特集：がん薬物療法 Update25

特集

ホルモン受容体陽性 HER2 陰性転移・再発乳がんにおける CDK 4/6 阻害薬の位置づけ

中 野 正 吾＊

内容紹介

はじめに

近年，ホルモン受容体陽性 HER2（human epidermal

本邦において，乳がんは年々増加している。国立がgrowth factor receptor type 2）
陰性転移・再発乳がんのん研究センターがん対策情報センター「がん登録・統治療薬として，内分泌療法と併用されるサイクリン依計」によると，日本人女性の 9 人に 1 人が生涯で乳が存性キナーゼ 4/6 阻害薬（CDK 4/6 阻害薬）が開発さんに罹患するとされ，2020 年において，がん罹患数れた。細胞周期を停止させることにより，抗腫瘍効果は 92,300 人，がん死亡数は 15,500 人と予測されている。

をもたらす分子標的薬である。国際共同，無作為化，乳がん薬物療法においては，ホルモン受容体，HER2，二重盲検，プラセボ対照の大規模第Ⅲ相試験により有Ki-67 の発現の多寡により５つのサブタイプに分けら効性，安全性が確認され，本邦においては 2017 年にれ，この分類に基づき薬剤が選択される。転移・再発

パルボシクリブ，2018 年にアベマシクリブが承認を乳がんにおいては，約 6 割がホルモン受容体陽性受けた。好中球減少症や下痢などにおいて Grade 3 以

HER2 陰性であるが，生命を脅かすような病態がない上の有害事象が認められるため，副作用のマネジメン

限り，化学療法と比較して副作用のより少ない内分泌トが重要である。間質性肺疾患の出現にも注意を要す療法から開始することが推奨されている。

る。エビデンスの程度，益と害のバランス，患者の希近年，内分泌療法と併用される分子標的薬であるサ望などを勘定した上で，より早い段階で使用すること

イクリン依存性キナーゼ 4/6 阻害薬（CDK 4/6 阻害薬）が望ましい。

が開発された。大規模な臨床試験により有効性と安全

本稿では，CDK4/6 阻害薬の薬理作用および臨床的性が示され，ホルモン受容体陽性 HER2 陰性転移・再意義について述べるとともに，2020 年に WEB 改訂さ発乳がんに対する治療戦略がここ数年で大きく様変われた乳癌診療ガイドラインをもとに，本邦におけるりした。乳癌診療ガイドライン 2018 年版が 2020 年 8

CDK4/6 阻害薬の位置づけについて概説する。

月に改訂された（乳癌診療ガイドライン 2020 年 WEB改訂版）
が，CDK4/6 阻害薬の位置づけが変更となった。
我々，乳がん診療に携わるものとして大きな関心事のひとつであるため，今回のテーマとして取り上げた。

Key words
ホルモン受容体陽性 HER2 陰性乳がん，CDK 4/6 阻害薬，パルボシクリブ，アベマシクリブ＊

Shogo Nakano：愛知医科大学乳腺・内分泌外科

本稿では CDK4/6 阻害薬の薬理作用および臨床的意義，乳癌診療ガンドラインをもとに本邦におけるCDK4/6 阻害薬の位置づけについて概説する。

現代医学 67 巻 2 号26

令和 2 年 12 月（2020）

ER
内分泌療法GOMサイクリンD1

G2

CDK4/6

E2F

G1R点

P

RbS

P
E2F

CDK4/6阻害薬

PPRb

図１ 細胞周期調節機構と CDK4/6 阻害薬と内分泌療法の作用点

Ⅰ．細胞周期，チェックポイント機構

Ⅱ．CDK4/6 阻害薬

細胞周期は細胞分裂期（M 期）と，間期である DNA

CDK4/6 阻害薬は，アデノシン三リン酸（ATP）とサ複製期（S 期），G1 期，G2 期の 4 相と，可逆的に細胞イクリン D-CDK4/6 複合体との結合を競合的に阻害し，周期を終了した G0 期より成る。細胞周期の過程で何Rb のリン酸化を強力に阻害することで，細胞周期をらかの異常を感知すると，細胞周期を停止するチェッG1 期で停止させる。ER 陽性乳がん細胞を用いた in

