人工呼吸

特Jpn J Respir Care 2018；35：28-32

集

呼吸不全をきたしうるウイルス感染症

サイトメガロウイルス肺炎の病態と治療
関雅文

キーワード：サイトメガロウイルス，ガンシクロビル，C7-HRP，免疫不全Ⅰ．サイトメガロウイルスとは発症し、種々の病態を引き起こす。
つまり、このウイルスが感染症を発症するのは主に、サイトメガロウイルス（CMV）は、ヒトヘルペスウ胎児（一部は先天性 CMV 感染症患児として出生）、未イルス 6（HHV-6）やヒトヘルペスウイルス 7（HHV-7）

熟児、そして、成人では、移植後患者や、AIDS 患者、と同じヘルペスウイルス科βヘルペスウイルス亜科に属先天性免疫不全患者などであるが、免疫学的に正常でする。直径約 180nm、230kbp からなる 2 本鎖 DNA ウ

あっても肝炎や伝染性単核症などを発症する場合があイルスで、ヘルペスウイルス科の中では最大である 1）。

り、注意を要する。

CMV 遺伝子は前初期遺伝子、初期遺伝子、後期遺発症病型としては、肺炎が有名であるが、それ以外伝子の順に転写翻訳がなされ、それぞれ蛋白が形成さにも腸炎、網膜炎などをひき起こすため、これらへのれる。この過程は 48 時間以上かかるとされており、単注意が必要となる。

純ヘルペスウイルスの 6 ～ 9 時間に比して非常に遅い増殖サイクルである。初期遺伝子は主に酵素類などを含み、後期遺伝子はウイルスの骨格を構成する蛋白を合成する。

Ⅲ．CMV の疫学
CMV の抗体陽性率は先進国で低下傾向を示しているが、わが国でも妊娠可能な女性のデータで 70％とや

また、CMV は単純ヘルペスウイルスや水痘帯状疱疹はり抗体陽性率の低下が指摘され、乳幼児期に初感染ウイルスと異なり、ウイルス特異的酵素である thymi-を受けずに成人となり、伝染性単核症や妊娠中の感染dine kinase（TK）を有さないことも、治療を考えるう

により、先天性 CMV 感染症患児を出産する頻度が増えで重要な性質となる。

加することが懸念されている 2）。

Ⅱ．CMV 感染症の病態

一方、免疫不全者における CMV 感染症のほとんどは、体内に潜伏感染していた CMV の再活性化による。

CMV による感染症は、CMV の初感染、再感染ある臓器移植後の免疫抑制剤の投与、悪性腫瘍治療中の免いは再活性化によって起こる病態で、単なる感染と感疫抑制、AIDS 患者などにおいては、再活性化した CMV染症としての発症は異なることを明確にすることが重が前述のように、主に肺炎、特に間質性肺炎という形要なポイントである。

や網膜炎、腸炎で発症する。もちろん、初感染による通常は幼小児期に不顕性感染の形で感染し、生涯そ場合も、免疫が正常な人に比して症状は重篤となるこの宿主に潜伏感染し、免疫抑制状態下で再活性化してとが多いが、抗体保有の有無を検査しておくことは重東北医科薬科大学病院

28

May 30, 2018

感染症内科・感染制御部

要かもしれない。

人工呼吸

Ⅳ．CMV 感染症、特に肺炎の症状と画像所見
健常人でも、抗体陰性のままで経過し、思春期以降

Jpn J Respir Care Vol.35 No.1

モザイク状のスリガラス影、浸潤影、散在する境界不明瞭な小結節影を呈しており、CMV 肺炎に特徴的である。に初感染を受けた場合には、伝染性単核症様の症状をまた、HIV 感染者も CMV 感染症、肺炎の特に大き呈する。発熱、肝機能異常、頚部リンパ節腫脹、肝脾な患者群である 1）。HIV 感染者では、CD4 陽性細胞が腫などが主な症状であり、Epstein-Barr ウイルスによ500/mm3 以下になると、CMV を含め日和見感染症をる場合の初感染像と鑑別することは困難である。

