送付先： 北海道教育庁記者クラブ，⽂部科学記者会，科学記者会，旭川市政記者会，北海道医療新聞社，徳洲新聞

PRESS RELEASE 2022/5/24
ゲノム解析を利⽤した膵癌予後予測〜膵癌治療戦略への貢献に期待〜
ポイント
・がん抑制遺伝⼦ TP53 の変異形式と予後の関連に着⽬。
・TP53 と SMAD4 の変異，腫瘍マーカーCA19-9 の値を⽤いた新規予後予測 score の作成。
・膵癌治療決定への新規ツールとして期待。
概要
北海道⼤学⼤学院医学院消化器外科学教室 II 博⼠課程の⼩野雅⼈⽒，同⼤学⼤学院医学研究院の中村 透助教，平野 聡教授らの研究グループは，旭川医科⼤学内科学講座（病態代謝・消化器・⾎液腫瘍制御内科学分野（がんゲノム医学部⾨））の⽔上裕輔教授，札幌東徳洲会病院医学研究所の⼩野裕介部⾨⻑，東北⼤学⼤学院医学系研究科病態病理学分野の古川 徹教授らと共同研究を⾏い，膵癌のゲノムデータを解析し，臨床データと集約することで，膵癌の外科切除後の新しい予後予測モデルを作成しました。
共同研究グループは，膵癌術後⻑期⽣存例 32 例と術後早期再発死亡例 34 例のゲノム解析＊1 により変異データを集約し，臨床データを含め⽐較検討しました。その結果，がん抑制遺伝⼦ TP53 の変異形式が予後に関連する可能性があることを⽰しました。同変異形式と SMAD４変異の有無に加え，腫瘍マーカーCA19-9 の値を⽤いた新規の予後予測モデルを作成しました。更に計 21 例の膵癌術後検体を使⽤することで，同モデルの有効性が⽰されました。本研究結果をもとに，今後は膵癌診断時に採取される組織のゲノム解析の結果と採⾎結果を⽤い，⼿術や化学療法などの治療選択に貢献することが期待されます。
本研究の成果は，2022 年 4 ⽉ 10 ⽇（⽇）公開の Annals of Surgical Oncology 誌に掲載されました。

早期再発死亡例 34 例と⻑期⽣存例 32 例を解析し，予後予測に関わる因⼦を同定。
【背景】
膵癌は最も予後の悪い癌の⼀つです。唯⼀，外科切除で⻑期⽣存が期待できますが，再発も多く，治癒が難しいのが現状です。⼀⽅，近年⻑期⽣存例は確実に増えており，その要因を明らかにすることは適切な治療選択の判断基準に⽋かせません。そこで共同研究グループは，膵癌原発巣における遺伝⼦異1 / 5

常の違いを調べ，術後の早期再発や⻑期⽣存の予測に役⽴つかどうかの検証を⾏いました。
癌は不均⼀な細胞集団ですが，個々の遺伝⼦異常，その組み合わせ，さらにこれらの多様性が正確な予後因⼦となれば，積極的な治療介⼊を⾏うべきかどうかの判断に役⽴ちます。このことは，膵癌の外科治療戦略の必須のツールになると期待されます。
【研究⼿法】
共同研究グループは，北海道⼤学病院で 2000 年から 2016 年までに⼿術した 310 例の膵癌⼿術患者のうち，術後 5 年以上⽣存を得ている「⻑期⽣存例」32 例と，術後再発を認め術後 6 か⽉から 12 ヶ⽉以内に死亡した「早期再発死亡例」34 例の外科切除材料を⽤い，解析を⾏いました。18 種類の独⾃に選択した膵癌関連遺伝⼦の体細胞変異を解析し，⻑期⽣存例と早期再発死亡例におけるゲノムプロファイルの違いを明らかにしました（図１）。
同結果で得られたデータを元に予後予測モデルを作成し，上記解析後の 2018 年までの膵癌⼿術検体
⻑期⽣存例 11 例と早期再発死亡例 10 例を⽤い，作成したモデルの検証を⾏いました。
【研究成果】
ゲノム解析の結果，がん抑制遺伝⼦ TP53 の変異形式が予後に関連することが⽰されました（変異なし＞Truncating 変異＊2＞Missense 変異＊3 の順に予後不良と関連しました）（図２）。また，このことは⽶国の⼤規模データベース TCGA データでも検証しました（図３）。
上記変異形式と，TP53 と並ぶ主なドライバー遺伝⼦である SMAD４との変異に加え，腫瘍マーカー
CA19-9 が 100 U/mL 以上か未満かの臨床データを⽤いることで，予後予測モデルを作成しました。
同モデルの検証においても，TP53 の変異形式と SMAD４の変異，CA19-9 を組み合わせたスコアが，予後予測に関連することが⽰されました（図 4）。
【今後への期待】
本研究により，画像診断や臨床病理学的な情報に基づいて決定してきた従来の膵癌の診療⽅針に⾰新的な変化をもたらすと期待されます。最も効果的で適切な治療を患者に提供できることは勿論，効果の乏しい化学療法の回避や，多くの医療資源を投⼊する⼿術治療の回避を通して，⾼騰する我が国の医療費の削減や，限られた医療資源の有効活⽤という点で，社会に与えるインパクトは⼤きいと考えられました。
【研究費】
科学研究費助成事業
20K07671 (⼩野裕介)ドライバー変異が惹起する発癌経路に基づいた⾎中新規バイオマーカーの探索
20H03655 (⽔上裕輔)発癌素地の多様性と分⼦遺伝学アプローチに基づく膵癌の早期診断
20K09094（浅野賢道）ゲノム・遺伝⼦変異プロファイル解析を⽤いた膵癌における新規治療戦略の構築

