課題番号：２５指１０６

研究課題名：HIV感染者の高齢化に伴う合併症対策のための研究

主任研究者名 ：潟永博之（ACC）
分担研究者名 ：竹田秀（東京医科歯科大学）

キーワード：腎、脂質、骨研究成果：

抗 HIV 療法の著しい進歩により HIV 感染者の予後が改善しているが、それに伴って HIV 感染者の高齢化に伴う合併症対策が急務となっている。具体的には、腎障害・脂質代謝異常・血管障害・骨代謝異常などの合併症が重要性を増してきており、これらの一部は抗 HIV 薬との関連が指摘されている。
更に合併症治療薬は、抗 HIV 薬との相互作用のため併用禁忌・併用注意になっているものが多く、その使用に際しては厳重な注意が必要である。欧米で行われた臨床試験は多数存在するが、その結果が、常に安全に日本人に適応できるとは限らず、日本人の HIV 感染者における詳細な解析が求められる。
そこで我々は、HIV 感染者の高齢化に伴う合併症対策のための研究を平成 25 年度から平成 27 年度にわたって行い、以下の成果を得た。
抗 HIV 薬の逆転写酵素阻害薬である tenofovir disoproxil fumarate (TDF)は、種々のガイドライン
で第一選択薬として推奨されているが、腎障害を引き起こし得るとこがほぼ唯一の欠点である。更に、TDF による腎障害は、体重が軽いほど生じやすい傾向にあり、欧米人よりも小柄な日本人においては、
より一層重要な問題であることを我々は指摘してきた。また更に、本邦でも既に承認された TDF を含
む一日一回一錠(Single Tablet Regimen)で治療できる合剤である Stribild は、ブースターとして
cobicistat を含む。Cobicistat は、尿細管上皮に存在するクレアチニンのトランスポーターである
multidrug and toxin extrusion protein 1 (MATE-1) を阻害するため、腎機能とは無関係に血清クレ
アチニンを上昇させ、計算上の糸球体ろ過率を低下させる。そのため、血清クレアチニンによらないTDF 腎障害のマーカーの開発が急務となっていた。治療ガイドラインや Stribild の添付文書では尿蛋
白や血清リンのフォローが推奨されていたが、我々は、それらよりも尿中β2 ミクログロブリンが鋭敏であり TDF による腎障害のスクリーニングマーカーとして適切であることを示した。具体的には、TDF
投与後の尿中β2 ミクログロブリンが 3,000μg/L 以下であれば、ほとんどの症例が一年後も TDF 治療を副作用なく継続しており、3,000-10,000μ/L であれば一年後に約 17%が腎障害により TDF を中止しており、10,000-30,000μg/L であれば一年後に約 30%が TDF を中止しており、30,000μg/L 以上であれ
ば一年後に約 63%が TDF を中止していることを報告した(Gatanaga, et al. Journal of Acquired
Immunne Deficiency Syndrome 2014)。
欧米からの報告では、TDF による腎機能の低下は、治療導入初期に見られ、その後の腎機能はほぼ横ばいになると言われている。しかし、我々が日本人 HIV 感染者において長期に TDF を内服した患者と、コントロール群として abacavir (ABC)を内服した患者の腎機能低下を比較したところ、TDF 内服群においては 5 年以上経過した後も糸球体濾過率がより大きく低下を続け、TDF を内服している日本人患者
では長期的な腎機能の低下に注意が必要であることを見いだした。具体的には、TDF を投与した患者群
では、コントロール群と比較し、有意により高い割合で、糸球体濾過率を 10ml/min/1.73m2 以上低下さ
せ (odds ratio = 2.1)、25%以上低下させ (odds ratio = 2.1)、60ml/min/1.73m2 以下に低下させていた (odds ratio = 3.9) (Nishijima, Gatanaga, et al. AIDS 2014, 28: 1903-1910)。

