SARS-CoV-2 ワクチンと心筋炎死亡リスク上昇:
日本の一般人口との比較研究
渡邉 晋太郎 1, 浜 六郎 2*
1. ジャパンマリンユナイテッド株式会社 呉事業所
2. NPO 法人医薬ビジランスセンター（薬のチェック）（*責任著者）
免責事項
本内容は著者個人の見解であり、所属組織の公式見解ではない。
キーワード
疫学、COVID-19、有害事象
資金援助
本研究はいかなる資金援助も受けていない
倫理的配慮
本研究は日本政府が公表したデータのみに基づいて行ったため、倫理審査委員会への付議は行っていない。日本の法・ガイドラインに則ると、本研究は倫理審査委員会へ付議する必
要はない。

1

要約
目的：SARS-CoV-2 ワクチン接種と心筋炎死亡との関連を調査すること
研究デザイン：人口ベースの死亡率比較研究
調査対象:日本
対象者：ワクチン接種群は、2022 年 2 月 14 日までに SARS-CoV-2 ワクチンを 1 回または 2回接種した 12 歳以上の 99,834,543 人とし、対照群は 2017～2019 年に 10 歳以上だった人とした。
主アウトカム評価指標： 2022 年 8 月 5 日に厚生労働省から発表された情報に記載されていたワクチン接種後の心筋炎死亡のうち、接種 28 日以内に心筋炎症状を発症した例を接種後の心筋炎死亡例と定義した。この情報にもとづき、10 歳区分毎に、ワクチン接種者の心筋炎死亡率と 2017～2019 年の心筋炎死亡率とを比較することで、10 歳区分毎の心筋炎死亡率比（Myocarditis mortality rate ratio：MMRR）を求めた。あわせて全年齢、40 歳未満、40~59 歳、
60 歳以上に分けて心筋炎の標準化死亡比（Standardised mortality ratio：SMR）を計算した。さらに、補足解析として，10 歳階級別の死亡率オッズ比（MOR）の算出と、MMRR と SMRをそれぞれ 0.24 で割って算出した健康ワクチン効果調整 MMRR（adMMRR）および調整
SMR（adSMR）も求めた。
結果：MMRR（95%信頼区間）は、20 代で 4.03（0.77～13.60）、30 代で 6.69（2.24～16.71）、
40 代で 3.89（1.48～8.64）であった。心筋炎の SMR は、全年齢で 2.01（1.44～2.80)、60 歳
以上では 1.65 (1.07～2.55) であった。健康者接種バイアスで補正した補正 MMRR と補正
SMR は、それぞれ粗 MMRR、粗 SMR の約 4 倍であった。心筋炎による MOR は 205.60(133.52 ~ 311.94) であった。
結論：SARS-CoV-2 ワクチン接種は、若年成人だけでなく、高齢者を含むすべての年齢層において、心筋炎による死亡リスクの増加と関連していた。健康者接種バイアスの影響を考慮
すると、心筋炎死亡リスクは見かけのリスクの 4 倍以上になりうる。さらに、接種後死亡の過小報告をも考慮すると、SARS-CoV-2 ワクチン接種後の心筋炎のリスクは、これまでの文献で指摘されてきたよりも深刻であると考えられる。

2

緒論
SARS-CoV-2 ワクチンの安全性に関する懸念の中で、心筋炎は、添付文書に”Post marketing
data demonstrate increased risks of myocarditis and pericarditis：市販後調査データで心筋炎と心膜炎のリスク上昇が認められている”と警告されている最も重要な害反応の一つである[1 ,2] 。米国疾病対策予防センター（CDC）が、SARS-CoV-2 ワクチンと心筋炎の関連性を指摘してから[3]、多くの症例報告がなされ[4]、いくつかの死亡例も発表されている[5-12]。
日本では、27 歳のプロスポーツ選手で整形外科疾患以外に既往のない人が、mRNA-1273（Moderna）ワクチン初回接種 8 日目に心停止で病院に運ばれ、その後死亡して解剖の結果、心筋炎が判明した例がある[12]。 コホート研究では、心筋炎の発生率は 16 歳から 29 歳の男性患者で最も高いと報告されている[13]。比較疫学研究では、SARS-CoV-2 ワクチン接種は、例外なく特に青年・若年成人における心筋炎のリスク上昇と関連していることが示されている[14-18]。しかしながら、これらの研究ではワクチン接種後の心筋炎は軽度であると報告されており[14,16]、死亡例には焦点が当たっていない[14-18]。 SARS-CoV-2 ワクチンの添付文書でもワクチン接種後の心筋炎死亡の可能性について言及されておらず[1, 2]、ワクチンのリスク上昇と心筋炎死亡の関連性を検討した疫学研究は見当たらない。
本研究の目的は、SARS-CoV-2 ワクチン接種後の心筋炎死亡との関連を、一般人口集団と比較することである。さらには、SARS-CoV-2 ワクチンの使用に際して、特に死亡への健康者接種バイアスによる影響を新たに検討し、ワクチン接種後の総死亡を解析し、死亡に関する過少報告の問題を検討した。

方法
本研究は日本において、心筋炎死亡率を SARS-CoV-2 ワクチン接種者と対照一般人口とで比較したものである。本研究に用いた資料は、日本政府が公開した資料および人口動態統計である。
情報源と症例の定義
1.SARS-CoV-2 ワクチン接種後人口集団
SARS-CoV-2 ワクチン接種者は、日本でワクチン接種が 2021 年 2 月 17 日に開始されて以降、2022 年 2 月 14 日までに SARS-CoV-2 ワクチンの初回接種または 2 回目接種を受けた人と定義した。首相官邸ホームページには、性別やワクチンの種類などの情報が省略された形
で、10 歳階級毎に接種回数別の接種者数が公表されている[19]。それによると、1 回目接種者は 99,834,543 人、2 回目は 99,117,143 人であった．12 歳以上の日本の人口集団のうち 89.6%
が SARS-CoV-2 ワクチンを少なくとも 1 回接種していた。
また、全年齢層を合わせたワクチンの種類別・接種回数別の接種人口も公開されている[20]。
これらの情報をもとに、1 回目と 2 回目の平均接種間隔を推定した。年齢層別接種者数の合3

