基礎老化研究 47（3）; 29－33, 2023

【総説】

心不全・心臓突然死の超早期検出・未病状態検出への可能性
藤生克仁

東京大学医学部附属病院

循環器内科

要約
心臓病は突然発症し突然死に至るケースも多い。突然死に至らない心臓病には様々な治療法が存在するが、根治的な治療法は限定的で多くの治療が姑息的な治療である。一方、心臓病は早期に発見したり、それに基づいて早期に介入したりすることによって助けられるということも事実である。本項では心臓病の中の心不全による心不全死と、不整脈による突然死に焦点を絞ってその早期発見への探求を述べる。さらに、更なる早期発見として、疾患を発症する前の未病状態の心臓を捉える研究についても未来展望を含めながら述べ、また近年現実的になってきたゲノム診断と心不全、致死性不整脈による突然死の早期発見の関連についても記載する。
早期発見や早期治療といったスローガンは大昔からよく耳にする。その時代によってそれに向けた戦略は進化していくが、今回人工知能の発展や数理モデルの発展の寄与が大きい時代における現状と未来についても併せて述べる。

キーワード：heart failure, sudden cardiac death, prediction, precision medicine, Artificialintelligence
心不全とはこれらの問題に対処するため、早期の予防と管理が重

心不全は、心臓が体全体に十分な血液を送り出す能力要となる。生活習慣の改善や薬物療法、適切なリハビリを失った状態を指す。日本及び世界中で増加傾向にあり、テーションなどを通じて、心不全の進行を抑制し、生活深刻な医療経済的な問題を引き起こしている。心不全は、の質を向上させることが可能である。しかし、これには心筋梗塞や高血圧症、心筋症などの疾患によって心臓が患者自身の理解と協力が不可欠であり、医療者と患者のダメージを受けることで発症する。心臓が血液を全身に強い連携が求められる。心不全の増加は、個々の健康だ供給する能力を失うと、疲労感、息切れ、浮腫などの症けでなく、社会全体の問題でもある。

状が現れる。長期にわたる心不全は、生活の質を大幅に心不全治療の現状低下させ、予後不良な症候群である。
日本では、高齢化社会の進行とともに心不全の患者数心臓のダメージが蓄積し始めてからでも、適切な治療が増加している。日本心臓病学会によれば、2018年時点と管理を行えばその進行を遅らせることが可能である。

で約100万人の患者が存在し、さらに数十年でその数は倍

また、症状の改善はもちろん、再入院や医療費の増大を増すると予想されている。世界全体では、推計約2600万防ぐというメリットもある。しかし、心不全を早期に発人以上の人々が心不全に苦しんでおり、その数は増加傾向

見し、早期に介入することには大きな意義がある。早期にある。心不全は近年、医療費の増大を引き起こしている。

発見は特に、生活習慣病に起因する心不全の予防に有効患者は通常、長期にわたる医療ケアを必要とし、病状がである。例えば、高血圧や糖尿病は適切な管理によって悪化すると入院治療が必要となることが多く、その結果と制御可能な疾患であるが、放置すると心不全を引き起こして医療費が増大する。さらに、再入院を繰り返す患者がす可能性がある。このようなリスク要因を早期に見つけ、多いため、医療システムへの負担は増大する一方である。

改善することで心不全の発症を防ぐことがである。
しかし、この早期発見と介入のアプローチには現状で連絡先：〒 113-8655 東京都文京区本郷 7-3-1
東京大学医学部附属病院

循環器内科の限界も存在する。まず、心不全の初期症状は非常に曖
昧で、日常生活の疲れと混同しやすいため、自覚症状が現れるまでに時間がかかる場合が多い。これにより、多電話：03-3815-5411

くの患者がすでに進行した状態で初診されるという問題

E-mail：fujiu-tky@umin.ac.jpがある。

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さらに、一般の人々の心不全に対する理解が十分でなの早期段階と呼んでいる。例えば高血圧症は心不全の発いという問題もある。心不全は単なる「老化現象」では症のリスク因子であるが、高血圧がある患者さんは、スなく、治療と管理が必要な深刻な疾患であるという認識

