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表題
小児期の牛乳乳製品の摂取，腸内環境および呼吸器感染との関連性の検討

所属名
岐阜大学大学院医学系研究科
報告者名
山川

路代

疫学・予防医学分野

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要旨
背景：牛乳乳製品は免疫機能に有益な栄養素を含んでおり，その摂取は呼吸器感染症のリスクを低減する可能性がある。
目的：日本の小学生以上の児童・生徒を対象に，過去 1 年間の牛乳乳製品の摂取と腸内細菌，呼吸器感染症との関連を検討することを目的とした。
方法：牛乳・乳製品を含む食事摂取量は，自記式食品摂取頻度調査票を用いて評価した。
呼吸器感染症は，保護者の報告に基づき，過去 1 年間に 4 回以上発症した風邪（鼻水，鼻づまり，のどの痛み，咳などの症状），またはインフルエンザと定義した。菌種はリアルタ
イムポリメラーゼ連鎖反応を用いて同定し，菌数は大腸菌の内部コントロール DNA から推定した。ロジスティック回帰モデルを用いて，牛乳・乳製品摂取，腸内細菌と 4 回以上の呼吸器感染症との関連に対するオッズ比（OR）および 95%信頼区間（CI）を推定した。
結果：4 回以上の呼吸器感染症のオッズは，潜在的交絡因子を調整した後，牛乳摂取量が多いほど低下し，第 1 三分位群と比較した第 2 三分位群および第 3 三分位群の OR（95% CI）
はそれぞれ 0.89（0.56−1.40）と 0.46（0.28−0.75）だった（傾向性 P 値 = 0.001）。測定した 4
種の腸内細菌については，4 回以上の呼吸器感染症との間に有意な関連は見られなかった。
乳酸菌飲料摂取と 4 回以上の呼吸器感染症との関連性は，腸内 F. prausnitzii によって効果修飾され，乳酸菌飲料摂取に対する OR の減少傾向は，菌数が少ない群に属する者のみで有意であった。
結論：小学生以上の年齢の子どもにおいて，牛乳摂取と 4 回以上の呼吸器感染症との間の予防的な関連が明らかとなった。

緒言
現在，世界的流行を引き起こしている新型コロナウイルスを受け，感染予防のための免疫力の向上を目的とした，健康的な食習慣への関心が高まっている。食事は，個人が毎日必ず摂るものであることから，基本的な感染対策と考えられる1。牛乳乳製品は，生命活動や健康維持増進に必要な栄養素をバランスよく含むことから，従来から，小児から大人まで，積極的に日常的な食事の中に取り入れられてきた。とりわけ，免疫機能を高め
る，乳たんぱく，セレン，亜鉛，ビタミンA，B12，Dといった栄養素を含んでいる1,2。主要成分である乳糖は，腸管で乳酸菌によって有機酸に分解されることにより，腸内は酸性に維持され，病原微生物の増殖が抑制される3,4。また，ヨーグルトなどの乳製品に含まれる特定の細菌種（プロバイオティクス）は，腸管の免疫機能を高めると考えられ5，臨床試験の

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メタ分析によって，プロバイオティクス摂取による呼吸器感染への予防効果が明らかにされてきた6,7。
したがって，牛乳乳製品を摂取することで，直接的に，あるいは腸内細菌を通じて間接的に，呼吸器感染を予防する可能性が考えられる8。しかし，日常的な牛乳乳製品摂取による予防効果の知見は十分でなく，特に小児を対象とした研究は希少である。
大規模集団を対象とした臨床試験を通じて，一定期間にわたり食事を統制しながら，摂取による健康影響を検討することは困難であるため，観察研究の適用が現実的である。しかし，牛乳乳製品を多く摂取する人は概して健康的な生活習慣を実践する傾向があり，それが摂取と疾病との間に見せかけの関連を生み出しているのではないかと疑念を持たれることが多い9,10。
近年，腸内細菌研究においては，定量的PCR法や次世代シークエンサーによるメタゲノム解析などの分子生物学的手法が発展してきた。これらの手法と疫学的手法を組合せることで，ごく少量の糞便から，個人特性や疾病と関連する腸内細菌を特定し，疾病予防に役立てることが期待されている。そこで本研究は，小中学校の児童生徒を対象とし，生活習慣などの重要な交絡因子を調整した上で，牛乳乳製品摂取，腸内細菌と呼吸器感染症との関連性について検討することとした。

方法

対象者と研究デザイン
本研究では，2013 年から 2015 年にかけて，岐阜大学教育学部附属学校の小学 2 年，5 年，
中学 2 年の児童生徒を対象に実施した横断調査データを用いた。同意書は，学校を通じて保護者に配布された。図１に示す通り，1,183 名のうち，1,016 名の児童生徒とその保護者が研究への参加に同意し，質問票を返送した（回答率：85.9%）。参加者全員に腸内細菌測定のための検便を依頼し，学校で健康診断を実施した。健康診断の項目として，体重や身長などの基本的な身体測定と，血液や尿の採取などが含まれる。過去 1 年間の呼吸器感染症の頻度に関する情報がない者（n=20）は除外した。さらに，便細菌に関して，何らかの理由でデータがない（例えば，便サンプルが提出されなかった，内部コントロールである
Escherichia coli の DNA シグナルが検出されなかった：n=46），便サンプル採取前 3 日以内の抗菌薬使用（n=29），胃腸疾患の既往（n=3）に該当する者は除外した結果，923 名の児童
生徒を解析対象とした。データは，小学 5 年と中学 2 年の児童生徒，および全学年の児童
生徒の保護者から，自記式質問票を用いて収集された。

