課題番号：２４指００２

研究課題名：次世代糖尿病治療開発プロジェクト

主任研究者名 ：霜田雅之
分担研究者名 ：該当なし
キーワード：膵島移植、次世代糖尿病治療、1 型糖尿病、慢性膵炎

研究成果：平成 29 年度の研究成果

本プロジェクトは、直接糖尿病患者に貢献する次世代医療を確立することが最大目標である。本プロ
ジェクトを重要な核とし、病院を中心とした関係各所との緊密な連携をもって臨床膵島移植を実施する。また、成績改善の研究を行い、その成果を臨床応用する。最終的には再生医療や免疫細胞医療、異種移植を導入し糖尿病に対する先端治療の一大センターを形成し、多数の患者が次世代糖尿病医療の恩恵を受けられることを目指す。臨床膵島移植、再生医療研究、膵島自己免疫のモニタリングと介入、異種移植研究、遺伝子治療研究が柱である。平成29年度の活動を以下に示す。
１．

臨床膵島移植（１）

不安定1型糖尿病に対する同種膵島移植

膵島移植は低血糖発作を繰り返す不安定１型糖尿病や難治性糖尿病に対して近年臨床応用された治療である。ドナーから提供された膵臓を分離し、膵島のみを患者の門脈に注入する、という低侵襲の細胞点滴療法でありリスクが小さく将来膵臓移植に取って代わる治療として期待されている。近年我々はアメリカベイラー大学メディカルセンターにおいてさまざまな改良を加えて１型糖尿病に対し臨床同種膵島移植を実施し、格段に成績を改善することに成功した。このプロトコールを基に当センターでの１型糖尿病に対する膵島同種移植の臨床開始を目指し、これまで基盤整備を行ってきた。すなわ
ち、膵島移植の核心技術である膵島分離のための細胞調整施設（CPC）の整備、各種手順書の作成、人材育成、関係各部門との連携、大動物（ブタ）を用いてのシミュレーション、膵島移植施設認定のための準備を行った。H25 年 7 月に本研究に対し倫理委員会の承認を得た。本研究に対し H25 年度厚労科研費を獲得した。H26 年 3 月に日本膵膵島移植研究会から膵島分離・移植認定施設として承認された。
また、H26 年 11 月に施行された再生医療等の安全性の確保等に関する法律に基づき、第一種再生医療としての手続きを進め、H27 年 11 月に特定認定再生医療等委員会の承認および H28 年 1 月に厚生労働大臣承認を得た。H27 年 7 月以降数名のレシピエント登録を行ってきた。そして H29 年１月に、心停止ドナーからの同種膵島移植の第１例目を実施した。現在も臨床試験実施中である。
（２）

重症慢性膵炎に対する膵切除＋自家膵島移植

重症慢性膵炎に対する治療として時に膵臓摘出術が行われるが、術後患者はインスリン依存の糖尿病となり、その血糖コントロールは難しいことが知られている。そこで近年摘出膵臓から膵島のみ分離して患者に移植する膵島自家移植が行われるようになり、米国ではベイラー大学を含め施設限定で標準治療となっている。我々は当センターでの本治療の臨床試験開始を目指し、準備を行った。膵島分
離については同種とほぼ共通の整備を行い、H25年度に倫理審査委員会の承認を得た。また、再生医療法に基づく第三種再生医療として認定再生医療等委員会の手続きを行い、H28年７月に承認を得た。そしてH28年8月に第１例目を実施した。H29年度末までに3例を実施し、研究継続中である。
２．

次世代糖尿病治療に関する研究

膵島自己免疫への介入を目指し、1 型糖尿病患者および膵島移植レシピエントのヒト血液サンプルを用いた抗原特異的 T 細胞の免疫モニタリングに関する研究の準備を行い、うち 1 型糖尿病患者の研究を開始し実施している。さらに、膵内非膵島細胞由来インスリン産生細胞の研究、iPS 由来膵島の研究（H25年度～外部資金獲得中）、移植膵島の３D イメージング（H27 年度～外部資金獲得中）、ブタ膵島を用いるバイオ人工膵島移植研究（H27 年度～外部資金獲得中）などについて、本年度はそれぞれの研究を実施した。また複数の共同研究を分担研究または協力研究として行っている。

Subject No.

