課題番号：２７指１４０１
研究課題名 ：ＮＣＧＭにおける戦略的なバイオリソース収集と、多層的オミックス解析及びメタゲ
ノム解析での活用を目指した病院コホート研究主任研究者名 ：中村利孝
分担研究者名 ：加藤規弘、潟永博之、考藤達哉、狩野繁之、植木浩二郎、日ノ下文彦、廣井透雄、秋山 徹、美代賢吾、大河内仁志、安田和基
キーワード
研究成果

：バイオリソース、バイオバンク、ゲノム医療：近年、バイオバンク事業を取り巻く環境は国際的に急速に変動し、そのゲノム医科学

研究における重要性は年々増大しつつある。ナショナルセンター（NC）のバイオバンクは、①各々が担当する疾患に係るバイオリソースの収集を行うこと〔疾患バイオバンクの構築〕、②その利用により疾患の解明・克服に貢献すること〔研究活用〕、③共同研究以外でも外部機関へ提供（分譲）できる仕組みを構築すること〔産学官連携の推進〕が求められている。
したがって、NCGM バイオバンクの構築においては、感染症と糖尿病等の生活習慣病などを共に担当する当センターの特長を十分に生かした戦略的なバイオリソース収集と、病態・経過に応じた付随医
療情報のデータベース化が必要である。そして、多層的オミックス解析のための、DNA・RNA・タンパ
ク等の検体収集及び腸内細菌叢も対象としたメタゲノム解析のための検体収集を、イベントの発症前後などのマルチポイントで行うべく、本研究で「病院コホート体制・システム」の整備を目標とする。
そのために（Ⅰ）バイオバンク推進体制を部局横断的なものに再編し、個別診療科等の要望とセンター事業との融合を図ること、及び（Ⅱ）戦略的に検体・医療情報を収集するシステムの２つを研究計画の柱とする。以下、各々について、本年度の研究成果の概要を述べる。
1. バイオバンク推進体制の再編
初年度には、バイオバンク推進体制を部局横断的なものに再編したうえで、下記の４つの機能に対応するワーキンググループ（WG）を設置して、タイムテーブルに従い、各々必要な課題に取り組むこととした。
ⅰ）バイオバンク協力推進 WG：７つの診療科群（後述）別に、検体・情報収集体制の基盤を整備した。
ⅱ）試料管理・分譲・解析 WG：これまでは、血液を遠心分離し血漿とバフィーコートのみを分注・保管していたが、初年度、バフィーコートだけでなく DNA も抽出することと、RNA 用採血管を用いて末梢血単核球の total RNA、microRNA も全例より採取することとした。
ⅲ）In house データベース開発 WG：ベースラインの医療情報等（既存試料の付随医療情報を含む）の、
in house DB への移行・集約に際して、SS-MIX 経由での電子カルテからの持続的抽出の可否を選別するとともに、手作業／自動更新すべき DB 化項目を整理した。
ⅳ）倫理手続き・広報 WG：診療科個別研究を基盤として行われるバイオリソースの収集と、センター
事業としてのバイオバンク整備とを効果的に連携させるべく、倫理審査手続きを整備した。検体利用審査会議を立ち上げて、収集した検体・情報の利用等に関する手続きも整備した。
2. 戦略的な検体・医療情報の収集
大きく、感染症と糖尿病等の生活習慣病の、２つの疾患分野が NCGM バイオバンクの主な対象である。
さらに、前者は、①エイズ治療・研究開発センター（ACC）、②肝炎免疫研究センター、及び③国際感染症センター（DCC）＋研究所感染症グループの３つ、後者は、④糖尿病患者全般、⑤大血管合併症診
療科群、⑥細小血管合併症診療科群の３つに分けられる。⑦マイクロバイオーム等、その他の疾患も合わせて、計７つの診療科群に分け、疾患分野・診療科群毎に検体収集と病名登録について一定の自律性、責任を持つ体制とすることにより、NCGM バイオバンク事業の機動性を高めることとした。
各疾患分野・診療科群で、既存試料の利用手続き（再同意取得など）、新規試料の収集、個別研究で収集した検体のバイオバンクへの寄託等を進めた。平成 27 年度末時点で、ACC は＞980 人、大血管合併症診療科群は＞400 人、マイクロバイオーム研究は〜400 人（糞便は 1600 人）、肝炎免疫研究センターは＞800 人の収集を行っている。

Subject No.

：27S1401

Title：Strategic collection of bio-resource at NCGM and hospital-based cohort study

aiming at multi-omics and meta-genomic analyses
Researchers ：Toshitaka Nakamura, Norihiro Kato, Hiroyuki Gatanaga, Tatsuya Kanto,
Shigeyuki Kano, Kojiro Ueki, Fumihiko Hinoshita, Yukio Hiroi, Toru Akiyama, Kengo Miyo,
Hitoshi Okochi, Kazuki Yasuda
Key word：bio-resource, biobank, genomic medicine

Abstract：The biobank is becoming a more and more important tool in the study of genomic

medicine, while its surrounding environments have globally changed in these years. Biobanks in
the National Research Centers for Advanced and Specialized Medical Care (National Center: NC)
are expected to construct disease-oriented bio-resources, to contribute to the elucidation of target
diseases, and to prepare a collaborative system with academia and industry research institutes.
Accordingly, in the establishment of the NCGM biobank, we should keep in mind two points, i.e.,the strategic collection of bio-resource to appeal the strength and characteristics of NCGM and theconstruction of database for clinical information that is longitudinally collected. Also, we aim atestablishing a hospital-based cohort study by collecting samples used for multi-omics andmetagenomics analyses at multiple time points before and after the disease-associated events.
For these purposes, we set two principal themes: (I) to reorganize the biobank systemcross-divisionally such that the motivation of individual clinical divisions and the overall goal of
the institution are integrated complementarily and (II) to develop the institutional system forstrategic collection of bio-resources and the associated clinical information. The study
achievements in this year can be summarized as below.
1. Reorganization of the biobank system
A total of 4 working groups (WGs) have been set up to facilitate the reorganization, including the
WG for cooperative promotion of biobank, the WG for the control, distribution and analysis of
biobank samples, the WG for development of in-house databases, and the WG for ethicalprocedures and public relations. Each of the WGs set their quarterly objectives and made steadyachievements during the first fiscal year of the study.
2. Strategic collection of bio-resources and the associated clinical information
A total of 7 groups (or domains) of clinical divisions, which are largely categorized into infectious
disease and lifestyle disease such as diabetes, as two principal disease areas at NCGM; the 7groups (or domains) are consisted of AIDS Clinical Center (ACC), Center for Hepatitis and
Immunology Department of Liver Disease, Disease Control and Prevention Center (DCC),
Division of diabetes, endocrinology and metabolism, a group studying macrovascularcomplications of diabetes, a group studying microvascular complications of diabetes, and a groupstudying microbiome and other disorders with each being in charge of nominating accurate diseasenames and longitudinally collecting clinical information associated with the sample.

