基礎老化研究 47（3）; 21－28, 2023

【総説】

脳 MRI による精神疾患の未病同定の可能性小池進介 1）-3）

1）

東京大学心の多様性と適応の連携研究機構
東京大学大学院総合文化研究科附属進化認知科学研究センター
3）
東京大学ニューロインテリジェンス国際研究機構

2）

要約
精神疾患は障害調整生命年のうち大きな位置を占める。精神疾患の診断は精神科医による面接に基づいており、単一の生物学的基盤というより症候群である。そのため、遺伝子や脳
磁気共鳴画像（MRI）による客観的指標の開発が期待されている。近年、脳 MRI の機械学
習や深層学習による判別分析が普及し、臨床応用が期待されている。さらに、脳画像に基づいたサブタイプ分類も進みつつあり、現状の診断体系では困難であった生物学的再定義の可能性が拡がっている。こうした検討には多施設大規模データが必須であり、国際脳プログラ
ム等の大規模プロジェクトが進行中である。未病研究において、精神疾患で見られる脳特徴
がいつ、どのように表れるかは、病態解明だけでなく未病同定手法の開発に直結する。思春期発達や加齢に伴って複雑に変化する脳特徴のライフコースを、より繊細に描出する計測と解析技術が必要となる。

キーワード：診断分類、生物学的分類、機械学習、思春期発達、Population-neuroscience
Tokyo TEEN Cohort（pn-TTC）

１．精神疾患の概要

精神疾患への差別や偏見（スティグマ）がある［4］。した

精神疾患は、個人に苦痛や障害をもたらす心理・認知・がって、精神疾患を持つ人の早期発見と適切な評価を客

行動パターンの異常を呈する疾病と定義される。日本に観的に行うことは、精神疾患に対する社会的認知の向上［1］

おける時点有病率は 5.2％、生涯罹患率は 22.0% である 。

にもつながり、最終的に個人の転帰を改善させると考え

WHO では疾病の重要度を障害調整生命年（disability-

られる［5］。

adjusted life years; DALYs）で評価しており、先進諸国において精神疾患は主要な位置を占める（図１）。主２．精神科臨床の現状と課題に認知症が含まれる神経疾患と合わせると、がん、循

精神疾患の診断は主に、精神科医による臨床面接に基環器疾患とともに、大きな割合を占める［2］。精神疾患

づいている。例えば統合失調症の診断基準は、「妄想」「幻の DALYs は 障 害 生 存 年 数（Years of life lived with覚」などの症状が一定期間存在するかによって判定されdisability, YLDs）の寄与が大きいことが特徴的である。

る。ICD-10［6］、DSM-5［7］といった現行の診断マニュア

これは、精神疾患の約半数が 18 歳、75% が 24 歳まで

ルが広く用いられるが、そこでは症状が簡潔に記載されに発症し［3］、その後の人生に影響を与え続けているためているだけである。しかし実際の診療場面は、「統合失と考えられる。

調症によくみられる」妄想、幻覚について、検討したう

精神疾患を持つ人、特に若い人は、自身の問題についえで診断されている。統合失調症でよくみられる幻覚はて話したり、
相談することが少ない。この要因の一つに、幻聴が多く、その内容に特徴がある。例えば、考想化声（自こうそう か せい

分の考えが声になって聞こえること）、第三者が言い合連絡先：〒 153-8902

東京都目黒区駒場 3–8–1

電話：03-5454-4327
FAX：03-5454-4327
E-mail：skoike-tky@umin.ac.jp

う形の幻聴、自己の行動とともに発言する実況中継の幻声（例．「座って精神科医と話し始めましたね」）、命令
形式の幻声などが挙げられる。さらに、統合失調症の幻声は被害妄想とセットになり、被害的な幻声がほとんどである。こうした特徴的な幻聴が認められた場合、精神－ 21 －

図１
B

A
450000000
400000000

C

70000000

YLDs

YLLs

7000000

60000000

350000000
300000000

8000000

6000000

50000000

5000000

250000000

40000000

200000000

30000000

4000000

150000000

3000000
20000000

2000000

100000000
500000000

図１10000000

1000000

00

主要な非感染性疾病の障害調整生命年
A．世界全体、B．先進国全体、C．日本における、主要な非感染性疾病の障害調整生命年（DALYs）を示す。先進
国全体における DALYs の高い順に並べた。DALYs は、損失生存年数（Years of Life Lost, YLLs）と障害生存年
数（Years of life lived with disability, YLDs）を足し合わせて算出される。GBD Results tool: https://vizhub.
healthdata.org/gbd-results/ より抽出して作成。

