モダンメディア

64 巻 6 号 2018［話題の感染症］213

話題の感染症

狂犬病 −最新の知見も含めて−Rabies updateにし西

ぞの園

あきら

晃

Akira NISHIZONOのワクチン接種、国内動物における狂犬病検査の実はじめに施等の国内対策のみならず世界的な狂犬病対策により、そのリスクの低減につながることが期待される。

狂犬病は狂犬病ウイルスによって引き起こされる

Ⅰ. 病原体致死性の脳炎で、ヒトを含めた全ての哺乳類が感染発症しうる代表的な人獣共通感染症の一つであり、わが国では「感染症法」において 4 類感染症全数把

狂犬病ウイルス（rabies virus）はモノネガウイル握疾患（三種病原体）に指定されている。その名にス目ラブドウイルス科リッサウイルス属に分類されあるようにイヌが狂犬病ウイルスの主な媒介動物でる。リッサウイルス属には現在 7 つの遺伝子型がああるが、様々な野生動物によっても媒介され、日本り、狂犬病ウイルスは遺伝子型 1 に分類され、その等のごく一部の清浄国を除いた全世界でその流行が血清型は単一である。他の遺伝子型 2 ～ 7 のリッサ認められている。本症はワクチンによる予防が可能

ウイルス（ラゴスバットウイルス Lagos bat virus、であるが、ひとたび発症すれば治療法はなく、ほぼモコラウイルス Mokola virus、ドゥベンヘイジウイ

100％死に至る。しかし、狂犬病の潜伏期間は長い

ルス Duvenhage virus、ヨーロッパバットリッサウ

ため（平均 30 ～ 90 日）、曝露から発症までの間にイルス 1 型 European bat lyssavirus 1、ヨーロッパワクチンの連続投与により、免疫を獲得させて発症

バットリッサウイルス 2 型 European bat lyssavirusを阻止することが可能である（曝露後発病予防治2、およびオーストラリアバットリッサウイルス療）。世界では毎年 6 万人以上が狂犬病で死亡してAustralian bat lyssavirus 2）については、モコラウいると推定されており 、2,000 万人以上が曝露後発

イルスを除き何れもコウモリから分離されており、病予防治療を受けていることから 、依然として公狂犬病に比べて発生頻度は非常に少ないものの狂犬衆衛生上の重要な疾患であり、世界保健機構（WHO）病に類似した疾患を起こす。また近年、これまでとは狂犬病を制圧すべき 20 の「顧みられない熱帯病」

は遺伝子型の異なる数種のリッサウイルスが、主にの一つに挙げている 。現在、WHO と国際獣疫事務4）
コウモリから新たに分離されている 。

1）

1）

2）

局（OIE）は、国連食糧農業機構（FAO）や狂犬病予

狂犬病ウイルスは他のラブドウイルスと同様に特防連盟（GARC）との共同で、2030 年までにイヌを徴的な弾丸型を呈し（図 1）、その長径は約 180 nm、原因とするヒトの狂犬病の死亡数を「ゼロ」にする

直径は約 75 nm である。ウイルス粒子は宿主細胞ための対策・活動を行っている 。日本では狂犬病が膜由来の脂質二重膜（エンベロープ）で覆われてい淘汰されてから約 60 年が経過し、狂犬病に対するるため、次亜塩素酸やエタノール、アセトン等の有危機意識が薄れている中で、近年ますます進むグ機溶媒、各種界面活性剤の処理によりウイルスを容ローバル化・ボーダレス化による狂犬病の輸入感染易に不活化することができる。

3）症としてのリスク、および国内への再侵入のリスク

狂犬病ウイルスのゲノムはマイナス鎖一本鎖のは以前に比べて高まっている。輸入検疫や飼い犬へ

RNA で全長は約 12,000 塩基であり、5 つの構造タン

大分大学医学部 微生物学講座〠879 - 5593 大分県由布市挾間町医大ヶ丘1 - 1

Department of Microbiology, Faculty of Medicine, Oita University(1-1 Idaigaoka, Hasama-machi, Yufu, Oita)

