基礎老化研究 46（1）; 43－45, 2022

【奨励賞受賞者研究トピックス】

加齢に伴う睡眠変容の制御メカニズム解明にむけて
辻 将吾 1、佐藤 亜希子 1,2
国立研究開発法人長寿医療研究センター
ジェロサイエンス研究センター 統合生理学研究部
2東北大学 加齢医学研究所 脳科学研究部門 統合生理学研究分野
1

キーワード：sleep, brain, hypothalamus, Sirtuin, Prdm13

１．はじめに呼ばれる。徐波睡眠の量は睡眠恒常性維持機構（日中のヒトやマウスでは、加齢に伴い睡眠時間や睡眠構築（覚覚醒時間依存的に睡眠圧が増加し、その後の睡眠の量や醒、レム睡眠、ノンレム睡眠の量やレベル）は変化する。

質を高める機構）と関連しており、長期間の覚醒後の睡加えて高齢者では不眠症などの睡眠障害が生じやすくな眠では徐波睡眠の量が増大する [3]。徐波睡眠の量は睡眠る。また、睡眠障害がアルツハイマー型認知症の初期段後、最初のノンレム睡眠において最大になり、それに続階に認められ、慢性的な睡眠の質的、量的な低下が認知くノンレム睡眠では指数関数的に減少していく [4,5]。こ症、糖尿病、心血管疾患といった加齢性疾患のリスクをれは睡眠圧の解消を反映していると考えられる [4,5]。こ上昇させることも報告されている。さらに、睡眠の質がのため徐波睡眠の量が多いほど睡眠の質が高いと考えら余命と正相関するとの報告もある。これらの事実は睡眠れている。加齢に伴い、徐波睡眠の量は徐々に減少すると老化との間に深い関連があることを示唆している。こ( 睡眠の質が低下する )。また加齢に伴い、覚醒時間依存のような加齢性の睡眠変容を介した老化制御メカニズム的な徐波睡眠の増加度合いは鈍化し、夜間睡眠中の徐波に興味が持たれるところである。これに関連して我々は睡眠の減少速度はゆるやかになる [1,4-6]。これらのことは、睡眠、老化を制御する脳部位として視床下部背内側部

加齢に伴い睡眠恒常性維持機構が低下することを示唆し（Dorsomedial hypothalamic nucleus, DMH）を同定し、ている [7,8]。加えて、高齢者では、夜間の中途覚醒の頻特にそこでの哺乳類サーチュイン Sirt1 の働きが重要で度が増加し、覚醒後に再入眠するまでにかかる時間は長あるとの知見を得ている。現在我々は、DMH に高発現くなる。結果として睡眠効率（就床時間あたりの睡眠時しており Sirt1 の下流で働く遺伝子である PR-domain間）が低下する [1]。

containing factor 13（Prdm13） に着目して、睡眠、老化制御への関与を検証している。本項では、まずヒトにおける加齢に伴う睡眠の変化をまとめ、次に、睡眠変容が生理機能にもたらす影響について述べる。最後に、睡眠、老化制御における DMH の働きについての我々の最近の研究を紹介する。

ヒトでは概日リズムも加齢による影響を受ける。概日リズムは約 24 時間の生理的周期であり、睡眠を含め様々な生命現象の調節に関与する。まず加齢に伴い、概日リズム位相の前進がおこる [9]。結果として高齢者では早朝覚醒や夜間早期の就寝がおきやすくなる。日中の覚醒も位相の前進の影響を受けるため、高齢者は午前中はシャキッとしている一方、午後にはうとうとしがちになり、２．加齢に伴う睡眠の変化

昼寝が多くなる [9]。また加齢に伴い、概日リズムの振幅。ヒト

は小さくなる [9]。この睡眠覚醒リズムの振幅低下が、徐の睡眠はレム睡眠とノンレム睡眠に大別され、ノンレム波睡眠の減少、途中覚醒の増加の一因であると考えられ睡眠はさらに睡眠の深さによって４段階に分けられる。ている [8]。

ヒトでは加齢に伴い総睡眠時間は減少する[1-2]

