特集：間質性肺炎・肺線維症アップデート

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特集

肺線維化の細胞分子機序
阪 本 考 司＊内容紹介や腎臓，皮膚，心臓など種々の臓器がそれぞれの臓器特異的な原因による持続性細胞傷害に続

間質性肺疾患（interstitial lung disease: ILD）は発して臓器線維化から臓器不全に至る。一方で，様々な原因により肺の間質に炎症と線維化が起肺線維症の病態理解と克服に関しては，大気・外こる疾患群の総称である。原因や経過は多様で界との接触・曝露に常に晒される肺の臓器特性とあるが，予後不良・治療抵抗例に共通する病態が病理像の十分な理解が必要と考えられる。

肺の線維化である。肺線維化の分子機序に直接代表的な線維性肺疾患である特発性肺線維症アプローチする治療が登場したことにより，線の 病 理 学 的 な 特 徴 は，UIP（usual interstitial

維化を伴う間質性肺炎に対して初めて有効性のpneumonia）と称され，空間的に多様性のある所エビデンスを伴う薬物治療が登場した。しかし見である 1）。肺小葉の辺縁を主体に線維芽細胞

現在上市される抗線維化薬は効果と副作用の点の増生と ECM の異常沈着を伴う線維化が正常でいずれも十分満足とは言えず，優れた治療薬の肺胞構造を破壊するように分布する一方，正の登場が期待される。高齢化や診断の向上によ常に保たれた部分との境界には線維芽細胞巣り増加する肺線維症に対し，世界的に近年精力（fibroblastic foci）という幼弱な線維芽細胞が集的な研究がなされ，その知見に基づいた創薬のまった病巣が点在し，線維化過程の最前線と想機運も高まっている。本稿では，肺線維化を形定されている。線維芽細胞巣に隣接し表面を覆成する細胞群および分子機序について最近のトうように異常な立方上皮細胞が存在し，上皮―ピックを含め解説するとともに，関連する新規線維芽細胞のクロストークが病態形成に関与し治療薬候補についても紹介する。ていると想定される。UIP に特徴的な蜂巣肺ははじめに高度な線維化病変の中にみられる嚢胞性の変化
で，再生気管支上皮が内腔を覆っている。肺胞線維化とは慢性炎症などにより組織の傷害に壁や末梢気道の肺胞上皮が化生細気管支上皮に続発する異常な組織修復反応である。線維化組置き換わる変化も見られる。線維化部位に軽度織では，線維芽細胞が産生するコラーゲンやフィの炎症細胞の浸潤が見られることも多い。

ブロネクチンといった細胞外マトリクス（ECM）

このような病的組織像はいかなる機序で形成が異常に集積し，正常な組織構造が破壊され，臓されるのか。遺伝子組み換えマウスモデルによ器機能の進行性低下から臓器不全に陥る。肝臓る lineage tracing（細胞追跡技術）
やマイクロ流路

Key words
肺胞上皮，気道上皮，線維芽細胞，マクロファージ，TGF- β＊

Koji Sakamoto：名古屋大学大学院医学系研究科呼吸器内科学
病院助教

技術を活用した単細胞 RNA 発現解析などの最新の技術を用いて明らかにされた肺線維化の病態理解について，次項で紹介する。

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現代医学 70 巻 1 号Ⅰ．肺線維化の病態モデル

令和 5 年 6 月（2023）

Ⅱ．肺線維症における上皮細胞の役割

IPF（idiopathic pulmonary fibrosis）をはじめと肺線維症の発症危険因子として，喫煙や職業する肺線維症の病態として，以下のようなモデ

粉塵 1），PM2.5 への曝露 3）が知られており，上皮ルが現在受け入れられている 2）。①繰り返す誘因

細胞傷害を惹起することが病因と想定されてきへの曝露や免疫学的な異常，遺伝子異常などにた。家族性肺線維症家系の遺伝子解析や IPF のより肺胞傷害（上皮傷害を主とする）が繰り返さGWAS 解析（全ゲノム上の遺伝子多型解析）かられ，②上皮下ではマクロファージをはじめとし肺線維症発症リスクの遺伝子多型の多くが上皮た免疫系の活性化など病的微小環境が異常な創細胞の機能に密接に関係する遺伝子領域（MUC1，傷治癒機転を誘導し，③線維芽細胞の増殖・活性DSP，SP-C 等）に存在することも病態形成への上化と ECM の産生により線維化が誘導される。

