がん予防効果が期待できる食品成分に関する研究
研究期間：2004～2021年

研究背景・目的
日本人の死因の第1位は「がん」である。現在、年間30万人以上の国民ががんで亡くなっており、男性の2人に1人、女性の3人に1人が、生涯でがんに罹ると推測されている。
がんの原因の7割は生活習慣によるため、喫煙、飲酒、食事や運動などの生活習慣を改善することは重要である。一方、発がん物質への暴露など、避けることのできないリスクも多い。
がんの発生には「多段階発がん説」が提唱されており、｢１個の細胞に生じた DNA の突然変異が、段階的に蓄積し，がんの発生率を高める｣という考えである。つまり、細胞が発がん物質、紫外線、酸化ストレスなどによりDNAの損傷を受け正常細胞が突然変異をもつ変異細胞になることから始まる（イニシエーション）。変異細胞は細胞増殖を促進するような物質で刺激されて増殖し，細胞のがん化過程を進めていく（プロモーション）。突然変異が蓄積し、ある段階に至ると、無限の増殖能と転移能を獲得した悪性のがん細胞に変化する（プログレッション）。
本研究分野では変異細胞やがん細胞の増殖を細胞周期停止やアポトーシス誘導により抑制することで、がん予防効果が期待できる食品成分を探索している。

実験概要
マウス表皮由来JB6細胞を用いた発がんプロモーション抑制効果を示す食品成分の研究
JB6細胞は発がんプロモーターにより形質転換する
ことから軟寒天培地を用いたin vitro発がんプロモー 1. カフェイン
コーヒーなど多くの食品に含まれ、ションモデルとして利用される。本研究では血清飢プリン骨格をもつアルカロイドで、餓によりJB6細胞を増殖停止状態にし、発がんプロアデノシン受容体に対して拮抗阻害モーターである上皮成長因子（EGF）やEGFを含む血を示すため、神経興奮作用を示す。
清（FBS）を添加することで細胞増殖を促進する簡易なin vitro発がんプロモーションモデルを作成した。 2. 6-MSITC
ここではin vivoで抗がん作用が明らかになっている
本ワサビの香り成分であり、生体内が、機序が未知のカフェインおよび本わさびに含まの抗酸化反応を活性化すれる6-メチルスルフィニルへキシルイソチオシアることなどが報告されてネート（6-MSITC）の細胞増殖抑制効果を紹介する。
いる。

2. 6-MSITCの細胞増殖抑制効果

結果と考察
1. カフェインの細胞増殖抑制効果

血清添加12時間後にはG0/G1期細胞が減少しS期細胞が増加した。さらに18時間後にはS期細胞が減少しG2/M期細胞が増加した。一方で、カフェイン処理群
ではこの細胞周期の進行を抑制した。この阻害では細胞増殖シグナルであるよるcdk4経路が阻害されていた。そこでカフェインのin vivoでの抗がん作用は発がんプロモーションを阻害することだと考えた。

6-MSITCの処理はEGF添加による細胞周期の進行を阻害した。この阻害はDNA合成関連タンパク質の遺伝子発現の抑制を伴っており、これらのことが細胞増殖を阻害する機序であると考えた。

神戸大学大学院 農学研究科 食品・栄養化学研究室
橋本 堂史 連絡先：takashi@kobe-u.ac.jp

発表論文
1. Hashimoto, T., He, Z., Ma, W.-Y., Schmid, P.C., Bode, A.M., Yang, C.S. and Dong. Z. Caffeine
inhibits cell proliferation by G0/G1 phase arrest in JB6 cells. Cancer Research, 64(94), 3344-3349.
2004. DOI: 10.1158/0008-5472.can-03-3453
2. Hashimoto, T., Kobayashi, M. and Kanazawa. 6-Methylsulfinylhexyl isothiocyanate inhibits cell
cycle progression in quiescent JB6 cells stimulated with epidermal growth factor. Annual Research& Review in Biology, 36(6), 19-28, 2021. DOI: 10.9734/arrb/2021/v36i630386.
3. Hashimoto, T., Kobayashi, M. and Kanazawa. Inhibition of 6-methylsulfinylhexyl isothiocyanate forcell cycle progression in quiescent JB6 cells stimulated with fetal bovine serum, accompanied bysuppression of cyclin A2 expression. In: New Innovations in Chemistry and Biochemistry Volume
5, (Eds. by Mohamed Fawzy Ramadan Hassanien), Chapter 05, 43-59 ,2021 BP International(Hooghly, West Bengal, India)

