ISSN 2189-1141

Vol. 67 No. 2

―座談会―
1

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）
に対する現状の知見と対応：長 谷 川 好 規ほか―特集：がん薬物療法 Update―
10
12
18
25
31
37

特集序文：直 江 知 樹
各種がんにおける薬物療法トピックス ―肺がん―：近 藤 征 史
各種がんにおける薬物療法トピックス ―大腸がん―：熊 西 亮 介ほか
ホルモン受容体陽性 HER2 陰性転移・再発乳がんにおける CDK4/6 阻害薬の位置づけ：中 野 正 吾
悪性リンパ腫のトピックス：楠 本茂ほか
がん免疫療法の展開と展望：赤 塚 美 樹―原著―47	名古屋市における 2020 年 2 月から同年 9 月の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の流行：
山 本 尚 範ほか

―臨床トピックス―
58
63
69
74

非穿孔式内視鏡的壁内反切除術：藤 城 光 弘
難治性皮膚疾患への新たな光線療法の応用：森 田 明 理
薬剤耐性菌の最新動向： 土 井 洋 平
悪液質（カヘキシア）―炎症を伴う疾患関連性低栄養―：森直 治―病理の現場から―80

リスクファクターの異なる粟粒結核の２剖検例：櫻 井 映 子ほか

―グラフ―
86

脳の MRI 画像 ―この画像をどう読むか？―その 15：奥 田聡

糖尿病と新型コロナウイルス感染症（COVID-19）
急性・慢性心不全診療ガイドライン（2017 年改訂版）
海外療養費制度
新型コロナウイルス感染症（COVID-19）
は医学ジャーナルの世界をどう変えているか

December 2020

公益社団法人 愛知県医師会

ISSN 2189-1141

GENDAI-IGAKU（The Current Medicine ）Vol. 67 No. 2

CONTENTS— SYMPOSIUM —1

December 2020

Current Knowledge and Response to COVID-19：Y. Hasegawa et al.
— SPECIAL FEATURES —10Introduction：T. Naoe

Topics of Chemotherapy in Various Cancers — Lung Cancer — ：M. Kondo
18	Topics of Chemotherapy in Various Cancers — Colorectal Cancer — ：R. Kumanishi

12

et al.
25	Pharmacotherapeutic Management of CDK4/6 Inhibitor in Metastatic ER-positive/
HER2-negative Breast Cancer：S. Nakano
31

Topics of Malignant Lymphoma：S. Kusumoto et al.

37

Progress and Perspective of Cancer Immunotherapy：Y. Akatsuka— TREATISE —47	The COVID-19 Outbreak in Nagoya during the Period from February to September
2020：T. Yamamoto et al.
— CLINICAL TOPICS —58

Non-Exposed Endoscopic Wall-Inversion Surgery（NEWS）：M. Fujishiro

63

Application of New Phototherapy to Refractory Skin Diseases：A. Morita

69

Current Issues in Antimicrobial Resistance：Y. Doi

74

Cachexia：Disease-related Malnutrition with Inflammation：N. Mori
— FROM PATHOLOGY PRACTICE —80	Miliary Tuberculosis Developed in Different Risk Factors：E Sakurai et al.
— GRAPHS —86	Brain MRI Image — How Do You Interpret This Image? — [XV]：S. Okuda

THE AICHI MEDICAL ASSOCIATIONNAGOYA, JAPANWeb 座談会（2020 年 10 月開催）：新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する現状の知見と対応

1

Web 座談会 （2020 年 10 月開催）

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する現状の知見と対応【司 会】長谷川好規＊【参加者】八 木 哲也＊＊
湯澤由紀夫†

浅井 清和＃
三鴨 廣繁††

中村

敦＃＃

（発言順）

長谷川 本日は新型コロナウイルス感染症（COVID-19）をテーマに，皆さんにご質問いたします。現在のに関する Web 座談会にご参加いただき，まことにあ

COVID-19 に対する公衆衛生対策により，インフルエ

りがとうございます。

ンザをはじめ，多くの感染症の罹患が顕著に減少してさて，本年（2020 年）
初めより世界中で猛威を振るっいます。しかし肝心の COVID-19 は制御できていません。

ている COVID-19 は未だ終息する気配もなく，冬に向この原因について，ご意見をお願いします。

けての第３波への対策も大きな課題となっております。

八木 COVID-19 の流行に際して，コロナ以外の接このような中，COVID-19 に対する現状の知見や対応

触感染および飛沫感染する感染症については，罹患数について，専門の先生方のご意見をいち早く提供したが 非 常 に 減 少 し て い ま す。 マ イ コ プ ラ ズ マ，RSいという観点から，急遽，本座談会を開催するに至り（respiratory syncytial）
ウイルス感染症，感染性胃腸炎，ました。本来ですと，皆さん一同に会しての意見交換

風疹，おたふく風邪に加え，麻疹や水痘も減っていまの場を設けたいところではございますが，現場の最前す。これはひとえに，手指衛生，マスク着用，ソーシャ

線にいらっしゃる先生方のスケジュール調整が困難で

ル・ディスタンシングなどの対策の励行の影響によるあること，何よりコロナ禍における集団での会合は避ものでしょう。麻疹は国内での流行はないため，輸入けるべきであることから，Web 形式での開催となりま感染症として減っていることになりますが，他にもマした。初の試みでございますので，不慣れな点もある

ラリアやデング熱なども，海外との人の行き来が減っかと思いますが，忌憚なきご意見をいただきますようていることによる報告数の減少がみられます。

よろしくお願いします。

Ⅰ．新型コロナウイルスの特徴を考える
長谷川 まず，「新型コロナウイルスの特徴を考える」

一方で，淋病やクラミジア感染症などの性感染症は減っておらず，梅毒，HIV 感染症が減少傾向にあるのと対照的になっています。後者の 2 つの感染症は，
主にスクリーニング検査で判明することが多いため，＊

Yoshinori Hasegawa：
独立行政法人国立病院機構名古屋医療センター＊＊ 
Tetsuya Yagi：
名古屋大学大学院医学系研究科臨床感染統御学分野＃
Kiyokazu Asai：公益社団法人愛知県医師会＃＃ Atsushi Nakamura：名古屋市立大学病院感染制御室†
Yukio Yuzawa：藤田医科大学病院†† 
Hiroshige Mikamo：
愛知医科大学大学院医学研究科臨床感染症学

長谷川好規 氏

現代医学 67 巻 2 号

2

令和 2 年 12 月（2020）

15

培養陽性
培養陰性

Ct値

20

25
30
35
40
-20

0

20

40

60

症状発現からの期間(日)図 1 個々の検体における培養陽性の CT 値と症状発現からの期間
2020 年 1 月から 5 月までの英国における SARS-CoV-2 収集検体から見た培養陽性・陰性と症状発現からの期間との関係
（n =
246）
。Ct 値：PCR サイクル数（値が小さいほど、ウイルス量が多い）。
（文献 1 より引用）

保健所や医療機関がその方面に対応しきれないのが原因かもしれません。

のも事実です。
私の住んでいる地域では，大企業の外国人就業者がCOVID-19 に関しても，諸外国に比べればかなりコ

人口の 1 割を占めています。しかも 10 カ国程度のコントロールされているほうなのかもしれませんが，そミュニティがあるため，すべてに対応することはできれでも流行が収まらないのは，やはり大部分の人が免ません。

疫をもっていないこと，無症状でも他人に移し得るこ

八木 確かにクラスターコントロールの難しい事例がと，接触調査を行っていても，スーパースプレッドとあり，それが感染拡大の一因にもなり得ると思います。

いうか，クラスターを形成するようなイベントがどう

スーパースプレッディング現象は患者側の要因もありしても防げないことなどが理由ではないでしょうか？

ますが，密閉された空間など，環境の要因もあると考長谷川 八木先生，ありがとうございます。私も先生えます。

のお考えに賛成です。図 1 は Eurosurveillance に掲

長谷川 浅井先生，八木先生，ありがとうございます。

載された論文ですが , 左上に赤丸で囲んだ患者群が，浅井先生からは，ウイルスの感染力の強さと無症状感発症 10 日前くらいから生きたウイルスを大量に排出染者の存在が衛生対策の困難につながっているとご指しています。スーパースプレッダーと言ってよいと思摘をいただきました。
また，多様性のあるコミュニティ

いますが，通常の感染対策が効果を示しにくい原因だでの「閉じにくいクラスター感染」
については，行政とと思います。皆さんの見解はいかがでしょうか？

の協力体制の整備が必要であると思いました。

1）

浅井 現在の公衆衛生対策をしていても，感染拡大阻止がなかなか難しい原因のひとつとして，COVID-19は感染力が強いのではないかと思います。
インフルエンザウイルスよりも一般環境下で長く生存しているため，環境衛生対策が難しく，また無症状
感染者が多いことも影響していると思います。インフ
ルエンザのように短期間で急激な症状が出ればわかりやすいのですが，そうでないため対応が遅れます。
一部のコミュニティでの「閉じにくいクラスター感
染」
も問題視されていますが，その対応が遅れている

八木 哲也 氏Web 座談会（2020 年 10 月開催）：新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する現状の知見と対応

3

きたいと思います。
長谷川 中村先生，後遺症について問題提起をいただ
き，ありがとうございます。日本呼吸器学会が AMED
（日本医療研究開発機構）の支援を受けて，1,000 例を目標に後遺症の実態解明のコホート研究を開始しています。
浅井 清和 氏

湯澤先生，ワクチンについて，中村先生は「ワクチンによって獲得される免疫はどれくらいのあいだ持続するのか，投与によって ADE が起こる危険性はな

Ⅱ．新型コロナウイルスに関するトピック

いのかなど，しっかり注目していきたいと思います」とのご意見ですが，いかがでしょうか？

長谷川 続いて，「新型コロナウイルスに関するトピッ

湯澤 ワクチン開発の大きな特徴は，特定の疾患をもク」
について，中村先生，いま気になるトピックや関つ患者が対象ではなく，ボランティアの健康成人を対心事がございましたら，ご紹介をお願いします。

象とした臨床試験を実施する必要があることです。健中村 COVID-19 の気になるトピックのひとつとして，康成人を対象とする臨床試験では，健康な方の不利益後遺症の問題があります。第 1 波に比べ，第 2 波ではが発生しないよう，より安全性に配慮した試験デザイ

重症化や死亡する割合が低くなったとされる中，イタンの設定や倫理的配慮が必要となり，注意が必要です。

リアの報告では，9 割近い患者が回復した後，発症かまた，一定頻度で来院する患者さんとは違い，来院ス

ら平均 2 カ月後に後遺症がみられるとされています。

ケジュールの管理も重要なポイントになります。

後遺症の症状としては，頻度の高い倦怠感や息苦しさ

ワクチンの有効性は，本来，感染しても発症や重症のほか，関節や筋肉，胸，のどの痛み，嗅覚・味覚障害，化を予防できるかが重要な指標ですが，血中（中和）
抗目・口の乾燥など多岐にわたっており，複数の症状を体など免疫原性などで代用できる場合があります。し訴える患者が多いようです。また米国の報告によれば，か し， そ れ ら の 関 連 を 証 明 す る 必 要 が あ り ま す。

年齢が高いほど，基礎疾患を多くもつ患者ほど，症状

COVID-19 に対するワクチンは早期開発が急務であり，が持続する一方で，基礎疾患のない若年者の 2 割が通どの程度の有効性が検証できれば臨床応用可能とする

常の健康状態に回復しないと言います。私たちのようかについて議論されています。また安全性に関しては，な大学病院では，急性期の患者さんの診療には携わる

健常人を対象に投与するため，通常薬剤と比較して高反面，回復後の患者さんをフォローアップする機会がい安全性が求められています。特に重篤な副作用に関少ないため，なかなか実感できません。

しては慎重な判断（因果関係など）が重要です。

現在，本邦でも日本呼吸器学会による実態調査など

現在，PMDA（医薬品医療機器総合機構）のワクチが進行しており，海外に比べて死亡率が低いとされる

ン等審査部より，新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）

日本での COVID-19 の後遺症の実態がどのようなもの

ワクチンの評価に関する考え方が公表されており，本か，とても関心があります。

邦においては，それに基づいて開発されると思われま

もう 1 点は，やはりワクチンの今後の展開です。現す。私たちもそれを参照して，ワクチン開発治験の計

時点で 40 種類ほどのワクチン候補が臨床試験中であ画を立案しています。

り，その他にも 150 種類ものワクチン候補が前臨床の八木 湯澤先生，ファビピラビルの時もかなり政治的段階にあります。これらの中には，ウイルスベクター
ワクチンや mRNA ワクチン，DNA ワクチン，遺伝
子組換え蛋白ワクチンといった新しい製造過程によるワクチンが多く含まれており，実用化の時期もさることながら，ワクチンの予防効果や安全性にとても興味があります。ワクチンによって獲得される免疫はどれくらいのあいだ持続するのか，投与によって抗体依存
性感染増強（antibody-dependent enhancement：ADE）
が起こる危険性はないのかなど，しっかり注目してい中村 敦 氏4

現代医学 67 巻 2 号

令和 2 年 12 月（2020）

な意向の影響があったように思います。本邦でのワクチン開発にも同じような影響が出ないことを祈っています。
長谷川 湯澤先生，藤田医科大学でのワクチンへの取り組みなどあれば，ご発言をお願いします。
湯澤 藤田医科大学は，AMED の「新型コロナウイル
ス感染症（COVID-19）
に対するワクチン開発」
課題に採

湯澤由紀夫 氏

択され，米国エリクサジェン・セラピューティックス社が開発を進める RNA ワクチン EXG-5003 の第 I/ Ⅱ
相試験を行うことになりました。
EXG-5003 は，温度に依存した自己複製能力を兼ね備える新規の皮内投与型ワクチンです。これらの製造過程のすべてで安全性が確認されれば，藤田医科大学
病院で，2021 年第一四半期に本試験による被験者へのワクチン投与を開始する予定です。
本試験は，健康成人を対象とした EXG-5003 の二重盲検プラセボ対照第 I/ Ⅱ相臨床試験です。まず低用量より開始し，安全性が確認され次第，次の用量に進
む用量漸増コホートデザインにより，安全性に最大限配慮しています。本試験により，EXG-5003 の安全性と免疫原性を確立し，第Ⅲ相臨床試験（企業治験），さ
らには実用につなげることを目指しています。
長谷川 湯澤先生から具体的なワクチン開発の現状について発言いただきました。重要なお話をありがとうございます。ワクチン開発については，今後とも科学的エビデンスを検証しながら注視していく必要があると思います。

Ⅲ．新型コロナウイルス感染症の治療を考える
長谷川 現在注目の治療について，三鴨先生，ご意見をお願いします。

1．抗ウイルス薬
三鴨 現在のところ，COVID-19 の治療において，単剤抗ウイルス薬による治療は非現実的だと思います。
併用療法，私はカクテル療法と呼んでいますが，そちらが現実的だと考えています。すでに認可されたレム
デシビルや申請中のファビピラビルについても，単剤治療では効果がある症例と効果が認められない症例が存在します。どのような症例に効果があるのか，どのような症例に効果が認められないのかは，今後明らかになっていくものと推察します。
個人的には，ウイルスのメジャープロテイン阻害が確認されているイベルメクチンを用いたカクテル療法，
抗 HIV 薬であるネルフィナビルに，脱毛症や放射線性白血球減少症に使用されてきたセファランチンを加えた治療にも期待しています。

2．免疫制御薬三鴨 サイトカインストームを抑制する薬剤として，
ステロイド薬であるデキサメタゾン以外に，抗 IL-6R抗体であるトシリズマブ，サリルマブ，JAK 阻害薬
であるトファシチニブ，バリシチニブ，ルキソリチニ
ブなどに期待していますが，使用のタイミングが難し
いと感じています。重症化する前から使用したほうが効果があると実感しています。
3．ワクチン
三鴨 ワクチンには，古典的プラットフォームとしてのワクチンと，新世代プラットフォームとしてのワクチンの２種類があると思いますが，現在臨床治験が進んでいるのは，ウイルスベクターワクチン，mRNA
ワクチン，DNA ワクチンなど，これまでのワクチンにはないタイプのものです。予防効果だけではなく，有害事象の発現率等の安全性に注目しています。さらに，ワクチンにより獲得された抗体持続期間を含め，予防効果持続期間が大きな問題かと考えています。
4．その他
三鴨 SARS-CoV-2 の細胞内侵入を抑制する薬剤として，ナファモスタット（注射薬），カモスタット（内服薬）がありますが，現在，カモスタットを用いた高用量臨
床試験
（４倍量）
が進行しています。軽症例では内服薬による治療が基本となることを考えると，この臨床試
験の結果が待たれます。
長谷川 ありがとうございます。三鴨先生は，COVID-19
に関する治療において，ワクチンについては，安全性と効果持続期間の課題を指摘されています。

Ⅳ．所属する医療機関としての困難，工夫している点
長谷川 クリニックの立場，医療経営，検査の拡大，冬への備え等について，浅井先生，ご意見をお願いします。
浅井 現場の医療機関（無床診療所）での問題点を報告

Web 座談会（2020 年 10 月開催）：新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する現状の知見と対応5られました。公表することによる検査患者の集中や，風評被害の心配等が影響しているようです。
現時点では多くの医療機関が非公表ですが，愛知県としては，公表は意向調査を尊重し，公表可能医療機
関に限る方向です。しかし県医師会としては，今後も会員に診療・検査医療機関への参加を呼びかけていき
三鴨 廣繁 氏ます。また地区医師会を通じて，休日診療所などに診療・検査医療機関への参加も働きかけていきます。そして地域医療機関と保健所，行政で，公表可・不可のします。COVID-19 の影響は診療科や地域間で異なり医療機関を含めた情報共有を行い，会員が円滑に発熱ますが，感染を恐れての受診控えの影響がきわめて大患者を診療・検査医療機関に案内できるようにするときかったことは明らかです。

共に，一部の医療機関に患者さんが集中しないように

4～5 月では，内科で２～３割の患者減，小児科やしていきます。

耳鼻科では５割減のところもあります。休日診療所に

長谷川 診療所・クリニックの先生方にとって，感染

おいては，すべての施設において７～８割減少し，２防御できる診察室の確保は大きなハードルになっていカ所の診療所が閉鎖されました。当然ながら医療経営

ると思います。今回，診療・検査医療機関（仮称）に手状況は急速に悪化し，愛知県制度融資（コロナ対策融を上げた施設に対して，優先的に PPE（個人防護具）

資）は 2020 年中に 10 億円に達する勢いで増加していの配布を行うなどの対策はとられているのでしょうか。

ます。

浅井 診療・検査医療機関には，優先的に PPE の配布

健診事業，産業医関連でも減少は著明で，医療経営を行うようになっています。まず 9 月の時点で集合契を圧迫しています。さらに感染を恐れて子どもを登校約を結んだ医療機関に PPE が配布されており，さらさせない親がいるため，学校検診が受けられない児童に診療・検査医療機関には配布が予定されています。

が認められるようになりました。その対策として学校

最近では県医師会に PPE 不足の連絡は来ていません。

医の診療所で健診するのですが，一般患者との接触を

長谷川 浅井先生，ありがとうございます。現時点で避けるために，診療開始前に健診を行うことが医療機は社会全体のストックも充実してきていると思います

関の負担になります。感染対策をとりながら診療を続が，患者さんが増加したときにも困らないように，各けるために，各診療所ではさまざまな工夫がされてい自がある程度の在庫をもてるとよいと思います。

ます。

次に，中村先生，三鴨先生にお聞きします。診療所

発熱患者を診るには，時間的・空間的に一般患者とやクリニックの先生方にとって，感染防御できる診察

分けることが求められていますが，大半の診療所は診室の確保について，何かアドバイスはございますで察室がひとつしかないため，困難な状況です。

しょうか。

厚生労働省は午前診か午後診の一方に発熱患者を集

中村 COVID-19 に対して，さまざまな制約があるク

めることを提案していますが，多くの診療所では現実

リニックで万全な感染防御体制をとることは容易では的ではなく，発熱患者を院内に入れずに診療するのがなく，患者さんの病状と感染伝播のリスクを勘案しつ

妥当なところです。駐車場での車内診察や玄関先診療

つ，臨機応変な対応をとらざるを得ないと思います。

あたりが，個人の無床診療所でも可能な対策です。発アドバイスと言えるような名案はありませんが，基熱外来診療体制確保支援補助金が受けられる診療・検本的なアプローチとして，激しい咳や検体採取に伴う

査医療機関
（仮称）
の指定を受けるにはハードルが高く

エアロゾル発生の危険が少ない場合には PPE の着用（特に時間的動線分離），なかなか手を上げにくい状況とカーテン隔離，それが困難な場合には空間的トリがあります。

アージをして診療を行い，診察後には清拭などの環境

愛 知 県 で は 9 月 末 で 1,570 カ 所 の 診 療 機 関 が，
COVID-19 感染症の診療に参加する集合契約を結びま整備を徹底するといった，飛沫・接触感染対策で対応しているのが現実だろうと思います。

した。その中で診療・検査医療機関
（仮称）
に手を上げ

少しでも感染リスクを低減させるために，窓の開放た施設は 1,164 カ所でしたが，自治体のホームページ

やファンの使用などにより空気が停留しないよう室内等で公表可能と返答したのは 192 カ所の医療機関に限に気流を作る工夫をしたり，診察室に独立した換気シ

6

現代医学 67 巻 2 号

令和 2 年 12 月（2020）

ステムがない場合には HEPA（high efficiency particulate

できるか，ある程度予想はできるのかもしれません。

air）フィルター付きの空気清浄機を活用することも一案

結核の場合の部屋の換気回数と菌の除去との関係でだと思います。

あれば，https://jata.or.jp/rit/rj/nakajima.html にある資エアロゾル発生の危険がある場合には個室を転用するなどして，可能な限り隔離スペースを確保して診察するべきだと思います。また，感染症状で受診する患者さんにあらかじめ連絡を入れてもらうようポスター

料（結核院内感染対策 < 1 > 一特に施設面について）5）が役に立ちますので，ご参考にしてください。

Ⅴ．医学教育を見ての困難や教訓などで啓発し，来院時間を調整できるようにしておく

長谷川 八木先生，with コロナ時代における卒前・卒こと，来院者には呼び出しシステムや携帯電話を活用

後教育について，ご意見をお願いします。

し，車内など離れたところで待機してもらうなど，時八木 COVID-19 の医学教育への影響について感じた

間的トリアージを活用できるとよいと思います。

ことを，お話しさせていただきます。

三鴨 ハード面では陰圧室の整備がもっともよいこと

COVID-19 の流行に伴い，名古屋大学では 3 月末には明らかですが，実際には困難かと考えられますので，は対面の授業や実習が中止になりました。授業はスラ

中村先生がご指摘されたような方法で対応していくしイドを提示し，学生が自習してオフィスアワーに質問

かないと思います。

を受けつけるという形式に変わりましたが，質問が来

少し話が逸れますが，検体採取はサージカルマスク

ることもなく，まったく手ごたえのない
「講義」
となり

で十分とするガイドライン等が多いのですが，愛知医ました。学生たちは学ぶ機会を奪われ，また自由に動科大学病院では，職員を守るという医療安全的側面をき回ったり，人と会ったりする機会も奪われ，特にひ最優先していますので，鼻咽頭からの検体採取時にはとり暮らしの学生などは寂しい思いをしたのではない

N95 マスクの使用を強く推奨しています

2～4）

。

かと思われます。

長谷川 三鴨先生，ありがとうございます。中村先生

そうした状況になって，Web を中心とした授業形

から，クリニックの感染対策に関するご意見をいただ

式が主流となったわけで，こちらの準備不足もあった

きましたが，浅井先生からもご意見をお願いします。

と思いますが，やはり学生の反応が十分わからないの

浅井 窓の開放やファンの使用で，空気が停留しない

でやりにくいと感じました。その中で比較的うまくよ う に 室 内 に 気 流 を 作 る こ と に 苦 心 し て い ま す。

い った と 感 じ ら れ た の は PBL（problem-based

HEPA フィルター付きの空気清浄機を各部屋に置け

learning）
チュートリアルです。これはチャットベース

ればよいのですが，コスト的に難しい面があります。

の討議と Microsoft Teams による小グループディス

先生方にお伺いしたいのは，患者さんが集中しやすい

カッションをミックスして進める形式ですが，チャッ

待合室の換気についてです。冬場はエアコンの使用がトベースの議論が予想以上に進み，Web による小グ増えるのですが，最近の換気機器の付いたエアコン（換ループディスカッションも，司会進行の技量にもより気と給気の両機能をもち合わせているもの）の有効性

ますが，割と活発に行われたと思います。ただこれは，はどの程度のものなのでしょうか？ 有効性が確かな教育センターの教員とアイデアを出し合って工夫したものなら，そのエアコンを稼働しているだけで，定期こと，また学生ともよくコミュニケーションをとった的な窓の開放をせずに済むものでしょうか？ そもそため，うまくいったということはあると思います。

もエアコンメーカーの実験環境下での結果を，製品の実習も基本的臨床技能実習（感染対策）を工夫して効果として鵜呑みにしてよいものかという問題もあり行ったり（4 年生），いまでは臨床実習も復活して，感ますが，知見がありましたら教えてください。

染対策を行い，密にならないように，いつも使用して八木 今回の COVID-19 対応では，私も施設管理係のいるよりも別の広めの部屋を使用することにより，中人たちと議論することがよくありました。部屋の換気央感染制御部としてはほぼ正常に近いレベルまで戻りについては，結局のところ，どのくらいのボリュームました。学習の機会がなくなったことによる影響が，の空気が部屋の中に入り，どのくらいの空気が外に出この時期の知識や経験上どのくらいあるのかは計り知

るかを計算するしかないようです。部屋の中の空気のれませんが，少なくとも実習で会う学生たちに切迫感

流れも大きく影響しますが，実際どうなっているかをは感じられません。

現場で検証することは難しいようです。空気の出入り

Web 講義については，自分で反省するに，準備不の情報がメーカーの資料にあれば，どのくらい換気が足であったと思います。しかしながら Web をうまくWeb 座談会（2020 年 10 月開催）：新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する現状の知見と対応

使えば，より効率的・効果的な授業を提供できるのではないかという気もしています（Web による予習からのディスカッションを交えた，より双方向性の授業が可能かもしれません）。
長谷川 八木先生，ありがとうございます。Web による小グループディスカッションは，学生一人ひとりへの介入ができる有効な学習方法だと思います。中村先生，名古屋市立大学の教育で課題になっていることはありますか？
中村 八木先生の学生教育に関するコメントに関連し，
名古屋市立大学の学生教育におけるコロナ禍での課題と対応は以下のようでした。

1．ソーシャルディスタンスのための講義・実習・試験教室の確保
中村 講義のほとんどは Zoom によるリモートで，実習や試験はできるだけ対面で実施しています。ソー
シャルディスタンスを確保するために，以下の対応を行っています。
①学生を 2 グループに分けて，同じ実習を 2 回行う。
②学生を 2 グループに分けて，2 部屋で実習を行う。
③実験器具等の関係で実施できない内容の実習は中止し，レポートで代替する。
④試験は，大教室に不足する机を追加で搬入して，2m の距離を確保して実施する。
2．遠隔授業実施のための物品・施設の確保，教員に対するノウハウの教授
中村 Zoom での遠隔講義のための物品として，パソ
コン，マイク，カメラ，Zoom の有料アカウントを 4
学年分用意しました。遠隔授業の実施場所としては，講義室では不足するため，講義室横の準備室等も活用して，講義実施場所を確保しました。
教員に対するノウハウの教授については，教員の有志によるプロジェクトチームを組んで，Zoom の設定，基本的な操作方法，授業の進め方（出席のとり方，質問の受け方など）を講義担当者に，全体講習会と個別のハンズオン講習でレクチャーしました。現在，多くの先生方にスムーズに遠隔講義を実施していただいています。
３．臨床実習での患者さんへの接触制限
中村 第１波前後では，手術 Video の供覧など，患者さんに接しない実習を工夫し，第 2 波以降は PPE の数量制限を勘案して，限定した手術見学を開始しています。手術見学を制限していた際は，学生から外科実習に対し多くの不満の声がありましたが，手術室に入れるようになってからは聞かれなくなりました。

7

４．学外臨床実習の制限（一部中止）
中村 学外施設の要望に準じて，実習の場を学内実習
ないし他の学外施設に変更しました。1 年間の実習のうち，約 3 割の学外実習が中止（学内へ振替）となり，
1 割が他の学外病院に変更になりました。合わせて４割ほどが変更になっています。
５．OSCE（客観的臨床能力試験）など実技試験
における診察の形式化
中村 頭部・顔面・口腔内には触れないこととし，診察する部位を，口頭で述べる模擬診察で代替しました。
実施後の反省会では，コロナ禍での対応としては適切であったとのご意見でした。学生にフェイスシールドをさせるとよいのではとのアイデアも出されました。
長谷川 教育現場での工夫は大変だと思います。学外
実習の受け入れについては，市中病院側も試行錯誤の状況です。学生に感染させないこと，また学生から持ち込ませないことを考えると，市内での感染状況に応じて実習の受け入れを制限しなければなりません。学生への日常生活については，どのような指導をされていますか？
中村 2 度の実習再開前に，COVID-19 の現況と感染対策に関するレクチャーの動画を作成して学生に聴講させ，視聴後のクイズで講義内容に対する理解度チェックを行いました。第 1 波の際には医学部生を対象とし，第 2 波後の実習再開時には医学部生のみならず，薬学部，看護学部の学生も対象に加えました。また経済学部や芸術工学部など，医療系以外の学部からの聴講希望があり，それにも対応しました。
学生の生活については，適切な手指衛生やマスクの着用など，日常生活での感染予防対策，3 密の回避，
日々の健康観察，体調不良時の対応の仕方などを指導しました。
長谷川 中村先生，学生教育における課題と対応についてご意見をいただき，ありがとうございます。

Ⅵ．将来に向けて我々医療者ができること，するべきこと長谷川 次のテーマとして，「将来に向けて我々医療者ができること，するべきこと」
について，①医療現場で，②社会に向けて（国や自治体への要望等を含む）などのご意見を，浅井先生，お願いします。
浅井 開業医の立場で発言します。①の「医療現場で」については，開業医の主たる業務であった発熱患者を，従来通りに診察することです。COVID-19 感染症は私たちに３つの感染症をもたらしました。生物学的感染8

現代医学 67 巻 2 号

令和 2 年 12 月（2020）症（疾病），心理的感染症（不安・恐怖），社会的感染症（嫌向けて」，湯澤先生，ご意見をお願いします。

悪・差別・偏見）です。

湯澤 感染流行期には，「感染者をブロックする」
から

開業医は医師であると同時に経営者でもあります。

「感染者を院内で発見しても，拡大させない」という戦第１波の拡大の際，COVID-19 を診察した医療機関が略の変更が必要だと感じています。手洗いとマスクと濃厚接触者とされ，２週間の休診を余儀なくされたた

いう「基本」
をすべての職員に徹底させる，病院長としめ，多くの会員は心理的感染症に罹りました。さらにてのリーダーシップをいまこそ発揮すべき時だと実感

社会的感染症による医療従事者が受けたダメージは強しています。

烈で，従業員の退職等で診療機能の低下をきたした診

長谷川 浅井先生，医師会の立場から，ひと言お願い

療所も数多くあります。その結果，発熱患者の診察をします。

拒否する医療機関が多数出現し，感染症指定病院に大浅井 私のひと言は，「親しき仲にもコロナあり」
を忘

きな負担を与えました。いまは検査体制が整い，感染れずに，基本的な感染防止策の徹底を行うことです。

経路もわかってきたので，いまこそ従来通りの診療体

長谷川 ありがとうございます。COVID-19 を正しく

制を取り戻す時です。

知り，対策を立てた上で「従来の診療体制を取り戻す」②の「社会に向けて」
については，早期の感染予防策

は，医療を担当する者として重要な示唆であると思いをとるため，PCR 検査施設を有効に利用し，戦略的（地ます。浅井先生のご指摘のように，我々医療者ができ域集中的）PCR 検査を行い，クラスター感染の早期封ることは，早く患者さんを診断し，クラスターを早期じ込めをすべく，行政に要望すべきであると思います。

に封じ込めることと，医療崩壊を起こさないこと，つ他に学校，教育機関に向けた感染予防教育を行う必要

まり，医療を必要とする患者さんにきちんと医療を届があると思います。20 歳代がもっとも感染者が多い

けられる体制を，社会と共に協同して維持することでという現状を考えると早急に行うべきです。

あると考えます。

長谷川 浅井先生，ありがとうございます。同じテー

私のひと言は，ニュージーランドのアンダーソン首マで，湯澤先生，ご意見をお願いします。

相の言葉である，「Be strong and be kind」
に加えて
「Be

湯澤 我々は，コロナ対応と両立して，高度医療の提patient」，つまり粘り強く COVID-19 に対処していけ

供という大学病院の本来の使命を流行以前と同じレベるとよいと考えています。

ルで果たさなければならないと認識しています。
そのためには，とにかく基本に立ち返って，「医療者と患者さんがマスク－マスクの関係でいること」，「診療で患者さんに接触した場合は，手洗いを欠かさないこと」を現場のすべての職員に徹底しています。文字にすると簡単ですが，これをすべての医療者に徹底することは，リーダーシップを試されていると実感しています。
医療従事者には「患者が持ち込む」と考えるバイアスがありますが，市中感染のフェーズになると，職員が家族などから感染して「無症状」
で勤務している危険もあるわけです。そこから院内に感染を拡大させないた
めには，「職員の休憩室・更衣室など，職員同士の接触機会に注意すること」，「休憩中など患者に接していな
いときに警戒モードが OFF になってしまう」ことに対策をとることが重要だと考えています。発熱や感冒
症状を呈した職員が，非難されず申告しやすい職場風
土を維持することも重要です。

Ⅶ．まとめ ～新型コロナウイルス感染症の克服に向けて～長谷川 最後に「新型コロナウイルス感染症の克服に皆様，COVID-19 に関する座談会へのご参加、まことにありがとうございました。

文献1）Singanayagam A, et al：Duration of infectiousness andcorrelation with RT-PCR cycle threshold values in cases of
COVID-19, England, January to May 2020. Euro Surveill
2020；25：2001483.
2）Sakanashi D：Comparative evaluation of nasopharyngeal
swab and saliva specimens for the molecular detection of
SARS-CoV-2 RNA in Japanese patients with COVID-19. J
Infect Chemother 2021；27：126-129.
3）Asai N, et al：Clinical manifestations and radiologicalfeatures by chest computed tomographic findings of a novel
coronavirus disease-19 pneumonia among 92 patients inJapan. J Microbiol Immunol Infect 2020；S16841182(20)30168-7（Online ahead of print）.
4）Asai N, et al：Could threshold cycle value correctly reflect
the severity of novel coronavirus disease 2019 (COVID-19) ？
J Infect Chemother 2021；27：117-119.
5）中島由槻：結核院内感染対策 < １> 一特に施設面について .
https://jata.or.jp/rit/rj/nakajima.html

