!"#$%&'())*+

!"#$ %%&'()*+,-./-()

【JSNP の 50 年とともに】学会員から寄せていただいたメッセージ （所属, 敬称略,

Part II
34

35

池本桂⼦

⼊⾕修司

50 ⾳順）

ラボから、ベッドサイドから
⽇本神経精神薬理学会と新規抗精神病薬、
TAAR1 アゴニストの開発…

124

⽇本版精神科ブレインバンクの過去・現在・未来…

126〜地道な研究リソース蓄積活動と神経薬理研究の活性化にむけて
36

⼤澤匡弘

疼痛緩和における神経精神薬理学の寄与

…

128

37

⼤坪天平

⼥性特有のうつの薬物療法

…

131

38

押淵英弘

神経精神疾患研究における課題：精神疾患の

…

133

…

135

不確定性についての考察
39

河原幸江

神経精神薬理学におけるマイクロダイアリシス法の
意義と将来

40

菅⾕公伸

再⽣医療は細胞から薬の時代へ… 137〜再⽣誘導医薬による内因性神経幹細胞の増加とアルツハイマー病治療
41

⽥中健⼀

保健医療福祉分野における（神経精神）薬理学教育研究…

140

薬物依存症の神経精神薬理学

…

142

の醍醐味
42

張 ⼼健・永井 拓

43

照沼美穂

抑制性神経伝達物質と精神神経疾患

…

145

44

中林哲夫

今後の精神神経疾患領域における医薬品開発について

…

147

…

149

~Next 50-year perspective
45

橋本謙⼆

精神神経疾患治療薬開発におけるreverse translational research の重要性

46

廣中直⾏

精神疾患の動物モデルという「魔物」

…

150

47

⼭⽥光彦

科学の⽬と医師の⼼

…

152

48

吉⽥秀夫

臨床と研究

…

154

i

日本神経精神薬理学会と新規抗精神病薬、TAAR1 アゴニストの開発

池本桂子

いわき市医療センター精神科

日本神経精神薬理学会が 50 周年を迎えられ、先人たちのご尽力が実を結んでいることをすばらしいこととお祝い申し上げます。
1995 年入会の私は全体の半分だけ会員をし、評議員にも加えていただきました。
学会 50 周年にあたる今年の 4 月の青天の霹靂！！！

D2 受容体に結合しない新規抗精神病

薬、TAAR1 アゴニストの有効性が確認されただけでなく、パーキンソン症状や体重増加の副作用を生じさせないという朗報が、New England Journal of Medicine に掲載されました！ 大日
本住友製薬が開発し、米国 Sunovion 社が治験をした SEP-363856 のことです。密かに大喜びしている理由を記します。
2013 年 10 月 17 日、ラスベガスで開催された 2nd International Conference on Medicinal
Chemistry & Computer Aided Drug Designing, 2013 (CADD-2013) という日本人発表者が他にいない学会で、統合失調症の死後脳研究を基に構築した「統合失調症の D-細胞仮説」(2012)
を紹介し、「自分は臨床医なので統合失調症のよい治療薬ができて欲しいと思う。TAAR1 は標的受容体として期待できるはずだ」と主張しました。その 9 日後の 10 月 26 日、沖縄で第 23回日本臨床精神神経薬理学会と合同開催された第 43 回大会（仲田会長）の時、「統合失調症におけるトレースアミンと D-ニューロンの関与」という演題発表をし、直後に、大日本住友製薬の方々が話しに来られました。翌年 2014 年 5 月 9 日、大阪の研究所から講演の依頼を受け、そこで講演後、SEP-363856 について説明を受け、「治験にするべきか否か」についての意見を求められました。勿論、賛成しました。会社の方々は SEP-363856 を TAAR1 アンタゴニストとしておられましたが、D-細胞仮説によると TAAR１のアゴニストでないと話が合わないので、意見の相違がありました。内密事項の守秘義務を守る旨、書類にサインしましたので、このコ
ンパウンドについては沈黙を保っていました。
それでも TAAR1 アゴニストが早くできればと、
死後脳研究の結果を加えて CINP を含む様々な学会で発表しました。
2017 年 11 月 2 日、松江開催の第 27 回臨床精神神経薬理学会で「『統合失調症の D-細胞仮説』―創薬のためのブレークスルー―」というポスター発表した時、「これ、アメリカでフェイズ
II まで行った薬？」との質問があった際、大日本住友製薬の松浦敦氏が、「はい、そうです」と124

自信たっぷりに即答。びっくりして「え？あのコンパウンド？」と訊ねると「はい。そうです」と松浦氏。
「え？もう言ってもいいの？」「はい。もう公開されていますから」と。学会の質疑応答が時間切れとなり、座長の先生が次の演題に移られ、置き去り状態で情報交換しました。
昨年 2019 年の福岡 AsCNP 合同の第 49 回大会（宮田会長）では、松浦氏に「あの治験、うまくいってるんですか？」といつものように訊ねると、「ええ。シンポジウムで発表します」という答えでした。行ってみると、薮内一輝氏の発表は、立って聴いている人も沢山いる盛況ぶりでした。
その 11 月のシカゴの米国神経科学会では、Dedic さんという J Pharmacol Exp Ther の論文の第一著者となっている Sunovion 社の女性研究者が私のポスターのところに来られ、「私、TAAR1に興味あります」と、ディスカッションを少々。彼女のポスターには、飛行機の時間の都合で残念ながら行けませんでしたので、次の機会に再会したいと思っております。
学会では沢山の友達ができ、基礎と臨床の融合地点で発展的に物事を考えたり、再会を楽しんだりできたので、有意義な機会となりました。今後もご指導ご鞭撻のほどよろしくお願い申し上げます。学会の発展をお祈りいたします。

125

!"#$%&'()*+*,-./0120345
6789:;<=>?@ABCD%EFG:;-BHIJ
KLM65!
%&! '(!
)*+,-,-./-012345/6-78!
)*+9:;<=<>?<@ABCDEF!
!
! GH5I45JK-LMNO PQ RSTUVWX
YZ[\]12^_`abM-L^cWOaXGHM455I3-deM12MfgThijabk
lVmnMompXqEMKrs]KrMompX-LtMumpvTwxMy^zjV{|}`~Ä!
!
! ÅaX455IÇÉÑXÖMÜáàâäLTãåç;<é>èÑ,êZX/-ëíìîê,êïñóòUçb|Ñôö~òõï{Äú|{öùûaü†ò°¢Tf£jV§•ÑX{~¶ß®Mb|ë©ZX{™T/-ëfgjaõÖMK´Ñ{~¶¨T≠{VÆ™
WòUçÄØ∞M45/-M±^≠Z≤VX≥¥Aµ]>:∂∑<∏"πP$∫"ª#$ºÑX{Ωæçø¿¡45ÇÉ^¬√¡ƒ≈∆«»…» ÀÃÕ!ŒœÕ»–—“]Ø∞M”‘’÷◊ÿ|Ÿ⁄€T,‹jVÄÖjaXblkMÇÉM€¿]€›^ú§•Tõ|ûXﬁﬂM12v‡|ja5
I€K-·‚„^õ≤a4‰·T12^ûVÄÖMÂöïÊÁMï™òXËÈMCÍ
;Î]CµÏÌ;ÓA∆"π$Ô∫"ª"PÿëÖM)^jVÇÉÒÚ^Û{¶jVIÙëUçÄ
ÖMıMˆ®◊¡ÇÉ∏˜¡ÇÉºÑX5I€K-^¯˘T˙˚D12X¸˝12ï˛MfgTÂWûˇ~j{f!ëUWXÇ€íì"MNJT#jaõ©ZM$ëUWïëkõ
%®Ûë&kl≠≠UçÄ'vòX{Ωæçø¿¡45ÇÉT#jaÑX"ªπQ S(~òÑÖM€›€¿T≠{aXúòïTë)êa{ç™T#ja5I€K‚*+,ò-dï12‚„^./å01|2˛f!Ñï™≤VÄÖM34X455IÇÉM5I€K12Ñ56
jX{≠j™X
7”‘’÷◊Ñ5I€K-8M9:;|~ò<=ÅlçÂöTï≤VÄj
™jÖMıXú¸˝*>MfgXdÈp?-·fgï˛TÂ≤aX@VVAø¿¡45Ç
ÉMúòBë)êa{ç™T≠{a#Cë.VlçÂöTï≤VÄ©ZM5IJK-MD±/-8ÑX5IÊÁMEF&^XÂWÒGïHIp?âJKLï˛M5IMNT≠{a´OjaêVÄ'vòX45ÇÉMPQµÁ?ëXJK-·RSTÂ≤aXUç{Ñ˙˚DRSTÂ≤aSTÅlXÂWÇÉ´OTUVZ12ëïÅlçÂöTï≤VÄH-LM
M#WTõXÖMdeòM©ZMXYëZ[Ål€›´O"M\]ïfgë&klaêVÄbl^D±|jX€›^´OçVûTÑXH^òUç]_MÇÉú^`aTbc
çdeëUçÄV|åÆXPQµÁ?ò)êa{çØaëX]_MÇÉúò)êa{çM™|{öb|^bcjï{fWÇÉ|M#ΩW^OgTçb|ëòêï{Ä#QQQ Shı

!

"#$!

には、いわゆる内因性 2 ⼤疾患の死後脳研究はその発表論⽂数も急速に増加し、そしてそれら多くの論⽂は、欧⽶のブレインバンクに依拠していた。例えば、⽶国のスタンレー脳バンクは 1994 年に設⽴され、研究申請があれば審査のうえでサンプルが研究者に提供されるシステムを構築し、⽇本の研究者もこのバンクを利⽤してきた経緯がある。⽇本においては、かつては精神科の病院でも脳剖検がなされていたが、前述したような経緯から、また脳病理に関⼼をもつ精神科医が少なくなり、かつ採算を強く求められる医療構造の変化もあり、殆どなされなくなった。それであっても、レビー⼩体型認知症の疾患単位発⾒は、精神科医による⼩阪憲司先⽣（1939−）によってなされた成果があげられる。
しかし、2010 年頃から、⽇本発のブレインバンクの必要性の声が、精神科医療をバックボーンにした脳研究者からあがるようになった。⽇本⽣物学的精神医学会や⽇本神経病理学会などのなかに、⽇本版ブレインバンク設⽴への委員会が設⽴され活動が展開されるようになった。先⾏する欧⽶のブレインバンクを参考にして、後発のブレインバンクとしてより研究者の利便性に配慮した実効性のあるシステムを構築するように勘案されつつある。そのような動きのなか、2016 年に AMED の「脳科学研究戦略推進プログラム」として“ヒト試料リソースの整備と普及”“⽇本ブレインバンクの整備･構築”が採択された。その中で、福島医⼤、東京都⽴松沢病院、岡⼭⼤学神経精神医学教室、名古屋ブレインバンク
コンソーシアム（桶狭間病院・もりやま総合⼼療病院・愛知県精神医療センター＋α）が精神疾患のブレインバンクの拠点として脳リソースの蓄積と提供を担うことになった。
https://jpbbn.net/index.php
ブレインバンクの維持のためには、⼗分なハード（設備）・ソフト(⼈材)とそれを担保す
る経済的な⽀援が不可⽋である。それには、その必要性/重要性をユーザー（脳研究者）
から国や社会にアッピールする必要がある。それと同時に、脳研究者と脳を提供する臨床医が同じ⼟俵でこの分野の研究推進することで、疾患解明と治療にむすびつける研究が展開することが可能になると考える。脳のリソースの整備は⾮常に地道な活動ですぐには成果がでないが、医学の歴史が臓器の病理に裏打ちされてきた経緯を鑑みると、リソースの蓄積は不可⽋であるのは⾃明である。
本学会の発展とともに、是⾮、この⽇本版精神科ブレインバンクを育てていけるように強い関⼼をもって⾒守っていただけることを祈念するところです。