プロテアーゼ阻害薬である atazanavir (ATV)は、他のプロテアーゼ阻害薬に比較して腎結石や尿路結石を生じやすいが、すべての ATV 内服患者に生じるわけではない。そこで我々は、ATV による腎結石・
尿路結石の発生に関連する SNP (single nucleotide polymorphism) を探索した。P-glycoprotein、すなわち ATP-binding cassette sub-family B member 1 (ABCB1)、nuclear receptor である pregnane X
receptor (PXR)をコードする NR1I2、ATV をグルクロン酸抱合する UDP-glucuronosyl transferase 1A1(UGT1A1)、organic anion-transporting polypeptide 1B1 (OATP1B1)をコードする SLCO1B1、ATV の大部分を代謝する cytochrome P450 3A5 (CYP3A5)らの遺伝子内の 19 の SNP と、ATV による結石の発症を解析したところ、UGT1A1 の SNP との間に有意な関連が認められた(Nishijima, Gatanaga, et al.
Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2014, 69: 3320-3328)。抗 HIV 療法導入前に、この SNP を有するか否かを検査することにより、SNP を有する患者では ATV を避けた治療を選択することにより、ATV による腎結石や尿路結石の発症を抑えるテーラーメイド治療を行うことが可能となると期待される。
また、ATV の長期使用は腎結石や尿路結石の発症のみならず、胆石の危険因子にもなっていることをレトロスペクティブに解析し示した。890 人の患者のカルテを調査し、9.4%に当たる 84 人が ATV を二
年以上内服しており、これらの感染者のうち 18%である 15 人が胆石症を発症していた。これは、コン
トロール群である ATV 内服歴 2 年以下である 806 人の胆石症発症率 8.9%と比較し、有意に発症率が高
く、少なくとも日本人では ATV の長期内服は胆石症の発症と関連することを示した (Nishijima,
Gatanaga, et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2014, 69: 1385-1389)。
B 型肝炎にも C 型肝炎にも感染しておらず、アルコールの過剰摂取もしていない HIV 感染者 435 人に腹部超音波検査を施行したところ、135 人(31%)が非アルコール性脂肪肝と診断された。これらの患者のうち、Body mass index (BMI) 30kg/m2 以上の肥満が 18 人(4.1%)にあり、BMI 25kg/m2 以上の肥満が103 人(24%)に認められた。多変量解析により、肥満と脂質異常症、高い alanine aminotransferase のaspartate aminotransferase に対する比率（ALT/AST 比）が、非アルコール性脂肪肝の有病率との間に、有意な相関があった。高い BMI と脂質異常症が危険因子となっており、体重と脂質のコントロー
ルが肝機能維持にも重要であることが示された (Nishijima, Gatanaga, et al. PLoS One 2014, 31:e87596)。
プロテアーゼ阻害薬は一般に、脂質の上昇を齎すが、非核酸系逆転写酵素阻害薬である rilpivirine(RPV)はそのような副作用はないとされている。日本人の HIV 感染者でも、プロテアーゼ阻害薬による治療から RPV による治療に変更したところ、有意に中性脂肪が減少することが確認された。しかしながら、RPV の抗 HIV 作用は他の第一推奨薬に比較するとやや弱く、耐性変異が出現しやすいため注意が必要である。また、RPV に対する薬剤耐性変異は未治療の患者にも散見されるとの報告があり、問題となっていた。RPV による治療の失敗時に出現する耐性変異は、逆転写酵素の 138 番目のアミノ酸がglutamic acid (E)から lysine (K)に変異するもの(E138K)が最も出現頻度が高いが、我々は、E から
