アグリビジネス創出フェア７2017 in 東海 特別講演 (2017.11.8)「農林水産物・食品の機能性と健康長寿社会」
大澤俊彦
名古屋大学名誉教授
愛知学院大学心身科学部客員教授(株)ヘルスケアシステムズ取締役
e-mail: osawat@dpc.agu.ac.jp

愛知学院大学心身科学部

名古屋大学生命農学研究科（株）ヘルスケアシステムズ

人間は一生に７０トン食べる

「守りの栄養学」から「攻めの栄養学」へ

1990年にスタートした「デザイナーフーズ」プログラムに、日本から、国立がんセンター西野輔翼部長と私が、参加した。この、プログラムの基盤は、食生活と「がん予防」に焦点をあてた「疫学研究」でとりあげられた、40種近い「フィトケミカル」（植物化学物質）であった。

1990年にスタートした「デザイナーフーズ」計画に関連して、1994年に「食品由来のフィトケミカルによるガン予防」国際会議が開催された。その内容は、2冊の本にまとめられて発刊され、アメリカ化学会から「プラチナ賞」を授与された。

表―１ アンチエイジングが期待できる12の食品群チョコレート

印をつけた食品群は、デザイナーフーズのリストにはなく、著者が日本型食品群として追加したもの

老化促進モデルマウス(SAM)とコントロール

老化促進マウス（SAM-P/1）

正常マウス（SAM-R/1)

椙山大 山下教授との共同研究

リグナン系物質：特異的に1.0～1.5％含有→セサミン・セサモリン、セサミノール配糖体（各０．３－０．５％程度）

脂溶性
主要成分
微量含有成分OOOOOO

セサモリノール
ピノレジノール

ピノレジノール配糖体

生体内抗酸化
動脈硬化抑制↓ゴマ油製造プロセスでセサミノールに変換
OO

セサミン

セサミノール配糖体

O

肝機能改善
乳がん抑制
コレステロール合成・吸収阻害O

セサミン・セサモリン

OOO

水溶性

セサモリン

生体内抗酸化
動脈硬化抑制大腸がん抑制↓腸内細菌によりセサミノールとなる

セサミノール配糖体

ゴマリグナン類の生体内及び微生物変換
β-グルコシダーゼ（腸内細菌）
麹菌A.saitoi （黒麹）A.shirousami （白麹）セサミノール配糖体

肝臓中の薬物代謝系（P-450）麹菌
A.saitoi （黒麹）A.shirousami （白麹）セサミノールカテコール

セサミノールOOOOHOO

HOOOO

HOO

ゴマ種子中の主要なリグナン類（0.3-1.0%）

O

LDL酸化の予防
大腸がんの抑制HO

接着因子の活性化抑制
ドーパミンの酸化修飾の抑制

脂質ヒドロペルオキシド

ドーパミン

ヘキサノイルドーパミン（ＨＥＤ）

活性酸素

細胞死

セサミノールカテコール（ＳＭＬＣ）

セサミノールカテコール（SMLC）
による神経細胞死の抑制機構

Tumeric Farm in Okinawa Pref.

腸の上皮細胞でのクルクミン(U1)からテトラヒドロクルクミン(THC）への変換
OO

H3CO

OCH3

HOOH

クルクミン(U1)
OO

H3CO

OCH3

HOOH

テトラヒドロクルクミン(THC)
U1からTHＵ１への変換は、腸の上皮細胞で代謝・吸収される過程で生成するが、最近、 食品産業で使用される酵THC母(D. hansenil)によっても変換されることが明らかにされた。

U1(1mg/ml)

THC(1mg/ml)

Osawa T, Nephroprotective and hepatoprotective effects of curcuminoids, in “MOLECULARTARGETS AND THERAPEUTIC USES OF CURCUMIN IN HEALTH AND DISEASE”(Aggarwal, BB, Surh, Y-J. and Shishodia, S. eds), p.407-423, Springer, NY, 2007.

