ISSN 2189-1141

Vol. 68 No. 1―座談会―
1

新型コロナウイルスワクチンの現状と課題：木 村宏ほか―特集：ゲノム医療―
15
17
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28
36
41

特集序文：倉 橋 浩 樹
がんゲノム医療アップデート：井 本 逸 勢
生活習慣病の遺伝因子群とポリジェニックリスクスコア：尾 崎 浩 一
遺伝性神経変性疾患のゲノム医療：佐 橋 健 太 郎ほか
未診断の小児希少疾患の網羅的遺伝子診断：齋 藤 伸 治
出生前・着床前診断の進歩と問題点：倉 橋 浩 樹―臨床トピックス―
48
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胸椎後縦靭帯骨化症の疫学・診断と手術治療の進歩：安 藤圭ほか
胆管がんの現状と展望：江 畑 智 希
両側前庭障害に対する新規治療の開発：岩 﨑 真 一
パーキンソン病とリハビリテーション：植 木 美 乃
難治がんに挑む －再発食道がんに対する光線力学療法－：片 岡 洋 望ほか
Clostridioides（Clostridium ）difficile 感染症診療の新たな展開：中 村敦
筋萎縮性側索硬化症の認知・行動・意味記憶障害の特徴と神経回路障害基盤：渡 辺 宏 久
B 細胞リンパ腫の分子病態と標的治療の進歩：冨 田 章 裕
腰部脊柱管狭窄症と健康寿命：藤 田 順 之
膵がん診療の現状：廣 岡 芳 樹
新型コロナウイルス感染症（COVID-19）関連腎障害：坪 井 直 毅ほか
気道平滑筋の収縮機序と喘息および COPD 治療における気管支拡張薬の役割：伊 藤理
PSA 検診の意義：佐 々 直 人―病理の現場から―123

ラブドイド形質を伴う肉腫型悪性中皮腫の一剖検例：陸

美 穂ほか

―グラフ―
129
133
138

胸部画像の読み方 (1)：坂英 雄
紅斑を呈する疾患：満 間 照 之
ECG の読み方 (1) 自動診断の利点と欠点，および予後の推定：渡 邉 英 一
新型コロナウイルスワクチン開発は新しい物語となるか
がんゲノム医療の現状と課題
角膜移植術進化論
我が国の新型コロナウイルス感染症の入院患者数は欧米に較べて非常に多い

June 2021

公益社団法人 愛知県医師会

ISSN 2189-1141

GENDAI-IGAKU
Vol. 68 No. 1— SYMPOSIUM —（The Current Medicine ）June 2021

CONTENTS

1 Current Status and Issues of COVID-19 Vaccine：H. Kimura et al.
— SPECIAL FEATURES：GENOME MEDICINE —15 Introduction：H. Kurahashi
17 Current Status of a NationｰWide Precision Oncology in Japan：I. Imoto
22	Genetics and Polygenic Risk Score in Common Diseases：K. Ozaki
28	Gene Therapy for Hereditary Neurodegenerative Diseases：K. Sahashi et al.
36 Next Generation Sequencing for Rare and Undiagnosed Diseases of Children：S. Saito
41	Progress and Problems with the Clinical Practice of Prenatal and Preimplantation
Genetic Testing：H. Kurahashi— CLINICAL TOPICS —48	Etiology, Diagnosis, and Surgical Treatment of Thoracic Ossification of PosteriorLongitudinal Ligament：K. Ando et al.
53 Current Status and Future Perspective in Cholangiocarcinoma：T. Ebata
60 Development of New Treatments for Bilateral Vestibulopathy：S. Iwasaki
65 Parkinson’s Disease and Rehabilitation：Y. Ueki
69	Challenge to an Intractable Cancer：Photodynamic Therapy for Recurrent Esophageal
Cancer：H. Kataoka et al.
74	New Strategy for the Diagnosis, Treatment, and Management of Clostiridioides（Clostridium ）Difficile Infection：A. Nakamura
82	Characteristics of Cognitive, Behavioral, and Semantic Memory Deficits in Amyotrophic
Lateral Sclerosis and the Basis of Brain Network Involvement：H. Watanabe
87	Molecular Pathogenesis and Progress in Molecular Targeting Therapeutics in B-cell
Lymphoma：A. Tomita
92 Involvement of Lumbar Spinal Canal Stenosis in Healthy Life Expectancy：N. Fujita
98 Current Status of Pancreatic Cancer Treatment：Y. Hirooka
106 COVID-19-associated Kidney Involvement：N. Tsuboi et al.
111	Mechanisms of Airway Smooth Muscle Contraction and a Role of Bronchodilators in
Treatment of Asthma and COPD：S. Ito
117 The Significance of PSA Screening：N. Sasa
— FROM PATHOLOGY PRACTICE —123	Malignant Sarcomatoid Mesothelioma with Rhabdoid Features：A Case Report with
Autopsy：M. Riku et al.
— GRAPHS —129	How to Interpret Chest Image (1)：H. Saka
133	Diseases that Present with Erythema：T. Mitsuma
138	How to Read ECG (1) Pitfall and Benefit of Automated Diagnosis, and Prediction ofMortality：E. Watanabe

THE AICHI MEDICAL ASSOCIATIONNAGOYA, JAPANWeb 座談会 （2021 年 4 月開催）：新型コロナウイルスワクチンの現状と課題

1

Web 座談会 （2021 年 4 月開催）

新型コロナウイルスワクチンの現状と課題【司 会】木 村 宏＊
【出席者】竹 田 誠＊＊
中 村 敦†

野 田 正 治#森 島 恒 雄 ##吉 川 哲 史†† （発言順）

木村 本日は新型コロナウイルス（COVID-19）に呼吸器ワクチンの担当部署でもあり，その承認・関する Web 座談会にご参加いただき，ありがと検定にも深く関わっておられます。

うございます。

竹田 ファイザー社製のワクチンは，mRNA を

4 月 15 日の時点で，COVID-19 陽性者数は関西内包した脂質ナノ粒子タイプの新しいワクチンでを中心に急激に増えており，第４波に突入したのす。SARS-CoV-2 のスパイクをコードした mRNAではないかと危惧されています。一方，欧米に遅が用いられており，脂質ナノ粒子と共に細胞内にれながらも，2 月末よりワクチン接種が導入され取り込まれる仕組みになっています。

ました。当初は医療従事者限定，4 月 12 日から

投与法は筋肉注射です。ワクチンは筋肉組織のは 65 歳以上の高齢者を対象とし，その接種が開細胞や抗原提示細胞に取り込まれ，mRNA から始されています。

細胞内でスパイクタンパクが合成されます。翻訳

本日は，COVID-19 ワクチンの有効性，安全性

後に適切な分解過程を経て，スパイクタンパクのから，接種開始に伴う医療現場の状況，今後の課

断片（ペプチド）
が所属リンパ節のリンパ球（T 細題について，先生方のご意見をうかがいます。

胞や B 細胞）に提示されて，細胞性免疫と液性免Ⅰ．ワクチンの有効性，安全性，副反応
1．ファイザー社製のワクチンの有効性

疫の両方が誘導されるように設計されています。
これは従来のワクチンにはない免疫の誘導方法です。

木村 まず，現在本邦で唯一承認・使用されていファイザー社が実施した，ワクチン接種群，プるファイザー社製のワクチンに関して，そのコン

ラセボ接種群，それぞれ約 2 万 2 千人を比較した

セプト・有効性について，竹田先生におうかがい

第Ⅲ相臨床試験において，約 95％の発症予防効します。先生のご所属されている国立感染症研究所ウイルス第三部は，新型コロナウイルスを含む＊Hiroshi Kimura：
名古屋大学大学院医学系研究科ウイルス学＊＊
Makoto Takeda：国立感染症研究所ウイルス第三部#
Masaharu Noda：愛知県医師会##
Tsuneo Morishima：愛知医科大学†Atsushi Nakamura：
名古屋市立大学医学研究科臨床感染制御学分野††
Tetsushi Yoshikawa：藤田医科大学小児科学

木村 宏 氏2

現代医学 68 巻 1 号

果が認められています（4 カ月弱の観察期間で，令和 3 年 6 月（2021）

これからワクチン接種が広く行きわたった際，

プラセボ接種群で 162 名の発症に対して，ワクチ

ウイルスがさらなる変異（大きな抗原性変化）を見

ン接種群で 8 名の発症）。

せるのか，あるいは変異に対する限界を見せるの

木村 このファイザー社製のワクチンは，本邦でか（ワクチンから十分に escape できず，完全に下も小規模な臨床試験が行われました。竹田先生，

火になるのか），大事な局面だと思います。

これは変異ウイルスを含め，本邦で流行している

野田 変異ウイルスの感染力や伝播力が強くなっ

SARS-CoV-2 ウイルスに対しても有効と考えてよていることは理解できますが，重症化する患者がろしいでしょうか？

多くなっていることも，これで説明できますか？

竹田 主な変異ウイルス，B.1.1.7（英国型），B.1.351

全体の患者数が増加している以上の割合で，重（南アフリカ型），P1（ブラジル型）についてお話症化した患者がいる印象です。これは重症化する

しします。

別の機序が働いていると考えたほうがよいので話題になっている重要な変異として，スパイク

しょうか？

タ ン パ ク の 受 容 体 結 合 部 位（Receptor Binding

竹田 著名な国際学術誌の報告では，B.1.1.7（現在，Domain：RBD）の N501Y と E484K が あ り ま す。

大阪など本邦でも流行が拡大している変異ウイル

N501Y は B.1.1.7，B.1.351，P1 のすべてに，B.1.351

ス）について，「重症化する」というものと，「重症と P1 は N501Y に加えて E484K をもっています。

化する傾向はない」というものがあります。しかN501Y の変異だけでは，ファイザー社製ワク

し最近の大阪府の調査によると，変異ウイルス感

チンによって得られた免疫（液性免疫：中和抗体）

染者においては従来のウイルスと比較すると，若の効果は，低下しないか，少ししか影響がないと者の割合が多く，また重症化に至るまでの日数が考えられています。N501Y の問題は，ワクチン

短いことがわかります。

効果の低下よりも，受容体（ヒトのアンジオテン

変異ウイルスについては，受容体（ヒトACE2）

シン変換酵素２：ACE2）への結合力が強くなり，への結合力が上がり，そのため感染力や伝播力がおそらくそれが一因となって基本的なヒトへの感上がっていると言われています。これは新しいウ

染力や伝播力が上昇していることです。

イルスがヒトへ適応する中での自然な流れとも言一方，E484K の場合，ファイザー社製を含むえます。そして PCR検査などの結果から，変異ワクチンの効果が低下すると考えられます（抗原

ウイルスは患者から検出されるウイルス量が多い

性が少し変化することにより，ワクチンで得られことも知られています。

た液性免疫による中和性が低くなるため）。ただし，ウイルスは細菌などと違って毒素などをもたな

この効果の低下が臨床的に大きな影響を及ぼすか

いため，どの臓器や組織で，どれだけの量のウイ否かはまだ明確な評価はないと思います。E484K

ルスが増えるかが，病原性を決める大きな要因とは N501Y と異なり，伝播力への影響は稀です。

なります。そして多くの場合，ウイルスが感染しそのため今後，大多数の国民へのワクチン接種を終えた国や地域で，E484K をもったウイルスの割合が増えるか否か，またワクチン接種者の感染が起こったときに，E484K をもったウイルスのケースが多いか否かの調査が重要になると思います。
ワクチンは開発前の期待を上回る高い効果をもち，また懸念されていたワクチンによる疾患増強の例は，少なくとも現段階では顕在化していません。ここまで見てきた限り，高く評価できます。

竹田 誠 氏Web 座談会 （2021 年 4 月開催）：新型コロナウイルスワクチンの現状と課題

3

た細胞は傷んだり壊れたりします。
つまり単純に感染力，そして結果として増殖力（増えるスピード）が増したため，組織の障害，そして免疫反応も強くなり，重症化率が上がったと考えられます。
しかし COVID-19 の場合，同じ感染者でも，ウイルス量に大きな差がないのに，無症状者もいれば，軽症，中等症，死亡する方までいます。この野田 正治 氏違いが何によるのかを究明しなければ，仮に変異ウイルスで重症化傾向があってもその理由ははっきりしないと考えます。変異ウイルスと従来のウ

319 件になります（350 件中，初回接種時に 335 件）。

イルスでは重症度において劇的な違いはない一方

報告症例の中でアナフィラキシーのブライトン分で，患者ごとの差は非常に大きいため，原因究明

類１〜３に該当するのは 79 件，100 万回接種当や証明については，非常に難しいと思います。

たり 72 件でした。年齢は 20 歳代が 15 件，30 歳

いまのところ，変異ウイルス（B.1.1.7）が受容体

代が 20 件，40 歳代が 28 件，50 歳代が 13 件，60

（ヒト ACE2）への結合力アップ以外の性質の変化

歳代が 3 件で，女性は 71 件でした。これは，すをもっているとは言われていません。

でに報告されている米国の MMWR（Morbidity

木村 竹田先生，変異ウイルスに関する情報をあand Mortality Weekly Report） の 11.1 件，ACIP

りがとうございます。現在，関西を中心に増えて（Advisory Committee on Immunization Practices）

いる N501Y 変異をもった B.1.1.7 は，受容体への諮問委員会（CDC：米国疾病予防管理センター）4.7

結合性が増したため伝播力が増え，若年者での流件 /100 万回接種に比べて高頻度でした（対象は臨行や，早期の重症化も懸念されるということです

床試験参加者など）。一方，医療従事者を対象にね。一方，英国型のウイルスに対しても，ファイ実施されたワクチン接種（ボストンの大学病院）
で

ザー社製のワクチンは一定の有効性が保たれていは同 247 件と，本邦と同様に高頻度でした。

ることも理解できました。

この差は，①接種対象の医療従事者の年齢，性差など（比較的若年成人層で女性が多い）が影響し

2．ファイザー社製のワクチンの安全性，副反応ている可能性，②アナフィラキシーについて医学木村 ファイザー社製のワクチンの安全性につい的知識があり，報告しやすいこと，③後述のポリてはいかがでしょうか？

エチレングリコールなど含有成分に医療行為の中

従来にはない“mRNA を内包した脂質ナノ粒子
タイプのワクチン”ということで，未知の副反応，
特にワクチンの成分に対してのアレルギーも懸念で曝露される機会があるなど，種々の要因が関連していると思います。
現在，高齢者へのワクチン接種も少しずつ進んされていますが。

でいますが，アナフィラキシーの頻度が高いとの

森島 4 月 9 日に開催・公表された第 55 回厚生科

緊急報告はまだありません（4 月 20 日時点）
。な学審議会予防接種・ワクチン分科会副反応検討部

ぜアナフィラキシーの報告がファイザー社製の

会の資料
（表１）
を参考に話を進めます。これは現mRNA ワクチンで多いのかについては不明です

在，接種が進んでいるファイザー社製 mRNA ワが，一部では，ワクチンの成分に含まれるポリエ

クチンが対象になります。

チレングリコールの感作が疑われています。ポリ

まずアナフィラキシーです。2021 年 2 月 17 日

エチレングリコールは，化粧品の乳化剤，緩下剤

から 4 月 4 日までの期間で，報告件数は 350 件 /（マクロゴール），
抗菌薬の錠剤，PEGインターフェ

1,096,698 回接種，すなわち 100 万回接種当たり

ロン，医療用手袋など，広く日常で用いられてい現代医学 68 巻 1 号

4

令和 3 年 6 月（2021）

表１ ブライトン分類レベル 1〜3 の年齢別性別報告件数（令和 3 年 2 月 17 日〜4 月 4 日）
年齢

報告件数

0〜9 歳

男性

女性

0件

0件

0件

10〜19 歳

0件

0件

0件

20〜29 歳

15 件

6件

9件

30〜39 歳

20 件

2件

18 件

40〜49 歳

28 件

0件

28 件

50〜59 歳

13 件

0件

13 件

60〜69 歳

3件

0件

3件

70〜79 歳

0件

0件

0件

80 歳以上

0件

0件

0件

合計

79 件

8件

71 件

ファイザー社製ワクチンのアナフィラキシー報告件数を示す。
（第 55 回厚生科学案議会予防接種・ワクチン分科会副反応検討部会の資料より引用）ます。特異的 IgE 測定やプリック法などの検査

しもアナフィラキシーが原因とは限らない）にでは診断が難しいとされ，接種前の感作の有無のなった高齢者への対応は，今後，接種人数が増え

診断法は確立していません。

たとき，大きな問題になる可能性があります。

化粧品の乳化剤中の本成分が原因であれば，10

吉川 mRNA を包んでいる lipid nanoparticle の年ほど前に起きた「茶のしずく」による皮膚感作型

成分がアナフィラキシーショックを引き起こす抗のアレルギー反応が思い出されます。すなわち，原だとすると，今後，変異ウイルスに対応して化粧石鹸「茶のしずく」に含まれる加水分解小麦，

mRNA を改変したワクチンの追加接種をくり返

グルパール 19S により皮膚での感作が成立しますたびに，アレルゲン刺激を反復することになりした。小麦食品の経口摂取で 2,000 人以上にアナます。
すると感作が進み，
アナフィラキシーショッ

フィラキシー様症状が発症したこの一件は，臨床クを起こす頻度が上昇しないでしょうか？

アレルギー学史上，重要な出来事となりました。

森島 まったく同感です。ただ，mRNA ワクチ

一般接種を控えたいま，リスク因子の解明が急ンの対象が広がる段階で，たとえば接種の 1 日前

がれています。アナフィラキシーは症状こそ重篤から少量のプレドニゾロンを服用するといった予ですが，現場での適切な処置と，重症例への後方病院が確保されていれば対応は可能だと思います。
同資料では，6 例の死亡（26〜69 歳，女性 4 人，
男性 2 人）も報告されています。女性 4 人の死因は脳出血・くも膜下出血でした。今後も注意深い検討が必要と思われます（米国では頻度に差はなかったとされます）。
高齢者への接種，特に集団接種にあたっては，
健康状態のチェックが課題になると思います。接
種後，会場での観察時間中に突然体調不良（必ず

森島 恒雄 氏Web 座談会 （2021 年 4 月開催）：新型コロナウイルスワクチンの現状と課題

5

表２ ブライトン分類におけるアナフィラキシーの症例定義
レベル

基準

必須基準

突発性の発症
徴候および症状の急速な進行
2 つ以上の多臓器の症状

レベル 1

1 つ以上のメジャー皮膚症状および 1 つ以上のメジャー循環器症状（または / および 1 つ以上のメジャー呼吸器症状）

レベル 2

2-1

1 つ以上のメジャー循環器症状および 1 つ以上のメジャー呼吸器症状2-2

1 つ以上のメジャー循環器症状（または 1 つ以上のメジャー呼吸器症状）
および 1 つ以上の異なる器官（循環器および呼吸器は除く）
で 1 つ以上のマイナー症状

2-3

1 つ以上のメジャー皮膚症状および 1 つ以上のマイナー循環器症状（または / および 1 つ以上のマイナー呼吸器症状）

レベル 3

1 つ以上のマイナー循環器症状（または呼吸器症状）
および 2 つ以上の異なる器官 / 分類から 1 つ以上のマイナー症状レベル 4

十分な情報が得られておらず，症例定義に合致すると判断できない

レベル 5

アナフィラキシーではない（診断の必須条件を満たさないことが確認されている）

アナフィラキシーの診断必須条件として，① 突発性の発症，②徴候および症状の急速な進行，③２つ以上の多臓器の症状があげられている。該当する症状の組み合わせ（表３）
で，カテゴリー分類する。レベル３では診断特異性は低くなるが，レベル 1〜3 をア
ナフィラキシーと定義する。
（ブライトン分類におけるアナフィラキシーの分類評価：薬剤疫学 Jpn J Pharmacoepidemiol 202 Dec 2015：57 より引用）

表３ ファイザー社製ワクチン接種時の一般的な副反応
臓器メジャー症状マイナー症状皮膚 / 粘膜症状□全身性蕁麻疹 もしくは 全身性紅斑□血管浮腫（遺伝性のものを除く），局所もしくは全身性□発疹を伴う全身性掻痒感

循環器症状□測定された血圧低下□非代償性ショックの臨床的な診断（以下の 3 つ以上）・頻脈
・毛細血管再充満時間（3 秒より長い）・中枢性脈拍微弱
・意識レベル低下もしくは意識消失□末梢性循環の減少（以下の 2 つ以上）・頻脈・血圧低下を伴わない毛細血管再充満時間（3 秒より長い）・意識レベルの低下

呼吸器症状□両側性の喘鳴（気管支痙攣）□上気道性喘鳴□上気道腫脹
（口唇，舌，喉，口蓋垂，喉頭）□呼吸窮迫（以下の 2 つ以上）・頻呼吸・補助的な呼吸筋の使用増加（胸鎖乳突筋，肋間筋など）
・陥没呼吸
・チアノーゼ・喉音発生□持続性乾性咳嗽□嗄声□咽喉閉塞感□くしゃみ，鼻水□喘鳴もしくは上気道性喘鳴を伴わない呼吸困難□発疹を伴わない全身性掻痒感□全身がちくちくと痛む感覚□有痛性眼充血□接種局所の蕁麻疹

消化器症状

―

□下痢
□腹痛
□悪心
□嘔吐

臨床検査

―

□通常の上限以上の肥満細胞トリプターゼ上昇

アナフィラキシー発症者の概要と，ブライトン分類を示す。
（ブライトン分類におけるアナフィラキシーの分類評価：薬剤疫学 Jpn J Pharmacoepidemiol 202 Dec 2015：57 より引用）

現代医学 68 巻 1 号

6

令和 3 年 6 月（2021）

防方法が考えられるのではないでしょうか？
木村 森島先生，ファイザー社製のワクチンの安全性に関する詳細な情報をありがとうございます。
女性にアナフィラキシーが多いのは，やはり化粧品に含まれるポリエチレングリコールに感作されているからでしょうね。
森島 次に接種時の一般的な局所反応・全身反応中村 敦 氏など副反応について，公開されている副反応に関する審議会の資料を掲示します
（表２，
３）
。これ
はアナフィラキシー発症者の概要と，ブライトン
分類についてです。ファイザー社から提供された

い，②１回目の接種より２回目の接種のほうが症

一般的な副反応についての資料も掲示します（図状が強いなどがあげられます。医療従事者への接

１，
２）
。

種においても，２回目の接種後に体調不良（発熱，その後の国内のワクチン副反応も頻度はやや高頭痛，倦怠感など）を訴え，休む人が多かったよ

いものの，ほぼ同様の傾向です。特徴として，①うです。

高齢者より若年成人のほうが局所・全身反応が強Mild：体温 38.0 to 38,4℃（％）100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

Moderate：体温 38.4 to 38.9℃

Severe：体温 38.9 to 40.0℃

Grade 4：体温＞ 40.0℃

55 歳～，接種 1 回目

34
23
1

25

18
6

0

ン ボ
チ セ
ク プラ
ワ

（％）100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

愛知県における変異ウイルスについて補足しま

ン ボ
チ セ
ク プラ
ワ

ン ボ
チ セ
ク プラ
ワ

3

ン ボ
チ セ
ク プラ
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0

1

ン ボ
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ク プラ
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8

7

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チ セ
ク プラ
ワ

14

20
8

ン ボ
チ セ
ク プラ
ワ

9

6

ン ボ
チ セ
ク プラ
ワ

12

ン ボ
チ セ
ク プラ
ワ

55 歳～，接種２回目

51
39
17

11

14

23
3

0

38

29

1

0

8

19

6

5

4

ン ボ
チ セ
ク プラ
ワ

ン ボ
チ セ
ク プラ
ワ

ン ボ
チ セ
ク プラ
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チ セ
ク プラ
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ン ボ
チ セ
ク プラ
ワ

ン ボ
チ セ
ク プラ
ワ

ン ボ
チ セ
ク プラ
ワ

発熱

倦怠感

頭痛

寒気

嘔吐

下痢

筋肉痛

関節痛

図１ ファイザーの mRNA ワクチンの有害事象発現状況①
全身性の反応（55 歳以上の対象者における 1 回目接種と 2 回目接種ごとの比較）
を示す。

10
ン ボ
チ セ
ク プラ
ワ

解熱鎮痛時の使用（ファイザー社資料より引用）

Web 座談会 （2021 年 4 月開催）：新型コロナウイルスワクチンの現状と課題

Mild：体温 38.0 to 38,4℃（%）100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

Severe：体温 38.9 to 40.0℃

Grade 4：体温＞ 40.0℃

16～55 歳，接種 1 回目

47
33

42

34
14

4

ン ボ
チ セ
ク プラ
ワ

ン ボ
チ セ
ク プラ
ワ

11 12

6

1

ン ボ
チ セ
ク プラ
ワ

（%）100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

Moderate：体温 38.4 to 38.9℃

7

ン ボ
チ セ
ク プラ
ワ

1

11

1

ン ボ
チ セ
ク プラ
ワ

ン ボ
チ セ
ク プラ
ワ

28

21

ン ボ
チ セ
ク プラ
ワ

11

14

6

ン ボ
チ セ
ク プラ
ワ

ン ボ
チ セ
ク プラ
ワ

16～55 歳，接種２回目
59

52

23

16

45

37

35
24

22
10

4

0

2

1

8

8

5

ン ボ
チ セ
ク プラ
ワ

ン ボ
チ セ
ク プラ
ワ

ン ボ
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ク プラ
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ン ボ
チ セ
ク プラ
ワ

ン ボ
チ セ
ク プラ
ワ

ン ボ
チ セ
ク プラ
ワ

ン ボ
チ セ
ク プラ
ワ

ン ボ
チ セ
ク プラ
ワ

発熱

倦怠感

頭痛

寒気

嘔吐

下痢

筋肉痛

関節痛

図２ ファイザーの mRNA ワクチンの有害事象発現状況②
全身性の反応（16～55 歳の対象者における 1 回目接種と 2 回目接種ごとの比較）
を示す。

13

ン ボ
チ セ
ク プラ
ワ

解熱鎮痛時の使用（ファイザー社資料より引用）

す。4 月の愛知県の公表データによれば，4 月中① 感染を防ぐ

旬の変異ウイルス（英国型）の割合は約 50% となり，

② 感染はするが発症を防ぐ

5 月の大型連休明けには大半を占めると予測され③ 発症はするが重症化を防ぐています。2 月以降の大阪 / 神戸における英国型④ 感染 / 発症 / 重症化を防げない

変異ウイルスの増加と，それに伴う感染患者数 /――と分けて考える必要があります。いままで

重症者数の急増と同様の状況が，愛知県でも起こ②の発症予防効果が注目されていましたが，最近，ると危惧されています。
ワクチンの効果について，臨床の側から補足します（図３）。メディアでも誤った説明を頻発されているのが発症阻止効果です。ファイザー社製のワクチンで 95%，モデルナ社製のワクチンで 94%，
アストラゼネカ社製のワクチンで 70〜90% と発表されている発症阻止効果は，この図３に示すようなものです。
「接種すれば 95% 発症しない」とイ
コールではありません。しかし，驚異的な優れた効果であることは確実です。ワクチンの効果には，

吉川 哲史 氏

現代医学 68 巻 1 号

8

令和 3 年 6 月（2021）

たとえば：5例の発症
約2万人のワクチン接種群
プラセボ群感染者100人が、もしワクチン接種していたら5人に減らせる＝95%の発症予防効果とする
約2万人のプラセボ群
たとえば：100例の発症①感染予防効果（感染を防ぐ）： 〇 90%？定期的ＰＣＲ検査で実証された（CDC）②発症予防効果（感染はするが発症を防ぐ）： 〇 95％の発症予防効果（臨床試験）③重症化予防効果（発症はするが重症化を防ぐ）：△ 重症化予防効果については、まだ不明な点が多い④感染/発症/重症化を防げない
①

②

③ ④

図３ ワクチンの 95％の発症予防効果とは？
発症予防効果とは，プラセボ群の発症者がもしワクチンを接種していたら，何％発症を防げるかの数値である。
また，ワクチンの予防効果を考えるとき，①感染自体を防ぐ，②感染はするが発症を防ぐ，③発症はするが重症化を防ぐ，④どの効果も示さないについて考えることが重要である。
（森島恒雄作成）①の感染そのものを防ぐことが明らかになりましそのような議論も必要ないところですが，全国各た。イスラエルや米国などの研究では，mRNA所への輸送においてそれは困難です。そこで，融ワクチン１回または２回接種後の PCR 検査で，解した後に車で揺すられたらどうなるのかというコントロールに比較して感染が 75〜90％減少し，ことが問題になったのだと思います。

感染した場合でもウイルス量は減少したと報告さ

有効性，安全性の試験までは実施できないと思れています。これは「ワクチン接種者が不顕性感いますが，少なくとも物理化学的に評価できる品

染しても，周囲にウイルスを感染させる可能性が質においては，通常の輸送条件では特に影響がな

低い」
ことを示しています。

いことを，国立医薬品食品衛生研究所の先生方が木村 森島先生，副反応に関する詳細な資料と，確認されていると思います。

ワクチン効果のご説明をありがとうございます。
ことに，ワクチンの効果の指標である発症阻止効
果に関しては，メディアのみならず医療従事者の3．承認中のワクチン（アストラゼネカ）の有効性・安全性

あいだでも理解が不十分だと思いますので，大変

木村 一方，アストラゼネカ社製のワクチンは血参考になります。

栓が懸念され，ワクチンの安全性に関してハード

野田 ファイザー社製のワクチンは振動に弱いの

ルが高い本邦においては，承認は難しいかもしれで壊れやすいからと理解していますが，実際はどませんね。

うなんでしょうか？

森島 本邦未承認のアストラゼネカ社製のウイル

竹田 ファイザー社製のワクチンが振動に弱いとスベクターワクチンについて，イギリス政府は 4いうことではなく，融解後の振動に対しての品質

月 4 日，同社ワクチンで 79 人に副反応と思われへの影響については確認されていないということ

る血栓症がみられ，うち 19 人が死亡，血栓症発だと思います。

症頻度は接種者 100 万人当たり 4 人と報告しまし接種会場まで⊖80℃の凍結状態で輸送できればた。欧州医薬品庁もほぼ同様の頻度での発症を 3

Web 座談会 （2021 年 4 月開催）：新型コロナウイルスワクチンの現状と課題

月に示しています。患者は若年女性が多く，脳静9

これらの実施・検討の過程で，ワクチン自体，

脈血栓症がみられ，比較的稀な年齢層での発症で接種対象者，接種現場，接種体制のそれぞれに関あることから，ワクチンとの因果関係が各国で調する検討課題が見えてきました。

査されています。現在，デンマークでは接種中止，

木村 接種対象者，接種現場，接種体制に関して

ドイツ・イタリア・スペイン・フランス・ベルギーな

どのような検討課題が見られたのでしょうか？

どでは年齢制限を設けて対応している状況です。
今後の本邦における承認審査に慎重さが求めら（1）
接種対象者に関する課題れる段階です。

中村 接種対象者については，アレルギー歴のあ（註）5 月 21 日，アストラゼネカ社およびモデる方や妊娠中の方々から接種の可否に関する不安，

ルナ社のワクチンが，厚生労働省により承認され問い合わせが寄せられました。診療を受けているた。しかし，アストラゼネカ社のワクチンは，現方については主治医に確認していただき，原則と時点では予防接種法の対象にせず，当面，公的なしてご自身で判断していただかざるを得ない状況

接種には使わない方針が示された。

でした。現場での問診でアレルギー歴のある方にⅡ．接種の課題については，その旨を表示したプレートを渡してアレルギー歴のない方々より長い観察時間をとりました。

１．現時点での接種状況・問題点

現段階までは特段の問題は発生しておらず，これ

木村 さて，愛知県においてもまず医療従事者にまでの経過を見て，当初接種を逡巡していた方々対してファイザー社製のワクチン接種が始まり，が改めて接種を希望するケースもみられます。

その後，対象は高齢者へ広がりました。当初は名別項で触れられている副反応，特に発熱をきた

古屋医療センター等，厚生労働省管轄の病院で開した場合の出勤・就業停止により業務の遂行が制始されましたが，その後，大学病院等にも接種施限されることを懸念し，対応を検討しました。他設が拡大されました。中村先生，これまでの名古施設の中にはあらかじめ解熱鎮痛剤を配布し，有屋市立大学における接種状況をお願いします。

熱時に服用していただく方策をとっているところ

中村 現在，当院では病院職員の医療従事者へのもありました。当院では，厳密には診療行為のな

ワクチン接種が進行中です。第一弾で供給された

い投薬は許容されない点，自己判断で服用した場

ワクチンは希望接種者数の 1/3 以下の分量でした

合の副作用発現の観点などから，薬剤の配布は行ので，まず新型コロナウイルス感染症診療を中心いませんでした。そして発熱時には市販薬などの的に担っている診療科医師，病棟看護師，検査技

手持ちの解熱鎮痛剤を服用，経過が思わしくない師などを対象に優先的に接種を開始し，２回の接場合に受診（受診費用を減免）を勧奨しました。こ

種が完了しています。

れまでの受診者数は 1 名のみです。

第二弾の供給を受け，4 月 16 日現在，その他

このような発熱等の症状で職務が遂行できないの職員への１回目の接種が始まっています。第二者が同一診療科・部署から一度に多数出て診療に弾の２回接種の後に第三弾のワクチンが供給され支障をきたさないよう，接種日を短期ではなく長次第，契約職員および 4 月の新規採用職員，医学めに設定しました。また，診療科・部署の状況に部・看護学部・薬学部の病院実習生を対象とした接応じて同日の接種者数が 3～5 名を超えないよう種を予定しています。

調整しました。

これに加え，近隣の診療所，歯科診療所，救急隊，保健所，薬局，訪問看護ステーション等の 2,200（2）
接種現場に関する課題

名を超える医療関係者に対するワクチン接種を愛中村 接種会場は大ホール（300 人収容）に設営し，知県から要請されており，その実施体制について密を避けるため，同時に 100 名以下となるよう被検討しているところです。

接種者を配分，問診→接種→観察の一方向の動線

10

現代医学 68 巻 1 号

令和 3 年 6 月（2021）を作りました。他の会議や業務にも使用する会場

けたらよかったと思います。

なので，接種会場としての設営・撤収をくり返さ

木村 ワクチン接種を始めて浮き彫りになった課

なければならず，かなりの労力を要しました。接

題，そしてその課題に対処するいくつかの具体的種の日程については，先述の理由から短期集中をな方法を提示していただき，ありがとうございま

避けると共に，変調をきたした職員への迅速・適す。これからワクチン接種を開始する施設にとっ切な対応ができるよう，平日日勤帯の時間帯で設ても参考になると思います。

定しました。
現場で一番問題となったのは，接種予定者が来

２．今後のスケジュールについて場しないケースでした。当日の体調不良や緊急の

木村 ところで，4 月 12 日から 65 歳以上の高齢診療行為など，やむを得ない理由であらかじめ連者への接種が開始され，政府は 6 月末までには高絡がある場合はまだよいのですが，なかには日に齢者への接種分を配布完了したいと発表していま

ちや時間を間違えていたなどのケースもあり，ワす。今後は，この世代への接種が中心となっていクチンを無駄にしないための余計な苦労が少なかくでしょう。野田先生，愛知県医師会を中心としらず生じました。この残余分については，翌日また，高齢者接種への取り組みの現状について，ごたは翌々日に接種予定の職員を電話で呼び出して説明ください。

接種を行いましたが，接種業務が超過し苦情が出

野田 まず，中村先生がご指摘された医療従事者

ることもありました。このような状態を避けるた向けの接種は，愛知県は医療関係者への接種に関め，職員に注意喚起すると共に次の一手として，しても連携型接種施設を公募しました。ところが，ワクチンの調整手順を見直しました。本来なら接その結果きわめて多くの開業医が手を上げたため，

種効率を上げるために接種時間前に解凍・溶解し県としてはワクチンの配分搬送について，スケ

注射器に充塡したワクチンを準備するところを，ジュールや被接種者をどの医療機関に指定するか

解凍はしても溶解しないままのバイアルを何本かの計画を立てることが困難になりました。そこで，準備し，来場者の状況を見て現場で溶解・充塡し例外はあるものの，ほとんどの病院を連携型接種

接種するよう運用することで，残余分をほとんど施設に指定することとなりました。国が，医療従なくすことができました。

事者への接種は県，一般（高齢者を含む）
への接種
は各市町村で行うと決めたため，地域の実情に応（3）接種体制に関する課題

じた接種体制が構築できなかったのだと考えてい中村 当院での集団接種業務には，全病院的に医ます。

師，看護師，薬剤師，事務職員が携わっています。

また，連携型接種施設となった病院でも約半数接種対象が多い上に，重症・中等症の感染症患者

は自院の職員にのみ接種し，他の医療機関の従事の診療，院外のコロナ専用病院・病棟への人的派者に対して行わないとしたため（精神科病院など

遣なども加わって，人員のやりくりに苦労してい

困難な事情は理解できますが），一部の接種医療ます。また，多数の実務担当者が適切な業務を遂

機関に医療従事者の接種希望者が集中しました。

行するための教育・指導が必要です。今後さらにこの背景には，当初想定した医療従事者への接長期にわたって，外部へのワクチン接種要員の派

種範囲が拡大し，すべての医療機関勤務者に対し遣が依頼されており，臨床現場に多大な負荷がかて接種することになったという事情もあります。

かってきます。地域医療機関等への職員の接種にこれを教訓にして，３回目以降の接種が行われついては，集団接種の予約システムを構築するか，るようになった場合には，一般および高齢者接種

個別接種，医療機関相互の接種などを調整するなの個別接種を実施する医療機関において，例年のどの体制作りに行政が指導力を発揮して，医療機

インフルエンザワクチンと同様に行われることに関が接種に専念できるような状況を作っていただ

なるものと考えています。

Web 座談会 （2021 年 4 月開催）：新型コロナウイルスワクチンの現状と課題

高齢者への接種は新聞報道などでご存知のように，4 月中旬から順次開始されています。自治体
によって異なるものの，多くは集団接種と個別接種が並行して行われることになります。配送業者との契約も概ね完了しました。集団接種会場での医師，看護師などの人材確保については自治体ご

11

うできたのか，できるのかを理解すれば，行うべき対策，改善点が見えてくると思います。

Ⅲ．中長期的な課題
1．変異ウイルスへの効果（ワクチン escape の可能性など）とに出務費が異なるようです。医師については各

木村 現時点において，関西を中心に N501Y と郡市区医師会が協力して，出務医師を確保してい呼ばれる感染力の高い変異ウイルスが増え，それます。これら出務医師や看護師へのワクチン接種に伴い重症の患者数が激増しています。このが済んでいないといった問題もありましたが，概N501Y に関しては，現行のファイザー社製のワ

ね 5 月中旬までには接種が完了するものと考えてクチンが有効とのことですが，今後，現行のワクいます。

チンが効かない，あるいは効きにくい変異ウイル

各医療機関で行われる個別接種は未だ入荷状況

スの出現はあるのでしょうか？感染免疫に詳しいが定まっていないため，具体的な計画が立てられ

森島先生，吉川先生にご意見をいただけたらと思ないのが現状です。診療時間中に行うのか，別枠います。

を設けるかで悩んでいる医療機関も多いと思いま

森島 今回の mRNA ワクチンは，竹田先生がごす。インフルエンザワクチン接種の数倍の人数へ指摘されたように，不活化ワクチンとは異なり，接種することになるので，通常の診療や検診と重「スパイクタンパクが宿主（被接種者）のみずからなると，ほとんどの医療機関で混雑・混乱が生ずの細胞の中で作られ，抗原提示されていく」のがるであろうことは想像に難くありません。

大きな特徴です。このため，単に B 細胞による

また，V-SYS（ワクチン接種円滑化システム）を抗体産生だけでなく，キラー活性をもつ T 細胞

使っての注文となりますが，入力ミスや過大な注など，非常に有効な細胞性免疫も誘導・成立する文があると適正に配分できなくなります。タブと考えられ，これを支持する論文も出てきていま

レットを用いたワクチン接種記録システム
（VRS：

す。

Vaccination Record System）の扱いなども，当初は混乱すると思います。

また，細胞性免疫の記憶はブロードな形で成立する部分もあります。したがって，今後，抗体に愛知県医師会では“新型コロナウイルスワクチ

対する escape ミュータントが出現したときも，ン接種対策本部”を立ち上げました。県，各自治

細胞性免疫が一定の働きを示す可能性があります。

体と郡市区医師会で情報共有をしながら問題点を

また，mRNA ワクチンの塩基配列を escape ミュー

協議したり，好事例を紹介して混乱を最小限にす

タントに対応するものに入れ替えることで対応でると共に，全県民が早急に接種を終えられるよう，きるので，今回の２回接種は今後の変異ウイルス

尽力するつもりです。

に対応するための「基礎免疫」
としても有効になる

木村 野田先生，愛知県医師会としてのこれまで可能性があります（あくまで仮定の話ですが）。

の取り組み，そして今後の課題についてご説明い吉川 ワクチン接種，自然感染のいずれにおいてただきありがとうございます。

も，誘導される中和抗体はポリクローナルな抗体

吉川 ここで議論することではないかと思いますであるため，単一の遺伝子変異で誘導された中和が，他の先進国に比べ圧倒的にワクチン接種率の抗体価が極端に低下することはないように思われ低い本邦の問題点を，今後しっかり検証して改善ます。
しかしながら，今後スパイクタンパクをコーしていくことはきわめて重要な課題と思います。

ドする遺伝子にさまざまな変異が生じてくること

竹田 本邦の問題点が何であるかの議論がよく成で，既存のワクチンで誘導された中和能がさらにされていますが，逆に接種率の高い国が，なぜそ減弱する懸念はあると思います。この問題を解決

12

現代医学 68 巻 1 号

令和 3 年 6 月（2021）

するには，mRNA の配列を改変した追加接種ワしょうね。

クチンということになるのかもしれません。

野田

今回の mRNA ワクチンの技術は，今後，他のワクチンへの応用も考えられると思います。
２．免疫持続，再接種，ワクチン対象の変更

現在の多くの不活化ワクチンも，いずれ mRNA

木村 中期的には，現行のワクチンのみならず，

ワクチンやベクターワクチンの技術が用いられて変異に対応したワクチンの追加接種が必要になるくると考えてよいのでしょうか。そのあたりの見かもしれないということですね。それでは，長期通しと，がん治療など他の分野への広がりについ的な見通しはいかがでしょう？

てもお教えいただければ幸いです。

インフルエンザと同様に，毎年のようにワク

吉川 ワクチンの有効性，安全性の項でも述べま

チンの改変を行いつつ，ハイリスク集団が定期したが，mRNA を細胞へ効率的に輸送するため的にワクチン接種を受けるという状況になるのに必須な lipid nanoparticle の安全性，特に反復接でしょうか？

種時のアレルギー反応の懸念が，一般的な感染症

森島 長期的には，変異が進むこの感染症が現在に対する既存のワクチンにとって代われるかといのように，①高齢者や基礎疾患がある人に高い病う観点では重要な問題となる気がします。また，原性を示し続けるかどうか，②安全で有効かつ安mRNA ＋アジュバントで液性免疫ならびに細胞価な治療薬が開発されるか，③感度のよい簡易迅

性免疫が効率的に誘導される点は，本ワクチンの速検査キットができるか否か，④現行のワクチン

アドバンテージだとは思います。一方で強力な自効果の持続期間などに左右されると思います。

然免疫応答と思われる副反応（特に２度目の接種

SARS-CoV-2 ウイルスが「季節性コロナ」のよう時）も，このワクチンを一般化する上でのひとつになるには数年はかかるのではないでしょうか。

の障壁にはなるように思います。希望は大きいでそれまではハイリスクな人へのワクチン接種が必すが，今後さらなる改良が必要ではないでしょう

要と考えます。2009 年の新型インフルエンザでは，か。

4〜5 月に小流行の後，10〜11 月に大きな流行が竹田 不活化ワクチンも，ベクターワクチンも，あり，翌シーズンには何事もなかったかのように，基本的には培養細胞を用いてウイルスを増やす工

通常の 12〜2 月の「季節性インフルエンザ」になっ程があるため，品質の管理は物理化学的な医薬品ていきました。MERS，SARS を含めて，気候変に比べると難しい点があると思います。一方，脂動や生活環境の変化とウイルスの流行様式（新興，

質ナノ粒子を用いた mRNA ワクチンは，動物由再興を含め）
について，臨床ウイルス学は真正面

来原料も使用せず，物理化学的な医薬品に近いもから取り組んでこなかったことが（みずからの反のと考えられます。また，ウイルスの変異に対し省も含めて）
予測を困難にしています。

ても迅速に対応できるという点でも大きなメリッ

また話は変わりますが，mRNA ワクチンは今トがあります。

後の感染症のワクチン戦略を根本から変える画期

どのようなモダリティのワクチンであれ，著し的なものと考えます。いまあるいろいろなワクチ

く高い安全性と優れた有効性を共に達成させるこンがどんどんこれに置き換わっていく可能性が高と は 容 易 で は あ り ま せ ん。 脂 質 ナ ノ 粒 子 型

いですし，おそらく，がんワクチンなどにも応用

mRNA ワクチンに関しては，非常に優れた有効されると思います。

性と汎用性，開発の迅速性などが示され，安全性木村 森島先生，長期的な見通しについてご意見においても，すでに十分に許容できるレベルであ

いただきまして，ありがとうございます。確かにることが示されています。私も，今後の反復投与

予測は困難ですね。ウイルスの変化が読めない以によるアレルギー反応の程度が一番の鍵だと思い上に，社会の変化や医学の進歩の速さも相まって，

ますが，むしろ，そちらを克服する方法を検討す

これからの見通しがつきにくくなっているのでることのほうが確かな結果を生むように思います。

Web 座談会 （2021 年 4 月開催）：新型コロナウイルスワクチンの現状と課題

13

もちろん，脂質ナノ粒子型 mRNA ワクチンによの疾患に対する考え方は大きく変わってくるはずるアナフィラキシーの原因を解明し，その結果をです。なぜ SARS-CoV-2 ウイルスでは，このようもとに改良を加えることが期待されますし，そのな現象が起こっているのかといった原因究明は，ような研究は非常に重要だと思います。

この疾患に対する治療法や対策を考える上でも是風邪のコロナウイルスでも，感染から１年以上

非とも明らかにしたいところです。

を過ぎると再感染するのは珍しくないようです。

木村 お忙しい中，活発な討論をしていただき，

SARS-CoV-2 でも再感染事例はすでに多数確認さ

まことにありがとうございました。特に，感染研

れています。SARS-CoV-2 に対して自然感染によの竹田先生には，ワクチン認可や検定作業でお忙る免疫と各種ワクチンによる免疫とに違いがある

しい中，本座談会にご参加いただき，貴重な情報とは思いますが，たとえウイルスが変異しなくとをご提供いただきました。心より，御礼申し上げ

も，ワクチン接種はくり返す必要があると思いまます。また，感染免疫のお立場から専門的なご発す。

言を多々いただいた森島先生，吉川先生，愛知県・また，COVID-19 の特徴であり，一番の問題は，感染者ごとの症状の著しい差と，加齢による明確な重症化です。重症化さえしないのであれば，こ名古屋のワクチン接種の現況を詳しく伝えてくださった中村先生，野田先生に感謝いたします。

特集：ゲノム医療

15

特集

序
－本邦のゲノム医療のこれまでとこれから－倉 橋 浩 樹＊はじめにも貢献し，ヒトゲノム解析は一段階進化した。
一方，既知遺伝子に起因する疾患の診断に関し

オバマ前米国大統領の年初に行われたプレシては，臨床検査としての品質，精度管理に焦点がジョンメディシン・イニシアチブ宣言から始まり，絞られた。医療法改正問題とも絡んで，大学等の本邦においても大慌てで「ゲノム情報を用いた医研究機関が中心であった遺伝学的検査の位置づけ

療等の実用化推進タスクフォース」を立ち上げたが見直され，一時的に混乱を招いたが，その問題のが 2015 年。あれから早や 6 年。その間，米国も落ち着き，多くの遺伝学的検査がいくつかの登では大統領が２代交代し，本邦でも例を見ない長録衛生検査所で可能となり，保険診療化も進み，期政権が交代，COVID-19 のこともあり，世相は研究から診療への移行が進んだ。

大きく変化した。

そのおかげもあり，研究機関では研究対象が診

プレシジョンメディシンが代名詞となったゲノ断から治療へ，ゲノム解析から創薬へとシフトしム医療は，当初の「遺伝子，環境，ライフスタイ

つつある。もっとも進んだ分野は核酸治療薬であルに関する個人間の違いを反映させた予防・治療

ろう。従来は治療・予防法がないと考えられていた，法を確立する」という大きな目標はまだ道半ばで神経・筋疾患のスプライシングを変化させる核酸

はあるものの，この間，方法論は大きく進化・変治療薬の開発は画期的であった。また，従来型の遷を遂げながら，医療の現場に着実に実装化されベクターによる遺伝子治療も進化し，ゲノム編集つつある。

も徐々に応用され始めている。これらの多くは，Ⅰ．遺伝学的検査の位置づけ
難病・希少疾患，メンデル遺伝病の分野では，遺伝子診断による個々の患者特有の病的バリアン
トに対する個別化医療，テーラーメード医療であり，遺伝子レベルで診断することが治療に直結す

未診断疾患イニシアチブ（Initiative on Rare andるという名目ができ，遺伝学的検査がますます重Undiagnosed Diseases：IRUD）の研究成果で，新要な位置づけとなった。

規疾患遺伝子の同定が進んだ。特に，ロングリー
ドのシーケンサーはリピート配列の解析に優れ，本邦発の新規神経変性疾患の原因遺伝子の同定に

Ⅱ．がんゲノム医療
がんゲノム医療も大きく変貌を遂げた。ドライ
バー変異に対する分子標的薬が次々と開発されたのがきっかけで，コンパニオン診断として個々の＊

Hiroki Kurahashi：藤田医科大学総合医科学研究所
分子遺伝学研究部門

遺伝子を調べるよりも，網羅的ながんゲノムパネ
ル検査のほうが迅速であり，費用対効果も高いこ16

現代医学 68 巻 1 号

令和 3 年 6 月（2021）とから，またたく間に社会実装され，保険収載さつなげて疾患予防をするという，当初からのゲノれた。ただ，ゲノムパネル検査を受けたがん患者

ム医学の到達点があるはずであるが，まだまだ道の中で，治療法と結びつくバリアントの見つかる半ばである。

率は 10％内外であり，その有用性に関しては，検査を受けた患者の今後の治療経過を待つ必要がある。
一方，
リキッドバイオプシーは，治療経過のフォローアップのみならず，いずれ早期診断のためのおわりに
本特集では，これらの分野の第一人者の先生方に執筆を依頼しており，各分野の最新の情報を提供できることを保証する。

重要な腫瘍マーカーとなるであろう。さらには，

ここまで触れなかったが，私が執筆を担当した

遺伝性腫瘍の生殖細胞系列の遺伝学的検査は，治リプロダクションの分野でも，近年，母体血胎児療法選択のみならず，リスク低減手術等の予防医

染色体検査や着床前診断の領域が急速に進化して学へと発展しており，遺伝性腫瘍症の多遺伝子パいる。出生前診断へのハードルが低くなると，医ネル検査も，将来的には健康診断への応用が加速

療者や一般人において，優生思想が意識の裏側にするであろう。

潜り込む懸念がある。また，遺伝情報に起因する

Ⅲ．多因子遺伝病

差別問題は立法化も遅れており，ゲノム医療の社
会実装の大きな障壁となり得る。ひとつの解決策

最後にとり残された感のある多因子遺伝病であが，遺伝の専門職，認定遺伝カウンセラーの人材

るが，巨額の研究費を投じて大量に生み出された育成である。現在は全国で約 300 人と絶対数の不ゲノムワイド関連解析（Genome Wide Association

足があるが，大学院養成課程は増加しつつある。

Study：GWAS）のデータは，医療には応用され一方で，このように遺伝学的検査を特別視するることなく，消費者直結型（Direct-to-Consumer：「遺伝子例外主義」には弊害もある。ゲノム倫理指DTC）検査として，遺伝子ビジネスの領域で星占針に関しては，遅まきながら統合指針倫理に改訂

い程度に扱われる不遇の時代が長く続いていた。

されようとしているが，遺伝情報の電子カルテへ

しかしここ数年，生活習慣病や精神医学の分野の掲載すら進んでいない。ましてや一般人においでは，ポリジェニック・リスク・スコアの有用性がては，まだまだ遺伝リテラシーが低く，啓発活動

注目され始め，にわかに動き出した。個人のもつも同時平行して進めていく必要があることを肝に数多くの高頻度バリアントにリスク貢献度を掛け銘じて，微妙な均衡の上にゲノム医療が円滑に進合わせた上で合算したような数値であるが，疾患

められることを祈念している。

発症とよい関連が認められるという。
最終的にはこのようなゲノム情報に加えて，電子カルテから得た家族歴や既往歴等の情報に生活習慣等の環境因子を加算した上で，人工知能（AI）の力を借りてリスクスコアを算出し，行動変容に利益相反
本論文に関して，筆者が開示すべき利益相反はない。

特集：ゲノム医療17特集

がんゲノム医療アップデート
井 本 逸 勢*はじめに

がんゲノム情報の管理および利活用促進のためのがんゲノム情報管理センター（Center for Cancer

本邦におけるがん診療に関わる体制整備は，がGenomics and Advanced Therapeutics：C-CAT）ん対策基本法および，がん対策推進基本計画に基の開設と共に，2019 年 6 月に後述する 2 種類の

づいて進められ，その施策は，全国どこでも標準

CGP が保険収載され，本格的にがんゲノム医療治療が受けられることを念頭に置く「均てん化」
をが開始されるに至った。2019 年 9 月には 34 機関が，中心にしたものであった。しかし，本特集で取りがんゲノム医療拠点病院（以下，拠点病院と略す）

上げられるゲノム医療は高い専門性が必要であるに新たに指定された。その後の指定見直しを受け，ことから，均てん化にはなじまない可能性があり，

2020 年 4 月 か ら は，12 中 核 病 院，33 拠 点 病 院，

がん診療への導入にあたっては，2017 年 3 月か161 連携病院の全 206 医療機関において，保険医らの厚生労働省の「がんゲノム医療推進コンソー

療 で の CGP が 全 国 で 提 供 さ れ て い る。 ま た，1）

シアム懇談会」で議論された 。その結果，全国

C-CAT へのデータ集積，蓄積と利活用による，レベルでの一定の質を担保した包括的がんゲノム

がん診療の改善と新規診断・治療法開発の推進に

プロファイリング能をもつがん遺伝子パネル検査

加え，将来的ながん克服を目指した全ゲノム解析（comprehensive cancer genome profiling：CGP）

研究と治療開発を進めるために，がんと難病を対の実施と，その結果に基づいた医療提供，ならび象に「全ゲノム解析等実行計画」3）が開始されていにその効果に関する情報集積のエコシステム構築る。

