現代医学 67 巻 2 号

18

令和 2 年 12 月（2020）

特集

各種がんにおける薬物療法トピックス－大腸がん－

熊 西 亮 介＊

内

容

紹

介

坂 東 英 明＊

用 2019 年版」が刊行され，新たな知見が多数掲載された 1）。

本邦において切除不能進行・再発大腸がんは増加を

本稿では，ガイドラインをもとに切除不能進行・再続けており，新規治療開発も盛んに行われている。
「大発大腸がんに対する現在の標準治療を説明し，さらに腸癌治療ガイドライン医師用 2019 年版」
では，一次治

今後の治療開発の展望についても記載していく。

療における遺伝子変異と，原発巣占拠部位に基づいた治療選択プロセスが明記されるようになり，さらに高頻 度 マ イ ク ロ サ テ ラ イ ト 不 安 定（Microsatellite

Ⅰ．切除不能進行・再発大腸がんに対しての一次治療の選択

instability high：MSI-H）の大腸がんには，二次治療以切除不能と判断された進行・再発大腸がんに対して降に免疫チェックポイント阻害薬であるペムブロリ

薬物療法を実施しない場合，生存期間中央値（MST）

ズマブの使用が，推奨される治療として明記されるよは約 8 カ月 2）であるが，薬物療法の進歩により適切なうになった。包括的遺伝子プロファイリング検査が保治療を行えば，切除不能と診断されてからも 30 カ月

険適用となった現在，バイオマーカーに基づく治療のを超える MST が期待できる。切除不能進行・再発大

個別化が，今後一層進むことが期待される。

腸がんに対する薬物療法の目標は根治ではなく，腫瘍

は

じ

め

に

の進行を遅らせることによる延命と症状コントロール
であるが，薬物療法が奏効し，転移巣の治癒切除が可

厚生労働省の人口動態統計における死亡データに能であった場合には治癒が得られる可能性もある。しよると，本邦での大腸がんによる死亡数は依然としてたがって，薬物療法が適応可能と判断される患者に対増加し続けており，2017 年は 50,681 人と，がん種別

しては積極的な薬物療法が推奨される 1）。

においては 2 番目に多い疾患であった。切除不能進行・切除不能進行・再発大腸がんに対して薬物療法を考

再発大腸がんの治療成績は確実に進歩を遂げている慮する場合には，まずは薬物療法の適応可否について

ものの十分とは言えず，新たな治療開発が強く望まれ判断する必要がある。図１に「大腸癌治療ガイドライている。2019 年 1 月に「大腸癌治療ガイドライン医師

ン医師用 2019 年版」
で改訂された，一次治療の方針を決定する際のプロセスを記載した。まずは，①全身状Key words
Colorectal cancer, RAS, BRAF, Tumor location＊

 yosuke Kumanishi，Hideaki Bando：愛知県がんセンター
R
薬物療法部

態が良好で，忍容性に問題はないと判断される患者（Fit），②全身状態や主要臓器機能，併存疾患等のため，オキサリプラチン（OX），イリノテカン（IRI）や，分子標的治療薬の併用療法に対する忍容性に問題があると

特集：がん薬物療法 Update19

薬物療法の適応可否判断

適応となる
（Fit）

問題がある
（Vulnerable）

RAS（KRAS/NRAS），BRAF V600E 遺伝子検査

適応とならない（Frail）
対症療法

フッ化ピリミジン＊ 1 ＋ BEV ＊ 2
CET or PANI ＊ 3

RAS/BRAF 野生型

RAS 変異型

BRAF 変異型

Doublet ＊ 4 or Triplet ＊ 5 ＋ BEV

Triplet ＊ 5 ＋ BEV

原発巣占居部位＊ 6

左側右側

FOLFOX or FOLFIRI＋ CET or PANI

Doublet ＊ 4 or Triplet ＊ 5 ＋ BEV

図１ 一次治療の方針を決定する際のプロセス＊1
フッ化ピリミジン：5FU+1-LV，UFT+LV，S-1，Cape＊2
BEV の併用が推奨されるが，適応とならない場合はフッ化ピリミジン単独療法を行う。
＊3
CET，PANI は RAS（KRAS/NRAS）野生型にのみ適応。
＊4Doublet：FOLFOX，CAPOX，SOX，FOLFIRI，S-1+IRI＊5
Triplet：FOLFOXIRI＊6
腫瘍占居部位の左側とは下行結腸，S 状結腸，直腸，右側とは盲腸，上行結腸，横行結腸を指す。
BEV：ベバシズマブ , CET：セツキシマブ , PANI：パニツムマブ（文献 1 より引用）判断される患者（vulnerable），③全身状態が不良のたことが多くの大規模臨床試験で確認されており，メタめ薬物療法の適応がないと判断される患者（Frail）のい

