臨床トピックス：新時代を迎えた乳癌術前薬物療法

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臨床トピックス

新時代を迎えた乳癌術前薬物療法
増 田 慎 三*

内容紹介
乳癌は女性がんの中で罹患率は第１位であるが，手術，放射線治療の局所療法に加え，バイオロジーとも周術期に化学療法を基盤とした治療を必須とする場合には，術前薬物療法として，全身治療を手術よりも先行することが必須であり，乳癌初期治療は新たな時代を迎えた。に応じた薬物療法を最適化することで，５年生存はじめに率は優に 90％を超え，治療成績の向上が得られてきた。さらなる個別化，治療強度を上げること

乳癌は，女性が罹患する癌の中では約 21% をで 100% の根治を目指すと同時に，一方で，毒性占め，最も多く，近年増加傾向にある。国立がん軽減の視点から不要な治療を省略する工夫も大事

研究センターがん情報サービス「がん登録・統計」

である。

や日本乳癌学会 NCD（National Clinical Database）

この escalation と de-escalation が現在の乳癌研

登 録 情 報 に よ る と， 年 間 10 万 人 弱 の 新 規 発

究の key word であるが，前者の工夫として，術症を認める。40 ～60 歳代の壮年期，また AYA

前薬物療法による治療反応性に応じた治療戦略の（Adolescent and Young Adult：思春期・若年成人）開発を目的とした臨床試験が行われてきた。術前世代の発症も多い年齢分布が特徴であるが，一方，薬物療法後の手術標本で，浸潤癌遺残を認める

5 年生存率は 90% を超え，過去 15 年間に約 7 ポ

non-pCR 例では，浸潤癌消失を得た pCR 例に比べ，イントの改善が見られる。その背景には，マンモ再発リスクが高く予後不良である。術後標準治療

グラフィ検診や自己検診啓発による早期発見の効に新規の薬剤を追加するアイデアで，HER2 陰性果もあるが，乳癌のバイオロジーの理解と全身治

乳癌ではカペシタビン，HER2 陽性乳癌ではトラ療である薬物療法の進歩が大きいと考えられる。

スツズマブエムタンシン（T-DM1）の予後改善効

手術や放射線治療で，局所のコントロールを果が証明されている。

図ることはもちろん重要であるが，浸潤癌の場合，かつては，手術と周術期化学療法の順序は生存比較的早期の段階から全身転移を生じやすい，い予後には影響しないことから深く議論はされな

わゆる全身病の性格を有し 1），エストロゲンレセかった。
しかし，
このようにresidual disease-guided

プターとプロゲステロンレセプター発現状況，つapproach による個別化治療が注目され，少なくまりホルモン感受性と HER2 発現の有無によるバイオロジーに応じた薬物療法の適応が重要となる（図 1）。

Key words
乳癌，術前薬物療法，個別化治療，residual disease-guided
approach＊

Norikazu Masuda：名古屋大学大学院医学系研究科
病態外科学講座乳腺・内分泌外科学

図１に示す乳癌診断から，初期治療，follow-upと長く続く患者との付き合いの中で，本稿では周術期薬物療法として，術前薬物療法の意義について，これまでの研究成果と最新知見を紹介する。

現代医学 69 巻 1 号

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令和 4 年 6 月（2022）

Estrogen receptor (ER) /Progesterone receptor(PgR)

全身
肺・肝臓・骨＋薬物療法

乳房とリンパ節ホルモン治療

手 術

化学療法

放射線治療

分子標的治療

自覚症
状

乳がん
検診

精密検
査

術
前薬
物療法

手術

放射
線治療

初期治療

薬
物療法

＋−
HER2陽性

Her2
−

経過観察
10年以上

ホルモン陽性トリプル
ネガティブ再発・転移
再発治療

図１ 乳癌の分類：非浸潤癌と浸潤癌 , バイオロジー, 乳癌診療の流れ
乳癌は原則乳管内に存在する非浸潤癌の状態であれば，全身転移の可能性はほぼゼロであるが，浸潤癌に進展すると比較的全身転移をきたしやすい全身病の性格を有する。女性ホルモン受容体（ER/PgR）と HER2 の発現状況により，バイオロジーが分類され，それぞれに最適な全身療法が適応される。乳癌診療の流れを示す。

