基礎老化研究 46（1）; 3－9, 2022

【総説】

C 型レクチン受容体の多彩なリガンド認識機構の構造基盤
長江雅倫、山﨑晶

大阪大学微生物病研究所、免疫学フロンティア研究センター

要約
生物の細胞表面は種に固有の糖鎖修飾によって覆われており、我々の免疫細胞は外来異物に由来する糖鎖および糖脂質を特異的に認識し免疫応答を惹起する。さらに細胞の損傷などによって生じた自己由来の糖鎖および糖脂質も同様に我々の免疫細胞によって認識され、免疫応答を引き起こす。C 型レクチン受容体は樹状細胞やマクロファージなどの免疫細胞の表面に発現し、免疫系において病原体や損傷自己由来の特徴的な糖鎖および糖脂質を認識し、サイトカイン産生や貪食などの免疫応答を惹起する。C 型レクチン受容体は小さな C 型レクチンドメインを介して、糖鎖、糖脂質、脂質、蛋白質、結晶性物質などの多種多様なリガンドを特異的に認識する。
本稿は C 型レクチンドメインに関する多様なリガンド認識機構を構造生物学的な知見を踏まえて解説する。

キーワード：Innate immunity, Pattern Recognition Receptor, C-type lectin receptor,
Ligand recognition
１．はじめに側面も期待される。PRR の免疫応答は加齢と共にダイ

私たちの体の中は、外敵からの侵略に絶えず晒されナミックレンジが減少する傾向があり、こうした応答能ているのみならず、内部では絶えず恒常性の破綻の危力の低下が老化による感染症リスクの増大に関与する可機が生じている。これらの内憂外患に立ち向かうのが能性がある［2］。

我々の免疫系である。パターン認識受容体（PatternCLR の分子量は約 30kDa と四つの PRR の中で最小

Recognition Receptor, PRR）はミエロイド細胞などにであり、同じ細胞表面で働く TLR（90 ～ 100kDa）と発現し、免疫応答の比較的初期に病原体認識分子パター比べても圧倒的に小さい。しかし CLR は糖鎖から蛋白ンや損傷認識分子パターンを認識してサイトカインの産質、低分子結晶など多種多様なリガンドを認識し、免疫生やマクロファージによる貪食を促す。

応答から生体内の恒常性の維持まで幅広く活躍する受容PRR は、細胞表面および内腔で働く C 型レクチン受体群として重要な働きをしている［3］。本稿は CLR の巧容 体（C-type lectin receptor, CLR） と Toll 様 受 容 体

みなリガンド認識機構について立体構造の観点から概説（Toll-Like Receptor, TLR）、細胞質で働く NOD 様受容する。

体（NOD-like receptor, NLR）と RIG-I 様受容体（RIG-Ilike receptor, RLR）の大きく４つのファミリーに分類

２．C 型レクチン受容体のシグナル伝達機構［1］。PRR のリガンド認識機構を明らかにするこ

CLR は II 型膜蛋白質であり、N 末端側から細胞内のとは、病原体あるいは損傷自己に対する免疫応答の理解

短いシグナルモチーフ、１回膜貫通ヘリックス、細胞外に重要であり、さらに免疫賦活化剤の開発などの応用的のストーク領域を経て、C 末端側の C 型レクチンドメされるインへと繋がる（図 1A）。CLR が細胞外の C 型レクチ
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雅倫、山﨑晶大阪府吹田市山田丘 3-1

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ンドメインを介してリガンドと結合すると、その情報は細胞内へと伝わり免疫応答が開始される。CLR の免疫応答は細胞内のシグナルモチーフによって規定されており、機能的に抑制性受容体と活性化受容体の２種類に大別される［4］。抑制性受容体は細胞内に Immunoreceptor

E-mail：mnagae@biken.osaka-u.ac.jp

tyrosine-based inhibitory motif（ITIM） と 呼 ば れ る

yamasaki@biken.osaka-u.ac.jp

モチーフを介して、SHP-1 などのチロシンフォスファ－3－(A)

C型レクチンドメイン(B)

糖鎖リガンド保存された領域（赤い領域）
受容体ごとに固有の領域Ca2+C

β4
β3

ストーク領域

細胞外領域

Ca2+
Ca2+β2

細胞質側N

シグナルモチーフ

α2β1

ITAM共役型
HemITAM

β5
α1
N
C

ITIM

(C)

