「計算生命科学の基礎」

医療における計算生命科学：
不整脈における興奮伝播現象を中心に
国立循環器病研究センター研究所
中沢 一雄 ・ 稲田 慎
２０１５年２月３日（火） １７：００～１８：３０

2015.2.3 計算生命科学の基礎計算科学； コンピュータシミュレーションは実験の難しい様々な分野で応用されている• 気象• 地球環境• 天体・宇宙• 地震・津波• 飛行機・自動車• エンジン• 建築・ビル解体• ストレステスト（原発）などなど…

2015.2.3 計算生命科学の基礎

医療分野におけるコンピュータシミュレーション
・創薬（ドッキングシミュレーション）
・医療機器設計（人工心臓など）・不整脈アブレーションなどなど…

2015.2.3 計算生命科学の基礎

興奮伝播（でんぱ）とは ①
伝わり広まること．広く伝わること．特に波動が広がっていくこと．

線維方向なし線維方向：０°線維方向： ４５°

同心円状

渦巻き状

３次曲線状
2015.2.3 計算生命科学の基礎心臓突然死による年間死亡者数万人 344,105万人

303,0953030死死亡
亡数数

心臓突然死
脳血管
脳血管疾患
疾患

2020

122,3501010

約9万人／年約7万人／年
原因の80～90％は致死性不整脈

心疾患
心疾患

180,745
4,411

がん
がん

循環器疾患

厚生労働省
平成21年の統計より

交通事故（心臓病・脳卒中など）（心臓病・脳卒中など）
2015.2.3 計算生命科学の基礎不整脈とは？（心臓と刺激伝導系）
房室結節
洞房結節

上大静脈

ヒス束

大動脈
肺動脈

左脚心房筋

肺静脈
左心房
右心房

右脚

心室筋

冠状動脈
左心室

下大静脈

右心室

プルキンエ線維網

心臓の各部位における活動電位波形はそれぞれ異なるFH Netter, The CIBA Collection ofMedical Illustrations, CIBA

2015.2.3 計算生命科学の基礎

心表面マッピング

心室細動時の興奮伝播
sock & snap 電極(N. El-Sherif et al. : Cir. Res. 51:152, 1982)

心房細動時の興奮伝播過程(M. A. Allessie et al.:Cardiac Electrophisiology
and Arrhythmias. Grune& Stratton, 1985)

2015.2.3 計算生命科学の基礎スパイラルリエントリー（Spiral Wave Reentry）
心臓の中に生じる台風？

(R. A. Gray, J. Jalife et al. : Circulation, Vol. 91, No. 9, May 1, 1995)

東大国循

optical mapping(I. Sakuma, A. Mishima et al.)2015.2.3 計算生命科学の基礎

Spiral Wave (Rotor)の特徴
非線形興奮性媒質における興奮伝播の様式
興奮波面(前面)
Wave front

興奮波尾(後面)
Wave tailコアCore

興奮波端
Wave break(Wave tip)*
位相特異性
Phase Singularity• 興奮前⾯面の曲率率率はスパイラルの中⼼心に近づくにつれて⼤大きくなる• Source-sink mismatch により，凸形状で曲率率率の⼤大きな部分で伝導速度度が低下する．
• スパイラル興奮波の旋回中⼼心付近では，興奮前⾯面の強い湾曲のため，興奮伝導が維持できなくなり，興奮波の断端 (wave break)が⽣生じる．
• 位相特異異性（phase singularity）• 端が途切切れた興奮波は旋回を始め，興奮波の断端が存在する限り旋回が持続する．
2015.2.3 計算生命科学の基礎スパイラルリエントリーに関わる古典的研究
Atrial Fibrillation

Dr. Gordon K. Moe
Am Heart J 1964

Science 1972

cellular automata

Belousov-Zhabotinsky
chemical reactions
1951

Moe GK and Abildskov JA.
Am Heart J 1959

Self-organized reentrant
multiple wavelet

Dr. Art T. Winfree

2015.2.3 計算生命科学の基礎バーチャルハートプロジェクト（In silico study）
シミュレーションを利用した統合的理解
心臓心筋細胞

心電図

心筋活動電位イオンチャンネル
Na+ Ca++

イオンチャンネル電流

K+
イオンチャンネル
分子構造
遺伝子情報

スーパーコンピュータ上に仮想の心臓モデルを構成し、電気生理学的シミュレーションを行う
ことで、致死性不整脈のメカニズムの解明や、予防・診断・治療に役立てる（２０００年～）。

