みちのくウイルス塾2010年9月18日（土）A/H1N1pdm感染症の病態と病理
感染症 病態と病理長谷川秀樹
国立感染症研究所
インフルエンザウイルス研究センター
感染病理部

新興・再興感染症～主なウイルス感染症～
1975: Parvovirus B19

1996: Ebola virus (Gabon)

1976 Ebola
1976:Eb l virusi(S(Sudan,dZZaire)i )1997 Enterovirus
1997:
E ti
71 (HFMD(HFMD,

1977: Hantaan virus (HFRS)

Malaysia)

1980: HTLV-1 (ATL)

1997: Influenza virus (H5N1)

1982: HTLV-2 (Hairy cell leukemia)
1983: HIV-1 (AIDS)

EV71 (HFMD, Taiwan)

1999: Nipah virus (Malaysia)

1988: HHV-6, Hepatitis EMarburg virus (DRC)

1989: Hepatitis C, HHV-7

2000: West Nile virus (USA)

1993: Sin Nombre virus (HPS)

Ebola virus (Uganda)

1995: HHV-8, Ebola virus (Zaire) 2003: SARS coronavirus
2009: Influenza virus (H1N1) pdm

1

インフルエンザウイルスの感染

インフルエンザウイルス電子顕微鏡写真
直径約80nm (1nmは1mmの百万分の一）

季節性インフルエンザの病理像(脳症例）

NIID0053

2

Influenza Encephalopathy
インフルエンザ脳症

血清蛋白の漏出●インフルエンザウイルスは上気道（鼻腔粘膜、気管、気管支、細気管支）上皮細胞に感染。
●下気道（とくに肺胞域）感染病変はほとんどない。
●容易に細菌性肺炎を合併し、死因となる。
●小児のインフルエンザ脳症では、高サイトカイン血症が脳症や死因と関連する

9病理組織学的「脳炎」所見はない！
9ウイルスも脳にはみつからない！

Total
Cases:421
Deaths:257
Fatality:61%3

2003年12月ベトナムでの死亡例～12歳女性、発症から6日後に死亡、ARDS～

Influenza A: NP

インフルエンザウイルスと細胞レセプター
ウイルス

レセプター

ヒトに感染する
インフルエンザウイルス[Neu5Ac(α2-6)Gal]glycoprotein or glycolipid

鳥インフルエンザウイルス[[Neu5Ac(α2-3)Gal]() ]glycoprotein or glycolipid

試薬SNASambucus nigra
agglutinin
MAA

M ki amurensis
Maackiai
agglutinin

ヒト気管上皮細胞にはα2-6シアル酸が優位。
α2-3シアル酸の存在はよくわかっていない。

4

Receptor distribution in human respiratory tissues

Nasal mucosa

paranasal sinuses

bronchiole
Green:SAα2,6Gal-Æ human type receptor
Red: SAα 2,3Gal-Æavian type receptor

bronchus

alveolus
Shinya K. et al Nature Vol 440/23 2006

パラフィン切片に標識精製インフルエンザウイルスをかけて結合部位を調べた
Am J Pathol 2007, 171:1215–1223.

5週別インフルエンザウイルス分離・報告数

週別インフルエンザウイルス分離・報告数

6

インフルエンザウイルス A/H1N1/2009 pdm

100nm

A/PR/8/34(H1N1)

インフルエンザＡウイルスの構造（２６．８）
分子量（ｋｄ） （８６．５）（８４．２）（８５．７）（６１．５）（５６．１）（５０．１）（２７．８）

インフルエンザＡウイルスの遺伝子構成（１１．０）（１４．２）

7

Emergence of a Novel Swine-Origin Influenza A (H1N1) Virus in Humans
Novel Swine-Origin Influenza A (H1N1) Virus Investigation Team* from CDC group. N Engl J Med
2009;361. on May 7, 20092009.4.15-5.5 米国でのS-OIVの流行の疫学解析(642例）
3Mから81才、60％は18才以下
3Mから81才
60％は18才以下
潜伏期は2-7日
発熱、咳、咽頭痛、下痢や嘔吐(25%)
9%は入院を要するが、季節性インフルエンザと同じタミフルやリレンザに感受性＊

