ISSN 0288-5069

大

分

医

学

J. Oita Med. Ass.

第29巻

令和5年3月Journal of the Oita Medical Association

第29巻

2023年3月

免疫チェックポイント阻害薬と糖尿病〜経験症例から得た診断の注意点〜…………………………………… 岡本光弘ほか

ゼブラフィッシュを用いたヒト疾患モデル研究 …………………………………………………………………… 清水誠之ほか

血液透析患者におけるコロナワクチン接種と血清β2 ミクログロブリンの関連………………………………… 内田大貴ほか

成人 T 細胞白血病・リンパ腫に対する骨髄非破壊的同種造血幹細胞移植の移植成績：
移植方法と予後に関する単施設後方視的検討 ……………………………………………………………………… 春山

誉実ほか

日常診療におけるフレイルの認識に関する実態〜大分県医師会員へのアンケート調査より〜

椋也ほか

鹿児島県徳之島３町における水道水リチウムと自殺率，総死亡率，寿命の関連……………… 西郡……………………………… 河野健太郎ほか

SDQ を用いた 5 歳児精密健診の効果に関する検討 ………………………………………………………………… 高橋

瑞穂ほか

小径腎腫瘍に対する経皮的凍結療法の有効性と安全性の検討

茉莉ほか…………………………………………………… 堤「医師の働き方改革」の有用性とその課題―大分県 勤務外科医へのアンケート調査結果― …………………… 川﨑貴秀ほか

膠芽腫の複合的治療化による地域医療格差

泰朋ほか………………………………………………………………………… 籾井

ハプテン誘導性アトピー性皮膚炎様皮膚炎は，signal transducer and activator of transcription（STAT）6 欠損マウスにおいて抑制された ………………………………………………………………………… 波多野
当科における中咽頭扁平上皮癌症例の検討………………………………………………………………………… 浦辺

卵巣明細胞癌細胞株に対する histone deacetylase（HDAC）7 阻害剤の有効性の検証

豊ほか

大志ほか

…………………… 矢野

光剛ほか……………………………………………… 松浦恵子ほか

日本国内より分離された Helicobacter pylori の集団構造解析 …………………………………………………… 友成

航平ほか

医学科における多職種連携合同チュートリアルの教育効果と課題……………………………………………… 山本恭子ほか

医学教育分野別評価で明らかになった大分大学医学教育の課題………………………………………………… 中川

幹子ほか

医師の働き方・進路決定等に関する調査と次世代へのメッセージ

摘出口蓋扁桃標本にて濾胞性リンパ腫の診断となった小児扁桃肥大症例
フルニトラゼパム中毒で死亡した一剖検例……………………………………… 吉永

和弘ほか………………………………………………………………………… 村田

久美ほか

The Oita Medical Association

大分県医師会

目
⃝総

⃝原

次

説
免疫チェックポイント阻害薬と糖尿病～経験症例から得た診断の注意点～…………………………………… 岡本

光弘ほか

1

ゼブラフィッシュを用いたヒト疾患モデル研究…………………………………… 清水

誠之ほか

10

血液透析患者におけるコロナワクチン接種と血清β2ミクログロブリンの関連…………………………………… 内田

大貴ほか

17

成人T細胞白血病・リンパ腫に対する骨髄非破壊的同種造血幹細胞移植の移植
成績：移植方法と予後に関する単施設後方視的検討……………………………… 春山

誉実ほか

22

日常診療におけるフレイルの認識に関する実態～大分県医師会員へのアンケート調査より～……………………………………… 西郡

椋也ほか

33

鹿児島県徳之島３町における水道水リチウムと自殺率，総死亡率，寿命の関連…………………………………… 河野健太郎ほか

40

SDQを用いた5歳児精密健診の効果に関する検討 ………………………………… 高橋

瑞穂ほか

45

小径腎腫瘍に対する経皮的凍結療法の有効性と安全性の検討…………………… 堤

茉莉ほか

51

「医師の働き方改革」の有用性とその課題―大分県 勤務外科医へのアンケート調査結果― ……………………………… 川﨑

貴秀ほか

59

膠芽腫の複合的治療化による地域医療格差………………………………………… 籾井

泰朋ほか

64

著

ハプテン誘導性アトピー性皮膚炎様皮膚炎は，signal transducer and activatorof transcription（STAT）6欠損マウスにおいて抑制された …………………… 波多野

豊ほか

68

当科における中咽頭扁平上皮癌症例の検討………………………………………… 浦辺

大志ほか

73

卵巣明細胞癌細胞株に対するhistone deacetylase（HDAC）7阻害剤の有効性の検証…………………………………… 矢野

光剛ほか

80

医師の働き方・進路決定等に関する調査と次世代へのメッセージ……………… 松浦

恵子ほか

85

日本国内より分離されたHelicobacter pyloriの集団構造解析……………………… 友成

航平ほか

99

医学科における多職種連携合同チュートリアルの教育効果と課題……………… 山本恭子ほか 108

医学教育分野別評価で明らかになった大分大学医学教育の課題………………… 中川幹子ほか 116⃝症例報告
摘出口蓋扁桃標本にて濾胞性リンパ腫の診断となった小児扁桃肥大症例……… 吉永

和弘ほか 121

フルニトラゼパム中毒で死亡した一剖検例………………………………………… 村田

久美ほか 126

大分県医学会雑誌

総説

第29巻

1－9頁（2023）

免疫チェックポイント阻害薬と糖尿病～経験症例から得た診断の注意点～岡本光弘１）・岡本

将英２）・桑畑真尭１）・森優美１）但馬大介３）・尾関良則１）・吉田雄一１）・後藤孔郎１）正木孝幸１）・柴田洋孝１）１）大分大学医学部内分泌代謝・膠原病・腎臓内科学講座
２）岡本医院おかもと糖尿病・内分泌クリニック
３）大分内分泌糖尿病内科クリニック

要旨
近年，免疫チェックポイント阻害薬（immune check-point inhibitors；ICI）は，治療困難な進行癌に，優れた治療効果を示すが，免疫関連有害事象immune-related adverse
event（irAE）を起こすことが知られている．ICIの中でも，抗PD-1抗体，抗PD-L1抗体投与後に発生する1型糖尿病がirAEの1つとして国内外から報告されており，抗PD-1/抗PD-L1抗体投与後に発症する1型糖尿病では，高頻度にケトアシドーシスもしくはケトーシスを合併し，時には劇症1型糖尿病の臨床経過をとることが多く，適切な対処が求められる．今回，我々が経験した抗PD-1抗体投与後に1型糖尿病を発症した2症例をもとに，その病態，臨床的特徴などについて解説する．

【緒言】

害事象（immune-related adverse event）（以下近年，免疫チェックポイント阻害薬（immune

irAEと略す）と総称されている．その例としてcheck-point inhibitors）（ 以 下ICIと 略 す ） は，は，甲状腺や下垂体などの内分泌臓器障害や大腸

癌治療領域において，従来の癌治療では治療困難

炎，間質性肺障害などが報告されている1）．障害であった進行癌に対して，優れた治療効果を示しを起こす内分泌臓器では，甲状腺，下垂体が多い．

大きな変革をもたらしている．我が国でも悪性黒甲状腺では甲状腺中毒症で気付かれることが多く，

色腫，非小細胞肺癌，悪性胸膜中皮腫，腎細胞癌，

ほとんどが甲状腺炎の状態となっている2）3）．下

食道癌，胃癌，頭頸部癌，古典的非ホジキンリン

垂体では，下垂体炎を起こし副腎不全の状態とパ腫，MSI-high固形癌など，徐々に適応疾患が増なって気付かれることが多い．ICIの中でも，抗加している．ICIには，抗PD-1（programmed cell

PD-1抗体，抗PD-L1抗体投与後に発生する1型糖

death-1）抗体，抗CTLA-4（cytotoxic T-lymphocyte

尿病がirAEの1つとして国内外から報告されていantigen-4）抗体，抗PD-L1（programmed cell death-1

るが，この1型糖尿病の中には，劇症1型糖尿病

ligand）抗体があるが，その作用機序から自己免の基準を満たすほど急速に進行する例が多く，し疫疾患を惹起する可能性が考えられ，免疫関連有ばしばケトアシドーシスを伴い，適切な治療が行

別冊請求先：岡本光弘・柴田洋孝〒879-5593 大分県由布市挾間町医大ヶ丘1－1
大分大学医学部
内分泌代謝・膠原病・腎臓内科学講座
e-mail：mokamoto@oita-u.ac.jp・hiro-405@oita-u.ac.jp

われない場合は致命的となりうるため，迅速な診断と治療が必要となる3）4）．
われわれの経験したICI治療に伴い1型糖尿病を岡本 ほか2

発症した2症例を提示し，ICIと1型糖尿病の関係について，文献的考察も含めて解説する．
【症例1】
ICI治療前に耐糖能異常はなかったが，経過中に劇症1型糖尿病を発症した1例
55歳女性．もともと糖尿病歴なし．X-2年に左足足底部原発の悪性黒色腫（左鼠径リンパ節転移）に対し皮膚科で腫瘍切除・鼠径リンパ節郭清術が行われ，続いて化学療法（DAC-Tam：ダカ
ルバジン，ニムスチン，シスプラチン，タモキシ
フェン）が開始された．副作用が強く，X-1年から抗PD-1抗体Nivolumabによる治療開始となった．腫瘍縮小は得られており，経過中に問題とな
BMI (kg/m2)
26.2 ↑+++ ↑尿糖る副作用は認めなかった．投与開始後12ヶ月と+ ↑尿ケトンなったX年の皮膚科外来定期受診の際に，自覚症580 ↑
随時血糖(mg/dL)
HbA1c
7.0 ↑
状はない
も の(%)の 随 時 血 糖 580mg/dL，HbA1c
1.0
血中CPR (ng/mL)
7.0％，尿ケトン強陽性のために当科緊急入院と134
グルカゴン (pg/mL)
なった．入院時は意識清明であり，特に自覚症状
36
アミラーゼ (U/L)(ng/dL)93
エラスターゼ1
なかった．血圧 116/71ｍｍHg，脈拍 103回/分
31
リパーゼ (IU/L)

で整脈であった．入院当日に測定した血中Cペプ

血中CPRの推移 (ng/mL)
チドは 1.0 ng/mLと内因性インスリン分泌はわ
1.0
第 0 病日
20.7
第病日
ずかに残存していたが，ケトーシスのため相対的 ↓0.3 ↓第 7 病日なインスリン作用不足状態と判断し，強化インス<0.1 ↓
第17 病日尿中CPR (24時間蓄尿)(μg/day)
リン療法を導入した．抗GAD抗体を含む膵島関
12.6 ↓
第3病日
連自己抗体は陰性であり，腹部造影CTでも膵臓
0.2 ↓
第22病日

BMI (kg/m2)
尿糖
尿ケトン
随時血糖(mg/dL)
HbA1c (%)
血中CPR (ng/mL)
グルカゴン (pg/mL)
アミラーゼ (U/L)
エラスターゼ1 (ng/dL)
リパーゼ (IU/L)

26.2 ↑
+++ ↑
+ ↑
580 ↑
7.0 ↑
1.0
134
36
93
31

血中CPRの推移 (ng/mL)
第 0 病日
第 2 病日
第 7 病日
第17 病日尿中CPR (24時間蓄尿)(μg/day)
第3病日
第22病日

グルカゴン負荷(第17病日)o分
6分

TSH受容体抗体

抗サイログロブ
甲状腺ペルオキ
抗核抗体
下垂体抗体

発症時の膵島関

1.0
0.7 ↓
0.3 ↓
<0.1 ↓GAD 抗体IA2 抗体インスリン
ZnT8 抗体12.6 ↓
0.2 ↓HLA

グルカゴン負荷試験の血中CPR (ng/mL)
Table1.症例1検査所見(第17病日)o分<0.1 ↓
6分<0.1↓

TSH受容体抗体(IU/L)< 1.0

抗サイログロブリン抗体(IU/mL)
甲状腺ペルオキシダーゼ抗体(IU/mL)

10.9
5.9

抗核抗体

(-)

下垂体抗体

(-)

発症時の膵島関連自己抗体
GAD 抗体IA2 抗体インスリン抗体
ZnT8 抗体
HLAに特記すべき所見は見られなかった．入院3日後

(-)
(-)
(-)
(-)
DRB1*0405-DQB1*0401

Table1．症例1検査所見

Table1.症例1検査所見には 0.7ng/mLと低下傾向となり，入院8日後には 0.3ng/mLと内因性インスリン分泌は枯渇レベ

ルまで低下した．内因性インスリン分泌の低下が早急であり，劇症1型糖尿病と考えたが，参考所【症例２】
ICI治療前から軽症2型糖尿病があり，清涼飲料
水ケトーシスとの鑑別を要した1型糖尿病の1例

見となるアミラーゼやリパーゼ，エラスターゼ1

73歳男性．X-3年に他院で2型糖尿病と診断されなどの膵酵素の上昇は認められなかった．最終的たが，食事療法のみでHbA1cは6％台と血糖コンにICIによる1型糖尿病発症と診断し，強化インス

トロールは良好で経過していた．X年より右上葉リン療法で退院となった．現在も内因性インスリ

肺 癌 に 対 し， 呼 吸 器 外 科 で 抗PD-1抗 体

ンは枯渇の状態が続いているため強化インスリン

Pembrolizumabによる治療が開始され，腫瘍縮療 法 を 継 続 し て い る が， 悪 性 黒 色 腫 は小（PR） を 得 ら れ て い た．X年+7ヶ月 頃 よ り

Nivolumabによる治療を継続することで腫瘍増HbA1cが7％台に上昇し，他院でボグリボースが大を抑制できている．

開始された．X年+8ヶ月より感冒症状を自覚し，1
日に2L以上の清涼飲料水を飲んでいた．呼吸器

ICIと糖尿病

外科定期受診時に随時血糖
997mg/dL，HbA1c
BMI (kg/m2)
23.9++++ ↑
尿糖9.5 ％，
尿 ケ ト ン 2+， 動 脈 血 ガ ス 分 析 で はpH
++ ↑
尿ケトン
7.082とアシドーシスを認め，同日当科緊急入院
909 ↑
随時血糖(mg/dL)
HbA1c (%)
9.5 ↑となった．入院時は意識清明で口渇の自覚症状あ1.9
血中CPR (ng/mL)
り．血圧 138/84ｍｍHg，脈拍は 142回/分で不No detaグルカゴン (pg/mL)
整があった．入院時の採血では，血中Cペプチド
411 ↑アミラーゼ (U/L)(ng/dL)No data
エラスターゼ1は1.9ng/mlと保たれていた．また膵島関連自己No data
リパーゼ (IU/L)

TSH受容体抗体(IU/L)< 1.0

抗サイログロブリン抗体(IU/mL)< 10.9甲状腺ペルオキシダーゼ抗体 (IU/mL)

12.8

抗副腎皮質抗体

(-)

下垂体抗体

(-)

発症時の膵島関連自己抗体
GAD 抗体IA2 抗体インスリン抗体
ZnT8 抗体

抗体も陰性であった．血清Amylaseの上昇を認
血中 CPRの推移 (ng/mL)

めるも腹部造影CTでも膵臓に特記すべき所見は
1.9
第0病日

0.7 ↓
第1病日
見られなかった．入院時は糖尿病性ケトアシドー
第45病日

3

< 0.1 ↓

シスの状態であり，直ちに生理食塩水よる大量補No data
尿中CPR (24時間蓄尿)(μg/day)

HLA

(-)
(-)
(-)
(+)
DRB1*0405-DQB1*0401

液とインスリンの持続静脈内投与を開始し状態はTable2.症例2検査所見Table2．症例2検査所見改善した．食事摂取量が安定したところで強化イ【考察】

ンスリン療法を導入し血糖コントロールも安定し

1型糖尿病は膵β細胞の破壊によるインスリンていた．入院当初は清涼飲料水ケトーシスと考えの絶対的欠乏により特徴づけられ，その病態にはており，インスリン離脱が可能かを検討するため

自己抗体や免疫応答に関連する分子が関係していに血中Cペプチドを再測定したところ，0.1ng/mLる５）．これらは自己免疫性1型糖尿病とされてい未満と内因性インスリン分泌の枯渇の状態であり，るが，本邦をはじめとした東アジア諸国では劇症

強化インスリン療法のまま退院となった．現在も1型糖尿病が多数報告されている．劇症1型糖尿内因性インスリンは枯渇の状態が続いているため

病は本邦で発見された非常に急激なβ細胞の破壊

強化インスリン療法を継続しているが，肺癌はとケトアシドーシスの進行を特徴とする1型糖尿Pembrolizumabによる治療を継続することで腫病の亜型である6）7）．多くの場合は，抗GAD抗体

瘍増大を抑制できている．
BMI (kg/m2)
尿糖
尿ケトン
随時血糖(mg/dL)
HbA1c (%)
血中CPR (ng/mL)
グルカゴン (pg/mL)
アミラーゼ (U/L)
エラスターゼ1 (ng/dL)
リパーゼ (IU/L)

23.9++++ ↑
++ ↑
909 ↑
9.5 ↑
1.9
No deta
411 ↑No data
No data

血中 CPRの推移 (ng/mL)
第0病日
第1病日
第45病日
尿中CPR (24時間蓄尿)(μg/day)

1.9
0.7 ↓
< 0.1 ↓No dataなどの膵島関連自己抗体が陰性であり，発症時にTSH受容体抗体(IU/L)< 1.0

抗サイログロブリン抗体(IU/mL)< 10.9

突然死や心停止を引き起こすこともある8）．

ICIである抗PD-1抗体や抗PD-L1抗体は，免疫(IU/mL)12.8
甲状腺ペルオキシダーゼ抗体

チェックポイントのPD-1/PD-Ligand (-)
1の経路を
抗副腎皮質抗体(-)
下垂体抗体
阻害して細胞障害性T細胞の活性化，免疫寛容状

態解除，細胞障害性回復を順次誘導することで抗発症時の膵島関連自己抗体
9）

腫瘍効果を示す ．一方で，機序は完全に解明さ

GAD 抗体(-)
IA2 れてはいないが，T細胞活性化作用による過度の
(-)
抗体
(-)
インスリン抗体
免疫反応に起因すると考えられているirAEの発
ZnT8 抗体(+)

症が多数報告されている．ICIによるirAEには，間HLA質性肺炎，大腸炎，甲状腺機能異常，肝炎，皮膚DRB1*0405-DQB1*0401

発疹，白斑，重筋無力症，神経障害，ぶどう膜炎，Table2.症例2検査所見

1型糖尿病，下垂体機能低下症等が知られている

1）2）3）

が，1型糖尿病は全体の0.2％ 4）と1％未満の報告があり，他のirAEに比べ高頻度とは言えない．しかし，PD-1/PD-L1システムは自己免疫の制御と密接に関連していることから，このシス岡本 ほか4

テムの障害は1型糖尿病の発症につながる可能性

床においても，抗CTLA4抗体と抗PD-1抗体を投が あ る． 実 際，1型 糖 尿 病 の マ ウ ス モ デ ル

与後に発症した1型糖尿病患者の膵臓を観察した（nonobese diabetic <NOD>マウス）の場合，βところ，膵β細胞が著明に減少しており，膵β細細胞上にPD-L1の発現がみられるが，膵島炎を形

胞近傍・膵島内および周囲，さらには外分泌領域成しているリンパ球の大多数はPD-1の発現がみを含む膵臓全体にTリンパ球が浸潤していることられない ．すなわち，自己免疫性糖尿病ではリを米田らが報告している12）．これは，ICIにより活ンパ球におけるPD-1の発現機構に障害があるた

性化されたTリンパ球が膵β細胞を傷害すること

め免疫チェックポイントが有効に機能せず，糖尿で，膵β細胞数の減少につながり1型糖尿病の発11）病の発症に寄与している可能性が示唆される症に至った可能性を示唆している．さらに，残存（図１a，b）．さらに，糖尿病未発症（前糖尿病段している膵β細胞では，PD-L1が低下しているこ階）のNOD マウスにPD-1/PD-L1システムの阻とも明らかになっており，これがTリンパ球の活害抗体を投与すると，1週間以内に糖尿病の発症性化を抑制できず，Tリンパ球による膵β細胞へが誘発される ．前糖尿病段階では，β細胞上のの傷害を助長している可能性が示唆されている．

PD-L1が一部の自己反応性リンパ球上のPD-1とここの様に，ICI投与後に発症する1型糖尿病は膵

結合し，リンパ球に負のシグナルを送ることにβ細胞機能の廃絶が不可逆的であり，特に劇症1よって1型糖尿病の発症がある程度制御されてい型糖尿病様の経過を辿れば，急激に血糖値が上昇

る．そのような状況下でICIを投与すると，自己し，適切な治療を行わないと生命予後に影響する．

反応性リンパ球への負のシグナルが解除されるた

早期診断ならびに早期のインスリン治療開始が必め，β細胞の傷害が急速に進み1型糖尿病の発症

要である．

10）

10）

症例1は，我々がアジアで最初に報告した劇症につながるものと推察されている（図１c）．臨

a

b

膵β細胞
Tリンパ球

Tリンパ球

TCR

MHC
Ag
PD-L1

−
PD-1

+

Ag
PD-L1

免疫活性低下膵β細胞の障害
1型糖尿病発症促進

攻撃力低下

膵β細胞
Tリンパ球
TCR

MHC

TCR

MHC

1型糖尿病発症抑制c

膵β細胞

免疫活性上昇攻撃力増加

Ag；antigen（抗原）MHC；major histocompatibility complex（主要組織適合遺伝子複合体）
TCR；T cell receptor（T細胞<Tリンパ球>受容体）

Ag
PD-L1
膵β細胞傷害1型糖尿病発症の急速な促進PD-1

抗PD-1抗体
攻撃力増加

免疫活性上昇参考文献；Sharpe AH,et al.The function of programmed cell death 1 and its ligands inregulating autoimmunity and infection.Nat Immunol;8:239-245,2007

図1．膵β細胞とTリンパ球間におけるPD-1/PD-L1システム

図1.膵β細胞とTリンパ球間におけるPD-1/PD-L1システム

ICIと糖尿病

5

1型糖尿病様の経過を辿ったICI関連の1型糖尿病

た，抗PD-1抗体投与後に発症した1型糖尿病症例である ．症例1では，入院後に詳細に血中Cペにおける発症時の平均血中Cペプチド値は0.46

プチドによる内因性インスリン分泌の経過を観察（0.20-0.70）ng/mLと日本人の急性発症1型糖尿したところ，入院後7日には内因性インスリン分病症例および米国1型糖尿病症例の発症時平均C泌は枯渇し，入院後17日後にはCペプチドは測定

ペプチド値とほぼ同じであった17）18）．しかし，抗感度以下まで低下したため劇症1型糖尿病と診断

PD-1抗体投与後に発症した1型糖尿病症例のうちした．この我々の症例も含まれている馬殿らにほとんどが発症2 ～ 3週間後に内因性インスリン

よってまとめられた，抗PD-1抗体投与後に発症分泌が枯渇レベルまで低下しており，膵β細胞破した日本人1型糖尿病発症例の報告では，本症

壊の進行速度は従来の劇症1型糖尿病よりは緩徐例を含む22症例のうち劇症1型糖尿病と急性発症であるものの，日本および米国の急性発症1型糖1型糖尿病が11例ずつで同数とされている．抗尿病よりは急速であると考えられている17）19）．こPD-1抗体開始から1型糖尿病発症までの平均期間

れらのことから，ICIで治療中に血糖値の上昇を見は155日であり，多くの症例は半数以内の報告とさた場合は，HbA1cが高値でなくても，尿ケトンのれている．その後にまとめられた麻沼らの抗PD-1抗チェックや血中Cペプチド測定による内因性イン体投与後の劇症1型糖尿病についての報告15）でも，スリン分泌の評価を行い，1型糖尿病の発症に注同様に発症時DKAやケトーシスのない症例やCペ意を払う必要がある．

13）

14）

プチドが残存している症例も報告されており，抗一方，症例1とは違い症例2は，軽症2型糖尿病

PD-1抗体投与後の劇症1型糖尿病は典型的な劇症

経過中にICI導入された症例であり，入院当初は糖1型糖尿病と比較し進行がやや遅い可能性が示唆

尿病性ケトアシドーシス（diabetic ketoacidosis；

されている．抗PD-1抗体に関連した1型糖尿病とDKA）の病態であった．DKAは，1型糖尿病に特典型的な1型糖尿病の比較をしているが，発症時徴的な病態であるが，2型糖尿病でもきたしうる．

の血糖値が有意に低く，アシデミアがより軽度，

症例2のように，軽症の2型糖尿病患者が，血糖HbA1cがより高い傾向があった．このことから，上昇による口渇と，清涼飲料水のような吸収しや

抗PD-1抗体関連劇症1型糖尿病の方が，典型的劇

すい糖質を過剰に摂取した結果，血糖値が著しく症1型糖尿病よりも進行がより緩徐である可能性

上昇し，ブドウ糖毒性によるインスリン分泌不全が示唆されている．進行が緩徐であることは，抗とインスリン抵抗性を招く．その結果，体脂肪のPD-1抗体関連劇症1型糖尿病と劇症1型糖尿病高急激な分解と，放出された過剰な遊離脂肪酸を基齢発症群の臨床的特徴および検査値の比較した結質とするケトン体産生が亢進する．このような病態

果にも表れている ．抗PD-1抗体投与後の1型糖を，アシドーシスに至らないケトーシスのみの症例

尿病症例における自覚症状（感冒様症状，消化器を含めて，清涼飲料水ケトーシスと呼ぶ20）21）．1

症状，意識障害）の発症頻度はより低値であり，型糖尿病とは膵島関連自己抗体が陰性であること

血糖値が比較的低い（抗PD-1抗体関連；617±と，内因性インスリン分泌が比較的保たれている

248mg/dL， 高 齢 発 症 群；853±362mg/dL） 結

ことにより鑑別できるとされる．症例2では，口果であった．HbA1cは高く（抗PD-1抗体関連；

渇多飲多尿などの高血糖による自覚症状があり，8.1±1.3％，高齢発症群；7.0±0.7％），動脈血

それに対して清涼飲料水を多飲していたこと，入pHも高い（抗PD-1抗体関連；7.26±0.15，高齢院時の血中Cペプチドは1.9ng/mlと保たれていた

発症群；7.12±0.20）傾向があると報告されてことから，1型糖尿病によるDKAよりも清涼飲料いる．一方で，38.9％の症例でDKAを発症してお水ケトーシスによるDKAと考えていた．清水らり， こ れ は ド イ ツ と オ ー ス ト リ ア の 発 症 率の2型糖尿病治療経過中の抗PD-1抗体投与後に発（21.1％）よりも高率であるとされている ．ま症した1型糖尿病の報告22） では，抗PD-1抗体投

14）

16）

6

岡本 ほか

与前に糖尿病がある症例（24症例）とない症例

ICI投与の継続を考えるべきであったと思われる．

（6症例）について，既報の症例をもとに統計学

いずれにしても，ICIを使用する主科と糖尿病を治的解析がされている．それによれば，抗PD-1抗療する主科との間でのより密接な連携とICI投与

体投与前に糖尿病がある症例では，有意差はない

患者の教育は必要であると考えられる．

が診断時にHbA1cが高く（あり；8.63±2.82％，

症例2の様に，抗PD-1抗体投与前に糖尿病があなし；7.80±1.35％，p=0.202），抗PD-1抗体投る症例では，糖尿病の病型診断に難渋することは与期間が短い傾向（あり；10.7±11.4月，なし；

今後もあり得る．このためICI開始前にirAEの発23.0±21.4月，p=0.128）があり，抗PD-1抗体投症リスクを判別するバイオマーカーの開発は極め

与前に糖尿病がある症例は全例で診断時血糖値がて重要である．このirAEのバイオマーカーにつ400mg/dL以上との報告であった．この報告では，

いては，さまざまな臨床研究がされており，すで

抗PD-1抗体投与前に糖尿病がない症例の方が，に甲状腺領域では，ICI開始前に甲状腺自己抗体

糖尿病のある症例よりも血糖値が低い状態で1型（TPOAbあるいはTgAb）が陽性で，甲状腺内部

糖尿病の診断に至るケースが多く，その理由は血エコーが不均一であることが甲状腺機能異常症の糖値が400mg/dL未満では一時的な血糖コント

発症頻度を高める可能性があるとされており，バロールの悪化と判断し，400mg/dL以上で初めてイオマーカーとして期待されている23）．1型糖尿1型糖尿病を疑い診断されているかもしれないと病においては，一般的には抗GAD抗体などの膵考察されている．症例2においても，経過中に糖島関連自己抗体の存在は診断の一助となるが，ICI尿病のコントロール悪化を認めており，その時点投与との関連は不明である．基礎研究レベルでは

で1型 糖 尿 病 を 発 症 し て い た 可 能 性 が あ る が，あるが，NODマウスやヒト膵島β細胞株を用いた

DKAを発症した入院時のCペプチドが内因性イン実験では，PD-L1がリンパ球性膵島炎および続発スリン分泌の枯渇と考える値でなかったことを考する糖尿病の発症に関与している可能性が示されえると，血糖コントロール悪化時にCペプチドをている．AnsariらはNODマウスを用いた実験で，評価しても1型糖尿病を積極的に疑うことはでき炎症を伴う膵島細胞にはPD-1およびPD-L1が発なかった可能性はある．しかし，この時点で清涼現していること，抗PD-1抗体および抗PD-L1抗

飲料水多飲などへの注意や口渇，多飲，多尿など体を投与すると脾臓ではGAD反応性リンパ球がの高血糖症状についての注意喚起を行なっていれ増加することを報告している10）．この報告から抗ばケトアシドーシスに至る前段階で1型糖尿病を

PD-L1抗体によるPD-L1の作用の抑制がGADの診断できたかもしれない．また，症例2では劇症関与する1型糖尿病の発症に関与している可能性

1型糖尿病の診断の参考となる血清アミラーゼのを示唆している．しかし，抗PD-1抗体投与後に高値が見られている．抗PD-1抗体投与後に発症発症する日本人1型糖尿病については，抗GAD抗した日本人1型糖尿病発症例の報告14）では，19症

体などの膵島関連自己抗体の陽性率は決して高く例のうち10例において，発症時に1種類以上の膵ない．抗PD-1抗体投与後に発症した日本人1型糖外分泌酵素の上昇が見られており，その内訳は，

尿 病 発 症 例 の 報 告 で は， 抗GAD抗 体 が 陽 性 で

16例中7例（43.8％）で血清アミラーゼ，16例中あった症例は20症例中1例のみであった．清水ら

11例（68.8％）で血清リパーゼ，10例中の4例の2型糖尿病治療経過中の抗PD-1抗体投与後に発（40％）で血清エラスターゼ-1の上昇が見られて症した1型糖尿病の報告22） でも，抗PD-1抗体投いる．症例2では，アミラーゼ以外の測定がなさ

与前に糖尿病がなかった群では24例中5例で，糖れておらず，他の膵外分泌酵素の上昇の有無は不尿病があった群では6例中3例が抗GAD抗体陽性

明だが，この様な参考所見をもとにできるだけ早であった．症例2で陽性であったZnT8抗体につく1型糖尿病と診断し，インスリン治療の導入といては，検索し得た抗PD-1抗体関連1型糖尿病の

ICIと糖尿病

7

症例の中では，症例2以外は1例のみの報告22） でから，ICI投与中にirAEが出現した症例や，ICI加あり，ZnT8抗体の測定も診断に有用である可能

療前に自己免疫疾患が存在する症例に対して，悪性も示唆される．ただ，ZnT8抗体は，健常者の性腫瘍という致死的な疾患に対するICIの投与は約2.5％が陽性というデータもあり ，症例2で決して躊躇すべきでなく，irAEが出現しても適切は抗PD-1抗体投与前のZnT8抗体を測定していなな対処を行なった上でICI加療の再開を可能な限い（ZnT8抗体は我が国では保険収載外）ため，

り早期に行うことが重要と考えられる．今回提示

もともと抗体を保持していたのか，抗PD-1抗体

した2症例とも1型糖尿病の発症により内因性イにより抗体が陽性となったのかは不明である．こンスリン分泌の枯渇をきたしたが，強化インスリのように，抗GAD抗体やZnT8抗体などの膵島関

ン療法を導入することで血糖値は安定し，ICI加療

連自己抗体がICI投与後の1型糖尿病発症のバイオの中断をできるだけ短くすることができたこともマーカーになるとは現時点では言い難い．HLAにあり，現在も腫瘍増大を抑制できていることから，

ついては，Tsutsumiらによる劇症1型糖尿病症例

予後の改善につながっている．

25）

207例を対象としたHLAクラスⅡ遺伝子に関する
研 究 に お い て，DRB1*04:05-DQB1*04:01と【結語】

DRB1*09:01-DQB1*03:03が劇症1型糖尿病と有皮膚科，消化器内科/外科，泌尿器科などICIを意に関連することが報告されている．さらに，使用する主科には，1型糖尿病を含む多くのirAE

DRB1*04:05-DQB1*04:01お よ びDRB1*09:01-の内分泌障害を早期診断するために一定の知識がDQB1*03:03をhomozygoteで有する頻度はそれぞ必要であり，内分泌学会の診療ガイドライン31）32）

れ15.0％（OddsRatio:7.0），
10.6％（OddsRatio:9.5）の活用などで，限りなく早期の状態でirAEの発と報告されている ．また，DR9はDR4に次いで現を見出し，内分泌代謝科/糖尿病専門医に紹介

日本人1型糖尿病の発症に相関するHLA classⅡする体制を整えることや，すでに糖尿病治療中で遺伝子であるが，特にHLA-A24，DQA1*03及びあれば，糖尿病を治療担当主科との連携を強化す

DR9の3つを重ねて保有すると，急性発症かつ早ることにより，ICI治療中断期間を極力短期間にす

期に膵β細胞機能が廃絶すると報告されている ．

ることができ，患者の予後に好影響を与えると考しかし，抗PD-1抗体投与後に発症した糖尿病症

えられる．

26）

27）

例については，HLAを検討してある報告が少ない
ため，現時点では抗PD-1抗体投与後の劇症1型糖【文献】

尿病発症とHLAとの関連については明確なこと

１）Michot JM,et al :Immune-related adverse

は言えない．今後さらなる基礎研究の進歩ならび

events with immune checkpoint blockadeに症例の蓄積及び統計的解析が望まれる．
irAEが 出 現 し た 際 にICIの 投 与 に つ い て は，
irAEの中でも大腸炎や間質性肺炎は抗PD-1抗体
投与の中止により，回復が期待できるが，1型糖尿病の回復は期待できないと報告されている14）．
さらに悪性新生物への治療効果は，irAEが出現した症例の方が良好ともされている28）．また，ICI治療前から自己免疫疾患が存在する患者では，irAEが出現するまでの期間が短いことや，irAE発症頻度が増加することが報告されているが，予後には有意差はないとされている．このようなこと

29）30）:acomprehensive review. Eur J Cancer 54:
139-148,2016
２）Darnell EP,et al:Immune-related advarese
events（irAEs）:diagnosis,management,andclinical pearls.Curr Oncol Rep 22:39.2020
３）Clotman K,et al:Programmed cell death-1 inhibitor-induced Type 1 diabetes mellitus.J
Clin Endocrinol Metab 103:3144-3154.2018４）Ikegaki H,et al: Immune checkpoint therapy
and type 1 diabetes. Diabetol Int 7: 221227,2016
５）Atkinson MA,et al:Type 1 diabetes. Lancet

岡本 ほか8

383:69-82,2014
６） Imagawa A,et al: A novel subtype of type 1
diabetes mellitus characterized by a rapid on-

multicenter analysis of 14,664 patients from
106 institutions. Diabetes Care 32: 16471648,2009

set and an absence of diabetes-related anti-17）Kawasaki E,et al:Diagnostic criteria forbodies. Osaka IDDM Study Group. N Engl J

acute-onset type 1 diabetes mellitus

Med 342: 301-307,2000（2012）. Diabetol Int 4: 221-225,2013

７）Hanafusa T,et al:Fulminant type 1 diabetes:a18）Gjessing HJ,et al:Fasting plasma C-peptide,

novel clinical entity requiring special atten-

glucagon stimulated plasma C-peptide, andtion by all medical practitioners. Nat Clin

urinary C-peptide in relation to clinical type

Pract Endocrinol Metab 3:36-45 （quiz 32p

of diabetes. Diabetologia 32: 305-311,1989

following 69）,2007

19）The Diabetes, Control and, Complications

８）Baden MY,et al:Risk factors for sudden death

Trial, Research Group: Effect of intensive

and cardiac arrest at the onset of fulminant

therapy on residual beta-cell function in pa-

type 1 diabetes mellitus.Diabetol Int 7:281-

tients with type 1 diabetes in the diabetes

288,2016

control and complications trial. A random-９）Kwok G,et al:Pembrolizumab （Keytruda）.
Hum Vaccin Immunother 12: 27772789,2016

ized, controlled trial. Ann Intern Med 128:517-523,1998
20）山田研太郎

10）Ansari MJI,et al: The programmed death-1（PD-1）pathway regulates autoimmune diabetes in nonobese diabetic（NOD） mice. J
Exp Med 198: 63-69,2003
11）Sharpe AH,et al.The function of programmed
cell death 1 and its ligands in regulating autoimmunity and infection.Nat Immunol;8:239-245,200712）Sho Yoneda,et al: T-Lymphocyte Infiltration

ほか：ケトーシスを伴って急性発症する肥満NIDDM症例：清涼飲料水ケトーシ
ス.糖尿病36：169-474.1993
21）Yamada K,et al:Diabeteic ketoacidosis inyoung obese Japanese men:atypical diabetes
induced by sugar-containing soft drinks.Diabetes Care:19:671.1996
22）清水嵩之ほか：2型糖尿病治療経過中にペムブ

ロ リ ズ マ ブ 投 与 後 に 発 症 し た1 型 糖 尿 病 の1
例.糖尿病65（12）：672 ～ 679，2022

to Islets in the Pancreas of a Patient Who De-23）Okada N,et al. Anti-thyroid antibodies andveloped Type 1 Diabetes After Administration

thyroid echo pattern at baseline as risk fac-of Immune Checkpoint Inhibitors. Diabetes

tors for thyroid dysfunction induced by an-

Care;42（7）:e116-e118,2019

ti-programmed death-1 antibodies:A prospec-13）Okamoto M,et al:Fulminant type 1 diabetes

tive study. Br J Cancer:122（6）:771-7,2020

mellitus with anti-programmed cell death-124）Gauci ML,et al:Autoimmune diabetes induced

therapy. J Diabetes Investig 7: 915-918,2016

by PD-1 inhibitor-retrospective analysis and14）馬殿恵ほか：抗PD-1抗体投与後に発症する1

pathogenesis: a case report and literature re-型糖尿病の特徴及び臨床経過に関する調査報告．

view. Cancer Immunol Immunother.;66

糖尿病62：37-46,2019（11）:1399-1410,201715）麻沼卓弥

ほか：ニボルマブ投与開始後に発症

25）Eiji Kawasaki,et al.Novel enzyme-linked im-

した劇症1 型糖尿病症例―システマティック・

munosorbent assay for bivalent ZnT8 autoan-

レビューによる比較を含めて―糖尿病64（3）：tibodies.Acta Diabetologica, Volume 51, Issue

169 ～ 177，2021

3, pp 429～434, 201416）Neu A,et al: Ketoacidosis at diabetes onset is26）Tsutsumi C,et al: Class II HLA genotype instill frequent in children and adolescents : afulminant type 1 diabetes: A nationwide sur-

ICIと糖尿病

9

vey with reference to glutamic acid decarbox-30）Danlos FX,et al: Safety and efficacy of an-ylase antibodies. J Diabetes Invest 3: 62-

ti-programmed death 1 antibodies in patients

69,2012with cancer and pre-existing autoimmune or27）Nakanishi K, Inoko H: Combination of
HLA-A24, -DQA1*03, and -DR9 contributes toinflammatory disease. Eur J Cancer 91: 2129,2018

acute-onset and early complete β -cell de-31）免疫チェックポイント阻害薬による内分泌障害

struction in type 1 diabetes.Longitudinalの 診 療 ガ イ ド ラ イ ン.日 本 内 分 泌 学 会 雑 誌94

study of residual β -cell function. Diabetes（11）：1-11, 201855: 1862-1868,2006

32）一般社団法人日本糖尿病学会ホームページ免疫28）Haratani K,et al: Association of immune-relat-

チェックポイント阻害薬使用患者における1型糖

ed adverse events with nivolumab efficacy in

尿病の発症に関するRecommendation（2018年

non-small cell lung cancer. 4: 374-378,201711月28日）29）Menzies AM,et al:Anti-PD-1 therapy in patients with advanced melanoma and preexisting autoimmune disorders or major toxicity
with ipilimumab. Ann Oncol 28: 368376,2017

http://www.fa.kyorin.co.jp/jds/uploads/
imp_201811_type1-dm.pdf

大分県医学会雑誌

総説

第29巻

10－16頁（2023）

ゼブラフィッシュを用いたヒト疾患モデル研究
清水

誠之・白石

裕士・花田

俊勝

大分大学医学部細胞生物学講座

要旨
肝臓はヒトの臓器の中で最も大きく，解毒や代謝を基本とした数百種類を超える機能を有す
る．世界的に肝疾患に関連した死亡率は高く，ウイルス，薬物，アルコール，先天的な自己免
疫性・代謝性の異常など様々な要因によって肝障害が誘発される．日本ではB型およびC型肝炎ウイルスによる肝疾患の死亡者が多数を占めるが，近年では生活習慣の不摂生により発症する脂肪肝を原因として，肝炎，肝硬変へと病態が進行する症例が増加傾向にある．このようなヒトの肝疾患の研究において，その病態を再現するモデル動物を使った実験の検証は必要不可
欠である．本稿では，近年ヒト疾患モデルとして注目を集める小型魚類ゼブラフィッシュを活用した研究により，肝疾患を中心とした病態機序の理解や治療方法の開発がどのように反映されてきたかを紹介する．

ヒト疾患研究における小型魚類ゼブラフィッシュ
美しい縞模様をもつゼブラフィッシュ（DanioA

図１ ゼブラフA）遊泳する成タンパク質でた頭部の血管血管内皮細胞rerio）（図1-A）は観賞用として人気が高い体長3～ 5cm（成体）の小型魚類であり，1822年にインドのガンジス川の支流で初めて発見されたとの記述が残っている1）．ゼブラフィッシュは脊椎動物であることから，ヒトに共通した臓器・器官，
遺伝子を有し，個体発生のみならず，組織再生，がん，他の生命現象の基本原理の特性を明らかに

4 cm

C

B

できるモデル動物として欧米を中心に広く使われるようになった．低コストで簡便に遺伝子操作や飼育ができることに加え，欧米ではゼブラフィッ
シュ胚を生物として取り扱っていないため，動物愛護に配慮したモデル動物という観点も普及の要

500 µmB’

500 µmC’

因と考えられる．2013年にはゼブラフィッシュの全ゲノムが解読され2），NCBI（アメリカ国立生物
工学情報センター）データベースにアクセスすれ
ば，目的遺伝子の配列情報を簡単に取得することA

図１ ゼブラフィッシュとライブイメージングA）遊泳する成魚. B）背側からみた稚魚（６日目） . C）蛍光タンパク質で肝臓を可視化した稚魚（６日目）. B’) 背側からみた頭部の血管内皮細胞を可視化した稚魚. C’) 側面からみた肝内血管内皮細胞を可視化した稚魚. 全て生個体の写真.

