特集：下部消化管疾患のトピック

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特集

大腸がん全身薬物療法の変遷と進歩
室

内容紹介
大腸がんの薬物療法は，さまざまな標準的治療の変遷を経て，大いなる進歩を遂げた。大腸圭＊

キサリプラチン，抗 VEGF 抗体薬であるベバシ
ズマブ，抗 EGFR 抗体薬であるセツキシマブなどが次々と承認され，2000 年代初頭までの間は治療の変遷が著しかった。

がんにおけるドライバー遺伝子は，肺がんでよしかし，肺がん等でドライバー遺伝子が同定さくみられるような，シンプルな一方向でのシグれ，それに呼応する薬剤による治療を行うというナル伝達ではなく，多くのシグナル伝達経路存分子標的治療薬のスタイル，いわゆる Precision

在し，多くのカスケードがある。つまり，ドラMedicine が次々と成功した一方で，大腸がん領イバー遺伝子異常を有する大腸がんの治療とし域では，なかなかこの戦略が成功しなかった。ドて，シグナル伝達阻害を有する薬剤の単剤療法

ライバー遺伝子の発見としては決して他がん種にでは十分高い腫瘍縮小効果を発揮できないので遅れをとっているわけではない。1980 年代にはある。このことは，BRAF 遺伝子変異，HER2 遺がん遺伝子として RAS がドライバー遺伝子変異

伝子増幅／HER2 蛋白高発現など複数の薬剤開発と し て 発 見 さ れ， さ ら に RAS 以外でも，APC ，の過程で明らかになった。

TP53 ，DCC ，PTEN ，MUTYH ，POLE/POLD1 ，SMAD4 など，主に遺伝性大腸がんの原因遺伝子

本稿では，一部開発中の薬剤も含め，大腸がん薬物療法の変遷と進歩について解説する。

Ⅰ．大腸がん薬物療法の歴史的変遷となるものが明らかになっている。ただし，これらほとんどの遺伝子変異は，現時点で治療標的としての開発こそ行われているが，実際に治療薬が近年，大腸がんの薬物療法は，さまざまな標存在するわけではない。その後，呼応する治療薬準的治療の変遷を経て，大いなる進歩を遂げた。

が 存 在 す る 治 療 標 的 と し て，BRAF ，HER2 ，1967 年フルオロウラシル（5-FU）がわが国の承認

MET などが報告されるようになった。

を得て以来，5-FU の時代が約 30 年続いていたが，大腸がんにおけるドライバー遺伝子は，肺がその後 1994 年世界に先駆けてイリノテカンが承んでよくみられるような，シンプルな一方向で認された。5-FU ベースの治療しか存在しなかっのシグナル伝達ではなく，多くのシグナル伝達た大腸がん薬物療法に，はじめて第 2 の薬剤（セ経路存在し，多くのカスケードがある。つまり，カンドライン）が登場したのである。その後，オシグナル伝達阻害を有する薬剤の単剤療法では十分高い腫瘍縮小効果を発揮できない。このこKey words
大腸がん，薬物療法，Precision Medicine，BRAF ，KRAS＊

Kei Muro：愛知県がんセンター薬物療法部 部長（兼副院長）とは，複数の薬剤開発の過程で明らかになった。
そのため，一箇所を阻害するだけではなく，複数の経路を阻害する，分子標的治療薬の併用療80