アナリシスでも報告されている。

ずれに該当するかを判断し，Frail と判断された場合本邦において，BRAF V600E 変異は切除不能大腸がんには薬物療法は行わずに対症療法を行うことが推奨さ患者の約 4～6％に認められ，この変異がある患者に1）れている 。薬物療法の適応と判断した患者に対して対しては薬物療法の効果が著しく乏しく，予後がきわは，一次治療開始前に RAS（KRAS/NRAS）変異検査

めて不良であることが示唆されている 3, 4）。切除不能に加えて，BRAF V600E 変異検査の実施を推奨する旨の進行・再発大腸がん患者における一次治療としての記載が，今回の改訂で追加された。現在，RAS 変異

FOLFIRI ＋ベバシズマブ（BEV）に対する FOLFOXIRIと BRAF＋ BEV の有効性・安全性を検証する第Ⅲ相臨床試験

V600E

変 異 を 同 時 に 測 定 可 能 な MEBGENTMRASKET -B キットが保険適用となっている。

として行われた TRIBE 試験 5) において，FOLFOXIRIRAS（KRAS/NRAS）変異は切除不能大腸がん患者の約 50％で認められており，RAS（KRAS/NRAS）変＋ BEV は主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）

異の患者に対して，セツキシマブ（CET）やパニツムマ＋ BEV 群 で 12.1 カ 月 で あ り，FOLFOXIRI ＋ BEVブ（PANI）
等の抗 EGFR 抗体の効果が，治療ラインや群で有意に良好であった（p ＝ 0.003）。さらに全生存併用化学療法の有無や種類にかかわらず期待できない

期間（OS）
では 25.8 カ月 vs. 29.8 カ月，奏効率ではそれ中央値が FOLFIRI ＋ BEV 群で 9.7 カ月，FOLFOXIRI

現代医学 67 巻 2 号

20

令和 2 年 12 月（2020）

表 1 RAS（KRAS/NRAS）野生型の切除不能進行・再発大腸がんの患者に対して，抗 EGFR 抗体併用の有無で治療効果を比較した 6 つの臨床試験の結果
レジメン

CALGB 80405

FIRE-3

CRYSTAL

PRIME

PEAK

20050181

PFS（月）

Chemo + BEV

11.3

Chemo + CET

11.4

FOLFIRI + BEV

10.2

FOLFIRI + CET

10.4

FOLFIRI

7.7

FOLFIRI + CET

11.3

FOLFOX4

7.9

FOLFOX4 + PANI

10.1

mFOLFOX6 + BEV

9.5

mFOLFOX6 + PANI

13.0

FOLFIRI

4.4

FOLFIRI + PANI

6.4

HR

1.1

0.93

0.58

0.72

0.66

0.695

OS（月）
31.2
32.0
25.6
33.1
20.2
26.1
20.2
26.0
28.9
41.3
13.9
16.2

HR

Right HR ＊Left HR ＊

PFS

OS

PFS

OS

0.9

0.87

1.08

0.50

0.65

0.70

0.70

1.44

1.31

0.90

0.75

1.64

1.36

0.84

0.77

0.78

0.80

0.87

0.72

0.73

0.63

1.04

0.67

0.68

0.77

0.803

0.75

1.14

0.88

0.96

* 抗 EGFR 抗体のBEVまたはプラセボに対するハザード比
BEV：ベバシズマブ , CET：セツキシマブ , PANI：パニツムマブ

ぞれ 53.1％と 65.1％で，FOLFOXIRI ＋ BEV 群のほ療の選択として，左側では抗 EGFR 抗体が，右側でうが良好な結果であった。

は BEV がそれぞれ推奨されている。

TRIBE 試 験

BRAF

5）

の サ ブ グ ル ープ 解 析 に お い て，

以上より，薬物療法の適応と判断された患者におい変異を有する患者に対する一次治療としてては，一次治療開始前に RAS（KRAS/NRAS）変異検の FOLFOXIRI ＋ BEV の有効性が報告されているた査と同様に BRAF V600E 変異検査も行い，RAS（KRAS/め 6），BRAF V600E 変異型の症例では FOLFOXIRI ＋