致死性不整脈の興奮伝播の映像化

2015.2.3 計算生命科学の基礎バーチャルハート
スーパーコンピュータ上に仮想的な心臓”バーチャルハート”を構成し、コンピュータシミュレーションおよび可視化の技術を用いることで、致死性不整脈発生時の異常な興奮伝播の様子を、Spiral Wave 理論に基づいて３次元的に映像化する。
2015.2.3 計算生命科学の基礎不整脈の研究になぜシミュレーションなのか？
不整脈を治療するには、不整脈を知る必要あり。
不整脈を知るためのアプローチは…

臨 床 医 → 患者の不整脈を調べる
実験科学者 → 動物で不整脈を起こして調べる（wet）◎理論科学者 → 理論で不整脈をつくって調べる（dry）（理屈）

コンピュータシミュレーション
2015.2.3 計算生命科学の基礎

興奮伝播現象のモデル化
Cable model (Unit model)

1. 適当なサイズで⼼心筋組織を切切り出す(空間の差分化)2. 代表点に適当な⼼心筋細胞モデルを割り当てる(ユニットモデル)
3. ユニットモデルを電気的に１次元的に結合し、ケーブルモデルが完成
4. ケーブルモデルの2次元・3次元的な拡張により組織・臓器モデルが完成

Kanzaki, Y. et al. Circulation 2010;122:1973-19742015.2.3 計算生命科学の基礎モノドメインモデル・バイドメインモデル
モノドメインモデル

バイドメインモデル
細胞外電位

細胞
膜

細胞
膜

細胞内電位

細胞内電位

バイドメインモデル
・細胞内領域と細胞外領域を独立に計算して、連立させる必要がある
・電気ショックなどの外部からの電気刺激を再現するために必要・モノドメインモデルと比較して，計算量が２桁以上多い
2015.2.3 計算生命科学の基礎

心室形状心筋細胞イオンチャネルモデル
Luo-Rudy Model I (1991)
564万

dV /dt=-1/C(INa+Isi+IK+IK1+Ikp+Ib-Iext)
dCa/dt=-10-4･Isi+0.07(10-4-Ca)
dX /dt=αX(1-X)-βXX dj /dt=αj(1-j)-βjj
dm /dt=αm(1-m)-βmm dd /dt=αd(1-d)-βdd
dh /dt=αh(1-h)-βhh df /dt=αf(1-f)-βff
INa=23･m3･h･j･(V-ENa) ENa=54.4
Isi=0.09･d･f･(V-Esi) Esi=7.7-13.0287･ln(Ca)IK=Gk_･X･Xi･(V-Ek) Gk_=0.282 Ek =-77
(V> -100) Xi=2.837･{exp[0.04(V+77)]-1}/{(V+77)･exp[0.04(V+35)]}(V<=-100) Xi=1
IK1=GK1･K1∞･(V-EK1) GK1=0.6047
K1∞=αK1/(αK1+βK1) EK1=-87.26
IKp=0.0183･Kp･(V-EKp) EKp=EK1
Kp=1/{1+exp[(7.488-V)/5.98]}
Ib=0.03921･(V+59.87)