計とワクチン種類別の接種者数の合計に齟齬があったが、報告例の中に年齢階層不明の接種者が存在するためと考えられた。
2.SARS-CoV-2 ワクチン接種後の死亡例
SARS-CoV-2 ワクチン接種後の死亡例のデータは、2022 年 8 月 5 日に開催された第 82 回
厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会副反応検討部会、令和４年度第８回薬事・食品衛生審議会薬事分科会医薬品等安全対策部会安全対策調査会（合同開催）の資料「新型コロナワクチン接種後の死亡として報告された事例の概要」（部会資料）の pdf ファイルから抽出した[21-23]。同部会では 7 月 22 日までに報告された死亡例が挙げられており、その時点でのワクチン接種後死亡の総数は 1,797 例であった（図 1）。
SARS-CoV-2 ワクチンは、医師が接種との関連性が高いと判断した重篤な害反応に関しては報告が求められており[24]、その後、接種後 28 日以内に発生した心筋炎、心膜炎、血栓症について、医師が接種との関連を疑った場合は「積極的に報告するよう検討すること」とされた。したがって、死亡率比較のために用いた死亡例については、「SARS-CoV-2 ワクチ
ンの最終接種 28 日以内に、死亡に至る症状・所見の発症が記載された場合」と定義した（症状・所見の発症例を含めた理由は後述する）。この定義に該当した接種後死亡は 1,362 例であった（図 1）。

4

3. SARS-CoV-2 ワクチン接種後の心筋炎死亡
ワクチン接種後の心筋炎死亡例は、診断方法にかかわらず，上述した部会資料の死因欄に「心筋炎」と記載されていた例を抽出し、これを国際疾病及び関連保健問題の統計分類（ICD-10）第 10 版における I40（急性心筋炎）死亡と分類した。
2022 年 8 月 5 日時点の部会資料によると、心筋炎死亡の報告数は 38 例であり、うち 27
件は 2022 年 2 月 18 日時点で報告されていたが、その後新たに 11 件が追加報告された。
心筋炎の診断根拠を 2022 年 8 月 5 日時点の部会資料の情報に基づいて以下のように分類した。すなわち、1. 剖検および/または心筋生検、2.血液検査によるトロポニン上昇、3.その他の血液検査および/または（心電図および/または心臓超音波検査）、4.症状のみ、の 4 段階である。下位の診断根拠には、上位の診断根拠は含まれない。
4. ワクチン接種者の曝露人年の計算
初回接種から 2 回目接種までの平均期間は、ワクチンの３製剤で異なっていた。2 回目の接種回数は、BNT162b（ファイザー製ワクチン）が 84,023,380 回、mRNA-1273(モデルナ
製ワクチン)が 16,090,036 回、ChAdOx1 nCoV-19（アストラゼネカ製ワクチン）が 58,300 回であった（付表 S1）。年齢群別、ワクチン種類別の接種回数は開示されていなため、初回接種から 2 回目接種までの加重平均日数 22.14 日を、全年齢層での初回から 2 回目接種までの期間と推定した（付表 S2）。
以上の情報をもとに、1 回接種と 2 回目の接種の観察人年を以下のように算出した。
D = (A ×22.14＋B ×5.86)/365、E =C×28/365、 F= D + E 。
ただし、22.14 は初回接種から 2 回目の接種までの加重平均日数、5.86 ＝28 日（観察期間）－22.14。
A は 1 回目の接種者数、B は 1 回目のみの接種者数、C は 2 回目の接種者数、D は 1 回目の接種者人年、E は 2 回目の接種者人年、F は総人年である。
5. 対照一般人口集団とその死亡率
COVID-19 流行前である 2017 年から 2019 年までの人口を対照一般人口集団と定義し、それぞれのデータは人口動態推計から抽出した。また、2017 年から 2019 年の 3 年間の 10 歳
階級別の心筋炎死亡数を人口動態統計から抽出し、対照一般人口集団の心筋炎死亡率を算出した[30-35]。
アウトカム指標の計算と統計解析方法
主アウトカムの指標は心筋炎死亡率とし、対照一般人口のデータから予測される死亡数（予測死亡数）および予測死亡率と、実際に観察された心筋炎の死亡数および死亡率とを比較した。10 歳階級別の心筋炎死亡率比（Myocarditis mortality rate ratio: MMRR）およびその95％信頼区間（95％Confidence interval: 95%CI）を算出した。
感度分析として以下の分析も実施した。
5

1) 10 歳階級別に層化して計算した全年齢の標準化死亡比（Standardised mortality ratio: SMR）。
2) 年齢階級を３区分（12～39 歳，40～59 歳，60 歳以上）して求めた SMR。
3) 1 回目または 2 回目接種後の接種回数別の SMR。
4) 総死亡の SMR。
5) 報告オッズ比（Reporting Odds Ratio: ROR）を応用した、10 歳年齢階級別の心筋炎死亡オッズ比（Mortality Odds Ratio: MOR）[36]。
6) 健常者接種バイアスで調整した MMRR と SMR：SARS-CoV-2 ワクチンの健康者接種バ
イアスは、対照一般人口死亡率に対するワクチン接種人口の死亡率として、およそ 0.10～
0.24 と推定されている[26, 27]。健常者接種バイアスで調整した MMRR（adjusted MMRR:
adMMRR）おとび、調整 SMR（adjusted SMR: adSMR）は、MMRR と SMR をそれぞれ 0.10
ないし 0.24 で除して求めた。
ワクチンの最終接種から 28 日以内に、心筋炎などによる死亡につながる症状を発症した接種者を、心筋炎死亡例として対照一般人口と比較することが適切である理由は、以下の通りである。
対照一般人口では、死亡に至る心筋炎の症状・所見が観察期間（年初から年末まで）に発症して、観察期間後に死亡した症例は死亡率計算に含まれない。そして、観察期間前に発症して観察期間中に死亡した症例は死亡率計算に含まれる（補足図 S1a）。
一方、ワクチン接種後では、ワクチン接種前にすでに死亡につながる心筋炎の症状・所見が出現している場合には、ワクチンとの関連が否定できない、もしくは関連が疑われる死亡
例として報告されることはなく、死亡率の解析に含まれることはない。したがって、対照一
般人口と公平な比較をするためには、死亡に至る心筋炎の症状・所見が観察期間中に発現した症例は、ワクチン接種集団の死亡率解析に含めるのが適切である（補足図 S1b）．
同様の方法でワクチン接種後人口の総死亡数を算出し、予測死亡数と観察死亡数とを比較した。
統計解析はすべて Stats Direct（Version 3.3.5）を用いて行い、有意水準は P<0.05 とした。
本研究は探索的研究であり、仮説検証する目的で予めデザインした研究ではないため、統計的多重性は検証していない。
倫理的配慮
本研究は、公表データに基づいて行ったため、倫理的委員会への付議は不要である。
患者・一般市民の参加
本内容は緊急の研究課題であり、デザインや分析に患者や一般市民は関与していない。

