臨床トピックス：角膜の再生医療

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臨床トピックス

角膜の再生医療
榛 村 重 人＊

はじめに

また，軟骨再生で見られる線維芽細胞による組織補填は，角膜ではむしろ瘢痕形成による混濁の原

日本において角膜再生医療が積極的に研究され因となる。このように，機能的な角膜を再生するている理由は主に二つある。一つ目は，国内でのには，過度な創傷治癒過程を制御しなければなら角膜移植が深刻なドナー不足に直面している現状ない。

である。二つ目は，日本が長年にわたり角膜基礎角膜上皮の再生医療では，1997 年に Pellegrini研究の世界的な先端を走ってきたという伝統があらにより自家培養口腔粘膜上皮シートの First inるためである。日本では，角膜疾患による視覚障

human 移 植 1）が 行 わ れ た 後，20 年 以 上 を経て害で障害者認定を受けている人が約 19,000 人い2020 年に日本で自家培養角膜上皮が上市されるると報告されている。日常生活を送る上で一般にに至った。また，角膜内皮の再生医療では，ドナー必要とされる矯正視力は 0.1 以上であり，社会復角膜由来の角膜内皮細胞を培養増殖させたのち，帰には角膜の全層（上皮層，実質層，内皮層）が透その細胞懸濁液を ROCK 阻害剤（※）とともに前明に回復することが求められる。しかし，日本で房内へ注入して移植する他家培養角膜内皮細胞懸年間に行われる角膜移植手術は約 2,000 件と，必濁液移植の臨床研究が報告されている 2）。

要とされる数の 10 分の 1 にも満たない状況である。

（※）Rho キナーゼ
（ROCK）
阻害剤は，ヒト角膜内

このため，限られたドナー角膜をより多くの患者皮細胞の増殖促進作用を有することが知られに有効に使う治療法の確立が急務とされ，再生医ている。

療に対する期待が高まっている。

Ⅰ．角膜上皮の再生医療

Ⅱ．角膜シートの登場
スティーブンスジョンソン症候群
（SJS）
，中毒

角膜は上皮，実質，および内皮の 3 層により構性表皮壊死症（TEN），無虹彩症，眼類天疱瘡，成され，いずれも血管を必要としない無色透明な

角膜化学傷・熱傷などに起因する角膜上皮幹細胞構造である（図１）。そのため，肝臓や腎臓などの疲弊症は，角膜疾患の中でも最も治療が困難であ組織では血管の再構築が大きな目標であるのに対る。1980 年代に入り，健眼の幹細胞を含む輪部し，角膜の再生では血管を排除する必要がある。

組織を，幹細胞不全に陥った患眼に移植する角膜輪部移植が報告された。1990 年代には，両眼とKey words
角膜，再生医療＊

Shigeto Shimmura：藤田医科大学東京先端医療研究センター
臨床再生医学 主任教授

も幹細胞疲弊を来した症例に対し，ドナー角膜由来の輪部移植が試みられるようになった。
しかし，移植した幹細胞から増殖する上皮細胞の創傷治癒が遅れると，炎症が悪化し，上皮化が

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角膜上皮ボーマン膜（基底膜）

角膜実質

デスメ膜
（基底膜）

角膜内皮

図１ 角膜の構造
角膜は三層構造で，外側の角膜上皮，中間の角膜実質，内側の角膜内皮細胞から成る。角膜上皮は幹細胞によって定期的に更新され，眼の円滑な表面を維持する。角膜実質はコラーゲン繊維が光の散乱を防ぎ，透明性を保つ役割を持っている。一方，角膜内皮細胞は水分バランスを調整し，これらの細胞は損傷が修復しにくいため，不足すると角膜の透明性が損なわれる。

リング状
培養ディスク

角膜上皮幹細胞疲弊症

角膜上皮細胞シート

図２ 自家培養角膜上皮シート「ネピックⓇ」
片眼性の角膜上皮幹細胞疲弊症の場合は，自己健常眼の角膜輪部から幹細胞を採取し，これを原料に自家培養角膜上皮シートを製造し，角膜上皮幹細胞疲弊症に陥った患眼へ移植する方法が可能となった。
（株）
ニデックより許可を得て転載。

得られないという悪循環に陥ることがある。最悪

己健常眼の角膜輪部から幹細胞を採取し，これをの場合，移植組織が無駄になることもある。これ原料に自家培養角膜上皮シートを製造し，患眼にに対応するため，組織工学的技術を用いて上皮を移植する方法が開発された。自家培養角膜上皮「ネシート状に培養した再生角膜を使用する方法が開ピックⓇ」
はすでに市販されており，（株）
ニデック発され，角膜上皮再生医療の本格的な始まりとから販売されている（図２）。両眼性疾患の場合になった。片眼性の角膜上皮幹細胞疲弊症には，自は，自己の口腔粘膜を採取し，これを原料に自家臨床トピックス：角膜の再生医療

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角膜浮腫

図３ 水疱性角膜症に対する細胞療法
角膜内皮細胞が正常に機能していると，角膜の厚みは安定して透明な状態を維持する（左）。疾患などで角膜内皮細胞が不足すると，角膜は浮腫状となり透明性が損なわれる（右の＊印）。細胞懸濁液を前房に注入し，術後数時間うつ伏せの体位制限を課すことで，重力により細胞を角膜に沈着させることで移植可能である。移植組織が小さくなるほど拒絶反応も起きにくくなるため，細胞移植でも拒絶反応は少ないと予想される。また，創部も小さいため合併症も少ないと期待される。