現代医学 67 巻 2 号

10

令和 2 年 12 月（2020）

特集序－がん治療における最近の話題－

直 江 知 樹＊

は

じ

め

に

がんが本邦の死因１位になったのは 1981 年である

約化・拠点化を進める方向が明らかにされた。

Ⅰ．免疫チェックポイント阻害薬（ICI）

から，もう 40 年近くが過ぎている。この間も本邦のさて，ここ数年間でがん治療の大きな話題といえば，高齢化に伴って，がん罹患率は増加している。いまや

ニボルマブ（ヒト型抗ヒト PD-1 モノクローナル抗体，

日本人 2 人に 1 人はがんに罹患し，3 人に 1 人はがん

オプジーボ ®）に代表される免疫チェックポイント阻で亡くなる時代と言われている。2010 〜2011 年に，

害薬
（ICI）
であろう。がん免疫療法は 1970 年代から非がん診療拠点病院でがんと診断された 65 万人の患者

特異的な免疫賦活剤，サイトカインなどが登場したが，データによれば，5 年後に生存している割合は 58.8％，

臨床的な有効性に乏しかった。1990 年代に入るとモがん以外の死亡を除けばその割合は 66.4％と報告されノクローナル抗体のキメラ化あるいはヒト化が可能と

ている

1, 2）

。1960 年代には，がん男性患者の 5 年生存なり，21 世紀の到来と共に多くの抗体医薬品が開発

率が 30％に満たなかったことを考えれば（国立がんセされた。これらは現在，免疫療法というよりも分子標

ンター・データ），治療成績は確実に向上してきたと言的療法に位置づけられている。

える。これには診断技術の進歩や検診の普及，治癒率

一方，1990 年代からヒト腫瘍におけるがん抗原も発の高い手術手技の確立，有効な化学療法などが貢献し見されるようになるが，がんワクチンは成果を上げるてきたと考えられる。

ことができなかった。臨床エビデンスを出したのはが2015 年，厚生労働省はがん対策のさらなる「加速化」

ん免疫を高める治療法ではなく，T 細胞表面上に発現のために，①避けられるがんを防ぐための予防・早期するがん免疫の抑制にかかわる分子（たとえば PD-1）

診断，②がんによる死亡者数の減少のための治療・研究，を阻害する治療法である。ICI 有効症例における詳細③がんと共に生きることを可能にする社会の構築の 3

な解析の結果，①がん細胞にはランダム点突然変異につ を 柱 と す る こ と を 定 め た。 難 治 が ん に 加 え て，

よって非自己として認識されるタンパク質が存在する

AYA（思春期・若年成人）
がんや稀少がんにも焦点を当こと，②これらは断片化されて MHC 分子に提示されてること，がん患者の就労支援，緩和・支持療法の充ること，③ T 細胞は提示した断片を認識しうること，実などが加えられている。また，がん医療「均てん化」④しかし，T 細胞上の抑制分子（たとえば PD-1）が，という言葉は少なくなり，先進的な医療については集

がん細胞上の PD-L1 の刺激によって不活化されること（言い換えれば，がんは免疫系からエスケープして＊ omoki Naoe：国立病院機構名古屋医療センター/「現代医学」
T
編集委員長

いる）
，⑤ ICI はこの抑制を解除し，がん細胞を排除することが，ヒトにおいて実証されたのである 3, 4）。

特集：がん薬物療法 Update

いまや免疫療法は，手術療法，放射線療法，化学療法（抗がん剤）とならぶ，第 4 の治療法として注目されている。

Ⅱ．がん遺伝子パネル検査
2 つ目の話題はがんゲノムである。次世代シークエンサー（NGS）やデータ解析技術の進歩によって，ゲノムシークエンスが高速かつ安価に得られる時代とな
り，がんゲノム研究は飛躍的に進歩した 5）。がんの本態解明研究が進んだことはもちろん，臨床では，がん遺伝子パネル検査として薬物治療の最適化に用いられるようになった 6）。ただ，現在のがん遺伝子パネル検査には制約も多い。がんゲノム医療（拠点 / 連携）病院
のみで保険適用されること，その対象は標準治療のない固形がん患者で，1 回のみとなっていることなどである。さらに，パネル検査から患者にあった標的薬や治験にたどり着ける割合はまだ 10～20％と低く，新規薬剤開発が同時に進むことが期待されている。将来
的には，末梢血液に循環する DNA を用いて（これはリキッドバイオプシーと呼ばれている），経時的にパ
ネル検査を行うことが期待されている。もしもこれが実用化されれば，手術後の再発リスクや薬剤への耐性化などに応用できるかもしれない。
一方，造血器腫瘍を対象とした遺伝子パネル検査は，
ようやく保険承認に向けて検体集積がはじまった（2020 年夏）
。固形がんと違うことは，試料が末梢血，
骨髄液，リンパ組織などから抽出された DNA と
RNA を用いる点や，「治療法選択」だけでなく，分子診断や予後予測に広がる可能性がある点である。

11

お

わ

り

に

本特集では，各種がんの治療最前線とともに，進展著しいがん免疫療法について，レビューをお願いした。
診療や研究にお忙しい中，時間を割いていただいた執筆者の方々に感謝申し上げる。

利

益

相

反

筆者は本論文において，開示すべき利益相反はありません。

文献1）厚生労働省：がん対策加速化プラン . 2020 年 7 月 18 日
（https://www.mhlw.go.jp/file/06-Seisakujouhou-10900000Kenkoukyoku/0000107766.pdf）
2）厚生労働省：「がん研究 10 か年戦略」
について . 2020 年 7 月
18 日（https://www.mhlw.go.jp/file/04-Houdouhappyou10901000-Kenkoukyoku-Soumuka/0000042870.pdf）
3）Schumacher TN, et al：Neoantigens in cancer
immunotherapy. Science 2015；348：69-74.
4）Pardoll DM：The blockade of immune checkpoints incancer immunotherapy. Nature Rev Cancer 2012；12：252–264.
5）Vogelstein B, et al：Cancer genome landscapes. Science
2013；339：1546-1558.
6）Frampton DM, et al：Development and validation of aclinical cancer genomic profiling test based on massively
parallel DNA sequencing. Nature Biotechnol 2013；31：
1023–1031.

現代医学 67 巻 2 号

12

令和 2 年 12 月（2020）

特集

各種がんにおける薬物療法トピックス－肺がん－

近 藤 征 史＊

内

容

紹

介

小細胞肺がんの生存期間中央値は１年ほどであったが，現在では，EGFR 変異腫瘍においては生存期間中央値

肺がん，特に非小細胞肺がんの化学療法はこの 10が３～５年，または免疫チェックポイント阻害薬は５年ほどで著しく進歩している。ドライバー遺伝子の変

年生存率が 10〜20％と推定されており，進行肺がん化に対する分子標的薬が次々と開発され，奏効率はにおいて長期の生存が見込まれるようになった。この

60% 以上と高く，無増悪生存期間中央値も 10 カ月をような治療の進歩の恩恵を受けるには，遺伝子診断も超えるようになり，生存期間中央値も３年以上になっ含めて，正確な診断，適正な薬剤選択，適切な副作用ている。また，免疫チェックポイント阻害薬により，マネジメントが重要であると思われる。

腫瘍免疫が作用していることが臨床レベルで明らかに

本稿では，はじめに非小細胞肺がんとその中心としされ，なおかつ 10％以上の患者では，長期にその作て細胞障害性抗がん剤治療に言及し，最近のトピック

用が持続し，５年以上の生存が得られるようになった。

スである分子標的薬と免疫チェックポイント阻害薬と本稿では，これらの薬剤の現状について概説する。

は

じ

め

に

の進歩について概説する。

Ⅰ．肺がんに対する抗がん剤の発達の歴史

従来，肺がんに対する薬物は，細胞障害性抗がん剤

2000 年代初頭に確立した白金製剤と第三世代抗がによる併用療法もしくは単剤療法が基本であったが，ん剤との２剤併用は，長らく肺がんの標準療法として

2000 年代半ばに分子標的薬のゲフィチニブが開発さ使用されてきた。奏効率は約 30％で，無増悪生存期

れ，その後，種々のドライバー遺伝子の異常に対して間中央値は約６カ月であり，その後，ペメトレキセド

分子標的薬が開発されている。分子標的薬は従来の抗等の維持療法や血管新生阻害薬のベバシズマブ併用療

がん剤併用療法よりも高い奏効率を示し，一次治療か法で，若干治療成績は向上してきた。

ら使用されるようになった。また，2010 年代半ばよ

二次治療としては，長らくドセタキセル単剤治療がり免疫チェックポイント阻害薬が導入され，単剤もし標準治療であったが，血管新生阻害薬であるラムシル

くは抗がん剤との併用で使用されるようになっていマブとの併用療法の優越性や，ペメトレキセド，テガる。このような進歩により，2000 年代初めは進行非

フール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤の非劣性が証明された。

Key words
肺がん，分子標的薬，免疫チェックポイント阻害薬＊

Masashi Kondo：藤田医科大学呼吸器内科学 I 講座

しかしながら，後述の分子標的薬や免疫チェクポイ
ント阻害薬の開発により，これらの抗がん剤と比較して，高い奏効率や長期の生存が得られるようになった。

特集：がん薬物療法 Update13

表１ 主な分子標的薬
奏効率
(RR)

無増悪生存
期間中央値
（mPFS）

文献

2002 年

73%

10.8 M1

2007 年

78%

11.8 M

2ジオトリフ

2014 年

70%

11.0 M3

ビジンプロ

2019 年

75%

14.7 M

4

オシメルチニブ

タグリッソ

2016 年

T790M 変異

71%

10.1 M5

オシメルチニブタグリッソ2018 年

一次治療

80%

18.9 M

6

クリゾチニブザーコリ

2012 年

74%

10.9 M7

アレクチニブアレセンサ

2015 年

92%

34.1 M

8

セリチニブ

ジカディア

2016 年

73%

16.6 M

9

ロルラチニブローブレナ

2018 年

48%

7.4 M

10

クリゾチニブザーコリ

2017 年

72%

17.6 M11

エヌトレクチニブ

ロズリートレク2020 年

ダブラフェニブ

タフィンラー2018 年

遺伝子
異常

薬剤名

EGFR

ゲフィチニブイレッサ

エルロチニブタルセバ

アファチニブダコミチニブ

ALK

ROS1
BRAF

商品名

承認年

条件

二次治療以降77%

24.6 M

ダブラフェニブ，トラメチニブの併用

64%

10.9 M

1257%

11.2 M13

トラメチニブメキニスト

2018 年

NTRK

エヌトレクチニブ

ロズリートレク2019 年

肺がんだけでなく NTRK 融合遺伝子陽性の固形がん

MET

カプマチニブタブレクタ

2020 年

エクソン 14 スキッピング変異陽性

41～68%

テポチニブ

テプミトコ

2020 年

エクソン 14 スキッピング変異陽性

42%

各薬剤は，肺がんにおいて承認・効能追加になった年を記載。奏効率や無増悪生存期間中央値は引用した文献などから記載しており，試験の背景が異なるため，薬剤ごとの効果の違いを正確に反映したものではない。複数の試験の結果があるため，日本肺癌学会のガイドラインなど
を参照のこと。
（文献 1〜13 より筆者作成）

Ⅱ．分子標的薬
EGFR 阻害薬のゲフィチニブは，世界に先駆けて，2012 年に本邦で使用可能となった。その後，EGFR 遺伝子に変異が見つかり，変異を有する症例に特異的に効果があることが明らかとなった。これにより肺がんにおいてもドライバー遺伝子異常の検索とそれに対する阻害薬の開発が加速され，2020 年の時点では，６種類の遺伝子異常に対して，10 種類以上の薬物が日常臨床で使用可能になった（表１）。今後も，新たな治療標的に対する薬剤の開発は持続していくと思われる。
しかしながら，分子標的薬には特有の副作用があり，当初に開発されたゲフィチニブでは，一定の割合で薬剤性肺障害が生じ，致死的になることが明らかとなっている。また，皮膚障害や下痢などの消化器の副作用が高率に発生するため，そのマネジメントも重要である。これらの副作用に対する対策（症例の選択，副作用のモニター，薬剤の中止，減量）が進歩して，比較的安全に薬剤投与が行われるようになった。しかしな
がら一定の割合で重篤な副作用が生じるため，使用にあたっては，適切な患者説明と同意，教育が必要であると考えられる。

1．EGFR 遺伝子異常
EGFR 遺伝子変異のパターンは 90％以上がエクソン 19 欠失とエクソン 21 の点突然変異であり，それらはコモン変異と言われ，EGFR 阻害薬に高い感受性がある。一方，それ以外の変異においては，薬剤ごとに感受性が異なる可能性がある。特に EGFR 阻害薬の使用中に生じる耐性変異である T790M に対して，オ
シメルチニブが高い感受性をもち，当初は T790M を有する症例において承認された。
ゲフィチニブ，エルロチニブ（第一世代）は，一次治療において，白金併用療法に比して奏効率 70 ～
80％で，無増悪生存期間中央値は 12 カ月ほどとよい
治療成績を示し，標準療法として使用されてきた 1, 2）。
その後，第二世代の EGFR 阻害薬として，アファチ
ニブ，ダコミチニブが第一世代と同等以上の治療成績を示した 3, 4）。さらに第三世代のオシメルチニブは，
当初は EGFR 阻害薬の耐性の機序として，EGFR 遺伝
子に耐性変異の T790M に対して有効性が示された 5）が，その後の臨床試験において，第一世代 EGFR 阻害薬
を上回る治療成績を示した 6）。その結果，EGFR 変異
腫瘍の一次治療としては，オシメルチニブが第一選択薬とされている。また，ゲフィチニブ，エルロチニブ

14

現代医学 67 巻 2 号

令和 2 年 12 月（2020）

3．ROS1 遺伝子融合
ROS1 遺伝子融合に対してもクリゾチニブの有効性活性が示され，ALK 遺伝子異常と同様に日常臨床においても使用されている 11）。他の ROS1 阻害薬も開発されつつあり，耐性化の機序の解明やその克服が試みられている。2020 年にはエヌトレクチニブも承認された。

7．遺伝子検査
これらの遺伝子異常に対する阻害薬の使用に関して
は，対応する遺伝子異常の検出が重要であり，薬剤が承認された試験に使用された検査方法および診断薬はコンパニオン診断薬と言われている。現状では，ドラ
イバー遺伝子異常の症例に，それに対する分子標的薬を使用するには，コンパニオン診断薬による診断が必要である。
しかしながら，近年多くの遺伝子異常を包括的に診断する方法として，次世代シークエンサー（NGS）を用いたゲノムプロファイリング検査が開発され，2019
年には保険適用となった。しかしながら，その使用は標準療法が完了した患者などの制約があり，多くの場
合は一次治療の前に実施はできない。ただ，BRAFの遺伝子異常の検出におけるコンパニオン診断は，オンコマインというゲノムプロファイリング検査に含まれており，この検査は，EGFR や ALK の遺伝子異常の診断においてもコンパニオン診断薬の承認を得たた
め，一次治療前のドライバー遺伝子の診断にも使用できる。NGS 検査である FoundationOne® CDx がんゲ
ノムプロファイル検査も同様に，ゲノムプロファイリ
ング検査とコンパニオン検査の両面をもっている。単一の遺伝子異常検出の検査と，NGS を用いた複数遺伝子検査では，必要とする DNA 量や検査の感度に違いがあり，その使い分けが問題となる。またゲノムプ
ロファイリング検査と，特定の遺伝子異常を検出する
ためのコンパニオン診断としての検査では，同じ検査でも保険点数が異なっており，どのように使用するかは重要な課題である。

5．NTR 遺伝子変異
肺がんだけでなく，NTR 遺伝子異常を有する多様ながんにおいて臨床試験が実施され，がん種の限定はなく，NTR 遺伝子変異に対して，エヌトレクチニブが承認された 13）。

8．課題
分子標的薬は高い奏効率を有するが，耐性が生じる
ことが知られており，その克服が課題である。機序としては，標的である遺伝子の薬剤耐性となる変化が生じること，別の経路が活性化されることなどにより，がん細胞がふたたび増殖可能になることが知られている。 現 時 点 で は，EGFR 遺 伝 子 の 耐 性 変 異 で あ る
T790M 以外は日常診療では測定できない。他の薬剤
が耐性変異に感受性があることが知られており，それらの研究成果が臨床応用されると，より長い生存期間が得られると思われる。また，耐性を阻止するような分子標的薬と，他の薬剤との併用の開発が進められている。

と抗がん剤，血管新生阻害薬との併用で有望な結果が出ており，どのような順序，組み合わせで，EGFR 阻
害薬を使用するかが議論されている。また従来，薬剤の効果が乏しいとされている頻度の少ない EGFR 遺伝子変化（エクソン 20 の挿入変異など）において，新規の薬剤が開発中である。

2．ALK 遺伝子融合
ALK 遺伝子が他の遺伝子（EML4 など）と融合する
ことにより活性化することが見つかり，その阻害薬であるクリゾチニブの効果が示された 7）。その後，複数の ALK 阻害薬
（アレクチニブ，セリチニブ）が開発され，
クリゾチニブに対する優位性が示されている 8, 9）。ク
リゾチニブの使用により，ALK 遺伝子に耐性変異が生じたり，ALK 以外の情報伝達系が活性化されたりして，耐性が生じることが知られている。その耐性にも，第二世代以降の ALK 阻害薬は活性があることが示されている。ロルラチニブが，ALK 阻害薬耐性になった症例で承認されている 10）。EGFR 阻害薬と同様に，どのような阻害薬を，どの順序で使用するかが議論されているが，ガイドラインなどでは，本邦で開発されたアレクチニブを一次治療で使用することが推奨されている。

4．BRAF 遺伝子変異
BRAF 遺伝子にも多くの部位に変異がみられ，肺がんも含めて，メラノーマなどの多くのがんで報告されているが，多くは V600E 変異である。肺がんにおいては，BRAF 阻害薬に加えて，MEK 阻害薬を併用することにより高い奏効率が示され，この２剤の併用療法が承認されている 12）。

6．MET 遺伝子変異
MET 遺伝子のエクソン 14 のスキッピング変異に対して，2020 年に２種類の薬剤が承認された。

特集：がん薬物療法 Update15

表２ 主な免疫チェックポイント阻害薬（2020 年 11 月時点）
抗体種類
PD-1 抗体
PD-1 抗体

PD-L1 抗体

PD-L1 抗体

薬剤名
ニボルマブ
ペムブロリズマブ

アテゾリズマブ

デュルバルマブ

商品名

承認，効能
追加年月

条件

オプジーボ

2015 年 12 月

二次治療 単独

扁平上皮がん mOS 9.2 M

142015 年 12 月

二次治療 単独

非扁平上皮がん mOS 12.2 M

15

キイトルーダテセントリクイミフィンジ *

主な効果

文献

2

2017 年 2 月

二次治療 単独
PD-L1 １％以上

mOS 10.4 M（2mg/m ）,12.7 M（10mg/m2）

172018 年 12 月

一次治療 単独
PD-L1 １％以上

mPFS 5.4 M, mOS 16.7M

18

2018 年 12 月

一次治療 抗がん剤併用

扁平上皮がん mPFS 6.4 M,
mOS 15.9 M

192018 年 12 月

一次治療 抗がん剤併用

非扁平上皮がん mPFS 8.8 M,
mOS 22.0 M

202018 年 4 月

一次治療 単独

mPFS 2.8 M, mOS 13.8 M

212018 年 12 月

一次治療 抗がん剤併用

非扁平上皮がん mPFS 8.3 M,
mOS 19.2 M

222019 年 8 月

一次治療 抗がん剤平癒

小細胞肺がん232018 年 8 月

放射線化学療法後維持療法

mPFS 16.8 M

24＊

本薬剤は，小細胞肺がんにも適応拡大されている。
免疫チェックポイントの薬剤が肺がんで承認された年月，もしくは併用療法などの効用追加がされた年月を記載。効果（無増悪生存期間中央
値：mPFS，生存期間中央値：mOS）
は，主として引用した文献より記載した。
（文献 14, 15, 17〜24 より筆者作成）

Ⅲ．免疫療法1．二次治療
免疫を制御する分子である CTLA-4，PD-1 などの免疫チェックポイントを阻害する抗体が，メラノーマに効果があることが示され，肺がんにおいては PD-1
抗体のニボルマブが，それまで二次治療の標準治療であったドセタキセルに対して優位性が示され，日常臨床に使用されるようになった 14, 15）。奏効率は 20％ほどでドセタキセルとほぼ同様であったが，長い生存期間中央値を示し，最近のデータでは 5 年生存率が10％以上と良好な治療成績が示されている。その後，
他の PD-1 抗体や PD-1 のリガンドである PD-L1 に対する抗体も開発されている 16～24）。肺がんにおいては，
PD-L1 の発現と薬剤の効果が高いことが知られているが，発現が検出できない腫瘍にも効果が認められ，分子標的薬における遺伝子異常のような，特異性の高い，優れた効果予測のバイオマーカーは現時点では存在しない。
2．一次治療PD-L1 の発現を有する腫瘍に対し，一次治療において従来の白金製剤併用療法と比較すると，ペムブロリ
ズマブ単独療法は良好な無増悪生存期間が示され，PD-L1 が腫瘍細胞の 1％以上で陽性であれば，一次治療においても使用可能となった 17, 18）。薬剤の副作用としては，従来の抗がん剤とは異なり，免疫が活性化され，種々の自己免疫疾患と類似した副作用が生じる（免
疫関連副作用）。具体的には，甲状腺，肝臓，胃腸，
副腎などが障害される。発症時期は投与直後起きることもあるが，長期投与後にも生じるため注意を要する。
さらに，症状は倦怠感など非特異的なものが多く，多様な免疫関連の副作用が生じることを念頭に置き，治療には副作用対策を行う必要がある。
さらに一次治療において，抗がん剤療法に免疫チェ
クポイント阻害薬を併用することにより，有意に無増悪生存期間，生存期間の延長が示され，2018 年より，
日常臨床においても使用可能となった 19, 20, 22）。これらの一次治療における免疫チェクポイント阻害薬併用療法は，主としては EGFR 変異や ALK 遺伝子異常を除いた患者集団の治療成績であり，ドライバー遺伝子を有する症例の一次治療においては，対応する分子標的薬の使用が推奨されている。

3．適応の拡大
手術不能な局所進行肺がんには化学放射線療法が行われているが，治療後に PD-L1 抗体であるデュル
バルマブ（維持療法）を使用すると生存期間が延長することが示され，日常臨床においても使用されるようになった 24）。さらに，小細胞肺がんにおいてもア
テゾリズマブと抗がん剤との併用が承認された 23）。
今後は，手術の前後に免疫チェックポイント阻害薬

現代医学 67 巻 2 号

16の効果を検証する臨床試験を行うことが進行しており，進行肺がんだけでなく，早期肺がんの治療戦略にも，免疫チェックポイント阻害薬が組み込まれる可能性がある。

4．課題2016 年末に本邦において，初めて免疫チェックポ
イント阻害薬であるニボルマブが二次治療として承認されてから，次々と複数の薬剤が，一次治療，併用療法，維持療法としても承認されるようになった。実際の臨床においても，ニボルマブ，ペムブロリズマブで治療した患者が３年以上無再発の状態を保っている場
合がみられるようになってきた。長期の生存が得られる場合は，薬剤を休止することの可否を検討することが重要な課題になると思われる。
さらに，他の免疫チェックポイント阻害薬や分子標的薬との併用が検討されている。非小細胞肺がん全体においては，二次治療の長期フォローのデータより，
免疫チェックポイント阻害薬によって 10～20% に長期の病勢制御が報告されている。現在の PD-1/PD-L1
抗体と他の免疫チェックポイント阻害薬との併用療法が開発されている。CTLA-4 抗体であるイピリムマブ
は，すでにメラノーマでは承認されているが，肺がんにおいても PD-1 や抗がん剤との併用にて効果が示されており，日常臨床で使用されることが期待されている。また，他の免疫チェックポイント阻害薬に関連した分子を標的とした薬剤の臨床試験が進められている。
今後は，PD-1 抗体単独で達成している 10～20％の５年生存を超えるような免疫療法の開発が望まれる。さらには，より詳細な予測（最適な薬剤選択など）が可能となるようなバイオマーカーの開発が望まれる。

お

わ

り

に

これらの薬剤の開発は今後も継続され，より多くの進行肺がんの患者に，５年以上の生存もしくは治癒が得られることが期待される。そのためには，正確な病理・遺伝子診断，適切な薬剤選択，副作用のマネジメントが重要であると思われる。

利

益

相

反

筆者は本論文について、開示すべき利益相反はありません。

文献1）Maemondo M, et al：Gefitinib or chemotherapy for nonsmall-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med
2010；362：2380-2388.

令和 2 年 12 月（2020）2）Rosell R, et al： Erlotinib versus standard chemotherapy as
first-line treatment for European patients with advanced
EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer(EURTAC)： a multicentre, open-label, randomised phase 3
trial. Lancet Oncol 2012；13：239-246.
3）Park K, et al： Afatinib versus gefitinib as first-line
treatment of patients with EGFR mutation-positive nonsmall-cell lung cancer (LUX-Lung 7)： a phase 2B, open-label,randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016；17：577589.
4）Wu YL, et al ： Dacomitinib versus gefitinib as first-line
treatment for patients with EGFR-mutation-positive nonsmall-cell lung cancer (ARCHER 1050)： a randomised, openlabel, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017；18：1454-1466.
5）Mok TS, et al： Osimertinib or platinum- pemetrexed in
EGFR T790M-positive lung cancer. N Engl J Med 2017；376：629-640.
6）Soria JC, et al： Osimertinib in untreated EGFR-mutatedadvanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018；
378：113-125.
7）Solomon BJ, et al：First-line crizotinib versus chemotherapy
in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2014； 371：
2167-2177.
8）Hida T, et al： Alectinib versus crizotinib in patients with
ALK-positive non-small-cell lung cancer (J-ALEX)： an openlabel, randomised phase 3 trial. Lancet 2017；390：29-39.
9）Soria JC, et al：First-line ceritinib versus platinum-based
chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-celllung cancer（ASCEND-4）： a randomised, open-label, phase3 study. Lancet 2017；389：917-929.
10）Besse B, et al： Lorlatinib in patients（pts）with previously
treated ALK ＋ advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）： updated efficacy and safety. 2018 ASCO annual
meeting. J Clin Oncol 2018；36（suppl）：abstr 9032.
11）Shaw AT, et al： Crizotinib in ROS1-rearranged non-smallcell lung cancer. N Engl J Med 2014；371：1963-1971.
12）Planchard D, et al： Dabrafenib plus trametinib in patientswith previously treated BRAF（V600E）-mutant metastatic
non-small cell lung cancer： an open-label, multicentre phase2 trial. Lancet Oncol 2016；17：984-993.
13）Efficacy and safety of entrectinib in patients with NTRK
fusion-positive (NTRK-fp) tumors： pooled analysis of
STARTRK-2, STARTRK-1 and ALKA-372-001. 2018 ESMO
Congress (Abstract LBA17)
14）Brahmer J, et al：Nivolumab versus docetaxel in advanced
squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med
2015；373：123-135.
15）Borghaei H, et al： Nivolumab versus docetaxel in advanced
nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med
2015；373：1627-1639.
16）Herbst RS, et al： Pembrolizumab versus docetaxel forpreviously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-celllung cancer (KEYNOTE-010)： a randomised controlled trial.
Lancet 2016；387：1540-1550.
17）Reck M, et al：Pembrolizumab versus chemotherapy for
PD-L1–positive non–small-cell lung cancer. N Engl J Med
2016；375：1823-1833.
18）Mok TS, et al：Pembrolizumab versus chemotherapy forpreviously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced ormetastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042)： a特集：がん薬物療法 Update

randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. Lancet
2019；393：1819–1830.
19）Paz-Ares L, et al：Pembrolizumab plus chemotherapy forsquamous non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018；
379：2040-2051.
20）Gandhi L, et al：Pembrolizumab plus chemotherapy inmetastatic non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018；
378：2078-2092.
21）Rittmeyer A, et al； OAK Study Group：Atezolizumab
versus docetaxel in patients with previously treated nonsmall-cell lung cancer（OAK）： a phase 3, open-label,multicentre randomised controlled trial. Lancet 2017；17389：255-265.
22）Jotte RM, et al：Atezolizumab in combination withcarboplatin and nab-paclitaxel in advanced squamous
NSCLC (IMpower131)：results from a randomized phase Ⅲ
trial. JTO 2020；15：1351-1360.
23）Horn, L, et al：First-line atezolizumab plus chemotherapy inextensive-stage small-cell lung cancer N Engl J Med 2018；
379：2220-2229.
24）Scott J, et al：Overall survival with durvalumab after
chemoradiotherapy in stage Ⅲ NSCLC. N Engl J Med 2018；
379：2342-2350.

現代医学 67 巻 2 号

18

令和 2 年 12 月（2020）

特集

各種がんにおける薬物療法トピックス－大腸がん－

熊 西 亮 介＊

内

容

紹

介

坂 東 英 明＊

用 2019 年版」が刊行され，新たな知見が多数掲載された 1）。

本邦において切除不能進行・再発大腸がんは増加を

本稿では，ガイドラインをもとに切除不能進行・再続けており，新規治療開発も盛んに行われている。
「大発大腸がんに対する現在の標準治療を説明し，さらに腸癌治療ガイドライン医師用 2019 年版」
では，一次治

今後の治療開発の展望についても記載していく。

療における遺伝子変異と，原発巣占拠部位に基づいた治療選択プロセスが明記されるようになり，さらに高頻 度 マ イ ク ロ サ テ ラ イ ト 不 安 定（Microsatellite

Ⅰ．切除不能進行・再発大腸がんに対しての一次治療の選択

instability high：MSI-H）の大腸がんには，二次治療以切除不能と判断された進行・再発大腸がんに対して降に免疫チェックポイント阻害薬であるペムブロリ

薬物療法を実施しない場合，生存期間中央値（MST）

ズマブの使用が，推奨される治療として明記されるよは約 8 カ月 2）であるが，薬物療法の進歩により適切なうになった。包括的遺伝子プロファイリング検査が保治療を行えば，切除不能と診断されてからも 30 カ月

険適用となった現在，バイオマーカーに基づく治療のを超える MST が期待できる。切除不能進行・再発大

個別化が，今後一層進むことが期待される。

腸がんに対する薬物療法の目標は根治ではなく，腫瘍

は

じ

め

に

の進行を遅らせることによる延命と症状コントロール
であるが，薬物療法が奏効し，転移巣の治癒切除が可

厚生労働省の人口動態統計における死亡データに能であった場合には治癒が得られる可能性もある。しよると，本邦での大腸がんによる死亡数は依然としてたがって，薬物療法が適応可能と判断される患者に対増加し続けており，2017 年は 50,681 人と，がん種別

しては積極的な薬物療法が推奨される 1）。

においては 2 番目に多い疾患であった。切除不能進行・切除不能進行・再発大腸がんに対して薬物療法を考

再発大腸がんの治療成績は確実に進歩を遂げている慮する場合には，まずは薬物療法の適応可否について

ものの十分とは言えず，新たな治療開発が強く望まれ判断する必要がある。図１に「大腸癌治療ガイドライている。2019 年 1 月に「大腸癌治療ガイドライン医師

ン医師用 2019 年版」
で改訂された，一次治療の方針を決定する際のプロセスを記載した。まずは，①全身状Key words
Colorectal cancer, RAS, BRAF, Tumor location＊

 yosuke Kumanishi，Hideaki Bando：愛知県がんセンター
R
薬物療法部

態が良好で，忍容性に問題はないと判断される患者（Fit），②全身状態や主要臓器機能，併存疾患等のため，オキサリプラチン（OX），イリノテカン（IRI）や，分子標的治療薬の併用療法に対する忍容性に問題があると

特集：がん薬物療法 Update19

薬物療法の適応可否判断

適応となる
（Fit）

問題がある
（Vulnerable）

RAS（KRAS/NRAS），BRAF V600E 遺伝子検査

適応とならない（Frail）
対症療法

フッ化ピリミジン＊ 1 ＋ BEV ＊ 2
CET or PANI ＊ 3

RAS/BRAF 野生型

RAS 変異型

BRAF 変異型

Doublet ＊ 4 or Triplet ＊ 5 ＋ BEV

Triplet ＊ 5 ＋ BEV

原発巣占居部位＊ 6

左側右側

FOLFOX or FOLFIRI＋ CET or PANI

Doublet ＊ 4 or Triplet ＊ 5 ＋ BEV

図１ 一次治療の方針を決定する際のプロセス＊1
フッ化ピリミジン：5FU+1-LV，UFT+LV，S-1，Cape＊2
BEV の併用が推奨されるが，適応とならない場合はフッ化ピリミジン単独療法を行う。
＊3
CET，PANI は RAS（KRAS/NRAS）野生型にのみ適応。
＊4Doublet：FOLFOX，CAPOX，SOX，FOLFIRI，S-1+IRI＊5
Triplet：FOLFOXIRI＊6
腫瘍占居部位の左側とは下行結腸，S 状結腸，直腸，右側とは盲腸，上行結腸，横行結腸を指す。
BEV：ベバシズマブ , CET：セツキシマブ , PANI：パニツムマブ（文献 1 より引用）判断される患者（vulnerable），③全身状態が不良のたことが多くの大規模臨床試験で確認されており，メタめ薬物療法の適応がないと判断される患者（Frail）のい

アナリシスでも報告されている。

ずれに該当するかを判断し，Frail と判断された場合本邦において，BRAF V600E 変異は切除不能大腸がんには薬物療法は行わずに対症療法を行うことが推奨さ患者の約 4～6％に認められ，この変異がある患者に1）れている 。薬物療法の適応と判断した患者に対して対しては薬物療法の効果が著しく乏しく，予後がきわは，一次治療開始前に RAS（KRAS/NRAS）変異検査

めて不良であることが示唆されている 3, 4）。切除不能に加えて，BRAF V600E 変異検査の実施を推奨する旨の進行・再発大腸がん患者における一次治療としての記載が，今回の改訂で追加された。現在，RAS 変異

FOLFIRI ＋ベバシズマブ（BEV）に対する FOLFOXIRIと BRAF＋ BEV の有効性・安全性を検証する第Ⅲ相臨床試験

V600E

変 異 を 同 時 に 測 定 可 能 な MEBGENTMRASKET -B キットが保険適用となっている。

として行われた TRIBE 試験 5) において，FOLFOXIRIRAS（KRAS/NRAS）変異は切除不能大腸がん患者の約 50％で認められており，RAS（KRAS/NRAS）変＋ BEV は主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）

異の患者に対して，セツキシマブ（CET）やパニツムマ＋ BEV 群 で 12.1 カ 月 で あ り，FOLFOXIRI ＋ BEVブ（PANI）
等の抗 EGFR 抗体の効果が，治療ラインや群で有意に良好であった（p ＝ 0.003）。さらに全生存併用化学療法の有無や種類にかかわらず期待できない

期間（OS）
では 25.8 カ月 vs. 29.8 カ月，奏効率ではそれ中央値が FOLFIRI ＋ BEV 群で 9.7 カ月，FOLFOXIRI

現代医学 67 巻 2 号

20

令和 2 年 12 月（2020）

表 1 RAS（KRAS/NRAS）野生型の切除不能進行・再発大腸がんの患者に対して，抗 EGFR 抗体併用の有無で治療効果を比較した 6 つの臨床試験の結果
レジメン