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令和 6 年 6 月（2024）

表１ 大腸がんにおける承認・適応追加の変遷
1995 年 9 月 塩酸イリノテカン（IRI）
承認
2005 年 4 月 オキサリプラチン（OX）
承認
2005 年 4 月 infusional 5-FU + レボホリナートカルシウム（l-LV）
承認
2007 年 4 月 ベバシズマブ（BEV）
承認2007 年 12 月 術後補助化学療法としてのカペシタビン（Cape）
承認
2008 年 7 月 セツキシマブ（CET）承認2009 年 8 月 術後補助化学療法としての FOLFOX 承認（適応追加）
2009 年 9 月 CapeOX+BV の承認
2010 年 3 月 EGFR 抗体薬投与前 KRAS 遺伝子検査の承認
2010 年 3 月 セツキシマブの 1 次治療としての承認
2010 年 4 月 パニツムマブ（PANI）の承認（1st, 2nd, 3rd）
2011 年 11 月 術後補助化学療法としての CapeOX の適応拡大
2013 年 3 月 レゴラフェニブの承認
2014 年 3 月 ロンサーフ（TAS-102；FTD/TPI）の承認
2015 年 1 月 RAS 遺伝子検査の承認
2016 年 5 月 ラムシルマブの承認
2017 年 3 月 アフリベルセプトの承認
2017 年 12 月 BRAF 遺伝子検査の承認（2018 年 8 月～薬価収載）
2018 年 12 月 MSI-H 固形がん
（標準的な化学療法後）に対するペムブロリズマブの承認
2019 年 6 月 がん遺伝子パネル検査（FoundationOne CDx, OncoGuide NCC オンコパネル）の保険適用
2020 年 2 月 MSI-H 結腸・直腸がん（がん化学療法後増悪例）
に対するニボルマブの承認
2020 年 8 月 RAS 遺伝子変異検出キット OncoBEAMTM RAS CRC キットの保険適用
2020 年 9 月 MSI-H 結腸・直腸がん（がん化学療法後増悪例）
に対するニボルマブ＋イピリムマブの承認
2020 年 11 月 B
 RAF 遺伝子変異を有するがん化学療法後に増悪した切除不能大腸がんに対するエンコラフェニブとビニメチ
ニブの承認
2021 年 8 月 FoundationOne Lquid CDx が血液検体を用いた固形がんに対する包括的ゲノムプロファイリングの保険適用
2021 年 8 月 MSI-H 結腸・直腸がん（がん化学療法未治療例）
に対するペムブロリズマブの承認
2022 年 2 月 TMB-H 固形がん
（がん化学療法後増悪例）
に対するペムブロリズマブの承認
2022 年 3 月 Guardant360® CDx がん遺伝子パネルの医療機器プログラムとしての製造販売承認
2022 年 3 月 H
 ER2 陽性の切除不能進行大腸がん（がん化学療法後に増悪した）に対するペルツズマブ＋トラスツズマブ併用療法の承認
2023 年 7 月 Guardant360® CDx がん遺伝子パネルの医療機器プログラムの保険適用（保険償還開始）
2023 年 8 月 コニカミノルタ社 GenMineTOP がんゲノムプロファイリングシステムの保険適用（保険償還開始）

法 の 開 発 が 行 わ れ る よ う に な った。 例 え ば，および全生存期間（OS）が有意に良好であること

BRAF 変 異 陽 性 進 行 大 腸 が ん に 対 し て，が示された 1）。

BEACON 試験という，エンコラフェニブ（BRAFそ の 後， マ イ ク ロ サ テ ラ イ ト 不 安 定 性阻害薬）とメキシチニブ（MEK 阻害薬）にセツキ（microsatellite instability; MSI）の高頻度（MSI-H）

シマブ（抗 EGFR 抗体薬）の 3 剤併用療法あるいに 対 す る 免 疫 チ ェック ポ イ ン ト 阻 害 薬（ICI），

は BRAF 阻害薬と抗 EGFR 抗体薬の 2 剤併用療

HER2 遺伝子増幅／HER2 蛋白高発現に対する抗法と従来の化学療法を比較する国際多施設共同

HER2 療法などの薬剤が承認されるに至った。表ランダム化オープンラベル第Ⅲ相臨床試験が行１に大腸がんにおける承認・適応追加の変遷を示

われ，主要評価項目である客観的奏効割合（ORR）す。昨今はがんゲノム医療に基づいた薬剤や検特集：下部消化管疾患のトピック査薬が殆どである。

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グラグにより苦渋を舐めてきた時代から 20 年のⅡ．分子標的治療薬の開発，標準治療へ
大 腸 が ん 治 療 と い え ば， 誰 も が FOLFOX，FOLFIRI というレジメンが浮かぶだろう。誌面の都合上，本稿ではこの両レジメンの開発に関する記述は割愛する。本項では，一次治療であ時を経て，わが国から，右側，左側による薬剤選択ができることを前向き介入の第 III 相試験として発信することができたことは非常に感慨深い。

