［医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス，PMDRS，45（2），98 〜 105（2014）］

緊急連載

科学的な安全対策への転換をめざして（2）―個別の有害事象が副作用になるまで―
市販後・データサイエンスアドバイザリーグループ 有志＊

Leap Toward Much Better Safety Measures in Japan（2）Post−marketing Data Science Advisory Group＊

医薬品と有害事象の因果関係評価は，安全性評価科学の最も重要な目標の一つである．連載の第 2 回は，医薬品と有害事象の因果関係評価一点に絞って解説を行う．

2.

因果関係評価は定型化に向かない非常に難しい課題である「副作用」と分類された事象の非常に長い集計表を目に

1.

まったく不十分な医薬品と有害事象の因果関係評価する機会は多い．使用成績調査等の報告書，添付文書，製品情報概要などの適正使用を目的とした情報，いやもっと以前に製造販売承認を得るための申請資料である CTD

本連載の前号で触れたように，わが国では個別症例にお（Common Technical Document）においてもそうである．

いて，医師による医薬品との因果関係判定の結果に基づき

このような「副作用」の氾濫の原因は，医師が個別症例を「因果関係を否定できない」とされた有害事象，副作用報

対象に因果関係を評価した結果，「因果関係を否定できな

告（緊急報告）対象，医薬品が原因であると結論づけられい」とされた有害事象をすべて「副作用」として取り扱ってた事象など，医薬品との因果関係のエビデンスレベルが異きたことにある．

なる事象を全て「副作用」と呼ぶことが慣例となっている．

医師が個別の調査票や症例報告書あるいは重篤な有害これが誤った慣例であり，いかに多くの弊害を生むか，そ

事象報告書などに記載・記入した因果関係判断の結果は，して本来はどうあるべきなのかを理解していただくこと

個別症例における医師による判断である．個別症例においが，本稿の狙いである．

て，医薬品と有害事象の因果関係があることをほぼ確実に

医薬品リスク管理計画（RMP; Risk Management Plan）

説明できる場合はごく限られている．当該医薬品の副作用の出発点となる安全性検討事項（Safety Speciﬁcation）のであることが十分に知られている事象が当該患者でも発現設定にも，大きく関わってくる．このような慣例は，定型した場合，治療対象となる患者集団において背景疾患に関化が進んでしまった現在の製造販売後安全対策に関わる業

連して発現することが極めて稀である場合（横紋筋融解

務だけではなく，医薬品の開発段階においても，規制当局症，スティーブンス・ジョンソン症候群［SJS］，好中球減の対応においても蔓延してしまっている．病巣は相当に深少症など；これらは歴史的に薬剤性であることが知られていのである．

いる重篤な副作用である），患者が今までに経験したことがない症状（水を口に含まなければ痛みを凌げないほどの
口内乾燥，長く続く回転性のめまい，経験したことがない＊

一般財団法人医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団 東京都渋谷区渋谷 2 12 15（〒 150 0002）
小宮山 靖，酒井 弘憲，松下 泰之，青木 事成，大場 延浩

98

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

Vol. 45 No. 2（2014）

［科学的な安全対策への転換をめざして（2）］

知覚過敏など）が当該医薬品の使用開始直後に現れた場合などである．
因果関係をほぼ確実に否定できる場合もまた限られている．ある医薬品投与開始後数週間で見つかった固形癌の原因がその医薬品であることは生物学的にありえないし，医薬品との因果関係を既往歴から明確に否定できる場合などである．
このように，個別症例における因果関係判断をこれほど明確に行える場合は限られている．多くの場合，因果関係

Table 1 Mayboom らによる副作用の分類 2)
タイプ A
の副作用
タイプ B
の副作用
タイプ C
の副作用

医薬品の既知の性質に起因，予測可能，
高頻度，用量依存性
特異体質的，予測困難，低頻度
薬の治療対象となる集団で元々ある程度の頻度で発現する事象であり，薬がそのリスクを高めるタイプの副作用。対照群との比較でしか因果関係が特定できない。薬の関与が大きくない場合も多く，個別症例の因果関係判定は困難

評価の対象となる事象は治療対象となる患者集団においてある程度の割合で発現する事象であり，その事象の発現リ
スクをある医薬品が高めるのか，つまりその医薬品の副作

べきは「副作用の疑い」であって，「副作用」ではない．
「副用（Mayboom らが定義するタイプ C の副作用；Table 1

作用」という用語は，集積された情報を加味して医薬品とを参照）であるのかは，対照（群）との比較など集積された有害事象との間に因果関係が存在する可能性，あるいはこ

情報に基づかなければ判断できないはずである．しかし，の可能性を支持するエビデンスレベルがかなり高まったと

実際には医師一人が経験する，評価対象の事象を発現したきに用いるべきであることを述べている．

症例はごく限られており，その因果関係評価は集積症例につまり，「副作用である」と宣言するまでには，因果関基づくものではないのである．個別症例の報告をする医師係を示唆する情報のエビデンスレベルの見極め，集積されたちが，一例を見て因果関係が判断できると思っていない

