臨床トピックス：薬物治療の進展を目指した医療情報データベース研究の実践と将来展望

97

臨床トピックス

薬物治療の進展を目指した医療情報データベース
研究の実践と将来展望
古 関 竹 直＊波 多 野 正 和＊＊

はじめに近年，医薬品副作用データベースや DPC・レセプトデータベース等の医療情報データベースを用いた研究基盤構築が進んでおり，われわれも薬物治療の進展に資するべく医療情報データベースを山 田 成 樹＊＊＊たその実践例や薬物治療の進展に資するための将来展望について概説する。

Ⅰ．医薬品副作用データベースの特性と研究への利活用方法
各国の薬事規制当局や世界保健機構（WHO）は，利活用して様々な臨床課題，臨床疑問の解決に取pharmacovigilance（医薬品安全性監視活動）の一り組んでいる。医療情報データベースは種類にも環として市販後の医薬品による副作用が疑われる依るが何十から何千万単位の症例情報が蓄積され有 害 事 象 を 自 発 報 告 シ ス テ ム（Spontaneousており，単施設の電子カルテ調査では評価困難なReporting System; SRS）により収集・分析を行っ希少疾患や稀な副作用を対象とした研究の可能性ている。SRS で集積した有害事象はデータベースを高める強力なツールである。一方で，調査可能化され，医薬品医療機器総合機構の Japaneseな項目に制限がある，欠測値が多く評価や取り扱

Adverse Drug Event Report（JADER），米国いに苦慮する項目がある，母集団の特性から解析

FDA の FDA Adverse Event Reporting System

結果の解釈に注意を要する等，データベースの種（FAERS），WHO の Vigibase などが公開されて類に応じて様々な限界点もあり，その特性を十分いる。医薬品副作用データベースは研究ツールとに把握していないと誤った科学的議論や結論につしての利用も年々増加しており，アカデミアでもながる恐れがある。
本稿では，医療情報データベーその利活用方法が広く知られるようになってきたスの中でもわれわれが主に扱っている医薬品副作（図１）。特に JADER1），FAERS2）は無料かつ誰で用データベースの特性や研究への利活用方法，まも入手可能な大規模医療情報データベースである。
2022 年 3 月までの副作用報告症例数は JADER が約 80 万 例 に 対 し て FAERS が 約 1,600 万 例 とKey words
医薬品副作用データベース，データマイニング，シグナル検出，ドラッグリポジショニング＊Takenao Koseki：藤田医科大学医学部薬物治療情報学准教授＊＊ 
Masakazu Hatano：藤田医科大学医学部薬物治療情報学
講師＊＊＊ 
Shigeki Yamada：藤田医科大学医学部薬物治療情報学教授

JADER に比べて FAERS の報告症例数が圧倒的に多い。また，JADER は日本国内の報告に基づくデータベースであるのに対し，FAERS は米国のみでなく欧州，南米，アフリカ，日本を含むアジアなど世界各地域の報告が含まれており，日本未承認の医薬品の副作用報告も含まれている。一方で，JADER は主として副作用が疑われる重篤現代医学 70 巻 2 号98350

JADER300

FAERSVigibase250
論文数令和 5 年 12 月（2023）

200150100500

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 1 20 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 20 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
西暦

図１ PubMed で「JADER」，「FAERS」，「Vigibase」
で検索したときにヒットした論文数
検索語は「Japanese Adverse Drug Event Report」，「Food and Drug Administration Adverse
Event Reporting System」，「Vigibase」とした（検索日：2023 年 9 月 1 日）。

な有害事象が製薬企業又は医療従事者により報告「シグナル」
検出によりその発現のしやすさを評価されているのに対し，FAERS は製薬企業，医療する 4）。具体的には，特定の医薬品とそれ以外の従事者のみならず患者やサプリメント等の一般消医薬品，特定の副作用とそれ以外の副作用を調査

費者による報告も多く，その副作用報告には医薬して 2 × 2 の分割表を作成し，不均衡分析として品使用者の主観や非医療従事者入力による薬剤名

例えば報告オッズ比（Reporting Odds Ratio ; ROR)や副作用名の誤記，欠測項目等も多く含むため，とその 95% 信頼区間を算出して，シグナル検出高度なデータクレンジングが必要である。また，を行う（図２）。ROR以外にも Proportional

JADER には報告症例の原疾患情報が含まれていReporting Ratio，Information Component 等 の 不るのに対し，FAERS には原疾患に相当する情報

均衡分析がシグナル検出に用いられるが，それぞは含まれていない。このように，同じ医薬品副作れ感度・特異度が異なる。例えば ROR はシグナ用データベースであっても規模や特徴が異なるた

