がんクリニカルシークエンスの動向
The trend of comprehensive genomic profiling test for cancer
谷嶋 成樹＊
Shigeki Tanishima

2015年１月に米国一般教書演説にてオバマ大統領（当時）が“Precision Medicine Initiative”（がん精密医療）を発表したことで、がんクリニカルシーケンス（がんの遺伝子解析）に基づくPrecisionMedicine（がん精密医療）という言葉が一般的に知られるようになった。Precision Medicineは、がんに対する新たな治療戦略として急速に開発が進展しており、米国などのがんゲノム医療先進国において優れた成果を示し始めている。本邦においても2015年４月以降がんクリニカルシーケンスが自費診療として提供され始めた。厚労省もクリニカルシーケンスを「がんゲノム医療」のかなめの検査として位置づけ、健康保険制度の中で提供できるような体制を急速に立ち上げつつある。
本稿においては、現在国内で急速に発展しつつある「がんクリニカルシーケンス」について、原理などの解説と将来の動向予測について、初めて聞く方にもわかりやすく解説する。
"Precision Medicine" has become a popular vocabulary as a novel approach for cancer therapies
by the "Precision Medicine Initiative" in President Obama's State of the Union Address in January
2015. Precision Medicine is based on the comprehensive cancer genomic profiling test and has
achieved excellent outcomes as a new treatment strategy for some cancers. In Japan, the cancer
genomic profiling test starts since April 2015. The Ministry of Health, Labor and Welfare is rapidly
setting up the system of clinical sequences with the future health insurance system.
In this paper, we explain the principle of cancer genomic profiling test and the prediction offuture trends.

リニカルシーケンス検査」が開始された。翌年の2016年

1．まえがき４月は北海道大学病院でも「がん遺伝子診断外来」が開このところ、がん関連の学会や講演会で「がんゲノム設され、がんクリニカルシーケンスが開始された。同医療」という言葉を必ず聞くようになった。特に2017年

2016年中には岡山大学病院、順天堂大学病院、北海道帯に入ってからは、一般紙やインターネットニュースでも広市の北斗病院などにも相次いで「がんクリニカルシー「がんゲノム医療」や「がんクリニカルシークエンス」ケンス」を実施する部門が開設された。これらの「がんに関するニュースが頻繁に報じられている。それらのニクリニカルシーケンス」は「がん遺伝子パネル」と呼ばュースにおいて、「がん医療が劇的に変わる」、「米国でれる、がんの発症に強く関連した数百種類の遺伝子群にはすでに広く実施されているがんゲノム解析」、「遺伝子ついて、がん組織に生じた遺伝子変異を解析する検査でをもとに薬を選ぶことで副作用が少なく効果的な治療があり一般的には「パネル検査」と呼ばれているものであ期待できる」などと表現されている「がんゲノム医療」

る。いずれの「パネル検査」も医療保険の対象にならなとはどの様なものであろうか、また、当社のようなソフい自費診療として実施されている。

トウェア開発企業が如何にかかわっているのか、「がんこのような先端的な医療機関の動きに同調して、厚生ゲノム医療」について初めて聞く方にもわかりやすく解

労働省においても「がんゲノム医療」を保険診療に取り説していきたい。

入れるための「がんゲノム医療推進コンソーシアム懇談会」などの委員会や検討会が立ちあがった。がんクリニ

2．国内で立ち上がったがんゲノム医療

カルシーケンスにかかわる動きが急速に立ち上がった
2016年は、日本のがんゲノム医療元年といえる。

2015年４月より京都大学医学部付属病院にて「がんク＊関西事業部

バイオメディカルインフォマティクス開発室
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せて250以上の症例実績があり、これは国内で実臨床と3．当社とがんゲノム医療の関わりして提供されている「パネル検査」としては最も実績が当社関西事業部バイオメディカルインフォマティクス多いものである（当社調べ）。