皮の重要性を示唆する。

病的微小環境の中で線維芽細胞はα-SMA 陽性

IPF の肺胞 2 型上皮細胞に認められる特徴的なで収縮性の筋線維芽細胞に分化することで組織変化として，アポトーシスの増加，細胞老化おの硬度を上げ，線維化組織 ECM の改築を促す。

よび異常分化，自己再性能の低下が挙げられる。

組織硬化はさらに筋線維芽細胞への分化を促す

背景の分子機序として，テロメア長の短縮，小正のフィードバックループを形成して組織構造胞体ストレス，ミトコンドリア代謝異常などが破壊を伴った不可逆な線維化へ陥る。肺に存在見つかり，治療標的への開発が模索されている。

する細胞種は 50 以上にも上ると報告されるが，中でも細胞老化は治療の直接標的としても注目

この中から肺線維症に寄与する代表的な細胞群される 4）。

として上皮細胞・線維芽細胞・マクロファージを細胞老化とは老化した個体・臓器に見られる細取り上げ，それぞれに関連する分子機序と治療胞の変化で，繰り返すストレスや DNA 損傷を受薬候補について解説する。

けた細胞が増殖を停止し，がん化を抑制するな

肺線維症の形成には遺伝的背景や老化，喫煙

ど生理的な意義も知られる一方，SASP（senescentや粉じんへの曝露による繰り返す上皮傷害が間associated secretory phenotype）という一連の炎質マクロファージなどを誘導，DAMPs（damage-症性メディエータを放出，病的微小環境を形成

associated molecular patterns）や 炎 症 性 メ デ ィ

し周囲の細胞にも細胞老化を誘導する。肺線維エータが局所の病的な微小環境を形成する。創症に見られるテロメア長短縮や小胞体ストレス傷治癒のために増殖する線維芽細胞が病的環境も肺胞上皮細胞に細胞老化を誘導する。マウスの持続により細胞外マトリクスを異常産生し，ア肺線維症モデルの研究では，p16INK4A 陽性の老ポトーシス抵抗性で組織の硬度を増す筋線維芽化細胞を除去することにより肺線維化が軽減さ細胞へと分化することにより，feed-forward loopれることが示された 5）。これらの結果に基づき，を形成し線維化が進行する。図１肺線維症に関老化細胞を特異的に除去する老化細胞除去薬

与する代表的なメディエータや分子機序を開発（senolytic）の治療効果を検討する臨床治験が開始

中の治療標的と合わせて例示した。また，単細されている 6）。

胞解析の革新による新たに見つかった肺線維症

また近年のトピックスとして単細胞 RNA 発現に特徴的な細胞群として，異常基底細胞，SatM，解析の普及により IPF に特異的な新たな肺細胞

Meflin 陽性線維芽細胞などがあげられる。今後群の発見が挙げられる。多数の臨床検体を用いこれらの細胞を標的とした病態解明および治療た シ ン グ ル セ ル RNA シ ーク エ ン ス 解 析 で は，開発の発展が期待される。

IPF に特徴的な細胞群が複数見つかった 7）。中でも aberrant basaloid cell（異 常 基 底 様 細 胞）は，COPD および正常肺には見られない特異な細胞特集：間質性肺炎・肺線維症アップデート

senolytics49

異常基底細胞

アポトーシス細胞老化
気道上皮細胞

肺胞上皮細胞DAMPs
マクロファージ
単球

IL-4/13

抗IL-13抗体

M2

SASP

GKT137831/saracatinib?

