ドライスキンのセルフメディケーションのための保湿能を付与したナノ粒子外用剤の開発
静岡県立大学 薬学部 臨床薬剤学分野
うちの内野とものぶ智信

講師

ドライスキンのセルフメディケーションのための保湿能を付与したナノ粒子外用剤の開発

静岡県立大学薬学部

氏名内野智信【要旨】
薬物の皮膚浸透性を向上させる手法としてナノ粒子 ( NP) に薬物を封入し、外用剤として皮膚適用する手法が行われているが、NP に保湿機能などの機能性を持たせ、それを評価した研究はほとんど行われていない。そこで、本研究では一般用医薬品として用いられているトコフェロー
ルアセテート (TA) をモデル薬物に用い、NP に TA を封入し TA の皮膚浸透性と NP 製剤の保湿機能を評価した。NP には当研究室で実績のあるショ糖ラウリルエステルの L-595 をベースとし、親水性および親油性の界面活性剤を添加して、弾力性を変化させた数種類の NP に TA を封入した。その結果、また平均粒子径が 100 ～ 200nm で、製剤中に 3.1 ～ 5.9 mg/mL を TAを封入した NP 製剤の調製に成功した。また、特にラウリン酸ソルビタン (SL-10) を添加した NPは TA の皮膚浸透性をコントロール群と比較して 3.2 倍改善した。またこの SL-10 を添加した
NP は適用から 30 分経過後にベースラインと比較して経皮水分蒸散量を抑制したことから、このNP 製剤を皮膚に適用することでモデル薬物の皮膚浸透性向上と保湿機能の改善が期待できるものと推察された。
この NP は様々な薬物を封入することが可能なことから、一般用医薬品の皮膚浸透性改善と皮膚の保湿性向上の手法としてドライスキンのためのセルフメディケーション技術として応用されることが期待される。

１、調査・研究目的
皮膚は外界と生体の境界として存在し、異物の侵入を防ぐバリアの役割を担っており、その主役は最外層にある角層である。角層の水分が失われるとドライスキンとなり、バリア機能を正常に保つことが難しくなる。その結果、刺激物質が侵入しやすくなることから掻痒感や湿疹等の症状を発症するようになり、さらに別の皮膚疾患を誘発してしまうこととなる。よって、ドライスキンのセルフメディケーションの重要性が近年高まっており、OTC では保湿外用剤がその役割を担っている。
ところで、皮膚を薬物のデリバリールートと捉えた場合、この角層のバリア能を効率的に突破する必要があり、その手法の一つとしてナノ粒子 ( NP) を用いた手法がある。これまでに我々は、

55

NP に薬物を封入し、その薬物封入 NP を皮膚適用することで、薬物の皮膚浸透性を改善する研究を行ってきた 1, 2 )。その一連の研究の中で、皮膚適用された薬物封入 NP は角層と相互作用することで構造変化を起こし、薬物の皮膚浸透性を改善することなどを明らかにしている 3, 4 )。
この角層との相互作用による NP の構造変化は塗布部分である角層表面に被膜を形成させることができることから、NP に保湿機能を付与することが可能となる。よって、こうした性質をもった NP に有効成分を封入することによって有効成分の薬理効果と保湿機能の両方を有した新規外用剤の設計が可能となると考えられる。この新規 NP 含有外用剤が OTC で活用可能となれば、封入薬物の薬効と保湿効果の両方を発揮させることが期待できる。そこで、本研究ではドライスキンのセルフメディケーションの発展のために、保湿機能を付与し、有効成分の皮膚浸透性を向上させる NP を含有した外用剤の開発と評価を目的に研究を行った。

２、調査・研究方法
2-1

試薬

モデル封入薬物としてトコフェロールアセテート (TA [ シグマアルドリッチ製 ]) を使用した。
また、NP の構成成分として、二重層形成界面活性剤であるショ糖ラウリルエステル [ L-595(mean MW 734)] は三菱化学株式会社製のものを（現三菱ケミカル株式会社）、ミセル形成界面活性剤であるラウリン酸ソルビタン [SL-10 ( MW 346.46)] 、モノラウリン酸ポリエチレング
リコール [ MYL-10 ( MW 244.37 )] 、およびモノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン [TL-10(MW 1227.54)] は日光ケミカルズ社製のものを用いた．電荷誘起剤であるドデシル硫酸ナトリ
ウム (SDS [ MW 288.38]) は、和光純薬工業株式会社（現富士フィルム和光純薬）製のものを用いた。その他ものは試薬特級を使用した。
2-2NP の調製