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本研究は，岐阜大学大学院医学系研究科倫理委員会の承認を得て実施した（第30-084 号）。
食事摂取
小学 2 年生については，小児用の 162 項目の食物摂取頻度調査票（FFQ）を用いて，食事摂取量を評価した。この FFQ は，過去 6 カ月間に子が家庭で食べた各食品の平均的な頻度と量，および子が食べ残した給食の量を保護者に質問するものである。6 歳児を対象に，2 回にわたる 3 日間の食事記録を比較することで妥当性が評価されており，詳細は既報の通りである 11。小学 5 年生と中学 2 年生については，食事量を増やしたり，飲料リストにコーヒーを加えるなど，大きい子の食事行動に対応するよう修正した FFQ を用いて評価した。修
正版 FFQ は，10~11 歳の子どもを対象に，3 日間（連続した平日 2 日と週末 1 日）の食事記
録を比較することで妥当性が評価されており，詳細は既報の通りである 12。総エネルギー，
牛乳・乳製品（乳酸菌飲料，ヨーグルト，チーズ）を含む食品，栄養素の摂取量は，五訂増補日本食品標準成分表を用いて推定した 13。FFQ と 3 日間の食事記録とのスピアマン順
位相関係数は，総エネルギーが 0.28，牛乳・乳製品が 0.51 であった。残差法を用いて総エ
ネルギー摂取量を調整した後，牛乳・乳製品の摂取量の三分位値によって 3 群に分けた 14。
呼吸器感染症
呼吸器感染症は特に小児に多く，社会に与える影響は大きい 15。呼吸器感染症の頻度は，保護者アンケートの「あなたのお子さんは，過去 1 年間にどれくらいの頻度で風邪（症状：鼻水，鼻づまり，のどの痛み，咳）またはインフルエンザにかかりましたか？」という質問で評価した。過去の研究のカットオフ値に従い 16，保護者が報告した子の呼吸器感染症の頻度によって，対象者を 4 回未満または 4 回以上の二値に分割した。
腸内細菌の測定
参加者には，採便キット，採便の手順を示した写真付き説明書，採便アンケートが配布された。採便キットには，採便シート，グアニジウム含有の便保存液（MORA extract™，エー
エムアール株式会社）の入った密閉サンプル採取容器（スクリューキャップ付きチューブ），サイドジップ式透明袋，郵送用封筒が含まれた。採便アンケートでは，採便日，便の性状，
採便前 3 日以内に抗生物質を使用したかどうかなどを聴取した。参加者は，自宅で蓋に付属のプラスチック製綿棒を使って便サンプル（0.2g）を採取した後，質問票を同封の上，当日中に学校に提出，または郵送するよう依頼された。便サンプルはポリメラーゼ連鎖反応（PCR）分析に使用するまで−20℃の冷凍庫で保管され，便採取から 2，3 日以内に，MORA

5extract™を用いた物理的破砕法によって細菌 DNA を抽出した 17。識別能の高いハウスキーピ
ング遺伝子，dnaJ によって設計された特異的プライマーを用いて，リアルタイム PCR を行った 18。菌数は，大腸菌の内部コントロール DNA のサイクル閾値（CT）値から推定した。
CT 値が 26~29，22~25，18~21，14~17，10~13，≤9 は，それぞれ 106，107，108，109，1010，≥1011 に対応する。測定された計 46 菌種のうち，免疫反応に関連すると推定され，すでにプ
ロバイオティクスとして利用されている，あるいは次世代プロバイオティクスとして期待される腸内常在菌 4 菌種，Bifidobacterium group, Faecalibacterium prausnitzii, Bacteroides
fragilis group（B. vulgatus, B. fragilis, P. distasonis, B. caccae, B. eggerthii），Clostridium cluster
XIVa を選択した 6,7,19–23。さらに，菌数群の分布は，1010 または 1011 を最頻値として右に偏っているため，それぞれ低数値群（<1010）または高数値群（≥1010）の 2 群に分類した。
潜在的交絡因子
社会経済的状況や子どもの食生活・生活習慣による残差交絡の影響を軽減するため，母親の教育年数（10 年未満，10~12 年，13~15 年，16 年以上），喫煙状況（現喫煙者，前喫煙者，非喫煙者），子の性別，学年，喘息の既往歴（あり，なし），身体活動，BMI（三分位），1
日の食事量（総エネルギー，緑黄色野菜：連続変数）を考慮した。保護者アンケートを通じて，母親の教育年数と喫煙の有無，子の喘息の既往歴（全学年），身体活動（小学 2 年のみ）を聴取し，子どもアンケート（小学 5 年と中学 2 年）を通じて，身体活動を聴取した。
教育年数は 16 年以上（大学卒業以上）または 16 年未満，喫煙状況は現喫煙者かどうかの 2群に分類した。Burdette らによる就学前の子の屋外遊び時間チェックリストを参考に，小学2 年生の身体活動を「あなたのお子さんは普段，正午まで，正午から午後 6 時まで，午後 6時以降，家の周りの庭や道路，公園や遊び場，その他の場所で，どのくらいの時間遊んでいますか？」という質問で評価した 24。平日と週末の遊び時間の回答は，0 分，1~15 分，16~30
分，31~60 分，60 分以上の 5 群に分類されており，それぞれ 0~4 点に得点化される。平日
正午までの外遊び時間については，学校にいることを考慮して削除した。方法の詳細と再現性については既報の通りである 25。小学生対象に実施された研究に基づき 26，小学 5 年生と中学 2 年生の身体活動は，組織的活動（スポーツ，ゲーム，その他）と非組織的活動（非競争的）に分類し，「どのような種類の活動に参加していますか？」「週に何回，毎回何時間，その活動に参加していますか？」という質問で評価した。青少年用身体活動リスト 27
では，対象者が報告した活動の多くをカバーしていなかったため，成人用リスト 28 を用いて各活動の週当たり MET 時間（MET 値×1 時間×1 回・週）を算出した。すべての活動のMET 値を足し合わせて合計値を算出した。遊び時間（小学 2 年）と身体活動（小学 5 年，

