2014/8/1

京コンピュータを用いた
小児マヒウイルスの全原子シミュレーション

名古屋大学大学院工学研究科
岡崎 進
２０１４．８．６ 九州大学

ウイルスとは物質と生命の境界■構造
・遺伝子であるDNAやRNAが、タンパク質で出来た殻（カプシド）の中に収められている物質。
・宿主細胞の細胞膜（エンベロープ）で包まれたものもある。

■営み
・宿主となる生物細胞を利用して自己複製を行う。
細胞膜表面にあるレセプターと結合（感染）⇒侵入⇒増殖⇒発芽
小児マヒウイルス(径30nm）

ウイルス感染

カプシド

レセプター

宿主細胞
核

DNA/RNA
http://ja.wikipedia.org/wiki/急性灰白髄炎
インフルエンザウイルス エンベロープ（径150nm）

ウイルス
核

http://web.uct.ac.za/depts/mmi/stannard/fluvirus.html

・口蹄疫ウイルス・ノロウイルス・Ａ型肝炎ウイルス・コクサッキーウイルス（手足口病）
・ヒトパピローマウイルス（子宮頚がん）・ＨＩＶウイルス
・Ｂ型肝炎ウイルス・風疹ウイルス

表面タンパク質12014/8/1ウイルスカプシドとは
VP1

VP2

VP3

VP4

“Medical Virology”,
edited by D. O. White andF. Fenner, Academic Press

VP1～VP4まで各６０個、計２４０個のカプシドタンパク質で構成
正二十面体構造小児マヒウイルス
口蹄疫ウイルス

水を含めて約１０００万原子で構成することができる• ピコルナ科等のウイルスはカプシドタンパク質とssRNAだけで構成される• ssRNAウイルスは溶液中で外部エネルギーの助けを借りず自己組織化される• RNAを収容したカプシドは安定であり、ゲノムを外部環境から守る。一方で、RNAを持たないempty capsidは、あまり安定ではない。
• レセプターを認識、結合して感染する。一方で、抗体に認識され、食される。

・カプシドを分子レベルでみるとどのようなものか？
・微視的な振る舞いが巨視的な機能をどのように実現しているか？

感染症の克服に寄与する基礎研究
ウイルスカプシドの構造安定性とダイナミックス
・安定な構造の仕組み
・環境と構造安定性

カプシドタンパク質の自発的な会合、ＲＮＡの収容、脱殻
温度、圧力、ｐＨ、乾燥、化学薬品、電解質濃度・理想的なワクチンとしての応用
・ＤＤＳキャリヤーとしての応用

安定な人工カプシド
empty capsid

感染初期過程の分子機構
・レセプターとウイルスの特異な相互作用・レセプターと結合後のカプシドの構造変化

力の大きさ、起源、induced fit
脱殻、ポケットファクター

・カプシドに注目した新しい作用原理を持つ抗ウイルス剤
・結合を阻害する分子・構造変化を阻害する分子
transferrin receptor 1CD1552

2014/8/1

長距離相互作用と周期境界条件∼ 50 nm・構造体間の相互作用・表面効果の除去
・長距離相互作用
・周期境界条件

1.2 nmのポテンシャルカット

ＬＪポテンシャル(s/r)6 = (0.22/1.2)6 = ∼1/26,000同等のクーロンポテンシャル
rcut ≈ 26,000 nm

ｍｏｄｙｌａｓ

長距離力の厳密計算

並列化
・完全領域分割・多階層隣接通信化
多極子展開
多極子展開ii××

FFT free !
大きな通信はすべて隣接通信化

Qi   qssi

i   qs rssi i   qs rs rs

多極子展開++si・・・

周期境界条件下における多極子に対するエワルド法××

局所展開
局所展開×=

厳密計算（精度は展開次数で制御）

3

2014/8/1
1.2E -02

Tim e (s e c )1.0E -02

MODYLASの高度化（１）8.0E -03
6.0E -03
4.0E -03

8,000万原子系

2.0E -03
0.0E +00
10248192
65536
65,536ノード

N u m be r o f c o m p u te n o d e s

新しいＭＤ計算方法論

1.5MP IBu ffer in g

1.2E -02

高並列化が可能に!!

全通信時間（ミリ秒）Tim e (s e c )ＦＭＭ-Ｅｗａｌｄ法（長距離力の厳密計算）
高並列化を阻んでいたＦＦＴを用いない
・従来のPME法はFFTを用いている・カットオフや反応場理論等では精度が出ない新しい計算アルゴリズム
１．通信・並べ替えの発生しない通信
・３Ｄトーラス適合の完全隣接通信化
２．演算・低キャッシュミス率のループ構造
L1

L2

1.22%
1.38%

0.001%
0.12%

acceleration

100
40
41.1%
41.1%
20
3.45 Pflops
3.45 Pflops

performance (%)

60

10100000

Nnode

ストロングスケーリングの測定
PYP
4,096個計 79,998,976原子水 24,047,616個
イオン
20,480個

1024

8192

65536

長距離力を含む計算において１ミリ秒の通信 !!