ガラクトースマンノース

QPDモチーフEPNモチーフQEPP
DN

図１ C 型レクチン受容体（CLR）と C 型レクチンドメインの構造（A）CLR のドメイン構造の模式図。細胞内のシグナルモチーフは３種類に大別される。
（B）典型的な C 型レクチンドメインの立体構造として、マンノース結合蛋白質（MBP）と糖鎖と複合体の立体構造を示した。蛋白質をリボン図、カルシウムイオンを球状モデル、糖鎖リガンドをスティックモデルで示した。また N 末端（図中 N）および C 末端（図中 C）、二次構造である２つの α ヘリックス（α1, α2）と５つの β ストランド（β1 ～ β5）をラベルで示した（左側）。右側に MBP の分子表面モデルを示し、カルシウムイオンおよび糖鎖リガンドと結合する高度に保存されたモチーフを赤く着色した。C 型レクチンドメインは保存された領域と固有の領域の両方でリガンドと相互作用することで普遍性と特異性を獲得する。
（C）C 型レクチンドメインの単糖認識機構。糖鎖および認識に関わるアミノ酸側鎖をスティックモデルで、カルシウムイオンを黄色の球状モデルで示した。糖鎖との相互作用に関わる水素結合と配位結合を点線で示した。認識の中心となる単糖は EPN モチーフ（左側）もしくは QPD モチーフ（右側）と相互作用する。２つのモチーフは水素結合のドナーとアクセプターの位置関係が反対になるため特異性に差異が生じる。

ターゼを介して脱リン酸化のシグナルを伝達する。一B 右）。中心となる単糖は水酸基を介してカルシウムイ方、活性化受容体は膜貫通領域にエフェクター分子でオンと配位結合し、さらに EPN または QPD モチーフある FcRγ や DAP-12 などの Immunoreceptor tyrosine-と呼ばれる周囲のアミノ酸と水素結合を形成する（図１based activation motif（ITAM）受容体との相互作用部

C）。このモチーフは単糖に対する特異性を決めており、位を持つか（ITAM 共役型）、細胞質に HemITAM と

一般に EPN モチーフはマンノースやグルコースと結合呼ばれるモチーフを持つ。どちらも Syk などのチロシンし、QPD モチーフはガラクトースと結合する。周辺のキナーゼを経由してリン酸化のシグナルを伝達する［4］。

糖鎖の認識は CLR ごとに固有のアミノ酸との相互作用

興味深いことに CLR のみならず Siglec などの多くのによって決定されている。

免疫系受容体が ITAM 受容体を共有しており、共通の糖鎖や糖脂質に特異的な CLR はカルシウムイオン依エフェクター分子を介して細胞内にシグナルを伝達す

存的にリガンドと結合するが、脂質、蛋白質、低分子結る。

晶、核酸などの糖以外のリガンドに特異的な CLR の多くはカルシウムイオンに対する結合能を失っており、カ３．C 型レクチンドメインの糖鎖認識機構

ルシウムイオン非依存的にリガンドと結合する。

C 型レクチンドメインは 130 ～ 150 アミノ酸残基の小さなドメインであり、多様なリガンド認識を一手に引き４． 結核菌糖脂質特異的な３つの CLR のリガンド認識機構受けている（図１B）。ドメインの上側には平らな面があり、この平らな面の中心には高度に保存された領域

結核菌に代表される抗酸菌の表面は種々の多糖および（図１B 右）があり、カルシウムイオンを介して糖鎖お糖脂質で幾重にも覆われており、我々の免疫系にとっよび糖脂質リガンドを認識する。（C 型レクチンドメイては難敵であるが幾つかの CLR はこれを検知できる。

ンの“C”はカルシウムの C である。
）CLR は通常２～

本項目では、結核菌糖脂質に特異的な３つの ITAM 共４残基の糖を認識するが、この認識は「中心となる単糖役 型 活 性 化 CLR、Macrophage-inducible C-type lectinの認識」と「周囲の糖鎖の認識」に分割できる（図１（Mincle）、DC-associated C-type lectin-2（Dectin-2）、－4－(A) トレハロースCa

2+Ca2+TDM

グルコース２グルコース1Ca2+

E168

R182

V173
V175
P195

N192
E135

グルコース２D193

F198(C)

オリゴ
マンノース糖鎖
Ca2+F197

E176

N
C(B)

