REVIEW

わが国における女性ホルモン剤使用に関連する血栓塞栓症の現況小林 隆夫 ），杉浦 和子 ））浜松医療センター名誉院長）名古屋市立大学看護学部性生殖看護学・助産学

脳梗塞（脳卒中）等の動脈血栓塞栓症（ATE ; arterial

はじめにembolism and thrombosis）に関するものである［］．

海 外 で は 経 口 避 妊 薬（OC ; oral contraceptives，低．わが国における OC 使用に起因する血栓塞栓症

用量ピル）として使用されている女性ホルモン剤が，の現況

年以降，日本では月経困難症の治療薬（LEP ; low-dose
estrogen progestin）として保険適用され，その服用者は増加の一途をたどっている．これらは OC とともに広OC と血栓塞栓症関連の報告は，く処方され，避妊のみならず月経調整，月経痛や月経過り Lancet 誌に初めて公表されて以降［多の改善，月経前症候群の症状改善などの目的で，多数

ら英米を中心に第の女性に使用されている．こうしたなか，日本ではあまVTE を誘発することが注目され，エストロゲン量の低り知られていなかった女性ホルモン剤に起因した血栓塞用量化が進められた．しかし，］，年代か世代 OC（ノルエチンドロン系）が〜 年代になって第世代 OC（デソゲストレル等）が第栓症による死亡例が報告されたことから，厚生労働省は年 Jordan によ

世代 OC および世代 OC（レボノルゲストレル等）と比べ VTE の医療関係者などに注意喚起するように製薬会社に指示

第し，現在は OC・LEP ともに患者携帯カードが義務づけ発症率が高いことが報告され［ ， ］，さらにはられるまでになった［ ， ］．本稿では，わが国におけ代になり，第る OC・LEP の副作用としての血栓塞栓症の現況を紹介

スクについて米国で問題が提起された［する．に多くの疫学的調査が行われてきたが，研究方法によっ

年

世代 OC（ドロスピレノン）の VTE リ］．これまでて VTE リスクが異なっているため，はっきりとした見．OC の効果と副作用解は明らかになっていない．したがって，現時点では，第OC の最も重要な効用は避妊効果であるが，いくつも世代・第世代 OC は第世代・第世代 OC よりVTE リスクは低いものの ATE リスクに差はなく［ ―の副効用が報告されている．すなわち，子宮内膜症，月］，含有するエストロゲン量が少ない程 VTE リスクも経困難症，過多月経，貧血，卵巣癌，子宮体癌，大腸癌，低くなるものと推論される［ ］．なお，プロゲスチン骨粗鬆症，ニキビ，良性卵巣疾患等に対するメリットで単剤では，基本的には VTE も ATE もリスクは増加しなある．OC 自体は自由診療であるが，い．

年以降，日本では LEP（OC と本質的には同じ）が月経困難症（子宮しかし，日本人における OC 使用に関連した血栓塞栓内膜症）の治療薬として保険適用されていることはすで症の実態は不明であるため，今回われわれは独立行政法に述べたとおりである．しかし，その一方で生命にかか人医薬品医療機器総合機構の医薬品の副作用に関するわる副作用は循環器系障害，とくに肺塞栓症（pulmonary

データベースを用いてembolism ; PE）/深部静脈血栓症（deep vein thrombo-

報告された OC 使用に関連した血栓塞栓症（VTE およsis ; DVT）等の静脈血栓塞栓症（VTE ; venous throm-．
び ATE）の実態およびそのリスクを評価した［ ― ］

boembolism），心筋梗塞，虚血性脳梗塞あるいは出血性

本調査は，厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研

連絡先：小林隆夫，浜松医療センター〒 ―浜松市中区富塚町
TEL ： ― ―FAX： ― ―E-mail：tkoba@hmedc.or.jp

年月以降

年 月までに究事業および同難治性疾患政策研究事業の研究費を用いて行った．
その結果， 年間に訳は，VTE件，ATE件の報告を抽出した．その内件，部位不明の血栓症 件で日本生殖内分泌学会雑誌（2017）22 : 9-15

