● Clinical Updates ｜変わる心不全の薬物治療〜エキスパートが解説

サクビトリルバルサルタン
桑原宏一郎

Koichiro Kuwahara

信州大学医学部循環器内科

開発の経緯と作用機序
心不全に関与する液性因子
心不全においてはレニン・アンジオテンシン・アルドステロン（RAA）系と交感神経系（SNS）の活性化が起こる。実際にこれらの経路を遮断するアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬，アンジオテ
ンシン II受容体拮抗薬（ARB），ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA），β 遮断薬などが，特に心収縮力の低下した慢性心不全患者の治療には不可欠なものとして，各国のガイドラインでもその使用が推薦されている。
一方，これら心不全の病態促進に関与する神経体液性因子に拮抗する作用を有する液性因子も活性化されることが知られている。これら“心保護”的な因子として代表的なものが，ナトリウム利尿作用，利尿作用，血管拡張作用を有するナトリウム利尿ペプチドである。
心不全では不全心から心房性および脳性ナトリウム利尿ペプチド（ANP および BNP）の生合成，分泌が亢進し，その血中濃度は病勢や予後と相関する。しかし，心不全の進行過程ではこれら因子の保護的作用が相対的に不足し，RAA 系や SNS などの病的経路の活性化がそれを凌駕すると考えられる。
したがって，こうした心保護作用が期待できる経路を増強する治療が RAA 系や SNS 阻害の次なるアプローチとして期待されてきた。
急性心不全に対してわが国ではヒト ANP 製剤であるカルペリチドが使用されており，また海外では BNP 製剤である nesiritide が使用されていたが，いずれも静脈内持続投与を必要とする注射薬であることから，慢性心不全に対して長期間使用することは不可能であった。

ネプリライシン阻害と RAA 系阻害
そこで ANP，BNP の分解に関与する中性エンドペプチダーゼであるネプリライシンが注目された。ネプリライシンは腎臓に特に強く発現するが，血管平滑筋，肺，心筋など多くの組織でも発現が認Therapeutic Research vol. 42 no. 3 2021

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Clinical Updates
ANPナトリウム利尿ペプチド系

分解産物

BNPCNP

サクビトリル（AHU377）

LBQ657

ネプリライシンアドレノメデュリン
ブラジキニン
エンドセリン– 1

サクビトリルバルサルタン（ARNI）
アンジオテンシン IIバルサルタン
レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系

AT1 受容体

図 1 ネプリライシンの働きとサクビトリルバルサルタン（ARNI）の作用機序

められ，心血管系を標的とする液性因子の分解に重要な役割を持つ分子である（図 1）。ネプリライシンはナトリウム利尿ペプチドをはじめ，アドレノメデュリン，ブラジキニンなどの血管拡張作用を有するホルモンの分解に関わることが知られている。またネプリライシンの発現は心不全で上昇していることも報告され，ネプリライシン阻害がナトリウム利尿ペプチドなどの作用増強を介して，心血管病の治療法となりうる可能性が考えられた。
一方で，ネプリライシンはエンドセリン – 1 やアンジオテンシン
IIなどの血管収縮作用を有するホルモンの分解に関わることも知られていることから，ネプリライシン単独阻害では，心保護的に働きうる因子と病的に働きうる液性因子の両方の活性化が起こることが考えられる。実際，ネプリライシン阻害薬である candoxatril が開発されたが，ANP の血中濃度上昇は認めたものの，高血圧患者において血圧低下作用は認められなかった 1）。この結果は，上述したように，ネプリライシンが血管拡張性因子のみならず血管収縮性因子の分解にも関わっていることによるものと考えられた。これらの結果
から，ネプリライシン阻害と RAA 系阻害を同時に行うことの必要性が認識された。
こうした観点から，ネプリライシンと ACE の両者を阻害する
omapatrilat が開発された。omapatrilat はナトリウム利尿ペプチド
IMPRESS：Inhibition of Metallo
Protease by BMS-186716 in a
Randomized Exercise and Symptoms
Study in Subjects with Heart Failureの血中濃度を増加させ，ACE 活性を抑制した。パイロット研究として行われた IMPRESS 試験 2）では，omapatrilat は ACE 阻害薬よりも心不全患者の予後にいくらか良好な効果を示す結果が得られ

HFrEF：heart failure with reduced

たことから，左室駆出率（LVEF）の低下した心不全（HFrEF）におい

ejection fractionて omapatrilat と ACE 阻害薬であるエナラプリルの効果を比較する

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サクビトリルバルサルタン
OVERTURE：Omapatrilat Versus
Enalapril Randomized Trial of Utility inReducing Events

OVERTURE 試験 3）が行われた。しかし，残念なことに omapatrilat はエナラプリルに対して，死亡および心不全入院のリスクを低下させることはできず，有意に有症状の低血圧を増加させた。さらに重要なことに，より大規模な omapatrilat の高血圧に対する効果を検討しOCTAVE：Omapatrilat Cardiovascular
Treatment vs. Enalapril

