モダリスの遺伝⼦治療と事業戦略について

株式会社モダリス（証券コード︓4883）

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2023年12⽉６⽇

本資料の取扱について• 本資料は、関連情報のご案内のみを⽬的として当社が作成したものであり、⽇本国、⽶国またはそれ以外の⼀切の法域における有価証券の取得勧誘または売付け勧誘等を構成するものではありません。⽶国、⽇本国またはそれ以外の⼀切の法域において、適⽤法令に基づく登録もしくは届出またはこれらの免除を受けずに、当社の有価証券の募集または販売を⾏うことはできません。
• 本資料及びその記載内容について、当社の書⾯による事前の同意なしに、何⼈も、他の⽬的で公開
または利⽤することはできません。本資料に記載された将来の業績に関する記述は、将来情報です。
将来情報には、「信じる」、「予期する」、「計画する」、「戦略をもつ」、「期待する」、「予想する」、「予測する」または「可能性がある」というような表現及び将来の事業活動、業績、出来事や状況を説明するその他類似した表現を含みます（これらに限定されるものではありません）。
将来情報は、現在⼊⼿可能な情報をもとにした当社の経営陣の判断に基づいています。そのため、これらの将来情報は、様々なリスクや不確定要素に左右され、実際の業績は将来情報に明⽰または黙⽰されたものとは⼤幅に異なる場合があります。したがって、将来情報に全⾯的に依拠することのないようご注意ください。
• 本資料の作成にあたり、当社は当社が⼊⼿可能な情報の真実性、正確性や完全性に依拠し、前提としていますが、科学的な論⽂・発表を含む外部からもたらされた情報等は公開情報等から引⽤したものを含んでおり、その正確性あるいは完全性について必ずしも当社として検証を⾏っていない場
合があり、当社は何ら表明及び保証するものではありません。

2

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Modalis概要• CRISPRによるエピゲノム編集薬開発を世界で最初に始め、リードするバイオテック企業• 2016年設⽴• 東証上場 (グロース 4883)• 本社=東京、研究開発拠点=⽶国マ
サチューセッツ州ウォルサム• ~40 FTE
• 代表取締役CEO: 森⽥ 晴彦、元キリンビール(協和キリン)、BoozAllen and Hamilton、
REGiMMUNE他

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MODALIS バリューハイライト
CRISPRを⽤いたエピゲノム編集に基づく治療薬開発に世界で最初に取り組み、CRISPRGNDM ® プラットフォームで世界をリード
複数の動物種(齧⻭類および霊⻑類)において、⻑期にわたる発現制御と機能改善を安全性を維持しながら実現
前臨床段階にある神経筋疾患パイプラインの他、中枢神経疾患や⼼筋症など拡張性のあるター
ゲット領域
難易度の⾼いAAVに対して製造法を確⽴し、組織選択的なデリバリー法を実現
エピゲノム編集プラットフォームに精通した経験値の⾼いチーム
ライセンス特許を含む複層的な知財ポートフォリオ
FDAなど当局との対話を通じた明確化された臨床試験までの道筋
4

Copyright and proprietary to Modalisエピゲノムはどうやって働いているか︖
遺伝⼦の活動をスイッチのように制御するもの
約20,000個
遺伝⼦X

遺伝⼦Y

遺伝⼦Z

スイッチボックス(転写制御領域)

スイッチによる制御は⽣体にとってとても重要
5

Copyright and proprietary to Modalis何でエピゲノム編集は凄いのか︖

CRISPR-GNDM® は医療に⾰命を起こす新技術

CRISPR-GNDM® 技術のもたらしうる効果
X1

単回投与
反復投与を
必要としない

効果が持続
数年あるいは数⼗年に渡って効果が持続病態を改善対処療法ではなく治療を実現

しかも、遺伝⼦を書き換えずに実現できる
6

Copyright and proprietary to Modalis「切らない」CRISPR 技術 = CRISPR-GNDM®
遺伝⼦のスイッチを制御して治療を⾏う

CRISPR-GNDM® (Guide Nucleotide-Directed Modulation) platform

ガイド 核酸誘導型

制御

モジュレーター
遺伝⼦のON/OFF

gRNA

ターゲット遺伝⼦
わざと切れなくした
ハサミ

dCas9

(切断活性なし)

7

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CRISPR-GNDM®はどのように作⽤するのか︖

AAVベクターに搭載され、⽬的の細胞に送り届けられた後に、ターゲット遺伝⼦のスイッチに作⽤
GNDM inside

②GNDM
発現

③ ターゲットの発現量制御④タンパク量の変化が薬効をもたらす①目的細胞への遺伝子導入①AAVによる細胞への導⼊(Transduction)

8②GNDMの発現(GNDM expression)③ターゲットの制御(target gene modulation)

Copyright and proprietary to Modalis④薬効(Efficacy)

