課題番号：２７指１２０２（３年研究３年目）

研究課題名：ヒトES/iPS細胞由来褐色脂肪細胞を活用した糖尿病を標的とした新規予防/治療法の開発
主任研究者名 ：小林徳彦
分担研究者名 ：なし
キーワード：エネルギー・糖質代謝異常、脂質代謝異常、医薬品探索、再生医学、細胞分化

研究成果

：

世界の肥満人口は増加傾向にある。特に、新興国における肥満者数の増加は著しく、大きな社会問題ともなっている。肥満は糖代謝障害（インスリン抵抗性、２型糖尿病）の発症を助長する。世界における糖代謝障害（前糖尿病・糖尿病）の有病者は４億人を超えると推定されており、その制圧に向けた対策は世界的に緊急性の高い課題となっている。肥満であるだけでも腎機能障害の発症要因となることが最近明らかにされているが、糖尿病を発症すると、腎障害の重症化とともに、糖尿病性網膜症による視覚障害、糖尿病性神経障害による知覚異常、を合併することで日常生活の質（Qualityof daily life）は著しく低下する。さらに糖尿病は、死因の上位を占める疾患（脳血管障害、虚血性心疾患、悪性新生物、肺炎等）の発症リスクを上昇させるという問題もある。このように、肥満及び糖代謝障害の予防/治療法の開発は、日本および世界の健康寿命の延伸に向けた鍵となるものであり、国際保健と生活習慣病対策をミッションとする当センターの最重要課題でもある。
近年、前糖尿病（インスリン抵抗性）や糖尿病（インスリン分泌障害）の新たな治療標的として『褐色脂肪組織(Brown Adipose Tissue; BAT)』が注目されている。BAT は小型冬眠動物で発見された
熱産生性脂肪である。ヒトでの存在については議論が続いていたが、2009 年にヒト成人における BATの存在が相次いで報告された。マウスでの研究から、BAT には肥満防止と脂質/糖代謝亢進の作用があることが示されている。また、ヒトでの臨床研究からも、中年太り防止と血糖降下の作用があることが示唆されている。BAT を構成する褐色脂肪細胞(Brown Adipocyte; BA）は多胞性脂肪滴と豊富なミトコンドリアが細胞質に存在し、一つ一つの BA に対して交感神経末端が接続している。また発生学的には骨格筋前駆細胞（筋芽細胞）に由来するなど、他の脂肪細胞にはない特徴を持つ。アドレナリン受容体からのシグナルにより BA が活性化されると、脂肪滴中の中性脂肪が分解され、産出された脂肪酸がミトコンドリア内膜の脱共役蛋白 UCP1 を開口させ、非共役呼吸を促進することで基質に蓄えられた化学エネルギーを熱エネルギーとして放出する。このようにして BA は高い熱産生能を発揮する。しかし、BAT の代謝改善作用の全てが熱産生能に依存するものではないことも示唆されている。BAT を欠如するよう遺伝子改変したマウスは、生後早い段階からの高度肥満と、重度の糖代謝障害を発症するが、BAT の熱産生能だけを欠如させた UCP1 ノックアウトマウスは肥満も糖代謝障害も呈さない。このことから、BAT の代謝改善作用の主体は熱産生以外の機能、すなわち「可溶性因子を介した作用」であることが示唆されてきた。同様のことはヒトでの研究からも示唆されている。ヒト成
体の BAT 量は 50g - 100g であり、全身での BAT による熱消費の総量は１日 15 - 25 キロカロリー程度と試算されている。深部体温と肥満度に相関がないことを報告した臨床研究もある。これらのことから、BAT の肥満防止、糖代謝改善の作用は、熱産生とは独立の機能であるという考えが広まってきている。そして、BAT が分泌する可溶性因子を BATokine(バトカイン)と総称し、その探索が世界的に推進されている。これまでに FGF21 や IL6 などのサイトカイン、12,13-diHOME などの脂質メディエー
タ、miRNA-99b などのマイクロ RNA が BATokine として報告されているが、これらがどのような状況でどの程度の代謝改善に寄与しているのかは不明な点が残されており、BATokines の実態は十分に解明されているとは言えない。