論⽂情報
論⽂名 Predictors of Long-Term Survival in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma after
Pancreatectomy: TP53 and SMAD4 Mutation Scoring in Combination with CA19-9（膵癌術後の⻑期⽣存予測：TP53 と SMAD4 の変異と CA19-9 を⽤いて）
著者名 ⼩野雅⼈ 1，⼩野裕介 2,3，中村 透 1，⼟川貴裕 1，倉⾕友嵩 1，桑原尚太 1，中⻄喜嗣 1，浅野賢道 1，松井あや 1，⽥中公貴 1，海⽼原裕磨 1，倉島 庸 1，野路武寛 1，村上壮⼀ 1，七⼾俊明 1，三橋智⼦ 4，⼤森優⼦ 2,5，古川 徹 5，⾕上賢瑞 3,6，鈴⽊まゆみ 2，杉⾕ 歩 2，唐崎秀則 2，⽔上裕輔 2,3，平野 聡 1（1 北海道⼤学医学研究院消化器外科学教室 II，2 札幌東徳洲会病院医学研究所，3 旭川医科⼤学医学部，4 北海道⼤学病院病理部，5 東北⼤学⼤学院病態
病理学，6 東京⼤学アイソトープセンター）
雑誌名 Annals of Surgical Oncology（腫瘍外科学の専⾨誌）
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ＤＯＩ 10.1245/s10434-022-11630-0
公表⽇ 2022 年４⽉ 10 ⽇（⽇）（オンライン公開）

お問い合わせ先
北海道⼤学⼤学院医学研究院消化器外科学教室 II 助教 中村 透（なかむら とおる）
ＴＥＬ 011-706-7714 ＦＡＸ 011-706-7158 メール torunakamura@med.hokudai.ac.jp
ＵＲＬ http://surg2-hokudai.jp/
配信元
北海道⼤学社会共創部広報課（〒060-0808 札幌市北区北 8 条⻄ 5 丁⽬）
ＴＥＬ 011-706-2610 ＦＡＸ 011-706-2092 メール jp-press@general.hokudai.ac.jp
旭川医科⼤学総務課広報基⾦係（〒078-8510 旭川市緑が丘東 2 条 1 丁⽬ 1 番 1 号）
ＴＥＬ 0166-68-2118 ＦＡＸ 0166-66-0025 メール kouhou@asahikawa-med.ac.jp
札幌東徳洲会病院医学研究所（〒065-0033 札幌市東区北 33 条東 14 丁⽬ 3-1）
ＴＥＬ 011-722-1110 ＦＡＸ 011-712-5057 メール ibr-shth@higashi-tokushukai.or.jp【参考図】

図１．ゲノム解析をした 18 遺伝⼦サンプルから DNA を抽出し, 当該のゲノム領域に結合するように設計されたプライマーを利⽤してDNA を PCR で増幅した（Amplicon）。この Amplicon を次世代シーケンサーで解読した。膵癌で⾼頻度に変異する Big４を含むがん遺伝⼦ 8 種とがん抑制遺伝⼦ 10 種を解析した。

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図２．TP53 変異形式と予後変異なし＞Truncating 変異＞Missense 変異の順に予後不良と関連。

図 3．TCGA データでの TP53 変異形式と予後の⽣存曲線
Truncating 変異よりも Missense 変異の⽅が予後不良。

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Characteristics
Clinical and Pathological findings
Age

Short-term recurrencen = 34

Long-term survivaln = 32

Univariate analysis
P -value

Multivariate analysis Multivariate analysis
P -value (6 factors)
P -value (2 factors)

69.0 (44–84)*

64.5 (45–76)*

0.129

0.686

Location

Head
Body–Tail

29 (85.3%)
5 (14.7%)

16 (50%)16 (50%)

0.003

0.153

CA19-9≤ 100

10 (30.3%)
23 (69.7%)
1

28 (87.5%)
4 (12.5%)0<0.0010.002

3.9 (2.5–4.5)*

4.2 (3.6–4.8)*

0.002

0.261

9 (26.5%)
25 (73.5%)

15 (46.9%)
17 (53.1%)

0.125

0.359

>100
n/aAlbuminTumor size

≤ 20mm>20mm

Mutation profiles
TP53 and SMAD4 mutaition score** 0
6 (17.7%)
14 (43.8%)
0.001
14 (11.8%)
5 (15.6%)
214 (41.2%)
13 (40.6%)
31 (2.9%)049 (26.5%)0*Values indicte median (range) unless otherwise stated.
**mutaition score; TP53 (0; WT, 1; truncating mutation, 2; missense mutation) +SMAD4 (0;WT, 2; mutantion)n/a; data not available

0.023

Odds ratio (95% CI)<0.00121.043 (4.612–96.019)

0.005

41.322 (3.156–541.035)

図 4．膵癌の予後に関係する臨床病理的因⼦と遺伝⼦変異スコア解析
CA19-9 値と変異スコア（TP53 と SMAD4 による）が⻑期⽣存と短期再発を区別するための独⽴した因⼦であった。
【⽤語解説】＊1 ゲノム解析 … 採取した DNA を⽤いて多数の遺伝⼦を同時に調べる⽅法のこと。がんのゲノム異常を明らかにした上で，患者⼀⼈⼀⼈のがんゲノム異常に適した治療につながる。⽇本でも 2019 年
より，がん遺伝⼦パネル検査が保険収載にて⾏えるようになった。
＊2 Truncating 変異 … タンパク合成が途中で中断される変異。
＊3 Missense 変異 … 合成されるタンパク質のアミノ酸が変わってしまう変異。

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