9小林隆夫他

表―

わが国の年から年における OC およびプロゲスチン単剤使用者の血栓塞栓症発症報告数
静脈血栓塞栓症（VTE）

薬剤の種類

深部静脈血栓症 肺塞栓症
脳静脈 その他の すべてのPE＋DVT（DVT）のみ （PE）のみ
血栓症 静脈血栓症
VTE

全ての OC 及びプロゲスチン単剤
μg EE とノルエチステロン合剤（ 相性）（第 世代 OC）
― μg EE とレボノルゲストレル合剤（第 世代 OC）
μg EE とデソゲストレル合剤（第 世代 OC）

OC

μg EE とドロスピレノン合剤（第 世代 OC）
上記以外の OC
ジエノゲスト

プロゲスチン単剤

上記以外のプロゲスチン

OC : oral contraceptives ; EE：エチニルエストラジオール；上記以外の OC： ― μg メストラノールとノルエチステロン合剤， μg EE とノルゲストレル合剤， μg EE とノルエチステロン合剤（相性）；上記以外のプロゲスチン：ノルエチス
テロン，レボノルゲストレル，レボノルゲストレル含有子宮内器具；その他の静脈血栓症：門脈，網膜静脈，頸静脈，鎖骨下静脈，脾静脈，肝静脈，腎静脈および部位不明の静脈血栓症
表―

わが国の年から（文献 ， より引用して作成）

年における OC およびプロゲスチン単剤使用者の血栓塞栓症発症報告数
動脈血栓塞栓症（ATE）

薬剤の種類

脳梗塞 冠動脈疾患

部位不明の すべての
その他の すべての 血栓塞栓症 血栓塞栓症
動脈血栓症
ATE
§

全ての OC 及びプロゲスチン単剤
μg EE とノルエチステロン合剤（ 相性）（第 世代 OC）
― μg EE とレボノルゲストレル合剤（第 世代 OC）
OCμg EE とデソゲストレル合剤（第 世代 OC）
μg EE とドロスピレノン合剤（第 世代 OC）
上記以外の OC

プロゲスチン単剤ジエノゲスト
上記以外のプロゲスチン

略語等は表 ― と同じ；その他の動脈血栓症：上腸間膜動脈，腎動脈，網膜中心動脈，末梢動脈，頸動脈，脊髄動脈および部位不明の動脈血栓症；§ 件の VTE（PE＋DVT）は 件の ATE（脳梗塞）と合併， 件の ATE（脳梗塞）は 件の他の部位の動脈血栓症と合併（文献 ， より引用して作成）あった．VTE では，DVT と PE が最も多く ．％（DVTのみが件，PE の み が 件，PE と DVT の 合 併 がで，他のプロゲスチンの発症報告はなかった（表表――）［ ， ］．なお，血栓塞栓症の報告数は年々件）を占めており，脳静脈血栓症は ．％（ 件），そ増加しているが，とくに年以降の増加が著しく，の他の静脈血栓症が 件であった．ATE では，脳梗塞年の 件に対し件であった．

が最も多く ．％（世代 OC が最も多く件，第世代 OC が件，次いで第件，第世代 OC が世代 OC が10

日本生殖内分泌学会雑誌

Vol.22 2017

る

件における服用期間別の発症数をすべての血栓塞栓症でみると，OC 服用開始 日以内の発症は ．％で件であった．一方，プロゲスチン単剤では，ジエノゲストが年は件の血栓塞栓症例のうち，服用期間が判明してい件）で，冠動脈疾患は 件，その他の動脈血栓症が 件であった．OC 世代別では，第，件あり，服用開始日以内の発症が ．％，日以内の発症が ．％であった．そのうちとくに 日以内の発症

女性ホルモン剤と血栓塞栓症

௳ᩘ

180
160
140120⾑ᰦሰᰦ⑕௳ᩘVTEATE
unspecified sites30᪥௨ෆ
27.7%
7᪥௨ෆ
3.6%

90᪥௨ෆ
45.5%

200

180᪥௨ෆ
62.9%10080360᪥௨ෆ
81.2%

6040200181
㹼
270
VTE
131 * 54 * 40ATE
4216 † 7
unspecified sites 1620OC᭹⏝㛤ጞ 㹼90 91㹼
180
䛛䜙䛾᪥ᩘ

