CQ10-2 詳細版
CQ10-2：薬剤抵抗性てんかんに迷走神経刺激を行う場合，高レベル刺激と低レベル刺激のどちらを用いるべきか？

推奨：薬剤抵抗性てんかんに迷走神経刺激を行う場合，高レベル刺激を低レベル刺激よりも行うことを推奨する(GRADE 1C，推奨の強さ「強い推奨」／エビデンスの確実性「低」)●付帯事項：刺激レベルの調整は，植え込み実施施設ないし指導管理施設で行う．
1. 背景，この問題の優先度
迷走神経刺激は，刺激条件により効果が異なることが知られており，効果や副作用をモニタリングしながら，刺激の強度を調整する．そのため，高レベル刺激と低レベル刺激のどちらが優れるかは刺激を行う上で明らかにしておく必要がある．
また，研究遂行上の問題で，CQ10-1「薬剤抵抗性てんかんにおいて迷走神経刺激を薬物療法に加えて行うべきか？」のように迷走神経刺激を行う/行わないの比較が実現しにくい
ので，低レベル刺激を sham 刺激 (プラセボ刺激, 偽刺激) として扱い，高レベル刺激と低レベル刺激を比較したランダム化比較試験 (randomized controlled trial; RCT) も多くなっている．
同様の臨床的疑問について，1 件のコクラン・レビュー1) が存在する．高レベル刺激の方が効果は優れ，高レベル刺激，低レベル刺激とも治療中断は稀であるとしている．
2. 解説
エビデンスの要約
薬剤抵抗性てんかんを対象として迷走神経刺激の有効性を検討した RCT が 4 件 2-5) あった．
効果について，発作頻度 50%以下に対する相対リスクは 1.74（95%信頼区間 1.14～2.65）
であり，NNT (Number needed to treat の略で，1 人のアウトカムを達成するために何人が治療を受ける必要があるかという指標) は 10 であった．有害事象では，発声障害・嗄声(相対リスク 2.06, 95%信頼区間 1.34~3.17), 呼吸困難 (相対リスク 2.43, 95%信頼区間
1.29~4.57) において，低レベル刺激が有意に優れていた．治療中断，咳，疼痛は，高レベ
ル刺激と低レベル刺激で有意差はなかった．
3. パネル会議
3-1. アウトカム全般に関するエビデンスの質はどうか？

集まった研究はバイアスのリスクが全体的に低く，すべてのアウトカムにおいてグレー
ドダウンしなかった．結果の非一貫性は発声障害・嗄声のみ I2=32%であり，研究間の効果推定値にも違いがあり異質性は高いと考えられたため，serious として 1 段階グレードダウ
ンした．非直接性は問題なく not serious とした．不精確さはいずれの検討においても信頼区間が臨床判断閾値をまたぐものが多く，1 段階または 2 段階グレードダウンすることにした．出版バイアスについては，研究が 4 件しかなかったため，グレードダウンしなかった．
このため，各アウトカムのエビデンスの確実性は，発作頻度 50%以下と咳，呼吸困難が「中」，治療中断，発声障害・嗄声，疼痛が「低」であり，全体的なエビデンスの確実性は，「低」とした．
3-2. 利益と害のバランスはどうか？
高レベル刺激は発作頻度 50%以下のアウトカムにおいて低レベル刺激より優れる．有害事象のうち発声障害・嗄声，呼吸困難については，低レベル刺激が優れるが，治療中断に両群で有意差がないことから，治療中断に至る程度の有害事象は少ないものと推測できる．専門家の意見では，有害事象の多くは可逆的であり，電流値の調整でコントロール可能である．
これらをあわせて，利益と害のバランスはおそらく高レベル刺激が優れると判断した．
3-3. 患者の価値観や好みはどうか？
高レベル刺激の方が効果は期待でき，高レベル刺激に多い傾向のある有害事象も可逆的で，電流値の調整でコントロール可能なことから，患者の価値観や好みにおそらく重要な不確実性や多様性はないと判断した．
3-4. 正味の利益とコストや資源のバランスはどうか？
刺激強度の調整は，皮下に植え込んだジェネレーターの上から programming wand を当てることにより行うことが可能であり，リソース (資源) やコストは無視できる程度である．
ただし，バッテリー消費に伴うジェネレーターの交換が数年に一度必要であり，再手術を要する．高レベル刺激の方が，低レベル刺激よりもバッテリーの消費は早い．これらから，高レベル刺激は低レベル刺激よりも中程度のコストがかかると判断した．
3-5. 推奨のグレーディング
パネル会議での話し合いでは，効果については高レベル刺激が優れ，有害事象については
多くは治療中断に至らない程度と推測され，許容できるものであった．負担，コストについては，高レベル刺激の方がバッテリー消費は早く，ジェネレーター交換の頻度が高くなることが見込まれる．以上を勘案すると，治療中断には至らない程度の有害事象と負担，コストは増加する可能性はあるが，発作の抑制を期待して高レベル刺激を試みることを推奨する
ことに，全会一致で決定した．

4. 関連する他の診療ガイドラインの記載
本邦では，2012 年に日本てんかん学会から「てんかんに対する迷走神経刺激療法の実施
ガイドライン」6) が公表され，「VNS は，原則として植込手術の２週間後から開始する．弱い刺激強度から開始し，副作用の発現に注意しながら徐々に刺激強度を上げる．
【推奨度 C】」とされている．
2013 年，米国神経学会から「てんかん治療のための迷走神経刺激」7 と題されたガイドラ
イン・アップデート (更新版) が公開された．高レベル刺激と低レベル刺激に関する推奨はないが，通常の刺激と比較して高頻度の刺激が発作を減少させるかどうかは不明である旨が記載されている．
5. 治療のモニタリングと評価
刺激強度の調整に際しては，合併症への対応，機器トラブルへの対処ができる態勢が必要
である．
6. 今後の研究の可能性
刺激の至適強度については，さらなる研究が必要である．また，マグネット刺激など，刺激強度以外の補助的な手技については RCT が存在せず，今後の研究課題である．有効性の高いサブグループの解明，それを拾い上げるための評価法の開発も望まれる．
7. 本 CQ で対象とした RCT 論文
Michael 19932), VNS study Group 19953), Handforth 19984), Klinkenberg 20125)
8. 資料一覧 後出
資料 CQ10-2-01 フローダイアグラムと文献検索式
資料 CQ10-2-02 アブストラクトテーブル
資料 CQ10-2-03 Risk of bias テーブル
資料 CQ10-2-04 Risk of bias サマリー
資料 CQ10-2-05 Risk of bias グラフ
資料 CQ10-2-06 Forest plot
資料 CQ10-2-07 Summary of findings (SoF) テーブル
資料 CQ10-2-08 エビデンスプロファイル
資料 CQ10-2-09 Evidence-to-Decision テーブル
参考文献
1. Panebianco M, Rigby A, Weston J, et al. Vagus nerve stimulation for partial seizures.
Cochrane Database Syst Rev. 2015 ; 3(4) : CD002896.

