Université de Bourgogne

Nanotechnologies
Rêve,Réalité et Enjeux
Gérard LIZARD
Faculté des Sciences Gabriel
EA7270 - ‘Biochimie du Peroxysome, Inflammation et Métabolisme Lipidique’ (Bio-peroxIL)
6, Bd Gabriel – 21000 Dijon
Conférence-débat; cercle Condorcet de Dijon
Salle François Chambelland
8 Rue Olympe de Gouges
21 000 DIJON
Dijon, 30 mars 2018

Gérard LIZARD
EA 7270 , Université de Bourgogne / Inserm

Echelle du Vivant
CellnmÉchelle nanométrique(Nanomonde)1 à 100 nm

Gérard LIZARD
EA 7270 , Université de Bourgogne / Inserm

2000018000

Nombre de publications(indexées dans PubMed)

16000
14000
12000
10000
8000

6000
4000
2000
0

Années de Publications: Lizard G et al.; nanoparticulesGérard LIZARD
EA 7270 , Université de Bourgogne / Inserm

Nanotechnologies: définition, état des lieux et questions suscitées L'arrivée des nanotechnologies suscite des espoirs immenses maissoulève de nombreuses questions... Les nanotechnologies vont-elles
tenir ces importantes promesses.

 Vont-elles être et demeurer accessibles à tous?
 Les applications actuelles des nanotechnologies sont elles-utiles ounon?
 Comment pouvons-nous savoir si les produits qui nous entourent
contiennent des nanoparticules. Comment évaluer leur éventuelletoxicité?
…de fait, les nanotechnologies vont-elles réaliser nos rêves, ou vontelles être à l'origine des pires cauchemars?
http://questionsante.org/education-permanente/45-nos-outils/par-collection/environnement-physique/213-nanotechnologies-entre-lereve-et-le-cauchemar

Nanotechnologies, nanosciences : définitions

 La nanotechnologie désigne la manipulation des atomes ou des molécules pourfabriquer des matériaux, des appareils et des nouvelles technologies. Il s’agit deconstruire atome par atome et molécule par molécule à la nano-échelle desnanomatériaux….
 Les nanotechnologies (le terme «nano» est dérivé du grec «nannos» qui signifie nain)
exigent d’énormes efforts de recherche fondamentale et appliquée dans des domaines
multidisciplinaires impliquant une diversité des spécialités: génomique etbiotechnologies, développement durable, sécurité alimentaire, aéronautique, santé, etc.
 Les nanosciences sont souvent qualifiées de disciplines «horizontales» parce qu’ellesréunissent fréquemment plusieurs disciplines scientifiques et tirent parti de démarchesinterdisciplinaires.
 Les applications des nanotechnologies (via les nanoparticules) sont déjà nombreuses
dans la vie quotidienne et sont encore appelées à se développer.
 En médecine, les nanotechnologies conduisent à la médecine personnalisée (plusgrandes efficacités, effets secondaires réduits…) - théranostic
Gérard LIZARD
EA 7270 , Université de Bourgogne / Inserm

Nanotechnologie : nanorobots et nanomédecine
Perspectives (rêve!)Nanorobots : thérapies ciblées
Problèmes : guidage et mobilité (champ magnétique, lumière…
/ immunité (destruction) / aggrégation

MicrorobotiqueNanorobots connectés
phage
Gérard LIZARD
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Nanotechnologie : nanorobots actuels(expérimentation in vitro)

Gérard LIZARD
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Nanotechnologie : nanorobots actuels(expérimentation in vitro et in vivo)

Photothermie

Gérard LIZARD
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Nanotechnologie : nanorobots actuels – étape 1
ciblage in vitroa)

Aspect of cells retaind bythe magnet(fSPIONS: 50 µgFe/mL)% Perls positive cellsb) 100%

80%
60%

40%
20%
0%
non retained cells

cells retained on themagnet

Gérard LIZARD
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Nanotechnologie : nanorobots actuels – étape 2
ciblage in vitro – cible(s) cellulaire(s); activité…
TiO2

Dépend des propriétés physico-chimiques des nanoparticules; influence le comportement cellulaire (toxicité)
Rihane N et al. Environ Sci Pollut Res Int. 2016 ;23(10):9690-9.