451
㹼
540
7
30631
㹼
720
230541
㹼
630
7
30721
㹼
810
201811㹼
900
630901 991 1081 1441
1801
㹼
㹼
㹼
㹼
㹼
990 1080 1440 1800
3152205
10200000＊PE＋DVT と脳梗塞を合併，†脳梗塞と他の部位の ATE を合併
年から年までの服用期間別の発症数
OC : oral contraceptives，VTE：静脈血栓塞栓症，ATE：動脈血栓塞栓症，unspecified sites：部位不明の血栓塞栓症

図は ．％，361㹼
4501640271㹼
3602180

日以内の発症は ．％であった（図［） ，］．なお，服用開始 日以内に発症した VTE は VTE全体の ．％，ATE は ATE 全体の ．％であった．
年から年までのLEP 剤で ． となり，． であった（図代においては，それぞれ ． ，）［ ， ］
．な お，VTE，ATE の推定発症頻度は， 代から 代すべての年代において，全年間での血栓塞栓症は剤ではそれぞれ ． ， ． ，LEP 剤ではそれぞれ件，部位不明の血栓症． ， ． ，ジエノゲストではそれぞれ ． ， ． であっが 件であったが，すべての OC およびプロゲスチン単た．しかしながら， 代においては，LEP 剤では VTE剤を合算したは ． ，ATE は ． と高く，件で，VTE が件，ATE が万人年あたりの推定発症頻度（発症報告

歳以降においては VTE，数/年間推定処方患者数）
は，VTE は ． ，ATE は ． ，ATE いずれも高いことが示された．一方，この傾向はすべての血栓塞栓症は ． であった．しかし，プロゲスジエノゲストではみられず，VTE，ATE，すべての血栓

世 代 OC は VTE，ATE，す塞栓症において低かった．プロゲスチン単剤であるジエ

べての血栓塞栓症でそれぞれ ． ， ． ， ． と欧米同ノゲストに関しては，欧米人と同様，加齢にもかかわら世代 OC が，それぞれず発症頻度は低いものと推定された．今回のわれわれのチン世代別にみ る と，第相性の第様に高く，次いで世代 OC，第世

結果から，血栓塞栓症リスクは， 歳を過ぎてから急激

代 OC と続き，プロゲスチン単剤のリスクは欧米同様にに増加し，すべての血栓塞栓症において LEP 剤では，． ， ． ， ． であり，さらに第低かった．なお，プロゲスチン世代別では，VTE の発症頻度に差はみられたものの ATE ではほとんど差はみられなかった（表歳以上は 代と比較してロゲスチンの世代別血栓塞栓症発症頻度に関しては，LEP 剤で）［ ， ］．

わが国で保険適用されている月経困難症治療薬は，倍以上に増加していた．プ

万人年あたりの VTE 発症頻度は ． であったが，欧米人同様，第世代 OC の発症頻度は第世代

LEP として μg エチニルエストラジオール（EE）とノOC より高かった．ATE の発症頻度に関しては， 代で世代 OC）および μg EEは高くなったものの，プロゲスチン世代による差異は小ルエチステロンの合剤（第とドロスピレノンの合剤（第世代 OC）のにはプロゲスチン単剤のジエノゲストの計剤，さらさく，いずれの LEP でも VTE より低かった．
次に，日本の国民健康・栄養調査（剤がある．

年）のデータ万人年あをコントロール群とし，症例対照研究を行った．BMI

たりの年齢階層別推定発症頻度は， 代から 代すべて

は日本肥満学会の定義［ ］に基づき，低体重（やせ）の年代において，全，肥満群 （≥ ）群 （＜ ．），標準体重群 （ ．― ．）

年から年までのすべての血栓塞栓症剤で ． ，LEP 剤で ． と高く，ジエノゲストでは ． と低かった．また，推定発症頻度は加齢とともに増加し， 代においては全剤で ． ，の群に分類し，標準体重群をとして肥満群およびやせ群の年齢調整オッズ比を算出した．その結果，やせ群