2. Michael JE, Wegener K, Barnes. Vagus nerve stimulation for intractable seizures:
one year follow-up. J Neurosci Nurs. 1993 ; 25(6) : 362-366.
3. The Vagus Nerve Stimulation Study Group. A randomized controlled trial ofchronic vagus nerve stimulation for treatment of medically intractable seizures.
The Vagus Nerve Stimulation Study Group. Neurology. 1995 ; 45(2) : 224-230.
4. Handforth A, DeGiorgio CM, Schachter SC, et al. Vagus nerve stimulation therapy
for partial-onset seizures: a randomized active-control trial. Neurology. 1998 ; 51(1) :48-55.
5. Klinkenberg S, Aalbers MW, Vles JS, et al. Vagus nerve stimulation in children withintractable epilepsy: a randomized controlled trial. Dev Med Child Neurol. 2012 ;54(9) : 855-861.
6. 川合謙介, 須貝研司, 赤松直樹, 他 (日本てんかん学会ガイドライン作成委員会). てん
かんに対する迷走神経刺激療法の実施ガイドライン. てんかん研. 2012 ; 30(1) : 68-72.
7. Morris GL 3rd, Gloss D, Buchhalter J, et al. Evidence-based guideline update: vagus
nerve stimulation for the treatment of epilepsy: report of the Guideline Development
Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2013 ; 81(16) :1453-9.

資料 CQ10-2-01:フローダイアグラムと文献検索式
文献検索
PICO
P: 薬剤抵抗性てんかん患者 (subgroup として小児) に
I: 迷走神経刺激高レベル刺激を行うと
C: 迷走神経刺激低レベル刺激を行った場合に比べてO: 発作は抑制されるか (25, 50, 75%)
治療継続率は低下するか
発声障害・嗄声は増えるか/咳は増えるか
呼吸困難は増えるか
疼痛は増えるか
検索式
PubMed 検索：2016 年 9 月 28 日
#1 Search (("drug resistant epilepsy"[mesh] OR ((epilepsy OR seizures OR convulsions) AND (intractable OR
refractory))))#2 Search ("vagus nerve stimulation"[mesh] OR ("vagal nerve" AND stimulation) OR ("vagus nerve" AND"electric stimulation therapy"))#3 Search (randomized controlled trial[pt] OR meta-analysis[pt] OR randomized OR blind OR observation* OR
cohort OR "follow-up" OR cross OR case OR series OR prospective OR retrospective OR placebo OR trial)#4 (#1 AND #2 AND #3)
Cochrane CENTRAL:2016 年 9 月 28 日
(epilepsy OR seizures) AND vagus nerve stimulation

1

CQ10-2-01 文献検索フローダイアグラム（PRISMA 2009 改変）

データベース検索で同定された研究

同定Medline（PubMed）

361 件

Cochrane CENTRAL

83 件

検索で同定された研究

ス
ク
リ
｜
ニ
ン
グ

n=444
重複研究
n=35
重複研究を除外した研究
n=409

タイトル・アブストラクトスクリーニ
ングで除外基準に該当した研究
n=356

適
格
性

組
み
入
れ

フルテキストで適格性を評価した研究
n=53

除外基準に該当した研究
n=49

メタアナリシスに組み入れた研究
n=4
発作頻度 50%以下

4件

治療中断

4件

発声障害・嗄声

3件

咳

3件

呼吸困難

2件

疼痛

2件

2

対象患者がほかの研究と重複する

8件

介入が異なる

1件

対照が異なる

13 件

研究デザインが異なる

21 件

アウトカムが異なる

5件

データ不十分

1件

資料 CQ10-2-02: アブストラクトテーブル

Michael 1993

著者名 発表年 （Forest plot表示）

著者名

Michael JE, Wegener K, Barnes

タイトル

Vagus nerve stimulation for intractable seizures: one year follow-up.

書誌情報
citationJ Neurosci Nurs. 1993 ; 25(6) : 362-366.

PMID

8106830

研究デザイン
study design

randomized trial

国

アメリカ

人数

22名：高レベル刺激 10名： 低レベル刺激 12名

年齢

平均 32歳組み入れ基準inclusion criteria

てんかんで迷走神経刺激装置を植え込みされた 113名の患者除外基準
exclusion criteria

記載なし

組み入れ期間

記載なし

患者
Patients（Participants,
Problems）

その他

介入／比較
Interventions/Comparisons（Exposure/Contols/Comparators）

アウトカム
Outcomes

介入1
intervention1

高レベル刺激介入2
intervention2

低レベル刺激介入3
intervention3
介入4
intervention4
比較
comparison

高レベル刺激と低レベル刺激

観察期間

ベースライン期間 12週間，無作為化介入期間 14週間

outcome1

発作頻度50%以下

outcome2

治療中断

outcome3嗄声outcome4咳outcome5
outcome6
outcome7
難治性部分てんかんに対して，迷走神経刺激は安全であり，効果的なようだ．
結論
Conclusion

資料 CQ10-2-02: アブストラクトテーブル

VNS Study Group 1995

著者名 発表年 （Forest plot表示）

著者名

The Vagus Nerve Stimulation Study Groupタイトル

A randomized controlled trial of chronic vagus nerve stimulation for treatment of medically intractable seizures. The Vagus
Nerve Stimulation Study Group.

書誌情報
citation

Neurology. 1995; 45(2) : 224-230.

