課題番号：26指118

研究課題名：全身MRI測定による体の形態学的構造からみた糖尿病・代謝性疾患等生活習慣病の病態解明と予防への応用

主任研究者名 ： 松下由実
分担研究者名 ：鏑木 康志, 福田 尚司, 廣井キーワード透雄：肥満、生活習慣病、MRI、心血管疾患、インピーダンス<目的>
全身の MRI を撮影することにより、ヒトの全身の形態学的構造を明らかにし、体のどの部分を測定すると疾病リスクが判定できるかを見極め、そのうえで、MRI を用いずとも心血管疾患を予測できる新しい肥満等の体格指標を作成することを本研究の目的とする。人体の形態学的特徴と疾病リスクに関するブレークスルーになる研究であると考える。また、新しいインピーダンス法の作成も目的とする。
<研究成果>
1.全身 MRI 測定による体の形態学的構造と疾病との関連(1)倫理審査（新規申請）
研究体制を整え、倫理審査委員会へ申請し、承認された。
(2)MRI の撮影方法の検討
ファントムを作成し、放射線科、臨床検査技師と協力して MRI の撮影方法（スライス幅など）の検討を行った。また、各スライス画像から全身の MRI 画像の組み立て方法の検討を行った。
(3)MRI 画像からの各臓器の体積算出ソフトの開発
全身 MRI 画像をパソコンに取り込んで各臓器および脂肪、筋肉などの体積を自動算出するソフトを企業と連携して新たに開発を開始した。
(4)調査・検査スタッフの教育
倫理審査申請、調査・検査の準備およびスタッフの研修・教育を行った。
(5)測定方法決定のための MRI 測定および調査（条件検討研究）
国立国際医療研究センターで本研究についての説明・依頼文書と同意書を渡し、書面で同意を得た。MRI 測定、身長、体重、ウエスト周囲径、皮脂厚、インピーダンスの測定を行った。
(6)データの解析方法の検討
測定した全身 MRI データの解析方法についての検討を行った。
(7)倫理審査（項目追加のため、再申請）
MRI 方法の妥当性を検証するため、CT、血液検査の追加を倫理委員会へ追加項目申請を行い、承認された。
(8)採血・採尿・MRI・CT 測定および調査
国立国際医療研究センターで本研究についての説明・依頼文書と同意書を渡し、書面で同意を得、同意の得られた人から MRI 測定、CT 測定、血液検査、身長、体重、ウエスト周囲径、皮脂厚、インピーダンスの測定を行った。
(9)データの解析方法の検討
現在の MRI 解析での VFV・SFV の算定には、１例あたり 24 時間かかることが明らかになった。かなり膨大な時間がかかるため新たな解析方法を検討した。
①間引き方法の検討について
現在、スライス厚 4mm、スライスギャップ－2mm（隣接スライスで 2mm の重なりがある）を用いて ROI を取り、全スライス測定を行っている。これを 2 スライス毎（1 枚間引き）、5 スライス毎（4 枚間引き）、10 スライス毎（9 枚間引き）でのボランティアの各データ比較をすると、どれも統計学的には有意差が無く、少なくとも最大 9 枚間引きでもデータに遜色がないことが分かった。
②新規脂肪体積算出手法の検討
MRI 解析の課題として、MRI 信号受信ムラによる不均一信号強度（すなわち、同じ脂肪なのに部位によって信号強度が異なること）が挙げられる。これを画像の後処理で補正を行うことによってより精度が高くなり作業効率も上昇する可能性があり、補正の場合にはファントムデータが必要になる。この点につき、検討した。また、3D slicer で、T1 強調像を冠状断に再構成して測定することで、大幅に時間が短縮できた。
(10) 倫理審査申請（再申請）患者を対象としたケースコントロールスタディのデザインでプロトコールを作成し、倫理委員会へ申請した。
2. プロテオーム解析による身体指標関連バイオマーカーの探索
平成 28 年度は、脂肪細胞で発現が報告されている 2007 年に発見された新規肥満関連ペプチドホルモンであるスペキシンに着目して、脂肪量を反映するバイオマーカーになりうるかの検討を行った。当研究室で収集済みの検体で、血中スペキシン濃度を測定し、身体情報、臨床検査値との関連を統計学的に解析した。
人間ドックの被験者検体から 88 人（男性 46 人、女性 42 人；平均年齢 42 歳）を選抜した。血清中のスペキシン濃度を測定した結果、中性脂肪とは負の相関がみられる一方で、驚くことに ALT に正の相関がみられ、さらに体格指数とは単相関が認められなかった。
これまで、脂肪細胞のスペキシン産生について注目されている報告が多いが、肝臓でのスペキシン産生を考慮にいれる必要が考えられる。ただし、脂肪量を正確に反映するバイオマーカー候補からは外れる結果となった。

