放射線医学総合研究所 重粒子医科学センター病院
第2治療室長山田 滋（やまだ・しげる）

Medical Science Review

膵がんに対する重粒子線治療

Key words ： 放射線、重粒子線、膵がん（＊本稿では、重粒子線とは、重イオン線なかでも炭素イオン線のことを指す。
）

等の放射線治療には抵抗性であり、さらに放射線感受1. はじめに性の高い消化管に周囲を囲まれていることより、高い線量を照射することが困難で、十分な治療効果を得る

膵がんの罹患数は32,330人（2010年）で年間死亡数ことができなかった。重粒子線の特徴は優れた線量分は29,916人（2012年）と年々増加している1）。膵がんは5布と高い殺細胞効果を有することである。1994年から年生存率が5-10%と低く、切除例でも5年生存率が20％開始された臨床試験の結果、従来放射線抵抗性とされ程度の報告が多く、消化器がんの中で最も治療成績がていた肉腫や腺がんにも高い抗腫瘍効果が示された。

悪い。放射線治療としては、現在までに手術あるいは本稿では、術前および局所進行膵がんに対する重粒子図
化学療法併用など数多くの治療法が試みられてきた線治療の現状を紹介する。

が、膵がんは低酸素細胞の割合が多いなど 従来のX線
2）

陽子線
X線

重イオン線( )

相対線量%

速中性子線

深度cm
図1各放射線の生体内線量分布

X線は体内に入ると皮膚直下で周囲に与えるエネルギー付与は最大となり、その後深くなるに連れて付与エネルギーは減少する。一方、重粒子線は体内に入射した後、一定の深さで止まるが、停止する直前で付与エネルギー（線量）が最大ピーク（ブラッグピーク）を形成する。
Vita Vol.32 NO.1 2015 / 1•2•3 51

Medical Science Review

た線量分布②高い生物学的効果を有することである。

2. 膵がんに対する重粒子線治療の利点

重粒子は優れた線量分布を有することから（図1）、X線と比較して周囲の十二指腸などの放射線感受性の高いX線が膵がんに十分な抗腫瘍効果を発揮できない原正常組織の被曝線量を大きく減らし、膵がん細胞にの因は、①周囲を放射線感受性の高い十二指腸などの臓み高線量を集中させること、いわばがん細胞を「狙い打器に囲まれているため、十分な量の放射線を腫瘍に照ち」することが可能である（図2）。さらに、高い生物学射することができない、②膵がんは低酸素細胞 やがん的効果により、重粒子線は従来放射線抵抗性であった低幹細胞等の放射線抵抗性である細胞の割合が多い、な酸素細胞やDNA合成期の細胞またがん幹細胞 3）等にもどが挙げられる。これに対し重粒子線の特徴は①優れ4）
十分な殺細胞効果を発揮することができる（図3、図4）。

1） 
図2膵がんに対する重粒子線の線量分布

膵腫瘍と神経叢に十分な線量を照射する必要があるが、周囲には胃・十二指腸・脊髄など放射線感受性が高い臓器が存在する。右図は膵頭部がん症例の線量分布図である。重粒子線治療はこれらの臓器を避けて照射が可能であり、線量分布からもそれら臓器の照射線量は低いことがわかる。

線量(Gy)
0510152025線量(Gy)3035110510ガンマ線
0.10.010.001

常酸素202530炭素線
74 keV/μｍ

低酸素

細胞生
存率

15細胞生存率0.1

低酸素
常酸素0.010.001

図3 マウス線維肉腫における常酸素下（●）および低酸素下（○）でのγ線と炭素線照射の細胞生存率
低LET線であるγ線では低酸素下では常酸素下に比べて約3倍抵抗性となっている。
（文献4より引用）