127疼痛緩和における神経精神薬理学の寄与
⼤澤匡弘
名古屋市⽴⼤学⼤学院薬学研究科神経薬理学分野
⽇本神経精神薬理学会創⽴ 50 周年、誠におめでとうございます。また、この度は、⽇本神経精神薬理学会 50 周年記念誌への寄稿の機会を賜りまして、誠にありがとうございます。このような機会を与えていただきました関係諸先⽣⽅に厚く御礼を申し上げます。
私は 1994 年に⽇本神経精神薬理学会に⼊会し、岡⼭県で開催された第 24 回⽇本神経精神薬理学会の年会で初めて学会発表をさせていただきました。その時は、修⼠課程の 2 年⽣でした。学術集会では、多くの著名な先⽣⽅に、丁寧に、時には厳しく研究をご評価いた
だき、研究の⽅向性を⽰していただいた事は今もわたしの研究活動に⼤きく影響を与えております。特に、私が専⾨としている慢性疼痛の研究では、神経精神薬理学の視点から多くのご指導を仰ぎ、研究を発展させることが出来ております。本寄稿では、神経精神薬理学的な視点から疼痛の慢性化のメカニズムを明らかにできるかというテーマで、研究の現状を述べたいと思います。
慢性疼痛は、全世界で１５億⼈以上の⼈たちが苦しめられており、⽇常⽣活にも深刻な影響を及ぼしています。慢性疼痛の原因は様々な要因が複合しているため、適切な治療法が提案されず、⼤きな社会問題となっています。特に、組織の損傷や異常が治癒した後も残存する疼痛が難治性となるため、その治療法の開発は現代の喫緊の課題といえます。組織の損傷や異常がなくても難治性疼痛を訴える場合も多く、原因が不明であるため、その治療は困難を極めます。
痛みに関する神経科学的な研究は古くから⾏われており、末梢からの痛覚情報が脊髄に伝えられ、その後、視床を介して⼤脳⽪質体性感覚野へ到達して痛みが認識されると説明されてきました。⼀⽅、1936 年に Penfield 博⼠らは、てんかん患者の開頭⼿術時に⼤脳⽪質の体性感覚野を刺激したところ、痛みを感じていたケースが少なく、⼀次体性感覚野の刺激のみでは痛みを感じないと⽰唆しています。さらに、最近になり、痛みを感じる刺激は、体性感覚を処理する脳領域に加え、不快な情動を感じている時に活性化する脳領域である扁桃体も同時に活性化することが⼈の機能的 MRI 法を⽤いて明らかにされました。つまり、痛みとは不快な情動体験を伴う感覚情報であると想定され始めています。この痛みを感じている⼈の脳活動の可視化技術により疼痛は負の情動を⽣み出す脳の神経回路の活性化と体性感覚を感じる神経回路の活性化が必須であることが⽰唆されました。

128

痛みを感じる刺激が、どのように不快な情動を感じる脳回路を活性化するのか、⻑い間不明でしたが、今世紀に⼊り様々な発⾒がなされています。特筆すべきは、脊髄後⾓の神経細胞は、受容する情報により投射する脳領域が異なることがわかったことです。痛みを⽣じる
侵害刺激は感覚神経の C 線維や Aδ線維により脊髄後⾓へ伝えられますが、これら神経線
維は脊髄後⾓の浅層に終⽌します。脊髄後⾓浅層に細胞体を有する神経細胞は、視床よりも外側腕傍核に多く投射していることが神経トレーサーを⽤いた検討から明らかにされています。⼀⽅、触覚などの感覚刺激は Aβ線維により伝えられますが、これは脊髄後⾓の深層に終⽌します。脊髄後⾓深層に細胞体を有する神経細胞の多くは視床に投射します。視床に到達した情報は体性感覚野に伝えられますが、外側腕傍核に細胞体が存在する神経細胞の多くは扁桃体に投射しています。つまり、侵害刺激は体性感覚よりも負の情動を⽣み出す脳領域に多くの情報を送っていると考えられます。実際に、この外側腕傍核から扁桃体へ投射する神経を光遺伝学的⼿法により活性化すると強度の逃避⾏動が出現することから、この神経回路の活性化が疼痛認知において重要な役割を果たしていると⽰唆されています。
疼痛は、意識のある状態で知覚されることから無⿇酔状態での脳活動を測定する必要があるため、通常の⼿法では無い⽅法での検討が必要でした。意識のある状態の脳活動を測定する⼿法としてマンガンイオンを磁性体とする MRI 法（quantitative Activation-Induced
Manganese enhanced MRI 法）を⽤いた検討が⾏われております。これは、マンガンイオンが活性化した神経細胞に取り込まれ、⻑時間に渡り細胞内へ蓄積する性質と、マンガンイオ
ンの磁性体としての性質の両⽅を利⽤した測定⽅法です。その結果、神経障害による慢性疼
痛の動物モデルにおいて、体性感覚を司る脳領域に加え、負の情動を⽣み出す脳領域の活性化していました。特に、側坐核や島⽪質、梨状⽪質、淡蒼球、帯状回⽪質といったうつ病などに関連すると考えられている脳領域の活性化を実験動物においても検出されています。
神経障害による慢性疼痛の際に活性化される脳領域のうち、不快な情動による情報が⼊⼒する前帯状回⽪質も疼痛の慢性化に関与していることが、いくつもの研究室から報告されています。炎症や神経障害による慢性疼痛モデルでは帯状回⽪質の神経活動が亢進していることや、扁桃体においても神経障害性疼痛モデル動物では神経細胞の興奮性が亢進していることが明らかにされています。つまり、疼痛が慢性的になると、情動を司る神経回路の過剰な活性化が⽣じることから、神経薬理学的なアプローチが慢性的な疼痛を改善できる可能性が⾼いことが⽰されています。
このように、疼痛が慢性化する原因には、脳が痛みを感じやすい状態になると考えられます。実際に、負の情動が⾼まっている⼈では、痛みの不快感が増しており、通常では痛みと感じない刺激でも疼痛として認知してしまうケースがあります。また、同⼀個⼈でも、その⽇の気分や体調により刺激を痛みとして知覚するか変動し、痛みを感じる閾値は⽇々変化

129

しています。これは、各個⼈の⼼の状態に痛みの感受性が影響を受けていることを⽰唆しており、⼼の状態を安定した状態に維持することが慢性疼痛を緩和するための鍵となると考えられます。現在、多くの薬物が負の情動を改善すると実験的に明らかにされておりますので、こういった薬物の中に、慢性疼痛の治療を可能とする次世代の疼痛治療薬候補があるといえます。神経薬理学の進歩により慢性疼痛が制圧される時代も来るのではないかと期待しています。
これまでに、基礎および臨床研究が多く展開され、我々の⼼の理解が徐々に進んで参りました。痛みは⼼の状態に影響を受ける感覚ですので、神経精神薬理学の発展が、慢性疼痛の機序解明につながり、難治性疼痛の緩和が可能になる時代が来ることを願います。

130女性特有のうつの薬物療法

大坪 天平
東京女子医科大学東医療センター精神科

Ⅰ．女性は月経，妊娠，出産，産後，更年期といった男性にはみられない大きな性ホルモンの変動を経験する．事実，月経前，産後，更年期の 3 つの時期には，うつ病を中心とした気分障害を呈する
ことが多い．
月経前には月経前症候群（premenstrual syndrome: PMS），
月経前不快気分障害（premenstrual
dysphoric disorder: PMDD）が，産後にはマタニティブルーと産後（産褥期）うつ病が，更年期には更年期うつ病がみられる．本稿では，PMS と PMDD を中心に，その病態と薬物療法を中心に述べる．
しかし，気分障害と性ホルモンの関係は複雑多岐であり，単純化できるものではないことを最初に述べておく．

Ⅱ．PMS・PMDD の診断と歴史 1)
月経前に何らかの身体的・精神的変調を来す女性は少なくない．この月経前に生じる症候は，1931
年に Frank が月経前緊張症として最初に報告した．その後 1953 年に，Greene と Dalton が，同様の症候を月経前症候群（premenstrual syndrome: PMS）と表現し，PMS という呼称が一般的となった．
日本産科婦人科学会用語解説集によれば，PMS は｢月経前 3～10 日の間続く精神的あるいは身体的症状で，月経発来とともに減退ないし消失するもの｣とある．
1987 年の DSM-III-R は，その付録に，PMS の重症型で社会的・職業的機能に影響を及ぼす病態を「黄体期後期の不機嫌性障害」と記載した．ついで，1994 年の DSM-IV で，同様の病態を PMDD という診断名に変更し，「特定不能のうつ病性障害」の 1 つとして取り上げた．DSM-IV の PMDD は著
しい抑うつ気分，不安，情緒不安定，持続的怒りを基本とする 5 項目以上を黄体期最終週の大半で有し，さらに社会的生活に支障を来し，連続 2 回以上前方視的に症状が確認されて診断される．そしてついに，2013 年，19 年ぶりで改訂された DSM-5 では，うつ病と同列の独立した疾患として，本文中に診断基準が記載されるまで格上げされた．

Ⅲ．PMDD の疫学・発症機序 1)
DSM-5 によれば，PMDD の 12 ヵ月有病率は，有月経女性の 1.8～5.8%とある．
PMDD は黄体期後期のエストロゲンが減少する時期に一致して症状発現する．しかし，PMDD 患者と健常者の間で，黄体期のエストロゲン，プロゲステロン血中濃度に差がみられるわけではない．
エストロゲンにはモノアミンオキシダーゼ阻害作用があり，エストロゲンの低下に伴い，脳内セロトニンの量が低下する．これ自体は，健常者でも起こることなので，PMDD 患者においては，その131セロトニン量の低下に対する過感受性が関与するのではと考えられている．
また，PMDD との関連でアロプレグナノロンが注目されている．プロゲステロンは 3α-HSD（hydroxysteroid dehydrogenase）により代謝されアロプレグナノロンになる．アロプレグナノロンは
GABA 作動性の神経ステロイドであり，抗不安作用が認められ，PMDD 患者は健常者より黄体期ア
ロプレグナノロン値が低いといわれている．

Ⅳ．PMDD の危険要因・関連要因 1)
著者らの報告 2)では，PMDD 群は非 PMDD 群と比較して，有意に神経症性格傾向が強く，外向性
性格が弱いうつ病親和型性格を示し，かつ，ストレッサーの強さと量が有意に相関していた．また，
PMDD のセロトニン過感受性は幼少期逆境体験（Adverse Childhood Events: ACEs）と関連するのではともいわれている．

