2021 年 8 ⽉ 18 ⽇
報道関係者各位
国⽴⼤学法⼈筑波⼤学
国⽴研究開発法⼈⽇本医療研究開発機構

昆⾍がヒトと同様の腸ホルモンによる代謝調節の仕組みを持つことを発⾒多くの⽣物で、代謝は⾷餌中の栄養に応じて綿密に制御されています。ヒトなどの脊椎動物では、インスリンとグルカゴンというホルモンが、糖からのエネルギー産⽣や脂肪への変換によるエネルギー蓄積を制御しており、その分泌調節には腸から分泌されるホルモンが作⽤しています。昆⾍などの無脊椎動物にもインスリン様ホルモンとグルカゴン様ホルモンが存在し、エネルギー代謝に必須であることが知られていますが、その際の腸ホルモンの役割はよく分かっていませんでした。本研究は、キイロショウジョウバエにおいて、腸内分泌ホルモンのニューロペプチド F（腸 NPF）が、⾷餌中の栄養素に応じてエネルギー産⽣を調節していることを初めて明らかにしました。
腸 NPF は⾷餌中の糖に反応して⾎リンパ液へ分泌され、グルカゴン様ホルモンを産⽣する内分泌器官と、インスリン様ホルモンを産⽣する神経の双⽅を刺激することを⾒いだしました。また腸 NPF は、インスリン様ホルモンの分泌は促進的に、グルカゴン様ホルモンの分泌は抑制的に調節することが判明しました。さらに、腸 NPF を喪失させると、貯蔵脂肪の減少、過⾷、⾎糖値低下などの代謝異常が⽣じることから、昆⾍の腸ホルモンも、ヒトなどと同様の働きをもつことが分かりました。
エネルギー代謝の制御は⽣活習慣病の発症に深く関連しており、本研究成果は、そのメカニズム追究における昆⾍の有⽤性を⽰すものです。また、腸 NPF は多くの昆⾍に存在しており、農業害⾍や衛⽣害⾍のエネルギー代謝を撹乱する新たな技術開発にも資する可能性があります。

