基礎老化研究 48（1）; 35－38, 2024

【奨励賞受賞者研究トピックス】

運動療法のメカニズム：細胞老化の視点から
津島博道

地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター
老化制御研究チーム

老化細胞

キーワード：運動療法、慢性疾患、細胞老化

１．はじめに

近年、遺伝学的・薬理学的な手法により老化細胞除去

運動は、加齢に伴う炎症など一部の老化の特徴を抑制を行った研究から、老化細胞の除去（セノリシス）が組できるアンチエイジング効果を持つことが知られている

織機能を回復させたり、病態を軽減させたりする作用を［1-3］持つことが明らかになり、老化細胞が様々な疾患の創薬・疾患の要因となることが知られている［4］。運動は様々治療標的として期待されている［12］。

。また、身体的不活動は老化を促進し、様々な慢性な疾患に対して有効性の高い非薬物療法として認知されている［5］。世界保健機関（WHO）はこのような疾患の３．運動と細胞老化リスクを減らすため、成人に対し毎週 150 分以上の中強健康な人間が習慣的に身体活動を行うと、末梢血T細度の身体活動を奨励しているが、世界の約 27.5％がこの胞において細胞老化マーカーであるp16INK4a 陽性細胞数推奨を満たしていないと報告されている［6］。

が低下することが示されている。さらに、その身体活動一方で、運動の抗老化作用や疾患の進行を遅らせる効の頻度や強度とp16INK4a には負の相関があることが報告

果については、その基礎となる詳細なメカニズムは未だされている［13-15］。また長期間のランニングやレジスタン明らかにされていない。様々な運動の生化学的メカニズ

ス運動を含む介入研究では、単核細胞や脂肪組織、血管ムを解明できれば、疾患に対してより効果的な運動処方内皮細胞、内皮前駆細胞における p16INK4a の発現が低下の選択や運動の生化学的作用点を標的とした薬剤の開発することから［7，16，17］、身体活動量の多いヒトでは、様々などが期待される。

な細胞種で老化細胞のレベルが低いことが示唆される

近年、加齢により組織に蓄積する老化細胞が様々な慢（表１）。しかし一方で、冠動脈バイパス術を受けた高性疾患病態に関与することが明らかになってきた。運動齢患者においては、運動習慣と末梢血 T 細胞におけるは、ヒトやげっ歯類において細胞老化を抑制することがp16INK4aの発現に相関は認められず［18］、また、急性的な以前より報告されている［7］。本稿では運動の抗老化作用サイクリング行った研究でも、筋細胞において細胞老化のメカニズムについて、細胞老化の視点から概説する。

マ ー カ ー senescence-associatedβgalactosidase（SA-β-Gal）の活性に影響が認められなかったことから［19］、運２．細胞老化動による細胞老化への影響は健康状態や運動強度・期間

ヒトを含む哺乳動物は、加齢に伴い様々な組織に細胞に依存する可能性が示唆された。
動物モデルを用いた研究においても、運動が細胞老化老化を起こした細胞（老化細胞）が蓄積することが知ら［8］れている 。細胞老化の誘導には複数のがん抑制タンパに及ぼす効果が明らかになっている（表２）。マウスやク質が関与し［9］、古くから細胞自律的ながん抑制機構とラットの自然老化、肥満モデル、D-ガラクトース誘導［10］。また老化細胞は、性老化モデルにおいて、ホイール走行装置やトレッドミ様々な生理活性物質を分泌する senescence-associated

ル、スイミングなどの長期的な運動を行わせた研究では、secretory phenotype（SASP）と呼ばれる表現型を示し、心臓、血管内皮、脂肪組織、肝臓、骨格筋など様々な組して機能することが知られていた［11］。SASP織における p16Ink4a 発現レベルの低下が確認された。たを介した老化細胞の作用が、組織の老化や慢性疾患病態だし、その効果は一部の組織に限定されており、腎臓やを引き起こすと考えられている。

膵臓、皮膚では影響を示さなかったことから、運動によ非細胞自律的に近傍の細胞に影響を与えるる抗細胞老化効果は組織によって異なる可能性が示唆さ
連絡先：〒 173-0015

東京都板橋区栄町 35 番 2 号

れている［20-29］。
運動が細胞老化を抑制する要因として、テロメラーゼ

E-mail 1：spt4527@tmig.or.jp

活性や酸化ストレスへの影響が関連すると考えられていE-mail 2：spt4527@gmail.com

る。細胞老化は、細胞分裂によるテロメア短縮や酸化ス－ 35 －

表１ ヒト試験における運動によるセノリティック効果
表１．ヒト試験における運動によるセノリティック効果
著者
（発表年）

対象

対象者の年齢

対象臓器／細胞

運動の種類

運動プロトコル

細胞⽼化への影響

参考⽂献

Liu et al.
(2009)