NOX↑・Src ↑

MCP1
CCL18
PDGF

線維芽細胞
Meﬂin+
線維芽細胞

TGF-β
CTGF

SatM

筋線維芽細胞ニンテダニブピルフェニドン
FG-3019

凡例
肺線維症形成に係わる
主要細胞肺線維症に見つかった
新規病的細胞
下線

線維化促進性分子機序
治療薬候補と想定される
作用点

Ⅰ型肺胞上皮

Ⅱ型肺胞上皮基底細胞

クラブ細胞（クララ細胞）

線毛細胞

細胞外マトリクス

単球

マクロファージ

線維芽細胞
筋線維芽細胞

図１ 肺線維症の形成に係わる主な細胞群と分子機序
肺線維症の形成には遺伝的背景や老化，喫煙や粉じんへの曝露による繰り返す上皮傷害が間質マクロファージなどを誘導，
DAMPs や炎症性メディエーターが局所の病的な微小環境を形成する。創傷治癒のために増殖する線維芽細胞が病的環境の持続により細胞外マトリクスを異常産生し，アポトーシス抵抗性で組織の硬度を増す筋線維芽細胞へと分化することにより，feed-forwardloop を形成し線維化が進行する。ここでは肺線維症に関与する代表的なメディエータや分子機序を開発中の治療標的と合わせて例示した。また，単細胞解析の革新による新たに見つかった肺線維症に特徴的な細胞群として，異常基底細胞，SatM，Meflin 陽性線維芽細胞などがあげられる。今後これらの細胞を標的とした病態解明および治療開発の発展が期待される。
SASP：senescence associated secretory phenotype（細胞老化関連分泌形質）
SatM：Segregated-nucleus-containing atypical monocytes
DAMPs：damage-associated molecular patterns（ダメージ関連分子パターン）集団であり，肺線維化に関連する ECM 改築因子
MMP7，TGF- βの活性化に重要なαVβ6 イン

Ⅲ．肺線維症における線維芽細胞の役割

テグリンなどを発現，細胞老化の特徴も有する。

前述の通り，線維芽細胞は肺線維症の病態形

この細胞は，線維化の最前線である線維芽細胞成に中心的な役割を果たす。肺線維症における巣を取り囲むように IPF 肺に分布しており，病線維芽細胞の特徴として，α-SMA 陽性の筋線維態形成に重要な働きを演じている可能性が注目

芽細胞への分化，ECM およびその改築因子の異されている。今後この細胞群の更なる機能解明

常産生，アポトーシス抵抗性が挙げられるが，こと新規標的治療開発も期待される。

れら病的表現型の誘導因子として上皮細胞やマ現代医学 70 巻 1 号

50

ク ロ フ ァージ か ら 分 泌 さ れ る TGF-β，PDGF，

令和 5 年 6 月（2023）

る臨床試験が進行中である。

CTGF など液性因子，インテグリンαvβ6，おまたシングルセル RNA 解析により線維芽細胞よびレドックスバランス異常などが報告された。

においても多様性の理解が進んだ。我々は前述

抗線維化薬ニンテダニブは PDGF・VEGF・FGFの IPF 肺の大規模シングルセル RNA シークエン

受 容 体 型 チ ロ シ ン キ ナ ーゼ の 阻 害 薬 で あ り，ス解析から IPF の線維芽細胞巣に集簇するメフ

TGF- β刺激による線維芽細胞からの ECM 産生

リン陽性の幼弱な線維芽細胞が肺線維症の進行を抑制する。ピルフェニドンはその正確な分子を抑制する機能を見出した 12）。メフリンの詳細作用機序が不明だが，TGF- β刺激による線維芽な機能は不明である 13）が，これを利用した新た細胞の ECM 産生や増殖抑制，活性酸素種の抑制な線維化抑制治療開発が期待される。

が知られており，いずれも線維芽細胞が主たる治療標的である。同様に線維芽細胞に係わる分子経路の遮断を治療標的に想定した複数の臨床試験が行われている。

Ⅳ．肺線維症におけるマクロファージの役割
組織学的には炎症所見が乏しい IPF においても単球・マクロファージを主体に免疫系細胞群のSrc ファミリーキナーゼは，細胞増殖や遊走，病態形成への寄与が報告されてきた。IPF 肺にお分化などに関わるシグナル伝達に重要なチロシ

いてはマクロファージ由来のケモカイン MCP-1・ンキナーゼである。TGFβなど成長因子の受容CCL18 の上昇が予後不良と関連，また肺胞洗浄

体チロシンキナーゼにより SFK が活性化される液には活性化したマクロファージが，血中ではと下流の PI3K・MAP キナーゼ・STAT 経路など単球が増加 14）している。肺には胎生期由来で肺をリン酸化し活性化する。線維化に関連する局所において自己複製する肺胞マクロファージ

