原著

日本の電子カルテ由来データベースを用いた全身性エリテマトーデスにおけるリツキシマブ
およびベリムマブの有効性ならびに安全性に関する後向き分析
TOPPAN ホールディングス株式会社

松

下

一

鈴

清

﨑

大

伴

卓

己

松

浦

若

菜
繁

健康状態の改善に臨床的な意義がある2）。欧州

はじめにリウマチ学会のレコメンデーションにおいて全身性エリテマトーデス（systemic lupus

は，プレドニゾロン換算で 5 mg/日以下で維持

erythematosus：SLE）は，過剰な B 細胞活性化することが推奨されており，さらに一定期間安に伴う自己抗体の産生や免疫複合体の沈着，自定したら症状のコントロールに必要な必要最低

己反応性 T 細胞を背景とした全身性自己免疫疾

量への減量をめざす3）。生物学的製剤は既存治患で，発熱，倦怠感などの全身症状や皮膚，腎療で効果不十分の場合に使用が推奨され，日本

臓，脳，関節など多様な臓器病変が出現する。

ではリツキシマブ（RTX），ベリムマブ（BLM），

10～30 歳代の女性に好発し，日本では 2019 年

アニフロルマブといった生物学的製剤の臨床応に約 6 万人の患者がいると報告されている1）。

用が進んでいる4）。これらの生物学的製剤は疾SLE の治療薬として，ヒドロキシクロロキンは患活動性の抑制効果だけではなく，ステロイド

全身性の症状の場合は病態等にかかわらず全例

投与量に対する減量効果も期待されている2,5）。

で投与が考慮される。臓器病変によって，ステリアルワールドデータは，さまざまな情報源

ロイドに加えてミコフェノール酸モフェチル，から日常的に収集された患者の健康状態およ

シクロホスファミド，免疫抑制剤が使用され，

び/または医療の提供に関するデータであり，治療抵抗性の場合に生物学的製剤などの投与が情報源として診療報酬明細書（医科レセプト）検討される。ステロイドは炎症や免疫反応を抑データや DPC データ，電子カルテデータ由来

制する作用をもち，その使用により生命予後がの診療録，レジストリデータが広く知られてい改善されることが知られている 。一方で，長る6）。臨床開発における選定された患者群とは期間にわたる高用量のステロイドの投与は，異なり，実臨床の環境において治療を受けていSLE 患者における長期的な損傷や病的状態が続る患者群における医薬品の有効性や安全性の評

くおもな原因ともなることが知られており，ス

価，使用実態を把握することが可能である7）。

テロイド投与量の減量は，SLE 患者の一般的な

現在の日本国内におけるデータベース研究に関2）Key words：電子カルテデータ，データベース研究，全身性エリテマトーデス，ステロイド減量，有害事象
Therapeutic Research vol. 45 no. 7 2024

ライフサイエンス出版 2024. 7. 30 提供

439

して，医科レセプト，レジストリ，コホートの取得期間は 2020 年 4 月から 2022 年 6 月まで

データが大部分を占めており，電子カルテデーの 27 ヵ月間であり，傷病に関するデータはタを活用した研究はほとんどない 。電子カル

2020 年 4 月以前の情報も使用した。

8）

以下の 1．～5．の手順で解析対象患者を選択

テのデータベースでは，検体検査の名称のみならず結果情報が取得できるため，検体検査結果した。1．SLE（ICD10 コード：M321 またはを患者背景や治療効果として評価できる点や，

M329，傷病に「疑い」と入力された病名は含ま

日単位での処方動向，検査値変動も追跡できるない）と診断された患者。2．全身用グルココル

点が大きなメリットと考えられる9）。そのため，

チ コ イ ド（EphMRA ATC コ ー ド：H02A1，

SLE 患者におけるステロイドのように毎日服用

H02A2 または H02B0，かつ内服または注射用）

する薬剤の用量変化を詳細に分析することや，を処方された患者。3．RTX（一般名：リツキシ

薬剤により生じた有害事象についての検査値をマブ［遺伝子組換え］）または BLM（一般名：指標とした定量的な分析に適したデータベース

ベリムマブ［遺伝子組換え］）を処方された患と考えられる10）。これまで診療データを匿名処者。4．ベースライン期間が 4 週間以上ある，す理するうえで，複数の医療機関を受診した同一

