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令和 3 年 12 月（2021）

臨床トピックス

変わる心不全の薬物治療
井 澤 英 夫*も成功した分野のひとつとしてあげられるほど，内容紹介

アンジオテンシン変換酵素（Angiotensin Coverting

超高齢社会を迎えた本邦では，心不全患者数がEnzyme Inhibitor：ACE）阻害薬やβ遮断薬による激増している。30 年前まで心不全は予後不良の治療は劇的に心不全患者の生命予後を改善するこ疾患であったが，レニン・アンジオテンシン・アルとに成功した。ジギタリスや利尿薬を中心としたドステロン系阻害薬とβ遮断薬の使用により生命1980 年代までの 3 年生存率は約 50% 程度で，心予後は劇的に改善した。しかし，これらの薬物治不全は予後不良の疾患と考えられていた。だが，療によっても改善しない難治性心不全も数多く存

ACE 阻害薬やβ遮断薬を基本薬として投与した

在するにもかかわらず，その後 20 年間は新薬の2000 年以降の 3 年生存率は約 90％，5 年生存率登場はなかった。しかし，最近，いくつもの新しは 80％と大幅に予後が改善した 2）。しかしながら，

い心不全治療薬が登場し，ガイドラインも大きくその後 20 年間は ACE 阻害薬やβ遮断薬に追加書き換えられている。本稿では，新しい治療薬のしてさらに予後を改善する治療薬は登場せず，薬時代における心不全治療戦略について概説する。

物治療の進歩は止まっていた。しかし，最近，予後をさらに改善する治療薬が複数登場し，心不全はじめにの薬物治療戦略は再び大きな節目を迎えようとし「心不全」とは「なんらかの心臓機能障害，すなわち，心臓に器質的および / あるいは機能的異常が生じて心ポンプ機能の代償機転が破綻した結果，ている。

Ⅰ．心不全のステージ分類

呼吸困難・倦怠感や浮腫が出現し，それに伴い運心不全の分類方法として従来から広く用いられ1）動耐容能が低下する臨床症候群」と定義される 。て き た New York Heart Association（NYHA）心

高齢化や生活習慣病の増加，急性冠症候群に代表機能分類に加えて，最近は心不全ステージ分類がされる循環器疾患の急性期治療成績の向上等によ用いられる。NYHA 心機能分類は運動耐容能にり，心不全患者数は増加の一途をたどっており，基づく分類で，同一患者であっても治療等により「心不全パンデミック」とも言われる状況となって可逆的に変化する。だがステージ分類は，心不全いる。2000 年代，心不全に対する薬物治療は最が悪化する時間軸の中での現在位置を示す。適切な治療介入を行うことを目的に作成されていて，一方向性である（図１）。ステージ A とステージ

Key words
心不全，薬物療法，ガイドライン＊Hideo Izawa：藤田医科大学医学部循環器内科学

B はリスクステージで，ステージ A は危険因子をコントロールする段階，ステージ B は左室肥大や心筋梗塞患者の心不全発症を予防する段階と臨床トピックス：変わる心不全の薬物治療

リスクステージ

ステージ
A

ステージ
B

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⼼不全ステージ

ステージ
C

ステージ
D

器質的⼼疾患なし 器質的⼼疾患あり 器質的⼼疾患あり 特別な治療が必要
⼼不全徴候なし
⼼不全徴候なし
⼼不全徴候が過去 な難治性⼼不全• 末期重症⼼不全
⼼不全ハイリスク • ⼼筋梗塞の既往または現在あり• ⾼⾎圧• 動脈硬化性疾患• メタボ• ⼼毒性のある薬剤の使⽤歴• ⼼筋症の家族歴• 左室肥⼤• EF低下• 無症候性弁膜症

NYHA INYHA II• 息切れや易疲労感、 • ⼼臓移植
• 強⼼薬の持続投与
運動耐容能の低下• 恒久的機械補助あり• 終末期ケア

NYHA III

図１ 心不全のステージと NYHA 心機能分類

NYHA IV（筆者作成）言える。ステージ C とステージ D は心不全ステーの長期投与は生命予後悪化につながることが後ろジで，ステージ C は心不全急性増悪時の血行動態向き解析により複数報告されている 3, 4）。その原安定化と急性増悪をくり返さないようにする段階，因としてループ利尿薬を長期投与することで交感ステージ D は末期治療抵抗性心不全の段階で，神経やレニン・アンジオテンシン・アルドステロン

心臓移植や補助循環器などの高度先進医療を受け系を刺激して心筋障害が進行する可能性，低カリる症例と終末期医療を受ける症例とに大きく分かウム血症を惹起して致死性不整脈を誘発する可能れる。

性，腎機能障害を引き起こすことで予後に影響す

Ⅱ．HFrEF に対する治療薬る可能性などが指摘されている。一方，バソプレ
シン V2 - 受容体拮抗薬は上記のループ利尿薬で懸従来は，左室駆出率が保たれている心不全（heart