テージ A の心不全、ステージ B の心不全とは、症状はが広まっていないため、早期発見や治療への積極的な取まだないが、心臓超音波検査などで心臓の動きを見てみり組みが遅れがちである。

ると何らかの異常があるような、心臓にすでに心不全に最後に、適切な医療リソースの不足も限界の一つであなる基質が発見されている場合をいう。すなわち現在のる。特に地方では、専門の心不全診療を提供できる医療定義上、高血圧症の患者さんはすべて心不全の超早期状機関や医師が不足しており、患者のアクセスが難しい状態であるといえる。例えば米国では約５０％の方が高血況がある。

圧を発症するため、例えば、国民全体に高血圧にならなこれらの限界を克服するためには、社会全体の理解といような指導を行うことや、高血圧症の早期兆候を見つ支援が必要である。疾病についての教育を促進し、医療け、早期に介入を行うことなどが、すでに心不全を超早リソースを適切に配分することで、心不全の早期発見と期に発見し、介入する方法として存在する。しかし、実介入が可能となり、より多くの人々の生活の質と生存率際には全員に対してコストのかかる新たな方策を打つこを向上させることが可能とある。とは医療経済への圧迫のみならず、健常者がそのような縛りを受けることは好まないなど社会的な問題も発生す

心不全を生じる遺伝子異常る。そこで、従来の健診、生活指導に加えてどのような心不全は遺伝子の異常によっても発症することがある。遺伝子異常は拡張型心筋症や肥大型心筋症などを代ことであれば、これらの問題を解決し、心不全を減らすことが出来るかがポイントである。

表とする様々な心筋症を引き起こし、心不全を発症する。

近年健康無関心層という言葉がある。長い年月をかけ特定の家系にこれらの病気が多く見られることが特徴的て発症する高血圧症は、長年にわたってチェックするこである。
ここでは遺伝性心不全と総じて呼ぶことにする。とで早期発見につながるが、健診を受けていない人、健遺伝性心不全は、一部の特定の遺伝子に変異があると診で血圧高値を指摘されてもその後の対応を行わない人きに起こる。これらの遺伝子は心筋細胞の構造や機能になど、血圧測定を含めた様々な高血圧の管理について、関与しており、変異が起こると心筋細胞の働きが阻害され、無関心であることの問題点が指摘されている。世界的規心臓全体の機能が低下する。結果として、心不全という模で行われた試算によると、高血圧の管理が適切に行わ病態が生じるのである。このような遺伝性心不全は、一般れさえすれば、多くの疾患発症が抑制でき、健康にかか的には希少であるが、特定の家系においては重要な健康わる大きな諸問題が解決するとされている。高血圧の早問題となり得る。遺伝性心不全を引き起こす遺伝子変異期発見と適切な対応は、単純の様で意外と大きな問題でを持つ家族では、親から子へと病気が伝えられる可能性あり、また、心不全の早期発見、抑制にもつながる。我々がある。したがって、家族歴に心不全がある場合は、遺は、特殊なカメラを用いて、初期の高血圧症の兆候を検伝性心不全の可能性を調査することが推奨される。遺伝出するシステムを開発した。非接触でカメラの前に立て子診断により、自分が心不全を発症するリスクが高いかば、コロナ渦の体温測定の如く、高血圧症をスクリーニどうか、また将来子どもに遺伝子異常を伝える可能性がングできる。このような機器は、いずれ乗り物やスマーあるかどうかを知ることができる。その結果、適切な予防トフォンなどに搭載可能であり、日常的な生活の中で、策をとることや、早期治療を始めることが可能になる。

非能動的に、非接触で健康管理を行うことが出来る未来

しかし、遺伝性心不全の全てが遺伝子診断で見つけらがあり得る。

れるわけではない。現在知られている遺伝子変異の一部

次に、実際に心不全を発症した方は、すなわち前述のしか診断できないため、診断が陰性であっても心不全をステージ C 以降の方の問題点である、心不全は繰り返発症するリスクは存在する。また、特定の遺伝子変異がし発症することについて考えてみる。心不全を発症し、見つかったとしても、その人が必ず心不全になるとは限入院加療を行うと、症状は改善し、退院することが出来らない。

