臨床トピックス：WHO 血液腫瘍分類第 5 版と成熟 T/NK 細胞リンパ腫の分類

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臨床トピックス

WHO 血液腫瘍分類第 5 版と成熟 T/NK 細胞リンパ腫の分類
加 藤 省 一＊のように多数の疾患が登録されており，さらにそ

内容紹介の多くが稀であり，疾患概念を整理，理解するこリンパ腫は近年増加傾向にある悪性腫瘍である。とは一般病理医を含む多くの臨床医にとってハー成熟 T/NK 細胞リンパ腫はリンパ腫のうち 2 割ドルが高いと思われる。ただ，第 5 版は 2017 年

1）

弱と B 細胞性腫瘍と比べると頻度は低いものの ，に発刊された WHO 分類改訂第 4 版と比べ大幅な本邦を含めアジアに多く，また予後不良な疾患が変更はない。特に主要な疾患については疾患理解多く含まれる。2022 年に WHO 血液腫瘍分類もの深化はあるが，疾患概念の枠組み自体に大きなアップデートされ，第 5 版が Web 上に公開された。

変更はない。ここでは簡単に，主な成熟 T/NK

成熟 T/NK 細胞リンパ腫の新分類において，大細胞リンパ腫の鑑別の仕方，その特徴について述

幅な変更はないものの新規疾患単位がいくつか登べる。

録された。その中には筆者らのグループが提唱し，まず，成熟 T/NK 細胞リンパ腫は，リンパ腫継続して報告してきた EBV-positive nodal T- andにおいて CD3 などの T/NK 細胞マーカーが陽性

NK-cell lymphoma（EBV+ nPTCL，EBV 陽 性 節となる腫瘍であり，前駆リンパ球系腫瘍すなわち性末梢性 T 細胞リンパ腫）も含まれる。

リンパ芽球性白血病 / リンパ腫を除いたものであ

本稿では WHO 分類第 5 版をふまえた成熟 T/る。リンパ芽球性白血病 / リンパ腫は成熟 T/NK

NK 細胞リンパ腫の鑑別の仕方について概説する

細胞リンパ腫と異なり，腫瘍細胞は幼弱で，芽球とともに，新規に登録された疾患概念である様形態を呈し，免疫染色にて TdT が陽性となる

EBV+ nPTCL について，筆者のグループの研究ことで判別できる。

成果も含めて紹介したい。

成熟 T/NK 細胞リンパ腫の分類においては，病変の主座，腫瘍細胞における細胞傷害性分子Ⅰ．WHO 血液腫瘍分類第 5 版における
成熟 T/NK 細胞リンパ腫の鑑別の仕方（TIA1，Granzyme B など）の発現や EBV の感染

WHO 血液腫瘍分類第 5 版では，成熟 T/NK 細なお，腫瘍細胞に EBV が陽性となる腫瘍ではほ胞リンパ腫として合計 34 疾患が登録された。この有無を中心に分類すると理解しやすい（表１）。
ぼ全例細胞傷害性分子が陽性となる。
細胞傷害性分子陰性の疾患の代表例としては，

Key words
成熟 T/NK 細胞リンパ腫，EBV 陽性節性末梢性 T 細胞リンパ腫＊Seiichi Kato：藤田医科大学医学部 臨床病理診断学講座 教授

血管免疫芽球性 T 細胞リンパ腫（AITL），成人 T細胞白血病 / リンパ腫
（ATLL），菌状息肉症（MF）が挙げられる。病変の主座でみると AITL はリンパ節に病変の主座があり，ATLL は白血化・全身94

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令和 5 年 12 月（2023）

表１ 主な成熟 T/NK 細胞リンパ腫の特徴
主な病変部位CMEBV

主な免疫表現型

血管免疫芽球性 T 細胞リンパ腫（AITL）

リンパ節−−

CD4+，CD8 −，TFH マーカー（PD1，BCL6 など）+

成人 T 細胞白血病 / リンパ腫
（ATLL）

白血化，全身性−−CD4+，CD8 −，CD7 −，CCR4+

菌状息肉症
（MF）

皮膚−−

CD4+，CD8 −末梢性 T 細胞リンパ腫，非特定型（PTCL-NOS）

リンパ節一部 +−*不定節外性 NK/T 細胞リンパ腫・鼻型（ENKTL）

上気道，節外++CD56+，CD4 −，CD8 −未分化大細胞リンパ腫（ALCL），ALK+

リンパ節 / 節外+−CD30+，ALK+未分化大細胞リンパ腫（ALCL），ALK −

リンパ節

主に +−

CD30+，ALK −CM，細胞傷害性分子；TFH，T 濾胞ヘルパー細胞*WHO 分類第 5 版では EBV+ nodal T- and NK-cell lymphoma が PTCL-NOS から独立性疾患で特徴づけられる。MF は皮膚に病変の主

