付属病院薬剤部）

2020年 33巻

野原史勝（旭川厚生病院小児科）

2021年 34巻

八島

秀明（群馬大学医学部附属病院薬剤部）

2022年 35巻

礒元

啓吾（兵庫県立こども病院薬剤部）

由卯（滋賀医科大学小児科）−144−

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2022/08/30 8:33

編

集

後

記

2022年夏，3度目のマスク着用の猛暑です．大雨による被害とともに，新型コロナ感染症に対応を続ける医療者の疲弊が心配です．
日本小児臨床薬理学会雑誌35巻1号を会員の皆様にお届けいたします．4編の総説，10編の原著論文を掲載しています．本号は2021年10月23, 24日に平野慎也先生が会長となり開催された第48回日本小児臨床薬理学会学術集会で発表されたものを中心に掲載しました．学術集会は会場を神戸国際会議場に移し，集会当日から会食が許されたタイミン
グとなり現地会場は盛況でした．会長講演やCOVID-19関連などいくつかの講演を総説として掲載しました．また，
現地・Webで活発な議論・討議を経た学会発表についても，原著論文として掲載しています．
この10年余り学会として薬剤師教育に取り組んできました．資格を取得するだけではなく，さらに専門性を高めるためにも学会発表や論文執筆にチャレンジして欲しいです．一方で小児科医師への臨床薬理学・薬物療法に対する教育の必要性も強く感じています．アンサングシンデレラとしての薬剤師の視点から医師への思いも本号には込められたと思います．
ご多忙の中，原稿のご執筆を賜りました諸先生，査読にご協力いただいた先生方，また学術集会関係者，雑誌編集にご協力いただいた方々に感謝いたします．

2022年8月

連日37度を超えるマスクの夏
河田

日本小児臨床薬理学会雑誌
発行日

2022年9月

発行者

中村

制

（株）知人社

作発行所

興第35巻第 1 号

秀文

〒761-0793

香川県木田郡三木町池戸1750-1

香川大学医学部小児科学講座
TEL（087）898-5111

日本小児臨床薬理学会事務局

内線 2693

FAX（087）891-2172

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JP/NT/0916/0152
2016年9月作成

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2022/08/18 17:51

日本小児臨床薬理学会の歴代の会長と開催地┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄ 135
令和 4 年論文審査協力者への謝辞┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄ 136
第49回学術集会のお知らせ┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄ 137
会則┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄ 138
投稿規定・執筆要項┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄ 140
大西記念小児臨床薬理学会賞┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄ 143
編集後記

表紙_背7mm.indd 2

2022/08/18 9:02

ISSN １３４２−６７５３ŊŔŔŏ ⊵⊹⊻⊷⊭⊿⋁⊽⊹

日本小児臨床薬理学会雑誌

日
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第 35 巻➨  ᕳ

第1号
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令和4年
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The Japanese Journal of Developmental Pharmacology and Therapeutics
The Japanese Journal of Developmental Pharmacology and Therapeutics

Vol.
35
No.1
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２０２２
㸰㸮㸯㸷

巻頭言┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄ 平野 慎也‫ ת‬ಆ ‫ݶ‬ǵቄाǵ໽Υ

第三十五巻 第一号

投૱ 稿
論 文
ઈ ̏
ǵ‫ݜ‬ኄᇕෙਥɫᠦ౩ɏʴ߰ࠨɮࢸӻɺᚫ႒֪઴
ǵРᚹǵሎϓǵ■総 説૱ ઈ ̐
小児臨床薬理学を取り巻く諸問題と小児科医への臨床薬理学・薬物治療学教育の充実に向けた展望ǵ༠޺ɺᕵআᚫჿࢭᬐ‫כ‬ը঎ɼɯȩɱɣɩȥʴɺȳǵೂᩃǵ‫ࡎܨ‬ǵ┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄ 庄司 健介，中村 秀文 ┄┄