Ⅴ．PMDD の治療（主に抗うつ薬）1)
PMDD の第 1 選択薬は，選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）とホルモン療法である．SSRI
は直接的に 3α-HSD の活性を上げ，プロゲステロンの代謝を促進し脳内のアロプレグナノロンレベ
ルを上昇させているともいわれている．
筆者の施設では PMDD 専門外来を開設しているが，PMDD に SSRI は驚くほど奏功する．少なくともノルアドレナリン系抗うつ薬よりは有意に優るとの報告も多い．
また，PMDD に対する SSRI の治療は，黄体期のみに使用する間欠投与でも効果がある点が注目される．これにより，効果発現までに 2～4 週間を要するうつ病と PMDD では，症状発現機序が異なることが想定される．PMDD は脳内シナプス間隙のセロトニン量が一過性に減少した状態であるのに対し，うつ病はシナプス間隙のセロトニンが長期にわたって減少したことによる，後シナプスのセカンドメッセンジャー系の異常まできたしている状態であるとの仮説が成り立つ．

Ⅵ．おわりに
PMDD は 1994 年の DSM-IV 掲載以降，研究されだした新しい疾患概念である．しかし，実はもっと昔から注目されていてもいい病態であったのかもしれない．女性特有の感情の不安定さは昔からあり，多くの女性はずっと苦しみ悩んでいたのであろうし，男性の多くはそれに薄々気が付きながら，病態とは理解せず，あきらめていた感がある．PMS と PMDD に関する知見が，もっと一般にも浸透することが望まれる．
＜文献＞
1) 大坪天平，尾鷲登志美. 月経前不快気分障害（PMDD）とうつ病-看護師 861 人を対象としたアンケート調査より-．
女性心身医学 12：268-272，2007．
2) 大坪天平：女性特有のうつについて-月経関連障害と更年期障害について．女性心身医学 24：294-298，2020．

132

神経精神疾患研究における課題＝精神疾患の不確定性についての考察＝
押淵 英弘
東京⼥⼦医科⼤学精神医学講座
神奈川県⽴こども医療センター児童精神科
分⼦⽣物学的研究によって、症候学的疾患分類に対する疑問が⽣じている。これは NIMH が RDoc 研究を提唱し、進めていることに象徴される。たとえば、ある病態が複数の疾患に寄与する可能性がある。近年の研究で、DISC1 を保有する、うつ病患者と統合失調症患者の iPS 細胞からニューロンを作成すると、両者ともシナ
プス⼩胞の形成が健常群より低下することが報告された 1。この結果は、⼀つの病態が異なる疾患に分化する可能性（＝遺伝因⼦と症候との不⼀致）を⽰しており、治療法開発の新しい戦略として、疾患横断的に共通の病態を探索するという視点を導く。
たとえば統合失調症の候補遺伝⼦は多数あり、遺伝⼦と症候・中間表現型との関係が
1：1 対応ではないことが⽰されている 2。この結果は、遺伝⼦から症候までの経路が複雑であるということに加えて、１遺伝⼦の関与する表現型が多数あり、１表現型に関与する遺伝⼦が多数あるという関係性が興味深い。論⽂中のデータをプロットすると（下図）、
⼀般的に不確定性原理といわれる関係性に似ている。この⽂脈からは、多層的で橋渡し的な研究が良いということになろうが、それだけではなく、観察対象⾃体の妥当性を考えたい。つまり、“疾患横断的”で、 “機序が解明可能”な、そして（重要なのは）“治療に有⽤な”病態の探索は、ヒトの脳におけるさまざまな事象のどれに着⽬すると効果的だろうか。
私たちの研究室では、ラットのストレス反応を観察対象として、各種向精神薬（各種抗精神病薬、SSRI、バルプロ酸、ベンゾジアゼピン）は、安静時の偏桃体ドーパミン放出にそれぞれ異なって作⽤するが、ストレス負荷による応答性のドーパミン放出は共通して抑制する、という結果を得た（clozapine だけは少しちがう）3。また、この⽣化学的所⾒は⾏動学的所⾒（すくみ⾏動）には相関しない。この不思議な結果から、私たちは向精神作
⽤とは何か、そして phasic なドーパミン放出の重要性を考えさせられた。また、動物に共通の⼼理学的“現象”を対象とすることで、安静時での観察とは異なる事象を垣間⾒ることができたと考える。下図に沿って⾔えば、最⼩公約数的な特定の⽣物学的情報に対応する
特定の表現型が、リーズナブルな観察対象かもしれない。
最後に、脆弱性もしくはレジリエンスについて考える。先に、⼀つの病態が異なる疾患に分化する可能性を述べたが、疾患が発症する・しないは、どのように決定されるのだろうか。統合失調症や双極性障害に関する⼀卵性双⽣児の疫学研究では、概ね発症率は 5070％らしい 4。これは、⼀般⼈⼝における発症率と⽐べたときには、発症における遺伝因
⼦の強い関与を⽰すものだが、発症しなかった 50％の同胞と⽐べるとどうだろう。Twohit theory のセカンドヒットがあったと考えるのか、もしくはコイン・トスのようにランダ
ムであるための 50％なのか。この問いに答えることは、⼈の⽣活全般の⾮常に多様で詳細な情報が必要であるため、容易ではない。さらに、現在の診療のなかで、個々の成育歴や⽣活歴がどれだけその⼈の疾患やパーソナリティに影響しているかについて、聴取し、考133

$%&'(&"#%)*+,-./0123&$%&43'(%)56&78)*%)*+91-4:+0!
!
! +,&-./0122(;<=3>?3&45@6ABC7&A%83&48D9*7
9:;E2+/A%2C*0<=>?F@45AGH+19FBC9IDFJEKFFLF(M?&GNH%)=%(0<OI?3&EPC+QJNK>H+99A?&LMANO
NP8%(*0!
!

!
!
QRSR!
1. Wen et al. Nature. 2014 Nov 20;515(7527):414-8. PMID: 25132547!
2. Greenwood et al. Am J Psychiatry. 2011 Sep;168(9):930-46.!PMID: 21498463
3. Kawano M et al. Eur J Pharmacol. 2016 Jun 15;781:148-56.!PMID: 27085900
4. Dempster et al. Hum Mol Genet. 2011 Dec 15; 20(24): 4786–4796. PMID: 21908516

!

"#!!

神経精神薬理学におけるマイクロダイアリシス法の意義と将来
河原 幸江
久留米大学医学薬理学講座
近年の生体内活性物質の検出技術の進歩は目覚ましく、次々と新しい技術が開発されている。例えば、神経活性のカルシウ
ムイメージングや、現在も改良が続くマイクロダイアリシス法
やボルタメトリー法、特定の活性物質に特化したバイオセンサー、最近では特定の GPCR 受
容体側の活性変化を検出する dLight も用いられるようになった。これらの方法により自由行動状態の覚醒動物において、条件付けなどのトレーニング中の行動変化、薬物による神経活動の僅かな変化をとらえることが可能となった。ボルタメトリー法や蛍光強度の変化を捉えるバイオセンサーは 1 秒以下の早期の変動を捉える。これらの手法とは対照的に、生体内活性物質を回収して測定するマイクロダイアイリシス法は、1 分から 30 分程度と分単位のゆっくりとした変動を捉える。これらの in vivo 解析手法は似ているようでも利点や欠点はそれぞれであるが、時間分解能という観点で大きく分けることもできる。実際に、最近、マイクロダイアリシス法とボルタメトリ－法、dLight によるドーパミン動態を比較した研究
論文が発表されている 1)。
私は、これらの手法中で、マイクロダイアリシス法を長いことさせていただいている（あまり考えたくはないが 25 年・・！）。マイクロダイアリシス法は 1970 年代から開発が始まり 1980 年代初頭にスウェーデンでほぼ確立されて、その後急激に脳内から活性物質をサン
プリングする方法として広まった。現在では皮膚、血液、骨、末梢臓器や眼球などあらゆる組織で活性物質のサンプリングに用いることが可能となっている。
脳マイクロダイアリシス法の結果としてよく知られているのは、セロトニンやノルアド
レナリンの細胞外量を増加させると考えられた抗うつ薬が、実際にどのようなタイムスケールでどの程度増加させるのかを直接的に実証したことであろう。また、覚醒剤やコカインの投与がドーパミンを増加させるというのも同様である。現在ではこれらは当然のことと考えられている。他にも、報酬刺激やストレス刺激による活性物質の変動と行動変化を同一個体で同時に観察することで、行動変化を起こす神経系の同定を目指す研究は現在でもよくなされている。報酬やストレス刺激も複雑なプロトコールに組み込まれることで、期待や、
期待外れ、やる気といったより高次脳機能による神経活動の変化をドーパミンやノルアド
レナリン、セロトニンといった活性物質の放出量の変動と主に薬理学的な操作で明らかにされてきた意義は大きいといえる。
従来、マイクロダイアリシス法によってサンプリングされた活性物質の定量には、活性物質によって、電気化学検器、蛍光検出器など別々の検出器を用いる必要があるため、必要な機器が膨大となり、一つの研究室で計測可能な活性物質は限られていた。この点、近年で135

は質量分析による検出で、20 マイクロリットルほどのサンプルから、定量可能な活性物質は従来の 1 から 3 種類から、いっきにセカンドメッセンジャーも含む 20 から 40 種類もの物質の同時定量が可能となった。これにより、特に薬物による活性物質動態の解析に飛躍的な情報量をもたらすこととなった。ただ、数種類の神経伝達物質の変動やそのメカニズムでさえ明らかにすることが容易でないことが多いなか、これだけの種類の活性物質の変動の意義と相互作用などを明らかにするには、今後は、AI を駆使した解析が必要となると考えられる。
マイクロダイアイリシス法では、生体内活性物質の回収のために透析膜を用いる。この透析膜を介して、物質の回収と同時に、脳の特定部位に薬物を灌流・投与することが可能である。これは、他の方法にないマイクロダイアイリシス法の大きな特長であろう。薬物の灌流時間が調節できるため、受容体を抑制したり活性化したりしながら、他の薬物の全身投与や、動物の行動変化を捉えることが可能で、それに並行して活性物質の持続的な測定が可能である。ただ、マイクロダイアリシス法による薬物の脳内灌流は、特定の神経のみを標的として薬物を作用させることはできない。一方、DREADD テクノロジーでは、神経の種類別に発現させた人工受容体を介した特定の神経の抑制や活性化が可能である。そこで我々は、遺伝子改変マウスを用いて DREADD により特定の神経種のみで人工受容体を発現したマウス
でマイクロダイアイリシス法を行っている 2)。このアプローチは、最近よく用いられている
オプトジェネティクスによる光遺伝学的神経活性調節にも同様に可能で、我々は、オプトジェネティクスによる腹側被蓋野のドーパミン受容体刺激によって側坐核のドーパミンが放出が増加することをマイクロダイアイリシス法により確認している。
マイクロダイアリシス法では、活性物質を回収するため脳に殖入するプローブは直径 0.2ミリ程度で、マウスでは脳に 2 か所、ラットでは 3 か所に殖入することが可能である。これ
により、一つのプローブに薬物灌流をし、他方のプローブで活性物質の計測を実施することが可能であり、新規の神経ネットワークの同定や、神経細胞体とその神経終末の制御機構を検討することも可能である。加えて行動学的解析との組み合わせも可能である。今後も色々な応用のアイディアが出てくるかもしれない。
神経精神薬理学会の発足 50 周年という年月とほぼ変わらない歴史をもつマイクロダイア
イリシス法は、その歴史とともに、主に動物での行動変化と薬物の薬理作用を裏付ける活性物質の変動を明らかにしてきた。そして、次々と開発される新たな手法と組み合わせて、それぞれの手法の短所や長所を相互に補い活用することで、将来的にさらなる多くの情報が得られる可能性があると考えている。すなわち、マイクロダイアリシス法の今後の可能性は、
発想の展開と相互補完によるところが大きいのではないだろうか。
参考文献
1)

