課題番号：26指202

研究課題名：医師主導治験マラリアワクチンＦＩＨに向けた開発研究

主任研究者名 ：狩野 繁之
分担研究者名 ： −キーワード：AD22, enolase, plasminogen, merozoite, gametocyte, ookinete

研究成果

：

当該研究では、国立国際医療研究センター（NCGM）の開発医療において、マラリア原虫エノラーゼの部分ペプチドである “AD22” （アラニンからアスパラギン酸までの 22 アミノ酸残基（AD22 領域）の人工合成抗原）を用いたマラリアワクチンで First in Human 試験を達成するために、新しく GMP 基準に対応するように分子構造を最適化した抗原を用いて､マラリア原虫の生活史における３つのステージでのワクチン効果を示す POC(proof of concept)を得ることを目的として研究を行った。
即ち、原薬としては、新規に「株式会社ペプチド研究所」に受託・製造された “AD22”を用いた。製剤としては、「東洋紡株式会社」に受託・製造された“AD22 微粒子ワクチン”を用いた。そのワクチンで賦活される免疫系で、“AD22”に対する抗体により、1）メロゾイトの赤血球への侵入阻害（発症防御／重症化阻止）に加え、２）スポロゾイトの肝細胞への侵入阻害（感染防御）、さらには３）オーキネートの蚊の中腸への侵入阻害（伝播阻止）効果を裏付ける POC を得ること、すなわち“AD22”微粒子ワクチンが、マラリア原虫の生活史の３箇所に有効であることを実証し、“トリプルブロックワクチン”として､いまだ世界で報告のないポテンシャルのあるマラリアワクチンとして、既存のワクチン候補との差別化を明瞭化させることが目的である。本研究課題の成果である
POC の取得は、当該ワクチンのライセンスアウトに必須であり、本ワクチン開発事業が“死の谷”を乗り越える効果を持つこととなる。
このコンセプトの着想に至った経緯であるが、ジョンズ・ホプキンズ大学の Marcelo らが、蚊の中腸内ステージの原虫（オーキネート）に関し、原虫表面に局在するエノラーゼ蛋白が Plasminogen binding protein としてのmulti-function を発揮してプラスミン活性を得ることで、原虫の中腸への侵入を促進することを報告した（ProcNatl Acad Sci USA. 108: 17153-8, 2011）ことをヒントとしている。この報告を受けて、エノラーゼに対する抗体が宿主（ヒト）にあれば、赤内期原虫（メロゾイト）の赤血球への侵入や、蚊からヒトに刺入された原虫（スポロゾイト）の肝細胞への侵入も阻害できるのではないかとの着想に至った。そこで､以下に全体計画として 3 つの柱を立てて行った。
1）メロゾイトの赤血球への侵入阻害（発症防御／重症化阻止）効果
メロゾイトの赤血球への侵入に関しては、in vitro 培養系で熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）を用いてアッセイを行った。重症化阻止効果、ならびに抗体による治療効果については、マウスの感染実験でローデントマラリア原虫（Plasmodium berghei）を用いて行った。
２）スポロゾイトの肝細胞への侵入阻害（感染防御）効果
蚊からヒトへ感染したマラリア原虫ステージであるスポロゾイト期において、抗体による原虫表面エノラーゼ阻害により、感染成立阻止効果を解析した。スポロゾイトの肝細胞への侵入阻害効果について、in vitro と in vivo両側面から機能評価を実施した。本実験では、ローデントマラリア原虫（Plasmodium berghei）を用い、スポロゾイトの動態観察を容易にするため、蛍光タンパク質（GFP または DsRed）を恒常的に発現する遺伝子組換えマラリア原虫を適宜使用した。
３）オーキネートの蚊の中腸への侵入阻害（伝播阻止）効果
蚊の中腸内におけるオーキネート形成阻害、オーキネートの中腸への侵入阻害によるオーシストの形成阻害について、in vitro と in vivo 両側面から解析した。本実験でも、ローデントマラリア原虫（P. berghei）を用い、オーキネートの蚊の中腸内動態観察を容易にするため、蛍光タンパク質（GFP または DsRed）を恒常的に発現する遺伝子組換えマラリア原虫を適宜使用した。
本研究で得られた結果と考察を、以下にマラリア原虫の生活史（life cycle）のそれぞれのステージ毎に具体的に記載する。
１）メロゾイト（merozoite）ステージa) 抗 AD22 モノクローナル抗体の作成と精製