る。しかし、入院の前の状態にまで戻ることはない。そ遺伝子異常による心不全は一部の人々にとっては重大のため、繰り返して入院するたびに心不全は悪化傾向にな問題である、心不全は遺伝だけが原因ではない。生活なる。この繰り替し入院してしまうことが医学的、医療習慣や他の健康状態も大きく影響する。したがって、遺経済的な問題となっている。一方で、この心不全再発の伝的なリスクを把握すると同時に、健康的な生活習慣を兆候を医師の診察などによって早期に発見し、その段階維持し、定期的な健康診断を受けることが重要である。に適した処方（治療）をすれば、入院が回避でき予後を改善できることが分かっている。しかし、多くの心不全

心不全の早期発見の現在は在宅で発生するものであり、心不全の症状である息切心不全は息切れやむくみを特徴とする症候群である

れやむくみ、全身倦怠感などは、他の疾患や疲労状態とが、現代の定義では、これらの症状が初めて出た段階での鑑別が難しく、患者さん自身で早期に病院に来ることすでにステージ C の心不全と呼ぶ。これは心不全が高は必ずしも簡単でない。ごく一部の重症心不全患者さん

血圧症や糖尿病などの疾患を基盤に発症するため、心不においては、植込みデバイスによって、体内のセンサー全の症状がなくても、これらの基盤があるだけで心不全から生体情報を取得し、毎日データが送信され、このデー－ 30 －

タの解析結果に基づいて、薬剤投与などを行うと、再入ものである。一方で、心不全は症状が出現する一ヵ月前院や医療コストを低下させられることが明らかとなって異常から何らかの変化があるとする研究がある、これはきた。そこで我々は、このようなデバイスがない患者さ植込みデバイスが入った限られた患者さんのデータに基んでも、同様のシステムが導入出来ないかを考えた。

づくものであるが、たしかに、このように心不全は一ヵ

近年人工知能の発展によって、心臓の情報を取得する

月単位の経過で微小な変化が生じ、最終的に数日の経過心電図に新たな価値が見出されつつある。ヒトの目ではで悪化するという経過である可能性はあり得る。そこで、測りきれない情報を心電図は含んでおり、この情報の中植込みデバイスの入っている患者さんや、あるいは在宅でに心不全の早期兆候があるのではないかと仮説を立て取得するデバイスの情報から大量の時系列データを取得た。まず、東大病院にこれまで通院されていた方や同院する前向きなデータ収集を行っている。これまでの経過での健診センターで検診を受けた方などの心電図データをも時系列データの解析から、より早期に未病状態を検出で大量に用いて、心不全の症状と心電図の間連性を人工知きる結果を得ている。慢性疾患で再発。再燃を繰り返す能に学習させた。その結果、心不全の程度を心電図から疾患はこのように在宅の時系列情報を用いて、数理モデル把握できることが分かった。さらに、在宅で簡単に取得も構築などを併用することで、疾患発症の予測につながり、できる心電図や、腕時計から心電図をとることが出来る

患者ごとの特性に合わせた治療を行う精密医療に繋げるデバイスなどもあることから、このシステムは在宅で取ことで、再発率や入院を抑制し、患者さんの予後の改善得できる心電図でも使えることを確認した。在宅で時々や医療経済の圧迫の抑制につながると考えている。

心電図をとってもらうと、心不全に向かっているかどうかをグラフとして見ることが出来る。この結果、従来の致死性不整脈がもたらす心臓突然死

外来で心不全の再発と診断され入院に至るタイミングよ心臓突然死は、予期せぬ突然の心停止により生命を失りも、一ヵ月程度早く心不全の悪化が検出できることがう現象を指す。その名前が示す通り、発症から１時間以分かった。現在このシステムは、臨床研究や治験が行わ内に死亡するケースが大半を占める。日本の心臓突然死れている。の発生頻度は年間約６万人と報告されている。これは日本人の死亡者全体の約 10% に相当し、かなり高い頻度心不全の「未病」状態を検出するためにで発生していることを示している。さらに、全世界的に心不全を発症前から検出することで、最初の心不全の見ても、世界保偖機関 (WHO) によると毎年約 1700 万人発症も抑制しようとする試みも行っている。前述のようが心血管疾患により死亡し、そのうちの約半数が心臓突に高血圧症の方は全員ステージ A の心不全とされてお然死と見られている。