Nature 570(7759):65-70. doi: 10.1038/s41586-019-1235-y. 20192) eNeuro 5(5). pii: ENEURO.0332-18.2018. doi: 10.1523/ENEURO.0332-18.2018. 2018136

再生医療は細胞から薬の時代へ
再生誘導医薬による内因性神経幹細胞の増加とアルツハイマー
病治療
菅谷

公伸

University of Central Florida, College of Medicine
23 年ほど前、親友の Konrad Beyreuther のワインセラーで赤ワインを飲みながら、どうしてアルツハイマーの薬は動物には効くのに人間には効かないのだろうと遅くまで語り合ったことがありました。今思うとそれが私にとってのアルツハイマー病のステムセル治療の研究の始まりでした。Konrad はアルツハイマー患者の脳は空っぽだから何も薬に反応しないんだよと嘆きました。丁度ヒトの脳にも幹細胞が存在するのではないかと言われ始めた頃でしたので、私は直ぐに神経幹細胞を抽出培養し脳を再生する研究に着手しました。2000 年に世界に先駆け私達が行ったヒト神経幹細胞の記憶障害ラットモデルへの移植実験成功のニュースは瞬く間に世界中を駆け巡り、イギリスの新聞 Telegraph は”We can rebuild you.”とまで言いました。
しかし、これを実際に応用して治療に使うには乗り越えなくてはいけない多くの壁があります。神経幹細胞は脳の奥深くに存在し、移植に使用できる細胞はそう容易に手に入りません。
講義の時に 100 人ほど居る学生に対して、誰か人助けに自分の脳を提供するボランティアがいないかと良く聞きますが、誰も手を挙げません。そこで研究者達が注目したのが、比較的安易に手に入る、骨髄や脂肪組織などに存在する間葉系幹細胞で、脳内に移植する事により神経やグリアに分化すると報告しました。しかし、それらの報告は胎生幹細胞の汚染などの実験ミス
で間葉系幹細胞は脳の再生に使えないことが判明しました。私は 2004 年に間葉系幹細胞に胎生幹細胞のステムネスを維持する遺伝子、NANOG を発現させる事でその他の胎生幹細胞遺伝
子、OCT4,SOX2 の発現が上昇し多能性細胞となり、間葉系細胞以外の脳細胞に分化する事を発見し、特許を申請しました。実際にこの細胞を脳に移植する事で神経が再生出来ることを証明しました。これらの NANOG によって誘導される胎生幹細胞遺伝子、OCT4,SOX2 は後に山中教授によって iPS 細胞を作成する際に使われました。
私はこの間葉系幹細胞由来の多能性細胞をトランスジェニックアルツハイマーマウスモデルに移植し、神経の再生を試みましたが、残念な事にドナーの細胞は全てグリアに分化して仕舞いました。そのメカニズムを探った所、アミロイド前駆体タンパクの N 末端が神経幹細胞に働き、神経に分化する事を阻害していることが分かりました。そこで NIH の友人の Nigel Greigと共同研究を行い、フェンセリンを用いてアミロイド前駆体タンパクの脳内レベルを下げれば、神経幹細胞が神経に分化できる環境が作れる事を発見しました。間葉系細胞由来の多能性細胞が神経に分化出来るというこの画期的な発見で、幹細胞によるアルツハイマー病の治療の可能性が開かれたわけですが、臨床応用にはまだ種々の問題があります。私達の作り出した間
葉系幹細胞由来の多能性細胞は iPS 細胞と異なり、c-myc などのガン遺伝子を用いていない
為、ガン化はしませんが、長期に培養した細胞を脳内へ移植する事自体にかなりのリスクが伴います。そこで期待されるのが、患者に負担をかけない治療法の開発です。

137残念ながら、現在アルツハイマー病の治療薬の開発は止まっています。過去長年にわたって巨額の開発費を注ぎ込んで行われたのが、アミロイド β をターゲットとした免疫療法やアミロイド β を作り出すタンパク質分解酵素の阻害薬の開発でした。前述の Konrad はアルツハイ
マー病患者の脳の老人斑にアミロイド β が蓄積している事を発見した学者ですが、そもそも彼との３０年に及ぶ友人関係のきっかけは、その彼を前にして、アミロイド β はアルツハイ
マー病の原因ではなく治療のターゲットでは無いと私が言い切ったことでした。今から考えると若かったのだなと恥ずかしいばかりですが、その時に彼が「お前は何て勇気がある奴だ、俺の前でそんな事が言えるとは！………でも俺もそう思う」と言われたのを覚えています。やっと最近になって私の主張が認められた形で、アミロイド β をターゲットとした治療法の開発
は止まりましたが、アルツハイマー病の治療薬の開発は急務です。その患者数は有効な治療法が発見されない限り 2050 年には 1 億 3000 万人以上に成ると予想されています。そこで私は、成人の脳にも神経幹細胞が存在する事に着目し、老化や病気によって数が減少している内因性幹細胞を移植するのでは無く、薬で増加させることが出来るのではないかと考えました。
再生誘導医薬の利点は枚挙に暇がありません。それは他人の幹細胞を移植するのではなく既に自分がもっている脳の幹細胞を直接増やす為、(1)神経幹細胞を分離する必要が無い、(2)免疫拒絶の心配が無い、(3)多能性細胞を作成する必要が無い、(4)培養の必要が無い、(5)幹細胞の移植手術の必要が無いなどです。そして私は 3 日連続３㎎/kg/day 腹腔内投与で老齢記憶障害ラットの内因性神経幹細胞を 600%増加させる再生誘導医薬が開発しました。この薬物は血液脳関門を通過し易く、ヒト間葉系幹細胞に比べヒト神経幹細胞への作用が約 100 倍強い為、末梢投与で神経幹細胞を飛躍的に増加させることが出来る臨床応用に向いた薬物です。また安全性にも優れています。毒性が治療に使われる 10 倍の用量でも一切観察されず、エーム
ス試験で変異原性を示さないだけでなく、ガン細胞の増殖に影響を及ぼさない、そして若年の個体で異常に内因性の幹細胞を増やすこともありません。
この再生誘導医薬で内因性の神経幹細胞を増加させ、先に述べたフェンセリンの併用で脳環境を整えるとアルツハイマー病の脳でも神経の再生が行われます。従って、私はこの治療法が既存の対処療法の様に病気の進行を遅らせるのではなく、逆行させる事を可能にすると信じています。実際に、この組み合わせ療法で、アミロイド前駆体タンパクトランスジェニックマウ
スが八方向水迷路の実験でほぼ健常マウスと同様の行動する様になり、神経幹細胞と新規再生神経の有意に増加する事が確認されています。また、この再生誘導医薬はパーキンソン氏病など他の神経変性疾患モデルでもその有効性が確認されています。
ダウン症候群の患者は 30 歳代でアルツハイマー病を発症し、その殆ど 50 歳代までには介護が必要な認知症となる事が知られています。これは 21 番染色体にアミロイド前駆体タンパクの遺伝子が載っている事を考えると、ダウン症候群の患者の脳では過剰なアミロイド前駆体タ
ンパクによって神経幹細胞が異常にグリアに分化し、神経の再生が正常に行われず、グリオー
シスが起きている為と考えられます。そして神経幹細胞の枯渇も起きていると推測されます。
従って、ここで紹介した組み合わせ療法がダウン症候群患者にも有効な治療法となり、神経幹細胞の正常な分化が促進され、アルツハイマー病の発症を抑えるだけでなくその発達障害にも効果があると期待されます。

138

ヒト脳幹細胞をアミロイド前駆体タンパクの遺伝子を導入することにより、過剰発現させると右のパネルの様に殆どの、細胞はグリア(赤色)に分化し神経に分化した幹細胞(緑色)は数が少ないだけでなく、その形態に異常が見られた。

古来、医療はヒトの自然治癒力を助ける事を目的として来ました。再生医療も細胞の移植という従来の方法だけではなく、内因性の幹細胞を増やす、又は助ける事で老化により低下した治癒力を促進する事を考えるときが来たのではと思います。人生 100 年と言われる長寿社会を迎え、加齢から来る変性疾患がこれからますます増える事でしょう。細胞移植を用いた再生医
療は移植材料にまつわる種々の問題を持っているだけでなく、高齢者にとっては手術などのリスクを増加します。また、健康寿命を伸ばす予防医学の観点からも薬による内因性幹細胞の増加は重要となります。そこで、私はこれからの再生医療は細胞から薬の時代へ移行していくと考えています。

139











⽥中

健⼀

埼⽟県⽴⼤学
東⽇本⼤震災の余韻の中，15 年余りの岡⼭暮しを終えて，故郷東京に戻ってきて，まもなく，10 年になろうとしている．岡⼭は⽣まれも育ちも東京の私にとって，第⼆の故郷ともいうべき街で，最も脂の乗った時期を過ごせたと⾔えるだろう．⼀⽅で，東京に戻ってきてから，職場はこれまでの医学部・薬学部と異なり，
保健医療福祉学部という，薬理学を中⼼とした基礎医学を⽣業とする⼈間にとっては，若⼲
場違いともいうべき学部のため，特に当初はいささか⼾惑ったものだ．率直に⾔えば，慣れたとはいえ，医学部・薬学部とは異なる環境のため，10 年近くたった今でも，アウェー感を感じる時が全くないとも⾔えない．特に研究活動は様々な制約があり，⾃⾝の研究内容もこの 10 年で⼤きく変化せざるを得なかったというところが正直なところである．
とは⾔え，
私の担当する授業科⽬の中で，着任当初より薬理学は主要な担当科⽬であり，6-7 年毎に⾏うカリキュラムの更新を経て，現在では，全 5 学科のうち，福祉系 1 学科を除く，医療系 4
学科のトータル 300 名余りの学⽣が履修する科⽬となった．また，着任後しばらくして，⼤学が委嘱されていた緩和ケア認定看護師養成コースの中で臨床薬理学を⼀部（4 コマ）担
当するようになり，総論に加え，がん性疼痛に関する薬理を教授するようになった．認定看護師コースの学⽣さんは中堅の看護師さんが中⼼で臨床経験は豊富であるが科学的根拠に基づいた臨床薬理学の理解は若⼲不⼗分ではあったが，教える側からすると，好奇⼼が旺盛
でモティベーションの⾼い学⽣さんとの授業はとても⾯⽩かった．この経験から，やはり，
薬剤師・医師とは異なり，看護師に対する薬理学教育は不⼗分であることを実感した次第である．本学の認定看護コースは残念ながらカリキュラムの更新を区切りとして数年前に終了したが，⼊れ替わるように，⼤学院博⼠前期課程において専⾨看護師養成コースを新設し，カリキュラム更新に伴い，今年度から臨床薬理学が必修となり，私は 3 分の 2（10 コマ）の授業を担当することになった．率直に⾔えば，認定看護師と専⾨看護師がどの程度レベルが異なるのか，正確なところは私には分からないが，いずれにしても臨床で活躍している現役の看護師と相まみえるのを今から楽しみにしている．近年，⽇本薬理学会では看護薬理学に焦点を当てて，看護師に対する薬理学教育の充実を⽬指しているが，本学会でも看護師を含む医療専⾨職の薬理学教育に対する⽀援は今後ますます重要になると考える．実際，理学療法⼠及び作業療法⼠の指定規則の改訂に合せて，本学ではこれまで選択科⽬であった薬理学を両学科向けに組み直して必修科⽬として 3 年次に開講することになった．実際の開講は 2021 年度からなので，現在，彼らに適した教育内容を模索しているところである．

