基礎老化研究 46（1）; 23－31, 2022

【総説】

細胞老化と糖鎖佐々木
東京都健康長寿医療センター研究所

紀彦

老年病態研究チーム 心血管老化再生医学

要約
近年の研究により、加齢性疾患や寿命との関連で老化細胞の重要性が再認識され、疾患の予防や治療のために老化細胞の簡便な検出が必要である。しかしながら、古典的な老化マー
カーは細胞内因子であり、細胞表面の老化マーカーがないのが現状である。細胞表面のタン
パク質や脂質に結合している糖鎖は、細胞表面マーカーとしてだけでなく機能性分子として注目されている。最近の報告では、糖鎖の網羅的解析法であるレクチンマイクロアレイによる皮膚線維芽細胞や心臓系細胞の細胞老化に伴う糖鎖変化、血管内皮細胞の細胞老化で増加する糖脂質糖鎖の機能的関与、組織幹細胞の長期培養に伴う糖鎖変化などが明らかにされている。このように細胞老化研究において、糖鎖の重要性が明らかにされつつある。

キーワード：Senescence, Cell surface marker, Functional molecules, Sugar chains

１．はじめに下の改善、疾患の抑制、寿命延長がみられている［2-5］。

我々の体の中では、組織損傷や臓器ストレスに対して

しかしながら、作用の特異性の解明やヒトへの応用には適応や修復することで機能を維持する機構が働いていまだまだ時間を要すると考えられる。一方、細胞老化をる。しかし、生きている長い間に、さまざまな外的な要捉えることに関しては、老化関連酸性 β- ガラクトシダー因により、徐々に適応、修復機能が低下し、制御機構がゼ（SA-β-Gal）［6］ やサイクリン依存性キナーゼ阻害因

破綻すると、組織の機能不全から、重篤な疾患の発症に子（p16）［7］が古典的な細胞老化マーカーとして知られ至る。生体の恒常性に影響を与える一つとしてあげられている。しかしながら、SA-β-Gal は高密度培養でも活るのが老化である。動物個体における老化の原因はいま

また、性が上がることから細胞老化特異的とはいえず［8］、だはっきりと解明されておらず、プログラム説や活性酸

p16 は細胞内タンパク質であり、細胞老化を簡便に捉え素説など複数の要因が考えられている。培養細胞を用いるのによい細胞表面マーカーがないのが現状である。

た研究から細胞レベルでの老化（細胞老化）が知られ、種々の糖が鎖状に連なった化合物である糖鎖は、膜タがんをはじめとする加齢性疾患や個体老化と深く関わる

ンパク質や脂質に修飾された形で主に細胞表面に発現し現象として老化細胞を対象とした研究が行われている。

ており、細胞の種類や状態などを反映する表面マーカー

近年、老化細胞がさまざまな病態に関わり、寿命と関連として有用なことがよく知られている。さらに細胞表面することがマウスの個体レベルで明らかにされた［1］こ

糖鎖は、多彩な細胞機能に関わることから、第三の生命とから、生体内での細胞老化の検出や抑制が、加齢性疾（図１）。すなわち、細胞機能の鎖とも言われている［9］患の予防や治療に重要であることが再認識された。その低下を伴う老化細胞の検出に糖鎖が役立ち、糖鎖を標的後、細胞老化の抑制や senolytic drug（老化細胞死誘導とした老化細胞の機能回復や特異的除去などにつながる薬）による老化細胞の除去に関する研究が精力的に行わ可能性があり、糖鎖が老化を捉えるのによい細胞表面れている。最近の報告では、加齢マウスや疾患モデルマ

マーカーになると考えられる。しかしながら、老化と関ウスにおいて senolytic drug の使用により、運動機能低連づけた糖鎖研究はあまり進んでいないのが現状である。本稿では、著者らの近年の研究成果を中心に、細胞