Subject No. : 26-118

Title : Whole body MRI scanning for morphological structure analysis of the body to elucidate thepathology of lifestyle diseases such as diabetes and metabolic disease and application forprophylaxis

Researchers： Yumi Matsushita, Koji Kaburagi, Shoji Fukuda, Yukio Hiroi.

Key word ：Obesity, Lifestyle velated diseases, MRI, CDV, Impedance method.
Abstract：<Objectives>

This study aims to conduct magnetic resonance imaging (MRI) of the whole body to understandthe morphological structure of the human body, assess the part of the body to measure that isappropriate for judging the risk of a disease, and prepare a new obesity index with which a
cardiovascular disease can be estimated without using MRI. It will be a breakthrough study on themorphological characteristics of the human body and disease risk.

<Results>

1. Relationship between the morphological structure information of the body acquired via wholebody MRI scanning and disease(1) Ethical review (new application)

A study system was constructed. The system was submitted to the ethics committee for review

and was approved.

(2) Investigation of MRI scanning method

Methods (such as the slice thickness) of MRI scanning was investigated by preparing
phantoms and cooperating with radiology and clinical laboratory technicians. Actual scanningwas conducted on a subject, and methods for assembling the whole body MRI from the slice

images were investigated.

(3) Development of software for calculating the volume of each organ from MRI images

A software program that automatically calculates the volume of each organ, fat, and muscles

from the whole body MRI data, which was fetched in a computer, was newly developed jointlywith a private company.

(4) Training of survey and examination staff

A moral investigation was requested. Surveys and examination were prepared. The staff waseducated and trained.

(5) MRI measurements and investigation for deciding measurement method (investigation of conditions)

At the National Center for Global Health and Medicine, a written explanation and request anda consent form were delivered; and letters of consent were obtained. The patients weresubjected to MRI measurements as well as measurements of the height, body weight, waist
circumference, skinfold thickness, and impedance.

(6) Investigation of method for analyzing data

Methods for analyzing the whole body MRI measurement data were investigated.

(7) Ethical review (reapplication for additional items)

To investigate the validity of the MRI method, additional items, i.e. CT and blood tests andblood tests, were submitted to the ethics committee for review and were approved.

(8) Blood collection, urine collection and MRI and CT measurements and investigation

At the National Center for Global Health and Medicine, a written explanation and request anda consent form were delivered to patients, and letters of consent were obtained. The patientsfrom whom consent was obtained were subjected to MRI measurements, CT measurements,

blood tests and measurements of the height, body weight, waist circumference, skinfold
thickness, and impedance.

(9) Examination of data analysis methodIt became clear that calculation of VFV and SFV in current MRI analysis would take 24
hours per case.

New analysis method was explored since enormous amount of time for thecalculation was expected.

i) Examination of data thinning method

Currently all the slices of 4 mm in thickness with a 2 mm gap (there is a 2-mm overlapping
between adjacent slices) are measured by setting Region-of-interest.

When the data fromvolunteers were compared between data analyzed every 2 slices (1-slice thinning), every 5
slices (4-slice thinning), and every 10 slices (9-slice thinning), no statistically significant
differences were shown between these analysis results.
be robust favorably up to 9-slice thinning.

Therefore the method was found toii) Examination of new fat volume calculation method

Issues of MRI analysis included uneven signal intensity caused by unevenness of received
MRI signal (i.e., the signal intensity from the same fat varies depending on regions.)

