特集

大腸癌肝転移の治療戦略の再考

3．JCOG0603 の解釈と今後の展開―腫瘍内科的観点から＊
大場大三瀬祥弘齋 浦 明 夫＊＊

［外科 83 巻 6 号：669 ～ 674, 2021］

要旨

JCOG0603 試験の結果を客観的に評価すると，主要評価項目である無病生存期間（DFS）において術後補助化学療法（mFOLFOX6）群が手術単独群に優ったポジティブ試験であった．副次評価項目である全生存期間（OS）については，イベント数の観点からまだ評価できる時期ではなく，今後の長期追跡によって同程度のものになってくることが予想される．安全性を毀損していた 1 回目の第Ⅱ相試験の集団を解析対象に組み入れたことで，研究グループによる解釈に歪みを認めるが，補助化学療法を推奨するプラクティスをかえる必要はない．
解釈について国内外で大きな議論が巻き起こるこはじめにととなっている．本稿では，この試験結果を客観

大腸癌肝転移の補助化学療法の有用性について，国内の既存の治療ガイドラインに照らし合わ的に振り返りながら，腫瘍内科的観点から批判的吟味（クリティーク）を行ってみる．

せて論じる際，いつも困惑させられるのは，Ⅰ．試験デザインと第Ⅱ相試験部分の質について

stageⅢ対象では oxaliplatin を上乗せした化学療法の有用性を示す成熟したエビデンスがあるにもかかわらず，いわんや stageⅣの肝転移をや，と本試験はランダム化第Ⅱ/Ⅲ相というデザインいう点にある．

が採用されている．大腸癌肝転移を対象とした比「肝転移切除後の補助化学療法として oxalipla-較試験を行う際，登録・集積は非常に手間がかかtin ベースの治療は有用か」という issue に明確り時間も要するため，第Ⅱ相試験部分の登録集団な答えを与えるものと期待されていた JCOG0603も無駄にしないようにと考えられたのであろう．

試 験 の 結 果 が 2020 年 の 米 国 臨 床 腫 瘍 学 会

要するに，第Ⅱ相試験部分も第Ⅲ相試験の解析対（ASCO）で公表された．しかしながら，その結象集団に含めるという試験である．

果が主要評価項目を達成したポジティブ試験で第Ⅲ相試験の主要評価項目は無病生存期間あったにもかかわらず，研究グループによる発表

Disease-free survival（DFS），副次評価項目は内容は不可解なものであった．そのため，結果の全生存期間 Overall survival（OS），有害事象，

キーワード：大腸癌肝転移，補助化学療法，ランダム化比較試験，JCOG0603＊

Should we change the current practice of adjuvant chemotherapy for resected colorectal liver metastases? ：result of Japan Clinical Oncology Group（JCOG）0603 study＊＊
M. Oba（非常勤講師），Y. Mise（准教授），A. Saiura（教授）：順天堂大学肝胆膵外科．

外科 Vol.83 No.6（2021-5）© Nankodo Co., Ltd.

669

再発形式となっている．一方で，第Ⅱ相試験部分

うな支持療法の進歩もなかった時代において，第の主要評価項目は術後補助化学療法 mFOLFOX6Ⅱ相試験として開始された当初は mFOLFOX6の 9 コース完遂割合であった．JCOG0603 試験

療法を安全に使いこなすことがむずかしい試験ででは，第Ⅲ相試験に入る前に第Ⅱ相試験が 2 回あったことが想像できる．そうであれば，まずは行われている．1 回目の第Ⅱ相試験の 39 例では単アームの第Ⅱ相試験として実施したうえで，安試験治療である mFOLFOX6 によって，重篤な全に行えるプロトコール治療として確立しておく

好中球減少の発現が目立ち［Common Termi-べきではなかったのか．半ば練習帳のような第Ⅱnology Criteria for Adverse Events（CTCAE）

相試験部分を第Ⅲ相試験の解析対象に含めること

Grade3：32.4％，Grade4：16.2％］，9 コ ー ス 完

で，後述するように科学的真理に多少なりとも歪遂割合はわずか 36％という結果であった（図みが生じてくるリスクを認識しておく必要がある．

定されていた試験であり，プロトコール中止例もⅡ．
「無効中止」「有効中止」のどち
らか：中間解析解釈について

1）．完遂割合の閾値が 50％，期待値が 70％に設多くみられたことから，1 回目の第Ⅱ相試験部分は明らかにネガティブであり，本来，この時点で手術単独群 149 例，mFOLFOX6 群 151 例に本試験は中止になりえたともいえる．第Ⅱ相試験