ル検出の感度は高いが，a の期待度数が小さい場

め，研究の目的や利用者が有するデータマイニン合には偽陽性が検出される可能性も高くなる。他

グ能力等に応じて医薬品副作用データベースを慎にも医薬品副作用データベース及びその研究の特3）

性や注意点・限界点として，自発報告のため実際

医薬品副作用データベースは強力な研究ツールの副作用発現状況に比べて過少報告である可能性であるが，取り扱う上でその特性と結果の解釈のや薬理作用に基づく副作用に偏った過剰報告であ仕方を十分に把握しておく必要がある。医薬品副る 可 能 性 が あ る こ と，ICH 国 際 医 薬 用 語 集

作用データベースは副作用が疑われる有害事象が（MedDRA）による副作用の適切な定義が必要な報告された症例のみで構成されており，母集団情こと，ROR 等の不均衡分析の算出値を医薬品間報が不明である。そのため，「特定の医薬品使用で単純比較を行わないこと等が挙げられる 5）。

患者何例のうち何例に特定の副作用が生じたのJADER，FAERS の特性や研究の注意点・限界点は，か」という発現頻度や発現リスクを定量化するこそれぞれの解析の留意点をまとめた報告も参考にとができない。リスク定量化に代わり，データマ

されたい 6, 7）。

重に選択する必要がある 。

イニングによる不均衡分析を行って副作用発現の臨床トピックス：薬物治療の進展を目指した医療情報データベース研究の実践と将来展望

ROR=

adbc

評価対象の有害事象評価対象以外の有害事象評価対象の医薬品

ab

評価対象以外の医薬品

cd

99

95%信頼区間（CI）=exp log（ROR）±1.96 （1/a）＋（1/b）＋（1/c）＋（1/d）

図２ 2 × 2 分割表と ROR 及びその 95% 信頼区間の算出式
2 × 2 分割表の a～d には該当する報告症例数が入る。ROR 95%CI 下限値が 1 を上回る場合に，副作用の発現シグナル有りと判断する。CI, confidence interval; ROR, reporting odds ratio。

Ⅱ．JADER を用いた副作用発現シグナル検出の実践例 8）を用いて，ペランパネルを含む日本で使用される
抗 て ん か ん 薬 22 剤 の 副 作 用 の 報 告 有 無，MedDRA25.0J の SMQ コ ード 2000037 自 殺 / 自2019 年 6 月，日本でヒト初回投与試験として傷（SMQ）に包含される「自殺既遂」，「自殺念慮」等実施された抗てんかん薬の治験において，健康成の基本語の報告有無をカウントしたときの ROR人男性が被験薬投与 5 日目に電柱から飛び降りる［95% 信頼区間］を算出した。調査した 22 剤のう死亡事案が発生した。被験薬は AMPA 型グルタち 12 剤で自殺 / 自傷関連イベントのシグナルがミン酸受容体拮抗作用を有しており，同様の作用検出され，ROR の高い順にペランパネル 20.59

機序を有する抗てんかん薬としてペランパネル水［13.91-30.48］，ニトラゼパム 12.47［8.55-18.20］，レ和物が承認されている。抗てんかん薬は電位依存

ベチラセタム 8.95［7.23-11.97］，クロナゼパム 8.73

+2+性 Na チャネル又は / 及び Ca チャネル阻害作用，［6.11-12.46］であった。上述のとおり ROR は医薬GABAA 受容体賦活化作用，シナプス小胞タンパ品間での単純な比較はできないが，少なくとも

ク 2A 結合作用，AMPA 型グルタミン酸受容体AMPA 型グルタミン酸受容体拮抗作用を有する拮抗作用など，様々な作用点に対して一つないしペランパネルで自殺 / 自傷関連イベントの発現シは複数作用することでてんかんを抑制するが，上グナルが認められたことから，AMPA 型グルタ述の治験における死亡事案より，抗てんかん薬がミン酸受容体拮抗作用は自殺 / 自傷関連イベント有する薬理学的プロファイルの中でも AMPA 型の発現に関連しているかもしれない，という結果グルタミン酸受容体拮抗作用を主とした抗てんかを得ることができた。ただし，医薬品副作用デーん薬は自殺 / 自傷関連イベントの発現に関連してタベースにおけるシグナル検出は「仮説検証」の位いるのではないか，という臨床疑問が浮かんだ。