alanine (A)や glycine (G)への変異も有意な RPV 耐性を齎すことを明らかにした。また、逆転写酵素のこの部位は、HLA-B*18 拘束性細胞障害性 T 細胞(cytotoxic T lymphocytes: CTL)のエピトープになっており、138 番目のアミノ酸変異はこの CTL からの逃避変異でもあり、実際に、HLA-B*18 陽性の感染者では未治療であっても、高頻度に 138 番のアミノ酸変異が見られることを報告した。具体的には、19 人の HLA-B*18 陽性の感染者のうち 4 人で E138A/G/K の変異が認められ(21%)、1,088 人の HLA-B*18
陰性の感染者のうち 19 人に E138A/G/K の変異が認められ(0.37%)、この変異は HLA-B*18 と強い相関が認められた(p = 4.9 x 10-25)。HLA-B*18 拘束性 CTL のエピトープが逆転写酵素の 138 番目のアミノ酸を含む部位にあると考え、実際にこれを同定し確認した。このエピトープペプチドに E138A/G/K に相当する変異を入れたところ、CTL 反応は見られなくなり、E138A/G/K 変異がこの CTL からの逃避変異になっていることを示した(Gatanaga, et al. Clinical Infectious Diseases 2013)。未治療感染者における自然発生的な薬剤耐性変異のメカニズムの一つを解明し、治療導入前の薬剤耐性検査の重要性を示すことができた。
HIV 感染者は骨折の頻度が高く、骨密度が低いと欧米より報告されている。184 人の日本人 HIV 感染
者の骨密度を調べたところ、腰椎で 46%に骨減少症、10%に骨粗鬆症が認められ、大腿骨頚部で、54%に骨減少症、12%に骨粗鬆症が認められた。また、プロテアーゼ阻害薬の使用歴が骨密度の減少と関連していた(Kinai, Gatanaga, et al. AIDS Research and Human Retroviruses 2014)。抗 HIV 薬による骨密度への影響を探るため、抗 HIV 療法導入前と導入一年後の種々の骨代謝マーカーを保存血清を用いて測定したところ、ほとんどの症例で、オステオカルシン、骨型アルカリフォスファターゼ(bone-type alkaline phosphatase : BAP)､ ペントシジンが上昇していた。プロテアーゼ阻害薬である lopinavir (LPV)を含む抗 HIV 療法導入後、破骨細胞の活性化マーカーである酒石酸抵抗性酸性フォ
スファターゼ-5B (tartrate-resistant acid phosphatase -5b : TRACP-5b) が大きく上昇することを見いだした。インテグラーゼ阻害薬である raltegravir (RAL)による治療ではこのような現象は見られなかった。従って、プロテアーゼ阻害薬の長期使用による骨密度の低下は、破骨細胞の活性化による骨吸収が進むことがその一因だと思われた。これらの研究成果に基づいて、長期にわたるプロテアーゼ阻害薬を含む治療を受けていた 3 人の HIV 感染者で、プロテアーゼ阻害薬を非核酸系逆転写酵素阻害薬である etravirine や RPV、または RAL に変更したところ、いずれの症例でも一年後に骨密度の回復が認められた。プロテアーゼ阻害薬を長期内服し骨密度が低くなった HIV 感染者に対して、プロテアーゼ阻害薬を他剤に変更することで、骨密度の回復が期待されることを示している。また、抗 HIV療法の導入前に既に骨密度が低い感染者に対しては、プロテアーゼ阻害薬以外の薬剤を選択すべきであると思われる。これらの知見は、今後の実臨床に有益な成果をもたらす可能性が高いと言える。骨
芽細胞の培養系に対する抗 HIV 薬の作用の解析も開始し、現在も継続しており、徐々にではあるが重要な結果を得つつある。実験動物の骨に対する抗 HIV 薬の影響などと共に解析する予定であり、今後の更なる成果やメカニズムの解明が期待される。
HIV 感染者の高齢化に伴う合併症対策のための研究として、腎臓、脂質、骨を対象に研究を行い、それぞれの項目で重要なデータを得ることができた。抗 HIV 薬の選択に関わる多数の知見を日本人 HIV
感染者について示すことができ、国内の臨床現場に対して大きくフィードバックすることができると考えられる。今後ますます高齢化してくると予想される HIV 感染者について、その生活の質を確保するためにも、今後も同様の研究を継続するべきだと思われる。