52 Vita Vol.32 NO.1 2015 / 1•2•335

Medical Science Review

放射線感受性細胞
X線･陽子線

放射線抵抗性細胞が遺残する

重粒子線
図4

重粒子線とX線のがん細胞に対する殺細胞効果の違い

X線は照射線量を高くしても放射線抵抗性の細胞が遺残するが、重粒子線はがん細胞の感受性にかかわらず一律に殺細胞効果を示す。

以上重粒子線の2つの特徴について述べたが、重粒子線は陽子線の鋭敏な線量分布と中性子線の強力な殺細4. 膵がんに対する術前重粒子線治療胞効果を有する放射線といえる。これらの特徴は、放射線感受性の高い十二指腸のような臓器に近接し、さら膵がんは切除ができても5年生存率が低い。この原因に放射線抵抗性である膵がんの治療には理想的であるの一つに、肝転移と並んで高率に起こる局所再発が挙と考えられた。

げられる。術後の局所再発を制御するため、膵がんに対する術前炭素イオン線治療phaseⅠ/Ⅱ臨床試験が2000年6月から開始された。本臨床試験では、総線量3. 膵がんに対する重粒子線治療

44.8GyEおよび48.0GyE/16回/4週間の2段階の線量で22人の治療が行われた。このうち15人に切除術が施行

膵がんに対する重粒子線治療は、2000年6月から“膵されたが、残りの7人は治療後に肝転移あるいは腹膜播がんに対する重粒子線治療の第Ⅰ/Ⅱ相試験（膵臓Ⅰ）”

種が認められ切除術が施行されなかった。正常組織反が開始された。この結果を受けて2003年4月より術前応として48GyEでGrade3の術後門脈狭窄が2例認めら照射の照射期間を16回から8回に短縮する膵臓Ⅱおよれた。非切除例も含め、局所再発を呈した症例は1例（治び局所進行膵がんに対しても照射回数12回で治療する療1年2月後）のみであった。全症例で2年生存率が23.8%

膵臓Ⅲの臨床試験が開始された。さらに局所進行膵がであったが、手術時に肝転移・腹膜播種がないⅣaの症んに対しては2007年3月に膵臓Ⅲが終了し、4月から局例では2年生存率が50%であった。これらの結果から、

所進行膵がんに対するGemcitabine・炭素イオン線同時重粒子線治療は膵がんに対する術前治療として安全に併用療法の第Ⅰ/Ⅱ相試験（膵臓Ⅳ）が開始された（図5）。

施行でき、かつ局所制御の向上が期待できることが示

術前・根治それぞれについて紹介する。

された。
Vita Vol.32 NO.1 2015 / 1•2•3 53

Medical Science Review

2001- 2003- 2007- 20122003 2007 2012 2014
膵がんに対する術前重粒子治療（膵臓I protocol 9906）
術前16回
22例

膵がんに対する術前短期重粒子治療（膵臓II protocol 0203）
術前短期8回 26例

局所進行膵がんに対する重粒子治療（膵臓III protocol 0204）
照射単独12回 47例

図5

術前短期化療併用重粒子治療（膵臓V protocol 1205）
術前短期8回 5例

局所進行膵がんに対する
GEM+重粒子治療（膵臓IV protocol 0513）
化療併用12回 72例

先進医療（protocol 1201G）50.455.2GyE/12回

膵がんに対する重粒子線治療の経緯

上段は術前重粒子線治療で、下段は局所進行膵がんの経緯。局所進行膵がんは2012年から先進医療に移行した。

さらに、2003年4月より照射期間を8回/2週間に短縮せることなく、術後局所再発のリスクを低減し、予後のする膵臓Ⅱが開始された。対象は臨床進行度が病期Ⅰ改善にも寄与することが示された。しかし、治療前に遠〜Ⅳaの手術可能な膵臓原発の浸潤性膵管がんであっ隔転移が潜在する症例は多く、これらは術後早期に顕た。本臨床試験では、総線量30.0GyEから36.8GyE/8在化し、その予後は不良である。化学療法を併用し、遠回/2週間の治療法で26例の治療が行われた。このうち隔転移を制御することによりさらなる予後の改善が期21人に切除術が施行されたが、残りの5人は治療後に肝待された。このため2012年から切除可能膵がんに対す転移あるいは腹膜播種が認められ切除術が施行されなる術前炭素イオン線治療とゲムシタビン（GEM）同時かった。G3以上の有害事象は2例（8%）のみであり、術併用療法に関する第I相試験が開始された。重粒子線前重粒子線治療が手術による合併症を増加させること