The

precision and work efficiency might be increased when the unevenness was corrected in

post-processing, and phantom data would be required when the correction was implemented.
We examined these matters.

In addition, the reconstruction of T1-weighted images tocoronal section images using a 3D slicer allowed us to reduce significantly the measurementtime.

(10) Application to ethics review (Reapplication)

A protocol was prepared in a case-control study design for patients and applied to the Ethics

Committee.

2. Search for body index related biomarkers by proteome analysis

In fiscal year of 2016 (Heisei 28), we focused on spexin, a novel obesity-related peptide

hormone found in 2007 which was reported to express in adipocytes, and we examined
whether spexin could be a biomarker reflecting the amount of fat.

Blood spexin level wasmeasured with the samples already collected in our laboratory, and correlations of the levels
with physical data and laboratory test results were statistically analyzed.

Eighty-eight samples of the participants who underwent complete physical examination (46males and 42 females, average age of 42 years) were selected.

As the results ofmeasurement of serum spexin level, a negative correlation of spexin level with triglyceride
was found; on the other hand, it also surprisingly showed a positive correlation with ALT.
In addition, no simple correlation with body-mass index was observed.

While to date there have been a number of reports focusing on spexin production ofadipocyte, our data results suggested a necessary consideration of spexin production in theliver.

Eventually, the results ruled out the possibility of spexin as a candidate for thebiomarker that accurately reflects the amount of fat.

２６指１１８

全身MRI測定による体の形態学的構造からみた糖尿病・代謝性疾患等生活習慣病の病態解明と予防への応用（研究代表者：松下由実）

全身のMRIを撮影することにより、ヒトの全身の形態学的構造を明らかにし、体のどの部分を測定すると疾病リスクが判定できるかを見極め、そのうえで、MRIを用いずとも心血管疾患を予測できる新しい肥満等の体格指標を作成することを本研究の目的とする。
人体の形態学的特徴と疾病リスクに関するブレークスルーになる研究であると考える。また、新しいインピーダンス法の作成も目的とする。

現在の進捗状況
1. 全身MRI測定による体の形態学的構造と疾病との関連(1)倫理審査（新規申請） 研究体制を整え、倫理審査委員会へ申請し、承認された。
(2) MRIの撮影方法の検討
ファントムを作成し、放射線科、臨床検査技師と協力してMRIの撮影方法（スライス幅など）の検討を行った。
また、各スライス画像から全身のMRI画像の組み立て方法の検討を行った。
(3) MRI画像からの各臓器の体積算出ソフトの開発
全身MRI画像をパソコンに取り込んで各臓器および脂肪、筋肉などの体積を自動算出するソフトを企業と連携して新たに開発を行った。
(4)調査・検査スタッフの教育
倫理審査申請、調査・検査の準備およびスタッフの研修・教育を行った。
(5)測定方法決定のためのMRI測定および調査（条件検討研究）
国立国際医療研究センターで本研究についての説明・依頼文書と同意書を渡し、書面で同意を得た。
MRI測定、身長、体重、ウエスト周囲径、皮脂厚、インピーダンスの測定を行った（10名）。
(6) MRI測定方法の検討
全身MRIデータ測定方法についての検討を行い確定した。
(7) 倫理審査（項目追加のため、再申請）
MRI方法の妥当性を検証するため、CT、血液検査を追加を倫理委員会へ追加項目申請を行い、承認された。
(8) 採血・MRI・CT測定および調査
国立国際医療研究センターで本研究についての説明・依頼文書と同意書を渡し、書面で同意を得、同意の得られた人からMRI測定、CT測定、血液検査、身長、体重、ウエスト周囲径、皮脂厚、インピーダンスの測定を行った（29名）。