BATokine の探索に向けた研究が遅れている理由として「高品質な BA の安定的入手が極めて困難であること」が挙げられる。ヒト検体の入手は、以下のような理由によりほぼ不可能である。BAT の体内分布は、事前に寒冷刺激(19℃、2 時間)を負荷した後に核医学検査(18F-FDG-PET/CT 検査)を施行することで可視化されるが、検出効率には季節差があること知られており、確実に BAT を検出するためには冬季に検査を行う必要がある。また、BAT が安定して検出されるのは 20 代前半以下の若年層であるが、若年ボランティアに放射線被曝のある検査を研究目的で施すことへの倫理的課題、BAT 検体の採取により将来的にメタボリック症候群の発症リスクが増大する危険性が除外できないという医学的課題がある。またマウス BAT は、種々の蛋白分解酵素(トリプシン系、キモトリプシン系)を高レベルに発現しており（組織発現量は膵臓に次いで第２位）、検体の採取後は速やかに機能変性を生じる。
またヒト BAT もマウス BAT も、培養及び凍結保存のための技術はない。このように、BATokine 研究を推進するためには「良質の研究材料を安定的に入手する方策を確立すること」が前提となる。ここで我々は『ヒト多能性幹細胞から高機能性 BA を高純度に作製する技術』を開発してこの問題を克服している(Nishio et al, Cell Metabolism 16: 394-406,2012；国際特許出願：日本・米国・濠州・中国で特許登録)。すなわち、それまで不可能であった BA の糖代謝改善作用の分子基盤、さらにはヒト
BA の発生過程における遺伝子発現制御ネットワーク、を解析するためのツールは整えられている。
本研究では「ヒト多能性幹細胞から作製した BA（以下、ヒト BA）｣を独自の研究ツールとして活用し、ヒト BA の糖代謝改善作用の分子基盤の解明に挑んだ。我々は、ヒト BA の培養上清（BA-SUP）
をマウスに皮下投与すると、16 時間の絶食後に測定した空腹時血糖値が有意に低下すること、同じく
16 時間の絶食後に施行した経口ブドウ糖負荷試験において、ブドウ糖負荷 15 分後の血清インスリン値が上昇すること、を見出した（インビボの作用）。またマウス膵ベータ細胞に BA-SUP を添加するとブドウ濃度に関係なくインスリン分泌量が増大すること、この反応は緩徐な作用であったこと、またヒト及びマウスの骨格筋細胞に BA-SUP を添加するとグルコーストランスポータ遺伝子の発現が上昇し、かつブドウ糖取込み量も増大すること、さらに、マウス膵ベータ細胞に BA-SUP を添加するとグルコーストランスポータ遺伝子の発現レベルが上昇すること、かつブドウ糖取込み量も増大すること、を見出した（インビトロの作用）。これらの結果からは、BA-SUP には、１）膵ベータ細胞のインスリン基礎分泌を促進する、２）膵ベータ細胞のグルコーストランスポータ遺伝子の発現を上昇させてインスリン初期分泌を促進する、３）骨格筋のグルコーストランスポータ遺伝子の発現を上昇させてインスリン感受性を亢進させる、という、少なくとも３つの異なる作用があることが示唆され、BA-SUP には糖代謝改善作用を持つ新規可溶性因子が存在することが強く示唆された。そこで、これらの活性を担う因子の分子構造を決定すべく、それぞれの活性を示す因子の純化を試みている。今後は因子の構造を決定するとともに、その受容体の同定に向けて研究を展開する。これらの一連の因子が同定されると、前糖尿病におけるインスリン抵抗性の治療（骨格筋細胞でのブドウ糖取込亢進）、初期糖尿病におけるインスリン初期分泌不全の治療（膵ベータ細胞のブドウ糖取込亢進）、後期糖尿病
におけるインスリン基礎分泌不全の治療（膵ベータ細胞のインスリン分泌促進）、に向けたシーズが提供され、単独または既存の治療薬と組み合わせて用いることで、新たな治療法が開発されることが期待される。
また本研究では、糖代謝障害の予防･治療開発のための新規創薬標的分子を同定すべく、未踏襲領
域として残されている「ヒト BA の初期分化過程」で機能する遺伝子発現制御ネットワークの解明にも挑んだ。具体的には、BA 前駆体である筋芽細胞への分化段階（Day 6）よりも早い段階(< Day 3)で発現が誘導される遺伝子群を探索する目的で、BA の初期分化過程（3 h– 72 h)における多時点(２時間〜６時間の間隔の合計 19 点)でマイクロアレイ解析を実施し、遺伝子発現の変動を追跡した。興味深いことに、Day3(72 h)までは多能性幹細胞マーカーである NANOG, OCT4, SOX2 の発現は高値のまま維持されていたが、多数の遺伝子において発現量は大きく変化することが確認された。即ち、この段
