トホグリフロジン水和物錠

デベルザR錠20mg
アプルウェイ®錠20mg
高齢者に対する特定使用成績調査（集計結果報告）Japanese Study of Tofogliflozin with typE
2 diabetes mellitus Patient / ELderly
J-STEP/EL

謹啓

時下ますますご清祥のこととお喜び申し上げます。平素より格別のご高配を賜り、厚く御礼申し上げます。
さて、
選択的 SGLT2 阻害剤であるトホグリフロジン（デベルザ® 錠、アプルウェイ® 錠）
は、作用機序から体液量減少が懸念され、特に高齢者では生理機能の低下に加え、口渇への感受性低下により脱水症状をきたしやすいことが想定されます。そのため、これらの情報を発売後早期に収集・検討することを目的として、本剤発売開始（2014年 5 月 23 日）以降、65 歳以上の高齢者 2 型糖尿病患者を対象とした「高齢者に対する特定使用成績調査」を実施してまいりました。
この度、ご登録いただきました 1,535 例全例の調査が終了しましたので、安全性に関する集計結果をご報告いたします。本剤の適正使用のためのご参考にしていただけましたら幸甚に存じます。
弊社といたしましては、本剤の特性を把握し、より安全にご使用いただくために適正使用の推進を図る所存です。引き続きご理解とご協力を賜りたく、よろしくお願い申し上げます。
謹白2016 年 7 月
興和株式会社
サノフィ株式会社

トホグリフロジン 高齢者に対する特定使用成績調査（J-STEP/EL）

高齢者に対する特定使用成績調査

調査概要

発売時から 3ヵ月間（2014 年 5 月 23 日〜2014 年 8 月 22 日）にトホグリフロジン（デベルザ®錠またはアプルウェイ®錠）の投与が開始された 65 歳以上の 2 型糖尿病患者を対象に、可能な限り全例を収集する調査を実施した。調査の概要を以下に示す。
目的

65歳以上の2型糖尿病患者を対象とし、本剤（デベルザ®錠20mgまたはアプルウェイ®錠20mg）の製造販売後早期の使用実態下での安全性及び有効性を検討する。

対象

発売時から3ヵ月以内（2014年5月23日〜2014年8月22日）に本剤の投与が開始された65歳以上の2型糖尿病患者

目標症例数

本剤が投与された可能な限り全例

調 査 期 間2014年5月23日から2015年10月31日

観 察 期 間

登録患者ごとに投与開始日から1年間（12ヵ月間）もしくは中止時点まで

調 査 方 法中央登録方式により調査を実施し、電子的症例データ収集（EDC）システムを用いて症例登録及び調査票を収集。
調査票は2分冊（分冊1：投与開始後3ヵ月まで、分冊2：投与開始後4ヵ月〜12ヵ月）。

調査結果（52 週）
1．症例構成本調査 597 施設より 1,535 例が登録され、そのうち調査票回収不能 21 例を除く 1,514 例の調査票を固定した。集計対象は、初回以降来院なし 4 例、登録不適格 2 例、契約不備 1 例を除いた 1,507 例とした。
症例構成図を図 1 に示した。
調査を中止・脱落した症例は 549 例（36.43%）であった。中止・脱落理由は、「有害事象の発現」190例（12.61%）、「効果不十分または無効」116 例（7.70%）、「途中から来院せず（転院含む）」89 例（5.91%）、「患者の希望」84 例（5.57%）などであった（表 1）。

図1

症例構成図

登録症例数

1535 例

調査票固定症例数

調査票回収不能症例数

21 例

安全性解析除外症例数

7例

初回以降来院なし

4例

登録不適格

2例

契約不備

1例

1514 例

安全性解析対象症例数

1507 例

表 1 中止・脱落
中止・脱落および内訳（/1,507例）

例数

割合（%）

中止・脱落

549

36.43

有害事象の発現

190

12.61

効果不十分または無効

116

7.70

途中から来院せず（転院含む）

895.91

患者の希望

84

5.57

治癒・寛解

211.39

実施医療機関または担当医師の都合

70.46

その他

422.791トホグリフロジン 高齢者に対する特定使用成績調査（J-STEP/EL）

2．患者背景2.1 患者背景
安全性解析対象症例の患者背景を表 2 に示す。
男性が 47.64％（718 例）、平均年齢は 72.4 歳であり、平均糖尿病罹病期間は 10.8 年であった。
BMIの平均値は 26.78kg/m2、HbA1cが 7.65％であり、eGFRは 68.61mL/min/1.73m2 であった

