乳がん地域連携クリティカルパス勉強会
2017年11月2日
松江赤十字病院 講堂

乳がん診療における遺伝子診断について
松江赤十字病院

乳腺外科・化学療法科

曳野 肇

本日の内容遺伝性乳癌卵巣癌症候群について
オンコタイプDxについて

Precision Medicine（精密医療）
https://obamawhitehouse.archives.gov/node/333101

ゲノムとは？
核染色体 (chromosome)男性
女性

44 + XY = 46
44 + XX = 46

細胞

ゲノム：全ての遺伝情報(gene + chromosome)

遺伝子 (gene)

がんゲノム医療
がん患者の腫瘍部および正常部のゲノム情報を用いて、治療の最適化・予後予測・発症予防を行う医療行為

がんゲノム医療推進コンソーシアム懇談会
開催の趣旨
がんゲノム医療を実現するためには、ゲノム情報を効果的に蓄積し、診療や新たな医薬品等の開発に利活用する仕組みを構築する必要がある。

遺伝性乳癌卵巣癌症候群(HBOC)

家族性乳癌、遺伝性乳癌・卵巣癌の頻度

家族性乳癌（15～20％）
遺伝性卵巣癌（約10％）
遺伝性乳癌
（約5％）
散発性乳癌

散発性卵巣癌

福嶋義光、癌と化学療法 2017年44巻p107～

家族性乳癌・卵巣癌患者の遺伝子変異頻度

HBOC（BRCA1,BRCA2)
25％
原因遺伝子不明

50％

5％
5％
15％

高度浸透性遺伝子（TP53, PTEN, STK11など）

中等度浸透性遺伝子（ATM, CHEK2, PALB2など）

低度浸透性遺伝子（c-MYC, COX11, ESR1など）
福嶋義光、癌と化学療法 2017年44巻p107～

遺伝性乳癌卵巣癌症候群（HBOC）の特徴
 BRCA1、BRCA2遺伝子に変異がある
 常染色体優性遺伝

対側の原発性乳癌
40～60%*2

乳癌 41～90%*1*若年発症の傾向あり*温存乳房内再発率高い

卵巣癌 8～62% *1

採血検査 2ml
自費診療*1: NCCN腫瘍学臨床診療ガイドライン「遺伝的要因／家族歴を有する高リスク乳がん・卵巣がん」201６年第１版*2: ASCO資料 第2版を参考に作成

遺伝性乳がん・卵巣がん症候群（HBOC）_2016年3月改訂

HBOCの卵巣癌の特徴
 卵巣癌は自覚症状が乏しいため、早期発見されにくい。
 HBOCの多くは、高悪性度漿液性腺癌、50歳前後から急激に増加
 漿液性腺癌は前癌病変もなく、1年以内に進行癌でみつかる！

病期

1年前の異常の有無

%

%

100

100

III+IV期

7550

I+II期

25I+II期

3166

50253400

漿液性あり

8183

75

III+IV期

69なし

非漿液性ありなし

1917

漿液性非漿液性

HBOC教育セミナーテキストから引用

遺伝性疾患を疑う入口は家族歴

第1度近親者：父・母・兄弟・子供
遺伝情報を50％共有する
第2度近親者：祖父母・叔父・叔母・甥・姪・孫
遺伝情報を25％共有する
第3度近親者：いとこなど遺伝情報を12.5％共有する

日本HBOCコンソーシアムHPより引用

乳癌患者さんを対象とした拾い上げ基準
 第1度近親者に発端者を含め、3人以上の乳癌患者がいる場合
 第1度近親者に発端者を含め、2人以上の乳癌患者があり、いずれかの乳癌が次のいずれかを満たす場合
 40歳未満の若年者乳癌
 同時性あるいは異時性両側乳癌
 第1度近親者に発端者を含め乳癌患者と卵巣癌患者がそれぞれ1人以上いる（一人の人における乳癌と卵巣癌の重複癌も含む）
 発端者が１人っ子あるいは同胞がすべて男性であり、かつ母親が乳癌と診断されている
 40歳未満のトリプルネガティブ乳癌（四国がんセンター）

当院遺伝相談外来の運用
 担当
臨床遺伝専門医（非常勤） 1名
乳腺外科医師
3名
専門・認定看護師
3名
外来看護師
2名
＊HBOCコンソーシアム講習受講＊遺伝情報共有は上記9名間のみ

