オピニオン：新型コロナウイルスワクチン開発は新しい物語となるか

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オピニオン

新型コロナウイルスワクチン開発は新しい物語となるか
直 江 知 樹＊はじめにせたもの）
を決定し，25 日後には動物実験を開始。
3 月，5 月，7 月にはそれぞれ，第 I 相，第Ⅱ相，本原稿を 4 月中旬に書いているが，本邦の新型第Ⅲ相試験を開始している 1）。1 年も待たずしてコロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチンの接ワクチンが成功するとは，誰が予想できただろう

種が，海外と比べて著しく遅いことがニュースでか。

大きく報じられている。一方，人口 100 人当たり

ビオンテックやモデルナという聞き慣れない114 回のワクチン接種を行ったイスラエルでは，メーカーが一番乗りであったことにも驚かれたの

新規感染者数が激減したというから希望も見えてではないだろうか。ビオンテック社は，Uğur

きた。同時に，変異株と免疫回避が新たな懸念とŞahin と そ の 妻 Özlem Türeci（図 １）に よ って，もなっている。

2008 年にドイツ・マインツに創業されたバイオベ

本稿では，本邦のニュースでは取り上げられるンチャーである。夫婦はいずれもトルコ系である

ことのない，COVID-19 ワクチン開発の背景に焦が，いまやドイツビジネス界のスターという点で点を当ててみたい。

も注目された。
Sahinはもともと血液内科医であり，Ⅰ．ｍ RNA ワクチンはベンチャーによって先駆けられた

私の古くからの知人であるザールラント大学（当時）の Michael Pfreundschuh のポスドクでもあった。創業後は個別化がん免疫療法の開発に力を入2020 年 12 月に，ファイザー/ ビオンテックとれており，mRNA ワクチンに関する多くの特許

モデルナのｍ RNA ワクチンの第Ⅲ相試験成績が，を有している。しかし後述するように，SARS-N Engl J Med 電子版に相次いで掲載された。私は，

CoV-2 に関するノウハウを得たのは，ファイザーその優れた発症予防効果だけでなく，開発の迅速との共同研究によるものであろう。

さに大いに驚いた。

一方，モデルナ社のルーツは，2010 年，ハーバー

た と え ば モ デ ル ナ 社 の ケ ース で は，SARS-ド大学の Derrick J. Rossi らによる大学発ベンCoV-2 ゲノムシークエンスが中国から公開されたチャーである。Rossi は再生医療や幹細胞医療を翌朝（2020 年 1 月 13 日）に，スパイク（S）タンパ手がける中で，mRNA を用いた分化に関する特ク質ワクチン構造（後述するが，人工的に変異さ許も数多く出している。2018 年に Rossi は，ニューヨークのバイオベンチャーへ移籍し，新生モデル
ナ社はベンチャーキャピタルから多額の投資を得＊Tomoki Naoe：国立病院機構名古屋医療センター/「現代医学」編集委員長て，mRNA 医薬品開発会社として生まれ変わっている。

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令和 3 年 6 月（2021）

図１ 「Science」Vol 370,Issue 6523（2020 年 12 月 18 日号）と「TIME」（2021 年 1 月 18 日・1 月 25 日号）の表紙（筆者提供）

さて，両者の mRNA ワクチン技術は大いに評

しかし外来性の mRNA は，そのままではきわ

価 さ れ，Science 誌 の“Breakthrough of the year

めて不安定であり，治療レベルのタンパク質発現2020”に選ばれた（図１）。両者のワクチンを調べが 得 ら れ る の は 難 し い と さ れ て き た。 ま た，てみると共通点が多い。たとえば，mRNA に修mRNA は生体に自然免疫反応を惹起することも飾核酸・シュードウリジンを使っている点，S タ大きなハードルである。そのため，mRNA を分ンパク質に人工的変異を入れている点などである。