TA 封入 NP は既報に従って調製した 2, 6 )。すなわち、あらかじめ各 NP 構成成分と TA をエタノールに溶解した stock solution を適切なモル比で混合し、混合液中の有機溶媒を試験管内で一晩減圧乾燥させた。得られたフィルムに pH 5.0 の 50 mM のクエン酸緩衝液 (pH 5.0)を 400 µL 添加し、バス型のソニケーターで 10 分ソニケーションを行った後、100 nm のポリカーボネートメンブレン（Millipore 製）を装着したミニエクストルーダー（Avanti Polar LipidsInc.）を用いて 10 回押し出しを行うことによって TA 封入および未封入のNPを調製した。なお、最終的な NP 構成成分の界面活性剤濃度は重量比で 10% とした。
2-3

粒子径およびゼータ電位測定

各 NP 製 剤 20 µL をそれぞれの分 散 媒 1000 µL に希 釈し、 ディスポーザブルキャピ
ラリー セ ル ( DTS 1070, Malvern Instruments Ltd., Malvern) に 封 入した 後、Zetasizer56

Ultra( Malvern Instruments Ltd.) を用いて 25 ℃で測定した。
2-4

SAX 測定SAX 測定は、小角 X 線散乱測定装置 ( NANO-Viewer, 株式会社リガク ) を用いて行った。
回転対陰極Ｘ線発生装置は、出力 40 kV、30 mA で動作させた。2 次元散乱パターンは、2次元検出器 ( PILATUS 100K，DECTRIS Ltd.) により測定した。試料～検出器間距離は472 mm とし、0.03 ～ 0.56 nm-1 の散乱角 (S = 2 sin θ/λ )、温度は 32°C に維持して散乱強度 I (S) を測定した。各 NP 製剤は直径 1 mm のポリイミドチューブに充填して測定した。
2-5In vitro 皮膚浸透性試験

有効拡散面積が 0.38 cm2 であるフランツ拡散セル (PERME GEAR , Somervilla) に撹拌子と脱気した 20 % エタノールを含有した PBS 溶液 5 mL を添加し、下から O- リング、透析膜 ( Bel-Art Products , Warminster)、ヘアレスマウス皮膚の順になるようにレセプターコンパートメントとドナーコンパートメントで挟み込んだ。このフランツ拡散セルを湯浴にセットし、皮膚表面が 32℃になるように温度調整を行い、ヘアレスマウス皮膚を 1 時間水和後、ドナーコンパートメントに各 NP 製剤を 500 µL 適用し上部を閉鎖し、閉鎖後 24 時間放置した。24 時間後、各セルのレセプターコンパート溶液を回収して溶液中の TA 濃度を HPLC で測定した。
2-6

ヘアレスマウス皮膚からの TA の抽出

皮膚浸透性試験開始から 24 時間後のヘアレスマウス皮膚を採取し、NP 製剤を十分に拭き取り、NP 製剤適用部位を切り取った後、5 mL チューブに移し、メタノール 500 µL、内部標準液の 2.7 µg/mL の Ergocalciferol のメタノール溶液 500 µL を加えた。その後、ホモジナイザー ( IKA ULTRA-TURRAX T10, IKA ジャパン株式会社 ) を用いてヘアレスマウス皮®

膚をホモジナイズし、上清を孔径 0.22 µm フィルター (TORASTTM Disc【疎水性 PTFE】,
島津ジーエルシー ) を用いてろ過し HPLC を用いて TA の定量を行った。また、皮膚浸透性実験の 24 時間後のリザーバー液の TA 含量の定量を行った。TA の測定方法は 2-7 に示した。
2-7

