基礎老化研究 47（1）; 35－37, 2023

【奨励賞受賞者研究トピックス】

加齢が及ぼすミクログリアの機能変調と創薬標的としての可能性
中村 庸輝
広島大学・大学院医系科学研究科（薬）・薬効解析科学キーワード：Microglia、Cellular senescence、Mitochondria、Innate Immunity

２．ミクログリアと複製老化

１．はじめに2040 年に本邦の 65 歳以上の高齢者の割合は、総人口胎児期に中胚葉由来の前駆細胞が中枢神経系に定住の約 1/3 となることが推計されており、社会構造の高齢し、分化することにより、ミクログリアとなる。また、化は深刻である［1］。また、世界保健機関の試算では、先成熟した脳内へは前駆細胞は供給されず、ミクログリア進国だけでなく、今後、発展途上国の高齢化が加速するの自己増殖と細胞死のサイクルによって、その細胞密度ことから、2019 年に全世界で 10 億人であった 60 歳以を維持している。加齢に伴う、このサイクルの繰り返し上の高齢者は、2050 年には 21 億人となることも推計さは、自己増殖限界によるミクログリアの細胞老化現象（複れている［2］。従って、社会構造の高齢化は、我が国だけ製老化）を誘導し、細胞機能を変調させることで、中枢でなく、世界規模の共通課題であり、平均寿命だけでな神経機能に大きな影響を与える可能性が考えられる。こく健康寿命の延伸が重要であると考えられる。一方で、のことを裏付ける報告として、老年期マウスの脳内では、アルツハイマー病をはじめとする老年期認知機能障害汎用される細胞老化マーカーである p16 INK4a の発現は、現状の薬物療法の治療貢献度・満足度が低く、アン割合からミクログリアの細胞老化が他の細胞種と比較しメット・メディカル・ニーズの代表的疾患であり、患者て最も顕著であること、老年期マウスの老化細胞の網羅本人だけでなく、介護者である家族の生活の質（Quality的な除去（Senolysis）が認知機能を改善させることがof Life: QOL）も著しく低下させる要因となる。
以上より、示され、脳内ではミクログリアの細胞老化が老年期認知更なる社会構造の高齢化に伴い、老年期中枢神経疾患の機能障害の病態に関与する可能性が考えられる［9, 10］。ま

患者数は増加することが予想されるが、現状での対応はた、アルツハイマー病モデルマウス（APPPS1 マウス）十分ではなく、老年期の病態に着目した新たな治療戦略の脳内におけるミクログリアの細胞増殖は野生型マウスの確立が急務である。の３倍となることも報告されており［11］、病態時にはこミクログリアは、中枢神経系を構成する免疫担当細胞の複製老化を加速させる可能性が考えられる。さらに、であり、脳内の炎症制御や神経回路編成など、脳機能の臨床検体においても、同年代の健常者と比較し、アルツ恒常性の維持に寄与している。一方で、その異常な活性ハイマー病患者では老化ミクログリアの割合が多いこと化は、認知機能障害、精神神経疾患などの様々な中枢神も報告されている［12］。以上より、複製老化が誘導され経疾患の発症・増悪に関与することが知られている［3, 4］。

たミクログリアでは、その重要な細胞機能である炎症応

近年、ミクログリアは加齢に伴って、形態が変化し細胞答性、ならびに貪食能が正常から逸脱し、老年期中枢神数も増加することから、ダイナミックな機能変化が生じ経疾患の病態形成に関与する可能性が推察される。ている可能性が予測されており、老年期中枢神経疾患の一方で、p16 INK4a 陽性ミクログリアには加齢に伴い病態形成との関わりが考えられる［5-8］。そこで、本稿では、増加する集団だけでなく、若齢期より一定数存在し加齢私が研究対象としている加齢が及ぼす脳内ミクログリアに伴い減少する集団もあり、これらのミクログリアの遺の機能変調と老年期中枢神経疾患に対する創薬標的とし伝子プロファイルに差が生じていることから、異なる役ての可能性を紹介したい。

割を有する可能性も示唆されている［9］。従って、現状の細胞老化マーカーを用いて老化ミクログリアを分類することは困難であり、病態形成に関与する新たな老化ミクログリアマーカーの探索と、より細分化した機能解析が連絡先：中村 庸輝〒 734-8553

