ししんけいこうしゅ

視神経膠腫

子ども達とその家族のために．
（更に詳しく知りたいときは，医療者向けの項目も参考にしてください）
ししんけいこうしゅ

１． 視神経膠腫とは？
しかく

ししんけいこうしゅ

視神経膠腫 （optic glioma）とは，視覚 系を担当する細胞やその周囲から発生するのうしゅよう

しろしんけいこうしゅ

脳腫瘍のひとつで，視路神経膠腫（optic pathway glioma : OPG）とも呼ばれています．
ここでは，OPG と呼ぶことにします．
し か く

視覚系とは，目から入った情報を脳に送る一連の情報システムのことで，このシス
ししんけい

テムのおかげで私達は “見る” ことができます．このシステムには，視神経 ，
し こ う さ

し さ く

しほうせん

し か く

視交叉，視索，視放線が含まれています．視覚系のどこかに OPG が発生すると，腫しりょくていか

しやしょうがい瘍が情報の流れを阻害して，視力低下や視野障害などの眼の症状が発生します．その程度は，OPG の発生部位や腫瘍増大速度などによって決まります．OPG は，約５%しつめいちゆが失明すると報告されていますが，治癒率が高い腫瘍であることも事実です．

２．OPG の発生率は？
のうしゅようOPG は，小児脳腫瘍の 3~5%を占める腫瘍です．OPG の 70%程度は 10 歳までに発症し，多くの症例では 5 歳以下で診断されます．過去の報告によると，症状が出現した 時 の 平 均 年 齢 は 8.8 歳 で ， 男 女 間 に 発 生 率 の 差 は あ り ま せ ん で し た ．
しんけいせんいしゅしょう

神経線維腫症1 型（NF1）はこの腫瘍が発生するリスクが高く， NF1 の子ども達の 20%程度が OPG を罹患するといわれています．

３．OPG の症状は？
のうしゅよう

一般的に，脳腫瘍では年齢や腫瘍の発生部位によって様々な症状が出現します．
OPG も同様です．OPG の症状の特徴として次の３つが重要です．
しゃししりょくていか

しやしょうがい① 眼の問題：斜視，視力低下，視野障害などが出現します．

がんきゅうとっしゅつ

がんかない② 眼球突出 ：眼窩内に発生した場合，眼球が前方へ押し出されることがあります．にょうほうしょう

ししゅんきそうはつ③ ホルモンの問題：発達の異常，体重増加や減少，尿崩症 や思春期早発 などのないぶんぴつしょうがい

内分泌障害が出現することがあります．
しりょくていかしりょくけんさ

3 歳以下の小さな子ども達は視力低下を訴えることが難しく，視力検査で初めて指摘されることがあります．そのため，次の症状が手がかりになることがあります．
① 成長がゆっくり② 頭を傾けたり揺すったりする行動
がんきゅうとっしゅつ③ 眼球突出ないぶんぴつしろ

また，脳内の内分泌機能を担当する部位は視路と近いので，OPG が影響を及ぼして次のような症状が出現することがあります．
① ホルモン産生障害② 食欲低下③ 睡眠障害④ 不安定な歩行，バランスが取れない

４．OPG の診断方法は？
OPG を治療する際，最初に行わなければならないことは正確な診断です．通常，
OPG は MRI や CT などの画像検査（図１，２）や眼科の検査などを組み合わせて診断
ぞう え いざ いされます．画像検査では，腫瘍の部位や進展具合を見極めます．造影剤を用いて脳がんかと眼窩を含む MRI を施行すると，約 80%の症例で腫瘍がみつかると報告されていま
ぞう え いざ いす．造影剤の投与によって全体的に均一に造影される腫瘍が見つかったり，不均一に造影される腫瘍が見つかったりと様々です．多くの場合は，画像検査の結果から診断することができます．

５．OPG の治療方法は？
ししんけい

し こ う さOPG の増殖は非常にゆっくりですが，視神経，視交叉，正常脳組織などの周囲の構造物に確実に影響を及ぼします．多くの症例では，視力は変わりなく安定とされていますが，40%の子ども達では腫瘍は大きくなり続けると報告されています．そのため，OPG の治療方法の選択は，次の項目を考慮して総合的に判断する必要があります．
きおうれき

