現代医学 68 巻 1 号82

令和 3 年 6 月（2021）

臨床トピックス

筋萎縮性側索硬化症の認知・行動・意味記憶障害の特徴と神経回路障害基盤
渡 辺 宏 久*内容紹介

病型は，行動障害型前頭側頭型認知症（behavioralvariant frontotemporal dementia：bvFTD），意味孤発性筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral性認知症（semantic dementia： SD），進行性非sclerosis：ALS）
は，運動ニューロンを選択的に障流 暢 性 失 語（progressive non-fluent aphasia：害する神経変性疾患である。一方，前頭側頭葉変PNFA）に分類され，背景病理として，TDP-43性症（frontotemporal lobar degeneration： FTLD）

タンパク質の蓄積は 45％，tau タンパク質の蓄と類似した認知・行動・意味記憶の障害を認めるこ積は 45% に認める 1）。本邦ではほとんどが孤発とが明らかとなっている。病理学的には，いずれ例で，C9orf72 変異例はほとんど存在しない 2, 3）。

も TDP-43 proteinopathy と し て の 特 性 を 有 し，前駆期における臨床像は，特に孤発例では未解脳病理のみならず脊髄病理においても連続性を有明で，早期診断に資するバイオマーカーも未開する。このため，ALS の非運動症状に関する早発である。

期病態に着目することで，従来不明であった

一方，FTLD と並んで TDP-43 を背景病理とす

TDP-43 型 FTLD の前駆期症状の理解が進むことる神経変性疾患は，筋萎縮性側索硬化症（ALS）でが期待される。

あり，特に ALS の 90% 以上を占める孤発性 ALS

本稿では，ALS の行動障害と意味記憶障害を（sporadic amyotrophic lateral sclerosis：SALS）
は見出す簡易に評価ができる臨床評価指標に関する

ほ と ん ど が TDP-43 病 理 を 有 す る 4）。SALS は，我々の試みと，その神経回路障害基盤について概運動ニューロンが選択的かつ進行性に，変性，消説したい。

失する神経変性疾患であるが，近年，約 50% がはじめに前頭側頭葉機能を中心とした認知機能の低下を示すこと，約 15% が bvFTD の臨床像を示すこと，9.1

前頭側頭葉変性症（FTLD）
は，行動障害と意味〜40% で SD や PNFA に類似した言語障害を示

記憶障害を中核症状とし，非流暢性失語，認知機すことが明らかになった 5）。病理学的には，大脳・能低下，パーキンソニズム，運動ニューロン障害

脊髄レベルで TDP-43 型の FTLD と SALS は連を種々の程度で生ずる神経変性疾患である。臨床続した病態である 6）。これらの事実は，SALS の行動障害や言語障害に着目することで，TDP-43

Key words
筋萎縮性側索硬化症，前頭側頭葉変性症，TDP-43，安静時機能的ネットワーク＊Hirohisa Watanabe：藤田医科大学脳神経内科学型 FTLD の早期像を捉え得ることを示唆する。
本稿では，我々が明らかにしてきた SALS における認知・行動・言語障害の実態と画像特徴，ならびに最近開発した行動障害や言語障害を早期に見臨床トピックス：筋萎縮性側索硬化症の認知・行動・意味記憶障害の特徴と神経回路障害基盤出す臨床評価指標と，その脳ネットワーク基盤について紹介する。

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確率逆転学習（PRL）は，意思決定・強化学習を評価できるタスクであり，獲得学習と反転学習の2 段階で構成される。前半の獲得（確率）学習では，Ⅰ．SALS における認知・行動・言語障害

確率的性質をもつ課題に対して，多くの試行を経認知機能障害は，健常加齢による変化を超えてて行動と結果の偶発性を増分的に学習することで，高齢者ほど顕著であり，注意，言語，語流暢，記搾取と探索のバランスを取りながら最適なパ7）

憶など前頭側頭葉機能を中心に低下する 。重度
行動障害を 4.1%，軽度行動障害を 8.3% に認め獲得学習過程で確立された価値が逆転するため，

10）

刺激と反応の関連性を柔軟に変化させ，パフォー，bvFTD の診断基準に含まれるアパシーも呈する 。
最近，嗅覚障害を呈することも見出した

11）

。頭部

拡散 MRI では，前頭葉から側頭葉を中心とした広範な白質障害を呈しに関連するフォーマンスを得る。後半の逆転学習では，一度

8, 9）12）マンスを最適化する。
図１A に示した PRL を用いて ALS と健常者で，その障害の程度は予後比較したところ，ALS では探索が少なく，搾取。尾状核の萎縮の程度も認知機能がきわめて多いという特徴的な選択行動を示す症

