【助成 40 - 39】

脳－計算機－超音波閉ループによるてんかん発作の実時間制御

北海道大学大学院薬学研究院 准教授 竹内 雄一
北海道大学大学院薬学研究院 特任助教 Michele Chan

〔研究の概要〕
てんかん患者の約３割は薬物抵抗性であるため、非薬物療法的にその発作を制御する手法の新規開発が求められている。また臨床応用のため、当該法は侵襲性が低いことが望ましい。そこで本研究では、研究代表者らが開発してきた脳―計算機―脳深部電気刺激閉ループによるてんかん発作の制御法に関して、侵襲的な脳深部電気刺激部分を非侵襲的な脳刺激法である経頭蓋超音波照射法で置き換えた、新規てんかん制御法の創出を目的とした。てんかんモデル動物における概念実証のため、まずげっ歯類の頭蓋上にも留置可能なほど小型な経頭蓋集束超音波照射装置を作製し、その出力音場分布のシミュレーションおよび実測を実施した。さらに
てんかんモデルラットにおいて、脳活動パターンの実時間シグナル分析によるオンデマンド経頭蓋超音波照射システムを確立し、てんかん発作の非薬物性かつ非侵襲的な制御に成功した。

〔研究経過および成果〕

そこで本研究では、研究代表者らが開発した脳―（研究の目的）

計算機―脳深部電気刺激閉ループによるてんかんてんかんやアルツハイマー病などの神経疾患、うつ発作の制御法に関して（Takeuchi et al., Brain 144:病や依存症などの精神疾患はしばしば薬物抵抗性885–908, 2021）、侵襲的な脳深部電気刺激部分を非である。これらの脳疾患は脳の働き方の障害であるた

侵襲的な経頭蓋超音波照射法で置き換えた、新しいめその症状制御には、ウェアラブル医療機器等を介てんかん発作制御法の創出を目的とした。

した脳刺激で疾患症状を司る脳活動に直接介入して１．小型オンヘッド集束超音波照射装置の開発
脳内神経細胞の活動を操作することで、脳の働き方げっ歯類の頭蓋上にも留置可能なほど小型の集を整える戦略が効果的である。脳刺激による脳活動
束超音波照射装置を開発した。まず中心周波数１、５、介入は、正常生理機能を司る脳活動の阻害回避によ
１０ MHz、直径 10 mm、焦点距離 10 mm のチタン酸
る副作用減少のため、必要な際にのみオンデマンドジルコン酸鉛超音波振動子を特注作製した（富士セに刺激を行うことが重要である。そのためには脳活動ラミックス）。当該振動子を収納するケースを光造形３を常にモニターし、病的な脳活動へオンデマンドにD プリンターで作製し、エポキシ系接着剤で振動子を介入するウェアラブルあるいは埋込医療機器の開発ケースに固定した。その後、振動子の共振周波数にが必要である。脳活動のモニター・刺激介入をオンデおけるインピーダンスを測定し、当該インピーダンスマンドに行う医療機器により、神経・精神疾患を克服を駆動用高周波増幅器（T145-4726AA, Thamway）した社会の実現が求められている。の出力インピーダンスと整合した。振動子の駆動波

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形生成には一般的なファンクションジェネレーターを〔発表論文〕用いた。超音波振動子の音場分布は k-Wave ソフトウ

１． Yoshida K, Minami M, Takeuchi Y, A closed-loop

ェアを用いてシミュレーションするとともに、transcranial ultrasound irradiation system for an

Pulser/Receiver (1050 PRJ/ Accu-Tron) を用いて３awake rat model of absence epilepsy, The 46th

次元的に計測した。音圧の測定は、ニードル型ハイド

Annual Meeting of the Japan Neuroscience

ロフォン（NH0500 型、Eastek）を用いて実施した。

Society. Sendai, Japan. Aug 1, 2023.

例として、1 MHz 振動子のインピーダンスを計測し２． XuY,

YoshidaK,

TakeuchiY,

Towardた結果、実際の中心周波数は 0.95 MHz であり、当該

non-invasive, precise control of internal organs

周波数におけるインピーダンスは約 200Ωであった。

via ultrasound neuromodulation of the autonomic

パワーアンプの出力インピーダンスが 50Ωであるた

nervous system. Proc. SPIE 12608, Biomedical

め、パルストランスにより電気インピーダンス整合を行Imaging and Sensing Conference, 126081O. 20

った。その結果、超音波振動子の出力エネルギー

Sep 2023.

（音響放射圧）が著明に増加した。5 MHz 振動子で３． 鈴木尚也ら、超音波ニューロモジュレーション用

は、集束超音波ビームの方位方向（XY 平面）に 0.5発振回路の製作、 第 40 回「センサ・マイクロマシ

mm 程度および長軸方向（Z 軸）に 1.0 mm 程度の焦ンと応用システム」シンポジウム. 7P2-PS-25. 07

点を得た。焦点の大きさは周波数依存であり、超音Nov 2023
４． 三村聡優ら、経頭蓋ソノポレーションによる大脳波の周波数が大きいほど焦点サイズは小さかった。

神経細胞を標的とした新規遺伝子導入法、日本
２．てんかん発作の制御
薬学会第 143 年会、札幌、3 月 26 日、2023．
てんかんモデル動物として雄性 Long-Evans ラット
５． Chan M, et al., Non-invasive gene transfection to（3－12 ヶ月齢）を用い、自発的なてんかん発作の発neurons

inthecortex

using

transcranial

生を電気生理学的に確認した。次に当該ラットの頭
ultrasound irradiation, The 46th Annual Meeting
蓋上に研究項目１で作製した小型超音波照射装置
of the Japan Neuroscience Society. Sendai, Japan.
を慢性留置した。てんかん発作を実時間シグナル分
Aug 3, 2023.
析装置（RX8, TDT）でリアルタイム検出し、オンデマ

６． Li Q and Takeuchi Y, et al., Reinstating olfactory

ンドに経頭蓋超音波照射したところ、発作を直ちに終bulb derived limbic gamma oscillations alleviates
息させることに成功した。
depression-like behavioral deficits in rodents.

Neuron 111: 2065-2075. 05 Jul 2023.

本研究で、オンデマンド経頭蓋超音波照射による欠神発作の制御をプレリミナリーに達成できた。発作

７． Sierra RO and Pedrasa LK, et al., Closed-loop制御の機序として、超音波が発作リズムを生じる脳内brain stimulation augments fear extinction in male

神経回路を発作エピソードの初期において断ち切っ

rats, Nat Commun 14: 3972. 05 Jul 2023.

た可能性がある。

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