課題番号：29指2004

研究課題名：バイオバンクファンドによる臨床研究の活性化とバイオリソースの収集の研究

主任研究者名 ：廣井 透雄
分担研究者名 ：キーワード ：バイオバンク、ファンド、研究助成
研究成果：
H29 年度はバイオバンクファンドへの応募が 22 件あり、採択件数が 15 件（助成金 50-100 万円）となった。H29 年度の同意取得件数は 2,783 件(センター病院 2,430 件、国府台病院 353 件)であり、H29
年度末までの累計では 10,251 件と順調に伸びてきている。助成金と同意取得の相関はなかった。脳神経外科などから研究論文 3 報、学会発表 5、総説 1 報が発表されている。バイオバンクを利用した研究は H28 年度に 1 課題であったが、H29 年度は 9 課題と増加している。バイオバンクファンドとしては、総額 1000 万円を助成したが、実際に支出された金額は 8,160,551 円であり、1,839,449 円が使用されなかった。貴重な助成金であるので、有効活用が望まれる。
脳神経外科（井上研究者）は、H29 年度に脳卒中患者 327 例の登録を行い、バイオバンクと同時に収集している脳卒中データバンクのデータを用いて作成した学会発表（「脳卒中患者の中から血栓回収術を必要とする患者を見分ける因子についての検討」
井上雅人、日本脳神経外科学会第 76 回学術総会、2017 年 10 月 14 日）や論文（original article: Specific Factors to Predict Large Vessel Occlusionin Acute Stroke Patients、筆頭著者；井上雅人）が Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases
誌に publish された（英文校正をバイオバンクファンドから支出。謝辞にバイオバンクファンドへの言及あり）。また、血栓回収術により得られた貴重な脳血栓のパラフィン包埋をバイオバンクに登録することも検討している。
消化器内科（永田研究者）は、H29 年度に消化管疾患を中心に 540 例の登録を行い、大腸憩室患者では、非保有者と比べて高齢(65 歳以上)（P<0.01）で、アルコール摂取量が多く（p<0.01）、加工肉摂取頻度が多く（p<0.05）、野菜摂取頻度が少なく（p<0.05）、総運動量（Mets/week）が少ない（p<0.01）
事が判明した。また、抗血栓薬、降圧薬、脂質改善薬、糖尿病薬の内服率も高い事を明らかにした（p<0.01）。大腸憩室は多因子疾患であることが予想され、今後、ゲノム解析を予定している。
国府台病院消化器内科（矢田研究者）は、消化器疾患など 353 例を登録し、問診、内視鏡の情報を含めたデータベースを作成中である。
リウマチ膠原病科（金子研究者）は、19 例を登録した。膠原病内科に通院中の関節リウマチ患者 31
名の血清中における 14 種類のアラーミン蛋白群(aaRS)群の濃度を測定し、4 種の aaRS のうち、一部のaaRS（CARS 含めた 5 種）については、健常人に比して高い傾向を示した。
国府台病院リウマチ膠原病内科（狩野分担研究者）は、関節リウマチ患者 33 例、そのうち生物学的製剤使用患者 18 例、対照としてリウマチ以外の自己免疫／自己炎症性疾患患者 7 例の登録を行った。
国際感染症センター（忽那研究者）は、（株）栄研化学と共同研究でバイオバンクに保存されていた 40 例の血清を用いて、デング熱診断における LAMP (Loop-Mediated Isothermal Ampliciation)法の有用性を検討した。学会発表、論文化の予定である。
循環器内科（久保田研究者）は、倫理委員会の承認を得て、薬剤性心筋症 5 例と対照群を登録した。
外科（枝元研究者）は、肝（転移含む）、胆道、膵癌の手術 20 例で血清 APOA2 アイソフォーム値の低下は鋭敏なマーカーであり癌再発診断にも有用である可能性が示唆された。
産婦人科（上野山研究者）は、卵巣癌に関連する血清腫瘍マーカーの有用性の検討を目的に、卵巣子宮内膜症、atypical endeomtriosis を伴う卵巣境界悪性腫瘍、子宮内膜症を伴う卵巣癌の症例を収集中である。
皮膚科（石浦研究者）では帯状疱疹 40 例で急性期に Treg 細胞の増加を示し、水痘・帯状疱疹ウイ
ルスに対する免疫応答が抑制されている可能性が考えられ、かつ帯状疱疹後神経痛を残す群では、特に Treg 比率が高くなることが推察された。

Subject No.

：29-2004

Title：Study on activation of clinical research by biobank fund and collection ofbioresources
Researchers ：Yukio Hiroi, Satoshi Kutsuna, Sho Watanabe, Toshikazu Kano, Mami Uenoyama,
Syuji Kubota, Kazuhiko Yamada, Nobuko Ishiura, Masato Inoue, Hiroshi Kaneko, Tomomitsu
Kiyomatsu (Hideaki Yano), Naoyoshi Nagata, Tomoyuki Yada, Yoshihiro Edamoto, Masaya
Yamamoto, Junko Takahashi (Haruki Kume)
Key word：Biobank, Fund, Research

