HELICAL STRUCTURES OF HETEROCHIRAL DNA DIMERS AND COMPARISON WITH
RNA DIMERS
Hidehito Urata*, Yoshihiro Hirata, Takako Toji, Ikumi Ochiai and Masao Akagi
Osaka University of Pharmaceutical Sciences, 4-20-1 Nasahara, Takatsuki, Osaka 569-1094, Japan
Email: urata@gly.oups.ac.jp(Received October 8, 2011; Accepted November 30, 2011)と こ ろ ， ヘ テ ロ キ ラ ル な d(ALpAD) お よ びd(ADpAL)の右巻きらせん性に大きな差違はなく，また，D-d(ApA)のそれとも顕著な差がないことが明らかになった．以上の結果から，DNA ダイマーの 3’-末端側残基のキラリティーが poly(U)との三重鎖形成能に及ぼす効果は RNA ダイマーの場合ほど強くないことが明らかになった．今回得られた知見を基に，RNA の化学進化とホモキラリティーの起源について考察した．

We synthesized four diastereomeric isomers[D-d(ApA), d(ADpAL), d(ALpAD), L-d(ApA)] of
2’-deoxyadenylyl-(3’-5’)-2’-deoxyadenosineandinvestigated the chemical and helical structures of thedimers by means of enzymatic digestion, circulardichroism (CD) and UV melting experiments of theircomplexes with poly(U). The results of enzymatic
digestion experiments with nuclease P1 and snake
venom phosphodiesterase (SVPD) confirmed thechemical structures of the dimers. The CD spectra ofthe dimers suggested that heterochiral d(ALpAD) hasa right-handed helical sense as well as naturalD-d(ApA), whereas d(ADpAL) has a left-handed
helical sense as well as L-d(ApA), an unnaturalenantiomer of D-d(ApA). The right-handed
helix-forming ability of the dimers in the presence ofthe complementary strand was also investigated by
UV melting experiments of the triple helices formedby the dimers with D-poly(U). The results showedthat D-(ApA), d(ALpAD) and d(ADpAL) form
relatively stable triple helices with poly(U), whereasL-d(ApA) is unable to hybridize with poly(U). Thus,
the propensities of D-(ApA), d(ALpAD) andd(ADpAL) to form the right-handed helical structurewith complementary strands are not much different
from each other, in contrast, that of L-d(ApA) is quite
low. On the basis of these results, the chemical
evolution of RNA and the origin of the homochiralityof RNA were discussed.

