臨床トピックス：B 細胞リンパ腫の分子病態と標的治療の進歩

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臨床トピックス

B 細胞リンパ腫の分子病態と標的治療の進歩
冨 田 章 裕*細胞内シグナル伝達経路の恒常的な活性化，②エ

はじめにピゲノム関連酵素の機能異常，③アポトーシス関悪性リンパ腫は，血液悪性腫瘍の中でもっとも頻度の高い疾患である。そのうち，びまん性大細連因子の異常，④免疫システムからの回避などのメカニズムが重要とされる。

胞型細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma：

NFκB 経路は，細胞膜に存在する B 細胞受容体DLBCL），濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma：（BCR）
や Toll like 受容体（TLR）など，細胞表面かFL），MALT リンパ腫，マントル細胞リンパ腫

ら刺激を受けて活性化される細胞内シグナル伝達（mantle cell lymphoma：MCL）などの B 細胞リン経路で，恒常的な活性化はリンパ腫発症に関わる。

パ腫（B-cell lymphoma：BCL）
は，リンパ腫全体の特に活性型 B 細胞様（ABC-type）DLBCL において，およそ 2/3 を占める。BCL の 9 割以上に発現する，NKκB 経 路 関 連 因 子 で あ る CD79B ，MYD88 ，

CD20 表面抗原に対するモノクローナル抗体治療

TNFAIP3（A20），CARD11 などにシグナル伝達薬リツキシマブ（rituximab：RTX）が臨床現場にを活性化する変異が集積する。

登場して 20 年が経過するが，その治療効果は，エピゲノムとは，ヒストンのアセチル化やメチそれまでの多剤併用化学療法の治療成績を有意にル化，DNA のメチル化などのタンパクや核酸の押し上げた。同じ頃に開発された慢性骨髄性白血「修飾」による遺伝子発現の調節機構である。FL

病の標的治療薬イマチニブ（imatinib）の成功も相や胚中心型（GCB-type）DLBCL において，ヒストまって，悪性腫瘍の分子生物学的特徴を理解した

ンメチル化酵素（KMT2D ，EZH2 など），ヒスト上での標的薬開発の重要性が強く意識されるようンアセチル化酵素（EP300 ，CREBBP など）の機能になった。

異常に関与する遺伝子異常が集積している。またFL のほとんどや，DLBCL の 2～3 割に認められⅠ．BCL における遺伝子異常る t(14;18) 染色体相互転座では，抗アポトーシス

次世代シーケンス技術の進歩により，BCL に1，2）おける遺伝子異常が多数同定されている（図１） 。

作用をもつ BCL2 の発現が促進し，細胞の不死化に関わると考えられている。

遺伝子の異常は，腫瘍化に関わるタンパクの異常

さらに，DLBCL に類似する病型（血管内大細胞を引き起こす。特に BCL においては，① NFκB型や縦隔大細胞型など）
ほか，ホジキンリンパ腫，成人 T 細胞性リンパ腫の一部において，PD-L1/Key words
悪性リンパ腫，標的治療，遺伝子異常，抗体医薬，キナーゼ阻害薬＊

Akihiro Tomita：藤田医科大学医学部血液内科学

L2 などの免疫回避に関わる遺伝子に異常が検出されている。これらの異常により，リンパ腫細胞は，免疫システムからの攻撃を逃れて生存することができるようになると推測されている 3）。

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B細胞受容体（BCR）

TNFR*
TLR-4

CD79A/B* （Igα,β）

ITAMモチーフ
RAS
BRAF*
MEK

PI3K
PIP3

ERK

LYN/SYK CBM複合体 CARD11*
BCL10 MALT1

BTK
PLCG2

MYD88*
BTK

PKCβ

ヒストン
メチル化酵素CREBBP*/
EP300*

TBL1XR1*

PRC2複合体
EZH2*

ARID1A

異常なシグナル伝達（NFκB経路活性化）

HDAC

KMT2D*

NFκB
p65/p50

転写因子
MEF2B*
FOXO1*
BCL6*...