36.8GyE/8回＋GEM1000mg/㎡を3回施行し6週間以はなかった。組織学的には11例にgrade2の効果（かな内に切除し、術後補助療法を術後8週以内に開始する。

りの効果：がんの3分の2以上にがん細胞の変性・壊死な現在順調に登録中である。

どを認める）を示していた。これは他の報告例に比較し著明に高い効果であった。切除例においては術後局所再発を呈した症例は1例も認められなかった。生存率に5. 局所進行膵がんに対する重粒子線治療

ついては全症例で5年生存率が42%であったが、切除例
では5年生存率が52%であった5）。報告されている術前局所進行膵がんでは放射線を中心とする治療が行わ

放 射 線 化 学 療 法 の 成 績 か ら 切 除 例 の5年 生 存 率 がれるが、2年生存率が10％前後と極めて低い。この原因

12-32%であることと比較すると予後良好であると思わは、膵がん細胞が一般の放射線に抵抗性であり、局所れた（表1） 。本試験の結果から術前炭素イオン線治療制御が困難であることが主なものと考えられている。

は安全に施行可能であり、術後合併症の頻度を増加さ

膵臓Iの良好な局所制御効果を受けて、手術不能である

6）

54 Vita Vol.32 NO.1 2015 / 1•2•3

り極 め て 低 い 傾 向 で あ った。局 所 制 御 率 は 線 量 が2003年4月より開始され、38.4-52.8GyE/12 回/3週間

45.6GyE以上では2年で87％と高い効果が示された。まの線量分割法で47例に治療が行われた。正常組織障害

た1年生存率は、45.6GyE以上の高線量群では1年生存

では遅発性反応として3度の消化管潰瘍が2例認められ率47.0％、1.5年生存率24％と放射線化学療法とほぼ同たが、消化器・血液に対する障害は通常の放射線治療よ様の成績であった（図6）。この重粒子線治療単独の成表1

局所進行膵がんに対する放射線化学療法の成績a)

年

人数

治療法

局所再発率Moutardier

2004

40

CRT+手術

CONKO-001

2007

161

Varadhachary

1年

5年-80%30%

手術

41%

73%

12%

133

手術+GEM

34%

73%

23%

2008

52

CRT+手術

25%

98%

32%

Le Scodan

2009

26

CRT+手術

-48%

25%

放医研

2013

21

CIRT+手術

0%

81%

52%

図6

GEM:ゲムシタビンb)d)

生存率

報告者

CRT:放射線化学療法

Medical Science Review

局所進行膵がんに対する炭素イオン線の臨床試験がCIRT:重粒子線c)e)

 6歳男性、局所進行膵体部がんにて50.4G y E/12回の重粒子線治療を施行した。a）治療前C T像6b）治療4か月後 c）治療8か月後 d）治療前FDG-PET像 e）治療6か月後、CTでは治療8か月後、PETでは6か月後に腫瘍はほぼ消失した。5年を超えて生存している。
Vita Vol.32 NO.1 2015 / 1•2•3 55

Medical Science Review

表2

膵がんに対する術前放射線化学療法の成績報告者報告年

生存率数

治療方法

線量

1年

2年

34

GEM+RT

50.4Gy

50%

12%

37

GEM-32%

4%

ECOG

2008

Ishii

2010

50

GEM-64%

14%

Sudo

2011

34

S-1+RT

50.4Gy

71%

25%

Small

2011

28

GEM+BZ*+RT

36Gy/15fr.

45%

17%

Schellenberg

2011

20

GEM+SBRT

25Gy/1fr.

