大規模データ解析と人工知能技術によるがんの起源と多様性の解明
文部科学省「富岳」成果創出加速プログラム

NewsletterNo.

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2021年6月

PARK Heewon & MARUHASHI Koji

「富岳」成果創出加速プログラム

大規模データ解析と人工知能技術によるがんの起源と多様性の解明
説明可能なAIによる大規模遺伝子ネットワーク解析
課題参加者 東京医科歯科大学M&Dデータ科学センター 教授 Heewon Park
連携研究者 富士通研究所 プロジェクトマネージャ

丸橋弘治

疾患のシステム異常の解明を目指して

NetworkProfilerを始め様々なネットワーク

しかしながら、約2万個の遺伝子から構大規模遺伝子制御ネットワーク解析やそ解析技術「SiGNシリーズ」を開発してきま成されている数百個の遺伝子ネットワークの方法論に関する研究を行っています。

した。NetworkProfilerは患者（サンプル・をどういうふうに解釈すればよりかがいつ細胞）のあるバイオメディカルな特徴を基も大きな壁でした（図２）。人間の目で見て準にして、その類似度に基づいて解析のも解釈不可能であり、従来の研究では疾対象であるターゲット患者と似た特徴を持患の重要なマーカーとして知られているつ患者集団の情報を利用し、患者個々人遺伝子に着目し、その周りを見るような局の特有な遺伝子ネットワークを構築する所的な解析しかできませんでした。しかし、技術です（図１）。 この技術の活用し、細複雑なメカニズムを持つがんなどの疾患胞の薬剤感受性による遺伝子ネットワーの生体システム異常を理解するためには、ク（PLoS ONE. 2014; 9(10): e108990）やが複数のネットワークの総合的な解析・解釈

んの悪性化に関わる重要なメカニズムでが必須・不可欠です。 残念ながら、このよある、細胞形質変化を表す上皮間葉転換うな研究は未だ行われておらず、それを(Epithelial-Mesenchymal Transition: EMT)可能にする計算科学のインフラもまだできの度合による遺伝子ネットワークの推定ていない状況でした。

遺伝子ネットワークは遺伝子発現の因果関係や相互作用をネットワークとしてモデル化したグラフ構造のデータです。複雑なメカニズムを持つ疾患のシステム異常を理解するためには、遺伝子ネットワークの解析に基づく分子異常メカニズムの解明は大変重要です。 しかしながら、従来のネットワーク解析研究では、全てのサンプル（細胞・患者集団）のデータから、単一のネットワークを推定し、それに基づく解析・解釈を行ったため、患者個々の疾患のシステム異常の解明はできませんでした。その問題を解決するため、「次世代スパコンプロジェクト」時代からや 解析に 関 する 研究 をや っ て来ま した（PLoS ONE. 6(6): e20804, 2011）。

図１： 薬剤感受性によって異なる患者個々人の特有な遺伝子ネットワークを構築とその活用

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図2： 約2万個の遺伝子から構成されている数百個の膨大・大量の遺伝子ネットワーク解釈の壁

PARK Heewon & MARUHASHI Koji

その壁を超えるため、最近様々の分野列、あるいは行列を拡張したテンソルのワークは英国サンガーセンターが公開しで注目されている人工知能（AI）技術の活分解を応用し、多数の頂点の線形結合でているCell Line Projectの762種のがん細用を考慮しましたが、従来のAI技術は人表現される少数の成分を抽出し、それら胞における約13,000個の遺伝子発現デー間を超える高精度の判別・予測を実現での成分の間の関係によって元のグラフ構

タに基づいて、上皮・間葉転換の度合をきますが、データから何を学習して、どん造データを近似します。このとき、予測に定量化した変量を細胞の特徴として使用な根拠でそのような結果が導出されたの必要とされる特徴が極力保持されるようし構築された762個の遺伝子ネットワーク

かの解釈性問題（中身がわからないBlackに抽出される成分を学習し、元の頂点のです (PLoS ONE. 6(6): e20804, 2011)。

Box問題）があり、予測精度だけではなく線形結合として表される抽出成分の間の膨大な遺伝子ネットワークの解釈から疾関係が予測値の変動に与える影響を分

患のメカニズムを解明を目指す我々の研析することにより、グラフ構造データ全体究では不十分な術でした。すなわち、専門の構造の観点から予測理由提示する説家の判断に説明責任が問われる医療分明可能AI技術です（図３）。本研究では、野などへのAIの適用にはまだ限界ある状

遺伝子ネットワーク解析への適用を通じ況です。て、Deep Tensorの説明可能性を高めた抽出された重要な成分中、Regulator側

TRIP 技 術 を 開 発 し ま し た 。 ま た 、 Deep

（影響を与える遺伝子）の第1・2・3成分にTensor/TRIPの「富岳」上での適用のため、着目して、各成分の領域（図5）におけるコード最適化を実施し、最適化実施前にEMT転写因子（ZEB1, ZEB2, SNAIL1, SNAIL2,比べ約４倍の高速化に「富岳」上で成功しTWIST1）を中心にネットワークを解析し、ました（図４）。

EMTメカニズムの解明やEMTメカニズムに本研究プロジェクトでは、数理的な高精度だけではなく高解釈性を持つ説明可能
AI 技 術 DeepTensor (AAAI 2018. 37703777, 2018)の改善版であるTRIP (arXiv:12007.03912, 2020) を富士通研究所の開発されたTRIPを用いて上皮系細胞か究所システム解析学分野との共同研究でら間葉系細胞への転換(EMT)を決定する開発しました。