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中学 2 年）の得点に基づき，学年毎に三分位に分類した後，学年間の同じ三分位群を 1 つに統合して，計 3 群に再分類した。
統計解析
牛乳・乳製品摂取量と 4 回以上の呼吸器感染症との関連について，第 1 三分位カテゴリーを基準としたロジスティック回帰分析を行い，粗オッズ比（OR）と 95%信頼区間（CI）を推定した（モデル 1）。次に，母親の要因（教育および喫煙状況；モデル 2）を調整し，さらに子の要因（性別，学年，喘息の既往歴，身体活動，BMI，総エネルギー摂取量，緑黄色
野菜摂取量；モデル 3）を調整した。モデル 4 では，モデル 3 に加え，それぞれの腸内細菌（Bifidobacterium group，F. prausnitzii，B. fragilis group，Clostridium cluster XIVa）を調整した。
モデル 5 では，モデル 4 に交互作用項［牛乳・乳製品摂取量（連続変数）×腸内細菌］を加え，腸内細菌による効果修飾について検討した。腸内細菌による効果修飾が示唆された
場合，菌数カテゴリー別に，モデル 3 と同じ共変量を調整後の関連性を検討した。関連性の傾向検定にあたり，牛乳・乳製品摂取量の各群の中央値をモデルに投入した。
感度分析において，まず乳糖不耐症が牛乳・乳製品摂取に与える影響を調べるた
めに，牛乳摂取を控えていると回答した子を除外し，モデル 3 を用いて，4 回以上の呼吸器感染症との関連性の分析を行った。アウトカムの誤分類への懸念から，喘息の既往歴がある子を除外し，同様の解析を行った。子の食事や生活習慣による残留交絡の潜在的影響を緩和するため，モデル 3 を用いて，兄弟の数（0，1，≥2），母乳育児期間（0，1~5，6~11，≥12 カ月），食事摂取（果物，タンパク質，ビタミン C：連続変数）を調整して分析を行った。緑黄色野菜摂取量との相関が高いことから，タンパク質とビタミン C 摂取量を調整す
る際は，モデル 3 から緑黄色野菜摂取量を除いて分析を行った。B. fragilis group については，1010 の群（56.0%），109 の群（26.0%）の順に頻度が高かったため，カットオフ値を 109 に変
更し，モデル 4 と 5 を用いて，牛乳・乳製品摂取との関連について再解析を行った。統計的有意性を，両側 P 値が 0.05 未満と定義した。すべての解析において Stata SE 統計ソフト
ウェア（バージョン 16.1；StataCorp, College Station, TX, USA）を使用した。

結果
表 1 は，牛乳・乳製品の摂取区分による解析対象者のベースライン特性を示したものである。牛乳・乳製品を多く摂取する子は，あまり摂取しない子と比べて，母親が高学歴である傾向があるが，乳製品を多く摂取する子は，母親が現喫煙者である傾向がみられた。牛
乳・乳製品を多く摂取する子は，BMI が高い傾向があり，牛乳をあまり摂取しない子は，