PMID

7854516

研究デザイン
study design

randomized trial国

北米とヨーロッパ (アメリカ，カナダ，スウェーデン，ドイツ)

人数

114名：高レベル刺激 54名, 低レベル刺激 60名

年齢

高レベル刺激：33.1歳, 低レベル刺激 33.5歳

組み入れ基準inclusion criteria(1) 発作頻度6回/月以上で定義される難治性てんかん, (2) 発作型の大部分が ILAE分類での部分てんかん (部分発作，複雑発作ないしは二次性全般化) , (3) 12歳以上

除外基準
exclusion criteria(1) 進行性あるいは安定しないてんかん以外の神経疾患，(2) 病状不安定, (3) 妊娠, (4) 研究参加時に3剤以上の抗てんかん薬内服, (5) 研究参加時に治験の抗てんかん薬を使用

組み入れ期間

記載なし

患者
Patients（Participants,
Problems）

その他

介入／比較
Interventions/Comparisons（Exposure/Contols/Comparators）

アウトカム
Outcomes

介入1
intervention1

高レベル刺激介入2
intervention2

低レベル刺激介入3
intervention3
介入4
intervention4
比較
comparison

高レベル刺激と低レベル刺激

観察期間

ベースライン期間 12週間，無作為化介入期間 12週間

outcome1

発作頻度50%以下

outcome2

治療中断

outcome3

発声障害／嗄声

outcome4咳outcome5

呼吸困難

outcome6

疼痛outcome7

麻痺
迷走神経刺激は，薬剤抵抗性てんかんで外科手術の最適な適応ではない患者にとって，有効な代替療法となるかもしれない．

結論
Conclusion

資料 CQ10-2-02: アブストラクトテーブル
著者名 発表年 （Forest plot表示）

Handforth 1998

著者名

Handforth A, DeGiorgio CM, Schachter SC, Uthman BM, Naritoku DK, Tecoma ES, Henry TR, Collins SD, Vaughn BV,
Gilmartin RC, Labar DR, Morris GL 3rd, Salinsky MC, Osorio I, Ristanovic RK, Labiner DM, Jones JC, Murphy JV, Ney GC,
Wheless

タイトル

Vagus nerve stimulation therapy for partial-onset seizures: a randomized active-control trial.

書誌情報
citation

Neurology. 1998 ; 51(1) : 48-55.

PMID

9674777

研究デザイン
study design

randomized trial

国

アメリカ

人数

198名：高レベル刺激 95名： 低レベル刺激 103名

年齢

高レベル刺激 32.1歳, 低レベル刺激 34.2歳

組み入れ基準inclusion criteria

薬物療法抵抗性のてんかん．30日を超えて意識障害を伴う部分発作 (複雑部分発作ないしは二次性全般化発作) を 6回以上おこし，かつ発作間隔が 21日を超えない．他の発作型はあってもよい．介護者の力を借りずに発作回数を数えられる．年
齢は 12～65歳である．妊娠可能であれば避妊を受け入れられる．試験参加前 1ヶ月ないし薬剤の半減期の 5倍の期間＋2週間以上，用量固定した抗てんかん薬を 1～3種類内服している．

除外基準
exclusion criteria

神経学的または病状の悪化，妊娠，心疾患または呼吸器疾患，活動性の消化管潰瘍，非てんかん性発作の既往，12ヶ月以内のてんかん重積の既往，頸部迷走神経切断術，同意が得られない，過去の迷走神経刺激，過去の脳刺激，切除的てんかん手術，呼吸機能検査不能，来院に応じない症例．

組み入れ期間1995年1月31日～1996年8月29日

患者
Patients（Participants,
Problems）

その他

介入／比較
Interventions/Comparisons（Exposure/Contols/Comparators）

アウトカム
Outcomes

介入1
intervention1

高レベル刺激介入2
intervention2

低レベル刺激介入3
intervention3
介入4
intervention4
比較
comparison

高レベル刺激と低レベル刺激

観察期間

ベースライン期間 12～16週間，無作為化介入期間 16週間

outcome1

発作頻度50%以下

outcome2

治療中断

outcome3

発声障害

outcome4咳outcome5

呼吸困難

outcome6

疼痛outcome7
迷走神経刺激は難治性部分てんかんに対して効果的であり，安全な補助療法である．
結論
Conclusion

資料 CQ10-2-02: アブストラクトテーブル

Klinkenberg 2012

著者名 発表年 （Forest plot表示）

著者名

Klinkenberg S, Aalbers MW, Vles JS, Cornips EM, Rijkers K, Leenen L, Kessels FG, Aldenkamp AP, Majoie

タイトル

Vagus nerve stimulation in children with intractable epilepsy: a randomized controlled trial.

書誌情報
citation

Dev Med Child Neurol. 2012 ; 54(9) : 855-861.

PMID

22540141

研究デザイン
study design

randomized trial

国

オランダ

人数

41名：高レベル刺激 21名： 低レベル刺激 20名

年齢

高レベル刺激 10歳, 低レベル刺激 11歳

組み入れ基準inclusion criteria

難治性てんかんで脳外科手術の適応がない 4～18歳の症例．保護者から文書での同意が得られる．

除外基準
exclusion criteria

非てんかん性発作，過去3ヶ月以内の全般化てんかん重積，進行性脳病変，変性疾患，過去5年以内の悪性腫瘍，過去2年以内の安定しない内科疾患，統合失調症やあらゆる症候性精神疾患，合併症の高リスク，アルコールないし薬物中毒，過去6ヶ月以内に電気けいれん療法やメジャートランキライザーを要した精神疾患，抗ヒスタミン・メトクロプラミド・中枢神経刺激薬の常用，過去30日以内の実験的薬剤の内服．

組み入れ期間

記載なし

患者
Patients（Participants,
Problems）

その他

介入／比較
Interventions/Comparisons（Exposure/Contols/Comparators）

介入1
intervention1

高レベル刺激介入2
intervention2

低レベル刺激介入3
intervention3
介入4
intervention4
比較
comparison

高レベル刺激と低レベル刺激

観察期間

ベースライン期間 12週間，無作為化介入期間 14週間

outcome1

発作頻度50%以下

outcome2

治療中断

outcome3
アウトカム
Outcomes

outcome4
outcome5
outcome6
outcome7

結論
Conclusion

迷走神経刺激は小児において，安全で忍容性の良い補助療法である．今回の知見からは，小児での迷走神経刺激の発作頻度に対する効果は限られたものであった．しかし，発作の重症度を軽減したり，生活の質を改善する可能性があるので，この治療を難治性てんかんの小児におこなうことを検討する価値がある．

資料 CQ10-2-03: Risk of biasテーブル

Outcome

発作頻度50%以下

risk of bias判定

not serious (0)risk of bias評価

ブラインド
blinding
ランダム割付順番
割り付けの隠蔽化の生成
allocation
研究参加者と治療
random sequence
アウトカム評価者
concealment
提供者
generation
outcomeparticipants andassessors
personnel番号

