生物物理 48（5），282-283（2008）

トピックス

1分子時系列情報から読み解く生体分子の状態遷移ネットワーク
小松崎民樹 北海道大学電子科学研究所

1.

た時系列データの各時刻における数値から単純に定義

はじめにすると，状態遷移過程において見掛け上の履歴現象を現在，報告されているほとんどの生体分子系のキネ引き起こすことも知られている 4)．それゆえ，分布関

ティクスは，多様な時間・空間スケールに渡り複雑に数の形状，状態数，ならびに系についての性質（局所絡み合った個々の分子ダイナミックスの集団平均とし平衡など）を予め規定するのではなく，状態および状て観測されている．近年，1 分子計測技術などの飛躍態遷移を的な進展により，「観測」の在り方が大きな変貌を遂

びとる

時系列情報から，できるだけ自然な形で学方法論が必要となる．

げようとしている．すなわち，サブミリ秒程度の時間

本稿では，われわれが，最近，開発した時系列情報分解能で，1 分子レベルの大規模構造変形や細胞の分から階層的な状態遷移ネットワークを構成する新しい化の計時変化を直接観測することが可能になってき

時系列解析理論 5) を紹介しながら，時系列情報を通た ．われわれは 1 分子時系列情報から何を学び取る

して導出されるダイナミックス描像を概観し，今後のことができるのであろうか？ それに伴ってどのよう1 分子解析理論のもつ将来性を展望する．

1)な指導原理が新たに創出されえるであろうか？

現2.

在，1 分子時系列から構成する記憶地形 2) などが提案

時系列情報から構成される状態遷移ネットワーク

さ れ て い る が， 状 態 そ し て そ れ ら の 間 の つ な が り

紙面の都合上，方法論の詳細は原著など 5), 6) に委ね（＝遷移のネットワーク）や時間軸の階層性に関するるが，われわれの方法論では，与えられた時系列をあ知見がなく，1 分子観察技術の著しい進展に比べて，る長さの（時系列）断片に分解し，「与えられた時系列

1 分子時系列の解析理論はほとんど未開拓状態といえに沿って次に現れる断片（未来配列）の情報を予測する．一般に，観測量から状態遷移ネットワークを構成るうえで，どれくらいの長さの過去配列の情報を必要するまえに，観測ノイズの除去，評価したい物理量とするか？」を問い，その長さを同定し「状態」を同（たとえば，FRET 効率から色素分子間距離を抽出す

じ遷移確率分布をもつ時系列断片の集合として定義する） に 変 換 す る 前 処 理 が 必 要 と な る（た と え ば，る．定義から，すべての断片は固有の遷移確率分布をフィッシャー情報基準を用いた方法論などがある）

もつ 1 つの状態に帰属することになるので，状態をつが，本稿では「（前処理後の）時系列データからいかなぐ状態遷移ネットワークを構成することができる．にして背後に存在する系の状態遷移ネットワークを構

これは 1 分子時系列情報から離散的マルコフ確率過程成できるか」，また「そこから生体分子系に関するどを状態空間に構成したことに相当し，種々の関連するのような動態描像が得られるか」に焦点を絞ることに物理量を解析的に求めることができる．

3)

図 1 に 1 分子観察されたフラビン還元酵素の構造する．
どのように 1 分子時系列データから「状態」，そしゆらぎの自己相関関数の実測値 7) とわれわれの方法て「状態間の遷移」を定義するのが自然であろうか？

で構成された，時間スケールに応じて変化する状態遷

時系列データの観測値に対するヒストグラムを正規移ネットワーク構造ならびにそのマスター方程式から分布の線形結合でフィットする状態推定が（古典的評価される理論値（黒色の○）を示した．長時間領域に）よく用いられているが，局所平衡の成立を陰に前（>> 0.1 s）ではブラウン拡散を呈するのに対し，短時提としており，かつ，一般に「正規」分布の重ね合わ間領域（<< 0.1 s）では異常拡散を示しているが，各せで表わされる保証はどこにもない．一方，多次元空時間スケールの時系列情報から構成された状態遷移間において定義されるべき「状態」を 1 次元に射影しネットワークに基づく理論値は長短の時間領域で実測State Transition Network Extracted from Single-Molecule Time Series
Tamiki KOMATSUZAKI
Research Institute for Electronic Science, Hokkaido University

282時系列情報から解く状態遷移ネットワーク値を正しく再現していることがわかる．

少数の状態から構成され，「過去の履歴を伴う必要のそれでは，各時間スケールにおける状態およびそのない局所平衡概念に基づく通常の準安定状態」として状態遷移ネットワークはどのようになっているのであ解釈されること，などを読み取ることができる 5)．

ろうか？

図中，異常拡散を示す 32 ms，120 ms およ

おわりに

3.

