臨床トピックス：進行期パーキンソン病に対する視床下核脳深部刺激療法

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臨床トピックス

進行期パーキンソン病に対する視床下核脳深部刺激療法
斎 木 英 資*はじめにいる状態をオン，薬が切れている状態をオフと言う。また，ウェアリング・オフの出現と前後して脳深部刺激療法は，脳の特定の神経核を刺激す薬の服用と関連して舞踏様の不随意運動が生じるることによって神経症状を軽減する対症療法であことが増え，これはジスキネジアと呼ばれる。初り，定位脳手術の一つである。進行期パーキンソ期にはオン時に出現して，ピークドーズ・ジスキン病（PD）の運動合併症に対して，両側視床下核ネジアと呼ばれる。さらに PD が進行した状態で脳深部刺激療法（deep brain stimulation：DBS）
はは，薬の効きかけや切れかけにも出現するように顕著な運動症状改善効果をもたらす。その機序となり，バイフェイジック・ジスキネジアと呼ばれる。

しては，電気刺激によって異常な神経活動（13～オフやジスキネジアは，患者の ADL や生活の質

20Hz のβバンド）が抑制されると考えられてい（QOL）を 大 き く 低 下 さ せ る。 こ れ に 対 し て1）

る 。DBS によって日常生活動作（ADL）を改善

L-dopa 製剤の回数を増やした服用（頻回投与）やするためには，効果とリスクの適切な予測が極めドパミンの代謝を阻害する薬剤の追加，ドパミンて重要であり，脳神経内科医と脳神経外科医の緊アゴニストの増量，非ドパミン系製剤の併用が有密な連携が必須である。

用であるが，症例によっては十分改善できない。

Ⅰ．PD の進行と運動合併症

Ⅱ．DBS の臨床効果

PD の初期段階では L-dopa やドパミンアゴニ

DBS は，オフ時の運動症状と ADL を改善する。

ストなどのドパミン補充療法により運動症状が改オフ時間を短縮してオン時間を延長するが，オン善して日常生活にそれほど支障なく過ごせる期間時の運動症状はほぼ変わらないか，改善してもわが数年間得られ，これはハネムーン期と呼ばれる。

ずかである。理想的な症例では，DBS 後にオフ

その後，ドパミン神経の変性脱落が進むにつれてがほぼ消失して症状変動がわからなくなる。96

薬剤の効果は短縮する。L-dopa 製剤を 1 日 3 回

例について DBS 前と 6 カ月後を比較した研究 2）

以上十分に服用しても薬効に切れ目が生じること

では，オフ時の ADL と運動症状の全てが顕著にをウェアリング・オフと言い，十分に薬が効いて改善した。オン時の ADL は改善せず，運動症状は有意に改善したものの，全般にオフ時よりも乏Key words
パーキンソン病，運動合併症，DBS＊Hidemoto Saiki：愛知医科大学病院パーキンソン病総合治療センター

しく，振戦・固縮・動作緩慢に比べて歩行と姿勢安定性の改善はやや劣っていた。患者日誌による症状変動の評価では，DBS 前と比べてジスキネジ
アのないオン時間が約 2.7 倍に延長し，オフ時間

現代医学 69 巻 1 号84令和 4 年 6 月（2022）

（％）

（mg）

80

1,60074%＊

701,400
1,218 mg

601,20049%

50764 mg＊

4030

1,000

27%

60023%

19%＊

207%

10800

04002000DBS前DBS後6カ月オン（ジスキネジアなし）

オン（ジスキネジアあり）

オフ

L-dopa換算一日薬用量

図１ DBS 前後の症状変動の変化（患者日誌による）
オン時間（ジスキネジアなし）が 2.7 倍に延長，オフ時間が 40% に短縮していた。
L-dopa 換算薬用量は 63% に減量され，ジスキネジア改善に寄与していると考えられる。
*p<0.001（DBS 前と DBS 後 6 カ月を比較）（文献２より引用改変）は約 39％に短縮，L-dopa で換算した薬用量は約の際の目安としている。運動合併症が生じてから63％に減量された（図１）。ジスキネジアを伴うオ