と，国民皆保険制度の下で実現されるべきとする，
がんゲノム医療の提供体制のあり方が定められた。
2018 年 2 月に，がんゲノム医療中核拠点病院（以下，中核病院と略す）11 機関が，3 月には，がん
ゲノム医療連携病院（以下，連携病院と略す）100
機関が CGP 実施機関として指定された 2）。その後，

本稿では，国内におけるがんゲノム医療の現状と課題を概説する。

Ⅰ．保険収載された 2 種類の CGP とその適応
現在，中外製薬の FoundationOne® CDx がん
ゲノムプロファイル（以下，F1CDx と略す）とシ

Key words
がんゲノム医療，がんゲノムプロファイリング検査，
エキスパートパネル，Germline findings＊

Issei Imoto：元・愛知県がんセンターリスク評価センター/
愛知県がんセンターがんゲノム医療センター/
愛知県がんセンター研究所分子遺伝学分野
現・愛知県がんセンター研究所

スメックス社の OncoGuideTM NCC オンコパネル
システム（以下，NCCO と略す）の 2 種類が CGPとして保険収載されている（表１）。F1CDx は，検体として手術や生検標本から得られた腫瘍組織のホルマリン固定パラフィン包埋（FFPE）
標本
のみを用い（T-only），324 遺伝子を検出対象とする。

現代医学 68 巻 1 号

18

令和 3 年 6 月（2021）

表１ ２種類のがんゲノムプロファイリング検査（CGP）（2020 年 12 月 13 日現在）
FoundationOne®CDx
がんゲノムプロファイル​

OncoGuideTM NCC
オンコパネルシステム​

腫瘍組織（FFPE）
のみ​（T-only）​

腫瘍組織（FFPE）
・血液（2mL）​（T/N-paired）
​

324​

114​

36

12​

24

13​

解析可能
（コンパニオン診断の承認なし）​−

Tumor mutational burden（TMB）

解析可能​

解析可能​

生殖細胞系列バリアントの検出​

なし​

あり​
（16 遺伝子のみ参考情報として示される）​候補薬剤・治験情報の返却​

あり​

なし​

項目​
必要な検体​
検査対象遺伝子数​
パネルサイズ​ 検査対象融合遺伝子数​
ACMG59 遺伝子数 5）
Microsatellite instability（MSI）​

Turnaround time（TAT）

約 14 日間​
2

20 営業日​

必要な腫瘍組織サイズ​

32

25 mm 以上または 1 mm 以上・４～５ µm 厚 10 枚​

16 mm 以上・10 µm 厚 5 枚​

必要な腫瘍細胞含有比率

20% 以上（>30% を推奨）​

20% 以上​ACMG59 遺伝子：米国遺伝医学会（American College of Medical Genetics and Genomics：ACMG）
が，「診療上の全ゲノム解析により発見される偶発的／二次的所見のうち，予防法や治療法があり疾患との関連が明らかな変異を積極的に医師に報告すべき 24 疾患
56 遺伝子」のミニマムリストを 2013 年に公表した（ACMG56 遺伝子）。2014 年に「検査前に患者が自発的に偶発的／二次的所見の情報を受け取らない選択ができる」とするアップデートが行われ，2016 年には 27 疾患 59 遺伝子からなる v2.0 にリストが更新された（ACMG59 遺伝子）。
（各検査会社の資料をもとに筆者作成）

一方，NCCO は，腫瘍 FFPE 標本に加えて対照

NCCO に比べて多くなる。治療選択に関してエ

検体として正常細胞（末梢血リンパ球）
も用い（T/

ビデンスレベルの高い遺伝子の変異検出能に大N-paired），114 遺伝子を検出対象とする。いずれ

きな差はないが，一部の遺伝子に関しては一方も，対象遺伝子の配列（塩基置換や短い挿入・欠で の み 検 出 可 能 で あ る た め， 期 待 す る 情 報，

失），コピー数異常（増幅，欠失），再構成・融合

FFPE 検体の状態などにより使い分けが行われる。

を 検 出 で き る 以 外 に， 腫 瘍 変 異 頻 度（tumor

保険診療での CGP の適応は，① 標準的な治療

mutation burden：TMB）を算出できる。さらにが確立されていない希少がんや原発不明がんの患

F1CDx で は， マ イ ク ロ サ テ ラ イ ト 不 安 定 性者，または局所進行若しくは転移が認められ標準（microsatellite instability：MSI）や卵巣がんでの治療が終了（見込みを含む）となった固形がん患者

loss of heterozygosity（LOH）
スコアの評価結果もで，② 関連学会の化学療法に関するガイドライ

報告される。

ン等に基づき，全身状態や臓器機能等から，検査MSI-High や TMB 高値は，免疫チェックポイ

施行後に化学療法の適応となる可能性が高いと主ント阻害薬の臓器横断的な効果予測バイオマー

治医が判断した者となっており，患者１人につきカーとして治療薬選択に有用な情報となり得る。

1 回のみ実施可能である。

LOH スコアも，相同組換え能欠損（homologous

標準治療のある進行がんでは，ガイドラインで

recombination deficiency: HRD）の指標の一部と各がん種に示されている「標準治療」があっても，して，治療薬選択に有用な情報となり得る。必要個々の患者でさまざまな要因により変わり得る。

な検体量や腫瘍細胞割合は，F1CDx のほうがこのため標準治療終了の判断は主治医に委ねられ，

特集：ゲノム医療19

判断が難しい場合がしばしばある。また標準治療

されており，定期的なアップデートが行われていがない症例が原則適応ということは，CGP の結る（2020 年 10 月現在は月 1 回程度とされる）。レ果に基づく治療の提案は，ほとんどが治験での未ポートには，遺伝子変異と対応する候補薬剤につ承認薬使用や既承認薬の適応外使用など，研究的いてのエビデンスレベル，薬剤到達性，候補とななものになることを示唆しており，全身状態の評る臨床試験情報が記載されており，これらの情報

価 は 検 査 時 で な く， 治 験 参 加 時 を 予 測 し て，を含まない NCCO のレポートを補完する役割がturnaround time（TAT）
を考慮して行う必要があ

ある。

る。

C-CAT には，レポジトリーに収集した臨床情また現在の制度では，NCCO や F1CDx を CGP

報と紐づけられた，がんゲノム情報に関する日本として行う場合，保険点数の算定は，検査会社に

人の real world data（RWD）の集約だけでなく，出検した時点で 8,000 点，返却された解析結果にデータの一次・二次利活用の促進による医療の発

関し，中核病院・拠点病院で開催されるエキスパー

展への貢献も求められている。一次利活用では，

トパネル（EP）で討議した上で，患者に治療方針「診療検索ポータル」（2020 年 9 月 30 日開始）を等について文書を用いて説明を行った時点で通じて，がんゲノム医療を実施する医療機関と48,000 点が算定可能となる。医療機関としては，データを共有し，実際のがん診療に利用する。二検査の費用が高額で，かつ 48,000 点の保険算定次利活用では，二次利活用ポリシーに従い，「利前に請求されることから，何らかの理由で結果説

活用検索ポータル」，「利活用クラウド」（2021 年

明を実施できなければ負担が大きくなる。このた度以降開始を予定）を通じて，RWD を用いた新め全身状態の評価は，医療機関が検査のコストをたな医学的知見の創出や，新規バイオマーカー・

確実に回収するためにも不可欠である。

革新的医薬品開発の推進を目標にしている。

Ⅱ．がんゲノム医療推進におけるC-CAT の重要性

Ⅲ．CGP の実施における EP の役割
前述したように，保険収載された CGP を実施

C-CAT は，本邦のがんゲノム情報の集約・管理・した場合は，保険点数の算定のために全例が EP

利活用を図るための機関として，国立がん研究セでの検討を経た上で，患者に治療方針等について

ンター内に設置された。検査を提出する指定医療文書を用いて説明することが求められている。

機関は，検査に際して患者の同意が得られれば，

EP を開催できるのは，中核病院，拠点病院に

C-CAT がんゲノム情報レポジトリーに患者基本限られ，連携病院はいずれかの中核病院，拠点病情報，検体情報，症例サマリー関連情報（患者背景，

院の EP での検討に参加する。161 の連携病院のがん種，院内がん登録，化学療法，有害事象等），

うち 119 機関（74%）
が中核病院と連携し，一方で全臨床情報（化学療法，有害事象，転機等）
を必要

連携病院をもたない拠点病院が 14 機関ある。拠時に入力する必要がある。

点病院には，がんの症例数が多い地域のがんセン

C-CAT がんゲノム情報レポジトリーには，検ターなど，単独での検査実施数が中核病院を上回

査会社から CGP の結果も提供され，がんゲノムる医療機関が含まれるため，検査数の均てん化と医療の実施と研究利用のためのマスターデータ

しては機能しているとも言える。
またEPの実施は，ベース構築が行われる。この情報から，C-CAT

安全性を担保した Web 会議形式で可能であり，登録同意が得られた患者に関しては，症例ごとに検査結果や臨床情報等は，C-CAT が管理するク

知識データベース（Cancer Knowledge Database：ラウド（C-CAT 共有フォルダ）等を通じて共有可CKDB）に基づいた C-CAT 調査結果
（レポート）
が能であるため，医療機関同士の距離は実務上問題作成され，EP に提供される。CKDB には，臨床にならない。しかし，検査後の患者の治療へのア試験・治験を総合的に参照可能なシステムが構築

クセスなどを考えると，より地域性を考慮した連現代医学 68 巻 1 号

20

令和 3 年 6 月（2021）

携体制に再編することもひとつの選択肢であろう。

受検を契機にした遺伝性腫瘍診療の壁になり得る。

EP では，がん薬物療法・病理学・遺伝医学に関GPV や PGPV は，検査実施のときにあらかじする専門的な知識および技能を有する医師，遺伝め想定されているものの，目的外の二次的所見とカウンセリング技術を有する者，分子遺伝学やが呼ばれてきた。しかし，生殖細胞系列の病的バリ

んゲノム医療に関する十分な知識を有する専門家，

アントを治療標的とする薬剤が登場し，病的バリ担当医等多領域の専門家が集まって，検査結果のアントが確定されれば，この薬剤の選択に寄与す

医学的解釈と臨床的意義づけから，主治医に推奨るようになったこと，遺伝性腫瘍が診断されれば，2）する治療方針を検討する 。EP では，検体およ

本人や血縁者の健康リスクや生命リスクに対するびデータの品質を確認した後に，各遺伝子変異に予防介入につながり得ることなどから，これらは対する生物学的意義づけ・具体的な候補薬と，そもはや二次的とは言えない。このため，医学的有のエビデンスレベル・アクセス可能性・優先的推奨

用性の有無に関わらず，CGP における germline

4）

薬剤の検討を行う 。また，生殖細胞系列遺伝子

findings と呼ばれるようになっている。

変異を認めた（または疑われた）
場合には，関連す

CGP における GPV や PGPV の開示および生殖るガイドライン・ガイダンス・提言に従った意義づ

細胞系列由来であることの確認検査の提案をすべ

4）

けと対応を検討する（後述） 。EP での議論内容

きかどうかの判断は，現時点では日本医療研究開が記載された EP レポート作成，または診療録へ

発機構（AMED）
小杉班の「ゲノム医療における情の記載は，あくまで担当医への報告を目的とし，

報伝達プロセスに関する提言（改訂第２版）」6，7）

患者への開示は医療機関ごとに定めた方法に基づを参考に行われている。今後，ゲノム解析が全エ

いて行う。

クソン
（エクソーム）や全ゲノムに移行していく可Ⅳ．生殖細胞系列の病的バリアントへの対応
NCCO は，腫瘍細胞の体細胞バリアントと正常細胞由来の生殖細胞系列バリアントとを別に評価可能で，遺伝性腫瘍の原因遺伝子に病的バリアントが検出されれば，ACMG59 遺伝子 5）中の 13 遺伝子を含む 16 遺伝子に関しては報告書に記載さ能性を考慮すると，いまのうちから遺伝性腫瘍以
外の遺伝性疾患に対応できる準備が必要である。
がんの専門家だけで，がんゲノム医療を行っていくこと自体が困難になることも想定される。

Ⅴ．CGP の臨床的有用性における課題と対応
現在の保険適用の条件で実施される CGP では，れ，確定診断につながり得る（germline pathogenic

結果が実際の治療に結びつく患者は多くないこと

variant：GPV）。ただし，生殖細胞系列の変異検が課題としてあげられている。2019 年 11 月の厚出に特化した遺伝学的検査ではないため，陽性所

生労働省による調査では，保険承認後 2019 年 10見が報告されなかった場合でも偽陰性があり得る

月末までの 5 カ月間に，全国の医療機関においてことから，報告対象遺伝子に変異がないとは言え

保 険 診 療 下 で CGP を 受 け た 805 例 中 88 症 例ないことに留意する。

（10.9％）が治療に結びついたと報告されている 8）。

一方で，腫瘍組織のみを解析する T-only のこの治療到達率は国立がん研究センターで行われ

F1CDx は，病的バリアントが遺伝性腫瘍の原因た先行研究でも同程度で 9），欧米と比べても著し

遺伝子に検出された場合には，生殖細胞系列のバ

く低いわけではない 10）。治療に結びつく患者のリ ア ン ト で あ る 可 能 性（presumable germline

割合を上げるためには，現在，国立がん研究セン

pathogenic variants：PGPV）ま で し か 言 え な い。

ターにおいて検討されている先進医療（Upfront

このため，必要に応じて確定診断のための遺伝学

NCC オンコパネル）のような，手術不能進行固形的検査の提案を考慮する必要がある。ただし，こがん患者での初回治療前からの CGP 実施，RNAの場合の確認検査は自費診療となるため，CGP

シーケンスや全ゲノムシーケンスを用いた CGP

特集：ゲノム医療で見逃されている融合遺伝子の検出，リキッドバ
イオプシーの保険収載など，検査の改善やその適応拡大に加え，新規薬剤の開発推進，さらなる医師主導治験・患者申出療養の実施といった出口戦
略の拡充が必要である。

おわりに2019 年 6 月より本邦で保険診療として提供された，CGP で得られるバリアントの病原性やエビデンスレベルは固定されたものではなく，その医学的解釈も臨床的有用性も変化する。得られる情報も検体や検査の技術革新で変化していく。このため，EP では常に最新の情報を参照して検討が行われる必要があるが，医療機関によって EPが推奨する治療や germline findings に対する対応は差が生じる。リキッドバイオプシーによる
CGP の薬事承認・保険収載も近いとされ，さらに全ゲノム解析の臨床実装が現実のものとなれば，これらに対応できるよう，がんやがんゲノム以外の領域の専門家も EP に必要になる可能性がある。
CGP を用いたがんゲノム医療は発展途上にあり課題も多いが，一方で保険医療として開始され，全国に広く浸透し，使いこなせる医師も増えていると考えられる。今後は抽出された課題をもとに，制度設計や体制の見直し，教育の推進を図り，より患者に利益をもたらすことができるがん医療として最適化されていくことが期待される。

利益相反
本論文に関して，筆者に開示すべき利益相反はない。

文

献1）厚生労働省：がんゲノム医療推進コンソーシアム懇談
会 報 告 書（平 成 29 年 6 月 27 日）https://www.mhlw.
go.jp/file/05-Shingikai-10901000-KenkoukyokuSoumuka/0000169236.pdf. 2020 年 12 月 13 日閲覧

212）厚生労働省：がんゲノム医療中核拠点病院等の整備に関する指針（平成 29 年 12 月 25 日，令和元年 7 月 19日改正）http://www.toyama.med.or.jp/wp/wp-content/
uploads/2019/08/osirase_iryoukikan_2019ken2_61.pdf.
2020 年 12 月 13 日閲覧
3）厚生労働省：全ゲノム解析等実行計画 第 1 版（令和元
年 12 月 20 日）https://www.mhlw.go.jp/content/
10601000/000579016.pdf. 2020 年 12 月 13 日閲覧
4）日本臨床腫瘍学会・日本癌治療学会・日本癌学会：次世代シークエンサー等を用いた遺伝子パネル検査に基づ
く が ん 診 療 ガ イ ダ ン ス 第 2.1 版 https://www.jsmo.
or.jp/ about/doc/20200310.pdf. 2020 年 12 月 13 日閲覧5）Kalia SS, et al：Recommendations for reporting of
secondary findings in clinical exome and genome
sequencing, 2016 update (ACMG SF v2.0）: a policy
statement of the American College of Medical Genetics
and Genomics. Genet Med 2017；19：249-255.
6）国立研究開発法人 日本医療研究開発機構（AMED）
ゲ
ノム創薬基盤推進研究事業「医療現場でのゲノム情報の適切な開示のための体制整備に関する研究」
班：ゲ
ノム医療における情報伝達プロセスに関する提言 - その 1：がん遺伝子パネル検査を中心に（改定第 2 版）.
https://www.amed.go.jp/content/000056785.pdf. 2020
年 12 月 13 日閲覧
7）国立研究開発法人 日本医療研究開発機構（AMED）
ゲ
ノム創薬基盤推進研究事業「医療現場でのゲノム情報の適切な開示のための体制整備に関する研究」
班：がん遺伝子パネル検査二次的所見患者開示 推奨度別リスト（Ver2.0_20191210）. https://www.amed.go.jp/
content/000056448.pdf. 2020 年 12 月 13 日閲覧
8）厚生労働省：遺伝子パネル検査の実態把握調査の報告（第 3 回がんゲノム医療推進コンソーシアム運営会議
資 料 1-2）（令 和 元 年 12 月 5 日）. .https://www.mhlw.
go.jp/content/10901000/000573712.pdf. 2020 年 12 月 13日閲覧9）Sunami K, et al：Feasibility and utility of a panel
testing for 114 cancer-associated genes in a clinicalsetting: A hospital-based study. Cancer Sci 2019；110：1480-1490.
10）Zehir A, et al：Mutational landscape of metastatic
cancer revealed from prospective clinical sequencing of
10,000 patients. Nat Med 2017；23：703-713.

現代医学 68 巻 1 号

22

令和 3 年 6 月（2021）

特集

生活習慣病の遺伝因子群とポリジェニックリスクスコア
尾 崎 浩 一＊

内容紹介

ゲノムにわたる一塩基多型などの多様性（バリアント）を用いた大規模ゲノムワイド関連解析や，

虚血性心疾患や糖尿病，認知症などの生活習慣

そのメタ解析などの体系的解析が進められるよう病は，その名のとおり生活習慣が疾患の発症に左になり，真の疾患感受性遺伝因子群の同定が加速

右するが，実際は遺伝因子が発症に大きく関与ししてきた。遺伝因子データは生涯不変であり，こていることが知られており，これを遺伝率としてれにより構築したポリジェニックリスクスコアな表す（たとえば虚血性心疾患，糖尿病で 40～50%

どによる疾患発症の早期予知，予防が注目を浴び

程度，アルツハイマー病で 70% 程度）
。遺伝因子

つつある。

の同定を通した疾患の全容解明から，エビデンス

はじめにに基づいた精密医療が可能になると考えられる。
疾患に関連する遺伝因子を正確に効率よく同定す2000 年に人体の設計図とも言われる全ゲノム

るには，多数の解析試料および可能な限り正確なのドラフト配列が解読されて以来，国際ハップ臨床情報を収集する必要がある。

マッププロジェクト，1000 人ゲノムプロジェク

欧米諸国では，近年 UK バイオバンクをはじめ

トなどによるゲノムバリアントの整備や，さらにとして，10～100 万人規模のバンクが稼働していゲノム解析技術，機器，大規模データを処理する

るが，本邦においては 2000 年代初頭よりすでに情報技術が著しく躍進し，当時では考えられないバイオバンクジャパン（BBJ）が始動し，その後，

スピードで疾患や表現型，形質に関する遺伝因子

ナショナルセンターバイオバンクネットワーク

群が明らかとなってきた。2015 年にはプレシジョ（NCBN）， 東 北 メ ガ バ ン ク（ToMMo）が 加 わ り，ンメディシンという言葉が米国オバマ大統領（当

本邦の三大バイオバンクとして，生体試料，情報，時）の一般教書演説において言及され，疾患や形

ゲノムデータ等の収集が進められている。

質に関連したゲノム解析を基盤としたオミクス解

近年，このようなバイオバンクの基盤整備が進むにつれて，数万人～数十万人を対象として，全析が，医療研究開発の中で大規模に進められるよ
うになってきた。

Ⅰ．生活習慣病と遺伝因子
Key words
生活習慣病，アルツハイマー病，ゲノム解析，
ポリジェニックリスクスコア＊Kouichi Ozaki：国立長寿医療研究センター/ メディカル
ゲノムセンター/ 理化学研究所生命医科学研究センター

図１に示したように，生活習慣病は多数の遺伝
因子の異常が集合することにより発症することから，ポリジェニック疾患と呼ぶことができる。ただ，その一つひとつの影響は非常に小さく（オッ特集：ゲノム医療

23

疾患の種類

疾患に関連する
遺伝子数1個の遺伝子の影響

モノジェニック疾患（単一遺伝病）
家族性アルツハイマー病
家族性高脂血症など

１個の遺伝子異常（＋修飾遺伝子有）大きい（原因遺伝子）ポリジェニック疾患（生活習慣病）
虚血性心疾患，糖尿病，
孤発性アルツハイマー病など

多数の遺伝子異常（100個〜）

小さい（リスク遺伝子）

図１ モノジェニック，ポリジェニック疾患の分類（筆者作成）

ズ比 1.0 を超えるものは疾患のリスクになると考解析（genome-wide association study：GWAS），

えられる），検出力の問題点からすべての遺伝因

最近急速に発展してきた次世代シーケンサーを用子が同定できるわけではなく，たとえば日本人のいた，全エクソン，全ゲノム配列解析をもとにし1）

糖尿病では 300 個 ，虚血性心疾患では 170 個

2）た GWAS などがあり，生活習慣病をはじめとしを超えるリスク遺伝因子が見つかっているが，こたさまざまな疾患の解明に大きく貢献している。

れらすべてを合わせても，それぞれの疾患での遺特に GWAS は仮説を作ることなく，遺伝因子群

伝率をカバーできていないのが現状である。一方を網羅的に同定する手法として，近年多くの生活で，家族性の単一遺伝病はモノジェニック疾患と習慣病感受性遺伝子の同定に利用されている。

も呼ぶことができ，ひとつの遺伝因子異常がある
特定の疾患を発症する（図１）。

GWAS は 2000 年代初頭に我々（理化学研究所）
が，全ゲノムにわたる 10 万個の遺伝子領域 SNP

近年，このような遺伝因子群を網羅的に同定すを用いて心筋梗塞を対象として行い，世界に先駆るために，大規模なゲノム解析が行われるようにけて報告した手法である 3）。この大規模ゲノム解なってきた。大規模ゲノム解析の特徴として以下

析から，遺伝統計学，分子生物学的解析を組み合の 3 点があげられる。①ヒトのサンプル（DNA）わせることにより，日本人における心筋梗塞の遺が出発点であり，成果をダイレクトに臨床現場に伝因子，病因解明から創薬開発のヒントを得てい戻すことが可能になる。②研究仮説を作らないたることも事実である 4）～7）。

めに主観が入らないことから，未同定かつ思いも2000 年代初頭から始まった国際ハップマップ

よらぬ疾患関連遺伝子やパスウェイを発見し，計画（アフリカ人，アジア人〔日本人約 100 人〕，

まったく新しい切り口で疾患研究を進めることに欧米人のジェノタイピング）8）により，全ヒト染より，革新的な診断法，治療法の開発につながる色体の SNP が地図化され，SNP ハプロタイプ，

可能性が高い。③ゲノム情報は生涯不変であるこ

連鎖不平衡（linkage disequilibrium：LD）
関係にあとから，一度，遺伝因子の情報を得るだけで，将る SNP 群の全ゲノム上の分布がデータベース化

来の疾患発症も含めた，さまざまな形質・表現系された。LD とは，物理的に近い距離にあるゲノの予知・予測が可能となる。

ム領域は組み換えが起こらず，集団内で特定の近年進められている大規模ゲノム解析として，

SNP と他の SNP（群）間で組み換えがなく，次世全ゲノムにわたる一塩基多型（single nucleotide

代に受け継がれていく現象であり，ひとつのpolymorphism：SNP）を用いたゲノムワイド関連

SNP のジェノタイプがわかれば，LD 関係にある

現代医学 68 巻 1 号

24

令和 3 年 6 月（2021）

生命倫理審査委員会の承認，インフォームドコンセント，DNA取得

疾患群

全ゲノムにわたる約1,000万SNPタイピング
患者群vs対照群のSNP頻度の統計学的な比較（P値）から疾患関連座位を抽出

12

対照群

10
値の逆対数

P

8
6
4
2
0
1

2

3

4

5

6

7

8

9 10 11 12 13 14151617 19 21

染色体
マンハッタンプロット（イメージ）
図２ ゲノムワイド関連解析（GWAS）の概要
1 個のプロット =1 個の SNP，赤線：GWAS 有意性，青線：示唆的有意性 P 値（P = 1 × 10 － 5 未満の関連を示したバリアント）（筆者作成）

他の SNP（群）のジェノタイプもほぼ推測できる。

より，ゲノム全体にわたる約 1,000 万個以上のしたがって，このハップマップ計画の成果として

SNP データを復元し，迅速かつ体系的に表現型

は，すべての SNP マーカーを計測しなくても，や質的量的座位における形質の関連解析を行うこ

代表 SNP マーカーを計測すれば効率よく多くのとができるようになった（図２）。

SNP 情報が得られることを実現したところにある。

関連解析を行う統計学的手法としては，メンデ

この代表 SNP をマイクロチップ上に貼り付け

ル遺伝学を仮定した顕性
（優性）
・潜性
（劣性）
，加

てジェノタイピングを行うのが SNP チップマイ算モデルや従来の疫学的手法と同様に回帰モデル

クロアレイであり，一挙に全ゲノムジェノタイピ

が使われ，帰無仮説（β = 0）を否定する SNP にングを加速させた。さらに 1000 人ゲノムプロジェ

ついて有意水準を設定（α値）することで，確率（P

9）

クト による，各民族における深度のあるゲノム値）により評価する。GWAS における有意水準は

配列多型の検出と LD 関係情報の整理もあり，現マルチプルテスト（インピュテーション前の SNP

在の GWAS プラットフォームとして民族特異的数約 100 万が使われている）を考慮し，P < 5 ×なジェノタイピングアレイも使用できる。また，

10-8（0.05/100 万）と通常設定する。このような基

この全ゲノムリファレンスパネルを利用したイン盤を背景として，GWAS データは，これまでにピュテーション解析（実際にはジェノタイピング

200 以上の形質について約 5,000 論文の報告が成していない SNP ジェノタイプを予測すること）にされている（https://www.ebi.ac.uk/gwas/）。

特集：ゲノム医療

25

GWAS
値の逆対数

P

12

10

連鎖不平衡およびP値を考慮してPRSに使用する最適なSNP群を抽出

8

6

4

2

0
1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13 14 15 16 17

19

21

染色体

PRS =

β /M

個人のSNPジェノタイプ（0,1,2）
β 各SNPの重み（エフェクトあるいはP値）
M個人のSNP総数

疾患リスク予測から介入へ：
高脂血症，高血圧，糖尿病，がん，心筋梗塞，アルツハイマー病など

行動変容（運動や食事制限，
既存薬の服用）図３ GWAS データによるポリジェニックリスクスコア（PRS）の構築から疾患の発症を早期に予測（筆者作成）

さらに，全ゲノム解析において正確な遺伝因子
情報，大規模データを得るためにもっとも重要なことは，解析する試料数および正確な臨床情報でⅡ．ポリジェニックリスクスコアの構築と臨床応用

あることは言うまでもない。このような大規模解遺伝因子を使った疾患リスクのスコア化につい析に耐え得るサンプル数，情報を収集，提供できては，GWAS が進められた当初から考えられてるのがバイオバンクである。冒頭に述べたとおり，

きており，GWAS 上位の 10 個程度を使ったジェ

本邦においては三大バイオバンクが遺伝子解明にネティックリスクスコア（GRS）として報告されて大きく貢献してきている。

きている。GRS を用いた予測評価の正確性はそ

我々の所属する国立長寿医療研究センター

れほど高いものではないと考えられるが，指標と（NCGG）
メディカルゲノムセンターのバイオバン

して，GRS を用いた DTC 遺伝学的検査（direct-ク（https://www.ncgg.go.jp/mgc/biobank/index.

to-consumer genetic testing）がいくつかの企業な

html）
は NCBN に属しており，認知症などの老年どから提供されている。一方，近年の数万人～数病を中心として被験者をリクルートし，2020 年

十万人に及ぶ大規模 GWAS が進むにつれて，もっ12 月時点で，疾患サンプル約 1 万例，対照群とと多くの遺伝因子を利用したポリジェニック（多して約 1 万例を超える血液，DNA サンプルおよ遺伝因子）リスクスコア（polygenic risk score：

び臨床情報を有すると共に，これらの外部提供もPRS）という概念が浮かび上がってきた 10, 11）。

積極的に行っている。また，全ゲノムジェノタイ

再度になるが，個々人のゲノム情報は生涯不変

ピングデータ 約 2 万例，全ゲノムシーケンスであり，一度算出した個人の PRS は生涯変化せ（WGS）データ 2,500 例，全エクソームデータ 750

ず（計算方法が同じであれば），予知診断や疾患の例，オミクスデータ 6,000 例（全 RNA 配列解析

階層化あるいは薬剤の効力，副作用予測に有用で1,000 例，マイクロ RNA 発現情報 5,000 例）につあると考えられるため，多くの遺伝因子（ポリジェ

いても蓄積済みであり，データベース化すると共ニック）が関係する生活習慣病や，形質を予測すに，GWAS 等のゲノム解析，遺伝子発現情報統る方法として，正確な PRS アルゴリズムの構築

合解析およびデータ共有（共同研究や公的データが精力的に進められるようになった。もともとのベースへの登録）も進めている。

方法論はシンプルで，基本的には GWAS より関26

現代医学 68 巻 1 号

連 SNP 群を抽出し，個人における各 SNP ジェノ
タイプ 0，1，2 にエフェクトサイズ（オッズ比等）

令和 3 年 6 月（2021）

おわりにで重みづけした値の各 SNP の総和を算出する（図

日本人における生活習慣病の正確な PRS を構

３）。しかし，PRS を臨床応用するためには，異築するためには，さらなる大規模 GWAS（おそらなる集団（同じ日本人でも地域が違うなど）においく 100 万人規模）を行う必要性など，未だ課題はても高い正確率をもって疾患発症予測を再検証で残っている。我々は最近，NCGG バイオバンクサ

きるかが課題となってくる。

ンプルを用いた血液細胞における RNA 発現デー

最近では正確性を増すために，年齢，性別に加タ，一般の健康診断で行われる特定の生化学検査，え，各 SNP における LD 関係の情報を詳細に加および遺伝因子データを組み合わせることにより，味した PRS 構築アルゴリズムが開発されてきて高精度のアルツハイマー病発症予測モデルを構築

おり，海外における虚血性心疾患，心房細動などできることも確認しており 14），オミクス，臨床の発症を予測する PRS 研究では，ある程度高精情報を統合することにより，さらに正確な疾患予度で発症を予測できることが示されている

12）

。し

知法が確立できるものと考えている。また，PRS

かし，結局のところ正確性を上げるためには，よを臨床現場で使用するためには，医師をはじめとり多くのサンプルを用いた検出力の強い GWAS，した医療関係者が，遺伝因子データと疾患の関係，あるいはそのメタ解析を用いた SNP 群抽出が鍵

疾患遺伝学を理解する必要があり，医療関係者間となる。

での知識や情報の共有も課題になる。

実際に，我々が最近報告した虚血性心疾患の日
本人における大規模 GWAS（BBJ サンプル 17 万人）データと，欧米人 48 万人の GWAS データを統合して構築した民族横断型 PRS が，日本人デー
タあるいは欧米人データそれぞれより算出した
PRS と比較して，もっとも正確に日本人の虚血
2）性心疾患発症を予測できることが判明している 。
今後，PRS の臨床応用として期待されることは，リスクを知った上で，生活習慣，すなわち食生活の改善，飲酒，喫煙の抑制，適度な運動の実施などといった行動変容，意識改革を助長することである。現時点では，PRS を知らせた方々において，
行動変容の有無を統計的に精度が確保された方法で調べた報告は見当たらないが，欧米の研究では，異なる３つの前向きコホートからなる数万人のデータから，遺伝的リスクの高低に関わらず，動脈硬化や虚血性心疾患の発症が，行動変容により抑制できることが示されている 13）。言い換えれば，若年で PRS を測定し，リスクが高い方々は，早期の段階から積極的に行動変容すれば疾患の発症を阻止，遅延できることを暗示しており，PRSの有用性を示している。

利益相反
本論文に関して，筆者が開示すべき利益相反はない。

文

献1）Spracklen CN, et al：Identification of type 2 diabetes
loci in 433,540 East Asian individuals. Nature 2020；
582：240-245.
2）Koyama S, et al：Population-specific and trans-ancestry
genome-wide analyses identify distinct and shared
genetic risk loci for coronary artery disease. Nature
Genetics 2020；52：1169-1177.
3）Ozaki K, et al：Functional SNPs in the lymphotoxinalpha gene that are associated with susceptibility to
myocardial infarction. Nature Genetics 2002；32 ：650654.
4）Ozaki K, et al：Functional variation in LGALS2 confers
risk of myocardial infarction and regulates
lymphotoxin-a secretion in vitro. Nature 2004；429：7275.
5）Ozaki K, et al：A functional SNP in PSMA6 confers
risk of myocardial infarction in the Japanese population.
Nature Genetics 2006；38：921-925.
6）Ozaki K, et al：SNPs in BRAP associated with risk of
myocardial infarction in Asian populations. Nature
Genetics 2009；41：329-333.
7）Ozaki K, et al：Molecular genetics of coronary arterydiseases. J. Hum. Genet. 2016；61：71-77.
8）The International HapMap Consortium：The
International HapMap Project. Nature 2003；426：789-

特集：ゲノム医療

796.
9）The 1000 Genomes Project Consortium：A global
reference for human genetic variation. Nature 2015；
526：68-74.
10）Dudbridge F: Power and predictive accuracy ofpolygenic risk scores. PLOS Genetics 2013；9 (3)：e1003348.
11）Lambert SA, et al：Towards clinical utility of polygenic
risk scores. Human Molecular Genetics 2019；28 (R2)：
R133–R142.
12）Khera AV, et al：Genome-wide polygenic scores for

27

common diseases identify individuals with risk
equivalent to monogenic mutations. Nature Genetics
2018；50：1219-1224.
13）Khera AV, et al：Genetic Risk, Adherence to a
Healthy Lifestyle, and Coronary Disease. N Engl J Med.
2016；375：2349-2358.
14）Shigemizu D, et al：Prognosis prediction model for
conversion from mild cognitive impairment toAlzheimer’s disease created by integrative analysis ofmulti-omics data. Alzheimer's Research & Therapy
2020；12：145.

現代医学 68 巻 1 号

28

令和 3 年 6 月（2021）

特集

遺伝性神経変性疾患のゲノム医療
佐 橋 健 太 郎*

内容紹介

勝 野 雅 央 **ス鎖が鋳型となり，配列情報が一本鎖 mRNA 前
駆体へと転写される。前駆体はスプライシングを選択的に中枢神経系細胞の一群が侵される変性

含 む RNA プ ロ セ シ ン グ に よ り mRNA と な り，

疾患において，病態メカニズムの解明に至らない

核内から細胞質に移動し，コドンがアミノ酸に変ケースであっても，中心となる原因遺伝子や疾患換され，タンパク質合成（翻訳）が起こる。神経変修飾遺伝子の同定を通じ，その由来遺伝子産物で性疾患の多くは孤発性で原因遺伝子が不明であり，ある RNA，タンパク質への直接的な治療アプロー

根治療法が確立されておらず，生命・機能予後がチが可能となる。脊髄性筋萎縮症（spinal muscular不良である。

atrophy：SMA）
は，下位運動ニューロンが進行性

一方，病因となる異常タンパク質・RNA や，遺に変性・脱落する予後不良の遺伝性疾患である。

伝性疾患における原因遺伝子の同定を通じ，標的

近年，SMA に対し，アンチセンス核酸や低分治療法開発への展開が進められており，その成功

子化合物による mRNA 治療，アデノ随伴ベクターのひとつに，脊髄性筋萎縮症の RNA 標的治療とによる遺伝子補充療法が確立され，臨床試験にお遺伝子治療があげられる。

いて運動機能・寿命に対する明確な改善効果が示されている。特に核酸医薬に関しては，SMA でⅠ．脊髄性筋萎縮症の非臨床・臨床両研究の実績をもとに神経変性疾

脊髄性筋萎縮症（spinal muscular atrophy：

患に対する治療法開発を加速させ，ゲノム医療のSMA）の 95 ～98% は，SMN1 遺伝子のホモ接合一翼を担っている。

型欠失を含む機能欠失変異を原因とする単一遺伝

本稿では，核酸治療を中心に SMA 疾患修飾療法について紹介したい。

はじめに
遺伝情報はゲノムの DNA 塩基配列で規定され，タンパク質コード遺伝子では DNA 二本鎖のセン子疾患であり，ほとんどが SMN1 mRNA 前駆体のエクソン 7 相当部分のゲノム配列を欠損している。常染色体劣性遺伝形式をとり，欠失の保因者の頻度は，欧米，アジア人種では約 50 人に 1 人と高率であり，発症は出生約 1 万～2 万人に 1 人とされ，乳児死亡最多の遺伝性疾患である。脳幹や脊髄の下位運動ニューロンが障害され，体幹やKey words
脊髄性筋萎縮症，スプライシング，疾患修飾療法，
アンチセンス核酸，遺伝子治療，低分子化合物＊

Kentaro Sahashi：名古屋大学医学部附属病院脳神経内科**Masahisa Katsuno：名古屋大学大学院医学系研究科神経内科学

上下肢の近位筋優位に筋力低下・筋萎縮や球麻痺，呼吸筋麻痺がもたらされる。
神経学的所見として，舌や手指の線維束性収縮・振戦，筋緊張低下，腱反射減弱がみられるのが特徴である。発達成長期に運動機能が悪化しや特集：ゲノム医療

10%

A
6

7

29

6

7

8

8
6

90%

全長型
エクソン7
スキッピング

8

100%
6

7

6

8

7

8

全長型

ASO-10-27
A1/2

100

B

SMN2
全長型

モデルマウス生存率

モデルマウス脊髄コントロール ASO-10-27

無治療コントロール（10日）
側脳室内投与13 μg/g体重（16日）
皮下投与40 μg/g体重（84日）
皮下投与160 μg/g体重（248日）

50

エクソン7
スキッピング
（%）
0

150

300

450

600

750

日齢（日）
図１ SMN2 を標的とした核酸治療開発（点線）と ASO によるスプライシング是正。ASO-10-27 はイントロン
A：SMN2 mRNA スプライシング様式
7 部分に塩基対結合し，スプライシング抑制トランス因子 hnRNPA1/2 タンパク質の RNA 結合を阻害。四角部分はエクソン，太線はイントロン（右）ASO-10-27 によるモデ
B：（左）マウス側脳室内投与 ASO-10-27 による脊髄 SMN2 スプライシング是正。
ルマウス延命効果。括弧内日数は生存期間中央値（文献 5 より一部改変）

すく，進行に伴い関節拘縮や脊柱変形を合併しやになる。成人期に発症するⅣ型では，運動機能のすい。

低下の進行は相対的に緩徐であり，通常呼吸機能

発症年齢，獲得運動機能により I～Ⅳ型に型分は保たれる。

類され，重症の I 型は全体の 6 割を占め，6 カ月

SMA は SMN1 遺伝子産物である SMN タンパ

齢までに，筋緊張低下，哺乳力や啼泣の減弱，喘

ク質
（全長型）
の欠乏により発症する。進化上，ヒ鳴などで気づかれ，定頸，寝返りが困難で座位不トのみが SMN1 重複遺伝子である SMN2 を有す能である。拘束性換気障害が進行し，1 歳前後でるが，SMN1 に比し，アミノ酸置換を伴わない一死亡あるいは人工換気管理下となる。Ⅱ型は 6～

塩基相違（c.840C>T）が，選択的スプライシング

18 カ月齢時に運動発達遅滞で発症し，座位保持によるエクソン 7 のスキッピングを起こすため，を獲得するが立位不能である。成長に伴い，関節全長型 mRNA の割合が中枢神経系では大幅に減

拘縮，側弯が著明になり，呼吸機能が低下する。

少する
（図１）
。そのため SMN2 より，主に切断

Ⅲ型は 18 カ月齢以降に下肢近位筋の筋力低下で型 SMN タンパク質（SMNΔ7）の産生につながるが，発症し，歩行を獲得するが進行により次第に困難

SMNΔ7 は自身の細胞内局在の異常をきたし，ま30

現代医学 68 巻 1 号

令和 3 年 6 月（2021）

た不安定化により容易に分解される。よってまた抗炎症作用など生体における忍容性の確保も

SMN2 は，SMN1 欠失下の全長型 SMN 不足を補得られている。

填できないが，限定量であるが全長型 SMN を産

ASO は，核内・細胞質にて RNA と配列特異的生するため，疾患修飾因子として働き，SMN2 コにワトソン－クリック塩基対を形成し，RNase H1

ピー数が多いほど軽症化する傾向にある。Ⅰ型の誘導性 RNA 分解や，RNA プロセシング制御（ス

7 割はSMN2 を 2 コピー，Ⅱ型では 8 割が 3 コピー，

プライシング，ナンセンス変異依存分解など），Ⅲ型は通常 3 あるいは 4 コピー，Ⅳ型の多くは 4

RNA 転写・翻訳制御を介し，RNA 発現コントロー

コピー以上を有するが，病型間のコピー数の重複ルを可能とする。スプライシング制御 ASO は，もみられ，他の疾患修飾遺伝子の存在が示唆され

標的 RNA 結合により，RNA 結合タンパク質や Uている。

snRNP といったスプライシングトランス因子のSMN はすべての真核細胞に発現し，胎生期もRNA への結合阻害や，RNA 高次構造への作用を含め発達期の細胞生存に不可欠であり，SMN1 遺通じて効果を発揮する。ASO は一般的に，その伝子は動物種間で保存されている。SMN は，ス

大きさや電荷により血液脳関門を通過できないた

プライシング反応に携わる低分子リボ核タンパク

め，中枢神経系に対しては直接投与する必要があ

質 U snRNP の会合や，mRNA 軸索輸送に関わり，る。脳脊髄液内投与された ASO は急速に中枢神

SMN 欠乏に伴うスプライシング障害や，軸索内経系全体に分布し，ニューロン，グリア細胞内にの局所的翻訳障害によるアクチン動態障害などの取り込まれ蓄積する。ASO の投与方法や化学修

SMA 病態が提唱されているが，運動ニューロン

飾が，ASO 分布，薬理効果を左右するが，中枢神変性機序は十分に解明されていない。

経系での低い ASO 代謝活性や，標的がニューロ

その一方，SMA では SMN 標的治療介入が可ンなど分裂終了細胞であることも，中枢神経系で能であり，治療上，SMN 発現回復が必要かつ十の薬理効果の長期持続に貢献すると考えられる 1）。

分と認められており，スプライシング制御アンチ

SMA に対し，2'-MOE ホスホロチオエート修飾

センス核酸や低分子化合物，遺伝子治療用ウイル

核酸 ASO を用いた，SMN2 スプライシング治療

スベクターを用いた治療法の確立につながってい

開発研究が進められ，無細胞スプライシングアッ

る。さらに，これら疾患修飾薬に加え，気道クリ

セイ系や培養細胞系におけるスクリーニングによアランス維持や呼吸補助を含む医療的ケア，ロり，SMN2 mRNA 前 駆 体 イ ン ト ロ ン 7 配 列 の

ボットスーツを用いた四肢運動機能の改善療法と+10–27 位に塩基対形成し，エクソン 7 のスプラいったリハビリテーション向上の恩恵もあり，

イシングを効率よく是正する ASO-10-27 が同定さ

SMA 予後が今後大きく改善することが見込まれ

れた
（図１）
。

ている。

Ⅱ．治療法開発

ASO-10-27 は，スプライシング抑制トランス因子 hnRNPA 1/2 タンパク質のイントロン 7 への結合を阻害し，エクソン 7 組込みを増加させる。続1．核酸医薬いてモデルマウスへの脳室内投与により，中枢神（1）
ヌシネルセン

経組織において SMN2 導入遺伝子スプライシン

一本鎖アンチセンス核酸（antisense oligonucleotide：

グの高い持続的是正が得られ，組織中有効核酸濃ASO）は，DNA，RNA をベースとした，化学修

度上，単回投与が浸透圧ポンプを用いた持続投与

飾された五炭糖，ホスホジエステル結合を有する

より優れており，濃度半減期は 5 カ月以上と長期人工核酸である。生体内核酸に比し，RNA 結合性，であった。また，マウス運動機能，運動器病理おヌクレアーゼ抵抗性，タンパク質結合性が増強さ

2)〜4）
よび生存期間の改善が示された
（図１）
。さらに，

れ，高い薬理効果，薬物動態（細胞・組織内分布，

カニクイザルへの腰部髄腔内投与の非臨床安全性半減期），生物学的利用能を獲得することに成功し，薬理試験が行われ，中枢神経系全体の神経細胞へ特集：ゲノム医療

31の ASO 取り込みが確認され，組織中 50% 効果濃

達・成長に対応できず，関節拘縮，側弯が進行し，度（EC50）と各臓器への影響を指標に，臨床試験

Ⅱ型は 20 歳までに半数が座位不能となり，Ⅲ型の投与量が決定されている。

は 10 歳までに半数が自力歩行不能となる。Ⅱ型

一方，ASO 末梢投与により著明なマウス延命成人患者では，骨格筋の高度萎縮，脂肪置換，線

が示され
（図１）
，細胞非自律的な脊髄運動ニュー

維化に加え，四肢関節拘縮，脊柱変形，呼吸・嚥

ロンの変性抑制が認められたことにより，SMA

下機能低下による著しい ADL（activities of dailyの末梢病態が新たに注目されている

5, 6）

。また，

living）
低下がみられやすい。しかし長期経過のも全身状態悪化が SMN2 スプライシング効率とと，多様な症状や重症度を呈する成人期におけるSMN 発現低下をきたす SMA 進行病態も見出さ

機能予後などの包括的な把握，追跡は十分にされ

れている

7, 8）

。

ていない。また治療法開発により，SMA 予後が非臨床試験に続き，ASO-10-27（薬剤名ヌシネ

改善し，今後，成人移行例の増加が予想されるが，

ルセン）は，Ⅰ型乳幼児，Ⅱ～Ⅲ型小児患者対象

長期進行例，高度機能低下例対象の比較試験は行の 臨 床 試 験（第 Ⅲ 相 ENDEAR 試 験，CHERISH

われていない。治療 SMA の 1/3 を成人患者が占試験）で，生命予後，運動機能獲得に対し高い有めており，治療有益性と治療に伴う合併症リスク

効性を示し，複合筋活動電位の振幅増加も認めの実臨床での検証を通じ，SMA の成人期適正治られており，中枢神経系の SMN 回復治療が支持療に関するエビデンス創出が求められている。

された

9, 10）。また，剖検中枢神経組織における有成人 SMA 用の信頼性の高い臨床評価項目のコ

効 ASO 濃度，SMN2 スプライシングの改善およンセンサスはないが，運動機能評価スケール上，び脊髄運動ニューロン中の ASO 取り込み，SMN

経年的スコア変化が乏しいことより，成人期での発現誘導が確認されている

11, 12）。

比較的安定的な臨床経過が示唆されている。成人

ヌシネルセンは 2016 年に，SMA 初の疾患修飾

SMA に対するヌシネルセン治療効果に関しては，薬としてすべての SMA 患者に対し，米国を端緒観察研究にて，特にⅢ型のスコア改善が報告されに，EU，日本と各国で順次承認され，1.1 万人以ているが 16），現行運動機能評価スケールでは，患上の患者に投与されている。さらに，SMN2 を 2

者個々の臨床的意義のある変化が認識できない～3 コピー有する発症前乳児を対象とした介入試ケースがあり，またスコアが，関節拘縮，側弯，験により，早期投与開始のより早急かつ高い治療

脊柱固定術，呼吸管理の有無に左右される問題も効果が示され13），発症前を含む早期治療のためみられる。慢性進行例では，ADL がきわめて低く，の新生児遺伝子スクリーニング整備の重要性が唱

低いスコアの推移や，スコアに反映されるほどのえられている。

効果が得られにくいことが指摘され，治療効果のヌシネルセン投与の有害事象として，腰椎穿刺に伴う発熱，頭痛，背部痛，嘔吐があげられるが見極めのためにも，重症度や薬効判定のためのバ
イオマーカーの開発が課題である。

重篤ではない。また核酸化学修飾に起因する作用

軸 索 マ ーカ ーで あ る ニ ューロ フ ィラ メ ン ト

として，血小板減少，凝固異常，腎毒性などの注（neurofilament：NF）の発現上昇は運動ニューロ

意喚起が成されているが，臨床試験では増加は認

ン障害を反映するとされ，Ⅰ型幼児患者，発症前められておらず，安全な投与実行性が証明されて乳児にて髄液・血中 NF の異常高値が見出されている

14, 15）。

（2）
ヌシネルセン開発後の課題いる。またヌシネルセン治療による早急な減少が認められ，重症度，治療反応のマーカー候補としヌシネルセン開発以前は，Ⅰ型の生命予後が不て注目されている 13, 17）。これに対し，Ⅱ～Ⅲ型思良であったことより，現時点の成人患者の多くは春期・成人患者の NF ベースライン値は正常域にⅡ～Ⅲ型の進行例である。5 歳以降の思春期発達あり，治療による有意な NF 変化も認められてい期の運動機能の悪化リスクが高く，また身体発ない。よって急性な進行を呈するⅠ型乳幼児期と32

現代医学 68 巻 1 号

令和 3 年 6 月（2021）

異なり，Ⅱ～Ⅲ型成人期は緩徐長期経過のもと，可能とし，肝臓，骨格筋，心臓，肺と広範に分布

軸索障害マーカー上昇が捉えられない高度の神経する。

変性プロセス後であるため，治療の臨床的効果も限定的となる可能性が示唆される。

タープラットフォームのもと，転写速度が増加し一方，生理的 SMN 発現は生後早期までは高く，
成人期では低いことが判明しており

SMA 治療用 AAV は，自己相補型 AAV9 ベク

12）た改変 ITR に置換され，CMV エンハンサーとチ，Ⅱ～Ⅲ

キンβアクチンプロモーター下ヒト SMN cDNA型後期の SMN 必要量の低い背景においては，進（配列非開示）を有し（AVXS-101）
（図２）
，強力か

行抑制の観点からの SMN 回復治療の評価も重要

つ速やかな SMN 発現能を獲得している。新生仔と考えられる。さらにⅠ型以外の，遅発型の本邦マウスへの AAV9 ウイルスの静脈内注射により，ヌシネルセンレジメンの成人患者に対する有効性

頸髄から腰髄にかけて高効率の運動ニューロン中確認のためにも，長期継続的な治療効果あるいはの分布が確認され，心臓，骨格筋，後索にも高い限界についての包括的調査が必要である。

集積がみられている。一方，成体マウスへの静脈

2．遺伝子補充療法

内注射では，脊髄においては大部分がアストロサ

アンチセンス核酸は，内因性 SMN2 mRNA に標的作用するのに対し，直接的な SMN 誘導方法

イトに取り込まれ，下位運動ニューロンの低い導入効率が判明している 18）。

として，ウイルスベクターを用いた外因性の遺伝

新生仔モデルマウスの治療研究をもとにヒト静

子補充
（導入）
療法が開発されている。アデノ随伴

注量が決定されており（1.1 × 1014 vg/kg）
，6 カ月

ウイルス
（adeno-associated virus：AAV）
はパルボ

齢未満のⅠ型や SMN2 を 2～3 コピー有する発症

ウイルス科の非病原性の小型線状一本鎖 DNA ウ

前乳児を対象としたオープン化単一群試験（第Ⅲ

イルスであり，エンベロープを有さない。クラス

相 STR1VE試験，SPR1NT試験 : PNCR，

リン依存的エンドサイトーシスにより宿主細胞内

NeuroNEXT の自然歴データ）で，用量依存的なに移行し，エンドソーム，ライソゾームを経由し運動マイルストン達成，延命が示されている。ヌ核内に入り，カプシド破壊により脱殻し，ゲノム

シネルセンに続き，2 歳未満の患者に限定し，遺が遊離する。ウイルスゲノムは二本鎖を形成し，伝子治療（薬剤名オナセムノゲン アベパルボベ

宿主染色体ゲノムへの組込み，あるいは独立してク）が，2019 年に米国，続いて日本，EU にて承環状エピソームゲノムとなり，遺伝子発現をもた認を受け，単回の静脈内投与という利便性を有す

らす。AAV は，複製開始，パッケージング，組る。

込 み に 必 要 な 末 端 逆 位 配 列（inverted terminal

末梢組織において SMN 発現誘導は限定期間とrepeats：ITR）と，ウイルス増殖に必要な複製，されるが，副作用として，肝機能障害，発熱，血組込み遺伝子 rep ，カプシド形成遺伝子 cap を有小板減少，嘔吐が主にみられ，投与 1 週間以内にする。

生じやすく，また心筋トロポニンⅠの一過性増加

遺伝子治療用の組替え AAV ベクターは，rep/も報告されている。なお肝機能障害に関して，

cap 遺伝子の除去により，エピソームゲノム形成

CD8 陽性 T リンパ球による炎症機序が見出され能を保持するが，染色体ゲノム組込み，複製，パッており，投与前からのステロイド（プレドニゾロ

ケージング機能を欠損しており，非増殖性，低いン）の継続傾向投与により軽減される。また投与

伝播性となり発がん性がない。機序は不明である

後に抗 AAV9 抗体価上昇がみられるため，免疫が，末梢投与 AAV は血液脳関門を通過でき，非原性の中和機能による治療阻害や有害反応惹起の分裂細胞である神経細胞における長期遺伝子発現

懸念により，AVXS-101 の再投与を含む効果的なを可能とする。カプシドタンパク質形質の違いに

AAV ベクター遺伝子治療上，大きな問題となる。

よる組織指向性により血清型が分かれ，特にAAV は 2 歳前後以降で感染しやすく，抗 AAV9

AAV9 型は中枢神経系に効率的に遺伝子導入を抗体陽性例（>1：50）は遺伝子導入効率に関わる

特集：ゲノム医療

33

A

ヒトSMN
cDNA

scAAV
CMV
チキンβ SV40
ITR エンハンサー アクチン イントロン
プロモーターB

BGH scAAV
ポリA
ITR

FUS
snRNP
70

STRAP
EWSR1

hnRNP
G

CSDE1

SNRPA
RBMX

U1
snRNP

SMN2
mRNA前駆体イ
イントロン7エクソン7

図２ SMN 回復治療戦略
A：自己相補型組換え AAV9 ベクター，AVXS-101 のゲノム構造。内因性 rep/cap 遺伝子がヒト SMN cDNA 配列に置換
B：SMN-C クラス化合物（楕円）の，SMN2 エクソン 7 スプライシング是正機序。SMN2 mRNA 前駆体への化合物結合による，U1 snRNP 結合促進および，RNA 結合タンパク質の結合阻害（点線矢印）
・誘導（実線矢印）
を介した，エクソン 7 の組込み増加（文献 21 より引用）

可能性があるため，治療対象外とされている。

セイおよび効力，医薬品化学上の追加検証が行わニューロン導入効率，抗 AAV 抗体産生，またれ，効率的に SMN2 スプライシング是正，SMN

治療効果度の点より早期治療が重要であるが，高発現を誘導する経口投与可能な化合物（SMN-C ク

度 麻 痺 や 呼 吸 不 全 を 呈 す る 重 症 例 へ の 効 果，ラス）が同定された。効果は，患者皮膚線維芽細胞，

SMN 発現誘導や臨床的効果の持続性，SMN 高持

iPS 細胞由来分化運動ニューロンにおいて用量依

続発現の忍容性や遺伝毒性リスク

19）

についての

存的に示され，オフターゲットの遺伝子発現やス

長期検証課題が残っている。

プライシングへの影響はごく限られていた。モデ

3．低分子化合物

ルマウスへの新生仔期からの腹腔内注射と続く経

エクソン 6，7，8，イントロン 6，7 およびホ管投与により，中枢神経系，骨格筋組織でのタ ル ル シ フ ェラ ーゼ の コ ード 配 列 か ら 成 る，

SMN2 スプライシング是正および，運動も含めたSMN2 ミニジーンレポーターコンストラクトを恒常発現する HEK293H 細胞を用いて，SMN2 スプ

発達と寿命の改善が示され 20），臨床試験へ展開

ライシングを改善する低分子化合物（約 2 万種化

SMN-C ク ラ ス 化 合 物 は P- 糖 タ ン パ ク 質 や合物のライブラリ利用）のハイスループットスク

BRCP 基質ではないため，高い細胞内取り込み能リーニングが施行され，レポーター発現上昇のみを有し，構造上，塩基性減少や脂溶性調整によりられた約 2 千ものヒット化合物が検出された。

薬物動態が改良され（定常状態分布容積縮小，分

続いて，RT-qPCR，RT-PCR，再レポーターアッ

している。

布向上）
，リン脂質症，hERG チャネル相互作用

現代医学 68 巻 1 号

34

令和 3 年 6 月（2021）

といった副作用が抑制されている。モノオキシゲ

中枢神経病態治療への活用の際，基礎研究成果かナーゼである FMO1，FMO3 により主に分解され，ら比較的迅速に臨床試験に結びつき，創薬につな

FMO3 活性が高い 2 カ月齢以降に投与適応とさがることが期待できる。

れる。また，代謝物の活性がないことが確認されDuchenne 型ジストロフィーの ASO 医薬開発ている。作用機序として，SMN2 エクソン 7 の 5'の成功も続き，現在さまざまな予後不良の遺伝性

スプライス部位 –U1 snRNA 相互作用部位や，エ

神経変性・筋疾患に対し，ASO による RNA 分子

クソン 7 内スプライシングエンハンサー配列への標的治療の臨床試験が行われており，核酸治療が直接結合による U1 snRNP 結合促進，スプライ

ゲノム医療として筆頭のひとつに立っていると言シングトランス因子である RNA 結合タンパク質える。また，中枢神経系に対する遺伝子治療や低（hnRNPG な ど）の エ ク ソ ン 7 の 結 合 制 御 が，分子化合物による選択的スプライシング制御治療

SMN2 スプライシング制御の選択性に寄与するこについても，今後 SMA における長期的な効果・21）とが報告されている（図２） 。
候補選択的スプライシング修飾剤（薬剤名リスジプラム）の非臨床試験では，薬物の，中枢神経系と骨格筋の組織中濃度と血清中濃度の高い相関および良好な組織浸透，かつ効率的な SMN 発現誘導が確認されている。また経口リスジプラムの臨床試験は，乳児から成人にわたり，関節拘縮・側弯合併例を含む症状・運動機能が異なる幅広い患者層に対し，臨床的意義のある生命予後，運動機能獲得の有効性および安全性を示している（第Ⅱ / 第Ⅲ相，Ⅰ型乳児対象 FIREFISH 試験，小児～成人対象 SUNFISH 試験）。これら 2 試験の結果をもとに，2020 年に米国，EU にて承認を受けている。1 日 1 回の経口投与薬であり，主な副作用として，発熱，下痢，発疹があげられている。
リスジプラムの組織中濃度は，腎，脾，肝，肺，
骨髄，膵で高く，末梢効果および下位運動ニュー
ロン変性以外の病態検証，中枢神経系・末梢病態を反映する疾患バイオマーカーの開発が望まれる。

おわりに
近年，薬物動態および薬力学的に優れた ASOが開発され，標的 RNA スプライシング制御や分解の効能により，核酸治療研究における有用性が高くなっている。特に 2'-MOE/ ホスホロチオエー
ト修飾核酸が，中枢神経組織内での効率的かつ持続的な遺伝子発現制御を可能にし，同時に高い生体忍容性・安全性を獲得する特徴が明らかとなっている。さらに明確な臨床的効果をもたらしたヌ
シネルセン治療研究の経験より，ASO を用いた安全性などに関するリアルワールドエビデンスの蓄積が，ゲノム医療開発を推進する重要な役割を担うことが期待される。

利益相反
本論文に関して，筆者らが開示すべき利益相反はない。

文献1）Bennett CF, et al：Antisense oligonucleotide therapies
for neurodegenerative diseases. Annu Rev Neurosci
2019；42：385-406.
2）Hua Y, et al：Antisense correction of SMN2 splicing in
the CNS rescues necrosis in a type III SMA mousemodel. Genes Dev 2010；24：1634-1644.
3）Passini MA, et al：Antisense oligonucleotides delivered
to the mouse CNS ameliorate symptoms of severe
spinal muscular atrophy. Sci Transl Med 2011；3：
72ra18.
4）Rigo F, et al：Pharmacology of a central nervous
system delivered 2'-O-methoxyethyl-modified survivalof motor neuron splicing oligonucleotide in mice andnonhuman primates. J Pharmacol Exp Ther 2014；
350：46-55.
5）Hua Y, et al：Peripheral SMN restoration is essential
for long-term rescue of a severe spinal muscularatrophy mouse model. Nature 2011；478：123-126.
6）Hua Y, et al：Motor neuron cell-nonautonomous rescueof spinal muscular atrophy phenotypes in mild andsevere transgenic mouse models. Genes Dev 2015；
29：288-297.
7）Sahashi K, et al：TSUNAMI：an antisense method tophenocopy splicing-associated diseases in animals.
Genes Dev 2012；26：1874-1884.
8）Sahashi K, et al：Pathological impact of SMN2 missplicing in adult SMA mice. EMBO Mol Med 2013；5：
1586-1601.
9）Finkel RS, et al：Nusinersen versus Sham Control in特集：ゲノム医療

Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy. N Engl J
Med 2017；377：1723-1732.
10）Mercuri E, et al：Nusinersen versus Sham Control in
Later-Onset Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med
2018；378：625-635.
11）Finkel RS, et al：Treatment of infantile-onset spinal
muscular atrophy with nusinersen：a phase 2, openlabel, dose-escalation study. Lancet 2016；388：30173026.
12）Ramos DM, et al：Age-dependent SMN expression indisease-relevant tissue and implications for SMA
treatment. J Clin Invest 2019；129：4817-4831.
13）De Vivo DC, et al：Nusinersen initiated in infants
during the presymptomatic stage of spinal muscularatrophy：Interim efficacy and safety results from thePhase 2 NURTURE study. Neuromuscul Disord 2019；29：842-856.
14）Wadman RI, et al：Drug treatment for spinal muscularatrophy type I. Cochrane Database Syst Rev 2019；12：CD006281.
15）Wadman RI, et al：Drug treatment for spinal muscularatrophy types II and III. Cochrane Database Syst Rev
2020；1：CD006282.