140

さて，ここまで読んで頂いた皆様には，薬理学全般の話ばかりで恐縮であるが， 看護師を除けば，授業時間の制約もあって，鎮痛薬ぐらいしか教授できず，また，研究となると更にハードルが上がるため，忸怩たる思いを禁じ得ないのはいささか残念ではある．しかしながら，限られた時間や薬に興味を持ちにくい環境の中でも私なりに⼯夫をして，例えば，メンタルヘルスや依存症のことを学内外で発信することで，これらをきっかけとして薬に興味を持ってくれる⼤学院⽣・学部⽣が少なからずいることはありがたいと思っている．
私は岡⼭⼤学に戻った 1998 年に本学会に⼊会し，2005 年からは評議員として，本学会
での学会活動を細々と続けてきたが，これからの 50 年を⾒据えて，これまで以上に幅広い
医療専⾨職にウィングを広げる際は微⼒ながら，お⼿伝いできるのではないか，と，密かに思っているところである．
最後になるが，⽇本神経精神薬理学会の 50 周年をお祝いすると共に学会並びに学会員の皆様の益々の発展を祈念して，筆をおきたいと思う．

141

!"#$%&'()'!*+,!" #$%&'" ()*+,-." /01023456789:;<=" 02>?@A.BCDE
FGHIJK@LMNOPQR2STU%VWXYZ[H\]^OP\_`a;\Xbc`PG%defghHfi 216 jkMlOP\mnoec`Pp15 qrs 64 qrtIJ
K@LMNOPQR2STU%-u 1.4%%vwxy 1.1%%z{y 0.5%%|}~8 0.3%%
ÄÅÇÉÑ 0.2%\Xbc`P pÖÜg%áàoeâkäUãåçIéèêë\íìîe1)

cïñ%@LJKUóòXôöõúfùPp
@LJKûüñ†O\%°¢I£§U@L•¶ß4®\©>OPp@L•¶U\cg™´X¨≠7Æfùñ%°äIØD∞GN±OPp≤â%≥¥X•¶µ@LI∂∑M∏ñØIπ∫ªwºΩæGø¿¡¬oeP¬\Üî%dI√}ƒ≈∆U«ë»hM56oec`X`p
ÖÜÖ%…Ø

ÀÃÕŒœVTA–ÜîÀ—“œNAc–®”‘OPÅ:’÷8◊?µ02ÿIŸµ⁄M€‹°›ﬁU%•¶µ@LMﬂ‡f·‚îeP„‰I02/0@A◊KfùP\íìîec`P pÂÊfUÅ:’÷8G NAc fÁI∏‹MË¢ÜûÈÍOPp
2)

À—“UÎØI

ÀM¶ÏÖ%Å:’÷8û…#\Öâ02ÌlLÓI◊KM∏ñ%Ô%

Òﬁ%ÚÛ%Ùı%ˆ˜XÁI¯Ô˘AM˙WX˚¸û˝âÖ%¯?%Ú˛ˇ!XÁû"#OPØD∞fùPpÀ—“M¶ÏOP02$%Ii 95%U…&v'02$%œMSN–f(‚îe%Å:’÷8 D1 )*+œD1R–û,-OP D1R-MSN \Å:’÷8 D2 )*+œD2R–
û,-OP D2R-MSN I./0M10oePpÅ:’÷8U D1R ûÍÖc D1R-MSN ûŸµ⁄Ö%2M D2R ûÍÖc D2R-MSN û3"OPp≤â%D2R IÅ:’÷845µU D1R∏ñ6¢%QA.7XÅ:’÷889U%æM D2R û:;Öc`Pâ‚M D2R-MSN IŸ?U_` p•¶µ@LI∂∑M∏ñÀ—“MùPÅ:’÷889Gs<OP\%Å:’÷3)

8U D1R M=§f¿Pâ‚M D1R-MSN IŸ?U6¢XPp
D1R U G 98’>Ó G \ﬂ˚OP 7 ?@A‡&)*+fùñ%Ÿµ⁄OP\BCƒDE
olf

F>Ç:G
œAC–
ûÍÖc$%HI cAMP 89ûs<oIPp¨≠J~8KL:G AœPKA–U%cAMP •¶µ¨≠J~8KL:G\ÖcMîePNO7XP8E⁄QRfùñ%cAMP
G PKA ISTUVWƒÉX\=§ÖcYZUVWƒÉXG5[OP¬\fŸµ⁄oePp
D1R It\fU cAMP/PKA FÑLDG˙WXwºû]‹¬\GMîecïñ%Å:’÷8
IwºûA5OPâ‚MU PKA IP8E⁄^Óû_!OP¬\G`abfùPp
cÜîi 40 dÎM Paul Greengard efîU≥¥XØD∞f cAMP •¶IP8E⁄^Óû„‚c_!OP¬\MghÖâpiM%jg˙WXMkU Dopamine and cAMP-regulated
phosphoprotein 32 kDaœDARPP-32–I,kfùñ %Greengard efU 2000 dMl:mDQ
4)

!

"#$!

!"#$!%"!&'(DARPP-32 )*+,-#$%&.PKA /012 34 &'34()5
6*+7,6-89:;<=>.?6/401@A2 1BPP1C%34D;(PKA +E35
,6-87349:;'F/6G<&2,6-8HI7789:; (JKLMN3OP9
5)

G%:;D;<=<&2>Q?R9:2S;@ABCTDUELFVBCPP =C/WS2.
DARPP-32 GXHIJKLJ4)YZ?6/0;OP9G7MND;[<7OO9:' (6)\P@]6-"QR)ST=4UVL/^_D;`abWX-c;(2000 YZ/bd
AMPA "QR GluR1 [\]5XK3 845 &'3e,6*+f NMDA "QR NR1 [\]5
XK3 897 &'3e,6*+7 PKA /0d,6-89:.^_`/agD; AMPA f
NMDA "QR7bcD;[<7d9:'(^_`/WC;[:h\P@]6-"QR37, 8)

ef7ST=4ij9kfUVL%g89h.MNJKil<jQ3-)bSm<noh:;0p/b1'(klh)mnopqrBstuq$"rs#tq$C<uv&2.D1R vw3 PKA +E%xyz/w{&.Rasgrp2 %|} 100 ~xy3ÄÅWX%vÇ&'(Rasgrp2 )zWX
É G @6{HE-c; Rap1 3|L8ÑX-cd.PKA ) Rasgrp2 3,6-8%ÖÜ&2
Rap1 S\TP%|L89h;[<áà&'(Rap1 S\TP3|L8) mitogen-activatedprotein kinaseBMAPKC%}&2?)6âäãP%4å&.D1R-MSN 3çéL%#F2.O
P~%èÜD;Bê 1C (?)6âäãP3ë/.MAPK )íìÑX-c; Npas4 %,3, 9)

6-8D;(
CPP =-YZ?63OP9G%îï'6G.*+,3 D1R-MSN ñÄz/ Npas4%GXHIJK&'LJ4-)YZ?6/0;OP9G3MN7óò9:' ([3GXH10)IJKLJ4-ÅFh:;YZ?6OP9G3MN)ÇÉô Npas4 %öiXjõD;[</0dúù&'7.MAPK 3,6-8ÑÖ%IÜ56/ûü&'gÄô Npas4 %öiXjõ&2ág8&bm1' (&'10)

中脳腹側被蓋野

712.
PKA /0; Npas4 3,6

依存性薬物-87àâ^_3ST=4UV
L/^_D;öiX$%%èÜ

ドーパミン

側坐核

D1 受容体&.LJ43OP~%4åD;<noh:;Bê 1C(

イオンチャネル

Golf

ニューロン興奮性†°.JKLMNäã¢/*+
AC

報酬行動

,-ÅFh:;S\TPij3
g8)åç-c;'F.y£-é}&'§Q)èÑ/D•bS([
3ë/á.¶oß.MN3®êäã)*+,3 D1R-MSN 3ë/íìÑX-c; CREB.
!FOSB bí3|L%g89h.ST=4UV
L%4åD;<SpOOác;!

cAMP
シナプス可塑性PKA

DARPP32
PP1

Rap1gap

遺伝子発現

Rasgrp2

Rap1

MAPK1/3

Npas4

D1 受容体発現中型有棘神経細胞

図 1 D1 受容体発現中型有棘神経細胞におけるドーパミンシグナル
ドーパミンは、D1 受容体、Rap1、MAPK を介してイオンチャネルを制御し、側坐核 D1 受容体発現
中型有棘神経細胞の興奮性を高める。同時に Npas4 を活性化してシナプス可塑性を制御する。その結果、報酬行動が促進される。

"#$!

11)

。また、薬物依存はとても複雑のプロセスで、側坐核だけではなく、多数の脳部位が関与する。コカイン依存に関連する脳領域だけでも眼窩前頭皮質、内側前頭前皮質、前帯状皮質、
島皮質、線条体、腹側被蓋野、扁桃体などがある 。世界中の研究者が、様々な方法と技術
12)を駆使して依存性薬物による行動の変容を盛んに研究している。例えば、脳イメージング技
術により、眼窩前頭皮質機能障害がコカイン依存者で観察される意思決定と関連することも分かってきた 。今後、更に神経精神薬理学が発展し、細胞、分子、回路レベルの各階層
13)の網羅的かつ多角的な解析によって薬物依存症の病態が解明され、治療法が確立されることを期待している。
参考文献
1) 厚生労働科学研究 薬物使用に関する全国住民調査 2017 年.
2) Lüscher C, Ungless MA: The mechanistic classification of addictive drugs. PLoS Medicine 2006; 3: e437.
3) Zhang X et al: Balance between dopamine and adenosine signals regulates the PKA/Rap1 pathway in striatal medium
spiny neurons. Neurochemistry International 2019; 122: 8–18.
4) Walaas SI et al: A dopamine- and cyclic AMP-regulated phosphoprotein enriched in dopamine-innervated brain
regions. Nature 1983; 301: 69–71.
5) Nishi A et al: Mechanisms for the modulation of dopamine D1 receptor signaling in striatal neurons. Frontiers in
Neuroanatomy 2011; 5: 43.
6) Zachariou V et al: Reduction of cocaine place preference in mice lacking the protein phosphatase 1 inhibitors DARPP
32 or Inhibitor 1. Biological Psychiatry 2002; 51: 612–620.
7) Man HY et al: Regulation of α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor trafficking through
PKA phosphorylation of the Glu receptor 1 subunit. Proceedings of the National Academy of Sciences of theUnited States of America 2007; 104: 3579–3584.
8) Scott DB et al: An NMDA receptor ER retention signal regulated by phosphorylation and alternative splicing. Journalof Neuroscience 2001; 21: 3063–3072.
9) Nagai T et al: Phosphoproteomics of the dopamine pathway enables discovery of Rap1 activation as a reward signal
in vivo. Neuron 2016; 89: 550–565.
10) Funahashi Y et al: Phosphorylation of Npas4 by MAPK regulates reward-related gene expression and behaviors.
Cell Reports 2019; 29: 3235–3252.
11) Nestler EJ, Lüscher C: The molecular basis of drug addiction: Linking epigenetic to synaptic and circuitmechanisms. Neuron 2019; 102: 48-59.
12) Hanlon CA et al: The use of brain imaging to elucidate neural circuit changes in cocaine addiction. Substance
Abuse and Rehabilitation 2012; 3: 115–128.
13) Bolla KI et al: Orbitofrontal cortex dysfunction in abstinent cocaine abusers performing a decision-making task.
NeuroImage 2003; 19: 1085-1094.