Researchers には、分担研究者を記載する。

研究成果概要（27指1401）「ＮＣＧＭにおける戦略的なバイオリソース収集と、多層的オミックス解析及びメタゲノム解析での活用を目指した病院コホート研究 」【研究目的】 感染症と糖尿病等の生活習慣病などを共に担当する当センターの特長を十分に生かした戦略を立案し、ナショナルセンター・バイオバンクに対する、①「疾患バイオバンク」の構築、②バイオリソースの「研究活用」、③「産学官連携の推進」の社会的要請に対応すべく、バイオバンク戦略を見直して、その基盤整備を加速・強化する 。

【計画年度】３年研究の1年目【実施体制】
主任研究者：中村利孝

分担研究者：加藤規弘、潟永博之、考藤達哉、狩野繁之、植木浩二郎、日ノ下文彦、廣井透雄、秋山徹、
美代賢吾、大河内仁志、安田和基【研究成果】
1. バイオバンク推進体制の再編
 初年度には、バイオバンク推進体制を部局横断的なものに再編したうえで、個別診療科等の要望とセンター事業との融合を図り、診療科群／グループ毎に検体・医療情報の収集戦略を立てて、重点的な取り組みに着手した。
 バイオバンク協力推進WG 、試料管理・分譲・解析WG 、In houseデータベース開発WG 、倫理手続き・広報WG の4つのworking groupを設置し、各々の課題に取り組んだ。

2. 戦略的な検体・医療情報の収集
 DNAのみならず、多層的オミックス解析のためのRNA・タンパク等の検体収集、及び腸内細菌叢を対象としたメタゲノム解析のための検体収集も開始した。
 感染症と糖尿病等の生活習慣病を主軸疾患としつつも、高度総合診療を担う医療機関という特長を生かした、多面的な個別研究の推進に伴うバイオリソース収集を開始した。

【今後の計画】イベントの発症前後など、時系列に沿ってマルチポイントで行えるような病院コ
ホート研究体制を整備し、広く検体の研究活用、産学官連携を進める。
１／２

国際医療研究開発費中間報告

NCGMバイオバンク検討課題の概要：2015年度

運営委員会
調整委員会

2015
0Q

2015
1Q

2015
２Q

2015
３Q

2015
４Q

 新体制の承認✓
 各WGの業務確認✓

 新規収集体制の整備、コーディネー
タ増員配置※
 既存試料の組み
入れ推進△ メディカルゲノ
ムセンター事業との連携※

 WG間の進捗状況
調整△ 臨床ゲノム情報
統合DB整備事業との連携△

 試料活用戦略 (分譲含む) の確認・推進△
 医療実装型疾患
統合バンクの準備△

 6診療科群の計画策定・実務担当者選定✓ 収集データ案作成△

 重点疾患群の被 病名登録、診療験者リクルート強化、 科情報収集体制(電microbiome△子化)の確立△ バイオバンク・
 Microbiome含む
ファンド募集採択✓ 収集目標の設定※

 病名登録、診療科情報収集 (電子化)の推進△
 重点診療科群での収集ペースの確立※

 病名登録、診療科情報収集 (電子化)の推進△
 重点診療科群等での収集ペースの確立△ 当該WGのメン
バー選定✓

 BIOPRISMを活用した基本データ格
納△ 診療科毎、横断的DBの設計△ 電子カルテからのBIOPRISMへの
データ移行の試行→
新システムを検討△

 電子カルテから“新システム”へのデータ移行の試行△

 バフィーコートからのDNA抽出△ 検体の管理フ
ロー (ID管理等) 修正△ 既存試料のID統合化の準備△

 既存試料のID統合化の着手△
 試料の利活用・配布(分譲)体制の整
備△

 既存試料のID統合化の検討△
 試料の利活用・配布(分譲)体制の検討△

 倫理審査：個別研究からBBへの寄託に係るルール、考え方整理✓
 Homepageの改修△

 個別研究（既存試料）との連携促進△
 Homepageを通じた(進行中)個別研
究の情報公開△

 検体利用審査会
議の立ち上げ△ Homepageを通じたバイオバンク事
業の広報推進△

 検体利用審査会
議の準備✓ Homepageを通じたバイオバンク事
業の広報推進△

開催：各四半期１回

協力推進WG
開催：月１回

データベー
ス開発WG
開催：適宜、実務者で相談

試料WG
開催：適宜、実務者
で相談

倫理・広報
WG
開催：適宜、実務者
で相談

 倫理審査：組織体制変更等✓
 個別研究との関係の整理△✓ほぼ終了、△現在進行中、※要努力
２／２

ＮＣＧＭにおけるバイオバンク推進体制の再編に係る研究分担研究者：中村利孝

NCGMバイオバンクの組織 新体制
NCGMバイオバンク
運営委員会

事業の適正かつ円滑な実施に必要な重要事項の審議や決定を行う

NCGMバイオバンク
調整委員会

運営委員会での基本的な決定事項・指示に従い、必要な実務を司る

委員長
副院長 (バイオバンク担当)、副所長
4つのWG長、糖尿病研究センター長

２つの地区でのバイオバンク事業の実務調整を行う：内規外の運用

バイオバンク
実務調整委員
戸山地区

国府台地区

試料管理・分譲・解析WG

倫理手続き・広報
WG

バイオバンク協力
推進WG

In houseデータベー
ス開発WG

臨床研究試料管理室

臨床研究試料支援室

バイオリソース管理室

臨床情報DB管理室

連携

連携

連携

連携

ナショナルセンターバイオバンクネットワーク（NCBN）の検討部会

検体システム検討部会

試料等利活用検討部会

情報システム検討部会

NCGMバイオバンクでの、NCBNおよびメディカルゲノムセンターとの連携に係る研究分担研究者：加藤規弘

NCGMバイオバンク含むローカルバンク
共同研究調整窓口担当

情報窓口担当渉外窓口担当検体窓口担当共同研究を中心に各NCローカル
バンクが主体的に推進

One Stop
サービス

広報活動

検索ツール

認知度向上

カタログDB提供

学会/展示会での広報・宣伝

Homepage管理外部からの問い合わせ対応

パンフレット作成

カタログ検索の利
便性向上

各ローカルバンクでの活動状
況の把握

ニュースレター発行
(シンポジウム開催)