結果
解析対象となったワクチン接種後死亡は 1,362 例であり、うち心筋炎死亡は 38 例である。
6

その詳細を表 1 に示した。
心筋炎による死亡例は，SARS-CoV-2 ワクチン接種後の他の死亡例に比べて、若年者、
mRNA-1273(モデルナワクチン)接種者、2 回目接種者に多く発生した。心筋炎診断の半数は
剖検または心筋生検によりなされた。
表 2 には、年齢別のワクチン接種者数と、それに基づいて算出した観察人年を示し、表 3には対照一般人口として用いた 2017～2019 年の人口、死因、およびそれらの粗死亡率を示し、各年の詳細は付表 S3 に示した。

7

表 1. SARS-CoV-2 ワクチン接種後死亡者の内訳 *a
総死亡

心筋炎死亡

N (%)

N (%)

1,362 (100)38 (100)

P<0.0001

年齢層
12-19

7 (0.5)0

20-29

31 (2.3)

3 (7.9)30-39

33 (2.4)

6 (15.8)

40-49

54 (4.0)

7 (18.4)

50-59

91 (6.7)

060-69

124 (9.1)

4 (10.5)

70-79

302 (22.2)

8 (21.1)

80-89

453 (33.3)≧90

265 (19.5)

2 (5.3)不明

2 (0.1)0

8(21.1)

P=0.186

性別
男性

750 (55.1)

25 (65.8)

女性

607 (44.6)

13 (34.2)

不明

5 (0.37)0

P<0.0001

ワクチンの種類
BNT162b2 (ファイザー)1 298 (95.3)

31 (81.6)

mRNA-1273 (モデルナ)

63 (4.6)

7 (18.4)

ChAdOx1 nCoV-19 (アストラゼネカ)

1 (0.1)0

P=0.014

接種回数
1753 (55.3)

14 (36.8)

2556 (40.8)

23 (60.5)

53 (3.9)

1 (2.6)不明*b

P=0.006

ワクチンから死因の症状発症までの期間
0 ~7 日979 (71.9)

19 (50.0)

8 ~ 14 日

213 (15.6)

9 (23.7)

170 (12.5)

10 (26.3)

15 ~ 28 日
心筋炎死亡の診断根拠*c1.剖検または心筋生検

19 (50.0)

2.血液検査でのトロポニン上昇

3 (7.9)3.その他血液検査 *d かつ/または（心電図, 心臓超音波）

12 (31.6)4.症状のみ1 (2.6)

5.不明

3 (7.9)*a: ワクチン接種から死因となる症状・兆候が 28 日以内に発生した例*b: 1 回目接種または 2 回目接種者だが, いずれであるかが不明*c: 上位根拠で診断された例は, 下位根拠で診断された例は含まれない*d: "他血液検査"の内容に, トロポニン上昇が含まれていた可能性は否定できない

8

表 2. 年齢階級別のワクチン接種者数と接種者の人年計算.
ワクチン接種者数

観察人年

A. 初回接種

B. 初回のみ接種

D. 初回接種E. 2 回接種

12-19

6,881,439

147,798

6,733,641

419,700

516,553936,253

20-29

10,272,284

141,353

10,130,931

625,234

777,167

1 402401

30-39

11,526,243

120,385

11,405,858

700,943874,970

1 575913

40-49

15,392,743

99,856

15,292,887

935,098

1,173,153

2 108250

50-59

15,331,940

65,721

15,266,219

930,862

1,171,107

2,101,969

60-69

13,926,130

38,967

13,887,163

845,176

1,065,317

1,910,493

70-79

15,300,344

43,875

15,256,469

928,595

1,170,359

2,098,954

80-89

8,875,050

41,716

8,833,334

538,898

677,626

1,216,523≧90

2,328,370

17,7292,310,641

141,489

177,255

318,744

年齢(歳)C. 2 回接種

F. 合計

D=（A×22.14＋B×5.86）/365 . 22.14 は初回接種から 2 回目接種までの加重平均日数.
5.86 は, 28 日の観察期間から 22.14 を引いた値. E=C×28/365
表 3. 対照一般人口の年齢階級別人口数と死因.
年齢(歳)

人口 *a(2017~2019)

死因別の死亡者数 *a

粗死亡率 (/100,000)

総死亡

総死亡

心筋炎死亡

心筋炎死亡

10-19

33,897,000

4,807

16

14

0.05

20-29

37,697,000

12,621

20

33

0.05

30-39

43,927,000

23,183

25

53

0.06

40-49

56,179,000

67,014

48

119

0.09

50-59

48,037,000

140,399

54

292

0.11

60-69

50,918,000

388,709

92

763

0.18

70-79

45,582,000

819,510

101

1,798

0.22

80-89

26,491,000

1,499,479

84

5,660

0.32

≧90

6,545,000

1,118,796

23

17,0940.35

合計349,273,000

4,074,518

463

1,167

0.13

*a: 人口と死亡数は 3 年間の値を合計

SARS-CoV-2 ワクチン接種人口と対照一般人口との心筋炎死亡率比較
SARS-CoV-2 ワクチン接種者の対照一般人口に対する MMRR とその（95%CI）は以下の通りであった．20 歳代で 4.03（0.77～13.60）、30 歳代で 6.69（2.24～16.71）、40 歳代で 3.89
（1.48～8.64）。心筋炎死亡が観察されなかった 10 歳代と 50 歳代を除き、いずれの年代でも MMRR の点推定値は 1.00 を超えていた。心筋炎の SMR は、接種者全体で 2.01（1.44～
2.80）、1 回目接種で 1.63（0.95～2.78）、2 回目接種で 2.21（1.45～3.37）であった。詳細は
図 2 および表 4 に示した。
12〜39 歳、40〜59 歳、高齢者全体（60 歳以上）の心筋炎 SMR はそれぞれ 4.06（2.02〜
8.18）、1.83（0.85〜3.93）、1.65（1.07〜2.55）であった。
9

