ADMET property prediction and QSAR model-building application

溶解度、LogP、pKa、CYP 代謝、Ames 変異原性など、175 を超える ADMET 物性値を分子構造から予測することができるソフトウエアです．
ADMET Risk スコアリング機能により、化合物の吸収、代謝、毒性に関するリスクをスコア化することが可能です．
ユーザーデータに基づいた予測モデルを構築することやリード化合物の同定から最適化など幅広く利用いただくことができます．
ADMET Predictor X (Version 10) からは、複数の標的プロパティに対して最適化した化合物を自動的に生成する AI-Driven Drug Design (AIDD) モジュール、9 種のトランスポーターに関する 24 の予測モデルからなる Transporters モジュールが加わりました．また、ADMET プ
ロパティ予測と HTPK シミュレーションが CPU のマルチスレッド処理に対応しました．8 以上のスレッドを使用した場合、計算速度が 4 ～ 5 倍速くなることが示されました．

ADMET Predictor は、8 つのモジュールが提供されており、AIDD モジュール以外は単独で動作可能です．また、いくつかのモジュールを組合せて利用することもできます．

ADMET プロパティ予測
Physicochemical and Biopharmaceutical (PCB)
物理化学的特性、生物薬剤学的特性、薬物動態特性、酵素阻害活性を予測

Transporters
9 種のトランスポーターの基質 / 非基質分類、阻害 / 非阻害分類、Km 値などを予測

Metabolism
CYPs, UGTs, AOX の基質 / 非基質分類、阻害 / 非阻害分類、代謝部位や代謝物構造を予測

Toxicity
心毒性、肝毒性、内分泌、発がん性、過敏性、環境毒性などの毒性を予測

HTPK Simulation
消化管吸収率、バイオアベイラビリティ、目標血中濃度を達成するための投与量を予測

QSPR モデル構築
ADMET Modeler
機械学習や統計学的手法を用いた QSAR / QSPR モデルを構築

創薬プラットフォーム
MedChem Studio
構造活性相関 (SAR) 解析や構造デザインなど、リードの同定～最適化を可能にするツール化合物自動生成
AI-Driven Drug Design
シード化合物から複数の標的プロパティに対して最適化された化合物を自動的に生成Physicochemical and Biopharmaceutical (PCB)
ADMET Predictor のプロットには、下の図のような Solubility. vs. pH と BCS が含まれています．

搭載されている物性予測モデル
物理化学的特性
酸解離定数 (pKa)
人工ニューラル・ネットワーク（ANN）により開発された、微細イオン化平衡の数量化理論-Microspecies Equilibria と 33,000 以上の実測値による予測精度は最高レベルと評価されています．
分配係数：
LogP

logD

空気 - 水分配係数

純水

ユーザー指定の pH

人工胃液

人工腸液（絶食・摂食）

固有溶解度

塩溶解度係数過飽和傾向

飽和時の pH

溶解度：

Adinazolm には 4 つの塩基性アミンがあり、それらが 1-4 でラベルされた構造図と予測されたSolubility. vs. pH のプロファイルが左に描画されています．縦の点線はマクロステートでの pKa を生物薬剤学特性ヒト膜透過性

水拡散係数

ウサギ角膜透過性表しています．最も高い pKa は 7.56 であり、pH の低下と共に溶解度が上がり始めます．窒素 1 に

MDCK 細胞膜透過性

ヒト皮膚透過性血液 - 脳関門透過性

加え、窒素 3、4 のどちらかのプロトン化を含んでいるマクロステートは、pH が 5 以下になると溶解度に影響を与え始めることが分かります．

薬物動態特性
血漿タンパク質非結合率（ヒト、ラット）

ヒト分布容積

血液一血漿間分配比（ヒト、ラット）

クリアランス分類

ヒト肝ミクロゾームタンパク質非結合率

クリアランスへの影響（代謝、腎排泄、肝臓取込）

酵素阻害活性HIV-1 Integrase 3’-processing Inhibition

HIV-1 Integrase Strand Transfer Inhibition

BCS/DCS Assignment
ユーザーが指定した投与量で最大 16 の化合物まで、Biopharmaceutical Classification System(BCS), Developability Classification System(DCS) クラスをプロットできます．

