課題番号：26指102

研究課題名：HIV感染者の長期合併症の早期診断・治療法の開発に関する研究主任研究者名 ：木内 英
分担研究者名 ：濱田 哲暢、土屋 亮人、萩原將太郎、廣井 透雄

キーワード：HIV 関連神経認知障害、中枢神経系薬剤移行性、HIV 関連悪性リンパ腫、HIV 関連心血管障害
研究成果
１．日本における HIV 関連神経認知障害に関する疫学研究（分担研究者：木内）研究の概要：全国の HIV 拠点病院を対象に、日本人における HIV 関連神経認知障害の有病率や関連因子を調査する横断的観察研究である。
進捗状況：2 年度目の平成 27 年 10 月時点で、17 施設の参加表明があり、15 施設でリクルートが開始された。結果、1407 例のリクルートが行われ、うち同意 720 例、除外 396 例、拒否 234 例、保留 23例であった。同意取得 720 例のうち 518 例の神経心理検査が終了、うち 492 例を対象に中間解析を行い、班会議で報告した。中間解析では HAND 有病率は 23％と推定され、全米の大規模先行研究の約半分であることが示唆された。HAND 有病率は年齢と HIV 罹病期間、抗 HIV 薬との間で有意な関連が認められた。

２．抗 HIV 薬の脳内分布と移行性に関する動物モデルを用いた研究（分担研究者：濱田、土屋）
野生型ラットを用いて予備実験、追加予備実験、再追加予備実験を行い、その後ノックアウトラットを用いた本実験を行った。
最適な投与後回収時間を決定するために予備実験を行った。8 週齢野生型ラット（n=6）に RAL 3 mg/kgを尾静脈投与し、10 分後（n=2）、30 分後（n=2）、60 分後（n=2）に血液、髄液および脳をそれぞれ回収した。投与 10 分後の RAL 血漿中濃度は平均 1260ng/ml、RAL 髄液中濃度は平均 8.6ng/ml で、投与30 分後はそれぞれ 489ng/ml、6.68ng/ml、投与 60 分後はそれぞれ 155ng/ml、0.85ng/ml であった。この結果から投与後回収時間は 10 分とした。
予備実験では薬剤濃度が低値であったため、投与濃度を上げて追加予備実験を行った。10 mg/kg（n=2）、20 mg/kg（n=2）、50 mg/kg（n=2）を 5 ml/kg で尾静脈投与し、10 分後に血液、髄液および脳をそれぞれ回収した。結果、10 mg/kg の RAL 血漿中濃度は平均 10410ng/ml、RAL 髄液中濃度は平均 106ng/mlで、20 mg/kg はそれぞれ 20150ng/ml、213ng/ml、50 mg/kg はそれぞれ 30550ng/ml、497ng/ml であった。
追加予備実験では RAL 血漿中・髄液中濃度のばらつきが大きく、RAL 脳内濃度が低値であったため、例数を増やし、かつ 100 mg/kg（n=3）も含めた再追加予備実験を行った。20 mg/kg（n=3）、50 mg/kg（n=3）、100 mg/kg（n=3）を投与した結果、20 mg/kg の RAL 血漿中濃度は平均 14300ng/ml、RAL 髄液中濃度は平均 66ng/ml、RAL 血漿髄液比は平均 0.46%で、50 mg/kg はそれぞれ 43000ng/ml、250ng/ml、0.59%、100 mg/kg はそれぞれ 106000ng/ml、1173ng/ml、1.11%であった。
予備実験結果から、投与量を 50 mg/kg と 100 mg/kg、回収時間を 10 分後と 30 分後とし、ノックアウトマウスを用いて本実験を行った。RAL 50 mg/kg（n=10）と 100 mg/kg（n=10）を投与し、10 分後（n=5）と 30 分後（n=5）に血液、髄液および脳を回収した。現在、これら回収した検体で RAL 濃度を測定中である。