Gérard LIZARD
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Nanotechnologie : nanorobots actuels – étape 3
ciblage tissulaire

Evaluation de la biodistribution avec des méthodes exploitants les propriétés
physicochimiques des nanoparticules:* Fluorescence (caméras)•Magnétisme : IRM• Radioactivité : TEP* Etc
Accumulation systématique et transitoire (rein, foie, vaisseaux…)
Gérard LIZARD
EA 7270 , Université de Bourgogne / Inserm

Ere primaire des nanorobots….Soyons clair, l’utilisation des nanorobots (qui sont actuellement desnanoparticules fonctionnalisées) n’en est qu’à ses prémices.
Si les essais sur les bactéries ou les animaux se multiplient, les essais
cliniques sur l’homme se comptent sur les doigts d’une main….
…il faudra certainement plusieurs années avant qu’un traitement
reposant sur ces nanorobots ne soit autorisé en Europe ou aux EtatsUnis….

Levées de fonds importantes dans le domaine

http://investissements-personnels.fr/nanorobots-a-lassaut-de-corps/

Gérard LIZARDEA 7270 , Université de Bourgogne / Inserm

Types de nanoparticules : organiques et inorganiques

DNAnanostructures
Exosomes

Liposomes
1976
1980
Computed Medical Imaging

Polymer nanoparticles Iron oxide nanoparticles
1993
1989
1992
Lanthanide nanoparticles

Hareesh B. Nair et al., Biochem Pharmacol. 2010; 80(12): 1833–1843
http://www.thno.org/v04p0290.htmhttp://www.thno.org/v04p0290.htm
https://en.wikipedia.org/wiki/DNA_nanotechnology

Diamond nanoparticles
1995

1994
Dendrimer nanoparticles
Gérard LIZARD
EA 7270 , Université de Bourgogne / Inserm

Nanoparticules naturelles- Lipoprotéines- Nanovesicules (exosomes);
pouvant être utilisées à des fins thérapeutiques

Possibilité de faire synthétiser des nanoparticules par des bactéries ou des levures
On peut penser que les voies d’accès utilisées par les nanoparticules naturelles pour pénétrer dansla cellule peuvent aussi l’être pour les nanoparticules artificielles:- Avantages: utiliser ces voies en pharmacologie (fins thérapeutiques), imagerie (Théranostic)…
- Inconvénients (DANGER): accumulation de nanoparticules indésirables dans les cellules
Gérard LIZARDEA 7270 , Université de Bourgogne / Inserm

Nanoparticules naturelles

Gérard LIZARD
EA 7270 , Université de Bourgogne / Inserm

Fonctionnalisation des nanoparticules

FeO2

ZnO2

TiO2

Duncan R & Gaspar R Mol Pharmaceutics 2011, 8: 2101-2141

Gérard LIZARD
EA 7270 , Université de Bourgogne / Inserm

Fonctionnalisation des nanoparticules

Concept of the project Targeted ORganelle Nano-Therapy (TORN-therapy):
peroxisomal and mitochondrial targeting with multifunctional SPIONs for thetreatments of neurodegenerative diseases (Alzheimer’s disease (AD), Multiple
Sclerosis (MS) and Parkinson’s disease (PD)) (Gérard Lizard / Nadine Millot; UBFC,Inserm, CNRS).

Gérard LIZARD
EA 7270 , Université de Bourgogne / Inserm

Cibles corporelles des nanoparticules
Cibles corporelles

 Cibles externes ou internes(nanodiffusion)
 Cibles aspécifiques ou spécifiques Clearance (élimination)
hépatique, rénale

Duncan R & Gaspar R Mol Pharmaceutics 2011, 8: 2101-2141

Gérard LIZARD
EA 7270 , Université de Bourgogne / Inserm

Voies d’entrées des nanoparticules dans l’organisme
Endocytose et transcytoseUn tissu étant un ensemble de cellules, ce qui se passe au niveau cellulaire, va permettre dede comprendre et d’anticiper ce qui se peut arriver au niveau d’un tissu et d’un organe .
Duncan R & Gaspar R Mol Pharmaceutics 2011, 8: 2101-2141