抗 AD22 モノクローナル抗体は、業者に外注して 8 クローンを得ることができた。このうち 2 クローンは、新たにハイブリドーマをヌードマウスに接種し増殖させ（NCGM では動物実験倫理上、ハイブリドーマをマウスに投与出来ないので業者に委託している）、得られた腹水よりプロテイン A カラムを用いて IgG を精製した。残りの 6 ク
ローンは、ハイブリドーマを培養して上清より IgG を精製して得た。
b) 抗 AD22 モノクローナル抗体を用いた in vitro 原虫増殖阻害試験
上記で作製した各クローンについて、5〜6ｍｇの IgG を調整し、in vitro 原虫増殖阻害試験を行った。培養上
清中の抗体が、原虫が分裂体（schizont）に増殖するのを阻害する効果が顕微鏡下に観察された。コントロー
ルに比較して、それぞれのモノクローナル抗体で、40％前後の増殖阻害が定量的に観察できた。
c) plasminogen biding protein としての enolase の表面ペプチド配列enolase の plasminogen 結合部位は、マラリア原虫の enolase のアミノ酸配列に換算して 260 番目から 285 番目のループ部分であると構造上推定された。抗 AD22 抗体に反応する抗原エピトープである 8 残基の配列-NKTYDLDF-は、まさにこの部分に含まれる。そこでペプチドライブラリーを作成し、ELISA 法および Dot-blot法で plasminogen が結合するアミノ酸配列の探索を行った。その結果、260 番目からの 5 残基-NKTYD-に強い結合性が認められた。
d) in vivo（マウスマラリア challenge infection）におけるワクチン効果
東洋紡株式会社に外注した AD22 微粒子抗原が完成したので、その効果を裏付ける実験を行った。50μg/匹の抗原量を 3 週間隔で 3 回免疫するマウス群と 150μg/匹で１回免疫だけ免疫するマウス群で比較した。それぞれの群で、6 週後まで着実な抗体の上昇を確認した。第 7 週に攻撃的感染（challenge infection）を行った
ところ、感染 10 日目でコントロール群は 60％のマウスが死亡したが、150μg/匹の 1 回免疫群では 100％生存、50μg/匹の 3 回免疫群では 85％の生存率を示した。そしてコントロール群では 13 日目に全匹死亡、免疫群では 150μg/匹の 1 回免疫群では 19 日目、50μg/匹の 3 回免疫群では 20 日目で全匹死亡と、優位に延命効果が認められた。
２）スポロゾイト（sporozoite）ステージa) スポロゾイト表面におけるエノラーゼの発現解析
ハマダラカ（Anopheles stephensi）を P. berghei 感染マウスから吸血させ、数週間後にその唾液腺からスポロゾイトを回収した。分離したスポロゾイトは、上記で作成した抗 AD22 モノクローナル抗体を用いて免疫染色に供した。共焦点レーザー走査顕微鏡を用いて観察し、スポロゾイト表面におけるエノラーゼの発現解析を行い、その局在を確認することができた。
b) スポロゾイトの肝細胞侵入におけるエノラーゼの関与（in vitro）
原虫感染蚊の唾液腺より回収したスポロゾイトを、培養ヒト肝細胞（HepG2）と共培養し、細胞侵入を誘導した。
数日間の共培養後、細胞を回収し、顕微鏡観察下によるカウントで、抗 AD22 モノクローナル抗体による中和処理スポロゾイト群、および未処理群について原虫の細胞侵入効率を算出した。その結果、侵入効率を65.7％阻害することがで確認できた。
c) Plasmodium berghei エノラーゼ部分ペプチド(AD22)の合成と免疫
熱帯熱マラリア原虫 P. falciparum とネズミマラリア原虫 P. bergehi での AD22 に２残基の違いがあるので､P.