3516）Hagenacker T, et al：Nusinersen in adults with 5q
spinal muscular atrophy：a non-interventional,
multicentre, observational cohort study. Lancet Neurol
2020；19：317-325.
17）Olsson B, et al：NFL is a marker of treatment
response in children with SMA treated withnusinersen. J Neurol 2019；266：2129-2136.
18）Foust KD, et al：Intravascular AAV9 preferentiallytargets neonatal neurons and adult astrocytes. Nat
Biotechnol 2009；27：59-65.
19）Nguyen GN, et al：A long-term study of AAV genetherapy in dogs with hemophilia A identifies clonal
expansions of transduced liver cells. Nat Biotechnol
2021；39：47-55.
20）Naryshkin NA, et al：Motor neuron disease. SMN2
splicing modifiers improve motor function andlongevity in mice with spinal muscular atrophy.
Science 2014；345：688-693.
21）Sivaramakrishnan M, et al：Binding to SMN2 premRNA-protein complex elicits specificity for small
molecule splicing modifiers. Nat Commun 2017；8：1476.

現代医学 68 巻 1 号

36

令和 3 年 6 月（2021）

特集

未診断の小児希少疾患の網羅的遺伝子診断
齋 藤 伸 治*はじめに

次世代シークエンシング技術は，このような光の当たらない疾患の原因を解明し，科学的な分類

小児医療において先天性疾患は重要な対象であと治療の根拠を与えた。そして病態が明らかになる。それらの多くは発達の遅れや知的障害を伴い，ることで，治療法の開発が現実となった。先天性

生涯にわたるケアが必要となる。先天性疾患の多疾患はもはや原因不明の一群ではなく，正確な診くは症状の組み合わせで臨床診断され，確定診断

断を行い，適切な治療を行わなければならない対に至らない例も多く存在する。1960 年代に染色象なのである。

体検査が実用化され，これらの先天性疾患の中で，ダウン症候群に代表される染色体異常の診断が可

Ⅰ．次世代シークエンシング革命

能になった。しかし，染色体検査は原理的に解像

次 世 代 シ ーク エ ン シ ン グ（next generation

度がきわめて粗く，10Mb ほどの増減がなければsequencing：NGS）
は 2000 年代に開発された，同判別されない。そのため必然的に，染色体異常に時並行的に多数の塩基配列を決定する技術である。

より起こる疾患は重症であり，多発外表異常を示

1 回の試行で 1 千万を超える配列の決定が可能とすため，確定診断に至る遺伝性先天性疾患は，となった。2010 年以降になって急速に普及したこても重症であるイメージが定着していたと思われとでコストが低下し，一般の医療の中で使用する

る。

ことが可能になった。現在では，エクソーム解析

一方，染色体検査が正常な多くの疾患は，原因は 1 回 5 万円程度，ゲノム解析でも 10 万円ほど

不明の発達遅滞，知的障害や発達障害とされ，特になっており，他の検査と比較して，もはや価格

徴的な症候を有する場合は特定の症候群として臨的には問題とならない。ただ，解析技術が進化す

床的に認識されていたが，それ以外は認識されるることにより与えられるデータ量は膨大となり，こともなかった。そのため自然歴は不明であり，その解析の専門家（バイオインフォーマティシャ

次子の遺伝相談に対応することは困難であった。

ン）
が医療における重要な専門職となってきてい特別な治療法が存在しないため，療育が唯一の対る。

応であった。こうした状況は 20 世紀までは当たり前であった。

1990 年に開始されたヒトゲノム計画では，1 人のゲノムを解読するために 10 年を費やし，莫大な予算と国際共同研究を必要とした。現在の

Key words
次世代シークエンシング，エクソーム，
未診断疾患イニシアチブ＊Shinji Saitoh：名古屋市立大学大学院医学研究科
新生児小児医学分野

NGS では，1 日で数名のゲノムが解読できることを考えると，技術革新がいかに革命的であったかが実感できる。

特集：ゲノム医療

代謝異常

5%

既存の
単一遺伝子病37

5%

CNV 5〜20%
不明

60〜70%
de novo
遺伝子変異
5〜20%

図１ 自閉スペクトラム症における遺伝学的原因の頻度
CNV は染色体コピー数多型（copy number variation）
であり，染色体アレイ解析で同定されるものを示す。denovo 遺伝子変異は NGS で同定される一塩基置換および小さな挿入欠失で，de novo のものの割合を示す。全体
で 30〜40% は遺伝学的原因が同定される。
（文献 3 より引用改変）

Ⅱ．国際的な未診断疾患エクソーム
プロジェクト

解析を実施した 1）。2015 年からは Undiagnosed
Disease Network（UDN）
へ発展し，現在も継続している。DDD は 2010 年に英国で開始され，発NGS を用いた解析の代表がエクソーム解析で達における疾患（知的障害，てんかん，発達障害，ある。エクソーム解析は，すべての遺伝子の蛋白先天性疾患など）を対象とした 2）。DDD は英国保

翻訳領域
（ゲノム全体の 1%）を選択的に配列決定

健社会福祉省が設立した Genomics England によすることで解析効率を上げる方法である。上述しり実施されている 100,000 ゲノムプロジェクトにた NGS 革命によりエクソーム解析が可能となり，発展的に継続され，ゲノム医療を実際の医療シ

遺伝性疾患の解析に用いられるようになった。

ステムに位置づける取り組みとなっている。

最初は遺伝性が明らかな疾患に用いられ，原因

これらのプロジェクトにより，従来原因不明で遺伝子が次々と単離された。その中で NGS の有あった先天性疾患の 30〜40% は，遺伝子変異が用性が明らかになり，次に，必ずしも遺伝性が明原因であることが明らかにされた。また，これま

確ではない未診断疾患に対するプロジェクトが世でまったく知られていなかった原因遺伝子が数多界中で立ち上がった。

く発見された 1, 2）。図１3）に自閉スペクトラム症を代表的なプロジェクトが米国の Undiagnosed

例にして，エクソーム解析で診断できる割合を図Diseases Program（UDP）と 英 国 の Deciphering

示した。微細な染色体コピー数異常（エクソームDevelopmental Disorders（DDD）である。UDP は解析で同定可能）と，患者のみに存在する de

米国国立衛生研究所（NIH）が 2008 年に開始した

novo 遺伝子変異が一定の割合を示すことがよくプログラムであり，小児成人を問わず，原因不理解できる。

明の疾患に対してエクソーム解析を中心とした

現代医学 68 巻 1 号

38

Ⅲ．IRUD の取り組みと成果

令和 3 年 6 月（2021）

で あ る。 こ の よ う な 問 題 意 識 か ら，NICU やPICU での危急的な小児を対象として，迅速なエ

このような各国での取り組みを受けて，本邦でクソーム解析やゲノム解析を実施することが世も 2015 年から未診断疾患イニシアチブ（Initiative

界 中 で 試 み ら れ て い る 5）。 こ れ ら は rapid

on Rare and Undiagnosed Diseases：IRUD）が開

genome sequencing と呼ばれ，この場合には検査始され，全国に 37 の拠点病院が整備されたこと時間が重要になる。検査を提出してから結果が得

により，希少未診断疾患へのエクソーム解析が全られるまでの時間は turn-around time と呼ばれ，

4）

国で利用できることになった 。愛知県では，名米国の企業などでは 48 時間以内を謳うものも出

古屋大学病院，名古屋市立大学病院，藤田医科大

現してきている。

学病院が拠点として認定されている。2019 年 9

本邦でも日本医療研究開発機構（AMED）の支月の集計では全国で 3,634 家系が解析され，診断援を受けて，「新生児集中治療室における精緻・迅

確定率は 44% と高い。また，その中で 35 家系は速な遺伝子診断に関する研究開発」
研究が 2019 年

新規疾患であり，国際的にも評価されている。

から開始されている。名古屋市立大学も研究班のこのように本邦においても，これまで未診断でメンバーとして参加している。私たちの施設では，あった疾患の約 4 割の診断が確定することが示さ

危急的新生児 13 例にエクソーム解析を実施し，れた。その多くは小児期発症の希少疾患である。

そのうち 7 例（54%）の診断を確定することができ

IRUD で診断が確定できた 1,593 家系の多くは異た。その中には，拡張型心筋症，重症型高アンモなった希少疾患であり，これまで未診断であった

ニア血症，先天性ミオパチーなどが含まれ，患者

先天疾患は，多数の異なった遺伝子変異により発の管理に直結するだけでなく，遺伝カウンセリン症する疾患の集合であることが明らかにされた。

グからも有用であった（表１）。従来の方法では確

これらの遺伝子変異の多くは de novo の変異であ定診断に数カ月は有すると考えられ，エクソーム

り，両親は変異をもたない。しかし少数ではある

解析の有用性を実感する。

が，劣性遺伝変異も含まれる。また，患者もしくは両親のいずれかがモザイクの例も見つかっておⅤ．ゲノム医療の展望と課題

り，遺伝性はさまざまであることがわかる。このNGS が普及してから約 10 年，本邦で IRUD がように，たとえば同じ重度知的障害とてんかんの始まって約 5 年
（IRUD は 2015 年～）しか経って表現型であっても，原因遺伝子はさまざまであり，いない。しかし前述したように，エクソーム解析

遺伝性もさまざまであることが明らかにされた。

は未診断先天性疾患の約 40％を診断し，従来法

Ⅳ．NICU におけるエクソーム解析

では数カ月かかる診断を数日に短縮する。小児領域での有用性は明白である。有用性を超えて，小これまで何年も原因不明であり，種々の検査

児医療のパラダイムシフトと言うことができる。

が成されてきたが診断がつかなかった症例が，エ

適切な診断を早期にできることの意義は論を待たクソーム解析で解明される経験が積み重なったない。本邦でも原因不明の小児難治性てんかんのことで，エクソーム解析を早めに取り組むことで，エクソーム解析で，ビタミン B6 感受性てんかん

早期診断早期治療ができるのではとの考えが示の確定診断が散見される。これらの疾患は稀であされた。たとえば，先天代謝異常は未診断疾患

るが，適切なビタミン B6 の投与で治療可能な疾ではないが，酵素検査には時間がかかる。むしろ，患であり，予後を左右する。

遺伝子解析を先んじて行うほうが早期診断に至私たち自身の経験でも，複数の先天代謝異常がるのではとの考えは，特に新生児集中治療室

エクソーム解析で診断されている。これらはすべ（NICU）
や小児集中治療室（PICU）のように迅速なて希少疾患であり，専門家は少なく，経験が積み治療介入が必要な場面でのニーズに応える考え

重なることもない。また未診断疾患の多くは，知特集：ゲノム医療39

表１ 当院 NICU のエクソーム解析にて診断された症例
症例番号

月齢

臨床診断・症状・疑い病名

責任遺伝子

最終診断

1

0

特発性拡張型心筋症

MYH7

拡張型心筋症

20

歌舞伎症候群疑い

KMT2D

歌舞伎症候群

30

先天性代謝性疾患疑い

CPS1

カルバミルリン酸合成酵素欠損症

40小頭症，てんかん，髄鞘化不全

AIMP1

hypomyelinating leukodystrophy-3

50

食道閉鎖，口蓋裂，耳介低形成

CHD7CHARGE 症候群

60

筋緊張低下，幽門狭窄MTM1

ミオチュブラーミオパチー

71

大頭症，高身長

NSD1

Sotos 症候群
（筆者作成）

的 障 害， 発 達 障 害， て ん か ん な ど の common

かし，現在の医療システムにどのように組み込む

disease である。これまで脳性麻痺と診断されてのかには多くの課題が存在し，本邦での取り組み

6）

いた中に多くの遺伝性疾患が同定されている 。

は遅い。そもそも，ゲノム医療は予防や先行治療

脳性麻痺は診断ではなく，症状に過ぎず，本来のを目指す新しいパラダイムであり，すでに発症し原因がわからなかっただけである。正確な診断にた疾患を治療する現行のパラダイムでは対応でき

より対応は自ずと異なる。これまでの小児医療でない。

は対応できないのである。パラダイムシフトはす

IRUD はすでに開始から 6 年経過し，第三期にでに現実であり，小児医療はゲノム医療の下で再入る。しかし，エクソーム解析を現行の医療シス編成が必要である。それは正確な診断に基づく先テムで実施するには課題が多く，保険収載はまだ行治療であり，予防医療である。長期にわたるプ

見えてこない。莫大なゲノム情報の解釈や管理にログラムされた適切で個別なエビデンスに基づくは，従来の検査にはない問題が多数存在する。対健康管理である。

象とする疾患以外の情報が必然的に存在し，二次エクソーム解析で現在診断されるのは単一遺伝的所見と呼ばれる問題がある。二次的所見の代表子病のみであるが，それでもこれだけの影響があは，気づかれていない不整脈やがん関連遺伝子のる。すでにゲノム解析にシフトした現在の遺伝研情報であり，場合によっては遅発性神経難病の情究は，多因子遺伝をターゲットとして成果を示し報となる。また，薬剤感受性遺伝子情報なども存ている。その最たるものが，polygenic risk score

在する。さらに，本質的にゲノム情報は確率を規（PRS）である。全ゲノム解析と多数例の関連解析

定するのみで，必ずしも確定診断とはならない。

を組み合わせたことで，従来体質と呼ばれていた

単一遺伝子病であっても疾患の表現型には幅があものを実体として示すことが可能になっている。

り，また環境に大きく影響される。このような不2019 年の Khera らの論文では，肥満に関する確実性は，これまでの診断方法とは大きく異なり，

7）

PRS の有用性が示された 。この論文では，肥満対応に困惑する情報である。

や body mass index（BMI）
が出生時のゲノム解析

その中で，前述した英国の取り組みは示唆的でのみで正確に予測できることが報告された。そのある。英国では，DDD の成果からゲノム解析の精度は驚くほどである。こうした取り組みが，肥意義が高いことを知り，現行の保険医療システム

満だけでなく，がん発症や，そして発達障害に応（public health service：PHS）の枠組みでどのよう用されることは容易に予想される。

に位置づけるかを明らかにする目的で，100,000

このようにゲノム医療はすでに現実である。しゲノムプロジェクトを開始した。多数の方に参加

現代医学 68 巻 1 号

40

していただき，エクソーム解析ではなく，ゲノム解析を実施する。そして，それを医療にどのように位置づけるのかを今後の 10 年で明らかにし，世界をリードするゲノム医療を実現するとの試みである。英国の PHS は保険医療システムそのものであり，現実の医療実装を具体的に目的にしている点で注目される。
最近の COVID-19 の流行の中で，100,000 ゲノ
ムプロジェクトのデータと COVID-19 罹患リスクとの関連の解析が実施されている。英国ではCOVID-19 の患者数が多いが，感染感受性が明らかになれば，ワクチン接種の順番などの施策に反映することが可能となる。本邦の国民皆保険シス
テムは英国との共通性もあり，このような具体的なゴールを設定した取り組みの実施が期待される。

利益相反
本論文に関して，筆者が開示すべき利益相反はない。

令和 3 年 6 月（2021）

文献1）Splinter K, et al：Effect of genetic diagnosis on patientswith previously undiagnosed diseases. N Eng J Med
2018；379：2131-2139.
2）The Deciphering developmental Disorders Study：
Large-scale discovery of novel genetic causes ofdevelopmental disorders. Nature 2015；519：223-228.
3）Schaaf CP, et al：Solving the autism puzzle a few
pieces at a time. Neuron 2011；70：806-808.
4）Adachi T, et al：Japan’s initiative on rare andundiagnosed diseases（IRUD）：towards an end to thediagnostic odyssey. Eur J Hum Genet 2017；25：10251028.
5）Meng L, et al：Use of exome sequencing for infants in
intensive care units：ascertainment of severe singleGene disorders and effect on medical management.
JAMA Pediatr 2017；171：e173438.
6）Takezawa Y, et al：Genomic analysis identifies
masqueraders of full-term cerebral palsy. Ann Clin
Transl Neurol. 2018；5：538-551.
7）Khera AV, et al：Polygenic prediction of weight andobesity trajectories from birth to adulthood. Cell 2019；
177：587-596.e9.

特集：ゲノム医療

41

特集

出生前・着床前診断の進歩と問題点
倉 橋 浩 樹*はじめに

Ⅰ．マイクロアレイと出生前診断

近年の分子遺伝学的解析技術の進歩により，マ

晩婚化に伴う妊娠年齢の高年化により，染色体

イクロアレイ，次世代シークエンス（next generation

異数体児の出生や流産となるような染色体異数体

sequencer：NGS）などの染色体・遺伝子疾患の診断

妊娠のリスクが増加している。これらは，卵子のへの応用が進み，臨床検査のひとつとして広く普

加齢依存性第一減数分裂分離異常に起因しており，及したことで，出生前診断における遺伝学的検査

出生前染色体検査を希望する夫婦が増加している。

は大きく変化した。出生前染色体検査は，顕微鏡

従来からの出生前診断における染色体検査では，から分子へ，すなわちアナログからデジタルへと絨毛検査もしくは羊水検査で胎児・胎盤由来の細進化し，解像度が劇的に高くなった。単一遺伝子胞を得て，Ｇ分染法や FISH（fluorescence in situ病に対する遺伝学的検査は，単一遺伝子解析からhybridization）法で得られた染色体像やシグナル

網羅的ゲノム解析の時代へと進歩した。さらに，を顕微鏡で観察する手法が主流であった。現在で母体血胎児染色体検査が登場し，サンプル採取のも多くの施設が，羊水・絨毛採取で得た細胞に対

無侵襲性という角度から大きく時代を変化させた。

して，まず 13 番，18 番，21 番の数的異常を各々

一方で，胎児情報の採取が無侵襲になったとしの染色体特異的プローブを用いた FISH 法によりても，胎児が罹患と判定された場合の妊娠中絶の迅速診断し，その後，数日間の細胞培養後にＧ分可能性に伴う胎児の生命の問題，夫婦の心理的・染法で結果を確認すると同時に，その他の染色体

身体的負担の問題は解決しない。それらを回避す

異常の有無を解析するという手法を採用している。

るための着床前診断に関しても，分子遺伝学的解

高年妊娠で増加する異数体の検出が目的の場合は，析技術の進歩によって大きく精度が向上し，急速

この方法で十分である。

に普及しつつある。
本稿では，近年の出生前診断・着床前診断の技
術的進歩と問題点について概説する。

一方で，染色体微細欠失・重複症候群に関しては，
超音波所見等から得られた表現型から特定の疾患を疑う場合，または前児が染色体微細欠失・重複症候群で，その次回妊娠で夫婦が心配している場
合は，その疾患の責任領域特異的プローブを用いた FISH 法による診断が可能である。しかし，多Key words
出生前診断，着床前診断，母体血胎児染色体検査，
マイクロアレイ，次世代シークエンス＊

Hiroki Kurahashi：藤田医科大学総合医科学研究所
分子遺伝学研究部門

くの場合は特定の疾患が想定できず，欠失・重複領域のサイズによってはＧ分染法でも検出可能であるが，一般に見つかる染色体微細欠失・重複は
数 Mb 以下のサイズであり，Ｇ分染法レベルでは

現代医学 68 巻 1 号

42

検出が困難である。

令和 3 年 6 月（2021）

かった場合に，さらなる高解像度の二次検査とし

近年の分子遺伝学的解析技術の進歩により，ゲて，もしくは，② G 分染法で由来不明の異常がノムコピー数の変化を高解像度に，かつ網羅的見つかった場合に，その由来を確定させるためのに検出できるマイクロアレイ染色体検査が開発

二次検査としてという使われ方がされている。

され，染色体微細欠失・重複症候群の診断に応用

SNP（single nucleotide polymorphism）
アレイを用されている。

いれば，コピー数が判定できるだけでなく，片親

マイクロアレイとは，基板の上に全ゲノム領域
にわたる染色体領域特異的 DNA プローブを配置したツールである。比較ゲノムハイブリダイゼー
ション（comparative genomic hybridization：CGH）

性ダイソミーや倍数体の検出も可能である
（図１
B）
。

Ⅱ．母体血胎児出生前診断法では，患者ゲノム DNA と，参照とする正常ゲ

出生前染色体検査におけるもうひとつの大きな

ノム DNA を別々の色の蛍光でラベルし，同じマ

進歩は，NGS による母体血胎児染色体検査の普イクロアレイに競合的にハイブリダイゼーション及である。血中に循環している短い DNA 断片のして蛍光強度を測定し比較することで，患者ゲノことをセルフリーDNA（cfDNA）と呼び，がんのムにおける染色体コピー数を決定する（図１A）。

リキッドバイオプシーに応用されているが，妊婦

すでに小児科領域の先天異常の分野では，マイクを採血すると，cfDNA の 5～10％程度は胎盤絨

ロアレイ染色体検査は診断の第一選択とされてお毛シンシチオトロホブラスト細胞由来の DNA でり，本邦でも近い将来には保険診療として実装さ

ある。

1）

れる 。私たちが 2020 年に発出した「診療におい妊婦の血中 cfDNA を NGS を用いて大量に解て実施するマイクロアレイ染色体検査のガイダン

読 し， 染 色 体 ご と に 定 量 す る MPS（massively

2）ス」
を参考にされたい 。マイクロアレイ染色体検

parallel sequencing）
法により，胎児の染色体の核査は，疾患の責任領域としてのコピー数変化を同型を推定することができる（図２A，B）。

定できるだけでなく，その領域にある表現型の責任遺伝子を特定することも可能である。

この方法は無侵襲的出生前遺伝学的検査（noninvasive prenatal genetic test：NIPT）とも呼ばれ，

出生前診断の領域においては，米国産科婦人科

母体の採血により無侵襲的にできる出生前診断の学会から，超音波による胎児の形態異常を検出し方法として普及し，大きく時代を変化させた。本た場合の遺伝学的検査として，マイクロアレイ染

邦では，妊娠 10～16 週に行われ，重篤な症状を

3）

色体検査の有用性が提唱されている 。ただ，マ

もって出生する可能性のある異数体である 13 番，

イクロアレイ染色体検査をスクリーニング検査と18 番，21 番のトリソミーに関してのみ結果開示して行うことには，まだ越えなければならないされる。

ハードルがいくつかある。

この検査の利点は陰性的中率がきわめて高いこ

健常集団でも表現型に影響しない大きなコピーとで，検査が陰性の場合，胎児はほぼ 100％の確数バリアント（copy number variation：CNV）
が存

率でトリソミーではないため，NIPT を受検する在するため，マイクロアレイ染色体検査で見つことで，妊婦の 99％以上は羊水・絨毛検査のようかったバリアントの正確な臨床的意義づけは難し

な侵襲的な出生前診断を回避することができる。

い。疾患との関連情報や健常人のデータベースと一方で，胎児以外に原因のある偽陽性があり得るの照合により総合的に判定するが，臨床的意義不ため，陽性的中率は 100％に届かず，検査が陽性

明 の コ ピ ー数 バ リ ア ン ト（variant of unknownの場合には確定検査としての羊水検査が必要であsignificance : VUS）が数多く検出される可能性がる。採血という容易な手法で検体採取ができてしある。本邦においては，①超音波検査などによりまうがために，安易に検査を受ける夫婦が増えな表現型が明らかで，G 分染法で異常が見つからな

いように，普段トリソミー児の診療をしている小特集：ゲノム医療

43

A アレイCGH法

重複

部分トリソミー（重複）

Cy3

欠失

シグナル比

3コピー
2コピー
1コピー

テストDNA
Cy5

リファレンスDNA

染色体地図

部分モノソミー（欠失）Data FileFHU18-196̲(CytoScanHD̲Array).cyhd.cychp

Detail View

chr4: 133,706,853 - 191,154,276

B SNPアレイ

重複

AA
AB

テストDNA
アリル型特異的プローブ

BB

欠失
3コピー
2コピー
1コピー

シグナル比
A

AAA
AAB
ABB
BBB

アレル比

B

Detail View [For research use only. Not for use in diagnostic procedures.]1- Page染色体地図

図１ 2 種類のマイクロアレイ・プラットフォーム
A：アレイ CGH。テスト DNA（緑ラベル）の微細欠失・重複は，参照 DNA（赤ラベル）とのシグナル値の比較でコピー数を判定する。
B：SNP アレイ。AA，AB，BB は各 SNP の遺伝子型。微細欠失はヘテロ接合性の消失（LOH）として検出されている。微細重複は逆に組み合わせパターンが増加する。各染色体領域の由来親も同定できるため，片親性ダイソミーによる LOH などの判定も可能である。
（文献 8 より引用改変）

児科医等も交えて，検査前に十分な遺伝カウンセ
リングを行うことを必須としている。日本産科婦
人科学会らが策定した指針を遵守し，日本医学会
4）

Ⅲ．エクソーム解析と出生前診断
重篤な単一遺伝子病の家系における出生前診断の認定を受けた施設で行っている 。ところが，では，個々の家系において当該疾患に対する遺伝

本検査を提供する認定外施設が出現しビジネス化

子診断，すなわち発端者の病的バリアントを前しており，NIPT 陽性者に対する十分なフォロー

もって検出しておき，絨毛や羊水検査でそのバリアップが成されていないケースもあり，社会問題

アントの有無を検討することにより，胎児の罹患，となっている。

非罹患を判定する。したがって，個々の家系にお前述の染色体微細欠失・重複症候群や，新生変いて責任バリアントが同定されていることが必須

異によるバリアントに起因する単一遺伝子疾患である。多くの単一遺伝子病ではすでに原因遺伝

を NIPT を利用して診断することも技術的には子が同定されており，発端者の遺伝子診断も比較可能であり，海外の一部の地域ではすでに提供

的容易になっている。

されており，本邦でも臨床研究が計画されてい5）る（図２C） 。

疾患と遺伝子が１対１対応の場合，全翻訳領域とその周辺を解析することにより，80～90％の高率で病的バリアントが同定される。同定されたバ
リアントは米国臨床遺伝ゲノム学会（American

現代医学 68 巻 1 号

44

令和 3 年 6 月（2021）

A
採血

1st PCR

シーケンスプライマー
インデックス配列
フローセルに結合するための配列

Cell Free DNA抽出
B

リード数

胎児が
胎児が
正二倍体 トリソミー

C （％）
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
0

2nd PCR（％）
50
母体血セルフリーDNA
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
20 40 60 80 100 120
0NGSで解析

臍帯血DNA

20 40 60 80 100 120

図２ 無侵襲的出生前遺伝学的検査（NIPT）
A：NIPT の流れ。母体の採血を行い血漿中のセルフリーDNA を NGS で解析する。B：MPS 法。染色体ごとのリード数の定量を行う。青が母体由来，赤が胎児由来。実際には区別はできず，合計として定量する。C：新生変異によるバリアントに起因する疾患の NIPT。NGS による deep sequence を行うと，母体血中にわずかに病的バリアントを検出する（左）。出生後の臍帯血ではヘテロで検出される（右）。
（文献 8 より引用改変）

College of Medical Genetics and Genomics：

より，従来は診断がつかなかった希少疾患の遺伝

ACMG）の 基 準 に 従 って 評 価 さ れ，pathogenic，

子診断が可能となっている。本邦では未診断疾患

likely pathogenic，VUS（variant of unknown

イニシアチブ（Initiative on Rare and Undiagnosed

significance），likely benign，benign の ５ 段 階 にDiseases：IRUD）というオールジャパンの多施設分類され，pathogenic（病的），likely pathogenic（準共同研究事業の成果として，未診断の孤発性希少6）病的）の場合に出生前診断に応用されている 。

疾患の患者において，両親と罹患者のトリオサン

責任バリアントが同定できなかった場合においてプルに対して全エクソーム解析を行うことで，30も，染色体上で責任遺伝子をはさみ込むように，～40％の症例に責任バリアントが同定されている。

上流，下流に位置する多型マーカーを用いてあら診断結果は，予後・合併症予測，治療情報のみ

かじめ責任ハプロタイプを見出しておき，連鎖解

ならず，両親には次子再発率の情報提供ができる。

析により胎児を診断する間接法も可能である。

健康な両親から生まれた孤発例の場合，新生変異SNV（single nucleotide variant）
マーカーやマイク

による優性
（顕性）
遺伝病か，劣性（潜性）
遺伝病か

ロサテライトマーカーのような STR（short tandem

で次子再発率の違いが大きいため，両親にとってrepeat）
マーカーが用いられる。組換えに注意さえ早期に遺伝学的診断がつくことは重要である。重すれば，診断精度は十分に高い。

篤な症状で次子再発率の高い遺伝形式の場合，出

近年は，NGS によるヒトゲノムの全遺伝子，

生前診断や，次項で述べる着床前診断を提案でき

すなわち約 2 万種類の遺伝子の全翻訳領域の塩基る環境も整いつつある。出生前診断自体において配列を一度に分析する全エクソーム解析の進歩にも，いずれは網羅的出生前診断として全エクソー

特集：ゲノム医療

A

受精卵
体外受精

4細胞期

割球生検

TE生検

8細胞期

胚盤胞期

体外培養

胚生検

45

凍結

解析

融解

移植

B
染色体の本数
染色体番号
図３ 着床前診断（PGT）
A：着床前診断の流れ。体外受精を行い複数の受精卵を作成する。数日後に各々の受精卵から生検を行い，遺伝子・染色体解析し，罹患・非罹患を決定，非罹患胚を子宮に移植する。B：NGS 染色体検査。TE 生検によって得た５細胞から DNA を抽出し，全ゲノ
ム増幅後，NGS を行い染色体に配置したウインドごとのリードの定量を行う。図は 9 番トリソミー（文献 8 より引用改変）

ムが使われる時代が来る可能性はあるが，現時点するリスクの高い夫婦に対し，体外受精を行い複ではマイクロアレイと同様に，VUS と判定され数の受精卵を作成する。体外で数日間培養した後るバリアントが結果報告書にリスト化される可能に，それぞれから一部の細胞を生検サンプルとし性があり，かえって悩ましい状況を作り出すことて採取し，遺伝子・染色体分析を行い，非罹患胚が懸念される。網羅的解析に必ず随伴する二次的を子宮に移植するという方法である
（図３）
。従来

所見の問題も含め，その実用化にはまだ解決しなは３日胚，すなわち８細胞期において割球生検をければならない問題が残っている。

行い，割球１細胞を材料に，単一遺伝子疾患の遺Ⅳ．網羅的ゲノム解析手法と着床前診断

伝子解析や，FISH 法を用いた染色体分析を行っていた。しかし，たった１細胞を材料にしている

出生前診断においては，胎児が罹患と判定されことに起因する問題点，すなわち FISH 法の場合

た場合の妊娠中絶の可能性に伴う胎児の生命の問は，シグナル数のカウント時のテクニカルエラー，

題，夫婦の心理的・身体的負担の問題が大きく，

遺伝子解析の場合は，アレルドロップアウトと呼NIPT の普及により胎児の遺伝情報が無侵襲的にばれるアレル間の増幅バイアスによる誤判定があ入手できたとしても，それらの問題が解決するわり，診断精度は高くなかった。

けではない。その重大な問題を回避することができる方法が着床前診断である。
重篤な遺伝性疾患や染色体疾患の罹患児が出生

近年，体外での受精卵の培養技術の進歩により胚盤胞まで培養可能となり，５日胚，すなわち約100 細胞から将来の胎児発生に寄与しない栄養外現代医学 68 巻 1 号

46

令和 3 年 6 月（2021）

胚葉（trophectoderm：TE）
細胞を 5～10 個採取し，ゲノム編集と組み合わせたデザイナーベビーといその全ゲノム増幅産物で遺伝子・染色体解析を行う概念も技術的には可能であり，立法化も視野に7）

うことにより，診断精度が格段に向上した 。

入れた国際的論争となっている。このような革新

着床前診断は日本産科婦人科学会の「着床前診的科学技術の応用は，常に倫理問題と一体化させ断に関する見解」という指針に基づいて実施され，て議論するべきであり，特にこの出生前診断の分

重 篤 な 単 一 遺 伝 子 疾 患（preimplatiton genetic

野では，障がい者差別の禁止を望む患者側，そしtesting for monogenic：PGT-M），均衡型染色体構て，リプロダクティブライツといった検査を望む

造異常に起因する反復流産（preimplatiton genetic

側，両当事者の思いが相容れない部分があり，議testing for structural rearrangemen：PGT-SR）に論は尽きない。よりよい出生前診断の社会実装を対して，学会による症例ごとの個別審査で，技術目指して，一般人への遺伝教育のような啓発活動

的，倫理的観点から審議され，承認を受けたのちや，遺伝カウンセラーなどの人材育成を平行してに実施される。

進めていくことが重要になってくるであろう。

一部の反復性不妊治療不成功例や，染色体構造異常とは無関係の反復流産に対しても，受精卵の染色体異数性が原因である可能性があり，最近，それらの不妊治療の効率を上げる目的で，受精卵の網羅的染色体検査が学会の特別臨床研究として開始され，着床前胚染色体異数体検査（preimplantation genetic testing for aneuploidy：
PGT-A）と呼ばれている。このように急速に普及しつつある着床前診断に関して，その適応疾患の見直しが議論されている。
前述のように，着床前診断は出生前診断の問題点の一部を回避できる技術であるため，出生前診断よりも適応は広くとるべきであるという考えもある一方で，酵素補充や遺伝子治療などの進歩に伴い不適応となる可能性のある疾患の存在も含めて議論されている。

おわりに
NIPT や着床前診断のような技術革新によって，出生前診断はいろいろな意味でハードルが低くなりつつある。その一方で，検査を受ける夫婦が一旦立ち止まって，生命の重みや，罹患者の思いなどに考えを巡らせる機会を失う可能性がある。すなわち，優生学的な考えが意識の下に潜り込むことが懸念され，大変危険である。
今後，ポリジェニックリスクスコア等の遺伝統計学が進歩すれば，子どもの将来の体格や才能などの特性まで診断可能になり，エンハンスメントを求める夫婦も現れるであろう。さらには受精卵

利益相反
本論文に関して，筆者が開示すべき利益相反はない。

文献1）Miller DT, et al：Consensus statement：chromosomal
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現代医学 68 巻 1 号

48

令和 3 年 6 月（2021）

臨床トピックス

胸椎後縦靭帯骨化症の疫学・
診断と手術治療の進歩安藤圭*今 釜 史 郎*靭帯骨化症の報告が多い本邦においても，頸椎

内容紹介

OPLL の 3.2% に対し，胸椎 OPLL は 0.8% と，特胸椎後縦靱帯骨化症は，世界，本邦の双方におに手術症例については比較的稀な疾患であり，まいて発生・報告の多い疾患である。脊髄障害が出とまった報告は少ない。しかし脊髄障害が生じ，現した場合，多くが進行性，保存治療抵抗性であ手術治療を行った場合，術直後麻痺悪化率がり，手術治療が選択される。これまでの報告では32％と非常にリスクの高い疾患である 2）。

手術後の改善率が不良とされてきたが，近年行わ本稿では，厚生労働省難治性疾患政策研究事業

れている instrumentation 併用後方除圧固定術に「脊柱靱帯骨化症に関する調査研究」，AMED によって術後改善率が向上し，術直後から術後約 1よる胸椎後縦靱帯骨化症手術症例における多施設

年まで，さらに改善が得られる。術直後の麻痺悪前向き研究結果を中心に報告する。

化率は依然として高く注意を要する。

Ⅰ．胸椎後縦靭帯骨化症の疫学と原因

はじめに

1987 年に Ohtsuka らが，50 歳以上，1,058 名を胸郭に囲まれた胸椎は，可動性の大きい頸椎，

対象に，頸椎，胸椎単純 X 線を撮影したところ，腰椎に比較し，加齢性変化が出現しにくいため，

頸椎 34 名（3.2%），胸椎 8 名
（0.8%）に靭帯骨化を，脊髄障害は生じにくいとされる。日本脊椎脊髄特に中位胸椎に多く認めたと報告した 3）。単純 X

病学会脊椎脊髄手術調査報告では，31,380 例中，線では肋骨に囲まれた胸椎の脊柱管内の評価は難1）

胸椎手術は 1,264 例（4%）と報告されている 。胸しく，Fujimori らは検診で受診し，CT を撮影し

椎 後 縦 靱 帯 骨 化 症（ossification of the posterior

た 1,500 名に対し，胸椎 OPLL は 24 名
（1.6%）
であっlongitudinal ligament：OPLL），胸椎黄色靱帯骨たと報告している 4）。また，好発高位は T1/2，化症（ossification of the ligamentum flavum：

T5/6 の順であった 4）。靭帯骨化症の原因遺伝子

OLF）に代表される胸髄症は，一般に脊髄障害がについて，Ikegawa らは多因子遺伝であるとして出現すると進行が早く，早期の対応が必要である。

いる。彼らは，GWAS（Genome Wide Association
Study）
により，6 つの強い相関を示す遺伝子を発見し，なかでも RSPO2（R-spondin 2）に着目した。

Key words
胸椎，後縦靭帯骨化症＊

Kei Ando：名古屋大学大学院医学研究科整形外科学
Shiro Imagama：名古屋大学大学院医学研究科
整形外科学

＊＊ 

RSPO2 は軟骨分化（抑制）に関わる遺伝子であり，間葉系幹細胞から靭帯細胞，そして靭帯再生を制御している。しかし靭帯骨化症において，この遺伝子量が減少するために，異所性骨化，すなわち

臨床トピックス：胸椎後縦靭帯骨化症の疫学・診断と手術治療の進歩

A

B

49

C

図１ 胸椎後縦靱帯骨化症画像
A：単純 X 線では肋骨に囲まれた胸椎での評価は難しく，脊椎アライメントの確認の評価を行う。
B：CT 再構築画像により，椎体後方に位置する後縦靭帯に加え，前縦靭帯骨化，
黄色靭帯骨化も生じることが多い。また，脊髄障害が生じている症例の多くは骨化靭帯の頭尾側は不連続であり，微小な可動性の存在が推察される。
C：MRI では骨化靭帯は低輝度であり，脊柱管内で圧迫された脊髄を確認できる。
脊髄障害が生じた症例では，最狭窄高位で髄内輝度変化を認めることが多く，脊髄障害の責任高位と考えられる。
（筆者提供）OPLL が発生するとしている 5）。

である。高度肥満症例が多いため，単純 X 線でまた，骨化靱帯が脊柱管内でその体積を増大しは肋骨に囲まれた胸椎での評価は難しく，脊椎アていくには，メカニカルストレスの存在が重要でライメントの確認の評価を行う
（図１A）
。CT 再

ある。森田らは，胸椎疾患のない 50 名を対象に，構築画像により，骨，靭帯骨化の評価は容易であ

脊髄造影後 multi detector-row CT を用いて，胸る（図１B）。椎体後方に位置する後縦靭帯に加え，

椎前屈，後屈位で機能撮影を行い，その矢状断像

前縦靭帯骨化，黄色靭帯骨化も生じることが多い。

における局所後弯角，各椎間の可動域を測定した

また脊髄障害が生じている症例の多くは，骨化靭ところ，胸椎全体では平均 25.1°の可動域が存在し，

帯の頭尾側が不連続であり，微小な可動性の存在

各椎間に上下位胸椎では 3〜4°，中位胸椎では 1が推察される（図１B）。MRI では骨化靭帯は低輝

6）〜2°の可動域が存在すると報告している 。

度であり，脊柱管内で圧迫された脊髄を確認でき

頸椎，腰椎に比較し，動きの少ないとされる胸る。脊髄障害が生じた症例では，最狭窄高位で髄椎でも各椎間に可動性はあり，骨化した靱帯は，内輝度変化を認めることが多く，脊髄障害の責任

この椎間可動性により伸展していくと考えられる。

高位と考えられる（図１C）。

Ⅱ．診断と手術治療
診断には，単純 X 線，CT，MRI いずれも必要

靭帯骨化による脊髄障害（下肢しびれ，筋力低下，歩行障害）が生じた場合，その多くは進行性であり，手術治療が必要となる。後縦靭帯は，椎体後方，現代医学 68 巻 1 号

50

A

B

令和 3 年 6 月（2021）

C

図２ instrumentation 併用後方固定術
単純 X 線（A，B），CT では術前に認めた骨化不連続部位に連続性を認める（C）。
（筆者提供）

脊髄の腹側に位置しており，骨化靭帯を直接除去

く，後方からの骨化靭帯切除 12 例
（10.5%），前方することで，脊髄への圧迫は解除される。しかし，からの骨化靭帯切除 8 例（7%），上位胸椎 OPLL

脊髄腹側の骨化靭帯を除去するには，前方からのに対する除圧のみ 6 例（5.2%），そして後方固定のアプローチ，もしくは後側方アプローチが必要でみ4例（3.5%），instrumentation 併用手術は 101 例

あり，侵襲が大きいこと，骨化靭帯切除時の髄液（88%）
であった。平均手術時間は 416 分，出血量漏などの合併症リスクが比較的高いことより，現は 910mL で あ った。2008 年 に Matsumoto ら は，

在多くの施設では後方からの手術が施行されてい多施設後ろ向き研究にて，154 例の術式は，椎弓る。また後方からの椎弓切除のみでは，圧迫によ切除 36 例，椎弓形成 51 例，前方除圧 25 例，後り脆弱化した胸髄に対し，さらに後弯が進むこと

方侵入骨化靭帯切除 29 例，胸骨縦割アプローチ

で脊髄への直接圧迫が進んでしまい，麻痺が生じ

5 例， 全 体 で instrumentation 併 用 手 術 は 52 例

7）た報告があり ，instrumentation 併用後方固定術（33%）であり 8），約 10 年間で instrumentation 併が施行されている。

用手術が明らかに増加していると報告した。

2018 年に Imagama らは，厚生労働省難治性疾患政策研究事業「脊柱靱帯骨化症に関する調査研

Ⅲ．治療成績

究」，AMED による胸椎後縦靱帯骨化症手術症例

周術期合併症は 59 例
（51.3%，88 合併症）と非における多施設前向き研究 115 例の胸椎 OPLL 手

常に頻度が高く，その内訳は主なものとして，術2）術症例を調査した 。男性 55 例，女性 60 例，平中硬膜損傷 16 例，髄液漏 10 例，深部感染 5 例，

均 BMI（body mass index）30.4 と肥満症例が多く，

肺梗塞 2 例，脳梗塞 1 例，そして術直後麻痺は術 前 JOA（Japanese Orthopaedic Association）ス

37 例（32.2%）ともっとも多く認められた。37 例中

コアは 11 点満点中 4.5 点と，独歩不能な症例が

27 例
（73%）
は追加手術なく，自然経過により回復多く認められた。術式は instrumentation 併用後し，9 例は追加手術を要した。9 例中 4 例は固定方固定術
（図 2A〜C）
が 85 例（74%）ともっとも多範囲追加，2 例にそれぞれ骨化靭帯切除，血腫除去，

臨床トピックス：胸椎後縦靭帯骨化症の疫学・診断と手術治療の進歩

51

11
9
7
5
4.4

3

7.2

7.7

7.8

7.9

術後半年

術後1年

術後2年

術後5年

5.7

1
0
術前

退院時

n
115
115
Follow up （100%） （100%）

115
115
102
93
（100%） （100%） （89%） （81%）

図３ 術後 5 年までの平均 JOA スコアの推移

A（筆者作成）

B

図４ 後方進入骨化切除
A：切除前，B：切除後。後方除圧固定術後麻痺の改善傾向がな
い場合，後方進入骨化切除を行う。
（筆者提供）

1 例に前方侵入骨化切除が施行された。最終的に術後 5 年まで経過観察が可能であった 93 例
（81%）

は，術後脳梗塞のために片麻痺が生じた 1 例を除の平均 JOA スコアの推移を見ると，術後 1 年かき，術後平均 2.7 カ月で術前の状態まで回復した。

けて徐々に回復し，その後も同等の状態で維持さ現代医学 68 巻 1 号

52

れている
（図３）
。前述した靱帯骨化頭尾側の不連続性（図１B）の術後画像経過を見ていくと，連続性が得られている（図２C）。つまり，靱帯骨化部分の微少な可動性が消失することになる。Ando
らは，この連続性の獲得が，術後徐々に回復する
下肢機能に関連していると報告した 9）。靱帯骨化による脊柱管狭窄の存在下でも，圧迫により脆弱な胸髄高位の可動性が軽減することで，徐々に脊髄そのものも回復してくると考えられる。胸椎
OPLL に対する手術後，麻痺が悪化しても，その後，約 70％は自然回復，24% は追加手術により回復していた。我々は，術後 3 週経過しても麻痺の改善傾向がない場合，後方進入骨化切除を行う
ことで，侵襲の大きな手術ではあるものの，良好な成績が得られている（図４）10）。

おわりに難治性疾患である胸椎後縦靱帯骨化症は，脊髄障害が出現した場合，多くが進行性，保存治療抵抗性であり，手術治療が選択される。最近行われて い る instrumentation 併 用 後 方 除 圧 固 定 術 に
よって術後改善率が向上し，術直後から術後約 1年まで，さらに改善が得られる。術直後の麻痺悪化率は依然として高く注意を要する。原因遺伝子のひとつである RSPO2 の上流の転写因子である
CEBPB，そして Wnt/β- カテニンシグナルなどの経路の中をターゲットとする薬剤の開発も期待されている。
さらに今後のデータ蓄積，解析により，より良好な手術成績を目指した術式の確立を図りたい。

利益相反
本論文に関して，筆者らが開示すべき利益相反はない。

令和 3 年 6 月（2021）

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臨床トピックス：胆管がんの現状と展望

53

臨床トピックス

胆管がんの現状と展望
江 畑 智 希*内容紹介

罹患数は 2.2 万人，人口 10 万人当たりでは 18 人となる。なお，1 位の大腸は同 15.5 万人，124 人

本邦における胆道がんの罹患数は，がん全体でである。大まかに言うと，一般診療で胆道がんに13 位，死亡数では６位のがん腫であり，各種が遭遇する頻度は，大腸がんの 1/8 となる。死亡者

ん腫の中で比較的稀な難治性がんとして位置づけ

数の観点から見ると，肺の 7.6 万人をはじめ，大腸，られる。本稿では肝外（肝門部領域，遠位）胆管が胃，膵，肝に続き，胆道 1.9 万人と 6 位に浮上する。

んに焦点を当て，その治療方針，外科治療，化学

罹患率と死亡率のグラフ（図１）を見ると , 生存率療法，肝移植などを概説する。本疾患は，胆管狭が低い順に，膵がん，胆道がん，肝がんである。

窄や壁肥厚による閉塞性黄疸を主徴候とし，胆汁

消化器がんの中でも肝胆膵がんが左下領域に集中

うっ滞性肝障害と胆道感染症の性格を併せもつ。

しており，難治性（発生者と死亡者の数が近い）でこのため，胆道ドレナージを準緊急的に考慮するあることを示している。

必要があり，多職種によるチーム医療が必要な疾

さて，このような稀少かつ難治な胆管がんであ患である。本疾患の予後は不良であり，中央生存るが，その実情はなかなかわかりにくい。本稿で期間は，無治療例では約 4 カ月，化学療法で約 1は，胆管がんの基礎から最新事項までを通読でき年である。切除可能症例は約 4 年であるが，周術

