Official Journal of
The Japan Society
for Biomedical Gerontology

ISSN 0912-8921

46
No.3
2022

基礎老化研究特集企画 「エピジェネティクスと老化」
シンポジウム名誉会員  
寄稿
特集企画  
  
総
説
総

説

総

説

  
  

  
大会報告 ●
  
大会見聞録 ●
  
学会見聞録 ●
著書紹介   ●

日本基礎老化学会 第43回シンポジウム（プログラム・講演抄録）
テーマ「骨格筋研究の可能性 ～サルコペニア克服から個体老化制御まで～」
私の老化研究歴
相垣 敏郎「エピジェネティクスと老化」
エピジェネティクスを介した老化研究とバイオテックにおけるブレークスルー
早野 元詞
エピジェネティクスと老化
荒谷 紗絵、中西 真
診断バイオマーカーとしてのDNA メチル化
新飯田 俊平、下田 修義
第45 回日本基礎老化学会大会を終えて細川 昌則
第45 回日本基礎老化学会大会見聞録
加藤 優吾
第99 回日本生理学会大会に参加して
大山 恭司、金田 勇人、渡辺 信博、柿澤 昌
老化研究最前線 “Aging Mechanisms: Longevity, Metabolism, and Brain Aging”（2015）“Aging Mechanisms II: Longevity, Metabolism, and Brain Aging”（2022）の紹介
森 望• H4K20me3 ↑• H3K4me3↑↓• メチル化DNA(生物時計）↑
Aging

•
•
•
•

H2B ↓
H3↓
H4 ↓
HP1γ ↓••••

H3K9me3 ↓H3K27me3↓
H3K56ac ↓H4K16ac ↓OSKM
Rejuvenation• H3K9me3 ↑• HP1γ ↑• H4K20me3 ↓• メチル化DNA (生物時計) ↓日本基礎老化学会 ・ Japan Society for Biomedical Gerontology

基礎老化研究46 巻

第 3 号（2022 年）

日本基礎老化学会会誌
編集委員会委員長： 石井

恭正

東海大学

医学部

〒 259-1193
編集委員会委員：

赤木

一考

富山大学

陽子
孝

富山県富山市杉谷 2630

東京都健康長寿医療センター研究所〒 173-0015

伊藤神奈川県伊勢原市下糟屋 143

未病研究センター〒 930-0194
板倉

理化学研究所展之環境資源科学研究センター

岡山理科大学

敬典

至学館大学

理尋

旭川医科大学信博

栄養科学科

愛知県大府市横根町名高山 55
先端医科学講座〒 078-8510
渡辺

獣医保健看護学科

愛媛県今治市いこいの丘 1 － 3

健康科学部〒 474-8651
橋本

埼玉県和光市広沢 2 番 1 号
獣医学部〒 794-8555
多田

老年病態研究チーム

東京都板橋区栄町 35 － 2〒 351-0198
木村

分子生命科学北海道旭川市緑が丘東 2 条 1 丁目 1 番 1 号

東京都健康長寿医療センター研究所〒 173-0015

老化脳神経科学研究チーム

東京都板橋区栄町 35 － 2

BIOMEDICAL GERONTOLOGYvol. 46 No.3 2022

Official Journal of The Japan Society for Biomedical Gerontology
Editor-in Chief:

Takamasa Ishii Department of Molecular Life Science Tokai University
School of Medicine
143 Shimokasuya, Isehara, Kanagawa 259-1193, JAPAN

Editors:

Kazutaka

Research Center for Pre- disease Science, University of

Akagi

Toyama2630 Sugitani, Toyama-shi, Toyama 930-0194, JAPANMichihiro

Division of Advanced Medical Science, Asahikawa Medical

Hashimoto

University
1-1-1 Midorigaoka Higashi-2-jyo, Asahikawa, Hokkaido
078-8510, JAPANYoko Itakura

Research Team for Geriatric Medicine, Tokyo Metropolitan
Institute of Gerontology
35-2 Sakaecho, Itabashi-ku, Tokyo 173-0015, JAPANTakashi Ito

RIKEN Center for Sustainable Resource Science
2-1, Hirosawa, Wako, Saitama, 351-0198, JAPANNobuyuki

Department of Veterinary Associated Science, Faculty of

KimuraVeterinary Medicine, Okayama University of Science
1-3 Ikoinooka, Imabari, Ehime 794-8555, JAPANHirobumi

Department of Nutrition, Faculty of Wellness, Shigakkan

Tada

University
55, Nakoyama, Yokonemachi, Obu, Aichi 474-8651, JAPANNobuhiro

Aging Neuroscience Research Team, Tokyo Metropolitan

WatanabeInstitute of Gerontology
35-2 Sakaecho, Itabashi-ku, Tokyo 173-0015, JAPAN【日本基礎老化学会賛助会員一覧】
下記の諸団体が賛助会員として本学会を支えています。
賛助会員は随時募集しております。事務局にお問い合わせください。
あなたの会社も老化研究を支えてみませんか？入会をお待ちしています。

賛助会員
ココロカ株式会社
小林製薬株式会社
大正製薬株式会社
東洋レヂン株式会社
日本水産株式会社（株）
ファンケル総合研究所
マルサンアイ株式会社（50 音順）

広告掲載のご案内

平素より、賛助会員として本学会の活動を支えていただき、心から感謝申し上げます。
さて、当学会では、学会運営の活性化を図るべく、会誌「基礎老化研究」の充実を進めております。
つきましては、賛助会員の皆様の広告掲載を積極的に行っていきたいと考えております。
ご協力を賜りますようお願い申し上げます。
広告掲載の要領は以下の通りとなります。
『基礎老化研究』（年３回）発行（全号掲載可）
広告原稿は doc. pdf. ppt. jpg. tif. 等のファイルで下記の事務局までメールまたは CD-R 等の媒体でお送り下さいますようお願い申し上げます。
〒 100-0003
東京都千代田区一ツ橋

1-1-1

パレスサイドビル 9F( 株 ) 毎日学術フォーラム内（委託）日本基礎老化学会事務局
TEL：03-6267-4550
FAX：03-6267-4555
E-mail：secretariat@jsbmg.jp
また、何かご質問等ございましたら、メールにてご連絡いただけますよう重ねてお願い申し上げます。
今後ともどうぞよろしくお願い申し上げます。
日本基礎老化学会事務局

この雑誌について（投稿される方へ）「基礎老化研究」（Biomedical Gerontology）は日本基礎老化学会の会誌で、基礎老化研究の振興、ならびに知識創造・統合を目的として、さらに社会一般へのアウトリーチ活動の一環として、年３回：１月（１号）、５月（２号・大会号）、９月（３号）に発行される。内容は、本学会員より投稿された、または、本学会員及び編集委員会より依頼を受けた者からの巻頭言、総説（老化理論を含む）、トピックス、原著論文、随筆、書評、その他で構成される。但し、３号には基礎老化学会シンポジウムの抄録も掲載される。会員は簡易冊子体の配布を受け、かつ無料でオンライン版が学会 HP で閲覧できる。
なお、「学会員に幅広く多くの投稿を促したい」との意向を踏まえ、「自由投稿（総説・トピックス・原著論文・学会報告・海外便り・書評・ニュースコメント等）」欄を設ける。

投

稿

規

定

１．全ての原稿の採用については、編集委員会で決定する。総説、トピックス、および原著論文については、編集委員または編集委員会で依頼した審査委員による査読を行う。
２．著者による校正は、初校時に１回行う。その際に投稿内容の大幅な追加や変更は認めないものとする。
３．本誌に掲載された記事の著作権は、日本基礎老化学会に帰属する。但し、自身の著作を使用する場合には、本学会に断り無く自由に使用できる。
４．目次、総説の要旨、およびトピックスの題目は日本基礎老化学会のホームページに掲載される。発行後２年経過した
総説、トピックス等はインターネット上に無料で公開される。
５．総説、トピックス、および原著論文の著者には、該当 PDF ファイルを無料で進呈する。別刷り希望の場合は有料（実費）となるので、投稿・原稿提出時にその旨連絡すること。
６．原稿の執筆に際して、本誌の執筆要領に従うこと。

執

筆

要

領

原稿は全てワードプロセッサーを使用し、横書きで作成する（原稿はデジタルファイルで提出する）。１）第１頁には、原稿の表題、著者名、所属機関、所在地を和文と英文で、また、電話番号、FAX 番号、E-mail アドレスを記載する。著者が複数の場合は、連絡先の著者を明記する。２）第２頁にも初めに、表題、氏名を書き、その後に本文を書く。３）本文に節を設ける場合、１．、２．、３．、・・・を付けて節を示す。以下の項目は１）、２）、３）・・・、a）、b）、c）・・・とする。また、イタリック体、ギリシャ文字、記号が正しく出力されていることに注意する。原稿はテキストファイルまたは MS ワードファイル等で作成したデジタルファイルで提出する（欧語・数字は半角を用いる）。同時に提出する図・表および写真は、PDF、PPT、TIFF、JPEG 形式等のデジタルファイルで提出する。オンライン版はカラー図も受け付ける。
冊子体への印刷は原則、白黒またはグレースケールで行うが、カラー希望の場合は著者の負担とする。図表の挿入部位は本文中に示す。尚、本誌１ページは約 1,600 字に相当する。図の大きさを考慮して、全体の長さを調節すること。原稿（デジタルファイル）は E-mail に添付して送付するか、USB 記憶媒体等で送ることができる。コンピュータファイルについては、印刷所あるいは編集委員会で対応できない場合は、著者に協力を求めることがある。
１．巻頭言（展望） 刷り上がり１頁に収まるようにする。本文の長さは 1,500 字以内（タイトルと氏名を除く）。
２．総説

一つのテーマについて、専門的知識に基づき、関連する多くの研究論文を総括、解説、評価した、所謂ミニレ

ヴュー。
１）本文の長さ：図、表も含めて刷り上がりで６ページ（9,600 字）程度を基本とする。
２）題名：40 字以内とし、内容を的確に表したもので、且つ、読者の興味を引くよう工夫する。
３）要約およびキーワード：要約およびキーワード（５個以内の英語）を必ず付す。要約は日本語（400 字以内）、およびその英訳（200 words 以内）とする。
４）用語：本文中の用語はなるべく日本語にする。但し、欧語の方が一般的なもの、解りやすい場合は欧語でよい。
外国の人名は原語、地名はカタカナで表記する。
専門術語：それぞれの専門分野の用語集に従う。動植物の学名、遺伝子名などでイタリック体で印刷されるべきものについては、原稿に下線をつけるなどして区別する。
「である」
略語：初出箇所にフルタームの後に括弧で括った略語を記入する。可能なら日本語を入れる。 文体：調とする。
数字・単位：数字はアラビア数字とし、単位は国際単位系を用いる。
５）引用・参考文献：原稿中で引用された文献は、引用文献 と見出しをつけて、論文中に引用した順に番号をつけて表示する。本文中では該当する位置に［］で括って上付き表示する。１つの事柄に複数の論文を引用する場合には［1,5,7］または［2-6］のように記述する。著者名を引用する場合で３名以上の連名の時は、それ以下を“ら”を用いて省略する。雑誌名は、略称（ISO 4）をもちいる。末尾文献リストは引用した順とし、記載は以下の通りとする。未発表論文、私信は末尾文献リストには加えず、本文中の該当する位置に［］で括って表示する。
１．Shimokawa I, Komatsu T, Hayashi N, et al . The life-extending effect of dietary restriction requires
Foxo3 in mice. Aging Cell 14: 707-709, 2015.
２．Roth GS, Ingram DK and Cutler RG. Primate models for dietary restriction research. In:Biological
Effects of Dietary Restriction, edited by Fishbein L. Berlin: Wiley, 1991, p. 193-204.
３．仲村賢一 , 下村－泉山七生貴 , 田久保海誉 ヒト組織の加齢に伴うテロメア短縮 . 基礎老化研究 24:72-76,
2000.
６）図、表、写真：そのまま印刷できるものに限る（手書きのものは受け付けない）。文献から引用する場合は、引用を明記すると共に、引用の許可が必要な場合には、著者の責任で許可を取っておくこと（許可証のコピーを原稿と共に提出すること）。白黒またはグレースケールが原則だが、オンライン版はカラー図も受け付ける。
７）図、写真にはタイトルと説明文を付ける。
３．トピックス

最近の話題性のある研究（または雑誌記事）の紹介。長さは刷り上がり４頁以内（1,600 - 6,400 字）。その他は総説に準じる。但し、要旨は不要である。
４．原著論文

基礎老化研究に関連するオリジナル性の高い研究論文。他誌で公表された内容は受け付けない。内容は、要約、目的、方法、結果、考察、引用文献、図表、およびその説明文からなる。その他は総説に準じる。
５．学会報告、海外便り

国内外の学術集会の紹介記事。長さは 1,600 字以内。留学などで滞在しているまたは過去に滞在していた研究室、訪問した研究施設の見聞の紹介記事。
６．書評

最近出版された書籍の紹介。1,600 字以内。

７．原稿の送付およびその他の問い合わせ、下記宛てに E-mail で。
編集委員会：editor@jsbmg.jp

目

日本基礎老化学会

次第 43 回シンポジウム（プログラム・講演抄録）

テーマ「骨格筋研究の可能性～サルコペニア克服から個体老化制御まで～」…………………… 1-10

名誉会員寄稿
私の老化研究歴
敏郎 …………………………………………………………………………………………… 11-13

相垣

特集企画「エピジェネティクスと老化」… …………………………………………………………………… 15
総説
エピジェネティクスを介した老化研究とバイオテックにおけるブレークスルー
元詞 …………………………………………………………………………………………… 17-24

早野
総説

エピジェネティクスと老化
荒谷

紗絵、中西

真

……………………………………………………………………………… 25-33

総説
診断バイオマーカーとしての DNA メチル化
新飯田

俊平、下田

修義

………………………………………………………………………… 35-45

大会報告
第 45 回日本基礎老化学会大会を終えて細川昌則…………………………………………………………………………………………… 47-48

大会見聞録
第 45 回日本基礎老化学会大会見聞録
加藤優吾………………………………………………………………………………………………… 49

学会見聞録
第 99 回日本生理学会大会に参加して
大山

恭司、金田

勇人、渡辺

信博、柿澤

昌

……………………………………………… 51-52

著書紹介
老化研究最前線“Aging Mechanisms: Longevity, Metabolism, and Brain Aging”（2015）“Aging Mechanisms II: Longevity, Metabolism, and Brain Aging”（ 2022）の紹介
森望………………………………………………………………………………………………… 53-54

表表紙： 加齢に伴うエピジェネティクス変化と、Rejuvenation による効果
裏表紙：学会ロゴマーク

日本基礎老化学会 第回シンポジウム

骨格筋研究の可能性〜サルコペニア克服から個体老化制御まで〜
熊本大学工学部百周年記念会館（熊本大学黒髪南キャンパス構内）
年月日（土）（受付開始時より）※終了後に懇親会を予定しております

予定演者
大内 乗有

参加費
無料

先生（名古屋大学大学院医学系研究科）

小笠原 理紀 先生（産業技術総合研究所）
河野 史倫

先生（松本大学大学院健康科学研究科）

千見寺 貴子 先生（北海道大学保健科学研究院）
日野 信次朗 先生（熊本大学発生医学研究所 細胞医学分野）
藤井 宣晴

先生（東京都立大学人間健康科学研究科）

藤巻 慎先生（熊本大学発生医学研究所 筋発生再生分野）
熊本大学黒髪南キャンパス

会場へのアクセス① -5熊本駅から産交バスなど 楠団地行 光の森産交行「熊本大学前」下車② 阿蘇くまもと空港から
空港リムジンバス「通町筋」経由（水道町乗り換え）「熊本大学前」下車※詳しくは大学+3をご参照ください

シンポジウム会場

KWWSVZZZNXPDPRWRXDFMSFDPSXVMRXKRXDFFHVV

事務局〒熊本市中央区本荘
熊本大学発生医学研究所・筋発生再生分野 小野 悠介
7(/(PDLORQR\#NXPDPRWRXDFMS

熊本大学前バス停

日本基礎老化学会
テーマ「骨格筋研究の可能性

第 43 回シンポジウム

開催のご案内～サルコペニア克服から個体老化制御まで～」

日時：

2022 年 11 月 19 日（土）13：15 開始 ～ 17：30 終了予定（受付 12：45 ～）会場：

熊本大学工学部百周年記念会館（熊本大学黒髪南地区）

参加費：

無料

演者：
藤井

宣晴

先生（東京都立大学人間健康科学研究科）

大内乗有先生（名古屋大学大学院医学系研究科）

藤巻

慎先生（熊本大学発生医学研究所

筋発生再生分野）

小笠原理紀

先生（産業技術総合研究所

細胞分子工学研究部門）

千見寺

貴子

先生（北海道大学保健科学研究院）

河野史倫

先生（松本大学大学院健康科学研究科）

日野

信次朗

先生（熊本大学発生医学研究所

細胞医学分野）参加登録：日本基礎老化学会ホームページ：https://www.jsbmg.jp/symposium/ の登録フォームから下記の受付期間に参加登録をお願いします。
受付期間：2022 年９月１日（木）より 10 月 21 日（金）まで
懇親会：参加を希望される方は、参加登録時にお申し込みください。
【日時】2022 年 11 月 19 日（土）19 時より【会場】壱乃倉庫（https://www.ichinosoko.com/）熊本市中央区南坪井町 2-8【会費】5000 円（受付時にお支払いください）
会場アクセス：詳細は次のページ【交通アクセス】を参照ください。
事務局：〒 860-0811 熊本市中央区本荘 2-2-1
熊本大学発生医学研究所・筋発生再生分野 小野 悠介
TEL：096-373-6603；Email：ono-y@kumamoto-u.ac.jp－2－

【交通アクセス】
会場：工学部百周年記念会館（黒髪南地区）
JR 熊本駅前（２番のりば）から
産交バス等：楠団地，光の森産交行き等（子飼経由）「熊本大学前」下車
阿蘇くまもと空港から
空港リムジンバス：「通町筋」（水道町のりかえ）
または「桜町バスターミナル」（16 番のりば，
Ｅ）
経由「熊本大学前」下車－3－

骨格筋の機能を保つマイオカイン
藤井

宣晴、三田

東京都立大学佳貴、濵口

人間健康科学研究科

裕貴、古市

泰郎、眞鍋

康子

ヘルスプロモーションサイエンス学域

骨格筋は随意的な動きを司る器官である。わたし達が自由に動作を操り快適に生活をおくるためには、骨格筋の機能を高く維持する必要がある。超高齢社会を迎えた現代においては、
加齢にともなう筋機能の低下をいかに抑制するかが重要な課題として認識されており、その対策が細胞レベルへの介入からも思索されている。
骨格筋の役割は動きを生じさせることであるが、行動や運動を実現させる、プログラムの作動装置（actuator）に限定されるものではない。そこからは、また複数の生理機能が派生していて、その１つが分泌機能である。骨格筋から分泌される生理活性因子は、これまでに多数が報告されており、それらはマイオカインと総称されている。骨格筋は分泌する器官であり、何らかのメッセージを近傍あるいは遠隔の細胞・組織に、マイオカインを介して伝達しているであろうことは認識されるようになった。しかし、それらマイオカインの担う生理作用については、いまだ確固とした情報は乏しい。
我々はこれまでに、マイオカインの探索をオミクス解析で行い、同定した分子をショウジョ
ウバエの骨格筋でノックダウンさせて機能スクリーニングを行ってきた。その結果、骨格筋細胞（成熟した筋細胞は細長いため、筋線維と呼ばれることが多い）に作用して、その機能を調節する２つのマイオカインを見出した（ここでは、マイオカイン A とマイオカイン B としたい）。マイオカイン A は、筋サテライト細胞 / 筋芽細胞の分化初期に作用し、タイプ I 筋
線維（疲労耐性・持久能力の高いマラソン型の細胞）に分化誘導する因子であった。またマイオカイン B は、筋収縮時の発揮張力を増強する因子であった。すなわち、これらは骨格筋に作用して自身の機能を調節するマイオカインであり、加齢にともなう筋機能の低下に対して予防的に働く可能性を有すると考えられる。
本講演では、これらマイオカインの作用の詳細と、作用解明に至るまでの過程について解説したい。
１）Hamaguchi H. et al, Sci.Rep., in press, 2022
２）Mita Y. et al. Sci.Rep., 12, 13020, 2022.