ヒト，健常者; n=170

18-80歳T細胞

習慣的な⾝体活動

1か⽉あたり240分未満と240分以上の⽐較（0-1900分/⽉）

p16Ink4a↓

13

Tsygankov et al.
ヒト，健常者; n=170(2009)

18-80歳T細胞

習慣的な⾝体活動

1か⽉あたり240分未満と240分以上の⽐較（0-1900分/⽉）

p16Ink4a↓14

ヒト，健常者; n=104

18-80歳T細胞

習慣的な⾝体活動

⾝体活動習慣（0〜2000分/⽉）と細胞⽼化マーカーの相関

p16Ink4a↓15

ヒト，冠動脈バイパス
Pustavoitau et al.
術を受けた⾼齢患者;(2016)
n=47

56-81歳T細胞

習慣的な⾝体活動

1か⽉あたり240分未満と240分以上の⽐較（0-4000分/⽉）

p16Ink4a→

18

Werner et al.
(2009)

ヒト，中年のマラソンランナーやトライアス
ロン選⼿; n=25/低活動的な対象者;
n=21

49-52歳

単核細胞

ランニング

平均⾛⾏距離 80±7.5km/週，35±2.7年間継続（対照群：1時間以下/週，過去1年間）

p16Ink4a↓

7

Rossman et al.
(2017)ヒト, トレーニングを受けた健常な⾼齢者;
n=12/低活動的な対象者; n=13

58-63歳⾎管内⽪細胞

p16Ink4a↓，p21↓

16

Justice et al.
(2018)ヒト, ⾼齢の過体重／肥満者; n=867-77歳

脂肪組織p16Ink4a↓17Song et al.
(2010)

1⽇45分以上，週5⽇，5年間/
運動トレーニング 対照群：1⽇30分未満，週2⽇以
内，少なくとも過去2年間
レジスタンスト
レーニング

1RMの70％の負荷でで10回×3セット/⽇、3⽇/週、5ヵ⽉間

Chen XK et al. 2021 [3]より改変引⽤

トレスにより DNA 損傷応答により誘導される。長期間

４．おわりにの運動は、テロメラーゼ逆転写酵素を活性化し、テロメ運動による細胞老化の制御に関する研究はまだ限られア結合因子や DNA 修復タンパク質の発現を増加させるており、どのような運動形式（強度や種類）がどの組織ことが報告されている［7，20，21］。

や細胞の老化に影響を及ぼすのか、除去もしくは誘導さ一方で、過度な負荷のかかる運動は炎症反応や酸化スれた老化細胞が生体にとってどのような作用を持つのトレスを誘導すると考えられている。重りを装着した状か、細胞老化の制御を仲介する因子は何かなど、未だ不態でスイミングを長期間行わせると、海馬における細胞明な点が多い。運動によって分泌される因子は、運動模老化マーカーの発現が増加することが報告されている

倣薬としての有効性も期待される。運動によって生体内［30］。また、ダウンヒル（下り坂）条件下でトレッドミに誘導されることが知られるインターロイキン-15 を外ル運動に負荷をかけた状態では、骨格筋の間葉系前駆細部から投与することで、皮膚創傷治癒が促進され、運動胞（Fibro-adipogenic progenitor; FAP）において細胞［31］老化マーカーの発現が増加することが示されている。

老化細胞は、組織の老化や加齢性疾患の増悪化などの有害な作用を持つ一方で、生体にとって有益な作用を持を介入した時と同様の効果を示すことが報告されている［25］。このように、運動が細胞老化を制御するメカニズムを解明することは、細胞老化を標的とした新規治療法や薬剤の開発につながると期待される。

つことも知られている。皮膚創傷や筋損傷における組織再生の過程において、細胞老化は SASP を介して細胞５．謝辞の分化を促進し、組織再生に貢献することが示されてい［32，33］

第 46 回日本基礎老化学会で発表した研究成果は現在。ダウンヒル条件下でのトレッドミル運動にお論文執筆中であり、当該研究に関連した運動と細胞老化いても、運動によって誘導された骨格筋の間葉系前駆細に関する研究論文のミニレビューを寄稿させていただき胞の細胞老化が、SASP やアポトーシスの促進を介してました。研究を行うにあたり、御協力頂いた多くの先生