るように努めた。実地医家の先生方の臨床のお役

期死亡率が 5〜10％程度と高いことが問題である。

に立てることを期待している。

はじめに

Ⅰ．胆管がんの基礎

厚生労働省の 2019 年予測によると，日本人の胆道とは，解剖学的には，肝細胞のあいだにあ

がん罹患数は約 100 万人，がん死亡数は約 38 万る毛細胆管にはじまり，左右肝管が肝門レベルで人と推定されている。がんに罹患することは日常

合流し 1 本となり，Vater 乳頭部で十二指腸に至る。

的な問題である。部位別では , 予測罹患数が多い

機能的には，肝臓が産生した胆汁を十二指腸内に順に，大腸，胃，肺，乳房，前立腺，膵，肝が上運ぶ。胆汁は界面活性作用により，脂肪をミセル

位 7 つである。胆道（胆嚢・胆管）は，リンパ節，腎，化して吸収することが基本的な生理作用である。

皮膚，子宮，口腔・咽頭に続き 13 位である。推定

胆道がんはその局在（発生部位）
から，肝内，肝門部領域，遠位胆管がんの 3 種類に区別される 2）。
肝内胆管がんは肝腫瘤を形成することが特徴であKey words
胆道がん，胆管がん＊Tomoki Ebata：名古屋大学大学院医学系研究科

り，肝細胞がんとの異同が問題になる。一方，後者２つは胆管狭窄（壁肥厚）を呈し，閉塞性黄疸を特徴とする胆管がんである（図２）。前者は肝がん現代医学 68 巻 1 号

54

令和 3 年 6 月（2021）

100
80
生存率︵％︶

60
40
肝がん
20
0

胆道がん
0

20

膵がん
40

60

80

100

120

140

罹患率（人口10万当たり）
図１ 各種がんの罹患率と生存率（2019 年予想）
黒丸；胆道がん，青丸；膵がん，灰丸；肝がんA（文献 1 より筆者作成）

B

図２ 胆管がんの肉眼像
A：肝内胆管がん。肝腫瘤の形態を呈する。B：肝門部領域胆管がん。胆管の壁肥厚の形態を呈する。
（筆者提供）

臨床トピックス：胆管がんの現状と展望

55の 1 種として肝がん取扱い規約で扱われ，後者はる閉塞性黄疸において胆管炎症状
（発熱）
が初発に

胆道がん取扱い規約で扱われる。これは，臨床的なることは少ない。しかし，腸内細菌の逆行性感にも，病理診断的にも，病期分類的にも異なるこ

染 に よ り 閉 塞 性 化 膿 性 胆 管 炎 へ と 進 展 す る。

とを意味する。本稿では，胆管がんとしての特徴

Raynaud の ５ 徴（発 熱， 腹 痛， 黄 疸， シ ョック，が強く表現される後者２つを取り扱う。

意識障害）に代表される諸症状を呈し，放置すれ胆管がんと関係する病態がいくつか知られていば早い経過で菌血症性ショックにより死亡する。

る。アジア圏，特にタイ北東部やラオス（メコン

先に述べたように，胆管系の最上流は肝細胞の川流域）
では，肝吸虫による胆管がんが有名である。

毛細胆管にはじまる。肝細胞は類洞にも接し，中

人口 10 万人当たり 50〜100 人以上の罹患率であり，心静脈（大循環系）
へと連なる。全肝に大小の肝膿

世界でもっとも多い原因である。ほかに，肝内結瘍が多発（胆管炎性肝膿瘍）し，重篤な菌血症にな石症，膵・胆管合流異常，原発性硬化性胆管炎

りやすい。抗生剤の胆汁移行は肝細胞が健常であ（primary sclerosing cholangitis : PSC）
も危険因子

ることが前提であるため，その効果も期待できなである。欧米では PSC 患者の約 10％に胆管がんい。胆道がんは，このような事態を招く前に手をが発生し，逆に，胆管がん全体の約 10% 程度が

打つべき
（準）
緊急疾患でもある。

PSC 関連である。一方，本邦の胆管がんの多くは，

2．診 断

これら危険因子を認めないことが多い。

典型的な流れは，①胆管拡張（閉塞性黄疸）の存2012 年 5 月に，大阪の印刷工場の
（元）
従業員 5

在，②胆管閉塞（狭窄）の性状の診断，③組織学的名に胆管がんが発生し，うち 4 名が死亡している所見の順に進め，④臨床病期診断と解剖学的特徴

事実が報告された。全員が校正印刷部門に勤務し，の把握を行った上で，⑤暫定的に治療方針を決定

塩素系有機溶剤の使用歴があった。溶媒に含まれする。

る 1，2- ジクロロプロパンとジクロロメタンの長

腎機能が許されるならば，高度黄疸であっても期間，高濃度曝露がその原因である可能性が高い

胸腹部の造影 CT を撮影する。上記の③を除くすとされ，新たな職業がんとして認識された。2014

べてが可能である。その後に閉塞性黄疸を解除す

年には，国際がん研究機関によって上記 2 種類はる目的で，内視鏡的な胆管ドレナージが施行され発がん性化学物質に分類された。

る 3）。

Ⅱ．胆管がんの病像と診断
1．病 像

現 在， 内 視 鏡 的 膵 胆 管 造 影（endoscopic
retrograde cholangio-pancreatography：ERCP）における直接胆管造影の診断的意義は弱まり，胆道肝臓の 75％の領域の胆管が閉塞すると肉眼的にドレナージおよび組織学的確証を得ることが本検黄疸が生じる。それまでは無症状であり，超音波

査の主な目的である。鉗子生検は主病巣のみなら

検 査 で の 胆 管 拡 張 や， 採 血 に お け る γ -GTP，ず，一見健常に見える周囲の部位からも採取する

ALP，ALT，AST などの上昇などが契機になることが，正確な進展度診断につながる。ただし，ことが多い。その後，褐色尿，皮膚の黄染，灰白

胆管生検では陽性診断が得にくい病態があること

便などの胆汁色素（ビリルビン）排泄に関連する臨は銘記しておく必要がある。胆嚢管がん，肝内胆床兆候が出現する。自覚症状としては，上腹部不管がんなどによる胆管壁外からの二次的浸潤の場

快感，食欲不振，倦怠感，皮膚の掻痒感などである。

合である。胆管生検陰性の場合には，このような

総ビリルビン >20mg/dL になると，胆汁うっ滞性

偽陰性と，さらには良性疾患の場合がある。後者の肝機能障害が高度になり，脂肪吸収障害によるには，IgG4 硬化性胆管炎，原発性硬化性胆管炎，低栄養，凝固障害（ビタミン K 低下による），肝腎

肝内・胆嚢結石症に伴う胆管狭窄，胆石症術後の症候群，免疫機能低下を呈する。

良性胆管狭窄などを含む 4）。胆管上皮が採取され胆汁は基本的に無菌であるため，胆管がんによているか否か，壁内の炎症細胞浸潤の程度などを

現代医学 68 巻 1 号

56

1.00

令和 3 年 6 月（2021）

86%

0.75
累積生存率

58%

74%

43%

0.50

0.25

30%

43%

46%

31%
20%

5%
0

2

1%
4

6

8

10

生存期間（年）
図３ 2006〜2016 年の肝門部胆管がんの生存曲線
黒線：全例（n=729），赤線：切除例（n=513），青線：非切除例（n=216）（文献 6 より引用）

総合的に考慮し，再生検の必要性を考慮する必要除の場合は肝予備能が良好である必要がある。後がある。

述するが，胆管がんの手術は高侵襲・高リスク・高

このように，胆管がんでは臨床
（画像）
診断のみ

難度手術と認識されており，手術適応はやや厳しで治療方針を決定することが少なからず存在する。

いと考えられる。さらに医療者側因子として，外

その結果，切除例では切除標本の病理学的検索で科・非外科チームの経験と人数が必要であり，す良性（炎症性変化）であることが判明し，非切除例

べての病院で行える手術ではない。

では抗がん剤治療での長期生存する事例が混入す

胆管がんの代表として，肝門部領域の胆管がんる。後者の場合は，無意味な抗がん剤治療が行わを用い，2006〜2016 年のあいだに名古屋大学医学

れた
（ている）
ことになる。組織学的診断の有無は部附属病院で診療した 729 名（切除 513 人，非切きわめて重要な情報であることがわかる。

除 216 人）の生存曲線を図３に示す 6）。中央生存Ⅲ．胆管がんの治療方針
胆管がんの治療方針を一言で表すと，“可能な5）期間は，非切除で 0.9 年，切除で４.0 年であり，両者の背景は異なるものの，その差は明らかである。切除例の症例数が非切除例の２倍強あるため，ら切除”である 。その可能ならの部分に多様な両群を合わせた成績はやや切除側に近く，その中問題が存在する。もっとも重要な腫瘍因子の点で央生存期間は 2.3 年となる。切除をすれば治るとは，診断時点で遠隔転移がない（M0）ことと，リまでは言い難く，切除例で治癒（cure）を期待でき

ンパ節転移が１〜３個（N1）であること，CA19-9

るのは 30％程度である。さらに注目すべきは，＜１万などが条件である（施設差あり）。さらには，

切除例の 1 年時点での生存率は 86％，すなわち急速増大がない，血管浸潤が再建可能な範囲に留14％が死亡したという事実である。この中には手まること，胆管浸潤も切除限界点に及ばないこと

術関連死と早期再発死が含まれる。結果論であるなどの主腫瘍の因子が加わる。患者因子では，全が，これら患者群は切除の利益は少ないとも言え身状態（食事，運動，認知機能）が良好 , かつ肝切る。

臨床トピックス：胆管がんの現状と展望

AB

図４ 肝右葉切除後の術中写真
A：転移性肝がんに対する肝右葉切除 . 胆管は温存されている。
B：肝門部領域胆管がんに対する肝右葉切除＋胆管切除
C：広範囲の胆管がんに対する肝右葉切除＋膵頭十二指腸切除

57

C（筆者提供）

このように胆管がんは，たとえ手術を施行して内容を統一して俯瞰すると，肝がんなどに対しても予後不良であることを改めて認識する必要があ

行われる肝右葉切除は 2019 年に 910 例施行され，る。その上で，手術リスクと臨床的効果とのバラ

その手術死亡率は 1.3％であった。胆管がんなどンスを考慮し，手術適応を決める必要がある。

に行われる肝右葉切除＋胆管切除（n=430）の死亡

Ⅳ．胆管がんの切除治療
肝門部領域胆管がんに対する切除は，肝葉＋率は 6.7％と上昇し，さらに広範囲胆管がんに行われる肝右葉＋膵頭十二指腸切除（n=72）の死亡率は 6.9％であった。

尾状葉切除＋胆管切除を基本とし，遠位胆管がこのように，肝の切除量は同一でも，胆管がんんに対する切除は，膵頭十二指腸切除である（図に対する肝切除は高リスク手術とされている 10）。

4）。必要に応じ，血管（多くは門脈）合併切除がその理由は，技術的に高難度であること，閉塞性7）併施される 。胆管に広く浸潤する胆管がん（広黄疸に伴う潜在的肝障害の存在，胆道ドレナージ

範囲胆管がん）は，肝外胆管をすべて切除する必に伴う胆道感染による肝再生力の低下や感染性合要があるため，上記 2 つの術式を組み合わせ，肝併症の発生など複合的である 11）。術後管理や注切除＋膵頭十二指腸切除を施行する 8）。この肝膵

意点は多岐にわたり，肝不全を基盤に多種多様な同時切除は，肝胆膵外科手術の中でももっとも合併症が発生し得る。医療資源の集中的投入がし高侵襲である。これら 3 つの術式が胆管がんにば し ば 必 要 に な る。 専 門 病 院 も し く は High-

対する標準手術である。ほかに縮小手術としてvolume center では，この体制が構築されている胆管切除があるが，全身状態不良例や小型腫瘍ため，死亡率が低くなることも判明している。

に限られるため，実際に施行する頻度は低い。最
近の検討では，標準手術と比較し予後不良であるため，基本的には施行すべきではないとされ
9）

ている 。

Ⅴ．胆管がんの化学療法
本邦では胆道がんの化学療法として，2006 年にゲムシタビン（GEM）が，2007 年に S-1 が，さ本邦の手術症例は日本外科学会が主導するらに 2011 年にシスプラチン（GC）が保険適用とNational Clinical Database に登録されているため，なっている。化学療法の代表的な成績を表１12）にさまざまな臨床統計を知ることができる。肝切除示す。GEM 単剤，S-1 単剤の治療効果は弱く，奏現代医学 68 巻 1 号

58

令和 3 年 6 月（2021）

表 1 進行・再発胆道がんに対する化学療法の効果報告者

Okusaka

FuruseOkusaka

Valle

Mizusawa

Sakai

試験名 / 相/Ⅱ/Ⅱ

BT-22/Ⅱ

ABC-02/Ⅲ

JCOG1113/Ⅲ

MITSUBA/Ⅲ

レジメ

G

S-1

G

GC

GC

GS

G

GC

GC

GCS

症例数

40

41

42

42

175

179

206

204

123

123

奏効率
（%）

18

35

12

20

32

30

16

26

15

42

腫瘍制御率
（%）

55

73

50

68

82

83

72

81

62

80

無増悪生存期間
（月）

2.6

3.7

3.7

5.8

5.8

6.8

5.0

8.0

5.5

7.4

全生存期間
（月）

7.6

9.4

7.7

11.2

13.4

15.1

8.1

11.7

12.6

13.5

G：ゲムシタビン，GC：ゲムシタビン＋シスプラチン，GS：ゲムシタビン +S-1，GCS：ゲムシタビン + シスプラチン +S-1
（文献 12 より引用改変）

効率はそれぞれ 10%，20% である。現在の標準治

胆管がんは胆管浸潤範囲が不明瞭であり，切除範療である GEM ＋ GC の奏効率は約 30%，横ばい

囲の計画が困難である。肝移植手術では全肝が摘を含んだ腫瘍制御率は約 80% であり，残り 20%

出され , 胆管切除断端を気にする必要がないこと

は腫瘍が増大する。中央無増悪期間は 6〜8 カ月，

は有利な点である。また，同時期の切除例（n=24）

中央全生存期間が 12 カ月である。全体的に胆道の 5 年生存率は 21% と不良であったため，肝門がんの化学療法は，治療強度および延命効果共に部領域胆管がんに対する肝移植は広く受け入れら

穏やかである点は否めない。

れた。その適応は，原発性硬化性胆管がん合併例

2018 年の欧州臨床腫瘍学会で，3 剤併用レジメ

または切除不能，腫瘍径 3cm 以下，リンパ節転GC ＋ S-1（GCS）の GC に対する優越性が報告さ

移がないなどである。海外（特に北米）では，肝移れた。全生存期間は GC が 12.6 カ月に対し，GCS

植は胆管がんの治療選択肢のひとつである。

は 13.5 カ月（p=0.046）である。わずか 1 カ月の差

本邦の検討では，進行がんの 70% は病理学的であるが，統計学的に有意差を認めた。無増悪期

リンパ節転移を伴うことから，肝移植の適応は限間も同様に，5.5 カ月 vs. 7.4 カ月（p=0.015）と有意定的と考えられる。本邦でも肝移植専門施設で肝に GCS 群が良好な結果であり，GCS 療法は新た移植に対する臨床試験が計画されており，原発性な標準治療となる可能性が示唆された。外科的に硬化性胆管炎合併例，広範囲の肝内進展例，肝予注目すべき所見は奏効率であり，GC 群 15.0% に備能不良例などは，その対象になると推定される。

対し，GCS 群で 62.0% と明らかな差を認めた。局
所進行による切除不能例などは , 化学療法後の切おわりに除を意図するという治療方針が現在検討されてお胆管がんの現状と今後の可能性について概説しり，そのレジメは GC よりも縮小率が良好な GCS

た。その稀少性ゆえに大規模臨床試験が実施困難が使用されている。

な領域であり，各知見のエビデンスレベルが低い

Ⅵ．肝門部領域胆管がんに対する肝移植ことが胆管がんの特徴である。最近 , 胆道がん関連のガイドラインが改訂されたので 14, 15），さらに2005 年に米国 Mayo Clinic から，肝門部領域胆知識を深めるには一読をお勧めする。実地診療で

管がん（原発性硬化性胆管炎関連 , または切除不胆管がんが疑われる場合は，胆道ドレナージ，化能症例）38 例に対し , 化学放射線療法の後に肝移学療法，外科治療などを含む , 多職種によるチー植を行い，5 年生存率 85％という驚異的な成績がム医療が展開できる病院への紹介が望ましい。

報告された

13）

。原発性硬化性胆管炎に発生した

臨床トピックス：胆管がんの現状と展望

利益相反
本論文に関して，筆者が開示すべき利益相反はない。

文献1）国 立 が ん 研 究 セ ン タ ーが ん 情 報 サ ービ ス https://
ganjoho.jp/reg_stat/statistics/stat/summary.html
2）Nakeeb A, et al : Cholangiocarcinoma. A spectrum of
intrahepatic, perihilar, and distal tumors. Ann Surg
1996 ; 224 : 463-473 ; discussion 73-75.
3）Kawashima H, et al : Preoperative endoscopic
nasobiliary drainage in 164 consecutive patients withsuspected perihilar cholangiocarcinoma: a retrospective
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4）Otsuka S, et al : Benign hilar bile duct strictures
resected as perihilar cholangiocarcinoma. Br J Surg
2019 ; 106 : 1504-1511.
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staging for perihilar cholangiocarcinoma in a Japanese
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7）Ebata T, et al : Hepatectomy with portal vein resection
for hilar cholangiocarcinoma: audit of 52 consecutive
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598）Toyoda Y, et al : Cholangiographic tumor classification
for simple patient selection prior to hepatopancreatoduodenectomy for cholangiocarcinoma. Ann Surg
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9）Jikei K, et al : Oncologic reappraisal of bile duct
resection for middle-third cholangiocarcinoma. Ann
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10）Takagi T, et al : A clear difference between theoutcomes after a major hepatectomy with and without
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11）Kawakatsu S, et al : Mild prognostic impact of
postoperative complications on long-term survival of
perihilar cholangiocarcinoma. Ann Surg 2020 Sep 1.
doi：10.1097/SLA.0000000000004465. Online ahead ofprint.
12）山口和也ほか：進行消化器癌の conversion surgery.
臨床外科雑誌 2018 ; 80(1)：851-858.
13）Rea DJ, et al : Liver transplantation with neoadjuvant
chemoradiation is more effective than resection forhilar cholangiocarcinoma. Ann Surg 2005 ; 242 : 451-458; discussion 8-61.
14）日本肝胆膵外科学会：胆道癌診療ガイドライン改訂第3 版 . 胆道癌診療ガイドライン作成委員会編 . 2019.
15）急性胆管炎・胆嚢炎診療ガイドライン改訂出版委員
会：急性胆管炎・胆嚢炎診療ガイドライン 2018［第 3版］. 医学図書出版 , 東京 . 2018.

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60

令和 3 年 6 月（2021）

臨床トピックス

両側前庭障害に対する新規治療の開発
岩 﨑 真 一*はじめに

米では臨床応用段階にある。
人工内耳が、
耳に入ってくる音響刺激を解析し、蝸牛内のラセン神経節

末梢前庭は，頭部の回転加速度を検知する 3 つを刺激するのに対し、人工前庭は、３つの半規管の半規管（前・後・外側半規管）と，重力や直線加速の膨大部に埋め込んだ電極で、頭部に装着した加度を検知する 2 つの耳石器（卵形嚢・球形嚢）に速度計で解析した頭部の動きに応じて、半規管のよって構成され，前庭動眼反射や前庭脊髄反射を刺激を行う（図１）1）。

介して，固視の維持や体平衡の維持に役立ってい米国では，2000 年頃から人工前庭の動物実験る。これらが障害されると，回転性めまいや体動を開始し，2016 年の 4 月からヒトを対象とした

時のふらつき，バランス障害など，さまざまな症

臨床試験を開始している。欧州でも人工前庭の開状を呈する。左右の末梢前庭のうち，一側の障害発を進めている。こちらのグループでは，動物実であれば，いわゆる前庭代償が働くため，めまい

験は行わずに，いきなりヒトに対して人工前庭の感やふらつきなどの症状は時間と共に徐々に軽快埋め込みを開始している。すでに両側の高度難聴する。一方，両側の前庭が障害されると，前庭代を伴う前庭障害患者 12 例に対して人工前庭埋込

償は働かず，めまいやバランス障害，体動時の動術を施行し，概ね良好な結果が得られたことを報

揺視が慢性的に持続する。この両側前庭障害に対告している 2）。

しては有効な治療法がないのが現状である。
両側前庭障害に対して有効な治療法の開発を目

Ⅱ．ノイズ GVS

指して，現在さまざまな基礎研究や臨床研究が進筆者らのグループでは，両側前庭障害患者の体められている。このうち，人工前庭，ノイズ前庭

平衡障害に対する治療のひとつとして，経皮的ノ

電 気 刺 激（galvanic vestibular stimulation：GVS），

イズ前庭電気刺激（GVS）
による治療の開発を進め内耳の再生治療の現況について概説する。

ている。ノイズ GVS は，耳後部に貼付した電極

Ⅰ．人工前庭より微弱なノイズ様の電流を流すことで前庭神経の機能を増強する方法であり，微弱な入力信号に両側前庭障害に対する新たな治療のひとつとし対する非線形の応答が，ノイズ様の相同的な刺激て，人工前庭の開発が進められており，すでに欧を与えることによって増強されるという確率共振現象を応用している。我々は，このノイズ GVS

Key words
両側前庭障害，人工前庭，前庭電気刺激，内耳再生＊Shinichi Iwasaki：名古屋市立大学大学院医学研究科
耳鼻咽喉・頭頸部外科の両側前庭障害患者における体平衡改善に着目して開発を進めている。
両側前庭障害患者を対象とし，ノイズ GVS の短期刺激が両側前庭障害患者の体平衡に及ぼす影臨床トピックス：両側前庭障害に対する新規治療の開発

Ａ

V

Intracochlear
array

Ve
Ves
sti
tibu
bu
lar
lar
elec
ele
trod
ctr
e（L
od
AN）
e（
SA
N）

Stimulator

Ｂ

lar

bu

i
est

）

AN

P
e（

d

tro

c
ele

61

外部
バッテリー

加速度計と
マイクロプロセッサー

各半規管膨大部への刺激電極
前庭神経

図１ 人工前庭
A：メドエル ® 社製の人工前庭。蝸牛へ埋め込む人工内耳の電極から，3 つの半規管に埋め込む人工前庭が枝分かれしている。
Ｂ：人工前庭の概略。頭部に埋め込んだ三次元の加速度計によって，頭部の動きを解析し，マイクロプロセッサーで電気信号に変換した後，各々の半規管膨大部に埋め込んだ刺激電極で半規管を刺激し，前庭動眼反射を引き起こす。
（文献 1 より引用）

響について検討を行った（図２）3）。図２C に，ミの体平衡機能を改善させる効果があることが判明

トコンドリア脳筋症による両側前庭障害患者におした。

いてみられたノイズ GVS の体平衡に及ぼす効果

ノイズ GVS の長期刺激が体平衡機能に及ぼすを示す。この症例においては，GVS の刺激強度影響を検討する目的で，両側前庭障害患者においを強めると徐々に体平衡機能が改善し，400A でて，30 分間のノイズ GVS 刺激を行い，その持ちピークに達した。さらに増強していくと，患者の越し効果の有無について検討を行った（図３）4）。

体平衡機能は増悪した（図２C）。ノイズ GVS は，

重心動揺のパラメータのうち，動揺速度について，

少なくとも短期刺激においては両側前庭障害患者

刺激終了後 3 時間にわたって有意な体平衡機能の現代医学 68 巻 1 号

62

Ａ

令和 3 年 6 月（2021）

Ｃ

ベースライン GVS（＋）
Y

0 A

（ A)
300
250
200
150
100
50
0
-50 0

Y

X
Y

400 A

X

Y

1,000 A
20

40

60（s）

X
Y

X

Y
X

X

Norm alized ratio

Ｂ

総軌跡長
外周面積
RMS

1.5

1.0

0.5

0.0

1cm
1cm

0

200 400 600 800 1,000

刺激強度（ A）

図２ ノイズ GVS が両側前庭障害症例の体平衡に及ぼす影響
Ａ：携帯型の前庭電気刺激装置を使用し，両側耳後部より微弱なノイズ様の電流で刺激を行う。
Ｂ：ノイズ GVS の刺激波形
Ｃ：（上段）
試験のプロトコル。重心動揺計上に閉眼起立し，刺激なしの状態で 30 秒間（ベースライン），ノイズ GVS ありの状態
で 30 秒間，重心動揺を記録した。ノイズ GVS の刺激強度は 0～1,000 A とし，ランダムな順序で刺激を行った。
（下段）
ミトコンド
リア脳筋症による両側前庭障害患者（36 歳女性）
において，ノイズ GVS の短期刺激が重心動揺に及ぼす影響。ノイズ GVS の刺激を大きくすると，総軌跡長，外周面積，root mean square（RMS）のいずれもが徐々に改善し，400 A でピークに達した。さらに刺激を強くすると重心動揺は増悪した。
（文献 3 より引用）

改善が認められた。この結果は，ノイズ GVS の製し，内耳に移植する細胞移植，②内耳の再生に

長期刺激は，刺激終了後少なくとも数時間にわ関わる Atoh1 や p27kip1 などの遺伝子を導入して，たって体平衡機能を改善する，持ち越し効果を有内耳の再生を図る遺伝子治療，③神経栄養因子なすることを示唆する。ノイズ GVS は，小脳や脳どの薬剤を投与することによって，内耳の再生を

幹などの中枢神経系にも作用を及ぼして，何らか促す薬物治療の３つに大別される。

の可塑的変化を生じさせることによるものと考えられる。

iPS 細胞や ES 細胞を用いた有毛細胞の作製は，

in vitro ではすでに成功している。ES 細胞や iPS

現在，ノイズ GVS の実用化に向けて，重度の細胞にさまざまな薬剤や栄養因子を，生後発達で体平衡障害を有する前庭障害患者を対象として，みられるのと同様の順に適切なタイミングで与えプラセボ対照の医師主導治験を進めている。

ることで，内耳の前駆細胞を作製し，有毛細胞にⅢ．内耳の再生医療

分化し，有毛細胞特有の機能である機械－電気変換能をもつ 5）。また 3 次元培養を用いると，有毛両側前庭障害に対する根本治療として，失われ細胞だけでなく，支持細胞や内リンパ腔，前庭神た感覚上皮の再生を目指した研究が進められてい経とのシナプスを有する内耳オルガノイドを作製る。再生医療研究の治療戦略としては，① iPS 細することができる 6）。しかしながら，これらの研胞や ES 細胞などの幹細胞を用いて有毛細胞を作究を臨床応用するにあたっては，再生した細胞を

臨床トピックス：両側前庭障害に対する新規治療の開発

Ａ

63

Ｂ

総軌跡長

Ｃ

外周面積

RMS

外周面積

総軌跡長

図３ 両側前庭障害患者において，ノイズ GVS の長期刺激が体平衡に及ぼす影響
Ａ：両側前庭障害患者における重心動揺検査結果
（代表例）
。刺激前
（Baseline）と比較して，刺激終了後（PST）3 時間にわたって体平衡の改善を認める。
Ｂ：Ａの患者における重心動揺検査結果の経時変化
Ｃ：両側前庭障害患者 11 名における検査結果のまとめ。総軌跡長については，刺激終了後 3 時間にわたって有意な体平衡の改善を認めたが，外周面積，RMS 値については，有意な改善はほぼみられなかった。
*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001（文献 4 より引用改変）

どのようにして安全に内耳に入れるかという，内耳への到達手段の開発が重要な研究課題となって
いる。

おわりに
現在のところ有効な治療法のない両側前庭障害

内耳への遺伝子導入治療については，Atoh1 やに対し開発が進められている治療として，人工前

p27kip1 などの遺伝子の導入により，Wnt（分泌庭，ノイズ GVS，そして前庭の再生治療につい性糖タンパク質）や Notch（シグナル伝達経路のて概説した。失われた前庭機能に対する代替治療

ひとつ）などの内耳の増殖や分化に関与する細胞としての人工前庭は，現在，臨床応用の段階に入っ

内シグナル伝達経路の調節をすることによって，ており，人工内耳と同様に世界中で広く行われる

7）細胞を増殖する試みがなされている 。

ようになる日も近い。また我々が開発を進めていまた神経栄養因子については，BDNF や IGF-1

るノイズ GVS については，簡便で侵襲も少ないの投与により，内耳の再生を促す研究が現在進めことから，ある程度，前庭機能が残存している患られている。

者に対しては有効な選択肢のひとつになり得る。

現代医学 68 巻 1 号

64

末梢前庭の再生治療については，再生させた有毛細胞を安全に内耳に到達させる道は険しい。内耳の再生技術と薬物治療を組み合わせた新規治療も今後ますます発展してくることが期待される。

利益相反
本論文に関して，筆者が開示すべき利益相反はない。

文献1）岩﨑真一：人工前庭の原理と開発の現況 . ENT フロ
ンティア Next 耳鼻咽喉科イノベーション－最新の治療・診断・疾患概念 1．耳（小林俊光，高橋晴雄，浦野
正美編）中山書店 , 東京 . 20162）van de Berg R, et al : The vestibular implant:
frequency-dependency of the electrically evoked

令和 3 年 6 月（2021）

vestibulo-ocular reflex in humans. Front Syst Neurosci
2015 ; 20 : 255.
3）Iwasaki S, et al : Noisy vestibular stimulation improves
body balance in bilateral vestibulopathy. Neurology
2014 ; 82 : 969-975.
4）Fujimoto C, et al : Noisy galvanic vestibular stimulation
sustainably improves posture in bilateral
vestibulopathy. Front Neurol 2018 ; 9 : 900.
5）Oshima K, et al : Mechanosensitive hair cell-like cells
from embryonic and induced pluripotent stem cells.
Cell 2010 ; 141 : 704-716.
6）Koehler KR, et al : Generation of inner ear organoids
containing functional hair cells from human pluripotent
stem cells. Nat Biotechnol 2017 ; 35 : 583-589.
7）Mizutari K, et al : Notch inhibition induces cochlear
hair cell regeneration and recovery of hearing after
acoustic trauma. Neuron 2013 ; 77 : 58-69.

臨床トピックス：パーキンソン病とリハビリテーション

65

臨床トピックス

パーキンソン病とリハビリテーション
植 木 美 乃*

内容紹介

ることが重要である。すなわちドパミン不足に対しては，薬物的ドパミン補充療法や，近年の医師

パーキンソン病（Parkinson’s disease：PD）の名

主導治験が行われている iPS 細胞由来ドパミン神

称は，1817 年に英国の神経病理学者である James

経前駆細胞を用いた細胞移植などが行われている。

Parkinson が「振戦麻痺に関する小論」を初めて報

一方で，PD の脳内ネットワーク機能不全という告したことによる（図１）。ここで紹介されている病態への介入として，脳深部刺激療法（deep brain

患者像からは，顔の表情が乏しく，前傾姿勢であstimulation：DBS）や，最近では経頭蓋直流電気

り，足は小股で両上肢も前方で固定されている様

刺激療法などの非侵襲的脳刺激療法が行われてい子がうかがえる。PD は，手足が勝手に震える
“振

る。

戦”
，四肢の関節に抵抗が出現する
“筋固縮”
，表

本稿では，PD のリハビリテーションの実際に情がなくなり，動きがゆっくりと小さくなる“寡

ついて述べたあとに，非侵襲的脳刺激療法を組み動”，姿勢が前傾で転びやすくなる“姿勢反射障害”

合わせたニューロリハビリテーションに関して紹が，4 大症状として知られている。本邦の PD の介したい。

有病率は 10 万人に約 100 人と言われ，超高齢社会を迎えたいま，その治療や対応は急務の課題で
ある。

はじめに
PD は，中脳黒質のドパミンが不足し，主に運動に関する大脳基底核－皮質神経回路が変調をきたし，さまざまな運動機能障害を呈する。PD の病態生理として，ドパミン神経伝達の異常と大脳基底核－皮質神経ネットワークの機能不全という病態があり，両面での病態理解と治療介入を考え

Key words
パーキンソン病，リハビリテーション，
非侵襲的脳刺激療法，ニューロリハビリテーション＊Yoshino Ueki：名古屋市立大学医学研究科
リハビリテーション医学分野

図１ パーキンソン病病の患者像
無表情の前傾姿勢，小股で両上肢も前方で固定されている様子がうかがえる。
（James Parkinson：振戦麻痺に関する小論 . 1817 より引用）

66

現代医学 68 巻 1 号

Ⅰ．PD の症状

令和 3 年 6 月（2021）

Ⅱ．PD のリハビリテーション

ここでは主に PD の運動症状と，その進行に関レム睡眠行動異常症や PD Yahr 1～2，すなわ

して述べる。PD の４大症状として，振戦，固縮，

ち姿勢反射障害の出現していない軽症例は運動症

無動，姿勢反射障害があげられる。振戦は何もし状も軽度で，内服している薬剤量も少ない。このていないときに震える静止時振戦，親指と他の指程度の軽症例であれば，独自に一般の体操，卓球，をすり合わせて丸薬を丸めるような動きのピル

テニス教室に参加していたり，地域保健センター

ローリングが特徴的である。固縮は他動的に屈伸で開催される神経難病に関連する催しで，音楽療した際に，鉛管様，歯車様の抵抗がみられる。無法や発声訓練，身体リハビリテーションなどの講動は動作の開始に時間がかかり，動作そのものも習会に参加していることが多い。PD Yahr 3 にな

遅くなる。姿勢反射障害では体のバランスが悪くると，姿勢反射障害や歩行障害が顕著になると同なり，前屈姿勢をとる。PD は運動症状が主体で時に，運動症状の日内変動や薬剤の合併症としてあるが，それ以外にも，便秘・排尿障害・起立性低のジスキネジアなどの不随意運動が出現するよう血圧などの自律神経系の症状，抑うつ状態・幻覚・になる。

妄想などの精神症状を呈する。

PD Yahr 3～4 では，当院（名古屋市立大学病院）

PD の薬物治療として , さまざまな薬剤が開発のような脳神経内科専門外来で薬剤処方をされてされている。それに伴い PD 患者は長く，QOL

いるケースが多い。しかしながら，こういった地（quality of life）や ADL（activities of daily living）

域の中核病院で外来リハビリテーションや入院でが維持されるようになってきた。しかしながら，の集中リハビリテーションを行っている施設は少ドパミン神経細胞の変性脱落という根治術はない

なく，実際のリハビリテーションは，介護保険もため，慢性進行性の病気であることに変わりはな

しくは健康保険を利用した地域のリハビリテー

い。個人差も認めるが，PD のこれらの症状は緩ション施設で行っていることが多い。PD を含め徐に進行し増悪してくる。慢性進行性の病気の進た神経難病患者において，内科的もしくは外科的

行度は Yahr 分類で規定されており，症状の発現

治療とリハビリテーションは両輪であると考えらが片側に限局されている状態を Yahr 1，もっとれる。どちらか一方が欠けても機能を維持するこも重症で生活に全介助を要する状態を Yahr 5 ととは困難となる。昨今の内科的・外科的治療の進する。さらにドパミン製剤（L- ドパ）の治療期間が歩によって，PD 患者は長期間自立した生活を送長くなるにつれて，薬の効いている時間が短くなることが可能となり，平均週 2 回の病院もしくはり，日内変動を示す wearing off 現象，本人の意

デイケア・デイサービスでのリハビリテーション

思とは関係なく，手足や舌，口などが動く不随意で，筋力強化訓練，立位バランス訓練，歩行訓練運動であるジスキネジアが出現するようになる。

などを実施することで機能が維持される。

Wearing off 現象では，薬の服薬状況によってPD の非運動症状の管理や日内変動の把握には，動きがよい状態（オン状態）と，動きが悪くて動け

理学療法士や看護師といった現場からの情報が非ない状態（オフ状態）
が 1 日のうちに何度も出現す

常に重要となってくる。たとえば PD Yahr 3～4る（日内変動）。ジスキネジアは，逆に薬が効き過では，非運動症状としての便秘や血圧変動が顕著

ぎたときにもっとも出現しやすい。進行期の PDになることが多い。その際，リハビリテーション

では，薬剤の治療域が非常に狭くなり，脳内ドパ

前には必ず血圧の計測を行っているため，それらミン濃度が足りないと効果が発現せず動けないオの情報を医師へフィードバックすることが可能でフ状態となり，閾値を超えるとジスキネジアが出ある。さらに PD では，日内変動が顕著なケース

現して，いずれにしても ADL, QOL に支障をきがある。外来受診時は薬が効いていて歩行可能で

たしてしまう。

あっても，実際には薬が効いていない時間帯のほ臨床トピックス：パーキンソン病とリハビリテーション

図２ 非侵襲的脳刺激療法
左：経頭蓋磁気刺激法，右：経頭蓋電気刺激法

うが多いケース，ジスキネジアなどの不随意運動が強いケースも，比較的長い時間，患者と関わるリハビリテーション現場では症状変動を検出しや

67（文献２より引用）

Ⅲ．非侵襲的脳刺激療法を用いたニューロリハビリテーション

すい。これらの情報を中核病院と地域リハビリニューロリハビリテーションとは，神経科学のテーション従事者で共有することが重要である。

基礎研究の知識に基づいてそれをヒトに応用した

PD Yahr 4〜5 の進行期では，介護保険を利用

translational research であり，脳機能や脳内ネッ

した通所リハビリテーションのみならず，訪問リ

トワークを非侵襲的に修飾することで，運動・認ハビリテーションを受けることも多くなる。PD

知機能を向上させる試みである。運動学習の生理進行期では，運動症状の日内変動や薬剤の合併症基盤として脳可塑性が考えられており，脳の情報としてのジスキネジアのみならず，言語障害・嚥処理を実現するもっとも基本的な機能はシナプス下機能障害や非運動症状としての認知機能低下や可塑性である。脳内のシナプス伝達効率は固定さ

幻覚，幻視が顕著となってくる。

れたものではなく，シナプスの活動レベルや他のリハビリテーションに関する留意点として，理シナプス入力との相互作用によりダイナミックに学療法では，バランス訓練，視覚的・聴覚的キュー変化するものであり，シナプス可塑性とは，活動（外的刺激，たとえば横断歩道の横線のような一依存性にシナプス結合が変化することである。

定間隔の線をまたぐように歩くと歩きやすい，メ

細胞レベルでのシナプス可塑性では，主に海馬

トロノームのリズムを鳴らしてその音でリズムをのシナプス前ニューロンの高頻度刺激によって誘とって歩くと歩きやすいなど，外的刺激を加える

導されるシナプス長期増強（long-term potentiation：と歩行が改善する現状がみられる）を利用した歩LTP）のほかに，2 種類のシナプス前ニューロンか行訓練，姿勢維持，転倒防止に対する環境調整ならシナプス後ニューロンへの入力が同期した場合どが重要である。また，DBS を実施した PD 患

や，シナプス前ニューロンからの入力がシナプス者では，術後に嚥下障害，認知機能低下や精神症

後ニューロンの脱分極と同期した場合に，入力特状が出現する症例があるため，言語聴覚療法，作異的にシナプス結合の増強や抑制が引き起こされ業療法，さらには内服がきちんと行えているか，

る連合性シナプス長期増強 / 抑制
（連合性 LTP/

刺激がオフになっていないかなどについて，看護LTD, associative LTP/LTD）があげられる 1）。動師も含めた包括的な連携体制が必要となる。

物モデルでは，脳の神経を直接刺激することでシ現代医学 68 巻 1 号

68

令和 3 年 6 月（2021）

ナプス長期増強 / 抑制というシナプスレベルでのン状態）
における歩行周波数として決定された数変化を誘導し，学習や記憶などの行動を変化させ値の周波数を歩行リズム直流刺激に用いる。刺ることが報告されている。この脳神経への刺激を激は，歩行の立脚期となる際に健側踵初期設置

非侵襲的に行うことで，神経疾患患者の脳の可塑のタイミングで圧センサーからのトリガーによ性やネットワークを改善させ得る。

り患者個人の一歩行周期に合わせて，―1～ +1mA

近年，非侵襲的脳刺激療法を用いて，頭皮上かの微弱電流がサイン波形一周期で誘導される

ら脳の神経活動を変化させることが可能となり，（closed loop stimulation：CLS）。最適化した CLS

脳卒中や神経疾患に対する治療法として臨床応用を併用した歩行リハビリテーションとシャム刺2）

されるようになった（図２） 。我々は，ニューロ

激は二重盲検で検討されており，現在までに終モデュレーションのひとつである経頭蓋直流電気

了した本刺激 10 例，偽刺激 10 例での中間解析

刺激（transcranial direct current stimulation：

では，本刺激群で治療後有意に歩行スピードがtDCS）を手の巧緻運動訓練と併用させ，PD の手

上昇している結果であった。

の巧緻運動障害に対する新たなリハビリテーショ

このように，DBSを行う前に TMS（transcranial

3）ンの可能性を提唱した 。tDCS は，刺激装置がmagnetic stimulation）や tDCS, tACS といった非比較的安価で刺激電極の固定も容易であり，運動

侵襲的脳刺激療法を用いたリハビリテーション介

中も刺激が可能であるなど，リハビリテーション

入を行うことで，非侵襲的に脳内ネットワークの治療への導入がしやすいメリットを有する。また調整をすることも可能である。今後は積極的なリ

短時間の tDCS によって，一次運動野の興奮性がハビリテーション分野からの介入が期待される。

変化することが明らかにされている。さらに最近
では，定常刺激ではなく，患者個人での最適歩行リズム（周波数）に合致させたパターン直流刺激（transcranial alternating current stimulation：
tACS）を脳に与えて，歩行リズムの脳内ネット
ワークを人為的に制御し，歩行の脳内表現の空間的パターンを最適化することで歩行障害を正常化させる臨床研究が行われている。これは，いままで治療法が限られていた PD 関連疾患に認められるすくみ足，加速歩行，小股歩行などの歩行障害を正常化する，革新的な歩行リハビリテーション法の開発を目指したものである。
PD 関連疾患患者の最適歩行リズムを決定する
至適周波数は，前評価の際に最良の歩行状態（オ

利益相反
本論文に関して，筆者が開示すべき利益相反はない。

文

献1）Buonomano DV, et al：Cortical plasticity：fromsynapses to maps. Annu Rev Neurosci 1998 ; 21 ：149186.
2）Nitsche MA, et al：Excitability changes induced in thehuman motor cortex by weak transcranial direct
current stimulation. J Physiol 2000 ; 527；633-639.
3）Horiba M, et al：Impaired motor skill acquisition using
mirror visual feedback improved by transcranial direct
current stimulation (tDCS) in patients with Parkinson’sdisease. Front Neurosci 2019 ; 13：602.

臨床トピックス：難治がんに挑む－再発食道がんに対する光線力学療法－

69

臨床トピックス

難治がんに挑む－再発食道がんに対する光線力学療法－
片 岡 洋 望*

田 中

内容紹介

守*

西 江 裕 忠*日本人の食道がんの約９割は扁平上皮がんである。転移の可能性のない早期がんに対しては，内内視鏡的手術や外科的手術の適応がない食道が視鏡的治療で完治する。進行がんで，他臓器へのん症例に対しては，化学放射線療法が施行される。

遠隔転移がない場合は外科手術の適応となる。他

しかしその後，食道がんが遺残，再発した場合に臓器に転移がある場合や，外科手術に耐えられるは有効な治療法はなく，予後不良な転帰をとるこ

体力がない場合には，化学療法，放射線療法，まとが多い。光線力学療法（photodynamic therapy：

たは両者を組み合わせた化学放射線療法が施行さPDT）
は，化学療法や放射線療法とはまったく異れる。化学療法，放射線療法，化学放射線療法後なるメカニズムでがん細胞を攻撃し，再発がんにに食道局所に遺残または再発した食道がんに対しも強力な抗腫瘍効果を発揮する。低侵襲な治療のて，2015 年に第二世代の Talaporfin PDT が保険ため，高齢の患者にも施行可能である。

適用となった 3）。

本稿では，2015 年に保険適用となった，再発
食道がんに対する第二世代の Talaporfin PDT の実際，治療成績を紹介し，さらに進化しつつある
光治療についても概説する。

はじめに
1）

Ⅰ．光線力学療法（PDT）とは
PDT とは，ポルフィリン骨格やクロリン骨格をもつ光感受性薬剤をがん患者に静脈投与し，腫瘍組織の薬剤濃度と近傍の正常組織の濃度の差が最大になった時点で，特定波長の光線を腫瘍に照射最新の日本人のがん統計 によれば，1 年間にすることにより（一般にはレーザー光線を用いる），

新たに 2.6 万人が食道がんに罹患し（11 位），1.1

腫瘍細胞内に一重項酸素を主とする活性酸素種を万人が食道がんで死亡している（10 位）。食道が惹起し，腫瘍細胞を破壊する治療法である 4）（図１）。

んの 5 年生存率は 46％，10 年生存率は 31％で，PDT の特徴として，がん全体の 5 年生存率 68％，10 年生存率 57％に

①光化学反応により，腫瘍細胞のみを選択的に

2）

比べ予後不良である 。食道がんは治療の難しい‘難治がん’に位置づけられている。

死滅させる低侵襲ながん治療である。
②光線照射されない部位では組織破壊は起こらないため，抗がん剤に比べ，有害事象，副作

Key words
食道がん，化学放射線療法，光線力学療法，PDT＊

Hiromi Kataoka，Mamoru Tanaka，Hirotada Nishie：
名古屋市立大学大学院医学研究科消化器・代謝内科学

用が少ない。
③ DNA を標的とした既存の抗がん剤による化
学療法，放射線治療とは殺細胞メカニズムがまったく異なるため，化学療法，放射線療法

現代医学 68 巻 1 号

70

令和 3 年 6 月（2021）

PDレーザー照射664nm

エネルギー移行
三重項酸素
３
O2
一重項酸素
１
O2

レザフィリン

励起状態
光細胞毒性で腫瘍細胞を直接破壊

腫瘍細胞
図１ 光線力学療法の腫瘍細胞破壊のメカニズム

耐性がん細胞にも有効である。
④がんの種類を選ばない。
⑤安価ながん治療である。
などの特徴をもつ 5，6）。

（筆者作成）

機器になった 8）。今後の普及が期待される。

Ⅱ．食道がんに対する化学放射線療法の現状
化学放射線療法は，内視鏡的治療，外科的手術

本邦では，第一世代として Porfimer Sodium（商と共に食道がんの標準治療のひとつであり，根治

品名：フォトフリン注）と Excimer Dye Laser（色を目指した化学放射線療法は，cStage 0～Ⅳa で素レーザー）を用いた PDT が，肺がん，食道がん，

適応となる 9）。シスプラチン（第 1 日目，第 29 日目）

胃がん，子宮頸がんに対して保険適用となってい＋ 5-FU（第 1 日目～第 4 日目，第 29 日目～第 32る。光感受性薬剤である Porfimer Sodium の代謝日目）の化学療法に，50.4～60.0 Gy の放射線照射が遅いため，光線過敏症予防目的の遮光期間が 4を併用する治療が標準治療とされている。cStage週間と長いこと，光線過敏症の頻度が高いこと，Ⅱ，Ⅲ症例に対する化学放射線療法（照射量 50.4

Excimer Dye Laser が大型で高価であることなど

Gy）の第Ⅱ相臨床試験では，完全奏効率 70.7%，3の問題点が指摘されていた。

年生存割合 63.8% との報告がある 10）。ドセタキセ

第二世代の Talaporfin Sodium（商品名：注射ルを加えたドセタキセル＋シスプラチン＋ 5-FU

用レザフィリン）と半導体レーザー（商品名：PD（DCF）＋放射線療法の臨床試験では，cStage Ⅳ

レーザ）を用いた PDT は，現在，肺がん，脳腫瘍，

症例で完全奏効率 42.1% の成績が報告されている

そして化学放射線療法後または放射線療法後の再が 11），重篤な食道炎，発熱性好中球減少症など

発食道に対して保険適用となっている 7）。光感受の有害事象も多く，注意が必要である。

性薬剤である Talaporfin Sodium の代謝，体外排化学放射線療法の有害事象として，骨髄抑制，出は良好となり，遮光期間も添付文書上，2 週間

食道炎，皮膚炎，食道気管支瘻などの急性期のと半減した。遮光の程度も格段に緩く，大部屋で有害事象と，放射線性肺臓炎，放射線性心膜炎，の管理も可能となり，光線過敏症の有害事象も軽

甲状腺機能低下症などの晩期合併症が知られて減され，扱いやすい薬剤になった。PD レーザもいる。晩期合併症は治療後数年を経て発症する

半導体レーザーとなり，小型軽量化され，安価な場合もあり，また，ときに致死性の場合もある

臨床トピックス：難治がんに挑む－再発食道がんに対する光線力学療法－①化学放射線療法後再発食道がん② PD レーザ照射③レーザー照射直後④照射 1 週間後

⑤照射 6 週間後

⑥照射 6 カ月後71

図２ 化学放射線療法後再発食道がんに対する光線力学療法①再発食道がんの内視鏡像。②レザフィリン静注 5 時間後に PD レーザ照射（664nm）。
③照射直後。④照射 1 週間後：活性酸素惹起による直接傷害と vascular shut down 効果による虚血で白苔を伴う潰瘍が形成されている。⑤照射 6 週間後：潰瘍の白苔は菲薄化し，
瘢痕治癒傾向が観察される。⑥照射 6 カ月間後：光線力学療法による食道潰瘍は完全に瘢痕治癒し，再発食道がんは完全消失（筆者提供）

ことから，長期間におよぶ定期的なフォローアッ

PDT を考慮することとなる。特殊光拡大内視鏡プが重要である。

観察，超音波内視鏡，CT 等の検査で，①食道がⅢ．化学放射線療法後再発食道がんに対する第二世代 PDT の実際

んの壁深達度が固有筋層（T2）を越えない，②病
変の長径が 3 ｃｍ以下かつ周在性が 1/2 周以下，
③頸部食道に及ばない，④遠隔転移およびリンパ化学放射線療法または放射線療法後に食道に遺節転移を有さないが，PDT の適応となる。大き残・再発病変が認められ，外科的サルベージ手術さに関しては，粘膜内に表層進展しているがんでが不可能，または患者が拒否している場合に，あれば，３cm を超えても PDT による治療は可現代医学 68 巻 1 号

72

能である。

令和 3 年 6 月（2021）

700nm とさらに長波長になり，より組織深部まレザフィリンを静注し，4～6 時間後に内視鏡で到達しやすくなっている。PIT の今後の普及，の鉗子口からレーザープローブを挿入して，病巣さらには食道がんを含む他臓器のがんへの適応拡に PD レーザを照射する。照射直後は，粘膜の軽大が期待される。

度の浮腫，色調の変化がみられる程度であるが，光感受性薬剤を取り込んだがん細胞に，青色の照射翌日には，照射部位を中心に粘膜傷害が観察

短波長光線を照射し，がん細胞を蛍光発光させ，される。1～2 週間後には，厚い白苔を有する潰微小がん病巣の高感度診断を行う光線力学診断法

瘍が形成される。その後，潰瘍の瘢痕収縮と共に（photodynamic diagnosis: PDD）
も開発が進んでい

粘膜傷害が修復され，腫瘍は消失する（図２）。

る。5- アミノレブリン酸（5-ALA，商品名：アラ当院（名古屋市立大学病院）
では，これまで再発

グリオ）による PDD が，膀胱がん，脳腫瘍 ( 悪性食道がん 21 症例 25 病変に対して PDT を施行し，神経膠腫）に対し保険適用となっている 16）。現在，

食道局所の完全奏効率は 84% であった。深達度

胃がんの腹膜播種病巣に対する PDD の臨床試験

別では，粘膜下層までの病巣では 94.7%，固有筋も進行中で 17），今後の発展が期待される。

層浸潤がんでは 50% で，固有筋層まで浸潤したがん病巣では完全奏効率が半減した。全生存期間の中央値は 1,600 日以上（約 4 年 6 カ月以上），無増悪生存期間は 335 日であった。

おわりに難治がんである再発食道がんに対する第二世代の PDT を中心に，次世代の光医療について概説

レザフィリン PDT は vascular shut down 効果

した。今後，高齢者のがん患者の増加が予測されを有し，腫瘍血管の内皮を障害し，照射部位粘膜ている本邦では，新規薬剤の開発，内視鏡機器，の虚血を誘導することが知られている

12）

。また最

近では，PDT が Eat me シグナルの Calreticulin
や HMGB1（high mobility group box 1）な ど のDAMPs（damage-associated molecular patterns：
傷害関連分子パターン）を誘導し，抗腫瘍免疫を活性化すること，これにより PD-1 抗体などの免疫チェックポイント阻害薬によるがん免疫療法と相乗効果を発揮することも明らかになりつつある

13，14）。

Ⅳ．低侵襲光医療の近未来
光感受性薬剤のさらなるがん細胞選択性によるがん周囲正常組織に無害な低侵襲性の向上，活性酸素種の発生効率増加による治療効果の増強など，
さまざまな光医療の開発が行われている 13）。
がん細胞の表面分子 (EGF 受容体）に対する抗体（セツキシマブ）を光感受性薬剤（フタロシアニン）に結合した新規薬剤（商品名：アキャルック
ス）を使用した光免疫療法（photoimmunotherapy：
PIT）が開発され 15），2020 年 9 月に頭頸部がんに対して薬事承認された。PDT と比較し，光感受性薬剤のがん細胞選択性に優れ，照射光線波長もレーザー機器などのフォトニクス機器の進化と共に，光医療のますますの発展が期待される。

利益相反
本論文に関して、筆者らが開示すべき利益相反はない。

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現代医学 68 巻 1 号

74

令和 3 年 6 月（2021）

臨床トピックス

Clostridioides（Clostridium）difficile
感染症診療の新たな展開
中 村

内容紹介

敦*

経管栄養などの治療的要因，さらに患者周辺の環境的要因，とりわけ施設の患者背景や診療内容，

欧米と比べ遅れていたが，最近本邦においても感染管理能力などが複雑に関与する。最近では医Clostridioides（Clostridium）difficile 感染症（CDI）に対する関心が高まってきた。CDI の診断・治療，感染管理に関する新たなアプローチが加わり，これらを適切に運用するための本邦のガイドラインの整備が進んできている。さまざまなトピックス
を交えながら，本邦の CDI 診療の新たな展開について概説する。

療施設のみならず，市中での感染による CDI も増はじめに加してきており，特に青壮年にその傾向が強い 2）。
またヒトや環境のみならず，食肉 3）や伴侶動物 4）からも C. difficile が検出され，これらを介した感染にも留意する必要がある 5）。
2011 年に続き，2015 年の調査 6）においても，C.

difficile が医療関連感染の原因微生物の第 1 位に座している米国では，CDI に対する関心がきわめて高い。人口の高齢化やさまざまな治療の飛躍的

CDI は，毒素を産生する C. difficile を獲得した

進歩に伴い免疫力低下者が増加するにつれて，本宿主が，抗菌薬や抗がん剤の投与などにより腸内

邦でも CDI の診療や感染管理に対する十分な認

細菌叢が攪乱され，消化管内で活性化し増殖した識が求められる時代が訪れてきている。

C. difficile に対して，十分な免疫応答が働かずに腸炎や下痢症を発症する疾患である 1）。C. difficile

Ⅰ．近年の状況は偏性嫌気性菌であり，芽胞の状態で，好気的環

2000 年以降の欧米での CDI の急増，とりわけ境，乾燥，熱および消毒薬などに耐性を示し，医重症例の増加により，CDI は大きな注目を浴びる

療環境に長期間生存して，しばしば医療関連感染

ようになった 7）。米国で発生した集団感染事例のを引き起こす。

多くは，PCR ribotype（RT）027 株と呼ばれる著CDI の発症には，加齢，重篤な基礎疾患など患

しい毒素産生を示す毒素遺伝子変異株に起因して者の身体的要因や，抗菌薬・抗がん剤，制酸剤投与，

おり 8），欧州各国における院内集団発生でも RT
027 株の関与が認められた。RT 027 株と同様に，
toxin A，toxin B と共に binary toxin を産生し強Key words

Clostridioides（Clostridium）difficile ，抗菌薬関連下痢症，
NAAT，POT 法，非接触型自動消毒システム＊Atsushi Nakamura ：名古屋市立大学大学院医学研究科
臨床感染制御学毒株とされる RT 078 株は，牛や豚などの食肉からも検出され，人畜共通感染症として認識する必要がある 3）。
これら RT 027 株や RT 078 株は北米や欧州に

臨床トピックス：Clostridioides （Clostridium）difficile 感染症診療の新たな展開

75

表 1 ブリストル・スケール
スコア

便の性状

1

硬くてコロコロの兎糞状の便

2

ソーセージ様だが硬い便

3

表面にひび割れのあるソーセージ状の便

4

表面が滑らかで，やわらかいソーセージ状の便

5半固形の軟らかい便

6

境界不明，不定形の泥状便

7

固形物を含まない液体状の便（筆者作成）

多くみられる一方，アジアには少ないなど，菌型重要であるが，不要な治療や過度の感染対策を避9）の分布には地域差がある 。欧米に比べ，本邦のけるべく，検査対象を適切に選択し，適正な検体

CDI 患者に RT 027 株の関与が少ない点について，を提出することが基本である。本邦では，健常成

大豆成分の代謝産物が濃度依存的に RT 027 株の

人 の 約 7%， 入 院 患 者 の 10 ～20 ％ 程 度 に C.