別冊請求先：清水 誠之（ns5725@oita-u.ac.jp）
花田 俊勝（thanada@oita-u.ac.jp）〒879-5593 大分県由布市挾間町医大ヶ丘1－1
大分大学医学部 細胞生物学講座

4 cm

肝疾患を中心とした小型魚類の活用法

11ができる．さらには，米国オレゴン大学によって研 究 所 ） に 指 定 さ れ て い る． そ の 他， ゼ ブ ラ

ゼブラフィッシュに特化したデータベースZFIN

フィッシュはモルフォリノオリゴヌクレオチドに（Zebrafish Information Network）が構築され，よる遺伝子ノックダウンや薬剤処理により，低コ

野生型やさまざまな変異型の系統の提供だけでな

ストで簡便に遺伝子機能を操作することができる．

く，目的遺伝子に関連した文献がリンクされておそしてゲノム編集技術CRISPR/Cas9の登場により情報収集にも欠かすことができない．ゼブラ

り，これまで難しかった目的遺伝子の機能を欠損

フィッシュの最大の特徴として，受精後から稚魚したゼブラフィッシュ個体の作製が可能となり，（孵化後3 ～ 30日）まで体が透明であること，そヒト疾患モデルとしての有用性がますます高まっして体外で成長する点（顕微鏡下でいつでも観察ている．

できる）が挙げられ（図1-B），組織や細胞を生きたまま時間軸に沿って解析できるライブイメー
ジング手法との相性が非常に良い．特定の細胞に肝疾患研究におけるゼブラフィッシュの活用

科学論文としてゼブラフィッシュに関する研究

だけ蛍光タンパク質が発現するトランスジェニッ

が初めて記載されたのは1937年のことである．

ク系統を用いれば，細胞の挙動（移動・増殖・形

その15年後の1952年にはヒトの肝臓疾患モデル態変化）を経時的に観察することが可能である．

として，エチルウレタン化合物をゼブラフィッ

例えば，肝細胞や血管内皮細胞に特異的な遺伝子

シュ稚魚に添加し，肝毒性試験が行われた報告が発現プロモーターの制御下で蛍光タンパク質を発ある．それから現在まで，発がん性物質，アル

現する系統を用いれば，個体を解剖することなく

コール，高脂肪食，遺伝子の変異原物質，ウイル

生きたまま肝臓や血管の形態変化を解析できる

ス毒性タンパク質をゼブラフィッシュに処理する（図1-C,B’,C’）．さらに，マクロファージを可視ことで，肝がん，アルコール性肝疾患，胆汁うっ化することでLPS（lipopolysaccharide）刺激や滞，脂肪肝，ウイルス性肝炎など，ヒトでみられ損傷した部位にマクロファージが集合する様子をるほとんどの肝疾患を再現できることが報告され，1細胞レベルで経時的に追跡が可能である．最近，モデル動物としての敷居の低さもさることながら，

このマクロファージ可視化アッセイ系を用いて，ゼブラフィッシュはヒト肝疾患を模倣するモデル

結核菌の病巣がヒトの肺に限局する病態メカニズ

動物として世界中の研究者により利用されるよう3）になった（表1）．本総説では，はじめにヒトとム が 解 明 さ れ て い る ． こ の よ う に， ゼ ブ ラフィッシュは，げっ歯類モデルでのアプローチ方法の限界を克服でき，マウス・ラットに次ぐ第三のモデル動物として米国NIH（アメリカ国立衛生

ゼブラフィッシュの肝臓の構造の違いについて簡単に概説した後，肝疾患モデルのうち肝毒性試験
モデルと胆汁うっ滞モデルについて紹介する．

表1 ゼブラフィッシュを活用した肝疾患モデルの歴史
1937年

ゼブラフィッシュに関する初の論文報告

1937, Roosen-Runge, The Anatomical record

1965年

発がん性物質による肝がん誘導モデル
アルコール性肝障害モデル
ゼブラフィッシュにアルコール処理を施した初の論文報告

1965, Stanton, J Natl Cancer Inst

1952年
1971年
1980年～

1990年
2004年
2007年

ゼブラフィッシュを使用した初の毒性試験

ゼブラフィッシュ遺伝学の始まり
生殖系列に外来遺伝子（プラスミドDNA）の挿入
脂肪肝モデル
薬物誘導性（γ-ヘキサクロロシクロヘキサン：γ-HCH）
遺伝性（foie gras遺伝子)
食事性（高脂肪食）
黄疸モデル
アラジール症候群（遺伝性の胆汁うっ滞症状）

1952, Battle et al, Cancer Res
1971, Laale et al, J Exp Zool

1981, Streisinger et al, Nature
1988, Stuart et al, Dvelopment
1990, Braunbeck et al, Ecotoxicol Environ Safety
2005, Sadler et al, Development
2011, Tinaka et al, Nutrition & Metabolism
2004, Lorent et al, Development

肝再生モデル2007, Sadler et al, Toxicology

2008年

C型肝炎モデル

2008, Rekha et al, Toxicology

2012年

がん遺伝子による肝がん誘導モデル

2012, Nguyen et al, Disease Models Mech

2009年
2012年
2012年

アルコール性肝疾患モデル

ゼブラフィッシュ肝星細胞の発見
B型肝炎モデルGoessling W, Sadler KC: 2015. 8)より引用し一部改変

2009 Passeri et al, Hepatology
2012, Yin et al, Hepatology
2012, Liu et al, Hepatology清水 ほか12

肝臓から分泌される胆汁を胆管へと誘導する毛細ゼブラフィッシュの肝臓形態と機能
ヒトをはじめとする哺乳類の肝臓は肝細胞（肝胆管の構造にも違いがある．ヒトにおける毛細胆実質），胆管細胞（胆汁輸送），類洞内皮細胞（毛管は隣接する肝細胞間隙にタイト結合（タイト細血管），クッパー細胞（マクロファージ），肝星

ジャンクション）によって密閉された管腔構造に細胞（ビタミンA貯蔵やコラーゲン生産）で構成

よって形成されており，細胞に沿って走行し，門されており，ゼブラフィッシュの肝臓も同じ細胞脈域近くのヘリング管によって胆管へ誘導される．

種と機能が保存されている．

毛細胆管では肝細胞由来の細胞膜によって微絨毛

ヒトの肝臓は，構造上・機能上の単位として，が形成され，肝細胞内で合成された胆汁を効率よ

肝細胞は六角形の肝小葉を形成しており，肝小葉く分泌している（図2-A）．ゼブラフィッシュでの中心にある中心静脈は，門脈と肝動脈の枝からは毛細胆管はそれぞれの肝細胞に陥入しており，の血液が流入する肝類洞の血液を集めている．肝そこから直接それぞれの細胞から，肝細胞と肝内動脈と門脈の枝は胆管とともに，肝小葉によっての胆管上皮細胞によって作られた管腔構造の胆管囲まれた古典的門脈三つ組を形成している（図に直接排出される．肝細胞と胆管上皮細胞との間2-A） ．一方，ゼブラフィッシュのような硬骨魚は，タイトジャンクション（結合）を形成するこ類では，哺乳類で認めるような規則的な構造をと に よ っ て 密 閉 さ れ た 構 造 を と っ て い る（ 図

持っていないと考えられている（図2-B）．また，

2-B）5）．

4）

ヒト
A

ゼブラフィッシュ
B

肝小葉
中心静脈

肝細胞
肝細胞
毛細胆管

胆管

毛細胆管

タイト結合

胆管上皮細胞（内腔）
タイト結合

毛細胆管

毛細胆管

図2 ヒトとゼブラフィッシュの肝臓形態の比較

肝疾患を中心とした小型魚類の活用法

13

既知の医薬品や新薬，環境汚染物質に対する肝毒

肝毒性試験モデル
薬 物 性 肝 障 害（Drug-induced Liver Injury）
は，医薬品開発業界における大きな関心事のひと性を検証・実証するためのヒト肝臓代替モデルとして非常に有用である．

つである ．一般的に医薬品開発における肝毒性6）試験には，ヒト初代肝細胞やヒト肝がん細胞株

胆汁うっ滞モデルHepG2を平面培養した肝臓の代替モデルが使用

胆汁は胆汁酸と胆汁色素（ビリルビン）を主成されるが，肝機能が低い，あるいは長期培養が困分とする消化液であり，腸内の脂肪の吸収を促進難などの問題がある．近年は組織工学の技術が向する．胆汁酸は肝実質（肝細胞）においてコレス

上し，肝実質を含む単一あるいは複数の細胞種かテロールから変換され，胆管を通って胆のうに蓄ら立体的な肝組織が構築された肝臓スフェロイド

積され，必要に応じて腸内に運ばれる．胆汁うっや胆汁排泄路を備えた肝臓オルガノイドが作製さ滞は肝実質で合成された胆汁酸の排泄障害，またれ ，ヒトの臓器全体で生じる代謝機能を反映しは胆道の閉塞による胆汁の流れが阻害される状態

た解析が可能になってきた．しかし，平面培養とをさす．未治療の場合，肝臓および血清中の胆汁比較して立体的な培養方法は複雑で，均一の品質

酸の滞留により，黄疸や全身のかゆみといった症を生み出すには習熟とコストを要する．ゼブラ状が現れる．胆汁うっ滞が長引くと肝実質で線維フィッシュの肝臓は胆汁分泌，グリコーゲンと脂化が進行し，致死的な合併症を伴う末期肝疾患に質の貯蔵，インスリン反応，アンモニア代謝，補進行することが多い．腸管内への胆汁酸分泌が不体と凝固因子，アルブミン様タンパク質などの血足すると，脂肪の吸収低下，栄養不良，脂溶性ビ

清タンパク質の分泌などヒトの肝臓と同じ機能をタミンの欠乏を引き起こす．胆汁うっ滞を引き起果たしている．米国ファイザー（Pfizer）やこす原因の75％はウイルス感染，特定の医薬品，

ジョンソン＆ジョンソン（J＆J）など大手製薬会

ホルモンの変化などの環境要因であり，残りの社が実施した研究をもとに，ゼブラフィッシュに25％は遺伝性疾患によるものである．

7）

8）9）

はヒトでみられる薬物性肝障害を予測する付加価

これまで，胆汁うっ滞に関する病態機序と新規値があることが実証されている ．実際，すでにの候補治療薬の有効性を検証するためのモデル動

肝毒性が知られている市販薬テトラサイクリン，

物として，主にマウスが使用されてきた．しかしアスピリン，エリスロマイシン，シクロスポリン

ながら，たとえヒトで発見された胆汁うっ滞に関A，アミオダロン，アセトアミノフェンなどをする疾患遺伝子を導入したマウスを作製したとし使って，ゼブラフィッシュとヒトの薬物性肝障害ても，種の違いからヒトの胆汁うっ滞性肝疾患のの特徴が一致することが示された．

特徴を正確に再現していない可能性もある．胆汁さらに，抗うつ薬トラゾドンによる肝毒性を緩和

うっ滞の病態を補完的に理解するためには，複数する化合物や16） ，肝がんの新しい治療薬の発見の動物モデルを取り入れることが重要である．

がなされた ．重要なことは，これまで評価され胆道閉鎖症（Biliary atresia: BA）は，肝外胆管てきたすべての肝機能が，受精後5日目のゼブラが炎症により破壊され閉塞性の胆汁うっ滞を起こ

フィッシュで検証可能な点である．加えて，マル

す疾患である18）．最もよく使われるBAモデル動

チウェルプレート上でin vitro 形式で肝毒性に関物は，ロタウイルス（RRV）を感染させた新生する薬物を試すことができる．つまり，哺乳類動児マウスであり19），感染後1週間以内に患者に似物に対する経口投与，静脈注射などは必要なく，た肝外閉塞と炎症反応を示す．一方で，BA患者の泳いでいるゼブラフィッシュに薬剤を添加するだ

ゲノムワイド関連解析（GWAS）により発見さけで，肝臓と個体のデータを同時に取得することれたBA感受性因子とその分子機構を検証するたが可能である．このようにゼブラフィッシュは，め，薬理学的および遺伝学的操作をしたゼブラ

10）11）12）13）14）15）

17）

清水 ほか14

フィッシュの解析により，胆道閉鎖症につながるがほぼ完全に阻害されるモデル動物の報告はこれ病態機序としてDNAの低メチル化が関与していが初めてである．BSEPを欠損したゼブラフィッ

ることが明らかになった

シュでは，肝細胞において毛細胆管（図2）を含．

20, 21）

胆道閉鎖症に関し，ゼブラフィッシュを利用しむ細胞膜に局在するはずのMDR1が細胞質へと移た興味深い研究を紹介したい．オーストラリアに行していることが分かり，BSEPを欠損したヒトの自生するヒユ科の植物Dysphania glomuliferaを肝組織でも同様の現象が確認された．一方で，摂取した羊の母親から産まれた子羊が胆道閉鎖症

BSEP欠損マウスではヒト・ゼブラフィッシュでに似た症状を引き起こすことが知られている．

はみられないMDR1の発現上昇と毛細胆管への局Lorentらは，その植物から抽出・精製された候

在化を認め，この違いにより表現型がマイルドで補となる化合物を一つずつゼブラフィッシュに添あると考えられる．さらに，mTOR阻害剤ラパマ

加し，胆道閉鎖症を引き起こすビリアトレゾン

イシン投与によるオートファジーの活性化により，（Biliatresone）を単離・同定した ．またゼブ

BSEP欠損ゼブラフィッシュの胆汁排泄の機能がラフィッシュを用いたRNA-seqによる遺伝子発回復し，生存率が向上することが示された．これ

現解析から，ビリアトレゾンが胆管細胞に特異的は，管状MDR1の局在が回復することと相関してに酸化ストレスを誘導し，最終的に胆道閉鎖症がいる27）．このように，ゼブラフィッシュ研究によ惹起されることが示された23）．

り，PFIC2の新しい発症メカニズムが明らかにさ

22）

れ，臨床試験を見据えた治療戦略が提示された．
進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（PFIC）モデル
胆汁酸輸送ポンプBSEP（ABCB11遺伝子）は，おわりに肝細胞の表面にある毛細胆管（図2）を介して胆

今回はゼブラフィッシュを用いた肝疾患研究の汁酸の排出を制御し，胆汁分泌の律速因子として一部を紹介したが，肝臓以外の疾患研究において機能する ．ヒトにおけるBSEPの先天的異常は，もゼブラフィッシュを用いた解析は非常に有効で乳児期から重篤な進行性の胆汁うっ滞，それに続あり，研究実績も長い．さらに，ゲノム編集技術

く肝不全，肝がんへの移行を特徴とする進行性家

CRISPR/Cas9の登場により誰でも手軽に目的と族性肝内胆汁うっ滞症2型（PFIC2）を引き起こする遺伝子破壊が可能になったことから，希少疾す ．これまでBSEP機能の研究は，ほとんどが患モデルの作製も可能になり，今後ますますゼブ

培養細胞を中心に進められてきたが，平面培養に

ラフィッシュを用いた疾患研究が国内でも広く普よる肝細胞は本来の肝機能を模倣した環境にさら及することが期待される．

24）

25）

されていないため，BSEPの発現や機能に影響を与える可能性がある．また動物モデルにおいて，BSEP欠損マウスは胆汁の流れを維持することが

１）Hamilton F: An account of the fishes in the

でき，軽度の胆汁うっ滞を発症するにとどまるた

river Ganges and its branches. Archibald con-

め，PFIC2患者の表現型を十分再現することができていない．この理由として，マウスではBSEP
欠損を補完する別の胆汁酸塩トランスポーター
MDR1（Multidrug resistance protein 1）が機能していると考えられている26）．一方で，BSEP欠損
ゼブラフィッシュは組織学的にPFIC2患者で観察される肝障害の特徴を示し，早期に死亡する．
BSEPの機能を完全に欠損することで胆汁の排泄

stable and company, Edinburgh, 1822, 321－
405
２）Howe K, et al: The zebrafish reference genome sequence and its relationship to thehuman genome. Nature 496（7446）:498－
503, 2013３）Saelens JW, et al: An ancestral mycobacterial
effector promotes dissemination of infection.
Cell 185（24）:4507－4525, 2022

肝疾患を中心とした小型魚類の活用法

15４）Lorent K, et al: Inhibition of Jagged-mediatedfor assessing the hepatotoxicity potential of

Notch signaling disrupts zebrafish biliary de-drug candidates? J Appl Toxicol 35

velopment and generates multi-organ defects（9）:1017- 1029, 2015

compatible with an Alagille syndrome pheno-14）McGrath P, Li CQ: Zebrafish: a predictive

copy. Development 131:5753-5766, 2004

model for assessing drug-induced toxicity.

５）Pham D, et al: Using Zebrafish to Model Liver

Drug Discov Today 13（9-10）:394- 401,

Diseases-Where Do We Stand? Curr Pathobiology Reports 5:207-221, 2017６）Pavlik L, et al: Drug-Induced Steatosis andSteatohepatitis: The Search for Novel Serum

200815）Raldua D, Pina B: In vivo zebrafish assays foranalyzing drug toxicity. Expert Opin Drug Metab Toxicol 10（5）:685- 697, 2014

Biomarkers Among Potential Biomarkers for16）Huang Q, et al: Alleviating the hepatotoxicity

Non-Alcoholic Fatty Liver Disease andof trazodone via supramolecular encapsula-

Non-Alcoholic Steatohepatitis. Drug Saf 42

tion. Food Chem Toxicol 112:421- 426, 2018（6）:701-711, 201917）Lin HS, et al: Identification of novel anti-liver７）Tanimizu, et al: Generation of functional livercancer small molecules with better therapeu-

organoids on combining hepatocytes andtic index than sorafenib via zebrafish drug

cholangiocytes with hepatobiliary connec-

screening platform. Cancers 11（6）: 739,

tions ex vivo. Nat Commun 12（1）:3390,

2019

2021

18）Asai A, et al: Pathogenesis of biliary atresia:８）Goessling W, Sadler KC: Zebrafish: an import-

defining biology to understand clinical pheno-

ant tool for liver disease research. Gastroen-types. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 12:342-

terology 149（6）:1361-1377, 2015

352, 2015９）Driessen M, et al: A transcriptomics-based19）Petersen C, et al: New aspects in a murine

hepatotoxicity comparison between the ze-

model for extrahepatic biliary atresia. J Pedi-

brafish embryo and established human and

atr Surg 32:1190-1195, 1997

rodent in vitro and in vivo models using cyc-20）Cofer ZC, et al: Methylation microarray stud-

losporine A, amiodarone and acetaminophen.

ies highlight PDGFA expression as a factor in

Toxicol Lett 232（2）:403-412, 2015

biliary atresia. PLoS One 11:e0151521, 201610）Hill A, et al: Comparisons between in vitro21）Matthews RP, et al: DNA hypomethylation

whole cell imaging and in vivo zebraf-causes bile duct defects in zebrafish and is a

ish-based approaches for identifying potential

distinguishing feature of infantile biliary atre-human hepatotoxicants earlier in pharmaceu-

sia. Hepatology 53:905-914, 2011

tical development. Drug Metab Rev 44（1）:127-140, 201211）Wang S, et al: Making it new Again: Insight22）Lorent K, et al: Identification of a plant isoflavonoid that causes biliary atresia. Sci Transl
Med 7（286）:286ra67, 2015

into liver development, regeneration, and dis-23）Zhao X, et al: Glutathione antioxidant path-ease from zebrafish research. Curr Top Dev

way activity and reserve determine toxicity

Biol 124:161-195, 2017

and specificity of the biliary toxin biliatresone12）He J H, et al: A zebrafish phenotypic assay

in zebrafish. Hepatology 64:894-907, 2016

for assessing drug-induced hepatotoxicity. J24）Childs S, et al: Identification of a sister gene

Pharmacol Toxicol Methods 67（1）:25- 32,

to P-glycoprotein. Cancer Res 55:2029-2034,

2013

1995

13）Mesens N, et al: Are zebrafish larvae suitable25）Strautnieks SS, et al: A gene encoding a liv-

清水 ほか16

er-specific ABC transporter is mutated in progressive familial intrahepatic cholestasis. Nat
Genet 20:233-238, 1998
26）Lam P, et al: Bile acid transport in sister ofP-glycoprotein （ABCB11） knockout mice.
Biochemistry 44:12598-12605, 200527）Ellis J, et al: Zebrafish abcb11b mutant reveals novel strategies to restore bile excretion
impaired by bile salt export pump deficiency.
Hepatology 67（4）: 1531-1545, 2018大分県医学会雑誌

原著

第29巻

17－21頁（2023）

血液透析患者におけるコロナワクチン接種と血清β2ミクログロブリンの関連内田大貴１）・中田

健１）・野口惠美子１）・幸松

展央１）

田﨑

絢子１）・沖田

純１）・工藤顕弘１）小代恭子２）・柴田明子１）・福田洋孝１）１）大分大学医学部内分泌代謝膠原病腎臓内科学講座
２）（医）松岡メディカルクリニック

要旨【目的】透析患者において血清β2MG（beta-2 microglobulin）は透析条件を決める際に参考とされているが，自己免疫疾患や感染症でも上昇するため注意が必要である．今回我々は，
mRNAワクチン接種による免疫応答が血清β2MGに影響を及ぼすかについて検討した．【方法】松岡メディカルクリニックの維持透析患者を対象に2021年1月1日から2021年12月31日まで，新型コロナ（mRNA）ワクチン接種前後の血清β2MG値の変化を評価した．【結果】対象の21例中15例（71.4％）が男性で，平均年齢は70.7±12.8歳，透析歴は5.3年（中央値）であった．血清β2MG値はmRNAワクチン接種前27.6±5.7mg/Lから接種直後32.1±
8.4mg/L（p=0.0001）と一過性に上昇し，1か月後には元のレベルへ復した．観察期間中に透析方法や条件の変更を行った患者はいなかった．【結語】透析患者におけるmRNAワクチン
接種後の一過性のβ2MG上昇は，ワクチン接種による免疫応答が関与している可能性があり，透析効率低下との鑑別を要するため注意が必要である．

諸言

また，重度な副反応であるアナフィラキシーに関2019年 よ り 流 行 を 認 め て い る 新 型 感 染 症

しても，20万から30万人に１例と高い頻度で発症

COVID-19に対し集団免疫獲得，重症化予防のたするという報告もされている２）．これはmRNAワ

め世界中でワクチン接種が推奨されているが，そ

クチンの生物学的利用率を高めるため使用されての一方で接種による副反応の頻度が高いことも明いる，ポリエチレングリコールによるアレルギー

らかにされている．ワクチン接種後の軽度な副反機序が原因と考えられている ３）．その他にも，応は正常な免疫応答によって引き起こされると考mRNAワクチンは一般的な副反応の他に，血栓えられ，インフルエンザワクチンや麻疹・風疹ワ症や心筋炎などの特異的な副反応を認めることがクチンの副反応の割合は約10 ～ 20％とされてい明らかになっており，腎疾患領域でもIgA腎症患

るが，mRNAワクチンではその頻度が高く，接種者においてワクチン接種後に血尿を認めることが部位の疼痛が約65％，倦怠感・筋肉痛・頭痛が確認されている４）．このような高い頻度，そして約40％，悪寒・発熱が約20％とされている １）．

特異的な副反応を認める原因として，従来のワク

別冊請求先：中田 健〒879-5593 大分県由布市挾間町医大ヶ丘1丁目1番地
TEL：097-549-4411 FAX：097-586-4480
e-mail：nakata@oita-u.ac.jp

チンと比較し，接種後の免疫応答が強いことが影響していると考えられる．

内田 ほか18

一方，β2MGは全ての細胞膜表面に存在するン接種から3週間後に2回目を接種している．

中分子蛋白であるが，糸球体通過後はその多くが今回の研究では1回目接種の2週間後，1 ヶ月後，近位尿細管で再吸収，分解される．そのため，一3 ヶ月後で各項目を評価した．

般的には腎機能障害による排泄低下・再吸収障害

接種前の血清β2MG値は第１回目のmRNAにより，血清または尿中のβ2MG濃度は上昇す

ワクチン接種前3 ヶ月以内に測定した結果を用る．我が国ではこの血清β2MG値は，維持透析いた．接種前のCRP，Kt/V値はそれぞれ第1回

患者における透析条件を選択する際に参考とされ，目のmRNAワクチン接種前1 ヶ月以内に測定し生命予後との関連因子とも報告されており，透析た結果を用いた．統計学的検定には正規分布を前血清β2MG濃度を30mg/dL以下に管理するこ評価した上で対応のあるt検定を用い，p<0.05とが推奨されている ．また，β2MG値は腎不全を統計学的有意とした．統計ソフトにはJMP

以外にも自己免疫疾患，感染症など免疫応答が活15（SAS Institute Co.，North Carolina，USA）

性化された場合に上昇するとされている．

を使用した．

５）

そこで我々は，mRNAワクチン接種による免疫

本研究は大分大学医学部附属病院倫理委員会

応答の活性化が血清β2MGにも影響している可の 承 認（No 2182） を 得 て 実 施 し た． な お，

能性を考え，血液透析患者におけるmRNAワク対象となる患者からはオプトアウト形式での同

チン接種前後の血清β2MG値の変化を調査した．

意を得た．

Ⅰ．対象と方法
１）対象

Ⅱ．結果
21例 の 患 者 が 対 象 と な り， 男 性 が15例

松岡メディカルクリニックに通院中の維持透（71.4％），年齢は70.7±12.8歳，透析歴は5.3年，

析患者を対象に，2021年1月1日から同年8月31

2.0 ～ 12.7年（中央値，四分位範囲）であった．

日までにファイザー社製ワクチン（商品名：

原疾患は糖尿病性腎症が7例（33.3％）で最も多BioNTech SE）を接種した患者を対象とした．

く，次いで腎硬化症，慢性糸球体腎炎の順であっ

観 察 期 間 は2021年1月1日 か ら2021年12月31た（ 表 １）． 透 析 条 件 と し て 血 流 量 は210.5±日までとした．本研究への同意が得られない患者，観察期間中に血清β2MGを測定していな
い患者，感染の合併や自己免疫疾患の増悪で炎症反応（CRP）上昇をきたした患者は除外した．
２）方法
本研究は単一施設の症例集積研究であり，対象患者を2021年1月1日から同年12月31日まで
後ろ向きに観察した．
調査項目として年齢，性別，原疾患，透析歴，透析膜，血流量，Kt/V（標準化透析量），血清
β2MG，CRPを電子カルテ上の情報と臨床検査

20.1ml/分，透析時間は261±27分，血液濾過透値から抽出した．主要評価項目としてmRNA

析は6例（28.6％）であった．ダイアライザーは，

ワクチン接種前後の血清β2MG値の変化とし14例（66.7％）がⅠa型のダイアライザーを使用た．副次評価項目としてmRNAワクチン接種

し，特定積層型が１例（4.7％），血液濾過透析で前後のCRP，Kt/Vの変化と接種後の副反応も評のヘモダイアフィルターが6例（28.6％）であっ

価した．なお，対象患者は全員1回目のワクチ

た（表2）
．

mRNAワクチンと血清β2MGの関連

19

図１．ワクチン接種前後のβ2MG，CRP，Kt/Vの推移（*P ＜0.05, **P ＜0.001）

mRNAワクチン接種後の血清β2MG，CRP値，

Kt/Vも接種前の1.43±0.27と比較し，接種２週間

Kt/Vの推移は，図１に示す結果であった．血清

後は1.55±0.29と上昇を認めた（P＜0.001）が，β2MG値はmRNAワクチン接種前27.6±5.7mg/L

血清β2MGやCRPの推移とは異なり，接種１ヶ月であったが，接種2週間後に32.1±8.4 mg/Lと増後も低下することなく経過した．

加を認めた（P＜0.001）．接種１ヶ月後に27.6±
6.0mg/L，接種３ヶ月後に27.6±7.0mg/Lと接種

副作用に関しては発熱が6例（28.6％），下痢が1例（4.8％）であった．

前と同じ程度まで低下した．CRPはmRNAワクチ
ン接種前0.24±0.37mg/dLであったが，接種２週

Ⅲ．考察

間 後 は0.59±0.66mg/dLと 上 昇 を 認 め（P＜本 研 究 で は 維 持 血 液 透 析 患 者21例 に お け る

0.05），接種１ヶ月後に0.28±0.42mg/dL，接種

mRNAワクチン接種前後の血清β2MG値を観察

３ヶ月後に0.38±0.44mg/dLと接種前と同じ程度した．初回のmRNAワクチン接種から約2週間後まで低下した．血清β2MG，CRP共にmRNAワクの血清β2MG値は有意に上昇し，接種１ヶ月後にチン接種後に一過性の上昇を認める結果であった．

は接種前程度まで改善を認めた．

内田 ほか20

COVID-19感染患者ではサイトカインストームや
敗血症，循環動態悪化により尿細管間質障害が生

炎症性サイトカインの産生も従来のワクチンより高い可能性は十分に考えられる．

７）

じ尿中β2MG上昇を認めたとの報告はあるが ， ，今回の研究ではmRNAワクチン接種後に一過

今回我々が注目したようなmRNAワクチン接種性の血清β2MG上昇を認めたが，初回のmRNAと血清β2MGの関連について調査した報告は過ワクチン接種から少なくとも1ヶ月後には自然に去にない．

血清β2MG値の改善を認めていた．この結果よ６）

今回の検討では維持血液透析患者においてり透析患者における血清β2MG上昇はmRNAワ

mRNAワクチン接種直後に血清β2MGとCRPはクチン接種による一過性の影響が考えられる．そ一過性に上昇しており，mRNAワクチン接種の影のため，Kt/Vの変化がなければ血清β2MG値の上響が疑われる結果であった．特に血清β2MGの昇は透析効率の悪化が原因とは考えにくく，透析

変 化 は 接 種 前27.6±5.7 mg/Lか ら 接 種 後32.1±

膜の変更や透析時間の延長，血流量の増加を検討

8.4mg/Lと顕著であり，観察期間中に透析条件やする必要性は低い。

ダイアライザーの変更をせず上昇している点から，

本研究の限界として単一施設，少数での検討でβ2MGのクリアランスが突如低下した可能性はあり適切なサンプルサイズで検定を行う必要があ

考え難い．また，β2MGは中分子物質であるが，る．また，今回は自尿による尿中β2MGのクリ

小分子物質の除去率を指標化したKt/Vは，原因

アランスを考慮できていない．そして，実際にワは明らかでないが接種後に上昇しており，観察期

クチン接種後の免疫応答の関係で血清β2MGが間中に透析効率が低下した影響も否定的である．

上昇するかを証明するためには，接種前後の血清

mRNAワクチン接種後の一過性の血清β2MG

β2MG値と各種炎症性サイトカインの関連を示

値の上昇の機序は、ワクチン接種による免疫応答

す必要があり，今後もさらなる検討が必要である．

が関与している可能性が考えられる．β2MGはHLA class1を構成する蛋白（11kDa）であるが，Ⅳ．結語

HLAは赤血球を除く全ての有核細胞表面に存在

透析患者において新型コロナ（mRNA）ワク

しており，T細胞への抗原提示の役割を担ってい

チン接種後に一過性の血清β2MG上昇を確認しる．mRNAワ ク チ ン 接 種 後 は 抗 体 産 生 の た め

た．mRNAワクチン接種後は免疫応答により一過CD4/8陽性T細胞，B細胞を介した細胞性・液性免性の血清β2MG上昇をきたす可能性があり，透疫が促進するが，この過程でmRNAから産生さ析効率低下との鑑別が必要である．

れたスパイク蛋白をT細胞へ抗原提示する．そのため，HLA class Ⅰの発現が増加し，血中に放出

参考文献

されるβ2MGも増加した可能性が考えられる．

１）Johanna Chapin-Bardales:Reactogenicity Fol-

また，mRNAワクチン接種により活性化したCD4/8陽性T細胞からはTNF-α，INF-γ，IL-2な
ど様々な炎症性サイトカインが放出される．その中でもIFN-γはHLA classⅠの発現作用を有しており８），mRNAワクチン接種によるサイトカイン
産生も血清β2MGの上昇の誘因になっている可能性が考えられる．特にmRNAワクチンは従来のワクチンと比較しTNF-αやINF-γを誘導する
抗原特異的CD4陽性細胞の発現が多く，高い抗体価を示すことが動物実験で報告されており ，９）lowing Receipt of mRNA-Based COVID-19
Vaccines. JAMA 325（21）:2201-2202,2021
２）Tom T. Shimabukuro:Reports of Anaphylaxis
After Receipt of mRNA COVID-19 Vaccines
in the US-December 14, 2020-January 18,
2021. JAMA 325（11）:1101-1102,2021
３）Turner PJ:COVID-19 vaccine-associated anaphylaxis: A statement of the World Allergy
Organization Anaphylaxis Committee. World
Allergy Organ J 14（2）:100517,2021.

mRNAワクチンと血清β2MGの関連

21４）Lavinia Negrea:Gross hematuria following

７）Yusuke F:COVID‐19‐induced acute renal tu-

vaccination for severe acute respiratory syn-bular injury associated with elevation of se-drome coronavirus 2 in 2 patients with IgA

rum inflammatory cytokine. CEN 25

nephropathy. Kidney Int 99（6）:1487,2021（11）:1240-1246,2021

５）Watanabe Y, Kawanishi H:Japanese Society８）Fang Z:Molecular Mechanisms of IFN-γ tofor Dialysis Therapy Japanese Society for Di-

Up-Regulate MHC Class I Antigen Processing

alysis Therapy Clinical Guideline for “Main-

and Presentation. Int Rev Immunol 28（3-tenance Hemodialysis: Hemodialysis Pre-4）:239-60,2009

scriptions.”. Therapeutic Apheresis andDialysis 19:67-92,2015
６）Kudose S:Kidney biopsy findings in patientswith COVID-19. J Am Soc Nephrol 31:19591968,2020

９）Pardi N:Nucleoside-modified mRNA vaccines
induces potent T follicular helper and germinal center B cell responses. J Exp Med
215:1571-1588,2018

大分県医学会雑誌

原著

第29巻

22－32頁（2023）

成人T細胞白血病・リンパ腫に対する骨髄非破壊的同種造血幹細胞移植の移植成績：移植方法と予後に関する単施設後方視的検討
誉実１）・奥廣和樹１）・丸山莉果１）・吉田匡貴１）楢原久美子１）・麻生

優花１）・坂田真規１）・片山映樹１）

佐々木人大１）・吉田奈津美１）・本田

周平１）・高田寛之１）

和人１）・安部美由紀１）・長松顕太郎１）・諸鹿

柚衣１）

春山

井谷

佐分利益穂１）・高野久仁子１）・河野緒方利恵１）・幸野和洋１）正男１）１）大分大学医学部 腫瘍・血液内科学講座

要旨
大分大学医学部附属病院血液内科で2009年12月から2022年10月までに強度減弱前処置（RIC）による同種造血幹細胞移植を行った成人T細胞白血病・リンパ腫（ATL）24例について検討した．5年全生存率（OS）は62％，5年無病生存率（DFS）は56％であった．移植前処
置ではメルファラン（MEL）と比較してブスルファン（BU）の選択はより良好な5年DFSと関連していた（HR,4.1,P=0.048）．Kaplan-Meier法でもBU群はMEL群と比較しDFSが良好であった（P=0.03）．1年急性移植片対宿主病（GVHD）発症率はBU群で多い傾向がみられた（BU群: 69％，MEL群: 27％，P=0.086）．当科におけるATLに対するRICを用いた移植の成績は良好と考えられた．特にBU群において良好なDFSが観察されたが，これはGVHDに伴う免疫学的抗腫瘍効果が関連した可能性がある．

conditioning：MAC）の適応とならない症例が多緒言
成 人T細 胞 白 血 病・ リ ン パ 腫（adult T-cellい．その際，強度減弱前処置（Reduced-Intensity

ｌeukemia-ｌymphoma：ATL） はhuman T-cell

Conditioning：RIC）を用いた同種造血幹細胞移

leukemia virus type-1を原因とする末梢血T細胞腫

植が用いられる．高齢ATL患者に対するRICを用い瘍であり，九州・沖縄地方を主とする西南日本にた同種造血幹細胞移植の治療成績に関連する因子

多発する ．化学療法による5年生存率は10 ～は明らかでない．特にATLに対するRICではほとん

15％とその予後は極めて不良である．唯一治癒ど の 場 合， 前 処 置 とし てFludarabine/Busulfanが期待される治療法は同種造血幹細胞移植であり，（BU）あるいはFludarabine/Melphalan（MEL）をその3年生存率は33％と報告されている ．しか用いた前処置が用いられるがこの優劣は現在も議しATL患者では高齢者が多数を占めるため若年者論の対象となっている．

1）

2）に 行 わ れ る 骨 髄 破 壊 的 前 処 置（myeloablative
別冊請求先：緒方 正男〒879-5593 大分県由布市挾間町医大ヶ丘1丁目1番地
大分大学医学部腫瘍・血液内科
TEL：097-586-6275 FAX：097-586-6056
e-mail：mogata@oita-u.ac.jp

高齢化社会を迎え高齢者への同種造血幹細胞移植を可能とするRICによる移植の成績向上は重要な課題である．本後方視的検討においては当院におけるRICでのATL移植症例に対する成績とこれ

ATLに対するRICによる移植の成績に関連する因子について解析を行った．

23

結果
患者背景を表1に示す．移植時年齢中央値は62歳（範囲 59 ～ 72歳）であった．診断時mATL-

研究対象と方法2009年12月 か ら2022年10月 ま で の 間 に 大 分

PIはlow risk 12例，intermediate risk 11例，high大学医学部附属病院で同種造血幹細胞移植を行っrisk 1例であった．病型は急性型18例，リンパ腫

たATL患者32例のうち，RICで前処置を行った24型6例 で， 寛 解 導 入 療 法 はCHOP導 入 例10例，例に対し後方視的に検討した．病型分類は下山分

mLSG15導入例が14例であった．移植時病期は類を用いた ．移植時病期はJCOG版ATLに対すCR12例，PR10例，PD2例であった．診断から移る治療効果判定基準 に従って評価した．診断時

植までの日数は中央値175日（範囲 91 ～ 3817

リスク評価についてはmATL-PIスコア を用いて日）であり，移植前mogamulizumab投与例は計分 類した．急 性 移 植 片 対 宿 主 病（graft-versus-

6例であった．移植方法としては骨髄移植が15例，

host disease: GVHD） は，1994 Consensus

末梢血幹細胞移植8例（うち移植後シクロホス

Conference on Acute GVHD Gradingに従って診

ファミドを用いたHLA半合致7例，ATGを用いた断を行った．全生存期間（overall survival：OS）

血縁者間HLA一致1例），臍帯血移植は1例であった．

は造血幹細胞移植日から原因を問わず死亡するま

24例の5年全生存曲線，無病生存曲線の結果をでの期間とした．また無病生存率（disease free

図1A，1Bにそれぞれ示す．5年OS 62％（95％survival：DFS）は造血幹細胞移植日から病勢進

confidence interval [CI] 38-79％）であり，5年

行または死亡までの期間とした．病勢進行は血DFS 56％（95％ CI 33-73％）であった．5年OS，

液・形態学的検査または画像検査で判断した．統5年DFSに関連する因子について単変量解析を計解析ソフトにはEZRを使用し 生存期間解析に行った結果を表2，表3に示す．5年OSに関しては

はKaplan-Meier法を用いた．OS，DFSと関連すいずれの因子についても有意な関連は得られなる因子の解析にはCox比例ハザード回帰分析を用かった．5年DFSに関してはMELを用いた前処置

い た． 累 積 発 生 割 合 は， 急 性GVHD発 症 とレジメンで移植を行った群ではBU使用群と比較

GVHD発症前の死亡，非再発死亡と再発，累積して不良であった（HR，4.01，95％ CI，1.01-

再発率と非再発死亡をそれぞれ競合リスクとし，15.9，P=0.048）．BU群，MEL群の2群におけるGray検定を用いた．BU群，MEL群間の背景因子・Kaplan-Meier法を用いた解析（図1C，1D）では，合併症の評価にはFisher検定を用いた．本研究は5年OSはBU群75％（95％ CI 41-91％），MEL群

大分大学医学部倫理審査委員会の承認を得て行わ

46％（95％ CI 13-74％）で有意差を認めなかっ

れた．

た（P=0.12）．5年DFSはBU群75％（95％ CI 41-

3）

4）

5）

6）

91％），MEL群未到達，P=0.03であり，BU群で有意に良好な成績であった．

春山 ほか24

表1 ： 全患者の臨床像

mATL-PI ： modified prognostic index for acute and lymphoma-type ATL， CR ：complete response， PR ： partial response， SD ： stable disease， PD progressive disease，
BM ： bone marrow， PBSC ： peripheral blood stem cell， CB ： cord blood

ATLに対するRICによる移植の成績表2． 5年OSに関連する因子 ： 単変量解析

mATL-PI ： modified prognostic index for acute and lymphoma-type ATL， CR ：complete response， PR ： partial response， PD progressive disease， FLU ： fludarabine，
BU ： busulfan， MEL ： melphalan， HLA ： human leukocyte antigen

25

春山 ほか26

表3． 5年DFSに関連する因子 ： 単変量解析

mATL-PI ： modified prognostic index for acute and lymphoma-type ATL， CR ：complete response， PR ： partial response， PD progressive disease， FLU ： fludarabine，
BU ： busulfan， MEL ： melphalan， HLA ： human leukocyte antigen

ATLに対するRICによる移植の成績

図1A.

全生存率 （Overall survival）．

2009年12月から2022年10月までの間に当院で27

図1B．無病生存率（Disease-free survival）．
5年DFSは56％であった．

ATLに対し骨髄非破壊的前処置を施行した計24例の5年OSは62％であった．

図1C.

前処置としてbusulfanを含む前処置（BU群）とmelphalanを含む前処置（MEL群）におけるOS．

BU群13例，MEL群11例それぞれの5年全生存率
はBU群75％，MEL群46％，P=0.12と有意差はな
かった．

図1D.

BU群，MEL群におけるDFS．

それぞれの5年無病生存率はBU群75％，MEL群未到達で，P=0.03と有意にBU群で良好であった．

28

春山 ほか

BU群で良好なDFSが確認されたため，この2群72％ ]，P=0.13）（図2B）．移植後1年以内の急性間の背景因子や合併症の差について検討を行った

GVHD発症率に関し，全grade（図3A）について（表4）．BU群ではintermediate riskの頻度が最もはBU群69 ％（95 ％ CI 34-88 ％），MEL群27 ％高く，MEL群ではlow riskの頻度が最も高かった（95％ CI 10-64％），P=0.086であり，grade 2 急が，リスク群の分布には統計学的有意差はなかっ

性GVHD（図3B）発症はBU群49％（95％ CI 18-

た．また移植時病期の分布にも両群間に有意差は74）％，MEL群27％（95％ CI 6-55％），P=0.38

なかった．非再発死亡はBU群，MEL群とも1例でと有意差はないものの急性GVHD発症率はBU群あり，1年非再発死亡率（non-relapse mortality：に多い傾向にあった．

NRM）（ 図2A） はBU群8 ％（95 ％ CI 4-33 ％），急性GVHDの重症度別にOSを解析した．5年OS

MEL群9％（95％ CI 4-35％）であった．移植後はGrade2以上38％（95％ CI 9-68％），Grade1のATLLの再発に関しては，MEL群で移植後1年以100％（95％ CI NA-NA），GVHDの発現が無い群内の早期再発が多い傾向にあった（BU群16％

では68％（95％ CI 29-89％），P=0.13であった[95％ CI 2.6-42％ ]，MEL群45％ [95％ CI 15-（図4）．

図2A. BU群，MEL群における非再発死亡の累積発生率．

図2B.

BU群，MEL群それぞれの1年非再発死亡率はBU群
8％，MEL群9％，P=0.72と有意差はなかった．

BU群，MEL群における死亡の累積発生率．

BU群，MEL群それぞれの１年累積再発率はBU群
16％，MEL群45％，P=0.13と有意差は認めないがMEL群で早期再発が多い傾向がみられた．

ATLに対するRICによる移植の成績表4． BU， MEL群間における背景因子 ・ 合併症

mATL-PI ： modified prognostic index for acute and lymphoma-type ATL， CR ：complete response， PR ： partial response， SD ： stable disease， PD progressive disease，
BM ： bone marrow， PBSC ： peripheral blood stem cell， CB ： cord blood， GVHD ： graft versus host disease29

春山 ほか30

図3A.

BU群，MEL群におけるgraft-versus-hostdisease（GVHD）の累積発生率．

図3B.

BU群，MEL群におけるGrade2以上.
graft-versus-host disease（GVHD）の累積発生率．

BU群，MEL群における１年以内の急性GVHD発症

BU群，MEL群における1年以内の急性GVHD発症率（全Grade）はBU群69％，MEL群27％，P=0.086

率（Grade2以上）はBU群49％，
MEL群27％，
P=0.38と有意差はないもののBU群で発症率が高い傾向がみと有意差はないもののBU群で発症率が高い傾向がみ

られた．

られた．

考察
大分大学医学部附属病院血液内科におけるATL
に対するRICを用いた移植成績は5年OS 62％であった．国内におけるレジストリーデータを用いた造血幹細胞移植成績の調査結果においてATLに対する同種造血幹細胞移植後の生存は1年生存率
46.0％，10年生存率25.9％と報告7）されており，
当科での成績は良好といえる．一般にRICは化学療法の強度でMACに劣るが，既報ではATLでは
MAC，RIC間で3年OSに有意差は認めず8），当院での経験よりも高齢者の占める割合が多いATLに対してRICは有用な選択肢といえる．ただし，RIC
はMACと比較してATL関連死亡率が高い傾向に
図4.

GVHD重症度別のOS．

GVHD重症度別の5年全生存率はGVHD非発症群
68％，GVHD grade1群100％，GVHD Grade2-4
群38％，P=0.13であった．

あり8），再発した場合その予後は極めて不良である．すなわちATLに対するRICでは移植後の再発を減らすことが重要な課題である． RICでの前処
置レジメンについて既報ではFLU/MELはFLU/
BUと比較して再発率が低く非再発死亡率が高いと報告されている9） ものの，本研究においては
FLU/BUはFLU/MELと比較して有意に無病生存期間が良好であり，有意差は得られなかったが移植後再発率が低い傾向にあった．特に移植後早期

ATLに対するRICによる移植の成績

31

再発がBU群で少ない傾向にあり，BU/MEL自体の最後に，本研究では症例数が少なく多変量解析

抗腫瘍効果以外の因子として，GVHDの関与に着が行えなかったため前処置におけるDFSの差は別目して検討した．

の因子が交絡している可能性もあり，今後の検討

一般にATLでは同種移植が長期生存をもたらす課題としたい．また今回観察期間の不足のため解要因として移植細胞によるATL細胞に対する免疫析するに至らなかったが，近年ドナーソースも拡

学的抗腫瘍効果（graft versus ATLL：GvATLL）

大されておりGVHD予防として移植後シクロホが重要な役割を果たしていると考えられている．

スファミドを用いた血縁者間HLA半合致移植がまたこのGvATLL効果は移植後免疫学的合併症で普及し，当科でも積極的に取り入れている．HLAあるGVHD重症度に関連して増強すると考えら半合致移植に関しても同様に過去の臨床試験ではれている．既報

では，grade1-2の急性GVHD発

FLU/BU11），FLU/MEL12） レジメンのいずれも存症群では急性GVHD非発症群と比較して有意に在するが その優劣は明らかではない．近年ATL

全生存率が良好であり，またgrade1-2，grade3-4

は診断後早期移植の重要性13）が報告されており，の急性GVHD発症群はいずれも非発症群と比較

一般に非血縁者ドナーと比較して速やかに移植可

し てATL関 連 死 亡 率 の 低 下 が み ら れ た． 一 方，能であるHLA半合致移植件数のさらなる増加がgrade3-4の重症急性GVHDは移植関連死亡のリ見込まれる．HLA半合致移植における前処置やスクが高く，軽症-中等症の急性GVHD発症が生

GVHD，予後との関連も含め以後解析を進め，存率改善に関連することが示唆されている．本研

ATL患者の予後改善に努めたい．

10）

究においては急性GVHD Grade1のみに留まった症例に関しては1年以内の早期再発例がなく，軽症急性GVHDが早期再発抑制に寄与した可能性がある．これらの既報・結果よりGVHDに付随するGvATLL効果により一定の腫瘍抑制効果が期待されるため，特に治療強度で劣るRICでのATL同種移植では長期生存に関与するGVHDの管理がより重要となる．
ATLに お け るBU/MELの 選 択 と 急 性GVHD発症との関連についてはこれまで報告はほとんどなく結論が出ていない．本研究においてはBU群で移植後1年以内の急性GVHD発症率が69％と高い
ものの，MEL群と比較して1年非再発死亡率は同等であり，GVHDの発症が非再発死亡率増加に繋がっていないことが示唆される．一方でGvATLL
効 果 も 期 待 で き るgrade1-2の 軽 症-中 等 症 急 性
GVHDがBU群で多い傾向にあったことが再発率低下に寄与したことが考えられる．本研究の結果をふまえ，特に非寛解，mATL-PIスコア高値など
移植後再発リスクの高い症例については前処置レ
ジ メ ン と し て 積 極 的 にBUを 使 用 す る こ と で
GvATLL効果が得られ，再発率の低下や長期予後の改善に期待ができる可能性がある．

文献

１）Uchiyama T，et al．Adult T-cell leukemia:
clinical and hematologic features of 16 cases．
Blood 50: 481-492，1997
２）Hishizawa M，et al．Transplantation of allogeneic hematopoietic stem cells for adult
T-cell leukemia: a nationwide retrospective
study．Blood 116：1369-1376，2010.
３）Shimoyama M，et al．Diagnostic criteria andclassification of clinical subtypes of adult
T-cell leukemia-lymphoma．Br J Haematol
79: 428-437，1991.
４）Tsukasaki K，et al．Definition，prognostic
factors，treatment，and response criteria ofadult T-cell leukemia-lymphoma: a proposal
from an international consensus meeting．J
Clin Oncol 27: 453-459，2009
５）Fuji S，et al．Development of a modified
prognostic index for patients with aggressive
adult T-cell leukemia-lymphoma aged 70
years or younger: possible risk-adapted management strategies including allogeneic transplantation．Haematologica 102: 1258-1265，2017春山 ほか32

６）Kanda Y．Investigation of the freely available10）Kanda J．et al．Impact of graft-versus-hosteasy-to-use soft-ware ’EZR’for medical statis-

disease on outcomes after allogeneic hemato-tics．Bone Marrow Transplant 48: 452-458，

poietic cell transplantation for adult T-cell2013

leukemia: a retrospective cohort study．

７）一般社団法人 日本造血細胞移植データセンター，

Blood 119: 2141-2148，2012

2021年 度 全 国 調 査 報 告 書 別 冊 ス ラ イ ド 集11）Sugita J，et al．Reduced dose of posttrans-（http://www.jdchct.or.jp/data/slide/2021/）

plant cyclophosphamide in HLA-haploidenti-

Accessed 2022 December 24.

cal peripheral blood stem cell transplantation．

８）Ishida T，et al．Allogeneic hematopoietic

Bone Marrow Transplant 56：596-604，2021

stem cell transplantation for adult T-cell leu-

12）Tanaka T，et al．Phase I/II Multicenter Trialkemia-lymphoma with special emphasis onof HLA-Haploidentical PBSCT with PTCy forpreconditioning regimen: a nationwide retro-

Aggressive Adult T Cell Leukemia/Lymphoma．

spective study．Blood 120: 1734-1741，2012

Transplant Cell Ther 11：928e1-e7，2021

９）Inoue Y，et al．Impact of conditioning inten-13）Fuji S，et al．Early application of relatedsity and regimen on transplant outcomes in

SCT might improve clinical outcome in adultpatients with adult T-cell leukemia-lymphoma．

T-cell leukemia/lymphoma．Bone Marrow

Bone Marrow Transplant 56: 2964-2974，

Transplant 51：205-211，20162021

大分県医学会雑誌

原著

第29巻

33－39頁（2023）

日常診療におけるフレイルの認識に関する実態～大分県医師会員へのアンケート調査より～
西郡

椋也１）２）・宇都宮理恵２）３）・土井

恵里２）３）

吉村亮彦２）３）・山本

星児２）３）

宮﨑英士２）３）

恭子２）４）・塩田

1）大分大学医学部医学科4年次生
2）大分大学医学部総合診療・総合内科学講座
3）大分大学医学部地域医療学センター
4）大分大学医学部医学教育センター

要旨
かかりつけ医の日常診療におけるフレイルの認識に関する実態を把握することを目的として，
大分県医師会員を対象として郵送によるアンケート調査を実施し，有効回答586件について解析を行った．フレイルの定義の認知度は81.6％と高かったが，フレイル予防活動の認知度は20.0％以下であり，フレイルのスクリーニング実施率は29.6％であった．フレイルの定義の認知度，スクリーニング実施率は総合診療型医師で高かった．フレイル診断に関する項目のなかで歩行速度，筋力・握力低下，口腔機能低下に関する問診実施率は低かった．総合診療型
医師における，閉じこもりリスク評価，社会活動・交流への参加，および嚥下機能に関する問
診実施率は専門領域医師より有意に高かった．フレイルを早期に捉えて要介護予防に繋げるためには，かかりつけ医，特に専門領域医師への啓発，総合診療型医師の増加，および簡略化した診断ツールの開発が望まれる．

行われている．

はじめに
超高齢社会に突入したわが国では，総人口に占

フレイルは加齢による予備能力の低下やストレめる75歳以上の後期高齢者の割合は，令和3年度

スによる負荷で生活機能障害などを来す状態と定には1,867万人（総人口に占める割合14.9％）で，義される2）．疫学的研究により，フレイルと診断

2025年には2,180万人（17.8％）まで増加するされた患者は，様々な疾患において罹患率や死亡と推定されている ．高齢化が進むにつれて要介率が上昇する可能性が高いことが一貫して示され

護高齢者の増加が見込まれ，その予防が重要な課て い る3）4）．Friedら がCardiovascular Health

題となっている．現在，後期高齢者における要介

Studyから提案した身体的虚弱表現型は，最も広護の原因の1位はフレイルであるため，フレイル

く用いられているフレイル診断ツールである5）．

を克服し，要介護の期間を短縮するために様々な彼らはフレイルを速度低下，疲労，筋肉量，筋力，施策が，国，県，および地方自治体の事業として身体活動の低下をもたらすエネルギー制御異常の

1）

別冊請求先：宮﨑 英士〒879-5593 大分県由布市挾間町医大ヶ丘1－1
大分大学医学部 総合診療・総合内科学講座

症候群と定義した．このスケールは世界中で使用されており，様々な健康上の有害なアウトカムと相関がある6）．加えて，フレイルは筋力の低下に

西郡 ほか34

より動作の俊敏性が失われて転倒しやすくなるよるが専門外にもある程度対応した診療（専門中心

うな身体的問題だけでなく，認知機能障害やうつ型），3．専門領域を有するがほぼ全般にわたる診状態などの精神・心理的問題，さらには独居や経療（総合中心型），および，4．領域を超えて全て済的困窮などの社会的問題を含む概念であり，その健康問題に対応した診療（総合診療型）．専門の問診項目は厚生労働省が作成した「基本チェッ特化型と専門中心型の診療を行っている医師を専クリスト」に示されている ．厚生労働省の事業

門領域医師，総合中心型と総合診療型の診療をにおいては高齢者の保健事業と介護予防の一体的行っている医師を総合領域医師と定義した．

7）

な実施が明記され，かかりつけ医によるフレイル
予防や介入が重要視されており，フレイルを早期分析方法に診断し，介護予防に繋げるうえでかかりつけ医

ア ン ケ ー ト を 集 計 後， 統 計 解 析 はStat Flexの役割は大きい．そこで今回，大分県医師会に所

ver.6.0を使用して，χ二乗検定で行った．p<0.05

属する医師を対象にして，日常診療においてフレを統計学的に有意とした．なお，本調査は大分大

イルの認識がどのように行われているかについて

学医学部倫理委員会の審議を受けて実施した（承アンケート調査を実施した．

認番号

対象と方法

結果

対象とアンケート内容

回答者の属性2010）．

大分県医師会に所属し，内科，外科，整形外科

発 送1,397名 の う ち， 回 収600名（42.9 ％），を標榜する医師1,397名を対象として，郵送によ有効回答586名（41.9％）であった．回答者の属るアンケート調査を行った．アンケートへの回答