連絡先：佐々木〒 173-0015

紀彦

東京都板橋区栄町 35-2

老化研究における糖鎖の有用性について概説する。
2．線維芽細胞の老化と糖鎖

TEL：03-3964-3241
E-mail：sasanori@tmig.or.jp

線維芽細胞は、全身の結合組織を構成する細胞の一つで、創傷治癒や組織の線維化に重要な役割を果たしてお－ 23 －

図１ 細胞表面糖鎖と機能
細胞表面の糖鎖は、分化や癌などのマーカーとして知られるが、ウイルスやバクテリア感染、毒素の結合、細胞間接着、細胞外基質との接着、サイトカインや増殖因子の結合、抗体やレクチンの結合、さらにがん細胞の接着や転移、など重要な生理機能にも関与している。

り、古くから老化研究に用いられてきた。線維芽細胞の老化に伴う細胞内代謝の変化を捉える目的で膜画分と細老化は、肌の老化、創傷治癒の低下や線維化の過形成

胞内親水性画分について糖鎖プロファイル解析を行ったに伴う病態の発症などにつながることが知られている

結果、皮膚由来線維芽細胞では細胞内外の糖鎖分布が老［10,11］。一方、線維芽細胞の老化と糖鎖変化については、化に伴い変化すること、細胞老化が示す分布と個体の老詳細は明らかにされていなかった。著者らは、年齢の異化が示す分布が一致することを明らかにした［13］。一方、なる（胎児および高齢者）ヒト皮膚由来線維芽細胞や、最近の著者らの報告で、ヒト心臓由来線維芽細胞においヒト心臓由来線維芽細胞を用いて、細胞の老化に伴う詳ては、老化に伴う糖鎖プロファイルの変化はほとんどみ

細な糖鎖変化について検討した。糖鎖プロファイル解析られなかった［14］。これら糖鎖プロファイル解析は、細にはレクチンマイクロアレイ法（図２）を使用し、統計

胞表面膜タンパク質上の糖鎖を標的としており、糖鎖が的な解析とともに、細胞増殖能などと比較検討を行った。

結合している膜タンパク質自身の変化が影響している可その結果、皮膚由来線維芽細胞では、増殖能の低下や能性も否定できない。組織の由来によって老化に伴う糖SA-β-Gal 活性の増加よりも早く糖鎖の変化がみられた。

鎖変化に違いがあることがわかり、特に心臓においては胎児および高齢者における糖鎖プロファイルデータを比

心機能の維持のために、機能的に影響を及ぼす可能性の較した結果、個体年齢に応じて特異的な細胞表面糖鎖がある糖鎖の変化が小さいのかもしれない。

存在すること、なかでも胎児由来の細胞では表面に存在

ヒト皮膚由来正常線維芽細胞の老化に伴うシアル酸のするシアル酸の割合が多く、細胞由来年齢により大きな発現低下に関わる分子メカニズムについて、著者らはさ差があることが示唆された。そして、いずれの皮膚由来

らに検討を行った。線維芽細胞は、加齢に伴い増殖能の線維芽細胞においても細胞老化に伴って特定のシアル酸低下、細胞老化の誘導、遊走能の低下、活性化（筋線維（図３）。さらに修飾糖鎖が低下することがわかった［12］芽細胞への分化）の低下がみられる。このような変化に

図２ レクチンマイクロアレイの概略
糖鎖の種類を簡便かつ網羅的に解析する方法である。細胞表面などの糖タンパク質を蛍光標識し、様々なレクチン（糖鎖を認識するタンパク質）が配置されたガラスプレート上で結合させ、スポットパターンとしてシグナルが得られる。

－ 24 －

図３ ヒト皮膚線維芽細胞の老化と糖鎖
レクチンマイクロアレイ解析の結果、細胞老化に伴ってシアル酸修飾の低下が示唆された。左のヒートマップ
では、高齢者由来ヒト皮膚線維芽細胞（TIG-101,TIG-102）における 45 種類のレクチンマイクロアレイの結果、糖鎖プロファイルが継代数で変化することを示す。特に α2,3 シアル酸を認識する MAH レクチンが分
裂回数の増加に伴って低下（シグナル強度が黒から緑に変化）している。右図矢印は細胞老化の指標である老化関連 β ガラクトシダーゼ陽性細胞を示す。文献 12 より改変して掲載。

