臨床ゲノム情報統合データベース MGeND の整備と公開
An integrated database of clinical and genomic infomation（MGeND）

野原 祥夫＊

Sachio Nohara

クリニカルシーケンスは、がんの領域において、2015 年頃から日本でも実施され始め、2019 年４月にはがんクリニカルシーケンスの保険適応が始まる見込みである。クリニカルシーケンスでは、検査で検出される遺伝子変異の病的判定が不可欠であるが、判定にはクリニカルシーケンスの検査の結果等が蓄積されたデータベースを用いている。日本でも国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED：Japan Agency for Medical Research and Development）が主体となって、病院で蓄積されているクリニカルシーケンスの結果を臨床情報と合わせて統合する「臨床ゲノム情報統合データベースプロジェクト」が立ち上げられ、データベースとして MGeND（Medical Genomics japan variantDatabase）が構築された。MGeND では、日本人特有の遺伝子変異だけでなく、有名疾患関連 DB と連携し、キュレーション現場で活用可能なデータベースとなっている。本稿では、MGeND のコンセプトから画面、応用事例について紹介する。
The clinical sequence of cancer has begun to be implemented in Japan from about 2015, andinsurance coverage is expected to begin in April 2019. In the clinical sequence, it is indispensable
to judge the clinical significance of variants by using a database in which stored the results of clinical sequence. In Japan, AMED（Japan Agency for Medical Research and Development）has started“clinical genome information integrated database project” which collects and integrates the clinicaland genomic information in the result of clinical sequence, and MGeND（Medical Genomics japan
variant Database）was opened with the non–restrictive access. MGeND is a database that can beutilized in curation, because it is integrated with the famous disease related DB and the Japanesevariant information. In this paper, we introduce the concept and application examples of MGeND.

データベースであり、全世界的に変異の病的判定に使用

1．
まえがきされている。また、ClinVar では ClinGen ⑷ と呼ばれる2018 年にがんゲノム医療中核拠点病院・がんゲノム

キュレーション WG と連携しており、ClinVar に登録さ医療連携病院の認定が行われ、国全体に「クリニカルれている変異情報のランク付けを行い、登録された変異シーケンス」が普及しつつある。
「クリニカルシーケンス」

情報のクオリティの担保を実現しようとしている。

では、検出された変異情報が病的な原因であるか否かを日本でも、慶應義塾大学 小崎 健次郎先生が構築さ判定することが重要であり、これらの判断を行うには、れた DPV（Database of Pathogenic Variants）を始めと疾患と変異情報を関連付けて管理されたデータベースがして特定の疾患をターゲットにした日本人疾患データ不可欠である。

ベースが構築され、日本人特有の疾患変異情報の収集に

海外では、2006 年から開始された TCGA プロジェクトより、臨床・研究の現場で活用されている。その中で、を始め、Sanger Institute 社の COSMIC（Catalogue Of

AMED は 2016 年に「臨床ゲノム情報統合データベース、Memorial Sloanプロジェクト」⑸ を立ち上げ、研究課題「ゲノム医療をKettering Cancer Center の OncoKB ⑵ 等のデータベース促進する臨床ゲノム情報知識基盤の構築」において各病が構築されている。その中でも米国国立衛生研究所が院で実施されているクリニカルシーケンスにおいて検出構築している ClinVar ⑶は各病院・研究機関で検出されたされた変異情報を疾患横断的に統合した。2018 年３月に変異情報と臨床情報を組み合わせて登録、閲覧可能な臨床ゲノム情報統合データベース「MGeND」が非制限

Somatic Mutations In Cancer）⑴＊関西事業部 バイオメディカルインフォマティクス開発室

1

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公開された。今回は MGeND とその使用方法について紹すとともに、MGeND に登録されていないデータの補完介する。