図 2．年齢階級別心筋炎死亡率比（Myocarditis mortality rate ratios:MMRRs）
および心筋炎の標準化死亡比（Standardised mortality ratio: SMR）
表 4. 年齢階級別・ワクチン接種回数別の心筋炎死亡比(Myocarditis mortality rate ratios: MMRRs）.
初回接種
年齢

Ob

Ex

12-19

0

20-29

MMRR

2 回目接種95% CI

Ob

Ex

(SMR)

LL

UL

0.20

0.00

0.00

20.94

0

2

0.33

6.03

0.68

24.82

30-39

1

0.40

2.51

0.06

40-49

1

0.80

1.25

0.03

50-59

0

1.05

0.00

60-69

2

1.53

70-79

5

80-89

2

≧90
合計

（歳）

MMRR

合計
95% CI

Ob

Ex

(SMR)

LL

UL

0.24

0.00

0.00

17.02

0

1

0.41

2.43

0.06

15.16

15.31

5

0.50

10.04

3.00

7.31

5

1.00

4.99

1.55

0.00

3.65

0

1.32

0.00

1.31

0.16

4.87

2

1.92

2.06

2.43

0.77

5.86

3

1.71

1.17

0.14

4.36

6

1

0.50

2.01

0.05

12.39

14

8.58

1.63

0.95

2.78

MMRR

95% CI

(SMR)

LL

UL

0.44

0.00

0.00

9.39

3

0.74

4.03

0.77

13.60

26.70

6

0.90

6.69

2.24

16.71

12.47

7

1.80

3.89

1.48

8.64

0.00

2.90

0

2.37

0.00

0.00

1.62

1.04

0.12

3.86

4

3.46

1.16

0.31

3.07

2.59

1.16

0.23

3.48

8

4.66

1.72

0.72

3.52

2.15

2.79

1.00

6.34

8

3.86

2.07

0.87

4.28

1

0.62

1.61

0.04

9.89

2

1.12

1.79

0.20

7.23

23

10.75

2.21

1.45

3.37

38

19.35

2.01

1.44

2.80

Ob: 観察数(Observed), Ex: 予測数(Expected), 95%CI：95％信頼区間、 LL: 下限(Lower limit), UL:上限 (Upper limit),
年齢の合計行おける MMRR 列の数値は, 標準化死亡比(Standardized mortality ratio: SMR)を示す.

SARS-CoV-2 ワクチン接種人口と対照人口との総死亡率比較
SARS-CoV-2 ワクチン接種後人口の、対照一般人口に対する見かけ上の総死亡率比を求めると、全年齢階級を合計した見かけの総死亡 SMR は 0.01 であった。その他年齢階級の詳細は付表 S4 に示した。

10

心筋炎の死亡オッズ比（MOR）
SARS-CoV-2 ワクチン接種後の心筋炎死亡の対照一般人口に対する年齢階級別、および全年齢を併合した MOR を付表 S 5 に示した。心筋炎死亡報告がなされなかった 10 代と 50 代
を除き、心筋炎 MOR の点推定値は 60 以上であった。全年齢の併合 MOR（95％CI）は 205.60（135.52〜311.94）であった。
健常者接種バイアスで調整した MMRR(adMMRR)
adMMRR の点推定値は、20 代で約 17～39、30 代で 28～64、40 代で 16～37、60 代で 5～11、70 代以上で 7 以上、接種者全体の adSMR は 9～19 と推定された（95%CI は算出していない）。

考察
SARS-CoV-2 ワクチン接種者の心筋炎死亡率は、SARS-CoV-2 流行前 3 年間の対照一般人
口と比較して増加し、特に若年成人では 30 代では MMRR 6.69 などで示されるように顕著であった．しかし、若年成人だけでなく、中高年（40 歳代）や高齢者、そしてワクチン接種者全体でも、健康者接種バイアスで未調整であっても、ワクチン接種後の心筋炎死亡リス
ク上昇が認められた。心筋炎死亡の併合 MOR は 205.6 と高値であった。adMMRR は、30
代で 28～64 倍、adSMR で 9～19 倍と推定され、併合 MOR により近い値となった。心筋炎死亡率が初回接種よりも 2 回目接種後に高かったが、この点は、入院中の心筋炎患者を対象とした過去の疫学研究で示された結果と同様である[14-18]。
本研究の強み本研究にはいくつかの強みがある。
まず、SARS-CoV-2 ワクチン接種後の心筋炎死亡リスク上昇を示した最初の疫学研究ということである。心筋炎のリスク上昇を報告した過去の疫学研究では、ほとんどの症例が軽症であること[14, 16]、40 歳未満の死亡例がないこと[17]、イスラエルの全国調査では劇症型心筋炎で死亡したのが 1 人であったことがそれぞれ強調されており、心筋炎による死亡増加は考察されていない[14 -18]。
先行する疫学研究で心筋炎死亡例が注目されなかった重要な理由の一つは、本研究と先行研究との調査対象集団の相違にあると考える。先行研究の中で最大のワクチン接種者数
集団は、イングランド[18]と北欧 4 か国[17]の約 1800 万人であり、本研究のワクチン接種者数約 1 億人の 5 分の 1 以下であった。
また、2017 年から 2019 年のイングランドとウェールズでの心筋炎死亡率を、我々が計算したところ、10 歳階級で年齢調整した場合、日本よりも約 30％低かった（相対リスク：0.71、95％CI：0.54～0.94、P＝0.018、I2＝43％、ランダム効果モデル使用）。これらのデータから、
イギリスの Patone's ら[18]が報告した集団の非接種群に予測される心筋炎死亡者数は、約 2.0人と推定される。したがって、仮にワクチンが心筋炎死亡リスク増加と関連しているにして11