なわち処方開始日以前に 4 週間以上の診療デー

人物をトレースすることができないという課題

タ（診断，医薬品処方，検体検査または入退院）があり，データ二次利用の大きな障害となってが確認された患者。5．RTX の初回処方の診療いた11）。この課題に対して，2018 年に施行され科が血液内科であり，かつ処方前にリンパ腫

た次世代医療基盤法では，国から認定を受けた（ICD10 コード C81‒96）と診断されていた患者認定事業者が医療機関から実名データを受領は除外（図 1a）。

し，患者の個別同意なし（オプトアウト）に名

2

調査項目

寄せを行い，匿名加工を行うことが可能となっ

1）リツキシマブ・ベリムマブの処方期間た。これにより，匿名 ID での個人トレースだ

RTX および BLM の処方期間は，各薬剤の処けではなく，多種のデータベースの連結も可能

方開始日から，最終の終了日までで計算したになった11）。次世代医療基盤法下で，電子カル（図 1b）。ただし，データベースに終了日の入力

テデータの二次利用が増えつつある12）。

がなかった場合は，処方日数，投与量または開本研究では，次世代医療基盤法下で収集され始日を用いて推定した。

た 2020 年 4 月から 2022 年 6 月までの電子カル

2）グルココルチコイド用量

テデータベースを用いて，SLE の患者におけるグルココルチコイド用量は，全身用グルココ

RTX および BLM によるステロイド減量効果に

ルチコイド（EphMRA ATC コード：H02A1，

ついて検討を行った。

H02A2 または H02B0，かつ内服または注射用）

Ⅰ
1

対の処方用量をプレドニゾロン量に換算した。1

対象と方法

日あたりの用量は，処方量を処方日数で割って計算した。1 日に複数の処方または注射オーダ

象

匿名加工された日本の電子カルテのデータがある場合，あわせて 1 日分の用量ではなく複ベースである DATuM IDEA（DATuM IDEA は数日分の処方として扱うこととし，各オーダでTOPPAN ホールディングス株式会社の登録商

1 日あたりの用量を計算した後，その最大値を標）
より，SLE と診断された患者を対象とした。

その日の用量として算出した。

®

データベースには 2023 年 6 月時点で，47 の独時系列変化を調べるため，RTX および BLM

立行政法人国立病院機構（NHO）に所属する医の処方開始前 12 週間から処方開始日の間（pre）

療機関に由来する電子カルテデータを使用しおよび 1 ヵ月後（M1）から 6 ヵ月（M6）まで，た。医薬品処方および検体検査に関するデータ

4 週間ごとに 1 日あたりのグルココルチコイド

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図 1 解析対象患者の選択および解析対象期間の模式図
a：解析対象患者の選択の流れ
b：データベース取得期間および解析対象期間の模式図の用量を算出した。pre はその期間内で最終時

ココルチコイドの用量は 0 とした。解析対象患点の用量，x ヵ月後（Mx）は最初時点の用量を者のうち，pre にグルココルチコイドの処方が採用した。ただし，患者の診療データがある期あった患者（用量が 0 ではない患者）を対象に間の限りにおいて，期間内にグルココルチコイ

グルココルチコイドの用量を解析した（n＝ドの処方が 1 度もない場合は，その期間のグル61）。また，累積投与量は，各薬剤の処方開始日

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441

から 6 ヵ月までの 1 日あたりのグルココルチコ

または 3D046000001927102），LDL コレステ

イド用量の総和として算出した。

ロール（LDL‒C）増加（3F077000002327101 ま3）検査値データ

たは 3F077000002391901），IgG 減少（5A01000000

背景情報およびバイオマーカー算出のため検2306101 または 5A010000002306301）を評価した。

体検査の結果を集計した。検査は JLAC10 コー

白血球減少，好中球減少，血小板数減少，貧ドで次のように定義した。白血球数（2A990000

血，リンパ球減少，AST 増加，ALT 増加につい001930952），血小板数（2A050000001930901 まて は，C o m m o n Te r m i n o l o g y C r i t e r i a f o r