：24 指 002

Title

：Project to establish new therapies for diabetes

Researchers：Masayuki Shimoda

Key word：Islet cell transplantation, therapy for diabetes

Abstract：

The aim of our project is to establish clinical programs of pancreatic islet cell transplantation andto conduct the researches to improve the islet transplantation and develop new therapies to curediabetes. There are several projects as shown below. We have been conducting or preparing forthem in this project.
•Allogeneic islet cell transplantation for the treatment of type 1 diabetes•

Autologous islet cell transplantation for the prevention of surgical diabetes after a total
pancreatectomy•

Development of regenerative medicine with human induced pluripotent stem cell-derived
pancreatic beta cells in semi-permeable capsules•

Xeno-islet cell transplantation using pig islets•

Analysis of islet-specific autoimmunity in islet transplantation and type 1 diabetes•Regeneration of insulin producing cells from human pancreatic non-endocrine cells•

A novel in vivo gene delivery method for improvement of islet transplantation and beta cellregeneration•

A new 3D imaging method for analysis of islet graft in the liver by a whole organtransparent technique.

NCGM was approved as an institute for pancreatic islet isolation and transplantation in March
2013. The recipients for both allo and auto islet transplantation clinical trial has been recruited.
In 2016, the first case of an autologous islet cell transplantation after a total pancreatectomy wasperformed. In 2017, the first case of an allogeneic islet cell transplantation for the treatment oftype 1 diabetes patient was performed. Both trials are ongoing.
Other researches have been conducted with several grants.

Researchers には、分担研究者を記載する。

膵島移植プロジェクト
プロジェクトの目的は、膵島移植を中心とした糖尿病に対する新規医療の開発と臨床応用である。

プロジェクトの柱である2種の臨床膵島移植同種膵島移植点滴で肝臓に注入

膵島のみを分離

肝臓肝臓膵臓摘出ドナー（臓器提供者）

自家膵島移植点滴で肝臓に注入膵臓

1型糖尿病患者

慢性膵炎患者

摘出膵島のみを分離• H25年度にNCGMが膵島移植分離移植施設として承認された。
• H29年1月に「同種」の第１例目を実施した。
• H29年度までに「自家」を3例実施した。

国立国際医療研究センター

企業等

細胞調製施設管理細胞調製施設
（CPC）

臨床研究

大動物実験施設

膵島分離技術向上・異種移植研究

企業との共同研究

動物実験施設（実験動物中央研究所等）

幹細胞由来
膵β細胞移植の開発

他の研究室

主な研究
テーマ

大学病院
多施設共同
臨床試験

データ

膵島移植プロジェクト

H28年度
膵島移植（自家）

JCRAC
データセンターセンター病院

CPC管理支援

大学等

施設認定
症例登録

ヒトiPS由来
膵β細胞の開発(東京大学と共同)

H29年度
臨床試験

H30年度

日本膵・膵島移植研究会
他施設の研究所

H31年度
先進医療準備膵島移植（同種）

臨床試験

先進医療

iPS細胞治療基礎研究・前臨床試験

First in human試験準備

膵島移植（異種）基礎研究・前臨床試験

First in human
試験準備研究発表及び特許取得報告について

課題番号：２４指００２

研究課題名： 次世代糖尿病治療開発プロジェクト
主任研究者名：霜田雅之

論文発表論文タイトル

著者

掲載誌

PHLDA3 Deficiency Improves Islets
Engraftment through the Suppression ofHypoxic Damage.

Naoaki Sakata,
Yohko Yamaguchi,
Akane Sada,
Masayuki Shimoda,
Gumpei Yoshimatsu,
Michiaki Unno,
Shoichiro Sumi,
Rieko Ohki.

Insulinoma Presenting with Reactive
Hypoglycemia: Evaluating the Effect ofTumor Resection via Continuous Glucose
Monitoring.

