保険診療で行われるがん遺伝子パネル検査のビッグデータの利活用
日本人のがん患者 6 万例のリアルワールドデータ(C-CATデータ)を使って研究しませんか？
国立がん研究センター
がんゲノム情報管理センター (C-CAT) センター長
研究所 ゲノム生物学研究分野 分野長

河野隆志

3

NCCオンコパネル: 124遺伝子の変化を一度に検査できる
変異・増幅 対象遺伝子（124遺伝子）
ABL1
ACTN4
AKT1
AKT2
AKT3
ALK
APC
ARAF
ARID1AARID2ATM
AXIN1
AXL
B2M
BAP1
BARD1
BCL2L11/BIM
BRAF
BRCA1
BRCA2
CCND1
CCNE1
CD274/PD-L1
CDK4
CDK6

CDK12
CDKN2ACHEK2CREBBPCRKLCTNNB1
CUL3
DDR2
EGFR
ENO1
EP300
ERBB2/HER2
ERBB3
ERBB4
ESR1/ER
EZH2
FBXW7
FGFR1
FGFR2
FGFR3
FGFR4FLT3
GNA11
GNAQ
GNAS

HRAS
IDH1
IDH2
IGF1R
IGF2IL7R
JAK1
JAK2
JAK3
KDM6A/UTX
KEAP1KITKRAS
MAP2K1/MEK1
MAP2K2/MEK2
MAP2K4
MAP3K1
MAP3K4
MDM2MDM4MEN1MET
MLH1MSH2
MSH6

融合対象遺伝子（13遺伝子）
MTAP
MTOR
MYC
MYCN
NF1
NF2
NFE2L2/Nrf2
NOTCH1
NOTCH2
NOTCH3NRAS
NRG1
NT5C2
NTRK1
NTRK2
NTRK3
PALB2
PBRM1
PDGFRAPDGFRBPIK3CAPIK3R1PIK3R2
PMS2
POLD1POLEPRKCIPTCH1PTEN
RAC1
RAC2
RAD51CRAF1/CRAF
RB1
RET
RHOA
ROS1SETBP1
SETD2
SMAD4
SMARCA4/BRG1
SMARCB1
SMO
STAT3
STK11/LKB1
TP53
TSC1
TSC2
VHL

AKT2
ALK
BRAF
ERBB4
FGFR2
FGFR3
NRG1
NTRK1
NTRK2
NTRK3
PDGFRARETROS1

https://products.sysmex.co.jp/products/genetic/AK401170/OncoGuideNCC.pdf

変異
EGFR
BRAF融合EML4-ALKKIF5B-RET
CD74-ROS1

増幅
HER2/ERBB2
MYCN
4

5

遺伝子パネル検査に基づくがんゲノム医療
令和元年6月より保険診療として開始

担当医による遺伝子パネル検査の 試料の採取・選択
インフォームドコンセント

次世代シークエンサー
による遺伝子の変化を検出

エキスパートパネル 担当医による結果説明(専門家会議)→治療
遺伝子変化情報の意義付け

遺伝子パネル検査(がん遺伝子パネル検査):

エキスパートパネル:

1度に多数のがんにかかわる遺伝子の変異を調べる検各分野の専門家が集まり、解析結果の意

査。全国のがんゲノム医療中核拠点・拠点・連携病義づけと、治療法の提案を行う会議。担院で、標準治療がない固形がん患者又は局所進行若当医、がん治療の専門医、臨床検査を担

しくは転移が認められ標準治療が終了となった固形当する医師、検体を見極める病理医、ゲがん患者（終了が見込まれる者を含む)に対し、保険ノムの専門家、臨床遺伝専門医や遺伝カ診療として行うことができる。

ウンセラーらが参加する。

6

日本のがんゲノム医療を担う252の医療機関
がんゲノム医療拠点病院（32施設）
がんゲノム医療連携病院（207施設）がんゲノム医療中核拠点病院（13施設）

大阪大学医学部附属病院
京都大学医学部附属病院
岡山大学病院

九州大学病院

北海道大学病院

東北大学病院

国立がん研究センター東病院
国立がん研究センター中央病院
がん研究会有明病院
東京大学医学部附属病院

慶應義塾大学病院
名古屋大学医学部附属病院 静岡がんセンター(R5.9.1時点)

