難病克服に向けた研究の推進
医薬基盤研究所

各大学医学部・病院など

臨床検体・臨床的知見の提供

各診療科
呼吸器内科、消化器内科、免疫アレルギー
内科、皮膚科、眼科、産婦人科、外科 など

難病・疾患資源研究部
・不死化細胞、iPS細胞作成
・KOマウス、モデル動物等作成
・DNA調製、シーケンス解析

難病研究
ﾘｿｰｽ提供質量分析装置

創薬基盤研究部
特発性間質性肺炎
炎症性腸疾患
レイノー病
ベーチェット病などの難病患者

細胞・動物

研究成果
をﾌｨｰﾄﾞ
ﾊﾞｯｸ

遺伝子・細胞・タンパク質工学
バイオインフォマティクスなどの先端研究技術
・バイオマーカー探索・診断法、治療薬の開発

次世代シーケンサー

バイオ医薬

創薬基盤技術による研究成果を臨床にフィードバックし、難病の診断・治療に展開

難病研究の概要①

仲 哲治 創薬基盤研究部長兼免疫シグナルプロジェクトリーダー

生物製剤を用いた難病の横断的治療
最近、生物製剤（レミケード、エンブレル、ヒュミラ、アクテムラ、オレンシアなど）と呼ばれる新薬が次々と開発されています。これら製剤の多くは、関節リウマチの治療薬として使用されていますが、他の難病治療にも有効である可能性があります。われわれの研究室では、生物製剤の作用の違いを動物モデルで詳しく解析し、各製剤のもつポテンシャルにあわせて、これら製剤を難病の横断的治療薬として応用していく可能性について検討しています。
関節炎モデルや炎症性腸疾患モデルにおいて、IL-6阻害療法とTNF阻害療法の間の作用機序の相違点を明らかにしました

生物製剤の効果が期待できるあらたな疾患を提唱しています（多発性硬化症） Serada et al PNAS 2008
実験的アレルギー性脳脊髄炎 (EAE)

αIL-6R Ab

Th171.3%

TNFR-Fｃ

IL-17

Th173.0%

IL-17IL-17（関節リウマチ） Fujimoto et al Arth Rheum 2008
コラーゲン関節炎 (CIA)Rat IgG

Th173.3%

IFN-g

IFN-g

抗体医薬など分子標的治療薬 関節リウマチなど
疾患モデルマウス

Rat IgG

αIL-6R Ab

IFN-g（炎症性腸疾患） Terabe et al IBD 2010トランスファー腸炎
No therapy
TNFR-Fc

Treg
Th1APC（ぶどう膜炎） Hoki et al. Exp Eye Res 2010
実験的自己免疫性ぶどう膜炎 (EAU)

Th17Colitis Score 4 (Cont)

Rat IgG

αIL-6R Ab

Naïve CD4Anti-TNF
Anti-IL-6R

Th1 Th17 Treg
Colitis Score 1 (aTNF)

Th1 Th17Treg

研究成果は、生物製剤選択の基準作りや、新たな適応疾患の拡大に役立つと考えられます
Colitis Score 0 (aIL-6R)

臨床検体を用いた難病研究
血清などの臨床検体から得られる蛋白をプロテオミクス手法により解析しています。

LTQ Orbitrap XL

Ultraflex IIICD

クローン病や関節リウマチなど炎症性疾患の活動性を評価する新規血清マーカーを同定

r=0.361p=0.044 N=32

CDAI86420CRP (mg/dl)

QSTAR-Elitem(LRGg/ml)

RA

N=262520 r=0.616
p=0.0021
1510500 2 4 6 8
DAS28CRP

CRP (mg/dl)

現在使用されている炎症性マーカーCRPと新規マーカーLRGとの比較

m(LRGg/ml)