144

!"#$%&'()*+$$%,-.
!
%&! '(!
)*+,+,-./,012345678,9:!
!
";$< =>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQPRSTUV>WXY>Z[\]IJKM^_`abcTdef^ghij>kl\]mnSopqrEAs]tUV^uvfndef^ghij^wxyz^{EST|1}~ÄÅÇTAÉÑÉÖÜTáp^àgghâä^ãånçérEAècTm
Er^âä^êëínìATwxyz^îïñóòDEAôFtOPQP öõìFghij
STú! ùûüJyM†°M¢£NOP§R>•] OPQP ^71¶Tß! OPQP ®xyz©™
ü™N´OP¨R>•]≠ÆØz∞±≤^≥¥Tµ! Ø∂≠ÆØzÑr^ OPQP ^∑∏Tπ!
OPQP ∫ªº>•]def^≠ùÆûijTΩ! OPQP ®xyz©™ü™NOP¨R>•]
OPQP ^æcø¿T¡! OPQP ®xyzIJÆ™¬>•] OPQP ^9√T^ƒ≈∆ÑrÖ]tghij^wxyz>«»k…]mEr^~ ÀÃö√Õ\]mnSTâä^êëŒ^
œ–^F@>—“”‘n’é]t!
÷SmE◊aÿ> OPQP ∫ªº^Ÿ±⁄–€‹Ä›f^eﬁÀÃ>`sA23ìAô
F "ﬂ‡ tOPQP öõìFdefghij>ST·‚y„‰Âûab] OPQPP ∫ªºöõì
Fghijn O üyÊÁËÈÍÎ∫ªºab] OPQPQ ∫ªºöõìFghijñb]t
OPQP ∫ªº>ÏÌ\]ÓÔŒÄÒÚÛŒTÙıˆŒTÙ˜`ŒTÙAÉÑÉŒÖÜST¯nÉÜñ˘˙f^ghij>k…] OPQPP ∫ªºö˚¸>ìF—^ab]t˝˛^
OPQPQ ∫ªºSTˇ^I!"z®ab]wÁ#$%yñU&'(âä>)˜*f+^,-.ŒnìAÌsrEAs]ñT/0aS12>TIû3™û4ZÄŒ54Z^êë>—6789ÌDEAôFtˇ^˙:ñ;@rET$xyzaS ‡<"< = "< =>Iû3™û
4Z^êëŒnìA;>DEAs]t÷SÜ?r^∫ªº^23—@AAôFñTÈB\]^STuvf^ghij5Ëab]ùûüJyM∫ªºöõìF≠ùÆûñˇECE^∫ªº^DEF"G®öHyM8ìTŸ±⁄–€‹ÄI[>J8ölé]Tns˜mnab]tuvfndefTˇECE^ghij5ËöõìF≠ùÆHyù^Á#z®™ÁñTUVa^ghij^wxyzöK∂Ly®>~ìAs]^‘M˜tOPQP ∫ªºSghŸ±^¿ÖrNùHIŸ±>—–€ìAs]mnÑrTOPQP ∫ªºöõìFdef^≠ùÆHyùSTmE◊aÕrÑ>ÖAAs]—^•c—T—AnOPab]nçé]t!
—˜_`uQRs^ñTOPQP SùûüJyMÑr71¶DE]Tns˜mnab]tmESTUV^ghij^wxyzöçé]Saóò\TôUab]tùûüJyMÑr
OPQP ö1¶\] OP§ ^–€VWST|1}~ÄÅÇzXÁ®xYTZ[f\]Ö
ÜaBCDEAècTmEr^âä>è^] OPQP _`^abñcÉas]tdéAe=TOP§ öõDÖs OPQP ^71¶ñIz®#D·®>ABCDEFtIûfg·h™iä

!

"#$!

者の脳では GABA の上昇が観察されているが、その機序として、モノアミン酸化酵素（MAO-B）による GABA 産⽣が提唱された３。MAO-B による GABA の⽣合成は反応性ア
ストロサイトで特徴的に⾒られることから、正常なアストロサイトではこの経路による
GABA の⽣合成は起きないのかもしれない。アストロサイトは GAD67 も発現していることから、⽣理的状態と病的状態におけるこれらの違いについても検証していく必要があると考える。
GABA のトランスポーターには、シナプス⼩胞への貯蔵に関与する vGAT と、GABA の取り込みや放出に関与する GAT がある。vGAT は、いくつかのマイクロ RNA によりその発現が減少することが報告されている。中でもアルツハイマー病の原因因⼦の１つとされるタウタンパク質により発現誘導されるマイクロ RNA が vGAT を調節することは興味深
い 4 。また、抑制性の神経伝達物質としての役割を果した GABA は、アストロサイトや神経細胞に存在する GAT により細胞内に取り込まれ、GABA トランスアミナーゼによって分解される。哺乳類ではこれまで４種類の GAT が同定されており、サブタイプにより脳内の分布や機能が異なると⾔われている。GAT-3/4 はアストロサイトからの GABA の放出を担うとの報告もあることから 5 、その機能は多彩であると考えられ、今後の解析が待たれる。
本学会は創⽴５０周年を迎えたが、GABA の発⾒はそれよりも⻑い７０年になる。しかし、まだまだその制御機構については未解明な点が多い。GABA 受容体をターゲットにした薬剤が精神疾患の治療には広く⽤いられているが、受容体以外の GABA の制御機構についてもその分⼦機序を解明することにより、様々な薬剤の開発が可能になると考える。これからもその⼀助となる研究を続けて参りたい。

1. Terunuma M, Jang IS, Ha SH, et al. GABAA receptor phospho-dependent modulation is regulated byphospholipase C-related inactive protein type 1, a novel protein phosphatase 1 anchoring protein. J Neurosci.
2004 Aug 11;24(32):7074-84.
2. Terunuma M, Vargas KJ, Wilkins ME, et al. Prolonged activation of NMDA receptors promotes
dephosphorylation and alters postendocytic sorting of GABAB receptors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010
Aug 3;107(31):13918-23.
3. Jo S, Yarishkin O, Hwang YJ, et al. GABA from reactive astrocytes impairs memory in mouse models of
Alzheimer's disease. Nat Med. 2014 Aug;20(8):886-96.
4. Li X, Wang Z, Tan L, et al. Correcting miR92a-vGAT-Mediated GABAergic Dysfunctions Rescues Human
Tau-Induced Anxiety in Mice. Mol Ther. 2017 Jan; 25(1):140-152.
5. Wu Z, Guo Z, Gearing M, Chen G. Tonic inhibition in dentate gyrus impairs long-term potentiation andmemory in an Alzheimerʼs disease model. Nat Commun. 2014 Jun; 5:4159.

146

今後の精神神経疾患領域における医薬品開発について- Next 50-year Perspective 中林 哲夫
独⽴⾏政法⼈医薬品医療機器総合機構
レギュラトリーサイエンスセンター
研究⽀援・推進部 企画調整課
これまで、精神神経疾患領域の医薬品開発は、国際的にも活発に⾏われてきました。⼀⽅、本邦では当該疾患領域はドラッグラグの代表的領域でした。近年は、積極的な開発によりこのラグも解消され、欧⽶で標準治療薬に位置づけられる向精神薬が使⽤可能になりました。
では、治療効果が満⾜できるほど医療環境は向上したでしょうか？

臨床研究でも既存の治療薬の効果に限界があることは⽰されており、今後も新たな治療薬の開発は必要です。今
回は、医薬品開発を更に促進するための私⾒を述べたいと思います。
①

新たな作⽤機序の向精神薬の開発
近年の医薬品開発の中⼼は第 1 選択薬であり、⾮定型抗精神病薬、そして選択的セロトニ

ン再取り込み阻害薬（SSRI）やセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）
が使⽤可能となりました。しかしながら、抗精神病薬のプロトタイプは chlorpromazine で、抗うつ薬は imipramine であるように、数ある向精神薬の分⼦標的には⼤きな差異はありません。既存の治療薬で効果不⼗分である患者は⼀定数存在し、⾮定型抗精神病薬などの導⼊後も治療効果は⼤きく改善していないことも報告されています。これが分⼦標的に⼤きな差異がないことによるならば、既存の治療薬にはない新規性の⾼い作⽤機序を有する向精神薬が必要と考えられます。アカデミアの研究には最新の知⾒が集積するため、これにより病態解明が進み新たな分⼦標的が同定されることが期待されます。
② 臨床評価のための専⾨⼈材の育成、そしてアカデミアと規制当局の役割
医 薬 品 規 制 調 和 国 際 会 議 （ ICH: International Council for Harmonisation of TechnicalRequirements for Pharmaceuticals for Human Use）は、疾患領域によらない総論的な臨床試験のガイドラインを取りまとめています。総論的なガイドラインのみでは、臨床試験の計画や実施は難しく、効率的な開発には疾患治療薬ごとの臨床評価に関するガイドラインが必要です（下表参照）。新規性の⾼い作⽤機序、新たな臨床的位置づけ、そして治療法のない疾
患の治療薬の開発には、その評価系を確⽴していくことが必要であり、臨床評価の専⾨⼈材を育成していくことが望まれます。
臨床試験の成否には、単純に医薬品の有効性や安全性だけでなく、試験計画や実施上の課題が影響します。例えば、うつ病の臨床試験では、ベースラインの重症度が代表的な有効性評価に影響する因⼦（confounder）であり、プラセボ群への割付け⽐率も影響する可能性があると考えられています。試験の精度を⾼めるには、この因⼦を制御する⽅法を開発するこ147

とが必要です。これには、試験の計画と結果を直接的に検討できるアカデミアと複数の試験成績を⽐較検討できる規制当局の貢献が重要です。
表 精神神経疾患領域の臨床評価ガイドライン（ICH 主要 3 局、2004 年以降の公表分）
MHLW
US FDA
EMA• 抗うつ薬（2010）• 睡眠薬（2011）• Alzheimer‘s Disease（2018, draft）  Alzheimer’s disease（2018）• Driving Ability（2017） Autism Spectrum Disorder（2017）
 Abuse Potential（2017）
 Depression（2013）• Alcoholism（2015）
 Schizophrenia（2012）• Suicidal Ideation and Behavior  Insomnia（2011）（2012, revised draft）
 Attention deficit hyperactivity disorder（2010）
 Alcohol dependence（2010）
 Epilepsy（2010）
 Post-traumatic stress disorder（2008）
 Social Anxiety（2006）
 Panic disorder（2005）
 Obsessive compulsive disorder（2005）

