2021 年 4 ⽉ 22 ⽇
報道関係者各位
国⽴⼤学法⼈筑波⼤学
国⽴⼤学法⼈熊本⼤学

⾎管障害後の新⽣内膜形成に関わる細胞の役割を解明
アテローム性動脈硬化症は、令和元年の⽇本⼈の死因第 2 位である⼼疾患や脳⾎管疾患の原因となる病態です。アテローム性動脈硬化症による冠動脈狭窄症や頸動脈狭窄症と、それらに対するバルーン付きカテーテル操作やステント挿⼊後に⽣じる再狭窄などの⾎管疾患では、⾎管の内側の層が厚くなる新⽣内膜形成を伴うことが分かっています。⾎管疾患を理解するためには、この新⽣内膜形成のメカニズム解明が重要な鍵となります。
これまでの研究で、新⽣内膜の形成には⾎管中膜に存在する細胞や⾎管外膜に存在する細胞が関与していることが知られていましたが、新⽣内膜形成に関わる細胞の詳しい性質は明らかになっていませんでした。そこで本研究では、⾎管壁に存在する細胞の挙動を追跡し、新⽣内膜形成に関わる細胞の動態の⼀端を明らかにしました。
⾎管壁を構成する細胞では、⾎⼩板由来成⻑因⼦受容体アルファ（PDGFRa）が発現していることをヒントに、PDGFRa を発現する細胞を蛍光タンパク質で標識できるマウスを⽤いて、病状の異なる3 種類の⾎管障害モデルを作製し、標識細胞が新⽣内膜形成にどのように関わるかを追跡しました。その結果、⾎管損傷の程度によって新⽣内膜を構成する細胞の種類が異なること、さらに、PDGFRa 陽性細胞の⾎管障害に対する応答性が異なることを⾒いだしました。
本研究により、新⽣内膜形成機構における PDGFRa 陽性細胞の役割が明らかとなり、動脈硬化をはじめとした⾎管疾患治療のターゲットになり得ることが期待されます。

研究代表者
筑波⼤学⽣存ダイナミクス研究センター
⽊村 健⼀ 助教
柳沢 裕美 教授
熊本⼤学国際先端医学研究機構
佐⽥ 亜⾐⼦ 特任准教授

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研究の背景アテローム性動脈硬化症注１）や冠動脈形成術後は、⾎管の内側の層が厚くなる新⽣内膜形成を伴い、⾎管狭窄を引き起こすことが知られています。この新⽣内膜がどのようにしてできるのかについての研究は、⾎管疾患を理解するための重要な鍵であると、⻑い間考えられてきました。動脈は、内膜、中膜、外膜の三層からなり、⾎管内⽪細胞、平滑筋細胞、線維芽細胞などにより構成されています。また外膜には⾎管の幹細胞が存在することも報告されています。これまでの研究で、⾎管外膜細胞や中膜平滑筋細胞が新⽣内膜形成に関わっていることが分かっていますが、その詳しい細胞の種類や動態については明らかになっていません。
研究内容と成果
本研究では、⾎管壁を構成する細胞において、⾎⼩板由来成⻑因⼦受容体アルファ（PDGFRa）注２）が発現していることをヒントに、PDGFRa を発現する細胞を蛍光タンパク質によって標識したマウスを⽤いて、細胞系譜解析を⾏いました。これによって、この標識細胞が⾎管壁のどこに存在し、⾎管障害による新⽣内膜形成にどのように関わるかを追跡することができます。
まず、PDGFRa を発現する細胞が、動脈の恒常性維持にどのように働いているか解析したところ、2 年間の⻑期にわたって⾎管外膜および中膜に維持されていることが分かりました。このマウスを⽤いて、頸動脈結紮（けっさつ）モデル、頸動脈ワイヤー障害モデル、横⼤動脈縮窄モデル、の 3 種類の病状の異なる⾎管障害モデルを作製し、それぞれの PDGFRa 陽性細胞について、⾎管損傷に対する応答性の違いを解析しました。
その結果、頸動脈結紮モデルでは、PDGFRa 陽性細胞はゆっくりと内膜へと移動し、術後 8 週間かけて未熟平滑筋細胞へと分化して新⽣内膜形成およびリモデリングに関わることが分かりました（図１Ａ）。
⼀⽅で、頸動脈ワイヤー障害モデルにおいて PDGFRa 陽性細胞は、外膜より内膜へと速やかに遊⾛し、成熟平滑筋細胞へと分化して新⽣内膜形成に関わります。また、外膜に存在する PDGFRa 陽性細胞は、横⼤動脈縮窄モデルによる圧負荷に応答して増殖し、外膜肥厚にも積極的に関与していました。
これらの結果から、⾎管障害の程度、つまり内⽪細胞が保持されている頸動脈結紮モデル、内⽪細胞を物理的に剥がす頸動脈ワイヤー障害モデルといった障害の違いや損傷後の時期によって新⽣内膜を形成する細胞の応答性が異なること（図 1Ｂ）、さらに、新⽣内膜形成に、PDGFRa 陽性細胞由来の細胞が重要な役割を担うことが明らかになりました。
今後の展開
本研究成果に基づき、今後は、PDGFRa 陽性細胞がどのような⾎管壁の損傷刺激に応答して細胞増殖、分化、移動を起こして新⽣内膜の形成に関与するかの分⼦メカニズムを解明していきます。
⾎管障害の種類に応じて PDGFRa 陽性細胞を標的にすることが可能になると、新⽣内膜の形成を効率よく阻害する治療法の開発につながると考えられます。さらに、⾎管壁細胞の多様性を探ることで、⾎管の恒常性維持や障害におけるそれぞれの細胞の役割が明らかになり、新たな⾎管疾患治療法の開発のための基盤構築が期待されます。

