Ⅰ 成長障害診療の手引き

協力︓中山書店「小児内分泌学会ガイドライン集」2018年刊

成長ホルモン分泌不全性低身長症の小児期の成長ホルモン治療から成人期の成長ホルモン治療への移行ガイドライン
日本小児内分泌学会 下垂体・成長障害委員会

2006 年 10 月 1日初版，2017 年 4 月 22 日修正版

【ガイドライン作成の目的（テーマ）】
成長ホルモン（GH）は，成長促進作用を必要としない成人期においても比較的少量の分は，泌が継続しており，その代謝作用は重要である．成人の成長ホルモン分泌不全症（GHD）
いわゆるメタボリックシンドロームの危険因子となりうるが，それに対する GH 治療は，合併症の発症を予防するために有効であることが国際的にもコンセンサスになっている．しかし小児期に診断治療されていた GHD 患児のすべてが成人期にも GH 治療を必要とするわけではない．本ガイドラインは，GH 対象となる患者を適切に選択し，成人 GHD の治療に円滑に移行するため，本邦の現状に合うよう策定したものである．
【対象とする疾患・病態（あるいは患者）】
成長ホルモン分泌不全性低身長症，GH 治療を必要とした下垂体機能低下症【ガイドラインの利用者】
小児内分泌を専門とする医師，小児科専門医，患者

1 はじめに成長ホルモン（GH）は，成長促進作用を必要としない成人期においても比較的少量の分泌が継続しており，その代謝作用は重要である．成人の成長ホルモン分泌不全症（GHD）は，いわゆるメタボリックシンドロームの危険因子となりうるが，それに対する GH 治療は，合併症の発症を予防するために有効であることが国際的にもコンセンサスになっている1,2）．小児期に重症 GH 分泌不全性低身長症であった患者では成人として必要な量の GH を分泌できないことが多く，そうした患者では小児期の治療から成人期の治療への円滑な移行が望ましい．しかしながら，小児期 GH 分泌不全性低身長症患者のすべてが成人期にも GH 治療を必要とするわけではない．対象となる患者を適切に選択し，成人 GHD の治療に円滑に移行するために，ガイドラインの制定が望まれる．以下のガイドラインはすでに海外で提案されている移行ガイドライン2,3）を参考にしつつ，本邦の現状に合うよう策定したものである．

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成長ホルモン分泌不全性低身長症の小児期の成長ホルモン治療から成人期の成長ホルモン治療への移行ガイドライン

