臨床トピックス：難治性皮膚疾患への新たな光線療法の応用

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臨床トピックス

難治性皮膚疾患への新たな光線療法の応用
森 田 明 理＊内容紹介

名古屋市立大学皮膚科では，過去にさかのぼれば，期的な治療であったと思われる。
1970 年代初め，尋常性乾癬に対する治療は，ステロイド外用治療とゲッカーマン療法（コールタール＋外用 PUVA 療法を開発し，近年では，311 nm ナロー紫外線）が主体であった。PUVA 療法については，現

バンド UVB，ターゲット型光線療法である 308 nm

在のような手技は確立されていなかった。大野盛秀先

エキシマライト，312 nm ターゲット・フラットタイ

生が名古屋市立大学皮膚科同門会会報第 11 号
（1998

プ・ナローバンド UVB などの開発を進めてきた。今年 11 月 10 日）に書かれているように，「手技がまった後は，新たな UVA1 療法，さらには在宅光線療法のく手探りの状態であるため，処置に手間暇がかかる上開発も進めていく。皮膚科疾患においても，生物学的に，水疱などの急性副作用を引き起こして患者さんに製剤の登場によって，医薬品費は急増した。その中で嫌がられ，術者らは困り果てながら PUVA 療法を実

比較的安価な光線療法については，波長特性とメカニ施していた」という。このような状態の中，教室員総ズムをベースにして，生物学的製剤と同等の効果が得出で治療に取り組み，1972 年末頃には，尋常性乾癬られるように開発を進めていきたい。

に対する外用 PUVA 療法を確立させた。さらに水野はじめに教授らは，治療法の確立のみならず，PUVA 療法，UVB 療法に使用する国産の照射装置の開発・臨床応用

名古屋市立大学皮膚科（以下，当教室と略す）の過去も行った。その結果，当教室には PUVA 療法などをを振り返れば，1968 年に皮膚科第 2 代教授として東はじめとした光線療法に関する膨大なノウハウが蓄積京大学から着任された水野信行先生によって，そのされた。

21 年間の在籍のあいだに光線療法に関する大きな実

その後，PUVA 療法におけるいくつかの問題を解績が作られた。いまから 45 年前の 1975 年，水野教授決するため，乾癬皮疹に対して複数の波長を照射した。

らによる外用 PUVA（Psoralen〔ソラレン〕＋ UVA）
療

その効果と紅斑反応から 311～313 nm の優位性が明法が，世界に先駆けて，本邦でスタートした。その効らかとなり，きわめて幅の狭い波長特性をもった光線果は，当時の乾癬に対する治療としては群を抜き，画療法（紫外線療法）が開発された。光線療法を最適化するには，紫外線でも短波長側を使用しないことで，過Key words
エキシマライト，ナローバンド UVB，PUVA，UVA1，UV-LED＊

Akimichi Morita：名古屋市立大学大学院医学研究科加齢・環境
皮膚科学

剰な紅斑反応を抑えながらも治療効果を高めることであり，それが一般診療でも用いやすい治療方法につながった。きわめて幅の狭い波長特性をもった光線療法（紫外線療法）が 311 nm ナローバンド UVB 療法とい現代医学 67 巻 2 号64

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1.0

ナローバンドUVB 311 nm（TL01）

相対放射強度（a.u.）

TARNAB 312 nm

0.5

エキシマライト 308 nm（フィルタなし）

エキシマライト 308 nm（フィルタあり）0.0290295300305310315320325330

波長（nm）
図１ 311 nm ナローバンド UVB・308 nm エキシマライトの分光分布

うものである。

ライトの開発を進めてきたが，今後，さらに波長特性

ナローバンド UVB は，通常の UVB（ブロードバンを生かした紫外線療法として，波長をコントロールしド UVB）とは違い，ピークだけでなくほとんどが 311やすい深紫外光 LED の開発と共に，いよいよ UV-～312 nm に分布する非常に幅の狭い波長で，フィリッLED 照射機器が登場することが予想される（図２）。

プス TL01 というランプが用いられる（図１）。2002 年

皮膚がんに対する光線力学療法などが海外で一部使用の国産照射器の上市と共に一般臨床レベルでの治療がされているが，本邦では行われていない治療方法であ進み，乾癬，白斑，アトピー性皮膚炎などでは使用頻る。Made in Japan の機器開発が今後大いに期待され度が高くなり，クリニックや病院などで広く使用される部分でもある。ている。しかしながら，311 nm ナローバンド UVBで使用される TL01 は，水銀を封入した蛍光灯であるため，環境の面からも新たな光源が期待されるところである。2013 年に「水銀に関する水俣条約」という国際条約が結ばれ（発効は 2017 年），今後特殊用途として 10 年の製造・輸出入は認められるが，TL01 の使用は次第に制限がかかるであろう。2008 年には，ナローバンド UVB から，わずか 3nm 短波長側に波長のピークをずらした 308 nm エキシマライトが登場し，局所的な照射方法，ターゲット型光線療法として普及した。
当教室に膨大に蓄積されたノウハウから，これらの国産ナローバンド UVB，さらには 308 nm エキシマ