科医は統合失調症を念頭に置く。いっぽう同じ幻聴でも、統合失調症を早期に支援し、ひいては発症を予測し要素幻聴（アラーム音など）や音楽性幻聴の場合は、ほようとする試みが世界各国で行われてきた［5，11］。この研かの疾患を考慮に入れつつ診療する。こうした他科には究を行うため、過去の後ろ向き研究から臨床的ハイリ見られない診断手順であるが、長い年月をかけて洗練さスク群（Clinical High Risk for Psychosis；CHR）を定義れてきたため、専門医間の診断一致率が他の身体疾患とし、前向き研究も広く行われてきた。具体的には以下

比べて大きな違いはないことが分かっている。コロナ禍

の 3 つの基準のいずれかに該当するもので、上記で示しにおける電話診療と一般診療の比較においても、精神疾た妄想や幻覚などの精神病症状を有するが持続期間が［8］

患は他の身体疾患と比べて高い診断一致率であった 。

短 い（Brief Intermittent Psychosis Syndrome；BIPS）、

いっぽう、生物学的研究を念頭に置いた場合、同一の

閾 値 下 の 精 神 病 症 状 を 有 す る（Attenuated Positive

生物学的基盤をみているとは必ずしも言えない。統合

Symptoms Syndorome；APSS）、 第 一 度 親 族 に 精 神 病失調症の有力な仮説のひとつとしてドパミン仮説があを有し、かつこの 12 カ月で社会機能の低下を認める

るが、これは幻覚や妄想がドパミン D2 受容体拮抗薬で（Genetic Risk and Deterioration Syndrome；GRDS）で改善すること、ドパミン作動薬である覚せい剤で幻覚ある。しかし、こうした臨床症状のみでのちの精神病や妄想が惹起されることなど、臨床知見から得られた発症を予測するのは高くても 30% 程度である［11］。残り仮説である。そして、ポジトロン断層撮像法（Positron

70% の非発症群のうち約半数は精神病圏以外の精神疾

emission tomography；PET）の登場により、線条体の患診断がされ、残り半数が寛解して診断名がつかない状

ドパミン活動亢進と治療薬効果が可視化できるように態になるといわれている［12，13］。つまり、CHR は生物学

［9］な っ た 。 し か し、Psychiatric Genomics Consortium

的にはさらに不均質（heterogeneity）な集団となる。

に よ る 統 合 失 調 症 74,776 例 と 健 常 対 照 101,023 例 によ る 大 規 模 ゲ ノ ム ワ イ ド 関 連 解 析（Genome wide

４．これまでの統合失調症脳 MRI 研究

association study；GWAS）では脳に関与する様々な遺磁気共鳴画像（Magnetic resonance imaging；MRI）

伝子変異がリスク遺伝子として挙がったが、ドパミン関が精神疾患の臨床研究に応用されて 30 年余りが立ち、連遺伝子の寄与は驚くほど小さかった［10］。

精神疾患の脳病態が可視化されてきた。例えば、図２は現在の診断手順に基づく精神疾患のほとんどは症候群

筆者らが過去に行った統合失調症を対象とした脳 MRIと考えられており、複数の病態基盤が混在したうえで、研究で、下前頭回と呼ばれる言語生成や社会性に関与す環境ストレスによって発症に至ると考えられている。機

る脳部位の皮質体積を統合失調症群 20 名と健常対照群

械学習や深層学習の手法が広く普及し、多変数を効率よ（年齢や性別などを合わせた健常者群）20 名で比較した

く用いて予測が行えるようになったが、現時点で遺伝子ものである［14］。この結果から何がわかるだろうか？

解析のみで疾患を判別できる学習器の構築は困難で、リひとつは、統合失調症群は健常対照群と比べて下前頭

スクスコアの算出等で臨床応用研究が進められている。

回皮質体積が小さく、脳病態の一つである可能性がある

３．臨床症状のみで精神疾患未病をとらえる困難さことである。こうしたケース・コントロール研究の積み－ 22 －

(%)

