低ホスファターゼ症診療ガイドライン
ガイドライン最終版の公開日：2019 年 1 月 11 日

【ガイドライン作成の目的（テーマ）】
診療医に低ホスファターゼ症の標準的医療を示し、臨床決断を支援する。
＊ 本診療ガイドラインは医師の診療方針を縛るものではなく、医師の診療の助けになることを目的としている。実際の診療は個々の患者の状態に応じて担当医が判断するべきものである。
【対象とする疾患・病態（あるいは患者）】
低ホスファターゼ症 (Hypophosphatasia; HPP)
【ガイドラインの利用者】
新生児・小児を診療する医師、内分泌疾患・代謝異常症を専門とする医師、整形外科・産科を専門とする医師、医師全般、歯科医師、患者および患者家族

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はじめに

疾患概要・症状・診断（CQ1~7 参照）
HPP は組織非特異型アルカリホスファターゼ（tissue-nonspecific alkaline phosphatase; TNSALP）の欠損により引き起こされる遺伝性骨疾患である。骨 X 線検査で骨の低石灰化やくる病様変化を呈するにもかかわらず、血清 ALP 値（活性値）の低下を認めることが本疾患の特徴である 1,2。
TNSALP の活性喪失により、基質であるホスホエタノ−ルアミン（phosphoethanolamine；PEA）、ピロリン酸（inorganic pyrophosphate）、ピリドキサール 5'リン酸（pyridoxal 5'-phosphate; PLP）が分解されずに体内に蓄積する。常染色体劣性遺伝を呈する家系が多いが、常染色体優性遺伝を示す家系も存在する。日本における重症型の発症頻度は 150000 人に１人程度と推定されている 3,4。
他の病型の頻度は不明で、未診断の症例が存在する可能性がある。年齢や重症度の違いにより異なる臨床症状を呈し、通常、６つの臨床病型（周産期重症型、周産期良性型、乳児型、小児型、成人型、歯限局型）に分類されているが 5,6、他の病型分類も使用されている。骨単純 X 線検査では、全身骨の低石灰化、長管骨の変形、骨幹端の不整などを認める（図 1）。そのほか、けいれん、
高カルシウム血症、体重増加不良、乳歯の早期脱落などの症状を呈する。
HPP は、血清 ALP 活性値が年齢別の正常値と比較して低下していることに加え、臨床症状および骨 X 線所見から診断可能である 2,7。確定診断のためには TNSALP をコードする ALPL 遺伝子の解析が有用である。厚生労働省科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業「低フォスファターゼ症の個別最適化治療に向けた基礎的•臨床的検討」班によって診断基準が策定されており（CQ2の 解 説 欄 に 記 載 ） が 、 難 病 情 報 セ ン タ ー の Web サ イ ト で 公 開 さ れ て い る（http://www.nanbyou.or.jp/entry/4565）。また、GeneReviews 日本語版（GeneReviews Japan）の Web
サイトの情報も参考となる（http://grj.umin.jp）。
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病因
HPP は ALPL 遺伝子の機能喪失型変異によって引き起こされる。ALPL 遺伝子は 1 番染色体短腕に位置し、12 のエクソンから構成されている。HPP における ALPL 変異は全エクソンに認められ、多くはミスセンス変異であるが、塩基の欠失や挿入によるフレームシフト変異やインフレーム変
異、イントロン変異なども存在する。
日本人の HPP 症例では、cDNA の 1559 番目に相当する塩基 T の欠失変異（c.1559delT）と、翻訳開始点から 327 番目のフェニルアラニンがロイシンに置換される p.F327L 変異の頻度が高い 5。
特に c.1559delT を一方のアレルに有する保因者は日本人の一般集団において 1/480 の頻度で存在すると報告されている 3 。
HPP の常染色体劣性遺伝家系においては、患者はそれぞれのアレルに異なる変異を有する複合へテロ接合体が比較的多い。患者の両親は一方のアレルのみに変異を有する保因者で、血清 ALP
値の低下を示す。保因者は軽度の症状を示す場合もあるが、通常は無症状である。一方、比較的軽症の HPP においてしばしば認められる常染色体優性遺伝家系においては、片アレルの変異のみで症状を呈する 1,2。常染色体優性遺伝家系で同定された変異のいくつかについては、ドミナント
ネガティブ作用を有することが確認されている 1,8。
病態
HPP の中心的な病態は骨石灰化障害であるが、TNSALP の活性低下が低石灰化を引き起こす機序についてはまだ完全には理解されていない 9。骨は I 型コラーゲン・オステオカルシンなどから構成される骨基質にカルシウム・リンを中心とするミネラル(骨塩)が沈着することにより石灰化され、強度を獲得する。TNSALP は石灰化阻害物質であるピロリン酸を分解することにより無機リン酸を産生する。産生された無機リン酸は骨芽細胞から放出された基質小胞中にとりこまれる。
基質小胞内で濃縮されたリン酸とカルシウムは結晶化してハイドロキシアパタイトを形成し、このハイドロキシアパタイトがコラーゲン線維上に沈着することで石灰化が進行する。HPP においては、TNSALP の活性低下に伴うピロリン酸の蓄積や局所のリン濃度の低下により、低石灰化を来すと考えられている。骨石灰化障害により骨へのカルシウムの蓄積が妨げられるため、高カルシウム血症や高カルシウム尿症を示す場合がある。
また、HPP においては TNSALP の活性低下のため、ビタミン B6 の一種である PLP からピリド
キサール (pyridoxal; PL) への脱リン酸化が障害される。PL は細胞膜を通過できるが PLP は通過できないため、中枢神経系がビタミン B6 欠乏状態となり、けいれんを引き起こすと考えられている 1。
管理・治療（CQ8~21 参照）
従来、HPP に対する治療は、重症例における呼吸不全やけいれん、高カルシウム血症、などの症状に対する対症療法や、歯科的管理などにとどまっていた。しかしながら近年、ALP 酵素補充薬（アスホターゼアルファ）が開発され、HPP の診療は大きく変化した。2012 年に重症例に対する本薬剤の治験における良好な成績が発表され 10 、骨 X 線検査におけるくる病様変化の著明な改善が認められた。日本では 2015 年に本薬剤の製造販売が承認された。2016 年に発表された国際共同治験の最終報告によれば、アスホターゼアルファを投与された患者の 5 歳時の全生存率は2