αX =0.0005･exp(0.083(V+50))/{1+exp(0.057(V+50))}
βX =0.0013･exp(-0.06(V+20))/{1+exp(-0.04(V+20))}
αK1=1.02/{1+exp(0.2385(V-EK1-59.215))}βK1={0.49124･exp(0.08032(V-EK1+5.476))+exp(0.06175(V-EK1-594.31))}/{1+exp(-0.5143(V-EK1+4.753))}
αm=0.32(V+47.13)/{1-exp(-0.1(V+47.13))}βm =0.08･exp(-V/11)(V>=-40) αh =0.0 βh =1/(0.13{1+exp((V+10.66)/-11.1)})
αj =0.0 βj =0.3･exp(-2.535･10-7･V)/{1+exp(-0.1(V+32))}(V< -40) αh=0.135･exp((80+V)/-6.8)
βh=3.56･exp(0.079V)+3.1･105･exp(0.35V)
αj=[-1.2714･105･exp(0.2444V)-3.474･10-5･exp(-0.04391V)]･(V+37.78)/{1+exp(0.311(V+79.23))}
βj=0.1212･exp(-0.01052V)/{1+exp(-0.1378(V+40.14))}αd=0.095･exp(-0.01(V-5))/{1+exp(-0.072(V-5))}βd=0.07･exp(-0.017(V+44))/{1+exp(0.05(V+44))}
αf=0.012･exp(-0.008(V+28))/{1+exp(0.15(V+28))}
βf=0.0065･exp(-0.02(V+30))/{1+exp(-0.2(V+30))}

NEC SX-6/8
CPU : 6並列
ベクトル長 ： 256
メモリ ： 12GB
理論性能：48 GFLOPS

2015.2.3 計算生命科学の基礎

Demonstration Movie

movie

2015.2.3 計算生命科学の基礎

まとめ①
致死性不整脈において、従来、心電図や心表面の多点マッピングデータなどから推測していた心臓の異常な興奮伝播の様子を、コンピュータシミュ
レーションを用いた３次元可視化技術
により、きわめて直感的に表現できた。
2015.2.3 計算生命科学の基礎

リミテーションと課題（2002年当時）
1. 均質・等方向性伝導モデルから不均質・異方向性伝導モデルへ
ex.刺激伝導系、心室較差(Ｍ cell)、線維方向…
2. モーションへの対応→  心臓ポンプ機能の評価
3. 患者個別心臓形状への対応 ←ＭＲＩ・ＣＴ…
ex.拡張型心筋症、肥大型心筋症…
4. 心房モデル
5. 細胞モデルの改良・ユニット数の増加
6. 心臓モデル作成の重要性（手間がかかる）
7. 簡易モデル・自動化の必要性⇒  細密モデルの更新継続は困難
8. 臨床に役立たせるためには、スーパーコンピュータ依存では無理がある
2015.2.3 計算生命科学の基礎

Teddyによる簡易心臓形状モデリング
スケッチするように３次元心臓形状を簡単に作ることができる

T. Igarashi,  et  al.,  “Teddy:  A  Sketching  Interface  for  3D  Freeform  Design”,  ACM  SIGGRAPH’99  (Impact  Paper)  Los Angles, August, 1999.

デモS. Owada et al., "A Sketching Interface forModeling the Internal Structures of 3D Shapes",
Smart Graphics 2003, Lecture Notes in
Computer Science (LNCS) vol.2733, pp.49-57,
Springer-Verlag

2015.2.3 計算生命科学の基礎

心臓拍動のシミュレーション
FEMを用いないリアルタイム収縮モデル

井尻 敬（理化学研究所）
Shape Matching Method

心房も含めた心臓の変形アニメーション• これまでは、心室のみのモデルであったものが、新しく、心房も含めたシミュレーションも可能となる2015.2.3 計算生命科学の基礎電気的除細動のメカニズム
トンネル伝播仮説
30 (mV)
0–30
反転–60–90

等電位時間

芦原貴司

ショック前
反転（滋賀医大）

ショック後 = 0 (ms)

ショック電極105580

トンネル伝播12 V/cm

ショック前

ショック後 = 0 (ms)1020

Ashihara T, et al. Circ Res 2008;102:737-745.
Constantino J, Ashihara T, et al. Heart Rhythm 2010;7:953-961.

CFAE標的アブレーションのメカニズム
線維芽細胞仮説
CFAE (分裂電位)

ECG

芦原貴司
（滋賀医大）

Fine f wave 500 ms

Bipolar EGs

CFAE
CFAE

線維芽細胞の分布

Ashihara T, et al. APHRS 2010 Best Paper Award // Circ Res (In press)スパイラルリエントリーのフィラメント解析
３次元⼼心室壁モデルを⽤用いたコンピュータシミュレーションにおいて、複雑な挙動を⽰示す３次元スパイラルリエントリーを，フィラメント（ひも状に連続した位相特異異点）により動態解析する．