DBS を導入するまでの期間は，多くの臨床研究

ン時間は DBS 前の約 30% に短縮し，ジスキネジで 10 年程度である 5, 6）。十分にオン時の症状を改ア抑制効果は主として DBS による薬剤の肩代わ善させるために，60 歳代の中央値として 65 歳近り効果によって薬剤が減量されたことによると考辺で DBS を導入するならば，55 歳頃から運動合えられている。

併症をきたした症例が適応と考えられる。ハネ

DBS による運動症状改善効果は術前の L-dopa
3）反応性と比例し，年齢と反比例した 。年齢層別
4）ムーン期は通常数年のため，DBS の有用性はおおむね 50 歳代前半もしくはそれ以前に発症したの検討 では，60 歳代では DBS によってオフ時患者が高くなると推定できる。この推定は，病理の運動症状が 30% 以上改善した。一方，オン時で確認した PD 発症から 15 年以上幻視や頻回転の運動症状は不変であったが，60 歳未満ではオ倒がない経過をたどる患者の発症年齢は平均してフ時が 60%，オン時が 20% 改善した。これに対53 歳以下であったとする研究 7）とも合致する。

して，70 歳以上ではオフ時の改善が 20% で 60 歳

また，若年で発症した PD 患者は高齢で発症し未満の 1/3 に留まり，オン時は DBS 導入前よりた患者に比べて早期から運動合併症が出現し，そも 20% 超の悪化となった（図２）。このため，多の重症度も高い 8）ことを考えると，若くして発症

くの DBS 実施施設で 70 歳程度を DBS 適応検討

した PD 患者では DBS 導入に適してもいるだけ臨床トピックス：進行期パーキンソン病に対する視床下核脳深部刺激療法

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DBSによる運動症状（UPDRS part Ⅲ）の変化
（%）
62.4％

オフの変化（% ）60

オンの変化（% ）
36.9％

40
改善

22.1％22.3％
200−1.6％-20
悪化−25.9％-40〜59歳

60〜69歳

70歳〜

図２ 手術時年齢別の STN-DBS による運動症状の変化
60～69 歳では術後にオフ時の UPDRS part Ⅲが 30% 以上改善したが，オン時は変わらなかった。～59 歳ではオフ時が 60% 改善し，オン時も 20％改善した。
70 歳～ではオフ時の改善が 20％にとどまり，オン時は 20％以上増悪した。高齢者ではオフ時が若年者の 1/3 しか改善せず，オン時が悪化するため，術前よりも悪化する可能性がある。
（文献４より引用改変）

でなく，必要性・有用性も高いことがわかる。実

く早期に DBS 治療の効果と有用性，リスクに関際に，251 例の若くして発症した PD 患者（平均年する十分な知識を伝え，十分に考慮検討する時間

齢 52 歳，平均罹病期間 7.5 年）
を DBS + 薬剤もしを与えることが必要である。

くは薬剤治療のみに無作為割付して 2 年間追跡した。その研究 9）では DBS 群で問題のあるジスキ

Ⅲ．DBS の長期効果

ネジアを伴わないオン時間の長さ，オフ時のDBS 後の長期効果を５年間追跡した研究 10）でADL スコア（UPDRS part Ⅱ），オン時の運動症状

は，術前のオフ時の UPDRS part Ⅲは平均 55.7

スコア
（UPDRS part Ⅲ），オフ時の UPDRS part Ⅲ，と日常生活全般に介助が必要なレベルであった。

運動合併症評価スコア（UPDRS part Ⅳ），L-dopa

１年後は 19.0 と日常生活が不自由なく過ごせるで換算した。その結果抗 PD 薬用量が有意に改善レベルまで改善し，その後は緩除に増悪したが，しただけでなく，QOL も有意に改善し，24 カ月５年後も 25.8 であり，術前に比べて有意な改善後までの追跡期間においてその差を保っている。

を保っていた（図３）。これに対してオン時の若くして発症した PD 患者は，運動合併症発現時UPDRS part Ⅲは術前の 14.3 が１年後は 11.4 とほ期が社会的・家庭的にも，人生のステージにおいとんど変わらず，以後ゆるやかに増加して５年後ても多忙で重要な役割を果たす時期と重なるため，は 21.1 であった。ADL についても運動症状と同長期間を見通した戦略的治療の重要性が高い。50様の経過であった。１年後以降の緩徐な悪化は歳代以前に発症した PD 患者に対しては，なるべPD の 進 行 に よ る も の と 考 え ら れ る こ と よ り，

