⽂部科学省と国⽴⼤学附置研究所・センター

個別定例ランチミーティング

第22回 ⾦沢⼤学 がん進展制御研究所（2022.11.11）
12:05-12:10（5分） : 研究所の概要

司会: 鈴⽊ 健之（副所⻑）松本 邦夫（所⻑）

12:10-12:25（15分） : 最近の若⼿研究者による研究「細胞⽼化を標的とした先進的な健康⻑寿
延伸医療の開発を⽬指して」
城村 由和(がん・⽼化⽣物学研究分野 教授)
12:25-12:45（20分） : 質疑応答

国⽴⼤学附置研の中で唯⼀、がん研究に特化した研究所
1942年 ⾦沢医科⼤学 結核研究所
1949年 ⾦沢⼤学 結核研究所

1961年 ⾦沢⼤学医学部癌研究施設

1967年 ⾦沢⼤学がん研究所
理念: がんに関する学理およびその応⽤の研究
2010年 共同利⽤・共同研究拠点として認定
2011年 ⾦沢⼤学がん進展制御研究所

がん進展制御研究所

ナノ⽣命科学研究所（WPI, 2017）

⾦沢⼤学がん進展制御研究所のミッション
拠点名称:
がんの転移・薬剤耐性に関わる先導的共同研究拠点がんで命を落とす主な理由は、- 遠隔臓器への転移- 有効な抗がん剤がやがて効かなくなる“薬剤耐性”
ミッション:
がん転移や薬剤耐性に代表される「がん悪性進展」を「真理探究型研究と⾰新技術応⽤型研究によって解明し、診断・治療への橋渡しを進める」

⾦沢⼤学がん進展制御研究所における研究分野・プログラム
先進がんモデル共同研究センター

腫瘍遺伝学研究分野（消化器がんモデル・炎症）
分⼦病態研究分野（がん幹細胞・乳がん・肺がん）
遺伝⼦・染⾊体構築研究分野（がん幹細胞・代謝）

がん幹細胞研究プログラム

腫瘍分⼦⽣物学研究分野（がん抑制遺伝⼦・代謝）
がん・⽼化⽣物学研究分野（細胞・個体⽼化制御）免疫炎症制御研究分野（プログラム細胞死・炎症）

基幹プログラム
がん微⼩環境研究プログラム

腫瘍動態制御研究分野（細胞増殖因⼦・受容体）
腫瘍細胞⽣物学研究分野（脳転移・イメージング）
シグナル伝達研究分野（MAPK・⾜場タンパク質）

がん分⼦標的探索プログラム

腫瘍制御研究分野（消化器がん・GSKシグナル）機能ゲノミクス研究分野（エピゲノム・EMT制御）

がん分⼦標的医療開発プログラム

腫瘍内科研究分野（肺がん薬剤耐性機構と克服）

上⽪可塑性・炎症ユニット（若⼿PI, IL23・炎症）

⼈材育成プログラム

ミトコンドリア動態ユニット（若⼿PI, 幹細胞制御）
がん-免疫系相互作⽤ユニット（若⼿PI, 細胞死）
がん幹細胞環境制御ユニット（若⼿PI, ニッチ制御）
共同利⽤実験機器・設備

戦略プログラム

共同研究⽀援プログラム（共同利⽤施設）

ヒトがん組織バンク
マウス発がん組織バンク
ヒトがん細胞株バンク
がん創薬研究資源ライブラリー

国際化推進プログラム

前臨床実験施設
臨床治験施設基幹プログラム・研究分野
先進がんモデル共同研究センター

がん幹細胞研究プログラム

がん分⼦標的医療開発プログラム

がん微⼩環境研究プログラム

がん分⼦標的探索プログラム

活動・連携のアウトライン
⾦沢⼤学がん進展制御研究所

拠点として: がんの転移・薬剤耐性に関わる先導的共同研究拠点
⾦沢⼤学
医薬保健学総合研究科
新学術創成研究科（融合科学専攻）（ナノ⽣命科学専攻）
研究基盤総括本部（基盤設備共⽤・機器分析受託
・Life Scienceプラットフォーム）

