課題番号：28指1206

研究課題名：糖尿病リスクスコアの開発および肥満・糖代謝の長期軌跡に関するコホート構築に関する研究主任研究者名 ：溝上 哲也
分担研究者名 ：溝上 哲也
キーワード ：糖尿病、コホート研究、リスクスコア、軌跡分析
研究成果：
本研究の目的は、糖尿病の個別化予防を目指し、人間ドックや健康診断のデータを用いて長期大規模コホートを構築し、このデータベースを用いて、インスリン抵抗性・分泌能、内臓脂肪蓄積などの肥満・糖代謝要因を駆使して糖尿病を高い精度で予測するリスクスコアを開発し、また発症前の肥満や糖代謝の長期軌跡を解明することである。さらに、心血管疾患や認知症などの糖尿病関連疾患に関する分析が可能なコホート研究の基盤を構築する。２年目までに以下のデータ収集及び統計解析を進めた。
１）糖尿病予防に関するエビデンスを継続的に創出しうる大規模多目的コホートの構築
腹部ＣＴによる内臓脂肪測定を含む人間ドックを行っているＡ社大規模事業所(約 3 万人)から、人間ドック以外の健診成績も含め 2016 年度までのデータを収集し、これまでに収集を終えている 2006
～2015 年度のデータと調査用個人識別番号により突合させ、2006 年度以降の 10 年分の健康診断データベースを構築した。アウトカム情報としては、心血管疾患（脳卒中・心筋梗塞）発症と長期病休の登録を継続し、長期病休については国際疾病分類コード(ICD-10)を付与した。
本データを解析し、残業時間と睡眠の組合せと糖尿病リスクに関する論文を発表したほか（Journalof Epidemiology 2017）、本データを含めた職域多施設研究（J-ECOH スタディ）データに基づいて、体重増加と糖尿病発症との関連（Preventive Medicine 2017）、メタボリックシンドローム構成要因と糖尿病発症との関連（Journal of Epidemiology 2017）、メタボリックシンドロームと心血管疾患発症との関連(Circulation Journal 2017)について論文を発表した。
２）糖尿病のリスクスコア開発
10 万人規模の職域多施設研究のデータを用いて７年間の糖尿病発症を予測するリスクスコアの開発と検証を行った。予測変数は、特定健康診断の問診・検査項目のうち、性、年齢、肥満度、喫煙、血圧といった非侵襲的測定項目を用いた予測モデルと、HbA1c、空腹時血糖などの血液検査項目を追加した予測モデルの２種類を作成した。糖尿病発症は HbA1c 値、空腹時血糖値、糖尿病自己申告により定義した。対象から無作為に選んだ３分の２の集団でスコアを開発し、残り３分の１で予測精度を検証した。時間依存ＲＯＣ分析により、糖尿病発症を高精度で予測できることを確認した。さらに性、年齢、肥満度、喫煙、血糖値等の組み合わせ毎に糖尿病の発症リスクが一目でわかるリスクチャートを作成した。本成果の論文を刊行した（Journal of Diabetes Investigation 2018）。人工知能を用いて、複数年の健康診断データに基づく糖尿病リスク予測モデル開発に関わる共同研究事業を行った。
３）糖尿病に至る肥満等の長期軌跡（trajectory）の分析
近年、疾病診断に至るまでの検査値の経年的変化パターンを検出することで、疾病の早期発見に役立てようとする試みがなされている。この軌跡分析を用い上記１の集団において糖尿病に至った患者の肥満度(BMI)の変化パターンを調べたところ、「高 BMI 型」「中 BMI 型」「低 BMI 型」の３つの主なパターンを同定した。このうちの「低 BMI 型」（平均 BMI が 21.9kg/m2）が糖尿病発症患者の 38％を占め、日本人においては痩せ型の糖尿病が多いことが確認された。さらに、糖尿病を発症しなかった同程度の BMI 群と比較したところ、発症者はベースライン以降、肥満度が徐々に増加し、内臓脂肪、血糖値、空腹時インスリン値も上昇する傾向を認めた（Scientific Reports 2017）。
４）糖尿病及び認知機能に関する栄養疫学コホートの構築
Ａ社約 5,000 名の血清コホートから血中栄養成分（フェリチンや脂肪酸組成）と糖尿病発症に関する論文を発表した（Journal of Diabetes Investigation 2017, Journal of Nutrition 2017）。Ｂ社
Ｙ事業所 943 名を対象に栄養疫学調査を実施し、残余血清を凍結保存した。調査を終えたＸ事業所と併せると計 2067 名となる。３年前に実施した疫学調査データと突合し、縦断解析が可能な栄養疫学データベースを構築した。今年度は 2018 年 4 月に実施を予定している同社千葉事業所における栄養疫学調査（２回目の追跡調査）の準備を整えた。
糖尿病によりリスクが高まることが疑われる認知症の予防に資するため、Ａ社（前出）において、60 歳以上（主に退職者）の人間ドック受診者を対象に、認知機能検査、食生活調査、糖代謝や腹部ＣＴの測定、血液検体提供などの疫学情報を体系的に収集するコホート研究に着手した。研究計画書を当センター倫理委員会に諮り、承認を得た（承認番号 NCGM-G-002208-00）。説明・同意取得等の流れや血清収集の手順に関する調査マニュアルを作成し、データ収集を開始した。年度末までに約 300 件の調査を行った。