13）低下と関連し14），尾状核を関心領域とした例の存在が判明した（図１B No.1〜4）。Q 学習モprobabilistic diffusion tractography で は， 認 知 機

デルでは，健常者に比してβ値が非常に高い一群能低下が明瞭になるほど，尾状核と大脳間ネット（No. 1, 2），β値の上昇は軽度〜中等度でα値が低ワークの障害が強くなる15）。病理学的にも認知機い一群（No. 3, 4）があった。ロジスティック回帰分能障害が強い症例ほど，尾状核の神経細胞や，大析を適用して，選択様式の特異性の強さを Pαβと脳皮質から尾状核に投射している軸索の変性が明いう数値で定量化し，カットオフ値を 0.512 とす瞭である16, 17）。

Ⅱ．ALS における意思決定障害 18）

ると，ALS と健常者を分ける感度は 0.565，特異度は 0.762 であった。
さらに，Pαβの脳内基盤を探索した。意思決定

FTLD で認める代表的行動障害として意思決定のように，複数の領野の機能を統合するタスク障害がある。最近，強化学習手法を用いることにでは，ネットワークの視点から病態を理解するより，この意思決定の程度が計算可能となった。

必要がある。脳の機能的ネットワークの考え方

強化とは，ある行動により好ましい報酬が得られの基盤は神経活動の同期であり，MRI では，安ると，同じ状況下ではその行動を選択する頻度が静時 BOLD 活動の揺らぎの同期を示す領域同士強められる現象を指し，これと相同する報酬や罰がネットワークとされる。
「中心性」
はネットワーを指標・手がかりとした試行錯誤を通じて逐次的ク指標のひとつで，特定の領域が他の領域とネッな意思決定ルールを習得し，報酬の最大化につなトワークを形成する程度を示し，中心性の高いげる行動の最適化のためのプロセスを強化学習と領域はハブの特性をもつ 19）。今回はボクセルご呼ぶ。と の 中 心 性 を 評 価 で き る intrinsic connectivity

Q 学習モデルは強化学習の解析で用いる代表的計算理論で，学習率（α）と逆温度（β）という 2 つcontrast（ICC）を用いて，ALS で認める Pαβの値と関連するハブ領域を探索した。のパラメータを用いて強化学習過程を表現する。

結果として，前方帯状回 / 前頭極における中心αは，新たに取得した情報で古い価値が更新され性の低下が Pαβの強さと関係していた（図１C）。

る学習の度合いを表し，αが大きいと学習が早く，さらに，この領域と帯状回，内側前頭皮質，前方小さいと学習が遅い。βは，単一の選択肢に固執帯状回，前頭極，梁下回皮質，上前頭回との結合する搾取行動と，多くの可能な選択肢を選ぶ探索が低下していた。前方帯状回と前頭極は意思決定行動とのバランスを表現する指標で，βが高いとで重要な役割を果たすとされ，FTLD における病搾取傾向が強く，低いと探索行動が強い。

変の好発部位でもある。PRL 課題における特徴

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A

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No6.
Pαβ＝0.20

確率逆転学習の概要

B

確率逆転学習の結果

Pαβ＝0.51No1.
Pαβ＝0.99No2.
Pαβ＝0.99No5.
Pαβ＝0.34No3.
Pαβ＝0.94
No4.
Pαβ＝0.76

Logistic formula1
1+e0.742+1.263α−0.245β

Pαβ＝RED：ALS
BLUE：control

C 安静時ネットワークにおけるハブの障害部位

この選択を60回施行後，被験者には知らされず，図の当たりの確率が逆転。
合計120回施行。
図１ 筋萎縮性側索硬化症（ALS）における確率逆転学習の結果と神経回路基盤
今回用いた確率逆転学習 A は，①：画面の左右に 2 つの異なる抽象的な線画による絵を提示し，参加者は 1,000ms 以内にキーを押して 1 枚の絵を選択する，②：選択の結果に応じて，報酬（当たり）または損失（はずれ）が提示（報酬と損失の頻度比は，1 枚の絵は 80：20，もう 1 枚の絵は 20：80），③：参加者が提示時間内に刺激を選択しなかった場合，“時間切れ”が表示，④：②もしくは③の後，同様の試行が 60 回くり返され，施行をくり返すあいだに，被験者は 2 種類の絵を探索しながら，当たりの比率が高い絵を多く選ぶようになる，⑤：60 回の試行の後，参加者に何の指示も与えずに報酬と損失の比を反転され，そのまま 60 回，合計で 120 回の施行をくり返す。B は健常者（青色）と ALS（赤）で確率逆転学習の結果を示している。No1〜4 は一度決めたら特定の選択肢を選び続ける（我が道を選ぶ）ALS で認めた選択様式を示しており，Pαβは高い値を示す。C は Pαβが高い症例で認める安静時ネットワー
クにおけるハブ（中心性）の障害部位を示す。
（文献 18 より引用）