も、心筋炎死亡率上昇を検出することは困難であったと推察する。また、Patone[18]が用いた自己対照ケースシリーズ研究では、死亡リスクの評価は困難である。Karlstad の研究[17]では 40 歳未満の症例で死亡例がなく、イスラエルの調査[14]で劇症型心筋炎による死亡者
が 1 人であったことは、扱った集団の規模から無理もないことである。
第二に、健康者接種バイアス未調整であっても、全年齢層で心筋炎死亡のリスク上昇が見られることを示したことである。
第三に、健康者接種バイアスを考慮すると，SARS-CoV-2 ワクチンの心筋炎死亡リスクはより高くなり、30 代では 28〜64 倍の率比になることを示したことである。
第四に、SARS-CoV-2 ワクチン接種後の心筋炎発症は、マスコミで広く報道されている影響もあって、心筋炎の全年齢併合 MOR は極めて高いことを示したことである。
第五に、本研究は、ワクチン接種者で心筋炎死亡率が上昇することを示し、SARS-CoV-2
ワクチンの利益と害を検討する上で重要な示唆を与えるものである。
本研究の問題点
一方で、本研究にはいくつかの問題点がある。まず、SARS-CoV-2 ワクチン接種後の心筋炎死亡の診断は医師の診断に基づいており、新しく提案された Brighton の症例定義[37]に正確に基づいたものではないという点である。しかし、ワクチン接種後心筋炎死亡の 50％は剖検や心筋生検で診断されていた。これらは Brighton の症例定義によるレベル 1 の心筋炎（確定例）である。上記の確定症例を含めて、9 割の症例が少なくとも血液検査や心電図、
あるいは心エコー検査によって心筋炎の診断がなされていた。症状のみ、あるいは方法不明
による症例はわずか 11％であった。また、2017 年から 2019 年にかけての対照一般人口の心筋炎死亡の診断も医師の報告に依拠している。先行研究[14-18]で、SARS-CoV-2 ワクチン
接種後の心筋炎多発が報告されていることをも考慮すると、診断精度の問題がワクチン接
種後の心筋炎死亡率を過大評価する要因になるとは考えにくい。
第二に、SARS-CoV-2 ワクチン接種後の心筋炎はメディアで注目されたため、医師が注意を払って積極的に報告された可能性が考えられる点である。心筋炎の併合 MOR が極めて高
いのは、この影響かもしれない。しかし、SARS-CoV-2 ワクチン接種後の死亡が全例報告されている訳ではないため、他の原因による死亡の報告が少ないことが原因である可能性もある。日本ではワクチン接種後の死亡を全例報告する義務はなく、医師がワクチン接種との関連を疑った症例のみ報告・公表されている。米国では 2022 年 8 月 31 日までに 610,000,000
回の SARS-CoV-2 ワクチンが接種され、約 16,000 人の接種後死亡が報告されている[38]が、日本では 2022 年 2 月 14 日までに約 200,000,000 回の SARS-CoV-2 ワクチン接種に対して約1,500 人の接種後死亡が公表されているだけであった。仮に米国並みにワクチン接種後の死亡が報告されていれば、接種後死亡は約 3.5 倍となる。また、総死亡の見かけ上の SMR は0.01 と、他のデータから推定される値よりもはるかに低い。例えば、ランダム化比較試験でSARS-CoV-2 ワクチンは総死亡を減らす効果がないことが示されている[39,40]。英国統計のデータを用いた解析の結果から、一般集団の予測死亡率と比較して、ワクチン接種者の 2021
年 1 月の年齢調整「非 COVID-19 死亡率」は 0.61 と推定されている[26, 41]。これらの結12