置づけではなく，あくまで「仮説創出」と解釈されしかし，この臨床疑問に挑む上で自殺 / 自傷関連る。したがって，本研究結果も仮説の域を超えたイベントは重大な副作用ではあるものの，その発結論付けをすることはできず，本研究結果を踏ま生頻度は電子カルテ調査で症例を集積・評価できえて仮説を検証に持っていくためのさらなる調るほど高くない。そのため，日本人の重篤な副作査・研究が必要である。

用がビッグデータとして蓄積されている JADERが本調査に有用と考え，日本で承認されている抗てんかん薬の自殺 / 自傷関連イベントのシグナルを調査することとした。

Ⅲ．医薬品副作用に対する抑制薬探索への応用
医薬品副作用データベースは医薬品の副作用発JADER データベース（副作用報告期間：2004

現シグナルを検出する以外に，特定の医薬品 / 特年 4 月～2021 年 12 月，総報告症例数：758,542 例）

定の副作用の発現を抑制する医薬品を探索する

現代医学 70 巻 2 号

100ツールとしても研究応用されている 9）。例えば，特定の医薬品における副作用報告について，併用薬 A の報告有無と特定の副作用の報告有無で 2× 2 分布表を作成し，log10ROR がマイナスを示す場合，併用薬 A は副作用発現を抑制する可能性があることを示す探索的な結果と解釈できる。
ただし，log10ROR がマイナスを示すのみでは偶然性を否定できないため，Z スコアの絶対値の算
出とボルケーノプロット作成により関連性の強さを確認する等，偶然性を可能な限り排除するための工夫が必要である 10）。また，得られた候補抑制薬について，非臨床の薬効・薬理評価やランダム化比較試験等によりさらなる効果検証を行う必要がある。われわれは，JADER 及び FAERS を用いて免疫チェックポイント阻害薬による間質性肺疾患の発現を抑制する可能性がある薬剤を探索し，いくつかの候補抑制薬を見出し，現在はこれら候補抑制薬の臨床評価の段階にある。このように，ドラッグリポジショニングにつながるシーズ探索等，薬物治療の進展に資する新たな知見を見出すツールとして医療情報データベースの研究応用報告も増えつつある。

おわりに医療情報データベースを用いた研究にはデータマイニング能力が必要となり，またその特徴・特性を熟知して科学的な議論を行うことが求められるが，十分な研究遂行能力を有していれば医療情報データベースは強力な研究ツールとなる。今後，医療 DX や医療情報イノベーションの推進に伴い，医療情報データベースの質の向上と種類の増加が予想され，関連研究の技術進展もさらに加速することが考えられる。このような技術進展により，薬物治療の最適化や新規治療薬・予防薬開発に資する研究がさらに発展することを期待したい。

令和 5 年 12 月（2023）

利益相反
本論文に関して，筆者らが開示すべき利益相反はない。

文献1）独立行政法人 医薬品医療機器総合機構：医薬品副作用データベース利用規約 . 2023 年 9 月 1 日閲覧 ,https://www.pmda.go.jp/safety/info-services/drugs/adr-info/suspected-adr/0003.html
2）U.S. Food & Drug Administration：FDA Adverse
Event Reporting System (FAERS), 2023 年 9 月 1 日
閲 覧 , https://www.fda.gov/drugs/drug-approvalsand-databases/fda-adverse-event-reporting-systemfaers3）Nomura K, et al：Effect of database profile
variation on drug safety assessment：an analysisof spontaneous adverse event reports of Japanesecases. Drug Des Devel Ther 2015；12(9)：30313041.
4）藤田利治：副作用評価におけるシグナル検出 . 薬剤疫学 2009；14(1)：27-36.
5）漆原尚巳：自発報告に基づくシグナル検出ができること , できないこと －その理論と実践－ . 医薬品情報学 2020；21 (4)：135-141.
6）酒井隆全 , 和田侑輝人 , 古閑晃 , 田辺公一，後藤伸之，
大津史子 . 日本の有害事象自発報告データベース（JADER）を用いた研究におけるチェックリストの作成と実態調査 . 医薬品情報学 2020；22 (1)：7-16.
7）Sakaeda T et al；Data mining of the public versionof the FDA Adverse Event Reporting System. Int
J Med Sci 2013；10 (7)：796-803.
8）Koseki T et al；A pharmacovigilance approach forassessing the occurrence of suicide-related events
induced by antiepileptic drugs using the Japanese
adverse drug event report database. Front
Psychiatry 2023；9 (13)：1-12.
9）Kaneko S & Nagashima T；Drug repositioning
and target finding based on clinical evidence. Biol
Pharm Bull 2020；43 (3)：362-365.
10）Nagaoka et al；Acetaminophen improves tardive
akathisia induced by dopamine D2 receptor
antagonists. J Pharmacol Sci 2023；151 (1)：9-16.