1. 緒言
RNA に触媒作用が見出されて以来、RNA が生命の前駆物質であったとする RNA ワールド仮説が支持されてきた［1］．しかし，この RNA ワー
ルド仮説にも，(1) 触媒活性を持つような比較的長鎖の RNA がどのようにして生成したか，(2)
RNA の高次構造形成や触媒活性の獲得に不可欠とされているホモキラリティーがどうのようにして達成されたかといった問題が残されている．
糖やアミノ酸は不斉炭素原子を有し，D 型と L 型の２種の光学異性体が存在可能で，原始地球上で酵素のようなキラル触媒なしに生成したであろう生体分子は，D 型と L 型の１:１の混合物であるラセミ体として生成したと考えられる．核酸はD-(デオキシ)リボースを構成糖とした D-ヌクレ
オ チ ド が 重 合 し た ポ リ マ ー で D- ホ モ キ ラ リティーを有している．この D-ホモキラリティーは核酸の高次構造形成や機能発現に不可欠なものと考えられており，ホモキラリティーの確立なしに現在の生命システムの出現はあり得なかったと考えられる．つまり，RNA ワールド仮説を検証していく上で，ラセミ体ヌクレオチドからどのようにして D-ホモキラルな核酸が生成したかという homochiral selection の問題は避けて通れない．
Joyce らは RNA を鋳型に用いたラセミ体モノヌクレオチドの非酵素的重合反応を検討し［2］，同様に D 型モノヌクレオチドを重合させた場合と比べ，その重合効率が極端に低下することを報告している［3］．この「エナンチオ交叉阻害」の問題は核酸の化学進化を考える上で，また核酸のホモキラリティーの成立を考える上でも最も大きな問題の１つである．著者らはラセミ体モノヌクレオチドの非酵素的重合反応に着目し，粘土鉱物を触媒に用いてラセミ体モノマーの重合反応を行ったところ，様々な結合異性体とともに，ホモキラルなオリゴマーと D-ヌクレオチドと L-ヌクレオチドが混在するヘテロキラルなオリゴマーが生成することを明らかにした［4,5］．このように RNA の化学進化の過程で存在したであろうヘテロキラルな RNA オリゴマーとホモキラルな RNA オリゴマーの構造化学的性質の相違が，ラセミ体モノヌクレオチドから D-ホモキラルなRNA への化学進化に寄与した可能性を検証する目的で，ホモキラルおよびヘテロキラルな RNA(Keyword)
homochirality of nucleic acid, 2’-deoxyadenylyl-(3’→ 5’)-2’-deoxyadenosine [d(ApA)], structure ofheterochiral DNA, chemical evolution of RNA, RNAworld
ヘ テ ロ キ ラ ル DNA ダ イ マ ー の 右 巻 き ら せ ん
形 成 能 お よ び RNA ダ イ マ ー と の 比 較
浦田秀仁*，平田好宏，田路貴子，落合郁美，赤木昌夫
大阪薬科大学 機能分子創製化学研究室〒569-1094 大阪府高槻市奈佐原 4-20-1
要旨
自己複製分子のホモキラリティーの確立とRNA ワールド仮説との関連を考察する一環として ， 2’-deoxyadenylyl-(3’-5’)-2’-deoxyadenosine［ d(ApA) ］ の ４ 種 の 光 学 異 性 体 [D-d(ApA),d(ADpAL), d(ALpAD), L-d(ApA)]を合成し，それらの右巻きらせん形成能について検討を行った．円
二 色 性 (CD) ス ペ ク ト ル か ら D-d(ApA) とd(ALpAD) は 右 巻 き ら せ ん を ， L-d(ApA) とd(ADpAL)は左巻きらせんを形成することが明らかになったが，これらの poly(U)との三重鎖形成能を指標とした右巻きらせん形成能を評価した
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ける 25 °C での吸光度を測定した．デオキシアデノシンと 5’-dAMP のモル吸光係数に，分解によって生じる hyperchromicity を考慮して各ダイマーの モ ル 吸 光 係 数 を 求 め た ． D-d(ApA) お よ びd(ALpAD)は nuclease P1，d(ADpAL)は SVPD により分解反応を行ったが，いずれの酵素にも完全分解されない L-d(ApA)のモル吸光係数は D-d(ApA)と同一と仮定した．各 d(ApA)異性体のモル吸光係 数 は D-d(ApA); 25,700, d(ADpAL); 26,800,d(ALpAD); 27,200, L-d(ApA); 25,700 [L/mol•cm]であった．

ダイマーのらせん形成能を比較検討し報告してきた［6,7］．天然型アデニル酸の二量体である
adenylyl(3’-5’)adenosine［以下 D-(ApA)］は右巻きらせんを形成し，そのエナンチオマーである
L-(ApA) は 左 巻 き ら せ ん を 形 成 す る こ と はTazawa らにより報告されているが［8］，著者らはヘテロキラルな ALpAD，ADpAL ではその 3’末端側残基のキラリティーがらせんの巻き方を決定していることを明らかにし，このことが鋳型を用いたラセミ体モノヌクレオチドの非酵素的重合反応に及ぼす影響について考察した［7］．
今回，RNA が，RNA ワールドの主役として鋳型活性を持つ自己複製分子として，また触媒作用を持つリボザイムとして化学進化を遂げてきた
背景に，その構造化学的性質が DNA とはどのように相違しているかを調べる目的で，DNA ダイ
マ ー で あ る d(ApA) の ４ 種 の 光 学 異 性 体［D-d(ApA), d(ADpAL), d(ALpAD), L-d(ApA)］を合成し，それらの構造化学的性質について以下の検討を行った．