（1）

214

る。狂犬病ウイルスの受容体として、これまでにニコチン性アセチルコリン受容体（nAchR）、神経細胞接着分子（NCAM）および低親和性神経栄養因子6）受容体（p75NTR）が見出されている 。

狂犬病ウイルスは「感染症の予防及び感染症の患者に対する医療に関する法律（感染症法）」では三種病原体等に区分されており、一部の実験室株（CVS株、ERA 株および西ヶ原株等の固定毒株）はバイオセーフティレベル 2（BSL2）での取扱いとなっているが、それ以外の野外株（街上毒株）等は BSL3 での取扱いとなっている。ただし、ワクチン製造用弱
図 1 狂犬病ウイルス粒子の電子顕微鏡像（ネガティブ染色像）

毒株である RC-HL 株（動物用ワクチン株）と HEP株（ヒト用ワクチン株）については、「感染症法」において厚生労働大臣より規制除外病原体等に指定さパク質（N、P、M、G および L）をコードしている。

れている。

また、ゲノムの G および L 遺伝子の間には約 500塩基の非翻訳領域があり、偽遺伝子（pseudogene）

Ⅱ. 疫学と呼ばれているが、その機能は不明である 。5 つ5）の構造タンパク質のうち G タンパク質はウイルス

狂犬病は日本を含むごく一部の国と地域（図 2）

粒子上に露出する唯一のウイルスタンパク質であを除いた世界中で流行が認められる。WHO によるり、宿主細胞への吸着・侵入に関与し、一方でワクと、狂犬病による死者数は年間 6 万人以上と推定さチン投与によって誘導される中和抗体の標的でもあれ、そのほとんどがアジア（約 56％）とアフリカ（約図 2 世界における狂犬病リスク地域（WHO 公式 web サイトより）http://www.who.int/rabies/Global_distribution_risk_humans_contracting_rabies_2013.png?ua=1（2）

21539％）での発生であり、その多くが都市部から離れ系統に属していたことから 、かなり以前から台湾

1）た農村部である 。これらの地域では、狂犬病の流ではイタチアナグマで狂犬病が流行していたこと行の中心はイヌであり、ヒトへの感染の原因のほとが推測されている。加えて、これまでコウモリからんどがイヌの咬傷によるものである。ヒトの生活圏の狂犬病ウイルス（遺伝子型 1）分離例は新大陸にでの流行であることから、都市型流行と呼ばれる。

限られていたが、近年ではアジアでもコウモリからそのような地域では、自由に徘徊するイヌが容易にの分離例が報告されている

9）。

10, 11）

認められ（図 3）、旅行者等は不用意な接触を避ける

Ⅲ. 感染様式等の注意が必要となる。ネコもヒトへの感染源となることもあるが、イヌ等の他の動物から感染したケースがほとんどであり、ネコにおける狂犬病の流感染発症動物の唾液中に排出された狂犬病ウイル行維持は確認されていない。一方、欧米では、イヌ

スは、咬傷を介して次の宿主に感染する。イヌへのでの狂犬病の流行は制圧されているが、野生動物を実験感染ではあるが、発症数日前からウイルスを唾中心とした流行が認められる（森林型流行）。欧州

12）
液中に排出することがある 。咬傷部位から体内に諸国ではアカギツネにおいて、米国ではアライグマ、侵入したウイルスは末梢神経に感染し、その後、軸スカンク、キツネ、コウモリにおいて狂犬病の流行

