DEFINING LIFE FROM THE EVOLVABILITY VIEWPOINTYUZURU HUSIMITHE GRADUATE UNIVERSITY FOR ADVANCED STUDIES (SOKENDAI)SHONAN INTERNATIONAL VILLAGE, HAYAMA TOWN, KANAGAWA 240-0193, JAPANE-mail: husimi_yuzuru@soken.ac.jp(Received 16 November, 2014, Accepted 27 January, 2015)の生命の定義にアプローチすることになる。さらに、生体高分子系の進化の時間スケールは、モデル系では、実験室の時間スケールまで短くできることを強調しておきたい。	  生命とは何か、の問題を生命の起源に存在した生命体に落とし込むことは、それが生命のエッセンスを最も高密度に保有しているはずだから合理的である。分子生物学の建設者のスローガンは「大腸菌で正しいことはゾウでも正しい。
」であったが、我々のスローガンは「原始生命体で正しいことはゾウでも正しい。
」となる。ところが、原始生命体は手に入らないし、同定しがたい。そこで、原始生命体と考えられるものを作って理解するという研究アプローチをとることにする。われわれはこのアプローチを進化分子工学[1]として開始してきた。進化分子工学は生体高分子１種の高速進化を実現したものであるが、その次の段階は進化システム工学で生体高分子系の進化を実現し、最終的には、原始生命体と考えられるものの（進化的）合成を目指すものである。	  このような合成的アプローチは、可能世界を探索するものであり、化石やゲノム塩基配列に刻印された現実世界の探索とは一応別物である。しかし、現在の地球生態圏中で可能な生命体	  ⊂	  地球生物進化史的に可能な生命体	  ⊂	  進化機構的に可能な生命体	  ⊂	  物理的に可能な生命体	  ⊂	  数理・論理的に可能な生命体、を作って生命を理解することは、現実世界の研究、すなわち歴史の一回性に束縛された地球生物学、から、生物学を解放するのに必要な作業と考えられる。合成的アプローチは、実はガリレイに始まる近代実験科学の方法論なのである。物
理学や化学の実験科学は、自然のありのままを観察するのではなく、理想化され単純化された人工の自然を実験室内に作って、それを尋問するのである。	  以上の議論を図１にまとめる。本論考の結論も付記して置いた。

Abstract
The answer to “what is life?” may be given through thecomplementarity principle of life between the becoming
viewpoint of non-linear non-equilibrium thermodynamics
and the mechanistic viewpoint of molecular biology. Thus,
we propose the evolvability viewpoint to life based ontheory and experimental results of evolutionary molecularengineering. Life at its origin must have the mostconcentrated properties for the definition of life. Lifeshould be defined at the ecosphere level and inevolutionary time scale in order to avoid confusion fromtaking "parts" of life as the object. At the origin, theecosphere level of life was the same as the biopolymer
system level of life. Life is a molecular information systemwith much higher evolvability than non-living. Several
examples of molecular mechanisms of evolvability werediscussed. Fitness information as a measure of value of
information was presented. Correlation between
definition/origin of life and definition/origin of information
was discussed.

進化能的生命観
伏見 譲
総合研究大学院大学神奈川県三浦郡葉山町湘南国際村
husimi_yuzuru@soken.ac.jp
1. 序論	  生命は時間的にも空間的にも階層構造をなしているので、生命の定義をどの階層で行うかという問題が出てくる。生命の空間的階層は、生体高分子系レベルから、細胞レベル、個体レベル、個体群レベル、生態圏レベルまで、時間スケールは、生化学反応時間スケールから、生理現象スケール、遺伝現象スケー
ル、遷移現象スケール、進化現象スケールまである。
生命の定義を、個体レベルと遺伝的時間スケールで行おうとする試みは、不稔性個体などに直面すると頓挫する。大部分の個体は生命の「部分」にすぎないからだ。すなわち、食物連鎖などの地球生態圏に埋め込まれている生命の「部分」は従属栄養生物一般におよぶ。最小の細胞を創ろうとする試みは、この生態学的環境への従属部分をどこまで広げるかという主観的判断により、客観性を失わざるを得ない。
ウイルスは翻訳系すらも生態学的環境に依存する生命（の部分）であり、この意味で従属栄養生物の極端なものとみなせる。この「部分」の問題を解決するには、生命の定義を、地球生態圏レベル、かつ、進化的時間スケールでまず行っておくことが必要である。	  ここで注意しておきたいことは、生命の起源においては、地球生態圏の階層は、生体高分子系の階層と一致していたであろうということである。すなわ
ち、生命の定義をモデル的に扱うときは、生命の起源における生命を対象とすることができるが、それは、生体高分子系レベルかつ進化的時間スケールでViva Origino 42 (2014) 38 - 41
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図１．定義・起源・合成