－4－

骨格筋由来分泌因子「マイオカイン」と加齢性疾患
大内乗有名古屋大学大学院医学系研究科

分子循環器医学講座

加齢は様々な臓器障害を引き起こし、代謝異常、サルコペニア／フレイル、動脈硬化性疾
患、虚血性心疾患などの病態発症 ･ 進展に関わることが知られている。これらの加齢性疾患
は健康寿命の短縮にもつながり、我が国において、加齢性疾患の予防や重症化予防対策と治療法の開発は急務である。近年の研究成果によると、骨格筋は「マイオカイン」と総称すべ
き液性因子を産生し、マイオカインが近傍や遠隔臓器に影響を与え、代謝系や心血管系を制御していることが明らかになってきた。我々は、マイオカインをスクリーニングし、虚血によって誘導されるマイオカインや運動により制御されるマイオカインを見出した。マウスにおいて、これらのマイオカインは虚血性心疾患に対して防御的に作用していた。そして、現在これらのマイオカインの加齢性疾患における役割についての研究を進めている。本シンポジウムでは、我々の最近のマイオカイン研究について紹介したい。

－5－サルコペニア・フレイル克服を見据えた新規筋量調節機構
藤巻慎

熊本大学発生医学研究所

筋発生再生分野

我が国をはじめ世界的な高齢化が急速に進む中、サルコペニアやフレイルが社会問題となっている。この問題を解決し、健康長寿社会を実現するため、骨格筋量の制御機構に関する研究は世界中で盛んに行われている。しかしながら、筋萎縮の引き金となる上流メカニズ
ムについてはほとんど明らかになっていない。我々は、骨格筋幹細胞の休止期や自己複製を制御する Notch 受容体のうち 1, 2）、Notch2 が最終分化した筋線維に発現すること、また不活動や糖尿病といった状態下において、毛細血管を構成する内皮細胞から Notch リガンドである Dll4 が放出され、この Notch2 を活性化させることで筋萎縮を誘導する「血管 Dll4- 筋
Notch2 シグナル軸」を発見した。さらに、遺伝子改変マウス、中和抗体、低分子化合物などを用いて、このシグナル軸を阻害することで、不活動や糖尿病による筋萎縮を抑制できる
ことに加え、過負荷刺激にともなう筋肥大応答を増強させることを明らかにした 3）。以上の結果から、毛細血管は、末梢組織に酸素や栄養を運ぶ役割に加え，骨格筋量を直接的に制御する機能を担っていることが明らかになった。
「血管 Dll4- 筋 Notch2 シグナル軸」は筋萎縮の上流メカニズムとなり、サルコペニアやフレイル克服に向けた新たな治療標的になると考えられる。本シンポジウムでは、血管内皮細胞由来因子による筋量制御のメカニズムについて、我々の最新知見を議論したい。
1）Fujimaki et al., STEM CELLS , 36（2），278-285, 2018.
2）
Fujimaki & Ono, The Journal of Physical Fitness and Sports Medicine , 7（4），213-219, 2018.
3）Fujimaki et al., Nature Metabolism , 4（2），180-189, 2022.

－6－骨格筋の肥大適応と加齢変化のメカニズム小笠原
産業技術総合研究所理紀

細胞分子工学研究部門

骨格筋は、持久性運動のような低強度長時間筋収縮によるエネルギー基質利用能向上などのマラソンランナーのような適応から、レジスタンス運動のような高強度短時間筋収縮による筋肥大などのボディビルダーのような適応まで、筋収縮の強度や量に応じて幅広く適応することが出来る。一方、不活動や加齢によって骨格筋の量・機能は低下し、その結果として運動機能が低下するのみならず、生活習慣病や認知症など様々な疾患のリスクが増加することがわかってきている。このような骨格筋の適応・脱適応や骨格筋と個体機能連関に関するメカニズムはいまだに不明な点が多いが、骨格筋がいかにして筋収縮による様々な刺激を読
み取り、刺激に応じて細胞の大きさや機能を変化させるのか明らかにすることで、健康寿命の延伸を導くより効果的な運動プログラムの開発や、運動効果を促進 / 模倣する食品や薬剤等の開発に貢献することが期待できる。
我々の研究グループでは、運動による骨格筋肥大において重要な筋タンパク質合成の調節
メカニズムについて、独自に確立したマウス・ラットにおけるレジスタンス運動モデルを用いて研究を進めている。また、近年ではサルコペニアのメカニズム解明を目指して加齢骨格筋の解析を進めている。本シンポジウムでは、運動による筋肥大やサルコペニアのメカニズ
ムについての最新知見を紹介し、今後の骨格筋老化研究の展望やサルコペニアの克服に向けた展開について考えたい。
参考文献
1）Ogasawara et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 20142）Ogasawara et al. Sci Rep 20163）Ogasawara and Suginohara. FASEB J 20184）Ogasawara et al. Exerc Sport Sci Rev 20195）Ogasawara et al. J Physiol 2020
6）Mori et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2021
7）Suginohara et al. Metabolism 2021

－7－

骨格筋における細胞老化と筋再生
千見寺
1．北海道大学

貴子 1、齋藤保健科学研究院

悠城 2

リハビリテーション科学分野

2．札幌医科大学医学部解剖学第二講座

細胞老化（Cellular Senescence）はラテン語で”old ”を意味する”
senex ”に由来する。無限に増殖すると考えられていた培養細胞の分裂速度が徐々に遅くなり、最終的には分裂を止めてしまうという現象が“細胞老化”と命名されて以降、テロメアの発見、がん抑制機構の解明などとともに細胞老化研究は大きく発展してきた。細胞老化は単に分裂を停止した“静的な細胞”ではなく、ストレッサーに応じて代謝的に活発な状態となり、さまざまな生理活性物質を分泌する senescence-associated secretary phenotype（SASP, 細胞老化関連分泌形質）として“動的な細胞”として知られる。この SASP を通じて老化細胞は、個体発生や組織の修復、再生など重要な機能を果たす一方で、慢性炎症、線維化、aging などを進展する二面性が報
告されており、細胞老化の多様な機能の理解が健康寿命の促進につながるといわれ注目されている。
骨格筋においても、筋再生や慢性炎症、aging において細胞老化の関連性が数多く報告され、近年、運動による骨格筋細胞へのストレスが細胞老化という現象を介して骨格筋の恒常性維持や再生、さらには慢性炎症や組織の線維化などさまざまな骨格筋病態への関与が明らかになってきた。本シンポジウムでは、細胞老化に伴う組織修復機構、加齢性疾患における細胞老化の役割、運動による細胞老化制御と骨格筋の修復について我々の報告 1, 2 を交えて考察したい。

1．Saito Y, et al. 11:889, Nat Commun. 2020
2．Chikenji T et al. 44:86-97. EBioMedicine. 2019－8－

ヒストン H3 バリアントから見る骨格筋エピジェネティクスの加齢変化
河野

史倫、清水

純也、増澤

諒

松本大学・大学院健康科学研究科

ヌクレオソームを構成するコアヒストンのひとつであるヒストン H3 には、カノニカルバ
リアント H3.1/3.2 およびノンカノニカルバリアント H3.3 が知られている。出生後の臓器では H3.3 が増加し、加齢に伴い H3.1/3.2 から H3.3 に置き換わる。脳における H3.3 発現は、マウスでは生後２年間増加し続け、ヒトでは生後約 10 年間増加しプラトーに達することが報告されている。マウス前脛骨筋における H3.1/3.2 に対する H3.3 の発現比は、8 週齢に比べ 32 週齢で既に亢進しており、53 週齢はさらに高まりプラトーとなった。各ヒストン修飾との相関を調べた結果、H3.1/3.2 は H3K4me3 や H3K9me3 と、H3.3 は H3K27me3 と有意に相関することが分かった。RNA-seq により選定した加齢に伴い発現変化する遺伝子領域では、
H3.1/3.2 は 32 週齢以降低下、H3.3 は 32 週齢以降増加、H3K4me3 は変化がなく、H3K27me3
は 32 週齢以降増加した。これらのヒストン分布変化が遺伝子発現にどのように寄与するのかは不明であるが、加齢に伴い骨格筋では主に H3.3 挿入と H3K27me3 修飾が促進することが明らかである。また、H3.3 には H3K27me3 修飾が付加されやすい可能性も高い。８週齢
マウスの前脛骨筋にプラスミド注入により H3.3 を過剰発現した場合、運動応答性の遺伝子領域において H3.3 と H3K27me3 の集積が認められた。急性運動に対する遺伝子応答は空ベ
クターを注入した筋と変わらなかったものの、運動に対するヒストン分布変化は全く異なるものとなった。H3.3 挿入と H3K27me3 増加は、慢性的に運動トレーニングした場合も促進する 1, 2）。急性運動に対して発現増加応答を示す遺伝子領域では H3K27me3 と H3K4me3 の両方が豊富に分布し、運動に非応答の遺伝子領域には H3K27me3 が顕著に少ないことを明らかにした 2）。運動応答性遺伝子領域では、運動によりさらに H3K27me3 が増加し、遺伝子発現変化との相関が認められた 2）。薬剤を用いて H3K27me3 を促進した場合、運動に対する遺伝子応答はさらに増大し、トレーニングによる適応変化も促進した 2）。逆に H3K27me3 を抑制した場合、トレーニングに対する不適応が認められた 2）。以上のことから、骨格筋における H3.3 挿入と H3K27me3 修飾の促進は、筋機能を正に制御するエピジェネティクスと捉えることができる一方で、若齢期ではエピジェネティックに抑えられていた遺伝子が加齢に伴い転写されやすくなる仕組みにもなっている可能性が考えられる。
1）Kawano F. Histone modiﬁcation: a mechanism for regulating skeletal muscle. Appl Sci 11: 3905,
2021.
2）Shimizu J, Kawano F. Exercise-induced histone H3 trimethylation at lysine 27 facilitates theadaptation of skeletal muscle to exercise in mice. J Physiol 600: 3331-53, 2022.

－9－環境因子とエピジェネティクス因子の相互作用による骨格筋の「質」と「量」
の調節
日野

信次朗

熊本大学発生医学研究所細胞医学分野

骨格筋の「質」と「量」は、栄養や運動などの環境に応じて可塑的に変化する。例えば飢餓ストレスホルモンであるグルココルチコイドは、速筋線維の萎縮を誘導することで筋量・筋強度を低下させる。運動負荷は筋量を増加させ、また線維型構成を変化させることで、筋強度や筋持久力を向上させる。
DNA やヒストンタンパク質の化学修飾であるエピゲノムは、遺伝子発現を調節するための「目印」として働く。エピゲノムの書き換えは、環境ストレスに対する即時応答及び長期的適応のいずれにおいても重要であるが、骨格筋の環境応答性に関わるエピゲノム制御因子
はあまりわかっていない。
我々は、この点を明らかにする目的でヒストン脱メチル化酵素 LSD1 の機能解析を行っている。LSD1 は、ヒストン H3 の４番目のリジン残基（H3K4）に付加されたメチル基を除去することで、転写を抑制する。これまでに我々は、LSD1 が栄養や酸素環境に応じてエネル
ギー代謝の調節を行う仕組みを解明し、脂肪細胞のエネルギー貯蔵やがん細胞の代謝転換を支えるエピジェネティクス機構を明らかにした（Hino et al. Nat Commun. 2012, Sakamoto et al.
Cancer Res. 2015, Kohrogi et al. Blood Adv. 2021）。
我々は、筋芽細胞を用いた多層オミクス解析により、LSD1 が筋分化過程において好気呼吸遺伝子や遅筋線維遺伝子の発現を抑制することで、解糖優位な速筋型分化を促進することを報告した（Anan et al. Nucleic Acids Res. 2018）。最近、骨格筋特異的 LSD1 欠損マウスを作製・解析し、LSD1 が線維型選択的に発現する転写因子の働きを調節することで環境応答性遺伝
子発現を抑制することがわかった。この結果から、我々は LSD1 が過剰な環境応答を防ぐ障壁として機能すると考察している。本会では、食事や薬剤による LSD1 機能調節が筋肉の健康増進に貢献できる可能性についても議論したい。

－ 10 －

基礎老化研究 46（3）; 11－13, 2022

【名誉会員寄稿】

私の老化研究歴
相垣 敏郎
東京都立大学 理学研究科

１．老化研究の始まり

命になり、メスの数が多いほど長命になった。雌雄が共ショウジョウバエは言わずと知れた遺伝学の好材料で存すると、交尾が起こるが、寿命への影響が雌雄で異なある。飼育が容易で世代時間が短く、同時に多数の個体ることから、交尾の影響は雌雄別々に論じるべきであろを扱えることは老化や寿命の研究にも適している。ショう。メスは交尾すると活発な産卵を行うことから、寿命

ウジョウバエを使った遺伝学的研究に興味があり、東京の短縮は交尾のコストによるものと考えられた。一方、都立大学の遺伝学研究室に所属した。指導教員の大羽滋

オスの寿命については交尾の影響がどのように影響する教授から提案されたテーマが二つあった。一つは、自然のか不明である。そこで、異なる性的条件下でオスの行集団に存在するアイソザイムの変異維持機構に関する集動を観察してみた。その結果、雌が少ない環境では、オ

団遺伝学的な研究、そしてもう一つがエイジングに関すスの行動が雌雄を問わず他個体に対して攻撃的になるこるものであった。先輩たちと議論をしていく中で、分子と、逆にメスが多い条件下では、オスの攻撃性が低下しレベルの変異維持機構については、大部分が突然変異とて大人しくなることがわかった。メスにおいては、交尾

遺伝的浮動によるものという中立説で勝負がついているのコストに加えて、オスの攻撃性によるストレスが寿命そうであり、なかなか厳しそうな感じがした。一方、老短縮に寄与しているのではないかと考察した。この研究

化の研究は世の中でまだ始まったばかりの新しい分野でを修士２年のときに基礎老化研究会で発表した。私にあった。未熟な自分でも何かできそうな気がして、寿命とって初めての学会発表であった。その後も生殖機能にの研究をやることにした。手始めに研究室にあった十数関連した研究をしばらく続けることになる。

系統のショウジョウバエの寿命を測定してみると、系統ごとに異なっていた。繰り返しの実験で再現性があるこ

３．精液成分の生化学的研究とから、遺伝的にコントロールされていることが一目瞭博士２年で中退し、東京都老人総合研究所・生物学部

然であった。しかし、寿命に差がある系統間の交配実験の助手として勤務した。小山内実部長の下で同じく昆虫

によってわかったことは、多数の遺伝子が関わっているのカイコガを材料として研究を行った。カイコガにおいということであった。ゲノムワイドな多形マーカーなどても、交尾によってメスの寿命が短縮されることから、ない時代であり、寿命に関連する遺伝子を追究するのは種を超えて保存されたメカニズムの存在を示唆する。交不可能であった。そこで、マクロな視点で解析できそう

尾によって精子を含む精液がメスに移送される。精液中なテーマを考えてみた。ショウジョウバエのメスは生涯にはさまざまな物質が含まれており、交尾したメスの生にわたって多数の卵を産むので、生殖活動は寿命と関係

理学的変化を引き起こす因子が含まれている可能性があしていそうな気がした。遺伝的に均一な系統を用いて生るが、昆虫の精液成分の性状について解明されたものは殖と寿命の関係を実験的に解析する実験を始めた。以下数少ない。私たちは精液中に存在する高いアルギナーゼにその研究結果とその後の展開を紹介する。

活性を手がかりにして、解糖系、TCA 回路、およびアミノ酸代謝に関わる酵素や基質が精液中に豊富に存在す

２．性的条件が寿命に及ぼす影響ることを突き止めた。そして、オス由来のこれらの物質

一つの飼育瓶で雌雄共存させた場合と、雌雄を別々には交尾した雌の体内で代謝経路が活性化されることを明飼育した場合で寿命が大きく異なることがわかった。メ

らかにした。ショウジョウバエで交尾後のメスの行動変

スはメスのみで飼育した方が長命なのに対して、オスは化を研究していたチューリッヒ大学の P.S.Chen 教授とオスのみだと短命になった。メスとオスの割合を変えて共同研究を行い、ショウジョウバエにおいても同様にオ共存させると、メス、オスともにオスの数が多いほど短ス由来のアミノ酸が交尾後のメスで代謝されることを確認した。その機会に Chen 教授の下に留学する話がまと連絡先：相垣〒 192-0397

敏郎
東京都八王子南大沢 1-1

TEL：042-677-2583

まった。
４．雄が雌の寿命をコントロールする分子メカニズム
交尾したメスは活発な産卵を開始すると共に、再交尾

FAX：042-677-2559

を拒否するようになる。主要な精漿成分は雄生殖器付属E-mail：aigaki-toshiro@tmu.ac.jp

腺で産生される。チューリッヒ大学の Chen 教授は、付－ 11 －

属腺抽出物をメスに注射しても同じ反応が起こることをス法を高等真核生物に適用した最初の例である。ゲノム

見出し、交尾後行動を誘発する付属腺由来の活性物質を配列からアノテーションされた遺伝子は約 13600 個で性ペプチド（sex-peptide) と命名した。付属腺抽出物かあった。ゲノム配列がわかると、遺伝子クローニング

ら出発して性ペプチドを精製し、その一次構造を決定しに費やしていた時間は大幅に短縮される。しかし、配ようとしていた。しかし、ペプチドは修飾されたアミノ列がわかっても、遺伝子の機能を解明するには突然変酸残基を含んでいたため、部分的な配列しか得られてい異体が不可欠である。EMS（エチルメタンスルホン酸）なかった。ペプチドの構造と機能を証明するには、ペプ等の変異原を投与して、目的の表現型を示す変異体をス

チド全長の配列を決める必要があった。私は 1987 年か

クリーニングするのが一般的であるが、多大な時間と労ら２年間教授の下に留学して、ショウジョウバエの性ペ力を要する。ゲノム配列が決定されたことで、トランス

プチドに関する研究を行った。私のミッションは、ペポゾンのランダムな挿入による変異体の作製が盛んに行

プチドの部分的アミノ酸配列を手がかりにして、全長われるようになった。トランスポゾンの配列は既知であcDNA をクローニングすることであった。チューリッ

るため、挿入位置をゲノム上に容易にマップできるからヒ大学にはショウジョウバエの遺伝学と分子生物学の先である。研究上の利便性を付加したさまざまなトランス

端をいく研究者が集まっており、彼らから有益な助言を

ポゾンベクターがデザインされ、挿入変異体の作成に用もらいながら仕事を進めた。約半年ほどかけて性ペプチいられた。私がデザインしたのは、ゲノムの挿入位置にドをコードする全長 cDNA をクローニングすることに隣接する遺伝子を強制的に発現させることができるベク成功した。cDNA 配列から予測される性ペプチドは 36

ターである。GAL4 という酵母由来の転写因子のターゲッ

アミノ酸残基からなり、修飾を受けていた残基はいずれ

ト配列（UAS）をトランスポゾン末端に配置したものでもプロリンをコードしていた。合計６個の被修飾残基はある。ゲノムに挿入されただけでは何も起こらないが、いずれもヒドロキシプロリンであり、この領域が交尾後GAL4 を発現する系統と交配することにより、その子世行動に関与していることがわかった。

代で GAL4 が発現する細胞において、トランスポゾンに性ペプチド遺伝子はオス生殖器付属腺で高発現してい隣接する遺伝子が強制的に発現される。それによって引るが、メスでは全く発現していなかった。私は、未交尾

き起こされる表現型をスクリーニングするシステムであ

雌で性ペプチドの発現を熱ショックで誘導できるようにる。しかし、私が始めた時点では、ゲノム配列は未完成

hsp-70 プロモーターにペプチド cDNA を繋いだ融合遺であったため、ゲノム上に即座にマップすることはでき

伝子を作製し、トランスジェニックフライを作製した。

なかった。そこで、強制的に発現された遺伝子の cDNA

未交尾のメスに熱ショックを与えたところ、交尾したメを増幅して、それらの配列を決定した。これは、ゲノムスと同様に活発な産卵を行い、再交尾を拒否するようにの遺伝子を迅速に検出できる技法であり、遺伝子探索シなった。この実験によって、性ペプチドが交尾行動を誘

ステムと命名した。ゲノム配列の決定後にベクターの挿発する因子であることを決定的に証明することができ

入位置をマップしたところ、大部分の挿入は遺伝子の転た。その時の感激は忘れられない。その後、別の実験で写開始点近傍で起こっており、研究者にとって大変都合も再び感激した。性ペプチド遺伝子の転写開始点を決めの良いトランスポゾンであることも判明した。このベクるための mRNA のダイレクトシークエンシングである。

ターの開発は JST のさきがけ研究により、またそれをプライマーエクステンション法とジデオキシヌクレオチ用いた大規模な挿入系統ライブラリーの作製は文科省のドシークエンシング法を組み合わせて，転写開始点まで

ゲノム特定領域研究により支援を受けた。当初は研究室の RNA 配列を直接読み取る方法を試みたところ，一発で変異体ライブラリーを維持し、外部からのリクエストで成功した。5' 非翻訳領域の長さがわずか７塩基であり，に応えて分譲していたが、年間数千系統のリクエストが当時知られていたものでは世界最短であった。

あり、労力と費用の両面で難しくなった。というのは、性ペプチドに興味を持つ研究者が増えて、いろいろと

FEDEX Japan が生き物を引き受けてくれないため、受新しいことがわかってきた。産卵の促進と再交尾の抑制

取人支払いができず、郵便（EMS）で発送せざるを得なだけでなく、免疫応答遺伝子の発現、食嗜好性の変化（炭かったのである。例外はオーストラリアの研究機関であっ水化物からタンパク質）、それに加えてなんと寿命の短た。研究用の材料がカスタムを通過できる特別な証明書

縮を引き起こすことも明らかになった。また、ペプチドを用意してくれた。その書類を FEDEX に見せると、あっの受容体も同定された。これらの研究には、私が作製しさり受け取ってもらえた。外来生物の侵入に対して厳したトランスジェニックフライが使われている。大学院時い国であるため、研究者が研究用材料を確実に入手する