シアル酸量の低下が関わっているのか検討を行った。シ

わかった。実際に、加齢した線維芽細胞では、NEU1 シ

アル酸の機能を調べるため、シアル酸発現の高い若い細アリダーゼが細胞表面に高発現し、これが細胞表面のシ胞についてシアリダーゼ処理を行い、シアル酸量の低下

アル酸量の低下の一因と考えられることから、NEU1 のに伴う変化を観察した。その結果、増殖能、遊走能、そ阻害薬により検討を行った。その結果、NEU1 シアリダー

して細胞老化誘導には変化がみられなかった。一方、筋ゼによる CD44 のシアル酸含量の低下が阻害され、加齢線維芽細胞への分化を指標とする活性化の低下が観察さした線維芽細胞においても活性化が誘導されることがわ

れ、シアル酸が線維芽細胞の活性化に重要であることがかった。このようにシアル酸含量の変化が、線維芽細胞

示唆された。さらに、線維芽細胞の活性化には、ヒアルの活性化に関与していることを見いだし、高齢者におけロン酸結合性膜タンパク質（CD44）の脂質ラフトへのる創傷治癒の遅延や組織の線維化に影響していることを移行が必要であることが知られていたが［15］、シアル酸

示唆する新たな知見を得た［16］（図４）。

量の低下した CD44 ではラフト移行が抑制されることが

図４ 老化したヒト皮膚線維芽細胞の活性化と糖鎖老化細胞では TGF-β1 刺激に伴う CD44 のラフト局在性が低下する。CD44 上のシアル酸低下がラフトへの移行を低下させ、これによる下流シグナルの低下から、筋線維芽細胞への分化が低下する。文献 16 より改変して掲載。

－ 25 －

３．血管内皮細胞の老化、炎症と糖鎖た。種々のガングリオシドの中で、GM1 の発現が血管

血管内皮細胞は、血管の最内層に存在し、血管運動神

内皮細胞の細胞老化に伴って増加することを明らかにし

経性緊張の制御、血球の輸送、血栓機構、透過性、増殖、た。GM1 の増加は細胞老化の誘導には影響しないこと

生存性および免疫といった多くの生理的機能に重要な役がわかった。一方、細胞老化に伴う内皮機能低下への割を果たしている。これまでに、加齢や老化に伴った血GM1 の関与について検討した結果、GM1 の発現上昇が、管疾患の発症や進展に血管内皮機能の低下が関わると考重要な内皮機能である NO 産生に関わるインスリンシ

えられているが、その分子機構の詳細は、明らかにされグナルの低下をもたらすことを見いだした。また、高齢ていなかった。近年の報告により、血管内皮細胞表面の者由来の HAEC では GM1 の発現が高いこともわかり、糖鎖が血管内皮の生理機能に関わっていることが明らか

細胞老化のみならず個体の加齢に伴う内皮機能の低下に［17］。加齢や老化に伴う糖鎖変化について

GM1 が関与していることも示唆された。これらの結果はある程度知られてきているが、変化した糖鎖の機能的は、加齢や老化に伴う GM1 の増加が、血管内皮細胞の関与についての報告はほとんどされていなかった。そこ

インスリン抵抗性に関わり、内皮機能の低下や血管疾患

で著者らは、加齢や老化に伴う糖鎖変化がヒト血管内皮（図５）。
に関与することを示唆している［18,19］にされてきたさらに、個体老化における種々の疾患の要因となる炎細胞の機能にどのように影響するか明らかにすることを症の影響について検討した。HAEC を用いて、炎症性目的に研究を行った。
ヒト大動脈血管内皮細胞（HAEC）を用いて、継続培

サイトカインの一つである腫瘍壊死因子（TNF-α）の濃養による細胞老化または過酸化水素によるストレス性細度や曝露時間の違いによるガングリオシドの発現量につ胞老化の過程での、糖脂質の一群であるガングリオシド