Gérard LIZARD
EA 7270 , Université de Bourgogne / Inserm

Activités biologiques des nanoparticules Effets recherchés et attendus

 Effets indésirables

Réponses cellulaires associées aux nanoparticules

Duncan R & Gaspar R Mol Pharmaceutics 2011, 8: 2101-2141

Gérard LIZARD
EA 7270 , Université de Bourgogne / Inserm

Bénéfices attendus des nanoparticules en santé humaine

nanoparticles- Thérapies ciblées- Imagerie : Alzheimer; visualisation des plaques amyloïdes et de la protéines Tau-P
Micro-ondes

Brambilla D et al., Nanomedicine 2011, 7: 521-540

Gérard LIZARD
EA 7270 , Université de Bourgogne / Inserm

Fonctionnalité neuronale et communication inter-neurones (nanodiamants)

Haziza S et al. Fluorescent nanodiamond tracking reveals intraneuronal transport abnormalities inducedby brain-disease-related genetic risk factors. Nat Nanotechnol. 2017 May;12(4):322-328.

Gérard LIZARD
EA 7270 , Université de Bourgogne / Inserm

Risques des nanoparticules pour l’homme (Toxicité)- Risques équivoques et multifactoriels
 les risques pour la santé seraient non négligeables, quelle que soit la voie depénétration : voies respiratoire, cutanée, digestive ou par inhalation, lesparticules ultra-fines pourraient se retrouver directement au contact ducerveau, par cette dernière voie.
 âge état du sujet (malades : maladies respiratoires, allergies, …..;
femme enceintes: certaines nanoparticules passent la barrière placentaire) facteurs intrinsèques (taux de cholestérol, stress oxydant…)
 facteurs extrinsèques
(environnement : ondes électromagnétiques) Incidence des nanoparticules dans la chaîne alimentaireGérard LIZARD
EA 7270 , Université de Bourgogne / Inserm

Incidence de facteurs intrinsèques sur la toxicité de nanoparticules

Kahn E et al. Int J Nanomedicine. 2010;5:185-95.

Gérard LIZARD
EA 7270 , Université de Bourgogne / Inserm

Nanoparticules: génotoxicité … et autres

Génotoxicité (noyau/ADN)
Risques sur le développement embryonnaireRisques de cancers

Stress oxydant; Inflammation (membrane plasmique)Allergies, maladies auto-immunes
Dysfonctionnement des organites(mitochondrie, peroxysome, lysosome, Appareil de Golgi, réticulum endoplasmique) Maladies métaboliques (+ autres)

Gérard LIZARD
EA 7270 , Université de Bourgogne / Inserm

Risques potentiels des nanoparticules
toxicité environnementale, animale, humaine

Ces risques peuvent-ils être généralisés?
http://nanotechnologie-1s4.e-monsite.com/pages/les-risques/quels-dangers.html

Risques des nanoparticules sur l’environnement et la santé humaine.

Pathologies

HommeActivités Humaines

nanoparticules
aireauanimaux

terre
végétaux

 Les interactions des nanoparticules avec l’environnement (éléments naturels (air, eau, terre), faune et flore)
seront fonction de leurs caractéristiques physicochimiques,
 Pas de règles générales, Raisonner par types de nanoparticules.
Gérard LIZARD
EA 7270 , Université de Bourgogne / Inserm

Aspects ‘positifs’ des nanoparticules sur l’environnement

 Nouvelles sources d’énergie: nanocapteurs (téléphones portables) Traitement des eaux :surfactantsbiocapteurs

Devenir de ces nanoparticules ? Recyclables? Biodégradables?