著者名 発表年（Forest plot表示）

1

Handforth 1998

Low risk

Low risk

Low risk

Low risk

Low risk

Unclear risk

High risk

Unclear risk

2

Klinkenberg 2012

Low risk

Low risk

Low risk

Low risk

Low risk

Unclear risk

High risk

Unclear risk

3

Michael 1993

Unclear risk

Unclear risk

Unclear risk

Unclear risk

Low risk

Unclear risk

High risk

Unclear risk

4

VNS Study Group1995

Low risk

Low risk

Low risk

Low risk

High risk

Unclear risk

High risk

Unclear risk番号

著者名 発表年（Forest plot表示）

1

Handforth 1998

2

Klinkenberg 20123

Michael 1993

4

VNS Study Group1995

不完全なアウトカ 選択されたアウトカ
研究内でのrisk of
その他のバイアス
ムデータ
ムの報告
bias
Other sources ofincomplete
selective outcome
Risk of bias withinbias
outcome datareportinga studyrisk of biasコメント

統計学者が作成した乱数
されている
表を用いた

盲検化されている

盲検化されている

欠損したデータは適切な方法を用いて解釈されている

論文のMethodsにあるアウ
トカムはすべて結果で報告されている．プロトコー 機器のメーカーが資金提ルがないため，予め設定 供しているされていた他のアウトカムがあるかは不明．

論文のMethodsにあるアウ
アウトカム欠損の理由 (発 トカムはすべて結果で報コンピュータープログラム 治療神経内科医，患者，
コンピュータープログラム
盲検化された治療神経内 作日記が不正確) が明ら 告されている．プロトコー 機器のメーカーが資金提を用いて試験担当看護師 両親には盲検化されてい
で使用
科医が評価
かにされており，両群で同 ルがないため，予め設定 供しているが割り付ける
一の理由である．
されていた他のアウトカムがあるかは不明．
論文のMethodsにあるアウ
トカムはすべて結果で報ランダム化の方法が書か
アウトカムデータは欠損し 告されている．プロトコー 機器のメーカーが資金提記載されていない
細不明
詳細不明
れていない
ていない
ルがないため，予め設定 供しているされていた他のアウトカムがあるかは不明．
論文のMethodsにあるアウ
トカムはすべて結果で報コンピューターが生成した機器トラブルにより3名の 告されている．プロトコー 機器のメーカーが資金提されている
盲検化されている
盲検化されている乱数を用いた．
刺激に不備があった
ルがないため，予め設定 供しているされていた他のアウトカムがあるかは不明．

資料 CQ10-2-03: Risk of biasテーブル

Outcomerisk of bias判定

治療中断

not serious (0)risk of bias評価

ブラインド
blinding
ランダム割付順番
割り付けの隠蔽化の生成
allocation
研究参加者と治療
random sequence
アウトカム評価者
concealment
提供者
generation
outcomeparticipants andassessors
personnel番号

著者名 発表年（Forest plot表示）

1

Handforth 1998

Low risk

Low risk

Low risk

Low risk

Low risk

Unclear risk

High risk

Unclear risk

2

Klinkenberg 2012

Low risk

Low risk

Low risk

Low risk

Low risk

Unclear risk

High risk

Unclear risk

3

Michael 1993

Unclear risk

Unclear risk

Unclear risk

Unclear risk

Low risk

Unclear risk

High risk

Unclear risk

4

VNS Study Group1995

Low risk

Low risk

Low risk

Low risk

High risk

Unclear risk

High risk

Unclear risk番号

著者名 発表年（Forest plot表示）

1

2

3

4

Handforth 1998

Klinkenberg 2012

Michael 1993

VNS Study Group1995

不完全なアウトカ 選択されたアウトカ
研究内でのrisk of
その他のバイアス
ムデータ
ムの報告
bias
Other sources ofincomplete
selective outcome
Risk of bias withinbias
outcome datareportinga studyrisk of biasコメント

統計学者が作成した乱数
されている
表を用いた

コンピュータープログラム
で使用

盲検化されている

盲検化されている

欠損したデータは適切な方法を用いて解釈されている

論文のMethodsにあるアウ
トカムはすべて結果で報告されている．プロトコー 機器のメーカーが資金提ルがないため，予め設定さ 供している
れていた他のアウトカムがあるかは不明．

論文のMethodsにあるアウ
アウトカム欠損の理由 (発 トカムはすべて結果で報コンピュータープログラム 治療神経内科医，患者，盲検化された治療神経内 作日記が不正確) が明ら 告されている．プロトコー 機器のメーカーが資金提を用いて試験担当看護師 両親には盲検化されてい科医が評価かにされており，両群で同 ルがないため，予め設定さ 供しているが割り付ける
一の理由である．
れていた他のアウトカムがあるかは不明．

ランダム化の方法が書か記載されていない
れていないコンピューターが生成したされている乱数を用いた．

細不明

盲検化されている

詳細不明

盲検化されている

論文のMethodsにあるアウ
トカムはすべて結果で報
アウトカムデータは欠損し 告されている．プロトコー 機器のメーカーが資金提ていない
ルがないため，予め設定さ 供している
れていた他のアウトカムがあるかは不明．

機器トラブルにより3名の刺激に不備があった

論文のMethodsにあるアウ
トカムはすべて結果で報告されている．プロトコー 機器のメーカーが資金提ルがないため，予め設定さ 供している
れていた他のアウトカムがあるかは不明．

CQ10-2-03: Risk of biasテーブル
Outcomerisk of bias判定

発声障害・嗄声

not serious (0)risk of bias評価

ブラインド
blinding
ランダム割付順番
不完全なアウトカ 選択されたアウトカ
研究内でのrisk of
割り付けの隠蔽化
その他のバイアス
の生成
ムデータ
ムの報告
bias
allocation
Other sources of
研究参加者と治療
random sequence
incomplete
selective outcome
Risk of bias withinconcealment
bias
提供者
アウトカム評価者
generation
outcome datareportinga study
participants and outcome assessors
personnel番号

著者名 発表年（Forest plot表示）

1

Handforth 1998

Low risk

Low risk

Low risk

Low risk

Low risk

Unclear risk

High risk

Unclear risk

2

Michael 1993

Unclear risk

Unclear risk

Unclear risk

Unclear risk

Low risk

Unclear risk

High risk

Unclear risk

3

VNS Study Group1995

Low risk

Low risk

Low risk

Low risk

High risk

Unclear risk

High risk

Unclear risk番号

著者名 発表年（Forest plot表示）

1

2

3

Handforth 1998

Michael 1993

VNS Study Group
1995

risk of biasコメント

統計学者が作成した乱数
されている
表を用いた

ランダム化の方法が書か記載されていない
れていないコンピューターが生成したされている乱数を用いた．

盲検化されている

細不明

盲検化されている

論文のMethodsにあるアウ
トカムはすべて結果で報告されている．プロトコー 機器のメーカーが資金提ルがないため，予め設定 供しているされていた他のアウトカムがあるかは不明．