他の技術に対する優位性は何か︖

他の精密医療ではターゲットできない疾患にアプローチできる

⼀般的な
遺伝⼦治療

ゲノム編集

アンチセンスsiRNA

⾼精度
ターゲティング

可能

可能

オフターゲット
臓器にも送達される

可能

持続性

年単位

理論的には
⼀⽣

繰り返し投与が
必要

年単位

⽤途

LoFのみ

現状ではGoF

GoFのみ

LoF及びGoF

ターゲット遺伝⼦の制限

⼩型の遺伝⼦に制限

扱える変異箇所は1箇所のみターゲット臓器は肝臓などに制限

サイズの制限無し

DNAへの
影響

無し

⼆重鎖切断に伴うリスクがある無し

無し

LOF=Loss of function(機能欠失型), GOF=gain of function(機能獲得型)変異

9

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CRISPR-GNDM®

エピゲノム編集は盛り上がっているのか︖

続々と追⾛組が設⽴。それでもモダリスは世界の先頭を⾛っている

会社名

ModalisTherapeutics
NavegaTherapeutics
Tune
Therapeutics
ChromaMedicine
Epic Bio

10

設⽴年

プラットフォーム技術

パイプライン/ターゲット疾患

上場

CRISPR-GNDM x
AAV• MDL-101/LAMA2-CMD• MDL-202/筋強直性ジス
トロフィー(DM1)

IND enabling
PreIND完了

ドラベ症候群

動物試験中?

2018

政府助成⾦

転写活性化因⼦融合ZFN あるいは
dCas9
AAV

2020

シリーズA
($40M,
2021 12⽉)

DNMT-KRAB融合
dCas9
リポソーム

⾼ LDL コレステロール⾎症(PCSK9)
B型肝炎

サル試験の結果を
ASGCT2023にて報告

2021

シリーズB
($135M,
2023 3⽉)

DNMT-KRAB融合
dCas9
リポソーム

⾼ LDL コレステロール⾎症(PCSK9)

マウス試験の結果を
ASGCT2023にて報告

脱メチル化酵素融合 Cas12f
AAVrh74

EPI-321/FSHD(筋⾁疾患)

2022

シリーズA
($55M
2022 6⽉)

マウス試験の結果を
ASGCT2023にて報告

2016

資⾦調達

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開発ステージ

CRISPR-GNDM®はどんな病気に使えるのか︖
筋⾁疾患を中⼼としたパイプライン

臨床試験

初期開発/前臨床
コード

疾患名
/疾患領域

所有権

MDL-101

LAMA2-CMD*1

⾃社

MDL-202

DM1 *2

⾃社

MDL-201

DMD *3

⾃社

MDL-103

FSHD *4

⾃社

MDL-105

DCM*5

⾃社

MDL-104

タウオパチー

⾃社

MDL-206

エンジェルマン
症候群

⾃社

探索／研究

リード
最適化

IND
Enabling*1: LAMA2-related congenital muscular dystrophy = 先天性筋ジストロフィー1A型。
*2: Myotonic Dystrophy Type 1 =筋強直性ジストロフィー1型*3: Duchene Muscular Dystrophy (デュシェンヌ型筋ジストロフィー)*4: facioscapulohumeral muscular dystrophy =顔⾯肩甲上腕型筋ジストロフィー*5: Dilated Cardiomyopathy 拡張型⼼筋症

11Copyright and proprietary to Modalis

前期臨床

ピボタル
試験

筋⾁疾患

神経疾患

なぜ筋⾁、中枢神経、⼼筋症に注⼒しているいるのか︖

アンメットニーズ、送達可能な臓器、AAVが得意とする⾮(少)分裂細胞にフォーカス

AAV遺伝⼦治療の対象疾患選択アンメットニーズ

筋⾁
肝臓
⼼筋症
眼
中枢神経

送達可能

12

少複製細胞
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遺伝⼦治療は成功しつつあるのか︖

近年の成功を元に、遺伝⼦治療は局所投与から全⾝投与へとターゲットを拡⼤し始めた
USで承認された遺伝⼦治療薬
製品名

承認年

薬価

対象疾患

開発企業

患者規模#1

世界市場規模(USD)

Spark/Roche

10万⼈に2⼈$65M#3LUXTURNA

2017

$850k

遺伝性網膜
ジストロフィーRPE65

ZOLGENSMA

2018

$2.1M

SMA*1

Novartis(Avexis)

1万⼈の新⽣児に1⼈(⽶国で約1~2.5万⼈)$1.3B#3

HEMGENIX

2022

$3.5M

⾎友病B

uniQureCSL Behring

3万⼈の男性に1⼈$88M#3

Vyjuvek

2023$631k perpatient
per year

DEB*2

Krystal

100万⼈に3.5–20.4⼈~$200M#2

ELEVIDYS

2023

$3.2M

DMD*3

Sarepta

3500⼈の男⼦新⽣児に1⼈$4.1B#4

ROCTAVIAN

2023

$2.9M

⾎友病A

BioMarin

5千⼈の男性に1⼈$262M#4

出典: National Organization for Rare Disorder、#2 Fierce Biotech #3各社ウェブサイト #4Grand view research社*1: Spinal muscular atrophy(脊髄性筋萎縮症) *2: dystrophic epidermolysis bullosa *3: Duchenne muscular dystrophy