84％であった。一方、HPP の自然歴調査における無治療での 5 歳時生存率は 27％であり、 アス
ホターゼアルファは本症の生命予後を改善することが示された 11。
国際共同治験において、アスホターゼアルファの投与に伴う有害事象としては肺炎、呼吸障害、痙攣などが認められたが、治療との因果関係は乏しいと判定された。国内外で実施された臨床試
験における総投与症例 71 例中 60 例に副作用が認められたが、その主なものは注射部位反応であった。重要な注意点として、アスホターゼアルファの投与により、カルシウムの骨への付加が促進されるため、低カルシウム血症があらわれることがある 12。定期的に血清カルシウム値をモニターし、必要に応じて、カルシウムやビタミン D の補充を行うことが奨められる。けいれんや歯科症状などの骨外症状に対するアスホターゼアルファの効果や投与量の至適化については現在の
ところエビデンスがなく、今後の検討が必要である。

図1

HPP 患児の X 線像

A. 周産期重症型 HPP の骨 X 線像。頭蓋骨、椎体、長管骨等の全身骨の著しい低石灰化があり、長管骨の変形も認める。骨幹端にくる病様の不整像を認める。胸郭が小さく、呼吸障害が必発である。
B. 周産期良性型 HPP の骨 X 線像。低石灰化はほとんど認めず、骨幹端の不整像もない。長管骨の変形を認める。ときに骨棘を認める。

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CQ 一覧

【症状と診断に関する事項】
CQ1: HPP では臨床病型により、症状や予後にどのような差異があるか。
CQ2: HPP の推奨される診断方法はどのようなものか。
CQ3: HPP の合併症にはどのようなものがあるか。
CQ4: HPP はどのような骨単純レントゲン所見を有するか。
CQ5: HPP の血液・尿検査所見にはどのような特徴があるか。
CQ6: 胎児超音波検査は HPP の早期診断や予後改善のために推奨されるか。
CQ7: 遺伝子検査は HPP の確定診断や重症度判定のために推奨されるか。
【治療と管理に関する事項】
CQ8: ALP 酵素補充療法の適応の基準は何か。
CQ9: ALP 酵素補充療法の効果判定に推奨される方法は何か。
CQ10: ALP 酵素補充療法は HPP の生命予後改善のために推奨されるか。
CQ11: ALP 酵素補充療法は周産期良性型においても推奨されるか。
CQ12: ALP 酵素補充療法は HPP の頭蓋骨縫合早期癒合の改善のために推奨されるか。
CQ13: ALP 酵素補充療法は HPP の運動機能の改善のために推奨されるか。
CQ14: ALP 酵素補充療法の開始は可及的早期であることが推奨されるか。
CQ15: ALP 酵素補充療法の減量や中断は治療効果に影響を及ぼし得るか。
CQ16: ALP 酵素補充療法の副作用や副反応は何か。また、その対応には何が推奨されるか。
CQ17: ALP 酵素補充療法中のモニター項目には何が推奨されるか。
CQ18: HPP に対してビスホスホネート剤は禁忌とするべきか。
CQ19: HPP におけるけいれんに対する治療には何が推奨されるか。
CQ20: HPP における高カルシウム血症の管理や治療のためには何が推奨されるか。
CQ21: HPP においては歯科的なフォローや治療が推奨されるか。

CQ と解説

CQ1: HPP では臨床病型により、症状や予後にどのような差異があるか。
【推奨】
HPP は発症年齢や重症度に幅があり、通常、6 病型に分類される。年齢により異なる症状が存在し、周産期重症型や乳児型の約半数は治療が行われなければ生命予後が不良であるのに対し、他の病型の生命予後は良好である。（推奨グレード 1、エビデンスレベル B）【解説】
HPP は発症年齢や重症度に幅があり、通常、周産期重症型 (perinatal lethal form)、周産期良性
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型 (benign prenatal form、prenatal benign form、または perinatal benign form と呼ばれる)、乳児型(infantile form) 、 小 児 型 （ childhood form ）、 成 人 型(adulthood form) 、 歯 限 局 型(odontohypophosphatasia) の 6 病型に分類される 13,14。周産期良性型は周産期軽症型と記載される場合もある。各病型の発症時期と主な症状、予後を下表に示す 11,13-15。以前は周産期型を二分しない 5 病型分類が用いられていたが、近年、周産期発症であっても生命予後良好な周産期良性型の存在が明確になったことから 16、周産期型を周産期重症型と周産期良性型に区別した 6 病型分類が用いられるようになってきた。ただし、骨系統疾患国際分類 (2015 年度版) ではまだ周産期
良性型と歯限局型については記載がなく、perinatal lethal form、infantile form、juvenile form、adultform と記載されている 17。周産期良性型は、出生前から胎児超音波検査などで骨変形が検出されることから、英語ではしばしば benign “prenatal” form と呼ばれる 16。HPP においては年齢により異なる症状が存在し、無治療であれば周産期重症型はほぼ全例が、乳児型は約半数が死亡すると考えられている。2016 年の Whyte らの論文によれば、治療が行われなかった周産期重症型ないし乳児型の症例 48 名において、1 年生存率は 42％、5 年生存率は 27％であった 11。他の病型の生命予後は良好であるが、身体機能や生活の質 (Quality of life; QOL) に影響を及ぼしうる合併症は全ての病型で起こりえる。2017 年に報告された 38 名の成人型 HPP を対象とした後方視的観察研究
においては、骨折歴が 39％に、繰り返す頭痛が 55％に、繰り返す筋肉痛が 61％に、重篤な筋力低下が 11％に、歯科症状が 47％に認められた 18 。また、各臨床病型は連続的で、検査値にもオー
バーラップを認める。歯限局型に分類されていた症例が途中から骨症状を生じるなど、経過中に病型が変化することもある 13。
表 1. HPP の病型と発症時期、症状、予後
病型