念される点は有さず，強力な利尿作用を有するこ

failure with reduced ejection fraction：HFrEF）には，とから入院早期より使用され，退院後も継続されステージ A あるいは B の段階から ACE 阻害薬まる症例が増えている。しかし，長期予後改善につたはアンジオテンシン II 受容体拮抗薬（angiotensin

いては未解明な点が多い。うっ血解除のためには

II receptor blocker：ARB）とβ遮断薬を忍容性がループ利尿薬を基本としながらも高用量とならなある限り最大用量を投与して，心不全徴候が出現いように，バソプレシン V2 - 受容体拮抗薬やサイするステージ C の段階に入ったらミネラルコルアザイド系利尿薬を組み合わせていくことが必要

チコイド拮抗薬（mineralocorticoid receptorである。

antagonist：MRA）を追加投与することが基本戦

ACE 阻害薬または ARB，β遮断薬，MRA の略としてガイドラインで推奨されてきた。そして，投与下で心不全症状を認める場合は，投与していうっ血に基づく呼吸困難や浮腫等の症状を改善す

る ACE 阻 害 薬 ま た は ARB を ア ン ジ オ テンシるためにループ利尿薬を投与する。ループ利尿薬

ン 受 容 体 ネ プ リ ラ イ シ ン 阻 害 薬（angiotensin現代医学 68 巻 2 号72

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図２ 心不全ステージごとの薬物治療
心不全のステージが進行するとともに段階的に治療薬を投与する。
MRA：mineralocorticoid receptor antagonist，ARB：angiotensin II receptor blocker，ARNI：angiotensin
receptor-neprilysin inhibitor，SGLT2：sodium glucose cotransporter 2（筆者作成）

receptor-neprilysin inhibitor：ARNI）へ 変 更 す るまたは心血管死を抑制することが報告され，エンことが最新のガイドラインではクラス I で推奨さパグリフロジンとカナグリフロジンはガイドライ1）れている 。現在臨床で投与可能な ARNI はサクンで心血管既往のある 2 型糖尿病に対する心不全ビトリルバルサルタンのみであり，1 分子中にナ予防目的の使用が推奨されている。したがって，トリウム利尿ペプチドの分解酵素であるネプリラ

糖尿病を有する心不全ステージ A の患者に対してイシンを阻害するサクビトリルと ARB のバルサ

エンパグリフロジンとカナグリフロジンを投与る

ルタンを 1：1 で含有した化合物である。HFrEFことが推奨される。また，最近，糖尿病の有無にの患者を対象とした大規模臨床試験ではβ遮断薬

関係なくダパグロフロジンとエンパグリフロジン

や MRA，ループ利尿薬に ACE 阻害薬のエナラが心不全ステージ C の HFrEF 患者の予後を改善

プリルを投与した群と比較して，エナラプリルのすることを証明した大規模臨床試験 6, 7）が報告され代わりにサクビトリルバルサルタンを投与した群た。この結果を受けて，本邦の最新のガイドライが生命予後改善効果に優れていることが明らかとン 1）では，ステージ C の HFrEF に対してダパグなった 5）。ただ，ACE 阻害薬や ARB と比較するロフロジンとエンパグリフロジンの投与がクラスと低血圧に注意が必要で，少量から状態に応じてI で推奨されている。今後の臨床試験の結果を待増量する。

つ必要があるが，心不全に対する効果は SGLT2

SGLT2（sodium glucose cotransporter 2）阻害薬の糖尿病患者に対する大規模臨床試験において，心血管疾患の既往がある糖尿病患者の心不全増悪阻害薬全般のクラス効果である可能性が高いと思われる。
イバブラジンは洞房結節の If チャンネルを特臨床トピックス：変わる心不全の薬物治療

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異的に遮断する薬剤で，β遮断薬に見られるよう阻害薬の 4 剤を基本薬として投与し，症状の改善な陰性変力作用を有さず心拍数のみを減少させるが見られない時はベルイシグアトを，洞調律で心ことができる。心拍数 70/ 分以上でステージ C

拍数 75 拍 / 分以上であればイバブラジンを追加の HFrEF タイプの心不全を対象とした大規模臨しながら，症状に応じて利尿薬を投与することが床試験ではプラセボ群と比較して有意に心血管死基本戦略となる。

亡および心不全増悪による入院のリスクを抑制した 8）。この結果を受けて本邦では，心拍数 75/ 分

Ⅲ．HFpEF に対する治療薬

以上のステージ C の HFrEF タイプの心不全を対EF が保たれている心不全（heart failure with象に臨床試験が行われ，心血管死および心不全増preserved ejection fraction：HFpEF）に 対 し て，悪による入院の発生がイバブラジン群で抑制され大規模臨床試験で予後改善を示した薬物は従来一た。この結果を受けて，本邦の最新のガイドライ

