課題番号：26指104
研究課題名：糖尿病腎症の新規尿蛋白質マーカーに基づく診断・治療法の開発
主任研究者名 ：鏑木康志
分担研究者名 ：キーワード
研究成果：糖尿病腎症、バイオマーカー、プロテオーム、メタボローム：

糖尿病を含む代謝疾患では、長期間代謝異常が持続すると、動脈硬化性疾患や糖尿病に特徴的な微細な血管の機能及び形態異常による糖尿病性細小血管症が生じ、進行すると重篤な合併症をきたす。
これらの糖尿病性細小血管症は重篤な合併症が進行するまで自覚症状を伴わないことが多く、日常診療の現場でその病期や予後・進行性などを診断可能なバイオマーカーが開発されればその意義は高い。
我々は糖尿病腎症を含む糖尿病性血管合併症を早期に発見、あるいは予見し、効果的な治療法を開発することを目的としたバイオマーカー開発に取り組むことを目的に、国立国際医療研究センター、JR東京総合病院、富山大学附属病院に通院する 2 型糖尿病患者 1033 名より血清、尿検体の収集、ならびに附随する臨床データを取得した。本研究の目的は、我々が先行研究にて行った 2 型糖尿病患者を対象とした血清、尿検体、ならびに附随する臨床データを用い、2 型糖尿病、ならびに糖尿病性血管合併症を早期に発見、あるいは予見し、効果的な治療法を開発に貢献し得るバイオマーカーを探索することにある。本年度はこれらの収集検体を用いた解析により、1) 我々が定量プロテオミクス解析により見出した serine protease inhibitor A3 (SERPINA3)は 2 型糖尿病患者において有意に上昇しており、HbA1c、血清クレアチニンが独立した規定因子であること、2) 糖尿病腎症患者尿検体を用いた非標識
定量プロテオーム解析により、これまで糖尿病腎症との関連が報告されていないタンパク質 6 種を含む 16 タンパク質が糖尿病腎症患者にて発現差異を認めること、を見出した。糖尿病腎症に関連する尿中タンパク質については糖尿病腎症の発症・進展の予測因子として、その検出方法を特許出願中である。また、それらの糖尿病腎症の発症・進展との関連を解析する目的で国立国際医療研究センター、
ＪＲ東京総合病院、富山大学附属病院、国立病院機構千葉東病院に通院する 2 型糖尿病患者を対象にしたコホート研究を開始した。2015 年 3 月末時点で集計した初年度検体収集数は全施設合計 584 検体であり、600～800 名規模を目標とした血清・尿検体の収集、ならびに臨床情報を取得する体制を構築しつつある。

Subject No.

：26 指 104Title：Investigational Research of Biomarkers for Diabetic Kidney Disease

Researchers ：Yasushi Kaburagi
Key word：Diabetic kidney disease, Biomarkers, Proteome, Metabolome

Abstract：

Over the last several years, type 2 diabetes mellitus (T2DM) has reached almost epidemic
proportions all around the world. It is desirable to screen and start treating glucose-intolerant
individuals as early as possible, since, even before the onset of diabetes, vascular lesions graduallydevelop with deterioration of glucose tolerance. Therefore, improved detection techniques andbiomarkers are urgently needed across the entire spectrum of diabetes initiation and progression,
which may enable development of specific drugs and early initiation of therapy. To identify
alternative biomarkers with the potential for preclinical and clinical diabetes (and/or diabeticcomplications) assessment, we have previously performed proteomic analysis of differentiallyserum or urinary proteins. In the current study, we investigated a possible relevance of human
SERPINA3, which have been previously identified in our serum proteomic analysis, in T2DM
patients, and found that the serum SERPINA3 levels were significantly higher in T2DM groupcompared with those in healthy group. In the urinary proteome analysis as a tool for prediction ofdiabetic kidney disease, 16 urinary proteins have been found to be differentially excreted in theurine from T2DM patients with nephropathy. We also have started a prospective study to examine
the association of the identified urinary proteins with the progression or regression of diabetic
kidney disease. In the first year of the prospective study, we have enrolled sera and urine from 584
T2DM patients with or without nephropathy, and the study is going good so far.