を実現する。「予測データによる補完」では、有名疾患関連 DB にも登録されていない遺伝子変異における構造的

2．
MGeND

変化をあらゆるコンピュータ予測ツールで算出した結果を一覧表示し、遺伝子変異の影響度の評価に活用する。

本章では、MGeND のコンセプトとデータの受付につMGeND は、蓄積された日本人変異情報だけでなく、いて説明する。

有名疾患関連 DB、予測データを組み合わせることで、2.1

コンセプト「日本版 ClinVar」と呼ばれ、「ゲノム医療における現場

MGeND は日本国内で蓄積されている疾患と遺伝子変の研究者がキュレーションに使えるデータベース」、「ゲ異の情報を統合する目的で構築されている。MGeND に

ノム医療の実臨床においてカンファレンス時に参照でき登録されるデータは、AMED が策定したデータシェアポるデータベース」をコンセプトに構築されている。

（＊♳リシーにのっとり、DS（Data Storage）と呼ばれる医療機関から変異データが提供され、そのデータは制限

表１

有名疾患関連 DB

公開又は非制限公開される（図１）。ゲノムデータはデータベース名バージョン

2017 年５月の個人情報改正法により、要配慮個人情報とEntrez Gene
GencodeDisease Ontology
ClinVarCOSMIC occurrence
dbSNP
CIViC
SnpEﬀ
HGVD
Human Phenotype Ontology
Clinical Trials
Insert disease from ICD10
MedGenMeSHOrphanet
ToMMo SNPExAC
MMMPDisGeNET
Drug list
GWAS catalog20170908
2820180620
2018–0385
b150
2018–03–01–
2.3
2018–07–25
201706–20180516
20180711
V2.6
11
20160818
4.0
20160209
20180829

なり、取扱いには細心の注意を払う必要があるが、これらの問題を解決するために、国立研究開発法人国立国際医療研究センターに MGeND 登録管理委員会が設置され、提供された臨床・変異情報が非制限に公開できるか確認を行っている⑸。
MGeND の特徴としては、入っているデータが日本人のみであり、様々な疾患と関連付けられて管理されていることである。登録されるデータが日本人のみであることから、ClinVar と比べてデータ数が少ない。臨床現場で使ってもらうために MGeND では、この課題を「有名疾患関連 DB との統合」、「予測データによる補完」の２つの方法で解決しようとしている。
「有名疾患関連DB との統合」では、ClinVar を始めとする世界的に活用されているデータベース（表１：2018 年 10 月時点 21 個）と統合・比較することで日本人特有の変異情報を洗い出
Data Storage (DS)

MGeND登録管理委員会(国立国際医療研究センター）

倫理関係書類

データ登録許可

希少・難治

感染症

臨床・変異データ受付

がんMGeND(京都大学医学部付属病院）
定期的に更新

提供データ

認知症

公共データ
難聴

図１

MGeND のデータ公開までの流れ

2

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2.2

データ受付

タ（有名疾患関連 DB の情報）とコンピュテーショナル

MGeND では、データ項目の性質に合わせて、４つのデータ（予測データ）を統合表示している。その中でもデータ項目でデータの受付を行っている。これは、各病予測データはあらゆる予測ツールで検出した結果であ院から提供されるデータを標準化することで、データのり、数字だけではどの程度構造的に影響があるのがわか均一化、及び更新作業の負荷を軽減することが目的にらないため、図４のように構造的影響度をグラデーショなっている。

ンにて視覚的にわかるようにしている。

早速、データ形式について説明する。まずは、単一個別の変異の詳細情報に関しては、MGeND における遺伝子疾患に関連する SNV、INDEL 等の変異データが臨床統計情報と有名疾患関連 DB のリファレンス情報をあり、各患者単位での情報を格納した変異データと患者統合して表示し、変異のエビデンスの確認に活用可能でグループの中で該当の変異の出現頻度を計算した変異のある（図５）。リファレンス情報には各有名疾患関連 DB頻度データが登録できる。がんや希少・難病における変へのリンクが用意されており、より詳細な情報にアクセ異データが主に登録されている。

スできるようになっている。

次に、多因子遺伝子疾患に関連する SNV、INDEL 等疾患領域からの検索においては、疾患領域で登録されの変異を格納した GWAS データがある。GWAS データ