的な ALS の選択様式が，臨床的な意思決定異常知識の障害（特に低頻度，低親密度の対象物），表と関連しているか否かは今後のさらなる検討が必

層性失読・失書が特徴的である。表層性失読の評要である。

価指標としては熟字訓が知られている。熟字訓は，Ⅲ．熟字訓を用いた ALS における意味記憶障害 20)

漢字からなる単語に対して，単字単位ではなく熟字単位で訓読みを当てたもので，熟字の意味を知っていないと読めない。八百屋（やおや），田舎

意味記憶は物事の意味を表す知識や情報につい（いなか），雪崩（なだれ）などが代表的である。表ての記憶を指し，FTLD で特徴的に障害される。

層性失読例では意味がわからないため，規則的なSD では，物品呼称や単語理解の障害，対象物や読みを代用し，雪崩を”せっぽう”や”ゆきくず臨床トピックス：筋萎縮性側索硬化症の認知・行動・意味記憶障害の特徴と神経回路障害基盤

A

低頻度熟字訓の概要

B

低頻度熟字訓のALSと健常群の結果

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C 安静時ネットワークで熟字訓のスコアの低下に伴って中心性の低下していた領域

LG：舌状回FusG：紡錘状回
図２ 筋萎縮性側索硬化症（ALS）における低頻度熟字訓の結果と神経回路基盤
A：今回用いた 20 の低頻度熟字訓，B：低頻度熟字訓の ALS と健常者の政党数の違い，C：安静時ネットワークにおける熟字訓のスコアの低下に伴って中心性の低下していた領域を示す。
（文献 20 より引用）

れ”な ど と 読 む。 ち な み に 英 語 圏 の 国 々で は，低下群に共通して，右紡錘状回 / 舌状回で中心性exceptional words（たとえば school など）を使っの低下を認めた（図２C）。右紡錘状回は語の認識，て意味記憶障害を検査する。

舌状回は語の認識と全般注意機能で重要な役割をNTT データベースから親密度と頻度の低い 20担っている。また同部位との機能的結合は，両側の熟字訓を抽出し（図２A），ALS 71 例と健常者

中心前回，外側後頭皮質，左側頭極，右海馬・海68 例で比較したところ，正解数は ALS の 52%馬傍回で低下していた。一連の所見から，右紡錘で健常者の 5% タイル以下（正解数 15 以下）に低状回 / 舌状回をハブとし，発話（中心前回），物体下していた（図２B）。ALS 群は，ACE-R，FAB，認知（外側後頭皮質），意味記憶（側頭極），記憶（海語流暢，絵の呼称，語の理解も低下していたが，馬と海馬傍回）に関わる領域を結ぶ脳内ネット

低頻度熟字訓の低下が最大であった。また教育歴ワークの異常が，熟字訓障害を引き起こすと推定の長い群でも，低頻度熟字訓スコアは不良であっされた。

た。
ICC では，ALS と健常群，ALS 熟字訓スコア低下群と健常群，ALS 熟字訓スコア低下群と非まとめ
ALS における認知機能・行動・意味記憶障害と現代医学 68 巻 1 号

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神経基盤に関する知見を概説した。今後，FTLD-Jや JaCALS な ど の 大 規 模 コ ホ ート と 共 同 で，TDP-43 型 FTLD の早期像を捉える検査方法の開発につなげたいと考えている。またハブに着目した脳のネットワーク解析は，行動障害や言語障害など，複数の機能を統合するタスクの脳内基盤を理解する上で有用な指標となる可能性がある。

謝辞

本論文の内容については，長くご指導をいただいている祖父江元先生（愛知医科大学学長・理事長），一緒に研究を推進していただいた今井一憲先生（現・春日井市民病院脳神経内科），小倉礼先生，陸雄一先生，桝田道人先生，川畑和也先生（名古屋大学脳神経内科），千田壌先生（小牧市民病院脳神経内科），辻本昌史先生（長寿医療研究センター脳神経内科），いつもご理解をいただ
いている勝野雅央先生（名古屋大学脳神経内科）
はじめ，名古屋大学脳神経内科，名古屋大学脳とこころの研究センターの皆様に感謝申し上げます。

利益相反
本論文に関して，筆者が開示すべき利益相反はない。

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