PRESS RELEASE（2023/11/22）

最重要 MRI プローブであるピルビン酸の光を⽤いた⾼核偏極化に成功〜13C-MRI による癌診断応⽤への重要な⼀歩〜
ポイント①

光励起三重項電⼦スピンを⽤いた動的核偏極法による NMR の⾼感度化は、これまで最も重要な MRI 癌プローブであるピルビン酸に適⽤できなかった。

②

超分⼦相互作⽤を利⽤することによって疎⽔性の偏極源分⼦と親⽔性のピルビン酸の相溶性を向上させ、⾼感度化されたピルビン酸 13C-NMR を観測することに成功した。

③

⾼核偏極化したピルビン酸を⽤いた⾼感度 13C-MRI 癌診断への応⽤に繋がると期待される。

概要
核磁気共鳴分光法 (NMR)*1 や磁気共鳴イメージング (MRI)*2 は今⽇の化学・医療分野では必要不可⽋な分光法です。しかし、その感度は⾮常に低く、特に MRI では観測対象が体内に多量に存在する⽔分⼦に限られています。NMR や MRI を⾼感度化する⼿法として、電⼦スピンの⾼偏極状態を核スピンへと移⾏する動的核偏極法 (DNP)*3 があります。電⼦スピンとして特に光励起三重項電⼦スピンを⽤いた triplet-DNP は穏和な条件で DNP を実⾏できることから、低コストで⾼感度 MRI を実現できる技術として注⽬されています。
今回、九州⼤学⼤学院⼯学研究院の濱地智之⼤学院⽣、楊井伸浩准教授、北⾥⼤学未来⼯学部の渡辺豪教授、理化学研究所開拓研究本部及び仁科加速器科学研究センターの⽴⽯健⼀郎研究員、上坂友洋主任研究員らの研究グループは、医療応⽤に向けて最も重要な MRI 癌プローブであるピルビン酸の 13C核スピンを triplet-DNP によって⾼偏極化することに初めて成功しました。
これまで triplet-DNP に⽤いられてきた偏極源分⼦は疎⽔的なペンタセンに限られており、応⽤上重要な⽣体分⼦プローブである親⽔的なピルビン酸とは相溶性が悪く、ピルビン酸の⾼核偏極化は困難でした。研究グループは、⽔溶性ペンタセン誘導体とシクロデキストリンとの超分⼦相互作⽤を利⽤することで偏極源の分散性を改善し、ピルビン酸の 13C 核スピンへの偏極移⾏を実現しました。
今回の成果により、応⽤上最も重要な⽣体分⼦プローブであるピルビン酸を triplet-DNP によって⾼【研究の背景と経緯】
核偏極化することが可能になり、低コストで⾼感度な 13C-MRI 癌診断に繋がると期待されます。
本研究成果は、⽇本時間 2023 年 11 ⽉ 21 ⽇（⽕）に英国 Royal Society of Chemistry の国際学術誌「Chemical Science」にオンライン掲載されました。
楊井准教授からひとこと：主に量⼦物理分野で開発されてきた光励起三重項を⽤いた動的核偏極法ですが、最も重要な癌プローブであるピルビン酸に適⽤できませんでした。そこで化学的な⼿法を適⽤することでこの問題を解決し、我々が掲げる「量⼦と⽣命を化学で繋ぐ」というコンセプト(参考図) 偏極源-シクロデキストリン超分⼦錯体からピルビン酸を実証出来ました。今後は実⽤化に向けたへの偏極移⾏の様⼦偏極率の向上に取り組んで参ります。
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【研究の背景】
核磁気共鳴分光法（NMR）は⾮破壊・⾮侵襲な分析⼿法ですが、その感度は⾮常に低いことが知られています。そのため、磁気共鳴イメージング（MRI）では⽣体内に多量に存在する⽔分⼦しか観測できません。NMR や MRI の感度が低いのは、磁場中における α スピンと β スピンの占有数差（スピン偏極率）が低いためです。
NMR や MRI の感度を向上させる⼿法の⼀つとして動的核偏極（DNP）があります。DNP は電⼦スピンの⾼い偏極率を核スピンへ移⾏することで⾼感度 NMR/MRI を実現しますが、⾼磁場・極低温を必要とします。⼀⽅で、電⼦スピンとして特に光励起三重項電⼦スピンを利⽤した triplet-DNP は穏和な条件下で DNP を実⾏できるため、低コストで⾼感度 NMR/MRI を実現できると期待されています（図 1）。

図 1 光励起三重項電⼦スピンを⽤いた動的核偏極 (triplet-DNP) の模式図。偏極源を光励起した後、偏極した三重項電⼦スピンが⽣成される。偏極状態はマイクロ波を照射することによって核スピンへと移⾏される。核スピンの偏極状態はスピン拡散によって固体全体へ伝播する。この過程を繰り返すことで⾼偏極化した核スピンが得られる。

しかし、これまでの triplet-DNP における偏極源分⼦は主に疎⽔的なペンタセンが⽤いられ、偏極移⾏可能なターゲット分⼦はペンタセンを分散することができる疎⽔性分⼦に限られていました。⾼感度 MRI への応⽤に向けて重要なピルビン酸といった親⽔性の⽣体分⼦プローブとペンタセンは相溶性が悪く、⽣体分⼦プローブの核スピンを⾼偏極化することは困難でした。