割付けられた本試験は，2007 年 3 月より患者登は，なによりも試験治療の安全性担保を検討する録が開始され，2019 年 1 月に登録が完了した．のが目的であり，それが叶わなかった 1 回目の2019 年 12 月に開催された効果・安全評価委員会

第Ⅱ相試験の集団を第Ⅲ相試験の解析に組み入れにおいて中間解析の結果が審議され，試験研究者てしまったことは大きな問題である．その後，プらに「試験の早期中止による結果の公表」が勧告

ロトコール改訂が行われ，休薬・減量規準についされた試験である．て見直しがなされた後，2 回目の第Ⅱ相試験が主要評価項目である DFS について，イベント41 例を対象に実施された．9 コース完遂割合は数は手術単独群 88 例，mFOLFOX6 群 73 例，61％まで改善し，それをふまえて第Ⅲ相試験部

DFS 中央値は手術単独群 1.5 年に対し，mFOL分に入ることとなる．

FOX6 群 5.1 年，5 年 DFS 割 合 は 手 術 単 独 群

第Ⅲ相試験のみとして登録された mFOLFOX637.3％，mFOLFOX6 群 50.1％，ハザード比群 71 例については，9 コース完遂割合は 65％（HR）＝0.63［96.7％ 信 頼 区 間（CI）0.45-0.89］

で，第Ⅱ相試験部分と合わせた mFOLFOX6 群であった．層別 log-rank 検定は片側 p＝0.002 と151 例のうち試験治療を完遂できた例は 91 例（60なり，統計的事項に規定されていた基準 0.0163％），12 コースの完遂割合は 67 例（44％）と，を下回っていたため，mFOLFOX6 群の優越性

現在の実臨床レベルを鑑みても，術後補助化学療法としての dose intensity はきわめて低いといえしかしながら，研究グループによる発表では，る．安全性については，CTCAE Grade3 以上のOS に対する“impair”が強く強調され，「Adju-重篤な好中球減少を 70 例（50％）に認め，安全

vant FOLFOX is not beneficial to patients

性において忍容性の高い試験治療とはいいがたい

after hepatectomy for liver metastasis from結果であった．

colorectal cancer」と結論づけられた．あたかも第Ⅲ相試験部分は，主要評価項目である DFSについて mFOLFOX6 の優越性を検証するデザ「無効中止」とされたネガティブ試験であるかのような扱いであった．

インとなった．mFOLFOX6 群では，5 年 DFS

アップデート解析の DFS について，イベント割合に 10～12％の上乗せ効果が出ると期待さ

数は手術単独群で 88 例，mFOLFOX6 群で 77

れ，片側検定α＝5％，検出力をほぼ 80％以上に例，DFS 中 央 値 は 手 術 単 独 群 1.7 年 に 対 し，保つことをめざしたサンプル設定 300 例となっmFOLFOX6 群 4.3 年，5 年無病生存割合は手術ている．

6701）が示された（図 2）．

単独群 38.7％，mFOLFOX6 群 49.8％，HR＝0.67

試験開始が 2007 年ということで，当時は oxal-（95％CI 0.50-0.92） と，mFOLFOX6 群 が 優 っiplatin 併用療法の使用経験に乏しく，現在のよていることにかわりはなく，9％の再発抑制効果

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外科 Vol.83 No.6（2021-5）© Nankodo Co., Ltd.

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00減量割合65%投与サイクル遅延割合 89%

95%

77%

75%
87%

65%

036912

第Ⅲ相試験のみ（ n＝71＊）

61%

2 回目の第Ⅱ相試験（n ＝41）

図 1．化学療法（mFOLFOX6）の投与状況

プロトコール改訂

363699mFOLFOX6 の36%
９コース完遂率

サイクル数

12サイクル数

12

１回目の第Ⅱ相試験（n ＝39）

サイクル数

＊欠落 1 例

イベント数

無病生存（DFS）割合（％）

908070

化学療法群（n＝151）73

1.5 年（1.0-2.8）

5.1 年（2.0-8.9）

88DFS
中央値（95%CI）

100

手術単独群
（n＝149）1 年 DFS 割合（95%CI） 58.6%（50.2-66.1%） 80.2%（72.8-85.8%）

3 年 DFS 割合（95%CI） 41.5%（33.2-49.6%） 52.1%（43.2-60.2%）
5 年 DFS 割合（95%CI） 37.3%（28.9-45.6%） 50.1%（41.2-58.4%）

化学療法群60504030

手術単独群
HR（96.7%CI）＝0.63（0.45-0.89)