HPLC による TA の定量

HPLC システムは、ポンプ（LC-20AD，島津製作所）、オートインジェクター（SIL-20AC，島津製作所）、UV 検出器（SPD-20A，島津製作所）、解析システム（CBM-20A，島津製作所）から成り、カラムは TSK-gel ODS-100Z 3 μm（100 × 2.0 mm，東ソー株式会社）、ガー
ドカラムは TSK-gel guard gel ODS-100Z 3 µm（10 × 2.0 mm，東ソー株式会社）を使用した．
移動相は、メタノール（0.1% トリフルオロ酢酸）：水（0.1% トリフルオロ酢酸）を 97：3（v/v）の比率で用いた．流速は 0.2 mL/min、UV 波長は TA および Ergocalciferol 検出用としてそれぞれ 285 および 245 nm と設定し、カラム温度は 40 °C とした。この条件における TA お
よび Ergocalciferol の保持時間はそれぞれ 10.0 および 6.5 分であった。

57

2-8TEWL 測定

TEWL 測定は VAPO SCAN(AS VT-100, ASCH Japan Co LTD) を用いた。ヘアレスマウ
ス皮膚をフランツセルにセットし、1 時間水和した後、ドナーコンパートメントに各 NP 製剤を500 µL 適用し上部を閉鎖した。1 時間放置した後、NP 製剤を除去し、30 分間皮膚を平衡化した。平衡化後の VAPO SCAN を用いて TEWL 値を 4 回測定し、それをベースラインとした。また、さらに 30 分後の TEWL 値を 4 回測定し、それらの平均値を各製剤の保湿性の指標とした。
2-9

統計解析

得られた TA のヘアレスマウス皮膚への浸透性試験結果および TEWL 測定の結果につては、それぞれ Tukey 法および t 検定により検定し、p ＜ 0.05 を統計学的に有意差ありとした。

３、調査・研究成果
3-1

NP のキャラクタリゼーション

二重層形成界面活性剤であるショ糖ラウリルエステルの L-595 は単独でもベシクル構造をもった NP を形成すること、またミセル形成能のある界面活性剤を適切に添加するとベシクルに弾力性を与えることができることが報告されている 1, 5 )。そこで、今回は L-595 に親水性の界面活性剤である MYL-10、TL-10 を添加した NP と親油性の界面活性剤である SL-10 を添加した NP 処方 4 種を調製した。表 1 に今回調製から 2 週間経過後の TA 未封入および封入NP のキャラクタリゼーションの結果を示した。調製した NP の粒子径は 107.3 ± 5.0 ～ 205.5± 133.9 nm（TA 封入 NP の場合は 107.3 ± 5.0 ～ 170.7 ± 17.2 nm）であり、粒子径分布の幅を表す多分散指数 (PDI) も 0.26 ± 0.09 以下と良好であった。またすべての系において NP表面は負に帯電する傾向が認められた。また、これらの NP に TA は 3.1 ～ 5.9 mg/mL の封入が可能であった。本表には調製直後の TA 封入 NP の粒子特性の結果は示していないが、これらの粒子は調製から 2 週間後も調製直後と平均粒子径、PDI、ゼータ電位は変化していないことから、少なくとも調製から 2 週間は安定な状態で処方内に分散しているものと推察された。
次に、調製した TA 封入 NP の構造について検討するため、SAX 測定を行った。その結果を図 1 に示した。図 1- (a) では S = 0.209 および 0.418 nm-1 付近にシャープな回折ピークが観察されたことから、ミセル形成剤を含まない L-595/SDS/TA（100/5/5）の組成の NP はマルチラメラ構造を形成しているものと推察された。また、図 1- (b) に示した
L-595/MYL-10/SDS/TA (75/25/5/10) の系でも S = 0.197 および 0.398 nm-1 付近に回折ピークが観察されたことから MYL-10 を含んだ NP もマルチラメラ構造を形成しているものと考えられた。一方、L-595/TL-10/SDS/TA (75/25/5/10)、L-595/SL-10/SDS/TA (75/25/5/5)