国内連携研究機関
国⽴がん研究センター研究所

先進がんモデル研究センター
学内連携研究資源
活⽤

がん幹細胞

分⼦標的探索がん微⼩環境⾦沢⼤学附属病院（がんセンター）疾患モデル総合研究センター

機関連携
⼈材交流
ネットワーク構築

分⼦標的探索
医療開発

若⼿⼈材育成プログラム（若⼿PI・TT准教授・TT助教）

新学術創成研究機構（異分野融合研究推進）
世界トップレベル研究拠点（WPI）
ナノ⽣命科学研究所(バイオSPM）

連携機関

研究プログラム

最先端バイオSPMなど
⾰新技術を、融合研究推進に
新たながん研究へ

共同研究
公募

共同研究運営協議会

共同研究専⾨委員会

共同利⽤・共同研究拠点推進室

研究リソース提供・シンポジウム
若⼿研究者育成・情報発信・研究者ネットワーク形成

がん研究会がん研究所

海外連携研究機関
シンガポールA*STAR
IMB/医学⽣物学研究所
ソウル国⽴⼤学
がん微⼩環境研究センター
がん研究所
復旦⼤学上海がんセンター
インペリアル・カレッジ・
ロンドン
DUKEシンガポール国⽴⼤学

国内外がん研究者コミュニティ

ミッションの達成へ
ミッション: 悪性腫瘍の本態特性の解明に焦点を当て、研究⼒強化、⼈材育成、国内・国際連携強化、研究資源提供と共同研究推進を介してがん研究の発展に貢献する。

⼤学の研究⼒強化
新学術創成研究機構

新学術創成研究機構（2015年〜）

WPI-ナノ⽣命科学研究所（2017年〜）

ミッション:
1. ⾦沢⼤学に独⾃性や優位性のある研究をさらに強化
2. ⼈⽂社会系も含む横断的研究「異分野融合型研究」を進展

ミッション:
1. ⾛査型プローブ顕微鏡を世界最先端コア技術として、⽣命をナノレベルで理解
2. 未踏ナノ⽣命科学領域を開拓し、世界でオンリーワンの研究拠点に

本機構は16のユニットで構成され、そのうち4つのユニットをがん進展制御研究所の分野主任が併任

本研究所は16⼈の主任PI（外国⼈4⼈）で構成され、うち4⼈をがん進展制御研究所の分野主任が併任

⼤学の研究⼒強化や異分野融合に実質的に貢献

がん医療・社会実装・がん研究アカデミーへの貢献
がん医療への貢献- ⾦沢⼤学がんセンター（2016年）: センター⻑（⽮野聖⼆）- ⾦沢⼤学附属病院: がんゲノム医療拠点病院に認定- がんゲノム医療エキスパートパネル- 各診療科と連携しがん患者ゲノム検査 → ドライバー遺伝⼦・分⼦標的薬選択・治療⽅針への介⼊
⼤学発ベンチャー・スタートアップ- ベンチャー・スタートアップ推進- 産学連携担当 副学⻑: 松本邦夫（創薬ベンチャー起業 → 株式上場）- ⾦沢⼤学ファンド創設- ベンチャー・スタートアップ実現 → 社会実装加速
がん研究アカデミアへの貢献- ⽇本癌学会理事（全18⼈）のうち3名が本研究所の教授（⼤島正伸、後藤典⼦、⽮野聖⼆）- ⽇本がん分⼦標的治療学会
学術集会 2022年 開催地 ⾦沢（会⻑ ⽮野聖⼆）- 第84回 ⽇本癌学会 学術総会（2025年）
開催地 ⾦沢（学術会⻑ ⼤島正伸）