2 成長ホルモン分泌不全性低身長症の小児期の成長ホルモン治療から成人期の成長ホルモン治療への移行ガイドライン
（別掲）

3 考察
本ガイドラインの策定にあたっては，成人 GHD の診断に関する国際的および国内のコンセンサス等との整合性に配慮した．しかし，20 歳前後の年齢的特性，および小児期に発症して GH 分泌不全性低身長症の診断がされており多くは小児期に GH 治療を受けているという集団の特性により，診断の手順はそれらのコンセンサスとは異なったものとなっている．逆に言えば，移行ガイドラインが必要になった理由も，そこにある．本ガイドラインに先だって，同様の主旨による移行ガイドラインが European Society for Pediatric Endocrinology（ESPE）から公表された2）．そのガイドラインを主に参考にしたが，とくに以下の点については検討が必要であると考え，修正を加えてガイドラインを作成した．
（1）成人 GHD の診断における血中 IGF‒Ⅰの位置づけ成人 GHD の診断には，1 種または 2 種の GH 分泌刺激試験が要求されている1,4）．後述のように，血中 IGF—Ⅰは診断上有用であるが，本邦における薬事法上の「効能・効果」の記載との整合性を図る必要から，本ガイドラインにおいては，すべての症例で再度 GH 分泌刺激試験が行われるべきとした．
ESPE および Endocrine Society のガイドライン2,3）では，高リスク群においては血中 IGF—Ⅰ低値のみで成人 GHD と診断できることになっている．高リスク群は，小児期にすでに重症 GHD と診断されており，さらに，原因疾患の性質上，GH 分泌の回復が期待できないグループであることから，実際は血中 IGF—Ⅰ低値だけでも十分であるように推測される．ただし，ESPE ではそのための血中 IGF—Ⅰのカットオフ値を「年齢相当の平均－2 SD」としているが，その証拠は示されていない2）．
本邦で最初に行われた成人 GHD の臨床試験5）では，そのオリジナルデータの解析によると小児期発症の重症成人 GHD 38 例のうち 13 例が 25 歳未満（18～24 歳）で，これらの症例の血中 IGF—Ⅰの分布は 64±38 ng／mL，年齢相当 SD スコアでは－3.8±2.0 であり，100 ng／mL を超えたのは 1 例（8％）であった．また，これら 13 例は，1 例を除いて器質的疾患による多発下垂体ホルモン分泌不全を呈していた．こうしたことから，小児期発症の典型的な重症 GHD では，移行期年齢において重症成人 GHD と診断される症例の大部分で血中 IGF—Ⅰが 100 ng／mL 以下であると推測される．すなわち，本ガイドラインでは参考所見として示したが（注 3），血中 IGF—Ⅰ低値は重症成人 GHD を強く示唆すると考えられる．なお，
この 100 ng／mL は，年齢相当の－1.9 SD に相当しており（文献6）のオリジナルデータの解析による），ESPE のガイドライン2）のおよそ妥当性を示唆している．
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Ⅰ 成長障害
一方，低リスク群においても，ESPE のガイドライン2）では血中 IGF—Ⅰを GH 分泌刺激試
験と同等に扱い，その低値と GH 頂値低値の組み合わせで成人 GHD と診断している．しかし中等症 GH 分泌不全性低身長症7）も低リスク鮮に含まれていること，および，中等症 GH 分
泌不全性低身長症の血中 IGF—Ⅰが広い分布を示すこと8），を考え合わせると，血中 IGF—Ⅰ低値をもって GH 分泌刺激試験の 1 つを肩代わりさせることには疑問が残る．したがって，4）に従って 2 種の GH 分泌刺激試
低リスク群においては成人 GHD の診断は「診断の手引き」

験で GH 低反応を確実に証明する必要があると考えられる．そのため，本ガイドラインでは，2 種の分泌刺激試験での GH 頂値低値を要求することにした．ただし，血中 IGF—Ⅰが高い（たとえば 200 ng／mL を超える）場合では，重症成人 GHD の可能性は低いので6），GH 分泌刺激試験（retest）は一般には必要性に乏しいと考えられる．
以上をまとめると，血中 IGF—Ⅰは，（重症）成人 GHD の可能性を推測し，また，GH 分
泌刺激試験の必要性を判断するために，本ガイドラインでは有力な指標として位置づけられる．
（2）成人 GHD の診断における GH 頂値のカットオフ
4）インスリン負荷試験などの GH 分泌刺激試験における GH 頂値について，「診断の手引き」によると，成人 GHD では 3 ng／mL，重症成人 GHD では 1.8 ng／mL（GHRP—2 負荷試験では 9 ng／mL）がカットオフ値とされており，これら 2 つのカットオフ値は Growth Hormone
Research Society（GRS）でも採用されている1）．一方，成人 GHD への GH 治療の有効性・必要性は，主に重症成人 GHD を対象とした研究で確立されてきた．しかし，GH 治療の対象が重症成人 GHD から成人 GHD 全体（あるいはその一部）に広がる可能性も残されている．
本ガイドラインでは，「効能・効果」の記載に従って重症成人 GHD を GH 治療の対象としたが，それ以外の成人 GHD についても，可能性として治療の対象から排除するものではない．
実際に ESPE のコンセンサス2）においては，3 ng／mL が診断と治療の共通のカットオフ値として提唱されており，理由として，「移行期」の年齢を考慮すると 1.8 ng／mL というカットオフ値では厳しすぎるかもしれない点が挙げられている．GH 頂値からは重症に分類されない GHD 症例において GH 治療が適切であるかは，移行期年齢における診断に焦点をあてた研究に基づいて，あらためて判断されるべきである．
（3）GH 治療再開の具体的な方法
成長促進のための GH 治療を終了すると，個人差はあるが治療の中断期間のうちに GHDとしての体組成の変化などが進行すると報告されており，一般には中断期間は短いほうが望ましい．本ガイドラインに示したように，1 か月以上の中断を経て GH 分泌能を再検討することは必要であるが，適応となる症例では，たとえば，成長率≦1 cm／年，ないし，骨端線閉鎖を認めた時点で，なるべく早期に GH 治療を再開することが望まれる．GH 治療を再開する時には，浮腫等の有害事象に注意しながら少量（3μg／kg／日）から開始し，主に血中IGF—Ⅰと臨床症状の改善を指標に適切な用量を決定すべきである4）．
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成長ホルモン分泌不全性低身長症の小児期の成長ホルモン治療から成人期の成長ホルモン治療への移行ガイドライン

