課題番号：２８指１２０４

研究課題名：新規発症1型糖尿病に対する膵β細胞破壊阻止を目的とした免疫修飾療法の有効性と安全性に関する臨床試験

主任研究者名 ：中條 大輔
分担研究者名 ：該当なし
キーワード：1 型糖尿病、免疫療法、自己免疫、膵β細胞

研究成果

：

1 型糖尿病は、自己免疫による膵β細胞の破壊を主因とした高血糖症候群で、経時的に絶対的インスリン欠乏に陥り、重症例ではインスリン治療によっても重度の高血糖・低血糖の制御、血管合併症の阻止が困難となる。標準治療法はインスリンの注射による補充のみであり、免疫機序による膵β細胞の破壊を防ぐ手段は現存しない。本研究では、抗ヒト胸腺細胞免疫グロブリンに（ATG）よる T 細胞除去とペグ化 G-CSF 製剤（PeG-CSF）による制御性 T 細胞の増加により自己免疫を制御し、膵β細胞の破壊を阻止する免疫修飾療法の有効性と安全性を検証する。本邦未踏の分野であり、1 型糖尿病に対する新たな治療概念の提唱に資する研究である。
研究計画書内で定める適格基準を満たし除外基準に抵触しない対象者を、試験治療群と対照群に無作為化割り付けし、試験治療としては ATG を初日と翌日に投与し、ATG 投与終了から 24 時間以内に初回の PeG-CSF を投与する。PeG-CSF は 2 週間毎に計 6 回投与し、投薬は終了する。安全性に関しては感染症を含めた有害事象の頻度で評価を行い、有効性に関しては糖代謝指標（HbA1c、GA、CGM所見、インスリン必要量、低血糖頻度）、膵β細胞機能（MMTT、SUIT index）、免疫モニタリング（膵島自己抗体、T 細胞フェノタイピング）、にて評価を行う。
本試験開始にあたっては、糖尿病内分泌代謝科や各共同研究者、臨床研究センターとの倫理的妥当性や安全性について、長期間に渡る度重なる協議を行い、2016 年 12 月 27 に倫理委員会の承認を得た。
また、本試験に関わる部署（血液内科、感染症センター、膵島移植プロジェクト、薬剤部、臨床研究センター）と具体的なフォローアップ体制を構築した。データ登録については JCRAC データセンタ
ーにて RedCap システムを用いた電子登録システムを立ち上げ、モニタリングについては副薬剤部長をチームリーダーとしたモニタリングチームを結成し、手順書およびフォームの作成を行った。
体制構築の後、2017 年 3 月に第 1 例目の同意取得を行い、症例検討会において適応ありと判断されたため、症例登録・割付けを行った。現在、本症例については経過観察中である。
上記の臨床試験体制構築と症例登録と並行して、本臨床試験中に観察する T 細胞フェノタイプや膵島抗原特異的 T 細胞反応を解析するアッセイ・体制を構築した。具体的には、T 細胞サブタイプ（ナイーブ、エフェクター、メモリーT 細胞）、制御性 T 細胞、B 細胞の表面抗原を規定し、フローサイトメトリーを用いて定量するアッセイを確立した。また、本試験の対象となる急性発症 1 型糖尿病の細胞性免疫状態を把握するため、1 型糖尿病の各病型（急性発症・劇症・緩徐進行）および健常人において膵島抗原特異的 T 細胞反応を解析した。その結果、病型によってサイトカイン反応に基づいた T細胞反応が異なることを初めて発見し、2016 年 11 月に開催された第 14 回 1 型糖尿病研究会にて報告した。
今後は、本治療に関する広報活動を行うとともに、平成 28 年度に構築した体制を基盤に症例登録および試験治療を継続して行く予定である。
以上Subject No.

：28 指-1204

Title：Efficacy and safety of immunomodulation therapy to prevent pancreatic β cell
destruction for newly-onset type 1 diabetes

Researcher(s) ：Daisuke Chujo, MD, PhD
Key word：Type 1 diabetes, Immunomodulation therapy, Autoimmunity, Pancreatic β cells