bergehi の AD22 を合成して、免疫実験、ウサギでのポリクローナル抗体の作成を行った。作製したポリクローナル抗体を用いて、P. bergehi のスポロゾイト上での AD22 の局在を IFAT を行って共焦点レーザー走査顕微鏡で観察したが、明確な局在が確認できなかった。また、そのスポロゾイトの培養ヒト肝細胞（HepG2）への侵入阻害実験を、作製した抗 P. bergehi ポリクローナル抗体を用いて行ったが、ｄose dependent な侵入阻害効果を得ることができなかった。ネズミマラリア原虫 P. bergehi の部分ペプチドを用いた系における POC は得ることができなかった。
３) オーキネート（ookinete）ステージ
中腸ステージのマラリア原虫に対する AD22 特異的抗体の発育阻害効果を解析するに当たり、オーキネートに対する抗体の結合能の解析をおこなった。ハマダラカ（Anopheles stephensi）に、マラリア原虫（Plasmodiumberghei）ガメトサイトを含む血液をメンブレン・フィーディングにより吸血させ、20〜24 時間後にこれを回収した。
マラリア原虫は、蚊中腸内での動態の観察を容易にするため、蛍光タンパク質 GFP を恒常的に発現する遺伝子組換えマラリア原虫を用いた。オーキネートが細胞内に侵入した状態の中腸を蚊から取り出し、抗 AD22 モノクローナル抗体 2 種、抗 AD22 ポリクローナル抗体 1 種、アクチンプローブ（Phalloidin）、核プローブ

（TO-PRO-3）を用いて、免疫染色をおこなった。次に、共焦点レーザー走査顕微鏡を用いて中腸断面を観察し、中腸細胞内のオーキネートと抗 AD22 抗体の局在について、詳細な解析を行った。その結果、抗 AD22 ポリクローナル抗体を使用した染色により、中腸細胞内を通過中のオーキネートが部分的に染色される像が得られた。この結果から、抗 AD22 ポリクローナル抗体が蚊ステージのマラリア原虫に結合することが示された。
GLP 基準における微粒子製剤の安全性・安定性試験
微粒子ワクチン製剤の製法が規格化されたので、製剤を 3 ロット追加して東洋紡株式会社に受託・作製した。
その結果、微粒子の径の分布が 100μm 以下で正規分布をし、直径のピークが１〜10 マイクロメーターにあるGMP 基準の製剤が完成したことが確認できた。
そして、その製剤の 安全性試験 を、株式会社シミック BRC に委託した。その結果（１）マウスを用いた 6 週間
間歇皮下投与毒性試験及び 4 週間回復性試験では、一部試験が GLP として不足（信頼性基準） したが、血液生化学試験では特記すべき異常値は認められなかった。しかし、高容量反復毒性で死亡するマウスが認められた。病理学的には何の変化も認められず、IgE の上昇も無かったが、アナフィラキシー様のショック死に相似していると報告がされた。（２）安全性薬理試験（サル Telemetry 試験、中枢神経系：Irwin 変法）では異常値は認められなかった。
製剤の 安定性試験 は東洋紡株式会社に連続してその試験を依頼したところ、数ヶ月で一定の構造的崩壊が観察された。
合わせて、原薬の規格および安定性に関する試験 は、株式会社ペプチド研究所に依頼した結果、３ヶ月後におけるまでの苛酷・加速試験で、その安定性が認められた。
この様に､微粒子ワクチン製剤の安定性および安全性に一定の懸念が明らかとなり、同製剤によって FIH 試験に移行することは断念せざるを得なかった。そこで対応方法として、下記の代替製剤の開発に切り替えて、上記 POC の成果が活かすことのできる開発研究にギアーを切り替えた。
AD22+アラムアジュヴァントによるマラリアワクチン開発アラムアジュヴァントは、ヒトへの投与に関して､その安全性が例証されていて使用可能な唯一なアジュヴァントであるので､これを用いて､原薬 AD22 でワクチン製剤とすることにした。微粒子製剤には、PVA や SPAM など、皮下投与における安全性が確定していない賦形剤も含まれていたので、本方針の転換は FIH へ進むための選択としては近道となる。
そこで改めて、マラリア原虫ワクチンの AD22（ペプ研最終ロット）について薬効を確認するために、免疫マウスに対する攻撃感染試験試験を行った。
試験群は以下の通り、
１． 試験群 AD22 アラム（150µg/匹 X3 回、3 週間隔）皮下投与