た遺伝子、疾患の分布や、各疾患における登録統計情報

では、統計解析の結果、有意と判定（p–value < 0.05）等を表示している（図６）。また、各疾患特異的に取得さされた変異のみが格納されている。GWAS データでは、れているデータも表示できるようになっており、認知症解析内容に合わせて解析単位を階層化して管理できるよにおいては遺伝的リスクと関連付けられている APOE

うになっており、感染症における解析データが主に登録遺伝型を表示しており⑹、感染症においては、HLA デーされている。

タの比較解析結果を表示している。これらのデータは、最後に、白血球の血液型として認識されている HLA

HLA の型をベースに疾患のリスクを判断する基盤となる。の allele 情報がある。HLA の型によって、疾患への耐性4．応用事例の紹介等が理解でき、感染症における解析データが主に登録されている。

当社では、がんゲノムデータ解析サービスを全国の病これらの受付データに関する詳細な内容を表２にまと院に展開している⑺。解析サービスでは、１症例当たり、める。受け付けたデータを有名疾患関連 DB と関連付け数十件の変異が検出され、大半の症例で疾患の原因となて非制限で公開している。

る遺伝子異常が特定されているが、一部の症例では意義不明な変異しか検出されない場合がある。そのような場

3．
各画面の紹介合、今後データが蓄積されることで、MGeND で日本人MGeND のトップ画面を図２に示す。トップ画面か特有の疾患遺伝子変異でないか判定することができる。

ら、①遺伝子名、変異名での検索、及び②疾患領域から今回、クリニカルシーケンスを実施したときに、疾患の検索の２つの検索を用意している。また、キュレー

遺伝子変異が見つからず、意義不明の BRCA2 I2149* のション等に活用できるように、解析サービスで納品され変 異 が 検 出 さ れ た と 想 定 す る。 ま ず、 ト ッ プ 画 面 でた VCF 形式での検索も「③ Advanced Search」で実施「BRCA2 I2149*」で検索する（図７）。検索結果から、該できるようになっている。

当の変異が表示され、MGeND では、Pathogenic である

まずは検索した結果の一覧画面についてご紹介する

が、ClinVar を始めとした有名疾患関連 DB では登録が（図３）。MGeND では、キュレーションに必要な情報をないため、有名疾患関連 DB だけでは変異の意義が特定一括表示されるように設計されており、MGeND に登録できず、MGeND を使うことで変異の意義が特定できるされている日本人疾患変異データと共に、ファクトデーことになった。このような活用により、クリニカルシー
ケンスの検出精度向上が期待されることから、クリニカ

表2
データ項目

ルシーケンスの普及において本データベースの重要性がデータ項目

登録データ

SNV、short INDEL、
変異データ
構造変異
変 異 の 頻 度 SNV、short INDEL、
データ
構造変異
GWAS データ HLA allele
多型及び変異HLA データ（SNV、INDEL）

ファイル形式向上すると考えられる。

XML 形式、TSV 形式、
XLSX 形式、VCF 形式
XML 形式、TSV 形式、
XLSX 形式
XLSX 形式

5．
むすび2018 年３月に公開されてから、多くの変異情報が提供され、登録されている。また、疾患特異的な情報も提供

XLSX 形式され始め、疾患横断的なデータベースとして稼働し始め

3

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①遺伝子名、変異名等から検索

VCF形式で入力可能③Advanced Search②疾患領域からの検索

図2

MGeND のトップ画面

デフォルトではMGeNDに登録された変異のみ

検索結果一覧から、疾患（疾患横断的）、薬剤、遺伝子情報でフィルタリング

MGeNDに登録された日本人疾患変異データ

図３

ファクトデータ（有名疾患関連DBの情報）

コンピュテーショナルデータ（予測データ）

変異一覧画面4

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Frequency
very rare （1%未満）

予測データ• LRT(EC)• SIFT(EC)• FATHMM(EC)• MetaLR(ES)• MetaSVM(ES)• PROVEAN(AL)• GERP++• Reliability_index

rare （1%～5%）common (5%以上）
no data・HGVD ・ToMMo ・ExAC

Damage color

小大（Likely Damaging）（Benign）

予測方法
EC
Evolutionary Conservation
ES
Ensemble Score
AL
Alignment and measurement of similarity
between variant sequence and protein sequence homolog
NC
Nucleotide Conservation prediction
PS
Protein Structure/function and evolutionary conservation