13）索を逆行性に上行して、脊髄を経て脳に到達する 。

が維持されている。特に、北米では小型の食虫コウウイルスの末梢組織から中枢神経系に至る経路や長モリが狂犬病ウイルスを保有しているが、食虫コウい潜伏期間の間の存続様式については、確固としたモリは歯が非常に小さく、ヒトはコウモリに咬まれ見解は得られていない。例えば、狂犬病ウイルスがても気づきにくいため、曝露後発病予防治療を受け中枢神経系に至る経路について、運動神経しか介さずに発症してしまうケースがある 。南米ではイヌないという報告もあれば、感覚神経も利用するといの他に吸血コウモリも狂犬病ウイルスを保有しておう報告もある

り、ヒトや家畜への感染源として問題となっている。

効率よく増殖し、大脳皮質、視床、海馬、小脳、橋南アフリカではイヌの他にマングースでも狂犬病がおよび延髄へと感染が拡大し、その過程で本症の本流行している。また、中国では流行の中心はイヌで態である脳炎が惹起される。さらにウイルスは神経あるが、1994 年に発生が確認されて以来、イタチ系を介して遠心性に角膜、唾液腺、各種臓器、筋肉、アナグマでの狂犬病の流行が拡大し、ヒトへの感染皮膚等の全身にも拡がる。角膜移植や臓器移植によ例も報告されている 。台湾は日本と同様に 50 年

り狂犬病を発症した例も報告されている 。他にも、

以上狂犬病清浄地域であったが、2013 年において感染コウモリが住む洞窟では、ウイルスを含んだコ

イタチアナグマでの狂犬病の発生・流行が確認されウモリの唾液等がエアロゾルとして漂っており、そた。分子系統学的解析により台湾におけるイタチアれを吸引して感染した例（おそらく嗅神経を介したナグマの狂犬病ウイルスの系統が中国株とは異なる感染）が報告されている

7）8）。脳に到達したウイルスはそこで

13 ～ 16）17）。

18, 19）図 3 狂犬病流行地で見かける放浪犬（筆者撮影）
左図・タイ（バンコク）、中図・ベトナム（ハノイ郊外）、右図・フィリピン（マニラ郊外）

（3）

216

Ⅳ. 臨床症状
臨床症状の本態はウイルス性脳炎で、潜伏期、前駆期、急性神経症状期および昏睡期に分けられる。
感染後発症までの潜伏期間は咬傷部位や傷の程度で異なり、一般に傷が頭部に近いほど短い傾向にある
ものの、その平均は 30 ～ 90 日間であるが、なかには 1 年以上に及ぶ例もある。前駆期に入ると、創傷治癒後であっても咬傷部に灼熱感、疼痛や痒みなどの知覚異常を訴えることがあり、続いて全身倦怠感、食欲不振、頭痛、精神不安等が認められるようになるが、この時点で臨床症状のみから狂犬病を疑うこ図 4 ネグリ小体（HE 染色像）
神経細胞内に好酸性細胞質内封入体（ネグリ小体）が認められる（矢印）。とは難しい。
病態が進行し急性神経症状期に至ると、ギラン・バレー症候群等が挙げられる。しかし、非狂躁状態に陥る。すなわち、不安感、興奮、幻覚、流行地域においては咬傷歴の不明な場合や典型的症幻視、躁動等が主症状として現れ、さらに嚥下困難状が認められない場合、臨床症状のみから狂犬病のや嚥下の際の激しい痙攣と疼痛のため、飲水を拒む確定診断を下すことは実際には困難である。

ようになる恐水症状（Hydrophobia）を呈することが発症後の生前の実験室内検査には、頭頚部皮膚（毛ある。また顔面への空気の流れに過敏に反応して避包部）の生検材料や角膜スメア等から、抗 N タンパけようとする恐風症状も認められることがある。こク質抗体を用いた直接蛍光抗体法によるウイルス抗のような場合を狂躁型狂犬病と呼んでいるが、狂犬原の検出が最もよく行われ、そのための FITC 標識病の約 2 割は狂躁状態が認められず、最初から麻痺特異的抗体が市販されている。一方、血中の抗ウイ症状（脱力、歩行困難、深部腱反射の低下）を呈す