Ⅰ．どのように乾癬に有効な波長が発見されたか？
1．311 nm ナローバンド UVB
1976 年 の Fisher ら の 報 告 1）で は，UVB 領 域 の313 nm，UVA 領域の 334 nm と 365 nm，可視光線領域である 405 nm（ブルーライト）を乾癬皮疹に照射したところ，334 nm 以降の UVA 領域では 30 J/cm2 の照射量であるが，313 nm が乾癬に対してもっとも効果があることがわかった。また，1981 年の Parrish らの報告 2）によれば，UVC 領域から 254 nm，UVB 領域 か ら 280 nm，290 nm，296 nm，300 nm，304 nm，

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1975年

PUVA （ソラレン＋UVA）

2002年

311 nm ナローバンドUVB

2008年

308 nm エキシマライト

2011年

312 nm フラットタイプ・ナローバンドUVB

2021〜
2022年
さらに数年後UVA1-LED65

在宅光線療法（Home phototherapy）

Photodynamic therapy

フォトフォレーシス（Photopheresis）

図２ 紫外線療法の歴史と未来

313 nm で，296 nm 以上であれば紅斑反応を生じる照

白斑，アトピー性皮膚炎，皮膚Ｔ細胞性リンパ腫など射量で乾癬に効果がみられたが，290 nm 以下では紅に使用され，2020 年４月の保険診療の改定では，円斑反応が生じるのみで効果はみられなかった。313形脱毛症に対してナローバンド UVB 治療が認められ

nm のみが紅斑を生じる照射量以下でも効果がみられた。

た。313 nm では最小紅斑量（minimal erythema dose：

2．308 nm エキシマライト
ナローバンド UVB 治療では，正常部位の皮膚への照射が成されるため，無疹部において不必要な光老化や発がんのリスクが高くなること，頻回および比較的長期間の照射が必要であること，本治療のみで十分な効果を得るためには１週間に 2 回以上の照射が必要であることなどが問題となってきた。特に，働く世代に対して光線療法を継続的に行うことは，労働生産性の意味から見ても次第に難しくなり，また高齢者では，頻回にクリニックを含めた医療機関を受診することが困難となることから，在宅光線療法（Home phototherapy）の必要性があると考えられる。
光線療法は，乾癬やアトピー性皮膚炎などの生物学的製剤に比べて安価であり，また大きな副作用もないことから，今後医療費の軽減を考える上で，重要な位置づけとなることは間違いないだろう。そのためには，疾患ごとの照射プロトコールの確立や，照射回数や週当たりの受診数を少なくすることが，現在の光線療法での課題である。
これらの解決方法のひとつとして，乾癬や白斑皮疹部のみに照射されるターゲット型光線療法が考案され，開発が行われた。308 nm エキシマライトが代表的なターゲット型光線療法の光源である。

MED）
以下でも乾癬に効果があることが明らかとなり，MED を基準とするスタンダードレジメンという照射方法が確立されるに至った。基本として，紅斑を生じない照射量で治療を行うため非常に扱いやすく，効果が得られやすいことが，本邦・海外で汎用されることになったと思われる。この研究成果によって，1980年代前半にオランダ フィリップス社で，ピーク値 311± 2 nm のナローバンド UVB（フィリップス TL01）が開発された。ナローバンド UVB は，中波長紫外線の領域に含まれる非常に幅の狭い波長（311 ± 2 nm）の紫外線である（図 1）。
ナローバンド UVB の照射方法には，① MED を基準とした照射方法，②スキンタイプを基準とした方法，③初回照射量・増量幅も一定した方法が取られるが，スキンタイプを用いた方法は本邦ではあまり行われてはいない。乾癬では，どの施設でも同様に効果が得られやすい，スタンダードレジメンと言われる MED を基準とした代表的な照射治療が推奨されるが 3），現在
では，日本人の平均 MED（約 700 mJ/cm2）の半分～70％で開始し，その後，20％増量を行うことが多くの施設で行われている。紅斑を生じにくいため，照射機器としては扱いやすく，治療効果も得やすい。乾癬，現代医学 67 巻 2 号