0.3

0.2

0.1

0

図２

健常対照 統合失調症(n=20)(n=20)

精神疾患脳 MRI ケース・コントロール研究の例
縦軸は頭蓋内容積に対する下前頭回の皮質体積の比（%）

重ねにより、脳病態の推定や、そもそも「精神疾患は脳術を用い、合計 359 名分の多疾患データセットを得るこの病気である」が一般常識となった。脳画像研究の進歩とができた［20］。そこから、慢性期統合失調症（ChSZ；

により、多くの人が精神疾患を「心の持ちよう」という

chronic schizophrenia）群 83 名、健常対照群 113 名の考えから、より科学的な視点や解決法の検討にシフトし脳構造画像をテストデータセットとし、全脳の灰白質、たことから、精神疾患へのスティグマの低減に大きく貢計 554,992 の脳構造特徴変数をサポートベクターマシー献した。

ンを用いて機械学習器を構築した。この機械学習器はもう一つ重要な事実として、遺伝子研究と同様に、集75% の精度で判別でき、学習器構築に関与させなかった団レベルでは差が出るが、個人レベルでは重なりが大き独立データセット（ChSZ 群 10 名、健常対照 28 名）でいことである。両群のラベリングは、既存の精神科臨床も 76％の精度を維持した。さらに、異なる臨床病期でに基づいている。もしラベリングされていないとする

ある CHR 群 27 名、初回エピソード精神病（FEP；first-と、下前頭回の皮質体積が最も大きい人と小さい人は、

episode psychosis）群 24 名に当てはめたところ、それそれぞれ健常対照群にいる。下前頭回皮質体積をバイオ

ぞれ 41％、54％が ChSZ と判別した。一方、自閉スペマーカーとして用いようとしても、十分な判別率は得ら

クトラム症群 64 名に当てはめたところ、ChSZ と判別れない。

したのは 19% であり、健常対照群の 21% と同程度であった。つまり、統合失調症と自閉スペクトラム症の鑑別が５．脳 MRI を用いた統合失調症の機械学習困難になることがある臨床現場においても有用な機械学

機械学習や深層学習の手法は脳MRI研究でも普及して習器に発展することが期待される。

きている。精神疾患を対象とした脳MRIデータにおいて本研究で開発された機械学習器は、統合失調症特異的は経験的に、各群100サンプル以上が望ましい［15］。これな病態抽出という点で、疾患基盤の解明や疾患横断理解

は遺伝子研究と比べてはるかに小さいサンプルサイズでに寄与する可能性がある。この学習器は ChSZ の分類にあるが、それでも脳MRI計測をここまで大規模に行える

重要な脳部位として淡蒼球、被殻、上側頭回、上前頭回

施設は少なく、多施設共同研究が必要となる［15，16］。そなどを用いた結果となった。これまでの機械学習研究でのうえ、開発された判別器を臨床応用するためには、研は、既存の脳画像研究成果と整合性が取れず、その信頼究施設外で得られた脳画像にも適用をする必要がある。

性が疑問視されている部分があったが、今回の機械学習

そのため、多施設の大規模データを適切に結合し、施設

器では、既存の脳画像研究成果との整合性も取れた。こ［17–19］間差を軽減するハーモナイズ技術が必須となる。日

本医療研究開発機構戦略的国際脳科学研究推進プログラ

うした結果の整合性検討から、今後、機械学習解析を利用したさらなる病態解明も期待される。

ム（国際脳、2018～2023 年度。後述）では、精神医学、

いっぽう、我々の行った機械学習解析では、統合失調

神経医学、放射線医学、脳画像解析学、神経科学、数理症発症前後の２群で判別率が低下した［20］。統合失調症

科学など、関連する研究者が密な連携を図り、既存のでは発症前後の進行性脳病態が想定されており［21］、診精神神経疾患 MRI 研究の限界点をクリアし、病態解明

断が確定した慢性期と比べてその特徴が脳にいまだ完全とバイオマーカー開発を目標としている（https://hbm.