Abstract：In FY2017, there were 22 applications for Biobank Fund, and the number of

adopted applications was 15 (grant amount: 50-1 million yen). The number of concurrent cases in
FY2017 was 2,783 (Center Hospital 2,430 cases and Kohnodai Hospital 353 cases), which has been
growing steadily to 10,251 cases by the end of FY2017. There was no correlation between theamount of grant and the number of consent acquisition. Three reports of research papers, fivepresentations by academic conference, and one review are published from neurosurgicaldepartment and other groups. Research using biobank resources was one issue in FY2016, but it
has increased to 9 issues in FY2017. As a Biobank Fund, a total of 10 million yen was subsidized,
but the actual expenditure amount was 8,160,551 yen, and 1,839,449 yen was not used. Because it
is a valuable subsidy, effective utilization is desired.
Neurosurgery department (Dr.Inoue) registered 327 cerebral stroke patients in FY2017 andpresented at the conference created using the data of stroke data banks that are collecting at thesame time as the biobank ("Thrombus Investigation on factors that distinguish patients who needrecovery techniques "Masato Inoue, 76th Academic Conference of the Japanese Society of
Neurosurgery, 14th October 2017) and an article (Specific Factors to Predict Large Vessel
Occlusion in Acute Stroke Patients, the first author, Masato Inoue) was published in the Journalof Stroke and Cerebrovascular Diseases (English proofreading is expended from Biobank Fund,with reference to Biobank Fund in acknowledgment). They are also considering registeringvaluable cerebral thrombus in paraffin obtained by thrombus retrieval in biobank.
In the gastrointestinal department (Dr.Nagata), they registered 540 patients in the center ofgastrointestinal disorder in FY2017. They found patients with colorectal diverticula, comparedwith non-elderly people (older than 65 years old) (P <0.01) , high intake of alcohol (p <0.01), highfrequency of intake of processed meat (p <0.05), low vegetable intake frequency (p <0.05), low total
exercise (Mets / week) (p <0.01). In addition, it was revealed that the oral administration rate ofantithrombotic drugs, antihypertensive drugs, lipid-improving drugs and diabetes drugs was high(p <0.01). Genome analysis is planned from now on.
The International Infectious Disease Center (Dr. Kutsuna) used the LAMP
(Loop-Mediated Isothermal Ampliciation) method in dengue fever diagnosis using
40 sera stored in the Biobank in cooperation with Eiken Chemical Co., Ltd. They
examined the usefulness of new methodand they are planning to present data at
the conference and to publish.

研究成果概要（29指2004）「バイオバンクファンドによる臨床研究の活性化とバイオリソースの収集の研究 」【研究目的】 H27年度に厚生労働省からのバイオバンクへの運営交付金で設立されたバイオバンクファンドを国際医療研究開発費で継続し、国立国際研究センター内で有望な臨床研究の助成（1件あたり50-200万円）を行うことにより、センター内の研究グループの臨床研究を活性化するとともに、一定の疾患群のバイオバンクへの登録を促し、次年度に評価を行い、さらなるバイオバンクの有効活用を図るとともに効率的な助成について研究する。

【計画年度】３年研究の１年目【実施体制】主任研究者：廣井透雄
分担研究者：忽那 賢志、渡邊 荘、狩野 俊和、上野山 麻水、
久保田 修司、山田 和彦、石浦 信子、井上 雅人、金子 礼
志、矢野 秀朗（清松 知充）、永田 尚義、矢田 智之、枝元良広、山本 正也、久米 春喜（高橋 淳子）【研究成果】
1. バイオバンクファンドへ22件の応募があり、8人の審査員の総得点で、1-5位に100万円、6-15位に50万円の助成を行い、研究の進行とともに検体が集まった。特に急性期脳卒中の研究では登録目標の200例を超え、327例を収集した。大腸憩室関連遺伝子研究では、初年度の目標300例（大腸憩室150例、コントロール150例）は十分に確保できた。関節リウマチ治療薬有効性予測の遺伝子解析研究では、リウマチ・膠原病バイオバンク同意取得者は27名であり、データ解析に必要な検体をほぼ計画通りに収集できた。帯状疱疹の重症度とサイトカイン、制御性免疫担当細胞の関連についての研究では、32例の研究への登録ができており、ほぼ計画通り進んでいる。
2. 脳神経外科からバイオバンクを利用した研究が学会で発表され、論文が出版され、英文校正などにファンドが利用された。
3. 国際感染症センターでは、バイオバンクに保存されている40例の血清を用いて、デング
熱診断におけるLAMP (Loop-Mediated Isothermal Ampliciation)法の有用性を検討した。
学会発表、論文化の予定である。
【今後の計画】１年目の結果をもとに、２年目のバイオバンクファンドの採択を行い、バイオバ
ンクを利用したさらなる臨床研究の活性化を図る。
１／２

国際医療研究開発費中間報告

研究の概要バイオバンクファンドによる研究の流れ

バイオリソースの収集、論文発表

・急性期脳卒中 327例の収集
J Stroke Cerebrovasc Dis.に論文発表
・消化管疾患540例の収集
・前立腺癌192例の収集
・血清を用いた新たな診断方法の有用性の検討H29年度の課題名と助成金

高評価の結果、バイオバンクファン
ドによる助成の継続を予定
新規課題の募集

２／２

国際医療研究開発費中間報告課題番号：29指2004

研究課題名：バイオバンクファンドによる臨床研究の活性化とバイオリソースの収集の研究

主任研究者名 ：廣井 透雄
分担研究者名 ：廣井 透雄
キーワード ：バイオバンク、ファンド、研究助成
研究成果：
H29 年度はバイオバンクファンドへの応募目標を 20 件としていたが、期限までに応募が 22 件あった。臨床研究の活性化を図るため広く薄く配分することとし、下表のように 1 件あたりのバイオバン
クファンド助成金が 50 万円を 10 件、100 万円を 10 件とした。