盲検化されている

欠損したデータは適切な方法を用いて解釈されて
いる

詳細不明

論文のMethodsにあるアウ
トカムはすべて結果で報
アウトカムデータは欠損し 告されている．プロトコー 機器のメーカーが資金提ていない
ルがないため，予め設定 供しているされていた他のアウトカムがあるかは不明．

盲検化されている

機器トラブルにより3名の刺激に不備があった

論文のMethodsにあるアウ
トカムはすべて結果で報告されている．プロトコー 機器のメーカーが資金提ルがないため，予め設定 供しているされていた他のアウトカムがあるかは不明．

資料 CQ10-2-03: Risk of biasテーブル
Outcomerisk of bias判定咳

not serious (0)risk of bias評価

ブラインド
blinding
ランダム割付順番
不完全なアウトカ 選択されたアウトカ
研究内でのrisk of
割り付けの隠蔽化
その他のバイアス
の生成
ムデータ
ムの報告
bias
allocation
Other sources of
研究参加者と治療
random sequence
incomplete
selective outcome
Risk of bias withinconcealment
bias
提供者
アウトカム評価者
generation
outcome datareportinga study
participants and outcome assessors
personnel番号

著者名 発表年（Forest plot表示）

1

Handforth 1998

Low risk

Low risk

Low risk

Low risk

Low risk

Unclear risk

High risk

Unclear risk

2

Michael 1993

Unclear risk

Unclear risk

Unclear risk

Unclear risk

Low risk

Unclear risk

High risk

Unclear risk

3

VNS Study Group1995

Low risk

Low risk

Low risk

Low risk

High risk

Unclear risk

High risk

Unclear risk番号

著者名 発表年（Forest plot表示）

1

2

3

Handforth 1998

Michael 1993

VNS Study Group
1995

risk of biasコメント

統計学者が作成した乱数
されている
表を用いた

ランダム化の方法が書か記載されていない
れていないコンピューターが生成したされている乱数を用いた．

盲検化されている

細不明

盲検化されている

論文のMethodsにあるアウ
トカムはすべて結果で報告されている．プロトコー 機器のメーカーが資金提ルがないため，予め設定 供しているされていた他のアウトカムがあるかは不明．

盲検化されている

欠損したデータは適切な方法を用いて解釈されて
いる

詳細不明

論文のMethodsにあるアウ
トカムはすべて結果で報
アウトカムデータは欠損し 告されている．プロトコー 機器のメーカーが資金提ていない
ルがないため，予め設定 供しているされていた他のアウトカムがあるかは不明．

盲検化されている

機器トラブルにより3名の刺激に不備があった

論文のMethodsにあるアウ
トカムはすべて結果で報告されている．プロトコー 機器のメーカーが資金提ルがないため，予め設定 供しているされていた他のアウトカムがあるかは不明．

資料 CQ10-2-03: Risk of biasテーブル
Outcomerisk of bias判定

呼吸困難

not serious (0)risk of bias評価

ブラインド
blinding
ランダム割付順番
不完全なアウトカ 選択されたアウトカ
研究内でのrisk of
割り付けの隠蔽化
その他のバイアス
の生成
ムデータ
ムの報告
bias
allocation
Other sources of
研究参加者と治療
random sequence
incomplete
selective outcome
Risk of bias withinconcealment
bias
提供者
アウトカム評価者
generation
outcome datareportinga study
participants and outcome assessors
personnel番号

著者名 発表年（Forest plot表示）

1

Handforth 1998

Low risk

Low risk

Low risk

Low risk

Low risk

Unclear risk

High risk

Unclear risk

2

VNS Study Group1995

Low risk

Low risk

Low risk

Low risk

High risk

Unclear risk

High risk

Unclear risk番号

著者名 発表年（Forest plot表示）

1

2

Handforth 1998

VNS Study Group
1995

risk of biasコメント

統計学者が作成した乱数
されている
表を用いた

コンピューターが生成したされている乱数を用いた．

盲検化されている

盲検化されている

盲検化されている

盲検化されている

欠損したデータは適切な方法を用いて解釈されている

論文のMethodsにあるアウ
トカムはすべて結果で報告されている．プロトコー 機器のメーカーが資金提ルがないため，予め設定 供しているされていた他のアウトカムがあるかは不明．

機器トラブルにより3名の刺激に不備があった

論文のMethodsにあるアウ
トカムはすべて結果で報告されている．プロトコー 機器のメーカーが資金提ルがないため，予め設定 供しているされていた他のアウトカムがあるかは不明．

資料 CQ10-2-03: Risk of biasテーブル
Outcomerisk of bias判定疼痛

not serious (0)risk of bias評価

ブラインド
blinding
ランダム割付順番
不完全なアウトカ 選択されたアウトカ
研究内でのrisk of
割り付けの隠蔽化
その他のバイアス
の生成
ムデータ
ムの報告
bias
allocation
Other sources of
研究参加者と治療
random sequence
incomplete
selective outcome
Risk of bias withinconcealment
bias
提供者
アウトカム評価者
generation
outcome datareportinga study
participants and outcome assessors
personnel番号

著者名 発表年（Forest plot表示）

1

Handforth 1998

Low risk

Low risk

Low risk

Low risk

Low risk

Unclear risk

High risk

Unclear risk

2

VNS Study Group1995

Low risk

Low risk

Low risk

Low risk

High risk

Unclear risk

High risk

Unclear risk番号

著者名 発表年（Forest plot表示）

1

2

Handforth 1998

VNS Study Group
1995

risk of biasコメント

統計学者が作成した乱数
されている
表を用いた

コンピューターが生成したされている乱数を用いた．

盲検化されている

盲検化されている

盲検化されている

盲検化されている

欠損したデータは適切な方法を用いて解釈されている

論文のMethodsにあるアウ
トカムはすべて結果で報告されている．プロトコー 機器のメーカーが資金提ルがないため，予め設定 供しているされていた他のアウトカムがあるかは不明．

機器トラブルにより3名の刺激に不備があった

論文のMethodsにあるアウ
トカムはすべて結果で報告されている．プロトコー 機器のメーカーが資金提ルがないため，予め設定 供しているされていた他のアウトカムがあるかは不明．