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緑黄色野菜の摂取量が多い傾向が見られた。また，牛乳を多く摂取する子は腸内Bifidobacterium group が多い傾向があり，乳製品をあまり摂取しない子は，F. prausnitzii とClostridium cluster XIVa が多い傾向が見られた。
牛乳，ヨーグルト，乳酸菌飲料，チーズの平均摂取量（標準偏差）は，それぞれ 1
日あたり 304.8（205.4）g，29.3（40.0）g，10.1（20.0）g，6.4（7.0）g であった。表 2 は，
牛乳・乳製品の摂取量と 4 回以上の呼吸器感染症との関連性の結果を示す。潜在的交絡因子を調整した後でも，牛乳摂取量が多いほど 4 回以上の呼吸器感染症のオッズは有意に減少していた。モデル 3 では，第 1 三分位群と比較した第 2 および第 3 三分位群の調整済み
OR（95% CI）は，それぞれ 0.89（0.56−1.40）および 0.46（0.28−0.75）であった（傾向性 P
値＝0.001）。一方で，総乳製品摂取量および各乳製品（乳酸菌飲料，ヨーグルト，チーズ）の摂取量が多くても，オッズは有意に減少しなかった。どの腸内細菌も 4 回以上の呼吸器感染症との間に有意な関連性は見られなかった。
モデル 4 では，牛乳については，摂取量が増えると OR が減少する傾向が見られたが，この傾向は腸内細菌を調整しても変わらなかった（表 3）。交互作用項（牛乳摂取量×
各腸内細菌）を加えても，OR に同様の傾向が見られた。Bifidobacterium group による牛乳摂取に対する OR と F. prausnitzii による乳酸菌飲料に対する OR に効果修飾が示唆されたため，菌数群で層別分析を行った（表 4）。Bifidobacterium group については，いずれの菌数群においても，牛乳摂取量に対する OR に減少傾向が見られ，低菌数群（<1010）における OR の
減少度は，高菌数群（≥1010）よりも顕著であった。F. prausnitzii については，低菌数群でのみ，乳酸菌飲料に対する OR の有意な減少傾向が見られた（傾向性 P 値 = 0.050）。
感度分析において，モデル 3 と同じ潜在的交絡因子を調整後，牛乳摂取と 4 回以上の呼吸器感染症との関連性について検討した（表 5）。牛乳摂取を控えている子や喘息の既往歴がある子を除外しても，結果は主解析の結果と一致した。さらに，母乳育児期間，
兄弟の数，果物摂取量を調整したり，緑黄色野菜摂取量の代わりにタンパク質やビタミン C
摂取量をそれぞれ調整しても，結果に重要な違いは見られなかった。また，B. fragilis groupのカットオフ値を 1010 を 109 に変更し，モデル 4 および 5 を用いて解析を行ったが，牛乳・乳製品に対する結果にいずれも重要な違いは見られなかった。

考察
小学生以上の年齢の子どもを対象に，牛乳・乳製品の摂取量と腸内細菌，4 回以上の呼吸器感染症との関連性を検討した。その結果，牛乳摂取は 4 回以上の呼吸器感染症と逆相関することが示され，感度分析を行っても結果に重要な違いは見られなかった。さらに，腸内8Bifidobacterium group においては，特に低菌数群（<1010）において牛乳摂取による関連性の減少傾向が顕著であった。一方，乳酸菌飲料摂取については，F. prausnitzii の菌数が少ない群（<1010）でのみ，有意な関連性の減少傾向が見られた。
本研究の結果，重要な潜在的交絡因子を調整した後でも，牛乳摂取量が多いほど 4回以上の呼吸器感染症のオッズが有意に減少することを明らかとなった。日本で行われた症例対照研究でも，牛乳または乳製品の摂取量が多いほど，インフルエンザ様疾患のリスクが低下することが報告されている 9,10。さらに，中国で行われた横断研究では，牛乳の摂取量が多いほど風邪症状のオッズが低下することが報告されている 29。牛乳にはタンパク質，
亜鉛，ビタミン A，D など免疫系に有益な栄養素が含まれていることから，得られた知見は生物学的にも妥当であると考えられる 1,2。
緒言の章で述べたように，乳糖代謝によって腸内環境は酸性に保たれ，腸内の病
原菌の増殖を抑制する 3,4。チーズについては，製造時に牛乳から乳糖が除去されるため，チーズ摂取と呼吸器感染症との関連が見られないのは妥当と思われる。本研究では，どの腸内細菌も 4 回以上の呼吸器感染症との関連性が見られなかったものの，Bifidobacterium
group の菌数が少ない群で，牛乳摂取量が多いほど 4 回以上の呼吸器感染症のオッズの減少が顕著に見られた。Bifidobacterium group の菌数が少ない子は，代わりに他の乳酸菌を保持している可能性や，牛乳摂取が少ない群の症例数が少ないため，この知見が偶然に得られた可能性も否定できない。今後，乳糖や牛乳に含まれる他の栄養素，乳酸菌，呼吸器感染症との関連性を明らかにする研究が待たれる。
ヨーグルトや乳酸菌飲料の成分は，善玉菌の存在以外は牛乳と同様であるが，牛乳の結果と異なり，ヨーグルトや乳酸菌飲料の摂取と 4 回以上の呼吸器感染症との有意な関連性は見られなかった。牛乳と比べて摂取量が少ないことが影響している可能性が考えられるが，ヨーグルトや乳酸菌飲料がプロバイオティクスを含む食品であることを踏まえ
ると，臨床試験のメタ分析などで示唆されているプロバイオティクスの呼吸器感染に対する予防効果とは一致しない 5–7,22。本研究では，対象者が摂取したヨーグルトや乳酸菌飲料に含まれる菌種や菌数が不明のため，呼吸器感染症の予防効果ありとされる菌種ではなかった，あるいは，予防効果ありとされる菌種であっても，その菌数が十分でなかった可能性が考えられる。実際に，ヨーグルトと乳酸菌飲料の平均摂取量から，臨床試験と比べて，摂取した菌数はかなり少ないことが予想される。
F. prausnitzii の菌数が少ない群では，乳酸菌飲料の摂取量が多いほど 4 回以上の呼吸器感染症のオッズが有意に減少したものの，ヨーグルトではオッズの減少が見られなかった。乳酸菌飲料に使用されている L. casei や L. helveticus などの Lactobacillus 属は，免疫9学的特性があることが示唆されている 5,6,30。一方，ヨーグルト摂取の想定される効果は，製品やメーカーによって異なる 5。腸内常在菌である F. prausnitzii は，腸管上皮細胞の増殖や大腸からの粘液分泌促進などのメカニズムにより，腸管バリアを強化し，病原体の侵入を抑制する酪酸を生成することができる 19,31–33。酪酸は，腸内環境を酸素の少ない酸性にし，病原性細菌の増殖を抑制し，善玉菌の活動を促進する 32。しかし，もう一つの酪酸産生菌である Clostridium cluster XIVa については，菌数群による乳酸菌飲料摂取に対する OR の効果
修飾は見られなかった。症例数の少なさによる偶然の結果かもしれないが，F. prausnitzii の低菌数群にのみ見られた乳酸菌飲料摂取による呼吸器感染症の予防効果のメカニズムについては，今後解明する必要があると思われる。
本研究の強みとして，高い回答率（85.9%），腸内細菌の測定とそのデータの利用，小児で妥当性が評価された食事調査票の使用，および重要な交絡因子の調整が挙げられる。
本研究は，知る限り，乳幼児以外の小児における牛乳・乳製品摂取量，腸内細菌と呼吸器感染症との関連を調査した最初の疫学研究である。
本研究の限界として，第一に，細菌 DNA を用いて特徴づけられた腸内細菌プロフ
ァイルは，個人内で経時的な代表性がある可能性があるが，便サンプルは一回しか採取しておらず，個人の普段の腸内細菌量を表しているか懸念される 34。第二に，リアルタイム
PCR 分析は，個々の細菌種を定量的に同定することはできるが，腸内細菌の全体像を把握することはできない。本研究では，B. fragilis group のうち，主要な 5 種しか測定していない。
第三に，前述した通り，期待される健康効果が製品やメーカーによって異なるにもかかわらず，ヨーグルトや乳酸菌飲料の菌種や菌数を特定できていない点が挙げられる。第四に，呼吸器感染症の頻度は保護者の報告に基づいており，正確でない可能性が高い。しかしながら，牛乳・乳製品の摂取量によって想起バイアスが異なる可能性は低いと考えられる。
第五に，母親の教育，子どもの BMI，身体活動，緑黄色野菜の摂取など，複数の潜在的交絡因子を調整しても，子どもの食事や生活習慣による残差交絡の可能性がある。例えば，欧米の研究では，健康志向の母親は，教育水準が高く，子に健康的な食品を与える傾向がある 35,36。最後に，本研究は横断研究のため，逆因果の可能性がある。すなわち，呼吸器感染症にかかりやすい子どもはヨーグルトや乳酸菌飲料をより多く摂取している可能性が考えられる。
結論として，本研究は，小学生以上の小児において，牛乳摂取量の多さが 4 回以上の呼吸器感染症と逆相関することを明らかにした。乳酸菌飲料の摂取量による予防的な関連は，腸内の F. prausnitzii 量が少ない子に限定される可能性がある。今後，腸内細菌の全体像を把握し，牛乳・乳製品の摂取量と腸内細菌，呼吸器感染症との関連を検討する必要