REVIEW

11

小林隆夫

他

表

わが国の年から定発症頻度年までの年間における OC およびプロゲスチン単剤使用者

薬剤の種類

万人年あたりの血栓塞栓症推推定発症頻度 静脈血栓塞栓症 動脈血栓塞栓症

部位不明の すべての血栓塞栓症 血栓塞栓症

件数
すべての OC

発症頻度．

．

．

．

％ CI． ― ．

． ― ．

． ― ．

． ― ．

発症頻度．

．

．

．

％ CI

． ― ．

． ― ．

． ― ．

． ― ．

発症頻度．

．

．

．

％ CI． ― ．

． ― ．

． ― ．

． ― ．

件数
μg EE とノルエチステロン合剤（ 相性）（第 世代 OC）

件数
― μg EE とレボノルゲストレル合剤（第 世代 OC）
OC＊

件数
μg EE とデソゲストレル合剤（第 世代 OC）

発症頻度．

．

．

．

％ CI

． ― ．

． ― ．

． ― ．

． ― ．

発症頻度．

．

．

．

％ CI

． ― ．

． ― ．

． ― ．

． ― ．

発症頻度．

．

．

．

％ CI

． ― ．

． ― ．

． ― ．

． ― ．

件数
μg EE とドロスピレノン合剤（第 世代 OC）

§件数
上記以外の OC件数ジエノゲスト

発症頻度．

．

．

．

％ CI

． ― ．

． ― ．

． ― ．

． ― ．

発症頻度．

．

．

．

％ CI． ― ．

． ― ．

． ― ．

． ― ．

プロゲス
チン単剤件数
上記以外のプロゲスチン＊

件の ATE（脳梗塞）は略語等は表 と同じ；CI : confidence interval ;（PE＋DVT）は 件の ATE（脳梗塞）と合併

1᭶⤒ᅔ㞴⑕䞉Ꮚᐑෆ⭷⑕䛾䜏䛻

14䞉➨1ୡ௦OC10䞉➨4ୡ௦OC

8䞉䝆䜶䝜䝀䝇䝖 䛾3๣

LEP2๣
7.31

6
3.18 3.3120

図1213.16ಖ㝤㐺⏝䛾䛒䜛ዪᛶ䝩䝹䝰䞁๣

124

件の他の部位の動脈血栓症と合併；§ 件の VTE（文献 ， より引用して作成）

6.49
4.28

4.61
2 2.27002.43

3.28
0.33

3.17
0.37

0.3010ṓ௦

20ṓ௦

30ṓ௦

40ṓ௦

50ṓ௦

඲3๣

3.18

2

2.43

4.61

6.49

3.17

LEP2๣

3.31

2.27

3.28

7.31

13.16

4.28

䝆䜶䝜䝀䝇䝖

000.330.37

00.3

月経困難症治療薬年―年）

日本生殖内分泌学会雑誌

Vol.22 2017

剤使用者における年齢階層別

඲య

万人年あたりのすべての血栓塞栓症の推定発症頻度（（文献 ， より引用して作成）

女性ホルモン剤と血栓塞栓症

䛩䜉䛶䛾⾑ᰦሰᰦ⑕
䜔䛫

䜔䛫: BMI<18.590.33 0.51

ᶆ‽8(䠙䠍䛸䛩䜛)⫧‶7VTE 䜔䛫6ᶆ‽: BMI 18.5-24.9

0.79
1.00

⫧‶: BMI侒25䠄᪥ᮏ⫧‶Ꮫ఍䛾ᐃ⩏䛻䜘䜛䠅

1.38

2.43

1.83

0.27 0.46 0.80ᶆ‽5(䠙䠍䛸䛩䜛)