 自費診療 ①第1木曜日 13時～ ②第2、4木曜日 15時～
 紙カルテ運用

遺伝子変異陽性の場合
乳癌罹患者に対する乳房への対応
 温存乳房内再発、対側乳癌発症スクリーニング
残った乳腺組織に対して年に１回のマンモグラフィと乳腺MRIでの検診を続ける

 リスク低減乳房切除術＜ベネフィット＞
90％ 乳癌発生リスク低減効果

NCCNガイドライン

2016

遺伝子変異陽性の場合
乳癌未発症者に対する乳房への対応
 サーベイランス
自己検診： 18歳から、毎月１回
医師による視触診 ： 25歳から６か月に１回
乳腺MRI： 25歳から75歳まで、毎年１回
マンモグラフィ： 30歳から75歳まで、毎年１回76歳以上は個々の状況に合わせて検診方法を決める

 リスク低減乳房切除術＜ベネフィット＞
90％ 乳癌発生リスク低減効果
NCCNガイドライン

2016

遺伝子変異陽性の場合
卵巣に対する対応（未発症者）
 リスク低減卵巣卵管切除術（RRSO）
推奨される
総死亡リスク減少割合

60％

Domchek SM, JAMA 201035～40歳で最後の出産が終了し次第施行（推奨） 定期検診（経腟超音波検査、CA125採血）推奨するだけの根拠なし 経口避妊薬による化学予防
検討してもいい
NCCNガイドライン

2016BRCA遺伝子検査の目的

 癌の二次予防
癌の早期発見、早期治療により、癌死を防ぐ
 個別化医療①

検診：②

治療：PARP阻害薬（オラパリブ）ほか
現在は国内未承認
卵巣癌の次に承認されることが期待される

遺伝性腫瘍診療の課題
 遺伝学的検査・診断では生涯変化せず、血縁者にも影響を与えうる個人の遺伝情報を扱うため、その特性に十分配慮した対応が求められる。
 不適切に扱われた場合には被検者および被検者の血縁者に社会的不利益がもたらされる可能性がある

遺伝カウンセリング

個人情報保護オンコタイプDx

乳癌に対する個別化治療
ホルモン受容体陽性

ホルモン受容体陰性

ルミナルA like
低増殖能（ホルモン療法）

HER2陰性

ルミナルB like
【ホルモン受容体陽性、HER2陰高増殖能性】（ホルモン療法+抗癌剤治療）
ルミナルB-HER2【ホルモン受容体陽性、HER2陽性】
HER2陽性（ホルモン療法+抗癌剤治療+抗HER2療法）

トリプルネガティブ（抗癌剤治療）

HER2タイプ（抗癌剤治療+抗HER2療法）

Adjuvant On Line！
米国の癌統計データベースから、再発リスクや治療効果を推定するツール

60歳女性
浸潤性乳管癌腫瘍径3cmER陽性
HER2陰性核異型度3
リンパ節転移なし

他病死
乳癌死

化学療法で再発なし

内分泌療法
で再発なし

○％以上なら、ケモを勧める

無治療でも再発なし

10年後予測化学療法の有害事象に見合うか？

ゲノム医療による個別化治療
遺伝子検索⇒詳細な状態を正確に診断

Zhiyuan, BMC Genomics. 2006

Oncotype Dx
目的 再発率の推定と化学療法の効果予測
対象 ホルモン受容体陽性、HER2蛋白陰性乳癌（ルミナル型）
閉経前、リンパ節転移陰性症例
閉経後、リンパ節転移陰性＆リンパ節転移3個以下症例（パラフィン切片、自費診療）
再発予測

21遺伝子
再発をしていな
い割合

低リスク

高リスク

中リスク術後年数Paik S, NEJM 2004.

通常の病理診断と遺伝子診断の比較
遺伝子診断
100%

高リスク
中リスク

80%

低リスク

60%
40%
20%0%

A

予後良好群

B

予後不良群

通常の病理診断
WSG Plan B: Recurrence Score日本人における意思決定への影響試験 (n=124)

Oncotype Dx Assayは全体の38%において治療方針の意思決定に影響を与えた。
Yamauchi et al. Clin Breast Cancer 2014

化学療法研究会