現代医学 69 巻 2 号

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令和 4 年 12 月（2022）

臨床トピックス

COVID-19 研究
石 井～最新の話題～
誠*

5 月の第１波に至り，初めて緊急事態宣言が発出

内容紹介された。そのような中で，筆者らは，前職の慶應COVID-19 は 2019 年末に中国で報告されて以降，義塾大学病院及び各関連病院 13 施設で，第 1 波

急速に全世界に感染が広がり，2 年半以上経過しの時期に入院加療した COVID-19 患者 345 例を集た現在も社会の脅威であり続けている。COVID-19

積し，後ろ向き観察研究を行った。の重症化のリスク因子や，重症化の機序に関してパンデミック初期の頃にも，すでに諸外国から精力的に世界中で検討されているが，いまだ不明

COVID-19 の重症化リスク因子として，高齢，高な点も多い。また回復者の COVID-19 罹患後症状血圧症，糖尿病，慢性腎臓病などの基礎疾患の可（いわゆる後遺症）が社会的な課題となり，国内外能性がすでに報告されていた 1）。筆者らは，上述で研究が進められている。筆者は，COVID-19 ののように関東地方の 14 施設に COVID-19 で入院

流行初期より COVID-19 診療チームのサブリーした 345 例の，重症化のリスク因子の検討を行っダーとして診療に携わる一方で，このパンデミッた。多変量解析による死亡に至る危険因子として，ク下において，多くの臨床医や基礎研究者のサこれまで報告されている高齢，慢性腎臓病に加え，ポートを得ながら，チームとして COVID-19 の各新たに高尿酸血症が関与していることを示した

種の多施設共同臨床研究にたずさわってきた。

（図１）2）。COVID-19 の重症化機序として，いわ本稿では，筆者が関わってきた，流行初期（第ゆるサイトカインストームと呼ばれる，過剰なサ１波の頃）に重症化リスクに関する多施設共同臨

イトカイン産生による，全身での過剰炎症が重要

床研究，「コロナ制圧タスクフォース」による重症とされている。炎症や酸化ストレスが関与する疾化リスクにかかわる疾患感受性遺伝子の研究，お患（糖尿病 3）や関節リウマチ 4）等）において，高尿よび COVID-19 罹患後症状（いわゆる後遺症）の研酸血症が併存する場合，炎症や酸化ストレス反応究に関して紹介したい。

を増強させて，その死亡リスクを上昇させる事がⅠ．重症化リスクに関する多施設共同臨床研究（第 1 波）

知られている。COVID-19 においても，高尿酸血症の併存により，COVID-19 重症化の鍵とされるサイトカインストームを通じた過剰炎症がさらに国内では，2020 年 1 月に COVID-19 の国内第増幅され，死亡リスクが上昇した可能性が考えら１例が報告され，その後 4 月をピークとした 3～れる。また後述する「コロナ制圧タスクフォース」の 1,523 例の検討でも，入院時の血清尿酸値が 7.6

Key words
COVID-19，高尿酸血症，疾患感受性遺伝子，罹患後症状＊

Makoto Ishii：名古屋大学大学院医学系研究科
内科学呼吸器mg/dL 以上，あるいは 2.9 mg/dL 以下の場合は，有意にその後の侵襲的機械換気に至るリスクが高かった 5）。低尿酸血症が COVID-19 の重症化リスクとなる機序は明らかではないが，腎の近位尿細臨床トピックス：COVID-19 研究～最新の話題～73

図１ COVID-19 の重症化及び死亡リスク因子
多変量ロジスティック回帰解析にて，COVID-19 死亡リスクとして，慢性腎臓病や高齢に加えて，高尿酸血症が挙げられた。
（文献 2 のプレスリリースの図より，筆者作成）

管機能障害による尿酸再吸収低下のため低尿酸血ワイド関連解析（GWAS）を行った。65 歳未満の症に至ると推測され，その近位尿細管機能障害が重症（酸素吸入を要する）440 例と，コロナ禍以前重症化と関係している可能性がある。に集積したコントロール症例約 2,400 例を比較しⅡ．重症化リスクにかかわる疾患感受性遺伝子の研究
筆者は，上述の多施設共同研究と並行して，COVID-19 のパンデミック早期の 2020 年 5 月に，た。その結果，日本人の COVID-19 患者では，免疫機能に重要な役割を担う DOCK2 とよばれる遺伝子領域の一塩基多型（SNP）が，65 歳未満の非高齢者において約 2 倍の重症化リスクを有することを発見した（図２）6）。

