人工呼吸◉総Jpn J Respir Care 2018；35：162-8

説◉

人工呼吸器関連肺炎と抗菌薬

志馬伸朗

キーワード：人工呼吸器関連肺炎，ガイドライン，抗菌薬，終末期医療要旨

人工呼吸開始後 48 時間以降に発生する人工呼吸器関連肺炎（ventilator-associated pneumonia：VAP）は、院内肺炎の 1 つで、致死率が高い疾患である。VAP への対応において、経験的治療の選択は予後を決める重要な因子である。日本呼吸器学会成人肺炎診療ガイドライン 2017 では、まず積極的治療の必要性を評価したうえで、積極的治療を行う場合には患者重症度を I-ROAD システムと敗血症により評価し、耐性菌のリスクを評価したうえで経験的抗菌薬を選択する。VAP の原因微生物は緑膿菌、エンテロバクター、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌など、通常の市中肺炎（community-acquired pneumonia：CAP）レジメンが無効な薬剤耐性菌の関与が大きい。原因菌が判明すれば可及的狭域の薬剤に変更した標的治療を行う。また、肺炎でないと判断されれば抗菌薬を中止する。治療期間は概ね 1 週間を目処とし、臨床所見の加え改善にプロカルシトニンの低下を参考所見として判断する。

Ⅰ．は じ め に

ICU における抗菌薬処方の実にほぼ半数が肺炎を含む呼吸器感染症に対して行われている 1）。すなわち、肺肺炎は新生児から超高齢者までの全ての年齢層に発炎に対する適切な治療は、ICU における抗菌薬適正使生する極めてありふれた疾患である。肺炎はその名の用の観点からも重要な意義を持つ。本稿では主としてとおり肺胞における炎症であるが、病原微生物により

この VAP に対する抗菌治療について取りあげる。

惹起された炎症つまり感染性肺炎を本稿では取りあげる。感染性肺炎の診療において重要なことは、原因とⅡ．肺炎の分類なる微生物の診断である。正確な診断なくしては、抗2017 年に日本呼吸器学会より成人肺炎診療ガイドラ

微生物治療を適切に選択することができない。これにインが発表された 2）。発症の場や病態の観点から、肺関連して、肺炎をその発生の場と背景により分類する

炎は 3 つに分類される。①基礎疾患を有しない市中のことも重要である。

患者に発症する市中肺炎（community-acquired pneu-

前述のごとく、肺炎は、頻度の高い疾患であり、とmonia：CAP）、②医療ケアや介護を受ける高齢者に発りわけ人工呼吸中には肺炎を併発しやすい。人工呼吸症する医療・介護関連肺炎（nursing home-healthcare

開始後 48 時間以降にあらたに発生する肺炎を人工呼吸

associated pneumonia：NHCAP）、③入院中の患者に器関連肺炎（ventilator-associated pneumonia：VAP）発生する院内肺炎（healthcare-associated pneumonia：と称する。ICU において発生する院内感染症のうちHAP）である。VAP は HAP に含まれる。

最頻の感染症は肺炎であり、その多くは VAP である。
広島大学大学院医歯薬保健学研究科

162

November 30, 2018

救急集中治療医学

Ⅲ．VAP の疫学
米国の報告で、VAP は院内肺炎の 80％、ICU にお人工呼吸Jpn J Respir Care Vol.35 No.2

ける全感染症の 25％を占める。VAP 発生率は、0.0 ～ち 16％は I-ROAD スコアでの重症群にあてはまり、そ4.4 例 /1,000 人工呼吸日数、人工呼吸器患者の 8 ～ 28の死亡率は 40％で、軽症～中等症群の死亡率 21％に比％である

べて高い 6）。

。

3, 4）

VAP は、主として ICU で管理される重症患者に発生

Ⅳ．肺炎診療の基本的フローチャートする合併症であり、宿主の高い重症度 / 併存合併症に加え、原因となる微生物の薬剤耐性 / 治療難渋性の問

日本のガイドラインに示される肺炎診療の基本とな題が関連して死亡率が高い。国内データによれば、肺るフローチャートを図 1 に示す 2）。特徴は、肺炎の診炎の死亡率は VAP：32.4％、HAP：30.4％、HNCAP（海断治療過程において、① CAP とそれ以外の肺炎を大別

外 定 義 の 医 療 ケ ア 関 連 肺 炎〈healthcare-associatedしたこと、② 2016 年に新しく定義された “ 敗血症 ” のpneumonia：HCAP〉を含む）：15.5％、CAP：6.3％で概念を取り入れ、肺炎以外の全身管理を含めて迅速にあり、VAP の死亡率はもっとも高い 2）。VAP 患者の集中治療を提供し救命を目指すべき重症患者を抽出す