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【研究の内容と成果】
今回の研究では、⽔溶性ペンタセン誘導体（NaPDBA）と β-シクロデキストリン（βCD）の超分⼦形成を利⽤することで、⾼濃度の [1-13C, d3] ピルビン酸ナトリウム ([1-13C, d3]NaPyr) が溶解した⽔系ガラスマトリックス（DNP juice）中でも偏極源を分散させることに成功し、triplet-DNP による [1C, d3]NaPyr の 13C 核スピンを⾼偏極化することに成功しました。

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Triplet-DNP によって核スピンを偏極するためには、光励起三重項電⼦スピンの偏極寿命が⼗分に⻑いことが必要です。マトリックス中で偏極源分⼦が凝集すると、ランダムに配向した偏極源分⼦間で三重項電⼦スピンがホップすることでその偏極寿命が短くなってしまいます。そのため、DNP juice 中で極性の⾼い NaPyr が⾼濃度に存在する場合、NaPDBA は凝集し、三重項電⼦スピンの偏極を使うことができません（図 2A）。
そこで、本共同研究グループは NaPDBA と βCD の超分⼦形成を利⽤することで、⾼濃度に NaPyrが溶解した DNP juice 中で偏極源 NaPDBA を分散させることに成功しました。その結果、NaPDBAは⼗分に⻑い寿命を有する三重項電⼦スピンの偏極を⽣成し（図 2A）、triplet-DNP と交差分極によって [1-13C, d3]NaPyr の 13C-NMR を⾼感度化することに成功しました（図 2B）。

図 2A. NaPDBA の光励起三重項電⼦スピンの偏極に基づく ESR スペクトル。⾼濃度の NaPyr を含む DNP juice ガラス中において NaPDBA は凝集し、ESR シグナルは⾮常に弱い（上段）。βCDと超分⼦錯体を形成すると NaPDBA-βCD 錯体は分散し、ESR シグナルが得られた。B. [1-13C,d3]NaPyr の 13C-NMR スペクトル。⾚線は triplet-DNP と交差分極によって 13C 核スピンを偏極した後に得られた 13C-NMR スペクトル。⿊線は熱平衡状態の 13C-NMR スペクトル。

【今後の展開】
Triplet-DNP によって応⽤上最も重要な⽣体分⼦プローブであるピルビン酸を⾼偏極化することが可能になり、⾼感度 MRI 癌診断を低コストで医療機関へと提供することに繋がると期待されます。また、超分⼦形成によって分⼦間の相溶性を改善する戦略はピルビン酸以外の⽣体分⼦プローブへも適⽤でき、様々なプローブ分⼦を⽤いた⾼感度 MRI 医療診断が可能になると期待されます。

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【⽤語解説】(※1) 核磁気共鳴分光法 (NMR)
核スピンは静磁場中とのゼーマン相互作⽤により、磁場の向きと同じあるいは逆向きの 2 状態に分裂します（α スピン、β スピン）。2 状態のエネルギー差に対応する周波数のラジオ波を照射することで核スピンの共鳴現象が起こります。核スピンの共鳴エネルギーは、分⼦構造や分⼦のおかれている環境によって変化するため、NMR 測定から分⼦構造や分⼦のダイナミクスを解析することが可能です。
(※2) 磁気共鳴イメージング (MRI)MRI は NMR の原理を利⽤したイメージング⼿法であり、⽣体内部を⾮破壊・⾮侵襲で撮像することが可能です。1H 核スピンの緩和時間は体内組織や器官によって異なるため、信号強度の違いからコントラストを表⽰し、組織の状態を診断することができます。
(※3) 動的核偏極法 (Dynamic Nuclear Polarization :DNP)
電⼦スピンは⾼磁場・極低温において 100%に近いスピン偏極率を有します。動的核偏極法では、電⼦スピンにマイクロ波を照射することで核スピンへと偏極状態を移⾏します（図 3）。その結果、核スピンの偏極率が向上し、⾼感度化した NMR や MRI が得られます。

図 3. 動的核偏極法(DNP)の模式図。マイクロ波照射によって電⼦スピンの⾼偏極状態を核スピンへと移⾏し、⾼偏極化した核スピンが得られる。

【謝辞】
本研究の⼀部は、JST さきがけ「量⼦技術を適⽤した⽣命科学基盤の創出」領域 (JPMJPR18GB)、
JST 創発的研究⽀援事業 (JPMJFR201Y)、⽇本学術振興会科学研究費 (JP20H02713, JP22K19051,
JP21J13049, JP22J21293)、新⽇本先進医療研究財団、理研−九⼤科学技術ハブ共同研究プログラム、科技ハブ産連本部 (RCSTI) からの⽀援により⾏われました。
【論⽂情報】
掲載誌：Chemical Science
タイトル：Triplet Dynamic Nuclear Polarization of Pyruvate via Supramolecular Chemistry（超分⼦化学によるピルビン酸の triplet-DNP）
著者名：濱地智之・⻄村亘⽣・坂本啓太・川嶋優介・河野宏徳・佐藤俊輔・渡辺豪・⽴⽯健⼀郎・上坂友洋・楊井伸浩
D O I ：10.1039/D3SC04123A

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【お問合せ先】＜研究に関すること＞
九州⼤学 ⼤学院⼯学研究院 応⽤化学部⾨ 准教授 楊井 伸浩（ヤナイ ノブヒロ）
T E L：092-802-2836
Mail：yanai@mail.cstm.kyushu-u.ac.jp＜報道に関すること＞
九州⼤学 広報課
T E L：092-802-2130 FA X：092-802-2139
Mail：koho@jimu.kyushu-u.ac.jp
北⾥研究所 総務部広報課
TEL：03-5791-6422 FAX：03-3444-2530
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理化学研究所 広報室 報道担当
TEL：050-3495-0247
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