表2

患者背景一覧表
患者背景例数安全性解析対象症例数
性別

1,507

男性
女性

年齢

65歳以上75歳未満
75歳以上
平均値±SD

投与前BMI［kg/m2］

罹病期間

789

52.36

1,008

66.89

499

33.11

72.4±6.0
132

8.76

260

17.25

25.0以上30.0未満

492

32.65

30.0以上

219

14.53

不明

404

26.81

平均値±SD26.78±4.46

1年未満

442.92

1〜10年未満40727.01

10年以上

454

30.13

不明

602

39.95

10.8±7.7

6.5未満

233

15.46

6.5以上7.0未満

240

15.93

7.0以上8.0未満

491

32.58

8.0以上

44229.33

不明

101

6.70

30未満

7.65±1.35
181.1930以上45未満

93

6.17

45以上60未満

242

16.06

60以上90未満

590

39.15

90以上

134

8.89

不明

430

28.53

平均値±SD
糖尿病細小血管合併症

47.64

22.0以上25.0未満

平均値±SD
投与前eGFR［mL/min/1.73m2］

718

22.0未満

平均値±SD
投与前HbA1c［％］

構成比(%)

68.61±20.17

有460

糖尿病網膜症

122

8.10

糖尿病腎症

319

21.17

糖尿病神経障害

181

12.01

230.52

トホグリフロジン 高齢者に対する特定使用成績調査（J-STEP/EL）

2.2 併用薬剤
安全性解析対象症例の併用薬剤を表 3 に示す。
経口血糖降下薬の併用は 80.69％（1,216 例）で、平均併用薬剤数は 2.0 剤であった。併用薬剤の内訳は
DPP-4 阻害剤が 64.70％（975 例）と最も多かった。
なお、本剤の 1 日投与量は 91.71％（1,382 例）で 20㎎であった。

表3併用薬剤
患者背景

例数

安全性解析対象症例数
糖尿病治療薬併用の有無
経口血糖降下薬併用の有無

インスリン製剤併用の有無
GLP-1受容体作動薬併用の有無
利尿薬
併用の有無
トホグリフロジン水和物錠
平均1日投与量構成比(%)

1,507
無249

16.52

有1,24982.88

不明

90.60

無28218.71

不明

90.60

有＊121680.69

ビグアナイド薬

43428.80

スルホニル尿素（SU）薬51934.44

DPP-4阻害薬

97564.70速効型インスリン分泌促進薬

644.25α-グルコシダーゼ阻害薬

22414.86

チアゾリジン薬27918.51

無1,33288.39

有16611.02

不明

90.60

無1,46797.35

有312.06

不明

90.60

無1,30386.46

有19512.94

不明

90.60

20mg未満20mg

1258.29

1,38291.71＊：本剤投与開始時の平均併用薬剤数 2.0±1.0
1剤併用 38.2％，2剤併用 35.1％，3剤併用 19.4％，4剤併用 6.6％，5剤併用 0.8％

3トホグリフロジン 高齢者に対する特定使用成績調査（J-STEP/EL）

3．副作用発現状況
副作用の発現状況を表 4 に示した。副作用発現症例率は 17.92％（270/1,507 例）であった。器官別大分類では、「腎および尿路障害」が 4.11％（62 例；頻尿 33 例、夜間頻尿 12 例、多尿 8 例等）、「代謝および栄養障害」が 3.12％（47 例；脱水 24 例、低血糖 16 例、高コレステロール血症 2 例等）、「感染症および寄生虫症」が 2.72％（41 例；膀胱炎 16 例、尿路感染 10 例、性器感染 4 例等）、「皮膚および皮下組織障害」
が 2.39％（36 例；発疹 11 例、そう痒症 7 例、薬疹 4 例等）、「臨床検査」が 2.06％（31 例；体重減少 7 例、血中尿素増加 6 例、グリコヘモグロビン増加 5 例等）などであった。なお、安全性解析除外症例 1 例で 3件（脳梗塞〈重篤〉、口渇、多尿）の副作用が報告された。
重篤な副作用の発現症例率は 2.19％（33/1,507 例）であった。器官別大分類では、「神経系障害」が0.80％（12 例；脳梗塞 3 例、意識消失 2 例、ラクナ梗塞 2 例等）、「代謝および栄養障害」が 0.40％（6 例；脱水 4 例、低ナトリウム血症 1 例、ケトアシドーシス 1 例）、「心臓障害」が 0.40％（6 例；心房細動 4 例、急性心筋梗塞 2 例）、「感染症および寄生虫症」が 0.33％（5 例；腎盂腎炎 3 例、肺炎 1 例、敗血症性ショッ
ク 1 例等）、「腎および尿路障害」が 0.27％（4 例；腎機能障害 3 例、慢性腎臓病 1 例）などであった。