典的ホジキンリンパ腫では PAX5 弱陽性，ALCL座がある。免疫染色ではこれら 3 疾患は原則的にでは PAX5 陰性であり，通常鑑別可能である。

CD4 陽性である。また AITL などの節性 T 濾胞

末梢性 T 細胞リンパ腫・非特定型（PTCL-NOS）

ヘルパー細胞リンパ腫（nodal T-follicular helperについてはリンパ節に主座があることが多いが，［TFH］cell lymphoma）は PD-1，BCL-6 な ど の全身どこでも発生しうる。一部の症例では細胞傷

TFH マーカーが陽性となり，ATLL では CD25，害性分子が陽性となる。あくまで除外診断であり，CCR4 が通常陽性となるなどの特徴がある。なお生物学的に不均一な集団である。

ATLL を見落とさないためには血清 HTLV1 抗体価を確認することが大事である。
細胞傷害性分子陽性となる疾患の代表例として
は節外性 NK/T 細胞リンパ腫（ENKTL），未分化

Ⅱ．WHO 分類第 5 版における新規登録
疾患単位である EBV-positive nodal
T- and NK-cell lymphoma について大細胞リンパ腫（ALCL）が挙げられる。ENKTL

今 回 の WHO 分 類 改 訂 に 伴 い，EBV-positive

では腫瘍細胞に細胞傷害性分子が陽性となり，まnodal T- and NK-cell lymphoma，Indolent NK-cell

た EBV が感染している。腫瘍細胞における EBVlymphoproliferative disorder of the gastrointestinalの 感 染 の 有 無 の 確 認 に は，EBV-encoded smalltract，Primary cutaneous peripheral T-cell

RNA（EBER）in situ hybridization（ISH）が必須でlymphoma, NOS が新規疾患単位として登録されある。ENKTL は上気道などのリンパ節外臓器にた。ここでは筆者らのグループが提唱し，継続し病変の主座がある。ALCL はおおむね細胞傷害性て報告してきた EBV-positive nodal T- and NK-

分子陽性であり，ALK 陽性と陰性の疾患に分け

cell lymphoma（EBV+ nPTCL，EBV 陽性節性末られる。どちらも腫瘍細胞の 80％以上に CD30

梢性 T 細胞リンパ腫）について紹介する。

がびまん性に強く陽性となる。また組織形態上，2008 年公開の WHO 分類第 4 版ではリンパ節大型リンパ球系細胞からなり，典型的には腎臓様，に病変の主座があり EBV が陽性となる T/NK 細馬蹄形核と呼ばれる細胞形態を呈する。ALCL の胞性腫瘍
（EBV+ nPTCL）は位置づけがあいまい診断において，同じく CD30 が陽性となる古典的で あ った。 す な わ ち ENKTL に 含 め る べ き か

ホジキンリンパ腫，特にリンパ球減少型との鑑別

PTCL-NOS の 範 疇 か 不 分 明 で あ った。EBV+が問題となる場合があるが，ほとんどの症例で古nPTCL と ENKTL はいずれも腫瘍細胞に EBER-

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A

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B

図１ EBV 陽性節性末梢性 T 細胞リンパ腫（A）と節外性 NK/T 細胞リンパ腫（B）の組織像
EBV 陽性節性末梢性 T 細胞リンパ腫の組織像（A）。腫瘍は中心芽球様大型細胞のびまん性増殖からなる。節外性 NK/T 細胞リンパ腫の形態像（B）。腫瘍は主に中～大型の核形不整を示すリンパ球系細胞からなる。

