課題番号：27指2101

研究課題名：日本におけるデング熱ウィルスワクチンの安全性・有効性に関する医師主導治験主任研究者名：大曲貴夫

キーワード ：デング熱、ワクチン、医師主導治験
研究成果
背景：

：

デング熱は世界的な問題である。近年では人口の増加、都市化、グローバリゼーション、気候の変化等の影響により世界的にその患者数が急速に増加しつつあり、ワクチンや防蚊対策を含めた予防策の充実が必要である。日本からの海外渡航者は 2015 年には年間 1800 万人を越え、蔓延国への渡航者数は増加しており多くの邦人がデング熱罹患のリスクに晒されている。更に日本では 2014 年に東京で約 80 年ぶりにデング熱が流行した。
東京オリンピックを控え、国もデング熱・チクングニア熱対策としての蚊媒介感染症予防指針を策定中であり、デング熱対策としてのデング熱ワクチンの開発が急務である。
目的：

本研究は日本国内でのデング熱開発に資するため、その開発の一部を担う医師主導治験を行う事を企図した。
結果：
1.

現状でのエビデンスおよび開発状況の調査
世界的な動向（蔓延国での開発）： デングワクチンの開発状況について調査を行った。現在海外ではサノフィパスツール社のワクチンがラテンアメリカ・東南アジアなどの蔓延国で第 III 層試験を終えた。
これによりブラジルではいち早く 2015 年 12 月に小児を対象として同ワクチンを認可した。このほかにも重症化リスクの高い小児を対象として承認する国が出てきており、今度国家の公的なワクチンプログラムに組み入れられ大規模な接種が典型されていく予定である。

世界的な動向（非蔓延国での開発）一方で、非蔓延国での開発は小児・成人ともに進んでいない。

世界的な開発における日本企業の動向： ２０１６年９月には武田薬品工業株式会社が 4 価弱毒生デング熱ワクチン（TAK-003）の、二重盲検、無作為化、プラセボ対照の臨床第 3 相試験である TIDES 試験（Tetravalent Immunization against Dengue Efficacy Study）の開始を発表した。TIDES 試験には、ラテンアメリカおよびアジアのデング熱蔓延国に居住する 4～16 歳の健康な小児約 2 万人が組みこまれる。成人および小児を対象とした臨床第 2 相試験である DEN-203 試験の中間解析では、TAK-003 は良好な安全性プロファイルおよび忍容性を示し、2 回接種を受けた成人では、2 年後も 4 つ全てのデングウイルス血清型に対して持続的な免疫反応を確認した。このように日本企業によるデングワクチンの開発も進んでいる。

2.

日本における開発状況に関する調査

これまでに日本の武田医薬品が開発中のものも含め、複数のワクチンが開発途中である。また日本国内での将来の開発の可能性を探るため、既にグローバルでワクチン開発を行っているサノフィパスツール日本法人、武田薬品工業株式会社、そしてタイのマヒドン大学との提携のもとにデングワクチンの開発に着手している化学及血清療法研究所等から情報収集を行った。



この結果現状では世界ではまずは小児を対象に蔓延国で開発が行われており、非蔓延国での開発は進んでいないことと、非蔓延国ではトラベラーズワクチンとしての開発が考えられるが、これは今後検討中の状況であり開発は未だ行われていないことが明らかとなった。

考察

現状ではデングワクチンの開発は主に小児を中心に蔓延国で進められている。非蔓延国から蔓延国へ渡航する者を対象としたトラベラーズワクチンとしてのデングワクチンの開発は検討段階でしかない。



一方、WHO からはデングワクチンに関するポジションペーパーが出され(http://www.who.int/wer/2016/wer9130.pdf?ua=1)、1)有病率（過去の罹患を含む）が 50％以上の国でデングワクチンの接種が勧奨されること、2) 有病率が 50％未満の国では長期的に重篤なデング熱に罹患するリスクがあるため勧奨されないこと、3) 9 歳未満の小児では重篤なデング熱に罹患するリスクがあるため（N Engl J Med 2015;373:1195-206.）接種は勧奨しないことが示された。