58

の系ではこれらの回折ピークは観察されなかったことから、これらの NP はユニラメラ構造を有しているものと考えられた（図 1- (c) および (d)）。
以上より、調製したナノは既報と同様にマルチラメラおよびユニラメラ構造を有したベシクル構造を有しているものと推察された。
3-2

各 TA 封入 NP 適用後の TA のヘアレスマウス皮膚浸透性評価

図 2 にフランツセルを用いて行った TA の浸透性試験の結果を示した。なお、図中の標記の L-595、MYL-10、TL-10、SL-10 は、それぞれ L-595/SDS/TA (100/5/5)、L-595/MYL10/SDS/TA (75/25/5/10)、L-595/TL-10/SDS/TA (75/25/5/10)、L-595/SL-10/SDS/TA(75/25/5/5) を示している。
コントロール 群である TA 溶 液においては、24 時間後の皮 膚中の TA の皮 膚含 量は1164.4 ± 871 ng/mg で あ っ た。 ま た L-595/SDS/TA(100/5/5)、L-595/MYL-10/SDS/TA (75/25/5/10)、L-595/TL-10/SDS/TA (75/25/5/10) お よ び L-595/SL-10/SDS/TA(75/25/5/5) のヘアレスマウス皮 膚中の TA 含 量はそれぞれ、1504.5 ± 1049.4、2127.2 ±726.2、2725.7 ± 1564.9 お よ び 3712.8 ± 1146.8 ng/mg で あ り、L-595/SL-10/SDS/TA(75/25/5/5) においては、コントロール群と比べて 3.2 倍の TA の皮膚浸透性の増大が認められた。
なお、コントロール、またいずれの TA 封入 NP をヘアレスマウス皮膚に適用し、適用から24 時間経過後のリザーバー溶液中の TA 濃度を測定してもTA は検出されなかった。
3-3

TA 皮膚浸透性試験後の TA 封入 NP の SAX スペクトル

L-595/SL-10/SDS/TA (75/25/5/5) の TA の皮膚浸透性増大効果のメカニズムを検討するため、皮膚浸透性試験後のドナー液を回収し、SAX スペクトル測定を行った。その結果を
図 3 に示した。図 3- (a) と (b) に示したように、L-595/SDS/TA(100/5/5)、L-595/MYL-10/SDS/TA (75/25/5/10) の系においては、皮膚浸透性試験後もそれぞれ 2 本の回折ピークが観察された。しかし、それぞれの系の回折ピーク位置は L-595/SDS/TA(100/5/5) の系ではS=0.213 および 0.424 nm-1、また L-595/MYL-10/SDS/TA (75/25/5/10) の系では、0.204および 0.412 nm-1 といずれの系でも広角側にわずかにシフトしていた。また、L-595/TL-10/SDS/TA (75/25/5/10) の系においては、試験前の SAX スペクトルと比べて変化は認められなかった。一方、SL-10 を含有した L-595/SL-10/SDS/TA (75/25/5/5) の系の皮膚浸透性試験後のサンプルにおいては、S=0.188 および 0.387 nm-1 に回折ピークが認められた。
3-4

TA 封入 NP 製剤の保湿性評価

図 4 に各 NP 製剤適用から 30 分経過後の TEWL 測定値をベースラインと比較したものを示した。コントロール群として適用した分散溶媒のクエン酸緩衝液のベースラインおよび30 分経過後の TEWL 値は、それぞれ 6.68 ± 0.93 および 7.70 ± 0.83 g/h・m2 であった。

59L-595/SDS/TA(100/5/5)、L-595/MYL-10/SDS/TA (75/25/5/10) の系においては製剤適用から 30 分経過後の TEWL 値に有意な変化はなかった。しかし、L-595/TL-10/SDS/TA(75/25/5/10) および L-595/SL-10/SDS/TA (75/25/5/5) においては、製剤適用後の TEWL値が有意な低下が認められ、その程度は TL-10 の系の方が SL-10 の系に比べて高かった。