ISH，細胞傷害性分子が陽性となり鑑別が問題とが多い。このように EBV+ nPTCL と ENKTL はなる。しかしその後の研究により，EBV+nPTCL病変の主座とともに組織細胞形態，免疫表現型，は後述の如く病変の主座とともに組織細胞形態，細胞由来等の特徴が ENKTL とは異なる。近年，免疫表現型，細胞由来等の特徴が ENKTL とは異EBV+ nPTCL では，ENKTL とは異なり TET2なることが明らかになり

2, 3），末梢性 T 細胞リンパ腫（PTCL）の範疇の疾患と考えられるようになった。それを踏まえ，2017 年発刊の WHO 分変異陽性例が多いことが報告されている 7）。

おわりに類 改 訂 第 4 版 で は EBV+ nPTCL は PTCL-NOS

成熟 T/NK 細胞リンパ腫は多数の疾患が WHOの範疇とされた。そして WHO 分類第 5 版では新分類に登録されているものの，上記の如く病変の規疾患単位として独立することとなった。

主座，細胞傷害性分子の発現や EBV の感染の有EBV+ nPTCL はリンパ節に病変の主座があり，上気道浸潤がない

2-4）

無を中心に分類することで理解しやすくなるので。一方，ENKTL では上気道は，と筆者は考える。我々は細胞傷害性分子陽性などの節外臓器に病変の主座がある。予後はの成熟 T/NK 細胞リンパ腫を中心に継続して研5）

EBV+ nPTCL の方が不良である 。典型的には，

究 を 行 って お り， そ の 過 程 で 提 唱 し た EBV+EBV+ nPTCL は中心芽球様細胞のびまん性増殖

nodal T- and NK-cell lymphoma（EBV+ nPTCL）からなる（図１A）。ENKTL（図１B）において通が 2022 年に改訂された WHO 分類第 5 版に登録常みられるような多形性の目立つ核，壊死，血管された。現在は網羅的遺伝子変異解析を含めた分破壊像を呈する症例は少ない。腫瘍細胞は CD8

子 病 態 の 解 明 に も 取 り 組 ん で お り，EBV+が 7 割程度の症例で陽性で，CD56 陽性例は 2 割

nPTCL についての解析結果を英語査読論文とし

弱 に と ど ま る。 一 方，ENKTL で は CD8 陰 性，て投稿中である。さらに，人工知能（AI）を用いCD56 陽性であることが多い。EBV+ nPTCL でた研究など新たな分野への挑戦も行っている。今は T 細胞由来と想定される症例が 8 割以上あり，後も新しい解析手法を取り入れながら研究を進め

6）

他の末梢性 T 細胞リンパ腫と同程度である 。一方，ENKTL では NK 細胞由来と考えられる症例ていきたいと考えている。

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利益相反
本論文に関して，筆者が開示すべき利益相反はない。

文献1）Muto R, et al：Epidemiology and secular trends ofmalignant lymphoma in Japan：Analysis of 9426
cases according to the World Health Organization
classification. Cancer medicine 2018；7：5843-5858.
2）Kato S, et al：Nodal cytotoxic molecule (CM)positive Epstein-Barr virus (EBV)-associatedperipheral T cell lymphoma (PTCL)：aclinicopathological study of 26 cases.
Histopathology 2012；61：186-199.
3）Kato S, et al：T-cell receptor (TCR) phenotype of
nodal Epstein-Barr Virus (EBV)-positive cytotoxic
T-cell lymphoma (CTL)：a clinicopathologic studyof 39 Cases. The American Journal of Surgical
Pathology 2015；39：462-471.

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4）Yamashita D, et al：Reappraisal of nodal EpsteinBarr Virus-negative cytotoxic T-cell lymphoma：
Identification of indolent CD5+ diseases. Cancer
science 2018；109：2599-2610.
5）Ng S-B, et al：Epstein-Barr virus-associatedprimary nodal T/NK-cell lymphoma shows a
distinct molecular signature and copy number
changes. Haematologica 2018；103：278-287.
6）Miyata-Takata T, et al：Detection of T-cell
receptor gamma gene rearrangement in paraffinembedded T or natural killer/T-cell lymphoma
samples using the BIOMED-2 protocol. Leuk.
Lymphoma 2014；55：2161-2164.
7）Wai C. M. M, et al：Immune pathway upregulationand lower genomic instability distinguish EBVpositive nodal T/NK-cell lymphoma from ENKTLand PTCL-NOS. Haematologica 2022；107：18641879.