た情報を加味してエビデンスを高めていくという検討のプ1）

ことを示したアンケート結果も公表されている ．

ロセスが必要であることを示唆しているのである．この説

任意の医薬品の添付文書等で “ 副作用 ” の一覧や集計表

明はまさに的を射ており，ICH ガイドライン，米欧の規を見てほしい．もし，その医薬品の投与がなくても，その制当局が発出している指針等，WHO，CIOMS などの提患者集団では一定の頻度で発現しうる事象が，容易に見つ言とも本質的に矛盾しない．日本の規制を含め，これらどかるはずである．そのような事象が「タイプ C の副作用」，の定義においても，医療従事者あるいは研究者が個々の症あるいは本稿で述べる評価を経ていない「タイプ C の副作例において薬がイベントに関連するかもしれないと判断し用の候補」である．更に，そのような事象は多く，“ 副作用 ”たものをすべて「副作用」とせよとは述べていない．

のかなりの割合を占めることも理解できるだろう．
【重要な注意点】

3.

そもそも「副作用」とは？
比較的最近出版されたファーマコビジランスの基本原

承認後の自発報告に基づく規制当局への緊急報告は，緊急性の観点から，因果関係が確立した「副作用」ではなく，因果関係が確立する前段階の「副作用の疑い（Suspected「副作用」という用語の一般的な理を解説した成書 では，

ADR）」のうち予測できない（Unexpected），重篤なもの使用方法を明確に説明している．

（Serious）を報告対象としていること に留意していただき

3）

4）

5）

「副作用（ADR*）の疑い」（Suspected ADR）という用語は，医療従事者あるいは研究者が個々の症例において薬がイベントに関連するかもしれないと判断したときに用いる．定義上，企業や行政に自発報告される症
例報告は，「副作用（ADR）の疑い」である．
一方，「副作用（ADR）」という用語は，薬 x が作用 yを引き起こしうることが広く認められている場合に用い，個々の症例に関して用いられるべきではない．

たい．この点は，治験段階の緊急報告対象 とも整合性がある．緊急報告を行ったのちに，製薬企業においても，規制当局においても，因果関係を示唆する情報のエビデンス
レベルの見極め，集積された情報を加味してエビデンスを高めていくという検討のプロセスが続くのである．
本稿の提言が焦点を当てているのは，この検討プロセス
や用語の使い分けであり，緊急報告の報告対象や報告手順の変更を要請することは意図していない．
自発報告に基づく安全性シグナルの検出は，「干し草の医療従事者あるいは研究者が個々の症例において薬が山から 1 本の針を見つける；Looking for a needle in the

イベントに関連するかもしれないと判断した時点で用いる

haystack」ようなもので，その後の評価方法は定型化には不向きである．因果関係判断が当初は不明瞭であっても，*ADR；Adverse Drug Reaction

その後の検証により，上述の定義による「副作用」となる
Pharmaceutical and Medical Device Regulatory ScienceVol. 45 No. 2（2014）99

［科学的な安全対策への転換をめざして（2）］こともあれば，単なるノイズであったと結論されることもらえるべきである．

ある．
CIOMS VI ワーキンググループの因果関係の判断材

4.

医薬品と有害事象の因果関係の「合理的な可能性」を判断するとは？

料についての補足説明（Table 2）
A.

個別症例に基づくエビデンス

1.

リチャレンジ陽性（再投与による再発）

因果関係を見極めるための古典的な基準は，Austin

ある薬の投与後に発現した有害事象が，再投与後に再びBradford Hill が提唱したものである ．CIOMS VI ワーキ

発現したことをいう．リチャレンジ情報は因果関係の強い

ンググループは，CIOMS Ⅲ / Ⅴワーキンググループから

エビデンスを与えるが，この情報が得られる状況は限られの提言を基に臨床試験において発現した有害事象を，開発ている．ある有害事象が発現し，薬の投与を中断し，その時中核安全性情報（DCSI; Development Core Safety Infor-

後投与を再開したときに，不幸にも同じ有害事象が起きて

mation）へ追記する場合には，因果関係の頑健な結論付けしまった場合のように，リチャレンジ情報がたまたま得らを行い，可能な限り集積データの分析を行うべきであるとれることがある．月 1 回投与の抗体薬など投与間隔が長い述べた上で，Hill の基準をより実用的にした因果関係の判薬や頓服薬では，リチャレンジ情報が得られる機会は増え

断材料を提案している（Table 2）．

るかもしれない．

6）

Table 1 は DCSI 更新のための判断材料としてまとめら

3.