Structure Sensitive Analysis
化学構造の個々の原子が予測された特性にどう寄与するかを、インタラクティブに表示します．

Solubility and logD vs. pH
pH が溶解度、logD に与える影響をプロットで確認することができます．

Biopharmaceutical Classification System (BCS) 表示機能では、ユーザーが指定した投与量で最大16 の化合物まで BCS クラスをプロットすることができます．

Transporters

Metabolism

搭載されている物性予測モデル

搭載されている物性予測モデル

P 糖タンパク質（P-gp）、乳がん耐性タンパク質（BCRP）、有機アニオン輸送ポリペプチド

基質分類 (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4)（OATP1B1、OATP1B3）、有機カチオン（OCT1、OCT2）、有機アニオン（OAT1、OAT3）、胆汁酸塩輸出阻害剤分類 (1A2, 2C9, 2C19, 2C6, 3A4)ポンプ（BSEP）のトランスポーターが含まれています．
ほとんどのトランスポーターで、基質分類モデル、阻害剤分類モデルと Km 回帰モデルが提供されており、計 24 モデルが利用可能です．

CYPs

代謝部位予測 (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4)
Km、
Vmax、
固有クリアランス予測 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4)

P-gp

BCRP

OATP1B1OATP1B3

OCT1

OCT2

OAT1

OAT3

BSEP

Midazolam と Testosterone の 3A4 代謝の特異的阻害分類、
阻害基質分類

基質分類

AOX

モデル

阻害剤分類

UGTs

モデル

代謝部位予測基質分類 (1A1, 1A3, 1A4, 1A6, 1A9, 1A10, 2B7, 2B15)
肝ミクロソームの固有クリアランス予測 ( ヒト , ラット )固有クリアランス

Km 回帰モデル

基質分類、阻害剤分類モデルについては、対象の化合物が 各トランスポーターの基質、阻害剤となり得るかを、Yes / No で表示し、その確率についても出力されます．
Km 回帰モデルについては、ミカエリス定数である Km 値（μM）
が予測されて出力されます．

肝細胞の固有クリアランス予測 ( ヒト , ラット )基質分類、阻害剤分類モデルについては、対象の化合物が代謝酵素の基質、阻害剤となり得るかを、
Yes / No で表示し、その確率についても出力されます．
Km、Vmax、固有クリアランスは回帰モデ
ルにより計算された予測値が出力されます．

代謝物構造予測計算を行うと、左図のようなスタープロット代謝部位の予測をベースに、代謝物構造を予測します．
MedChem Designer™ と組み合わせて使用が表示され、基質分類 (TRANS Substr) と阻する事により、代謝物生成の各 CYP や AOX、UGT の度合いや代謝物生成比率も表示できます．
代

害剤分類 (TRANS Inh) の予測結果をまとめ

謝予測の文献に基づいたエキスパートルールを利用することで、観測される可能性が高い代謝産て視覚的に確認することが可能です．

物予測します．

各項目にマウスを載せると、該当する項目名と 予 測 結 果 が 表 示 さ れ ま す．図 で は、OCT1_Substr がフォーカスされており、計算結果が Yes であることが分かります．

Toxicity

HTPK Simulation

搭載されている物性予測モデル

GastroPlus で用いられている Advanced Compartmental Absorption and Transit（ACAT）モデル

ADMET Predictor は、候補化合物スクリーニングの初期段階における毒性面の考慮を重要視しており、心毒性、肝毒性、内分泌、発がん性、過敏性、環境毒性など、広範囲な毒性をカバーするモデルを備えています．の利用により、ヒトやラットへの経口投与 ( 錠剤 )、静脈注射について、以下の in vivo プロパティを予測します．
消化管吸収率 (%Fa)
バイオアベイラビリティ (%Fb)