表4

副作用の発現状況
非重篤＋重篤安全性解析対象症例数

重篤
1,507

副作用の発現症例数27033

副作用の発現症例率17.92%

2.19%

副作用の種類別発現症例数（％）

副作用の種類

非重篤＋重篤感染症および寄生虫症

重篤

41(2.72)5気管支炎

1(0.07)－

膀胱炎

16(1.06)－

単純ヘルペス1(0.07)－鼻咽頭炎

1(0.07)－肺炎

1(0.07)1(0.07)

腎盂腎炎

3(0.20)3(0.20)急性腎盂腎炎2(0.13)－

敗血症性ショック

1(0.07)1(0.07)

尿路感染

10(0.66)

1(0.07)外陰部炎

2(0.13)－外陰部腟カンジダ症

3(0.20)－

性器感染

4(0.27)－筋膿瘍

1(0.07)1

白癬感染

1(0.07)－

真菌性性器感染1(0.07)－

女性性器感染1(0.07)－

副作用は「ICH国際医薬用語集日本語版（MedDRA/J）Ver.18.1」に基づき分類した。

4(0.33)(0.07)

トホグリフロジン 高齢者に対する特定使用成績調査（J-STEP/EL）

副作用の種類別発現症例数（％）

副作用の種類

非重篤＋重篤重篤2(0.13)－2(0.13)－1(0.07)－甲状腺腫

1(0.07)－代謝および栄養障害

47(3.12)6(0.40)脱水

24(1.59)4(0.27)

高コレステロール血症

2(0.13)－

高カリウム血症

1(0.07)－

過食

1(0.07)－低血糖16(1.06)－

低ナトリウム血症

1(0.07)1

食欲亢進

2(0.13)－ケトアシドーシス

1(0.07)1

脂質異常症

1(0.07)－

食欲減退

1(0.07)－

高クレアチニン血症

1(0.07)－

精神障害

5(0.33)－

不安1(0.07)－

不快気分

1(0.07)－

不眠症

3(0.20)－

神経系障害

25(1.66)

12(0.80)

意識変容状態

1(0.07)1(0.07)

健忘

1(0.07)－脳幹梗塞

1(0.07)1(0.07)

脳梗塞3(0.20)3(0.20)

意識レベルの低下

1(0.07)1(0.07)

浮動性めまい7(0.46)－体位性めまい3(0.20)－出血性脳梗塞

1(0.07)

1感覚鈍麻

2(0.13)－意識消失

2(0.13)2(0.13)

失神

1(0.07)1(0.07)ラクナ梗塞

2(0.13)2(0.13)

血液およびリンパ系障害
血液濃縮
内分泌障害

副作用は
「ICH国際医薬用語集日本語版（MedDRA/J）Ver.18.1」に基づき分類した。

5(0.07)(0.07)(0.07)

トホグリフロジン 高齢者に対する特定使用成績調査（J-STEP/EL）

副作用の種類別発現症例数（％）

副作用の種類

非重篤＋重篤重篤

8(0.53)6(0.40)急性心筋梗塞2(0.13)2(0.13)心房細動

4(0.27)4(0.27)徐脈

1(0.07)－動悸1(0.07)－

心室性期外収縮1(0.07)－7(0.46)1

高血圧

1(0.07)－低血圧

3(0.20)－起立性低血圧2(0.13)－静脈閉塞

1(0.07)1

7(0.46)－咳嗽1(0.07)－呼吸困難

1(0.07)－

鼻出血

1(0.07)－口腔咽頭腫脹

1(0.07)－

アレルギー性鼻炎2(0.13)－口腔咽頭不快感

1(0.07)－29(1.92)2

腹部不快感

3(0.20)－

腹部膨満

1(0.07)－

腹痛

1(0.07)－便秘11(0.73)－

下痢

3(0.20)－

出血性腸憩室1(0.07)1

胃食道逆流性疾患

1(0.07)－痔核1(0.07)－イレウス

1(0.07)1

悪心8(0.53)－嘔吐

1(0.07)－肝胆道系障害3(0.20)－3(0.20)