高い演算性能（部品）

理論ピーク性能比

52.5%（65,536ノード並列時）

8,000万原子系（2nの最大値、京の80%）

80.9%
80.9%

10000

00.0E +00

全ＭＤ計算に対して、65,536ノードで

1000

1000

2.0E -03

全通信時間 1.3 ms

80

1000.5

4.0E -03（65,536ノード並列時）

MODYLASの高度化（２）106.0E -03

高い通信性能 （部品）

原子座標通信、多極子通信

ミリ秒オーダーでの性能！

1.0

8.0E -03

1024N u m be r o8192
f c o m p u te n o d e s65536
MP Iノード数
Bu ffer in g
１ステップあたりの通信時間．8000万原子系

Fine-grained parallel processing

相互作用直接計算
FMM計算

1.0E -02（8,000万原子系）

・対理論ピーク性能比

41.1%

・フロップス値

3.45 Pflops（全ノード使用時 4.36 Pflops）

・並列化効率80.9%（対64ノード比、1,024倍）
1,000万原子系に対しては

5 ms/step
参考 NAMD
FFT（PMEの逆格子）に69 ms
Jaguar 224,076コア
8,960ノードを越えると飽和
Mei et al. (SC11, 2011)4

2014/8/1

MODYLASの高度化（３）1,000万原子系

高並列汎用分子動力学シミュレーションソフト
Ncore
1000

10000

1000001000000
10000

1000

1000

100

100

1010

1

1

0.1

100

1000

10000

acceleration

T / ms10000

0.1
100000長距離相互作用ＦＭＭによる厳密計算
65,536ノード（524,288コア）並列
1,000万原子系に対して
5 ms/step
大規模系のＭＤで世界最速

Nnode

35 ns/day

ストロングスケーリングの測定
PYP
512個
水3,005,952個
イオン
2,560個計 9,999,872原子・公開済み・ミニアプリ（1,000万原子系）

Andoh et al., JCTC 9, 3201(2013)

実用的な汎用ソフト

MODYLAS

Long-ranged interaction
・ Ewald, PME, and FMM

・次世代スパコン・ＰＣクラスター

Ensemble・ NVE, NVT(Nose-Hoover),
NPT（Andersen）, NPT(Parrinello-Rahman）
Constraint
・ SHAKE/ROLL and RATTLE/ROLLTime evolution
・ RESPA・multi time step

入力ツール
・NANO-IGNITION・VMD連携Free energy
・thermodynamic integration

Force field
・CHARMM, OPLSAA, and AMBER

5

2014/8/1

ＭＤ計算
Empty capsid
ＶＰ１、ＶＰ２，ＶＰ３，ＶＰ４ 各６０
スフィンゴシン
６０
Ｈ ２Ｏ
１、８８４、２１８
Ｎａ＋
５，３１０
Ｋ＋
１３６
Ｃｌ－５、２０６６、４８０、２３６原子ＮＰＴアンサンブル
Ｐ＝１ａｔｍ、Ｔ＝３１０．１５ Ｋ
ＳＨＡＫＥ／ＲＡＴＴＬＥ／ＲＯＬＬ
ＣＨＡＲＭ２２ ｗｉｔｈ ＣＭＡＰ
ＬＪ １２ Å ｃｕｔ ｏｆｆ
クーロン ＦＭＭ

ＰＤＢ １ＨＸＳ
ｐＨ ７．４正電荷
負電荷

４、８６０５，１００

Dｔ＝０．５ ｆｓ／２ ｆｓ／４ ｆｓ
２００ ｎｓ

水の移動、交換水分子は自発的にカプシドを横切って移動し、カプシド内外で極めて速く交換される
平均して22sで、カプシド内のすべての水（約20万個）が自発交換

・圧力、変形応力を吸収
・両サイドから静水圧を形成

3回回転対称軸
5回回転対称軸
2回回転対称軸

以下の実験事実をよく説明
・6,000気圧、5分間でも失活せず回転対称軸が経路となる
・乾燥により不活化・きっと圧力ショック、超音波にも安定だろう（推測）

一方で、電解質は透過させない
カプシドを横切る水のストロボショット。３回回転対称軸

水と電解質の制御・浸透膜として機能
・殻内は生成時環境を維持
・真水や海水による浸透圧差は比較的小さい ~8気圧
・真水中、下水中でも長期間活性を維持。根絶が困難

62014/8/1

負の圧力（１）
Empty capsid中の溶液は負の圧力を示す
大気圧

Pdensity /MPa Pvirial /MPa
insideoutside
total

-2.8
0.6-

-3.4
0.20.1- 30 atm

様々な寄与からの結果としての負圧• 界面張力• 電解質のエントロピー（浸透圧）• カプシドとの相互作用→ 必ず正圧→ 必ず正圧→ 負圧になり得る

この負圧は• カプシドの復元力と釣り合っている• 熱力学的には不安定• バルク中では存在できない• 臨界サイズより小さな空間では存在し得る• 気相と液相とが相分離するよりも安定

直径30 nm程度の球状の空間• 系の不安定性の指標として用いることができる

負の圧力（２）
木質中の維管束P. F. Scholander et al. Science 148, 339(1965)極めて細い毛細管
親水性表面
気泡成長の臨界サイズよりも小さな空間

直径 50 ~ 400 nm

7

2014/8/1

ＲＮＡによる安定化
７５００個の核酸
約２０％の体積占有率→ カウンターイオンからの寄与だけで約５０ａｔｍの圧力（浸透圧）増加
van’t Hoffの式で概算- ３０ ａｔｍの負圧を打ち消して正圧に→ 安定化
Empty capsid自身はあまり安定でないが、RNAを収容すると安定となるような場を構成
ＡＴＰのエネルギーを必要としないＲＮＡの収容、カプシドタンパク質の自発的な会合、脱殻共同研究者
吉井範行（名大院工）山田篤志（名大院工）安藤嘉倫（名大院工）藤本和士（立命館大薬）小嶋秀和（名大院工）水谷圭佑（名大院工）野本明男（微生物化研）
中川敦史（阪大蛋白研）
動画作成
入佐正幸（九州工大情報）
福留拓也（九州工大情報）8