たは 2A990000001930955），血沈（1 時間値）
（2Z0

Adverse Events（CTCAE）v5.0 の定義に従い，10000001992052），血沈（2 時間値）（2Z010000001

Grade 1 以上および Grade 3 以上の患者の割合

992053），尿蛋白定量および尿蛋白/クレアチニを評価した13）。ただし，AST，ALT のベースラン比（1A015000000127101，1A015000000127128

イン値は pre 期間内の最終時点の測定値とし，または 1A015000000427101），C3（5B0230000023

貧血はヘモグロビンの値のみで判定した。

06101 または 5B023000002306301），C4（5B0240

HbA1c 増加，LDL‒C 増加については，グル

00002306101 ま た は 5B024000002306301），

コ コ ル チ コ イ ド 毒 性 指 標 を 参 考 に し た14）。

CH50（5B010000002306101，
5B010000002314201

HbA1c については，5.7％以上かつベースライまたは 5B010000002327201），IgG（5A010000002

ン値から 10％以上増加した患者の割合を評価

306101 または 5A010000002306301），IgM（5A02

した。LDL‒C については，ベースライン値から0000002306101 または 5A020000002306301），

10％以上増加した患者の割合を評価した。

IgA（5A015000002306101 または 5A01500000230

IgG 減少については，NCCN ガイドラインを6301），CRP（5C070000002306201），推算 GFR-

もとに，血清中 IgG 濃度が 600 mg/dL 未満およcreat（eGFR）（8A065000002391901）を評価しび 400 mg/dL 未満に達した患者の割合を評価し

た。

た15）。

同検査項目で単位が複数あるものは統一し，

3

統計解析手法

単位が不明で推測できないものは除外した。ま

要約統計量として，連続変数は平均，標準偏た，「xx 以上/以下/超過/未満」と入力されたも差または中央値，四分位範囲で，名義変数は発のは xx の数値を用いて算出した。

生数または割合で記載した。患者背景の連続変

4）有害事象の発生割合

数の群間の検定には Welch の t 検定を用いた。

RTX および BLM の処方開始日から終了日後

グルココルチコイド用量および検査値の処方前

30 日間までの期間で，有害事象の発生割合を調後間の検定には対応のある t 検定を用いた。統べた。有害事象に関する検査は JLAC10 コード

計解析には R（ver. 4.2.3）16）を用い，p 値＜0.05

で次のように定義した。白血球減少（2A9900000（両側）で統計学的有意と判定した。

01930952），好中球減少（2A160000001930951 ま

4

倫

理

たは 2A160000001931051），血小板数減少（2A05

本研究に用いたデータベースは匿名加工医療

0000001930901 または 2A990000001930955），貧情報であり，個人情報は含まれない。同じ属性

血（2A990000001930953），リンパ球減少（2A160をもつデータ数が 3 例未満の場合，患者数およ000001930957 または 2A160000001931057），アび統計値を非表示とした。次世代医療基盤法にスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）

基づき，一般財団法人日本医師会医療情報管理増加（3B035000002327201 または 3B0350000023

機構（J‒MIMO）における匿名加工医療情報提29101），アラニンアミノトランスフェラーゼ

供審査委員会による審査を受けて承認を取得し（ALT）増加（3B045000002327201 または 3B0450

た（管理番号：2023‒2）。

00002329101），HbA1c 増加（3D046000001920402
442

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表1
a

患者背景

性別，診断時年齢，診療科，傷病の期間，処方期間
RTX 群（n＝21） BLM 群（n＝43）

性別，n（％）
診断時年齢中央値（IQR）
処方開始日における診療科 n（％）

診断日と処方開始日の期間［日］中央値（IQR）
処方期間［日］中央値（IQR）
b

女性

12
（57.1） 39（90.7）
70（49‒77） 34 （26.5‒43.5）
5（23.8） 22（51.2）
12（57.1） 18（41.9）
4（19.0）
3（7.0）
533 （185‒1776） 1453 （427.5‒4264）
22（15‒37） 409 （225.5‒714）