開発室では、2016年４月より開始された北海道大学病院

4．がんクリニカルシーケンス検査とはどの様なものか

がん遺伝子診断外来で実施されるCLHURC検査においてゲノムデータ解析を担当している。CLHURC検査以

両親や親戚に「がん」に罹患された方が複数人おり前に実施されていた検査では、ゲノムのシーケンシング「わが家はがん家系である」とか、「父親が胃がんに罹っ（がん組織から得た細胞のゲノムDNA配列を読み取りたので自分にも遺伝しているのではないかと心配であ“ACGT”として知られる配列データを得るプロセス）る」などの話をよく聞く。そして、生まれながら両親よと デ ー タ 解 析 を 米 国 に て 実 施 し て い た。 し か し、り継承した遺伝子を解析することにより、がんの原因をCLHURC検査においては、ゲノムシーケンスまでの工探ることが「がんクリニカルシーケンス検査」であると

程は北海道大学病院内のラボで実施し、データ解析は当誤解されることがある。

社が自社開発したソフトウェアにて実施することから、しかしながら、現在の医学では「がん」の発症は主にCLHURC検査は「初の国内完結型がんクリニカルシー生後に発生した遺伝子変異の蓄積（これらの遺伝子変異ケンス検査」として注目されている。

は「体細胞系列遺伝子変異：Somatic Mutation」と呼ばさらに2017年７月からは、ゲノムシーケンスまでのいれている）によって生じるという考え方が主流である。

わゆる「ウェット工程」を国内の検査会社と研究所に当

これは「多段階発がん説」（図２参照）と呼ばれるモデル社を通して外注化する形で検査に必要なすべての解析をであり、そのモデルに従って、手術検体や生検で得られパッケージ化し、検査を利用する病院側はラボを持たなた「がん細胞」の後天的な遺伝子配列変異を調べることくてもがんゲノム検査を実施できるサービス体制を構築

が「がんクリニカルシーケンス検査」である。その点した。それらは現在、北海道がんセンター、慶應義塾大が、巷で安価に受けられるDTC遺伝子検査（ダイレク学病院および岐阜県の木沢記念病院においてト・トゥー・カスタマーの略、インターネット企業など「PleSSision検査」として実施されている（図１参照）。

が医療機関を介さず直接顧客の遺伝子解析を行うサービ2017年11月時点でCLHURC検査とPleSSision検査を合わスのこと）と大きく異なる部分である。DTC遺伝子検

図１

当社のがん遺伝子解析サービスの概要

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図２

多段階発がん説の例（大腸癌の発症メカニズムの例）

査では、口内粘膜などから抽出したDNAより生まれな療」について少し理解を深めねばならない。

がらの遺伝子配列（生殖細胞系列 Germline という）の一般的に、「がん」は最初に「がん化」した臓器（「原点変異を検出することで、体質や遺伝性疾患に関する情発臓器」という）によって、がんの性質、つまり進行速報を得ることができるといわれているが、がん組織には度や治療後の経過（「予後」と呼ばれるもの）など、がなんらアクセスしていないため、がんの治療に結び付け決まるといわれている。よって、当初は手術や対症療法る情報を得ることは非常に難しい。

が主体であった「がん」の治療法は原発臓器ごとにそれじつは、保険診療にて実施される「標準治療」においぞれ進歩してきた。もちろん、遺伝子を直接阻害する分ても既に「多段階発がん説」に基づいたがん遺伝子検査

子標的薬以前に化学療法の主体であった「殺細胞性」のが取り入れられている。例えば、肺がんの治療において抗がん剤の処方では、共通的な薬剤が用いられていた

EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor）と呼ばれが、手術の前後に用いられる補助的な治療法として位置る細胞増殖に強く関連する遺伝子の変異を調べて、陽性づけられていた。