5匹

２． 試験群 AD22 アラム（300µg/匹 X3 回、3 週間隔）皮下投与

5匹

３． 試験群 AD22 アラム（150µg/匹 X3 回、3 週間隔）筋注投与

5匹

４． 試験群 AD22 アラム（300µg/匹 X3 回、3 週間隔）筋注投与

5匹

５． 対照群 生理食塩水 アラム 皮下投与

5匹６． 試験群 AD22 Alhydrogel（150µg/匹 X3 回、3 週間隔）皮下投与 5 匹
７． 対照群 生理食塩水 Alhydrogel 皮下投与

5匹6

免疫後、49 日後より、P. berghei 原虫（1 x 10 原虫/匹）を腹腔投与により感染させ試験を開始し、生存率を経時的に観察した。その結果として、免疫群と対照群とを比較したところ、Alhydrogel をアジュバントとして用いた実験群で、有意な免疫群の生存率の延長が観察され、本ワクチンの薬効が確認できた。
本研究成果をもって、平成２９年度の AMED の「創薬支援ネットワーク研究開発計画」に採択され、前臨床試
験の研究費の一部獲得と、抗原の特許の PCT 出願と移行費用を捻出することができた。世界のマラリア対策が､原虫の薬剤耐性や媒介蚊の殺虫剤耐性の獲得によって､その遅れを余儀なくされているなか、マラリア流行制圧の切り札となるワクチン開発の必要性が切望されている。わが国の先進医療を推進するためにも、われわれ NCGM における開発医療が、マラリアワクチンの開発によって、着実にその成果を達成して行く必要性がある。今後の本開発研究のさらなる発展に期待されたい。

Subject No. ：26A202
Title：Research and development for malaria vaccine first-in-human investigator-initiated clinical trials

Researchers ：Shigeyuki Kano
Key word：AD22, enolase, plasminogen, merozoite, gametocyte, ookinete

