課題番号：25-103
研究課題名：新規モデルマウスを用いた乾癬の病因、病態の解析および新規治療法の開発
主任研究者名 ：鈴木春巳
分担研究者名 ：土肥多恵子、高木智キーワード：乾癬、慢性炎症、Th17 細胞
研究成果
：
概要
我々は造血系細胞に特異的に発現する非定型低分子 G 蛋白 RhoH を欠損するマウスが、乾癬に酷似した慢性皮膚炎を高率で自然発症することを見出した。乾癬様皮膚炎は BALB/c 背景でのみ発症するが、20 週を越える頃にはほぼ全例で発症がみられた。RhoH 欠損による乾癬発症のメカニズムを探求したところ、RhoH 欠損マウスでは Th17 細胞が増加しており、この Th17
細胞が乾癬発症の原因であることが細胞移植実験にて確認された。RhoH 欠損マウスで Th17細胞が増加する分子機構についても解析を進め、RhoH がマスター転写因子 RORgt 蛋白の分解
および DNA への結合を調節することにより IL-17 や IL-22 の産生を抑制していることを突き
Our 止めた。実際、Th17 細胞の産生する IL-22 が乾癬の病態形成に重要であることがよく知られており、本 RhoH モデルにおいても乾癬発症は IL-22 に依存していた。さらに、内在性のIL-22 阻害蛋白である IL-22BP を RhoH 乾癬モデルマウスに投与することにより乾癬症状が改善されたことから、IL-22BP が乾癬の新規治療薬として有効である可能性が示された。また、
乾癬患者末梢血 T 細胞において、乾癬症状の重症度と RhoH の発現とが逆相関することがわかり、この結果は乾癬における RhoH の関与を示唆するものと考えられる。今回の我々の研究結果から、RhoH が乾癬の病原因子の候補として新たに浮かび上がり、今後の研究の進展によっては RhoH が乾癬の診断や新たな治療標的となる可能性も考えられる。
研究の背景と目的
乾癬は近年急速に増加している慢性皮膚炎症疾患であり、その発症機序はまだよくわかっていないが、自己寛容の破綻による免疫系の活性化、特に Th17 細胞によって産生される
IL-22 を介した表皮細胞の異常増殖、および TNFαを介した慢性炎症が病態形成に重要であることが最近明らかになっている。我々は T 細胞のシグナル伝達に必須の新規アダプター
分子 RhoH の欠損マウスが乾癬症状に酷似した慢性皮膚炎を自然発症することを初めて見出した。Ｔ細胞のシグナル伝達に関与する遺伝子の異常がこのような疾患症状を引き起こした例は過去になく、極めてユニークな乾癬モデルであるといえる。本研究は、RhoH 欠損が乾癬症状を引き起こす分子メカニズムを明らかにし、乾癬の発症、病態形成の分子機構を解明するとともに、この知見に基づいた新しい治療戦略の開発を目的とする。

研究の実施内容と結果
RhoH 欠損マウスの表現型、サイトカイン解析（鈴木、土肥）

我々は T 細胞シグナル伝達に関わる因子である RhoH を欠損するマウスが、BALB/c
背景において乾癬様の慢性皮膚炎を自然発症することを見出した。RhoH 欠損マウスを

