タンパク質のフラグメント分割に基づく折り畳み計算の効率化
鈴木正昭, 奥田洋司
東京大学人工物工学研究センター{msuzuki,okuda}@race.u-tokyo.ac.jp
タンパク質の機能同定のために，迅速な立体構造解析がポストゲノムの重要な研究課題となっている．
天然構造探索計算の高速化のため，局所アミノ酸配列－構造相関を考慮した多次元レプリカ交換法を提案し，βヘアピンペプチドを用いてその有効性を検討した．

はじめに定義する．一定間隔ごとランダムに選択されるタタンパク質分子は生理環境下でアミノ酸配列

ーゲットフラグメント F に対してフラグメントのに応じて特有の立体構造に折り畳まれ，また，そエネルギーのみに基づき局所的なレプリカ交換計の構造は生化学的機能と密接に関係するため重要算を行うことを繰り返す．予測対象がαヘリックスである．折り畳みシミュレーションによる構造予を多く含む場合特に少数のレプリカで効率的に予測においては，「タンパク質の天然構造は系の自由測が可能であることを確認している．

1

エネルギー最小状態に対応する」という Anfinsen

一方，配列上で離れたアミノ酸間の相互作用がの主張に基づき，MD や GA 等を用いた最適化計支配的であるβシート・リッチなタンパク質の構造算により天然構造探索を行う．アミノ酸配列情報予測には，大域構造探索能が要求される．そこで，のみを用いた構造予測は未だ計算科学における最FREM におけるフラグメントの長さを温度に続もチャレンジングな問題の一つである．

く二つ目のレプリカ・パラメータとして FREM を構造探索の高速化にあっては，一つ一つの構造2 次元 REM へ拡張し，従来 REM と組み合わせるに対するエネルギー関数評価の高速化と，無数のことを考える．以下，拡張した FREM を MFREM準安定状態の中から効率良く天然構造を見出す戦(Multiple Fragment-size REM)と呼ぶ．MFREM略とが必要となる．著者らはこれまで，前者に関の概略を図 1 に示す．MFREM は，フラグメントしては，生体分子動力学計算コードのベクトル並長の短いレプリカ群により局所構造の重点的な予列機向け最適化およびその地球シミュレータ上で測を，フラグメント長の長いレプリカ群により大の性能評価を実施している[1]．また，後者に関し域構造の安定化を図るものである．ては，タンパク質における局所アミノ酸配列－構MFREM では，レプリカに一対一で対応するハ造相関の存在を考慮し局所構造予測能の向上に注

ミルトニアンが次式のように定義される．

目したフラグメントレプリカ交換法(FREM）を提E m ,ζ q i ≡ S m

案している[2]．本稿では，局所構造予測能と大域( )NζN AA − N ζ∑ E (q ) + ∑ E (q )kAAk ∈ fragment FikAAk ∉ fragment Fi

構造予測能を同時に担保する，FREM と従来のレついてその有効性を述べる．

2手法
REM[3]では，異なる温度を持ち互いに相互作用しないオリジナルの系のレプリカを複数用意す: Targetfragment

highTemperature

プリカ交換法(REM)を組み合わせた改良 REM にる．各々のレプリカについて温度一定シミュレーションを独立かつ同時に進めながら途中で温度を交換することで，準安定状態への捕縛を回避し，(1)lowshortlong

広く構造空間を探索可能である．FREM ではタン

Fragment-length

パク質に対し各々数残基からなるフラグメントを

図 1．MFREM の概略図．

ここで，EkAA(qi)はレプリカ i (i=1,…,Nreplica)の k 番ングしているが，その頻度は MFREM の方が高い．

目(k=1,…,NAA)の残基のポテンシャルエネルギー，

図 3 に各 REM から得られた 200K における構造

Nζはフラグメント長(ζNLrep はフラグメを示す．FREM に対し，MFREM では同時に分子ント長方向のレプリカ数)，Sm はスケーリング因子の大域構造を大きく変化させるようなダイナミク(m=1,…,NTrep:

スも生じ得ることで，結果として，より効率的にβ=1,...,NLrep:NTrep は温度方向のレプリカ数)である．このとき，温度方向に隣り合うレプリカ i と jiの交換が起こる確率 w(x |x )は式(2)，(3)で表される．

(iwx xj){[[(2)for Δ ≤ 0⎧ 1=⎨⎩exp(− Δ )for Δ > 0( )]( )] }( )( )

ヘアピン構造を得ることに成功している．

j(a)

(3)

Δ ≡ β E m (i ), ζ q j + E n ( j ),ζ q i− E m(i ),ζ q i + E n ( j ),ζ q j(b)0.1 ns

0.5 ns

1.0 ns0.1 ns

0.5 ns

1.0 ns0.1 ns

0.5 ns

1.0 nsここでβは逆温度である．また，フラグメント長方向に隣り合うレプリカ I と J の交換が起こる確率w(xI|xJ)は，同様にして，式(2)，(4)で表される．

{[( )( )]− [E ( ) (q ) + E ( ) (q )] }(4)Δ ≡ β E m, ζ ( I ) q J + E m,η ( J ) q Im ,ζ I

3IJm ,η J(c)

数値実験と考察βヘアピン構造を最安定構造に持つ 10 残基のペプチドを用い，構造探索性能比較を行った．レプ
リカ数は 8 とし，各レプリカは 200-700K の温度をとる．特に MFREM に関して，(NLrep, NTrep) = (2,4)，フラグメント長を 4 および 10 残基とした．
AMBER96 力場を用い，1ns の計算を実施した．
各手法より得られた 200K におけるポテンシャルエネルギーヒストグラムを図 2 に示す．FREM とMFREM とを比較すると，両手法とも従来 REMより低いポテンシャルエネルギー構造をサンプリ

図 3．各 REM から得られた 200K におけるβヘアピンペプチドの構造 ( (a) 従来 REM，(b) FREM，(c) MFREM )．

4

まとめ
局所構造予測能と大域構造予測能を同時に担保する，局所アミノ酸配列－構造相関を考慮した多次元レプリカ交換法を提案し，その有効性を示した．今後，粗視化モデルに基づくレプリカ群の導入による精度と計算時間の両立などが考えられ

Conventional REM

100

は計算粒度が大きく柔軟な負荷分散も可能であり，80

Frequency

Frequency

80

る．レプリカ交換法をベースとするこれらの手法

MFREM

100

60
40
20グリッドを含む大規模並列計算機環境で高い実行60性能の達成が可能なアプリケーションである．

4020007080

90

100

110120130110120130

Total potential energy [kcal/mol]

708090100110120

Total potential energy [kcal/mol]

130FREM100

Frequency

8060402007080

90100

Total potential energy [kcal/mol]

図 2．各 REM から得られた 200K におけるポテン
シャルエネルギーヒストグラム．

参考文献[1] M. Suzuki and H. Okuda, “Acceleration ofbiomolecular dynamics simulations on theEarth Simulator”, International Journal ofComputational Methods (accepted)[2] 鈴木正昭，奥田洋司，「タンパク質立体構造予測のための改良レプリカ交換法」，日本応用数理学会論文誌 16 巻，3 号，255-264，2006[3] Y. Sugita and Y. Okamoto, “Replica-exchange
molecular dynamics method for proteinfolding”, Chemical Physics Letters 314,141-151, 1999