共同研究調整部門

NCBN 中央バイオバンク

カタログDBの活用促進

試料活用配布 (分譲) 検討段階

収集検体数の定期的な集計
外部への対応支援

中央DB管理部門

配布 (分譲) の具体的手続きを部会で検討中
中央バイオバンクでの試料管理は今後の課題

各種手続き文書の整備
ユーザーのニーズ調査

中央バイオバンク
事務局

倫理的な対応中央研究倫理支援部門

ＮＣＧＭバイオバンクでの、糖尿病大血管合併症の戦略的な検体・医療情報の収集に係る研究分担研究者：廣井透雄

同意数

大血管グループ

400

400

350

350

300

300

250

250

採血数

200

循環器内科

200

循環器内科

150

心臓血管外科150

心臓血管外科

100
50
0

•

•
•

•

神経内科
脳神経外科

100
50
0

神経内科
脳神経外科

循環器内科
– 入院患者は診療科としてサンプル収集中(DNA 390, RNA 370）、バイオバンクに寄託予定– 外来患者は26年度までにある程度集まり、27年度からは新患にも対象を拡げている– 28年度からは複数回採血も依頼予定
心臓血管外科– 大血管手術例などの収集を個別依頼することにより件数がほぼゼロから増加
神経内科– 脳梗塞などの大血管疾患症例の収集を個別依頼し、件数がやや回復
脳神経外科– 脳梗塞などの大血管疾患症例の収集を依頼しているものの、今のところ効果目立たず

ＮＣＧＭバイオバンクでの、マイクロバイオームの戦略的な検体・医療情報の収集に係る研究分担研究者：秋山 徹

研究所のマイクロバイオーム解析体制
目的：消化器内科において消化器疾患と紐付けられた患者のマイクロバイオームを解析し、疾患とマイク
ロバイオームの関係を明らかにする。
手法：

１）研究所に搬送いただいた便、および内視鏡検査時に採取する腸液からキットを使用してDNAを精製
２）MiSeqにてlow coverage ショット
ガンシーケンスで配列情報を取得。

便汁
受領済み：151
DNA抽出済み：151
シーケンスデータ取得済み: 151
マイクロバイオーム
１次解析完了済み：151便
受領済み：1681
DNA抽出済み：1611
シーケンスデータ取得済み: 690
３）専用の高速コンピュータで、マイ マイクロバイオーム
ク ロ バ イ オ ー ム を 解 析 ( 現 在 は １次解析完了済み：690
MEGAN6を使用中)

ＮＣＧＭにおけるバイオバンク推進体制の再編に係る研究分担研究者：中村利孝

NCGMバイオバンクの組織体制
NCGMバイオバンク
運営委員会

事業の適正かつ円滑な実施に必要な重要事項の審議や決定を行う

NCGMバイオバンク
調整委員会

運営委員会での基本的な決定事項・指示に従い、必要な実務を司る

委員長
副院長 (バイオバンク担当)、副所長
4つのWG長、糖尿病研究センター長

２つの地区でのバイオバンク事業の実務調整を行う：内規外の運用

バイオバンク
実務調整委員
戸山地区

国府台地区

試料管理・分譲・解析WG

倫理手続き・広報
WG

バイオバンク協力
推進WG

In houseデータベー
ス開発WG

臨床研究試料管理室

臨床研究試料支援室

バイオリソース管理室

臨床情報DB管理室

連携

連携

連携

連携

ナショナルセンターバイオバンクネットワーク（NCBN）の検討部会

検体システム検討部会

試料等利活用検討部会

情報システム検討部会

本研究におけるNCGMバイオバンクの目指すもの

目的

ナショナルセンター・バイオバンクに対する、①「疾患バイオバンク 」の構築、②バイオリソースの「研究活用 」、③「産学官連携の推進 」という社会的要請に応えるべく、バイオバンク戦略を見直し、その基盤整備を加速・強化する方法• 感染症と糖尿病等の生活習慣病の重点的な試料収集と活用に向けて、関連診療科のグループ化を推進する• 多層的オミックス解析とメタゲノム解析のための検体を収集する• バイオバンク推進体制を部局横断的なものに再編し、個別診療科等の要望とセンター事業との融合を図る

期待される
効果

病院コホート研究体制が整備されて、大規模な疾患バイオバンクへと発展し、その研究活用や産学官連携が進むと期待されるNCGMバイオバンクでの、NCBNおよびメディカルゲノムセンターとの連携に係る研究分担研究者：加藤規弘

NCGMバイオバンク含むローカルバンク
共同研究調整窓口担当

情報窓口担当渉外窓口担当検体窓口担当共同研究を中心に各NCローカル
バンクが主体的に推進

One Stop
サービス

広報活動

検索ツール

認知度向上

カタログDB提供

学会/展示会での広報・宣伝

Homepage管理外部からの問い合わせ対応

パンフレット作成

カタログ検索の利
便性向上

各ローカルバンクでの活動状
況の把握

ニュースレター発行
(シンポジウム開催)

共同研究調整部門

NCBN中央バイオバンク

カタログDBの活用促進

試料活用配布 (分譲) 検討段階

収集検体数の定期的な集計
外部への対応支援

中央DB管理部門

配布 (分譲) の具体的手続きを部会で検討中
中央バイオバンクでの試料管理は今後の課題

各種手続き文書の整備
ユーザーのニーズ調査

中央バイオバンク
事務局

倫理的な対応中央研究倫理支援部門

NCGMメディカルゲノムセンターとバイオバンクの連携
NCGM
メディカルゲノムセンター（MGC）

NCBN中央バイオバンク

NCGMバイオバンク

ゲノム臨床応用部門

臨
床
研
究
試
料
支
援
室

ゲ
ノ
ム
医
療
臨
床
応
用
室

バ
イ
オ
バ
ン
ク
推
進
室

診
療
コ
ー
デ
ィ
ネ
ー
ト
室

ゲ
ノ
ム
医
療
教
育
研
修
室

臨床ゲノム解析部門

ゲノム医療支援部門

ゲ
ノ
ム
情
報
・
医
療
情
報
の
安
全
・
厳
重
な
Ｉ
Ｃ
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管
理

