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令和 3 年 6 月（2021）

臨床トピックス

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）
関連腎障害
坪 井 直 毅*はじめに2019 年 12 月，中国・武漢での報告に端を発し1）た新型コロナウイルスは ，またたく間に中国全土，さらには全世界に波及した。本ウイルスは重症急性呼吸器症候群（SARS）を引き起こすため，

伊 藤 辰 将*以降の疫学的情報集積により，患者死亡に影響するリスク因子として腎障害が注目されている 2）。
そこで本稿では，COVID-19 関連腎障害について概説する。

Ⅰ．SARS-CoV-2 の腎組織感染

2002 年に中国・広東省で発生した重症急性呼吸器

コロナウイルスは，名前の由来となっている王症候群コロナウイルス（SARS-CoV），2012 年にサ冠様の形状をしたスパイク（S）
タンパク，エンベ

ウジアラビアで発生した中東呼吸器症候群コロナロープ（E）タンパク，膜（M）タンパクを含むエンウイルス（MERS-CoV）に倣い，SARS-CoV-2 と命ベロープが，ヌクレオカプシド（N）タンパクに名され，同ウイルス感染症は COVID-19（感染症よって束ねられた，一本鎖のプラス鎖 RNA ゲノ法では新型コロナウイルス感染症）と呼称されるムを包む形で構成される（図１）。

こととなった。

コロナウイルスの細胞感染は，S タンパクと宿

世界保健機関（WHO）は COVID-19 に関し，2020

主細胞上のアンジオテンシン変換酵素 2（ACE2）

年 1 月 30 日に公衆衛生上の緊急事態，3 月 11 日と の 結 合， 同 じ く 細 胞 上 の プ ロ テ ア ーゼにはパンデミック（世界的大流行）との見解を示し

TMPRSS2 による S タンパクの切断・活性化の過た。その後，全世界において感染者数 6,200 万人，程を経て，ウイルスエンベロープと細胞膜が融合

死者数 140 万人を超える（2020 年 12 月 1 日時点，することで成立する。ヒトではⅡ型肺胞上皮細胞

the Center for Systems Science and Engineering at

で ACE2 の発現量が多いため，SARS-CoV-2 感染

Johns Hopkins University の調査）規模で拡大し続の主要媒介細胞だと考えられているが 4），定常状けている。

態における腎臓での ACE2 発現量は肺組織より

COVID-19 を特徴づける病態として急性呼吸窮
迫症候群（ARDS）があげられるが，パンデミックも多い 5）。
電子顕微鏡による COVID-19 患者の腎組織観察では，尿細管上皮細胞や糸球体上皮細胞でウイルス集族像が確認され 6），剖検例での検討では，

Key words
COVID-19，サイトカインストーム，ACE2，急性腎障害，巣状糸球体硬化症＊

Naotake Tsuboi, Yoshimasa Ito：藤田医科大学医学部
腎臓内科学

SARS-CoV-2 RNA やウイルス粒子構成タンパクは，特に糸球体細胞において目立つと報告されている 7）。また一部の報告では，COVID-19 患者尿検体において，ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）法に

臨床トピックス：新型コロナウイルス感染症（COVID-19）関連腎障害

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SARS-CoV-2
ヌクレオカプシド（N）
タンパクとウイルス RNA
膜（M）
タンパク

エンベロープ（E）
タンパク

スパイク（S）
タンパク

S タンパクと結合
宿主細胞膜
ACE2

S タンパク活性化
TMPRSS2

膜融合

宿主細胞質
図１ SARS-CoV-2 ウイルスの構造と宿主細胞への感染機構
SARS-CoV-2 ゲノムは，スパイク（S）
タンパク，ヌクレオカプシド（N）
タンパク，膜（M）
タン
パク，エンベロープ（E）タンパクの 4 つの主要構造タンパクをコードしている。S タンパクは，ヒト細胞表面の受容体 ACE2 に結合し，ヒト細胞表面プロテアーゼ TMPRSS2 によって切断されることで活性化される。その結果，ウイルスカプシドおよび宿主細胞膜の融合と細胞内侵入が可能になり，感染が成立する。
（文献 3 より筆者作成）