た OCTAVE 試験 4）において，エナラプリルと比較して血管性浮腫の副作用を 3.17 倍も増加させた。この結果は，omapatrilat が ACE，ネプリライシンに加えアミノペプチダーゼ P といった複数のブラジキニン分解に関わる酵素を阻害することで，ブラジキニン濃度が増加することによると考えられた。

ARNI：Angiotensin Receptor-

アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）

Neprilysin Inhibitor

上記の状況をうけて，より血管性浮腫の副作用が少ないと考えられるネプリライシン単独阻害とアンジオテンシン受容体阻害の組み合わせに興味がもたれた。サクビトリルバルサルタンは，ネプリライシン阻害作用を持つサクビトリルと ARB であるバルサルタンを含有する単一の結晶複合体であり，体内に入ると，プロドラッグであるサクビトリルが活性体である LBQ657 に代謝されて，ネプリライシン阻害薬として働き，一方バルサルタンは ARB として作用を発揮する（図 1）。

臨床試験成績
臨床的に安定した HFrEF 患者へのサクビトリルバルサルタン投与試験では，血漿レニン濃度およびレニン活性の上昇と血漿 cGMP濃度，尿中 ANP 濃度の上昇を認め，ARB およびネプリライシン阻害薬として働いていることが確認された。そこで高血圧患者にサクビトリルバルサルタンを投与する試験が行われ，バルサルタン単独と比べてより強い降圧効果を示すこと，同時に忍容性に大きな問題がないことも確認された 5, 6）。

PARAMOUNTPARAMOUNT：Prospective
Comparison of ARNI with ARB on
Management of Heart Failure withPreserved Ejection Fraction
HFpEF：heart failure with preserved
ejection fraction

続いて LVEF の保たれた心不全（HFpEF）患者に対する第 II相，多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照試験である PARAMOUNT 試験が行われ，サクビトリルバルサルタンとバルサルタンとの効果の比較が行われた。主要評価項目である 12 週後の NT – proBNP の変化
において，サクビトリルバルサルタンはバルサルタンより強い低下効果を示した。またこの試験でも，低血圧などの副作用はサクビト
リルバルサルタンとバルサルタンで大きく変わらず，良好な忍容性も確認された 7）。

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Clinical Updates
1.0
HR：0.80（95% CI：0.73 – 0.87）
0.6

p＜0.001（両側）0.5

累積 0.4発
現 0.3
率

エナラプリル

0.2

サクビトリルバルサルタン

0.1
0.0
0
No. at risk
サクビトリルバルサルタン群 4187
エナラプリル群 4212

180

360

540

720

900

1080

1260

896
853

249
236

ランダム化後の期間（日）
3922
3883

3663
3579

3018
2922

2257
2123

1544
1488図 2 PARADIGM – HF：心不全入院または心血管死亡（文献 8）McMurray JJ, et al. N Engl J Med 2014;371:993 – 1004 より）PARADIGM – HF：Prospective
Comparison of ARNI with ACEI toDetermine Impact on Global Mortality
and Morbidity in Heart Failure

PARADIGM–HF
慢性心不全治療薬のゴールドスタンダードである ACE 阻害薬のエナラプリルと，サクビトリルバルサルタンとの HFrEF に対する効果を比較するために，海外第 III相，多施設ランダム化二重盲検試験である PARADIGM – HF が行われた 8）。主要評価項目は心血管死または心不全入院の複合イベントで，8442 例の HFrEF 患者が参加した。サクビトリルバルサルタン群とエナラプリル群の NYHA 心機能分類 II度の割合は 71.6％, 69.3％であり，β 遮断薬はそれぞれ 93.1％,92.9％，利尿薬は 80.3％, 80.1％，MRA は 54.2％, 57.0％が服用していた。本試験ではエナラプリル群において，エナラプリルの HFrEF へSOLVD：Studies of Left Ventricular
Dysfunction
CONSENSUS：Cooperative North
Scandinavian Enalapril Survival Studyの有効性を示した SOLVD 試験や CONSENSUS 試験に匹敵する用量が実際に服用されていたが，主要評価項目のリスクがサクビトリル
バルサルタン群でエナラプリル群と比較して 27 ヵ月を超えた時点で 20％有意に低下したこと（ハザード比 0.80，95％CI 0.73 〜 0.87，p＜ 0.001）から，本試験は早期に中止された（図 2）8）。サクビトリルバ

KCCQ：Kansas City Cardiomyopathy
Questionnaire

ルサルタンはエナラプリルに対し心血管死，全死亡，心不全入院のいずれも有意に減少させた。加えて KCCQ スコアもサクビトリルバルサルタン群で有意に改善していた。
サブグループ解析では幅広いサブグループで有効性が認められ，エナラプリルに対するサクビトリルバルサルタンの全死亡抑制に対する有効性の Number Needed to Treat（NNT）はわずか 35 であり，HFrEF 患者において β 遮断薬，ACE 阻害薬，MRA のそれぞれの全死亡抑制効果をプラセボと比較した試験での NNT と同程度であった。本試験が心不全に対する標準的治療を受けている患者群においてエナラプリルとサクビトリルバルサルタンの効果を比較したものであることを考えると，驚くべき結果であるともいえる。

