Ⅱ 性分化疾患と性発達異常を伴う疾患診療の手引き

協力︓中山書店「小児内分泌学会ガイドライン集」2018年刊

ターナー症候群におけるエストロゲン補充療法ガイドライン
日本小児内分泌学会 薬事委員会
2008 年 6 月 1日初版，2016 年 7 月 28 日修正版
【ガイドライン作成の目的（テーマ）】
ターナー症候群におけるエストロゲン補充療法【対象とする疾患・病態（あるいは患者）】
ターナー症候群【ガイドラインの利用者】
小児内分泌を専門とする医師，小児科専門医，小児科を標榜する医師，医師全般

はじめにターナー症候群は，わが国では約 30％に自然に思春期発来が認められ，約 20％に初経が認められるが，必ずしも正常な性腺機能ではない場合も多く，最終的には約 90％以上が性腺補充療法を必要とする1,2）．
ターナー症候群の成長促進治療には，まず成長ホルモン（GH）治療が主な方法として用いられるが，エストロゲン補充療法も，最終的な二次性徴の成熟の時期に成長促進治療として重要な役割を果たしている．性腺機能不全を伴ったターナー症候群の骨年齢は，エストロゲン補充をしなければ，成長ホルモン治療の有無にかかわらず，10 歳以降の骨年齢で骨成熟速度が遅くなるので3,4），エストロゲン補充を遅くしてその間に GH 治療を行うことにより，成人身長を高くすることができる．しかしながら，遅くすることによる身長獲得は，1 年で 0.3
cm とも言われており5），思春期遅発による QOL（Quality of Life）の低下，骨密度の停滞などのマイナス面も大きく，また成人女性における QOL の改善にはエストロゲン治療を早期に行うことが重要であると報告されている6,7）．このため，世界的に早くエストロゲン補充を行う傾向にある．
エストロゲン補充の時期に関して，Saenger らの作成したガイドラインでは，15 歳以前に始めなければならないが，12 歳以前に始めると，十分な成人身長が得られない可能性があるとしている8）．したがって，最近のガイドラインでは，健常女子の思春期となるべく同じ時期に，またゆっくりと思春期を進めるために，12 歳頃まで早めて少量エストロゲンから始めることが推奨されている9）．
現在わが国では，思春期年齢以前に診断されたターナー症候群には，GH 分泌不全性低身54

ターナー症候群におけるエストロゲン補充療法ガイドライン

長症に比べて高用量の GH 治療をはじめに行い，十分な身長または年齢的に必要になったときにエストロゲン補充療法を加えるのが一般的であるが，どのような時期に，どのような方法で補充すべきなのかはコンセンサスがない．
本ガイドラインでは，わが国のターナー症候群のエストロゲン補充療法の変遷を踏まえ，わが国の実情に即したエストロゲン補充療法を検討した．

1 これまでのエストロゲン補充療法
ターナー症候群の GH 治療による成人身長への効果の報告は，GH 治療が開始された初期の症例のまとめが多く，多数例の報告は GH 治験のデータ10），国立小児病院のデータ11），成長科学協会のデータ12）が主なものである．それらの報告では，平均治療開始年齢はそれぞれ11.9 歳，11.7 歳，13.19 歳で，平均エストロゲン治療開始年齢はそれぞれ 18.2 歳，17.9 歳，17.48 歳であった．エストロゲン開始時の平均身長は，前 2 報告でそれぞれ 143.3 cm，143.6cm で，成人身長はそれぞれ 144.2 cm，146.1 cm であるので，ほとんどエストロゲン治療開始後の伸びは認められない．
GH 治療が始まった初期（1990 年代前半）は，GH 治療開始年齢が遅かったため，成人身長をなんとか高くしたいためにエストロゲン補充療法を遅らせて身長を十分に高くしておいてから，エストロゲン治療を始めたことがうかがえる．このころのエストロゲン補充の方法
は，結合型エストロゲン（プレマリン®）0.625 mg の単独療法か，すぐに Kaufmann 療法を開始することが多かった．