事象発現までの時間に説得力があるれたものであるが，因果関係判断の本質は，開発時であっ生体内の反応過程を考えて，薬の投与開始から有害事象ても製造販売後であっても変わることはない．同ワーキン発現までの時間の長さに説得力があることを意味する．薬ググループの報告書第 4 章では，合理的な可能性に基づくの投与を 1 か月受けた時点で肺がんが発見されたとして因果関係評価についての一般的な解説を行っており，因果も，肺がんが年単位で進行することを考えれば，生物学的関係の判断材料として Table 2 を参照している．これらは，に説得力がない．一般には，薬の投与開始後すぐに，又はあらゆる場面に適用可能な因果関係の判断材料であるとと短期間で発現するような有害事象では，投与開始から有害

Table 2 CIOMS VI ワーキンググループが提案した因果関係の判断材料 7)
A.個別症例に基づく
エビデンス

B.複数の症例に基づ
くエビデンス

C.有害事象，薬剤（薬効群）についての既知の知見100

1. リチャレンジ陽性（訳注；再投与による再発）
2. 疑いの余地がない（明確に特徴づけられ，文書化された症例の病歴が存在する）
3. 事象発現までの時間に説得力がある
4. デチャレンジ陽性（訳注；投与中止で消失）
5. 交絡するリスク因子がない
6. 曝露量や曝露期間から原因と効果の一貫した説得力のある説明が可能
7. 正確な病歴が裏付けられている
8. その症例の場合疑いの余地がなく容易に評価できる
9. 併用治療が原因である可能性が低い
10. その他の治験責任(分担)医師による判断
11. 他に説明できる原因がない
1. 安全性に的を絞った試験でのポジティブな結果
2. 発現割合がプラセボや対照薬に対して一貫して高い（統計的に有意であるかは問わない）
3. 用量反応関係が認められる（固定用量あるいは漸増法の試験）
4. その事象による中止症例の割合が対照群より高い
5. 対照群に比較して，より早期に発現している，あるいは重症度が高い
6. 関連する症状のパターンに一貫性がある
7. 発現までの時間に一貫性がある
8. 異なる試験間で一貫した傾向が観察される
9. 臨床的状態や潜伏のパターンが一貫している
1. 過量投与の結果として知られている
2. 対象となる患者集団では（その薬なしで）起こることは稀な事象である
3. 歴史的に，薬剤性の事象であることが知られている（SJS，好中球減少症など）
4. 薬物相互作用などの臨床薬理学的エビデンス
5. 既知の作用機序
6. 既知の同種同効薬効果
7. 動物モデル，in vitro モデルでの同様な所見
8. その事象を引き起こす他の薬剤との特性の類似性

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

Vol. 45 No. 2（2014）

［科学的な安全対策への転換をめざして（2）］

事象発現までの時間が短いほど，因果関係のエビデンスは複数の傾向が一貫性を持って観察されたことを意味する．

高まる．

2.，6.，7.，8.，9. の基準はいずれも「一貫性」という側面

4.

を述べている．一貫性には，エビデンスレベルを高めていデチャレンジ陽性（投与中止で消失）

デチャレンジ陽性は因果関係を示唆するが，リチャレン

くために重要な考え方が含まれている．エビデンスレベル

ジ陽性ほど強固なエビデンスではない．有害事象を引き起を高めるための原則は「同じ方向を指し示す Clue（手がかこした他の原因が考えられる場合には，注意が必要である．

り）が多いほどエビデンスは高まっていく」という基本的

例えば，ある薬を服用した患者に悪心・嘔吐が発現し，そな考え方である ．一人の患者，一つの試験・調査で得らの薬の投与を中止して 24 時間以内に悪心・嘔吐が治まっれた所見は，有害事象の原因が当該医薬品であることを支たとする．一見，デチャレンジ陽性であるように思われる持する十分なエビデンスを与えておらず「手がかり」であが，時期を同じくして，その地方で急性感染性胃腸炎が流る場合が多い．そのようなときに，一人の患者よりも二人行していたのならば，同じ患者が胃炎を患っており，そのの患者，二人よりは三人，一つの試験・調査よりは二つ，

結果，悪心・嘔吐が発現したとしても 24 時間以内に治まっ三つの試験・調査の結果が同じ方向を指し示すかどうかをたかもしれない．

判断するのである．

5.