学会発表
1. Tanaka, T., Hashimoto, T., Ashida, H., Nagai, M., Okunishi, I. and Kanazawa. 6-Methylsulfinylhexyl
isothiocyanate inhibits cell cycle progression stimulated by fetal bovine serum in quiescent JB6cells. 4th International Niigata Symposium on Diet and Health（29th・30th November, 2008,Niigata）, Abstract p.111.
2. 田中麻貴、橋本堂史、芦田均、永井雅、奥西勲、金沢和樹．6-メチルスルフィニルヘキシルイ
ソチオシアネートの細胞周期開始に及ぼす影響について．第23回日本香辛料研究会（2008年11月14日･15日、金沢大学・角間キャンパス）、講演要旨集 p.43．
3. 田中麻貴、橋本堂史、芦田均、水品善之、永井雅、奥西勲、金沢和樹．細胞増殖開始時期における6-メチルスルフィニルヘキシルイソチオシアネートの細胞周期関連タンパク質に及ぼす影響について．日本農芸化学会2009年度大会（2009年3月27日-29日、福岡国際会議場・マリンメッセ福岡）、講演要旨集 p.229．
4. 田中麻貴、橋本堂史、下秋智寛、堀了太、永井雅、永井雅、奥西勲、金沢和樹．マウス正常表皮由来JB6細胞の上皮細胞増殖因子による細胞周期開始に及ぼす６-メチルスルフィニルヘキシル
イソチオシアネートの影響．第14回 日本フードファクター学会学術集会（2009年11月15-17日、神戸大学百年記念館）、講演要旨集 p.74．
5. 田中麻貴、橋本堂史、金沢和樹．マウス正常表皮由来JB6細胞を用いた発がんプロモーションモ
デルにおけるわさびイソチオシアネートの影響（若手招待講演）．第3回 わさびフォーラム
2009年12月4日、ウィルあいち・名古屋）、講演要旨集 p.5．

特許
発明者名：芦田均、橋本堂史
発明の名称：細胞周期停止剤
特許番号：出願番号2004-274593、公開番号2006-089394

共同研究先
ミネソタ大学ホーメル研究所， 金印株式会社

抗マラリア活性をもつ食品成分に関する研究
研究期間：2010～2023年

食生活の中でマラリア予防を行うことができれば、現在のマラリア感染地での経済的損失や個人の経済マラリアは日本でも古くから生命を脅かしていた疾 的負担が軽減ができ、今後のIPCCによる潜在危険地病であり、大宝律令の「医疾令」にマラリアに関す 域では事前の予防対策を講じることができる。
る記述も残っている。また平清盛や一休宗純もマラ 本研究分野では抗マラリア活性を示す食品成分を探リアにより死亡したと考えられている。現在は衛生 索し、マラリアに脅かされない世界を目指した研究状態や住宅環境の改善により日本では根絶されたが、 を遂行している。ここでは、ワサビやカラシに含ま気候変動に関する政府間パネル（IPCC）は、気温上 れ る 辛 味 成 分 「 ア リ ル イ ソ チ オ シ ア ネ ー ト
昇によるマラリアの潜在危険地域に日本が含まれる （AITC）」の抗マラリア活性について紹介する。
可能性があることを報告している。
一方、現在のマラリア感染地の多くは開発途上国で、経済的な理由などから十分なケアができていない。
さらにサブサハラアフリカではGDPに対する経済的損失が毎年120億ドル以上になると推測されている。

研究背景・目的【マラリアの感染力】
マラリア：感染者数（2021年の1年間）約2億4700万人、推計61万9,000人死亡。
COVID19：2023年5月3日までの累計感染者数7億6500万人、690万人死亡（約3年半の累計）

実験概要
1. ネズミマラリア(P. berghei )に対するAITC摂取の抗マラリア活性を調べた。

マラリアの生活環
ハマダラカは、吸血時にマラリア原虫のスポロゾイトをホストの血液中に接種する。スポロゾイトは肝細胞で成熟した後にメロゾイトを放出する。メロゾイトは赤血球に感染しトロホゾイトに発育する。その後、一部がシゾントに成熟し、残りの一部は生殖母体に分化する。ハマダラカは吸血時に生殖母体を摂取することで再びスポロゾイト形成サイクルが開始される。

2. 熱帯熱マラリア(P.
falciparum)の増殖におよぼすAITCとNAC-AITCの効果を調べた。
結果と考察
1. P. berghei を用いた研究2030年までに、エイズ、結核、マラリアや、これまで見放されてきた熱帯病などの伝染病をなくす。また、肝炎や、汚れた水が原因で起こる病気などへの対策をすすめる。

2. P. falciparum を用いた研究

Water：コントロール（試験試料無）CQ：クロロキン（マラリア治療薬）

コントロールTakashi Hashimoto, et al. Anti-malarial activity of allyl
isothiocyanate and N-acetyl-S-(N-allylthiocarbamoyl)L-cysteine. Mol. Nutr. Food Res. 2023, 67, e2300185.

NAC-AITCAITCの摂取は個体レベルで抗マラリア活性を示した。熱帯熱マラリア原虫に対する抗マラリア活性はAITCよりもNAC-AITCの方が強い。食事性AITCは吸収後、代謝変換を受けて抗マラリア活性を発揮していると考えた。SDGsの目標3(ターゲット3)を解決するための研究でもある。

神戸大学大学院 農学研究科 食品・栄養化学研究室
橋本 堂史 連絡先：takashi@kobe-u.ac.jp

発表論文
1. Hashimoto, T., Yoshioka, S., Iwanaga, S. and Kanazawa. K. Anti-malarial activity of allylisothiocyanate and N-acetyl-S-(N-allylthiocarbamoyl)-L-cysteine. Molecular Nutrition & Food
Research, 67(17), e2300185, 2023. DOI: 10.1002/mnfr.202300185.

学会発表
1. 吉岡祥志、橋本堂史、岩永史朗、油田正夫、金沢和樹．アリルイソチオシアネートの抗マラリア効果について．第26回 日本香辛料研究会（11月18日・19日、福井県国際交流会館）講演要旨
集p. 25.

共同研究先
大阪大学微生物病研究所分子原虫学分野