2024 年 8 ⽉ 20 ⽇
報道関係者各位
国⽴⼤学法⼈筑波⼤学

リボソーム内の化学的性質が翻訳中のタンパク質の⽴体構造に影響する細胞内でタンパク質合成を⾏うリボソーム内部の環境を模倣する構造モデルを作成し、計算機シミュレーションにより、リボソームで合成されたタンパク質が通過するトンネル内の多様な化学的性質が、翻訳中のタンパク質における⽴体構造形成に影響を及ぼすことを明らかにしました。

細胞内でタンパク質合成を⾏うリボソームにおいて、合成されたタンパク質は、リボソームトンネ
ルと呼ばれる筒状の空間を通って放出されます。近年、⼀部のタンパク質はリボソームトンネル内で⽴体構造を形成し、その構造が機能的な意義を持つことが報告されてきました。しかし、その構造形成メカニズムは、よく分かっていませんでした。
本研究では、これまで報告されたリボソームトンネルの⽴体構造を網羅的に解析し、その重要な特徴であるトンネルの内径と化学的性質を反映した Ribosome Environment Mimicking Model（REMM、リボソーム環境模倣モデル）と呼ばれる筒状のモデルを作成しました。また、化学的性質は反映せず内径のみを再現した従来型のモデルとして、炭素原⼦のみからなる筒状の分⼦であるCarbon Nanotube（CNT）を⽐較⽤モデルとして⽤意しました。次に、これら２つのモデル内部における、さまざまなタンパク質の構造を分⼦動⼒学シミュレーションにより解析しました。その結果、本研究で考案された REMM の⽅が、実験的にリボソームトンネル内で観測されていたタンパク質の構造をよく再現していました。さらに、REMM が反映する化学的性質が CNT と⽐べて多様であることが、実験構造をよく再現できた要因であることが分かりました。すなわち、リボソーム内の多様な化学的性質が、翻訳中のタンパク質における⽴体構造形成に重要だということができます。REMM を発展させることで、実際の細胞内におけるタンパク質の⽴体構造に対する理解が深まると期待されます。

研究代表者
筑波⼤学 計算科学研究センター
原⽥ 隆平 准教授
保⽥ 拓範 (⽇本学術振興会特別研究員・⽣物学学位プログラム 博⼠後期課程３年)

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研究の背景リボソームは、DNA の情報をタンパク質に翻訳する細胞内の⽣体分⼦です。リボソームにおいて、タンパク質はリボソームトンネルと呼ばれる筒状の空間を通って外部に放出されます。近年、リボソームトンネル内部において、複数のタンパク質が α-helix 注 1）と呼ばれる特徴的な⽴体構造を形成していることが報告されました（参考図：左）。また、リボソームトンネル内で形成された α-helix は翻訳の制御など機能的な意義を持つことも⽰唆されており、α-helix 形成メカニズム解明のための研究が進んでいます。
これまでの研究から、リボソームトンネルの内部タンパク質そのものが持つ α-helix の形成しやすさに加え、リボソームトンネルによってタンパク質がとりうる構造が制限されることも α-helix 形成の駆動⼒として重要であることが⽰されています。さらに、リボソームトンネルを構成する分⼦の化学的な性質も α-helix 形成に影響を及ぼすことが⽰唆されていましたが、その定量的な検証は⾏われてきませんでした。
研究内容と成果
本研究ではまず、これまでに決定されたリボソームトンネルの⽴体構造を網羅的に解析し、リボソームトンネルの重要な特徴である内径と化学的性質を調査しました。これらの情報に基づき、リボソームトンネルの内径と化学的性質を反映させた Ribosome Environment Mimicking Model（REMM、リボソーム環境模倣モデル）と呼ばれる筒状のモデルを作成しました。また、化学的性質は反映せず内径のみを再現した従来型のモデルとして、炭素原⼦のみからなる筒状の分⼦ Carbon Nanotube（CNT）を⽐較⽤モデルとして⽤意しました。次に、リボソームトンネル内部における⽴体構造が実験的に決定されている 17のタンパク質（アミノ酸配列）について、分⼦動⼒学（MD）シミュレーション注 2）により上記２つのモデル内部の⽴体構造を調査しました。
その結果、 REMM の⽅が CNT よりも、実験的にリボソームトンネル内で観測された α-helix をよく再現していました。
（参考図：中央・右）このことから、リボソームトンネル内部の化学的性質も αhelix を形成する上で重要な役割を果たすことが明らかになりました。さらに、MD シミュレーションで得られた REMM と CNT 内部のタンパク質の構造を詳細に解析したところ、REMM が反映する化学的性質が CNT と⽐べて多様であることが、REMM 内部で実験構造に近い α-helix が形成された要因であると分かりました。以上から、リボソーム内の多様な化学的性質が、翻訳中のタンパク質における⽴体構造形成に重要であることを解明しました。
今後の展開
タンパク質の⽴体構造は、実験的な試験管内と実際のリボソームトンネル内など、細胞内環境で異なる場合があることが知られています。また、この⽴体構造の差は、試験管内で効果が認められた薬剤が、実際の細胞に対しては作⽤しないなど、実⽤上の問題を⽣む原因の⼀つと考えられています。そのため、計算科学的なアプローチによって、低コストで細胞内環境におけるタンパク質の⽴体構造を予測する技術の需要が⾼まっています。本研究は、リボソームトンネルを内径と化学的性質に基づいてモデル化することで、その内部におけるタンパク質の⽴体構造を⼀定の精度で再現できることを⽰しました。提案したモデルは、形や組成を変えることで汎⽤的に特定の分⼦内環境をモデル化することが可能です。今後、このモデルを発展させ、リボソームのみならず多様な⽣体分⼦中におけるタンパク質の⽴体構造を調査することで、実際の細胞内におけるタンパク質の構造理解が深まると期待されます。