増殖と芽胞形成を直接阻害したとする報告など，

difficile の保菌がみられるため，下痢症状がない

日本人の食文化との関わりを切り口とした研究も人から菌の検出が認められても診断的意義は乏し進められている

10）

。

い。

CDI の疫学に関する本邦初のシステマティック

CDI について先述の診療ガイドラインでは，「24

レビューでは，発生率は 1 万患者・日当たり 0.8～

時間以内に 3 回以上もしくは平常時よりも多い便

4.71，再発率 3.3〜27.3％，死亡率 3.4〜15.1％など

回数でブリストル・スケール（Bristol Stool Scale：

と幅が広く

11）

，患者層や施設形態の格差に加え，

BS）（表１）5 以上の下痢を認め，かつ CDI 検査

CDI の定義や検出法に関する施設間の相違を反映

で便中のトキシンが陽性もしくはトキシン産生性したものと推察される。12 医療施設での前向きの C. difficile を分離するもの，あるいは下部消化コホート研究では，RT 018 株が優勢を示し，次管内視鏡や大腸病理組織で偽膜性腸炎を呈するもい で RT 014 株，RT 002 株，RT 369 株 が 続 き，の」と定義されている。臨床的意義の乏しい保菌

RT 027 株 や RT 078 株 は 認 め ら れ な か った

12）。

の検出という無駄を避けるため，私たちの施設のこの報告では，CDI 発生率は 1 万患者・日当たり 7.4

ように，検査室で提出検体をBSに基づいて評価し，と，これまでの報告と比べて高く，この発生率は適応外の検体の検査を行わない「Reject rule」
を実

検査の頻度と高い相関を示している。

施している施設が増えてきている。

近年，本邦に新たなCDIの診断・治療が導入され，

CDI 診断のための培養検査は，検出感度は高これらを適切に運用する指針として，2018 年にいものの菌の検出までに時間を要するため，一日 本 化 学 療 法 学 会 ／日 本 感 染 症 学 会 か ら

般 の 施 設 で は， 糞 便 中 の C. difficile の 抗 原「Clostridioides（Clostridium ）difficile 感 染 症 診 療（glutamate dehydrogenase：GDH）や，病原因子

13）

ガイドライン」（以下，診療ガイドラインと略す）である毒素を検出する迅速診断法が広く行われが刊行された。

ている。しかし，迅速診断法による毒素の検出

Ⅱ．診断

感度は 60％程度と低く 14），C. difficile の病原性を過小評価するおそれがある。このため，感度，特CDI を迅速に診断することは，患者の診療のみ異度が高い迅速診断法として便中毒素遺伝子検

ならず，医療施設内の感染伝搬を防止するために出法（nucleic acid amplification test：NAAT）
が開現代医学 68 巻 1 号

76

令和 3 年 6 月（2021）

下痢検体
Bristol Scale ≧5［通常診療時］

GDH・トキシン検査
GDH陰性・トキシン陰性

GDH陽性・トキシン陰性

GDH陽性・トキシン陽性

CDIは否定的

NAAT検査

CDI
陽性

陰性

臨床評価＊

CDIは否定的＊

下痢検体
Bristol Scale ≧5［アウトブレイク時］
GDH・トキシン検査
GDH陰性・トキシン陰性

培養検査

NAAT検査陽性

GDH陽性・トキシン陰性 GDH陽性・トキシン陽性

CDIは
否定的

NAAT検査トキシン検査

CDI

陽性

陽性

陰性

CDIまたは保菌

CDI

陰性
CDIは否定的

臨床評価＊

CDIは否定的＊

CDIまたは保菌

図１ CDI の検査のフローチャート

発され，2019 年 4 月から本邦でも保険適用となった。

（文献 13 より引用）

Ⅲ．治療・予防NAAT は，検査費用が高いこと，感度が高い

CDI と診断した場合には，まず発症のリスク因

反面，偽陽性による CDI の過剰診断の可能性も子を確認し，誘因と考えられる抗菌薬や制酸剤のあることから，本検査の算定は，検体検査管理加投与を可能な限り中止する。さらに重症度に応じ算Ⅱ，Ⅲ，Ⅳのいずれか，および感染防止対策加て，非重症例にはメトロニダゾール
（MNZ）
，重

算 I の施設基準を届け出ている保健医療機関で実症 例 に は バ ン コ マ イ シ ン（VCM）な ど の 抗 C.

施した場合に限定され，一般に普及するには課題

difficile 薬による治療を考慮する。再発例にはが残されている。診療ガイドラインでは，アウト

VCM ないしフィダキソマイシン
（FDX）
を，難治

ブレイク時など迅速な対応が必要な場合を除き，例に対しては FDX を第一選択薬とする。重症例

通常の診療では NAAT を，迅速診断法による検や劇症型，すなわち血圧低下，ショック，イレウ

査の結果が抗原陽性かつ毒素陰性の場合に実施す

ス，巨大結腸などの合併が疑われる患者には，検13）

る検査と位置づけている （図１）。

査の結果に関わらず，ただちに治療を開始し，絶食，安静，電解質補正などの全身管理に努めると共に，手術適応について検討しておく必要がある。

臨床トピックス：Clostridioides （Clostridium）difficile 感染症診療の新たな展開

77

表２ MN 基準
項目 / 点数

0

1

2

3

年齢

65 歳未満65 歳以上

−

−

腹部膨満

なし

あり

−

−

体温
（°C）

37 未満

37 以上 37.5 未満

37.5 以上 38.5 未満

38.5 以上

下痢症状
（回）

0〜2
3〜9
10 以上
（血便があれば 1 点加算） （血便があれば 1 点加算） （血便があれば 1 点加算）

−

白血球数
（/µL）

12,000 未満

12,000 以上
15,000 未満

15,000 以上
20,000 未満

20,000 以上

eGFR 値（mL/min/1.73m3）

80 以上

50 以上
80 未満

30 以上
50 未満

30 未満もしくは透析（HD など）患者

血清アルブミン値（g/dL）

3.0 以上2.5 以上 3.0 未満

2.0 以上 2.5 未満

2.0 未満画像所見（腸管拡張，壁肥厚，腸管周囲の脂肪組織浸潤像，他の原因で説明できない
腹水 , 偽膜の存在）

なし

−

あり

−

軽症：4 点以下，中等症：5〜9 点，重症：10〜13 点，超重症：14 点以上
ただし，低血圧，ショック，イレウス，中毒性巨大結腸症がある場合には劇症型と診断（文献 15 より引用）

診療ガイドラインは重症度の判定について，「現

さまざまな基礎疾患を併せもつ高齢 CDI 患者時点で推奨できる重症度分類はない」としている。

が少なくない本邦では，再発・再燃例の治療に難

その理由は，高齢者が大勢を占める本邦の CDI

渋することが多く，医療費の増大につながって患者では，欧米の重症度基準で重症と判定され，いる 17）。最近，再発例の治療薬として新たに 2

実際の臨床像と乖離する例がしばしばみられるか

つ の 薬 剤 が 上 市 さ れ た。 先 に あ げ た FDX は，らである。この問題を解決するために，私たちは

RNA ポリメラーゼ阻害作用を有するマクロサイ

本邦の CDI の現状に合致する新たな重症度分類

クリック系経口抗菌薬で，抗菌スペクトラムが案（MN 基準）
（表２）
を提唱した

15）

。

狭域なため，服用による腸内細菌叢の撹乱が少この MN 基準を用いて，CDI 患者を臨床的なない上に，芽胞形成，毒素産生を共に抑制する

重症群（28 日以内に死亡ないし，手術・集中治療

ことにより高い再発抑制効果が示されている 18）。

室管理を要した）と非重症群の 2 群に分け，後方

また，C. difficile の toxin B に対するヒトモノク

視的に評価した自施設の成績では，一般に広く用

ローナル中和抗体製剤ベズロトクスマブは，海いられる Zar の基準

16）による判定の感度 / 特異

外のみならず，日本人を対象とした臨床試験に度 0.83/0.43 と比べ，MN 基準での感度 / 特異度

おいても良好な再発抑制効果が示されている 19）。

は 0.83/0.81 と良好な成績を示した。より適切な

この薬剤は，免疫不全状態，重症の CDI，強毒基準への改良に向けて，現在解析を進めている。

株（RT 027，RT 078，RT 244）
，過去 3 回以上の自施設では感染制御室が，検査の結果が判明した

既往歴，その他の理由により重症化または再発段階ですみやかに現場へ感染対策を指示すると共のリスクが高いと判断できる場合など，重症化に，患者の臨床像を確認して MN 基準による重または再発のリスクが高い CDI 患者が治療対象

症度判定を行い，CDI の適正な治療戦略を提案すとなる。

る診療支援を行っている。

このほかに，本邦では未承認であるが海外で承現代医学 68 巻 1 号

78

令和 3 年 6 月（2021）

認あるいは開発中の抗菌薬として，tigecycline，

動と，感染管理チーム（Infection Control Team：rifaximin，nitazoxanide，cadazolid，ramoplanin，ICT）による院内伝搬を抑止するための活動が重ridinilazole などが，また抗菌薬以外の治療・予防要な役割を果たす。

薬としてプロバイオティクスや毒素吸着薬，ウシ

自施設では，一般的な AST 活動に加え，先に20）述べたような重症度判定に基づく CDI の診療支

糞便微生物叢移植治療（FMT），いわゆる糞便

援 を， さ ら に 同 一 集 団 で 複 数 の 患 者 か ら C.

移植療法については，海外での再発抑制に関する

difficile が検出され，水平伝播の可能性がある場型抗体薬やファージ療法などが検討されている

きわめて良好な成績が報告され。

21），提供された糞合には，ICT 活動の科学的根拠として PCR-based

便を必要時に使用できるよう，凍結保存する糞便

ORF typing（POT）法による型別解析を行っていバンクも設立されている。本邦でも先進医療としる。 CDI のアウトブレイク事例への改善支援をて，2020 年秋から再発性 CDI に対する FMT の行った際に，自施設で実施した解析結果を参考ま

有効性，安全性を検討する多施設共同研究が始でに例示する（図２）。

まっている。ただし診療ガイドラインでは，死亡

C. difficile は，アルコール系消毒薬に抵抗性を例など重篤な有害事象が報告されていること，有示し，直接的，間接的な接触により感染が伝搬す

害事象の発生頻度が明らかでないこと，新たな治ることから，CDI 患者は可能な限り個室に隔離し，療のため，長期的な安全性の評価ができていない

石鹸と流水による手指衛生の徹底と，手袋とガウことなどから，現時点で有効性のみをもって本治ンまたはエプロンなどの個人防護具の装着による療法を推奨することはできないとしている。

接触予防策をとる必要がある。個室の運用に限り

CDI の 発 症， 悪 化 を 予 防 す る た め，toxin A，がある場合には，便失禁がみられる患者や排泄介toxin B の中和抗体産生を目標としたトキソイドワ

助が必要な患者から優先的に個室隔離し，多数の

ク チ ン が，Sanofi Pasteur 社，Pfizer 社，Valneva

患者が発生した場合は CDI 患者同士をコホート22)～24）。

する。ただし，コホートされた患者は非コホート

さらに，C. difficile の消化管内への定着を防ぐため，患者に比べ重度の CDI を発症し，再発率が高い

細胞表面分子を標的としたワクチンの開発も進めとの報告もみられており，コホート隔離をする場

社などで開発され良好な成績を示している

25）

られている 。

Ⅳ．感染管理合には徹底した患者動線の管理が必要である。
CDI 患者の下痢・泥状便が持続しているあいだは隔離・接触予防策を継続するが，下痢症状が消CDI の発症を抑制することと，C. difficile の水

失したあとも便中に C. difficile を排出し，環境を平伝搬を阻止することが，CDI の感染管理の両輪汚染させ続ける可能性があるため，下痢が治まっである。CDI の発症リスクが高いとされる広域スてから少なくとも 48 時間は接触予防策を継続す

ペクトラムや抗嫌気性菌活性を有する抗菌薬，宿ることが望ましい。 CDI の発生率が高い施設・部

主のリスク因子となるプロトンポンプ阻害薬，H2

署では，CDI の症状が消失したあとも退院まで接受容体拮抗薬などの使用を適正化することが，触予防策を継続するなど，平時とアウトブレイク

CDI の発症リスク軽減につながる。特に CDI の時の対応を分けて考える 26）。

既往を有する患者は再発しやすいため，薬剤の選芽胞は，患者が収容された環境やケアに使用し択には注意が必要である。抗菌薬の数，投与量，た器具に C. difficile の芽胞が残存していると，水投与期間が増えるほど CDI のリスクが増加する

平伝播のリザーバーとなる。多くのガイドライン

ため，抗菌薬の投与頻度や投与期間ができるだけが，CDI の患者が退室したあとの病室の環境表面

最小限となるように努める。これらには抗菌薬適の消毒に，少なくとも 1,000ppm 以上の次亜塩素

正使用支援チーム（Antimicrobial Stewardship

酸ナトリウム液などを用いた清拭を推奨しておTeam：AST）による発生リスク軽減のための活り，C. difficile に汚染された可能性のある場所には，

臨床トピックス：Clostridioides （Clostridium）difficile 感染症診療の新たな展開

POT2

POT1
PC ① ② ③ ④ ⑤ ⑥① ② ③ ④ ⑤ ⑥ PC

電気泳動結果
検体番号：①〜⑫
ＰＣ：陽性コントロール
POT：1試薬，2試薬
POT1

POT2

PC⑦ ⑧ ⑨ ⑩ ⑪ ⑫⑦ ⑧ ⑨ ⑩ ⑪ ⑫ PC

79

菌株番号

POT型

①

691-387②691-387③

954-275④691-387⑤826-343⑥691-387⑦954-439⑧691-387⑨691-387⑩691-387⑪691-387⑫1013-275※ 赤字は同一型
図２ POT 法の例（筆者作成）

特に 5,000ppm 以上の塩素含有洗浄剤を 10 分以上には，次亜塩素酸ナトリウムによる環境清拭に加使用することを推奨しているガイドラインもみらえ，これら非接触方式の清掃技術を導入することれる。ただし，広範囲および高濃度の次亜塩素酸により，より効率的かつ効果的な環境の消毒が可ナトリウムの使用は，人体への影響や材質の劣化能になると思われる。 現在，日本環境感染学会

等の面から好ましくなく，手指消毒や日常的な環による CDI の感染管理に関するガイドラインの境消毒への使用は避けるべきである。近年登場し作成が進行中である。

®

は，た複合型塩素系除菌・洗浄剤ルビスタ （RST）
塩素臭や金属・プラスチックへの影響も少ないた
め使用しやすく，C. difficile の感染率を減少させたとの報告もある

27）

。

おわりに
本邦における CDI の診断，治療，感染管理に関する新たな展開について紹介した。超高齢社会

患者退出後の病室は，すみやかに清掃と徹底的となり，CDI のリスクが高まっている本邦の今後な消毒を行う。近年，病室の環境消毒に，過酸化の展開として，医療者への教育・啓発を通し，CDI

28）

29）

30）

水素蒸気
（HPV） や UV-C ，PX-UV などの紫の認識を高めること，適切かつ迅速な診断と治療

外線照射が試行され（図３），有効な除菌効果が報を遂行すること，抗菌薬の適正使用と感染予防策

告されてきている。CDI のアウトブレイク時などの質を向上させることが大切である。そして，本現代医学 68 巻 1 号

80

A

令和 3 年 6 月（2021）

B

図３ 自施設での環境消毒の実施例
A：PX-UV 照射の準備，B：病室の HPV 噴霧消毒

邦の CDI の疫学情報がさらに蓄積され，これらに基づく日本固有の診断・治療・感染管理が整備されることを期待している。

利益相反
筆者は，アステラス製薬株式会社，MSD 株式会社，杏林製薬株式会社において，利益相反を有している。

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現代医学 68 巻 1 号

82

令和 3 年 6 月（2021）

臨床トピックス

筋萎縮性側索硬化症の認知・行動・意味記憶障害の特徴と神経回路障害基盤
渡 辺 宏 久*内容紹介

病型は，行動障害型前頭側頭型認知症（behavioral
variant frontotemporal dementia：bvFTD），意味

孤発性筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral性認知症（semantic dementia： SD），進行性非sclerosis：ALS）
は，運動ニューロンを選択的に障流 暢 性 失 語（progressive non-fluent aphasia：

害する神経変性疾患である。一方，前頭側頭葉変

PNFA）に分類され，背景病理として，TDP-43性症（frontotemporal lobar degeneration： FTLD）

タンパク質の蓄積は 45％，tau タンパク質の蓄と類似した認知・行動・意味記憶の障害を認めるこ

積は 45% に認める 1）。本邦ではほとんどが孤発とが明らかとなっている。病理学的には，いずれ例で，C9orf72 変異例はほとんど存在しない 2, 3）。

も TDP-43 proteinopathy と し て の 特 性 を 有 し，

前駆期における臨床像は，特に孤発例では未解脳病理のみならず脊髄病理においても連続性を有明で，早期診断に資するバイオマーカーも未開する。このため，ALS の非運動症状に関する早発である。

期病態に着目することで，従来不明であった

一方，FTLD と並んで TDP-43 を背景病理とす

TDP-43 型 FTLD の前駆期症状の理解が進むことる神経変性疾患は，筋萎縮性側索硬化症（ALS）でが期待される。

あり，特に ALS の 90% 以上を占める孤発性 ALS

本稿では，ALS の行動障害と意味記憶障害を（sporadic amyotrophic lateral sclerosis：SALS）
は見出す簡易に評価ができる臨床評価指標に関する

ほ と ん ど が TDP-43 病 理 を 有 す る 4）。SALS は，

我々の試みと，その神経回路障害基盤について概運動ニューロンが選択的かつ進行性に，変性，消説したい。

失する神経変性疾患であるが，近年，約 50% がはじめに前頭側頭葉機能を中心とした認知機能の低下を示すこと，約 15% が bvFTD の臨床像を示すこと，9.1

前頭側頭葉変性症（FTLD）
は，行動障害と意味〜40% で SD や PNFA に類似した言語障害を示

記憶障害を中核症状とし，非流暢性失語，認知機

すことが明らかになった 5）。病理学的には，大脳・能低下，パーキンソニズム，運動ニューロン障害

脊髄レベルで TDP-43 型の FTLD と SALS は連を種々の程度で生ずる神経変性疾患である。臨床

続した病態である 6）。これらの事実は，SALS の行動障害や言語障害に着目することで，TDP-43

Key words
筋萎縮性側索硬化症，前頭側頭葉変性症，TDP-43，
安静時機能的ネットワーク＊Hirohisa Watanabe：藤田医科大学脳神経内科学型 FTLD の早期像を捉え得ることを示唆する。
本稿では，我々が明らかにしてきた SALS における認知・行動・言語障害の実態と画像特徴，ならびに最近開発した行動障害や言語障害を早期に見臨床トピックス：筋萎縮性側索硬化症の認知・行動・意味記憶障害の特徴と神経回路障害基盤出す臨床評価指標と，その脳ネットワーク基盤について紹介する。

83

確率逆転学習（PRL）は，意思決定・強化学習を評価できるタスクであり，獲得学習と反転学習の2 段階で構成される。前半の獲得
（確率）
学習では，

Ⅰ．SALS における認知・行動・言語障害

確率的性質をもつ課題に対して，多くの試行を経

認知機能障害は，健常加齢による変化を超えてて行動と結果の偶発性を増分的に学習することで，高齢者ほど顕著であり，注意，言語，語流暢，記搾取と探索のバランスを取りながら最適なパ7）憶など前頭側頭葉機能を中心に低下する 。重度
行動障害を 4.1%，軽度行動障害を 8.3% に認め獲得学習過程で確立された価値が逆転するため，

10）

刺激と反応の関連性を柔軟に変化させ，パフォー，

bvFTD の診断基準に含まれるアパシーも呈する 。
最近，嗅覚障害を呈することも見出した

11）

。頭部

拡散 MRI では，前頭葉から側頭葉を中心とした広範な白質障害を呈しに関連する

フォーマンスを得る。後半の逆転学習では，一度

8, 9）

12）

マンスを最適化する。
図１A に示した PRL を用いて ALS と健常者で，その障害の程度は予後比較したところ，ALS では探索が少なく，搾取。尾状核の萎縮の程度も認知機能がきわめて多いという特徴的な選択行動を示す症

13）低下と関連し14），尾状核を関心領域とした例の存在が判明した（図１B No.1〜4）。Q 学習モprobabilistic diffusion tractography で は， 認 知 機

デルでは，健常者に比してβ値が非常に高い一群能低下が明瞭になるほど，尾状核と大脳間ネット（No. 1, 2），β値の上昇は軽度〜中等度でα値が低ワークの障害が強くなる

15）。病理学的にも認知機い一群（No. 3, 4）があった。ロジスティック回帰分能障害が強い症例ほど，尾状核の神経細胞や，大析を適用して，選択様式の特異性の強さを Pαβと脳皮質から尾状核に投射している軸索の変性が明いう数値で定量化し，カットオフ値を 0.512 とす瞭である

16, 17）。

Ⅱ．ALS における意思決定障害 18）

ると，ALS と健常者を分ける感度は 0.565，特異度は 0.762 であった。
さらに，Pαβの脳内基盤を探索した。意思決定

FTLD で認める代表的行動障害として意思決定のように，複数の領野の機能を統合するタスク障害がある。最近，強化学習手法を用いることにでは，ネットワークの視点から病態を理解する

より，この意思決定の程度が計算可能となった。

必要がある。脳の機能的ネットワークの考え方

強化とは，ある行動により好ましい報酬が得られの基盤は神経活動の同期であり，MRI では，安ると，同じ状況下ではその行動を選択する頻度が静時 BOLD 活動の揺らぎの同期を示す領域同士強められる現象を指し，これと相同する報酬や罰がネットワークとされる。
「中心性」
はネットワー

を指標・手がかりとした試行錯誤を通じて逐次的

ク指標のひとつで，特定の領域が他の領域とネッな意思決定ルールを習得し，報酬の最大化につな

トワークを形成する程度を示し，中心性の高いげる行動の最適化のためのプロセスを強化学習と領域はハブの特性をもつ 19）。今回はボクセルご呼ぶ。

と の 中 心 性 を 評 価 で き る intrinsic connectivity

Q 学習モデルは強化学習の解析で用いる代表的計算理論で，学習率
（α）
と逆温度
（β）
という 2 つcontrast（ICC）を用いて，ALS で認める Pαβの値と関連するハブ領域を探索した。

のパラメータを用いて強化学習過程を表現する。

結果として，前方帯状回 / 前頭極における中心αは，新たに取得した情報で古い価値が更新され性の低下が Pαβの強さと関係していた（図１C）。

る学習の度合いを表し，αが大きいと学習が早く，さらに，この領域と帯状回，内側前頭皮質，前方

小さいと学習が遅い。βは，単一の選択肢に固執

帯状回，前頭極，梁下回皮質，上前頭回との結合する搾取行動と，多くの可能な選択肢を選ぶ探索が低下していた。前方帯状回と前頭極は意思決定

行動とのバランスを表現する指標で，βが高いとで重要な役割を果たすとされ，FTLD における病搾取傾向が強く，低いと探索行動が強い。

変の好発部位でもある。PRL 課題における特徴

現代医学 68 巻 1 号

84

A

令和 3 年 6 月（2021）

No6.
Pαβ＝0.20

確率逆転学習の概要

B

確率逆転学習の結果

Pαβ＝0.51No1.
Pαβ＝0.99No2.
Pαβ＝0.99No5.
Pαβ＝0.34No3.
Pαβ＝0.94
No4.
Pαβ＝0.76

Logistic formula1
1+e0.742+1.263α−0.245β

Pαβ＝RED：ALS
BLUE：control

C 安静時ネットワークにおけるハブの障害部位

この選択を60回施行後，被験者には知らされず，図の当たりの確率が逆転。
合計120回施行。
図１ 筋萎縮性側索硬化症（ALS）における確率逆転学習の結果と神経回路基盤
今回用いた確率逆転学習 A は，①：画面の左右に 2 つの異なる抽象的な線画による絵を提示し，参加者は 1,000ms 以内にキーを押して 1 枚の絵を選択する，②：選択の結果に応じて，報酬
（当たり）
または損失
（はずれ）
が提示
（報酬と損失の頻度比は，1 枚の絵
は 80：20，もう 1 枚の絵は 20：80），③：参加者が提示時間内に刺激を選択しなかった場合，“時間切れ”
が表示，④：②もしくは③の後，同様の試行が 60 回くり返され，施行をくり返すあいだに，被験者は 2 種類の絵を探索しながら，当たりの比率が高い絵を多く選ぶようになる，⑤：60 回の試行の後，参加者に何の指示も与えずに報酬と損失の比を反転され，そのまま 60 回，合計で 120 回の施行をくり返す。B は健常者
（青色）と ALS（赤）で確率逆転学習の結果を示している。No1〜4 は一度決めたら特定の選択肢を選び続ける（我が道を選ぶ）ALS で認めた選択様式を示しており，Pαβは高い値を示す。C は Pαβが高い症例で認める安静時ネットワー
クにおけるハブ（中心性）の障害部位を示す。
（文献 18 より引用）

的な ALS の選択様式が，臨床的な意思決定異常

知識の障害（特に低頻度，低親密度の対象物），表と関連しているか否かは今後のさらなる検討が必

層性失読・失書が特徴的である。表層性失読の評要である。

価指標としては熟字訓が知られている。熟字訓は，Ⅲ．熟字訓を用いた ALS における
意味記憶障害 20)

漢字からなる単語に対して，単字単位ではなく熟字単位で訓読みを当てたもので，熟字の意味を知っていないと読めない。八百屋
（やおや）
，田舎

意味記憶は物事の意味を表す知識や情報につい

（いなか）
，雪崩
（なだれ）
などが代表的である。表ての記憶を指し，FTLD で特徴的に障害される。

層性失読例では意味がわからないため，規則的なSD では，物品呼称や単語理解の障害，対象物や読みを代用し，雪崩を”せっぽう”や”ゆきくず臨床トピックス：筋萎縮性側索硬化症の認知・行動・意味記憶障害の特徴と神経回路障害基盤

A

低頻度熟字訓の概要

B

低頻度熟字訓のALSと健常群の結果

85

C 安静時ネットワークで熟字訓のスコアの低下に伴って中心性の低下していた領域

LG：舌状回FusG：紡錘状回
図２ 筋萎縮性側索硬化症（ALS）における低頻度熟字訓の結果と神経回路基盤
A：今回用いた 20 の低頻度熟字訓，B：低頻度熟字訓の ALS と健常者の政党数の違い，C：安静時ネットワークにおける熟字訓のスコアの低下に伴って中心性の低下していた領域を示す。
（文献 20 より引用）

れ”な ど と 読 む。 ち な み に 英 語 圏 の 国 々で は，低下群に共通して，右紡錘状回 / 舌状回で中心性

exceptional words（たとえば school など）を使っの低下を認めた（図２C）。右紡錘状回は語の認識，て意味記憶障害を検査する。

舌状回は語の認識と全般注意機能で重要な役割をNTT データベースから親密度と頻度の低い 20担っている。また同部位との機能的結合は，両側の熟字訓を抽出し（図２A），ALS 71 例と健常者

中心前回，外側後頭皮質，左側頭極，右海馬・海68 例で比較したところ，正解数は ALS の 52%

馬傍回で低下していた。一連の所見から，右紡錘で健常者の 5% タイル以下（正解数 15 以下）に低状回 / 舌状回をハブとし，発話（中心前回）
，物体

下していた
（図２B）
。ALS 群は，ACE-R，FAB，

認知（外側後頭皮質）
，意味記憶
（側頭極）
，記憶
（海

語流暢，絵の呼称，語の理解も低下していたが，馬と海馬傍回）に関わる領域を結ぶ脳内ネット

低頻度熟字訓の低下が最大であった。また教育歴

ワークの異常が，熟字訓障害を引き起こすと推定の長い群でも，低頻度熟字訓スコアは不良であっ

された。

た。
ICC では，ALS と健常群，ALS 熟字訓スコア
低下群と健常群，ALS 熟字訓スコア低下群と非まとめ
ALS における認知機能・行動・意味記憶障害と現代医学 68 巻 1 号

86

神経基盤に関する知見を概説した。今後，FTLD-J
や JaCALS な ど の 大 規 模 コ ホ ート と 共 同 で，
TDP-43 型 FTLD の早期像を捉える検査方法の開発につなげたいと考えている。またハブに着目した脳のネットワーク解析は，行動障害や言語障害など，複数の機能を統合するタスクの脳内基盤を理解する上で有用な指標となる可能性がある。

謝辞

本論文の内容については，長くご指導をいた
だいている祖父江元先生（愛知医科大学学長・理事長），一緒に研究を推進していただいた今井一
憲先生（現・春日井市民病院脳神経内科），小倉礼先生，陸雄一先生，桝田道人先生，川畑和也先生（名古屋大学脳神経内科），千田壌先生（小牧市
民病院脳神経内科），辻本昌史先生（長寿医療研究センター脳神経内科），いつもご理解をいただ
いている勝野雅央先生（名古屋大学脳神経内科）
はじめ，名古屋大学脳神経内科，名古屋大学脳とこころの研究センターの皆様に感謝申し上げ
ます。

利益相反
本論文に関して，筆者が開示すべき利益相反はない。

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臨床トピックス：B 細胞リンパ腫の分子病態と標的治療の進歩

87

臨床トピックス

B 細胞リンパ腫の分子病態と標的治療の進歩
冨 田 章 裕*細胞内シグナル伝達経路の恒常的な活性化，②エ

はじめに

ピゲノム関連酵素の機能異常，③アポトーシス関

悪性リンパ腫は，血液悪性腫瘍の中でもっとも頻度の高い疾患である。そのうち，びまん性大細連因子の異常，④免疫システムからの回避などのメカニズムが重要とされる。

胞型細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma：

NFκB 経路は，細胞膜に存在する B 細胞受容体

DLBCL），濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma：（BCR）
や Toll like 受容体（TLR）など，細胞表面かFL），MALT リンパ腫，マントル細胞リンパ腫

ら刺激を受けて活性化される細胞内シグナル伝達（mantle cell lymphoma：MCL）などの B 細胞リン経路で，恒常的な活性化はリンパ腫発症に関わる。

パ腫（B-cell lymphoma：BCL）
は，リンパ腫全体の特に活性型 B 細胞様（ABC-type）DLBCL において，

およそ 2/3 を占める。BCL の 9 割以上に発現する，NKκB 経 路 関 連 因 子 で あ る CD79B ，MYD88 ，

CD20 表面抗原に対するモノクローナル抗体治療

TNFAIP3（A20），CARD11 などにシグナル伝達薬リツキシマブ（rituximab：RTX）が臨床現場にを活性化する変異が集積する。

登場して 20 年が経過するが，その治療効果は，エピゲノムとは，ヒストンのアセチル化やメチ

それまでの多剤併用化学療法の治療成績を有意にル化，DNA のメチル化などのタンパクや核酸の押し上げた。同じ頃に開発された慢性骨髄性白血「修飾」による遺伝子発現の調節機構である。FL

病の標的治療薬イマチニブ（imatinib）の成功も相や胚中心型（GCB-type）DLBCL において，ヒスト

まって，悪性腫瘍の分子生物学的特徴を理解した

ンメチル化酵素（KMT2D ，EZH2 など），ヒスト

上での標的薬開発の重要性が強く意識されるよう

ンアセチル化酵素（EP300 ，CREBBP など）
の機能

になった。

異常に関与する遺伝子異常が集積している。またFL のほとんどや，DLBCL の 2～3 割に認められ

Ⅰ．BCL における遺伝子異常る t(14;18) 染色体相互転座では，抗アポトーシス

次世代シーケンス技術の進歩により，BCL に1，2）

おける遺伝子異常が多数同定されている（図１） 。

作用をもつ BCL2 の発現が促進し，細胞の不死化に関わると考えられている。

遺伝子の異常は，腫瘍化に関わるタンパクの異常

さらに，DLBCL に類似する病型（血管内大細胞を引き起こす。特に BCL においては，① NFκB

型や縦隔大細胞型など）
ほか，ホジキンリンパ腫，
成人 T 細胞性リンパ腫の一部において，PD-L1/

Key words
悪性リンパ腫，標的治療，遺伝子異常，抗体医薬，
キナーゼ阻害薬＊Akihiro Tomita：藤田医科大学医学部血液内科学

L2 などの免疫回避に関わる遺伝子に異常が検出されている。これらの異常により，リンパ腫細胞
は，免疫システムからの攻撃を逃れて生存することができるようになると推測されている 3）。

現代医学 68 巻 1 号

88

令和 3 年 6 月（2021）

B細胞受容体
（BCR）

TNFR*
TLR-4

CD79A/B* （Igα,β）

ITAMモチーフ
RAS
BRAF*
MEK

PI3K
PIP3

ERK

LYN/SYK CBM複合体 CARD11*
BCL10 MALT1

BTK
PLCG2

MYD88*
BTK

PKCβ

ヒストン
メチル化酵素CREBBP*/
EP300*

TBL1XR1*

PRC2複合体
EZH2*

ARID1A

異常なシグナル伝達（NFκB経路活性化）

HDAC

KMT2D*

NFκB
p65/p50

転写因子
MEF2B*
FOXO1*
BCL6*...

免疫回避
BTK

BAX / BAD
BCL2*
ヒストン
アセチル化酵素

抗アポ
トーシス

ヒストン修飾異常による転写調節異常（エピゲノム異常）
ヒストン修飾（H3K4, H3K9, H3K27...）
アセチル化
細胞質
メチル化（mono-, di-, tri-）
DNA （CpG） メチル化

標的遺伝子プロモーター
GGGACTTTCCDNA

PD-L1*

ミトコンドリア

SWI/SNF複合体
ヒストン

PI3K

CXCR4*

PIP3

IκB
mTOR
p65/p50IκB複合体
AKT
NFκB

Trx複合体

核内

0*

A2

IL-1R

図１ B 細胞リンパ腫に認められる遺伝子異常と主要なシグナル伝達経路
B 細胞リンパ腫において，B 細胞受容体（BCR）-NFκB 経路（細胞内シグナル伝達経路）の恒常的な活性化，ヒストンメチル化酵素
やヒストンアセチル化酵素の変異などによるヒストン修飾異常（エピゲノム異常），BCL2 高発現などによる抗アポトーシス作用，PD-L1 発現異常などによる免疫回避などが病態に重要と考えられている。B 細胞性腫瘍において，遺伝子異常が集積する因子を *で示す。
（筆者作成）

されている。この分類法で重要なことは，それぞⅡ．遺伝子異常と予後との関連れのサブグループに対して効果を示す可能性があDLBCL では，網羅的遺伝子変異解析の結果をる標的治療が提示されていることで，リンパ腫のもとに遺伝子異常の有無と予後との関連が検討さ

分子背景に基づいた層別化治療の可能性が提案さ

れている。

れている。
1）

2）

Wrightら による報告では，
DLBCL
Schmitzら ，

LymphGen による分子分類は，Web 上で遺伝子の 2/3 は変異プロファイルによって，7 つのサブ異常プロファイルを入力することで実施可能であグループに分類可能であることが示されている

るが（https://llmpp.nih.gov/lymphgen/index.php）
，

。
たとえば，
MYD88
（LymphoGenによる分類 ）L265P

現在本邦の日常臨床においては，個々の症例におと CD79B 変異を併せもつ MCDタイプ，NOTCH1

ける網羅的解析（いわゆる「クリニカルシーケンス変異をもつ N1，TP53 異常（染色体異数性）
を特徴（clinical sequence：CSeq）」）
は未だ研究段階にあり，とするA53タイプのうちのABC-DLBCL群などは，この分類を実臨床に生かすことは現状では困難で他の群に比べて予後不良の傾向であることが指摘

ある。

2）

臨床トピックス：B 細胞リンパ腫の分子病態と標的治療の進歩

89

筆者らによる DLBCL における CSeq の実行可うが有意に良好な成績であった 6）。2021 年 3 月，

能 性 を 検 討 す る 研 究 で は，CSeq を 実 施 し た

PV は BR との併用治療において，R/R DLBCLDLBCL 25 症例中 23 症例（92%）において，診断を対象に，本邦で製造販売承認を受けた。

4）や予後に関わる有用な情報が得られた 。今後，
CSeq による病型分類と標的薬の選択は，リンパ腫診療における直近の課題と考えられる。

2．キメラ抗原受容体導入 T 細胞療法
（CAR-T）
CD19 は，B 細胞に高頻度に発現する分化関連
抗原のひとつである。CD19 特異的キメラ抗原受Ⅲ．BCL に対する新規分子標的治療

容体（chimeric antigen receptor：CAR）
とは，
CD19

リンパ腫の分子生物学的特徴に基づく新たな標を認識するモノクローナル抗体の抗原認識部位，的治療薬が，臨床現場に次々導入されている。特

膜貫通ドメイン，CD28 や 4-1BB などの共刺激ドに BCL において注目される新たな標的治療薬を，

メイン，CD3 ζ細胞内ドメインを結合した，人

以下に示す。

工的に設計されたキメラ型膜受容体のことである。
この受容体を発現する組換え遺伝子を，ウイルス1．モノクローナル抗体治療薬

ベクターなどを用いて患者から採取された T 細®

（1）
オビヌツズマブ（Obi：ガザイバ ）胞に導入し，それを体外で増幅後に体内に導入す

Obi は，Fc 領域の糖鎖付加および低フコース化を促された，糖鎖改変型ヒト型抗 CD20 モノク

ることで，CD19 陽性腫瘍細胞を除去する治療法
が CAR-T-CD19 療法である。

ローナル抗体治療薬である。ADCC 活性のほか，抗体が結合した腫瘍細胞をマクロファージなどが（1）
チサゲンレクルユーセル（CTL019：キムリア ®）貪食する作用である ADCP 活性，また直接細胞

R/R DLBCL お よ び FL に 対 す る CAR-T-CD19

死を誘導する効果をもち，RTX 以上の殺細胞効（CTL019）の第Ⅱ相試験では 7），CR 割合は DLBCL

果が期待される薬剤である。

で 43％，FL で 71％であった。観察期間中央値

初発高腫瘍量 FL に対する RTX，もしくは Obi

28.6 カ月における反応性維持割合は，治療反応例

併用化学療法＋維持療法を比較するランダム化第の DLBCL で 86％，FL で 89％であり，従来の R/

Ⅲ相比較試験（GALLIUM 試験）において，Obi 併

R DLBCL に対する治療法の成績を上回るもので用化学療法群は RTX 併用群に比べて有意に無増あった。CTL019 は 2019 年に本邦で，CD19 陽性

5）

悪生存割合
（PFS）が良好であることが示され ，

R/R DLBCL および急性リンパ性白血病に対する

現在までに，Obi は FL に対する標準治療薬のひ治療薬として承認されている。

とつとして考えられるようになった。
3．分子標的治療薬（低分子化合物）®

（2）
ポラツズマブ・ベドチン（PV：ポライビー ）BCL に認められる異常分子や，それらにより

PV は，ヒト化抗 CD79b 抗体にリンカーを介活性化された NFκB 経路や抗アポトーシス作用

して，抗がん剤である MMAE を付加した抗体－などを阻害する薬剤が，臨床現場に登場してきて

薬剤複合体
（ADC）
である。PV は，腫瘍細胞に発いる。

現する CD79b に結合すると，細胞内に取り込まれ，
リソソーム内で MMAE を放出し，微小管に結合することで殺細胞効果を発揮する。

（1）BTK 阻害薬
BTK は，BCR や TLR，CXCR4 などの膜受容再発・難治（R/R）DLBCL に対するベンダムス体の下流の細胞質に位置して，BCR シグナルやチン＋ RTX の併用治療（BR）と，PV 併用 BR 療

NFκB シグナルの活性化に関わる受容体型タンパ

法（PV-BR）とを比較するランダム化比較試験では，

ク質リン酸化酵素である（図１）。BTK 阻害薬は，完全寛解（CR）到達割合，PFS 共に，PV-BR のほ

BTK の C481 に共有結合し，遺伝子異常によって

現代医学 68 巻 1 号

90

令和 3 年 6 月（2021）

恒常的に活性化された NFκB 経路を阻害するこ変異陽性 FL に対する治療薬として，2021 年 4 月とで，抗腫瘍活性を発揮する。

現在，承認申請中である。

第一世代の BTK 阻害薬であるイブルチニブ
（イ

おわりに

ムブルビカ ®）は MCL および R/R 慢性リンパ性
白血病
（CLL）
の治療薬として 8），第二世代のチラ®

BCL において，疾患の分子生物学的背景を踏

ブルチニブ（ベレキシブル ）は R/R 中枢神経原

まえた標的治療薬が次々開発されている。標的薬

発リンパ腫や原発性マクログロブリン血症／リンの選択において，個々の患者における分子背景の9）

パ形質細胞性リンパ腫の治療薬として ，同じく®

10）

把握は重要であり，今後，臨床現場での遺伝子解

第二世代のアカラブルチニブ（カルケンス ） は析などが重要となるばかりでなく，医療者におけ

R/R CLL の治療薬として，すでに本邦でも承認る病態の理解も求められる時代となって来ているを受けており，またザヌブルチニブ は，R/Rと思われる。

MCL などに対する治療薬として海外で承認を受けている 11）。

利益相反
筆者は，
（1）
講演料
（武田薬品工業，中外製薬）
，
（2）
共同

（2）BCL2 阻害薬研究，受託研究，治験など（ペルセウスプロテオミクス，

BCL2 は，細胞質のミトコンドリア外膜に局在

ノバルティス，ファイザー），（3）奨学寄附金（中外製薬，

して，アポトーシス促進タンパク質 BAX/BAK

協和キリン，小野薬品工業，大鵬薬品工業）
において，利などの機能を阻害することで，抗アポトーシス効

益相反を有している。

果を示す
（図１）
。BCL2 の異常な高発現は，FL，MCL などで確認されている。
ベネトクラクス（ベネクレクスタ ®）は，BCL2に直接結合して機能を阻害する BH3 ドメインを模倣する薬剤である 12）。
BCL2に特異的に結合して，BCL2 高発現の腫瘍細胞をアポトーシスに導く。
ベネトクラクスは，RTX との併用治療において，
R/R CLL に対する治療薬として，2019 年 9 月に認可されている。
（3）EZH2 阻害薬
EZH2 は，ヒストン H3 の 27 番目のリジン残基をメチル化する酵素で，この部位のメチル化は遺伝子発現の抑制に関与する（図１）。FL や GCBDLBCL の約 2 割の症例で EZH2 変異を認めるが，Y641 変異によりメチル化酵素活性が上昇し，リンパ腫の発症に関わることが示唆されている。
タゼメトスタットは，EZH2 に選択性の高い
first in class の経口 EZH2 阻害薬である。R/R FLに対するタゼメトスタット単剤の第Ⅱ相試験における全反応割合は，EZH2 変異保有例において69％であったが，非保有例においても 35％と有効性を示した 13）。本邦において本薬剤は，EZH2

文献1）Schmitz R, et al：Genetics and pathogenesis of diffuse
large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2018；378(15)：1396-1407.
2）Wright GW, et al：A probabilistic classification tool for
genetic subtypes of diffuse large B cell lymphoma withtherapeutic implications. Cancer Cell 2020；37(4)：551568. e514.
3）Shimada K, et al：Frequent genetic alterations in
immune checkpoint-related genes in intravascularlarge B-cell lymphoma. Blood 2021；137(11)：1491-1502.
4）Yasuda T, et al：Clinical utility of target capture-based
panel sequencing in hematological malignancies: A
multicenter feasibility study. Cancer Sci 2020；111(9)：3367-3378.
5）Marcus R, et al：Obinutuzumab for the first-line
treatment of follicular lymphoma. N Engl J Med 2017；
377(14)：1331-1344.
6）Bolen CR, et al：Prognostic impact of somatic
mutations in diffuse large B-cell lymphoma andrelationship to cell-of-origin：data from the phase Ⅲ
GOYA study. Haematologica 2019；105(9)：2298-2307.
7）Schuster SJ, et al：Chimeric antigen receptor T cells
in refractory B-cell lymphomas. N Engl J Med 2017；377(26)：2545-2554.
8）Burger JA, et al：Ibrutinib as initial therapy forpatients with chronic lymphocytic leukemia. N Engl J
Med 2015；373(25)：2425-2437.

臨床トピックス：B 細胞リンパ腫の分子病態と標的治療の進歩

9）Narita Y, et al：Phase I/II study of tirabrutinib, asecond-generation Bruton's tyrosine kinase inhibitor, in
relapsed/refractory primary central nervous systemlymphoma. Neuro Oncol 2021；23(1)：122-133.
10）Byrd JC, et al：Acalabrutinib (ACP-196) in relapsed
chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2016；
374(4)：323-332.
11）Song Y, et al：Treatment of patients with relapsed or
refractory mantle-cell lymphoma with zanubrutinib, a91

selective inhibitor of bruton's tyrosine kinase. Clin
Cancer Res 2020；26(16)：4216-4224.
12）Roberts AW, et al：Targeting BCL2 with venetoclax
in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J
Med 2016；374(4)：311-322.
13）Morschhauser F, et al：Tazemetostat for patients withrelapsed or refractory follicular lymphoma: an openlabel, single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet
Oncol 2020；21(11)：1433-1442.