３．末梢血液における DNA メチル化修飾変動による HIV リンパ腫の発症予測（分担研究者：萩原）研究の概要：HIV 感染者に潜在するリンパ腫予備軍を DNA メチル化アレイ変動において見いだし、予後予測、早期診断治療に貢献せんとするもの。
方法：HIV 感染陽性リンパ腫患者のリクルートおよび末梢血血液細胞から DNA を回収し、メチル化アレイ解析及びゲノム不安定性の解析を行った。結果、HIV 関連リンパ腫患者とリンパ腫未発症 HIV 感染患者の一部で共通したメチル化パターンが見出され、ゲノムの不安定性も確認出来、将来のリンパ腫発症予備軍である可能性が示唆された。本年はこれまでの結果を元に HIV リンパ腫予備軍ターゲットの絞り込みを行う。特に、既存の試料で、リンパ腫未発症の単核球から分離されたナイーブ B 細胞と、リンパ腫発症後の末梢血ナイーブ B 細胞の比較を行うことで、リンパ腫発症による特異的なメチル化変動を見出す。
絞り込みからリンパ腫発症関連遺伝子の特定を行い DNA メチル化 PCR 解析を確立する。
HIV 関連リンパ腫の早期診断・発症リスク評価マーカーとしての妥当性を検討する。

４．HIV 感染患者の生命予後を規定する、循環器疾患の実態調査と早期介入の研究（分担研究者：廣井）研究の概要：当センター病院に通院中の HIV 感染患者約 2500 名の電子カルテを参照し、循環器疾患の有病率、危険因子などをレトロスペクティブに検討する。更に前向き調査として、発病率を明らかにし、心電図、負荷心電図、心エコーなどの早期診断における有用性、HIV 感染患者における循環器疾患の予防法を明らかにする。
進捗状況：当センターACC における患者データベースから、すでに診断のついている虚血性心疾患、肺高血圧症などの循環器疾患の有病率を明らかにするとともに、冠動脈危険因子、罹病期間、内服薬などを抽出する他、３年以内に心電図を検査されている場合には、虚血性心疾患、右室肥大などの所見を循環器医が判読してデータベースに登録を行ってきた。その中で特に虚血性心疾患に着目すると、HIV 感染でもやはり高血圧、脂質、糖尿病、喫煙の有無などの一般的な冠疾患リスクが、虚血性心疾患と関連することがわかった。3 年度目は、２年の研究で明らかになった危険因子、症状に加えて、早期発見マーカーとして、HIV 感染や ART による治療で上昇することが報告されている血管炎症マーカー(IL-6 や高感度 CRP など)の測定や、冠動脈 CT や心臓超音波検査、運動負荷試験などで冠動脈評価、虚血評価を前向きに行う。Subject No.

：26 指 102

Title

：The research for early diagnosis and therapy for age-related complication of

HIV-infected patients.
Researchers：Ei Kinai, Akinobu Hamada, Kiyoto Tsuchiya, Shotaro Hagiwara, Yukio Hiroi

Key word：HIV-associated neurocognitive disorder (HAND), CNS-penetration of antiretrovirals,

HIV-associated malignant lymphoma(ML) , HIV-associated cardiovascular disease (CVD)
Abstract：