筋肉の再生と慢性的な軽度の炎症の軽減に寄与すること方にこの場をお借りして御礼申し上げます。特に、国立が示唆され、老化細胞の有益な作用が運動で発揮される

長寿医療研究センターの浅井 あづさ 博士、細山 徹 博

る

［31］

ことが示されている。

士、至学館大学の多田 敬典 博士、東京都健康長寿医療

以上をまとめると、運動による細胞老化への影響は、センターの研究所の杉本 昌隆博士に深謝いたします。

組織・細胞の種類、身体状況、運動の形式・強度によって異なり、特定の条件下で細胞老化抑制作用が示される

引用文献

こと、また細胞老化に対する影響が生じやすい組織があ

1． Garatachea N, Pareja-Galeano H, Sanchis-Gomar F,ることが示唆される。

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2． Woods JA, Wilund KR, Martin SA, et al . Exercise,－ 36 －

表２ 動物実験における運動によるセノリティック効果
表２．動物実験における運動によるセノリティック効果
著者
（発表年）

対象

対象の週⽉齢

対象臓器／細胞運動の種類

運動プロトコル

細胞⽼化への影響

参考⽂献

Werner et al.
(2008)

マウス(C57BL/6),
正常マウス; n=8-12

8週齢

⼼臓

ホイール⾛⾏装置（⾃発的運動）

平均⾛⾏距離5,100±800m/⽇，21⽇間

p16Ink4a↓20

Werner et al.
(2009)

マウス(C57BL/6),
正常マウス; n=6-8

8週齢

単核細胞, ⼤動脈

ホイール⾛⾏装置（⾃発的運動）平均⾛⾏距離4280±670m/⽇，21⽇間

p16Ink4a↓7

Kröller-Schön et al.
(2012)

マウス(C57BL/6),
正常マウス; n=6

8週齢

⾎管内⽪細胞

ホイール⾛⾏装置 平均⾛⾏距離 4336 ± 842（⾃発的運動）m/⽇，8週間

p16Ink4a↓21

p16Ink4a↓→,

Schafer et al(2016)

マウス(p16INK4aEGFP Tg),
肥満モデル; n=6-7

8ヶ⽉齢

脂肪組織，肝臓，⼤動脈，⾻格筋，膵臓，腎臓，⼼臓

Zhang et al.
(2016)

ラット(SD),
⾃然⽼化モデル

20ヶ⽉齢

膝蓋腱

トレッドミル

30分/⽇ (13m/分)，5回/週,4-8週間

SA-β-gal↓

23

Yoon et al.
(2019)

マウス(C57BL/6),
⾃然⽼化モデル; n=519ヶ⽉齢

⾻格筋

トレッドミル

30分/⽇ (2回/⽇)，5回/週,4週間

p16Ink4a↓，p21↓

24

Wong et al.
(2019)

マウス(C57BL/6), 3-5ヶ⽉齢，⾃然⽼化モデル; n=6 24ヶ⽉齢

真⽪，表⽪

トレッドミル10-16 m/分 (33⽇間)＋8m/分 (5⽇間)p16Ink4a→，p21→

25

Jang et al.
(2019)

マウス(C57BL/6),
肥満モデル; n=3

10週齢

海⾺

トレッドミル

p16Ink4a↓, p21↓,
SA-β-gal↓

26

Saito et al.
(2020)

マウス (Balb/c),
正常マウス; n=3-513週齢

Bao et al.
(2020)

マウス(C57BL/6),
⾃然⽼化モデル; n=5ラット(SD),D-ガラクトース誘発
⽼化モデル; n=5-6ラット(SD),D-ガラクトース誘発
⽼化モデル; n=7

⾻格筋の間葉系前駆細胞（Fibro-adipogenicprogenitor; FAP）

1時間/⽇（8-16m/分），5回/週, 12週間

19ヶ⽉齢

腎臓

7週齢

肝臓

スイミング

60分/⽇，5回/週，12週間 p21↓, SA-β-gal↑

28

4ヶ⽉齢

⾻格筋

スイミング

45分/⽇，5回/週，6週間

29

8-10週齢海⾺

スイミング

60分/⽇，5週間，尾の付けp21↑, SA-β-gal↑
根に重りを装着

Huang et al.
(2013)
Fan et al.
(2017)
Liu et al.
(2019)

ラット(SD),正常ラット; n=3

ホイール⾛⾏装置
平均⾛⾏距離（⾃発的運動） 3,391±1166m/⽇，16⽇間

p21↓→, SA-βgal↓→（組織により異なる結果）

Cdkn2a↑, Cdkn1a↑,
17 m/分 のダウンヒルト
トレッドミル
p16Ink4a↑, SA-βレッドミル（-20°）, 30分gal↑
15-60分/⽇ (3.2-4.8 m/分)，
回転式トレッドミル
SA-β-gal↓
5回/週Chen XK et al. 2021 [3]より改変引⽤

SA-β-gal↓

2231
2730

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