いて細胞生物学的な検討を行った。ガングリオシドとイの発現について分子および細胞生物学的な検討を行っ

ンスリンシグナルとの関連性についても検討した。その図５ ヒト血管内皮細胞の老化とガングリオシド
ヒト大動脈由来血管内皮細胞では、細胞老化に伴い、ガングリオシドの GM1 が増加する。増加した GM1 はイ
ンスリン受容体に影響を与え、インスリンシグナルの低下を引き起こす。文献 18 より改変して掲載－ 26 －

結果、種々のガングリオシドの中で、GM1 の発現量が細胞種において細胞老化抑制や senescence-associated

TNF-α の濃度依存的に増加することを明らかにし、イsecretory phenotype（SASP）の抑制が報告されていンスリンシグナルの低下に関わることを見いだした。高る［22-24］。内皮細胞では知られていなかったため、著者濃度の TNF-α に曝露した場合には、TNF-α を除いてからは内皮細胞のラパマイシンによる細胞老化抑制効果にらも GM1 の増加が継続することがわかった。GM1 増（図７）。酸化ストレスによる細胞老ついて検討した［25］加のメカニズムを探る目的で、GM1 の合成に関わる一化誘導に対し、処理期間にかかわらずラパマイシンの連の糖転移酵素について検討した結果、GM1 の増加に作用により、SA-β-gal 陽性の老化細胞の抑制効果がみは少なくとも β-1,4 N -acetylgalactosaminyltransferase 1

られ、SASP 因子の発現も抑制された。一方、接着分子（β4GALNT1）の増加が関わっていることが示唆された。

の ICAM-1 と GM1 の発現がラパマイシン処理でさらにまた、長期間低濃度の TNF-α に曝露すると、GM1 依増加し、血球細胞の接着性が促進されることがわかっ

存的に内皮型 NO 合成酵素（eNOS）の発現低下につなた。形態観察の結果、細胞老化では扁平・肥大化が見らがることを見いだした。さらに、GM1 が高発現していれるのに対し、ラパマイシン処理では紡錘状の形態をる老化細胞や高齢者由来の細胞では、短期間の TNF-α示した。これらの結果から、ラパマイシン処理によるに曝露するのみで eNOS の発現が低下し、高発現量のICAM-1 と GM1 の増加および接着性の促進は、老化細GM1 によるものと示唆された。このように、TNF-α の胞とは異なる紡錘形細胞への変化と関連することが示唆

刺激による急性および慢性炎症の in vitro 実験モデルをされた。内皮細胞は、血管病の進展にも関わる間葉系細構築し、GM1 が制御するインスリン抵抗性の分子機序

胞に転換すること（内皮間葉転換 , EndMT）が知られ［20］ており、酸化ストレスによる細胞老化誘導においても一マクロライド系化合物であるラパマイシンは、免疫部の細胞で EndMT が誘導される。EndMT マーカーの抑制作用を示すことから臓器移植における拒絶反応を発現を調べた結果、ラパマイシン処理した細胞では、有抑制する薬剤として使用されている一方、2009 年の

意に EndMT マーカーの増加がみられ、ラパマイシン処Harrison らの報告［21］でマウスにおいて寿命延長効果が理により EndMT が促進されていることが示唆された。

みられたことから、老化や加齢性疾患との関連に注目しラパマイシンの使用は、細胞老化や SASP 抑制が期待た研究が行われている。培養細胞レベルでは、様々なされるが、細胞種によってはラパマイシンの使用には注に関わる新たな知見を得た（図６）。

図６ ヒト血管内皮細胞の炎症、老化とガングリオシド
若い内皮細胞や老化内皮細胞に濃度や刺激期間の違いで炎症性サイトカインの TNF-α を作用させた場合のインス
リンシグナルの結果を示す。特に老化細胞では GM1 の影響のためか、低濃度の短期刺激でも eNOS の低下に至る。文献 20 より改変して掲載。

－ 27 －

図７ ヒト血管内皮細胞へのラパマイシンの作用
ヒト血管内皮細胞の酸化ストレス誘導型の細胞老化に対するラパマイシンの作用を検討した結果、ラパマイシンの処理期間（I-IV, 文献 25 に記載）によらず細胞老化と SASP 因子の発現抑制が見られた。一方、接着分子とGM1 の増加が促進し、これはラパマイシンにより EndMT が促進される結果と考えられた。文献 25 より改変して掲載。