び異常拡散からブラウン拡散に移行する 480 ms における状態遷移ネットワークを可視化した．円は時系列

図 1 に示されるように，状態遷移のネットワークから抽出された各状態を示し，円の大きさは時系列には観測する時間スケールに応じて変化する．局所平衡沿ってその状態にどれくらい頻繁に滞在したか，換言に依拠する自由エネルギー地形 8), 9) も，本来，時間ス

すると，その状態がどれくらい安定であるかを表してケールに応じてその地形や次元は変化するが，このよいる．円の色は各状態から（有意に）遷移している状

うな時間スケールに応じて変化する動態構造はほとん態（ノード）の数を表し，黄色から赤色になるにつれど理解されていない．今後，階層的な自由エネルギーて，より多くのノードとつながっていることを意味す

地形の存在，「自由エネルギー地形」概念そのもののる．可視化方法の詳細は原著

妥当性の再考，生体分子系ダイナミックスと熱ゆらぎ

5)に委ねるが， 横軸は各状態の平均色素分子間距離を， 縦軸はあるの拮抗関係，時空間スケールの異なる階層間の情報伝ノードからその他のノードへの（遷移確率分布で比べ達，環境に適応しながら時々刻々変化する階層ネットた）相対距離の期待値を表している． 縦軸に対すワーク構造の遍歴現象，タンパク質の構造空間における分散が小さいほど，各状態からの遷移確率分布が類る遷移ネットワークがもつ（といわれる）スケールフ似していることを意味する．図から①ブラウン拡散のリー性 10) などの魅力的な研究が 1 分子計測と理論が時間領域に近づくにつれて，ネットワークがコンパク融合することで展開されてゆくものと期待される．共トになるとともに，ノード（状態）あたりのリンク数

同研究者の Chun Biu Li および Haw Yang らに感謝する．

が増大し，状態遷移ネットワークのもつ多様性が減少

本研究は JST/CREST，特定領域「生命システム情報」，すること，②異常拡散を示す時間領域において，状態科研費基盤 B などから財政的支援を受けており，あ間遷移をマルコフ過程と見なすために，ある有限の長わせてここに感謝する．

さの時系列断片から状態を定義する必要があること，すなわち，局所平衡に基づくマクロな意味のネット
ワーク描像はこの短時間領域においては成り立たない

文

献

1)

Barkai, E., Jung, Y. and Silbey, R. (2004) Annu. Rev. Phys. Chem. 55,

2)

Edman, L. and Rigler, R. (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97,

3)

Watkins, L. P. and Yang, H. (2005) J. Phys. Chem. B. 109, 617-628.

4)

Flomenbom, O., Klafter, J. and Szabo, A. (2005) Biophys. J. 88,

5)Li, C.-B., Yang, H. and Komatsuzaki, T. (2008) Proc. Natl. Acad.

6)

http://mlns.es.hokudai.ac.jp/research/seibutsubutsuri_summer_school_

7)

Yang, H. et al. (2003) Science 302, 262-266.

8)

Gopich, I. V. and Szabo, A. (2003) J. Phys. Chem. B. 107,9)Baba, A. and Komatsuzaki, T. (2007) Proc. Natl. Acad. Sci. USA

10)

Rao, F. and Caflisch, A. (2004) J. Mol. Biol. 342, 299-306.

457-507.

こと，③通常拡散を呈する時間領域においては，より8266-8271.

3780-3783.
Sci. USA 105, 536-541.
yoko.pdf

5058-5063.
104,19297-19302.

小松崎民樹（こまつざき たみき）
北海道大学電子科学研究所教授
研究内容：化学反応や生体分子系の状態変化における「偶然と必然」の原理，1 分子生物学
連絡先：〒 060-0812 札幌市北区北 12 条西 6 丁目
E-mail: tamiki@es.hokudai.ac.jp
URL: http://mlns.es.hokudai.ac.jp

図1
フラビン還元酵素 1 分子計測の蛍光寿命ゆらぎの自己相関関数と各時間スケールにおける時系列情報から構成された状態遷移ネッ
トワークから見積もった自己相関関数（○）．理論的に時間無限大の極限で状態は 1 つに収束する．
（本図は，冊子体ではモノクロ，電子ジャーナル http://www.jstage.jst.go.jp/browse/biophys/ ではカラーで掲載）

小松崎民樹

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