一般に、段階１と２は浅い睡眠、段階３と４は深い睡眠とされる。段階３と４では、低周波数の脳波（デルタ波）

３．睡眠の変化は生理機能にどう影響するのか
加齢に伴う睡眠変化は生理機能にどのような影響をもが占める割合が高く、徐波睡眠（Slow-wave sleep）とたらすのだろうか。これまで述べた加齢による睡眠変化
連絡先：辻将吾〒 474-8511

愛知県大府市森岡町 7 丁目 430 番地

は通常の老化過程でおこるものであるが、加えて高齢者
では不眠症など睡眠障害が若齢者と比較して高頻度でTEL：0562-44-5651 ext. 7855（オフィス），5555（研究室）
E-mail： stsuji@ncgg.go.jp

発生する。高齢者の睡眠的特徴である、徐波睡眠の減少や、途中覚醒の増加といった変化により、睡眠が質的、量的に不足しやすくなる結果、睡眠障害をおこしや－ 43 －

developing normative sleep values across theすくなるためと考えられている。また、睡眠と様々な加

human lifespan. Sleep 27: 1255-1273, 2004.

齢性疾患との関連が報告されている。アルツハイマー病（Alzheimer's disease, AD）患者では高確率で、徐波2.

が認められる [10,11]。睡眠不足が、AD 発症の原因と考えられているアミロイドベータやタウタンパク質の蓄積にof aging. J Am Geriatr Soc 15: 405–414, 1967.
3.

Borbely, AA. A two process model of sleep

4.

Landolt HP and Borbely AA. Age-dependent

寄与することも報告されている [12-14]。加えて、睡眠不足
は、代謝やホルモン分泌にも異常をきたし、食欲増進、regulation. Hum Neurobiol 1: 195–204, 1982.

インスリン抵抗性の増大、血圧の上昇などが起こる [15-17]。

c h a n g e s i n s l e e p E E G t o p o g r a p hy. C l i n

結果として慢性的な睡眠不足は、２型糖尿病や、心血管疾患のリスクを増大させる [16,18,19]。さらには、睡眠効率

Neurophysiol 112: 369-377, 2001.
5.の低下によって死亡リスクが増大するとの報告や、徐波
睡眠の割合とヒトの余命が相関するとの報告もある

Landolt HP, Dijk DJ, Achermann P, et al . Effectof age on the sleep EEG: slow-wave activity and[20]。

spindle frequency activity in young and middle-

これらの報告は、睡眠の変化と、加齢に伴う生理機能低下が密接な関係にあることを示唆している。加齢性の睡Kales A, Wilson T, Kales JD, et al . Measurementsof all-night sleep in normal elderly persons: effects

睡眠の減少、途中覚醒の増加といった加齢様の睡眠変化

aged men. Brain Res 738: 205–212, 1996.
6.

Carrier J, Viens I, Poirier G, et al . Sleep slow wave

眠変容と、それに起因する生理機能低下とを制御する詳

changes during the middle years of life. Eur J

細な分子メカニズムを解明することで、個体老化のメカNeurosci 33: 758–766, 2011.
7.

ニズムを明らかにできるかもしれない。

Dijk DJ, Duffy JF, Riel E, et al . Ageing and thecircadian and homeostatic regulation of human

４．視床下部による睡眠と老化制御

sleep during forced desynchrony of rest, melatonin
and temperature rhythms. J Physiol 516: 611–627,

視床下部は、脳基底部に位置する脳領域で、睡眠、概1999.

日リズム、性行動、体温、摂食など、様々な生理的機能の調節に関与する。視床下部が老化・寿命制御に関与するという知見が複数報告されている

8.

[21-24]。我々もこれまでにサーチュイン遺伝子 Sirt1 を脳特異的に高発現させGeriatr Med 24: 1-14, 2008.
9.

たマウス（BRASTO マウス）において、個体寿命が有どの睡眠変容が起きるがBiol Rhythms 20: 366–374, 2005.
10.