交絡するリスク因子がない／ 11.

8）

他に説明できる原因がない複数の情報源から得られた情報の一貫性，整合性，再現性を確認することで人は確信の度合いを高めていくのであ

有害事象の原因は，注目している薬だけとは限らない．

る．2.，6.，7.，8.，9. の基準に示された所見は，統計学的合併症，併用治療，既往歴，疾患の自然経過で見られる当に有意差があるかどうかではなく，微妙な差である場合も然の帰結などさまざまな可能性が考えられる場合が多い．

ある．たとえ差が小さくても，そのような傾向が繰り返し

それらの他の原因の可能性が非常に低い場合には，注目し観察されるならば，エビデンスレベルは徐々に高まっていている薬が原因であることを合理的に説明できる．

ると考えるべきである．成書「くすりの安全性を科学する」

8）

他の原因の可能性が払拭できないことも多い（複数の原には，当初重要とは考えられていなかったクレアチニンに因が考えられ，どれが本当の原因であるか分離できない状

おける対照群との微妙な差が，複数の試験で繰り返し観察態を交絡という）．そのような場合に，薬と有害事象の因され，ついには重大な腎障害の副作用の発見に至った事例

果関係を，その患者の情報に基づいて結論を下すことはでが紹介されている．

きない．集積されたデータ（集団のデータ）による因果関
C.

係評価が必要である．
7.

正確な病歴の裏付け／ 8.

有害事象，薬剤（同種同効薬）についての既知の知見

その症例の場合明らかで容易に評価できる

ここに列挙されたようなエビデンスが既に得られてい

例えば，ピーナッツアレルギーの既往のある患者があるる場合に，ある患者でこのような有害事象の発現が認めら

薬を 3 か月間投与されており，その間，何の有害事象も報れたならば，その時点で，副作用であることを支持するエ

告されていなかったとする．
彼が飛行機に乗っているとき，ビデンスのレベルはかなり高まっているといえる．2.，3.

隣の人が，ピーナッツの袋を開けたら，1 分以内にアナフィに関連する重大な副作用については，厚生労働省医薬食品

ラキシーショックを起こした．この場合には，アナフィラ

局安全対策課が公表している重篤副作用疾患別対応マニュ

キシー反応はその薬が原因ではなく，ピーナッツが原因でアル も参照されたい．

9）

あると容易に説明できる．
B.

複数の症例に基づくエビデンス

COX 2 阻害剤における心血管イベントのように，検討の対象となっている有害事象について，「1. 安全性に的を5.

個別症例の有害事象が副作用になるまでの流れ
これまで述べたことをまとめると Fig. 1 のような流れになる．

絞った試験でのポジティブな結果」が得られているケースは稀であろうが，もし得られているならば最強のエビデン【個別症例における因果関係評価】

スである．

Step 1：臨床試験や使用成績調査等において，「依頼に

1. を含め，2.，3.，4.，5. はいずれも対照群との比較に基基づく非自発的な安全性報告（Solicited report）」を医師がづいている．
「3. 用量反応関係が認められる」は，例えば行う時点で，個々の有害事象の因果関係評価を依頼者から低用量（L），中用量（M），高用量（H）について単調増加の求められている．
「自発報告（Unsolicited report）」を行う

傾向が観察されたときには，L<M，M<H，L<H という場合は，医師が報告を行う時点で，当該医薬品との因果関Pharmaceutical and Medical Device Regulatory ScienceVol. 45 No. 2（2014）101［科学的な安全対策への転換をめざして（2）］

���ン�
���
低

����で発現������

�発報告

Step 1
合理的な可能性を示唆するか（CIOMS VI，A，C）

YES

NO/�明

緊急報告

೽૞↪䈱⇼䈇

್ᢿ䈚䈐䉏䈭䈇�������る�果����

Step 2対照との比較，発現パターンの一貫性（CIOMS VI，B）

NO/�明

YES
ẜ࿷⊛䈭೽૞↪

್ᢿ䈚䈐䉏䈭䈇

Step 3

集積さ��
情報����
�果����

複数の試験・調査結果の一貫性（CIOMS VI，B）
明らか

高

明らか

್ᢿ䈚䈐䉏䈭䈇

副作用

副作用ではない

情報のさらなる
集積が必要

Fig. 1

個別症例の有害事象が副作用になるまでの流れ係を疑っている．上述のように，個別症例の因果関係評価【集積された情報に基づく因果関係評価】

においてエビデンスレベルが高く，「副作用」であること，

Step 2：CIOMS VI の基準 B の 2，3，4，5 のような「副作用でない」ことがほぼ確実に言える場合がある．そ視点で対照（群）との比較を行う．無作為化臨床試験ではのような場合の流れを示すために “ 明らか ” と示し，
「副同時対照群との比較が行えるが，対照群や対照コホート，作用」，「副作用でない」に直接つなげた矢印を描いた．