広島県広島市南区霞 1-2-3

重要であると考えられる。
３．ミクログリアのミトコンドリアへ加齢が及ぼす影響

TEL：082-257-5312
E-mail：nakayoki@hiroshima-u.ac.jp

ミトコンドリアは、好気呼吸を介した ATP 産生を司る細胞内小器官であり、細胞の生存に重要な役割を担っ－ 35 －ている。また、他の細胞内小器官と異なる特徴として、ハイマー病の危険因子として知られるダウン症においてミトコンドリアの機能発現に関与する複数のタンパク質も、このような I 型 IFN 反応性ミクログリア（Interferonなどをコードした独自の DNA（ミトコンドリア DNA:response microglia: IRM）の割合が増加しており、シナ

mtDNA）を有している。過去の報告によると、ミトコプスの刈り込みに影響を及ぼすことが報告されている［19］。

ンドリアの機能不全は mtDNA の損傷、点変異、欠失

以上より、ミクログリアは脳内の I 型 IFN の供給源となどを起点とする可能性が示唆されている［13］。さらに、なる可能性だけでなく、この産生された IFN が周囲のmtDNA は核 DNA と比較して、酸化ストレスによってミクログリアを活性化させることにより、シナプスの異［14］３倍以上の損傷が生じることも報告されている。従っ

常刈り込みなどを誘導し、認知機能障害の病態形成に寄て、加齢に伴う細胞内ストレスの蓄積が mtDNA を優与する可能性が考えられる（図１）。

先的に損傷させ、ミトコンドリア機能障害を誘発するこ４．おわりにとが推察される。また、ミクログリアにおける mtDNAに着目すると、加齢に伴って酸化ストレスが蓄積し、老ミクログリアは、中枢神経系を構成する細胞の中で５年マウスの認知機能障害の病態形成に寄与する可能性が-10% 程度と考えられているが、その多岐に渡った機能示唆されている［15］。さらに、アルツハイマー病患者のの破綻は様々な中枢神経疾患の病態形成に関与する。加

脳内ミクログリアの mtDNA の欠失が、病態進行と相齢は、我々が生きていく上で、逃れられない変化であり、［16］。以上より、加齢中枢神経系を構成する細胞の中でもミクログリアはそのに伴うミクログリアのミトコンドリア機能障害により、影響を大きく受けていることが予想される。従って、そ細胞機能が変化し、中枢神経機能に影響を及ぼす可能性の機能変化の詳細を解析することにより、老年期中枢神が考えられる。

経疾患の創薬標的の同定に繋がるものと考える。
一方で、関性を有することも示されている

近年、mtDNA の細胞質への漏出が炎症反応を誘導

ミクログリアの詳細な機能解析を目的とする培養細胞をすることも報告されている。細胞質には、ウイルス・用いた検討では、齧歯類胎仔または新生仔より単離した

細 菌 感 染 の 防 御 機 構 と し て、Toll 様 受 容 体 -9（TLR-

初代培養ミクログリアを用いたものがほとんどであり、9）、cyclic GMP-AMP synthase（cGAS）- stimulator of

細胞機能へ及ぼす加齢の影響には不明な点が多く残ってinterferon genes（STING）経路など DNA を認識するタいる。近年、我々の研究グループは老化様ミクログリアンパク質群が存在し、自然免疫系を担うことが知られてとして、初代培養ミクログリアの継代を繰り返すことでいる。従って、細胞質へ漏出した mtDNA は、これら複製老化を誘導した細胞や、電子伝達系阻害薬であるロの核酸認識タンパク質の活性化を介して、自然免疫系のテノンを低濃度で処置し、ミトコンドリア機能を抑制し中心的な役割を担う I 型インターフェロン（IFN）の産た細胞などを使用して、その詳細な機能解析および、老生を誘導する［17］。近年、アルツハイマー病モデルマウ化様ミクログリアマーカーの探索に挑戦している（未発ス（5xFAD マウス）脳内において、I 型 IFN はミクロ表データ）。近い将来、ミクログリアの加齢に伴う細胞グリアを活性化させ、貪食機能に重要な TAM 受容体機能変化を標的とした薬物を開発し、老年期中枢神経疾の一種である Axl の発現が亢進し、ポストシナプスを患に対する新たな治療戦略を確立することを目標に、引過剰に貪食することで、認知機能障害を誘導する可能き続き基礎老化研究に邁進する所存である。

性が報告されている［18］。さらに興味深いことに、アルツミクログリア⑤IFN 遊離②mtDNA の細胞質への漏出⑦認知機能障害の病態形成へ⑥IRM の増加

cGAS
STING
TBK1

ミトコンドリア①加齢による細胞内ストレスの蓄積
細胞質

図１

IRF3

③cGAS-STING 経路の活性化
IFN④IFN 産⽣増加

IFN mRNA核

老化した脳内におけるミクログリアが認知機能障害の病態形成に関与する可能性
本図は、過去の報告を参考に筆者が考える研究仮説である。
mtDNA: mitochondrial DNA; cGAS: cyclic GMP-AMP synthase; STING: stimulator of interferon
genes; TBK1: TANK-binding kinase 1; IRF3: interferon regulatory factor 3; IFN: interferon; IRM:
interferon response microglia－ 36 －引用文献

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