ルス抗体は死亡直前まで上昇しにくいこともあり、る場合を麻痺型狂犬病と呼んでいる。麻痺型の場合、血清学的診断はあまり有用でない。死亡後の場合、ギラン・バレー症候群やポリオに症状が類似してい脳組織の直接蛍光抗体法による検査が現在の主流でるため、咬傷歴が不明の場合には生前診断は困難とある。かつては脳組織の HE 染色による好酸性細胞なる。いずれの場合でも最終的には昏睡期に陥り、質内封入体（ネグリ小体）（ 図 4）の検索が確定診断

心肺機能の停止によりほぼ 100％が死亡する。 確立のために行われていたが、その出現は必発ではなく、された発症後治療法はない。

現在ではあまり行われていない。RT-PCR 等により唾液や脳脊髄液などの生検材料からウイルス核酸をⅤ. 診断法・検査法

検出する方法は感度が高く、現在では広く用いられている。ただし、発症患者の唾液および脳脊髄液か

現在の日本では狂犬病はまず見られない疾患であらは高率でウイルス核酸は検出されるが、検出率は、診断の際には注意が必要とるため、原因不明の脳炎の場合の鑑別診断項目の一100％ではないためつとして念頭に置き、とくに海外渡航歴および常在なる。また、潜伏期間中（発症前）の実験室診断法

地で動物に咬まれた病歴や恐水症状など、典型症状は現在も確立されていない。なお、狂犬病は「感染を手掛かりにして診断を下し、実験室内検査により症法」で四類感染症に指定されており、診断した医確認を行う必要がある。ヒトの狂犬病の類似疾患（麻師は最寄りの保健所に届け出る必要がある。

20）

痺型狂犬病を含む）として、日本脳炎ウイルス、ウⅥ. 予防法

エストナイルウイルス、エンテロウイルス 71 型、ポリオウイルス等によるウイルス感染症、またはそれらに随伴する弛緩性麻痺、破傷風、急性肝性ポルフィ

狂犬病の予防にはワクチンが非常に有効である。

リン症、アルコール禁断症状、精神的な錯乱状態、狂犬病ウイルスを取り扱う研究者、狂犬病予防員、

（4）

217

動物検疫関係者および流行地へ赴く者等のハイリス

物科学安全研究所が行っている）。

ク者は、あらかじめ基礎免疫をしておくことが望まⅦ . 治療法

しい。わが国では唯一、化学及血清療法研究所（化血研）が人体用狂犬病ワクチン（乾燥組織培養不活化狂犬病ワクチン ）を製造・販売しているが、現在、®

入手困難な状況になっている。したがって、必要に

1. 曝露後発病予防治療

応じて輸入ワクチンを使用しなければならないが、狂犬病はひとたび発病すれば治療法はなく、ほぼ副反応が生じても輸入ワクチンは国の予防接種健康100％死に至るが、感染後でも潜伏期間中にワクチ被害救済制度の対象とならない可能性がある点にはンを連続接種して狂犬病ウイルスに対する免疫を上注意されたい。海外ワクチンには GlaxoSmithKline

昇させることで、発症を阻止することが可能である。

社 / Chiron 社 の Rabipur や Sanofi Pasteur 社 のこれを曝露後発病予防治療（Post-Exposure Prophy-VERORAB （いずれも組織培養不活化ワクチン）等

laxis、PEP）と呼んでいる。WHO によると、世界でがある。これらを WHO のスケジュールに則り、つまは毎年約 2,000 万人がこの治療を受けていると見積りワクチンの初回接種日を 0 日として、7 および 21もられている 。狂犬病ウイルスへの曝露が疑われあるいは 28 日目の計 3 回の接種を行う。スケジューる場合には、WHO の指針に従い（表 1） 、その程ルについては WHO からの最新の推奨では、0 日と度（カテゴリー）に応じた処置を開始する。まず大7 日の 2 回のみの曝露前ワクチン接種（皮内接種ま事なことは傷口をただちに洗浄・消毒することで、たは筋注）のみでも十分な発症阻止レベルの抗体価すなわち流水と石けんで傷口をよく洗い、70％エタの上昇が誘導され、その後に曝露があった場合でもノールやポビドンヨード液等での消毒を行う。標準追加接種を速やかに行うことで、有効なブースター的な曝露後免疫のスケジュール（エッセン方式）は効果が確認されており、今後新たな曝露前接種のレ次のようになる。初回接種日を 0 日として、以後、3、®