現代医学 69 巻 1 号

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令和 4 年 6 月（2022）

ADL（UPDRS partⅡ）

運動症状（UPDRS part Ⅲ）
010014.3

2011.4515.3

19.0
22.8

30

21.1
$#

10#25.815

＊7.3

7.4
10.7
14.010.3＊14.820405060

25

オン時

55.735

#15.6

オン時

30

オフ時

#＊

オフ時
30.4

4070
DBS前

１年後

３年後

DBS前

５年後

１年後

３年後

５年後

図３ 49 例について STN-DBS 後 5 年間の経過を検討した研究よりデータをグラフ化
オン時の UPDRS part Ⅲと part Ⅱは DBS1 年後も術前とほぼ変わらず，その後は PD の進行に伴って緩除に悪化した。オン時の UPDRS part Ⅲと part Ⅱは DBS 1 年後に顕著に改善し，その後は PD の進行に伴って緩除に悪化したが，DBS 前と比較して顕著な改善を保っていた。
$ p=0.003（DBS 前と比較），*p<0.001（DBS 前と比較），#p<0.001（DBS1 年後と比較）（文献 10 より引用改変）

DBS はオン時の運動症状は変えずにオフを改善に対して，刺激なし / 薬剤オンでのスコアがし，その効果は５年以上にわたって持続すること

DBS1 年後，5 年後，10 年後と次第に悪化していた。

がわかる。DBS を施行した患者を「DBS の適応は10 年後の罹病期間が平均約 23 年であることより，ある」と判断されたものの，希望撤回などの病態

DBS の効果そのものは長期にわたって持続的でと無関係な理由で施行しなかった患者と比較したある一方，進行期の薬剤不応性症状が次第に顕在研究

11）

では，6 年後のオン時の UPDRS part Ⅱ，化していると考えられる。ひとたび DBS を導入

オン時とオフ時の UPDRS part Ⅲは DBS 施行群

すると，その後も病態は進行するものの，運動合と非施行群に有意差なく，オフ時の UPDRS part併症に対する効果は持続し，術前の顕著なウェア

Ⅱと UPDRS Ⅳ，ジスキネジアの時間と程度，オリング・オフやジスキネジアは再発しづらいと考フ時間が DBS 施行群で有意に良好であった。

えられる。薬剤治療と薬剤に DBS を併用した患12）が者において，生存を比較した研究では有意差を認あり，追跡し得た症例は術前と比べて 10 年後もめないという報告 13）と DBS 併用群の方が，有意オフ時の運動症状は良好に保たれている。DBSに生存率が高いとする報告 14）がある。DBS の運後 10 年経過した症例を治療状態にブラインドで動合併症に対する効果が長期にわたって継続され評価したところ，薬剤の効果よりも DBS 刺激の臥床状態に陥る時期が先延ばしされることによっ効果がより多くの症状に対して有効であった。て 2 次的に生存期間の延長がもたらされているこ

フォロー中の UPDRS part Ⅲも刺激あり / 薬剤オとが推測される。

さらに長期の経過としては 10 年後の報告

フでのスコアは術前よりも低くとどまっているの臨床トピックス：進行期パーキンソン病に対する視床下核脳深部刺激療法

87もよいので十分改善し得るものであることの確認

Ⅳ．DBS のリスクが必要である。症状変動全般が改善しても患者のDBS の主要なリスクは手術合併症と刺激合併症に大別され，臨床的に問題となるのは後者であ主訴が改善しないようであれば，アンメットニーズとなるためである。

る。そのうち最も問題となるのは，DBS に伴う③のリスク評価が最も重要であり，多岐にわ認知機能への悪影響である。機序としては電極挿たる検討が必要である。脳血流シンチグラフィ

入の影響，大脳皮質基底核神経回路の認知機能関や脳波による生理学的な検討はもちろんのこと，連領域への刺激の波及，薬剤減量の影響などの複詳細な神経心理学的評価を行って潜在的な認知合的要因が考えられている。DBS 後には抑うつ機能障害の存在を推定する。精神症状の把握はや不安，非運動症状の日内変動は改善