解から守り，標的細胞内へ届けるための DDS

これら開発のキーとなった技術は，いつ誰が開発（drug delivery system），高い翻訳効率をもつしたのか，簡単にレビューしてみよう。

mRNA5'Cap 構造付加，アミノ酸コドンの最適化，

Ⅱ．mRNA ワクチンの開発キーポイント：Ψウリジンそして自然免疫反応を制御する修飾核酸など，実に多くの技術開発が必要とされている 1）。
では，上記技術に寄与した研究者の中でも，筆生体の遺伝情報は，「DNA →（転写）→ mRNA →頭にあげるべきは誰であろうか。米国アレルギー（翻訳）→タンパク質」の順に伝達されるというセ感 染 症 研 究 所（National Institute of Allergy andントラルドグマを考えれば，mRNA はワクチン

Infectious Diseases：NIAID） 所 長 の Anthonyとしてだけではなく，たとえば欠損する特定のタ

Fauci は，COVID-19 ワ ク チ ン に 関 す る 論 説 で，ンパク質を補充するなどの医薬品となるのではな

ペンシルベニア大学の Drew Weissman と Katalin

いかというアイデアは目新しいものではない。ワ

Kariko の名前をあげている 2）。2008 年に彼らは，クチンとして利用する場合，従来のようなウイルRNA の中のウリジンをシュード（Ψ）
ウリジン（図スの増殖・精製・不活化といった時間と労力のかか

２）に変換することで，自然免疫反応を抑制できる工程が不要になるばかりか，変異ウイルスにもることを見出している 3）。論文共著者には，自然迅速に対応できることがメリットとなる。ウイル

免疫の権威である大阪大学の審良静男らの名前もスベクターや DNA を用いる方法に比べると，宿ある。この仕事は，その後の RNA 創薬にとって主ゲノムに入り込む危険性が少なく，安全であるブレイクスルーとなる研究で，ファイザー/ ビオとも考えられている。

ンテックおよびモデルナにもライセンス供与されオピニオン：新型コロナウイルスワクチン開発は新しい物語となるかO

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ONH

HOO

O

OH OH
ウリジン
uridine（U）

NHNH

HOO

O

OH OH
シュードウリジン
pseudouridine（Ψ）

図２ ウリジンとシュードウリジンの構造

摘されているが 1），そのメカニズムについては十ている。
話は逸れるが，Ψウリジン変換を調節することで抑制性 T 細胞を誘導し，抗原特異的な免疫を分明らかにはされていない。ワクチン開発が失敗する原因のひとつと言われている。

抑制するワクチンも報告されており，こちらも大話 は 古 く な る が，respiratory syncytial virus

変興味深い。いずれにせよ，mRNA ワクチンが（RSV）が見出された 10 年後の 1960 年代に，RSV成功した現在，多くのバイオ医薬品メーカーが，ワクチンの臨床開発が行われた。しかし抗体が誘mRNA 医薬品創製に向けて，しのぎを削ってい導されても，接種後の RSV 感染を防げないどこることは間違いなさそうである。

ろか，病態の悪化や死亡例もあったようである。

Ⅲ．SARS-Cov2 スパイクタンパク質に入れられたプロリントリック

NIAID の Barney Graham と，ポスドクであった
Jason McLellan（現・テキサス大学）
らは，失敗した原因をウイルスエンベロープタンパク質 F のSARS-Cov2 が細胞に感染するときには，ウイル３D 構造に求めた（エンベロープタンパク質 G がス粒子表面の S タンパク質（三量体）
が細胞表面の誘導する過剰な 2 型免疫応答との説も有力であ受容体（ACE2）に結合するため，S タンパク質を免る）。彼らは，F タンパク質がウイルス不活化に疫原として，この結合を阻止する（すなわち中和用いたホルマリンによって Postfusion 型になるこ活性のある）抗体を作り出すことを目的に，ワクと，アミノ酸を置換して立体構造の安定化が保てチン開発が行われている。しかし，話は単純ではることを報告した。ちなみに RSV ワクチン開発ない。S タンパク質は，ACE2 と結合前（Prefusion）は 未 だ 成 功 は し て い な い。 こ の 研 究 の あ と，と結合後（Postfusion）
では，その３D 構造が大きくSARS や MERS コロナウイルスでは，S タンパク4）異なるのである（図 3） 。中和活性の抗体を作る質のループ構造部位に 2 個のプロリン置換を行う