Ⅲ．後方ラインの治療開発

る FOLFOX，FOLFIRI の有効性をさらに強化す

二次治療以降で最初に登場した薬剤はレゴラ

べく開発された分子標的治療薬を紹介する。抗フェニブである。ついで，TAS-102［トリフルリVEGF 抗体であるベバシズマブ，抗 EGFR 抗体

ジン（FTD）/ チピラシル（TPI）］が登場し，さらであるセツキシマブやパニツムマブを併用するに FTD/TPI とベバシズマブの併用が承認された。

開発が進められた。これらの多彩な選択肢をど

これらの明確な使い分けはないが，奏効率や OSう使い分けるか，というなかで右側結腸と左側は FTD/TPI+ ベバシズマブが最も良好である。

結腸＋直腸の相違がフォーカスされ始めた。そまた，VEGF2 の阻害薬であるフルキンチニブももそも右側結腸と左側結腸＋直腸は胎生期にお無治療経過観察群（BSC）に比して OS を延長し，ける発生起源が異なる。そのため，支配血管が2024 年にも承認される見込みである。

異なるうえ，背景の遺伝子異常の種類，頻度，程

図１は，これまで述べてきた薬剤について，度も異なり，その影響もあり，予後や薬剤感受2024 年 6 月時点のわが国の承認薬（一部未承認薬性も異なる。このようにほぼ異なる臓器かのよを含む）を示したものである。

うに振る舞っている。大腸がん治療における薬剤感受性の観点では，抗 EGFR 抗体薬は左側結Ⅳ．Precision medicine の台頭

腸＋直腸がんでは高い有効性が期待できる一方，大腸がんにおける Precision Medicine は，肺が右側結腸での有効性は乏しい。しかし，抗 VEGF

んや乳がんにおけるそれとはいささか異なる。た抗体薬であるベバシズマブは，左右での効果のとえば，EGFR 陽性非小細胞肺腺がんにおける差は殆どない，といった複数の臨床試験のメタEGFR 阻害薬は単剤で非常に高い奏効率と長い解析，サブグループ解析の結果が報告されていPFS を示す。しかし，前述したように，大腸が2）んはそのカスケードの複雑さから単剤での分子標準的化学療法（FOLFOX）に併用する分子標標的治療薬では十分な効果を得られない。つまり，的治療薬として，抗 EGFR 抗体薬と抗 VEGF 抗大腸がんはドライバー遺伝子に対する oncogene体薬のどちらが良いのか，ということを前向きaddiction が低いと言えよう。そのため，他の薬に検討する目的で，わが国において PARADIGM剤との併用療法が開発されてきた。また，RAS試 験 が 計 画 さ れ た。 当 初 の 主 要 評 価 項 目 は，は大腸がん全体の約半数に変異を認めるが，呼Intention to treat（ITT）集団において，抗 EGFR応する薬剤にはなかなか結び付かず，抗 EGFR抗体群の抗 VEGF 抗体薬に対する OS の優越性抗体薬が RAS 変異型での効果が認められないこであった。しかし試験期間中に左右の問題が明とから，RAS 変異であれば抗 EGFR 抗体薬は使らかになりつつあったことから，試験途中で左用しない，というネガティブセレクションに使側大腸がんにおける抗 EGFR 抗体群の OS 優越用される。しかし，近年それでもいくつかの変性 に 変 更 し，ITT 集 団 の OS は 階 層 法 で の co-