であればEGFRチロシンキナーゼ阻害薬（イレッサ、タところが、「多段階発がん説」に基づき、がんゲノムルセバなどとして知られる分子標的薬）を処方するとい研究が進歩するにつれて、がんの発症メカニズムは臓器う治療が行われる。これは、肺がんでは典型的ながん遺ではなく、遺伝子が深く関与していることが解明されて伝子であるEGFR遺伝子の変異陽性者に対しては、そのきた。原発臓器が同じならば、同じようにふるまい、よ働きをブロックするEGFR阻害剤が非常によく効くことく似た経過を辿る「がん」であっても、その発症にかかが判明しているために行われる検査である。がん遺伝子わる遺伝子がまったく異なっている場合があるというこの研究はヒトゲノムの解明以降に加速度的に進展したたとである。逆に言えば、原発巣がまったく異なる「がめ、EGFR以外の遺伝子に関しても相当多くのことが判ん」であっても、同じ遺伝子変異によって発がんするこ明しており、解明したがん遺伝子に対応した多くの阻害とがある、ということである。確かに、原発臓器ごとに薬がすでに承認され治療に用いられている。そして、そ変異が発生しやすい遺伝子の傾向はある。そのため、従れらのがん遺伝子の変異を一気に調べて、がん種にかか来のアプローチである原発臓器ごとの治療法の開発でわりなく最適な阻害薬を選択するのが「がんクリニカルは、その臓器の「がん」に頻度の高い遺伝子変異に対応シーケンス検査」である。

した分子標的薬が開発されてきた。例えば、先の例で述では、既に公的な医療保険で賄われる標準治療で色々べたEGFR遺伝子は肺がんの約4割にみられる変異であな阻害薬（分子標的薬）を処方するための遺伝子検査るが、脳腫瘍にもよく発生することが知られている。逆（一般的に、コンパニオン検査と言われている検査）がに、乳がんの約３割にみられるERBB2遺伝子の変異や行われているのに、なぜわざわざお金のかかる自費診療

増幅は、我々の解析による経験では、肺がんでも５％以で「がんクリニカルシーケンス」を実施するのだろう上の割合でみられる。よって、これらのERBB2陽性肺か。その疑問を解消するためには、「がん」の性質とこがんに対しては、乳がんの治療法に開発されたERBB2れまで蓄積されてきた最新医療の集大成である「標準治遺伝子の阻害薬（一般的にはHER2阻害薬と呼ばれるハ3

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ーセプチンなど）が効く可能性が有るということを示唆

5．「遺伝性腫瘍」についてしており、実際の治療においてもHER2阻害薬による治多段階発がん説により、がんは後天的な遺伝子変異に療が非常に奏功したという例があったと聞いている。
総じていえば、遺伝子を標的にする分子標的薬はがんより発症すると述べたが、まれに遺伝する「がん」もあ種にかかわらず発症原因になっている遺伝子とマッチする。遺伝子の変異は、紫外線、喫煙や化学物質への暴露れば奏功するはずである（図３参照）。しかしながら、など外的要因や、精神的ストレスなどの内的要因や偶然

現在は原発臓器ごとに戦略を練られた標準治療によって生じる遺伝子の複製エラーによって生じるといわれてい「がん種」と「分子標的薬」の組み合わせが決められてる。そして、リスクの高いがん遺伝子にあらかじめ遺伝おり、そのままでは、同じ遺伝子変異を持つ他の原発性的な変異を持つ方がまれに存在する、その方の子孫が遺がんに処方することは難しい。そこで、100個以上のが伝性がんの患者になる可能性が高い。

ん遺伝子変異を解析して、他のがん種用に開発された分

一般的に遺伝性腫瘍の遺伝子を持つ方は全人口の１パ子標的薬との適合性を一気に解析するのが「がんクリニーセント以下といわれている。そして、がんを発症されカルシーケンス」の目的である。

た患者さんにおいて「遺伝性腫瘍」を疑われる割合は我々の解析の経験では約１割であった。

がんクリニカルシーケンスの解析現場においては、「次世代シーケンス手法」と呼ばれるゲノム配列解析手「PleSSision検査」においては、手術検体や生検によ法が用いられている。「次世代シーケンス手法」の原理って得られた「がん組織のDNA配列」と血液から得らなどについては様々な解説本が出版されているためここれた「GermlineのDNA配列」を比較することによって、では詳しく解説しないが、「がんクリニカルシーケンス」

が ん 細 胞 に 生 じ た 後 天 的 な 変 異 で あ る「Somaticに用いられている次世代シーケンサは、一度の解析でMutation」を正確に検出するという方式を採用してい7.5ギガ塩基対程度の解析能力をもつ比較的小型の装置る。その時、副次的に「遺伝性腫瘍」の根拠となる「がである。一回の解析で１テラ塩基対以上の解析能力をもん遺伝子のGermline変異」を希望された患者さんにはつより大型の装置も存在し、解析単価については大型の病院の遺伝カウンセラを通じて結果をお知らせすること装置の方が安くなる傾向があるが、これら大型の解析装になっている。