臨
床
情
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理
室

バ
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オ
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用
い
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大
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情
報
解
析

生
命
情
報
・
統
計
解
析
室

ゲ
ノ
ム
医
療
に
係
る
倫
理
的
対
応

ゲ
ノ
ム
医
療
倫
理
室

臨全
床ゲ
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理ケ
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・
処
理

臨
床
研
究
試
料
管
理
解
析
室

微
量
の
病
原
体
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迅
速
診
断
、
マ
イ
ク
ロ
バ
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ム
解
析

メ
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ゲ
ノ
ム
解
析
室

ゲ
ノ
ム
医
療
に
係
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実
証
的
研
究
の
推
進

ゲ
ノ
ム
医
療
研
究
推
進
室

（27指1401）「NCGMバイオバンクでの、HIVの戦略的な検体・医療情報の収集に係る研究」 分担研究者：潟永博之

1997年以来、HIV受診
患者全員ﾚｼﾞｽﾄﾘ登録.
診療目的で検体保存.
2000人以上のHIV感染者の経時的な血液検体+新患約150人/年

plasmaviable PBMC
臨床情報

ﾊﾞｲｵﾊﾞﾝｸへの参加同意取得「HIV疾患ﾊﾞｲｵﾊﾞﾝｸ」へ
H26年度実績
H27年度実績
合 計

623人
318人
941人

H28年度 250人見込み
目標：当院通院HIV患者全員（現在2000人弱＝全国の約17%）

HIV疾患ﾊﾞｲｵﾊﾞﾝｸの検体・医療情報を用いた研究成果●消化器内科等（膠原病科・病理検査室）との共同研究「HIV患者の肛門コンジローマスクリーニング」
Nishijima, et al. Int J Infect Dis.
「HIV患者の肛門ﾊﾟﾋﾟﾛｰﾏ感染の頻度」
Nagata, et al. PLoS One.
「食道ｶﾝｼﾞﾀﾞ症頻度の推移」
Takahashi, et al. PLoS One.
●眼科との共同研究「進行したHIV患者における眼科ｽｸﾘｰﾆﾝｸﾞの重要性」 Nishijima, et al. PLoS One.

●熊本大学との共同研究「HIVに対するCTLの研究」「HIVに対するCTLの研究」

Maribe, et al. Arch Virol.
Kuse, et al. J Virol.

●ACC独自の臨床研究「ﾆｭｰﾓｼｽﾃｨｽ肺炎におけるｽﾃﾛｲﾄﾞ併用の意義」「経口ペニシリンによる梅毒治療」「抗HIV薬の腎障害とﾄﾗﾝｽﾎﾟｰﾀｰSNPの臨床的意義」

Shibata, et al. PLoS One.
Tanizaki, et al. Clin Infect Dis.
Nishijima, et al. PLoS One.

*黒字：医療情報のみ使用。 *赤字：HIV検体＋医療情報使用。

課題番号
研究課題名

：２７指１４０１：ＮＣＧＭバイオバンクでの、肝炎・免疫疾患の戦略的な検体・医療情報の収集に係る研究主任研究者名 ：中村利孝
分担研究者名 ：考藤 達哉
キーワード ：バイオバンク、ゲノム DNA、血液検体、臨床データ、肝疾患
研究成果：当初の計画に沿って、国府台病院において、バイオバンク検体の収集と体制整備を進めた。
● バイオバンク協力推進
肝臓内科に加えて、当該年度の７月から消化器内科でのバイオバンク事業を開始した。消化器
内科でのリクルートには、外来医師の協力を得ることが出来たため、医師からの紹介という形を取ることで、約 90％の患者で同意を得るという高い水準を保つことが出来た。また、医師からのバイオバンク対象患者の紹介が毎日行われ、同診療科内ではバイオバンクの認知を得ることができた（平成 27 年度同意数 267 件）。
肝臓内科においては、2014 年 11 月から進めている再同意の取得が概ね完了した。新規患者についても平行して包括的同意の取得が出来ており、同意数は、順調に増加推移した（平成 27 年度
同意数 473 件）。
● 試料管理・分譲・解析
検体保管については、採血から保管までの一連の流れで、データ入力をスキャナで実施するためのシステムを構築した。これによって、人為的ミス等による誤入力を減少させることが出来た。
特に、採血管ラベルを読み取るスキャナについては、独自に開発と調整を行い、狭いラベル領域に記載されている文字と数字を区別し、日付、患者 ID、採血管番号をスキャンによって読み取ることに成功した。
血清、ゲノム DNA といった保管検体の精度管理を行い、質と量において問題のないことを確認した。
●In house データベース開発
臨床データの取得とデータベース化については、電子カルテの改修と臨床データをサーバーへ転送するシステムの準備を進めた。前者については、電子カルテ内にバイオバンク専用のページを構築し、包括的同意の有無をマークする形とした。それによって、そのマークを持っている患者に限って、臨床データをバイオバンクサーバーにコピー出来る様式へと設計した。
後者については、臨床データの取得先として、D☆D を予定していたが、データ構造の問題があることが疑われたため、SS-MIX2 か MegaOrk から臨床データを取得することに変更した。データ
受け入れ先のサーバーについては、従来の肝炎研究で使用したデータベースを元にバイオバンク
用に再構成したものを準備した。
これらについては、予算の関係で、入札を次年度に行なうこととした。
● 倫理手続き・広報
NCBN と NCGM バイオバンクの方針にそって、国府台病院バイオバンクの倫理規定を変更し、承認を得た。当センターで収集された試料等の共同研究／分譲のための手続きを整備し、検体利用審査会議の運用方針を策定した。
また、バイオバンクに関するアウトリーチ活動を強化し、NCGM バイオバンク全体でのホームページ等の充実を図った。
●中央バイオバンクとの連携
中央バイオバンクのカタログデータベースへのデータ提供については、国府台病院バイオバン
クデータベースから、指定の様式でアウトプットできる仕組みを構築した。これにおいても、包括的同意の有無に関する情報をベースにデータ抽出がなされ、包括的同意のある患者に限って、同意日、検体の種類と数、疾患 ID 等の情報を出力できる形とした。