発症するリスクが高くなる。

外科手術などで大量輸血を受けて CMV に初感染し特に 50/mm3 以下の場合は頻度、重症度ともに高い。

た場合にも、発熱、肝機能異常、間質性肺炎、異型リあらゆる臓器にウイルスが感染するが、網膜炎、腸炎、ンパ球増多など、伝染性単核症様の症状を呈すること脳炎を発症することが多く、間質性肺炎は移植患者のが知られているが、この場合重症化しやすい 。

場合より、若干頻度は低い。なお、CD4 陽性細胞数が1）

一方、臓器移植では、ドナー陽性、レシピエント陰

200/mm3 以下では、症状の有無にかかわらず、エック性の場合に初感染のハイリスク者となり、定期的なモス線検査も必要であるが、むしろ定期的な眼底検査がニタリングが必要である。もちろん、ドナー、レシピ必要である。

エントともに抗体陽性の場合でも、免疫抑制剤の投与

Ⅴ．検査・病理診断

により潜伏していた CMV が再活性化し、感染症を発症することが多いため、同様のモニタリングは重要で先天性 CMV 感染症では、2 ないし 3 週間以内の尿かある。早期診断、早期治療がなされない場合は、発熱、らウイルスが分離されると確定される。臍帯血や新生間質性肺炎、腸炎、肝炎、網膜炎、脳炎を発症し、移児血の CMV IgM を診断に用いることもあるが、陰性植臓器を失うことにもつながる。

である場合もあり、これだけでは不十分である。最近

また、骨髄移植の場合はドナー陰性、レシピエント陽性の場合がハイリスクである。すなわち、再活性化したでは、抗原血症や分子生物学的手法による DNA 診断や mRNA 診断が用いられる。

ウイルスを抑制する細胞がドナー由来であり、CMV に一方、それ以外の免疫不全における CMV 感染症の対するメモリーを有さないため重篤な感染症を発症す

診断には、mRNA 検出のための NASBA（nucleic acidる。症状は同様であるが、その他、骨髄抑制（白血球sequence based amplification）法、ウイルス抗原を検減少、血小板減少）を認めることが多く、一般的な臓出するための antigenemia 法、DNA 検出のためのポリ器移植よりも重篤である。

メラーゼ連鎖反応（PCR）法、直接ウイルスを分離す

図 1 に典型例を示す。症状は発熱、咳、呼吸困難でる方法、ウイルス特異的 IgM 抗体の測定などがある 1）。

あり、単純 CT の主な所見としては、いわゆる GGO、

但し、保険適用があるのは antigenemia 法とウイルス発症時

2 週間後（治療後）Ganciclovir 300mg/day＋mPSL 1g（×3days）

図1

CMV 肺炎の典型的症例

May 30, 201829

Seki M

特異的 IgM 抗体の測定のみで、現実的には前者が最もが、HIV の症例で無症候性であっても 47％と高率に検臨床現場で頻用されている。

出され、3 カ月のフォローで、肺炎に発展しなかった

Antigenemia 法としては、現在 2 種類の方法（C7-HRPという報告ある 3）。と C10C1）が使用されている（特に前者）。ウイルス抗したがって、繰り返しになるが、最終的に、CMV 肺原陽性細胞が末梢血多形核白血球中に何個あるかの定炎の診断は臨床症状と基礎疾患で異なる。すなわちど量検出が可能なため、一定量以上で検出された場合にういった基礎疾患があり、臨床像が合致するか常に検は抗ウイルス剤の適応があるとされ、特に目安とされ討することが最も重要といえよう。ている。実際の免疫抑制患者、例えば、固形臓器移植

図 1 の症例では、気管支鏡検査（BF）施行。BALF後の患者では、1 ～ 3 カ月後に CMV 感染症が起こりやの CMV-PCR 陽性で、かつ、TBLB 標本の病理では、すく、重症化しやすい。そのため CMV アンチゲネミア