クポイント機構により制御される。特に，G1 期からvitro およびモデル動物を用いた in vivo 試験において，S 期 移 行 の G1/S チ ェック ポ イ ン ト は 制 限 点

CDK4/6 阻害薬のサイクリン D-CDK4/6 複合体に対す（restriction point : R 点）として知られており，細胞る高い選択性および抗腫瘍効果が示され 5～7），これま周期の律速段階である 1）。このため生体内の多くのでにパルボシクリブ，アベマシクリブ，ribociclib（国細胞は G1 期に留まり，何らかの DNA 損傷があれば，内未承認）が開発された。

DNA の修復完了を待って S 期に進む。R 点における本邦においてパルボシクリブは，2017 年 9 月にホ細胞周期の進行においては，サイクリン D，CDK4/6

ルモン受容体陽性かつ HER2 陰性の手術不能，また活性，retinoblastoma tumor suppressor protein（Rb），は再発乳がんに対する内分泌療法との併用として承認

転写因子 E2F が関与する（図１）。

された。内分泌療法との併用下で，1 回 125mg を 1

CDK4/6 はサイクリン D と複合体を形成し，腫瘍増殖抑制因子である Rb のリン酸化により転写因子E2F を活性化させ，G1 期から S 期への進行に必要な
2）

日 1 回経口投与とし，3 週間服用し，1 週間休薬をくり返す。
アベマシクリブは，2018 年 9 月にパルボシクリブ

遺伝子群の転写を開始させる 。多くのがん腫においと同様の効能・効果として承認された。こちらも内分て，サイクリン D-CDK4/6-Rb を含む経路の異常が認泌療法との併用下で，1 回 150mg を 1 日 2 回，連日められ，増殖シグナルに依存せずに細胞分裂が進むこ経口投与する。いずれの薬剤も，投与開始 2 カ月間はとがわかっている。

2 週間ごとに採血，問診を行い，副作用の状況を見て

Estrogen receptor（ER）
シグナルは，サイクリン D1遺伝子の転写を活性化する。ER 陽性乳がんにおいては約 20% でサイクリン D1 遺伝子増殖がみられ，約休薬，減量を行う。

Ⅲ．CDK4/6 阻害薬の臨床成績50％でサイクリン D1 蛋白の高発現が認められる 3）。

パルボシクリブ，アベマシクリブにおいては，ホルまたサイクリン D1 は，ER 転写を活性することで，モン受容体陽性 HER2 陰性進行乳がんの患者を対象に，

ER 陽性乳がんのサイクリン D1 依存性が高まること

４つの国際共同，無作為化，二重盲検，プラセボ対照4）が知られている 。の大規模第Ⅲ相試験が行われた。いずれもプライマリーエンドポイントである無増悪生存期間（PFS）の 1.5

特集：がん薬物療法 Update

一次治療

二次治療

三次治療

ET

ET

ET

ET

ET

ET

ET ※

ETET

① De novo ステージⅣ

②再発
晩期再発
術後ET終了後12カ月以上経過して再発
早期再発
術後ET中の再発もしくは術後ET終了後12カ月未満で再発27

図２ 臨床試験に登録された CDK 4/6 阻害薬＋アロマターゼ阻害薬の治療ライン
実線：PALOMA-2 試験，点線：MONARCH 3 試験
※非ステロイド性アロマターゼ阻害薬の投与歴のある症例は除外
ET：endocrine therapy