課題番号：２７指１４０１
研究課題名 ：ＮＣＧＭバイオバンクでの、国際感染症の戦略的な検体・医療情報の収集に係る研究主任研究者名 ：中村利孝
分担研究者名 ：狩野繁之
キーワード ：バイオリソース、感染症、臨床開発研究
研究成果：平成 28 年度には、メディカルゲノムセンター（MGC）が 4 月 1 日付けで発足したこともあり、本研究事業における感染症関連研究も本格的に進められることが期待される。本年度は、
1) バイオバンク協力推進
初年度に当該国際感染症研究分担研究班として検討された検体・情報収集体制に基づき、更に検体・情報の収集を進めた。施設内及び外部機関との共同研究に繋げるべく、各部局で、より包括的なClinical question の解決を目指して、バイオリソースの収集を拡充した。更に MGC 事業での被検者（遺伝子検査の対象者など）の検体・情報収集体制へも必要に応じて展開していく計画をたてた。
2) 試料管理・分譲・解析
特殊検体の処理・管理や、外部機関の要望（分譲の希望を含む）への対応など、様々な検体・収集状況に不都合なく応じられるよう、国際感染症患者検体の品質管理システムを適宜強化・改良した。
分析・解析のための共通プラットフォームのなかでも、特に全ゲノムシークエンシングへの対応を進めた。
3) In house データベース開発
収集した国際感染症患者検体の付随医療情報のうち、電子カルテから取り出せるものについては、
SS-MIX 標準化ストレージの活用を進める準備を行った。
4) 倫理手続き・広報 WG
初年度に検討した共同研究／分譲のための手続きにより、国際感染症検体の共同研究／分譲を進めた。偶発的所見への対応や、協力者・被験者への情報提供などには、MGC 事業と連携して取り組むことも確認された。即ち、①〔バイオバンクの構築〕特に NCGM が所掌するところの国際感染症に係るバイオリソースの収集へ貢献するにはどのような倫理委員会への申請書を作ったらよいのか？
②〔研究活用〕その利用により国際感染症の病態の解明と克服に貢献すること③〔産学官連携の推進〕共同研究以外でも外部機関へ提供（分譲）できる仕組みを構築することに対応するべく研究を進めた。
具体的には、以下の作業に掛かる倫理委員会への申請（平成 27 年 8 月 27 日）、承認（9 月 3 日）、
検体利用委員会での承認（9 月 14 日）、バイオリソースの採取、外部企業への委託、共同研究の展開
を、最初のモデルケールとして展開し、機能的な研究推進に繋げることが出来た。
研究計画
1) 提供を受けた血液からの末梢血単核球の調整
患者への書面による説明と同意が得られ、採取された血液（10ml EDTA 真空採血管）は、NCGM 研究
所熱帯医学・マラリア研究部において末梢血単核球(PBMC)を密度勾配遠心分離法（Lymphoprep、
Ficoll 等）で調製した。単離した PBMC は、細胞保存液（セルバンカー等）に懸濁後、-80℃で凍結保存を行った。
2) 患者から取得された試料（血液及びこれらから抽出した DNA）の保管方法、保管場所、保管期限及び廃棄方法●本研究に供された検体試料は、本研究部で末梢血単核球（PBMC）の単離後、不要な血液成分（赤血
球や血小板、多核球など）はすべて、高圧蒸気滅菌器で不活化後廃棄した。
●調整した末梢血単核球（PBMC）は凍結保存後、株式会社○○○（現在特許申請中に付き会社名は伏せる）に送り、完全ヒト抗体薬を作製を介した。なお株式会社○○○研究所のスクリーニング過程で除外された PBMC 及び選抜され抗体遺伝子のクローニング後の PBMC はすべて廃棄した。
3) PBMC のスクリーニング、抗体遺伝子のクローニング、CHO 細胞での抗体発現
凍結細胞は、株式会社○○○に於いて EB ウイルスに感染させ B 細胞を増殖させた。次に○○○抗原（対象疾病への特異的名称蛋白の名称も、特許取得以前なので伏せる）に対する抗体産生 B 細胞を
ELISA 法、セルソーティング法でスクリーニングを行った。選抜された抗体産生細胞は、RT-PCR 法により抗○○○抗体遺伝子のクローニングを行った。さらに抗体産生用の CHO 細胞へ抗体遺伝子を導入・発現させることで完全ヒトモノクローナル抗体を作製する準備が整った。作製した抗体は、NCGM
研究所熱帯医学・マラリア研究部において、抗マラリア活性等の評価試験を行う予定である。

課題番号：２７指１４０１
研究課題名 ：ＮＣＧＭバイオバンクでの、糖尿病等代謝性疾患の戦略的な検体・医療情報の収集に係る研究主任研究者名 ：中村利孝
分担研究者名 ：植木浩二郎
キーワード ：糖尿病、代謝状態、ゲノム、バイオマーカー
研究成果：糖尿病内分泌代謝科では、従来から入院患者を対象に入院当初と退院直前に血液採取を行って、糖尿病の病態・代謝状態・合併症の進行などを反映するバイオマーカーの探索を試みてきた。通常、入院によって、急速に代謝状態が改善するが、病歴・インスリン分泌能やインスリン抵抗性などの病態さらには薬物療法等の情報と、採取した血液サンプルのプロテオーム解析などにより、
短期的な代謝状態を反映するバイオマーカーを同定できる可能性がある。さらには、疾患の性質上、糖尿病内分泌代謝科では同一患者が繰り返し入院することが多いため、プロスペクティブおよびレト
ロスペクティブな解析により、長期的な糖尿病やその合併症の進展を予知するバイオマーカーの探索も可能と考えている。平成 27 年度からは、血液サンプルからゲノム、エピゲノム、RNA 等の解析を行うことを可能にする、MISSION-DM-ENDO(Management of Integrated bioreSourceS and InformatiONof Diabetes Mellitus and ENDOcrine disorders)研究を倫理審査をへて新たにスタートした。このことにより、ゲノム情報、エピゲノム情報、トランスクリプトーム情報、マイクロ RNA などの情報が加わり、また過去の血液データとの関連性も担保できるため、多層的オミックス解析により、糖尿病や合併症の増悪因子･防御因子の解析が進むものと考えられる。さらに、入院時には、詳細な臨床情報が集積できることもこの研究の利点であるが、平成 28 年より日本糖尿病学会と NCGM の共同事業である SS-MIX2 を活用した診療録直結型全国糖尿病データベース事業(Japan Diabetes compREhensive
database project based on an Advanced electronic Medical record System: J-DREAMS)をスター
トさせ、診療録の記載内容を直接データベース化できるようになったため、より詳細な臨床情報が付帯することとなった。上記個別研究の同意取得時に NCGM バイオバンクへの同意取得も同時に行い、サンプル採取の導線整備なども行って、MISSION-DM-ENDO で採取するサンプルと基本的に同じサンプル
が NCGM バイオバンクに格納される体制を構築した。MISSION-DM-ENDO では、年間 200 例程度の登録を想定しており、NCGM バイオバンクへも同程度貢献できるものと考えている。今後は、J-DREAMSに格納されている情報を、どのように NCGM バイオバンクに統合していくかを検討していく。