Subject No.

：28-Shi-1206

Title：Establishment of cohort study on the development of diabetes risk score and trajectoryanalysis of obesity and glucose metabolism
Researchers ：Tetsuya Mizoue
Key word：diabetes, cohort study, risk score, trajectory analysis

Abstract：The objective of the present study is to establish large-scale, long-term cohort studies based onhuman dock and health checkup data for the individualized prevention of diabetes and, using thosedata, to develop diabetes risk score with high predictability and analyze trajectory of obesity andmetabolic parameters prior to the diagnosis of diabetes. We also establish cohort studies on
cardiovascular disease and dementia, to which diabetes and abnormal glucose metabolism contribute.
1. Establishment of large-scale cohort study for the prevention of diabetes
We collected health checkup data for the years of 2016 from a large-scale company, wherevisceral fat has been measured for human dock examinees using abdominal computed tomography.
We merged these data with the existing data (2006 to 2015) to create an analytic dataset. We alsocollected outcome data including cardiovascular events (stroke and myocardial infarction) and longterm sick leave, to which we assigned ICD-10. Using this and J-ECOH data sets, we made a series ofanalyses exploring risk factors of diabetes and its related conditions (including obesity and metabolicsyndrome) as well as prognostic roles of these conditions for CVD.
2. Development of diabetes risk score
We have developed a risk score to predict 7-year diabetes risk using data of the J-ECOH Study,(Journal of Diabetes Investigation 2018). Predictors are selected from among variables which areroutinely collected. First model included non-invasive variables only including sex, age, body massindex, smoking, and blood pressure, and second model additionally included invasive variables
including HbA1c and fasting plasma glucose. We developed risk scores in two-thirds of the target
population and validated the scores in the remaining one-third of the population. These risk scores,
especially derived from the invasive model, were found to be highly predictive. We also createddiabetes risk chart, showing the probability of developing diabetes according to the combinations of sex,age, body mass index, smoking, glucose levels.
3. Trajectory analysis of obesity and glucose metabolism prior to the onset of diabetes
Trajectory analysis is useful to identify typical patterns of changes of clinical parameters prior tothe onset of a disease. Using this technique, we examined the above dataset (No.1) to explore thetypical pattern of BMI change over time prior to the diagnosis of diabetes. As a result, we identified
three groups: “persistently high BMI group”, “persistently middle BMI group”, and “persistently low BMIgroup”. Of these, “persistently low BMI group” (mean BMI, 21.9kg/m2）comprised 38% of all diabetes
patients, confirming significant contribution of non-obese type of diabetes among Japanese. Those
who developed diabetes, compared with those who did not develop diabetes, showed greater increasein BMI, visceral fat, fasting glucose, HbA1c, and fasting insulin over time (Scientific Reports 2017).
4. Development of nutrition epidemiology cohort on diabetes and dementia
In 2016, we performed a nutrition study among employees in Kanagawa prefecture and collectedblood sample. As of March 2018, 2067 participants including those who already completed the survey
in 2015. We merged these data with those collected 3 years before, enabling us to perform longitudinal
analysis. During 2017, we prepared for the 2018 follow-up survey at Chiba factory.
To newly develop a cohort study on dementia, over which diabetes may have profound influence,
we started collecting data from health checkup examinees aged 60 or over. As of March 2018, 300
participants filled out the questionnaire and donated their blood sample for the survey.