20

100

DFS 追跡期間中央値 53.6 ヵ月

片側検定，p＝0.002＜0.0163＝α’01234

5678

910111213

無作為割付け後期間（年）at risk 患者数（打ち切り例数）

手術単独群 149（0） 81（7） 59（6）44（9）36（5）30（5）25（5）18（7）15（2）10（5） 8（2） 3（5） 0（3） 0（0）化学療法群 151（0）（12）56（8）47（7）38（9）31（5）27（4）17（9） 9（6） 7（2） 2（4） ０（2） 0（0）112（10）71

図 2．主要評価項目の無病生存期間（DFS）［intention to treat（ITT）解析］（文献 1 より引用）がみられている．先行して公表された UFT/LV試験2）の結果をみると，tegafur/uracil＋calcium

目の第Ⅱ相試験＋第Ⅲ相試験に限った集団の生存解析が真理により近いと思われる（図 4）．

folinate 療法は，再発抑制効果というよりイベン

以上より，本試験は安全性に問題があるもの

トを先延ばしにする static な効果のようにみえの，主要評価項目である DFS において，手術単たが，oxaliplatin の上乗せ効果はそれとは異なる

独群に比し mFOLFOX6 群の優越性が検証され可能性が示唆される．

たポジティブ試験である．一方で，公表を急いだ

試験中止の勧告について，試験治療による OS

OS の見かけ上の差異については，現状では何もの結果を研究グループの総意が問題視して「無効いえないため，さらなる長期追跡によってイベン中止」とみなしているならば，それは主観的でト数がある程度揃った mature な時点で再評価を誤った解釈であると批判しなくてはいけない．なすべきと考える．

ぜならば，副次評価項目である OS の解釈についⅢ．再発後生存期間（PRS）のトリックては，試験を中止にした時点において，たまたまOS の生存曲線が視覚的に上下逆転しているように見えるだけだからである．公表してしまった

再発後生存期間 Post-relapse survival（PRS）

OS の 生 存 曲 線 を み る と，HR＝1.25（95%CIについて，再発イベント対象のみに注目した予後0.78-2.00）と 1 をまたいで信頼区間のばらつきを群間比較しているが，これは本試験のプロトが大きく，さらに 5 年時以内の打ち切り数の多コールで定められた評価項目ではない．また，さが非常に目立っている．イベント数は，手術単OS＝DFS＋PRS と解釈した場合，OS が imma-独群 32 例（21.5％），mFOLFOX6 群 38 例（25.2

ture であるならば，PRS もまた同様に immature％）と非常に少なく，OS の群間比較を論じるのであるといえる．再発イベントを知ってから，条ゆる immature な OS 生存曲線には，慎重な解釈試験においてふさわしくない．

は時期尚早といえる（図 3）．このような，いわ件をかえて後付けで解析をするやり方は，前向きが必要であることは明白である．現状，仮に OS

ところが，研究グループは「Adjuvant mFOLの結果について俎上に載せるのであれば，手探りFOX6 reduced post-relapse survival」との結論で先行していた 1 回目の第Ⅱ相試験が足枷となっを示した．肝切除後に mFOLFOX6 を投与するている可能性が高い．試験治療として明らかに異と，再発してからの OS に不利益を被るから避け質な 1 回目の第Ⅱ相試験の集団を除外した 2 回たほうがよいと示しているかのようなメッセージ672

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100

手術単独群

全生存（OS）割合（％）

90

HR（95%CI）＝1.25（0.78-2.00）

80
70

化学療法群

60
50

手術単独群
（n＝149）

40
イベント数

30

38

32

3 年 OS 割合（95%CI） 91.8%（85.7-95.4%） 87.2%（80.2-91.9%）
5 年 OS 割合（95%CI） 83.1%（74.9-88.9%） 71.2%（61.7-78.8%）

20
100

化学療法群
（n＝151）

0

1

2

34

56

78

9

1011

1213

無作為割付け後期間（年）at risk 患者数（打ち切り例数）108（11）
手術単独群 149（0）144（3）124（16）86（15）71（13）59（7）50（9）33（11）23（10）19（4）13（6） 3（9） 0（3）102（13）84（13）61（12）55（5）45（7）35（10）24（11）18（6） 12（5） 2（10） 0（2）化学療法群 151（0）148（1）121（18）図 3．副次評価項目の全生存期間（OS）［ITT 解析，updated analysis］（文献 1 より引用）

A.

（％）
1009080
7060
DFS50
化学療法群
403020
手術単独群
1000 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112 13（％）
100908070
化学療法群
60DFS50
4030
手術単独群
20
1000 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112 13

無作為割付け後期間（年）（％）
1009080
手術単独群
7060OS50化学療法群
4030201000 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112 13

無作為割付け後期間（年）
（％）
100
手術単独群
908070
化学療法群
60OS504030201000 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112 13B.