L172

グルコース1N170

W182

Ca2+
E168

マンノース２R198

N190

N170

E174

Ca2+N190

Ca2+マンノース
E168
S170
Ca2+

IPM2

マンノース1

D191

D191
E174

V192

AcPIM2
I133

Arabinose
MannoseAc2PIM2CNNC

図２ 結核菌糖脂質特異的な CLR のリガンド認識機構（A）Mincle とトレハロース（Glc α 1-1Glc）との複合体の結晶構造を左側に示した［9］。Mincle をオレンジ色のリボン図、カルシウムイオンを黄色の球状モデル、トレハロースをスティックモデルで示した。TDM の化学構造を右側に示し、トレハロースを赤枠、糖鎖リガンドから伸びるアシル基の方向を青矢印で示した。Mincle とトレハロースの相互作用の詳細を中央左側に示した。トレハロースの２つのグルコース残基と Mincle との水素結合および配位結合を赤の点線で示した。また Mincleのリガンド結合に関与するアミノ酸をラベルし、特に認識特異性に寄与する２残基（E135, R182）を赤色でラベルした。
Mincle の疎水性の溝を中央右側に示した。Mincle を表面モデルで、カルシウムイオンを黄色の球状モデル、トレハロースをスティックモデルで示した。トレハロース結合部位近傍の疎水性の溝をシアンに着色し、予想されるアシル基の伸長方向を青矢印で示した。
（B）マンノース付加リポアラビノマンナン（ManLAM）の多糖部分の模式図を左側に示し、Dectin-2 の認識部位（Man α1-2Man）を赤枠でハイライトした。また Dectin-2 とオリゴマンノース糖鎖との複合体の結晶構造を中央に示した［17］。蛋白質を紫色のリボン図、オリゴマンノース糖鎖をスティックモデル、カルシウムイオンを黄色の球状モデルで示した。さらに
Dectin-2 と認識の中心となる２つのマンノース残基（Man α 1-2Man）との相互作用の詳細を右側に示した。Dectin-2 のリガンド結合に関与するアミノ酸をラベルし、特に認識特異性に寄与するアミノ酸（W182, R198）を赤色でラベルした。
（C）DCAR と AcPIM2 の糖鎖部分である IPM2（Man α 1-2PIns α 1-6Man）との複合体の結晶構造を左側に示した［21］。
蛋白質を青色のリボン図で示し、カルシウムイオンを黄色の球状モデル、糖鎖をスティックモデルで示した。DCAR の IPM2
認識の詳細を中央に示し、結合に関与するアミノ酸をスティックモデルで表示し、ラベルした。また AcPIM2 の化学構造を右側に示し、IPM2 の部分を赤枠で示した。予想されるアシル基との相互作用を右下側に示した。AcPIM2 の認識に関与するアミノ酸（I133）をシアンで着色し、想定されるアシル基の伸長方向を黒矢印で示した。

Dendritic Cell ImmunoActivation Receptor（DCAR）中央）。興味深いことに TDM のアシル基が伸長する方に焦点を当ててリガンド認識機構をそれぞれ概説する。

向に疎水性アミノ酸が表面に露出した溝が存在していた

Mincle は 結 核 菌 の 細 胞 壁 糖 鎖 の 一 種 で あ る ト レ（図２A 右）。変異体解析や分子動力学シミュレーション

ハ ロ ー ス ジ ミ コ ー ル 酸（Trehalose 6,6-dimycholate,を用いた計算から［11］、Mincle はこの疎水性の溝を介しTDM）を特異的に認識し、炎症性サイトカインを産生てアシル基を認識している可能性が示唆された。Mincleし肉芽腫の形成を促進する［5,6］。TDM は強力に免疫賦は TDM 以外にも外因性リガンドとしてピロリ菌の外活化作用を持つことから Mincle を標的とした新規ア膜糖脂質であるコレステロール α-D- グルコシド［12］や、ジュバンド化合物の開発が進められている［7］。

内因性リガンドとして糖脂質の一種である β- グルコシ

Mincle の C 型レクチンドメインの結晶構造は複数報

ルセラミド［13］などを認識する。

［8-10］、TDM の糖鎖部位であるトレハロー

CLR は種差が大きく、遺伝子の構成や配列、リガンス（Glcα1-1Glc） や 可 溶 性 の TDM ア ナ ロ グ を 用 い てドに対する親和性などが生物種ごとに少しずつ異なっリガンド認識機構の解明が進められている。Mincle とている。ヒトとマウスの Mincle を比較すると、全長のトレハロースとの複合体の結晶構造（図２A 左）から、アミノ酸で 64%、C 型レクチンドメインで 71% の配列

Mincle が強固な水素結合のネットワークを介してトレ一致度がある。ヒト Mincle は外因性リガンドとして抗ハロースを認識していることが明らかになった（図２A