13

Copyright and proprietary to Modalisなぜ、組織特異的なベクターを使う必要があるのか︖

肝臓など毒性の出やすい臓器への送達を回避し、⽬的の細胞により効率よく届ける必要があるからn これまでは AAV2, 6, 8, 9などの汎⽤ベクターをあらゆる

AAVベクター
Capsid（キャプシド）トランスジーン（送り込む遺伝⼦）

対象疾患に対して使っていた

n これらのベクターは肝臓に送達される割合が⽐較的⾼く、

肝毒性などが⽤量の上限を規定していた

n 近年開発されたベクターは対象臓器毎に選択的に送達される割合が⼤幅に上昇する

14

送達率

専⽤ベクターの時代

送達率

汎⽤ベクターの時代

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組織特異的のメリットは︖

有効⽤量を下げたり、毒性の出ない範囲を拡げることが可能→安全性ウィンドウを拡げる
MDL-101など筋⾁疾患の場合

2
こちらが
問題で

送達率

旧型
GNDM

こちらが
上げられないn 汎⽤ Capsid では肝毒性や⾎栓障害など、

毒性域

1

Capsid そのものの毒性によって制限を受け、⽤量を上げるとターゲット外臓器で毒性が⽣じる問題があった

n 専⽤ Capsid に移⾏することにより、⽬的臓器への送達率を上げられるので、A）
A 他臓器での毒性レベルに達することなく⽬的臓器への送達量を上げられたり、B）
B 同じ効果を出すために必要な投与量を低減することが可能になる

新型
GNDM

送達率

A 投与量を上げて筋⾁への送達量を増やせる

n 結果的にコストなどにもメリットが⽣じる

毒性域

送達率

B 同じ効果に必要な投与量を数分の1に減らせる

15

毒性域

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MDL-101とプラットフォームを共有する他のプログラムは今後どうなるのか︖
薬効や毒性だけでなく、製造なども同じノウハウを共有するので、かなりのことが予⾒可能筋疾患ターゲット
GNDMプラットフォーム

MDL-202

MDL-201

MD-101
16

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MDL-103個別のプログラムについて

17

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LAMA2-CMD（別名:CMD1A, 先天性筋ジストロフィー1A型）
LAMA2 遺伝⼦の変異によって⽣じる重篤な筋ジストロフィーの⼀種

MDL-101
LAMA2-CMDに対するあらゆるモダリティを含めて初めての治療法

18

罹患率

3万⼈に1⼈*

発症

⽣後すぐ、あるいは数ヶ⽉内に著明

病態

思春期を超えて⽣きられない場合が多い

USで1万⼈原因LAMA2遺伝⼦の変異

市場規模$500M以上

Source: *Ophanet

Copyright and proprietary to Modalis•

重篤な筋⼒低下•

筋緊張低下症•

弱い⾃発的運動

•

関節変形

•

⼼不全、硬直LAMA2 の変異に対して姉妹遺伝⼦の LAMA1 をオンにすることで筋⾁の機能回復を⾏う
LAMA1とLAMA2タンパクの構造
LAMA1

CRISPR-GNDM® での治療コンセプト

LAMA2

筋⾁細胞

LAMA1とLAMA2の組織別発現分布
組織
脳
内分泌組織

LAMA1

LAMA2

RNA

RNA

タンパク

転写活性化モジュレーター

ON

タンパク

ガイドRNA

⾻髄細胞及び免疫細胞

筋⾁でもコードされているが、
通常は眠っている

LAMA1

筋⾁

肺

肝臓及び胆嚢

dCas9

膵臓
消化器

LAMA2
機能不全

腎臓及び膀胱
男性器
⼥性器
脂肪及び軟部組織
⽪膚19

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病態モデルで寿命の延⻑、筋⾁量増加、筋⼒の増強を実現

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群

非

投

与

ル
ー

ト
ン
コ
20

群

群
量
用

高

ロ

p<0.0001, Mann-Whitney test用

p<0.005, log rank test

Vehicle

群

VehiclemMDL-101低mMDL-101

前脚の最⼤握⼒(握⼒ gf)dyWマウスの体重変化(体重 g)

量dyWマウスの⽣存曲線(⽣存率 %)PreINDを経てMDL-101は臨床試験に向けたIND enabling試験及び製造を遂⾏中
MDL-101 の進捗サマリー

Ø進捗状況

n ２種の動物モデル（dy2j and dyW）及び正常動物における検証• GNDM 分⼦の発現上昇に伴う LAMA–1 遺伝⼦及びタンパクの上昇確認• ⽣理学的、機能的改善及びマウスの⽣存延⻑の確認• マウスにおいて２年にわたる GNDM の発現持続を確認

n Capsid の変更（2022年9⽉）
n 改良型 Capsid のマウス及びサルにおける評価試験完了
n 有効性及び安全性を確認

n 改良型 Capsid 変更にともなう製造プロセス変更
n KOL とのディスカッションを経て臨床概要書及びプロトコールの準備
n Pre-IND レスポンス受領 (2023年6⽉)