Abstract：

The purpose of this research is to obtain proof of concept (POC) on the effectiveness of the “AD22 vaccine”
at 3 respective stages of the parasite life cycle.
1) merozoite stagea) Anti-AD22 monoclonal antibody
Eight monoclonal antibodies against AD22 amino acids were obtained as affinity-purified IgGs using
hybridoma cells.
b) In vitro growth inhibition test using anti-AD22 monoclonal antibodies
From each clone, 5 to 6mg of IgGs were purified and added to the supernatant of the parasite culture dishes.
Inhibition of the parasites’ growth from ring stage to schizont stage was microscopically observed. Growth
inhibition curve was obtained showing high efficacy of the anitbodies.
c) Enolase as a plasminogen biding protein
Plasminogen is believed to bind to the enolase, which is located on the surface of the parasite, and is
subsequently activated to the serine protease plasmin by host-derived tissue plasminogen activator or urokinase,recruiting potential proteolytic activity to encourage parasites to invade into the host cells.
Lorena et al. reported that the DKSLVK sequence of enolase located between amino acids 277-282 werebinding sites of plasmin(ogen). In this study, we identified more plasmin(ogen) binding sites of enolase by usingsynthetic peptide libraries. The ELISA and Dot-Blot analyses of synthetic peptides representing a part of enolasesequences identified a 10-residue sequence NKTYDLDFKT located between amino acids 264-273 as a strongest
binding epitope mediating binding of plasminogen to enolase. Interestingly, the 10-residues were located within
an exposed surface-loop in each of the monomers of the quaternary structure of the enolase, which would besuitable target for inhibitory antibody, such as anti-AD22 antibody.
d) Vaccine effect in in vivo (mouse malaria challenge infection)
AD22 microparticle antigen ordered outside in Toyobo Co., Ltd. had been completed, so the experiment on
its efficacy was conducted. One group of 5 mice with 50 μg of antigen / mouse 3 times every 3 weeks wascompared with the other group with 150 μg / mouse with only one time immunization. The steady rise ofantibody until 6 weeks later was observed. When challenge infection was performed at the 7th week, a mouse of
60% had died of infection for the 10th day for a control group, but the survival rate of the 85% was indicated by
3 time immunity group and 100% rate was for 150 μg/by once immunity group. The life prolongation effect wasadmitted and all mice died by the 20th day for 50 μg/mice 3 time immunity group, by the 19th day for 150
μg/mice once immunity group, and as early as by the 13th day for a control group.
2) sporozoite stagea) Analysis of localization of enolase on the sporozoite surface
After letting anopheles mosquitos (Anopheles stephensi) suck blood from a P. berghei infected mouse, andsporozoites were collected from the salivary glands several weeks later. The separated sporozoites wereimmunostained using AD22 monoclonal antibodies, and confocal laser scanning microscopy showed thelocalization of enolase on the surface of the sporozoites.
b) Participation of enolase in hepatocyte invasion of sporozoites (in vitro)
Sporozoites collected from salivary gland of an infected mosquito were co-cultured with hepatocyte cells(HepG2), and the cell invasion was led. Cells were collected after co-culture for a few days, and the cell invasion
efficiency of the sporozoites was calculated by neutralization with/without anti-AD22 monoclonal antibodies. As
a result, it was to observed by microscopy that the invasion was inhibited by 65.7 % by the antibodies.
3) ookinete stage
Plasmodium gametocytes are taken up into mosquito midgut, where they develop into ookinetes, and they
invade into the mosquito midgut cells. Within 24 h after mosquito blood meal, ookinetes reach basal lamina anddevelop into oocysts. Prior to analyzing capacity of anti-AD22 antibody to hinder midgut-stage ookinetes,
binding ability of it to ookinete was examined microscopically.
Anopheles stephensi, ingested P. berghei-infected mouse blood, was collected 20~24 h after blood meal.
GFP-expressing Plasmodium was used to facilitate microscopic observation. Midgut containing Plasmodium
ookinetes in its cells were dissected out and provided to the immunostaining with anti-AD22 antibodies (2monoclonal and 1 polyclonal antibodies), phalloidin (probe for actin), and TO-PRO-3 (probe for nucleus). The
longitudinal sections of ookinetes-containing midgut were analyzed with confocal laser-scan microscope for thelocalization of ookinetes and of anti-AD22 antibody. The longitudinal images revealed the co-localization ofGFP-ookinete and anti-AD22 polyclonal antibody, indicating the binding capacity of anti-AD22 antibody to
midgut-stage ookinetes.
This finding suggests potential utility of anti-AD22 antibody to thwart parasites crossing midgut cells anddeveloping into oocysts. Further analysis in vivo and in vitro will characterize potential of anti-AD22 antibody tohinder Plasmodium development and its transmission capacity in mosquito.