階ですでに BA へと向かう分化指向性は決定されていることが考えられた。なお、アレイに搭載されている 50737 個のプローブのうち、重複を除き、かつ蛋白をコードする遺伝子に絞った、合計 23,541
個のプローブのデータを用いて主成分分析を行ったところ、第１から第３までの３つの主成分を用いて全遺伝子変動の 90%以上を説明できることが解り、我々の BA 分化誘導技術の分化指向性の高さが再確認された。驚くべきことに 12 h - 14h のわずか２時間において遺伝子発現様式が劇的に変化することも判明した（図１）。ヒト多能性幹細胞は未分化維持状態において、遺伝子のプロモータ領域におけるヒストン修飾を調べると、活性型(開いたクロマチン)と非活性型(閉じたクロマチン)の両方のマークが検出されることがよく経験される。このため、未分化多能性幹細胞では、蛋白発現を伴わないメッセンジャーRNA 発現が検出される、いわゆる leaky expression の状況がしばしば観察される。
12h から 14h にかけての劇的な遺伝子発現変動は、このような両価的ヒストン修飾（bivalent
histone modification）による未分化多能性幹細胞の leaky expression をシャットオフし、高い指向性を持って分化を誘導するための遺伝子発現制御系システムが稼働し始めたことを意味するものと考えて、現在、さらなる解析を進めている。興味深いことに、この時間帯において、ヒト多能性幹細胞の未分化維持に重要な WNT/beta-catenin シグナル軸を阻害するエピゲノム制御因子 X の発現が急峻に誘導されることを見出している。BA 分化の最も初期段階に生じる「高指向性 BA 分化誘導に向けた決定的な一撃」となるシグナルの同定に向けて、今後も解析を続行する計画である。
また、上記の多時点マイクロアレイ解析に加えて、分化誘導過程にあるサンプルを転写阻害剤であるアクチノマイシン D で処理した後に時間経過を追って実施したマイクロアレイ解析を行うこと
で、各遺伝子のメッセンジャーRNA の「半減期」を測定した。こうして得られたメッセンジャーRNA
半減期に関する網羅的解析と、上記の遺伝子発現量に関する網羅的解析のデータを統合して分析することで、「転写速度」に関する網羅的解析を行うことが可能となる。このような「網羅的転写速度解
析データ」をもとに、BA 分化誘導過程で機能する新規なオート/パラクライン因子の探索を行った。
具体的には、BA 分化誘導培地に添加しているサイトカインカクテルの直下で機能する転写因子群をコードする遺伝子の転写速度を調べ、遺伝子発現に劇的変化が見られる 12 h より前の時間帯において転写速度に減衰振動が見られることを確認した（図２）。この現象は、サイトカインの直下で機能する転写因子は、サイトカインシグナルによりリン酸化(活性化)されて核内に移行すると転写活性化後にユビキチンシステムで分解されること、この分解により減少する分を補うために当該転写因子をコードする遺伝子の転写が促進されること、というネガティブフィードバックシステムの存在により説明が可能である。もし、BA 分化誘導過程で多能性幹細胞自身が分泌するオート/パラクライン因子が機能しているとしたら、それをコードする遺伝子の転写速度は減衰振動の前に増幅振動が見られることが想定される。そこで、そのような転写速度の動態を示す遺伝子があるかどうか、そしてその遺伝
子は分泌因子をコードするかを調べたところ、ある遺伝子 Y が同定された。実際、この遺伝子は BA
分化初期から急激に発現が誘導され、以後も発現は上昇を続け、成熟 BA となる発現は増加することが確認された。さらに、ゲノム編集技術により当該因子をコードする遺伝子を欠如したヒト多能性幹細胞株を樹立して BA 分化誘導への影響を調べたところ、BATokine として抗肥満と糖代謝改善作用が報告されているインターロイキン６(IL6)の発現誘導が撹乱されることが判明した。以上より、BA 分
化初期過程で特異的に誘導される新規なオート/パラクライン因子として蛋白 Y を同定することに成功した。現在、当該因子のノックアウトマウスを作製して糖代謝異常の状況について解析中である。
また今後は、IL6 ノックアウトマウス、両者のダブルノックアウトマウス、を用いて、BAT の糖代謝改善作用の分子基盤を解明すべくさらに解析を進めていく計画である。