Subject No.

：25-206

Title：Study for management of complications associated with aging of HIV patients

Researchers ：Hiroyuki Gatanaga (ACC, NCGM), Shu Takeda (Tokyo Medical & Dental Univ.)
Key word：kidney, lipid, bone

Abstract：

As the prognosis of HIV patients is improving, the complications associated with their aging are
emerging problems to be approached. Specifically, renal dysfunction, dyslipidemia, vasculardiseases, and bone metabolism disorders are becoming more important, and partially they areassociated with antiretroviral agents. Furthermore, many drugs for the complication treatment
cannot be, or should be used carefully, with antiretroviral agents. We had performed researches
for management of the complications associated with aging of HIV patients.
Though the use of tenofovir disoproxil fumarate (TDF), a nucleotide reverse-transcriptase
inhibitor, is recommended as one of the first choice in treatment guidelines, its use is sometimes
associated with renal dysfunction. As TDF-causing renal dysfunction tends to occur in the patientswith small body weight, it is a more critical problem in Japanese patients than in those in US andEurope. Furthermore, Stribild, a combination tablet containing TDF approved in Japan recently,
also contains cobicistat as a booster. Because cobicistat inhibits multidrug and toxin extrusion
protein 1 (MATE-1), a creatinine-transporter, its use increases serum creatinine and decreases
calculated GFR, which is not associated with renal dysfunction. Therefore, identifying anappropriate monitoring marker for TDF-causing renal dysfunction has been urgently necessary.
Though treatment guidelines and package insert recommend to measure urinary protein andserum phosphate, we found and reported that urinary beta-2 microglobulin is more sensitive andappropriate as a screening marker for TDF-causing renal dysfunction. When urinary beta-2
microglobulin was lower than 3,000 microgram/L, most patients continued TDF-containing ART
longer than one year. When urinary beta-2 microglobulin was high later than 3,000 microgram/Land lower than 10,000 microgram/L, 17% of the patients discontinue TDF-containing ART within
one year. When urinary beta-2 microglobulin was higher than 10,000 microgram/L and lower than
30,000 microgram/L, 30% of the patients discontinued TDF-containing ART within one year.
When urinary beta-2 microglobulin was higher than 30,000 microglobulin/L, 64% of the patients
discontinued TDF-containing ART within one year (Gatanaga, et al. Journal of Acquired Immune
Deficiency Syndrome 2014).
Previously, US and European reports said the TDF-induced eGFR decline was only observed at
the beginning of TDF-containing antiretroviral treatment (ART). However, our observational
study showed eGFR decline was observed even several years after the introduction of
TDF-containing ART. TDF-treated group had higher occurrence of more than 10ml/min/1.73m2
decrease (odds ratio = 2.1), more than 25% of decrease (odds ratio = 2.1), and lower than
60ml/min/1.73m2 (odds ratio = 3.9) of eGFR compared with control group (Nishijima, Gatanaga, etal. AIDS 2014, 28: 1903-1910). We have to observe eGFR carefully in Japanese patients treatedwith TDF-containing ART.