RAG 欠損マウスと交配すると皮膚炎が消失することから、発症にはリンパ球が必要なことが明らかである。炎症部位における詳細な解析を行ったところ、多数の CD4T 細胞、特に Th17 型（CCR6 陽性）の T 細胞が炎症部位に浸潤していた。CD8T 細胞、B 細胞、好中球などの浸潤はみられないが、樹状細胞は真皮、表皮へと浸潤していた。これに伴い、炎症皮膚組織において、IL-17,IL-22, IL-6 などの炎症性サイトカインが過剰に産生されていた。さらに RhoH 欠損マウスに IL-22 欠損マウスを交配すると乾癬症状が見られなくなったことから、IL-22 の産生は疾患誘導に必須であることが明らかとなった。以上の結果より、本乾癬モデルにおいては IL-17/IL-22 軸の関与が大きいことが示唆された。
Th17 細胞分化における RhoH の関与
RhoH 欠損マウスの乾癬発症に Th17 細胞が中心的な役割を果たしていることが予想されたので、発症前の RhoH 欠損マウスから Th17 細胞（CD4+CCR6+）を採取して RAG
マウスに移入したところ、同様の乾癬症状を再現することが確認され、本疾患モデルの病因は Th17 細胞にあることが確定した。実際、RhoH 欠損マウスでは炎症の有無に拘わらず Th17 細胞が増加しており、Th17 細胞の増加は慢性炎症の結果ではなく原因であると考えられた。RhoH 欠損マウスで Th17 細胞が増加する原因を探るため、invitro での Th17 細胞分化誘導系を検討したところ、RhoH 欠損 T 細胞で Th17 への分化
亢進がみられた。従って、RhoH 欠損による Th17 分化亢進は、T 細胞レベルで直接的に起こっている現象であることがわかった。この分子機構についてはシグナル伝達を中心に現在解析を進めている。RhoH 欠損 T 細胞においては、Th17 分化のマスター制
御転写因子である RORgt のタンパク量が増加していること、また RORgt 蛋白の IL-17
および IL-22 遺伝子プロモーター領域 DNA への結合が増加していることを現在までに突き止めている。RORgt の翻訳後調節や DNA 結合制御における RhoH の関与の機構については現在鋭意解析中である。
IL-22 結合蛋白による乾癬治療の試み
乾癬の病態形成において Th17 細胞による IL-23/IL-17/IL-22 軸の重要性が認識されており、実際に動物モデルやヒトにおいて抗 IL-17 抗体、抗 IL-22 抗体の治療効
果が報告され、実用に向けて治験が進んでいる。RhoH 欠損による乾癬の発症は IL-22に依存していることがわかったので、本モデルにおいて IL-22 の内在性可溶性デコイ受容体である IL-22BP（IL-22RA2）が治療効果を示すか検討を行った。IL-22BPの乾癬治療に関する報告はまだない。IL-22BP-Fc 融合蛋白、および IL-22 と結合しない対照変異体（66A/118A）を調製し、サンドイッチウエスタン法により、IL-22との結合を確認した。精製 IL-22BP 蛋白を毎週 25ug RhoH 欠損マウスの尾静脈より投与したところ、IL-22 と結合出来ない変異体では乾癬症状が誘導されたのに対し、野生型 IL-22BP 投与群では明らかに病態スコアが減少し、IL-22BP 投与が乾癬症状の緩和に効果的であることが示された。以上の結果より、IL-22BP 蛋白は乾癬に対する新規の治療方法の候補として有効であることが明らかとなった。
制御性 T 細胞の解析（高木）RhoH 欠損マウスで自然発症する乾癬様皮膚炎が自己免疫疾患かを検討したが、自己抗体の存在を検討したところ、肝臓組織に反応するような自己抗体や他の部位での腸炎、膵炎、肝炎などの慢性炎症症状も認められず、広範に自己免疫症状を呈していることはないことがわかった。TCRVβ鎖のレパトアについても変化は見られなかった。
本病態における Treg の関与について検討を進めた。RhoH 欠損 Treg 細胞は、in vitroにおいては増殖抑制活性に変化は見られず、RhoH の欠損により Treg の機能が低下しているとは考えられなかった。そこで、foxP3-Cre、RhoH-Flox マウスを作製して、Treg
でだけ RhoH を欠失させることに成功した。Treg 特異的 RhoH 欠損マウスは、老齢になると局所的な皮膚炎を発症し、末梢リンパ組織の肥大がみられたが、乾癬様の症状は再現できなかった。従って、RhoH は Treg の何らかの機能に関与してはいるが、RhoH
欠損による乾癬の発症には Treg は殆ど関与していないものと考えられた。
結語
RhoH は TCR のシグナル伝達の最上流で機能しているアダプタータンパク質であるが、この RhoH の欠損が乾癬発症の引き金となりうることが本研究によって初めて明らかとなった。メカニズムについてはまだ不明であるが、RhoH は RORgt の蛋白分解や DNA
結合を負に制御しており、結果的に Th17 細胞の分化や Th17 関連サイトカインの産生を負に制御している。従って、RhoH を欠失することにより Th17 配向性が亢進し、特定の遺伝背景においては自己反応性の Th17 細胞が増加し、乾癬様の慢性皮膚炎を引き起こすものと考えられる。この病態は IL-22 に依存しており、内在性の IL-22 阻害
デコイ受容体 IL-22BP 蛋白を投与することにより、乾癬症状が軽減することから、抗体のみならず IL-22BP が新規の乾癬治療の生体製剤となりうることを明らかにした。

Subject No.
Title：25-103：Analysis of pathogenesis and progression of psoriasis by utilizing

Researchers
Key wordnovel psoriasis mouse model.
：Harumi Suzuki, Taeko Dohi, Satoshi Takaki：psoriasis, Th17 cells, chronic dermatitis

Abstract：

RhoH, a hematopoietic linage cell specific atypical small GTPase, functions as an adaptor for
ZAP70, Syk, and lck, therefore plays an important role on development and activation of T
cells.

We found that RhoH deficient mice spontaneously developed psoriasis-like chronic

dermatitis with age in BALB/c background.

We have found that Th17 cells were infiltrated

in inflamed skin tissue and thus Th17 responses were dominated.

We found that increased

Th17 cells in RhoH-KO mice was observed even before disease progression, and transfer ofTh17 cells from RhoH-KO mice into RAG-KO normal mice restored psoriasis-like dermatitis,
indicating that increased Th17 cells in RhoH-KO mice was the major cause of the dermatitis.
Finally we found that RhoH-deficient naive CD4 T cells showed augmented induction of
Th17 cells, demonstrating that this Th17 polarization was T cell intrinsic.

Although strengthof TCR signaling was obviously reduced in the absence of RhoH, stability and DNA-bindingof RORgt were increased, resulted in augmented Th17 polarization.