性を表1に示す．医師経験年数30年以上が6割以は，無記名，自己記入形式を採用した．郵送後

表１．アンケート回答者586名の属性

21日間後を締め切りとして回収した．
アンケート内容は，フレイルの認識や問診状況
8問，フレイル予防事業の認識や実践状況4問，属性6問を設けた．フレイルの問診項目については，「 基 本 チ ェ ッ ク リ ス ト7）」 と「 改 定 日 本 版
CHS基 準（J-CHS） 」 を 参 考 に， 身 体 面5項 目
8）（体重減少，疲労感，身体活動，歩行速度，筋力・握力），精神・社会面4項目（記憶力，見当識，閉じこもりリスク，社会活動・交流参加），
および口腔面3項目（口腔機能，嚥下機能，食事量）に分けて，日常診療においてしばしば質問する項目を選択する形式で回答を得た．属性については，医師経験年数，性別，勤務医療機関（診療所・クリニック，病院，介護福祉施設，その他），
担当診療科（複数回答），および診療スタイルを
自己記入形式で回答を得た．診療スタイルについては，最も該当する診療スタイルを以下の選択肢から回答してもらった．1．専門領域にほぼ特化した診療（専門特化型），2．専門領域を中心とす

医師経験年数
10年未満
10年以上，20年未満
20年以上，30年未満
30年以上
未回答
性別
男性
勤務医療機関診療所・クリニック
病院
介護福祉施設
その他
担当診療科
内科
外科
整形外科
総合診療科
診療スタイル
専門特化型の診療専門中心型の診療
総合中心型の診療
総合診療型の診療
勤務医療機関の所在地
中部医療圏
東部医療圏
北部医療圏
西部医療圏
豊肥医療圏
南部医療圏

11名（ 1.9％）
54名（ 9.2％）
143名（24.4％）
377名（64.3％）
1名（ 0.2％）
519名（88.9％）
275名（45.5％）
305名（50.4％）
19名（ 3.1％）
5名（ 0.8％）
325名（61.9％）
65名（12.4％）
59名（11.2％）
19名（ 3.0％）
107名（18.3％）
166名（28.4％）
213名（36.5％）
89名（15.2％）
272名（46.4％）
129名（22.0％）
85名（14.5％）
37名（ 6.3％）
32名（ 5.5％）
29名（ 5.0％）

日常診療でのフレイルの認識35

上と多く，男女比はおよそ9:1であった．所属医

し て い る 医 療 機 関 で の 比 較 で は， 診 療 所 医 師

療機関は，診療所・クリニックが45.5％，病院（82.4％）および病院医師（80.5％）で有意差はが50.4％，および介護福祉施設が3.1％であった．

認めなかった．次に，診療スタイルごとに比較す

担当診療科として回答した科は，内科61.9％，

ると，領域を超えて全ての健康問題に対応した総外科12.4％，整形外科11.2％，総合診療科3.0％

合診療型の診療を行っている医師のフレイルの定であった．診療スタイルは，専門特化型の診療を

義 の 認 知 度（92.0 ％） は， 専 門 特 化 型 医 師

行っている医師が18.3％，専門中心型の診療を（74.5％），専門中心型医師（81.3％），および総行 っ て い る 医 師28.4 ％， 総 合 中 心 型 の 診 療 を

合 中 心 型 医 師（82.2 ％） と 比 較 し て 有 意 に 高行っている医師36.5％，および総合診療型の診かった（p<0.05）（表2）．

療を行っている医師15.2％であった．勤務する医療機関の所在地は中部医療圏が最も多く，次いで東部医療圏であった．

フレイル予防事業の認知度
厚生労働省が実施しているフレイル予防事業については，「よく知っている」が10名（1.7％），

フレイルの定義の認知度「まあまあ知っている」が107名（18.3％），「あ全ての回答でフレイルの定義の認知度を検討しまり知らない」が311名（53.2％），および「全た．言葉の定義を「よく知っている」が134名

く知らない」が157名（26.8％）であった．
「よ（22.9 ％），
「 ま あ ま あ 知 っ て い る 」 が343名

く知っている」と「まあまあ知っている」を合わ（58.7％），「あまり知らない」が87名（14.9％），

せても20.0％の認知度であった．また，大分県

および「全く知らない」が20名（3.4％）であっや地方自治体が行っているフレイル予防活動はた．
「よく知っている」と「まあまあ知っている」「 よ く 知 っ て い る 」 が5名（0.9 ％），「 ま あ ま あを合わせると，認知度は81.6％であった．

知っている」が74名（12.6％），「あまり知らな

次に属性ごとに認知度を比較した．まず，勤務い」が304名（51.8％），および「全く知らない」

表２．フレイルの定義と予防事業の認知度
専門特化型（n=106） 専門中心型（n=166） 総合中心型（n=213） 総合診療型（n=88）
フレイル定義の認知度
１．良く知っている
22名（20.8％）
32名（19.3％）
52名（24.4％）
26名（29.5％）
２．まあまあ知っている57名（53.8％）
103名（62.0％）
123名（57.7％）
55名（62.5％）
３．あまり知らない22名（20.8％）
25名（15.1％）
30名（14.1％）
6名（ 6.8％）
４．全く知らない
5名（ 4.7％）
6名（ 3.6％）
8名（ 3.8％）
1名（ 1.1％）
認知度（1＋2）
79名（74.6％）
135名（81.3％）
175名（82.1％）
81名（92.0％）*
厚労省のフレイル予防事業の認知度
１．良く知っている
0名（ 0.0％）
２．まあまあ知っている
18名（16.8％）
３．あまり知らない51名（47.7％）
４．全く知らない
38名（35.5％）
認知度（1＋2）
18名（16.8％）

1名（ 6.1％）
27名（16.4％）
88名（53.3％）
49名（29.7％）
28名（22.5％）

6名（ 2.8％）
39名（18.4％）
120名（56.6％）
47名（22.2％）
45名（21.2％）

3名（ 3.4％）
21名（23.6％）
45名（50.6％）
20名（22.5％）
24名（27.0％）

県・自治体のフレイル予防事業の認知度
１．良く知っている
0名（ 0.0％）
２．まあまあ知っている7名（ 6.5％）
３．あまり知らない
52名（48.6％）
４．全く知らない
47名（44.9％）
認知度（1+2）
7名（ 6.5％）0名（ 0.0％）
21名（16.4％）
84名（53.3％）
61名（29.7％）
21名（16.4％）

3名（ 1.4％）
26名（12.2％）
120名（56.3％）
43名（30.0％）
29名（13.6％）

2名（ 2.2％）
18名（20.2％）
43名（48.3％）
26名（29.2％）
20名（22.4％）**p<0.05,専門特化型と比較して

西郡 ほか36

が204名（34.8％）であり，「よく知っている」

次に属性ごとに実施状況を比較した．まず，勤と「 ま あ ま あ 知 っ て い る 」 を 合 わ せ 認 知 度 は務している医療機関での比較では，診療所医師

13.5％であった．属性ごとの認知度の比較では，（28.5％）では病院医師（31.3％）と比較してス

診療所医師（19.7％）および病院医師（19.4％）

クリーニングの実施が低かったが有意差は認めなに違いはなく，診療スタイルとの関連性では，総かった．次に，診療スタイルごとの比較では，実合診療型医師において，県・自治体が行っている

施すると回答した医師は，専門特化型医師では予防活動の認知度が専門特化型医師と比較して有21.7％，専門中心型医師では30.7％，総合中心

意に高かった（表2）．

型医師では28.6％，総合診療型医師では44.3％

フレイル予防活動に参加したことがあると回答した医師は118名（20％）でった．フレイル予防であった．総合診療型医師では他の群と比較して有意にスクリーニング実施率が高かった．

活動ごとにみると高齢者向け健康講座の参加58
名，勉強会の開催67名，交流の場の提供22名，日常診療におけるフレイルに関する問診の実施状況

啓発ポスター・動画の作成4名，フレイルチェッ

身体面，精神・社会面および口腔面に関するフク開催協力5名で，27名が複数の予防活動に参加

レイル基準のうち，実際の日常診療においてどの

し て い た． 活 動 参 加 割 合 は 専 門 特 化 型 医 師

項目がフレイルを認識するうえで問診されやすい

13.0％，専門中心型医師18.2％，総合中心型医のかを検討した．身体面でしばしば質問すると回師28.1％，総合診療型医師34.7％であり，総合答した割合は，体重減少61.8％，疲労感46.1％，

診療型医師では専門特化型医師，専門中心型医師

身体活動量69.8％，歩行速度25.8％，筋力・握と比較して有意に高率であった．また，総合領域

力の低下27.1％であった．精神・社会面に関し

医師では99名（30.1％）がいずれかの予防活動て， 質 問 す る と 回 答 し た 割 合 は， 記 憶 力 低 下に参加しており，専門領域医師（44名，16.1％）

57.3％，見当識低下32.8％，閉じこもりリスクと比較して有意に高値であった（p<0.01）．

51.5％，社会活動・交流参加54.3％で，口腔面
で は， 口 腔 機 能 低 下18.3 ％， 嚥 下 機 能57.0 ％，日常診療でのフレイルに対するスクリーニングの

食事量低下79.9％であった．診療所医師と病院

実施状況

医師とでは，身体面，口腔面で質問すると回答しフレイルのスクリーニングの実施状況を検討した割合において差は認めなかった．精神・社会面

た結果を表3に示す．
「積極的に行っている」がでの質問として，閉じこもりリスクについて質問

2.0％，「ある程度行っている」が27.6％，「ほとすると回答した割合は診療所医師（57.1％）で

ん ど 行 っ て い な い 」 が48.1 ％， お よ び「 全 くは病院医師（46.2％）に対して有意に高かった

行っていない」が20.1％であった．「積極的に（p<0.01）．

行っている」と「ある程度行っている」を合わせると29.6％であった．

次に，フレイル問診の実施割合が専門領域医師と総合領域医師で異なるか否かについて検討した．

表３．フレイルのスクリーニング実施状況（n=106）専門中心型（n=166）総合中心型（n=213） 総合診療型（n=88）
全体（n=586） 専門特化型

１．積極的に実施

12名（ 2.0％）

3名（ 2.8％）

2名（ 1.2％）

2名（ 0.9％）

２．ある程度実施

162名（27.6％）

20名（18.9％）

49名（29.5％）

59名（27.7％） 34名（38.6％）

３．殆ど行わない

282名（48.1％）

44名（41.5％）

83名（50.0％） 113名（53.1％） 42名（47.7％）

４．全く行わない

118名（20.1％）

40名（37.7％）

32名（19.3％）

38名（17.8％）実施する（1＋2）

174名（29.6％）

23名（21.7％）

51名（30.7％）

61名（28.6％） 39名（44.3％）**p<0.05,専門特化型、専門中心型、および総合中心型と比較して5名（ 5.7％）

8名（ 9.1％）

日常診療でのフレイルの認識37

表４．医師の診療スタイルとフレイルに関する問診実施率
専門特化型（n=106）専門中心型（n=166）総合中心型（n=213） 総合診療型（n=88）
身体面
体重減少
51名（48.1％） 102名（61.4％）*
147名（69.0％）*56名（63.6％）*
疲労感
41名（38.7％）
75名（45.2％）
106名（49.8％）
42名（47.7％）
身体活動量低下66名（62.3％） 114名（68.7％）
163名（49.8％）
59名（67.0％）
歩行速度低下36名（34.0％）
41名（24.7％）
43名（20.2％）
28名（31.8％）
筋力・握力の低下
34名（32.1％）
42名（25.3％）
55名（25.8％）
23名（26.1％）
精神・社会面
記憶力低下
見当識低下
閉じこもりリスク
社会活動・交流への参加

53名（50.0％）30名（28.3％）
41名（38.7％）
44名（41.5％）

88名（53.0％）
47名（28.3％）
81名（48.8％）
77名（46.4％）

132名（62.0％）
80名（37.6％）
119名（55.9％）*
129名（60.6％）*,**

54名（61.4％）
31名（35.2％）
57名（64.8％）*,**
61名（69.3％）
*,**

口腔面
口腔機能低下嚥下機能低下食事量低下

16名（15.1％）
39名（36.8％）
72名（67.9％）

24名（14.5％）
81名（48.8％）
137名（82.5％）*

47名（22.1％）
143名（67.1％）*,**
173名（81.2％）*

18名（20.5％）
66名（75.0％）*,**
74名（84.1％）**p<0.05,専門特化型と比較して,**p<0.05,専門中心型と比較して表4に示すように，身体面については，体重減少問題に対応した診療を行っている医師（総合診療の問診実施率が専門特化型医師において有意に低型医師）において，定義の認知度は高く，スク

かったが，それ以外の項目では各群に差を認めな

リーニング実施，フレイルを意識した問診の実施

かった．精神・社会面のなかで，閉じこもりリスが高率になされていた．

ク評価と社会活動・交流への参加に関する問診実

2018年に実施された日本臨床内科医会員を対施率は総合診療型医師で最も高く，専門特化型，象としたアンケート調査では，フレイルの概念が専門中心型医師と比較して統計学的に有意に高値

かかりつけ医に浸透しているかの問いに対して，であった．また，専門特化型医師と比較すると，「大いにしている」との回答が5.5％，「ある程度

総合中心型医師の閉じこもりリスク評価および社している」が62.4％であった9）．つまり約3人に1

会活動・交流への参加の問診は高率に実施されて人が浸透していないと回答していた．約5年が経いた．口腔面では，総合診療型医師と総合中心型

過した今回の調査結果では「良く知っている」と医師における嚥下機能に関する問診実施率が専門「まあまあ知っている」を合わせると81.6％が認特化型医師，専門中心型医師と比較して高値で知していると回答した．調査対象が異なり，またあった．また，専門特化型医師では食事量低下に浸透度と認知度には若干のニュアンスの違いはあ関する問診実施が他の群と比較して有意に低かっるが，フレイルの用語は徐々に浸透し，認知された．

てきたと理解される．一方，清野らによる大都市
在住高齢者を対象とした研究では，フレイルの認考察

知度は20.1％（男性15.5％，女性24.3％）と低水

今回のアンケート調査で，大分県医師会員にお準であった10）．認知度の高い集団は社会経済状態

けるフレイルの定義の認知度は80％を超えていや社会活動・運動・食習慣が良好な女性であり，た．その一方で，日常診療におけるフレイルのス

フレイル対策が必要な高齢者ではフレイル認知度

クリーニング，およびフレイルを意識した問診はが低いという結果が示されている．このことは，十分に行えていないことが明らかになった．診療

日常診療におけるハイリスク者のスクリーニング，

スタイルごとにみると，領域を超えて全ての健康そして一般住民への啓発を通してフレイル予防・

西郡 ほか38

改善を促す具体策につなげていくことが急務であ会的フレイルが高齢者の将来の健康へもたらす負ることを示唆している．

の影響は重大と捉えられている．社会的フレイル

Friedらは身体的フレイルの定義として，体重は身体的フレイルよりも先行して生じることが知減少，疲労感，活動量低下，歩行速度低下，筋られており，フレイル予防は社会的フレイルから力・握力低下の5項目を診断基準として，3つ以上始めることが重要であると認識されている．本研に当てはまる場合はフレイルと診断し，1つまた究により，社会的フレイルを認知し，予防に繋げは2つ該当する場合はプレフレイルとした ．こることが総合診療医師の重要なスキルであることの基準を用いた研究で，地域在住の日本人高齢者が再確認された．

5）におけるフレイルの推定有病率は8.7％（7.5％

近年，老化に伴う口腔機能の低下（オーラルフ-9.9 ％）， プ レ フ レ イ ル が40.8 ％（38.7 ％レイル）が低栄養や心身の機能低下に繋がること-42.9％），ロバストが50.5％（48.4％ -52.6％）が注目されている14）．今回，基本チェックリスト

であり，フレイルは女性，社会経済的地位の低い7）人に多くみられたと報告されている ．この表現

項目の問診実施率を算出した．「半年前に比べて型は先の3年間に起こる転倒，移動障害，ADL障

固いものが食べにくくなりましたか」等の口腔機害，入院，生命予後に関連していることが明らか

能評価の実施率は診療スタイルに関わらず問診しになっている．今回の研究では，日常診療でこのにくい項目と思われた．一方，嚥下機能低下や食5項目を認識するための問診が行われているかを事量低下の問診は高率に行われていた．しかし，検討したが，体重減少，疲労感，身体活動量低下

ここでも総合診療型医師における実施率が高く，については問診でしばしば確認される項目であっ専門特化型医師では低かった．

11）よりオーラルフレイルの3項目を抜粋し，そのたが，歩行速度低下と筋力・握力低下については

Muntherらは，カルテにフレイル項目の記録

日常診療のなかで認識するのが難しい項目であるがあった高齢者において緩和ケアや老年科への相と考えられた．Friedらの判定指標は国際的に用い談，およびケアのゴールについての話し合い，蘇られることが多いが，日本における日常診療のな

生処置不要のコードステータスの変更が高頻度でかでは，かかりつけ医が時間や労力をかけずに実あったと報告している15）．医師は，進行がんのよ

施できるように簡便化されることや，あるいは項うな明確な医学的診断に対しては事前ケアプラン

目の修正が必要かもしれない．

の必要性を認識することには慣れているが，臓器本研究は大分県医師会員を対象とした調査であシステムアプローチに適合しないフレイルを見逃るが，回答者のうち15％の医師が自身を“領域をしている可能性があると思われる．本研究でフレ超えて全ての健康問題に対応した診療を行う医

イル問診実施率が専門特化型医師で低かったこと師”と回答した．この診療スタイルの医師はフレから，専門医においても日常診療のなかでフレイイルの定義や予防事業の認知度が高く，スクリー

ル認識のための問診が必要であり，それによってニングの実施率の高い傾向があり，日常診療でフ患者中心のケアを促進する可能性がある．

レイルを意識した診療をより実施していると考え

本研究にはいくつかの限界がある．第一に，本られた．問診実施率をみると総合診療型医師は身

研究は自己記入式アンケート結果によるものであ

体的な問診は専門領域医師と大きな違いはなく，り，実際の診療を正確に記述したものではない．

一方で，閉じこもりリスク評価や社会活動・交流

しかし，フレイルを意識した診療の実態を測るへの参加の有無について問診実施率が専門領域医

データとしては有用と思われる．第二に，対象を師よりも有意に高かった．社会的孤立や外出頻度

大分県医師会員としたことから，医師経験年数がの低下は高次生活機能の低下リスクとなり ，生

長い医師および男性の比率が高くなり，卒後10存率にも関連していることが示されており ，社

年以下の若い医師が少数しか含まれていない．し

12）
13）

日常診療でのフレイルの認識

39

たがって，この結果は医師全体に一般化すること

systematic review and meta-analysis. Ageingはできない．第三に，本アンケートは任意回答式

Res Rev 56:100960, 2019の郵送型アンケートであるためフレイルに関心のない医師からの回答率が相対的に少なくなり，認
知度や問診実施率が実際よりも高く出た可能性は否めない．しかし，回答者の属性との関連では，認知度や問診実施率は勤務施設や医師の診療スタ
イルと関連していることが明らかとなった．
フレイルは自立と要介護状態の中間に位置する病態として理解されている．種々の介入が可能な５）Fried LP, et al: Frailty in older adult: evidence for a phenotype. J Gerontol A Biol Sci
Med Sci 56:146-156, 2001
６）Vermeiren S, et al: Frailty and the Predictionof Negative Health Outcomes: A Meta-Analysis. J Am Med Dir Assoc 17:1163.e1-1163.
e17, 2016７）佐竹昭介：基本チェックリストとフレイル．日
老医誌 55:319-328, 2018

状況，すなわち可逆的な状態と捉え，老年医学的８）Satake S, Arai H：The revised Japanese ver-な介入により恩恵を受ける対象者をフレイル高齢sion of the Cardiovascular Health Study crite-

者として定義付ける流れが出始めている．フレイ

ria （revised J-CHS criteria）. Geriatr Geron-

ルは適切な介入や支援により，生活機能の維持向上が可能な状態像であることから，今回の研究で，フレイルを日常診療の中で早期に捉えて要介護予防に繋げるためには，かかりつけ医へのさらなる啓発，診療スタイルに関わらず精神・社会面，口腔面での問診率を上げること，およびフレイル診
断ツールの簡略化や修正を検討する必要があると考えられる．

tol Int 20:992-993, 2020
９）時事メディカル 臨床内科医会アンケート.
https://medical.jiji.com/topics/859
10）清野 諭 ほか：大都市在住高齢者のフレイルの認知度とその関連要因67:399-412, 202011）Murayama H, et al: National prevalence offrailty in the older Japanese population: Findings from a nationally representative survey.
Archives of Gerontology and Geriatrics
91:104220, 2020

謝辞
本研究の実施に対してご協力をいただきました
大分県医師会の吉賀攝常任理事，櫛野好世課長，
およびアンケートにご回答いただきました大分県医師会員の先生方に深く感謝いたします．

12）Fujiwara Y et al: Synergistic or independent
impacts of low frequency of going outside thehome and social isolation on functional decline: A 4-year prospective study of urban
Japanese older adults. Geriatr Gerontol Int
17:500-508, 201713）Sakurai R et al: Co-existence of social isola-

引用文献
１）内閣府．高齢者の状況
https://www8.cao,go,jp/kourei/whitepaper/
w-2020/html/zenbun/s1_1_1.html
２）Clegg A, et al: Frailty in elderly people. Lancet 381:752-762, 2013３）Graham MM, et al: Frailty and outcome in elderly patients with acute coronary syndrome.
Can J Cardiol 29:1610-1615, 2013
４）Cunha AIL, et al: Frailty as a predictor of adverse outcomes in hospitalized older adults: ation and homebound status increase the riskof all-cause mortality. Int Psychogeriatr
31:703-711,201914）Dormenval P, et al: Associations between
malnutrition, poor general health and oral
dryness in hospitalized elderly patients. Age
Ageing 27:123-128, 1998.
15）Munther M, et al: Frailty Recognition by Clinicians and its Impact on Advance Care Planning. Am J Hosp Palliat Care 38:371-375,
2021

大分県医学会雑誌

原著

第29巻

40－44頁（2023）

鹿児島県徳之島３町における水道水リチウムと自殺率，総死亡率，寿命の関連
河野健太郎1）・寺尾
松川

岳1）・古元義2）

岳久3）1）大分大学医学部精神神経医学講座
2）サントリー食品インターナショナル株式会社
3）順天堂大学医学部衛生学・公衆衛生学講座

要旨
リチウムは原子番号3番の元素であるが，精神科領域では双極性障害の第一選択薬として広く使用されている．他方，水道水に含まれる微量なリチウムが自殺予防や認知症予防に役立つ可能性を示唆する疫学的な研究がある．今回は，以前の研究において高濃度のリチウム濃度が検出された徳之島町を含む徳之島の3町（徳之島町，伊仙町，天城町）において，再度6 ヶ所ずつ水道水を採取して質量分析法でリチウム濃度を測定した．さらに，3町の自殺率，総死亡率，平均寿命との関連を検討した．その結果，平均リチウム濃度は，天城町0.93 μg/L，伊仙町0.87 μg/L，徳之島町3.81 μg/Lであった．分散分析で，3町間に有意差を認めなかった．3町間のリチウム濃度に有意差がなかったために，自殺率，総死亡率，平均寿命との関連を検討するには至らなかった．水道水リチウムが心身に及ぼす影響については，さらなる研究が必要である．

次に私どもは，研究のフィールドを九州全域に

１．緒言
リチウムは原子番号3番の元素であるが，精神広げ，274市町村すべてにおいて水道水リチウム

科領域では双極性障害の第一選択薬として広く使濃度を測定した．水道水リチウム濃度と総人口お用されている．油から合成される他の薬剤と異なよび男性の自殺の標準化死亡比の間には有意な負り，リチウムは元素として自然界にも広く分布し，の相関を認めたが，女性においては有意な相関は水道水にも微量ながら含まれている．私どもは，見られなかった．自殺に影響する要因すなわち高大分県の全18市町村の水道水リチウム濃度を測

齢者率や単独世帯率，短大以上の教育歴を有する

定し，2002年から2006年の自殺率を年齢分布や率，第一次産業従事率，完全失業率，婚姻率，年性比で補整した上で標準化死亡比として表現した．

間平均気温，郵便貯金の額で補正したところ，水その上で，各市町村の人口で補整し，重み付け最道水リチウム濃度と男性の自殺の標準化死亡比の小自乗法にて水道水リチウム濃度と自殺率の相関間には有意な負の相関を認めた2）．

を検討したところ，リチウム濃度と自殺率の間に有意な負の相関を認めた ．
1）

別冊請求先：寺尾 岳〒879-5593 大分県由布市挾間町医大ヶ丘1－1
大分大学医学部 精神神経医学講座
e-mail：terao@oita-u.ac.jp

さらに私どもは，研究のフィールドを日本全域へ広げ，全国808市区を対象に水道水リチウム濃度を測定した．その結果，水道水リチウム濃度と総人口および男性の自殺の標準化死亡比の間には有意な負の相関を認めたが，やはり女性において

水道水リチウムと自殺率，総死亡率，寿命41

関連を検討した．具体的には，自殺者数や総死亡は有意な相関は見られなかった3）．
リチウムのもう一つの作用として，認知症予防者数は厚生労働省の人口動態統計を用い，平均寿効果も注目されており ，私どもは厚生労働省か

命は厚生労働省の生命表を用いた．人口は総務省

らのレセプトデータを利用して，全国808市区にの住民基本台帳を用いた．

4）

おける認知症有病率と水道水リチウム濃度の関連

なお，自殺率に関しては，3町の2017年からを検討したところ，今度は男性ではなく，女性に2021年における自殺者数を全国の自殺者の年齢

おいて水道水リチウム濃度とアルツハイマー型認分布と照合して年齢階級別に補正し，全国平均を知症の有病率の間に有意な負の相関を認めた ．

100として，自殺の標準化死亡比（standardized

このように，微量なリチウムの抗自殺効果や抗mortality ratio：SMR） を 算 出 し た． こ の 値 が認知症効果に関してはさらに検討する意義がある100を 下 回 る と 全 国 平 均 よ り 自 殺 者 が 少 な く，と考えられる．

100を超えると全国平均より自殺者が多いことに5）なる．このように計算する理由は，自殺率は通常年齢によって大きな違いがあることから，異なっ

２．方法
当初の目的は，以前の研究 で，最も高い水道

た年齢構成を持つ地域別の自殺率を，そのまま比水リチウム濃度（130 μg/L）が測定された徳之較することはできないからである．総死亡率は身島町とそれよりもかなり低い濃度が測定された伊体疾患や事故，自殺，老衰などすべての原因によ仙町（1.1 μg/L）や天城町（0.3 μg/L）の住民

る死亡率であるが，自殺率と同様にSMRを算出の健康度を比較することが目的であった．3町はした．寿命に関しては，厚労省が市区町村別の同じ島内であるので，気象，経済，保健福祉など

データを2010年と2015年に生命表として公表し自殺に影響する要因がほぼ同じと想定され，したているが，現時点でそれ以後のデータがないためがって住民の健康度に対する水道水リチウムの効にこの2つの平均を算出した．

2）

果の違いが抽出されやすいと考えた．そのため，

なお，通常は統計学的に有意差や相関を計算す

健康教育の場を利用して住民に協力を依頼して血るところであるが，わずか3町の比較になるため中リチウム濃度を測定し，精神状態との相関を検に，3町の水道水リチウム濃度の比較に分散分析討することを目的としていた．

を用いた以外は，回帰分析などの統計解析は行わ

しかし，新型コロナ感染症のために住民対象のず，平均値の大きさの順序から検討した．また，健康調査が出来ず，それに代わる研究として，今本研究は大分大学医学部倫理委員会の承認を得た．

回の研究を行った．以前水道水リチウム濃度を測定したのは3町それぞれ1 ヶ所ずつで町役場の方

３．結果に水道水を送っていただいたものであった．しか3．1．水道水リチウム濃度と人口しながら，3町それぞれ水源が10前後あり，たと18か所の採取点における水道水リチウム濃度

えば徳之島町では13の浄水場がそれぞれ異なるを表1に示す．3町全体の平均リチウム濃度は1.87水源を有している．したがって，1か所だけの採μg/Lで，各町の平均リチウム濃度は天城町0.93

水では不十分と考えられた．しかしながら，すべ

μg/L，伊仙町0.87μg/L，徳之島町3.81μg/Lでての水源を網羅することは時間的にも物理的にもあった（表2）．徳之島町は以前の130μg/Lには困難であり，可能な範囲でひとつの町当たり6か及ばなかったが，1か所（きむきゅらホテル）だ

所，合計18か所の水道水を採取した．微量な水け20.69 μg/Lと高値を示した．3町間で比較する

道水リチウム濃度の測定は質量分析法により共同と，数値的には徳之島町が高かったが，分散分析研究者（T.M.）が行った．そして，公表されてで3町間に有意差を認めなかった．表2には，3町

いる3町の自殺率，総死亡率，平均寿命などとののリチウム濃度とともに町の大きさを示すために河野 ほか42

2017年から2021年の人口の平均値を男

表１. 徳之島３町の水道水リチウム濃度
表1．徳之島3町の水道水リチウム濃度

女込み，男のみ，女のみで示した．
なお参考までに，以前測定した大分市
や全国の水道水リチウム濃度と当該期間の人口を示した．以下，表3から表5においても参考までに，大分市や全国のデータも示した．
3．2．水道水リチウム濃度と自殺のSMR
表3には，水道水リチウム濃度と自殺のSMRを示した．男性の自殺は，天城町＞徳之島町＞伊仙町，女性は徳之島町＞
天城町＝伊仙町であった．
3．3．水道水リチウム濃度と総死亡のSMR
表4には，水道水リチウム濃度と総死亡のSMRを示した．男性の総死亡は天城町＞伊仙町＝徳之島町，女性の総死亡は伊仙町＝徳之島町＞天城町であった．
3．4．水道水リチウム濃度と寿命
表5には，水道水リチウム濃度と寿命を示した．
男性の寿命も女性の寿命もほぼ同じであった．
表２. 水道水リチウム濃度と人口表３. 水道水リチウム濃度と自殺の SMR

8

水道水リチウムと自殺率，総死亡率，寿命43

表４. 水道水リチウム濃度と総死亡の SMR
表４. 水道水リチウム濃度と総死亡の SMR

表５.
水道水リチウム濃度と平均寿命
表５. 水道水リチウム濃度と平均寿命

４．考察

歳と差がなかった．

10

結論として，今回の研究では徳之島の3町の水

今回の調査研究においては，徳之島町で以前の130μg/Lという高濃度リチウムを含んだ水道水

10

道水リチウム濃度に差はなく，自殺，総死亡，寿は確認されなかった．この理由のひとつは，今回命に対する水道水リチウム濃度の影響は検討でき

採取した水源以外の水源に高濃度リチウムが含有なかった．水道水リチウムが心身に及ぼす影響にされている可能性と，なんらかの経時的変化でリ

ついては，さらなる研究が必要である．

チウム濃度が低下した可能性が考えられる．いず
れにしても，徳之島町で1 ヶ所だけ20.69μg/Lと謝辞

高値を示し，これは全国平均の2.4μg/Lよりも今回の研究は，サントリー食品インターナショ

かなり高いことから，他の町よりも高濃度のリチ

ナルからの研究費をもとに大分大学とサントリー

ウムを含む水源が存在する可能性はある．しかし

食品インターナショナルの共同研究として行った．

ながら，3町間のリチウム濃度に有意差はなく，ここに，サントリー食品インターナショナルへ謝今回調査した自殺のSMR，総死亡のSMR，平均意を表する．

寿命のいずれもリチウムとの関連を検討するには至らなかった．

文献

なお，徳之島伊仙町出身の泉重千代氏は1976

１）Ohgami H et al.: Lithium levels in drinking

年に存命の日本最高齢という扱いになり，1979年

water and risk of suicide．Br J Psychiatry．

にはギネスブックで世界最高齢と認定されたが，2009年版以降のギネス世界記録は泉の年齢の信憑性の疑問を掲載するようになり，2012年版で泉の記録の認定を取り消した6）．今では，105歳が通説となっているがそれでも長寿であることには変わりはない．しかしながら，今回の研究では伊仙町の平均寿命は86.1歳（表5）と全国平均の86.6

194:464-5, 2009.
２）Ishii N et al.: Low risk of male suicide andlithium in drinking water．J Clin Psychiatry．
76:319-26, 2015．
３）Kugimiya T et al.: Lithium in drinking waterand suicide prevention: The largest nationwide epidemiological study from Japan．Bipolar Disord．23:33-40, 2021.

河野 ほか44４）Ishii N et al.: The present state of lithium forthe prevention of dementia related to Alzheimer's dementia in clinical and epidemiological studies: a critical review．Int J Environ
Res Public Health．18:7756, 2021．
５）Muronaga M et al.: Lithium in drinking waterand Alzheimer's dementia: epidemiologicalfindings from National Data Base of Japan．
Bipolar Disord．24:788-794, 2022．
６）泉重千代Wikipedia

org/wiki/泉重千代

https://ja.wikipedia.

大分県医学会雑誌

原著

第29巻

45－50頁（2023）

SDQを用いた５歳児精密健診の効果についての検討
高橋

瑞穂・井上

真紀・井原

健二

大分大学医学部小児科学講座

要旨【緒言】発達障がい児は早期の気付き，適切な支援，就学に向けた連携が重要である．大分
県内の5歳児健診事業の中にSDQ（Strengths and Difficulties Questionnaire）を児の支援に活用している自治体がある．今回5歳時と7歳時に行ったSDQの結果を評価し5歳児健診の意義について検討した．
【方法と結果】対象は2015年11月から2021年3月の期間に大分
県内4つの自治体で5歳児精密健診を受診した児．5歳時と就学後に保護者と保育者・教育者が記載したSDQ評価を比較した．向社会性と行為はNeedが減少し，仲間関係と多動のNeedは高いまま推移した．3つの領域で保護者より保育者・教育者のNeedが高い傾向であった．【考察】向社会性のNeedの低下は精密健診後の介入が影響を与えた可能性があるが，行為では約5割のNeedがあり7歳時でも問題を抱える児童が多いことが伺われる．SDQのNeedが高い児には，その特性に応じた具体的な対応と環境を整備する方法を保育者・教育者に提供する必要性が示唆された．【結語】5歳時と7歳時のSDQアンケート結果を比較し子どもの困りの傾向や変化を読み取ることで，5歳児精密健診の取り組みの意義，そしてSDQ結果に応じた保育者・教育者の対応方法を検討することができた．

Ⅰ．緒言（Strengths and Difficulties Questionnaire） を小児の発達障がいは，早期に支援の必要性に周実施し，保護者，居住する地域の保健・福祉行政，

囲が気づき，それに応じた適切な支援，特に就学教育委員会が児の特性に合わせた支援のために活前から親子への支援と小学校入学に向けた早期連用している．さらに，就学後には，保護者と学校携の重要性が報告されており1），自治体毎の取り関係者（担任教師等）に再度SDQを実施し，そ組みが全国で行われている．

の時点で子どもの「個性」を再度確認し，保護者，すべての子どもが心身ともに健康に成長するた

地域の保健・福祉行政，教育委員会で共有しながめ，子どもの「個性」を周囲が理解し，長所を伸ら，これまでの支援を評価し，以後の関わり方にばし，短所を早期に克服する支援をするために，ついて検討している．また由布市以外の国東市，大分県内の自治体では2007年度から「5歳児健診

豊後大野市，九重町でもそれぞれの自治体の5歳／相談会」事業を実施しており2022年度現在は

児 健 診 に 合 わ せ て 独 自 にSDQを 用 い た 指 導 を

15か所の市町で行っている．また由布市につい行っている．

ては2014年度から「5歳児健診／相談会」を受診

今回，県内の4つの自治体で実施した5歳時と7する児の保護者と保育者（保育士等）に，子ども歳時に行ったSDQの結果を評価することで，5歳の強さと苦手さに関するアンケートであるSDQ

児健診の意義について検討した．

別冊請求先：井原 健二〒879-5593 大分県由布市挾間町医大ヶ丘1丁目1番地
大分大学医学部 小児科学講座
TEL：097-586-5834 FAX：097-586-5839
e-mail：k-ihara@oita-u.ac.jp

高橋 ほか46

Ⅱ．方法た13名について，保護者に対してのみSDQ調査

１）対象

を行った．

2015年11月1日 か ら2021年3月31日 の 期 間 に

九重町では2020年と2021年に5歳児精密健診

大分県内の由布市，国東市，豊後大野市，九重町を受けた計7名の5歳時の結果と，2016年と2017の4自治体で行われた「5歳児健診/相談会」にお

年に5歳児精密健診を受けた計13名について7歳

いて保健師や地元医師等から「要精密健診」の判時のみSDQ調査を行った．保育者（または教育定を受け，大分大学医学部小児科学講座が派遣し者）に対してSDQ調査を行った．

た小児科医による「5歳児精密健診」を受診した

本調査研究「子どもの強さと困りの早期評価と児を対象とした（表1）．
「5歳児精密健診」を受支援に関する研究」は大分大学医学部倫理委員会診した際，保護者に研究について説明し，同意をの承認（研究責任者高橋瑞穂，承認番号921）を得て保護者と保育者（保育士等）にSDQの記載受け実施した．

を依頼した．就学後（小学1年生の3学期）に再

２）SDQ調査

度保護者と教育者（担任教師等）にSDQの記載

日本語版SDQ（Strength and Difficulties Ques-を依頼した．今回は対象者の中から，保護者より

tionnaire）を用いて，SDQの25項目の数字を得

研究への参加の同意が得られ，また各自治体が提点として集計し，（A）向社会性の問題，（B）仲供可能と判断した年（単年または複数年）のみに間関係の問題，（C）情緒の問題，（D）多動・不ついてデータを集計し解析した．

注意の問題，（E）行為の問題，の5つの領域に分
け て 評 価 し た． 領 域 毎 にLow Need，Some表1．大分県内4自治体の5歳児健診対象者とSDQ
表1．大分県内4自治体の5歳児健診対象者とSDQ
対象年

一次検診
対象者

二次健診
対象者

三次健診
（精密検診）
対象者

5歳時
SDQ

7歳時
SDQ

由布市

2016年

292

78

6*

6*

6*

国東市

2016年

-

-

6**

6**

6**

豊後大野市

2017年

-

-

13

13

#

九重町

2018年

-

-

-

#

7

2019年

-

-

-

#

6

2020年

-

-

6

6

#

2021年

-

-

1

1

#

* 6名は同一児童**6名は同一児童-, 人数不詳#, SDQ未施行

Need，High Needと評価された人数を算出した．
こ の う ちSome NeedとHigh Needを 合 わ せ てNeedと表し，その割合の変化を比較検討した．
Ⅲ．結果
１．保育者（または教育者）による評価：5歳時；保育士

7歳時；教師

由布市と国東市で5歳児精密健診を受けた児12髙橋瑞穂

名（由布市6名，国東市6名）の5歳時と7歳時の由布市は2016年に5歳児対象の一次健診を受けSDQ評価を比較した（図1）．（A）向社会性の領た292名の中で二次健診の対象と判断された5歳域ではNeedの割合が67％から42％へ，（E）行為児（78名）についてさらに精密健診（三次健診）の領域では83％から50％へ減少した．一方（B）

対象児を抽出した（6名）．二次健診の対象の78

仲間関係の領域では58％が67％，（D）多動・不名に5歳時のSDQ調査を実施し，さらに2年後の注意の領域では75％が67％とNeedの割合は高い

７歳時にもSDQ調査を行った．2回とも保護者とまま推移した．

ともに保育者（または教育者）に対してSDQ調査を行った．

由布市については，精密健診受診児を除いた「非精密健診受診児」72名のSDQ評価を比較した

国東市では2016年に精密健診を受けた児6名の（図2）．（A）向社会性の領域では2年間で39％がみに対し，5歳時とその2年後2018年の7歳時に38％とNeedの割合に大きな変化はなかった．

SDQ調査を行った．2回とも保護者と保育者（ま（E）行為の領域では25％が13％，（B）仲間関係

たは教育者）に調査した．

の領域では33％から8％に低下した．（C）情緒の豊後大野市では2017年に5歳児精密健診を受け領域では8％が7％，（D）多動・不注意の領域でSDQを用いた5歳児精密健診の評価

Needは46％と明らかな違いを確認した．

は15％が14％とNeedの割合は比較的低率で推移

豊後大野市では保育者（または教育者）の評価

した．

は行なっておらず評価できなかった．

図1．保育者教育者による精密健診受診児の評価（5歳時および7歳時：同一児童）

２．保護者による評価

由布市+国東市(N=12)High Need

Some Need

Low Need

5歳児精密健診を受けた児12名（由布市6名,国

100%
80%

4

60%

2

0%

6

3

4

5

7

40%
20%

47

10 10

3

4

5

3

0
2

2

5歳 7歳
向社会性

5歳 7歳
仲間関係

7

5

1
1

5歳 7歳
情緒

3

1

4

5

2

2

7

東市6名）について，保護者によるSDQ評価につ6

いて5歳時と7歳時の各領域を比較した（図4）．

0（A）向社会性の領域ではNeedの割合が50％から

6

17％へ，（E）行為の領域では83％から67％，また（C）情緒の領域では25％が17％とNeedの割

5歳 7歳
多動

合が減少した．一方，（B）仲間関係の領域では

5歳 7歳
行為

図１．保育者教育者による精密健診受診児の評価(5歳時および7歳時：同一児童)

図2．保育者教育者による非精密健診受診児の評価（5歳時および7歳時：同一児童）
Some Need

58％へNeedの割合が上昇した．
図4．保護者による精密健診受診児の評価（5歳時および7歳時：同一児童）

由布市非精密健診受診児(N=72)
High Need

17％から42％，（D）多動の領域では33％から
髙橋瑞穂

Low Need

由布市+国東市(N=12)

100%
80%
60%
40%
20%
0%

High Need
44 45

48
66

10
18

66 67

61 62

54

80%

63

12

10

12

5歳 7歳
向社会性

2
4

4
2

5歳 7歳
仲間関係

2
3

5歳 7歳
情緒

4
7

4
5
5

5歳 7歳
多動

14

40%

4
5

5歳 7歳
行為

0%
髙橋瑞穂

図3．保育者教育者による精密健診受診児の評価（5歳時および7歳時：非同一児童）

80%

2

7

2

7

8

0

4

1
1

5歳 7歳
向社会性

2
0
5歳 7歳
仲間関係

2

3

1

3

1

5歳 7歳

向社会性

3
2

5歳 7歳

仲間関係

4
0
5歳 7歳
情緒

6
11

5歳 7歳
多動

1
2

7

2

0
2

2

5歳 7歳
情緒

6

4

5歳 7歳
多動

5歳 7歳
行為
髙橋瑞穂

Some Need

Low Need

80%
60%

3
6

2
3

100%

1
2

8

由布市(N=72)
High Need
3

4

10

4

3

図４．保護者による精密健診受診児の評価(5歳時および7歳時：同一児童)

Low Need
1

40%

0%

2

9

1

4

0

60%

20%

Some Need105

図5．保護者による非精密健診受診児の評価（5歳時および7歳時：同一児童）

九重町(5歳N=4、7歳N=13)
High Need

7
10

20%

図２．保育者教育者による非精密健診受診児の評価(5歳時および7歳時：同一児童)

100%

Low Need
2

6

60%
17

Some Need

100%

1

60

51

54 59

16

10

62 61

59

3
7

6
7

65

50

43

40%

1
1

20%

0
5歳 7歳

0%

行為

図３．保育者教育者による精密健診受診児の評価(5歳時および7歳時：非同一児童)

9
3

9
4

6
5

9

19

4
3

13 10

5歳 7歳

5歳 7歳

5歳 7歳

5歳 7歳

5歳 7歳

向社会性

仲間関係

情緒

多動

行為

5

8

髙橋瑞穂

九重町では5歳児精密健診を受けた4名の5歳時

図５．保護者による非精密健診受診児の評価(5歳時および7歳時：同一児童)のSDQ評 価 と， 別 児 童13名 の7歳 時 のSDQ結 果

由布市においては，精密健診受診児を除いたを評価した（図3）．異なる児童に対する評価で「非精密健診受診児」72名の評価を比較した（図あるため変化を評価できないが，5歳時の（A）

5）．（A） 向 社 会 性 の 領 域 で は17 ％ か ら29 ％，向社会性の領域のNeedが100％に対して7歳時の（E） 行 為 の 領 域 で は30 ％ か ら40 ％ へ2年 間 で髙橋瑞穂高橋 ほか48

Needの割合が増加した．一方，（B）仲間関係の者）の評価を比較した．（A）向社会性と（B）仲領域では25％が18％，（D）多動の領域では18％間関係，（D）多動の領域ではNeedの割合が5歳が10％とNeedの割合はやや低下し，（C）情緒の時，7歳時ともに保育者（または教育者）の方が領域では14％が15％と横ばいであった．

保護者よりも高い傾向であった．特に7歳時で比九重町では5歳児精密健診受診児7名で5歳時の較すると，（A）向社会性では保護者17％に対しみSDQ評価した（図6）．（A）向社会性は28％，

教員42％，（B）仲間関係では保護者42％に対し（B）仲間関係は71％，（C）情緒は29％，（D）多教員67％とNeedと評価された割合が高い傾向で動は14％，（E）行為は29％がNeedの回答であり，

あった．

緒

布市の72名では，（A）向社会性と（B）仲間関

係のNeedが高い結果であった．

係の領域でNeedの割合が保育者（または教育者）

図6．保護者による精密健診受診児の評価（九重町5歳時）の方でやや高く評価されていた．特に5歳時の豊後大野市(N=13)（A）向社会性では保護者17％に対し保育者39％，

九重町(N＝7)

100%

High Need

50%

Some Need

Low Need
100%

2
5

5

3

1
1

0%
向社会性

5

6

2

1
1

0
1

仲間関係

情緒

多動

0
2
行為

High Need （B）仲間関係では保護者25％に対し保育者33％
Some Need
Low NeedとNeedと評価された割合が保育者で高い傾向で
6

11

50%

1
1
0%
向社会性

6

7
あった．一方，（D）多動の領域では5歳時では保903
護者18％，保育者15％でほぼ同じ割合であった．
5

7

3
一方，
（E）行為の領域では保護者の方がNeedと4

1
1
評価された割合が高い傾向にあった．
仲間関係
情緒 多動
行為

図7．保護者による精密健診受診児の評価
図6．保護者による精密健診受診児の評価
Ⅳ．考察
豊後大野市では5歳児精密健診児13名で5歳時(豊後大野市5歳時)(九重町5歳時)のSDQを評価した（図7）．（A）向社会性は15％，

困難さに気付く機会として5歳児健診を導入する

動は54％，（E）行為は54％のNeedがあり，（D）

自治体が増えており，大分県においても「5歳児多動と（E）行為のNeedが他の自治体よりも高健診／相談会」が導入され15年が経過している．

い傾向であった．

5歳児健診は地域によって実施方法が工夫され，児健診についての報告は散見されるが3）～ 6）具体豊後大野市(N=13)
High Need

Low Need

Some Need

的な効果の評価は難しい．今回，子どもの社会性

Low Need

100%
5
0
2

0
1
多動

50%

行為

診受診児の評価

0%

11
1
1
向社会性

9

7

6
0

5

3
1
1
仲間関係 情緒髙橋瑞穂

SDQアンケートを事前に行う自治体もある2）．5歳

図7．保護者による精密健診受診児の評価（豊後大野市5歳時）

6

就学前に子どもの困りになり得る苦手なことや（B）仲間関係は31％，（C）情緒は46％，（D）多7)

ed

非精密健診受診児に関する比較においては，由他の自治体の5歳時の結果に比して（B）仲間関

7
多動

6
3
4
行為

や行動を評価するSDQアンケートの5歳時と7歳時の結果を比較することで子どもの困りの傾向や変化を通して，5歳児精密健診の取り組みの効果とその意義について検討した．
5歳と7歳の2回，保護者と保育者（または教育者）によるSDQアンケートを行った由布市と国東市の5歳児精密健診児は計12名にとどまったが，今回の結果は以下のとおりである．（A）向社会

図7．保護者による精密健診受診児の評価(豊後大野市5歳時)

３．保育者（または教育者）と保護者の評価の比較

性と（E）行為の領域でNeedの割合が5歳から7

由布市と国東市で5歳児精密健診を受けた児12歳で低下する傾向がみられた．特に（A）向社会

名について，保護者の評価と保育者（または教育性の領域では精密健診受診児のNeedが約6割か

髙橋瑞穂

SDQを用いた5歳児精密健診の評価

49

ら約4割へ低下したのに対し，由布市の非精密健ることで，児に対して他者の理解を促すよう保護診受診児ではほぼ変化していないことから，精密者や教員から助言を行うなどの介入がNeedの減健診後の教育的な介入が影響を与えた可能性があ

少に寄与したかもしれない．また（E）行為の領る．
（E） 行 為 の 領 域 で は， 精 密 健 診 受 診 児 の域は「カッとなったり，かんしゃくをおこしたりNeedが約8割から約5割へ低下しているものの，する事がよくある」，「よく他の子とけんかをした

非精密健診受診児のNeedが2割程度であること

り，いじめたりする」，「よくうそをついたり，ごと比較すると，健診後の教育的な介入による効果

まかしたりする」などの項目で評価される．児がはあるかもしれないが，7歳の時点でも問題を抱

自分の感情を認識したり行為を理解したりできる

えている児童が多いことが伺われる．（D）多動よう，対応方法などについて5歳児健診を通しての領域では，非精密健診受診児のNeedが約1割

保護者に指導したことが奏功したのかもしれない．

であることに比べ，精密健診受診児は8割と高く，一方，保育者（または教育者）よりもNeedの7歳時でも顕著な減少はなかった．（B）仲間関係

率が低かった保護者からの回答でも，（B）仲間の領域ではややNeedの割合が増加しており，こ関係の領域ではNeedの割合が約2割から約4割，の二つの領域では精密健診の効果は明らかでな（D）多動の領域では約3割から約6割へNeedが上かった．
（C）情緒の領域では，精密健診受診児昇した．（B）仲間関係の領域は「一人でいるのもNeedの割合が低く，非精密健診受診児との差が好きで，一人で遊ぶことが多い」，「他の子から，もみられないことから健診の効果は明らかでな