一次治療

二次治療

三次治療

ETET

ETET

ETETETETET① De novo ステージⅣ

②再発
晩期再発
術後ET終了後12カ月以上経過して再発
早期再発
術後ET中の再発もしくは術後ET終了後12カ月未満で再発

図３ 臨床試験に登録された CDK 4/6 阻害薬＋フルベストラントの治療ライン
実線：PALOMA-3 試験，点線：MONARCH 2 試験
閉経前・閉経周囲期患者には，LHRH 作用薬を併用～2 倍以上の延長効果を示した（図２，３）。

セボ＋フルベストラント併用投与群に 2：1 で割り付

1．PALOMA-2 試験
666 例の全身抗がん療法歴のない閉経後進行乳がん患者が，パルボシクリブ＋レトロゾール併用投与群と，プラセボ＋レトロゾール併用投与群に 2：1 で無作為に割り付けられた。PFS の中央値はパルボシクリブ +レトロゾール投与群で 27.6 カ月，プラセボ + レトロゾール投与群で 14.5 カ月であり，ハザード比は 0.563（p<0.0001）であった 8）。

けられた。閉経前・閉経周囲期患者（全体の 21%）には2．PALOMA-3 試験
521 例の内分泌療法抵抗性の進行乳がん患者が，パルボシクリブ＋フルベストラント併用投与群と，プラ投 与 群 で 28.0 カ 月 で あ った。 ハ ザ ード 比 は 0.81

LHRH 作動薬が投与された。化学療法が 1 レジメン，内分泌療法が 2 ライン以上も許容された。PFS の中央値はパルボシクリブ＋フルベストラント投与群で9.5 カ月，プラセボ＋フルベストラント投与群で 4.6 カ月であり，ハザード比は 0.46（p<0.0001）であった 9）。
全生存期間（OS）はパルボシクリブ＋フルベストラン
ト投与群で 34.9 カ月，プラセボ＋フルベストラント（p=0.09）と，プラセボ群に対しパルボシクリブ群にOS の延長がみられたが，統計学的には有意差を示す

現代医学 67 巻 2 号

28

令和 2 年 12 月（2020）

表１ CDK4/6 阻害薬の有害事象
事象

好中球減少

貧血

下痢

疲労悪心

全 Grade（%）

Grade3以上（%）

全 Grade（%）

Grade3以上（%）

全 Grade（%）

Grade3以上（%）

全 Grade（%）

Grade3以上（%）

全 Grade（%）

Grade3以上（%）

PALOMA-2（文献 8）

79.5

66.4

24.1

1.8

26.1

1.4

37.4

1.8

35.1

0.2

PALOMA-3（文献 9）

81.0

65.0

28.0

3.0

21.00

39.0

2.032.00MONARCH 2（文献 11）

46.0

26.5

29.07.2

86.4

13.4

39.9

2.745.1

2.7MONARCH 3（文献 14）

43.723.8

31.5

7.082.3

9.5

41.3

1.841.3

1.2

試験名ことはできなかった 10）。

理可能である。発現時期の中央値は初回投与から約 13．MONARCH 2 試験
669 例の内分泌療法抵抗性の進行乳がん患者が，ア
ベマシクリブ＋フルベストラント併用投与群とプラセボ + フルベストラント併用投与群に 2：1 で割り付けられた。閉経前・閉経周囲期患者（全体の 16％）にはLHRH 作動薬が投与された。化学療法や 2 ライン以上の内分泌療法は許容されていない。PFS の中央値はアベマシクリブ＋フルベストラント投与群で 16.4 カ月，プラセボ＋フルベストラント投与群で 9.3 カ月，ハザー
ド比は 0.553（p<0.001）
であった 11）。
またその後，事前に規定された OS の中間解析の結果，アベマシクリブ＋フルベストラント投与群で 46.7カ月，プラセボ＋フルベストラント投与群で 37.3 カ月，ハザード比は 0.757（p=0.01）と，アベマシクリブ群が有意に OS を延長させることが示された 12）。