発症時期

周産期重症型(Perinatal lethal)

胎児期〜新生児期

周産期良性型(Benign prenatal)

胎児期〜新生児期

乳児型(Infantile)

生後 6 ヶ月まで

小児型(Childhood)

生後 6 ヶ月〜18 歳未
満

成人型(Adult)18 歳以降歯限局型(Odonto)年齢は問わない症状・予後
重度の骨石灰化障害、膜様頭蓋、呼吸障害、ビタミン B6 依存性けいれん治療が行われなければ早期に死亡
長管骨の彎曲
生命予後は良好
発育障害、くる病様骨変化、高カルシウム血症/高カルシウム尿症、頭蓋骨縫合早期癒合症
治療が行われなければ、約 50%は呼吸器合併症のため早期に死亡
乳歯早期脱落、くる病様骨変化、歩容異常
生命予後良好骨折、偽骨折、骨軟化症、骨密度低下、筋力低下、筋肉痛、関節痛、頭痛、歯科症状、偽痛風
生命予後良好乳歯早期脱落、歯周疾患など、症状は歯のみにとどまる
生命予後は良好5CQ2: HPP の推奨される診断方法はどのようなものか。
【推奨】
HPP は臨床症状、放射線学的所見および生化学検査所見から診断される。血清アルカリホスフ
ァターゼ (ALP) 活性値の低下は重要な所見であるが、年齢や性別に応じた基準値と比較する必要がある。確定診断のためには ALPL 遺伝子検査を行うことが推奨される。
（推奨グレード 1、エビデンスレベル B）【解説】
HPP は臨床症状、放射線学的所見、生化学検査所見から診断され、くる病、骨軟化症、骨形成不全症などの他の骨疾患との鑑別を要する。血清 ALP 活性値の低下は重要な所見であるが、年齢や性別に応じた基準値と比較しなくてはならない 13。また、複数回の測定により、血清 ALP 活性値が常に低下を示すことを確認する必要がある。ALP 値の低下は HPP 以外にも、栄養障害、亜鉛欠乏、クッシング症候群、鎖骨頭蓋異形成症などさまざまな病態に伴うため、それらを除外することも重要である 13 。HPP においては TNSALP の基質が蓄積するため、尿中 PEA 測定、血中 PLP
測定が行われる 13,15。PEA はアミノ酸分析の項目に含まれている。PLP はビタミン B6 の一種で、
海外では一般に検査されており、HPP の診断において感度が高いと考えられている。しかしながら、日本の検査会社では、ビタミン B6 群の測定を行う際、脱リン酸化してから測定するため、PLP とピリドキサール(pyridoxal; PL) が区別できない。研究レベルでは PLP と PL を区別した測定が行われている。ピロリン酸も ALP の基質であるが、測定機関が限られ保険適用ではないため、あまり診断に用いられていない。HPP の確定診断のためには ALPL 遺伝子検査を行うことが推奨
され 13、我が国においては保険適用となっている。
厚生労働省科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業「低フォスファターゼ症の個別最適化治療に向けた基礎的•臨床的検討」班（研究代表者：大薗恵一）において策定した診断基準（下記参照）が、難病情報センターの Web サイトで公開されている。
《低ホスファターゼ症の診断基準》
主症状
1. 骨石灰化障害
骨単純 X 線所見として骨の低石灰化、長管骨の変形、くる病様の骨幹端不整像
2. 乳歯の早期脱落（４歳未満の脱落）
主検査所見
1. 血清アルカリホスファターゼ（ALP）値が低い（年齢別の正常値に注意：各施設の年齢別正常値で判定するが、成長期の小児の血清 ALP 値が 300IU/L 未満である場合は、本症を疑う必要がある）参考症状
1. ビタミン B6 依存性けいれん
2. 四肢短縮、変形
参考検査所見61. 尿中ホスホエタノールアミンの上昇（尿中アミノ酸分析の項目にあり）
2. 血清ピロリン酸値の上昇
3. 乳児における高カルシウム血症
遺伝学的検査1. 確定診断、病型診断のために組織非特異型 ALP（TNSALP）遺伝子検査を行うことが望ましい
参考所見
1. 家族歴2. 両親の血清 ALP 値の低下 ＊＊妊婦においては、胎盤由来の ALP のため ALP 値が上昇する

診断のカテゴリー
主症状１つ以上と血清 ALP 値低値があれば本症を疑い遺伝子検査を行い確定診断する(Definite)。指定難病においては、Definite 例を対象とする。

CQ3: HPP の合併症にはどのようなものがあるか。
【推奨】
HPP 患者においては、骨折、骨変形、呼吸不全、けいれん、頭蓋骨縫合早期癒合、高カルシウ
ム血症/高カルシウム尿症、異所性石灰化、乳歯早期脱落などの歯科症状、筋力低下、運動発達遅延など、様々な合併症を認める。（推奨グレード 1、エビデンスレベル B）【解説】
HPP においては、年齢に応じて以下のようなさまざまな合併症を認める 15,19-24。骨関連症状のみならず、筋肉や関節、呼吸器系、神経系、腎泌尿器系など、骨外臓器にも多様な症状を生じ、患者の身体機能や QOL に影響をおよぼす。
表 2. HPP における合併症
年齢

