ビタミン D 欠乏性くる病・低カルシウム血症の診断の手引き【診断の手引き作成の目的】
小児におけるビタミン D 欠乏症の正確な診断を行う上で、統一された基準が必要であるため。
【対象とする疾患・病態】
小児期（骨端線閉鎖以前）におけるビタミン D 欠乏症を対象とする。ただし、低出生体重児に伴ういわゆる未熟児くる病は対象としない。
【診断の手引きの利用者】
小児科を標榜する医師、医師全般【はじめに】
体内のビタミン D の蓄積状態の指標である血清 25 水酸化ビタミン D が低値の場合をビタミン D 欠乏状態と呼ぶ。また、ビタミン D 欠乏状態に、下記に述べるような身体的、骨 X 線学的徴候を呈する場合をビタミン D 欠乏症と呼ぶ。ビタミン D 欠乏症は、臨床症状によりビタミン D 欠乏性くる病とビタミン D 欠乏性低カルシウム血症に大別されるので、それぞれの診断指針を記載する。なお、ビタミン D 欠乏状態を意味する血清 25 水酸化ビタミンD(25OHD)の値については、国際的に完全に意見が一致している状況ではないが、文献および日本での経験をもとに、下記項目３で示した値を採用した。
【診断指針】
1. ビタミン D 欠乏性くる病a) 血清 25 水酸化ビタミン D(25OHD)低値b) 単純 X 線像：くる病変化(骨幹端の杯状陥凹、骨端線の拡大、不整、毛ばだちなどのう
ち少なくとも１つ)

撮影部位としては、手関節および膝関節が推奨されるc) 臨床症状、身体徴候：内反膝(O 脚)・外反膝(X 脚)などの下肢変形、跛行、脊柱の弯曲、頭蓋癆、大泉門の開離、肋骨念珠、横隔膜付着部肋骨の陥凹、 関節腫脹、病的骨折、成長障害のうち少なくとも 1 つd) 低リン血症*、または低カルシウム血症e) 高アルカリホスファターゼ(ALP)血症*
f) 血中副甲状腺ホルモン(PTH)高値
上記のすべての項目を満たす時は、診断確定例とする。
a)に加えて、b), e), f)のすべてがあればビタミン D 欠乏性くる病が最も疑わしいが、低リン血性くる病、骨幹端異形成症などにビタミン D 欠乏が共存する場合(comorbidity)もありえる。従って、これら疾患を除外することにより、ビタミン D 欠乏性くる病と確定診断して良い。
a)があっても b)が明らかでない場合、他の項目をすべて満たしても、ビタミン D 欠乏性くる病疑いとして、治療を行うかどうか慎重に判断する。

12. ビタミン D 欠乏性低カルシウム血症a) 血清 25 水酸化ビタミン D(25OHD)低値b) 臨床症状：痙攣、テタニー、易刺激性、Trousseau 徴候，Chvostek 徴候c) 身体徴候：内反膝(O 脚)・外反膝(X 脚)などの下肢変形、脊柱の弯曲、頭蓋癆、大泉門の開離、肋骨念珠、関節腫脹、病的骨折、成長障害のうち少なくとも 1 つd) 単純 X 線像：くる病変化(骨幹端の杯状陥凹、骨端線の拡大、不整、毛ばだちなどのう
ち少なくとも１つ)e) 低カルシウム血症

撮影部位としては、手関節および膝関節が推奨される
血清カルシウム補正値8.4 mg/dl

イオン化カルシウム1.05 mmol/lf) 高アルカリホスファターゼ(ALP)血症

未満未満*g) 血中副甲状腺ホルモン(PTH)高値
すべての項目を満たす時は、診断確定例とする。
d)に記載したくる病様変化を伴わない場合、偽性副甲状腺機能低下症が鑑別すべき疾患として重要である。偽性副甲状腺機能低下症では、一般的に血清 25 水酸化ビタミン D(25OHD)は低値を示さないが、ビタミン D 欠乏が共存している時には低値となりうる。偽性副甲状腺機能低下症では血清リンは通常高値であるが、ビタミン D 欠乏性低カルシウム血症でも、血清リンが高値のときがある。実際には、活性化ビタミン D 製剤の投与を行なって、血清カルシウム値を補正する治療を行なって後に、診断の再判定が必要となることもある。
3．上記*を付けた項目については年齢に応じた基準値を用いて判断する。
以下に目安となる値を示す。
＜低リン血症＞
血清リン値