膠原病科
リウマチ科
その他

投与前の検査値
RTX group（n＝21）

血液学的検査尿一般検査
SLE serology

免疫学的検査

白血球数（103/μL）
血小板数（104/μL）
血沈（1 時間値）（mm）
血沈（2 時間値）（mm）
蛋白定量（mg/dL）
蛋白/クレアチニン比（g/gcreat）
C3（mg/dL）
C4（md/dL）
CH50（U/mL）
IgG（mg/dL）
IgM（mg/dL）
IgA（mg/dL）
CRP（mg/dL）

BLM group（n＝43）

患者数

平均

SD

患者数

平均

SD

21
21
8
5
7
―
8
6
11
14
14
14
20

7.5
24.8
48.4
63.4
30.3
―
85.8
16.2
46.4
1581.4
83.7
303.0
1.0

2.8
8.1
48.1
56.3
44.4
―
41.5
7.9
12.9
723.9
42.0
146.5
1.7

42
42
20
16
17
7
41
37
38
27
18
18
42

5.5
24.5
15.5
36.6
55.3
0.59
77.6
17.8
40.3
1248.1
77.2
236.6
0.16

2.0
8.7
20.5
25.7
114.1
0.69
23.3
9.7
15.1
439.1
53.8
106.3
0.28

b：空欄は患者数が 3 例未満であり，データ非表示
RTX：リツキシマブ，BLM：ベリムマブ，IQR：四分位範囲Ⅱ1

結性が 42.9％と多く，年齢の中央値が 70（四分位果範囲 49，77）と高い傾向にあった。処方期間はRTX で中央値が 22 日，BLM で 409 日と，BLM

対象患者の選択

データベースには 729,162 名の患者が含まれのほうが長期間処方されていた。なお両群におた。 そ の う ち，R TX が 処 方 さ れ た SLE 患 者

ける SLE 診断日から処方開始日までの期間に（RTX 群）21 名および BLM が処方された SLE

は中央値 533 日，1453 日で統計的有意差はな

患者（BLM 群）43 名の計 64 名を解析対象としかった。
RTX および BLM の pre の検査値を表 1b にた（図 1a）。また，RTX と BLM の両薬剤を処示した。血沈（1 時間値および 2 時間値）は BLM

方された患者はいなかった。
2群に比べて RTX 群で高い傾向がみられた。

患者背景

解析対象患者の性別，診断時年齢，処方開始

3グルココルチコイド用量の変化

日における診療科，診断日と処方開始日の期間

RTX 群における 1 日あたりのグルココルチコ

および処方期間を表 1a に示した。RTX 群で男

イド用量は pre，M1 で平均 20 mg/日以上であTherapeutic Research vol. 45 no. 7 2024

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図 2 グルココルチコイド 1 日用量の経時変化
a：プレドニゾロン（PSL）換算したグルココルチコイド 1 日用量の変化
b：RTX，BLM 群の患者数推移（各期間中の RTX または BLM 投与患者数の割合）
c：PSL 換算したグルココルチコイド累積投与量

り，M2 以降で平均 10 mg/日未満と減少がみらで約 1.9 mg/日ながら有意に減少した（p 値＝れた。pre と post（M6 の用量，または M6 値が0.0215）（図 2a）。図 2a の平均値の算出に用い欠損した場合は最終測定時点の用量）で平均投た患者数，およびそのうち RTX，BLM の処方