合併症

胎児期〜

骨折、骨変形、肺低形成、呼吸不全、呼吸器感染症、けいれん、頭蓋骨縫合早

乳児期

期癒合、神経学的合併症、高カルシウム血症/尿症、腎石灰化、発育障害

小児期骨折、骨変形、骨痛、筋肉痛、関節痛、筋力低下、運動発達遅延、低身長、歩容異常、運動機能低下、身体機能低下、日常生活動作（ADL; activity of daily living）
障害、乳歯早期脱落、歯周疾患、頭蓋骨縫合早期癒合、けいれん、キアリ奇形、高カルシウム血症/尿症、腎石灰化

成人期

骨折、偽骨折、骨軟化症、骨量減少、骨変形、骨痛、低身長、筋肉痛、関節痛、筋力低下、偽痛風、歩容異常、運動機能低下、身体機能低下、ADL 障害、永久歯脱落、歯周疾患、腎石灰化、腎結石、腎機能障害
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CQ4: HPP はどのような骨単純レントゲン所見を有するか。
【推奨】
HPP 患者に対する骨単純 X 線検査においては、年齢や重症度により、さまざまな程度の骨石灰化障害、くる病様骨変化、骨幹端舌様低石灰化領域、骨変形、骨折、偽骨折などの所見を認める。
（推奨グレード 1、エビデンスレベル B）【解説】
胎児期〜小児期 HPP 患者に対する骨単純 X 線検査においては、重症度により、さまざまな程度の骨石灰化障害、くる病様骨変化、骨変形、長管骨の彎曲や骨幹端の舌様低石灰化領域 (tonguesof radiolucency) などの所見を示す 13,25。周産期発症例ではしばしば尺骨や腓骨に spur と呼ばれる骨棘を認める 25 。同じ病型であっても、患者により X 線像には差がある 25 。また、頭蓋骨縫合早期癒合に伴い、頭部単純 X 線検査で銅箔状頭蓋を呈する場合がある。成人期の HPP 患者においては、骨単純 X 線検査で、骨折、治癒不良な中足骨の疲労骨折、偽骨折（Looser’s zone）、非定型
大腿骨骨折などの所見を認める 13,26。

CQ5: HPP の血液・尿検査所見にはどのような特徴があるか。
【推奨】
HPP 患者においては、血清 ALP 活性値が年齢や性別に応じた基準値に比較して低下を示す。尿
中 PEA 排泄や血中 PLP 値が増加する。また、高カルシウム血症や高カルシウム尿症を示す場合がある。（推奨グレード 1、エビデンスレベル B）【解説】
HPP 患者においては血清 ALP 値が低下を示す 13,27,28 。通常の血液検査で測定される ALP 値は活性値である。血清 ALP 値の基準値は年齢や性別で異なることに注意しなくてはならない。また、
TNSALP の基質である PEA、PLP、ピロリン酸が分解されずに体内に蓄積するため、尿中 PEA 値
や血中 PLP 値が上昇を示す 13,27,28。PEA はアミノ酸分析の項目に含まれており、尿中排泄量の評価のためには通常、クレアチニン濃度で補正を行う。PLP はビタミン B6 の一種で、我が国では研究レベルでの測定が行われている。ピロリン酸濃度の測定は測定機関が限られ、あまり行われていない。また、HPP 患者においては骨へのカルシウムの蓄積が障害されているため、高カルシウム血症や高カルシウム尿症を示す場合がある 13 。

CQ6: 胎児超音波検査は HPP の早期診断や予後改善のために推奨されるか。
【推奨】
胎児超音波検査による早期診断は HPP の早期治療・予後改善につながると考えられ、推奨される。（推奨グレード 1、エビデンスレベル C）
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【解説】周産期重症型や周産期良性型の HPP では、胎児超音波検査にて骨石灰化障害、長管骨の短縮や変形が検出可能であり、早期診断に有用である 16,29。特に重症型 HPP 症例においては、早期診断
が早期治療介入および予後改善につながると期待され、胎児超音波検査に加え、家族歴の存在や両親の血清 ALP 値低下は重要な情報となる。妊娠後期の妊婦においては、胎盤型 ALP の存在のために、血清 ALP 値が非妊娠時よりも高値を示すことを念頭におく必要がある 28。

CQ7: 遺伝子検査は HPP の確定診断や重症度判定のために推奨されるか。
【推奨】
遺伝子検査は HPP の確定診断や遺伝カウンセリングのために推奨される。遺伝子検査による重症度判定の正確性には限界がある。（推奨グレード 1、エビデンスレベル B）【解説】
HPP は、典型例であれば臨床像と X 線所見、生化学検査所見から診断可能である。しかしながら、血清 ALP 値の低下は HPP 以外にもさまざまな病態に伴うため、確定診断と再発リスク予測、
遺伝カウンセリングのためには ALPL 遺伝子検査が推奨される 13,30,31。
周産期重症型や乳児型等の重症型 HPP は通常、常染色体劣性遺伝形式を示し、両アレルに変異を有する。一方、小児型、成人型、歯限局型などの軽症型 HPP においては、常染色体劣性遺伝形
式を示す家系に加え、常染色体優性遺伝形式を示す家系も存在する。従って、遺伝子検査で片アレルのみに変異を認めた場合には、通常、軽症であることが予測される。このように、遺伝子検査の結果から、ある程度は経過の予測が可能であるが、同じ遺伝子型を有する症例であっても症状の程度に差を認める場合があり 32、遺伝子検査による重症度判定の正確性には限界がある。