遺伝子ネットワークの解析し、EMTメカニ

うな頂点間の関係の強さを要素とする行

その成分の解析に基づいて、EMTを決定する762個の遺伝子ネットワーク全体構造の総合的な解析を行いました。

関わっている重要なマーカー（遺伝子）探人工知能研究所・愛知県がんセンター研

DeepTensorは、遺伝子ネットワークのよTRIPを使ってその膨大・大量の遺伝子ネットワークを表す重要な成分を抽出し、索を行いました。

ズム解明を行いました (PLoS ONE. 15(11);e0241508)。 EMTを決定する遺伝子ネット

図３： DeepTensorの解析プロセス - 頂点間の関係の強さを要素とする行列・テンソル形式のデータから予測に必要とされる特徴が極力保持されるように重要成分と推定し、その成分を解釈することによって予測理由の説明を可能にするAI技術 （AAAI 2018.
3770-3077, 2018）

図４： Deep Tensorの100 epochあたりの学習時間： Deep Tensor/TRIPの「富岳」上でのコード最適化を実施し、最適化実施前に比べ約４倍の高速化に成功
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PARK Heewon & MARUHASHI Koji
取られたマーカーには、先行研究で発この研究は、説明可能AI技術による大だ端緒についたばかりであり、改善すべ見されたEMTマーカーも含まれていていま規模遺伝子ネットワーク解析の最初の研き点が多いと考えられます。富岳の計算したが、その時点では立証できなかった究であり、今後、データから得られた解析パワーを活用し、それらの問題を改善・発EMT関連メカニズムが、10年経った今、ほ結果に関する解釈性を持つ説明可能AI技展させ、高精度だけではなく、高解釈性をとんど解明できていることが確認できまし術を発展させることにより、判断に説明責持つ、医療現場で実用化可能な説明可能た。すなわち、本プロジェクトで開発された任が問われる医学分野を含め様々な分AI技術に関する研究を続けてやっていき説明可能AIにより、10年前のデータから野に大きく貢献できると期待されます。

ます。

10年間のEMTメカニズム関連研究成果を一挙に取りまとめることができました。

また、本研究で行った説明可能AI技術
による遺伝子ネットワーク解析研究は、ま図5: TRIPによる上皮系細胞から間葉系細胞への転換を決定している762個の遺伝子ネットワーク解析とEMTマーカー探索のイメージ図（医学のあゆみ. 276(9): 21674-21678）

１．代表機関国立大学法人東京医科歯科大学

Karolinska Institutet

連携参加者（連携機関）

研究課題開発責任者

連携機関連絡担当者
Department of Medicine/Center for
Hematology and Regenerative Medicine
Visiting Professor 小川誠司

富士通株式会社 富士通研究所 フェロー

M&Dﾃﾞｰﾀ科学ｾﾝﾀｰ 特任教授 宮野悟

岡本青史

富士通研究所 プロジェクトマネージャ

２。協力機関丸橋弘治

国立大学法人京都大学

４．事業参加者

東京大学医科学研究所

協力機関代表者

事業参加者（代表機関）

ﾋﾄｹﾞﾉﾑ解析ｾﾝﾀｰ

准教授 片山琴絵

大学院医学研究科 教授 小川誠司

東京医科歯科大学M&Dﾃﾞｰﾀ科学ｾﾝﾀｰ

先端医療研究ｾﾝﾀｰ教授

統合解析分野特任教授 宮野悟

愛知県がんセンター

講師 長谷川嵩矩

協力機関代表者

助教 伊東聰

研究所ｼｽﾃﾑ解析分野 分野長 山口類特任助教 角田将典
研究支援者 田中洋子

３．連携機関AI技術開発分野 教授 Heewon Park（株）富士通研究所
連携機関連絡担当者

事業協力者（協力機関）

富士通株式会社 富士通研究所 フェロー
岡本青史

京都大学大学院医学研究科
腫瘍生物学講座

教授 小川誠司

特定教授 南谷泰仁
国立大学法人東京大学

助教 越智陽太郎

連携機関連絡担当者
医科学研究所 准教授 片山琴絵
4愛知県がんセンター研究所
ｼｽﾃﾑ解析分野

分野長 山口類

南谷泰仁（2021年6月07日時点）
スーパーコンピュータ「富岳」成果創出加速プログラムについて（理化学研究所計算科学研究セン
ターより抜粋）https://www.rccs.riken.jp/jp/fugaku/promoting-researches

スーパーコンピュータ「富岳」成果創出加速プログラムは、「富岳」を用いた成果を早期に創出することを目的として文部科学省が設置しました。①人類の普遍的課題への挑戦と未来開拓、②国民の生命・財産を守る取組の強化、③産業競争力の強化、④研究基盤の4領域について課題の選定が行われ、19課題が選定されています。選定
された課題は、「富岳」の計算資源を優先的に無償で使用し、速やかな成果創出を目指します（2020～2022年度）。

Information

文部科学省「富岳」成果創出加速プログラム
課題名：大規模データ解析と人工知能技術によるがんの起源と多様性の解明
ニュースレター No.2
発行日★２０２１年６月７日
課題代表者★宮野 悟
 東京医科歯科大学M&Dデータ科学センター 統合解析分野
 郵便物宛先： 〒113-8510 東京都文京区湯島1-5-45
 宅配便宛先： 〒101-0062 東京都千代田区神田駿河台2-3-10
駿河台キャンパス22号館5階
 TEL: 03-5280-8620 FAX: 03-5280-8632
 E-mail: mdsc.dsc@tmd.ac.jp
 HP: https://odcla.mddsc.jp