第 13 回原研研究集会	  共催：NRGIC 重点セミナー	  共催：大学院セミナー	  2014 年 1 月 22 日（水）	  良順会館	   1F 専斎ホール	  	  講演 1	  17:00-­‐17:30（質疑応答も含む）	  座長：荻朋男	  	  Tom	  Etheridge,	  Genome	  Damage	  and	  Stability	  Centre,	  University	  of	  Sussex,	  UK	  	  高分解能顕微鏡技術による DNA 複製・修復因子の DNA 結合能の直接的観察	  Seeing	   is	   believing:	   Using	   super-­‐resolution	   microscopy	   to	   uncover	   the	   DNA	   binding	  characteristics	  of	  replication	  and	  repair	  proteins	  	  	   	   	   	   Super-­‐resolution	  microscopy	  techniques	  have	  opened	  the	  doors	  to	  potential	  new	  discoveries	   by	   breaking	   the	   diffraction	   limit	   of	   light	   and	   allowing	   researchers	   to	  visualise	   biological	   processes	   in	   greater	   detail.	   However,	   the	   feasibility	   of	   applying	  these	  technologies	  to	  various	  fields	  of	  research	  has	  yet	  to	  be	  proven.	  Our	  group	  have	  been	  focussing	  on	  applying	  the	  single-­‐molecule	  microscopy	  technique,	  Photoactivated	  Localisation	   Microscopy	   (PALM),	   to	   investigate	   DNA	   metabolism	   processes	   such	   as	  DNA	  replication	  and	  repair	  in	  Schizosaccharomyces	  pombe.	  Recent	  efforts	  have	  led	  to	  the	   adaptation	   of	   PALM	   imaging	   in	   order	   to	   directly	   observe	   DNA	   bound	   proteins	   in	  live	   fission	   yeast.	   Using	   this	   adaptation,	   we	   show	   that	   we	   can	   visualise	   the	   DNA	   bound	  fraction	   of	   various	   proteins	   involved	   in	   DNA	   replication,	   exemplified	   by	   quantitative	  differences	  in	  behaviours	  during	  S-­‐phase	  and	  G2.	  We	  believe	  that	  this	  will	  be	  a	  useful	  tool	   for	   directly	   observing	   DNA	   binding	   behaviours	   of	   molecules	   in	   single	   cells,	   at	  super-­‐resolution	  level.	  	  	  	  講演 2	  17:30-­‐18:00（質疑応答も含む）	  座長：光武範吏	  	  長崎大学大学院医歯薬学総合研究科

分子硬組織生物学教授

伊藤公成先生	  	  転写因子 RUNX3 の「がん遺伝子」「がん抑制遺伝子」としての機能	  Oncogenic	  and	  anti-­‐oncogenic	  functions	  of	  RUNX3	  transcription	  factor	  	  RUNX ファミリー遺伝子は、進化的に保存された特徴的な DNA 結合ドメイン；
Runt ドメインを有する転写因子ファミリーで、哺乳類の RUNX ファミリー遺伝
子には、RUNX1,	   RUNX2,	   RUNX3 の 3 種が存在する。そのひとつ RUNX3 は、演者らが胃がんにおいてはじめて「がん抑制遺伝子」として機能することを報告して以来、大腸がん、肺がん、乳がん等のいわゆる“メジャー”ながんをはじめとして、ほとんどすべてのヒトがんにおいて「がん抑制遺伝子」として機能することが報告されてきた。	  
一方でおもしろいことに、皮膚がん、リンパ腫、骨髄腫等においては、その発現が有意に亢進していることが報告され、RUNX3 の「がん遺伝子」としての機能も注目され始めている。演者も骨肉腫細胞において、間葉系幹細胞や正常骨芽細胞に比べて、顕著に RUNX3 の発現が亢進していることを観察した。現在、遺伝子変換マウスモデルを用いて、より詳細に骨肉腫発症における RUNX3 遺伝子の「がん遺伝子」として機能について検討している。	  
RUNX3 がどうしてこのような２つのまったく異なる「顔」を持つのか。その分子基盤は何か。最近の実験的知見を紹介しながら考察する。	  	  	  	  	  	  	  	  特別講演	  18:00-­‐19:00（質疑応答を含む）	  座長：光武範吏	  	  東京医科歯科大学難治疾患研究所

分子遺伝分野

教授

三木義男

先生	  	  家族性乳がん研究が拓いた乳がんの新たな分子腫瘍学	  A	  new	  era	  of	  molecular	  oncology:	  opened	  up	  by	  studies	  of	  familial	  breast	  cancer	  	  2012 年以降、TCGA を中心としたがんゲノム解析に関する超大型の研究成果が報告されたことはご存じのとおりである。乳がんについては統合ゲノム解析が詳細に報告され、家族性乳がん診療についても次世代シークエンシング技術や全ゲノム相関解析などの結果、新たな局面を迎えている。原因遺伝子 BRCA1・
BRCA2 は「ゲノムの管理人（caretaker）」としてゲノム安定性維持に機能し、その破綻が乳がん発生に繋がる。我々を含め多くの研究者が、その「ゲノム安定性維持の破綻」を標的に「合成致死性（Synthetic	  lethal）」に基づく新たな治療法開発を進め、現在、一般乳がんへの展開の可能性も示している。また、発症リスクについては、（１）BRCA1、BRCA2 などの高感受性遺伝子（high	  susceptibility	  gene）、（２）PALB2、ATM などの中等度発症リスクを伴う中感受性遺伝子、（３）一塩基多型を利用した全ゲノム相関解析により同定された低感受性遺伝子の関与が明らかになり、この組合せがリスクを決定する。従って「家族性乳がんは単一遺伝子疾患」という概念は最早時代遅れである。現在、家族性乳がんの中で、BRCA1・2 遺伝子変異陽性は約 25%、新たに特定された感受性遺伝子に変異が検出されるもの約 20%、残りは未だ原因不明と推定されており、我々を含め複数のグループが次世代シークエンシング技術により家族性乳がんの原因遺伝子探索を進めている。一般乳がんの統合ゲノム解析により明らかにされた背景を考慮すると、BRCA1・2 変異陰性の家族性乳がんは中・低度感受性遺伝子によるものが大部分で原因遺伝子は多種類におよび、従って正確な原因の追究には家系毎の解析情報の集積、分離解析が重要と思われる。このような家族性乳がんの次世代ゲノム解析により得られた新たな乳がんの分子腫瘍学を報告する。