課題番号：２７指１４０１

研究課題名：十分な水分摂取による体内水バランスへの影響と CKD 進行抑制の検討➖保存期 CKD 糖尿病・非糖尿病患者において➖

主任研究者名：中村 利孝

分担研究者名：日ノ下 文彦

キーワード：保存期 CKD、水分管理、CKD 進行抑制、バイオインピーダンス法、
糖尿病

研究成果

：

① 研究計画書を作成し倫理委員会に提出（現在審査中）② 使用する患者説明文書、同意書の作成③ 実診療の中で同意の取得、検査が行えるようマニュアル作成、スタッフの役割分担決定④ 外来ブース、透析室における検査施行場所の確保⑤ バイオインピーダンス検査機器（BCM®）の設置と操作手技の修練⑥ データ入力用の PC 設置とデータ管理ファイルの作成⑦ 倫理委員会通過後に協力を依頼できるよう、入院および外来における対象となりうる患者の情報収集⑧ データ収集後の統計処理方法の検討

ＮＣＧＭバイオバンクでの、マイクロバイオームの戦略的な検体・医療情報の収集に係る研究分担研究者：秋山 徹

目的：消化器内科において消化器疾患と紐付けられた患者のマイクロバイオームを解析し、疾患とマイクロバイ
オームの関係を明らかにする。
手法：１）研究所に搬送いただいた便および、内視鏡検査時に採取する腸液からキットを使用してDNAを精製(QIAamp
Fast DNA Stool Mini Kit - Qiagen使用)
２）MiSeqにてlow coverage ショットガンシーケンス（1サンプルあたり最低200M塩基）で配列情報を取得していた(今後は費用面から16S rRNA解析に移行）。
３）専用の高速コンピュータで、マイクロバイオームを解析(現在はMEGAN6を使用中、16S rRNA解析時にはQIIMEを使用予定)

これまでの解析状況
便汁
受領済み：151
DNA抽出済み：151
シーケンスデータ取得済み: 151
マイクロバイオーム１次解析完了済み：151便
受領済み：1681
DNA抽出済み：1611
シーケンスデータ取得済み: 690
マイクロバイオーム１次解析完了済み：690

ＮＣＧＭバイオバンクでの、糖尿病大血管合併症の戦略的な検体・医療情報の収集に係る研究分担研究者：廣井透雄

同意数

大血管グループ

400

400

350

350

300

300

250

250

採血数

200

循環器内科

200

循環器内科

150

心臓血管外科150

心臓血管外科

100
50
0

•

•
•

•

神経内科
脳神経外科

100
50
0

神経内科
脳神経外科

循環器内科
– 入院患者は診療科としてサンプル収集中(DNA 390, RNA 370）、バイオバンクに寄託予定– 外来患者は26年度までにある程度集まり、27年度からは新患にも対象を拡げている– 28年度からは複数回採血も依頼予定
心臓血管外科– 大血管手術例などの収集を個別依頼することにより件数がほぼゼロから増加
神経内科– 脳梗塞などの大血管疾患症例の収集を個別依頼し、件数がやや回復
脳神経外科– 脳梗塞などの大血管疾患症例の収集を依頼しているものの、今のところ効果目立たず

大血管グループ• H28年度のグループ全体としての目標数– 入院患者の約10%をバイオバンク全体の目標として、部門長より提示があった– 循環器内科（H２７年度入院患者数１２４２名 → 目標１２４名）– 心臓血管外科（２４２名 → 目標２４名）– 神経内科（３６７名 → 目標３６名）– 脳神経外科（５２０名 → 目標５２名）• 月に換算し、登録が達していない場合は、毎月、診療科長、医長にバイオバンク登録促進の依頼をすることとした– 循環器内科（月目標１０名）– 心臓血管外科（月目標２名）– 神経内科（月目標３名）– 脳神経外科（月目標４名）

課題番号：２７指１４０１
研究課題名 ：ＮＣＧＭにおける戦略的なバイオリソース収集と、多層的オミックス解析及びメタゲ
ノム解析での活用を目指した病院コホート研究主任研究者名 ：中村利孝
分担研究者名 ：美代賢吾
キーワード ：症例データベース、SS-MIX2
研究成果：(1)既存資料の付随医療情報のデータベース化の検討
付随医療情報のデータベース化にあたり、糖尿病、循環器、腎臓内科、ＡＣＣ、ＤＣＣ、肝炎免疫研究センターの対象領域で必要とされる医療情報の特定を行った。特定された項目数は、合計２００
項目になった。次に、これら特定された医療情報項目について、電子カルテ上での保存状況の調査をおこなった。具体的には、従来のバイオリソース管理システムで利用していたＳＳ－ＭＩＸストレージ、および今後利用を想定しているＳＳ－ＭＩＸ２ストレージの二つの標準化ストレージでの格納状況について調査をおこなった。さらに、それらの医療情報が、ＳＳ－ＭＩＸ２ストレージを構成する
ＨＬ７フォーマットの、どのセグメントのどのフィールドに格納されているのかという詳細な調査をおこなっている。その結果、病名、処方、検査を中心に１６５項目については、電子カルテのＳＳ－
ＭＩＸ２ストレージ上に、構造化された形で保存されていることが分かった。
(2)バイオリソース収集事業を行っている機関からの情報収集
バイオリソース収集事業を組織的に行っている機関として、東北メディカル・メガバンク機構、岡山大学、長寿医療研究センターの研究者と現地にて意見交換を行った。バイオリソースの管理体制と情報システムとの関連、情報システム運用体制や課題、広報を含む効果的な資料収集の手法などについて、各医療機関の具体的事例をもとに検討をおこない、次の電子カルテの改造及び in-house データ
ベースの設計の参考とした。
(3)効果的な資料取集のための電子カルテの改造
バイオバンクの同意取得状況を電子カルテ上から登録する機能および、現在の同意状況を簡易的に
電子カルテ上に表示する機能（図１）を開発した。これにより、バイオバンクについて説明済みなのか、すでに同意済みなのかといった患者の状況が、診療医側でも容易に把握できるようになり、より積極的なリクルートを可能にした。また、この機能により同意済みの患者の診療情報のみを、次にあげる in-house データベースに取り込むような設計が可能になった。