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H28 年度のバイオバンクの同意取得件数はNCGM 全体で 2,988 件(センター病院 2,526 件、国府台病
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H29 年度末までの累計では10,251 件で、診療科別では消化器科 1,961 件、ACC 1,569
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件、リウマチ膠原病科124 件であり、順調に伸びてきている。
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ことは、H30 年度以降の課題と言える。
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表されている。バイオバンクを利用した研究は
H28 年度に 1 課題であったが、H29 年度は 9 課題と増加&)//Í ôĈ$/"'/ Éしている。バイオバンクの外部分譲への実績は、H28 年度が 1 であったが、H29 年度は 3 と増加した。
バイオバンクファンドとしては、総額 1000 万円を助成したが、実際に支出された金額は 8,160,551
円であり、1,839,449 円が使用されなかった。貴重な助成金であるので、有効活用が望まれる。H30
年度からは予算の執行状況についても半期で調査することとした。

デング熱のLAMP法による診断精度の検討

LAMP法とは

栄研化学が開発した遺伝子増幅法であり、・PCRよりも短時間で施行可能
・簡便であるといった特徴を持つ検査法である。

デング熱とは推定3億9千万人が年間に感染していると推計されている蚊媒介性感染症である。
2014年には日本国内でも流行がみられたが、現在も熱帯・亜熱帯地域における公衆衛生上の大きな問題であり、迅速かつ正確な診断法の開発が求められている。
本研究によって、デング熱を迅速に安価に診断できるよ
うになれば、国内だけでなく途上国でも利用できる検査となる可能性がある。

デング熱のLAMP法による診断精度の検討

本研究の目的と対象

デング熱と診断された患者の血清を用いてLAMP法を行い、従来法のゴールドスタン
ダードであるPCR法と比較してLAMP法の有用性を検討する。
対象は国立国際医療研究センターでデング熱と診断されバイオバンクに血清が保存された患者である。

進捗と今年度の予定

本研究のために栄研化学と協同でデングウ
イルスを検出するためのLAMPパネルを作成した。
デング熱患者のバイオバンク血清を用いてLAMP法を施行した。
今年度は結果を解析し、国際学会などで学会発表を行う予定である。

課題番号：２９指２００４
研究課題名：デング熱のLAMP法による診断精度の検討
主任研究者名 ：廣井 透雄
分担研究者名 ：忽那 賢志
キーワード
研究成果

：デング熱、蚊媒介性感染症、LAMP 法：

LAMP 法は Loop-Mediated Isothermal Amplification の略であり、栄研化学が開発した遺伝子増幅法である。PCR 法などと比較するとより短時間で結果が得られるというメリットがある。本研究は、一度に複数の病原微生物を検出することができる
multiplex LAMP 法の輸入感染症の病原微生物における診断性能を評価するための研究である。
デング熱は推定 3 億 9 千万人が年間に感染していると推計されている蚊媒介性感染症である。2014 年には日本国内でも流行がみられたが、現在も熱帯・亜熱帯地域における公衆衛生上の大きな問題であり、迅速かつ正確な診断法の開発が求められている。
本研究によって、デング熱を迅速に安価に診断できるようになれば、国内だけでなく途上国でも利用できる検査となる可能性がある。
そこで、我々はデング熱患者の血清を用いて、LAMP 法による診断の有用性を検討した。
本研究のために栄研化学と協同でデングウイルスを検出するための LAMP パネルを作成した。国立国際医療研究センターを受診しデング熱と診断され、バイオバンクに血清が保存されていた患者は 40 名であった。
この 40 名の血清をバイオバンクより受け取り、LAMP 法にかけデングウイルスの検出を行った。
今年度はこれらの結果を解析し、国際学会などで学会発表を行う予定である。

課題番号：29-2004
研究課題名 ：コホートデータを用いた大腸憩室関連遺伝子の探索
主任研究者名 ：廣井透雄
分担研究者名 ：永田尚義
キーワード ：無症候性大腸憩室症、内視鏡コホート、SNPs
研究成果：【方法】本研究の対象となる無症候性大腸憩室症は、大腸内視鏡で偶発的に発見されるため、内視鏡
データベースをまず作成した。さらに、データベースから大腸憩室の発症要因を探索した。内視鏡前に詳細な問診調査とカルテ調査を行い、生活習慣（喫煙、アルコール、BMI）、食習慣、身体活動、薬剤内服、既往歴、並存疾患などの臨床情報を収集した。内視鏡所見と臨床情報が含んだ 3400 例の“ビッグデータ”を作成した。
【結果】大腸憩室は 1321 例（39%）に認めた。憩室保有者は、非保有者と比べて高齢(65 歳以上)（P<0.01）
で、アルコール摂取量が多く（p<0.01）、加工肉摂取頻度が多く（p<0.05）、野菜摂取頻度が少なく（p<0.05）、総運動量（Mets/week）が少ない（p<0.01）事が判明した。また、抗血栓薬、降圧薬、脂質改善薬、糖尿病薬の内服率も高かった（p<0.01）。これらは、多変量解析でも有意な因子として残り、大腸憩室は多因子疾患であることが確認された。
【バイオバンクへの貢献結果】3,400 例のうち、消化器外来でバイオバンクの同意説明を行い、バイオ
バンク用採血を行った患者は、約 1300 例である。1,300 例は、大腸内視鏡所見がデータ化されており、
大腸憩室以外にも、大腸癌、大腸腺腫、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）などの消化器疾患の情報も付随しており、将来的に様々な解析に発展できると考えられる。また、内視鏡データだけでなく、患者の生活習慣、食習慣、運動活動量、薬剤内服歴、既往歴、並存疾患がデータ化されており、このような詳細な臨床データが付随したゲノム試料（バンク試料）は、容易に構築できるものではなく、世界レベルで見ても類をみないと思われる。
【考察】多因子疾患におけるゲノム解析においては，従来の疾患群/対照群の関連解析のみならず、複数の環境因子や交絡因子など量的形質を考慮した解析を併用することが有用であり、疾患の頻度、遺伝性の高さ、表現型の性質、連鎖不平衡状態の推定などに応じて、研究のサンプルサイズ、統計解析法などの研究デザインを構築することが重要である。したがって、“無症候性大腸憩室と関連する詳細な臨床因子の結果“は、今後ゲノム解析を行っていく上での基盤データを構築できたと考えている。
【今後】2017 年度に行った大規模臨床因子解析の結果は新知見が多いため、まずこの知見を論文化し公表する予定である。本研究は、多因子疾患のゲノム解析であるため、大規模な症例の収集が今後も必要である。そのため、次年度もバイオバンク用の採血の説明・同意を続け 500 例/年 以上のバイオバンク採血を目指す。2018 年 12 月頃までにゲノム解析における倫理委員会の承認を得て、1,500 例の臨床・ゲノム情報でまず中間解析を行う。中間解析で憩室に特有の感受性遺伝子座が同定できるかを検証する。
臨床・ゲノム情報の統合データの解析は専門性が高いため、NCGM 研究所の遺伝子診断治療開発部と共同研究として実行する。