異や増幅等の遺伝子異常がいわゆる Precision

primary endpoint とした。結果として，左側大腸Medicine としてその遺伝子に対応する薬剤の治

がんでは抗 EGFR 抗体薬併用における OS 延長療に結びついてきた。以下，それらについて記た 。

3）が示されたが，右側では示されなかった 。ドラッ

述する。

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ペムブロリズマブ

5FU+LV

TMB-H（Cape., S-1, UFT/LV）

イリノテカンNTRK fusion

TAS-102

FTD/TPI

抗EGFR抗体薬（ RAS 野生型）

ペルツズマブ＋トラスツズマブ

ラムシルマブパニツムマブ
レゴラフェニブ

MSI-H
エヌトレクチニブ／
ラロトレクチニブ

オキサリプラチン

べバシズマブ

ペムブロリズマブ／
ニボルマブ±イピリムマブ

アフリベルセプト

セツキシマブフルキンチニブ

HER2+ve

エンコラフェニブ
±ビニメチニブ

BRAF mut

図１ 大腸がん治療における Key Drugs（2024 年 6 月）

1．BRAF

BRAF 阻害薬＋抗 EGFR 抗体薬の 2 剤のだけでBRAF 遺伝子変異は切除不能進行・再発大腸がんの約 6 ～8% に認められ，右側に多い。MSI-Hとの併存が多く，高齢者，女性に多く，腹膜播そのような問題が起こらないかは不明である。
2．HER2種が多い。そして，予後が圧倒的に不良であり，

HER2 蛋白陽性大腸がんは，切除不能進行・再BRAF 遺伝子変異のない症例の約 3 分の 1 程度

発大腸がんの約 2 ～3% と比較的希少な疾患で，4）の OS しかないと報告されている 。

抗 EGFR 抗体薬療法の効果が乏しいことが報告

悪性黒色腫で BRAF V600E 変異陽性症例に対された。HER2 陽性大腸がんに対するペルツズマ

する BRAF 阻害薬＋ MEK 阻害薬が承認されたブ＋トラスツズマブ療法は，海外での多施設共のに続き，BRAF V600E 陽性大腸がんでも開発

同第Ⅱ相バスケット試験である MyPathway 試験が行われたが，２剤では十分な臨床効果を得らがおこなわれ，従来の化学療法に比して良好なれず，さらに上流のカスケードを抑える目的で成績を示した（ORR は 32%，PFS 中央値は 2.9 カ月，セツキシマブを併用したところ，従来の化学療

OS 中央値は 11.5 カ月）6）。国内では，医師主導法に比して有意な PFS，OS を延長し，二次治療多施設共同第 II 相治験として TRIUMPH 試験が5）以降で承認された（BEACON 試験） 。この試験行われ，同レジメンの有効性が確認され（ORR

では，BRAF 阻害薬＋抗 EGFR 抗体の 2 剤群と30%）7），承認に繋がった。がん領域において医これに MEK 阻害薬を加えた 3 剤群
（どちらもい師主導治験が承認に繋がったのはこの試験がおわゆる BEACON レジメンと言われる）で効果はそらく初めてであり，その点でも今後の臨床試変わらなかった。ここからも，大腸がんにおけ験のあり方を考える上で重要な試験だが，このる上流のカスケードが重要であることが読み取

試 験 の 特 記 す べ き 点 は そ れ だ け で は な い。

れる。ただ，BRAF 阻害薬だけでは MEK 経路

TRIUMPH 試験では，組織での HER2 検索に加え，のバイパスパスウェイが活性化し二次がんを惹

リキッドバイオプシーでのスクリーニングが許起する可能性があることが指摘されており容されており，かつ，組織でもリキッドでも同

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等の治療効果が認められることを世界で初めてブ併用療法も承認され，選択の幅が拡がった。

前向きに示した。加えて，複数回のリキッドバ

2021 年には KEYNOTE-177（一次治療のペムブイオプシーによって有効性を予測できる可能性

ロリズマブ単剤と標準的化学療法の比較）試験のも示された。

結果に基づき，MSI-H 大腸がんの一次治療にペムブロリズマブ単剤が承認され，MSI-H 大腸が3．KRASんの新たな標準的治療となった 10）。

KRAS に対する薬剤開発は困難を極めていた

MSI-H 固形がんにおいて，なぜ ICI による治が，近年 KRAS のコドン 12 における変異である療の反応性が高いのか。そのメカニズムについて

G12C 変異に対して，アロステリック酵素阻害薬は，以下のように説明される。Lynch 症候群はミという新しい作用機序の薬剤が開発された。大スマッチ修復（MMR）系の遺伝子である MLH1 ，腸 が ん の 50% 程 度 に RAS 変 異 を 有 す る が，