果は、SARS-CoV-2 のワクチン接種後死亡が相当過少報告されていることを示している。
Mevorach はワクチン接種後の心筋炎罹患リスクは 16-19 歳の 2 回目接種者で最も高いことを明らかにした[14]。一方、日本の部会資料には、12-19 歳の心筋炎死亡例はまだ掲載されていなかった。その後日本では 5～11 歳への接種が開始され、2022 年 8 月 5 日現在、心筋炎による死亡者が 1 人報告された[43]。
第三に、SMRは年齢でのみ調整され、MMRRとSMRはHusbyら[16]やKarlstadら[17]が調整したような、性、暦年、医療従事者の種類、介護施設居住、合併症などの他要因では調整されていない。しかし、心筋炎で死亡した男性の割合（65.8％）は、対照一般人口の割合（59.0％）と比較して統計的に有意ではなかった。Mevorah[14]は、彼らの解析集団には選択バイアスがあり得るが、イスラエル全体のデータを使用しているので、その可能性は低いと論じている。試験期間終了時の1回以上接種者の割合はOWID (Our World in Data) [44]によると、Mevorah[14]の調査期間2021年5月31日に59.0％、デンマークの研究[16]の調査期間2021年10月7日に75.3％、英国の研究[18]の調査期間2021年12月15日に76.3％だった。2022年2月14日
時点で日本における接種率はOWID のデータでは(全人口の)81.6％である。12歳以上の接種対象者の中での接種者の割合は89.6％であった。
Mevorahら[14]は、年齢と性別以外の潜在的な交絡因子を調整した結果と同様の結果を報告している。さらに、Mevorahのデータを解析すると、ほとんどの調整後の心筋炎罹患率比
は粗罹患率比よりも高かった。したがって、年齢を除く他の潜在的な交絡因子を調整したとしても、ワクチン接種後心筋炎死亡率を過大評価しているとは考え難い。
第四に、BNT162b2（ファイザー）、mRNA-1273（モデルナ）については、カットオフ日（2022年2月14日）までの年齢層別の接種者数データが開示されていないため，製品間の相対リスクの比較はできていない。しかし、国立感染症研究所の解析によれば[45]、10代、20代の男性における、2回目接種後の100万人当たりの心筋炎報告割合は、モデルナ製（mRNA1273）はそれぞれ102.1人と47.2人、ファイザー製（BNT162b2）は15.4人、10.0人であった。
カットオフ日（2022年2月14日）における各製品の投与者数の年齢層別分布が2021年12月3日の報告と同じと仮定すると、40歳未満でモデルナ製接種者の心筋炎死亡率比（MMRR）は、ファイザー製接種者と比較して、3.12 (95%CI: 0.84 ~ 11.63, P=0.073)倍と、統計的有意ではないが増加の傾向があった。40 歳以上で差はなかった。
第五に、日本においては SARS-CoV-2 ワクチンの健康者接種バイアスを示す直接的な証拠は得られていない。しかし、他の国には健康者接種バイアスを示す根拠が複数存在する。
一つは英国の統計データ[42]を用いた解析結果[26, 41]であり、他は査読雑誌に掲載されたデータ[46, 4 を用いた解析結果である[27,41]。
前者の解析結果によると、英国での接種プログラム開始時（2021 年 1 月）は、未接種者に対するして 2 回接種後 21 日以降の死亡者の COVID-19 関連死亡率比（Mortality rate ratio:
MRR）は 0.02 であった。また COVID-19 によらない死亡（非 COVID-19 死亡）の MRR は2021 年 1 月時点で 0.11（95%CI: 0.08～0.14） 2021 年 2 月は 0.13（同 0.10～0.17）であった。これらの結果から、健康者接種バイアスは COVID-19 による見かけ上の死亡リスクを下げるように働き、SARS-CoV-2 ワクチンの見かけ上の有効性を高める可能性があると考え13られる。COVID-19 関連死亡の MRR: 0.02 を非 COVID-19 関連死亡の MRR: 0.11 で割ると、健康者接種バイアス調整済 COVID-19 関連死亡の MRR が求められ、0.18（95%CI: 0.09～0.37）と推定される。これは COVID-19 関連死亡の MRR の真の値により近いと考えることができる[26]。
本研究と同様の条件（ワクチン接種群の死亡率と対照一般人口を比較）で、英国の統計を用いて推定した健康者接種バイアスの程度は以下の通りである。以下に示すイスラエル研
究[46]のデータを用いた解析結果[27]を適用すると、イングランド・ウェールズにおける2021 年の COVID-19 非流行下予測死亡率（932.1/10 万人年）に対するワクチン接種者のMRR は、2021 年 1 月で 0.61 であり、接種当日の MRR は 0.10 から 0.24 と推定された。
イスラエル研究[46]データの解析結果[27]では、ワクチン接種当日のCOVID-19顕性感染のオッズ比（OR）は0.40（95％CI：0.31～0.51）、COVID-19による入院、COVID-19重症例、COVID-19死亡のORはそれぞれ約0.27、0.18、0. 13と推定されている（95％CIは推定していない）。ワクチンは接種当日に効果を発揮することはないので、これらCOVID-19罹
患や死亡の低リスクの原因としては、ワクチン接種者が元々、ワクチン非接種者よりはる
かに健康であったためである可能性が非常に高い。このバイアスは、年齢あるいは性別以外の様々な交絡因子、すなわち、セクターや居住地、インフルエンザワクチン接種歴、妊娠、危険因子となる合併症の数などを調整する通常のマッチングの手法では調整できないものであった。
健康者接種バイアスの理論は、Fineらによって示された[48]。Jacksonらは米国におけるイ
ンフルエンザワクチン接種者は、非接種者と比較して、死亡、肺炎による入院、虚血性心疾
患のリスクが、インフルエンザシーズン前にそれぞれ 0.36（95％CI：0.30～0.44）、0.65（0.53～0.80）、0.92（0.83～1.02）であったと報告している[49]。彼女らは、インフルエンザシー
ズン前のこれらリスクの減少は、比較的健康な高齢者が優先的にワクチンを接種したことを示しており、診断コードを用いた変数によって調整してもこのバイアスは制御できなかったと論じている。この点はDanganらの研究[46]と同様である。
これらの結果は、重症例であるほどワクチン接種後の見かけ上のリスクが低下することを示しており、Daganのデータ[46]に対する分析の結果[27]と一致している。
現にHusbyらは[16]、ワクチン接種者における接種28日間の心停止や死亡のリスクが低い
理由として、SARS-CoV-2ワクチンが急性疾患患者や終末期の人に接種されることはほとんどないことをあげている。この説明は、まさに「健康者接種バイアス」そのものである。
これらを踏まえると、傾向スコアマッチングを含め、通常の観察研究で用いられる手法を用いて多くの変数をマッチング・調整しても、健康者接種バイアスは、観察研究では常にワクチンに肯定的評価を与える方向（より有効、より安全）に働くことがわかる。したがって、本研究で、健康者接種バイアスを考慮することは妥当と考える。死亡は稀な事象であるため、既報データを用いて推定した健康者接種バイアスには大きな幅があった（0.10～0.24）。
健康者接種バイアスが最小となる数値（MRR：0.24）を用いた場合でも、SARS-CoV-2 ワクチンの心筋炎死亡に対するリスクは、調整前と比べて約 4 倍高くなると推定された。
14

最後に、本研究は探索的研究であり、仮説検証のために予めデザインした研究ではない。
しかし、健康者接種バイアス未調整の場合でも、SARS-CoV-2 ワクチン接種と心筋炎死亡との間には強固な関連が認められ、特に 30 歳代で大きかった。そして、健康者接種バイアスで調整した場合には、非常に高い MMRR が推定された。さらに心筋炎死亡の年齢層別オッ
ズ比と併合死亡オッズ比（MOR）は極めて高かった。そこで、心筋炎死亡率の上昇と SARSCoV-2 ワクチン使用の因果関係について、米国公衆衛生長官諮問委員会の基準（米国公衆衛生長官基準）[50]の修正版に基づき、Hill による因果関係の視点（Hill の視点）[51]を補足する形で考察を行った（付表 S6）。米国公衆衛生長官基準でも Hill の視点でも「関連の特異性」は独立した項目として扱われているが、「特異性」とは「関連の強さ」の極端な例であるため、「関連の強さ」に含め、4 項目の基準に分類した。すなわち、関連の(1)時間性、(2)
一貫性、(3)強固性、(4)整合性である。その結果、4 つの基準をすべて満たすことが判明し、
SARS-CoV-2 ワクチン接種後の心筋炎死亡率比が高いという事実は、因果関係の存在を支持するものと結論した。
今後の研究で明らかにすべき点
心筋炎だけでなく、他の原因によるワクチン接種後の死亡をより正確に調査する必要がある。イングランドとウェールズや、他の人口の多い国で行われている全国的な調査をする必要がある。その際、健康者接種バイアスを考慮しなければならない。
結論と政策への示唆
上記のような問題点を有するものの、本研究から SARS-CoV-2 ワクチン接種が、2017 年
から 2019 年人口と比較して、特に若年成人で心筋炎死亡率の上昇と関連していることが明らかになった。しかし、心筋炎死亡は高齢者でも起こることを明らかにした。健康者接種バ
イアスを考慮すると、少なくとも未調整の心筋炎死亡リスクの約 4 倍となる。また、ワクチ
ン接種後死亡の過少報告も考慮する必要がある。本研究の結果を踏まえ、死亡を含む重篤な心筋炎のリスクは、これまで報告されてきたリスクよりもはるかに深刻であり、若年者だけ
でなく高齢者にも発生することを公衆に周知することが必要である。