2 エストロゲン補充開始の臨床因子と成人身長予測ターナー症候群の GH 治療とエストロゲン補充療法を，1980 年代生まれと 1990 年代生まれで比較した国立小児病院／国立成育医療センターの最近の報告13）では，平均 GH 治療開始年
齢が 12.15 歳から 9.42 歳に，平均エストロゲン開始年齢が 18.23 歳から 15.38 歳にそれぞれ有意に早くなっていた．平均成人身長は，それぞれ 147.7 cm，149.7 cm と有意差はなかった
が，エストロゲン補充療法開始後の伸びは 2.4 cm，5.1 cm と，早くエストロゲン補充療法を始めた 1990 年代生まれの群が大きかった．
この報告では，エストロゲン開始時の臨床因子（暦年齢，身長，骨年齢）を基に，成人身長までの伸びの予測式を作成している．すなわち，思春期の伸び＝－1.01×暦年齢－0.326×身長－1.779×骨年齢＋90.997
予測成人身長＝身長＋思春期の伸び＝－1.01×暦年齢＋0.674×身長－1.779×骨年齢＋90.997
この予測式から，エストロゲン開始時が 12 歳なら約 10 cm，14 歳なら約 7 cm，16 歳なら約 4 cm の成人身長までの伸びが期待でき，これを基に年齢と身長を考慮することによって，エストロゲン開始時期を検討することが可能である．
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Ⅱ 性分化疾患と性発達異常を伴う疾患
この予測式を，TRC（Turner Syndrome Research Collaboration）のデータに適用してみた（unpublished data）．TRC において，成人身長に達した症例 46 例のうち，エストロゲン投与開始時のすべてのデータがある 26 例を対象に検討した．この 26 例のエストロゲン開始時年齢は 15.9±2.2 歳，エストロゲン開始時身長は 143.5±4.9 cm，エストロゲン開始時骨年齢 12.6±0.7 歳で，成人身長 147.8±4.7 cm は，エストロゲン開始後の伸びは 4.3±3.9 cmであった．これらの症例では，骨年齢の読影方法に CASMAS 法と日本人標準化 TW2 とが混在して用いられており統一されていないが，仮にそれを用いて検討した結果，成人身長と予測成人身長の差は，1.4±2.2 cm（－3.2～4.8 cm）で，差の絶対値の平均は 2.2±1.4 cm であり，臨床的に十分応用可能であると考えられた．
また，本ガイドラインに沿った方法で，12～14 歳に結合型エストロゲンを開始した 15 例にもこの予測式を適用した14）．結合型エストロゲン開始時に，暦年齢は 13.2±0.7 歳，身長は142.8±6.2 cm，骨年齢（Greulich & Pyle 法）は 12.2±0.7 歳であった．成人身長までに平均12.1±3.7 cm 伸び，成人身長は 149.6±4.8 cm に達した．成人身長と予測成人身長との差は，差の絶対値の平均は 2.3±1.1 cm であった．このように，－1.0±2.4 cm（－4.5～2.6 cm）
12～14 歳で少量エストロゲン補充療法を開始した場合にも，予測式は適用できることが示唆された．
しかし，これらの検討では，骨年齢の不統一の点，および 12 歳前後でエストロゲン補充療法を開始した症例がいまだ少ない点が，問題として残されている．また，エストロゲン補充療法の方法が大きく変わった場合には，再度検討し直す必要があると考えられる．

3 エストロゲン投与方法
前に述べたように，GH 治療が開始された早期には，成人身長近くまでエストロゲン補充を遅らせており，エストロゲンによる成長促進効果はあまり期待されていなかった．したがって，遅いエストロゲン投与により，急速な思春期の成熟を図るために，ほぼ成人の補充量のエストロゲンを最初から投与することが多かった．
しかし最近の研究で，少量のエストロゲン治療は，骨年齢をあまり促進せず成長促進が期待できるとされてきた5）．
最新のアメリカのガイドライン9）では，自然に思春期の発来がなく，FSH が上昇している
場合には，12 歳で少量のエストロゲン治療を開始すべきだとしている．このガイドラインでの初期のエストロゲン治療は，エストラジオール・デポ製剤 0.2～0.4 mg 月 1 回の筋注，経皮的にエストラジオール貼付 1 日 6.25μg，または 0.25 mg のエストラジオールの経口投与である．これら，エストラジオール製剤はわが国では未承認であり，経験は乏しい．経口エストラジオール製剤は，吸収され肝臓を通過する際にその作用で IGF—I を低下させ，また凝固因子などを増加させる作用があるので，貼付剤か筋注投与のほうが優れていると指摘されている5,15）．