Researchers には、分担研究者を記載する。

We previously reported that the use of atazanavir (ATV) is more frequently associated with thedevelopment of kidney stone and urinary tract stone. However, not every patients under
ATV-containing ART develop such stone. Therefore, we tried to identify a single nucleotide
polymorphism (SNP) associated with the development of ATV-induced stones. 19 SNPs in thegenes of ATP-binding cassette sub-family B member 1 (ABCB1), pregnane X receptor (PXR) coding
gene NR1I2, UDP-glucuronosyl transferase 1A1 (UGT1A1), organic anion-transporting
polypeptide 1B1 (OAT1B1) coding gene SLCO1B1, and ATV-metabolizing enzyme cytochrome
P450 3A5 (CYP3A5) were analyzed and we identified an SNP of the UDP-glucuronosyltransferase
1A-3’ untranslated region, which was associated with the development of ATV-induced
nephrolithiasis (Nishijima, Gatanaga, et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2014, 69:
3320-3328). Before the introduction of ART, we can screen the patients with risk of ATV induced
nephrolithiasis by analyzing the SNP of the UDP-glucuronosyltransferase 1A-3’ untranslated
region.
Furthermore, our observational study showed that ATV use also induced the development ofcholelithiasis by the retrospective analysis of 890 HIV-infected patients. 84 patients (9.4%) hadreceived ritonavir-boosted ATV-containing ART longer than two years. Among them, 15 patients(18%) had developed cholelithiasis, which was more frequent than that of the 806 patients who
had history of shorter than two years ritonavir-boosted ATV-containing ART. (Nishijima,
Gatanaga, et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2014, 69: 1385-1389).
Abdominal ultrasonography in 435 HIV-infected patients without infection of HBV and HCV
and without excessive consumption of alcohol revealed non-alcoholic fatty liver in 135 patients(31%). Among them, 18 patients (4.1%) had higher body mass index than 30kg/m2 and 103 patients(24%) had higher body mass index than 25kg/m2. Multivariate analysis identified high body massindex, dyslipidemia, and high ratio of alanine aminotransferase to aspartate aminotransferase as
significantly associated factors. These results indicate that control of body weight and lipid areimportant to maintain normal liver function (Nishijima, Gatanaga, et al. PLoS One 2004, 31:e87596).
Generally, the use of HIV protease inhibitor increases serum lipid. The use of rilpivirine (RPV)
is increasing because it does not induce hyperlipidemia. Actually, the switch of protease inhibitor
to RPV resulted in normalization of hyperlipidemia in several Japanese patients. However, it isrelatively easy for HIV-1 to acquire RPV resistance. Furthermore, there are some reports that
RPV resistance-associated mutations can be found in some of untreated patients. When virologic
failure occurs during RPV-containing ART, amino acid substitution from glutamic aicd (E) tolysine (K) at the 138th position of HIV-1 reverse transcriptase (E138K) often develops. We
identified not only E to K, but also E to alanine (A) and glycine (G) as significant RPV resistanceassociated mutations. Furthermore, it was revealed that the 138th position of HIV-1 reverse
transcriptase is included in one of epitopes of HLA-B*18-restricted cytotoxic T lymphocytes (CTL)
and that E138A/G/K mutations are escape mutation from HLA-B*18-restricted CTL. Actually, 4 of
19 (21%) HLA-B*18-positive patients harbored E138A/G/K mutations, though only 4 of 1,088
HLA-B*18-negative patients harbored them (p = 4.9 x 10-25). These data indicates one mechanism
Researchers には、分担研究者を記載する。

how drug resistance mutations can occur naturally and the importance of drug resistance testingeven before the introduction of ART in treatment-naïve patients (Gatanaga, et al. Clinical
Infectious Diseases 2013, 57: 1051-1055).
The analysis of bone density in 184 HIV-1-infected Japanese patients revealed that 46% were
osteopenia and 10% were osteoporotic in the lumbar vertebra and 54% were osteopenia and 12%
were osteoporotic in the femoral neck, and further the bone density was shown to be associatedwith the use of protease inhibitor (Kinai, Gatanaga, et al. AIDS Research and Human
Retroviruses 2014). In order to analyze the effect of antiretroviral agents, we measured several
serum markers of bone metabolism before and one-year after the introduction of antiretroviraltherapy, and we found that osteocalcin, bone-alkaline phosphatase, and pentcidine increased inmost of all analyzed patients, suggesting that some of antiretroviral agents had significant effecton bone metabolism. Further analysis of the serum markers of bone metabolism showed that
TRACP-5b was increased after the introduction of lopinavir (LPV)-containing ART. This increaseof TRACP-5b, a marker of osteoclast activity, was not observed after the introduction of raltegravir(RAL)-containing ART. These results indicated that protease inhibitor use activates the osteoclast,resulting the loss of bone mineral density. Actually, increased bone mineral density was observedin three previously osteoporotic patients after changing protease inhibitors to other antiretrovirals,
which indicates that the use of protease inhibitors should be avoided in high-risk patients ofosteoporosis. Our in vitro study of osteoblast cells are still ongoing and we are obtaining someinteresting results. We have a plan of combining them with some experiments using animal model
which shows the in vivo effects of antiretrovirals.
For management of complications associated with aging of HIV patients, we studied the effects
of antiretrovirals on kidney, lipid, and bone. The obtained results can be expected to give some
important notice into clinical fields. Considering the HIV-infected patients are getting older, thiskind research should be continued.