[14,25]、BRASTO マウスでは加disease. Sleep Med 6: 347e52, 2005.
11.には、脳の中でも特に、DMH における Sirt1 の活性がPrdm13 が Sirt1 シグナル系下流で活性化されることがわかった [26]。現在我々は、DMH 特異的な Prdm13 ノックアウトマウスを作製し、睡眠、老化への影響を検証している。また、Prdm13 に制御される下流シグナル経路や、Prdm13 陽性神経細胞の投射経路などを調べることで、視床下部が睡眠、老化を制御する分子機序を解明することを目指している。

McCurry SM, Reynolds CF, Ancoli-Israel S, et al .
Treatmentof sleep disturbance in Alzheimer’s

重要であることがわかった [24]。そこで、DMH で Sirt1の下流で働く遺伝子の探索を行ったところ、転写因子

Moran M , Lynch CA, Walsh C, et al . Sleep
disturbance in mild to moderate Alzheimer’s

齢した際にも睡眠の質が高く維持されることがわかった [24]。また、BRASTO マウスにおけるこれらの表現型

Monk TH. Aging human circadian rhythms:
conventional wisdom may not always be right. J

意に延伸することを報告している [24]。またヒトと同様に、マウスにおいても、加齢に伴って、睡眠の断片化なEspiritu JR. Aging-related sleep changes. Clin

disease. Sleep Med Rev 4: 603e28, 2000.
12.

Shokri-Kojori E, Wang GJ, Wiers CE, et al . β-Amyloid accumulation in the human brain after onenight of sleep deprivation. Proc Natl Acad Sci
USA 115: 4483-4488, 2018.

13.

Lucey BP, Hicks TJ, McLeland, JS, et al . Effect ofsleep on overnight cerebrospinal fluid amyloid βkinetics. Ann Neurol 83: 197-204, 2018.

14.

Holth JK, Fritschi SK, Wang C, et al . The sleepwake cycle regulates brain interstitial fluid tau in

５．おわりにmice and CSF tau in humans. Science 363: 880884, 2019.

これまでの研究の蓄積により睡眠と老化とのつながりは疑いようがないものになってきた。今後、DMH 神経

15.

Knutson KL and Cauter EV. Associations between

細胞の働きも含め、睡眠と老化とを制御する分子メカニ

sleep loss and increased risk of obesity andズムの詳細が明らかになれば、老化・寿命制御機構の一diabetes. Ann N Y Acad Sci 1129: 287-304, 2008.
16.

層の理解が進むものと期待される。

Morselli L, Leproult R, Balbo M, et al .

Roleof sleep duration in the regulation of glucose
引用文献
1.

metabolism and appetite. Best Pract Res Clin

Ohayon MM, Carskadon MA, Guilleminault C, etal . Meta-analysis of quantitative sleep parametersfrom childhood to old age in healthy individuals:

Endocrinol Metab 24: 687-702, 2010.
17.

－ 44 －Ogawa Y, Kanbayashi T, Saito Y, et al . Total Sleep
Deprivation Elevates Blood Pressure Throughneuropeptide Y transgenic rats. Hypertension 41:

Arterial Baroref lex Resetting: a Study with1056-1062, 2003.

Microneurographic Technique. Sleep 26: 986-989,

22. Zhang Y, Kim MS, Jia B, et al . Hypothalamic

2003.
18.

Tasali E, Leproult R, Ehrmann DA, et al . Slow-stem cells control ageing speed partly throughwave sleep and the risk of type 2 diabetes in

exosomal miRNAs. Nature 548: 52-57, 2017.

humans. Proc Natl Acad Sci USA 105: 1044-1049,

23. Mander BA, Winer JR and Walker MP. Sleep and2008.
19.

Human Aging. Neuron 94: 19-36, 2017.

Garde AH, Hansen AM, Holtermann A, et al .

24. Satoh A, Brace CS, Rensing N, et al . Sirt1 extends

Sleep duration and ischemic heart disease andlife span and delays aging in mice through theall-cause mortality: prospective cohort study on

regulation of Nk2 homeobox 1 in the DMH andeffects of tranquilizers/hypnotics and perceived
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states. PLoS One 8: e81880, 2013.

older adults' sleep predicts all-cause mortality at 4

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to 19 years of follow-up. Psychosom Med 65: 63-73,of Prdm13, a dorsomedial hypothalamus-enriched

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gene, mimics age-associated changes in sleep

Michalkiewicz M, Knestaut KM, Bytchkova EY,et al . Hypotension and reduced catecholamines inquality and adiposity. Aging Cell 14: 209-218, 2015.

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