7FoundationOneCDx+ NCCオンコパネル

C-CAT登録数推移
FondationOne LiquidCDx

G360CDx GenMineTOP

2,000

70,000

保険診療開始の2019年6月1日から60,0002023年8月31日まで

60,723人

50,00040,0001,000
30,000

総症例数

月症例数

1,500

20,000500

10,00000612 1
201962020

12 162021

12 162022

12 1620238遺伝子パネル検査後に遺伝子変異にマッチした治療をうけることで生存予後が延長する(OS)

NCC中央病院で2019/6～2020/7までにEPを行った418例

遺伝子変異にマッチした治療あり (N=51)
薬剤治療効果に結びつくは変異あるが、マッチした治療なし

薬剤治療効果に結びつく
変異なし

がんゲノム医療の出口：
大半[36例: 70.6％]が治験

P=0.039
Ida H et al, Cancer Sci. 2022

遺伝子パネル検査を基盤とした日本のがんゲノム医療
5種類の遺伝子パネル検査が保険収載

13の中核拠点病院
32の拠点病院
207の連携病院約6万例のゲノム・臨床データが集積

750以上の国内臨床試験情報
臨床医による定期的キュレーション
Kohno et al, Cancer Discov, 202210

難治性のがんのデータが集積されている

11

FoundationOneCDx+ NCCオンコパネル

C-CAT登録数推移
FondationOne LiquidCDx

G360CDx GenMineTOP

2,000

70,000

保険診療開始の2019年6月1日から60,000

2023年8月31日まで

60,723人

50,00040,0001,000
30,000

総症例数

月症例数

1,500

20,000500

10,00000612 1
2019

62020

12 162021

12 162022

12 162023

12

遺伝子パネル検査を基盤とした日本のがんゲノム医療の体制
3種類の遺伝子パネル検査が保険収載約6万例のゲノム・臨床データが集積

学術研究や医薬品等の開発を目的に製薬企業を含む約70の施設・グループがデータを利用

データ利活用
2021年10月より開始

13の中核拠点病院
32の拠点病院
207の連携病院

https://for-patients.c-cat.ncc.go.jp/

750以上の国内臨床試験情報
臨床医による定期的キュレーション

2023.9.1時点データ

Kohno et al, Cancer Discov, 2022

13

C-CATデータの研究・開発への利活用
登録件数検索アカデミア・企業等⇒ 研究・治験立案

利活用検索ポータル
審査あり

C-CAT集積データ

審査なし

C-CAT

診療・遺伝子情報の組み合わせ自由検索
患者数、頻度の把握

診療・遺伝子情報の組み合わせ自由検索
各患者の個票の閲覧が可能
アカデミア・企業等⇒ 研究・治験立案

14所属、名前、e-mailの登録でがん種や遺伝子でのC-CATデータ検索を行っていただけます

検索の１例：RET融合陽性149例の特徴と使用薬剤

https://www.ncc.go.jp/jp/c_cat/use/index.html

C-CATデータの研究利用の申請

まずは所属機関でIRB承認を取得

利活用審査会と審議課題数 (利用許諾課題数: 68)

https://www.ncc.go.jp/jp/c_cat/use/index.html

2021/11/8
2022/1/20
2022/3/17
2022/5/26
2022/7/27
2022/11/29
2023/3/6
2023/5/23
2023/7/27
2023/10/16

第1回
第2回
第3回
第4回
第5回
第6回
第7回
第8回
第9回
第10回

4課題
10課題
10課題
8課題
8課題
9課題
5課題
15課題
4課題
10課題

(企業1/アカデミア3)(企業1/アカデミア9)(企業2/アカデミア8)(企業1/アカデミア7)(アカデミア8)(企業2/アカデミア6)(アカデミア4)(企業3/アカデミア11)(企業1/アカデミア3)(アカデミ10)16利活用検索ポータル: 自身のPCから二次利用同意した全登録患者のC-CATデータの閲覧ができる
利用施設