で病理学的完全奏効（pathological complete

Ⅰ．術前薬物療法の導入

response：pCR）が得られた場合，予後良好である。

従来は，局所進行乳癌（cT3-4，N2 など）に対し，根治切除を確実に目指す down staging 目的で行

一方，浸潤癌遺残を認める non-pCR 群では，術後の再発リスクが高いことも示された 4）。

われてきた術前化学療法であるが（T：原発腫術後再発抑制という周術期薬物療法の本来の目瘍 の 大 き さ，N： 所 属 リ ン パ 節 転 移）
， ま ず，的を鑑みると，術後化学療法で推奨されるレジメ

NSABP-B18，B27 試験から，術後化学療法と同ンと同じものを術前化学療法に使用するのが原則2）等の生存率が得られることが示された 。2000である。周術期化学療法として，CMF（シクロホ年前後から，手術不能乳癌だけではなく，術後スファミド＋メトトレキサート＋フルオロウラシに化学療法が必須と考えられる進行度（T2 以上，ル）
療法からアントラサイクリン系，そしてアンもしくは N1 以上）の場合には術前化学療法の適トラサイクリン系とタキサン系抗がん剤の逐次療応が広まってきた。術前化学療法と術後化学療法（A-T 療法）と開発が進められたが，EBCTCG法を比較したランダム化比較試験のメタアナリメタアナリシスから，２系統を用いる A-T 療法

シスが EBCTCG（Early Breast Cancer Trialistsが標準とされる 5）。

Collaborative Group）から報告され，乳房温存率の向上の意義が示された 3）。同様に，腋窩リンパ節転移が消失すれば，腋窩郭清術の軽減により，Ⅱ．日本における術前薬物療法の進歩
JBCRG（Japan Breast Cancer Research Group）

術後上肢浮腫などの後遺障害を避け得ることもでは，海外標準治療である A-T 療法の導入と術術前治療の意義と期待される。

前薬物療法概念の浸透を目指し，2001 年から，また，NSABP-B-18，B-27 試験など術前化学療

JBCRG - 01（術前 FEC100－ドセタキセル 75 療法

法の予後解析から，原発巣および腋窩リンパ節の計 8 サイクル）の前向き臨床研究を実施した（図臨床トピックス：新時代を迎えた乳癌術前薬物療法

Down Staging

T≧2cm or
N+症例にも拡大

局所進行癌→手術可能に
手術縮小（乳房温存・腋窩郭清省略）

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JBCRG-01

Anthracycline系

Docetaxel
75mg/m2

JBCRG-02

Anthracycline系

Docetaxel
100mg/m2

JBCRG-03

Docetaxel
75mg/m2

Anthracycline系

QpCR (pCR+grade2b)

DFS ER(+)HER2(−)
Probability

1.0706050400.80.6
0.40.20.0QpCR
Non-QpCR

Log-rank p =0.022

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500

1.00.80.6
0.40.2
0.0

Days3020HR(+)

0HER2(−) HER2(+)

HR / HER2発現状況により化学療法反応性が異なる

1.0
Probability

HR(−)

10ER(+)HER2(−)

1.0
0.8

0.6

0.6

0.2
0.0

Log-rank p =0.028
0 500 10001500 2000 2500 3000 3500

Days

Log-rank p =0.003
0 500 10001500 2000 2500 3000 3500

Days

0.8
0.4

ER(+)HER2(−)

0.4
0.2
0.0

ER(+)HER2(−)

Log-rank p =0.11
0 500 10001500 2000 2500 3000 3500Days

浸潤癌遺残は予後不良因子

図２ JBCRG による術前化学療法の黎明期
局所進行乳癌の down staging を目的とした術前化学療法は，2cm 以上もしくは腋窩リンパ節転移を有する手術可能乳癌にも適応拡大され，そのレジメンは 2 つの key drug であるアントラサイクリン系とタキサン系の逐次療法を基本とする。バイオロジーにより，化学療法反応性が異なること，浸潤癌遺残は予後不良因子であることが確認された。

２）。従来の局所進行乳癌に対する術前治療では同等であること，また５年長期予後も同等であるなく，根治切除可能な早期がん，T ≧ 2cm もしことから，アントラサイクリン系省略の可能性を