CALGB 80405

FIRE-3

CRYSTAL

PRIME

PEAK

20050181

PFS（月）

Chemo + BEV

11.3

Chemo + CET

11.4

FOLFIRI + BEV

10.2

FOLFIRI + CET

10.4

FOLFIRI

7.7

FOLFIRI + CET

11.3

FOLFOX4

7.9

FOLFOX4 + PANI

10.1

mFOLFOX6 + BEV

9.5

mFOLFOX6 + PANI

13.0

FOLFIRI

4.4

FOLFIRI + PANI

6.4

HR

1.1

0.93

0.58

0.72

0.66

0.695

OS（月）
31.2
32.0
25.6
33.1
20.2
26.1
20.2
26.0
28.9
41.3
13.9
16.2

HR

Right HR ＊Left HR ＊

PFS

OS

PFS

OS

0.9

0.87

1.08

0.50

0.65

0.70

0.70

1.44

1.31

0.90

0.75

1.64

1.36

0.84

0.77

0.78

0.80

0.87

0.72

0.73

0.63

1.04

0.67

0.68

0.77

0.803

0.75

1.14

0.88

0.96

* 抗 EGFR 抗体のBEVまたはプラセボに対するハザード比
BEV：ベバシズマブ , CET：セツキシマブ , PANI：パニツムマブ

ぞれ 53.1％と 65.1％で，FOLFOXIRI ＋ BEV 群のほ療の選択として，左側では抗 EGFR 抗体が，右側でうが良好な結果であった。

は BEV がそれぞれ推奨されている。

TRIBE 試 験

BRAF

5）

の サ ブ グ ル ープ 解 析 に お い て，

以上より，薬物療法の適応と判断された患者におい変異を有する患者に対する一次治療としてては，一次治療開始前に RAS（KRAS/NRAS）変異検の FOLFOXIRI ＋ BEV の有効性が報告されているた査と同様に BRAF V600E 変異検査も行い，RAS（KRAS/め 6），BRAF V600E 変異型の症例では FOLFOXIRI ＋

NRAS），BRAF V600E がどちらも野生型の症例は，さBEV での治療を検討するが，その後の 5 つの試験のらに原発巣占拠部位に基づいて，左側の場合にはメタアナリシスでは，FOLFOX/FOLFIRI ＋ BEV と

FOLFOX または FOLFIRI 療法と抗 EGFR 抗体の併

FOLFOXIRI ＋ BEV で OS に差を認めなかった。全用療法が，そして右側の場合にはフッ化ピリミジン系

身状態によって両者を使い分けるのが適切と考える。

と OX，もしくは IRI を組み合わせた doublet（FOLFOX，遺伝子発現，遺伝子変異等は大腸に均一に分布してCAPOX，SOX，FOLFIRI，S-1 ＋ IRI）＋ BEV もしくいるわけではなく，右側結腸と左側結腸で分布に違いは triplet（FOLFOXIRI）＋ BEV の併用療法が推奨さがあることから，薬物療法における原発占拠部位の重れている。また，RAS（KRAS/NRAS）変異型の場合要性が報告されている。RAS（KRAS/NRAS）野生型には抗 EGFR 抗体の治療効果が期待できないため，原の切除不能進行・再発大腸がんの患者に対して，抗発巣占拠部位によらずに doublet ＋ BEV もしくはEGFR 抗体併用の有無で治療効果を比較した 6 つの臨

triplet ＋ BEV での治療を検討する。BRAF V600E 変異

床試験（CALGB80405 試験，FIRE-3 試験，CRYSTALを有する患者に対しては，前述のとおり triplet ＋

試 験，PRIME 試 験，PEAK 試 験，20050181 試 験）のBEV を検討する。

V600E

7）

統合解析 において，原発占拠部位が右側（盲腸，上行結腸，横行結腸）の患者は，左側（下行結腸，S 状結腸，
直腸）の患者と比較して予後が悪い結果となった。さⅡ．切除不能進行・再発大腸がんに対する二次治療の治療戦略

らに，一次治療における抗 EGFR 抗体の効果が，左BEV を含む一次治療が施行された場合の二次治療側の患者では PFS，OS ともに良好な結果であったのにおける分子標的薬の併用に関しては BEV の継続投に対して，右側の患者に対する効果はむしろ乏しかっ与で，一次治療で BEV 併用化学療法を施行後に増悪た（表１）。したがって，一次治療における分子標的治した切除不能大腸がん症例に対しては，標準的二次化

特集：がん薬物療法 Update

21

学療法に BEV を継続併用することで有用性を検証しした第Ⅲ相試験である CORRECT 試験 15）では，主要た無作為化比較試験である ML18147 試験 8）において，評価項目の OS 中央値において，プラセボ群 5.0 カ月

OS の延長が示された（OS 中央値：BEV 併用群 11.2

に対してレゴラフェニブ群 6.4 カ月と，レゴラフェニ

カ月 vs. 化学療法単独群 9.8 カ月）。

ブ群で有意な延長が示された（HR ＝ 0.77，p ＝ 0.0052）。

また，切除不能進行・再発大腸がんに対する BEV，

また，TAS-102 とプラセボ群とを比較した第Ⅲ相試験

OX，フッ化ピリミジン系製剤による治療後の二次治である RECOURSE 試験 16）において，主要評価項目で療としての FOLFIRI ±ラムシルマブ
（RAM）
の多施設

ある OS 中央値は TAS-102 群 7.1 カ月，プラセボ群 5.3

9）カ月と，TAS-102 群で有意な延長を示した（HR ＝ 0.68,

共同無作為化二重盲検第Ⅲ相試験である RAISE 試験

で，FOLFIRI ＋ RAM 群の OS の延長が示された（OS
中央値：FOLFIRI ＋ RAM 群 13.9 カ月 vs. FOLFIRI＋プラセボ群 11.5 カ月）。

p ＜ 0.0001）。
両剤の大きな違いは有害事象であり，CORRECT試験における主な有害事象として，47％の患者で手足OX 不応の切除不能進行・再発大腸がん患者におけ症候群（うち Grade 3 以上が 17％）が認められた。また，る二次治療としての FOLFIRI 療法に対する FOLFIRI

高ビリルビン血症が 9％の患者に認められたため，肝＋アフリベルセプト ベータ（AFL）の優越性を検証し機能についても注意が必要なほか，倦怠感，高血圧，た第Ⅲ相試験である VELOUR 試験

10）では，OS 中央下痢，皮疹・落屑など多彩な有害事象も認められた。

値が FOLFIRI ＋ AFL 群で 12.5 カ月と，FOLFIRI ＋さらに本邦では，肝障害による死亡例も報告されていプラセボ群の 11.7 カ月に対して延長を示した。よって，るため，有害事象のマネジメントには特に注意する必二次治療としては FOLFIRI に抗 VEGF 抗体である

要 が あ る。TAS-102 は，RECOURSE 試 験 に お い て

BEV，RAM，AFL のいずれかを併用させる治療が推38％の患者で好中球減少が，4％の患者で発熱性好中奨される。

球減少が報告された。したがって，起こりうる有害事

また RAS 野生型の症例で，一次治療において BEV象等も考慮して両剤の選択を行う必要がある。

を投与した症例に対する二次治療として BEV と抗後方治療としての TAS-102 と TAS-102 + BEV の併

EGFR 抗 体 を 比 較 し た 3 つ の 第 Ⅱ 相 臨 床 試 験用療法の有効性と安全性を比較した医師主導無作為化（SPIRITT 試験

11），PRODIGE18 試験

12），WJOG6210G

試験（Danish Lonsurf 試験 17））において，PFS 中央値

試験 13））
では，リスク比はいずれも抗 EGFR 抗体群のは TAS-102 群 2.6 カ月，TAS-102 ＋ BEV 群 4.6 カ月と，ほうがよかったが，いずれの試験においても PFS と

TAS-102 ＋ BEV 群で有意に高かった (p ＝ 0.001）。また，

OS の有意差は認められなかった。切除不能進行・再発

OS 中央値では TAS-102 群 6.7 カ月，TAS-102 ＋ BEV

大腸がんでの二次治療において，FOLFIRI ＋ PANI

群 9.4ヶ月と，こちらも TAS-102 ＋ BEV 群で有意に療法と，FOLFIRI 療法の無作為化比較第Ⅲ相試験で治療効果の延長が認められた（p ＝ 0.03）。そのため患ある 20050181 試験

14）では，FOLFIRI ＋ PANI 療法は者の全身状態が許せば，有害事象に注意した上で，RAS 野生型の症例で 41％という良好な奏効割合（RR）

TAS-102 ＋ BEV も後方治療の選択肢のひとつとしてを認め，OS 中央値において 14.5 カ月 vs. 12.5 カ月と，考慮してよいと考えられる。

PANI 併用による延長傾向は認められたものの，有意差は得られなかった（ハザード比〔HR〕＝ 0.92, p ＝ 0.37）。
以上より，一次治療で BEV を投与した場合の二次

Ⅳ．MSI-H 大腸がんに対する免疫チェック
ポイント阻害薬の治療開発

治療において，化学療法と BEV/RAM/AFL 併用療細胞の DNA 複製時のエラーを修復するミスマッチ

法はいずれも OS の延長が示されており，推奨される。

修復（MMR）機構が損なわれると，DNA 配列の異常

また抗 EGFR 抗体の併用は，腫瘍縮小効果を期待しを修復できなくなり，遺伝子異常が蓄積されて，がんたい状況や病勢により，三次治療までの継続が困難で化が起きると考えられている。リンチ症候群の 90％あることが予想される症例に対しては考慮される。

以上に MSI-H が認められ，スクリーニング検査にもⅢ．切除不能進行・再発大腸がんに対する三次治療以降の治療戦略用いられているが，MSI-H 固形がんのうちリンチ症
候群は 16.3％と報告されており 18），多くが孤発性の大腸がんである。

後方治療の選択肢としては，主にレゴラフェニブとMMR 機能欠損を調べる検査において現在広く使わ

TAS-102 がある。レゴラフェニブとプラセボとを比較れているものとして，MMR タンパク質の免疫染色と

現代医学 67 巻 2 号

22

令和 2 年 12 月（2020）

ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）法を用いた MSI 検査が薬の有効性が示されたことなど，これまでとは治療戦あげられ，本邦では MSI 検査キット（FALCO）
が，ペ

略が大きく変わりはじめている。

ムブロリズマブのコンパニオン診断薬として承認されている。

近年，BRAF V600E 変異を有する切除不能進行・再発
大 腸 が ん 既 治 療 例 に 対 す る BRAF 阻 害 薬 と， 抗既治療の MSI-H および MSS 切除不能大腸がんを対EGFR抗体薬の併用療法の有効性が示された 22, 23）。
また，象とした第Ⅱ相試験である KEYNOTE-016 試験 19）に

国際共同第Ⅲ相試験である BEACON CRC 試験 24) では，

おいて，MSI-H の大腸がんの 28 例で RR は 57％と，1～2 レジメンの前治療歴を有する BRAF V600E 変異陽

MSI-H 大腸がんに対するペムブロリズマブの有効性

性の転移性大腸がん患者を対象に，エンコラフェニブが認められた。また，治療歴のある切除不能な局所進（BRAF 阻害薬）
，CET（抗 EGFR 抗体薬）
，ビニメチ

行または転移性の MMR 欠損，または MSI-H を有す

ニブ（MEK 阻害薬）の 3 剤併用療法群と，エンコラフェ

る結腸・直腸がん患者におけるペムブロリズマブの有ニブと CET の 2 剤併用療法群，CET に FOLFIRI も効性，および安全性を検討する国際共同非無作為化非

しくは IRI を併用する対照群の 3 つの群の安全性と有盲検第Ⅱ相試験である KEYNOTE-164 試験

20）

では，1

レジメン以上の治療歴をもつ症例のコホートにおいて効性が比較された。
2020 年 5 月に公表されたアップデート解析の結果，

RR は 33％，PFS 中央値 4.1 カ月，12 カ月時点での主要評価項目の RR と OS 中央値は，3 剤併用療法群

OS は 76％と，非常に良好な結果であった。2018 年

では 27％・9.3 カ月，2 剤併用療法群では 20％・9.3 カ月，12 月に本邦において，MSI-H を有する切除不能再発

対照群では 2％・5.9 カ月と，3 剤併用療法群は対照群

大腸がん既治療例を含む固形がんに対してペムブロリと比較して有意に良好な結果となり（OS 期間中央値：

ズマブが承認された。よって，二次治療以降では MSI

HR ＝ 0.61，95%CI〔95％信頼区間〕0.48 ～0.77），2 剤

検査を行い，適格となった患者に対してはペムブロリ併用療法群も対照群と比較して良好な結果が認められズマブによる治療が推奨される。

た（HR ＝ 0.60，95%CI：0.47 ～0.75）。3 剤 併 用 群 と 2

MSI-H 切除不能大腸がんを対象とした一次治療と剤併用群の OS の差はわずかであったが，サブグルー

してのペムブロリズマブと，標準的化学療法を比較し

プ解析の結果，PS 1，転移臓器個数が 3 個以上の症例，

た第Ⅲ相試験である KEYNOTE-177 試験

21）

の結果が

CRP 高値，原発巣非切除例において，3 剤併用群が 22020 ASCO annual meeting（ASCO：米国臨床腫瘍学剤併用群よりも良好な結果を示した。本試験の結果を会）
で発表された。前治療歴のない MSI-H 切除不能大ふまえて，米国では 2020 年に 2 剤併用療法が承認と腸がんの症例が，ペムブロリズマブ群と化学療法群なっているが，本邦では 2020 年 7 月現在，承認に向（FOLFOX または FOLFIRI ± BEV または CET）にけた審査が行われている。

無作為に割り付けられた。主要評価項目のうちのひと

BRAF V600E 変異を有する切除不能進行・再発大腸がつである PFS 中央値は，ペムブロリズマブ群で 16.5

ん患者に対する初回治療としての 3 剤併用療法の効果

カ月，化学療法群で 8.2 カ月と，ペムブロリズマブ群を探索する，2 Stage デザインの単アーム第Ⅱ相試験で有意に延長が認められた（HR ＝ 0.60, p ＝ 0.0002）。

である ANCHOR-CRC 試験 25）が行われた。Stage 1 に

本試験では，OS については未発表であったが，その登録された症例のうち 12 例以上で奏効が認められた結果から MSI-H 切除不能大腸がんの一次治療として場合のみ Stage 2 に進み，合計 90 例が解析対象とな

ペムブロリズマブの適応拡大が期待される。また今後

る よ う に 計 画 さ れ，Stage 1 の 41 症 例 で の 結 果 がは，一次治療開始前に RAS（KRAS/NRAS）変異検査

ESMO World Congress on GI Cancer 2020（ESMO：と BRAF

変異検査に加えて，MSI 検査を行う必

欧州臨床腫瘍学会）で発表された。RR は 50％（95％

要性が出てくることも意味しているため，各施設でのCI：34～66），PFS 中央値は 4.9 カ月（95%CI：4.4～8.1）

体制整備が今後必要になると考えられる。

であり，前述した TRIBE 試験の FOLFOXIRI ＋ BEV

V600E

V．切除不能進行・再発大腸がんに対する
今後の治療開発
上述したとおり，いままで切除不能進行・再発大腸を行った BRAF V600E 変異症例と比較して，PFS はやや劣っている傾向であった。本試験はまだ Stage 1 のみの結果であり，観察期間も短いため，最終的な報告が待たれる。

がんに対しては化学療法のみが適応となっていたが，HER2 は胃がんでは 15～20％程度，乳がんでは 20

MSI-H 大腸がんに対する免疫チェックポイント阻害～25％程度と，高頻度で陽性となるが，大腸がんでは

特集：がん薬物療法 Update

23

1～4％程度であり，希少フラクションに位置づけらした。それに伴い，本邦でも NTRK 融合遺伝子陽性れる。大腸がんの HER2 陽性症例に対して，抗 HER2の進行・再発固形がんに対して製造販売承認を取得し療法を行う臨床試験がいくつか報告されている。標準

たため，融合遺伝子陽性が認められた症例においては，治療を終了した HER2 陽性切除不能大腸がん患者に

今後エヌトレクチニブも治療選択肢としてあげられる。

対するトラスツズマブ＋ラパチニブ療法の有効性を検討する第Ⅱ相試験（HERACLES 試験 26））が行われた。

お

わ

り

に

914 例の KRAS exon 2 野生型症例を対象として HER2

ガイドラインに，新たに一次治療における遺伝子変のスクリーニングが行われ，48 例の HER2 陽性の患

異と原発巣占拠部位に基づいた治療選択プロセスが明者のうち 27 例がトラスツズマブ＋ラパチニブの治療

記されるようになり，治療を行う前の段階において，を受けて，30％にあたる 8 例に奏効が認められた。

化学療法自体への適応も含めた治療戦略を組み立てる

また米国において，BRAF ，EGFR ，HER2 ，Hedgehog

ことが，より一層求められるようになった。また，切遺伝子異常を認める症例に対して，それぞれの遺伝子

除不能進行・再発大腸がんにおいて，抗がん剤と分子異常に対応した薬剤を臓器横断的に使用する，バス

標的治療薬の併用だけでなく，免疫チェックポイント

ケット型の第Ⅱ相試験である MyPathway 試験

27）

が行

阻害薬や希少フラクションに対する標的薬なども，大われた。HER2 遺伝子増幅もしくは HER2 遺伝子変異

腸がんの治療薬として重要な選択肢となりつつある。

を認める固形がん症例に対しては，トラスツズマブ＋

がんゲノム医療が保険適用となり，多数の遺伝子を網

ペルツズマブ療法が行われ，大腸がんのコホートでは羅的に調べられるようにもなっており，大腸がん薬物

RR は 32％（57 例中 18 例）と高い治療効果が認められ療法においても，今後より一層の治療戦略の個別化がた。

進むと考えられる。大腸がん薬物療法のさらなる進歩

本邦でも，切除不能 HER2 陽性大腸がんに対するトラスツズマブ＋ペルツズマブ療法の安全性・有効性を検討する第Ⅱ相試験である TRIUMPH 試験 28）が行
われ，中間解析で，主要評価項目である RR において，腫瘍組織 HER2 陽性グループでは 35.3％，ctDNA で

ERBB2 陽性であったグループでは 33.3％であり，有効性が示された。
HER2 陽性の切除不能大腸がんに対する抗 HER2 抗体に，新規トポイソメラーゼ阻害化合物であるデルク
ステカンを結合させた DS-8201a の多施設共同非盲検化第Ⅱ相試験
（DESTINY-CRC01 試験）29）が行われた。
2 レジメン以上の治療歴を有する HER2 陽性（IHC3+，
IHC2+，かつ FISH 陽性）大腸がんにおいて，RR は45.3％，PFS 中央値 6.9 カ月と，良好な結果となった。
しかし，HER2 弱発現（IHC2+，かつ FISH 陰性，および IHC1+）のコホートにおいては，治療効果の延長を認めなかった。本試験の結果から，大腸がんに対しての個別化戦略に HER2 陽性が加わってくることが期待される。

NTRK1/2/3 ，ROS1 または ALK 融合遺伝子陽性の局所進行，または転移性固形がん患者を対象とした多施設共同非盲検国際共同第Ⅱ相バスケット試験である
STARTRK-2 試験 30）において，エヌトレクチニブを使用した 10 種類の NTRK 融合遺伝子陽性の固形がん症
例で，主要評価項目である RR は 56.9％，そのうち大腸がんにおいては 33％（1/3 例）と高い治療効果を示により，患者の生存がさらに伸びる未来に期待したい。

利

益

相

反

筆者らは本論文について，大鵬薬品工業株式会社，日本イー
ライリリー株式会社において，利益相反を有している。

文

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現代医学 67 巻 2 号

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HER2 (ERBB2) amplification (amp) in tumor tissue or
circulating tumor DNA (ctDNA)： a GOZILA sub-study.
ESMO 2019 Congress.
29）Salvatore Siena, et al：A phase Ⅱ, multicenter, open-label
study of trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) inpatients (pts) with HER2-expressing metastatic colorectal
cancer (mCRC)：DESTINY-CRC01. 2020 Virtual Scientific
Program. Am Soc Clin Oncol30）Alexander Drilon, et al：Abstract CT060: STARTRK-2：a
global phase 2, open-label, basket study of entrectinib inpatients with locally advanced or metastatic solid tumors
harboring TRK , ROS1 , or ALK gene fusions. AACR Annual
Meeting 2017.

特集：がん薬物療法 Update

25

特集

ホルモン受容体陽性 HER2 陰性転移・再発乳がんにおける CDK 4/6 阻害薬の位置づけ

中 野 正 吾＊

内

容

紹

介

は

じ

め

に

近年，ホルモン受容体陽性 HER2（human epidermal

本邦において，乳がんは年々増加している。国立がgrowth factor receptor type 2）
陰性転移・再発乳がんのん研究センターがん対策情報センター「がん登録・統治療薬として，内分泌療法と併用されるサイクリン依計」によると，日本人女性の 9 人に 1 人が生涯で乳が存性キナーゼ 4/6 阻害薬（CDK 4/6 阻害薬）が開発さ

んに罹患するとされ，2020 年において，がん罹患数れた。細胞周期を停止させることにより，抗腫瘍効果

は 92,300 人，がん死亡数は 15,500 人と予測されている。

をもたらす分子標的薬である。国際共同，無作為化，

乳がん薬物療法においては，ホルモン受容体，HER2，

二重盲検，プラセボ対照の大規模第Ⅲ相試験により有Ki-67 の発現の多寡により５つのサブタイプに分けら

効性，安全性が確認され，本邦においては 2017 年にれ，この分類に基づき薬剤が選択される。転移・再発

パルボシクリブ，2018 年にアベマシクリブが承認を乳がんにおいては，約 6 割がホルモン受容体陽性

受けた。好中球減少症や下痢などにおいて Grade 3 以

HER2 陰性であるが，生命を脅かすような病態がない

上の有害事象が認められるため，副作用のマネジメン

限り，化学療法と比較して副作用のより少ない内分泌トが重要である。間質性肺疾患の出現にも注意を要す

療法から開始することが推奨されている。

る。エビデンスの程度，益と害のバランス，患者の希近年，内分泌療法と併用される分子標的薬であるサ望などを勘定した上で，より早い段階で使用すること

イクリン依存性キナーゼ 4/6 阻害薬（CDK 4/6 阻害薬）

が望ましい。

が開発された。大規模な臨床試験により有効性と安全

本稿では，CDK4/6 阻害薬の薬理作用および臨床的性が示され，ホルモン受容体陽性 HER2 陰性転移・再意義について述べるとともに，2020 年に WEB 改訂さ発乳がんに対する治療戦略がここ数年で大きく様変われた乳癌診療ガイドラインをもとに，本邦におけるりした。乳癌診療ガイドライン 2018 年版が 2020 年 8

CDK4/6 阻害薬の位置づけについて概説する。

月に改訂された（乳癌診療ガイドライン 2020 年 WEB改訂版）
が，CDK4/6 阻害薬の位置づけが変更となった。
我々，乳がん診療に携わるものとして大きな関心事のひとつであるため，今回のテーマとして取り上げた。

Key words
ホルモン受容体陽性 HER2 陰性乳がん，CDK 4/6 阻害薬，
パルボシクリブ，アベマシクリブ＊

Shogo Nakano：愛知医科大学乳腺・内分泌外科

本稿では CDK4/6 阻害薬の薬理作用および臨床的意義，乳癌診療ガンドラインをもとに本邦におけるCDK4/6 阻害薬の位置づけについて概説する。

現代医学 67 巻 2 号

26

令和 2 年 12 月（2020）

ER
内分泌療法

GO
M

サイクリンD1

G2

CDK4/6

E2F

G1
R点

P

Rb

S

P
E2F

CDK4/6阻害薬

P

P

Rb

図１ 細胞周期調節機構と CDK4/6 阻害薬と内分泌療法の作用点

Ⅰ．細胞周期，チェックポイント機構

Ⅱ．CDK4/6 阻害薬

細胞周期は細胞分裂期（M 期）と，間期である DNA

CDK4/6 阻害薬は，アデノシン三リン酸
（ATP）
とサ

複製期
（S 期）
，G1 期，G2 期の 4 相と，可逆的に細胞イクリン D-CDK4/6 複合体との結合を競合的に阻害し，周期を終了した G0 期より成る。細胞周期の過程で何

Rb のリン酸化を強力に阻害することで，細胞周期をらかの異常を感知すると，細胞周期を停止するチェッG1 期で停止させる。ER 陽性乳がん細胞を用いた in

クポイント機構により制御される。特に，G1 期から

vitro およびモデル動物を用いた in vivo 試験において，S 期 移 行 の G1/S チ ェック ポ イ ン ト は 制 限 点

CDK4/6 阻害薬のサイクリン D-CDK4/6 複合体に対す（restriction point : R 点）として知られており，細胞る高い選択性および抗腫瘍効果が示され 5～7），これま

周期の律速段階である 1）。このため生体内の多くのでにパルボシクリブ，アベマシクリブ，ribociclib（国細胞は G1 期に留まり，何らかの DNA 損傷があれば，内未承認）が開発された。

DNA の修復完了を待って S 期に進む。R 点における本邦においてパルボシクリブは，2017 年 9 月にホ細胞周期の進行においては，サイクリン D，CDK4/6

ルモン受容体陽性かつ HER2 陰性の手術不能，また活性，retinoblastoma tumor suppressor protein（Rb），

は再発乳がんに対する内分泌療法との併用として承認

転写因子 E2F が関与する（図１）。

された。内分泌療法との併用下で，1 回 125mg を 1

CDK4/6 はサイクリン D と複合体を形成し，腫瘍増殖抑制因子である Rb のリン酸化により転写因子
E2F を活性化させ，G1 期から S 期への進行に必要な
2）

日 1 回経口投与とし，3 週間服用し，1 週間休薬をくり返す。
アベマシクリブは，2018 年 9 月にパルボシクリブ

遺伝子群の転写を開始させる 。多くのがん腫においと同様の効能・効果として承認された。こちらも内分て，サイクリン D-CDK4/6-Rb を含む経路の異常が認泌療法との併用下で，1 回 150mg を 1 日 2 回，連日められ，増殖シグナルに依存せずに細胞分裂が進むこ

経口投与する。いずれの薬剤も，投与開始 2 カ月間はとがわかっている。

2 週間ごとに採血，問診を行い，副作用の状況を見て

Estrogen receptor（ER）
シグナルは，サイクリン D1遺伝子の転写を活性化する。ER 陽性乳がんにおいては約 20% でサイクリン D1 遺伝子増殖がみられ，約休薬，減量を行う。

Ⅲ．CDK4/6 阻害薬の臨床成績50％でサイクリン D1 蛋白の高発現が認められる 3）。

パルボシクリブ，アベマシクリブにおいては，ホルまたサイクリン D1 は，ER 転写を活性することで，

モン受容体陽性 HER2 陰性進行乳がんの患者を対象に，

ER 陽性乳がんのサイクリン D1 依存性が高まること

４つの国際共同，無作為化，二重盲検，プラセボ対照

4）が知られている 。

の大規模第Ⅲ相試験が行われた。いずれもプライマ
リーエンドポイントである無増悪生存期間
（PFS）
の 1.5

特集：がん薬物療法 Update

一次治療

二次治療

三次治療

ET

ET

ET

ET

ET

ET

ET ※

ET

ET

① De novo ステージⅣ

②再発
晩期再発
術後ET終了後12カ月以上経過
して再発
早期再発
術後ET中の再発もしくは術後ET終了後12カ月未満で再発27

図２ 臨床試験に登録された CDK 4/6 阻害薬＋アロマターゼ阻害薬の治療ライン
実線：PALOMA-2 試験，点線：MONARCH 3 試験
※非ステロイド性アロマターゼ阻害薬の投与歴のある症例は除外
ET：endocrine therapy

一次治療

二次治療

三次治療

ET

ET

ET

ET

ET

ET

ET

ET

ET

① De novo ステージⅣ

②再発
晩期再発
術後ET終了後12カ月以上経過
して再発
早期再発
術後ET中の再発もしくは術後ET終了後12カ月未満で再発

図３ 臨床試験に登録された CDK 4/6 阻害薬＋フルベストラントの治療ライン
実線：PALOMA-3 試験，点線：MONARCH 2 試験
閉経前・閉経周囲期患者には，LHRH 作用薬を併用～2 倍以上の延長効果を示した
（図２，
３）
。

セボ＋フルベストラント併用投与群に 2：1 で割り付

1．PALOMA-2 試験
666 例の全身抗がん療法歴のない閉経後進行乳がん患者が，パルボシクリブ＋レトロゾール併用投与群と，プラセボ＋レトロゾール併用投与群に 2：1 で無作為に割り付けられた。PFS の中央値はパルボシクリブ +レトロゾール投与群で 27.6 カ月，プラセボ + レトロ
ゾール投与群で 14.5 カ月であり，ハザード比は 0.563（p<0.0001）であった 8）。

けられた。閉経前・閉経周囲期患者（全体の 21%）には

2．PALOMA-3 試験
521 例の内分泌療法抵抗性の進行乳がん患者が，パルボシクリブ＋フルベストラント併用投与群と，プラ

投 与 群 で 28.0 カ 月 で あ った。 ハ ザ ード 比 は 0.81

LHRH 作動薬が投与された。化学療法が 1 レジメン，
内分泌療法が 2 ライン以上も許容された。PFS の中
央値はパルボシクリブ＋フルベストラント投与群で9.5 カ月，プラセボ＋フルベストラント投与群で 4.6 カ
月であり，ハザード比は 0.46（p<0.0001）であった 9）。
全生存期間（OS）はパルボシクリブ＋フルベストラン
ト投与群で 34.9 カ月，プラセボ＋フルベストラント（p=0.09）と，プラセボ群に対しパルボシクリブ群にOS の延長がみられたが，統計学的には有意差を示す

現代医学 67 巻 2 号

28

令和 2 年 12 月（2020）

表１ CDK4/6 阻害薬の有害事象
事象

好中球減少

貧血

下痢

疲労

悪心

全 Grade（%）

Grade3
以上（%）

全 Grade（%）

Grade3
以上（%）

全 Grade（%）

Grade3
以上（%）

全 Grade（%）

Grade3
以上（%）

全 Grade（%）

Grade3以上（%）

PALOMA-2（文献 8）

79.5

66.4

24.1

1.8

26.1

1.4

37.4

1.8

35.1

0.2

PALOMA-3（文献 9）

81.0

65.0

28.0

3.0

21.0

0

39.0

2.0

32.0

0

MONARCH 2（文献 11）

46.0

26.5

29.0

7.2

86.4

13.4

39.9

2.7

45.1

2.7

MONARCH 3（文献 14）

43.7

23.8

31.5

7.0

82.3

9.5

41.3

1.8

41.3

1.2

試験名

ことはできなかった 10）。

理可能である。発現時期の中央値は初回投与から約 1

3．MONARCH 2 試験
669 例の内分泌療法抵抗性の進行乳がん患者が，ア
ベマシクリブ＋フルベストラント併用投与群とプラセ
ボ + フルベストラント併用投与群に 2：1 で割り付けられた。閉経前・閉経周囲期患者（全体の 16％）には
LHRH 作動薬が投与された。化学療法や 2 ライン以上の内分泌療法は許容されていない。PFS の中央値はアベマシクリブ＋フルベストラント投与群で 16.4 カ月，
プラセボ＋フルベストラント投与群で 9.3 カ月，ハザー
ド比は 0.553（p<0.001）
であった 11）。
またその後，事前に規定された OS の中間解析の結果，アベマシクリブ＋フルベストラント投与群で 46.7
カ月，プラセボ＋フルベストラント投与群で 37.3 カ月，ハザード比は 0.757（p=0.01）と，アベマシクリブ群が有意に OS を延長させることが示された 12）。

週間であるため，投与開始時に，下痢の発症について

4．MONARCH 3 試験
493 例の全身抗がん療法歴のない進行乳がん患者が，アベマシクリブ＋レトロゾールまたはアナストロゾー
ル（非ステロイド性アロマターゼ阻害薬）
併用投与群と，
プラセボ＋非ステロイド性アロマターゼ阻害薬併用投与群に 2：1 で無作為に割り付けられた。PFS の中央値はアベマシクリブ＋非ステロイド性アロマターゼ阻
害薬投与群で 28.1 カ月，プラセボ＋非ステロイド性
アロマターゼ阻害薬投与群で 14.7 カ月，ハザード比
は 0.54（p=0.000002）であった 13, 14）。

Ⅳ．副作用

十分な説明を行っておくことが大切である。
重篤な間質性肺疾患が報告されている。アベマシク
リブにおいては，2019 年 5 月 17 日に安全性速報が発出され，添付文書の警告の欄に，間質性肺炎に関する記載が追記された。またパルボシクリブにおいては，
2019 年 7 月 9 日に添付文書に同様の記載が追記された。
CDK4/6 阻害薬投与前に，間質性肺疾患および既往歴の有無，胸部 CT にて間質性肺炎の病歴の有無，薬剤性肺障害のリスク因子の有無を確認しておき，呼吸困難，咳嗽，発熱などの初期症状を確認した場合は投与を中止して，胸部 CT 検査や呼吸器内科へのコンサルトが必要である。

Ⅴ．本邦での閉経後ホルモン感受性陽性転移・再発乳がん薬物療法における CDK 4/6
阻害薬の位置づけ
閉経後ホルモン感受性陽性転移性乳がんの一次治療としては，従来よりアロマターゼ阻害薬が推奨されていた。Minds 診療ガイドライン作成マニュアルに基づ
き，2018 年に乳癌診療ガイドラインが改訂された 15）。
「益」
と
「害」
を重みづけした上で「推奨とその強さ」
を決定し，推奨決定会議の参加者の投票にて，推奨文に合意率を記載するという手法が新たに取り入れられた。
同時期に本邦で CDK4/6 阻害薬が承認され，「クリ
ニカルクエスチョン（CQ）15. 閉経後ホルモン受容体陽性転移・再発乳がんに対する一次内分泌療法として何

主な副作用は，パルボシクリブでは好中球減少症，が推奨されるか？」に対し，アロマターゼ阻害薬単剤

貧血，アベマシクリブでは下痢，好中球減少症，貧血，に加え，アロマターゼ阻害薬と CDK4/6 阻害薬の併肝障害などである（表１）。アベマシクリブに関する下用療法，フルベストラント 500mg 単剤が推奨された。

痢については，ロペラミドなどの止瀉薬にて多くは管いずれも「推奨の強さ：１（行うことを強く推奨する）」

特集：がん薬物療法 Update

29

として，3 者が並列に記載された。2019 年追補版におしていない。また，CDK4/6 阻害薬投与後の CDK4/6

いて，CDK4/6 阻害薬として，パルボシクリブに加え，阻害薬の再投与を指示するデータは存在せず，耐性機

アベマシクリブが新たに付け加えられた。一方，推奨序を考慮した臨床試験が進行中である。フューチャー

の強さについて変更はなかった

16）。

クエスチョン（FQ20）
で取り上げられている 21）。

「CQ16. 閉経後ホルモン受容体陽性 HER2 陰性転移・お再発乳がんに対する二次内分泌療法として何が推奨さ

わ

り

に

れるか？」
に対し，アロマターゼ阻害薬抵抗性の場合

CDK4/6 阻害薬の出現により，ホルモン感受性陽性はフルベストラントと CDK4/6 阻害薬の併用療法，

HER2 陰性転移性乳がんに対する治療戦略は大きく変フルベストラント 500mg 単剤が「推奨の強さ：１（行化した。PFS の改善が期待できる画期的で有効な治うことを強く推奨する）」
として，非ステロイド性アロ療選択肢である。今後，効果予測におけるバイオマー

マターゼ阻害薬耐性の場合はエキセメスタンとエベロ

カーや耐性獲得の機序の解明において，さらなる研究

リムスの併用療法もしくはエキセメスタン単剤ならびが望まれる。

にタモキシフェンまたはトレミフェンの投与が「推奨の強さ：２（行うことを弱く推奨する）」
として推奨された。タモキシフェン抵抗性の場合はアロマターゼ阻
害薬が「推奨の強さ：１（行うことを強く推奨する）」
として推奨された。
2018 年版の第 3 回目の改訂（2020 年 WEB 改訂版）17）において，CQ15, CQ16 の推奨が変更された。
「CQ15. 閉経後ホルモン受容体陽性転移・再発乳がんに対する一次内分泌療法として何が推奨されるか？」においては，アロマターゼ阻害薬と CDK4/6 阻害薬の併用療法が「推奨の強さ：１（行うことを強く推奨する）」，フルベストラント 500mg 単剤およびアロマ
ターゼ阻害薬単剤がそれぞれ「推奨の強さ：２（行うことを弱く推奨する）」となった。エビデンスの程度，
益と害のバランス，患者希望などが勘案され，アロマ
ターゼ阻害薬と CDK4/6 阻害薬併用療法が，他の 2者に比べ高く推奨されることとなった（非ステロイド性アロマターゼ阻害薬服用中の早期再発は除く）18）。
骨転移単独症例や高齢者においても CDK4/6 阻害薬
併用の有用性は示されているが、有効な効果予測バイ
オマーカーが存在しない現在、治療の選択においては、
今後の検討課題ともされる 19）。
「CQ16. 閉経後ホルモン受容体陽性 HER2 陰性転移・再発乳がんの一次療法としてアロマターゼ阻害薬を使用したときの二次内分泌療法として何が推奨されるか？」については，フルベストラントと CDK4/6 阻害薬併用療法が「推奨の強さ：１（行うことを強く推奨する）」，フルベストラント 500mg 単剤が「推奨の強さ：２（行うことを弱く推奨する）」となった 20）。一次内分泌療法として，アロマターゼ阻害薬と CDK4/6 阻害薬の併用を行った場合，またはフルベストラント
500mg 単剤療法を施行した場合の二次内分泌療法に関する臨床試験データは乏しく，最適な治療法は確立

利

益

相

反

筆者は本論文について、開示すべき利益相反はありません。

文献1）Blagosklonny MV, et al：The restriction point of the cell
cycle. Cell Cycle 2002；1(2)：103-110.
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final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3
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30

現代医学 67 巻 2 号

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13）Goetz MP, et al：MONARCH 3：Abemaciclib as initial
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14）Johnston S, et al：MONARCH 3 final PFS：a randomized
study of abemaciclib as initial therapy for advanced breast
cancer. NPJ Breast Cancer 2019；5：5.
15）日本乳癌学会編：乳癌診療ガイドライン① 治療編 2018 年
版 . 金原出版 , 東京．2018.
16）日本乳癌学会編：乳癌診療ガイドライン 2018 年版 [ 追補2019]. 金原出版，東京．2019.
17）日本乳癌学会編：乳癌診療ガイドライン WEB 版 薬物療法 CQ15. 閉経後ホルモン受容体陽性転移・再発乳癌に対する一次内分泌療法として，何が推奨されるか？ http://jbcs.