資料 CQ10-2-04,05 Risk of bias サマリー, Risk of bias グラフ

発作頻度50%以下

Random sequence generation (selection bias)：ランダム割り付け順番の生成 (選択バイアス)
Allocation concealment (selection bias)：割り付けの隠蔽化 (選択バイアス)
Blinding of participants and personnel (performance bias)：研究参加者と治療提供者のマスキング (施行バイアス)
Blinding of outcome assessment (detection bias)：アウトカム評価者のマスキング (検出バイアス)
Incomplete outcome data (attrition bias)：不完全なアウトカムデータ (症例減少バイアス)
Selective reporting (reporting bias)：選択されたアウトカムの報告 (報告バイアス)
Other bias：その他のバイアス

資料 CQ10-2-04,05 Risk of bias サマリー, Risk of bias グラフ

治療中断

資料 CQ10-2-04,05 Risk of bias サマリー, Risk of bias グラフ

発声障害・嗄声

資料 CQ10-2-04,05 Risk of bias サマリー, Risk of bias グラフ

咳資料 CQ10-2-04,05 Risk of bias サマリー, Risk of bias グラフ

呼吸困難

資料 CQ10-2-04,05 Risk of bias サマリー, Risk of bias グラフ

疼痛資料 CQ10-2-06: Forest plot
アウトカム 10-2-1：発作頻度 50%以下

アウトカム 10-2-2：治療中断

アウトカム 10-2-3：発声障害・嗄声1

アウトカム 10-2-4：咳

アウトカム 10-2-5：呼吸困難

アウトカム 10-2-6：疼痛

2

資料 CQ10-2-07 Summary of findings (SoF) table:
CQ10-2 薬剤抵抗性てんかんに迷走神経刺激を行う場合，高レベル刺激と低レベル刺激のどちらを用いるべきか？
患者: 薬剤抵抗性てんかん
介入: 高レベル刺激
比較: 低レベル刺激
アウトカム

発作頻度 50%以下

治療中断

発声障害・嗄声

咳

呼吸困難

疼痛

期待される絶対効果* (95%信頼区間)

相対効果：リスク比 RR(95%信頼区間)

患者数
(研究数)

エビデンスの質(GRADE)

低レベル刺激のリスク

高レベル刺激のリスク

144 (1,000 人中)

251 (1,000 人中)(165~382)

RR 1.74(1.14~2.65)

373(4 RCTs)⨁⨁⨁◯

10 (1,000 人中)

26 (1,000 人中)(5~129)RR 2.51(0.50~12.61)

375(4 RCTs)⨁⨁◯◯251 (1,000 人中)

518 (1,000 人中)(337~797)

RR 2.06(1.34~3.17)

334(3 RCTs)⨁⨁◯◯291 (1,000 人中)

315 (1,000 人中)(233~425)

RR 1.08(0.80~1.46)

334(3 RCTs)⨁⨁⨁◯74 (1,000 人中)

179 (1,000 人中)(95~336)

RR 2.43(1.29~4.57)

312(2 RCTs)⨁⨁⨁◯239 (1,000 人中)

239 (1,000 人中)(163~352)

RR 1.00(0.68~1.47)

312(2 RCTs)

⨁⨁◯◯

コメント

中a

低b

低 c,d

中d

中d

低b

*介入群のリスク (およびその 95％信頼区間) は，コントロール群におけるリスクと介入による効果 (およびその 95％信頼区間) にもとづいて推定した．
GRADE ワーキンググループによるエビデンスの質のグレード
高：効果推定値の確信性が高く，真の効果は効果推定値の近くにある．
中：効果推定値の確信性が中程度である．効果推定値は真の効果に近いと思われるが，今後の研究によって効果推定値が変わる可能性がある．
低：効果推定値の確信性には限界がある．効果推定値は真の効果に近いが，今後の研究によって効果推定値が変わる可能性が非常に高い．
非常に低：効果推定値の確信性は非常に低い．真の効果は効果推定値と異なる可能性が高い．
a. 効果推定値の信頼区間が相当な利益の閾値をまたぐため
b. 効果推定値の信頼区間が相当な利益と相当な害の閾値の双方をまたぐため
c. I2=32%であり，研究間の効果推定値にも違いがあり異質性は高いと考えられる
d. 効果推定値の信頼区間が相当な害の閾値をまたぐため

資料 CQ10-2-08 エビデンスプロファイル
Quality assessment№ ofstudiesStudy
designRisk of
bias№ of patients

EffectQuality

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other
considerations

高レベル
刺激

低レベル
刺激

Relative(95% CI)

Absolute(95% CI)not serious

not serious

serious 1

none

45/179(25.1%)

28/194(14.4%)

RR 1.74(1.14 to 2.65)

107 more per 1,000(from 20 more to
238 more)⨁⨁⨁◯

3/180 (1.7%)

2/195(1.0%)

RR 2.51(0.50 to 12.61)

15 more per 1,000(from 5 fewer to 119
more)

⨁⨁◯◯

87/159(54.7%)

44/175(25.1%)

RR 2.06(1.34 to 3.17)

267 more per 1,000(from 85 more to546 more)⨁⨁◯◯

51/159(32.1%)

51/175(29.1%)

RR 1.08(0.80 to 1.46)

23 more per 1,000(from 58 fewer to
134 more)⨁⨁⨁◯

27/149(18.1%)

12/163(7.4%)

RR 2.43(1.29 to 4.57)

105 more per 1,000(from 21 more to263 more)⨁⨁⨁◯

36/149(24.2%)

39/163(23.9%)

RR 1.00(0.68 to 1.47)

0 fewer per 1,000(from 77 fewer to
112 more)⨁⨁◯◯

Importance

発作頻度 50%以下
4

randomized
trialsnot serious

randomized
trialsnot serious

重大

MODERATE

治療中断
4

not serious

not serious

very serious

none

2

重大

LOW

発声障害・嗄声
3

randomized
trialsnot serious

randomized
trialsnot serious

randomized
trialsnot serious

randomized
trialsnot serious

serious 3

not serious

serious 4

none

重大

LOW

咳
3

not serious

not serious

serious 4

none

重大

MODERATE

呼吸困難
2

not serious

not serious

serious 4

none

重大

MODERATE疼痛2not serious

not serious

very serious
2none

CI: Confidence interval; RR: Risk ratio
1.
2.
3.
4.

効果推定値の信頼区間が相当な利益の閾値をまたぐため
効果推定値の信頼区間が相当な利益と相当な害の閾値の双方をまたぐためI^2=32%であり，研究間の効果推定値にも違いがあり異質性は高いと考えられる．
効果推定値の信頼区間が相当な害の閾値をまたぐため

LOW

重大

資料 CQ１0-2-09：Evidence-to-Dicision テーブル
推奨判断基準の評価テーブル
CQ10-2：薬剤抵抗性てんかんに迷走神経刺激を行う場合，高レベル刺激と低レベル刺激のどちらを用いるべきか？
集団：薬剤抵抗性てんかん
介入：迷走神経刺激 （高レベル刺激 vs 低レベル刺激）
基準

判定

リサーチエビデンス

CRITERIAJUDGEMENTSRESEARCH EVIDENCE

問題
望ましい効果DESIRABLE EFFECTS

PROBLEM

その問題は優先
順位が高いですか？
Is the problem apriority?