Furthermore, we

demonstrated that administration of IL-22BP, a natural antagonist of IL-22 in to
RhoH-deficient psoriasis model restored psoriatic symptom.

The result indicated IL-22BP

would be a good candidate for novel anti-psoriatic drug.
Aim of the project;
Although psoriasis is one of a quite popular disease in Western countries, pathogenesis of thedisease is still not well understood. It is well characterized as chronic inflammation in theskin by infiltration of Th17 cells and other cells, accompanied with massive proliferation of
keratinocytes.

Especially, involvement of Th17 cells in the pathogenesis of psoriasis has

been recently well appreciated by the secretion of keratinocyte growth factor IL-22.
Recently, we firstly found that mice deficient for RhoH, a hematopoietic lineage cell-specificadaptor spontaneously develop psoriasis-like chronic dermatitis particularly in BALB/cbackground.

This is the novel unique psoriasis model mouse lacking for the gene involved

in signal transduction in T cells.

The aim of this project is figure out the molecularmechanism of psoriasis induced by RhoH deficiency, and also develop potential new strategy
of remedy for psoriasis based this novel finding.
Results;
Phenotype analysis of RhoH deficient mice and cytokine analysis: (Dohi and Suzuki)
Researchers には、分担研究者を記載する。

Recently, we found that RhoH deficient mice in BALB/c background spontaneously develop
psoriasis-like dermatitis. The dermatitis was disappeared when crossed with RAG-KO mice,indicating that lymphocytes were important for the pathogenesis.

CD4 T cells, especially

Th17 (CCR6+) cells, but not B cell, CD8-T cells, and neutrophils were accumulated ininflamed skin tissue.

Dendritic cells were infiltrated both in epidermis and dermis.

Production of proinflammatory cytokines such as IL-6, TNF, IL-17, IL-22 were augmented inaffected skin area.

RhoH-deficiency induced dermatitis was recovered by breeding with

IL-22 KO mice, indicating that induction of the dermatitis in the model depends on IL-22.
Collectively, IL-17/Il-22 axis is important in the psoriasis-like dermatitis induced by RhoH
deficiency.
Effect of RhoH on differentiation of Th17 cells:
Because Th17 cells seemed critical in the dermatitis model, we isolated Th17 cells (CCR6+)
from healthy RhoH deficient mice and transferred into RAG-KO mice. The transferred mice
successfully reproduced dermatitis, demonstrating that Th17 cells were the cause of thedermatitis.

Indeed, Th17 cells were increased even without inflammation and dermatitis,

indicating that increase of Th17 is not result but cause of the dermatitis.

Increaseddifferentiation of Th17 cells from naive RhoH-KO CD4 T cells in vitro indicated that Th17
polarization is T cell intrinsic.

We found RORgt protein was slightly increased and DNA

binding of RORgt to IL-17/22 locus was increased in RhoH deficient T cells, suggesting that
RhoH regulate protein stability and DNA binding of RORgt.

Analysis of molecularmechanism of this RORgt regulation is now under progress.
Trial for IL-22BP remedy against psoriasis:
Significance of IL-23/IL-17/IL-22 axis in the pathogenesis of psoriasis is now wellappreciated.

Indeed, clinical trial of anti-IL-17 mAb and anti-IL-22 mAb for psoriasis has

already started. Since pathogenesis of psoriasis in RhoH deficient mouse model depends on
Il-22, we investigated the effect of IL-22BP on remedy effect against the dermatitis. IL-22BP
is an internal soluble decoy receptor against IL-22, and thus binds to IL-22 and neutralize its
function. There is no report about the effect of IL-22BP against psoriasis.

Firstly, we

prepared IL-22BP-IgFc fusion protein as well as non-binding negative control mutant(66A/118A), and confirmed the binding of the protein to IL-22 by sandwich Western method.
Every week administration of 25ug of purified IL-22BP-Fc protein into RhoH deficient mice
resulted in decreased score of skin inflammation, compared to the 66A/118A-mutant
administration. Therefore, IL-22BP could be a good candidate for the novel anti-psoriaticdrug. Because IL-22BP is a natural protein in the body, it should be much safer thanhumanized anti-IL-22 mAb.

Researchers には、分担研究者を記載する。

Analysis of regulatory T cells (Takaki):
To verify if psoriasis-like chronic dermatitis in RhoH deficient mice is related to antoimmune
phenotype, we investigated the autoimmune symptom in whole body. We could not detectautoantibody, and inflammation was limited to certain skin area, and no other autoimmune
symptom was not observed. Repertoire analysis of TCR-Vb chain also did not show
difference. We next investigated the involvement of Tregs in the dermatitis. In fact, numberof Tregs in RhoH deficient mice was decreased, but purified Tregs from RhoH mice showed
equivalent suppression activity. Therefore, we thought Treg activity was not reduced in RhoH
deficient mice. We next established mice with Treg specific deletion of RhoH using
FoxP3-Cre, RhoH conditional knockout mice. RhoHTreg mice developed splenomegary andlimited dermatitis by age, but they did not induce psoriasis-like chronic dermatitis. From theseresults, RhoH is somehow involved in the function of Tregs, pathogenesis of thispsoriasis-like dermatitis is independent of Tregs.
Summary:
RhoH works as an adaptor for proximal TCR signaling. Our current study firstly showed that
this adapter is potentially involved in the pathogenesis of psoriasis. RhoH regulate RORgt
degradation and DNA binding by yet undefined mechanism, therefore negatively regulate
Th17 differentiation and production of Th17-related cytokines. Lack of RhoH results in
augmented skewing toward Th17 differentiation, increase of autoreactive Th17 cells, so
induce psoriasis-like chronic dermatitis in certain genetic background.