令和 2 年 12 月（2020）

gr.jp/guidline/2018/index/yakubutu/18）日本乳癌学会編：乳癌診療ガイドライン WEB 版 CQ15.
閉経後ホルモン受容体陽性 HER2 陰性転移・再発乳癌に対する一次内分泌療法として，何が推奨されるか？ http://
jbcs.gr.jp/guidline/2018/index/yakubutu/y2-cq-15/19）Spring LM, et al：Cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors
for hormone receptor-positive breast cancer：past, present,
and future. Lancet 2020；395 (3)：817-827.
20）日本乳癌学会編：乳癌診療ガイドライン WEB 版 CQ16.
閉経後ホルモン受容体陽性 HER2 陰性転移・再発乳癌の一次療法としてアロマターゼ阻害薬単剤を使用したときの二次 内 分 泌 療 法 と し て， 何 が 推 奨 さ れ る か？ http://jbcs.
gr.jp/guidline/2018/index/yakubutu/y2-cq-16/
21）日本乳癌学会編：乳癌診療ガイドライン WEB 版 FQ20.
閉経後ホルモン受容体陽性 HER2 陰性転移・再発乳癌の二次内分泌療法として何が推奨されるか？（一次内分泌療法として，アロマターゼ阻害薬単剤を行った場合は CQ16 参照）. http://jbcs.gr.jp/guidline/2018/index/yakubutu/y2fq-20/

特集：がん薬物療法 Update31

特集

悪性リンパ腫のトピックス

大 岩 加 奈＊

は

じ

め

楠 本

茂＊

や RB 療法（リツキシマブ，ベンダムスチン）およびにR-CVP 療法
（リツキシマブ，シクロホスファミド，ド悪性リンパ腫はリンパ球系腫瘍の総称で，組織学的キソルビシン，プレドニゾロン）などが選択される。

にはホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫（B 細胞

最近，ADCC 活性を高めた，新規の CD20 モノクロー

1）リンパ腫，NK/T 細胞リンパ腫）に大別される 。また，

ナル抗体であるオビヌツズマブが開発され，未治療進

非ホジキンリンパ腫は病勢により 3 つの悪性度（低・行期高腫瘍量の濾胞性リンパ腫においては，オビヌツ

中・高悪性度）に分類される。悪性リンパ腫の治療にはズマブ併用化学療法が治療選択肢として加わった。

全身化学療法を行うが，その具体的な治療方針の決定

一方で，T 細胞リンパ腫に対しては CHOP 療法が（みには，組織学的な病型分類や悪性度，病期の診断が必なし）
標準治療と考えられているが，一般に治療効果須であり，患者の状態とリスク因子により層別化し，は B 細胞リンパ腫と比較して不良である。ホジキン

標準治療を実施する。

リンパ腫と同様に，未治療 CD30 陽性末梢性 T 細胞

標準治療は，ホジキンリンパ腫では ABVD 療法（ドリンパ腫においては BV 併用 CHP 療法（シクロホス

キソルビシン，ブレオマイシン，ビンブラスチン，ダファミド，ドキソルビシン，プレドニゾロン）
が新た

カルバジン）
が推奨されてきたが，最近になって未治な治療選択肢に加わった。

療進行期ホジキンリンパ腫の新たな初回治療選択肢といずれの病型についても，有効性と安全性のさらなして，抗 CD30 モノクローナル抗体であるブレンツキ

る向上を目指し，新規薬剤や治療法の開発が進められ

シマブ・ベドチン（BV）
併用 AVD 療法（ドキソルビシン，ており，本稿では，近年行われた臨床試験のうち，未ビンブラスチン，ダカルバジン）
が加わった。

治療初発の悪性リンパ腫を対象に実施されたランダム

また B 細胞リンパ腫では，抗 CD20 モノクローナ
ル抗体であるリツキシマブ併用化学療法が標準治療として確立しており，組織学的な病型分類や悪性度により R-CHOP 療法（リツキシマブ，シクロホスファミド，
ドキソルビシン，ビンクリスチン，プレドニゾロン）
Key words
ブレンツキシマブ ベドチン，ホジキンリンパ腫，CD30 陽性
末梢性 T 細胞リンパ腫，オビヌツズマブ，濾胞性リンパ腫＊

Kana Oiwa, Shigeru Kusumoto：名古屋市立大学大学院医学研究科血液・腫瘍内科学化比較試験を中心に，試験デザインおよび結果につい
て概説する
（表１）
。

Ⅰ．未治療進行期ホジキンリンパ腫：
ECHELON-1 試験
1．背景
ホジキンリンパ腫（HL）は，細胞表面に CD30 発現をもつ Reed-Sternberg 細胞などの巨細胞で特徴づけられる，主にリンパ節に発生する悪性リンパ腫である。
病理組織学的には古典的ホジキンリンパ腫
（cHL）
と結

現代医学 67 巻 2 号

32

令和 2 年 12 月（2020）

表１ 未治療悪性リンパ腫の新しい治療選択肢を検証した大規模ランダム化比較試験まとめ
試験名
試験デザイン

対象

結果

疾患

ECHELON-1

ECHELON-2

GALLIUM第Ⅲ相
ランダム化
非盲検 2 群間比
較

第Ⅲ相
ランダム化
二重盲検 2 群間
比較

第Ⅲ相ランダム化
非盲検 2 群間比較

古典的ホジキンリンパ腫

CD30 陽性末梢性 T 細胞リンパ腫

進行期高腫瘍量濾胞性リンパ腫

臨床病期

Ⅲ，Ⅳ

Ⅲ，Ⅳ

Ⅲ，ⅣおよびⅡ（径 7cm 以上の病変を伴う）

年齢

18 歳以上18 歳以上18 歳以上試験群

BV ＋ AVD 療法

BV ＋ CHP 療法

オビヌツズマブ併用療法（ベンダムスチン or CHOP or CVP）

対照群

ABVD 療法

CHOP 療法

リツキシマブ併用療法（ベンダムスチン or CHOP or CVP）

観察期間中央値

24.9 カ月36.2 カ月34.5 カ月

36 歳（18～83 歳）

58 歳（18～85 歳）

59 歳（23～88 歳）

主要評価項目

2 年 mPFS（統計学的有意差あり）
BV ＋ AVD 療法 82.1％
ABVD 療法 77.2％

3 年 PFS（統計学的有意差あり）
BV ＋ CHP 療法 58％
CHOP 療法 44％

3 年 PFS（統計学的有意差あり）
オビヌツズマブ併用療法 80.0％
リツキシマブ併用療法 73.3％

副次評価項目

2 年 OS（統計学的有意差なし）
BV ＋ AVD 療法 96.6％
ABVD 療法 94.9％

3 年 OS（統計学的有意差あり）
BV ＋ CHP 療法 77％
CHOP 療法 70％

3 年 OS（統計学的有意差なし）
オビヌツズマブ併用療法 94.0％
リツキシマブ併用療法 92.1％

ORR（治療完了時）
BV ＋ AVD 療法 86％
ABVD 療法 73％

ORR（治療完了時）
BV ＋ CHP 療法 68％
CHOP 療法 56％

ORR
オビヌツズマブ併用療法 88.5％
リツキシマブ併用療法 86.9％

肺毒性
BV ＋ AVD 療法 2％
ABVD 療法 7％
好中球減少関連感染症
BV ＋ AVD 療法 19％
ABVD 療法 8％
末梢神経障害BV ＋ AVD 療法 67％
ABVD 療法 43％

末梢神経障害BV ＋ CHP 療法 52％
CHOP 療法 55％
発熱性好中球減少症
BV ＋ CHP 療法 18％
CHOP 療法 15％

好中球減少症
オビヌツズマブ併用療法 37.1％
リツキシマブ併用療法 34.0％

年齢中央値
（範囲）

主な有害事象（群間比較）

BV ＋ AVD：ブレンツキシマブ・ベドチン＋ドキソルビシン＋ビンブラスチン＋ダカルバジン，ABVD：ドキソルビシン＋ブレオマイシン＋ビンブラスチン＋ダカルバジン，BV ＋ CHP：ブレンツキシマブ・ベドチン＋シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋プレドニゾロン，
CHOP：シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン＋プレドニゾロン，CVP：シクロホスファミド＋ビンクリスチン＋プレドニ
ゾロン，mPFS：無増悪生存割合中央値，PFS：無増悪生存割合，OS：全生存割合，ORR：奏効率

節性リンパ球優位型 HL に分類され，それぞれ標準治報告された 2）。この結果，BV ＋ AVD 療法群の忍容療が異なる。本稿では，cHL を主な対象とした臨床性が示された。一方，BV ＋ ABVD 療法群では肺毒試験を紹介する。

性が 44% と，ABVD 療法単独よりも明らかに高頻度

進行期 cHL は，ABVD 療法が標準治療として推奨に認められ，BV とブレオマイシンの併用は避けるべされてきたが，ブレオマイシンによる肺毒性や奏効後きと結論づけられた。また治療効果としては，BV ＋の再発・再燃など課題も多く，さらなる改善が望まれ

AVD 療法群の 26 例において，5 年治療成功生存割合てきた。

（FFS）は 92%，5 年全生存割合（OS）は 100% であり，

BV は抗 CD30 モノクローナル抗体に微小管阻害薬が結合した抗腫瘍薬であり，本邦でもすでに再発・難治性の CD30 陽性 HL，および自家移植後再発の高リスク例に対して承認されている。2013 年に，未治療の進行期 CD30 陽性の cHL を対象に，ABVD 療法あるいはブレオマイシンを除いた AVD 療法に BV を併用した治療の安全性と有効性を評価した第Ⅰ相試験が高い有効性を示した 3）。

2．方法
上記の背景をもとに，未治療の進行期 cHL に対して，
BV ＋ AVD 療法 vs. ABVD 療法を比較したランダム化第Ⅲ相試験
（ECHELON-1 試験）が実施された（表 1）4）。
対象は 18 歳以上，かつ ECOG PS 0～2 の未治療の進行期 cHL 患者で，BV ＋ AVD 療法群または ABVD

特集：がん薬物療法 Update

33

療法群に 1：1 でランダムに割り付けられた。主要評

神経毒性が高いが，肺毒性は少なく，進行期 cHL の価項目は，独立評価機関によって判定された mPFS（無初回治療として治療選択肢のひとつと考えられた。特

増悪生存割合中央値）と設定され，病勢の進行，いかにブレオマイシン肺毒性リスクのある場合には，BVなる理由による死亡，あるいはプロトコール治療終了＋ AVD 療法は有望な治療レジメンと考えられる。た後に完全寛解が得られず（PET スコア 3 ～5 と定義），

だし mPFS のイベントとして，プロトコール治療終

全身化学療法または局所放射線療法を受けた場合が，了後に完全寛解が得られず（PET スコア 3～5）
，全身mPFS のイベントと定義された。

化学療法または局所放射線療法を受けた場合が含まれ

3．結果
観察期間中央値 24.9 カ月で，2 年 mPFS は BV ＋
AVD 療法群 82.1％，対照である ABVD 療法群 77.2％で，統計学的有意に BV ＋ AVD 療法群が優れていた
（ハ
ザード比
〔HR〕
：0.77, 95％信頼区間〔CI〕：0.60～0.98, p＝ 0.04）。また，2 年 OS は BV ＋ AVD 療法群 96.6％，
ABVD 療法群 94.9％で，有意差はなかった（HR：0.73,
95%CI：0.44～1.18, p ＝ 0.20）。60 歳以上の高齢者のサブグループ解析では，mPFS には統計学的有意差は認めなかった。なお肺毒性については，BV ＋ AVD 療
法群で 2％（重症例は 1％），ABVD 療法群で 7％（重症例は 3％）に認められた。
一方，好中球減少関連感染症については，BV ＋
AVD 療法群 19％，ABVD 療法群 8％に認め，特に高齢者では BV ＋ AVD 療法群 37％，ABVD 療法群 17％と，BV ＋ AVD 療法群で高頻度に認められた。いず
れも 1 コース目の発症頻度が最多であった。75％の症例登録が完了した時点でプロトコールが改訂され，BV＋ AVD 療法においては，治療開始 5 日目までに顆粒
球コロニー形成刺激因子（G-CSF）
による一次予防が必須とされた。G-CSF による一次予防を受けた群では，受けなかった群に比べて発熱性好中球減少症の発生率が低かった（11％ vs. 21％）
。その他，末梢神経障害がBV ＋ AVD 療法群 67％，ABVD 療法群 43％に生じたが，それぞれ 79％，82％で軽快または完全消失し，可逆性であった。BV ＋ AVD 療法を行う際には，（特に高齢者においては）好中球減少関連有害事象や，末梢神経障害による ADL（activities of daily living）
低下に留意する必要があると考えられた。
約 3 年の追跡調査結果では，3 年無増悪生存割合（PFS）は BV ＋ AVD 療 法 群 83.1 ％，ABVD 療 法 群
76.0 ％（HR：0.804, 95%CI：0.55 ～0.90, p ＝ 0.005）と，有意に BV ＋ AVD 療法群の効果が示された 5）。また末梢神経障害については，3 年間で完全消失または軽快した例が BV ＋ AVD 療法群 78％，ABVD 療法群
83％であった。

ており，本試験は二重盲検でないためバイアスが入り

4．コメントBV ＋ AVD 療法は，ABVD 療法よりも骨髄毒性とやすく，その結果の解釈には留意する必要がある。実際に FDG（フルオロデオキシグルコース）の明らかな異常集積である PET スコア 5 を示し，追加の抗腫瘍療法が実施されたのは BV ＋ AVD 療法群では 46 人
中4人
（8.7％），ABVD 療法群では 45 人中 10 人
（22.2％）と両群間で異なっていたことが報告されている 4）。また，3 年の追跡調査において PFS の結果が報告されているが，当初の主要評価項目である mPFS で判定されたイベントを，どのように扱ったのかは明記されていない 5）。
また，BV ＋ AVD 療法を実施する際には G-CSF の一次予防が必須とされているが，その投与方法に関す
るエビデンスは限られており，特に 1 コース目の骨髄抑制による感染症対策には十分留意する必要がある。
また BV を併用することにより，キードラッグである
AVD 療法の治療強度（dose-intensity）の低下や，末梢神経障害による ADL 低下の懸念および生存へのインパクトなどを含め，長期フォローアップデータの報告が期待される。

Ⅱ．未治療 CD30 陽性末梢性 T 細胞リンパ腫：ECHELON-2 試験
1．背景
末 梢 性 T 細 胞 リ ン パ 腫（PTCL）は， 非 特 定 型（PTCL,NOS），血管免疫芽球性 T 細胞リンパ腫（AITL），
ALK 陽性未分化大細胞リンパ腫（ALCL），ALK 陰性ALCL などに分類される。ALK 陽性 ALCL は比較的高率に治癒を望める組織型であるが，その他の組織型は予後不良である 6）。これまで標準治療として CHOP
療法が広く行われてきたが，その治療効果は十分とは言えず，新規治療の導入が望まれてきた。
PTCL では，組織型により割合は異なるが，多くの例で CD30 陽性である。2014 年に，CD30 陽性 PTCL
患者を対象に，CHOP 療法あるいは微小管阻害薬であるビンクリスチンを除いた CHP 療法に BV を併用した治療の有効性と安全性を評価した第Ⅰ相試験の結果が報告された 7, 8）。本試験によると，観察期間中央値

34

現代医学 67 巻 2 号

59.6 カ月において，BV ＋ CHP 療法の完全寛解割合

令和 2 年 12 月（2020）

また本研究は，登録患者の約 70％が ALCL であり，は 92％で，PFS，OS は中央値に達せず，推定 5 年

ALK 陽性・陰性を問わず，ALCL における新たな標準

PFS，推定 5 年 OS はそれぞれ 52％，80％であった。

治療レジメンとして BV ＋ CHP 療法が確立されたと

2．方法
上記の背景をもとに，未治療 CD30 陽性 PTCL に
対 し， 第 Ⅲ 相 二 重 盲 検 ラ ン ダ ム 化 比 較 試 験（ECHELON-2）が施行された（表１）9）。対象は 18 歳以上の未治療 CD30 陽性 PTCL 患者で，BV ＋ CHP 群
または CHOP 群に 1：1 でランダムに割り付けられた。
腫瘍評価項目は，独立評価機関によって判定された
PFS と設定され，病勢の進行，いかなる理由による
死亡あるいは残存病変に対して，次の抗がん化学療法を実施した場合を PFS イベントと定義した。

考 え ら れ る。 一 方， サ ブ グ ル ープ 解 析 に お い て，

3．結果
観察期間中央値 36.2 カ月における BV ＋ CHP 療法
群の PFS は 48.2 カ月，対照である CHOP 療法群のPFS は 20.8 カ月で，統計学的有意に BV ＋ CHP 療法
群 が 優 れ て い た（HR：0.71, 95%CI：0.54 ～0.93, p ＝0.011）。3 年 PFS も BV ＋ CHP 療法群 57.1％，CHOP
療法群 44.4％と，BV ＋ CHP 療法群で優れていた。病型別の解析では ALK 陽性 ALCL の HR がもっとも小さく，AITL では HR が 1 を超えていた。OS の比較
では，観察期間中央値 42.1 カ月で両群とも OS 中央値
未到達であったが，BV ＋ CHP 療法群では CHOP 療法群と比較し，有意に OS 延長を得られた（HR：0.66,
95%CI：0.46～0.95, p ＝ 0.024）。主な有害事象としては，末梢神経障害は BV ＋ CHP 療法群 52％，CHOP 療法
群 55％に発生した。いずれも大多数（64％ vs. 77%）
で軽症，かつそれぞれ 50％，64％で可逆性であった。
また，好中球減少症は両群それぞれ 38％，重篤な発熱性好中球減少症は BV ＋ CHP 療法群 18％，CHOP
療法群 15％に認め，両群同等であった。
4．コメントCD30 陽性 PTCL の初回治療として，BV ＋ CHP 療法は CHOP 療法と比較し，PFS だけでなく，OS においても有意に延長を認め，有効性の高い治療レジメンと考えられた。上述した ECHELON-1 と異なり，この ECHELON-2 においては，BV（実薬）
とプラセボ
（偽
薬）
の二重盲検であるため，有効性の評価においてバイアスがより入りにくい設定であり，そのデータの信頼性は高い。
また毒性のプロファイルにおいても，当初懸念された末梢神経障害や感染症のリスクについても BV ＋
CHP 群での増加は認められておらず，安全性も担保されたものと考えられた。

AITL に対する BV ＋ CHP の有用性は示されておらず，
現時点で非 ALCL における治療効果は確定的ではない。

Ⅲ．未治療進行期濾胞性リンパ腫：GALLIUM 試験
1．背景
濾胞性リンパ腫（FL）は，非ホジキンリンパ腫全体の 10～20％を占める代表的なインドレント（低悪性度）
B 細胞リンパ腫で，病理組織学的に Grade 1, 2, 3a, 3bに分類される。進行期 FL の Grade 1～3a では，低腫瘍量であれば無治療経過観察（watchful waiting）
を行い，GELF 基準による高腫瘍量の指標を満たせば化学療法を開始する 10）。一方，FL の Grade 3b はアグレッシブ（中・高悪性度）
リンパ腫として治療される。進行期高腫瘍量の FL の標準治療には，これまで抗 CD20 モノ
クローナル抗体であるリツキシマブ併用化学療法（R-CHOP，RB，あるいは R-CVP）が推奨されてきた。
また進行期高腫瘍量の FL を対象とし，初回治療（R-CHOP あるいは R-CVP）
で効果が得られた場合，リツキシマブ単剤による維持療法を 2 年間継続する群と，維持療法なし（対照）
群をランダム化比較した PRIMA
試 験 が 施 行 さ れ，9 年 フ ォロ ーア ップ の 報 告 で は，
mPFS は維持療法群 10.5 年で，対照群 4.1 年に比べ有意な延長を得たが，OS に差はなかった 11,12）。
またオビヌツズマブは，糖鎖改変型タイプⅡ抗CD20 モノクローナル抗体で，リツキシマブよりも補体依存性細胞傷害（CDC）
活性は低いが，抗体依存性細胞傷害（ADCC）
活性と貪食作用が高く，B 細胞の抗腫瘍効果に優れているとされる。これまでリツキシマブ
抵抗性のインドレントリンパ腫に対して，オビヌツズ
マブ＋ベンダムスチン併用療法とベンダムスチン単独療法を比較した第Ⅲ相試験（GADOLIN 試験）が行われ，
オビヌツズマブ併用ベンダムスチン療法群の PFS お
よび OS が有意に延長されたことが示された（mPFS
13，14）
未到達 vs. 14.9 カ月）。
2．方法
上記の背景をもとに，未治療進行期高腫瘍量の FLを対象とし，オビヌツズマブ併用化学療法＋オビヌツ
ズマブ維持療法（2 年間）vs. リツキシマブ併用化学療法＋リツキシマブ維持療法（2 年間）
を比較した非盲検
ランダム化第Ⅲ相試験（GULLIUM 試験）が実施された特集：がん薬物療法 Update35（表１）15，16）。対象は 18 歳以上，かつ ECOG PS 0～2 で，背景因子が異なるなど，交絡因子による影響がある可

病理組織学的に Grade 1～3a と診断され，GELF 基準

能性があり（具体的にはベンダムスチン併用例に高齢により高腫瘍量と判断された未治療進行期（Stage Ⅲ，

者の比率が高い傾向があるなど），感染症発症リスク

Ⅳ，最大 7 cm 以上の病変をもつ Stage Ⅱ）の FL 患者を含む今後の追加解析が期待される。

で，オビヌツズマブ併用療法群（以下，オビヌツズマ

おブ群と略す）
またはリツキシマブ併用療法群（以下，リツキシマブ群と略す）に 1：1 にランダムに割り付けら

わ

り

に

未治療悪性リンパ腫の新しい治療選択肢を検証した，

れ た。 併 用 化 学 療 法 は 両 群 と も ベ ン ダ ム ス チ ン，大規模ランダム化比較試験に焦点を当て，その臨床試

CHOP あるいは CVP とし，施設ごとに併用化学療法

験デザインおよび結果を概説した。今後，分子標的治が事前に規定され，同一レジメンで治療された。部分

療薬を含む新しい治療レジメンの開発が期待されてい奏効以上の効果が得られた症例に，オビヌツズマブあるが，関連する有害事象も変化してきていることに留

るいはリツキシマブ単独の維持療法を 2 年間継続した。

意する必要がある。より安全で有効性の高い標準治療

主要評価項目は PFS と設定され，病勢の進行，再発，の確立には，新規分子標的治療薬の
“育薬”
が重要であ

いかなる理由による死亡が PFS のイベントと定義さり，実診療で得られたクリニカルクエスチョンをベーれた。

スとし，よくデザインされた臨床試験の実施が求めら

3．結果
観察期間中央値 34.5 カ月における 3 年後の推定
PFS は，オビヌツズマブ群 80.0％，リツキシマブ群
73.3％で，統計学的有意にオビヌツズマブ群が優れていた（HR：0.66, 95%CI：0.51 ～0.85, p ＝ 0.001）。3 年
OS は オ ビ ヌ ツ ズ マ ブ 群 94.0 ％， リ ツ キ シ マ ブ 群
92.1％（HR：0.75, 95%CI：0.49～1.17, p ＝ 0.21）
で，有意差はなかった。また，全奏効割合はそれぞれ 88.5％，
86.9％であった。有害事象は軽症を含めると輸注時関連反応が最多で，オビヌツズマブ群 59.0％，リツキシ
マブ群 48.9％であった。なお重篤な有害事象をオビヌ
ツズマブ群で多く認め（74.6％ vs. 67.8％），併用化学療法時には好中球減少が最多であった（37.1％ vs. 34.0％）。
併用化学療法に比べ維持療法中の有害事象は少なかったが，重篤な肺炎（2.4％ vs. 3.0％）を生じた。両群ともに，ベンダムスチン併用例では，重篤な感染症や二次発がんの発生が多い傾向を認めた。

れている。

4．コメント進行期 FL の初回治療として，オビヌツズマブ併用
化学療法はリツキシマブ併用化学療法と比較し，統計学的有意に PFS の延長を認め，新たな治療選択肢のひとつと考えられた。重篤な有害事象はオビヌツズマ
ブ群で多く，特に維持療法中の感染症関連死亡が多い
可能性が報告された。最近，高齢者におけるベンダム
スチン治療後の感染症リスク，特にニューモシスチス
肺炎，サイトメガロウイルス肺炎の発症に注意すべきとの報告 17）があり，ベンダムスチンによる CD4 リン
パ球抑制作用が関連していることが示唆される。また
本試験は，併用した化学療法レジメン間の比較を目的としたものではないため，化学療法サブグループ間で

利

益

相

反

筆者は，中外製薬株式会社より，講演料および奨学寄附金を受けている。

文

献1）Swerdlow SH, et al：The 2016 revision of the World HealthOrganization classification of lymphoid neoplasms. Blood
2016；127：2375-2390.
2）Younes A, et al：Brentuximab vedotin combined withABVD or AVD for patients with newly diagnosed Hodgkin's
lymphoma: a phase 1, open-label, dose-escalation study.
Lancet Oncol 2013；14：1348-1356.
3）Connors JM, et al：Five-year follow-up of brentuximab
vedotin combined with ABVD or AVD for advanced-stage
classical Hodgkin lymphoma. Blood 2017；130：1375-1377.
4）Connors JM, et al：Brentuximab vedotin with chemotherapy
for stage Ⅲ or Ⅳ Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med
2018；378：331-344.
5）Straus DJ, et al : Brentuximab vedotin with chemotherapy
for stage III/IV classical Hodgkin lymphoma: 3-year updateof the ECHELON-1 study. Blood 2020；135：735-742.
6）Au WY, et al : Clinicopathologic features and treatment
outcome of mature T-cell and natural killer-cell lymphomas
diagnosed according to the World Health Organization
classification scheme: a single center experience of 10 years.
Ann Oncol 2005；16：206-214.
7）Fanale MA, et al : Brentuximab vedotin in the front-line
treatment of patients with CD30 + peripheral T-cell
lymphomas: results of a phase I study. J Clin Oncol 2014；
32：3137-3143.
8）Fanale MA, et al : Five-year outcomes for frontline
brentuximab vedotin with CHP for CD30-expressing
peripheral T-cell lymphomas. Blood 2018；131：2120-2124.
9）Horwitz S, et al : Brentuximab vedotin with chemotherapy
for CD30-positive peripheral T-cell lymphoma (ECHELON-2)：

36

現代医学 67 巻 2 号

a global, double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet
2019；393：229-240.
10）Solal-Celigny P, et al : Doxorubicin-containing regimen withor without interferon alfa-2b for advanced follicularlymphomas: final analysis of survival and toxicity in theGroupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires 86 Trial. J Clin
Oncol 1998；16：2332-2338.
11）Salles G, et al : Rituximab maintenance for 2 years inpatients with high tumour burden follicular lymphoma
responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA)：aphase 3, randomised controlled trial. Lancet 2011；377：
42-51.
12）Bachy E, et al : Sustained progression-free survival benefit ofrituximab maintenance in patients with follicular lymphoma:
long-term results of the PRIMA study. J Clin Oncol 2019；37：2815-2824.
13）Sehn LH, et al : Obinutuzumab plus bendamustine versus
bendamustine monotherapy in patients with rituximabrefractory indolent non-Hodgkin lymphoma (GADOLIN)：a

令和 2 年 12 月（2020）

randomised, controlled, open-label, multicentre, phase 3 trial.
Lancet Oncol 2016；17：1081-1093.
14）Cheson BD, et al : Overall survival benefit in patients withrituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma who
received obinutuzumab plus bendamustine induction andobinutuzumab maintenance in the GADOLIN study. J Clin
Oncol 2018；36：2259-2266.
15）Marcus R, et al : Obinutuzumab for the first-line treatmentof follicular lymphoma. N Engl J Med 2017；377：13311344.
16）Hiddemann W, et al : Immunochemotherapy withobinutuzumab or rituximab for previously untreatedfollicular lymphoma in the GALLIUM study：influence ofchemotherapy on efficacy and safety. J Clin Oncol 2018；36：2395-2404.
17）Fung M, et al : Increased risk of infectious complications inolder patients with indolent non-Hodgkin lymphoma exposed
to bendamustine. Clin Infect Dis 2019；68：247-255.