®

ジメに採用される可能性もある

1）

1）

。

7、14 および 28 日目の計 5 回、組織培養不活化ワ

21）ワクチンの追加接種については、WHO の指針1）

クチン 1 バイアルを三角筋内へ接種する（このスケによれば、狂犬病罹患のリスクが常に高い人は半年

ジュールについても WHO より 0、3、7、14 ～ 28 日

毎に中和抗体価を測定し、発症阻止に必要な最低ラ目の計 4 回接種を推奨する声明が 2018 年 4 月になインである 0.5 国際単位（IU）/ ml を下回った場合にされている ）。もしカテゴリーⅢの曝露に該当す追加免疫を実施する。リスクのそれほど高くない人る場合は、ヒトもしくはウマ抗狂犬病免疫グロブリ

は 2 年毎に測定し、最低ラインを下回った場合に追ンの咬傷部位への浸潤と筋注とを併せて行う。しか加免疫を実施する。ただし、現在、日本国内では狂し両グロブリン製剤とも生産量は僅少かつ高価であ犬病ウイルスに対する中和抗体価を測定できる施設

り、日本国内での入手はほぼ不可能であるため、海はごく少数で限られており、ヒト血清について公的外で重症な動物咬傷を受けた場合は現地の信頼できに測定を行っている施設はない（動物に関しては生る医療機関での適切な処置が望ましい。近年のウマ21）

表 1 WHO が規定する接触・曝露の種類と勧告される曝露後発病予防治療
被疑もしくは確定した狂犬病の家畜もし
くは野生動物、または逃走して経過観察できない動物との接触の種類

勧告される曝露後発病予防治療なし

動物をなでたり、餌を与えた
傷や病変の無い皮膚を舐められた

接触歴が信頼できれば治療は不要

軽微

素肌を軽く咬まれた出血の無い小さい引っかき傷やかすり傷

重度

1ヶ所ないし数ヶ所の皮膚を破る咬傷
引っかき傷、傷がある皮膚を舐められた
唾液による粘膜の汚染
コウモリによる曝露

カテゴリー

曝露の程度

Ⅰ
ⅡⅢ

WHO Expert Cosultation on Rabies（second report）より改変（5）

直ちに狂犬病ワクチンを投与

10日間経過観察または適切な実験室内診断で狂犬病陰性と判断されたら、治療中止してよい

直ちに抗狂犬病グロブリンと狂犬病ワクチンを投与

10日間経過観察または適切な実験室内診断で狂犬病陰性と判断されたら、治療中止してよい

218

抗狂犬病免疫グロブリンは過敏反応を惹起する抗体いう報告が狂犬病予防連盟（GARC）よりなされて分子の Fc 部分を除き、精製された F（ab’）2 の製品

いる 。これは、ファビピラビルが狂犬病患者に投が増え安全性が増しており、ヒト抗狂犬病免疫グロ与された初めてのケースとなる。

27）

ブリンとほぼ同等の有効性がある。加えてワクチン

Ⅷ . 狂犬病予防法

接種方法には他にも接種回数を減じた Zagreb 法や接種量を減じたタイ赤十字方式がある。また、曝露前接種により基礎免疫がある場合には、曝露後免疫わが国では終戦後の混乱期に狂犬病の発生が増加は 0 および 3 日目のみの 2 回の追加接種で完了する。