This dermatitis isdepend on IL-22, and administration of endogenous decoy receptor IL22BP could
successfully reduce the symptom.

Collectively, the current study revealed involvement of

RhoH in pathogenesis of psoriasis, and indicated IL-22BP as a good candidate of novelanti-psoriatic drug.

Researchers には、分担研究者を記載する。

課題番号：25指103
研究課題名 ：新規モデルマウスを用いた乾癬の病因、病態解析と新規治療法の開発
主任研究者：鈴木春巳
木智RhoH欠損マウス

分担研究者：土肥多恵子、高乾癬に酷似した慢性皮膚炎を発症
RhoH+/+

RhoH-/-

RhoH欠損マウス
乾癬症状を
自然発症

TCRシグナル関連因子の変異、今までに類を見ないユニークな動物モデル！
RhoH欠損による乾癬症状発症の分子メカニズムの解明

乾癬における新たな治療標的の創出

乾癬に対する新規の治療戦略の開発

RhoH欠損マウスの表現型

20週以降でほぼ全例が慢性皮膚炎を発症
ケラチノサイトの異常増殖→乾癬に酷似患部でTh17細胞、Th17関連サイトカイン上昇
病態発症前からTh17が増加
Th17細胞の移入で病態が再現できる→ 自己反応性Th17細胞の増加が原因

Th17細胞・応答が増大するメカニズム
T細胞intrinsicなTh17亢進

→RhoHはTh17分化応答を抑制している

ChIP enrichment

RORgt蛋白量の増加、DNA結合増大

WT KO

新規乾癬治療薬としてのIL-22BP蛋白
IL22BP乾癬発症はIL-22に依存（IL-22KOで消失）

IL22

IL-22BP-Fc蛋白の投与で症状が緩和される→ IL-22BPが乾癬治療に利用出来る可能性大乾癬患者末梢血におけるRhoHの発現

Th17細胞ではRhoHの発現が低下する
乾癬患者において重症度とRhoH発現が逆相関する→ 乾癬の病態進行にRhoHが関与している可能性あり

wks

３年間で得られた成果
炎症部位でTh17応答が亢進し、Th17細胞の移入により病態が再現できた（病因）。
1. モデルマウスの病因、病態の解析

乾癬病態の形成はIL-22に依存している。
T細胞でRhoHを欠損することによりTh17細胞が増加する。
RhoHがRORγtの翻訳後修飾、DNA結合を制御することによりTh17応答が亢進。

2. 新たな治療戦略の開発

内在性IL-22阻害蛋白、IL-22BP-Fc融合蛋白の投与により、RhoH欠損マウスの乾癬症状が軽減した。

RhoHのヒトSNP変異体は蛋白の安定性が低下（ユビキチン依存性）。

3. ヒト乾癬におけるRhoH遺伝子の寄与

乾癬患者の重症度とT細胞中のRhoH発現量が逆相関する。

RhoH遺伝子は乾癬発症に関与する
IL-22BPは乾癬治療薬の候補となりうる課題番号：25指103
分担・鈴木春巳
分担研究課題名：乾癬モデルマウスにおけるＴ細胞分化、活性化の解析

in vitro Th17分化誘導系においても亢進する

Th17分化のみが亢進

RhoH欠損によるTh17分化の亢進はT細胞自身に起因する

化学処理（LEN投与）によるRhoH蛋白の除去

IL-17A+ (%)

T細胞分化後に末梢でRhoHを欠失させる(cKO)

RORgt蛋白量の増加（翻訳後調節）

RORgtのDNA結合亢進

T細胞中でRhoHを欠失するとTh17配向性が亢進する
RhoHはRORgtの蛋白分解、DNA結合を負に制御することによりTh17分化を調節する課題番号：25指103
分担・土肥多恵子
分担研究課題名：乾癬モデルマウスにおける慢性皮膚炎症の発症機序の解明