2. 生命の相補性原理	  量子力学建設の先導者であった N.Bohr が掲げた指導原理は、光とは何か、に関わる相補性原理であった。光は、粒子としての側面と波動としての側面とが相補することによって量子としての本性が明らかになる。生命とは何か、に関わる相補性原理は、もしそれがあるとしたら何だろうか。分子生物学が明38

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らかにした DNA 支配の機械論的生命観と、非線型非平衡熱力学が明らかにした散逸構造としての生成論的生命観との相補性ではないだろうか[2]。散逸構造(dissipative structure)とは I.Prigogine[3]が提唱した概念で、物質やエネルギーの流れの中のような、平衡から遠く離れた非平衡状態に、自己触媒系などの特殊な分子系がある場合に見られる、エネルギーの散逸（＝エントロピーの増大）を伴いながら維持される構造のことである。ロウソクの炎や生物個体、地球生態圏などが典型例である。散逸構造は存在するものというより、生成し続けるもの呼んだ方が的確であろう。生命に対するこの観点を生成論的生命観と呼ぶことにする。	  生物の重要な性質の一つに代謝があるが、代謝とは、体内にこの物質とエネルギーの流れを自前で作り上げることである。代謝が作り上げる物質とエネルギーの流れの中に、特殊な RNA+蛋白質反応系があれば生物個体のような散逸構造が維持され続けることは可能である。この特殊な RNA+蛋白質反応系はゲノム情報によって機械論的に作られたものである。そして、代謝のシステム自体もゲノム情報によって機械論的に作られている。一方、生命の起源の初期の原始のスープが豊富にあった時代には、海底熱水噴出口の周囲などは、物質とエネルギーの流れが十分存在するので、代謝システム（及び、そのゲノム情報）は必要でなかったであろう。	  しかし、そのゲノム情報自体がいかにして生じたか、すなわち、ダーウィン進化によるゲノム情報の創出の過程は、後述するように、DNA 複製という機械論的決定論的過程を基盤としながらも、生成論的過程が主要となる。	  以上をまとめると、図２のような、物質と生命を繋ぐ 2 つの道を表す図が描ける。
「私の DNA」から始まる右向きの矢印は、機械論的決定論的な遺伝情報の流れを示すが、出来上がった蛋白質は、周囲の物質を取り込んで、機械論的自由エネルギー原理による構造形成と、生成論的な散逸構造形成との両方を含んで、ユークリッド空間中に「生体」を作り上げている。この散逸構造も DNA 遺伝情報の支配下にある点が重要である。一方、「生命の起源」を通過する下向きの矢印は、「無秩序から秩序（DNA 上の遺伝情報）」が生ずる過程を示している。すなわち、ダーウィン進化機構による生成論的確率論的な情報の創出過程を表す。この過程は配列空間中に個体群地形としての生物種を作り上げてゆく。	  こうして、機械論的生命観と生成論的生命観の相補性に基づく進化能的生命観が提起できる。ここで登場したキーワード「進化能」を次節で詳述する。