Researchers には、分担研究者を記載する。

28‐指‐1206 糖尿病リスクスコアの開発および肥満・糖代謝の長期軌跡に関するコホート構築に関する研究
目的と方法
１．糖尿病予防に関する質の高い長期コホートの構築
・約１万人の１３年間分の人間ドックデータ
・心血管疾患の発症データ登録、栄養疫学調査、認知機能検査、残血清収集
２．糖尿病の高精度リスクスコアの開発
・予測変数への内臓脂肪蓄積やインスリン抵抗性などの取り込み・Cox比例ハザードモデルによるスコア開発
・時間依存ＲＯＣ分析による検証

３．発症前の肥満・糖代謝の軌跡を解明
・発症前長期間の推移パターン
・軌跡分析（Trajectory analysis）
・アジア人に多い非肥満型に着目期待される効果
・一般市民の予防的行動を推進する。
・保健指導対象者の適切な選定を支援する。
・予防対策の効果と効率が向上する。

・糖尿病に至る長期経過が解明される。
・発症者特有のパターンが同定される。
・体質にあった予防法開発に寄与する。

・糖尿病予防に関する多様な研究課題に対応できる質の高いコホートが構築される。
（心血管疾患や認知機能との関連分析、糖尿病の予測バイオマーカー検索など）

・日本人のデータに基づいて糖尿病予防に関する政策提言を行う基盤が形成される。

研究２年目までの進捗と成果
１．長期大規模コホートの構築
・2006～16年度の健診ﾃﾞｰﾀを連結した。
心血管疾患の発症情報を収集した。
２．栄養疫学コホートの構築
・約2000名の食生活ﾃﾞｰﾀを収集した。
・糖尿病と認知症に関する新たなコホート研究立ち上げの準備を完了した。
１．糖尿病発症に至る軌跡分析
・肥満推移に関して主な３群を同定した。
２．糖尿病リスクスコアの開発（右図）
・健康診断で得られる検査データに基づいて将来7年間の糖尿病発症を予測するリスクスコアを開発し、その妥当性を検証した。
・年齢、肥満度、血糖値などを組み併せたリスクチャートを作成した。

健康診断データで糖尿病リスクを予測血液データを含む侵襲タイプのモデルも作成

Hu et al. J Diabetes Investig, 2018

研究発表及び特許取得報告について

課題番号：28指1206

研究課題名： 糖尿病リスクスコアの開発および肥満・糖代謝の長期軌跡に関するコホート構築に関する研究主任研究者名：

溝上 哲也

論文発表
論文タイトル

Duration and degree of weight change
and risk of incident diabetes: Japan
Epidemiology Collaboration on
Occupational Health Study.

著者

掲載誌

掲載号

年

Hu H, Nagahama S, Nanri A,Tomita K, Akter S, Okazaki
H, Kuwahara K, Imai T,
Nishihara A, Kashino I,
Sasaki N, Ogasawara T,
Eguchi M, Kochi T,
Preventive
Miyamoto T, Nakagawa T,
Medicine
Honda T, Yamamoto S,
Murakami T, Shimizu M,
Uehara A, Yamamoto M, Hori
A, Nishiura C, Kabe I,
Mizoue T, Kunugita N, Dohi
S.

96:118-123

2017

7: 43521

2017

2017

Body mass index trajectory patterns
Kuwahara K, Honda T,and changes in visceral fat andNakagawa T, Yamamoto S,
glucose metabolism before the onset of
Hayashi T, Mizoue T.
type 2 diabetes.

ScientificReports

Circulating ferritin concentrations
and risk of type 2 diabetes inJapanese individuals.

Akter S, Nanri A, Kuwahara
K, Matsushita Y, Nakagawa Journal ofT, Konishi M, Honda T,
Diabetes
Yamamoto S, Hayashi T,
Investig
Noda M, Mizoue T.

27(9):408412

Metabolic syndrome components anddiabetes incidence according to thepresence or absence of impaired
fasting glucose: the Japan
Epidemiology Collaboration onOccupational Health Study.

Kurotani K, Miyamoto T,Kochi T, Eguchi M, Imai T,
Nishihara A, Tomita K,
Uehara A, Yamamoto M,
Murakami T, Shimizu C,
Shimizu M, Nagahama S,
Journal ofNakagawa T, Honda T,
Epidemiology
Yamamoto S, Okazaki H,
Sasaki N, Hori A, Nishiura
C, Kuwahara K, Kuroda R,
Akter S, Kashino I, Nanri
A, Kabe I, Mizoue T,
Kunugita N, Dohi S.

8(4):462-470 2017High Serum Phospholipid Dihomo-γLinoleic Acid Concentration and Low Δ
5-Desaturase Activity Are Associatedwith Increased Risk of Type 2 Diabetes
among Japanese Adults in the Hitachi
Health Study.

Akter S, Kurotani K, SatoM, Hayashi T, Kuwahara K,
Matsushita Y, Nakagawa T,
Konishi M, Honda T,
Yamamoto S, Hayashi T,Noda M, Mizoue T.

147(8):15582017
1566

Serum 25-hydroxyvitamin D andmetabolic syndrome in a Japaneseworking population: The Furukawa
Nutrition and Health Study.