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参考図

従来の研究

リボソーム本研究

内径の情報

内径+ 化学的性質

CNT

REMMmRNA
リボソーム
トンネル
翻訳中に α-Helix を形成したタンパク質図 本研究の概要（左）翻訳中のタンパク質がリボソームトンネル内で α-helix を形成する模式図（中央・右）本研究で使⽤したモデルの概要とモデル内でのタンパク質の模式図
⽤語解説
注１） α-helix
タンパク質が持つ特徴的な⽴体構造の⼀つで、右巻きのらせん状構造を持つ。
注２） 分⼦動⼒学シミュレーション（Molecuar Dynamics Simulation）
コンピューター上でタンパク質の動きをシミュレーションする⼿法。タンパク質を構成する原⼦に働く相互作⽤をもとに運動⽅程式を解くことで、その動きを⾼い時空間分解能で調べることができる。
研究資⾦
本研究は、科研費による研究プロジェクト（JP22J20084、JP23K16989、23H04879、23H02427、JP21K06094）の⼀環として実施されました。また、本研究成果は筑波⼤学計算科学研究センターの学際共同利⽤プログラム Pegasus、Cygnus（プロジェクトコード：LSC、MOBIO、BIOSIM）を利⽤して得られたものです。
掲載論⽂【題 名】 Ribosome Tunnel Environment Drives the Formation of α-helix During Co-Translational
Folding（リボソームトンネル環境は翻訳共同的な Folding おける α-helix 形成の駆動⼒である）【著者名】 Yasuda. T1,2., Morita .R3., Shigeta. Y3., Harada. R3,4.
1. 筑波⼤学 理⼯情報⽣命学術院 ⽣命地球科学研究群 ⽣物学学位プログラム 博⼠後期課程
2. ⽇本学術振興会特別研究員
3. 筑波⼤学 計算科学研究センター
4. 筑波⼤学 ⽣命環境系【掲載誌】 Journal of Chemical Information and Modeling【掲載⽇】 2024 年 8 ⽉ 16 ⽇
【DOI】

10.1021/acs.jcim.4c00901

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問合わせ先【研究に関すること】
原⽥ 隆平（はらだ りゅうへい）
筑波⼤学計算科学研究センター 准教授
URL: https://sites.google.com/view/harada-lab/home【取材・報道に関すること】
筑波⼤学広報局
TEL: 029-853-2040
E-mail: kohositu@un.tsukuba.ac.jp

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