課題番号：２９指２００４

研究課題名：鼻・副鼻腔疾患における細菌群DNA・宿主DNAの相関性

主任研究者名 ：廣井 透雄

分担研究者名 ：渡邊 荘

キーワード

：

研究成果

：

［概要］近年、各種疾患と microbiome との関連が取り沙汰されているが、鼻・副鼻腔疾患についても病変部位における microbiome の解析が行われつつある。また、鼻・副鼻腔疾患患者の遺伝子変異についてもこれまで様々な報告があるが、同一個体でそれらを比較した検討はこれまでになく、得られる結果によっては慢性副鼻腔炎の予後・治療に対する反応性・各患者に合わせた治療法の選定などの指標として今後さらに解析が進むものと考えられる。

［方法］副鼻腔の入り口である中鼻道自然口ルートを擦過し、手術以外にアクセスできない副鼻腔の細菌群 DNA を大まかに予測する。体の狭い部分における microbiome を検討するために flock swab で対象部位を擦過した検体で十分な DNA 抽出・解析ができることがわかっており、同じ患者から同時に血液・粘膜・そしてそこに棲む細菌を得て病態の解析を進めることが本研究の目的である。

［研究成果概要］平成 29 年度は検体（副鼻腔粘膜・鼻茸・血液・鼻内擦過綿棒）の採取を行い、また検体処理やデータ解析に必要な試薬などを揃え研究準備を進めていたが、当初予定していた検体数に届かず、解析に必要な検体の処理を進めることができなかった。疾患サンプルは現在のところ好酸球性副鼻腔炎８名、非好酸球性副鼻腔炎４例が集められている。当初予定した時期から遅れて検体採取を開始したのが大きな要因と考えられる。引き続き平成 30 年度も検体採取を行い、目標とする検体処

理～解析を進めたいと考えている。

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課題番号
：指14
研究課題名 ：関節リウマチ治療薬有効性予測の遺伝子解析研究主任研究者名 ：分担研究者名 ：狩野俊和
キーワード ：関節リウマチ、メトトレキサート、生物学的製剤
研究成果： 関節リウマチ患者 33 例、そのうち生物学的製剤使用患者 18 例、対照としてリウマ
チ以外の自己免疫／自己炎症性疾患患者 7 例の登録を行った。平成 30 年度は約 100 名の関節リウマチ患者と 50 例の自己免疫／自己炎症性疾患患者の登録を目標とする。必要な検体が集まれば薬剤の有効性や副作用に関連する遺伝子検索を予定している。

課題番号：２９指２００４

研究課題名：卵巣子宮内膜症癌化過程における血清腫瘍マーカーの有用性に関する検討

主任研究者名 ：分担研究者名 ：上野山麻水
キーワード ：
研究成果
：卵巣癌に関連する血清腫瘍マーカーの有用性の検討を目的に、卵巣子宮内膜症、
atypical endeomtriosis を伴う卵巣境界悪性腫瘍、子宮内膜症を伴う卵巣癌の症例を収集中である。

課題番号：29指2004
研究課題名 ：薬剤性心筋症におけるバイオバンク検体を用いた遺伝子解析研究主任研究者名 ：廣井 透雄
分担研究者名 ：久保田 修司
キーワード
研究成果

：薬剤性心筋症、遺伝子、遺伝子解析、心筋症：

本研究は、抗がん剤の重篤な副作用の一つである心毒性による左室機能障害の早期発見を目的とした研究である。そのための方法として、トポイソメラーゼⅡβアイソザイム値や関連遺伝子の有無について着目している。
そのための研究としてまず、心機能低下群 10 例、コントロール群（心機能正常群）10 例の登録・遺伝子解析を目標としていた。2017 年度末に倫理委員会の承認を得られ、2018 年３月時点で薬剤性心筋症患者５症例を登録した。正常対象群についても順次収集している。研究開始してから半年で登録目
標の半数を登録できたことから以後の症例収集も順調に行えることが見込まれる。その後遺伝子解析を行い、臨床データと合わせて統計学的解析を行い、学会発表、論文化を目指して行く予定である。