NRAS），BRAF V600E がどちらも野生型の症例は，さBEV での治療を検討するが，その後の 5 つの試験のらに原発巣占拠部位に基づいて，左側の場合にはメタアナリシスでは，FOLFOX/FOLFIRI ＋ BEV と

FOLFOX または FOLFIRI 療法と抗 EGFR 抗体の併

FOLFOXIRI ＋ BEV で OS に差を認めなかった。全用療法が，そして右側の場合にはフッ化ピリミジン系

身状態によって両者を使い分けるのが適切と考える。

と OX，もしくは IRI を組み合わせた doublet（FOLFOX，遺伝子発現，遺伝子変異等は大腸に均一に分布してCAPOX，SOX，FOLFIRI，S-1 ＋ IRI）＋ BEV もしくいるわけではなく，右側結腸と左側結腸で分布に違いは triplet（FOLFOXIRI）＋ BEV の併用療法が推奨さがあることから，薬物療法における原発占拠部位の重れている。また，RAS（KRAS/NRAS）変異型の場合要性が報告されている。RAS（KRAS/NRAS）野生型には抗 EGFR 抗体の治療効果が期待できないため，原の切除不能進行・再発大腸がんの患者に対して，抗発巣占拠部位によらずに doublet ＋ BEV もしくはEGFR 抗体併用の有無で治療効果を比較した 6 つの臨

triplet ＋ BEV での治療を検討する。BRAF V600E 変異

床試験（CALGB80405 試験，FIRE-3 試験，CRYSTALを有する患者に対しては，前述のとおり triplet ＋

試 験，PRIME 試 験，PEAK 試 験，20050181 試 験）のBEV を検討する。

V600E

7）

統合解析 において，原発占拠部位が右側（盲腸，上行結腸，横行結腸）の患者は，左側（下行結腸，S 状結腸，
直腸）の患者と比較して予後が悪い結果となった。さⅡ．切除不能進行・再発大腸がんに対する二次治療の治療戦略

らに，一次治療における抗 EGFR 抗体の効果が，左BEV を含む一次治療が施行された場合の二次治療側の患者では PFS，OS ともに良好な結果であったのにおける分子標的薬の併用に関しては BEV の継続投に対して，右側の患者に対する効果はむしろ乏しかっ与で，一次治療で BEV 併用化学療法を施行後に増悪た（表１）。したがって，一次治療における分子標的治した切除不能大腸がん症例に対しては，標準的二次化

特集：がん薬物療法 Update

21

学療法に BEV を継続併用することで有用性を検証しした第Ⅲ相試験である CORRECT 試験 15）では，主要た無作為化比較試験である ML18147 試験 8）において，評価項目の OS 中央値において，プラセボ群 5.0 カ月

OS の延長が示された（OS 中央値：BEV 併用群 11.2

に対してレゴラフェニブ群 6.4 カ月と，レゴラフェニ

カ月 vs. 化学療法単独群 9.8 カ月）。

ブ群で有意な延長が示された（HR ＝ 0.77，p ＝ 0.0052）。

また，切除不能進行・再発大腸がんに対する BEV，

また，TAS-102 とプラセボ群とを比較した第Ⅲ相試験

OX，フッ化ピリミジン系製剤による治療後の二次治である RECOURSE 試験 16）において，主要評価項目で療としての FOLFIRI ±ラムシルマブ
（RAM）
の多施設

ある OS 中央値は TAS-102 群 7.1 カ月，プラセボ群 5.3

9）カ月と，TAS-102 群で有意な延長を示した（HR ＝ 0.68,

共同無作為化二重盲検第Ⅲ相試験である RAISE 試験

で，FOLFIRI ＋ RAM 群の OS の延長が示された（OS
中央値：FOLFIRI ＋ RAM 群 13.9 カ月 vs. FOLFIRI＋プラセボ群 11.5 カ月）。

p ＜ 0.0001）。
両剤の大きな違いは有害事象であり，CORRECT試験における主な有害事象として，47％の患者で手足OX 不応の切除不能進行・再発大腸がん患者におけ症候群（うち Grade 3 以上が 17％）が認められた。また，る二次治療としての FOLFIRI 療法に対する FOLFIRI