C-CAT

利用者のPC
検索・閲覧できる項目
・臨床情報：施設名、年齢、性別、がん種、薬剤、治療ライン、治療期間、腫瘍縮小効果、有害事象、転帰など
・保険検査で報告される遺伝子変化の情報：
体細胞・生殖細胞系列変異、MSI、TMBなど
クライアント証明書をインポートしたPC端末（台数制限なし）

成果・知財は利用者に帰属

がん種

インターネット(TLS1.2通信)

検索例: KRAS G12C変異を持つ症例57,103件中665件がヒット

グローバルIP
アドレス登録使用されている薬剤

腸肺膵臓

遺伝子変異、診療情報の詳細ページへ

C-CAT利活用検索ポータルサイトページより

17

米国 Project Genie データベースとの違い
Project

C-CAT

Genie

国日本

米国、その他

保険検査

Yes

Yes & No

がん種

固形がん

固形がん

60k (18k/year)

167k (16k/year)

利活用の開始

2021-

2017-

ゲノム情報

遺伝子パネル

遺伝子パネル

薬剤名+-

治療効果+-

有害事象+-

治療期間+-

OS++転帰++アカデミアの利用可（審査あり）

可（審査なし）企業の利用

可（審査あり）

可（審査なし）いずれ可

不可

https://www.ncc.go.jp/jp/c_cat/

https://genie.cbioportal.org/login.jsp

例数 (2023 Sept)

診療情報

元データの利用
WEBサイト18

医療施設よりC-CATに提供される診療情報
診断[5] 患者背景情報
5-1： 病理診断名
5-2： 診断日
5-3： 喫煙歴有無
5-4： 喫煙年数
5-5： 1日の本数
5-6： アルコール多飲の有無
5-7： ECOG PS
5-8： 重複がん有無(異なる臓器)
5-9： 重複がん部位第1-7階層
5-10： 重複がん部位（その他）
5-11： 重複がん活動性5-12： 多発がん有無（同一臓器）
5-13： 多発がん活動性5-14： 家族歴有無
5-15：家族歴 – 続柄
5-16：家族歴 – がん種
5-17：家族歴 – 罹患年齢

登録/検査
[7] 薬物療法（EP前）
7-1： 薬物療法実施の有無
7-2： 治療方針
7-3： 承認薬併用治験への該当
7-4： 治療ライン
7-5： 実施目的
7-6： 実施施設
7-7： レジメン名
7-8： 薬剤名（一般名）
7-9： 文字列入力（一般名）
7-10： 薬剤名（商品名）
7-11： 文字列入力（商品名）
7-12： レジメン内容変更情報
7-13： 投与開始日
7-14： 投与終了日
7-15： 継続中
7-16： 終了理由
7-17： 最良総合効果[8] 有害事象（EP前）
8-1： Grade3以上有害事象の有無
8-2： 発現日8-3： CTCAEv5.0 名称英語
8-4： CTCAEv5.0 名称日本語
8-5： CTCAEv5.0 コード
8-6： CTCAEv5.0 最悪Grade
治療ライン毎に入力

Expert Panel (EP)転帰[4] 検体情報
4-1： 検査区分
4-2： 検査種別
4-3： 検査種別（その他）
4-4： 検体識別番号
4-5： 試験番号
4-6： 新規/再出検の識別
4-7： 再出検査前の検体識別番号
4-8： 検体種別
4-9： 検査種別（その他）
4-10：腫瘍細胞含有割合
4-11：検体採取日（腫瘍組織）
4-12：検体採取方法
4-13：
検体採取方法（その他）
4-14：検体採取部位
4-15：
具体的な採取部位
4-16：
具体的な採取部位(その他)
4-17：検体採取日（非腫瘍組織）
4-18：解析不良の有無
4-19：解析不良の理由[6] がん種情報
6-1： 登録時転移の有無
6-2： 登録時転移の部位
6-3-1～6-7-1：
肺/乳/消化器/肝/皮膚がんの分子特性（例：ROS1，PDL1(IHC)）[9] 薬物療法（EP後）[11] 転帰情報
9-1： EP開催日
11-1：転帰
9-2： EPの結果治療薬の選択肢が提示された
11-2：最終生存確認日
9-3： レジメン実施の有無
11-3：死亡日
9-4： レジメン入力希望
11-4：死因
9-5： 提示された治療薬を投与した
9-6： 治療方針
9-7： 承認薬併用治験への該当
9-8： 治療ライン
9-9： 実施施設
9-10： レジメン名
9-11： 薬剤名（一般名）
9-12： 文字列入力（一般名）
9-13： 薬剤名（商品名）
9-14： 文字列入力（商品名）
9-15： （初回）投与量
9-16： 単位
9-17： 用法
9-18： レジメン内容変更情報
9-19： 投与開始日
9-20： 投与終了日
9-21： 継続中
9-22： 提示された治療薬を投与しなかった理由[10] 有害事象（EP後）9-23： 身長
10-1： Grade3以上有害事象の有無
9-24： 体重10-2： 発現日9-25： 終了理由
10-3： CTCAEv5.0 名称英語
9-26： 最良総合効果
10-4： CTCAEv5.0 名称日本語
9-27： 増悪確認日
10-5： CTCAEv5.0 コード
10-6： CTCAEv5.0 最悪Grade
治療ライン毎に入力