ためには，Prefusion 型 S タンパク質の免疫が必要と，Prefusion 型の 3D 構造を安定させることがで，どのように３D 構造を安定化するのかが課題できるという重要な発見を行っている 5）。となる。

彼らの特許出願を調べると，RSV の F タンパ

一方，Postfusion 型に対する抗体は，中和活性ク質構造安定化特許が 2011 年，SARS コロナウを示さないばかりか，抗体依存的エンハンスメン

イルスと MERS コロナウイルスの S タンパク質

ト（ADE）を惹起する危険性も考えられる。ADEへのプロリン置換特許が 2016 年に提出されていのメカニズムについては最近，抗体の Fc 領域とる。もしも SARS や MERS の出現と，彼らの研免疫系細胞の Fc 受容体（特に CD32B）の関与も指究がなかったら，今回のワクチンはまだまだ先の現代医学 68 巻 1 号

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ACE2
Postfusion SARS-CoV（SARS-CoV receptor）
spikePrefusion SARS-CoV
spikeOpenClosedVirion
図３ S タンパク質 Prefusion 型と Postfusion 型
SARS-CoV-2 の細胞への侵入は，S タンパク質（Prefusion 型）が細胞側の ACE2 受容体（ブルー）と結合することによって開始され，結合後にダイナミックな構造変化が起きて，Postfusion 型へと変化する。
（文献 4 より引用改変）ことであったに違いない。ちなみに，このプロリ臨床開発の難しさなど，開発の障壁となる理由はン置換技術は，モデルナ，ファイザー，ジョンソいくらでも見出すことができよう。また，ボストン＆ジョンソンなどの企業も利用している。

ンなどのバイオテッククラスターでは，強力なおわりにリーダーや頭脳が集積し，イノベーションを起こすだけの資金を集めているが，これらが乏しいの

NIAID 所 長 の Anthony Fauci が Science 誌 にも事実であろう。しかし国際情勢が変化する中，寄せた論説で，「COVID-19 ワクチンの非常に有効海外のワクチンを待っているだけでよいものだろなワクチンが開発されたスピードと効率，そしてうか。国民的な議論が巻き上がることを期待する

何 百 万 人 も の 命 を 救 え る と い う 可 能 性 は，と共に，基礎研究の重要性を訴えていく必要があ

COVID-19 の数十年前から脚光を浴びていない基るのではなかろうか。

礎科学，前臨床，臨床科学を含む，並外れた学際的な取り組みによるものです。 COVID-19 パンデミック物語が書かれるときには，米国が行った持続的かつ頑健な研究事業の価値を再認識するためにも，この歴史を忘れないことが重要です」と述べている 2）。
さて気になるのは，本邦の COVID-19 ワクチン開発である。アンジェスや第一三共が臨床開発を進めているものの，周回遅れはいかんともしがたい状況である。パンデミックへの関心の薄さ，基礎研究への少ない投資，学際的な取り組みへの壁，利益相反
本論文に関して，筆者が開示すべき利益相反はない。

文献1）Krammer F：SARS-CoV-2 vaccine in development.
Nature 2020；586：516-527.
2）Fauchi AS：The story behind COVID-19 vaccine.
Science 2021；372：109.
3）Kariko K, et al：Incorporation of pseudouridine intomRNA yields superior nonimmunogenic vector withincreasedtranslational capacity and biological stability.
Mol Ther 2008；16：1833-1840.

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4）Ismail AF, et al：SARS-CoV-2 spike behavior in situ: aCryo-EM images for a better understanding of theCOVID-19 pandemic. Signal Transduction andTargeted Therapy 2020；5：252-253.

1475）Pallesen J, et al：Immunogenicity and structures of arationally designed prefusion MERS-CoV spile antigen.
PNAS 2017；114：E7348-E7357.