高ビリルビン血症が 9％の患者に認められたため，肝＋アフリベルセプト ベータ（AFL）の優越性を検証し機能についても注意が必要なほか，倦怠感，高血圧，た第Ⅲ相試験である VELOUR 試験

10）では，OS 中央下痢，皮疹・落屑など多彩な有害事象も認められた。

値が FOLFIRI ＋ AFL 群で 12.5 カ月と，FOLFIRI ＋さらに本邦では，肝障害による死亡例も報告されていプラセボ群の 11.7 カ月に対して延長を示した。よって，るため，有害事象のマネジメントには特に注意する必二次治療としては FOLFIRI に抗 VEGF 抗体である

要 が あ る。TAS-102 は，RECOURSE 試 験 に お い て

BEV，RAM，AFL のいずれかを併用させる治療が推38％の患者で好中球減少が，4％の患者で発熱性好中奨される。

球減少が報告された。したがって，起こりうる有害事

また RAS 野生型の症例で，一次治療において BEV象等も考慮して両剤の選択を行う必要がある。

を投与した症例に対する二次治療として BEV と抗後方治療としての TAS-102 と TAS-102 + BEV の併

EGFR 抗 体 を 比 較 し た 3 つ の 第 Ⅱ 相 臨 床 試 験用療法の有効性と安全性を比較した医師主導無作為化（SPIRITT 試験

11），PRODIGE18 試験

12），WJOG6210G

試験（Danish Lonsurf 試験 17））において，PFS 中央値

試験 13））
では，リスク比はいずれも抗 EGFR 抗体群のは TAS-102 群 2.6 カ月，TAS-102 ＋ BEV 群 4.6 カ月と，ほうがよかったが，いずれの試験においても PFS と

TAS-102 ＋ BEV 群で有意に高かった (p ＝ 0.001）。また，

OS の有意差は認められなかった。切除不能進行・再発

OS 中央値では TAS-102 群 6.7 カ月，TAS-102 ＋ BEV

大腸がんでの二次治療において，FOLFIRI ＋ PANI

群 9.4ヶ月と，こちらも TAS-102 ＋ BEV 群で有意に療法と，FOLFIRI 療法の無作為化比較第Ⅲ相試験で治療効果の延長が認められた（p ＝ 0.03）。そのため患ある 20050181 試験

14）では，FOLFIRI ＋ PANI 療法は者の全身状態が許せば，有害事象に注意した上で，RAS 野生型の症例で 41％という良好な奏効割合（RR）

TAS-102 ＋ BEV も後方治療の選択肢のひとつとしてを認め，OS 中央値において 14.5 カ月 vs. 12.5 カ月と，考慮してよいと考えられる。

PANI 併用による延長傾向は認められたものの，有意差は得られなかった（ハザード比〔HR〕＝ 0.92, p ＝ 0.37）。
以上より，一次治療で BEV を投与した場合の二次

Ⅳ．MSI-H 大腸がんに対する免疫チェック
ポイント阻害薬の治療開発

治療において，化学療法と BEV/RAM/AFL 併用療細胞の DNA 複製時のエラーを修復するミスマッチ

法はいずれも OS の延長が示されており，推奨される。

修復（MMR）機構が損なわれると，DNA 配列の異常

また抗 EGFR 抗体の併用は，腫瘍縮小効果を期待しを修復できなくなり，遺伝子異常が蓄積されて，がんたい状況や病勢により，三次治療までの継続が困難で化が起きると考えられている。リンチ症候群の 90％あることが予想される症例に対しては考慮される。

以上に MSI-H が認められ，スクリーニング検査にもⅢ．切除不能進行・再発大腸がんに対する三次治療以降の治療戦略用いられているが，MSI-H 固形がんのうちリンチ症
候群は 16.3％と報告されており 18），多くが孤発性の大腸がんである。