(9) データの解析方法の検討
現在のMRI解析でのVFV・SFVの算定には、１例あたり24時間かかることが明らかになった。かなり膨大な時間がかかるため新たな解析方法を検討した。
①間引き方法の検討について
現在、スライス厚4mm、スライスギャップ－2mm（隣接スライスで2mmの重なりがある）を用いてROIを取り、全スライス測定を行っている。これを2スライス毎（1枚間引き）、5スライス毎（4枚間引き）、10スライス毎（9枚間引き）でのボランティアの各データ比較をすると、どれも統計学的には有意差が無く、少なくとも最大9枚間引きでもデータに遜色がないことが分かった。
②新規脂肪体積算出手法の検討
MRI解析の課題として、MRI信号受信ムラによる不均一信号強度（すなわち、同じ脂肪なのに部位によって信号強度が異なること）が挙げられる。これを画像の後処理で補正を行うことによってより精度が高くなり作業効率も上昇する可能性があり、補正の場合にはファントムデータが必要になる。この点につき、検討した。また、3D slicerで、T1強調像を冠状断に再構成して測定することで、大幅に時間が短縮できた。
(10) 倫理審査申請（再申請）患者を対象としたケースコントロールスタディのデザインでプロトコールを作成し、倫理委員会へ申請した。

2. プロテオーム解析による身体指標関連バイオマーカーの探索
平成28年度は、脂肪細胞で発現が報告されている2007年に発見された新規肥満関連ペプチドホルモンであるスペキシンに着目して、脂肪量を反映するバイオマーカーになりうるかの検討を行った。当研究室で収集済みの検体で、血中スペキシン濃度を測定し、身体情報、臨床検査値との関連を統計学的に解析した。
人間ドックの被験者検体から88人（男性46人、女性42人；平均年齢42歳）を選抜した。血清中のスペキシン濃度を測定した結果、中性脂肪とは負の相関がみられる一方で、驚くことにALTに正の相関がみられ、さらに体格指数とは単相関が認められなかった。
これまで、脂肪細胞のスペキシン産生について注目されている報告が多いが、肝臓でのスペキシン産生を考慮にいれる必要が考えられる。ただし、脂肪量を正確に反映するバイオマーカー候補からは外れる結果となった。

プロテオーム解析による身体指標関連バイオマーカーの探索
国立国際医療研究センター研究所 糖尿病研究センター 臓器障害研究部 鏑木康志

体組成の変化、特に内臓脂肪蓄積は、糖尿病など生活習慣病リスクが増大
脂肪組織や骨格筋等はどの場所にどれだけの量が存在するかが重要となる
全身MRIを実施し脂肪や骨格筋等の量と場所を正確に把握した血液と尿を収集
体内組成を正確に把握する手法として、全身MRIを用いずとも部位ごとの脂肪や骨格筋量を高精度に反映できる血液、あるいは尿バイオマーカーを開発する

２８年度は、脂肪細胞で発現が報告されている2007年に発見された新規肥満関連ペプチドホルモンであるスペキシンに着目して、脂肪量を反映するバイオマーカーになりうるかの検討を行った。当研究室で収集済みの検体で、血中スペキシン濃度を測定し、身体情報、臨床検査値との関連を統計学的に解析した。

人間ドックの被験者検体から88人（男性46人、女性42人；平均年齢42歳）を選抜した。
血清中のスペキシン濃度を測定した結果、中性脂肪とは負の相関がみられる一方で、驚くことにALTに正の相関がみられ、さらに体格指数とは単相関が認められなかった。
血中スペキシン濃度との相関解析
Variable
Gender
Age
BMI
SBP
DBP
log-AST
log-ALT
log-γGTP
TC
HDL-C
LDL-C
log-TG
FPG
log-IRI
HbA1c

simpleρ
0.047−0.141−0.106−0.241−0.243
0.277
0.245
0.076
−0.1760.313−0.264−0.343−0.125−0.038−0.155PNSNSNS0.024
0.022
0.009
0.022
NSNS
0.003
0.013
0.001
NSNS
NS

adjusted for gender,
age, and BMI
partial ρP−0.188NS−0.173
NS
0.351
0.001
0.327
0.002
0.134
NS−0.175
NS
0.256
0.018
−0.2350.030−0.2660.014−0.067
NS0.077
NS−0.108NS

adjusted for gender,
age, and log-ALT
partial ρP−0.2500.021−0.2420.026−0.233
0.032
0.196
0.072
−0.063NS−0.208
NS
0.320
0.003
−0.3020.005−0.301
0.005−0.200NS−0.114NS−0.207
NS