より重篤な問題や緊急性のある
問題は，より優先
順位が高くなる◯いいえ◯おそらくいいえ●おそらくはい○はい-----------------◯一概には言えない◯わからない望ましくない効果

作用をモニタリングしながら，刺激の強度を調整する．

遂行上の問題で，行うと行わないのなっている
関 心 の あ る 主 要 ア ウ ト カ ム の 相 対 的 な 重 要 性 や 価 値 （ The relative 高レベル刺激の発
作 頻 度 50% 以 下
importance or values of the main outcomes of interest）:
に対する相対リスク
は 1.74 (1.14 ～Certainty of the
OutcomeRelative importance2.65) と 有 意 に 優evidence (GRADE)れる．
⨁⨁⨁◯
発作頻度 50%以下
CRITICAL
MODERATE
治療中断

CRITICAL⨁⨁◯◯
LOW

発声障害・嗄声CRITICAL

⨁⨁◯◯
LOW

咳

CRITICAL⨁⨁⨁◯
MODERATE

呼吸困難

CRITICAL⨁⨁⨁◯
MODERATE疼痛CRITICAL⨁⨁◯◯
LOW

予想される望ましくない効果はどれくらいですか？
How substantial are
the undesirable
anticipated effects?

Summary of findings:

エビデンスの確実性

Outcome

CERTAINTY OF THE EVIDENCE

ルの比較は，研究いのでこの比較に

◯大きい
○中程度
●小さい
◯ささいな
-----------------◯一概には言えない◯わからないUNDESIRABLE EFFECTS

迷走神経刺激は，刺激条件により効果が異なることが知られており，効果や副 高 レ ベ ル と 低 レ ベ

比較が実現しにく

◯ささいな
◯小さい
予想される望まし●中程度
い効果はどれくら◯大きい
いですか？
-----------------How substantial are◯一概には言えないthe desirable
anticipated effects?
◯わからない全体的なエビデ
ンスの確実性はどれですか？

追加事項
ADDITIONALCONSIDERATIONS

◯非常に低
●低
◯中
◯高
-----------------◯研究がない

低レベル刺
高レベル刺激 Difference (95% CI)
激

Relative effect(RR) (95% CI)

発作頻度
50%以下

144 per
1,000

251 per 1,000(165 to 382)

107 more per 1,000(from 20 more to
238 more)

RR 1.74(1.14 to 2.65)

治療中断

10 per1,000

26 per 1,000(5 to 129)

15 more per 1,000(from 5 fewer to
119 more)

RR 2.51(0.50 to 12.61)

発声障
害・嗄声

251 per
1,000

518 per 1,000(337 to 797)

267 more per 1,000(from 85 more to546 more)

RR 2.06(1.34 to 3.17)

咳291 per
1,000

315 per 1,000(233 to 425)

23 more per 1,000(from 58 fewer to
134 more)

RR 1.08(0.80 to 1.46)

呼吸困難

74 per
1,000

179 per 1,000(95 to 336)

105 more per 1,000(from 21 more to263 more)

RR 2.43(1.29 to 4.57)

What is the overallcertainty of theevidence of effects?

1

高レベル刺激と低レベル刺激で有意な差があったのは，発声障害・嗄声(相 対 リスク 2.06,
1.34~3.17), 呼 吸
困 難 ( 相 対 リ スク
2.43, 1.29~4.57)であった．一方で，治療中断の相対リ
スクは 2.51 (0.50～ 12.61) で あ り ，高レベル刺激群と低レベル刺激群で有意差はなかった ．治 療中断 に至る程度の有害事象
は 少 ないと推測 できる．
副作用は電流値によってコントロール
可 能 ，可逆 的 である．

価値

VALUES

主要なアウトカムにどれだけの人
が価値を置くか，
大きな不確実性
や多様性がありますか？

COST AND RESOURCE

効果のバランス
コストとリソース受け入れ

ACCEPTABILITYFEASIBILITY

実現可能性

BALANCE OF EFFECTS

Is there important
uncertainty about orvariability in how
much people value
the main outcomes?

◯重要な不確実性や多様性がある◯たぶん重要な不確
実性や多様性がある●たぶん重要な不確
実性や多様性がない◯重要な不確実性や多様性がない疼痛

239 per
1,000

239 per 1,000(163 to 352)

0 fewer per 1,000(from 77 fewer to
112 more)

RR 1.00(0.68 to 1.47)

要約： 発作頻度 50%以下のアウトカムでは高頻度刺激が有意に優れる (相対リスク 1.74 , 1.14～2.65)．有害事象では，発声障害・嗄声 (相対リスク 2.06,
1.34~3.17), 呼吸困難 (相対リスク 2.43, 1.29~4.57) において，低レベル刺激が有意に優れていた．治療中断，咳，疼痛は両群間で有意差はなかった．

◯対照のほうが優れる
望ましい効果と◯たぶん対照のほう望ましくない効果が優れるのバランスは介◯介入と対照のどち入と対照のどちららも優れていないで優れますか？
●たぶん介入のほう
Does the balanceが優れる
between desirable
and undesirable〇介入のほうが優れ
effects favor theるintervention or thecomparison?
○一概には言えない○わからない必要とされるリソースやコストはど
れくらい大きいですか？
How large are theresource
requirements(cost)?

その選択肢は主要なステークホ
ルダーに受け入れられますか？
Is the option
acceptable to key
stakeholders?

その選択肢をとることは現実的に可能ですか？
Is the option feasible
to implement?