のシアル酸修飾の低下がみられる。継代数の若い間葉系

意が必要かもしれない。
最近著者らは、ヒト心臓由来細胞の冠動脈内皮細胞や幹細胞は、３種類（骨、軟骨、脂肪）の細胞に分化でき

微小血管内皮細胞の糖鎖プロファイルと細胞老化に伴うるが、長期培養によりシアル酸の低下した細胞では軟骨

糖鎖変化について報告した［14］。レクチンマイクロアレに分化が規定される［26］。シアル酸の低下が分化能低下

イ法による糖鎖プロファイル解析の結果、他の心臓細胞につながっていると考えられている。また最近の報告でである心筋細胞や線維芽細胞と比べて α1-2 フコースやは、若齢マウスと老齢マウス由来の皮膚幹細胞においてコア α1-6 フコースと呼ばれる糖鎖構造が心臓の内皮細レクチンマイクロアレイ解析で比較すると、若齢マウス

胞で多く発現していることを見出した。一方、細胞老化

由来では高マンノース型と言われる糖鎖が多いのに対に伴う糖鎖変化については心筋細胞や線維芽細胞と同様し、老齢マウス由来ではシアリル化複合型と言われる糖に、ほとんどみられなかった。また、HAEC において鎖が多いことが示された［27］。最近著者らは、マウス皮も細胞老化に伴う糖鎖プロファイルの変化はほとんどみ

質骨由来幹細胞の糖鎖プロファイル解析について報告しられていない（未発表）。上述のように糖脂質糖鎖であた［28］。この幹細胞では、骨髄由来間葉系幹細胞と比べるガングリオシド GM1 は老化で増加している一方、膜て α2-6 型のシアル酸が少なく、ラクトサミン構造 , ポ

タンパク質上の糖鎖プロファイルが変化していないこと

リラクトサミンまたはポリ -N- ラクトサミン構造、α2-3は、コアタンパク質自体の変化が影響している可能があ型シアル酸が多い。特に、ラクトサミン構造、ポリラク

るかもしれない。膜タンパク質上の糖鎖プロファイルがトサミンまたはポリ -N- ラクトサミン構造、α2-3 型シア

変化しない意義については、今後の検討課題である。

ル酸については、長期培養により増加することがわかった（図８）。上述のヒト間葉系幹細胞での報告と同様に、

４．組織幹細胞の老化と糖鎖

この細胞では長期培養で老化形質の一つである増殖停止

組織幹細胞は、我々の体の中の様々な場所に存在し、や SA-β-Gal 活性を示していない段階で糖鎖変化がみら

生涯にわたって増殖しながら分化細胞を生み出す能力をれている。マウス皮質骨由来幹細胞での糖鎖変化の機能持った細胞である。最近の研究では、身体の加齢変化の的意義については不明であるが、いわゆる細胞老化の形一因として、分化細胞の供給源である組織幹細胞の老化質を示す前に糖鎖が変化することは、細胞老化の手前のが提唱されるようになった。幹細胞の老化と糖鎖につい段階で早期に老化を予測するのに糖鎖が良いマーカーとていくつか報告されている。ヒト間葉系幹細胞では、長なりうることが期待される。

期間培養（in vitro cellular aging）することで α2-6 型－ 28 －

図８ 皮質骨由来幹細胞と糖鎖
マウス骨髄由来間葉系幹細胞（MSC）とマウス皮質骨由来幹細胞（CBSC）の継代の若い細胞（EP）と継代の進んだ細胞（LP）で、レクチンマイクロアレイ解析により糖鎖比較を行なった（黒色：MSC、白色 :CBSC-EP、
灰色：CBSC-LP）。赤枠で示す、SNA（α2-6 型シアル酸）、RCA120（ラクトサミン構造）、LEL（ポリラク
トサミンまたはポリ -N- ラクトサミン構造）、WGA（α2-3 型シアル酸）について、さらにフローサイトメトリー
解析を行なった（下段）。文献 28 より改変して掲載。