置は部分的に稼働できないという大きな欠点があるた

これまで、遺伝性腫瘍の遺伝子変異を持つというと、め、多くの解析検体が揃うまで解析を実施できず、検体非常にマイナスのイメージが大きかったが、PARP阻害を得てから主治医に結果を返却する迄のターンアラウンド剤と呼ばれる新しい医薬品の登場により「遺伝性腫瘍のタイムが非常に長くなるという問題が生じる。医療現場遺伝子変異」のイメージが変わりつつある。というのにおいては、一刻も早く結果を出さなければならないたも、PARP阻害剤は、遺伝性乳がんの原因遺伝子としてめ、大型のゲノムシーケンサの利用は現実的ではない。

知られるBRCA1/2遺伝子にGermline変異を持つ人に効く と い わ れ て い る か ら で あ る。 こ れ ま で、 前 述 し た
HER2陽性でもホルモン陽性でもないトリプルネガティ
ブ乳がんには有効な分子標的薬はなかったが、新しく開発されたPARP阻害薬はBRCA1/2遺伝子変異陽性のがん に よ く 奏 功 す る と い わ れ て い る。 特 に、 遺 伝 性 のBRCA1/2遺伝子変異を有する場合には、有効性が高まるという治験結果が報告されており、「遺伝性腫瘍」だからこそ治療法があるという、これまで考えられなかったプラスイメージが生じつつある。
6．がんゲノム医療におけるソフトウェアエンジニアの役割
ここまでの解説で、「がんの遺伝子変異」と述べてきたが、実は、「がんクリニカルシーケンス」で治療に結び付ける「がんの遺伝子変異」を選別することは非常に難 し い 作 業 で あ る。 が ん 組 織 は、 専 門 用 語 でHeterogeneityと呼ばれる複雑性を有している。一見均

図３

一ながん細胞組織に見えてもその中には何種類もの細胞ドライバー遺伝子変異に基づくがん種横断的治療戦略

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株の塊（クローン）が存在しているといわれている。多段階発がん説に基づくと、それらのクローンは親となるクローンの遺伝子変異を継承してさらにがん発症や悪性化につながる遺伝子変異が生じたものである（Clonal Evolutionと呼ばれる）。一説によると、１つのがん組織には100以上のがんクローンが含まれているといわれている。
がんゲノム医療において、分子標的薬を選択するための遺伝子変異を選別するためには、これら「がんクローンの複雑性の性質」を理解した上で、無用な遺伝子変異を的確にふるい落とす必要がある。一般的に、「パネル検査」においては、500～1000個程度の遺伝性変異や多型が検出される。この中で治療のターゲットになる遺伝子変異はわずか数個である。これらの選別のためには、分子生物学的にDNA配列を評価する「バイオインフォマティクス」という技術を用いたソフトウェアにより、クローンの選別、その中に含まれるDNA変異の機能による選別を行わねばならない。また、選別した遺伝子変異に対してはさらにデータベースや文献を参照して、治療法である分子標的薬の選択の根拠となる情報を検索しなければならない。

図４

我々ソフトウェアエンジニアは、これらのルーチン作

レポート（解析報告書）の例

業を一連の解析ソフトウェアの連動によって自動処理する仕組みを作り上げている。これを「解析パイプライ用し、ゲノム解析を依頼した病理医やがん薬物療法専門ン」と呼んでいる。解析パイプラインは、様々な評価ツ医と連携しながら、遺伝子解析の結果をまとめるといールやデータベースの検索を自動化したものであるが、う、ソフトウェアと医療現場を結び付ける重要な役割を残念ながら治療標的となる遺伝子変異の完全なる絞り込担っている。

みまで実現することは非常に困難である。そこで、解析

7．今後のがんゲノム医療の動向

パイプラインでは、変異の評価に必要な情報を付加し、最後に、がんクリニカルシーケンスは今後どのように表示方法を工夫して、変異の絞り込みを容易にするようなレポート（図４）の生成を自動化することが一般的で発展していくのか、論じてみたい。