1.00

4

⫧‶
ATE 䜔䛫

3.15

2.321.713

⾑ᰦሰᰦ⑕௳ᩘ = 306

1.57

0.76

0.37

ᶆ‽
2(䠙䠍䛸䛩䜛)㟼⬦⾑ᰦሰᰦ⑕䠄VTE䠅 = 226ື⬦⾑ᰦሰᰦ⑕䠄ATE䠅 = 72㒊఩୙᫂䛾⾑ᰦ⑕ = 8䠄⥲ᩘ581௳䛾䛖䛱ᖺ㱋䛸BMI䛜ุ᫂䛧䛶䛔䜛⑕౛䛾䜏䠅

1.001⫧‶0.62

䜸䝑䝈ẚ
95%ಙ㢗༊㛫

2.18

1.16

001
図234

血栓塞栓症の BMI 分類別年齢調整オッズ比（文献 ， より引用して作成）

ではすべての血栓塞栓症で ． ，VTE で ． ，ATE でOC，すなわち，エストロゲン量の最も少ない（超低用． ，肥満群ではすべての血栓塞栓症で ． ，VTE で量）
第． ，ATE で ． で あ っ た．す な わ ち，肥 満 群 の OC

そして， 歳以上，血栓性素因，肥満，多囊胞性卵巣，使用者では標準体重群に比し VTE リスクは倍以上で糖尿病，喫煙，高血圧，前兆を伴う片頭痛等の血栓症リあり，BMI が増えるに従いそのリスクは高くなる傾向

スク因子をもっている女性は，高リスク OC を使用すべがみられた．肥満は VTE のリスク因子であり，OC のきではなく，最初からのプロゲスチン単独を考慮するか，使用は欧米白人においてリスクを高めることが報告され低リスク OC を使用すべきとしている．レボノルゲストており，BMI≥ は OC 使用者における血栓塞栓症の独

レル IUD も有力な選択肢である．

立したリスク因子とされている（図なお，年から）［ ， ］．

年まで 年間の死亡例のうち例は血栓塞栓症に関連していると考えられ，世代もしくは第世代 OC を推奨している［ ］．

OC・LEP 処方と血栓症診断・治療に関するフロ ーチャート（図）［ ， ， ］を参考にして安全な処方年からを心がけることが大切である．投与に際しては，問診を年における 万人年あたりの死亡率（死亡は 例）しっかり行い，リスクと症候を説明して，本人の同意のは ． であった．これは年間約 万人に人の確率と考えられる．

下に処方するが，禁忌症例や高リスク症例にはとくに注意が必要である．最初のヵ月からヵ月目にかけての発症が多いとされているので，最初の処方後．女性ホルモン剤を安全に使用するためにヵ月目，ヵ月目には受診し，問診と診察（血圧・体重測定等）を行う．とくに問題がなければ，以後間隔を空けての診

OC・LEP をはじめとする女性ホルモン剤の有益性は察でよいが，もし，服用中に血栓塞栓症に起因すると思大きく，女性の QOL 向上にきわめて効果的である．しわれる症候（ACHES［かし，薬剤の種類を問わず女性ホルモン剤を使用すれば，pain；激しい腹痛），C（chest pain；激しい胸痛，息苦

頻度は低いものの血栓塞栓症を発症することがあり，しい，押しつぶされるような痛み），H（headache；激いったん発症すると重篤化するケースもある．OC・LEP

しい頭痛），E（eye/speech problems；見えにくい所がの適応と禁忌等については，「OC・LEP ガイドラインある，視野が狭い，舌のもつれ，失神，けいれん，意識［］」に詳しく解説されているが，適応と禁忌等を遵守して処方することはいうに及ばない．Lidegaard は，歳未満の女性が第に選択すべき OC として，低リスク］），すなわち，A（abdominal（severe leg pain；ふくらはぎの痛み・むくみ，障害），S握ると痛い，赤くなっている）等がみられた場合は，直ちに服用を中止し，処方元の医療機関に連絡するようにREVIEW13小林隆夫

