特集：間質性肺炎・肺線維症アップデート

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特集

特発性肺線維症の診断と治療
片 岡 健 介＊Ⅰ．特発性肺線維症の診断
IPF（idiopathic pulmonary fibrosis； 特 発 性 肺線維症）
は原因をまったく有さない特発性間質性肺炎の一病型であり，特発性間質性肺炎の中でターンが確認される場合には，臨床情報を組み合わせて IPF と診断確定される。

Ⅱ．特発性肺線維症の治療
１．最新ガイドラインについては最も高頻度にみられ，半数以上を占めている。

IPF は特発性間質性肺炎のなかでも，予後不良

IPF の臨床経過は，通常，慢性かつ進行性であり，な一群であるが，進行経過には個人差が大きく，不可逆的な肺の線維化病変の拡大につれて，拘また個々の症例においても，進行スピードは一束性の呼吸機能障害が進行する。

定でなく，およそ 4 割の死因を占める急性増悪

びまん性肺疾患のなかの特発性間質性肺炎は，を発症することもあるため，予後の予測が難しい。

疾患分類や診断基準についても時代的な変遷があ

日本では，2023 年に，IPF 治療の新たなエビデり，診断学についても進歩し続けている。わが国ンスを集積して，6 年ぶりの改訂となる「特発性では 2004 年に第 1 版が発行されて以来，診断に肺線維症の治療ガイドライン 2023 改訂第 2 版」2）

おける着実な進歩を反映しながら改訂が繰り返さが発刊された。本稿では，この治療ガイドライ

れ，2022 年に「特発性間質性肺炎診断と治療の手ンの主要ポイントをピックアップし，臨床の現1）

引き改訂第 4 版」 が出版された。現在，IPF の場に応用する際の留意点やガイドラインの限界，診断については，臨床情報を扱う呼吸器内科医，さらに IPF 診療に関する将来展望を含めて述べる。

HRCT（high-resolution computed tomography；「特発性肺線維症の治療ガイドライン 2023 改訂

高分解能 CT）を読影する放射線診断医，病理組

第 2 版」は，IPF 患者の合理的な治療法，処置の織所見を検鏡する病理診断医の多分野の相互議概説を行うことを主眼としている。CQ（clinical論による合議診断がゴールドスタンダードとquestion）として は慢 性期 9 つ，急 性増 悪７つ，なっている。IPF の病理組織所見は，UIP（usual合併肺癌５つ，肺高血圧症 1 つの合計 22 個が挙interstitial pneumonia；通常型間質性肺炎）を呈

げ ら れ て お り， そ れ ぞ れ に つ い て，GRADEするが，病理組織学的な検査が行えなくても，（grading of recommendations assessment,HRCT にて，画像パターンで定義された UIP パ

development and evaluation）
システムに則った推奨の強さが提示されている（表 1，2）。これに加えて進行期の２つの CQ については，根拠となるKey words
抗線維化薬，ガイドライン，ステロイド，免疫抑制薬＊Kensuke Kataoka：公立陶生病院 呼吸器・アレルギー疾患内科 部長

ような比較試験がなく，エビデンスレベルの言及が困難なため，エキスパートコンセンサスに基づいてアドバイスコメントとして提示されている。

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表１ エビデンスの強さ

令和 5 年 6 月（2023）

表２ 推奨の強さの用語

エビデンスの強さ

記号

高A

中B

低C

非常に低D

推奨の強さ

表現

強い推奨

～する／しないことを推奨する

弱い推奨～する／しないことを提案する

２．慢性期治療の併用療法（CQ2）の 2 つが挙げられており，これ

（1）
抗線維化薬

ら双方とも慢性期 IPF には行わないことが推奨

現在，使用可能な抗線維化薬であるピルフェされている（エビデンスの強さ D と C）
。ステロ

ニドンとニンテダニブはそれぞれについて，複イドによる抗炎症治療は，抗線維化薬登場前の数の RCT（randomized controlled trial；無作為化