４、考察
4-1

TA 封入 NP のキャラクタリゼーション

平均粒子径 200 nm 以下の NP では薬物を皮膚の深層に送達させることが可能であるとい
われているが 7 )、表 1 に示した NP はほぼその領域の粒子サイズを示していた。また、得られた NP は程度は弱いものの、負に帯電していた。これは、電荷誘起剤として分子内にスルホニル基を有する SDS がスルホニル基を水相側に向けた状態で NP 表面に存在していることに由来すると推察された。さらに、今回調製した NP の処方へ 3.1～ 5.9 mg/mLとこれまでの我々の TA 封入 NP の報告にある処方よりも高濃度に TA の封入が可能であった 3, 8 )。TA は log
P 値が 10.69 と脂溶性の高い分子で室温で油状であるが 9)、今回の NP の処方は水溶液をベースにした処方内でも安定に分散していたことから、TA は NP のベシクル構造のアルキル鎖に存在しているものと示唆された。
図 1 の SAX の結果から、L-595/SDS/TA (100/5/5) はマルチラメラ構造を有していることが示唆され、これは既報と一致していた 6)。また、ミセル形成剤を添加した L-595/MYL-10/SDS/TA (75/25/5/10) においても、同様の傾向が示されていたが、TL-10 および SL-10 を添加した系についてはユニラメラ構造を示していた。既報ではミセル形成剤は粒子に弾力性を与えることが報告されていることから、添加するミセル形成剤の種類によってベシクルの膜の弾力性が異なることで、NP の構造に差異が生じるものと推察された。
4-2

TA 封入 NP のヘアレスマウス皮膚浸透性試験

前述のように、TA は log P 値が 10.69 と高く、かつ油状物質であることから 9)、水溶性の処方に溶解、分散させることが困難であった。そこで、今回流動パラフィンに TA を 5 mg/mL の濃度で溶解されたものをコントロール群とし、ヘアレスマウス皮膚を用いた各 NP 処方のTA の皮膚浸透性試験を行った。その結果、コントロール群と比較して、L-595/SL-10/SDS/TA (75/25/5/5) の系で TA の皮膚浸透性の増大が認められた（また、有意な差ではないものの L-595/TL-10/SDS/TA (75/25/5/10) の系においてもTA の皮膚浸透性が増大する傾向があった。）。よって、SL-10 を処方に添加した NP に TA を封入することにより TA の皮膚浸透性が向上することが示された。一方、すべての系で 24 時間経過後のリザーバー溶液中に TAが検出されなかった。これは TA の脂溶性の高い性質により、今回の実験条件では TA は24 時間で皮膚透過しなかったものと推察された。

60また図 3 より、ヘアレスマウス皮膚適用前にはマルチラメラ構造を示していた L-595/SDS/TA (100/5/5) および L-595/MYL-10/SDS/TA (75/25/5/10) の回折ピークが試験後に広角側にシフトしていたことから、二つの処方の皮膚浸透性試験前後のラメラ構造の繰り返し周期を算出した。その結果を表 2 に示した。L-595/SDS/TA (100/5/5) および L-595/MYL-10/SDS/TA (75/25/5/10) のラメラの繰り返し周期はそれぞれ 4.78 から 4.69、5.08 から 4.74 と皮膚浸透性試験後に短くなっていた。両処方ともTA のヘアレスマウス皮膚への浸透が認められていたことから、NP のベシクルのアルキル鎖に封入されていた TA が NP から放出されたことにより、ラメラの繰り返し周期が短くなったものと推察された 4)。また、L-595/SL-10/
SDS/TA (75/25/5/5) の系では、NP はヘアレスマウス皮膚適用前にはユニラメラ構造を形成していたが、適用後には 5.32 nm の繰り返し周期のマルチラメラ構造に変化していた。よって、
L-595/SL-10/SDS/TA (75/25/5/5) の系では、皮膚適用後、NP と角層の相互作用によりユニラメラ構造からマルチラメラ構造に変化し、それが TA の皮膚浸透性向上に寄与しているものと推察された。
4-3