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エキシマ（excimer）とは，excited dimmer（励起２量したデバイスである。持ち運びが可能なため，往診な体）からの造語で，励起２量体からの発光がエキシマどに持参することができる。また，付属の MED アタッ発光と呼ばれる。エキシマライト療法には誘電体バリチメントを装着することにより，MED 測定（簡易）をア放電エキシマランプが用いられている。誘電体バリ可能とした 7）。

ア放電エキシマランプは，エキシマガスの励起により各種の波長を放射することができるが，現状，Ar：Ⅱ．UVA1 療法（340 ～400 nm）

126 nm，F2：158 nm，Xe：172 nm，KrF：249 nm，

UVA1 療法は，UVA のうち長波長側 340～400 nm

Cl：259 nm，XeCl：308 nm が商品化されている。医を用いる光線療法である。UVA の短波長側は UVA2療への光放射の応用としては，XeCl：308 nm が用い（320～340 nm）と言われ，紅斑反応を惹起し，光生物られている。図 1 に示すように，エキシマランプには，学的には UVB に類似していると考えられているため308 nm よりも短波長側の紫外線が含まれるため，ナ除かれた（図３）。T 細胞が真皮に浸潤することが病態

ローバンド UVB に比べると紅斑反応を惹起しやすい。と考えられるアトピー性皮膚炎，T 細胞リンパ腫，異照射機器にもよるが，MED はナローバンド UVB に汗性湿疹などの皮膚疾患に UVA1 が有効である。こ比べ，1/2〜1/5 程度になる。

れらの疾患に対する作用機序のひとつとして，浸潤 Tターゲット型光線療法であるエキシマライト療法は，細胞がアポトーシスに陥り，病変がよくなることを明乾癬では初回を含め MED 以上で照射されることが多らかにしてきた 8）（図４）。また，全身性強皮症の硬く，さらに増量幅も１MED 以上であり，強力に照射化部位に対しても，浮腫の軽減や硬化の改善などの有を行うが，白斑ではナローバンド UVB と同様に照射効性を明らかにすると共に，その奏効機序としてコラされることが多い。当教室では，1 MED から開始し，ゲナーゼの誘導，TGF-βタイプ II レセプターの発現220％ずつ増量，もしくは 0.1 J/cm の増量を行うよう低下を明らかにした 9, 10）（図４）。メチルハロゲンランな照射を行っている。乾癬と掌蹠膿疱症に対してのエプの３枚のフィルターを用いて，340～400 nm を出力

キシマライトの効果では，乾癬患者 35 例に週 2 回照する照射機器は特別であることから，必要電力量が多射し，改善 74.6%，寛解 36.7% が得られた。また，掌く，本邦では未承認の機器であった。照射方法は，蹠膿疱症の患者 15 例に対して週 1 回照射し，改善UVA の光線過敏がある人への照射を防ぐため，10～4）

52.5%，寛解 6.7% が得られ，高い効果が確認された 。

30 J/cm2 で開始し，その後，60～90 J/cm2 で照射すエキシマライト照射によって，掌蹠膿疱症患者の末梢る定量照射が用いられる。比較的容易な方法である。

血中で制御性Ｔ細胞の誘導・上昇がみられ，寛解期間

アトピー性皮膚炎に対する UVA1 では，真皮に浸5）が長くなることとの関与が推定された 。

潤する CD4 陽性 T 細胞の減少と共に，皮疹の軽快が3．312 nm ターゲット・フラットタイプ・ナロー
バンド UVB
エキシマランプは高輝度であるため，比較的短時間で照射を行うことが可能であるが，紅斑や色素沈着が生じやすく，照射にはある程度の習熟が必要である。
当教室では，効果や安全性が高く，省スペース・省エネルギー（発熱量を少なく），環境にやさしい（水銀を使用しない）
ユーザーフレンドリーな照射機器が必要と考え，従来型の TL01 ランプとは異なる新たな蛍光体［YAI3（BO3）4：Gd］を用いた平面発光ランプを開発し，臨床応用に成功した 6, 7）（製品名 TARNAB）。
TARNAB（ターナブ）の波長特性は，ピーク波長が312 nm であり，波長幅が非常に短い。従来のナロー
バンド UVB 光源に比べ，薄型で均一にターゲット照射を可能にする光源であり，高出力・小型・軽量であることが特徴である。また，スタートアップ（起動時間）が早く，発熱量が少なく，水銀フリーで環境にも配慮みられた。同時に，照射１回ごとに CD4 陽性 T 細胞のアポトーシスを解析したところ，照射回数に従ってその数が増加することが明らかとなった 8, 11）。また末梢正常 T 細胞に比べ，悪性 T 細胞のほうが UVA1 によってアポトーシスに陥りやすいことを見出し，悪性T 細胞は末梢白血球に比べ紫外線に対して感受性が高いこと，すなわち UVA1 によって選択的に悪性細胞がアポトーシスに陥ることが，治療として有利に働くであろう 12）。