原口 亮（国循研究所）

均質な媒質の場合⼼心室較差(不不均質性)を導⼊入→  さまよい運動が⼩小さい →  さまよい運動の増⼤大→  SW  が安定→  SWが不不安定化→  持続性が⾼高い→  持続性が低下→  ⼼心室頻拍 (VT)
抗不不整脈性催不不整脈性TDRの増⼤大→  興奮波の衝突・分裂裂→  ⼼心室細動(VF)の機序
催不不整脈性原⼝口ら、「3次元⼼心室壁モデルにおけるスパイラルリエントリーのin silicoフィラメント動態解析〜～致死的不不整脈防御機構としての⼼心室較差の電気⽣生理理学的意義〜～」， ⽣生体医⼯工学, 46(6), pp.660-666 (2008)

まとめ②
1. すでに多くの分野においてコンピュータシミュレーションは必須の技術となっている。
2. 医学・医療分野においても、様々な応用が試みられている。
3. 私たちはできるだけ早く臨床に役立たせるため、コンシューマレベルのＰＣにおいてコンピュータグラフィクスを応用し、リアルタイムのシミュレーションを実現する心臓シミュレータの技術開発を行ってきた。
4. 多様なコンピュータプラットフォームにおいて、それぞれの目的に合ったシミュレーションの実現が重要と考える。

2015.2.3 計算生命科学の基礎

心臓の興奮伝播シミュレーション〜洞房結節から心室まで〜

稲田 慎（国循研究所）

2015.2.3 計算生命科学の基礎

s;FE·J}{|z}z~fQFM·J

+b·p%8j+PV^

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U_mÆÔËÒX¡ttzxttu}{|{v+PU_ÂÄ×ÊÔÏÖ}{|z}z~fQFM·JB#TÐÈ6

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tu|~vxttu|{vÒÖÅ×Ã[Z."XR

Gtu|{vtu|~v}{|z}z~fQFM·JÂÄ×ÊÔÏÖ

+PU_
(1)
Na+(2)(3)+Ca2+ Na(4)
Na+(5)

K+(6)K+Ca2+Ca2+Ca2+c,U_·s¸¤U_aÁÂÄ×©
ik®¿«µ¶¼²³g«¿¥U_a¶¸
C!·ÂÄ×·º©ik´ª¿ih©¦¿¥«ÀÁÂÄ×ÊÔÏÖµ§¨¥=sµÂÄ×s>$A¤LG\ß9@FEÚ5oÛ}{|z}z~fQFM·J=sÓÌÖ·-Table S5. Ito.

29

rf V

1.0
1.0  exp V  7.44 /  16.4

Wr V0.596 u 10 3 rf  r

drdt

Wrqf V

1.0
1.0  exp V  33.8 / 6.12

Wq V0.1266 Wq

0.100  4.000 exp  V  65.0 / 500.0

fast313.188 u 1031.037 exp 0.09 V  30.61  0.396 exp  0.12 V  23.84

slow

V2dqfast
dt

qf  qfast

dqslowdt

qf  qslow

I to4.72716
1.0  exp V  154.5 / 23.96

WqfastWqslowg to r 0.45qfast  0.55qslow V  EK

U_·s;FE IC,Áf?­¤f?ÌÙÉÁ¶¤=sÁD®¿«µ©´ª¿2 ÓÌÖÁ-®¿¥}{|z}z~fQFM·Jy ttu|}v
501
MEMBRANE CURRENT IN NERVE
the sodium and potassium conductances to time and membrane potential.
Before attempting this we shall consider briefly what types of physical system
are likely to be consistent with the observed changes in permeability.
OutsideT TIN TK ItE~+CM~~~~~MEMBRANE CURRENT IN NERVERESULTS+525Inside)dVm=dt*1(INa + IK + Il )Cm