酸菌の脂質成分であるグリセロールモノミコール酸［14］、告されており－5－内因性リガンドとしてコレステロール結晶などを認識す2PInsα1-6Man）との複合体の結晶構造から［21］、IPM2 のる［15］。しかしマウス Mincle はこれらのリガンドに反応２つあるマンノース残基の片方のみが DCAR と結合し、しない。こうした Mincle の生物種依存的なリガンド認もう片方のマンノースやリン酸化イノシトールは結合し識は進化を反映した種に固有の生存環境が反映されていていなかった（図２C 中央）。このため IPM2 の結合様るのかもしれない。

式だけでは DCAR の AcPIM に対する特異性が説明でDectin-2 は抗酸菌の糖脂質成分であるマンノース付加きなかった。代わりに疎水性のアミノ酸がアシル基の伸リポアラビノマンナン（ManLAM）を特異的に認識し、長し得る方向に位置しており（図２C 右）、変異体実験炎症性サイトカインを産生する［16］。ManLAM は、アシから DCAR はマンノースとアシル基の両方を認識する

ル化ホスファチジルイノシトールマンノース（Acylatedことで AcPIM を見分けている可能性が提唱された。こPhosphatidylinositol Mannoside, AcPIM）を脂質部分との疎水性の溝の位置は Mincle とは異なっており、このして持ち、そこから伸長したアラビノースとマンノース違いはアシル基の伸長方向の違いを反映していると考えからなる巨大な糖鎖部分を持つのが特徴である（図２られる。

B 左）。Dectin-2 の C 型レクチンドメインとオリゴマンノースとの複合体の結晶構造が報告され［17］、その構造

５．C 型レクチンドメインの多様なリガンド認識機構［18］

中で Dectin-2 は ManLAM やカンジダなどのマンナン糖鎖の認識の“肝”は、リガンドの形を模した“ちょにも含まれるマンノース２糖（Manα1-2Man）を強固にうど良い形状”の窪みの中で形成される糖鎖と蛋白質と認識していることが明らかになった（図２B 中央）。この水素結合である。さらに糖脂質の認識においては、糖の認識の特徴は、マンノース２糖の還元末端および非還鎖の認識に加えてアシル基の認識のための疎水的な溝が元末端の両方が開いており、マンノースが直鎖状に重合必要となる。一方、その他のリガンド認識はどうなってしたような長鎖リガンドに対して末端および内部の両方いるのか。に結合可能である点にある。こうした柔軟な認識様式はCLR の中には糖鎖とペプチドの両方を認識し、特定ManLAM やマンナンのような巨大な多価リガンドとのの糖蛋白質をリガンドとするものがある。その代表的相互作用に有利であると考えられる［19］。

な例が C-type lectin-like receptor 2（CLEC-2）である。

DCAR は結核菌の外膜を構成する糖脂質の一種のCLEC-2 は HemITAM を持つ活性化 CLR で血小板に発

AcPIM を 認 識 す る CLR で あ り、MCP-1 を 産 生 し て現し、リガンドの結合により血小板凝集を引き起こす。

［20］。DCAR と AcPIM の 糖 鎖 部

CLEC-2 はリンパ管に発現した糖蛋白質、ポドプラニン分であるホスホイノシチドマンノース（IPM2, Manα1-と初期発生時に糖鎖修飾依存的に相互作用し、血管とリ

Th1 応 答 を 誘 導 す る(A)上の面
ポドプラニン

上の面

CLEC-2
ロドサイチン

糖鎖(B)

アクチンフィラメント

CLEC-2アクチンフィラメント

CLEC9A

CLEC9A

図３ CLR の糖鎖以外のリガンド認識機構（A）CLEC-2 とポドプラニンとの複合体構造（左側）およびロドサイチンとの複合体構造（右側）を示した［23］。
CLEC-2 を青色のリボン図で示し、ポドプラニンの蛋白質部分を赤色の表面モデル、糖鎖部分を球状モデルで示した。
またロドサイチンをシアンの表面モデルで示した。２つの図は CLEC-2 の向きを揃えて表示した。
（B）CLEC9A とアクチンフィラメントとの複合体の溶液構造［24］。CLEC9A を緑色のリボン図で、アクチンフィラメ
ント３分子を赤色の表面モデルで示した。１分子の CLEC9A が３分子のアクチンと同時に相互作用している。相互作用の模式図を右側に示した。

－6－ンパ管の分離に重要な役割を果たしている［22］。CLEC-2［23］とポドプラニンとの複合体の結晶構造

C-type lectins in immunity and homeostasis. Nat.
Rev. Immunol. 18, 374-389. 2018から、ポドプラニンは CLEC-2 のドメインの横の面で糖鎖とアミノ酸

4.