ある。

⑴

遺伝子パネルの拡大

解析パイプラインが生成したがんゲノム解析レポート

ゲノム解読のコストは急速に低下している。よって、を参照して、がんクローンを選別し、さらにその中の治今後は遺伝子パネルに含まれる遺伝子数の拡大が予測さ療ターゲットになる遺伝子変異を抽出する作業工程はれる。現在は、一度に100～200遺伝子程度の解析が可能「キュレーション」と呼ばれている。これまでキュレーなパネルが主流であるが、約600種類程度あるといわれション作業は、がんゲノム研究者の仕事であったが、ている「がん関連遺伝子」をすべて網羅するようなパネ

2016年以降自費診療で実施されている「がんクリニカル

ルや、がん関連以外のすべての遺伝子を含めたエクソーシーケンス」においては、職業的に訓練されたソフトウ

ム解析、さらに、遺伝子以外の構造も含めた全ゲノム解ェアエンジニア（バイオインフォマティシャンと呼ばれ析に進んでいくことは確実であろう。エクソーム解析やる）の仕事になった。バイオインフォマティシャンは、全ゲノム解析を可能にするゲノム解析パイプラインやキ解析パイプラインやその中で使われる解析ツールの開発ュレーションの仕組みはすでに完成しており、バイオイと、そこから出てきた実際の解析データの解釈の両方をンフォマティクス面での準備はできているので、ゲノム担うことになった。

シーケンシングのコストダウンを待つばかりである。

このようなバイオインフォマティシャンは、これまで遺伝子数の拡大と並行して、エピゲノム解析と呼ばれソフトウェア業界に存在しなかった新しい存在である。

る遺伝子発現制御解析（そのがん遺伝子が不活性化され自らがソフトウェアのエンドユーザとして解析業務を運ているかどうか、ゲノム上の修飾分子の解読によって知5MSS技報・Vol.28

る方法）の実用化も予測されている。これによって、インフォマティシャンと病理医やがん薬物療法専門医とDNA配列の変異以外に影響を及ぼすエピゲノム状態の デ ィ ス カ ッ シ ョ ン の 工 程（我 々 は CGB：Cancer（DNAメチル化など）が即座に分かり、解析精度が向上

Genomic Boardと称している）である。病理医やがん薬することが期待されている。

物療法専門医が推奨される治療方法を決めるうえで、キ⑵ュレーション結果に対して様々な質疑応答が発生する

リキッドバイオプシー
現在は、手術や生検などによってがん組織に直接アクが、現在はそれらに対しては生身のバイオインフォマテセスしてその切片から解析対象のDNAを得ている。とィシャンが対応している。がんゲノム医療にて必要とさころが、リキッドバイオプシーと呼ばれる新しい手法れるスキルを有するバイオインフォマティシャンの育成

は、血液や尿に含まれる「がん由来のDNA」を捕らえには非常に時間が掛るため、バイオインフォマティシャることでがん遺伝子変異を知ろうというアプローチであンに代る人工知能の開発が望まれている。さらに、病理る。がんに罹患すると、血液中の遊離DNA（cfDNA：医やがん薬物療法専門医の役割についても、人工知能にcell free DNAと呼ばれる）が増加することが知られてより可能な限り自動化し、得られた結果に対して病理医いる。これらのDNAはがん組織で壊れたがん細胞からやがん薬物療法専門医がサインアウトすることで、クリ生じたDNAが分解されながら血管中を浮遊しているもニカルシーケンスが完結する形にまで進化することが期のである。がんの早期発見や手術後の再発の検査に用い待されている。

られると考えられている。血液や尿を採取するだけで検8．むすび査ができるという低侵襲性から、将来の検査の主流としがんクリニカルシーケンスの実用化により、がんドラて期待される手法である。
バイオインフォマティクス面では、微量のDNA変異イバー変異に基づき治療薬を選択する戦略になったことを検出するためにDNA抽出などの実験系と連携した検で、より多くの治療薬（分子標的薬）を見出すことが可

