特集：下部消化管疾患のトピック

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特集

炎症性腸疾患の最新の治療
尾 関 啓 司＊1

管 野 琢 也＊2

はじめに近年，クローン病（CD）と潰瘍性大腸炎（UC）をあわせた狭義の炎症性腸疾患（IBD）の患者数は本西垣瑠里子＊3

片 岡 洋 望＊4

免疫担当細胞を治療ターゲットとする新規分子標的治療（生物学的製剤と低分子化合物，アドバンスト治療や免疫統御療法とも呼ばれる）が出現してきた（図１，２）2, 3）。

邦において増加の一途をたどっている。両疾患

これらの治療方法の進歩，診断技術，さらにとも，明らかな原因がいまだ不明の慢性腸管炎

は治療効果モニタリング方法の進歩などにより症を伴う疾患であるが，若年で発症することが2000 年を境に IBD 患者において外科治療が必要多く，活動期には大きく生活の質（QOL）が低下し，になる患者数が減少していることが報告されてさらに生産性低下を引き起こすことが知られている 2, 4, 5）。

いる 1）。また，CD に関しては腸管狭窄や穿孔及本稿においては，IBD における最新の主に内び難治性複雑性痔瘻に伴い外科手術が必要にな科的な薬物治療法について概説するとともに，名ることが多い。同様に UC に関しては慢性炎症に

古屋市立大学 消化器・代謝内科学における IBDよる発癌で，大腸全摘術が必要になることが多治療の現状についても紹介する。

2）

くなってきている 。
2000 年代以前の本邦の IBD 治療は，主にメサ

Ⅰ．炎症性腸疾患の既存治療ラジン（5- アミノサリチル酸；5-ASA）とサラゾ

現在 CD 及び UC いずれにおいても 5-ASA がスルファピリジン（SASP），ステロイド（プレド治療薬の基本になっている。特に UC においてはニゾロン；PSL），及び栄養治療と外科治療がメ

6 割程度の患者において，5-ASA のみで治療可能

イ ン で あ った。2000 年 代 以 降 は 免 疫 調 節 薬

な軽症の患者が多いとされる。この薬剤はバイ（immunomodulator; IM）や顆粒球・単球除去治療

オアベイラビリティーの低い薬剤であり，IBD（GMA）が出現してきた。さらに 2010 年代にはい患者の腸管粘膜に直接作用して免疫抑制機能をり，インフリキシマブ（IFX）をはじめとする主に示すことが示されている。特に腸管粘膜内における 5-ASA の薬剤濃度を上昇させることが，治Key words
炎症性腸疾患，新規分子標的治療＊1 Keiji Ozeki：名古屋市立大学大学院医学研究科 消化器・代謝内科学 講師＊2 
Takuya Kanno：名古屋市立大学大学院医学研究科 消化器・代謝内科学 病院助教
＊3 
Ruriko Nishigaki：名古屋市立大学大学院医学研究科 消化器・代謝内科学 臨床研究医＊4 
Hiromi Kataoka：名古屋市立大学大学院医学研究科 消化器・代謝内科学 教授

療効果に直結することが示されている 6）。腸管粘膜内の 5-ASA の薬物濃度を上昇させる様々なドラッグデリバリーシステムの工夫が行われてきた。すなわち，時間依存性及び pH 依存性，（マルチマトリックス）MMX システムなどの工夫や，局所治療の開発などである。これらの薬剤をうまく組み合わせて多くの患者の加療が行われている 2）。