図１

電子カルテ上のバイオバンク同意ステータス表示画面
バンクと書かれ赤枠で囲まれたものが同意ステータス情報。背景色により、依頼済、説明済、同意済、採血完了などのステータスが把握できる(5)既存資料の付随医療情報のための in-house データベースの設計同意済み患者の診療情報を、バイオリソースの付属医療情報として蓄積するための in-house データ
ベースの設計をおこなった。まず、付属医療情報収集のタイミングは、前述の電子カルテ上での同意
済情報の入力をトリガーとすることとし、患者 ID を一方向のハッシュで匿名化する処理を行った上で、(1)で検討した SS-MIX2 格納医療情報については、
自動的に in-houseDB へ送信することとした。SS-MIX2に格納されていない情報については、手入力することとした。また、検索式の記述機能やその保存機
能など、研究者からの依頼による検索、抽出に柔軟に対応できる機能の検討をおこなった。
以上

課題番号
：２７指１４０１
研究課題名：ＮＣＧＭバイオバンクでの、試料管理・分譲・解析に係る研究主任研究者名 ：中村 利孝
分担研究者名 ：大河内仁志
キーワード：バイオバンク、DNA、RNA
研究成果
1 DNA と RNA 検体の抽出
これまで当センターでは、バイオバンクに提供された血液を遠心分離し、血漿とバフィーコートを分注・保管していたが、平成 27 年度よりバフィーコートから DNA を抽出することとし、RNA 用採血管を用いて末梢血単核球の total RNA も全例より採取することにした。
平成 28 年 3 月末時点の DNA と RNA 検体数
DNA 2256
RNA194
凍結保存していた２本のバフィーコートのうち１本を用いて、キアゲン社のシンフォニーという DNA 抽出機を使用し、全検体から DNA を抽出して４本のチューブに分注した。得られた DNA 量を測定したところ、検体間でかなり濃度にばらつきがあることが判明した。平成 27 年 4 月に特任研究員が赴任した後に採取したバフィーコートから抽出した DNA 量はかなり安定していることから、検体間でのばらつきの原因は平成27 年以前のバフィーコートの採取法に問題があった可能性が示唆される。RNA 用の血液の採取は平成 27 年９月から開始した。RNA の抽出に関しては、量だけでなく RNAの品質も重要視されているので、無作為に 10 検体を選んで、外部機関に品質評価を依頼した。その結果、バイオアナライザーによる品質評価の目安とされている RIN（RNAIntegrity Number）という指標がすべて 7.5 以上 (最高 10)であったため、RNA の品
質は確保されていると考えられた。今後、他施設への RNA の分譲を考慮すると、すべての検体で品質管理データを付ける必要があるのではないかと考えている。
２ BBID の見直し
当初はバイオバンクの検体は１回だけの採血を想定して、管理システムを構築していた。しかし個別研究に用いた残余検体の受け入れも可能になり、また同一患者から複数回の採血がなされることにも対応する必要が生じた。従来の 12 桁の BBID の付け方では同一患者かどうかの判定がすぐにできないため、BBID の付け方を根本的に見直し、複数回の採血に対応できるように 12 桁の配置を改善した。それに伴い検体管理
ソフト（ダイナコム）にも適宜修正を加えた。
３

手術検体の受け入れについて

血液だけでなく手術検体の登録に向けて、外科や病理の先生方と動線の確認を含めて、受け入れ態勢の準備をはじめた。血液由来のサンプルは-80 度のフリーザーに保管されるが、組織検体は病変部と正常部に分けてそれぞれ液体窒素中に保管することになるため、今後さらなる検体管理ソフトの修正が必要となる見込みである。

課題番号：27指1401
研究課題名：NCGMバイオバンクでの、倫理課題・情報発信等に係る研究主任研究者名 ：中村 利孝
分担研究者名 ：安田 和基
キーワード ：個別研究、共同研究、分譲、検体利用審査会議、ホームページ
研究成果：本研究では、当センターの特質を活かしたバイオバンク構築、及びその利活用において、倫理手続き、及び広報（アウトリーチを含む）について、「倫理手続き・広報 WG（ワーキンググループ）」として、他の WG や調整委員会とも連携しながら、課題を整理し事業を推進しつつ、最適のシステムを探索する。倫理的課題については、NCBN（ナショナルセンターバイオバ
ンクネットワーク）全体での討議事項も踏まえながら、当センターにおける全体的な枠組・ルール作りと、個別の案件への対応を並行してすすめてゆく。広報については、一方向的な情報発信だけでなく、双方向的な広報体制により、センター内に対しては、職員への情報共有と議論の活性化を行い、、センター外に対しては、アカデミア、企業、及び患者さんを含む一般社会への情報発信によりバイオバンクへの理解を深め、利活用推進を目指す。
初年度の成果を以下に記す。
1) 倫理関連について
1. バイオバンクへの受け入れ可能試料の拡充：従来のバイオバンクは、ゲノム解析を重視していたため、単回採血が原則であり、またゲノム DNA 以外の試料については十分整備されていなかった。しかし利活用の点からは、むしろ DNA 以外の組織や体液、あるいは経時的
サンプリングにおけるニーズも大きい。そのため、臨床由来試料の種類や回数などについて、より広くバイオバンクへ受け容れられる可能性を含め、説明同意文書の整備を行った。
2. 個別研究試料との有機的連関：Clinical question の解決を目指し診療科個別研究を基盤としたバイオリソースの収集は、専門的な臨床情報、特定の臨床像の症例、通常診療で得られない貴重な試料、などの特徴があり、総合医療機関としての当センターの特性が反映されていて、センター全体事業としてのバイオバンクと相補的な関係にある。そこで、当センター固有の特性を十分踏まえた上で、個別研究由来の試料をバイオバンクと効果的に連携可能とするべく、倫理審査の必要要件や、インフォームドコンセントの内容に応じた試料の取扱区分を整備し、個別の案件ごとに倫理審査申請のサポートも行った。具体的には、改めてバイオバンクの説明同意が得られれば分譲も含めた配布が可能であり、そうでなくても一定の条件を満たせば、バイオバンクが窓口となって共同研究の推進に活用できるよ
うになった。一方で、試料の SOP や質の担保、バイオバンクでの管理体制などが課題と考えられた。
3. 試料配布体制の整備：NCBN の試料等利活用検討部会での議論も踏まえつつ、当センターで収集された試料等配布手続きを整備した。具体的には、a) 試料等配布を「分譲（有償）」と「共同研究」に区分し、それぞれの考え方や手続きを明確化した。b) 個別研究に利活用に際して、主に科学的観点から妥当性を審議する「バイオバンク検体利用会議」の規程を整備し、倫理的問題を含めて最終的な判断を行う倫理委員会との役割分担も整理した。c)
これらの体制整備について、倫理委員会（遺伝子解析研究対応）の審議をうけ、平成 28 年
3 月に承認を得た。以上により、バイオバンク試料等について、分譲（有償）も含めた配布を行うことがシステムとしては可能になった。
2) 広報関連について
バイオバンクに関する広報活動として、職員に対しては院内ホームページ（HP）などで、上記
倫理関連のシステム変更などを速やかに周知した。またアカデミア、企業、一般社会に対するア
ウトリーチ活動を強化する手段の一つとして、外部向け HP の大幅な改定を行い、レイアウトを一新して見やすくするとともに、内容を充実させた。また、NCBN ニュースにて現状の公開に務めた。