出アルゴリズムのチューニングが必要である。

能になった。これは特に、これまで分子標的薬の処方が⑶難しかった原発不明癌や膵がんなどの難治性がんにおいレポート解釈の自動化
前述の２項については、いずれも実験系（ウェット系て、ドライバー遺伝子変異に基づき他癌種むけに開発さと呼ぶ）が主体の発展であり、基本的な技術についてはれた既存の分子標的薬による治療の可能性が一気に広がすでに基礎研究分野にて確立しているものであり、主なることになった。また、がんのステージが進み標準治療ボトルネックはコスト面である。

では分子標的薬が処方できなくなっている患者にとっても、他癌種の分子標的薬の適応症拡大により効果的な治

しかし、ここで述べる「レポート解釈の自動化」につ療を継続できる道が開けた。

いては、いわゆる「人工知能」の適用も含めたイノベー

このように、がんクリニカルシーケンスに対する期待ションが待たれる分野である。
最初に自動化が期待される領域は、現在バイオインフォは大きいが、現時点では実際に治療を実施した症例は検マティシャンが実施している「キュレーション」の領域査全体の１割程度にとどまっている。これは、現行の医である。ここに関しては、がん細胞から検出されたゲノ療制度では治療薬が医療保険でカバーできない適応外使

ム変異を評価するための知識ベースを事前に構築してお用になる場合が多く、費用の面や医療機関の体制の面でかねばならない。知識ベースを人手で構築するためには実際に治療を施行できる機会が限られるためと考えてい膨大な工数が掛るため、自然言語処理技術の活用によりる。より多くの方の治療に結び付けるために、今後はク関連する学術論文から「がん遺伝子変異」による遺伝子リニカルシーケンスの結果に基づく治験などの臨床研究機能の変化に関する情報を自動的に抽出してデータベーを推進し、効果が科学的に立証されることで医療保険制ス化することが期待されている。また、がん細胞で何ら度の中でクリニカルシーケンスによるゲノム医療が実現かの機能を発揮していると疑われるが、過去に報告されすることが期待されている。ていない機能未知の遺伝子変異が多数発見されており最後に、本文をまとめるにあたり、貴重なデータやア（VUS：Variant of Uncertain Significanceと呼ばれる）、ドバイスを頂いた、慶應義塾大学医学部 腫瘍センター

これらについては、分子動力学的なシミュレーションに

ゲノム医療ユニット ユニット長 西原広史先生、松岡亮

よって、その変異による遺伝子機能の変化を推定するソ介先生、柳田絵美衣先生、北海道大学病院 がん遺伝子

フトウェアの開発が待たれている。

診断部 林秀幸先生、メディカルコンシェルジュ 佐藤千佳子様、北斗病院 腫瘍医学研究所 赤羽俊章先生には深さらに、本質的に最も重要であるが実現が難しい自動くお礼を申し上げる。

化部分は、キュレーションの後に行われている、バイオ6

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執筆者紹介参考文献谷嶋 成樹⑴ 林 秀幸 ほか：がん遺伝子診断外来―院内完結型網⑵羅的がん遺伝子検査（CLHURC 検査）を用いたク

1989年入社。関西事業部へ配属後、防衛のハードウェア

リニカルシークエンスの臨床応用―，最新医学，およびソフトウェア開発、気象レーダ、電力系統制御シ

72，No.3，381～387（2017）

ステムのソフトウェア開発に従事後、1999年よりバイオ西原 広史：がんと正しく戦うための遺伝子検査とインフォマティクス・ゲノム解析のシステム開発、アルゴ

精密医療，羊土社（2017）

リズム研究業務に転向。2014年世界初のiPS細胞を用いた臨床研究「加齢黄斑変性に対する自己iPS細胞由来網⑶ NHKス ペ シ ャ ル 取 材 班： が ん 治 療 革 命 の 衝 撃，膜色素上皮シート移植」の共同研究グループに参画し、NHK出版（2017）⑷ 毛利 涼，岡村 容伸，野原 祥夫，谷嶋 成樹：がん全ゲノムデータ解析を実施した。2015年より関西事業部

ゲノムデータ解析：臨床現場への実装，MSS技報，バイオメディカルインフォマティクス開発室 副室長。

27（2017）
http://www.mss.co.jp/technology/report/pdf/27_04.pdf

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