培養口腔粘膜上皮シートを製造し，患眼へ移植する方法も開発されている。他家ドナー眼から，培養角膜上皮細胞シートを製造し移植する方法も試4）

Ⅲ．角膜内皮再生医療の進歩
遺伝性角膜内皮変性症や，内眼手術の合併症にみられている 。他家培養角膜上皮細胞シート移より，角膜内皮細胞が極端に減少すると，角膜実植であれば，両眼性疾患にも対応でき，また，口質と上皮の浮腫を来す水疱性角膜症となる。水疱

腔粘膜上皮移植にみられるような移植後血管侵入性角膜症による移植適応症例は，角膜移植全体のも，より少ないのではないかと期待される。他家半数強をしめている。しかし，全世界的に角膜移ドナー角膜輪部から効率的に多数の輪部上皮オー植待機患者は約 1,300 万人に上るが，全世界の角ガノイドを製造し移植する研究も進められており，膜移植件数は 18 万件 / 年にとどまると報告され次世代の角膜上皮再生医療に位置づけられるかもている 6）。そこで，ドナー角膜組織から角膜内皮しれない 5）。一方，他家移植の場合，拒絶反応の細胞を採取し，これを in vitro で培養増殖させて，コントロールが必要となる。

この培養角膜内皮細胞懸濁液を調整し，ROCK大阪大学の研究グループは , 他家 iPS 細胞を原阻害剤とともに前房内に注入して移植する，培養料に角膜上皮細胞シートを分化誘導し移植する臨

角膜内皮細胞懸濁液移植の臨床研究に関する論文

床研究を開始している。他家角膜上皮細胞シートが 2018 年に報告された 2）。の場合，拒絶反応が課題である。しかし，京都大

同論文では，30 歳以下の若いドナーからの，学 iPS 細胞研究財団は，日本国内で頻度の高い海外輸入角膜から，角膜内皮細胞を採取し，inHLA 型の iPS 細胞ストックを複数準備しており，vitro で培養増殖させ，回収し細胞懸濁液を調整

国内患者に対しては，HLA 型が一致する iPS 細した。手術は，水疱性角膜症患者の角膜中央部，胞を用いて角膜上皮細胞シートを製造するという直径 8 mm の領域の角膜内皮細胞を擦過脱落させ，戦略を取ることができる。ただし，その場合，複ROCK 阻害剤とともに培養した角膜内皮細胞懸数種類の iPS 細胞株を原料にしても再現性よく角濁液 1 × 106 個を前房内に注入する（図３）。細胞膜上皮細胞シートが製造できるための，堅牢な製注入後は，患者をうつ伏せの体位で 3 時間維持し，造方法が要求される。また，国内外で，HLA をノッ重力により細胞を角膜後面に沈殿させ生着させる。

クアウトして免疫拒絶反応フリーにしたユニバー

計 11 人の水疱性角膜症患者に実施し，術後数かサルドナーiPS 細胞株の研究開発が進んでおり，月をかけて徐々に視力が回復していき，術後 2 年

将来的にはユニバーサルドナーiPS 細胞を原料にで平均視力は約 0.9（平均 LogMar 視力 0.04）までした角膜上皮細胞シートという選択肢が実現する回復した。この報告により，水疱性角膜症に対す可能性もある。

る細胞移植療法の Proof of Concept（PoC）が確認

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されたといえる。実用化にむけて，今後の企業治生医療が，あまりに高額なコストとなる場合には，験の実施が期待される。

既存治療とのコスト比較や，コスト・ベネフィッ

また，他家の ES 細胞や iPS 細胞から，角膜内トが課題になるであろう。この課題を解決するた皮様細胞（角膜内皮細胞に特異的なマーカーは未めには，細胞の大量生産や品質の安定化が必要に確立であるため，ここでは角膜内皮様細胞とする）なると考えられる。

7）を分化誘導する研究も報告されてきている 。細

角膜の再生医療は比較的早期から臨床研究がな

胞移植術であれば，これら他家の幹細胞から誘導されている専門分野のひとつである。難治性角膜した角膜内皮細胞を治療に用いることができれば，上皮疾患や，角膜移植医療における慢性的なド完全にドナー依存から脱却することができるだけ

ナー不足は，全世界の多くの患者の社会復帰を阻でなく，原材料となる細胞株が固定されることでんでいる。道のりはまだ長いが，研究は着実に進品質と生産が安定化すると考えられるので，全世んでいるので今後の展開に期待したい。

界的な水疱性角膜症患者の治療に応えられるようになると期待される。

おわりに角膜上皮の再生医療については，そもそも原疾患が重度の炎症性疾患であることが多いので，移植後の原疾患のコントロールが，視力の維持にとって重要となる。他家移植の場合は，拒絶反応のリスクも加わるので，なおさら炎症のコントロールの重要性が増す。一方，自家移植の場合は，拒絶反応のリスクは減るが，他家移植に比べて，高コスト化は免れ得ない。現在の日本の保険制度においては，高額療養費制度があるため，患者の自己負担限度額を超える分は，患者に払い戻されるが，その分は公的保険が負担することになる。
将来的に，もしユニバーサル iPS 細胞株由来で，拒絶反応フリーの他家 iPS 細胞由来角膜上皮シートが実用化されれば，コスト面の改善が期待できるかもしれない。
角膜内皮の再生医療については，拒絶反応が少ない領域であることから，より他家の再生医療に適した環境であるといえる。一方，水疱性角膜症に対しては，すでに角膜移植という既存治療が存在するので，適応に関して既存治療との棲み分けが課題となる可能性がある。また，角膜内皮の再利益相反
本論文に関して，筆者が開示すべき利益相反はない。

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disorders. Ophthalmology 2002；109(7)：1285-1290.
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6）G a i n P , e t a l ： G l o b a l S u r v e y o f C o r n e a l
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Regen 2019 ；39:19.
（Figures created with BioRender.com）