クルクミン（U1）、テトラヒドロクルクミン（THU1）のin vivo 系における生理機能の比較

C57BL/J6マウスへのテトラヒドロクルクミン
Survivalsof control and tetrahydrocurcumin-fed
male C57BL/J6 mice投与による生存率の変化

Survival (%)

10080

*

60
tetrahydrocurcumin containing
diet (0.2%) fed group* *40control group
20～～0131824303638

Age of mice (months)*P<0.01 (chi-sequare test)

Kitani, K., Yokozawa, T. and Osawa, T., Ann. N.Y. Acad. Sci., 1019: 424 (2004)

抗老化転写因子FOXOの活性化
テトラヒドロクルクミンの寿命延長作用

パラコート入り餌

normal conditions

Tetrahydrocurcumin (THU)
500 μM THU1
IGF1

PI-3K

0IGFR
PTEN

FOXO

Active10203030( min )FOXO4 －PPFOXO

Akt5DMSOGAPDH －P

Inactive

Gene expressionNucleus

Xiang, Aging 2011

0 min

5 min

15 min30 min老化と認知症
日本の高齢者 (65歳以上) の人口

認知症の年齢区分別出現率(千人)
30,000(%)
3025,000

2520

20,0001515,000

1010,000

55,000
0

1920

01950

1980

2005

65-69 70-74 75-79 80-84
年齢85-認知症の種類
その他

老化・ アルツハイマー病
・ 脳血管性痴呆症
・ パーキンソン病

レビー小体型認知症(パーキンソン病含む)

アルツハイマー病

血管性認知症混合型

神経変性疾患では疾患特異的なタンパク質凝集体が認められる
アルツハイマー病のβ-アミロイド、タウタンパク質、パーキンソン病のα-シヌクレインタンパク質の蓄積は細胞死に関連
しかし、構造異常タンパクの蓄積と細胞死誘導の原因は不明
タンパク質凝集体の生成に「酸化」が関与？

Common pathologicalhall markADPD

Prion

Huntington (HD)ALS

アルツハイマー症（AD）: β-アミロイド
パーキンソン症（PD）: a-シヌクレイン(Lewy 小体)
プリオン（Prion）: Prion タンパク質
筋委縮性側索硬化症（ALS）: SOD1,TDP-43
ハンティングトン舞踏病（HD）：大脳病変部位
タンパク質
Soto C (2003) Nat Rev Neurosci.

酸化ストレス：脂質酸化＆炎症に着目

脂質過酸化（多価不飽和脂肪酸の酸化）
老齢ラット海馬
PRL

ウサギ動脈硬化病巣糖尿病↑
Hisaka et al, FRBM 2009

炎症（ミエロペルオキシダーゼ等）
H2O2 + Cl - + H+
HOCl + H2OMyeloperoxidase, MPO

ハロゲン化dG
ハロゲン化チロシン

Halo-dG抗体

MPO抗体

8OxodG抗体
3NO2Tyr抗体

Asahi, et al JBC 2010

Ishitsuka et al, CED 2012

アルツハイマー症（AD）とミエロペルオキシダーゼ（MPO）
MPO免疫反応を脳可溶液内で確認
アミロイド斑、活性化ミクログリアと局在が一致
Jolivalt et al. 1996

AD患者脳では新皮質の神経細胞、海馬の分子膜でもMPO発現増加
Pattie et al. 2004

AD患者脳にハロゲン化チロシンやニトロチロシンが検出された
P.S.Green et al. 2004

FITC green：MPO
Texas red：Ab
矢印：血管（好中球、単球）
1,5：側頭葉
2,4,6,8：前頭葉
3,7：頭頂葉

MPOによる炎症反応とADには関わりがあることが示唆される

ミエロペルオキシダーゼ
Myeloperpxydase（MPO）

特徴

好中球、単球、マクロファージ、ミクログリアで発現
Nauseef et al. 1988, Daugherty et al. 1994, Reynolds et al. 1999

59 kDa と 13.5 kDa のヘテロ4量体
活性部位に鉄イオンを有するヘムタンパク
Van Dalen et al. 1997

宿主防御Klebanoff and Clark 1978; Hurst and Barrette 1989; Gaut et al. 2001

NADPH oxidase
O2O2

NO2H2O2

Van Dalen et al. 1997

Cl-, Br-

Myeloperoxidase( MPO )
Neutrophils(好中球)