眼瞼、耳介、尾に慢性炎症皮膚炎を自然発症

ケラチノサイト増殖、T細胞、DC浸潤、微小膿瘍

BALB/c背景のRhoH欠損マウスは加齢と共に乾癬に酷似した慢性皮膚炎を自然発症するTh17関連サイトカインの産生増加

Th17細胞の増加（発症前から）

皮膚患部

T細胞でのRhoH欠失が必要

所属リンパ節Th17細胞の移入で病態が再現できる

RhoHを欠損すると、乾癬様の慢性皮膚炎を自然発症する。
この皮膚炎は自己反応性のTh17細胞の増加が原因である。

発症前

課題番号：25指103
分担・高木智分担研究課題名：乾癬モデルにおけるサイトカインを作用点とした治療戦略の開発

乾癬発症はIL-22に依存する

IL-22BP-Fc投与により乾癬症状が軽減する

IL-22BPは内在性のIL-22拮抗阻害剤

IL-22BPは乾癬に対する新規の治療薬候補となりうる乾癬（ヒト疾患）とRhoHとの関連
RhoHは乾癬の疾患関連遺伝子であるTAGAPと結合する

乾癬患者において、重症度とRhoHの発現量は逆相関する

Th17細胞においてはRhoHの発現が低下する

IL-22BPは新規の乾癬治療薬の候補となりうる
RhoHはヒトの乾癬の病態進行に関与している可能性が高い

研究発表及び特許取得報告について

課題番号：25指103
研究課題名：新規モデルマウスを用いた乾癬の病因、病態の解析および新規治療主任研究者名： 鈴木春巳
論文発表
論文タイトル
著者

掲載誌

掲載号

年

Zfat-deficiency results in a loss of CD3ζphosphorylation with dysregulation of ERK
and Egr activities leading to impaired
positive selection.

Ogawa M, Okamura T, Ishikura S, Doi K,
Matsuzaki H, Tanaka Y, Ota T, Hayakawa
PLoS OneK, Suzuki H, Tsunoda T, Sasazuki T,
Shirasawa S.

008

2013

Differential requirement for RhoH indevelopment of TCRab CD8aa IELs andother types of T cells.

Hiroyo Oda, Norimasa Tamehiro, Michael
S Patrick, Kunihiro Hayamakwa, Harumi Immunol. Lett
Suzuki .

151

2013

Complete genomic DNA sequence of theEast Asian spotted fever disease agent
Rickettsia japonica.

Matsutani M, Ogawa M, Takaoka N,
Hanaoka N, Toh H, Yamashita A, Oshima
K, Hirakawa H, Kuhara S, Suzuki H,
PLoS One
Hattori M, Kishimoto T, Ando S, Azuma
Y, Shirai M.

009

2013

Differential function of Themis CABIT
domains during T cell development.

Okada T, Nitta T, Kaji K, Takashima A,
Oda H, Tamehiro N, Goto M, Okamura T, PLoS One
Patrick MS, Suzuki H.

009

2014

Differential function of Themis CABIT domains
during T cell development.

Okada T, Nitta T, Kaji K, Takashima A, Oda
H, Tamehiro N, Goto M, Okamura T, Patrick
MS, Suzuki H.

PLoS ONE

9

2014

Overexpression of RhoH permits to bypass the
pre-TCR checkpoint

Tamehiro N, Hiroyo Oda H, Shirai M, Suzuki
H

PLoS ONE

10

2015

16

2015

10

2015

The Ras GTPase-activating protein Rasal3
supports survival of naive T cells.

Nitta T, Muro R, Shimizu Y, Nitta S, Oda H,
Ohte Y,T Goto M, Yanobu R, Narita T,
EMBO Rep
Takayanagi H, Yasuda H, Okamura T, Murata
S, Suzuki H.
Muro R, Nitta T, Okada T, Ideta H, Tsubata T,
PLoS ONESuzuki H.

An epistatic effect of apaf-1 and caspase-9 onchlamydial infection.

Rhaman MA, Shirai M, Aziz MA, Ushirokita
R, Kubota S, Suzuki H, Azuma Y.

Apoptosis

20

2015

Thymic stromal cell subsets for T cell
development.

Nitta T, Suzuki H.

Cell Mol Life Sci

73

2016

4

2013

6

2013

7

2013

21

2014

69

2014

9

2014

The thymic cortical epithelium determines the
TCR repertoire of IL-17-producing γδT cells.

Okada T, Fukuda S, Hase K, Nishiumi S,
Izumi Y, Yoshida M, Hagiwara T,
Microbiota derived lactate accelerates colon
Kawashima R, Yamazaki M, Oshio T,
Natureepithelial cell turnover in starvation-refedOtsubo T, Inagaki-Ohara K, Kakimoto K, Communications
mice.
Higuchi K, Kawamura YI, Ohno H, Dohi.
T.
Son A, Oshio T, Kawamura YI, Hagiwara
TWEAK/Fn14 pathway promotes a T helper T, Yamazaki M, Inagaki-Ohara K, Okada Mucosal
2-type chronic colitis with fibrosis in mice. T, Wu P, Iseki M, Takaki S, Burkly LC,
Immunology
Dohi T.
Oral treatment with a novel small molecule
Sugiura T, Kageyama S, Andou A,
alpha 4 integrin antagonist, AJM300,
Miyazawa T, Ejima C, Nakayama A, Dohi J Crohns Colitis
prevents the development of experimental
T, Eda H.
colitis in mice.
Dysbiosis of Salivary Microbiota in
Inflammatory Bowel Disease and Its
Association With Oral Immunological
Biomarkers.