したため、1950 年に「狂犬病予防法」が制定された。
その後、本法による対策が功を奏し、1957 年のネ

2. ミルウォーキー・プロトコル

コでの狂犬病の発生を最後に国内での発生は確認さミルウォーキー・プロトコルは、Willoughby 博士れていない。本法の骨子は媒介動物のコントロール、が 2005 年に報告した狂犬病の治療に成功した方法

すなわち放浪犬の捕獲、飼育犬の登録とワクチン接である 。コウモリからの曝露により狂犬病を発症種および動物輸入検疫である。輸入検疫はイヌに加した 15 歳の少女に対して、ワクチン投与を行わず、えて、ネコ、アライグマ、キツネおよびスカンクが神経保護作用と抗狂犬病ウイルス活性の期待される対象になっており、証明書（抗体価の有無、飼育歴ケタミンとアマンタジンの投与、抗ウイルス薬である等）の提出もしくは 180 日間の検疫所での繋留を経リバビリンの投与、フェノバルビタールとミダゾラムて、日本国内への輸入が可能となる。また、「感染投与による治療的昏睡の誘導および呼吸管理を行っ症法」により、コウモリおよびイタチアナグマの輸た結果、奇跡的に少女は後遺症を残しながらも狂犬入は禁止されている。

22）

病から生還した。しかし、その治療は科学的根拠に

Ⅸ. 輸入感染症としての狂犬病乏しく、ウイルスが弱毒株であった可能性（ウイルス分離は成功していない）も想定されている。

22, 23）

報 告 が あ る だ け で こ れ ま で に 25 例 以 上 で ミ ル

1957 年以降、日本国内での狂犬病患者の発生はウォーキー・プロトコルが実践されているが、成功認められていないが、1970 年にはネパールより帰例はほとんどないため本治療法について懐疑的な意

国した 1 名、2006 年にフィリピンから帰国した 2見がある。

名が狂犬病を発症し死亡しており、いずれも現地で23, 24）イヌに咬まれている。

3. 抗ウイルス薬

おわりにファビピラビル（T-705 商品名 アビガン®）は富山化学工業（現・富士フイルムホールディングス）で開発された核酸アナログによる抗ウイルス薬で、RNAわが国と同様に狂犬病清浄地域とされてきた台湾。わで、イタチアナグマにおける狂犬病の流行を検知でれわれは、ファビピラビルの狂犬病ウイルスに対すきたのは、発生が認められないときから継続的にイる活性を検討し、感染マウスモデルにおいて、発症ヌや野生動物を対象として狂犬病検査が実施されて後投与では有効性を示すことができなかったものいたことによるものである。これを受け、わが国での、曝露後投与においては一定の発症阻止効果があも「動物の狂犬病調査ガイドライン」が策定され、ることを示した。抗狂犬病免疫グロブリンが使用で2014 年に厚生労働省から全国自治体に国内動物をきない場合には、ファビピラビルはその代替となり対象とした狂犬病検査の実施（協力依頼）について。また、2016 年末にペルー通知がなされた。これにより、狂犬病の発生が確認でコウモリ由来狂犬病のアウトブレイク（85 名が曝されていないわが国においても、狂犬病の感受性動露、うち 3 名が発症）が起こった際に、発症した 2物について積極的に狂犬病検査を行う体制作りが進名の兵士に対してミルウォーキー・プロトコルとともめられている。一方、世界では WHO と OIE が中心にファビピラビルが施され、うち 1 名が助かったととなり、2030 年までにイヌを原因とするヒトの狂ウイルスに対して広く抗ウイルス活性を示す得ることを提唱した

25）

26）

（6）

219

犬病の死亡数を「ゼロ」にするための対策・活動が719.

多角的に進められている 。狂犬病は動物（ペット、3）

家畜、野生動物）を感染源とする人獣共通感染症であるため、その制圧には、ヒト、動物、環境の視点から横断的・包括的に進める「One Health」の考えに基づくアプローチが重要となる。

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