与量を比較すると pre で 24.7 mg/日，post で期間中の患者数を図 2b に示した。

6.55 mg/日と有意に減少した（p 値＝5.76×e‒

推奨される 1 日のグルココルチコイド用量が08）。BLM 群におけるグルココルチコイド用量

5 mg 以下に到達した患者は，RTX 群においては pre で平均 10 mg/日，M1 以降で平均 10 mg/

12 名（57％），BLM 群において 15 名（35％）で日未満だった。pre と post で比較すると，pre であった。また，M1 から M6 までのグルココル

10.0 mg/日，post で 8.14 mg/日とその差は平均

チコイド累積投与量の平均に関しては，RTX 群

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図 3 血中バイオマーカーの経時変化（ ）内は pre における患者数 RTX，BLM を示す。
データは Mean±SDで 1430 mg，BLM 群で 1312 mg であり，ほぼ同定時点の測定値）で比較すると，BLM 群で C4等であった（図 2c）。

のみ有意に増加が認められた（p 値＝0.049）（図ステロイドパルス療法（グルココルチコイド3d）。両群で CRP（図 3a），eGFR（図 3b），C3

100 mg/日が連続で 3 日以上）は R TX および（図 3c），CH50（図 3e）には有意差が認められ

BLM の処方期間中に観察されなかった。

なかったものの，RTX 群の CH50 は増加傾向が4みられた。また，eGFR はいずれの時点でもバイオマーカー検査値の変化

バイオマーカー検査値について，pre と post
（M6 値，または M6 値が欠損した場合は最終測

RTX 群と比較して BLM 群で高い傾向がみられた（図 3b）。

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445

表2

血中検査値を用いた有害事象の発現割合

白血球減少，好中球減少，血小板数減少，貧血，リンパ球減少，AST 増加，ALT 増加a

RTX group（n＝21）
有害事象
白血球減少
好中球減少
血小板数減少貧血
リンパ球減少AST 増加
ALT 増加b

BLM group（n＝43）

Grade 1 以上（％） Grade 3 以上（％） 患者数

患者数
21
18
21
21
19
21
21

4.8
11.1
38.1
52.4
73.7
14.3
14.3

4.8
5.6
4.8
0.0
31.6
0.0
0.0

Grade 1 以上（％） Grade 3 以上（％）

42
31
42
42
31
40
41

23.8
29.0
16.7
59.5
83.9
17.5
31.7

2.4
0.0
2.4
2.4
25.8
2.5
2.4

HbA1c 増加，LDL‒C 増加
RTX group（n＝21）

BLM group（n＝43）

有害事象

患者数

基準値超過（％）

患者数

基準値超過（％）

HbA1c 増加LDL‒C 増加

12
10

16.7
50.0

18
24

5.6
66.7

c

IgG 減少RTX group（n＝21）

BLM group（n＝43）

有害事象

患者数

＜600 mg/dL（％）＜400 mg/dL
（％）

患者数

＜600 mg/dL（％）＜400 mg/dL（％）

IgG 減少

9

0.0

0.0

29

13.8

0.0

a：Common Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE）v5.0 の定義に従い，Grade 1 以上および Grade 3
以上
b：HbA1c は 5.7％以上かつベースライン値から 10％以上増加，LDL‒C はベースライン値から 10％以上増加
c：600 mg/dL 未満および 400 mg/dL 未満
RTX：リツキシマブ，BLM：ベリムマブ