10

がある。

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図1

解析対象者の選定フロー表1

牛乳・乳製品別の研究対象者の特性

範囲, g/d
人数, n
母親の要因
喫煙状況, n (%)
現喫煙者
その他
教育年数, n (%)
16 年以上その他
子の要因
性別, n (%)
男
女
学年, n (%)
小学 2 年
小学 5 年
中学 2 年
喘息の既往歴, n (%)
なし
あり
欠損
身体活動, n (%)
1T
2T
3T
欠損
BMI, n (%)

1T<223.3308

牛乳摂取2T
223.3–<321.8
308

3T≥321.8
307

1T
<35.2
308

乳製品摂取
2T
35.2–<66.9
308

3T
≥66.9
307

48
260

(15.6)(84.4)

56
252(18.2)(81.8)

50
257(16.3)(83.7)

48
260(15.6)(84.4)

51
257(16.6)(83.4)

55
252(17.9)(82.1)

116
192(37.7)(62.3)

116
192(37.7)(62.3)

131
176(42.7)(57.3)

116
192(37.7)(62.3)

123185(39.9)(60.1)

124
183(40.4)(59.6)

156
152(50.7)(49.4)

138
170(44.8)(55.2)

180
127(58.6)(41.4)

164
144(53.3)(46.8)

148
160(48.1)(52.0)

162
145(52.8)(47.2)

42
103
163(13.6)(33.4)(52.9)

105
88
115(34.1)(28.6)(37.3)

115
86
106(37.5)(28.0)(34.5)

39
87
182(12.7)(28.3)(59.1)

11290
106(36.4)(29.2)(34.4)

111
100
96(36.2)(32.6)(31.3)

233
47
28(75.7)(15.3)
(9.1)

257
40
11

(83.4)(13.0)
(3.6)

249
35
23

(81.1)(11.4)
(7.5)

250
40
18

(81.2)(13.0)
(5.8)

249
39
20

(80.8)(12.7)
(6.5)

240
43
24

(78.2)(14.0)
(7.8)

101
104
94
9

(32.8)(33.8)(30.5)
(2.9)

124
90
80
14

(40.3)(29.2)(26.0)
(4.6)

92
96
106
13

(30.0)(31.3)(34.5)
(4.2)

97
94
107
10

(31.5)(30.5)(34.7)
(3.3)

111
104
83
10

(36.0)(33.8)(27.0)
(3.3)

96
96
107
8

(31.3)(31.3)(34.9)
(2.6)

