課題番号：28指1206

研究課題名：糖尿病リスクスコアの開発および肥満・糖代謝の長期軌跡に関するコホート構築に関する研究主任研究者名 ：溝上 哲也
分担研究者名 ：溝上 哲也
キーワード ：糖尿病、コホート研究、リスクスコア、軌跡分析
研究成果：
本研究の目的は、糖尿病の個別化予防を目指し、人間ドックや健康診断のデータを用いて長期大規模コホートを構築し、このデータベースを用いて、インスリン抵抗性・分泌能、内臓脂肪蓄積などの肥満・糖代謝要因を駆使して糖尿病を高い精度で予測するリスクスコアを開発し、また発症前の肥満や糖代謝の長期軌跡を解明することである。さらに、心血管疾患や認知症などの糖尿病関連疾患に関する分析が可能なコホート研究の基盤を構築する。初年度は以下の項目について調査や分析を進めた。
１）糖尿病予防に関するエビデンスを継続的に創出しうる大規模多目的コホートの構築
腹部ＣＴによる内臓脂肪測定を含む人間ドックを行っているＡ社大規模事業所(約 3 万人)から、人間ドック以外の健診成績も含め、2006・2007 年度および 2014・2015 年度のデータを収集し、これまでに収集を終えている 2008～2013 年度のデータと個人識別番号により突合させ、2006 年度以降の 10 年分の健康診断データベースを構築した。アウトカム情報としては、心血管疾患（脳卒中・心筋梗塞）発症と長期病休の登録を継続し、長期病休については国際疾病分類コード(ICD-10)を付与した。
２）糖尿病のリスクスコア開発
10 万人規模の職域多施設研究（J-ECOH スタディ）のデータを用いて７年間の糖尿病発症を予測するリスクスコア開発に着手した。予測変数は、特定健康診断の問診・検査項目のうち、性、年齢、肥満度、喫煙、血圧といった非侵襲的測定項目を用いた予測モデルと、HbA1c、空腹時血糖などの血液検査項目を追加した予測モデルの２種類を作成した。糖尿病発症は HbA1c 値、空腹時血糖値、糖尿病自己申告により定義した。対象から無作為に選んだ３分の２の集団でスコアを開発し、残り３分の１で予測精度を検証した。予備解析にて、糖尿病を高精度で予測できることを確認した。性、年齢、肥満度、喫煙、血糖値等の組み合わせ毎に糖尿病発症リスクが一目でわかるリスクチャートを試作した。
３）糖尿病に至る肥満等の長期軌跡（trajectory）の分析
近年、疾病診断に至るまでの検査値の経年的変化パターンを検出することで、疾病の早期発見に役立てようとする試みがなされている。この軌跡分析を用い上記１の集団において糖尿病に至った患者の肥満度(BMI)の変化パターンを調べたところ、「高 BMI 型」「中 BMI 型」「低 BMI 型」の３つの主なパターンを同定した。このうちの「低 BMI 型」（平均 BMI が 21.9kg/m2）が糖尿病発症患者の 38％を占め、日本人においては痩せ型の糖尿病が多いことが確認された。さらに、糖尿病を発症しなかった同程度の BMI 群と比較したところ、発症者はベースライン以降、肥満度が徐々に増加し、内臓脂肪、血糖値、空腹時インスリン値も上昇する傾向を認めた（Scientific Reports 2017）。
４）糖尿病及び認知機能に関する栄養疫学コホートの構築
2016 年 5 月に神奈川県のＢ社事業所において食物摂取頻度調査票(B-DHQ)及び食生活以外の生活習慣に関する調査票を用いて栄養疫学調査を実施した。また研究用に血液の提供を受け、凍結保存した。
従業員の約 8 割に相当する 943 名が調査に参加し、前年度に調査を終えた別の事業所と併せると参加者は計 2067 名となる。調査データを電算機に入力し、健康診断データやインスリン等の血清測定データと突合させた。コーディングマニュアルを作成し、データクリーニングを行った。３年前に実施した疫学調査データと突合し、縦断解析が可能な栄養疫学データベースを構築した。
糖尿病によりリスクが高まることが疑われる認知症の予防に資するため、前出のＡ社において、60歳以上（主に退職者）の人間ドック受診者を対象に、認知機能検査、食生活調査、糖代謝や腹部ＣＴの測定、血液検体提供などの疫学情報を体系的に収集するコホート研究に着手した。研究計画書を当センター倫理委員会に諮り、承認を得た（承認番号 NCGM-G-002208-00）。現場の調査責任者とともに、説明・同意取得等の流れや血清収集の手順を取り決め、次年度からのデータ収集の体制を整えた。

Subject No.