せいかつれき① 年齢，既往歴，生活歴
しりょくていかしやしょうがい② 視力低下や視野障害の程度③ 腫瘍の予想される病理診断，発生部位，サイズ④ 腫瘍がどういうふうに進展しているか⑤ 患児が，処置，薬剤，治療などに耐えられるのか⑥ NF1 の状況
けいかかんさつ

かがくりょうほうほうしゃせんちりょう

現在，経過観察，化学療法，放射線治療，手術が OPG の主な治療法として用いられています．どの治療法を選ぶのか，どれとどれを組み合わせて治療を行うのかは，様々な要因によって決まります．
けいかかんさつ

1）経過観察
しりょくていかしりょくていか80%の子ども達は，はじめ視力低下が進みますが，その後視力低下は止まるといわれています．しかし，それは必ずしも腫瘍の増大，進行が止まったことを意味しないこ
けいかかんさつとも重要です．経過観察でも，良好な長期的予後を示すことが報告されています．
かがくりょうほう

2）化学療法かがくりょうほう

現在，多くの症例では化学療法 （抗がん剤投与）が第一選択として用いられます．
かがくりょうほう化学療法は，腫瘍細胞の増殖や複製を阻害し，腫瘍が大きくならないようにしたり，かがくりょうほう

視力の回復を期待したりする目的で用いられます．ただし，化学療法の効果が出るまでには数ヶ月を要することがあります．
かがくりょうほう

化学療法の適応は，画像上の腫瘍増大あるいは眼の症状や神経学的所見が進行かがくりょうほうする症例です．10 歳以上では、化学療法 が第一選択としている報告もあります．
かがくりょうほう化学療法が視力改善に効果があるのかは依然として不明ですが，改善 14%，悪化 9%，不変 77%というデータを発表している報告があります．ホルモンに問題があると分かった場合，ホルモン補充を受けることがあります．
3）手術現在，OPG に対しては腫瘍摘出術が第一選択になることはありません．しかし，腫瘍が大きい場合などには，症状や視力の改善を目的として腫瘍の減量を外科的に行うことがあります．一般的に OPG に対する手術の役割は次の 3 つといわれています．
しゅようせいけん① 腫瘍生検しゅようげんりょう② 腫瘍減量きゅうさいてきてきしゅつ③ 救済的摘出それぞれの役割に対するポイントを表１にまとめました．

ポイント

役割

MRI で診断がつくこと，標的治療が確立していないことか腫瘍生検

ら，生検の役割は議論の余地がある⇨

悪性が疑われる

場合，非典型例のみ施行
頭蓋内圧亢進，水頭症，内分泌異常，神経学的異常，視力障
腫瘍減量
害，眼球突出を含む視機能障害が進行している場合

救済的摘出

3 歳以下の症例で進行例

ほうしゃせんちりょう

4）放射線治療
かがくりょうほうほうしゃせんちりょう

化学療法 や手術で腫瘍が制御できない場合，放射線治療 を行うことがあります．
ほうしゃせんちりょう

放射線治療は，腫瘍細胞にダメージを加えて腫瘍を小さくしたりします．OPG の場合，
ししんけい

かんのうかすいたい

し し ょ う か ぶ

腫瘍の近辺には視神経，間脳下垂体，視床下部や血管などの重要な構造物が含まほうしゃせんちりょうれるので，放射線治療の副作用や晩期合併症を常に考えて置かなければなりません．
ほうしゃせんちりょう

血管病（もやもや病）は OPG放射線治療最大の合併症と考えられています．

６．OPG の予後は？
OPG の生存率は 90%程度と報告されています．年長児や NF1 症例では，より良好な生存率です．
しつめい

失明する可能性は 5%以下とされています．どれくらい視力が残るかは治療前の視力に比例すること，診断時年齢が低い子ども達のほうが視力を温存する可能性が高いことも分かっています．
初期治療から長時間経過したあとでも腫瘍の再発は起こります．通常，腫瘍はもとの場所に再発しますが，他の脳の部分や脊髄に再発することもあります．局所
ほうしゃせんちりょう