日本はデング熱の非蔓延国であるため、日本における開発ニーズがあるのは海外渡航者を対象としたトラベラーズワクチンとしてのデングワクチンである。しかしデング熱の有病率の極めて低い日本において、旅行者に対してデングワクチンを接種することはむしろ長期的には重篤なデング熱への罹患のリスクを高めることにつながる可能性がある。トラベラーズワクチンとしての開発を進めるにはこの点検討が必要である。



本研究では企業のデングワクチンの国内での開発の一部を医師主導治験で担うことを企図しているが、このような事情もあり現時点では医師主導治験の計画は進んでいない。今後本研究の方針を検証すべく、
サノフィパスツール日本法人、武田薬品工業株式会社からは 2016 年 11 月中に再度インタビューを行う予定である。



日本でニーズがあるのは成人の海外渡航者を対象としたトラベラーズワクチンとしてのデングワクチンである。しかし現状では世界でもトラベラーズワクチンとしてのデングワクチンの開発は検討段階でしかない。本研究では企業のデングワクチンの国内での開発の一部を医師主導治験で担うことを企図しているが、このような事情もあり現時点では医師主導治験の計画は進んでいない。



しかし先行するサノフィパスツール社は既に小児向けのワクチンの開発を終え同社の製品は複数の国で承認を得ている。また日本では武田薬品工業株式会社が小児対象の臨床第 3 相試験である TIDES 試験を開始した。成人向けのワクチンの開発状況の情報を今後収集し、本研究の遂行上の方針を決定する予定である。

デング熱・ジカウィルス感染症等の蚊媒介感染症については日本でも国際的に脅威となる感染症の一つとして重点項目に掲げられ、今後対策としてのワクチン開発が急速に進む可能性は十分にある。本研究では情報収集および情勢分析を行いながら国立国際医療研究センターで医師主導治験を行って開発に関わることが出来るよう、引き続き検討を続けていきたい。

Project Number: 27 shitei 2101
Project Title: Investigator-initiated clinical trial on the safety and efficacy of dengue virus vaccinationin Japan
Lead Researcher: Norio Ohmagari
Key words: Dengue fever, vaccine, investigator-initiated clinical trial
Research Results:
Background:

Dengue fever is a world-wide problem. In recent years, the number of patients whodeveloped dengue fever has been rapidly increasing all over the world due to the population growth,urbanization, globalization, climate changes and so forth, thus it is necessary to implement preventive
measures including vaccines and mosquito control. The number of overseas travelers from Japanexceeded 1.8 million in 2015, and the number of those who traveled to countries where dengue fever
is prevalent has been on the rise, meaning that many Japanese citizens are exposed to the risk ofdengue fever. Furthermore, Japan experienced dengue fever onset in Tokyo in 2014 for the first timein about 80 years. In preparation for the Tokyo Olympics, the government is drawing up a preventive
policy for mosquito-borne infectious diseases to set measures against dengue fever and Chikungunya
fever. Therefore, the development of a dengue fever vaccine is urgently needed as a measure against
dengue fever.
Purpose: Since this research will be beneficial for the development of preventive measures for dengue
fever inside Japan, it was decided to conduct an investigator-initiated clinical trial as part of thedevelopment.
Result:1.

Current evidence and survey of the development status
World-wide trend (development in endemic countries): We conducted a survey on thedevelopment status of a dengue vaccine. At present, a Phase III study for Sanofi Pasteur’svaccine was completed in endemic countries in Latin America and South East Asia. Thus,
Brazil became the first country to approve the vaccine for the pediatric population in
December 2015. Outside of Brazil, some countries have started to approve the vaccine foruse in the pediatric population who are at a high risk of severe disease, and the vaccine isscheduled to be incorporated in the official national vaccine programs and administered on amass scale.

World-wide trend (development in non-endemic countries): On the other hand, developmentof the vaccine has not been proceeding both for adult and pediatric populations innon-endemic countries.