：28-Shi-1206

Title：Establishment of cohort study on the development of diabetes risk score and trajectory

analysis of obesity and glucose metabolism
Researchers ：Tetsuya Mizoue
Key word：diabetes, cohort study, risk score, trajectory analysis

Abstract：

The objective of the present study is to establish large-scale, long-term cohort study based on humandock and health checkup data for the individualized prevention of diabetes and, using those data, todevelop diabetes risk score with high predictability and analyze trajectory of obesity and metabolic
parameters prior to the diagnosis of diabetes. We also establish cohort studies on cardiovasculardisease and dementia, to which diabetes and abnormal glucose metabolism contribute. The followings
are the summary of our research work during the fiscal 2018, the first year of this project.
1. Establishment of large-scale cohort study for the prevention of diabetes
We collected health checkup data for the years of 2006, 2007, 2014, and 2015 from a large-scalecompany, where visceral fat has been measured for human dock examinees using abdominal
computed tomography. Those data were merged to 2008 to 2013 data to create a dataset, which could
be analyzed for multiple purposes. We also collected outcome data including cardiovascular events(stroke and myocardial infarction) and long term sick leave, to which we assigned ICD-10.
2. Development of diabetes risk score
We started developing a risk score to predict 7-year diabetes risk using data of the J-ECOH Study,(nearly 100,000 participants). Predictors are selected from among variables which are routinely
collected. First model included non-invasive variables only including sex, age, body mass index,
smoking, and blood pressure, and second model additionally included invasive variables including
HbA1c and fasting plasma glucose. We developed risk scores in two-thirds of the target population andvalidated the scores in the remaining one-third of the population. In a preliminary analysis, weconfirmed that these risk scores, especially derived from the invasive model, are highly predictive. We
also created diabetes risk chart, showing the probability of developing diabetes according to thecombinations of sex, age, body mass index, smoking, glucose levels.
3. Trajectory analysis of obesity and glucose metabolism prior to the onset of diabetes
Trajectory analysis is useful to identify typical patterns of changes of clinical parameters prior tothe onset of a disease. Using this technique, we examined the above dataset (No.1) to explore thetypical pattern of BMI change over time prior to the diagnosis of diabetes. As a result, we identified
three groups: “persistently high BMI group”, “persistently middle BMI group”, and “persistently low BMIgroup”. Of these, “persistently low BMI group” (mean BMI, 21.9kg/m2）comprised 38% of all diabetes
patients, confirming significant contribution of non-obese type of diabetes among Japanese. Those
who developed diabetes, compared with those who did not develop diabetes, showed greater increasein BMI, visceral fat, fasting glucose, HbA1c, and fasting insulin over time (Scientific Reports 2017).
4. Development of nutrition epidemiology cohort on diabetes and dementia
We performed a nutrition epidemiologic study among employees in Kanagawa prefecture in May
2016, using diet history questionnaire. We also collected fasting blood sample for the study and kept
them in deep freezer. A total of 943 employees (nearly 80%) participated, totaling 2067 participants
including those who completed the survey in 2015. Survey data collected were input into the computerand merged with health checkup data and insulin data. We made a coding manual and cleaned thedata. We merged these data with those collected 3 years before, enabling us to perform longitudinal
analysis. To newly develop a cohort study on dementia, over which diabetes may have profoundinfluence, we finished preparation for a cohort among health checkup examinees aged 60 or over. The
study protocol has been approved by the ethics committee of NCGM (No. NCGM-G-002208-00).
Researchers には、分担研究者を記載する。

28-指-1206

糖尿病リスクスコアの開発および肥満・糖代謝の長期軌跡に関するコホート構築に関する研究
目的と方法

１．糖尿病予防に関する質の高い長期コホートの構築
・約１万人の１３年間分の人間ドックデータ
・心血管疾患の発症データ登録、栄養疫学調査、認知機能検査、残血清収集
２．糖尿病の高精度リスクスコアの開発
・予測変数への内臓脂肪蓄積やインスリン抵抗性などの取り込み・Cox比例ハザードモデルによるスコア開発
・時間依存ＲＯＣ分析による検証