よりウイルス RNA が検出されている 8）。一方で，サイトカインストームは凝固線溶系にも影響し，腎実質あるいは尿中に RNA やウイルス構成タン生体内は血栓形成や出血傾向のような血管系合併パクが認められたとしても，それはウイルスの腎症が誘発されやすい環境に陥る。また，重症呼吸への直接感染ではなく，腎以外の細胞に感染し処器不全による低酸素，サイトカインによる末梢血理されたウイルス粒子残渣が，腎構成細胞の小胞管拡張や，透過性亢進による有効循環血液量や血体にエンドサイトーシスで取り込まれた像，ある圧の低下も加わり，主要感染臓器である肺以外のいは尿中に分泌・排泄された結果であるとの考え遠隔臓器にも炎症性あるいは虚血性の障害が生じ方もある

9, 10）。

以上のように，腎実質への SARS-CoV-2 感染にる。なかでも腎臓は，機能維持のため酸素消費量が多く，COVID-19 により影響を受けやすい臓器ついての見解は一定ではない。

である。

Ⅱ．COVID-19 の病態生理

Ⅲ．COVID-19 と腎尿細管間質障害

ウイルス感染初期には，ウイルスおよびその感

COVID-19 における急性腎障害（AKI）の頻度は，染細胞を除去するため補体経路が活性化するが，中国からの報告では 3 〜8% とされている 12, 13）。

SARS-CoV-2 のような高病原性のウイルス感染でAKI の合併は患者生存に関し負の予測因子であは，活性化した補体経路に制御不全が生じ，急性り 14），COVID-19 肺炎患者で腎機能低下を呈した肺障害が惹起される 11）。さらに，ウイルス感染場合には死亡率が 10 倍に上昇する 15）。

によって過剰に産生されたサイトカインをはじめまたパンデミック以降，COVID-19 患者数が世とする炎症性メディエーター（サイトカインス界最多となった米国からも大規模疫学調査結果がトーム）により，細胞障害や免疫細胞の活性化が報告されている。ニューヨークの医療施設で入院加速し，重症例では ARDS 様の呼吸不全に至る。

治療となった COVID-19 患者 5,000 人あまりを対現代医学 68 巻 1 号

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表１ 腎組織上確認された COVID-19 関連腎疾患疾患

サイトカインストームなど想定される疾患誘因

急性尿細管壊死

FSGS（CG を含む）

・発熱，下痢による脱水・補体活性化・凝固亢進
・血管内皮障害・心腎，肺腎連関・薬剤

報告文献

5, 26

・APOL1 リスク遺伝子の発現増強
・IFN 産生亢進

5, 26

・肺胞マクロファージや気管支組織での PLA2R の表出

26・凝固亢進
・補体別経路活性化

19

IgA 血管炎

・獲得免疫反応過程での病原性 IgA 産生亢進・血管内皮細胞障害

20, 21ループス腎炎・IFN，顆粒球コロニー刺激因子の産生亢進

26

ANCA 関連腎炎

・好中球活性化による MPO/PR3 の細胞表面提示・血管内皮細胞障害

22

抗 GBM 型腎炎

・肺胞毛細血管基底膜のⅣ型コラーゲンの露出

23

微小変化型ネフローゼ膜性腎症
血栓性微小血管症

26

FSGS：巣状糸球体硬化症，CG：collapsing glomerulopathy，APOL：apolipoprotein L1，IFN：インターフェロン，
PLA2R：ホスホリパーゼ A2 レセプター，ANCA：抗好中球細胞質抗体，MPO：ミエロペルオキシダーゼ，PR3：プロテアーゼ 3，GBM：糸球体基底膜（各報告文献より筆者作成）象とした検討では 36.6% が AKI を合併し，そのうちの 1/3 が透析療法を要しており，AKI 群の死亡率は非 AKI 群の 2 倍以上に増加していた
16）（AKI 群 35% vs. 非 AKI 群 16.3%） 。