15）するが，リスク評価だけでなく，DBS 後のフォローアッ

16）。薬プの点からも重要である。衝動制御障害はリス剤治療と DBS 併用療法とのランダム化比較試験クでもある一方で DBS によって薬剤を減量する

でも，DBS 群において遂行機能や前頭葉認知機ことで改善もできる 20）が、患者によって自発的能の低下が見られ，高齢や体幹症状と関連していに訴えられることは稀である。スクリーニング

た。DBS 後の QOL の変化は術前の認知機能，抑として Questionnaire for Impulsive-Compulsive

うつ，言語機能と関連があり，これらが低い場合

Disorders in Parkinson’s Disease（QUIP）
日本語版

言語流暢性や遂行機能の低下が見られるには十分な改善が得られない15, 17）。認知，精神機は有用であるが，衝動制御障害の疑いがある場合能に十分な予備能があることが，DBS 後の長期にはその詳細の把握のために注意深い問診が必要

予後を良好に保つために重要である。ADL に支である。DBS に際して全くリスクのない症例は障がなくても潜在的な認知機能障害があると術後皆無であり，周術期管理と術後フォローアップ，に顕在化する恐れが高く，抑うつや不安は術後の精神合併症が生じた際の速やかな対処のために本精神症状発現リスクとなるため，運動症状が改善人・家族の意思や協力体制も確認が必要である。

したとしても患者と介護者の満足度を低下させる

筆者の施設ではこれらを網羅的に確認するためにことになる

18）。脳血流単一光子放射型コンピューDBS のためのチェックリストを用いており，A～

タ断層撮影（SPECT）や脳波検査で局所的な大脳D の適合度で判定を行っている。この適合度はあ機能異常の有無をスクリーニングしておくことは，くまで目安であり，実際には D であっても DBS術前評価として必須である。顕著な嗅覚障害は近を導入する方が望ましいと判断される場合もあり，い将来の認知機能障害のリスクであり

19），匂いB や C であっても導入しない方がよいと考えら

識別覚検査も DBS の適応を検討する上で有用とれる症例も存在する。類似の評価方法は DBS 施考えられる。

行施設によって多少異なっているものの，本質的Ⅴ．DBS の適応検討の実際には同一の概念に基づいて行われている。
これらの評価方法は，思い込みを排して医療者DBS の適応検討に当たっては，①臨床的に PDが客観的な判断を行って患者と家族により具体的と診断され，他のパーキンソニズムの原因となるな説明を行い，冷静に考えてもらうためのツール疾患が否定でき，② L-dopa による運動症状改善である。適合度と症例固有の病態を踏まえてターが十分に期待でき，③リスクが十分低いことを確ゲットの選択ならびに推奨度を検討して DBS を認する必要がある。このうち，②の運動症状改善

導入した場合の予想される術後の状態を具体的に効果は日常治療下での症状変動の客観的評価だけ説明し，最終的な希望を患者と家族から聴取する。

でなく，L-dopa test によって潜在的な治療の余地も含めて客観的な評価が必要になる。また，患者の主要な問題点が L-dopa 投与により短時間でおわりに臨床医としては，薬剤で治療できない症状をほ現代医学 69 巻 1 号

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かの手段で改善したいのが本当のところである。
しかしながら，現状では PD における薬剤不応性の症状を DBS で改善させることはできない。また，PD と類似した非典型的パーキンソン症候群に対しては，DBS は効果がない。これらの問題点は今後の課題である。一方，本稿では割愛したが機器の進歩によって脳内のβバンドを検出して刺激強度を調整することも可能となっており，より効果的でリスクの少ない DBS が普及しつつある。
他方で，オフ時の運動障害の薬剤コントロールが難しくなり DBS を考えたいところではあるが，時に進行とともに認知予備能が不十分でリスクが高くなってしまう場合もある。最終的に DBS を選択するかどうかは患者と患者家族の意思次第である。十分有用性があるうちに検討できるよう，若くして PD を発症した多くの患者へ正しい情報が届くように願って知識の普及に努めている。

利益相反
本論文に関して，筆者が開示すべき利益相反はない。

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