課題番号：29指2004
研究課題名 ：心血管病の統合的な臨床開発研究基盤の構築とその活用
主任研究者名 ：廣井 透雄
分担研究者名 ：山本 正也
キーワード ：心血管病、遺伝子解析
研究成果：心臓カテーテル検査を受けた患者から年間おおよそ 100 の血液検体を収集した。
対象疾患は、虚血性心疾患、弁膜症、心筋症、不整脈、大動脈疾患など多岐にわたり、並行してデータベースを作成した。3 例（左室緻密化障害、不整脈原性右室心筋症疑い、マルファン症候群疑い）で遺伝子解析を実施した。診断を確定し、個別に最適な医療を行うことができた。

課題番号：29指2004
研究課題名：食道癌術前生検からみたPeriplakin(PPL)発現と治療効果との関連
主任研究者名 ：山田和彦
分担研究者名 ：
キーワード
研究成果

：
：

過去の食道癌手術症例より術前診断時の生検検体をリストアップし、パラフィン切片を用いた PPLの免疫組織染色により術前治療前に治療効果の判定や再発のリスクに関して抽出可能か否かを後向きに検証することと。同時にメタボローム解析を行うためにバイオバンクでの検体（血液）も使用することを予算内で予定した。
収集体制については、すでに過去に 50 症例以上の術前診断時の生検及び術後切除検体の収集が可能であり、すぐに研究開始が可能で開始した。またバイオバンク検体は将来メタボローム解析に利用したいと考え、検討した上でまず１０例での組織を用いた検討を行った。
PPL 等に関して
1. Yamada K, Hagiwara T, Inazuka F, Sezaki T, Igari T, Yokoi C, Nohara K, Yamashita S, Dohi
T, Kawamura YI。Expression of the desmosome-related molecule periplakin is associated withadvanced stage and poor prognosis of esophageal squamous cell carcinoma. Translational
Cancer Research 7(1): 79-87, 2018
2. Nohara K, Yamada K, Yamada L, Hagiwara T, Igari T, Yokoi C, Soma D, Yamashita S, Dohi T,
Kawamura YI. Expression of kallikrein-related peptidase 13 is associated with poor prognosis
in esophageal squamous cell carcinoma General Thoracic and Cardiovascular Surgery 2018 inpress
メタボローム解析に関して
メタボローム解析は 2018 日本消化器外科学会総会（7 月）で発表予定であるが、（題名：術前治療を行なった食道癌組織におけるメタボローム解析 Quantitative metabolomic profiling of esophageal
squamous cell carcinoma with pre-operative therapy）術前治療後に外科手術を行った 10 症例の手術検体(正常食道，癌組織)を使用．CE-TOFMS で検出しメタボローム解析を行った．候補代謝物質を 2群に分けてその発現を比較検討した．【結果】1. Responder と Non-responder との比較 CDP-choline，Glutathione (GSSG)_divalent，Nω-Methylarginine，S-Adenosylmethionine，Succinic acid，
Uridine が 2 群間で有意差を認めた(p＜0.05)
2. 再発の有無との比較 1-Methylhistamine，GDP-glucose，Guanosine，Ser-Glu が 2 群間で有意差を認めた(p＜0.05)【結論】食道手術検体を使用してメタボローム解析を開始した．いくつかの因子でその発現に差を認めていた．現在各 pathway での検討を行なっている。