くは N+ にも対象を拡大することで，ホルモン感示した 7）。アントラサイクリン系は，頻度は少な受性や HER2 発現により個々の患者の薬剤感受いものの長期晩期毒性として心不全のリスクを有性が異なることを把握，また同時に，pCR の指し，可能な限り避けたい薬剤である。

6）

標が術後予後予測に役立つことを確認した 。図HER2 陽性乳癌には，わが国では 2008 年に周２ に 示 す QpCR（quasi-pCR）の 指 標 は JBCRG

術期療法としてトラスツズマブが承認され，そのオリジナルであるが，浸潤癌完全消失に加え，高治療成績は大きく改善した。タキサン系抗がん剤

度な変化を伴うわずかな癌巣の散在性遺残と抗 HER2 療法（トラスツズマブ，ペルツズマブ）（Grade2b の治療効果：乳癌取り扱い規約 18 版）の同時併用とそれに続く抗 HER2 療法の１年間を含めたものである。

投与が標準である。本稿では詳細は省略するが，ホルモン感受性や HER2 発現により薬剤感受抗 HER2 療法の導入により，高確率で pCR が得性が異なることから，そのサブタイプ別に術前治ら れ る こ と， 良 好 な 予 後 が 得 ら れ る こ と は，療レジメンの開発が必然と考えられた。エストロ

JBCRG でも 10，16，20 試験を通してエビデンス

ゲン受容体（ER）陽性 HER2 陰性乳癌を対象としを発信している。

た JBCRG-09 試験では，タキサン系治療を TC 療法（ドセタキセル＋シクロホスファミド）に置き換えることにより，アントラサイクリン系―TC 療法と同じ６サイクルの TC 療法とでは pCR 率がⅢ．浸潤癌遺残を認める non-pCR に対する工夫
術前薬物療法を施行しても，浸潤癌遺残（non-（閉経前）
Tamoxifen±LH-RHanalog（閉経後）
Aromataze阻害剤or Tamoxifen

根治手術

浸潤癌遺残（non-pCR）
割付調整因子
年齢, ER, 腋窩リンパ節転移,化学療法の種類, 5FU有無,
施設

R

1.0
0.8
0.6

Capecitabine
Control

0.4 Hazard ratio for recurrence,
0.2 second cancer, or deate, 0.7095％ Cl, 0.53-0.92
0.0012345Years since Randomization

C Disease-free Survival among Patientswith Triple-Negative Disease

標準治療＋Capecitabine
6〜8サイクル
2,500mg/m /day,
Day1〜14, q3w
2

Probability of Disease-free Survival

乳癌標準化学療法（A/T）

Probability of Disease-free Survival

A Disease-free Survival in Full Analysis Set

標準治療
ER（−）：無治療
ER（＋）：内分泌療法5年

1.0
0.8
0.6

Capecitabine

Control
0.4 Hazard ratio for recurrence,
0.2 second cancer, or deate, 0.58
95％ Cl, 0.39-0.87
0.0012345Years since Randomization

B Overall Survival in Analysis Set
Probability of Overall Survival

HER2陰性令和 4 年 6 月（2022）

1.00.80.6

Capecitabine
Control0.40.2 Hazard ratio for deate, 0.59
95％ Cl, 0.39-0.90
0.0012345Years since Randomization

D Overall Survival among Patients with
Triple-Negative Disease
Probability of Overall Survival

現代医学 69 巻 1 号54

1.0

Capecitabine

0.80.6

Control

0.40.2 Hazard ratio for deate, 0.52
95％ Cl, 0.30-0.900.0012345Years since Randomization

図３ 術前化学療法で浸潤癌遺残（non-pCR）
例に対するカペシタビン追加効果を検証した
JBCRG-04（CREATE-X）試験。試験デザインと DFS/OS を示す。特にトリプルネガティブ乳癌（C，D）
において，カペシタビンの追加により再発抑制と全生存率の改善が得られた。

pCR）を認めた場合，高い再発リスクを有するため，（CREATE-X）
試験が遂行された（図３）。HER2 陰それを軽減し，より根治を目指す工夫として２つ性乳癌を対象とし，術前にすでにアントラサイクのアプローチが考慮される。一つは，術前治療にリン系とタキサン系抗がん剤を使用済であるので，新規薬剤を追加併用して，より高い pCR を求め術後標準治療は，HR（ホルモン受容体）陽性の場る方法であり，もう一つは，術後に標準治療に加合は内分泌療法５年間，HR 陰性の場合は無治療え，新規の薬剤を追加する方法である。乳癌では，で経過観察であるが，試験治療として，その標準