TA 封入 NP 製剤の保湿性評価

今回、TEWL 測定を用いて TA 封入 NP 製剤の保湿性評価を行ったところ、L-595/TL10/SDS/TA (75/25/5/10) および L-595/SL-10/SDS/TA (75/25/5/5) において、 ベースラインと比較して有意な TEWL 値の減少が認められた。前述のように、L-595/SL-10/SDS/TA (75/25/5/5) においては皮膚適用後に NP の構造変化が認められることから、皮膚適用後の NP の構造変化が保湿性に寄与しているものと推察された。また、L-595/TL-10/SDS/TA (75/25/5/10) は TA の有意な皮膚浸透性向上は認められなかったものの、TEWL 値の変化が 4 処方のうちで一番大きかった。ヘアレスマウス皮膚適用後の L-595/TL-10/SDS/TA(75/25/5/10) は適用前と同様にユニラメラ構造を維持していたことから、本系は L-595/SL10/SDS/TA (75/25/5/5) とは別の機構で保湿能を発揮していることが示唆された。

５、まとめショ糖ラウリルエステルと SL-10 を用いた NP を皮膚適用後に構造変化させることでモデル薬物の皮膚浸透性と保湿性を向上させることが可能であった。今後、in vivo の系での保湿性の評
価は必要であるものの、薬物皮膚浸透性を改善させる目的のみならず、保湿機能を持たせた NP含有外用剤が一般用医薬品を含めた様々な医薬品の製剤特性改善手法として応用されることが今後期待される。

61

６、調査・研究発表（口頭叉は誌上発表）
該当なし ( 本研究内容について国際学術論文への投稿準備中である。)

７、引用文献1. Uchino T, Lefeber F, Gooris G, Bouwstra J., Characterization and skin permeation of
ketoprofen-loaded vesicular systems. Eur J Pharm Biopharm. 2014; 86: 156-66.
2. Uchino T, Matsumoto Y, Murata A, Oka T, Miyazaki Y, Kagawa Y., Transdermaldelivery of flurbiprofen from surfactant-based vesicles: particle characterization and theeffect of water on in vitro transport., Int J Pharm. 2014; 464: 75-84.
3. Fushimi T, Uchino T, Miyazaki Y, Hatta I, Asano M, Fujino H, Suzuki R, Fujimori
S, Kamiya D, Kagawa Y., Development of phospholipid nanoparticles encapsulating
3-O-cetyl ascorbic acid and tocopherol acetate (TA-Cassome) for improving their skinaccumulation. Int J Pharm. 2018; 548: 192-205.
4. Uchino T, Kato S, Hatta I, Miyazaki Y, Suzuki T, Sasaki K, Kagawa Y., Study on thedrug permeation mechanism from flurbiprofen-loaded glyceryl monooleyl ether-based
lyotropic liquid crystalline nanoparticles across the skin: Synchrotron X-ray diffraction
and confocal laser scanning microscopy study. Int J Pharm. 2019; 555: 259-269.
5. Uchino T, Lefeber F, Gooris G, Bouwstra J., Physicochemical characterization of drugloaded rigid and elastic vesicles. Int J Pharm. 2011; 412: 142-7.
6. Uchino T, Hatta I, Miyazaki Y, Onai T, Yamazaki T, Sugiura F, Kagawa Y., Modulation
mechanism of the stratum corneum structure during permeation of surfactant-based
rigid and elastic vesicles. Int J Pharm. 2017; 521: 222-231.
7. Verma P, Pathak K., Nanosized ethanolic vesicles loaded with econazole nitrate for thetreatment of deep fungal infections through topical gel formulation. Nanomedicine. 2012;
8: 489-96.
8. Uchino T, Fujimori S, Hatta I, Miyazaki Y, Kamiya D, Fujino H, Suzuki R, Kirishita Y,Eda T, Murashima K, Kagawa Y., Development of novel polyglycerol fatty acid esterbased nanoparticles for the dermal delivery of tocopherol acetate. Int J Pharm. 2021;
592: 120004.
9. Heng, K.Y., Kei, T.Y., Singh, K.J., Hairui, L., Ai-Ling, P., Lifeng, K., 2014. Handbook ofcosmeceutical excipients and their safeties. Elsevier/Woodhead Publishing.