研究発表及び特許取得報告について

課題番号：

２７指１４０１

研究課題名： ＮＣＧＭにおける戦略的なバイオリソース収集と、多層的オミックス解析及びメタゲノム解析での活用を目指した病院コホート研究主任研究者名：中村利孝

論文発表
論文タイトル

著者

掲載誌

掲載号

年

Drug transporter genetic variants are
not associated with TDF-related renal
dysfunction in patients with HIV-1
infection: a pharmacogenetics study.

Nishijima
T,Gatanaga H,
et al.

PLoS One

10

2015

Hepatocyte factor JMJD5 regulates HBVreplication through interaction with
HBx.

Kouwaki T,
Kanto T, etal.

J Virol.

Epub ahead of
print

2016

CASTB (the comprehensive analysis server
for the Mycobacterium tuberculosis
Iwai H, Katocomplex): A publicly accessible web
Miyazawa M,
server for epidemiological analyses,
Kirikae T,
drug-resistance prediction andMiyoshiphylogenetic comparison of clinical
Akiyama T.
isolates.

Tuberculosis(Edinb)

95(6)

2015

Paternal allelic mutation at the Kcnq1 Asahara S,
locus reduces pancreatic β-cell mass by Yasuda K, etepigenetic modification of Cdkn1c.
al.

Proc Natl Acad
Sci U S A.

112(27)2015

Mapping the genetic diversity of HLA
Saw WY, Kato
haplotypes in the Japanese populations. N, et al.

Sci Rep.

5

2015

A 21-day of adjunctive corticosteroid
use may not be necessary for HIV-1infected pneumocystis pneumonia withmoderate and severe diseases

Shibata S,
Nishijima T,
et al.

PLoS One

10

2015

Routine eye screening by an
Nishijima T,
ophthalmologist is clinically useful for
Yashiro S, etHIV-1-infected patients with CD4 coutal.
less than 200/microL

PLoS One

10

2015

Prevalence of anal human papillomavirus Nagata N,
infection and risk factors among HIVWatanabe K, et PLoS One
positive patients in Tokyo, Japan.
al.

10

2015

Long-term trends in esophageal
candidiasis prevalence and associatedrisk factors with or without HIV
infection: lessons from an endoscopic
study of 80,219 patients.

PLoS One

10

2015

Arch Virol

160

2015

89

2015

61

2015

Takahashi Y,
Nagata N, etal.

Association between a naturally arising
Meribe SC,
polymorphism within a functional region
Hasan Z, etof HIV-1 nef and diseases progression inal.
chronic HIV-1 infection
Different effects of nonnucleosidereverse transcriptase inhibitor
resistance mutations on cytotoxic Y
lymphocyte recognition between HIV-1
subtype B and subtype A/E infections

Kuse N, Rahman
J Virol.
MA, et al.

High-dose oral amoxicillin plus
Tanizaki R,
probenecid is highly effective for
Nishijima T,
syphilis in patients with HIV infection et al.

Clin Infect Dis

研究発表及び特許取得報告について

HIV-1 infection, but not syphilis ot HBV
infection, is a strong risk factor for Nishijima T,
anorectal condyloma in Asian population: Nagata T, eta prospective colonoscopy screening
al.
study

Int J Infect Dis

37

学会名

場所

年月

HIV感染症患者における血漿中サイトメガロ
水島大輔、潟永 第89回日本感染症
ウイルス定量PCR法とアンチゲネミア法の相博之ら
学会学術集会関性に関する研究京都2015年4月

C型慢性肝炎患者における血清IFNλ3測定と 青木孝彦、考藤 第51回日本肝臓学
その臨床的意義についての検討
達哉ら
会総会

熊本

2015年5月

第60回日本人類遺伝学会

東京

2015年10月

The 13th
International
Congress of Human
Genetics

Kyoto

2016年4月

発表先

場所

年月日

学会発表
その他発表(雑誌、テレビ、ラジオ等)
タイトル

発表者

日本人の精密な遺伝的構造の検討：アジア人
竹内史比古、加の中での遺伝的由来及び遺伝的差異の起源の
藤規弘ら
推定
KumikoSuekuni,First year report of Kohnodai Hospital
MasayaBiobank: Construction of BiobankSugiyama,
coordinator workflow
Tatsuya Kanto,and Masashi

タイトル

発表者

2015

該当なし

特許取得状況について※出願申請中のものは(

発明名称)記載のこと。
登録番号該当なし※該当がない項目の欄には「該当なし」と記載のこと。
※主任研究者が班全員分の内容を記載のこと。

特許権者(申請者）
登録日(申請日)（共願は全記載）

出願国