2004 年の診断と治療の手引き（初版）6）では慢性比較試験）
によりプラセボに対する有効性が証明

期 IPF の薬物治療として例示されていた。しかされており，現在，慢性期 IPF 治療の第一選択しながら慢性期 IPF に対するステロイドによると考えられている

3，4）。RCT の統合解析や市販抗炎症療法はエビデンスが乏しく，近年では感後の使用経験も蓄積され，生命予後延長効果も染を助長する懸念もあり，一転して，「行わない報告されており，CQ4 と CQ5 にて，投与するここと」が推奨されるようになった。一方で，純粋とを提案されている（エビデンスの強さ B）。このな IPF でなく膠原病合併が否定しきれない，ま2 剤の差異や使い分けについての詳細は記載されたは他の間質性肺炎パターンが混在する分類不ていない。両剤は作用機序が異なるものの，主能型間質性肺炎の場合には，抗炎症治療が選択要評価項目とされる努力性肺活量低下抑制効果肢となりうる。紙一重の診断の差異により，治は，およそ同等と考えられている。実臨床にお療推奨が真逆になるという点は，間質性肺炎診

いてはそれぞれの有害事象のプロファイル（ピル療における大きな課題のひとつである。

フェニドンでは 51.7 % に光線過敏症，ニンテダ
ニブでは 56.1 % に下痢）を加味して選択されてい（3）N- アセチルシステイン吸入ることが多い。また，ガイドラインでは，CQ7NAC（N-acetylcysteine；N- アセチルシステイとして，これら 2 剤の併用療法は行わないことン）
は，抗酸化活性効果を有するグルタチオンのを提案されている（エビデンスの強さ D）。作用前駆物質であり，日本では慢性気管支炎や気管支点が異なるこの 2 剤のコンビネーションは，概拡張症などに対する吸入薬として用いられている。

念的には，相加もしくは相乗的効果を発揮する

この，わが国独自の治療法については，本ガイド期待もあり，複数の試験が行われているが，治ラインでは NAC 吸入単独療法（CQ3），ピルフェ療効果に関するエビデンスは不十分であり，併ニドンと NAC 吸入の併用療法（CQ6）の２つに取5）

用療法は臨床でも一般には使用されていない 。

り上げられている。2021 年に公表された最新のRCT7）の結果をふまえ，NAC 吸入の単独療法は（2）ステロイドと免疫抑制薬
IPF 以外の特発性間質性肺炎では，薬物療法の主軸とされているステロイドに関連して，ステロイド単独療法（CQ1），ステロイドと免疫抑制薬行わないことを提案（エビデンスの強さ C），ピルフェニドンとの併用療法も行わないことを提案（エビデンスの強さ B）
されている。

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（4）
非薬物療法

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ガイドラインではこの試験結果も反映されると慢性期 IPF に対する非薬物療法として，ガイ思われる。

ドラインでは酸素療法（CQ8）と呼吸リハビリテーション（CQ9）について記載されている。安静時の（2）
リコンビナントトロンボモジュリン

低酸素を伴う慢性期 IPF に対しては酸素療法を2019 年以前に複数の観察研究により生存率の行うことを推奨（エビデンスの強さ D），労作時改善効果が報告された rTM（recombinant thrombo

低酸素を伴う場合には酸素療法を提案（エビデンmodulin；リコンビナントトロンボモジュリン）スの強さ C）となっている。一方の呼吸リハビリ（CQ14）は，国内で行われた多施設共同 RCT9）にテーションは専ら COPD を対象としてエビデンて有用性が否定されたため，このガイドライン

スが構築されてきたが，近年，慢性期 IPF を対では投与しないことを提案（エビデンスの強さ B）

象として有効性のエビデンスが蓄積されてきてされている。

おり，エビデンスの強さ B で行うことが提案さ
４．合併肺癌れている。

IPF を含む間質性肺炎合併肺癌の手術や化学療
３．急性増悪治療法についての CQ に対する推奨が簡潔にまとめら（1）
ステロイドと免疫抑制薬れている。

パルス療法を含めたステロイド療法（CQ10）は提案されているものの，エビデンスの強さは D

５．肺高血圧と非常に低い。科学的に有効性を検証する RCT

近年，複数薬剤が市販されている肺血管拡張は存在しないが，現在わが国では IPF 急性増悪薬は，肺動脈性肺高血圧症に保険適用がある。こに対して 90 % 以上の施設で高用量ステロイド療