代に研究した交尾によるメスの寿命短縮現象の分子メカ

ためのプロトコルが確立されているのであろう。幸運なニズムに意外と早くたどり着いていた。この機構は、メ

ことに、ちょうどその頃、国のバイオリソースプロジェ

スを独占しようとするオス同士の競争によって進化する

クトが始まった。ショウジョウバエは京都のストックセと考えられている。

ンターが拠点となったので、変異体ライブラリーを寄託した。センターで維持管理された系統は、国内外の多く

５．ゲノム時代の研究者に利用されている。重要な研究リソースを開発

ショウジョウバエのゲノム配列が決定されたのはし、コミュニティに貢献できたことは大きな喜びである。

2000 年３月である。全ゲノムショットガンシークエン－ 12 －

８．疾患遺伝子バリアントの研究

６．寿命延長遺伝子の探索
遺伝子探索システムを構想した時から、この方法を

最近、興味を持っているのは疾患遺伝子のバリアントに使って寿命延長効果をもつ遺伝子を見つけようと考えて関する研究である。疾患に関連するヒト遺伝子のホモログいた。強制発現を誘導する GAL4 系統として、温度にをハエで解析するのは特に目新しいものではない。近年のよって発現を調節できるもの（hsp70-GAL4）を用いた。

新しい要素は、例数が少ない疾患のゲノム解析から次々

ベクター挿入系統と交配して、次世代の発生段階は常温に見出されている新しいバリアントである。私は進化的保（25℃）で飼育し、成体になった後は飼育温度を 30℃に存性の高い代謝酵素のバリアントに注目している。ショウ

シフトし、寿命を測定する。コントロールに比べて長寿

ジョウバエの代謝酵素は古くから知られているものが多い

命であれば、強制発現された遺伝子には寿命延長効果がが、遺伝学的な解析はほとんど行われていない。代謝酵

あるといえる。約 600 系統をスクリーニングにしたとこ

素の変異の影響はメタボローム解析で定量的な表現型とろ、10 数個の遺伝子が強制発現によって寿命延長効果

して解析できることも利点である。CRISPR/Cas9 システを示した。これらのうちの多くがストレス応答に関わる

ムによるゲノム編集技術や GAL4-UAS システムによる強ものであった。その中で、チオレドキシンと POSH 遺制発現などの技法を使って、ヒト遺伝子のバリアントまた

伝子について、機能喪失変異体を作製し、詳細な遺伝子

はハエホモログでバリアントを作成し、その機能解析を行

機能の解析を行なった。

うのである。現時点では希少疾患で見つかったバリアント

ショウジョウバエが短寿命と言えども、寿命の測定がを解析の対象にしているが、ヒトの寿命やフレイルに関わ終わるまでには１ヶ月ほどかかる。そこで、インスリンる可能性のある代謝酵素のバリアントが見つかれば、ぜひ

シグナル経路の変異体で体のサイズが小さくなるもの

ショウジョウバエで検証したいと考えている。

は、寿命が長くなることに注目した。約 750 系統をスク
リーニングし、強制発現によってサイズが小さくなるも

９．Zoom meeting は楽しいのとして、13 個の遺伝子を同定した。その中で、イン1993 年に HFSP（ヒューマンフロンティアサイエンスプ

スリンシグナルに関わることが予想された二つの遺伝子

ログラム ）研究グラントが採択された。ショウジョウバエ

wdb ）について、強制発現して寿命をみたところ、（lkb1 、性ペプチドの研究成果をベースにした提案で、メンバーは共に有意な寿命延長効果を示した。その他、mRNA の

スイス、アメリカ、ドイツ、イギリス、日本の研究者で構翻訳調節に関わる Larp4B 遺伝子も強制発現によって体成された。HFSP 終了後もこのメンバーを中心にして定期のサイズが小さくなり、寿命を延長することを見出した。

的にミーティングを開いてきた。採択時からほぼ 30 年に興味深いことに Larp4B の強制発現は Myc 遺伝子の発なり、当初からのメンバーは数名になってしまったが、新現を抑制することがわかった。詳細なメカニズムは不明

しいメンバーを加えて現在も続いている。コロナ禍で対面であるが、タンパク質合成の低下が寿命延長に関わってのミーティングができないため、昨年から Zoom を使っているかもしれない。

２ヶ月に１回程度でセミナーを開いている。フライトの疲れもなく、自宅から気軽に国際的なミーティングに参加で７．厳しい批判もある

きるのは快適である。アメリカとヨーロッパからの参加者

この実験系には我ながら自信を持っていたのだが、厳が多いので、時間帯はアメリカ東海岸のお昼、ヨーロッパ

しい批判をいただいたこともある。それは 1998 年４月、の夕方、必然的に日本は深夜になってしまうが、それほど

Cold Spring Harbor Laboratory で開催されたエイジン

苦にならない。眠い時には寝れば良い。今のところセミナー

グの集会でのことである。ショウジョウバエを使っていの楽しさの方が勝っている。

る研究者も多数参加していて、楽しい時間を過ごしていたのだが、突然目の前に現れた人物が私に対して、「お前の実験系は全く無意味だ。老化の研究に全くなっていない」と怒りをぶちまけるように厳しく批判されたのである。私には何が問題なのかよく理解できなかった。このちょっとした騒動に気がついて何人かが集まってきて、その中に超有名な Seymour Benzer 博士の姿があった。博士は私に「気にするな、大丈夫だ。あいつは変なやつだ」と励ましの言葉をいただいた。実は、国内でも似たような批判を受けたことがある。もちろんもっと穏やかな表現であったが、お二人とも自然集団を相手にしている研究者ということが共通していた。自然界では起こり得ない状況を無理やり作り出している技法に違和感を感じたようだ。

－ 13 －

名誉会員授与式にて、写真左から三浦ゆり編集理事、
石神昭人理事長、樋口京一名誉会員、著者、海野けい子名誉会員基礎老化研究 46（3）; 15, 2022

【特集企画】「エピジェネティクスと老化」
アンチエイジング技術開発を目指すスタートアップに多くの投資が集まる米国西海岸で、一際注目を集める企業がある。
「Altos Labs」は、エピゲノムをリプログラミングすることで若返りと加齢関連疾患の抑制を目指した研究をしており、同社はアマゾンのジェフ・ベソス氏や Breakthrough Prizes
創設者ユーリ・ミルナー氏など著名な IT 長者から 30 億ドルを調達した。研究者を年棒 100 万ドルで招聘、山中伸弥博士を含む多くのノーベル賞受賞者の参画等、大いに世の中の話題をさらっている。
言うまでもなく、この源流には山中博士のリプログラム因子の発見がある。当初は全能性が可能なレベルまで成熟細胞が脱分化できることに注目があった。その中で、先見性のある少数の老化研究者
が、細胞年齢も若返るという仮説に取り組み続けた結節点の１つとして、現在のシリコンバレーでの若返りへの狂騒的な投資ブームがある。
本特集号では、我が国ニッポンでエピジェネティクスと老化・老化関連疾患で最先端の研究を展開されている先生方にご執筆をお願いした。慶應義塾大学の早野元詞先生はエピジェネティクスと若返り研究の潮流を作った米ハーバードの研究室から独立した新進気鋭の研究者である。東京大学の中西真先生、荒谷紗絵先生は細胞老化研究で長年第一線でのご活躍を続けられており、約 15 年も前にDNA 損傷経路とエピジェネティクスをつなぐ先駆的な研究もされている。国立長寿医療研究センターの新飯田俊平先生、下田修義先生には各種の加齢性疾患等とエピジェネティクスの専門的観点からご執筆頂く。
リプログラミングと老化で日本は反転攻勢できるのか―、その運命は彼らと本特集を読む全ての本
学会員の手に委ねられていると言っても過言ではない。

特集企画担当編集委員
伊藤 孝
木村 展之

－ 15 －

基礎老化研究 46（3）; 17－24, 2022

【総説】

エピジェネティクスを介した老化研究とバイオテックにおけるブレークスルー
早野 元詞
慶應義塾大学医学部精神科学教室
特任講師

要約
老化はこれまでの抗加齢を議論する時代から、若返りをツールとして老化制御と社会実装を議論する時代に突入している。mTOR、SIRT6 などカロリー制限や、アミノ酸代謝経路に位置する老化制御因子に加えて、新たに Oct4、Sox2、Klf4、Myc の４遺伝子（OSKM）誘導や血液交換法など rejuvenation による臓器機能改善が着目されている。これらの手法による老化制御の分子機序を理解し、分子化合物や遺伝子編集技術（CRISPR-Cas9）を用いた介入法の開発まで積極的な投資と開発が海外を中心に展開している。一方で、遺伝的要因と後天的なエピジェネティクスなどを介した老化制御の具体的関係は未だ明確でない。さらに、
rejuvenation による細胞老化、炎症など Aging Hallmarks に関する遺伝子発現や、細胞特異的なアイデンティティの制御まで技術としての分子機序が未解明のままである。本稿では、老化における rejuvenation 研究の現状と課題、そして海外の動きについて紹介したい。

キーワード：若返り、エピジェネティクス、H3K9me3、メチル化 DNA、老化創薬開発

世界の老化研究と開発の現状

イク博士、ピーター・ウォルター博士、ファン・カルロ

2022 年１月に「rejuvenation」、いわゆる”若返り”、”活ス・イズピスア・ベルモンテ博士の世界的研究者３名が性化”、”再生”を掲げたアルトス・ラボ（Altos Labs）と呼主導し、加えて GSK グラクソ・スミスクラインで開発ばれるアメリカおよびイギリスを拠点としたバイオテッの最高科学責任者かつ社長であったハル・バロン博士がク企業が誕生した。アルトス・ラボは、これまでの老化

最高経営責任者（CEO）として参画することが発表されに「抗う」とした抗老化の概念から脱却し、病である老ている。ハル・バロン博士はジェネンテック社、ロシュ化を治療し、身体機能の上昇と健康寿命の延伸というビ社、カリコ社などで開発経験をもつ、臨床医かつ科学者

ジョンを掲げている。若返りは古代中国の桃源郷、ギリである。このことから、アルトス・ラボが漠然と「若返り」

シャ神話のメーデイアの若返りの魔法、米国の伝説にあを目指しているわけでないことが読み取れる。ビジョン

る若返りの泉など世界的にも古くから魔法や伝説としてとして「rejuvenation」を掲げる一方で、バイオテック言われてきたが、実現可能だろうか。ユーリ・ミルナー

として老化の分子機序の理解を基盤に、AI や計算科学

やジェフ・ベゾスといった資産家が参加する形で 30 億を用いた標的探索や患者の層別化、オリゴ創薬や遺伝子ドル（約 3900 億円）という資金が投資されており、京都治療等を含めた新しいモダリティの活用、臨床開発、新大学の山中伸弥教授が上級科学アドバイザー（無報酬）としいビジネスモデル構築などを視野に長期的な社会変革して参加している。さらに、京都大学への受託研究契約に挑むことが期待される。現時点では、アルトス・ラボ

も 2022 年６月に発表されている。研究はヴォルフ・ラ

での研究詳細は明らかになっていないが、本稿でベルモンテ研究室から発表されている研究内容を参考にされた連絡先：早野〒 160-0016

い。

元詞
東京都新宿区信濃町35

慶應義塾大学医学部 総合医科学研究センター 6N9
TEL： 03-5363-3972

ext：63931

E-mail：mhayano@keio.jp

も う 一 つ、2022 年 ６ 月 時 点 の 情 報 と し て、 サ ウ ジ
アラビア王室の非営利団体であるヘボリューション
財団が毎年１億ドル（1300 億円相当）で老化研究支援ファンドが組成される。さらに２型糖尿病の処方薬
で あ る メ ト ホ ル ミ ン を 使 用 し た 老 化 へ の 臨 床 試 験、

－ 17 －TAME（Targeting Aging with Metformin）を 支 援 す（iPSC）の誘導には、京都大学の山中伸弥教授らが見出ると伝えられている。米国において、財団や民間を巻した Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc の４遺伝子（OSKM）がき込んだ老化研究の社会実装への動きが活発化してお基本となっている。老化した細胞ではサイクリン依存性

り、Cambrian Biopharma、Rejuvenate Bio、CohBar、

キナーゼ阻害因子 p16INK4A や p21CIP1 の増加、テロメア

LyGenesis、GenSight Biologics、Denali Therapeutics、の短縮、ミトコンドリアの機能低下が生じる。しかしな

Unity Biotechnology、PharmatrophiX、Retrotope、がら、これまで高齢者のヒトの線維芽もしくは上皮細胞

Navitor Pharmaceuticals、Proteostasis Therapeutics、から単離された細胞において、細胞老化、ミトコンドリ

Mitobridge などの細胞老化、タンパク安定性、幹細胞、

ア機能、サイトカイン、プロテアソーム活性、幹細胞、炎症を標的としたバイオテック企業が存在する。これら

mTOR、テロメア長など aging hallmarks が、多能性マー

は Aging Hallmarks と呼ばれる９つに分類された老化（図１）。
カーの上昇に伴って改善する［8, 9］

要因における分子機序から創薬、治療標的を絞っている。

ヒトの細胞を用いた rejuvenation は、これまで報告「rejuvenation」は大まかには２つ知られている。山されている出芽酵母や線虫などのモデル動物でのヒスト中因子を用いたエピジェネティクスを介した老化制御

ン修飾と寿命の研究に加えて、新しい後天的介入によと、パラバイオーシス（血液交換術）や視床下部マイクロる Aging Hallmarks の制御と老化関連疾患の可能性を

RNA（miRNA）、エクソソームに代表される液性因子に示唆している。その後、米国ソーク生物学研究所のベ［1–5］。液性因子としよるストラテジーが存在する（図１）

ルモンテ博士は 2016 年に、in vivo におけるエピジェネては、GDF11、FGF17、FGF21、eNAMPT などが知ら

ティクス制御を介した rejuvenation を報告している［10］。

れており、Aging Hallmarks の中でも栄養シグナルであしかし、OSKM の恒常的な発現は多能性マーカーである mTOR や、幹細胞の分化、ミトコンドリア活性、エる Nanog に付随して、奇形腫を誘導する［11］。ベルモン

ピジェネティクスなどを改善する。一方で、GDF11 なテ博士らも８週間の OSKM の恒常的誘導によって肝臓、

どは、細胞老化を促進することが報告されるなど、液性因

腎臓、膵臓などに奇形腫を観察している。そのため実験子の役割については解析すべき点が多く残っている［6］。

動物（マウス）において、２日間だけ OSKM を誘導する

本稿では、Aging hallmarks の中でも DNA やヒスト操作を行い、５日間は誘導を停止するといった１週間のンタンパク質を介した遺伝子発現やゲノム安定性を制サイクルを３回繰り返している。Rejuvenation のモデ御するエピジェネティクスに焦点を絞り、老化研究におルとして、老齢マウス、ヒトの線維芽細胞、そして老化ける現状と課題について議論する（図１）。また、今後老様の表現型を示すハッチンソン・ギルフォード症候群

化研究において求められている「新しい老化分子機序」、（HGPS）原因遺伝子 lamin A の点変異（G609G）モデル、「老化の定量とバイオマーカー」、「臨床開発、出口戦略」、

LAKI マウスを用いている。Lamin A は核ラミナを構成

さらにそれらを実施するための基礎研究者、臨床医、製するタンパク質であり、1824C > T の de novo 点変異

薬企業、投資家など様々なステークホルダーの連携の可は異常なスプライシングによって Lamin A の一部欠損

能性についても考察したい。

したプロジェリンと呼ばれるタンパク質が産生される。
LAKI マウスにおいて、DNA 損傷ストレスや炎症因子

エピジェネティクスを介した若返りのコンセプトであるγ-H2AX、p53、IL-1αそして、β-gal といった2011 年に 70 歳以上の高齢の被験者のから線維芽細

細胞老化マーカーが増加するが、OSKM の誘導サイク

胞 を 採 取 し、 多 能 性 幹 細 胞（iPSC）を 誘 導 し て Aging

ルを行うことで、これらが抑制される。さらに、LAKI

Hallmarks への影響を観察している［7］。多能性幹細胞

マウスにおいて筋修復において機能する筋衛星細胞が

•
•

p53
γH2AX

p16INK4A
p21CIP1
Cxcl2

•
•
•

細胞老化

•
•

•

•
•

エクソソームマイクロRNA(mi‐195)

タンパク質恒常性

テロメア

図１

細胞間
コミュニケーション

Rejuvenation
(山
山中因子)

幹細胞の枯渇

衛星細胞
筋幹細胞
Wnt4

ROS
膜ポテンシャル

ミトコンドリア機能

ゲノム不安定性

•
•
•

•
•

エピジェネティック

テロメラーゼ逆転写酵素

オートファゴソーム
プロテアソーム

栄養シグナル

•
•

mTOR
インスリン

OCT4, SOX2, KLF4, c-MYC（山中因子）を介した Rejuvenation の影響－ 18 －

OSKM 誘 導 に よ っ て 増 加 す る と い っ た 様 々 な Aging

SET domain bifurcated-1（SETDB1）及 び suppressor

Hallmarks への影響と、寿命の延伸が観察されている。

of variegation 3–9 homologs 1 と 2（SUV39H1/2） がOSKM 誘導は胃、腎臓、皮膚、筋肉などの組織学的、

H3K9me3 のヒストンメチル化酵素であり、H3K9me3

さらに機能的改善は生理的な老齢マウスでも観察される

修飾が HP1 を呼び込みヘテロクロマチンを構成する［12］ことから、老化制御の理解において Rejuvenation と呼（図２）。H3K9me3 の機能として遺伝子発現調整に加えばれる手法の汎用性を示唆している。

て DNA 損傷修復因子である Tip60 を呼び込み、DNA 損
傷チェックポイントである ATM（Ataxia Telangiectasia

同一個体内では基本的に全ての細胞は同じ DNA 配列を持っている。そして、脳、肝臓、腎臓、免疫細胞と

Mutated）の活性化を介して外的ストレス応答においていったアイデンティティを確立するために細胞特異的なも重要な役割を担っている［13］［14］。また H4K20me3 も同遺伝子発現調整を行う。さらに、DNA 損傷や感染症と様に、SET8 と SUV4-20H1、SUV4-20H2 によって段階いった内外的ストレスへの対応においても特異的な遺的に H4K20 がメチル化修飾を受けて出現し、遺伝子発伝子誘導が重要であり、これらの制御機構の一つとし現制御に加えて DNA 損傷修復やゲノム安定性に重要なて、ヒストンや DNA の化学修飾を介した転写因子の結機能を担う［15］。H3K9me3 及び H4K20me3 は人とマウ合調整によって制御されている。これらの後天的な化学

スの老化、HGPS 患者やモデルマウスとその細胞にお修飾と転写、クロマチン構造制御の仕組みをエピジェネ

いて変化することから、遺伝子発現や DNA 損傷応答異ティクスと呼ぶ。そして、ヒストン H3、H4 の９番目と常が老化表現型に関与していることが考えられる［16-17,18］

20 番目のそれぞれのリジン残基がメチル化修飾された（図３）。しかしながら実際には細胞の種類、染色体全体

H3K9me3 と H4K20me3 は凝集したクロマチン構造でなのか特異的な領域を指しているのかなどの前提条件にあるヘテロクロマチンのマーカーとして知られている。

よってエピジェネティクスと機能 / 影響は異なる。そのメチル化なしメチル化ありH3K9ac
H3K9me3

H4K20me3

H3K27ac

H3K27me3

H3K4me3

ユークロマチン

ヘテロクロマチン

図２ ヒストンと DNA の修飾によるエピジェネティクスによるクロマチン変化* エピジェネティクスクロマチン構造については部位特異性があるため。特にDNA メチル化についてはヒストン構造との相関が明確でない• H4K20me3 ↑• H3K4me3↑↓• メチル化DNA(生物時計）↑
Aging

•
•
•
•

H2B ↓
H3↓
H4 ↓
HP1γ ↓••••

H3K9me3 ↓H3K27me3↓
H3K56ac ↓H4K16ac ↓OSKM
Rejuvenation• H4K20me3 ↓• メチル化DNA (生物時計) ↓• H3K9me3 ↑• HP1γ ↑図３

加齢に伴うエピジェネティクス変化と、Rejuvenation による効果－ 19 －

ため、加齢や老化モデル動物で H3K9me3 が増加、もし中枢神経において Oct4、Sox2、Klf4（OSK）を用いた実

くは H4K20me3 が減少しているといったことを単純に

証結果を発表している［25］。通常、多能性誘導には京都述べることはできない。ただし、ベルモンテ博士らは大学の山中伸弥教授らが見出した Oct4、Sox2、Klf4、

OSKM による Rejuvenation によるエピジェネティクス

c-Myc の 4 遺伝子（OSKM）が使用されている。一方で、への影響と機能性において一つの方向性を示している。
in vivo で Rejuvenation は、H3K9me3 や H4K20me3 を
若いマウスの状態へと変化させ得ること、特にヒストン
メチル化酵素阻害剤 chaetocin を用いることで、OSKM
による H3K9me3 の増加は酵素反応依存的であることを示している。これらのデータは、加齢に伴う臓器機能の低下がエピジェネティクスの変化が重要な因子であり、後天的な操作によって老化を巻き戻すことを実証（Proofof Concept）している［10］。

がんを誘導する可能性のある c-Myc 遺伝子発現を下げることで IGF-1 の発現低下、免疫老化の抑制などを介した寿命の延長効果が認められることから、c-Myc 遺伝子
はマウスの寿命を短縮すると考えられる［26］。そのため、Sinclair 博士らは c-Myc を除く OSK の３遺伝子を用いて多能性やがん遺伝子を誘導せずに視神経や視覚機能の改善を老齢マウスで確認している。1,226 の加齢に伴うメチル化 DNA のゲノム領域を特定し、OSK 誘導に
よってメチル化 DNA が若いマウス状態へシフトしている。さらに老齢マウスにおける OSK による視神経の組