1T
2T
3T
欠損
総エネルギー摂取量, kcal/d (SD)
緑黄色野菜摂取量, g/d (SD)
腸内細菌
Bifidobacterium group, n (%)
<1010
≥1010
Faecalibacterium prausnitzii, n (%)
<1010
≥1010
Bacteroides fragilis group, n (%)
<1010
≥1010
Clostridium cluster XIVa, n (%)
<1010
≥1010
T, 三分位

113
103
91
1
2583
90.0

(36.7)(33.4)(29.6)(0.3)(813)(42.2)

100
109
98
1
1987
87.2

(32.5)(35.4)(31.8)(0.3)(642)(37.4)

95
95
116
1
2354
85.0

(30.9)(30.9)(37.8)(0.3)(864)(39.9)

105
101
100
2
2574
88.2

(34.1)(32.8)(32.5)(0.7)(850)(46.2)

105
105
97
1
2017
86.6

(34.1)(34.1)(31.5)(0.3)(672)(34.5)

98
101
108
0
2333
87.5

(31.9)(32.9)(35.2)(818)(38.3)

67241(21.8)(78.3)

64244(20.8)(79.2)

53
254(17.3)(82.7)

62246(20.1)(79.9)

55
253(17.9)(82.1)

67240(21.8)(78.2)

85223(27.6)(72.4)

78
230(25.3)(74.7)

87
220(28.3)(71.7)

77
231(25.0)(75.0)

85223(27.6)(72.4)

88219(28.7)(71.3)

108200(35.1)(64.9)

133
175(43.2)(56.8)

116
191(37.8)(62.2)

123185(39.9)(60.1)

111
197(36.0)(64.0)

123
184(40.1)(59.9)

65
243(21.1)(78.9)

62246(20.1)(79.9)

62245(20.2)(79.8)

57251(18.5)(81.5)

61
247(19.8)(80.2)

71
236(23.1)(76.9)

表2

牛乳・乳製品と 4 回以上の呼吸器感染症との関連
症例
モデル 1 (n=923)
N(%)
OR (95% CI)
牛乳摂取
1T
62 (20.1)
1 (ref.)2T
68 (22.1) 1.12 (0.76, 1.66)
3T
40 (13.0) 0.59 (0.39, 0.92)
傾向性 P 値
0.01
総乳製品摂取1T
53 (17.2)
1 (ref.)2T
51 (16.6) 0.95 (0.63, 1.46)
3T
66 (21.5) 1.32 (0.88, 1.97)
傾向性 P 値
0.126
乳酸菌飲料摂取1T
55 (17.9)
1 (ref.)2T
52 (16.9) 0.93 (0.62, 1.42)
3T
63 (20.5) 1.19 (0.79, 1.78)
傾向性 P 値
0.307
ヨーグルト摂取1T
49 (15.9)
1 (ref.)2T
64 (20.8) 1.39 (0.92, 2.09)
3T
57 (18.6) 1.21 (0.79, 1.83)
傾向性 P 値
0.629
チーズ摂取
1T
54 (17.5)
1 (ref.)2T
53 (17.2) 0.98 (0.64, 1.48)
3T
63 (20.5) 1.21 (0.81, 1.82)
傾向性 P 値
0.301
腸内細菌
Bifidobacterium group<1010
37 (20.1) 1.15 (0.76, 1.72)
10≥10133 (18.0)
1 (ref.)F. prausnitzii<1010
47 (18.8) 1.04 (0.71, 1.50)≥1010
123 (18.3)
1 (ref.)B. fragilis group<1010
67 (18.8) 1.04 (0.74, 1.46)10≥10103 (18.2)
1 (ref.)
Clostridium cluster XIVa
<1010
35 (18.5) 1.01 (0.67, 1.52)≥1010
135 (18.4)
1 (ref.)モデル 2 (n=923)
OR (95% CI)

モデル 3 (n=828)
OR (95% CI)

1
1.11
0.60

(ref.)(0.75, 1.64)(0.39, 0.92)
0.011

1
0.89
0.46

(ref.)(0.56, 1.40)(0.28, 0.75)
0.001

1
0.96
1.32

(ref.)(0.63, 1.46)(0.88, 1.97)
0.129

1
0.68
0.89

(ref.)(0.42, 1.09)(0.57, 1.40)
0.94

1
0.92
1.20

(ref.)(0.60, 1.39)(0.80, 1.79)
0.282

1
0.67
0.72

(ref.)(0.41, 1.12)(0.44, 1.18)
0.396

1
1.44
1.22

(ref.)(0.95, 2.18)(0.80, 1.87)
0.609

1
1.06
0.85

(ref.)(0.66, 1.69)(0.53, 1.35)
0.369

1
1.00
1.23

(ref.)(0.65, 1.51)(0.81, 1.84)
0.291

1
0.81
0.95

(ref.)(0.50, 1.31)(0.60, 1.49)
0.97

1.13
1

(0.75, 1.70)(ref.)

1.08
1(0.69, 1.69)(ref.)

1.04
1(0.71, 1.51)(ref.)

0.91
1(0.61, 1.37)(ref.)

1.04
1(0.74, 1.46)(ref.)

0.98
1(0.68, 1.42)(ref.)

1.02
1(0.67, 1.54)(ref.)

0.89
1(0.57, 1.40)(ref.)