免疫回避
BTK

BAX / BADBCL2*
ヒストンアセチル化酵素

抗アポトーシスヒストン修飾異常による転写調節異常（エピゲノム異常）
ヒストン修飾（H3K4, H3K9, H3K27...）
アセチル化
細胞質
メチル化（mono-, di-, tri-）
DNA （CpG） メチル化

標的遺伝子プロモーター
GGGACTTTCCDNA

PD-L1*

ミトコンドリア

SWI/SNF複合体
ヒストン

PI3K

CXCR4*

PIP3IκB
mTOR
p65/p50IκB複合体
AKT
NFκB

Trx複合体核内

0*

A2IL-1R

図１ B 細胞リンパ腫に認められる遺伝子異常と主要なシグナル伝達経路
B 細胞リンパ腫において，B 細胞受容体（BCR）-NFκB 経路（細胞内シグナル伝達経路）の恒常的な活性化，ヒストンメチル化酵素やヒストンアセチル化酵素の変異などによるヒストン修飾異常（エピゲノム異常），BCL2 高発現などによる抗アポトーシス作用，PD-L1 発現異常などによる免疫回避などが病態に重要と考えられている。B 細胞性腫瘍において，遺伝子異常が集積する因子を *で示す。
（筆者作成）

されている。この分類法で重要なことは，それぞⅡ．遺伝子異常と予後との関連れのサブグループに対して効果を示す可能性があDLBCL では，網羅的遺伝子変異解析の結果をる標的治療が提示されていることで，リンパ腫のもとに遺伝子異常の有無と予後との関連が検討さ分子背景に基づいた層別化治療の可能性が提案されている。

れている。
1）

2）

Wrightら による報告では，
DLBCL
Schmitzら ，

LymphGen による分子分類は，Web 上で遺伝子の 2/3 は変異プロファイルによって，7 つのサブ異常プロファイルを入力することで実施可能であグループに分類可能であることが示されている

るが（https://llmpp.nih.gov/lymphgen/index.php）
，。
たとえば，
MYD88
（LymphoGenによる分類 ）L265P

現在本邦の日常臨床においては，個々の症例におと CD79B 変異を併せもつ MCDタイプ，NOTCH1

ける網羅的解析（いわゆる「クリニカルシーケンス変異をもつ N1，TP53 異常（染色体異数性）を特徴（clinical sequence：CSeq）」）
は未だ研究段階にあり，とするA53タイプのうちのABC-DLBCL群などは，この分類を実臨床に生かすことは現状では困難で他の群に比べて予後不良の傾向であることが指摘ある。

2）

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筆者らによる DLBCL における CSeq の実行可うが有意に良好な成績であった 6）。2021 年 3 月，

能 性 を 検 討 す る 研 究 で は，CSeq を 実 施 し た

PV は BR との併用治療において，R/R DLBCLDLBCL 25 症例中 23 症例（92%）において，診断を対象に，本邦で製造販売承認を受けた。

4）や予後に関わる有用な情報が得られた 。今後，
CSeq による病型分類と標的薬の選択は，リンパ腫診療における直近の課題と考えられる。

2．キメラ抗原受容体導入 T 細胞療法
（CAR-T）
CD19 は，B 細胞に高頻度に発現する分化関連抗原のひとつである。CD19 特異的キメラ抗原受Ⅲ．BCL に対する新規分子標的治療容体（chimeric antigen receptor：CAR）とは，
CD19リンパ腫の分子生物学的特徴に基づく新たな標を認識するモノクローナル抗体の抗原認識部位，的治療薬が，臨床現場に次々導入されている。特膜貫通ドメイン，CD28 や 4-1BB などの共刺激ドに BCL において注目される新たな標的治療薬を，メイン，CD3 ζ細胞内ドメインを結合した，人以下に示す。

工的に設計されたキメラ型膜受容体のことである。
この受容体を発現する組換え遺伝子を，ウイルス1．モノクローナル抗体治療薬

ベクターなどを用いて患者から採取された T 細®

（1）
オビヌツズマブ（Obi：ガザイバ ）胞に導入し，それを体外で増幅後に体内に導入す

Obi は，Fc 領域の糖鎖付加および低フコース化を促された，糖鎖改変型ヒト型抗 CD20 モノクることで，CD19 陽性腫瘍細胞を除去する治療法
が CAR-T-CD19 療法である。

ローナル抗体治療薬である。ADCC 活性のほか，抗体が結合した腫瘍細胞をマクロファージなどが（1）
チサゲンレクルユーセル（CTL019：キムリア ®）貪食する作用である ADCP 活性，また直接細胞R/R DLBCL お よ び FL に 対 す る CAR-T-CD19

死を誘導する効果をもち，RTX 以上の殺細胞効（CTL019）の第Ⅱ相試験では 7），CR 割合は DLBCL果が期待される薬剤である。

で 43％，FL で 71％であった。観察期間中央値

初発高腫瘍量 FL に対する RTX，もしくは Obi

28.6 カ月における反応性維持割合は，治療反応例

併用化学療法＋維持療法を比較するランダム化第の DLBCL で 86％，FL で 89％であり，従来の R/Ⅲ相比較試験（GALLIUM 試験）において，Obi 併