5もっとも割合が高かったのはリンパ球減少であ

有害事象の発生割合

RTX および BLM 処方後の有害事象として，
血中検査値を用いて白血球減少，好中球減少，り，RTX 群 31.6％，BLM 群 25.8％で認められた。

血小板数減少，貧血，リンパ球減少，AST 増

HbA1c 増加については，RTX 群 16.7％，BLM

加，ALT 増加，HbA1c 増加，LDL‒C 増加，IgG

群 5.6％であった。LDL‒C 増加については，減少の発生割合を評価した。

R TX 群 50.0％，BLM 群 66.7％ で あ っ た（ 表

白血球減少，好中球減少，血小板数減少，貧2b）。また，IgG 減少については，RTX 群 0％，

血，リンパ球減少，AST 増加，ALT 増加につい

BLM 群 13.8％（600 mg/dL 未満）であった（表て は，CTCAE v5.0 に 基 づ き Grade 1 お よ び

2c）。

Grade 3 以上の患者の割合を表 2a に示した。

Ⅲ

Grade 3 以 上 の 割 合 は，R TX 群 で は 0％ か ら
31.6％，BLM 群では 0％から 25.8％であった。
446

察

本研究では，電子カルテ由来のデータベース

Therapeutic Research vol. 45 no. 7 2024

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日と，BLM のほうが長く処方されていた。日本が処方された計 64 名の患者を対象に有効性おにおけるループス腎炎における RTX の使用実よび安全性について検討を行った。医科レセプ態調査では，処方量および期間について「1 回

トや DPC 由来のデータベースでは解析が困難

量 375 mg/m2を 1 週間間隔で 4 回点滴静注する」

である，詳細な薬剤服用量の変化，検査値デーとされており，本研究において RTX 処方期間のタによる血中バイオマーカーの変動，有害事象

中央値が 22 日であったことは，この実態調査と発現の解析を試みた。

類似している17）。日本リウマチ学会のベリムマ

患者背景として，RTX 群において，背景の血ブ適正使用ガイドラインでは「本剤による治療

沈（1 時間値）が一般的な基準値である 2～10

反応は，通常投与開始から 6 ヶ月以内に得られmm（男性）や 3～15 mm（女性）と比較して高る。6 ヶ月以内に治療反応が得られない場合は，く，BLM 群と比較しても高かったこと，また本剤の治療計画の継続を慎重に再考すること。」

RTX の pre のグルココルチコイドの用量が平均とされている20）。本研究において，BLM の処方

20 mg/日以上と高かったことより，RTX 群に重期間の第一四分位が 225.5 日であり，少なくと症患者が多かった可能性が考えられる。これはも 75％以上の患者は 6 ヵ月間以上継続服用して欧州リウマチ学会のレコメンデーションではいたと考えられる。

BLM は中等症，RTX は重症に使用が推奨されステロイド減量効果を検討するため，RTX おていることと一致するかもしれない。SLE 患者

よび BLM 処方前後のグルココルチコイドの 1

は女性が多く男女比は 1：9～10 であり，好発年日あたりの用量を調査した。RTX 群では平均用

齢は 10～30 歳代である。しかし，本研究では量が RTX は pre で 24.7 mg/日，post で 6.55 mg/

RTX 群で男性が 42.9％と多く，年齢は中央値が日と有意に低下した。これは先行研究において70（四分位範囲 49，77）と高い傾向であった。

治療開始時に 39.1 mg/日，有効性評価時に 13.9

日本におけるループス腎炎における RTX の使

mg/日と有意に低下した傾向と一致する17）。一

用実態調査において，RTX 処方患者群の背景で

方，BLM 群でも BLM は pre で 10.0 mg/日，は男性が 17.4％，年齢は平均 34.7 歳17），またpost で 8.14 mg/日と，低下幅は RTX 群より小BLM における Phase 3 臨床試験での女性患者のさいものの有意に低下した。BLM の Phase 3 臨

割合は 88％，年齢は平均 33.4 歳18）であり，それ床試験では，処方後 40～52 週でグルココルチコ

らと比較しても本研究の集団は男性および年齢

イド用量を 25％以上減量または 7.5 mg/日以下が高い患者が多い傾向がみられた。RTX 群に男に減量した患者の割合は，BLM 群（1 mg/kg）

性患者の割合の高い原因の 1 つに他の疾患を目でプラセボ群と比較して高かった報告21），有意的として処方された可能性が考えられる。RTX

差はなかった報告がある22,23）。本研究では pre

は，SLE 以外にもリンパ腫や多発血管炎性肉芽の値が低く，顕著に検出できなかったと考えら

腫症，顕微鏡的多発血管炎などの血管炎に対しれる。本研究において RTX，BLM の両薬剤とても適応をもつ 。今回，除外条件としたリン

もに pre と比較して処方量は有意に低下し，パ腫患者に関しては可能性が低いが，その他のpost の 1 日処方量平均は 10 mg/日以下で維持さ適応症患者が混在している可能性は考えられれており，両剤のステロイド減量効果を支持する。ただし，RTX 群においてグルココルチコイ