15

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20180&month=0&tclass1=000001053058&tclass2=000001053061&tclass3=000001053065&re
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35. 総務省統計局. 2019 年人口動態調査（死亡・確定数）,下巻 1-1 (1) ICD-10 コード A～T.
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20190&month=0&tclass1=000001053058&tclass2=000001053061&tclass3=000001053065&re
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10.1016/j.vaccine.2021.08.041

22補足資料とその内容
付表
付表 S1. SARS-CoV-2 ワクチン種類別の初回・2 回目接種回数(2022 年 2 月 14 日時点).
付表 S2. SARS-CoV-2 ワクチンの初回接種から 2 回目接種までの平均間隔計算.
付表 S3. 対照一般人口集団の総死亡・心筋炎死亡の詳細.
付表 S4. 年齢階級別・ワクチン接種回数別の総死亡率比.
付表 S5. 年齢階級別 心筋炎の死亡オッズ比(Mortality odds ratio: MOR)
付表 S6. SARS-CoV-2 ワクチン接種と心筋炎死亡との因果関係推論（米国公衆衛生長官基準修正版に Hill の視点を補足的に示した）
補足図
補足図 S1a. 対照一般人口の死亡者数計上.
補足図 S1b. ワクチン接種後の死亡者数計上≧23

付表 S1. SARS-CoV-2 ワクチン種類別の初回・2 回目接種回数(2022 年 2 月 14 日時点).
初回接種回数

2 回目接種回数

合計

BNT162b2 (ファイザー)85,326,300

84,023,380

169,349,680

mRNA-1273 (モデルナ)

16,306,586

16,090,036

32,396,622

58,54958,300116,849

ChAdOx1 nCoV-19 (アストラゼネカ)

201,863,151

合計
付表 S2. SARS-CoV-2 ワクチンの初回接種から 2 回目接種までの平均間隔計算
初回接種と 2 回目
接種の間隔(日)2 回目接種の 加重平均した初回と 2*a

回数 *b 回目の接種間隔 (日)BNT162b2 (ファイザー)21

84,023,380mRNA-1273 (モデルナ)

28

16,090,036

ChAdOx1 nCoV-19 (アストラゼネカ)

40

58,300100,171,716

合計

22.14

*a: ワクチンの添付文書に記載があった日数.
*b: 2022 年 2 月 14 日時点の情報による.

付表 S3. 対照一般人口集団の総死亡・心筋炎死亡の詳細
総死亡 N (%)

心筋炎死亡 N (%)

2017

2018

2019

2017

2018

2019

合計

1,337,761(100)1,359,714 (100)

1,378,395 (100)152 (100)

166 (100)145 (100)

年齢(歳）
10-19
20-29
30-39
40-49
50-59
60-69
70-79
80-89
≧90
不明

1,598 (0.1)
4,302 (0.3)
8,004 (0.6)
22,838 (1.7)
46,591 (3.5)
137,354 (10.3)
264,972 (19.8)
496,298 (37.1)
355,335 (26.6)
469 (0.0)

1,606 (0.1)
4,222 (0.3)
7,724 (0.6)
22,339 (1.6)
46,873 (3.4)
129,720 (9.5)
272,804 (20.1)
501,838 (36.9)
372,189 (27.4)
399 (0.0)

1,603 (0.1)
4,097 (0.3)
7,455 (0.6)
21,837 (1.7)
46,935 (3.5)
121,635 (10.3)
281,734 (19.8)
501,343 (37.1)
391,272 (26.6)
484 (0.0)

7 (4.6)5 (3.3)7 (4.6)
10 (6.6)
19 (12.5)
26 (17.1)
37 (24.3)
34 (22.4)
7 (4.6)0 (0)6 (3.6)
13 (7.8)
12 (7.2)
15 (9.0)
20 (12.0)
39 (23.5)30 (18.1)
24 (14.5)
7 (4.2)0 (0)3 (2.1)2 (1.4)6 (4.1)23 (15.9)
15 (10.3)
27 (18.6)
34 (23.4)
26 (17.9)
9 (17.9)
0 (0)

性別
男性
女性

689,264 (51.5)
648,497 (48.5)

697,666 (51.3)
662,048 (48.7)

705,983 (51.5)
672,412 (48.5)

99 (65.1)
53 (34.9)

91 (54.8)
75 (45.2)

83 (57.2)
62 (42.8)

不明

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

年

24

付表 S4. 年齢階級別・ワクチン接種回数別の総死亡率比
初回接種

2 回目接種

年齢
（歳）
12-19
20-29
30-39
40-49
50-59
60-69
70-79
80-89
≧90

Ob
観察数
4
12
8
19
40
70
166
271
161

Ex
予測数
60
210
371
1 119
2 729
6 471
16 74430 59424 256

死亡率比
(SMR)
0.07
0.06
0.02
0.02
0.01
0.01
0.01
0.01
0.01

合計

751

82 554(0.01)

95% CI
下限 上限
0.02 0.17
0.03 0.10
0.01 0.04
0.01 0.03
0.01 0.02
0.01 0.01
0.01 0.01
0.01 0.01
0.01 0.01
0.01

0.01

Ob
観察数
2
19
23
33
48
49
123
165
94

Ex
予測数
73
260
462
1 399
3 423
8 133
21 04238 35930 300

死亡率比
(SMR)
0.03
0.07
0.05
0.02
0.01
0.01
0.01
0.00
0.00

556

10 3451(0.01)

95% CI
下限 上限
0.00 0.10
0.04 0.11
0.03 0.07
0.02 0.03
0.01 0.02
0.00 0.01
0.00 0.01
0.00 0.01
0.00 0.00
0.01