課題番号：29指2004
研究課題名 ：帯状疱疹の重症度とサイトカイン、制御性免疫担当細胞の関連について
主任研究者名 ：廣井透雄
分担研究者名 ：石浦信子
キーワード ：帯状疱疹、サイトカイン、制御性 T 細胞、調整性 B 細胞、IL10
研究成果：
帯状疱疹は、水痘の罹患後に神経節に潜伏感染している水痘•帯状疱疹ウイルス（VZV）が再活性化することで生じ、片側性でデルマドロームに一致した疼痛、紅斑、丘疹、水疱を形成する疾患である。
皮膚科では日常診療で多い疾患だが、強い神経痛や合併症（顔面神経麻痺や髄膜炎、膀胱直腸障害など）の問題があり、早期の治療介入が必要となる。当院では、重篤な免疫能低下により、皮疹が当該神経領域にとどまらず、全身に水疱が汎発化して空気感染対策が必要な症例も多く経験する。さらに
帯状疱疹では、特に高齢者において長期間に疼痛が残存する、帯状疱疹後神経痛（PHN）が、その後のQOL に大きく影響を及ぼし問題となる。帯状疱疹の発症原因として、ストレスや老化、内蔵悪性腫瘍合併、免疫抑制剤内服などが契機になることが知られ、主として細胞性免疫の低下によるとされているが、重篤な症状の出る症例と比較的軽微な症状で経過する症例で、免疫学的な環境がどう異なるか、
詳細に解析した報告はこれまでない。本研究では、新規発症の帯状疱疹患者を対象として、帯状疱疹
の重症度と、サイトカイン、および免疫担当細胞の比率の関連について検討し、重症化に関与する免
疫学的環境について考察することを目的とした。重症化の指標として、1 つは汎発化の有無、すなわち、
VZV のウイルス血症に至った症例と、一神経域でのみに限局している症例の群間比較を行った。２つめは急性期の神経痛の強さ、３つめは PHN の有無で重症度を分類した。サイトカインは IL-2, IL-4, IL-6,
IL-10, TNF-α, IFN-γ, IL-17A を測定し、Th1, Th2, Th17 サイトカインを網羅的に分析した。また、免疫担当細胞として、特に、免疫応答を抑制的制御に関与することが知られる T 細胞の一種、制御性 T細胞と、抑制性サイトカインである IL-10 を産生する B 細胞の一種、調整性 B 細胞に注目し、この２種類の細胞分画の比率について解析した。
本研究では、まだ抗ウイルス治療を開始していない、発症直後の帯状疱疹患者から背景因子（初診時の年齢、性別、既往歴、治療歴、VZV 以外の感染症の有無）を聴取し、観察項目として、発症部位、汎発疹の有無、体温、合併症の有無を記載した。急性期疼痛の強さを Visual Analogue Scale を用いて評価し、全く痛みなしを 0、考えうる最大級の強い痛みを 10 として点数化し、軽症（0-3）、中等症(4-6)、重症（7-10）に分類した。各症例は診断後、抗ウイルス薬の標準治療を行い、皮疹出現後 3 ヶ月まで経過をフォローし、3 ヶ月経過してもまだ残存する疼痛について、PHN と定義し、PHN の有無をVisual Analoque Scale を用いて再度評価した。各症例につき、発症時、抗ウイルス薬治療終了早期、および治療終了後慢性期（発症から 3 ヶ月め）の時点で採血し、血清より IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNFα, IFN-γ, IL-17A の各種サイトカインを測定した。また末梢血単核細胞を採取し、FACS の機器を用いて、制御性 T 細胞（CD4+CD25highFoxp3+細胞）、調整性 B 細胞（CD19+IL10+細胞）の分画の比率を解析した。なお、本研究は、国立国際医療研究センター病院の倫理審査委員会にて審議、承認されたものである。
本研究では、治療開始前の急性期帯状疱疹 40 症例を登録した。男性 23 例、女性 17 例、年齢は平均68.4 歳（24 歳から 92 歳）、入院加療 35 例、外来加療 5 例、発症部位は顔面・頭頸部 19 例、四肢 4

例、体幹 17 例であった。基礎疾患として、悪性腫瘍合併例 4 例（肺癌 1 例、腎癌 1 例、多発性骨髄腫
1 例、悪性リンパ腫 1 例）、糖尿病 7 例、膠原病 4 例（関節リウマチ 3 例、リウマチ性多発筋痛症 1例、いずれもステロイドもしくはリウマトレックス内服中）、HCV 肝炎 1 例、尋常性乾癬 1 例であった。
汎発疹のある症例は 11 例、汎発疹のない通常の帯状疱疹例は 29 例あった。年齢は、非汎発疹症例は 67.1±16.6 歳、汎発疹症例は 71.8±10.1 歳で、汎発疹症例の方が高齢者に多い傾向であったが、統計学的には有意差はなかった。非汎発疹症例では、CD4 細胞は 563.0±313.6/μL, CD8 細胞は 284.5±182.3/μL、一方、汎発疹症例では CD4 細胞は 622.1±302.0/μL, CD8 細胞は 370.7±199.5/μL で、汎発疹症例の方が、CD4 細胞、CD8 細胞とも多く、ウイルス血症に対し、T 細胞が増数していることが推察された。非汎発疹症例では、発症時の Treg 細胞（CD4+CD25high FoxP3+ T cell）分画は、CD4+ T
cell の 6.53±3.95%で、3 ヶ月後の治癒期には 6.13±3.81%であり、急性期に Treg 細胞が高い傾向が見られた。実際、個々の非汎発性帯状疱疹症例において、大部分の症例が急性期に Treg 分画が高く、治癒期に低下する推移を示した。一方、汎発疹症例では、発症時の Treg 細胞分画は、CD4+ T cell の5.38±2.21%で非汎発疹例よりも低めであったが、汎発疹症例と非汎発疹症例で統計学的な有意差は見られなかった。IL-10 産生 B 細胞である調整性 B 細胞分画は、CD19 陽性 B 細胞中、汎発疹症例では 26.68±23.19%、非汎発疹症例では 21.01±19.64%との結果で、汎発疹症例で高い傾向を認めたが、統計学的有意差は認めなかった。
急性期の疼痛で重症度を分類すると、VAS 0-3 の軽症例は 11 例、年齢は 68.9±21.6 歳、VAS 4-6 の中等症例は 16 例、年齢は 69.4±12.8 歳、VAS 7-10 の重症例は 13 例、年齢は 66.8±11.9 歳で、三群間で年齢について統計学的な差は認めなかった。Treg 分画、B10 分画はいずれも三群間で統計学的な有意差は認めなかった。
PHN のない症例は、33 例あり、年齢が 67.0±15.5 歳に対し、PHN を認めた症例は 7 例で、年齢は 75.1
±11.3 歳で、PHN は高齢者に見られやすい傾向を示した。PHN のない症例の発症時の Treg 細胞分画は、
CD4+ T cell の 5.70±2.67%で、PHN の残った症例の発症時の Treg 細胞分画は、CD4+ T cell の 9.06
±6.29%で、PHN を認めた症例の方が発症時の Treg 細胞が多い傾向を認めた。発症から 3 ヶ月経過した
時点では VZV 自体の活動性は十分に抑えられていると考えられるが、PHN のある症例では、発症時のTreg 細胞比率は、3 ヶ月後の慢性期の Treg 比率よりも平均 6.01±3.84%高いのに対し、PHN のない症
例では、発症時の Treg 細胞は 3 ヶ月後の慢性期のそれと比較して 0.59±2.51%の上昇にとどまる。PHNを残す症例では、PHN の残らない症例と比較し、発症時に有意に Treg 細胞分画が増えていると考えられた。調整性 B 細胞分画は、CD19 陽性 B 細胞中、PHN のない症例では発症時 21.30±17.62%、PHN の残った症例では 28.90±33.37%との結果で、PHN を残す症例で発症時に B10 細胞の割合が高い傾向を認めたが、統計学的有意差は認めなかった。
今回の結果から、帯状疱疹の急性期には Treg 細胞が増加し、VZV に対する免疫応答が抑制されている可能性が考えられ、かつ PHN を残す群では、特に Treg 比率が高くなることが推察された。
現在、各症例の各時期の血清より、IL-2, IL-4,IL-6, IL-10, TNF-α, IFN-γ, IL-17A の各種サイ
トカインを順次測定しており、今後、帯状疱疹の急性期から治癒期にかけてのサイトカイン値の経時的推移や、各種サイトカイン値と汎発疹の有無や急性期疼痛の強さ、PHN の有無との関連について解析を進めていく方針である。