Researchers には、分担研究者を記載する。

HIV感染者の高齢化に伴う合併症対策のための研究
ACC潟永博之、東京医科歯科大学 竹田秀

腎TDF内服患者の腎機能抗HIV薬tenofovir(TDF)は欧米の臨床試験の結果により第一選択薬とされているが、小柄な日本人では長期的な腎機能の低下が著しく注意が必要である。
Nishijima, Gatanaga et al. AIDS 2014,
28:1903-1910.

ATV尿路結石と関連するSNP

抗HIV薬atazanavir(ATV)は尿路結石を生じることにより腎障害をもたらす。ATV尿路結石の発生に関連するSNPを同定した。ATVをｸﾞﾙｸﾛﾝ酸抱合する酵素の遺伝子（UGT1A）のSNPである。
Nishijima, Gatanaga, et al. J Antimicrob
Chemother 2014, 69: 3320-3328.

脂質

RPVへの抗HIV薬変更に伴う脂質改善とRPV耐性

ATVの長期使用は胆石症発症の危険因子になる

χ2 p=4.9x10-25
抗HIV薬のﾌﾟﾛﾃｱｰｾﾞ阻害薬(PI)のうち、抗HIV薬をﾌﾟﾛﾃｱｰｾﾞ阻害薬(PI)からrilpivirine
atazanavir (ATV)は脂質上昇が少なく、第(RPV)に変更すると脂質が改善するが、HIV逆一選択薬とされている。しかし、ATVの長転写酵素の138番目のｱﾐﾉ酸に生じるRPV耐性
期使用は尿路結石（前述）の発症を増や変異(E → A, G, or K)に注意が必要。これらのすのみならず、胆石の危険因子にもなって変異はHLA-B*18拘束性CTLからの逃避変異いることをretrospectiveに解析し示した。
でもあり、HLA-B*18を持つ患者に多く見られる。
Nishijima, Gatanaga, et al. J Antimicrob
Gatanaga, et al. Clin Infect Dis 2013, 57: 1051Chemother 2014, 69: 1385-1389.
1055.

抗HIV療法の骨密度に対する影響

184人の日本人
HIV感染者の骨密度を調べたところ、腰椎で、46%に骨減少症、10%に骨粗鬆症が認められ、大腿骨頚部で、54%に骨減少症、12%に骨粗鬆症が認められた。プロテアーゼ阻害薬(PI)の使用
歴が骨密度の減少と関連していた。

Spine
PI never use PI-experienced

Femoral neckPI never use
PI-experienced

2

1

0

-1

T-Score

骨

-2

-3

-4

-5

-6

P=0.02-7

P=0.002

抗HIV療法の骨代謝マーカーに対する影響
TRACP5-b

ｵｽﾃｵｶﾙｼﾝ

骨型ALP

ﾍﾟﾝﾄｼｼﾞﾝ

10人の日本人HIV感染者について、抗HIV療法導入前後の骨代謝ﾏｰｶｰを測定したところ、ｵｽﾃｵｶﾙｼﾝ、骨型
ALP､ﾍﾟﾝﾄｼｼﾞﾝが有意に上昇していた。

骨吸収ﾏｰｶｰである TRACP-5b について
は、PI である lopinavir 投与後大きく上昇
し、ｲﾝﾃｸﾞﾗｰｾﾞ阻害薬であるraltegravir投
与後には上昇していなかった。PIの長期使用により骨密度が低下するのは、骨吸収が進むことがその一因だと考えられる。

HIV感染者の高齢化に伴う合併症対策のための研究
分担研究課題「HIV感染者の腎・脂質代謝・血管障害に関する研究」
ACC潟永博之

腎

TDF内服患者の腎機能抗HIV薬tenofovir(TDF)は欧米の臨床試験の結果により第一選択薬とされているが、小柄な日本人では長期的な腎機能の低下が著しく注意が必要である。
Nishijima, Gatanaga et al. AIDS 2014,
28:1903-1910.