TGF-βや PDGF などによる線維芽細胞の筋線維と血液中の単球由来で炎症や肺傷害に反応して芽細胞への分化や上皮細胞の上皮間葉転換を媒動員される間質マクロファージの 2 つのマクロ介する。肺線維症でも Src 経路が活性化しており，ファージが存在する。後者が肺線維化に中心的

8）

動物モデルでも Src 阻害は優れた治療標的 であな役割を演じているとされる 15）。一方，マクロることから現在 saracatinib の IPF に対する治験

ファージは組織環境に反応して M1 と M2 の 2 つが進行中である。の異なった表現型に分化すると考えられている。

CTGF は CCN2 とも呼ばれる ECM 蛋白である。

前者は IFN-γ・IL-1・IL-6・TNF-αといった炎症性マウス線維芽細胞から分泌され，線維芽細胞の因子を分泌し炎症を惹起する一方，後者は IL-4，増殖や遊走を誘導する因子として発見された。

IL-13 に誘導され線維化誘導に寄与する IL-10 やTGF- β下流の主要なメディエータとして知られTGF-βを発現するとされる。IL-13 を標的としたており，肺線維症で増加している。マウス肺線治療開発も行われた 16）。最近の検討では肺線維維症モデルにおいて CTGF 阻害の治療効果が示化に係わる単球・マクロファージの集団は M1/9）

され ，現在 CTGF に対するモノクローナル抗M2 という単純な二極分化よりもより多様である

10）ことが分かってきた。マウス線維症肺に出現す細胞老化は肺線維症の上皮だけでなく線維芽る単球系細胞の解析より見出された CEACAM陽細胞においても認められる変化であり，筋線維性のSatM（Segregated-nucleus-containing atypical

芽細胞への分化や線維化促進性の SASP の分泌Monocytes）細胞は，顆粒球の特徴を持ち合わせなどを介して病態形成に関わる。老化細胞ではた単球系細胞で，組織に強力な線維化を誘導すレドックスバランスの異常が認められるが，ROSること 17）が示された。マウス線維症肺シングル産生酵素 NOX の機能異常が治療標的として注目

セル RNA 解析では，肺胞マクロファージと間質される。老化関連肺線維症の線維芽細胞に異常マ ク ロ フ ァージ の 中 間 の 性 質 を 持 つ マ ク ロ体である FG-3019 の治験11）が進行中である。

発現する NOX4 を標的にした特異的阻害薬によファージが線維化病巣に集積し PDGF 分泌を介特集：間質性肺炎・肺線維症アップデートして線維化誘導すること 18），同様の細胞がヒトIPF にも増加していること

19）が報告されていてこの細胞群を標的にした薬物探索も報告 20）された。
マクロファージの携わる自然免疫についても複数の分子機序を通じて線維化への関りが指摘されている。持続性の傷害を受ける上皮などから DAMPs（damage-associated molecularpattern）と呼ばれる物質が放出されるとマクロファージがパターン認識受容体を介して免疫反応を惹起させる。cGAS-STING 経路は細胞内に侵入した外来性 DNA を検知し免疫反応を惹起する経路として見出されたが，ミトコンドリア代謝異常により細胞質に放出された自己のミトコ
ンドリア DNA(mtDNA) を感知して免疫反応を惹起することが分かった。IPF では傷害された上皮や活性化された線維芽細胞から放出されるmtDNA が肺線維症の予後不良 21）と相関することが報告された。肺内遊離 DNA が STING 経路を介して肺炎症や線維化に寄与する 22）という報告もあり，将来的な治療標的に開発として注目される。

おわりに米国の試算では全死亡の 45% が臓器線維症に関連するとも言われており，線維化の分子機構の研究と治療標的開発はますます活発になっている。本稿では最近のトピックスからその一部を取り上げて概説した。ここでは取り上げられなかった新規病態機序や治療標的も複数あり，肺線維症を対象にした臨床試験も増加の一途を辿っている。今後一層の進展が期待される病態解明の加速と，患者の予後や QoL の改善に寄与する新たな治療法の開発が大いに期待される。

利益相反
本論文に関して，筆者に開示すべき利益相反はない。

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