３．発症前の肥満・糖代謝の軌跡を解明
・発症前長期間の推移パターン・軌跡分析（Trajectory analysis）
・アジア人に多い非肥満型に着目期待される効果・一般市民の予防的行動を推進する。
・保健指導対象者の適切な選定を支援する。
・予防対策の効果と効率が向上する。

・糖尿病に至る長期経過が解明される。
・発症者特有のパターンが同定される。
・体質にあった予防法開発に寄与する。

・糖尿病予防に関する多様な研究課題に対応できる質の高いコホートが構築される。
（心血管疾患や認知機能との関連分析、糖尿病の予測バイオマーカー検索など）

・日本人のデータに基づいて糖尿病予防に関する政策提言を行う基盤が形成される。

研究１年目の進捗と成果
１．長期大規模コホートの構築
・2006～15年度の健診ﾃﾞｰﾀを連結した。
心血管疾患の発症情報を収集した。

痩せ型が糖尿病の38％を占める。日本人
では痩せ型でも体重増加には注意が必要。

BMI

内臓脂肪

皮下脂肪

内臓/皮下脂肪比

２．栄養疫学コホートの構築
・約2000名の食生活ﾃﾞｰﾀを収集した。
・糖尿病と認知症に関する新たなコホート研究立ち上げの準備を完了した。
１．糖尿病発症に至る軌跡分析（右図）
・肥満推移に関して主な３群を同定した。
２．糖尿病リスクスコアの開発
・特定健康診査で得られる検査データに基づいて将来7年間の糖尿病発症を予測するリスクスコアを開発し、その妥当性を検証した。
・年齢、肥満度、血糖値などを組み併せたリスクチャートを試作した。

糖尿病発症者（赤）は３群とも肥満度、特に内臓脂肪の増加が顕著である。

Scientific Reports 2017

研究発表及び特許取得報告について

課題番号：28指1206

研究課題名： 糖尿病リスクスコアの開発および肥満・糖代謝の長期軌跡に関するコホート構築に関する研究主任研究者名：

溝上 哲也

論文発表
論文タイトル

Duration and degree of weight change
and risk of incident diabetes: Japan
Epidemiology Collaboration on
Occupational Health Study.

著者
掲載誌
Hu H, Nagahama S, Nanri A,
Tomita K, Akter S, Okazaki
H, Kuwahara K, Imai T,
Nishihara A, Kashino I,
Sasaki N, Ogasawara T,
Eguchi M, Kochi T,
Preventive
Miyamoto T, Nakagawa T,
Medicine
Honda T, Yamamoto S,
Murakami T, Shimizu M,
Uehara A, Yamamoto M, Hori
A, Nishiura C, Kabe I,Mizoue T, Kunugita N, Dohi
S

Body mass index trajectory patterns
Kuwahara K, Honda T,and changes in visceral fat andNakagawa T, Yamamoto S,
glucose metabolism before the onset of
Hayashi T, Mizoue T.
type 2 diabetes.

Scientific
Reports

掲載号

年

96:118-123

2017

7: 43521

2017

Metabolic syndrome components anddiabetes incidence according to thepresence or absence of impaired
fasting glucose: the Japan
Epidemiology Collaboration on
Occupational Health Study.

Kurotani K, Miyamoto T,
Kochi T, Eguchi M, Imai T,
Nishihara A, Tomita K,Uehara A, Yamamoto M,
Murakami T, Shimizu C,
Shimizu M, Nagahama S,
Journal ofNakagawa T, Honda T,
Epidemiology
Yamamoto S, Okazaki H,
Sasaki N, Hori A, Nishiura
C, Kuwahara K, Kuroda R,
Akter S, Kashino I, Nanri
A, Kabe I, Mizoue T,
Kunugita N, Dohi S

電子先行出版

Circulating ferritin concentrations
and risk of type 2 diabetes inJapanese individuals.

Akter S, Nanri A, Kuwahara
Journal ofK, Matsushita Y, Nakagawa
Diabetes
T, Konishi M, Honda T,
Investig
Yamamoto S, Hayashi T,
Noda M, Mizoue T.

電子先行出版

学会発表
タイトル

発表者

学会名

場所

年月

発表者

発表先

場所

年月日

該当なし

その他発表(雑誌、テレビ、ラジオ等)
タイトル
該当なし

特許取得状況について※出願申請中のものは(発明名称)記載のこと。
登録番号

特許権者(申請登録日(申請日) 出願国者）（共願は全記載）

研究発表及び特許取得報告について該当なし※該当がない項目の欄には「該当なし」と記載のこと。
※主任研究者が班全員分の内容を記載のこ