現代医学 68 巻 1 号

92

令和 3 年 6 月（2021）

臨床トピックス

腰部脊柱管狭窄症と健康寿命
藤 田 順 之*内容紹介などの指標として，ロコモティブシンドローム（ロコモ），フレイル，サルコペニアなどがしばしば

超高齢社会の中で，関節や脊椎などの運動器障用いられるようになっており，特にロコモは運動害による症状を訴える患者が増加しており，健康

器の衰えを示し，その定義は，「運動器の障害の寿命延伸のためには，その予防，早期発見，早期ために移動機能が低下し，進行すると介護のリス治療が重要な課題である。近年，加齢性変化や虚クが高くなる状態」であり，原因となる 3 大疾患弱の指標として，ロコモティブシンドローム（ロとして，腰部脊柱管狭窄症，変形性関節症，骨粗コモ），フレイル，サルコペニアがしばしば用い

鬆症があげられている。

られるようになっている。運動器変性疾患のひと

腰部脊柱管狭窄症は，主に椎間板と椎間関節のつである腰部脊柱管狭窄症において，本邦では変性や黄色靭帯の肥厚によって脊柱管が狭くなり，580 万人の患者数が推定されており，今後さらな

馬尾や神経根が慢性的に圧迫を受け，臨床症状とる罹患患者数の増加が見込まれているが，健康寿して，臀部から下肢の疼痛やしびれ感が生じるも命との関係については明らかなエビデンスは得らのである。脊柱管狭窄は MRI などの画像によっれていない。近年の臨床研究において，腰部脊柱て評価され，治療においては，まず薬物療法や硬管狭窄症がロコモを導き，また，手術療法は腰部

膜外ブロック注射などの保存療法が行われ，効果

脊柱管狭窄症に起因するロコモを改善することががなく，また ADL（activities of daily living）障害示された。健康寿命の観点からも腰部脊柱管狭窄が著しい場合は手術療法の適応となる。本邦にお症に対する予防，診断，治療はきわめて重要であいては 580 万人の患者数が推定されており 1），高る。

齢化が進むにつれて，さらなる罹患患者数の増加

はじめにが見込まれている。
本稿では，最初に腰部脊柱管狭窄症について，

超高齢社会を迎えた本邦では，関節や脊椎など

次に健康寿命に関与するロコモ，フレイル，サルの運動器障害による症状を訴える患者が増加してコペニアについて概説し，最後に腰部脊柱管狭窄おり，健康寿命延伸のためには，予防，早期発見，症とロコモの関係について触れたい。

早期治療が重要な課題である。加齢性変化や虚弱

Key words
腰部脊柱管狭窄症，健康寿命，ロコモティブシンドローム，
フレイル，サルコペニア＊Nobuyuki Fujita：藤田医科大学医学部整形外科学講座

Ⅰ．腰部脊柱管狭窄症
腰部脊柱管狭窄症の代表的な症状は，間欠跛行を伴う臀部から下肢の疼痛またはしびれ感であり，臨床症状として，馬尾型，神経根型，混合型に分けられ，馬尾型は両側性の殿部痛，下肢痛，

臨床トピックス：腰部脊柱管狭窄症と健康寿命

93

表１ 腰部脊柱管狭窄症の診断基準
1．殿部から下肢の疼痛やしびれを有する。
2．殿部から下肢の疼痛やしびれは立位や歩行の持続によって出現あるいは増悪し，前屈や座位保持で軽快する。
3．歩行で増悪する腰痛は単独であれば除外する。
4．MRI などの画像で脊柱管や椎間孔の変性狭窄状態が確認され，臨床所見を説明できる。
以上の 4 項目をすべて満たすこと。

（文献 2 より引用）

AB

図１ 腰部脊柱管狭窄症の MRI 画像（T2 強調画像）
A：矢状面，B：L4/5 レベルの横断面（黄色の矢印が狭窄部位を示す）。
（自験例より）

会陰部の異常感覚を伴い，神経根型は片側性の下画像検査として，単純 X 線撮影のみでは狭窄

肢痛を訴えることが多く，混合型はこれらの症状の有無や程度に関して確実な診断を行うことは困が混在する。また，姿勢的な要素があることが特難で，MRI の T2 強調画像が有用である（図１）。

徴であり，椅子などに座ったり，しゃがんだりす

MRI 撮影が禁忌の症例や，詳細な除圧部位等のることによる腰椎の屈曲位では症状が消失する

術式決定の際には脊髄造影が行われる。脊髄造影ことが多い。症状が進行した症例では，下肢の筋の利点としては，患者の立位時の脊柱管の様子が力低下や知覚鈍麻，さらには膀胱直腸障害が生じ把握でき，前屈位や後屈位などの動態撮影を確認る。訴えが腰痛のみの場合は本疾患から除外されできることである。脊髄造影後の CT も，骨性形2）る。腰部脊柱管狭窄症の診断基準を表１に示す 。

態を確認できると同時に，より詳細に硬膜管の状

また，腰部脊柱管狭窄症患者では歩幅も狭くなる態を把握することができ，有用である。また神経ことが知られており，転倒にも注意しなければな

根障害の症例では，診断目的に神経根ブロックが

らない

3，4）

。

行われることがあり，造影剤による神経根の走行

94

現代医学 68 巻 1 号

令和 3 年 6 月（2021）を観察した後，局所麻酔薬やステロイド注入によ抗性の症例や，重度の狭窄を伴う症例には手術療る下肢痛の再現性を確認する。注射後，下肢痛の法が有効である。ただし罹病期間が長すぎると，軽減の有無を確認することにより，神経根障害の手術療法によっても改善を得られないことがあり，高位を診断する。

漫然と保存療法を継続することは避けるべきであ

代表的な鑑別疾患として閉塞性動脈硬化症がある。手術の方法としては，椎弓切除または椎弓形

げられるが，鑑別のポイントとして足背動脈の触成による後方除圧術が基本となり，椎間不安定性知の有無や，姿勢性の疼痛の有無があげられる。

を伴う場合は，インストゥルメンテーションを使

また，動脈硬化による狭窄や閉塞を測定する ABI用した固定術を併用する場合が多い。

（足関節 / 上腕インデックス）
検査は両者の鑑別に有用である。糖尿病性末梢神経障害も念頭に置くべきであり，既往歴として糖尿病の有無を確認し，

Ⅱ．ロコモ，フレイル，サルコペニア
1．ロコモティブシンドローム（ロコモ）

不明の場合は空腹時血糖や HbA1c の採血検査もロコモの診断として用いられるロコモ度テスト必要である。変形性股関節症も，殿部痛や，ときは，台から立ち上がれるかを測定する「立ち上がに間欠性跛行を伴うことがあり，診察上，股関節りテスト」，大股で歩いた距離を身長で割る「2 ス

部の圧痛の有無や，股関節の可動時痛の有無を確

テップテスト」，25 個の質問票に答える「ロコモ

認し，単純 X 線撮影でも股関節を含めることが25」の 3 項目の評価方法があり，3 項目のうちひ望ましい。

とつでも当てはまると，「ロコモ度1」「，ロコモ度2」，

狭窄の程度が軽度や中等度であれば，神経機能「ロコモ度 3」と判定される。ロコモ度 1 は移動機が急激に悪化することは稀であり，自然経過でも能の低下が始まっている状態，ロコモ度 2 は移動良好な予後が期待できる症例も多い。神経障害が，機能の低下が進行し，自立した生活ができなくな

馬尾型か神経根型かによっても自然経過は異なり，るリスクが高まっている状態，ロコモ度 3 は移動

馬尾型では自然寛解はほとんど期待できないのに機能の低下が進行し，社会参加に支障をきたして対して，神経根型は症状が改善する症例が多い。

いる状態として捉えられる。

基本的には薬物療法やブロック療法の保存療法と2．フレイル

手術療法に分けられるが，狭窄が重度である場合

フレイルは，「Frailty（フレイルティ）」
が語源とは，不可逆性の下肢の筋力低下や膀胱直腸障害をなっており，「加齢により心身が老い衰えた状態」

伴うこともあり，手術療法の適応となる。

を示す。気力の低下などの精神的な要素や，独居

抗疼痛薬として，NSAIDs，アセトアミノフェン，か否かなどの社会的な要素も含まれる。代表的なプロスタグランジン E1 誘導体製剤，筋弛緩薬，

フレイルの基準（表２）
においては，5 項目中 3 項

メチルコバラミン，トラマドール等を使用し，神目以上該当するとフレイル，1 または 2 項目だけ

経障害性疼痛として，プレガバリンやミロガバリの場合には，フレイルの前段階であるプレフレイ

ン，デュロキセチンを使用する。ただし高齢者にルと判断される。

処方する場合は，それぞれの薬剤の副作用を十分

3．サルコペニアに考慮し，患者にも説明しておく必要がある。

全身の筋肉量が減少して筋力が低下し，身体機薬物療法以外では，仙骨裂孔からの局所麻酔薬

能も低下する状態を示す。歩行速度や握力が診断

を含めた硬膜外ステロイド注射が簡便で，短期的に含まれるところはフレイルと類似点があるが，な症状緩和に有効である。ただし，長期間のステ

ロコモやフレイルとの相違点は，X 線照射を用いロイドの注射継続は控えたほうがよい。神経根型

た DXA（dual-energy X-ray absorptiometry）法，

で，片側性に疼痛が強い場合には，神経根ブロッ

または微弱な電流を体に流し，電気抵抗で測定す

クを治療目的として行うこともある。初期治療はる BIA（bioelectrical impedance analysis）
法によっ保存療法が原則ではあるが，保存療法に対して抵て筋肉量測定が行われることである。

臨床トピックス：腰部脊柱管狭窄症と健康寿命

95

表２ フレイル診断基準
項目

評価基準

体重

6 カ月で 2〜3kg 以上の体重減少

筋力握力（男性 26kg 未満，女性 18kg 未満）

易疲労感

わけもなく疲れたような感じがする

歩行速度

1.0m/ 秒未満

身体活動

①軽い運動・体操をしていますか ?
②定期的な運動・スポーツをしていますか ? 上記の 2 つのいずれも「していない」と回答（長寿医療研究開発費 平成 26 年度 総括報告書より抜粋）

立ち上がりテスト

なし
21.5%

ロコモ度1
56.0%

2ステップテスト

20%
40%
なし
ロコモ度1
22.0%
34.5%

60%

ロコモ度2
22.5%

80%
ロコモ度2
43.5%

ロコモ度1
3.5%

なし
0.0%

ロコモ度2
96.5%

ロコモ25
ロコモ度1
3.0%

なし
0.0%

ロコモ度2
97.0%

合計

0%

20%

40%

図２ 腰部脊柱管狭窄症患者のロコモ度評価

Ⅲ．腰部脊柱管狭窄症とロコモ

60%

80%

100%

（文献 5 より引用改変）

いては，43.5％がロコモ度 2，34.5％がロコモ度１に該当し，22.0％はロコモに該当しないという結

我々は，腰部脊柱管狭窄症の診断のもと，外科果が得られた。これらの結果をまとめると，手術的治療が予定されている 65 歳以上の 200 名の患療法が予定されている腰部脊柱管狭窄症患者の者にロコモ度テストを行った。解析当時はロコモ

97％がロコモ度 2 に該当し，残りの 3％がロコモ

度 3 が設定されておらず，ロコモ度 2 までの評価

度１で，全例がロコモの診断となり（図２）5），腰を行った。立ち上がりテストでは，22.5％がロコ

部脊柱管狭窄症のロコモ度評価は，ロコモ 25 に

モ度２，56.0％がロコモ度 1 に該当し，21.5％はよる結果が大きく反映されることとなった。

ロコモに該当しなかった。2 ステップテストにおさらに，チューリッヒ跛行質問票による重症度

現代医学 68 巻 1 号

96

令和 3 年 6 月（2021）

立ち上がりテスト
p=0.212
100%

18.1
%

13.5
%

2ステップテスト
p<0.001
13.3
%

80%
60%

80%

62.7
%

68.9
%

65.1
%

40%
20%
0%

100%

56.4
%

20%
17.6
%

21.7
%

術前

術後半年

術後1年

0%

30.9
%
12.7
%
術前

ロコモ25
p<0.001
100%

80%

80%

60%

97.6
%

66.1
%

40%

44.6
%

18.2
%

22.3
%

術後半年

術後1年

60%

98.2
%

81.3
%

74.5
%

40%
18.3
%

20%
0%

45.9
%

Total
p<0.001

100%

73.9
%

33.1
%

60%
40%

19.3
%

35.8
%

22.4
%

2.4%

7.7%

11.5
%

術前

術後半年

術後1年

ロコモ度2

20%
0%

ロコモ度1

図３ 腰部脊柱管狭窄症患者における術前後のロコモ度分布

24.2
%

1.8%

16.7
%
2.1%

1.2%

術前

術後半年

術後1年

なし

（文献 7 より引用改変）を用いて，腰部脊柱管狭窄症患者をグループ分け

窄症がロコモティブシンドロームの進行に関与しし，ロコモ度テストの結果を比較検討したところ，ていることを報告している 6）。

すべてのテストにおいて腰部脊柱管狭窄症が重症

また 3 つのテストの中で，2 ステップテストにになるほど，それぞれのスコアは悪くなることをよるロコモ度評価が，腰部脊柱管狭窄症の重症度見出した。他にも Kasukawa らが，腰部脊柱管狭と有意に相関していることがわかり，2 ステップ

臨床トピックス：腰部脊柱管狭窄症と健康寿命

97

テストは腰部脊柱管狭窄症患者の重症度を評価す

サルコペニアとも関連があり，健康寿命にも影響るテストにもなり得ることが判明した。腰部脊柱を及ぼしていることが予想される。健康寿命の観管狭窄症患者は，間欠跛行とは別に，歩幅が狭く

点からも，腰部脊柱管狭窄症に対する予防，診断，なることも臨床症状として報告されていることか

治療はきわめて重要である。

ら，これらの結果は合理的であると考えられる。
次に，腰部脊柱管狭窄症患者 166 名の術前，術後半年，術後 1 年のロコモ度を縦断的に評価した。
立ち上がりテストのスコアにおいては，術前，術後で有意差は認められなかったが，2 ステップテ
ストとロコモ 25 においては，それぞれのスコアが術後有意に改善し，ロコモ 25 では「上肢痛」の
1 項目を除いた 24 項目において，すべてのスコアが有意に改善していた。ロコモ度に換算すると，立ち上がりテストにおいては術前後のロコモ度の分布に有意な変化は認められなかったが，2 ス
テップテストとロコモ 25 においてはロコモ度の分布は有意に改善した（図３）7）。
以上をまとめると，腰部脊柱管狭窄症患者において，術前では 98.2% がロコモ度２，残りの 1.8％がロコモ度１であったのに対して，半年後では81.3％がロコモ度 2，16.7％がロコモ度１となり，
1 年後には 74.5 % がロコモ度２，24.2％がロコモ度１となった（図３）。これらの結果から，手術療法は，腰部脊柱管狭窄症患者におけるロコモ度を有意に改善することが示された。
Shimizu らは，101 名を対象に同様の研究を行い，後期高齢者や術後の矢状面バランス不良を術後ロ
コモ度改善の不良因子として同定している 8）。

おわりに
腰部脊柱管狭窄症はロコモを導き，また，手術療法は腰部脊柱管狭窄症に起因するロコモを改善することが示唆された。腰部脊柱管狭窄症とロコモが関連していることから，本疾患がフレイルや利益相反本論文に関して，筆者が開示すべき利益相反はない。

文

献1）Ishimoto Y，et al ：Prevalence of symptomatic lumbar
spinal stenosis and its association with physicalperformance in a population-based cohort in Japan：
the Wakayama Spine Study. Osteoarthritis Cartilage
2012；20：1103-1108.
2）日本整形外科学会・日本脊椎脊髄病学会：腰部脊柱管狭窄症診療ガイドライン 2011. 日本整形外科学会診療ガイドライン委員会・腰部脊柱管狭窄症診療ガイドラ
イン策定委員会編 . 南江堂 , 東京 . 2011.
3）BP Conrad，et al：Associations of self-report measureswith gait，range of motion and proprioception inpatients with lumbar spinal stenosis. Gait Posture2013；38(4)：987-992.
4）Y Suda，et al ：Gait analysis of patients withneurogenic intermittent claudication. Spine (Phila Pa
1976) 2002；27(22)：2509-2513.
5）Fujita N，et al ：Lumbar spinal canal stenosis leads tolocomotive syndrome in elderly patients. J Orthop Sci
2019；24：19-23.
6）Kasukawa Y，et al：Lumbar spinal stenosis associatedwith progression of locomotive syndrome and lower
extremity muscle weakness. Clin Interv Aging 2019；14：1399-1405.
7）Fujita N，et al ：Lumbar spinal surgery improves
locomotive syndrome in elderly patients with lumbar
spinal canal stenosis：A multicenter prospective study.
J Orthop Sci 2020；25(2)：213-218.
8）Shimizu T，et al ：The efficacy of surgical treatment
on locomotive syndrome and physical function inpatients with lumbar spinal canal stenosis. J Orthop Sci
2021；26(3)：327-331.

98

現代医学 68 巻 1 号

令和 3 年 6 月（2021）

臨床トピックス膵がん診療の現状
廣 岡 芳 樹*Ⅰ．膵がんの死亡数・死亡率・生存率の現状“死亡率”
は，一定期間における死亡者数を総人の順，女性では大腸がもっとも多く
（16%）
，次い
で肺
（14%）
，膵臓
（12%）
，乳房
（10%）
，胃
（10％）
の順となっている。

口で除したものである
（
「死亡率」
＝
「一定期間にお本邦においては，全がんの年齢調整死亡率は男

ける死亡者数」／「総人口」であり，一定期間と女とも 1990 年代後半から減少傾向にある。年齢

しては 1 年間が用いられることが通常である。死を 75 歳未満に限った全がんの年齢調整死亡率は亡率の単位は□ / 時間であるが，実際には，たと

男女とも 1960 年代から減少傾向にある。図３に，えば人口 10 万人当たり年間＿人と考えてよい）。

年齢調整死亡率が増加しているがんと減少していまた，年齢構成が著しく異なる人口集団間での死るがんを示す。男女共に年齢調整死亡率の増加の亡率や，特定の年齢層に偏在する死因別死亡率な

トップは膵がんである。

どについて，その年齢構成の差を取り除き，調整

図４には，“全国がんセンター協議会加盟施設”

して比較する場合に“年齢調整死亡率”
が用いられにおける病期別に見た膵がんの 5 年・10 年生存率，る。

図５には，手術症例に限った膵がんの 5 年・10 年

図１は，最新の“がんの統計 2021” からのもの

生存率を示した。5 年・10 年相対生存率は全体でである。第二次世界大戦後，結核，肺炎などの感11.1％，6.2％であった。手術症例のみに限れば，染症の死亡率は減少し，がん，心疾患などの生活それぞれ 28.6％，15.8％とやや向上する。ちなみに，

習慣病の死亡率が増加している。がんは 1981 年“がんの統計 2021”では，“がん診療連携拠点病院

から死因の第 1 位で，最近では総死亡数の約 3 割

等”
における調査結果も示されている。全症例にを占める。

おける 5 年相対生存率は 9.8％と報告されている。

1）

図２は，2020 年の部位別予測がん死亡数を示している 1）。本邦のがん死亡数の 2020 年推計値

Ⅱ．長期予後が期待できる膵がんとはは約 37 万 9,400 人である
（男性 22 万 500 人，女性

Egawa らは 2），日本膵臓学会が主体となった

15 万 8,900 人）。部位別の死亡数は男性では肺が本邦における膵癌登録 30 年の結果をまとめて報もっとも多く，がん死亡全体の 24% を占め，次告した。図６は，当時の UICC（国際対がん連合）

いで大腸
（13%）
，胃
（13%）
，膵臓
（8%）
，肝臓
（7%）

分類別の生存率を示したものである。UICC-Stage
0 は，他の診断を受けた患者で，切除時に偶然発

Key words
膵がん，早期診断，10mm 以下膵がん，
膵がんの precirion medicine，膵がん予防＊

Yoshiki Hirooka：藤田医科大学消化器内科学講座

見 され たも ので あ るた め，現 実 的に は UICCStageⅠ以上が評価対象になると考えられる。5
年生存率 80％をひとつの目安と考えると，UICCStageⅠAでさえも長期予後が期待できる膵がん臨床トピックス：膵がん診療の現状99

人口 10 万対

350

300

悪性新生物
（腫瘍）
Malignant neoplasms

250

200
結核
Tuberculosis

脳血管疾患
Cerebrovascular diseases
心疾患Heart diseases

150

100

肺炎
Pneumonia

50019471950

老衰
Senility

1960

1970

1980

1990

2000

2010

2019
（年）

図１ 主要死因別死亡率年次推移（1947〜2019 年）
第二次世界大戦後，結核，肺炎などの感染症の死亡率は減少し，がん，心疾患などの生活習慣病の死亡率が増加している。がんは 1981 年から死因の第 1 位で，最近では総死亡の約 3 割を占める。
（文献 1 より引用）（人）
60,000 50,000 40,000 30,000 20,000 10,000
53,200（24％）（人）

00 10,000 20,000 30,000 40,000 50,000 60,000

肺28,800（13％）
大腸28,800（13％）
胃18,400（8％）
膵臓
16,300（7％）
肝臓12,700（6％）
前立腺9,500（4％）
胆嚢・胆管9,000（4％）
食道7,400（3％）
悪性リンパ腫6,500（3％）
膀胱
6,400（3％）
腎・尿路（膀胱除く）
5,500（2％）
口腔・咽頭
男性，全がん5,200（2％）
白血病
220,500
2,300（1％） 多発性骨髄腫
1,700（＜ 1％） 脳・中枢神経系
900（＜ 1％） 皮膚800（＜ 1％） 喉頭600（＜ 1％） 甲状腺

大腸25,200（16％）
22,300（14％）
肺18,400（12％）
膵臓15,500（10％）
乳房
15,200（10％）
胃8,900（6％）
胆嚢・胆管
肝臓8,700（5％）
7,000（4％）
子宮5,800（4％）
悪性リンパ腫4,700（3％）
卵巣
腎・尿路（膀胱除く） 3,600（2％）
3,500（2％）
白血病
3,000（2％）
膀胱
女性，全がん
2,400
（2％）
口腔・咽頭
2,200（1％）
多発性骨髄腫158,900
食道 2,100（1％）
脳・中枢神経系 1,300（＜ 1％）
甲状腺 1,200（＜ 1％）
皮膚 900（＜ 1％）
喉頭 100（＜ 1％）

図２ 2020 年がん予測死亡数
本邦のがん死亡数の 2020 年推計値は約 37 万 9,400 人である
（男性 22 万 500 人，女性 15 万 8,900 人）。部位別の死亡数は男性では肺がもっとも多く，がん死亡全体の 24% を占め，次いで大腸
（13%）
，胃
（13%）
，膵臓
（8%）
，肝臓
（7%）
の順，女性では大腸がもっとも多く 16%，次いで肺
（14%）
，膵臓
（12%）
，乳房
（10%）
，胃
（10％）
の順となっている。
（文献 1 より引用）

現代医学 68 巻 1 号

100

令和 3 年 6 月（2021）

年齢調整死亡率が近年増加している部位：［男性］膵臓［女性］膵臓，乳房，子宮頸部，子宮体部減少している部位：［男性］食道，胃，結腸，直腸，肝臓，胆のう・胆管，肺，前立腺，甲状腺，白血病，大腸［女性］胃，結腸，直腸，肝臓，胆のう・胆管，肺，卵巣，甲状腺，白血病，大腸
図３ 年齢 75 歳未満の全がんの年齢調整死亡率の増減
本邦においては，全がんの年齢調整死亡率は男女とも 1990 年代後半から減少傾向にある。年齢を 75 歳未満に限った全がんの年齢調整死亡率は，男女とも 1960 年代から減少傾向にある。ここでは，年齢調整死亡率が増加しているがんと減少しているがんを示したが。男女共に年齢調整死亡率の増加のトップは膵がんである。
（文献 1 より引用）
5 年生存率部位膵臓Pancreas
C25

臨床病期
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
不明
計

例数
368
1,453
987
2,851
119
5,778

割合
（%）
6
25
17
49
2
100

5 年実測生存率
（％）
43.9
17.8
6.8
1.7
48.3
10.3

5 年相対生存率
（％）
47.5
19.2
7.3
1.8
51.9
11.1

5 年実測生存率
（％）
30.2
8.1
2.7
0.9
12.5
5.2

5 年相対生存率
（％）
35.3
10.0
3.1
1.2
15.0
6.2

10 年生存率部位膵臓
Pancreas
C25

臨床病期
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
不明
計

例数
202
647
634
1,576
172
3,231

割合
（%）
6
20
20
49
5
100

図４ 全国がんセンター協議会加盟施設における病期別に見た膵がんの 5 年・10 年生存率
Stage Ⅰでも 5 年相対生存率は 50％に満たない。Stage Ⅰの 10 年相対生存率は 35％である。また，全体の 5 年・10
年相対生存率はそれぞれ 11.1％，6.2％である。
（文献 1 より引用）
5 年生存率部位膵臓Pancreas
C25

臨床病期
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
不明
計

例数
295
1,097
251
189
78
1,910

割合
（%）
15
57
13
10
4
100

5 年実測生存率
（％）
49.7
22.4
17.2
9.5
68.9
26.6

5 年相対生存率
（％）
53.9
24.1
18.4
9.9
74.2
28.6

5 年実測生存率
（％）
34.7
10.1
5.4
4.3
39.6
13.2

5 年相対生存率
（％）
41.0
12.4
6.3
6.2
47.9
15.8

10 年生存率部位膵臓
Pancreas
C25

臨床病期
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
不明
計

例数
170
488
253
171
48
1,130

割合
（%）
15
43
22
15
4
100

図５ 全国がんセンター協議会加盟施設における病期別に見た膵がんの 5 年・10 年生存率
（手術症例のみ）
手術症例に限れば，Stage Ⅰの 5 年相対生存率は 50％を超える。ただし，全体の 5 年・10 年相対生存率は 28.6％，
15.8％であった。
（文献 1 より引用）

臨床トピックス：膵がん診療の現状nMST
411 155.1
UICC-Stage 0
969 120.3
UICC-StageⅠA
UICC-StageⅠB 1,484 100.8
UICC-Stage ⅡA 1,925 24.4
UICC-Stage ⅡB 3,192 15.8
4,461 9.3
UICC-Stage Ⅲ
UICC-Stage Ⅳ 11,140 5.3

1.0

101

1年
3年
5年
97.4％ 93.5％ 85.8％
93.7％ 76.4％ 68.7％
88.5％ 69.3％ 59.7％
71.8％ 40.4％ 30.2％
60.2％ 21.2％ 13.3％
37.2％ 7.9％ 4.7％
20.3％ 4.4％ 2.7％

0.9
0.8

累積生存率

0.7
0.6
0.5
0.4

Log rank：p＜0.0001

0.3
0.2
0.1
0.0

0

12

24

36

48

60

72

84

96

108

120

初期治療後の時間（月）nTS1a（3〜10mm） 189
TS1b（10〜20mm） 962
9,657
TS2（2〜4cm）
6,581
TS3（4〜6cm）
5,553
TS4（＞6cm）

MST
59.5
13.1
7.6
5.1

図６ 旧 UICC 分類による Stage 別生存率
Stage Ⅰ A においても 5 年生存率は 70％弱である。
（文献 2 より引用）

1年
3年
5年
96.5％ 81.9％ 80.4％
84.0％ 59.1％ 50.0％
53.0％ 22.0％ 15.4％
32.3％ 11.2％ 8.4％
22.3％ 9.5％ 7.8％

1.0
Log rank：p＜0.0001

0.9
0.8

累積生存率

0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0

0

12

24

36

48

60

72

84

96

初期治療後の時間（月）図７ 腫瘍径別生存率
あらゆるコホートで検討した結果，5 年生存率
が 80％を超えるものは“腫瘍径 10mm 以下”のみ
108 120であった。
（文献 2 より引用）とは言えなかった。図 7 は，腫瘍径別に見た膵

で T 因子が T1a と T1b に限られるということにがんの生存率を示している。腫瘍径 10mm 以下なり，実臨床では膵内に限局する 10mm 以下ののみで，5 年生存率 80％を超える可能性のあるこ膵がんのみが，長期生存の期待できる膵がんと言とがわかった。図 8 は，膵癌取扱い規約第 7 版えることになる。

3）

増補版 における局所進行度と病期を示している。
進行度分類 StageⅠAにおいても，局所進展度 T

Ⅲ．10mm 以下膵がんを発見する方法

因子が T1c であれば 5 年生存率が 80％に達する

図９は，膵癌診療ガイドライン 2019 年版に示可能性が低いことを示している。すなわち現状でされている膵癌診断のアルゴリズムである。アル

長期予後が期待できる膵がんは，StageⅠAの中

ゴリズムの第 1 段階として，臨床症状・膵酵素・腫102

現代医学 68 巻 1 号

令和 3 年 6 月（2021）

図８ 膵がんの進行度
現行の膵がん局所進展度（左）と進行度分類（右）。StageⅠAでも，T 因子が TⅠa または TⅠb のみが長期生存の可能性を有する。

（文献 3 より引用）

US: transabdominal
ultrasonography
経腹壁超音波検査
EUS: endoscopic
ultrasonography
超音波内視鏡＊EUSは習熟した施設で行うことが望ましい。
＊＊可能な限り病理診断を行う。
＊＊＊必要に応じて造影CT，造影MRI，EUS，PET，審査腹腔鏡を行う。

図９ 膵癌診断のアルゴリズム
アルゴリズムの第 1 段階として，臨床症状・膵酵素・腫瘍マーカー・リスクファクター・経腹壁超音波検査があげられている。ここで注意すべきは，このアルゴリズムは 10mm 以下の膵がんを発見するためのアルゴリズムではないということである。大きさや病期に関係のない診断アルゴリズムである。

（文献 4 より引用）

臨床トピックス：膵がん診療の現状

103瘍マーカー・リスクファクター・経腹壁超音波検査

おける膵がん研究の第一線でご活躍の先生方からがあげられている。ここで注意すべきは，このアの貴重なご寄稿をいただいた。ご参照いただけれ

ルゴリズムは，10mm 以下の膵がんを発見するたば幸いである。

めのアルゴリズムではないということである。大きさや病期に関係のない診断アルゴリズムである。
前項で述べたように，10mm 以下の膵がんを発見しなければ良好な予後は期待できない。

Ⅳ．膵がん治療のパラダイムシフト－切除可能膵がんに対する術前補助化学療法
膵がんは現在でも，発見された時点で手術不能

10mm 以下の膵がんを発見するためには，膵がのものが半数以上を占める。手術可能で発見されんの危険群と考えられているコホートを慎重に経た膵がんに対しては，できるだけ早い時期に手術過観察していくことがもっとも重要なことである。

を行い，術後補助化学療法（adjuvant chemotherapy）

膵がんの危険群としては，以下のようなものが考を行うのが通常の考え方であった。しかしながら，えられている。

術後早期に局所再発や遠隔転移再発をきたす症例①膵がん家族歴が多く存在することも事実である。手術を行う段②糖尿病の新規発症とコントロール悪化

階で，すでに画像診断などでは判別できない転移③肥満が存在していたことも否定できない。あるいは，④慢性膵炎

血中に漂流していたがん細胞が，手術を契機に他⑤喫煙臓器に漂着し転移を起こしたことも否定できない。

⑥飲酒2019 年 1 月 17 日から 19 日まで米国・サンフラ⑦膵嚢胞
（IPMN を含むすべての膵嚢胞）の存在ンシスコで開催された消化器がんシンポジウム（IPMN：intraductal papillary mucinous（ASCO GI 2019）にて，切除可能膵がん患者に対

neoplasm，膵管内乳頭状隆起粘液腫瘍）する術前化学療法としてのゲムシタビン + S-1 併

これらを有する患者に対しては，少なくとも半用療法の有効性・安全性を比較検証した第Ⅱ / Ⅲ

年に 1 回の画像診断が必要であると考えられてい相の Prep-02/JSAP-05 試験の結果が，東北大学病る。可能であれば，膵全体の観察ができる超音波院・肝胆膵外科の海野倫明教授らにより公表され内 視 鏡 検 査（endoscopic ultrasonography：EUS）

た。

や造影 CT が望ましいが，それらの実施が難しい

Prep-02/JSAP-05 試験とは，未治療の切除可能場 合 で も 経 腹 壁 超 音 波 検 査（transabdominal

膵がん患者（n=364 人）に対して 21 日を 1 サイク

ultrasonography：US）を行い，2mm を超える膵

ルとして，術前化学療法として 1，8 日目にゲム

管拡張や腫瘤像を見た場合には，すみやかに専門

シタビン 1,000mg/m2 + 1 日 2 回 S-1 40mg/m2 を施設へ紹介することが推奨されている。

14 日間行うことを 2 サイクル投与する群（n=182

大学などの専門病院と地域医師会との連携など

人），または術前化学療法なしに手術する群を通じて，10mm 以下の膵がんの診断に貢献して（n=182 人）に 1 対 1 の割合で無作為に振り分け，いる地区もあり，このような試みは今後積極的に主要評価項目として全生存期間（overall survival：

広げていくべきであると考えている。

OS），副次評価項目として安全性，切除割合，無また，血中 CTC（circulating tumor cell），cfDNA

再発生存期間（relapse-free survival：RFS）などを（cell-free DNA）
，ctDNA（circulating tumor DNA），

比較検証した第Ⅱ / Ⅲ相試験である。なお両群共

エクソソーム（microRNA）などの解析から，膵がに，術後 10 週以内に術後化学療法として標準治んの早期の発見を行おうとする試みも多くなされ療である S-1 単独療法を開始している。

ているが，現時点では十分な成果は得られていない。

主要評価項目である OS 中央値は，術前化学療2020 年発行の“胆と膵”誌において，“10mm 以法群 36.72 カ月に対して手術群 26.65 カ月，術前5）下膵がんの診断に挑む”という企画 で，本邦に化学療法群で死亡（OS）のリスク 28％減少
（HR：

104

現代医学 68 巻 1 号

令和 3 年 6 月（2021）

図 10 膵癌診療ガイドライン 2019 年版が発刊された 3 カ月後に改定された治療アルゴリズム
手術可能膵がんに関しては，術前補助化学療法（neoadjuvant chemotherapy）
が提案された。

（文献 4 より引用）

0.72, 95％信頼区間 : 0.55〜0.94, p ＝ 0.015）を示した。

図 10 は，前述の膵癌診療ガイドライン 2019

また 2 年全生存率（OS）
は，術前化学療法群 63.7％

年版が発刊された 3 カ月後に改定された治療アに対して手術群 52.5％を示した。本試験が実施さ

ルゴリズムである。Clinical Stage 0 のものを除き，れた背景として，膵がんは予後不良ながん腫であ切除可能膵がんに関しては，術前補助化学療法

り，根治切除後でも再発率は高く，再発予防のた（neoadjuvant chemotherapy）
を行うことが提案さめの治療が不可欠である。切除後の膵がん患者にれた。ただし，切除可能膵がんに対する術前補

対する術後化学療法の標準治療は S-1 単独療法で助化学療法が本当に正しいのか，すべての膵があるが，全身状態（PS）低下などを理由に，すべてんに対して当てはまるのかなどの CQ（clinicalの患者が術後化学療法の適応になるわけではない。

question）
に対する研究は現在進行中である。

臨床トピックス：膵がん診療の現状

Ⅴ．膵がんに対するプレシジョン
メディシンと膵がんの予防
プレシジョンメディシンとは何か。精密医療，

105

析する大規模な研究を行った 10）。一歩ずつだが膵がん発症の本質に近づきつつあるように思われる。
これまでは臓器特異的ながん治療が主流であっ個別化医療などの日本語訳があると思うが，プレたが，がんを遺伝子サブタイプの違いであると捉

シジョンメディシンのままで使用するほうがよいえることで，原発臓器とは関係ないがん治療が行ように思われる。乳がんや大腸がん，肺がんに比われるようになるのも，そう遠い未来ではないか

して，膵がんではプレシジョンメディシンはまだもしれない。そもそも膵がん発症のメカニズムが始まったばかりだと言える。膵がん治療に特異的判明すれば，その発症の予防ができるかもしれな効果をもたらす分子標的治療薬（molecular target

い。最初に述べたように，膵がんは少なくとも消

6）

drug）
は開発の途上であると思われる 。

化器がんの中ではもっとも悪性度の高いがん腫で2020 年 12 月に，DNA 損傷を修復する PARPある。この強敵に対して，いまできること，そし阻害薬が，BRCA 遺伝子変異などで相同組み換て将来行っていかなければならないことに思いをえ修復経路に異常がみられる膵がんに対して保険致したいと改めて考えた次第である。

収載された。BRCA 遺伝子変異を有する膵がん患者が約 6％と必ずしも多くないこと，プラチナ

利益相反

製剤での治療後の投与になること，BRCA 遺伝

筆者は過去１年間に，アッビイ合同会社，大塚製薬株

子変異が germ line の遺伝子変異であることなど

式会社から奨学寄附金を受け取っていることを申告する。

から，どのような症例に使用していくかなどに関して，倫理的な側面も合わせながら症例を蓄積することになると思われる。
免 疫 チ ェック ポ イ ン ト 阻 害 薬（immune
checkpoint inhibitor：ICI）の使用も近年のがん治療を一変させた。しかしながら，膵がんにおいては十 分 な neoantigen が 表 出 さ れ て お ら ず , tumor
micro immune response が不十分である 7）。結果として，免疫チェックポイント阻害薬の膵がんに対する効果は限定的である。本邦では，microsatellite
instability（MSI）-highの症例に対してペムブロリ
ズマブが承認されているが，膵がんにおいて MSIhigh 症例が稀少であることが問題である 6）。
2019 年末に，ある種の真菌がヒト膵がん発症に関係するとの報告が成された 8）。また真菌だけではなく，細菌などの腸内細菌叢と膵がんとの研究も進められている 9）。さらに，パンキャンサー・
プロジェクト（Pan-Cancer Project）では，1,300 人
以上の世界の研究者が，2,800 人近くの患者から採取した 38 種類のがんのすべての遺伝情報を解文献1）公益財団法人がん研究振興財団：がんの統計 2021
2）Egawa S, et al : Japan pancreatic cancer registry；30th
year anniversary. Pancreas 2012；41 : 985-992.
3）日本膵臓学会：膵癌取扱い規約 第 7 版増補版 . 膵癌取扱い規約検討員会編 . 金原出版 , 東京 . 2020.
4）日本膵臓学会：膵癌診療ガイドライン 2019 年版．膵
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現代医学 68 巻 1 号

106

令和 3 年 6 月（2021）

臨床トピックス

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）
関連腎障害
坪 井 直 毅*はじめに2019 年 12 月，中国・武漢での報告に端を発し1）た新型コロナウイルスは ，またたく間に中国全
土，さらには全世界に波及した。本ウイルスは重症急性呼吸器症候群（SARS）を引き起こすため，

伊 藤 辰 将*以降の疫学的情報集積により，患者死亡に影響するリスク因子として腎障害が注目されている 2）。
そこで本稿では，COVID-19 関連腎障害について概説する。

Ⅰ．SARS-CoV-2 の腎組織感染

2002 年に中国・広東省で発生した重症急性呼吸器

コロナウイルスは，名前の由来となっている王症候群コロナウイルス（SARS-CoV），2012 年にサ冠様の形状をしたスパイク（S）タンパク，エンベ

ウジアラビアで発生した中東呼吸器症候群コロナ

ロープ（E）タンパク，膜（M）タンパクを含むエンウイルス（MERS-CoV）に倣い，SARS-CoV-2 と命ベロープが，ヌクレオカプシド（N）タンパクに名され，同ウイルス感染症は COVID-19（感染症

よって束ねられた，一本鎖のプラス鎖 RNA ゲノ法では新型コロナウイルス感染症）と呼称される

ムを包む形で構成される（図１）。

こととなった。

コロナウイルスの細胞感染は，S タンパクと宿

世界保健機関（WHO）は COVID-19 に関し，2020

主細胞上のアンジオテンシン変換酵素 2（ACE2）

年 1 月 30 日に公衆衛生上の緊急事態，3 月 11 日と の 結 合， 同 じ く 細 胞 上 の プ ロ テ ア ーゼにはパンデミック（世界的大流行）との見解を示しTMPRSS2 による S タンパクの切断・活性化の過た。その後，全世界において感染者数 6,200 万人，

程を経て，ウイルスエンベロープと細胞膜が融合

死者数 140 万人を超える（2020 年 12 月 1 日時点，することで成立する。ヒトではⅡ型肺胞上皮細胞

the Center for Systems Science and Engineering at

で ACE2 の発現量が多いため，SARS-CoV-2 感染

Johns Hopkins University の調査）規模で拡大し続の主要媒介細胞だと考えられているが 4），定常状

けている。

態における腎臓での ACE2 発現量は肺組織より

COVID-19 を特徴づける病態として急性呼吸窮
迫症候群（ARDS）があげられるが，パンデミックも多い 5）。
電子顕微鏡による COVID-19 患者の腎組織観察では，尿細管上皮細胞や糸球体上皮細胞でウイルス集族像が確認され 6），剖検例での検討では，

Key words
COVID-19，サイトカインストーム，ACE2，急性腎障害，
巣状糸球体硬化症＊

Naotake Tsuboi, Yoshimasa Ito：藤田医科大学医学部
腎臓内科学

SARS-CoV-2 RNA やウイルス粒子構成タンパクは，特に糸球体細胞において目立つと報告されている 7）。また一部の報告では，COVID-19 患者尿検体において，ポリメラーゼ連鎖反応
（PCR）
法に

臨床トピックス：新型コロナウイルス感染症（COVID-19）関連腎障害

107

SARS-CoV-2
ヌクレオカプシド（N）
タンパクとウイルス RNA
膜
（M）
タンパク

エンベロープ
（E）
タンパク

スパイク
（S）
タンパク

S タンパクと結合
宿主細胞膜
ACE2

S タンパク活性化
TMPRSS2

膜融合

宿主細胞質
図１ SARS-CoV-2 ウイルスの構造と宿主細胞への感染機構
SARS-CoV-2 ゲノムは，スパイク（S）
タンパク，ヌクレオカプシド（N）タンパク，膜（M）タン
パク，エンベロープ（E）タンパクの 4 つの主要構造タンパクをコードしている。S タンパクは，
ヒト細胞表面の受容体 ACE2 に結合し，ヒト細胞表面プロテアーゼ TMPRSS2 によって切断されることで活性化される。その結果，ウイルスカプシドおよび宿主細胞膜の融合と細胞内侵入が可能になり，感染が成立する。
（文献 3 より筆者作成）

よりウイルス RNA が検出されている 8）。一方で，サイトカインストームは凝固線溶系にも影響し，腎実質あるいは尿中に RNA やウイルス構成タン

生体内は血栓形成や出血傾向のような血管系合併

パクが認められたとしても，それはウイルスの腎症が誘発されやすい環境に陥る。また，重症呼吸への直接感染ではなく，腎以外の細胞に感染し処器不全による低酸素，サイトカインによる末梢血

理されたウイルス粒子残渣が，腎構成細胞の小胞管拡張や，透過性亢進による有効循環血液量や血体にエンドサイトーシスで取り込まれた像，ある圧の低下も加わり，主要感染臓器である肺以外のいは尿中に分泌・排泄された結果であるとの考え

遠隔臓器にも炎症性あるいは虚血性の障害が生じ方もある

9, 10）。

以上のように，腎実質への SARS-CoV-2 感染にる。なかでも腎臓は，機能維持のため酸素消費量が多く，COVID-19 により影響を受けやすい臓器

ついての見解は一定ではない。

である。

Ⅱ．COVID-19 の病態生理

Ⅲ．COVID-19 と腎尿細管間質障害

ウイルス感染初期には，ウイルスおよびその感

COVID-19 における急性腎障害（AKI）の頻度は，染細胞を除去するため補体経路が活性化するが，中国からの報告では 3 〜8% とされている 12, 13）。

SARS-CoV-2 のような高病原性のウイルス感染で

AKI の合併は患者生存に関し負の予測因子であは，活性化した補体経路に制御不全が生じ，急性り 14），COVID-19 肺炎患者で腎機能低下を呈した肺障害が惹起される 11）。さらに，ウイルス感染

場合には死亡率が 10 倍に上昇する 15）。

によって過剰に産生されたサイトカインをはじめ

またパンデミック以降，COVID-19 患者数が世とする炎症性メディエーター（サイトカインス

界最多となった米国からも大規模疫学調査結果がトーム）により，細胞障害や免疫細胞の活性化が報告されている。ニューヨークの医療施設で入院加速し，重症例では ARDS 様の呼吸不全に至る。

治療となった COVID-19 患者 5,000 人あまりを対現代医学 68 巻 1 号

108

令和 3 年 6 月（2021）

表１ 腎組織上確認された COVID-19 関連腎疾患疾患

サイトカインストームなど想定される疾患誘因

急性尿細管壊死

FSGS（CG を含む）

・発熱，下痢による脱水・補体活性化・凝固亢進・血管内皮障害・心腎，肺腎連関
・薬剤

報告文献

5, 26

・APOL1 リスク遺伝子の発現増強
・IFN 産生亢進

5, 26

・肺胞マクロファージや気管支組織での PLA2R の表出

26

・凝固亢進
・補体別経路活性化

19

IgA 血管炎

・獲得免疫反応過程での病原性 IgA 産生亢進・血管内皮細胞障害

20, 21ループス腎炎・IFN，顆粒球コロニー刺激因子の産生亢進

26

ANCA 関連腎炎

・好中球活性化による MPO/PR3 の細胞表面提示・血管内皮細胞障害

22

抗 GBM 型腎炎

・肺胞毛細血管基底膜のⅣ型コラーゲンの露出

23

微小変化型ネフローゼ
膜性腎症
血栓性微小血管症

26

FSGS：巣状糸球体硬化症，CG：collapsing glomerulopathy，APOL：apolipoprotein L1，IFN：インターフェロン，
PLA2R：ホスホリパーゼ A2 レセプター，ANCA：抗好中球細胞質抗体，MPO：ミエロペルオキシダーゼ，PR3：プ
ロテアーゼ 3，GBM：糸球体基底膜（各報告文献より筆者作成）象とした検討では 36.6% が AKI を合併し，そのうちの 1/3 が透析療法を要しており，AKI 群の死亡率は非 AKI 群の 2 倍以上に増加していた
16）（AKI 群 35% vs. 非 AKI 群 16.3%） 。

Ⅳ．COVID-19 と腎糸球体障害
COVID-19 患者ではタンパク尿が高頻度にみられることから，本疾患においては尿細管間質障

COVID-19 発症から AKI に至る腎尿細管間質

害だけでなく，糸球体障害も示唆される。これ

障害は，前述したような SARS-CoV-2 の尿細管上までに腎組織上で確認された SARS-CoV-2 感染

皮細胞への直接感染

17）の可能性も否定はできないに関連した糸球体疾患は多彩である（表１）。

が，基本的にはサイトカインストーム，循環動態

中国人の剖検 26 例を対象とした腎組織学的検

悪化，低酸素状態および腎虚血，凝固亢進などの討では，2 例で巣状糸球体硬化症（FSGS）
所見が確

COVID-19で惹起されるさまざまな病態や，敗血症，

認されているが 6），最近は FSGS 組織病型の中でも，横紋筋融解症のような随伴症の結果生じる二次的アフリカ系黒色人種の COVID-19 患者にみられるな腎障害であると考えられている

8, 18）（表１）。事

collapsing variant（collapsing glomerulopathy：

実，COVID-19 剖検例における腎病理学的検討でC G ）2 4 ）～ 2 6 ）の 報 告 が 相 次 い で い る 。 加 え て ，は，刷子縁の消失，空胞化変性や壊死所見などの

COVID-19 に合併した CG や微小変化型ネフロー

尿細管障害像に加え，血管内皮細胞障害，赤血球

ゼ（MCNS）
患者が APOL1 遺伝子変異を有してい

凝集像，断片化赤血球，微小血管閉塞像のようなたことは，COVID-19 による糸球体上皮細胞障害

傍尿細管，および糸球体係蹄内毛細血管障害像がの メ カ ニ ズ ム を 考 え る 上 で 非 常 に 興 味 深 い。

6）

確認されている 。

APOL1 遺伝子変異はアフリカ系黒色人種における FSGS，特に HIV 関連腎症のリスク因子であ臨床トピックス：新型コロナウイルス感染症（COVID-19）関連腎障害

109

るだけでなく，原疾患に関わらず腎機能障害とできるかが，深刻な経済的・社会的影響を伴う

27）

COVID-19 という未曾有の世界的健康危機を克服の関連も明らかとなり，糸球体での APOL1 タ

ンパク質変異は，上皮細胞の基底膜からの易脱
落性やアポトーシスに関わるとされる

28）。

ま た， 糸 球 体 血 管 内 皮 細 胞 内 の TRI（tubuloreticular inclusion）は，インターフェロン（IFN）
治療中に発症する FSGS や MCNS，あるいは IFN が疾患発症に関与するループス腎炎患者の腎組織で，電子顕微鏡下に観察される所見であるが，COVID-19 に合併した CG や MCNS 患者腎組織でも確認されている。一方で，COVID-19 合
併 CG や MCNS 患 者 の 多 く で は， 腎 組 織 内 でSARS-CoV-2 RNA は検出されていない 24, 25）。
以上から，SARS-CoV-2 感染では，COVID-19
で産生亢進したサイトカインによる変異 APOL1
発現増加が，糸球体上皮細胞障害を惹起するという“2 ヒット仮説”が提唱されている 29）。
SARS-CoV-2 感染による補体活性化と血液凝固
亢進は，腎での血栓形成，微小循環障害を促進する。AKI 症例での腎組織では尿細管間質領域に微小血管障害像が認められるが，糸球体における血栓性微小血管症も報告されている。また，血管炎やループス腎炎のような自己免疫性糸球体疾患の報告も散見される。この理由として，ウイルス
感染による獲得免疫機構の過活性化と，自己寛容性 の 破 綻 に 陥 った 生 体 内 免 疫 環 境 を 背 景 に，
「COVID-19 で活性化した白血球表面では，ミエ
ロペルオキシダーゼやプロテアーゼ 3」が，「障害された肺気管支組織では，肺胞基底膜の IV 型コ
ラーゲンや，ホスホリパーゼ A2 受容体のような抗体型糸球体疾患特異的な抗原」
が提示され，自己抗体産生が誘導される可能性が示唆される。

おわりにパンデミックへと拡大した SARS-CoV-2 感染の膨大な患者数を背景に，関連する腎障害に関しても，疫学的，組織学的知見が急速に集積されてきている。しかしながら，腎障害発症機構の多くが未解明であり，ワクチンや治療薬も未だ開発途上にある。今後，治療薬開発に結実する基礎および臨床研究を，従来とは比較にならない速度で推進する鍵となる。

利益相反
本論文に関して，筆者らが開示すべき利益相反はない。

文

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臨床トピックス：気道平滑筋の収縮機序と喘息および COPD 治療における気管支拡張薬の役割

111

臨床トピックス

気道平滑筋の収縮機序と喘息および COPD 治療における気管支拡張薬の役割
伊 藤

内容紹介

理*

器疾患の病態に関与する。気道が狭くなり，喘鳴や呼吸困難を生じる呼吸器疾患の代表に，気平滑筋は全身の内臓に分布し，生体が正常に発管支喘息や COPD があげられる。喘息の特徴的達，成長し，生理機能を保つために重要な役割をな所見のひとつに気道過敏性の亢進があげられ果たしている。一方で血管平滑筋の持続収縮は，る。この気道過敏性の亢進とは，気道の主要な

高血圧症，肺動脈性高血圧症などの循環器疾患の細胞構成成分である気道平滑筋が刺激に反応し，原因となる。呼吸器に目を向けると，気道平滑筋

収縮しやすい状態になっていることを指す。喘の 収 縮 は， 気 管 支 喘 息 や 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患

息の増悪（喘息発作）時においては，気道平滑筋（chronic obstructive pulmonary disease：COPD）

が収縮することで，気管支が狭窄し，気流制限

における気流制限と喘鳴の主な原因となる。気道が生じる。気管支平滑筋の収縮は，COPD の病

平滑筋の収縮反応は他の平滑筋と同様，ミオシン

態にも部分的に関与している。これらの理由で，軽鎖のリン酸化によって惹起される。このミオシ

気道平滑筋は喘息や COPD における治療標的とン軽鎖のリン酸化につながる経路には，細胞内されてきた。

2+

Ca 濃度上昇に依存するミオシン軽鎖キナーゼ

気管支拡張薬は，近年，有効性が高く使用し活性化の経路，依存しない RhoA/Rho-kinase のやすいものが数多く開発されており，吸入薬や経路が存在し，収縮を制御している。

貼付薬などとして，喘息や COPD，両者の合併（喘

本稿では，気道平滑筋収縮により引き起こされ

息 COPD オーバーラップ）の治療薬として使用さる，喘息や COPD の病態と気管支拡張薬の意義れている。さらには重症喘息の治療手段として，について解説する。

気道平滑筋の筋量を減少させるための気管支熱

はじめに気道は，呼吸に伴って空気が肺へ出入りする
際の通り道であり，その異常はさまざまな呼吸形成術も開発され，臨床応用されている。このように，喘息や COPD の病態と治療における気道平滑筋の重要性は一層注目されつつある。
本稿では，気道平滑筋の収縮と弛緩の機序に焦点を当て，喘息や COPD の病態，気管支拡張薬の意義について概説する。

Key words
喘息，気道平滑筋，気管支拡張薬，慢性閉塞性肺疾患，
メカニカルストレス＊

Satoru Ito：愛知医科大学医学部
内科学講座（呼吸器・アレルギー内科）

Ⅰ．気道平滑筋の役割と喘息病態への関与
気道平滑筋は，気道上皮および上皮下組織の下層に存在しており，気管から細気管支まで幅広く

112

現代医学 68 巻 1 号

令和 3 年 6 月（2021）

分布する。この気道平滑筋には，正常な呼吸を維いては，一般に分子量 20 kDa のミオシン軽鎖が持するため，気道内腔径と死腔を適正に保つとい

リン酸化されることがきわめて重要であり，収縮う生理的な役割がある。また，胎生期における肺力はリン酸化されたミオシンの量に規定される。

の分化と成長，発達にも寄与していると考えられミオシン軽鎖がリン酸化されると，ミオシンとアている。気道平滑筋は，胎生期においては律動性

クチンの架橋を形成し，筋収縮が生じる。ミオシ

収縮（蠕動運動）をしており，この律動性収縮が生

ン 軽 鎖 は ミ オ シ ン 軽 鎖 キ ナ ーゼ（myosin light-

み出す機械的刺激（メカニカルストレス）が肺の分chain kinase：MLCK）により直接リン酸化され，1）化や成長を促すと考えられている 。

ミオシン脱リン酸化酵素によって脱リン酸化され一方で気道平滑筋は，さまざまな呼吸器疾患，る。1996 年 に 貝 淵 ら に よ り 発 見 さ れ た Rho-

特に喘息と COPD の病態に深く関わっている。

kinase3）は，RhoA の標的タンパクであり，ミオ

喘息は気道の慢性炎症を本態とし，変動性をもっシン脱リン酸化酵素の myosin binding subunit のた気道狭窄を特徴とする疾患であり，多くの患者

リン酸化を介して脱リン酸化酵素活性を抑制し，はアレルギー素因を有している。喘息患者では，結果的に収縮を増強する。MLCK と Rho-kinase

何らかのきっかけによる病態の悪化が問題となるの 2 つがミオシンリン酸化，すなわち平滑筋収縮が，軽度のものから死に至るような重篤な場合なにつながる重要な酵素であり，気道平滑筋においど病状はさまざまである。喘息増悪では，気道炎ても同様の知見が得られている 4, 5）。

症に伴って気道平滑筋が収縮しており，収縮の程

MLCK は，カルシウムイオン（Ca2+）結合タン度が強ければ，より高度な気流制限につながる。

パクであるカルモジュリン依存性酵素のひとつ

また気道平滑筋が収縮すると，平滑筋層に存在すであるため，細胞内の遊離 Ca2+ 濃度が上昇する

る知覚神経終末が機械的に刺激され，咳嗽が誘発と活性化する。細胞内 Ca2+ 濃度が上昇する機序され得る。これが気管支喘息，特に咳喘息におけには，細胞内の Ca2+ 貯蔵庫（ストア）である筋小る咳反射の発生機序のひとつと考えられる 2）。

胞体からの放出と，細胞外からの Ca2+ 流入があⅡ．気道平滑筋収縮の機序と細胞内カルシウムイオン

る（図１）。細胞外からの流入には，さまざまな
Ca2+ 透過陽イオンチャネル，Na+/Ca2+ 交換輸送
体の reverse mode，細胞膜 Ca2+-ATP アーゼが気 道 平 滑 筋 の 収 縮 は， 持 続 性 収 縮（tonic

関与している。Ca2+ 流入経路としては，特にイcontraction）と呼ばれるゆっくりとした反応であオンチャネルが重要であり，他の平滑筋同様，気り，血管平滑筋などと同じ特徴をもつ。消化管平道平滑筋細胞には L 型チャネルなどの電位依存

滑筋，尿路系平滑筋などでみられる律動性収縮性チャネル，transient receptor potential（TRP）（phasic contraction）とは異なる。喘息患者が増悪

スーパーファミリー，Orai1，機械刺激感受性チャをきたす場合，適切な治療を行っても，気流制限

ネルなど，多種多様のイオンチャネルが発現しが改善するまでに数日間以上を要することが少なている 6)〜8）。複数のイオンチャネルを経由したくない。喘息増悪で入院した際，治療により酸素

Ca2+ 流入が，気道平滑筋の持続性収縮に関与し化の指標や，ピークフロー値など呼吸機能の指標，ていると考えられている。

喘鳴症状がすみやかに消失するわけではなく，さまざまな Ca2+ 透過性イオンチャネルのうち，徐々に改善し，やがて退院可能な状態になる。こOrai1 を取り上げて説明する。多くの細胞には，れらのことは，喘息増悪時には気道平滑筋が持続

Ca2+ ストアである小胞体（筋細胞では筋小胞体）
か性収縮を引き起こしており，それが遷延し，治療

らの Ca2+ 放出が細胞外からの Ca2+ 流入を促進すに伴って筋が弛緩することを示唆している。

る，ストア作動型 Ca2+ 流入と呼ばれる連関が存

気道平滑筋の収縮機序に関わる細胞内シグナル

在する。この連関は，気道平滑筋の収縮反応や細伝達系や分子機構を図１に示す。平滑筋収縮にお胞遊走にも寄与している 8, 9）。免疫不全の遺伝子臨床トピックス：気道平滑筋の収縮機序と喘息および COPD 治療における気管支拡張薬の役割

種々のCa2+透過チャネル（L型, Orai1, TRPなど）

細胞外Gタンパク結合型受容体（Gq, G12/13）

細胞膜

α

ホスホリパーゼC

細胞質

113

γ

β

RhoA
GTP

IP3

Ca2+

Ca2+
IP3受容体カルモジュリン

Rho-kinase
筋小胞体（Ca2+貯蔵庫）

MLCK

ミオシン軽鎖弛緩

ミオシン軽鎖

ミオシン脱リン酸化酵素
ミオシン脱リン酸化酵素

+リン酸化

アクチン
+リン酸化
（非活性化）

収縮

活性化
抑制

Rho-kinase
図１ 気道平滑筋の収縮機序
電位依存性 L 型チャネル，Orai1，transient receptor potential（TRP）
ファミリーなど，多種の Ca2+ 透過チャネル
2+2+を介した細胞外からの Ca 流入や，細胞内 Ca 貯蔵庫である筋小胞体からのイノシトール 3 リン酸
（IP3）
受容体を
介した細胞質への Ca2+ 放出により，細胞内 Ca2+ 濃度上昇が引き起こされる。Ca2+ はミオシン軽鎖キナーゼ（MLCK）を活性化させ，ミオシン軽鎖をリン酸化する。Rho-kinase は GTP と結合した活性化 RhoA により活性化され，ミオシン脱リン酸化酵素を抑制することで，ミオシンリン酸化を維持し，収縮を増強させる。MLCK および Rhokinase の働きでミオシン軽鎖がリン酸化されることによりアクチンとの架橋が形成され，収縮が引き起こされる。
一方，脱リン酸化されることで弛緩につながる。
（文献 4，5 より引用改変）解析研究などから，ストア作動型 Ca2+ 流入の分患との関連は証明されておらず，今後の研究課題

子機序ならびに，さまざまな疾患との関連が解明

である。

されてきた

10）

。気道平滑筋細胞が気道収縮物質

による刺激を受けると，イノシトール 3 リン酸（IP3）産生を介して，筋小胞体表面にある IP3 受容体から細胞質内への Ca2+ 放出が生じる。その際，
2+筋 小 胞 体 に 存 在 す る Ca の セ ン サ ーstromal
2+

interaction molecule 1（STIM1）が，Ca 放 出 に2+伴って生じる貯蔵 Ca の低下を感知する。この2+

STIM1 への刺激が，細胞膜に存在する Ca チャ
2+

ネルである Orai1 を活性化し，Ca 流入が引き起
8）

こされる 。STIM1/Orai1 と喘息などの呼吸器疾

Ⅲ．気道平滑筋弛緩薬とβ2 刺激薬の薬理作用
気道平滑筋の収縮機序に基づき，気管支拡張薬と喘息治療薬の可能性を考えてみたい。気道平滑筋の収縮を引き起こす物質は，副交感神経作動物
質アセチルコリンやヒスタミン，アラキドン酸代謝産物であるロイコトリエン，プロスタグランジ
ン D2 などの化学メディエーター等，複数存在する。
これら気道収縮物質の多くは，気道平滑筋細胞膜

現代医学 68 巻 1 号

114

令和 3 年 6 月（2021）に存在する Gq，G12/13 など G タンパク結合型受容は抑制される 4, 9）。しかしながら，MLCK 阻害薬

体に結合することで，細胞内 Ca2+ 濃度の上昇やを全身投与すると，その作用が全身の平滑筋に及

Rho-kinase の活性化などを介して細胞興奮と収縮

んでしまい，血圧低下など重篤な副作用を引き起反応を惹起する4, 5, 11）

。このため，G タンパク結こすことが見込まれる。Rho-kinase 阻害薬として合型受容体の拮抗薬は，喘息治療薬として期待さは，すでに塩酸ファスジル（商品名：エリル，エれてきた。実際，アセチルコリンによる収縮に対