遺伝的要因と老化制御

織学的状態や視機能の改善が DNA メチル化酵素である幹細胞や分化した体細胞を用いたシングルセル RNA

Tet1 や Tet2 などに依存している。そして、ヘテロク

シーケンシング（scRNA-seq）によるランダムな遺伝子変ロマチンの指標であるヒストン H3 の 27 番目のリジン

異解析から、加齢に伴って約 3.3 倍の変異が増加するこ残基のトリメチル化（H3K27me3）がメチル化 DNA の変とが報告されている［19］。加齢に伴う遺伝子変異と臓器化と相関することから、H3K27me3 の修飾酵素である

機能の直接的相関は明確ではないが、少なくとも 1300

PRC2 が Tet1 や Tet2 を呼び込むことで Rejuvenation

万人の単一血統を含む家系図と、ゲノムデータベース効果が得られていると考えられる。

の大規模解析も約 16% は遺伝的な何らかの影響を持つ

メ チ ル 化 DNA は、 メ チ ル 化 酵 素（DNMT1/

ことを示している［20］。またヒトだけでなく、ライオン、

DNMT3A/DNMT3B）と 脱 メ チ ル 化 酵 素（Tet1/2/3）、

ネコ、ラットなど様々な哺乳類における体細胞の遺伝子

そして H3K4me3、H3K27me3 などのヒストン修飾や転変異率と寿命の相関も、遺伝子変異率が寿命を決定する

写因子と連動しながら、エンハンサー領域、プロモー［21］。遺伝子変異ター領域、遺伝子領域がそれぞれ修飾を受けることには DNA 損傷、修復エラーなどのストレス応答によってよって絶妙な遺伝子調整が行われている［27］。いまだに生じる。実際、DNA 二本鎖切断の DNA 修復能を有す

完全に DNA 修飾の機能が明確になっていないが、染色

る SIRT6 の修復活性の違いが齧歯類での寿命と相関す

体全体でのメチル化 DNA は加齢に伴って減少し、プるため、DNA 損傷や遺伝子変異の抑制因子が老化や寿ロモーター近傍の特異的な領域におけるメチル化 DNA

命の制御標的として重要なことは間違いない［22］。ただが加齢によって増加する［28,29］。5-mC 、5-hmC、5-fC、し、現時点での DNA 損傷、遺伝子変異と老化について

5-caC、3-mC など様々なメチル化が存在する。そのは、機序と応用の点で複数の課題が存在している。一つ中でも、5-mC（5- メチルシトシン）は、がん患者だけ

は、70 歳代の肝臓の幹細胞におけるエクソン変異が 11

でなく健常人の血液、脳、腸管、肝臓、肺 な ど で 加以下であり、臓器や細胞の機能に影響を与えるために想齢に伴って 353 の CpG 領域でのメチル化 DNA が増定される変異数よりも少ない［19］。これは、エクソン変

加し、”Aging Clock”もしくは”生物学時計”とも呼ば

異以外にもプロモーター領域といった遺伝子発現調節領れる［30］。Aging Clock は生物学的な年齢のバイオマー

域での変異が重要であり、加齢に伴う転写ノイズが老化

カーとして、様々な研究室から報告され、炎症や疾患、の原因となっている可能性はあるが、因果関係が明確に死亡率、さらに治療介入効果の評価に生物学的年齢の相なっていない。そして、もし老化を制御する重要な遺伝関が見られる［31］。このことから、メチル化 DNA を用い子変異が見つかったとしても、ゲノム上の変異は多様か

た老化関連疾患のバイオマーカーとしての有用性評価、つ、様々な細胞で生じるため一つ一つの遺伝子をゲノム

OSK の誘導による Aging Clock を巻き戻し効果の意義

編集技術によって修復することは困難である。例外としについて今後詳細な機能解析と、分類が進むことを期待て、ハッチンソン・ギルフォード症候群のように患者のしたい。

重要な因子であることを示唆している

90% が遺伝的に 1824 C > T の de novo 点変異をもつ疾患の場合は、CRISPR-Cas9 及び一塩基編集技術（adenine

老化研究と創薬開発における rejuvenation の立ち位置

base editor）を用いた治療法が出産前、もしくは出産後

これまでもエピジェネティクスと老化については、［23,24］においても有効である。

SIRT1 や SIRT6、CBP/p300、FOXO1 を含めて様々な研究が報告されているため、Rejuvenation の新奇性はメチル化 DNA を介した老化制御とバイオマーカーとしどこにあるのだろうか？カロリー制限は酵母から線虫、ての機能

ハエ、マウスまで寿命を延伸し、人においてもガンや、

2020 年に David A. Sinclair 博士らはエピジェネティ

心臓疾患、認知症に関わる老化関連マーカーや酸化ス

クスを介した老化して低下した臓器の機能改善、特にトレスが改善することで健康寿命を延伸すると考えら－ 20 －

れている［32,33］。また、カロリー制限は Aging Clock の+進行を抑制し、NAD（ニコチンアミドアデニンジヌク細胞のアイデンティティと、エピジェネティクスによる今度の展望レオチド）、SIRT1、CBP/p300、FOXO1 などを介して加齢に伴って細胞特異的な遺伝子発現が喪失し、異なH4K16ac、H3K9ac、H3K56ac などのヒストン修飾に影る細胞の形質を得ることが皮膚と線維芽細胞を用いた響を与える［34, 35］。一方で、個々のヒストン修飾因子の解析から示されている［41］。また、１ヶ月齢から 30 ヶ月

欠損や、過剰発現による寿命延伸効果についても新し齢までの６点の異なる週齢と、脂肪、心臓、肺、脾臓、い因子が報告されている。例えば、線虫の BAZ-2 およ

筋肉、脳など多岐にわたる組織におけるシングルセル

び H3K9 のメチル化酵素である SET-6（ ヒトの BAZ2B、

RNA シーケンシング解析から細胞老化、ゲノム安定性、

EHMT1 ホモログ）の欠損は H3K9me3 の修飾とミトコ

炎症などに関与する遺伝子発現群が変化する［42］。遺伝

ンドリアの機能を増加させ寿命を延伸する。ヒトにお子発現の変化は、加齢と共に比例関数的に増加、減少しいても加齢と共に BAZ2B と EHMT1 の遺伝子発現が増ていくものから、一度増加して中年期から減少する遺伝

加し、BAZ2B の欠損マウスはミトコンドリアの機能増子群なども 10 点の異なる週齢と 17 の臓器を用いた網羅［36］。これまでの SIRT1 や的遺伝子発現解析（RNA-seq）からも観察されている［43］。

mTOR、Akt といった栄養シグナルと異なる文脈で、新これらは、細胞は臓器特異的なアイデンティティを有し、しい老化制御因子が報告され始めており、rejuvenation

ライフコースにおいて成長期、更年期、高齢期など様々

は新しい老化制御を明らかにし、開発を進めるツールやな身体の状態に応じて変化するが、加齢に伴って主に炎プラットフォームという観点から期待されている。

症やゲノム安定性に関する遺伝子を中心として異常な発大と、認知記憶が促進される

山中因子である OSKM を肝細胞特異的に誘導するシステムを用いて、OSKM は肝成熟マーカーの消失及現パターン、ノイズによってアイデンティティが失われることを示しているのだろう。

び、トポイソメラーゼ Top2a 依存的な細胞増殖を促進

SIRT6 の DNA 修復活性が生物種の寿命の長さの決する。Top2a 阻害は Tet1 の遺伝子発現を減少させるこ定に重要な機能を持つこと、さらにウェルナー症候群、とから Top2a の下流にエピジェネティクス制御の Tet1

ハッチンソン・ギルフォード症候群を含め DNA 損傷のが存在する可能性を示唆している［37］。さらに、OSKM

蓄積が老化の原因となっていること。そこで、我々はは脂肪幹細胞や間葉系幹細胞、筋原細胞において若い状DNA 損傷がエピジェネティクスを介したアイデンティ態細胞で見られる遺伝子発現を回復させ、同時に一時的

ティの喪失の重要な因子となっていると考え、モデル［38］。いまだに、（for Inducible Changes to theを構築している［44］。”ICE”

OSKM による細胞や臓器の機能改善の分子機序は明確

Epigenome）と呼ぶ Sinclair 研究室で我々が立ち上げたではない。しかし事業開発のプロフェッショナルである

モデルでは、誘導型の I-Ppo I と呼ばれる 15 残基認識エ

ハル・バロン博士がアルトス・ラボの CEO として予定

ンドヌクレースを用いることで成熟したマウスにおいされていることから、老化という抽象的な生命現象を創て DNA 損傷を短期間誘導している（図４）。ICE マウ

薬標的単離、作用機序解析（MoA）評価系の確立、具体スでは、３週間の DNA 損傷が誘導されるが DNA 損傷

的な疾患選定と臨床・開発計画まで落とし込まれていく

停止後に１ヶ月で DNA 損傷修復が行われることで全だろう。

ゲノムシーケンスの感度では遺伝子変異は検出されなに細胞のアイデンティティを低下させる

もう一つ、血液交換いわゆるパラバイオーシスによい。しかし、ICE マウスは認知機能、筋肉、骨、皮膚なる”rejuvenation”もまた OSKM と異なる手法として、

ど様々な臓器の機能の低下が見られる。1999 年 MIT の臓器の機能改善や老化防止の作用機序を解析する上でのGuarente 研究室から DNA 損傷自体がゲノム変異を誘ツールとして様々な研究室から報告されている。若いマ

導することで老化が促進されるのではなく、DNA 損傷

ウスの血液交換は、老齢マウスの心機能や認知機能を改による DNA チェックポイントの活性化とサーチュイン

善し、成長因子である GDF11 や FGF21、ストレス応答

タンパク質（Sir2/3/4）の局在変化、クロマチン修飾が老サイトカインの GDF15 などの液性因子が重要な役割を化の原因と報告している。これは RCM（Relocalization

担っている［39］。近年、シングルセル RNA シーケンシン

of Chromatin Modifier）と呼ばれ、人やマウスの細胞にグによる若いマウスの血液に対する造血幹細胞、皮膚、おいても DNA 損傷及びチェックポイント因子 ATM 依

肝臓、脳などの組織それぞれの細胞レベルでの反応を解存的な SIRT1 の局在変化と老化関連遺伝子の発現誘導

析し、炎症性ケモカイン CCL3 や CCL4 が若返り効果にが見られている。ICE マウスは、in vivo にて DNA 損

重要な因子として単離されている［40］。また、老化した傷によるエピジェネティクス変化と老化速度、タイミン

マウスの脳へ若いマウスの脳脊髄液（CSF）を導入するこ

グ制御が行われていることを示唆している（図４）。細胞とで記憶が改善し、その機能には成長因子の FGF17 が老化、炎症に関与する遺伝子発現や、メチル化 DNA のグリア細胞の一種であるオリゴデンドロサイトの前駆細増加、H3K27ac などのヒストン修飾から得られる臓器胞における細胞増殖と分化促進が重要な標的であると特異的なヒストン修飾の喪失が ICE マウスの線維芽細報告されている［3］。今後、液性因子による rejuvenation

胞や、筋肉組織において生じる。また、ランダムなヒスとエピジェネティクスとの関係、そして液性因子で改善

トン修飾の変化ではなく、FOXO1 や CTCF 結合領域特可能な臓器機能と、その限界についても血液交換法を用異性が存在するため、DNA 損傷依存的エピジェネティ

いることで見えてくるだろう。

クスは明確な制御システムが存在することを示唆してい－ 21 －

図４

DNA 損傷によるエピジェネティクス記憶とアイデンティティ喪失

る。そして、山中因子である OSK の誘導によって若い

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少などが観察されている。DNA 損傷による細胞のアイ

GDF11 Levels Reverses Age-Related Dysfunction

デンティティ喪失を誘導する原因の一つとなっており、

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に記憶され、臓器の機能低下を誘発していることを示唆

2.

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1990 年 代 に 寿 命 を 制 御 す る 遺 伝 子 が 発 見 さ れ、

Vesicle-Contained eNAMPT Delays Aging and2000 年代にその分子機序の解析が進み、2010 年代に

Extends Lifespan in Mice. Cell Metab. 2019; 30:
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5.

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required for protein restriction to extend lifespan化の指標となるバイオマーカーの確立」、「rejuvenationand improve metabolic health in male mice. Nat
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やモデル動物を使用した新しい老化の分子機序、標的の単離」、「老化の明確な定義と、臨床・開発と保険を

6.

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解析しては、狭い意味での老化の理解にしか辿り着けないだろう。近年、メバルの一種であるロックフィッシュ

7.

L a p a s s et L , M i l h avet O , P r i eu r A , et a l .

のゲノム解析から免疫機能の制御と 100 年以上の寿命

Rejuvenating senescent and centenarian humanを持つ生物の老化制御に迫る報告や［46］、カメやリクガ

cells by reprogramming through the pluripotent

メにおける老化速度について環境変化と進化について

state. Gene Dev. 2011; 25: 2248–53.

の報告など老化速度、寿命、身体機能の多様性につい8.

S a rka r TJ, Q ua r t a M , Mu k her jee S , et a l .

て報告されている［47］。生物学的な老化の意義と、機能Transient non-integrative expression of nuclear

についてしっかり視野を広く解析することで、広義のreprogramming factors promotes multifacetedrejuvenation とエピジェネティクスの機能が見えてくる

amelioration of aging in human cells. Nat Commun.

ことに期待したい。

2020; 11: 1545.
9.

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Responsible for More Efficient DNA Double-Strand

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2022; 39: 110730.

－ 23 －

38. Roux AE, Zhang C, Paw J, et al. Diverse partial

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reprogramming strategies restore youthful gene

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Ageing hallmarks exhibit organ-specific temporal

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Science. 2022; 376: 1466–70.

cell transcriptomic atlas characterizes ageing

Breakthroughs in aging research and biotech via epigenetics
Motoshi Hayano, Ph.D
Project Lecturer
Keio University, School of Medicine, Department of Neuropsychiatry

Abstract
Although aging has been studied as anti-aging, we have recently entered an era ofscientific discussion on rejuvenation. mTOR, SIRT6 and other pathways involved incaloric restriction and amino acid metabolism have been elucidated last two decades.
However,“rejuvenation”using Oct4, Sox2, Klf4, and Myc four gene（OSKM）induction andheterochronic parabiosis（HP）become a novel tools/platform to understand the molecularmechanisms of aging. By understanding the molecular mechanisms to control aging,startups and investors are interested in developing molecular compounds and intervention
methods using gene editing technology（CRISPR-Cas9）. On the other hand, the specificrelationship between genetic factors and the control of aging via acquired epigenetics is
not clear yet. Moreover, how OSKM and HP regulates cellular specific gene expression andepigenetic marks related to aging hallmarks such as cellular senescence and inflammation
remain largely unclarified. In this paper, we would like to introduce the current status andchallenges of rejuvenation research in aging and the movements overseas.

Keywords：Rejuvenation, Epigenetics, H3K9me3, DNA methylation, Development of aging drug

－ 24 －

基礎老化研究 46（3）; 25－33, 2022

【総説】

エピジェネティクスと老化
荒谷紗絵 1）2）、中西

真 1）

1）
東京大学 医科学研究所 癌・細胞増殖部門 癌防御シグナル分野
2）
日本医科大学付属病院 内分泌代謝・腎臓内科学

要約
DNA のメチル化はエピゲノムの最も重要な分子基盤である。加齢とともに、DNA メチル化は様々な変化を遂げる。これまで統計学的手法や計算式を駆使して、DNA メチル化の変化が定量化され、その動態がとらえられてきた。加齢に伴う DNA メチル化の変化は、個体老化の一次的な原因であると同時に、体内の加齢性変化を反映し、心血管病変、がん、アルツハイマー病など様々な加齢性疾患とも関連している。変化をもたらす機序も、幹細胞分裂との関連、概日リズムの崩壊、代謝障害、DNA 損傷によるものなど、新たな知見から解明されてきている。そのような分子基盤に基づいた DNA メチル化を標的とした若返り法（リジュベネーション）が考案され、動物モデルだけでなくヒトでの応用も進みつつある。我々は、健康長寿を全うするための新たな標的として、加齢に伴う DNA メチル化の変化に注目し、実臨床への応用に向け、その分子学的メカニズムを根底から理解していきたい。

キーワード：細胞老化、エピゲノム、DNAメチル化、加齢性疾患

はじめに現れるもの、である。エピジェネティックな変化はこの老化とは、時間依存的に体内の生理的機能が低下し、うち根本的な原因となるものに分類されている（図１）。

内的・外的ストレスに対抗して恒常性を維持する適応力

エピゲノムとは、DNA 配列の変化を伴わずにクロマがなくなることで、病気や死へのリスクが加速していく

チン構造の変化により遺伝子発現を精密に制御する機現象である［1］。さまざまな分子細胞的ダメージが蓄積し、構である［2］。エピゲノムの中で、DNA メチル化
（DNA

体内のあらゆる組織が構造的・機能的に衰退していく経

methylation, DNA ｍ）は 最 も 重 要 な 分 子 基 盤 で あ る。

時的変化を“一次的老化”とし、環境要因や病気によってDNA メチル化は、DNA の 5’側からシトシン（C）、グア

さらに増強された変化を“二次的老化”ととらえることがニン（G）の順に並んだ２塩基配列（CpG）におけるシトシ

出来る。これらの変化によって引き起こされる分子生物

ンの５位炭素原子にメチル基が付加される反応であり、学的な特徴は、老化の Hallmarks（特徴）として報告され、DNA メ チ ル 化 酵 素（DNA methyltransferase, DNMT）［1］

３つのカテゴリーに分類されている 。すなわち、障害によって触媒される。一方 DNA の能動的脱メチル化はを引き起こす根本的な原因となるもの、それに拮抗し代TET（ten-eleven translocation) が重要な役割を担ってい償しようとした結果現れるもの、そしてもはや代償できる［3］。シトシンとグアニンの二塩基配列の間にはリン酸ないほどの障害が蓄積する場合に最終的な表現型としてがあるため、この領域は CpG 領域と呼ばれており、ヒトの場合、DNA メチル化はこの CpG 領域のシトシンで連絡先：荒谷〒 108-8639

紗絵、中西

真

東京都港区白金台 4-6-1

TEL：（DI）03-5449-5449
FAX：（DI）03-5449-5342
E-mail：sae-a@ims.u-tokyo.ac.jp

起こっている［4］。プロモーター領域には CpG アイランドという CpG 領域のクラスターが形成される部位があり、この領域がメチル化されると、下流の遺伝子発現は抑制されることが知られている（図２）。
DNA メチル化は、遺伝的要因と環境要因のいずれの要因にも影響を受け、運動、食事、たばこ、有害物質への－ 25 －

エピジェネティック変化
ゲノム不安定性
1 障害の原因

テロメアの短縮
プロテオスタシスの制御不全
栄養代謝障害ミトコンドリア機能不全

2 障害への応答

細胞⽼化
幹細胞枯渇

3 最終的な表現型

細胞間連絡機能不全
図１

老化の Hallmarks 文献１を元に作成
一次的老化と二次的老化によって引き起こされる分子生物学的な特徴は、老化の Hallmarks（特徴）として報告され、現在３つのカテゴリーに分類されている（1）。

DNAメチル化なし

DNAメチル化あり

転写因⼦

5ʻ

ACGACGTGGG 3ʼ3ʼ

TGCTGCACCC 5ʻ

転写因⼦
DNMT

TET

Me

5ʻ

ACGACGTGGG 3ʼ3ʼ

TGCTGCACCC 5ʻ
Me

図２

DNA メチル化
DNAメチル化は、DNAの 5’側からシトシン（C）、グアニン（G）の２塩基配列（CpG）におけるシトシンの５位炭素原子にメチル基が付加されておこる。プロモーター領域には CpGアイランドという CpG領域のクラスターが形成される部位があり、この領域がメチル化されると、下流の遺伝子発現は抑制される。

曝露などによって変化し、加齢とも密接な関係がある［4-6］。

習慣）を形質とし、各 DNA メチル化領域と形質の関連

本稿では、老化とエピゲノムの関連について、①加齢を解析し、有意に関連する DNA メチル化領域をゲノムに伴う DNA メチル化変化の動態、②老化の Hallmark

全体から探索する方法である。EWAS によって、特定としての位置付け、③加齢性疾患との関連性、④メカニの CpG 領域の DNA メチル化は、生涯にわたり一貫性

ズム、⑤エピゲノムを標的としたリジュベネーション（若をもって変化することが分かった［8］
（図３）
。この部位

返り法）について概説する。

を differentially methylated positions（DMPs）と い う。
DNA メチル化の経時的な変化は、全ゲノムにおいて起1．加齢に伴う DNA メチル化の動態

