特集：間質性肺炎・肺線維症アップデート

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特集

肺線維化におけるメカニカルストレスの役割
伊 藤

内容紹介
呼吸器は，呼吸運動や咳反射，肺循環に伴って，理＊はじめに生体は，重力，浸透圧変化，ストレッチ，圧縮，伸展（ストレッチ），圧縮，ずり応力などの機械ずり応力など，常に外部からメカニカルストレ的刺激（メカニカルストレス）を受けている。また，スを受けている。加えて，細胞運動などによっ細胞が接着している基質の硬度や粘度などのメて生体内部で発生する力（内力）も，メカニカルカニカル環境 (mechanical environment）の違いも，ストレスとして作用する。あらゆる細胞は，こメカニカルストレスの一種である。これらのメれらメカニカルストレスを感知し，応答する機カニカルストレスは，成長の過程においては肺構を備えている 1）。メカニカルストレスを感知すの正常な分化や発達のために必須であり，また，るセンサー（メカノセンサー）として働く分子の呼吸器の恒常性と正常な生理機能を保つために一つに，機械感受性イオンチャネルがある 2）。温不可欠である。一方で、負荷されるメカニカル度受容体（transient receptor potential vanilloid 1:

ストレスと呼吸器を構成する細胞や組織との間TRPV1）3）と触覚受容体 Piezo2 4）が機械感受性イに，力の不均衡が生じることで，疾患の発症やオンチャネルであることを発見した功績がたた病状の悪化を来すと考えられている。ほとんどえられ，David Julius 博士と Ardem Patapoutianの呼吸器疾患が何らかのメカニカルストレスの博士に対し，2021 年ノーベル生理学・医学賞が授関与があると言っても過言ではない。特発性肺与されたことは，記憶に新しい。

線維症（idiopathic pulmonary fibrosis: IPF）に代表

これら，TRPV1 と Piezo2 は，呼吸器におけるされる肺線維化を来す疾患においても，メカニ重要なメカノセンサーでもある。トウガラシのカルストレスが病態形成に関与することが注目

辛味主成分カプサイシン受容体としてクローニされている。

ングされた TRPV1 が、温度受容体であることが本稿では、メカニカルストレスの中でも特に，判明した 3）。カプサイシンは，気道に分布するストレッチと基質硬化に焦点を当て，肺の線維TRPV1 を活性化して咳を誘発する。Groneberg化との関連について概説する。また，肺癌の病と Niimi らは、慢性咳患者および健常人に対して態と基質硬化の関連についても言及する。

気管支鏡検査による気管支生検を行い，採取した検体における TRPV1 発現を比較検討した。その結果，慢性咳患者では，健常人と比べ TRPV1

Key words
ATP, カルシウムイオン，基質硬度，ストレッチ ,メカニカルストレス＊Satoru Ito：愛知医科大学医学部 内科学講座（呼吸器・アレルギー内科）教授

発現とカプサイシン吸入試験による咳感受性が有意に亢進していた 5）。以上から，TRPV1 が慢性咳における咳感受性亢進に深く関与していると考えられた。Piezo2 に関しては，肺の過度の現代医学 70 巻 1 号54

膨張を防ぎ，呼吸を調節する，「へーリング・ブロ

令和 5 年 6 月（2023）を防ぐことも含まれている。

イウェル反射（Hering-Breuer reflex）」
を制御する

筆者らは，VILI を模した研究として，細胞伸肺伸展受容器であることが，Patapoutian 研究室

展装置を用いて，ヒト肺毛細血管内皮細胞にス6）

トレッチ刺激を与える実験を行った 14～17）。繰りの Nonomura らにより解明された 。
IPF などでみられる肺線維化には，免疫細胞，返しのストレッチ刺激により，肺毛細血管内皮肺胞上皮細胞，肺線維芽細胞など多種の細胞と，細胞が，IL-6，IL-8，MCP-1を産生することがわかっ

炎症性メディエーターや成長因子などの液性因

た 14, 15）。IL-6 は炎症と線維化に関与する多機能サ子に加え，メカニカルストレスが寄与する複雑

イトカイン，IL-8 は好中球を活性化するケモカイな機序がある。病態制御の鍵となるメカノセンンである。肺毛細血管内皮細胞は，ストレッチサーは特定されておらず，重要な研究課題となっ刺激に応答して，何らかの機械感受性イオンチャている7 ～10）。以下，肺の線維化とメカニカルス

ネ ル を 介 し て 細 胞 内 Ca2+ 濃 度 上 昇 を 生 じ 16），トレスに焦点を当て，最近の基礎及び臨床研究

ATP を 放 出 す る 17）。 細 胞 外 ATP は danger-の知見を踏まえて解説する。

associated molecular pattern（DAMP）として肺の炎症と線維化に関与することが注目されている 18）。

Ⅰ．ARDS 病態におけるストレッチ刺激の役割

これらの知見も含め，肺へのストレッチ刺激は，毛細血管内皮細胞や肺胞上皮細胞に作用して炎急性呼吸促迫症候群（acute respiratory distress症を惹起することで，biotrauma の一因となり，syndrome：ARDS）においては，肺での炎症が制ARDS および肺線維化の病態悪化に関与すると御困難となり遷延すると，不可逆的な線維化につ考えられている 12, 13, 15）。

ながる。新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の流行時には，肺炎が悪化して ARDS に進展した患Ⅱ．肺線維症に対するストレッチの影響者が世界中で続出した。その結果、肺線維化の後肺線維化の病態機序の一つに，メカニカルス