Kikuchi T, Chujo D,
Takahashi K,
Takahashi N, Tanno
Intern Med.
Y, Tonoike M, Ihana
N, Tsujimoto T,
Tanabe A, Kajio H.

2017 Nov
15;56(22):30673071.

2017

Thioacetamide-induced hepatic fibrosisin the common marmoset.

Inoue T, Ishizaka
Y, Sasaki E, Lu J,Mineshige T, Yanase Exp Anim.
M, Sasaki E,Shimoda M.

2018 Feb 21.
[Epub ahead ofprint]

2018

High frequency of type 2 diabetes andimpaired glucose tolerance in Japanese
subjects with the angiopoietin-likeprotein 8 R59W variant.

Liu J, Yagi K,
Nohara A, Chujo D,
Ohbatake A,
Fujimoto A,
Miyamoto Y,
Kobayashi J,
Yamagishi M.

J Clin Lipidol.

2018 Mar 2018
Apr;12(2):331-337

発表者

学会名

Plos One

掲載号

年

2017 Nov
2017
9;12(11):e0187927.

学会発表
タイトル

場所

年月

16thInternational
Congress ofOxford, UKInternational
Pancreas andIslet Transplant
AssociationJune 20-23,
2017

Hydrogel encapsulated porcine islet
transplantation restored diabetes forimmune normal mice.

16thInternational
W. Yuan, K.
Congress ofTaniwaki, T.
International
Oxford, UK
Kurokawa, F.
Pancreas andInagaki, M. Shimoda
Islet Transplant
Association

June 20-23,
2017

バイオ人工膵島

霜田雅之

Analysis of changes in pancreatic islets
Koya Shinohara,
after transplantation in the liver byMasayuki Shimoda.
organ transparency and macro 3D imaging.

日本IDDMネット
ワークネットサイ 大阪市
エンスフォーラム

2017年4月

研究発表及び特許取得報告について

梶尾 裕、中條大輔、安田和基、霜田雅之、春日雅人、今川彰久、岩橋博見、
日本人１型糖尿病の成因、診断、病態、治療 池上博司、大澤春に関する調査研究委員会 日本人１型糖尿病 彦、阿比留教生、島の包括的データベースの構築と臨床研究への 田 朗、長澤 幹、展開（TIDE-J）（第5報）
金重勝博、及川洋
一、安田尚史、粟田卓也、川﨑英二、高橋和眞、福井智康、小林哲郎、花房俊昭

第60回日本糖尿病
名古屋市
学会年次学術集会

2017年5月

中條大輔、高橋信行、丸山浩司、上野圭佑、仲村朋香、川遺伝性慢性膵炎に対する膵全摘術後に自家膵 邊秋津、黒川敏昭、島移植を実施した1例
枝元良広、日野原千速、徳原 真、梶尾裕、植木浩二郎、霜田雅之

第60回日本糖尿病
名古屋市
学会年次学術集会

2017年5月

佐々木絵美、呂軍、
霜田雅之、井上貴
コモンマーモセットにおけるチオアセトアミ
史、峰重隆幸、柳瀬ド投与による肝線維症誘導幹雄、石坂幸人、佐々木えりか

第64回実験動物学
福島県郡山市会

2017年5月

A novel beta cell replacement therapy
with human iPS cells.

Masayuki Shimoda,
Shigeharu G. Yabe,
Koya Shinohara,
Wenji Yuan, Satsuki
Fukuda, Ami
Watanabe, Fumisato
Ozawa, Marie
Shinohara, Takashi
Kyoto DiabetesInoue, Masato
Mini-Symposium
Ibuki, Yasuyuki
Sakai, Shoji
Takeuchi, Tatsuo
Michiue, Hitoshi
Okochi, Erika
Sasaki ,Masaru
Nakatani andAtsushi Miyajima

Shigeharu G. Yabe,
Generation of the human iPS cellsSatsuki Fukuda,
derived pancreatic beta cells (iPS-beta)
Masayuki Shimoda,
by 3D spinner culture
Hitoshi Okochi