未曾有の社会的危機に対し，「医学」「科学」の観次に，DOCK2 発現量に関して COVID-19 患者点から貢献すべく，感染症学，ウイルス学，分子473 人の末梢血単核細胞を用いて RNA-seq 解析

遺伝学，ゲノム医学，計算科学，遺伝統計学などを行った。COVID-19 の重症化リスクとなるアリの異分野の専門家から構成される研究チーム「コルを有する患者は有しない患者に比べ，また重症ロナ制圧タスクフォース」に当時研究代表施設慶患者は非重症患者と比べ，DOCK2 の発現量が低應義塾大学の実務担当として参画し現在も継続し，下していた。さらに，single cell RNA-seq 解析に生体試料と詳細な臨床情報を集積してきた。さらより，DOCK2 は単球系の細胞集団で発現が高く，に全国の医療従事者からも多大な協力を得て，発重症 COVID-19 患者では，健常者と比較して，単足後 6 カ月で 100 以上の施設が参加するネット球系の細胞集団で DOCK2 の発現が特に低下してワークが形成され，2022 年 7 月末現在までに 6,000いることが判明した。さらに，COVID-19 の剖検例以上の COVID-19 患者の血液検体と臨床情報を肺を用いて免疫染色による DOCK2 タンパクの発集積している。

現解析を行い，COVID-19 による肺炎では，細菌本研究チームでは，COVID-19 の重症化に遺伝性肺炎に比べ，DOCK2 の発現低下が確認された。

学的要因が寄与すると仮定し，集積した血液検体

以上の検討から，DOCK2 は COVID-19 の疾患感のうち第 3 波までの約 2,400 例に関して，ゲノム受性遺伝子であるだけなく，重症化のバイオマー

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各遺伝子変異の関連の強さ（-log10P ）

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有意水準

令和 4 年 12 月（2022）5q35

ヒトゲノム染色体上の位置
図２ 日本人集団における COVID-19 重症化ゲノムワイド関連解析
日本人 COVID-19 患者において，5 番染色体上の，DOCK2 遺伝子近傍領域（5q35）の遺伝子多型が，65歳未満の非高齢者において約 2 倍の重症化リスクを有することを発見した。
（文献 6 を一部改変引用）

カーとなる可能性を見出した。

症全般を検討する慶應義塾大学福永興壱班など，

さ ら に，DOCK2 の 阻 害 剤 CPYPP を SARS-

計 3 つの研究班で研究が開始された。筆者は福永CoV-2 感染シリアンハムスターモデルに投与する班の事務局として活動してきた。福永班では，全と，コントロール群に比べて顕著な体重減少を認

国 26 施設で第 1 波から第 3 波の期間に入院加療め，肺水腫を呈する重症肺炎が引き起こされた。

を受けた 1,000 例規模の症例を対象とする多施設

以上，DOCK2 は，SARS-CoV-2 感染に対する共同調査研究を 2022 年 3 月末日まで実施した。

宿主免疫応答に重要な役割を果たしており，その本研究では，対象となる回復者の選択にできる限機能を阻害すると SARS-CoV-2 感染が重症化するりバイアスがかからないように，各参加施設にあことが示された。今後，DOCK2 を活性化する薬

る一定の期間に入院した全患者をリストアップし剤が新たな COVID-19 の治療薬となることが期待ていただき，そのリストアップした全患者に，参される。

加施設から研究参加の案内を郵送した。研究参加

Ⅲ．COVID-19 の罹患後症状（いわゆる後遺症）を承諾した回復者は，ISO/IEC 27001 認証（情報セキュリティマネジメントシステム）を取得して
い る 開 発 業 務 受 託 機 関（Contract Research

COVID-19 の罹患後に倦怠感，呼吸困難，嗅覚・Organization: CRO）に同意書を返送いただき，以味覚障害，思考力・集中力の低下，睡眠障害など，後は CRO と回復者間でやりとりをし，代表施設多彩な症状を認めることが指摘され，2020 年 5も各施設の参加者の個人情報は取得しない形で月頃よりソーシャルメディア上で long COVID と行った。入院中及び診断 3 カ月後，診断 6 カ月後，して，COVID-19 罹患後症状（いわゆる後遺症）が診断 12 カ月後に，リコールバイアスを減らすた