新型インフルエンザによる死亡者数
H22.3.31

死亡者数
198人
198人

季節性インフルエンザによる死亡者数：約10,000人の50分の1
30--5930
59歳の割合が高いのが特徴
歳の割合が高いのが特徴

人数 （人）

3530
2520151050<11～45～910～14 15～19 20～29 30～39 40～49 50～59 60～69 70～79>80

年齢（歳）

38人

14人

76人

70人

8新型インフルエンザによる入院患者数
8000

計17646人人数 （人）

7000
6000

13981人

5000

999人

1297人

1369人

4000

15歳以上 3665人

3000
2000
1000
0
入院患者死亡率 （％）

<1864
2
0

1～4

5～9 10～14 15～19 20～29 30～39 40～49 50～59 60～69 70～79>80

60歳以上 5.1% 70人

15歳未満 0.2% 28人

年齢（歳）

人数 （人）

入院患者の基礎疾患
4000
3500
3000
2500
2000
1500
1000
500
0

17646人中6599人(37.4%)が基礎疾患あり

1.呼吸疾患1.呼吸疾患1.呼吸疾患2 神経 筋疾患
2.神経・筋疾患
3.免疫抑制状態
2.心疾患
3.糖尿病

3.心疾患

2.糖尿病

15歳未満

15‐60歳

60歳以上

9季節性インフルエンザ例

H5N1鳥インフルエンザ例

パンデミックインフルエンザH1N1関連剖検例の組織標本
免疫組織化学によるA型インフルエンザNP抗原の検出
陽性

陰性（検出不可）9 例 呼吸器系組織からのみ検出8例

気管・気管支、気管支腺、細気管支、肺胞上皮+/++++++++++++-+-++++++++++-

Japanese Journal of Infectious Disease Vol.63, No. 1, p67p67-71, P72P72-74 . 2010
http://www.nih.go.jp/niid/JJID/jjid.html

1033才 男性
33才
基礎疾患及び既往歴
拡張型心筋症による慢性心不全、糖尿病、アトピー性皮膚炎、肥満（BMI:38)小児ぜんそく、アトピー性白内障
現病歴および入院後経過Aug. 20 (d1) 咳、水様性下痢
Aug. 23 (d4) BT=37.8℃
Aug. 24 (d5) 血性痰Aug. 25 (d6) 呼吸困難, BT=39.0℃
WBC5520、CRP1.1、PaO2=62.5、、迅速インフル検査 (‐)、抗生剤
Aug. 26 (d7) 呼吸器装着,ICU管理
ステロイド・タミフル
Aug. 27 (d8) 永眠

(d1)
(d2)
(d3)

(d4)
(d5)

肺胞上皮細胞の剥離

肺胞部位により肺胞障害（DAD病変）の進行度が異なる。
硝子膜

II型肺胞上皮細胞の過形成Japanese Journal of Infectious Disease Vol.63, No. 1, p67p67-71, P72P72-74 . 2010
http://www.nih.go.jp/niid/JJID/jjid.html

11気管細気管支
肺胞
II型
II型

すでにウイルス感染細胞ははがれてしまった？

パンデミックH1N1ウイルスは I型と II型の肺胞上皮細胞に感染する。
II型
II型

I型
Japanese Journal of Infectious Disease Vol.63, No. 1, p67p67-71, P72P72-74 . 2010
http://www.nih.go.jp/niid/JJID/jjid.html

インフルエンザ抗原陽性細胞は主にII型肺胞上皮細胞である
Double immunofluorescence staining for infA-NP and cell marker protein•EMA上皮細胞•インフルエンザ‐NPMerge•SP‐D
II型肺胞上皮細胞•インフルエンザ‐NPMerge

Japanese Journal of Infectious Disease Vol.63, No. 1, p67p67-71, P72P72-74 . 2010
http://www.nih.go.jp/niid/JJID/jjid.html

12

H1N1pdm、 H5N1、季節型インフルエンザ感染症剖検組織におけるNP抗原の検出
A/H1N1pdm

H5N1(human)

季節性気管上皮++?

+

気管支・腺+?