2.4. CD スペクトルの測定
凍結乾燥した各 d(ApA)異性体に 0.1 M NaCl,10 mM NaH2PO4 (pH 7.0) を加え，ダイマー濃度
40 mM としたサンプル溶液を光路長１cm のセルを用いて 0 °C で測定した．測定は日本分光社製
J-820 円二色性分散計により行った．

2. 実験
2.1. 試薬
Nuclease P1 お よ び snake venom
phosphodiesterase (SVPD) はそれぞれヤマサ醤油，ベーリンガー社製を用いた．Poly(U)はアマシャ
ムファルマシア社製を用いた．2’-デオキシ-L-アデノシンは著者らが開発した方法により合成し［9］，また，各 d(ApA)光学異性体［D-(ApA), シアデノシン，L-デオキシアデノシンを出発原料としてリン酸トリエステル法［10］により合成した．
2.2. 核酸分解酵素による分解反応(a) Nuclease P1 による分解
凍結乾燥した各 d(ApA)異性体（1 OD unit）にMilliQ 水 10 µl, 0.2 M 酢酸アンモニウム (pH 5.0)
4 µl を加え，nuclease P1 (1 mg/ml) 2 µl を加え，37°C で３h 反応させた後，30 mM EDTA 4 µl を加えた．
(b) Snake venom phosphodiestrase (SVPD) による分解
凍結乾燥した各 d(ApA)異性体（1 OD unit）に10 mM MgCl2, 50 mM Tris-HCl (pH 8.0) 14 µl を加え，SVPD (0.5 mg/ml) 1 µl を加え，37 °C で３h反応させた後，30 mM EDTA 4 µl を加えた．
以 上 の 酵 素 分 解 物 を Millipore 社 製
Ultrafree-MC (10,000 NMWL) を用いて限外ろ過後，島津製作所製 LC-10A システムを用いた高速液体クロマトグラフィー（HPLC）により分析した．カラムは Waters 製µBondasphere 5C18 100Å
(Φ3.9 x 150 mm)を用い，溶出は 50 mM KH2PO4(pH 4.0)を含むアセトニトリルの直線濃度勾配（0-10%/20min）で行った．
2.3.

2.5. UV 混合曲線
総ヌクレオチド残基濃度が 120 µM となるように各 d(ApA)異性体と poly(U)を混合比 0 %から100 %の範囲で適宜混合したサンプルを 10 mMMgCl2, 10 mM Tris-HCl (pH 7.5)に溶解し，光路長１cm のセルを用いて 0 °C で 260 nm における吸光度を測定した．測定は日本分光社製 Ubest-55
分光光度計により行った．
2.6. 融解曲線の測定
ヌクレオチド残基濃度が ApA 40 µM, poly(U)80 µM となるよう 10 mM MgCl2, 10 mM Tris-HCl(pH 7.5) に溶解したサンプルを光路長１cm のセルに加え，温度コントロールユニットを装着した
日本分光社製 Ubest-55 分光光度計により行った．
温度は 0 °C から 30 °C まで 0.5 °C /min の速度で昇温し，0.2 °C 毎に 260 nm における吸光度を測定した．融解温度（Tm 値）は得られた融解曲線を１次微分して求めた．
3. 結果および考察
3.1. 各 d(ApA)異性体に対する核酸分解酵素の反応性合成した各 d(ApA)異性体の構造を確認する目的
で，nuclease P1 および SVPD による分解反応を行った (Fig. 1)．天然型の D-d(ApA)はいずれの酵素によっても完全に分解され，対応するデオキシアデノシンおよび 5’-dAMP を与えたが（Fig. 1A），その鏡像体である L-(ApA)はいずれの酵素に対してもほぼ完全な抵抗性を示した（Fig. 1B）．一方，
ヘ テ ロ キ ラ ル な ダ イ マ ー の う ち d(ADpAL) はnuclease P1 により完全に分解されたが，SVPD には抵抗し（Fig. 1C），その鏡像体である d(ALpAD)は逆に SVPD にのみ分解された（Fig. 1D）．この
結果は RNA ダイマーである ApA 異性体の酵素分解実験と同様の傾向を示しており，3’-exonucleaseである SVPD は 3’-末端側のヌクレオチド残基を認識して d(ALpAD)を分解するものの，3’-末端側のヌクレオチド残基が L 型である d(ADpAL)を認識できないことを反映している．また，endonuclease である nuclease P1 が d(ADpAL)を分解したことは，この酵素が加水分解するリン酸ジエステル結合の 5’-末端側のヌクレオチド残基を認識していることを示している．以上の結果は各d(ApA)異性体のモル吸光係数の測定