り、ステージ B の方は、心臓超音波検査を行った際に心臓突然死の一般的な原因の一つが「心筋梗塞」であ異常がある方と定義されている。すなわち、ステージ Bる。心筋梗塞は、心臓への血液供給を担当する冠状動脈の心不全は、心臓超音波検査を行わないと判定できない。

が詰まることで起こり、その結果、心筋（心臓の筋肉）心電図は全国の健診センターにあり、ほとんどの方が検の一部が壊死する。この壊死した心筋は正常な電気信号査を受けるが、心臓超音波検査は本体の価格が高いこと、を伝えることができなくなり、心臓のリズムを乱す「不検査できる技士の数が限られていることから、心電図の整脈」を引き起こす可能性がある。特に、心筋梗塞後にように全員に対して、ステージ B の心不全かどうかを発生する致死性の不整脈は「心室細動」と呼ばれ、これ判定することは実質出来ていない。そこで、心電図をとが心臓突然死の直接的な原因となることが多い。

るだけで、ステージ B の心不全かどうかを判定する人

心室細動は、心室と呼ばれる心臓の主要なポンプ部分工知能アルゴリズムを開発した。心電図と心臓超音波検が高速で無秩序に収縮を繰り返す状態を指す。この状態

査の結果を人工知能に学習させることで、心電図のみかになると、心臓は血液を全身に送り出すことができなくら、心エコーの結果を予測し、ステージ B の心不全となり、極めて短時間で意識を失い、治療をしなければ死診断されるような心臓内の心不全発症基質がありそうかに至る。心筋梗塞後の心室細動は、壊死した心筋と健康どうかと判定するものである。これにより心電図しかなな心筋との間で電気的な乱れが生じることから始まる。

い施設でのステージ B 心不全の早期検出が高まると考壊死した心筋は、電気信号を伝える速度が遅くなり、そえている。現在健診センターで使用できるように準備をの結果、心筋の収縮のタイミングがずれてしまう。これ進めている。これができれば、息切れ・むくみなどの心により、正常なリズムを保つことができず、不整脈が発不全症状の出現と入院治療（いわゆる心不全で入院して生する。不整脈がひどくなると、心室細動に至ることがしまった）になる前に心不全になりそう患者を層別化すある。

ることが可能となる。いわゆる心不全にとっての未病状態の検出であると考えている。

心臓突然死は従来から急性で予測不能な事態であり、通常は何の警告もなく発生する。そのため、予防策としては、心筋梗塞やその他の心臓疾患の早期発見と管理、心不全の早期検出の未来

不整脈が発生した際に停止させる治療（例えば、植込み

これまでに述べた心不全の早期検出は、どちらかとい型除細動器）、そして健康的な生活習慣の維持が重要とうと、生体情報を紹介に解析することによって、状態がなる。また、一般市民に対する心肺蘇生法の普及教育も、悪くなったものを超早期に発見するというコンセプトの心室細動からの回復と生存率向上に寄与する。

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致死性不整脈が発生する機序

包括的な治療計画が求められる。

心臓のリズムをコントロールするのは、心筋細胞の電気信号である。これらの電気信号はイオンチャネルと呼心臓突然死の「未病」状態を検出するためにばれる特殊なタンパク質によって調整され、心臓の収縮心臓突然死は現代においても、未解決の問題である。と弛緩（拡張）を正確にコントロールする。しかし、遺心臓突然死はその名の通り、ある時に心停止が生じてし伝子変異によりこれらイオンチャネルの機能が変化する