Said HS, Suda W, Nakagome S, Chinen H,
Oshima K. Kim S. Kimura R, Iraha A,
DNA Research
Ishida H, Fujita J, Mano S, Morita H, Dohi
T, Oota H, Hattori M.

Pathological activation of canonical nuclearDohi T, Kawashima R, Kawamura YI, Otsubo
factor κB by synergy of tumor necrosis factor α
T, Hagiwara T, Amatucci A, Michaelson J,
Cytokine
and TNF-like weak inducer of apoptosis in mouse
Burkly LC.
acute colitis.
Chemokine receptor CCR8 is required forlipopolysaccharide-triggered cytokine production
in mouse peritoneal macrophages

Oshio T, Kawashima R, Kawamura YI,
Hagiwara T, Mizutani N, Okada T, Otsubo T,
PLOS ONEInagaki-Ohara K, Matsukawa A, Haga T,
Kakuta S, Iwakura Y, Hosokawa S and Dohi T

研究発表及び特許取得報告について

Obata Y, Furusawa Y, Endo TA, Sharif J,
Takahashi D, Onawa S, Fujimura Y, Takahashi
The epigenetic regulator Uhrf1 facilitates
M, Ikawa T, Otsubo T, Kawamura YI, Dohi T, Nature Immunology
functional expansion of colonic regulatory T cells.
Tajima S, Ohara O, Hori S, Ohno H, Koseki H,
Hase K.

15

2014

Therapeutic adenoviral gene transfer of a
glycosyltransferase for prevention of peritoneal
dissemination and metastasis of gastric cancer.

Cancer Gene Ther

21

2014

Retrotransposition of long interspersed nucleotide
Otsubo T, Hagiwara T, Okamura T, Ishizaka
element-1 is associated with colitis but not tumors
Y, Kawamura YI, Dohi T
in a murine colitic cancer model

PLOS ONE10

2015

Aberrant DNA hypermethylation reduces theexpression of the desmosome-related molecule
periplakin in esophageal squamous cell
carcinoma.

Cancer Medicine

4

2015

Nishimura S, Manabe I, Takaki S,
Adipose natural regulatory B cells negatively Nagasaki M, Otsu M, Yamashita H, Sugita
Cell Metabolism
control adipose tissue inflammation.
J, Yoshimura K, Eto K, Komuro I,
Kadowaki T, Nagai R.

18

2013

Lnk/Sh2b3 controls the production andfunction of dendritic cells and regulates theinduction of IFN-γ-producing T cells.

Mori T, Iwasaki Y, Seki Y, Iseki M,
Katayama H, Yamamoto K, Takatsu K,
Takaki S.

193

2014

Lnk prevents inflammatory CD8+ T-cellproliferation and contributes to intestinal
homeostasis.

Katayama H, Mori T, Seki Y, Anraku M,
Iseki M, Ikutani M, Iwasaki Y, Yoshida N, Eur J Immunol
Takatsu K, Takaki S

44

2014

Kawamura YI, Adachi Y, Curiel DT,
Kawashima R, Kannagi R, Nishimoto N and
Dohi T.

Otsubo T, Hagiwara T, Tamura-Nakano M,
Sezaki T, Miyake O, Hinohara C, Shimizu T,
Yamada K, Dohi T and Kawamura YI.

J Immunol

Nov/CCN3 regulates long-term repopulating Ishihara J, Umemoto T, Yamato M,
activity of murine hematopoietic stem cells Shiratsuchi Y, Takaki S, Petrich BG,
via integrin αvβ3
Nakauchi H, Eto K, Kitamura T, Okano T

Int J Hematol

99

2014

Saleh MA, McMaster WG, Wu J,
Norlander AE, Funt SA, Thabet SR,
Lymphocyte adaptor protein LNK deficiency
Kirabo A, Xiao L, Chen W, Itani HA,
exacerbates hypertension and end-organ
Michell D, Huan T, Zhang Y, Takaki S,
inflammation.
Titze J, Levy D, Harrison DG, Madhur
MS.

J Clin Invest

125

2015

Kudo F, Ikutani M, Seki Y, Otsubo T,
Kawamura Y, Dohi T, Oshima K, Hattori
M, Nakae S, Takatsu K, Takaki S.

Immunology

147

2016

Interferon-γ constrains cytokine productionof group 2 innate lymphoid cells.
学会発表
タイトル

発表者

学会名

場所

年月

Cortical thymic epithelial cells control
conventional and innate T cell development

Takeshi Nitta, Ryunosuke Muro, Hiroyo Oda,
Shigeo Murata, Harumi Suzuki

第42回 日本免疫学
会学術集会

千葉

2013年12月

An altered T cell repertoire in mice lacking
cortical thymic epithelial cells.

Ryunosuke Muro, Takeshi Nitta, Harumi
Suzuki

第42回 日本免疫学
会学術集会

千葉

2013年12月

Differential function of two CABIT domains in
Themis.