1. The study for the prevalence of HAND in Japan (J-HAND study) (researcher; E Kinai)
The aim of study is to estimate the prevalence of HIV-associated neurocognitive disorder (HAND) in
Japan by a cohort cross-sectional study. This study started July 2014, and at present, 17
facilities/hospital have obtained IRB approvals and 1407 HIV-infected patients have been recruited.
Of those, informed consent was obtained from 720 patients, 396 patients were excluded, and 234
patients refused to enrollment. According to the interim analysis using 492 data of patients, HAND
was observed in 25% of patients, which is about a half of large cohort study in US and is comparable
level to some recent study. HAND was significantly associated with the older age and the longer
duration of HIV infection, and in contrast, it was negatively associated with antiretroviral therapy.
2. The study for CNS-penetration and distribution in brain of antiretrovirals using animal models(researchers: A Hamada and K Tsuchiya)
CNS penetartion of Raltegravir, which is one of the major current antiretroviral agents, was evaluatedby measurement of CSF/plasma concentration ratio in rats using LC-MS/MS and by the image of drug
distribution in rats’ brain using imaging mass spectrometry. In imaging mass spectrometry of brain,
raltegravir can be spread from choroid plexus to ventricle as the dosage increased. Moreover, therelationship between the CSF penetration and drug transporters in blood-brain-barrier was evaluated.
First, three preliminary studies using wild rats were conducted to optimize the sampling time and the
dosage of raltegravir, respectively. According to the results of preliminary studies, the optimized
sampling time was determined at 10 and 30 min. since drug administration, and dosage wasdetermined at 50mg/kg and 100mg/kg. Second, we conducted the large population study using
drug-transporter gene knock-out mouse and the data is on analyses.
3. The study for establishment of early diagnostic techniques of HIV-associated malignant lymphoma(researcher: S Hagiwara)
The aim of this study is an evaluation of the association between the variabilities of DNA methylationor genome instabilities in peripheral blood lymphocytes of HIV-infected patents and HIV-associatedmalignant lymphoma. In comparison of DNA methylation analysis between HIV-infected patientswith and without malignant lymphoma, we found a common methylation patterns and stability loss ofgenomes between them, which can be possible markers of the prediction of HIV-related malignant
lymphoma. In 2016, we will determine a lymphoma-specific methylation pattern by comparing thenaïve B cells from the patients with lymphoma and from the patients who are expected to havemalignant lymphoma in near future.
4. The study for the prevalence of cardiovascular disease and the development of early diagnostic
procedures for CVD (researcher: Y Hiroi)
This study is a retrospective study for the prevalence of cardiovascular disease and risk factors ofHIV-infected patients. During first 2 years, we accumulated the related data of HIV-infected patients,
including coronary risk factor, duration of HIV-infection, antiretroviral therapy, and othercomorbidities. In HIV-infected patients, it became clear that ischemic heart disease can be associatedwith common coronary risk factor such as hypertension, hyperlipidemia, diabetes, or smoking. In 2016,
we are planning to start a cohort study to evaluate the association between ischemic heart disease andinflammation biomarkers such as IL-6 and high sensitive CRP, which are reported to increase in
HIV-infected patients.

課題番号（ 26指102 ）HIV感染者の長期合併症の早期診断・治療法の開発に関する研究（1）
ラット血漿及び髄液中Raltegravir濃度
血漿 50mgkg 10分

検査終了 518
例

806040200

80160180701401606050403020（解析時除外：26 例）

野生型

Bcrp KO

Mdr1a KO

Mdr1a/Bcrp KO

200

1500

1000

Mdr1a KO

Bcrp KO

Mdr1a KO0
Mdr1a KO

Mdr1a/Bcrp KO

Mdr1a KO

Mdr1a/Bcrp KO

髄液 100mgkg 30分

※※

6000

※※

5000

3500
3000
2500

※※

2000
1500
1000

野生型

Bcrp KO

7,000

※

6,000
5,000
4,000
3,0002,0001,000※※

4000

3000

2000

1000
0-500
Bcrp KO

野生型

Mdr1a/Bcrp KO

髄液 100mgkg 10分
8,000

0

野生型

0野生型

Mdr1a/Bcrp KO

500

500

7月
8月
9月
10月
11月
12月
1月
2月
3月
4月
5月
6月
7月
8月
9月

0

Calculated Concentra on (ng/mL)