様々な基質 (Cl-、Br-、I-、NO2-、CN-) を用い、鉄イオンの酸化還元を利用することで HOCl ,HOBr , NO2・ などを生成する反応を触媒
NO2･, HOCl, HOBr

宿主防御

組織傷害
Protein
LipidDNA好中球の免疫反応を利用した新規食品機能性評価法
細胞外にO2-• 産生
化学発光で検出

細胞内Ca2+濃度上昇
蛍光で検出

同時測定
刺激

好中球

抗炎症・抗酸化・自然免疫賦活作用同時評価試験（in vitro試験）
抗炎症物質
シアニジン
200

Cell viability'

1000.550*0.02345 6 7 8 92341

Cyanidin (uM)**5 6 7 8 9102*

[Ca ]iO2-•

2+[Ca ]iO2-•

1.5

1.0100

**
0.550

**

**

Cell viability'2+*
1.00.03020.01

34567 8 920.1

Ascorbic Acid (ug/mL)

3456110050

n=3** : P< 0.01
* : P< 0.05
0.002

7 8 9*0.5

**
0150

*
*

Cell viability (%)*

150

Cell viability'n=3** : P< 0.01
* : P< 0.05

Cell viability (%)

150*Sample / Control Ratio[Ca ]iO2-•

1.00.11.52+

自然免疫賦活物質
ラクトフェリン
Sample / Control Ratio

n=3** : P< 0.01
* : P< 0.05

Cell viability (%)

Sample / Control Ratio

1.5

抗酸化物質
ビタミンC

34567 8 923104567 8 9100

Lactoferrin (ug/mL)

Kazumura et al, JPBA

好中球活性評価システムの実用化モデル（數村、大澤ら、国⽴研究開発法⼈農業･⾷品産業技術総合研究機構、SIP（戦略的イノベーション創造プログラム）「次世代農林⽔産業創造技術」委託研究）開発した好中球活性評価試作機の全景•操作性の高い引出式•より正確に好中球活性を評価するため、クロストーク防止機構を付与し、検体と比較対照検体の２試料同時計測型 → 計画以上の成果•W213 X D233 X H224 mm

持ち運び可能食からの認知症予防実現へ
認知症対策の問題点 →発症前診断が困難
AD大規模ヒト臨床試験

MCI

発酵ダイズイソフラボン
発酵ウコン、発酵レモン
発酵ゴマリグナン
カカオポリフェノール
アスタキサンチン、コプリーノなど

NormalT80

そこで → タンパク質凝集、酸化ストレス（脂質酸化＆炎症）、老化関連遺伝子に着目

Non-AD AD

小規模介入試験

ヒト試験

リポソームの活用
モデル実験系の利用

鋭敏なマーカーを探索

タンパク化学的解析によるヒトサンプル(脳、脳脊髄液、血液等)の分析とバイオマーカー候補の選定

神経細胞死における酸化ストレスの役割の解明
神経細胞死を防御する食品成分の評価系

抗体チップ

今までに抗体チップに搭載されたバイオマーカーのリスト

発酵食品の4メリット
嗜好性の改善（味覚の改善、脱色、etc.）
抗酸化性の上昇

吸収率の改善、etc.

醗酵：テンぺ、八丁味噌、醗酵レモン果皮、発酵大豆イソフラボン
発酵ゴマ脱脂粕、カカオポリフェノール
テトラヒドロクルクミン、アスタキサンチン

目的
香味・苦味成分、素材の微生物変換による嗜好性の改善と機能性増強作用

過度な運動運動による酸化ストレス

紫外線照射
高齢者

酸化ストレス

生体組織酸化的損傷
酸化的傷害をバイオマーカーにて測定（筋肉、肝臓 など）

HEL: Ne-(hexanoyl)lysine
DT: o,o-dityrosine etc.
ELISAによる検出 ・発酵レモンフラボノイド、Minato et al., Life Sciences, 2003
・アスタキサンチン、Aoi et al., BBRC, 2008