CMV 免疫染色陽性部位に一致して核内封入体を認め、陽性をもって、CMV 感染の証明の有無にかかわらず、確定診断としている（図 2）。

治療を開始することも多い。但し、必ずしも titer と発Ⅵ．治症が一致しない場合もあり、臨床症状との対比が必ず必要となる。

療

治療にはガンシクロビル、ホスカルネットが主に用

1 つでも C7-HRP 陽性細胞があれば治療するのか？

いられる。前述のように、TK を有さないウイルスの例えば、3/10000 陽性の場合：ごく少数と解釈するのため、単純ヘルペス・帯状疱疹などと異なり、アシクか？

ロビルは有効ではない。抗ウイルス剤使用開始基準に血液疾患で白血球 0、高熱出現なら治療開始するが、関節リウマチ（RA）でステロイド投与のみ、全身状態良好で微熱のみなら経過観察 / 再検か？

関しては、それぞれの病態でかなり異なる。など

移植後感染症の場合は、抗ウイルス剤の予防的治療を考慮することが大変重要となる。つまり、治療スタ（prophylactic therapy）、発症前経験的治療（pre-emptiveートの明らかなコンセンサスは確立していない。あくtherapy）の形で治療がなされる場合が多いが、分子生までも症状や全身状態との兼ね合いといえよう。

物学的手法により、感染症を発症する前にウイルス量その他、一般的には気管支肺胞洗浄（bronchoalveolarが増えてきたことを確認してから治療を開始する pre-lavage：BAL）で病理学的に CMV に特徴的な封入体

emptive therapy が最近の主流である。造血幹細胞移を認めた場合にも CMV 肺炎を診断していることが多植の場合は、ガンシクロビルは骨髄抑制の問題で使用い。

が困難な時期があり、その場合にはホスカルネットがすなわち、厳密に CMV 肺炎の診断を言えば、臨床症使用される。一方、腎移植の場合には、ホスカルネッ状を有するもので、病理的に（経気管支肺生検〈TBLB〉

トによる腎障害の問題からガンシクロビルが主に用いや胸腔鏡補助下手術〈VATS〉にて）CMV が証明され、られる。同じ移植後であっても、造血幹細胞移植後と他の感染症が否定されることが望ましい。

臓器移植後では抗ウイルス剤使用開始基準が異なり、

但し、CMV の気管支肺胞洗浄液（bronchoalveolar

造血幹細胞移植後の方が早期の対応が必要である。いlavage fluid：BALF）からの PCR による検出は CMV

ずれの場合も、CMV 高力価γグロブリン製剤との併用の診断にはならないことも多い。BALF での CMV-PCRを考慮する。HIV 感染者における CMV 網膜炎の治療

陽性は肺移植例ではハイリスクのマーカーとなりうるには、ガンシクロビルの経口製剤やホスカルネットが使用される 1）。
図 1 の患者では、Ganciclovir 300mg/day＋mPSL 1g（×3days）のパルス療法が施行され、救命しえた。

Ⅶ．呼吸不全と予後
当麻らは、ICU 入室時ないしその治療経過中に急性CMV 免染×40呼吸不全を呈した 35 症例を対象とし、集中治療領域

CMV 肺炎症例での TBLB の病理所見での急性呼吸不全に続発する活動的 CMV 感染および

HE×40

図230

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人工呼吸

Jpn J Respir Care Vol.35 No.1

満たした場合としているが、その結果は、活動的 CMV

CMV 肺炎の臨床的特徴を報告している 4）。

感染、CMV 肺炎の合併率は各々 20.0％（7/35 症例）、CMV 肺炎の診断は、①肺炎の臨床症状、② CMV17.1％（6/35 症例）であった（表 1）。

pp65 抗原血症（活動的 CMV 感染）、③ BALF ないし気管内吸引痰（transtracheal aspiration：TTA）を検

これらの症例では、背景病態として、ステロイドが体とした PCR 法による CMV DNA の検出の各項目を投与された敗血症性急性呼吸促迫症候群（septic acute