Calculated Concentra on (ng/mL)100

Bcrp KO

4000

2000

60204500※※

80-20

髄液 50mgkg 30分

2500

4010005000※※

60

12040

野生型

※※

80

140

0

髄液 50mgkg 10分
3000

100

1020012020

Calculated Concentra on (ng/mL)

300

累積検査…

Calculated Concentra on (ug/mL)

400

※※100
Calculated Concentra on (ug/mL)500※

血漿 100mgkg 30分

血漿 100mgkg 10分
180

Calculated Concentra on (ug/mL)600

血漿 50mgkg 30分
90

Calculated Concentra on (ug/mL)

120

Calculated Concentra on (ng/mL)

J-HAND研究：検査終了者数推移-1,000
Bcrp KO

Mdr1a KO

Mdr1a/Bcrp KO

野生 型

0
Bcrp KO

Mdr1a KO

Mdr1a/Bcrp KO

野生型

Bcrp KO

Mdr1a KO

Mdr1a/Bcrp KO

課題番号（ 26指102 ）HIV感染者の長期合併症の早期診断・治療法の開発に関する研究（２）
悪性リンパ腫研究：
HIV感染者はDNAメチル化が多い。

HIV感染者の循環器疾患

平成
28
年度

ACC患者600名のデータ解析（後ろ向き研究）DNAメチル化変化変動
10000
9000

虚血性心疾患の罹患率低い
若年者
HIV罹患年数短い
非感染者と同じリスク因子

前向き研究開始
hCRP, IL-6
心エコー、冠動脈CT

8000
変動ターゲット数

平成26，27
年
度

7000
6000
5000
4000
3000
2000
1000
0
Healthy

HIV+ (Low)

HIV+ (High)

HIV感染者にDNAメチル化変動の小さい集団と大きい集団が存在する

検査患者数の推移

2015/10/1付

600

500

累積検査終了数400

検査終了 518 例（解析時除外：26 例）

300
200

100
0
7月

8月

9月 10月 11月 12月 1月

2月

3月

4月

5月

6月

7月

8月

9月

神経心理テスト結果 (Frascati criteria)
2015/10/1付

HAND：25%

HAD
3%

MND
11%
ANI11%

内訳

人数

Normal371

ANI54

MND

52

HAD

15

合計

492

Normal75%

平成27年度 国際医療研究開発費 26指102 木内班 研究報告書（分担 濱田哲暢）

動物モデルを用いた抗HIV薬脳内移行イメージング解析

研究の概要
HIV関連神経認知障害の治療において、 抗HIV薬の脳内への移行は極めて重要である本検討では、中枢神経系への移行が良いとされているラルテグラビル（RAL）について、脳内輸送を制御するABCB1, ABCG2, double knockout ラットの脳内移行性を質量顕イメージング装置(iMsope, Shimadzu)にて解析を行い、LCMS/MSを用いた髄液移行性率と併せて評価した。

測定条件の検討
Samplesec on 1枚

Water 50 μL
5000rpm 30sec ×240 μL

ACN or MeOH 100 μL（IS: RAL-d3 2 ng/mL）
Mix with a vortex mixer

Centrifuge
1500×g, 5 min, 4°C

Supernatant 100 μL
Filter to Mul screen Solvinert（0.45um）
1000g 3min 4℃方法
ラット尾静脈内に被験物質投与液50, 100mg/kg用量を5 mL/kgの容量で尾静脈内投与した。投与から10, 30分後に，大槽内より脳脊髄液を採取した．その後，速やかに腹大動脈より全採血を行い，放血安楽死させた．安楽死後のラットから脳を採取し，液体窒素で凍結後保管した．また，脳脊髄液および採取した血液より分離した血漿についても凍結保管した．その後，脳，脳脊髄液および血漿は、LC-MS/MS(QTRAP5500, ABSciex)にて濃度を測定し、脳は、質量分析イメージングにて、薬剤分布の画像化した。