自己対照を持たない使用成績調査等では，他の疫学データ，

これら以外の有害事象のうち CIOMS VI の判断材料 A,

他の研究結果などに由来するヒストリカル・コントロール

C を満たすものは「副作用の疑い」となる ．該当するエビとの比較に頼らざるをえない．ヒストリカル・コントロー

デンスが多ければ多いほど，因果関係が存在する可能性は

ルとの比較は一般にバイアス混入の可能性が高く，差を検高まる．これら個々の判断材料は，当該医薬品と有害事象

出する力も高くない．

2）との因果関係を積極的に支持するエビデンスがあるかとい

CIOMS VI の基準 B の 6，7，9 のような視点で，同じう視点で判断すること，別の言い方をすれば，因果関係の有害事象を発現した患者に対して共通するパターンを探す

合理的な可能性が説明できるかという視点で判断すること（つまりケース・シリーズ Case Series：症例集積検討）こを求めている．これは，因果関係を否定できるエビデンス

とも，Step 2 の役割である．発現割合が高くない重要な（併用治療など他の原因）を示すことができないときに，有害事象において，ラインリスト等を用いた検討を行うこ医師から「不明」や「因果関係を否定できない」として報告とも含まれる．

するよう医師に求めてきた従来の考え方とは異なる．

Step 2 の検討においても，明らかに「副作用」，あるい

CIOMS VI の判断材料 A, C を明確に満たさないが，因は「副作用でない」と結論できる場合がある．これを示す

果関係を否定する強いエビデンスも示すことができない場

ために，Step 1 と同様に，“ 明らか ” と示し，
「副作用」
，
「副

合は，因果関係を「判断しきれない」有害事象とみなされ作用でない」に直接つなげた矢印を描いた．これら以外のる．

有害事象で，CIOMS VI の基準 B に合致するものを「潜在「副作用の疑い」も「判断しきれない」有害事象も，この的な副作用（Potential Adverse（Drug）Reaction）」と個別症例の評価段階では，
いずれも副作用の予備軍であり，呼び

副作用か否かの最終的な判断は保留されていることに注意

まった状態にあることを示している．個別症例における因8，9），副作用であることのエビデンスレベルが一段高してほしい．
「副作用の疑い」はまだ十分なエビデンスが果関係判断の結果である「副作用の疑い」と，明確に区別得られていないし，「判断しきれない」有害事象も Step2

されるべきである．

以降の集積された情報に基づく因果関係評価で副作用であ「潜在的な副作用」も「判断しきれない」有害事象も，ることのエビデンスが得られる可能性があるからである．

Step 2 の段階では，いずれも副作用の予備軍であり，副作用か否かの最終的な判断は保留されていることに注意してほしい．
「潜在的な副作用」はまだ十分なエビデンスが102

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

Vol. 45 No. 2（2014）

［科学的な安全対策への転換をめざして（2）］得られていないし，「判断しきれない」有害事象も Step 3

た自発報告は，当該医薬品との因果関係を示唆する合理的において副作用であること，あるいは副作用でないことのな説明が可能であるもの，つまり「副作用の疑い」としてエビデンスが得られる可能性があるからである．

扱われる．この定義の最後に記された「副作用」を「副作用の疑い」と読みかえれば，本稿の論旨に矛盾しない．

Step 3：Step 2 までの評価は，一つの試験，調査結果

日本においては，ICH ガイドライン原文の訳注として，をまとめる段階で行える因果関係評価である．Step 3 は，

ICH E2A ガイドライン における副作用の定義と表現が複数の試験，調査，研究の結果で同様な傾向が認められて異なることを指摘し，E2A ガイドラインに記載された考

いるかを評価する段階である．
「同じ方向を指し示す Clue

え方を E2D ガイドラインの通知後も踏襲することが述べ（手がかり）が多いほどエビデンスは高まっていく」というられている．同様の説明が E2D ガイドラインの Q&A

12）

13）

原則に従い，「副作用」であるのか，「副作用でない」のかでも繰り返されている．E2A ガイドラインにおける記載のエビデンスレベルを高めるのである．

は以下である．

この段階になっても，ポジティブ／ネガティブの結果が混在し「判断しきれない」ことも考えられる．そのような場合の最終的な判断は保留せざるを得ず，情報の更なる蓄積を待つ必要がある．

2. 安全性情報の報告に関連する用語と定義
1）基本用語（2）副作用（Adverse Drug Reaction）
病気の予防，診断もしくは治療，又は生理機能を変える目的で投与された（投与量にかかわらない）医薬6.