こりうるが、一般的には 500bp 未満の CpGs 領域で起

これまでにさまざまな統計学的手法や計算式を駆使こり易いと考えられ、加齢性の変化を生みだすような、して、DNA メチル化が定量化され、加齢とともに経時

複数の近接した CpG 領域を、DNA メチル化可変領域［7］

的に変化することが示されてきた 。近年行われている（differentially methylated regions（DMRs））という［9］。

エピゲノムワイド関連研究（epigenome-wide association

線形モデルを用いた検証で、DMPs は経時的に、低メ

study, EWAS）は、関連を評価したい項目（疾患や生活チル化から高メチル化、あるいは高メチル化から低メチ－ 26 －

DMPs

0
図３

⾼→低メチル化

⾼齢者

0

実年齢

若年者
密度

メチル化（％）

メチル化（％）

100 低→⾼メチル化 100

DMPs shift

実年齢

メチル化（％）

DMPs の経時的変化
生涯にわたり DNAメチル化が一貫性をもって変化する特定の CpG領域部位を differentially methylated positions（DMPs）という。DMPsは加齢とともに、低→高メチル化、あるいは高→低メチル化、いずれかの変化を示す。このため、若年者では高メチル化部位と低メチル化部位に、２峰性の高いピークを認めるのに対して、加齢とともに DMPsは DNA
メチル化率が 50％に近づいていき、２峰性のピークも低くなる（DMPs shiftという）。

Calculate Shannon entropy:
Entropy = 1/(N × log2[1/2]) × Σ i(MFi × log2[MFi] + [1‒MFi] × log2[1‒MFi])

メチル化率
100％

若年者

エントロピー=

メチル化率
100％

エントロピー=
図４

メチル化率 メチル化率
33％66％

エントロピー=

0.46

メチル化率 メチル化率
0％
50％

0

エントロピー=

メチル化率
50％

0.96

⾼齢者

メチル化率
50％

1

DNA メチル化とエントロピーの計算
加齢とともに DNA メチル化ピークを維持できなくなる現象を、”
epigenetic chaos”といい、epigenetic chaos はエント
ロピーを用いて証明される。epigenetic chaos な状況ほどエントロピーが高くなり、加齢とともにエントロピーは上昇する。

ル化、いずれかの変化を示すことが証明されている［9-11］

一性を定量する方法で、1948 年、Shannon によって最（図３）。

初に提唱された方法論である［15］。これを当てはめると、このため、ヒトにおいて DMPs は、若年者では高メ

加齢とともに DNA メチル化のエントロピーが上昇してチル化部位と低メチル化部位に、２峰性の高いピークをいることがわかる（高齢者ほどエントロピーが高い）（図

認めるのに対して、加齢とともに DMPs は DNA メチル

４）。

化率（methylation fraction；0-100%）50％へと近づいて［12, 13］すなわち加齢性の DNA メチル化の変化は、まさに、２峰性のピークも低くなっていく（DMPs”epigenetic chaos”の状態、予測不能な混沌状態、に陥っ［9］（図３）。このように若年者では高メチル化ある
shift）ていることが示唆される。ただし、これまでのエントロ

いは低メチル化している CpG 領域を、加齢とともにピー

ピーの解析は、bulk 組織を用いた解析結果に基づいてクを維持できなくなる現象を、”epigenetic chaos”といいるため、エントロピーの増大は単に DNA メチル化のう［14］。Epigenetic chaos はエントロピーを用いて検証す

可変性を反映しているだけの可能性もある。実際、個々ることができる［10, 12］。エントロピーとは、無秩序や不均の細胞は加齢と共に大きな多様性（heterogeneity）を示

平均化し－ 27 －

しており、細胞ごとに老化のスピードが異なることが示

まり、VMPs は加齢の過程で、多様な生活環境に暴露されている。そのため、細胞ごとの多様性を考慮し、今される結果変化していく DNA メチル化を捉えていると後シングルセルレベルでのエントロピーを解析すること考えられる［19］。VMPs と DMPs は多少のオーバーラッ

によって、エピジェネティック年齢の低い細胞では、エプはあるものの、ほとんどの VMPs は DMPs shift とントロピーも低くなるのかなど新たな知見が得られる可は独立しており、加齢とともに予測不能な変化をとげ、能性がある［16］。

DNA メチル化の多様性をもたらしている［10］。

DMPs と DMRs は 共 に、 実 年 齢（chronological age）と高い相関を示すことから、“エピジェネティック年齢

2．老化の Hallmark としての DNA メチル化

（epigenetic clock）”として活用されつつある。2011 年に同じ実年齢においても、生物学的老化の速度には個々

初めてエピジェネティック年齢が提唱された後、2013

人で顕著な差が認められる。実年齢よりもむしろ、生物

年に Horvath が機械化学習を用いて DNA メチル化デー

学的年齢が、組織や臓器の機能の状態を反映し、加齢性タから予測した年齢を、“Aging clock”とし、これを決疾患や臓器機能不全のリスクにつながると考えられ、こめるのに重要な 353 個の CpG 領域があることを発表しのような機能不全は、内因性因子だけでなく、長期にわた［11］。さらに近年、Tamar Shahal らは、この Horvath

たって曝露される環境因子の両方に影響されている［13］。

の Aging Clock を用いて、1441 人の健常人エピジェネ

DMPs は時間依存的な老化（即ち、一次的老化）によるティック年齢を計測して実年齢とエピジェネティック

DNA メチル化の変化を表す一方で、VMPs は内因性及年齢には高い相関関係があることを示し、Horvath のび環境要因による老化（即ち、二次的老化）による DNA［17］

Agingclock の実用性を示した （図５）。一方、同一年メチル化の変化を表している可能性がある［4］。つまり、齢内のエピジェネティック年齢は大きなばらつきがあ

実年齢が同じヒトにおいて、加齢に伴う類似した DMPs

ることから、Horvath の 353 個の CpG 領域のうち、最傾向を示す場合でも、曝露された環境要因が異なればも変動しやすい CpG 領域を検索したところ、エピジェ

全く異なる VMPs 変化を示すことがある（図６）。また、

ネティック年齢を加速させる、あるいは減速させるの

エピジェネティック年齢を若返らせる環境要因（運動やは、いずれも secretagogin と malin に関連する CpG 領食事）あるいは老化を促進させる環境要因のいずれかに域であることが分かった。これは同一の CpG 領域であっ曝露され続けた場合、生物学的年齢と実年齢が解離し、ても、DNA メチル化状態の違いによって、エピジェネ

前者は若年者に似た、後者は高齢者に似た VMPs パター

ティック年齢を老化へ促進させるか抑制させるかが決定

ンを示すことも考えられる。

されるためと考えられた。
CpG 領域の中には、加齢関連可変性メチル領域（variably

3．加齢性疾患との関連

methylated positions, VMPs）という、加齢とともに DNA

加齢性疾患と DNA メチル化との関連は、さまざまなメチル化が大きく変動する領域がある［10, 12］。加齢によっ疾患で報告されている［7］。例えば、心血管病変の患者でて DNA メ チ ル 化 が 変 化 し て い く 現 象 は“epigenetic

は左室肥大と DNA メチル化の変化が関連することや、

drift”という。これは、一卵性双生児の研究で最初に発動脈硬化を有する患者では、単球などの血液細胞、大動見されたもので、もともと同じ遺伝子を持つ一卵性双生

脈の内皮細胞、血管平滑筋細胞で、異常な DNA メチル児であっても、年を経るにつれて DNA メチル化に違い化を示すことが報告されている。他にも、糖尿病患者で［18］が出現する（不一致現象）ことからも示唆される。つ

エピジェネティック年齢100

エピジェネティック年齢
＞
実年齢

90
80
70
60
50
40

エピジェネティック年齢
＜
実年齢

30
20

図５

は、脂肪細胞、肝臓、膵臓で、DNA メチル化が変化す

40

50

60
実年齢

70

80

Aging clock を用いたエピジェネティック年齢と実年齢
2013年に Horvathが機械化学習を用いて DNAメチル化データから予測した年齢を、“Aging clock”とした。
この Horvathの Aging clockを用いて、1441人の健常人エピジェネティック年齢を計測したところ、実年齢とエピジェネティック年齢には高い相関関係があることが示された。

－ 28 －

図６

ヒト1

ヒト1
ヒト2

0

実年齢
⼀次的⽼化を反映

ヒト2
実年齢
⼆次的⽼化を反映

エピジェネティック年齢

0

VMPs

100
メチル化（％）

メチル化（％）DMPs
100 （低→⾼メチル化の場合）

ヒト1

ヒト2

実年齢

DMPs と VMPs が表す老化の違い
DMPsは時間依存的な老化（即ち、一次的老化）による DNAメチル化の変化を反映し、VMPsは内因性及び環境要因による老化（即ち、二次的老化）による DNAメチル化の変化を反映していると考えられる。その結果、実年齢が同
じヒトにおいて、同様の DMPs傾向を示す場合でも（図は低→高メチル化の例）、暴露された環境要因が異なればそれに応じた各々の VMPs変化を示し、最終的なエピジェネティック年齢も異なる。

ることが知られている［7］。さらにエピジェネティック年

日リズムの影響を受ける。特に、CpG 領域は、DNMT

齢と実年齢の差が正に広がるほど（例：エピジェネティッ

や TET 酵素のリズミカルな活性によって、概日リズム

ク年齢 60 歳－実年齢 50 歳＝差は 10 歳）、アルツハイマー振動を示す。マウスの肝臓や肺、ヒトの好中球を用いた病、認知症、パーキンソン病、高血圧、がん、心血管病

実験で、CpG のリズミカルな振動は、加齢に伴う DNA変、フレイル、関節炎などの加齢性疾患と関連する。同メチル化の変化と一致することが示された。さらにこの様に、加齢にともなう VMPs とがんが関連することや、

CpG 振動は、加齢による CpG 領域の変化に先立って発エントロピーが高いほど慢性リンパ性白血病や高齢者の生し、その振幅の大きさは加齢依存性の直線的変化の傾がん発症に関連することが報告されている。

きと相関していることが報告されている［23, 24］。
③ 代謝シグナル

4．加齢性の DNA メチル化のメカニズム

どのようにして、エピジェネティック時計が時を刻

加齢に伴う DNA メチル化変化の詳細な機序や、メチ

むのと並行して Chrono-エピゲノムの崩壊をまねくの

ル化の老化速度を制御する機序を特定することは困難でか、その全貌は明らかになっていないものの、代謝シあるが、いくつか確証のある仮説が提唱されている。

グナルが重要な役割を果たすものと考える［7］。なかでも① 幹細胞の非対照分裂

老化、代謝、および概日リズムをつなぐ物質に NAD+

近年、エピジェネティック時計は、幹細胞の非対称分［20］が挙げられる。NAD+ は、SIRT1 や PARP1 などの補。非対称分裂酵素として機能する。NAD 依存性に活性化した SIRT1とは、幹細胞の分裂で、２個の娘細胞の１個は幹細胞とは、時計遺伝子の CLOCK/BMAL1 と複合体を形成すなりもう 1 個は非幹細胞の分裂細胞になる場合を意味る。CLOCK/BMAL1 は PER2 によって発現が抑制されし、分裂細胞では DNA メチル化が変化し、つまり組織ているが、SIRT1 によって PER2 が脱アセチルされると、としての DNA メチル化として捉えられる。例えば、肝PER2 は CRY と二量体を形成し、リン酸化を受けて分細胞では、加齢とともにエピジェネティック年齢も明ら解され、CLOCK/BMAL1 の抑制が解除される。このたかに上昇傾向を示すのに対して、筋幹細胞では、年齢やめ、NAD＋が豊富にある場合は、時計遺伝子の転写が組織に関わらず、エピジェネティックの加齢性変化はほ進み、概日リズムが形成され、安定的な振動が形成されとんど認められなかったことからも、エピジェネティッ

る［25］。

裂を反映しているとの報告がなされた

日常的な代謝ストレスは、概日リズムの崩壊により

ク時計は幹細胞が分裂刺激を受ける際にその時を刻んでいくことが示唆される［16, 21］。

DAN のメチル化の変化をもたらし、エピジェネティッ

② 概日リズム

クな老化を加速させることが予測される。今後、寿命延

概日リズムとは自律的な体内振動であり、生理活性、長の介入（カロリー制限、運動、NAD+ の補充療法など）

行動、および代謝リズムを調節し、外部環境と体内機能によって、CpG 振動を若い状態に回復させることが出を同調させて生物の健康を維持している。加齢とともに来るのかなど、Chrono-エピゲノム-代謝の観点からの、

概日リズムの安定性や同調が失われると、代謝障害や加さらなる老化解明が求められる。

［22］

齢性の病態などにつながるとされる。Chrono-エピゲ④ DNA 障害ノムとは、エピゲノムの概日リズムを表す総称で、ヒスDNA 二 重 鎖 切 断（DSBs）に よ る DNA 損 傷 が 老 化

トン修復、クロマチン構造、そして DNA メチル化も概を促進する、という新たな知見が報告されている［26］。

－ 29 －

Sirtuin や PARP1 は、NAD+代謝における従来の役割

mTOR の阻害剤であり、もともとは臓器移植後の免疫に 加 え、DNA 損 傷・ 修 復 機 構 の 一 端 を 担 っ て お り、抑制剤、心血管病変治療の薬剤溶出性ステント、抗がん

DSBs が起こると、障害部位に動員される。DNA の損剤、結節性硬化症の治療薬として FDA の承認を受けて傷が積み重なると、NAD＋依存的な DNA 修復の必要いる［31］。mTOR は、ｍTOR 複合体１と mTOR 複合体性が増し、NAD+が消費されて枯渇し、本来 NAD＋を２の２つの複合体があり、ラパマイシンはｍTOR 複合

必要とする健康な代謝や概日リズムが破綻し、上述の様

体 1 を抑制する。これによりタンパク質の合成抑制、
オーにエピジェネティックな老化を加速させると考えられトファジーの促進、抗炎症作用、脂肪産生抑制、解糖系

る。DSBs によるエピジェネティック時計の加速の機序の促進が抗加齢作用を発揮すると考えられる。mTOR

として、メチル化酵素の DNA 修復部位への再局在化が複合体１の抑制によって線虫の寿命が促進することが発考えられる。DNMT1 および DNMT3B などの DNMT

見されて以降、マウス・酵母・ハエでのラパマイシンには SIRT1、PARP1、およびポリコーム群タンパク質なよる寿命延長効果、マウスでのアルツハイマー病、がん、どのクロマチン修飾因子などとともに、DSBs 損傷部位

心臓病、２型糖尿病、腎不全、などの加齢性疾患の予防［27］。これらの抑制性タンパク質は、損傷［32］。ヒトでは、ラパマイシンを効果が報告されている［7］部位において転写を阻害し、修復に対する妨害を防いで高齢者に投与し免疫機能が改善することや［33］、皮膚へいる。修復時に発生する DNA メチル化の変化の大半はの局所投与でタイプⅦコラーゲンの増加と老化マーカ―

一過性と考えられ、DNA の修復後、脱メチル化によっ

p16 蛋白の抑制効果が示され［34］、基礎老化研究の実臨床てもとの状態に戻る。しかし、エピジェネティック修飾への応用が期待されている。エピジェネティックな観点

因子が、本来の位置に完全に戻らない場合、エピジェネ

では、ラパマイシンは、ヒトケラチノサイトを用いた培

ティックノイズとなり、さらなる DSBs を起こしやすく

養細胞では、ラパマイシンはエピジェネティックな加齢なると考えられている［28］。

を抑制、マウスの肝臓で加齢に伴う DNA メチル化の変へ動員される

DNA 損傷の根源は日常生活の至るところに存在し、［29］

胚発生時のような早い段階で発生することもある。

化を抑制することが報告されている［7］。
③ メトホルミン

したがって、DNA 修復過程は発生の早期段階で生じ、メトホルミンは、古くから用いられている２型糖尿病

潜行性の DNA 損傷は生涯にわたって進行する可能性が治療薬で、インスリン感受性の改善、肝臓での糖新生のある。老化の過程で発生した DNA メチル化の変化は、抑制、骨格筋や脂肪組織での解糖系の促進作用を有する。

DSBs への的確な応答であるにもかかわらず、反復する

これらに加えてメトホルミンは、AMP 活性化プロテイ

損傷・修復機構は、エピジェネティックノイズという意

ンキナーゼ（AMPK）の活性化を介して、あるいは介さ図せぬ結果をもたらし、細胞の識別情報を損なわせ、転ずに、mTOR 複合体１の阻害作用を有し、またカロリー

写に害を及ぼし、最終的に老化を招くと考えられる。

制限を行ったときと同様の遺伝子発現を示すことも報告されている［35］。こうした作用を介して、糖尿病治療だ5．DNA メチル化を標的としたリジュベネーション

けでなく、心血管系の保護作用、がん抑制作用、フレイDNA メチル化の蓄積によって老化が加速されるとす

ルの予防、認知症のリスク軽減などの抗加齢薬としてのるならば、それらの介入によって、若返りを試みる方法

作用があることが分かっている。またヒトを対象としたが考えられている［7］。

試験では、メトホルミン、成長ホルモン、デヒドロエピ① カロリー制限

アンドロステロン（DHEA）の混合薬物療法によって、胸カロリー制限は、栄養失調を起こさないバランスを腺組織におけるエピジェネティックな老化を若返らせ、保ったうえで、長期的な摂取カロリーの低減であり、最エピジェネティック時計（GrimAge 時計）では約２年のもよく知られて長寿の戦略である［30］。カロリー制限は、推定寿命を延長した報告や、メトホルミンが２型糖尿病

ヒトでは２型糖尿病や心血管疾患をはじめとする加齢性患者における末梢血のエピジェネティックな老化を遅延疾患のリスクを低減させ、哺乳動物では健康寿命と寿命させる報告もなされている［7, 36］。ただし、これらの結果［7］のいずれをも延長させた 。カロリー制限によって、血はサンプルサイズが小さく、適切な対照群がない点に注液、肝臓、腎臓、海馬で、DNA メチル化の変化をより意が必要である。さらに、メトホルミンが非糖尿病患者

若い状態へと移行させることが報告され、カロリー制限の抗老化薬として使用可能かを検討するため、二重盲検は、一次的老化に関係するエピジェネティックな変化を法によるプラセボ対照の多施設共同研究が行われている

遅滞させることによって、寿命延伸につながることが示［37］。
（Targeting Aging with Metformin（TAME）試 験）

唆される［7］。しかし、これまでのところヒトにおいて、

メトホルミンは糖尿病治療薬としては、安全性や忍容性

加齢による DNA メチル化の変化に対してカロリー制限が高いとされているが、健康人の抗老化治療としての安の効果は立証されていない。ヒトでの実践においては、

全性と効果の確認は今後の課題である。

具体的な方法（カロリー制限か、断続的な絶食のどちら④ NAD＋

がより有益なのかなど）、などさらなる検証が必要である。

NAD+ は前述のように、加齢とともに低下することが示されている。NAD+ 前駆分子であるニコチンアミ② ラパマイシン

ドリボシド（NR）やニコチンアミドモノヌクレオチド

ラパマイシンは、セリン・スレオニンキナーゼである（NMN）の投与により、加齢性疾患が改善し、健康寿命－ 30 －

が延伸することが報告されている［38］。これらの作用機

目標は、私達が健康で長寿を全うできる新たな分子メカ

序は、
NAD+ が、Sirtuin、PARP、などのエピジェネティッ

ニズムを解明することである。エピゲノム変化は、まさク修飾に関わる酵素の補酵素として機能していることがに未解決な側面を多く含む重要な分野であるが、すでに考えられる。

ヒトへの臨床応用への基盤となる知見も集まっている。

⑤ α-ケトグルタル酸（α-KG）

臨床と基礎との連携を強化してさらに進めて参りたい。

α-KG は、TCA 回路の主要な代謝産物で、脱メチル化酵素の補酵素として機能する。ヒトやマウスの血漿

参考文献

α-KG 濃度は加齢とともに減少するが、マウスでα-KG

1.

延伸することが報告され注目された［39］。その後、α-KGによる骨粗鬆症の低下が報告され、その作用機序とし（6）：1194-217.
2.

Biol. 2020;21（3）:137-50.

能し、骨分化に重要な遺伝子（Bmp2、Bmp4、Nanog）
3.

化していることが示された［40］。他にも、α-KG の投与

Biochem Mol Biol. 2019;54（1）:61-83.
4.

化が担保されることが報告されている［41］。これらの結2015;14（6）:924-32.
5.

Nat Rev Genet. 2012;13（2）:97-109.

するカクテル薬を４～ 10 か月間摂取すると、エピジェ
6.

［42］

報告がなされている

Feil R, Fraga MF. Epigenetics and theenvironment: emerging patterns and implications.

うと考えられる。ヒトでは、α-KG とビタミン類を含有
ネティック時計（TruAge 時計）で平均約 8 歳若返るとのJones MJ, Goodman SJ, Kobor MS. DNA
methylation and healthy human aging. Aging Cell.

のプロモーターが脱メチル化され、褐色脂肪細胞への分果から、α-KG がエピゲノムの変化にも重要な役割を担

Kane AE, Sinclair DA. Epigenetic changes during
aging and their reprogramming potential. Crit Rev

H3K27me3 を減少することで、これらの遺伝子を活性により、褐色脂肪細胞への分化を決定させる PRDM16

Zhang W, Qu J, Liu GH, Belmonte JCI. The ageing
epigenome and its rejuvenation. Nat Rev Mol Cellて、α-KG がヒストン脱メチル化酵素の補酵素として機の遺伝子プロモーター領域における H3K9me3 およびLopez-Otin C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M,
Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013;153を補充すると、血液中の炎症物質の低下や健康寿命のJoubert BR, Felix JF, Yousefi P, Bakulski KM,
Just AC, Breton C, et al. DNA Methylation in。

⑥ スペルミジン

Newborns and Maternal Smoking in Pregnancy:
Genome-wide Consortium Meta-analysis. Am J

スペルミジンは、代謝に必須の天然のポリアミンであHum Genet. 2016;98（4）:680-96.