次世代に向けて研究推進体制
がん微⼩環境

がん幹細胞

薬剤耐性

がん分⼦標的医療開発

転移先進がんモデル

がん分⼦標的探索

研究戦略ポイント-II

研究戦略ポイント-I

次世代若⼿研究

拠点内外の⼈材育成と異分野連携をさらに発展・強化（ボトムアップ）

バイオSPM
超分⼦化学
シミュレーション・計算科学

エイジング
クロマチンダイナミクス
バイオシグナルダイナミクスなどなど

若⼿研究者の突破⼒
新たな研究の柱

異分野融合研究

がん悪性進展の本態解明
次世代がん研究への発展
次世代がん医療への貢献

がん研究への新しい切り⼝・挑戦

異分野融合研究最先端バイオSPM・超分⼦化学など × がん研究→ 分⼦〜細胞〜オルガノイド〜個体のマルチスケールイメージング
新学術創成研究機構

数理⽣命科学
プローブ創薬

WPIナノ⽣命科学研究所

⾼性能超分⼦によるがんメタボライト
捕捉・イメージング

がん転移・先進がんモデル
バイオイメージング

超分⼦化学 と がん研究

先進がんモデル と 発光分⼦

⾛査型プローブ顕微鏡（SPM）
⾼速AFM（原⼦間⼒顕微鏡）

Pillar[6]arene

⾛査型イオン伝導顕微鏡（SICM）_X6

1-MNA: 悪性
がん代謝産物

⾼速AFM分⼦イメージング・シミュレーション
0s

1.4 s

HGF

2.0 s

1-MNA捕捉

Communications Chem (2020)

肝臓への転移Nat Commun (2021)

Sema

10 nm

0s

1.0 s

3.2 s

90

SICMによる細胞表⾯イメージング

PETイメージング

バイオSPM と がん研究

ケミカルバイオロジー と がん研究

PSI
ane

がん関連分⼦の動態抑制

Nat Chem Biol (2019)

Nat Biomed Eng (2022)

バイオSPMを利⽤するがん関連研究を共同研究課題として採択（がん研究に⾰新技術をつなぐ）

がん研究発展へ

2022年 5件
2020年 4件
2018年 4件

2021年 4件
2019年 5件

がん細胞オルガノイド微細動態と転移（がん遺伝⼦変異により⾮転移性 → ⾼転移性）

Biomaterials (2022)

新たなメカニズムの提唱・検証

薬剤耐性がん集積分⼦プローブ開発

Nat Chem Biol (2019)

新しい診断・治療技術への応⽤

若⼿研究者⽀援・育成
新たな主任PIのリクルート- ⾼い独⾃性・研究における柱- 若⼿研究者との協⼒、異分野融合研究での相乗的な⾶躍

研究所内の若⼿独⽴研究者- クリニカル バイオシグナルダイナミクス（平⽥英周）（TT准教授）iScience (2020)
Cancer Cell (2015)
J Cell Sci (2012) など- クロマチン ダイナミクス（宮成祐介）（Jr. PI准教授）
Mol Cell (2020)
Nat Struc Mol Biol (2013)
Nature (2012) など- ⽼化のサイエンス（城村由和）（教授）（R4年4⽉〜）

Nature (2022)
Science (2021)
Cell Metabolism (2020) など＋- 胚性体性幹細胞 ダイナミクス（村上和弘）（外国⼈RPラボ・准教授）
PNAS (2021)
Nature (2020)
Nature (2016) など

卓越若⼿研究者⽀援

⾦沢⼤学「超然プロジェクト」（H26〜30年: 2,000万円/年）、「先魁プロジェクト（R4年度〜:1,000万円/年）」によりを⽀援.