７～11）

トレス，特にストレッチと基質硬化が重要視さ

ARDS における肺線維化には，メカニカルストれている 7～11）。IPF には，肺の末梢側，特に下葉レスが大きな役割を果たしている。ARDS や IPFの胸膜下から病変が広がるという特徴がある。線

急性増悪など重症呼吸不全に陥った場合，人工維化が始まる部位は，吸気の際大きく伸展され呼吸器が装着されうる。人工呼吸器管理下では，る場所でもあることから，ストレッチが IPF の人 工 呼 吸 器 関 連 肺 損 傷（ventilator-induced lung

疾患進行に関与すると推定されている 19, 20）。

遺症を合併することが大きな問題となった。

injury: VILI）の 併 発 が し ば し ば 問 題 と な る 12）。

線維化を形成するためには，コラーゲンの産VILI には，肺に対する繰り返しのストレッチや生源となる肺線維芽細胞の活性化が必要である。

過伸展，気流によるずり応力など，メカニカルス

Froese らは，TGF-β1 遺伝子を強制発現させて12, 13）作製したラット肺線維症モデルを用いた検討を加えて，サイトカイン産生や炎症性メディエー行った。摘出肺の肺組織切片に対してストレッター放出，炎症細胞活性化など細胞応答を介しチ刺激を与えると，Smad リン酸化および活性化て病態を悪化させる biotrauma（バイオトラウマ）

TGF-β1 の放出が誘導された 21）。筆者らが行っとよばれる機序も存在している 12, 13）。通常の人工た実験では，ヒト肺線維芽細胞は，ストレッチ呼吸器療法では酸素化の維持が難しい場合に，刺激に応答して，細胞内 Ca2+ 濃度上昇や細胞外膜 型 人 工 肺（ e x t r a c o r p o r e a l m e m b r a n e

への ATP 放出を引き起こした 22, 23）。これらの知oxygenation: ECMO）が導入されることもある。

見から，肺に対するストレッチ刺激は，肺線維ECMO 療法の目的には，肺への伸展刺激を減らす，芽細胞を活性化し，炎症や線維化に関わる細胞すなわち「肺を休ませる」ことで，VILI の重症化応答を誘導すると考えられる。

トレスが，直接肺に損傷を与える機序がある。

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着することで増殖や上皮−間葉転換を促進する 27）。

Ⅲ．肺線維症は「肺が硬いから硬くなる」：
基質硬化の影響

Miyazawa らは，免疫チェックポイントに関わる

肺線維症の肺は硬く膨らみにくい，すなわち発現する肺癌細胞株を，異なる硬度のゲルとプ

肺コンプライアンスが低下しているため，呼吸ラスチック皿上で培養する実験を行った。軟ら機能検査では総肺気量や肺活量が減少する。こかなゲル上と比べ，硬い基質上では，アクチンの肺の硬化自体が，線維化進行と密接につながっ細胞骨格を介して PD-L1 発現が増強することがている

7 ～10, 20）。肺組織の構造を保った状態で，

分 子 programmed cell death-ligand 1（PD-L1）をわかった 28）。基質硬化が，癌細胞の PD-L1 発現

高張食塩水や DNA 分解酵素などにより細胞成増強を介して抗腫瘍免疫からの逃避につながるこ

分 の み を 除 去 す る acellularization も し く はとが示唆された。肺癌を含む固形癌においても，decellularization という実験手法がある。Booth

メカニカル環境としての硬い腫瘍間質が癌細胞のらは，IPF 患者から摘出した肺と摘出正常肺を用悪性度を高め，癌の進行を促進する feed-forward

いて，decellular 肺モデルを作成し，培養肺線維

loop の機序が存在すると考えられている 26）。

芽細胞を生着させる実験を行った。正常由来と比べ IPF 由来の肺モデルに接着した線維芽細胞

おわりににおいて，筋線維芽細胞マーカー（α-smooth

肺線維化の進行に関わるメカニカルストレス

muscle actin: α-SMA）発現の有意な増強が見らの影響について，ストレッチ刺激と基質硬化に8）れた 。このことから，IPF 肺の硬い基質が，肺焦点を当て解説した。硬い基質と肺癌の進行に線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化に寄与する関しても言及した。肺線維化を制御するメカノことが分かった。

センサーの特定など，解明すべき課題は数多く

IPF 患者から採取した肺線維芽細胞を軟らかなゲルの上で培養すると，細胞活性が低下するという興味深い報告もある 24）。Asano らは，正常ヒト肺線維芽細胞を異なる硬さのゲルもしくはプラスチック皿上で培養し，基質硬度の細胞機能への影響を検討した 25）。軟らかい 2 kPa ゲル上と比べ，硬い基質上（25 kPa ゲルとプラスチック皿）ではストレスファイバー形成とα-SMA 蛋白発現が増強した。加えて，硬い基質上（25 kPaゲルとプラスチック皿）で培養した線維芽細胞は，軟らかい 2 kPa ゲルで培養した細胞と比較して，遊走能が亢進していた 25）。これらの知見から，
IPF では，基質硬化が肺線維芽細胞の活性化を介して更なる線維化の進行につながる feed-forward
loop が存在すると考えられている。

Ⅳ．肺線維症と基質硬化の肺癌への影響
最後に，肺線維化および基質硬化と肺癌との関連について触れる。肺線維症の存在は肺癌の発生母地となり，発症頻度の上昇につながることが知られている 26）。癌細胞は，硬い基質に接残されており，今後の更なる研究が望まれる。

利益相反
本論文に関して，筆者が開示すべき利益相反はない。

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