再訪：ICH ガイドラインと関連通知

品に対する反応のうち，有害で意図しないもの．

ICH E2D ガイドライン では，副作用を以下のように11）定義している．

医薬品に対する反応とは，有害事象のうち当該医薬品との因果関係が否定できないものをいう．
ところが，「医薬品に対する反応とは」以下の文章は，2.2 副作用
各地域の規制，行政指導及び慣例によって確立されているように，副作用とは医薬品に対する有害で意図The phrase "responses to a medicinal products"
means that a causal relationship between a medici-

訳注 1）

しない反応をいう

ICH E2A Step 4 の原文では次のとおりである．

．

「医薬品に対する反応」とは，医薬品と有害事象とのnal product and an adverse event is at least a reason-

間に，少なくとも合理的な因果関係の可能性があるもable possibility, i.e., the relationship cannot be ruledのをいう（ICH E2A ガイドラインを参照のこと

out.

訳注 2）

）
．

有害事象とは異なり，副作用とは，医薬品と事象の【筆者らの訳】医薬品に対する反応とは，医薬品と有害発生との因果関係が疑われるという事実を特徴とす

事象の因果関係に，少なくとも合理的な可能性がある

る．有害事象が自発的に報告された場合は，たとえ因こと，つまり因果関係を否定できないことを意味する．

果関係について不明又は明確に述べられていなくても，規制当局への報告目的からすれば，副作用の定義を満たすことになる．

ICH E2A Step 4 では，「少なくとも合理的な可能性があること」と「因果関係を否定できないこと」が並列に述べられていたが，日本における Step 5 である通知では「合理この定義の最終段落には，自発報告の重要な側面が記載的な可能性があること」が記載されなかった．

されている．臨床試験のような管理下にない医薬品の使用

CIOMS VI ワーキンググループは，個別症例の有害事

実態下では，当該医薬品以外にもさまざまな交絡するリス

象における因果関係の収集に関する論述の中で，「因果関ク因子が存在しうる．そのような状況にあっても報告され係を否定できない」として収集される情報は，過剰な報告（ノイズ）を新たなリスクを発見しようとするシステムに

訳注 1）日本では，投与量にかかわらず，医薬品に対する有害で意図しない反応を副作用という．
訳注 2）ICH E2A ガイドラインでは「医薬品に対する反応とは，有害事象のうち当該医薬品との因果関係が否定できないものをいう」とあり，また，因果関係の評価の重要性が述べられている．
承認後においても以前よりこの考え方を適用してきており，本ガイドラインにおける表現は ICH E2A ガイドラインと異なるが，その取り扱いに変更はない．

もたらすだけでほとんど価値を与えてこなかったと述べ，合理的な可能性に基づく因果関係評価とは明確に区別されるべきであると説いている．筆者らも CIOMS VI の意見に 100%賛同する．FDA も CIOMS VI の意見に賛同していると考えられる．FDA は臨床試験における緊急安全性報告を FDA に対して行うための規制を 2011 年に大転換
15）「“ 因果関係を否定できない ” ことを基準とすしている ．

Pharmaceutical and Medical Device Regulatory ScienceVol. 45 No. 2（2014）103［科学的な安全対策への転換をめざして（2）］る個別症例の因果関係判定に基づく報告は，安全性シグナ

床試験，製造販売後の調査や研究の安全性情報の取り扱い

ルを検出しようとする我々のシステムにノイズを混入させのみならず，緊急安全性報告，安全性定期報告，自発報告るだけだった．
」と CIOMS VI と同様の見解を述べた上で，にも大きく影響する因果関係評価のあり方の問題である．

米国連邦規則 21 条 312 や関連するガイドラインを改定し，欧米の規制とも整合性のとれた 2 課長通知（審査管理課，「合理的な可能性に基づく因果関係」を，緊急安全性報告

安全対策課）の発出を期待したい．

を行うための判断基準とした．FDA の新しいルールは，個別症例の因果関係判断に基づく「副作用の疑い」だけでなく，Fig. 1 の「潜在的な副作用」も緊急報告対象としてい16）るところに注意されたい ．
一方，欧州の規制当局 EMA は，ICH E2A に合意した