Injec on into LC-MS/MS system 1 uL

OldNew

測定範囲

99.9997～455

49.9944～455.1816

積算回数3回/pixel

1回/pixel

サンプル電圧3kV

3.50kV

検出器電圧

2.1kV

1.80kV

MS段数22

プリカーサ

445445.163幅1.51.5

エネルギー

4838

カットオフ

123123

ガス量5050

アイソレーション

2020

CID時間

3030

2nd CID

なし

なし

Δ m/z00

照射回数150shots150shots

繰り返し周波数1000Hz

1000Hz照射径22強度4546

組織含有薬剤定量として、抽出溶媒（MeoH or ACN)およびホモジナイズ用ビーズの有無を検討中※ P＜0.05以下※※ P＜0.01以下

ラット血漿及び髄液中Raltegravir濃度
血漿 50mgkg 10分

Calculated Concentra on (ug/mL)

Calculated Concentra on (ug/mL)

806040180

2008016018070140160

6050403020

Bcrp KO

Mdr1a KO

Mdr1a/Bcrp KO-200

Mdr1a KO

2000

1500

1000

Bcrp KO

Mdr1a KO

髄液 100mgkg 10分

Mdr1a KO

Mdr1a/Bcrp KO

6000

Mdr1a/Bcrp KO

※※

5000

3500
3000
2500

※※

2000
1500
1000

野生型

Mdr1a KO

7,000

※

6,000
5,000
4,000
3,000
2,0001,000※※

4000

3000

2000

1000
0-500
Bcrp KO

Bcrp KO

髄液 100mgkg 30分

※※

8,000

00

野生 型

Mdr1a/Bcrp KO

500

500

野生 型

野生型

Mdr1a/Bcrp KO

4000
Calculated Concentra on (ng/mL)

Calculated Concentra on (ng/mL)

Bcrp KO

4500※※

6005000

※※

40

80

20

髄液 50mgkg 30分

2500

60

1000野生型

※※

80120

10

髄液 50mgkg 10分
3000

10014040Calculated Concentra on (ng/mL)

野生 型

120

20200

Calculated Concentra on (ug/mL)

※※

10090

Calculated Concentra on (ng/mL)※

血漿 100mgkg 30分

血漿 100mgkg 10分

Calculated Concentra on (ug/mL)120

血漿 50mgkg 30分-1,000
Bcrp KO

Mdr1a KO

Mdr1a/Bcrp KO

野生 型

0Bcrp KO

Mdr1a KO

Mdr1a/Bcrp KO

野生型

Bcrp KO

Mdr1a KO

Mdr1a/Bcrp KO

ラルテグラビルの脳内移行にBcrp(ABCG2)と比較し、Mdr1a(ABCB1)の影響が大きい傾向が認められる

平成27年度 国際医療研究開発費 26指102 木内班 研究報告書（分担 土屋亮人）

動物モデルを用いた抗HIV薬髄液中濃度の薬理遺伝学的解析
RAL （ dimethyl sulfoxide 溶 液 /HIV関連神経認知障害の治療において、 polyethylene glycol 400 / waterで抗HIV薬の脳内への移行は極めて重要 20:60:20 に 調 製 ） 50mg/kg （ n=10 ） とである。そこで本検討では、中枢神経系 100mg/kg（ n=10）を 5ml/kgで尾静脈へ の 移 行 が 良 い と さ れ て い る ラ ル テ へ投与した。
グラビル（RAL）について、髄液中濃度 投与10分後（n=5）、30分後（n=5）にに影響を与える薬物トランスポータの イソフルランによる深麻酔下にて大槽ノックアウトラットを使用して髄液中濃度 （小脳延髄槽）から髄液を約200µl採取、と薬物トランスポータの関連を解析した。 後大動脈から全血を約8ml採血。全血は遠心分離後血漿のみを保存し、採取方法
された血漿と髄液は測定まで-80℃で
動 物 は 8 週 齢 雄 Sprague-Dawley 凍結保存した。
野生型ラットおよび8週齢雄Sprague- 髄 液 中 お よ び 血 漿 中 RAL 濃 度 は LCDawley ABCG2（BCRP）ノックアウト MS/MS（Nexera X2（Shimadzu）およびラットを用いた。
QTRAP5500（AB SCIEX））にて測定した。