1 歳未満

4.5 mg/dl未満

1 歳以上小児期まで

4.0 mg/dl未満

思春期以降成人まで

3.5 mg/dl未満

1 歳未満

1200 IU/L以上

1 歳以上小児期まで

1000 IU/L以上

思春期の成長加速期

1200 IU/L

以上＜高アルカリホスファターゼ血症＞
血清 ALP 値＜血清 25OHD 値低値＞
20 ng/ml (50 nmol/l) 以下
15 ng/ml (37.5 nmol/l)以下であればより確実
注： 25OHD の値については、 測定法による差異を指摘する報告もあるが、換算方法が確立していないため、CPBA (competitive protein binding assay), RIA (radioimmunoassay),
ELISA(enzyme-linked immunsorbent assay)など、通常の臨床検査で測定された値を採用するものとする。LC/MS(liquid chromatography/mass spectrometry)による標準化などについては、診断薬として測定キットが承認される際に検討されることになる。

24．参考所見a) 鑑別診断および充足状況の把握のため、採尿し、尿中カルシウム(Ca), リン(P), クレアチニン(Cr)を測定する事が望ましい。また、血清 FGF23（Fibroblast growth factor23）の測定も鑑別診断に有用である。すなわち、X 連鎖性低リン血性くる病では FGF23は高値となり、ビタミン D 欠乏症では高値とならない。
b) ビタミン D 欠乏症罹患のリスクが高い因子について問診する。
完全母乳栄養、母親のビタミン D 欠乏、食事制限(アレルギー、偏食、菜食主義等)、慢性下痢、日光曝露不足（外出制限、紫外線カットクリームの使用、冬期、高緯度等）、早産児、胆汁鬱滞性疾患c) 鑑別を要する疾患、混同されやすい疾患に留意する。
低リン血性くる病、低ホスファターゼ症、骨幹端異形成症、Blount 病、副甲状腺機能低下症、偽性副甲状腺機能低下症、ビタミン D 依存症、乳児一過性高 ALP 血症d) ビタミン D 欠乏症の回復途上で、くる病様変化のみが残るような症例も存在する。骨変化が正常化するかどうか経過観察を行う必要がある。
e) 亜鉛欠乏時には、血清 ALP が上昇しない事がある。
f) 本診断の手引き作成時点で、血清 25OHD, FGF23 の測定には保険適用がない。

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本診断の手引きを活用するための解説
ビタミン D 欠乏症の歴史は古く、現代のエビデンス重視のガイドラインになじまない点はあるが、可能な限り文献に基づいて本診断の手引きを策定するようにした。文献検索等
により客観性を持たせているが、推奨レベルを設定していないのでガイドラインではなく、手引きと名付けている。小児におけるエビデンスは少ないので、一部、成人における知見に基づく部分もある。また、本診断の手引きは骨端線の閉鎖していない小児期全体を対象とするが、成長および発達の特性もあり、年齢により正常値が異なる場合がある。正常値に関しては、施設間の差も存在するので、本診断の手引きに示した基準値にはある程度の幅を持たせて判断する必要がある。我が国のビタミン D 欠乏症の頻度は、population-basedstudy に基づくデータはなく、限られた hospital-based study の報告があるのみであるが、１万人〜１万 5000 人に１人程度と決してまれではなく、小児科医が知っておくべき疾患であると考えられるので、本診断の手引きを策定した。ビタミン D 欠乏症は、本来、予防が重要であり、そのための啓発活動も重要であるが、本診断の手引きは、ビタミン D 欠乏症の診断に特化している。ビタミン D 欠乏症の発症としては、くる病による骨の異常と、低カルシウム血症による痙攣の 2 病型に大別されるので、本診断の手引きも２つに分けているが、ビタミン D 欠乏という共通の基盤が存在している事は理解しておく必要があり、２つの病型が重なる症例もある。本診断の手引きを作成するために、参照とした論文のリストを最後に記す。
まず、診断基準にあげた各項目について解説する。
a) 臨床症状、身体徴候（くる病）：i) O 脚・X 脚などの下肢変形：それぞれ、内反膝、外反膝とも言う。必ずしも病的と言えず、生後２歳までは生理的に内反膝(O 脚)で、3-5 歳は生理的外反膝(X 脚)を示す
ことに留意する。生理的内反膝(O 脚)は、概ね、膝間で３cm 以下である。
ii) 跛行：足が左右に大きく開き、重心の変動が大きい動揺性歩行を意味する。
iii)脊柱の弯曲：後弯、側弯など
iv) 頭蓋癆：頭蓋骨を指でおすと、軽い力でへこむ状態、頭蓋骨の骨化不全v) 大泉門の開離：大泉門が生理的な大きさより広く開いていたり、閉鎖が遅れたりする。
vi) 肋骨念珠：肋骨の骨軟骨移行部が膨隆し、念珠のようにつらなった状態
vii) 横隔膜付着部肋骨の陥凹：ハリソン溝ともいう。肋骨の下縁に沿って走る陥凹溝viii)関節腫脹：手関節、膝関節などにみられることが多いix) 成長障害：下肢の変形もあり、身長増加が障害される事がある。また、低栄養などにともなうこともある。
b) 単純 X 線像：骨幹端のくる病様変化としては、スプレイング（splaying, 骨端線の拡大），カッピング（cupping, 盃状陥凹），フレイング（fraying, 毛ばだち）などがある。総合的には、骨幹端のラインが不整に見える。この所見で、くる病の原因が、ビタミン D 欠乏性か低リン血性かは区別できない。偽骨折線(looser zone)が見られる事もある。