CQ8: ALP 酵素補充療法の適応の基準は何か。
【推奨】
HPP に罹患していることが確実で、かつ、予後不良であることが予測される場合には、ALP 酵
素補充療法の適応となる。また、生命予後良好な病型であっても、骨症状や筋力低下など HPP に基づく症状が存在する場合、酵素補充療法による改善が期待でき、治療の相対的な適応となりえる。（推奨グレード 1、エビデンスレベル C）【解説】
骨への親和性を高めたリコンビナント ALP 酵素補充薬アスホターゼアルファの HPP 患者に対する有効性は、2012 年に最初に報告された 10。その後の国際共同治験や医師主導治験を経て、我が国では 2015 年に本薬剤の製造販売が承認され、ストレンジック  という商品名で市販が開始された。
ALP 酵素補充療法を行うためには、HPP の正確な診断が必須である 33。血清 ALP 値の低下は様々
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な病態に伴うため、それらを除外しなくてはならない。ALPL 遺伝子検査は HPP の確定診断に有用である 34。ただし、ALPL 遺伝子に変異があっても、HPP 罹患者であるとは限らないことに注意しなくてはならない。常染色体劣性遺伝形式を示す家系の場合、患者の親は ALPL の一方のアレルに変異を有するが、通常は症状を有さない保因者であり、罹患者ではない。保因者であっても、生化学的な異常や軽度の症状を伴う場合がある。ALPL 遺伝子に変異を有し、かつ、HPP に合致する臨床像を呈する場合に、HPP 罹患者であると診断される 33。
患者が HPP 罹患者であることが確実であり、かつ、周産期重症型や乳児型など生命予後不良であることが予測される場合には、ALP 酵素補充療法の絶対的な適応となる 11。その他の病型であっても、骨症状や筋力低下などにより運動機能や QOL が低下している場合は、酵素補充療法に
より症状の改善が期待でき、相対的適応となりえるが 7 、現時点で治療の適否に関する明確な基準はなく、個々の症例について、期待される治療効果とリスクを鑑みて決定するべきである。

CQ9: ALP 酵素補充療法の効果判定に推奨される方法は何か。
【推奨】
HPP に対する ALP 酵素補充療法の効果判定は、臨床症状や骨 X 線所見の改善に基づいて行われる。（推奨グレード 1、エビデンスレベル C）【解説】
HPP に対する ALP 酵素補充療法の効果は、臨床症状や骨 X 線所見の改善に基づいて判定される 7,11,35。効果の評価に有用なバイオマーカーは、現在のところ確立していない。
周産期や乳児期においては生存期間の延長、呼吸機能の改善、骨症状の改善、成長発育の改善、精神運動発達の改善、けいれんのコントロールなどにより効果を判定する。小児期においては、運動機能の改善、骨症状の改善、成長の改善、精神運動発達の改善、腎石灰化の予防などにより効果を判定する。成人期においては、骨折治癒の改善、骨折回数の低下、偽骨折の減少、持久力や歩行の改善などにより評価する。全ての年齢において、痛みや QOL の評価も推奨される 7,11,35。
骨 X 線検査におけるくる病様変化の改善については、くる病重症度のスコアである Rickets
Severity Score (RSS) や Radiographic Global Impression of Changes (RGI-C) が用いられている。運動
機能評価については６分間歩行テストなどが有用である 11,12,35。

CQ10: ALP 酵素補充療法は HPP の生命予後改善のために推奨されるか。
【推奨】
予後不良であることが予測される周産期重症型、乳児型に対しては、ALP 酵素補充療法を行う
ことにより生命予後改善が充分に期待でき、推奨される。
（推奨グレード 1、エビデンスレベル B）【解説】
従来、周産期重症型はほぼ全例、乳児型は約半数が、呼吸不全のため幼児期に死亡していたが、アスホターゼアルファを用いた ALP 酵素補充療法の導入により、これらの重症例の生命予後は改10善しつつある。
国際共同治験の結果をまとめた 2016 年の論文においては、アスホターゼアルファによる酵素補充療法を受けた 37 名の周産期重症型ないし乳児型症例 (治療期間の中央値 2.7 年) の生存期間を48 名の無治療のヒストリカルコントロール群と比較している。5 歳時の生存率は、ヒストリカル
コントロール群の 27%に対して、酵素補充療法を受けた群では 84%と改善していた 11。また、ヒストリカルコントロール群では経過中に人工呼吸管理を受けた症例のうち 5%しか生存しなかったのに対して、酵素補充療法を受けた群では 76%が生存し、そのうち 75%は人工呼吸管理を離脱できていた 11 。予後不良な病型においても、迅速な診断および酵素補充療法の早期開始により、呼吸管理などの集中治療を要する期間の短縮や生命予後の改善が期待できる 11,36。我が国における医師主導治験においては、治療開始時に 5 名の患者が人工呼吸管理を、3 名の患者が酸素投与を受けていたが、アスホターゼアルファの投与により全例で呼吸機能が改善し、3 例では呼吸サポートが不要となった 12 。

CQ11: ALP 酵素補充療法は周産期良性型においても推奨されるか。
【推奨】
周産期良性型 HPP に対する ALP 酵素補充療法の有効性については、現時点ではエビデンスがない。今後、症例の蓄積と解析が必要である。（推奨グレードなし、エビデンスレベル C）【解説】
周産期良性型 (prenatal benign form) は、出生時に骨変形を呈するが、骨石灰化障害はほとんどなく、生命予後良好な病型である。日本人 HPP の中では比較的頻度が高く、1996 年に最初の症例が報告されたが 37 、本病型が国際的に認知されるに至ったのは 2011 年に発表された本病型に関する literature review 以降である 16。骨変形は胎児超音波検査などにより出生前から検出可能であるところから、本病型は英語では “prenatal” benign form と呼ばれることが多い 16。周産期良性型に対する ALP 酵素補充療法の有効性については、現時点では充分な検討がなされていない。本病型は無治療でもしばしば生後に骨症状の改善を認め、また、臨床像にも乳児型に近い症例から歯限局型に近い症例まで幅があるため 16 、今後、酵素補充療法施行例および非施行例を蓄積して解析する必要がある。