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ターナー症候群におけるエストロゲン補充療法ガイドライン

4 エストロゲン療法のガイドライン
エストロゲン投与方法については，わが国ではまだ十分な経験がないが，エストロゲン投与時期に関しては，QOL の面からも骨密度の面からも，なるべく健常小児より遅れず，また，正常の思春期と同じようにゆっくりと進行するように段階的に増加するのがよいというコンセンサスは，得られていると思われる．
TRC における小児内分泌医に対するアンケート調査でも，暦年齢を基準にエストロゲン補充治療を開始するのがよいと答えた人が 32 人中 20 人で，その 20 人は暦年齢 12～14 歳で治療開始するのが理想だという人が 15 人と多くを占めた．また Kaufmann 療法は，14～16歳に開始するのがよいと答えた人が，15 人中 12 人であった．少量エストロゲン療法が理想的な方法として必要と答えた人が 32 人中 21 人で，必要でないと答えた人 2 人および無回答9 人を大きく上回っていた．
成人身長に関しても，ターナー症候群の本人の理想とする成人身長は高いと思われるが，成長ホルモン分泌不全性低身長症の治療成績や，臨床現場での最低希望身長などから，平均的な症例における現実的な目標を 150 cm とすることに大きな異論はないと思われる．骨年
齢を暦年齢 12 歳の時に 11 歳，15 歳のときに 12.5 歳と仮定して，前述の予測成人身長を用いて逆算した場合，12 歳 136.2 cm，13 歳 137.8 cm，14 歳 139.4 cm，15 歳 141.1 cm でそれぞれエストロゲン治療を開始すれば，成人身長 150 cm に達する計算になる．また，12～15歳で，140 cm でエストロゲン治療を開始すれば，成人予測身長は，12 歳 153.7 cm，13 歳151.8 cm，14 歳 148.9 cm，15 歳 148.0 cm となる．したがって，わかりやすい目標という意
味で，12～15 歳の間に 140 cm に達した時点で，少量エストロゲン療法を開始すれば，現実的な目標を大きくは裏切らない成人身長に達することが可能であると考えられる．
わが国での少量エストロゲン療法による多数のデータはまだないが，現実的と考えられるのは，以下の方法である．段階的に増量して，約 2 年後に成人量にまで増量する．

1）エストラジオール貼付剤（エストラーナ®テープ）
0.09 mg 1 枚 2 日ごとに貼り替え 6～12 か月
0.18 mg 1 枚 2 日ごとに貼り替え 6～12 か月
0.36 mg 1 枚 2 日ごとに貼り替え 6～12 か月
0.72 mg 1 枚 2 日ごとに貼り替え 6 か月間2）結合型エストロゲン（プレマリン®0.625 mg/錠）
1／10 錠1 日 1 回経口 6～12 か月

1／4 錠

1 日 1 回経口 6～12 か月

1／2 錠

1 日 1 回経口 6～12 か月

1錠

1 日 1 回経口 6 か月間

Kaufmann 療法への移行は，上記の最大量，すなわち成人量で 6 か月を経過するか，ある57

Ⅱ 性分化疾患と性発達異常を伴う疾患
いは途中で消退出血が起こるか，いずれかの早い時点で行うのがよいと考えられる．

まとめGH 治療により 12 歳以降遅くとも 15 歳までに 140 cm に達した時点で少量エストロゲン療法を開始すれば，150 cm 前後の成人身長が期待される．この方法での少量エストロゲン治療の開始年齢は，早ければ早いほど正常の思春期年齢に近づくので，QOL も保たれやすいと期待される．ただし，ターナー症候群のなかでも，もともと身長が低いケースには，このガイドラインどおりにはあてはまらないことがあるので，患者さんとの話し合いの上，身長140 cm 以下であっても遅くならないようにエストロゲン治療を開始するなどの選択が必要である．また，このガイドラインからは自然に思春期発来した症例は除かれるが，早発卵巣機能不全（premature ovarian failure）をきたす可能性が高いので，思春期年齢以降の適切なタイミングで Kaufmann 療法を考慮しつつ，慎重に経過観察すべきである．
また，以上述べたガイドラインは，遅くとも 15 歳までに 140 cm に達しているという前提に立っているので，そのためには早期診断による早期の GH 治療の開始が期待される．
……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………
◉文献◉1）Hibi I, Tanae A, Tanaka T. Spontaneous puberty in Turner syndrome：its incidence, influence on final heightand endocrinological features. In：Ranke MB, Rosenfeld RG, eds. Turner syndrome：Growth promoting
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2）Tanaka T, Horikawa R, Tanae A, et al. Final height in girls with Turner syndrome after growth hormone
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3）Tanaka T, Satoh M, Tanae A, et al. Bone age maturation during growth promoting and GnRHa treatment in
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Amsterdam：Elsevier Science B. V., 1995：191—200.
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5）Davenport ML. Evidence for early initiation of growth hormone and transdermal estradiol therapies in girls
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9）Bondy CA. Care of girls and women with Turner syndrome：a guideline of the Turner Syndrome Study
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10）Takano K, Tanaka T, Ogawa M, et al. Clinical outcome of GH treatment in Turner girls in Japan：results ofmulticentre trial. Clin Pediatr Endocrinol 2000；9（suppl 14）：15—22.
11）Tanaka T, Horikawa R, Tanae A, et al. Final height in girls with Turner syndrome after growth hormone
treatment；Experience at National Children’s Hospital. Clin Pediatr Endocrinol 2000；9：41—6.
12）Tanaka T, Takano K, Ogawa M, et al and the members of Study Groups of GH treatment of Turner syndrome. Final height in Turner syndrome after growth hormone treatment；Japanese study. In：Saenger P,