Kyoto Diabetes
Mini-Symposium

京都市

2017年6月

京都市

2017年6月

Chujo D, Kawabe A,
Takahashi N,
The 77th American
Tsujimoto T,
Distinct Phenotypes of GAD65-specificDiabetes
Tsutsumi C, Haseda
CD4+ T Cells among the Three Subtypes ofSan Diego, USA
Association
F, Imagawa A,
Type 1 Diabetes in Japan
Scientific
Hanafusa T, Yagi K,
Sessions
Shimoda M, Ueki K,
Kajio H2017年6月

黒川敏昭、霜田雅之、三原史規、川邊
当院で施行した慢性膵炎に対する膵全摘、自 秋津、中條大輔、梶家膵島移植
尾裕、日野原千速、
徳原 真、枝元良広、國土典弘

2017年9月

第53回日本移植学
旭川市会総会

研究発表及び特許取得報告について

霜田雅之、黒川敏昭、高橋信行、川邊秋津、中條大輔、梶
慢性膵炎に対する膵全摘＋自家膵島移植術の尾裕、忌部航、柳瀬検討
幹雄、日野原千速、
徳原真、枝元良広、
國土典弘

第53回日本移植学
旭川市会総会2017年9月

異種膵島移植の最前線

第5回日本先進医工静岡県三島市学ブタ研究会2017年10月

高橋信行、中條大輔、川邊秋津、霜田自家膵島移植2例における人工膵臓を用いた 雅之、髙野太輔、深膵島注入時の血糖管理
谷隆史、黒川敏昭、枝元良広、植木浩二郎、梶尾裕

第17回日本先進糖
新潟市
尿病治療研究会

2017年10月

中條大輔、川邊秋津、高橋信行、黒川
心停止ドナー膵を用いた同種膵島移植を実施
敏昭、枝元良広、田した1型糖尿病の1例
嶋強、梶尾裕、植木浩二郎、霜田雅之

第15回1型糖尿病研
盛岡市究会

2017年11月

バイオ人工膵島の進歩

霜田雅之

第15回1型糖尿病研
盛岡市究会

2017年11月

膵島移植という治療があります-今とこれか
霜田雅之
ら-

第2回 福井県1型の会（1型糖尿病療養 福井市セミナー）

2017年11月

膵島移植の現状と未来について
病と慢性膵炎～再生医療講演会
2017東京都

2017年11月

慢性膵炎・膵疾患に対する新しい治療－膵切
霜田雅之
除＋自己膵島細胞移植について－

子どものすい臓疾
東京都
患-膵の会-交流会

2017年12月

佐々木絵美、元文
コモンマーモセットにおける膵切除・ストレ姫、福田沙月、井上
プトゾトシン投与による糖尿病モデル作製と貴史、佐々木えり
病態評価か、霜田雅之第7回マーモセット
京都市研究会

2018年1月

ブタ膵島を原料とする動物細胞加工製品の開霜田雅之
発の現状と展望

第18回医薬品等ウ
イルス安全性シン 東京都港区
ポジウム

2018年2月

in vivoにおけるVenus発現β細胞の増加の検
菅原泉、霜田雅之
討

第17回日本再生医横浜市療学会総会

2018年3月

霜田雅之

～1型糖尿

霜田雅之

その他発表(雑誌、テレビ、ラジオ等)
タイトル

発表者

発表先

場所

1型糖尿病根治に向けた取り組み

霜田雅之

トラストバンク

ブタから人工すい臓細胞
ターなど

霜田雅之

日本経済新聞2017年8月4日

人工膵臓で糖尿病に勝つ

霜田雅之

日経産業新聞2018年1月9日

臓器移植用ブタ作製

霜田雅之

読売新聞

2018年3月5日

国際医療研究セン

Web

年月日2017年6月26日

研究発表及び特許取得報告について

特許取得状況について※出願申請中のものは(発明名称)記載のこと。
登録番号

該当なし
※該当がない項目の欄には「該当なし」と記載のこと。
※主任研究者が班全員分の内容を記載のこ

特許権者(申請者）（共願は全記載）

登録日(申請日)

出願国