特集：がん薬物療法 Update

37

特集

がん免疫療法の展開と展望

赤 塚 美 樹＊内容

紹ように進化する過程を Schreiber らが「がん免疫編集介説」3）としてまとめた。すなわち，遺伝子変異の結果がんに対する免疫療法は免疫チェックポイント阻として免疫原性が高くなった変異細胞は免疫系から攻害薬の登場で大きく変化した。しかし周知のように，撃を受けて排除されている（排除相）が，免疫原性の低効果は一部の患者に限られており，有効な対象を見出

いがん細胞が選択されることで排除を免れ生存（平衡すためのバイオマーカーの探索とともに，耐性機序解相）
するようになり，やがて免疫抑制機構を獲得して明や併用療法の研究が現在精力的に成されている。さ

宿主の免疫監視から逃避し増殖（逃避相）することで，らに次世代シーケンサーの登場や抗原エピトープ予進行してがんとして発症する。この排除相の過程は

測アルゴリズムの進歩により，ネオ抗原を標的とした2013 年に Chen ら 4）によって「がん免疫サイクル」とし

がんの個別化医療も視野に入ってきた。また対象は限て提唱された（図１）。

定されるものの，遺伝子改変 T 細胞を用いた養子免
疫細胞治療も 2019 年に初めて国内で承認された。
本稿では新たな技術や治療法の紹介とともに，今後の展開について考察する。

は

じがん細胞の排除は複数のステップからなり，またこのサイクルが１周することで終了するわけではなく，がん細胞が傷害される過程で露出した抗原が，新たながん抗原（エピトープスプレッディングと呼ばれる）とめして次のサイクルを回しながら，より多くのがん細胞にを排除する。このステップのどこにおいても，がん細1891 年に Coley が，腫瘍に丹毒菌を注射すると腫胞は免疫抑制機構獲得の標的となり得るし，多くの場

瘍が退縮する現象を観察し，炎症や免疫が，がんの治合，複数のステップに傷害が認められる。これが最新

1）療に応用しうることを初めて報告した 。1967 年には，の免疫療法をもってしても奏効率が 30％を超えられ自己の細胞が変異したがん細胞も異物と同様に排除ない原因のひとつであり，複合免疫療法の開発や免疫し生体を防御するという「がん免疫監視説」が Burnet

療法が，有効な患者集団を特定する新たなバイオマー2）により提唱 され，この免疫からがん細胞が逃避するカーとして求められている理由でもあると言える。
本稿ではこれらの背景をふまえ，開発が進む新たな免疫療法の現状および今後の展望について述べて

Key words
遺伝子改変 T 細胞，腫瘍遺伝子変異量，ネオアンチゲン，
CAR-T 細胞＊

Yoshiki Akatsuka：名古屋大学大学院医学系研究科・分子細胞
免疫学

みたい。

現代医学 67 巻 2 号

38

がん組織

令和 2 年 12 月（2020）

がん免疫サイクル

免疫逃避の機序

逃避への対処法

樹状細胞が，がん抗

非免疫源性細胞死

化学療法，放射線治原を取り込む療， ク ラ イ オ セ ラ
ピー

輸入リンパ管樹状細胞が成熟しつ樹状細胞の成熟阻

アジュバント（TLR

つ所属リンパ節へ移害，リンパ管の破壊

ア ゴ ニ ス ト）GM-

動する

所属リンパ節

血管

がん組織

CSF

成熟樹状細胞がナ

未成熟樹状細胞によ抗 CTLA-4 抗 体，

イ ーブ T 細 胞 を 刺る不完全な T 細胞

IL-2，OX40/CD

激・増殖の活性化，Treg

137 刺激抗体

活性化した T リン

異常腫瘍血管の血行

抗 VEGF 抗体

パ球が血流を通じて

不良，リンパ球の遊がん組織へ移動走の阻害

T 細胞が，がん組織

T 細胞侵入・活性化，抗 PD-1/PD-L1 抗に侵入し，がん細胞

機能発揮・生存に不体，遺伝子改変 T 細を破壊，遊離した抗利ながん微小環境

胞，IDO 阻 害 薬，

原を樹状細胞が取り（Treg，CAF，

CSF-1R 阻害薬

込む

TAM など）図１ がん免疫サイクルと免疫逃避に対する対処法
がん細胞から遊離した抗原が，マクロファージや未熟樹状細胞に取り込まれた後，成熟し，所属リンパ節で抗原特異的な T 細胞受容体をもつナイーブ T 細胞をプライミングし，増殖を促す。活性化した T 細胞は血流に入り，がん組織中へ遊走し，がん細胞を傷害する。そこでがん抗原の遊離が起こり，さらに新しいがん抗原に対する免疫反応が誘導される。がんは以上の各ステップを抑制・阻害し，免疫逃避を図る。
TLR：toll-like receptor，GM-CSF：granulocyte macrophage colony stimulating factor，CTLA-4：cytotoxic
T-lymphocyte antigen-4，CD137：tumor necrosis factor receptor superfamily member 9，VEGF：vascular endothelial
growth factor，Treg：regulatory T-cell，CAF：cancer-associated fibroblast，TAM：tumor-associated macrophage，
PD-1：programmed cell death-1，PD-L1：PD-1 ligand，IDO：indoleamine 2,3-dioxygenase，CSF-1R：colony stimulating
factor-1 receptor，OX40：known as CD134 or tumor necrosis factor receptor superfamily member 4（文献 4 より筆者作成）

Ⅰ．各種免疫療法薬について
1．免疫チェックポイント阻害薬
世界で最初に臨床の場に登場した免疫チェックポイ
ント阻害薬（Immune checkpoint Inhibitor：ICI）
は，2011年 に 承 認 さ れ た 抗 CTLA-4（cytotoxic T-lymphocyteassociated protein4））抗体のイピリムマブであった。国内
で は 2014 年 に 承 認 さ れ た 抗 PD-1（programmed
death-1）抗体であるニボルマブに遅れ，2015 年に承認となった。その後，ペムブロリズマブ（抗 PD-1 抗体）が承認され，適応がん種も徐々に追加されているのは周知のとおりである。ただし 2 種類の抗 PD-1 抗体について，2019 年 9 月時点で病期を問わないのはメラ

ノーマのみで，その他のがん種は再発や根治切除不能時などが適応であり，first line は承認されていない。
大いに期待された ICI であったが，全体の有効性は20～30％と決して高くはなく，このため効果が期待できる患者集団を特定すべくバイオマーカーの検索が続けられている。
このうち PD-L1 は PD-1 のリガンドということで開発当初から注目されたが，抗体製剤ごとにがん組織の評価に用いる抗体が異なっており，臨床試験間での比較が困難という問題があった。そこで肺がんについて
国際共同比較が行われた結果，腫瘍の染色性は類似していたが，浸潤する免疫細胞の染色性は異なり，またカットオフ値の設定によって抗体間で評価が異なって特集：がん薬物療法 Update39いた 5）。むしろさらに大きな問題は，腫瘍の採取時期，イロット研究では，9 例にニボルマブが投与され，20原発巣と転移巣，同じ腫瘍内部ですら PD-L1 の発現

個の切除標本において 45％の病理学的奏効が得られた

が異なる

6, 7）

ことで，正確な判定には検体採取のタイほか，副作用は許容範囲内で，手術遅延はなかったと

ミングや複数箇所採取も考慮する必要がある。こうし

報告 13）された。一次治療における化学療法と ICI の併た腫瘍内もしくは原発巣と転移巣との形質の多様性は用については，進行期小細胞肺がんに対してカルボプ

8）tumor heterogeneity と呼ばれ，治療抵抗性の獲得やラチンと，エトポシドに PD-L1 抗体であるアテゾリズ

再発に大きくかかわっている。

マブを組み合わせた場合に，全生存期間と無増悪生存

ところで米国では，ニボルマブとペムブロリズマブ

期間が有意に延長したと報告 14）されている。

の適応疾患として，組織型を超えて 13 種類のがん化

これ以外にも，ICI と化学療法を組み込むような複学療法後に増悪した進行・再発，ないしは他に治療法

数の臨床試験がさまざまながん種において実施中であのない MSI（microsatellite instability：マイクロサテ

り，その結果が待たれる。上述した内容には国内未承ライト不安定性）-high がんが承認された（本稿執筆時認の投与法が含まれているが，治療早期での ICI 投与

点では，国内ではペムブロリズマブのみが MSI-highで有効例が増える可能性がある。

がんに承認）。複数のペムブロリズマブの臨床試験のまとめによると，15 種類のがん化学療法後の合計 149（註）2020 年 10 月時点で，非小細胞肺がん，胃がん

9）

患者における全奏効割合は 39.6% と高率であった 。

などに対する化学療法併用での抗 PD-1 抗体の一次

実際，PD-L1 は MSI-high がんでは高発現するとの報

治療が，薬事承認に向けて申請中である。

告10）があり，高い有効性を裏づけている。MSI-high

がんはミスマッチ修復機能に欠損があり，多くの体細しかし他方で，ICI により免疫原性の高いネオアン

胞遺伝子変異をもっているため，これがエクソンに存

チゲンの消失が起こった結果，ICI 不応性の再発をき在する場合，翻訳されるタンパク質のアミノ酸置換がたすことが報告 15）されており，ICI による免疫編集で起こると，がん細胞にだけ存在する新たな抗原（ネオ耐性クローンが出現しうることに留意が必要である。

アンチゲン）となって，多くのがん特異的なエフェク

最後に，PD-1/PD-L1 抗体治療後の 10％前後の患者

ターT 細胞を誘導できると考えられている。なおネオで急速な病勢進行が認められることが知られていたが，アンチゲンの詳細については後述する。

腫瘍細胞の PD-L1 陽性の程度とは関連が認められず，

免疫療法は，完全切除後などの腫瘍量がきわめて少原因は不明であった 16）。西川らのグループは，同様

ない時期（アジュバント療法），あるいは初発時の術前の急速な病勢進行が認められた胃がん患者の腫瘍浸潤（ネオアジュバント療法）
や治療初期から併用した場合

リンパ球（tumor infiltrating lymphocyte：TIL）を解析のほうがより効果が期待できるのではないかという至し，そのような症例では FoxP3highCD45RA−CD4+T 細

極当然の考えがあった。ネオアンチゲン数が多く，も胞（エフェクター制御性 T 細胞に相当）
上に PD-1 が発ともと ICI の効果が高いがんであるⅢ期のメラノーマ現しており，これが PD-1 抗体で阻害された結果，エ患者に対して，手術前後に各 2 コースのイピリムマブ

フェクター制御性 T 細胞が逆に活性化され，抗腫瘍とニボルマブ併用ネオアジュバント療法と，術後 4免疫の抑制に至る機序を示した。ICI 治療はときに重コースのアジュバント療法が各 10 症例で比較された。

篤な免疫関連有害事象を伴うが，それ以外にこのよう前者の評価可能 9 例中７例
（78％）
において病理学的奏な負の側面の存在も理解しておく必要がある。

効を認め，その 7 例は観察期間中央値 25.6 カ月時点

2．免疫細胞療法
免疫細胞療法には，能動免疫を強化する樹状細胞ワ
クチンのような手法と，受動免疫療法として体外で拡大培養した NK 細胞や T 細胞を用いる養子細胞免疫療法がある。さらに後者には，サイトカイン等で活性化しただけの抗原非特異的細胞療法，がん抗原に特異的に反応する T 細胞を含む TIL 療法，既知の抗原特異性をもつ受容体を人工的に導入した遺伝子改変 T
細胞療法などがある。特に遺伝子改変 T 細胞療法
（図
２）は，抗原受容体以外にもさまざまな遺伝子を組みで再発はなかったが11），後者では観察期間中に 4 例の進行を認めた（症例が少なく有意差なし）11）。
また，未治療の進行期非小細胞肺がんで PD-L1 の発
現が 50％以上の症例においては，適用可能なキナーゼ
阻害薬のある遺伝子変異がない場合はペムブロリズマ
ブ単剤投与で全生存率・無増悪生存率ともに有意差をもって優っており 12），すでに「肺癌診療ガイドライン
2017 年版」
で推奨されている。さらに切除可能な未治
療非小細胞肺がんにおけるネオアジュバント療法のパ現代医学 67 巻 2 号

40

Tumor

pHLA

令和 2 年 12 月（2020）

APC

pHLA

Tumor

CD80

γε

εδ

外来性
TCR
αβ

TCR
αβ

TCR-T
細胞

内在性
TCR

Antigen

ζζ

scFv

CD28

ITAM
domainCD28（4-1BB，
OX40，etc）
CD3ζ

CAR-T
細胞

図２ 遺伝子改変 T 細胞の構造
T 細胞がもともと発現する T 細胞受容体（T-cell receptor：TCR）
コンプレックスの構造と，TCR 遺伝子改変 T 細胞（左端）
およびキメラ抗原受容体（chimeric antigen receptor：CAR）
遺伝子改変 T 細胞
（右端）の構造を示す。 TCR-T 細胞は，導入した TCR も内在する CD3 分子群
（γ，
δ，
ε，
ζ鎖）を利用して TCR コンプレックスを作る。 CAR の細胞外ドメ
インは抗体の軽鎖と重鎖をタンデムにつないだ構造（single chain variable fragment：scFv）
をしており，細胞内ドメイン
は T 細胞へシグナル伝達をするために，CD3 ζ鎖の一部と副刺激分子 CD28 の ITAM（immunoreceptor tyrosine-based
activation motif）の一部を使っている。CD28 以外に 4-1BB（CD137）
や OX40 の一部を使うこともある。TCR は HLA 分子に提示された抗原（pHLA）を認識するが，CAR は HLA に拘束されず，直接細胞表面上の抗原分子を認識する。

込んで機能の強化を図ることができる特長がある 17）。

カ月時点での無イベント生存率および全生存率はそれ（1）Chimeric antigen receptor 遺伝子改変 T 細胞

ぞれ 50％，76％で，再発は 22 例
（36％，うち 15 例で療法（CAR-T 細胞療法）は残存白血病細胞から CD19 抗原が消失）であった 19）。

2019 年 3 月に国内で最初の CAR-T 細胞が承認され，他方，グレード 3 以上の有害事象は 73％，サイトカ

注目を集めたのは記憶に新しい。CAR-T 細胞の多く

イン放出症候群は 77％，神経毒性は 40％であった 19）。

は抗体構造を抗原受容体とし，細胞内には T 細胞の一般的に，再発または難治性の急性リンパ芽球性白副刺激分子である CD28 もしくは CD137 と，T 細胞血病の予後はきわめて不良であり，12 カ月時点での受容体構成分子である CD3ζのシグナルドメインを50％の無イベント生存率には目を見張るものがある。

組み合わせた構造をもつため，活性化後は T 細胞が

ただし，サイトカイン放出症候群を中心とした重篤な細胞傷害活性と同時に，増殖やメモリー細胞化などの合併症の割合が高く，全身管理がきわめて重要であり，機能を発揮する。抗体は反復投与を要するが，CAR-T

また治療後の効果不良や再発（40％）の原因の多くが細胞は体内で増殖できるため単回投与で十分なことがCD19 抗原の喪失にあることは，将来的には複数の抗多く，また抗原発現量の少ない腫瘍細胞にも効果が期

原を同時に標的にする必要があることを示唆している。

待できる

18）

ことが大きな特長である。

同様の急性リンパ芽球性白血病患者 53 例を対象と今回承認されたチサゲンレクロイセルの適応疾患は，し，CD19 CAR-T 療法後に長期寛解を維持する 45 症

再発または難治性の CD19 陽性の B 細胞性急性リン例がもつバイオマーカーが解析されている 21）。治療

パ芽球性白血病，および再発または難治性の CD19 陽

後にフローサイトメトリー法で残存白血病が陰性化

性のびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫である。承認した症例の無イベント生存中央値は 7.6 カ月，陰性化の根拠となった 2 つの国際第Ⅱ相治験19, 20）のうち，急しなかった症例では 0.8 カ月で，再発は 22 例
（49％）

性リンパ芽球性白血病に対する報告によると，参加しであった。CAR-T 細胞治療後にさらに同種造血細胞

た 92 例のうち 75 例が実際に CAR-T 細胞の投与に至っ移植を受けた症例（18 例）のハザード比は 0.39 であり，た
（うち 8 例は寛解後にさらに同種造血細胞移植を受CAR-T 細胞療法単独では長期寛解を維持するには不けた）
が，その後 3 カ月以内の完全奏効率は 81％，12十分である可能性が示された。

特集：がん薬物療法 Update41

CD19 に加えて，同じく B 細胞抗原である CD22 にて少ないものの，TCR-T 細胞療法のよい治療対象と対する CAR も搭載された dual CAR-T 細胞や，そのなった。奏効率および 3 年全生存率はそれぞれ 60％，

他さまざまな改良が加えられており，今後再発率は低38％と高い 31）が，滑膜細胞肉腫で奏効率が高い理由下していく可能性もあるが，CAR-T 細胞治療後に少（HLA 抗原ロスの頻度，がん微小環境の免疫抑制性ななからず同種造血幹細胞移植が引き続き行われている

ど）については十分解明されていない。

ことを考慮すると，CAR-T 細胞療法は同種造血幹細MART-1 や NY-ESO-1 以外では，gp100（メラノーマ），

胞移植の機会さえなかった症例に，その機会を与えてp53（さまざまながん種），MAGE-A3（メラノーマ，食いる（ブリッジング）
ことは事実である。

道がんなど），CEA（大腸がん），WT-1（白血病，骨髄誌面の都合で詳細は割愛するが，B 細胞性腫瘍以外に，米国食品医薬品局（FDA）がオーファンドラッグ

異形成症候群）などが TCR-T 細胞療法の標的抗原として検討されている。

指定をした CAR-T 細胞療法には，再発または難治性

TCR-T 細胞療法時の留意点として，CAR-T 細胞療

多発性骨髄腫を対象としたものがあり，B 細胞成熟抗法と同じようなサイトカイン放出症候群が起こり得る

原（B-cell maturation antigen：BCMA）
を標的としていほか，遺伝子導入した TCR α鎖・β鎖と，T 細胞にる。開発が進んでいるもののひとつが bb2121 で，33内在する TCR α鎖・β鎖との相互作用による新たな例を対象とした第 I 相試験において，客観的奏効率は抗原特異性の獲得や，導入 TCR の発現不良などがあり，85%，うち 15 例（45%）が完全奏効に達したが，6 例

これを克服するためにさまざまな工夫が成されている。

（40％）
は再発，無増悪生存期間の中央値は 11.8 カ月と各技術の詳細は述べないが，根本的な解決法として，報告されている22）。

がんペプチドを提示する HLA 分子を認識するような上述したがん種以外に対し，近い将来承認が見込ま抗体を作成し，CAR-T 細胞として治療する試みが，れる CAR-T 細胞は，まだない状況にある。強力な抗三重大学のグループで開発されている 32）。

腫瘍作用ゆえ，症例数が圧倒的に多い固形がんへの開（3）腫瘍浸潤リンパ球
（TIL）
療法

発が期待されるところである。しかし，がん抗原の多TIL 療法の歴史は長く，TCR-T 細胞療法が開発さ

くは自己抗原の過剰発現であり，それを標的とした場

れてからはそれに取って代わられた印象もあるが，ク合，CAR-T 細胞が正常細胞も傷害（On-target 効果）
すローン化した TCR で単一の抗原を標的とする場合のるリスクが高い。また ICI の項で述べたように，血液リスク，すなわちその抗原が喪失してしまえば無効に

がんのような liquid cancer に較べ，固形がんの場合はなるリスクは，CAR-T 細胞療法とも共通する大きな

がん微小環境がきわめて免疫抑制的であるため，期待問題である。その点，ポリクローナルな集団である

された効果が出ない場合が多く，サイトカインや抗体

TIL は，HLA 発現喪失による免疫逃避でがん抗原が遺伝子を搭載した腫瘍溶解性ウイルス

23, 24）などとの併一括して消失するような事態が発生しない限り，効果

用療法，がん微小環境に抵抗性を示す遺伝子改変を施が期待できるはずである。ただし，TIL はどのがん種した CAR-T 細胞

25, 26）などが開発されつつある。

でも効率よく誘導できるわけではなく，ほとんどの成（2）T-cell receptor（TCR）
遺伝子改変 T 細胞療法

功例はメラノーマであった 33）。これは腫瘍内の遺伝（TCR-T 細胞療法）

子変異量（tumor mutation burden：TMB）
が全がん種

2006 年に Rosenberg のグループが，メラノーマのの中で一番多く 34），それにより HLA で提示されるネ

TIL より分離した T 細胞クローンから得た MART-1

オアンチゲン量が多いことが影響していると考えられ

抗原反応性 TCR 遺伝子を導入した患者 T 細胞を用いている。しかし，次に TMB が多い非小細胞性肺がん

27）は，抗 PD-1/PD-L1 抗体などの ICI が有効ながん種でさまざまながん細胞が cancer-testis（CT）抗原と呼ばあるが，TIL の誘導は困難である。これには上皮系のれる複数の抗原遺伝子を異所性発現しているが，そのがんでは免疫抑制的な間質が発達していることなど，中に現在注目を浴びている NY-ESO-1 と呼ばれるがん

さまざまな原因が指摘されている 33）。抗原性が強い

関連抗原がある 28）。国内外で，この NY-ESO-1 由来ペがんという観点では，ヒトパピローマウイルスや EB

プチドを認識する TCR を用いた TCR-T 細胞療法の（Epstein-Barr）ウイルスが関与するがん，また上述のて養子免疫療法を行い，30％の全奏効率を報告した

臨床試験が行われている。

28, 29）。NY-ESO-1 を発現する腫瘍を有する患者の頻度は 10～50％とされるが，滑膜細胞肉腫は 80％と非常に高く

30），症例数はきわめ

MSI-high のがんなどは TIL が誘導されやすい。
いずれにしても，これまで TIL 中にどのようながん特異的 T 細胞が含まれているか評価困難なことが

42

正常
組織

現代医学 67 巻 2 号

令和 2 年 12 月（2020）

全エクソームシーケンス

アミノ酸置換フレームシフト

RNA
シーケンス

発現程度

HLA 結合性

T 細胞反応
抗原性確認
・マルチマー染色・サイトカイン分泌TIL 培養末梢血単核球養子免疫療法ワクチン療法図３ ネオアンチゲンの同定方法と治療応用
まず，腫瘍組織および対照正常組織から DNA や RNA を抽出する。DNA を用いてエクソンをコードする領域について遺伝子変異（塩基置換によるアミノ酸置換，欠失や挿入に伴う翻訳の読み枠の変化）を検討する。すべてのエクソンが蛋白に翻訳されているとは限らないため，RNA シーケンスを併用して，実際に腫瘍で発現している遺伝子にフォーカスする。アミノ酸置換部分を含んだ 8～15 アミノ酸のペプチドが，患者のもつ HLA 分子に一定の親和性以上で結合するかスクリーニングし，ネオアン
チゲン候補ペプチドができる。ただ，コンピュータ上の推測はデータベースの量により確度が異なる
ため，実際は候補の一部しか細胞上の HLA に結合していないか，あるいは免疫原性に乏しく T 細胞に認識されない。このため患者の腫瘍浸潤リンパ球（tumor infiltrating lymphocyte：TIL）
や末梢血リン
パ球と候補ペプチドを反応させ，サイトカイン分泌を測定するか，ペプチドを組み込んだ HLA マル
チマー試薬を蛍光標識して，フローサイトメトリーで蛍光染色される細胞群の程度を検討し，バリデー
ションを行う。以上で反応性 T 細胞が同定できれば，そのペプチド配列をワクチンに使うか，T 細胞
から TCR 遺伝子を分離して，遺伝子改変 TCR-T 細胞として養子細胞免疫療法に用いる。

問題であったが，次世代シーケンス技術や付随するネHLA 分子に組み込んだ試薬を候補ペプチドの数に応

オアンチゲン発掘技術・検出試薬作成技術の発達が相じて個別に準備し，この試薬が結合する T 細胞が存まって，次に述べるような新たな TIL 療法やワクチン，

在するか，その場合は何％程度か等を検討する。免疫

遺伝子改変 T 細胞療法が開発されつつある。

原性の確認がとれれば，ネオアンチゲンペプチドを用

3．ネオアンチゲンを標的とした免疫療法
まずネオアンチゲンの同定方法について述べる（図3）。最初に腫瘍試料について全エクソームシーケン
スを行い，アミノ酸置換をきたすようなエクソン領域の変異部位を同定する。さらにRNAシーケンスを行って，実際にその変異部位をもつ遺伝子が発現しているか確認できれば，さらに絞り込みができる。次いで，
この変異部位を含む前後のアミノ酸配列が，患者のもつ HLA に良好な親和性で結合し提示されうるかをア
ルゴリズムで解析し，エピトープペプチドを推測する。
ここで推測された候補ペプチドはコンピュータ上の解析結果に過ぎないため，引き続き該当患者の T 細胞
（TIL 由来もしくは末梢血由来）への反応性を確認する必要がある。
具体的には，分離した T 細胞に候補ペプチドを添加してインターフェロンγなどのサイトカイン産生能を見るか，あるいは生化学手法で候補ペプチドをいたワクチン療法や，反応性 T 細胞の TCR 遺伝子を用いた TCR-T 細胞療法への展開が考えられる 35）。
しかし，多くのネオアンチゲンは各患者のがんにユニークなもので，症例間に共通して存在する抗原はほとんど存在しないため，ペプチドや試薬はオーダーメ
イドとなり，解析に必要な時間やコストがきわめて高額になることは想像に難くない。
Rammensee らのグループ 36）は，マルチオミックスを駆使して 16 例の肝細胞がん試料を解析し，平均 5,188
個のアミノ酸置換を伴う遺伝子変異を特定した。その中で，各患者の HLA 分子に結合しうるアミノ酸配列を前後に有するものが 244 個（4.7％），実際に mRNA
発現が確認できたものが 118 個（2.3％），蛋白レベルで発現が確認できたものが 23 個
（0.4％）であったが，細胞膜上の HLA に結合していたことが確認できたものはひとつもなかったと報告した。同グループはメラ
ノーマについても同様の解析を行ったが，平均 12,250

特集：がん薬物療法 Update

個のアミノ酸置換を伴う遺伝子変異のうち，実際にHLA に結合していたものは 3 個（0.02％）であった
最近ではイスラエルの Samuels らのグループ

36）

。

37）

が，

43

ている。本項では代表的なものを簡潔に述べる。
（1）PD-1/PD-L1/CTLA-4 以外の ICI
リガンドの結合により抑制的なシグナルを誘導する

メラノーマの解析において候補ペプチドの免疫原性のT 細胞側での免疫チェックポイント分子には，PD-1，

検証時に TIL を用いたほか，ネオアンチゲンのみな

CTLA-4 以外に，LAG-3（lymphocyte activation gene 3,

ら ず， が ん で 過 剰 発 現 す る 腫 瘍 関 連 抗 原（tumor-

CD223），TIM-3（T cell immunoglobulin and mucin-

associated antigen：TAA）
も同時に解析し，それぞれdomain containing-3, CD366），TIGIT（T cell Ig andの腫瘍免疫における意義を検討した。7 例のメラノー

ITIM domain, CD134），VISTA （V-domain Ig

マから得られた 16 個の腫瘍上に発現している HLA

suppressor of T cell activation）などがあるが，これら分分子からペプチドを剥離して質量分析法で解析したと子に対する阻害抗体の開発は，国内外で概ね第Ⅰ～Ⅱ

ころ，HLA クラスⅠ分子，クラスⅡ分子からそれぞ相までの進捗となっている。この中で開発が一番進ん

れ 30,496 種類，19,932 種類のペプチドが同定され，そでいるのは抗 LAG-3 抗体である。LAG-3 は抗原提示細のうち 511 種類，641 種類が変異のない TAA で，ネ

胞上の HLA クラスⅡ分子がリガンドであるが，このオアンチゲンは合計でわずか 5 種類であった。さらに経路を阻害することで，疲弊したエフェクターT 細胞

5 種類中，実際に TIL と反応したネオアンチゲンは 3の機能が強化される。メラノーマでは LAG-3 の発現と種類のみで，うちひとつは次世代シーケンサーデータ

PD-1 の発現が相関しており 38），2 つの分子を同時に阻から HLA 分子に結合しうると予測されていた。また，害することでシナジーが得られるとの期待から，第Ⅱ

TAA は 117 種類の異なった蛋白質由来であった

37）

。

～Ⅲ相試験
（ClinicalTrials 番号：NCT03470922）が海外

逆に次世代シーケンサーデータから予測された一部ので進行中である。

ネオアンチゲンに対する T 細胞が TIL 中に検出され（2）腫瘍溶解性ウイルスており，これはがん細胞がこれらのペプチドを HLA

腫瘍溶解性ウイルスは正常細胞では増殖せず，腫瘍分子に提示させない機構を獲得した結果として，HLA細胞の中でのみ複製できるように改変されたもので，

37）

ウイルスはがん細胞を溶解して周囲のがん細胞に感染

また，TIL は HLA 分子に結合していた一部の TAAを広げていく仕組みとなっている。国内ではヒト単純への反応性も示し，TIL はネオアンチゲンおよび疱疹ウイルス（HSV）-1 の弱毒化株である canerpaturev

TAA 双方に反応する T 細胞を含んでいることが示さ

や，遺伝子改変が加えられた HSV-1 である G47 Δ，れたが，抗腫瘍活性はネオアンチゲン反応性 T 細胞

アデノウイルス 5 型を改変した OBP-301，HSV-1 に顆結合ペプチドの中に検出されなかったと推測したを含む TIL のほうが高い傾向にあった

。

37）

。

粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）
遺伝

以上の所見は，ネオアンチゲンを標的とした個別化

子 を 挿 入 し た talimogene laherparepvec（米 国 で は治療のほうが高い抗腫瘍効果を期待できるが，TAA

FDA が世界に先駆けて承認済み）などがあり，それぞに対する反応も確実に抗腫瘍活性に寄与していること

れメラノーマ，膠芽腫，食道がんに対して臨床試験がを示唆している。さらなる技術革新で，ネオアンチゲ

行われている 39）。

ン特異的 T 細胞の濃縮や拡大培養が迅速に，かつリー

これらのウイルスは，多くの患者の血清中に中和抗ズナブルな価格でできるようになれば，固形がんの治体が存在し，全身投与では効果が期待しづらいため，

療 に 大 き な 変 革 が も た ら さ れ る で あ ろ う。 他 方，腫瘍への局所投与のみが承認されている。また，ウイ

TAA は患者間で共通する抗原となりうるため，そのルス単独投与と併用療法の臨床試験が国内外で行われ

TAA が発現しているがんであれば，短期間で TCR-Tており，うち canerpaturev はイピリムマブとの併用

細胞等の形で提供できる off-the-shelf の治療法となる

療法（NCT03153085）
が単独での成績を上回った結果 40）であろう。

をもとに，併用療法としての適応で国内製造販売承認

4．併用療法について
以上，さまざまな新しい治療のモダリティを述べてきたが，すでに単一の治療による限界が見えはじめたものもあり，多くの併用療法が検討されている。以下に述べるものは単独・単剤としても開発されているが，相乗効果が期待できるとして併用試験も多く実施され申請中（本稿執筆時点）
である。国外では麻疹ウイルス（子宮頸がん），ワクシニアウイルス（卵巣がん，腎がんなどの固形がん），レオウイルス（メラノーマ，膵がん）などが，PD-1/PD-L1 阻害薬やイピリムマブなどとの併用で臨床試験中である 41）。

44

現代医学 67 巻 2 号（3）がん微小環境構成細胞に対する治療
最近，マスサイトメーターと呼ばれる 40 種類程度
までの異なった抗体で細胞を染色する技術が普及し，多様な細胞を詳細なサブグループに分けて表示することが可能となった 42）。さらに単一細胞レベルでの
RNA 発現解析手法 43）も普及しはじめ，がん微小環境を構成するさまざまな細胞について，ICI 治療などの介入前後でどのような変化が起こるかが手に取るようにわかるようになった。Schreiber ら 44）は，マウスにメチルコラントレン誘発腫瘍を接種し，その後，抗PD-1 抗体 ± 抗 CTLA-4 抗体で治療を行って，腫瘍が縮小をはじめるタイミングで摘出し，上記の解析を行ったところ，腫瘍に浸潤するエフェクターCD4 陽性
T 細胞，制御性 T 細胞，マクロファージの割合に大きな変化を認めた。特にマクロファージについて経時的に観察したところ，治療群で腫瘍関連マクロファー
ジの減少と M1 マクロファージの増加を認めた 44）。このように，ICI は T 細胞抑制解除による腫瘍の破壊にとどまらず，がん微小環境も大きく変えていることがわかる。
また腫瘍関連マクロファージ以外にも，がん関連線
維芽細胞，骨髄由来抑制性細胞，制御性 T 細胞などが免疫抑制性の環境を作っている。介在する分子として，IDO（indoleamine 2,3-dioxgenase），IL（interleukin）-10，TGF（transforming growth factor）-β，PGE2（prostaglandin E2），アルギナーゼ，iNOS（inducible
nitric oxide synthase）などがある。特に経口 IDO 阻害
薬は第Ⅰ～Ⅱ相試験で注目を集めたが，ICI との併用効果は示されず，併用療法も慎重な検討が必要だと考えるきっかけとなった。経口以外の多くの IDO 阻害薬，
アルギナーゼ阻害薬，腫瘍関連マクロファージに高発現するコロニー刺激因子 -1 受容体阻害薬や抗体，基礎研究としてがん関連線維芽細胞に発現する FAP（fibroblast activation protein）を標的とする CAR-T 細胞 45）や，抗 FAP：CD3 二重特異性抗体を産生する腫瘍溶解性ウイルス 46）など，さまざまな検討が続けられている。

5．今後の展望Chen らによって提唱された「がん免疫サイクル」を見直せば，がんが抵抗性を獲得するために，いかに多くの攻略ポイントがあるかが明らかであり，それぞれのポイントに対して治療介入方法が検討されている（図１）。今後は TMB・ネオアンチゲンの多寡，がん微小環境のプロファイリング
（病理組織やマスサイト
メーターによる包括解析，RNA シーケンス，ドライ

令和 2 年 12 月（2020）

バー変異の有無），患者側の遺伝学的要因，マイクロバイオームなどを複合的に考慮するアルゴリズムが必要になるかと思われる。

利

益

相

反

筆者は，ブリストル・マイヤーズ スクイブ株式会社の寄付講座に所属し，共同研究費を受理しています。

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原著：名古屋市における 2020 年 2 月から同年 9 月の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の流行

47

原著

名古屋市における 2020 年 2 月から同年 9 月の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の流行
山 本 尚 範*長 谷 川 好 規 **

■内容紹介

石

川

薫 ***

関から公開，公表されてきたデータを基に，オックス
フォード大学の Our World in Data1），民間有志が立ち2020～2021 年冬期に予測される新型コロナウイル上げた愛知県 COVID19 情報：新型コロナウイルス感

ス感染症（COVID-19）大規模流行への備えの一助とな染症対策サイト（非公式）2）の情報も参考にして検討しることを目的に，公表されているデータを基に名古屋た。

市における 2020 年 2～9 月の COVID-19 流行の実態と，名古屋市の COVID-19 への対応を検証した。

■はじめに

現在も COVID-19 の流行は進行中であり，データは
日々刻々と更新されている。本稿の数値は 2020 年 9月 21 日の 24 時時点のものである。新規感染者数の推移などは，実数値に加えて，1 週間の７日移動平均（72020 年 1 月に中国・武漢で発生した SARS-CoV-2 にdays moving average，各図中では 7DMA と略す）でよる COVID-19 の流行はパンデミックに至り，いまや示した。人口 10 万対比感染者数などの算出にあたっ

地球上の全世界で人類への挑戦として猛威を振るってての都道府県人口は，総務省統計局による 2019 年 10いる。名古屋市も例外ではなく，2～5 月の第 1 波，7

月 1 日現在の人口推計値を用いた。名古屋市，各区の～9 月の第 2 波の COVID-19 の流行に晒された。2020

人口は名古屋市総務局企画部統計課の 2020 年 7 月 1～2021 年の冬期に，どれくらいの規模の COVID-19

日現在の人口推計値を用いた。

流行に名古屋市が晒されるのか予測は困難ではあるが，日ごとの感染者数には，報道発表日，PCR（含，抗これまでの名古屋市を襲った第 1 波，第 2 波の流行の

原検査）
検査陽性判定日，検体採取日などが用いられ実像，および名古屋市の COVID-19 対応を検証し，参ているが，本稿では PCR（含，抗原検査）検査陽性判考にすべき点，反省すべき点を抽出，冬期への備えの定日を用いた。発症日は公表された症例ごとに確認し一助としたい。

た。

■方法
厚生労働省，内閣官房，総務省，愛知県，名古屋市，東京都，大阪府，世界保健機関（WHO）などの公的機

名古屋市の 2020 年 9 月 21 日時点の累計感染者数は2,820 人，うち陽性判明時の無症候感染者が 235 人，
調査中など発症日不明が 207 人で，発症日に基づく流行曲線・エピカーブは 2,378 人の感染者で作成した。なお，名古屋市の COVID-19 流行の分析にあたっては，

Key words
COVID-19, アウトブレイク , 名古屋市
＊Takanori Yamamoto：名古屋大学医学部附属病院救急科 /救急・内科系集中治療部＊＊ 
Yoshinori Hasegawa：独立行政法人国立病院機構名古屋医療
センター
＊＊＊ 
Kaoru Ishikawa：後藤・太田・立岡法律事務所

便宜的に 5 月 31 日までを第 1 波，6 月 1 日以降を第 2波と区分して検証を行った。

■結果と考案
最初に，本邦の中で名古屋市の COVID-19 の流行がどれほどであったかを，東京都，沖縄県などと比較し，

現代医学 67 巻 2 号

48

令和 2 年 12 月（2020）

50
45
40

10

30

万対比新規感染者数

人口35

沖縄県人口10万対比感染者数（7DMA）
名古屋市人口10万対比感染者数（7DMA）
東京都人口10万対比感染者数（7DMA）
愛知県人口10万対比感染者数（7DMA）
全国人口10万対比新規感染者数（7DMA）