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ターナー症候群におけるエストロゲン補充療法ガイドライン

Albertsson—Wikland K, eds. Optimizing Health Care for Turner Patients in the 21st Century. Amsterdam：Elsevier Science B. V., 2000：223—8.
13）Tanaka T, Horikawa R, Naiki Y, et al. Prediction of pubertal growth at start of estrogen replacement therapy
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14）横谷 進，伊藤純子．12～14 歳で段階的エストロゲン補充療法を開始したターナー症候群における性成熟と成人
身長．第 41 回日本小児内分泌学会学術集会．横浜．2007 年 11 月 7～9 日．
15）Rosenfield RL, Perovic N, Devine N, et al. Optimizing estrogen replacement treatment in Turner syndrome.
Pediatrics 1988；102：486—8.

経口エストラジオール製剤（ジュリナ® 錠 0.5 mg）の適切な使用のために卵巣機能不全症における二次性徴の誘発を主な目的とするエストロゲン補充療法には，17βエストラジオール（E2）の貼付剤（国内ではエストラーナ® テープ 0.09 mg，0.18 mg，0.36mg，0.72 mg が販売されている）が国内外で勧められています．これに代替できる経口薬としては，欧米では E2製剤が挙げられていますが，国内ではこれまでに経口 E2製剤が販売されていませんでした．このため，当学会から公表された，ターナー症候群のエストロゲン補（学会 HP からからダウンロード可能）でも，経口薬では結合充療法に関するガイドライン1）型エストロゲン（プレマリン® 錠 0.625 mg，主成分エストロン硫酸）のみを挙げています．
このたび，バイエル薬品（株）から，経口 E2製剤であるジュリナ® 錠 0.5 mg が，2008 年6 月 13 日に承認され，同 9 月 16 日に販売が開始されました．これにより，思春期におけるエストロゲン補充療法のオプションが増えたことになります．当委員会では，ジュリナ® 錠の使用について以下のような注意点があることをお知らせし，会員が適切に使用されることを要望します．
1．欧米のガイドラインによると，思春期または若年における卵巣機能不全の補充療法には，経口薬のうちで E2製剤が第一にランクされています2,3）．ただし，現時点でプレマリン®
よりも優れていることを示す証拠はありません．
2．ジュリナ® 錠 0.5 mg の効能・効果が「更年期障害及び卵巣欠落症状に伴う下記症状 ［血管運動神経症状（Hot flush 及び発汗），腟萎縮症状］，閉経後骨粗鬆症」となっており，思春期年齢や若年成人における直接の適応はありません．一方，エストラーナ® テープの効能・効果には「性腺機能低下症，性腺摘出又は原発性卵巣不全による低エストロゲン症」が挙げられており，また，プレマリン®には「卵巣機能不全症」の適応症が認められていますので，これらの薬剤は思春期年齢や若年成人における補充療法の適応があります．
3．
「新薬」として扱われるため，2009 年 6 月 30 日までは 14 日を上限とする処方でしたが，すでにその時期は終了しています．
4．薬価が 1 錠あたり 63.70 円であり，プレマリン®（12.30 円）に比べると高いために，薬剤費負担が増加します（薬価は，いずれも 2016 年 7 月 25 日現在）．
5．ジュリナ® 錠の用法・用量は上限が 2 錠（1 mg）であるため，その量では若年成人にお2,3）としては，不足する可能
ける E2維持量（欧米では少なくとも 2 mg と報告されている）

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Ⅱ 性分化疾患と性発達異常を伴う疾患性が考えられます．
6．ジュリナ® 錠の粉砕後の安定性については，現時点ではデータがありません．
これらの諸点を踏まえて，ジュリナ® 錠をエストロゲン補充療法のための薬剤の一つとして，選択すべきであると考えます．
ジュリナ® 錠を二次性徴の誘発を主な目的とするエストロゲン補充療法に使用する場合には，当学会のガイドライン1）への追加情報として，以下の方法を基本とすることを推奨します．
エストラジオール経口（ジュリナ® 錠 0.5 mg）
1／4 錠＊ 6～12 か月間
1／2 錠＊ 6～12 か月間
1錠