CQ12: ALP 酵素補充療法は HPP の頭蓋骨縫合早期癒合の改善のために推奨されるか。
【推奨】
現時点では、ALP 酵素補充療法が HPP の頭蓋骨縫合早期癒合に及ぼす影響は不明である。（推奨グレードなし、エビデンスレベル D）【解説】
重症型 HPP に対するアスホターゼアルファの効果を示した最初の論文において、6 ヶ月までの治療中、11 名中 2 名で頭蓋骨縫合早期癒合を認めたと報告されている 10 。7〜12 ヶ月間の治療が11

行われた 10 名については、そのうち 4 名が頭蓋骨縫合早期癒合を呈し、2 名が手術を要した 10 。
このことから、HPP の頭蓋骨縫合早期癒合については、アスホターゼアルファによる酵素補充療法は改善効果がない可能性が高い。我が国で行われた多施設共同医師主導治験においては、0 歳
から 34 歳までの 13 名の HPP 患者のうち、最長 868 日の治療期間中に頭蓋骨縫合早期癒合を示した症例は 2 名であり、うち 1 名は治療との関連性が示唆された 12 。アスホターゼアルファの頭蓋
骨縫合早期癒合に及ぼす影響について結論づけるためには、さらなる経過観察と症例の蓄積が必要である。

CQ13: ALP 酵素補充療法は HPP の運動機能の改善のために推奨されるか。
【推奨】
ALP 酵素補充療法は、HPP における運動機能の改善のために推奨される。
（推奨グレード 1、エビデンスレベル C）【解説】
HPP の小児患者(6~12 歳))に対する 5 年間のアスホターゼアルファ投与による酵素補充療法の効果をまとめた論文において、６分間歩行検査における歩行距離の延長、運動機能の評価法である
Bruininks-Oseretsky Test of Motor Proficiency™–Second Edition (BOT™–2) のスコアの改善、身体機能を主に反映する小児の QOL の指標である Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ) の指標の改善が得られたことが報告されている 35。従って、ALP 酵素補充療法は HPP 患者における運動機能低下を改善することが期待される。

CQ14: ALP 酵素補充療法の開始は可及的早期であることが推奨されるか。
【推奨】
周産期重症型や乳児型の HPP の場合、生命予後を改善するためには、可及的早期に酵素補充療法を開始することが推奨される。呼吸機能が改善するまでには時間がかかり、その間、集中治療を要する場合もあるため、可及的早期に酵素補充を開始することが推奨される。
（推奨グレード 1、エビデンスレベル B）【解説】
CQ10 の項で記載したように、国際共同治験の結果によれば、アスホターゼアルファによる酵素補充療法を受けた周産期重症型あるいは乳児型症例の 5 歳時の生存率は 84%で、無治療のヒストリカルコントロールの 27%に対して著明に改善したと報告されている 11。また、骨石灰化の改善に伴って呼吸機能も改善し、酵素補充療法を受けた群では人工呼吸管理を受けた症例の 76%が生存し、そのうち 75%は人工呼吸管理を離脱できていた 11。ただし、骨石灰化の改善には時間がかかるため、治療開始時には呼吸管理を要さなかった症例の中には、治療開始早期に呼吸機能が悪化して一時的に人工呼吸管理を要した症例も存在する。従って、生命予後不良と考えられる症例については、酵素補充療法の開始は可及的早期であることが推奨される。迅速な診断および酵
12

素補充療法の早期開始により、集中治療を要する期間の短縮や生命予後の改善が期待できる 11,36。

CQ15: ALP 酵素補充療法の減量や中断は治療効果に影響を及ぼし得るか。
【推奨】
これまで ALP 酵素補充薬アスホターゼアルファの投与量と治療効果に関する検討は報告がな
く、エビデンスに乏しい。（推奨グレード 2、エビデンスレベル C）【解説】
重症例において、骨石灰化が充分に改善する前のアスホターゼアルファの減量や中止は、症状を悪化させると推察される。症状の改善後や軽症例においては、アスホターゼアルファを減量または中断できる可能性があるが、減量や中断が治療効果に及ぼす影響についてはこれまであまり検討されておらず、エビデンスに乏しい。

CQ16: ALP 酵素補充療法の副作用や副反応は何か。また、その対応には何が推奨されるか。
【推奨】
アスホターゼアルファの投与により、注射部位反応が発現することがあるため、同一部位への反復注射を避け、注射部位を毎回変更することが推奨される。また、血清カルシウム値やリン値が変動することがあるため、モニタリングを行うことが推奨される。
（推奨グレード 1、エビデン
スレベル C）【解説】
アスホターゼアルファの投与により、注射部位反応（紅斑、発疹、変色、掻痒感、疼痛、丘疹、結節、萎縮、肥厚など）が発現することが報告されているので 10,35、同一部位への反復注射を避け、注射部位を毎回変更することが推奨される。自己注射を開始する前に、注射の方法について
患者を充分に教育することが重要である。注射の 15 分以上前にバイアルを冷蔵庫から取り出して室温に戻すことで疼痛などの局所反応の危険性は低下する。ただし、冷蔵庫から出したバイアル
は 1 時間以内に使用しなくてはならない。アスホターゼアルファの投与により、発熱、悪寒、易刺激性、悪心、頭痛、アナフィラキシー等が現れる場合もあるため、患者の状態を充分に観察し、このような過敏反応が認められた場合は直ちに投与を中止し、適切な処置を行う 7。治療開始後に、血清カルシウム値やリン値が変動することがあるので、血清カルシウム値、リン値をモニターし、必要に応じて補正を行う 12,36。また、酵素補充療法中にアスホターゼアルファに対する中和抗体が出現することがある 35。

