2020 年 12 ⽉ 8 ⽇
報道関係者各位
国⽴⼤学法⼈筑波⼤学
国⽴⼤学法⼈富⼭⼤学
神⼾薬科⼤学
国⽴⼤学法⼈京都⼤学
国⽴⼤学法⼈新潟⼤学

動脈硬化発症を制御する転写因⼦の相互作⽤を発⾒
動脈硬化は⽣活習慣病の終末像の⼀つで、脂質代謝異常がきっかけとなって⾎管の壁内の脂質蓄積が増加し、⾎管が細くなる病気です。これが原因となり、狭⼼症、⼼筋梗塞、脳梗塞など死に直結するような重篤な疾患をもたらします。糖質代謝異常を抑制する仕組みが分かれば、それを標的とした動脈硬化治療の道が開けます。
本研究チームは、これまでに、肥満、糖尿病、脂質異常症、脂肪肝を改善する転写因⼦（タンパク質）
CREB3L3 を発⾒しています。そこで、この CREB3L3 について、動脈硬化に対する働きを検証し、CREB3L3 が動脈硬化の発症を制御することを⾒出すとともに、その仕組みを明らかにしました。
CREB3L3 ⽋損マウスでは、⾮常に短期間で動脈硬化が悪化した⼀⽅、CREB3L3 過剰発現マウスでは動脈硬化の発症が顕著に抑制されたことから、CREB3L3 の有無が動脈硬化の発症を左右することが分かりました。また、CREB3L3 が、肝臓や⼩腸において糖質代謝を制御し、これが動脈硬化に影響を及ぼしていること、さらに、脂質代謝異常を引き起こす転写因⼦ SREBP と、互いの活性化ステップを抑制しあう関係にあることも明らかになりました。
本研究により、CREB3L3 は肝臓と⼩腸で脂質代謝を制御することから、動脈硬化をはじめとする⽣活習慣病の治療標的となり得ることが明らかになりました。今後、新たな⽣活習慣病治療薬の開発につながることが期待されます。

研究代表者
筑波⼤学医学医療系
島野 仁 教授
富⼭⼤学和漢医薬学総合研究所
中川 嘉 教授
神⼾薬科⼤学⼩⻄ 守周 教授
京都⼤学薬学部
伊藤 信⾏ 名誉教授
新潟⼤学⼤学院医⻭学総合研究科
曽根 博仁 教授

1研究の背景
⽇本では、近年の⾷⽣活の欧⽶化に伴い、⽣活習慣病が急速に増加しています。⽣活習慣病は、患者のQuality of Life (QOL)を低下させるだけでなく、医療費の増加にもつながります。そのため、⽣活習慣病の発症メカニズムの解明と、それに基づいた新たな治療戦略の構築が急務となっています。
本研究チームは、これまでに、肥満、糖尿病、脂質異常症、脂肪肝を改善する転写因⼦（タンパク質）
CREB3L3 の働きを中⼼に研究を⾏ってきました。今回さらに、⽣活習慣病の終末像の⼀つである「動脈硬化」に対して CREB3L3 が及ぼす影響を検証しました。
研究内容と成果
本研究では CREB3L3 遺伝⼦改変マウスを動脈硬化モデルマウスと交配して動脈硬化を発症させたマ
ウスを⽤い、CREB3L3 の有無が動脈硬化発症を左右することを明らかにしました。
CREB3L3 ⽋損マウスでは、著しい動脈硬化の悪化が⾒られました。その原因となっているのは、⽣活習慣病を改善する肝臓から分泌されるホルモン FGF21 の発現低下、および、脂質分解酵素 LPL の活性を不活性化するようなアポリポタンパクの発現変化であることを⾒出しました。⼀⽅、CREB3L3 を肝臓で過剰発現させたマウスでは、上記の変化が逆になり、動脈硬化が改善しました。さらに、CREB3L3 は肝臓と⼩腸に発現しますが、どちらの組織でも、CREB3L3 が⽋損すると動脈硬化が悪化しており、肝臓、⼩腸のいずれにおいても、CREB3L3 が動脈硬化に影響を及ぼすことが分かりました。
さらに、脂質代謝において、脂質合成を促進する転写因⼦ SREBP タンパクの働きを CREB3L3 が抑制するメカニズムを新たに同定しました。
SREBP は、ゴルジ体から核へ移⾏して転写活性化能を得ますが、未成熟型 CREB3L3 が存在すると、細胞内の⼩胞体膜上で未成熟 SREBP と結合し、SREBP のゴルジ体への移⾏、およびゴルジ体でのタンパク切断が妨げられます（図１左）。CREB3L3 が⽋損している場合には、SREBP は核へ移⾏して活性化機構が促進され、脂質合成が促進されます(図 1 右)。
以上のことから、CREB3L3 は、肝臓においては多⾯的な働きによって脂質代謝を改善するとともに、⼩腸からの脂質吸収を抑制し、脂質異常症、⾮アルコール性脂肪肝、さらには動脈硬化を改善させる機能を有することが⽰されました(図 2)。
今後の展開
今回の研究成果から、肝臓および⼩腸の CREB3L3 が脂質代謝を調節し、脂質異常から派⽣する⽣活習慣病の発症に重要な役割を演じていることが明らかになりました。このことは、脂質異常を発端とする様々な⽣活習慣病について、CREB3L3 を標的とした新しい予防法・治療法の可能性を⽰唆しています。