アントラサイクリン系とタキサン系抗がん剤が治療にカペシタビンを６カ月間追加する効果を検key drug であるが，それらと作用機序の異なる証した 9）。図３に示すように，カペシタビン追加薬剤として，経口 FU 系抗がん剤であるカペシタ群で無病生存率（DFS）を有意に改善すること，５®

が着目された。進行再発乳癌治
ビン（ゼロータ ）年 DFS では，ハザード 0.70 で 6.5% の改善，また，療で，タキサン系抗がん剤であるドセタキセルに生存期間も有意に延長することが証明された。特カペシタビンを併用することで奏効率や病状安定に殺細胞性抗がん剤のみに治療法が限定されるト期間が延長したことから，前者の検証試験として，

リプルネガティブ乳癌でカペシタビンの追加効果

アントラサイクリン系で術前治療４サイクル後，は顕著であった。この成果は，NCCN ガイドラ

ドセタキセル単独群とドセタキセル＋カペシタビ

インに標準治療として速やかに掲載され，その後ン併用群を比較するランダム化試験（OOTR-N003の Global 臨床研究の試験デザインでも標準アー試験）が実施された。しかし，術前治療のセッティムにカペシタビンが採択されるインパクトを与えングでは，pCR 率および予後の有意な改善は得た。

8）

られなかった 。術前治療において pCR を得るには早期レスポンスが重要との経験と報告から，治療レジメの順序が逆（評価したいレジメンを先行）であれば，また違った結果が得られた可能性もあろう。

Ⅳ．術前薬物療法の遺残癌細胞の有無に応じた治療戦略
上述の CREATE-X 試験は，術前治療の薬剤反応性をベースとして，その後の治療を個別化する

一方，術後に，non-pCR の患者に限定して，カ工夫の第 1 報としても注目された。治療の強度をペシタビンを追加する工夫として，JBCRG-04上げる必要のある患者群を，“術前薬物療法”を用

臨床トピックス：新時代を迎えた乳癌術前薬物療法

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Down Staging
乳房温存（整容性）
腋窩郭清省略

治療反応性に応じた個別化治療
Escalation vs De-escalation

OS
術前化学療法＝手術先行
NSABP B-18 & B-27

OS
術前化学療法>手術先行（OS：生存期間）

図４ 術前薬物療法のパラダイムシフト
NSABP-B18 試験や B27 試験では，術前化学療法と，手術先行で術後化学療法を施行する
場合とで生存予後に影響しないことから，Down staging を主目的として術前化学療法が適応されてきた。その治療反応性に応じた個別化治療を適応する工夫により，予後改善が証明されたことから，術前化学療法の意義が高まり，乳癌診療に大きなパラダイムシフトが生じている。

いて抽出（enrich）すること，従来の down stagingという目的に加えて，新たな臨床的意義が見出された。

おわりに長年，術前薬物療法により予後は変わらず，乳HER2 陽性乳癌では，標準的な周術期治療は，房温存手術など局所療法の軽減による QOL 改善

タキサン系抗がん剤＋トラスツズマブ＋ペルツが主目的とされてきた。しかし，術前薬物療法のズマブ，もしくはそれにアントラサイクリン系治療反応性に応じた治療戦略の工夫，つまり，レジメンを逐次追加する方法であり，約半数のResidual disease-guided approach の 適 応 に よ り，症例で pCR を得ることができる。HER2 陽性乳予後不良群の改善が得られることから，周術期薬癌で non-pCR の症例には，トラスツズマブの代物療法は，”術後から術前”への大きなパラダイムⓇ

わりに「T-DM1（カドサイラ ）」を 14 回（約１年）シフトが生じた（図４）。つまり，術前薬物療法が適 用 す る こ と で， 再 発 リ ス ク を 半 減 で き