7．個別症例の因果関係評価に依存せず，集積された情報でも因果関係評価を行うことの意義

1）因果関係を否定するための道筋がある

当初から因果関係の合理的な可能性を重視してきた．そのFig. 1 において，Step 1 から Step 3 までのいずれの段ことは 1995 年の通知 ，2011 年の通知 からも明らかで階においても，因果関係を確立するための道筋と同様に，ある．また，EMA の Good Pharmacovigilance Practice

因果関係を否定する道筋も明確かつ重層的に用意されてい

17）

18）

19）

についてのガイダンス でも，明確に「少なくとも合理的ることに注目していただきたい．個別の有害事象に対するな可能性があること」を因果関係判定の基準として採用し医師の因果関係評価のみに基づいて「副作用」を定義してている．
「因果関係を否定できない」の記述はない．

しまうと，製造販売後はリスクのみが単調増加していくよ

ボタンの掛け違いを産んだのは，「因果関係を否定できうにすら見えるかもしれない．

ない」と「少なくとも合理的な可能性があること」を i.e.（つまり）で結んだ，ICH E2A Step 4 の曖昧な表現である．
ICH E2A が合意された 1994 年当時は，3 極の規制当局

2）医薬品リスク管理計画（RMP）における安全性検討
事項の特定間ですら，概念の整理が不十分だったのではないかと筆者

本稿の Fig. 1 を傍らに置いて，医薬品リスク管理計画

らは考えている．しかし，ここまでの議論を見ていくとわ指針 の「3.1 節 安全性検討事項の特定」をじっくり読み返かるように，「（医薬品と有害事象との因果関係に，）少なしてほしい．
「（重要な）特定されたリスク」と「（重要な）潜くとも合理的な可能性があること」と「つまり，因果関係

在的なリスク」を分けるための重要な要素は因果関係のエ21）を否定できないことを意味する．
」が，たとえ「つまり」でビデンスレベルであることが理解できるであろう．
「潜在

結ばれていても，前者を省略した場合としない場合とでは，的なリスク」と分類されたたものが，情報の蓄積によって全く意味が異なって受け取られると考えられる．

「特定されたリスク」に “ 格上げ ” されるか，「潜在的なリ

世界の潮流は ICH E2A の時代からは大きく変わっている．米国も欧州もそれぞれの通知で「少なくとも合理的なスク」のままとするのか，リスクではないとして除外されるのかを決定するのもエビデンスレベルである．

可能性があること」を因果関係の判断基準に採用してきて安全性検討事項の特定は RMP の出発点であるが，これいるにもかかわらず，ICH E2A，E2D は改定が行われなを適切に行うためには，製造販売承認前（開発段階）に，いままである．これらのガイドライン改定は，ICH E2C

少なくとも CTD において Fig. 1 のような評価が行われて（R3）のような大きな改定ではないので，ICH においてト

いなければならない．

ピック化があまり前向きに議論されていない．ICH 3極（日・米・EU）以外のすべての国に周知してもらうためにも，用語の定義を含め，因果関係評価のあり方すべてを見直し，

3）個別の因果関係判定はどこまで必要か，再考すべきではないかよく整理されたガイドラインを再構築する必要があると考Fig. 1 に示したように因果関係評価は重層的に行われる

える．日本の規制では，2012 年末に通知された GCP ガイ

ものである．医師による個別の因果関係評価が期待される

20）「少なくとも合理的な可能性があること」
ダンス が唯一，

のは，
「副作用」
，
「副作用でない」に直接つながる矢印のに正面から向き合い，CIOMS VI の基準 A を引用してい判断を行う場合，CIOMS VI の基準 A,C に合致する場合る．筆者らはこれを大きな一歩であると評価するが，日本である．これら以外の，あらゆる有害事象について，個別のすべての関係者にその意図が伝わっているかについてはの因果関係を医師に求めることは本質的に無理があり，ま疑問を持たざるをえない状況である．

た有用性も低い．この点は CIOMS VI ワーキンググルー

ICH ガイドライン自体もそうであるが，“ 建て増しを続プも指摘しており，非重篤で，治療の中止にも至らない，

ける温泉旅館 ” のような規制構造は周知することが非常に

重症度が中程度以下の有害事象について因果関係結果を収難しい．教育訓練の観点からも望ましくない．あらゆる臨集することを止めるべきという提案もしている ．

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医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