かがくりょうほう

放射線治療や化学療法が治療法の選択肢となります．

７．長期的に必要なケアは？
は し ゅ

OPG は再発したり，播種したりします．また，長期的には様々な問題に直面します．
ないぶんぴつこれらのことから，定期的に MRI を撮影したり，眼科の検査や内分泌の検査を行ったりする必要があります．

＜医療者向け＞

１ はじめに視神経に発生する原発性腫瘍は少なく，以下の腫瘍が発生することがあります．
① 視神経膠腫② 視神経鞘髄膜腫③ 神経節膠腫④ 原発性リンパ腫③ 神経節膠腫と④ 原発性リンパ腫は非常にまれです．視神経膠腫と視神経鞘髄膜腫は、眼腫
瘍の 4%程度を占めると報告されています．視神経膠腫は，毛様細胞性星細胞腫が主体の低悪性度神経膠腫に分類されます．

２ 病因
視神経膠腫は，大脳皮質までの視路に発生する低悪性度神経膠腫で，正確には視路神経膠腫（optic pathway glioma: OPG）と呼ばれます．本解説では OPG と呼ぶことにします．視路は，視神経，視交叉，視索，視放線，更に視床下部が含まれます．OPG は，散発性にあるいは神経線維腫症（neurofibromatosis type 1: NF1）に関連して発生します（１）．散発性に発生する場合，MAPK 伝達経路に関わる遺伝子異常を認めることが特徴です．代表的なものは，BRAF 遺伝子（７ｑ）異常で，異常形態として BRAF-KIAA1549 融合遺伝子発現が 70％に認められます（２）．その他は，
BRAF V600E 遺伝子変異，その他の BRAF 融合遺伝子発現，FGFR1 遺伝子変異，NF1 遺伝子変異などです．これまでの報告によると，MAPK 伝達回路に関わる遺伝子異常が相互排他的に発現していることが特徴で，single pathway disease と呼ばれています（３）．NF1 に発生する OPG の場合，17 番長腕染色体上にある neurofibromin が不活性化され，RAS 経路活性が上昇，その結果RAS 誘発腫瘍が生じることになります（４）．

３ 疫学
一般的に OPG の発生は１０歳以下の小児に多く，小児脳腫瘍の３~5%を占めます（４）．71%は 10

歳までに， 20 歳までに 90%が発生し，平均発症時年齢は 8.8 歳とされています．我が国の全国脳腫瘍統計では，全脳腫瘍の 0.01～0.02％を占めます．
およそ 15~20％の NF1 で OPG が発生するといわれていますが，症候性となるのは 30~50％と見積もられています（１，５）．
OPG の発生頻度は男女で変わりありませんが，視神経に発生する OPG では女児に多いとされています．視神経のみに限局する OPG は全体の 25％，残りの 75％は視交叉を含むことになります．

４ 症状
視力低下や視野障害，眼球突出，頭痛などの症状で発症します．乳幼児では，視力低下を訴えることが困難なので，視力検査で初めて指摘されることがあります．非 NF1 症例では 90％，NF1症例では 72％で視力低下を示すと報告されています（６）．眼球突出は，NF1 で多く 20~30％，非NF1 では 5~12％とされています（６）．脳脊髄液流路閉塞による水頭症症状は約 25％で認められます．その他，視床下部～間脳下垂体症状としてホルモン異常や思春期早発，間脳症候群を認めることがあり，注意が必要です．

５ 診断
MRI を中心とした画像検査が中心となります（図１，２）．Robert-Boire らは，MRI で腫瘍を指摘できるのは約 80％と報告しています．MRI では，T1WI で等～低信号，T2WI で高信号に描出され，50％以上で造影効果が認められるといわれています．視路に沿った部位に腫瘍が認められ，腫瘍 サイズは 様々 なこ とが多 いよ うです ． NF1 では，両 側視神 経に double-intensity tubular
thickening(pseudo cerebrospinal fluid intensity signal)や視神経中央部が下方に kinking することが特徴とされています．
CT では，等吸収～高吸収を示し，通常石灰化の頻度は低いと考えられています．石灰化がある場合，頭蓋咽頭腫や奇形腫が鑑別に上がります．