に表れていないから、といえる。さらに、後述するよう

［18，
19］
。
brainminds-beyond.jp/ja/；図３）に、統合失調症の好発年齢である思春期から若年成人期

東京大学医学部附属病院で行われてきた脳 MRI 研究

では、生理的に 10% 程度の体積減少が起こることが分

は、機種やプロトコルの更新により、３つの異なるデー

かっている［22］。思春期脳 MRI を疾患判別器に投入して、タセットに分かれていた。そこで我々はハーモナイズ技

良い判別率を得られるかは今後の検討課題である。

－ 23 －

図3
C

A

B
D

図３

AMED 国際脳プログラムの概要
A．国際脳プロトコルが導入可能な MRI 機器を有する20近い施設が参画し、精神神経疾患の脳MRIデータを高精度、大規模に集積する仕組みとなっている。国際脳プログラム以外からの参画も受け付けている。水色が研究データとトラベリングサブジェクト（TS）データを計測する施設、黄色がTSデータのみを計測する施設、白抜きが解析技術開発のみを行う施設である。B．データ取得、集積、前処理、共有を国際脳プログラム内で一括し、高い妥当性・信頼性を確保するとともに、利活用の促進を行っている。2022.12時点のデータアップロード状況を色分けで示す。C．国際脳プ
ロトコルは高精度の計測プロトコルであるが、それでも機種間差は発生するという前提のもと、前処理の評価を事前に行った［18］。高い被験者内一致度を確認したうえで、さらに機種間差補正する技術を確立している。D．機種間差を見越しTS計測を実施している。TS被験者の負担軽減、施設追加の円滑化を進めるため、新たな計測、統計手法によるTS計測を行っている。また、のべ600計測のTSデータは先行共有しており、データ取得から共有までの運用体制を確認した。
共有されたデータはプロトコル論文での利用ほか、技術開発等ですでに複数の採択論文がある。

７．脳 MRI を用いた統合失調症の生物学的再分類

６．統合失調症サブタイプの脳 MRI 研究
既存の診断体系による生物学的研究では統合失調症を

脳 MRI データを用いて、数理学的に統合失調症のサ単一とみることに限界があるため、臨床転帰、症状特徴

ブタイプを見出そうという試みも始まっている。Chand等に基づいたサブタイプ分類も行われている。ドパミン

らは、307 名の統合失調症脳構造データを用い、脳皮質、

2 拮抗薬に不応である統合失調症当事者の一群は治療抵

皮質下構造物全体的に体積減少を認めるサブタイプ 1

抗性統合失調症と定義されており、ドパミン仮説に基づと、脳基底核の体積増大を認め、それ以外の脳構造は健かない治療戦略が提唱されている［23］。また、統合失調常対照群と違いがないサブタイプ２に分けられる可能性症の幻聴は主症状の一つであるが、それを有しない一群を示した［25］。さらに、この分類を FEP 群に適用し、サがあることも知られている。我々は、統合失調症幻聴あブタイプ２はサブタイプ１と比して、最終学歴が高く、り群 58 名、幻聴なし群 29 名、健常対照群 117 名の３群

初回評価時の陽性症状が重く、１年後、５年後の寛解率で比較し、幻聴あり群では、幻聴なし群や健常対照群にが高いことを明らかにした［26］。

比べて左尾側中前頭回、左中心前回の皮質表面積が小さ
く、健常対照群と比べて左島皮質表面積と左右の海馬体

８．脳画像に基づく生物学的再定義は統合失調症の病態解明に近づくか？

積が小さかった［24］。
こうした臨床知見に基づくサブタイプ分類によって、脳画像研究の大規模化により、脳画像に基づく診断補脳画像だけでなく遺伝子特徴を検討することは、生物学

助、疾患横断理解、単一症候群の生物学的再定義の可能的再分類に近づくと考えられる。一方、分類手法の違い性がより現実的になった。これまでの機械学習、同一群だけでなく、個々の治療・支援環境に文化差、制度の違内再分類の研究成果から、遺伝子解析と比べて、はるか

いが反映されてしまうため、大規模な検討に結び付けにに少ないサンプルサイズで再現性のある結果が得られる

くい欠点がある。

ことが期待される。こうした成果は将来的には臨床応用－ 24 －

図４

３自治体（世田谷区，調布市，三鷹市）と協定締結↓
住民基本台帳から無作為抽出

第一期調査
（10歳）
4,478親子

研究依頼

研究依頼

pn-TTC

第二期調査（12歳）
3,171親子

第三期調査
（14歳）
2,667親子

第四期調査
（16歳）
2,616親子

COVID-19による計測中断

質問紙，訪問面接などによる調査
最新版MRI計測

301 人
(11歳)