リル S）が開発，上市され，くも膜下出血術後のしてはムスカリン M3 受容体拮抗薬が，ロイコト

脳血管攣縮抑制薬として点滴静注で使用されてリエンに対してはロイコトリエン受容体拮抗薬がいる。ファスジルは気道平滑筋弛緩作用を有し喘息治療薬として臨床応用され，気道平滑筋弛緩

ているが 12），喘息治療薬として臨床応用される効果も発揮している。

には至っていない。

しかしながら一方で，その他ヒスタミン，エン

気管支拡張薬としてもっとも効果的であり，広ドセリン等の受容体拮抗薬に関しては，気管支拡く使用されているものは，β2 アドレナリン受容張薬としての効果はない，もしくは限定的であり，

体刺激薬（β2 刺激薬）である。その薬理作用と，喘息や COPD の治療薬として有効ではない。そなぜ効果的であるかについて概説する。気道平滑の理由として，喘息や COPD の病態においては，筋の細胞膜には，β2 アドレナリン受容体が広く

化学刺激，炎症性メディエーター，酸化ストレス，発現している。β1 アドレナリン受容体刺激は，

機械的刺激（メカニカルストレス）などの種々の刺心室筋の興奮収縮連関を引き起こす。気道平滑筋

激が，複合的に気道平滑筋収縮に関与しているこの場合，β2 アドレナリン受容体刺激は筋弛緩にとが推定される。理論的には，複数の受容体拮抗

つながる 5）。β1 とβ2 のいずれもアドレナリン受薬やシグナル抑制薬を投与することで，有効な気容体は，7 回細胞膜貫通型の Gs タンパク結合型

管支拡張効果が得られるかもしれないが，医療費，受容体である。アドレナリンやβ2 刺激薬が受容臨床治験や薬剤有害事象など問題点や解決すべき体に結合すると，アデニル酸シクラーゼが活性化点を鑑みると，現実的とは言えない。

さ れ， 細 胞 内 の ATP か ら サ イ ク リ ック AMP

気道平滑筋の収縮に重要な役割を果たすシグナ（cAMP）が産生される 13）。細胞内 cAMP 濃度上ルとして，先に細胞内 Ca2+ をあげた。電位依存

昇に伴って，プロテインキナーゼ A が活性化さ

2+性 L 型 Ca チャネル阻害薬は，高血圧や不整脈れる。Ca2+ 感受性 K+ チャネル開口による細胞膜治療薬として広く用いられている。気道平滑筋にの過分極，細胞外からの Ca2+ 流入の抑制など，

も L 型チャネルは存在し，ニフェジピンなどの L

複数の経路を介してミオシンリン酸化レベルを低2+2+型 Ca チャネル阻害薬は Ca 流入と収縮を部分9）下させる。また，アクチン細胞骨格に直接働く作的に抑制する 。しかしながら，喘息に対しては用 14）や硬さ（stiffness）を減少させる作用 12）もあり，

まったくと言ってよいほど効果を発揮しない。ここれらが気道平滑筋収縮の抑制につながり，弛緩れは，喘息における気道平滑筋収縮には，電位依に導く 5）。

存性チャネル以外に，前述の Orai1，TRP ファミ
2+リーなど，複数の Ca 流入経路が複雑に関与し7）ているからと考えられる 。現時点では，特定の2+以上より，β2 刺激薬が気管支拡張薬として効果的な理由を，①収縮物質（リガンド）
非依存性の収縮抑制効果であること，②ミオシンリン酸化，Ca チャネルを標的とした喘息や COPD の治療

アクチン細胞骨格など，収縮タンパク系への抑制薬は開発されていない。

効果を有すること，③吸入薬として直接気道に到

気道平滑筋の弛緩は，最終的にはミオシン軽鎖

達すること，④副作用が少ないことにまとめるこの脱リン酸化により引き起こされる。そのため，とができる。なお，プロテインキナーゼ A の下流

ミオシン軽鎖のリン酸化に直接関与する MLCKに位置するシグナル伝達経路を含め，β2 刺激薬

や Rho-kinase の活性化を抑制すると，平滑筋収縮の弛緩作用に関する詳細な機序は依然不明である。

臨床トピックス：気道平滑筋の収縮機序と喘息および COPD 治療における気管支拡張薬の役割

Ⅳ．気道炎症とリモデリングにおける
気道平滑筋細胞の役割
気道平滑筋細胞は，炎症性メディエーターや細胞外基質成分を産生し，細胞外へ放出する能力を有しており

15, 16）115

脆弱な肺胞壁にかかるメカニカルストレスを軽減できる効果があると考えられる。

おわりに
気道平滑筋の収縮，弛緩機序に基づき，喘息と，喘息や COPD の病態における

COPD の病態，気管支拡張薬の意義について解説

気道炎症にも関与していることが示唆される。重した。喘息の病態において，気道平滑筋は炎症の症喘息でみられる気道リモデリングの特徴は，気下流に位置するエフェクター細胞として働くのみ

道壁の肥厚であり，気道平滑筋の増生と細胞外基ならず，炎症性メディエーターやサイトカインを質の沈着が深く関与している。加えて，喘息増悪

産生し放出する能力を有している。また収縮する時においては，気道平滑筋が収縮すると気流制限

ことで，気道上皮細胞や線維芽細胞にメカニカルを生じるのみならず，気道壁に対して圧縮刺激なストレスを与え，気道炎症やリモデリングの病態

どのメカニカルストレスが加えられる。この収縮にも深く関与している。気道平滑筋細胞と呼吸器に伴うメカニカルストレスが，気道上皮，気道線の構成細胞や炎症性細胞との相互作用など，まだ維芽細胞，気道平滑筋細胞自身に作用し，気道炎

まだ解明すべき課題は残されており，今後のさら症やリモデリングなど，喘息の病態悪化に寄与すなる研究が望まれる。

る機序が提唱されている17)〜19）。気管支拡張薬には，気道のメカニカルストレスを軽減し，気道リモデ
リングを抑制する働きも期待される。

Ⅴ．COPD における気道平滑筋の役割
COPD は，長期の喫煙によって生じる気道の炎症と気流制限，閉塞性換気障害を特徴とする。
COPD 患者に対して気管支拡張薬治療を行うと，症状や呼吸機能が改善する場合が多い。これは，COPD における気流制限には，気道平滑筋収縮が部分的に寄与していることを示している。COPDの維持治療薬として，長時間作用性ムスカリン
M3 受容体拮抗薬（LAMA）や長時間作用性β2 刺激薬（LABA），LAMA/LABA 配合薬などの効果的な気管支拡張薬が広く普及している。
COPD の病理学的な特徴として肺気腫があげられるが，肺胞壁が脆弱となってしまった肺気腫を元に戻す治療薬は存在しない。高度に脆弱となった肺気腫の肺胞壁は，呼吸や肺の過膨張に伴う伸展刺激，メカニカルストレスによる破壊を防ぐことができない。このことが，肺気腫が進行性の疾患である理由と考えられる 20）。長時間作用性気管支拡張薬で治療すると，末梢気管支の拡張に
よって肺の過膨張が軽減することが期待できる。
直接肺気腫を治せずとも，気管支拡張薬治療には，利益相反
本論文に関して，筆者が開示すべき利益相反はない。

文

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臨床トピックス：PSA 検診の意義

117

臨床トピックス

PSA 検診の意義
佐 々 直 人*また，小線源治療，
強度変調放射線治療（intensity

はじめに

modulated radiation therapy： IMRT）による外照本邦における前立腺がんの罹患数は，2015 年の1）

射治療に加え，陽子線，重粒子線を使用した公的

男性がんの第 1 位となった 。2015 年の前立腺が保険収載による放射線治療選択の幅は拡大し，ロん予測罹患数は年間 98,400人（17.6%）
で，男性のがボット手術にも国産ロボット hinotori が 2020 年 8ん全体の予測罹患数（560,300人）に占める割合は月に登場，同年 12 月に本邦 1 例目の hitnotori を

17.6％であり，胃がん（90,800人，16.2％），肺がん

利用したロボット支援腹腔鏡下前立腺全摘除術が（90,700人，16.2 ％），大腸がん（77,900人，13.9 ％）

行われた。

2）

を抜いて罹患数で第 1 位であった（図１） 。今後，

しかし，局所治療だけでは根治が難しい転移性

社会の高齢化に伴い，高齢者の占める割合が高い

前立腺がんや，初回内分泌治療抵抗性となった去前立腺がんはさらに増加することが予測されてい勢抵抗性前立腺がん患者の多くは未だ有効な治療

る（図 2） 。

がなく，全身治療を受けても，多くの患者はがん

3）

一般的に生命予後がよいとされる前立腺がんでにより死亡する（図 3）10）。つまり，局所に前立あるが，罹患数の増加に伴い，必然的に死亡数の腺がんが留まるステージにおいて，しっかりとし増加が見込まれている。

た治療を行い，いかにがん死亡につながる転移性

局所治療における前立腺がん治療の進歩はめざ

前立腺がんに移行させないかが重要であり，そのましく，特にロボット支援手術は，本邦において役割を PSA（prostate specific antigen）
検診が果た

ダヴィンチが急速に普及した。2020 年，全国でしてきた。しかし，前立腺がんの 5 年生存率はほ350 台を超えるダヴィンチが稼働している。従来

ぼ 100% に近く，他の固形がんと比較して予後がの手術よりも，出血量の減少，入院期間の短縮，よいと誤認識（多くの前立腺がん患者の治療の目

尿失禁の改善がみられ，そして何よりもがん治療

的は 10 年生存である）
され，過剰治療のリスクもとして良好な成績である

4)〜7）。前立腺がんは放射高いことより，PSA 検診の意義に懐疑的な議論

線感受性が高く，さまざまなリスクの前立腺がんが 2010 年前後に存在した。その結果，米国ではに対し，内分泌治療との併用も含めた放射線治療

一時期，PSA 検診は不要としたガイドラインがも良好な成績である

8, 9）

。

提唱され，その後の転移性前立腺がん患者数が増加したことが近年報告された 11）。そのため，年Key words
PSA 検診，前立腺がん，ロボット支援手術，住民検診，
対策型検診
＊

Naoto Sassa：愛知医科大学医学部泌尿器科学講座

齢を区切って（55 〜69 歳）の条件つきであるが，PSA 検診が再度推奨される事態に至った。
本稿では，PSA の歴史，検診の意義について改めて考えてみたい。

現代医学 68 巻 1 号

118

（人）

令和 3 年 6 月（2021）

1975

1976

1977

1978

1979

1980

1981

1982

1983

1984

1985

1986

1987

1988

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012

2013

2014

2015

1995

20,00018,00016,00014,00012,00010,000
8,000
6,000
4,000
2,000
0
40〜44歳45〜49歳

50〜54歳55〜59歳

60〜64歳65〜69歳

70〜74歳75〜79歳

80〜84歳

85歳以上

図１ 診断年別，年齢階層別，指定前立腺がん罹患数（1975〜2015 年）
若い世代から高齢の世代まで，すべての年齢世代別において，前立腺がん罹患数は近年増加している。特に 60 代，70 代の増加が顕著である。
（文献 2 より引用）

15〜44歳（人）

45〜54歳

55〜64歳65〜74歳

75歳以上

140,000
120,000
100,000
80,00060,00040,00020,0000
2015〜20192020〜2024

2025〜2029

2030〜2034

2035〜2039（年）図２ 年齢階層別，がん罹患数の将来推計患者数（2015〜2039 年）
高齢者の増加により，75 歳以上の前立腺がん患者数は増加する。局所治療がより必要な 75 歳未満の前立腺がん患者数は減少する。
（文献 3 より筆者作成）

臨床トピックス：PSA 検診の意義

1993〜1996

1997〜1999

2000〜2002

2003〜2005

119

2006〜2008

2009〜2011

（％）

100.0

96.5 97.6

99.7 100.0 100.0 100.0
94.8

97.7

99.2

87.2
79.2

80.0
71.0

60.0

53.4
45.2
39.6

40.0

49.1

40.4

35.2

20.0

0.0
限局性前立腺がん

遠隔転移はない局所進行性前立腺がん

図３ 診断年別 進行度による前立腺がんの 5 年相対生存率

遠隔転移がある前立腺がん（文献 10 より筆者作成）

る前立腺がんが存在することが明らかとなり，多Ⅰ．PSA の歴史

くのガイドラインで，リスクに応じて cut-off 値を

PSA は前立腺特異抗原であるが，がん特異マー

設定するようになった。NCCN ガイドラインのカーではない。あくまでも「前立腺がんを発症しみは，リスク分類によらず，PSA ≧ 3.0 ng/mLている可能性」
として捉えられるものであり，良で生検を推奨している 16）。

性疾患である前立腺肥大症でも 45% に偽陽性が前立腺がん検診ガイドライン 2018 年版 17）では，起こり得る指標である。PSA の発見は定かでは

年齢階層別 cut-off 値（50 〜64 歳：3.0 ng/mL，65

ないが，1970 年に Wang らが，前立腺がん内に〜69 歳：3.5 ng/mL，70 歳以上：4.0 ng/mL）を存在したことを示したことが最初である

12）

。しか

用いることも推奨し，年齢階層別 cut-off 値によっし，それは過去に prostatic acid phosphatase（PAP）て，若年者における前立腺がん診断の感度を改として測定されたものと類似したものであること善するとした。cut-off 値を引き下げることで，不がのちに明らかとなり，前立腺がんにおいて，よ

要な生検数の増加，過剰診断や過剰治療の増加

り感度が高いものであった

13）。

等が懸念され，不必要な検査を避けるために，

1980 年代後半より，米国では PSA 検診が前立

PSA velocity や F/T 比 18, 19），MRI 検 査 に よ る

腺がん発見のために導入され，それまでの直腸診，PIRATDS score の導入などが考案されてきた 20）。

経直腸的超音波検査に加えて行われ，罹患率が激

また，PSA に代わる前立腺がんスクリーニング増した。従来の直腸診＋経直腸的前立腺超音波の検査として，Prostate Health Index（PHI）, 4Kscore,

みでは，30〜40% 前後の前立腺がんを検出でき

SelectMDx, and prostate cancer antigen 3（PCA3）
ななかった

14, 15）。

ども考案されてきたが，世界的には PSA を超える

本邦の検診における基準値は，cut-off 値 PSA

広がりはなく，ガイドラインでも推奨されていな≧ 4.0 ng/mL が多く採用されている。しかしそのい 21）。 前 立 腺 が ん の 転 移 発 見 の た め に，Ga68

後，4.0 ng/mL 未満であっても臨床的に意義があ

PSMA-11 -PET が，2020 年 12 月に米国食品医薬品

現代医学 68 巻 1 号

120

令和 3 年 6 月（2021）

局（Food and Drug Administration：FDA）
より初めの診断を受けた。年齢調整罹患率は，2003 年のて承認を受けたが，前立腺がんスクリーニング検10 万人当たり 155 人から 2017 年の 105 人に減少

査としては未承認である

22, 23）。結果として，我々した。腫瘍が前立腺内に留まっている限局がん患は未だ前立腺がんのスクリーニングに PSA を用い者の割合が，2003 年の 78％から 2017 年の 70％ているのである。

に減少した。原発巣から離れた場所に転移していⅡ．PSA 検診は，必要か，不要かる遠隔転移前立腺がん患者の割合は，2003 年の4％から 2017 年の 8％に増加し，5 年相対生存率

PSA 検診においてもっともインパクトがあったについて，2001～2005 年と 2011～2016 年で比較

報 告 は，2009 年 の ERSPC（European Randomized

した場合，限局がん患者ではいずれも 100％であStudy of Screening for Prostate Cancer）と Prostate,り，遠隔転移前立腺がん患者では 28.7％から

Lung, Colorectal, and Ovarian（PLCO）Cancer

32.3％に向上していた。

Screening Trial による PSA 検診に対する異なる結つまり米国では，新規治療による転移性がんの果である。ERSPC が，世界で初めて欧州で実施し5 年相対生存率の改善を認めつつも，遠隔転移をた無作為化比較対照試験により，前立腺がん検診

もつ前立腺がん患者が増加に転じたのは，2012

による死亡率低下効果が確実であることが証明さ年の米国予防医学専門委員会（USPSTF）による

24）

れた 。しかし同時に，PLCO Cancer Screening

PSA 検診の否定が原因のひとつと考えられていTrial での報告によれば，住民検診での PSA 検査る 9）。2000 年には，全国の自治体での住民検診にを用いた前立腺がん検診は，死亡率低下効果の有

おける前立腺がん検診実施率は 14.7% であったが，無を判断する証拠が不十分であるため，実施する

現在，PSA 検診の実施率は 83.0％（2015 年度調査）

25）

ことは推奨しないとなっていた 。

と上昇している。他国に比べて低いとされるがん

この同時に公表された異なる 2 つの結果は多く

検診受診率の増加が見込まれれば，遠隔転移をもの議論を生み出した。その結果をもとに米国予防つ前立腺がん患者を減少させ，さらに PSA 検診

医 学 専 門 委員会（U.S. Preventive Services Task

による国民への恩恵の寄与が期待される。

Force：USPSTF）
は，検診受診の利益が不利益を上回ることはないとして，すべての年齢で 2012Ⅲ．現在の各国ガイドラインによる推奨

年 PSA 検診を否定し，本邦においても，前立腺各国の現在のガイドラインは，以下の通りであ

がん検診に否定的な意見が出た。日本泌尿器科学る。 米 国 泌 尿 器 科 学 会（American Urological

会は，PSA 検診の有用性を述べ続け，その後，Association：AUA）のガイドラインでは，USPSTF

PSA 検診を受けた群では，前立腺がん死亡率がの提言を受けて，55〜69 歳の年齢階層者に対し欧州の試験（ERSPC）と米国の試験
（PLCO Cancerて受診を推奨している 28, 29）。欧州泌尿器科学会

Screening 研究）でほぼ同等に低下するという解析（European Association of Urology：EAU）2017 年。PLCO 研 究 の 再 評 価 やのガイドライン 30）では，PSA 検診の受診をより

ERSPC の長期成績の報告 27）等に基づいて，2017

強く推奨（Grade A）する対象を，① 50 歳を超え

年に USPSTF はようやく , 55〜69 歳の男性では，

る年齢，②家族歴を有する 45 歳を超える年齢，

PSA 検診を推奨度 C（個人の判断に基づく受診は③ 45 歳を超えるアフリカ系米国人，④ 40 歳時点

妨げない）に引き上げた。この検診を推奨しなかっでの PSA 基礎値が 1.0ng/mL を超える男性，⑤た空白の 5 年により，米国における早期前立腺が60 歳時点での PSA 基礎値が 2.0 ng/mL を超える

んのスクリーニングを逃した可能性があると男性として明確なリスクに応じた PSA 検診を推2020 年に報告された。

奨し，米国とは一線を画している。

結果が報告された

26）

その報告によると，2003～2017 年のあいだに，
米国では総計 308 万 7,800 人が新たに前立腺がん

本邦の前立腺がん検診ガイドライン 2018 年版 17）
では，日本泌尿器科学会は，前立腺がん死亡率を臨床トピックス：PSA 検診の意義121低下させる，PSA 検査を用いた前立腺がん検診

前立腺がんの診断を可能とする機会を提供するこを強く推奨するとしている。その実施にあたってとが重要である。ただし，不利益な検査，治療をは，検診受診による利益と不利益を正しく受診対受ける患者が増加しないように，適切なタイミン

象者に啓発した上で，最適な前立腺がん検診シス

グで，適切な対象者に，適切な方法で，PSA 検

テムを提供するように推奨している。

診を国民全員が受けられるシステムを構築するこ

不利益とは，PSA 検診の受診により，過剰診断・
過剰治療・治療による生活の質（quality of life：
QOL）の障害等を被る可能性であるが，すべてのがん検診には必ず利益と不利益が存在するため，
最新かつ信頼性の高い情報を広く検診対象者に提供し，本人の希望によって受診を決定すべきであるとした。
利益として，検診を導入した地域全体では，
QOL が維持された上での生存期間の延長という結果を得られる者が多いと考えられる。リスクについては詳細に記載されているが，年齢についての明確な記載はなく，全年齢を対象とした PSA
検診の推奨となっている。

おわりに
PSA 検診には，必ず利益と不利益が発生する。
前立腺がん死亡数を増加させない，早期がんを見つけるスクリーニング検査としてもっとも有効な検診は，PSA 検査，検診であることは，エビデンスを見ても明らかである。
今後，各種の診断，治療のモダリティー開発による PSA 検診の不利益の低減化，早期に PSA 検診を受け，個人の PSA 基礎値を早く知ることで，正しい前立腺がん PSA 検診のアルゴリズムの提唱が可能である。PSA 検診の意義を，利益・不利益を含めて啓発することが必要である。より不利
益を減らした PSA 検診が可能になれば，より
PSA 検診の意義，つまり前立腺がんによるがん死亡の減少が可能になると考えられる。
次世代シークエンサー，ゲノム診療が保険適用となったがんゲノム診療時代になり，人工知能の活用による医療の進歩が期待され，さらに早期に前立腺がんを見つける意義，正確な情報の価値は高まるはずである。前立腺がん患者の増加が予測される未来において，多くの先進的な治療方法の開発に注目がいくが，まずは適切な治療が必要なとが今後重要であり，求められている。

利益相反
本論文に関して，著者が開示すべき利益相反はない。

文

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病理の現場から：ラブドイド形質を伴う肉腫型悪性中皮腫の一剖検例

123

病理の現場から

ラブドイド形質を伴う肉腫型悪性中皮腫の一剖検例
陸 美 穂＊
横 山 多 佳 子†

村 上 秀 樹＊加 藤 宗 博†小 野 謙 三＊＊笠 井 謙 次＊

内容紹介

はじめに

アスベスト曝露の既往を有し，ラブドイド形質

悪性中皮腫は中皮細胞を起源とし，大部分が胸を伴う，稀な肉腫型悪性中皮腫の一剖検例を報告

膜から発生する悪性腫瘍である。腹膜や心膜に生する。

じることもある。本邦の年間罹患者数は約 900 人

呼吸困難を主訴に受診した元・建設業の 78 歳男

で 1），生存期間中央値は 7～17 カ月とされる 2, 3）。

性。胸膜腫瘤および胸水を認め，胸膜中皮腫が疑

胸膜中皮腫は，主因としてアスベスト曝露が周知

われたが，非常に進行が早く，約 2 カ月後には軟され，曝露後 40 年程度の潜伏期間をおいて発症部組織への浸潤による背部腫瘤が出現し，初診かすることが多い。今回は，ラブドイド形質を呈し

ら約 5 カ月後に呼吸不全で死亡された。

た稀な肉腫型悪性中皮腫の一剖検例を提示する。

剖検時には，肺，横隔膜，肝臓，軟部組織にまで腫瘍の進展がみられた。病理組織学的には，Ⅰ．症

例

肺胞内にアスベスト小体を認めた。腫瘍にはラ【患者】78 歳，男性

ブドイド形質を呈する異型細胞の広がりを認め，

【主訴】
呼吸困難

肉腫型悪性中皮腫のほかに，肺がん，肉腫との【既往歴】30 年前，胃潰瘍で胃切除術。高血圧鑑別を要した。各種免疫組織化学染色，蛍光 in【生活歴】元・建設業（アスベスト曝露歴は不明）。

situ ハイブリダイゼーション（fluorescence in situ

喫煙：20 歳から 1 日 20 本

hybridization：FISH）を行い，その結果より，ア【臨床病歴】

スベスト曝露を背景に発生した，ラブドイド形

徐々に進行する呼吸困難のため，旭労災病院呼質を示す肉腫型悪性中皮腫と最終的に診断した。

吸器内科を受診した。CT で右胸水貯留と右壁側胸膜腫瘤を認め，悪性腫瘍が疑われた。胸水細胞診と右胸膜腫瘤の胸腔鏡生検では診断的な所見は

Key words
肉腫型中皮腫，ラブドイド形質，アスベスト，胸膜腫瘍＊Miho Riku，Hideki Murakami，Kenji Kasai：
愛知医科大学医学部病理学講座＊＊ 
Kenzo Ono：旭労災病院病理診断科†
Takako Yokoyama, Munehiro Kato：旭労災病院呼吸器内科

得られなかった。
約 2 カ月後，右背部に突出する腫瘤が出現し，針生検で分化度の低い異型細胞が認められ，悪性中皮腫等が疑われたが，免疫組織化学染色では中皮細胞マーカーの発現がほとんど認められず，中皮腫と確定しきれない結果であった。緩和治療と現代医学 68 巻 1 号

124

令和 3 年 6 月（2021）

右

A

B

D

C

E

図１ 検査結果・部検所見（A）
胸腔鏡では，胸腔に突出する壁側胸膜の腫瘤を認めた。
（B）
初診時の胸部 CT では，右胸水貯留，壁側胸膜の肥厚
（矢印）
を認めた。
（C）2 カ月後の CT では，右胸腔から背部皮下に進展する腫瘤
（矢印）
を認めた。
（D）
剖検時には，右側胸部～背部に巨大な皮下腫瘤が観察された。
（E）
右肺の断面では，壁側胸膜から肺実質および横隔膜へ浸潤する白色の腫瘤がみられた。

（筆者提供）

対症療法を行ったが，肺炎を併発し，呼吸状態が膜から胸腔内に腫瘤が突出していた。肺野には明悪化。

らかな腫瘤を認めなかった。

初診から約 5 カ月後に死亡。遺族の同意を得て2 カ月後：腫瘤の増大に加えて，横隔膜，背部

病理解剖を行った。

皮下軟部組織への浸潤および右下部肋骨の破壊が【検査所見】みられた。

・腫瘍マーカー（初診時）【剖検所見】

CEA（carcinoembryonic antigen：癌胎児性抗原）2.49 ng/mL（正常 5.0 以下），CYFRA（cytokeratin

・外表所見
右背部の肩甲骨下極付近から腰部にかけて，皮19 fragment：サイトケラチン 19 フラグメント）1.3

下腫瘤による膨隆が認められた（図１D）。

ng/mL（正 常 1.5 以 下）
，Pro-GRP（pro-gastrin-

・胸腔・肺の肉眼所見

releasing peptide：ガストリン放出ペプチド前駆

両側壁側胸膜に胸膜プラークを認めた。両肺上体）2.49 pg/mL（正常 46 以下）

葉には軽度の気腫性変化を認めた。右肺は壁側胸

・胸腔鏡
（図１A）

膜とほぼ全周性に癒着し，胸膜腫瘤と接した肺実

右壁側胸膜に，白色調で易出血性の腫瘤を数カ

質には，径 10～50mm の結節が形成されていた。

所認めた。

そして下葉付近では，横隔膜から肝右葉および胸・CT（図１B，C）

壁軟部組織～背部皮下にかけて浸潤していた（図

初診時：右胸腔に，胸水が多量に貯留。壁側胸１E）。左下部肋間筋には，約 10mm の遠隔転移

病理の現場から：ラブドイド形質を伴う肉腫型悪性中皮腫の一剖検例

125

A

B

C

D

E

F

G

H

I

図２ 胸腔・肺の組織学的所見
A，B：胸膜から肺に浸潤する病変は，紡錘形～多極性の異型細胞が増殖する肉腫様の所見を示した。D，E：軟部組織に浸潤する病変は，ラブドイド形質を呈する異形細胞の所見を呈した。明瞭な核小体を伴い，豊富な細胞質には淡好酸性球状の細胞質内封入体を容れている（E 枠内）。C，F：どちらの成分も，抗カルレチニン抗体を用いた免疫組織化学染色に一部陽性であった。
G：9p21（ p16 INK4A ）FISH では，腫瘍細胞に 9p セントロメア（緑色）のシグナルを認めるが， p16 INK4A 遺伝子（赤色）のシグナルが消失しており，9p21 のホモ接合性欠失を示した（黄色矢印）。正常細胞は赤と緑のシグナルが両方認められた（白色矢頭，青色は DAPI 染色した細胞核）。同領域に存在する遺伝子 MTAP（H）の発現は，正常細胞（リンパ球，血管内皮等）には発現が認められるのに対し，腫瘍細胞では認められなかった。
I：BAP1 は正常細胞（リンパ球等）には発現が認められるのに対し，腫瘍細胞では消失していた。
A，D：HE × 200，B，E：HE × 600，C，F：抗カルレチニン免疫組織化学染色× 200，G：9p21（ p16 INK4A ）FISH，H：抗 MTAP 免疫組織化学染色× 400，I：抗 BAP1 免疫組織化学染色× 400（筆者提供）

巣と考えられる結節を認めた。
・胸腔・肺の組織学的所見

両病変において，腫瘍細胞の核異型は高度で，多数の核分裂像および多核の細胞がみられた。軟胸膜腫瘤から肺に浸潤する病変の主体は，主に部組織に浸潤する後者の病変では，より強い壊死

無秩序に増殖する紡錘形～多極性の異型細胞から傾向を認め，細胞同士の接着が失われていた。肺成る肉腫様の組織であったが（図２A，B），胸膜

実質にアスベスト小体を少数認めたが，アスベスから胸壁軟部組織および背部皮下へ浸潤する病変

ト曝露に伴う線維化病変はほとんど観察されなでは，広い好酸性の細胞質を有する，大型で多角かった。

形のラブドイド形質を示す腫瘍細胞がシート状に増殖していた（図２D，E）。

鑑別として，肉腫型中皮腫のほか，肺肉腫様癌，

SMARCA4 欠損型胸部肉腫（SMARCA4 -deficient現代医学 68 巻 1 号

126

令和 3 年 6 月（2021）

表１ 免疫組織化学染色の結果
マーカー/ 遺伝子産物

生検

病理解剖

一部陽性

一部陽性

CK（サイトケラチン）5/6

陰性

陰性

WT1（Wilms tumor protein）

陰性

陰性

D2-40

陰性

陰性

陽性

陽性

中皮細胞マーカー
カルレチニン

上皮マーカー
CAM5.2（汎サイトケラチン）
AE1/AE3（汎サイトケラチン）
CK 7

一部陽性
一部陽性

一部陽性

TTF-1（Thyroid transcription factor-1）

陰性

陰性

Napsin A

陰性

陰性

p63

陰性

シナプトフィジン

陰性

クロモグラニン

陰性

肺がんマーカー

腺がんマーカー
CEA

陰性

EpCAM（Epithelial cell adhesion molecule）

陰性

Claudin 4

陰性

陰性

肉腫関連マーカー
INI1/BAF47

陽性（正常発現）

BRG1

陽性（正常発現）

中皮腫関連腫瘍抑制遺伝子
BAP1

陰性（発現消失）

MTAP

陰性（発現消失）

横紋筋肉腫マーカー
Desmin

陰性

MyoD1

陰性
陰性

悪性黒色腫マーカー
SOX10（SRY-related HMG-box 10）

陰性（筆者作成）

thoracic sarcoma），高齢発症の類上皮肉腫，横紋共に，カルレチニンのみが一部の腫瘍細胞に陽性

筋肉腫等があがった。免疫組織化学では，上皮細

であった
（表１）
。

胞マーカーが陽性を示した。中皮細胞マーカーで肺がん関連のマーカー（TTF-1，NapsinA，p63，

は，肉腫様成分（図２C），ラブドイド成分（図２F）

シ ナ プ ト フ ィジ ン， ク ロ モ グ ラ ニ ン，CEA，

病理の現場から：ラブドイド形質を伴う肉腫型悪性中皮腫の一剖検例

127

EpCAM，Claudin 4）は陰性であった。SMARCA4 -肉腫型は，中皮腫のうち 20～40% を占め，間

deficient thoracic sarcoma で陰性となる SMARCA4葉系細胞に類似する紡錘形細胞のびまん性増殖かの転写産物 BRG1，類上皮肉腫で発現が低下する，らなるが，大型で多型性に富む腫瘍細胞が出現す

遺伝子 SMARCB1 の転写産物 INI1/BAF47 の発現る場合もあり，さまざまな肉腫との鑑別が問題とは保たれていた。横紋筋肉腫のマーカーであるなる。

Desmin および MyoD1 は陰性であった。
FISH では，p16

INK4A

肉腫型中皮腫は，免疫組織化学によりサイトケの存在する 9 番染色体短腕

ラチンがさまざまな程度で陽性となるが，ケラチ（9p21）のホモ接合性欠失を認めた
（図２G）
。免疫

ン陽性の肉腫も存在するため，鑑別の根拠とはな

染色では，9p.21 の領域に存在する遺伝子産物であらない。一般に，中皮細胞マーカーは肉腫型中皮る MTAP（methylthioadenosine phosphorylase）の腫では発現が弱く，カルレチニンと D2-40 の陽性発現が消失しており，FISH の結果と合致した（図

率は 30% 程度，CK5/6 と WT1 の感度はさらに

２H）。また，BAP1（BRCA-1 associated protein 1）

低いと報告されており，これらの抗体での鑑別はも陰性であった（図２I）。

難しい 5）。

以上より，アスベスト曝露を背景に発生した，

本症例では，カルレチニンのみが一部の細胞にラブドイド形質を示す肉腫型悪性中皮腫と診断し陽性であった。悪性胸膜中皮腫のゲノム異常の特た。

徴として，多数の部分的な染色体の欠失や，腫瘍

・肺炎

抑制遺伝子
（BAP1 ，p16 INK4A ，NF2 ）の不活化変異左上葉に気管支肺炎を認めた。感染脾の所見を伴っており，菌血症が示唆された。
・前立腺がん（欠失および遺伝子変異）が検出されることが明らかになっている。
悪性胸膜中皮腫の次世代シーケンシング解析で辺縁領域に Gleasonスコア 3 ＋ 4 の前立腺がん（5は，BAP1 遺伝子の変異が 57％検出されているが 6），× 7mm）を認めた。転移は認めなかった。

BAP1 遺伝子変異が中皮腫のほかに検出されるの・心臓は，ブドウ膜悪性黒色腫，腎淡明細胞がん，管内

心外膜脂肪織には膠様変性がみられ，悪液質に胆管がんなど，比較的限られた腫瘍である。またよるものと考えられた。

胸膜中皮腫では，FISH で 70％に p16 INK4A のホモ【剖検診断】

接合性欠失がみられ，さらに肉腫型中皮腫では，・多重がん

その割合が 90〜100% と高くなるとされる 7）。

＊肉腫型中皮腫（右胸膜原発，直接浸潤：右肺，

本症例では，免疫組織化学染色でカルレチニン

横隔膜，肝右葉，右胸壁軟部組織～右背部皮下が一部の腫瘍細胞で陽性となり，BAP1 の発現消組織 転移：左肋間筋 T4NXM1 Stage Ⅳ）

失および FISH で，9p21 領域のホモ接合性欠失＊前立腺ラテントがん（腺がん，Gleasonスコアが検出され，さらにアスベスト曝露（肺内にアス3 ＋ 4 ＝ 7，転移・浸潤：なし）

ベスト小体）がみられることから，悪性胸膜中皮・気管支肺炎および菌血症

腫と診断した。

・胃切除後

Ⅱ．考

本症例の特徴は，軟部組織に浸潤する病変の異型細胞が，ラブドイド形質を呈したことである。

察

ラブドイド形質を呈する腫瘍細胞（以下，ラブド中皮腫はきわめて多彩な組織像を示すことが知イド細胞と略す）は，明瞭な核小体を伴う，泡沫られ，鑑別診断も多岐にわたる。WHO 分類（第 4状の核を有する大型・多角形の細胞であり，淡好版 2015 年）
では，組織構築パターンによって上皮

酸性球状の細胞質内封入体で細胞質が腫大し，核型，肉腫型に分類され，さらに肉腫型は線維形成が圧迫された形態となる。一見，横紋筋肉腫

4）型と二相型に亜分類される 。

（rhabdomyosarcoma）の腫瘍細胞に類似している

現代医学 68 巻 1 号

128

が，横紋筋肉腫への分化を示唆するものではないとされる。腫瘍内にラブドイド細胞の成分が混在した場合，腫瘍細胞が未分化であることを意味し，
8）

予後不良の所見とされる 。
ラブドイド細胞の成分を含む中皮腫は稀であり，胸膜に発生した症例の報告は，検索し得る限りでは，これまでに 11 例のみである

8)～10)。上皮型，肉腫型，二相型いずれの組織型の中皮腫にも合併し得るが，非常に予後不良で，診断後平均生存期間は 3.8 カ月という報告もある 8）。本症例でも急速な臨床経過をたどり，初診から約 5 カ月で死亡された。しかし，組織量に乏しい生検では，同じような形態を有する他の腫瘍との鑑別はしばしば困難である。ラブドイド細胞の部分が採取されていなかったり，本症例のように，壊死が強く形態的評価が困難だったりする症例も多いと推測される。
本症例でラブドイド細胞を観察し得たのは，剖
検によって腫瘍の全体を精査できたことによると思われる。ラブドイド細胞の成分を有する肉腫型
中皮腫の症例は稀少であるため，免疫染色パター
ンや予後との関連等について，今後より多くの症例を集積した検討が必要と考えられる。

おわりに腫瘍成分にラブドイド細胞を含む，肉腫型悪性中皮腫の剖検例を提示した。比較的稀な組織型であり，早期診断に向けて今後の症例の蓄積が必要である。

令和 3 年 6 月（2021）

利益相反
本論文に関して，筆者らが開示すべき利益相反はない。

文

献1）国立がん研究センターがん情報サービス：全国がん罹患モニタリング集計 2015 年罹患数・率報告 . https://
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グラフ：胸部画像の読み方（1）

129

グラフ

胸部画像の読み方（1）坂

Ⅰ．胸部 X 線単純写真と CT

英 雄＊

そうなると，どのような場合でも CT 撮影をすることとなる。
「胸部異常陰影があるので，CT を

胸部画像は，胸部 X 線単純写真（胸部 X 線），

撮影して，より詳細な画像診断を模索する」
といコンピュータ断層（CT），核磁気共鳴画像（MRI），

うのが建前であるが，時間外・救急外来では，見陽電子放出断層撮影 /CT（PET/CT）などが日常落としを恐れてか，CT が多すぎるくらい撮影さ臨床で用いられる。なかでも，もっとも目にするれている。比較的若年者が検診施設で CT 検診を機会が多く，読影がもっとも難しいのが胸部 X

追加選択し，精査のため紹介されることも数多い。

線である。すなわち，胸部画像の読影は「胸部 X

CT については，撮影料と画像診断管理加算があ線に始まり，胸部 X 線に終わる」。

り，放射線診断医の読影所見がついてくるのを期

本邦における胸部 X 線の読影については，健康増進法に基づいて，市町村で行う「肺がん検診」を中心に議論されてきた。喫煙との関係が強い扁待して，CT 件数を押し上げているのではないかとすら思える。
本邦は，CT の人口当たりの台数が世界一で，平上皮がんや小細胞がんの減少に伴い，腺がんが２位のオーストラリアの２倍近くあり 1），X 線検

肺がんの 2/3 を占めるようになっている。腺がん

査回数も突出している 2）。胸部 X 線による１回は，肺野末梢に発生することが多いため，読影のの被曝は約 0.06 mSv であり，CT は低線量 CT で

注目は肺野に移ってきた。

も約 1.2 mSv と 20 倍ほどの被曝量がある。また，縦隔や中枢気道に比べ，含気の多い肺野では，放射線診断による被曝が原因のがんは 14 カ国中

比較的小さな肺がんでも胸部 X 線に写りやすい

もっとも多いと指摘され 3），日本学術会議も被曝と思えるが，そうは問屋が卸さない。肺がんの患低減を提唱しているが 4），医療側の対応にほとん

者は高齢者が多く，慢性閉塞性肺疾患（COPD）
など変化は感じられない。

ど既存の構造が壊れている場合が多い。また，結内科，外科に限らず，何科の医師であっても，核や非結核性抗酸菌症（NTM）など慢性炎症の既臨床家であれば，いまのところ胸部 X 線写真の往で，まぎらわしい陰影を見かけることも多い。

読影は避けては通れない。それならば，もう一度，さらに，肋骨が前方と後方で交差して濃度上昇が研修医の時代に立ち返って，胸の写真の読影をやあったり，肺の血管影やリンパ節の影に潜んでいり直してみてはどうだろう。

たりするため，意外にたちが悪い。

Key words
胸部 X 線，シルエット・サイン，CT，被爆量＊Hideo Saka：松波総合病院呼吸器内科

Ⅱ．胸部 X 線の種類と特色
胸部 X 線と言っても，深吸気正面立位写真（放射線の照射方向：背腹，P → A）だけではない。
呼気立位正面，腹背（A → P，ベッドサイドで撮現代医学 68 巻 1 号

130A

令和 3 年 6 月（2021）

B
感光面

画像

X線ビーム

感光面

画像

X線ビーム

図１ 胸部 X 線写真上の線の見え方
A：X 線が画像上に線を形成する。B：X 線が画像上に線を形成しない。

るポータブル写真もこれに含まれる），側面（右→左，左→右），右・左側臥位正面などがある。
・呼気立位正面写真：気胸を疑う場合，気腔が強調される。
・A → P 写真：P → A と合わせて，陰影の前後の位置が大まかにわかる。
・側面写真：横隔膜下や胸骨裏の腫瘤影を指摘できる。
・胸水貯留例では臥位正面：胸水貯留例では，側を下にして撮ると，胸水の貯留が強調される。
といった特色があるが，こうした小技のオーダー（筆者作成）

見えるかを確認する。
胸部 X 線上の陰影で，濃度の差として判別できるのは，大雑把に，①空気，②脂肪，③水（軟部組織），④骨の 4 つである。画像上で線として認識できるのは，異なる２つの濃度が接して，かつ X 線のビームが陰影と並行する部分があるこ
とである
（図１）
。
たとえば空気の濃度の肺と，水の濃度の心臓が接する左心影は，X 線ビームと左心室外縁が接線方向となるため，線としての心陰影を形成する（図
２）。

をする医師は，ほとんど見かけなくなった。CT

三次元構造物の胸郭を後ろから前まで X 線でがあれば，上記の変化は感度が高く，精細に計測串刺しにして，二次元の感光面に伸し烏賊（のしも評価もできるからである。

いか）のように写し込んだのが，胸部 X 線写真でしかし，たまに検診で，下肺野に１cm 弱の辺ある。それをほぐして，何が写っているのかを判

縁明瞭で，均質な円形陰影を指摘されて紹介され断するには，頭の中で，ぺちゃんこに潰れた伸しる若い女性がいる。その場合，側面写真を撮って，烏賊に空気を入れて膨らませるしかない。

乳頭であることを告げて帰ってもらったりする。

Ⅲ．胸部 X 線の陰影
胸部 X 線では，いろいろな線が見える。また
一方で，視れども見えずということもある。
ここでは，どうやって胸部 X 線写真上で線がここで唯一役に立つのが，解剖の知識ということになる。筆者は呼吸器内科医なので，39 本（ときに 40 本）ある亜区域支の立体的な関係，その上・前に張りつくように伸びる肺動脈，区域支のあいだをうまくすり抜けて，左心房に到達する肺静脈の走行は，主なバリエーションを含めて，一応諳グラフ：胸部画像の読み方（1）131

図２ 実際の胸部 X 線写真
体背面から入った X 線ビームは，体前面の感光面上で，線を形作る。左心室に接するところ，下行大動脈に接する
ところ，右心房に接する各々の★の場所で，X 線のビーム
は接線方向に走るため，感光面の上で線を形成する。
（筆者作成）

AB

図３ シルエット・サイン
水の濃度の血管（青い棒）と，同じ水の濃度の腫瘍（赤い塊）があるとする。これらが離れていれば輪郭線が見える（A）。しかし，これらが接していれば輪郭線は消える（B）。
これをシルエット・サイン陽性（シルエット・アウト）と呼ぶ。
（筆者作成）（そら）
んじていた。いまは少々怪しくなってきたが，研修医の人たちと模型を作りながら教えるふ

Ⅳ．シルエット・サイン

りをして復習すると，鮮やかに研修医の頃を思いシルエット・サインとは，Benjamin Felson が出す。仕事をしながら，手術室で肺の解剖を学ぶ

1950 年に提唱したもので，胸部画像読影の根本

呼吸器外科医は本当にうらやましい。若い頃にも原理と言ってよい 5）。図３で説明すると，水の濃う少し手術現場に足を運んで，胸腔の解剖を実際

度の血管があり，その周辺に同じ水の濃度の腫瘤に目で学べばよかったと，いつも反省している。

があるとする。先に述べたように，血管と腫瘤が接している場合は，X 線ビームは血管と完全には

132

現代医学 68 巻 1 号

図４ よくある胸部 X 写真の印鑑
せっかく写っているシルエットが視えていない。
（筆者作成）

令和 3 年 6 月（2021）

図５ 自分用の胸部 X 線のスケッチ
ちゃんとシルエットを意識できている。
（筆者作成）

おわりに伸し烏賊の二次元写真を三次元に戻して，線とシルエット・サインを当てはめると，図４にしか見えなかった写真が，図５のように見えるようになる。
一度，手作りの気管支樹模型を作ってみると立体的な関係がよくわかる（図６）。
次回は，少し本物の人間の肺に近づいてみよう。
図６ 手作りの気管支・肺動静脈模型（筆者提供）

利益相反
本論文に関して，筆者が開示すべき利益相反はない。

文
接線方向で線を作れないため，血管の辺縁の線が
消える
（図３B）
。このことをシルエット・サイン（陽性）と呼んでいる。辺縁の線が見えなくなることを陽性所見というところがまぎらわしく，日常では，「シルエットがアウトしている」
などと言っ
ている。
シルエット・サインは，下行大動脈などの大きな血管や，縦隔でできる線（縦隔線）
で説明に使われることが多い。しかし原理は，大きさ・場所に関わらず，濃度の同じ陰影が接しているか，前後に分離しているかの判断に広く応用できる。

献1）OECD (2015)，Health at a glance 2019：OECD
indicators，OECD publishing，Paris.
2）Berrington de Gonzales A，et al : Risk of cancer fromdiagnostic X-rays : estimates for the UK and 14 othercountries. Lancet 2004 ; 363 : 345-351.
3）Brenner DJ，et al : Estimated radiation risks
potentially associated with full-body CT screening.
Radiology 2004 ; 232 : 735-738
4）日本学術会議 : 提言・報告等 . http://www.scj.go.jp/ja/
info/kohyo/kohyo-24-t281-1-abstract.html. 2021 年 05 月
10 日 閲覧
5）Goodman LR : Felson’s principles of chest
roentgenology，a programmed text，4th ed. Elsevier，Philadelphia. 2014.

グラフ：紅斑を呈する疾患

133

グラフ

紅斑を呈する疾患
満 間 照 之＊内容紹介

隆起していたり，浮腫を伴っていたり，一部丘疹
を伴っていたりすることがある。

皮疹は，皮膚のみならず内臓疾患を表現してい単純に紅斑と記載していくと病態を正確に表することが多く，非侵襲性に観察できるため，患者ことにならないため，滲出性紅斑，丘疹様紅斑，の疾患を診断していく上で有用である。その代表

蕁麻疹様紅斑などの表現も用いられる。中心が正的な皮疹である紅斑は，感染症や膠原病，悪性腫

常皮膚のようになっていたりすることから，環状瘍などのデルマドロームとしてみられることが多紅斑，遠心性に拡大する紅斑，中心治癒傾向など

いため，形態と分布などを理解して診断を進めての動的な補足をすることも，病態を理解する上でいくことが大切である。

有効である。

はじめに皮膚所見を表す際に決められた用語はあるが，Ⅱ．紅斑を呈する疾患
皮疹に紅斑を呈する疾患は，紅斑症に分類されただそれらを用いるだけでは疾患を理解すること

る疾患以外にも，湿疹類，血管炎，薬疹，水疱症，にはならず，何が起きているかを推察できるよう

炎症性角化症，自己免疫疾患や血球系悪性腫瘍なになることで，疾患を鑑別し診断に至ることがでど，表１のように多岐にわたる 2）。

きる。
本稿では，全身疾患への関連が深い紅斑について，どのように考えていくか，疾患を取り上げて
解説する。

Ⅲ．診

断

1．紅斑に対する診断の進め方
紅斑をきたす疾患は多くあるが，発生時期と経過，形状と部位により，臨床的にある程度，疾患

Ⅰ．紅斑とはを絞っていくことは可能である。

紅斑とは，真皮内血管，特に毛細血管の拡張，充血により生じている隆起や，陥凹などを生じて1）浸潤細胞が炎症性の場合と腫瘍性の場合があり，また炎症細胞の種類については組織所見を含めていない皮疹のことである 。ほとんどの場合に炎考えないといけない場合があるため，皮膚生検は症細胞浸潤を伴っており，実際には膨疹様に少し有用である。しかし炎症所見は，生検する時期，部位により多様な所見がみられるため，臨床的にKey words
紅斑，悪性腫瘍，膠原病＊Teruyuki Mitsuma：一宮市立市民病院皮膚科 /愛知県皮膚科医会

病態か，ある程度の鑑別をあげる必要がある。その上で，病変初期と思われるところからすべきか，炎症がもっとも激しく起きていると思われるとこ
ろからすべきか，検討して皮膚生検を実施する。

現代医学 68 巻 1 号

134

令和 3 年 6 月（2021）

表 1 紅斑を呈する疾患
紅斑症に分類されているもの
多形滲出性紅斑
遠心性環状紅斑
遠心性丘疹状紅斑
血管神経性環状紅斑
慢性遊走性紅斑
自己免疫性環状紅斑
匍行状花環状紅斑
壊死性遊走性紅斑
持久性隆起性紅斑
Sweet 病ベーチェット病
結節性紅斑
Gibert ばら色粃糠疹
手掌紅斑
点状紅斑

湿疹，皮膚炎に分類されるもの 疹，アトピー性皮膚炎，自家感作性皮膚炎，皮脂欠乏
湿性湿疹，しいたけ皮膚炎
血管炎
ANCA 関連血管炎，持久性隆起性紅斑
蕁麻疹様血管炎，好酸球性多発血管炎性肉芽腫症
結節性多発動脈炎，急性苔癬状痘瘡状粃糠疹
薬疹
水疱症
紅斑性天疱瘡
ジューリング疱疹状皮膚炎
炎症性角化症
斑状類乾癬，滴状類乾癬
急性痘瘡状苔癬状粃糠疹
自己免疫疾患に伴う紅斑
全身性エリテマトーデス，強皮症，限局性強皮症，皮膚筋炎，シェーグレン症候群，関節リウマチ
代謝疾患に伴う紅斑
ポルフィリン症
肉芽腫症
Annular elastolytic giant cell granuroma
汎発性環状肉芽腫

腫瘍
肥満細胞症
皮膚形質細胞増多症
菌状息肉症
セザリー症候群
皮膚 T 細胞リンパ腫
白血病等の皮膚浸潤紅斑を呈する疾患は，皮膚炎から腫瘍まで幅広い。

2．紅斑の見方
境界が明瞭か不明瞭か。炎症疾患において，真（文献 2 より引用）ていることがあり，代表的な疾患が湿疹である。
また，水疱症も鑑別にあげる必要がある。

皮の浮腫，血管拡張や血管周囲の細胞浸潤が強い

浸出液は，掻破などによりびらんが生じている

ときには紅斑の境界がやや不明瞭になる。一方で，場合や表皮海綿状態となっている場合にみられる。

interface dermatitis などが主で，表皮境界部の一圧痛を伴う紅斑は，脂肪組織の炎症を伴ってい部にのみ強く反応する多形滲出性紅斑の初期，固る結節性紅斑などでみられることが多い。環状に定薬疹，乾癬のような紅斑は境界が明瞭になる。

広がる紅斑は，遠心性環状紅斑
（図２A）
などの皮

3．紅斑の色調

膚限局性以外に，内臓疾患を伴うものも多い。浸真皮，特に浅層の稠密な炎症細胞浸潤があると潤を触れる特徴的な膠原病に伴う紅斑
（図２B）
や，

暗赤色調になり，血管周囲の浮腫や真皮浅層の浮内蔵腫瘍の合併が多い壊死性遊走性紅斑，匍行状腫を伴うと鮮やかな紅斑となる。

花環状紅斑などでみられる。

真皮表皮境界部の炎症が辺縁に波及し拡大していくものは，中心部が皮膚色になっていたり，紫斑を伴っていたりして不均一な紅斑となる（図１
A）。一部の炎症細胞が表皮向性をもって集簇す
る菌状息肉症などは，均一な紅斑になっていることが特徴である（図１B）。
4．他所見があるか

ほ こう

上記に加え，皮疹の分布，広がりなどを観察していく。
中枢側から末梢に拡大していく場合には，ウイルス性発疹症，中毒疹，多形紅斑などがある。
粘膜や末梢側や局所にとどまる場合には，固定
薬疹，接触皮膚炎などがある。
局所から全身に広がっていく場合には，id

一部に丘疹か水疱を伴っているか。掻痒によりreaction（最初に生じた皮疹に対する自己免疫反掻破された紅斑は，
一部丘疹や小水疱，
鱗屑を伴っ応が起こり，同様な紅斑が周りに増えていく病グラフ：紅斑を呈する疾患

A

B

図１ 紅斑の色調
A の紅斑は，中心が辺縁に比べてやや暗赤色であるのに対し，B の紅斑は均一な色調である。

A

135（筆者提供）

B

図２ 他所見がみられる紅斑
A：紅斑の中心が淡い色調で，辺縁が濃くなっている。B：紅斑の辺縁が堤防のように隆起して，触診で硬く触れる部分を認める。
（筆者提供）態のことで，虫刺症後などでみられる）などがあ

標的薬の隆盛に合わせて，サイトメガロウイルス

げられる。

や EB ウイルス（Epstein-Barr virus）などの再活性露出部に生じている紅斑は，日光過敏をきたす疾患，虫刺症や接触皮膚炎を含む外的要因による皮膚炎が多い。

Ⅳ．各論（代表的な疾患，症状）
1．ウイルス感染
水痘のような特徴的な皮疹，麻疹のような特徴的な経過を示すもの以外，粟粒状紅斑などのように注意する必要がある。
発熱など全身症状を伴う場合には，薬疹の中でも薬剤性過敏症症候群（DIHS）も視野に血液検査
を行う。
2．薬 疹
中枢性から末梢に向かい急激に広がる紅斑が，一般的によく見る皮疹であるが，末梢や粘膜から始まる固定薬疹などもある。

な皮疹を呈すると，薬疹と鑑別することは難しい。

多形紅斑型薬疹，DIHS，スティーブンスジョ

季節，年齢や経過などで判断するが，近年の分子ンソン症候群など，急激に悪化する病態もあり得現代医学 68 巻 1 号

136

令和 3 年 6 月（2021）

るため，多形紅斑における標的状病変の広がりやも期待できるため，しっかり診断してからの治療

粘膜疹の有無，発熱などの全身症状に注意する。

を行うことが重要である。

3．多形滲出性紅斑

5．T 細胞リンパ腫

上記の薬剤性以外では，通常ウイルスや溶連菌

通常，炎症細胞にあたるリンパ球が腫瘍の主体

感染に伴い生じることが多く，感染症の確認と急となっているため，紅斑を呈しており，他の炎症性増悪に注意する。また，水疱症の初期に濃淡の性疾患と誤診されることがある。

ある紅斑を呈することがあるため，皮膚生検や抗代表的な菌状息肉症の臨床症状は，境界明瞭な体検査，場合によっては蛍光抗体なども行う。皮

均一の色調を呈する紅斑が，自覚症状と関係ない

膚 生 検 を 行 う 際 に は， 病 変 の 初 期 部 分 よ り

ところに生じていることが特徴であるため，主訴interface dermatitis を起こし，表皮細胞の孤立細のある部位以外も詳細な観察が必要である。特徴

胞壊死を起こしているところを狙って，紅斑の中的な紅斑を呈していることは病理組織で確認でき

心や暗赤色部から採取すると，よりわかりやすいる。T 細胞は表皮向性があるため，表皮細胞に海3）所見が得られる 。

綿状態がほとんどなくても，表皮細胞間に浸潤し

4．結節性紅斑て微小膿瘍を起こす。真皮の細胞浸潤の強いとこ

表皮真皮境界部の炎症がなく，真皮主体の炎症細胞浸潤で，皮下脂肪組織にまで炎症をきたす場

ろは表皮の変化があるところに限局しているため，
このような臨床症状を呈している。

合に結節性紅斑の皮膚所見を呈する。いわゆる結HTLV（ヒト T 細胞白血病ウイルス）による皮節性紅斑は感染症に伴うものが多いが，
薬疹，ベー膚 T 細胞リンパ腫については，皮疹が紅斑だけチェット病，Sweet 病，サルコイドーシスなどのでなく，結節を同時に認めるなど，菌状息肉症に

4）

肉芽腫症に伴うものもある 。

比して皮疹の多様性がある。血液検査と病理組織

また似たような皮疹を呈するものとしては，真検査，T 細胞レセプター再構成の確認が重要で，

皮血管周囲の細胞浸潤ということで，ANCA（抗特に T 細胞レセプター再構成については，十分好中球細胞質抗体）
関連血管炎，結節性多発動脈炎，な組織採取が必須である。

持久性隆起性紅斑などがあり，脂肪組織炎が主体

6．膠原病の紅斑となる深在性ループス，バザン硬結性紅斑なども鑑別していく必要がある。

代表的な紅斑は環状紅斑で，抗 SS-A 抗体陽性の皮膚エリテマトーデスやシェーグレン症候群な皮膚生検で病変の主座がどこにあるか，血管炎

どでみられ，浸潤を触れ，遠心性に拡大するのがが動脈炎か静脈炎であるか，脂肪組織炎が脂肪中特徴的である。日光過敏と関連のある蝶形紅斑は，隔主体か脂肪組織主体かなどで診断をつけていく。

全身性エリテマトーデスや皮膚筋炎でみられるが，ANCA 関連血管炎は毛細血管からの炎症もある

皮膚筋炎の場合に，紅斑が鼻唇溝を超えて脂漏性ため，紫斑や結節性紅斑様の皮疹など多様性があ

皮膚炎のように見えることが多い。内眼角の紅斑る。結節性多発動脈炎などの血管炎の紅斑は大豆

も皮膚筋炎に特徴的である。指の鱗屑を伴う紅斑

大程度の大きさで，いわゆる結節性紅斑よりは小は，関節部であるといわゆるゴットロン徴候，関さい。動脈炎や静脈炎など血管炎を起こしている

節のあいだであると凍瘡様で，全身性エリテマため，下腿に生じることが一般的で，サルコイドー

トーデスやシェーグレン症候群でみられることがシスなどの肉芽腫は外的刺激の多いところにでき多い。爪囲紅斑もいずれの膠原病でも認め，通常ることより，皮疹の分布と大きさの多様性から，は手湿疹との鑑別として意義がある。

ある程度推測できる。

7．内臓疾患に伴う紅斑

皮膚生検は皮下脂肪組織を十分含めて採取する

悪性腫瘍との関連は，特徴的な皮疹を呈する匍

ことが重要で，血管炎を疑う場合には複数カ所の行状花環状紅斑や，TiF1γ抗体陽性皮膚筋炎でみ生検も行われることが望ましい。安静で一部改善られるような上背部のショールサインなどがある。

グラフ：紅斑を呈する疾患

137

紅皮症を呈している場合にも内臓悪性腫瘍を伴っしやすいため，皮疹を理解し，患者に何が起こっていることがあり，手掌や足底の過角化や高好酸ているのかを見極めることが，疾患の診断におい球血症を伴う場合には，全身検索が必要である。

て重要である。

高グルカゴン血症や糖尿病，低栄養状態に伴う壊死性遊走性紅斑は，肛門周囲や陰部，間擦部，口囲などに紅斑を生じ，びらんとなることも多く，栄養状態や血清亜鉛などを測定することが有用である。
糖尿病では膠原線維の生成異常をきたすため，
汎発性環状肉芽腫や反応性穿孔性膠原症などを呈することがあり，皮膚生検で診断できる。
アルコールの長期摂取や C 型肝炎などでみられる晩発性皮膚ポルフィリン症は，前腕など露光部に小水疱，びらんを伴う紅斑がみられる 5）。

おわりに
皮疹をきっかけに内臓疾患が確認されることは日常診療でよくある。皮膚症状は非侵襲性に観察

利益相反
本論文に関して，筆者が開示すべき利益相反はない。

文献1）大 塚 藤 男 ほ か： 皮 膚 科 学 第 10 版 . 金 芳 堂， 京 都 .
2016；p86-87.
2）玉置邦彦ほか：最新皮膚科学大系第 4 巻 . 紅斑・滲出
性紅斑 紫斑 脈管系の疾患 . 中山書店，東京 . 2003；
p1-10.
3）光谷純郁ほか：多形紅斑 . 日皮会誌 2007；117：12791285.
4）中村晃一郎：結節性紅斑と鑑別となる皮膚疾患 . 日皮会誌 2007；110：1287-1294.
5）玉置邦彦ほか：最新皮膚科学大系第 18 巻 . 全身疾患と皮膚病変 . 中山書店，東京 . 2002；p2-88.