糖以外にも、今後開発されると思われる人工の広義生体高分子も仲間に入れることができる。

図２．物質と生命を繋ぐ 2 つの道
開いた矢印は化学反応を、黒三角矢印は情報の流れを、
波矢印は触媒作用を表す。①の道は、秩序から秩序が生ずる過程に物質が利用される道である。分子生物学が明らかにしたＤＮＡ支配の機械論的生命観を表すが、散逸構造の形成という生成論的生命観も必要である。②の道は、特殊な物質・生体高分子が、無秩序から秩序を自己組織化してゆく過程である。機械論を基盤としつつも生成論が主役を演ずる。	  物質進化の歴史において、「無生物の進化」の段階から「生命の進化」の段階に移行したときが生命の起源と考えられる。
「無生物の進化」の段階の分子の進化能とは、自由エネルギー原理で駆動される分子の複雑化傾向にすぎない。一方、「生命の進化」の段階における分子の進化能は、分子機能を符号化した情報を記憶・伝達する速度論的原理を基盤としている。高分子のもつ機能をその単量体配列として符号化しそれを記憶・伝達するという物理化学的能力を「分子コーディング」と呼ぶことにする。	  核酸の分子コーディング能の基盤は次の三つの物性である[2]。	  （１）核酸は、符号化情報の担体として必要な物性（水溶性や２重らせん構造安定性などが、第１近似では、塩基配列に依存しない）を持っている。	  （２）一方、一本鎖核酸は塩基配列に依存して多様な立体構造を取り、その分子表面形状と相補な構造体に結合できる。これは多様な分子機能に対応できるメタマテリアルとして重要な性質である。	  （３）自己複製する能力があるので、これを非平衡開放系に置けば、（２）の分子機能を評価することによるダーウィン淘汰（速度論的原理）が起こり、結果として、符号化情報が核酸上に書き込まれる（後述）。	  これを図式にまとめると、塩基の相補性→複製→変異→淘汰→情報→進化、となる。	  核酸の分子コーディング能が高いことは、進化分子工学による無数の機能性核酸の開発により実証されている。例えば標的Ａに特異的に強く結合する核酸分子(アプタマー)の機能は、その塩基配列を汎用記憶装置（二重らせん構造）で記憶し、汎用通信装置（＝複製酵素）で伝達することによって、符号化されて記憶・伝達（＝増幅）できる。汎用とは、任意の塩基配列が同様に処理できるという意味である。
このことは、過去の成果の情報蓄積の上にさらに情報を加えたり、改訂したりすることに基づく漸進的進化を可能とする。一方、標的Ａに結合する機能自3. 生体高分子の進化能と生命の定義	  生体高分子は、通常、網羅的列挙法で定義される（外延的定義）。核酸、蛋白質、多糖のことであると。
これを言い換えると、生体中のポリヌクレオチド、ポリペプチド、ポリサッカライドのことである。さらに言い換えると、進化したポリヌクレオチド、ポリペプチド、ポリサッカライドのことである。進化したものなので、ランダム合成した共重合高分子の平均的物性とは全く異なる物性をもっており、分子機械とか情報高分子とか呼ぶにふさわしい。しかし、進化分子工学の観点からは、生体高分子は次のような内包的定義が可能である。
「進化する能力（進化能、evolvability）の高い物性をもつ共重合体で、実際に進化したもの。
」この定義によれば、核酸、蛋白質、多39Viva Origino 42 (2014) 38 - 41

体、あるいは、その基盤である、核酸の立体構造自体を記憶・伝達（＝増幅）することは、個別性・多様性の壁のためにきわめて困難であるので、そのような機構しかもたないシステムでは、稀少な過去の成果（たとえそれが高度な機能を持っていても）は希少なままであるか消失する。これが普通の物質の進化（＝自由エネルギー原理による複雑化傾向）がきわめて遅い理由である。	  従って、核酸分子系の進化は、無生物の進化とは進化機構が質的に異なり、遙かに効率的な進化が可能になる。すなわち、生物と無生物を区別する最重要なものは、それらを構成する分子系の進化能（evolvability）の大きな差であると考えられる[2]。
すると、生命の起源、すなわち、「物質の進化」の段階から「生命の進化」の段階への移行は、分子コーディングの起源、すなわち、生命情報の物理的起源の時点となる。そしてまた重要なことは、進化能の高さは進化能自体の進化を駆動する、ということである。これらを図３（および図１付記）にまとめた。

ディングについて述べたが、生体高分子の進化能の要因はほかにもいろいろある。第２の例として、水溶媒との相性を挙げよう。
水中における核酸の塩基対合の安定化要因は、（水素結合は水との水素結合でキャンセルしてしまうので）、スタッキング相互作用である。スタッキングは隣接塩基対間相互作用なので、協同的安定化になっている。この協同的安定化はミスマッチ塩基対合をある程度許すことになり、突然変異の誘因となる。
また、２重らせん融解は協同的となるから相同組み換えに有効で、ＤＮＡの進化能を高めている。コドン－アンチコドン相互作用安定性もスタッキングによるので、その自由エネルギーと相関させた遺伝コード表が描ける。この物理化学的遺伝コード表（図４）[5]では、M.Eigen[6]のいう GNC コドンや、停止コドンが明瞭に浮かび上がってくるので、われわれの標準遺伝コード表が水溶媒の影響を反映していることがわかる。