多変量解析による血中スペキシン濃度と独立して関与する因子
Variables
log-TG
log-ALT

B−0.156
0.144(95% CI)(−0.253, −0.060)(0.033, 0.256)

Standardized β−0.3200.256

t−3.2122.573

P value
0.002
0.012

Partial correlation−0.3200.256

これまで、脂肪細胞のスペキシン産生について注目されている報告が多いが、肝臓でのスペキシン産生を考慮にいれる必要が考えられる。
ただし、脂肪量を正確に反映するバイオマーカー候補からは外れる結果となった。

課題番号：26指118

研究課題名：全身MRI検査による動脈硬化評価の研究

主任研究者名 ：松下由実

分担研究者名 ：福田 尚司
キーワード：MRI、心血管疾患、インピーダンス

研究成果

：

（１）研究目的
全身の MRI を撮影することにより、ヒトの全身の形態学的構造を明らかにし、からだのどの部分を測定すると疾病リスクが判定できるかを見極め、身体の形態学的構造を把握し、動脈硬化症との関係を明らかにする。
（２）研究成果
1.

MRI の撮影方法の検討

心臓および血管を対象とし、放射線科、臨床検査技師と協力して MRI の撮影方法（スライス幅など）の妥当性、再現性の検討を行った。また、各スライス画像から心臓および血管の MRI 画像の組み立て方法の検討を行った。
2.

MRI 画像からの各臓器の体積算出ソフトの開発

全身 MRI 画像をパソコンに取り込んで各臓器および脂肪、筋肉などの体積を自動算出するソフトを企業と連携して新たに開発を行った。
3.

測定方法決定のための MRI 測定および調査（条件検討研究）

国立国際医療研究センターで本研究についての説明・依頼文書と同意書を渡し、書面で同意を得た。
MRI 測定、身長、体重、ウエスト周囲径、皮脂厚、インピーダンスの測定を行った（10 名）。

課題番号：26 指 118

研究課題名：全身 MRI 検査による心機能評価の研究

主任研究者名 ：松下由実
分担研究者名 ：廣井透雄 粟屋徹
キーワード：MRI，循環器疾患

研究成果

：

（1）目的
全身の MRI を撮影することにより、ヒトの全身の形態学的構造を明らかにし、体のどの部分を測定すると疾病リスクが判定できるかを見極め、そのうえで、MRI を用いずとも心血管疾患を予測できる新しい肥満等の体格指標を作成することを本研究の目的とする。人体の形態学的特徴と疾病リスクに関するブレークスルーになる研究であると考える。また、新しいインピーダンス法の作成も目的とする。

（2）研究成果
1.MRI の撮影方法の検討
放射線科、臨床検査技師と協力して MRI の撮影方法（スライス幅など）の検討を行った。
実際に、被験者の測定を行い、各スライス画像から全身の MRI 画像の組み立て方法の検討を行った。MRI による内臓脂肪や皮下脂肪の測定と心血管イベントとの関連などを今後評価していく。

研究発表及び特許取得報告について

課題番号：26指118

研究課題名： 全身MRI測定による体の形態学的構造からみた糖尿病・代謝性疾患等生活習慣病の病態解明と予防への応用
主任研究者名： 松下由実
論文発表
論文タイトル

著者

掲載誌

掲載号

年Conspicuity of Malignant Lesions on
PET/CTand Simultaneous Time-of-flight
PET/MRI.

Minamimoto R, Iagaru
A, Jamali M, Holley D,
PLoS One.
Barkhodari A,
Vasanawala S,
Zaharchuk G.

19;12(1):e01672
2017
62

Cross-Over Study Comparing Postprandial
Glycemic Increase After Addition of a
Fixed-Dose Mitiglinide/Voglibose
Combination or a Dipeptidyl Peptidase-4
Inhibitor to Basal Insulin Therapy inPatients with Type 2 Diabetes Mellitus.

Ihana-Sugiyama N,
Yamamoto-Honda R,
Med Sci Monit
Sugiyama T,
Basic Res.
Tsujimoto T, Kakei M,
Noda M.