研究の概要ラルテグラビル測定結果
WT (50mg/kg)
Time (min)1030Time (min)1030

Plasma (µg/ml)
66.6 ± 4.0
27.5 ± 15.1

CSF/Plasma ratio (%)
1.33 ± 0.26
0.79 ± 0.31

ABCG2 KO (50mg/kg)
Time (min)Plasma (µg/ml)
1081.4 ± 8.1
3045.4 ± 2.6Time (min)1030WT (100mg/kg)
Time (min)1030Time (min)1030

CSF (ng/ml)
1733.0 ± 339.1
232.8 ± 71.4

CSF/Plasma ratio (%)
2.11 ± 0.26
0.57 ± 0.14

Plasma (µg/ml)
62.0 ± 69.2
76.2 ± 36.9

CSF (ng/ml)
1168.0 ± 1589
742.0 ± 523.8

CSF/Plasma ratio (%)
1.22 ± 0.98
0.87 ± 0.32

ABCG2 KO (100mg/kg)
Time (min)Plasma (µg/ml)
1080.9 ± 55.3
3078.6 ± 18.0
Time (min)1030

Mean ± SD
CSF (ng/ml)
888.6 ± 203.6
244.8 ± 205.6

CSF (ng/ml)
1301.0 ± 879.8
720.6 ± 246.6

CSF/Plasma ratio (%)
1.55 ± 0.130.91 ± 0.21

結果
野生型ラットおよびABCG2ノックアウトラットの髄液中RAL濃度は50mg/kg、100mg/kg共にほぼ同程度であった。
また、血漿中RAL濃度も同様であった。
血漿から髄液への移行率は平均0.57～2.11%とそれほど高くなかった。

まとめ
ヒトでは ABCG2の発現量が低下する
421C>A（rs2231142）の変異を有する患者において、髄液中RAL濃度の低値が明らかとなっているが（Tsuchiya Ket al. J Acquir Immune Defic Syndr.
2014 66:484-6）、今回のラットの検討
では再現できなかった。実際の服薬量よりも極めて多い投薬量、また、ヒトとラットの脳構造の違いなども考えられることから、今後も検討を進めて行く。

HIV感染者では末梢血細胞に変化がある？
方法
末梢血細胞より抽出したDNAのマイクロアレイ法によるゲノムワイドDNAメチル化解析

DNAメチル化とは？
DNA構成成分の一つであるシトシンはメチル化されたり脱メチル化されたりする。

解析：HIV感染者24例、非感染者12例

HIV感染者ではDNAメチル化変動が見られる
DNAメチル化変化変動
10000
P=0.0003
P=0.0003

9000

末梢血細胞
ゲノムDNA

変動ターゲット数

8000
7000
6000
5000

P<0.0001

4000
3000
2000
1000
0Healthy
非感染HIV+ (Low)

HIV+ (High)

HIV感染

HIV感染者にDNAメチル化変動の小さい集団と大きい集団が存在する

課題番号（ 26 指 102 ）HIV感染患者の生命予後を規定する、循環器疾患の実態調査と早期介入の研究
分担研究者： 廣井 透雄
協力医師：上村 宗弘
久保田 修司■研究内容及び、その背景
HIV感染症は免疫能低下を引き起こし、日和見感染症により死に至っていたが、早期からの集学的な化学療法の進歩により感染による死亡は減少し、健常者と同様の寿命が期待できるようになった。そのような中で問題となってきたのが、HIV感染もしくは治療薬による循環器疾患であり、その報告のほとんどは海外のものであり、本邦のようにほとんどの患者が最適な医療をうけている状態での報告はない。
当センター病院に通院中のHIV感染患者約2500名の電子カルテを参照し、循環器疾患の有病率、危険因子などをレトロスペクティブに検討する。
更に前向き調査として、発病率を明らかにし、心電図、負荷心電図、心エコーなどの早期診断における有用性、HIV感染患者における循環器疾患の予防法を明らかにする。