Ø今後の予定:n IND enabling 試験（GLP tox and PK/PD）
n GMP に向けたプロセス開発及びパイロット製造
n INDファイリング (2024年内)

KOL: Key Opinion Leader （分野の専⾨家）
21
21
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筋強直性ジストロフィー1型 (DM1)DMPK遺伝⼦の3’⾮翻訳領域にあるリピート配列の伸張

MDL-202

罹患率

1万⼈に約1~4.8⼈(2300⼈に1⼈*)

ファーストインクラスとなり得る治療DMは、ヨーロッパ系の成⼈において最も⼀般的な筋ジスト
ロフィーである。

発症

患者により症状の重篤度や発症年齢は様々

発症年齢は20〜70歳（典型的な発症は40歳以降）

病態

筋⼒低下と萎縮、筋緊張症

DMは随意筋の筋⼒低下を引き起こすが、筋⼒低下の程度や最も影響を受ける筋⾁は、DMの種類や障害者の年齢によって⼤きく異なる。

原因

DMPK 遺伝⼦ 3’側 ⾮翻訳領域の CTG 反復配列が異常伸⻑

CTGリピートの伸張によりMBNL1
タンパクが捕捉され、正常なスプ
ライシングができなくなる

市場規模$2.2B#

治療薬のない2022年時点で$80Mであるが、新薬の開発と共に成⻑が期待されている

2032年時予測*Source: Myotonic Disease Foundation

22# DelveInsight (DM1とDM2の両⽅を含む数字)

Copyright and proprietary to ModalisDM1はDMPK遺伝⼦の3’末端にあるCTGリピートの伸張によって おこる
スプライシング異常が原因
DM1発症のメカニズム

通常のスプライシング

CTGリピートの異常伸張

MBNL1

1

14

15
3’UTR

DMPK遺伝⼦

異常に拡⼤した(CUG)nリピー
トはヘアピン様構造を形成

CTGリピートを有するDMPKmRNA

5’ CAPAAA

RNA to accumulate
in nucleus bysequestering
isoforms of the
MBNL

5’ CAP

AAA

23

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MBNL1 がスプライシングに寄与MBNL1の減少によってスプライシングの異常が⽣じる

MDL-202はDMPK mRNAの転写を抑制し、MBNLタンパクが本来の機能を果たせるように開放する
MDL-202の動作メカニズム
CTGリピートの異常伸張

1

14

15
3’UTR

GNDM-DMPKGNDMがDMPK mRNAの転写を抑制

5’ CAPAAA

MNBLが開放され本来の機能を取り戻す

5’ CAP

AAA

24

MNBLが
正常なスプライシングに寄与する

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Duchenne型筋ジストロフィー(DMD)
Dystrophin遺伝⼦の変異を原因とする筋ジストロフィー

MDL-201

GNDMによりUTRN遺伝⼦を再起動させることによる治療法でベストイン
クラスとなり得る治療罹患率

3,500~5,000⼈の男⼦
新⽣児に1⼈発症

3歳から6歳の間に発症することが多い病態

筋⾁の減退及び萎縮を含む筋ジストロフィーの中で最も重い臨床症状

幼児期に運動発達の遅れが始
まり、筋⼒低下が進⾏して12歳までに⾞椅⼦になる。その後、⼼筋症や側彎の進⾏、呼吸器系の合併症など

原因

Dystrophin遺伝⼦の変
異及び⽋失

遺伝⼦の変異により、ジストロ

⽐較的頻度の⾼い遺伝性疾患

フィンが⽋損し、筋⾁の壊死・再⽣という組織学的な異常発⽣

市場規模$1.1B*
2022年

新しい治療薬の上市などの期待か
らCAGR=42.5%で成⻑するとの予測

25Source: *research and markets

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Dystrophinは⼤きすぎてAAVに搭載できないため、機能を犠牲にして⼩型化しなければないDystrophinの機能部位

Dystrophin/Utrophinとミニ Dystrophinの構造

R1~3

ABD2

R4~19

Dystrophin ABD1

11

H1

H2

R20~24

DgBD SBD DbBD

17

nNOS

CT

11kbp

CR

CT

10kbp

H4

H3

Utrophin ABD1
SRP-9001 ABD1

CR

24

基底膜

CR

LamininPF-06939926

ABD1

SGT-001

ABD1

16 17

22 23 24

CR

23 24

CR

bDG
Dystrophin

Actin
26

Copyright and proprietary to ModalisnNOS

MDL-201(UTRN-GNDM)は成⻑の過程でスリープモードに⼊っている
Utrophin遺伝⼦を再起動させ、Dystrophinの異常を補完する
MDL-201 (GNDM-UTRN) の治療コンセプト

新⽣児

⼩児期

DMD患者

GNDMで
治療をした場合

Utrophin
遺伝⼦(胎児型のDystrophin)

