オピニオン：自己炎症性角化症

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オピニオン

自己炎症性角化症
杉 浦 一 充＊

自己炎症性疾患は，狭義には自然免疫に関連するひ２）。DITRA の臨床型の最も典型的なものは GPP

とつの遺伝子の変異を病因とする遺伝性疾患のことを（generalized pustular psoriasis）である。GPP では全指し示す。自然免疫の異常はマクロファージなどの免身に潮紅を伴う無菌性の膿疱をきたし，発熱などの疫系の細胞で起こると考えられる。皮膚病変は蕁麻疹

全身症状を伴う。Kogoji 海綿状膿疱が特徴的な病理様皮疹であり，病変の首座は真皮である。

所見である。従来，GPP の病因は不明であったが，近年，炎症性角化症のうち，表皮角化細胞に存在す

筆 者 ら は「尋 常 性 乾 癬 を 伴 わ な い GPP の 大 半 はる自然免疫に関連するタンパク質をコードする 1 遺伝

DITRA である」ことを，また基本的には常染色体劣子の変異ないし多型が病因に大きく関与するという疾性遺伝型式を背景とするが，ときにはヘテロ接合体患群が存在することが明らかになってきた。そして近変異を背景としても発症することを解明した 3）。

年，筆者らは皮膚所見に立脚した自己炎症性角化症

CARD14（caspase recruitment domain family（autoinflammatory keratinization diseases: AIKD）というmember 14）の遺伝子である CARD14 遺伝子の exon1, 2）疾患群を提唱した（図１） 。AIKD は従来の自己炎症2-4 領域の常染色体優性の機能獲得変異により，家族性疾患と皮膚所見が異なる。皮膚病変の首座が AIKD性あるいは孤発性に幼少時に，尋常性乾癬，関節症性は表皮と真皮，自己炎症性疾患は真皮と異なるためで乾癬，GPP，毛孔性紅色粃糠疹 type V などの炎症性ある。AIKD には IL（interleukin）-36 受容体拮抗因子

角化症を引き起こす疾患である。PRP（platelet-rich欠損症（deficiency of interleukin-thirty six receptor

plasma）
は 6 つの type に分類されるが，近年筆者らは，

antagonist：DITRA），CARD14 関連乾癬（CARD14mediated psoriasis：CAMPS），familial keratosis
lichenoides chronica（FKLC）
が含まれる
（表 1）
。
IL-36 受 容 体 拮 抗 因 子（IL-36Ra）の 遺 伝 子 で あ る

IL36RN 遺伝子の機能欠損変異を背景として引き起こされる疾患が DITRA である。しかし，IL36RN遺伝子の機能欠損変異だけでは疾患発症には不十分で あ り， 発 症 に は 病 変 部 で 活 性 化 し た IL-36 α，IL-36 β，IL-36 γを必要とすると考えられている（図＊Kazumitsu Sugiura：藤田医科大学医学部皮膚科学

図１ 自 己炎症性角化症と炎症性角化症、自己炎症性疾患との関係
自己炎症性角化症は自己炎症の発症メカニズムを持つ炎症性角化症である。

現代医学 67 巻 1 号

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令和 2 年 6 月（2020）

表１ 自己炎症性角化症に含まれる疾患と病因遺伝子
疾患

病因遺伝子

IL-36 受容体拮抗因子欠損症（DITRA）
尋常性乾癬を伴わない膿疱性乾癬（汎発型）
疱疹状膿痂疹

IL36RN 遺伝子

急性汎発性発疹性膿疱症
再発性環状紅斑様乾癬
アロポー稽留性指端性皮膚炎
地図状舌CARD14 関連乾癬（CAMPS）
毛孔性紅色粃糠疹 type V
毛孔性紅色粃糠疹 type V 以外 （遺伝子多型として）

CARD14 遺伝子

家族性尋常性乾癬
家族性関節症性乾癬
家族性膿胞性乾癬（汎発型）
尋常性乾癬を伴う膿胞性乾癬
（汎発型）（遺伝子多型として）familial keratosis lichenoides chronica（FKLC）

NLRP1 遺伝子図２ IL-36R（受容体）,IL-36 および IL-36Ra の関係の模式図
IL-36 前駆体 pro-IL-36 は好中球由来のプロテアーゼで N 末を切断されて活性化した IL-36（activagtedIL-36）になる。Activagted-IL-36 は IL-36R に結合し、IL-36 と IL-1RAcp が会合炎症のシグナルを伝える。
IL-36Ra が IL-36R に結合すると IL-1RAcp とは会合せずシグナルを伝えない。IL-36R は表皮角化細胞と真皮樹状細胞の細胞膜上に存在する。

CARD14 遺伝子の機能獲得変異は毛孔性紅色粃糠疹では type V だけを引き起こし，他の 5 つの type ではCARD14 遺伝子変異は関係ないことを明らかにした 4）。

Keratosis lichenoides chronica（KLC）は線状あるいは網状の紫色の角化性苔癬状丘疹をきたす。病変は通常，四肢体幹に左右対称性である。脂漏性皮膚炎様あオピニオン：自己炎症性角化症

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るいは乾癬様の前額部の病変もしばしばきたす。掌蹠FKLC）の研究が進展することで，AIKD のみならず，の角化も時々みられる。爪と頭皮にも病変がみられる

類似の皮膚所見をきたす炎症性角化症の病態解明が進ことがある。KLC は病理組織学的には扁平苔癬と区むことが期待できる。今後の AIKD の研究の進展を期別がつかないため，扁平苔癬の亜型と考えられている。

待している。

KLC は孤発性の疾患と考えられているが，小児発症
例 や 家 族 性 の FKLC も あ る。FKLC の 病 因 と し て

NLRP1 遺伝子の機能獲得変異が 2016 年に報告された 5）。NLRP1 遺 伝 子 の 遺 伝 子 産 物 は nucleotidebinding oligomerization domain-like receptor containing
pyrin domain 1（NLRP1）である。表皮角化細胞に豊富に含まれるタンパク質である。Nod-like receptor（NLR）
ファミリーに属するパターン認識受容体を有し，細胞質内でインフラマソームを形成する。IL-1βや IL-18を分泌させて皮膚の炎症を惹起すると考えられる。この IL-1 ファミリーによる炎症が FKLC の病因と考えられる。
炎症性角化症の病態解明は容易ではない。それに対して，AIKD はひとつの遺伝子変異を病因とするため，疾患モデル動物などによる病態解明の研究を進めていくことが比較的容易である。AIKD（DITRA，CAMPS，

文献

1）
Akiyama M，et al： Autoinflammatory keratinizationdiseases. J Allergy Clin Immunol 2017；140：1545-1547.
2）
Akiyama M, et al：Autoinflammatory keratinization diseases:
An emerging concept encompassing various inflammatory
keratinization disorders of the skin. J Dermatol Sci 2018；
90：105-111.
3）
Sugiura K，et al：The majority of generalized pustular
psoriasis without psoriasis vulgaris is caused by deficiency ofinterleukin-36 receptor antagonist. J Invest Dermatol 2013；
133：2514-2521.
4）
Takeichi T，et al：Pityriasis Rubra Pilaris Type V as an
Autoinflammatory Disease by CARD14 Mutations. JAMA
Dermatol 2017；153：66-70.
5）Zhong FL，et al：Germline NLRP1 Mutations Cause Skin
Inflammatory and Cancer Susceptibility Syndromes via
Inflammasome Activation. Cell 2016；167：187-202.