25
20
15
10
5
0
1月15日 2月15日 3月15日 4月15日 5月15日

6月15日 7月15日 8月15日

9月15日

図１ 人口 10 万対比 COVID-19 新規感染者数の推移（2020 年 1 月 15 日～9 月 21 日）

図 1 に示した。人口 10 万対比新規感染者数の推移でた名古屋市第一例目の高齢者に端を発し，スポーツジ

俯瞰すると，名古屋市の第 1 波は全国と比べても軽微

ムを介して拡大したクラスター（図中のクラスター1）に済んだが，第 2 波では，医療崩壊の危機に晒されたと，市内の高齢者福祉施設でのクラスター（図中のク

沖縄県にまでは至らなかったが，東京都を凌駕するほラスター2）
で構成される。この 2 つのクラスターにつどの規模の流行であったことが読み解ける。より身近いて，後日その制圧に関して，国立感染症研究所よりに名古屋市の COVID-19 の流行を捉えるために，第 2派遣されたクラスター班と，名古屋市保健所チームが波での 7～8 月の名古屋市各区の居住地ベースの累計

その成功を高らかに謳い上げている 3）。

感染者数を，人口 10 万対比で図２に示した。名古屋

全国の第 1 波と軌を一にする第２の峰は，全国レベ市において夜の接待を伴う飲食店が集中する中区は，

ルよりも軽微で終息に向かった。4 月 10 日に愛知県

東京都新宿区に匹敵する流行であった。

独自に発出された「緊急事態宣言」の効果か，あるいは本邦で COVID-19 が最初に確認されたのは 2020 年

別の要因が絡んだのかは推測の域を出ないが，あまり

1 月 15 日の武漢からの帰国者で，愛知県では 1 月 26

指摘されていないひとつの事実を表１に示した。名古日に，武漢からの中国人観光客（発症日 1 月 23 日）が屋市を含む愛知県での帰国者・接触者相談センターか初めて COVID-19 の感染者と診断された。名古屋市のら帰国者・接触者外来受診に到達する道はきわめて狭最初の感染者の確認は 2 月 14 日で，米国ハワイ州のく，多くの軽症感染者が見逃された可能性は否定でき観光から帰国した 60 歳代男性であった（発症日 2 月 8ない。この傾向は現在に至るも大きくは変化していな

日，後述する第 1 波の第 1 峰のインデックス・ケース）。

い。なお，山梨県は人口当たりの帰国者・接触者外来

図３は名古屋市における 2 月 8 日から 9 月 21 日に至受診数が全国第一位で，COVID-19 感染疑いの県民にる COVID-19 の流行の全容である。第 1 波と 2 波では，医療の門戸が広い県である。

その規模と感染流行の実像が異なるため，まずは第 1
波について検証する。

図５に，名古屋市における 7 月中旬からの規模の大
きい第 2 波 COVID-19 流行の実像を示した。発端のイ

図４に，名古屋市の第 1 波の新規感染者数の推移を

ンデックス・ケースは，東京都の劇場で感染したと推

クラスターもわかるように示した。全国と比べて 2 つ測される 30 歳代女性，東京都に滞在歴のある 50 歳代の峰があるのが特徴的である。2 月中旬から 3 月中旬

男性，経路不明の 20 歳代男性の 2 人，20 歳代女性のに観察された第 1 の峰は，前記のハワイ州から帰国し

1 人，以上の合計 5 人により夜の繁華街の飲食店を介原著：名古屋市における 2020 年 2 月から同年 9 月の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の流行

39

全国
沖縄県
東京都
文京区
新宿区
名古屋市を除く愛知県
名古屋市
天白区
名東区
緑区
瑞穂区
守山区
南区
港区
熱田区
昭和区
北区
千種区
中川区
西区
中村区
東区
中区

138
105
117

528

36

96
40
50
54
66
67
67
70
71
79
81
85
86
104
110

0

100

49

186

200

300

553
400

500

600

人口10万対累計感染者数
図２ 名
 古屋市各区居住地ベースでの 2020 年 7 月 1 日～8 月 31 日のCOVID-19 累計感染者数（人口 10 万対比）

140
120

陽性判明診断確定
陽性判明診断確定（7DMA）

100
新規感染者数

80
60
40
20
0
2月8日

3月8日

4月8日

5月8日

6月8日

7月8日

8月8日

9月8日

図３ 名古屋市の COVID-19 新規感染者数（PCR 陽性判明・診断確定）の推移（2020 年 2 月 8 日～9 月 21 日）

した 5 つのクラスターが形成され（図中のクラスター7

あるいはそれ以上だったのを尻目に，名古屋市は 2～～11），クラスター追跡だけでは対応できない大規模

4 日ときわめて優れた実績であった。しかし第 2 波では，な感染流行に至った。

それまでの PCR 検査体制が感染規模に対応できず，

第 1 波で成功したようには対応できなくなった証左

名古屋市の発症から診断までに要する日数は延長し，のひとつを図６に示した。第 1 波で，全国，東京都，

7 日に近づいた。なお，全国と東京都のデータは国立

大阪府の発症から診断までに要する平均日数は 7 日，

感染症研究所から第 3 回新型コロナウイルス感染症対現代医学 67 巻 2 号

50

令和 2 年 12 月（2020）1210
新規 感 染 者 数

8
6
4
2

その他

クラスター1クラスター2クラスター3クラスター4クラスター5クラスター6

陽性判明診断確定（7DMA)

日
5月
30

日
5月
23

日
5月
16

5月
9日

5月
2日

日
4月
25

4月
18

日

日
4月
11

日

4月
4日

日

日

3月
28

3月
21

3月
14

3月
7日

日
2月
29

日
2月
22

日
2月
15

2月
8日

0

図４ 名
 古屋市の第 1 波（2020 年 2 月 8 日～5 月 31 日）の COVID-19 新規感染者数（PCR 陽性判明・診断確定）の推移
クラスター感染者を色分けて表示した。

表１ 2
 020 年 2 月 1 日～5 月 31 日期間の人口 10 万対比での症状電話累計相談件数，外来累計受診件数，PCR 検査累計実施数および
COVID-19 累計感染者数
2 月 1 日～5 月 31 日

帰国者・接触者相談センター・症状に関する累計相談件数

帰国者・接触者外来累計受診数（電話相談から受診できた割合％）PCR 検査累計実施数（電話相談から検査できた割合％）

累計感染者数

東京都

817

102（12％）87（11％）

38

山梨県

1,930

407（21％）379（20％）

8

大阪府

978

157（16％）137（14％）

20

愛知県

543

63（12％）

57（11％）

7

全国

879

111（13％）96（11％）

13（人口 10 万対比）

策アドバイザリーボード（2020 年 7 月 14 日）で提出さている。

れたもの，大阪府のデータは大阪府が公表している

図８は，名古屋市が 8 月 10 日より公表を始めた

個々の感染者属性のエクセル・データから算出した。

PCR 検査の内訳の推移である。保健所，PCR 検査所（ド

図７は，名古屋市の PCR（含，抗原検査）検査人数

ライブスルー），診療所で採取された PCR 検体は民間と陽性率の推移である。第 2 波が急拡大した 7 月下旬

検査機関に，医療機関で採取された検体は名古屋市衛から 8 月上旬には陽性率が 40％に迫る異様な状態と生研究所，採取医療機関，民間検査機関に振り分けらなり，対応が困難になった 2 つ目の証左とも言える。

れて検査に供されている。診療所での検体採取が大い名古屋市は，PCR 検査体制の立て直しプランを第 7に貢献している。未だに名古屋市の帰国者・接触者外回名古屋市新型コロナウイルス感染症対策本部会議

来施設の公表が行われていない中，唾液による PCR（2020 年 8 月 6 日）で策定し，目標値も公開している。

検体を採取する診療所施設名が名古屋市ホームページ

その効果か，8 月中旬からは PCR 検査数が 1 日 400

上に 8 月 26 日に公開され，診療所の諸先生の医師と人ほどに増加し，陽性率も 5％前後で落ち着くに至っしての使命感に感嘆を禁じ得ない。なお付言するが，

原著：名古屋市における 2020 年 2 月から同年 9 月の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の流行

140
120

その他
クラスター11クラスター10100

クラスター9

新規感染者数クラスター880

クラスター7
陽性判明診断確定（7DMA）

60
40
20
0
6月1日 6月8日 6月15日 6月22日 6月29日 7月6日 7月13日 7月20日 7月27日 8月3日

図５ 名
 古屋市の第 2 波（2020 年 6 月 1 日～9 月 21 日）における感染流行拡大期の COVID-19 新規感染者数（PCR 陽性判明・診断確定）の推移
クラスター感染者を色分けて表示した。

16
14
発症から診断までに要した日数

12

全国
名古屋市
東京都
大阪府

10
8
6
4
2
0

図６ 発症日から診断日までに要した日数の平均値の推移（2020 年）7 月以降の東京都，全国のデータは公表されていない。5 月中旬から 6 月中旬の名古屋市，大阪府の新規感染者は 5 名 /週以下と少なく欠損値扱いとした。

51

現代医学 67 巻 2 号

52

令和 2 年 12 月（2020）

600

60

500

検査実施人数（7DMA）

50

陽性率（７DMA）
40

300

30

陽性率

検査実施人数

400

（％）
200

20

100

10

0

0

2月8日

3月8日

4月8日

5月8日

6月8日

7月8日

8月8日

9月8日

図７ 名古屋市の PCR 検査（含，抗原検査）
人数と陽性率の推移（2020 年 2 月 8 日～9 月 21 日）

700

衛生研究所

医療機関等

保健所

PCR検査所

診療所

PCR検査人数

600
500
400
300
200
100

8月

10
日
8月
12
日
8月
14
日
8月
16
日
8月
18
日
8月
20
日
8月
22
日
8月
24
日
8月
26
日
8月
28
日
8月
30
日
9月
1日
9月
3日
9月
5日
9月
7日
9月
9日
9月
11
日
9月
13
日
9月
15
日
9月
17
日
9月
19
日

0

図８ 名
 古屋市の PCR 検査（含，抗原検査）の検査実施，検体採取機関の内訳の推移（2020 年 8 月 10 日
～9 月 21 日）
診療所，PCR 検査所（ドライブスルー），保健所は検体採取のみで，検体はすべて民間検査機関で検査実施。
医療機関等は検体採取し，一部は名古屋市衛生研究所，当該医療機関，民間検査機関で検査実施。名古屋市
衛生研究所は検査実施のみ。

原著：名古屋市における 2020 年 2 月から同年 9 月の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の流行

計画（8月6日）

目標達成

目標非達成

【検体採取】
200件→876件【PCR検査等】
433件→876件

医療機関（帰国者・接触者外来等）

名古屋市衛生研究所

既存ルート
新規ルート

170件→220件＋α
保健所（帰国者・接触者相談センター）

患者
かかりつけ医53

232件/日63件/日80件→180件

保健所（市内複数カ所）

医療機関

0件→最大320件（クラスター対応等） 75件/日

323件→323件＋α

名古屋PCR検査所（ドライブスルー方式）

民間検査機関30件→36件

30件→36件＋α

14件/日

診療所
（唾液によるPCR検査）

169件/日ーα

一部外注α
162件/日+α

愛知県衛生研究所
0件→＋α

73件/日

0件→300件

394件/日実績（9月21日時点）

図９ 名古屋市の PCR 検査体制強化プラン（2020 年 8 月 6 日策定）と 9 月 21 日時点の実績
計画目標を達成しているのは，検体採取場所として保健所，診療所が立ち上げられたこと，医療機関の検体採取が微増したこと，検査実施で民間検査機関が著増したこと，以上３点である。

第1波（2月14日〜5月31日）

n=277

第2波
（6月1日〜9月21日）

n=2,543
0

20

40

60

80

10歳未満 10歳代

20歳代

30歳代

50歳代

70歳代

80歳以上

60歳代

100（％）
40歳代

図 10 名 古屋市の第 1 波と第 2 波の COVID-19 感染者の年齢階級分布（2020 年）8 月 6 日の名古屋市 PCR 検査強化プランの目標値は第 1 波，第 2 波の感染者の年齢構成を示した。小児，

未だほとんど達成されていないため，冬期に向け，早若年者は COVID-19 に感染しても無症候，軽症が多く，急な目標達成が望まれる。図９に策定された目標値と，楽観視する向きも一部にみられる。しかし感染の規模

9 月 21 日時点の実績値を示した。

は大きく，リスクの高い高齢者への感染の浸透は確実

名古屋市の第 2 波は，その発端，契機より 20 歳代に進行している。ちなみに，70 歳代以上の感染者のを主とする若年者優位の感染流行である。図 10 には

絶対数は第 1 波で 70 人，第 2 波で 334 人と，第 2 波現代医学 67 巻 2 号

54

令和 2 年 12 月（2020）40
10歳未満（７DMA）
10歳代（７DMA）
20歳代（７DMA）
30歳代（７DMA）
40歳代（７DMA）
50歳代（７DMA）
60歳代（７DMA）
70歳代（７DMA）
80歳以上（７DMA）

3530

新規感染者数

25
20
15
10
5
0

7月1日 7月8日 7月15日 7月22日 7月29日 8月5日 8月12日 8月19日 8月26日 9月2日 9月9日 9月16日
図 11 名 古屋市の第 2 波における年齢階級別の発症日ベースの流行曲線エピカーブ（2020 年 7 月 1 日～9 月
21 日）

12

8

医療・福祉施設/陽性判明（7DMA）
医療・福祉施設/発症（7DMA）
名古屋市/陽性判明診断確定（7DMA）
名古屋市/発症（7DMA）

100
80

6

60

4

40

2

20

0
2月8日

新規感染者数

医療・福祉施設関連新規感染者数

10

120

0
3月8日

4月8日

5月8日

6月8日

7月8日

8月8日

9月8日

図 12 名古屋市の医療・福祉施設関連クラスターの新規感染者数の推移（2020 年）がはるかに多くなっている。

窺われる。

図 11 は，名古屋市の 7 月 1 日から 9 月 21 日の年

COVID-19 の重症度，予後に大きな影響を及ぼすハ

齢階級別に作成した発症日に基づく流行曲線エピカー

イリスクの高齢者，有既往症への感染浸透を防ぐ手立ブである。20 歳代の感染者発症日ピークから約 10 日ては色々と講じられてきた。図 12 は，名古屋市にお遅れで，70 歳，80 歳以上のピークが生じている。軽

ける COVID-19 の医療施設，福祉施設でのクラスター

微ではあるが 10 歳未満のピークも約 10 日遅れであり，感染者の動向である。先述したように，第 1 波のひと

家庭内感染としても COVID-19 が浸透していることがつ目の峰を構成した一部が，高齢者介護施設のクラス

原著：名古屋市における 2020 年 2 月から同年 9 月の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の流行

55

表 2 名古屋市における第 1 波と第 2 波の COVID-19 感染者の年齢階級別の中等症，重症（死亡を含める）の比較（2020 年）
（A）
重症度

第1波
（2 月 14 日～5 月 31 日）

感染者数

10 歳未満中等症

重症

重症中の死亡
（割付）

小計

6

0

0

0

0

10 歳代

4

0

0

0

0

0%

20 歳代

54

3

0

0

3

6%

30 歳代

28

4

1

0

5

18%

40 歳代

30

6

0

0

6

20%

0%

50 歳代

41

7

2

0

9

22%

60 歳代

44

10

7

2（1）

17

39%

70 歳代

34

4

14

7（2）

18

53%

80 歳以上

36

3

24

14（4）

27

75%

総計

277

37

48

23（7）

85

31%

13%

17%

8%

31%

第2波
（6 月 1 日～9 月 21 日）

感染者数

（B）
重症度
中等症

重症

重症中の死亡（割付）

小計

10 歳未満

62

0

0

0

0

0%

10 歳代

116

3

0

0

3

3%

20 歳代

827

12

0

0

12

1%

30 歳代

423

15

0

0

15

4%

40 歳代

301

28

0

0

28

9%

50 歳代

232

31

2

0

33

14%

60 歳代

152

28

7

5（2）

35

23%

70 歳代

166

47

12

9（3）

59

36%

80 歳以上

158

50

18

16（5）

68

43%

総計

2,437

214

39

30（10）

253

10%

9%

2%

1%

10%

（A）
死亡 23 例
（致死率８％）。うち年齢および経過が非公表 7 例のため，死亡は重症に含めて記載。なお 7 例は，60 歳代に 1 例，70 歳代に 2
例，80 歳代に 4 例を割付け。年齢公表も経過不明 8 例は重症でカウント。重症のダブルカウントの可能性あり。死亡を除く全体の実際の重症率は 9％。
（B）
死亡 30 例
（致死率 1％）。うち年齢および経過が非公表 10 例のため，死亡は重症に含めて記載。なお 10 例は，60 歳代に 2 例，70 歳代に
3 例，80 歳以上に 5 例を割付け。年齢公表も経過不明 8 例は重症でカウント。重症のダブルカウントの可能性あり。死亡を除く全体の実際の重症率は 0.4％。感染者数から症状調査中 106 例は除外している。

ターであった。第 2 波でも感染流行の開始から約 2 週分に含めて検討した。10 歳代を除いた全年齢階級で，間遅れで，8 月，9 月に小規模ながら医療施設，福祉

第 2 波の中等症，重症の発症頻度は明らかに低い。こ

施設でのクラスターが発生し，今後の注視が肝要と考の COVID-19 の軽症化を示唆する名古屋市の傾向は全えられる。

国的にも認められ，「ウイルスの弱毒化」，「季節性」等

未だ第 2 波は終息していないため，評価は早いかもしれないが，表２は第 1 波，第 2 波の重症度の中間的な比較評価である。死亡例では，その多くが
「ご家族
の希望」
で，一部は年齢を含めまったく情報公開されの議論を巻き起こしている。しかし本稿の主旨ではな
いため，別稿で述べたく考えている。

■結論と提言ない。どうしても年齢階級がわからない死亡例は，60

来たる冬期に，イタリアのロンバルディア州や，米歳，70 歳，80 歳以上に推測で割付け，死亡は重症区

国のニューヨーク市で経験されたような大規模な流行56

現代医学 67 巻 2 号が，愛知県，名古屋市に到来しないと断言できる識者はみえるであろうか。
「想定外」と後日に言い訳をしないためにも，大規模感染流行への警戒と備えが，いま
この時こそ肝要と思われる。その第一歩は，帰国者・接触者外来設置の施設名の公開で始まると筆者らは考える。ちなみに，今冬に向けてすでに国の新型コロナ
ウイルス感染症対策分科会は，「帰国者・接触者相談センター（保健所）」→「帰国者・接触者外来」という従来の流れから，「かかりつけ医」→「診療・検査医療機関（仮称）」に舵を大きく切っている。加えて，できうれば名古屋市の中に，現存の第 3 次医療機関から少なくとも1 施設を COVID-19 専門病院に指定，医師が主導する
COVID-19 コントロール・センター司令塔の設立（米国
疾病予防管理センターCDC に相当）
，COVID-19 医療
情報システムの構築（HER-SYS に加えて，感染者収容
施設の振り分け搬送を短時間で行えるシステム）が望まれる。

令和 2 年 12 月（2020）■利益相反
本論文に関連して，筆者らに開示すべき利益相反状態はあり
ません。

文

献

1）Our World in Data：Statistics and Research. Coronavirus
Pandemic (COVID-19). https://ourworldindata.org/
coronavirus
2）愛知県 COVID19 情報：新型コロナウイルス感染症対策サイト（非公式）. https://stopcovid19.code4.nagoya/3）加藤博史ほか：名古屋市における新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の流行の評価：検査数・陽性数・陽性率および検査対象の層別化の重要性 . IASR 2020；41：119-121.
		 https://www.niid.go.jp/niid/ja/diseases/ka/coronavirus/2019-ncov/2488-idsc/iasr-news/9646-485p01.html

現代医学 67 巻 2 号

58

令和 2 年 12 月（2020）

臨床トピックス

非穿孔式内視鏡的壁内反切除術
藤 城 光 弘＊

内

容

紹

介

mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/0000177182.
html）によると，保険診療で行われている上部消化管

消化管腫瘍に対する根治切除においては，内視鏡的

内視鏡検査（esophagogastroduodenoscopy：EGD）
件数

切除の適応から外れると，定型的な消化管切除を行うは年間約 900 万件に上る。2016 年（平成 28 年）度からことが基本であるが，切除範囲を必要最小限にとどめ，対策型胃がん検診に EGD が導入されたが，人間ドッ

機能温存を図り，患者の術後 QOL（quality of life）
低下

クなどの任意型検診に加え，対策型検診での施行件数を防ぐという考え方は，やや希薄であったと言わざるも合わせると，現在年間 1,000 万件を超える EGD がを得ない。腫瘍によっては，局所を切除することで根本邦で行われていることになる。このことは単純計算

治が得られるものも多く，腹腔鏡手術と内視鏡的粘膜で，全国民の 10 人に 1 人が EGD を受けていること

下層剥離術（endoscopic submucosal dissection：ESD）を意味し，我々は，他国に類を見ない“EGD 大国”にの技術とを組み合わせた「腹腔鏡・内視鏡合同手術

暮らしていることがわかる。

（laparoscopic and endoscopic cooperative surgery：

EGD へのアクセスのよさは，無症状，かつ，ごくLECS）」と呼ばれる消化管壁全層切除術が，近年，転早期の段階での上部消化管腫瘍の発見を可能にしてお移を有さない消化管腫瘍に行われるようになり，注目り，転移の可能性がないと考えられる腫瘍に対しては，を集めている。本稿ではそのうち，我々が開発に携わっ

基本，臓器切除を伴わず，完全な機能温存が可能な内た 非 穿 孔 式 内 視 鏡 的 壁 内 反 切 除 術（non-exposed

視鏡的切除が選択される。しかし技術的側面から，内endoscopic wall-inversion surgery：NEWS）
を中心に概視鏡的切除が適さない病変は少なからず存在し，その説する。

ような病変に対しては外科的切除が行われている。内

は

じ

め

に

視鏡的切除と外科的切除のあいだには，治療の侵襲度や臓器の機能維持において，未だに大きなギャップが厚生労働省が公表する NDB（レセプト情報・特定健あり，そのあいだを埋める治療として，近年，胃腫瘍診等情報データベース）
オープンデータ（https://www.

に対する新たな治療となる腹腔鏡・内視鏡合同手術（LECS）が開発され，他の消化管臓器へも応用されるようになった。

Key words
腹腔鏡手術，内視鏡的粘膜下層剥離術，腹腔鏡・内視鏡合同手術，
全層切除，消化管腫瘍＊

Mitsuhiro Fujishiro：名古屋大学大学院医学系研究科病態内科学講座（消化器内科学分野）

Ⅰ．腹腔鏡・内視鏡合同手術（LECS）とは
広義には，腹腔鏡と内視鏡を組み合わせた腹部手術全般を連想する用語であるが，狭義には，腹腔鏡手術

臨床トピックス：非穿孔式内視鏡的壁内反切除術

腫瘍

59

マーキング

胃内腔側

粘膜層

固有筋層

腹腔側
胃内腔側

粘膜下局注

胃内腔側

腹腔側

胃内腔側

漿膜・筋層切開
全層縫合

腹腔側
粘膜・粘膜下層切開
胃内腔側

腹腔側
腹腔ポート穴を通して回収

腹腔側
図 1 Classical LECS 手技の流れと ESD の技術とを組み合わせた，粘膜層から漿膜層

本術式は，消化管切除は壁外側から行うという常識までの消化管壁全層を一括切除する局所切除術を指す。

を打ち破り，術後の回復も早く，機能障害もほとんど

理論上は，下部食道から大腸まで腹腔鏡操作が可能な残らないため，胃に限らず，他の消化管臓器への応用

範囲に適応可能であるが，技術的な難易度と対象病変も成されている。さらにその後，腹腔鏡と内視鏡を組の存在頻度から，胃における治療成績の報告が圧倒的み合わせた，消化管壁全層切除を行う新たな術式もいに多く，十二指腸，大腸が続く。消化管壁全層を一括くつか考案されたため，本術式自体は現在，Classical

切除可能であることから，転移のない粘膜下腫瘍（特LECS と呼称されている。現在までに開発が成され，に 消 化 管 間 質 腫 瘍〔gastrointestinal stromal tumor：

臨床応用されている LECS の各種術式を表１に示す。

GIST〕）がよい適応であるが，ESD が困難である上皮性腫瘍（腺腫や早期がん）への適応の報告もみられる。
2008 年，Hiki らは，腹腔鏡手術に胃内腔側からのⅡ．非穿孔式内視鏡的壁内反切除術（NEWS）とは

内視鏡操作を組み合わせることで，胃の切除範囲を必LECS の術式のひとつに NEWS がある 2）。NEWS

要最小限とし，再建術は不要で組織欠損部の縫合閉鎖

はその名の示すように，非穿孔式の術式であるため，のみで済む，新たな低侵襲，機能温存手術を LECS と腹腔内感染や腫瘍の腹腔内播種の可能性を危惧するこ1）して報告した 。
具体的には，内視鏡下で ESD の要領で，① 病変周囲の粘膜面にマーキング，② 10％グリセリン溶液なとなく，消化管壁全層切除を行うことが可能である。
胃腫瘍に対する治療として開発されたが，理論上は，
大腸など他の消化管臓器にも応用可能である。

どを粘膜下局注，③ 病変周囲を全周性に粘膜・粘膜下具体的には，① ESD の要領で病変周囲の粘膜面に層切開，④ 胃内腔側から ESD 用高周波デバイスを用マーキング，② 腹腔鏡下で病変周囲の漿膜面にマーいて，意図的に筋層・漿膜を貫き穿孔させ，⑤ ESD 用

キング，③ ESD の要領でヒアルロン酸溶液などを粘高周波デバイスもしくは腹腔鏡用エネルギーデバイス

膜下局注，④ 腹腔鏡下で病変周囲を全周性に漿膜・筋を用いて，粘膜・粘膜下層切開ラインに沿って，全周層切開，⑤ 腹腔鏡下に，病変を含む消化管壁全層を性に漿膜・筋層切開し病変を切離，⑥ 腹腔鏡ポート穴

管腔側に押し込み（内反させ）ながら，持針器を用いてを通して病変を回収，⑦ 自動縫合器を用いて消化管

漿膜・筋層縫合，⑥ ESD の要領で，病変周囲を全周性

壁を縫合閉鎖する術式である（図１）。

に粘膜・粘膜下層切開し病変を切離，⑦ 内視鏡下で経現代医学 67 巻 2 号

60

令和 2 年 12 月（2020）

表１ LECS 手技の一覧
報告者

報告年

胃内腔と
腹腔の交通

病変の回収

縫合

Classical LECS

HIki N, et al（文献 1）

2008

あり

腹部創

自動縫合器
（持針器も可）NEWS

Goto O, et al（文献 2）

2011

なし

経口

持針器

CLEAN-NETInoue H, et al（文献 3）

2012

なし

腹部創

自動縫合器

Inverted LECS

Nunobe S, et al（文献 4）

2012あり

経口もしくは
腹部創

自動縫合器（持針器も可）Closed LECS

Kikuchi S, et al（文献 5）

2017

なし

経口

持針器

手技

（文献 1～5 より筆者作成）

腫瘍
胃内腔側

腹腔側
胃内腔側

粘膜層

胃内腔側

固有筋層
マーキング
粘膜下局注

腹腔側

腹腔側

胃内腔側

胃内腔側

漿膜・筋層切開

漿膜・筋層縫合

胃内腔側

腹腔側

腹腔側

腫瘍部の内反経口的に回収粘膜・粘膜下層切開

腹腔側

図 2 NEWS 手技の流れ

口（肛門）的に病変を回収する術式である
（図２）
。

Ⅲ．適応

基本，ESD を中心とした内視鏡的切除が行われるため適応病変は限られるが，その中でも，UL-Ⅲ以上の（組織欠損が固有筋層に達する）
潰瘍合併例，高度線維NEWS は切除した組織を経口（肛門）的に回収する化症例，遺残再発症例など，ESD が技術的に困難な方法であるため，適応は経口（肛門）で回収可能なサイ

病変は NEWS の適応となり得る。上皮性腫瘍の場合，ズの病変に限定される。粘膜下腫瘍においては，短径粘膜下腫瘍と異なり短径 3cm 以上でも経口（肛門）的3cm 以下の腔内 / 壁内発育型粘膜下腫瘍（主に GIST，に回収可能であるが，潰瘍合併例の場合，胃分化型粘潰瘍の有無を問わない）
がよい適応となる。上皮性腫

膜内がんにおけるリンパ節転移がない条件が長径 3cm

瘍においては，リンパ節転移がないと考えられる場合，以下であることから，当面のあいだ，長径 3cm 以下

臨床トピックス：非穿孔式内視鏡的壁内反切除術

61の症例を対象とするのがよいと考えている。また，われたと推定される。その一部は NEWS によって治NEWS とセンチネルリンパ節ナビゲーション手術と療されているはずであるが，他の各種 LECS 手技とのを組み合わせることで，リンパ節転移の可能性がある

適切な使い分けについての検討や，同一条件の病変に6）病変に適応を広げようという試みも行われている 。

対する手技間の比較検討は成されておらず，今後の課題である。また，NEWS の手技としてのコンセプト

Ⅳ．治療成績

は確立しているものの，未だに術者の技量に依存する

PubMed（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed）

ところもあり，手技を容易にするデバイスの開発など

を用いて，“non-exposed wall-inversion surgery”をも求められる。NEWS 自体はまだ大腸での臨床報告

キーワードに 2019 年 8 月までの英語論文を検索しはみられていない。しかし，胃より穿孔による感染リたところ，4 編の原著論文（日本 3 編，チェコ共和国

スクが危惧される大腸にこそ，非穿孔式の本術式が有7 ～10）

1 編）と 7 編 の 症 例 報 告（日 本 4 編， タ イ 2 編，用な可能性があり，大腸への応用に向けた，倫理面も6, 11 ～16）

含めた体制の整備も必要と思われる。今後のさらなる韓国 1 編）が抽出された。2 編の原著論文は同一施設からの報告であり

7, 8），重複例を除くと 88 症

例 89 病変（胃 88 病変，十二指腸球部 1 病変）が検討対象となった。
胃 88 病変の存在部位および組織診断の内訳は，胃上 部 54 病 変， 中 部 24 病 変， 下 部 10 病 変 で あ り，
GIST 59 病変，異所性膵 7 病変，平滑筋腫 5 病変，早期胃がん 3 病変，その他 14 病変であった。平均病変
長径は 25.0mm，術中穿孔をきたしたものが 5 病変
（5.7%）（classical LECS に移行した 1 例を除く 4 例は再縫合で修復）であった。経腹的に病変が回収されたのが 2 病変（2.3%）であり，1 病変は NEWS を予定す
るも，腔内発育型 GIST のため腹腔鏡側から病変範囲を同定できず，classical LECS へ移行したためであり，
もう 1 病変は短径が 35mm であり，食道胃接合部を通過しなかったため，胃壁縫合部を開窓しての回収となった 8）。術後合併症は 4 病変
（4.5％）でみられたが，いずれも外科的再手術を要さず軽快した。早期胃がんの 3 病変のうち，1 病変はセンチネルリンパ節ナビゲー
ション手術が行われ 6），2 病変は所属リンパ節切除も同時に行われていたが，最終病理診断でいずれも転移を認めなかった 10）。3 編の原著論文における術時間中
央値はそれぞれ，184 分 8），198 分 9），103 分 10）であった。
十二指腸病変は 13mm の神経内分泌腫瘍に対するNEWS の報告であり，262 分の術時間を要したが，特に合併症などなく根治切除が行われた 13）。

お

わ

り

に

LECS の開発以来，臓器機能を温存する消化管壁全層切除が見直され，特に胃腫瘍においては，2014 年（平
成 26 年）度の診療報酬改定において，“腹腔鏡下胃局所切除術・内視鏡処置を併施するもの”
として保険承認を得た。NDB オープンデータによると，2017 年（平
成 29 年）度には少なくとも年間 1,312 件の LECS が行発展に期待したい。

利

益

相

反

筆者は，オリンパス，富士フイルムより講演料を受けている。

文

献1）Hiki N, et al：Laparoscopic and endoscopic cooperative
surgery for gastrointestinal stromal tumor dissection. Surg
Endosc 2008；22：1729-1735.
2）Goto O, et al：New method of endoscopic full-thickness
resection: a pilot study of non-exposed endoscopic wallinversion surgery in an ex vivo porcine model. Gastric
Cancer 2011；14：183-187.
3）Inoue H, et al：Endoscopic mucosal resection, endoscopic
submucosal dissection, and beyond: full-layer resection for
gastric cancer with nonexposure technique (CLEAN-NET).
Surg Oncol Clin N Am 2012；21：129-140.
4）Nunobe S, et al：Successful application of laparoscopic andendoscopic cooperative surgery (LECS) for a lateralspreading mucosal gastric cancer. Gastric Cancer 2012；15：338-342.
5）Kikuchi S, et al：Nonexposure laparoscopic and endoscopic
cooperative surgery (closed laparoscopic and endoscopic
cooperative surgery) for gastric submucosal tumor. Gastric
Cancer 2017；20：553-557.
6）Goto O, et al：First case of non-exposed endoscopic wallinversion surgery with sentinel node basin dissection forearly gastric cancer. Gastric Cancer 2015；18：434-439.
7）Mitsui T, et al：Non-exposed endoscopic wall-inversion
surgery as a novel partial gastrectomy technique. Gastric
Cancer 2014；17：594-599.
8）Mitsui T, et al：Non-exposed endoscopic wall-inversion
surgery for gastrointestinal stromal tumor. Transl
Gastroenterol Hepatol 2018；3：17.
9）Aoyama J, et al：Clinical outcomes of non-exposedendoscopic wall-inversion surgery for gastric submucosal
tumors: long-term follow-up and functional results. Gastric
Cancer 2020；23：154-159.
10）Hajer J, et al：Non-exposure endoscopic-laparoscopic
cooperative surgery for stomach tumors: first experiencefrom the Czech Republic. Clin Endosc 2018；51：167-173.
11）Kim DW, et al：Non-exposed endoscopic wall-inversion

62

現代医学 67 巻 2 号

surgery for gastrointestinal stromal tumor of the stomach：first case report in Korea. Clin Endosc 2016；49：475-478.
12）Mahawongkajit P, et al：Non-exposed endoscopic wallinversion surgery for a gastrointestinal stromal tumor of thestomach：a case report. Oncol Lett 2017；1：4746-4750.
13）Mahawongkajit P, et al：Non-exposed endoscopic wallinversion surgery for submucosal tumor of the duodenum：
novel case report. Dig Endosc 2017；29：818-819.
14）Ebi M, et al：A gastric glomus tumor resected using non-

令和 2 年 12 月（2020）

exposed endoscopic wall-inversion surgery. Clin J
Gastroenterol 2017；10：508-513.
15）Matsumoto S, et al：Non-exposed endoscopic wall-inversion
surgery for pediatric gastrointestinal stromal tumor: A casereport. Asian J Endosc Surg 2019；12：322-325.
16）Sugiyama T, et al：Gastric schwannoma with highaccumulation on fluorodeoxyglucose-positron emission
tomography resected by non-exposed endoscopic wallinversion surgery. Clin J Gastroenterol 2019；13：50-54.