CQ17: ALP 酵素補充療法中のモニター項目には何が推奨されるか。
【推奨】13

HPP に対する ALP 酵素補充療法中には、有効性と安全性をモニターする必要がある。年齢に応じて、生化学検査、骨 X 線検査、呼吸機能評価、成長の評価、痛みや運動機能の評価、生活の質の評価、歯科的評価、異所性石灰化の有無の評価などを定期的に行うことが提案される。
（推奨グ
レード 2、エビデンスレベル C）【解説】
HPP に対する酵素補充療法中にモニターすべき項目や評価の頻度については、まだ充分な検討がなされているとはいえないが、2017 年に国際的なエキスパートパネルによるガイダンスが発表されており 7、患者の年齢に応じた集学的チームによるフォローアップを推奨している。生化学
検査や骨 X 線検査に加え、呼吸機能や成長、痛み、運動機能、歩行、筋力、生活の質などを定期的に評価する。また、この論文では、生化学的検査項目としては、血中 ALP 活性、PLP、ピロリ
ン酸、尿中 PEA、カルシウム、リン酸、PTH、腎機能関連項目、アスホターゼアルファ中和抗体などを挙げている。放射線学的には、骨単純 X 線に加えて、年長児や成人では骨密度検査 (DXA)を行う。歯科的評価、眼や腎臓などの異所性石灰化の有無の評価も必要となる。運動機能の評価には６分間歩行検査などを行う。痛みや QOL の評価には質問紙を使用する。

CQ18: HPP に対してビスホスホネート剤は禁忌とするべきか。
【推奨】
HPP においてビスホスホネートが非定型大腿骨骨折を増加させるとのエビデンスは乏しいが、骨症状の改善は期待できないため、投与を避けることが推奨される。
（推奨グレード 1、エビデン
スレベル C）【解説】
HPP 患者において、ビスホスホネート剤投与後に骨症状が悪化し、非定型大腿骨骨折がおこったとの症例報告が複数存在する 38,39。しかしながら、HPP が非定型大腿骨骨折発症の危険因子となりうるかどうかについての症例対照研究においては否定的な結果が報告されており 40 、ビスホ
スホネートが HPP における非定型大腿骨骨折を増加させるとのエビデンスは乏しい。一方、HPPの骨症状に対するビスホスホネートの効果は期待できないため、HPP 患者であることが明らかな場合には、ビスホスホネート投与を避けることが推奨される。

CQ19: HPP におけるけいれんに対する治療には何が推奨されるか。
【推奨】
HPP におけるけいれんは通常、ビタミン B6 依存性けいれんであり、ピリドキシン (pyridoxine)投与による治療が行われるが、不応例も存在する。（推奨グレード 1、エビデンスレベル C）【解説】
HPP 患者においては、TNSALP の活性が失われているため、ビタミン B6 の一種である PLP か14

ら PL への脱リン酸化が障害される。PL は細胞膜を通過できるが PLP は通過できないため、中枢神経系がビタミン B6 欠乏状態となり、けいれんを引き起こすと考えられている 41。従って、HPP
におけるけいれんは通常、ビタミン B6 依存性けいれんであり、ピリドキシン投与（ピリドキサールではない）による治療が行われる 42。しかしながら、効果が一時的な症例や不応例も存在し
43、他の抗けいれん薬の投与が必要になる場合もある。その際には、脳症の可能性も考慮する 23。

酵素補充療法により、ビタミン B6 投与が中止できるかどうかについては、現在のところエビデンスがない。

CQ20: HPP における高カルシウム血症の管理や治療のためには何が推奨されるか。
【推奨】
酵素補充療法は HPP における高カルシウム血症の根本的な治療となる。一時的な対症療法としては、低カルシウムミルクの使用などのカルシウム摂取制限、輸液、ループ利尿薬、カルシトニ
ンの投与などが行われるが、これらは骨症状を悪化させる可能性があるため、酵素補充療法を併用することが推奨される。（推奨グレード 1、エビデンスレベル C）【解説】
HPP における高カルシウム血症/高カルシウム尿症の原因は、骨石灰化障害に伴うカルシウムの骨への蓄積の低下である 13。従って、ALP 酵素補充療法が根本的な治療となる。著明な高カルシウム血症に対する一時的な対症療法としては、低カルシウムミルクの使用などのカルシウム摂取制限、輸液、ループ利尿薬、カルシトニンなどの投与が行われるが 44、これらは骨症状を悪化させる可能性があるため、酵素補充療法を併用することが推奨される。ステロイド剤やビスホスホ
ネート剤の投与報告例もあるが 45、推奨レベルにはない。腎不全を伴う場合は、透析によるカルシウム補正を考慮する 46 。

CQ21: HPP においては歯科的なフォローや治療が推奨されるか。
【推奨】
HPP においては歯科的なフォローや治療が推奨される。
（ 推奨グレード 1、エビデンスレベル C）【解説】
HPP においては歯のセメント質形成不全のために乳歯の動揺、早期脱落を来す 47。歯根が吸収されずに残ったまま、乳歯が脱落するのが特徴であり、しばしば小児義歯の装着が必要となる。
通常、前歯が脱落するが、重症例では他の歯も脱落する。重症型の HPP では、エナメル質形成不全や歯の萌出遅延を認める場合もある。X 線検査においては、歯槽骨の減少や歯髄腔の拡大を認める。永久歯の動揺性や早期脱落も報告されている 48。管理としては歯周状態の管理が中心となる。口腔衛生指導と歯周治療により、動揺歯であっても、永久歯に交換される時期まで乳歯を可
及的に温存する。乳歯早期脱落に対しては、審美性の回復、発音機能の獲得、残存乳歯への咬合圧の低下などを目的として小児義歯の装着がなされる。我が国では、HPP に対する小児義歯の使15

用は保険適用となっている。

16

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19

【作成委員および作成協力者】
国立研究開発法人日本医療研究開発機構 難治性疾患実用化研究事業「診療ガイドライン策定を目指した骨系統疾患の診療ネットワークの構築」研究班（研究開発代表者 大薗恵一）
低ホスファターゼ症診療ガイドライン作成委員会
作成委員
委員名