現代医学 71 巻 1 号

701940-1950

1960-1970

1980-1990

プレドニゾロン

1957年

サラゾスルファピリジン

令和 6 年 6 月（2024）

2000

2010年代ブデソニド内服
時間依存性

1964年

2016年
メサラジン1996年

インフリキシマブ

2002年

アザチオプリン

2006年

アダリムマブウステキヌマブ

2010年

2017年

べドリズマブ・血球成分除去治療

2018年

リサンキツマブ

2022年

ウパダシチニブ

2023年

図１ 本邦におけるクローン病治療薬

1980

1990

［筆者作成］

2000

2010-2020代
ブデソニド注腸プレドニゾロン（PSL） 1957年
サラゾスルファピリジン
1964年

2017年

マルチマトリックス型メサラジン
2016年

時間依存性メサラジン 1996年
pH依存性メサラジン 2009年

顆粒球・単球除去治療（GMA） 2000年
アザチオプリン

2006年

タクロリムス
インフリキシマブ

2010年

アダリムマブ

2013年

ゴリムマブ

2009年

2017年

ベドリズマブ・トファシチニブ

2018年

ウステキヌマブ

2020年

フィルゴチニブ・カロテグラストメチル・ウパダシチニブ

2022年

ミリキズマブ

2023年

図２ 本邦における潰瘍性大腸炎治療薬［筆者作成］

特集：下部消化管疾患のトピック

PSL は強い抗炎症作用（アラキドン酸カスケードを抑制）と免疫抑制作用（糖質コルチコイド受71

剤（生物学的製剤：ウステキヌマブ，リサンキズマブ，ミリキズマブ）

容体（GR）と結合することで，その複合体が核内

3）
主にリンパ球などの血管から腸管粘膜層への移行し炎症性サイトカイン転写因子活性を抑制）

移動を阻害する抗インテグリン製剤（生物学的をもち IBD 診療でも有効性を示すが，PSL 抵抗製剤：ベドリズマブ，低分子化合物：カロテ性や依存性を示す難治性 IBD が存在することがグラストメチル）判明している。PSL 依存性の場合は，アザチオ4）
主 にリンパ球内の免疫に関する Janus kinase

プリンなどの IM が使用されることが多いが，特（JAK）-STAT シグナル伝達経路阻害製剤（低に東アジア人において一部に全脱毛や無顆粒球分子化合物：フィルゴチニブ，ウパダシチニブ）症などの重篤な副作用が起きることに注意が必

上記の薬剤は主に腸管免疫における獲得免疫2）要である 。

担当細胞である T 細胞リンパ球を治療ターゲッ

さらに本邦で発見，開発された治療方法として，トした薬剤である。

タ ク ロ リ ム ス（TAC）や GMA が あ げ ら れ る。

作用機序からは，TAC は主に T 細胞リンパ球細胞内で FK 結合タ1）
は，リンパ球内の核内転写因子 nuclear factor-ンパク（FKBP）と結合し，その複合体がカルシ

kappa B（NF- κ B）抑制及び T 細胞リンパ球ニューリンを阻害する。転写因子である NFATアポトーシスを誘導する薬剤群

はカルシニューリンにより活性化されず，主に2, 4）は，特定のもしくは多種の炎症性サイトカ

IL-2 などの炎症性サイトカインの産生が低下する

イ ン に よ り 誘 導 さ れ る リ ン パ 球 内 の JAK-2）

ことにより TAC は免疫抑制作用を示す 。
CD 治療においては食餌療法がとても重要である。成分栄養療法は特に成長過程にある小児 CD治療においては重要な役割のある治療方法である

2, 7）

。

STAT シグナルを抑制することで腸管免疫抑制に働く薬剤群
3）
は，リンパ球などの腸管免疫担当細胞の腸管粘膜内侵入をブロックする薬剤群といったクラスにも分けられる。同じクラス

IBD の治療を行うにあたり，まずは上記の様な既存の治療薬を十分に使いこなしたうえで，後述の新規分子標的治療薬などの導入を検討していくことがすすめられている。

内にも抗体製剤や低分子化合物の作用する部位により数種類の薬剤が存在している 3, 8）。
いずれの薬剤も難治性の CD，UC の寛解導入
もしくは維持治療においてプラセボをコントロールにした 6～8 週後の短期寛解導入効果及びⅡ．炎症性腸疾患の新規治療約１年後の長期維持効果を示している。しかし，本邦においては，クローン病・潰瘍性大腸炎診

現在これらの新規分子標的治療をどのような患断治療指針が厚労省難病疾患研究会により毎年者にどのような順番で使用すべきかを明確に示

2）のように改変されて報告されている 。特に 2010

す指針はなく 9），臨床の現場では試行錯誤しなが年頃から治療ターゲット分子を明確にした新規ら治療選択をおこなっているのが現状である 4, 5。

分子標的治療薬が実臨床で使用できるように人工知能（AI）を使用した治療選択アルゴリズムなってきた。新規分子標的治療の範囲についてや腸管粘膜内のサイトカインプロファイル等かは議論があるが，下記のように今のところ大別ら治療効果予測などの研究がすすんでおり，今できる。

後の進展に期待をしたい 10）。

1）tumor necrosis factor（TNF）- αに対する抗体Ⅲ．Treat to target（T2T）による治療予後の改善製剤（生物学的製剤：インフリキシマブ，アダリマブ，ゴリムマブ）
2）interleukin（IL）-13 及び IL-23 に対する抗体製