後方治療の選択肢としては，主にレゴラフェニブとMMR 機能欠損を調べる検査において現在広く使わ

TAS-102 がある。レゴラフェニブとプラセボとを比較れているものとして，MMR タンパク質の免疫染色と

現代医学 67 巻 2 号

22

令和 2 年 12 月（2020）

ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）法を用いた MSI 検査が薬の有効性が示されたことなど，これまでとは治療戦あげられ，本邦では MSI 検査キット（FALCO）
が，ペ

略が大きく変わりはじめている。

ムブロリズマブのコンパニオン診断薬として承認されている。

近年，BRAF V600E 変異を有する切除不能進行・再発
大 腸 が ん 既 治 療 例 に 対 す る BRAF 阻 害 薬 と， 抗既治療の MSI-H および MSS 切除不能大腸がんを対EGFR抗体薬の併用療法の有効性が示された 22, 23）。
また，象とした第Ⅱ相試験である KEYNOTE-016 試験 19）に

国際共同第Ⅲ相試験である BEACON CRC 試験 24) では，

おいて，MSI-H の大腸がんの 28 例で RR は 57％と，1～2 レジメンの前治療歴を有する BRAF V600E 変異陽

MSI-H 大腸がんに対するペムブロリズマブの有効性

性の転移性大腸がん患者を対象に，エンコラフェニブが認められた。また，治療歴のある切除不能な局所進（BRAF 阻害薬）
，CET（抗 EGFR 抗体薬）
，ビニメチ

行または転移性の MMR 欠損，または MSI-H を有す

ニブ（MEK 阻害薬）の 3 剤併用療法群と，エンコラフェ

る結腸・直腸がん患者におけるペムブロリズマブの有ニブと CET の 2 剤併用療法群，CET に FOLFIRI も効性，および安全性を検討する国際共同非無作為化非

しくは IRI を併用する対照群の 3 つの群の安全性と有盲検第Ⅱ相試験である KEYNOTE-164 試験

20）

では，1

レジメン以上の治療歴をもつ症例のコホートにおいて効性が比較された。
2020 年 5 月に公表されたアップデート解析の結果，

RR は 33％，PFS 中央値 4.1 カ月，12 カ月時点での主要評価項目の RR と OS 中央値は，3 剤併用療法群

OS は 76％と，非常に良好な結果であった。2018 年

では 27％・9.3 カ月，2 剤併用療法群では 20％・9.3 カ月，12 月に本邦において，MSI-H を有する切除不能再発

対照群では 2％・5.9 カ月と，3 剤併用療法群は対照群

大腸がん既治療例を含む固形がんに対してペムブロリと比較して有意に良好な結果となり（OS 期間中央値：

ズマブが承認された。よって，二次治療以降では MSI

HR ＝ 0.61，95%CI〔95％信頼区間〕0.48 ～0.77），2 剤

検査を行い，適格となった患者に対してはペムブロリ併用療法群も対照群と比較して良好な結果が認められズマブによる治療が推奨される。

た（HR ＝ 0.60，95%CI：0.47 ～0.75）。3 剤 併 用 群 と 2

MSI-H 切除不能大腸がんを対象とした一次治療と剤併用群の OS の差はわずかであったが，サブグルー

してのペムブロリズマブと，標準的化学療法を比較し

プ解析の結果，PS 1，転移臓器個数が 3 個以上の症例，

た第Ⅲ相試験である KEYNOTE-177 試験

21）

の結果が

CRP 高値，原発巣非切除例において，3 剤併用群が 22020 ASCO annual meeting（ASCO：米国臨床腫瘍学剤併用群よりも良好な結果を示した。本試験の結果を会）
で発表された。前治療歴のない MSI-H 切除不能大ふまえて，米国では 2020 年に 2 剤併用療法が承認と腸がんの症例が，ペムブロリズマブ群と化学療法群なっているが，本邦では 2020 年 7 月現在，承認に向（FOLFOX または FOLFIRI ± BEV または CET）にけた審査が行われている。

無作為に割り付けられた。主要評価項目のうちのひと

BRAF V600E 変異を有する切除不能進行・再発大腸がつである PFS 中央値は，ペムブロリズマブ群で 16.5

ん患者に対する初回治療としての 3 剤併用療法の効果

カ月，化学療法群で 8.2 カ月と，ペムブロリズマブ群を探索する，2 Stage デザインの単アーム第Ⅱ相試験で有意に延長が認められた（HR ＝ 0.60, p ＝ 0.0002）。