げっ歯類（Rat_TD50, Mouse_TD50）
皮膚、呼吸器の感作

その他の PK パラメータ (Cmax, Tmax, AUC, CL, Vd)

急性毒性

発がん性

染色体異常評価

細菌変異原性の Ames 試験

目標血中濃度に到達するために必要な投与量 (OptDose)

遺伝毒性
一般的な生殖毒性

環境毒性

Cp-time プロファイルの表示

環境中での生分解、生物濃縮（BCF）

Fathead minnow（魚）急性毒性

Daphnia magna（ミジンコ）急性毒性

Tetrahymena Pyriformis（繊毛虫類）急性毒性

血中濃度の時間推移のプロットを表示することができます．プロットされたデータはタブ区切りのテキストファイ

毒性エンドポイント
心毒性

また、次の機能が搭載されています．

肝毒性

ル、画像は Bitmap や PNG などの形式

最大推奨治療用量で保存することも可能です．
化合物が毒性を有する可能性があるかを Yes/No や Positive/Negative などで予測し、その確率についても出力します．

また左図のように、スタープ
ロ ッ ト で 変 異 原 性 (AmesMut) や毒性 (Tox) の予測結果をまとめて視覚的に確認する
こ と や、MUT_Risk, TOX_Riskのように、化合物が持つ毒性リスクをスコア表示することができます．

パラメータ感度分析
化合物の溶解度や膜透過速度の値を上下に振って PK パラメータを計算します。計 算 結 果 の グ ラ フ か ら、溶 解 度(Solubility) や膜透過速度 (Permeability) が、%Fa、%Fb、Cmax、Tmax、AUC にどのような影響を与えているかを確認することが可能です．

ADMET ModelerTM

AI-Driven Drug Discovery (AIDD)ADMET Modeler では、実験データや生成された構造ディスクリプターを用いて、構造 - 物性 (QSPR)ADMET Predictor X から追加された AIDD モジュールは、高精度な ADMET 物性予測モデルと化合や構造 - 活性 (QSAR) の回帰、クラス分類モデルを構築することができます．またそのモデルを新た物の多目的最適化の機能が統合されたものです．一つ以上のシード化合物から SMIRKS 変換を介なプロパティとして ADMET Predictor に組み込むことを可能にします．

して生成された化合物を、複数の標的プロパティに対して最適化することを繰り返し、最終的には、複数のプロパティに対して相互にトレードオフした候補化合物を得ることができます．

モデリングアルゴリズム
以下のワークフローにより、化合物の最適化を行います．

ニューラルネットワーク (ANN)
サポートベクターマシン (SVM)
カーネル部分最小二乗法 (KPLS)

プロパティ評価

重回帰分析 (MLR)

シード分子から類似構※ KPLS, MLR アルゴリズムは回帰モデルの構築でのみ利用可能

ANN では 3 クラス以上の分類モデルの構築にも対応しています．また、ADMET Predictor に搭載さ造をランダムに生成・ ADMET Risk
・ 合成難易度・ 活性・ Fa/Fb

パレート選択による最母集団から類似構造を適化合物の保持ランダムに生成などれている回帰モデルに、ユーザーのデータを組み込んだ新たなモデル（DELTA）を構築することも可
繰り返し

能です．

モデルのパフォーマンスプロット
構築したモデルの性能をプロットで確認することができます．トレーニングセットの点は青、テストセットの点は赤で表示されます．

ユーザーが構築したモデルを含め、すべての数値 ADMET 物性予測モデルを標的プロパティとして用いることが可能です．合成難易度や ADMET Risk などを標的プロパティとして用いることで、問題のある化合物が発生する頻度を減らすことでき、さらに、HTPK シミュレーションモジュールの回帰モデル：クラス分類モデル：プロパティ（Fa または Fb）を用いることで、良好な薬物動態特性を持つ化合物を得ることが期待で

観測値 (Observed) に対する予測値 (Predicted) のtrue positive 、true negative、false positive、false