2参考図

図 1 CREB3L3 と SREBP の相互抑制メカニズム
未成熟型 CREB3L3 と未成熟 SREBP は⼩胞体膜上で結合するとともに、SREBP 関連分⼦(SCAP、Insig1)と複合体を形成して⼩胞体に留まる。また、ゴルジ体へ移⾏したとしてもタンパク切断酵素(S1P、S2P)による切断を抑制する。そのため、SREBP は核への移⾏が抑制され、その機能を発揮できない。⼀⽅、CREB3L3 が⽋損している場合には、これらの抑制が働かず、SREBP の活性化プロセスが進む。

3図 2 本研究で明らかになった CREB3L3 の機能とその分⼦メカニズム
CREB3L3 ⽋損／動脈硬化モデルマウスでは、肝臓での脂質合成の促進、FGF21 の低下、アポタンパク合成の変化により脂質合成が促進される。また、⼩腸では⾷餌からの脂質吸収が促進される。その結果、肝臓と⼩腸から⾎管に脂質が過剰に供給されて⾎管の脂質蓄積が増加し、動脈硬化が悪化する。
研究資⾦
本研究は、⽇本学術振興会の科学研究費補助⾦(科研費)：基盤研究(B)(25282214；中川嘉、16H03253：中川嘉)、新学術領域研究(17H06395：島野仁)、基盤研究(A)(18H04051：島野仁)、AMED-CREST (島野仁)、⽇本⼼臓財団・ノバルティス循環器分⼦細胞研究、上原記念⽣命科学財団、⼩野医学研究財団、持⽥記念医学薬学振興財団、鈴⽊健三記念医科学応⽤研究財団、先進医薬研究振興財団、武⽥科学振興財団、⽇本応⽤酵素協会、万有⽣命科学振興国際交流財団、および、⼭⼝内分泌疾患研究振興財団によって実施されました。
掲載論⽂【題 名】 Enterohepatic Transcription Factor CREB3L3 Protects Atherosclerosis via SREBP
Competitive Inhibition（腸肝転写因⼦ CREB3L3 は SREBP との競合阻害を介して動脈硬化を抑制する）【著者名】 Nakagawa Y, Wang Y, Han S-I, Okuda K, Oishi A, Yagishita Y, Kumagai K, Ohno H, Osaki
Y, Mizunoe Y, Araki M, Murayama Y, Iwasaki H, Konishi M, Itoh N, Matsuzaka T, Sone H,Yamada N, Shimano H【掲載誌】 Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology【掲載⽇】 2020 年 11 ⽉ 24 ⽇
【DOI】

10.1016/j.jcmgh.2020.11.004

4問合わせ先【研究に関すること】
島野 仁（しまの ひとし）
筑波⼤学医学医療系 教授
URL: https://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/
中川 嘉（なかがわ よしみ）
富⼭⼤学和漢医薬学総合研究所 教授【取材・報道に関すること】
筑波⼤学広報室
TEL: 029-853-2040
E-mail: kohositu@un.tsukuba.ac.jp
富⼭⼤学総務部 総務・広報課
TEL: 076-445-6028
E-mail: kouhou@u-toyama.ac.jp
京都⼤学総務部広報課 国際広報室
TEL：075-753-5729 FAX：075-753-2094
E-mail：comms@mail2.adm.kyoto-u.ac.jp
新潟⼤学広報室
TEL: 025-262-7000
E-mail: pr-office@adm.niigata-u.ac.jp

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