現代医学 68 巻 1 号

138

令和 3 年 6 月（2021）

グラフ

ECG の読み方（１）自動診断の利点と欠点，および予後の推定
渡 邉 英 一＊内容紹介ている。現在，12 誘導心電図をはじめ，モニター
心電図，ホルター心電図，長時間イベント心電図，

心電図検査
（ECG）
は，安全かつ簡便で，短時間着用型心電図など，用途に応じて多種多様な心電で行える，すぐに結果が得られる，くり返し行え計が使用されている。さらに最近では，心房細動

る，情報量が多いなど，数多くの利点があり，さを検出できるアップルウォッチが「家庭用医療機

まざまな臨床の場で用いられている。

器」
として承認された。このように日常臨床に広心電図記録後に表示される自動診断は，循環器

く浸透している心電計であるが，その自動診断のを専門としない医療従事者にとっては頼もしい

精度は 100％とは言えず，循環器医のオーバー

助っ人である。しかし，自動診断は完璧ではなく，リードが必要となる場合がある。

ときに不適切な判断を下すおそれもある。また，

そこで，心電図自動診断の正確性，信頼性，臨循環器を専門としない医療従事者は，自動診断が床的有用性を高めることを目的に，2015 年に「心何を意味しており，その診断結果から次に何をす

電図自動診断を考える会」（代表：日本医科大学

べきか，悩むことも多いのではないだろうか。

名誉教授・加藤貴雄先生）が設立された。以降，同そこで本シリーズでは，健診や日常臨床でしば会は心電図自動診断の現状とその問題について検しば遭遇し，その判断に迷う心電図について述べ討を続けている 1）～3）。今回，同会で検討された内る。初回の本稿では，心電図自動診断の利点や欠容を含め，心電図自動診断の利点や欠点について

点，心電図による予後推定の可能性について述べ

述べる。

る。

はじめに

Ⅰ．心電図自動診断の歴史と不適切診断
今日，至極当然のごとく使用されている心電図

心電計は，心臓病の診断や治療に不可欠な検査

自動診断は，約 60 年前に米国で研究が開始された。

機器である。非侵襲的，かつ，くり返し心電図を

その後，本邦においても研究が重ねられ，産学共記録できることに加え，自動診断機能によりすぐ同研究を通して，実用化に至った。数多の研究のに結果が得られることから，循環器科のみならず，

中でも，安井・岡島らを中心とする名古屋大学グ

術前検査や健診などのさまざまな場面で用いられ

ループの貢献が大きかった 1）。年月を経て，現在

Key words
期外収縮，心房細動，心筋梗塞，ペーシングスパイク，
人工知能＊Eiichi Watanabe：藤田医科大学ばんたね病院循環器内科の自動診断精度は，フクダ電子によると健診では95%，臨床では約 80% とされ，正常範囲の診断は確定的とも言えるレベルになっている 4）。
心電図自動診断のシステムについて，簡単に説

グラフ：ECG の読み方（１）自動診断の利点と欠点，および予後の推定

A

房室ブロックの誤診（1.1%）
ページングスパイクのその他
見落とし（7.8%）（1.6%）
心房細動の誤診（4.9%）
WPW症候群の誤診（8.8%）
洞性・異所性P波の見落とし（10.1%）

B
洞性/異所性P波
の見落とし
（6%）

心室頻拍の誤診
（1%）

その他
（2%）

房室ブロックの
誤診
（6%）
心筋梗塞の
過剰診断
（29.3%）

ST-T変化の見落とし（13.6%）

期外収縮の誤診（11.9%）
脚ブロック/軸偏位の不適切診断
（11%）

139

ペーシング
スパイク
の見落とし
（40%）

心房細動の誤診（17%）

期外収縮の誤診（26%）（5万件中1,108件: 2.2%）（3,501件中140件: 4.6%）

図１ 心電図自動診断における不適切診断の統計
A：健診例における不適切診断心電図の内訳。
「心電図自動診断を考える会」
において収集された 20～50 代の一般企業社員５万例の結果
B：市立秋田総合病院の自動診断解析結果。2015 年の３カ月間の結果。健診例（A）の約２倍に当たる 4.6％に不適切診断が認められた。主に調律判読に注目して解析された。診断精度は有病率（検査前確率）によって異なるため，健診と病院の別集団を示した。
（A：文献 3 より引用，B：文献 10 より引用）

明する。心電計にはコンピュータが内蔵されてお

解析結果
（B）
を示す。

り，心電図記録が終了すると，ただちに自動診断

一般企業の社員健診（図１A）における不適切所を行う。たとえばフクダ電子の 12 誘導心電図の見は，心筋梗塞の過剰診断（29.3％），ST-T 変化場合，8 誘導の心電図波形（サンプリング周波数の見落とし（13.6％）の順で頻度が高かった。これ

500Hz，最小分解能 4.88µV，10 秒間）を数値化し，は，それぞれ胸部誘導の R 波高が低いこと，S 波

ノイズやドリフトを補正した上で波形計測し，の終点あるいは T 波の始点の同定が困難なこと

メーカー独自のアルゴリズムを用いて診断を下す。

が 原 因 で あ る と 思 わ れ る。 さ ら に，normal

しかしながら，P 波や R 波の波高が低い場合や，

variant であるⅢ誘導や aVF 誘導の Q 波を認識し筋電図や交流障害などのノイズが混入した場合なて，下壁梗塞と診断していたものもあろう。

どは波形認識がうまく成されず，診断精度が低下

一方，一般病院（図１B）
においてもっとも頻度する。そのため，循環器を専門としない医療従事の高い不適切所見は，ペーシングスパイクの見落者は，自動診断の限界として，不適切な自動診断としであった（40％）
。これは一般企業の社員健診が成される頻度やパターンを把握しておくことがとは異なり，ペースメーカ植込み患者の心電図検

重要である

2, 5）

。

査が多かったためと考えられる。なお，期外収縮

図１に，「心電図自動診断を考える会」
においての誤診，心房細動の誤診，洞性 / 異所性 P 波の収集された，一般企業の社員健診５万例の結果

見落としについては，両者共に頻度が高かった。

（A）と，一般病院で集計された不適切な自動診断

図２に，不適切所見の具体例を示す。

現代医学 68 巻 1 号

140

令和 3 年 6 月（2021）

る場合が多かった。例として，PR 間隔，PQ 間隔，

Ⅱ．心電図自動診断で使用される用語の整理

PR 時間，PQ 時間などがあげられるが，本ステー

従来，心電図自動診断に使用されていた用語にトメントでは，これらを「PR 間隔」に統一するよは，「所見名」と「診断名」が混在しており（例：PRう示した。さらに，推奨用語と非推奨用語を定め

延長は所見名，第１度房室ブロックは診断名），

ると共に，新たな所見名や診断名を導入した（例：

これが循環器を専門としない医療従事者を混乱さ

早期再分極，J 波，促進心室固有調律など）。詳せてきたことは否めない。

細は，文献 5 を参照されたい。

そこで，「心電図自動診断を考える会」
では，心Ⅲ．心電図による予後の推定

電図自動診断に示される用語について討議し，コンセンサスステートメントを発表した 5）。これま

本邦では，学校検診，職場検診，市民健診などで，心電計メーカーごとにさまざまな用語が使用の健康診断がいたるところで実施され，心電図検されていたため，同一所見であっても表記の異な査が行われる機会が多い。このように，健常と思

A

B

Ⅰ

V1

Ⅱ

V2

Ⅲ

V3

aVR

V4

aVL

V5

aVF

V6

Ⅰ

V1

aVR

V4
V2
aVL

Ⅱ

V5

1cm/mV

Ⅱ

V3

aVF

Ⅲ

25mm/s★

1.0 s

1cm/mV

★

0.6 s

V6

1cm/mV

1cm/mVグラフ：ECG の読み方（１）自動診断の利点と欠点，および予後の推定

C

Ⅰ

aVR

Ⅱ

aVL

Ⅲ

aVF

V1

141

V4

V2
V5
V3
V6

図２ 心電図自動診断における不適切診断
A：心房細動 + 前壁中隔梗塞。70 歳男性。細動波の電位が低く，ＲＲ間隔に大きな差がないため，自動診断は洞調律と判断した。
前壁中隔梗塞の疑いも記載されていた。このような場合，自覚症状と心不全の有無を確認する。さらに専門医を受診させ，塞栓症
予防やアブレーションを含めた治療方針を決定するのが望ましい。
B：洞調律と心房頻拍。心電図下段の★は洞調律 P 波で，▲の P 波極性は，Ⅱ，Ⅲ，aVF で陰性であることより，冠静脈洞起源と思われる。また，洞調律時のＲＲ間隔（1.0 秒）は心房頻拍（0.6 秒）の約 2 倍であることより，自動診断は洞房ブロックと判読したと考えられる。自覚症状を確認し，専門医の受診前に，ホルター心電図で心房頻拍の発生頻度や総心拍数を確認するとよい。
C：心房粗動。ＱＲＳ幅が広く，ＲＲ間隔が一定であること，頻脈（164/ 分）であることより，自動診断は心室頻拍と判読したと考えられる。Ⅱ，Ⅲ，aVF には粗動波がみられており，2：1 の伝導比である。紹介元で，発作性心房細動に対してシベンゾリンを投与されて以降，頻脈と動悸が増悪した。Ic 群薬による副作用であり，心房細動と心房粗動に対してカテーテルアブレーションを行っ
た。
（自験例）

Survival plot

1,000

0
1

0.875

心電図異常の数

生存率︵％︶

2
0.750
3
4

0.625

5
0.500

0.0

2.3

4.5

6.8

9.0

追跡年（年）

図３ 心電図所見と予後推定
29,320 例の退役軍人を平均 7.5 年間追跡した。Cox 解析の結果，予後予測の独立因子として，左室肥大
（2.4）
，右室肥大
（2.8）
，完
全右脚ブロック（1.3），完全左脚ブロック（2.5），心室内伝導障害
（1.8）
，Q 波
（2.0）
，ST 低下
（1.9）
，心房細動
（1.4）
，左房負荷
（2.0）
，
右軸偏位
（1.8）
，左軸偏位
（1.3）
，QT ｃ間隔 >450ms（1.9）が明らかになった。異常の所見の総数（図中の 0～5）により，予後が推定できる。
（ ）内はハザード比（文献 7 より引用）

われる者を対象として心電図検査を定期的に行っないこと，心電図異常に対して追加検査を行うこている国は，世界を見てもごく少数である。

とによる医療コストの増加，侵襲的検査を行った

米国予防医学作業部会は，心血管疾患リスクの低い者には心電図検査を実施しないことを推奨し6）場合に生じる合併症のリスクを総合的に評価した結果である。

ている 。これは，心電図検査による疾患の早期低いコストパフォーマンスと少ないエビデンス

発見が予後改善に結びつくというエビデンスが少の中でも，本邦では健診における心電図検査を実現代医学 68 巻 1 号

142

施し続けると思われるが，それでも得られる利点とは何であろうか。ひとつは，予後改善につながると思われる疾患を検出することであろう（例：
心房細動，左脚ブロック，重度の左室肥大，先天性 QT 延長症候群，突然死の家族歴のあるブルガダ症候群など）。もうひとつには，生命予後の推定があげられる。心電図異常所見は，一つひとつを見ると予後への影響は小さいかもしれないが，複数を有すると予後不良となることが示されており，そのような場合に追加検査を促す機会が得られることは利点と考えられる（図 3）7）。最近は，
大量の心電図データを収集し，そこに機械学習を応用して，心房細動や脳梗塞の発生，さらに総死
亡の予測など，多くの研究が成されている 8, 9）。
本邦の大量の心電図検診データは，将来さまざまな研究に応用できる可能性がある。

おわりに先人たちの努力により，心電図自動診断はこの60 年で長足の進歩を遂げたが，未だ完成の域には達していない。各心電計メーカーは自動診断技
術について改良し続けるであろうが，従来の方法
では，もはや限界のように思われる。今後は，デー
タベースとなる心電図を可能な限り多く収集して，人工知能の技術を取り入れた次世代型自動診断技術の開発が望まれる。
次回以降の「グラフ ECG の読み方」では，健診や日常臨床でしばしば遭遇する心電図を例にあげ，
いかに対処すべきかを述べていきたい。

令和 3 年 6 月（2021）

利益相反
本論文に関して，筆者が開示すべき利益相反はない。

文献1）加藤貴雄ほか：心電図自動診断の精度評価ならびに有用性向上へのアプローチ 第１報：心電図自動診断に用いられる診断名・所見名の検討 . 心電図 2019；39：
69-84.
2）加藤貴雄ほか：心電図自動診断の精度評価ならびに有用性向上へのアプローチ 第 2 報：汎用心電計による自動診断精度の現状と問題点 . 心電図 2019；40：263271.
3）加藤貴雄ほか：汎用心電計による心房細動関連不適切診断の現状と問題点 . 心電図 2021；41：5-13.
4）フクダ電子ホームページ：心電計物語 －熱き憶い出－．
https://www.fukuda.co.jp/company/about/history_e10.
html5）平岡昌和：心電図自動診断の限界 . 心電図 2015；35：
149-155.
6）Curry SJ, et al；U.S. Preventive Services Task Force：
Screening for cardiovascular disease risk withelectrocardiography：recommendation statement.
JAMA 2018；319：2308-2314,
7）Tan SY, et al：A simplified clinical electrocardiogram
score for the prediction of cardiovascular mortality.
Clin Cardiol 2009；32：82-86.
8）Raghunath S, et al：Prediction of mortality from 12lead electrocardiogram voltage data using a deepneural network. Nat Med 2020；26：886-891.
9）Raghunath S, et al：Deep Neural Networks Can
Predict New-Onset Atrial Fibrillation From the 12Lead Electrocardiogram and Help Identify Those at
Risk of AF-Related Stroke. Circulation 2021；143：
1287-1298.
10）小野園美ほか：生理検査システムを導入してー心電計
による自動解析結果の現状と対応ー. 第 39 回秋田県医学検査学会 2015；46.

オピニオン：新型コロナウイルスワクチン開発は新しい物語となるか

143

オピニオン

新型コロナウイルスワクチン開発は新しい物語となるか
直 江 知 樹＊

はじめに

せたもの）
を決定し，25 日後には動物実験を開始。
3 月，5 月，7 月にはそれぞれ，第 I 相，第Ⅱ相，本原稿を 4 月中旬に書いているが，本邦の新型第Ⅲ相試験を開始している 1）。1 年も待たずしてコロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチンの接ワクチンが成功するとは，誰が予想できただろう

種が，海外と比べて著しく遅いことがニュースでか。

大きく報じられている。一方，人口 100 人当たり

ビオンテックやモデルナという聞き慣れない

114 回のワクチン接種を行ったイスラエルでは，メーカーが一番乗りであったことにも驚かれたの

新規感染者数が激減したというから希望も見えてではないだろうか。ビオンテック社は，Uğur

きた。同時に，変異株と免疫回避が新たな懸念とŞahin と そ の 妻 Özlem Türeci（図 １）に よ って，もなっている。

2008 年にドイツ・マインツに創業されたバイオベ

本稿では，本邦のニュースでは取り上げられるンチャーである。夫婦はいずれもトルコ系である

ことのない，COVID-19 ワクチン開発の背景に焦が，いまやドイツビジネス界のスターという点で点を当ててみたい。

も注目された。
Sahinはもともと血液内科医であり，Ⅰ．ｍ RNA ワクチンはベンチャーによって先駆けられた

私の古くからの知人であるザールラント大学（当時）の Michael Pfreundschuh のポスドクでもあった。創業後は個別化がん免疫療法の開発に力を入2020 年 12 月に，ファイザー/ ビオンテックとれており，mRNA ワクチンに関する多くの特許

モデルナのｍ RNA ワクチンの第Ⅲ相試験成績が，を有している。しかし後述するように，SARS-N Engl J Med 電子版に相次いで掲載された。私は，

CoV-2 に関するノウハウを得たのは，ファイザー

その優れた発症予防効果だけでなく，開発の迅速との共同研究によるものであろう。

さに大いに驚いた。

一方，モデルナ社のルーツは，2010 年，ハーバー

た と え ば モ デ ル ナ 社 の ケ ース で は，SARS-

ド大学の Derrick J. Rossi らによる大学発ベンCoV-2 ゲノムシークエンスが中国から公開された

チャーである。Rossi は再生医療や幹細胞医療を翌朝（2020 年 1 月 13 日）に，スパイク（S）タンパ手がける中で，mRNA を用いた分化に関する特

ク質ワクチン構造（後述するが，人工的に変異さ許も数多く出している。2018 年に Rossi は，ニューヨークのバイオベンチャーへ移籍し，新生モデル
ナ社はベンチャーキャピタルから多額の投資を得＊Tomoki Naoe：国立病院機構名古屋医療センター/「現代医学」編集委員長て，mRNA 医薬品開発会社として生まれ変わっている。

現代医学 68 巻 1 号

144

令和 3 年 6 月（2021）

図１ 「Science」Vol 370,Issue 6523（2020 年 12 月 18 日号）と「TIME」（2021 年 1 月 18 日・1 月 25 日号）の表紙（筆者提供）

さて，両者の mRNA ワクチン技術は大いに評

しかし外来性の mRNA は，そのままではきわ

価 さ れ，Science 誌 の“Breakthrough of the year

めて不安定であり，治療レベルのタンパク質発現2020”に選ばれた（図１）。両者のワクチンを調べが 得 ら れ る の は 難 し い と さ れ て き た。 ま た，てみると共通点が多い。たとえば，mRNA に修mRNA は生体に自然免疫反応を惹起することも飾核酸・シュードウリジンを使っている点，S タ

大きなハードルである。そのため，mRNA を分ンパク質に人工的変異を入れている点などである。

解から守り，標的細胞内へ届けるための DDS

これら開発のキーとなった技術は，いつ誰が開発（drug delivery system），高い翻訳効率をもつ

したのか，簡単にレビューしてみよう。

mRNA5'Cap 構造付加，アミノ酸コドンの最適化，

Ⅱ．mRNA ワクチンの開発キーポイント：Ψウリジン

そして自然免疫反応を制御する修飾核酸など，実に多くの技術開発が必要とされている 1）。
では，上記技術に寄与した研究者の中でも，筆生体の遺伝情報は，「DNA →（転写）→ mRNA →頭にあげるべきは誰であろうか。米国アレルギー（翻訳）→タンパク質」の順に伝達されるというセ感 染 症 研 究 所（National Institute of Allergy and

ントラルドグマを考えれば，mRNA はワクチン

Infectious Diseases：NIAID） 所 長 の Anthony

としてだけではなく，たとえば欠損する特定のタ

Fauci は，COVID-19 ワ ク チ ン に 関 す る 論 説 で，ンパク質を補充するなどの医薬品となるのではな

ペンシルベニア大学の Drew Weissman と Katalin

いかというアイデアは目新しいものではない。ワ

Kariko の名前をあげている 2）。2008 年に彼らは，クチンとして利用する場合，従来のようなウイル

RNA の中のウリジンをシュード
（Ψ）
ウリジン
（図

スの増殖・精製・不活化といった時間と労力のかか２）に変換することで，自然免疫反応を抑制できる工程が不要になるばかりか，変異ウイルスにもることを見出している 3）。論文共著者には，自然迅速に対応できることがメリットとなる。ウイル

免疫の権威である大阪大学の審良静男らの名前もスベクターや DNA を用いる方法に比べると，宿ある。この仕事は，その後の RNA 創薬にとって主ゲノムに入り込む危険性が少なく，安全である

ブレイクスルーとなる研究で，ファイザー/ ビオ

とも考えられている。

ンテックおよびモデルナにもライセンス供与されオピニオン：新型コロナウイルスワクチン開発は新しい物語となるか

O

145

O
NH

HO
O

O

OH OH
ウリジン
uridine（U）

NH

NH

HO
O

O

OH OH
シュードウリジン
pseudouridine（Ψ）

図２ ウリジンとシュードウリジンの構造

摘されているが 1），そのメカニズムについては十ている。
話は逸れるが，Ψウリジン変換を調節すること
で抑制性 T 細胞を誘導し，抗原特異的な免疫を分明らかにはされていない。ワクチン開発が失敗する原因のひとつと言われている。

抑制するワクチンも報告されており，こちらも大話 は 古 く な る が，respiratory syncytial virus

変興味深い。いずれにせよ，mRNA ワクチンが（RSV）が見出された 10 年後の 1960 年代に，RSV成功した現在，多くのバイオ医薬品メーカーが，ワクチンの臨床開発が行われた。しかし抗体が誘mRNA 医薬品創製に向けて，しのぎを削ってい

導されても，接種後の RSV 感染を防げないどこることは間違いなさそうである。

ろか，病態の悪化や死亡例もあったようである。

Ⅲ．SARS-Cov2 スパイクタンパク質に入れられたプロリントリック

NIAID の Barney Graham と，ポスドクであった
Jason McLellan（現・テキサス大学）
らは，失敗した原因をウイルスエンベロープタンパク質 F のSARS-Cov2 が細胞に感染するときには，ウイル

３D 構造に求めた（エンベロープタンパク質 G がス粒子表面の S タンパク質（三量体）
が細胞表面の誘導する過剰な 2 型免疫応答との説も有力であ受容体（ACE2）に結合するため，S タンパク質を免る）。彼らは，F タンパク質がウイルス不活化に疫原として，この結合を阻止する（すなわち中和用いたホルマリンによって Postfusion 型になるこ

活性のある）抗体を作り出すことを目的に，ワクと，アミノ酸を置換して立体構造の安定化が保てチン開発が行われている。しかし，話は単純ではることを報告した。ちなみに RSV ワクチン開発

ない。S タンパク質は，ACE2 と結合前（Prefusion）

は 未 だ 成 功 は し て い な い。 こ の 研 究 の あ と，と結合後
（Postfusion）
では，その３D 構造が大きく

SARS や MERS コロナウイルスでは，S タンパク4）

異なるのである（図 3） 。中和活性の抗体を作る質のループ構造部位に 2 個のプロリン置換を行う

ためには，Prefusion 型 S タンパク質の免疫が必要と，Prefusion 型の 3D 構造を安定させることがで，どのように３D 構造を安定化するのかが課題できるという重要な発見を行っている 5）。

となる。

彼らの特許出願を調べると，RSV の F タンパ

一方，Postfusion 型に対する抗体は，中和活性

ク質構造安定化特許が 2011 年，SARS コロナウを示さないばかりか，抗体依存的エンハンスメン

イルスと MERS コロナウイルスの S タンパク質

ト（ADE）を惹起する危険性も考えられる。ADEへのプロリン置換特許が 2016 年に提出されていのメカニズムについては最近，抗体の Fc 領域とる。もしも SARS や MERS の出現と，彼らの研

免疫系細胞の Fc 受容体（特に CD32B）の関与も指究がなかったら，今回のワクチンはまだまだ先の現代医学 68 巻 1 号

146

令和 3 年 6 月（2021）

ACE2
Postfusion SARS-CoV（SARS-CoV receptor）
spike

Prefusion SARS-CoV
spike
Open
ClosedVirion
図３ S タンパク質 Prefusion 型と Postfusion 型
SARS-CoV-2 の細胞への侵入は，S タンパク質（Prefusion 型）が細胞側の ACE2 受容体（ブルー）と結合することによって開始され，結合後にダイナミックな構造変化が起きて，Postfusion 型へと変化する。
（文献 4 より引用改変）ことであったに違いない。ちなみに，このプロリ臨床開発の難しさなど，開発の障壁となる理由はン置換技術は，モデルナ，ファイザー，ジョンソ

いくらでも見出すことができよう。また，ボストン＆ジョンソンなどの企業も利用している。

ンなどのバイオテッククラスターでは，強力なおわりにリーダーや頭脳が集積し，イノベーションを起こすだけの資金を集めているが，これらが乏しいの

NIAID 所 長 の Anthony Fauci が Science 誌 にも事実であろう。しかし国際情勢が変化する中，寄せた論説で，「COVID-19 ワクチンの非常に有効

海外のワクチンを待っているだけでよいものだろなワクチンが開発されたスピードと効率，そしてうか。国民的な議論が巻き上がることを期待する

何 百 万 人 も の 命 を 救 え る と い う 可 能 性 は，と共に，基礎研究の重要性を訴えていく必要があ

COVID-19 の数十年前から脚光を浴びていない基るのではなかろうか。

礎科学，前臨床，臨床科学を含む，並外れた学際的な取り組みによるものです。 COVID-19 パンデミック物語が書かれるときには，米国が行った持続的かつ頑健な研究事業の価値を再認識するためにも，この歴史を忘れないことが重要です」と述べている 2）。
さて気になるのは，本邦の COVID-19 ワクチン開発である。アンジェスや第一三共が臨床開発を進めているものの，周回遅れはいかんともしがたい状況である。パンデミックへの関心の薄さ，基礎研究への少ない投資，学際的な取り組みへの壁，

利益相反
本論文に関して，筆者が開示すべき利益相反はない。

文献1）Krammer F：SARS-CoV-2 vaccine in development.
Nature 2020；586：516-527.
2）Fauchi AS：The story behind COVID-19 vaccine.
Science 2021；372：109.
3）Kariko K, et al：Incorporation of pseudouridine intomRNA yields superior nonimmunogenic vector withincreasedtranslational capacity and biological stability.
Mol Ther 2008；16：1833-1840.

オピニオン：新型コロナウイルスワクチン開発は新しい物語となるか

4）Ismail AF, et al：SARS-CoV-2 spike behavior in situ: a
Cryo-EM images for a better understanding of the
COVID-19 pandemic. Signal Transduction andTargeted Therapy 2020；5：252-253.

1475）Pallesen J, et al：Immunogenicity and structures of arationally designed prefusion MERS-CoV spile antigen.
PNAS 2017；114：E7348-E7357.

148

現代医学 68 巻 1 号

令和 3 年 6 月（2021）

オピニオン

がんゲノム医療の現状と課題
安 藤 雄 一＊「がんゲノム医療」という言葉をよく耳にするよ患者の臨床情報を用いて，解析結果に臨床的な意うになった。本邦におけるがんゲノム医療は，

義づけが行われ，C-CAT 調査結果として，各中

2018 年 2 月のがんゲノム医療中核拠点病院の指定

核拠点病院あるいは拠点病院に設置されているエと，それに続く連携病院と拠点病院の整備によっ

キスパートパネルに返却される。エキスパートパて，その基盤が構築された。そして 2019 年 6 月に，ネルは，腫瘍内科医，遺伝医学や病理学の医師，

がん遺伝子パネル検査（以下，パネル検査と略す）

分子遺伝学の専門家，遺伝カウンセリング技術をが保険収載され，いよいよ具体的に動き始めたと有する者などで構成され，C-CAT から返却され言える。

る結果をもとに，患者の治療方針について報告書

2020 年 4 月現在，パネル検査を保険診療としてを作成する役割をもつ。連携病院は，それぞれ紐実施している医療施設は，12 のがんゲノム医療

づいている中核拠点病院または拠点病院のエキス

中核拠点病院，33 の拠点病院，161 の連携病院にパートパネルに報告書の作成を依頼する。

限られている。愛知県内では，名古屋大学医学部

最後に，エキスパートパネルの報告書をもとに，附属病院が中核拠点病院，愛知県がんセンター病患者が担当医から説明を受けてパネル検査は完了

院が拠点病院の指定を受けており，県内の国指定する。パネル検査では，ときに遺伝性乳がん卵巣のがん診療連携拠点病院の多くが連携病院である。

がん症候群（HBOC）やリンチ症候群などの遺伝性パネル検査の保険適用は，標準治療が終了して腫瘍（遺伝性腫瘍症候群）の可能性が判明することいるか，終了することが予想され，検査結果が判がある。そのような場合には，遺伝カウンセリン

明したあとに，治験や臨床試験を含めたがん治療

グを含めた適切な対応が必要になる。がんゲノムを受けられる程度に良好な状態の患者である。

医療の実践には，腫瘍内科学や分子生物学に加えパネル検査の実際は，適切なインフォームドコ

て，今後は臨床遺伝学の専門性も求められる。

ンセントの後，まず対象患者の検体（腫瘍組織とこのように，実施できる施設は限られていると血液の両方，または腫瘍組織のみ）
が医療施設かはいえ，パネル検査はすでに日常診療の一部であら外部の検査施設に送られる。
そして，
次世代シー

り，今後一層重要な役割を担うであろう。一方，

ケンサーで解析されたゲノム情報は，がんゲノム

現在のパネル検査には多くの課題もある。まず，

情報管理センター（C-CAT）に送られる。すなわち，検査後に何らかの治療選択肢が提示される患者は

解析結果は一般の外注検査のように，医療施設に

ほんの 1 割程度に留まり，大半の患者にとってはは直接返却されない。

役立たないのである。提示される選択肢は，治験

C-CAT では，医療施設から並行して送られるや臨床試験に登録しなければ実施できないか，既承認であっても保険適用外の薬剤を使用する治療ばかりであり，実際に治療にたどり着くまでの＊

Yuichi Ando：名古屋大学医学部附属病院化学療法部

ハードルも高い。パネル検査をオーダーしてからオピニオン：がんゲノム医療の現状と課題

149

患者に結果が説明されるまでにおよそ１カ月半は多くの患者にとってパネル検査がその後の治療にかかるため，病状の進行によっては，治験や臨床

つながらないこと，つまりその出口戦略であるこ

試験の適格基準を満たさないこともある。さらにとは明らかである。現在のがんゲノム医療では，

パネル検査は，標準治療が終了しているか，終了

研究的側面の強いパネル検査を日常診療の中で行することが予想される患者が対象であることを考い，その結果に基づいて研究的な治療を実施せざえれば当然ではあるが，提示される治療は，効果るを得ない。がんゲノム医療が，患者にとって真や安全性がまだ十分には検証されていないものばに実効性のある医療であるためには，新規薬剤のかりである。

開発はもとより，日常診療と研究を峻別しつつも，EBM（evidence-based medicine）を叩き込まれた臨床医にとっては違和感があるが，疾患の病態と分子生物学的な合理性，薬物の作用機序等を考慮しながら，乏しいエビデンスの中で治療方針を選択せざるを得ない。このような現状を考えると，現在のがんゲノム医療のもっとも重要な課題は，治療選択においては臨機応変に柔軟な対応ができる新たな仕組みも必要であろう。

利益相反
本論文に関して，筆者が開示すべき利益相反はない。

150

現代医学 68 巻 1 号

令和 3 年 6 月（2021）

オピニオン

角膜移植術進化論
平 野 耕 治＊

角膜は，眼球のもっとも前方に位置する透明での全層角膜移植術の成功例となった。その後，ロ

ドーム型の形状の組織であり，上皮，ボウマン層，

シアの Vladimir Filatov が，屍体眼からの角膜移実質，デスメ膜，内皮の 5 層で形成されている。

植を考案・実践し，現在に至る角膜移植術の方法

強膜と共に，眼球の外壁を成して眼内組織を防護論を確立している。

する（防禦），眼内に光を入れる
（透光）
，強い凸レ
ンズである
（屈折）
という３つの機能をもつ。

本邦では 1957 年（昭和 32 年）に，岩手医科大学の今泉亀徹が，屍体角膜での全層角膜移植術に成角膜移植は，疾患によりこれらの機能が障害さ功しているが，これはフライングであった。
「屍れた場合の治療手段で，２つの目的で行われてい体損壊」に問われることとなってしまったのである。ひとつは「光学的角膜移植」
で，外傷や感染性る。この「盛岡事件」がきっかけとなり，1958 年

角膜疾患による角膜混濁や，角膜が変形して網膜に「角膜移植に関する法律」が施行され，これを受に像を結ばない状況に対して，視機能の改善目的

けて全国にアイバンクが設立されてきた。現在はで行われる。もうひとつは「治療的角膜移植」で，54 のアイバンクで，ドナーからの角膜の提供を

角膜潰瘍の穿孔や，角膜輪部不全など，現在進行受け，角膜移植を実践する医療機関に公平に斡旋

中の前眼部疾患の病勢を抑えるために行う。

し，そしてドナー登録者を募るという役割を担っ角膜移植のアイデアは，紀元前 2000 年頃のエて活動している。

ジプト文書にも記載があるが，具体的な術式の記

Zirm の時代から 100 年以上を経て，現在は全録は，1789 年にフランスの Pellier de Quency が，層での角膜移植だけでなく，角膜の傷んだ部分だ

ガラス製の人工角膜を縫着する手術手技を報告

けを選択的に補填するパーツ移植が行われるようしたのが最初である。Luis Pastuer が細菌学の基になった。この流れの中で，培養上皮の移築によ礎を築く 100 年も前のことで，同じ年にはフランる眼表面の再建や，培養内皮細胞の移植など再生

ス大革命が起きている。この手技がアイデアだけ医学の適用が進められているが，2021 年現在，

で，実際には執刀されていなかったのが幸いなこ

主に治療的角膜移植に用いられている段階であり，とである。

光学的角膜移植術には，角膜実質やデスメ膜を含1905 年 12 月 7 日 に チ ェコ の オ ロ モ ウ ツ で，Eduard Konrad Zirm が，化学眼火傷により両眼んだ組織の移築が必要であるため，現時点ではドナーからの角膜の提供が不可欠である。

の視機能を失っていた 45 歳の男性に，外傷によ

残念ながら角膜は，法律上はあくまで「組織」
でる強膜穿孔で失明していた 11 歳の少年の角膜をはなく「臓器」であるため，眼球摘出を行うのは、

移植し，これが世界で初めての，ヒトからヒトへ

医師に限られる。これが，年間の角膜移植を必要とする推定患者数約 5,000 に対して，国内のアイバンクからの提供角膜数が約 1,000 に留まってい＊

Koji Hirano：藤田医科大学ばんたね病院眼科

る要因のひとつと考えられ，米国のように，非医オピニオン：角膜移植術進化論

師による眼球摘出が容認される法環境の整備，あ151

世に名を残すこととなった。

るいは再生医学の発展が望まれるところである。

なお，“Pellier de Quency”など，カタカナではところで，角膜移植術で用いられるトレパンとどのように記載すればよいのかわからない名前がいう器具で組織を打ち抜く手技（trephination）をあるため，本稿では欧米人の名前についてはアル考案したのが，英国の Erasmus Darwin (1731～

ファベットで記させていただいた。ちなみにチェ

1802 年 ) である。彼の孫である Charles は，「進化

コの現地では，“Eduard Konrad Zirm”
は，
“エドゥ

論」
で有名なチャールズ・ダーウィンその人である。

アゥルド コンラゥルド ツィルム”みたいな発音

実は Erasmus 自身も進化論のアイデアをもってをされていた。

いたとのことだが，医師，博物学者，詩人，哲学者と，多才で多忙すぎたためか，そのアイデアを実証しての発表には至らなかったようである。そのため，医者には向いていなかった孫のほうが後利益相反
本論文に関して，筆者が開示すべき利益相反はない。

現代医学 68 巻 1 号

152

令和 3 年 6 月（2021）

オピニオン

我が国の新型コロナウイルス感染症の入院患者数は欧米に比べて非常に多い
石川

はじめに

薫＊

2021 年 4 月 21 日時点での欧州，北米の 31 カ国と 日 本 を 比 較 し た ま と め で あ る。 我 が 国 の本原稿は，英国変異株による第 4 波の真っ只中

COVID-19 感染者の入院患者数が感染者数に比べである 5 月の大型連休中に書いているが，大阪府，て非常に多いことが，表中の入院患者 / 新規感染

兵庫県などで新型コロナウイルス感染症

者比からわかる（ブルガリアに続いて第 2 位の多（COVID-19）
患者数の急増から病床が逼迫し，「医さ）。蛇足になるが，我が国は入院患者数のほか，療崩壊」がメディアなどで大きな話題になってい人口当たりの累積感染者数，死亡数はよい意味で，る。一部のコメンテーターからは，「本邦では病PCR 検査数，ワクチン接種数は悪い意味で少なく，床数が充分なのに入院できない」のは「医療従事者

欧米 31 カ国を尻目に第 1 位である。また，高齢の怠慢である」と匂わせるような発言まで飛び出者人口，人口当たり病床数，平均寿命も第 1 位でしている。これに対して医療サイドからは，
「ベッ

ある。

ドはあっても人がいない」，「日本は小規模の民間

英国，米国を例にとって時系列で見た COVID-19

医療機関の占める割合が多く，かつ厳重な感染防の人口 100 万人当たりの新規感染者数，入院患者御を必要とする新型コロナの受け入れは経営的に数の推移を我が国と比較して図１に示した。英米も難しい」
等の反論も行われている。

での入院患者数は時系列の中で新規感染者数を上

本稿では，病床の逼迫に関する議論の中でほとんど取り上げられることのない，欧米諸国に比べ非常に多い我が国のコロナ患者の入院数について紹介してみたい。なお，ここでいう入院数は重症患者の ICU 収容数や新規入院患者数ではなく，入院中である在院患者数を表している。

Ⅰ．Our World in Data1）より

回らないが，我が国では一貫して入院患者数が新規感染者数の約 2 倍である。

Ⅱ．我が国の入院患者数はなぜ多いのか
当初，COVID-19 は感染症法の中の「指定感染症」に位置づけられ，感染陽性と診断された全例が保健所に届けられ，原則入院となった。しかし，感染の広がりからその都度，政令によって「入院勧

COVID-19 の入院患者数，重症の ICU 収容数に告・措置の対象」
は変更されてきた経緯がある。令関する国際的なデータは，欧州と北米に限って

和3年（2021 年）2 月の新型インフルエンザ等対策

Our World in Data にアップされている。表１は，特別措置法等の一部改正によって，COVID-19 は「指定感染症」
から「新型インフルエンザ等感染症」に変更されたが，表２の令和 2 年（2020 年）10 月＊Kaoru Ishikawa：後藤 - 太田 - 立岡法律事務所

24 日に示された「入院勧告・措置の対象」にいまも3904899

271849383783945

68147687

67886004

60461828

Germany

FranceUnitedKingdom

Italy547836331002647

625976341250

Iceland54212424937796

NorwayIreland

Luxembourg

5459643

Slovakia

8758995540718

Finland13265395792203

Denmark

Cyprus6948445

Bulgaria

Estonia

8655541

Israel18862029006400

Austria

2078932

9660350

Hungary

Latvia10099270

SwedenSlovenia

31342310196707

Portugal

4105268

10708982

Czechia

272229111589616

Belgium

Croatia

17134873

Netherlands

Lithuania

244695

19237682

Romania

6362

65604

58865

11878911298323406723653310913737747384797

245562392913837492600089757360924340832255160986196016914510711037009

115505337846605

37742157

PolandCanada441106854362293222888

31862094

126476458

UnitedStates

18643

104803

67205

89548

59900

112590

86887

76347

49556

20131

69139

15304

42395

56547

96758

66629

78399

91525

81620

150328

82847

84685

53905

30604

71829

64585

64978

79771

38467

96259

4332

者数

積感染

染者数

Japan

人口

万対比累

累積感

人口 100

29

788

295

1109

2079

4176

3802

6692

4856

734

11304

899

2466

15618

6346

9997

25787

13863

16952

28711

23867

17202

26793

23761

63473

11799712757710204680938

569637

9737

死亡数

累積

85

1259

337

836

1102

2009

1397

1630

983

135

2070

162

426

2248

733

1110

2669

1373

1662

2681

2059

1004

1393

630

1677

1952

1879

1497

966

1721

77

積死亡数

万対比累

人口 100

12

181

802

451

556

713

1039

2207

370

504

624

262

762

1762

129

2269

3669

5565

485

2820

3550

8218

2937

8593

13911

13672

2534

32208

19678

62962

4365

平均）

間移動

者数
（1 週

新規感染

36

290

915

340

295

343

382

538

75

93

114

47

132

254

15

252

380

551

48

263

306

480

153

228

368

226

37

473

235

190

35

移動平均）

数
（1 週間

規感染者

万対比新

人工 100

表１ 日本と欧州，北米の 31 カ国との入院患者数，ICU 患者数などの比較

3

112

291

426

603

631

1065

2201

182

212

1603

142

191

8598

270

1417

8097

2144

397

3967

3078

1792

4351

30706

25860

1892

30954

39947

11279

患者数

入院

9

179

332

321

320

304

391

536

37

39

294

26

33

1237

31

157

838

212

39

370

266

105

115

811

428

28

454

121

89

院患者数

万対比入

人口 100
染者

0.2

0.6

0.4

0.9

1.1

0.9

1.0

1.0

0.5

0.4

2.6

0.5

0.3

4.9

2.1

0.6

2.2

0.4

0.8

1.4

0.9

0.2

0.5

2.2

1.9

0.7

1.0

0.6

2.6

/ 新規感

在院患者

34

39

60

153

47

35

41

765

99

551

409

110

867

935

822

1436

1325

3076

276

5959

4970

9910

1230

患者数

うち ICU

54

45

45

74

10

6

7

110

11

61

40

11

81

81

48

75

35

51

4

87

59

30

10

患者数

ICU

万対比

人口 100

人口 100

人口に占

987

4152

5447

942

1122

551

997

420

877

918

5869

788

344

1831

3286

489

987

1049

373

802

355

924

2120

1234

83

検査数

PCR

20

19

22

11

19

22

14

18

21

18

26

20

8

62

21

35

20

16

22

15

26

19

19

49

20

22

40

1

接種人数

ワクチン
割合

14

14

13

19

20

19

19

20

14

17

15

21

20

21

12

19

19

20

22

19

19

19

18

17

17

23

19

20

21

15

27

以上の

人当たり 人当たり める 65 歳

人口 1 千

3

5

3

5

6

5

7

6

3

4

6

3

3

7

3

7

7

2

3

7

6

3

7

3

7

3

3

6

8

3

13

病床数

人当たり

人口 1 千

83

82

81

79

75

81

76

78

82

82

78

82

81

75

83

82

77

83

82

79

82

82

76

82

79

84

81

83

81

79

85

寿命

平均

（文献 1 より引用）

46483

94278

32415

29481

25064

31401

29524

22670

67335

64800

30155

40586

46683

18563

33132

45437

26778

46949

27937

32606

42659

48473

23313

44018

27216

35220

39753

38606

45229

54225

39002

GDP

当たり

1人

2021 年 4 月 21 日時点

オピニオン：我が国の新型コロナウイルス感染症の入院患者数は欧米に比べて非常に多い

153

現代医学 68 巻 1 号

154

令和 3 年 6 月（2021）

900
人口万対比新規感染者数 在院患者数

100

800

Japan new̲cases̲smoothed̲per̲million
Japan hosp̲patients̲per̲million
UK new̲cases̲smoothed̲per̲million
UK hosp̲patients̲per̲million
US new̲cases̲smoothed̲per̲million
US hosp̲patients̲per̲million

700
600
500
400
300
200
100

/1

2/

17
20
/
20 12/
31
21
20 /1/1
21
4
20 /1/2
21
8
20 /2/1
21
1
20 /2/2
21
5
20 /3/
11
21
/3
/
20
25
21
/4
20
/8
21
/4
/2
2

3

19

2/

/1

20

20

20

20

図１ 日本と英国 , 米国の新規感染症者数と入院患者数の推移（註）
入院患者数は新規入院患者数ではなく，入院中の在院患者数である。

20

5

1/

1/

/1

/1

20

20

20

20

8

/1

0/

22

4

0/

/1

20

20

20

0

/2

/9

20

20

7

/1

/9

20

20

3

/2

/8

20

20

0

/1

/8

20

20

20

6

/3

/1

/7

/7

20

20

20

8

20

20

20

/7

/2

/4

20

20

/6

/1

1

/6

/2

20

20

/5

20

20

20

20

/5

/7

0

（文献 1 より引用）

表２ 入院勧告・措置の対象① 65 歳以上の者②呼吸器疾患を有する者③腎臓疾患，心臓疾患，血管疾患，糖尿病，高血圧症，肥満その他の事由により臓器等の機能が低下しているおそれがあると認められる者④臓器の移植，免疫抑制剤，抗がん剤等の使用その他の事由により免疫の機能が低下しているおそれがあると認められる者⑤妊婦⑥現に新型コロナウイルス感染症の症状を呈する者であって，当該症状が重度または中等度である者⑦上記①〜⑥までに掲げる者のほか，新型コロナウイルス感染症の症状等を総合的に勘案して医師が入院させる必要があると認める者（新型コロナウイルス感染症診療の手引き 第 4.2 版 . 2021.2.19 より引用）

変更は加えられていない。

る COVID-19 感染療養者の状況の推移をまとめた。

無症候感染者，軽症であっても，65 歳以上の残念ながら，入院患者を無症候 / 軽症と中等症に高齢者は「入院勧告・措置の対象」となる現在の立区分したデータはない。筆者が調べた範囲では，て付けが，本邦の入院患者数を非常に多くしていこの区分を行って入院患者数を公表しているのは，る大きな要因と筆者は考える。厚生労働省による

47 都道府県中，愛知県，神奈川県，茨城県に限「療養状況等及び入院患者受入病床数等に関するられる。愛知県での本年に入ってからのデータを2）調査」のデータ をもとに，図２に我が国におけ

図 3 に示した。COVID-19 療養者の全体の約 1 割

オピニオン：我が国の新型コロナウイルス感染症の入院患者数は欧米に比べて非常に多い

（％）
100

155

7,000

90

6,000

80
確認中
社会福祉施設
自宅療養
宿泊施設
入院（ICUを除く）
ICU
新規感染者数（1週間移動平均）

60
50
40

4,000
3,000

30

2,000

20

1,000

10

0

令和2年

7日
5月

7日
4月

7日
3月

7日
2月

7日
1月

12

月

月
11

7日

7日

7日
月

9月

10

7日

7日
8月

7月

7日

7日
6月

5月

7日

0

令和3年

図２ 我が国の COVID-19 感染者の療養形態の推移（文献 2 より筆者作成）
​

（％）
100

700

90

入院調整中

80

宿泊施設

70

中等症/入院60

新規感染者数（1週間移動平均）

600

自宅療養
軽症・無症候/入院

500
400
300

40
30

200

20

100

10

0

日
17
5月

3日
5月

日
19
4月

5日
4月

3月

2日

8日
3月

日
2月
22

8日
2月

日
1月
25

日
1月
11

28

日

0

月

新規感染者数

重症/入院

50

12

新規感染者数

5,000

70

令和3年
図３ 愛知県の COVID-19 感染者の療養形態の推移（筆者作成）

156

現代医学 68 巻 1 号

令和 3 年 6 月（2021）

を占める無症候，軽症の入院感染者が，合併症を場合，私見の提言に従っても，現在の確保病床数有する，あるいは妊婦の感染者とは考えがたく，

では少なすぎる。なお，本来の意味での「医療崩壊」

そのほとんどは高齢者と思われる。

である重症者を ICU に収容できない事態への対Ⅲ．
「在院患者が多くてなぜ悪い，手厚い対応が日本の超過死亡を防いでいる」との意見に対してなるほど妥当な意見である。しかし，COVID-19の上陸から 1 年以上経過し，感染者数が急増，欧米諸国並みに徐々に近づいている現在，そして今後に関しては，その意見は甘いと筆者は考えている。私見（提言）は，「無症候，軽症患者は全例を，中等症，重症への進展を早期に察知する体制の整った宿泊施設に保護，隔離し，病院への入院は中等症，重症に限定すべき」である。もちろん，筆者は現在の確保病床数を増やすことに異議を唱えている訳ではない。欧米並みの感染が到来した

応については，山本尚範先生の論考に詳しいので参照されたい 3）。

利益相反
本論文に関して，筆者が開示すべき利益相反はない。

文献1）Coronavirus (COVID-19）Hospitalizations - Statistics
and Research - Our World in Data
2）厚生労働省：療養状況等及び入院患者受入病床数等に関する調査について（mhlw.go.jp）
3）山本尚範：コロナ禍で医療崩壊に向かう日本を救う打開策，集中治療・救急専門医が提言 . News&amp；
Analysis. ダイヤモンド・オンライン（diamond.jp）

「

現

代

医

学

」 誌

編

集

委

員

会

喬

市

委員長兼編集責任者
直
江
知
樹
顧
伊

稲
関

垣
戸

好

東

重

問
光

中

副委員長兼編集者
佐
藤
寿
一
中
村
二
郎

宏
孝

委
安
豊
山

藤
嶋
内

雄
英
一

一
明
信

稲
仁
若

川

福
田
林

員
齋
藤
菱
田

繁
和
彦

正
俊

杉

伸
仁

浦

治
士

担 当 副 会 長
杉
田
洋
一
担
小

寺

泰

当

理

弘

事
大

令和 3 年 6 月 16 日

輪

芳

裕

発行

愛知県名古屋市中区栄 4 丁目 14 番 28 号
公益社団法人 愛知県医師会
発行者

柵

木

充

明

東京都千代田区神田神保町 2 丁目 14 番地 朝日神保町プラザ
制

作

合同会社 クリニコ出版

一

充

杉
平

村
野

公
耕

也
治