課題番号：29指2004

研究課題名：バイオバンクファンドによる臨床研究の活性化とバイオリソースの収集の研究

分担研究課題名：脳卒中急性期患者における脳卒中データバンクと NCGM バイオバンクの同時収集
主任研究者名 ：廣井透雄
分担研究者名 ：井上雅人
キーワード
研究成果

：脳卒中
：

脳卒中は死亡原因の第 4 位、要介護の原因の第 2 位を占め、全医療費の 1 割を占める重要な疾患群といえます。当院は救急車搬送台数が国内で最も多い病院の一つであり脳卒中患者も多数搬送されております。また当院では多施設共同研究である「脳卒中データバンク」の登録を開始しており、このデータバンクのデータと合わせて NCGM バイオバンクを登録するシステムを構築し症例の集積を行いまた。患者来院は救急であるため、試料採取は入院後に同意を取得したのち、入院中の通常の採血と同時にバイオバンク用の血液を採取いたしました。当院の脳卒中急性期患者は年間 300 例前後ですが、意識障害で家族もいない例や同意拒否例などを考慮し、年間 200 例の症例登録を目標とし行いました。
意識障害のある患者では家族に同意を取得しております。説明は担当医から入院時または入院後に患者・家族に行い、同意が得られれば詳しい説明をバイオバンクコーディネーターから行っています。
バイオバンクの同意取得後、当科の通常の採血時に担当医がバイオバンク用の採血を追加オーダーし、
病棟看護師が採血を行いました。これらのデータをもとに脳卒中症例の解析も行っております。本研
究は脳卒中患者における脳卒中データバンクとバイオバンクの同時収集であり、年間の登録症例数の目標は 200 例としておりましたが、最終登録患者数は 327 症例と目標件数を上回る結果となりました。
また、バイオバンクと同時に収集している脳卒中データバンクのデータを用いて作成した学会発表（「脳卒中患者の中から血栓回収術を必要とする患者を見分ける因子についての検討」井上雅人 日
本脳神経外科学会第 76 回学術総会 2017 年 10 月 14 日）や論文（original article: Specific Factors
to Predict Large Vessel Occlusion in Acute Stroke Patients、筆頭著者；井上雅人）を Journal of
Stroke and Cerebrovascular Diseases 誌に投稿し、10 月に accept され、2018 年 4 月に publish されております（英文校正をバイオバンクファンドから支出し、謝辞にバイオバンクについて述べております。）。近年脳梗塞急性期の治療として血栓回収術が急速に普及してきておりますが、その治療が適応となるかの判断は簡単にはできないというのが現状です。一方で治療は発症から早ければ早いほど回復が期待できるため医療者は常に時間を意識しながら検査を進めています。この血栓回収術の適応患者となる脳主幹動脈閉塞を早期に検出し、救急搬送の時点で適切な医療機関を選定するための因子の検討を行いました。過去にこの脳主幹動脈閉塞についての予測因子の研究が 8 論文報告されておりますが、そのいずれもが NIHSS などの神経所見から構成された因子であり、救急隊が搬送現場で細かく確認することが時間的にも困難であることが問題と考えられました。また既往歴や血圧などの理学所見については検討がなされた文献は認めておりません。我々は既往歴や血圧などの今まで検討されていない因子も含めて検討を行っております。脳梗塞の所見として顔面や手足のまひ、言語障害がよく知られておりますが、それ以外の因子として最終的に心房細動の既往があること、血圧が低めであることの 2 つの因子が脳主幹動脈閉塞と有意に相関することが我々の研究により示され、今後血栓回収術の適応がある患者が適切な治療を受けるため、救急隊が患者を搬送するときの搬送先施設選定判断の一助となることが期待されます。
本年の活動により、登録体制が確立され持続的なデータ登録が可能となりました。それに加え上記の血栓回収術により回収された脳血栓を標本化することで組織データの構築も今後可能になると考えております。

課題番号：29指2004

研究課題名：バイオバンクファンドによる臨床研究の活性化とバイオリソースの収集の研究

分担研究課題名：泌尿器悪性腫瘍の血清・漿診断
主任研究者名 ：廣井 透雄
分担研究者名 ：高橋 淳子
キーワード
研究成果
1.

