寄附講座 先端腫瘍免疫治療学講座 研究・臨床成果報告書
群馬大学大学院医学研究科 寄附講座 先端腫瘍免疫治療学
平成 31 年 4 月 1 日～令和４年 3 月 31 日
准教授 矢島 俊樹
平成 30 年 8 月 1 日～平成 31 年 3 月 31 日
特任准教授 横堀 武彦
平成 30 年８月１日～令和４年３月 31 日
助教 塚越 真梨子
【講座研究概要】
本講座では、腫瘍細胞と宿主免疫細胞の関係性を分子レベルから解明するための基礎的な前臨床研究から臨床癌検体を使用したバイオマーカー研究、新規治療標的探索研究など
広くがんと免疫に関連した研究に関して、以下の通り多くのプロジェクトを進めてきた。
＜基礎研究＞


免疫チェックポイント蛋白である PD-L1 の発現制御メカニズムに関する検討を、PDL1 分解メカニズムに着目して行った。CMTM6 蛋白は腫瘍 PD-L1 を細胞質からリサ
イクリンエンドソーム介して細胞膜へ運搬する機能を有しており、PD-L1 タンパク質を安定化させる機能を有している。この CMTM6 蛋白の肝臓がんにおける発現意義の検討、基礎的な機能解析研究を行い、論文を報告した (Cancer Sci. 2021;112:33143323)。

腫瘍に対する免疫反応は腫瘍局所の微小環境、がん細胞と免疫細胞の相互作用などにより複雑に制御されている。その腫瘍微小環境において低酸素状態はがん細胞の悪性度亢進、治療抵抗性、免疫細胞活性の低下など腫瘍進展において有利な環境と考えられている。その低酸素状態を標的とした治療ツールとして酸素バブル水に着目し、その抗腫瘍効果、免疫賦活作用を検討した。この研究プロジェクトについては現在もデータ集積を継続しており今後論文報告を予定している。



免疫チェックポイント分子阻害薬の有効性が報告され臨床応用されているが、その効果は限定的で一時的であり、その治療効果向上のためには活性化 CD8T 細胞の疲弊化メカニズムをさらに解明する必要がある。そのためにはまず抗原特異的 CD8T 細胞の動態を解析する必要があり、卵白アルブミンをモデル抗原として用いた腫瘍をマウスに接種し検討した。抗原特異的 CD8T 細胞は、腫瘍が増殖を続けるとアポトーシスに陥り減少し抗腫瘍効果が減弱することが明らかとなり、そのアポトーシスのメカニズ
ムとしてミトコンドリアを介した経路より Fas-Fas-L の経路が重要であることを解明
し論文報告した（Mol Immunol. 2019 107:97-105）。しかしながら本研究方法では、抗原特異的 CD8T 細胞の数は少なくこれ以上の詳細な解析が難しいことも分かった。
そこで、我々は新規に抗原特異的 CD8T 細胞を生体内の５０倍程度まで増やし詳細な解析が可能となるマウス腫瘍モデルを確立した。このモデルを用いて抗 PD-1 抗体を用いて抗腫瘍効果を検討すると、7 日目の早期では効果を認めるのに対し、疲弊化がすすんだ 14 日目となると十分な効果が得られなかった。そのメカニズムとして 7 日目と比較して 14 日目では抗 PD-1 抗体に反応して増殖する転写因子 TCF-1 を発現した抗原特異的 CD8T 細胞が低下しているため、抗 PD-1 抗体で増殖できない可能性を見出し、論文報告を予定している。
さらに同様の実験系で抗原特異的 CD8T 細胞における PD-1 を含めた既知の免疫チェックポイント分子の発現を検討し、PD-1 は早期からすべての細胞で発現が誘導されるのに対し、他の免疫チェックポイント分子（LAG-3, TIM-3, TIGIT）は少し遅れて一部の細胞で誘導されるのみで、抗原特異的 CD8T 細胞はヘテロな細胞集団であることが分かった。また抗 PD-1 抗体で治療した際の耐性メカニズムとして LAG-3 は関与しないが、TIGIT が重要であることを解明し、こちらも論文作成中である。
また、放射線照射により免疫賦活が起こると報告されているが、その詳細なメカイズ
ムは不明であるため、それを解明するため同様のモデルを用いて検討した。照射後、抗原特異的 CD8T 細胞が全身のリンパ組織および非リンパ組織で著明に増加し、抗腫瘍効果を示すことを明らかとした。さらに長期のメモリー細胞の誘導にも関与していることを明らかとし、照射による免疫賦活メカニズムの一端を明らかにして、こちらも論文作成している。
＜臨床研究＞


肺がん領域において承認された免疫チェックポイント阻害剤であるニボルマブ (抗PD-1 抗体)のバイオマーカー探索研究を実施した。免疫チエックポイント阻害剤は従
来の細胞傷害性抗がん剤と比較すると非常に高額であること、irAE と呼ばれる免疫反応活性化に伴う特徴的な副作用を呈することから、その感受性や副作用を予測するバ
イオマーカー研究が活発に行われている。そこで以前、臨床がん患者において腫瘍の病
勢や抗がん剤感受性を鋭敏に判定できることを報告してきた血中フコシル化α酸性糖
蛋白 (f-AGP)に着目した。その結果、ニボルマブ治療後早期に fAGP が増加する症例
は、ニボルマブ治療抵抗性を示す症例が有意に多く、予後不良であった。また興味深いことに、ニボルマブ治療後に fAGP が低下した症例は irAE を呈する患者が有意に多く、これは fAGP が腫瘍反応の活性化を鋭敏に反映していることを示唆している。これらの知見をまとめてニボルマブの新規バイオマーカーとして論文を報告した (Sci Rep.
2019 10;9:14503)。

【研究業績】
英 文 論 文1.