Ⅲ．在宅光線療法
海外では，在宅光線療法でナローバンド UVB 療法を行うことは，臨床試験や実績で治療効果，安全性については問題ないとされ，外来での照射と較べて，医療経済上のメリットや患者の QOL（quality of life）から考えると，有利な点が多い。いまのところ，本邦では在宅光線療法として承認を受けた照射機器はなく，

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200

X線

200

紫外線290
UVC

400

320
UVB（nm）
780
赤外線

可視光線

400（nm）

340

UVA267UVA1

可視光線

図３ 紫外線波長病因となる細胞のアポトーシス

T細胞性疾患

マスト細胞による疾患

コラゲナーゼの誘導

膠原線維の増生を伴う疾患

アトピー性皮膚炎

限局性強皮症

異汗性湿疹

全身性強皮症の硬化部位

肥満細胞症
図４ UVA1 療法の作用メカニズム

まだ実施されていない。現在，本邦での在宅光線療法は開発段階である。QOL を第一に考えれば，在宅で扱いやすい照射機器の開発，安全で患者の経済的負担が少ないレンタル・管理システム作り，医療者，行政の理解，保険点数（在宅光線療法指導管理料）の設定など解決すべき課題は多いが，今後十分検討に値する治療法であろう。さらに，電子カルテと在宅光線療法機器をインターネットで結び，治療状況を電子カルテ内に読み込むか，もしくは IC チップなどに照射量や回数を入れて，在宅光線療法の安全性を高く，また有効性が出るようにしていくかなどの機器開発が期待される部分でもある。

利益相反筆者は本論文について，ウシオ電機株式会社，澁谷工業株式会社，株式会社インフォワードにおいて，利益相反を有している。

文

献1）Fischer T：UV-light treatment of psoriasis. Acta Derm
Venereol (Stockh) 1976；56：473–479.
2）Parrish JA, et al：Action spectrum for phototherapy ofpsoriasis. J Invest Dermatol 1981；76：359-362.
3）Krutmann J, et al：Therapeutic photomedicine
phototherapy：in Fitzpatrick's Dermatology in general
medicine, 6th ed. Freedberg IM, et al ed. McGraw-Hill, NewYork 2003；2469-2477.
4）Han L, et al：Evaluation of 308 ‐ nm monochromatic
excimer light in the treatment of psoriasis vulgaris andpalmoplantar psoriasis. Photodermatol Photoimmunol
Photomed 2008；24：231.
5）Furuhashi T, et al：Efficacy of excimer light therapy (308nm) for palmoplantar pustulosis with the induction ofcirculating regulatory T cells. Exp Dermatol 2011；20：768-770.
6）Nishida E, et al：Successful treatment of psoriasis vulgariswith targeted narrow-band UVB therapy using a new flattype fluorescent lamp. Photodermatol Photoimmunol
Photomed 2011；27：248-250.
7）Morita A, et al：Feasibility and accuracy of a newly
developed hand-held device with a flat-type fluorescent lamp
for measuring the minimal erythema dose for narrow-band
UVB therapy. Photodermatol Photoimmunol Photomed2009；25：41-44.
8）Morita A, et al：Evidence that singlet oxygen-induced
human T-helper cell apoptosis in the basic mechanism of
ultraviolet-A radiation phototherapy. J Exp Med 1997；
186：1763-1768.
9）Morita A, et al：UltravioletA-1 (340-400 nm) phototherapy

68

現代医学 67 巻 2 号

for scleroderma in systemic sclerosis. J Am Acad Dermatol
2000；43：670-674.
10）Yin L, et al：The crucial role of TGF-beta in the age-related
alterations induced by ultraviolet A irradation. J Invest
Dermatol 2003；120：703-705.
11）Krutmann J, et al：Mechanisms of ultraviolet (UV) B and令和 2 年 12 月（2020）

UVA phototherapy. J Invest Dermatol Symp Proc 1999；4：70-72.
12）Yamauchi R, et al：Different susceptibility of malignant
versus nonmalignant human T-cells towards ultraviolet A-1
radiation-induced apoptosis. J Invest Dermatol 2004；122：
477-483.