Dystrophin
遺伝⼦

機能補完
スイッチの
切替
不完全な
機能

27

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不完全な
機能

顔⾯肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSHD)
Dux4遺伝⼦を原因とする神経変性疾患

MDL-103
傷害性のあるDux4遺伝
⼦産物の発現を抑制することでファーストインク
ラスとなり得る治療罹患率

約1万-2万⼈に約1⼈成⼈で最も頻度の⾼い筋ジストロ
フィー

発症

20代まで認識されないことが多く、⻘年期に悪化する傾向成⼈発症型と⼩児発症型に分ける専⾨家もいる。成⼈発症型の⽅がはるかに⼀般的である。

病態

眼輪筋
⼝輪筋
⼤胸筋

腹筋

顔⾯（⽬＆⼝）、肩、上腕、⼿⾸、下腹部等の筋⼒低下

顔⾯、肩、腕と病態は進⾏⼀般的に病態の進⾏は遅い
⾮対称（アンバランス）な筋⼒低下の症状が⾒られる
筋⼒低下の範囲が広がることがある
視⼒障害、⾎管異常、聴覚障害など

DUX4遺伝⼦の過剰発現

常染⾊体優勢遺伝, FSHD1(95%)＆2,

上腕⼆頭筋

原因

DUX4は本来⽣殖細胞で発現、体細
胞では抑制

脛⾻筋

市場規模

$500M以上
2022年

Source: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000011425
Orphanet, Raymond A. Huml MD A concise guide28

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FSHDの発症メカニズム

⾻格筋におけるDux4の異常発現

健常者

保因者

29

• chr4の4q35にあるD4Z4反
OFF
復領域
Dux4
• 健常者には多数の⾼メチル化D4Z4反復配列がある。
D4Z4反復配列• FSHD-1及び-2罹患者では
5meC
11-100 repeats
D4Z4リピートが低メチルON化されている。
Dux4• FSHD-1⾮発症または⾮発症では、D4Z4リピートのFSHD1: <10 リピート
95%
数は少ないが、メチル化度
FSHD2: >8-20 リピート
5%は⾼い。
+SMCHD1/DNMT3B 変異

Copyright and proprietary to Modalis４．パイプラインの状況︓MDL-104 for タウオパチー

タウオパチー（アルツハイマー病等）
タウの亢進を原因とする神経変性疾患

MDL-104
細胞内タウをシャットダ
ウンすることにより、ベ
ストトインクラスとなり
うる治療

罹患率

65歳以上の9⼈に1⼈*

発症

発症後6-8年で進⾏

病態

記憶障害

(全世界で5500万⼈)

特に最近学習した情報• 進⾏すると、⾔語障害、⾒当識障
害（迷⼦になりやすいなど）、気分の落ち込み、意欲の低下、⾃⼰否定、⾏動障害など

原因

原因は不明かつ多様• APO-E, PSEN1, PSEN2他多数の遺伝⼦変異が報告• いずれの変異もAβの亢進を伴う

市場規模$4.2B 2022年現在#

Source: * Alz.org (アルツハイマー型認知症の場合) #Grand View Research30

Copyright and proprietary to Modalis• 2030年には15.6Bと予想#

CRISPR-GNDM® によって Tau を抑制する MDL-104 のコンセプト• タウオパチーの病態の進⾏あるいは症状を抑制するために Tau の転写を抑制し、Tau タン
パクの⽣成を抑制する。

GNDM-Tau
転写抑制因⼦Tau 選択的な遺伝⼦転写抑制gRNA• GNDM-Tau を神経特異的なプロモーターの制御下で、AAV9 あるいは別のキャプシドを⽤いて神経細胞に選択的に送達する。

Tau
dCas9

• ICM （頭蓋内︓intra-cisterna magna）投与によって脳内に効率的な AAV のデリバリーを
⾏い、全⾝投与に伴う毒性の問題を回避する

NeuronSpecific
Promoter

U6gRNAGNDM

AAV vector

31

Copyright and proprietary to ModalisTau（タウ）タンパクはアルツハイマー病のターゲットとして注⽬を集めている
Ø 発症頻度: 5-6 / 100,000*
Ø Tau はアルツハイマー及び他のタウオパチーにおいて症状や神経変性との相関が⽰されている
n Tau の凝集や繊維化は神経変性、シナプスの喪失、神経細胞死を誘導すると考えられている
n タウオパチーは多くの重要な疾患を含む
•
•
•
•
•

正常な軸索
Tauは
安定化に寄与AD （Alzheimer’s Disease: アルツハイマー病）
FTLD （Frontal Lobar Degeneration:前頭側頭葉変性症）
PSP （Progressive Supranuclear Palsy:進⾏性核上性⿇痺）
CBD （Corticobasal Degeneration:概要⼤脳⽪質基底核変性症）
Pick’s disease （ピック病）