Trends of Japanese corporations during world-wide development: In September 2016,
Takeda Pharmaceutical Company Limited announced the launch of TIDES (TetravalentImmunization

againstDengueEfficacyStudy),

arandomized

double-blind

placebo-controlled Phase III clinical study of a quadrivalent live-attenuated vaccine(TAK-003) for dengue fever. TIDES includes a pediatric population of about 20,000 healthy
children between the ages of 4 and 16 who reside in endemic dengue fever countries in Latin
America and Asia. TAK-003 showed sound safety profiles and tolerability for the interim
analysis of the DEN-203 study, which is a Phase II clinical study targeting adult andpediatric populations. Adults to whom the vaccine has also been administered twice showeda persistent immunoreaction against all four serotypes of dengue virus, even after two years.
The development of dengue vaccine by Japanese companies has also been proceeding as
described here.
2.

Survey on the development status in Japan
Multiple vaccines are currently under development, including one that Takeda
Pharmaceutical Company Limited in Japan has been working on. In order to seek thepotential of future development in Japan, we collected information from Sanofi Pasteur
Japan and Takeda Pharmaceutical Company Limited, both of which are developing a vaccine
on a global scale, as well as the Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute and otherinstitutes, which have launched the development of dengue vaccine in collaboration withMahidol University in Thailand.

The results have revealed that the development of the vaccine has mainly been for thepediatric population in endemic countries, but has not spread yet to non-endemic countries. It
was also revealed that the development of travelers’ vaccine will be considered in the future
in non-endemic countries, but the development has not proceeded as yet.

Discussion
Currently, the development of a dengue vaccine is predominantly focused on the pediatricpopulation in endemic countries. The development of a travelers’ vaccine for those who
travel from non-endemic to endemic countries is only under discussion.

On the other hand, a position paper regarding dengue vaccine published by WHO(http://www.who.int/wer/2016/wer9130.pdf?ua=1) revealed the following; 1) the
administration of dengue vaccine is recommended for those living in countries where theprevalence rate (those who had it in the past are also included) is 50% or higher, 2) the
administration of the vaccine is not recommended in countries where the prevalence rate isless than 50% since there is a risk of acquiring prolonged serious dengue fever, and 3) theadministration of the vaccine is not recommended in children under 9 years of age since thepediatric population under 9 years of age has a risk of acquiring serious dengue fever (NEngl J Med 2015;373:1195-206.).

Japan is a dengue fever non-endemic country. Therefore, the vaccine that needs to be
developed is a traveler’s vaccine for those who travel overseas. However, in Japan where theprevalence rate of dengue fever is extremely small, deliberations need to be conducted onwhether a travelers’ vaccine should be developed, since the administration of a dengue
vaccine to travelers may possibly cause prolonged serious dengue fever in them.

In this research, an investigator-initiated clinical trial is planned as part of the dengue vaccine
development led by corporations, but the plan for the trial has not been formally completed
yet under these circumstances. We are planning to conduct another interview with Sanofi
Pasteur Japan and Takeda Pharmaceutical Company Limited in November 2016 to discuss
the policy for this research.

A vaccine in high demand in Japan is a traveler’s dengue vaccine that is intended for adultoverseas travelers; however, the development of a dengue vaccine as a traveler’s vaccine isonly still under consideration, even outside Japan at the moment. In this research, theinvestigator-initiated clinical trial will be part of the dengue vaccine development bycorporations, but the plan for the trial has not been formally completed yet under thesecircumstances.

Nevertheless, Sanofi Pasteur has gone ahead of others and has completed the development ofa vaccine for the pediatric population, and their product has been already approved in
multiple countries. Furthermore, Takeda Pharmaceutical Company Limited has launched
TIDES, a Phase III clinical study targeting the pediatric population. We will collectinformation regarding the development status of vaccines for adults, and decide on the policy
for the conduct of this research.

Mosquito-borne infectious diseases including dengue fever and Zika virus infectious disease
are said to be important matters in Japan because they can become international threats, andthere is thus a high potential that the development of vaccines may proceed at a steep rate. In
this research, we will collect information and analyze the situation, and will continue toinquire into this matter so that we can take a role in the development by conducting an
investigator-initiated clinical trial at the National Center for Global Health and Medicine.

e.