成人 GHD に対する GH 治療では，小児期に比べると少ない用量が用いられるが，それでも医療費は高額になる．小児期発症の成人 GHD では，他の下垂体ホルモン分泌不全の合併や腫瘍等の原疾患のためにさらに医療費が増加しやすい．大きな経済的負担のために治療が受けられない場合も少なくないと考えられることから，経済面での配慮も重要である．こうした状況に対して何らかの医療費助成制度が望まれる．
……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………
◉文献◉1）Growth Hormone Research Society Workshop on Adult Growth Hormone Deficiency. Consensus guidelinesfor the diagnosis, treatment of adults with growth hormone deficiency：summary statement for the GrowthHormone Research Society Workshop on Adult Growth Hormone Deficiency. J Clin Endocrinol Metab1998；93：379—81.
2）Clayton PE, et al. Consensus statement of the management of the GH—treated adolescent in the transition toadult care. Eur J Endocrinol 2005；152：165—70.
3）Molitch ME, Clemmons DR, Malozowski S, et al. Evaluation and treatment of adult growth hormone deficiency：An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2006；91：1621—34.
4）厚生労働省難治性疾患克服研究事業「問脳下垂体機能障害に関する調査研究」．成人成長ホルモン分泌不全症の診断と治療の手引き（平成 17 年度改訂）．
5）Chihara K, et al. Adult GH deficiency in Japanese patients：effect of GH treatment in a randomized, placebo—
controlled trial. Eur J Endocrinol 2004；151：343—50.
6）島津 章，他．IRMA キットを用いた IGF—Ⅰ，IGF—Ⅱ，IGFBP—3 測定の臨床的検討．第 1 報 成人期における検討．ホルモンと臨床 1996；44：1129—38．
．成長ホルモン分泌不全性低身長症
7）厚生労働省難治性疾患克服研究事業「問脳下垂体機能障害に関する調査研究」の診断の手引き（平成 17 年度改訂）．
8）藤枝憲二，他．IRMA キットを用いた IGF—Ⅰ，IGF—Ⅱ，IGFBP—3 測定の臨床的検討．第 1 報 小児期における検討．ホルモンと臨床 1996；44：1229—39．

（別掲）

成長ホルモン分泌不全性低身長症の小児期の成長ホルモン治療から成人期の成長ホルモン治療への移行ガイドライン（1）「移行」の定義
成長促進を目的とする小児期の成長ホルモン（GH）治療の終了から成人期の GH 治療の開始までに起こる，身体的・心理社会的変化を指して「移行（トランジション）」と呼ぶ．具体的には，10 歳代後半から 20 歳代前半の数年間を主な対象とする．
「移行ガイドライン」は，この期間に行われるべき医学的対応について扱う．20 歳代後半以降に GH 治療を開始する場
合には，本ガイドラインは使用しない．
（2）本ガイドラインの基本構造
小児期から成人期への移行にあたって，治療を必要とする成人 GH 分泌不全症（GHD）患
1）に基づいて小児期に GH 分泌不全性者を適切に選定するため，候補患者（「診断の手引き」