Nakazawa S, Yajima T, Numajiri K, Kawatani N, Obayashi K, Ohtaki Y, Nagashima T,
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3.

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andpancreatic

fistulaafter

distalpancreatectomy.

Surg

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K.

Diffusion-Weighted

MRI

Predicts

Lymph

Node

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and

Tumor

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in Mass-forming Intrahepatic Cholangiocarcinoma. Anticancer Res. 2019;39(2):941-947.

65. Araki K, Harimoto N, Muranushi R, Hoshino K, Hagiwara K, Yamanaka T, Ishii N,
Tsukagoshi M, Igarashi T, Watanabe A, Kubo N, Shirabe K. Evaluation of the use of
intraoperative real-time virtual sonography with sonazoid enhancement for detecting
small liver metastatic lesions after chemotherapy in hepatic resection

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Conophylline suppresses pancreatic cancer desmoplasia andcancer-promoting cytokines produced by cancer-associated fibroblasts

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After Hepatic Resection. Anticancer Res. 2018;38(8):4933-4939【科学研究費補助金等の受給状況】
1.

2018 年度 高松宮妃癌研究基金 高松宮妃財団 研究助成金「微小管ダイナミクス制御
タンパク Stathmin1 を標的とした難治性小細胞肺癌に対する新規治療ツールの開発」（代表） 2,000 千円

2.

2018～2020 年度 基盤研究(C)「最小酸素ナノバブルを利用した副作用を伴わない放射線増感効果の誘導を目指して」（代表） 4,420 千円

3.

2018 年度 日本膵臓病財団 研究助成金「新規治療ツールを用いた微小管関連タンパ
ク STMN１標的治療戦略による膵臓癌制御と治療抵抗性克服を目指した基礎的研究」（代表） 750 千円

4.

2018～2020 年度 基盤研究(B)「線維芽細胞が産生する新規液性因子の肝胆膵癌悪性化の機序解明と革新的治療の開発」（分担） 17,550 千円 （分担 750 千円）

5.

2018 年度 大鵬薬品工業（株）MA 部、先端腫瘍免疫治療学研究助成金「肺癌における β２アドレナリンレセプターの腫瘍標的分子の可能性に対する寄附」（代表） 700
千円

6.

2018 年度 鈴木謙三財団研究助成金「世界最小酸素ナノバブルによる難治性膵臓がん細胞の放射線・重粒子線増感作用の検証に対する寄附」（代表） 1,000 千円

7.

2018-2019 年度

若手研究「肝癌関連線維芽細胞を標的とした革新的治療法の開発」（代表） 4,160 千円
8.

2019-2021 年度

基盤研究(C) 肺癌における血行性転移機序の解明と新規アジュバン

ト治療の開発 (分担) 3,300 千円
9.

2019-2021 年度 基盤研究（C）高悪性度肺神経内分泌腫瘍に対する Stathmin1 を標的とした新規治療法の開発 (分担)3,400 千円

10. 2020-2022 年度 基盤研究（C） FOXM1 を介した肺癌の抗癌剤耐性メカニズムの解
明と耐性の克服 (分担)3,300 千円
11. 2020-2022 年度 基盤研究（C）マウスモデルを用いた免疫チェックポイント阻害剤の新たな治療抵抗メカニズムの解明 (分担) 3,300 千円
12. 2021-2022 年度 挑戦的研究（萌芽） IL-17 産生γδ型 T 細胞を制御する新規癌免疫療法の創生を目指した基礎的研究 (分担) 5,000 千円
13. 2021-2023 年度 基盤研究（C）抗原特異的 CD8T 細胞の疲弊化誘導における新規免疫チェックポイント分子の探索 (代表) 3,200 千円
14. 2020 年度 高円宮妃癌研究基金 放射線照射で誘導されるメモリーCD8T 細胞を活性化させる新規免疫アジュバント療法の開発～新規マウス腫瘍モデルを用いて～ (共同研究) 2,000 千円
15. 2020～2021 年度 若手研究「癌関連線維芽細胞におけるサイトカイン制御因子を標的とした新規治療法の開発」（代表）4,290 千円
16. 2020 年度 群馬健康医学振興会研究助成「肝胆膵周術期サルコペニア症例に対するリ
ハビリテーション栄養の効果に関する研究」（代表）300 千円【賞罰】
1.

2018 Annual Meeting of Chinese Society of Clinical Oncology, Travel grant.

2.

第 7 回 日本消化器癌発生学会 田原榮一賞

3.

令和 3 年 第 15 回肝臓内視鏡外科研究会 優秀演題賞