日本におけるデング熱ウィルスワクチンの安全性・有効性に関する医師主導治験
結果
1. 現状でのエビデンスおよび開発状況の調査
 サノフィパスツール社のワクチンがラテンアメリカ・東南アジアなどの蔓延国で第III層試験を終え複数の国が同ワクチンを認可した。
 非蔓延国での開発は小児・成人ともに進んでいない。
 日本企業では2016年9月に武田薬品工業株式会社が4価弱毒生デング熱ワクチン（TAK-003）の、二 重 盲 検 、 無 作 為 化 、 プ ラ セ ボ 対 照 の 臨 床 第 3 相 試 験 で あ る TIDES 試 験 （ TetravalentImmunization against Dengue Efficacy Study）の開始を発表した。
2. 日本における開発状況に関する調査
 既にグローバルでワクチン開発を行っているサノフィパスツール日本法人、武田薬品工業株式会社、化学及血清療法研究所等から情報収集し、非蔓延国ではトラベラーズワクチンとしての開発が考えられるが、未だ検討中の状況であることが明らかとなった。
考察• 非蔓延国から蔓延国へ渡航する者を対象としたトラベラーズワクチンとしての開発は検討段階である。
• WHOのポジションペーパーでは1)有病率（過去の罹患を含む）が50％以上の国でデングワクチンの接種が勧奨されること、2) 有病率が50％未満の国では長期的に重篤なデング熱に罹患するリスクがあるため勧奨されないこと、3) 9歳未満の小児では重篤なデング熱に罹患するリスクがあるため（N Engl
J Med 2015;373:1195-206.）接種は勧奨しないことが示された。
• デング熱の有病率の極めて低い日本において、旅行者に対してデングワクチンを接種することはむしろ長期的には重篤なデング熱への罹患のリスクを高めることにつながる可能性がある。トラベラーズワク
チンとしての開発を進めるにはこの点検討が必要である。
• 今後本研究の方針のについて判断を行うべく、サノフィパスツール日本法人、武田薬品工業株式会社からは2016年11月中に再度インタビューを行う予定。

日本におけるデング熱ウィルスワクチンの安全性・有効性に関する医師主導治験
デング熱ウィルスワクチンの開発状況
種類

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名称

方法

Phase

生ワクチン

サノフィパスツールCYD-TDV黄熱ウィルス17Dを用いた
デングウィルスとのキメラワクチン

Ⅲ、ブラジルなどで既に認可

武田

TDV

DENV-2 とPDK-53を用いたデングウィルスキメラワ
クチン

Ⅲ

NIH,Butantan毒蛇研究所（ﾌﾞﾗｼﾞﾙ）,
VaBiotech社（ベトナム）, Panacea
Pharmaceuticals, Serum Instituteof India（インド）, メルク

TV003/TV00
5直接変異を用いたDENV2/4キメラワクチン

前臨床、Ⅱ、Ⅲ

蛋白サブユ
ニット

メルク

V180

DENV 80%リコンビナントE蛋白＋アジュバント

Ⅰ

不活化全ウィルスワ
クチン

GSK,
軍

DPIV

ホルマリン不活化ウィルス＋アジュバント

前臨床、ⅠDNAワクチン

米国海軍

TVDV

プラスミドDNA＋アジュバ
ント

Ⅰ

異種プライ
ム－ブース
トワクチン

米国陸軍

TDENV-LAV+
TDENV-PIV

生ワクチンと不活化全ウィ
ルスの混合

Ⅰ

オズワルドクルズ財団､米国陸研究発表及び特許取得報告について

課題番号：

27指2101

研究課題名：

日本におけるデング熱ウィルスワクチンの安全性・有効性に関する医師主導治験主任研究者名：

大曲 貴夫

論文発表
論文タイトル

著者

掲載誌

掲載号

年

タイトル

発表者

学会名

場所

年月

発表者

発表先

場所

年月日

該当なし

学会発表

該当なし

その他発表(雑誌、テレビ、ラジオ等)
タイトル
該当なし

特許取得状況について※出願申請中のものは(発明名称)記載のこと。
登録番号

該当なし

※該当がない項目の欄には「該当なし」と記載のこと。
※主任研究者が班全員分の内容を記載のこ

特許権者(申請者）
登録日(申請日)（共願は全記載）

出願国