括弧内は公表年
MHLW: Ministry of Health, Labour and Welfare（厚⽣労働省）
US FDA: U.S. Food and Drug Administration（⽶国⾷品医薬品局）
EMA: European Medicines Agency（欧州医薬品庁）③

リアルワールド・データ（RWD）の活⽤と実臨床での安全対策

⾮定型抗精神病薬は定型抗精神病薬より錐体外路症状が少なく、そして SSRI や SNRI は三環系抗うつ薬や四環系抗うつ薬より抗コリン作⽤が少ないように、近年の開発により治療薬のリスクとベネフィットのバランスは改善しました。しかしながら、⾮定型抗精神病薬
による耐糖能障害、そして抗うつ薬の投与後の⾃殺のリスクのように、既存の治療薬では知られていなかったリスクが経験されることがあります。臨床試験は、有効性評価を⽬的にサンプルサイズが設計されるため、安全性評価のためには規模が⼩さく、⼀般的には発現頻度が稀なリスクの評価は困難です。実臨床で問題になるのは、頻度は稀だが深刻なリスクであり、新規性の⾼い作⽤機序を有する治療薬は、未知のリスクの監視がより重要になります。
継続的な監視には RWD の活⽤が有益である可能性があり、情報収集の体制の構築が望まれます。同時に、実臨床では新たなリスクに対する安全対策が必要となり、我々、臨床医は診療能⼒をより⾼めていくことが重要です。
医療環境の向上は、臨床医のみの努⼒によるものではありません。アカデミア、医薬品・医療機器の開発に関わる全ての関係者、そして規制当局が協⼒し、今後も精神神経疾患領域の基礎研究と臨床研究が更に発展することにより、医薬品や医療機器、そして診断法が開発され、医療環境がより向上することを期待します。

148

! " " # $ % & ' ( ) * + , - . /0102304 526738659:7684/03062;< =>?@4!"# $%&'()*+,-./01234567
8"-9,-:;)+<JSNP=>?@ 50 ABCDEFG(HIJKLMNOPQRST23UVWIOXYJSNP CTZ[\]^(_OCN`XOPQR^C^C:)abcKYdeGfgF>hij`LLJYkBUl()mnopqK\rstuGvWwxyLRzT{Y()m
UT|opq})C~WYÄÅÇ)Ét23Ñ<&'ÖÜá=Wbà_YPET Äâ:äTãå23WçFyLRÇ2KTéBTè\Yêë PET íì7îTãåGïOY8"
KñJXUóòWIôEö5õúùûü5†°óT¢£§Wu•yL¶ß7®T©™Cy
X´¢¨≠XÆOLRPET 23\YØ∞D±≤<e;Y§)Y:)YÇ)D≥=T23¥>©µT∂∑WàôX}JE23K∏πY∫8>êªK∏`LRÇ2K23yXOLºΩWYæø¿¡¬U<√ƒ&'()Ç)23m,-Ç)0≈=Wb+`LRÇ2KTæø¬UC
Tb+O>∆ô«»YST&'()KT23…U\∆`LK∏ÀgRCÃÀKYÕŒT(iœ:–—>Y,-“”‘T:äãå

’÷◊yXOE>YÿŸT⁄µTœ:–—<(€œ:Y(8"‹›œ:D≥=\ﬁﬂTê:GãåyX‡·`XOEÃC
\(H‚»yOFK∏ER(iœ:–—>,-“”‘’÷◊QE;„CyXYu•‰Â>ÊOT>©µTÁËK∏ERÈ∞>,-ÍÎTÏÌßdeCyXÓÔyXOE>Y"ÒW,-ÍÎÎ¥TÚÛGÙıyXOETjÀgˆ˜B¯˘WYNature ˙Wx˚¸˝˛ˇl!"#˛ˇD≥G$WCπY%gµ:T&'CyX()G*+ôLRÃ«PKT,-“T:äãå\Y4ì5Ì,ü-,W.EÃC>/OR1950 BW01ß®
12ú5T%,-34Ô>5657K89W:µ πYzT{T;<%,-3:Y=;<%,-3:TãåW>>`L9?>∏ERPLY@6A5T%gµ4Ô\ 1970 B ’ 1980 B
WôXYBÿT@6A5CÔ¥TèK\D’«XOLFEK∏ER2000 BWBÿFG7

ß()T23¥>®64HIJ˛ˇGEKyY@6A5TLMâ%gµ4ÔGåNyX
’/MT23¥WO∂¨«Y√PWQ`XOER¨’WY1988 BW01Rü5>STU%âVtWXÚTST:CyXrMK∏EF>YZ¨«L>Y01Rü5T[\Ds]\^j_`¨«XODOR,-“”‘K\YabTST:WcMyDOSTU%âÎ¥>defqgOEÃC

’Y0

1Rü5l@6A5T[\Ds]G_`QEFW.πYhiTêëST:ãåW>>EC
jkXOER,--9:;)±≤WIôE Translational Research K\Y/MTlm§te>n o ˛ ˇ K Wp y X OE > Y q íK r ` ¨«X O E : ä G[ \ W 23 Q E Reverse
Translational Research >sÁ ^y«DOCN`XOER

149

!"#$%&'()*+,-./'01!
"#! $%!
&'()*+ ,-./01! 23456789! 3:;<9!
!
! =>?@A@B! CDEFG? HIJKLMNOP3:QR&STUVWXYZ[W\]^_(`#aW%bcdef3ghijklefmcn
opiM`HqrcstuvwOPxyLMzQka{f|wZ}~ÄÅwÇÉÑxÖÜ
áàâä~ãå`çÖéHWèÜéÑêëíÜá}f`HìîcoïñfóÑ CDEFG? HqèÜé`Qk`òôöHWõúWùbWûüW†J°W{f}H¢%c£°Ñ§•~¶ßWèÜH®©`™´c¨f≠°`ÆØwàáW∞c§èf±•{f≤`≥¥£°jµ∂à~~∑c§•~£°ówöfèwÑa•f|Öé∏π∫Ñ{fwªºè`¨ºMΩæø¿LM¡¬j√áfèwÑOP3:Qw}ºQmΩæ`ƒ≈M`a{ä~!
! OP3:Q`∆2«cHW»…`OP À`Ã-Õjbgahfw}ºŒœHMÖä~
–—Õ“—”‘0`¨ºM3ÑqM’÷◊`Öÿ|`ŸÑ⁄•M€óä~Öéa{fóÑW‹Ñá›`ﬁﬂH‡·MÑéWOP

À`‚gQLM:„‰W›`~∑cbgji}~PÂ

‹%b`Ã-Õ;<‰w}º¡¬cÊÖä~!
! Á`ûfËÈW›º}ºﬂÍõúc¨fÎÏLM67`ÌÓH \]Ô Ò` Ú ÛcÙıˆ˜
ˆ–a¯ÖÜ~ ˘D˙˙@˚ ¸˝`˛0ˇ‘!"a{fèÜH#cN=$DB@F!%&'GF(!D$!)*B@$!
+(˚,A&>D&F&-˚R.+FG$*B!+?G((/!\]Ô^0w}º8câw∑éÜ~˛0ˇ‘!"c12à~`H 3 4`56`;<7a{ÈW›`#cHOP8Q` )G?>G?˙!%GF˙9G?W3:Q` :';@?'!
<&BD$&W=:Q` )@??˚!)@?F&;Wbg%bQ` >&>G?˙!)D$'G w}ä~?@~f,0Aˆ
ÑBâÜá}~è`˛0ˇ‘!"aH/C—‘ˆ`DEÑF¡íÜWGH`OP À`Ã-Õ°aHM◊WIJÖéq ÌKL}~|wèMcœHíÜf%b`£°w›`,NÙO"jP<efŸÊÑQíÜá}~¨ºcïº!
! wèMÑ›`#WRSHq OPTUV3`¯ŒWX˛ı|cYZRj[\◊àáPÂ]^g_`;<ÑYöWÊOP3`PÂTQLMhi`aÑléÖcMfè`{~ÈÖéWbg`%bjbà◊c±fdÜ`;<HWeM◊wofÇÉg´`h¶`çciñfjk
aHWlmcMäá}ä~¨ºa{f!
! ânW%bo´`pqˆ…rˆÑs◊tuvä~óÑèÜHh¶`w≈xy`z}aH
M}{|-ˆ}`AW~ÑÄí}o´WqÃ-Õbg|aÅh∫`Ç}ÉÑ&ÖÜLMáà(Ñ§èfo´Wqâä3|`÷ØÑãocåûa•fo´Wè`çéÈao´jèÈêZwWuºàáoë◊Mf`a{fâ~W,ˆNˆíícHìîÑM}ïñalóMo´Ñò∑éÜfÃ-Õhôw3÷öõcúÖÛ®ùÖÖf¨ºaHû@ü†77`°¢H£§ÓÖM}›ÜHo´w}º¨Èqå•|a{f!

!

"#$!

さらに、「宣伝⽂句に書ける実験」が求められる。それが「効⼒を裏付ける試験」の実態だ。だからどうしても「それらしい」症状モデルが欲しくなる。たとえば、強制⽔泳の無動は「うつ状態とは違うだろうなあ」と思いつつも、その試験をやらずに抗うつ効果を謳うのは難しい。そこで「うつ様⾏動」と称する。だが、「様」をつけた途端にモデルのあり⽅について深く考える思考が⽌まる。あるいは、アルツハイマー病のモデルには「認知機能障害」が欲しい。だが⼈間の場合、Aβの蓄積開始と認知症状発現の間に⻑期の時間差があることは誰もが承知している。そのギャップを「無理に」埋めて早く発症させる。そのモデル動物のどこかは確かにアルツハイマー病に似ているだろう。だが、似ていないところもある。その似ていないところに病態の本質があったら何とする？
⾏動評価法の⽣態学的妥当性も問いたいところだが、「標準」の押しに負ける。
もちろん、こうなったのには理由がある。モデル動物で効いたはずの薬物が臨床試験でう
まく⾏かないケースが多かったことがその⼀因だ。モデルで遊んでいるヒマはない、と多くの⼈が思ったのである。なぜだろう？
⾮臨床試験を受託する我々は既存薬の効果が最も鮮明にとらえられる実験条件を探す。
それを「Optimal（⾄適）な実験条件」と呼んでいる。ところで、臨床試験で服薬してもらう患者さんたちは常に⾄適な条件のもとにおられるのだろうか？草創期の⾏動薬理学は、
薬物の効果が環境や個体の前歴に左右されることを⽰してきた。⾮臨床データの最も正直な出し⽅は、環境条件ごとに「この条件では効く」、「この条件ではあまり効かず」、「これではほぼ効かない」という全データセットを出すことではなかったろうか？
開発の現場はこんな具合だが、開発がもっと広範な研究に⽀えられていることは⾔うまでもない。精神疾患の⽣物学的背景を追究する研究はこの 50 年で格段に進歩した。遺伝⼦
改変マウスの世界を⾒れば、あらゆる「⼼の病気」のモデルがすでにあると⾔って良い。あとは発症しやすい環境としにくい環境の特定だ。それがわかればトランスレーショナルな研究も進む。かつての同僚の臨床⼼理の教授が⾔っていたことだが、「24 時間 365 ⽇“不調”の⼈はいない」。モデルもそうであるはずだ。
1974 年の Kittay シンポジウムに参加したフランス精神医学界の重鎮 Pierre Pichot は、
今後検討すべき課題として脳の種差の問題、精神医学における⾔語の問題、モデルの作成法の選択の問題という３つの課題を挙げている。これらの課題は今も⽣きており、神経科学と分⼦⽣物学が⾶躍的に進歩した今⽇こそ重要であるように思える。この課題に挑戦するには、異業種がぶつかりあう学究の坩堝のような熱い討論の場が必要だ。
その坩堝はどこか遠くにあるのではなく、この学会にあると思う。