５．最後に役立つことが期待される。今後さらに老化と糖鎖の研究

細胞表面の糖鎖は、ウイルス感染との関連も知らが進めば、老化細胞由来の分泌型糖鎖、ガングリオシド、

れ、特にインフルエンザ 、MERS、SARS-CoV および

エキソソーム上の糖鎖、などを血中で検出することによ

HCoV-OC43 といったウイルスの細胞への結合にはシア

り、加齢性疾患の兆候としての細胞老化を早期に発見でル酸が関わっている［29, 30］。新型コロナウイルス SARS-

きるかもしれない。さらに、今後の開発が必要ではある

CoV-2 の最近の報告では、シアル酸修飾された糖タンパ

が、老化細胞特異的糖鎖抗体による抗体医薬、糖鎖合成［31］

阻害剤、老化細胞死誘導薬など老化細胞を標的とした新ク質やガングリオシドに結合を示すことが示された。

SARS-CoV-2 ウイルスの標的細胞は、主に神経細胞、血たな老化関連疾患の治療も可能になるかもしれない。

管の内皮細胞、呼吸器系や消化管内の上皮細胞であると報告されている［32］。ガングリオシドを多く発現する神

引用文献

経細胞への感染には、ガングリオシドが関与しているか

1． Baker DJ, Childs BG, Durik M, et al . Naturally

もしれない。また、上述のように老化した血管内皮細胞

occurring p16（Ink4a）-positive cells shorten

や高齢者由来の内皮細胞、さらに炎症刺激された内皮細healthy lifespan. Nature 530: 184-189, 2016.

胞でガングリオシドの GM1 が高発現することは［18,20］、

2． Jeon OH , Kim C, Laberge R M , et al . L ocal

高齢者における感染リスクの増加と関連している可能性

clearance of senescent cells attenuates theもある。SARS-CoV-2 ウイルスの感染予防のために、シdevelopment of post-traumatic osteoarthritis

アル酸やガングリオシドといった糖鎖を標的とした新規

and creates a pro-regenerative environment. Nat

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老化については、生物学、医学、そして社会学的観点

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り扱いが難しく、未解明な点が多いのが現状である。今1247-1254, 2018.

後、ますます高齢化が進み、健康寿命の延伸が求められ

4． Xu M, Pirtskhalava T, Farr JN, et al . Senolyticsている現代社会において、老化と病態との関わりから疾improve physical function and increase lifespan in
old age. Nat Med. 24:1246-1256, 2018.

患発症に至るメカニズムについて明らかにしていく必要がある。特に、今回紹介したように糖鎖の変化という視5． Johmura Y, Yamanaka T, Omori S, et al . Senolysis

点からの老化研究は、老化に伴うさまざまな現象の検出

by glutaminolysis inhibition ameliorates various

のみでなく、加齢性疾患の発症メカニズムの解明につな

age-associated disorders. Science 371:265 -270,

がる可能性があり、これらの疾患の予防から治療にまで

2021.

－ 29 －

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Cellular senescence and sugar chains

Norihiko Sasaki
Research Team for Geriatric Medicine, Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology

Abstract
Recent studies have reaffirmed the importance of senescent cells in relation to agerelated diseases and longevity, and simple detection of senescent cells is required for theprevention and treatment of age-related diseases. However, the classical senescent marker
is an intracellular factor, and the current situation is that there is no cell surface marker for
detection of senescent cells. Sugar chains bound to proteins and lipids on the cell surface
are attracting attention not only as cell surface markers but also as functional molecules. In
recent reports, sugar chain changes associated with cellular senescence of skin fibroblasts
and cardiac system cells by the lectin array method, which is a comprehensive analysis
method of sugar chains, the function of glycolipid sugar chains increased by cellularsenescence in vascular endothelial cells, and changes in sugar chains associated with longterm culture of tissue stem cells have been clarified. Thus, the importance of sugar chains isbeing clarified in studies of cellular senescence.

Keywords：Senescence, Cell surface marker, Functional molecules, Sugar chains－ 31 －