きます．また、生成される化合物のスキャホールドやフィルタールールを定義することで、望ましく散布図が表示され、プロットの下では、RMSE などnegative のセルがあり、該当するセルに各化合物ないケミカルスペースの探索を防止することができます．

を確認することが可能です．

が表示されます．各セルの左上隅には、化合物数と割合が表示されます．またプロットの下では、感度(Sensitivity) などを確認することが可能です．

MedChem Studio™
データマイニング（SAR 解析）
クラス生成
化合物をスキャフォールドに基づいて自動的に分類します．フィンガープリントではなく最大共通部分構造（MCS）を利用することにより、結果が直観的なものになります . Murcko アセンブリ法に類似した“Frameworks”オプションなどが準備されており、ユーザー定義のスキャフォールドを利用することも可能です .
右の図は クラス生成により、718 の BACE1 阻害剤を同じスキャフォールドを持つ 27 ファミリーにグループ化した図です．最大のクラスには 243 化合物が含まれています．それぞれの新規構造デザイン
以下の手法により新しい化合物を生成することができます．
Combinatorial Reaction

反応スキームと反応物リストを使用

Combinatorial Transforms

ひとつ以上の構造から開始して複数の構造変換ルールを使用

R-List Explosion

R アタッチメントを持つスキャフォールドと置換基リストを使用

R Table Explosion

R テーブルを使用し、既存の置換基を組み合わせた化合物を生成
SMIRKS（SMK）、MDL 反応（RXN）、CRF で定義された反応を化合物にGenerate Fragments...

適用し、スキャフォールド、R グループの置換操作で使用するフラグメントファイルを生成

Replace Scaffold Fragments...

置換基をフラグメントファイルから抽出した代替物に置換

Replace Scaffolds or R Groups

スキャフォールドをフラグメントファイルから抽出した代替物に置換行が固有のクラスに対応しており、そのクラスの代表分子のスキャフォールドをハイライト

ケムインフォマティクスツール表示します．また、そのクラスにある化合物の合成難易度スコアの算出

pIC50 値の分布図も示されます．プロパティの統計値 ( 平均など ) を表示することも可能です，化合物の合成難易度を 0 ( 容易 ) ～ 10 ( 困難 ) のスコアで算出します．このスコアは Ertl とSchuffenhauer の研究に基づいて新たに構築されたモデルにより計算されます．新規構造デザイ
ンされた化合物などの評価に有用です．

R グループ生成クラスに対するスキャフォールドと置換基のテーブル (R テーブル ) を生成します．また、RGroup Analyzer により、R テーブルを「Ri 対 Rj」マトリックス（たとえば、R1 対 R2）として視覚化

類似構造検索参照化合物との構造類似性スコアを計算し、類似化合物を見つけることができます．類似性スコアの計算は、フィンガープリントによるものではなく、最大共通部分構造（MCS）を使用していますので、構造の違いをハイライトして可視化することができます．

し、セルにプロパティ値の「サークルプロット」を表示することができます．
分子ペア生成化合物データベースの作成

データセットにあるアクティビティ・クリフや構造変化に対するプロパティ値の変化傾向を同構造多様性データセット作成定することができます．また、生成された構造変換ルールを新規構造デザイン機能に追加するこ

選択した化合物から構造多様性のあるデータセットを作成します．k-means クラスタリングを使とも可能です．

用しており、最終クラスターの重心に最も近い化合物がデータセットとして選ばれます．ディス
クリプターは MACCS キーに基づいたフィンガープリントを使用しています．

構造キー生成Extended-Connectivity Fingerprint（ECFP）を含むさまざまなキーを生成することができます．プ

ライブラリー作成

ロパティと最も相関するキーを同定するなど、SAR 解析や構造アラートの視覚化に役立つことがSD ファイルや SMILES ファイルなどの構造ファイルをローカルデータベースに変換して、ライ期待されます．