死亡率と非 VAP 患者の死亡率の差を非 VAP 患者死亡る概念を取り入れたこと、③全ての肺炎患者に対して率で割った寄与死亡率は 3 ～ 17％である 。VAP のう積極的な治療を提供するのではなく、反復性の誤嚥性5）肺

市中肺炎（CAP）

院内肺炎（HAP）
医療・介護関連肺炎（NHCAP）

治療の場と治療薬の決定

患者背景のアセスメント❶敗血症の有無の判断❷重症度の判断・軽症〜中等症外炎●

誤嚥性肺炎のリスクの判断
疾患終末期や老衰状態の判断・中等症〜重症・敗血症・重症〜超重症・易反復性の誤嚥性肺炎のリスク（＋）
または・疾患末期や老衰の状態

一般病棟入院ICU またはこれに準ずる病室へ入室

個人の意志やQOL を考慮した治療・ケア

一般病棟入院
患者群治療

ICU 入室患者群治療

来外来患者群治療●

・左記に該当しない

治療薬の決定●●●敗血症の有無の判断
重症度の判断耐性菌リスクの判断・重症度が高くない ・重症度が高い
・重症度が高いかつまたはかつ・耐性菌リスク（−） ・耐性菌リスク（＋） ・耐性菌リスク（＋）

escalation
治療
図1

de-escalation
単剤治療

de-escalation
多剤治療

日本呼吸器学会成人肺炎診療ガイドラインの診療フローチャート 2）（日本呼吸器学会成人肺炎診療ガイドライン 2017 より改変し、転載）

November 30, 2018163

Shime N

肺炎や、終末期や老衰の状態である場合は、患者本人

Ⅵ．抗 菌 治 療や家族とよく相談したうえで、個人の意志や生活の質（quality of life：QOL）を考慮した治療もしくはケアをVAP の治療は、肺炎の可能性を疑うものの原因微生行う、という概念を取り入れたことである。VAP にお物が未同定な状態での経験的治療から開始することがいても、この概念は適用される。

多い。成人肺炎診療ガイドラインでは、経験的治療の選択は、I-ROAD システム（図 3）および敗血症に基Ⅴ．原因微生物づく重症度評価に加え、多剤耐性菌リスク（表 2）のVAP における分離菌を図 2 に示す 。緑膿菌、エン評価に基づき行うこととしている 8）。抗菌薬耐性グラテロバクター属などの治療難渋性グラム陰性桿菌群にム陰性桿菌の発生率は、国・地域・施設あるいは部署加え、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）など、により異なるため、それぞれの現場の傾向を知ること

いわゆる CAP レジメン（第 3 世代セフェム系抗菌薬も重要である。加えて、MRSA 感染症の蓋然性についやスルバクタム / アンピシリン）が無効な微生物の占ても別途評価する（表 3）。

2）

める割合が多い。ただし、分離菌と真の原因菌とは必1．経験的治療ずしも同一ではない。
古典的には、人工呼吸期間と病原微生物の種に違いVAP の予後は、経験的治療の段階で、後に判明する（表 1）があるとされ、VAP は人工呼吸開始 48 ～ 96

原因菌に対して有効な抗菌薬が使用されたかどうかに時間に発生した早期 VAP と、96 時間を超えて発生し強く影響を受ける。重症度が低く、耐性菌リスクが低た晩期 VAP と区別されてきた 。しかし、近年、早期い場合には狭域の薬剤より開始し、全身状態の改善がと晩期 VAP において、緑膿菌やメチシリン耐性黄色みられない場合に、必要に応じて広域の薬剤への変更ブドウ球菌（MRSA）など多剤耐性菌を含め、病原菌も考慮する治療（escalation 治療）が選択可能である

分離頻度は大きく変わらないとする報告もあり 、発が、それ以外の場合には基本的に広域の薬剤で初期治生時期のみで分類することは必ずしも適切でない。

療を開始し、全身状態の改善を確認し、可能であれば

3）7）

緑膿菌

34.8

MRSA

18.9

MSSA

7.6

クレブシエラ属

6.4

エンテロバクター属

6.3

セラチア属

4.9

ステノトロフォモナス・マルトフィリア

4.2

インフルエンザ菌

3.6

大腸菌

2.5

エンテロコッカス属
01.85

図210152025303540

VAP の分離菌 2）（日本呼吸器学会成人肺炎診療ガイドライン 2017 より転載）

表1

古典的な VAP 発症時期別病原菌種

早期（5 日未満）
菌種

インフルエンザ桿菌、肺炎球菌、MSSA、エンテロバクター

晩期（5 日以降）
緑膿菌、アシネトバクター、MRSAMSSA、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌；MRSA、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌

164

November 30, 2018

45（％）

人工呼吸

Jpn J Respir Care Vol.35 No.2

1．生命予後予測因子（I-ROAD）①Ｉ（Immunodeﬁciency）：悪性腫瘍または免疫不全状態②Ｒ（Respiration）：SpO2＞90％を維持するために FIO2＞35％を要する③Ｏ（Orientation）：意識レベルの低下④Ａ（Age）：男性 70 歳以上、女性 75 歳以上⑤Ｄ（Dehydration）：乏尿または脱水

3 項目以上が該当

該当項目が 2 項目以下
2．肺炎重傷度規定因子①CRP≧20mg/dL②胸部 X 線画像陰影の拡がりが一側肺の 2/3 以上該当なし

該当あり

軽症群（A 群）

中等症群（B 群）

図3

重症群（C 群）I-ROAD 2）（日本呼吸器学会成人肺炎診療ガイドライン 2017 より転載）

表2

耐性菌リスク因子

表3①免疫抑制状態②過去 90 日以内の入院③機能障害（バーセル指数＜50）④過去 6 カ月以内の抗菌治療⑤ICU または人工呼吸管理

MRSA のリスク要因

痰のグラム染色でグラム陽性球菌が同定される
MRSA の感染既往や保菌がある
長期の入院歴がある
長期の抗菌薬の投与歴がある
MRSA、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌

多剤耐性菌の定義：MRSA、緑膿菌、アシネトバクター・バウ
マニ、基質拡張型βラクタマーゼ（ESBL）産生菌
低リスク群：0 ～ 1 個、高リスク群：2 個以上

敗血症

I-ROAD

重症度なし

軽症群

高くないなし中等症群以上

高いあり

軽症群

高いあり

中等症群以上高い

図4

耐性菌リスク

治療方針なし

escalation 治療あり

de-escalation 単剤治療なし

de-escalation 単剤治療あり

de-escalation 多剤治療なし

de-escalation 単剤治療あり

de-escalation 多剤治療なし

de-escalation 単剤治療あり

de-escalation 多剤治療

重症度別経験的治療の考え 2）（日本呼吸器学会成人肺炎診療ガイドライン 2017 より転載）

狭域の薬剤への変更を考慮する治療（de - escalation 治

いられた広域抗菌薬の種類などが異なっており、結果療）を行う。特に患者重症度も耐性菌リスクも高い場にも影響を与えている。体系的レビュー / メタ解析結合は多剤併用による de-escalation 治療を考慮する（図果では多剤併用と単剤治療の間で生命予後を含む重要4）2）。

転帰に変わりはないとされる 9）。アミノグリコシド系

しかし、多剤耐性菌感染が疑われる場合、これをカバーする初期治療が、耐性菌をターゲットとしない抗薬剤を含む多剤併用療法には、腎傷害リスク増加の危険性も示唆される。

菌薬投与群と比較して死亡のリスクを下げるか否かと

表 4 に日本の成人肺炎診療ガイドラインにおいて推いう疑問に直接答える研究はない。原因となる耐性の奨される VAP を含む HAP に対する経験的抗菌薬の選内容（MRSA や緑膿菌など）、あるいは初期治療で用択肢を示す 2）。初期経験的治療の選択において、①緑November 30, 2018165

Shime N

表4適用の目安

敗血症
I-ROAD
耐性菌危険因子

抗菌薬VAP の経験的治療の目安 2）

escalation 治療

de-escalation 単剤治療

de-escalation 多剤治療

なし
軽症
およびなし

あり
中等症以上またはありあり
中等症以上およびあり

CTRX（CTX）
or SBT/ABPCor LVFX ＊CAZ or CFPM
or TAZ/PIPCor カルバペネム
or ニューキノロン

CAZ or CFPM or
TAZ/PIPC or カルバペネム＋ニューキノロン＋
抗 MRSA 薬†

代表的薬剤を記載（＊非定型肺炎を疑う場合、† MRSA 危険因子を考慮のうえ）
CTRX、セフトリアキソン；CTX、セフォタキシム；SBT/ABPC、スルバクタム / アンピシリン；CAZ、セフタ
ジジム；CFPM、セフェピム；TAZ/PIPC、ピペラシリン / タゾバクタム