である ANCHOR-CRC 試験 25）が行われた。Stage 1 に

本試験では，OS については未発表であったが，その登録された症例のうち 12 例以上で奏効が認められた結果から MSI-H 切除不能大腸がんの一次治療として場合のみ Stage 2 に進み，合計 90 例が解析対象とな

ペムブロリズマブの適応拡大が期待される。また今後

る よ う に 計 画 さ れ，Stage 1 の 41 症 例 で の 結 果 がは，一次治療開始前に RAS（KRAS/NRAS）変異検査

ESMO World Congress on GI Cancer 2020（ESMO：と BRAF

変異検査に加えて，MSI 検査を行う必

欧州臨床腫瘍学会）で発表された。RR は 50％（95％

要性が出てくることも意味しているため，各施設でのCI：34～66），PFS 中央値は 4.9 カ月（95%CI：4.4～8.1）

体制整備が今後必要になると考えられる。

であり，前述した TRIBE 試験の FOLFOXIRI ＋ BEV

V600E

V．切除不能進行・再発大腸がんに対する
今後の治療開発
上述したとおり，いままで切除不能進行・再発大腸を行った BRAF V600E 変異症例と比較して，PFS はやや劣っている傾向であった。本試験はまだ Stage 1 のみの結果であり，観察期間も短いため，最終的な報告が待たれる。

がんに対しては化学療法のみが適応となっていたが，HER2 は胃がんでは 15～20％程度，乳がんでは 20

MSI-H 大腸がんに対する免疫チェックポイント阻害～25％程度と，高頻度で陽性となるが，大腸がんでは

特集：がん薬物療法 Update

23

1～4％程度であり，希少フラクションに位置づけらした。それに伴い，本邦でも NTRK 融合遺伝子陽性れる。大腸がんの HER2 陽性症例に対して，抗 HER2の進行・再発固形がんに対して製造販売承認を取得し療法を行う臨床試験がいくつか報告されている。標準

たため，融合遺伝子陽性が認められた症例においては，治療を終了した HER2 陽性切除不能大腸がん患者に

今後エヌトレクチニブも治療選択肢としてあげられる。

対するトラスツズマブ＋ラパチニブ療法の有効性を検討する第Ⅱ相試験（HERACLES 試験 26））が行われた。

お

わ

り

に

914 例の KRAS exon 2 野生型症例を対象として HER2

ガイドラインに，新たに一次治療における遺伝子変のスクリーニングが行われ，48 例の HER2 陽性の患

異と原発巣占拠部位に基づいた治療選択プロセスが明者のうち 27 例がトラスツズマブ＋ラパチニブの治療

記されるようになり，治療を行う前の段階において，を受けて，30％にあたる 8 例に奏効が認められた。

化学療法自体への適応も含めた治療戦略を組み立てる

また米国において，BRAF ，EGFR ，HER2 ，Hedgehog

ことが，より一層求められるようになった。また，切遺伝子異常を認める症例に対して，それぞれの遺伝子

除不能進行・再発大腸がんにおいて，抗がん剤と分子異常に対応した薬剤を臓器横断的に使用する，バス

標的治療薬の併用だけでなく，免疫チェックポイント

ケット型の第Ⅱ相試験である MyPathway 試験

27）

が行

阻害薬や希少フラクションに対する標的薬なども，大われた。HER2 遺伝子増幅もしくは HER2 遺伝子変異

腸がんの治療薬として重要な選択肢となりつつある。

を認める固形がん症例に対しては，トラスツズマブ＋

がんゲノム医療が保険適用となり，多数の遺伝子を網

ペルツズマブ療法が行われ，大腸がんのコホートでは羅的に調べられるようにもなっており，大腸がん薬物

RR は 32％（57 例中 18 例）と高い治療効果が認められ療法においても，今後より一層の治療戦略の個別化がた。

進むと考えられる。大腸がん薬物療法のさらなる進歩

本邦でも，切除不能 HER2 陽性大腸がんに対するトラスツズマブ＋ペルツズマブ療法の安全性・有効性を検討する第Ⅱ相試験である TRIUMPH 試験 28）が行
われ，中間解析で，主要評価項目である RR において，腫瘍組織 HER2 陽性グループでは 35.3％，ctDNA で

