研究デザインと統計解析
科学的合理性の確保と評価
6NOV2023 順天堂大学研修
順天堂大学 健康データサイエンス学部
順天堂大学附属順天堂医院 臨床研究・治験センター
大津洋

生物統計学とは• 生物統計学：
医学や生物学といった分野において、データの収取や解析、解釈を行
うための統計学の応用
疫学や臨床試験など、様々な医療・医学・公衆衛生の研究課題に対して、科学的な方法論を提供し、研究の質や信頼性を高める役割を持つ• 目的: 不確実性を管理し、科学的根拠に基づいた決定をサポー
ト2023/11/63

生物統計学についての誤解
データが決まれば、統計学での結果は同じである。
（誰がやっても、同じ結果になる）

残念ながら、この考え方は間違い
2023/11/6

4

統計解析の結果が異なる原因(一因)
統計解析ソフトウェア/プログラム• アルゴリズムの違い• 欠測、外れ値…

手法・オプション• 例) t-test: 正規性によりStudent/Welch

データの加工• 変数変換や補完
2023/11/6

5

統計解析の結果が異なる原因(一因)科学的合理性
評価項目のあいまいさ

2023/11/66

科学的合理性の重要性• 正確な結論の導出• 効率的なデザインによる資源の節約• 結果の再現性と一貫性の確保

2023/11/6

7

臨床研究の科学的合理性を見る[P.E.C.O. / F.I.N.E.R.]
P.E.C.O.

• P: Patient• E(I) : Exposure(Intervention)• C:Comparison• O:Outcome

2023/11/6

F.I.N.E.R• F:Feasible• I: Interesting• N:Novel• E:Ethical• R:Relevant

8

“FINER” criteria• F: 実施可能性 ( Feasible )• 対象症例数、科学的な裏打ち（レビュー）、資金• I: 科学的な興味( Interesting )• サイエンスとしての重要性• N: 新規性( Novel )• E: 倫理性( Ethical )• R:必要性( Relevant )• イノベーティブであるかどうか？
• 研究倫理などに反する研究でないか？IRBなどが承認できるレベルか？
• 今、実施する必要性があるか

2023/11/6

92023/11/6

10

2023/11/6

11

効果安全性評価委員会/
独立データモニタリング委員会
ICH-GCP

2023/11/6

共同研究における重篤な有害事象の報告（指針）12• 中間解析(Interim analysis)• 試験の正式な完了以前に，有効性または安全性に関して試験治療群間を比較することを意図して行われるあらゆる解析

2019/06/29

Hiroshi Ohtsu

13

SWOG
• South West Oncology Group (SWOG)• 1985年以前は、公式な試験中止規準も、モニタリグ委員会もなし• 当時は、毎年定期的にデータの開示があった• そうしたらどうなったか….
• 14trial のうち• 5試験で途中の患者登録が鈍る• 2試験で目標参加者数を達成できなかった2019/06/29

運営側は公正な判断ができない(Green,Benidetti and Crowley, 2004)

Hiroshi Ohtsu

14

途中でデータを見るとどうなるか？
• 「当事者」が情報を見ると、その後の判断が狂う可能性がある。
• 「効果がありそう」だったら、試験にエントリーではなく実臨床で使った方がよいだろう。

• 「効果がなさそう」だったら、試験に対するモチベーションが下がる

2019/06/29

Hiroshi Ohtsu

15当時者でなければ問題ないのか？
• FDA Advisory Committee• 2005年 Cox-2 阻害剤の事例• 心血管リスクが問題、Cox-2阻害剤の安全性について議論• 撤退させるか否か？
• Bextra,Celebrex(Phizer)• Vioxx(Merck)

2019/06/29

Hiroshi Ohtsu

16

投票結果はどうだったか？
(Steinbrook,2005)

FDAは取り下げにできず、自主回収とした• Bextra の取り下げ• 賛成 13 : 17 反対• コンサルティング・講演・研究資金を得ていた10名では、
反対• VioXXは撤退支持僅差だったので、撤退することをFDAは選択• 賛成 15: 17 反対• コンサルティング・講演・研究資金を得ていた10名では、
反対