研究代表者
筑波⼤学

⽣存ダイナミクス研究センター

丹⽻ 隆介 教授

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研究の背景⽣き物の多くは、⾷べ物の栄養分を消化吸収することにより、⽣存のためのエネルギーを得ています。
栄養素の量や質に応じて適切にエネルギー産⽣を制御するためには、膵臓から分泌されるインスリン注１）やグルカゴン注２）といったホルモンの量を調節する必要があります。脊椎動物においては、栄養の情報を読み取り、膵臓へと情報を伝達するホルモンとして、インクレチン注 3）と呼ばれる腸内分泌ホルモンが知られており、糖尿病や肥満といった⽣活習慣病治療のターゲットとしても注⽬されています（参考図下）。
しかし、このインクレチンの報告はヒトなどの哺乳動物を含む脊椎動物の系に限られており、昆⾍などの無脊椎動物にも同様の機能をもつホルモンが存在するのか否かは分かっていませんでした。
本研究グループは 2018 年に、雌キイロショウジョウバエにおいて、腸内で分泌されるホルモンであるニューロペプチド F（Neuropeptide F;NPF）注 4）が⽣殖に重要な役割を持つことを⾒いだしています。
NPF は脳と腸の両⽅で産⽣され、脳において産⽣される NPF（脳 NPF）は摂⾷を制御することが知られていますが、腸で産⽣される NPF（腸 NPF）の⽣殖以外の⽣命現象への役割は未解明でした。そこで本研究グループは、腸 NPF が何らかの栄養依存的な現象に関わると予想し、キイロショウジョウバエを⽤いて、腸 NPF がインクレチン様の機能を持つかどうかを調べました。
研究内容と成果
まず、キイロショウジョウバエをさまざまな栄養条件の餌を⽤いて飼育し、腸 NPF の分泌が、⾷餌中の糖によって調節されていることが明らかになりました。腸 NPF の産⽣を阻害したところ、キイロショウジョウバエは貯蔵脂肪の減少、摂⾷量の増加、⾎糖値の減少といった代謝異常を⽰したことから、腸NPF は⾷餌中の糖を感知して、代謝を調節していることが分かりました。
次に、腸 NPF は腸内分泌細胞から放出される神経伝達物質であることから、⾎リンパ液 注 5）へと分泌された後、NPF 受容体（NPF receptor : NPFR）注 6）を発現する組織によって受け取られると予想されました。そこで、キイロショウジョウバエにおいて NPFR を発現する組織を調べたところ、インスリン様の働きをするホルモンを産⽣する神経細胞、およびグルカゴン様の働きをするホルモンを産⽣する内分泌細胞で NPFR が発現していました。さらに、インスリン様ホルモン産⽣細胞おいて NPFR の機能を阻害したところ、インスリン様ホルモンの産⽣が抑えられました。⼀⽅、グルカゴン様ホルモン産⽣細胞における NPFR の阻害は、グルカゴン様ホルモンの分泌を促進しました。また、これらのホルモン産⽣細胞で NPFR の機能を阻害すると、腸 NPF を阻害した際と同様に、貯蔵脂肪の減少といった代謝異常が⽣じました。これらのことから、腸 NPF は、栄養の情報をインスリン様ホルモン産⽣神経、グルカゴン様ホルモン産⽣細胞といった内分泌器官へと伝達し、NPFR を介して⾷餌中の栄養素に応じた代謝調節を⾏っていることが明らかになりました（参考図上）。
これまで、昆⾍を含む無脊椎動物に関して、脊椎動物における腸内分泌ホルモンのインクレチンに相当する機能を持つ分⼦の報告はありませんでした。本研究は、無脊椎動物においてインクレチン様腸ホルモンの存在を⽰す初めての成果です。
今後の展開
本研究により、無脊椎動物において、腸 NPF が、⾷餌に応じた代謝調節に重要であることが分かりました。⾷餌中の糖に反応した腸ホルモンを介したエネルギー代謝の制御は、⼈の⽣活習慣病の発症に深く関連することが知られていますが、その全容はいまだ解明されていません。本研究成果は、こうした未解明のメカニズムの追究における昆⾍の有⽤性を⽰すものです。今後は、腸 NPF と栄養、⽣殖の三者の関係を明らかにするとともに、腸 NPF の持つ他の役割や、腸 NPF の分泌がどのように制御されているの
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か、さらに若年期に摂取した栄養の履歴に伴う後期ライフステージでのエネルギー代謝の変化に腸 NPFがどのような影響をもたらすかを明らかにしていきます。これにより、ヒトをはじめとする脊椎動物や昆⾍に共通する腸ホルモンによる代謝調節系の包括的理解につながると考えられます。さらに、NPF の存在は他の昆⾍にも広く⾒られることから、農業害⾍や衛⽣害⾍のエネルギー代謝を撹乱する新たな技術開発の標的になる可能性があります。例えば、蚊をはじめとする吸⾎性昆⾍の吸⾎・摂⾷⾏動の制御にも腸 NPF が関わるのであれば、NPF と NPFR が昆⾍の吸⾎⾏動によって媒介される病原体の蔓延を防ぐためのターゲットになり得ます。
参考図

図本研究で明らかになったキイロショウジョウバエの腸ホルモン NPF の役割（上図）キイロショウジョウバエの腸内分泌ホルモン NPF は、インスリン様ホルモンやグルカゴン様ホルモンの量を調節する役割がある。また、腸 NPF が⾷餌中の栄養に応じて内分泌器官への情報伝達を⾏うことにより、末梢組織でのエネルギー産⽣が適切に制御される。
（下図）キイロショウジョウバエの腸 NPF の役割は、脊椎動物においてインクレチンとして知られる腸ホルモンと同様であると考えられる。
⽤語解説
注１）

インスリン

膵臓のランゲルハンス島と呼ばれる組織の中に存在するβ細胞（膵β細胞）から分泌されるホルモン。
各組織へと働きかけ、⾎中の糖の取り込みや脂肪の貯蔵を促進する役割を持つ。
注２）

グルカゴン

膵臓ランゲルハンス島α細胞（膵α細胞）から分泌されるホルモン。インスリンと拮抗した役割を持
ち、各組織へと働きかけることで脂肪の分解や⾎糖値の上昇を促す。
注３）

