創薬の専門家の目を代替するAIの開発とその応用
東京工業大学 科学技術創成研究院
スマート創薬研究ユニット
ユニットリーダー 関嶋政和
1スマート創薬が必要な社会的背景
非臨床

臨床

総計

• 上市薬１案件あたり3000億円程度まで上昇（1ドル=120円）• 上市薬１案件あたり10年• 従来、製薬企業で一貫して行われてきた創薬の限界• 単純な標的分子は調べ尽くされてしまった→生命・細胞システムの熟慮が必要な難しい標的分子が対象に
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スマート創薬とは• 情報科学技術による予測（IT創薬）と生化学実験を相互補完的に用いることで効率的な創薬を実現– IT創薬:• 候補化合物探索のためのバーチャルスクリーニング• ディープラーニングなどの機械学習• オープン開発による共通基盤技術の開発と利用
スマート創薬
従来の創薬研究

IT創薬

生化学実験
独自技術

生化学実験

IT創薬

独自技術

共通基盤技術3

技術の背景：顧みられない熱帯病治療薬探索4トリパノソーマ原虫が引き起こす疾病

シャーガス病

寄生性の原虫である Trypanosoma cruzi(T. cruzi) によって引き起こされる感染症－米国南部や中南米などの約 20 カ国で影響を及ぼす病気(1)－約 1500 万人が感染していると見積もられてい(2)る1) Schmunis G.A., Yadon Z.E., Acta. Trop., 2010, 115, 14-21.

Trypanosoma cruzi2) World Health Organization(TDR ⁄ GTC ⁄ 09 2007) Reporte sobre la enfermedad de Chagas. Grupo detrabajo cientfico. Ginebra: World Health Organization.

アフリカ睡眠病

シャーガス病と同様にトリパノソーマ原虫の寄生によって引き起こされる疾病
細胞に寄生した原虫が体内のエネルギーを消費

宿主が昏睡状態に陥る

アフリカ睡眠病
5タンパク質と薬候補化合物の関係は鍵と鍵穴の関係
薬候補の化合物

病気に関係するタンパク質•

実際のタンパク質と薬の例
鍵候補を探し出すことを高速に実行する（免疫抑制剤 タクロリムス）
6Docking シミュレーション
構造を出力

Docking を行う範囲を Ligandの中心を指定し、Grid を作成

Docking を行う化合物の配座を発生させる 指定した Grid に対して Docking

ターゲット部位

Docking Score 1)

Docking Score で構造を評価∆Gbind = Clipo-lipo Σ f(rlr) + Chbond - neutral - neutral Σ g(∆r) h(∆α) +Chbond - neutral - charged Σ g(∆r) h(∆α) +Chbond - charged - charged Σ g(∆r) h(∆α) +Cmax - metal - ion Σ f(rlm) + CrotbHrotb + Cpolar-phob Vpolar-phob +Ccoul Ecoul + CvdW EvdW + solvation terms
1) Richard A. F., Jay L. B., et al., J. Med. Chem. 2004, 47, 1739-1749
7Docking の標的部位
T. cruzi spermidine synthase PDB ID : 3BWC

• 活性中心の Cavity には、 ポリアミン供与体の dec-SAM が結合する青枠の部位と基質である putrescine が結合する赤枠の部位が存在する－putrescine 結合部位を標的とする
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in silico シミュレーションとそのアッセイ結果
購入可能な化合物
2000万
rule of 5等で絞り込み創薬候補
500万

TSUBAME2.5で絞り込み
in silico
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TSUBAMEを用いたin silicoで計算し、バイオアッセイで実際に阻害活性があると確認された化合物のドッキングモード

バイオアッセイ
阻害活性4
さらに、結晶構造解析で阻害活性を持つ化合物と標的蛋白質間の結合構造を確認

PDBID:5B1S

R. Yoshino et al., In silico, in vitro, X-ray crystallography, and integrated strategies fordiscovering spermidine synthase inhibitors for Chagas disease DOI:10.1038/s41598-017-06411-99