る。マウスでは、スペルミジンの補充により、寿命や健康寿命を延命、心臓の保護作用、肝線維症や肝細胞癌の7.

Voisin S. Making sense of the ageing methylome.

予防が報告され、ヒトでは、血圧改善、心疾患発症軽減、死亡リスクの低下に寄与する報告がある［7］。こうした効果は、スペルミジンによる DNA メチル化の変化にSeale K, Horvath S, Teschendorff A, Eynon N,
Nat Rev Genet. 2022.

8.

Day K, Waite LL, Thalacker-Mercer A, West A,

よるものと考えられている。実際、マウスでは、高ポリ

Bamman MM, Brooks JD, et al. Differential DNA

アミン食を生涯にわたり投与すると、加齢に伴う異常なmethylation with age displays both common and

DNA メチル化が軽減することが示されている。

dynamic features across human tissues that are⑦ 運動

influenced by CpG landscape. Genome Biol. 2013;14（9）:R102.

運動は健康促進に有効であることが示され、またDNA メチル 化に影 響を 及ぼす こと が分かってきた。

9.

Teschendorff AE, Relton CL. Statistical and健 康 人 を 対 象 と し て、 運 動 に よ る DNA メ チ ル 化 を

integrative system-level analysis of DNA

EWAS で評価した試験が４つ報告されている［43］。２

methylation data. Nat Rev Genet. 2018;19（3）:129-47.

つの試験では、DMPs において DNA メチル化＞DNA

10. Slieker RC, van Iterson M, Luijk R, Beekman M,

脱メチル化の変化を認めたのに対し、１つの試験ではZhernakova DV, Moed MH, et al. Age-related

DNAメチル化≒DNA脱メチル化の変化を示し、１つaccrual of methylomic variability is linked toの試験では DMPs には変化が認められなかった。実際

fundamental ageing mechanisms. Genome Biol.

に運動が DNAメチル化の変化をもたらすことによって、リジュベネーション効果を発揮できるのかはまだ2016;17（1）:191.
11. Horvath S. DNA methylation age of human tissues

明確にはされていないのが現状である。これは、試験and cell types. Genome Biol. 2013;14（10）:R115.

ごとに運動の強度や時間が異なることやサンプルサイ

12. Hannum G, Guinney J, Zhao L, Zhang L, Hughes G,

ズが小さいことにもよる。厳密にプロトコル化された、

Sadda S, et al. Genome-wide methylation profiles

Gene Skeletal Muscle Adaptive Response to Training や

reveal quantitative views of human aging rates.

Wellderly Project 220 の結果が待たれる。

Mol Cell. 2013;49（2）:359-67.
13. Field AE, Robertson NA, Wang T, Havas A,

おわりに

Ideker T, Adams PD. DNA Methylation Clocks in

老化研究が盛んになされるようになった昨今、研究の－ 31 －

Aging: Categories, Causes, and Consequences. Mol

Cell. 2018;71（6）:882-95.

The central role of DNA damage in the ageing

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strand breaks can initiate gene silencing andaging clock in humans reveals a role for the

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is a key modulator of ageing and age-related

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Ageing associated methylome

Sae Aratani
1)

M.D., Ph.D. 1) 2), Makoto Nakanishi M.D., Ph.D. 1)

Division of Cancer Cell Biology, Institute of Medical Science, University of Tokyo
2)

Department of Endocrinology, Metabolism and Nephrology,
Graduate School of Medicine, Nippon Medical School

Abstract
The most characterized epigenetic hallmark is DNA methylation. The age-associateddynamic changes in DNA methylation have been identified by using various statisticalmethods. The altered DNA methylation patterns have been reported to associate withmany age-related diseases, such as cardiovascular disease, Alzheimer's disease, and cancers.
Although the precise mechanisms to reveal aging methylome is challenging, several tenable
hypotheses have been put forward. Based on the understanding of these mechanisms,
several drugs or components that can directly act on the methylome have been introduced.
Lastly, our goal in aging research is to discover the promising strategies that make us live
longer in a more youthful state. Extensive collaborative efforts between researchers andphysicians are needed to achieve this goal.

Keywords：Ageing, Cellular senescence, Methylome, Age associated diseases－ 33 －

基礎老化研究 46（3）; 35－45, 2022

【総説】

診断バイオマーカーとしての DNA メチル化
新飯田

俊平、下田

修義

国立研究開発法人国立長寿医療研究センター研究所
研究推進基盤センター

要約
医療現場において血中 DNA メチル化が疾患の診断マーカーとして利用されるのは、メチル化変動の明瞭なインプリンティング異常による疾患にほぼ限られていた。しかしながら、DNA の CpG という並びにあるシトシン塩基のメチル化修飾は共有結合していることから非常に安定しており、疾患部位のメチル化変動が血液でも検出されれば、他の疾患でもサロゲー
トマーカーになりえる。実際、次世代シーケンサーの登場でメチル化 DNA 解析能力が飛躍的に向上したことにより、イギリスではがん患者の血液にわずかに含まれる遊離 DNA のメ
チル化をもとに、多種類のがんを超早期に発見しようとする大規模臨床研究が始まっている。
血液 DNA メチル化は、認知症をはじめとするさまざまな多因子疾患のための新たな早期診断マーカーとして期待が持たれている。

キーワード：DNA methylation, cfDNA, ctDNA, complex disease, EWAS

1．はじめに一方で DNA メチル化は、その物質としての安定性から、11 年前、筆者の一人は本学会誌に、老化の理解には明確なメチル化変化を伴う疾患ではすでにバイオマー

モデル生物における実験的な介入による寿命の伸び縮みカーとして利用されている。高齢者疾患の発症予測にではなく、ヒトの高齢者特有の疾患の予測実現が有効でDNA メチル化を利用しようと考えるのは必然的である。

［1］はないかと記した 。その後の十年で加齢に伴って変動

あるいは、疾患の発症予測とまでいかずとも、たとえばする DNA メチル化は、脊椎動物亜門の様々な動物におマウスを利用した疾患発症機序研究に DNA メチル化のいて年齢をかなり正確に推定できる標的になることがわ

視点を取り入れたいと考えても不思議はない。本稿ではかってきた［2］。この年齢予測は再現性の高さから、老化

そのような興味を持つ方に少しでも参考になればと、診研究分野以外においても活用されはじめている［3, 4］。

断マーカーとしての DNA メチル化について、１）
DNA

加齢の終盤に避けがたく生じるのが老化である。これメチル化が診断マーカーとしてすでに利用されているイを病的なものととらえるかは意見の分かれるところであンプリンティング疾患、２）バイオマーカーとして大きるが、老化そのものが少なからず高齢者疾患の下地をな進展の期待されるがん、３）利用が期待されている多作っていることは確かである（predispose）。がんの発症

因子疾患、という三つの疾患領域に即して紹介する。

率は年齢と共に高まる。認知症に至っては加齢が最大のリスクファクターである。仮に老化を前病的なものと見2．インプリンティング異常疾患の診断なすなら、DNA メチル化による年齢測定の成功は高齢難病であるインプリンティング疾患（表１）は、現在、者疾患の前兆を予見するツールになることを示唆する。

DNA メチル化が補助的あるいは確定的な診断マーカーとして臨床現場で利用されている、おそらく唯一の疾患

連絡先：新飯田〒 474-8522

俊平

愛知県大府市森岡町7丁目430番地

TEL：0562-44-5651
E-mail：sniida@ncgg.go.jp

領域である。
インプリンティングについて簡単に説明してみたい。
父母由来の一対の染色体の相同な場所に位置し、機能的にも相同な遺伝子を対立遺伝子（アレル）という。通常一対のアレルは等しい転写活性を有するが、哺乳類（ただ－ 35 －

表１

DNA メチル化を診断マーカーとする主なインプリンティング疾患
疾患名（英語の略称）

アンジェルマン症候群 (AS)

OMIM

発症頻度*

#105830 1/12,000~1/20,000

プラダー・ウィリ症候群 (PWS)#176270 1/10,000~1/30,000

検査方法

国内検査実施施設

MS-PCR

SRL、LSI

パイロシーケンス

佐賀医、成育医療

MS-PCR

SRL、LSI

パイロシーケンス

佐賀医、成育医療

ラッセル・シルバー症候群 (RSS)#180860 1/100,000

パイロシーケンス

佐賀医、成育医療ベックウィズ・ヴィーデマン症候群 (BWS)#130650 国内推定 200 人以上

パイロシーケンス

佐賀医、成育医療* 発症頻度は GENE Reviews Japan（GRJ）による（BWS を除く）。佐賀医：佐賀大学医学部、成育医療：国立成育医療センター、LSI: LSI メディエンス

し単孔類は除く）では父親由来遺伝子と母親由来遺伝子

AS）について紹介する。プラダー・ウィリ症候群は胎児のうち、決まってどちらかの親に由来したアレルのみが期の胎動減少、乳児早期の重度の筋緊張低下と摂食障害、発現する遺伝子があり、それをインプリンティング（刷乳児期後期から小児早期に始まる過食、徐々に進行するり込み）遺伝子と呼んでいる。インプリンティング遺伝

病的肥満症と中程度の発達障害を特徴とする。一方、ア子は染色体上の複数箇所にまとまって存在し、それぞンジェルマン症候群は重度の運動・言語発達障害、精神れドメイン（インプリンティングドメイン）を形成する。

遅滞、特異な行動などを特徴とする。実はこれら二つのインプリンティングドメインと同じ遺伝子座には CpG

異なる疾患は 15 番染色体上の 15q11.2-q13 に存在するアイランドか CpG に富んだ配列からなる「インプリン

同じインプリンティングドメインの異常に起因する［5］。

ティングセンター」がある。ここでは父性染色体と母性

そのインプリンティングドメインで、父由来の染色体で染色体で異なる DNA メチル化を示すメチル化差異領域発現すべき遺伝子が発現できないとプラダー・ウィリ症（Differentially Methylated Region; DMR）を 形 成 す る。

候群となり、対照的に母親由来の染色体で発現すべき遺インプリンティングセンターがメチル化されているか、伝子が発現できないとアンジェルマン症候群となる（図逆にメチル化を免れているかで cis に存在するインプリ

２）。

ンティングドメイン内の個々のインプリンティング遺伝検査に使われるのはメチル化を定性的もしくは定量

子がオフになるかオンになるかが決まる［5］。なお、イン［1］。たとえば検査会社の的に解析する手法である（表 1）

プリンティング遺伝子は父性発現型と母性発現型がほぼ（small
SRL では 15q11.2 領域に存在する SNRPN 遺伝子

同数存在する。DNA メチル化がインプリンティングに

nuclear riboprotein-associated peptide N） の 5’CpG

重要な役割を果たしていることは、DNA メチル化を欠アイランドを対象としたメチル化特異的（Methylation

損したマウス胎児ではインプリンティング異常が見られ

［8］
。ちなみ
Specific; MS）PCR 法を採用している（図１）［6, 7］に SNRPN 遺伝子の CpG アイランドこそが上述のインることからも明らかである。

インプリンティング疾患はインプリント遺伝子の発プリンティングセンターに相当する。この CpG アイラ

現異常により引き起こされる。その原因は以下の四つ

ンドは父由来アレルではメチル化されていないのに対に求められる。１）インプリンティングセンターのメ

し、母由来アレルではメチル化されている。そのためメ

チル化異常、２）染色体不分離などの原因により、一チル化状態の SNRPN にのみアニールできるプライマー

対の相同染色体が丸ごと、あるいは部分的（partial orと、それとは逆に非メチル化状態の SNRPN にのみアsegmental）に 片 親 由 来 に な っ て し ま う 片 親 性 ダ イ ソ

ニールできるプライマーで PCR をかけると、前者は父

ミー（uniparental disomy; UPD）、３）発現すべき父性あ由来のアレルのみを、後者は母由来のアレルのみを区

るいは母性アレルの欠損、４）インプリンティング遺伝

別して増やすことができる（図２）。これを利用すれば子の変異。１）〜３）は図２からイメージしていただきた

15q11.2-q13 の１）片側アレルの欠損、２）UPD、３）インい。代表的なインプリンティング疾患を表 1 に示す。そプリンティング異常について、父アレルの異常であるの

れぞれの疾患の詳しい臨床像、発症機序等についてはか、母アレルの異常であるのか見分けることができる。
実際のところプラダー・ウィリ症候群やアンジェルマ

OMIM を、またメチル化解析法の原理については下田の総説を参照いただければ幸いである［1］。

ン症候群の場合、１）、２）で発症原因の 8 割近くを占め

DNA メチル化が診断に使われるわかりやすい例としるが、MS-PCR を使えば１）、２）の染色体構造異常だて、プラダー・ウィリ症候群（Prader-Willi Syndrome;

けでなく、３）のメチル化異常も確認できるので、DNAPWS）とアンジェルマン症候群（Angelman Syndrome;

メチル化が有効なバイオマーカーになり得ている。

－ 36 －

バイサルファイト処理後の塩基配列の変化

+

非メチル化

+

C

G

C

T

-

G

C

G

A

C

G

C

G

U

T
PCR

バイサルファイト

メチル化

+

U

G

C

G

T

T

A

C

A

A

C

A

C

T

G

U

G

A

G

T

G

A

+

C

G

U

T

C

G

T

T

G

C

A

A

C

G

C

T

G

C

G

A

T

PCR

A
-

図１

G

-

バイサルファイト

-

T

G

C

G

A

メチル化 DNA 解析の基本
DNAを一本鎖に変換後、バイサルファイト処理するとメチル化されていないシトシンはウラシルに変わる。一方、メチル化されたシトシン（直後はグアニン）はシトシンのままである［46］。ここで DNAの +鎖と－鎖はもはや相補的ではなくなる。通常の DNAメチル化解析では、バイサルファイト処理後、CpG配列を含まない領域に対してデザインしたプライマー
で PCRをかける。シーケンスして、その産物に“CpG”という配列が存在すれば、そのシトシンはメチル化されていたことを表す。メチル化特異的 PCRでは逆に、CpGが複数存在する領域に PCRプライマーを設定する。このときプライマーは非メチル化 DNAの配列（+鎖でも、－鎖でもよい）に合わせた配列と、メチル化 DNAの配列（+鎖でも、－鎖でもよい）に合わせた配列の２種類用意する。この両者のプライマーで個々に PCRを行えば、標的配列のメチル化・非メチル化を PCR産物の有無に変換し検出することができる。










  





図２



メチル化特異的 PCR によるインプリンティング疾患の診断の例
向かい合う矢印がインプリンティングドメインに存在する SNRPN 遺伝子の CpG アイランドに対するプライマーセット。ここでは青色が非メチル化アレルに、ピンク色がメチル化アレルにハイブリできる。横向きの短い実線が PCR
産物のイメージで、点線は産物ができなかったことを表す。アンジェルマン症候群（AS）では、母親由来のメチル化
した SNRPN 遺伝子に由来する PCR 産物が得られない。プラダー・ウィリ症候群（PWS）ではその逆となる。UPD:
uniparental disomy－ 37 －

3．ctDNA によるがんの診断

どになる［12］。放射線治療でその量が減ることから、がこれまで胎児の染色体異常（異数性）のスクリーニング

ん患者での cfDNA の増加分は ctDNA ではないかと推では母体に負担のかかる侵襲性の羊水穿刺による出生前測されている。核に由来する健常者の cfDNA の最頻サ検査が行われてきた。現在ではリキッドバイオプシー（血イズはおよそ 166 bp で［13］、がんに由来する最頻 cfDNA液）による低侵襲性の出生前検査が一般的になった。が（ctDNA）サイズはおよそ 143 bp とやや小さい。いずれ

んのサブタイピングと診断は、病理組織標本に基づく解もゲノムが断片化したものであることに変わりはない。

析が昔も今もゴールドスタンダードである。そこから治DNA のヌクレオソーム一巻きがおよそ 147 bp で、こ療法の選択、予後予測、がんの原発巣やがんの分類など

れにリンカー断片がつくとおよそ 167bp になることかについて貴重な情報を得る。ただしこの伝統的な手法に

ら［14］、cfDNA は主にアポトーシスの結果から生じるのは、侵襲的な生検（バイオプシー）が必要となる。最近はではないかと想像されているが［15］、それ以外にもネク

血漿の中に存在する DNA でがんを早期発見しようとす

ローシス［16］やヌクレオプロテインとして細胞から積極る取り組みが盛んである。この方法ならがんのモニター

的に排出される［17］という経路も示唆されている。

を in situ でできる。うまくいけば低侵撃性のリキッド

発がんにおいて、DNA メチル化の変化はもっとも初

バイオプシー検査で治療法の選択、がん細胞の残存・再期かつもっとも広範に生じるゲノム変化と考えられてい発のモニターも可能になる［9］。

る［18, 19］。正常な脊椎動物の細胞では CpG アイランドは特に注目されているのはさまざまな組織の細胞から非メチル化されており、繰り返し配列を含むそれ以外の放出され、血液や尿の中を自由に漂う断片化した DNA

領域は高度にメチル化されている。しかし、がん細胞ので あ る（ 図 ３）。 そ れ ら は 無 細 胞 核 酸、cell-free DNA

ゲノム（以下、がんゲノム）のメチル化パターンはちょう（cfDNA）と 総 称 さ れ、 血 液 の 場 合、 主 に 造 血 幹 細 胞

［20］
。がんゲノ
どそれと反転するイメージである（図４）に由来するが、そればかりではなく、一部は血管内皮

ムでは、巨視的には繰り返し配列を主とするゲノムの全［10］。がんが存在する場合、体的な低メチル化と、逆に、多くの CpG アイランドを

cfDNA にはがん細胞の細胞死に由来する cfDNA も含含む局所的な高度メチル化が同時発生している［21］。がまれる。それを特に「血中循環腫瘍 DNA（circulating

ん化によりメチル化される CpG アイランドには主要な細胞や肝細胞にも由来する［11］。たとえば健常者のがん抑制遺伝子のものが含まれるため［22, 23］、がん抑制

血清には cfDNA はほとんど含まれていないが（1 ミリ遺伝子のサイレンシングが起こる［24］。繰り返し配列のリットル当たり 0 ～ 50 ナノグラム、平均 13 ナノグラ

低メチル化はゲノムの不安定性をもたらすなど、それ自ム）、がん患者ではその十数倍の平均 180 ナノグラムほ体に発がん性リスクがある。そのため、体細胞突然変異

tumor DNA: ctDNA）」と呼ぶ

図３

リキッドバイオプシーによる多種のがんの同時検査
血液中の無細胞核酸（cfDNA）の変異や DNAメチル化から、さまざまながんを超早期に発見しようとする試みがなされている。DNAと異なりメチロームは組織ごとに異なる。そのため cfDNAのメチローム解析からは異常メチル化を受ける遺伝子の情報のみならず、がんの原発部位の情報も含まれる。あらかじめそれぞれのがん患者の cfDNA
メチル化パターンをデータベース化しておけば、未症状のがん患者の血液からがんの種類を推定できる。図は［50］からの引用で BioRender.comが作製。CTCs: circulating tumor cells, EVs: extracellular vehicles－ 38 －

正常

Gene body

RepeatGene body

がんA

Gene body

RepeatGene body

がんB

Gene body

RepeatGene body

メチル化CpG

非メチル化CpG
図４

がん細胞のゲノムで見られる DNA メチル化異常のイメージ
がんの種類によってメチル化を受けやすい遺伝子のグループが存在する。その情報を利用した、特定のがんの有無を検査するキットが販売されている。

によるがんのドライバー変異にこれらのメチル化異常が伴うアポトーシスにより組織からの cfDNA 流出が増加

組み合わさることで、がんの発生が容易になる［25］。

したことを示唆する。これは通常の DNA 配列からは得

がんゲノムに生じる DNA メチル化の変化は微視的にはられない情報である［10］。そしてそれらの情報を組み合多様かつ複雑であるが、その変化は多くのがんで組織をわせることで、がんの有無と原発巣が推定できることに越えて、あるいは原発巣において高度に一致している。こなる［28］。体内にがん細胞が見つかるものの、その細胞の特徴と DNA メチル化の物質としての安定性はがんのが増殖を開始した場所（原発部位）を特定できないがん、診断開発のための魅力的な特性であり、すでに血漿や便、いわゆる原発不明がん（cancer/carcinoma of unknown

FFPE サンプルからの DNA でがんを検出するための検primary; CUP）についても cfDNA により原発巣が明ら

査キットが上市されている［26］。上述のように、がん細胞

かになる可能性がある。

ではがん抑制遺伝子やがん種に応じた固有遺伝子の体細cfDNA の変化を見る方法は、それが体細胞突然変異

胞突然変異、あるいは繰り返し配列の不安定性などが見にしろ、メチル化の変化にしろ、血液検査で済むので繰られ、当然ながら ctDNA も同じ変異を有する。そのためり返し検査にそれほどの抵抗がないことから、がんの集

cfDNA の網羅的な配列解析から ctDNA の含有、すなわ

団検診に向いている。多種のがんを早期に発見すること

ちがんの有無を知ることができ、その変異部位（遺伝子）
かは治療の機会を増やし、死亡リスクを下げるために極めらがんのタイプがある程度推定できる。そこで複数の企業て重要である。米国では、多種のがんに対する早期発見がリキッドバイオプシーで得られる cfDNA を用いたがん検査法の開発を目指した「循環無細胞ゲノム地図帳研究」