2019/06/29

Hiroshi Ohtsu

賛成 1: 9

賛成 1: 917

統計手法として考える中間解析• まず、多くの研究で「有意水準を5%」とする、という前提で動いている

2019/06/29

Hiroshi Ohtsu

18

検定の多重性• 事例• A,B,C の３条件で得られた３つの平均値を比較• 比較パターン：A-B B-C C-A

この時、3つの比較がひとつでも間違っている確率はどの程度でしょうか？
答え：

2019/06/29

1-0.953 ≒ 0.142

Hiroshi Ohtsu

19一般論として• 「A と B との間に有意差が認められたが、B と C、および C とA との間に有意差は認められなかった」というような、複合的な結論を有意水準5%で主張することは難しい。

• そこで、様々な手法が提案されている。

2019/06/29

Hiroshi Ohtsu

20中間解析が抱える問題• 中間解析を行うことによる、質の変化の問題• 利益相反の問題• 統計手法としての、検定の多重性の問題

2019/06/29

Hiroshi Ohtsu

21中間解析を行うに当たって• 中間解析を行うことによる、質の変化の問題• 利益相反の問題• 中間解析を行う体制の問題• ICH-GCP• JCOG Policy paper etc.

• 統計手法としての、検定の多重性の問題• 多くの手法が提案されている

2019/06/29

Hiroshi Ohtsu

22統計家だって• 中間解析を伴う場合は、試験統計家と独立した生物統計家を用意しておく• ucm127073.pdf(FDA ガイダンス)• その試験の決定や修正には加われない• スポンサーの統計家はダメ

2019/06/29

Hiroshi Ohtsu

23生物統計学の限界• データの品質に依存• 統計的有意性 ≠ 臨床的有意性• 複雑なモデルの過剰適合のリスク

2023/11/6

24

検定手法に頼ることが必要なのか？
• そもそも統計手法のp値が伝えることは何か？を知る必要がある• 検定で用いるp値は• 実験の結果から• 一般集団（母集団）での姿を• 比較すること• つまり、結果は一般化できるかどうか？

2023/10/26

Hiroshi Ohtsu

25統計的有意性とP値に関して統計的有意性がP値だけで判断できるのか？

2023/10/26

Hiroshi Ohtsu

26

P値の適正な使用と解釈に関する６つの原則

佐藤俊哉2017 計量生物学Vol38.No.2 109-115

1. P 値はデータと特定の統計モデル（訳注: 仮説も統計モデルの要素のひとつ）が矛盾する程度をしめす指標のひとつである．
2. P 値は調べている仮説が正しい確率や，データが偶然のみでえられた確率を測るものではない．
3. 科学的な結論や，ビジネス，政策における決定は P 値がある値（訳注: 有意水準）を超えたかどうかにのみ基づくべきではない．
4. 適正な推測のためには，すべてを報告する透明性が必要である．
5. P 値や統計的有意性は，効果の大きさや結果の重要性を意味しない．
6. P 値は，それだけでは統計モデルや仮説に関するエビデンスの，よい指標とはならない．
2023/10/26

Hiroshi Ohtsu

27

生物統計学の限界• データの品質に依存• 統計的有意性 ≠ 臨床的有意性• 複雑なモデルの過剰適合のリスク

これらの限界を分かったうえで、適切な統計手法の選択・報告が必要

2023/11/6

28

Take Home message• 臨床研究（試験）の研究計画を科学的合理性を見るための指標としてPE(I)CO,FINER を紹介した。
• 症例数の設定も、問題設定に応じて必要な症例数が必要。
• 症例数ありきでなく、FINER criteria の一部として考えるとよい• 臨床研究の科学性と倫理性は関連している• 解析方法が異なれば、同じデータであっても結果（有意or有意でない）の結果は異なることがある• きちんと評価できる生物統計家が必要• IDMCの意義
2023/11/629