Subject No.

：27-Shitei-1202（the third year of a three-year project）

Title：Development of preventives/therapeutics for glucose metabolic disorder utitizing

human ES/iPS cell-derived brown adipocytes.
Researchers
Key word：Norihiko KOBAYASHI, Ph.D.
： energy/glucose metabolic disorder, lipid metabolic disorder, search of newpharmaceuticals, regenerative medicine, cell differentiation,
Abstract：The population of obese subjects in the world is becoming increasingly larger. It isestimated that about 20 % of adult humans will suffer from obesity in 10 years if this tendency
continues. Especially, the increase in the incidence of obesity is dramatic in emerging nations,where the issue of obesity has become a very serious social problem. It is thought that more than
400 million are affected by glucose metabolism disorders including prediabetes and diabetes.
Diabetes promotes renal disorders (diabetes nephropathy), visual disorders (diabetic retinopathy)
and sensory disorders (diabetic neuropathy). All these diabetic complications severely lower thequality of daily life. Moreover, diabetes promotes the development of other life-threatening
diseases such as cancers, cerebrovascular diseases, ischemic heart diseases and pneumonia.
Therefore, control of obesity is an urgent task for the health and welfare in the world. Particularly,
to develop new therapies to prevent/treat diabetes and to contribute to welfare of peoples in theworld are the two major missions of the National Center for Global Health and Medicine (NCGM).
Recent years, brown adipose tissue (BAT) has been attracting an increasing attention as a
new therapeutic target for the treatment of obesity and diabetes. BAT was originally discovered insmall-sized hibernating mammals as a tissue responsible for rapid non-shivering thermogenesis
during the breakage of hibernation. Murine studies have shown that BAT contributes to theprevention of obesity, the improvement of lipid and glucose metabolisms and the sensitization of
leptin signaling at hypothalamus. Therefore, BAT has been considered as an important tissue thatplay roles to keep metabolism in a healthy state. After a long dispute over the presence of BAT inadult humans, four independent groups proved the existence of BAT in adult humans in 2009.
Thereafter, clinical studies have shown an inverse correlation between the BAT volume and bodymass index (BMI), which is an index for obesity, and an inverse correlation between the BAT
volume and blood glucose level. Although detection rates of BAT markedly decrease with age, it is
known that active BATs remain detectable in middle-aged subjects that have not gained
significant body weights after twenties. Therefore, human BAT is considered as a promising target
in drug discovery for metabolic disorders. Brown adipocytes (BA), which contain multiple lipid
droplets and abundant mitochondria in the cytoplasm, exert high thermogenic activity via
uncoupling respiration. However, it has been suggested that the metabolism-improving potentialof BA does not fully depend on its thermogenic activity. It was shown that BAT-depleted mice
suffered from morbid obesity and underwent severe diabetes. By contrast, UCP1 knockout mice
did not show either obesity or diabetes under ordinary conditions. Therefore, it is suggested that
BAT improves metabolism primarily via secreting factors, which are generally termed as
BATokines. Up to now, several factors are reported as the candidates for BATokines including
cytokines such as fibroblast growth factor 21 (FGF21) and interleukin-6 (IL6), lipid mediators
Researchers には、分担研究者を記載する。