ブラリーを作成することができます．さまざまな種類のクエリを使用した迅速なスクリーニングを可能にします．

インターフェイス
メインウィンドウは、スプレッドシート、ヒストグラム、散布図で構成されています．
ヒートマップ

散布図

属性が数値であれば、それぞれの値を用いてスプレッドシートのセルを色分けします．これによX, Y 軸の属性を指定することにより、2 つの属性間の相関を表す散布図を表示することができまり、数値データを分かりやすく可視化することが可能です．デフォルトでは、高い数値を持つセル

す．データにフィットした直線の表示や第 3 の属性を指定してプロットの色で数値を表すこともを緑色に表示し、黄色、赤色の順に低い数値を含むセルを表示します．設定を変更することで青色可能です．

→白色→赤色の順に表示することや、変化の方向を指定することもできます．
4D データマイニング
ADMET Predictor で計算される分子ディスクリプターは化学空間の視覚化に利用することができます．下のプロッ
トは OATP1B1 阻害について試験された一連の化合物の分子サイズと形状、イオン化特性、水素結合の主成分を示しています，緑色で表示されたポイントが OATP1B1 阻害剤になります．

スタープロット

ヒストグラムADMET プロパティが計算されると、スタープロットが自動的に生成されます．ひとつのスター

指定した数値属性に関する化合物のヒストグラムを表示することができます．例えば、Tox_Risk

プロットにつき最大 16 種のプロパティを指定することができ、ウェッジ（扇型）の半径の長さを指定した場合、スプレッドシート内の化合物における毒性リスクの分布を確認することができで、データが表すプロパティ値を表示します．スタープロットを利用することで、例えば、化合物ます．

が どの酵素の基質となるかを一目で判別することなどが可能になります．

MedChem Designer™
分子構造のスケッチングと ADMET 物性予測を行うバンドルソフトウェアです．複数の構造を作成し、同時に ADMET 物性を予測できます．側鎖の違いによる物性の違いを簡単に比較検討することも可能です．

Simulations Plus 社製品
ロゴをクリックしていただくと各製品の概要ページが閲覧いただけます．

構造をスケッチし、ボタンをクリックするだけで、以下の物性を予測します．
トポロジカル極性表面積
オクタノール/水 分配係数
logD @ pH7.4
Moriguchiモデルの logP

ヒトや動物における、静脈、経口、口腔内、眼、経鼻、経肺、経皮、筋肉内、関節内、各投与時の薬物吸収に関すOH基とNH基の水素結合プロトン供与の数る予測を行う薬物動態シミュレーションソフトウェアです．創薬の初期から開発まで広く利用することが拡散係数可能であり、国内外の製薬企業をはじめ、大学、公的研究機関、各国の規制当局（FDA、EMA、PMDA）でも利用されています．

分子量
窒素と酸素の数
モジュールに対応した、pKa、親油性、溶解性、透過性、毒性、代謝、薬物動態プロファイルなどの各プロパティや代謝物構造の予測もできます．

反応マッピング
化学反応をスケッチし、反応物の原子を生成物の対応する原子にマッピングできます．反応は、SMIRKS 文

申請用 PK データ解析、Nonparametric Superposition、複数回投与シミュレーションの実行、またそれらのレポート作成支援のためのソフトウエアです．

米国薬局方 (UPS) のパドル法、バスケット法、フロースルー法、回転ディスク法による in vitro での製剤の崩壊および溶出をシミュレーションするソフトウエアです．

字列としてコピーするか、RXN ファイルとしてエクスポートできます．

光学構造抽出シミュレーションを通して、in vitro における膜透過性試験から重要な情報を明らかにするためのソフト

文献や Web ページ、Microsoft Word や PowerPoint に表示されている画像ファイルから化学構造を抽出しウェアです．

表示することができます．
- 製品のトライアルリクエストについては こちら からご連絡ください -その他の機能指定されたアタッチメントポイントを持つ新しいユーザー定義テンプレートをすばやく作成

お問い合わせ先側鎖の結合角とねじれ角を変更

ノーザンサイエンスコンサルティング株式会社

スキャフォールドの検出に基づく位置合わせ

https://www.northernsc.co.jp/index.php

構造の 1 つまたは複数の領域を所定の位置に固定

Apr 2021