低身長症と診断された患者）をあらかじめ 2 群に分別する．すなわち，成人 GHD に該当す
29Ⅰ 成長障害
表 1 高リスク群と低リスク群の定義
1 ．高リスク群
小児期において既に重症 GH 分泌不全性低身長症1）（すなわち，GHRH 負荷試験と GHRP—2 負荷試験とを除く原則として 2 種以上のすべての GH 分泌刺激試験で GH 頂値が 3 ng／mL 以下，注 1）が証明されており，かつ，以下に挙げる原疾患のいずれか 1 つ以上を有する患者群（1）遺伝子異常による GH 分泌不全症
GH1，POU1F1（Pit1），PROPl，LHX3，LHX4，GHRHR，HESX1 などの遺伝子異常（2）視床下部—下垂体の器質的な障害による GH 分泌不全症
先天性
視床下部—下垂体を合む中枢神経奇形
下垂体柄切断症候群（invisible stalk syndrome）
後天性
頭蓋咽頭腫，奇形腫，胚細胞腫瘍などによる破壊
視床下部—下垂体への高線量放射線照射による障害
外傷性・炎症性・自己免疫性などの視床下部—下垂体障害（3）GH を含めて複数の下垂体ホルモン分泌不全の合併
2 ．低リスク群
小児期に GH 分泌不全性低身長症 1）と診断されたもののうち，高リスク群を除外した患者群る可能性がきわめて高いグループ（高リスク群）と，その可能性がそれほど高くないグルー（すなわち，GHRHプ（低リスク群）である．高リスク群は，重症 GH 分泌不全性低身長症1）負荷試験と GHRP—2 負荷試験とを除く原則として 2 種以上のすべての GH 分泌刺激試験でGH 頂値が 3 ng／mL 以下，注 1）がすでに小児期に証明されており，既知の原疾患から推定して成人期に至っても高度の GH 分泌不全が持続すると考えられるグループである．高リス
ク群の原疾患は，GH1 遺伝子欠損症などの遺伝子異常による GH 分泌不全症や，先天的原因（中枢神経奇形や invisible stalk syndrome），または，後天的原因（脳腫瘍，高線量放射線照射，頭部外傷など）による器質的な視床下部—下垂体障害（注 2）といった，GH 分泌が回復．一方，低リスク群は，小児期に GH 分泌不全性低身不能と考えられるものからなる（表 1）
長症と診断されたもののうち，高リスク群以外のすべてのものを含む．
すべての候補患者に対して，1 か月以上の GH 治療の中止期間を経て測定した血中 IGF—Ⅰなどの情報から成人 GHD の可能性を検討し（注 3），その疑いがあれば，GH 分泌状態（注4）を評価する．
高リスク群の患者（図 1）においては，1 種類の GH 分泌刺激試験（注 5）を行い，GH 頂値が 3 ng／mL 以下の場合に成人 GHD と診断し，当面は，重症成人 GHD の場合，すなわち，GH 頂値が 1.8 ng／mL 以下（GHRP—2 負荷試験の場合は 9 ng／mL 以下，注 6）の場合に，成人期 GH 治療の対象とする（注 7）．
低リスク群の患者（図 2）においては，成人 GHD の診断のためには，最終的に 2 種の GH分泌刺激試験（注 4，5）を必要とする．GH 分泌刺激試験の GH 頂値がすべて 3 ng／mL 以下の場合に成人 GHD と診断し，とくにすべての GH 頂値が 1.8 ng／mL 以下（GHRP—2 負荷．また，2試験の場合は 9 ng／mL 以下，注 6）の場合，成人期 GH 治療の対象とする（注 7）30成長ホルモン分泌不全性低身長症の小児期の成長ホルモン治療から成人期の成長ホルモン治療への移行ガイドライン