Del Fresno, C., Iborra, S., Saz-Leal, P., et al .の両方を介して結合していた（図３A 左）。このようなFlexible Signaling of Myeloid C-Type Lectin

珍しい相互作用様式を取る理由は、糖鎖のみをリガン

Receptors in Immunity and Inflammation. Front

ドとした場合よりも広い接触面積が必要だからかもしImmunol 9, 804. 2018れない。蛇毒蛋白質であるロドサイチンも CLEC-2 のリ

5.

Ishikawa, E., Ishikawa, T., Morita, Y. S., et al .

ガンドであるが、驚いたことにロドサイチンは糖鎖非Direct recognition of the mycobacterial glycolipid,依存的に CLEC-2 と結合していた（図３A 右）。２つのtrehalose dimycolate, by C-type lectin Mincle. J
Exp Med 206, 2879-2888. 2009

CLEC-2 リガンドは微妙に位置がずれた、似て非なる結合様式をしており、CLEC-2 の柔軟な認識様式が明らか

6.

Matsunaga, I., and Moody, D. B. Mincle is a longsought receptor for mycobacterial cord factor. Jになった。

Exp Med 206, 2865-2868. 2009

最 後 に CLR が 巨 大 な 蛋 白 質 を 認 識 す る 例 と し て、CLEC9A とアクチンフィラメントの相互作用を紹介す

7.

Structure and Function. Front Immunol 8, 1662.

る。CLEC9A は HemITAM を持つ活性化 CLR で損傷

2017した細胞などから放出されたアクチンフィラメントを認識する。クライオ電子顕微鏡を用いた構造解析［24］から、Williams , S . J. Sensing Lipids with Mincle:

8.

Furukawa, A., Kamishikiryo, J., Mori, D., et al .

１分子の CLEC9A が３分子のアクチンと同時に相互作

Structural analysis for glycolipid recognition by

用していることが明らかになった（図３B）。CLEC9A

the C-type lectins Mincle and MCL. Proc Natlは３つのアクチンの界面に生じた溝にはまり込むように

Acad Sci U S A 110, 17438-17443. 2013

相互作用しており、こうした認識様式は C 型レクチン

9.

ドメインのような小さな蛋白質がフィラメント状の巨大分子を認識するのに適したメカニズムであると考えられる。
６．終わりに10.

本稿は自然免疫受容体である CLR のリガンド認識機構を立体構造の観点から概説した。一部の CLR は新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）の感染を補助するとの報告もあり、リガンド認識機構の解明の重要性は益々高まっている［25］。また尿酸結晶を認識する CLEC12A［26］や、またデングウイルスや日本脳炎ウイルスなどとの相11.

互作用が報告されている CLEC5A［27］など興味深い事例が幾つも未解明であり、今後の研究の進展が強く待たれる。最近の遺伝子解析から、CLEC5A および CLEC7A（Dectin-1）の遺伝子多型がクローン病と相関すること12.

が報告されるなど、CLR の個体差と疾患や老化との関連に着目した知見が増えつつある［28］。今後、こうした研究は一層増えてくると期待される。
本稿を通して小さな CLR が小さな C 型レクチンドメ

13.

インを如何に駆使して多様なリガンドを区別しているのか、そのメカニズムの面白さが少しでも伝われば幸甚である。
引用文献
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Masamichi Nagae, Sho Yamasaki
Department of Molecular Immunology, Research Institute for Microbial Diseases, and Laboratoryof Molecular Immunology, Immunology Frontier Research Center, Osaka University

Abstract
Bacterial and eukaryotic cells are covered with species-specific glycans. Thus, ourimmune system recognizes these pathogenic glycans and induces immune responses. Also,
the endogenous glycans and glycolipids released from damaged cells are recognized by
our immune system as danger signals, leading to specific responses. C-type lectin receptors（CLRs）express on the surface of immune cells such as dendritic cells and macrophages.
CLRs work as sensors for these immune-reactive glycans and glycolipids and modulate
innate immune responses by producing various cytokines and promoting phagocytosis.
CLRs accept wide range of ligands including glycans, glycolipids, lipids, proteins, andcrystalline substances via small C-type lectin domains.
In this review, we introduced the versatile ligand recognition mechanisms of CLRs fromstructural points of view.

Keywords：Innate immunity, Pattern Recognition Receptor, C-type lectin receptor,
Ligand recognition－9－