乳癌個別化治療の実践の礎として標準化されたと（HR=0.50），2020 年にわが国でも保険適用になっ言える。術前薬物療法を適切に適応するためには，10）た（KATHERINE 試験） 。BRCA 陽性乳癌にお最初の病理診断や画像診断によるバイオロジー評

いても，アントラサイクリン系およびタキサン系価，進行度や癌巣の広がり評価など多角面の協働抗がん剤で術前治療を施行し，non-pCR 患者にも必須であり，その精度管理も高いレベルで求め®

PARP 阻害剤であるオラパリブ（リムパーザ ）の追加効果が証明され

11），2022 年中にはわが国でも保険適用拡大される見込みである。
予後不良群には，上述のようにカペシタビン，られていることは言うまでもない。

利益相反
筆者は中外製薬，アストラゼネカ，ファイザー，イーT-DM1（カドサイラⓇ），オラパリブなどの新規薬

ライリリーから講演料などの謝金を受領している。また，剤を追加する工夫が成功したが，一方，術前治療

中外製薬，アストラゼネカ，ファイザー製薬，イーライ

で pCR が得られた場合には，再発リスクが非常

リリー，第一三共，MSD，サノフィ，エーザイ，協和キに少なく予後良好であることから，術後治療を軽リン，ノバルティスから研究費（施設）を得ている。

減する de-escalation の工夫も考案される。究極のde-escalation として，HER2 陽性乳癌で薬物療法抗感受性例には，手術を回避するアイデアも前向き試験（JCOG1806）で臨床研究が進行中である。

文献1）Fisher B, et al： Ten-year results of a randomized
clinical trial comparing radical mastectomy and total

56

現代医学 69 巻 1 号

mastectomy with or without radiation. N Engl J Med
1985；312：674-681.
2）Wolmark N, et al： Preoperative chemotherapy inpatients with operable breast cancer：nine-year resultsfrom National Surgical Adjuvant Breast and Bowel
Project B-18. J Natl Cancer Inst Monogr 2001；30：96102.
3）Early Breast Cancer Trialists’Collaborative Group（EBCTCG）：Long-term outcomes for neoadjuvant
versus adjuvant chemotherapy in early breast cancer：
meta-analysis of individual patient data from ten
randomised trials. Lancet Oncol 2018；19：27-39.
4）Rastogi P, et al： Preoperative chemotherapy：updatesof National Surgical Adjuvant Breast and Bowel ProjectProtocols B-18 and B-27. J Clin Oncol 2008；26：778785.
5）Early Breast Cancer Trialists’Collaborative Group（EBCTCG）：Comparisons between different
polychemotherapy regimens for early breast cancer：
meta-analyses of long-term outcome among 100,000
women in 123 randomised trials. Lancet 2012；379：
432-444.
6）Kuroi K, et al： Comparison of different definitions ofpathologic complete response in operable breast
cancer： a pooled analysis of three prospective

令和 4 年 6 月（2022）

neoadjuvant studies of JBCRG. Breast Cancer 2015；
22：586-595.
7）Ishiguro H, et al： A randomized study comparing
docetaxel/cyclophosphamide（TC）, 5-fluorouracil/epirubicin/cyclophosphamide（FEC）followed by TC,and TC followed by FEC for patients with hormonereceptor-positive HER2-negative primary breast cancer.
Breast Cancer Res Treat 2020；180：715-724.
8）Ohno S, et al： Randomized trial of preoperative
docetaxel with or without capecitabine after 4 cycles of
5-fluorouracil– epirubicin–cyclophosphamide（FEC）in
early-stage breast cancer：exploratory analyses identify
Ki67 as a predictive biomarker for response toneoadjuvant chemotherapy. Breast Cancer Res Treat
2013；142：69-80.
9）Masuda N, et al： Adjuvant capecitabine for breast
cancer after preoperative chemotherapy. N Engl J Med
2017；376：2147-2159.
10）von Minckwitz G, et al： Trastuzumab emtansine forresidual invasive HER2-positive breast cancer. N Engl J
Med 2019；380：617-628.
11）Tutt ANJ, et al；Adjuvant olaparib for patients with
BRCA1- or BRCA2-mutated breast cancer. N Engl J
Med 2021；384：2394-2405.