GH治療中止1か月以上
注3
1種のGH分泌刺激試験でのGH頂値（注1,4,5）≦1.8ng/mLまたは
GHRPー2試験≦9ng/mL
（注6）

1.8＜

≦3ng/mL

GHRP
GHRPー2試験＞9ng/mL（注6）＞3ng/mL

成人GHDは否定できない
成人GHDと診断する
重症成人GHDと診断する

GH治療再開（注7,8）

GHD治療の対象にはならず，経過観察

成人GHDの診断を再考する

図 1 高リスク群患者における成人 GHD の診断および治療適応判定のためのフローチャート

GH治療中止1か月以上
注3
1種目のGH分泌刺激試験でのGH頂値（注1,4,5）≦1.8ng/mL または（注6）
GHRPー2試験≦9ng/mL

1.8＜ ≦3ng/mL またはGHRPー2試験＞9ng/mL
成人GHDの可能性があるが，GH治療再開の適応にならない＞3ng/mL

成人GHDと診断されない

2種目のGH分泌刺激試験でのGH頂値（注1,4,5）≦1.8ng/mL または（注6）
GHRPー2試験≦9ng/mL

重症成人GHDと診断し，GH治療再開（注7,8）

1.8＜≦3ng/mL

成人GHDと診断するが，経過観察（注7）＞3ng/mL

成人GHDと診断されない

図 2 低リスク群患者における成人 GHD の診断および治療適応判定のためのフローチャート

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Ⅰ 成長障害種の GH 分泌刺激試験の一方または両方で GH 頂値が基準を満たさない場合は，重症成人GHD と診断されず，GH 治療の対象外とする．ただし，放射線治療後などで時間経過とともに GH 分泌障害が進行する可能性があるものについては，引き続き経過観察を継続し，必要があれば再検査する．
（3）GH 治療再開の方法
小児期から成人期への移行にあたって，一般には中断期間は短いほうが望ましい．適応となる症例では，たとえば，成長率≦1 cm／年，ないし，骨端線閉鎖を認めた時点で，なるべく早期に GH 治療を再開するよう努力する．GH 治療は少量（3μg／kg／日）から再開し，血中 IGF—Ⅰなどを指標に適切な用量を決定すべきである3）．
また，GH 治療を必要とする小児期発症成人 GHD 患者では，とくに高額の医療費を要することから，経済面での配慮も重要である．経済的困難を緩和するために，何らかの医療費助成が望まれる．
（4）注意事項（注 1）本ガイドラインに記載した GH 測定値は，リコンビナント GH を較正標品とする測定による値である．およそ 2005 年 3 月までに国内で測定されたデータも合わせて評価する場合や，リコンビナント GH を較正標品としていない測定値を用いた文献の検討のためには，それらの測定値に 0.6 を乗ずれば本ガイドラインで挙げたカットオフ値と比較することができる．
（注 2）頭部 MRI による画像診断は，小児期に行っていない場合には，一度は施行しておく必要がある．
（注 3）（重症）成人 GHD の診断のための GH 分泌刺激試験は血中 IGF—Ⅰ値を参考にして，その必要性を検討する．血中 IGF—Ⅰが 200 ng／mL 以上であれば，重症成人 GHD の可能性は非常に低い．また，高リスク群で血中 IGF—Ⅰが 100 ng／mL 以下であれば重症成人 GHD の可能性が非常に高い．なお，血中 IGF—Ⅰ値 100 ng／mL は，17～25 歳未満における平均－2 SD（94 ng／mL）に概ね一致する（文献2）のオリジナルデータの解析による）．
（注 4）GH 分泌刺激試験の施行にあたっては，GH 以外のホルモン補充が必要な場合に，適切に補充しておいたうえで検査を行う必要がある．また，GH 分泌に影響する可能性のある薬剤（薬理量のステロイド薬，α—遮断楽，β—遮断薬，抗ドパミン作動薬，抗うつ薬，向精神薬，抗コリン薬，抗セロトニン薬，抗エストロゲン薬，薬理量のエストロゲン薬など）は可能な限り中止して検査を行う．
（注 5）GH 分泌刺激試験としては，インスリン負荷試験，アルギニン負荷試験，グルカゴン
負荷試験，L—dopa 負荷拭験，GHRP—2 負荷試験のいずれかを選択できるが，このうち，インスリン負荷試験または GHRP—2 負荷試験を優先して施行する．クロニジン負荷試験と GHRH 負荷試験は成人 GH 分泌不全症を適切に評価できない可能性があ32