Safety and stability test of the microparticles manufactured in the GLP standard
A process of manufacturing malaria microparticles vaccine under the GMP was standardized, so 3 lots of themedicine were ordered to Toyobo Co., Ltd. As a result, the distribution of the diameter of the particle did normal
distribution by less than 100 μm, and the peak of the diameter was confirmed to be in 1-10 micrometer.
And safety testing of the vaccine was entrusted to a CRO, CIMIC BRC Co, Ltd. (1) The 6 weeks’subcutaneous prescription for toxicological test and 4 weeks’ recovery properties test, showed no abnormal value
by a blood biochemistry test. But some mice died by high dose repetitive toxicity test. No changes wereobserved in pathological test nor rises of IgE. However, it was finally reported that the death was similar to thatfrom anaphylaxis. (2) No abnormal value were reported by a safety pharmacology study (ape Telemetry test andcentral nervous system :Irwin method).
However, the stability test of the microparticles by Toyobo revealed a certain level of structural decay in aseveral months.
When stability test of the vaccine material from Toyobo Co., Ltd. was conducted, no significant change wasobserved under the harsh and acceleration test.
Thus fixed anxiety became clear in stability and safety of microparticle vaccine which will not be feasible tobe shifted to a First-in-human test by the said vaccine manufacturing. So development of the followingsubstitution vaccine manufacturing was suggested as a countermeasure and a gear was changed to thedevelopment study to which the outcome of the above POC can be utilized.

Malaria vaccine development by AD22 + Alum adjuvant
The safety has been illustrated by Alum adjuvant in its prescription to human. Thus, we decided to use it as aeffective adjuvant to be mixed with AD22 malaria vaccine. Safety in subcutaneous prescription with PVA andSPAM, which are used in the process of manufacturing of microparticles, has not been fixed, so conversion ofthis policy in using Alum as adjuvant will be a shortcut as the choice to advance towards FIH.
Thus immunization and challenge infection tests were performed to confirm the efficacy of the vaccine using
AD22 (Peptide Science Institute’s last lot) by using Ahydrogel (commercially available alum adjuvant).
P. berghei (106 protozoas / mouse) was infected in abdominal cavity 49 days after immunization, andsurvival rate was observed with the passage of time. Significant extension of the survival rate in the immunized
mice group could be observed and efficacy of the vaccine employed with Alhydrogel as adjuvant was confirmed.
With this study results, "A project for innovative drug development and support network research anddevelopment " of AMED in the fiscal year 2017 was adopted, and it became possible to apply PCT using thisresearch fund for the preclinical study. Success of malaria control in the world depends on the management ofacquisition of drug-resistance by parasites and insecticide resistance by mosquitos. Malaria vaccine development
should be the last and only secret to eliminate malaria from earth. Development of medicine or vaccines against
infectious diseases should be the goal of medical researches in NCGM. Please expect it’s final development in
the near future.

（先２６指２０２）医師主導治験マラリアワクチンＦＩＨに向けた開発研究
テーマの背景＜POC＞
蚊の中腸細胞中腸細胞にオーキネートが侵入

感染予防

triple block !

侵入後の中腸細胞内でオーシストを形成

オーキネート期の原虫表面に発現するエノラーゼは、蚊の中腸細胞への侵入を促進する。
（下記模式図）スポロゾイト期の原虫表面に発現するエノラーゼは、肝細胞への侵入を促進すると推定される。

重症化阻止

伝播阻止

メロゾイト期の原虫表面に発現するエノラーゼは、赤血球への侵入を促進すると推定される。

原虫表面のエノラーゼ（ スポロゾイト期）（ メロゾイト期）（オーキネート期）
ヒト血中／蚊中腸内プラスミノーゲン

プラスミン活性(タンパク質分解活性)2 μm（Proc Natl Acad Sci USA. 108:17153-17158、2011）

成熟シゾント（放出前のメロゾイト）に局在するエノラーゼの共焦点顕微鏡像

宿主細胞への侵入を促進（Kano S, et al: Bioimages. 3: 13-17, 1995）

開発の経緯：抗エノラーゼ抗体の作用機序--> 原虫の宿主細胞への侵入を原虫生活史の3箇所で阻害する

培養系における肝細胞HepG2 cellsへのスポロゾイト侵入を抗AD22ポリクローナル抗体は阻害する
P. berghei GFP7950 sporozoites