いじめの対象にされたり，からかわれたりする」

かった．

などの項目で評価される．また（D）多動の領域

保護者と保育者（または教育者）の評価を比較

は「おちつきがなく，長い間じっとしていられな

すると，精密健診受診児の（E）行為の領域のい」，「すぐに気が散りやすく，注意を集中できな

Needの割合はほぼ同等であるのに対し，（A）向い」，「よく考えてから行動する」などの項目で評

社会性や（B）仲間関係，（D）多動の領域では保価される． 7歳時にNeedが増えていることから，護者よりも保育者（または教育者）の方がNeed

児に対する声のかけかたや環境の整備などを保護の割合が高かった．保育者（または教育者）によ者への助言として十分に伝えられなかった可能性

る他者からの客観的な評価に比べて保護者のがある．あるいは保護者の視点では5歳時に問題

Needの評価が低めになる傾向は同様の調査を行点として捉えていなかった部分が，7歳時によりう上で留意が必要かもしれない．（A）向社会性顕著となり保護者の認識につながりNeedが増えの領域では保育者（または教育者）によるNeed

た可能性も考えられる．これらの領域の5歳児健の割合が非精密健診受診児でも高かったことは，診後の介入に関しては今後の検討課題である．

向社会性のNeedが高い児童数が潜在的に多いことを反映しているのかもしれない．

今回の調査研究にはいくつもの限界がある．地
域毎に5歳時健診の要精密の基準が一定でないた

各領域の傾向については，5歳と比べて7歳でめ地域毎の項目毎Needの割合や変化にばらつき

Needの割合が減っていたのは（A）向社会性のがみられた．またどの地域も単年または2年ほど

領域，（E）行為の領域である．（A）向社会性のの短期間の評価であり対象の人数が少なかった．

領域の「他人の気持ちをよく気づかう」「誰かが5歳から7歳にかけてNeedが減少した領域につい心を痛めていたり，落ち込んでいたり，嫌な思いても，精密健診の介入は自治体毎に様々であり，をしているときなど，すすんで助ける」などの項

介入の結果なのか児の成長過程の自然経過なのか目で評価される．児が他者を認識すること，他者は明らかでなく，今回の調査の限界と考える．

の感情を理解することなどが苦手であることにつ一方で，教員の方が保護者よりもNeedと判断

いて5歳児健診を通して保護者が客観的に認識すした割合が高く，保護者が問題視していなかった

50

高橋 ほか

児のNeedに保護者が気付くきっかけになったと引用文献推察されること，健診後にNeedが必要な児への

１）主任研究者：小枝達也：軽度発達障害児の発見

対応について保育機関と保護者との連携をつくると対応システムおよびそのマニュアル開発に関ことできたことを捉えたのではないかと考える．
今回はSDQアンケートによる2年間の児の特性の変化を中心に解析したが，学校側の就学した児童の受け入れ状況やいじめなど仲間同士の問題の発生件数，不登校児童数の増減など，学校や地域の教育体制全体への影響について解析することを通して，今後，本事業の意義を確認したいと考えている．

する研究．平成18年度厚生労働科学研究，
https://www.mhlw.go.jp/bunya/kodomo/
boshi-hoken07/２）社団法人東京都医師会次世代育成支援委員会5歳児健診事業－東京方式－，https://www.tokyo.
med.or.jp/old_inf/gosaiji.toukyouhousiki.pdf
３）子吉知恵美：発達障害の早期発見のための5歳児健診に対する保護者の意識調査，小児保健研究
71：435-442，2012
４）和田健嗣Ⅴ．結語
5歳時と7歳時のSDQアンケート結果を比較し子どもの困りの傾向や変化を読み取ることで，5歳児精密健診の取り組みの意義，そしてSDQ結果に応じた保育者・教育者の対応方法について検討することができた．

ほか：5歳児健診における発達障害児の早期発見法に保育者へのStrength and Difficulties Questionnaire（SDQ）を取り入れた場
合の有効性に関する研究，日本発達系作業療法
学会誌 4：49-58，2016
５）小枝達也：5歳児健診：20年間の経験，認知神
経科学 19：7-13，2017６）田口直子：5歳時健康診査のあり方に関する報告－千葉県Y町の事例に焦点を当てて－，帝京科学大学紀要 13：171-176，2017

大分県医学会雑誌

原著

第29巻

51－58頁（2023）

小径腎腫瘍に対する経皮的凍結療法の有効性と安全性の検討
堤茉莉1）・高司大地克樹1）・本郷澁谷忠正2）・秦亮1）・島田隆一1）・道津剛明1）哲央1）・森崇彰1）・脇田貴大1）聡孝2）・浅山良樹1）1）大分大学医学部

放射線医学講座

2）   同    腎泌尿器外科学講座

論文要旨
目的：2022年5月の凍結装置導入以降，当科にて小径腎腫瘍に対して凍結療法を行なった自験例における手技の安全性や有効性を後方視的に検証する．
対象と方法：対象は2022年5月から10月の期間に経皮的凍結療法を行なった9例で，平均年
齢77歳（65-88歳），平均腫瘍径27.4mm（18-38mm），腫瘍形態は突出型4例，中間型4
例，埋没型1例，腫瘍位置は前方5例，後方4例であった．これら9例について凍結療法の技術
的成功率，合併症を検討し，治療3 ヶ月後以上経過した6例で臨床的成功率を検討した．
結果：凍結療法手技成功率は100％（9/9例）であった．9例中1例（11％）で緊急動脈塞栓術を要する後腹膜出血を認めたが，他には重篤な合併症は認められなかった．術後3 ヶ月以上経過した症例において局所制御率は100％（6/6例）であったが，1例に肺転移を認め臨床的成功率は83％（5/6例）であった．
結語：9例の初期経験ではあるが，経皮的凍結療法は小径腎腫瘍に対して安全で有効な低侵襲治療と考えられた．

ており5），腎癌診療ガイドラインでは，高齢者，背景：
CTやMRIなどによる腹部画像診断の進歩に伴重篤な合併症を有する高リスク患者，手術を希望

い，症状を有しない小径腎腫瘍が偶発的に指摘さしない患者等においては小径腎腫瘍に対するラジれる機会は増加している ．小径腎腫瘍の標準治

オ波焼灼術や凍結療法が推奨されている6）．本邦療は腎機能温存を目的とした腎部分切除術が推奨

では2011年に小径腎癌に対する画像ガイド下経されているが，高齢者や重篤な合併症を有す

皮的凍結療法が保険適応となり，小径腎癌の治療る患者，片腎患者，von Hippel-Lindau病や結節オプションの一つとして普及してきている．当院

性硬化症，Birt-Hogg-Dubé症候群などの遺伝性疾でも2022年5月に大分県内の医療機関としては初

患で腎癌が生涯多発する可能性がある患者など，めて凍結療法治療装置が導入され，以降CTガイ

手術の困難な場合も存在する．近年では悪性腫瘍

ド下に小径腎腫瘍に対する経皮的凍結療法を行に対するアブレーション治療の有用性が注目されなっている．

1）

2－4）

別冊請求先：堤 茉莉
大分大学医学部放射線医学講座〒879-5593 大分県由布市挾間町医大ヶ丘1丁目1番地
TEL：81-97-586-5932 FAX：81-97-586-0025
e-mail：yamahara319@oita-u.ac.jp

本稿では，凍結装置導入から5 ヶ月間の初期経
験を後方視的に検討し，その技術的成功率，臨床的成功率，合併症について報告する．

堤 ほか

52

対象と方法:腫瘍径は造影CTを施行した8例では造影CTでの対象

最大横径，単純CTのみ施行した1例ではMRIの本後方視的研究は大分大学医学部倫理委員会のT2強調像横断像の最大径を計測した．腫瘍形態

承認を得て実施された（承認番号2430）．当院のは，腫瘍の最大面積となる横断面にて腫瘍容積の電子医療記録と放射線データベースを用いて患者50％以上が腎の辺縁から突出するものを突出型，を抽出した．2022年5月から10月までの6か月間

病変が腎の辺縁から全く突出しないものを埋没型，に，当院においてCTガイド下経皮的凍結療法を両者の中間に位置するものを中間型と定義した．

施行した9症例，9病変を本稿の対象とした．小径

対象患者に透析患者は含まれていなかった．

腎 腫 瘍 の 術 前 診 断 はCTとMRIに て 行 わ れ た．
ヨード造影剤アレルギー既往のある１例を除く8例で4相造影CT（早期動脈相，皮髄相，腎実質相，CTガイド下経皮的凍結療法
全身麻酔下での根治的手術が適応外である症例，

排泄相）が，ヨード造影剤アレルギー既往のある本人が手術を希望しないもしくは経皮的凍結療法

１例は非造影CTのみが施行され，9例全例で非造を希望した症例で，CT・MRIにて腫瘍径が4㎝以影MRIが施行された．

下の腎癌が疑われる症例を本治療の適応とした．

9症例の患者背景は表１に示す通りである．平

全例で患者は入院管理下として治療手技を行

均年齢77歳（65-88歳），男性7例，女性２例，初なった．術前に4相造影CTおよび非造影MRIを用発症例8例，再発（単腎）症例1例，患側は左側4いて腫瘍の局在や周囲臓器との関係を詳細に評価

例，右側5例，平均腫瘍径27.4mm（18-38mm）

し，腫瘍のサイズや形態に適した凍結針の立体配で，腫瘍形態は突出型4例，中間型4例，埋没型1置を計画した．

例，腫瘍位置は前方5例，後方4例，術前eGFRがヨード造影剤アレルギーの既往など血管造影が60ml/min/1.73 ㎡ 未 満 の 症 例 は6例（30ml/

行えない症例を除き，腫瘍を可視化するため，経min/1.73㎡未満の症例は含まれない）であった．

皮的凍結療法前日にリピオドールマーキングを行

表1

なった．リピオドールマーキングは経大腿動脈的

患者背景

患者数
腫瘍数
年齢
性別（％）

平均（範囲）
男性
女性
初発，再発
初発
再発（片腎）
左右（％）
左右腫瘍径（mm）
平均（範囲）
腫瘍形態＊
突出型
中間型
埋没型
腫瘍位置
前方
後方
術前 eGFR
平均（範囲）（ml/min/1.73㎡）60 以上
45 － 59
30 － 4430 未満

9977（65－88）
7（78％）
2（22％）
8
1
4（44％）
5（56％）
27.4（18－38）
4
4
1
5
4
56（33.8－78.7）3420＊腫瘍形態は病変の 50％以上が腎の辺縁から突出するものを突出型，病変が腎の辺縁から全く突出しないもの
を埋没型，両者の中間に位置するものを中間型と定義した．

に行い，3-4Frカテーテルと1.9Frマイクロカテー
テルを挿入して腎腫瘍の栄養動脈を選択し，リピ
オドール（Guerbet, Villepinte, France）を腎腫
瘍 に 注 入 し た 後， 少 量 の ゼ ラ チ ン ス ポ ン ジ（Serescue, Astellas, Tokyo, Japan）で動脈塞栓を加えた．
経皮的凍結療法は全例において局所麻酔下に，10年以上の経験を有する熟練したIVR専門医により施行され，穿刺及び凍結範囲のモニタリングはオ ー プ ン ボ アX線CT装 置（SOMATOM Confidence, Siemens Healthcare, Elrangen Germany）を用いて行なわれた．冷凍手術器はVisual-ICE Cryoablation System（Boston Scientific,
Marlborough, USA） を 用 い， ２ 種 類 の 凍 結 針（IceRod 1.5 plus 90°, IceSphere 1.5 90°, Boston Scientific, Marlborough, USA）を腫瘍径に応じて選択し，術前計画に則ってCT透視下を用

小径腎腫瘍に対する経皮的凍結療法

いながら順次腫瘍に穿刺した．
凍結針穿刺に前後して，腎腫瘍に17Gコアキ

53

合併症と治療効果の評価
手技による合併症は，疼痛，発熱，出血，貧血，

シャルニードル（Co-Axial Introducer Needle,

血尿などを，電子診療録，血液検査データ，凍結

Argon Medical Device, Frisco, USA）を穿刺し，療法終了直後及び治療翌日に撮像したCTの画像

18G生 検 針（Super Core Biopsy Instrument,

データを参照し，Common Terminology Criteria

Argon Medical Device, Frisco, USA）を用いてfor Adverse Events ver.5（CTCAE ver.5）8）をコアニードル生検を行い，迅速細胞診にて腫瘍細用いて評価した．

胞の有無を確認した．また腫瘍が腸管等の他臓器凍結療法後の短期効果判定として3 ヶ月後に造に近接し組織損傷の危険性がある場合は，腫瘍と影CTを施行し，腫瘍の造影効果が消失したもの

正常組織との間に18G PTC針を挿入し，生理食を腫瘍消失，造影効果を認めるものを腫瘍残存と塩 水 で2 ％ 希 釈 し た 造 影 剤（Iopamiron 300,

した．腫瘍消失しかつ転移巣の出現がないものをBayer, Osaka, Japan）を経皮的に注入しhydro-

臨床的成功と定義した．また血液検査を行い凍結

dissectionを行なって安全な穿刺経路および凍結療法3か月後の腎機能の変化を評価した．

範囲を確保した．
腎腫瘍が全て凍結範囲に含まれる様に凍結針を配置し，周囲に損傷の可能性がある臓器がないこ

結果：
経皮的凍結療法の技術的評価とを確認した上で，凍結療法を行なった．凍結療

経皮的凍結療法の技術的治療成績に関する結果

法のプロトコルは10分間の凍結を2セッションを表２に示す．造影剤アレルギーを有する1例を（10分凍結，5分自然解凍，10分凍結，強制解凍）除く8例で術前リピオドールマーキングを行った．

とし，術中は逐次CTを撮像し，多断面再構成像

また治療時には全例に対して凍結前に腎生検を行を用いて腫瘍内の凍結針の三次元的な位置や分布

い，その結果clear cell carcinomaが4例，chro-をモニタリングした．それぞれのセッションで凍

mophobe renal cell carcinomaが1例，angiomy-

結開始から9分後にCTを撮像して凍結領域を反映

olipomaが1例，組織型不明のrenal cell carcino-

する低吸収域（アイスボール） を確認した．凍maが2例，断定困難が1例であった．手技時間は結領域が腫瘍の6mm外側までを含めることを目

平均183.7（109-336）分，凍結針穿刺本数は平標として設定し，凍結領域が不完全な場合は必要

均3.4（3-4）本であった．結腸や十二指腸が標的に応じて，追加凍結，凍結針位置の修正や追加を病変に近接していた6例（67％）については，Hy-行った．2セッションの凍結終了後，生検針及びdrodissectionを併用して凍結療法を行なった．

凍結針を抜去してCTを撮像し，後腹膜出血や他

表2臓器損傷などの合併症の有無を評価した．治療翌

検討項目
リピオドールマーキング
8/9（89％）
経皮的生検
9/9（100％）
病理組織診断clearcellRCC
4/9（44％）
chromophobeRCC 1/9（11％）
angiomyolipoma
1/9（11％）
RCC（組織型不明） 2/9（22％）
断定困難
1/9（11％）
手技時間（分）平均183.7（109－336）
凍結針穿刺本数（本）
平均3.4（3－4）
Hydrodissection
6/9（67％）
技術的成功＊
9/9（100％）

7）日に単純CT及び血液検査にて重篤な合併症がなければ，術後2日以降で退院可能とした．
経皮的凍結療法の技術的評価として，手技時間と凍結針使用本数，生検結果，hydrodissectionの有無，技術的成功率について検討を行なった．凍結後に治療対象とした腎腫瘍が周囲6mm以上のマージンを持ってアイスボールに完全に含まれた
場合を経皮的凍結療法の技術的成功と定義した．

経皮的凍結療法の技術的評価＊腎腫瘍が周囲 6mm のマージンを持ってアイスボールに完全に含まれた場合を経皮的凍結療法の技術的成功と定義した．

堤 ほか

54

全例において，腫瘍を含む十分なマージンをもっ

図1ｃてアイスボールが形成され（図１），経皮的凍結療法の技術的成功率は100％（9/9例）であった．
図１

80歳台男性 食道癌の化学放射線治療後の経過

図１c

観察CTにて，腎癌を疑う左腎腫瘍を指摘された．高齢で冠動脈バイパス術の既往もあり，
CTガイド下経皮的凍結療法が選択された．
図1a

堤

茉莉

リピオドールマーキング後の単純CTでは腫瘍の大部分はリピオドール停留を反映して著明な高濃度

図１a（矢印）を示す．

図1d

堤

茉莉

図１d

造影CT皮髄相にて左腎後方に腎皮質と同程度に不均一に濃染する36mm大の突出型腫瘤（矢印）を認
める．
図1b
堤

茉莉

単純CT腹臥位．IceRod 1.5 plus 90°（矢頭）4本

図１bをCTガイド下に順次穿刺して経皮的凍結療法を施行
した．

図1e

堤

茉莉

図１e

MRI T2強調像軸位断にて，左腎腫瘤（矢印）の内部は高低不均一な信号を示す．淡明細胞型腎細胞癌が疑われる画像所見である．

堤茉莉

凍結開始前のCT冠状断再構成画像にて，腫瘤（矢印）辺縁に4本のIceRod 1.5 plus 90°（矢頭）が確認される．凍結療法時に行われた生検にて，腎細胞癌と病理学的に診断された．

小径腎腫瘍に対する経皮的凍結療法

表3

図1f

経皮的凍結療法手技による合併症

腎周囲血腫
図１f

血尿
背部痛
＊

55

CTCAEver.5
Grade1
Grade4
Grade1
Grade181＊92

緊急動脈塞栓術を施行し責任血管を塞栓，その後は循環動態も安定した．

凍結療法3 ヶ月後の短期治療効果と腎機能の低堤

茉莉

凍結中のCT冠状断再構成像にて，腫瘤（矢印）の周囲に腫瘤辺縁から6mm以上のマージンを持って，アイスボールを反映する低吸収域（矢頭）が取り囲んでいる．

下率を表4に示す．3 ヶ月後の経過を追跡しえた7例のうち，ヨード造影剤アレルギー既往のため造影CTでの評価が行えなかった1例を除く6例において短期治療効果を評価した．全例（100％）で腫瘍消失を認めたが，うち対側腎癌術後（T1a）の再発症例1例（17％）に肺転移の出現を認め，臨床的成功率は83％（5/6例）であった．術後

図1g

eGFRの変化は7例において検討した．eGFRは術前値と比較して平均 6.0％の低下を認めた．

図１g

表4

堤

茉莉

凍結療法後3 ヶ月の造影CTにて腫瘍の濃染は消失しており，腫瘍消失と判断された．高吸収部分は残存するリピオドールである．

合併症と治療効果
経皮的凍結療法手技に関する合併症を表3に示す．凍結療法終了後の確認CTでは腎周囲や穿刺経路の出血を9例（100％）で認めた．後腹膜出血を生じた9例中8例（88.9％）は無症状で治療

凍結療法3 ヶ月後の評価

短期治療効果（n=6 ＊）局所制御効果＊＊腫瘍消失
6/6（100％）
腫瘍残存0/6（0％）
新病変出現あり
1/6（17％）＊＊＊なし
5/6（83％）
臨床的成功率＊＊＊＊5/6（83％）eGFR 低下率（n=7）
低下なし
2/7（28.6％）
1 ～ 10％低下
4/7（57.1％）
10 ～ 20％低下
1/7（14.3％）
20％以上低下0/7（0％）
平均低下率（範囲） －6.0％（－14.2～＋3.5％）＊

治療後3ヶ月経過を追跡しえた7例から造影剤アレル
ギーのため造影CTが行えなかった1例を除く6例について評価した．
＊＊
造影CTにて凍結療法後病変の腫瘍濃染が消失したもの
を腫瘍消失，腫瘍濃染が残存したものを腫瘍残存と定義した．
＊＊＊
1例で肺転移の出現を認めた．
＊＊＊＊
造影CTにて標的病変の腫瘍濃染消失かつ新病変出現のない場合を臨床的成功と定義した．

を要さず，凍結療法翌日のCTで血腫の吸収傾向が得られた．1例（11.1％）においては急激な疼
痛と血圧の低下，高度の貧血を認め，緊急血管塞考察：栓術を要したが，塞栓後は速やかに血行動態が安

本稿では当施設における小径腎腫瘍のCTガイ定し，その後の経過は良好で凍結療法後24日目

ド下経皮的凍結療法の治療効果と安全性についてに自宅退院となった．凍結療法から退院までの期検討を行なった．臨床的成功率は83％であった

間は平均12.8（9-24）日であった．

が，初発例に限れば100％であった．局所制御率

堤 ほか

56

は100％で，合併症の発生率は11.1％であり，9例

ため現在国内の多くの施設では汎用性の高いCTの初期経験であるが，過去の報告装置を利用して凍結療法が行われている．自験例

9-14）

同様の高い

有効性と安全性が示された．
悪性腫瘍に対する凍結療法の歴史は古く，最初の記載は19世紀に遡る ．CTやMRIなどの画像診
15）も全症例においてCTガイド下に治療を行い，多方向の再構成画像を作成することで手技に必要な十分な画像を得ることが可能であった．

断装置の進歩は，画像下での凍結針穿刺や凍結範各モダリティで観察されるアイスボールは約囲のモニタリングを可能とし，凍結療法は深部臓

0℃以下の温度域であり，腫瘍の壊死領域はそれ器に適応されることとなった．腎癌に対する凍結より内側になる．腎臓で腫瘍の完全壊死を得るに療法は1995年にUchidaらによって初めて報告さは6㎜以上の凍結マージンが必要とされており19），れ16），その後研究が進み，2011年7月には小径腎自験例でもリピオドールマーキングにて可視化し癌に対する凍結療法が本邦において保険収載された腫瘍から6㎜以上のマージンを確保して凍結領た．今日では凍結療法は小径腎腫瘍の治療オプ域を作成することを手技的成功と定義した．過去

ションとして広く普及しつつあり，我々の施設にの報告14, 20, 21）によれば，凍結療法の手技的成功

おいても2022年5月に凍結装置を導入し，同年

率は94-98.9％と極めて高い．凍結針1本あたり10月までに9例の小径腎腫瘍に凍結療法を施行した．

の凍結領域の横径はおよそ2-2.5㎝程度であり，腎臓では凍結により中心域の均一な凝固壊死と腫瘍の大きさに合わせて複数の穿刺針を使用しア

その辺縁数㎜の部分的壊死および炎症反応を生じ

イスボールを融合させ腫瘍の形に合わせた凍結領

る．凍結による腫瘍壊死の機序としては①直接的域を設計する必要があるが，自験例では平均腫瘍細胞障害と②血管障害（血小板凝集，微小血栓形

径27.4㎜に対して平均3.4本の凍結針を使用し，成）が関与するとされ ，また凍結領域末梢の亜全例で腫瘍を含む十分なアイスボールを形成する

致死性低温域にはアポトーシスが誘導されることことが可能であり技術的成功率は100％であった．

も報告されている ．

腎は周囲に大腸など様々な臓器が隣接するため，

17）

18）

凍結の仕組みは，圧縮気体を細孔からゆっくり

凍 結 療 法 時 に は そ れ ら の 損 傷 を 生 じ う る22）．

と噴出させて膨張させる際に気体が温度変化を示

Hydrodissectionは液体を標的部位と隣接臓器のすJoule-Thomson効果を利用している．二重管間に注入して距離を確保する手技で，腎腫瘍の凍構造となった穿刺ニードル内を高圧アルゴンガス

結療法において隣接臓器損傷を回避し，安全な治が通気し急激な低温化が起こり，さらに高圧ヘリ療を行うには不可欠な手技である．自験例においウムガスが通気し急激に解凍する．腎臓では通常ても他臓器が近接する場合は積極的に2サイクル凍結を行っており，これにより凍結領

hydrodissectionを併用（6/9例，67％）し，凍結域の辺縁組織は凍結－解凍－凍結－解凍と多くの療法を行なった．凍結療法手技時間は腫瘍の位置相変化を受け組織損傷の程度が増強される．

や大きさ，近接臓器の有無等による影響もある．

凍結療法のモニタリングとして用いられるモダ本邦における他施設の報告では平均手技時間は

リティにはCT，MRI，超音波がある．超音波が最111-150分23-24）であるのに対し，自験例におけるも簡便かつリアルタイムに観察可能であるが，凍

平均手技時間は183.7分と長かった．Hydrodis-

結を開始すると表面で固形化してしまうため深部

section併用が必要な症例の占める割合が高かっ

エコーの減衰により評価困難となる欠点がある．

たこと，同時に生検を施行していること，新しい

MRIは被曝がなく組織分解能に優れ，凍結領域に

X線CT装置の導入直後で操作に不慣れであった

良好なコントラストが得られるという利点がある

ことなどの影響が考えられる．

が，経皮的治療には通常のトンネルタイプではな

凍結療法の主な合併症としては腎機能低下，腸くオープンタイプの専用装置が必要となる．その管等周囲組織の損傷，出血，血尿，膿瘍，尿管狭小径腎腫瘍に対する経皮的凍結療法

57

窄，播種，気胸等が挙げられ，諸家の報告によると術期アウトカム（失血量，輸血率，開腹手術への9-14）

合併症の発生率は3.1-29.8％で認めたとされる．

移行率，入院期間など）はアブレーション治療の自験例では，eGFR低下率は平均6.0％と，過去の方が優れていることが示されている．重篤な合併報告と同様で全例において問題となる腎機能症の発症率は，凍結療法では0 ～ 7.5％，腎部分低下は認めなかった．腫瘍近傍に腸管がある場合

切 除 術 で は4 ～ 30 ％ と 報 告 さ れ て い る． し たはhydrodissectionを併用し，周囲組織損傷は認がって，凍結療法は一定の抑癌効果を有し，低侵めなかった．また穿刺や生検に伴い全例で少なか襲で周術期や重篤な合併症を発症するリスクが低

らず腎周囲血腫を生じ，ほとんどの症例では翌日

いといった利点はあるが，初回治療後の局所再発

CTで消退傾向を認めたが，1例（11.1％）においは外科切除と比して多いという問題があり，治療て重篤な後腹膜出血を生じ血管塞栓術での止血を後も慎重な経過観察が必要となる．今回の検討は要した．本症例は前方に位置する38mmと適応上短期間の初期経験の後ろ向き検討であり，残存，限の大きさの突出型腫瘍で十二指腸と近接してお再発などの局所制御性，合併症，長期予後など今り穿刺経路の確保が困難であるにもかかわらず，

後更なる検討が求められる．

26）

ヨード造影剤副作用既往のためリピオドールマー
キングが行えなかったこと，さらに腹部大動脈瘤

結語:などの血管疾患を含む多くの基礎疾患を有してお9例の初期経験ではあるが，経皮的凍結療法はり，凍結療法を困難とする多数の因子が重複して小径腎腫瘍に対して安全で有効な低侵襲治療と考存在する症例であった．このような症例では，手えられた．

技終了時の確認CTで血腫の明らかな増加がない
場合にも緩徐に出血が持続する可能性があり，術文献

後数時間は患者状態の慎重な評価が必要と考えら

１．Luciani LG, et al: Incidental renal cell carcinoma-age and stage characterization and clin-

れる．
過去の報告によれば，腎癌に対する凍結療法の初回治療成功率は87-98％と高く9-14），自験例においても3か月後の造影CT検査による短期治療効
果判定では，凍結部位の濃染は全例で消失しており，100％の局所制御率が得られた．しかしなが
ら一例では肺転移を認めた．この症例は対側腎癌の手術後という既往があった．Ushijimaらは対側腎癌術後の再発症例に対する凍結療法後の予後を解析し，5年無再発生存率は56.3％と報告した ．
27）

本症例も再発高リスクであったと考えられる．
腎部分切除術と凍結療法を含むアブレーション
治療を比較したメタアナリシス

28）によると，無再発生存率は腎部分切除術が優れている（riskratio:0.37, 95 ％ CI:0.15-0.89） が， ア ブ レ ーション治療を繰り返すことにより二次的有効性は同等になり，癌特異的生存率，無転移生存率，全生存率は同等である．また腎機能の低下，慢性腎疾患の発生率，合併症発生率は同等であるが，周ical implications: study of 1092 patients（1982-1997）. Urology 56:58-62, 2000.
２．Zini L, et al: Radical versus partial nephrectomy: effect on overall and noncancer mortality. Cancer 115:1465-1471, 2009.
３．Thompson RH, et al: Radical nephrectomy for
pT1a renal masses may be associated withdecreased overall survival compared withpartial nephrectomy. J Urol 179: 468-471,
2008.
４．Huang WC, et al: Partial nephrectomy versus
radical nephrectomy in patients with small
renal tumors‐is there a difference in mortality
and cardiovascular outcomes? J Urol 181:55-61, 2009.
５．Chu KF, Dupuy DE: Thermal ablation of tumours: biological mechanisms and advancesin therapy. Nat Rev Cancer 14: 199-208,
2014.

堤 ほか

58

６．日本泌尿器学会: 腎癌診療ガイドライン2017年
版. 金原出版, 東京, 2017, 63-68.

19．Georgiades C, et al: Determination of thenonlethal margin inside the visible“ice-ball”

７．Venkatesan AM: Percutaneous ablation in theduring percutaneous cryoablation of renal tis-kidney. Radiology 261: 375-391, 2011.

sue. Cardiovasc Intervent Radiol 36: 783-790,

８．National cancer institute: Common terminol-2013.

ogy criteria for adverse events v5.0 （CT-

20．Cronan J, et al: Systematic review of conten-

CAE）. https://ctep.cancer.gov/protocolDe-

mporary evidence for the management of T1

velopment/electronic_applications/ctc.htm

renal cell carcinoma: What IR need to know

９．Atwell TD, et al: Percutaneous renal cryoab-

for kidney cancer tumor boards. Semin Interv

lation: experience treating 115 tumors. J Urol
Jun 179: 2136-2140, 2008.

Radiol 36: 194-202, 2019.
21．Lim E, et al: Outcomes of renal tumors treat-

10．Buy X, et al: Percutaneous renal cryoablation:

ed by image-guided percutaneous cryoabla-prospective experience treating 120 consecu-

tion: Immediate and 3- and 5-year outcomestive tumors. AJR Am J Roentgenol 201: 1353-

at regional cancer. AJR Am J Roentogenol

1361, 2013.

215: 242-247, 2020.

11．Kim EH, et al: Percutaneous cryoablation of

22．Shimazu K, et al: Digestive tract complica-

renal masses: Wahington University experi-

tions of renal cryoablation. Cardiovasc Interv

ence of treating 129 tumours. BJU Int 111:

Radiol 39: 122-126, 2016.

872-879, 2013.

23．坂東重浩ら: 小径腎腫瘍に対する経皮凍結療法の12．Breen DJ, et al: Percutaneous cryoablation of

治療成績. Jpn J Endourol 29: 131-136, 2016.

renal tumours: outcomes from 171 tumours in

24．牛島泰宏ら: 腎細胞癌に対する凍結療法～画像誘147 patients. BJU Int 112: 758-765, 2013.
13．Vricella GJ, et al: Percutaneous cryoablation

導下の新たな低侵襲治療～. 福岡医誌 105: 191195, 2014.

of renal masses: impact of patient selection

25．浅井俊輔ら: 小径腎癌に対するCTガイド下経皮and treatment parameters on outcomes. Urol-

的凍結療法の初期経験. 済生会滋賀県病院医学誌

ogy 77: 649-654, 2011.

26: 3-8, 2017

14．Cernic S, et al: Percutaneous CT-Guided Re-

26．Asayama Y, et al. Usefulness of a Pretreat-

nal Cryoablation: Technical Aspects, Safety,

ment CT-Based Modified RENAL Nephrome-

and Long-Term Oncological Outcomes in atry Score in Predicting Renal Function After

Single Center. Medicina 57: 291, 2021.

Cryotherapy for T1a Renal Mass. Cardiovasc

15．Arnott J: The remedical efficacy of a low orIntervent Radiol 42: 1128-1134, 2019anaethetic temperature. Lancet 2: 257, 1850.

27．Ushijima Y, et al. Cryoablation for Secondary

16．Uchida M, et al: Percutaneous cryosurgery for

Renal Cell Carcinoma After Surgical Nephrec-

renal tumours. Br J Urol 75: 132-137, 1995.

tomy. Cardiovasc Intervent Radiol. 44:414-

17．Gage AA, et al: Mechanism of tissue injury in

420. 2021

cryosurgery. Cryobiology 37: 171-186, 1998.

28．Pierorazio PM, et al. AHRQ Comparative Ef-

18．Schacht V, et al: Apoptosis and leucocyte-en-

fectiveness Reviews. Management of Renal

dothelium interactions contribute to the de-Masses and Localized Renal Cancer. Rock-layed effects of cryotherapy on tumours inville （MD）: Agency for Healthcare Re-

vivo. Arch Dermatol Res 294: 341-348, 2002.

search and Quality （US）; 2016.

大分県医学会雑誌

原著

第29巻

59－63頁（2023）「医師の働き方改革」の有用性とその課題―大分県 勤務外科医へのアンケート調査結果―

川﨑貴秀1）・上田貴威1）・天埜優奈2）・山本

猪股雅史4）・宮﨑英士3）・白石

憲男1）

恭子3）

1）大分大学医学部 総合外科・地域連携学講座（地域医療学センター（外科部門））
2）大分大学医学部医学科学生（5年生）
3）大分大学医学部 総合診療・総合内科学講座（地域医療学センター（内科部門））
4）大分大学医学部 消化器・小児外科学講座

要旨
近年，医師にも「働き方改革」が求められている．今回我々は，働き方改革の有用性とその課題を明らかにするため調査を行った．すなわち，大分県下の病院に勤務する外科医に対し，「勤務している医療機関での働き方改革の進行度評価」，「働き方改革が与える影響」について
アンケート調査を行った．
有効回答者数は，外科医94名であった．45名（48％）が現在の勤務先で働き方改革が進んでいると評価した．
「働き方改革」が進んでいないと考えている外科医は，仕事よりも家庭生活を重視したいと考える割合が高い傾向にあり，心身が疲弊していると考えている割合が高く，「満足のいくキャリア形成がなされていない」と感じている割合が高かった．
「医師の働き方改革」は多くの分野で影響を及ぼすことが予想される．個々の病院のみならず，地域ぐるみで知恵を出し合い，質の良い「医師の働き方改革」を進める必要がある．

Ⅰ．はじめにえる．

我が国の医療制度である国民皆保険制度は，世一方，我が国では超高齢社会へのシフトに伴い，界でも類をみない良質な制度である．本制度は医療費や介護費の高騰が持続している，そのため，1961年に制定されたものであり，その目的は国

政府は国策として2040年の医療体制の構築に向民ならば，だれでもどこでも，良質な医療を受けけて，「地域医療構想」，「医師・医療従事者の働ることができるということであった．一方，そのき方改革」，「医師偏在対策」を「三位一体」で推ような制度下で医療が進められた結果，長寿国と進する改革を提示した2）．その一つに「医師の働して評価されたものの，世界の国々と比べ医師やき方改革」があり，医療機関で働くすべての人を

看護師などの医療人の不足および急性期病床数や対象に，時間外労働の上限規制が導入される3）．

外来受診数の多さが示されてきた1）．すなわち，2019年3月に厚生労働省の「医師の働き方改革に

このような良質な医療を支えてきたのは，「医道」

関する検討会」の報告書が取りまとめられ，医師や「ナイチンゲール精神」を有した医療人だといの働き方改革の推進に向けて実態の把握のための

別冊請求先：白石 憲男
大分大学医学部総合外科・地域連携学講座〒879-5593 大分県由布市挾間町医大ヶ丘1丁目1番地
e-mail：norioh@oita-u.ac.jp

調査が進められていることが示された．他方，地域医療の急性期診療の現場では，外科医不足が顕著となっている．その要因の一つとして，外科医川﨑 ほか60

は勤務時間が長く，ワーク・ライフ・バランスが下の項目を比較検討した．

確保しにくいことが考えられているが，これまで当事者である外科勤務医の「医師の働き方改革」
に対する意識調査に関する報告はない．

２．「働き方改革」の勤務外科医への影響⑴

仕事と家庭生活に対する意識への影響

今回我々は，働き方改革の有用性とその課題を「働き方改革」が進んでいる病院に勤務す

明らかにするため，大分県の病院の急性期病棟にる外科医の10％（9名）が仕事と家庭生活で勤務する外科医にアンケート調査を行った．

は仕事を優先し，「働き方改革」が進んでいない病院に勤務する外科医の10％（9名）が家庭生活を優先すると回答した．「働き方改Ⅱ．対象および方法

革」が進んでいない病院の勤務医に，家庭生

大分大学医学部附属病院および大分県下の地域活を優先する傾向がみられた（図2）．

中核病院に勤務する外科医に対し，「勤務している医療機関での働き方改革の進行度評価」，「働き方改革の勤務外科医への影響」，「働き方改革の課

図２ 「仕事」と「家庭生活」ではどちらを優先しますか？
図2．
「仕事」と「家庭生活」ではどちらを優先しますか？
N.S.

題」について，アンケート調査を行った．
統計処理はカイ二乗検定を用いて行い，有意水
準を5％として検定した．なお．本研究は大分大学倫理委員会の倫理審査を受け承認された（承認番号2074）．

働き方改革が進んでいる病院
働き方改革が進んでいない病院①必ず仕事④必ず家庭生活有 効 回 答 者 数 は94名 で あ っ た． 平 均 年 齢 は45.8歳，平均卒後年数は21.4年であった．
１．
「働き方改革」の進行程度に対する外科医の図１ 現在の勤務先では「働き方改革」を進めていますか？
図1．現在の勤務先では「働き方改革」を進めていますか？
④
4 (4%)③
13 (14%)③今後も進まないと思う④わからない

② 25

20%

40%

②ほぼ仕事
⑤わからない

③5 ④1

⑤6

③9

⑤6

60%

④0

80%

100%

③ほぼ家庭生活外科医の健康状態への影響「働き方改革」が進んでいない病院に勤務する外科医の17％（16名）が現在の働き方に評価（図1）②今後進むと思う

⑵

② 24

①5

0%

Ⅲ．結果

①現在進んでいる①9

より心身に影響が出て仕事を休んだ経験を有しており，「働き方改革」が進んでいる病院に勤務する外科医6％（7名）より，有意に多①
45 (48%)②
32 (34%)

い結果であった（図3）．また，53％（51名）の外科医がこれまでに働き方を変える必要があったと回答していた（図4）．その働き方を変える必要があったと回答した外科医のう
ち，「働き方改革」が進んでいる病院では勤

現在の勤務先において「働き方改革」を進めて務医の35％（16名）が周囲に協力してもらいいると評価する外科医は51％（48名）であった．

働き方を変えたと回答していたが，「働き方半数以上の外科医が現在の勤務先において「働き改革」が進んでいない病院では勤務医の方改革」が進みつつあると考えている現状が伺え

30％（15名）が何もせず我慢したと回答し，た．対照的に，14％（14名）の外科医が今後も両群間で有意差を認めた（図5）．

「働き方改革」は進まないと思うと回答した．そこで，現在の勤務先が「働き方改革」を進めていると考えている群とそうでない群とに分けて，以「医師の働き方改革」の有用性とその課題

図3．現在の働き方により身心に影響が出て仕事を休んだこ
図３ 現在の働き方により身心に影響が出て仕事を休んだことがありますか？
とがありますか？
P<0.05働き方改革が進んでいる病院① 35

働き方改革が進んでいない病院

②6

① 27

0%

20%

③4 ④0

③2

② 16

40%

60%

④0

80%

②休んだことはないが、正直きつい③休んだことがたまにある④よく休んでいる

図４ いままでご自身に「働き方を変える必要」が生じたこと
図4．いままでご自身に「働き方を変える必要」が生じたことはありますか？はありますか？

①頻回にある③2

働き方改革が進んでいる病院

① 20

② 21

④2
⑤0

働き方改革が進んでいない病院

①9

0%

② 24

20%

①十分積めている③あまり積めていない⑤わからない40%

60%②積めている④全く積めていない

③9

④2 ⑤1

80%

100%

３．勤務外科医の考える「働き方改革」の課題：「働き方改革」を阻害する要因として，「医師の①
20 (21%)④
11 (12%)世代間での認識の違い」を挙げた外科医が25％③ほとんどない（24名）を占め，「応召義務など公共性の要求度②
28 (30%)③
26 (28%)④全くない

P<0.05進行阻害要因⑤
9 (9%)②ある

図6 現在、医師として満足のいくキャリアを積んでいますか？
図6．現在，医師として満足のいくキャリアを積んでいますか？

100%①休んだことは全くない

61が高い」を挙げた外科医が22％（21名），「医師や⑤わからない診療科の偏在」を挙げた外科医が23％（22名）を占めた．（図7）

図5．働き方を変えた方は，そのときどのような行動をとり
図５ 働き方を変えた方について、
そのときどのような行動をとりましたか？
P<0.05
ましたか？
働き方改革が進んでいる病院

①7

④2

③ 16

② 14

⑥1
⑤3

⑦2

図７ 医師の働き方改革について、
図7．医師の働き方改革について，最も大きな阻害要因は何
最も大きな阻害要因は何だと思いますか？
だと思いますか？
医師の世代間での認識の違い
応召義務などの公共性の要求度が高すぎる
医師や診療科の偏在

働き方改革が進んでいない病院

① 15

0%

20%

①何もせずに我慢した③周りに協力してもらった⑤院内の制度を利用した
⑦その他

② 20

40%

③3

60%

④2
⑤2

80%

⑥7 ⑦1

100%

②自分のできる範囲で努力した④上司に相談した⑥勤務先を変えた求められる医療水準と社会保障費の大きなギャップ
病院管理者をふくむ病院上層部の意識が低い
応召義務などの公共性の要求度が高すぎる⑥
11 (12%)⑤
7 (7%)④
12 (13%)①
23 (25%)②
20 (21%)③
21 (22%)

Ⅳ．考察⑶

外科医のキャリア形成への影響

今回の大分県の勤務外科医に対するアンケート「働き方改革」が進んでいる病院に勤務す

調査（2021年）では，まず「医師の働き方改革」

る外科医の44％（20名）が現在満足するキャの進行状況についての勤務外科医の評価を行った．

リアを積めていると回答し，「働き方改革」

その結果，約半数の外科医が，「医師の働き方改が進んでいない病院に勤務する外科医の革」が進んでいると考えていた．さらに，今後進

20％（9名）より有意に多い結果であった

むと考えている外科医を加えると約7割の医師が（図6）．

進むだろうと考えていた．しかしながら，驚いた
ことに，約14％の外科医が今後も進まないだろうと回答していた．現在，2024年4月からの「医

62

川﨑 ほか

師の働き方改革関連法案」運用開始に向けて，都ことになれば，大学は地域に派遣している医師を道府県では医療勤務環境改善支援センターを設けひきあげる必要がでてくるのかもしれない．また，て各医療機関からの相談や支援対応を行っている．

勤務時間制限から地域医療への貢献も減少してく

一方では，都道府県による格差が問題視されている可能性が指摘されている．そのような結果，地る ．今回の改革の中心は医師の勤務時間管理の域では派遣医師に人気のある病院と人気のない病改善であるが，病院の規模や経営体制，タスクシ

院に二分されてくることが想像される．すなわち，

フトやタスクシェア，さらには大学の医師派遣体

2004年の新研修医制度に伴う地域医療の混乱の制に伴う地域医療にも影響が及ぶ可能性が示されような事態が発生する危惧がある8）．このようなており5）－7），医師のみならず社会全体の課題と事態を回避するためにも，「医師の働き方改革」

して取り組む必要がある．

は，医師の働き方に対する価値観の変貌と医療人「医師の働き方改革」は，従来考えられていたを取り巻く病院の構造改革，さらに大学講座の改「医師は聖職である」という価値観から，「医師は革が必要であるという意識を共有する必要がある

労働者である」という価値観の変貌を求めるものと思われる．

4）である．このような価値観の変貌により，外科医

今回の我々の検討では，「医師の働き方改革」

はどのような恩恵を得ることができるであろうか．

を進める際の阻害要因についても検討を行った．

今回の検討では，「医師の働き方改革が進んでいその結果，①価値観の変貌の難しさ（世代間の認る」と感じている外科医と感じていない外科医の識の差，病院管理者の意識），②医療に対する社意識の違いについて検討した．その結果，「医師会ニーズの高さ（応召義務，医療水準），③医師の働き方改革」が進んでいないと考えている外科の偏在，④国民の認識，などがあげられた．いず

医は，仕事よりも家庭生活を重視したいと考える

れも現状と改革とのギャップを示しているように割合が高い傾向にあり，心身が疲弊していると考思われる．すなわち，国民皆保険制度で教育されえている割合が高かった．また，働き方を変えるてきた医療人のあるべき姿（医道，ナイチンゲー

際に，「周囲の医師の協力が得られた」と回答しル精神）に対する価値観やいつでも・どこでも・た割合が低かった．さらに，「満足のいくキャリ

最高の医療を受けることができるという国民の医ア形成がなされていない」と感じている割合が高療に対する期待感を修正することは難しいと思わかった．このように「医師の働き方改革」は，れる5）．そのような中，国民の期待する医療を維

ワーク・ライフ・バランスの改善による健康管理

持し，「医師の働き方改革」を進めるためには，の改善のみならず，キャリア形成へも影響する可それぞれの医療機関が業務内容や収支を見直し，能性があることが示された．このように医師個人業務の効率化やタスクシフト/タスクシェアを行への影響が，結果的に医療の質の維持や安全性のうことや地域ぐるみでの対策（機能分化，医療人

向 上 に も 寄 与 す る 可 能 性 が 指 摘 さ れ て お り8），確保など）を講じることが求められている．

「医師の働き方改革」は有用であると思われる。

「医師の働き方改革」は，すでに始まっている．

一方，既存の組織の状況下で「医師の働き方改「医師の働き方改革」は，医師個人，地域の基幹革」を進めることに対する懸念も報告されている病院である大学の附属病院，地域中核病院，へき8）．現状の状況下で医師の労働時間を短縮するだ

地の病院など，多くの分野に影響を及ぼすことがけでは，多くの領域でのひずみが生じてくること予想される．個々の病院のみならず，地域社会でが想像される．医師の主たる派遣機関である大学も知恵を出し合い，質の良い「医師の働き方改

では，業務効率の低下や研究力の低下を引き起こ

革」を進める必要がある．

すのみならず，勤務医師の収入減少に伴う医師の大学離れが生じてくる可能性がある．そのような

Ⅶ「医師の働き方改革」の有用性とその課題

63５）厚生労働省

医師の働き方改革の地域医療への謝辞
本論文は，第122回 日本外科学会のサージカ

ルフォーラムにて発表した内容を中心にまとめたものである．アンケートにご協力いただいた豊後
大野市民病院，大分県厚生連鶴見病院，大分大学
医学部附属病院ほか大分県内の勤務外科医の皆様に厚くお礼申し上げます．

医療構造改革の目指すもの

平成て．東京，2007年，https://www.mhlw.go.jp/
wp/hakusyo/kousei/07-2/dl/01.pdf）
医療提供体制の改革について．東京，2020年，https://www.mhlw.go.jp/content/12601000/000504323.pdf）
３）厚生労働省

医師の働き方改革の推進に関する検討会．東京，2020年，https://www.mhlw.
go.jp/content/12601000/000529077.pdf）
４）厚生労働省

pdf６）日本医師会

医療従事者の勤務環境改善の促進．

医師の働き方改革の推進に関する検討会．東京，
2 0 2 0 年 ， h t t p s : / / w w w . m h l w . g o . j p / c o ntent/12601000/000529077.pdf）

医師における宿直許可の取り組みに関する調査結果について．東京，2021年
https://www.med.or.jp/nichiionline/arti７）厚生労働省

19年版厚生労働白書医療提供体制の改革につい２）厚生労働省

www.mhlw.go.jp/content/10800000/000653219.

cle/010224.html

引用文献１）厚生労働省

影響に関する調査．東京，2020年，https://

医師の働き方改革を進めるためのタスク・シフト／シェアの推進に関する検討会．
議論の整理の公表について．東京，2020
https://www.mhlw.go.jp/stf/newpage_07275.
html
８）桐野高明ほか：医師の働き方改革は何をもたらすか．病院 81:112-115, 2022

大分県医学会雑誌

原著

第29巻

64－67頁（2023）

膠芽腫の複合的治療化による地域医療格差籾井泰朋1）・秦暢宏1）・小寺

隆元2）・藤木

1）大分大学医学部

脳神経外科

2）佐伯中央病院

内科

稔1）

要旨
膠芽腫は代表的な原発性脳腫瘍であり，悪性腫瘍の中でも最も予後不良な疾患の一つとして知られている．従来の標準治療は，最大限の切除を行い，その後，放射線治療およびテモゾロ
ミド（temozoromide; TMZ）を用いた化学療法を同期する画一的な内容であった．しかし
2013年 以 降， ベ バ シ ズ マ ブ（bevacizumab;BEV） や， 交 流 電 場 腫 瘍 治 療 シ ス テ ム（tumor treating field;TTF）の導入による複合的な治療が日本でも承認され，生存期間の改善が期待されている．その一方で，このような治療の煩雑化，高度化の流れが医療施設の一極集中化を加速させている．特に当県も含めた地方域では，医療の一極集中化により，患者の医療享受に地域格差が生じている可能性がある．そこで当院で行われた膠芽腫治療の変遷データ
を元に，地域差の有無を検討した結果，遠隔地域では複合的治療の導入率がより低く，生存期
間に負の影響が生じていることが示唆された．膠芽腫に対しては，高水準かつ均等な医療を提供するため，医療格差を是正する手段の検討，それを遂行する努力が必要であると考えられる．

大や予後延長が得られるようになった．しかしな

はじめに膠芽腫は原発性脳腫瘍のおよそ11％を占める

がら，BEVの投与間隔は2 ～ 3週に一度であり，ま非常に悪性度の高い腫瘍であり ，予後不良で難たTTFは認定を受けた医師，施設でのみ治療が可

治性の疾患である．標準治療として，機能温存が能であることから，TMZが単独の集学的治療で可 能 な 限 り で の 最 大 限 摘 出 を 行 っ た 後 に，あった時代と比較すると，膠芽腫の診療は煩雑「Stupp レジメン」と呼ばれる経口アルキル化剤