such as 12,13-diHOME, and microRNA such as miRNA-99b. Nevertheless, there remain questions
regarding the degrees of their contribution to the regulation of metabolism. One of the crucial
reasons for the delay in understanding the whole picture of BATokins is the difficulty in stably
acquiring high-quality BA samples. It is impossible to obtain human BAT samples from living
body due to ethical reasons. Even in the studies using murine samples, the fragility of BAT due tohigh expressions of trypsin family proteases as well as chymotrypsin family proteases makes it
considerably difficult to acquire high-quality BA samples. Moreover, there are no techniques fororgan culture for BAT or making the frozen stocks of BAs. Accordingly, there had been no effective
tools to perform systematic researches on BATokines. We have overcome this problem by
establishing a technique to generate high-quality BA from human pluripotent stem cells (Nishio etal., Cell Metabolism 16: 394-406, 2012; Patent has been granted in Japan, USA, Australia andChina).
We showed that subcutaneous injection of the supernatant of the human pluripotent stem
cell-derived BA (BA-SUP) lowered the blood glucose levels in mice after 16-hour fasting. Moreover,these mice showed up-regulated blood insulin levels after 15 minutes from glucose loading in theoral glucose tolerance test. These findings indicate that BA-SUP has an ability to improve glucose
metabolism and that the factors responsible for lowering fasting blood glucose levels andaugmenting insulin secretion are stable at least for 16 hours in the living body. These in vivo
findings were successfully reproduced in in vitro models, where an addition of BA-SUP increased
insulin secretion in murine pancreatic beta cells and augmented glucose uptake in murine/humanskeletal muscle cells and murine pancreatic beta cells. In the current study, we are trying to
identify the molecular structures of these factors. Although we have not yet identified all thesefactors, we have found that our strategy to identify novel BAtokines using BA-SUP is highly
effective. We are planning to determine their structures and further identify their receptors infuture.
In the current study, we also studied the gene expression regulatory network during an early
phase

of

BA

differentiation.

Although

it

is

known

that

BA

originates

from

Myf5-positive/Zic1-positive myoblasts, the differentiation process earlier than the myoblastic
phase remains elusive. We showed that our method for BA differentiation of human pluripotent
stem cells properly reproduced in vivo BA developmental process via MYF5-positive/ZIC1-positive
myoblasts (Nishio et al., 2012). Therefore, our method provides an effective tool to study gene
expression regulatory system in an early phase of BA differentiation. Since myoblast phasecorresponds to Day 6 in our BA differentiation system, we performed global gene expression
analyses from Day 0 to Day3, during which the expression levels of immature pluripotent stem cellmarkers including Nanog, Oct4 and Sox remained at high levels. We performed multi-time point
microarray (totally 19 time points) from 3 h to 72 h and found that gene expression profiles were
dynamically changed during this early phase. The principal component analysis using the data of
23,541 probes, which correspond to total protein-coding mRNAs, indicate that more than 90 % of
the total gene expression profiles were explained by the three principal components. Interestingly,
the gene expression profile was drastically changed from 12 h to 14 h (Fig. 1). It is known that
Researchers には、分担研究者を記載する。

immature pluripotent stem cells have bivalent epigenetic marks at promoter regions with bothactive (open chromatin) and repressive (close chromatin) histone modification. Therefore, thedrastic change in the gene expression profile from 12 h to 14 h might be related to the transition
from bivalent to monovalent histone marks as a preparation for an induction of a directeddifferentiation. We are now planning to identify the crucial events that trigger the drastic gene
expression changes. We further performed integrated transcription velocity analysis. The
multi-time point microarray data were further analyzed by combining them with the information
about the half-life of each mRNA, which was calculated from the multi-time point microarray dataof actinomycin D-treated cells. We found that the transcription velocity of the genes that code forthe transcription factors that are working directly at the downstream of the cytokines that wereadded to differentiation medium showed waning oscillation (Fig. 2). This phenomenon can be
explained as follows: The transcription factors are phosphorylated by the cytokines andtranslocated into nucleus and, after stimulating transcriptions, they are degraded by ubiquitin
system and, to compensate the decrement by ubiquitin-mediated degradations, transcriptions of
those transcription factor-coding gene are stimulated. This negative feedback system can induce
waning oscillation. To identify novel autocrine/paracrine factors working in the early phase of BA
differentiation, we searched for genes whose transcription velocity kinetics showed waxing
oscillation before staring waning oscillation. By these criteria, we successfully identified a novel
factor (factor X) that are involved in the sustained expression of IL6, which itself is a BATokine.
We are currently assessing the glucose metabolism of gene X knockout mice and gene X and IL6
double knockout mice.