項目はがんゲノム医療中核拠点会議で決定

19

日本人の各種固形がんで用いられている抗がん薬

AXT, axitinib; BV, bevacizumab; BCL, bicalutamide;
BLM, bleomycin hydrochloride; CBZ, cabazitaxelacetonate; CAP, capecitabine; CBDCA, carboplatin;Cmab,cetuximab;
CDDP,cisplatin;
CPA,cyclophosphamide hydrate; DEG, degarelix acetate;
DTX, docetaxel hydrate; DXR, doxorubicin; EZ,enzalutamide; EPI, epirubicin hydrochloride; ERB,eribulin
mesilate;
VP-16,etoposide;
5-FU,fluorouracil; GEM, gemcitabine hydrochloride; IFM,ifosfamide;
I/A,investigationalagent;
IPI,ipilimumab;
CPT-11,irinotecanhydrochloridehydrate;
LENV,lenvatinib
mesilate;
L-PAM,melphalan; MTX, methotrexate; LYS, mitotane;
NIVO,nivolumab;
L-OHP,oxaliplatin;
PTX,paclitaxel; PZP, pazopanib hydrochloride; PMB,pembrolizumab; PEM, pemetrexed sodium hydrate;
RAM, ramucirumab; SORA, sorafenib tosilate; SUN,sunitinib malate; TS-1, tegafur/gimeracil/oteracil
potassium; TMZ, temozolomide; HER, trastuzumab;
VCR, vincristine sulfate; VNR, vinorelbine ditartrate.
B,Kohno et al, Cancer Discovery, 202220

https://for-patients.c-cat.ncc.go.jp/system/provided/21

Publication using C-CAT Data
Head & Neck cancer

Thymic cancer

Pancreatic cancer

Soft tissue sarcoma

Endometrial cancer

Salivary gland carcinoma

Colorectal cancer

22

Utility of molecular subtypes and genetic alterations for evaluating
clinical outcomes in 1029 patients with endometrial cancer

Asami et al, BJC, 2023

23

Fig. 4: Patient outcomes and therapeutic targets in the C-CAT cohort.