週間であるため，投与開始時に，下痢の発症について4．MONARCH 3 試験
493 例の全身抗がん療法歴のない進行乳がん患者が，アベマシクリブ＋レトロゾールまたはアナストロゾール（非ステロイド性アロマターゼ阻害薬）併用投与群と，プラセボ＋非ステロイド性アロマターゼ阻害薬併用投与群に 2：1 で無作為に割り付けられた。PFS の中央値はアベマシクリブ＋非ステロイド性アロマターゼ阻害薬投与群で 28.1 カ月，プラセボ＋非ステロイド性アロマターゼ阻害薬投与群で 14.7 カ月，ハザード比は 0.54（p=0.000002）であった 13, 14）。

Ⅳ．副作用

十分な説明を行っておくことが大切である。
重篤な間質性肺疾患が報告されている。アベマシク
リブにおいては，2019 年 5 月 17 日に安全性速報が発出され，添付文書の警告の欄に，間質性肺炎に関する記載が追記された。またパルボシクリブにおいては，2019 年 7 月 9 日に添付文書に同様の記載が追記された。
CDK4/6 阻害薬投与前に，間質性肺疾患および既往歴の有無，胸部 CT にて間質性肺炎の病歴の有無，薬剤性肺障害のリスク因子の有無を確認しておき，呼吸困難，咳嗽，発熱などの初期症状を確認した場合は投与を中止して，胸部 CT 検査や呼吸器内科へのコンサルトが必要である。

Ⅴ．本邦での閉経後ホルモン感受性陽性転移・再発乳がん薬物療法における CDK 4/6阻害薬の位置づけ
閉経後ホルモン感受性陽性転移性乳がんの一次治療としては，従来よりアロマターゼ阻害薬が推奨されていた。Minds 診療ガイドライン作成マニュアルに基づ
き，2018 年に乳癌診療ガイドラインが改訂された 15）。
「益」と「害」を重みづけした上で「推奨とその強さ」を決定し，推奨決定会議の参加者の投票にて，推奨文に合意率を記載するという手法が新たに取り入れられた。
同時期に本邦で CDK4/6 阻害薬が承認され，「クリニカルクエスチョン（CQ）15. 閉経後ホルモン受容体陽性転移・再発乳がんに対する一次内分泌療法として何

主な副作用は，パルボシクリブでは好中球減少症，が推奨されるか？」に対し，アロマターゼ阻害薬単剤貧血，アベマシクリブでは下痢，好中球減少症，貧血，に加え，アロマターゼ阻害薬と CDK4/6 阻害薬の併肝障害などである（表１）。アベマシクリブに関する下用療法，フルベストラント 500mg 単剤が推奨された。

痢については，ロペラミドなどの止瀉薬にて多くは管いずれも「推奨の強さ：１（行うことを強く推奨する）」

特集：がん薬物療法 Update29として，3 者が並列に記載された。2019 年追補版におしていない。また，CDK4/6 阻害薬投与後の CDK4/6

いて，CDK4/6 阻害薬として，パルボシクリブに加え，阻害薬の再投与を指示するデータは存在せず，耐性機アベマシクリブが新たに付け加えられた。一方，推奨序を考慮した臨床試験が進行中である。フューチャーの強さについて変更はなかった16）。

クエスチョン（FQ20）で取り上げられている 21）。

「CQ16. 閉経後ホルモン受容体陽性 HER2 陰性転移・お再発乳がんに対する二次内分泌療法として何が推奨さわりにれるか？」に対し，アロマターゼ阻害薬抵抗性の場合

CDK4/6 阻害薬の出現により，ホルモン感受性陽性はフルベストラントと CDK4/6 阻害薬の併用療法，HER2 陰性転移性乳がんに対する治療戦略は大きく変フルベストラント 500mg 単剤が「推奨の強さ：１（行化した。PFS の改善が期待できる画期的で有効な治うことを強く推奨する）」
として，非ステロイド性アロ療選択肢である。今後，効果予測におけるバイオマー