－心臓障害

血管障害

呼吸器，胸郭および縦隔障害

胃腸障害

肝機能異常

副作用は
「ICH国際医薬用語集日本語版（MedDRA/J）Ver.18.1」に基づき分類した。

6(0.07)(0.07)(0.13)(0.07)(0.07)

トホグリフロジン 高齢者に対する特定使用成績調査（J-STEP/EL）

副作用の種類別発現症例数（％）

副作用の種類

非重篤＋重篤皮膚および皮下組織障害

重篤36(2.39)1

脱毛症

1(0.07)－

アレルギー性皮膚炎

2(0.13)－薬疹

4(0.27)1

皮膚乾燥

1(0.07)－湿疹

3(0.20)－紅斑

2(0.13)－汗疹

1(0.07)－丘疹

1(0.07)－

そう痒症

7(0.46)－発疹11(0.73)－

そう痒性皮疹

2(0.13)－

猩紅熱様発疹

1(0.07)－皮膚剥脱

1(0.07)－蕁麻疹4(0.27)－

全身性そう痒症

2(0.13)－8(0.53)1

背部痛

1(0.07)－

筋痙縮

1(0.07)－筋力低下

3(0.20)1

四肢痛

3(0.20)－筋骨格硬直1(0.07)－

腎および尿路障害62(4.11)4

高窒素血症

2(0.13)－着色尿1(0.07)－

出血性膀胱炎2(0.13)－

排尿困難

1(0.07)－緊張性膀胱

2(0.13)－

排尿異常

2(0.13)－腎炎

1(0.07)－夜間頻尿12(0.80)－頻尿33(2.19)－多尿8(0.53)－

尿閉1(0.07)－

腎機能障害

7(0.46)3(0.20)

慢性腎臓病

1(0.07)1(0.07)筋骨格系および結合組織障害

副作用は「ICH国際医薬用語集日本語版（MedDRA/J）Ver.18.1」に基づき分類した。

7(0.07)(0.07)(0.07)(0.07)(0.27)

トホグリフロジン 高齢者に対する特定使用成績調査（J-STEP/EL）

副作用の種類別発現症例数（％）

副作用の種類

非重篤＋重篤重篤

生殖系および乳房障害

11(0.73)－

亀頭包皮炎

2(0.13)－

性器発疹

1(0.07)－

陰茎腫脹

1(0.07)－

陰部そう痒症9(0.60)－

腟の炎症

1(0.07)－21(1.39)－無力症

1(0.07)－不快感

1(0.07)－

顔面浮腫

1(0.07)－異常感

3(0.20)－空腹

2(0.13)－

倦怠感

2(0.13)－浮腫

2(0.13)－

口渇

9(0.60)－

臨床検査

31(2.06)－

血中クレアチニン増加

1(0.07)－血圧上昇

2(0.13)－

血中トリグリセリド増加

1(0.07)－

血中尿素増加6(0.40)－腎クレアチニン・クリアランス減少

1(0.07)－

糸球体濾過率減少

1(0.07)－

尿中ブドウ糖陽性

1(0.07)－

グリコヘモグロビン増加

5(0.33)－

ヘマトクリット増加

1(0.07)－

低比重リポ蛋白増加

1(0.07)－尿蛋白1(0.07)－

体重減少

7(0.46)－

白血球数増加1(0.07)－

尿中蛋白陽性1(0.07)－

血中ケトン体増加2(0.13)－尿中ケトン体陽性2(0.13)－

傷害，中毒および処置合併症

1(0.07)－1(0.07)－一般・全身障害および投与部位の状態

熱中症

副作用は「ICH国際医薬用語集日本語版（MedDRA/J）Ver.18.1」に基づき分類した。

8

トホグリフロジン 高齢者に対する特定使用成績調査（J-STEP/EL）

4．注意すべき副作用の発現状況
注意すべき副作用の発現状況を表 5 に示した。それぞれの副作用発現症例率は、体液量減少に関連する事象が 3.85％（58/1,507 例）、多尿・頻尿が 2.92％（44/1,507 例）、皮膚疾患が 2.39％（36/1,507 例）、尿路感染症が 2.06％（31/1,507 例）、性器感染症が 1.33％（20/1,507 例）、低血糖症が 1.06％（16/1,507例）であった。