化・高度専門化している．また患者の受診間隔のであるTMZを放射線治療に同期して投与し，放短縮化，及び治療の一極化（TTFの治療は現在，

射線治療終了後もTMZの維持治療を12コース行

大分県下では大学病院のみ）により，患者の社会なうのが，国内では一般的である．2006年に確立的事情に左右される形で，治療機会の不均等化がしたこのような標準治療を行っても，欧米の第3拡大していることが憂慮される．さらに大分県と相試験での全生存期間中央値は14.6か月と報告いう土地柄が医療格差を生んでいる可能性が推察されており ，脳腫瘍全国集計によれば，本邦でされる．大分は，九州の北東部に位置し，海と山の膠芽腫の5年生存割合は16％程度と依然厳しいに囲まれた複雑多岐な地形で，路線の制限等，受状況が続いている．そのような中，2013年にBEV

診の交通事情が自家用車やバスに限定される．まが，本邦での承認により初発・再発を問わず使用た大分県が制定する「大分県医療計画」では，医可 能 と な り， ま た2017年 にTTFが 保 険 診 療 と療圏域は6圏域あり，5施設の地域がん診療連携拠なったことで，複合的治療により患者のADL拡

点病院はあるものの，そのうち2圏域については

1）

2）

膠芽腫の地域医療格差

地域がん診療連携拠点病院が整備されていないう

65

図1

大分県地図と大学病院の位置

え，先の通り膠芽腫の全ての治療が集約的に可能な施設は大学病院に限られる．それゆえ，受診に際し，長時間を要する患者が増加している他，脳腫瘍患者の性質上，患者のADLが低い場合が多く，受診の際に同伴者が必要であるなど，外来受診すること自体が困難な患者も多い．これらが維持治療の継続を困難にし，延長できるはずの予後の低迷につながっているのではないかというclinical questionを検証すべく，今回大分大学病院の臨床データを基に解析した．
対象と方法
対象者は当院でStupp レジメンを標準治療と手術し始めた2008年から2021年まで14年間での膠芽Bergerらのグループの後方視的研究では，78％

腫 治 療 患 者 連 続139名 で， 手 術 後 の 入 院 で の以上の摘出度にて生存の有意な延長が認められ，

TMZ射線同期治療を経て，外来でのTMZ維持療

さらに全摘出に近づくほど段階的に生存期間が延法を導入開始できた89名のうち，今回は維持療長することが示されたことから3），今回は摘出率法の期間が全生存期間にどう影響するかを指標と80％以上と未満を全摘群と非全摘群として分類するため，現在治療継続中の患者は除外し，最終した．

的に75名を今回の解析対象とした．県内18市町
村を病院までの受診距離や時間を参考（図1）に，

放射線治療

表1の如く分類した．本研究は大分大学医学部倫Stuppレジメンに準じて摘出範囲の拡大局所照理委員会審査を経た，後方視的観察研究である

射60Gy/30Frを行った．但し近年70歳以上の膠（承認番号476）．

芽腫の患者に対する60Gyの照射はQOLの低下をもたらし，また40Gy/15Frの照射との間に生存表1期間に差がないとの報告があったことから，2016

受診地域の区分地域

主な医療圏域

人数

年以降は，70歳以上の高齢者には40Gy/15Frの照

中部

54名

射を標準として行った4）．

1

30㎞圏内もしくは40分以内

2

30㎞以上もしくは40分以上 東部 北部 豊肥 南部 21名

受診の無かった豊後高田市

姫島村および西部

圏域は除外した．

テモゾロミドStuppレジメンに準じて，初期治療は放射線治

また中部圏域の臼杵市，津久見市は40分以上療開始と同時にTMZ（75mg/m2）の投与を放射の受診時間がかかるが，維持療法（TMZ,BEV,TTF

線 終 了 ま で 連 日 投 与 し た． 放 射 線 治 療 終 了 後

使用者なし）を本稿の著者である脳腫瘍専門医がTMZ（100 ～ 200mg/m2）5日間の投与を28日周

継続的に外来で診療可能な施設である臼杵市医師期で最大12コース行った．

会立コスモス病院で施行できた症例のみであった
ため，大学病院と同等の医療事情の圏内と判断しベバシズマブ（BEV）

地域1のままとした．

ベバシズマブは，血管上皮成長因子に対するヒト 化 モ ノ ク ロ ナ ー ル 抗 体 で あ り， 我 が 国 で は籾井 ほか66

2013年6月に初発および再発の悪性神経膠腫に対カ月であった．地域1における全摘群は48.1％，

しての使用が認可された．その承認の根拠となっ地域2における全摘群は61.9％であった．維持療

たAVAglio試験 とRTOG0825試験 ではStupp

法など通院期間の平均は，地域1で16.1 ヶ月，地

レジメンとベバシズマブ追加群との間で，生存期

域2で13.4 ヶ月であった．再発当時BEV導入が可間に有意差を認めないものの，無増悪生存期間の能であった55名（地域1：39名，地域2：16名）

延長がみられた．本邦での承認は初発・再発とものうち実際に導入した患者は地域1で76.9％，地に対象とされたが，欧米と同様に主に再発膠芽腫

域2で62.9％ であった．TTF使用が可能となったに対しての有効な治療薬として使用されており，

2017年以降の患者29名（地域1：20名，地域2：

大分大学病院でも基本的にその方針に沿って使用

9名）のうち，実際に使用した患者は各2名ずつしてきた．

であった．継続期間は地域1：17 ヶ月と9 ヶ月，

5）

6）

地域2：12 ヶ月と4 ヶ月であった．現在維持療法
継続中のTTFの平均は17カ月であった．

交流電場腫瘍治療システム
交流電場療法は有糸分裂中の細胞を標的とした
2方 向 の 腫 瘍 治 療 電 場（Tumor Treatment

考察

Fields：TTF）を順次印加する治療法である．こ今回の検討では，大学病院近接地域と比較しての交流電場が有糸分裂中期の核分裂停止を誘発し，遠隔地域での平均生存期間はおよそ2カ月程度劣有糸分裂後期～終期に，高分子／細胞小器官を細るという結果が得られた．遠隔地域は過疎町村が胞分裂溝に押しやり構造的破壊を誘発する．欧米

多く含まれるため，より高齢者が多いことや，診で行われた第3相試験EF-14にてStuppレジメン

断に至るまでに時間がかかり，より進行した状態に単独と比較して，TTFを追加使用した群の生存で発見され摘出が十分にできない症例が多いこと

期間中央値が有意に延長したことから ，2017年が想定され，そのような要素が生存期間に負の影

より日本で保険適応となった．

響を与えることが予測された．しかし今回の検討

7）

では，遠隔地域の方がむしろ平均年齢は低く，全維持療法摘率も高いという，想定とは逆の結果となった．

血液データやADLの状況を確認しながらTMZ

よって，年齢や腫瘍を全摘できたかどうかは今回

を月1回処方，BEVを投与する患者は，2 ～ 3週間

検討における生存期間の差に影響を及ぼしていなに一度外来にて点滴投与する．TTFを使用する患いであろうと推測された．その一方で近接地域に者はアレイ処方の為，月1回以上の定期受診を要おいては，維持療法の継続期間が長いこと及び，する．

BEV導入率が高いことが示されたため，集学的治療をより長期に行えたことが生存期間を延長す検討項目は全生存期間平均値が治療介入期間にる要素となった可能性が示唆された．生存期間の影響されるかを念頭に，その他生存期間に影響を差は数ヶ月であったが，生存中央値が2年以内と与える可能性のある因子（年齢，摘出率，維持療

極めて不良な膠芽腫においてはこの差は大きい．

法通院期間，BEV使用率，TTF導入率）で比較検

今回TTFの使用患者が少ないため参考としたが，討した．

TTFは生存期間を有意に延長することが証明されて認可された医療機器であるため，今後治療機会

結果が増えるにつれ，生存期間の延長が期待できる．

地域1の患者54名の平均年齢は63.8歳，地域2

今回の検討では，治療継続中の患者が多く含まれの患者21名の平均年齢は60.7歳であった．生存るため詳細な生存曲線の解析などには至っていな

期間の平均は，地域1で19.2カ月，地域2で17.5

いこともあり，地域間でTTFを含めた複合的治療

膠芽腫の地域医療格差

67

導入率，および治療継続期間・生存期間に有意な交通インフラなど交通機関の影響をより強く受け差が出るかどうかを，今後も観察を続けていく．

て，受診が困難となることが推測された．膠芽腫

我が国のがん対策については，厚生労働省が定などの悪性脳腫瘍の治療を受ける患者は，短い生

める，がん対策基本法（平成18年法律第98号）

命予後の中でできるだけ人間的な生活を続けてい及び同法 の規定に基づく「がん対策推進基本計

くことを目標に治療を続けている．そのような患画」（平成30年3月9日閣議決定）により，総合的者に寄り添い，できる限りの良質かつ適切な医療かつ計画的に推進している．がん診療連携拠点病提供ができるよう努めなければならない．

院は，どのような場所でも質の高いがん医療を提供することができるよう，医療享受の均一化を目

参考文献

指し，その整備を進めてきた．しかしながら，地

１）全国脳腫瘍統計2001－2004より抜粋

方県などは首都圏の病院と比較して，医療機器な

２）Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et

ど，高度な医療を全ての地域で受けることが難し
い．大分県では特に地域がん診療連携拠点病院で全てのがん診療を行うことは困難であり，維持療法や在宅医療ですら継続が難しい現実がある．特に膠芽腫の維持治療は診療する医師，施設に制限がある治療もあり，大学病院などに一極集中する為，医療提供施設相互間の機能の分担が進まない．
今回の結果から維持療法の継続や受診率が患者の生命予後の延長に起因していると考えられ，地域

al:Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J
Med 352:987-96, 2005.
３）Sanai N,et al: An extent of resection threshold for newly diagnosed glioblastomas. J Neurosurg 115：3-8, 2011
４）Maimstrom A, et al: Temozolomide versus
standard 6-week radiotherapy versus hypofractionated radiotherapy in patients with glioblastoma: Nordic randomized phase 3 trial.

格差を減少させる対策が必要と考えられた．対策

Lancet Oncol 13; Epub, 2012 J Clin Oncol

として放射線化学療法を専門的に行う医師の育成

22: 1583-1588

や，地域連携クリティカルパスを活用し，医療機関での連携強化を強くして近郊病院での診療ができるよう進めていくことが重要である．脳腫瘍などの希少疾患では，人員不足など現実的に難しい
現状がある．またコロナ禍において，遠隔診療などの映像を含む患者情報の伝送に基づいて，遠隔地から診断，指示等の医療行為が少しずつ可能となってきているが，まだまだ診療インフラの普及
や，診療報酬，診療に際しての法律的な問題など課題が多くある ．
8）５）Chinot OL,et al:Bevacizumab plus radiotherapy-temozolomide for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med. 2014; 370: 709-722
６）Gilbert MR,et al:A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma. N
Engl J Med. 2014; 370: 699-708
７）Stupp R, et al: Maintenance therapy with tumor-treating fields plus temozolomide vs temozololmide alone for glioblastoma: a randomized clinical trial. JAMA. 2015;314（23）:2535-2543
８）津田万里結語
大分県における，膠芽腫治療の現状と患者の診療享受の地域格差について検討した．当県においては集学的医療の一極化により，遠隔地の患者に対する均等な医療提供が困難となっていることが示唆された．脳腫瘍の特性として進行に伴い比較的早期に自立度の低下が伴いやすく，高齢化や，

森屋宏美ほか：世界と日本の遠隔診療の現状と遠隔診療に対する学生教育の展望：
医学教育 2021，52（3）：271～277

大分県医学会雑誌

原著

第29巻

68－72頁（2023）

ハプテン誘導性アトピー性皮膚炎様皮膚炎は，
signal transducer and activator of transcription（STAT）
6欠損マウスにおいて抑制された
波多野

豊・酒井

貴史

大分大学医学部皮膚科学講座

要旨
マウスにおけるハプテンの反復塗布で誘導した，血清IgE上昇を伴うアトピー性皮膚炎様皮膚炎を，signal transducer and activator of transcription（STAT）6欠損マウスと野生型マウスで比較した．STAT6欠損マウスでは皮膚炎の誘導が抑制されたが完全では無かった．
一方，血清thymus and activation-regulated chemokine（TARC），及び血清thymus
stromal lymphopoietin（TSLP）は，両マウス間で明確な差を認めなかった．ハプテン誘導性のアトピー性皮膚炎様皮膚炎では，タイプ2炎症以外の炎症も関与しており，アトピー性皮膚炎においては，タイプ2炎症以外の炎症の抑制を考慮した治療戦略の構築が必要であることが示唆された．

＜序論＞

である signal transducer and activator of tran-

アトピー性皮膚炎の病態は，皮膚バリア機能低scription（STAT）6の，ハプテン誘導性のアト下，皮膚炎症，痒みの3つの側面があり，互いにピー性皮膚炎様皮膚炎における関与について検討

関係し合っている（1，2）．近年，アトピー性皮膚を行った実験結果を報告し，アトピー性皮膚炎の炎の治療においては，様々な生物学的製剤や分子治療戦略について考察する．

標的薬の開発がなされているが，どのような分子がどのように関与しているかを知ることは，治療戦略を考える上で重要である．
Th2サイトカイン（IL-4，IL-13）が皮膚バリア＜方法＞
ハプテン誘導性アトピー性皮膚炎様皮膚炎モデ
ルの作成：

機能低下，皮膚炎症，痒みの3つの側面に関与し，既に報告した方法を一部修飾して皮膚炎を誘導

それを阻害するデュピルマブの有用性が明確となした（8）．wild typeマウス（C57BL/6）
3匹，
STAT6

り
（2）
，中等症から重症のアトピー性皮膚炎に対欠損マウス3匹をそれぞれ5％オキサゾロン50μL

する治療薬として使用されている．我々は，Th2ずつで2日連続して塗布し感作した．感作を0，1

サイトカインが皮膚バリア機能低下やかゆみの生日目として，15日目に，flankの毛剃りを行い，19，

じ易さに関与し得ることを示してきた
（3-7）
．今

21，23，25日目の2日おき4回にわたって左右の回，Th2サイトカイン受容体のシグナル伝達因子

耳介，裏表にそれぞれ20μL，flankに100μLのオ

別冊請求先：波多野 豊〒879-5593 大分県由布市挾間町医大ヶ丘1－1
大分大学医学部皮膚科学講座

キサゾロンを塗布して皮膚炎を誘導した（大分大
学動物実験承認番号：第L025002号）．

STAT6欠損マウスにおける皮膚炎

69

図１

図1：STAT6欠損マウスにおけるアトピー性皮膚炎様皮膚炎の誘導抑制
(a)

(b)

ダイヤルシックネスゲージによる解析（a）と組織標本による評価（b）の両者において皮膚炎が抑制されていた．
（a）各群n=18（3匹）（b）正常:1匹左右合計29カ所（n=29）；野生型:2匹左右合計39カ所（n=39）；STAT6欠損:2
匹左右合計40カ所（n=40）．グラフは，平均値と標準誤差．
（著者名：波多野 豊）
図2
図2：耳介組織内の肥満細胞数
(a)

(b)

トルイジンブルー染色で肥満細胞を同定した（a）．（b）無処置野生型：1匹からの4つの切片（n=4）；野生型及びSTAT6欠損マウス：2匹からの6つの切片（n=6）．グラフは，平均値と標準誤差．

図３
図3：血清IgE，血清TARC及び血清TSLP値(a)（著者名：波多野 豊）

(b)

(c)

野生型3匹，STAT欠損マウス3匹の値を表示 （著者名：波多野 豊）

70

波多野 ほか検体採取：
19日目のオキサゾロン塗布前，27日目に尾から欠損マウスでは，ハプテン反復塗布によって誘導される炎症が抑制されたことを示す．

採血し，27日目には耳介も採取した．
血清学的解析の結果：皮膚炎の形態学的解析：
ダイヤルシックネスゲージによる耳介厚の測定，野生型マウスでは，皮膚炎誘導に伴って，血清IgE値は上昇したが，STAT6欠損マウスでは，皮組織標本を用いた耳介厚の測定，及び耳介組織に膚炎誘導前及び誘導後のいずれにおいても血清おけるトルイジンブルー染色で同定した肥満細胞

IgE値 は 検 出 限 界 未 満 で あ っ た（ 図3a）． 血 清

数にて解析した．ダイヤルシックネスゲージによ

TARC値 と 血 清TSLP値 は， 野 生 型 マ ウ ス とる耳介厚の測定は1耳介当り3回測定した．1匹当STAT6欠損マウスの両者において，皮膚炎誘導り，左右の耳介について測定した．組織標本を用に伴って上昇する傾向を示した．しかし，野生型

いた耳介厚の測定では，約500μm 毎の箇所の皮マウスとSTAT6欠損マウスの間で明確な差は認

膚の厚さを測定した．肥満細胞数は，水平方向めなかった（図3b，図3c）．

200μmの範囲内の肥満細胞数を数えて各切片当りの平均を算出した．

考察
本研究で使用したハプテン誘導性の皮膚炎モデ皮膚炎の血清学的解析：

ルでは，血清IgE値の上昇を伴っており，タイプ

血清IgE，血清thymus and activation-regulat-

2型炎症を有するアトピー性皮膚炎様の炎症が誘

ed chemokine（TARC），及び血清thymus stro-

導されたことを示唆する．STAT6欠損マウスでこ

mal lymphopoietin（TSLP）をELISA法で測定しの皮膚炎誘導が抑制されていたことも，この皮膚解析した（TARC，TSLP：R&D Systems；IgE：

炎モデルにおける皮膚炎にタイプ2炎症が関与し

Yamasa Co. Ltd, Chiba,. Japan）．TARCは，ていることを示す．一方，血清IgE産生が生じず，

CCR4を有する細胞（Th2）に対して走化活性をタイプ2炎症の誘導が完全に阻害されていると考有するケモカインで有りアトピー性皮膚炎の皮疹

えられるSTAT6欠損マウスにおいても皮膚炎はの病勢を反映するバイオマーカとして知られてい完全に抑制されなかったことから，この皮膚炎モる．TSLPは，樹状細胞に作用してタイプ2免疫のデルで誘導される皮膚炎にはタイプ2型炎症以外誘導に寄与する．

の炎症が関与していることを示唆する．アトピー性皮膚炎患者においても，タイプ2炎症のみでな

統計学的解析：2群間の比較はStudent-t test（Excel2013）で解析した．

く，IFNγ の 関 与 し た タ イ プ1型 炎 症，IL-17やIL-22の関与したタイプ3炎症が患者毎あるいは皮疹の形成過程において複雑に関与していることが明らかになっており（9），その状況を良く反映＜結果＞
形態学的解析の結果：

したモデルと考えられる．
血清TARC値および血清TSLP値は，本皮膚炎

STAT6欠損マウスでは，野生型マウスと比較

モデルにおいて，皮膚炎の上昇に伴って上昇する

し，ダイヤルシックネスゲージによる解析と組織傾向を示し，本モデルで誘導された皮膚炎がタイ標本による評価の両者において皮膚炎が抑制されプ2炎症を伴うアトピー性皮膚炎様皮膚炎と考えていた（図1）．STAT6欠損マウスでは，野生型マて矛盾の無い結果であった．上昇を検出出来なウスと比較し，耳介皮膚組織における肥満細胞数

かった野生型マウスでは，誘導経過中にflankにが低下していた（図2）．これらの結果は，STAT6

発毛が著明に生じたことによるハプテン塗布の不STAT6欠損マウスにおける皮膚炎

十分さによってflankでの皮膚炎が適切に誘導さ

71３）Hatano Y, Terashi H, et al: Interleukin-4 suppresses the enhancement of ceramide synthe-

れなかった可能性がある．
血清TARC値と血清TSLP値は，STAT6欠損マウスにおいても皮膚炎の誘導に伴って上昇する傾向を示し，野生型マウスの場合と比較して明確な差を認めなかった．この結果は，in vitroの研究でTARCやTSLPの産生がTh2サイトカインによって増強するとの報告があるものの（10，11），in vivo
では，Th2サイトカイン非依存性の因子によって十分に産生が促進され得ることを示している．
IL-4受容体αを標的とした生物学的製剤である
デュピルマブは，アトピー性皮膚炎患者に有効性を示すものの，デュピルマブ単独の治療では皮疹の改善度が75％に達する患者割合は投与16週の時点で約50％と報告されている（12）．STAT6欠

sis and cutaneous permeability barrier functions induced by tumor necrosis factor-alphaand interferon-gamma in human epidermis. J
Invest Dermatol 124: 786-92, 2005.
４）Hatano Y, Katagiri K, et al: Interleukin-4 depresses levels of transcripts for acid-sphingomyelinase and glucocerebrosidase and theamount of ceramide in acetone-wounded epidermis, as demonstrated in a living skinequivalent. J Dermatol Sci 47: 45-7, 2007.
５）Hatano Y, Adachi Y, et al: The Th2 cytokine,
interleukin-4, abrogates the cohesion of normal stratum corneum in mice: implications
for pathogenesis of atopic dermatitis. Exp
Dermatol 22: 30-5, 2013.

損マウスを用いて解析した本研究も，タイプ2炎６）Zhang W, Sakai T, et al: Cutaneous permea-症を抑制することが，血清IgE上昇を伴うアト

bility barrier function in signal transducer and

ピー性皮膚炎様皮膚炎を抑制することに役立つが十分ではないことを示している．これらの知見は，特に，様々な炎症性サイトカインが強く関与する
重症の皮膚炎の急速寛解においては，適切なステ
ロイド外用治療の併用などの，タイプ2炎症以外の炎症の抑制を意識した治療戦略の必要性や，今回用いた実験モデルの新薬開発時の治療効果の評
価や治療戦略構築のための研究における有用性を示唆する．

activator of transcription 6-deficient mice issuperior to that in wild-type mice. J DermatolSci 92:54-61, 2018.
７）Sakai T, Takahashi D, et al: Co-stimulation
with interleukin-4 and tumor necrosis factorα increases epidermal innervation accompanied by suppression of semaphorin 3A. J Dermatol Sci 76: 69-71, 2014.
８）Man MQ, Hatano Y, et al: Characterization ofa hapten-induced, murine model with multiple features of atopic dermatitis: structural,immunologic, and biochemical changes fol-

＜謝辞＞
本研究は，2015年度の大分大学医学部研究室配属実習において，当時医学科4年生であった中村紗理氏が，著者の指導のもと実施した．

lowing single versus multiple oxazolone challenges. J Invest Dermatol 128:79-86, 2008.
９）Noda S, Suárez-Fariñas M, et al: The Asian
atopic dermatitis phenotype combines features of atopic dermatitis and psoriasis withincreased TH17 polarization. J Allergy Clin

＜参考文献＞

１）Kabashima K: New concept of the pathogenesis of atopic dermatitis: interplay among thebarrier, allergy, and pruritus as a trinity. J
Dermatol Sci 70: 3-11, 2013.
２）佐伯秀久，大矢幸弘 ほか：アトピー性皮膚炎診療ガイドライン 2021，日皮会誌2777，2021

131：2691-

Immunol 136:1254-64, 2015.
10）Yu B, Koga T, et al: Differential regulation of
thymus- and activation-regulated chemokine
induced by IL-4, IL-13, TNF-alpha and
IFN-gamma in human keratinocyte and fibroblast. J Dermatol Sci 30:29-36, 2002.
11）Kinoshita H, Takai T, et al: Cytokine milieu
modulates release of thymic stromal lympho-

波多野 ほか

72

poietin from human keratinocytes stimulatedwith double-stranded RNA. J Allergy Clin Immunol 123: 179-86, 2009.
12）Simpson EL, Bieber T, et al: Two Phase 3 Trials of Dupilumab versus Placebo in Atopic
Dermatitis. N Engl J Med 375:2335-2348,
2016.

大分県医学会雑誌

原著

第29巻

73－79頁（2023）

当科における中咽頭扁平上皮癌症例の検討
浦辺

大志・平野

鈴木

正志

隆・森山

宗仁・川野

利明

大分大学医学部 耳鼻咽喉科学講座

論文要旨
2018年より中咽頭癌はHPV関連と非関連中咽頭癌に区別してStage分類されるようにな
り，HPV関連および非関連中咽頭癌についての治療の個別化や低侵襲化が議論され，その予後予測因子について様々な報告がされている．今回，我々は2018年1月から2021年12月までの4年間に大分大学耳鼻咽喉科で入院加療を行った中咽頭扁平上皮癌症例48例について解析を行った．3年全生存率は57.9％であり，3年疾患特異的生存率は70.5％であった．3年疾患
特異的生存率においてHPV陽性症例は74.0％，HPV陰性症例は68.0％であり，若干HPV陽性
症例の生存率が高値であった．患者の免疫状態・栄養・炎症を反映するバイオマーカーが，中咽頭癌患者における予後予測因子となりうることが示唆された．今後も症例を重ねていき，
HPVの関与を含めた中咽頭癌治療成績の解析を継続することが必要と考えられる．

区別したStage分類がされるようになっている．

はじめに
中咽頭扁平上皮癌は，ここ数十年で急速に増加

HPV関連および非関連中咽頭癌についての治療しており，世界中で年間約10万人が新たに発症の個別化や低侵襲化が議論され，その予後予測因している ．先進国では喫煙の減少により中咽頭子について様々な報告がされている．今回，我々扁平上皮癌の発症率は低下しているものの，ヒトは2018年1月 か ら2021年12月 ま で の4年 間 に 大

パピローマウイルス（HPV）感染による同癌の分大学耳鼻咽喉科で入院加療を行った中咽頭扁平2）

発症率は増加している ．本邦においても同様の上皮癌症例48例についてHPV関連の有無に応じ傾向が報告されており，HPV関連中咽頭癌の増加

た臨床経過や中咽頭扁平上皮癌における予後予測を認めている因子について検討を行ったので報告する．

1）．2017年まではHPV関連中咽頭3,4）癌とHPV非関連中咽頭癌との区別がなされておらず，HPV関連症例におけるStage分類では予後対象と方法を反映していなかった ．2018年より運営されて2018年1月 か ら2021年12月 ま で の4年 間 に 大いる The Union for International Cancer Con-

分大学耳鼻咽喉科で入院加療を行った中咽頭扁平trol/The American Joint Committee on Cancer

上皮癌症例48例を対象とした．患者因子として，（UICC/AJCC） 第8版TNM分 類 で はHPV関 連 の

年齢，性別を，疾患因子として原発亜部位，TNM

有無をsurrogate markerであるp16免疫染色で判分類（UICC/AJCC第8版），HPV関連の有無，治別し，HPV関連中咽頭癌とHPV非関連中咽頭癌で療方法，採血データ（アルブミン:Alb（g/dl），ヘ5）

モグロビン：Hb（g/dl），リンパ球数（/μl），好別冊請求先：大分大学医学部 耳鼻咽喉科学講座〒879-5593 大分県由布市挾間町医大ヶ丘1－1
TEL：097-586-5913 FAX：097-549-0762

中球数（/μl），血小板数（/μl），C反応性蛋白：CRP（mg/dl），生存期間をカルテより収集した．

浦辺 ほか74

HPV関連の有無はp16免疫染色による病理診断に例において，経口的切除が可能な症例に対してはて判定している．生存曲線はカプラン・マイヤー

原発巣切除術を行い，症例に応じて頸部郭清術を法により全生存率（overall survival：OS），お併用している．一部の手術治療までの待機期間がよび疾患特異的生存率（Disease specific surviv-

長くなる症例においては，導入化学療法を行なっ

al：DSS）を求めている．カプラン・マイヤー曲

たのちに，手術治療を行っている．経口的切除が線において群間に差があるかどうかについてはロ

困難な進行癌症例に対してはプラチナ製剤併用のグランク検定を行っている．また，カルテより得

化学放射線治療（CCRT）もしくは放射線単独治ら れ た 採 血 デ ー タ よ り， 血 小 板/リ ン パ 球 比療（RT）を行っているが，腫瘍が著明に縮小し（PLR），好中球/リンパ球比（NLR），CRP/Alb比

た場合や，患者が放射線治療の継続を希望されな（CAR），prognostic nutritional index（PNI）をい場合は，経口的切除を行っており，症例に応じ計算し，中咽頭癌における疾患特異的な予後解析て頸部郭清術を併用している．また，経口的切除を行った．統計解析はMann-Whiteny検定を行っ後の断端陽性，節外浸潤，リンパ節転移が多い症ている．PNIは10xAlb（g/dl）+0.005xリンパ球

例 に 対 し て はCCRTも し く はRTの 追 加 治 療 を数（/μl）として計算している ．当科における行っている．

6）

中咽頭癌の治療方針として，Stage I/IIの早期癌症
図1

発症年齢分布と性別対象とした48例では，男性が41例，女性が7例であり，平均年齢は66.7歳であり，70歳台の発症が最も多く認めている
表1：TNM分類
HPV（p16）陽性例
TNM分類

N0

N1

N2

N3

計

T1

0

2

0

0

2

T2

1

4

14

4

7

T3

2

0

0

0

2

T4

1

3

5

2

11

計

4

9

6

3

22

N1
0
0
1
3
0
4

N2a
0
1
0
0
0
1

N2b
0
2
2
0
2
6

HPV（p16）陰性例
TNM分類
T1
T2
T3
T4a
T4b
計

N0
3
2
0
1
2
7

N2c
1
0
2
0
0
3

N3a
0
0
0
0
0
0

N3b
1
0
1
2
0
4

計
5
5
6
6
4
26

中咽頭扁平上皮癌症例の検討

図275

HPV関連癌（p16陽性）およびHPV非関連癌（p16陰性）におけるStage分類

p16陽性例のStage分類では，StageⅢが11例で最も多く，ついでStageⅠが6例であり，StageⅡが3例，Stage
Ⅳが2例であった．p16陰性例のStage分類では，StageⅣが最も多く，StageⅣAが11例で最も多く，ついでStageⅣBが6例であり，Stage Iが3例であった．
図3

HPV関連癌（p16陽性）およびHPV非関連癌（p16陰性）におけるStage別治療

p16陰性でStageⅠ/Ⅱの早期癌の5症例は，手術単独治療を行なったが，p16陽性のStageⅠ/Ⅱの早期癌症例やStage Ⅲ/Ⅳの進行癌症例では化学放射線療法を行なった症例を最も多く認めた．

結果

く，ついでN2が多く認められた．Stage分類では，対象とした48例では，男性が41例，女性が7例

StageⅢが11例で最も多く，ついでStageⅠが6例であり，平均年齢は66.7歳であり，70歳台の発症であり，StageⅡが3例，StageⅣが2例であった．

が最も多く認めている（図1）．HPV関連癌（p16p16陰性例のT分類ではT3およびT4a症例が最も陽性）は22例（45.8％），HPV非関連癌（p16陰多く，6例ずつ認めており，次いでT1，T2症例で性）は26例（54.2％）であり，ほぼ半数がHPVあった．N分類ではN0が最も多く，ついでN2bが関連癌であった．HPV関連癌およびHPV非関連癌

多く認められた．Stage分類では，Stage IVAが11におけるTNM分類を表1に示す．p16陽性例のT分

例 で 最 も 多 く， つ い でStageⅣBが6例 で あ り，

類ではT4症例が最も多く，11例認めており，次いStage Iが3例，Stage IIが2例であった（図2）．図

でT2症例の7例であった．N分類ではN1が最も多3にStage別治療について示す．p16陰性でStage I/

浦辺 ほか

76

IIの早期癌の5症例は，手術単独治療を行なった

治療全体からすると，化学療法単独，すなわち根が，p16陽性のStage I/II早期癌症例やStage III/IV

治療法が適応外になった症例と，その他の根治目の進行癌症例では化学放射線療法を行なった症例

的におこなった治療とでログランク検定で有意差を最も多く認めた．全生存率の観察期間は1 ～を認めた．初回治療として最も多く選択された化

53 ヶ月であり，中央値は17.5 ヶ月であった．3年

学放射線療法について，3年疾患特異的生存率は全生存率と3年疾患特異的生存率を図4に示す．3p16陽性例で69.4％であり，陰性例で90.9％で年全生存率は57.9％であり，3年疾患特異的生存あったが，ログランク検定では両者に有意差は認率は70.5％であった．3年疾患特異的生存率におめらなかった．

い てp16陽 性 例 は74.0 ％ で あ り，p16陰 性 例 で

疾 患 特 異 的 生 存 症 例（38例 ） と 原 病 死 症 例

68.0％であり，若干p16陽性例の生存率が高値で（10例）における，PLR，NLR，CAR，PNIを表2あったが，ログランク検定では両群に有意差は認に示す．これらのバイオマーカーにおいて，生存められなかった．治療別にみた3年疾患特異的生

症例と原病死症例とに明らかな有意差を認めてお存率においては，化学放射線療法では80.9％でり，末梢血液データにおけるリンパ球比率が低く，あり，手術単独，および手術併用化学放射線療法

CRPなどの炎症性マーカーが高値であり，低栄

では66.7％であった．その他の治療は3年経過し養状態の症例は治療に対する生命予後が不良であておらず，生存率を求めることができなかった．

ることが示された．

図４

全生存率と疾患特異的生存率

3年全生存率は57.9％であり，3年疾患特異的生存率は70.5％であった．3年疾患特異的生存率においてp16陽性例は74.0％であり，p16陰性例で68.0％であった．

表2：原病死と生存症例における各バイオマーカー値
バイオマーカー

現病死

生存

p値＊

（平均±標準偏差）（平均±標準偏差）151.9±78.8

0.0313NLR

5.06±3.89

2.98±2.01

0.0142CAR

0.401±0.649

0.105±0.209

0.0263

PLR

43.32±5.06

47.01±5.69

0.0110PLR

247.4±159.1＊Mann-Whitney検定

中咽頭扁平上皮癌症例の検討

77

ランク検定では両群に有意差は認められなかった．

考察
近年，HPV関連中咽頭癌の発生率は，北アメリ

これまでの諸家の報告により，HPV関連中咽頭癌

カと西ヨーロッパで増加し続けており，新規の中は一般的に予後が良好であることが知られている．

咽頭癌症例の70％がHPVに起因していると報告

若崎らは，中咽頭扁平上皮癌110例（HPV関連癌されており，日本においても同様の傾向が報告さ52例）において解析を行っており，5年全生存率

れている．HPV関連中咽頭癌は喫煙や飲酒などが70.5％，5年疾患特異的生存率は76.8％と報告との関連が指摘されているHPV非関連中咽頭癌しており，HPV関連においてはp16陽性例の5年と比較して，放射線治療の感受性が高く，シスプ

全生存率は80.8％，p16陰性例が56.9％であり，ラチンなどの併用効果が高いことが挙げられていHPV関連中咽頭癌の方が有意に予後良好であっる ．このことから，2017年にTNM 分類は改定たと報告している14）．玉江らも，中咽頭扁平上皮され（UICC/AJCC第8版），HPV関連中咽頭癌は癌68症例の解析において，3年全生存率が73.1％，

独立した項目として分類されることになり，HPV

3年疾患特異的生存率は78.5％であり，3年全生存

感染の診断にはp16免疫染色が用いられ，中咽頭率はp16陽性例が84.7％，p16陰性例が74.1％と癌はp16陽性中咽頭癌とp16陰性中咽頭癌に分け

HPV関連中咽頭癌の方が有意に予後良好であっられている10）．諸家の報告ではp16免疫染色の陽たと報告している13）．当科においては，3年全生

性率は44～58.5％であり11-13），当科での検討では，存率は諸家の報告に比べて低いものの，3年疾患

中咽頭扁平上皮癌症例のp16免疫染色の陽性率は特異的生存率は諸家の報告に近い成績であった．

45.8％であり，諸家の報告と同様のp16陽性率でまた，p16で比較した疾患特異的生存率についてあった．

はp16陽性例の治療成績の優位性が認められず，

7,8）

9）

当科での3年全生存率は57.9％であり，3年疾患諸家の報告と異なる結果であった．その原因とし特異的生存率は70.5％であった．3年疾患特異的て，今回の解析では症例数が少なかったこと，生存率においてHPV陽性例（p16陽性）は74.0％

Stage分類に応じた治療選択が諸家の報告と厳密であり，HPV陰性例（p16陰性）で68.0％であり，には一致していないことが考えられる．

若干p16陽性例の生存率が高値であったが，ログ

p16で比較した化学放射線療法における疾患特図5：治療法別疾患特異的生存率と化学放射線治療におけるHPV別疾患特異的生存率

化学放射線療法では80.9％であり，手術単独，および手術併用化学放射線療法では66.7％であった．その他の治療は3年経過しておらず，生存率を求めることができなかった．化学放射線療法について，3年疾患特異的生存率はp16陽性例で69.4％であり，p16陰性例で90.9％であった．

浦辺 ほか78

異的生存率について，有意差は認めないものの，炎症を反映するバイオマーカーであり，癌悪液質

p16陰性例の方がむしろ良好な治療成績が得られのスクリーニングに有用とされており，食道癌のた．p16陽性例は化学放射線治療の感受性が高い

予後予測因子として用いられている19）．本検討にため，腫瘍のStage分類に関わらず，化学放射線

おいて，原病死症例のCARは，生存症例と比較治療もしくは放射線治療が主として選択されていして明らかに高値であった．以上の結果から，患た．一方，p16陰性例では，早期癌には手術治療

者の免疫状態・栄養・炎症を反映するバイオマーを優先し，進行癌に対しては化学放射線治療もしカーが，中咽頭癌患者における予後予測因子とな

くは放射線治療が選択されていたが手術治療も併りうることが示唆された．しかし，これらのバイ用していた．こうした放射線治療の適応の相違が，オマーカーの実測値が予後予測として用いられる化学放射線療法におけるp16陽性例全体の3年疾には，今後の症例の積み重ねによる検討が必要で患特異的生存曲線の低下を起こしている可能性がある．

ある．このことからp16陽性例は放射線の感受性が良いとされているが，手術により摘出可能な症例であれば手術も治療の選択肢として検討する必要性があると考えられた．

まとめ
今回，2018年1月から2021年12月までの4年間に大分大学耳鼻咽喉科で入院加療を行った中咽頭

免疫状態・栄養・炎症を反映するバイオマー

扁平上皮癌症例48例について解析を行った．患カーが様々な固形癌の治療における予後予測因子

者の免疫状態・栄養・炎症を反映するバイオマーになることが報告されており，中咽頭癌においてカーが，中咽頭癌患者における予後予測因子となもこれらのバイオマーカーが予後に影響すること

りうることが示唆された．今後も引き続き症例をが報告されている ．NLR，PLRは好中球，リン集めて，HPVの関与を含めた中咽頭癌治療成績のパ球，血小板を反映するバイオマーカーであり，解析を継続することが必要と考えられた．

15）

好中球はケモカインの放出により血管新生を促す
ことで腫瘍増殖に作用し，リンパ球は抗腫瘍免疫に関与し，血小板は分泌された糖蛋白質が腫瘍細胞の接着，移動，侵入に関与していることが報告されており16,17），NLR，PLRの上昇は予後不良を示唆すると考えられている．今回，当科における検討において，p16陽性の症例数が少ないため，
HPV関連の有無についての解析はできなかったが， 中 咽 頭 癌 全 体 で の 解 析 で は 原 病 死 症 例 のNLR，PLRは生存症例と比較して，明らかに高値であり免疫状態が予後に関与することが示された．

引用文献

１）Bray F, et al. Global cancer statistics 2018:
GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68:394-424,
2018.
２）Lechner M, et al. HPV-associated oropharyngeal cancer: epidemiology, molecular biology
and clinical management. Nat Rev Clin Oncol. 19:306-27, 2022.
３）加納智，本間明宏. 頭頚部癌学－診断と治療の

PNIはAlbとリンパ球数を用いたバイオマーカー

最新研究動向－. 頭頚部癌臨床研究の動向であり，主に外科手術患者において術後合併症の設での中咽頭癌の治療成績（手術，放射線）. 日

発症を予測するための指標であり18），栄養と免疫状態を反映し，高値であると栄養・免疫状態が良好であることが示唆されている．本検討において，原病死症例のPNIは生存症例と比較して明らかに低値であった．CARは炎症反応の指標であるCRPと栄養指標であるAlbをパラメーターとして含む，多施

本臨床（増刊2頭頚部癌学）. 75:184-189, 2017
４）Sano D, et al. The applicability of new TNM
classification for human papilloma virus- related oropharyngeal cancer in the 8th editionof the AJCC/UICC TNM staging system in Japan; A single-centre study. Auris Nasus Lar-

中咽頭扁平上皮癌症例の検討

7913）玉江昭裕

ynx. 45:558-565, 2018.
５）Brian O'Sullivan, et al. Development and validation of a staging system for HPV-relatedoropharyngeal cancer by the International

ほか. 中咽頭扁平上皮癌68症例の頭頸部癌取り扱い規約第5版よび第6版を用いた検討. 頭頸部癌 46:59-63, 2020.
14）若崎高裕ほか. 当院における中咽頭癌の治療成

Collaboration on Oropharyngeal cancer Net-績～UICC/AJCC Cancer Staging 8thを勘案しwork for Staging （ICON-S）: a multicentre

た後方視的解析～. 頭頸部外科 28:271-276,

cohort study. Lancet Oncol. 17:440-451,

2018.
15）江川峻哉，ほか. 中咽頭扁平上皮癌予後予測因子

2016.
６）Noh GT,et al. Impact of the prognostic nutri-の検討. 耳鼻臨床 114:51-58, 2021.

tional index on the recovery and long-term16）Fan W, et al. Neutrophil-to-lymphocyte andoncologic outcome of patients with colorectal

platelet-to-lymphocyte ratios as predictors ofcancer. J Cancer Res Clin Oncol. 143:1235-

survival and metastasis for recurrent hepato-1242, 2017.

cellular carcinoma after transarterial chemo-

７）Gooi Z, et al. The epidemiology of the humanembolization PLoS One. 2015 Mar 5;10

papillomavirus related to oropharyngeal head（3）: e 0 1 1 9 3 1 2 . d o i : 1 0 . 1 3 7 1 / j o u r n a l .

and neck cancer., Chan JYK, Fakhry C. Laryngoscope. 126:894-900, 2016.

pone.0119312. eCollection 2015.
17）Yamanaka T, et al. The baseline ratio of neu-

８）Joromaru R, et al. A clinical analysis of oro-

trophils to lymphocytes is associated with pa-

pharyngeal squamous cell carcinoma: a sin-tient prognosis in advanced gastric cancer.

gle-institution's experience. Eur Arch Otorhi-

Oncology. 73:215-220, 2007.

nolaryngol. 279:3717-3725, 2022.

18）小野寺時夫，ほか：Stage IV・V（V は大腸

９）Ang KK, et al. Human papillomavirus and癌）消化器癌の非治癒切除・姑息手術に対する

survival of patients with oropharyngeal can-

TPN の適応と限界．日外会誌 85:1001-1005,

cer N Engl J Med. 2010 Jul 1;363（1）:24-

1984.
19）Sugawara K, et al. Survival Prediction Capa-

35.）10）家根旦有 HPV 関連中咽頭癌の新 TNM 分類について

頭頸部外科 28:9-14,2018.

11）久場潔実

ほか. 中咽頭扁平上皮癌とp16免疫染色における統計学的検討

頭頸部癌41:57-

62,2015.
12）水町貴諭ほか. 中咽頭扁平上皮癌症例におけるHPV感染とp16の発現に関する検討. 頭頸部癌
39:334-338, 2013.

bilities of Preoperative Inflammatory and Nutritional Status in Esophageal Squamous Cell
Carcinoma Patients. World J Surg. 46:639647, 2022.