3
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3

令和４年

■ 原‫ݬ‬ஸ࿨ช著
ǵࢸӻ‫כࡨܧ‬ᆹɳȲɀʴతջᠭջɺᠩᰍ⋇ࢸӻᅎនջᬖᇍɳ‫ك‬ɀɛரៜ┄┄ ǵा‫ؿ‬ΪሾБ͹Јǵ
小児集中治療室におけるバンコマイシン初期投与量の適正化の取り組み┄礒元 啓吾・他 ┄┄ '$10̵̱͝ͱˏ̢̙ͱ˻̣˩ͣˠ̞̠̜̎͠˘͋⊣ODK⊦ହήɳʭʴᝐ‫ܦ‬ʍɺ৯ᯱ
新生児・乳児におけるミダゾラムによる逆説反応発現リスク因子の検討：症例対照研究ǵࢩࣩǵሾ᱗͹Јǵ
'2┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄ 櫻井
愛・他 ┄┄ 17ǵஐϖೝɳȲɀʴທ៊ɺˡ̵˚˔ͱௌ‫؜‬ɺઝᡫᠭീɮທϖμɺˡ̵˚˔ͱ࿣঎ɳɦȥɩ
新生児におけるトルバプタンの有効性および安全性の単施設後方視的観察研究ǵ᱗ីǵአࡎ͹Јǵ))┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄ ǵឿ≺ǵሾࡎ͹Јǵ
丹沢 彩乃・他 ┄┄ )421
ǵృᅊӻжкཧᆹ໬ɳȲɀʴ˯ͱ͈̉˔˹ͱɺᚫ႒֪઴ɺද២
dlZoఛஹᆹ໬˂ lZoនջɫБ್Ɍ਄ɛࢸӻ jDZZɺΥёǵ]jsக໦ᧆযɳࢪɌ
11か月～
3 歳未満児におけるレボチロキシンナトリウム錠の直接内服の検討┄┄
小田洋一郎
┄┄ 28
アドレナリン自己注射薬使用時に大腿裂創を生じた 4 歳男児例┄ ┄┄┄┄┄ ǵρ໘ǵ৩φ͹Јǵ
吉浦 真登・他 ┄┄ *,34ǵᖅάӹᆊᆹ໬ɳȲɀʴ‫ؤ‬ᔿԒᆗႥɳࢪɏʴ଻̰˾̉͊ͱᚫɺ೑ᅎਸɺද២
医薬品添加物に用いられるデンプンと食物アレルギー発症リスクの検討┄┄┄ 平島佳代子・他 ┄┄ 38ǵᦏᚹчБࡎ͹Јǵ
*4
神経性やせ症に対して薬学的介入を行い肝機能が改善した 1 例┄ ┄┄┄┄┄ 小原 真美・他 ┄┄ 43ˏ̜́ˏ̵̨͊˚ͱᯁ໶༰ဣྦହήɫᆗႥੲ‫׋‬Ɍ⊫
小児リウマチ性疾患患者におけるメトトレキサート内服困難に関するアンケート調査ǵǵ˾̗ˑͼ̸ͱ˾͹˻͙ͱ̆ͱᆗҌᒴɺ៵ుɳᕸɣɛ 'ᆗёǵྋ‫ؤ‬ǵ᧒ে͹Јǵ,)┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄ 鬼頭 敏幸・他 ┄┄ 51
ǵ'#$1ॷ؄ᅊ֝ӈህьᅎըᭉ໶ઝ‫ڽ‬ᣱմ৿ɺ˱̙˔ͱઢԛᚫɺьᅎᰈ঎ɺ޴‫׋‬ɳɦȥɩǵᲿᰄǵచॺ͹Јǵ
,1
薬剤耐性（AMR）資材配布企画が地域薬剤師に与えた影響の調査研究：ǵ଻˔ͱ̵͢˛ͱ˷ᚫɺьᅎࡸ઴ᠭീ
⊭'#$1ॷ঎ǵয়᭏ɳȲɀʴьᅎႥ໥⊭小児薬物療法研究会でAMR 対策に取り組む意義の考察┄┄┄┄┄┄┄┄┄ 大黒 幸恵・他 ┄┄ 56.$
地域薬剤師による薬剤耐性（AMR）普及啓発活動のための課題の調査研究：ǵχѳᒭᅓᏛ͹Јǵǵࢸӻ˂μਕɮɌɛᐄ൒Ϝᬿɳࢪɏʴ FIQ֟ഗɺ͎̉ˏ̠͠˹˾Օഓ