6～12 か月間

2錠

6 か月間＊＊＊

粉砕後の安定性は明らかでない．また，冷暗所にて湿気を避けて保管するように指導する．

＊＊

2 錠にて 6 か月を経過するか，あるいは途中で消退出血が起こるか，いずれかの早い時点で Kaufmann 療法に移行するのがよいと考えられる．HRT を継続するにあたっては，
ジュリナ® 錠 2 錠が若年成人の維持量として不足である可能性を考慮して，長期的なHRT の方法を慎重に検討すべきである．

附記
エストラーナ® テープについては，0.72 mg 製剤が 2007 年 12 月に薬価収載されたが，その後，2015 年 6 月に新たに 4 規格（0.09 mg，0.18 mg，0.36 mg）の製剤が薬価収載され，思春期における補充療法がより適切に行えるようになった．
……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………
◉文献◉1）田中敏章，他．ターナー症候群におけるエストロゲン補充ガイドライン．日本小児科学会雑誌 2008；112：1048—50．
2）Bondy CA. Care of girls and women with Turner syndrome：A guideline of the Turner Syndrome Study
Group. J Clin Endocrinol Metab 2007；92：10—25.
3）Saenger P, et al. Recommendations for the diagnosis and management of Turner syndrome. J Clin Endocrinol
Metab 2001；86：3061—9.

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ターナー症候群におけるエストロゲン補充療法ガイドライン

⿟◉作成委員
初版
日本小児内分泌学会 薬事委員会
委員名

委員所属（初版発表時）

委員所属（現在）

田中敏章（委員長） たなか成長クリニック

たなか成長クリニック

橫谷 進

国立成育医療センター第一専門診療部

国立成育医療研究センター
生体防御系内科部

長谷川奉延

慶應義塾大学医学部小児科学教室

慶應義塾大学医学部小児科学教室

神崎 晋（副委員長）

鳥取大学医学部周産期・小児医学

鳥取大学医学部周産期・小児医学分野

杉原茂孝

東京女子医科大学東医療センター小児科

東京女子医科大学東医療セン
ター小児科

田中弘之

岡山済生会総合病院小児科

岡山済生会総合病院小児科

原田正平

国立成育医療センター研究所成育政策科学
研究部

聖徳大学児童学部児童学科

藤枝憲二（理事長） 旭川医科大学小児科

故人

改訂版
日本小児内分泌学会 薬事委員会
委員名

委員所属

専門領域

有阪 治（委員長） 獨協医科大学小児科

小児科専門医内分泌代謝科（小児科）専門医

菊池 透（副委員長）

埼玉医科大学小児科

小児科専門医内分泌代謝科（小児科）専門医
糖尿病学会専門医

原田正平

聖徳大学児童学部児童学科

小児科専門医内分泌代謝科（小児科）専門医
日本甲状腺学会専門医

宮田市郎

東京慈恵会医科大学小児科

小児科専門医内分泌代謝科（小児科）専門医

鴨田知博

筑波大学地域臨床教育センター

小児科専門医春名英典

順天堂大学医学部小児科

小児科専門医高屋淳二

河内総合病院小児科

小児科専門医内分泌代謝科（小児科）専門医

金城さおり

沖縄県立中部病院小児科

小児科専門医内分泌代謝科（小児科）専門医

⿟◉作成の経緯
本診療の手引きは日本小児内分泌学会薬事委員会が作成し，2008 年 6 月に発表したもの（日本小児科学会雑誌 2008；112：1048—50）とその追加版である．専門家によるコンセンサスとして作成したものであり，現在の診療ガイドラインとしての策定要件を満たしていないため，「診療の手引き」として本ガイドライン集に収載するものである．本診療の手引きについては，今回あらためて薬事委員会で検討し，これを大きく修正すべき新たなエビデンスは存在していないと判断されたが，若61

Ⅱ 性分化疾患と性発達異常を伴う疾患
干の字句の修正を行った．2016 年 7 月 28 日理事会承認を経て公開に至った．
⿟◉改訂の時期
本診療ガイドラインは今後 5 年以内に改訂を行う予定である．改訂に係る作成委員会は日本小児内分泌学会理事会の指示により組織する．なお，本診療ガイドラインの内容に重大な影響を与えると考えられる新たな状況が発生し，日本小児内分泌学会理事会が緊急を要すると判断した場合には，「提言」として修正を行うことがある．

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