大分県医学会雑誌

原著

第29巻

80－84頁（2023）

卵巣明細胞癌細胞株に対する
histone deacetylase（HDAC）7阻害剤の有効性の検証
矢野

光剛・市川

足立佐和子・河野

真裕・川野

道子・大隈

智子

康志

大分大学医学部 産科婦人科学講座

要旨
背 景： 卵 巣 明 細 胞 癌 は 化 学 療 法 低 感受 性 で， 有 効 な 化 学 療 法 の 開 発 が 求 め ら れ て い る．
Histone deacetylase（HDAC）7は卵巣明細胞癌の治療標的となりうるか，HDAC7阻害剤の有効性を検証した．
方法：4種の卵巣明細胞癌細胞株に対してreal-time PCR法でHDAC7 mRNAが高発現の2種を抽出した．in vitroでHDAC7阻害剤の単剤投与およびシスプラチンとの併用投与を行い，MTT assayによる細胞増殖評価を行った．
結 果： HDAC7 mRNAが 高 発 現 の 卵 巣 明 細 胞 癌 細 胞 株（OVISEとRMG1） に 対 し て，
HDAC7阻害剤（TMP195とTMP269）は細胞増殖抑制を示さなかった．シスプラチンの濃度固定下（5.0μM）で，HDAC7阻害剤の濃度依存的な細胞増殖抑制，シスプラチンに対する上乗せ効果は認めなかった．TMP195の濃度固定下（30μM）で，シスプラチンが6.0μMよりも高濃度では，シスプラチン単剤の方が併用よりも細胞増殖を抑制した．
考察：卵巣明細胞癌に対するHDAC7阻害剤の有効性は示されなかった．今後は有効性を予測するバイオマーカーや投与環境を踏まえた検証が望まれる．

【背景】

やKRASの遺伝子変異がみられる（1）．卵巣癌で卵巣癌は婦人科悪性腫瘍の中で最も致死率の高は，プラチナ製剤の最終投与から6カ月未満の再い腫瘍であり，組織型によって由来細胞や遺伝子発をプラチナ抵抗性再発，6カ月をこえてからの学的背景，化学療法への感受性，予後など異なる．

再発をプラチナ感受性再発と定義しているが，卵卵巣明細胞癌は欧米に比して本邦で頻度が高く，

巣明細胞癌ではプラチナ感受性再発と定義される

標準化学療法であるタキサン製剤やプラチナ製剤症例であっても標準治療であるプラチナ併用化学への感受性が低く，予後不良であるため，有効な療法の奏効率は8-9％と低い（2, 3）．我々は，卵化学療法の開発が求められている．卵巣明細胞癌

巣明細胞癌の予後予測や治療標的となりうる分子は，子宮内膜症を由来細胞として発生することがの 探 求 に 取 り 組 ん で お り， 特 にhistone

多いとされ，細胞内にグリコーゲンを貯めた淡明

deacetylase（HDAC）に着目している（4, 5）．

な細胞質を特徴とする．遺伝子学的には半数程度

HDACは ヒ ト で は18種 類 が 同 定 さ れ て お り，にARID1aの変異がみられ，その他にもPIK3CA

配列の相同性などによりclass I-IVに分かれてい別冊請求先：矢野 光剛（Mitsutake Yano）〒879-5593 大分県由布市挾間町医大ヶ丘1－1
大分大学医学部 産科婦人科学講座
TEL 097-586-5922，FAX 097-586-6687
E-mail: yano1210@oita-u.ac.jp

る．コアヒストンの脱アセチル化を介してヒストンとDNA間の結合を強めて，転写を抑制する方向に制御する．また非ヒストン蛋白に対しても脱卵巣明細胞癌に対するHDAC7阻害剤の有効性

81

アセチル化や複合体を形成するなどして活性を制PCR法を用いてHDAC7 mRNAの定量を行った．

御する．HDACの生体内での機能や役割は多岐に

プ ラ イ マ ー はHDAC7（Hs01045864_m1，

渡るのでここでは割愛するが，がん抑制系の遺伝

TaqMan Gene Expression Assay，Thermo Fish-

子の発現を抑制するなどして腫瘍増悪を誘導する

er，MA，USA） とGAPDH（Hs02758991_g1，

ことが知られており，HDAC阻害剤は様々ながん

TaqMan Gene Expression Assay，Thermo Fish-

種において抗腫瘍効果が報告されている．HDAC

er，MA，USA）．HDAC7 mRNAが高発現していを非選択的に阻害するpan-HDAC阻害剤は多発た2種の卵巣明細胞癌細胞株に対してin vitroで性骨髄腫や悪性リンパ腫で有効性が示され（6），下記（a）から（c）の条件で薬剤投与してMTT

本邦でも保険承認されているが，婦人科癌を含む

assay（Cell Proliferation Kit I, Roche

他の固形癌においては臨床応用には至っていない．

nostics GmbH, Mannheim, Germany） に よ る

pan-HDAC阻害剤の問題点として非選択的な阻細胞増殖評価を行った．実験はいずれも細胞数

害による有害事象が挙げられ，選択性を高めた

5000/wellで72時間の薬剤投与下で培養後に570

HDAC阻害剤の開発が進んでいる．卵巣漿液性癌

nmの吸光度を測定した．N=3 wellで実施し，標を含む様々ながん種に対して，in vitroにおいて選準偏差を求め，増殖曲線を作成した．（a）-（c）

択的HDAC7阻害剤（TMP195）の腫瘍増殖抑制の実験は各3回行い，再現性を確認した．統計解効果と，既存の化学療法との上乗せ効果を報告さ

析はSPSS（SPSS Inc.，IL，USA）を用いて行っ

れている
（7）
．我々はこれまでに，卵巣癌においた．群間差はstudent t検定を用いて比較した．PてHDAC7の免疫組織化学的発現が他組織型に比値で 0.05未満のものを統計的に有意であること

して明細胞癌で有意に高く，また卵巣明細胞癌にとした．

おいてHDAC7の高発現は予後不良であることを（a）HDAC7阻害剤の濃度を0，0.1，0.3，0.6，1.0，

Diag-

見出した
（4）
．HDAC7は卵巣明細胞癌の治療標的

2.0，4.0，6.0，8.0，10，30μMとした単剤となりうるか，卵巣明細胞癌に対するHDAC7阻投与実験．

害剤の有効性の検証を行った．

（b）シスプラチンの濃度を5.0μMに固定して，HDAC7阻害剤の濃度を0，0.01，0.1，0.3，【方法】
卵巣明細胞癌の細胞株として，JCRB細胞バン

0.6，1.0，3.0，6.0，10，30，60，100μMとした併用投与実験．

ク（https://cellbank.nibiohn.go.jp/） よ り 分 譲（c）HDAC7阻害剤の濃度を30μMに固定して，されたOVISE，OVTOKO，RMG1，HAC2の4種

シスプラチンの濃度を0，0.01，0.1，0.3，0.6，を 使 用 し た． 培 養 液 はOVISEとOVTOKOは

1.0，3.0，6.0，10，30，60，100μMと し

RPMI1640（ナカライテスク，code 30263-95，京た併用投与実験．

都，日本），RMG1はHam's F-12（ナカライテス
ク，code 17458-65， 京 都， 日 本 ），HAC2は【結果】

DMEM（ナカライテスク，code 08456-65，京都，4種の卵巣明細胞癌細胞株でのHDAC7 mRNA日本）をそれぞれ使用した．HDAC7阻害剤としの比較を図1に示す．最も発現の高かったOVISEてTMP195（Selleckchem，Houston，TX，USA）に 比 し て，RMG1は0.74倍，HAC-2は0.70倍，（6, 7）とTMP269（Selleckchem，TX，USA）（8）

OVTOKOは0.17倍の発現量であった．以降の実を，また併用薬としてシスプラチン（ランダ注

験にはHDAC7 mRNAが高発現していたOVISE

10mg/20ml，日本化薬株式会社，東京，日本）とRMG1を用いた．

を実験に用いた．
4種の卵巣明細胞癌細胞株に対して，real-time

矢野 ほか82

図１．OVISEのHDAC7 mRNAのΔCT値（control, GAPDH）を基準とした，4種の卵

巣明細胞癌細胞株のHDAC7 mRNAの比較．

図２．HDAC7阻害剤単剤でのMTT assay（A）TMP195と（B）TMP26をそれぞれ2種の細胞株（OVISEとRMG1）に投与した．縦軸は吸光度で，薬剤未投与条件をcontrol（100）とした．
図３．HDAC7阻害剤とシスプラチン併用でのMTT assay（A）縦軸は吸光度で，シスプラチン5.0μM投与下でTMP195未投与条件をcontrol（100）とした．
（B）縦軸は吸光度で，TMP195 30μM投与下でシスプラチン未投与条件をcontrol（100）とした．

卵巣明細胞癌に対するHDAC7阻害剤の有効性

83

実験（a）によるHDAC7阻害剤の単剤投与のを抑制して抗腫瘍効果を示す新規治療候補となり結 果 を 図2に 示 す．2種 の 卵 巣 明 細 胞 癌 細 胞 株うると考えて本研究を行った．しかしながら，2（OVISEとRMG1）に対して，2種のHDAC7阻害

種 のHDAC7阻 害 剤（TMP195とTMP269） は2剤（TMP195とTMP269）は有意な細胞増殖抑制

種の卵巣明細胞癌細胞株に対して，単剤での抗腫効果を示さなかった（p>0.05）．

瘍効果や，卵巣癌治療におけるkey drugである

次に実験（b）によるシスプラチンの濃度固定

プラチナ製剤との上乗せ効果を示さなかった．

下（5.0μM）で，HDAC7阻害剤（TMP195）のHDAC7阻害剤であるTMP195は，卵巣漿液性併用投与の検証を図3Aに示す．HDAC7阻害剤の癌を含む様々ながん種において抗腫瘍効果や既存

濃度依存的な細胞増殖抑制効果，シスプラチンに

化学療法への上乗せ効果が報告されている（7）．

対 す る 上 乗 せ 効 果 は 認 め な か っ た（p>0.05）．

特に，ATP依存的に薬剤排泄を促すATP binding

TMP269でも同様に濃度依存的な細胞増殖抑制効

cassette subfamily B member 1（ABCB1） や果，シスプラチンに対する上乗せ効果は認めな

ATP-binding cassette transporter G2（ABCG2）

かった（p>0.05）．

が高発現する細胞株で顕著であった．我々が使用実験（c）によるTMP195の濃度固定下（30μした細胞株ではABCB1やABCG2の高発現していM）で，シスプラチンの併用投与の検証を図3Bないために抗腫瘍効果が得られなかった可能性がに示す．シスプラチンの濃度が6.0μMよりも高あり，今後の展望としてはABCB1やABCG2の発い条件では，シスプラチン単剤の方が，シスプラ

現解析を行った上で抗腫瘍効果を検証することがチンとTMP195の併用よりも有意に細胞増殖を抑望まれる．またマウス生体内でのTMP195は抗腫制した（p<0.05）．

瘍効果を発揮するが，マクロファージの活性を阻害すると抗腫瘍効果は失われるという報告がある【考察】（6）． 本 研 究 はin vitroで 行 っ て お り， マ ク ロ

本研究は，HDAC阻害剤の中でも特にHDAC7

ファージを介した抗腫瘍効果を検討できておらず，阻害剤の卵巣明細胞癌に対する抗腫瘍効果を検証

in vivoでの検証も必要と考えられた．また本研した．HDAC7はclass IIaに分類され，12番染色究で用いたTMP195とTMP269はHDAC7阻害剤

体に局在し，ヒストンのみならず非ヒストン蛋白として既報にて使用されているが，特に高濃度域の脱アセチル化や，核内で転写因子として作用すでは他のclass IIa HDACであるHDAC4，HDAC5，る分子である．HDAC7は通常の酸素条件下では

HDAC9を阻害する．HDAC7の機能解析において細胞質に局在し，低酸素条件下ではがんの低酸素

は， 阻 害 剤 実 験 だ け で な く よ り 選 択 的 な 抑 制への適応を促すhypoxia-inducible factor（HIF）（RNA干渉）によっても行われるべきと考えらえ-1αとp300とともに複合体を形成して核内に移た．

行し，HIF-1αの転写活性を増加させる（9）．また結論として，卵巣明細胞癌に対するHDAC7阻

卵 巣 癌 細 胞 や 乳 癌 細 胞 に お い て，HDAC7と害剤の有効性は示されなかった．今後はHDAC7

HDAC1の発現亢進はがん幹細胞形質を誘導してがなぜ予後不良因子となるのか，またHDAC7阻

化学療法抵抗性に寄与することが報告されている害剤の有効性を予測するバイオマーカー（10, 11）．我々はこれまでに卵巣癌において（ABCB1，ABCG2）や投与環境（in vitro vs in

HDAC7が卵巣明細胞癌で高発現して予後不良とvivo）を踏まえた検証が望まれる．

相関すること，化学療法後の残存腫瘍で高発現していることを報告した（4）．これらの報告から卵【参考文献】

巣明細胞癌においてHDAC7阻害剤は，がんの低１酸素への適応や化学療法抵抗性，がん幹細胞形質Murakami R, Matsumura N, Brown JB, et al.:Exome sequencing landscape analysis in矢野 ほか84

ovarian clear cell carcinoma shed light on key

７chromosomal regions and mutation gene net-

lective class iia histone deacetylase inhibitor

works. Am J Pathol 187（10）: 2246-2258,

tmp195 resensitizes abcb1- and abcg2-over-2017.

expressing multidrug-resistant cancer cells to

２ Crotzer DR, Sun CC, Coleman RL, et al.: Lackcytotoxic anticancer drugs. Int J Mol Sci 21of effective systemic therapy for recurrent
clear cell carcinoma of the ovary. Gynecol
３（1）, 2019.
８

the metastasis of esophageal squamous cell

Kajiyama H, Shibata K, Mizuno M, et al.:carcinoma by activating the hdac7/snail sig-

Postrecurrent oncologic outcome of patientsnaling pathway. Cell Death Dis 13（5）: 480,with ovarian clear cell carcinoma. Int J Gyne-

2022.
９

６

Kato H, Tamamizu-Kato S and Shibasaki F:

Yano M, Yasuda M, Sakaki M, et al.: Associa-

Histone deacetylase 7 associates with hypox-

tion of histone deacetylase expression with

ia-inducible factor 1alpha and increases tran-

histology and prognosis of ovarian cancer.

scriptional activity. J Biol Chem 279（40）:

Oncol Lett 15（3）: 3524-3531, 2018.
５Feng Y, Ma Z, Pan M, et al.: Wnt5a promotes

Oncol 105（2）: 404-408, 2007.

col Cancer 22（5）: 801-806, 2012.
４

Wu CP, Lusvarghi S, Wang JC, et al.: The se-

Yano M, Katoh T, Miyazawa M, et al.: Clini-

41966-41974, 2004.
10

Witt AE, Lee CW, Lee TI, et al.: Identification

copathological correlation of arid1a statusof a cancer stem cell-specific function for thewith hdac6 and its related factors in ovarian

histone deacetylases, hdac1 and hdac7, inclear cell carcinoma. Sci Rep 9（1）: 2397,

breast and ovarian cancer. Oncogene 362019.

（12）: 1707-1720, 2017.

Guerriero JL, Sotayo A, Ponichtera HE, et al.:11

Wu MY, Fu J, Xiao X, et al.: Mir-34a regu-

Class iia hdac inhibition reduces breast tu-

lates therapy resistance by targeting hdac1

mours and metastases through anti-tumourand hdac7 in breast cancer. Cancer Lett 354

macrophages. Nature 543（7645）: 428-432,（2）: 311-319, 2014.

2017.

大分県医学会雑誌

原著

第29巻

85－98頁（2023）

医師の働き方・進路決定等に関する調査と次世代へのメッセージ松浦中田恵子1）・大庭絵美里2）・山本
健5）・中川恭子3）・立山

香織4）

幹子3）

1）大分大学医学部医学生物学・大分大学附属病院女性医療人キャリア支援センター
2）大分大学医学部医学科
3）大分大学医学部医学教育センター・女性医療人キャリア支援センター
4）大分大学医学部耳鼻咽喉科・頭頸部外科・女性医療人キャリア支援センター
5）大分大学医学部腎臓内科・女性医療人キャリア支援センター

要旨
女性医師は増加傾向にあり医学部女子学生は増えているが，両立やキャリア形成等将来への不安はまだ大きい．医学科学生がそれらの不安を払しょくするため，全国の医師を対象として，
進路選択や両立等について調査した．全国824名の医師から回答を得た．臨床研修病院は研修に基づき，教育や実践を重視，診療科は興味ややりがいにより選択し，若い医師は研修により卒業後に決定している割合が多かった．診療科の魅力は内科系と外科系では異なっていた．
勤務時間や両立の状況，家庭環境等は女性医師と男性医師とでは違いがあった．復帰へは両立
や知識や手技についての不安が多かった．保育環境や周囲の理解が復職に役立っていたが，支援する側の負担の問題が挙げられた．出産のタイミングについて，いつでもよいという意見と，専門医取得可能な30代前半頃までが望ましいという意見に分かれた．624名から学生へのメッ
セージが届けられた．

１．背景・目的

置かれている状況や将来について多くの不安を抱

現在，女性医師は増加傾向にあり，令和2年時えている．医師の働き方改革が本格的に実施され点では22.8％であるが医師国家試験合格は30％る今だからこそ，医学生が将来のキャリアパスをを超え，医学生に占める女性の割合は40％に近描くための進路選択，両立支援の状況，勤務環境

いの現状を知ることは重要である．

．女性医師支援は医師会始め医療機関

1），2），3），4）

でもすすみ，ライフイベントとの両立等，勤務環

本研究は，本学医学科4年生の研究室配属の機

境は以前より整ってきている．本学でも平成26

会に，学生の視点から，現在の職場を選択した理

年度に女性医療人キャリア支援センターが設立さ

由や現状の働き方，ライフイベントとの両立でのれ，復職・両立支援を行っている．しかし，全国

課題や解決方法について，全国の医師を対象に調的には出産・育児を機に休職する女性医師はまだ査した．将来，診療科や働く場所を選択する場合

多く ，いまだに医学部女子学生は，女性医師が重視すべき点や，現時点での課題の抽出により，

5）

別冊請求先：松浦 恵子〒879-5593 大分県由布市挾間町医大ヶ丘1－1
大分大学医学部医学生物学講座
e-mail：matsuura@oita-u.ac.jp

将来への不安を払拭し，これからの必要な支援やキャリアパスを描くための基盤とすることを目的とする．

松浦 ほか

86

３．結果

２．方法

⑴

本研究については大分大学医学部倫理委員会に承認を得ている（承認日：2022年4月25日

基本情報：824名の医師から回答を得た．回

答者の属性については，男性が459名（55.7％），

承女性が345名（41.9％），その他が1名であった

認番号：2291）．利益相反はない．
調査対象：全国の男女共同参画・ダイバーシ（図1A）．回答者の勤務年数は最も多いのは11 ～ティ推進・女性医師支援等を行っている大学・医15年目で21.5％であった（図1B）．年齢は20 ～

療機関で意識調査への協力が得られる110機関に70歳 代 で30歳 台・40歳 代 が 多 く を 占 め た（ 図勤務する医師（大分県内の85医療機関に勤務す

1C）．これ以降，勤務年数別に解析する際には，る医師を含む）．

勤務年数20年未満と20年以上にわけた．これは方法および期間：無記名式で，各質問項目につ新医師臨床研修制度発足後20年たち，本制度がいて選択式と自由記述式を採用し，アンケート内

進路選択に違いをもたらすことが予想されたため

容（ 表1） に 従 い，Googleフ ォ ー ム， 紙 媒 体，である．今回の研究では回答した医師の64.2％

メールのいずれか．主な属性については記入を必が医師としての勤務年数20年未満であった（図須としているが，その他の項目の回答は任意．

1B）．現在の診療科は，内科に属する医師が最も2022年5月20日～ 6月17日に回答依頼．

多く（36.2％），次に外科が11.2％で続いたが図

解析方法：回答者の属性（性別，勤務年数，出1－3にあるようにほぼすべての診療科におよび，

身大学都道府県），意識等について割合を数値

その分布は全国の医師数分布とほぼ同じであった

化・グラフ化により分析し，新医師臨床研修制度（図1D）1），4）．さらに詳細な専門分野は別に示す

発足を基準として，勤務年数20年未満と20年以（付録表2）．出身県は全国44都道府県と海外に及上を，あるいは性別等で比較した．記述内容のんでいたが，現在の勤務地は22都道府県，またキーワードからWordCloud 図を Python:Word-

現在の勤務する都道府県は大分県が最多で25.7％，

Cloudライブラリを用いて作成により可視化した

次に広島県が13.0％であった（付録表3）．

6）（付録表1）．

27

その他, 1 無記名, 19

10

52
81

3

1~5年目

60

6~10年目147

11~15年目

16~20年目
21~25年目

女性, 345

26~30年目

122

男性, 459

177
145

31~35年目
36~40年目
41~50年目
無記名

図1B 勤続年数（数字は人数）

図1A 性別（数字は人数）
7
47

（人）

53

20歳台
1:20歳台

136
292

289

図1C 年齢（数字は人数）
図1

意識調査の基本情報

300
250

30歳台
2:30歳台200

3:40歳台
40歳台150

4:50歳台50歳台

100

5:60歳台60歳台

50

6:70歳台70歳台

0

内外脳整産小皮耳眼形泌放麻精救病リ臨総そ無
科科神形婦児膚鼻科成尿射酔神急理ハ床合の記
経外人科科咽外器線科科科
ビ検診他名
外科科
喉
科科科
リ査療
科
科
科

図1D 現在の診療科

医師意識調査と次世代へのメッセージ表１

87

女性医師の働き方に関するアンケート

本研究の利用目的他の説明を受け、回答内容を本研究で利用することに□ 同意します □ 同意しません
以下の＊は回答必須項目です。
問 1 回答者ご自身についてお伺いします。＊① 年代 1．２０代 2．３０代 3．４０代 4．５０代 5．６０代② 性別 1．女性 2．男性
③ あなたの出身大学と勤務地を都道府県でお答えください。 出身大学 （ ）勤務地（ ）④ 医師免許を取得して何年目ですか。 （ ）年目
問 2 診療選択についてお伺いします。
① あなたの専門とする診療科は、いずれに該当しますか。＊
1．内科 2．外科 3．脳神経外科 4．整形外科 5．産婦人科 6．小児科 7．皮膚科 8．耳鼻咽喉科 9．眼科 10．形成外科
11．泌尿器科 12．放射線科 13．麻酔科 14．精神科・心療科 15．救命救急 16.その他（ ）② ご専門領域をお書き下さい。 例 消化器外科 （ ）③ ①で回答した診療科を希望されたのはなぜですか。（複数選択可）＊
1. 学生の時から興味があったから 2. 病院実習等で⾃分に合うと思ったから 3. 誰かに勧められたから
4. やりがいを感じることができそうだから 5. ライフイベントと両立できそうだから 6. 待遇・給料が良いから
7. 医局・診療科の雰囲気 8. 将来性 9. 親族の専門分野 10. その他（ ）④ 診療科を決めたのはいつですか。＊
1. 学生の時（ 年時） 2. 病院実習時（ 年時） 3. 臨床研修中 4. その他 （ ）⑤ 診療科の決定に最も役立ったことは何ですか。＊
1. 自分で調べた情報 情報元（ ） 2. 研修に行ったこと 3. 相談相手からの助言 相談相手（ ）4. その他 具体的に（ ）⑥ 臨床研修病院や勤務病院の決定に最も役立ったことは何ですか。＊
1. 自分で調べた情報 情報元（ ） 2. 研修に行ったこと 3. 相談相手からの助言 相談相手（ ） 4. その他 具体的に（ ）⑦ 臨床研修病院選びにおいてどの点を重視すべきだと思いますか。＊（複数選択可）
1. 教育が充実している 2. 多くの症例を経験できる実践重視である 3. 高度で専門的な医療を行える
4. ⼀般的な疾患を診る機会が多い 5. さまざまな分野を広く経験できる 6. できるだけ早く専門にしたい分野に特化して経験を積める 7. 指導医や先輩研修医の人柄 8. 待遇・給料の良さ 9. 立地の良さ 10. QOL の高さ
11. 先輩や先生からのすすめ 12. 病院の知名度 13. その他（ ）⑧ ①で回答された診療科を選んだ後、実際に働いてどのような魅力を感じていますか。
（）
問 3 働き方についてお伺いします。
① 現在、お仕事をされていますか？＊
1.はい 2.いいえ（いいえとお答えした方は③へ進んでください。）② ①で「はい」と回答した方にお聞きします。常勤、⾮常勤のどちらですか。
1. 常勤 2. ⾮常勤③ 現在の週あたりの勤務状況は、どれに該当しますか。＊
1. 20 時間以下 2. 20〜40 時間 3. 50〜70 時間 4. 80〜100 時間 5. 100 時間超 6. 産前産後休業中 7. 育児休暇中 12. その他④ 休職（中断）したことはありますか。＊
1. はい 2. いいえ（いいえとお答えした方は問４へ進んでください。）⑤ ④で「はい」と回答した方にお聞きします。休職期間はどれくらいですか。 （か月）⑥ ④で「はい」と回答した方にお聞きします。休業の理由は以下のいずれだったでしょうか。（複数選択可）
1. 育児 2. 介護 3. 病気 4. その他（ ）⑦ ④で「はい」と回答した方にお聞きします。復職する際に不安なことはありましたか、また、どんな支援が復職の手助けになり）ましたか。＊ （⑧ ①で「いいえ」と回答した方にお聞きします。医師として復職したいと思いますか。また、復職したいと答えた⽅は、どれくらいで復職されたいとお考えですか。＊
1. はい （ か月後. 未定） 2. いいえ⑨ ⑤で「いいえ」と回答した方にお聞きします。差し支えなければ復職できない理由やこのような支援があれば復職できるということがあればご記⼊ください。
（）⑩ 自宅で働ける方法（リモート等）が有れば利用したいと思いますか。＊
1. フルで活用したい 2. 時間単位で活用したい
理由（）
問 4 ご家庭についてお伺いします。
① 現在結婚していますか。＊
1. はい 2. いいえ② お子さんはいらっしゃいますか。＊ 1. はい 2. いいえ③ ②で 1 と答えられた方にお聞きします。配偶者の育児にどのくらい満足されていますか。理由も含めて点数（100 点満点）で答えてください。＊（ ）点 / 100 点
理由（ ）④ ご自身の働き方に近いのはどれに該当しますか。＊
1. 仕事に専念できている 2. 仕事も育児もどちらも両立できている
3. 育児に専念できている 4. 育児に専念したいができていない 5.その他（ ）⑤ 育児と仕事を両立させるために必要なことは何だと思いますか。＊（ 3 つまで選択可）
1. 勤務先に託児施設がある 2. 配偶者や家族の支援 3 .休暇がとりやすい 4. 職場の雰囲気・理解 5. 当直や時間外勤務の免除
6. 短時間勤務制度 7. フレックスタイム制度 8. 今後のキャリアパスの⾒直し 9. ロールモデル 10. その他（ ）⑥ あなたの同僚、上司、部下に対して仕事と家庭との両立への支援をされたことがありますか。 1. はい 2. いいえ⑦ ⑥で「はい」と回答した方にお聞きします。支援することについてのお考えをお書き下さい。 （）⑧ 医師として働く上で結婚・出産のタイミングは何歳頃が理想であると思いますか。理由とともにお答えください。＊
時期（ ） 理由（）
問５ 医師として充実して働けるように学生の間に考えておくべきことは何だと思いますか。また、学生へのメッセージがあればご記⼊お願いします。
（）
アンケートは以上です。 ご協力いただき、誠にありがとうございました。

松浦 ほか88⑵③診療科の希望：診療科を希望した理由は複数選

調査結果：

１）進路に決め方について

択肢のうち図2Cに示すように学生の時からの興①臨床研修病院や勤務病院の決定：臨床研修病院

味とやりがいがいずれのグループでも多かった．

や勤務病院の決定には，研修に行ったことがいず

また適性や医局・診療科の雰囲気も選択されていれの年代も多かったが，自分で調べた情報や相談

た．20年未満の女性では他と比較してライフイベ

相手からの助言も少なくなかった（図2A）．具体

ントとの両立を選択した割合が高かったが，20年

的には表のような情報源や相談相手が挙げられた未満の男性のグループでも20年以上の男性の3倍（表2）．先輩や友人，上司，親族の助言だけでな

以上，同項目を選択していた．待遇・給料はいず

く，HP等SNS，レジナビ，医局説明会や見学等がれのグループでもほとんど選択されていなかった．

多かった．中には，自由に決められなかったといその他では表4の自由記述があった．

う意見もあった．

④診療科の決定：診療科を決めた時期は，年代に②臨床研修病院選びで重視すべき点：臨床研修病より大きく異なっており，20年以上の場合は学生院選びにおいて年代と性別で分けて解析したとこの時（病院実習時）に診療科を決めた割合が半数

ろ，いずれのグループでも「教育が充実してい近くであったが，20年未満の医師は卒業後（臨床る」「多くの症例を経験できる実践重視である」

研修中）が半数を超えていた（図2D）．その他で「指導医や先輩研修医の人柄」「さまざまな分野をは幼少期から，高校受験時，卒業直前なども記述

広く経験できる」が多く見られた．また特に20されていた．

年未満のグループでは「一般的な疾患をみる機会

診療科の決定に際し，20年以上の医師は「研修が多い」が多かった．一方20年以上の女性ではでの経験」がやや多く（34.8％），「自分で調べ「高度で専門的な医療を行なえる」が最も多かった 情 報 」（23.1 ％） や「 相 談 相 手 か ら の 助 言 」

た．
「待遇・給料の良さ」「QOLの高さ」の割合（23.1％）も役立っていたが，20年未満の医師はは低いが20年未満では20年以上より高い傾向に「研修での経験」が69.7％と非常に多くを占めてあった（図2B）．その他では表3の意見が記述さいた．情報源や相談相手について具体的に表のよれていた．

うな記述があった（表5）．

(a)

(b)

55

98

131

90

自分で調べた情報

62

215

その他

様々な分野の経験

83

28 12 8
128

7
84

76
126

0

71
261

180
112

174

12

(d) 27

8
58

17

26
11

38
55

1
112

9

30

図2C 診療科を希望した理由(a)勤務年数,20年未満女性; (b)勤務年数,20年未満男性(c)勤務年数,20年以上女性; (d)勤務年数,20年以上男性（数字は人数）

図2

待遇・給料
立地
QOLの高さやりがいを感じる
ことができそうライフイベントと両立できそう待遇・給料が良い(a)勤務年数,20年未満女性; (b)勤務年数,20年未満男性(c)勤務年数,20年以上女性; (d)勤務年数,20年以上男性（数字は人数）(a)

臨床研修病院や診療科の決定

その他

病院の知名度
その他

(b)

19

36

70

将来性
親族の専門分野

勧め

図2B 臨床研修病院選びに重要な点

医局・診療科の雰囲気
57

14

指導医や先輩研医の人柄

病院実習等で自分に合うと思った105
79

21

早く専門分野に特化

誰かに勧められた

266

93

(d)

(c)

学生の時からの興味

0 14

(b)

4

33

高度で専門的な医療

一般的な疾患見る機会(a)勤務年数,20年未満; (b)勤務年数,20年以上（数字は人数）

(c)

実践重視

相談相手からの助言

図2A 臨床研修病院や勤務病院の決定に役立ったこと81

教育が充実している(b)

研修に行ったこと
80

(a)

(a)

81

51

323

学生の時（病院実習前）
学生の時（病院実習前）
学生の時（病院実習後）学生の時（病院実習時）

65

卒業後（臨床研修中）
卒業後（臨床研修中）

176

その他
その他

図2D 診療科を決めた時期(a)勤務年数,20年未満; (b)勤務年数,20年以上（数字は人数）

医師意識調査と次世代へのメッセージ表２ 臨床研修病院や勤務病院の決定に役立ったこと(その他、自由記述より)直接訪ねた多くの方からの聞き取り情報
インターネットと実際の病院見学
合同プレゼンテーション
病院合同説明会
研修説明会
実際に研修
直接みた情報レジナビなどに積極的に参加し、病院見学
実際に病院見学をして、雰囲気をみた
実習や教員とのやりとり
自分で見て、調べて回りがみな選んでいた

先輩方のお話、研修病院のパン
フレット、病院見学
体験本などで調べ、直接話を聞きに行った
学生時代の実習

レジナビ
学会・研究会病院案内
出身地での医療機関としての評
判と新聞記事など
病院から提供されるカリキュラム
病院の専門性
手技と経験
病院からの症例数報告
臨床研修ガイドブック（当時）
医局説明の資料
興味のある疾患の患者数が多い
か HP で確認
学生実習の内容
病院ホームページ、レジナビ（ここはいくつか項目があってチェック出来るようにした方が良い）研究できる地元の病院
惰性でなんとなく出版や雑誌記事など情報を発信している在籍者に会いに行く。

勤務している知人
部活などの先輩や研修先の上司
県人会の卒業生
実際に研修された先輩
当該診療科の医師先輩の働きぶり周囲の医師の意見
学内の学生組織
住みたい都市の市中病院を選定仕事ができる場所、家庭の事情
それしかなかった
研修対応施設が地元に１つしかなかった
見学に行った際の 1.2 学年上の先生方からの情報できめた大学の掲示板見学での雰囲気、口コミサイトの情報

表３ 臨床研修病院や勤務病院の決定に重要なこと
自分にとって大切にしていることを大切にできる病院かどうか本人が考える能力をつける学びの場の提供
本人が考える能力をつける学びの場の提供
研修システムを理解し、それに合わせて、充実させる努力をしていること
自分のやりたいことができるかどうか
自身の医師としてのプランに合った選択
三次救急患者の対応ができるようになる
多方面に専門家が在籍し、コンサルトのしやすさ
専門的症例から一般的な疾患を幅広くみることのできる多施設ローテート
一般的な診療科が揃っている人の多さ。人脈形成
大学病院であること大学病院でないこと
プライマリケアの研修が可能
２年間勤務し続けられそうかどうか
専属の救急医がおり、救急医療が確立している
Josler で使用できる疾患を幅広く経験できる病院
患者さんに対して丁寧な対応ができているかどうか
他科との風通しが良い、連携がとりやすい病院
科同士の垣根が低く、ほかの科を研修しているときも様々な先生から助言をもらえること
学年の近い先生がたくさんいる病院がいい気がする
研修同期が多く、各分野の医師も多く、人脈が広い施設
一緒に働く研修医（同期と、1 学年上・下）は多い方がよい
職員食堂のレベル
将来進む科に合わせて。広い分野を見るという視点は、ナンセンスだと思います
その人の価値観やライフステージの段階によっても、何が得られれば満足できるかが様々かと思うので、一概には回答できません
自分の目標とする医師像を考えたうえで、その目標につながるための有意義な研修ができるかどうか何処を選ぶかではなく、そこでどう頑張るかの方が大事。
初期なら幅広くたくさん経験がつめる場所、後期なら医局の雰囲気と後期研修医がどんなことをさせてもらっているか
未来を見据えた投資を数多く行い得る優れた経営状況にあれば、若手医師の声で職場を変えて行ける
どこでも自分のやる気によってどうにでもなるので、あまりこういうことに固執しない方がいい。足りないと思われる部分を研修中またはあとに補充していけばよいと思います。何事も社会勉強です。何がプラスになるかは特に経験が浅いとやる前は分からないと思います。
色々な現場を経験する回数は大事と思います。そういう意味で複数のセッティングをパッケージにしてあげる事が良いようにも思います。大学病院・市中の基幹病院・地域の小規模病院・可能なら行政。現場を自分で選んでいる
うちは成長しないと思います（自分が想定していない現場での経験が幅を広げる）。

89松浦 ほか90

表４ 診療科希望理由 その他 
研究に興味があった
研究に興味があった
研究分野として興味があったから
研究分野として興味があったから
大学院の研究が整形外科領域だったから
大学院の研究が整形外科領域だったから
大学院で研究してた
大学院で研究してた
研究が面白かったから
研究が面白かったから
初期研修で興味を持ったから
基礎研究で行き詰まったときに指導医から勧められたから
初期研修で興味を持ったから技術を身につけたかった
基礎研究で行き詰まったときに指導医から勧められたから
救急科の診療経験が将来の専門である法医学に役立つから技術を身につけたかった
勧誘されたから       成り行き上
救急科の診療経験が将来の専門である法医学に役立つから
初めから          周囲の状況から勧誘されたから      成り行き上
義務年限内の勤務先ポストがほぼ内科しかなかったから。
初めから         周囲の状況から
しっかりと教育してくれそうだったから
義務年限内の勤務先ポストがほぼ内科しかなかったから。
元々は心臓血管外科で、その後予防医学が重要と考え内科に転科
しっかりと教育してくれそうだったから
女性の健康管理に携わりたいと思ったから
担う医師がいなかったから
元々は心臓血管外科で、その後予防医学が重要と考え内科に転科少なかったから
女性の健康管理に携わりたいと思ったから
自分が循環器系の診療技術を身につけ従事したいと考えたため
担う医師がいなかったから
初期研修で自分の興味と合うとわかった、実際本当に面白いです。
少なかったから
病院の都合  所属機関の人事  医局人事  勤務先の都合
自分が循環器系の診療技術を身につけ従事したいと考えたため
国試前肝臓でその医局のある大学病院に入院
初期研修で自分の興味と合うとわかった、実際本当に面白いです。
自分がアトピー性皮膚炎だったから
病院の都合  所属機関の人事  医局人事  勤務先の都合
自分が腎疾患だったので
国試前肝臓でその医局のある大学病院に入院
自分自身が耳鼻科疾患を有していたから
もとも救急部でバーンアウトしたから
自分がアトピー性皮膚炎だったから
研修で回って興味を持ったから。後から転科しようと思っても難しいと感じたため
自分が腎疾患だったので
内視鏡に興味があったから
自分自身が耳鼻科疾患を有していたから
少し苦手そうな分野で、避けて通れない気持ちがあった
もとも救急部でバーンアウトしたから
自分の性格に合うと思ったから
研修で回って興味を持ったから。後から転科しようと思っても難しいと感じたため
一般的な医師像に近い仕事だったから
内視鏡に興味があったから
当時麻酔科に入局すると仮スーパーローテを体験できたから
少し苦手そうな分野で、避けて通れない気持ちがあった
まず全身管理能力を付けてから、他科で研鑽を積もうと思った。
自分の性格に合うと思ったから
優れた恩師に出会ったから
父が解剖学者。父と同様、患者を直接診ることのない科を希望したため。
一般的な医師像に近い仕事だったから
父が消化器外科医
当時麻酔科に入局すると仮スーパーローテを体験できたから働き出してから自分の性格に合っていると思ったから
まず全身管理能力を付けてから、他科で研鑽を積もうと思った。
様々な領域を包括している科だから
優れた恩師に出会ったから
その疾患について理解を深めたいと思ったから
父が解剖学者。父と同様、患者を直接診ることのない科を希望したため。
顔面神経をはじめとする統計部再建手術を習得して患者に専門の医療を提供したいと思った
父が消化器外科医

 働き出してから自分の性格に合っていると思ったから
表５ 診療科決定の具体的相談相手や情報等

様々な領域を包括している科だから
その疾患について理解を深めたいと思ったから
先輩医師の声
本や雑誌、直接訪ねた
先輩医師の声
本や雑誌、直接訪ねた
顔面神経をはじめとする統計部再建手術を習得して患者に専門の医療を提供したいと思った
留学中のアメリカでの情報
病院実習での経験
留学中のアメリカでの情報
病院実習での経験
指導医
病院見学
 指導医
病院見学
上級医
見学で対応してくださった先生が熱心だった
上級医
見学で対応してくださった先生が熱心だった
眼科医局長
医局と上司の雰囲気、研究内容と自分の興味
眼科医局長
医局と上司の雰囲気、研究内容と自分の興味
医局のスタッフ
実際に見学に行った時の雰囲気や会話
メンター
学会
医局のスタッフ
実際に見学に行った時の雰囲気や会話
上司（大学の先輩）
学会主催のセミナー
メンター
学会
卒業生、先輩などの話
医局案内
上司（大学の先輩）
学会主催のセミナー
親、先輩医師
説明会。先輩の話
卒業生、先輩などの話
医局案内
所属講座の教授
教科書
親、先輩医師
説明会。先輩の話
同級生
当時は研修制度無く！夏休みに自主的に実習させてもら
所属講座の教授
教科書
った。
同級生
当時は研修制度無く！夏休みに自主的に実習させてもら
親族
実習や説明会などった。
診療科の医師
人伝て
学生時代の指導医
新聞・書籍など
親族
実習や説明会など
部活の先輩
学問的興味なので情報源は実習や授業
診療科の医師
人伝て
家族
書籍
学生時代の指導医
新聞・書籍など
友人
臨床研修
部活の先輩
学問的興味なので情報源は実習や授業
上司
テキスト
家族
書籍
先輩
病院 HP 等友人
臨床研修
1 年上の先輩
たいして調べたわけではないですが、元々決めていた
上司
テキスト
学生時代からお世話になっていた基礎系の教授
他施設の先生の講演と個人的な面談を重ねて
先輩
病院 HP 等図書館
市中病院の中堅医師に密着したことで具体的に将来のイメージ
1 年上の先輩
たいして調べたわけではないですが、元々決めていた
先輩
病院実習
学生時代からお世話になっていた基礎系の教授
他施設の先生の講演と個人的な面談を重ねて
初期研修病院の先輩
病院実習時の指導医からの助言
図書館
市中病院の中堅医師に密着したことで具体的に将来のイ
自分自身の患者経験
興味がある科に入った
メージ
当時の准教授
実際に勉強会などで見聞きしたこと
先輩
病院実習
運動部の先輩
新聞やテレビ報道
初期研修病院の先輩
病院実習時の指導医からの助言
医局見学
自身の興味
自分自身の患者経験
興味がある科に入った
医局説明の資料
実習、研修、学会参加
当時の准教授
実際に勉強会などで見聞きしたこと
臨床研修時にローテートした脳外科の指導医
ポリクリ
授業の内容や医療ニュース
患者が元気に退院してくれるのがやりがい
運動部の先輩
新聞やテレビ報道
実習の印象のみ
系統講義
医局見学
自身の興味
決められた
したいことが全てできる
医局説明の資料
実習、研修、学会参加
准教授
先輩との会話
臨床研修時にローテートした脳外科の指導医
ポリクリ
大学教授
恩師となる方の業績
授業の内容や医療ニュース
患者が元気に退院してくれるのがやりがい 実習の印象のみ
系統講義
決められた
したいことが全てできる准教授
先輩との会話大学教授
恩師となる方の業績



医師意識調査と次世代へのメッセージ91⑤診療科の魅力：診療科を選んだ後，実際に働いていたが，外科系が楽しい，専門性の高さが多いて感じる魅力について自由記述の欄には788名かのに対して，内科系では全身を診察できる，両立らの回答があり，多くの学生に向けた言葉が寄せやワークライフバランスという言葉が外科系とはられた．キーワードを抜き出し，外科系と内科系

異なり目立っていた．診療科毎の魅力に関して付とに分けてWordCloudで可視化したところ，図3

録表2にまとめた．

のように，両方で「やりがい」は最も多くを占め

外科系

内科系

外科系

内科系

図3 診療科の魅力
図3 診療科の魅力
記述内容のキーワードからWordCloud 図を Python:WordCloud ライブラリを用いて作成

記述内容のキーワードからWordCloud
図を Python:WordCloud ライブラリを用いて作成
字の大きさが大きいほど、記述した人数が多いことを示す
字の大きさが大きいほど、記述した人数が多いことを示す

２）働き方とワークライフバランス①働き方：女性8名男性1名以外はすべてが仕事を し て い る と 答 え た． 仕 事 を し て い る 女 性 の18.7％（337名中63名），男性の8.3％（458名中38名）が非常勤であり，女性の非常勤の割合が高かった（図4A）．
勤務年数を10年ごとにわけて性別ごとに1週間あたりの勤務時間解析した．勤務年数30年未満
ではいずれの年代も男性が60時間以上の長時間労働の割合が高かった．特に81時間以上労働し
(a)

3

(b)

63

て い る 医 師 が 多 く の 年 代 で20 ％ を 超 え て い た（図4B）．
②在宅勤務（リモートワーク）：自宅で働ける方法（リモート等）について，時間単位で活用した
い医師は女性男性共に半分程度いた（図4C）．活
用したい理由は勤務先に行かなくてもできる，家族との時間を大切にしたい等が挙げられた，一方利用しない理由には，集中できない，育児しながら時間制限や責任ある仕事は難しい等があった．

38

(a)

常勤

(b)

72

78

フルで活用したい

160

非常勤
273

時間単位で活用したい

162

無回答

418

図4A 常勤・非常勤

210

利用しなくていい

図4C リモート等利用の希望(a)女性; (b)男性（数字は人数）(a)女性; (b)男性（数字は人数）

(a)

(b)

0%

20%
9

40%

80%
22

40

14

7

60%

24

0%

勤務年数
5 1 3 1～10年目

9

53

45

100%

20%

40%

60%

80%

30

11

100%

20時間以内31030

6 4 412 11～20年目 1 7

62

60

10

25

3

16 01

21～40時間

41～60時間
61～80時間

31044

1 2 21～30年目 12

16

39

55

16

5

81～100時間
100時間超

7

9

1

1

1

1

31～40年目
41年目以上

20

1

20

25

2

1

5

2

21

産前産後休暇中
育児休暇中
その他

図4B 勤務時間（１週間あたり）(a)女性; (b)男性（数字は人数）松浦 ほか92③休職：現在勤務している医師のうち休職経験の（図5C）．

ある女性は41.7％にのぼったが，男性では9.2％④復帰への不安と役立った支援：自由記述によりにしか過ぎなかった（図5A）．休職の理由として復帰に対しての不安な点と手助けとなった支援に

女性の休職経験者の82.6％は育児を理由としてついて，語句を抽出しWordCloudで可視化したおり，そのうち65.9％が6か月以上であった（図ものが図5Dである．休職を経て復職する際の不5B）．男性は育児理由での休職は全員30 ～ 40歳

安には，育児と仕事の両立，知識や勘・手技が元代で11名中6名は1 ～ 4か月，2名は6か月以上で通りになるか，復職後も同じように働けるか等があった．休職の理由は育児だけでなく，病気や介多く挙げられた．また実際に退職した医師もいた．

護，また夫の留学や転勤先への引っ越し，その他

一方保育園や病児保育の他，周囲の手助けや勤務

海外留学等があった．現在仕事をしていない医師体制の柔軟化，職場の理解などが復帰に役立って9名のうち8名は6か月～ 1年で復職を考えていたいた．その他，復帰に対するプログラムや研修

(b)

(a)

(a)

42

14

144

図5A 休職経験

(b)

介護

不安
1

27

0

手助けになった支援

1か月～3か月未満

3
6

その他

1か月未満

0

12
13

12

(a)女性; (b)男性（数字は人数）

00

25

育児
病気

19

図5B 休職理由(a)女性; (b)男性（数字は人数）

3か月～6か月未満
6か月～1年未満
1年～3年未満

図5C 休職期間3年以上(a)女性; (b)男性（数字は人数）

図5

11

181

416

6 5

(b)

18

はい
あり
いいえ
なし

201

(a)

6

休職と復帰

図5D 復帰への不安と手助けになった支援
記述内容のキーワードからWordCloud 図をPython:WordCloud ライブラリを用いて作成
字の大きさが大きいほど、記述した人数が多いことを示す（webやDVD等 を 含 む ）， 配 偶 者 や 両 親 の 協 力，度を数値化したところ，図6Cに示すように夫か医局からの連絡やコミュニケーション・励まし，

ら妻に対する満足度の平均値は勤務年数の多い少周囲の頑張っている姿，サポートの窓口や支援セ

ないにかかわらず平均90点程度であり，357名中ンター，相談体制，育児支援の情報等であった．

195名は100点満点をつけ（54.6％），100万点の早期の復帰が有効だったという記述もあった．

記述もあった．配偶者が専業主婦である場合が多⑤家庭について：結婚していない女性医師は勤務かった．一方，妻から見た夫の育児の満足度は年数20年未満では30.8％，20年以上では23.1％，

20年未満では平均72点，20年目以上では平均63

男性医師は20年未満で13％，20年以上は5.2％と，点であり，夫からの満足度とは差があった．195

性別により違いが大きかった（図6A）．子どもの名中100点をつけた女性は39名（20％）であっい な い 割 合 も， 女 性 は 勤 務 年 数20年 未 満 で はた．夫は非常に協力的という意見もあったが，一44％，20年以上では29.9％，男性は20年未満で人で何でもこなしていた，夫の勤務環境の問題と24.7％，20年以上は10％と性別・勤務年数によるいう意見もあった．具体的意見については付録表

違いがみられた（図6B）．

4に示す．

子どもがいる家庭で配偶者の育児に対する満足医師意識調査と次世代へのメッセージ

(a)

(b)

72
162

(c)

103
214

(d)

25
83

(b)

(a)

33

93

11

61

131

186

結婚している
結婚していない

(c)

(d)

32

いない

21

75

199

いる

189

図6B 子ども

図6A 結婚(a)勤務年数,20年未満女性; (b)勤務年数,20年未満男性(c)勤務年数,20年以上女性; (d)勤務年数,20年以上男性（数字は人数）(a)勤務年数,20年未満女性; (b)勤務年数,20年未満男性(c)勤務年数,20年以上女性; (d)勤務年数,20年以上男性（数字は人数）（点）120

100
80
60

妻から夫

40

夫から妻

20
0

図6

家庭について

20年未満
20年未満

勤務年数

20年以上
20年以上

図6C 配偶者の育児につける点数（100点満点）⑥ 働 き 方 に つ い て：20年 以 上 の 男 性 医 師 のやチーム医療等の職場環境，給与やバックアップ

73.3％（154名）が仕事に専念できていると答えする側のスタッフへの手当，医師の仕事削減，上ているが，20年以上の女性は仕事に専念できてい司や医局の理解，本人の意思・意欲や自覚，個人るのは41.7％（45名），仕事も育児もできているの能力，お互いの理解や感謝等が挙げられていた．

のは36.1％（39名）と男性とは異なっていた．20⑧両立の支援：全体で56.1％に同僚，上司，部年未満では仕事も育児もできていると答えた女性

下に対して仕事と家庭との両立への支援経験が（29.1％）と男性（24.9％）の差は小さい．しかあった（図7C）．支援に対し，当然重要である，

し仕事に専念できている女性（44.9％）は男性

支援すべきという答えが多かった．具体的に当直（59.2％）よりも少なかった．また20年未満の女や代診・アドバイスをした，お互いさま，いつか

性の3.4％（8名），男性の5.7％（14名）は育児には支援したり支援される側になる等の意見があっ専念したいができていないと回答した（図7A）．

た．一方，支援により業務の負担がかなり増えた，その他の意見としてどちらも中途半端等の答えが男性医師や子どもがいない女性の負担等適切に分多い（60名）．それ以外に介護との両立，研究も担できず負担が増えるだけなら支援すべきではな

したい，仕事に忙殺されている，育休医師のフォいとの指摘もあった．また支援を受ける側にとっローや雑務に追われているという意見もあった．

て代理を依頼することが物理的にも心理的にも非⑦両立に必要なこと：育児と仕事の両立のために常に困難という記載もあった．そもそも医師全体必要なことは，どの年齢・性別でも配偶者や家族の業務量の削減，環境改善が必要，独身でも体調の支援，職場の雰囲気・理解，休暇の取りやすさ

不良等の理由で休みやすい職場が必要，医局全体が1 ～ 3位を占めたが，20年未満の女性では当直

でバックアップしキャリアアップを進めることは，や時間外勤務の免除も多かった（図7B）．その他

女性医師の人材活用につながり皆がキャリアを継として，病児保育，夜間保育，ベビーシッター，

続できる，全体の働き方改革につながるという意

時間外の保育サポート等の保育支援，職場の人数見があった．

松浦 ほか94⑨結婚・出産のタイミング：医師として働く上でにもよい，と復帰しやすく30代後半に妊娠率が結婚・出産のタイミングは何歳頃が理想であるか下がる前という意見が多かった．次に75名が，という問いに，ほとんどが結婚はいつでもよいと

いつでもと答えている．その時の自分に合った働答えた．しかし出産のタイミングは図7Dの通り，

き方にシフトできる職場環境が必要との意見が回答した161名のうち125名が30歳代前半と回答あった．29名は年齢とともに体力が落ちる，若いした．その理由として専門医取得と関連付けておうちの方が責任のある業務が少ないから若いうちり（79名），フルタイムで経験を積み専門医を取が望ましいと回答した．抜粋した意見を付録表5得したすぐ後でキャリア形成や医師としての成長に示す．

(b) 14

(a)
47

8
6

(a)

25

0

仕事に専念できている

61

145

68

197

186

(c)
2 0

(d)
22

45

育児に専念できている

02 9

(c)
育児に専念したいができていない

45
154

39

その他

18

(d) 19 18(d) 18
34

27
27

92

58

職場の雰囲気・理解
当直や時間外勤務の免除
短時間勤務制度76

フレックスタイム制度
154

47
148

35

配偶者や家族の⽀援

休暇がとりやすい
129

180

43

83

176

92

19 10

15

勤務先に託児施設がある

63

58

114

仕事も育児も両立できている

18

26

55

44

59

105

(b) 2721 38 11
38
73

88

今後のキャリアパスの⾒直し
ロールモデル
その他

図7A 働き方について近いもの(a)勤務年数,20年未満女性; (b)勤務年数,20年未満男性(c)勤務年数,20年以上女性; (d)勤務年数,20年以上男性（数字は人数）

図7B 両立に必要なこと(a)勤務年数,20年未満女性; (b)勤務年数,20年未満男性(c)勤務年数,20年以上女性; (d)勤務年数,20年以上男性（数字は人数）

24
ある

337
462

ない
無記入

図7

図7C 両立支援をした経験
両立について

３）メッセージ

75
125
29

いつでも
専門医取得前後代前半）
若いうち

図7D 出産時期の理想

向性を考える，視野を広げる等であった．キー

医師として充実して働けるように学生の間に考ワードでは表せない多くの言葉が記載されておりえておくべきことは何か，学生へのメッセージとごく一部を抜粋して表6にまとめたが，付録表6

いう自由記述の欄には，624名の回答があった．

および7にはすべてを掲載した．医師としてのプ

キーワードを抽出しWordCloudで可視化したもロ意識や覚悟・使命感・志，礼節，やめないで働のが図8である．多い順では「（キャリア・ライ

き続けること，あきらめないこと，柔軟な進路選フ）プランを考えておくべき」75名，「勉強して択，どういう人生であっても医師という仕事は尊おくべき」50名，「（多くの）興味を持つとよい」