図３．物質の進化から生命の進化へ：生体高分子の進化能とその進化
現在の生体高分子は進化の産物で、サブナノスケール立体構造の違いで多様で高機能な物性を持っている。原始の生体高分子も持っていた基盤となる物性は、進化し易いという特別の物性（高い進化能）であったと考えられる。

図４．物理化学的遺伝コード表
数値は kcal/mol 単位のスタッキングエンタルピー。
ただし、アンチコドンと対合した第 1 文字とアンチコドンと対合した第 2 文字の塩基対間スタッキングに対する値である。
この値が大きいものを左上に、小さいものを右下になるようにコドンを配置したコード表。
なお、第 3 文字のスタッキングへの寄与は小さい。不安定な右下に Stop コドンがくる。
安定な最上段はEigen のいうGNC 枠コドン４種であり原始地球に偏在した 4 アミノ酸に対応するコード表になっている。	  すると、生命であることの必要十分条件とは、上記のような意味で進化能の高い系であることの必要十分条件と同じになる。サイエンスとしてはこの条件を実験検証できるように具体化する必要がある。
次の 5 条件を満たす共重合高分子系（例：核酸系）は自律的に高速進化する（進化分子工学の実績）[1,2]。
従ってこれが十分条件であることは実証済みである。
（１）平衡から遠く離れた開放系、（２）自己複製系、（３）遺伝子型表現型対応付け戦略を有する系、（４）分子多様性作出系、（５）適応度地形が適切な系。
この条件を分析すると、生命とは生命物質系自体ではなく、分子情報系の動態を指していることがわかる。言い換えると生命は 2 重の散逸構造である。すなわち、（ユークリッド空間中の散逸構造）ｘ（配列
空間中の散逸構造）である。配列空間中の散逸構造とは、例えば、配列空間中の個体群地形である。なお、具体的な必要条件はまだはっきりしていない。
ちなみに、「細胞」で構成されていることは生命の必要条件ではない。	  核酸は水中では、加水分解されるが脱水縮合重合できないので、準安定物質である。よって、核酸上の遺伝情報はいずれ崩壊する。持続している遺伝情報は、活性化モノマーを原料にしてコピーし続けてきたものである。コピーは必然的にミスコピーを伴う。上述したように、これにダーウィン淘汰が働くと、情報創出が起こる。よって、水環境の厳しさと優しさが分子進化を駆動する。すなわち、水環境の厳しさがエネルギーと物質の流れを要請し、その流れは情報創出（進化）にとって最適である。その流れを作るのに液体の水は便利である。	  細胞は水中の脂質２重層によるコンパートメント

4. 進化能の分子機構	  前節では、進化能の分子機構の例として分子コー40

Viva Origino 42 (2014) 38 - 41	  (価値)情報のないところに生命はない。この逆の、生命のないところに（価値）情報はない、と言えるだろうか。言えるかどうかは「情報」の定義による。
生命の定義は情報の定義と相関する。