表5

主要な原因菌別の推奨標的抗菌薬
抗菌薬

原因菌
肺炎球菌
MSSA
MRSA
インフルエンザ桿菌
クレブシエラ属、大腸菌緑膿菌
エンテロバクター属、セラチア属
アシネトバクター属

第 1 選択注意点

ペニシリン G、アンピシリン
セファゾリン
リネゾリド
アンピシリン、セフトリアキソン
セファゾリン、セフトリアキソン
セフタジジム、アズトレオナム
セフェピム
スルバクタム / アンピシリン、
メロペネム or ドリペネム

ESBL 産生菌であれば、メロペネム or ドリペネム
多剤耐性菌に注意

いずれも感受性結果を確認の上で使用する。
ESBL、基質特異性拡張型β- ラクタマーゼ；MRSA、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌；MSSA、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌。

膿菌、エンテロバクター属などのいわゆる治療難渋性2．標的治療への変更（de-escalation）と治療期間

グラム陰性桿菌、および②メチシリン耐性黄色ブドウ標的治療は、原因菌に対する抗菌薬の治療効果や感球菌（MRSA）を治療対象にすべきかを考える。抗菌受性に関する知見に基づき、できる限り狭域で単剤の薬選択については基本的に分離菌とそれに対する薬剤ものを選択する（de-escalation）（表 5）。治療効果は、感受性試験結果を基にしており、個々の治療レジメン

痰のグラム染色などを用いた微生物学的消失、呼吸機間における直接比較試験は乏しい。また、過去能や肺傷害の改善（ガス交換能や痰の量や性状）、バイのガイドラインにおける類似の推奨に関して、これにタルサインや臓器障害など全身状態の改善、あるいは遵守した治療が行われた場合に、生命予後改善と真に炎症反応（主としてプロカルシトニン）の収束などか関連するかについての検討は十分ではなく、その結果ら総合的に評価する。de-escalation を行うこと自体のも一貫していない 6, 14, 15）。今回新しく提示された抗菌有効性を評価した RCT は 1 編のみで 16）、この研究で薬選択に関しても、同様に前向き比較試験の結果に基は de-escalation の有無による生命予後は不変であった。

づいておらず、この分類による抗菌薬処方が真に患者観察研究では、抗菌薬多剤併用療法に伴う副作用やコ重要転帰を改善させるのか否かに関する臨床評価は今ストを考慮すれば、標的治療へ速やかに移行すること後行われる必要がある。

は理にかなった方法として受け入れられる 17）。また、

10 ～ 13）

経験的治療を開始した後に VAP でないと判断した場

166

November 30, 2018

人工呼吸合には、生命予後を悪化させることなく抗菌薬を早期に終了することができる 18）。
PCT アルゴリズムを用いた HAP の抗菌薬治療で、28

Jpn J Respir Care Vol.35 No.2

4） Kollef MH, Chastre J, Fagon JY, et al：Global prospective
epidemiologic and surveillance study of ventilator - associated pneumonia due to Pseudomonas aeruginosa. Crit CareMed. 2014；42：2178-87.

日死亡は低下する傾向にあり（OR 0.66；95％ CI 0.39

5） Barbier F, Andremont A, Wolff M, et al：Hospital-acquired～ 1.14；p＝0.13）、抗菌薬使用期間は短縮する（MDpneumonia and ventilator-associated pneumonia：recent－3.20；95％ CI －4.45 ～－1.95；p＜0.00001）19）。抗菌advances in epidemiology and management. Curr Opin
Pulm Med. 2013；19：216-28.

薬使用期間の短縮目的には、PCT の経時的測定とこれ

6） Sakaguchi M, Shime N, Iguchi N, et al：Effects of adher-

を 1 つの指標とした抗菌薬終了決定方針が有益な可能

ence to ventilator-associated pneumonia treatment guide-性が示唆される。

lines on clinical outcomes. J Infect Chemother. 2013；19：

2003 年の大規模 RCT およびこれを含むメタ解析では、抗菌薬の治療期間 8 日間と 15 日間の比較で、患者の生命予後や治療失敗に差異はないことが示された。