◯大きなコスト●中程度のコスト◯無視できる程度◯中程度の節約◯大きな節約○一概には言えない◯わからない刺激強度の調整は，皮下に植え込んだジェネレーターの上から programming
wand を当てることにより行うことが可能であり，リソースやコストは無視できる程度である．ただし，バッテリー消費に伴うジェネレーターの交換が数年に一度必要であり，再手術を要する．交換に要するコストは約 200 万円 (保険適用) である．
高レベル刺激のほうが，低レベル刺激よりもバッテリーの消費は早い．

◯いいえ○たぶんいいえ●たぶんはい◯はい-----------------○一概には言えない◯わからない◯いいえ○たぶんいいえ●たぶんはい◯はい-----------------○一概には言えない◯わからないかつては迷走神経刺激装置の植え込み可能施設や指導管理施設がない都道 施行可能な施設の府県が複数あり，地域によってはアクセスが不良であった．しかし現在では，調 一 覧 を 学 会 サ イ ト
節医の基準が緩和され，アクセスは改善されている．
迷走神経刺激装置の植え込み可能施設や指導管理施設へのアクセスが容易な環境であれば，刺激条件の調整は可能である．

2

に掲載する

推奨の結論テーブル
CQ10-2：薬剤抵抗性てんかんに迷走神経刺激を行う場合，高レベル刺激と低レベル刺激のどちらを用いるべきか？
推奨のタイプType of recommendation

介入をしないことを強く推奨する

条件付きで介入をしないことを推奨する条件付きで介入も対 条件付きで介入をす
照も推奨する
ることを推奨する

介入をすることを強く推奨する

Strong recommendation
against the intervention

Conditional
recommendation against
the intervention

Conditional
recommendation for either
the intervention or thecomparison

Conditional
recommendation for theintervention

Strong recommendation
for the intervention

◯

○

◯

◯

●

判定欄

推奨文草案
Recommendation

理由
Justification

薬剤抵抗性てんかんに迷走神経刺激を行う場合，高レベル刺激を低レベル刺激よりも行うことを推奨する（GRADE1C, 推奨の強さ「強い推奨」／エビデンスの確実性「低」）疑問（CQ）： 薬剤抵抗性てんかんに迷走神経刺激を行う場合，高レベル刺激と低レベル刺激のどちらを用いるべきか？
患者（P）： 薬剤抵抗性てんかんで迷走神経刺激装置が植え込まれた患者
介入（I）： 高レベル刺激
対照（C）： 低レベル刺激
アウトカム（O）： 発作頻度 50%以下, 治療中断，発声障害・嗄声，咳，呼吸困難，疼痛
エビデンスの要約： システマティックレビューの結果，4 件（375 人）の RCT が見つかった．発作頻度 50%以下については，高レベル刺激が有意に優れていた (相対リスク 1.74 , 1.14～2.65) (NNT 10)．有害事象の中で有意差があったのは，発声障害・嗄声 (相対リスク 2.06, 1.34~3.17), 呼吸困難 (相対リスク 2.43, 1.29~4.57) である．治療中断の相対リスクは 2.51 (0.50～12.61) であり，高レベル刺激群と低レベル刺激群で有意差はなかった．
エビデンスの確実性： 集まった研究はバイアスのリスクが全体的に低く，全てのアウトカムにおいてグレードダウンしなかった．結果の非一貫性は発声障害・嗄声のみ I2=32%であり，研究間の効果推定値にも違いがあり異質性は高いと考えられたため，serious として 1 段階グレードダウンした．非直接性は問題なく not serious とした．不精確さはいずれの検討においても信頼区間が臨床判断閾値をまたぐものが多く，1 段階または 2 段階グレードダウンすることにした．出版バイアスについては，研究が 4 件しかなかったため，グレードダウンしなかった．このため，各アウトカムのエ
ビデンスの確実性は，発作頻度 50%以下と咳，呼吸困難が「中」，治療中断，発声障害・嗄声，疼痛が「低」であり，全体的なエビデンスの確実性は，「低」とした．
利益と害，負担，コストの判定：
4 件の RCT では，発作頻度 50%以下のアウトカムにおいて，高レベル刺激は有意に優れていた．有害事象では，発声障害・嗄声 (相対リスク 2.06, 1.34～3.17), 呼吸困難 (相対リスク 2.43, 1.29～4.57) で，高レベル刺激が有意に多かったが，いずれも一過性のものであった．治療中断には両群間で有意差はなかった (相対リスクは 2.51, 0.50～
12.61)．負担，コストについては，高レベル刺激のほうがバッテリー消費は早く，ジェネレーター交換の頻度が高くなる
ことが見込まれる．以上を勘案すると，治療中断には至らない程度の有害事象と負担，コストは増加する可能性はあるが，発作の抑制を期待して高レベル刺激を試みる価値はある．
推奨：
薬剤抵抗性てんかんに迷走神経刺激を行う場合，高レベル刺激を低レベル刺激よりも行うことを推奨する（推奨の強さ「強い推奨」／エビデンスの確実性「低」）付加的な考慮事項：
研究遂行上の問題で，迷走神経刺激を行う/行わないの比較が実現しにくいので，高レベル刺激と低レベル刺激を比較した RCT が多くなっている．低レベル刺激は一般的には sham 刺激 (プラセボ群) として扱われる．一方で，低レベ
ル刺激が有害であるため，高レベル刺激との間で効果に差が出ているとする意見が理論上は存在する．

サブグループの検討事項 小児での RCT は Klinkenberg 2012 の 1 件であった．高レベル刺激の発作頻度 50%減少に対する相対リスクは 1.19

(0.94～1.44) であり，低レベル刺激と比較して有意差はなかった．一方，治療中断に対する相対リスクは 1.90 (1.75～
Subgroup considerations
患者集団や介入の内容によって 2.06) と有意に高かった．しかし，同 RCT での観察期間は 20 週間に過ぎず，長期に治療することで効果が得られるこ
推奨文が変わる場合には，どの とも予想されるため， これのみをもって治療を控える根拠にすることはできない．
ように条件を設定するか検討す
る
高レベル刺激とは通常，治療として用いられる刺激条件による刺激を指す．また，低レベル刺激とは刺激周波数，パルス幅，刺激頻度を低く設定したコントロール刺激 (いわゆる sham 刺激) のことである．
Implementationconsiderations
転居等で迷走神経刺激装置の実施施設や指導管理施設へのアクセスが不良となった場合に，問題となりうる．
実際に実施する場合に問題となる実行可能性，忍容性などに問題が生じる

実施上の考慮事項

刺激強度の調整に際しては，合併症への対応，機器トラブルへの対処ができる態勢が必要である．
術後の通院頻度は，1 か月に 1 回，落ちついたら 3 か月に 1 回程度が目安である．
Monitoring and evaluation
実施する際に必要なモニタリン
グは何か．事前に，もしくは公開後に効果についての評価が必要
か

モニタリングと評価

研究の可能性Research possibilities
判断に必要な不明確な点で，将来の研究が必要なものは何か

刺激の至適強度，有効性の高いサブグループの解明，それを拾い上げるための評価法について，さらなる研究が必要である．また，マグネット刺激など，刺激強度以外の補助的な手技については RCT が存在せず，今後の課題である．

3