Ø TauはAβよりも臨床的障害とよりよく相関するため、Aβよりも優れた標的である可能性が⾼いØ Tau の遺伝⼦ノックアウト（⽋失）は⽬⽴った障害を⽰さない
Ø したがって、Tau 遺伝⼦の抑制は合理的な治療薬開発アプロー
チであるといえる32

アルツハイマーの軸索繊維化した
Tauタンパク

出典: Congdon EE, Nature Review Neurology 2018 “Tau-targeting therapies for Alzheimer disease”* https://doi.org/10.1159/000440840 Genetic Disorders with Tau Pathology: "A Review of the Literature and Report of Two Patients with
Tauopathy and Positive Family Histories" Neurodegener Dis 2016;16:12-21

Copyright and proprietary to Modalis４．パイプラインの状況︓MDL-104 for タウオパチー

GNDM の導⼊された脳内の領域では明らかな Tau 抑制が実現
ヒト化MAPT
マウス

ICV投与@P2
1.4e+11 vg/頭

GNDM

8wk
Tau

GNDM
-Tau

GNDM

-対照gRNA

33

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RNA-FISH
GNDM+Tauエンジェルマン症候群

UBE3A遺伝⼦の変異によって⽣じる中枢神経変性疾患

MDL-206

UBE3A遺伝⼦の発現抑制解除によって実現されう
るファースト・イン・ク
ラスの治療法

罹患率

1 in 10,000 to
20,000• 世界で6万⼈（2017）

⼀般的に6~12 ヶ⽉齢

てんかん様症状は2-3歳で発症

発達障害
⾃閉症や脳性⿇痺、プレーダーウィリー症候
群様の症状

⼩頭、特異な顔貌、知的発達障
害、⾔語障害、平衡感覚と運動障害、発作、睡眠障害

原因遺伝⼦

⺟系由来のUBE3A遺伝

5-26%は不明なメカニズムによる市場規模$330M (2017)

US, EUおよび⽇本

発症

病態

⼦の変異

Source: Orpha.net
Angelman syndrome Market and Epidemiology forecast (delveinsight.com)

34• USで2万⼈

Copyright and proprietary to Modalisアンチセンス鎖のブロッキングによってGNDMがUBE3Aの発現抑制を解除
IC
PN
SR
PW
SN

d
or
n
S

6
11
W
IP

d
or
n
S

TS
A
3A
E
UB

5
11

健常⼈の
神経細胞

⽗系染⾊体

STOP

⺟系染⾊体

UBE3A

エンジェル
マン症候群
の神経細胞

⽗系染⾊体

STOP

⺟系染⾊体

STOP

UBE3A
タンパク

発現不全

UBE3A 変異GNDM
CRISPR-GNDM®
で治療をした場合

35

UBE3A
タンパク

⽗系染⾊体
⺟系染⾊体

STOP

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GNDMは病態モデルの⼤脳でUBE3Aの発現を回復させた

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UBE3A staining in un-inject- ed WT mice brains (left) and HET (UBE3Amat-/pat+) mice injected with AAV9-hSyn1-Control
sgRNA-GNDM® (middle) or AAV9-hSyn1-Targeting sgRNA-GNDM® (right). UBE3A staining alone (black and white; top),
UBE3A (red) and DAPI (blue) (merge; bottom).

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今後の戦略について

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主な進捗と今後予定されるマイルストーン
これまでの進捗

今後予定されるマイルストーン

MDL-101 LAMA2-CMD• マウス病態モデルでのPoC• サルにおけるターゲットエンゲージメント• Pre-INDのファイリング
• ASGCTでデータ公表• GLP-Tox• GMP製造• IND (2H 2024)

MDL-202 DM1• マウス病態モデルでのPoC• アステラス社から権利の再取得• 組織選択的キャプシドへの変更• 新型キャプシド版202によるマウスおよび
サル・ターゲットエンゲージメント試験の開始• 新型キャプシド版202による病態モデルマ
ウス試験 (2Q/2024)• サル試験のリードアウト (1Q/2024)• パートナリング• MDL-201 (DMD)• MDL-103 (FSHD)• MDL-105 (DCM)• 組織選択的キャプシドへの変更• 新キャプシド版GNDMでの動物病態モデ
ルにおけるPoC取得(FSHDおよびDCM)• パートナリング

その他• 中枢神経プログラム38• 研究の継続• 神経細胞選択的なキャプシドの探索• パートナリング

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フォーカス・パイプラインの状況

MDL-201及び202の再取得に伴ってパイプラインの⾒直しを実施。
筋⾁疾患プログラムのプライオリティを引き上げ

コード

適⽤疾患/ 疾患領域

MDL-101

LAMA2-CMD

MDL-2022023/122024/12Pre-IND filing response

IND filing

2025/12DM1
IND filing

Pre-IND filing

サル試験結果リードアウトパートナリン
パートナリング、グ、グラントな
グラントなどの
どの資⾦⼿当を資⾦⼿当を前提
前提*予定されるマイルストーンイベントは将来情報であり、状況に応じて変更される可能性があります。