レモン果皮の黒麹菌発酵による抗酸化素材＜発酵レモン果皮エキス＞
Aspergillus saitoi (IAM2210)

レモン果皮
発酵 ( 30℃ , 3 - 10 day , dark)
Extracted with ethanol

発酵レモン果皮抽出物

抗酸化活性
抗酸化成分 8-ＯＨ ヘスペレチン
エリオディクチオール(エリオシトリンのアグリコン)アスタキサンチン

我々の研究グループは、アスタキサンチンが、脳内に存在する神経細胞（SH-SY5Y神経細胞）の酸化的変性を抑制することで脳内老化や認知症を予防しうる (Liu et al, Brain Res, 2009)という結果とともに、コラーゲン分解を抑制することで老化関連疾患の予防も期待できる（Liu & Osawa, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007) ことを明らかにした。

機能性表示食品としてのアスタキサンチン
1O ・ラジカルの除去
2

血管拡張作用

酵素阻害活性COX2 ﾁﾛｼﾅｰｾﾞ

抗酸化作用

血流改善

ｱﾝﾁｴｲｼﾞﾝｸﾞ

抗炎症作用

メラニン産生抑制
ECM分解・変性抑制

美肌・美白

眼疲労・運動

メタボリック

MMPs

血管新生阻害

皮膚炎・関節炎
アトピー
脳・神経系

機能性表示食品では、複数の作用機序により、“眼のピント調節機能をサポート･･･”※「寿太郎」「心」「青島」「青島ミカエース」「青島誉れ」「早生」「早生ミカエース」「濃密青島」「和み」の各ブランドそれぞれに機能性を表示する予定。
（届出者）三ヶ日町農業協同組合（販売開始予定日）11月１日（機能性関与成分）β―クリプトキサンチン（表示しようとする機能性）本品には、β－クリプトキサンチンが含まれています。β－クリプトキサンチンは骨代謝のはたらきを助けることにより、骨の健康に役立つことが報告されています。

大豆もやし「大豆イソフラボン子大豆もやし」（ 届出者）株式会社サラダコスモ（販売開始日）２０１６年10月４日（機能性関与成分）大豆イソフラボン（表示しようとする機能性）本品には大豆イソフラボンが含まれます。大豆
イソフラボンは骨の成分を維持する働きによって、骨の健康に役立つことが報告されています。

（ 届出者）株式会社サラダコスモ（販売開始日）２０１６年３月２７日（機能性関与成分）大豆イソフラボン（表示しようとする機能性：骨代謝の促進

本品には大豆イソフラボンが含まれます。大豆イソフラボンは骨の成分を維持する働きによって、骨の健康に役立つことが報告されています。
大豆イソフラボン 48ｍｇ
（アグリコン換算 30ｍｇ）
骨の健康が気になる更年期以降の女性

大豆イソフラボンとエクオール

植物性エストロゲン

エクオールの健康効果

エクオール産生者の優位性疾患
疫学研究

大豆イソフラボン介
入研究

更年期障害

内山ら（2007）
石渡ら（2009）
麻生ら（2012）

骨粗しょう症
体脂肪増加

エクオールの直接作用in vitro/ in vivo

エクオールサプリ
メント介入試験

Jou HJ, et al.（2008）
Bicikova V, et al.（2012）

米田ら（2011）

石渡ら（2009）
麻生ら（2011）
麻生ら（2012）
Jenks BH, et al.（2002）

勝山ら（2009）

Setchell, et al.（2002）
上杉ら（2004）
Wu J, et al.（2007）

藤岡ら（2004）
大友ら（2008）

東泉ら（2011）

脂質異常症

Liu B. et al.（2010）
Guo K, et al.（2010）

Setchell, et al.（2002）
Meyer BJ, et al.（2004）
Wang JMB, et al.（2007）

大友ら（2008）
米田ら（2011）

臼井ら（2010）

血圧
血管内皮機能Hong KW. et al.（2012）
Cai Y. et al.（2012）

Kreijikamp, et al.（2005）
Welty FK, et al.（2007）
Tormaja RM, et al.（2007）
Gil-Izquierdo, et al.（2012）