Ⅳ．COVID-19 と腎糸球体障害
COVID-19 患者ではタンパク尿が高頻度にみられることから，本疾患においては尿細管間質障

COVID-19 発症から AKI に至る腎尿細管間質害だけでなく，糸球体障害も示唆される。これ

障害は，前述したような SARS-CoV-2 の尿細管上までに腎組織上で確認された SARS-CoV-2 感染

皮細胞への直接感染

17）の可能性も否定はできないに関連した糸球体疾患は多彩である（表１）。

が，基本的にはサイトカインストーム，循環動態中国人の剖検 26 例を対象とした腎組織学的検悪化，低酸素状態および腎虚血，凝固亢進などの討では，2 例で巣状糸球体硬化症（FSGS）
所見が確

COVID-19で惹起されるさまざまな病態や，敗血症，認されているが 6），最近は FSGS 組織病型の中でも，横紋筋融解症のような随伴症の結果生じる二次的アフリカ系黒色人種の COVID-19 患者にみられるな腎障害であると考えられている

8, 18）（表１）。事

collapsing variant（collapsing glomerulopathy：

実，COVID-19 剖検例における腎病理学的検討でC G ）2 4 ）～ 2 6 ）の 報 告 が 相 次 い で い る 。 加 え て ，は，刷子縁の消失，空胞化変性や壊死所見などの

COVID-19 に合併した CG や微小変化型ネフロー尿細管障害像に加え，血管内皮細胞障害，赤血球ゼ（MCNS）患者が APOL1 遺伝子変異を有してい凝集像，断片化赤血球，微小血管閉塞像のようなたことは，COVID-19 による糸球体上皮細胞障害

傍尿細管，および糸球体係蹄内毛細血管障害像がの メ カ ニ ズ ム を 考 え る 上 で 非 常 に 興 味 深 い。

6）

確認されている 。

APOL1 遺伝子変異はアフリカ系黒色人種における FSGS，特に HIV 関連腎症のリスク因子であ臨床トピックス：新型コロナウイルス感染症（COVID-19）関連腎障害

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るだけでなく，原疾患に関わらず腎機能障害とできるかが，深刻な経済的・社会的影響を伴う

27）

COVID-19 という未曾有の世界的健康危機を克服の関連も明らかとなり，糸球体での APOL1 タ

ンパク質変異は，上皮細胞の基底膜からの易脱落性やアポトーシスに関わるとされる28）。

ま た， 糸 球 体 血 管 内 皮 細 胞 内 の TRI（tubuloreticular inclusion）は，インターフェロン（IFN）治療中に発症する FSGS や MCNS，あるいは IFN が疾患発症に関与するループス腎炎患者の腎組織で，電子顕微鏡下に観察される所見であるが，COVID-19 に合併した CG や MCNS 患者腎組織でも確認されている。一方で，COVID-19 合併 CG や MCNS 患 者 の 多 く で は， 腎 組 織 内 でSARS-CoV-2 RNA は検出されていない 24, 25）。
以上から，SARS-CoV-2 感染では，COVID-19で産生亢進したサイトカインによる変異 APOL1発現増加が，糸球体上皮細胞障害を惹起するという“2 ヒット仮説”が提唱されている 29）。
SARS-CoV-2 感染による補体活性化と血液凝固
亢進は，腎での血栓形成，微小循環障害を促進する。AKI 症例での腎組織では尿細管間質領域に微小血管障害像が認められるが，糸球体における血栓性微小血管症も報告されている。また，血管炎やループス腎炎のような自己免疫性糸球体疾患の報告も散見される。この理由として，ウイルス感染による獲得免疫機構の過活性化と，自己寛容性 の 破 綻 に 陥 った 生 体 内 免 疫 環 境 を 背 景 に，
「COVID-19 で活性化した白血球表面では，ミエロペルオキシダーゼやプロテアーゼ 3」が，「障害された肺気管支組織では，肺胞基底膜の IV 型コラーゲンや，ホスホリパーゼ A2 受容体のような抗体型糸球体疾患特異的な抗原」が提示され，自己抗体産生が誘導される可能性が示唆される。

おわりにパンデミックへと拡大した SARS-CoV-2 感染の膨大な患者数を背景に，関連する腎障害に関しても，疫学的，組織学的知見が急速に集積されてきている。しかしながら，腎障害発症機構の多くが未解明であり，ワクチンや治療薬も未だ開発途上にある。今後，治療薬開発に結実する基礎および臨床研究を，従来とは比較にならない速度で推進する鍵となる。

利益相反
本論文に関して，筆者らが開示すべき利益相反はない。

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