取り上げられるようになり，現在も社会的問題とめに，基本的には各時点でアンケート調査（紙媒なっている。厚生労働省は，わが国の COVID-19

体 で の paper Patient-Reported Outcome: pPRO，の罹患後症状（後遺症）の実態を把握するため，

あ る い は ス マ ート フ ォン ア プ リ を 用 い た

2020 年秋に特別研究事業として，いわゆる後遺

electronic Patient-Reported Outcome：ePRO） を臨床トピックス：COVID-19 研究～最新の話題～75

分担施設

対象回復者のリスト作成

レターパックタックシールの印刷・貼付

患者さんに郵送

EDC 入力診断日の確認CRO
レターパック準備

本研究の内容の説明，参加についての案内，同意書など

回復者同意した回復者の個人コードを施設に連絡

研究同意
所定の書類を返信用封筒で返送

定期的なアンケート調査
謝金対応

アンケート回答（PRO）

図３ COVID-19 罹患後症状（いわゆる後遺症）
研究（慶應義塾大学福永興壱班）の流れ
まずは分担施設で，ある一定期間の COVID-19 で入院した全患者のリストを挙げ，各施設から回復者の自宅へ郵送で研究参加依頼を行い，研究参加の同意を得られた回復者は同意書を業務委託先の CRO に返送し，以後は回復者は CRO とアンケートなどのやり取りを行った。CRO：Contract Research Organization（開発業務受託機関），EDC：Electronic Data Capture（電子的臨床検査情報収集），PRO：Patient-Reported Outcome（患者報告アウトカム）

行った（図３）。アンケート項目には，（1）24 項目の 8），地域性，重症度，ウイルス株，ワクチン接の代表的な症状の有無，発症時期，持続期間，再種の影響，アンケート手法等によっても大きく結発形式や，（2）健康関連 QOL，抑うつ，睡眠など果は異なると考えられる。今後の更なる知見の集国際的に使用される評価尺度を用いたアンケート，積を待ちたい。

（3）仕事や収入などの社会経済状況を加えた。また参加施設からは 168 項目にわたる詳細な入院診おわりに療情報を，インターネットを使い電子的に臨床筆者がこれまでたずさわってきた COVID-19 研

デ ータ を 入 力 す る， い わ ゆ る Electronic Data

究の最近の話題に関して概説した。パンデミック

7）

Capture（EDC）
システムを用いて収集した 。

下では，臨床研究を進めることは，臨床現場の負結果は，COVID-19 罹患者の 4 割以上で診断 3担が大きく容易ではないが，そのような状況下でカ月後および 6 カ月後にも何らかの罹患後症状はも，できる限り現場に負担のない形でのシステム残存し，診断 12 カ月後の時点では全体の約 3 分構築が重要である。COVID-19 の終息はまだ見えの１（33%）の回復者が何らか一つ以上の罹患後症ないものの，将来 COVID-19 とは異なる新たなパ状を有していた。筆者らは本結果を「新型コロナンデミックが生じる可能性があり，そのような未ウイルス感染症 診療の手引き 別冊 罹患後症状の知のネクストパンデミックにも柔軟に対応できる，マネジメント」（厚生労働省）に執筆し，現在論文研究体制，社会体制が構築できるように，今から投稿準備中である。本データは中国武漢からの何想定して準備を整えることも重要と考える。

らか 1 つ以上の罹患後症状を認めた割合の報告（半年後 68％，12 カ月後 49％）よりは少ないもの現代医学 69 巻 2 号

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利益相反
本論文に関して，筆者が開示すべき利益相反はない。

文献1）Williamson EJ, et al：Factors associated with COVID19-related death using OpenSAFELY. Nature 2020；
584：430-436.
2）Ishii M, et al：Clinical characteristics of 345 patientswith coronavirus disease 2019 in Japan：A multicenter
retrospective study. J Infect 2020；81：e3-e5.
3）Xiong Q, et al：Effects of uric acid on diabetes mellitus
and its chronic complications. Int J Endocrinol 2019；9691345.
4）Chiou A, et al：Coexistent hyperuricemia and gout inrheumatoid arthritis：associations with comorbidities,

令和 4 年 12 月（2022）

disease activity, and mortality. Arthritis Care Res（Hoboken）2020；72：950-958.
5）Fukushima T, et al：U-shaped association between
abnormal serum uric acid levels and COVID-19
severity：Reports from the Japan COVID-19 Task
Force. Int J Infect Dis 2022；122：747-754.
6）Namkoong H, et al：DOCK2 is involved in the hostgenetics and biology of severe COVID-19. Nature2022；609（7928）：754-760.
7）Nakagawara K, et al：Comprehensive and long-term
surveys of COVID-19 sequelae in Japan, an
ambidirectional multicentre cohort study：study
protocol. BMJ Open Respir Res 2021 Nov；8（1）：e001015. doi：10.1136/bmjresp-2021-001015.
8）Huang L, et al：1-year outcomes in hospital survivors
with COVID-19：a longitudinal cohort study. Lancet
2021；398：747-758.