Researchers には、分担研究者を記載する。

糖尿病腎症コホート研究1年目収集検体
糖尿病性細小血管合併症患者の内訳（施設別）
国立国際医療研究センター

ＪＲ東京総合病院

国立病院機構 千葉東病院

未分類,
19, 8%
糖尿病性網膜症, 26,11%

未分類,
48, 18%２型糖尿病,
103, 38%

糖尿病性網膜症, 32,12%
糖尿病腎症
3・4期, 15,6%

２型糖尿病,
1, 1%

未分類,
25, 29%２型糖尿病,
81, 35%

糖尿病腎症
3・4期, 32,14%

糖尿病腎症
2期, 73,32%

糖尿病腎症
2期, 69,26%

NCGM

糖尿病腎症
2期, 23,27%

糖尿病腎症
3・4期, 37,43%

JR東京病院 千葉東病院

合計

２型糖尿病

103

81

1185

糖尿病性網膜症

3226058

糖尿病腎症2期

6973

23165

糖尿病腎症3・4期

15323784

未分類

48

192592

合計

267

231

86584

糖尿病腎症コホート研究1年目収集検体の内訳（施設別）
性別

糖尿病罹病期間

国立国際医療研究センター

国立国際医療研究センター

ＪＲ東京総合病院

ＪＲ東京総合病院

国立病院機構 千葉東病院

国立病院機構 千葉東病院

年齢

年齢

研究発表及び特許取得報告について

課題番号：26指104

研究課題名：糖尿病腎症の新規尿蛋白質マーカーに基づく診断・治療法の開発
主任研究者名：鏑木康志

論文発表
論文タイトル

著者

掲載誌

掲載号

年

発表者
学会名
場所
Okumura A, UnokiKubota H,Serum leukocyte cell-derived chemotaxin Matsushita Y,第37回日本分子生
2 levels are decreased in patients with Shiga T,
横浜物学会年会
diabetic retinopathy.
Yamamoto-Honda R,
Kajio H, Noda M,
Kaburagi Y.

年月

該当なし
学会発表
タイトル

糖尿病腎症患者における尿中serine
protease inhibitor A3濃度の検討．

久保田浩之, 髙倉美智子, 高橋枝里,
岩田和希子, 本田 第29回日本糖尿病
東京律子, 志賀智子,
合併症学会
梶尾裕, 野田光彦,
鏑木康志．

Takahashi E,
Unoki-Kubota H,
Proteomic Analysis of Serum Proteins in
Shimizu Y,
LEA Rat, a New Rat Model of Nonobese
Okumura A,
Type 2 Diabetes Mellitus.
Okamura T, Noda
M, Kaburagi Y.
久保田浩之、岩田
糖尿病腎症患者における血清可溶性LDL
和希子、奥村彰
receptor relative with eleven binding
規、姜美子、梶尾
repeats濃度の検討．
裕、野田光彦、鏑
木康志．
奥村彰規、久保田
血中タンパク質LECT2の糖尿病網膜症患者に 浩之、松下由実、おける血中濃度と網膜毛細血管内皮細胞へ 本田律子、梶尾の影響．
裕、野田光彦、鏑木康志．

2014.11.25-27

2014.10.3-4

American Diabetes
SanAssociation 74th
Francisco,
ScientificCA, USASessions

2014.6.13-17

第57回日本糖尿病
大阪学会年次学術集会

2014.5.22-24

第57回日本糖尿病
大阪学会年次学術集会

2014.5.22-24

高倉美智子、久保田浩之、本田律子、梶尾裕、野田光彦、鏑木康志．

第57回日本糖尿病
大阪学会年次学術集会

2014.5.22-24

高橋枝里、久保田浩之、清水有紀
糖尿病モデルLEAラットの血清プロテオーム
子、奥村彰規、岡解析とヒト２型糖尿病患者における検討．
村匡史、鏑木康志．

第57回日本糖尿病
大阪
学会年次学術集会

2014.5.22-24

非標識定量プロテオミクス法を用いた糖尿病腎症早期診断マーカーの探索．

その他発表(雑誌、テレビ、ラジオ等)
タイトル

発表者

発表先

場所

年月日

該当なし
特許取得状況について※出願申請中のものは(発明名称（糖尿病腎症の発症または発症リスクの検出方法及びキット）)記載のこと。
特許権者(申請者）
登録番号登録日(申請日)（共願は全記載）

PCT/JP2014/72184※該当がない項目の欄には「該当なし」と記載のこと。
※主任研究者が班全員分の内容を記載のこと。

出願国鏑木康志, 久保田2014年8月25日 日本浩之, 髙倉美智子