：前立腺癌、膀胱癌、腎癌、バイオマーカー：

H28 年度のバイオバンク・ファンド採択をきっかけに、バイオバンク開始以降ほとんど停止
していた科としての取り組み姿勢について、再考した。

2. 泌尿器科入院予定の患者を中心にサンプルを収集した（入院予約時に必ずバイオバンク登録するように科内で徹底した）。疾患の約 4/5 は悪性腫瘍患者であり、目的にかなった症例が集められていると考えられる。
3. 採血数は H29 年度中は累計 254 症例、同意取得数は累計 192 症例であった。前立腺癌症例が約半数であった。
4. 収集にあったっては特にバイオバンクコーディネーターとの連携をうまく行ったため、業務が円滑に進行した。
5. 腫瘍再発の指標となるマーカーを探索するのに役立つサンプルを収集するのが本研究の目的である。
現時点では再発腫瘍症例は少ないが、十分な観察期間があれば再発症例も増加することは確実であり、悪性腫瘍については定期的なサンプル収集に努めたいと考えている。

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課題番号：29指2004
研究課題名 ：腹膜偽粘液腫の病態解明
主任研究者名 ：廣井 透雄
分担研究者名 ：清松 知充
キーワード
研究成果

：腹膜偽粘液腫：

腹膜偽粘液腫は典型的には虫垂原発粘液産生腫瘍の穿孔により、粘液が腹腔内に大量に貯留・増殖する状態（jelly belly）をいう。血行性・リンパ行性転移は起こさず、もっぱら腹腔内を拡がり粘液が蓄積するため、放置すると死に至る予後不良の希少疾患である。また腹膜偽粘液腫は広い意味で大腸癌腹膜転移（播種）の一つの形態といえる。腹膜偽粘液腫に対する減量切除＋周術期腹腔内化学療法は術式としては欧米を中心としてほぼ確立されているが本邦においてはまったく認知されておらず、またその治療に関しても行っている施設はほとんどない。その病態は依然として不明でこれまで基礎的な研究はほとんどなされていない。また、完全減量切除（肉眼的治癒切除）不能例や、再発例や難治例など、予後不良群が存在し、治療成績についてはまだまだ向上の余地が残されている。これらのとくに難治症例において、ゲノム医療研究等を目的としたバイオバンクの確率は今後のブレークスル
ーにむけて非常に重要な役割を持つと考えられる。
当センターでは 2010 年 1 月より 2013 年 6 月までに 27 例の腹膜偽粘液腫症例に対し手術を施行した。その結果をもとに厚生労働省に申請を行った「腹膜偽粘液腫の減量切除術に対する周術期腹腔内化学療法」が 2014 年 10 月に先進医療 B として新規承認された。
2014 年 11 月からは臨床研究を開始し、2017 年 2 月に 75 症例の登録目標を達成した。主要評価項目は 5 年生存割合であり、術後 5 年間の追跡調査を現在施行中である。全国から患者紹介・セカンドオピニオン・手術見学の申し込みがあり、毎週 1 例の手術を行っている。
分担研究者として腹膜偽粘液腫症例の血清・切除標本などの試料の収集と蓄積を行っていき、それらを用いて分子病態解明の実験系の確立を行う（遺伝子解析や糖鎖発現解析など）ことを計画し準備を進めてきた。まず昨年度は血清・切除標本などの試料の収集と蓄積を行う体制づくりを確立した。
現時点ではバイオバンクへの登録・検体採取は実現できていないが、他施設と共同研究の形で検体の保存・解析は既に進行中である。現在までに入退院支援センター、クリニカルパスの導入により、よりスムーズなバイオバンク登録を目指して準備中をすすめてきた。今後は腹膜偽粘液腫症例の血清・切除標本を用いてタンパク解析・遺伝子解析を行い、それらと病理所見・臨床データとの関連を検討していく。

研究発表及び特許取得報告について

課題番号：29指2004

研究課題名： バイオバンクファンドによる臨床研究の活性化とバイオリソースの収集の研究
主任研究者名：

廣井

透雄

論文発表
論文タイトル

著者

掲載誌

掲載号

年

Specific Factors to Predict Large-Vessel Inoue M. etOcclusion in Acute Stroke Patients.
al.

J Stroke27(4):866-891
Cerebrovasc Dis.

2018

Expression of the desmosome-related
molecule periplakin is associated withadvanced stage and poor prognosis ofesophageal squamous cell carcinoma

Translational
Cancer Research

2018

Yamada K. et
al.

7(1)

学会発表
タイトル

発表者

学会名

場所

年月

脳卒中患者の中から血栓回収術を必要とする患者
井上を見分ける因子についての検討

雅人

日本脳神経外科学会
名古屋
第76回学術総会

2017年10月

腹膜偽粘液腫に対する完全減量切除術の術後合併松永症に関わる因子の検討

理絵

第72回日本消化器外
金沢
科学会総会

2017年7月

病態メカニズム解明のための腹膜偽粘液腫の遺伝
松永
子発現解析

理絵

第76回日本癌学会学
横浜術総会

2017年9月

大腸癌腹膜転移（播種）に対する外科手術を中心矢野とした集学的治療

秀朗

JDDW2017福岡2017年10月

その他発表(雑誌、テレビ、ラジオ等)
タイトル

発表者

発表先

場所

年月日

該当なし

特許取得状況について※出願申請中のものは(

発明名称)記載のこと。
登録番号該当なし※該当がない項目の欄には「該当なし」と記載のこと。
※主任研究者が班全員分の内容を記載のこと。

特許権者(申請者）
登録日(申請日)（共願は全記載）

出願国