L-d(ApA)以外の各 d(ApA)異性体について，６本のポリプロピレン製試験管に正確に 2.5 OD
units ずつ凍結乾燥し，そのうち３本は上記と同様に nuclease P1 あるいは SVPD による酵素反応に付し，デオキシアデノシンと 5’-dAMP に完全分解した．残りの３本は酵素を加えないこと以外はまったく同様に操作し，反応後 0.1 M NaCl, 10mM NaH2PO4 (pH 7.0) 3 ml に溶解し，260 nm にお- 50 -Viva Origino 39 (2011) 49 - 54

Figure 1. Reversed-phase HPLC analyses of D-d(ApA) (A), L-d(ApA) (B), d(ADpAL) (C) and d(ALpAD)(D) and their reactions with nuclease P1 and snake venom phosphodiesterase (SVPD). Elution wascarried out on a column of φυBondasphere C18-100Å (Waters) with a linear gradient of CH3CN (0-10%)
for 20 min in 50 mM KH2PO4, pH 4.0.

核酸分解酵素の RNA ダイマーに対する基質認識特性と同様で［7］，合成した各 d(ApA)異性体の化学構造を確認することができた．

ダイマーである ApA の各異性体のそれと類似しており，DNA の場合にも 3’末端側残基のキラリティーがダイマーのらせんの巻き方を規定していることが明らかになった．

3.2. 各 d(ApA)異性体のらせん構造
上述のように RNA ダイマーである ApA は単独でらせん様構造を形成し，CD スペクトルからD-(ApA)は右巻きの，L-(ApA)は左巻きのらせん構造をそれぞれ形成すること，ヘテロキラルな ApAについてはその 3’末端側残基のキラリティーがらせんの巻き方を規定しており，ALpAD は右巻き，ADpAL は左巻きのらせん構造をそれぞれ形成することが明らかになっている［6,7］．そこで，
DNA ダイマーである d(ApA)の各異性体の CD ス
ペクトルを測定したところ (Fig. 2)，D-d(ApA)では 269 nm と 250 nm にそれぞれ正と負に分裂した
ほぼ同強度の Cotton band を示し，d(ALpAD)もやや強度は低下しているものの基本的には同様のスペクトルを示したことから，これらは右巻きのらせん構造をとっていることが示された．一方，
L-d(ApA) と d(ADpAL) は そ れ ぞ れ D-d(ApA) やd(ALpAD)と対称的なスペクトルを示しており，これらは左巻きのらせんを形成していることが確認できた．このように，DNA ダイマーであるd(ApA)の各異性体のスペクトルは対応する RNA- 51 -