39

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3段階のミッションを持ったパイプライン群で可能性を拡⼤

40

技術への親和性の⾼い疾患で PoC を取得

患者規模の⼤きい対象疾患へと展開

よりチャレンジングなテーマへ拡⼤MDL-101

MDL-202

その他のプログラム

Copyright and proprietary to Modalis開発パイプラインと市場規模のイメージ

MDL-101 で作る開発実績を、202などの⼤型パイプラインが追いかける
モダリスの開発パイプライン

MDL-201
DMD

MDL-103
FSHD
MDL-105
DCM

MDL-202
DM1
MDL-104
タウオパチー

MDL-206
エンジェルマン症候群

MDL-101
LAMA2-CMD

開発ステージ※ 円の⼤きさは患者数あるいはそれに伴う市場規模のイメージ

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成⻑戦略

パイプラインの拡⼤と進捗で成⻑余地は豊富
パイプラインの今後の展開

パイプラインの拡⼤

対象疾患領域の拡⼤

約2,200疾患のターゲット及び事業機会100以上ある
コアターゲット疾患の開拓

MDL-206
MDL-104

ライセンス機会
マイルストーン収⼊

MDL-105
MDL-103
MDL-201
MDL-202
MDL-101

パイプラインの進捗

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パートナリングの⽅針• 当社の限定的なリソースを踏まえつつ、⼀⽅で CRISPR-GNDM® によって開発できる疾患を最⼤化するために、リスク・プロフィットの共有ができるパートナーを積極的に模索する• それぞれのパイプラインの価値及び事業特性を踏まえて、適切な条件、時期であると判断された場合にパートナリングを⾏う。
• パートナリングの形態はライセンス、オプション権付与、共同開発を含めてオー
プンなスタンスを取る。
• ⼀⽅で将来の開発の効率化及び利益の最⼤化を⾒据えて、⾃社に開発ノウハウが蓄積する形での提携時期、スキームを交渉していく。

43

Copyright and proprietary to Modalisファイナンスの概要及び⽬的

44

Copyright and proprietary to Modalis今後、前臨床、臨床を経て、企業価値向上を⽬指す計画されるイベントとそれに伴う企業価値推移のイメージ

パートナリング

臨床PoC(2~3年)• 合理的な患者リクルート• 安全性• 想定したバイオマーカーの反応

オーファン認定
Pre-IND

IND(~1年)• GLP-toxの実施• GMP製造の完了• 臨床プロトコール

良好な前臨床試験データ
•
•
•
•

45

ターゲットエンゲージメント
体内動態・分布安全性
薬効

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今回のファイナンス
で埋めたいギャップ

なぜMODALISが投資対象として魅⼒的か︖• エピゲノム編集というホットなエリアのリーダー企業••

多くの遺伝⼦治療に対して現実的なアプローチとして⾼い注⽬が集まりつつある
筋⾁疾患をはじめとして、中枢神経疾患や⼼筋症など幅広い領域に応⽤可能• 検証済みの技術•

リードプログラムのMDL-101において動物モデルにおける薬効、サルにおけるターゲットエン
ゲージメントを確認済み•

製造法、薬事などが臨床に向けて整備されつつある• 効率的なプラットフォーム••

リード化合物を素早く探索
スケーラブルな技術• 多層的な知財ポートフォリオによるビジネスの保護•

パイプラインと技術を多層的な知財で保護•

CRISPR基本特許についてもライセンス済• 短期間で価値変曲点が期待できる

46•

12-15ヶ⽉でINDファイリングが可能•

2-3年内に臨床PoCを取得•

加えてパートナリングの可能性
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Q&A

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Q1: 提携がなくなっているが、GNDMは終わったのか︖• むしろこれからだと当社は考えます。
• まず、エピゲノム編集の領域は巨⼤なVC資⾦をバックにした他社の参⼊も相次いでいるように、⾮常に注⽬される領域になっています。
• その中でも当社は開発で先⾏しており、多くのノウハウと知財を蓄積しています。
• 提携解消は、⼀般的に技術的な問題だけではなく、開発ステージが進めば多くのリソースを必要とすることから、相⼿側のリソース配分含む戦略上の問題で⽣じる事もあります。
• したがって、提携は評価の1つのバロメーターであることは否定しませんが、決してそれが全てを反映していると当社は考えません。
• 当社は、当社技術及びプロダクトは引き続き競争優位性を持つと考えている
⼀⽅で、ここ数年の技術の進歩を取り⼊れて、プロダクトを改良することにより、より強固な優位性を確保できると考えています。
• また、別のパートナーとの提携によってより開発が加速することもあり得ます。
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Q2: パートナリングはしないのか︖できないのか︖• 開発に成功すれば、パートナリングはほぼ必ずできます。⼀⽅で、上市以前のタイミングで「いつ」できるかは、各種要因によって不確実です。
• 提携する側においては、ライセンス料に加えて負担する開発費⽤は無視できる規模ではないので、ポートフォリオ全体に与える影響や、企業全体の戦略や予算を勘案して慎重に検討されるのが⼀般的です。
• より確度⾼く、また条件もよくパートナリングをしようと思うなら、より多くの資⾦で開発を進めてパイプラインの価値を⾼めるのが正攻法です。
• 今回の資⾦調達による資⾦を含めて、MDL-101を臨床まで持ち上げるのには⼗分ですが、⼀⽅で、前臨床試験を⾏うパイプラインをより拡張しようと考えるとパートナリングは必須になります。
• 我々は常に複数の会社との間で、データのアップデートをしながら提携の機会についてのディスカッションが進⾏していますが、しかるべき時期に適正な規模での提携ができると確信しています。