Toshiyuki Okada, Takeshi Nitta, Hiroyo Oda,
Michael S Patrick, Harumi Suzuki

第42回 日本免疫学
会学術集会

千葉

2013年12月

A non-synonymous SNP variant of RhoH reduces
Norimasa Tamehiro, Hiroyo Oda, and Harumi 第42回 日本免疫学
TCR mediated signal transducion via proteasomal
Suzuki
会学術集会
degradation千葉

2013年12月

A missense mutation in Psmb11 impairs
thymoproteasome assembly and T cell
development”,

Takeshi Nitta, Ryunosuke Muro, Sachiko Nitta, The 35th Naito
Shigeo Murata, Harumi Suzuki
Conference

札幌

2013.7.9-12

Novel mutant mice lacking cortical thymic
epithelial cells”

The 6th International
Takeshi Nitta, Ryunosuke Muro, Sachiko Nitta,
Workshop of Kyoto T 京都
Shigeo Murata, Harumi Suzuki
Cell Conference

2013.6.3-7

Differential function of Themis CABIT domains
during T cell development

The 6th International
Toshiyuki Okada, Takeshi Nitta, Kentaro Kaji,Workshop of Kyoto T 京都
Hiroyo Oda, Michael Patrick, Harumi Suzuki
Cell Conference

2013.6.3-7

Toshiyuki Okada, Takeshi Nitta, Kentaro Kaji, The 15th International
Themis CABIT domains exert distinct functions in
Hiroyo Oda, Michael S Patrick and Harumi
Congress ofMilan
thymocyte positive selection
Suzuki
Immunology

2013年8月

研究発表及び特許取得報告について

Themis regulates cytokine production inmature naive T cells

Okada T, Nitta T, Oda H, Tamehiro N,
Patrick MS, Suzuki H

7th ThymOZ meeting

Helon Island,
Australia

2014年4月

胸腺皮質上皮細胞によるγδT細胞の分化制
御新田 剛、室 龍之介、新田 幸子、小田浩代、鈴木 春巳

第24回 KTCC

京都

2014年6月

RhoH欠損マウスで認められる乾癬様皮膚炎の爲廣紀正、小田浩代、鈴木春巳
解析

第24回 KTCC

京都

2014年6月

Rasal3, a newly identified Ras GTPase
activating protein is important forsurvival of naïve T cells in the
periphery

第43回日本免疫学会
京都
総会

2014年12月

Overexpression of RhoH permits to bypass Norimasa Tamehiro, Hiroyo Oda, andthe pre-TCR checkpoint
Harumi Suzuki

Venice Thymus
Meeting 2015

Venice, Italy

2015年4月

IL-17産生型γδT細胞の分化におけるRhoHの 室龍之介1、新田剛1,2、為広紀正1、鈴木役割
春巳1

第25回KTCC

京都

2015年5月

The 44th JSI
Differential roles of TCR-proximal
SUZUKI Harumi, TAMEHIRO Norimasa, MURO
annual meeting
signaling adaptors in T cell development Ryunosuke, ODA Hiroyo, NITTA Takeshi(Symposium)

札幌

2015年11月

NAD(P)H:quinone oxidoreductase (Nqo1)
regulates irritant contact dermatitis.

The 44th JSI
annual meeting札幌

2015年11月

The 44th JSI
annual meeting札幌

2015年11月

The 44th JSI
annual meeting札幌

2015年11月

Muro R, Nitta T, Okada T, Tubata T,
Suzuki H

M Kitajima, A Kimura, H Suzuki:

Identification of a novel factor on Th17
Norimasa Tamehiro and Harumi Suzuki
cell differentiation.
AhR-Nqo1 axis selectively inhibits LPSinduced IL-6 production throughAkihiro Kimura, Akihiko Yoshimura,
Harumi Suzuki.

Involvement of L1 retrotransposition in murine
experimental colitis-cancer model.

Otusbo T, Kawamura YI, Ishizaka Y, Dohi T.
Involvement of L1 retrotransposition in murine DDW2013
experimental colitis-cancer model.

Orlando2013/5/20

TWEAK/Fn14 pathway promotes chronic colitis
and fibrosis mediated by IL-13-TSLP axis.

Dohi T, Kawamura YI, Kawashima R, Son A,
Oshio T, Wu P, Burkly LC.

Honolulu

2013/5/7

Cell type-specific, genome-wide epigenetic
analysis for lamina propria cells isolated from the Otsubo T, Kawamura YI, Dohi T.
colon with ulcerative colitis.

Immunology 2013

第42回日本免疫学会
千葉
学術集会.

2013/12/1

土肥多惠子

第50回日本消化器免東京
疫学会

2013/8/1

Sialic-acid-binding Ig-like lectins, potential
peripheral markers for mucosal damage ofinflammatory bowel disease.

Kawamura YI, Maeyashiki C, Hagiwara T,
Otsubo T, Akiyama J, Dohi T.

United Eurpean
WiennaGastroenterology 20142014年10月

食道扁平上皮癌におけるデスモゾーム関連
分子のDNAメチル化異常.