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サクビトリルバルサルタン
55504540
バルサルタン
353025（/100人）
サクビトリル
2010015
バルサルタン90発現率の比：0.87（95% CI：0.75 – 1.01） 10580
累0p＝0.06（両側）01234
積 7060イ50
ベバルサルタン
ン 40
ト 30
数 20
サクビトリルバルサルタン
10023014
期間（年）No. at risk

サクビトリルバルサルタン群
バルサルタン群
図32407238923282286

2210
218111181110

179
181

PARAGON – HF：全心不全入院または心血管死亡（文献 9）
Solomon SD, et al. N Engl J Med 2019;381:1609 – 20 より）安全性においては，サクビトリルバルサルタン群で低血圧症状が有意に多く認められたが，副作用による服薬中止率はエナラプリル群のほうがサクビトリルバルサルタンより多かった。血中クレアチ
ニン上昇，血中カリウム値上昇，咳などの有害事象はサクビトリルバルサルタン群で少なかった。また，血管性浮腫の発現率はサクビトリルバルサルタン群とエナラプリル群で有意な差は認めなかった。
本試験結果を受け，米国および欧州において，サクビトリルバルサルタンは慢性心不全患者の入院と死亡リスクを低下させる薬剤として 2015 年に承認された。
PARAGON–HF：Prospective
Comparison of ARNI With ARB Global
Outcomes in Heart Failure With
Preserved Ejection Fraction

PARAGON – HF
また，HFpEF を対象に，心血管死または全心不全入院の複合イベントを主要評価項目としてサクビトリルバルサルタンとバルサルタンを比較する国際共同第 III相，多施設ランダム化二重盲検試験であるPARAGON – HFが，日本人患者も含めて4822例を対象に行われた。
サクビトリルバルサルタンはバルサルタンに対し主要評価項目のリスクを低下させる傾向は示したものの，統計学的に有意差を示すまでには至らなかった（図 3）9）。サブグループ解析では，女性，LVEF57％以下，eGFR 60 mL/ 分 /1.73m2 未満の患者群などに対してサクビトリルバルサルタンの有効性がより期待できることが示唆された9）。

PARALLEL – HF：Prospective
Comparison of ARNI with ACE
Inhibitor to Determine the Novel
Beneficial Treatment Value in JapaneseHeart Failure Patients

PARALLEL – HF
サクビトリルバルサルタンの日本への導入にあたっては，HFrEF
に対し PARADIGM – HF で認められたサクビトリルバルサルタン
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Clinical Updatesの有効性が日本人 HFrEF 患者でも同様に認められるかを評価するため，国内第 III 相試験の PARALLEL – HF が 225 例を対象に行われた 10）。PARALLEL – HF の結果が PARADIGM – HF のそれと齟齬のないものであったことと，前述した日本を含む国際共同第 III 相試験である PARAGON – HF の結果から，わが国でも慢性心不全に対する適応が 2020 年に承認された。

注意点
ACE 阻害薬，レニン阻害薬（糖尿病患者に投与する場合）との併用は禁忌である。また ARB，レニン阻害薬，カリウム保持性利尿薬などとの併用に注意が必要である。前述したように，臨床試験ではACE 阻害薬や ARB より血中クレアチニン上昇，血中カリウム値上昇などの有害事象は少なかったが，腎機能障害を有する患者に投与する場合は，やはり血中クレアチニン上昇，血中カリウム値上昇などに注意する必要があろう。アトルバスタチンとの併用はアトルバスタチンの血中濃度を上昇させる可能性があること，PDE5 阻害薬との併用では血圧低下がより顕著となる可能性があることから，いずれも注意が必要である。

用法・用量
通常，成人にはサクビトリルバルサルタンとして 1 回 50 mg を開始用量として 1 日 2 回経口投与する。忍容性が認められる場合
は，2 〜 4 週間の間隔で段階的に 1 回 200 mg まで増量する。1 回投与量は 50 mg，100 mg または 200 mg とし，いずれの投与量においても 1 日 2 回経口投与する。なお，忍容性に応じて適宜減量する。
PARADIGM – HF および PARAGON – HF では，ともにサクビトリル
バルサルタンの目標用量は 1 回 200 mg 1 日 2 回投与であった。

このような患者が適している
わが国では，2021 年時点で本剤の効能または効果は，「 慢性心不全，ただし，慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る」とされ，また「アンジオテンシン変換酵素阻害薬又はアンジオテンシン II受容体拮抗薬から切り替えて投与すること」とされている。そのため，ACE 阻害薬または ARB，β 遮断薬，MRA など心不全の標準的治療をすでに受けている慢性心不全患者で NYHA 心機能分類 II度以上の症状がある場合，BNP が高値（200 あるいは 100 pg/mL 以上）の場合，心機能が低下したままの状態などへの ACE 阻害薬またはARB からの切り替え投与が適しているものと考える。
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サクビトリルバルサルタン

一方，すでに数年前からサクビトリルバルサルタンが使用可能となっており使用経験が蓄積してきている欧米では，その有効性と安全性のプロファイルからも，HFrEF に対して ACE 阻害薬 /ARB に先んじて早期に使用したほうがよいとの考えもすでにある。
文献

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