Ob: 観察数(Observed), Ex: 予測数(Expected), 95%CI: 95％信頼区間
年齢の合計行おける死亡率比の数値は, 標準化死亡比(Standardized mortality ratio: SMR)を示す.
付表 4(続き). 年齢階級別・ワクチン接種回数別の総死亡率比
年齢
（歳）
12-19
20-29
30-39
40-49
50-59
60-69
70-79
80-89
≧90

合計
Ob
観察数
7
31
33
54
91
124
302
453
265

Ex
予測数
133
470
833
2 518
6 151
14 60437 78668 95354 555

死亡率比
(SMR)
0.05
0.07
0.04
0.02
0.01
0.01
0.01
0.01
0.00

合計

1 360

186 003(0.01)

95% CI
下限
上限
0.02
0.11
0.04
0.09
0.03
0.06
0.02
0.03
0.01
0.02
0.01
0.01
0.01
0.01
0.01
0.01
0.00
0.01
0.01

0.01

Ob: 観察数(Observed), Ex: 予測数(Expected), 95%CI: 95％信頼区間
年齢の合計行おける死亡率比の数値は, 標準化死亡比(Standardizedmortality ratio: SMR)を示す.

25

0.01

付表 5. 年齢階級別 心筋炎の死亡オッズ比(Mortality odds ratio: MOR).
95% 信頼区間

年齢（歳）
12-19
20-29
30-39
40-49
50-59
60-69
70-79
80-89
≧90

死亡オッズ比(Mortality odds ratio: OR).
0.06
67.51
205.85207.780.02
140.08220.80320.90374.17

下限
0.00
12.12
63.57
75.26
0.00
36.97
91.92
133.3342.53

上限210.82
246.65567.52493.50109.08382.04457.29666.97
1 526.71

併合 MOR *a

205.60135.52311.94*a:併合 MOR は,ランダム効果モデルを用いて計算.

26

付表 6. SARS-CoV-2 ワクチン接種と心筋炎死亡との因果関係推論(米国公衆衛生長官基準修正版に Hill の視点を補足的に示した).
#

1

米国公衆衛
生長官基準
修正版
時間的

Hill の視点 内容記述
該当項目
#4

関連性

該当状況

非常に強い時間的関連性あり: 本研究対象の心筋炎死亡は〇全例ワクチン接種後に発生した. また，多くの死亡例の発症は，ワクチン 1 回目または 2 回目接種後の短期間で発生した．心筋炎症状・兆候は，死亡例の 50％が 1 週間以内に，74％が 2 週間以内に発生していた.

2

関連の

#2

一貫性
3

関連の

健康者接種バイアスが考慮されていないとはいえ,心筋炎・心〇膜炎の発生率は,各国から同様の報告がなされている[14-18].
#1

強固性1) 関連の強固性: 健康者接種バイアス未調整であっても,30歳代の心筋炎死亡リスクは上に高かった(MMRR=6.69).
健康者接種バイアスを考慮した場合,全年齢層の MMRR は8.00 以上となり, 非常に強固な関連がある.また,プール化した心筋炎の死亡オッズ比(MOR)も 200 以上であり, このことも関連の強固性を支持する根拠である.

#52) 生物学的勾配: 多くの疫学研究で，心筋炎や心筋症の発症率は，初回接種より 2 回目の接種の方が高いことが示されている.例えば，Mevorah ら[14] のデータでは，BNT122b2 の初回接種者に対する 2 回目接種者の心筋炎発生率比は，全体で 3.76（95%CI: 2.40～5.90），16～19 歳の男性で 8.40
（2.08～33.83），mRNA-1273 の初回接種者に対する 2 回目
接種者の心筋炎発生率比は 5.06 以上（95%CI 下限値はす
べて 1.6 以上）であった． 今回の調査では，初回接種者に対する 2 回目接種者の心筋炎 SMR の比（1.36: 0.69〜2.68）は統計的有意ではなかったものの，他の調査による心筋炎発症
率比の勾配傾向と一致する傾向にあった．

#33) 特異性: 心筋炎死亡は SARS-CoV-2 ワクチンだけでなく,他のワクチンやウイルス,自己免疫疾患に続発して引き起こされうる. しかし,この基準"関連の強さ"の障害とはならない。

〇=該当. ×=非該当.

27〇

付表 6 (続き) . SARS-CoV-2 ワクチン接種と心筋炎死亡との因果関係推論（米国公衆衛生長官基準修正版に Hill の視点を補足的に示した）
#

4

米国公衆衛
生長官基準
修正版
関連の

Hill の視点 内容記述
該当項目
#6

整合性

該当状況

1) 生物学的妥当性：インターロイキン 18 (IL-18)依存性の免〇

疫反応の増加など, いくつかの生物学的メカニズムが示唆された[52]。
#72) 整合性: 心筋炎と SARS-CoV-2 ワクチンの因果関係を否定するような先行研究は見当たらない.

#83) 実験：無作為化比較試験(Randamised control trial: RCT)で心筋炎リスクの増加は報告されていないが,RCT の集団はリスクを検出するのに十分な大きさではない.ワクチン接種の実使
用は、Hill の視点（#8）に入れた準実験と考えることができる.この準実験に相当する多くの研究は, ほぼ例外なく関連性を報告している。

#94) 類似性: 他のワクチン (天然痘など)も, 害反応の一つとして心筋炎・心筋症が報告されている[53]. SARS-CoV-2 ワクチ
ンの 3 製品（ChAdOx1，BNT122b2，mRNA-1273）でも心筋炎
リスク上昇の関連が認められたが，mRNA-1273 で最もリスクが高かったと報告されている．.

〇=該当. ×=非該当.
52. Won T, Gilotra NA, Wood MK, et al. Increased Interleukin 18-Dependent Immune Responses Are
Associated With Myopericarditis After COVID-19 mRNA Vaccination Front Immunol 2022; 13: 851620. doi:
10.3389/fimmu.2022.851620.
53. Decker MD, Garman PM, Hughes H, et al. Enhanced safety surveillance study of ACAM2000 smallpox
vaccine among US military service members. Vaccine 2021; 39(39): 5541-47. doi:
10.1016/j.vaccine.2021.08.041.

28

補足図 S1a．対照一般人口の死亡者数計上方法

29

補足図 S1b．ワクチン接種後の死亡者数計上方法

30