この研究から明らかになったこと• in silicoのシミュレーションで予測したヒット化合物は、ヒット率がHTS (High Throughput Screening)よりは高かった。
• しかし、ドッキングシミュレーションの評価関数の評価が良かったにも関わらず、ヒットしないものも多かった。

同じくらい評価関数の評価が良かった化合物

活性のある3化合物のドッキング例

活性のない3化合物のドッキング例
10Visual Inspectionの応用例
近年、visual inspectionにCNN(Convolutional Neural Network)7)を用いる手法が開発されている・コンクリートの修繕

・コードのバグ・Alex K. et al., 2012.
・V. Hoskere. et al., 2017.
・https://tech.nikkeibp.co.jp/it/atcl/column/14/346926/122501258/11

本技術のポイント• ディープラーニングを用いたvisual inspectionの自動化••

ドッキングを画像化し、CNNを用い学習する
メディシナルケミスト（創薬化学者）の属人的な勘と経験を大規模なデータからのディープラーニングで代替する

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画像生成 3D circular augmentation

オプション: 水素結合強調表示の有無
49枚: angles=7
81枚: angles=9・距離r、ズームは各々の標的タンパクごとに設定する必要がない
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活性に影響した部分を評価可能に
GradCam

画像のどの部分が、活性に影響をしたのかを評価することができる
例：犬を識別している

Selvaraju, R R. et al., 2016.

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本技術の性能

本技術は従来のドッキングシミュレーションの性能を大幅に上回る

特許申請済 出願番号 特願2019-015086
15関嶋研のその他の創薬関する技術
SIEVE-Score (Similarity of Interaction Energy Vector-Score)

蛋白質の各アミノ酸残基と化合物間の相互作用エネルギーの値を直接ベクトルとして用いて解析する（以後相互作用エネルギーベクトルと呼ぶ）
特徴量： 化合物と各アミノ酸残基間の相互作用エネルギー
ファンデルワールス、静電相互作用、水素結合の3つに分解
次元数：3×(ドッキングに関連する残基数)
学習手法：Random Forest

16提案手法のフロー
1.
2.
3.
4.

ドッキングを行う
蛋白質の各残基と化合物の相互作用エネルギーを抽出
活性既知の化合物でRandom Forestの予測モデルを作成
活性未知の化合物の活性有無を予測し、再ランキング

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Nobuaki Yasuo, and Masakazu Sekijima, J. Chem. Inf. Model., 2019, 59 (3), pp 1050–1061
DOI: 10.1021/acs.jcim.8b00673
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結果：ROC曲線

黄線: Glide SP
他実線: SIEVE-Score, 5-fold
黒点線: 5-foldの平均

akt1

ampc

cp3a4

cxcr4

19関嶋研の技術のまとめ• 製薬企業との共同研究に基づいたin silico手法の開発• メディシナルケミスト（創薬化学者）の目を代替する技術の開発• ドッキングシミュレーションからエネルギーベクトルを抽出し、機械学習する方法も開発• 本スライドでは発表していないが、蛋白質とリガンドの結合構造を直接3DCNNで学習する技術も利用可能• 上記3技術はそれぞれ対立するものでなく、目的に応じて使い分けることで、効率的な創薬研究が実施可能
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企業への期待• 製薬企業との共同研究を希望• 創薬の効率化を考えている製薬企業には、本技術の導入が有効と思われる

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本技術に関する知的財産権• 発明の名称 ：立体構造判定装置、立体構造判定方法、立体構造の判別器学習装置、立体構造の判別器学習方法及びプログラム• 出願番号：特願2019-015086• 出願人：東京工業大学• 発明者：関嶋政和、依田洸、安尾信明
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お問い合わせ先
東京工業大学
研究・産学連携本部
ＴＥＬ ０３－５７３４－２４４５
ＦＡＸ ０３－５７３４－２４８２
E-mail sangaku＠sangaku.titech.ac.jp

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