インクレチン

栄養に応答して腸内分泌細胞から放出され、膵臓ランゲルハンス島β細胞へと働きかけることでインスリンの分泌を促すホルモンの総称。脊椎動物においては、Glucagon-like peptide-1（GLP-1）やGastric inhibitory polypeptide (GIP) が知られている。
3注４）

ニューロペプチド F（Neuropeptide F; NPF）

無脊椎動物の神経伝達物質として同定されたペプチドホルモン。キイロショウジョウバエにおいては脳や腸で産⽣され、摂⾷⾏動や交尾⾏動、攻撃的⾏動などに関わる。脊椎動物の Neuropeptide Y の類
縁分⼦。
注５）

⾎リンパ液

昆⾍をはじめとする節⾜動物の体内を循環している体液。
注６）

ニューロペプチド F 受容体 (NPFR)NPF を受容するグアニンヌクレオチド結合タンパク質共役型受容体。
研究資⾦
本研究は、国⽴研究開発法⼈⽇本医療研究開発機構（AMED）⾰新的先端研究開発⽀援事業（AMEDCREST）「全ライフコースを対象とした個体の機能低下機構の解明」研究開発領域における研究開発課題「成⻑期の栄養履歴が後期ライフステージに与える機能低下のメカニズム」（研究期間：平成 29 年度〜
令和 4 年度、研究開発代表者：上村匡、研究開発分担者：丹⽻隆介）、⽇本学術振興会科学研究費助成事
業 基盤研究（A）（研究期間：平成 26〜28 年度、平成 29 年度〜令和元年度）、基盤研究（B）（研究期間：令和元年度〜令和 3 年度）、および特別研究員奨励費（研究期間：平成 30 年度〜令和 2 年度）の⽀援により実施されました。
掲載論⽂【題名】 The sugar-responsive enteroendocrine neuropeptide F regulates lipid metabolism throughglucagon-like and insulin-like hormones in Drosophila melanogaster（キイロショウジョウバエにおいて、糖応答性の腸内分泌ホルモン Neuropeptide F はグルカゴン様およびインスリン様ホルモンを介して脂肪代謝を制御する）【著者名】 Yuto Yoshinari（吉成 祐⼈

筑波⼤学⽣存ダイナミクス研究センター 研究員）、HinaKosakamoto（⼩坂元 陽奈

東京⼤学⼤学院薬学系研究科博⼠後期課程３年⽣・⽇本学術振興会特別研究員 DC2）、Takumi Kamiyama（上⼭拓⺒ 筑波⼤学⼤学院⽣命環境科学研究科・博⼠後期課程３年⽣・⽇本学術振興会特別研究員 DC2）、Ryo Hoshino（星野 涼 筑波⼤学⼤学院理⼯情報⽣命学術院⽣命地球科学研究群・⽇本学術振興会特別研究員 DC１）、Rena Matsuoka（松岡怜奈 筑波⼤学⼤学院⽣命環境科学研究科（当時））、Shu Kondo（近藤 周 国⽴遺伝学研究所 助教（当時））、Hiromu Tanimoto（⾕本 拓 東北⼤学⼤学院⽣命科学研究科 教授）、Akira Nakamura（中村 輝（⼩幡 史明

熊本⼤学薬学部 教授）Fumiaki Obata

理化学研究所⽣命機能科学研究センター チームリーダー）、Ryusuke Niwa

（丹⽻ 隆介 筑波⼤学⽣存ダイナミクス研究センター 教授）【掲載誌】 Nature Communications【掲載⽇】 2021 年 8 ⽉ 10 ⽇
【DOI】

10.1038/s41467-021-25146-w

4問合わせ先【研究に関すること】
丹⽻隆介（にわ りゅうすけ）
筑波⼤学 ⽣存ダイナミクス研究センター 教授
URL: https://sites.google.com/view/niwa-lab-tsukuba/home【取材・報道に関すること】
国⽴⼤学法⼈筑波⼤学広報室
TEL: 029-853-2040
E-mail: kohositu@un.tsukuba.ac.jp【AMEDに関すること】
国⽴研究開発法⼈⽇本医療研究開発機構（AMED）
シーズ開発・研究基盤事業部 ⾰新的先端研究開発課
TEL：03-6870-2224
E-mail：kenkyuk-ask@amed.go.jp

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