151

科学者の⽬と医師の⼼⼭⽥ 光彦
国⽴精神･神経医療研究センター
精神保健研究所 精神薬理研究部
⽇本神経精神薬理学会が創⽴ 50 周年を迎えるとのこと、本当に喜ばしいことと思います。他の先⽣⽅もお書きになっていますが、本学会は設⽴当初から基礎と臨床の専⾨家が、そしてアカデミアの研究者と企業⼈が、⼤いに議論し、切磋琢磨する⽂化が根付いていました。これは、本学会の最⼤の強みであり、トランスレーショナル・メディカル・サイエンス TMS 委員会
をはじめとする本学会の様々な活動へと引き継がれています。
さて、少しだけ昔話にお付き合いください。私は、科学者の⽬を持った医師になりたいと願い、精神薬理学の世界に⾶び込みました。そして、⼤学院に進学してすぐに⽇本神経精神薬理学会に⼊会しました。初めて総会・学術集会に参加したのは、柳⽥知司先⽣が会⻑を務められ 1987 年に横浜で開催された第 17 回年会のことと記憶しています。学会会場で、慶應義塾⼤学の⼼理学（渡辺茂先⽣）に在籍していた従兄弟の稲川健太郎先⽣と会いびっくりしたことも良い思い出です。当時、昭和⼤学医学部第⼆薬理学教室（安原⼀先⽣）ではモ
ノアミン酸化酵素（MOA）についての研究が進められていました。釈迦に説法ですが、MOA
はドーパミンやノルアドレナリン、セロトニンといった情動と強く関わる⽣理活性アミンの代謝酵素であり、当時、MOA 研究をベースにした⾏動薬理学研究が開花していました。
もっと昔の、上條⼀也先⽣の時代には MOA の酵素活性について⽐較⽣理学的検討をしていたとのことで、Warburg 検圧装置が倉庫に鎮座していたことを記憶しています。もちろん、既にラジオアイソトープを使った酵素反応試験が主流になっており、Warburg を⾃分で使った経験はありません。こうして、⼤学院時代には、⼩⼝勝司先⽣、橋本みゆき先⽣、
⽊内祐⼆先⽣にご指導いただき、覚せい剤連続投与による逆耐性形成について実験動物モデルを⽤いた研究を進めることとなりました。研究者としてのはじめの⼀歩です。医学部卒
業を控え進路に悩んでいた時、精神科の医師として臨床に従事していた⽗や兄がしっかりと私の背中を押してくれたことを感謝しています。
翌 1988 年には、CINP のミュンヘン⼤会で研究成果を発表する機会に恵まれました。そ
の年は、第 18 回広島⼤会（会⻑：更井啓介先⽣）でも楽しく過ごしたことをよく覚えています。当時は⾏動薬理試験に加えて HPLC/ECD を⽤いて脳内各部のモノアミン含量を定量していましたが、その後、マイクロダイアリシス研究へと発展しました。名古屋⼤学を訪問し、⼤学院⽣だった尾崎紀夫先⽣に丁寧にご指導いただいたことを懐かしく思い出します。現在、私が主宰している国⽴精神･神経医療研究センターのラボでは遺伝⼦改変動物やAAV ウィルスを利⽤したオプトジェネティクスやケモジェネティクスなどの⼿法を⽤いて神経回路に注⽬した研究（Kuniishi et al. Translational Psychiatry 10:154, 2020）を⾏っていますが、マイクロダイアリシスは現在も稼働しており、まだまだ現役の技術です。
先にも書きましたが、私は科学者の⽬を持った精神科医になりたいと思っていました。そこで、慶應義塾⼤学の精神神経科学教室（保崎秀夫先⽣）にて臨床精神医学の勉強を始めました。その後、私の最初のオーベンとしてご指導いただいた神庭重信先⽣にご縁をいただ
き、⽶国メイヨー・クリニックのエリオット・リチェルソン先⽣のラボ（フロリダ州ジャク
ソンビル）に、同じく研究者である妻とともに留学しました。メイヨーではニューロテンシ

152

ンという神経ペプチドについて分⼦薬理学的な研究を進めましたが、その間、1996 年に開催された第 20 回 CINP メルボルン⼤会でラファエルソン賞を受賞することができたことは望外の喜びでした。⽶国⽣活を終えた後、フランス INSERM 神経内分泌学（ウィリアム・
ロステン先⽣）、昭和⼤学医学部精神医学教室（上島国利先⽣）を経て、恩師である樋⼝輝
彦先⽣を追いかけて国⽴精神･神経センター（当時）に活動の場を移しました。
現在、精神薬理研究部では素晴らしい共同研究者に恵まれ、複数の臨床研究プロジェク
トを進めています。また、三輪秀樹室⻑と古家宏樹室⻑を中⼼に、才気あふれるスタッフに囲まれ、精神疾患の病態解明と新規治療法の開発を⽬指した研究を進めています。今後、実験動物や培養細胞等を対象とした研究と、臨床研究ひいては⽇常臨床から得られた知⾒が、相互にトランスレーションされることを強く期待しています。詳細につきましては、当研究部のホームページ（https://www.ncnp.go.jp/nimh/yakuri/）をご覧いただけましたら幸いです。上記の QR コードをご利⽤ください。
最後に⼀⾔。⽇本神経精神薬理学会は、医学、薬学、神経科学、⼼理学、レギュラトリ
ーサイエンス、といった多彩なバックグラウンドを有する研究者が集い、⼤いに議論し、切磋琢磨する理想的な場となっています。これからも、特に若⼿会員のみなさまには、科学者にあっては医療⼈の⼼を、臨床家にあっては科学者の⽬を持って、未来のために、そしてご⾃⾝やご家族の幸せのために、真剣に、そして、楽しく研究を進めていただきたいと願って
おります。

153

臨床と研究吉田 秀夫
日見中央病院精神神経科
日本神経精神薬理学会の創立５０周年を、お祝い申し上げます。表題を「臨床と研究」としましたのも、筆者が臨床医だからです。筆者は、長崎大学医学部精神神経科教室の（故）高橋良

長崎大学医学部名誉教授・東京医科歯科大学医学部名誉教授が主宰する生化学研究班

で、「うつ病の５ＨＴ受容体感受性亢進仮説」を提唱されていた教授の薫陶を受けました。私の大学卒業が、１９７６年の事ですので、うつ病の脳内機序について、縁が出来たのは、もう４４年も前の事です。当時、広島大学薬学部の瀬川富朗教授が、強制水泳モデ
ルうつ病ラットを用い、〔Ｉ〕―１２５のラディオアイソトープを使って、ラット脳の５－ＨＴレセプターのバインデング・アッセイを行ってＢｍａｘ増加、Ｋｄ値低下の５ＨＴレセプター感受性亢進のデータを得ておられ、高橋の仮説を使ってよいかとの照会があった事を契機として、高橋教授の命令で広島大学薬学部へラディオレセプターアッセイの方法を教授してもらう為、全部で３人の同僚と共に、２週間の予定で出かけました。広島大
学では、懇切に教えてもらい、帰ってからは教室でテトラベナジンモデルうつ病マウス
で、同一の結果を得て、これをクロミプラミン前処置マウスでは、行動学上もＲＲＡ上も阻害するデータを得たので、１９７９年９月アテネで開催された、国際神経化学会サテラ
イトシンポジウムで、高橋教授はシンポジストになって、うつ病者では脳内５－ＨＴ受容体感受性が亢進し、ＳＳＲＩとも云える、クロミプラミンはこれを改善させる、との研究
成果を発表したのです。私はまだ研修生で、所謂カバン持ちで、アテネ迄教授にくっついて行ったのです。
以上は、総てアニマルスタディでの分析であり、ヒューマンと隔絶していたら、何もな
らず、そこでうつ病者の５－ＨＴ受容体感受性亢進仮説を実際にうつ病者で検討する方向に私が進む事を、高橋教授は許可してくれました。
それは、既に甲状腺機能検査として確立された、人体に安全なＴＲＨ負荷試験で，患者の同意を得た後、ＴＲＨ静注に対するＴＳＨ、ＰＲＬ、ＨＧＨ各反応の時間的推移及びデ
キサメサゾン１ｍｇ服用に対する、コルチゾール値も同時に継時的に調べました。ＴＲＨに対するＰＲＬ反応は、５－ＨＴによって促進され、ＤＡによって抑制されます。また、
ＴＲＨに対するＴＳＨ反応は、５－ＨＴ及びＤＡとも、抑制します。ＴＲＨに対するＨＧ
Ｈ反応は、いずれからも影響を受けません。
結果は、女性の単極型感情障害者で、甲状腺機能は正常であるのにＴＲＨに対するＰＲ
Ｌ過剰反応或いは、ＴＳＨ反応不全を示すものがあり、双極型感情障害では認められなかったので、女性単極型うつ病者では、５－ＨＴ活性が高いものが５５％ある事が推測され
154

ました。
一方、双極型感情障害者で、リチウムで治療され、寛解状態にある者は、ＴＲＨに対す
るＰＲＬ反応及びＴＳＨ反応共、亢進していた事から、脳内ＤＡ活性は抑制されており、双極型の躁病相にある時、脳内ＤＡ活性は亢進し、単極型と双極型は異種性のものであると思われました。
私の医学博士号は、うつ病者の精神神経内分泌学的総合研究で、現在も専門はうつ病研究です。その後、うつ病者は女性に多い事は自明の臨床的事実で、また黄体ホルモンの分泌が認められない、女性うつ病者がいる事は、臨床的に遭遇する事なので、卵胞ホルモ
ン、排卵、黄体ホルモンの性周期による変化が、うつ病女性患者では崩壊し、無排卵となっており、このような症例にはクロミフェンなどの排卵促進剤の投与だけで、うつ病が寛解する事も臨床的に認めています。
最近のうつ病研究の動向は、脳内炎症仮説やＮＭＤＡ受容体仮説、また脳内グルタメー
ト仮説が唱えられており、進捗は目覚ましいものがあります。うつ病は、特段女性において、月経、産褥、更年期の時、頻繁に発症する重大な病気で、これを治療する為に、その発症機序についての不断の検討は、必須だと思います。ここにおいて、日本神経精神薬理
学会の基礎的研究は、重要な臨床上の方向性を与えてくれるものと思考されます。
臨床医として、４４年の馬齢を重ね、何も貢献できなかったと云う無力感に責め苛まれる事が多いのですが、学会に参加した時、実に純粋に精神疾患の本態に迫ろうとしている
若いリサーチャーの姿は、懸命なのでとても貴重だと思います。
日本神経精神薬理学会が創立されて、５０周年を迎える時、臨床医として患者に薬物を投与する限り、基礎的研究及び知見の重要性は、云うには及ばず、一方で疾病の異種性と云う厄介な問題も横たわっており、今後更に臨床医と薬理学者が学際的に提携して行く、
必要性は増すものと予見されます。

155