表1

ICU 症例における CMV 肺炎と非 CMV 肺炎の比較（文献 4 より引用）
Overall

CMV pneumonia（－）

n35

629Age（median（IQR））

63.0（41.0 ～ 69.0）

65.5（55.5 ～ 68.8）

61.0（41.0 ～ 71.0）

Gender（male/female）

23/12

5/1

18/11

105

Septic ARDS＋steroid
Background disease

CMV pneumonia（＋）

intrapulmonary ARDS
extrapulmonary ARDS

591

Septic ARDS＋without steroid

418

intrapulmonary ARDS
extrapulmonary ARDS

5017350134

Hydrostatic pulmonary edema

101Pneumonia

12012AEP

303NSIP

101LIS2.3（2.0 ～ 2.7）

2.5（2.1 ～ 2.7）

2.3（2.0 ～ 3.0）

SOFA score（excluding CNS score）

9.5（8.3 ～ 11.0）

11.0（10.3 ～ 11.0）

9.0（8.0 ～ 11.0）

Outcome（survived/dead）

28/8

5/1

23/7

IQR：interquartile range，ARDS：acute respiratory sistress syndrome，AFP：acute eosinophilic pneumonia，NSIP：nonspecific interstitial pneumonia，LIS：lung injury score，SOFA score：sepsis-related organ failure assessment score

表2Age
No.
Sex

CMV 肺炎症例の臨床背景と予後（文献 4 より引用）

Underlying disease

Active CMV
Infection（pp65 antigenemia）

Time fromTime from MPS
CMVadmission to the therapy to theOutcome
pneumonia onset of CMV
onset of CMVpneumoniapneumonia

163 Intrapulmonary ARDS
M （unknown etiology）（＋）
1/31,000（＋）

41

40

survived268
M

VAP（P.aeruginosa）
Cardiogenic shock
Chronic renal failure（＋）
2/25,000（＋）

275dead369
M

Septic ARDS
Liver abscess（＋）
1/31,000（＋）

37

31

survived

469
F

Septic ARDS
RA with Methotorexate therapy
Pneumocystis jerovecii pneumonia（＋）
2/45,000（＋）

2929

survived

5Multiple trauma（ISS＝50）
20（lt. lower lobectomy, splenectomy, etc.）
M
Post traumatic ARDS（＋）
2/34,000（＋）

2619

survived

653
M

Flame burn（Burn Index＝42）
Burn wound sepsis
Septic ARDS（＋）
1/39,000（＋）

34（－）

survived

772
M

Flame burn（Burn Index＝20.5）
Burn wound sepsis
VAP（MDRP＋MRSA）（＋）
1/49,000（－）

27（－）

deadMay 30, 201831

Seki M

respiratory distress syndrome：septic ARDS）が CMVに対してステロイド投与を行った症例では、数週間を肺炎合併の危険因子として有意であり、また CMV 肺経て CMV 肺炎を発症することがありうるため、経時的炎発症は、ステロイド投与後 29.0（19.0 ～ 31.0）日をな CMV 抗原血症検査と BALF や TTA を用いた PCR経過していた、としている。BALF 細胞分画は、CMV法による CMV DNA の検出により活動的 CMV 感染、肺炎発症時にリンパ球優位を示している。治療は、全CMV 肺炎の有無を検討すべきであろう。

例にガンシクロビルと高力価免疫グロブリンの投与が本稿の著者には規定された COI はない。

行われ、最終的に 5 例で CMV 肺炎の寛解を得ているが、やはり 2 例は死亡している（表 2）。肺炎の中でもCMV 肺炎は、特に予後不良な一群と考えてよいであろ研究所感染症情報センター．

う。

https://www.niid.go.jp/niid/ja/kansennohanashi/407-cmv-

Ⅷ．お わ り にCMV 感染症は、臓器移植や HIV 感染者が一般的となってきた昨今では、一定以上に注意が必要な日和見感染症であろう。
その中でも、急性呼吸不全に続発する活動的 CMV 感
染・CMV 肺炎は決して稀ではなく、特に septic ARDS32

参考文献1） 多屋馨子：サイトメガロウイルス感染症とは．国立感染症

May 30, 2018

intro.html（2018 年 1 月 15 日閲覧）2） 干場

勉：妊婦のサイトメガロウイルス抗体保有率の低下．

日本臨床．1998；56：193-6．
3） 倉井大輔，後藤

元：サイトメガロウイルス肺炎．呼吸器科．2005；8：458-62．
4） 当麻美樹，佐野秀，塩野茂ほか：急性呼吸不全に続発した活動的サイトメガロウイルス感染，サイトメガロウイ
ルス肺炎の検討．日本救急医学会誌．2012；23：183-91．