■方法
当センターACCにおける患者データベースから、すでに診断のついている虚血性心疾患、肺高血圧症などの循環器疾患の有病率を明らかにするとともに、冠動脈危険因子、罹病期間、内服薬などを抽出する他、３年以内に心電図を検査されている場合には、虚血性心疾患、右室肥大などの所見を循環器医が判読してデータベースに登録を行う。またそのデータに基づき、HIV感染と特に虚血性心疾患との関連を、画像ツールと炎症マーカーの測定などから前向きに研究する。

課題番号（ 26 指 102 ）■現時点での研究中間報告と問題点、並びに今後の方針
2014年4月までに当院ACCを初診し、HIVの診断を受けた患者を対象としている。
右図がデータベースの一部を示すが、患者の性別、身長・体重、内服薬、心血管リスクの有無、腎機能、心電図、心エコー、胸部レントゲン、冠動脈CT、経皮的冠動脈造影検査、CD4、HIV-RNAのコピー数、BNPなどを電子カルテ上でチェックし、レトロスペクティブに評価を行いデータベース化し、循環器疾患の実態調査を行ってきた。
現時点で行われた600例程度のデータベースからは、HIV罹患者の平均年齢が比較的若いことや、発症からの期間がまだまだ短いことなどから、冠疾患イベントの発生そのものが少なく、イベントを起こした方は生活習慣病など一般的なリスクを持っている方が多かった。そのため今後行っていく前向き研究においては、一般的な冠疾患リスクのチェックに加え、HIV感染そのものと関連があるとされる炎症マーカー(IL6や高感度CRPなど)と、冠動脈CTなどによる石灰化の評価や心臓超音波検査などが必要だと思われる。
また冠動脈CTについては、同リスクの非HIV感染者の結果との比較を検討している。それらにより、早期診断に有用なマーカーを検討していく。
国内で循環器疾患、特に虚血性心疾患とHIVとの関連の報告は少なく、HIVの患者が多く通院する当院のデータは価値があるものと考えられる。

研究発表及び特許取得報告について

課題番号：26指102

研究課題名： HIV感染者の長期合併症の早期診断・治療法の開発に関する研究主任研究者名：

木内英

論文発表
論文タイトル

著者

掲載誌

掲載号

年

タイトル

発表者

学会名

場所

年月

該当なし

学会発表

土屋亮人、濱田哲
ラットにおけるラルテグラビル髄液中濃度と第17回白馬シンポ
暢、岡慎一、潟永博
米子
脳内局在についての検討
ジウム in 米子之2015年6月

The 55thInterscience
Tsuchiya K, Hamada
Localization of Raltegravir in Rat Brain
Conference onA, Oka S, Gatanaga
Using Imaging Mass Spectrometry.
Antimicrobial
H
Agents andChemotherapy

2015年9月

土屋亮人、濱田哲
ラットにおけるラルテグラビル髄液中濃度と暢、菊池嘉、岡慎
脳内局在についての検討
一、潟永博之San Diego,California第29回日本エイズ学会学術集会・総 東京会

2015年11月

その他発表(雑誌、テレビ、ラジオ等)
タイトル

発表者

発表先

場所

年月日

該当なし

特許取得状況について※出願申請中のものは(発明名称)記載のこと。
登録番号

該当なし

※該当がない項目の欄には「該当なし」と記載のこと。
※主任研究者が班全員分の内容を記載のこと。

特許権者(申請者）
登録日(申請日)（共願は全記載）

出願国