- ミトコンドリア ダイナミクス（笠原敦⼦）（若⼿PI助教）
EMBO J (2017)
Cell Death Diff (2015)
Science (2014) など- 感染応答 ダイナミクス（⼟屋晃介）（若⼿PI准教授）
Cell Rep (2020)
Nat Commun (2019)
Nat Immunol (2013) など

次世代若⼿研究者のリクルート・⽀援・育成からのボトムアップ
がん研究における新しい柱の形成・戦略プログラムへの発展・国際拠点化2022年11⽉11⽇
⽂科省と⾦沢⼤学がん進展制御研究所とのランチミーティング
若⼿研究者からのプレゼンテーション

細胞⽼化を標的とした先進的な健康⻑寿延伸医療の開発を⽬指して⾦沢⼤学がん進展制御研究所
がん・⽼化⽣物学研究分野
教授 城村 由和

自己紹介
生年月日：1980年7月5日 (42歳)
出身：富山県富山市生まれ
専門：生化学、分子生物学、細胞生物学、老化生物学
現在の研究の抱負：老化細胞の本質を明らかにすることによる、発がんや個体老化の分子機構の解明

学歴

じょうむら よしかず

城村 由和
現職：教授
金沢大学
がん進展制御研究所
がん・老化生物学研究分野~2003: 名古屋市立大学 薬学部
2003~2005: 名古屋市立大学大学院 薬学研究科・博士前期課程
2005~2008: 名古屋市立大学大学院 薬学研究科・博士後期課程

職歴
2008: 名古屋市立大学大学院 薬学研究科・博士研究員
2008~2011: 米国国立がん研究所・博士研究員

johmuray@staff.kanazawa‐u.ac.jp

2011~2016: 名古屋市立大学大学院 医学研究科・助教

090‐1412‐3223

2016~2022: 東京大学医科学研究所・助教
2022~: 金沢大学がん進展制御研究所・教授

細胞周期制御は様々な⽣命現象の根幹をなす⽣命システムの⼀つである
スピンドルチェックポイント
Johmura et al. PNAS 2011
Nishimura, Johmura et al.
Nat Comm 2019

細胞⽼化

G0
M

繊⽑形成
Kyung, Johmura et al.
EMBO J 2012

ホルミシス

Suzuki, Johmura et al.
Autophagy 2021

G2 細胞周期制御 G1

Johmura et al.
Molecular Cell 2014
Johmura et al
Nat Comm 2016
Johmura et al.
Sci Rep 2016
Omori, Wang, Johmura et al.
Cell Metab. 2020
Johmura et al.
Science 2021
Wang, Johmura et al
Johmura et al. BBRC 2008
Nature in press
Johmura et al. JCI 2018S