い等のメッセージがあった．

37名，「多くの経験を積むとよい」37名，その他
ロールモデルを探しておく，なりたい医師像や方医師意識調査と次世代へのメッセージ表６ メッセージ 抜粋   

英語の学習、よく遊び、よく学ぶ
医師としてのプロ意識を持つこと、完璧主義にならないこと、女性が育児家事をしなければいけないという
アンコンシャスバイアスに囚われないこと、ひとりで抱え込まないこと。
医師でも、常勤、非常勤、バイト、研究者など、色々な働き方がある。
医師としての方向性を（それなりに）イメージしておくべきである。
途中で路線変更があったとしても、それが本当に望むことであれば、早々に切り替えるべきだし、以前の理想に拘る必要もない
常に思考し、試行し、至高の人生を模索し続けてください
10 年、20 年先の将来像も含めた計画     生涯続けていく仕事として興味を持てる分野を探して欲しい
まずはしっかりと勉強して医師としてある程度の実力をつけることが必要
多くの選択肢を自分の中に準備しておくべき            柔軟に対応できる能力こそ一番大切
多くの読書と多様な経験ー患者の苦悩に共感ができる医師に
女性だからと自分に枠をはめることなく、自分が興味がある分野に挑戦してください
両立しやすいという理由だけで将来を決めるのではなく、「本当に自分の好きなことができる診療科」を選択
医師としてのアイデンティティを得るためには、自分の得意分野を理解し、謙虚な気持ちで自己研鑽を図ることだと思います
医療以外のことに興味を持って、色々な経験をして欲しい「他人と自分を比べないこと」「１００％をもとめすぎないこと」「周囲に助けを求めること」が個人のキャリア形成には重要
学生のうちにできるといいことは「自分を俯瞰してみられるメタ認知」「自分で選択し、その責任を持つこと」などの意識づけ
仕事は一生する前提でのキャリア選択を考えること
男女問わず、仕事と家庭について考えておくことは大事
自分が面白いと思ったことには躊躇せずに取り組んで欲しい
今の学びを疎かにしないこと
本当に自分がやりたいことを選択すること、迷ったときは進路変更も視野に入れることが重要
学生の間は可能性を狭めず、色々なことを学んだら良いと思います。色々ありますが、辞めずに頑張りましょう！
ライフイベントで仕事が第一にできない時期もあるかもしれないが、家庭も仕事もあきらめないでほしい
医師の仕事についての覚悟を固めること
何科になりたいとかではなく、将来どういう医師になりたいかを考えておく。
医学的な知識や技術のみならず、人としての幅広い素養を身に着けることが大切
子供のいる女性医師は自分としても努力して働き続けることが大事
迷ったとき、悩んだ時に相談できる人間関係を作ること
どのような分野を選択したとしても、困難は必ずあります。だからこそ、自分の本当にやりたい分野を選んで進んで下さい
大切なのは、「お互い様」の気持ち
自分ができることは精一杯取り組み続けていれば必ず道は開けてくる。子育てを通じて医師としての人間の幅を広げてくれる
一生働いていくための体力づくり、性別に関わらずキャリアを積んでいくためにどうしたらいいか考えること
何にでも耐えられる心の訓練と何も考えないことができることの鍛錬
対応力(レジリエンス)を鍛えておく       研修時代に仕事に集中できる環境づくり。
何をしたいか、ビジョンを持つ     何をするのが自分が一番楽しいか知っておくといい
医師という仕事は思った以上に、知識より体力と忍耐が必要です。頑張って下さい
学生の 6 年間で覚悟を決めましょう
学生のうちに、医師としての多様な働き方の現場を見ておくこと
実際医師になってみるとキャリアの選択肢は思った以上に幅広い
大学内/学外実習中や OB 訪問などで様々なキャリアの方をみると視野が広く取れて良い
完璧な職場はないと思います。良いこと、悪いことをたくさん経験して将来に活かしてください
ネガティブなことを排除して選択していくのではなく、ポジティブに感じることを選択していけばいい
頑張らなくてもいいと思う。まずは自分（と家族・家庭）の心と身体の健康を第一に考えましょう
みんな心配しながらも、何とかなっている気はします
自分のキャラクターを把握する。忙しくてもやりがい重視なのか、体力・精神的に無理できないのか
自分がどうありたいか、自分がどうしたいかを考える            常にイメージトレーニングしておく
常に志を高く持つこと        常に簡単な道を選ばない。
自分の性格、人生の意味、生きがいについて考えておくべき
自分自身が医師になることを選択したのは何によったかということをいつも思いだすこと。時間・瞬間を大切になさってください「正直であること」、「誠実であること」、そして「行動すること」を贈る言葉にさせていただきます
配偶者選びは非常に重要
困ったこと、わからないことが生じたときに自分で考えて解決することができることが何より大切。悩むことに慣れてほしい
臨床実習を頑張って、医師としての礼儀や作法を学んでほしい
礼節をわきまえること
ぼんやりと「何となくいきたい方向」だけ意識しておいて、あとは学ぶチャンスがあれば何にでも飛びつく姿勢が大事と思う。
学生の頃に感じたぼんやりとした「希望」は、実は本人にとって本質的な願望である可能性も高い
学生時はできるだけ多くの分野について学び、触れることが大切
医師は働くことが生きがいに直結し，かつ収入にも繋がる素晴らしい職業です
医師はとても素晴らしい職業。一生勉強しても飽きない、こんな素晴らしい分野はそうそうないと思います。
せっかく医学部に入ったので、その努力を自分のために活かせるように頑張ってください
医師は大変責任が重い一方でやり甲斐や達成感を日々実感できる素晴らしい仕事
自分自身がプロフェッショナルとしてどのような仕事に喜びを感じられるのかを自ら考え、
その仕事に集中できるよう勉強だけでなく人生設計や環境づくりも含めて自ら考え準備してことがとても大切
本当に助けてくれるのは、自分の経験したこと、己の体力、家族や親友です。学生時代の同期や先輩後輩を大切に
医師は一生かけて行うべき素晴らしい仕事です 
部活など沢山の人と関わり過ごす   医師はコミュニケーション能力が大切          他者との良好な関係作り
仕事、育児どちらかに偏りすぎず、あきらめず、8 割主義で両立良いとこ取りをしましょう。
どのような医師像を目指すのかをしっかり考えてください。人生思ったようにはいかないことも多々ありますが、
理想の医師像に向かって努力すれば必ず道は開けます。
結婚しようがしなかろうが、出産しようがしまいが、介護しようがしまいが、どういう人生であっても、医師という仕事はとてもやりがいのある尊い仕事であると断言します。働き出しても悩みはつきませんが、是非どういう形であれ仕事を続けてほしい95

松浦 ほか96

図8 学生の間に考えておくべきこと
図8
学生の間に考えておくべきこと

記述内容のキーワードからWordCloud 図を Python:WordCloud

記述内容のキーワードからWordCloud 図を Python:WordCloud
ライブラリを用いて作成
ライブラリを用いて作成
字の大きさが大きいほど、記述した人数が多いことを示す

字の大きさが大きいほど、記述した人数が多いことを示す

４．考察

⑶

⑴

選択には，興味ややりがいが年齢や性別に関係な

質問項目：不安や疑問をもとに学生が主体と進路選択について：臨床研修病院や診療科のなって考案された項目である．この意識調査のく多かった．待遇等を重視した医師は少なかった．

きっかけとなったのは，本学医学部で行われてい情報はSNS等の利用が多いと予想していたが，20る“研究室配属”である．この制度は，医学部4年未満の医師でも自身の研修経験が多かった．ま年生の5月～ 7月にほぼすべての講座に配属された20年未満の医師は性別によらず，ライフイベ

研究を行うものである．一人の学生が今年度の研ン ト と の 両 立 が 多 く 選 択 さ れ て い た． 今 回

究テーマとして，進路選択やキャリアプランにつ

WordCloudにより診療科の魅力を示した．本表

いて研究したいということから本研究は始まった．

示法は近年データサイエンスとして注目されてい本学ではダイバーシティやキャリアに関する講義

るPythonのプログラムを用いて解析したものでの際の学生の意識調査では，特に女子学生が持つある6）（付録表1）．この可視化によりどの語句が将来の不安は例年多くみられる．進路選択にとっどの程度注目されているか一度に示すことができ，て何か大切であるか，また働き方に関わる課題，

メディア等でも多く用いられている．今回外科系

学生時代に大切なこと等を質問項目に採用した．

と内科系で魅力のキーワードが異なっていること⑵

回答者：この意識調査は全国の全病院に網羅が明らかになった．診療科の魅力の中でも両立が的に行うことができたわけではなく，女性医師支できることは特に内科系で多く記述されており，援活動等を行い協力可能な医療機関に限定された．

ライフイベントが進路選択の際に重視されている110医 療 機 関 の 母 数 はHP等 か ら 計 算 す る と 約こと，外科系医師の減少との関係が示唆される．

15000名にのぼり，回答数824名では回答率は約

今後，育児・家事との両立が男女ともに当たり前5％と低い．また特に大分県を中心とした依頼でになるためにも両立支援を実現することが非常にあったため，出身大学や勤務地は大分県が最多で重要である．

あり出身や勤務の地域に偏りはある．しかし，年⑷

齢や勤務年数，性別，および診療科の割合は偏り

男性医師と比較して，非常勤勤務の割合が高く，がないため今回の研究への回答者は有効であると

6 ヶ月以上の育児休業取得者が多い．一方男性医

考える．医師になって20年未満，中でも15年目

師は長時間労働が多い傾向にある．これらの結果

ま で の20歳 代・30歳 代 の 若 い 医 師 の 回 答 が 多は他の報告と類似している7），8）．また男性の1かかったのも特徴的である7）．

月以上の育児休業取得も見られた．2024年から働働き方・ワークライフバランス：女性医師は

医師意識調査と次世代へのメッセージ97

き方改革が本格的に始まる9）．長時間労働の是正

課題は多いが，医局等全体でのバックアップや風が必須であるが，それが女性医師支援にどう影響

土の醸成，職場環境整備が女性医師のキャリアするのか注目する必要がある．新型コロナウイル

アップや人材活用，ひいては男性医師を含めた全ス感染症によるリモートワークの普及は，一般的体の働き方の質の向上につながることが強く示唆には行なわれるようになってきたが，医療分野でされた．

は限定される．しかし，今回の調査でも約半数の⑸医師が利用したいと希望しており，時間や仕事のメッセージは熱い言葉に満ちていた．不安や迷い

内容次第での活用が，多様な働き方を選択できるに対し，一つずつのメッセージが若い世代に向けことに繋がる可能性はある．

て送られていた．本調査を研究として志した学生

メッセージ：大変多くの医師の方々からの復帰に対しては現役医師でも特にスキルに関すにとっても，また全国の学生，あるいは未来の学

る不安があった．復帰に際しての支援は多岐に及生にとっても非常に意味のあることが書かれていぶが少数ながら復帰困難な例もあった．特記すべた．本学では“研究室配属”発表会，医学科4年

きことは，支援する側の負担に関する記述が少な

生対象の「キャリア教育の日」に一部を紹介した．

からず見られたことである．今後，支援する側へ

また進路変更してもよい，諦めない，医師というの配慮が課題となる．現在大分県では令和4年度

職業の素晴らしさなど現役の医師にとっても意味から大分県医師会と大学と三者で連携し，復帰プのある言葉が多かった．

ログラムの普及を目指す事業を開始した．こうした取組により復帰への不安を解消できることを目

５．結語

指していきたい．

“研究室配属”という学生主体の研究として行結婚，子どもの有無についても他の報告と類似し，性別や年齢により違いが見られた

．現在

7）
，8）

われた意識調査により，全国の医師の進路選択，両立，そして学生時代にしておくべきこと等，想未婚割合は増加しているが，一般的には男性の方像以上多くの素晴らしいメッセージが届けられた．

が未婚が多い10），11）．それに対して医師は女性の今後，全国の学生，そして医師の方々にもこれら未婚の割合が多く，仕事に専念したいという気持の数多くのメッセージを伝えていきたい．

ちや，仕事にも育児にも専念したいという気持ちが強い．育児に関する夫から妻への点数と，妻か６．参考文献ら夫への点数は，若い世代では点数が近づいてい１）「令和2（2020）年医師・歯科医師・薬剤師統計ることは興味深い．若い世代では性別に関わらずの概況」．厚生労働省．2022-3-17．https://www.

育児を夫婦で共にしたいと考えており，両立支援
は働き方改革とセットで考慮する必要がある．
結婚や出産のタイミングは，これまで本学で行なってきたアンケート調査の中でも，医学部の女子学生が多く持っている疑問である．今回の調査
で，結婚はいつでもよいが出産に関しては，いつでもよいという意見と，出産年齢の限界と専門医取得を含めたスキルの獲得との兼ね合いから，20
歳後半～ 30歳前半という意見が多かったことは特記すべきである．もちろん予定通りにはいかな
いが，学生にとって参考になる結果であった．
復帰への不安や両立における働き方など，まだ

mhlw.go.jp/toukei/saikin/hw/ishi/20/index.
html,（参照2022-12-20）
２）「第116回 医師国家試験結果」．旺文社 教育情報センター．2022-4-1．Chrome-https://eic.obunsha.co.jp/eic/pdf/kokushi/2022/0401_1.pdf,（参照2022-12-20）
３）「令和4年度医学部（医学科）の入学者選抜における男女別合格率について（合格者数／受験者
数 ）」． 文 部 科 学 省．2022-10-1．https://www.
mext.go.jp/content/20221001-mxt_daigakuc02-1409128_001.pdf,（参照2022-12-20）
４）深見佳代：女性医師の活躍を阻むものはなにか，日本労働研究雑誌

722：42－51，2020

松浦 ほか98５）「医師・歯科医師・薬剤師統計（旧：医師・歯科

10）「令和4年版男女共同参画白書」．内閣府男女医師・薬剤師調査）：結果の概要」．厚生労働省．

共同参画局．2022-6．https://www.gender.go.

https://www.mhlw.go.jp/toukei/list/33-20c.

jp/about_danjo/whitepaper/r04/zentai/pdf-

html,（参照2022-12-1）

ban.html,（参照2022-8-30）

６）「趣味や仕事に役立つ初心者DIYプログラミング

11）「結婚と家族をめぐる基礎データ」．内閣府男女入門」．https://resanaplaza.com/category/py-

共同参画局．2022-3-2． https://www.gender.

thon ％ e5 ％ 85 ％ a5 ％ e9 ％ 96 ％ 80/,（ 参 照

go.jp/kaigi/kento/Marriage-Family/10th/2022-7-1）

pdf/1.pdf,（参照2022-5-31）

７）「令和3年度（2021年）男女共同参画に対する意
識調査」． 全 国 医 学 部 長 病 院 長 会 議．2022-3．
https://ajmc.jp/activities/result/gender-committee/,（参照2022-12-1）
８）「平成29 年女性医師の勤務環境の現況に関する調査報告書」．日本医師会男女共同参画委員会．
2017-8．https://www.med.or.jp/joseiishi/
wp-content/uploads/2018/10/h29wd_survey.
pdf,（参照2022-12-3）
９）令和3年度第1回医療政策研修会及び地域医療構※付録表はhttps://www.oita-carsupport.jp/

に掲載

７．謝辞
多くの医師のご協力とたくさんのメッセージは，次世代の医師にとってこのうえない励みになりま
した．お忙しい業務の中で素晴らしい言葉を頂けたことに心より感謝申し上げます．大分県医師会
男女共同参画委員会の諸先生方にご指導頂き，ま想アドバイザー会議「医師の働き方改革についた女性医療人キャリア支援センター上田順子氏にて」． 厚 生 労 働 省．2021-8-13 ．https://www.

もお世話になりました．ここに感謝の意を表しま

mhlw.go.jp/content/10800000/000818136.

す．

pdf,（参照2022-12-1）

大分県医学会雑誌

原著

第29巻

99－107頁（2023）

日本国内より分離された Helicobacter pylori の集団構造解析
友成

航平1,2）・Saruuljavkhlan Batsaikhan1）・Ricky Indra Alfaray1）

Kartika Afrida Fauzia1）・松成

修3）・赤田松本

昂1）・珍田大輔3）・下山金城徹6）・金城福則7）・山岡

1）大分大学医学部

純子1）克4）・金城𠮷生1）8）**

渚5）

環境・予防医学講座

2）大分県警察本部刑事部科学捜査研究所
3）大分大学医学部附属病院高度救命救急センター
3）弘前大学医学部附属病院光学医療診療部
4）青森県総合検診センター
5）一般財団法人

琉球生命済生会

6）琉球大学病院

光学医療診療部

琉生病院

7）沖縄県社会医療法人仁愛会浦添総合病院
8）大分大学

消化器病センター

グローカル感染症研究センター

大分県医師会所属**

要旨
Helicobacter pylori（ピロリ菌）は，胃がんをはじめとする様々な胃・十二指腸疾患の原因となる．本研究では日本国内に分布するピロリ菌の特性評価に先立ち，ピロリ菌の集団構造を解析した．その結果，東アジア亜型（hspEAsia）に属する日本株は主に青森県に多い型，本州に多い型，沖縄に多い型の3グループに分類され，それぞれsg-Aomori，sg-Honshu及びsgOkinawaと命名した．また，大分株の25 ％をはじめとし，中国及び韓国のグループに分類された日本株も認められた．hspEAsiaに属する7グループについて主成分分析を行った結果，
中国南西部型（sg-ChinaSouthWest）は他グループと離れて位置していたがその他の6集団は互いに近く，その分布は地理的位置関係とよく一致していた．本研究の結果は，日本国内のピロリ菌特性評価の基礎データになり得ると考えられる．

れる．また，ピロリ菌集団によりピロリ菌が持つ緒言
Helicobacter pylori（ピロリ菌）は，胃がんをは病原遺伝子のタイプ等が異なるため，地域ごとにじめとする様々な胃・十二指腸疾患の原因となる分布するピロリ菌の特性を評価することは，疾患．現在，世界人口の約半数の人々がピロリ菌にに対する理解を深めることに繋がり，臨床的にも感染しているとされている ．世界中に分布する

重要である．

1）

2）

ピロリ菌は，後述するように7つの主要な集団に従来，ピロリ菌は，7つのハウスキーピング遺分類され，各集団の分布には地理的勾配が認めら

伝 子 を 用 い たmulti-locus sequence typing（MLST）解析3，4）により，7つ主要な集団（アフリ

別冊請求先：山岡 𠮷生〒879-5593 大分県由布市挾間町医大ヶ丘1－1
大分大学医学部 環境・予防医学講座
e-mail：yyamaoka@oita-u.ac.jp

カ1型（hpAfrica1）, アフリカ2型（hpAfrica2），
アフリカ北東型（hpNEAfrica），ヨーロッパ型

友成 ほか100（hpEurope），アジア2型（hpAsia2），東アジア

く地理的勾配が認められるが17，18），これら高リス型（hpEastAsia），サフル型（hpSahul）に分類

ク地域に分布しているピロリ菌の違いがそのようされてきたな地理的勾配を生み出している要因の一つである．東アジアのピロリ菌はhpEastA-

5-7）siaに属するが，このhpEastAsia集団はさらに3可能性もある．

つの亜集団（東アジア亜型（hspEAsia），マオリ

本研究では，既報8）と同様の方法により，新た亜型（hspMaori），アメリカ先住民亜型（hspIn-に青森県で分離されたピロリ菌株を解析に加える

digenousAmerica））に分けられる ．日本国内

と共に，他の地域のピロリ菌についても株数を増のピロリ菌に関しては，そのほとんどが中国及びやし，日本国内のピロリ菌の特性評価の基礎とな

韓国のピロリ菌と共にhspEAsiaとされており，る集団構造を詳細に調べることを目的とした．

7）

またhspEAsiaは他の集団に比べ相対的に均質であることが知られている8）．このほか，沖縄県に材料及び方法は沖縄特異的なピロリ菌集団であるhspOkinawa

１）ピロリ菌全ゲノムシーケンス（hpEastAsiaの亜集団）及びhpRyukyu（hpEas-

本研究では，新たに弘前大学大学院医学研究科

tAsiaとは系統的に異なる）が存在し，沖縄ピロ

消化器血液内科講座より譲渡された91株，京都

リ 菌 の 約3割 を 占 め て い る9,10）． ま た， 北 海 道

府立医科大学において得た56株及び琉球大学病（アイヌ民族）のピロリ菌は，hspIndigenousA-院光学医療診療部より譲渡された85株のピロリ

mericaであることが知られている ．

菌について全ゲノムシーケンスを行った．各ピロ

11）

近年，シーケンス技術の発達により多くのピロリ菌培養ストックより，市販キット（Qiagen，リ菌の全ゲノム情報が利用可能となったことに加

Hilden，Germany）を用いてDNAを抽出後，Il-え， 全 ゲ ノ ム 情 報 を 用 い た 新 た な 集 団 解 析 法lumina NextseqあるいはMiseqにより全ゲノム

12）（fineSTRUCTURE解析 ）が開発され，従来よシーケンスを行った．シーケンスデータの品質

りもさらに詳細な集団構造を調べることが可能とチェックはFastQC  v0.11.9（https://www.bioin-

なった．fineSTRUCTURE解析は，全ゲノムにわformatics.babraham.ac.uk/projects/fastqc/）にたるSNPデータを用いて，サンプル間のハプロタより行い，Trimmomatic v0.3919） によりアダプ

イプ共有度により集団構造を解析する方法で，

タ ー 配 列 及 び 低 品 質 リ ー ド を 除去 後，SPAdes

2013年に初めてピロリ菌ゲノムに適応されて以v3.15.420）によりゲノムアセンブリを行った．構来13），従来定義されていたピロリ菌集団をより詳築したゲノムは，QUAST v5.0.221）及びCheckM

細な亜集団に分類してきた8,14-16）．例えば，東ア

v1.2.122） により評価を行い，contig数254以上，

ジアのピロリ菌に関しては，従来hspEAsiaとさcompleteness 95 ％未満，contamination 5 ％未れていたピロリ菌が6つのグループ（中国南西，

満のサンプルは解析から除外した．最終的に青森

中国南東，中国北東，韓国，本州及び沖縄）に細株76株，京都株37株及び沖縄株77株を以降の解分化され，地理的分布に応じて遺伝的分化が生じ析に用いた．本研究は，大分大学倫理審査委員会ていることが明らかになった ．この研究で，日の承認を得ている（承認番号：660および1660）．

本のhspEAsia株は，本州及び沖縄の2グループに

２）解析データセット

8）

分けられた．しかし，この研究で用いられている

上記新たに全ゲノムシーケンスを行った青森，

日本株数は少ないため，解析株数，また解析対象

京都及び沖縄株に加え，公共データベース上に公地域を増やすことにより，本州内においても，こ開されている日本株全ゲノムデータのうち，分離れまで明らかにされていない差異を検出することされた都道府県が明らかなものをデータセットにができる可能性がある．日本においては，胃がん加えた．最終的に表1に示す合計398株の日本株罹患率及び死亡率は北日本の日本海側の地域で高を解析に用いた．これら日本株に加え，ピロリ菌

日本国内ピロリ菌の集団構造解析

101の 各 集 団（hpAfrica1，hpAfrica2，hpEurope，

完全配列が決定されているF5724） を用い，コア

hpAsia2，hspIndigenousAmerica，hspMaori，

ゲノム領域から280,498のSNPを抽出した．

hspSiberiaおよびモンゴル株）の代表株を1～3株，４）集団構造解析
コアゲノム領域より抽出したSNPデータを用い，

表1．本研究に用いた日本株の概要
分離地域

北海道（アイヌ民族を含む）
青森県
福井県

株数

19
76
44

京都府

39

山口県

10

大分県
沖縄県

集団解析を行った．まず，ChromoPainter によりゲノムをchunkという染色体断片に分け，各株間で共有するchunk数を計算し，co-ancestry matrixを作成した．その後，fineSTRUCTURE によ

398

ングを行った．fineSTRUCTUREでは，Markov

さらに中国の3つのグループ8）（中国南西，中国
南東及び中国北東）より各40株，韓国4株，合計151株を参照配列として解析に加えた（表2）．解析に用いた全ゲノムデータは，全てCheckMにより品質を確認し，completeness 95 ％以上かつcontamination 5 ％以下であることを確認した．
表2．本研究に用いた参照株の概要
集団

mosomes.com/）により既報の方法13） に基づき

89

121

合計

fineSTRUCTURE v4（http://www.paintmychro-

株数

アフリカ1型（hpAfrica1）

3

アフリカ2型（hpAfrica2）

3

ヨーロッパ型（hpEurope）

4

アジア2型（hpAsia2）3

サフル型（hpSahul）
アメリカ先住民型（hspIndigenousAmerica）
マオリ亜型（hspMaori）

2

シベリア亜型（hspSiberia）

4

モンゴル亜型（hspMongolia）

3

4
1

東アジア亜型（hspEAsia）

りco-ancestry matrixに基づき各株のクラスタリ
chain Monte Carlo（MCMC）を200,000回に設定し，最初の100,000回はburn-inとして破棄した．さらに，コアゲノム領域のアライメント配列
を用い，FastTree v2.1.1125）により系統樹を作成
し，iTOL26）によりアノテーションを行った．fineSTRUCTURE解析により定義された集団間の関係，特にhspEAsia集団間の関係をより詳細に調べるため，上記fineSTRUCTURE解析及び系統樹解析によりhspEAsiaに割り当てられた集団について，co-ancestry matrixを用いて主成分分析を行った．主成分分析は，fineSTRUCTURE  webサ
イト上で提供されているスクリプトに基づき，R
v4.1.2を用いて行った．
結果
１）集団解析
図1にfineSTRUCTURE解析の結果を示す．このヒートマップは，ChromoPainterにより算出さ

中国南西型

40

れた各株間でのchunk（染色体断片）の共有度合

中国南東型

40

いを示しており，それに基づきfineSTRUCTURE

中国北東型

40

韓国型

4

によりクラスタリングを行った結果である．ヒー

合計

151

ト マ ッ プ 左 側 及 び 下 側1列 目 に はfineSTRUCTURE解析により定義した集団を，下側2列目には分離された国を，下側3列目には分離された道

３）コアゲノム領域の抽出

府県をそれぞれ色分けして示している．また，コ解析に用いた計549株に共通して存在するゲノ

アゲノム領域配列に基づき作成した系統樹を図2

ム領域（コアゲノム領域）をSnippy v4.6.023）にに示す．なお，fineSTRUCTURE解析及び系統樹より抽出した．参照配列には福井県から分離され，解析によりhspEAsiaに属すると考えられる集団

102

友成 ほか

図１．fineSTRUCTURE解析により得られたco-ancestry matrix.
ヒートマップ左側及び下側1列目のラベルは，fineSTRUCTURE解析により定義された集団を示している．下側2列目は各株の分離国，3列名は道府県を示している．

図２．コアゲノム領域に基づく系統樹．
枝の色はfineSTRUCTURE解析により定義された集団を示す．

日本国内ピロリ菌の集団構造解析

103をhspEAsia内のサブグループとし，sgをつけて他

nawa及びhpRyukyuに分類された．また，日本集団と区別することとした．fineSTRUCTURE解株の中には中国および韓国株と共にクラスターし析で定義した集団は，最も大きな集団であるsg-ている株が認められた．中国南東部型（sg-China-

Honshuを除き，系統樹においても概ねまとまっSouthEast）には最も多い27株の日本株が認めらた状態であった．

れた．次いで韓国型（sg-SouthKorea）には16株，

fineSTRUCTURE解析の結果，図1に示すとお中国北東部型（sg-ChinaNorthEast）にも2株のり，灰色で示すその他の株（主にhpEastAsia以

日本株が認められた．そのほか，アイヌ民族から外の参照配列）を除き10つの集団を同定した．

分離された3株は既報11）どおりhspIndigenousA-

日 本 株 は 主 に 中 国 南 西 部 型（sg-ChinaSouth-

mericaに分類され，沖縄株6株がhpEurope株とWest）を除く9グループに分類された．hspEAsia

共に，また京都株1株がhpAsia2株と共にクラスに属する日本株は，主に本州に多い型（sg-Hons-

ターしていた．

hu），青森に多い型（sg-Aomori）及び沖縄に多

日本株について，分離された地域ごとに各集団

い型（sg-Okinawa）の3グループに分類された．

の割合を見てみると（図3），青森県及び沖縄県

このうち，sg-Aomoriは本研究により初めて同定

を除くその他の地域は，いずれもsg-Honshuが優された集団で，その約86 ％（55/64）を青森株が

勢 で あ っ た． 青 森 県 はsg-Aomoriが 約72 ％占めていた．ほとんどの日本株（195/398）は，（55/76）を占めていた．sg-Aomoriに分類された最も大きな集団であるsg-Honshuに分類された．

株は青森株以外にもあり，北海道で最も多く4株，

沖縄特異的な集団は全て沖縄株からなり，上述の沖縄株で2株，京都，山口及び大分株でそれぞれ

sg-Okinawaに 加 え， 既 報9,10） の と お りhspOki-

1株であった．沖縄県では，存在する集団のバリ

図３．日本国内各地域における各集団の割合．

友成 ほか104

エーションが最も豊富であったが，その中ではで1株（sg-SouthKorea）が中国・韓国グループに

sg-Okinawaが優勢で約45 ％（54/121）を占めてい分類された．

た．ま た， 沖 縄 株 の 約70 ％（85/121） が 従 来２）主成分分析

hspEAsiaと さ れ て い た グ ル ー プ（sg-Aomori，

fineSTRUCTURE解 析 及 び 系 統 樹 解 析 に よ りsg-Honshu，sg-Okinawa，sg-ChinaSouthWest，

hspEAsiaに割り当てられたsg-Aomori，sg-Hons-sg-ChinaSouthEast，sg-ChinaNorthEast及びhu，sg-Okinawa，sg-ChinaSouthWest，sg-Chi-

sg-SouthKorea）に，約24 ％（30/121）がhspOki-

naSouthEast，sg-ChinaNorthEast及びsg-South-

nawaまたはhpRyukyuに分類された．中国・韓国

Koreaについて，co-ancestry matrixを用いて主グループに分類された株は，大分県で最も多く成分分析を行った．主成分分析の結果，sg-China-

sg-ChinaSouthEastに9株，sg-ChinaNorthEastにSouthWestはその他の6グループとは離れて位置

1株，sg-SouthKoreaに12株が分類され，合わせてしていた．その他の6つのグループは比較的互い

大分株の約25 ％（22/89）を占めていた．次いで沖に近く，その位置関係は地理的位置関係とよく一縄県で11株（sg-ChinaSouthEast8株，sg-ChinaN-

致 し て い た（ 図4ac）． ま た， 図4a中 に お い て，orthEast1株，sg-SouthKorea2株 ），山 口 県 で2株

大分県の株の分布状況を見てみると，ほとんどは（sg-ChinaSouthEast），京都府で5株（sg-ChinaSo-

sg-Honshu内に位置している一方で，sg-China-

uthEast4株，sg-SouthKorea1株），北海道及び青森

SouthEast，sg-ChinaNorthEast及びsg-SouthKo-

県でそれぞれ2株（sg-ChinaSouthEast），福井県

reaの近くに分布する株も多く認められた（図4b）．

図４．Co-ancestry matrixに基づくhspEAsia内集団の主成分分析．
（a）第1主成分vs第2主成分．
（b）大分株の分布（大分株を赤色，その他を灰色で示している）．
（c）各集団の地理的位置関係．

日本国内ピロリ菌の集団構造解析

105

たはhpRyukyuに分類され，おおむね既報9）の割考察
本研究では，日本国内のピロリ菌の集団構造を合と一致していた．沖縄県は胃がん罹患率及び死調べることを目的とし，これまで解析されていな

亡率共に低い地域であるが，これは沖縄県の環境かった青森県から分離されたピロリ菌を含む192

や食性等の違いに加え，ピロリ菌の病原因子の違株について新たに全ゲノムシーケンスを行い，合いに起因すると考えられている．即ち，ピロリ菌

計398株の日本株を用いて集団構造を調査した．

の最も主要な病原因子であるCagAに関しては，

fineSTRUCTURE解析の結果，hspEAsiaに属す

hspOkinawaはcagA遺 伝 子 陰 性 で あ り，る 日 本 株 は 主 にsg-Aomori，sg-Honshu及 びsg-

hpRyukyuは東アジア型CagAに比べ毒性の低い

Okinawaの3つのグループに分けられた．また，欧米型CagA（J-Western-type CagA）を持つ9，30）．

既報8）と同様，日本株の中には，中国及び韓国グ

さらに，他の主要な病原因子VacAに関しては，ループに分類された株も認められた．本研究では，沖縄県では毒性の低いm2型の割合が高い9）．既大 規 模 な 日 本 株 解 析 デ ー タ セ ッ ト を 用 い，

報と本研究により，沖縄県に分布するhspEAsia

fineSTRUCTURE解析によりsg-Aomoriを新たにのピロリ菌（sg-Okinawa）は，本州のものと集同定し，本州内でのピロリ菌の遺伝的分化を初め団的に異なることが明らかになったことから，て検出した．

sg-Okinawaのピロリ菌においても沖縄県の低い

青森県の胃がん罹患率は全国平均よりは高いものの際立って高くはないが，死亡率に関しては，

胃がん罹患率及び死亡率の要因となる性質を持っているかもしれない．

ここ10年のうちのほとんどが全国5位以内にランhspEAsia内のグループについて主成分分析をクインしている17，18）．日本国内においては，日本行った結果，sg-ChinaSouthWestは他のグループ

海側の北日本が胃がん高リスク地域とされており，と離れていた．sg-ChinaSouthWestは，主に中国の従来塩分摂取量などの食生活をはじめとする生活雲南省より分離された株からなるが，この地域は習慣が要因であるとされてきた東アジアの他の地域に比べ胃がん罹患率が低い8，31）．

．本研究の集27-29）

団解析の結果，青森県に分布するピロリ菌は，そそのため，この地域のピロリ菌の性質の違いが低の他の本州のピロリ菌とは集団的に異なることがい胃がん罹患率に起因している可能性もある．日示された．青森県は本州の最北端に位置すること

本を含むその他の5グループは互いに近く，そのから，距離的隔離により独自のピロリ菌集団が形

位置関係は地理的分布とよく一致しており，距離成された可能性があると考えられる．さらに，塩的隔離によりそれぞれの地域でピロリ菌が分化し分摂取量など，宿主であるヒトの食性の違いによたと考えられる．また，大分株の約25 ％をはじる胃内環境の変化へ適応するために，ピロリ菌がめとし，日本のピロリ菌の一部が中国及び韓国グ

分化していった可能性も考えられる．現時点では

ループに分類されたが，これは距離的な近さや，不明であるが，青森県に分布するピロリ菌の性質

中国，韓国からの移住を反映していると考えられが，高い胃がん死亡率と関係している可能性もある8）．sg-Aomoriを除くその他の集団間では，複数

る．sg-Aomoriは，現時点では青森株がほとんどの集団特異的SNPが検出されている8）．それらのを占めているため「sg-Aomori」と定義している

一部は，宿主相互作用やウイルスに関与するタンが，今後解析対象地域を増やすことにより，例えパク質をコードする遺伝子（tlpD，hopB，alpB，flaA

ば東北地方のピロリ菌が青森株と共に集団を形成など）や，抗生剤耐性に関与する遺伝子内に認めする可能性もあると考えられる．

られた8）．日本国内のピロリ菌における地域差に沖縄株は，日本の中で最も豊富なピロリ菌集団

関しては，抗生剤耐性の違いがいくつか報告されが分布していた．本研究においては，沖縄株の約ている32，33）．今後，本研究により定義された日本

70 ％ がhspEAsiaに， 約24 ％ がhspOkinawaま国内のピロリ菌集団について，集団特異的SNPや

106

友成 ほか

集団特異的遺伝子を検出することにより各集団の４）Achtman M, et al : Recombination and clonal

特性を評価すると共に，疾患との関連性を調査しgroupings within Helicobacter pylori from differ-ていく予定である．さらに，ピロリ菌は約6万年前の出アフリカ以前からヒトに感染しており，人類移動の歴史をよく反映していることから，人類移動を辿るツールとしても用いられている5,6,34）．
今後，本研究で同定した各集団について分岐年代を算出するなど，人類学的研究へも応用することができると考えられる．

ent geographical regions. Mol Microbiol 32 :459-470, 1999
５）Falush D, et al : Traces of human migrations in
Helicobacter pylori populations. Science 299 :
1582-1585, 2003
６）Linz B，
et al : An African origin for the intimate
association between humans and Helicobacter
pylori. Nature 445 : 915-918, 2007

本研究では，従来均質であると思われていた日

７）Moodley Y, et al : The peopling of the pacific

本本州のhspEAsiaに属するピロリ菌の遺伝的分from a bacterial perspective. Science. 323 :化を初めて検出すると共に，東アジアのピロリ菌集団間の関係を明らかにした．また，本研究で示したとおり，fineSTRUCTURE解析は，微細な集団構造を検出することが可能である．現時点では日本国内7地域のみを解析対象としているが，今後解析対象地域を増やすことにより，これまでに明らかにされていない集団構造を検出することが527-530, 2009８）You Y, et al : Genomic differentiation within
East Asian Helicobacter pylori. Microb Genom 8: 000676, 2022
９）Matsunari O, et al : Association between Helicobacter pylori virulence factors and gastroduodenal diseases in Okinawa, Japan. J Clin Microbiol 50 : 876-883, 2012

できると考えられる．本研究の結果は，今後各ピ

10）Suzuki R, et al : Helicobacter pylori genomes

ロリ菌集団の特性を評価する上で有用であると考

reveal Paleolithic human migration to the east

えられる．
謝辞
本研究は，情報・システム研究機構国立遺伝学研究所が有する遺伝研スーパーコンピュータシス
テムを利用しました．この場を借りて深く御礼申し上げます．

end of Asia. iScience 25 : 104477, 202211）Gressmann H，et al : Gain and loss of multiple
genes during the evolution of Helicobacter pylori. PLoS Genet 1 : 0419-0428, 200512）Lawson DJ, et al : Population identification
using genetic data. Annu Rev Genomics Hum
Genet 13 : 337-361, 201213）Yahara K, et al : Chromosome painting in silico in a bacterial species reveals fine popula-

参考文献
１）Yamaoka Y : Mechanisms of disease: Helicobacter pylori virulence factors. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 7 : 629-641, 2010
２）Zamani M, et al : Systematic review with me-tion structure. Mol Biol Evol 30 : 1454-1464，
201314）Thorell K, et al : Rapid evolution of distinct
Helicobacter pylori subpopulations in the Americas. PLoS Genet 13 : e1006730, 2017

ta-analysis: the worldwide prevalence of Heli-15）Muñoz-Ramirez ZY，et al : A 500-year tale ofcobacter pylori infection. Aliment Pharmacolco-evolution，adaptation，and virulence: He-

Ther 47 : 868-876, 2018

licobacter pylori in the Americas. ISME J 15 :３）Maiden MCJ, et al : Multilocus sequence typ-78-92, 2021

ing: A portable approach to the identification

16）Guevara-tique AA, et al : Recombinationof clones within populations of pathogenic

events drives the emergence of Colombian

microorganisms. Proc Natl Acad Sci U S A 95

Helicobacter pylori subpopulations with

: 3140-3145, 1998

self-identity ancestry. Virulence 13 : 1146-

日本国内ピロリ菌の集団構造解析

1160，202217）国立がん研究センターがん情報サービス「がん統計」（全国がん登録）18）国立がん研究センターがん情報サービス「がん統計」（人口動態統計）

10727）Tsugane S, et al : Salt and salted food intake
and subsequent risk of gastric cancer among
middle-aged Japanese men and women. Br J
Cancer 90 : 128-134，2004
28）Kurosawa M, et al : Highly salted food and19）Bolger AM, et al : Trimmomatic: A flexible

mountain herbs elevate the risk for stomach

trimmer for Illumina sequence data. Bioinfor-

cancer death in a rural area of Japan. J Gas-

matics 30 : 2114-2120，2014

troenterol Hepatol 21 : 1681-1686，2006

20）Prjibelski A, et al : Using SPAdes De Novo

29）Matsuda T, et al : Cancer burden in Japan

Assembler. Curr Protoc Bioinformatics   70 :based on the latest cancer statistics: need for

e102，2020

evidence-based cancer control programs. Ann

21）Mikheenko A, et al : Versatile genome assembly evaluation with QUAST-LG. Bioinformatics 34 : i142-i150，201822）Parks DH, et al : CheckM: Assessing the qual-

Cancer Epidemiol 2 : 2，201830）Truong BX, et al : Diverse characteristics ofthe cagA gene of Helicobacter pylori strains collected from patients from Southern Vietnam

ity of microbial genomes recovered from iso-with gastric cancer and peptic ulcer. J Clinlates，single cells，and metagenomes. Genome

Microbiol 47 : 4021-4028，2009

Res 25 : 1043-1055，201523）Seemann T : Snippy: fast bacterial variant calling from NGS reads. github.com/tseemann/snippy，201531）Chen, et al : Cancer incidence and mortality in
China, 2014. Chin J Cancer Res 30 : 1-12，
201832）Kato M, et al : Regional differences in metro-24）Kawai M, et al : Evolution in an oncogenic

nidazole resistance and increasing clarithro-bacterial species with extreme genome plas-

mycin resistance among Helicobacter pylori，

ticity: Helicobacter pylori East Asian genomes.

isolates from Japan. Antimicrob Agents

BMC Microbiol 11 : 104，2011

Chemother 44 : 2214-2216，2000

25）Price MN, et al : Fasttree: Computing large33）Kobayashi I, et al : Changing antimicrobial

minimum evolution trees with profiles insteadsusceptibility epidemiology of Helicobacter pylo-of a distance matrix. Mol Biol Evol 26 : 1641-

ri strains in Japan between 2002 and 2005. J

1650，2009

Clin Microbiol 45 : 4006-4010，2007

26）Letunic I，et al : Interactive Tree Of Life（iTOL）

34）Moodley Y，et al : Helicobacter pylori sequencesv4: recent updates and new developments.

reflect past human migrations. Genome Dyn 6

Nucleic Acids Res 47 : 256-259，2019: 62-74，2009

大分県医学会雑誌

原著

第29巻

108－115頁（2023）

医学科における多職種連携合同チュートリアルの教育効果と課題
山本恭子1）2）・中川

福田昌子1）・兒玉

幹子1）3）・秋好久美子3）4）雅明5）1）大分大学医学部医学教育センター
2）大分大学総合診療・総合内科学講座
3）大分大学循環器内科・臨床検査診断学講座
4）大分大学医学部附属病院リハビリテーション部
5）大分大学福祉健康科学部理学療法コース

要旨
高齢化が進む現在では多職種連携の重要性は増しており，各医学部で多職種連携教育が行われている．大分大学では2019年から合同チュートリアルとして，医学部（医学科・看護学
科）と福祉健康科学部（理学療法・社会福祉実践・心理学の3コース）が合同で多職種連携の
模擬退院カンファレンスを行っている．その成果と課題について医学科の視点で検討した．
2019年は対面で行えたが，2020年以降はコロナ禍でオンライン開催となった．ディスカッ
ションには年を経るごとに参加できたという学生が増え，この講義を続けるべきと答える割合も増加傾向であった．臨床実習前の医学科生は，すでに臨床実習を終えた他学科の学生から刺激を受け，今後の実習へのモチベーションを上げることができていた．レポート内容からは日本における多職種連携コンピテンシーの2つのコア・ドメイン，4つの支えるドメインすべてに関する学びが得られ，このカリキュラムの効果が示された．

医学教育モデル・コア・カリキュラムは，各大【背景】
高齢化が進む地域の医療において，複数の慢性学が策定する「カリキュラム」のうち，全大学で疾患を抱える患者を診療することが必要となる場

共通して取り組むべき「コア」の部分を抽出し，面が増えている ．1980年代頃から「複数の慢性「モデル」として体系的に整理したものである．

疾患をもつこと」は「multimorbidity（多疾患罹

各大学における具体的な医学教育は，学修時間数

患）」と呼ばれるようになり，近年のプライマの3分の2程度を目安にモデル・コア・カリキュ

リ・ケア研究において重大なテーマの一つとなっラムを踏まえたものとし，残りの3分の1程度のている ．Multimorbidityをかかえる患者ケアの内容は，各大学が自主的・自律的に編成するもの

質の向上には多職種連携が必須であり，昨今の医とされている．医学教育モデル・コア・カリキュ

学教育において多職種連携教育（Interprofession-

ラム令和4年度改訂版3）では，医師として求めら

al Education：IPE）が重要視されている．

れる基本的な資質・能力（コンピテンシー）とし

1）

2）

別冊請求先：大分大学総合診療・総合内科学講座〒879-5593 大分県由布市挾間町医大ヶ丘1－1てプロフェッショナリズム，総合的に患者・生活者をみる姿勢など10個が挙げられている．そのうちの一つが多職種連携能力（Interprofessional

多職種連携合同チュートリアルの教育効果

109

Collaboration）である．つまり，卒前の医学教医学というコースを設け，リハビリテーションや育の6年間で多職種連携教育を行い，多職種連携

在宅医療，緩和ケア，チーム医療等の他職種の役能力を身につけることが必要とされている．

割を学ぶ講義を開始した．そのコースの一部とし大分大学医学部では，従来から早期体験実習をて医学部（医学科・看護学科）と福祉健康科学部

含めた多職種連携に関する教育が行われてきた．

（理学療法コース・社会福祉実践コース・心理学

1年次には早期体験実習として2泊3日の介護体験コース）が合同チュートリアルを行い，多職種連

実習，2年次には病院見学実習として看護部，放携をアクティブ・ラーニングで学ぶ機会ができた．

射線部，リハビリテーション部，栄養管理室など

そこで今回，2019年から4年間に行った合同を回り，そこでの他職種の業務を見学する．5年

チュートリアルの事後アンケートと2022年に医次の2週間の地域滞在型実習では，訪問看護や退学科学生が提出したレポートを医学科の視点で検院カンファレンスなどに参加し，多職種連携を診証し，2022年で4年目となる合同チュートリアル

療参加型実習として学ぶなど，他職種の役割を実の成果を報告する．

際に見たり体験したりする機会を設けていた．その後2016年に大分大学に福祉健康科学部（理学【目的】

療法コース，社会福祉実践コース，心理学コース

医学科4年次に行った多職種連携合同チュートの3コース）が創設され，将来理学療法士・社会リアルの事後アンケート結果の検証を行い，学生

福祉士・精神保健福祉士・公認心理師という専門が得た学びを抽出する．また，開催方法や事前学

職につく学生の教育が始まった．福祉健康科学部

習などの方略の変遷と学びの関連について検証し，の初代学生が4年生となる2019年に，医学科では

このカリキュラムの評価を行う．

新カリキュラムとなり，新たに臨床実習入門総合【対象と方法】＜対象＞
2019年から2022年の医学部医学科4年次生420人（男性258人，女性162人）．合同チュートリアルに参加した3学科の学生の内訳は以下に示す．
表1．参加学生の内訳

表1.に示すように，医学科学生は102－110人，全体で268-282人が参加した．各年度ともに全体を25グ
ループに分けて実施し，1グループは全体で10－11人，そのうち医学科学生は4－5人であった．
＜合同チュートリアルについて＞
Problem-Based Learning（PBL）チュートリア

コール依存症など，複雑な背景をかかえる患者でル形式で患者の模擬退院支援カンファレンスをあった．年度ごとに事例は異なっているが，全グ行った．事例に用いられたのは末期がん，アルループが同じ事例を用いてディスカッションを山本 ほか110行った．1日目は全体オリエンテーションのあと検討した．さらに学修が必要な事項はそれぞれがグループに分かれ，事例をもとに，患者の問題点

持ち帰り自己学修を行った．2日目には，持ちと今後の方針（退院か転院か，その時期はいつご

帰った課題について，学修した事項を共有し，グろか，それにあたっての問題点は何か，それをどループとしての方針の最終決定を行った．その結う解決するか）をディスカッションした．メン

果をスライド（図1）にまとめ，いくつか代表のバー全員が事前に抽出した課題を持ち寄り，自分班が全体発表の中で，自分たちの考えた方針を発の意見を発表し，他の専門職の意見を聞き，見つ表し全体で質疑応答を行った．

かった課題を解決するために必要な事項について
図1．学生らが作成したスライド（一部抜粋）
Bさんの身体面での問題に対する解決策

Step 1
Bさんの身体面での問題

Step 2
Bさんの精神面での問題

様々な面から見た
問題点

Step 3

心理士

看護師

医師
・Ca, ビタミンB12などを投与

・ストーマについての知識、技術提供

・発達障害の認知によって負担を減らす

・抗不安薬の投与を考慮する・転倒などのリスクを減らす介助を行う

・カウンセリングによる不安などを傾聴

・抗がん剤の副作用などのフォローアップ

・食事の管理(胃切除後)を行う

・想いを受け止め、寄り添うBさんの社会面での問題

Step 4
長女、夫や実母の問題

理学療法士

社会福祉士

・ベット上での筋力トレーニング(側臥位、座位)

・静かな環境など話に集中できるように配慮

・補助具を使用した日常生活動作の指導

・言葉だけでなく重要な部分ではメモを渡すなどの配慮

・廃用症候群を避ける為に積極的に離床を促す

・住宅改修などによる家庭環境の調節・看護師に共有し、ベット上での支援に繋げる

Step 1

Step 1

Bさんの身体面での問題

Bさんの身体面での問題

Step 2

・ADLの低下(立位時のふらつき、トイレ動作一部介助)

Step 2

Bさんの精神面での問題

・ASDやADHDなどの発達障害の傾向が見られる

Bさんの精神面での問題

Step 3
Bさんの社会面での問題

・低体重であること・診断結果による適応障害、抑うつの可能性

Step 3

・貧血があること

Bさんの社会面での問題

長女、夫や実母の問題

・家事や家族の世話をするために塾をやめた・Bさんが入院している間、(1人で?)家事を担っている<夫>
・入院や病状に対して混乱し、頭が回らない状況
・食事は娘が作ったものか、出来合いの物を食べて、塩分を過剰に摂取している可能性がある・不眠が見られること

Step 4

・週に1.2回頭痛などの体調不良で学校を休んでいる
・母親が帰ってきた際の準備が出来ていない・筋力低下(特に下肢)による障害

・幼少期からぼーっとし話を聞いてないようなことがある<長女>

Step 4・家事の経験が乏しい・骨折が起こりやすい状況にあること
・ストーマの管理についての知識、技術不足

長女、夫や実母の問題<実母>・抗がん剤の副作用で易感染性などが起こりうること・ケアについての見通しがついていない

2019年は対面で行ったが，2020 ～ 2022年はらは事前学習の時間を設け，まず医学科のみで事コロナウイルス感染症のためグループディスカッ

例についてディスカッションし，患者に関する認

ションおよびグループ発表ともにオンラインで識を共有する時間を設けた．

行った．対面，オンラインともに各グループに＜検証内容＞

ファシリテーター（教員）1名を配置した．ファ発表会終了後にアンケートを行い，その結果をシリテーターは医学科・看護学科・福祉健康科学

年度ごとに集計・検討した．また，最も学生が主部とそれぞれ専門性が異なる教員が行った．ファ体的に参加できたと考えられた2022年に学生がシリテーターは方針決定への助言は行わず，グ提出したレポートから，多職種連携における医師

ループでのディスカッションが円滑に行われるたの役割についての学びを抽出し，多職種連携のコめの支援を行う役割であった．2019年は，医学科

ンピテンシーとの比較検討を行った．本研究は大では事前学習の時間は設けず，学生は当日初めて分大学医学部倫理委員会の承認を得て行った．

事例をみてカンファレンスに参加した．2020年か（承認番号2408）

多職種連携合同チュートリアルの教育効果

111【結果】講義後アンケートの結果を示す（図2－4）．

講義が有意義だった，と答えた学生は，初年度75％であったが，オンライン開催になった2020年に68%に減少，その後は年を追うごとに増加傾向になった．

ディスカッションへの参加ができたか，という問いは，オンラインでの発言がしにくいことを考慮してのものであり，2019年には設問を設けなかった．2020年はできなかった，という学生が14％，出来たと答えた学生は1/3程度にとどまっていたが，2022年にはできなかったという学生は0になり，できたと答える学
生の割合は9割近くに増加した．