無作為割付け後期間（年）

無作為割付け後期間（年）１回目の第Ⅱ相試験集団（n=39）

２回目の第Ⅱ相試験＋第Ⅲ相試験のみの集団（n=112）

mFOLFOX6 の９コース完遂割合

36.0%

63.4%

好中球減少症 Grade3 以上

48.6%

50.0%

好中球減少症 Grade4

16.2%

10.6%

図 4．サブグループ解析（A. 1 回目の第Ⅱ相試験集団解析，B. 2 回目の第Ⅱ相試験＋第Ⅲ相試験のみの集団解析）

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である．これはリスクのみを注視した確証バイア

サイクルは 12 サイクルではなく 6 サイクルでよスだといえる．本試験全体を漏れなく評価するない，oxaliplatin の上乗せまでは必要ない，補助化

らば，mFOLFOX6 を投与することで再発を免学療法自体を避けてもよいといったように，個別にれている集団の OS についても等しく扱うべきでde-escalation していく戦略が求められるだろう．
そのためにも，circulating tumor DNA（ctDNA）ある．
一方で，mFOLFOX6 群の PRS が不良なのは当然ともいえる．同じ再発イベントといえども，に代表されるリキッドバイオプシーを用いた再発予測バイオマーカーの確立に期待したい6）．

化学療法 naïve 再発例と化学療法修飾後の再発例

おわりには生物学的に明らかに異なるからであり，ほかの癌腫にも相当する話である．

JCOG0603 試験は，切除可能な大腸癌肝転移を対象としたランダム化比較試験のむずかしさをあⅣ．その他の諸問題についてらためて教えてくれた．理由は，その対象が，大試験参加登録のタイミングが術後であるため，腸外科医，肝臓外科医，腫瘍内科医の等しい相互

肝切除自体はプロトコール治療に相当しないが，連携と治療の質の担保があってこそ治療マネジメ

術後補助化学療法の比較試験では，手術の質の担ントが成り立つ疾患だからである．ベクトルを同保が大前提であるにもかかわらず，肝切除につい一とした連携に歪みが生じると，結果の解釈の歪ての評価が ASCO での発表では示されていなかっみにもつながることを思い知らされた試験でもあった．肝切除の考え方についても時代的変遷があた．今後，真の multidisciplinary team（MDT）り，たとえば第Ⅱ相試験部分として行われていたマネジメントを実践した質の高い新たなエビデン

古い時期の肝切除について，dose intensity や，スの創出が望まれる．

長期予後に影響を与える大量肝切除例の割合がどれほどであったのかは気になるところである3，4）．
もう一つの大きな懸念点は倫理的事項である．
足掛け 12 年にわたる試験期間において，対照群を手術単独で貫いたことには研究グループの意地がみてとれる．しかしながらこの期間は，化学療法の進歩はいわずもがな，肝転移に対するエビデンスの蓄積がすすみ，治療戦略についてグローバルな視点から一定のコンセンサス5）が得られるようになった時期でもある．
本試験参加患者にとって，対照群，試験治療群のどちらに割付けられても不利益を被らないことが大前提であるとするならば，特にリンパ節転移を有する同時性症例に対して，あるいは 2014 年の ASCO で UFT/LV 試験のポジティブ結果が公表された以降に手術単独群へ割付けられた症例に対して，利益・不利益についてどの程度の情報提供がなされたうえでインフォームド・コンセントが成立していたのだろうか．

Ⅴ．今後の展開
本試験によって，補助化学療法を推奨する現状のプラクティスを変更する必要はないと考える．
今後は再発リスクに応じて，mFOLFOX6 の投与674

外文献１） Kanemitsu Y et al. A randomized phase Ⅱ/Ⅲ
trial comparing hepatectomy followed bymFOLFOX6 with hepatectomy alone for liver
metastasis from colorectal cancer：JCOG0603
study. J Clin Oncol. 2020；38：Suppl（Abstr）
4005.
２） Hasegawa K et al. Adjuvant oral uracil-tegafur with leucovorin for colorectal cancer liver
metastases：a randomized controlled trial.
PLoS One. 2016；11：e0162400.
３） Mise Y et al. Parenchymal-sparing hepatectomy in colorectal liver metastasis improves
salvageability and survival. Ann Surg. 2016；
263：146-52.
４） Oba M et al. Survival benefit of repeat resection of successive recurrences after the initialhepatic resection for colorectal liver metastases. Surgery. 2016；159：632-40.
５） Adam R et al. Managing synchronous liver
metastases from colorectal cancer：a multidisciplinary international consensus. Cancer
Treat Rev. 2015；41：729-41.
６） Corcoran RB et al. Application of cell-free
DNA analysis to cancer treatment. N Engl JMed. 2018；379：1754-65.

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