Researchers には、分担研究者を記載する。

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41WA + 41BA

Nishio et al., Cell Metab 2012+, $%

左：ヒトES細胞から作製した褐色脂肪細胞(BA)、あるいはヒト間葉系幹細胞(市販)から汎用法で作製した白色脂肪細胞(WA)をマウスに皮下移植、または生食をマウスに皮下投与し、16時間の絶食後に経口ブドウ糖負荷試験を行った。ヒトBA移植したマウスでは耐糖能が向上している。わずか16時間で耐糖能が向上していることから、熱産生作用を介した痩せ（体重減少）による効果であることは考えにくく、可溶性因子の作用が示唆される。実際に、ヒトBAの培養上清をマウスに投与しても16時間の絶食後に測定した空腹時血糖は有意に低下した（data nota shown)。
右：ヒトWAの移植、またはヒトWAとヒトBAの同時移植、を行い、16時間の絶食後に経口ブドウ糖負荷試験を行った。ヒトBAは、ヒトWAによる耐糖能増悪を改善する作用があることが解る。

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褐色脂肪細胞(BA)はMyf5陽性Zic1陽性の筋芽細胞に由来することが遺伝子改変マウスを用いた研究から証明されている。しかし、それ以前の分化過程(赤破線)に関しては有効な研究ツールがない
ために未解明のままである。我々はヒトES/iPS細胞のBA分化誘導系を開発しているが、マウスでの研究から得られた知見と同じく、BA分化過程において一過性にMYF5及びZIC1遺伝子が誘導されることを確認している(右図)。すなわち、我々の「ヒトES/iPS細胞のBA分化誘導系」を用いることで、これまで研究ツールがないため解析が遅れていた「BA初期分化過程の遺伝子発現制御シス
テム」を解明するが可能となる(青破線)。
本研究では、ヒトES細胞のBA分化誘導過程における初期フェーズ(~ Day 3)における多時点で網羅的遺伝子発現解析を行い、未踏襲領域として残されているBA分化初期過程での遺伝子発現制御ネットワークを解明する。

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A: ヒトES細胞のBA分化初期過程（< Day 3)における多時点マイクロアレイ解析。B: 19点のtime
pointsで得られたマイクロアレイ解析データの主成分分析。分化開始12hめと14hめの間で遺伝子発現様式に劇的な変動が生じていることが解る。 C: Aのデータに加えて、各遺伝子の半減期データ(actinomycin処理後に時間経過を追って行ったマイクロアレイ解析より算出)を用いて、各遺伝子の転写速度を計算した。分化誘導培地に添加しているサイトカイン群(IL6, SCF, Flt3-L, VEGF, BMP4)の直下で機能する転写因子群（STAT3, STAT5a, STAT5b, SMAD5）は、劇的遺伝子発現変動が生じるより前の時間帯において特徴的な減衰振動を呈することを見出した。これはサイトカイン直下で機能する転写因子がサイトカインシグナルによりリン酸化(活性化)されて核内移行及び転写活性化を行った後にユビキチンシステムにより分解されること、それに伴う減少分を補うために当該転写因子をコードする遺伝子の転写が促進される、というネガティブフィードバックシステムにより説明できる。

研究発表及び特許取得報告について

課題番号：２７指１２０２
研究課題名：ヒトES/iPS細胞由来褐色脂肪細胞を活用した糖尿病を標的とした新規予防/治療法の開発
主任研究者名：小林徳彦
論文発表
論文タイトル
Additional attention to combination
antiretroviral therapyrelated
lipodystrophy.

著者
Kobayashi N , Nakahara M, Oka M,
Saeki K .