れらの薬剤はそれぞれの作用機序を有するが，法が行われており，臨床医の期待度は非常に高い。

CQ22 にて，いずれの選択的肺血管拡張薬も IPF

こういった実情を加味すると，将来的にもステに合併した肺高血圧症に対して投与しないこと

ロイド非使用群を対照とした検証試験実行は容を提案（エビデンスの強さ A）されている。ただ易ではなく，エビデンスレベルの向上も困難とし注釈として，ガイドライン作成の文献レビュー考えられる。一方で，免疫抑制薬（CQ11）は投与対象期間に間に合わなかったが，2021 年 1 月にしないことを提案（エビデンスの強さ C）
されてい公表されたトレプロスチニル吸入の RCT10）ではる。通常，免疫抑制薬はステロイド療法に併用対照に比してトレプロスチニル吸入群において，して使用され，代表的な薬剤としては，シクロ運動耐容能の改善が報告されており，この薬剤

スポリン A，タクロリムス，シクロホスファミは近日中に保険収載される見込みである。

ドなどが挙げられる。これまでに，ステロイド単独群と免疫抑制薬併用群を比較する RCT は行

６．進行期われておらず，後方視的研究や DPC（diagnosis

本ガイドラインにおいて，「呼吸困難を伴うprocedure combination：入院診療費）データ研究

IPF 患者の症状緩和にオピオイドは推奨されるをもとに集計すると，一貫した有効性は見出せか？」という CQ23 に対しては，十分なエビデンないため，投与しない提案となっている。ただスがないためエキスパートコンセンサスというし注釈として，ガイドライン作成の文献レビュー形式で，「適応・効果判定・副作用対策に十分に留対象期間後の 2021 年 9 月に公表されたシクロホ意したうえでの使用を助言する」とのアドバイス

8）

スファミドパルス療法に関する世界初の RCT でコメントが提示されている。参考として，経口は，シクロホスファミド併用により 3ヶ月死亡率モルヒネ速放製剤，徐放製剤，持続注射の具体が高くなる可能性が示唆されており，次改訂の的な処方例が記されている。

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おわりに治療ガイドラインは，文献レビュー対象の2020 年までのエビデンスに基づいた推奨が的確にまとめられている。前述以外にも，ベッドサイド診療の際に早速役立つ CQ が挙げられており，IPF 診療におけるランドマーク的存在といえる。
ただし，IPF および間質性肺炎に関する臨床研究は着実に進歩しており，ガイドライン作成のレビュー期間後の２年余りで，大規模なレジストリー研究などによる新たなエビデンスも上積みされているため，最新の文献にも目を向ける必要がある。

利益相反
筆者は本論文について，日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社において，利益相反を有している。

文献1）日本呼吸器学会 びまん性肺疾患診断・治療ガイドライン作成委員会：特発性間質性肺炎診断と治療の手引き
2022 改訂第 4 版．東京，2022.
2）「特発性肺線維症の治療ガイドライン」
作成委員会：特発性肺線維症の治療ガイドライン 2023 改訂第 2 版．
東京，2023.

令和 5 年 6 月（2023）

3）Taniguchi H, et al：Pirfenidone in idiopathic pulmonary
fibrosis. Eur Respir J 2010；35：821-829.
4）Richeldi L, et al：Efficacy and safety of nintedanib in
idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J med 2014；370：2017-2082.
5）Sakamoto S, et al：Pirfenidone plus inhaled
N-acetylsisteine for idiopathic pulmonary fibrosis：arandomized trial. Eur Respir J 2021：57：2000348.
6）日本呼吸器学会びまん性肺疾患診断・治療ガイドライン作成委員会 ：突発性間質性肺炎 診断と治療の手引
き . 東京, 2004；35.
7）Hisata S, et al：Safety and tolerability of combination
therapy with pirfenidone and nintedanib for idiopathic
pulmonary fibrosis：A multicenter retrospectife
observational study in Japan. Respir Investig 2021；
59：819-826.
8）Naccache JM, et al：Cyclophosphamide added toglucocorticoids in acute exacerbation of idiopathic
pulmonary fibrosis (EXAFIP)：a randomized, doubleblind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir
Med 2022；10：26-34.
9）Kondoh Y, et al：Thrombomodulin alfa for acuteexacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis. A
randomized, double-blind placebo-controlled trial. Am JRespir Crit Care Med 2020；201：1110-1119.
10）Waxman A, et al：Inhaled Treprostinil in pulmonary
hypertension due to interstitial lung disease. N Engl JMed 2021；384：325-334.