である。この液層境界物は水なしには機能しない。
このコンパートメントは遺伝子型／表現型対応付けができるという進化の条件（３）を満たす。ただし、ゲノム核酸が長鎖一本化した後のことである。対応付け法は他にも複数あるので、細胞は進化能にとって必須ではないが、進化能を非常に高めるので、（水環境に駆動された）細胞の発明は進化能の進化の重要例である。	  第３の例として、２重らせん DNA を挙げよう。
Bustamante ら[7]の２重らせん DNA の１分子力学応答の実験によれば、65pN の力で引っ張ると、B 型DNA は相転移的に約２倍に引き延ばされ、塩基にアクセスし易くなった S 型 DNA 構造になる。この構造はRecA が結合したDNA の構造にそっくりである。
RNA は２’OH があるためにこの構造はとれない。
すなわち、RNA とは異なり、DNA は相同組み換え可能な物性を持つので、DNA は進化能を飛躍的に高めることになる。ちなみに、RNA ウイルスの進化がDNA ウイルスの進化よりも圧倒的に速いことから、RNA の方が DNA より進化能が高いと誤解されたことがある。点突然変異による配列空間の探査と、相同組換えによる配列空間の探査の質的な違いの理解が足らなかった誤解であった。	  第 4 の例として、蛋白質の適応度地形（fitnesslandscape）や遺伝コード表の物性地形[5,8]が富士山型に近い RMF 地形である[9-11]ことが挙げられる。
これにより漸進的高速進化（高速適応歩行）が実現するわけである。適応度地形概念は、概念的にも個体群地形との非相関[12]や、ダーウィン進化機構では進化し得ないケースが例示できる[13]ので重要である。しかし詳細は他文献を参照。	  生物のもつ様々な性質について、進化の産物という結果論の観点から、目的論的説明がなされる。これらを、進化能（進化しやすさ）という機構論の観点から見直してみると、より核心に迫れると思う。
細胞とは何か、ウイルスとは何か、ゲノムはなぜ巨
大二本鎖 DNA なのか、核酸塩基はなぜ 4 種なのか、遺伝コード表の適切性、代謝とは何か、など。
参考文献	 
1. 伏見譲監修「進化分子工学」（NTS,2013）
2. 伏見譲、「DNA と遺伝情報の物理」（岩波書店、2005）
3. G.Nicolis, I.Progogine, “Self-organization in Non-equilibrium System”(John Wiley & Sons, 1977)
4. 伏見譲、数理科学	  50(6): 60-65 (2012)
5. 伏見譲、相田拓洋、数理科学	  38(3): 37-43 (2000)
6. M.Eigen, P.Schuster, Naturwiss. 65, 341-369 (1978)
7. R.H.Austin et al., Physics Today, Feb. 1997, 32-38 (1997)
8. T.Aita et al., J.Mol.Evol. 50, 313-323, (2000)
9. T.Aita et al., Biopolymers 54, 64-79 (2000)
10. T.Aita et al., Biopolymers 64, 95-105 (2002).
11. I.G.Szendro et al., J.Stat. Mech.（2013）P01005
12. Y.Husimi, Viva Origino 16, 136-141 (1988)
13. 伏見譲、数理科学	  53(1): 20-25 (2015)
14. C.Shannon, W.Weaver, “The Mathematical Theory of Communication”(Univ.Illinois Press, 1949)
15. T.Aita, Y.Husimi, Biophys.Rev. 2, 1-11 (2010)

5. 価値情報の計量	  物理学と化学が扱うものは没価値である。Shannonによる情報理論[14]は、情報の没価値の側面(extent)のみを問題にし、情報の価値の側面(content)を捨象したことにより科学にできたのだった。しかし、生物学は情報の「価値」を問題にせざるをえない。生存し続けるゲノム情報は価値が高い。進化過程は適応度という相対的価値尺度をもつ。	  初期にランダムライブラリーを投入した進化リアクターを運転すると、環境適応したゲノム配列集団が得られる。その集団は配列空間に局在化しているので、Shannon の情報量を得たことになる。一方、この集団を構成する各配列（遺伝子型）の分子がもつ機能（表現型）を定量的に表現すると、適応度に相当する量となるが、それは情報の価値を表現していると言える。我々は進化リアクター中のゲノム配列群動態と統計熱力学との数学的類似性に着目し、この価値情報を計量化し「適応度情報量」を定式化した[15]。例えばアプタマーを進化させる過程では、適応度情報量は、結合自由エネルギーと進化温度（＝突然変異率と個体数に依存するゆらぎパラメーター）で決まる。すなわち、標的分子の存在という環境の中から汲み取った価値情報の計量である。まとめると、環境制御された分子進化過程では、シャノン情報量（extent）と適応度情報量(content)が獲得される。
しかも、両者を合わせた「生体高分子情報量」は進化過程で増大する関数となる。この法則は、自発過程では系の自由エネルギーは減少する、という熱力学第２法則の類似物である。環境制御された分子進化過程では、適応度最大ではなく「自由適応度」最大がアトラクターなのである[12,15]。

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