62

7. Verma P, Pathak K., Nanosized ethanolic vesicles loaded with econazole nitrate for thetreatment of deep fungal infections through topical gel formulation. Nanomedicine. 2012; 8:489-96.
8. Uchino T, Fujimori S, Hatta I, Miyazaki Y, Kamiya D, Fujino H, Suzuki R, Kirishita Y, EdaT, Murashima K, Kagawa Y., Development of novel polyglycerol fatty acid ester-basednanoparticles for the dermal delivery of tocopherol acetate. Int J Pharm. 2021; 592: 120004.
9. Heng, K.Y., Kei, T.Y., Singh, K.J., Hairui, L., Ai-Ling, P., Lifeng, K., 2014. Handbook of
cosmeceutical excipients and their safeties. Elsevier/Woodhead Publishing.
表、図及び写真表、図及び写真表表1 1 TAの粒子特性
TA未封入および封入未封入および封NP入N
P の粒子特性

図 1 各 TA 封入 NP の SAX スペクトル
図 1 各 TA 封入 NP の SAX スペクトル(a) L-595/SDS/TA (100/5/5), (b) L-595/MYL-10/SDS/TA (75/25/5/10),(a) L-595/SDS/TA (100/5/5), (b) L-595/MYL-10/SDS/TA (75/25/5/10),(c) L-595/TL-10/SDS/TA (75/25/5/10), (d) L-595/SL-10/SDS/TA (75/25/5/5)(c) L-595/TL-10/SDS/TA (75/25/5/10), (d) L-595/SL-10/SDS/TA (75/25/5/5)

63

図1

各 TA 封入 NP の SAX スペクトル(a) L-595/SDS/TA (100/5/5), (b) L-595/MYL-10/SDS/TA (75/25/5/10),(c) L-595/TL-10/SDS/TA (75/25/5/10), (d) L-595/SL-10/SDS/TA (75/25/5/5)

図2

各封入
適用
ら 24 時間の TA のヘのヘアレスマウス皮膚中濃度
アレスマウス皮膚中濃度
図 TA
2 各TANP封入NPか適用から24後時間後のTA

図33 TA
TA皮皮膚浸透性試験後の各図
膚浸透性試験後の各TA
封入NP
製剤のSAX
スペトルクトル
TA 封入
NP製剤のSAXスペク
(a)
()
()
(),
L-595/SDS/TA
100/5/5,b
L-595/MYL-10/SDS/TA
75/25/5/10
図 3L-595/SDS/TA
性試験後のL-595/MYL-10/SDS/TA
各 TA 封入 NP 製剤の (75/25/5/10),
TA 皮膚浸透SAX スペクトル(a)(100/5/5),(b)(c) L-595/TL-10/SDS/TA(75/25/5/10), (d) L-595/SL-10/SDS/TA()(a)(100/5/5),(b) L-595/MYL-10/SDS/TA(75/25/5/10),(c) L-595/SDS/TA
L-595/TL-10/SDS/TA(75/25/5/10),(d) L-595/SL-10/SDS/TA(75/25/5/5) 75/25/5/5(c) L-595/TL-10/SDS/TA (75/25/5/10), (d) L-595/SL-10/SDS/TA (75/25/5/5)

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図3TA 皮膚浸透性試験後の各 TA 封入 NP 製剤の SAX スペクトル(a) L-595/SDS/TA (100/5/5), (b) L-595/MYL-10/SDS/TA (75/25/5/10),(c) L-595/TL-10/SDS/TA (75/25/5/10), (d) L-595/SL-10/SDS/TA (75/25/5/5)

図4 図
各4TA各封TA
入 NP
用前
後の TEWL
値（値白：ベースライン、黒：30分後）
分後）
封入適NP
適用前後のTEWL（白：ベースライン、黒：30表 2 L-595/SDS/TA (100/5/5) および L-595/MYL-10/SDS/TA (75/25/5/10) の皮膚浸透性表2L-595/SDS/TA (100/5/5)および L-595/MYL-10/SDS/TA (75/25/5/10)の皮膚浸透性試
試験前後の NP のラメラの繰り返し周期
験前後の NP のラメラの繰り返し周期65