他ᢞ୚䛻㝿䛧䛶䛿䠈ၥデ䜢䛧䛳䛛䜚⾜䛔䠈䝸䝇䜽䛸⑕ೃ䜢ㄝ᫂䛧䛶䠈ᮏே䛾ྠព䛾䜒䛸䛻ฎ᪉䠊⚗ᚷ⑕౛䜔㧗䝸䝇䜽⑕౛䛻䛿≉䛻ὀពึᅇฎ᪉㻝䛛᭶ᚋ䠈㻟䛛᭶ᚋ䠆䠄௨ᚋ㻢䛛᭶ẖ䠅䛻䛿ཷデ䛧䛶䜒䜙䛔䠈᭹⏝≧ἣ䜔⑕≧䛾᭷↓䜢☜ㄆ䠄䠆᭱ึ䛾㻟䛛᭶䛿ẖ᭶ཷデ䜒ྍ䠅㻭㻯㻴㻱㻿䠄䞊䠅䛾ሙྜ㻭㻯㻴㻱㻿䠄䠇䠅䛾ሙྜ䛿䠈䛔䛴䛷䜒䠄ฎ᪉་䛜ᮃ䜎䛧䛔䠅 ⥭ᛴᛶ䛺䛧⥅⥆ฎ᪉᭹⏝䜢୰Ṇ⏘፬ே⛉ཷデ㼃㼑㼘㼘㼟㻌㼟㼏㼛㼞㼑➼䠄⮫ᗋⓗྍ⬟ᛶ䠅㼂㼀㻱ྍ⬟ᛶప䛔⥭ᛴᛶ䛒䜚ᚠ⎔ჾ⛉䠈⬻⚄⤒እ⛉䠈ᩆᛴ⛉➼ཷデ㼂㼀㻱ྍ⬟ᛶ㧗䛔ᝈ⪅ᦠᖏ䜹䞊䝗䜢ᥦ♧䛧䠈ዪᛶ䝩䝹䝰䞁๣᭹⏝䜢ఏ䛘䜛䠄㻰䝎䜲䝬䞊 ᐃ䠅㻰䝎䜲䝬䞊ప䛔᭹⏝ྍ䛸䛧䠈⤒㐣ほᐹ図㻰䝎䜲䝬䞊㧗䛔ᚠ⎔ჾ⛉䠈⬻⚄⤒እ⛉➼⤂௓ᚠ⎔ჾ⛉䠈⬻⚄⤒እ⛉➼⤂௓ᝈ⪅ᦠᖏ䜹䞊䝗䜢ᥦ♧䛧䠈ዪᛶ䝩䝹䝰䞁๣᭹⏝䜢ఏ䛘䜛

OC・LEP 処方と血栓症診断・治療に関するフローチャート
ACHES : A（abdominal pain）, C（chest pain）, H（headache）, E（eye/speech problems）, S（severe leg pain）;
Wells score：臨床的に深部静脈血栓症や肺塞栓症の可能性を判断するスコア；VTE : venous thromboembolism（文献 ， ， より引用して作成）指導する．患者から連絡があった場合は，自施設で対応する場合もあるが，その症候に応じて循環器内科，血管外科，脳神経外科等の専門医に診断・治療を依頼する．
なお，連絡時に緊急性が高いと判断した場合は救急車を要請する．救急車の要請は，その緊急性に応じて自己判断でも構わない．何事も早期診断・早期治療が大切である．

おわりに日本人の OC 服用者の血栓塞栓症発症頻度は欧米人よりわずかに低い程度であり，服用開始後の発症時期，さらには肥満および加齢との関係も欧米人とほとんど差がないことが明らかになった．死亡率はきわめて低いが，リスクである血栓塞栓症も常に念頭に置いて，安全な処方と血栓塞栓症の早期発見・早期診断を心がけることが肝要である．

引用文献．小林隆夫，杉浦和子（）女性ホルモン剤と血栓症．鈴木重統，後藤信哉編集，止血・血栓ハンドブック，西村書店，
東京，pp． - ．
．小林隆夫，杉浦和子（）女性ホルモン剤の安全な処方と血栓症への対策．産婦の実際臨時増刊号，．
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年度版． - ．

14

日本生殖内分泌学会雑誌

Vol.22 2017

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