MSH2 ，MSH6 ，PMS2 遺伝子の生殖細胞系列のKRAS G12C となると 3 〜4% 程度と報告されており，KRAS G12C 変異は他の KRAS 変異より変異を原因とする常染色体優性遺伝性疾患で，家も若干生存期間が悪いことが報告されている。開性腫瘍が高頻度に発生することが知られている。

発中の薬剤は複数あるが，ソトラシブとアダグ

Lynch 症候群では MMR 機能低下・欠損によりラシブが先行している。KRYSTAL-1 試験（第 I/MSI-H となっているが，MLH1 遺伝子のプロモー

II 相試験）において，既治療の KRAS G12C 変異

ター領域の後天的なメチル化が原因となって陽性転移性大腸がんに対するアダグラシブ単剤

MMR 機能低下・欠損を起こしている sporadic（散療法およびアダグラシブと抗 EGFR 抗体薬であ発性の）大腸がんにおいても MSI-H や dMMR がるセツキシマブの併用療法の有効性が認められ認められる。大腸がんを含めて MSI-H 固形腫瘍た。単剤では奏効率が 19％であったが，併用群において，MMR 機能低下・欠損より生じる多数

では 46% であった 。KRAS G12C 阻害に対するの非同義変異（nonsynonymous mutation）
を起こし，反応として EGFR 経路が再活性化される可能性

変異の大部分がアミノ酸を置換させ，その一部が 指 摘 さ れ て お り，KRAS G12C 阻 害 薬 と 抗が抗原タンパク質（ペプチド）として HLA にて抗EGFR 抗体薬の併用が作用機序の面からも期待さ原提示される。その変異抗原を neoantigen と呼び，れている。また，第 III 相 CodeBreaK 300 試験でがん細胞表面に多数現れる。これは非自己としは，既治療の KRAS G12C 変異陽性転移性大腸がて認識されるため腫瘍組織における Th1/CTL がんを対象にソトラシブとパニツムマブとの併用活性化される，つまり免疫反応が惹起されるの療法が比較された。奏効率は 26.4％であり，従来である（図２）。

8）9）の標準治療を上回る良好な成績を示した 。両薬剤はまだ承認されていないものの，アダグラシブの日本における開発販売権が決まったこともあり，今後の展開が期待される。

族内に大腸がん，子宮内膜がんをはじめとした悪おわりに大腸がん薬物療法がここまで 30 年間かけて歩んできた道のりは険しいものではあったが，生存は 3 倍に延長した。そして，これからはます4．がん免疫療法

ます技術は発展し，さらに治療が細分化してい大 腸 が ん の MSI-H タ イ プ を 対 象 に し た

くため，all-comers での生存を大きく変える治療

KEYNOTE-164 試験，また，大腸がん以外の固開発は今までより難しくなる。この時代におい形がんを対象にした KEYNOTE-158 試験の結果，て治療開発における日本のポジションを保つた

既治療 MSI-H 固形がんのペムブロリズマブ単剤

めには今までと同様のやり方では難しい。国力が承認された。その後，既治療の MSI-H 大腸が低下や人口が減少する我が国で，誇るべきものんでニボルマブ単剤やニボルマブ＋イピリムマである質の高さを担保し続けなければいけない

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MSI-H腫瘍細胞（大腸がん細胞）

正常細胞

免疫微小環境を活性化

免疫原性の高い腫瘍

MSI検査で，MSI-High（切除不能大腸がんの約3%）かどうかを調べることは非常に重要

がん抗原（ネオアンチゲン）
MMR遺伝子の低下・欠損からマイクロサテライト不安定となり，細胞表面に複数の遺伝子変異があらわれる。
MMR：mismatch repair（ミスマッチ修復）

がん免疫療法へ

図２ 免疫感受性の高い MSI-H 腫瘍細胞
MSI-H 大腸がんは，がん細胞に遺伝子変異が数多く発現させ，免疫微小環境を活性化して，がん免疫療法に高い効果を示すのは言うまでもないが，加えて，若い世代の柔軟な発想や応用力・瞬発力，継続的な研究姿勢を必要とし，それを躊躇なく登用する社会の仕組みが重要と考える。

利益相反
本論文に関して , 筆者に開示すべき利益相反はない。

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