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Q3: プラットフォーム型は捨てたのか︖• 「プラットフォーム型」と⾔う場合には、そのメリットあるいは期待値として、スケール
する、あるいは2番⽬以降のパイプラインのリスク、コストや開発期間が低減できるということがあるかと思います。
• CRISPR-GNDM®技術において、モダリスが実現しようとしているのは、MDL-101でその実証を⾏う事によって、プラットフォームを共有する他のパイプラインをより効率的に、早く開発できるようにし、プラットフォームを⾦の卵を産むニワトリに育てようということです。
• ⼀⽅で、プラットフォーム型のボトルネックは、プラットフォームが本物であることを広く理解して貰うことにあるわけですが、先端技術の宿命として、多くの課題が⾒えてくることがあり、当社においてもそうであったことは否めません。ただそういった問題を乗り越えて、最初の卵であるMDL-101で2種の動物における検証を済ませ、臨床に近づいています。我々はニワトリが本物であることを⽴証しつつあると考えます。
• こういった戦略およびそのメリットが広く理解されれば(されつつあると考えますが)、広範なプログラムにおいて、提携を含む事業の前進があると考えます。
• なお、⽇本では創薬パイプライン型(⾃社開発型)に対するアレルギーが相当⾼いと感じていますが、⽶国では創薬基盤（プラットフォーム型）よりパイプラインに圧倒的に価値を⾒いだされています。(次⾴)
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Q4: 今後のマイルストーンイベントについてはどう考えればいいか︖• 今回の資⾦調達で臨床試験開始までに必要な資⾦のブリッジン
グができる予定• それまでの間に当社が期待するのは、
1. MDL-101のパートナリングができて、臨床試験の費⽤が充当できること and/or
2. MDL-202において進⾏中のサル試験のデータによりパートナリングができて、企業価値の⾒直しが⾏われること• その結果、MDL-101及び202の両⽅が臨床試験⼊りし、臨床
PoCを経て企業価値が⾶躍的に向上することを当社は狙っています。

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Copyright and proprietary to ModalisQ5: 筋⾁疾患以外のプログラムについてはどうなっているのか︖• 中枢神経疾患においては、脳内にAAVなどを⽤いて遺伝⼦を導⼊するのには 1) ICM(頭蓋内)やICV(脳室内)投与によって髄液中にAAVを送り込み、脳の外から浸透させる⽅法か、2) IV(静脈内)投与を⾏い、何らかの⽅法によってBBB (⾎液脳関⾨)を透過させ、脳内の⾎管から送り込む⽅法のいずれかを選択することになる。
• 1の利点は投与した遺伝⼦のほとんどが脳内に送達されるので、肝臓などの毒性の懸念が圧倒的に低下することである。⼀⽅で2の利点の裏返しになるが、侵襲性が⾼いことと、サルやヒトなど⼤きな脳の奥深くに遺伝⼦などを送達しにくい点にある。
• 当社はMDL-104及び206などのCNSプログラムにおいて、1の⽅法によって送達を検討していたが、ここ数年の技術⾰新によって2の⽅法が今後主流になると考えており、これに対する対応を⾏う事が、今後の競争優位性の維持に必要だと判断している。
• このため当社はそういった技術を有する製薬企業あるいはバイオテッ
ク企業との提携を模索している段階にある。
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Copyright and proprietary to ModalisQ6: 今回の資⾦調達で得た資⾦はどのように使われるのか︖• 当社は調達した資⾦を、再取得した筋疾患領域を含めた⾃社パイプラ
インに関して必要となる研究開発資⾦に充当する計画です。具体的には、MDL-101 の IND に必要な資⾦を最優先し、MDL-202 を中⼼としたその他の筋疾患領域 への研究開発の優先度を⾼める計画です。このための費⽤として合計 1,270 百万円を充当する予定ですが、 その内訳
としては MDL-101 の IND に必要な費⽤として 1,100 百万円、MDL202 の研究開発資⾦として 170 百万円の資⾦を充当する予定です。
• これにより、MDL-101のINDの確実性は⾼くなると考えております。
⼀⽅で、不確実性を伴う医薬品開発の過程において、技術⾰新や外部環境の変化等に伴い、合理的な予想を上回る費⽤が必要になった場合には、パートナリングにより収⼊を得る、⼜は開発コストを分担してもらう、或いは⾃社で⽀出の優先順位をつけてコストをコントロール
する等の⽅法で対応する予定です。
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