Abstract：
Type 1 diabetes (T1D) is a hyperglycemic syndrome caused by insulin deficiency due toautoimmune destruction of pancreatic β cells. In severe cases, the patients experience severe
hyper- and hypoglycemia, leading to acute and chronic diabetic complications, despite theintensive insulin therapy. In the present study, we investigate the efficacy and safety of theimmunomodulation therapy using anti-thymocyte globulin (ATG) and pegfilgrastim (PeG-CSF) toprevent pancreatic β cell destruction for newly-onset type 1 diabetes in Japan
Study participants who met the inclusion criteria are randomized into drug
administration group (DG) and control group (CG). The frequencies of adverse events areevaluated for the safety. Glycemic parameters, pancreatic β cell function, and T cell phenotypes
are evaluated for the efficacy.
In FY28, we deeply discussed about ethical issue and safety of this trial with thecollaborators, including clinical research center of NCGM. Then, the ethical committee of NCGM
finally approved this clinical trial on December, 2016. After we established electric data collectionsystems, so called RedCap systems, trial monitoring systems, the first case was randomized on
March, 2017.
Simultaneously, we established immune-monitoring systems to assess theimmunomodulation effects of ATG/PeG-CSF therapy. Using this assay, we found that islet
antigen-specific T cell phenotypes were distinct among the three subtypes of type 1 diabetes, acuteonset-, slowly progressive-, and fulminant-type 1 diabetes. These results were presented at the14th Congress of the Japanese Study Group of Type 1 Diabetes. The findings are very important interms of the selection of study participants.
In FY29, we will continue patient recruitment based on the integrated systems
established in FY28.

Researchers には、分担研究者を記載する。

平成28年度 国際医療研究開発事業 【疾病研究分野】

外部医療機関【フォローアップ：2年間】

院内症例

糖代謝（発症早期例）

HbA1c、GA、MAGE、SD、インスリン必要量、低血糖etc.

NCGM病院
先進1型糖尿病外来

β細胞機能・MMTT（C-peptide AUC）
・SUIT、CPI etc.

（同意取得）
 20-65歳
 急性発症1型
 INS分泌残存：F-CPR ≧ 0.3
 非盲検（10:10）

免疫モニタリングインスリン分泌保持・リンパ球subset（CD4,CD8・・）
・T cell phenotype ;Treg/Teff etc.

JCRAC
データセンター（JCI, 2015）<Protocol>
Low-dose ATG

G-CSF

0.5 1.5 mg/kg
2w
D-0 D-1<24h

3.6 mg/kg
2w 2w 2w

データ管理2w※ATG : 抗ヒト胸腺細胞免疫グロブリン※G-CSF : ペグフィルグラスチム（NCGM研究所内；CLIP-D*）*CLinical ImmunoPhenotyping
core for Diabetes

感染症モニタリング
CMV、EBV、Fungus etc.
DCC・血液内科のback-up

【研究のロードマップと進捗状況】＜平成28年度の進捗＞
1. 倫理委員会の承認
2. 本試験に関わる部署（血内、感染症科、膵島移植PJ、薬剤部、臨床研究C等）とのフォローアップ体制構築
3. JCRACデータセンターでのデータ登録システム構築；RedCapシステム
4. モニタリングチーム結成；手順書・フォーム作成等
5. 免疫モニタリング法確立→日本人1型糖尿病患者における膵島特異的T細胞フェノタイプについて学会報告
6. 2017年3月に、対象者第1例目を無作為化、観察開始
7. 広報活動；ホームページ、市民講座

研究発表及び特許取得報告について

課題番号：

２８指１２０４

研究課題名： 新規発症1型糖尿病に対する膵β細胞破壊阻止を目的とした免疫修飾療法の有効性と安全性に関する臨主任研究者名：中條大輔

論文発表
論文タイトル

著者

掲載誌

掲載号

年タイトル

発表者

学会名場所

年月

該当なし

学会発表

1型糖尿病の各病型間におけるGAD65特異的CD4陽性T細胞反応の比較

中條大輔、川邊秋津、高橋信行、辻本哲郎、堤千春、長谷田
第14回1型糖尿病研鳴門文孝、今川彰究会
久、花房俊昭、八木邦公、霜田雅之、植木浩二郎、梶尾裕

2016年11月

その他発表(雑誌、テレビ、ラジオ等)
タイトル
古くて新しい膵臓の話

特許取得状況について

発表者
中條大輔

※出願申請中のものは(

発明名称

発表先
奈良糖尿病デー
2016場所奈良年月日
2016年11月20日)記載のこと。
登録番号該当なし※該当がない項目の欄には「該当なし」と記載のこと。
※主任研究者が班全員分の内容を記載のこ

特許権者(申請者）
登録日(申請日)（共願は全記載）

出願国