ATV尿路結石と関連するSNP

抗HIV薬atazanavir(ATV)は尿路結石を生じることにより腎障害をもたらす。ATV尿路結石の発生に関連するSNPを同定した。ATVをｸﾞﾙｸﾛﾝ酸抱合する酵素の遺伝子（UGT1A）のSNPである。
Nishijima, Gatanaga, et al. J Antimicrob
Chemother 2014, 69: 3320-3328.

脂質

RPVへの抗HIV薬変更に伴う脂質改善とRPV耐性

ATVの長期使用は胆石症発症の危険因子になる

χ2 p=4.9x10-25
抗HIV薬のﾌﾟﾛﾃｱｰｾﾞ阻害薬(PI)のうち、抗HIV薬をﾌﾟﾛﾃｱｰｾﾞ阻害薬(PI)からrilpivirine
atazanavir (ATV)は脂質上昇が少なく、第(RPV)に変更すると脂質が改善するが、HIV逆一選択薬とされている。しかし、ATVの長転写酵素の138番目のｱﾐﾉ酸に生じるRPV耐性
期使用は尿路結石（前述）の発症を増や変異(E → A, G, or K)に注意が必要。これらのすのみならず、胆石の危険因子にもなって変異はHLA-B*18拘束性CTLからの逃避変異いることをretrospectiveに解析し示した。
でもあり、HLA-B*18を持つ患者に多く見られる。
Nishijima, Gatanaga, et al. J Antimicrob
Gatanaga, et al. Clin Infect Dis (IF=8.886) 2013,
Chemother (IF=5.432) 2014, 69: 1385-1389.
57: 1051-1055.

HIV感染者の高齢化に伴う合併症対策のための研究
分担研究課題「HIV感染者の骨代謝異常に関する研究」
東京医科歯科大 竹田秀
抗HIV療法の骨密度に対する影響
Femoral neckPI never use
PI-experienced

2

1

0

-1

T-Score

184人の日本人
HIV感染者の骨密度を調べたところ、腰椎で、46%に骨減少症、10%に骨粗鬆症が認められ、大腿骨頚部で、54%に骨減少症、12%に骨粗鬆症が認められた。プロテアーゼ阻害薬(PI)の使用
歴が骨密度の減少と関連していた。

Spine
PI never use PI-experienced

-2

-3

-4

-5

-6

P=0.02-7

P=0.002

抗HIV療法の骨代謝マーカーに対する影響
TRACP5-b

ｵｽﾃｵｶﾙｼﾝ

骨型ALP

ﾍﾟﾝﾄｼｼﾞﾝ

10人の日本人HIV感染者について、抗HIV療法導入前後の骨代謝ﾏｰｶｰを測定したところ、ｵｽﾃｵｶﾙｼﾝ、骨型
ALP､ﾍﾟﾝﾄｼｼﾞﾝが有意に上昇していた。

骨吸収ﾏｰｶｰである TRACP-5b について
は、PI である lopinavir 投与後大きく上昇
し、ｲﾝﾃｸﾞﾗｰｾﾞ阻害薬であるraltegravir投
与後には上昇していなかった。PIの長期使用により骨密度が低下するのは、骨吸収が進むことがその一因だと考えられる。

研究発表及び特許取得報告について

課題番号：25指106

研究課題名： HIV感染者の高齢化に伴う合併症対策のための研究
主任研究者名：

潟永

博之

論文発表
論文タイトルNaturally selected rilpivirineresistant HIV-1 variants by host
cellular immunity

著者

Gatanaga H, Murakoshi H, Hachiya
ClinicalA, Hayashida T, Chikata T, Ode H,
Infectious
Tsuchiya K, Suhiura W, Takighuchi
Diseases
M, Oka S.