ERBB2 陽性であったグループでは 33.3％であり，有効性が示された。
HER2 陽性の切除不能大腸がんに対する抗 HER2 抗体に，新規トポイソメラーゼ阻害化合物であるデルク
ステカンを結合させた DS-8201a の多施設共同非盲検化第Ⅱ相試験
（DESTINY-CRC01 試験）29）が行われた。
2 レジメン以上の治療歴を有する HER2 陽性（IHC3+，
IHC2+，かつ FISH 陽性）大腸がんにおいて，RR は45.3％，PFS 中央値 6.9 カ月と，良好な結果となった。
しかし，HER2 弱発現（IHC2+，かつ FISH 陰性，および IHC1+）のコホートにおいては，治療効果の延長を認めなかった。本試験の結果から，大腸がんに対しての個別化戦略に HER2 陽性が加わってくることが期待される。

NTRK1/2/3 ，ROS1 または ALK 融合遺伝子陽性の局所進行，または転移性固形がん患者を対象とした多施設共同非盲検国際共同第Ⅱ相バスケット試験である
STARTRK-2 試験 30）において，エヌトレクチニブを使用した 10 種類の NTRK 融合遺伝子陽性の固形がん症
例で，主要評価項目である RR は 56.9％，そのうち大腸がんにおいては 33％（1/3 例）と高い治療効果を示により，患者の生存がさらに伸びる未来に期待したい。

利

益

相

反

筆者らは本論文について，大鵬薬品工業株式会社，日本イー
ライリリー株式会社において，利益相反を有している。

文

献1）大腸癌研究会：大腸癌治療ガイドライン医師用 2019 年版 .
金原出版 , 東京 . 2019.
2）Simmonds PC：Palliative chemotherapy for advanced
colorectal cancer: systematic review and meta-analysis.
Colorectal Cancer Collaborative Group. BMJ 2000；
321(7260)：531-535.
3）Yokota T, et al：BRAF mutation is a powerful prognostic
factor in advanced and recurrent colorectal cancer. Br J
Cancer 2011；104(5)：856-862.
4）Kawazoe A, et al：A retrospective observational study ofclinicopathological features of KRAS , NRAS, BRAF andPIK3CA mutations in Japanese patients with metastatic
colorectal cancer. BMC Cancer 2015；15：258.
5）Loupakis F, et al：FOLFOXIRI plus bevacizumab as firstline treatment in BRAF mutant metastatic colorectal cancer.
Eur J Cancer 2014；50(1)：57-63.
6）Cremolini C, et al：FOLFOXIRI plus bevacizumab versus
FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment ofpatients with metastatic colorectal cancer: updated overall
survival and molecular subgroup analyses of the open-label,phase 3 TRIBE study. Lancet Oncol 2015；16(13)：13061315.
7）Arnold D, et al：Prognostic and predictive value of primary
tumour side in patients with RAS wild-type metastatic
colorectal cancer treated with chemotherapy and EGFR

24

現代医学 67 巻 2 号

directed antibodies in six randomized trials. Ann Oncol
2017；28(8)：1713-1729.
8）Bennouna J, et al：Continuation of bevacizumab after firstprogression in metastatic colorectal cancer (ML18147)：arandomised phase 3 trial. Lancet Onco 2013；14(1)：29-37.
9）Tabernero J, et al：Ramucirumab versus placebo in
combination with second-line FOLFIRI in patients withmetastatic colorectal carcinoma that progressed during or
after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and afluoropyrimidine (RAISE)：a randomised, double-blind,multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol 2015；16(5)：499508.
10）Van Cutsem E, et al：Addition of aflibercept to fluorouracil,
leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase Ⅲ
randomized trial in patients with metastatic colorectal
cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen.
J Clin Oncol 2012；30(28)：3499-3506.
11）Hecht JR, et al：SPIRITT：a randomized, multicenter,
phase Ⅱ study of panitumumab with FOLFIRI andbevacizumab with FOLFIRI as second-line treatment inpatients with unresectable wild type KRAS metastatic
colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer 2015；14(2)：72-80.
12）Bennouna J, et al：Continuation of bevacizumab vscetuximab plus chemotherapy after first progression in
KRAS wild-type metastatic colorectal cancer：the
UNICANCER PRODIGE18 randomized clinical trial. JAMA
Oncol 2019；5(1)：83-90.
13）Shitara K, et al：Randomized study of FOLFIRI plus either
panitumumab or bevacizumab for wild-type KRAS
colorectal cancer-WJOG 6210G. Cancer Sci 2016；107(12)：1843-1850.
14）Peeters M, et al：Randomized phase Ⅲ study ofpanitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan(FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line
treatment in patients with metastatic colorectal cancer. J
Clin Oncol 2010；28(31)：4706-4713.
15）Grothey A, et al：Regorafenib monotherapy for previously
treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): aninternational, multicentre, randomised, placebo-controlled,phase 3 trial. Lancet 2013；381(9863)：303-312.
16）Mayer RJ, et al：Randomized trial of TAS-102 for refractory
metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2015；372(20)：1909-1919.
17）Pfeiffer P, et al：Bevacizumab improves efficacy oftrifluridine/tipiracil (TAS-102) in patients withchemorefractory metastatic colorectal cancer：a Danish
randomized trial. World Congress On Gastrointestinal
Cancer 2019.
18）Latham A, et al：Microsatellite instability is associated withthe presence of lynch syndrome pan-cancer. J Clin Oncol
2019；37(4)：286-295.