3N&¶¼¿dD

Vm: =s
INa: Na+s>ÜIK: K+s>Ü
Il: °··s>

Fig. 1. Electrical circuit representing membrane. RB =l/gNa; RK= l/9K; RI= 1/#1. RNw andMembrane action potentials
vary with time and membrane potential; the other components are constant.
RKcalculated
miembraneaction potentials,60C.
ThreeatForm
actionofpotentials;h¶¼¿ÓÌÖ
U_aµÂÄ×ÊÔÏÖ·with different strengths of stimulus, are shown in the upper part12.the permewablity change8
Fig. ofThe ofnature
Only one, in which the initial displacement of At
membrane
was15
potential
mV,:&
present the thickness and composition of the excitable membrane are
was not carriedis complete; in the other two the calculationunknown.
beyond the middle
Our experiments
are therefore unlikely to give any certain informainvolved
solutionof the falling phase because of the labour tion
aboutandthebecause
nature theof themolecular events underlying changes in permeability. The object of this section is to show that certain types of theory are
110
excluded by our experiments and that others are consistent with them.
100
The first point which emerges is that the changes in permeability appear to80
on membrane potential and not on membrane current. At a fixed
depend70
depolarization the sodium current follows a time course whose form is indeE 60::.50
pendent of the current through the membrane. If the sodium concentration
1 40
is such that ENaB<E, the sodium current is inward; if it is reduced until
20ENa > E the current changes in sign but still appears to follow the same time10 0course. Further support for the view that membrane potential is thevariable
controlling permeability is provided by the observation that restoration of thenormal
membrane potential causes the sodium or potassium conductance tofQ¶¼¾)½À±=s
decline to a low value at any stage of the response.
80
The dependenceof 9Na and g9 on membrane potential suggests that the4
1is3~7030
permeabilitychangesarise from the effect of the electric field on the distribuE 60>.50tion
or orientation of molecules
msec with a charge or dipole moment. By this we
1 40
do not mean to exclude chemical reactions, for the rate at which these occur
20
might depend on the position of a charged substrate or catalyst. All that is10}{|z}z~fQFM
intended is that small changes in membrane potential Would be most unlikely0---H´ »³8S¬À±=sÓÌÖÚKWU_Û¥=s¤ÂÄ×s>ÓÌÖ·J´¦¿¥·J

+PU_=sÓÌÖÂÄ×·(wt=s·4Ú` 7Û£c·#Ø1¶le}wtc­±=s·Z/Ü¢+PU_·]
wt=sÁn¬¯¿Ú7Û xtttzxtt  tt tu}{{v}{|z}z~fQFM·JV^ÓÌÖ·-¢ÚÇÙÑÖÓÌÖÛ
ÚÝÛU_·r¶=sÓÌÖÁ¾'³¿¥«ÀÁÕÎËÍµ¹¥
ÚÞÛq0®¿ÕÎËÍmÁU_´s;I¶0Y®¿¥¡ttzxttu}{|{vOh

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3

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mkloiminUC<B@• §±³KJ´$¬¤±1E
• FN`b5?HQ !d~0V– H °³¥°´><– °³¥°´><S• FN`b5?H• §±³KJ1\• §±³KJ¡´¢¥¦²´¯³µ:9¶°³¥°´ 3
O%A
mkloiminUC<B@

謝 辞••••••••••••••

児玉 逸雄 （名古屋大学）
神谷 香一郎 （名古屋大学）
本荘 晴朗 （名古屋大学）
佐久間 一郎 （東京大学）
荒船 龍彦 （東京電機大学）
山口 豪 （金沢大学）
柴田 仁太郎 （新宿三井ビルクリニック）
杉町 勝 （国立循環器病研究センター）
稲垣 正司 （国立循環器病研究センター）
相庭 武司 （国立循環器病研究センター）
砂川 賢二 （九州大学）
池田 隆徳 （東邦大学）
岩田 倫明 （国立循環器病研究センター）
原口 亮 （国立循環器病研究センター）

••
•
•
•
•
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•

倉智 嘉久 （大阪大学）
村上 慎吾 （大阪大学）
津元 国親 (大阪大学）
大森 健太 （大阪大学）
五十嵐 健夫 （東京大学）
大和田 茂 （SONY CSL）
井尻 敬 （理化学研究所）
高山 健志 （国立情報学研究所）
梅谷 信行 （東京大学）
山下 富義 （京都大学）
難波 経豊 （難波医院）
藤堂 貴弘 （姫路獨協大学）
芦原 貴司 （滋賀医科大学）

2015.2.3 計算生命科学の基礎