まい、その原因はさまざまであるが、ここでは不整脈がと、心臓のリズムが乱れる不整脈を引き起こす可能性が出現し、その時点で死亡することを想定する。重症不整ある。

脈は出現した場合、心臓からの脳への血流が遮断される遺伝性の不整脈疾患の一つであるブルガダ症候群の中ため、約１０分後には脳死に至る。この事象が発生したの多くは、心臓の電気活動を制御する遺伝子の一つが変際に、近くに救護者が存在し、適切な心臓マッサージな異することで発症する。この遺伝子変異により、心筋細どの対応や AED の使用などによって、救命され社会復胞でのナトリウムイオンの流れが異常になり、心電図上帰できる方もいるが、一人であったり、対応が遅れたりで特徴的なパターン（ブルガダ型）を示すようになる。

することでその時点で帰らぬ人になることも多い。

この異常な心電図だけでは無症状であるが、この変異をこの一人の状態であっても、重症な不整脈が出現した

もって生まれた方がその後青年期以降になってから、何際に、体内に植え込んだデバイスが、自動的に不整脈らかのトリガーによって、心室細動という危険な不整脈の出現を感知し、電気ショックで対応してくれる ICD。

を引き起こす可能性があり、結果として心臓突然死を引

この装置を皮下に植え込むことで、不整脈による突然死き起こすことがある。

はかなりの確率で免れることが出来る。

また、QT 延長症候群も遺伝性の不整脈疾患の一つで、しかし、ICD は非常に高価であり、また、自動車運転

心電図上での QT 間隔（心室の収縮と弛緩を示す）が通に制限があるなど、簡単に多くの方に植え込むことは難常よりも長くなる状態を指す。これは、主に心筋細胞のしい。また、どのような方に植え込むべきかという指標

カリウムイオンの流れを制御する遺伝子に変異があるこはガイドラインで示されているが、ガイドラインに沿っとで起こる。QT 間隔が長くなると、心室細動などの危て植え込んでも、実際には致死性不整脈が一度の生じず、険な不整脈が発生しやすくなる。

その結果、一度も電気ショックが作動しない方も多くみ

これらの遺伝性不整脈疾患において、不整脈が発生すられる。そのため、どのような方が心臓突然死を生じるるトリガーとなるのは様々である。特定の薬物、身体的可能性があるのかを明確に判定し、予測するなどの研究なストレス、さらには深夜の休息時などが不整脈の引きが必要である。

金となることが知られている。しかし、これらのトリガー

この課題に対して、まず ICD の入った患者さんのデーがなくとも、あるいはこれらのトリガーによらずに不整タを前向きに多施設から収集できるシステムを開発した脈が生じることもある。そのため、遺伝性不整脈疾患を（ORFICE-Central）。大量に収集したデータの解析と病持つ人々に対する管理は、適切な診断と監視、そして発院で取得できる情報を総合し、ICD が植え込まれた患症を防ぐための予防策が必要となる。

者さんの中で、どの方が近く重症不整脈が発生するかを予測するアルゴリズムを構築した。また、その違いはな

致死性不整脈に対する早期発見にによってもたらされているのかについても解析を進め

致死性不整脈に対する早期発見と介入は、命を救う上ている。心電図や心臓超音波検査の結果をシミュレートで極めて重要である。これを事前に予防または制御するする数理モデルを用いて解明を進め、解明した重症不整ことで、突然死を防ぐことが可能になる。遺伝性の不整脈が発生する患者が有する特徴が治療の介入点にならな脈疾患がある場合、特定の遺伝子検査により早期に発見いかどうかを検討している。

することができる。これにより、医師は個々の患者に対するリスク評価をより正確に行い、予防的な介入を提供

致死性不整脈による心臓突然死研究の未来することが可能になる。また、不整脈の治療方法も進化

ここではこれまで述べてきた突然死に直結する致死性しており、薬物療法やカテーテルアブレーション（不整不整脈に加えて、脳梗塞を生じさせる心房細動について脈の原因となる心筋組織を焼き切る治療法）、前述の除も述べる。