最新の質量分析計を解析に使用します

r=0.433
p=0.030

N=26

2 4 6 8DAS28CRP
r=0.150 N=32
p=0.405

日本経済新聞2009年10月28日
CDAI

LRG は新規疾患活動性マーカーとして有用である

Serada et al. Ann Rheum Dis 2010

難治性の癌に対する新規治療開発
サイトカイン

活性化
STAT

Naka et al.,1997, Nature

STAT

核マウス悪性胸膜中皮腫モデルに対するSOCS遺伝子治療の効果

新開発のアデノウイルスベクターを用いた
SOCS分子導入による遺伝子治療への応用

受容体

JAK

SOCS-1
SOCS-3・ 増殖（ → 癌）
・ 活性化（ → 免疫病）

毎日新聞
2010年10月13日

Day28

特許出願中（特願2008-301919号）

SOCS (Suppressor of cytokine signaling)と呼ばれる分子群は、癌の増殖因子となるサイトカインシグナルのブレーキ役として生体内で作用しています。
SOCSの作用を増強すれば、癌などの治療に応用できると期待されます。

有効な治療法が確立されていない悪性胸膜中皮腫の新規治療として、胸腔内へのSOCS遺伝子治療が有望であることを明らかにしています。

Day45

AdLacZAdSOCS3

新規治療法として有望
Iwahori et al Int J Cancer 2010

難病研究の概要② 難病研究支援バイオインフォマティクス研究（水口賢司 バイオインフォマティクスプロジェクトリーダー）
難治性慢性炎症性疾患、呼吸器疾患…
実験データ
難治性疾患関連遺伝子候補のリスト

統合データウェアハウスによる候補遺伝子（タンパク質）の絞り込み

難治性疾患の創薬ターゲット候補のバリデーション

相互作用部位予測

立体構造予測新規創薬へ難病研究の概要③：
竹森 洋 代謝疾患関連タンパク探索プロジェクトリーダー
1）肝障害性難病の病態軽減に役立つ創薬標的・低分子化合物・素材の探索を行っています。
2）自己免疫性難病の治療予後に関する新たな評価マーカーの探索を行っています。
3）神経変性難病の新たな遺伝子をモデルマウスを活用して同定しています。
正常肝臓

胆汁性障害を受けた肝臓小脳変性を疑わせるマウス（歩けない）

CT解析

MRI解析
遺伝子発現解析

CREBと呼ばれる転写因子の活性化不全が疑われる
血中コレステロールの分類

炎症性時（赤）に上昇するVLDLが薬や新素材で減少しました。

例）

原因遺伝子・活性化法の探索

遺伝性痙性対麻痺・リウマチ・原発性胆汁性肝硬変など

難病研究の概要④：ファージ表面提示法を駆使した難病に対する創薬基盤技術の開発
角田 慎一 バイオ創薬プロジェクトリーダー
難病関連蛋白質の網羅的探索

健常状態

医薬価値に優れたバイオ医薬品の開発

臨床応用

等電点電気泳動SDS-PAGE

疾患状態

創薬ターゲットのバリデーション

プロテオーム解析による難病関連蛋白質の同定

診療情報
再発・予後
悪性度etc.

抗体の迅速創出

組織アレイによるバリデーション

治療効果

病態の悪化・副作用

特定の機能のみを選択的に制御できる
機能改変サイトカインや抗体の創製

難病研究の概要⑤：プロテオミクスを用いた難病の早期診断治療法の開発
朝長 毅 プロテオームリサーチプロジェクトリーダー

アルツハイマー病の新規バイオマーカー探索•現在65歳以上の10人に1人はアルツハイマー型認知症を発症する•根本的治療法および早期診断法がない
プロテオーム解析により見出されたアルツハ
イマー病患者髄液中の新しいバイオマーカー
候補ペプチドAPL1β25，27，28

大阪大学医学部
付属病院精神科との共同研究

血中APL1βは髄液中に比べ超微量である→その検出をも可能にする次世代質量分析計

Yanagida K. et al. EMBO Mol. Med. 1,223-235, 2009
（APL1β25）（APL1β27）（APL1β28）（APL1β）

アルツハイマー病の早期血液診断法の開発