図4••••••••（Pathogenic）

fitCons
PhyloP 100(NC)PhyloP 20(NC)GenoCanyon
FATHMM-MKL
Eigen-PC
MutationAssessor(EC)MutationTaster2(PS)変異の構造的影響度の表示

変異のサマリ情報

有名疾患関連DBのリファレンス情報

MGeNDにおける臨床統計情報

図5

変異の詳細情報

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疾患領域における登録の統計情報（遺伝子、疾患）

疾患特異的なデータ表示（左：APOE遺伝子リスク、右：HLA比較データ）

図６MGeNDではPathogenicとして判定有り

疾患の統計情報有名疾患関連DBにはエビデンスがない

MGeNDに登録されている情報の統計情報が表示される
図７

日本人特有の疾患変異

6

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ている。今後はよりクリニカルシーケンスの現場で活用

clinically relevant variants，Nucleic Acids

可能な形でデータを登録、閲覧できる仕組みを実現し、

Research，44，D1，D862 ～ D868（2015）

より多くの日本人の変異情報が収集されていくと期待しDatabase URL：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/ている。そのためには、海外の公共データベースと連携(4) Rehm，H. L.，Berg，J. S.，Brooks，L. D.，et al.：

し、巨大化するデータベースへの対策（更新、速度）がClinGen － the Clinical Genome Resource，The New

必要であり、また、クリニカルシーケンスを行っている

England Journal of Medicine，372，No.23，2235 ～病院が変異・臨床情報を容易に登録できる仕組み作りが2242（2015）必要である。

(5) 奥野 恭史，中津井 雅彦，鎌田 真由美：疾患レジス
トリーと知識データベース，日本医師会雑誌，147，

最後に、本プロジェクトを支援くださっている国立大学法人京都大学医学部奥野研究室の皆様には、深くお礼

No.7，1395 ～ 1399（2018）を 申 し 上 げ る。 本 研 究 は、AMED の 課 題 番 号(6) Yajima，R.，Tokutake，T.，Koyama，A.，et al.：

JP18kk0205013 の支援を受けて開発されている。

ApoE–isoform–dependent cellular uptake ofamyloid–β is mediated by lipoprotein receptor＊1

LR11/SorLA，Biochemical and BiophysicalDS とは、AMED の「臨床ゲノム情報統合データベー
スプロジェクト」において採択されたクリニカルシーResearch Communications，456，No.1，482 ～ 488

ケンスを実施している病院であり、11 の機関が代表機（2015）(7) 毛利 涼，岡村 容伸，野原 祥夫，谷嶋 成樹：がん関として指定されている。

ゲノムデータ解析：臨床現場への実装，MSS 技報，

参考文献

27（2017）
http://www.mss.co.jp/technology/report/pdf/27_04.pdf(1) Forbes，S. A.，Beare，D.，Boutselakis，H.，et al.：COSMIC：somatic cancer genetics at high–

執筆者紹介

resolution，Nucleic Acids Research，45，D1，D777～ D783（2016）

野原 祥夫

Database URL：https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic

1998 年入社。関西事業部へ配属。電力系統制御システ(2) Chakravarty，D.，Gao，J.，Phillips，S. M.，et al.：ムのソフトウエア開発に従事後、1999 年からバイオイン

OncoKB：A Precision Oncology Knowledge Base，

フォマティクス・ゲノム解析のシステム開発に転向。

JCO Precision Oncology，2017，No.1（2017）2016 年から、AMED「臨床ゲノム情報統合データベース

Database URL：http://oncokb.org/整備事業」における「ゲノム医療を促進する臨床ゲノム情報知識基盤の構築」の分担者として参加している。

(3) Landrum，M. J.，Lee，J. M.，Benson，M.，et al.：ClinVar：public archive of interpretations of7MSS 技報・Vol.29