Gérard LIZARD
EA 7270 , Université de Bourgogne / Inserm

+Bénéfices-Nano-medicine

Thérapies cibléesImagerie médicale- Energie-Risques- Chaine alimentaire- Activation ou potentialisation de pathologies
A évaluer en fonction des propriétés
physicochimiques des nanoparticules considérées

Gérard LIZARDEA 7270 , Université de Bourgogne / Inserm

Domaines d’Applications des Nanoparticules – Déjà dans le nanomondeGérard LIZARD
EA 7270 , Université de Bourgogne / Inserm

Sécurité et nanoparticules(Institut National de Recherche et de Sécurité) Aucune réglementation spécifique
ne régit actuellement la manipulation de nanomatériaux en France. Les principes
généraux relatifs à la protection de la santé des salariés demeurent applicables,
ainsi que les textes consacrés à la mise sur le marché des substances chimiques, desmédicaments, des produits cosmétiques ou des aliments.
http://www.inrs.fr/risques/nanomateriaux/reglementation.html

Nanoparticules : vers une définition européenne consolidée…?
 L'obligation d'étiquetage n'est pas respectée Une absence d'uniformité dans les informations transmises
 Vers des outils métrologiques performants ? (nombreuses difficultés)
https://www.actu-environnement.com/ae/news/nanoparticules-definition-alimentation-cosmetique-biocide-29338.php4

Gérard LIZARD
EA 7270 , Université de Bourgogne / Inserm

Sécurité et nanoparticules•L’existence de ces interactions suggère donc que les doses auxquelles lesnanoparticules peuvent être toxiques varient certainement selon ces différents
facteurs et fait que ces niveaux de doses toxiques restent à l’heure actuelledifficile à cerner. En dépit des travaux qui ont d’ores et déjà été menés et publiés,les connaissances actuelles sur la toxicité des nanoparticules restent insuffisantes
et font que l’interprétation au plan du risque pour la santé humaine reste difficile
à faire (Gwinn et Vallyathan, 2006; INRS, 2009).

•De nombreux points restent donc à améliorer concernant le comportement desnanoparticules au sein des matrices constituant les nanomatériaux, la détection
et la mesure des nanoparticules dans les milieux ainsi que leur biodisponibilité
au niveau des différents organes dont le cerveau. Enfin, peu de choses ont étéréalisées jusqu’à présent en ce qui concerne les populations vulnérables (femmeenceinte, jeune enfant, personne âgée) dont la physiologie est modifiée lesrendant sans aucun doute plus sensibles à la toxicité de ces produits.
https://www.anses.fr/fr•

Enjeux
Dans le développement des nanotechnologies, cinq axes dynamiques ont été
recensésparlaCommunauté
EconomiqueEuropéenne
(http://europa.eu/legislation_summaries/research_innovation/research_in_support_of_other_policies/i23024_fr.htm ):la recherche et le développement,
les infrastructures,
l’éducation et la formation,
l’innovation,
la dimension sociale.
Sur ce dernier point, le but est d’anticiper et d’intégrer pleinement lesconsidérations d’ordre sociétal au processus de la recherche, en étudiant lesavantages, les risques et les conséquences profondes pour la société.

Nanotechnologies : les chiffres, le rêve et le mythe (Les Echos 14/07/2010)…nanotechnologies génèreront un marché planétaire de 1000 milliards dedollars en 2015 ! Dix millions d’emplois pourraient être créés d’ici à 2014 tandis
que les produits intégrant des nanotechnologies représenteraient à terme 15 %de l’ensemble des biens commercialisés…
Gérard LIZARD
EA 7270 , Université de Bourgogne / Inserm

Remerciements & collaborations
 Université El Manar (Tunisie)• Dr N. Ben Younes• Dr F. Sallem

 Inserm
 CNRS Université de Bourgogne Franche –Comté• Prof. N. Millot• Dr F. Bouyer• Dr L. Maurizi• T. Nury• Dr E. Kahn (Inserm, Paris)
Stagiaires IUT Dijon, M1 UBFC, INSA Lyon Sree Chitra Tirunal Institute for Medical
Sciences and Technology (Inde)• Dr S. Sudhakaran

 Conseil Régional de Bourgogne

Merci pour votre
attention

Soutien à la recherche
A l’ordre Agent Comptable UB (Lab Bio-PeroxIL)
Renseignements: gerard.lizard@u-bourgogne.fr