B., Bacteroidetes; F., Faecalibacterium; T, 三分位
モデル 1: 調整なし
モデル 2: 母親の要因（教育年数，喫煙状況）を調整
モデル 3: モデル 2 に加えて，子の要因（性別，学年，喘息の既往歴，身体活動，BMI，総エネルギ
ー摂取量，緑黄色野菜摂取量）を調整

表3

牛乳・乳製品，腸内細菌と 4 回以上の呼吸器感染症との関連
Bifidobacterium groupB. fragilis groupF. prausnitzii

Clostridium cluster XIVa

モデル 4 (n=828)

モデル 5 (n=828)

モデル 4 (n=828)

モデル 5 (n=828)

モデル 4 (n=828)

モデル 5 (n=828)

モデル 4 (n=828)

モデル 5 (n=828)

OR (95% CI)

OR (95% CI)

OR (95% CI)

OR (95% CI)

OR (95% CI)

OR (95% CI)

OR (95% CI)

OR (95% CI)

牛乳摂取
1T

1 (ref.)1 (ref.)1 (ref.)1 (ref.)1 (ref.)1 (ref.)1 (ref.)1 (ref.)2T

0.89 (0.56, 1.40)

1.06 (0.63, 1.78)

0.88 (0.56, 1.40)

0.95 (0.56, 1.61)

0.89 (0.57, 1.41)

0.91 (0.52, 1.60)

0.89 (0.56, 1.40)

0.96 (0.57, 1.59)

3T

0.46 (0.28, 0.75)

0.59 (0.34, 1.01)

0.46 (0.28, 0.75)

0.50 (0.28, 0.89)

0.46 (0.28, 0.75)

0.41 (0.22, 0.76)

0.45 (0.28, 0.74)

0.55 (0.32, 0.94)

0.001

0.025

0.001

0.01

0.001

0.003

0.001

0.016

1.02 (0.65, 1.60)

1.75 (0.88, 3.48)

0.92 (0.61, 1.39)

1.08 (0.56, 2.11)

0.96 (0.66, 1.4)

0.91 (0.47, 1.74)

0.87 (0.55, 1.37)

1.2 (0.59, 2.47)

傾向性 P 値
細菌

<1010 (vs. ≥1010)

P (牛乳×各細菌)

0.049

0.622

0.574

0.142

総乳製品摂取1T

1 (ref.)1 (ref.)1 (ref.)1 (ref.)1 (ref.)1 (ref.)1 (ref.)2T

0.68 (0.42, 1.09)

0.80 (0.47, 1.35)

0.68 (0.42, 1.09)

0.82 (0.47, 1.43)

0.68 (0.42, 1.09)

0.89 (0.50, 1.61)

0.68 (0.42, 1.09)

0.74 (0.44, 1.26)

3T

0.89 (0.57, 1.40)

0.93 (0.56, 1.54)

0.89 (0.57, 1.40)

0.98 (0.58, 1.68)

0.90 (0.57, 1.41)

1.06 (0.59, 1.90)

0.9 (0.57, 1.41)

1.01 (0.61, 1.68)

傾向性 P 値
細菌 <1010 (vs. ≥1010)

1 (ref.)

0.926

0.929

0.937

0.858

0.942

0.724

0.95

0.702

1.07 (0.68, 1.68)

1.43 (0.67, 3.02)

0.92 (0.61, 1.38)

1.28 (0.64, 2.55)

0.97 (0.67, 1.41)

1.41 (0.75, 2.64)

0.88 (0.56, 1.39)

1.23 (0.58, 2.63)

P (総乳製品×各細菌)

0.989

0.635

0.511

0.330

乳酸菌飲料摂取1T

1 (ref.)1 (ref.)1 (ref.)1 (ref.)1 (ref.)1 (ref.)1 (ref.)1 (ref.)2T

0.67 (0.41, 1.12)

0.82 (0.47, 1.44)

0.68 (0.41, 1.13)

0.69 (0.38, 1.25)

0.67 (0.41, 1.12)

0.54 (0.29, 1.01)

0.67 (0.40, 1.12)

0.72 (0.41, 1.24)

3T

0.72 (0.44, 1.18)

0.87 (0.50, 1.51)

0.73 (0.44, 1.19)

0.96 (0.55, 1.67)

0.72 (0.44, 1.18)

0.74 (0.41, 1.36)

0.73 (0.45, 1.19)

0.80 (0.46, 1.38)

0.38

0.824

0.404

0.704

0.399

0.685

0.417

0.692

1.09 (0.70, 1.71)

2.01 (0.94, 4.28)

0.92 (0.61, 1.39)

1.36 (0.66, 2.78)

0.99 (0.68, 1.43)

0.82 (0.41, 1.63)

0.88 (0.56, 1.39)

1.14 (0.52, 2.47)

傾向性 P 値
細菌

<1010 (vs. ≥1010)

P (乳酸菌飲料×各細菌)

0.205

0.031

0.680

0.475

ヨーグルト摂取1T

1 (ref.)1 (ref.)1 (ref.)1 (ref.)1 (ref.)1 (ref.)1 (ref.)1 (ref.)2T

1.06 (0.66, 1.69)

1.13 (0.67, 1.9)

1.06 (0.66, 1.69)

1.41 (0.81, 2.46)

1.06 (0.66, 1.69)

1.33 (0.74, 2.40)

1.05 (0.66, 1.69)

1.17 (0.69, 1.98)

3T

0.84 (0.53, 1.35)

0.85 (0.50, 1.44)

0.84 (0.53, 1.35)

1.00 (0.57, 1.75)

0.85 (0.53, 1.35)

