課題番号：28指2402

研究課題名：アラーミンを介した自己免疫疾患の新規診断法および治療法の開発

主任研究者名 ：鈴木春巳
分担研究者名 ：なし
キーワード：自己免疫疾患、関節リウマチ、アラーミン

研究成果：我々はアミノ酸を tRNA に結合させる酵素であるアミノアリル tRNA 合成酵素（シンテターゼ）群が、新規のアラーミンとして自然免疫系を活性化することを偶然見出した。
いくつかのシンテターゼはマクロファージに作用させると活性化し、炎症性サイトカインである IL-6 を産生すること、またこの自然免疫活性化はトール様受容体を介していることを明らかにした。アラーミンは炎症による細胞損傷によって細胞外に放出され更なる炎症を誘導することから、炎症応答の正のフィードバックループを形成して炎症の遷延化に関わっている可能性が考えられる。そこで、代表的な自己免疫性の慢性炎症疾患である関節リウマチに着目して、慢性炎症におけるシンテターゼ群の関与に関して検討を進めた。関節リウマチのマウスモデルであるコラーゲン誘導関節炎マウスを用いて、炎症とシンテターゼとの関連を検討したところ、関節炎症状の悪化と共に血清中に一部のシンテターゼが漏出してくることが示された。全てのシンテターゼ群を検討していないが、測定したなかでは漏出していないものも存在しており、特異性があることが示唆された。さらに、ヒトの関節リウマチ患者においても同様のシンテターゼの漏出が見られるかを臨床サンプルを用いて検討した。今のところまだ症例数は少ないが、同様に血清中に数種のシンテターゼの存在が確認された。すなわち、少なくともある種のシンテターゼは関節リウマチの新規の診断マーカーとして利用出来る可能性が明らかとなった。現在、全てのシンテターゼについて測定を進めており、どのシンテターゼが病態とよく相関するかを検討中である。

Subject No.

：28-2402

Title：Development of novel diagnostic method against autoimmune diseases byutilizing
newly-found alarmin.
Researchers：Harumi Suzuki, Ph.D.

Key word：alarmin, autoimmune disease, chronic inflammation

Abstract：We found that aminoacyl-tRNA synsetases, which are the enzymes to ligate
amino acid to the corresponding tRNA could function as alarmin to stimulate
innate immune responses such as production of proinflammatory cytokines.
Some of these synsetases were found to stimulate macrophages and dendritic
cells to produce IL-6 in vitro.

This stimulation was dependent on Toll likereceptors, because MyD88 deficiency abrogated the cytokine responses.
Alarmins are released from demolished cells and could induce additional
inflammation of adjacent cells, therefore prolong and worsen inflammation byforming positive feedback loop.

We hypothesized that these novel alarmins

could be associated to the pathology of autoimmune diseases and also beinvolved in pathogenesis of the disease.

To investigate association between

synsetases and chronic inflammatory autoimmune diseases, we first focused oncollagen-induced arthritis mouse model.

Associated to severity of arthritis

symptoms, some of the synsetases are detected by ELISA in their sera.
exist specificity, because some of the synsetases were not detected.

ThereMoreover,some synsetases were also detected in sera from human rheumatoid arthritis
patients.

These results indicated that certain synsetases are potential

diagnostic marker for the diagnosis of rheumatoid arthritis.

Currently, we areinvestigating all of the synsetases in the patients sera, to figure out which one
would be strongly associated with severity of arthritis symptom.

Researchers には、分担研究者を記載する。

研究発表及び特許取得報告について

課題番号：28指2402

研究課題名： アラーミンを介した自己免疫疾患の新規診断法および治療法の開発
主任研究者名： 鈴木春巳
論文発表
論文タイトルHuman thymoproteasome variations influence
CD8 T cell selection

T cell activation RhoGTPase-activating protein(TAGAP) plays an important role in TH17 celldifferentiation

著者

掲載誌

Nitta T, Kochi Y, Muro R,Tomofuji Y, Okamura T,Murata S, Suzuki H, Sumida T, Science Immunol.
Yamamoto K, Takayanagi H

掲載号

年

in press

2017

Tamehiro N, Nishida K,
Yanobu-Takanashi R, Goto M,Immunol. Cell Biol. doi:10.1038
Okamura T, Suzuki H

Takikita S, Muro R, Takai T,
Otsubo T, Kawamura YI, Dohi
A Histone Methyltransferase ESET Is Critical for T, Oda H, Kitajima M, OshimaJ. Immunol
K, Hattori M, Endo TA, Toyoda
T Cell Development
T, Weis J, Shinkai Y, Suzuki H

2017

197

2016

学会発表
タイトル
Syk-mediated TCR signaling is required for γδTcell development and acquisition ofproinflammatory potential
The distinct roles of proximal TCR kinase
regulate gdT cell development
NAD(P)H:quinone oxidoreductase (Nqo1)
regulates irritant contact dermatitis throughhomeostasis of epidermal gd T cells

発表者

学会名

Muro R, Nitta T, Takayanagi H,International Kyoto
Suzuki, HT Cell Conference
2017
Muro R, Nitta T, Takayanagi
H, Suzuki, HM Kitajima, A Kimura, HSuzuki

室 龍之介、新田 剛、鈴木
Syk依存的TCRシグナルによるIL-17産生型γ 春巳、高柳 広
δT細胞の分化制御
Muro R, Nitta T, Tamehiro N,
The critical roles of RhoH for development of IL- Oda H, Takayanagi H, Suzuki,
17-producing γδT cellH

M Kitajima, A Kimura, HSuzuki

木村彰宏、吉村昭彦、鈴木NAD(P)H:キノン酸化還元酵素1 (Nqo1)による 春巳
炎症性および抑制性Th17細胞の分化バランス制御機構

年月京都2017年3月

第45回日本免疫学
那覇会学術集会

2016年12月

第45回日本免疫学
那覇会学術集会

2016年12月

日本リウマチ学会
ベーシックリサー 東京チカンファレンス

2016年10月

Gamma/Delta T CellLondon, UKConference

2016年6月

Muro R, Nitta T, Tamehiro N,
Differential requirement of ZAP/Syk kinases for Oda H, Kitajima M, Takayanagi
ThymUS2016
the early development of gdT ceslls in the thymus H, Suzuki, H
Irritant contact dermatitis is regulated byantioxidative enzyme NAD(P)H:quinoneoxidoreductase (Nqo1)

場所

Hawaii2016年6月

AAI Meeting

Seatle、USA

2016年5月

第２６回KTCC

京都

2016年5月

京都

2016年5月

室 龍之介、新田 剛、為広
TCRシグナルによるIL-17産生型gdT細胞の分 紀正、高柳 広、鈴木 春巳
第２６回KTCC化制御

研究発表及び特許取得報告について

その他発表(雑誌、テレビ、ラジオ等)
タイトル

発表者

発表先

場所

年月日

該当なし

特許取得状況について※出願申請中のものは()記載のこと。
登録番号
発明名称

該当なし

※該当がない項目の欄には「該当なし」と記載のこと。
※主任研究者が班全員分の内容を記載のこ

特許権者(申請者）
登録日(申請日)（共願は全記載）

出願国