治療薬の進歩とともに，診療方法についての新しい考え方（Treat to target；T2T）が提唱され

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令和 6 年 6 月（2024）

表１ 名古屋市立大学 通院加療患者数（人）
2013 年2023 年

クローン病

55

153

潰瘍性大腸炎190

391ている。IBD 領域における T2T は，病勢を示す中で近年日本炎症性腸疾患学会の付設研究グ客観的指標であるバイオマーカー（BM）の正常ループとして特に若手の IBD 診療医師を対象と化を達成し，さらに内視鏡所見や病理所見が正した“IBD てらこ屋グループ”を主体として多施常になるように治療強度をコントロールしてい設後ろ向き臨床研究に取り組んでいる。当科のくことで，最終的な治療予後の改善を目指す診

尾関及び北里研究所病院の阿曽沼医師らにより，療方法を指している

11）。

抗 TNF-α抗体製剤にて臨床的寛解が得られていIBD の中期的治療目標である病勢を示す客観る UC 患者の中で，抗 TNF-α抗体製剤継続投与

的 BM として，便中カルプロテクチンや便中鮮を中止した患者を対象として，抗 TNF-α抗体製血反応，血清ロイシンリッチα 2 グリコプロテ剤中止時の IM 併用の有無が，その後の再燃に関イン（LRG），尿中プロスタグランジン E 主要代係するか否か？を検討した。発症頻度の少ない謝物（PEG-MUM）
等の有用性が報告され，本邦の事象に関する検討であり本邦 40 施設に参加いた

2）

日常臨床で使用可能になってきている 。これら

だいた多施設研究が有用であった。結果は，IMの BM は内視鏡所見や臨床症状による IBD 病勢の併用は単変量でも多変量解析でもその後の再評価指標とよく相関することが示されており，内燃とは関連していなかった 12）。今後も，IBD に視鏡検査と比較して患者への侵襲がすくない治対する多くの新規薬剤の上市が予想されるが，高療効果モニタリング方法として当院を含め多く額な新規分子標的治療を継続して投与していくの施設で汎用されている。

ことが本当に適切であるか？検討していくこと

Ⅳ．名古屋市立大学における IBD 診療の実態
当科における IBD 患者数の推移を示す（表１）。

は非常に重要な臨床的課題の一つとなっており，今回の検討も意義のある研究であったと考えている。

2013 年の時点では CD；55 人，UC；190 人の通当科においては，以前より入院が必要な重症院患者数であったが，10 年後の 2023 年時点ではIBD 患者の治療において，新規分子標的治療薬

CD；153 人，UC；391 人と増加している。本邦に GMA を併用の上乗せ効果を検討し報告していにおいては，依然として CD 患者数が UC 患者数る 13-18）。主に獲得免疫に関するサイトカインやリの約 3 分の１の状況であるが，米国では CD とンパ球内のシグナル伝達阻害と，自然免疫に関UC の患者数は 1：1 とのデータもあり，今後本わる単球（マクロファージや樹状細胞の前駆体）

邦の CD 患者はさらに増加していき UC と同程度や顆粒球（好中球，好酸球，好塩基球）を特異的の患者数になる可能性があると考えている。に吸着する GMA 治療は併用することにより相加，IBD の患者数の増加は認められるが，依然と相乗効果を示す可能性があることは理論的にはして発生頻度の低い事柄に対する臨床研究は単妥当と考えられる。また，GMA は安全性が高い施設のみでなく多施設共同研究を行って解明し治療であることも GMA と他の新規分子標的治療ていく必要がある。当科でも IBD に関する多く併用治療の特徴の一つである。現在，欧州を中の多施設臨床研究に取り組んできている。その心に前向き比較試験が施行されており結果が待特集：下部消化管疾患のトピックたれるところである。このような有効性は高いが，高額な治療は，どのような患者に適用すると一番コストパフォーマンスが高いかも検討していく必要がある。

おわりにもともと西欧諸国に多かった IBD 罹患数であるが，現在，本邦を含む東アジアや東南アジアでも増加してきている。今後，インドやアフリカ諸国での患者数の増加も予想されている。300程度の免疫関連遺伝子を含む疾患感受性遺伝が報告されており 19），生活習慣の変化に伴う食餌や腸内細菌など多くの要因が加わり腸管特異的に免疫の暴走を起こすことが IBD の病態と理解されており 20），新しい新規分子標的治療が精力的に研究され実臨床で使用できるようになっている。今後ますます本分野の研究がすすみ，IBDが治癒する疾患となる時代が来ることを期待したい。

利益相反
本論文に関して，筆者らが開示すべき利益相反は下記のとおりである。
受託研究・共同研究費としてアッヴィ合同会社。

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現代医学 71 巻 1 号

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令和 6 年 6 月（2024）

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