Joy S, et al.（2006）
Kang JS, et al.（2007）
Jackman, et al.（2007）

乳がん

Igram D. et al.（1997）
Atkinson. et al.（2003）

Duncan AM, et al.（2000）
Kurzer MS, et al.（2005）

Ju YH, et al.（2006）
Setchell, et al.（2010）
小野田ら（2011）

赤座ら（2002）
小笹ら（2004）
倉橋ら（2008）

田中ら（2009）
Hedlund TE, et al.（2005）

Setchell, et al.（2002）
Hedlund, et al.（2003）
Lund TD, et al.（2011）

前立腺がん・肥大

肌老化
内山. 日本栄養士会雑誌, 2012よりGopaul R, et al.（2012）
Reeve VE, et al.（2005）
Widyarini, et al.（2005）
Widyarini, et al.（2012）小山ら（2012）

21

エクオールの機能性（骨粗鬆症予防）
Copyright ©2004 American Society for Nutrition

我々の研究グループは、エコールを認識するモノクローナル抗体を作製した（Niwa et al., Phytochem. Lett., 2, 220-222, 2009）
エコールの高い生産能を有する腸内細菌を見つけた（Yokoyamaet al., Arch. Microbiol., 192, 15-22, 2010）

2

3

エクオール郵送検査キット「Soy Check」

4

（株）ヘルスケアシステムズで開発中の検査技術
抗体チップ法
平面基盤上に抗体を固定化し、微量検体で多項目多検体の同時測定を実現。
微量検体の特性を生かし、涙液分析にも応用開発中。
委託研究：JST（大学発ベンチャー創出推進事業：2005-2007）

経済産業省（地域イノベーション推進研究事業：2009-2010）

定量イムノクロマト法
紙デバイスによる簡便な測定法。
アイシン精機のセンサー技術により定量分析を実現。

蛍光・化学発光同時測定法
好中球の活性変化を蛍光・化学発光で同時測定し、個人の免疫能を測定する。
委託研究：内閣府（戦略的イノベーション創造プログラム事業：2014-2019）5アスタキサンチンを1日に12mg、8週間以上摂取した人の8‐OHdGは低下した（図１）。特に、アスタキサンチンの摂取前の値が平均値（日本人1079名によるヘルスケアシステムズ社データ）より高かった人は、大きく低下した。（Before:16.1,After:12.3, p=0.069)

さらに、年齢に関係なく、アスタキサンチンの摂取期間が長いほど8‐OHdGが低い傾向にあった。

（図２）

図２.アスタキサンチン継続期間と8OHdG値の関係

図１.アスタキサンチン摂取前後の8-OHdG値の変化）(ng/mg クレアチニン）(ng/mg クレアチニン）

208-OHdG

1560

12.1
10.7

1040

5200
摂取前

摂取後(n=13)004080
継続期間 （月）120
y=-0.021x + 12(n=139)※摂取期間：8週間以上(Ishikawa et al., ICoFF 2015)

8-OHdG値（年代別平均値）(ng/mg クレアチニン）
158-OHdG

14.7

13.8
11.2

11.3

20代

30代

40代

50代以上

(n=61)(n=88)(n=76)

(n=９)

10

50

20代女性の8-OHdGの値は13.8ng/mgクレアチニンと、40代女性の11.3ng/mgクレアチニンより高く、さらに、50代以上女性の値は14.7ng/mgクレアチニンであった。

野菜や果物を意識して食べるようにしていますか

イライラやストレスの解消法を持っていますか(ng/mg クレアチニン）(ng/mg クレアチニン）

2020

15.8

16.4
1515

13.1

13.4

8-OHdG

1010
550
Yes

(n=45)

0Yes

No(n=52)(n=9)

睡眠時間はどれくらいですかNo(n=16)