国がんコホート
C-CATコホートNSMP: no specificmolecular profile

C-CATコホート

C-CATコホート

Asami et al, BJC, 2023

24

C-CATデータ利用施設

データ利用施設数のべ課題数

中核拠点病院 (全13施設)
全13施設：データ利用施設xxx施設(のべxx課題)1023

全32施設：データ利用施設xxx施設(のべxx課題)
拠点病院 (全32施設)
914

連携病院 (全203施設)
全203施設：データ利用施設xxx施設(のべxx課題)
14
19

他のアカデミア：データ利用施設xxx施設
他のアカデミア
2 (のべxx課題) 3

企業：データ利用施設はxxx施設（のべxx課題）
企業1010

腫瘍変異負荷が高い症例: 5,082例
遺伝子パネル検査後に免疫チェックポイント阻害薬が選ばれている
肺腸

免疫チェックポイント阻害薬

C-CAT利活用検索ポータルで「TMB-high or TMB≧10」で検索

26

免疫チェックポイント阻害治療に効果を示した患者1,407例のがん種、遺伝子変異

頭頚部

年齢

遺伝子変異

肺がん種

50代食道・胃60代

性別

男性

70代

C-CAT利活用検索ポータルで薬剤名「ニボルマブ or ペンブロリズマブ」、治療効果「CR or PR」で検索

27

日本人でも欧米人と同程度に生殖細胞系列遺伝子変異が検出される乳がんの原因とされる11遺伝子について、7,000人の日本人乳がんの血液DNAを解析

BRCA1/2遺伝子について、634人の日本人卵巣がんの血液DNAを解析

BRCA1: 30%
BRCA2: 40%

Momozawa et al, Nat Comm, 2018

Enomoto et al, Int J Gyn Can, 201928

BRCA1/BRCA2変異がんは、PARP阻害剤による治療に効果を示す

Momozawa et al, JAMA Oncol, 2022

https://www.ncc.go.jp/jp/information/pr_release/2022/0415/index.html

29

BRCA1/2病的変異症例: 2,339例
遺伝子パネル検査後にPARP阻害薬が選ばれている
前立腺
卵巣
胆道腸膵臓

乳房PARP阻害薬

C-CAT利活用検索ポータルで「BRCA (部分一致) + エビデンスF変異」で検索

30

C-CAT集積データからみえる「日本人特異的BRCA1/2変異」

31

遺伝子パネル検査後に遺伝子変異にマッチした治療を受けた小児がん (n=71)

NTRK阻害薬(as of Sept 21, 2023)32

基礎的な研究への利用例
医療施設で入力いただく患者さんの診療情報
分類

項目*

患者基本情報病院コード、性別、年齢、がん種区分等
遺伝子パネル検査、腫瘍細胞割合、採取部位等

検体情報
患者背景

病理診断名、全身状態、家族歴、転移等

パネル検査前後の治療情報

薬剤名、開始／終了日
最良総合効果、有害事象等

転帰

転帰、最終生存確認日、死亡日、死因

保険検査で報告される遺伝子の変化

申請機関の倫理審査

情報利活用審査会の審査想定される利用機関
・がんゲノム医療中核拠点病院等 (無償)・アカデミア (公的研究費研究は無償)
・製薬企業等の企業 (有償)
検索項目 (組み合わせ可能)・がん種・検査で報告される遺伝子変化
・治療薬剤名・治療効果、有害事象

遺伝子変化と診療情報からなるビッグデータの解析↓
今まで知られていない遺伝子変化と治療効果の結び付きの発見↓
新しい治療標的の同定
治療薬剤の効きやすさを予測するバイオマーカーの開発
ビッグデータの解析により、治療薬に対する新しいバイオマーカーや治療標的の発見が促進される

33

がんゲノム医療中核拠点病院等の臨床研究への利用例
医療施設で入力いただく患者さんの診療情報
分類

項目*

患者基本情報病院コード、性別、年齢、がん種区分等
遺伝子パネル検査、腫瘍細胞割合、採取部位
等

検体情報
患者背景

病理診断名、全身状態、家族歴、転移等

パネル検査前後の治療情報

薬剤名、開始／終了日
最良総合効果、有害事象等

転帰

転帰、最終生存確認日、死亡日、死因申請機関の倫理審査

情報利活用審査会の審査保険検査で報告される遺伝子の変化

がん種や遺伝子変化で検索↓
対象がん種での遺伝子変化の頻度や病態の把握(情報利活用審査会の許諾により施設IDや登録ID*の閲覧が可能)↓
特定の遺伝子変化が陽性の症例データの共有
臨床研究・臨床試験の立案・実施想定される利用機関
・がんゲノム医療中核拠点病院等 (無償)・アカデミア (公的研究費研究は無償)
・製薬企業等の企業 (有償)
検索項目 (組み合わせ可能)・がん種・検査で報告される遺伝子変化
・治療薬剤名・治療効果、有害事象*登録ID:
C-CATへの患者データ登録時に発番される匿名化コード(研究対象症例の登録IDの閲覧は許諾されたがんゲノム医療中核拠点病院等のみ可能となります)