臨床トピックス：難治性皮膚疾患への新たな光線療法の応用

63

臨床トピックス

難治性皮膚疾患への新たな光線療法の応用
森 田 明 理＊

内

容

紹

介

名古屋市立大学皮膚科では，過去にさかのぼれば，期的な治療であったと思われる。
1970 年代初め，尋常性乾癬に対する治療は，ステ
ロイド外用治療とゲッカーマン療法（コールタール＋

外用 PUVA 療法を開発し，近年では，311 nm ナロー

紫外線）が主体であった。PUVA 療法については，現

バンド UVB，ターゲット型光線療法である 308 nm

在のような手技は確立されていなかった。大野盛秀先

エキシマライト，312 nm ターゲット・フラットタイ

生が名古屋市立大学皮膚科同門会会報第 11 号
（1998

プ・ナローバンド UVB などの開発を進めてきた。今年 11 月 10 日）に書かれているように，「手技がまった

後は，新たな UVA1 療法，さらには在宅光線療法の

く手探りの状態であるため，処置に手間暇がかかる上開発も進めていく。皮膚科疾患においても，生物学的に，水疱などの急性副作用を引き起こして患者さんに製剤の登場によって，医薬品費は急増した。その中で嫌がられ，術者らは困り果てながら PUVA 療法を実

比較的安価な光線療法については，波長特性とメカニ施していた」という。このような状態の中，教室員総ズムをベースにして，生物学的製剤と同等の効果が得

出で治療に取り組み，1972 年末頃には，尋常性乾癬

られるように開発を進めていきたい。

に対する外用 PUVA 療法を確立させた。さらに水野

は

じ

め

に

教授らは，治療法の確立のみならず，PUVA 療法，
UVB 療法に使用する国産の照射装置の開発・臨床応用

名古屋市立大学皮膚科（以下，当教室と略す）の過去も行った。その結果，当教室には PUVA 療法などをを振り返れば，1968 年に皮膚科第 2 代教授として東はじめとした光線療法に関する膨大なノウハウが蓄積

京大学から着任された水野信行先生によって，そのされた。

21 年間の在籍のあいだに光線療法に関する大きな実

その後，PUVA 療法におけるいくつかの問題を解

績が作られた。いまから 45 年前の 1975 年，水野教授決するため，乾癬皮疹に対して複数の波長を照射した。

らによる外用 PUVA（Psoralen〔ソラレン〕＋ UVA）
療

その効果と紅斑反応から 311～313 nm の優位性が明法が，世界に先駆けて，本邦でスタートした。その効らかとなり，きわめて幅の狭い波長特性をもった光線

果は，当時の乾癬に対する治療としては群を抜き，画療法（紫外線療法）が開発された。光線療法を最適化す
るには，紫外線でも短波長側を使用しないことで，過Key words
エキシマライト，ナローバンド UVB，PUVA，UVA1，UV-LED＊

Akimichi Morita：名古屋市立大学大学院医学研究科加齢・環境
皮膚科学

剰な紅斑反応を抑えながらも治療効果を高めることであり，それが一般診療でも用いやすい治療方法につながった。きわめて幅の狭い波長特性をもった光線療法（紫外線療法）が 311 nm ナローバンド UVB 療法とい

現代医学 67 巻 2 号

64

令和 2 年 12 月（2020）

1.0

ナローバンドUVB 311 nm（TL01）

相対放射強度（a.u.）

TARNAB 312 nm

0.5

エキシマライト 308 nm（フィルタなし）

エキシマライト 308 nm（フィルタあり）

0.0
290

295

300

305

310

315

320

325

330

波長（nm）
図１ 311 nm ナローバンド UVB・308 nm エキシマライトの分光分布

うものである。

ライトの開発を進めてきたが，今後，さらに波長特性

ナローバンド UVB は，通常の UVB（ブロードバンを生かした紫外線療法として，波長をコントロールしド UVB）とは違い，ピークだけでなくほとんどが 311

やすい深紫外光 LED の開発と共に，いよいよ UV-～312 nm に分布する非常に幅の狭い波長で，フィリッLED 照射機器が登場することが予想される（図２）。

プス TL01 というランプが用いられる（図１）。2002 年

皮膚がんに対する光線力学療法などが海外で一部使用の国産照射器の上市と共に一般臨床レベルでの治療がされているが，本邦では行われていない治療方法であ進み，乾癬，白斑，アトピー性皮膚炎などでは使用頻る。Made in Japan の機器開発が今後大いに期待され度が高くなり，クリニックや病院などで広く使用される部分でもある。

ている。しかしながら，311 nm ナローバンド UVBで使用される TL01 は，水銀を封入した蛍光灯である
ため，環境の面からも新たな光源が期待されるところである。2013 年に「水銀に関する水俣条約」という国際条約が結ばれ（発効は 2017 年），今後特殊用途として 10 年の製造・輸出入は認められるが，TL01 の使用
は次第に制限がかかるであろう。2008 年には，ナロー
バンド UVB から，わずか 3nm 短波長側に波長のピー
クをずらした 308 nm エキシマライトが登場し，局所的な照射方法，ターゲット型光線療法として普及した。
当教室に膨大に蓄積されたノウハウから，これらの国産ナローバンド UVB，さらには 308 nm エキシマ

Ⅰ．どのように乾癬に有効な波長が発見されたか？
1．311 nm ナローバンド UVB
1976 年 の Fisher ら の 報 告 1）で は，UVB 領 域 の
313 nm，UVA 領域の 334 nm と 365 nm，可視光線領域である 405 nm（ブルーライト）を乾癬皮疹に照射したところ，334 nm 以降の UVA 領域では 30 J/cm2 の照射量であるが，313 nm が乾癬に対してもっとも効
果があることがわかった。また，1981 年の Parrish らの報告 2）によれば，UVC 領域から 254 nm，UVB 領
域 か ら 280 nm，290 nm，296 nm，300 nm，304 nm，

臨床トピックス：難治性皮膚疾患への新たな光線療法の応用

1975年

PUVA （ソラレン＋UVA）

2002年

311 nm ナローバンドUVB

2008年

308 nm エキシマライト

2011年

312 nm フラットタイプ・ナローバンドUVB

2021〜
2022年
さらに数年後UVA1-LED

65

在宅光線療法（Home phototherapy）

Photodynamic therapy

フォトフォレーシス（Photopheresis）

図２ 紫外線療法の歴史と未来

313 nm で，296 nm 以上であれば紅斑反応を生じる照

白斑，アトピー性皮膚炎，皮膚Ｔ細胞性リンパ腫など

射量で乾癬に効果がみられたが，290 nm 以下では紅に使用され，2020 年４月の保険診療の改定では，円斑反応が生じるのみで効果はみられなかった。313

形脱毛症に対してナローバンド UVB 治療が認められ

nm のみが紅斑を生じる照射量以下でも効果がみられた。

た。313 nm では最小紅斑量（minimal erythema dose：

2．308 nm エキシマライト
ナローバンド UVB 治療では，正常部位の皮膚への照射が成されるため，無疹部において不必要な光老化や発がんのリスクが高くなること，頻回および比較的長期間の照射が必要であること，本治療のみで十分な効果を得るためには１週間に 2 回以上の照射が必要であることなどが問題となってきた。特に，働く世代に対して光線療法を継続的に行うことは，労働生産性の意味から見ても次第に難しくなり，また高齢者では，頻回にクリニックを含めた医療機関を受診することが困難となることから，在宅光線療法（Home phototherapy）の必要性があると考えられる。
光線療法は，乾癬やアトピー性皮膚炎などの生物学的製剤に比べて安価であり，また大きな副作用もないことから，今後医療費の軽減を考える上で，重要な位置づけとなることは間違いないだろう。そのためには，疾患ごとの照射プロトコールの確立や，照射回数や週当たりの受診数を少なくすることが，現在の光線療法での課題である。
これらの解決方法のひとつとして，乾癬や白斑皮疹
部のみに照射されるターゲット型光線療法が考案され，開発が行われた。308 nm エキシマライトが代表的なターゲット型光線療法の光源である。

MED）
以下でも乾癬に効果があることが明らかとなり，
MED を基準とするスタンダードレジメンという照射方法が確立されるに至った。基本として，紅斑を生じない照射量で治療を行うため非常に扱いやすく，効果が得られやすいことが，本邦・海外で汎用されることになったと思われる。この研究成果によって，1980
年代前半にオランダ フィリップス社で，ピーク値 311± 2 nm のナローバンド UVB（フィリップス TL01）が開発された。ナローバンド UVB は，中波長紫外線の領域に含まれる非常に幅の狭い波長（311 ± 2 nm）の
紫外線である（図 1）。
ナローバンド UVB の照射方法には，① MED を基準とした照射方法，②スキンタイプを基準とした方法，③初回照射量・増量幅も一定した方法が取られるが，スキンタイプを用いた方法は本邦ではあまり行われてはいない。乾癬では，どの施設でも同様に効果が得られやすい，スタンダードレジメンと言われる MED を基準とした代表的な照射治療が推奨されるが 3），現在
では，日本人の平均 MED（約 700 mJ/cm2）の半分～70％で開始し，その後，20％増量を行うことが多くの施設で行われている。紅斑を生じにくいため，照射機
器としては扱いやすく，治療効果も得やすい。乾癬，現代医学 67 巻 2 号

66

令和 2 年 12 月（2020）

エキシマ（excimer）とは，excited dimmer（励起２量したデバイスである。持ち運びが可能なため，往診な体）からの造語で，励起２量体からの発光がエキシマ

どに持参することができる。また，付属の MED アタッ

発光と呼ばれる。エキシマライト療法には誘電体バリ

チメントを装着することにより，MED 測定（簡易）を

ア放電エキシマランプが用いられている。誘電体バリ可能とした 7）。

ア放電エキシマランプは，エキシマガスの励起により各種の波長を放射することができるが，現状，Ar：

Ⅱ．UVA1 療法（340 ～400 nm）

126 nm，F2：158 nm，Xe：172 nm，KrF：249 nm，

UVA1 療法は，UVA のうち長波長側 340～400 nm

Cl：259 nm，XeCl：308 nm が商品化されている。医を用いる光線療法である。UVA の短波長側は UVA2

療への光放射の応用としては，XeCl：308 nm が用い（320～340 nm）と言われ，紅斑反応を惹起し，光生物られている。図 1 に示すように，エキシマランプには，学的には UVB に類似していると考えられているため

308 nm よりも短波長側の紫外線が含まれるため，ナ

除かれた
（図３）
。T 細胞が真皮に浸潤することが病態

ローバンド UVB に比べると紅斑反応を惹起しやすい。

と考えられるアトピー性皮膚炎，T 細胞リンパ腫，異照射機器にもよるが，MED はナローバンド UVB に

汗性湿疹などの皮膚疾患に UVA1 が有効である。こ比べ，1/2〜1/5 程度になる。

れらの疾患に対する作用機序のひとつとして，浸潤 T

ターゲット型光線療法であるエキシマライト療法は，細胞がアポトーシスに陥り，病変がよくなることを明乾癬では初回を含め MED 以上で照射されることが多らかにしてきた 8）（図４）。また，全身性強皮症の硬く，さらに増量幅も１MED 以上であり，強力に照射化部位に対しても，浮腫の軽減や硬化の改善などの有を行うが，白斑ではナローバンド UVB と同様に照射

効性を明らかにすると共に，その奏効機序としてコラされることが多い。当教室では，1 MED から開始し，ゲナーゼの誘導，TGF-βタイプ II レセプターの発現220％ずつ増量，もしくは 0.1 J/cm の増量を行うよう低下を明らかにした 9, 10）（図４）。メチルハロゲンラン

な照射を行っている。乾癬と掌蹠膿疱症に対してのエプの３枚のフィルターを用いて，340～400 nm を出力

キシマライトの効果では，乾癬患者 35 例に週 2 回照する照射機器は特別であることから，必要電力量が多射し，改善 74.6%，寛解 36.7% が得られた。また，掌く，本邦では未承認の機器であった。照射方法は，蹠膿疱症の患者 15 例に対して週 1 回照射し，改善UVA の光線過敏がある人への照射を防ぐため，10～4）

52.5%，寛解 6.7% が得られ，高い効果が確認された 。

30 J/cm2 で開始し，その後，60～90 J/cm2 で照射すエキシマライト照射によって，掌蹠膿疱症患者の末梢る定量照射が用いられる。比較的容易な方法である。

血中で制御性Ｔ細胞の誘導・上昇がみられ，寛解期間

アトピー性皮膚炎に対する UVA1 では，真皮に浸5）が長くなることとの関与が推定された 。

潤する CD4 陽性 T 細胞の減少と共に，皮疹の軽快が3．312 nm ターゲット・フラットタイプ・ナロー
バンド UVB
エキシマランプは高輝度であるため，比較的短時間
で照射を行うことが可能であるが，紅斑や色素沈着が生じやすく，照射にはある程度の習熟が必要である。
当教室では，効果や安全性が高く，省スペース・省エネルギー（発熱量を少なく），環境にやさしい（水銀を使用しない）
ユーザーフレンドリーな照射機器が必要と考え，従来型の TL01 ランプとは異なる新たな蛍光体［YAI3（BO3）4：Gd］を用いた平面発光ランプを開発し，臨床応用に成功した 6, 7）（製品名 TARNAB）。
TARNAB（ターナブ）の波長特性は，ピーク波長が312 nm であり，波長幅が非常に短い。従来のナロー
バンド UVB 光源に比べ，薄型で均一にターゲット照射を可能にする光源であり，高出力・小型・軽量である
ことが特徴である。また，スタートアップ（起動時間）が早く，発熱量が少なく，水銀フリーで環境にも配慮みられた。同時に，照射１回ごとに CD4 陽性 T 細胞のアポトーシスを解析したところ，照射回数に従ってその数が増加することが明らかとなった 8, 11）。また末梢正常 T 細胞に比べ，悪性 T 細胞のほうが UVA1 に
よってアポトーシスに陥りやすいことを見出し，悪性T 細胞は末梢白血球に比べ紫外線に対して感受性が高
いこと，すなわち UVA1 によって選択的に悪性細胞がアポトーシスに陥ることが，治療として有利に働くであろう 12）。

Ⅲ．在宅光線療法
海外では，在宅光線療法でナローバンド UVB 療法
を行うことは，臨床試験や実績で治療効果，安全性については問題ないとされ，外来での照射と較べて，医療経済上のメリットや患者の QOL（quality of life）から考えると，有利な点が多い。いまのところ，本邦では在宅光線療法として承認を受けた照射機器はなく，

臨床トピックス：難治性皮膚疾患への新たな光線療法の応用

200

X線

200

紫外線

290
UVC

400

320
UVB

（nm）
780
赤外線

可視光線

400（nm）

340

UVA2

67

UVA1

可視光線

図３ 紫外線波長病因となる細胞のアポトーシス

T細胞性疾患

マスト細胞による疾患

コラゲナーゼの誘導

膠原線維の増生を伴う疾患

アトピー性皮膚炎

限局性強皮症

異汗性湿疹

全身性強皮症の硬化部位

肥満細胞症
図４ UVA1 療法の作用メカニズム

まだ実施されていない。現在，本邦での在宅光線療法
は開発段階である。QOL を第一に考えれば，在宅で扱いやすい照射機器の開発，安全で患者の経済的負担が少ないレンタル・管理システム作り，医療者，行政の理解，保険点数（在宅光線療法指導管理料）の設定な
ど解決すべき課題は多いが，今後十分検討に値する治療法であろう。さらに，電子カルテと在宅光線療法機器をインターネットで結び，治療状況を電子カルテ内に読み込むか，もしくは IC チップなどに照射量や回数を入れて，在宅光線療法の安全性を高く，また有効性が出るようにしていくかなどの機器開発が期待される部分でもある。

利

益

相

反

筆者は本論文について，ウシオ電機株式会社，澁谷工業株式
会社，株式会社インフォワードにおいて，利益相反を有している。

文

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68

現代医学 67 巻 2 号

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臨床トピックス：薬剤耐性菌の最新動向

69

臨床トピックス

薬剤耐性菌の最新動向
土 井 洋 平＊

内

容

紹

介

損なわれる事例が増加した。これに対し，さらに新規抗菌薬を開発することで対処できた時期もあったが，細菌や真菌の薬剤耐性化の進行が世界的な問題と21 世紀に入ってからは新たな抗菌薬の開発は停滞しなっている。その一方で，今世紀に入ってから新規のており，一方で細菌や真菌の薬剤耐性化は続いている。

抗菌薬の開発・上市が滞っていることから，これまで

このような背景から，世界保健機関（WHO）は薬剤耐容易に治療できた感染症が治療困難な時代になること

性の問題を「公衆衛生上の重大危機」のひとつにあげてが懸念されている。特に懸念されている耐性菌としており，既存の抗菌薬の適正使用の推進，感染予防対策

は，カルバペネム耐性グラム陰性桿菌，セファロスポの改善，新規抗菌薬の開発の活性化などを政策的に進リン系に耐性を示す基質特異性拡張型β - ラクタマー

める動きが広がっている。

ゼ（ESBL）産生菌，それに多剤耐性淋菌などがあげられる。これにはヒトへの抗菌薬投与だけでなく，畜産，漁業，農業などでの広範な抗菌薬の使用が影響している。このため医療だけではなく，抗菌薬を用いるすべてのセクターが協力して問題解決しようという One
Health の考え方が浸透しつつある。

は

じ

め

に

本稿では薬剤耐性菌を取り巻く状況，問題となる耐性菌，そして One Health の概念について概説する。

Ⅰ．薬剤耐性菌問題を取り巻く状況
個々の病原菌により違いはあるものの，全体として薬剤耐性菌および薬剤耐性菌による感染症は世界的に増加しており，英国政府が 2016 年に発表した薬剤耐性菌に関するレポートでは，現状のまま対策が打たれ20 世紀前半にサルファ剤とペニシリンが臨床に供ない場合，2050 年には世界で年間 1 千万人が耐性菌されて以降，さまざまな種類の抗菌薬が開発され，感による感染症で死亡する可能性があるとの試算が出さ

染症の治療に貢献してきた。しかし，これまで臨床にれている 1）。また，その大多数は，人口が多く，医療用いられた抗菌薬に対しては例外なく耐性菌が発見さ水準が発展途上にあるアジア・アフリカの国々で発生

れ，場合によってはメチシリン耐性黄色ブドウ球菌するとされている。

（MRSA）などのように広く拡散し，抗菌薬の有効性が薬剤耐性菌が与える臨床的なインパクトとしては，本来治療可能であった感染症が適切に治療できず，死Key words
薬剤耐性，抗菌薬，One Health＊

Yohei Doi：藤田医科大学医学部微生物学講座・感染症科 /ピッツバーグ大学医学部感染症内科

亡や後遺症に至るといった直接的・短期的な健康被害に加え，侵襲や免疫抑制により，感染症のリスクを伴う先端医療全般の安全性が長期的に担保されなくなることが懸念される。また，医療費および就業機会の逸現代医学 67 巻 2 号

70

令和 2 年 12 月（2020）

表１​ WHO による薬剤耐性菌対策の優先度リスト​
緊急の対応が必要

早急な対応が必要

対応が必要

カルバペネム耐性アシネトバクター

バンコマイシン耐性腸球菌（VRE）

ペニシリン非感性肺炎球菌

カルバペネム耐性緑膿菌

メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）

アンピシリン耐性インフルエンザ菌

カルバペネム耐性腸内細菌科細菌（CRE）

バンコマイシン中間耐性・耐性黄色ブドウ球菌（VISA，VRSA）

キノロン耐性赤痢菌

ESBL 産生腸内細菌科細菌

クラリスロマイシン耐性ピロリ菌
キノロン耐性サルモネラ
セファロスポリン耐性・キノロン耐性淋菌
（文献 2 より引用）

失による経済への悪影響も，米国の場合で年間数兆円に上ると試算されている。
WHO は，治療の困難度を指標に，薬剤耐性菌対策
2）の優先度リストを 2017 年に発表した（表１） 。この表で明らかなように，もっとも緊急性が高いとされる耐性菌 4 種類はすべてグラム陰性菌で，そのうち３つはカルバペネム耐性菌である。これには複数の原因があるが，2000 年代に入りカルバペネム耐性グラム陰性菌による集団感染事例が世界各地の病院で発生し，治療に難渋する場面が増えたにもかかわらず，グラム陰性菌に抗菌力をもつ新規抗菌薬の開発が進まなかったことが，もっとも大きな理由にあげられる。これには，グラム陰性菌は水溶性低分子を通さない外膜を保有するため，これを透過できる抗菌薬の開発が（グラ
ム陽性菌に比べ）困難であることが関係している。いずれにせよ，カルバペネム耐性グラム陰性菌による感染症に対する治療薬としてコリスチンやチゲサイクリ
ンといった，有効性にも安全性にも懸念がある抗菌薬を使わざるを得ず，院内死亡率が 40% を超えるといった報告が相次いだことが問題視された 3）。これが新規抗菌薬の開発を後押しし，直近の 3 年間では，カルバ
ペネム耐性グラム陰性菌に抗菌力をもつ複数の新薬が米国と欧米で臨床に供され，患者予後の改善に貢献している。しかしこれらの新規抗菌薬のうち，本邦で開発されているものは残念ながらごく一部に限られる。
グラム陰性菌が問題となる以前には，主要な薬剤耐性菌は MRSA やバンコマイシン耐性腸球菌（VRE）などのグラム陽性菌であった。これらグラム陽性菌に対する抗菌薬の開発は比較的低調が続いている。

Ⅱ．問題となる耐性菌
1．メチシリン耐性黄色ブドウ球菌
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）は 1980 年
代以降，本邦でも医療施設に蔓延している。β - ラクタム系抗菌薬すべてに耐性を示すため，治療に難渋す
ることがある。β - ラクタムの標的であるペニシリン
結合蛋白に変異があり，親和性が大きく低下していることが耐性の原因である。臨床分離される黄色ブドウ球菌に占める MRSA の割合は，長く 5 割を超えていた。
この 10 年は世界的に MRSA が減少しており，4 割程
度まで下がっている国が多いが，この原因は不明である。また，減少しているのは医療関連（HA）-MRSA
感染症であり，市中感染（CA）-MRSA 感染症は減少していないとの報告もある 4）。HA-MRSA が入院中の患者などに敗血症や肺炎を起こしやすいのに対し，
CA-MRSA は生来健康なヒトに皮膚・軟部組織感染症を起こしやすいとされ，これは MRSA 菌株そのものの違いに起因すると考えられている 5）。MRSA による
重症感染症の治療は現在でもバンコマイシンが第一選択であるが，皮膚・軟部組織感染症などで外来治療が可能な場合は ST（スルファメトキサゾール - トリメ
トプリム ）
合剤，クリンダマイシンなどを用いることもある。
2．バンコマイシン耐性腸球菌
バンコマイシン耐性腸球菌（VRE）は，1980 年代に欧州で家畜から分離されたのがはじまりであるが，臨床的には 1990 年代に米国の医療施設で広がったこと
で 問 題 と な った。VRE の ほ と ん ど は Enterococcus
faecium であり，これはペニシリンを含むβ - ラクタ
ム系抗菌薬に生来耐性であることから，治療法がきわ臨床トピックス：薬剤耐性菌の最新動向

めて限られることとなる 6）。腸球菌でもっとも多い E.

71

ため，複数薬剤が用いられることが多い。

faecalis からも VRE は報告されているが，その数は少本邦では 8 年ほど前に関東の大学病院で大規模な集ない。VRE は主に長期入院患者の腸管に定着し，と団感染事例があったことで注目を集めたが 9），その後きに腹腔内感染症やカテーテル関連感染症を起こすこ

現在までのところは大きな問題とはなっていない。

とがある。治療にはダプトマイシン，リネゾリドが用

5．カルバペネム耐性腸内細菌科細菌
腸内細菌科細菌には大腸菌，肺炎桿菌，エンテロバ
クターなど，日常臨床でよく出会うグラム陰性菌が含まれる。カルバペネム耐性腸内細菌科細菌（CRE）は1990 年代初頭に本邦から報告され，IMP 型カルバペ
ネマーゼを産生するものであった 10）。これはプラス
ミドにより菌から菌に伝達されうるカルバペネム耐性であったことから，世界的にも注目された。その後現在まで，本邦の医療機関で分離される CRE の大半はIMP 型カルバペネマーゼ産生菌であるが，その分離率は腸内細菌科細菌の 1％以下にとどまっている。
一方，2000 年代初頭に KPC 型と呼ばれる別のカル
バペネマーゼを産生する CRE，特に肺炎桿菌が米国
北東部の病院において広範に集団感染を引き起こしたことから，米国では CRE とは主にこの KPC カルバ
ペネマーゼ産生菌を指している。その後，KPC 産生菌は米国各地，イスラエル，イタリア，ギリシャ，南米諸国，中国などに拡散し，各国で腸内細菌科細菌のCRE 化に寄与してきた 11）。たとえばギリシャでは，臨床分離される肺炎桿菌の半数以上が CRE という状態が続いている。これに並行し，インドを含む南アジ
ア諸国では NDM 型，地中海沿岸諸国では OXA 型のカルバペネマーゼを産生する菌株が広がるなど，CRE
は複雑な動向を示している。米国に多い KPC 型 CREに対しては，複数の新たな抗菌薬が開発・上市され，コリスチンで治療していた時代に比べると患者予後は大幅に向上している。その一方で，本邦で主にみられ
る IMP 型カルバペネマーゼ産生菌に対しては，有効な抗菌薬の開発が遅れている点が憂慮される。

いられる。
本邦では VRE は現在でも稀であるが，周期的に病院での集団感染事例が発生することから，注意が必要である。

3．カルバペネム耐性緑膿菌
緑膿菌は元来薬剤耐性傾向が強く，最初のカルバペネムであるイミペネムが臨床に供された 1980 年代後
半から，すでにカルバペネム耐性菌が報告されている。
カルバペネムは細胞外膜を透過する際に通過する外膜蛋白を減少させる，あるいは逆に細胞外膜の外にカル
バペネムを排出するポンプを活性化させることで耐性化するほか，カルバペネムを分解できるβ-ラクタマー
ゼ（カルバペネマーゼ）を産生する場合もある 7）。
本邦では 1990 年代末～2000 年代初頭にかけて，カルバペネム耐性を含む多剤耐性緑膿菌による集団感染事例が多く発生し，社会的に注目された。その後，感染制御対策の向上などが奏効し，耐性率は大幅に低下してきているが，緑膿菌感染症そのものが医療環境では多くみられる疾患であるため，本邦でみられるカル
バペネム耐性菌の過半数は緑膿菌である。カルバペネ
ムに耐性を示す場合でも，他のβ - ラクタム系抗菌薬，
キノロン系抗菌薬などに感性を示すことが多く，治療の選択肢となりうる。稀にすべての抗菌薬に耐性のものがあり，この場合にはコリスチンやセフトロザン・
タゾバクタムなどの抗緑膿菌薬による治療が必要となる。
4．カルバペネム耐性アシネトバクター
アシネトバクターは，歴史的には環境菌とみなされていたが，1980 年代頃よりその一部が免疫不全患者などに日和見感染症を起こすことが認識され，1990
年代には米国や欧州でカルバペネム耐性菌による感染事例が報告されるようになった。2000 年代に入りカルバペネム耐性アシネトバクターによる集団感染が頻発し，先進国ではその後沈静化しつつあるものの，一部の途上国では現在も ICU 入室患者の肺炎や血流感染症の大きな原因となっている 8）。カルバペネム耐性
アシネトバクターは OXA 型と呼ばれるカルバペネ
マーゼを産生するものがほとんどで，他の種類の抗菌薬にも耐性を示すため，治療薬はコリスチンやチゲサ
イクリンなどに限られ，単剤での治療効果は不明瞭な

6．基質特異性拡張型β - ラクタマーゼ産生大腸菌
基質特異性拡張型β - ラクタマーゼ（ESBL）とは，
ペニシリンや第一・第二世代セファロスポリンに加え，第三世代セファロスポリンを分解することができ，かつβ - ラクタマーゼ阻害薬であるクラブラン酸により阻害されるβ - ラクタマーゼのことを指す。ESBL は，
第三世代セファロスポリンが導入された 1980 年代に肺炎桿菌や大腸菌から発見され，その後，特に大腸菌で世界的に広がっている 12）。
ESBL の遺伝子はプラスミドに担われており，菌株から菌株へ，また菌種から菌種へ水平伝播することで拡散する。臨床分離される大腸菌のうち，欧米先進国

現代医学 67 巻 2 号

72

令和 2 年 12 月（2020）では 10～20％，多くの発展途上国では 40％以上，本るのは 1/4 程度であり，残りは産業目的（畜産，水産邦では 20～30% が ESBL 産生菌であり，ペニシリン

での疾病予防，成長促進）に使われている。こうしたとセファロスポリンに耐性を示す。また，ESBL 産生

環境では飼料への抗菌薬の添加が日常的に行われてお菌の多くはその他の経口抗菌薬（キノロン，ST 合剤なり，購買する飼料にすでに入っているため，畜産農家

ど）にも耐性であることが多く，市中で発生するが気づいていない例もある。また，ヒトで用いられる

ESBL 産生大腸菌による尿路感染症が，経口抗菌薬で抗菌薬の大半は先進国ではなく開発途上国で使われて適切に治療できないことが問題である。昨今，尿路感いるが，こうした国では処方なしで自由に抗菌薬を購染症の経験的治療にキノロンを用いないことが推奨さ

入し内服できることも多い。さらに，こうして環境中れているのは，この点を背景にしている。入院を要すに放出された多量の抗菌薬が，最終的に健常人を含めるような ESBL 産生菌による重症感染症の治療には，たヒトの体内に入り，これがさらに薬剤耐性菌を選択

カルバペネムが第一選択である

13）。ただ，ESBL 産生

していくというサイクルが存在する。このように，耐菌を想定した経験的治療でカルバペネムが多用される性菌をヒトだけではなく環境全体の問題と捉えて解決ことにより，先述した CRE やその他のカルバペネム

策を模索していく考え方は，ヒトの健康と動物や環境耐性菌が選択される懸念がある。ESBL 産生菌大腸菌の健康は不可分であるとする「One Health」の概念に基による感染症はその発生率が高く，多くが市中で発生づいている 16）。今後，薬剤耐性菌問題は，この One

することから，現在世界的にもっとも懸念されている

Health の考え方を枠組みに議論が深まり，実現可能耐性菌のひとつである。

な対策につながっていくことが期待される。

7．多剤耐性淋菌
世界で年間 8 千万人近くが淋菌感染症に罹患していると推定されている。淋菌による尿道炎は，1990 年
代まではキノロン系抗菌薬の単回投与で治療することができた。しかし，今世紀に入り淋菌のキノロン耐性化が進み，米国で 20%，欧州諸国で 50% に達している 14）。
一方，本邦の淋菌は 80% がキノロン耐性であり，世界的にもきわめて耐性化が進んでいる 15）。キノロンを用いることができなくなった現在，第一選択薬はセフトリアキソンの筋注であるが，本邦ではこのセフ
トリアキソンに対しても 5% 程度が耐性となっていることから，近い将来に淋菌感染症の外来治療ができな
くなることが強く懸念される。なお，近年の淋菌感染症の増加と淋菌の耐性化の原因としては，ソーシャル
メディアの発達や HIV に対する警戒感の低下による
不特定多数との性行動の増加，海外旅行の大衆化による国境を越えた拡散，またオーラルセックスの普及による淋菌性咽頭炎の増加などがあげられている。尿道に比べ咽頭には抗菌薬が到達しにくいため，耐性化が生じやすく，治療失敗例も多いとされる。

Ⅲ．One Health

お

わ

り

に

薬剤耐性菌は，微生物の生存戦略の結果として 2 億
年以上前から存在していることが知られているが，人類が抗菌薬を大量生産・大量使用する時代となり，新たな耐性菌の出現と拡散が加速している。医療環境で広がりやすいもの，市中でよくみられるものなど，さまざまな耐性菌があり，本稿ではそのうち，近年特に問題となっているものを一部取り上げた。これに対し新たな抗菌薬の開発は頭打ちとなっているため，創薬を奨励する枠組みを作りつつも，一方で既存の抗菌薬をいかに大切に，上手に使っていくかが大きな課題である。またヒトに用いられるより，はるかに多くの抗菌薬が畜産や水産などの産業で疾病予防や成長促進を目的に使われており，これが広く環境を汚染する結果にもなっている。抗菌薬による加療が有効なヒトや，動物の感染症にはきちんとこれを使いつつ，それ以外での使用を極力抑えることで，現存する抗菌薬の効果が今後も長く保たれるよう，社会全体で努めていくことが求められている。

利

益

相

反

筆者は過去 1 年間に，Gilead，Pfizer，Janssen からコンサル

ここまで，ヒトで問題となる主要な薬剤耐性菌につト費用，また MSD，アステラス製薬，塩野義製薬，ファイザー，いて概説した。薬剤耐性菌を封じ込めていくには，抗Janssen，関東化学から研究費を受け取っていることを申告する。

菌薬の適正使用を進めること，また医療機関では感染予防のための対策を励行することが鍵となる。その一方で，世界で生産される抗菌薬のうちヒトで用いられ

臨床トピックス：薬剤耐性菌の最新動向

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現代医学 67 巻 2 号

74

令和 2 年 12 月（2020）

臨床トピックス

悪液質（カヘキシア）－炎症を伴う疾患関連性低栄養－
森

内

容

紹

介

直 治＊

養で，骨格筋量の低下を特徴とする。骨格筋量の減少
や衰えは，生活の質（QOL）や生命予後に悪影響を与

悪液質は炎症を伴う疾患関連性の低栄養で，骨格筋えることが報告され，近年，サルコペニアとして広く量の低下をもたらす代表的な病態である。慢性消耗性

知られるようになった 1, 2）。先進諸国で高齢化が進む中，疾患患者の日常臨床において悪液質の頻度は高いが，加齢に伴うサルコペニア対策が注目を集めている 3）。

医療者の認識は低く，悪液質の診断が成されないまま

一方，慢性疾患によって続発性にサルコペニアを生ず

栄養状態が悪化し，骨格筋量や身体機能の低下をきた

る悪液質は 2），日常診療において接する機会は多いもしている症例が少なくない。今世紀に入り，コンセンのの，医療者の中での認識は低いままである 4, 5）。

サスの得られた悪液質の定義が提唱され，この領域の研究報告数は大きく増加した。悪液質が医療のアウト
カムや生活の質に悪影響を与えることが知られるようになったが，悪化した栄養状態，骨格筋量の低下を根