28;23:36-44.

2017

Visceral fat accumulation, insulin
resistance, and elevated depressive
symptoms in middle-aged Japanesemen.

Yamamoto S,
Matsushita Y,
Nakagawa T,Honda T, Hayashi
T, Noda M, MizoueT.

11(2)

2016

Comparison of direct effects ofclinically available vasodilators;
nitroglycerin, nifedipine, cilnidipine
and diltiazem, on human skeletonizedinternal mammary harvested withultrasonic scalpel.

Fukuda S,
Nakamura Y, Egi K,
Fujioka S,Nagasaka S, MinhPN, Toguchi K,Heart Vessels.
Wada T, IzumiNakaseko H, AndoK, Mizoue T,
Takazawa K,
Hosaka S,
Sugiyama A.

31(10):16811684.

2016

Prognostic Value of Quantitative
Metabolic Metrics on Baseline PreSunitinib FDG PET/CT in Advanced
Renal Cell Carcinoma.

Minamimoto R,
Barkhodari A,
PLoS One.
Harshman L,
Srinivas S, Quon A.

11(4):e015332
2016
1

Comparison of 11C-4DST and 18FFDG PET/CT imaging for advanced
renal cell carcinoma: Preliminary
study.

Minamimoto R,
Nakaigawa N,
Nagashima Y,
Abdominal
Toyohara J, UenoRadiology.
D, Namura K,
Nakajima K, Yao M,
Kubota K.

41(3):521-30

2016

Pilot Prospective Evaluation of 18F
FPPRGD2 PET/CT in Patients with
Cervical and Ovarian Cancers.

Minamimoto R,
Karam A, Jamali M,
Eur J Nucl Med 43(6):1047Barkhodari A,
Mol Imaging.
1055
Gambhir SS, Dorigo
O, Iagaru A.

2016

PLoS One.

研究発表及び特許取得報告について

Arterial Spin-labeling in Central
Nervous System Infection.

A Technical Perspective for
Understanding Quantitative Arterial
Spin-Labeling MR Imaging Using
Continuous ASL.
Domino-Style Cerebral Bleeding in a
Patient With Immune
Thrombocytopenic Purpura.

Noguchi T,
Yakushiji Y,
Nishihara M,Togao O, Yamashita Magn Reson
Med Sci.
K, Kikuchi K,Matsuo M, Azama
S,Irie H.
Noguchi T.

Polish Medical
Society ofRadiology.

Kitamura H, Shindo
T, Yakushiji Y,
JAMA Neurol.
Yoshihara M,
Eriguchi M, Kubota
Y, et al.

11;15(4):386394.

2016

81:317-321.

2016

73(4):474-475. 2016

Yamamoto-Honda
R, Takahashi Y,
Body mass index and the risk of cancer
Yoshida Y, Kwazu
J Diabetes
incidence in patients with type 2
S, Iwamoto Y, Kajio
Invest.
diabetes in Japan: Results from theH, Yanai H,
National Center Diabetes Database.
Mishima S, Shimbo
T and Noda M.

7(6):908-914.

Tsujimoto T,
Yamamoto-Honda
Accelerated decline of renal function in R, Kajio H,J Diabetes
Kishimoto M, Noto
type 2 diabetes following severeComplications.
H, Hachiya R,
hypoglycemia.
Kimura A, Kakei M,Noda M.

30(4):681-685. 2016

2016

学会発表
タイトル

発表者

学会名

松下由実（発表），中Associations of smoking cessation with
第37回日本肥満
川徹，山本修一郎, 高visceral fat area and prevalence of学会
橋義彦, 野田光彦, 溝
metabolic syndrome in men.
上哲也.

場所

年月東京

2016年10月

場所

年月日

その他発表(雑誌、テレビ、ラジオ等)
タイトル

特許取得状況について※出願申請中のものは(発明名称発表者発表先)記載のこと。
登録番号

該当なし

※該当がない項目の欄には「該当なし」と記載のこと。
※主任研究者が班全員分の内容を記載のこ

特許権者(申請者）
登録日(申請日)（共願は全記載）

出願国