疾患研究グループ

がんゲノム医療中核拠点病院等によるデータの共有により、臨床研究や臨床試験が活性化される

34

製薬企業による研究・開発への利用例
医療施設で入力いただく患者さんの診療情報
分類

項目*

患者基本情報病院コード、性別、年齢、がん種区分等
遺伝子パネル検査、腫瘍細胞割合、採取部位等

検体情報
患者背景

病理診断名、全身状態、家族歴、転移等

パネル検査前後の治療情報

薬剤名、開始／終了日
最良総合効果、有害事象等

転帰

転帰、最終生存確認日、死亡日、死因申請機関の倫理審査

情報利活用審査会の審査保険検査で報告される遺伝子の変化想定される利用機関
・がんゲノム医療中核拠点病院等 (無償)・アカデミア (公的研究費研究は無償)
・製薬企業等の企業 (有償)
検索項目 (組み合わせ可能)・がん種・検査で報告される遺伝子変化
・治療薬剤名・治療効果、有害事象

開発中の薬剤の標的となる遺伝子変化で検索↓
各がん種での遺伝子変化の頻度や患者数の把握(情報利活用審査会の許諾により施設IDの閲覧が可能)↓治験の立案
がんゲノム医療中核拠点病院等へのコンタクトなど

H

H(立案やコンタクトにC-CATは関与しません)

特定の遺伝子変化が陽性の患者さんの把握が容易になり、治験が盛んにおこなわれるようになる

35

35

企業によるC-CATデータの利活用

https://for-patients.c-cat.ncc.go.jp/system/provided/36

C-CATデータの研究・開発への利活用
登録件数検索
審査なし

C-CAT

診療・遺伝子情報の組み合わせ自由検索
患者数、頻度の把握
アカデミア・企業等⇒ 研究・治験立案

利活用検索ポータル
診療・遺伝子情報の組み合わせ自由検索
各患者の個票の閲覧が可能
審査あり

C-CAT集積データ

アカデミア・企業等⇒ 研究・治験立案

利活用クラウド（R5-6に開始予定）
インターネットアクセス
各利用者の固有スペース
診療/ゲノムデータの関連解析
ゲノム元データ情報解析
3737

C-CATの提供する利活用クラウド (R5-6開始予定)
利活用で収集した遺伝子パネル検査のゲノム元情報や変異情報(*)を解析するための仮想デスクトップ環境を、がんゲノム医療中核拠点病院・拠点病院・連携病院、企業、アカデミア向けに提供(*)C-CATによる独自パイプラインで生成したもの

中核拠点・拠点・連携病院
企業・アカデミア 等

テキストデータ、解析ツールの持ち込み

利活用クラウドダウンロードリモート接続利用できるデータ・ ゲノム元情報 (BAM, CRAM)(*)
・ 変異情報 (VCF)(*)
・ 症例情報 (CSV)利用できる解析ツール(Singularityイメージ)

利用者
解析結果の持ち出し

C-CAT独自のデータ

仮想デスクトップ環境 (Amazon WorkSpaces)

仮想デスクトップ環境内にゲノム元情報や変異情報をダウンロードし、C-CATが準備した解析ツールを使って、解析を行うことができます。
利用者自身が準備したテキストデータや解析ツールを持ち込んで、ゲノム元情報や変異情報を解析する仕組みも用意されています。ジーノ

C-CAT
間野博行
小芦尚人
高阪真路
大熊裕介
白石友一
温川恭至
柴田太朗
沖田南都子
中田はる佳

クロモ

吉田輝彦
鈴木達也
玉井郁夫
加藤護
田尾佳代子
福田博政
大江裕一郎
土原一哉
河野隆志

本発表に際し、以下の方々に一同深く感謝申し上げます。
• C-CATへのデータ登録、利活用にご同意いただいた患者さん• 診療情報等のデータ登録にご協力いただいたがんゲノム医療病院の方々• 遺伝子パネル検査のデータを登録くださった検査企業の方々
39保険診療で行われるがん遺伝子パネル検査のビッグデータの利活用
日本人のがん患者 6 万例のリアルワールドデータ(C-CATデータ)を使って研究しませんか？
国立がん研究センター
がんゲノム情報管理センター (C-CAT) センター長
研究所 ゲノム生物学研究分野 分野長