Clinical inportance of hyper-beta-2microglobulinuria in patients with HIV- Gatanaga H, Nishijima T, Tsukada
1 infection on tenofovir-containing
K, Kikuchi Y, Oka S.
antiretroviral therapy
Cumulative exposure to ritonavirboosted atazanavir is associated withcholeithiasis in patients with HIV-1
infection.

掲載誌

年

Vol. 57 (7)2013

Journal of
AcquiredVol.88 (9)Immunodeficiency
Syndrome

2014

Nishijima T, Shimbo T, Komatsu H, Journal of
Hamada Y, Gatanaga H, Kikuchi Y, Antimicrobial
Oka S.
Chemotherapy

Kinai E, Nishijima T, Mizushima
Long-term use of protease inhibitors is D, Watanabe K, Aoki T, Honda H,
associated with bone mineral density
Yazaki H, Genka I, Tanuma J,
loss.
Teruya K, Tsukada K, Gatanaga H,
Kikuchi Y, Oka S.

掲載号

Vol. 69 (5)2014

AIDS Research and
HumanVol. 30 (6)Retroviruses

2014

Traditional but not HIV-related factors
Nishijima T, Gatanaga H, Shimbo
are associated with nonalcoholic fatty
T, Komatsu H, Nozaki Y, Nagata N, PLoS One
liver disease in Asian patients with
Kikuchi Y, Yanase M, Oka S.
HIV-1 infection.

Vol. 9 (1)2014Single-nucleotide polymorphisms in the Nishijima T, Tsuchiya K, Tanaka
UDP-glucronosyltransferase 1A-3’
N, Joya A, Hamada Y, Mizushima D,
Journal ofuntranslated region are associated with Aoki T, Watanake K, Kinai E,
Antimicrobial
atazanavir-induced nephrolithiasis in
Honda H, Yazaki H, Tanuma J,
Chemotherapy
patients with HIV-1 infection: a
Tsukada K, Teruya K, Kikuchi Y,
pharmacogenetic study.
Oka S, Gatanaga H.

Vol. 69(12)

2014

Long-term exposure to tenofovir
Nishijima T, Kawasaki Y, Tanaka
continuously decrease renal function in N, Mizushima D, Aoki T, Watanake
HIV-1-infected patients with low bodyK, Kinai E, Honda H, Yazaki H,
weight: results from 10 years of
Tanuma J, Tsukada K, Teruya K,
follow-up.
Kikuchi Y, Gatanaga H, Oka S.

AIDSVol. 28(13)

2014

Drug transporter genetic variants are
not associated with TDF-related renal
dysfunction in patients with HIV-1
infection: a pharmacogenetic study.

PLoS One

Vol. 10
(11)

2015

AIDS

Vol. 30(10)2016

Nishijima T, Hayashida T,
Kurosawa T, Tanaka N, Oka S,
Gatanaga H.

Urinary beta-2 microgobulin can predict
tenofovir disoproxil fumarate-related
Nishijima T, Kurosawa T, Tanaka
renal dysfunction in HIV-1-infected
N, Kawasaki Y, Kikuchi Y, Oka S,
patients who initiate tenofovir
Gatanaga H.
disoproxil fumarate-containing
antiretroviral therapy.
学会発表
タイトル
該当なし

発表者

学会名

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年月

研究発表及び特許取得報告について

その他発表(雑誌、テレビ、ラジオ等)
タイトル

発表者

発表先

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年月日

特許権者(申請者）（共願は全記載）

登録日
(申請日)

出願国

該当なし

特許取得状況について※出願申請中のものは()記載のこと。

発明名称

該当なし

※該当がない項目の欄には「該当なし」と記載のこと。
※主任研究者が班全員分の内容を記載のこと。

登録番号