R DLBCL に対する治療法の成績を上回るもので用化学療法群は RTX 併用群に比べて有意に無増あった。CTL019 は 2019 年に本邦で，CD19 陽性5）

悪生存割合（PFS）が良好であることが示され ，R/R DLBCL および急性リンパ性白血病に対する

現在までに，Obi は FL に対する標準治療薬のひ治療薬として承認されている。

とつとして考えられるようになった。
3．分子標的治療薬（低分子化合物）®

（2）
ポラツズマブ・ベドチン（PV：ポライビー ）BCL に認められる異常分子や，それらによりPV は，ヒト化抗 CD79b 抗体にリンカーを介活性化された NFκB 経路や抗アポトーシス作用して，抗がん剤である MMAE を付加した抗体－などを阻害する薬剤が，臨床現場に登場してきて薬剤複合体（ADC）である。PV は，腫瘍細胞に発いる。

現する CD79b に結合すると，細胞内に取り込まれ，リソソーム内で MMAE を放出し，微小管に結合することで殺細胞効果を発揮する。

（1）BTK 阻害薬
BTK は，BCR や TLR，CXCR4 などの膜受容再発・難治（R/R）DLBCL に対するベンダムス体の下流の細胞質に位置して，BCR シグナルやチン＋ RTX の併用治療（BR）と，PV 併用 BR 療

NFκB シグナルの活性化に関わる受容体型タンパ法（PV-BR）とを比較するランダム化比較試験では，ク質リン酸化酵素である（図１）。BTK 阻害薬は，完全寛解（CR）到達割合，PFS 共に，PV-BR のほ

BTK の C481 に共有結合し，遺伝子異常によって

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恒常的に活性化された NFκB 経路を阻害するこ変異陽性 FL に対する治療薬として，2021 年 4 月とで，抗腫瘍活性を発揮する。

現在，承認申請中である。

第一世代の BTK 阻害薬であるイブルチニブ（イおわりにムブルビカ ®）は MCL および R/R 慢性リンパ性白血病（CLL）の治療薬として 8），第二世代のチラ®

BCL において，疾患の分子生物学的背景を踏ブルチニブ（ベレキシブル ）は R/R 中枢神経原

まえた標的治療薬が次々開発されている。標的薬

発リンパ腫や原発性マクログロブリン血症／リンの選択において，個々の患者における分子背景の9）

パ形質細胞性リンパ腫の治療薬として ，同じく®

10）把握は重要であり，今後，臨床現場での遺伝子解第二世代のアカラブルチニブ（カルケンス ） は析などが重要となるばかりでなく，医療者におけR/R CLL の治療薬として，すでに本邦でも承認る病態の理解も求められる時代となって来ているを受けており，またザヌブルチニブ は，R/Rと思われる。

MCL などに対する治療薬として海外で承認を受けている 11）。

利益相反
筆者は，
（1）
講演料
（武田薬品工業，中外製薬），（2）共同（2）BCL2 阻害薬研究，受託研究，治験など（ペルセウスプロテオミクス，BCL2 は，細胞質のミトコンドリア外膜に局在ノバルティス，ファイザー），（3）奨学寄附金（中外製薬，して，アポトーシス促進タンパク質 BAX/BAK協和キリン，小野薬品工業，大鵬薬品工業）
において，利などの機能を阻害することで，抗アポトーシス効益相反を有している。

果を示す
（図１）
。BCL2 の異常な高発現は，FL，MCL などで確認されている。
ベネトクラクス（ベネクレクスタ ®）は，BCL2に直接結合して機能を阻害する BH3 ドメインを模倣する薬剤である 12）。
BCL2に特異的に結合して，BCL2 高発現の腫瘍細胞をアポトーシスに導く。
ベネトクラクスは，RTX との併用治療において，R/R CLL に対する治療薬として，2019 年 9 月に認可されている。
（3）EZH2 阻害薬
EZH2 は，ヒストン H3 の 27 番目のリジン残基をメチル化する酵素で，この部位のメチル化は遺伝子発現の抑制に関与する（図１）。FL や GCBDLBCL の約 2 割の症例で EZH2 変異を認めるが，Y641 変異によりメチル化酵素活性が上昇し，リンパ腫の発症に関わることが示唆されている。
タゼメトスタットは，EZH2 に選択性の高い
first in class の経口 EZH2 阻害薬である。R/R FLに対するタゼメトスタット単剤の第Ⅱ相試験における全反応割合は，EZH2 変異保有例において69％であったが，非保有例においても 35％と有効性を示した 13）。本邦において本薬剤は，EZH2

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