この合同チュートリアルを継続すべき，と答える学生の割合は経年的に増加した．対面からWeb開催となった2020年も2019年と比べて続けるべきと答えた学生の割合は増加していた．
続いてアンケートの自由記載の抜粋を表2に示す

112

山本 ほか

表２．アンケート自由記載欄の抜粋

開催時期については，他学科は国家試験が近い時期なので，もう少し早くする方がよい，医学科た記載もみられており，この合同チュートリアル
を通して自己省察が行われていた．

だけ臨床実習に出ていないので，医学科は臨床実

次に，学生が提出したレポートから，多職種連習後の5,6年生で行う方がよい，もっと早い2年携会議において医師が果たすべき役割についてど生くらいでも一度やってみたい，などの意見がのような学びが得られたかを質的に検討した．抽あった．

出した記述は385個，それを17の中カテゴリーに

医学科以外は数ヶ月後に国試を控えた最終学年ということで，力の差を実感し，もっと勉強しなければと思った，など自分たちの未熟さに気づい分類した．中カテゴリーをまとめ，全体として5つの大カテゴリーとした．結果を表3に示す．

多職種連携合同チュートリアルの教育効果

113

表３．レポートから抽出されたカテゴリー
大カテゴリー
治療中カテゴリー

正確な知識

患者の医学的状況を正確に他の職種に伝える23

リーダーシップ

意見をまとめる

4

今後の治療や生活についての方針を主体的に決める
チーム全体へ適切な指示を出す
医師だけでは何もできない

44

チーム医療のリーダー

7

46

多職種をまとめて全体の方向を決めていく

場を作る

8

舵取り

8

チーム医療を円滑に行うための環境を整える
それぞれが対等な立場で自らの意見を述べられるような場（雰囲気）を作る
他の職種の知識や特性が十分に活きるように舵取り

33

多くの職種の意見に耳を傾ける

13

お互いの職種の専門性の理解し尊重する

他職種を理解する

22

知識を共有する

19

意見を傾聴する
意見を尊重する

コミュニケー コミュニケーション能力
ション

32

明確な指示

会議を円滑に進める

他職種

最新の知識をしっかりと追求する

27

医師の限界

代表的な記述63

正しい判断

わかりやすい説明

リーダー

記述数

患者や他職種との信頼関係

プロフェッ 患者に対する責任
ショナル

25
6

5

他職種の業務について深く理解する

病態に関して他の職種に対しての説明をして認識を共有しておく職種の方々と密にコミュニケーションをとっていく患者さんや他職種との信頼関係を構築

治療に関するあらゆることに責任を持つ患者さんやその家族に対し責任をもつ

多職種連携合同チュートリアルの経験から，学まず本学での4年間の講義後アンケートの結果

生は医師にしかできないこと（病気の正しい知識と，開催方式の変遷について考察する．この講義

で診断をつけること等）はあるが，医師だけではは有意義だったか，の質問に有意義と答えた割合

何もできないこと，他の職種を理解して尊重し，は，2019年は75％であった．対面式で行ったた他の職種と情報を共有することの重要性を学んでめ，他学科の同級生と初めて顔を合わせる貴重ないた．そのために必要なコミュニケーション能力，

機会となり，専門性の異なる学生とのディスカッ

患者に対する責任を持つというプロフェッショナ

ションが新鮮であったことが伺えた．また，同級

リズムにも言及していた．医師はリーダーである

生でありながらすでに臨床現場での実習を終え，という記載は多かったが，「医師が引っ張ってい半年後には社会人として働き始める仲間から刺激く」という記述に比べ，「皆の意見をまとめる」を受けたという言葉が聞かれていた．ところが

や「他職種を生かせるような舵取り」，「対等にも2019年は医学科では事前学習の時間を設けていのが言える場を作る」というリーダーであるべきなかったため，事前学習をしっかり行った方がよという記載が多かった．

いという意見が複数聞かれた．学生はチュートリ
アルの場で初めて事例に触れて戸惑い，他学科の学生からの質問に答えられなかったことが影響し【考察】
多 職 種 連 携 実 践（Interprofessional Work：ていると考えられた．そのため，次年度は医学科

IPW）が求められる現代，医療人育成教育機関にのみでディスカッションを行う，事前学習の機会

おいては，卒業までの教育課程でIPWを円滑に行を作ることとした．

うための能力を学生に獲得させ，涵養するカリ

しかし，翌年2020年には有意義であったと答

キュラムの作成が必要である．実際のIPEの教育

えた割合は減少した（図2参照）．これは，新型

現場では，複数の異なる学部の学生たちが学部混

コロナウイルス感染症の影響で，オンライン開催

成のグループを作成し，実習や演習に取り組むとになった影響が大きいと考えられた．オンライン

4）

いう形で行われることが多い ．これは本学が採でのグループディスカッションに参加できなかっ用している方略と同様である．

た，という学生が半数近くおり，ディスカッショ

山本 ほか

114

ンが充分にできなかったためと考えられた．自由

うする」，「他職種を理解する」，「関係性に働きか

記載からも，リモートの限界についての記載が最ける」，「自職種を省みる」の4つがあげられていも多くなっていた．他学科との交流に触れた記載

る．また，WHO（World Health Organization：

は一つもみられなかったのは，オンライン開催で世界保健機関）によって出されたFramework for

あり，他学部の学生同士が個人的に話せる機会がAction on Interprofessional Education & Col-

得られなかったためと考えられる．

laborative Practice の中では，（1）チームワー

これに対し，2021年からは参加ができた，といク，（2）役割と責任，（3）コミュニケーション，

う学生の割合が増加し，それとともに有意義で（4）学習と批判的考察，（5）患者との関係，おあった，という割合も増加している．学生がオン

よび患者のニーズの把握，（6）倫理綱領の6つがラインでのディスカッションに慣れてきた影響がIPEの学習目標としてあげられている6）．

考えられる．自由記載欄からは他職種の理解とともに，多職種連携の重要性を理解した記述や，講義が有意義だったという記載も増えている．同時にリモートの限界にも触れており，対面で行いた
かったという意見が多く聞かれていた．
2022年になると，有意義であった，という意
見と同等に事前学習の重要性を指摘する意見がみられていた．他の学科が，それぞれの意見を言う
際に，事前に準備したスライドを提示し，分かりやすく説明していたにも関わらず，医学科では口頭で説明するのみであったため，準備段階が充分でなかったと考えたものだと思われる．これについては，次年度以降の検討課題である．
講義を続けた方がよいか，の質問には，続ける

図５．多職種連携コンピテンシー

べき，と答えた学生が経時的に増加してきており，多職種連携コンピテンシーにあてはめると，表

現在の方式での事前学習と，合同チュートリアル

3に示した抽出されたカテゴリーは，治療（職種

で一定の学びが得られていることが分かった．

役割を全うする・自職種を省みる），リーダー（職IPWを円滑に行うためには，いくつかの能力が種役割を全うする・関係性に働きかける），他職

必要であり，これを多職種連携コンピテンシーと種（他職種を理解する・関係性に働きかける）と言う．多職種連携コンピテンシーはイギリスやアいう4つの支えるドメインに当てはまるものでメリカ，カナダ等，各国においてそれぞれに運用あった．また，コミュニケーションはコア・ドメ

されているが，日本においても2016年にJAIPEインである職種間コミュニケーションそのもので（Japan Association for Interprofessional Edu-

ある．今回の合同チュートリアルにおいて，多職

cation：日本保健医療福祉連携教育学会），医学種連携コンピテンシーに関する学びが得られおり，教育学会等のいくつかの学会・職能団体の協働に

このカリキュラムの有用性が示唆された．

より，医療保健福祉分野の多職種連携コンピテン

最後に本研究の限界について述べる．IPEの成シーが 開発された （図5）．ここではコア・ドメ

果を出すには相互交流の経験が重要であると述べインとして「患者・利用者・家族・コミュニティ

る論文7）もあるが，コロナ禍では相互交流の場は中心」と「職種間コミュニケーション」があげら感染リスクを生じることから，回避すべきとされ，れ，それを支えるドメインとして「職種役割を全2020年以降本学においても対面での開催は行わ

5）

多職種連携合同チュートリアルの教育効果115れていない．対面で行った際のレポート評価を行

参考文献

えておらず，学びの違いについての考察が不十分

１）Tinetti ME, et al :Designing Health care forである．また，レポートに記載された言葉を抽出

the most common chronic condition-multi-

した結果であり，学生がこれを見につけ，実践できる能力を獲得できたか否かは，臨床現場でしか判断ができないものである．卒前教育のIT化が進行し，現在の学生はZoomを使ったオンライン
でのグループディスカッションはほぼ抵抗なく行えているが，自宅のインターネット環境によっては，カメラをONにできないなどの制約があり，学びが限られていた可能性がある．
今回の研究において，様々な制限下ではあるがmorbidity,JAMA 307（23）:2493-2494,2012
２）高橋亮太 ほか:プライマリケアにおけるmultimorbidityの現状と課題,日本プライマリ・ケア
連合学会誌42（4）:213-219,2019３）モデル・コア・カリキュラム改訂に関する連絡調整委員会:医学教育モデル・コア・カリキュラ
ム令和4年度改訂版:17-18,49
４）榎田めぐみ ほか:多職種連携実践に向けて医系学
生が身につけた能力とは？―卒前の多職種連携
教育の意義－,医学教育 49（1）:35-45,2018

オンラインで行ったIPEも一定の効果が得られた

５）春田淳志:多職種連携コンピテンシーの国際比較,

ことがわかった．2023年以降，対面開催ができる

保健医療福祉連携 9巻2号:106-115,2016

ようになれば，オンラインとは学びの質が異なるのかどうか，検証の機会を持ちたい．

６）WHO．Framework for Action on Interprofessional Education & Collaborative Practice,
2010, 64p．https://apps. who.int/iris/bitstream/handle/10665/70185/WHO_HRH_
HPN_10.3_eng.pdf（cited 2019.1.27）
７）須藤誠ほか:コロナ禍以前の文献レビューから学び得た多職種連携教育の課題,保健医療福祉連携
14巻2号:153-163,2021

大分県医学会雑誌

原著

第29巻

116－120頁（2023）

医学教育分野別評価で明らかになった
大分大学医学教育の課題
中川

幹子・山本

大分大学医学部附属恭子

医学教育センター

要旨
我が国の医学教育の質の向上を目的とし，世界医学教育連盟の国際基準に基づく医学教育プ
ログラムの評価を受けるため，2015年に日本医学教育評価機構（JACME）が設立され，全国の医学部は順次JACMEによる医学教育分野別評価を受審することになった．医学教育分野
別評価は，「書面調査」と「実地調査」の2段階で実施される．大分大学医学部は2022年1月に受審を終え，同年11月に評価報告書（最終版）が通知された．医学教育分野別評価は大きく9つの領域に分けられている．特に領域3「学生の評価」と領域7「教育プログラム評価」は低評価であったが，既に認証が終了し評価が公表されている49大学の結果とほぼ同様な傾向であった．今回，受審の過程を振り返り，受審により浮き彫りになった本学の医学教育の課題について考察した．

に日本医学教育評価機構（JACME）2）が設立され【背景と目的】従来，日本の医学部では各大学においてそれぞた．2017年3月にJACMEが世界医学教育連盟かられ独自の医学教育が行われていたが，2001年に初医学教育分野別評価の認定機関として認証された

めて医学教育のモデル・コア・カリキュラムが設のを受け，同年4月からJACMEによる医学教育

定され，日本の医学教育に一定の指針が示された．

分野別評価が正式に実施されることになった．

それ以降，モデル・コア・カリキュラムは数年毎

医学教育分野別評価は，「書面調査」と「実地に改訂されている ．一方，2010年に米国医師国調査」の2段階で実施される．「書面調査」は大家試験受験資格審査NGO団体（ECFMG）から，学が作成した自己点検評価報告書及び根拠資料等「2023年以降は，国際基準で認定を受けた医学校の精査により実施し，「実地調査」は数名の評価の出身者にしか申請資格を認めない」との通告が員が大学を訪問し，「書面調査」では確認できなあった．これを契機に，日本でも国際基準に合致かった事項について調査する．すなわち，自己点した医学教育を行い，それを認証する仕組みを作検評価報告書と資料をもとに，評価員と大学とのろうという機運が一気に高まった．

間で質疑応答が行われ，さらに大学内の施設や実1）

我が国の医学教育全体の質の向上を目的とし，際の講義・実習の見学，学生や教員との面談等がまた世界医学教育連盟の国際基準に基づく医学教実施される．その後，評価員は確認した内容をま育プログラムの評価を受けるため，2015年12月

とめた評価報告書（案）を作成し，約1年後に最別冊請求先：大分大学医学部附属 医学教育センター〒879-5593 大分県由布市挾間町医大ヶ丘1－1

終評価結果が通知される．認証期間は最長7年間であり，次の認証時期までに，指摘された良い点
はさらに改良し，改善点は改善に努め，1年ごと

医学教育分野別評価の年次報告書の提出と公開も義務付けられている．

117

検討項目

大分大学医学部は2022年1月に医学教育分野別

既に1巡目の認証が終了し結果が公表されてい評価を受審し，同年11月に評価報告書（最終版）

る大学は，2022年12月の時点で67大学である5）．

が通知された3）．正式に認定が公表されるのはその内，2017年4月から開始した正式実施の前に2023年2月の予定である．今回，受審の過程を通トライアルとして受審した17大学および防衛医

して浮き彫りになった本学の医学教育の課題につ科大学は，評価項目などが正式実施と一部異なっいて，他大学の状況と比較しながら検討した．

ているため対象から除外した．最終的に49大学を本学との比較のための対象とした．
全領域を通して「基本的水準」では36項目，【方法】
自己点検評価報告書の記載内容「質的向上のための水準」では35項目が評価の対医学教育分野別評価は大きく9つの領域に分け象となった．受審大学のホームページ上に公開さられている．領域1は「使命と学修成果」，領域2

れている評価報告書から，各領域の下位領域の全は「教育プログラム」，領域3は「学生の評価」，

項目について，適合／部分的適合／不適合の数を

領域4は「学生」，領域5は「教員」，領域6は「教

算出した．

育資源」
，領域7は「教育プログラム評価」，領域
8は「統轄および管理運営」，領域9は「継続的改【結果】良」である．各領域はさらに細分化される．例え

本学の評価報告書（最終版）の評価結果を表1ば領域1は，下位領域として1.1から1.4まであり，に 示 す．「 基 本 的 水 準 」 で は36項 目 中25項 目，

1.1がさらに「基本的水準」のB1.1.1からB1.1.8「質的向上のための水準」では35項目中22項目がと，「質的向上のための水準」のQ1.1.1とQ1.1.2「適合」と判定された．残りの項目は全て「部分の項目に分かれる．

的適合」と判定され，「不適合」と判断された項それぞれの項目に関して自大学の現在の状況を目はなかった．特に領域3「学生の評価」は全て記載して自己分析を行い，自ら問題点を抽出し，の項目が「部分的適合」と判定され，領域7「教自己点検評価報告書 としてまとめる．また必ず育プログラム評価」も「適合」が少なく，ほとん

記載内容を証明する根拠資料を提出する．

どの項目が「部分的適合」であった．

4）

評価報告書の内容
評価報告書は，各領域の下位領域（領域1の場
合は1.1から1.4）ごとに，「基本的水準」と「質的向上のための水準」について，適合／部分的適合／不適合の3段階で評価される．また，それぞれに「特記すべき良い点（特色）」と「改善のための助言（示唆）」が記載される．

中川 ほか118
表１．大分大学医学部の評価結果
表１．大分大学医学部の評価結果

表1．大分大学医学部の評価結果
領

下位

領
域

下位
領域

域

領域

1
1

2
2

4
4

図１．

基本的水準

質的向上の

領

下位

質的向上の
ための水準

領
域

下位
領域

域

領域

5-1
5-1
5-2

適合
適合

ための水準

5-2
6-1
6-1
6-2

適合
適合

適合
適合
適合

6-2
6-3
6-3
6-4

適合
適合
適合

適合
適合
適合

6-4
6-5
6-5
6-6

適合
適合
適合
適合

適合
適合
適合
適合

6-6
7-1
7-1
7-2

適合

適合

1-1
1-1
1-2

適合
適合
適合

ための水準

1-2
1-3
1-3
1-4

適合
適合
適合

適合
適合
適合

1-4
2-1
2-1
2-2

適合
適合
適合

適合
適合
適合

2-2
2-3
2-3
2-4

適合
適合
適合
適合

適合
適合
適合
適合

2-4
2-5
2-5
2-6

適合

適合
適合
適合

2-6
2-7
2-7
2-8
3
3

基本的水準

2-8
3-1
3-1
3-2

適合
適合
適合

適合
適合

5
5

6
6

7
7

適合
適合

3-2
4-1
4-1
4-2

適合
適合
適合

4-2
4-3
4-3
4-4

適合
適合
適合

7-2
7-3
7-3
7-4
7-4
8-1
8-1
8-2

適合
適合
適合
適合
適合
適合

4-4

8
8

9
9

8-2
8-3
8-3
8-4
8-4
8-5
8-5
9-1
9-1

質的向上の
基本的水準
基本的水準

適合
適合
適合
適合
適合
適合
適合
適合
適合
適合
適合
適合
適合
適合

質的向上の
ための水準

適合
適合
適合

適合
適合
適合
適合
適合
適合
適合
適合

空欄の項目は部分的適合である。
空欄の項目は部分的適合である。

図1．受審49大学の評価結果

基本的水準

質的向上のための水準適合の割合 （％）

100
80
60
40
20
4-1
4-2
4-3
4-4

3-1
3-2

2-1
2-2
2-3
2-4
2-5
2-6
2-7
2-8

1-1
1-2
1-3
1-4

0

適合の割合 （％）

100
80
60
40
20
9-1

8-1
8-2
8-3
8-4
8-5

7-1
7-2
7-3
7-4

6-1
6-2
6-3
6-4
6-5
6-6

5-1
5-2

0
下位領域
「基本的水準」（赤）と「質的向上のための水準」(青)に分け、下位領域毎に「適合」と判断された大学の割合（％）を示した。

医学教育分野別評価

119

他大学の評価結果を図1に示す．「基本的水準」

いるかを点検する．領域4「学生」では，大学のと「質的向上のための水準」に分け，領域毎に「使命」に沿った入学者選抜の方法や，在学中の「適合」と判断された大学の割合（％）を示した．

学生支援などについて点検し，領域5では「教全国的に見ても，領域3で「適合」と判断された員」の適切な選抜や支援，評価法の整備について，大学は極少数であった．領域7は7-4の「基本的領域6は教育プログラムを適切に遂行するための水準」以外は，「適合」と判断された大学は極少

人的・物的な「教育資源」の整備状況を点検して数であった．

いる．領域7では学内に「教育プログラム評価」

一方，領域1，4，5，6，8，9は比較的「適合」と改善のための独立した組織が確立され，カリと判断された大学が多かった．ただし，領域4のキュラム全体を絶えずモニターし，学生の学修成

4-4の「基本的水準」では，教育関連の委員会に果をデータとして集め，教育の内部質保証を行っ学生が委員として参加して議論に加わることが求ているかを点検し，領域8は「教育プログラム」

められているが，適合している大学は少数であり，を適切に遂行するための「統轄および管理運営」

本学もこの項目は部分的適合であった．

の整備体制について点検する．領域9は「継続的領域2「教育プログラム」に関しては，下位領改良」の実施体制についてである．

域によって評価に差があり，2-4（行動科学と社会

大分大学では医学教育センターと学務課が中心

医学，医療倫理学と医療法学）や2-5（臨床医学となり，2020年から受審に向けた本格的な準備をと技能）では「基本的水準」をクリアした大学は開始した．まず，医学教育分野別評価の目的や意少数であった．

義および受審の方法について学内での理解を深め

本学の評価結果は，他大学の結果とほぼ同じ傾向が認められた．

るため，医学教育専門家および受審を終了した宮崎大学の教員を招いて研修会（FD）を2回開催した．次いで各領域の責任者（リーダー）を選出し，
全医学科教授をいずれかの領域の担当として配置【考察】
大分大学医学部はJACMEによる医学教育分野

し，医学部一丸となって自己点検評価報告書の作別評価を2022年1月に受審し，その評価報告書成に着手した．複数回に及ぶリーダーとの領域別（最終版） が2022年末に通知された．本研究でミーティングや全体ミーティングを経て何度もブは，まず受審の過程を振り返るとともに，評価報

ラッシュアップを重ね，2021年11月には330ペー

告書の記載より今後の改善に向けて課題を確認し，ジに及ぶ自己点検評価報告書4）が完成し，282個

さらに全国の医学部の評価報告書の結果と比較しの根拠資料が収集・整理された．これらに基づいた．

て実施されたJACME評価員による「書面調査」

3）

後に提出された78個の質問に対する回答書を作
医学教育分野別評価の実際

成し，さらに65個の根拠資料を追加提出した．

医学教育分野別評価は大きく9領域に分かれて「実地調査」は2022年1月24-28日に行われたいる．まず領域1で大分大学医学部独自の「使が，今回はコロナ禍のためオンラインでの実施と命」が明示され，その「使命」に基づいて「学修なった．大会議室に杉尾賢二医学部長始め関係領成果」が適切に設定されているかを点検し，領域域を担当した全教職員が集合し，東京にいる7人

2では本学の「教育プログラム」，つまり6年間のの評価員との間で活発な質疑応答が展開された．

カリキュラムが国際基準に準じて設定され，「学学生面談，研修医面談，教員面談もオンラインで修成果」を習得できるように組まれているかを検実施した．大学内の施設見学や実際の講義・実習

討し，続く領域3では「学生の評価」が学習理論

および臨床実習の見学は，事前に録画したビデオを基盤に実施され，信頼性，妥当性が検証されての放映をもって代えた．

中川 ほか120

その後，評価員がまとめた評価報告書（案）に過程を通して，自大学の医学教育の問題点や課題

対して異議申請などのやり取りを経て，JACMEよを発見し，改善に向けた道筋をつけることが出来

り評価報告書（最終版） が通知された．

た．また，医学部全体で受審に取り組んだことで，

3）

医学教育に対する教職員の意識の向上につながったと確信している．

本学の評価結果と課題
今回の評価結果を他大学と比較しながら検討し大分大学医学部の基本理念は「患者本位の最良た．本学の評価では，特に領域3「学生の評価」の医療」である．地域および国際社会の福祉に貢と領域7「教育プログラム評価」が適合に達して献できる医師の育成を目指し，医学教育のさらないなかった．この結果は全国の結果（図1）とほる質向上に努めていきたい．認証期間は7年間なぼ同様であり，国際基準に照らし合わせると，日ので，数年後の2巡目の受審に向けて，医学部全本の医学教育の弱点とも言える．JACMEの調査・体で取り組んでいくことを期待する．

解析委員会が実施した評価報告書の解析からも，わが国では「教育プログラム評価」が低評価であることが指摘されている ．
6）【謝辞】
受審に際し多大なご協力をいただきました医学

本学の領域3「学生の評価」における課題とし部の教職員の皆様，特に参考資料の収集・整理始て，知識・技能・態度に合わせた適切な評価を確め受審の準備にご尽力いただいた学務課の職員の実に行い，形成的評価と総括的評価の適切な比重

皆様に，深く感謝申し上げます．

を定め，ポートフォリオ評価を改善し，新しい評価方法を積極的に活用すること等が挙げられてい【参考文献】

る．

１．医学教育モデル・コア・カリキュラム（令和4年

本学の領域7「教育プログラム評価」における課題として，教育プログラム全体について教員と学生，さらに卒業生や広い範囲の教育の関係者か
ら系統的にフィードバックを求めて評価し，カリ
キュラムの改善に対応することが挙げられている．
一方，大分大学の医学教育の特記すべき良い点（特色）としては，以下のような項目が挙げられ
た．①臨床実習前の充実したEBM教育，②複数
年次にわたる医療倫理学教育の実施，③地域滞在型実習で医療のみならず保健，介護，福祉，住民度改訂版）
https://www.mext.go.jp/content/20221222mxt_igaku-000026049_00001.pdf
２．一般社団法人 日本医学教育評価機構（JACME）
http://www.jacme.or.jp/
３．大分大学医学部

医学教育分野別評価

評価報

告書（最終版）
https://www.med.oita-u.ac.jp/campus/medigaku_kino_hyoka.html
４．大分大学医学部

医学教育分野別評価

自己点

検評価報告書の生活を含めた実習を行っていること，④サージ

https://www.med.oita-u.ac.jp/campus/med-

カルラボセンター（SOLINE）でのトレーニング

igaku_kino_hyoka.html

を通して最前線の医療技術を体験する機会を提供
していること等である．
医学教育分野別評価受審は我々にとって初めての経験であり，前医学部長の山岡𠮷生先生のリー
ダーシップのもと，試行錯誤しながら真摯に取り組んだ結果，全国平均レベルの評価が得られたと自負している．今回の医学教育分野別評価受審の５．一般社団法人 日本医学教育評価機構「医学教育分野別評価」の結果【1巡目】
https://www.jacme.or.jp/pdf/evaluation_results_j01.pdf?20221207
６．椎橋実智男．調査・解析委員会の活動について．
JACME Newsletter No. 11:5-6,2022

大分県医学会雑誌

症例報告

第29巻

121－125頁（2023）

摘出口蓋扁桃標本にて濾胞性リンパ腫の診断となった小児扁桃肥大症例
吉永

和弘・平野

隆・馬渕

森山

宗仁・渡辺

哲生・鈴木

英彰・立山

香織

正志

大分大学医学部 耳鼻咽喉科学講座

要旨
術前に良性の扁桃疾患を疑われ手術を行った症例のうち，予期せぬ悪性腫瘍を認める症例は非常に稀である．我々は術前にいびき，睡眠時無呼吸を伴う口蓋扁桃肥大を認めた小児に対して両口蓋扁桃摘出術を行った後に，想定外に濾胞性リンパ腫の病理診断となった1症例を経験したので報告する．症例は9歳男児．主訴はいびき，睡眠時無呼吸であった．咽頭所見は，左右差や粘膜異常のない両口蓋扁桃肥大を認め，全麻下両口蓋扁桃摘出術を施行した．術中所見
は，癒着や出血なく悪性を思わせる所見はなかったが，術後永久病理標本にて濾胞性リンパ腫の診断となった．口蓋扁桃摘出術後の病理組織検査は全例には不要という報告もあるが，今回の経験から予想外の悪性疾患を見逃さないためにも摘出組織の病理検査を安易に省略することには慎重になるべきであると考えた．

はじめに

既往歴：アレルギー性鼻炎

小児に対する口蓋扁桃摘出術は，反復性扁桃炎

家族歴：父方祖母が白血病

や睡眠時無呼吸，IgA腎症を代表とする病巣性扁現病歴：3歳時よりいびき，睡眠時無呼吸を認め

桃炎が主な適応疾患となり，小児耳鼻咽喉科の中ていた．また，同時期より感冒を来しやすかった．

で多く行われている手術である ．

矯正歯科を受診時に口蓋扁桃肥大を指摘され，精1）

この中で，術前に良性の扁桃疾患に対して手術

査加療の目的に当科を紹介され受診し，いびき，を行った症例のうち，予期せぬ悪性腫瘍を認める

無呼吸の症状の改善を目的に両口蓋扁桃摘出術を症例は非常に稀である．我々は術前にいびき，睡施行した．

眠時無呼吸を伴う口蓋扁桃肥大を認めた症例に対初診時所見：両口蓋扁桃はMackenzie分類でⅡして両口蓋扁桃摘出を行った後に，濾胞性リンパ度の肥大を認め，陰窩の拡大は軽度あったが，膿腫の病理診断を得た1症例を経験したので文献的栓の付着は認めなかった．扁桃の左右差や粘膜の考察を踏まえて報告する．

異常は認めなかった（図1-a），上咽頭側面X線検査にてアデノイド肥大はなかった（図1-b），両症

例

頸部に明らかなリンパ節腫脹を認めなかった．

9歳

男児

血液検査所見：明らかな異常所見なし（表1）．

主訴：いびき，睡眠時無呼吸

術中所見：両口蓋扁桃被膜と扁桃床の筋層との癒別冊請求先：平野 隆〒879-5593 大分県由布市挾間町医大ヶ丘1－1
大分大学医学部 耳鼻咽喉科頭頸部外科

着は軽度であり，粘膜剥離子ならびに電気メスを用いて剥離は可能であった．口蓋扁桃の左右差は認めなかった．

吉永 ほか122

図1

術前局所所見ａ．両口蓋扁桃所見：Mackenzie分類でⅡ度の肥大を認めた．扁桃の左右差や粘膜の異常は認めなかった．
ｂ．上咽頭側面レントゲン像：アデノイド肥大は認めなかった．
表1

初診時の血液検査

（生化学）
CRP

（血算）
0.03 mg/dL

白 血 球

6,280 /μL

総蛋白7.22 g/dL

好 中 球

48.3 ％

Alb

4.29 g/dL

リンパ球

35.4 ％

T-Bil

0.35 mg/dL

単

球

6.1 ％

AST

22.7 U/L

好 酸 球

9.2 ％

ALT

15.8 U/L

好塩基球

1.0 ％

ChE

383 U/L

赤 血 球

4,440 /μL

CK

97 U/L

ヘモグロビン

12.6 g/dL

LDH

204 U/L

血 小 板

BUN

14.4 mg/dL（凝固）27,9万 /μL

Cre

0.42 mg/dL

PT

117.8 ％

Na

135.4 mEq/L

PT-INR

0.94

APTT

31.6 秒K

4.46 mEq/L

Cl

101.2 mEq/L

Ca

9.64 mg/dL

Glu

103 mg/dL

図2

摘出した口蓋扁桃の病理組織学的所見（HE染色）ａ．弱拡大：多数のリンパ濾胞の増生を認め，左扁桃の一部に胚中心が癒合し（三角矢印），異型を有するいびつな
大型のリンパ球集団を認めた．被膜外への進展は認めなかった．
ｂ．強拡大：1視野に15個以上の大型の異型細胞（白矢印），小型の異型細胞（small cleaved cell）（黒矢印）を認め，Grade3aの濾胞性リンパ腫の所見であった．

リンパ腫と診断された小児扁桃肥大症例

図3

123

摘出した口蓋扁桃の病理組織学的所見（免疫染色）L26，CD79aが濾胞を中心に陽性，CD10も濾胞を中心に陽性であった．Bcl-2は陰性であった．

術後経過：両側扁桃窩の粘膜の上皮化は良好，通常の口蓋扁桃摘出術の術後経過と変わらず術後第見なし．
小児科での精査にて明らかな遠隔転移の所見な4病日にて当科退院となった．

く，StageⅠと診断された．完全切除もできてい術後病理組織学的検査（図2）：HE染色にて，左るため無治療でも予後は良好と判断し化学療法は

右ともに多数のリンパ濾胞の増生を認めた．左口

実施せずに外来での経過観察の方針となり退院と

蓋扁桃の一部に胚中心が癒合し，異型を有するいなった．その後，現在に至るまで術後8年9カ月

びつな大型のリンパ球集団を認めた．被膜外への経過しているが，転移，再発の所見を認めていない．

進展は認めなかった．強拡大にて，1視野に15個以上の大型の異型細胞，小型の異型細胞（small

考察cleaved cell）を認め，Grade3aの濾胞性リンパ本邦の2009年から2011年の小児がん登録・統腫の所見であった（図2）．免疫染色ではB細胞系

計 に よ る と， リ ン パ 腫 は9 ％ を 占 め， 白 血 病

マーカーであるL26，CD79aが濾胞を中心に陽性，（38％），脳腫瘍（16％），次いで3番目に罹患率

胚中心マーカーであり濾胞性リンパ腫に特徴的なの高い疾患である2）．リンパ腫は非ホジキンリン

CD10も濾胞を中心に陽性，Bcl-2は陰性であった

パ 腫（NHL：Non-Hodgkin’s lymphoma） と ホ（図3）．

ジ キ ン リ ン パ 腫（HL：Hodgkin's lymphoma）

術後第21病日に小児濾胞性リンパ腫の精査，に大別され，本邦での年間発症数はNHLで110例

加療の目的に当院小児科へ紹介した．

前後，HLで20例弱とNHLが8割強を占める3）．濾

小児科入院時の検査所見．

胞性リンパ腫（FL：Follicular lymphoma）は，

血液検査：sIL2-R 372 U/mL（正常範囲）．

成人期のNHLの 25％ を占めるが，小児または骨髄検査：明らかな異型細胞なし．

青 年 に お け る 小 児 濾 胞 性 リ ン パ 腫（PFL：

全身CT・頭部MRI・ガリウムシンチグラフィ：

Pediatrics follicular lymphoma）はNHLのうち

頸部リンパ節腫脹なし，明らかな遠隔転移の所2％未満と稀な疾患である4）．成人と異なり局所

吉永 ほか124

病変に留まることが多く，手術での切除または成性腫瘍の存在と関連していたと報告している7）．

熟B細胞リンパ腫のレジメンによる化学療法とErdagらによると，成人におけるリスクファク

いった治療が行われ，予後良好な腫瘍であるとさターについては小児にもあてはまるとしており，れている ．Attarbaschiらは，StageⅠで完全切除

少なくともリスクファクターのある小児では術後可能であった30例のうち，再発を呈したのは1例

病理組織診断への提出が推奨され，特に移植後ののみで2年の無病生存率，全生存率はそれぞれ免疫不全状態の患児においては，口蓋扁桃やアデ94.5％，100％と予後良好であり，限局型のPFL

ノイドの肥大がリンパ増殖性疾患の罹患による可においては完全切除後に化学療法を行わず慎重に能性があり術後組織診断を推奨している8）．

5）経過観察をすることが最適な治療法であると報告前述したとおり，小児における口蓋扁桃摘出後している ．本症例においても頸部リンパ節を含の 予 期 せ ぬ 悪 性 症 例 は0.01 ％ と 稀 で あ る が，め遠隔転移の所見は認めず，StageⅠと診断され，

Kobayashiらは本邦PFL 22症例の臨床的検討を完全切除されていたため，化学療法は行わず経過行い，初発部位として最も多かったのは扁桃9例観察の方針となり，現在に至る術後8年9カ月の（41 ％）， 次 い で 腹 部6例（27 ％）， 耳 下 腺4例

間，局所再発や遠隔転移なく経過している．

（18 ％）， 頸 部2例（9 ％）， 顎 下 腺1例（5 ％） と5）

口蓋扁桃摘出後の予期せぬ悪性症例について，報告しており9），悪性を疑われずに手術を施行さRokkjaer6） ら は，37の 文 献 に 対 し て シ ス テ マ

れ術後病理診断で悪性となる症例は決して少なく

ティックレビューを行ったところ，悪性を疑われないのではないかと考えられる．

ずに口蓋扁桃摘出術を行われた72,322人のうち，今回，本症例は悪性腫瘍のリスク因子を持って悪性腫瘍を認めたのは11人（0.015％）で，そのいない小児であった．病理組織診断は比較的予後う ち 成 人 が6434人 中3人（0.05 ％）， 小 児 はが良好とされる小児濾胞リンパ腫であったが，21,223人中3人（0.01％）であったと報告していStageによっては化学療法を行っている症例も報る．また，悪性腫瘍を認めた11例のうち悪性リ

告されている4，9）．本症例では病理組織検査にンパ腫が9例，癌腫が2例であった．また小児およって完全切除できたと判断した上で，化学療法

いては3例とも悪性リンパ腫であった．

を行わず経過観察することを選択し良好な経過がさらにRokkjaerらは口蓋扁桃摘出後及びアデ得られている．悪性腫瘍のリスク因子を持っていノイド切除後の予期せぬ悪性症例は稀であるため，る症例においては，病理組織検査は必要であるが，すべての摘出標本を病理組織検査に提出すること

リスク因子を持たない症例においても予想外の悪は正当性がないと述べているが，彼らがシステマ性疾患を見逃さないために，摘出組織の病理検査

ティックレビューを行った37の文献のうち摘出を安易に行わないことには慎重になるべきと考えた．

標本を病理組織検査に提出することについては，
全症例の提出を推奨するものが3文献，組織学的まとめ検査を推奨するリスク因子を有する場合に提出を

我々は術前にいびき，睡眠時無呼吸を伴う口蓋

推奨するものが15文献，全症例の提出を推奨し

扁桃肥大の診断に対して両口蓋扁桃摘出を行ったないものが10文献であった．組織学的検査を推後に，小児濾胞性リンパ腫の病理診断を得た1症奨するリスク因子については，Beatyらは成人に例を経験した．腫瘍の完全切除ができているためおける口蓋扁桃悪性腫瘍の高リスク因子について，

無治療のまま術後8年9カ月経過しているが，転口蓋扁桃の非対称性，視診触診における性状や硬移，再発の所見を認めず経過は良好である．

さの異常，頸部腫瘤，癌の既往，体重減少や倦怠

口蓋扁桃摘出術後の病理組織検査は全例には不感・寝汗・発熱・食欲不振といった身体症状を挙要という報告もあるが，今回の経験から予想外のげ，これらの因子は統計学的に有意に口蓋扁桃悪

悪性疾患を見逃さないために摘出組織の病理検査

リンパ腫と診断された小児扁桃肥大症例

を安易に省略することには慎重になるべきと思わ

ture review Eur Arch Otorhinolaryngol 271:
2851-2861, 2014

参考文献
１）新谷 朋子

ほか：咽頭－扁桃摘出術，小児耳鼻3：276－281，2011２）Katanoda K, et la. Childhood, adolescent andyoung adult cancer incidence in Japan in
2009-2011. Jpn J Clin Oncol. 47:762-771,
2017３）三井哲夫,【リンパ腫の診療update－治療の最新動向－】小児/若年者のリンパ腫．日本臨床79:458-467，2021
４）Attarbaschi A, et al.: Children and adolescents with follicular lymphoma have an excellent prognosis with either limited chemotherapy or with a “watch and wait” strategy after
complete resection. Annals of Hematology
92: 1537-1541, 2013５）Attarbaschi A, et al.: Rare non-Hodgkin lymphoma of childhood and adolescence: A consensus diagnostic and therapeutic approach topediatric-type follicular lymphoma, marginalzone lymphoma, and nonanaplastic peripheral T-cell lymphoma. Pediatr Blood Cancer 67,
2020６）Rokkjaer MS, et al.: Malignancy in routine
tonsillectomy specimens: a systematic litera-

れた．

咽喉科

125

７）Beaty MM, et al.: Risk factors for malignancy
in adult tonsils. Head Neck 20: 399-403,
1998８）Erdag TK, et al.: Pathologic evaluation of routine tonsillectomy and adenoidectomy specimens in the pediatric population: is it reallynecessary? Int J Pediatr Otorhinolaryngol 69:
1321-1325, 2005
９）Kobayashi R, et al.: Pediatric follicular lymphoma in Japan. Int J Hematol 105: 849-853,
2017大分県医学会雑誌

症例報告

第29巻

126－129頁（2023）

フルニトラゼパム中毒で死亡した一剖検例
A case of flunitrazepam overdose death.
久美1）・貝森村田森崚1）・黒木浩二1）・田村

真理1）

晋二郎1）
1）大分大学医学部 法医学講座

要旨
60歳代男性，車内で死亡しているところを発見された．剖検によりフルニトラゼパム中毒により死亡したと診断した．ベンゾジアゼピン系薬剤は過量服薬の原因薬物となることが多い
が，致死量については確立されていない．特にフルニトラゼパムは肺機能低下時に，常用量でも呼吸抑制をきたした副作用例が報告されている．米国では乱用が問題となり，1996年に使用が禁止されているが，日本では広く使われているのが現状である．また，自宅で保管している薬でも有効であることが示唆される．本事例のように，自殺目的で使用されている事例を蓄積し，フルニトラゼパムは単剤でも致死的になりやすい薬剤であることを，臨床の現場に啓蒙していく必要があると考える．

【はじめに】
ベンゾジアゼピン系薬剤は，精神科のみならず，
あらゆる科で広く処方されている薬物であり，過量服薬の原因薬物となることが多い．フルニトラ
ゼパム（ロヒプノール®，サイレース®）は，諸外国では，乱用の問題から製造が規制されている．
日本でもレイプドラッグとして使用されたことから，2015年より内部を青く着色するよう製剤変更が行われた（図1）.
今回，我々は，10年以上前に処方されたフルニ
トラゼパムによる中毒死の一剖検例を経験した．
日本におけるフルニトラゼパムの取扱いについての問題点を考察し，報告する.

別冊請求先：大分大学医学部 法医学講座〒879-5593 大分県由布市挾間町医大ヶ丘1－1

図１

日本病院薬剤師会
https://www.jshp.or.jp/cont/15/0716-1.html

より抜粋

大分県における身元不明遺体の考察

127

【症例】
60歳代の男性．既往に高血圧，脂質異常症，
逆流性食道炎があり，10年前から近医で内服加療されていた.
某日，自宅から一人で車で出かけた．7日後，国道脇の林道に，不自然に駐車したままの車を通行人がのぞき込み，本屍が発見された.
発見時の状況は，マフラーから助手席後部ドアにホースを引き込み，助手席後部窓ガラスには内側から段ボールと目張りがされていた．本屍は運
転席シートを倒し，あおむけであった．車内から，
ロヒプノール®（1mg）32錠，ロヒプノール®
（2mg）32錠，フルニトラゼパム（2mg）5錠，レ
ンデム®（0.25mg）2錠の空シートが発見されたとの情報があった.
【解剖所見（外部所見）】

図２

身長166cm，体重58kg．手指，趾に中等度の硬直がみられた．背面に暗赤色および鮮紅色の死

A: 気管内は発赤し，内腔に黄乳白色粘調液が中等量みられる．B: 肺野の一部に乳白色斑所見がみられる.

斑発現がみられ，消退しなかった．口腔周囲に吐物と思われる茶褐色の付着物がみられた．明らか【組織学的所見】
気管に好中球浸潤を伴う異物およびバクテリア

な外傷はみられなかった．

塊を認めた（図3A）．肺に，細気管支を中心とし【解剖所見（内部所見）】気管内は発赤し，内腔に黄乳白色粘調液が中等て，肺胞に至る高度好中球浸潤およびバクテリア量みられた（図2A）．胸腔内に両側胸水少量貯留塊を認めた（図3B）．その他の臓器に特記所見はあり，肺野に乳白色斑所見がみられた（図2B）．

みられなかった．

肺重量は左肺705g，右肺750gであった．胃内容は黒色液約180mlであった．腸，小腸内に黒色液
および軟便，大腸内に軟便および固形便がみられた．心血は暗赤色，豚脂および凝固を伴う流動性であった．冠状動脈狭窄はごく軽度であり，心拡大・心肥大はみられなかった．膀胱内に淡黄色透
明の尿，約210mlがみられた．脾臓，腎臓，肝臓，膵臓，大動脈に肉眼的異常なく，頭蓋および脳内に明らかな異常はみられなかった.

図３

A: 気管には好中球浸潤を伴う異物およびバクテリア塊を認める．B: 肺

一部に細気管支を中心として肺胞に至る高度好中球浸潤およびバクテリア塊を認める.

村田 ほか128【薬物検査結果】
大腿静脈血の一酸化炭素血中濃度は1.3％でニトラゼパムの血中濃度はわずかに治療域を超えていた．さらに，尿中の7-アミノフルニトラゼパ
ムの濃度が血中濃度に比べてかなり高値であり，あった.
フルニトラゼパムの代謝物である7-アミノフル

多量のフルニトラゼパムが代謝され，尿中に排泄

ニトラゼパムの濃度は，大腿静脈血中170ng/ml

されるまでの間，本屍が生きていた可能性が示唆（0.17μg/ml），胃内容物中290ng/ml（0.29μg/された．したがって，薬物内服と死亡までにはタml），尿中7476ng/ml（7.476μg/ml）であった.

イムラグがあったと考えられた.
以上より，本屍は，数日かけてフルニトラゼパ【追加調査】
解剖時，胃内用や口腔内に着色がみられなかっ

ム中毒で死亡したと診断した.

たため，薬剤の空シートを確認したところ，薬剤

フルニトラゼパムについて.

のナンバーが着色以前の古いものであった．既往引地らは，医薬品中毒の死亡例の中で，フルニ歴に該当薬がなく，薬剤の入手経路が不明なため，

トラゼパムは処方割合が最も多く，過量服薬によ

本屍の病歴や，周囲の人に同薬剤を処方された既る致死性がpentobarbital calcium（ラボナ®），

往がないか，再度警察に確認してもらった．そのchlorpromazine-promethazine-phenobarbital

結果，近医通院前（少なくとも10年以上前）に，（ベゲタミン®）に次いで3番目に高いと報告し本人が不眠を主訴に他院から同薬剤を処方されてている5）．松本は，都市部での精神科診療所数のいたことが判明した.

増加に伴い，向精神薬の過量摂取による自殺企図
で救急搬送される患者の数が増加しており，こう【考察】した患者の8割近くがベンゾジアゼピンを過量服死因について.

薬していたと報告している．また，ベンゾジアゼ

死亡時期について，解剖時に死後硬直が残存しピン乱用者で，最も症例が多い薬剤はフルニトラていたことから，解剖終了時点で死後2-3日と推ゼパムであると報告している6）．両者とも方法論定された．心臓血が豚脂および凝固を呈しており，的な限界やバイアスはあるが，ベンゾジアゼピン

急死ではないことが示唆された．肺重量が正常よ系薬剤の中でもフルニトラゼパムの過量服薬の危りもやや重く ，肉眼的にも組織学的にも肺炎の険性は高いと考えられる．

1）

所見がみられたが，軽度であった．気管および気今回，我々は，10年以上前に処方されたフルニ

管支は吐物で窒息していなかった．一酸化炭素血

トラゼパムによる中毒死を診断した．諸外国はフ中濃度は低値であった.

ルニトラゼパムを規制対象としており，近年，わ今回，胃内容に着色がみられなかったが，薬物が国でもフルニトラゼパムを含むベンゾジアゼピ

摂取状況を解明する一助となると考え，血中，胃ンの処方適正化の流れが進んでおり，診療報酬改内容物，尿中それぞれの薬物検査を行った．フル

定により処方日数制限等が設けられた7）．しかし，ニトラゼパムは腸内細菌などによっても7－アミ臨床現場ではフルニトラゼパムはまだ広く処方さノ体に変換されるため，未変化体の検出は困難でれており8），近年の規制以前に多量に処方され，あり2），代謝物のみ測定した．フルニトラゼパム

自宅に保管している薬剤でも，十分な薬効があるの 治 療 域 お よ び 中 毒 域 の 血 中 濃 度 は， 治 療 域と考えられる.

0.06‐0.052μg/ml，中毒域は0.01-0.05μg/mlとフルニトラゼパムは第2種向精神病薬に指定さされている ．代謝物である7-アミノフルニトラ

れ（ 表1）， 保 管， 納 入 記 録 等 に 関 す る 規 定 がゼパムの治療域は0.005-0.015μg/ml，致死的な「麻薬及び向精神薬取締法」に設けられている9）．

血中濃度は0.16μg/ml以上とされており4），代謝「向精神薬の乱用による危害も，麻薬，覚せい剤，物の方が中毒域は高い．本症例では7-アミノフル

大麻と同様」であるためだが，譲受けや使用につ3）大分県における身元不明遺体の考察

129

いてまでは規制されていない．その理由について，

おり10），前述の内容と矛盾を生じている．このよ厚生労働省は「向精神薬には，医療及び学術研究

うに，国内での公な文書においてすら取扱いが定に広く使用され，医療上有用な医薬品として用い

まっていないことから，フルニトラゼパムの乱用られるものが多く，その有害性の程度も麻薬，覚や過量服薬による危険性は，国内であまり周知さ

せい剤などと比較しても一般に低い」と説明してれていないと考えられる．臨床現場では処方の規表１

薬局における向精神薬取扱いの手引き

大分県福祉保健部薬務室

平成29年1月

https://www.pref.oita.jp/uploaded/life/2173513_3569828_misc.pdf

より抜粋

制が強化されているが，今後もフルニトラゼパム

ing with ethanol and psychotropic drugs with

は自殺企図や犯罪に使用される可能性があること

putrefactive changes．Soudni Lekarstvi．60に留意すべきである.

（2）:25-7，2015
５）引地和歌子ら：過量服薬による致死性の高い精【結語】
医薬品の致死濃度については個人差が大きく，実際には，単剤よりも，アルコールや多剤併用の過量服薬症例が多い．そのため，正確な致死量については確立されていないのが現状である．本事例のように，フルニトラゼパムは，単剤でも過量服薬時に致死的となることを，臨床の現場に啓蒙していく必要があると考える.

神科治療薬の同定．精神神経学雑誌

第118巻第1号3-13頁，2016.
６）松本俊彦：わが国の自殺の現状と自殺予防に期待する薬剤師の役割

薬学雑誌

133（6）599-

615，2013
７）斎藤かおりら:睡眠薬の適正使用―診療報酬改定の動向を踏まえて―日大医誌

79（6）:341-

344，2020
８）Masahiro Takeshima et al: Attitudes and Difficulties Associated with Benzodiazepine Dis-

【参考文献】
１）日本法医学会課題調査報告 法医剖検例の臓器計
測値（2009 ～ 2013），
http://www.jslm.jp/problem/zouki.pdf２）日本薬学会編：薬物毒試験法と注解
1版㈱東京化学同人

2017

2017

第

P229

３）Charles L．Winek et al: Drug and chemical
blood-level data 2001．Forensic Science International 122 107-123，2001
４）Hiroshi Kinoshita，
et al: A fatal case of poison-continuation．Int J Environ Res Public Health．
Nov 30; 19（23），2022
９）厚生労働省HP

麻薬及び向精神薬取締法関係（平成23年度）.

https://www.mhlw.go.jp/bun-ya/iyakuhin/yakubuturanyou/kanren-tuchi/
mayaku/23.html
10）麻薬等関係質疑応答集
働省医薬食品局

平成21年3月

監視指導・麻薬対策課

厚生労大分県医学会雑誌 第29巻
令和５年３月31日
発行所

大分県医学会雑誌編集委員会〒870－8563
電話

印刷所

大分市大字駄原2892－1

大分県医師会館内

097－532－9121㈱ プリメディア〒874－0923

別府市新港町1－13☎0977－23－3288