つもなく，したがってガイドラインでもステージ1）

ン では，ステージ C の HFrEF で洞調律かつ安C の HFpEF に対しては，うっ血を解除するため静時心拍数 75/ 分以上の場合にクラスⅡa で推奨の利尿薬使用と高血圧等の合併症に対する治療がされている。

推 奨 さ れ て い る の み で あ る。 し か し， 最 近，

ベルイシグアトは可溶性グアニル酸シクラーゼ

SGLT2 阻害薬のエンパグリフロジンが初めて（soluble guanylyl cyclase：sGC）を直接刺激してHFpEF タイプの心不全の予後を改善したとのプ

cGMP の産生を促進する。環状グアノシン一リンレスリリースがあった。詳細は 2021 年のヨーロッ酸（cyclic guanosine monophosphate：cGMP）
はプ

パ心臓病学会で発表予定とのことで，その発表がロテインキナーゼ G（protein kinase G：PKG）を待たれる。

活性化して血管拡張作用や抗炎症作用等，臓器保護的に作用する。生理的状態では NO が sGC を刺激するが，ベルイシグアトは NO 非依存性におわりに20 年以上，ACE 阻害薬または ARB，β遮断薬，sGC を刺激することで効果を発揮する。大規模臨MRA を使用することが心不全治療の基本であっ床試験では，ステージ C の HFrEF タイプの心不た。だが，新規の作用機序を有する薬剤が複数開全を対象にプラセボ群と比較してベルイシグアト発され臨床効果が証明されるようになり，基本戦が心血管死または心不全による入院を有意に抑制略が大きく変わろうとしている。さらに，高齢患9）した 。本邦でも保険承認されたばかりであり，者が増加する中で，薬剤数も考慮した基本戦略のガイドラインには載っていないが，大規模臨床試構築がなされていくものと期待される。

験の結果からはステージ C の HFrEF タイプの心不全の治療薬として基本治療薬への上乗せ効果が期待できる。

利益相反
筆者は，大塚製薬，第一三共，ノバルティスファーマ

現在，生命予後改善を改善する初めての強心薬

より講演料を，武田薬品工業，帝人ファーマ，大塚製薬，として心筋ミオシン活性化薬のオメカメチブメカ

小野薬品，日本ライフライン日本光電，日本メドトロニッ

ルビルの臨床試験が行われていて，その結果が待ク，富士フイルム富山化学，興和，バイエル，第一三共，たれている。

ボストンサイエンティフィックジャパン，大日本住友製薬，

以上をまとめると，図２に示すように心不全を発症する前のリスクステージの段階であるステー
ジ A または B では，心不全を予防するためにACE 阻害薬または ARB とβ遮断薬，糖尿病の治療薬として SGLT2 阻害薬を投与し，ステージC 以降では，ARNI とβ遮断薬，MRA，SGLT2

バイオトロニックジャパンより奨学寄付金を受けている。

文献1）日本循環器学会 , 日本心不全学会： 2021 年 JCS/JHFS
ガイドライン フォーカスアップデート版 急性・慢性心不 全 診 療 . https：//www.j-circ.or.jp/cms/wp-content/

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uploads/2021/03/JCS2021_Tsutsui.pdf. 2021 年 7 月 10日閲覧
2）Kim IS, et al：Prognostic value of mechanical efficiency
in ambulatory patients with idiopathic dilated
cardiomyopathy in sinus rhythm. J Am Coll Cardiol
2002；39：1264-1268.
3）Eshaghian S, et al：Relation of loop diuretic dose tomortality in advanced heart failure. Am J Cardiol 2006；
97：1759-1764.
4）Ahmed A, et al：Heart failure, chronic diuretic use,
and increase in mortality and hospitalization： anobservational study using propensity score methods.
Eur Heart J 2006；27：1431-1439.
5）McMurray JJV, et al：Angiotensin-neprilysin inhibition
versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014 ；
371：993-1004.

令和 3 年 12 月（2021）

6）McMurray JJV, et al：DAPA-HF Trial committees
and investigators. Dapagliflozin in patients with heart
failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med
2019；381：1995-2008.
7）Packer M, et al：EMPEROR-Reduced Trialinvestigators. Cardiovascular and renal outcomeswith empagliflozin in heart failure. N Engl J Med
2020；383 ： 1413-1424.
8）Swedberg K, et al：SHIFT Investigators. Ivabradineand outcomes in chronic heart failure (SHIFT)： arandomised placebo-controlled study. Lancet 2010 ；
376：875-885.
9）Armstrong PW, et al：VICTORIA Study Group：
Vericiguat in patients with heart failure and reducedejection fraction. N Engl J Med 2020；382：1883-1893.