委員所属

専門領域

道上敏美（委員長） 大阪母子医療センター 研究所

小児科専門医

環境影響部門大幡泰久

大阪大学大学院医学系研究科

小児科専門医

小児科学
藤原誠
望月弘

大阪大学大学院医学系研究科

小児科専門医小児科学

臨床遺伝専門医埼玉県立小児医療センター

小児科専門医

代謝・内分泌科

内分泌代謝科専門医（小児科）
日本腎臓学会専門医
日本透析学会専門医

作成協力者
協力者名

協力者所属

専門領域

安達昌功

神奈川県立こども医療センター

小児科専門医内分泌代謝科

内分泌代謝科専門医（小児科）

大阪大学大学院医学系研究科

小児科専門医小児科学

内分泌代謝科専門医（小児科）

大阪大学大学院医学系研究科

小児科専門医

大薗恵一
北岡太一

小児科学
窪田拓生
澤井英明

大阪大学大学院医学系研究科

小児科専門医小児科学

内分泌代謝科専門医（小児科）

兵庫医科大学

産科婦人科学

産婦人科専門医臨床遺伝専門医
生殖医療専門医難波範行

JCHO 大阪病院

小児科

小児科専門医内分泌代謝科専門医（小児科）長谷川高誠

岡山大学病院

小児科

小児科専門医内分泌代謝科専門医（小児科）藤原幾磨

東北大学大学院医学系研究科

小児科専門医

小児環境医学

内分泌代謝科専門医（小児科）【作成委員および作成協力者の利益相反】20

各委員および作成協力者より日本医学会診療ガイドライン策定参加資格基準ガイダンス（平成29 年 3 月）に従って、以下のような申告を得た。その他の作成委員および作成協力者に、開示すべき利益相反はなかった。
大薗恵一：講演料、原稿料、研究費、奨学寄付金（アレクシオンファーマ合同会社）
窪田拓生：研究費、奨学寄付金（アレクシオンファーマ合同会社）【作成のための資金源】
本ガイドラインの作成に要した資金は、国立研究開発法人日本医療研究開発機構

難治性疾患実用化研究事業「診療ガイドライン策定を目指した骨系統疾患の診療ネットワークの構築」（研究開
発代表者：大薗恵一）によるものである。
【作成の経過】本ガイドラインの作成については、「Minds 診療ガイドライン作成の手引き 2014」を参考にし、
低 ホ ス フ ァ タ ー ゼ 症 の 症 状 と 診 断 、 治 療 と 管 理 に 関 す る ク リ ニ カ ル ク エ ス チ ョ ン (clinicalquestion：CQ)を設定し、システマティックレビューで得られたエビデンス総体に基づいて各 CQに対する推奨文、推奨の強さおよび解説の作成を行った。最終的な推奨の強さに関しては、ガイ
ドライン作成委員および作成協力者全員の議論により決定した。
１．クリニカルクエスチヨン(CQ)の設定
CQ の構成要素として、PICO（P : patients、problem, population、I : interventions、C： comparisons、
controls、 comparators、 O：outcomes）を用いた。患者アウトカムに対して CQ を作成し、抽出したアウトカムの相対的な重要性の評価は、各アウトカムに 1〜9 点の点数をつけ、得点が高いほどそのアウトカムは患者にとって重性が高いとする方法を採択した。1〜3 点は「重要ではない(not important)」、4〜6 点は「重要(important)」 、7～9 点は「重大(critical)」として分類し、実際に SR を行うアウトカムは「重大」なものと 6 点でより重要と判断したものに対して行った。
２．文献検索各 CQ に つ い て 作 成 委 員 が 検 索 キ ー ワ ー ド を 決 定 し 、 検 索 式 を 作 成 し た の ち 、 MEDLINE(PubMed)を用いて検索した。一次スクリーニングではタイトルおよびアブストラクトから CQ に合っていないものを除外した。二次スクリーニングにおいては各作成委員がフルテキストを読み、選択基準に合った論文を選択した。さらに、その後、有用と判断した論文は追加した。
３．文献のエビデンスレベルとエビデンス総体の評価
低ホスファターゼ症は稀少疾患であり、また、重症型の症例については酵素補充療法が行われなければ生命予後不良であるため、無作為化比較試験の報告はなく、横断研究および症例報告が主体であった。本ガイドラインでは、エビデンスの強さとして、表 1 に示す定義づけを行った、推奨の強さについては、各作成委員が作成した推奨文について委員間で利益と害のバランスの評価を検討したのち、作成委員および協力者全員の校閲を受けて決定した（表 2）。
21

表1

エビデンスの強さと定義

A（強）

効果の推定値に強く確信がある

B（中）効果の推定値に中程度の確信がある

C（弱）効果の推定値に対する確信は限定的である

D (とても弱い）効果の推定値がほとんど確信できない
表2

推奨の強さ

1

強い推奨

「実施する」または「実施しない」ことを推奨する

2

弱い推奨

「実施する」または「実施しない」ことを提案する

なし

どちらともいえない

４．外部評価① 日本小児内分泌学会会員意見聴取（2018 年 8 月 16 日－9 月 30 日）② 日本小児内分泌学会ガイドライン委員会の評価と提言（2018 年 9 月 25 日）③ 日本小児内分泌学会理事会レビュー（2018 年 12 月 7－21 日）④ 日本小児内分泌学会理事会承認（2018 年 12 月 21 日）
５．患者団体への意見聴取
患者団体（低フォスファターゼ症の会）への意見聴取を行った（2018 年 8 月 29 日）【改訂の時期】
本診療ガイドラインは公開 5 年以内に改訂を行う予定である。改訂に係る作成委員会は日本小児内分泌学会理事会の指示により組織する。なお、本診療ガイドラインの内容に重大な影響を与えると考えられるあらたな状況が発生し，日本小児内分泌学会理事会が緊急を要すると判断した場合には、「提言」として修正を行うことがある。

22