HepG2

with or without
Anti-AD22
polyclonal antibody

Coverslip φ18mm

65.7%↓
3-hour incubation for invasion

Removal of free sporozoites
and staining(Average of 2 coverslips respectively)Counting of sporozoites

培養上清に抗AD22ポリクローナルを入れた群で、スポロゾイトの肝細胞への侵入を65.7％阻害した。

In vitro 原虫増殖阻害試験*：P < 0.05, **: P < 0.01

*P = 0.01383

0.350.3*P = 0.01283
P = 0.14064
P = 0.05095**P = 0.00890*P = 0.03547**P = 0.00458*P = 0.01401

寄生率（％）

0.25
0.2
0.150.10.05
00.1µgNC1µg

10µg

100µg

0.1µg

1µg

10µg

100µg 1 wellあたりのIgG量αAD22 poly

C1-22 NCGM

AD22ポリクローナル抗体

AD22モノクローナル抗体

Alum 実験群/Alhydrogel 実験群 生存率10090

80
実験群１ Alum 150 SC70
実験群２ Alum 300 SC
60

実験群３ Alum 150 IM
実験群４ Alum 300 IM50

実験群５ Alum生食 SC
40

実験群６ Alhydrogel 150 SC

30

実験群７ Alhydrogel 生食 SC

2010012345678910 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26

研究発表及び特許取得報告について

課題番号：２６指２０２
研究課題名：医師主導治験マラリアワクチンＦＩＨに向けた開発研究
主任研究者名：狩野繁之
論文発表
論文タイトル

著者

掲載誌

掲載号

年

タイトル

発表者

学会名

場所

年月「該当なし」

学会発表

Epitope mapping of inhibitory antibodies
targeting the loop region of Plasmodium
falciparum enolase using synthetic peptide
libraries.

Hiroyuki Oku, Risa Onishi, Utako
Joint InternationalArai, Yudai Kimoto, Keiichi
Tropical Medicine
Yamada, Kazuhiko Yano, Shigeyuki
meeting 2014
Kano

マラリアワクチン開発医療研究狩野繁之

Bangkok, Thailand

NCGM・HS財団共催基礎研究
NCGM容共講習会

December, 20142016年9月

その他発表(雑誌、テレビ、ラジオ等)
タイトル

発表者

発表先

場所

年月日

マラリアワクチン開発、治療効果も期待—国際医療センター、多国籍企業へ導出目指す

狩野繁之、助永義和

日刊薬業

2015年2月18日

Govt-Backed Research Center Looks to License
Malaria Vaccine to Mega Pharma.

Kano S, Sukenaga Y

PHARMA JAPAN WEB, JIHO,Inc.

2015年2月27日

世界におけるマラリアワクチン開発

狩野繁之

Malaria No More Japan主催 連続講座「知の快感
蚊が運ぶ病気を識る」

長崎大学坂本キャンパスグローバルヘルス総合研究棟

2016年10月15日

研究発表及び特許取得報告について

特許取得状況について※出願申請中のものは()記載のこと。

発明名称

登録番号

熱帯熱マラリア原虫のエノラーゼタンパク質の部分
PCT/JP2015/083437
配列を用いた人工抗原とその製造方法※該当がない項目の欄には「該当なし」と記載のこと。
※主任研究者が班全員分の内容を記載のこと。

特許権者(申請者）（共願は全記載）

登録日(申請日)

奥浩之、狩野繁之、矢野和 Publication date: Jun 2, 2016
彦
Filing date: Nov 27, 2015

出願国
米国、ヨーロッパ、インド、中国、タイ