る結果であった。さらに，投与開始後 6 ヵ月のド用量に対する影響の性差を検討したが，男女時点または最終測定時点において，欧州リウマ間の差は認められなかった。そのため，今回のチ学会で推奨される 5 mg/日以下に到達した患

ステロイド減量効果の結果に対して男女比の差者は，RTX 群で 57％，BLM 群で 35％であり，が影響した可能性は低いと考えられる。

臨床的に意味のある効果であったことが示唆さ

19）

処方期間は RTX で中央値 22 日，BLM で 409れる。また，日単位での投与量から，M1 から

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M6 までのグルココルチコイドに関する累積投加が含まれているため，これらの検査値につい与量を算出した結果，両剤でほぼ同等であるこてもあわせて調査した。RTX の臨床試験においとも確認できた。電子カルテデータでは，処方て，白血球減少は 15.6％，好中球減少は 20.0％，

日数および用量の情報を取得でき，今回のよう

貧血は 20.0％，血小板数減少は 3.3％，AST 増

な精緻な用量変化，累積投与量の算出が可能と加は 9.5％，ALT 増加は 9.8％であった19）。これなったといえる。

に対して，本研究では Grade 3 以上の有害事象

ステロイド減量効果を補完するデータとしは白血球減少については 4.8％，好中球減少にて，血中バイオマーカーとなる検査値の経時的ついては 5.6％，貧血，AST 増加および ALT 増変化を測定した。一般的な炎症のマーカーであ加については 0％と低く，血小板数は 4.8％と同る CRP は通常は SLE では上昇せず，本研究に程度であった。一方，BLM の臨床試験では，白おいても処方前後で有意な差は認められなかっ

血球減少は 1～4％，好中球減少は 4％，貧血はた。eGFR は両群で処方前後の差が認められな

2～4％，血小板数減少は 6％と低い割合であり，かったが，いずれの時期でも RTX 群と比較して本研究でも同様の傾向で，AST 増加および ALTBLM 群で高値を示す傾向にあった。ただし，増加は本研究では 2.5％，2.4％と低い割合でRTX 群においても M2 以外の時点で平均値は軽あった。BLM は処方期間が長い傾向にあった

中度低下の基準である 60 mL/min/1.73 m を上が，治療効果に加えて有害事象の割合が低いこ回っており，必ずしも腎機能が大きく低下してとから長期的な処方継続が可能となっているの

2はいないと考えられた。補体（C3，C4 およびではないかと考えられる。リンパ球減少に関し

CH50）の低値は SLE の診断基準の 1 つであり，ては，他の骨髄抑制の指標とは異なり，高い発値の上昇は改善傾向を示唆する。RTX 群では検現が認められた。これは薬剤の作用機序に起因査を行った症例数が少なく有意ではないもの

する可能性が考えられる4）。RTX，BLM とも Bの，C4 と CH50 の上昇傾向がみられた。また，細胞の増殖抑制や細胞障害を機序としており，

BLM 群では C4 が有意に上昇した。既報では臨

血中の B 細胞数を減少させることが知られてい

床試験において BLM 群でプラセボ群と比較しる25,26）。今回の結果は，有効性を反映したものて C4 が上昇した報告21,23）やベースラインと比ではないかと考えられる。リアルワールドデー

較して C3 および C4 が上昇した報告がある24）。

タを用いた有害事象の解析では傷病名をもとに

本研究では，これらの報告と一致する結果が得算出した論文があるが，実際の発現率よりも少られた。他のデータベースでは，検査実施に関なくなる傾向が多いといわれている27）。今回のする情報は取得できるものの検査値自体のデー