河野隆志

遺伝子パネル検査を基盤とした日本のがんゲノム医療
5種類の遺伝子パネル検査が保険収載

13の中核拠点病院
32の拠点病院
203の連携病院

約6万例のゲノム・臨床データが集積

750以上の国内臨床試験情報
臨床医による定期的キュレーション
Kohno et al, Cancer Discov, 202241

肺がんにおける治療標的”RET融合遺伝子”
RETタンパク質KIF5Bタンパク質

RET遺伝子KIF5B遺伝子

正常な細胞の10番染色体

ひっくり返る（逆位）

KIF5B-RETタンパク質（細胞を増殖させるシグナルを出しつづける）

肺腺がん細胞の10番染色体
KIF5BとRETの配列がつながった遺伝子4242

肺腺がんにおけるRET融合遺伝子の同定→セルペルカチニブの開発・実装
 野生型KIF5BおよびRETタンパク質の概略図、ならびにKohnoらの研究で同定された4つの融合体の概略図1）

In 2012,

Breakpoints for variant:
KIF5B
RET

1 2

Motor
Cadherin
repeat

TM

41）

4963
Kinase

1,114

1-3

KIF5B-RET fusion variants

2）

3CC

1

Motor

Kinase

2

Motor

3

Motor

CCKinase

4

MotorCCTM

CCKinase

CC977
1,040
1,250
Kinase1,527

CC：コイルドコイル、TM：膜貫通

 RT-PCRによる肺腺癌におけるKIF5B-RET融合の検出1）
3）

4）

43

＜方法＞
日本人肺腺癌患者30例の全RNA解析を行い、1例にRET遺伝子とKIF5B遺伝子の融合が生じていることを発見した。さらに289例を加え、計319例の肺腺癌サンプルを対象にRT-PCRおよびサンガーシークエンスを行い、6例（1.9％）にKIF5B-RET融合遺伝子を同定した。

GAPDH：コントロール
BR0019：融合陰性の肺腺癌
BR0020, BR1001, BR1002, BR0030, BR1003, BR1004：融合陽性の肺腺癌
NTC：テンプレートのないコントロール
T： KIF5B-RET融合
N：対応する非癌性肺組織

1）Kohno T, et al. Nat Med. 2012; 18: 375-377.
2）Takeuchi K, et al. Nat Med. 2012; 18: 378-381.
3）Lipson D, et al. Nat Med. 2012; 18: 382-384.
4）Ju YS, et al. Genome Res. 2012; 22: 436-445.

43

RET融合遺伝子のがん化活性と阻害薬による抑制
RET融合陽性肺腺がん細胞株の増殖抑制

NIH3T3細胞の軟寒天中増殖の抑制
VectorC
C

GrowthSurvival

44

Tumor volume (mm3)Tyrosinekinase40

Colony formation(% of control)CC

KRASV12 KIF5B-RET

150
100

Vandetanib
(µM)

500

KRASV12KIF5B-RETcontrol
vandetanib

3530252015

441050024 6 8 10 12 14Time (day)

Kohno, Ichikawa et al, Nat Med, 2012; Suzuki et al, Cancer Sci, 2013

RETキナーゼたんぱく質を強力に阻害する阻害薬セルパカチニブ

Drilon et al, NEJM, 202045

Pan-cancerの治療標的としてのRET遺伝子融合
乳がんでの奏効膵臓がんでの奏効

Watanabe et al, JCO Prec Oncol, 2021

Subbiah et al, AACR, 202147

Pan-cancerの治療標的としてのRET遺伝子融合
Selpercatinib

Pralsetinib

ORR=44%

ORR=57%

Subbiah et al, Nat Med, 2022

Subbiah et al, Lancet Oncol, 2022

RETキナーゼ阻害薬セルパカチニブ/レットヴィモが保険収載されたhttps://gantaisaku.net/libretto-001_1l/

49

RET阻害剤セルパカチニブとRET遺伝子変異
LIBRETTO試験(C634Rなど)

Wirth et al, NEJM, 2020

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2020/213246Orig1s000TOC.cfm

がんゲノム医療現場では意義不明変異(VUS)を主体とする遺伝子変異が検出される→VUSを効率よく意義付けする仕組みが必要→インシリコ解析の導入が必要
50

各種がんでRET遺伝子に生じる変異の８割以上は意義不明 (GENIE DB)
がんゲノム医療現場では遺伝子パネル検査で様々なRET変異が報告されている90%のがん患者で見つかる
RET変異は意義不明→さらなる活性型変異を見つけられればRET阻害薬の恩恵を受ける患者が増える?