休日は家で過ごすことが多いですか(ng/mg クレアチニン）(ng/mg クレアチニン）* 17.020*

2017.0151511.3

11.4

10105500
6時間以上6時間未満

NoYes(n=35)(n=26)(n=22)(n=14)*：p＝0.029*： p=0.046

(2004.11.25)(2015.5.25 )カカオポリフェノールの機能性• 抗酸化作用• 抗炎症・抗アレルギー• 発がん抑制• 胃粘膜障害抑制作用• LDL酸化抑制・抗動脈硬化作用• 寿命延長• 糖代謝改善• ポリフェノール成分の吸収代謝• 血圧低下作用
10プロトコール
摂取前後で評価・血管内皮機能の改善（血圧低下）（動脈硬化の改善）
・認知症の予防

蒲郡市民
347人(45-69歳）

高カカオ(72%)チョコレート
1日5枚 （約2５g）

健康価値の実証
4週間摂取

カカオポリフェノール摂取量
総ポリフェノール量 約650 mg/day（ポリフェノール類(1～4量体)約85 mg/day）

血圧の変化

高血圧の人の方が、正常血圧の人に比較して血圧の低下量が大きいことがわかりました。

血液分析の変化
HDLコレステロール値(mg/dL)

HDL-コレステロール値の変化
74.0
72.0

有意に上昇

70.0

p＜0.001

68.066.064.062.0

60.00W

4W

HDL-ｺﾚｽﾃﾛｰﾙ(善玉)が有意に上昇した。

チョコレートを摂取すると動脈硬化の危険因子

高カカオチョコレートの摂取

肥満

脂質異常症

喫煙

HDLコレステロール値改善
炎症抑制

高血圧

血圧抑制

酸化ストレス低下

動脈硬化のリスク低下

チョコレートを摂取するとSF36で精神的健康度がアップしていた。

チョコレートの摂取は、精神的な健康度のアップに関与すると考えられる脳由来神経栄養因子（脳神経の栄養源・BDNF)に影響を与えるかもしれない？

BDNF（脳由来神経栄養因子）について、これまでに報告されていること・ ニューロンの産生を促進させ脳にとって重要な栄養分
・海馬に高濃度で存在・65歳以上の高齢者では加齢とともに減少・血中にも存在し血液脳門脈を通過・うつ病やアルツハイマー型認知症などの精神疾患で脳内のBDNFが減少
・記憶・学習などの認知機能を促進
・運動によってBDNFは上昇

血清中のBDNF濃度(ng/ml)

BDNFの測定結果
876p=0.005*

5432
100w(摂取前）

4w(摂取後）＊Wilcoxonの符号付順位検定

有意に上昇！

朝日新聞(2017.1.21)

（全日本菓子協会の統計データより）（2014年7月～2017年6月の間に、高カカオチョコレート市場は５倍に拡大）産経新聞（2017.6.14）

（株）ヘルスケアシステムズ社の事業ドメイン<バイオ事業><食品事業>

ヘルスケアチェック装置：抗体チップ
測定項目：酸化ストレスなど未病検査
共同開発：豊田中央研究所、日研ザイル
DNAチップ研究所、名古屋大学
装置：イムノクロマトチップ
測定項目：エクオール
共同開発：アイシン精機、名古屋大学
装置：蛍光・化学発光同時測定装置
測定項目：免疫賦活、抗酸化、抗炎症共同開発：浜松ホトニクス▸ 脳内老化早期マーカーの研究開発
愛知学院大学、国立長寿医療センター
兵庫県立大学

アンサーフード
自社開発商品

コプリーノ（パラグアイ）

カシス
ボイセンベリー（ニュージーランド）

これまでの研究素材

大豆茶

ゴマ

ワサビ

ウコン

カカオ▸ 涙液検体を用いた疾病評価システム
慶應大学、東京歯科大学▸ 放射線障害に対する機能性食品の予防効果
千葉大学、兵庫県立大学▸ 家畜ストレスの客観的指標の開発
名古屋大学、県畜産研究所（愛知・岐阜・三重・静岡）

この他、レモンやアスタキサンチンなど多数

パーソナルヘルスケアの実現