がん脂肪細胞分化Johmura et al. JBC2008

なぜ、⼈は⽼いるのか?
⽼化とは：時間の経過とともに不可逆的に進⾏する形態的、⽣理的な⽣体の衰退現象

個体⽼化の原因だと考えられる主な仮説
プログラム説

エラー蓄積説

相互補完的・活性酸素による細胞損傷
・異常タンパク質の蓄積「⽼化のプログラムが染⾊体DNAに組み込まれている」
⽀持
早⽼症の存在テロメア末端問題

ハッチンソンギルフォード症候群

・リポフスチン、アミロイド等の⽼廃物の蓄積
⽀持
紫外線と⽪膚⽼化
アルツハイマー病
カロリー制限と⽼化抑制
紫外線による⽪膚⽼化

プロテオスタシス破綻

・DNA損傷（放射線、紫外線、化学物質）

細胞⽼化はプログラム説とエラー蓄積説を内包した細胞現象である
癌細胞

⽼化細胞

正常細胞
分裂回数

Dr. Leonard Hayflick

テロメア短⼩化

ストレス誘導性

不可逆的な細胞周期の停⽌
SA‐‐Gal染⾊による陽性

がん遺伝⼦活性化
DNA損傷
酸化ストレス
培養期間

ミトコンドリア等の細胞内オルガネラ異常
DNAメチル化等のエピゲノム情報の変化
サイトカイン等を分泌する機能『SASP』

⽼化細胞はSASPを介して微⼩環境場に慢性炎症を形成することで個体⽼化を促進する
複製ストレス
がん遺伝⼦活性化
DNA損傷
酸化ストレス

正常細胞

恒久的な増殖停⽌

p16Ink4A
⽼化細胞

⾎管新⽣

p38 MAPKNF-kB
組織恒常性の破綻

SASP(IL-6/8等のサイトカイン・ケモカイン細胞外マトリックス、増殖因⼦など)
免疫異常
浸潤

慢性炎症

⽼年病組織において、全細胞中の数パーセント程度の細胞が⽼化細胞として蓄積する
2型糖尿病
脂肪組織

正常

糖尿病

動脈硬化
動脈⾎管正常病巣

Minamino et al. 2012

⽼化細胞を遺伝⼦⼯学的に除去すると健康寿命が延伸するとともに、がん発症率が低下する
Nature 479,
232-236(2011)(2016)
Nature530,
184-189

⽼齢マウス ・非活動的・白内障・筋肉量減少
・加齢羸痩
・がん発症

加齢羸痩なし活動的がん発症なし

白内障なし

筋肉量維持

グルタミン代謝阻害剤は⽼化細胞除去薬として様々な加齢性変化を改善することが可能である

GLS1はアシドーシスを緩衝することで⽼化細胞の⽣存を維持する

SASP

Scheme3: BPTES (GLS1阻害剤)(12.5 mg/kg)

Johmura (責任著者) et al.,Science 2021

4(weeks)

若齢

BPTES

Mock
老齢若齢

Mock BPTES
老齢

血清クレアチン量(mg/l)

2

糸球体硬化率(%)

01
若齢 (8週齢)・老齢 (96週齢): 正常食

血清ウレア量(mg/ml)

腎臓組織切片の解析 (PAS染色）

若齢

Mock BPTES
老齢

⽼化細胞の加齢に伴う蓄積には、免疫チェックポイントの活性化が重要である
免疫除去

PDL1陽性細胞が選択的に加齢に伴い体内に蓄積

2.

1.

3.

正常細胞

PDL1陽性細胞

T細胞

PDL1陰性細胞

Wang, Johmura (責任著者) et al. Nature in press

免疫チェックポイント阻害剤、CART療法、老化細胞特異的抗原ワクチンなどの免疫学的アプローチによる抗老化法の開発

⽣体内における⽼化細胞を可視化・単離するための適切なマウスモデルが必要である
⼀細胞レベルで⽣体内における⽼化細胞の機能解析を⾏う

⽼化細胞の起源…?
⽣体内における誘導要因…?
細胞種ごとの特異性？

⽣体内における⽼化細胞を蛍光標識

⽼化細胞を単離

⼀細胞レベルで⽣体内の⽼化細胞を可視化・単離・遺伝⼦改変可能なマウスモデルの樹⽴
p16-tdTomatoマウス
p16CreERT2 マウス

Rosa26-CAG-LSL-tdTomato マウス Rosa26
loxP

p16Ink4a Pr
CreERT2

CAG PrloxP

Stop

tdTomato

WPRE

p16INK4a Pr
CreERT2+ タモキシフェン
Cre-loxP system

loxP

loxP
CAG PrStop

tdTomato

WPRE

Rosa26loxP
CAG Pr

tdTomato

WPRE

⽼化細胞を単離し、⼀細胞レベルでの遺伝⼦解析が可能に！

⽣体内の⽼化細胞は多様な細胞種で構成され、その性質は様々である

増殖

加齢

ターンオーバー

NASH

老化細胞可視化
マウス

腎臓

近位尿細管

正常肝NASH肝内皮細胞

マクロファージ
クッパ―細胞Omori, Wang, Johmura (責任著者) et al., Cell Metabolism 2020

今後の研究目標：
老化細胞の全容解明とそれを基盤とした、がんを含めた老年病・老化の革新的な予防・治療法の開発
新規の老化細胞の選択的除去
正常細胞

加齢・がんなどの誘導要因 疾患による蓄積の排除

慢性炎症

老化細胞

個体老化
SASP

エピゲノム情報変換による細胞の若返り

がん発症・悪性化進展

加齢関連疾患