20, 21）

ブドウ糖非発酵系グラム陰性桿菌であれば 10 ～ 14 日、それ以外では 7 ～ 8 日を標準的な治療期間に設定できる。

599-606.
7） Restrepo MI, Peterson J, Fernandez JF, et al：Comparison of the bacterial etiology of early-onset and late-onset
ventilator-associated pneumonia in subjects enrolled in 2
large clinical studies. Respir Care. 2013；58：1220-5.
8） Maruyama T, Fujisawa T, Okuno M, et al：A new strategy for healthcare-associated pneumonia：a 2-year prospective multicenter cohort study using risk factors forⅦ．積極的治療の差し控え
医療倫理的な側面からは、QOL を優先し、抗菌治療を含めた侵襲的な積極治療を控えるという選択肢もありうる。老衰あるいは疾患末期などの不可逆的な死の局面にある終末期と判断される場合には、主治医たる

multidrug-resistant pathogens to select initial empiric
therapy. Clin Infect Dis. 2013；57：1373-83.
9） Arthur LE, Kizor RS, Selim AG, et al：Antibiotics forventilator-associated pneumonia. Cochrane Database Syst
Rev. 2016；10：CD004267.
10） Kollef MH, Chastre J, Clavel M, et al：A randomized trialof 7-day doripenem versus 10-day imipenem-cilastatin for
ventilator-associated pneumonia. Crit Care. 2012；16：R218.

医師の意見も参考に、個人の意思、あるいは個人の意

11） Betrosian AP, Frantzeskaki F, Xanthaki A, et al：Efficacy

思を知る家族の意見を尊重し、本人の予後を見通して、and safety of high-dose ampicillin/sulbactam vs. colistin as

全体として延命が QOL 保持と両立しない場合には、医学的介入は延命ではなく QOL を優先する選択肢がある

monotherapy for the treatment of multidrug resistant Acinetobacter baumannii ventilator-associated pneumonia. J
Infect. 2008；56：432-6.

。現実的な判断は容易ではないが、患者の QOL

12） Chastre J, Wunderink R, Prokocimer P, et al：Efficacy andを優先したこの様な考えを導入する観点は重要であろ

safety of intravenous infusion of doripenem versus imipe-22, 23）う。

randomized study. Crit Care Med. 2008；36：1089-96.

COI に関し、著者はファイザー社、第一三共社、大日本住友製薬社からそれぞれ 50 万円超の講演料収入がある。
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nem in ventilator-associated pneumonia：a multicenter,13） Brun-Buisson C, Sollet JP, Schweich H, et al：Treatment ofventilator-associated pneumonia with piperacillin - tazobactam/amikacin versus ceftazidime/amikacin：a multicenter,randomized controlled trial. VAP Study Group. Clin InfectDis. 1998；26：346-54.
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Implementation of guidelines for management of possible
multidrug-resistant pneumonia in intensive care：an observational, multicentre cohort study. Lancet Infect Dis.
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November 30, 2018167

Shime N16） Kim JW, Chung J, Choi SH, et al：Early use of imipenem/20） Chastre, J. Wolff M, Fagon JY, et al：Comparison of 8 vscilastatin and vancomycin followed by de-escalation ver-15 days of antibiotic therapy for ventilator-associated pneu-

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gl_2012.pdf（2018 年 7 月 25 日アクセス）75.

Antimicrobial therapy for ventilator-associated pneumonia
Nobuaki SHIME
Department of Emergency and Critical Care Medicine,
Graduate School of Biomedical & Health Sciences, Hiroshima University
Corresopnding author：Nobuaki SHIME
Department of Emergency and Critical Care Medicine, Graduate School of
Biomedical & Health Sciences, Hiroshima University
1-2-3 Kasumi, Minami-ku, Hiroshima, 734-8551, Japan
Key words：ventilator-associated pneumonia，guidelines，antimicrobials，terminal care
Abstract
Ventilator-associated pneumonia（VAP）,occurring in mechanically-ventilated patients ＞48 hours, is included
in hospital-acquired pneumonia and possesses highest mortality among types of pneumonia. Empiricalantimicrobial therapy is a crucial factor affecting outcomes in patients with VAP. The JRS Guidelines for theManagement of Pneumonia in Adults, published in 2017, describes a chart for pneumonia management. Thisconsists of consideration in order to determine the administration of empirical antimicrobial therapy；1）
discrimination of community- and non-community-acquired pneumonia, 2）assessment of feasibility ofaggressive therapy including antimicrobial therapy specifically for elderly patients with repeated aspiration
and/or, end-stage disease, 3）assessment of severity-of-illness using I-ROAD and/or sepsis criteria. VAP isfrequently caused by difficult-to-treat pathogens including P. aeruginosa, Enterobacter spp., or methicillinresistant Staphylococcus aures. Pathogen-directed therapy with narrowest spectrum should be considered when
the pathogen and its antimicrobial susceptibility are detected. Antimicrobials could be stopped if a diagnosis ofnon-pneumonia is obtained. Duration of treatment can be set at ～ 7days, with monitoring of clinical statussupported by procalcitonin guidance.

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