ように検査値を用いることで，より正確な有害タまで取得できるものは少ない。薬剤の服用状

事象の発現を解析することが可能になると考え

況と検査値の変動との関係性をみることができられる。

た点は，電子カルテデータの大きな利点であると考えられる。

新たに承認された医薬品が，既存の標準治療において，どのような価値をもつか明らかにす

RTX および BLM の使用において懸念される

るうえで，本研究は電子カルテ由来データベー

有害事象として，添付文書に記載されており，

スを用いた研究の意義を提示できたと考える。

またデータベースより評価可能であった骨髄抑研究の限界

制，肝障害に関する項目を薬剤に関連のある有SLE の疾患活動性評価の代表的な指標である

害事象として考え，検査値を用いて調査した。

SLEDAI や BILAG，懸念される有害事象のうちステロイド服用による毒性指標としてグルココ

注射部位反応，発熱，その他傷病名による詳細

ルチコイド毒性指標（GTI）が知られている 。

な判定が必要な事象については電子カルテデー

GTI の評価項目には HbA1c および LDL‒C の増タから取得できなかった。

14）

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電子カルテデータでは，医薬品がどの傷病名に対して処方されたかを関連付ける情報が存在しないため，本研究では傷病の開始から終了までの期間中に行われた処方で関連付けを行った。また，RTX は多様な傷病に適応があるた
め，SLE 以外の傷病のために RTX が処方された可能性のある患者を除外することを目的に，リンパ腫の傷病があり RTX が処方された患者を除外したが，その他の適応症については検討ができなかった。
検査に関するデータの一部では例数が少な
く，検出力が不足した可能性がある。
結論

本研究において，SLE に対するリツキシマブ
およびベリムマブのステロイド減量効果や有害事象の発生割合が電子カルテデータを活用することで詳細に解析できることがわかった。電子カルテデータを用いることで，これまでにはできなかったより詳細な治療実態を理解できる可能性が示唆される。
【利益相反】 本研究は TOPPAN ホールディングス株式
会社の資金提供を受けた。松下，清﨑，大伴，松浦はTOPPAN ホールディングス株式会社の従業員である。
【謝 辞】 本稿作成にあたり，多岐にわたってご助言をいただいた岡田正人先生（聖路加国際病院リウマチ膠原病センター 部長・センター長）に深謝いたします。

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Efficacy and Safety of Rituximab and Belimumabin Systemic Lupus Er ythematosus
A Retrospective Cohort Study with Japanese Electronic Medical Record Database
Isuzu Matsushita, Wakana Kiyosaki, Takumi Otomo
and Shigeru Matsuura
Toppan Holdings Inc., Tokyo, Japan

Background：In the medical field, most of database studies in Japan utilize medical
receipts and DPC data. In this study, we investigated the steroid reduction effects of themonoclonal antibodies, Rituximab and Belimumab, in patients with systemic lupus erythematosus（SLE）using data derived from electronic medical records.
Objective：To describe the clinical characteristics of patients treated with rituximab
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and belimumab for SLE.
Methods：This study utilized data from the Japanese electronic medical record data（TOPPAN Holdings Inc.）. We included data from 64 patientsbase“DATuM IDEA®”
treated with Rituximab（n＝21）and Belimumab（n＝43）. Daily corticosteroid dose,
clinical laboratory values of biomarkers, and rates of adverse events were evaluated.
Results：Mean daily corticosteroid dose in the Rituximab group was 24.7 mg/day
before prescription and significantly decreased to 6.55 mg/day after prescription. In the
Belimumab group, the dose significantly decreased from 10.0 mg/day to 8.14 mg/day.
The rates of hematotoxicity, hepatotoxicity and glycolipid metabolism disorder after
Rituximab or Belimumab prescription were investigated. Compared to the previous
reports of rituximab, the rates of the adverse events in this study were lower, except for
thrombocytopenia. The rates with belimumab were similar to the previous reports.
Conclusion：In this study, we elucidated the steroid reduction effects of Rituximab
and Belimumab for SLE using electronic medical record data. This study suggests thepotential to understand more detailed treatment practices that were previously unavailable by utilizing electronic medical record data.
＜2024 年 5 月 22 日 受稿＞

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