細動器の植え込みなど、患者の状態や不整脈のタイプによって最適な治療法を選択することができる。

心臓突然死については、子孫に遺伝子し得るある特定の遺伝子の異常、すなわち遺伝性の致死性不整脈がある。

しかし、現状ではまだ多くの課題がある。まず、遺伝遺伝子検査は、現在では、突然死の家系であったり、心性の不整脈疾患はまだ完全に理解されていないため、全電図異常、重症不整脈や心停止の既往があったりする場ての患者で遺伝子異常が検出できるわけではない。また、合に実施され診断される。突然死のリスクが高い場合に発症のトリガーも個々に異なり、完全に予防することはは、ICD を植え込むわけであるが、いずれも姑息的な治困難である。さらに、早期発見や治療法の適応も、患者療の域をでない。これらは単一遺伝子の異常が原因であの病歴や家族歴、年齢、性別など多くの要素によって左るため、現在動物実験で可能性が見えてきている遺伝子右され、全ての人に対して一概に適応できるわけではな編集によって根治できる可能性があるかもしれない。一い。そのため、継続的な研究と、個々の患者に合わせた方、ゲノムによる診療が安価で容易になってきた場合、そ－ 32 －のような将来では、人生の極めて早期にゲノムの異常が分この心房細動についても、ゲノム診断後のどのようにかった場合、その後どのように経過を見るかが課題となっアセスメントするかの問題が発生する。我々は心房細動のている。例えばブルガダ症候群は、そのような疾患であ早期兆候を心房細動が発症していない心電図から予測するが、突然死の発症は早くても 10 代以降であり、40 歳台るアルゴリズムを人工知能で作成している。心電図はリアで初めて不整脈が出現するケースも少なくない。０歳で診ルタイムに変化しており、経年変化もある。ゲノム異常の断された際に、その後 10 年から 40 年をどうするか？ ICD

影響が経年変化の中でどのように心電図に現れてくるのかを０歳から一生使用することは様々な理由でありえない。

については、今後データ解析を行う必要があり、これもゲ

そこで、ゲノムの診断の後、様々な時系列情報を取得し、ノム診療とその後のわずかの表現型の変化に基づいて個数理モデルや人工知能を用いることによって、リスクの別治療に展開する社会を提供できる可能性がある。

階層化、個別治療の実践につながると思われる。
心房細動は、それそのものは致死性ではないが、脳梗おわりに塞を発症させる点が問題である。心臓が原因で生じた脳今回、心臓病における早期発見や未病状態の発見への梗塞は死亡率が高く、後遺症は強いため社会復帰は困難

試みを述べた。これまで、自覚症状や医師や家族などがな事が多い。心房細動は、単一遺伝子病ではないが、複それぞれの技量によって早期の異常検出を行ってきたこ

数の遺伝子異常を総合すると心房細動の発症と関連するとになるが、近年の機械学習、深層学習、数理モデルにことが知られてきた。これまで生活習慣病であるといわよって、判定、予測、さらに早期介入によって新しい展れていた疾患が、実際にはゲノムの異常が関与している開が期待できる。

ことを示している。

Possibility of Ultra-Early Detection and Preclinical Diagnosis for HeartFailure and Sudden Cardiac Death

Katsuhito Fujiu
Department of Cardiovascular Medicine,The University of Tokyo
7-3-1 Hongo, Bunkyo, Tokyo, Japan 113-8655
Abstract
Heart disease can present suddenly, often leading to unexpected fatalities. While various
treatments exist for non-fatal heart diseases, truly curative methods are scarce, withmany therapies primarily palliative. Notably, heart diseases can be effectively managed
when detected and addressed early. This article delves into the pursuit of early detectionof heart failure death and sudden deaths resulting from arrhythmias. It also highlights
research aimed at identifying pre-disease states of the heart for even timelier detectionand explores future prospects in this domain. Furthermore, the article elaborates on theburgeoning relationship between genomic diagnosis, now increasingly practical, and theearly detection of heart failure and fatal arrhythmias.
The principles of "early detection" and "early treatment" have been recognized sinceancient times, but the strategies to achieve these goals have evolved. This article furtherdelves into the current and forthcoming landscape in an era dominated by advancements
in artificial intelligence and mathematical modeling. These technological strides offer
promising avenues to enhance early detection and intervention strategies for heartdiseases, potentially mitigating their severe impacts.

Keywords：Heart failure death, Arrhythmias, Genomic diagnosis, Artificial intelligence,
mathematical models.
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