3.3. 各 d(ApA)異性体の poly(U)との三重鎖形成能
RNA ダ イ マ ー で あ る ApA の 各 異 性 体 はpoly(U)と三重らせん構造を形成することを既に報告したが［6,7］，DNA ダイマーである d(ApA)の各異性体が相補鎖と複合体を形成するかをチミジル酸の２０量体 (dT20) を用いて検討したが複合体の形成は認められなかったため，より安定に複合体を形成することが期待できる poly(U)を用いて検討を行った．Fig. 3 は各 d(ApA)異性体とpoly(U)との UV 混合曲線を示している．核酸は二重鎖や三重鎖などの二次構造を形成すると UV吸収強度が低下する淡色化が認められる．
d(ApA)の各異性体を様々な割合で poly(U)と混合すると，D-d(ApA), d(ADpAL)および d(ALpAD)については A と U の残基モル比が約 1 : 2 のところで吸光度の極小値（淡色率の極大値）が認められ（Fig. 3A, B and C），三重鎖を形成していることがわかる．一方，同じ条件で L-d(ApA)の場合には極小値は認められず，poly(U)との間で二重鎖や三重鎖の形成はないことがわかった (Fig. 3D)．

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Figure 2. CD spectra of homochiral D- (solid line) and L-d(ApA) (dotted line) (A), and heterochirald(ALpAD) (solid line) and d(ADpAL) (dotted line) (B). Concentration of dimers is 40 µM in 0.1 M
NaCl, 10 mM sodium phosphate, pH 7.0. Measurements were carried out at 0 °C.

Figure 3. UV-mixing curves of D-d(ApA) (A), ALpAD (B), ADpAL (C) and L-(ApA) (D) withpoly(U) in 10 mM MgCl2, 10 mM Tris-HCl, pH 7.5 at 0 °C. Total nucleotide concentration is 120µM.

る．この中で D-d(ApA)･2poly(U)は有意に高い熱安定性を示しており (Tm 値 16.2 °C)，次いでd(ALpAD)･2poly(U)と d(ADpAL)･2poly(U)が類似の Tm 値（13.2 °C, 11.8 °C）を示し，L-d(ApA)は次に，これらの三重鎖の熱安定性を評価したのが Fig. 4 で，各三重鎖の熱による融解に伴う吸光度変化を示している．また，この融解曲線から求めた融解温度（Tm 値）を Fig. 5A に示してい- 52 -Viva Origino 39 (2011) 49 - 54

Figure 4. UV-melting profiles of the triplexes ofD-d(ApA) (closed circles), ALpAD (open circles), ADpAL(closed triangles), and L-(ApA) (open triangles) withpoly(U). Nucleotide concentration is 40 µM for dimers
and 80 µM for poly(U) in 10 mM MgCl2, 10 mM
Tris-HCl, pH 7.5. The Tm values in the text and Figure 5
were determined from the first-derivative plots of theprofiles.