Kohno et al, Carcinogenesis, 2020

51

発がん過程でPositive selectionされたRET遺伝子変異群の同定
OncodriveCLUSTLプログラム解析

A total of 71,756 variants obtained from GENIE cohorts (version 7; 79,720 tumors) were tested against a backgroundmutation rate model based on the mutational trinucleotide context generated from 9,104 samples from TCGA.

CaLM: Calmodulin likemotif

CCM: Cysteine core motif

Calmodulin Like Motif (CaLM) 変異は３次元的にクラスターしている
Ca2+結合領域（Calmodulin like motif）

正常型

分子動力学シミュレーション

D567Y
変異体

Co-receptor
LigandRET
Cadherin-likedomainT557 – I584

RET CRDPDB ID:
6Q2N

53

MDシミュレーション: タンパク質ドメインの可動性増大をもたらす変異の同定
RETキナーゼのCa結合モチーフ (CaLM) の意義不明変異は可動性上昇をもたらすことをMDシミュレーションで推定

正常型

D567Y

RMSD(構造ずれの平均二乗偏差)

SASA：
Solvent Accessible Surface Area
（溶媒露出表面積 ）54

MDシミュレーション: タンパク質ドメインの可動性増大をもたらす変異の同定Ca2+結合領域（Calmodulin like motif）

Co-receptor
LigandRET
Cadherin-likedomain
T557 – I584

RET CRDPDB ID:
6Q2N

SASA：
Solvent Accessible Surface Area
（溶媒露出表面積 ）55CaLM変異は異常な分子間S-S結合を介したRETの恒常的二量体化を促す
分子間S-S結合により、恒常的二量体化 (活性化) が生じる

変異体はがん原性を持ち、既存のRET阻害薬で増殖抑制できることを証明
NIH3T3細胞の形質転換能
Empt
C634
WT
D567Y
yR

Dimer

Monomer

D567Y変異体発現3T3細胞をマウスに移植

Tumor volume (mm3)

4000
3000

No drug

2000
1000
***
****

*005****
****

****
****

10Selpercatinib
Pralsetinib

DaysTabata, Nakaoku et al, Cancer Res, 2022

56

MDシミュレーション条件の検証：人工Ala変異体

シグナル伝達能NIH3T3細胞の形質転換能

人工的Ala置換体

ParentEmptyWT

C634
RM918
T

D567
YD567
A

D571
A

E574
A

D584
A57

キナーゼ活性化、既存薬に対する治療応答性の評価
異常なS-S結合によるRETタンパク
質の２量体化AACR-GENIE
がんゲノム
データベース（７万種類の変異）
OncodriveCLUSTLプログラム解析
がん進化の際に正に選択されたRET遺伝子の変異群

がん化能、RET阻害への応答性の評価

正常型
分子動力学シミュレーション

タンパク質の可動性の増加

Caイオンと結合するアミノ酸に変異が集積(CaLM変異)

既知変異

CaLM変異がん化能

マウスでの腫瘍造成の抑制

腫瘍体積 (mm3)

In silico解析を用いたVUSの意義付けストラテジー

インシリコ解析による意義不明変異の意義推定

4000

RET阻害薬の投与で腫瘍の発育が抑制

3000
2000
1000

***
****

*

005

薬剤投与後の日数

****
****

****
****

1058

所属、名前、e-mailの登録でがん種や遺伝子でのC-CATデータ検索を行っていただけます

検索の１例：RET融合陽性128例の特徴と使用薬剤

https://www.ncc.go.jp/jp/c_cat/use/index.html