成長ホルモン分泌不全性低身長症の小児期の成長ホルモン治療から成人期の成長ホルモン治療への移行ガイドラインるので判定には使用しない．
（注 6）GHRP—2 負荷試験における GH 頂値には，成人 GHD に対するカットオフ値が定められていない．重症成人 GHD に対応するカットオフ値は 9 ng／mL である3）．
（注 7）成人 GHD の診断に用いる GH 分泌刺激試験における GH 頂値のカットオフ値は，「診3）に従って 3 ng／mL を採用する．しかし成人 GH 治療の適切な対象とし断の手引き」（GH 頂値≦1.8て重症成人 GHD が先に確立していることから，当面は重症成人 GHD3）
ng／mL，GHRP—2 負荷試験では GH 頂値≦9 ng／mL）の患者を成人期 GH 治療の対象とする．
（注 8）GH 治療の適応となる症例では，たとえば，成長率≦1 cm／年，ないし，骨端線閉鎖を認めた時点で，なるべく早期に GH 治療を再開するように努める．
……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………
◉文献◉1）厚生労働省難治性疾患克服研究事業「間脳下垂体機能障害に関する調査研究」．成長ホルモン分泌不全性低身長症の診断の手引き（平成 17 年度改訂）．
2）島津 章，他．IRMA キットを用いた IGF—Ⅰ，IGF—Ⅱ，IGFBP—3 測定の臨床的検討．第 1 報 成人期における検討．ホルモンと臨床 1996；44：1129—38．
3）厚生労働省難治性疾患克服研究事業「間脳下垂体機能障害に関する調査研究」．成人成長ホルモン分泌不全症の診断の手引き（平成 17 年度改訂）．

⿟◉作成委員
初版
日本小児内分泌学会 成長ホルモン委員会
委員名

委員所属（初版発表時）

委員所属（現在）

橫谷 進（委員長） 虎の門病院小児科

福島県立医科大学ふくしま国
際医療科学センター甲状腺・内分泌センター

依藤 亨

京都大学医学研究科発達小児科学

大阪市立総合医療センター
小児代謝・内分泌内科

田中敏章

国立成育医療センター臨床検査部

たなか成長クリニック

西 美和

広島赤十字・原爆病院小児科

広島赤十字・原爆病院小児科

長谷川行洋

東京都立清瀬小児病院内分泌代謝科

東京都立小児総合医療セン
ター内分泌・代謝科

藤枝憲二

旭川医科大学小児科故人33

Ⅰ 成長障害
改訂版
日本小児内分泌学会 下垂体・成長障害委員会
委員名

委員所属

専門領域

神崎 晋（委員長） 鳥取大学医学部周産期・小児医学分野

小児科専門医内分泌代謝科（小児科）専門医

都 研一（副委員長）

福岡市立こども病院内分泌・代謝科

小児科専門医内分泌代謝科（小児科）専門医
糖尿病専門医臨床遺伝専門医磯島 豪

帝京大学医学部小児科学講座

小児科専門医内分泌代謝科（小児科）専門医

伊藤純子

虎の門病院小児科

小児科専門医内分泌代謝科（小児科）専門医

間部裕代

熊本大学医学部附属病院小児科

小児科専門医内分泌代謝科（小児科）専門医

水野晴夫

国際医療福祉大学医学部小児科学

小児科専門医内分泌代謝科（小児科）専門医

三善陽子

大阪大学大学院医学系研究科小児科学

小児科専門医内分泌代謝科（小児科）専門医

向井徳男

旭川厚生病院小児科

小児科専門医内分泌代謝科（小児科）専門医

⿟◉作成の経緯
本診療の手引きは日本小児内分泌学会成長ホルモン委員会が作成し，2006 年 10 月に発表したものである（日本小児科学会雑誌 2006；110：1475—9）．専門家によるコンセンサスとして作成したものであり，現在の診療ガイドラインとしての策定要件を満たしていないため，「診療の手引き」として本ガイドライン集に収載するものである．本診療の手引きについては，成長ホルモン委員会の後継組織である下垂体・成長障害委員会で検討し，これを大きく修正すべき新たなエビデンスは存在していないと判断した．
⿟◉改訂の時期
本診療ガイドラインは今後 5 年以内に改訂を行う予定である．改訂に係る作成委員会は日本小児内分泌学会理事会の指示により下垂体・成長障害委員会が担当する．なお，本診療ガイドラインの内容に重大な影響を与えると考えられる新たな状況が発生し，日本小児内分泌学会理事会が緊急を要すると判断した場合には，「提言」として修正を行うことがある．

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