早期診断技術の開発を行っている。たとえば、イルミナ社

The Circulating Cell-free Genome Atlas study（CCGA）

からは 500 を超えるがん関連遺伝子の体細胞変異を一度という症例対照観察研究コンソーシアムが組織され、に ctDNA から検出するキットが販売されている。

ctDNA の体細胞変異解析とメチル化解析が比較された。

一方、前項に記したようにがん細胞ではそれぞれのその結果、がん発見能力においては、メチル化が上述

がんに特徴的なメチル化の異常も生じ、それも ctDNAの ctDNA の体細胞変異解析を遙かにしのぐことが判明に保存される。このとき往々にしてメチル化の変化はした。アメリカのスタートアップ企業で「聖杯」の意味

単独の CpG 部位ではなくドメインとしてひとかたまりをもつグレイル（GRAIL）社（イルミナのスピンオフ企業の CpG 部位に及ぶため、異常なメチル化のハプロタイ

で再度イルミナが買収）は、このようながん発見におけ［27］。これは点突然変異などの体る DNA メチル化の優位性を活かし、ctDNA のメチル

細胞突然変異よりも正常型と区別しやすい。またゲノ化の特徴（シグニチャー）からがんの存在のみならず、そムには組織特有のメチル化パターンを持つ領域が存在の原発部位までを捕らえられることを可能にしたサービする。そのため網羅的に cfDNA のメチル化解析をする

ス、ガレリ（Galleri）の提供を始めた。インターネットのと cfDNA の由来組織とその割合が計算できる（いわゆ

情報によると、すでに 2021 年には全米で医者の判断でるデコンボリューション）。たとえば、ある組織のメチ

ガレリを利用できるようになっている。ただし FDA のル化パターンをもつ cfDNA の割合が全 cfDNA 中で異承認はされておらず、約 1,000 ドル（13 万円）の費用がか常に増えたとすれば、それはその組織のがん化とそれにかる。これについてイルミナは、メディケイドによる保プブロックを形成する－ 39 －

険適用がなされるよう望んでいる。ガレリは CCGA コ

発性硬化症患者でのオリゴデンドロサイト由来 cfDNA

ンソーシアムのサブコホートでテストされ、一般的なスの増加、２）心停止による脳障害での脳由来 cfDNA の

クリーニング検査の手法がない固形腫瘍（食道がん、肝増加、３）外傷性能損傷での脳由来 cfDNA の増加、の臓がん、膵臓がんを含む 50 を超える種類）の検出を可能

三つの知見を得た［32］。さらにそれぞれの疾患において、にするらしい［29, 30］。実はそれ以前に他のグループによ

異常な DNA メチル化を示す遺伝子や領域を見出した。まり、ガレリとは別の免疫沈降を用いた手法で、ctDNAという遺伝子の CpG
た、LIM ホメオボックス２（LHX2 ）のメチル化シグニチャーにより複数のがんを見分けられアイランドは脳で特異的にメチル化を受けることが知らることが Nature 誌に報告されていた［31］。こちらの方はれている。実際、アルツハイマー病における cfDNA に神その後の展開についての報告はない。一方、CCGA 研

経細胞から浸出してきたと推定されるメチル化を受けた

究は、15,000 人以上からなる前向きのコホートの構築

LHX2 の CpG アイランドが含まれていた［33, 34］。比較的最近では、神経とグリア由来の cfDNA を血漿から同定するなど細胞種の分離も可能であることが示された［35］。これらの結果は、未だ病因の理解が進んでいない神経変性疾患、とりわけ認知症発症のメカニズム解明における cfDNA メ
チローム利用の有効性に期待を持たせ、異常なメチル化を示す遺伝子がすでにいくつか報告されている［33, 34］。

と、そこから得られる血液およびがん組織の収集、機械学習を利用したがんの分類指標の設定など、領域横断的で圧倒的に豊富なデータ量とデータの質の高さがあり、それは結果としてガレリの有効性にお墨付きを与えることになった（ただし CCGA 研究はガレリ販売元のグレイル社からサポートを受けており、論文著者の多くはグレイルとの関係がある）。そこでイギリスの国民保険サー
ビス、National Health Service（NHS）は試験的に、ガ

5．血中 DNA による複合疾患の診断

レリを用いた 165,000 人を対象とする大規模な血液テス

血中の DNA メチル化を診断マーカーに利用しようとトを 2021 年からスタートした（https://www.nhs-galleri.

する研究は cfDNA ではなく、主に白血球に由来する血球

org/）。ここには 14,000 人からなる 50 歳から 79 歳まで

DNA を利用して始まった。対象は多因子疾患である［36, 37］。

未症状の人が含まれ、３年にわたり毎年ガレリ検査を実

現在、様々な多因子疾患がエピゲノムワイド関連解析

施する。この結果は 2023 年に報告される予定で、もし（epigenome-wide association study; EWAS,「イーバス」

結果が良好であれば２年延長し、参加者をおよそ 100 万と発音）と称される研究手法の対象になっている。多因人まで拡大する計画である。そして NHS は、治療でき子疾患とは、その名の通り、疾患をもたらすそれぞれ重る可能性が高いステージ１〜２でのがんの発見を、現在

みの異なる複数の要因の積み重なりが、ある閾値を超えの 50% から 2028 年までに 75% へと高めることを目標た時に発症すると考えられる疾患である。代表的なものにしている。この結果次第では、cfDNA のメチル化解として認知症、糖尿病、自己免疫疾患、アテローム動脈

析ががん検診におけるゲームチェンジャーになると予想

硬化性疾患、神経障害や精神障害などがある。他にもさされている。なお ctDNA は単独で存在するわけではな

まざまな疾患がこのカテゴリーに分類される。

く、他の cfDNA と混在するため早いステージのがんほ多因子疾患の診断発症の要因は、遺伝子と環境に大別

ど ctDNA の量が少ない。したがってガレリであってもできる。環境には、食事や運動、学習というある程度自検出感度は落ちる。たとえば、死因となるがんのうち分の意思でコントロールできる生活習慣一般から、大気過半数を占める 12 のがん種においてステージ別にみる

汚染や心的障害、幼児期における母親からの愛情といっと、ステージ IV では 90.1％、ステージ III で 77.0％だが、た不可避的で数値化の困難な経験まで、様々な要因を含ステージ II では 40.4％、ステージ I で 16.8％となる［29］。

む。これらの環境により DNA メチル化が影響を受ける

ただしこの時の特異度は 99.5% と疑陽性の割合は極めてことが明らかにされつつある。そのため、それぞれの疾

低く、また原発部位予測の正解率はがん全般で 88.7% と患に対し、発症に寄与するメチル化異常の検出を求め、こ高い。今後 cfDNA のメチル化解析技術の向上により、れまで多数の EWAS が行われてきた。しかし残念ながら、より感度が高まることが期待される。

それらの研究からマーカーの上市に至った例を筆者らは知らない。そもそも筆者らの関心がある認知症に限っていえ4．ctDNA による複合疾患の診断ば、再現性の確認された EWAS の結果〜具体的にはメチ

cfDNA が細胞死に伴い流出する核酸であるならば、

ル化変動の見られた遺伝子〜というものはほとんど報告さ神経変性疾患では神経細胞に由来する cfDNA が増加す

［38, 39］、ソルビ
れていない。せいぜいアンキリン （1 ANK1 ）るのであろうか？もしそうであれば、がんのケースと同［40, 41］、そしてヒストンンと SH3 ドメイン含有 （3 SORBS3 ）じように、中枢神経（CNS）由来の cfDNA はそのメチル［42, 43］くらいではなかろう
脱アセチル化酵素２（HDAC2 ）化パターンから判断できるはずである。加えて、異常なか。一方、候補遺伝子アプローチにより、アルツハイマー

メチル化パターンを持つ遺伝子は CNS 由来である可能

病関連遺伝子 TREM2 がアルツハイマー病患者の血中性が高く、そこから診断マーカーや発症機序のメカニズ

で高メチル化傾向にあると報告されたが［44］、筆者らはムの手がかりが得られるかもしれない。

その再現性を確認できた［45］。したがって認知症でのメ

それを最初に検討したのが Lehmann-Werman らの研

チル化異常は確かに存在する。しかし現状の EWAS で究で、彼らは cfDNA メチロームから由来組織をデコン

はその検出に不確実性があるように見受けられる。このボリューションできることを利用して、１）（神経の）多ままでは、DNA メチル化異常をバイオマーカーに、あ－ 40 －

図５

イルミナ社のアレイによるメチル化測定原理と問題点
イルミナのメチル化アレイには 2種類のプローブが搭載されており、どちらのタイプもビーズ（図中 Ⓑ）に個々のプローブが多数結合している。バイサルファイト処理後の一本鎖 DNAをプローブにハイブリダイズさせた後、プローブ
から蛍光物質の付加された塩基を一つ取り込ませる。注意すべきはターゲットのシトシンが多型によりチミンに置き換わっていると（図６）、それは非メチル化シトシンとして測定されてしまうことである。またターゲット CpG周辺の、
つまりプローブの 3’末端側に存在する多型もハイブリに影響を与え、メチル化レベルの測定を誤らせる要因となる。

⾮メチル化シトシン

TpG

CpG

T はバイサルファイト処理前にC or T︖

バイサルファイト処理

⾃然に⽣じる塩基置換

5mCpG

TpG

TpG

脱アミノ基

図６

多型がもたらすメチル化レベルの測定誤差
バイサルファイト処理後の TpG配列のチミンは、元は非メチル化 CpGだったのか、多型によりはじめから TpG
だったのか判別できない。イルミナ社のアレイプローブは CpG/TpG多型部位には設計されていないという前提だが、そうでない場合、TpG多型部位は非メチル型 CpG部位と誤認されることになる。

るいは発症機序につなげるという研究は、EWAS の再なっている。それらの CpG 部位はほぼすべての遺伝子現性の低さから疑問視されてしまうことも危惧される。

をカバーしていて、それらの遺伝子の内部にはサーベイ

なぜこのような状況になったのか？筆者らの見立てされる CpG 部位が少なくともいくつかは存在する。もっでは EWAS でほぼ独占的に用いられているプラット

ともヒトゲノムには CpG 配列が 2,800 万箇所存在するフォームであるイルミナ社のメチル化解析用ビーズアレ

ので、測定される CpG 部位の割合としては全体の 3%

イそのものの問題（図５）と、研究者によるその利用の仕にすぎない。また、それらの大半は遺伝子のプロモーター方に問題があるのではないかと考えている。そこで最後領域に偏重する傾向にあり、ゲノムワイドに敷設されたにこのアレイの問題点を提起したいくつかの報告をまとプローブというイメージからは実はほど遠い。最善の手めてみたい。メチル化アレイの使用を検討している方々

法は全ゲノムのバイサルファイトシーケンスであるが、の参考になれば幸いである。

多サンプルに対してはコストの面から見て現実的ではな

イルミナ社はヒトゲノムのメチル化解析用のアレい。そのため現在 EWAS といえば、比較的廉価に行え、イを 2009 年から販売している。2016 年に販売された受託業者も複数登場したメチル化アレイ解析のことを指“Infinium MethylationEPIC BeadChip”（以下、メチル

すといってよい。

化アレイ）は三代目となる。検出原理については図５おそのメチル化アレイの深刻な問題は、アレイに搭載さよび参考文献１を参照していただきたい。このメチル化れたプローブが不可避的に DNA 多型をメチル化の差とアレイでは、ヒトゲノムに存在する 85 万箇所の CpG 部

誤認してしまうことである（図６）。原因は以下になる。

位のメチル化レベルを一度に測定できるという説明にメチル化シトシン（通常 CpG サイトのシトシン）は自然－ 41 －

の脱アミノ化によりチミンへと変化する。この C（pG）

チル化アレイのプローブの実に７割がそのような多型部

から T（pG）へのトランジションは最も頻度の高い多型位に設置されていたという［49］。ちなみに、最近マウス

生成で、当然、同一の民族でも、ましてや異なる民族間の 280K メチル化チップが販売されたが、純系の利用でではより頻繁に見られることになる。一方、日本人研究

きるマウスではもちろんこのような問題とは無縁のはず者、早津が開発し、現代のメチル化解析において欠かせである。

ない技術となったバイサルファイト法はバイサルファイ

イルミナはプローブ設計において多型部位は避けたと

ト処理により非メチル化シトシンをチミン（正確にはウ

しているが、すべての多型部位を避けられるわけでもな

ラシル）に変化させることで、同処理により変化しない

く、またそうしようとすることも現実的ではない。要は［46］。さて、もしこ
メチル化シトシンと区別する（図１）

ユーザーが多型の問題の存在を認識して、提示されたメこである CpG サイトが、メチル化の測定対象となってチル化異常のデータを視覚化するなど精査すると共に、いるときに、メチル化アレイはバイサルファイト処理後メチル化異常部位候補については必ず他の手法を利用しのサンプルを利用するので、そこが TpG であると、そてバリデーションをすればよいのである。

の CpG サイトのシトシンは非メチル化シトシンとしてイルミナ社は、３代目アレイに続いて、 バ イ サ ル

認識する。しかしその TpG はそもそもバイサルファイ

ファイト処理後の標的領域を濃縮する技術（ツイストバ

ト処理前から多型によって TpG だったかもしれないの

イオサイエンス）を次世代シーケンサーと組み合わせた

である
（図６）
。このときサンプル集団内での T のアレ

TruSeq Methyl Capture EPIC（ メ チ ル キ ャ プ チ ャ ー）ル頻度が高いほど、見かけ上、低メチル化に振れてしまを販売した（図７）。メチル化測定できる CpG サイトがうことになる。ここで二つのグループ間でのメチル化差

330 万箇所と現行アレイの４倍近くになった。当然、サを比較すると、その二グループ間でのアレル頻度の差にンプル当たりのコストはそれ以上になった。
しかし、
シー応じて、偽のメチル化差となって提示される。もっとも、

ケンスリードならば CpG/TpG 多型部位があったとして多型が原因のメチル化異常はサンプルのメチル化レベルも、その近傍の SNP からハプロタイプブロックとしてをプロットするとガウス分布ではない、特徴的な分布を認識できるのではないか。これはメチル化アレイに対す示すので［47］、メチル化マーカーの候補が得られたらそるメチルキャプチャーの大きなアドバンテージとなる。

のメチル化レベルのサンプル集団における分布を視覚化

次世代シーケンサーの性能向上に伴いデータ産出量あたすることが大切である。実際、明らかに多型によると見りの単価は下落しており、もし多因子疾患に対するメチ

られるメチル化差のプロットが論文で提示されている

ル化アレイの限界が見えてくるようになれば、EWAS

ケースがある［48］。ある民族間のメチル化差を調べた研の主要なプラットフォームは今後このメチルキャプ

究においては、異なる民族の間ということもあるが、メチャーが取って代わるかもしれない。

イルミナ社 TruSeq Methyl Capture EPIC の検出原理① ゲノムの剪断

メチル化シトシン
非メチル化シトシン

プロモーター 遺伝子(CpGアイランド)② ターゲット領域プローブのハイブリ③ ターゲット領域のキャプチャー
コントロール疾患④ バイサルファイト処理
メチル化シトシン

C→C

非メチル化シトシン

C→U⑤ 次世代シーケンス⑥ メチル化異常の検出

図７

ターゲット濃縮型メチル化解析法
ゲノムをランダムに剪断後、シーケンス用のアダプターを付加する。ついで、主に遺伝子に対して設計されたビオ
チン付のプローブとハイブリさせ、ストレプトアビジンとのアフィニティーを利用して標的配列の濃縮をかける。濃縮された DNAに対しバイサルファイト処理する。ここで一本鎖となった DNAを鋳型として PCR反応を行い、シーケンスの鋳型となる DNAライブラリーを作製する。そのライブラリーを両側から 100 bpずつ読み、リードはイル
ミナ社のクラウド上に置く。同クラウド上で利用できるソフトウェアを用いてメチル化レベルの比較を行う。

－ 42 －

6．まとめhealth and disease. Nat Commun 9: 5068, 2018.

本稿では DNA メチル化が診断マーカーとして、１）

11.

Lo YMD, Han DSC, Jiang P, et al. Epigenetics,

すでに利用されている、２）利用されつつある、３）利用

fragmentomics, and topology of cell-free DNA inが期待されている、三つの疾患領域について概説した。

liquid biopsies. Science 372, 2021.

このうち、２）の体液（リキッドバイオプシー）に含まれ12.

therapy. Cancer Res 37: 646-650, 1977.

報に基づくがん検診は近年特に注目を集めており、詳しく解説した。その理由は、cfDNA メチロームががんにLeon SA, Shapiro B, Sklaroff DM, et al. Free DNA
in the serum of cancer patients and the effect of

る無細胞核酸（セルフリー DNA; cfDNA）のメチル化情
13.

Snyder MW, Kircher M, Hill AJ, et al. Cell-free

とどまらず、将来的に認知症やフレイルを初めとする高DNA comprises an in vivo nucleosome footprint

齢者疾患の発症予測にも利用できるかもしれないというthat informs its tissues-of-origin. Cell 164: 57-68,
2016.

期待があるからである。前者は神経細胞死を後者は筋繊維の減少を伴うため、それぞれの細胞から特徴的なメチ

14.

Heitzer E, Auinger L, and Speicher MR. Cell-Free

ロームを持つ cfDNA が流出している可能性がある。年

DNA and apoptosis: how dead cells inform about

齢のみならず、将来的にこれらの疾患も DNA メチル化

the living. Trends Mol Med 26: 519-528, 2020.

から予測できるようになり、加えて DNA メチル化の加15.

Martins-Ferreira R, Leal BG, and Costa PP. The

齢変化がもたらす遺伝子発現への影響が理解できるよう

potential of circulating cell-free DNA methylationになれば、老化という現象がより理解されるのではない

as an epilepsy biomarker. Front Cell Neurosci 16:852151, 2022.

か、と筆者らは期待する。したがって、高齢者疾患のマー
カーを DNA メチル化に求め探索するということは、予16.

Ja h r S , Hent ze H , Engl isch S , et a l . DNA

防医学や先制医学への貢献はもちろんのことではある

fragments in the blood plasma of cancer patients:

が、筆者らからすれば、老化の根本原理を解明するとい

quantitations and evidence for their origin from

う老化研究そのものなのである。

apoptotic and necrotic cells. Cancer Res 61: 16591665, 2001.

引用文献
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DNA methylation as diagnostic biomarkers

Shumpei Niida, Ph.D., Nobuyoshi Shimoda, Ph.D.
Research Core Administration,
Research Institute, National Center for Geriatrics and Gerontology

Abstract
Methylation modifications of cytosine bases in the CpG sequence of DNA are covalently
bound and very stable, and can be a good surrogate marker if disease-associatedmethylation variations are found not only at the site of disease but also in the blood.
Until now, the use of DNA methylation as a diagnostic marker in blood has been almost
exclusively limited to imprinting diseases with clear methylation changes. However, withthe advent of next-generation sequencers, the ability to analyze methylated DNA has
dramatically improved, and a large-scale clinical study has begun in the UK to detect many
types of cancer at very early stages based on the methylation of a small amount of free
DNA in the blood of cancer patients. Blood DNA methylation has also shown promise as an
early diagnostic marker for a variety of complex diseases, including dementia.