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参考図

Ａ

Ｂ

図１ ⾎管障害における PDGFRa 陽性細胞の応答性の違い
A) 頸動脈結紮モデルにおける⾎管断⾯像。⾎管外膜（A）にある PDGFRa 陽性細胞（⾚⾊）が内膜へと遊⾛し、新⽣内膜（NI）の形成に関わっている。A: ⾎管外膜、M: ⾎管中膜、NI: 新⽣内膜、スケール
バー: 100μm。
B) ⾎管障害モデルによる PDGFRa 陽性細胞の応答性の違い。⾎管障害の違いによって新⽣内膜（Neointima）を構成する細胞種が異なり、PDGFRa 陽性細胞（⾚⾊）の応答性も異なることが明らかとなった。Wire Injury: 頸動脈ワイヤー障害モデル、TAC: 横⼤動脈縮窄モデル、Ligation: 頸動脈結紮モデル。
⽤語解説
注１）アテローム性動脈硬化
⼤動脈や冠動脈、脳動脈などの動脈の内膜にコレステロールなどが溜まり、アテローム（粥状硬化病変）ができて、内膜の肥厚が起こる疾患。
注２）⾎⼩板由来成⻑因⼦受容体アルファ（PDGFRa）
⾎⼩板由来成⻑因⼦のチロシン関連型受容体で、幹細胞、前駆細胞および⾎管周⽪細胞のマーカーとして知られる膜タンパク質。
研究資⾦
本研究は、科研費、内藤記念科学振興財団、先進医薬研究財団、⽇本⼼臓財団の研究プロジェクトの⼀環として実施されました。

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掲載論⽂
【題 名】 Contribution of PDGFRα-positive cells in maintenance and injury responses in mouselarge vessels.
（マウス⼤⾎管の恒常性維持と損傷反応における PDGFRa陽性細胞の関与について）【著者名】 Kenichi Kimura1†, Karina Ramirez1,2†, Tram Anh Vu Nguyen 1,2, Yoshito Yamashiro1, Aiko
Sada1,3 and Hiromi Yanagisawa1,41Life Science Center for Survival Dynamics, Tsukuba Advanced Research Alliance (TARA),

University of Tsukuba, Tsukuba, Japan. 2 Ph.D. Program in Human Biology, School ofIntegrative and Global Majors, University of Tsukuba, Tsukuba, Japan. 3 International
Research Center for Medical Sciences (IRCMS), Kumamoto University, Kumamoto, Japan4

Faculty of Medicine, University of Tsukuba, Tsukuba, Japan.

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These authors contributed equally.

【掲載誌】 Scientific Reports【掲載⽇】 2021 年 4 ⽉ 21 ⽇
【DOI】

10.1038/s41598-021-88126-6

問合わせ先【研究に関すること】
柳沢 裕美（やなぎさわ ひろみ）
筑波⼤学⽣存ダイナミクス研究センター 教授
URL: http://saggymouse.tara.tsukuba.ac.jp/【取材・報道に関すること】
筑波⼤学広報室
TEL: 029-853-2040
E-mail: kohositu@un.tsukuba.ac.jp
熊本⼤学総務部総務課広報戦略室
TEL: 096-342-3269
Email: sos-koho@jimu.kumamoto-u.ac.jp

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