Nawaz A, Aminuddin A, Kado T,
Takikawa A, Yamamoto S,
Tsuneyama K, Igarashi Y,
Ikutani M, Nishida Y, Nagai Y,
CD206(+) M2like macrophages regulate
Takatsu K, Imura J, Sasahara M,
systemic glucose metabolism by inhibiting Okazaki Y, Ueki K, Okamura T,
proliferation of adipocyte progenitors. Tokuyama K, Ando A, Matsumoto
M, Mori H, Nakagawa T,
Kobayashi N , Saeki K , Usui I,
Fujisaka S, Tobe K.

掲載誌

掲載号

年

World J Virol.

6

2017年

Nat Commun.

8

2017年

New Bio-Application of Near-Infrared
Photoluminescent Carbon Nanotubes in
Brown Fat Imaging Reflecting Heat
Productivity

Yudasaka M, Yomogida Y, Zhang
M, Tanaka T, Nakahara M,
Kobayashi N , Okamatsu-Ogura Y,
Sci Rep
Machida K, Ishihara K, Saeki K ,Kataura K.

7

2017年

Do immune cells regulate mural cell
behaviors in injured arteries?

Nakahara M, Kobayashi N , Oka M,
Med Res Arch
Saeki K

5

2017年

学会発表
タイトル

発表者

学会名

場所

年月

血管内皮細胞の品質管理におけるmicroRNAの 中原正子、小林徳彦、岡雅子、 第16回日本再生医
仙台
湯尾明、佐伯久美子
療学会関与2017年3月8日

第73回日本臨床検査医学会 関東・甲 仙台
信越支部例会2017年5月27日

Yudasaka M, Yomogida Y,
第53回 フラーレ
Zhang M, Tanaka T, Nakahara
ン・ナノチュー
M, Kobayashi N, Okamatsu京都
ブ・グラフェン総Ogura Y, Machida K, Ishihara
合シンポジウム
K, Saeki K, Kataura H

2017年9月13日

2017年度生命科学「NHEJ/MMEJを介したゲノム編集による「簡易」で「時短」そして「高効率」な遺伝子改 小林徳彦、湯尾明、佐伯久美子 系学会合同年次大 神戸会
変ヒトES細胞株の樹立法」

2017年12月6日

ヒト多能性幹細胞（ES/iPS細胞）からの褐色 西尾美和子、中原正子、湯尾
脂肪細胞の作製
明、佐伯久美子"Near-Infrared Photoluminescent Carbon
Nanotubes for
Imaging of Brown Fat"

その他発表(雑誌、テレビ、ラジオ等)
タイトル
ヒト多能性幹細胞からの褐色脂肪細胞の作製ー糖代謝異常の治療開発に向けてー
特許取得状況について

発表者
佐伯久美子

※出願申請中のものは()記載のこと。

発表先
AdipoScience inHiroshima 3rd (特 広島
別講演）

場所

年月日
2017年2月24日

研究発表及び特許取得報告について

発明名称

登録番号

特許権者(申請者）
登録日(申請日)（共願は全記載）

出願国

多能性幹細胞由来褐色脂肪細胞、多能性幹細胞由来細胞凝集物と、その製造方法及び細胞 特許5998405 (JP5998405B2)
療法、内科療法

国立研究開発法人
国立国際医療研究2016年9月28日 日本
センター・株式会
社ID ファーマ

Pluripotent stem cell-derived brown
adipocytes, pluripotent stem cell-derived
cell aggregate, method for producing
US9492485B2
same, and cell therapy and medical
therapy therefor

国立研究開発法人
国立国際医療研究2016年11月15日 米国センター・株式会
社ID ファーマ

Pluripotent stem cell-derived brown
adipocytes, pluripotent stem cell-derived
cell aggregate, method for producing
PCT/JP/2012/061212
same, and cell therapy and medical
therapy therefor

国立研究開発法人
国立国際医療研究2017年5月22日 濠州
センター・株式会
社ID ファーマ

源自多能干细胞的褐色脂肪细胞、源自多能干细胞的细胞凝聚物，其制造方法以及细胞疗
CN103517982B
法、内科疗法

国立研究開発法人
国立国際医療研究2018年2月6日
センター・株式会
社ID ファーマ

※該当がない項目の欄には「該当なし」と記載のこと。
※主任研究者が班全員分の内容を記載のこ

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