Keywords：DNA methylation, cfDNA, ctDNA, complex disease, EWAS

－ 45 －

基礎老化研究 46（3）; 47－48, 2022

【大会報告】

第 45 回日本基礎老化学会大会を終えて
細川 昌則
京都光華女子大学 健康科学部長

看護学科教授３年ぶりに従来通りの祇園会を終えた、７月 27 日、ボードを離して設置し、奇数番号の演題については第１28 日の両日、京都駅に近い京都府民総合交流プラザ 京

日目に、偶数番号の演題については第２日目に討論の時

都テルサにおいて、第 45 回日本基礎老化学会大会を開間を設けました。さらに討論の際に演題が隣合わないよ

催することが出来ました。今回の大会は、会員相互の研うに配置し、聴衆が１か所に集まらないようにするため

究交流を促進することを目的とした現地開催を軸としに座長による討論の進行を行わないなど、ポスター会場て、昨年の第 44 回大会で成功を収めた Web 開催のノに密な状態が生じないよう時間的・空間的な工夫をいた

ウハウを活かしたハイブリッド開催で行いました。京都しました。

で最も暑い季節での開催、しかも COVID-19 の第７波

今回の一般演題 49 題の内、若手奨励賞への応募は 21のピークの時期に重なりましたが、142 名の皆様（内会

題に上りました。当日会場に参加した、理事・評議員・員 115 名）にご参加いただきました。直接現地参加いた座長の投票により選考し、澁谷 修一会員（国立長寿医

だきましたのは 118 名、Web 参加は 24 名でした。現地

療研究センター）、中村 庸輝会員（広島大学大学院）、

参加者数は口演会場の感染防止対応定員に達する人数に

野崎 優香会員（東京理科大学）の 3 名に第 45 回日本基なりました。今回の開催におきましても、昨年同様、現

礎老化学会大会若手奨励賞が授与されました。
（写真１）

地参加者には健康状態チェックシートを毎日御提出いた
だき、マスクの常時着用、入室時手指消毒を行っていただきました。感染事故もなく終えることが出来ましたことは参加者の皆様のご協力あってのことと感謝いたしております。
第 45 回大会のテーマを「基礎老化研究と炎症論」としました。炎症は古くから医学の研究対象でしたが、個体老化のメカニズムとして、炎症反応や炎症関連物質が一般的になってきたのはここ 20 年ほどです。今大会では日韓合同シンポジウムの各講演ならびに 2 つの教育講
演で、老化過程における炎症反応の側面について話していただくようにいたしました。本大会の演題総数は 57
題でした（シンポジウム６題、教育講演 2 題；細川昌則
会員、近藤祥司会員、一般演題 49 題）。この内、会場で

写真１の発表は 49 題、Web 発表は 8 題でした。一般演題 49

日本での開催が第 41 回大会以来４年ぶりとなる日韓

題は７つのセッションに分けられ、14 名の会員が座長

合同シンポジウムを、下川 功会員（長崎大学大学院）を担当し、内 2 名は Web で座長を務めました。これらの大変なご尽力により、開催することが出来ました。韓の複雑で煩雑なハイブリッド形式での発表は、それを専国からは、The Korean Society for Gerontology 会長の門とする企業により遅滞なく大変スムーズに運営するこJoong-Jean Park 先生（Korea Univ.）、副会長の Cheol-とが出来ました。

Koo Lee 先生（Korea Univ.）や若手の方を含む、8 名

今回の一般演題の内、若手奨励賞候補 21 題と韓国のの研究者を招待することができました。３名は日韓合同研究者の発表 5 題については、ポスター発表も行い、時シンポジウムで講演し、5 名は日本基礎老化学会会員に間をかけて討論を行うようにいたしました。各ポスター

交じって、一般口演ならびにポスター発表を行い、日韓の研究交流を進めました。今回の来日では、入国者健康連絡先：細川〒 615-0082

昌則
京都市右京区西京極葛野町 38

TEL：075-366-2671
FAX：075-366-2652（看護学科コモンズ）
E-mail：m-osokawa@mail.koka.ac.jp

確認システム（ERFS）を活用した外国人新規入国オンライン申請を行い、承認を得たうえで査証を申請しました。さらに韓国を出国する前に 2 回の PCR 検査をうけ、陰性であることを確認したうえで日本にむけて入国し、帰国に向けては、日本を出国する前に PCR 検査をうけて陰性証明を得て韓国に入国するという大変煩雑な手続－ 47 －

きと作業が必要でしたが、当初の計画通り、8 名の方々が欠けることなく入国、研究交流、帰国出来たことは、韓国から参加された方々の、並々ならぬ協力と熱意の賜物と大変感謝しています（写真２）

写真４の大会を特別聴講できるようにいたしました。両学会とも 10 名以上の会員に他方の大会の発表の一部を聴講していただきました。さらに、会員相互の交流を図るため

写真２に、合同ランチョンセミナーの開催ならびに、感染防御

第１日目には、ポスター討論時間に引き続き、名誉会員の推戴式を行いました。相垣敏郎会員と海野けい子会に対応した交流室を設け、そこで豆乳飲料の提供を行いました。

員は会場にて、樋口京一会員はオンラインにての推戴と今大会では、懇親会を行うことを会期直前まで検討しなり、ハイブリッド開催の象徴的な光景となりました。

ましたが、多くの研究機関が会食参加の制限を行ったこ（写真３）ともあり、残念ながら実施を断念せざるを得ませんでした。一方、学会場での研究交流は、概ね従来と同様に行うことができました。特にポスター会場での研究交流は非常に活発で、両日ともに討論の打ち切りをお願いしなければならない状態でした。COVID-19 により、近い間柄ですら毎日の結びつきが薄くなってしまう様に感じます。今回の大会の開催により、会員相互の結びつき、ならびに日韓の基礎老化学研究者の結びつきが強くなり、
また、日本と韓国の基礎老化研究の発展に貢献したことで、本大会開催の意義は大いにあったと思います。また、本大会の開催準備を進めるにあたって、The Korean
Society for Gerontology 会員へ Web 配信する事、各発表者の研究情報の保護を担保する方法、マスメディアへの対応基準など学会レベルで検討していただく課題が明

写真３らかになったことも、大会開催の成果の一つであると考今回ハイブリッド開催に加えて、いくつかの新しい試

えています。

みを行いました。そのうちの 1 つが、老化促進モデルマ
ウス（SAM）学会第 37 回学術大会（大会長

社会的に厳しい状況の中で、本大会の開催に向けて、

川崎医科

後援、助成、賛助をいただきました団体、研究・教育機大学医学部 西村泰光先生）との並行開催でした。日本

関、財団、企業の皆様のご支援に心より感謝いたします。

基礎老化学会大会は７月 27 日、28 日に３階会場においまた、本大会の実現に向けて、１年余りにわたってご尽て開催し、SAM 学会大会は 28 日、29 日に２階会場に力くださった大会運営委員、プログラム委員の皆様、大おいて開催し、１日重なるようにいたしました（写真 4）。

会当日に大会運営を支えてくださった関係者の皆様に心参加費に差はありましたが、一方の大会の参加証で他方より感謝いたします。

－ 48 －

基礎老化研究 46（3）; 49, 2022

【大会見聞録】第 45 回日本基礎老化学会大会見聞録

芝浦工業大学加藤 優吾
システム理工学部

生命科学科

2022 年７月 27 日 ( 水 ) から 28 日 ( 木 ) に京都府の京たいと思いました。次年度以降の日本基礎老化学会大会

都テルサにて、第 45 回日本基礎老化学会大会が開催さでも、発表できるよう精進していきますので、ご指導ごれました。コロナ禍以前は一年に数回、学会参加の為京鞭撻のほどよろしくお願い申し上げます。

都を訪れていましたが、今回は 2019 年以来約３年ぶり

今回第７波が到来していたが、非常に厳重な感染対策の京都でありました。私は修士２年生であった 2018 年の上で、本会は対面とオンラインのハイブリット開催でより本学会に所属しており、これまでにも大会や市民実現されました。このような非常に大変な状況下で第フォーラムには参加しておりましたが、学位を取得して45 回日本基礎老化学会大会を開催し成功に導いた、大から初めての参加であったため少し緊張しつつ、ボスで会長の細川先生をはじめ、すべての関係者の方々にこのある福井浩二先生と共に京都に向かいました。

場をお借りして深く感謝いたします。

第 45 回大会は京都光華女子大学の細川昌則先生が大会長を務められ、「基礎老化研究と炎症論」というテーマで開催されました。両日ともに既に見慣れた対面とオンラインのハイブリット形式での開催でした。
初日には一般演題と細川先生による教育講演、そして日韓合同シンポジウムが行われました。一般演題はバイオマーカー、細胞老化、筋・心臓のセッションが行われ、教育講演では老化促進モデルマウス（SAM）について、
日韓合同シンポジウムでは炎症と疾患に関してのご講演が行われました。この初日の休憩時間に石井恭正先生からお声がけ頂き、本稿の執筆に至りました。新型コロナ
ウイルス感染第７波の到来により、残念ながら懇親会はありませんでした。
２日目は SAM 学会学術大会との並行開催であり、日大会の立て看板

本基礎老化学会大会では一般演題 ( 酸化ストレス、代謝・寿命、脳・神経のセッション ) と京都大学の近藤祥司先生による教育講演、昼食休憩時にはランチョンセミ
ナーも行われました。教育講演は、老化研究のこれまでの流れと今後に関するご講演でした。初日に引き続き２日目の内容も、全てが興味深く、多くのことを学ばせていただきました。特に、私の発表の座長も務めていただ
いた、京都大学の柿澤昌先生の老化とリアノジン受容体によるカルシウムホメオスタシスの変化に関するご発表
は、ちょうど私が勉強し始めていた内容だったこともあり、熱心に勉強させていただきました。私自身は２日目に発表し、３名の先生方からご質問いただきました。今回ご発表されていた他の先生方のスライドや言葉の選択などを参考にし、より明快な発表をできるように努力し連絡先：加藤〒 337-8570

会場の様子

優吾
埼玉県さいたま市見沼区深作 307

TEL：048-720-6034
E-mail：kato.yugo.y2@shibaura-it.ac.jp－ 49 －

基礎老化研究 46（3）; 51－52, 2022

【学会見聞録】第 99 回日本生理学会大会に参加して恭司 1、金田大山

勇人 2、渡辺

信博 3、柿澤昌4１

東京医科大学 組織・神経解剖学分野
滋賀医科大学解剖学講座 神経形態学部門
３
東京都健康長寿医療センター研究所 自律神経機能研究
４
京都大学薬学研究科 生体分子認識学分野
２2022 年３月 16 日から 18 日まで東北大・川内北キャ別講演や記念講演・シンポジウムは基本的に現地で口ンパスで、第 99 回日本生理学会大会が開催されました

演、一般口演やポスター発表は事前収録された動画を（図１）。大会１日目に、大山（東京医大）と柿澤（京大）が割り当てられた時間で配信し、Zoom システムで質疑応

オーガナイザーを務めた日本解剖学会との連携シンポジ

答をリアルタイムに行うというものでした。生理学の研ウム「脳機能・形態の加齢変化への統合的アプローチ：

究対象は全身に及ぶため、テーマは非常に多岐に渡りま発生・発達から老化まで」が行われ、４名の基礎老化学す。対象が分子やチャネルといったミクロなものから個

会員（大山、金田、渡辺、柿澤）がシンポジストとして発体を対象としたマクロなもの、さらには教育に関するも表しました。本稿では、大会の様子とともにシンポジウのまであり、演題数は 742 題で、10 会場同時にセッショ

ムの各演題の概要を報告させていただきます。

ンが進行するという充実ぶりでした。記念講演では、機能的 MRI の基本原理を発見された小川誠二先生（東北福祉大・ノーベル賞生理学・医学賞の候補に何度も挙げられている）が英語で１時間近くパワフルに講演されている様子に圧倒されたり、骨格筋細胞内の Ca2+ 濃度測定の専門家である栗原敏先生（慈恵医大）が「研究者は正直であれば良い」「真を愛する心こそが大切だ」と若手研究者時代に薫陶を受けた際のエピソードに感銘を受けた
りと、学術的な内容に加えて、第一線の研究者の姿勢を学ぶ良い機会でもありました。会期中の参加者数はのべ約 2500 名だったとのことですが、現地の様子としては、換気が十分にされている会場（図２）にかなりの余裕を

図１

もって着席することができました。一般演題発表はすべ

会場入口の看板てオンライン参加だったため、多くの人はオンラインで日本生理学会は 1922 年７月 10 日に東大で第１回大参加されているようでした。しかし、質疑応答は現地・会が開催されてから 100 年の歴史をもつ学会で、生命現オンラインと非常に活発で、討論の時間が足りない演題

象を営むしくみを研究する研究者たちの集まりです。大も多く見受けられました。

会の開会式では、学会理事長の石川義弘先生（横浜市立

著者らがシンポジストを務めたシンポジウムでは、４大）が挨拶をされ、ちょうど 100 年前にスペイン風邪が人とも現地に参集し、発表（25 分）・討論（５分）をする

流行していた最中に先人たちが第１回大会の準備をしていた歴史と重ねながら、コロナ禍の大変な中大会の準備を進めてくださった大会事務局の方々のご苦労をねぎら
われていました。
大会は、大学の講義室（現地）と Zoom システム（オンライン）を使ったハイブリッド形式で行われました。特連絡先：渡辺〒 173-0015

信博
東京都板橋区栄町 35 番 2 号

TEL：03-3964-3241
FAX：03-3579-4776
E-mail：watanobu@tmig.or.jp

図２ 講演会場（セッション準備中のため、聴衆はまだいない）－ 51 －

ことができました。本シンポジウムのテーマである発生・活性酸素の正負の作用について発表しました。小脳平行発達と老化は、ともに加齢（時間経過）依存性の生命現象

線維－プルキンエ細胞シナプスにおける長期増強は加齢ですが、脳において統合的な見地から両者に着目した研に伴い低下しますが、この長期増強の低下に活性酸素が究はこれまでほとんど行われてきませんでした。近年、関与すること、さらに活性酸素はプルキンエ細胞における発生期の後脳蓋板における細胞老化の存在や、老化の原

一酸化窒素依存的なカルシウム放出機構の阻害を介して因因子とされる活性酸素（ROS）の神経突起伸長作用が長期増強を阻害することを示しました。一方、活性酸素

示されるなど、両現象に普遍的なメカニズムの存在が示

は平行線維シナプスにおける長期抑圧に必要であること

唆されつつあることから、本シンポジウムに企画するにを明らかにし、従来、悪玉とされていた活性酸素が脳に至りました（図３）。以下、各シンポジストの発表の概要

おける生理的なメッセンジャーであることも示しました。

を当日の発表順で紹介します。

オンラインでの学会参加が主流になりつつある昨今ですが、シンポジウム中の質疑の時間に加えて、セッショ
ン終了後も会場で心ゆくまで討論を続けることができ、現地参加で交流することの醍醐味を改めて味わうことができました。今回の連携シンポジウムを契機に、
構造（解剖）と機能（生理）を専門とする研究者間の交流がより一層深まり、脳の老化研究のさらなる発展につながると良
いと思います。
このように、学会参加の余韻に浸りながら宿泊先に戻ったわけですが、16 日深夜に福島沖を震源とする巨大地震

図３

シンポジウムのコンセプトを示す全体図（大山作成）に見舞われました。机の上に置いてあった物が床に滑り落ちるほどの大きな地震で、夢なのか現実なのか非常に混

大山らは、シングルセル RNA-seq 解析を用いて視乱しました。
翌日（大会２日目）の午前中のセッションはキャ

床下部の誘導抑制因子フォリスタチンを同定しました

ンセルまたは予定変更となったものの、正午からセッショ（Kim et al., Cell Rep, 2022）。また、Shh および Notch

ンは再開され、無事に３日間の日程を終えることができまが EMT 関連転写因子群の時系列的な発現、視床下部した。周知の通り、新幹線の脱線の影響などにより交通網

pro-opiomelanocortin（POMC）ニューロン産生を制御すが大きく乱れ、影響を受けた参加者も少なくはなかったよ

ること、そして POMC ニューロン産生プログラムが胎うでした。シンポジウムで結束を深めた４名は、仙台から生期のみならず成体に至るまで継続的に働いている可能の飛行機の臨時便が設けられたことや空港までの道路状性を示しました。さらに、マウスの胎生期から老齢期に況を伝えたりするなど、お互いの無事を確認しつつ帰路に至るまで海馬歯状回の周縁部でプログラム細胞老化が起ついての情報交換をしました。また、学会事務局が東京きている可能性についても示しました。

駅行きのバスを急遽チャーターしてくださり、大変に助か金田らは、幹細胞老化に共通する分子機構の解析につ

りました
（図４）
。今回は、コロナ禍に加えて大地震と、学いて発表しました。間葉系幹細胞と造血幹細胞の老化で会に参加できるのか、学会が開催・継続されるのか、と共通して発現が低下する転写因子を同定し、そのコンやや不安に感じることがありましたが、学術交流をするん

ディショナルノックアウトマウスを作製しました。組織だ！という研究者たちの強い意志と工夫により無事に閉幕

幹細胞では老化に伴い DNA 損傷応答能が低下していまを迎えられました。何より、大変な状況の中でも大会を運したが、作製したマウスでは若齢時に同様の現象が誘導

営・継続してくださった事務局の方々、現地のスタッフのされました。また、腸管上皮幹細胞で老化を誘導すると、方々に感謝したいと思います。

基底状態で炎症が惹起され、遠隔の脳においても炎症と老化マーカーの発現が誘導されることを明らかにしました。幹細胞老化が個体スケールの生体恒常性の破綻に寄与することを示す有力な知見だと考えられます。
渡辺らは、アルツハイマー病の病理のうち脳血管に関連する脳内コリン作動系と脳動脈周囲に蓄積したアミロイドβが、一過性脳虚血時の脳血管反応に及ぼす影響について発表しました。具体的には、脳内コリン作動系を薬理的に賦活化または抑制すると、虚血再灌流時の脳血流反応が増強または減弱すること、アミロイドβが蓄積した脳血管の部位では虚血中の血管拡張反応が減弱することを報告しました。このような脳血流調節系の変調は、アルツハイマー病が脳虚血に脆弱性を示すことと関連すると思われます。
柿澤らは、記憶学習の基盤であるシナプス可塑性への－ 52 －

図４

大会事務局がチャーターしてくれた東京行のバス（途中佐野サービスエリアに立ち寄った際に撮影。道中降雪があったため車体の一部に着雪が見られる。）

基礎老化研究 46（3）; 53－54, 2022

【著書紹介】

老化研究最前線“Aging Mechanisms: Longevity, Metabolism, and Brain Aging”（2015）“Aging Mechanisms II: Longevity, Metabolism, and Brain Aging”（2022）の紹介
森 望
福岡国際医療福祉大学・医療学部・教授『Aging Mechanisms』（Springer, 2015） を 出 し た のらないが、二国間の礎をもとに、より大きく羽ばたいてはもう７年も前のことである。東アジアの隣国である日

くれれば、そのタネを撒いた人間としてその広がりをう

本と韓国の研究室で進められている老化研究の最先端情

れしく思う。

報をとりまとめたものだった。元はと言えば、2006 年

さて、定年で研究室を閉じてしまうと、それなりに余に長崎から、要は日本の最西端の大学に赴任して、地裕もできた。金銭的な余裕ではなく、ただ時間的な余裕の利を生かして始めたディスカッションフォーラム、なのだが、それで何か科学的なことをとあれこれ考える

AACL（Asian Aging Core for Longevity）と称した二中で、あの『Aging Mechanisms』の続編に思い至った。

国間の基礎老化分野での主に分子系の研究室間の自由闊

コロナ禍で日韓の行き来もままならない中だが、どこで達な議論の場、そこでの科学の発展系としての研究成果

あれメールとズームでやりとりはできる。もう出張などをとりまとめたものだ。ほぼ十年を経た AACL は、後もいらない時代になった。お手軽だが、寂しくもある。

半は日本学術振興会のアジア研究教育拠点形成事業の支でも効率的であることは確かだ。また日韓で、とも思い援を受けて、のべ 300 人ほどの日韓の若手、中堅、そしはしたが、今度は日本だけで取りまとめてみることにして熟年の研究者たちの賑やかな研究交流の場になったとた。Springer-Nature 社の書籍部門に電話して、全体の自負している。そこでの啓発や知己が糧になって、その構想を伝えた。全体の流れは前回とほぼ同様、老化学説、後も精力的に基礎老化研究分野で活躍している若者が多老化症と百寿者研究、細胞老化と個体老化、線虫モデル、

くいることを願ってやまない。

ハエモデル、寿命遺伝子、代謝制御、神経制御、脳老化、そんな言い方をすると、「なんとも年寄り染みて。。。」

神経変性疾患としてのアルツハイマー病とパーキンソンと思われるかもしれない。しかし、それが現実である。

病、そして今後の老化制御へ。そんな流れを考えて、思老いは誰の身にも訪れる。医者も病気から逃れられないい当たる人々へメール連絡。あとはメール交信を繰り返ように、老化研究者もまた老化の現実から逃れることはして、令和の時代の日本の基礎老化研究最前線が見えてできない。定年になって、研究室がなくなれば、もう研きた（付図参照）。

究はできない。それがグサっと突き刺さる、そんな時がこうしてできた『Aging Mechanisms II: Longevity,

いつかはくる。私の場合は、もうとうにそれが来た。「老Metabolism, and Brain Aging』（2022）。これが現状の化研究者」から「老化研究」を取り去ったら、それはたとりまとめに留まらず、次世代の老化研究へと若い研究

だの「者」、つまり、ただの人、になった。

者たちの糧になって、次の問題へチャレンジしていただ

日韓の老化研究フォーラム AACL は十年を経て発展く、そんな素材となってくれることを願ってやまない。

的に解消した。その後は香港大学の Zhongjun Zhou（周個人で買うには高い本だが、老化研究グループのいる大中軍）が中心になって、日中韓三ヶ国の老化研究フォー

学や研究所であれば、是非その図書館へ「お勧めの一冊」

ラムが立ち上がったと聞く。その後の活動状況はよく知として活用いただければ幸いです。

連絡先：森

望

〒 814-0001

福岡市早良区百道浜 3-6-40

TEL：092-832-1200
E-mail：morinosm@takagigakuen.ac.jp－ 53 －

“Aging Mechanisms”（日韓老化研究最前線）（2015）と”Aging Mechanisms II”（日本の老化研究最前線）（2022）の著者分布図－ 54 －

複写される方へ
本誌に掲載された著作物を複写されたい方は、日本複写権センターと包括複写許諾契約を締結されている企業の従業員
以外は、著作権者から複写権等の委託を受けている次の団体から許諾を受けて下さい。
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基礎老化研究第46巻第３号

令和４年（2022）10月31日
発行者

日本基礎老化学会〒100-0003 東京都千代田区一ツ橋 1-1-1
パレスサイドビル９F（株）毎日学術フォーラム内（委託）日本基礎老化学会事務局
TEL：03-6267-4550 FAX：03-6267-4555
E-mail：secretariat@jsbmg.jp

編

集

印刷所

編集委員会
コロニー印刷日本基礎老化学会
Japan Society for Biomedical Gerontology