表5注意すべき副作用の発現状況
多尿・頻尿

体液量減少に関連する事象

副作用の発現症例数4458

副作用の発現症例率

2.92%

3.85%

副作用等の種類 発現例数（％）

頻尿33(2.19)

脱水

24(1.59)

夜間頻尿12(0.80)

便秘11(0.73)

多尿8(0.53)

口渇9(0.60)血中尿素増加6(0.40)脳梗塞

3(0.20)血液濃縮

2(0.13)意識消失

2(0.13)ラクナ梗塞

2(0.13)

意識レベルの低下

1(0.07)

出血性腸憩室1(0.07)

ケトアシドーシス

1(0.07)

失神

1(0.07)

熱中症

1(0.07)

尿路感染症

性器感染症

副作用の発現症例数3120

副作用の発現症例率

2.06%

1.33%

副作用の種類

発現例数（％）

膀胱炎

16(1.06)

陰部そう痒症9(0.60)

尿路感染

10(0.66)

性器感染

4(0.27)

腎盂腎炎

3(0.20)外陰部腟カンジダ症

3(0.20)

出血性膀胱炎2(0.13)

亀頭包皮炎

2(0.13)急性腎盂腎炎2(0.13)外陰部炎

2(0.13)

敗血症性ショック

1(0.07)

性器発疹

1(0.07)

腟の炎症

1(0.07)

真菌性性器感染1(0.07)

女性性器感染1(0.07)発疹

11(0.73)

そう痒症

7(0.46)薬疹

4(0.27)

蕁麻疹4(0.27)

湿疹

3(0.20)アレルギー性皮膚炎

2(0.13)紅斑

2(0.13)

そう痒性皮疹

2(0.13)

全身性そう痒症

2(0.13)汗疹

1(0.07)丘疹

1(0.07)

猩紅熱様発疹

1(0.07)皮膚剥脱

1(0.07)

白癬感染1(0.07)

低血糖症

皮膚疾患

副作用の発現症例数1636

副作用の発現症例率

1.06%

2.39%

副作用の種類

発現例数（％）低血糖16(1.06)

安全性解析対象症例数：1,507例
副作用は「ICH国際医薬用語集日本語版（MedDRA/J）Ver.18.1」に基づき分類した。

9トホグリフロジン 高齢者に対する特定使用成績調査（J-STEP/EL）

5. 本結果のまとめ

目的対象

65歳以上の2型糖尿病患者を対象とし、本剤（デベルザ®錠20mgまたはアプルウェイ®
錠20mg）の製造販売後早期の使用実態下での安全性及び有効性を検討する。
発売時から3ヵ月以内（2014年5月23日〜2014年8月22日）に本剤の投与が開始された65歳以上の2型糖尿病患者

調査

期

間対象症例

登録症例

1,535例

安全性解析対象

1,507例2014年5月23日から2015年10月31日

トホグリフロジン（デベルザ®錠またはアプルウェイ®錠）の発売時から3ヵ月以内に投与開始された65歳以上の2型糖尿病患者

副作用発現率は17.92％（270/1,507例）であった。
主に「腎および尿路障害」が4.11％（62例；頻尿33例、夜間頻尿12例等）、「代謝およ安 全 性 情 報び栄養障害」
が3.12％（47例；脱水24例、低血糖症16例等）、「感染症および寄生虫症」
が2.72％（41例；膀胱炎16例、尿路感染10例等）、「皮膚および皮下組織障害」が2.39％（36例；発疹11例、そう痒症7例等）、「臨床検査」が2.06％（31例；体重減少7例、血中尿素増加6例等）であった。
体液量減少に関連する事象が3.85％（58/1,507例）、多尿・頻尿が2.92％（44/1,507

注意すべき副作用例）、皮膚疾患が2.39％（36/1,507例）、尿路感染症が2.06％（31/1,507例）、性器感染症が1.33％（20/1,507例）、低血糖症が1.06％（16/1,507例）であった。

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