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典型的なくる病の X 線像を示す。

c) 低リン血症：空腹時採血が好ましいが、随時採血の場合は、数回の採血により判定する。ビタミン D 欠乏により低カルシウム血症が著しい場合、高リン血症を呈する場合がある。
低カルシウム血症：くる病を呈している場合、正常範囲の下限程度の値をとることも多い。すなわち、低リン血症と低カルシウム血症が同時にみられることが、ビタミン D欠乏症の診断条件ではない。
d) 高アルカリホスファターゼ(ALP)血症：年齢に応じて正常値が異なる事に注意する。胆
汁鬱滞など他の原因を除外する。くる病様病変があり、血清 ALP が低い場合は、低ホスファターゼ症の可能性がある。
e) 血中 25 水酸化ビタミン D(25OHD)低値：保険適用がなく、ほとんどの施設で臨床検査の受託会社に依頼することになる。正常値として 7 ないし 9 ng/ml 以上と示されているが、最近の論文およびガイドラインの多くが、15 ないし 20 ng/ml を正常下限としている。15 から 20 ng/ml の値では特異度はやや低いと考えられ、本診断の手引きでは、15ng/ml 以下をより確実なビタミン D 欠乏とし、15-20 ng/ml の値でも、ビタミン D 欠乏は考えうるという取り扱いとする。くる病は、発症に時間を要し、初診以前のビタミン D 欠乏状態が重要と推定されるが、発症時の血清 25OHD の値を診断基準に用いる。
f) 血中副甲状腺ホルモン高値
活性のある PTH を測定する。intact PTH あるいは whole PTH 測定を行う。
g) 臨床症状（低カルシウム血症）：痙攣：痙攣の原因検索として血清カルシウム値の測定は必須である。特に、痙攣時の採血が重要である。
テタニー：低カルシウム血症により、筋肉が拘縮しやすい状態で、独特の指位をとることもある。Trousseau 徴候，Chvostek 徴候などで判定する。しびれとして自覚される事もある。
易刺激性：新生児では低カルシウム血症が原因の場合がある。
参考所見：ビタミン D 欠乏症罹患のリスクが高い因子について問診する。
ビタミン D の供給源は摂取物と日光曝露による皮膚での合成である。また、ビタミン D5は脂溶性ビタミンであるので、吸収には胆汁が必要である。ビタミン D が生物活性を持つには体内で活性化される必要があるが、本診断の手引きではビタミン D 依存症は取り扱わない。また、成長の盛んな時期である、新生児期、乳児期、幼児期早期、思春期にビタミン D の必要量が多く、この時期にビタミン D 欠乏症に陥るリスクが高い。
鑑別診断：ビタミン D 欠乏症との鑑別のために簡潔に記載しているので、各疾患を診断する場合は成書を参考にする必要がある。
1. 低リン血性くる病：尿細管でのリン再吸収が障害されることで低リン血症を来たし得る。
一般的に、低リン血症はみられるが、低カルシウム血症はなく、PTH は上昇しない。尿中リン排泄が増加する。多くの場合、FGF23 が上昇するが、ビタミン D 欠乏症では上昇しないので鑑別に役立つ（ただし、保険適用はない）。
2. 低ホスファターゼ症：組織非特異的アルカリホスファターゼ(ALP)遺伝子の異常により、血清 ALP 値は低値となる。骨 X 線像では、くる病所見を認めるが、血清 ALP 値は低く、血清リンは正常で、血清カルシウムは多くの場合正常、時に高値となる。
3. 骨幹端異形成症：骨幹端の不整像を特徴とする骨系統疾患で、X 型コラーゲン異常症である Schmid 型などが含まれる。一般的に、ビタミン D、カルシウム代謝異常を呈さない。
4. Blount 病：ブラウント病は脛骨内反とも呼ばれ、脛骨近位内側に限局した発育障害により内反膝(O 脚)を呈する。X 線像では脛骨近位内側に限局した不規則な骨化、形成異常等がみられる。ビタミン D、カルシウム代謝異常を呈さない。
5. 副甲状腺機能低下症：低カルシウム血症、高リン血症をきたし、血中 PTH 値は低値である。
6. 偽性副甲状腺機能低下症：PTH に対して抵抗性を示す偽性副甲状腺機能低下症では、低カルシウム血症、高リン血症をきたし、血中 PTH 値は高値である。このため、くる病所見のない
ビタミン D 欠乏性低カルシウム血症との鑑別が重要である。一般的に、ビタミン D 欠乏性低カルシウム血症では、血清リン値は、持続して高値とならない。
7. ビタミン D 依存症：腎における 1α位の水酸化異常によるのが I 型で、ビタミン D 受容体の異常症が II 型である。ともにビタミン D 欠乏症に類似した臨床像を示す。I 型では、血中 1,25水酸化ビタミン D の値が低い。II 型では、1,25 水酸化ビタミン D の値が高い。また、ビタミ
ン D 治療に抵抗性を示す事が多い。ビタミン D 欠乏症でも 1,25 水酸化ビタミン D の値が高い
ことが多く、鑑別が困難なことがある。治療後の反応性を見る事や、遺伝子診断も必要になる場合がある。
8. 乳児一過性高 ALP 血症：乳幼児期に一過性に高 ALP 血症をきたす良性疾患。骨、ビタミン D、カルシウム、リン代謝に異常なく、高 ALP 血症の原因は骨型 ALP の上昇ではない。