355 人
(13歳)

321 人
(15歳)

Report in http://klab.c.u-tokyo.ac.jp/

図４2023.11～
予定
(20歳)

278 人
(17歳)

*2023.1 時点

脳画像，唾液，心理検査などによる調査

225 人
(養育者)

第五期調査
（20歳）
2022-

164 人
脳波実験

Tokyo TEEN Cohort（TTC）と pn-TTC の概要
2023 年１月時点の計測，解析実績を示す。

だけでなく、病態解明に結び付けやすいと考えられる。

10．思春期発達の階層性データベース

現在、解析に用いている診断分類が既存の診断体系に精神疾患の好発年齢が思春期にあることから、病態解基づいているため、80% を超える判別率は難しいと言

明には思春期発達との関連も必要になる。近年の大規模える。今後は、生物学的指標に基づいたサブタイプ分類

脳画像研究により、ほとんどの脳構造特徴（皮質体積、と、その特徴解析が脳画像研究の主流になるだろう。例

皮質表面積、皮質厚）は小児期から思春期初期をピーク

えば、脳画像に基づくサブタイプによって、遺伝子等をに、生理的に減少し続けることがわかった［22］。そして、再解析する試みが挙げられる。病態解明に結び付けるた

変化の大きさやピーク時期は脳部位によって異なる。こめに、階層性データの構築は今後必須となる。

れまでの臨床研究の多くは、脳構造特徴が大きいと機能が高いと考えられてきた。多くの精神疾患では脳体積が９．日本医療研究開発機構戦略的国際脳科学研究推進プ

健常対照群と比べて小さく、体積減少の程度が小さい
（健

ログラム

常対照群との差が小さい）と重症度や予後が良いことが

国際脳プログラムでは、データ取得から共有まで一貫示されてきた。一方で思春期発達からは「脳構造・機能した国内共同研究体制が敷かれている（図３）。高い分

特徴が大きければ、実社会での機能・予後が良い」とは解能の MRI データを取得する調和プロトコル（HARP；

言えず、思春期に好発する精神疾患脳病態との整合性を

HARmonized Protocol）、 さ ら に 高 い 分 解 能 を 求 め た

今後見ていく必要がある。思春期だけでなく、脳 MRI

コ ネ ク ト ー ム 関 連 疾 患（CRHD；Connectome-Related

構造特徴の発達と加齢を詳細に検討したうえで、ライフ

Human Disease）プロトコルを策定し、MRI 計測を行っ

コースの軌跡からの差を見た検討も必要になる［27］。

ている。参画機関はトラベリングサブジェクト（TS）計［28］
東京ティーンコホート（Tokyo TEEN Cohort, TTC）

測によって、データハーモナイズを行う。TS計測とは、は、思春期を対象としたコホート研究である（図４）。

同一被験者が共同研究施設を回ってMRI撮像を受け、補本研究は、東京都内の 3 自治体（世田谷区、三鷹市、調正データとして用いる手法である。被験者の負担が非常

布市）に住民票を有し、2002 年９月から 2004 年８月まに大きいことが課題であるが、ほかの補正方法よりも計でに出生した児童のうち、無作為抽出された約 14,500［17–19］。TSデータは先行して共名をまず対象とした。10 歳時点の初回調査完了 4,478 名有、利活用され、データベース構築、前処理のための技から、日本の一般人口動態にあわせた 3,171 名をコホー術開発に役立てている。疾患群を含むデータや開発技術

ト対象者とし、12 歳時点の第二回調査では 3,007 名（追は国際脳参画施設内で共有され、課題終了後早期に非制

跡率 94.8%）の協力を得た。TTC はその後もおおむね限公開される。国際脳では研究技術開発と同時に、技術２年おきに調査が継続されており、2022 年９月より第情報の提供・公開や若手教育も積極的に行っている。特

５回調査が開始されている（http://ttcp.umin.jp/）。

測バイアスが軽減できるに、分野横断の連携が進捗するにつれて、各専門分野のコホート対象者のうち、追加計測にご協力いただけた

専門知識をある程度理解し、議論を進められる人材育成

研究参加者を対象に、脳MRI計測、唾液から得られる性が急務である。毎年 MRI プロジェクトに関連したチュー

ホルモン濃度、遺伝子など、脳を中心としたさまざまな情

トリアルを開催し、その多くを配布資料、動画の形で公［29，30］。初報を詳細に得るpn-TTCが行われている（図４）

開している（https://hbm.brainminds-beyond.jp/ja/）。

回調査として 11 歳時点の 301 名およびその保護者 242－ 25 －

名について T1 強調画像、安静時機能画像、MR スペク

5.