マターゼ阻害薬耐性の場合はエキセメスタンとエベロ

カーや耐性獲得の機序の解明において，さらなる研究

リムスの併用療法もしくはエキセメスタン単剤ならびが望まれる。にタモキシフェンまたはトレミフェンの投与が「推奨の強さ：２（行うことを弱く推奨する）」
として推奨された。タモキシフェン抵抗性の場合はアロマターゼ阻害薬が「推奨の強さ：１（行うことを強く推奨する）」
として推奨された。
2018 年版の第 3 回目の改訂（2020 年 WEB 改訂版）17）において，CQ15, CQ16 の推奨が変更された。
「CQ15. 閉経後ホルモン受容体陽性転移・再発乳がんに対する一次内分泌療法として何が推奨されるか？」においては，アロマターゼ阻害薬と CDK4/6 阻害薬の併用療法が「推奨の強さ：１（行うことを強く推奨する）」，フルベストラント 500mg 単剤およびアロマターゼ阻害薬単剤がそれぞれ「推奨の強さ：２（行うことを弱く推奨する）」となった。エビデンスの程度，益と害のバランス，患者希望などが勘案され，アロマターゼ阻害薬と CDK4/6 阻害薬併用療法が，他の 2者に比べ高く推奨されることとなった（非ステロイド性アロマターゼ阻害薬服用中の早期再発は除く）18）。
骨転移単独症例や高齢者においても CDK4/6 阻害薬併用の有用性は示されているが、有効な効果予測バイ
オマーカーが存在しない現在、治療の選択においては、今後の検討課題ともされる 19）。
「CQ16. 閉経後ホルモン受容体陽性 HER2 陰性転移・再発乳がんの一次療法としてアロマターゼ阻害薬を使用したときの二次内分泌療法として何が推奨されるか？」については，フルベストラントと CDK4/6 阻害薬併用療法が「推奨の強さ：１（行うことを強く推奨する）」，フルベストラント 500mg 単剤が「推奨の強さ：２（行うことを弱く推奨する）」となった 20）。一次内分泌療法として，アロマターゼ阻害薬と CDK4/6 阻害薬の併用を行った場合，またはフルベストラント500mg 単剤療法を施行した場合の二次内分泌療法に関する臨床試験データは乏しく，最適な治療法は確立

利益相反筆者は本論文について、開示すべき利益相反はありません。

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30

現代医学 67 巻 2 号

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令和 2 年 12 月（2020）

gr.jp/guidline/2018/index/yakubutu/18）日本乳癌学会編：乳癌診療ガイドライン WEB 版 CQ15.
閉経後ホルモン受容体陽性 HER2 陰性転移・再発乳癌に対する一次内分泌療法として，何が推奨されるか？ http://
jbcs.gr.jp/guidline/2018/index/yakubutu/y2-cq-15/19）Spring LM, et al：Cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors
for hormone receptor-positive breast cancer：past, present,and future. Lancet 2020；395 (3)：817-827.
20）日本乳癌学会編：乳癌診療ガイドライン WEB 版 CQ16.
閉経後ホルモン受容体陽性 HER2 陰性転移・再発乳癌の一次療法としてアロマターゼ阻害薬単剤を使用したときの二次 内 分 泌 療 法 と し て， 何 が 推 奨 さ れ る か？ http://jbcs.
gr.jp/guidline/2018/index/yakubutu/y2-cq-16/21）日本乳癌学会編：乳癌診療ガイドライン WEB 版 FQ20.
閉経後ホルモン受容体陽性 HER2 陰性転移・再発乳癌の二次内分泌療法として何が推奨されるか？（一次内分泌療法として，アロマターゼ阻害薬単剤を行った場合は CQ16 参照）. http://jbcs.gr.jp/guidline/2018/index/yakubutu/y2fq-20/