Akter S, Eguchi M,Kurotani K, Kochi T,
Kashino I, Ito R, Kuwahara Nutrition
K, Tsuruoka H, Kabe I,
Mizoue T.

Journal ofNutrition

36:26-32

2017

研究発表及び特許取得報告について

Even- and odd-chain saturated fatty
acids in serum phospholipids aredifferentially associated withadipokines.

Kurotani K, Sato M, Yasuda
K, Kashima K, Tanaka S,
Hayashi T, Shirouchi B,
PLoS One
Akter S, Kashino I,
Hayabuchi H, Mizoue T.

12(5):e01781
2017
92

Sleep duration modifies theassociation of overtime work with riskof developing type 2 diabetes: Japan
Epidemiology Collaboration on
Occupational Health Study.

Kuwahara K, Imai T,
Miyamoto T, Kochi T,
Eguchi M, Nishihara A,
Journal ofNakagawa T, Yamamoto S,
Epidemiology
Honda T, Kabe I, Mizoue T,Dohi S.

(in press)

2018

Metabolic syndrome over four years
before the onset of cardiovasculardisease: Nested case-control study.

Hu H, Nakagawa T, Honda T,
Yamamoto S, Nanri A,
Konishi M, Okazaki H,
Kuwahara K, Hori A,
Nishiura C, Kashino I,
Imai T, Nishihara A, Akter
Circulation
S, Miyamoto T, Sasaki N,
Journal
Ogasawara T, Uehara A,
Yamamoto M, Murakami T,
Shimizu M, Eguchi M, KochiT, Nagahama S, Tomita K,Kabe I, Mizoue T, Sone T,Dohi S.

82(2):4304362018

Association of dietary and serum
magnesium with glucose metabolism
markers: The Furukawa Nutrition andHealth Study.

Akter S, Eguchi M, NanriA, Kochi T, Kashino I,
Kuwahara K, Hu H, Miki T,Kabe I, Mizoue T.

24:71-77

2018

Longitudinal adherence to a dietary
pattern and risk of depressive
symptoms: the Furukawa Nutrition andHealth Study.

Miki T, Eguchi M, Akter S,
Kochi T, Kuwahara K,
Nutrition
Kashino I, Hu H, Kabe I,
Kawakami N, Nanri A,Mizoue T.

48:48-54

2018

Development and validation of risk
models to predict the 7-year risk oftype 2 diabetes: The Japan
Epidemiology Collaboration on
Occupational Health Study.

Hu H, Nakagawa T, YamamotoS, Honda T, Okazaki H,
Uehara A, Yamamoto M,
Miyamoto T, Kochi T,
Eguchi M, Murakami T,
Journal of
Shimizu M, Tomita K,
Diabetes
Nagahama S, Imai T,
Investigation
Nishihara A, Sasaki N,
Ogasawara T, Hori A, Nanri
A, Akter S, Kuwahara K,
Kashino I, Kabe I, Mizoue
T, Sone T, Dohi S.

(in press)

2018

場所

年月

ClinicalNutrition ESPEN

学会発表
タイトル
Duration and Degree of Weight Changeand Risk of Incident Diabetes: Japan
Epidemiology Collaboration on
Occupational Health Study.

発表者

学会名

Hu H, Nanri A, Akter S,
Kuwahara K, Kashino I,
Kabe I, Mizoue T, Dohi S.

The 27th Annual
Scientific
Meeting of theJapan
EpidemiologicalAssociation

Yamanashi

2017年
1月

研究発表及び特許取得報告について

Metabolic syndrome over four years
prior to the onset of cardiovasculardisease: a nested case-control study.

Hu H, Nanri A, Akter S,
Kuwahara K, Kashino I,
Kabe I, Mizoue T, Dohi S.

Association of lifestyles,
occupational factors, and marital
Kuwahara K, Nakagawa T,
status with 3-year changes in visceral Honda T, Yamamoto S,
fat accumulation among adults inHayashi T, Mizoue T.
Japan.

The 21stInternational
Epidemiological
Association,
World Congressof Epidemiology
2017
The 21st
International
Epidemiological
Association,
World Congressof Epidemiology
2017

Saitama

2017年
8月

Saitama

2017年
8月

場所

年月日

その他発表(雑誌、テレビ、ラジオ等)
タイトル

発表者

発表先

該当なし

特許取得状況について※出願申請中のものは(発明名称)記載のこと。
登録番号

該当なし
※該当がない項目の欄には「該当なし」と記載のこと。
※主任研究者が班全員分の内容を記載のこと。

特許権者(申請登録日(申請日) 出願国者）（共願は全記載）