poly(U)との間で高次構造は形成せず，poly(U)単独での融解と一致する融解曲線が得られたのみであった (Fig. 4, open triangles)．
一方で，以前著者らが報告したように RNA ダイマーでは D-(ApA)･2poly(U)と ALpAD･2poly(U)がほぼ同等の高い安定性を有し (Tm; 14.7 °C,13.7 °C)，ADpAL･2poly(U)と L-(ApA)･2poly(U)はともに安定性が大きく低下（Tm; 6.6 °C, 5.7 °C）していたことから (Fig. 5B) ［6,7］，d(ApA)各異性体の右巻きらせん形成能について次のように考察できる． D-d(ApA)･2poly(U)は最も高い安定性を示したことから，D-d(ApA)は最も高い右巻きらせん形成能を有しており，次いで d(ALpAD)･2poly(U)と d(ADpAL)･2poly(U)が同等の安定性を示した．このことから d(ALpAD)と d(ADpAL)は，これら単独ではそれぞれ右巻き，左巻きのらせんを形成しているが，poly(U)存在下では D-d(ApA)にはやや劣るもののほぼ同程度の右巻きらせん形成能を有していることがわかる．これに対して三重鎖を形成しなかった L-d(ApA)は他の異性体と比べ右巻きらせん形成能が著しく低下しているために poly(U)と高次構造を形成できなかったと考えられる．Fig. 5 に示しているように，今回の DNA ダイマーでの結果は，ヘテロキラルな２種のダイマー［d(ALpAD)，d(ADpAL)］の poly(U)との三重鎖成能が類似しているが (Fig. 5A)，ヘテロキラルな RNA ダイマー［ALpAD，ADpAL］のそれは顕著に異なっている (Fig. 5B) 点で興味深い．
3.4. 各 d(ApA)異性体のらせん構造と自己複製分子の化学進化に関する考察
現存生物の DNA や RNA の生合成反応は5’→3’方向に鎖の伸長が行われており，生命誕生以前の自己複製分子の化学進化も同様の方向に鋳型指示重合反応が起こったと考えると，今回の結果から次のような考察が可能であろう．DNAと RNA を比較すると，RNA のほうが鋳型指示重合反応が効率よく進行するとされているが［11］，homochiral selection の観点からは単に重合反応効- 53 -率だけでなく，同種のキラリティーを持つモノマーやオリゴマー間での反応効率と，異種のキラリティーを持つそれらの間での反応効率との比が重要になってくる．
鋳型指示重合反応は鋳型上にモノヌクレオチドが整列して重合が進行するが，ダイマーの生成速度がより長鎖のオリゴマーの生成に重要であるとの報告がある［12］．このことは，ダイマーが鋳型指示重合反応において“核”となり，これを足場にしてより長鎖のオリゴマーへ成長していくことを示唆している．このような，ダイマーが“核”として重合反応に適した性質（プライマー活性）を有するか否かが，鋳型指示重合反応の効率を左右すると考えることができる．上述のように，各 RNA ダイマーと poly(U)の三重鎖の安定性か
ら，3’-末端側に L 型のアデノシンをもつ L-(ApA)および ADpAL では相補鎖 RNA との三重鎖が非常に不安定になる．従って，鋳型指示重合反応で生成する 3’-末端に L 型ヌクレオチドを持つダイマーは鋳型鎖との複合体形成に大きく不利に働き，プライマー活性が乏しく，それ以降の伸長反応がほとんど期待できない．逆に，3’-末端側に D型のアデノシンをもつ D-(ApA)および ALpAD では相補鎖 RNA との三重鎖が安定なため，プライマー活性が高く，それ以降の重合もプライマー末端と立体適合性の良い D 型のモノマーが取り込まれやすくなり homochiral selectivity が発現しやすいと考えられる．
一方，今回の各 DNA ダイマーと poly(U)との三重鎖の安定性は，D-d(ApA)の場合に最も高かった が ， つ い で ヘ テ ロ キ ラ ル な d(ALpAD) とd(ADpAL)が同程度の安定性を示したが，これら

Figure 5. Histogram of melting temperatures of thetriplexes formed by each isomer of DNA dimer (A)and RNA dimer (B) with poly(U).

Viva Origino 39 (2011) 49 - 54２種のヘテロキラルダイマーの poly(U)との三重鎖形成能は D-d(ApA)のそれと比べてやや劣るものの顕著な差はなく，この３種のダイマーは基本的に同レベルのプライマー活性を有すると考えられる．従って、プライマー活性をもつダイマーとして，3’-末端側ヌクレオチド残基のキラリティーが異なるものが混在するため，DNA の場合には RNA と比べ homochiral selection の観点で不利になると考えられる．以上の結果は，自己複製分子の化学進化を考える上で，重合効率，触媒活性獲得能の点以外に homochiral selection の点においても DNA より RNA が優れている可能性があったことを示すもので，酵素の存在しなかった
原始地球上ではこうした RNA の性質が，その自己複製分子としての化学進化の方向を方向付ける上で不可欠であったかもしれない．
4. 結論d(ApA) の ４ 種 の 光 学 異 性 体 の ら せ ん 構 造 をCD スペクトルにより解析し，さらに poly(U)との三重鎖の熱安定性の比較により各 d(ApA)異性体の右巻きらせん性を評価した．この結果から，モノヌクレオチドの鋳型指示重合反応におけるhomochiral selection の問題を考えると，自己複製分子として DNA よりむしろ RNA に優位性があり，こうした側面からも RNA が生命の前駆物質として化学進化したとする RNA ワールド仮説の合理性が支持された．
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