6 治療自然歴：OPG は本来非常にゆっくり増大します．しかし，周囲の正常脳，構造物に浸潤する能力も持ち合わせています．
マネジメント：経過観察を含めた治療を行うかどうかは，脳神経外科医や小児血液腫瘍科医などのスタッフが参集した tumor board で決定されますが，それは症状，視機能の状態，腫瘍の進行状況，患児の年齢などを参考に総合的に決定されます．一般的には症状の進行や画像上の腫瘍増大がなければ，経過観察が第一選択となると報告されています（６，７）．
1）経過観察
80％の症例では，視力低下が起こる初期段階をすぎると視力低下は止まると報告されています．
しかし，視力の安定化は必ずしも腫瘍の増大休止を意味しているわけではありません．積極的な治療を行わず観察のみで経過を見た場合でも，良好な長期的生命予後が確保されるとされています（６―９）．
2）手術
最近まで腫瘍摘出術は治療の選択肢の一つでした．しかし，近年では，外科介入の目的は腫瘍生検，腫瘍減量，救済的手術に限定されるとの報告が多くなっています（６，７）（表１）．現時点では，水頭症の解除，治療に抵抗する腫瘍増大がある時，３歳以下の進行例に対する救済目的などに手術が用いられています．
3）放射線治療
OPG に対する放射線治療は，現在でも議論の余地があるところです．再発症例に対し放射線治療を行う報告もありますが，副作用や晩期合併症が懸念され，施行頻度は減少しています．
4）化学療法概して，OPG は化学療法に反応し，化学療法によって腫瘍増殖や視機能悪化は軽減されるといわれます．多くの症例で，化学療法で一過性あるいは永久的に腫瘍コントロールが可能ですが，完全消失は例外的であり，治療数年後であっても MRI で残存腫瘍を認めることが多いといわれています．
多くの症例では vincristine と carboplatin を使用した化学療法が第一選択となります．5 年 PFS
約 40％，二次がん発生や治療関連有害事象などのリスク増大は見られないとされています．その他 の レ ジ メ ン と し て ， thioguanine + procarbazine + lomustine + vincristine (TPCV) ，

etoposide+cisplatin, temozolomide などが使用されています．OPG に対する化学療法の比較試験の報告は少なく，vincristine+carboplatin vs TPCV のランダム化比較試験が報告されているのみ
で す ． そ の 報 告 で は ， 反 応 性 は 同 等 ， 5 年 PFS は TPCV で 52 ± 5% と ， 39 ± 4% のvincristine+carboplatin より高かったものの有意差は認められませんでした（１０）．
VEGF 阻害薬である Bevacizumab が OPG に対し有効との報告（１１）があり，今後の臨床研究が期待されます．
MAPK 経路が活性化されていることに注目した分子標的薬の有効性が報告され始めています．
MEK 阻害薬，selumetinib を用いた臨床試験で，再発 OPG に対し 2 年 PFS 69% を達成したことが報告されています（１２）．
化学療法が視力改善に効果があるのかは依然として不明です．Dodgeshun らは 改善 14%，悪化 9%，不変 77%と報告しています（１３）．

７ 予後Khafaga らが報告した 5 年 OS 87%，10 年 OS 75%（１４）という成績は，より近年の報告では５年 OS 95%，10 年 OS 91%と改善しています（１５，１６）．あらゆる部位の OPG の治療成績をまとめた総説では，腫瘍再発あるいは腫瘍増大は全体の 38％に認められたとしています（１７）．
長期的にみると非 NF1 のほうが NF1 と比べて視力低下となる可能性は高いといわれています．
Wan らは，発症時若年，視神経蒼白，腫瘍サイズ，眼窩錐内発生，視床下部発生が視力低下の危険因子と報告し，これらの危険因子がなければ，最大 90%の症例で治療後視力は安定化するとしています（18）．

参考文献
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※ 引用文献や執筆時期が異なるため、脳腫瘍診療ガイドラインとは若干の齟齬があります。