ǵࣩǵǵᖪଁ͹Јǵ
.,より参加しやすい啓発企画へ向けた考察 ┄ ┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄ 遠藤 美緒・他 ┄┄ 64ǵທќ̢̜ͦͱԗ‫؜‬ʱᦉʛᭀࢀᚫ⊫̢̜́ͦͱ͹̨͢ˏ̞̠ͣ͠ͱԗ‫؜‬ʱᦉʛᭀࢀᚫɳʭʴ
ǵǵృᅊӻέ᧟ਝᆗҌᒴɺᇍᆗឹ‫⊣܍‬႕ɳшᅎᚫ⊦ɳɦȥɩɺද២
ǵໜᅒǵǵᖂ͹Јǵ
2'
第48回学術集会講演記録
73ǵQZc$‫ࢅ؝‬кс֪ᚫ⊫hQZj'ᭀࢀᚫ˂‫ي‬ʞᏋ࣋ᆖᅎᚫ˂
ǵǵ߰ࠛ '$ᦼʚɫьᅎɌɛ $ё ⊭߰ࠛՏᅋᐁ᧌ɳɦȥɩ⊭ǵ‫ھ‬ᅒǵࡘ‫ر‬͹Јǵ
24ǵࢸӻɳȲɀʴፉৈᑃᚫɺ୫ᐚହήɺჼႥᠭീ ┄ ┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄
ǵዝ݄ǵ৩ᒭ͹Јǵ
母体・胎児・新生児から子どもの薬をかんがえる
平野 慎也 ┄┄ 4)75ǵ٢ៅ᠅ᱻɳʭʴࢸӻᅎ଻ᘖᚫɺ᭏Ԓ஛ᅎ౅໬ɺද២
ǵ‫מ‬ाǵ‫᧶ؗ‬͹Јǵ
41
COVID-19のウイルス学的，医学的，社会的特徴と性質に迫る：ǵ଻ᘖᚫɺ᧟๭ьᅎ஠ᦽɳ‫ك‬ɀɛ‫ݖܩ‬ɺѳ᭝ᚫ࣌͹ᆖ᭏ᚫջढ़ɺ᠗ሾ঎ᠭീ
COVID-19 を正確に理解する┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄
西條 政幸 ┄┄ $#)80
ǵຽᚹέϠࡎ͹Јǵǵࢸӻࢭᬐే៯ɳȲɀʴ‫כ‬ᆹᅎᶁᚫɺьᅎࡸ઴ɮ႕ਐ
ࢸᩃࢩንᩁ᱗͹Јǵ
$#4
発達期における麻酔薬の使用 ┄ ┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄ 濱場 啓史 ┄┄ 86˾̵͢ˍ͎̜˦˵̇ͼ͢͹̜͎̜̺͋͠͠‫غ‬ջɺ೓ᅎਸɳᬠɏʴˏͱ˭ͼ̜ᠭീǵᲞᚹᅓᏛࡎ͹Јǵ
医師に知っておいてもらいたい薬剤師業務 ┄ ┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄
富野 浩充 ┄┄ $$*90
̵˚̨̬̱̉͢ͼ͢ɺջ০޴ೃɳʭʱᝐμ̵˚̨̬̱̉͢ͼ͢࿣঎ȶᘿɌȼ޴֪Ɍɛ $ ёǵРᚹǵᐰᖽ͹Јǵ$'#ǵ߰ࠨ⊫ஐϖࠨɳȲɀʴᚫɳࢪɏʴઝᡫᠭീ
ǵॶ࿚ងᒭࡎ͹Јǵ$',ǵ̱̉͊ͱ X๕ϋਸՏᝐᆗɳʭʱᰄᙦԒՏᝐ˂ഀɌɛϖӻ 'ёǵཚΫǵሎዥ͹Јǵ$))⊣គᝠᏨʍᐚȼ⊦表紙_背7mm.indd 1

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Jpn J Dev
Pharmacol Ther

JAPAN SOCIETY OF DEVELOPMENTAL
PHARMACOLOGY AND THERAPEUTICS

2022/08/18 9:02