萩原輝記, 大坪武史, 中野（田村）美和,
山田和彦, 日野原千速, 三宅大, 清水利夫, 土肥多惠子, 河村由紀.

第87回日本生化学会
京都大会

2014年9月

Intestinal mucosal injury induced by anti-cancer
agents is mediated by TWEAK/Fn14 and IL-13.

Sezaki T, Hirata Y, Kawamura YI, Dohi T.

第43回日本免疫学会
京都
総会

2014年12月

Integrative analysis of DNA methylome andtranscriptome detected loss of a desmosome
protein in esophageal squamous cell carcinoma.

Kawamura YI, Otsubo T, Hagiwara T, TamuraNakano, Sezaki T, Hirada Y, Igari T, Yamda
DDW2015
K, Dohi T

Washington
D.C.

2015年5月

5-Fluorouracil-induced intestinal injury is
mediated by TWEAK/Fn14 and IL-13

Sezaki T, Hirata Y, Burkly LC, Kawamura YI,
DDW2015
Dohi T.

Washington
D.C.

2015年5月

消化管炎症の重症化・慢性化機構を担う因子.

河村由紀, 大坪武史, 大島健志朗, 豊田
潰瘍性大腸炎における粘膜固有層免疫細哲郎, 萩原輝記, 河村裕, 小西文雄, 矢 第52回消化器免疫胞のエピゲノム異常 シンポジウム2-炎症性東京野秀朗, 斉藤幸雄, 服部正平, 土肥多惠 学会
腸疾患・腸内環境と免疫の基礎と臨床−子.

2015年7月

Fn14 disruption suppresses 5-Fluorouracil第44回日本免疫学
induced-diarrhea by enhancing IL-33 and IL- Sezaki T, Hirata Y, Kawamura YI, Dohi T
札幌会学術集会
13Ra2 expression

2015年11月

研究発表及び特許取得報告について

Lnk/Sh2b3, an intracellular adaptor associatedwith celiac disease and autoimmune diabetes,
regulates accumulation of inflammatory T cells
and prevents intestinal villous atrophy.

Mori T, Katayama H, Iwasaki Y, Seki Y, Iseki M,
Ikutani M, Yoshida N, Takatsu K, Takaki S.

An autoimmune disease-associated gene,
Lnk/SH2B3 controls production and functions of
DC subsets and regulates inflammatory T celldifferentiation.

Mori T, Seki Y, Iwasaki Y, Yamazaki-Suzuki N, Iseki 第42回 日本免疫学
M, Takaki S.
会学術集会

The 15th International
Congress of
Milan
Immunology

2013年8月

千葉

2013年12月

IgE production and germinal center formation are
regulated by the adaptor protein Aps/Sh2b2 in B Iseki M, Kudo F, Takaki S.
cells.

第42回 日本免疫学
会学術集会

千葉

2013年12月

Lnk/Sh2b3 adaptor protein prevents theaccumulation of inflammatory CD8+ T cells andintestinal villous atrophy.

Seki Y, Katayama H, Mori T, Iseki M, TakakiS.

第42回 日本免疫学
会学術集会

千葉

2013年12月

Lnk/Sh2b3 adaptor protein controls cytokine
responses of dendritic cells, and regulates theinduction of IFN-γ-producing T cells .

Mori T, Iseki M, Takaki S.

第43回日本免疫学会
京都学術集会

2014年12月

IgM+ plasma cells contribute to the sufficient
production of IgG by secreting IL-10 and IL-13.

Yamazaki N, Takaki S.

第43回日本免疫学会
京都学術集会

2014年12月

Lnk/Sh2b family adaptor protein Aps/Sh2b2 in B
cells contributes to germinal center B cell survival Iseki M, Kudo F, Takaki S.
and optimal IgE production in vivo.

第43回日本免疫学会
京都学術集会

2014年12月

Suppression of cytokine production from group 2
Kudo F, Seki Y, Takaki S.
innate lymphoid cells by interferon-γ.

第43回日本免疫学会
京都学術集会

2014年12月

Germinal center B cell survival and optimal IgE
production are controled by Lnk/Sh2b family
adaptor protein Aps/Sh2b2.

Iseki M, Kudo F, Takaki S.

第44回 日本免疫学
札幌
会学術集会

2015年11月

An autoimmune disease-associated gene,
Lnk/Sh2b3 controls inflammation in adipose
tissue and reduces the risk for onset of diabetes.

Mori T, Yamazaki N, Takaki S.

第44回 日本免疫学
札幌
会学術集会

2015年11月

Inhibitory effects of interferon-γ on cytokine
production in group 2 innate lymphoid cells.

Kudo F, Takaki S.

第44回 日本免疫学
札幌
会学術集会

2015年11月

その他発表(雑誌、テレビ、ラジオ等)
タイトル

発表者

発表先

場所

年月日

該当なし
特許取得状況について※出願申請中のものは()記載のこと。

発明名称
該当なし※該当がない項目の欄には「該当なし」と記載のこと。
※主任研究者が班全員分の内容を記載のこと。

登録番号

特許権者(申請者）
登録日(申請日)（共願は全記載）

出願国