1.01 (0.55, 1.84)

0.85 (0.53, 1.35)

0.97 (0.57, 1.64)

傾向性 P 値
細菌 <1010 (vs. ≥1010)
P (ヨーグルト×各細菌)

0.361

0.391

0.36

0.673

0.37

0.767

0.373

0.707

1.09 (0.7, 1.7)

1.25 (0.57, 2.76)

0.91 (0.6, 1.36)

1.57 (0.79, 3.13)

0.99 (0.68, 1.43)

1.40 (0.74, 2.65)

0.9 (0.57, 1.41)

1.28 (0.60, 2.73)

0.925

0.467

0.512

0.35

チーズ摂取1T

1 (ref.)1 (ref.)1 (ref.)1 (ref.)1 (ref.)1 (ref.)1 (ref.)1 (ref.)2T

0.81 (0.50, 1.32)

0.78 (0.45, 1.34)

0.81 (0.50, 1.31)

0.95 (0.54, 1.67)

0.81 (0.50, 1.31)

1.28 (0.68, 2.38)

0.81 (0.50, 1.31)

0.93 (0.54, 1.59)

3T

0.95 (0.60, 1.49)

1.14 (0.69, 1.89)

0.95 (0.60, 1.49)

1.23 (0.72, 2.09)

0.95 (0.60, 1.49)

1.34 (0.73, 2.45)

0.95 (0.60, 1.50)

1.16 (0.69, 1.93)

傾向性 P 値
細菌 <1010 (vs. ≥1010)
P (チーズ×各細菌)

0.957

0.437

0.97

0.361

0.969

0.375

0.976

0.473

1.07 (0.68, 1.67)

1.42 (0.67, 3.01)

0.92 (0.61, 1.38)

1.52 (0.76, 3.04)

0.97 (0.67, 1.41)

1.79 (0.95, 3.37)

0.89 (0.56, 1.39)

1.50 (0.72, 3.13)

0.071

0.067

0.142

F., Faecalibacterium; T, 三分位
モデル 4: モデル 3（母親の教育年数，喫煙状況，子の性別，学年，喘息の既往歴，身体活動，BMI，総エネルギー摂取量，緑黄色野菜摂取量を調整）に加えて，各腸内細菌を調整
モデル 5: モデル 4 に加えて，牛乳・乳製品摂取と各腸内細菌との交互作用項を調整

0.098

菌数で層別後、牛乳・乳製品と 4 回以上の呼吸器感染症との関連*1
≥1010
<1010
*2
症例, n (%)
OR
(95% CI)症例, n (%)
OR*2
(95% CI)
Bifidobacterium group
n=163
n=665
牛乳摂取
1T
19 (28.4)
1 (ref.)43 (17.8)
1 (ref.)2T
14 (21.9)
0.44 (0.15, 1.32)
54 (22.1)
1.06 (0.63, 1.78)
3T
4 (7.6)
0.12 (0.03, 0.49)
36 (14.2)
0.58 (0.33, 1.00)
傾向性 P 値
0.004
0.022
F. prausnitzii
n=225
n=603
乳酸菌摂取
1T
20 (23.5)
1 (ref.)42 (18.8)
1 (ref.)2T
16 (20.5)
0.75 (0.28, 2.01)
52 (22.6)
0.64 (0.35, 1.19)
3T
11 (12.6)
0.39 (0.14, 1.03)
29 (13.2)
0.88 (0.50, 1.58)
傾向性 P 値
0.05
0.859
F., Faecalibacterium; T, 三分位*1
交互作用項（菌数群×牛乳・乳製品摂取量）が有意であった項目のみ*2
母親の要因（教育年数，喫煙状況）および子の要因（性別，学年，喘息の既往歴，身体活動，BMI，
総エネルギー摂取量，緑黄色野菜摂取量）を調整
表4

表5

牛乳摂取と 4 回以上の呼吸器感染症との関連に対する感度分析
牛乳摂取
1T

2T
(95% CI)(0.58, 1.46)(0.55, 1.42)(0.55, 1.40)(0.57, 1.41)(0.57, 1.41)(0.58, 1.45)(0.56, 1.40)

3T(95% CI)(0.29, 0.78)(0.28, 0.75)(0.26, 0.73)(0.28, 0.76)(0.28, 0.75)(0.29, 0.80)(0.28, 0.74)

傾向性 P 値OROR
牛乳摂取を控えている子を除外 (n=819)
1 (ref.)
0.92
0.47
0.001
喘息の既往歴がある子を除外 (n=767)
1 (ref.)
0.89
0.45
0.001
母乳育児期間を追加で調整 (n=806)
1 (ref.)
0.88
0.44
0.001
兄弟の数を追加で調整 (n=827)
1 (ref.)
0.89
0.46
0.001
果物摂取量を追加で調整 (n=828)
1 (ref.)
0.90
0.46
0.001
緑黄色野菜摂取量の代わりに，たんぱく質摂取量を調整 (n=828) 1 (ref.)
0.92
0.49
0.002
緑黄色野菜摂取量の代わりに，ビタミン C 摂取量を調整 (n=828) 1 (ref.)
0.89
0.45
0.001
T, 三分位
全モデルにおいて，母親の要因（教育年数，喫煙状況）および子の要因（性別，学年，喘息の既往歴，身体活動，BMI，総エネルギー摂取量，緑黄色野菜摂取量）を調整