6参考文献一覧
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【作成委員】＊委員名、所属、専門領域
ビタミン D 診療ガイドライン策定委員会
委員名

委員所属

専門領域

田中弘之（委員長）

岡山済生会総合病院

小児科

小児科専門医内分泌代謝科（小児科）専門医

大薗恵一（副委員長）
北中幸子
田島敏広

大阪大学大学院医学系研究科

小児科専門医小児科学

内分泌代謝科（小児科）専門医

東京大学大学院医学系研究科

小児科専門医

小児医学講座内分泌代謝科（小児科）専門医

北海道大学医学部

小児科

小児科専門医内分泌代謝科（小児科）専門医

長谷川高誠

岡山大学病院

小児科

小児科専門医内分泌代謝科（小児科）専門医

藤原幾磨
道上敏美

東北大学大学院医学系研究科

小児科専門医

小児病態学分野

内分泌代謝科（小児科）専門医

大阪府立母子保健総合医療セ

小児科専門医

ンター研究所皆川真規

環境影響部門

千葉県こども病院

内分泌科

小児科専門医内分泌代謝科（小児科）専門医

都研一

福岡市立こども病院・感染症セ

小児科専門医ンター

内分泌代謝科（小児科）専門医

内分泌・代謝科【作成委員の利益相反】各作成委員に本診断の手引き作成における利益相反について報告を受けたが、それに該当する事実は認められなかった（基準は所属施設あるいは日本小児内分泌学会の示した利益相反基準による）。
【作成のための資金源】
この診断の手引きの作成に要した資金は日本小児内分泌学会の負担によるものである。
【作成の経過】1. 現状把握の方法:文献検索、学会発表等
2. 外部評価
外部評価として 2013 年 3 月 11 日から 4 月 10 日の間に日本小児内分泌学会学会員専用ホーム
ページ上にガイドライン原案を当学会員向け公開し意見聴取を行い、その意見をふまえ 2013年 6 月 7 日に改訂原案を作成した。改訂原案は診療ガイドラインとしての妥当性および内容の適否について外部委員を含む当学会ガイドライン委員会において検討され、ガイドライン委員会からの提言（2013 年 9 月 30 日付け）を受けて、再修正を行ったのちに、2013 年 11 月 25 日付け当学会理事会承認を受け公開にいたったものである。

93. その他関連学会との調整
特に行なってはいないが、日本内分泌学会•日本骨代謝学会において、成人も含んだビタミ
ン D 欠乏症の診断の手引きを作成中である。
4. 患者団体への意見聴取該当する患者団体が存在しないため行なっていない。
【改訂の時期】
本診療ガイドラインは公開５年以内に改訂を行う予定である。改訂に係る作成委員会は日本小児内分泌学会理事会の指示により組織する。なお、本診療ガイドラインの内容に重大な影響を与えると考えられるあらたな状況が発生し，日本小児内分泌学会理事会が緊急を要すると判断した場合には、「提言」として修正を行うことがある。

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