Koike S, Takano Y, Iwashiro N et al. A multimodal

トロスコピーを取得した。pn-TTC もおおよそ 2 年おき

approach to investigate biomarkers for psychosisに調査が継続しており、中途参加の研究参加者を含め、

in a clinical setting：the integrative neuroimaging

2023 年１月現在で 479 名より、のべ 1,238 計測を行っ

studies in schizophrenia targeting for earlyた。第４回調査は 2023 年４月で終了とし、第５回調査

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を 2023 年 11 月より再開する予定である。
pn-TTC ではすでに全ゲノム解析が完了し、網羅的エ
ピゲノム解析［31］や性ホルモン解析も MRI 計測時点ごとに順次行っている。今後はこの膨大な階層性データをいかに利活用するかが焦点となる。近年、単一の計測モダリティだけでもデータ量が膨大となり、登録制デー
タベースに保管して、研究者に広く利活用してもらう
流れが一般的となった。TTC, pn-TTC でもデータ利用
申請を随時受け付けている（http://value.umin.jp/dataresource.html）。
11．おわりに
ヒト脳 MRI 研究の進展に伴い、精神疾患の脳病態について多くのことが分かってきたと同時に、今後行うべき臨床研究が明確化してきた。小規模の探索的研究から、多施設大規模データによる検証的研究、疾患横断理解、疾患再分類にシフトしている。そのうえで、生物学的分類の助けを借りた診断体系の改訂など、パラダイムシフ
トが求められる。未病研究において、精神疾患で見られる脳特徴がいつ、どのように表れるかは、病態解明だけ
でなく未病同定手法の開発に直結する。特に脳画像は遺伝子と異なり、脳画像特徴量の生理的な変化と精神疾患の関係など、ライフコースでみる検討が必要となる。すべてを執り行える研究体制は限られており、データベー
ス構築だけでなく、利活用や人材育成も合わせた仕組みが必要である。
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The possibility of identifying Mibyou for psychiatric disorders using brain
magnetic resonance imaging（MRI）

Shinsuke Koike
1 

UTokyo Institute for Diversity and Adaptation of Human Mind
（UTIDAHM），The Universityof Tokyo, Tokyo, Japan

2 Center for Evolutionary Cognitive Sciences, Graduate School of Art and Sciences, The
University of Tokyo, Tokyo, Japan

3 

The International Research Center for Neurointelligence, University of Tokyo Institutes for
Advanced Study（UTIAS），Tokyo, Japan

Abstract
Psychiatric disorders cover a large proportion of the disability-adjusted life years.
Diagnosis methods for psychiatric disorders is based on a clinical interview by a psychiatrist
and is a syndrome rather than a single biological basis. Therefore, the development ofobjective biological markers based on genetics and brain magnetic resonance imaging (MRI)
has been expected. Recently, discriminant analysis based on machine learning and deeplearning for brain MRI features has become popular and is expected to be applied in clinicalsettings. In addition, subtyping based on brain MRI has become available and is expected
to reclassify a disease based on biological basis. To do so, large-scale multicenter studies
are required, and several nation-wide projects such as Brain/MIND Beyond Program by
AMED are underway. In the studies of Mibyou, understanding when and how the brain
characteristics seen in psychiatric disorders are manifested is crucial for the developmentof Mibyou identification as well as for the elucidation of pathophysiology. Measurement
and analysis techniques are needed to delineate the complex life course trajectory of brain
features and understand its relationship with psychiatric disorders.

Keywords： Diagnostic category; Biological subtype; Machine learning; Adolescent development;
Population-neuroscience Tokyo TEEN Cohort（pn-TTC）－ 28 －