50%

20%

NIRS

2013

47

GEM+CIRT

45.6-55.2
GyE

74%

54%

*Bevacizumab(抗血管新生阻害剤）

5FU:抗がん剤

GEM:ゲムシタビン（抗がん剤）

RT:X線

CIRT:重粒子線

績から局所制御は良好であったが、生存率は満足すべきものではなかった。この原因は、肝などへの遠隔転移

6. 膵がんに対する重粒子線治療の将来の早期出現が原因と考えられた。これらの結果より、早期に遠隔転移を制御可能な治療法と重粒子線との併用来年度から米国University of Texas Southwestern療法が望まれた。重粒子線では周囲の消化管などの照Medical Centerと共同で局所進行膵がんに対するX線射線量を一般的な放射線治療に比較して約2分の1からと重粒子線治療のランダム化試験を施行予定である。

3分の1にすることが可能であり、また血液毒性はほとさらに放医研では、世界で初めてとなる呼吸同期スキ

んど認められないことより正常組織障害を最小限に抑ャニング治療が開発されている。本治療法が確立するえることが可能である。これより「局所進行膵がんに対と動く標的の手前の線量を大幅に低減することが可能するGemcitabine（GEM）・炭素イオン線同時併用療法となる。この特性から背側から照射しても、脊髄や腎臓の第Ⅰ/Ⅱ相試験」が2007年4月より開始された。予想の照射線量を大きく低下することが可能となり、消化された通り正常組織障害は軽微で現在順調に線量増加管の影響を受けない安定した照射が可能となる。このが 進 行 し、GEMは400mg/㎡ か らfull doseで あ る

照射方法を応用し、さらなる線量増加を施行する予定

1000mg/㎡まで到達し、さらにGEMを1000mg/㎡に固である。

定し重粒子線を43.2GyE/12回から55.2GyEまで重篤な障害なく増加することが可能であった。まだ、解析中であるが、1年生存率74%、2年が54%の成績が得られて7. 総括いる。報告されている放射線化学療法の成績では2年生存率が4-25%であることと比較すると予後良好である

重粒子線は患者に過大な負担をかけることなく、膵と思われた（表2） 。現在は、この臨床試験の治療成績がんに対する治療成績を向上させることが示された。

7,8）

から先進医療に移行している。

56 Vita Vol.32 NO.1 2015 / 1•2•31）公益財団法人がん研究振興財団編：がんの統計
2013 (http://ganjoho.jp/professional/statistics/backnumber/2013_jp.html)
2）Koong AC, Mehta VK, Le QT et. al: Pancreatictumors show high levels of hypoxia. Int. J.
Radiation Oncology Biol. Phys. 48:919-922,20003）Oonishi K, Cui X, Hirakawa H et al. Different
effects of carbon ion beams and X-rays on
clonogenic survival and DNA epair in humanpancreatic cancer stem-like cells. RadiotherOncol 105;103:32–37, 20124）Ando K, Koike S., Kojima K et al: Mouse skinreactions following fractionated irradiation withcarbon ions. Int J Radiat Biol 74: 129-138,
19985）Shinoto M, Yamada S, Yasuda S et al. Phase
1 Trial of Preoperative, Short-Course CarbonIon Radiotherapy for Patients With Resectable
Pancreatic Cancer. Cancer 119:45-51, 2013
6）Mountardier V, Magnin V, Turrini O et al:Assessment of pathologic response after
preoperative chemoradiotherapy and surgery inpancreatic adenocarcinoma. Int. J. Radiation
Oncology Biol. Phys. 60:437-443, 2004
7）KIMBERLY J, MUHAMMAD WS, BRYAN WC,
TREATMENT OF LOCALLYADVANCEDPANCREATIC CANCER: THE ROLE OF
RADIATION THERAPY Int. J. Radiation
Oncology Biol. Phys. 82:508-518, 20128）Sudo K, Yamaguchi T, Ishihara T, et al. PhaseII study of oral S-1 and concurrent
radiotherapy in patients with unresectablelocally advanced pancreatic cancer. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2011;80(1):119–125.

Medical Science Review

文献

Vita Vol.32 NO.1 2015 / 1•2•3 57