Vol. 45 No. 2（2014）3）

［科学的な安全対策への転換をめざして（2）］4）エビデンスレベルに応じたリスクコミュニケー
ション
Fig. 1 に示された流れで特定された副作用は，当該医薬品との因果関係があることのエビデンスレベルがかなり高まったものである．従来の副作用の集計表は，エビデンス
レベルの低い，本当に副作用かどうかもわからないノイズに溢れている．
「副作用」，「潜在的な副作用」など，因果関係のエビデンスレベルによって分類し，重要度や発現頻度でソートした形で，調査報告書，研究報告書はもとより，添付文書などで提示することによって，ノイズを最小化し整理されたリスクコミュニケーションを行うことができ
る．2）で述べたように，現状では開発段階においても十分な因果関係評価ができておらず，このようなリスクコ
ミュニケーションの思想が根付いていないのではないだろうか．
「情報を漏れなく伝えることで責任を果たしたことにしている」という批判は製薬企業で医薬品開発に関わる人々
はもとより，製造販売承認のための審査を行う人々にも向けられるべきである．ノイズで溢れかえった添付文書は，リスクコミュニケーションの手段としては不適切であり，訴訟対策の基礎資料の意味のほうが大きい．更に今回の薬事法改正で，添付文書が届出義務化されたこともあり，添付文書の記載内容については真剣に見直すべきである．ノ
イズを最小化し，エビデンスレベルを考慮したリスクコ
ミュニケーションこそ，本稿が究極的に目指しているゴールであり，適正使用にも資するはずである．
文

献1）日本製薬医学会 . 製薬医師の視点でとらえた本邦の医薬品安全性調査の現状 日本製薬医学会アンケート調査結果 .
医薬品医療機器レキュラトリーサイエンス．2010, 41（11）,p.848 853.
2）Mayboom, RHB., et al . Principles of Signal Detection in
Pharmacovigilance. Drug Safety . 1997, 16（6）, p.355 365.
3）医薬品安全性監視入門−ファーマコビジランスの基本原理，監訳 久保田潔，じほう（2011）
Introduction to Pharmacovigilance, Patrick Waller（2010）.
4）厚生労働省医薬食品局安全対策課長，承認後の安全性情報の取扱い：緊急報告のための用語の定義と報告の基準について，平成 17 年 3 月 28 日，薬食安発 0328007 号
5）厚生省薬務局審査課長通知，治験中に得られる安全性情報の取り扱いについて，平成 7 年 3 月 20 日薬審第 227 号．
6）Hill, AB. The environment and disease: association or
causation?. Proc R Soc Med . 1965, 58, p.293 300.
7）CIOMS VI Working Group. Management of Safety Information from Clinical Trials, Appendix 7,（2005）.
8）くすりの安全性を科学する . 小宮山，酒井，木村，東，照井監訳．サイエンティスト社，2012 年．
9）http://www.mhlw.go.jp/topics/2006/11/tp1122 1.html
10）Manual Of Policies And Procedures, Mapp 6010.3 Rev. 1
Attachment B: Clinical Safety Review of an NDA orBLA FDA CDER,（Dec.10, 2010）.
11）日本における Step 5 は，「承認後の安全性情報の取扱い：
緊急報告のための用語の定義と報告の基準について」（厚
生 労 働 省 医 薬 食 品 局 安 全 対 策 課 長 通 知， 薬 食 安 発
0328007 号，平成 17 年 3 月 28 日）．
12）日本における Step 5 は，「治験中に得られる安全性情報の取り扱いについて」（厚生省薬務局審査課長通知，薬審第227 号，平成 7 年 3 月 20 日）．
13）厚生労働省医薬食品局安全対策課 事務連絡．
「承認後の安全性情報の取扱い：緊急報告のための用語の定義と報告の基準」（ICH E2D ガイドライン）に関する Q&A について，平成 17 年 3 月 28 日．
14）http://www.ich.org/fileadmin/Public̲Web̲Site/ICH̲
Products/Guidelines/Efficacy/E2A/Step4/E2A̲Guideline.pdf
15）Investigational New Drug Safety Reporting Requirements for Human Drug and Biological Products andSafety Reporting Requirements for Bioavailability andBioequivalence Studies in Humans（Final Rule）, FDA（2011）.
16）Christina Reith, M.B. et.al . Randomized Clinical Trials
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369（11）, p.1061 1065.
17）Note for E2A（CPMP/ICH/377/95）.
18）EC 通知 2011/C 172/01.
19）http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/
regulation/document̲listing/document̲listing̲000345.
jsp20）厚生労働省医薬食品局審査管理課長．
「医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令」のガイダンスについて．薬食審査発 1228 第 7 号，平成 24 年 12 月 28 日．
21）厚生労働省医薬食品局安全対策課長，審査管理課長．医薬品リスク管理計画指針について．薬食安発 0411 第 1 号 ,薬食審査発 0411 第 2 号，平成 24 年 4 月 11 日．

Pharmaceutical and Medical Device Regulatory ScienceVol. 45 No. 2（2014）105