++

細気管支+++++

肺胞上皮- ~ +++++++-

マクロファージ-~ +++++?

HE stainingInfA-NP

インフルエンザウイルスと細胞レセプター
ウイルス

レセプター

試薬（レクチン）ヒトに感染するインフ[Neu5Ac(α2 6)Gal][Neu5Ac(α2-6)Gal]ル ンザウイルス
ルエンザウイルス
glycoprotein or glycolipid(季節型）

SNA
Sambucus nigra
agglutinin

鳥インフルエンザウ
イルス[Neu5Ac(α2-3)Gal]glycoprotein or glycolipid

MAA
Maackia amurensis
agglutinin

豚インフルエンザウイ
ルス

α2-6 とα2-3の両方

13小児でみられたplastic bronchitis

Maki Hasegawa et.al. Emerging Infectious Diseases
Vol. 16, No.2, February 201014

フェレットで見られる好酸球浸潤を伴う炎症像（ A/Narita/1/09 ）

AB

BA

B
細気管支（B)周囲を中心とした広範囲な肺炎所見を認め、細気管支上皮内と肺胞への高度な好酸球浸潤が認められた。

ABB

閉塞した呼吸細気管支周囲への好酸球浸潤と平滑筋層の肥厚が散見された。

新型インフルエンザ A/H1N1pdm感染関連心筋炎

迅速診断キットにてＡ型インフル ンザ陽性で迅速診断キットにてＡ型インフルエンザ陽性で死亡した剖検例20例中3例が臨床的に急性or劇症心筋炎を疑わせるものであった
が、病理所見では心筋炎を示す明らかな炎症細胞の浸潤はなく 免疫組織化学 定量
炎症細胞の浸潤はなく、免疫組織化学、定量
RT-PCRでインフルエンザウイルス抗原及びゲノムRNAは陰性であった。

15

新型インフルエンザ A/H1N1pdm感染関連筋融解症
迅速診断キットにてＡ型インフルエンザ陽性で死亡した剖検例20例中２例生存のコンサ
ルテーション例でも数例が臨床的に筋融解症を疑わせるものであったが、病理所見では筋融解を確認できず、免疫組織化
学 定量RT-PCRでインフルエンザウイルス学、定量RTPCRでインフルエンザウイルス抗原及びゲノムRNAは陰性であった。

Am. J. Pathology May 2010

16

17

まとめ・パンデミックインフルエンザウイルス感染症の剖検例１７例の中で免疫組織化学によりインフル
エンザNP抗原が検出された症例は９例であった。
・主に気管・気管支腺、細気管支のみからインフルエンザ抗原が検出された症例、上気道よりも肺胞上皮細胞に検出された症例、両方に検出された症例があることがわかった。
・び慢性肺胞障害（DAD)に至る前の病変を観察することができた症例では、インフルエンザウイ
ルス肺炎の早期の病理学的解析が可能であった。
・パンデミックインフルエンザウイルスは豚インフルエンザ由来のHAを有するため、α2-3型シアル酸に結合し、肺胞上皮細胞に感染することが予測されたが、実際の剖検例で証明された。
・臨床的に診断された心筋炎、筋融解症では筋局所でのウイルス抗原、ウイルスＲＮＡは陰性で臨床的に診断された心筋炎 筋融解症では筋局所でのウイルス抗原 ウイルスＲＮＡは陰性であった。
・剖検組織の解析を累積することでインフルエンザウイルス感染症の病態が解明し、予防・治療のために必要な知見が得られると考えている。

新型インフルエンザH1N1病理・病態に関する共同研究
長野赤十字病院病理 羽田先生
北海道大学医学部病理 田中先生
千葉大学小児科 石和田先生
国立感染症研究所感染病理部 中島先生 佐多先生他
電子顕微鏡室インフルエンザウイルス研究センター
細菌2部
病原体ゲノムセンタ
病原体ゲノムセンター
感染症情報センター
新型インフルエンザの病理に関するお問い合わせ先
国立感染症研究所
感染病理部：佐多徹太郎 tsata@nih.go.jp
インフルエンザウイルス研究センター：長谷川秀樹 hasegawa@nih.go.jp

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