令和 2 年 12 月（2020）

19）Le DT, et al：PD-1 blockade in tumors with mismatchrepair deficiency. N Engl J Med 2015；372(26)：2509-2520.
20）Le DT, et al：Phase Ⅱ open-label study of pembrolizumabin treatment-refractory, microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer:
KEYNOTE-164. J Clin Oncol 2020；38(1)：11-19.
21）Andre T, et al：Pembrolizumab versus chemotherapy for
microsatellite instability-high/mismatch repair deficientmetastatic colorectal cancer：the phase 3 KEYNOTE-177
study. Am Soc Clin Oncol 2020；38(18 suppl)：LBA4.
22）van Geel R, et al：A phase Ib dose-escalation study ofencorafenib and cetuximab with or without alpelisib inmetastatic BRAF -mutant colorectal cancer. Cancer Discov
2017；7(6)：610-619.
23）Corcoran RB, et al：Combined BRAF, EGFR, and MEK
inhibition in patients with BRAF (V600E)-mutant colorectal
cancer. Cancer Discov 2018；8(4)：428-443.
24）Kopetz S, et al：Encorafenib, binimetinib, and cetuximab in
BRAF V600E-mutated colorectal cancer. N Engl J Med
2019；381(17)：1632-1643.
25）Grothey A, et al：ANCHOR CRC：a single-arm, phase 2
study of encorafenib, binimetinib plus cetuximab inpreviously untreated BRAF V600E-mutant metastatic
colorectal cancer. 2020 ESMO World Congress on
Gastrointestinal Cancer 2020.
26）Sartore-Bianchi A, et al：Dual-targeted therapy withtrastuzumab and lapatinib in treatment-refractory, KRAS
codon 12/13 wild-type, HER2-positive metastatic colorectal
cancer (HERACLES)：a proof-of-concept, multicentre, openlabel, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016；17(6)：738-746.
27）Meric-Bernstam F, et al：Pertuzumab plus trastuzumab for
HER2-amplified metastatic colorectal cancer (MyPathway)：
an updated report from a multicentre, open-label, phase 2a,
multiple basket study. Lancet Oncol 2019；20(4)：518-530.
28）Nakamura Y, et al：TRIUMPH：primary efficacy of aphase Ⅱ trial of trastuzumab (T) and pertuzumab (P) in
patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) with
HER2 (ERBB2) amplification (amp) in tumor tissue or
circulating tumor DNA (ctDNA)： a GOZILA sub-study.
ESMO 2019 Congress.
29）Salvatore Siena, et al：A phase Ⅱ, multicenter, open-label
study of trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) inpatients (pts) with HER2-expressing metastatic colorectal
cancer (mCRC)：DESTINY-CRC01. 2020 Virtual Scientific
Program. Am Soc Clin Oncol30）Alexander Drilon, et al：Abstract CT060: STARTRK-2：a
global phase 2, open-label, basket study of entrectinib inpatients with locally advanced or metastatic solid tumors
harboring TRK , ROS1 , or ALK gene fusions. AACR Annual
Meeting 2017.