本稿では，近年，メカニズムや対策が少しずつ解明されている悪液質の現状と課題について概説する。

Ⅰ．悪液質とは本的に改善する薬剤や対策は未だない。早期栄養介入，

悪液質は，栄養状態が悪化し，衰弱した状態を指す

多方面からの集学的ケアが悪液質に対する基本戦略で言葉として古くから用いられてきた 6, 7）。悪液質を意

あり，必要栄養量の充足と，アナボリックレジスタン

味する英語“cachexia”は，ギリシャ語の kakos（bad）

スの要因を最小限にすることにより，栄養状態の悪化，と hexis（habit）に由来し 2），紀元前 1 世紀のローマの

骨格筋量の低下を最小限に抑える予防的ケアが求めら

医師の記述に登場している。しかし，最近まで悪液質れる。

には明確な定義がなく，臨床現場や研究面において混

は

じ

め

に

乱があった。2006 年末に米国ワシントンで行われた，
Evans ら欧米のエキスパートによるコンセンサス会議

悪液質（カヘキシア）は，がんや慢性心不全，慢性腎で，「悪液質は基礎疾患によって引き起こされ，脂肪量不全，自己免疫疾患などの慢性疾患を背景とした低栄の減少の有無にかかわらず，骨格筋量の減少を特徴とする複合的代謝異常の症候群である。臨床症状として，

Key words
悪液質，カヘキシア，前悪液質，慢性炎症，アナボリックレジス
タンス＊Naoharu Mori：愛知医科大学医学部大学院医学研究科緩和・支持医療学；愛知医科大学病院緩和ケアセンター/ 栄養治療支援センター

成人では体重減少，小児では成長障害がみられる。食
欲不振，炎症，インスリン抵抗性，筋蛋白分解を高頻度に認める。悪液質は，飢餓，加齢による筋肉量の減少，うつ病，吸収障害や甲状腺機能亢進とは異なる病態で，疾患罹患率を増加させる」と定義づけられた（図１）4）。

臨床トピックス：悪液質（カヘキシア）－炎症を伴う疾患関連性低栄養－

75

慢性疾患
慢性心不全，慢性閉塞性肺疾患，慢性腎疾患，慢性感染症・敗血症，がんなど

食欲不振

炎症

インスリン抵抗性

脂肪組織の減少

体重減少

性機能不全

貧血

筋肉の消耗・減少

虚弱・疲労感 筋力, 最大酸素摂取量, 活動性の低下
悪液質の診断基準

12カ月以内に5%以上の体重減少（あるいはBMI：20kg/m2未満）

図１ 悪液質の病態と診断基準

その後，2011 年に Fearon らによって，がんに特化し
8）

+

①筋力低下
②疲労感
③食欲不振
④除脂肪体重低値⑤生化学データの異常値
・炎症反応高値・貧血・低アルブミン血症（文献 4 より引用）

複雑で，背景となる疾患によって表現型，進展の速度

た悪液質の定義が提唱され ，これらの定義が過去約などが異なるといったようなものがある 4）。近年，が10 年における悪液質研究の基礎となり，この間に発表

んやリウマチといった基礎疾患ごとに，いくつかの診された研究報告数は大きく増加した（図 2）。

断基準が提唱されている 10, 11）。

また 2017 年に，欧州臨床栄養代謝学会（ESPEN）
から出された栄養不良の分類では，悪液質は“炎症を伴う慢性疾患関連性の栄養不良”と同義であると位置づけられた（図３）9）。疾患に起因しない栄養不良である
飢餓や，疾患がもたらすものの炎症を伴わない吸収障害などとは異なる病態であることが示されている。

1．悪液質の診断基準
悪液質の診断基準は，前述の Evans らの定義の際に提唱された基準（図１）など，いくつかのものが発表されているが，日常診療において広く活用されているものは未だない。悪液質の診断基準を作成することが困難な理由として，①悪液質の本態である骨格筋量の減少を正確に評価することが容易でない，②古典的に悪液質診断に用いられてきた体重や body mass index（BMI）
は，近年増えているサルコペニア肥満患者（BMI
値が高いサルコペニア患者）
や浮腫患者では骨格筋量と解離するため，悪液質の状態が反映されない，③骨格筋量や BMI は，欧米とアジアでは分布や標準値が異なり，人種に応じた基準が必要，④悪液質の成因は

2．前悪液質明らかな低栄養状態である悪液質に陥る前の段階として，前悪液質（precachexia）という概念が提唱され
2, 8）ている 。前悪液質は軽度の体重減少，炎症反応と食欲不振のある状態とされ，① 5％以下の体重減少，②食欲不振，③代謝異常が診断基準として提案されているが，十分なコンセンサスは得られていない。悪液質のリスクの高い患者に対して，早期からの栄養ケア
により栄養不良の進展を予防することを目的に提唱された重要なコンセプトである。しかし，低栄養の所見や徴候が顕著ではないこの段階を捉えることは難しい
ため，生物学的指標の探究が続いている。

Ⅱ．悪液質の頻度と認知度
悪液質の頻度は，各疾患の重症度などの要因によりばらつきがみられる 12）。Farkas らは，がんで 28～
57％，慢性心不全で 16 ～42％，慢性腎不全で 30 ～60％の頻度と報告している（表１）13）。悪液質は臨床現場で遭遇する頻度が高いにもかかわらず，あまり現代医学 67 巻 2 号

76

令和 2 年 12 月（2020）

200

150
論文数

100

（本）

50

0
1980

1990

2000

2010

2018

（年）
図２ Medline における年別の悪液質の発行論文数

栄養不良/低栄養
炎症を伴う疾患
関連性栄養不良

社会経済的または心理的要因に関連する栄養不良

炎症を伴う慢性疾患
関連性栄養不良飢餓に関連する
栄養不良＝

急性疾患あるいは外傷に関連する栄養不良疾患のない栄養不良/低栄養炎症を伴わない疾患関連性
栄養不良

がんおよび他の疾患由来の悪液質図３ 欧州臨床栄養代謝学会（ESPEN）の栄養不良における悪液質の位置づけ認識されず，十分な対応がされていないと考えられている（文献 9 より引用）

表１ 慢性消耗性疾患における悪液質の頻度

14～16）。最近行われた本邦のがん患者とその家族，

疾患

頻度
（%）

および医療従事者を対象とした悪液質の認知度調査

がん

28〜57

では，悪液質を知っている患者あるいは家族は少なく，

慢性心不全

16〜42

病院に勤める医療従事者においても，よく理解され

慢性腎不全

30〜60

慢性閉塞性肺疾患

27〜35

慢性関節リウマチ

18〜67

HIV/AIDS

10〜35

5）

ていないという結果が報告されている 。

Ⅲ．悪液質のメカニズムとアナボリック
レジスタンス
悪液質は，がん，慢性心不全，慢性腎不全，慢性閉（文献 13 より引用）

塞性肺疾患，自己免疫疾患，慢性の感染症・敗血症な
どの慢性消耗性疾患に伴いみられ（図１）4），異化亢進
をもたらす代謝異常と，食欲不振などによるエネルを形成している 4, 17）。悪液質の発症機序は次第に解明

ギー摂取量の減少が複雑に関連して，栄養不良の状態

されつつあるが，未だ不明な点も多い。炎症性サイト

臨床トピックス：悪液質（カヘキシア）－炎症を伴う疾患関連性低栄養－

多職種による
サポート

最適な
原疾患の
治療

栄養指導・教育

抗炎症
ω-3系不飽和脂肪酸など

苦痛症状緩和早期介入
モニタリングと栄養アセスメント

栄養摂取量の増加（経口栄養補助食品など）

悪液質

同化促進
高蛋白，分岐鎖アミノ酸など

図４ 悪液質に対する栄養ケア

77

状態に応じた運動
活動的な生活（文献 20 より引用）

カインの活性化は，さまざまな代謝異常や食欲不振に策の基本である。多くの進行した悪液質患者は，アナ深く関与し，悪液質のメカニズムの中心的な役割を果

ボリックレジスタンスのため，栄養療法に抵抗性にたしていることが明らかとなり，近年，悪液質は種々なっている。したがって，栄養状態が悪化する前からのサイトカインを介する全身の炎症状態として捉えら

栄養ケアをはじめることにより，栄養摂取不足（飢餓）

れるようになっている

2, 9）。悪液質を呈する慢性消耗や運動不足など，回避可能な栄養状態の悪化要因を最性疾患では，持続的，慢性的な高サイトカイン血症が，小限に抑え，栄養状態を維持し，悪液質の進行を防ぐ

食欲不振や慢性炎症，蛋白分解亢進等をもたらし，こことが重要になる 19, 20）。悪液質に陥るリスクの高い患れに加齢や治療などの要因が加わることで，病態を複者の栄養状態のモニタリング，アセスメントが推奨さ雑にしている。また，がんでは腫瘍における独自の代れており，経口摂取量の減少や体重減少に留意し，漫謝 反 応， 腫 瘍 か ら 放 出 さ れ る proteolysis-inducing

然と体重減少，筋肉量の減少が進行しないように，早factor（PIF），lipid mobilizing factor（LMF）等 の 関 与い段階から栄養ケアを行う。

があり，腫瘍の進展速度や生物学的態度，抗がん治療

悪液質に対する薬物療法の効果は限定的で，悪液質による副作用などの要因に重症度が大きく影響される。

患者の高度に減少した筋肉量を根本的に回復させるこ

アナボリックレジスタンスは，手術や外傷などの急とは難しい。抗炎症薬や食欲改善薬，同化促進作用の性疾患，種々の慢性消耗性疾患，加齢，運動不足，副ある薬剤の悪液質患者に対する有用性が報告されてき腎皮質ステロイド投与などの要因により，アミノ酸をたが，その効果は QOL の改善に留まり，限定的なも含めた栄養素の摂取後，筋組織での蛋白合成が正常にのであった。しかし，グレリン受容体作動薬 21）や選行われなくなる同化の抵抗性を呼ぶ 18）。多くの場合，択的アンドロゲン受容体調節剤 22）など，臨床試験で悪液質患者は基礎疾患による慢性炎症に加え，加齢や悪液質患者の筋力や筋肉量を回復させることが示され不動といった要因が加わり，アナボリックレジスタン

た薬剤も登場し，薬物療法の今後の発展が期待される。

スが高い状態にある。基礎疾患が増悪すると，炎症反悪液質患者は複合的な要因によって栄養状態が悪化

応や代謝異常も高度になり，アナボリックレジスタン

することから，多面的なアプローチが必要と考えられ

スもより高度となる。

ている。経口補助食品（oral nutritional supplement：

Ⅳ．悪液質に対する栄養ケア
早期栄養介入による予防的アプローチが，悪液質対ONS）などを利用した栄養摂取量の増加に加え，栄養指導や運動療法，有害症状の適切なマネジメントなどを，原疾患の治療と共に行う（図４）20）。

現代医学 67 巻 2 号

78

1．栄養指導，教育
悪液質に対する栄養指導や教育の有効性については，
すでに多くの報告がある 23）。患者あるいはその家族が栄養状態の維持や栄養摂取の意義を理解していな
かったり，
誤った知識により，不適切な栄養摂取を行っていることが少なくない。医師あるいは管理栄養士による適切な栄養指導や教育は，悪液質のリスクが高い
患者の栄養状態の維持に不可欠である 20, 24, 25）。
2．エクササイズ
運動不足はアナボリックレジスタンスの要因のひとつで，体蛋白維持のために，筋肉の収縮による同化刺激が必要である 26）。栄養摂取量の不足がなければ，症
例個々の身体機能に応じて，積極的な運動療法を併用する 19, 20）。他方，悪液質が進んだ段階での運動療法の有用性の検証はされていないため，十分な栄養摂取量が確保できない状態や，代謝障害が高度となった段階
では，過度な運動は消耗につながる可能性もあり，注意を要する。
3．経口補助食品（ONS）
ONS の利用は，経口的に摂取栄養量を増加させる
目的で，まず行うべき栄養ケアである 20, 27）。薬価収載される ONS の種類が増え，また食品扱いの栄養剤も，薬局やコンビニエンスストアなどで数多く販売されるようになり，多種多様な ONS が利用できる。高濃度
あるいは高蛋白といった栄養素を強化したものや，テクスチャーを変え，ゼリータイプにしたものなど，味付けの多様さも含め，多くの選択肢がある。ONS の服用コンプライアンスを向上させ，有効に利用するために，適切な摂取方法を指導し，服用意義の十分な説明を行うことが必要である。

お

わ

り

に

悪液質の国際的な定義が提唱されてから 10 年余が経過し，メカニズムの解明や対策も少しずつ進んでいる。今後，臨床現場で，悪液質の認知と早期栄養ケアが浸透し，慢性疾患の治療と共に，栄養状態が悪化する前から適切な栄養ケアが行われることにより，骨格筋量の低下が予防され，予後を含めた医療のアウトカ
ムや QOL が向上することを期待したい。

利

益

相

反

本論文に関して，筆者に開示すべき利益相反はありません。

令和 2 年 12 月（2020）

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現代医学 67 巻 2 号

80

令和 2 年 12 月（2020）

病理の現場から

リスクファクターの異なる
粟粒結核の２剖検例櫻 井 映 子*
前 田 侑 里 **丹 羽 義 和 **今 泉 和 良 **＃石 川 清 仁 ***横 井 豊 治塚 本 徹 哉*

内

容

紹

介

あった 1）。潜在性結核の再活性化のリスクファクター
として，悪性腫瘍，糖尿病などの基礎疾患，副腎皮質

結 核 と は 結 核 菌 群（Mycobacterium tuberculosis

ホルモンなどの薬物療法等があげられる 2）。本稿では，complex）による感染症である。本邦において，結核

吻合部膵管がん（1 例目），多発性筋炎（2 例目）に併発は戦後の衛生環境の改善と共に減少の一途をたどってした結核の剖検 2 例を提示し，病理学的検討および結いたが，1980 年代よりふたたび増加傾向にある感染

核とリスクファクターについて考察する。

症である。本稿では，背景の異なる 2 例の結核について病理解剖症例を報告する。1 例目は 70 代男性で，Ⅰ．症例 1

十二指腸乳頭部がん術後再発し，入院後，結核感染が【患者】70 歳代，男性

判明し死亡に至った剖検例である。2 例目は発熱を主【主訴】
食思不振，全身倦怠感，腰痛悪化訴とした 70 代男性で、入院後に多発性筋炎と診断され，【既往歴】腰痛症，高血圧，十二指腸乳頭部がん術後経過中に結核感染が判明し治療開始したものの、死亡（9 年）に至った剖検例である。悪性腫瘍や膠原病を有する患【生活歴】喫煙：20 本 / 日 16 年間，30 年前から禁煙者が結核を併発した症例を検討し，これら疾患と結核【身体所見】の関連を考察する。

は

身長 165 cm，体重 42.4 kg，体温：39.5℃，血圧：

じ

め

に

本邦における結核罹患率は他の先進国と比較し依然

100/71 mmHg，呼吸数：20 回 / 分，脈拍：109 回 / 分，
呼吸音：清，左右差なし【血液生化学検査】として高く，厚生労働省によると，2018 年（平成 30 年）

白血球数 9,400/µL，赤血球数 426 万 /µL，血小板数に新たに結核患者として登録されたのは 15,590 人で27.2 万 /µL， 総 蛋 白 5.9g/dL， ア ル ブ ミ ン 2.3 g/dL，
Na 122 mmol/L，K 2.6 mmol/L，Cl 83 mmol/L，AST

Key words
粟粒結核，リスクファクター，初期悪化，がん，膠原病＊Eiko Sakurai, Tetsuya Tsukamoto：藤田医科大学医学部病理診断学＊＊ 
Yuri Maeda, Yoshikazu Niwa, Kazuyoshi Imaizumi：藤田医科
大学医学部呼吸器内科学＊＊＊ 
Kiyohito Ishikawa：藤田医科大学病院医療の質・安全対策部
感染対策室＃
Toyoharu Yokoi：津島市民病院病理診断科

264 U/L，ALT 140 U/ Ｌ，クレアチニン 0.91 mg/dL
尿素窒素 16.1 mg/dL，CEA 12.5 ng/mL，CA19-9 7.1
U/mL，CRP 7.05 mg/dL【臨床経過】
死亡半年前，腹部 CT にて主膵管拡張，多発肝腫瘤，
多発肺結節を認めたが，十二指腸乳頭部がんから 9 年経過していることから，すぐには再発とは考えず経過

特集：がん薬物療法 Update

81

E

A

B

C

D

F

G

図１ 症例１（A）
胸部 CT。右下葉の空洞影とすりガラス影。
（B）
肺肉眼所見。CT で認められていた 7 mm 大の空洞病変を認めた。
（C）
肺空洞病変組織所見。空洞形成を伴った転移巣（Hematoxylin-Eosin〔HE〕
染色× 25）。
（D）
腺がん組織像（拡大、HE 染色×200）。
（E）Ziehl-Neelsen 染色にて染色される抗酸菌（× 1,000）。
（F）
胸部のリンパ節肉眼所見。炭粉沈着を伴う不規則な白色結節であった。
（G）
組織学的には広範な乾酪壊死を伴う類上皮肉芽腫と腺がんの転移が隣り合っていた（HE 染色× 40）。
（筆者提供）

観察とした。死亡 3 週前に食思不振，腰痛悪化，弛張

染色陽性の抗酸菌を認めた（図１E）。周囲肺組織は，熱を認め，誤嚥性肺炎を疑い，セフトリアキソン，レ

肺胞内外の線維化，リンパ球浸潤，肺胞内肉芽がみら

ボフロキサシンで入院加療した。入院 8 日目，CT にれる含気に乏しい肺であり，結核治療の初期悪化によて両肺野に多数粒状影，すりガラス影，右下肺に 7る急性期びまん性肺胞障害が 2 週間経過し，器質化期

mm 大の空洞影を認めた（図１A）。空洞影から結核がびまん性肺胞障害に変遷した状態だったと推察される。

疑われ，検査を施行したところ，ガフキー5 号，PCR

胸部の腫大リンパ節は，乾酪壊死を伴う類上皮肉芽腫

陽性，尿抗酸菌塗抹試験陽性となり，粟粒結核と診断と腺がんの転移が隣接した状態であった（図１F，G）。

された。肝機能障害のため，リファンピシン，イソニ

（2）
腹部所見

アジドの 2 剤（この 2 剤は後日，感性であることを確認）

吻合部の膵体尾部内に灰白色の結節病変を認め，線で治療を開始した。一時状態は改善するも，入院 11

維化を伴う腺がんがみられた。残膵吻合部に新たに発日目に呼吸状態が悪化し，胸部 X 線写真にて両肺野生した膵管がんと考えた。肝臓にも肺やリンパ節と同透過性低下を認めた。原因として，結核の初期悪化，様に，がんと結核性病変が隣り合ってみられた。

薬剤性肺炎，急性呼吸窮迫症候群を鑑別にあげた。結2．剖検診断（1）二重がん① 十二指腸乳頭部がん（高分化型管状腺がん）・膵頭十二指腸切除＋残膵肝門部吻合後 9 年の状態
・再発・転移なし②吻合部がん・膵管がん 中分化型管状腺がん
・転移：肺（左 610g，右 800g），肝臓（1,080g）
・リンパ節（傍大動脈弓リンパ節，縦隔リンパ節３A，
右腕頭動脈外側リンパ節）（2）
粟粒結核治療中の状態（肺，肝臓，脾臓，リンパ節核の初期悪化を第一に考え，ステロイドパルス療法を開始したが，入院後 24 日に死亡した。

1．病理所見（1）
胸部所見
両肺に多数の白色小結節，右下葉に CT で確認された空洞病変を認めた（図１B）。白色結節は腺がんの転移であり，空洞病変も，チェックバルブ機構によって空洞を形成した腺がんの転移であった（図１C，D）。
また類上皮肉芽腫を複数認め，中心部には乾酪壊死，
辺縁には Langhans 型巨細胞がみられ，Ziehl-Neelsen現代医学 67 巻 2 号

82

令和 2 年 12 月（2020）

A

B

C

D

図２ 症例２（A）
胸部 CT。全肺野に散布性の陰影を認めた。
（B）
肺肉眼所見。肺野には大小のびまん性の白色結節を認めた。
（C，D）
肺組織所見。Langhans 巨細胞の出現を伴った肉芽腫と乾酪壊死がみられた（C：HE × 25, D：HE × 200）。
（筆者提供）〔傍大動脈弓リンパ節，縦隔リンパ節３A，右腕頭MB 59.6 ng/mL，ミオグロビン 960.7 ng/mL，クレ動脈外側リンパ節〕）

アチニン 0.44 mg/dL，尿素窒素 30.9 mg/dL，CRP 6.0①初期悪化＋びまん性肺胞障害（器質化期）

mg/dL，リウマトイド因子 <15 U/mL（基準値：15

死因：吻合部膵管がんと結核による全身状態不良，

U/mL 未 満）， 抗 Jo-1 抗 体 116 U/mL（基 準 値：7.0

および，びまん性肺胞障害

U/mL 未 満）， 抗 CCP 抗 体 2.4 U/mL（基 準 値：4.5

Ⅱ．症例 2【患者】70 歳代，男性【主訴】発熱，筋原性酵素（CPK および CPK-MB）上昇，ミオグロビン上昇【既往歴】
腹部手術歴あり（詳細不明）【生活歴】
職業歴：清掃業，警備員【身体所見】
体温：38.0 ℃，血圧：125/75 mmHg，呼吸数：22
回 / 分，心拍数：120 回 / 分，呼吸音：喘鳴著明，下肺野にてラ音，腹部：平坦，軟，圧痛なし，臍部からやや右寄りに拍動性腫瘤あり【血液生化学検査】
白血球数 11,300/µL，赤血球数 431 万 /µL，血小板数 20.7 万 /µL，総蛋白 5.2 g/d Ｌ，アルブミン 1.7 g/
dL，Na 125 mmol/L，K 4.7 mmol/L，Cl 92 mmol/L，
AST 172 U/L，ALT 112 U/L，CPK 503 U/L，CPK-

U/mL），NT-proBNP 2,253 pg/mL（基準値：125 pg/
mL 以下）

1．臨床経過死亡 2 カ月前に全身状態不良，発熱のため近医受診。
誤嚥性肺炎と診断され，スルバクタム，アンピシリンで加療されたが，CPK 上昇のため筋炎を疑い，死亡 2週間前に藤田医科大学病院に転院した。上肢，下肢の近位筋筋力低下，筋原性酵素上昇，発熱，CRP 上昇，
抗 Jo-1 抗体陽性が認められ，診断基準 4 項目を満たし，多発性筋炎と診断された。しかし誤嚥性肺炎の治療を優先し，セフトリアキソン，パズフロキサシンを開始した。状態の改善なく，真菌やサイトメガロウイルス
感染も考慮し，ボリコナゾール，ガンシクロビルも追加されたが治療効果が乏しく，結核も考慮し検査した。
ガフキー1 号，PCR 陽性が判明し，CT にて全肺野に散布性陰影を認め（図２A），抗結核薬を開始したが，死亡が確認された。

特集：がん薬物療法 Update

83

2．剖検所見（1）
胸部所見
肺野には大小のびまん性の結節
（図２B）
を認め，組
織学的には Langhans 巨細胞の出現を伴った肉芽腫と乾酪壊死がみられた（図２C，D）。傍気管リンパ節も著明に腫大しており（3.2 × 1.2cm），肺と同様の組織所見であった。
（2）
腹部所見
肝，脾，腎には，肉眼的には明らかな異常所見は観察されなかったが，組織学的には多数の乾酪壊死巣が確認された。右大腿部骨格筋や横隔膜では，正常の筋線維に混じて，不規則な萎縮を伴った細い筋線維が50％以上認められた。大動脈では，全体に高度の粥状硬化がみられ，腹部では大動脈瘤が観察された。

intracellulare ，M. xenopi などの菌種がある 4）。本邦では M. avium ，M. intracellulare ，M. kansasii などが原

3．剖検診断（1）
粟粒結核
両肺下葉うっ血水腫（640 g，720 g）
，両側胸水
（300
mL，550 mL）を伴う，肝臓（1,400 g），脾臓（220 g），
腎臓（170 g，150 g），副腎，精巣，骨髄，リンパ節（傍気管，右腋窩）（2）
急性左心不全
両肺うっ血水腫（640 g，720 g），両側胸水（300 mL，
550 mL）
を伴う
（3）
動脈硬化症
腹部大動脈瘤（長さ 12.5 cm ×横径 7 cm）＋陳旧性
血栓，陳旧性心筋梗塞，冠動脈粥状硬化，動脈硬
化性腎梗塞
（4）
多発性筋炎
（5）
胃部分切除後状態
死因：結核の増悪と左心不全に起因する両肺うっ
血水腫て，肺胞マクロファージ中で増殖をくり返し，みずか

因となるものが抗酸菌陽性患者の 10 数％ 5）を占める。
結核菌群を除いた抗酸菌による感染症は非結核性抗酸菌 症（Nontuberculous mycobacteria 症：NTM 症）と
呼 ば れ て い る 6）。 従 来， 非 定 型 抗 酸 菌（Atypicalmycobacteria）と呼ばれていたが，必ずしも意味が明確でないとして，近年は NTM 症という名称が使用されている。Mycobacterium avium complex（MAC）症が全 NTM 症の 80％を占めており，MAC 症は厳密には NTM 症の一部である。菌種によって臨床経過，治療法などが異なるため，菌種を決めることが重要である 6）。
結核菌は気道から侵入し，胸膜直下の肺胞に定着しら侵入したマクロファージを殺して滲出性病巣を作る（初期原発巣）。結核菌を細胞内に含む一部のマクロファージは肺門リンパ節に移行する。初感染原発巣と肺門リンパ節病変は合わせて初期変化群と呼ばれる。
マクロファージによって結核菌の抗原提示を受けた Tリンパ球が特異的に感作され，免疫を獲得する。感作T 細胞はインターフェロンγ（IFN-γ）を産生し，活性化マクロファージが病巣部分に集積する。組織学的には類上皮細胞肉芽腫となり，中心部は乾酪壊死巣となる。多くの場合，初期変化群はその後，被包化，線維化，石灰化などの過程をたどるため，発病には至らな
いと考えられている 6）。しかし，一部の結核菌は被包
乾酪巣の中で生きているとされる 7）。粟粒結核とは，リンパ血行性に結核菌が散布された状態で，2 つ以上の臓器に病変が生じた状態を指す 6）。
結核菌の検査方法 6）としては，ツベルクリン反応，
培養，喀痰塗抹検査，IFN-γ遊離試験（IFN-γ release

Ⅲ．考察

assay：IGRA），遺伝子検査などがある。ツベルクリ

結核菌は長さ 1〜10 µm，幅 0.2 〜0.7 µm の細長い

ン反応は抗結核菌免疫成立を反映するものとして有用

グラム陽性桿菌である。脂質に富む厚い細胞壁をもつであるが，現感染か既感染かの判定には不能である。

ため，通常の染色法では染まりにくく，Ziehl-Neelsen

培養に関しては，本邦で古くから活用されている小川法などの抗酸性染色法が用いられる。遅発育菌であり，培地では 1〜2 か月，米国で用いられているバクテッ

固定培地上では 10 日前後で 1 回の分裂速度である。

ク法では 10 日〜2 週間かかり，結核菌か非結核性抗低酸素状態下では抗酸性の低下した短桿菌に変化し，酸菌かの判別はできない。しかし，培養では菌の生死長期に生存し潜伏を続け，乾酪病変内で生き続けるこがわかるほか，薬剤感受性検査に有用であり，新しい

3）とができる 。

検査法が開発された昨今においても重要な検査である。

結核菌群には，結核菌，牛型結核菌，アフリカ型結喀痰塗抹検査は，結核菌か非結核性抗酸菌かの鑑別

核菌，ネズミ結核菌が含まれる。牛型結核菌の弱毒株

や，菌の生死は鑑別できないが，感染性の診断ができ，が BCG ワ ク チ ン に 用 い ら れ る。 結 核 菌 属 に は，

結果が 1 時間程度で得られるのが利点である。IFN-

Mycobacterium kansasii ，M. marimum ，M. avium ，M.

γ遊離試験として，QuantiFERON-TB blood test 8）（以84

現代医学 67 巻 2 号

令和 2 年 12 月（2020）

下，クオンティフェロンと略す），T-SPOT®.TB（英国

下咽頭がん，子宮体がん，胃がん，膀胱がん，上顎洞

Oxford Immunotec 社，本検査は“T-SPOT”と呼称さがんがそれぞれ 1 例ずつであったと報告している。まれることが多いが，T-SPOT.CMV という検査もある

た，口腔がん，鼻咽頭がん，食道がん，肺がん，血液9）ため，本稿では正式名称で記載する） が知られており，系のがんは，特に結核のリスクファクターであるとの感染者の血液を結核菌特異抗原（ESAT-6〔6-kDa early

指摘もある 13）。

secretory antigenic target〕，CFP-10〔10-kDa culture

肺がんと結核に関しては，他のがんよりも報告が多

filtrate protein〕）と共に培養することにより，血液中

いため，一部を紹介する。Byun ら 14）および Harikrishnaの 感 作 T リ ン パ 球 が 産 生 し た IFN-γを 測 定 す る。

ら 12）により，肺がんと肺結核の関連性について以下

ESAT-6, CFP-10 は牛型菌
（BCG 菌）や NTM 症の代表の 3 つの仮説が唱えられている。①結核による組織である M. avium，M. intracellulare には存在しないため，の瘢痕が発がんの原因となる，②結核に感染したマ

BCG ワクチン接種歴や非結核抗酸菌症の影響を受け

クロファージが酸化窒素を産生し，DNA 損傷を引き®

ない。クオンティフェロンは IFN-γ量を，T-SPOT .

起こす，③がんが潜在性結核を再活性化するというTB は IFN-γを生産する細胞数を測定する 。

仮説である 12, 14）。

10）

核酸（RNA または DNA）
を用いた検査法で汎用され肺がんの 2～5％に活動性結核，活動性結核の 1～2％ているものにポリメラーゼ連鎖反応
（PCR）
法があげら

に肺がんが合併したとの報告がある 15）。肺がんの種れる。非常に少量の菌でも検出でき，数時間で菌種の類としては扁平上皮がんが多い 15）。特に肺がんと肺同定も可能である。生菌と死菌が同様に検出され，菌結核が合併すると，発熱，寝汗，食欲不振，体重減少，数の多少にかかわらず陽性と判定されるため感度的胸痛など症状が似ていることや，画像診断で類似するには優れているが，感染性の診断には不確実である。

点があることから診断が遅れることがある。1 例目のま た， 最 近 開 発 さ れ た RFLP（restriction fragment

ように，結核を疑う契機となった肺空洞病変は転移性

length polymorphism）
解析は，感染者から分離した結の腺がんで，チェックバルブ機構による空洞化であっ

核菌 DNA を制限酵素で切断後，電気泳動で解析すた。空洞病変の鑑別には，より慎重な判断が必要であ

る方法である。DNA レベルで菌株が同一か否かの判ると考えられる。

定が可能になり，感染源の追跡など疫学的側面や，また Nagayama ら 16）は，ステロイド治療を長年受

再発か再感染かの鑑別の点で実用性が期待される 5）。

けてきた多発性筋炎の患者に粟粒結核が合併した例を本稿で紹介した症例は，２例とも結核に罹患した症

紹介しており，皮膚筋炎や関節リウマチなどでステロ

例で，それぞれ膵がんと多発性筋炎を併発していた。

イドや免疫抑制剤を使用した易感染者が，結核性筋膜

悪性腫瘍，糖尿病，腎不全などの基礎疾患を有する者，炎を合併した症例を 7 例紹介している。

HIV 感染，塵肺，臓器移植歴，胃切除歴，空腸回腸結核の治療には，イソニアジド，リファンピシン，

バイパス術歴がある者，薬物治療（副腎皮質ホルモン，

ピラジナミド，ストレプトマイシンまたはエタンブ

免疫抑制剤，化学療法），放射線療法を受けている者

トールの 4 剤を用いる 6）が，治療開始後 2 週間〜3 カ

は潜在性結核が再活性化しやすいと言われている 2, 11）。

月で初期悪化と呼ばれる症状の増悪がみられることが２例の症例は，いずれも過去に結核罹患歴があったかある。大量の死滅した菌体に対する細胞性免疫の局所どうかは不明であるが，それぞれ基礎疾患を有し，今アレルギーと考えられている 17）。

回が結核の初回感染というより，潜在性結核が再燃した可能性が示唆される。
がんと結核の関連性については，さまざまな見解が結核とがんが併発した例の治療に関しては，抗結核薬と抗がん剤との薬剤相互作用の問題などから，確立した治療法はまだない 14）。

報告されている。結核が原因でがんになるひとつの仮本邦においても、化学療法，免疫抑制剤療法の患者説として，結核が瘢痕化されると，化生，異形成を経が今後ますます多くなることが予想され，経過中の結てがんを引き起こすと考えられている。一方，がんが核発症には細心の注意が必要であると考える。

潜在性結核再燃の原因になるのは，免疫不全の状態（低栄養，免疫抑制剤の使用）であるとの指摘がある 12）。
2009 年から 2014 年まで，Cakar ら 2）は自国において，

お

わ

り

に

結核は感染力が強く，公衆衛生的にも早期発見，早374 人の結核患者のうち 16 人が悪性腫瘍を併発して期治療が望まれる。今回の症例のように，基礎疾患をおり，そのうち 8 例が肺がん，2 例が乳がん，舌がん，有する患者は結核の診断が困難で，治療が遅れること

特集：がん薬物療法 Updateもある。結核のリスクファクターを有する人に対しては，基礎疾患の治療中に結核が合併する可能性に留意して治療することが重要である。

利

益

相

反

本論文に関して，筆者らに開示すべき利益相反はありません。

文献1）厚生労働省：平成 30 年 結核登録者情報調査年報集計結果について https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/0000175095_00002.html. 2020 年 2 月末日参照
2）Cakar B, et al：Evaluation of coexistence of cancer andactive tuberculosis; 16 case series. Respir Med Case Rep
2018；23：33-37.
3）岩井和郎：図説・結核の病理 結核症の発症、進展、重症化の機序 . 公益財団法人結核予防会 , 東京都 2012.
4）Koh W-J：Nontuberculous mycobacteria-overview.
tuberuculosis and nontuberculous mycobacterial infections.
7th ed. Schlossberg D, ed. Washington, DC：ASM Press
2017；655-662.
5）山 本 三 郎： 感 染 症 の 話 結 核 (Tuberculosis). Infectious
Diseases Weekly Report Japan（感染症発生動向調査週報）:
厚生労働省／国立感染症研究所感染症情報センター 2003；
13-16.
6）日本結核病学会教育委員会：結核症の基礎知識（改訂第４版）. 結核 2014；89：521-545.

857）堤寬：感染症病理アトラス . 文光堂 , 東京 . 2000.
8）Streeton JA, et al：Sensitivity and specificity of a gammainterferon blood test for tuberculosis infection. Int J Tuberc
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9）Meier T, et al：Sensitivity of a new commercial enzymelinked immunospot assay (T SPOT-TB) for diagnosis oftuberculosis in clinical practice. European journal of clinicalmicrobiology & infectious diseases : official publication of the
Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005；24：529-536.
10）日本結核病学会教育委員会：インターフェロンγ遊離試験
使用指針 . 結核 2014；89：717-725.
11）山岸文雄：結核の医学的リスク要因と対策 . 結核 2002；
77：799-804.
12）Harikrishna J, et al：Cancer and tuberculosis. J Indian Acad
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13）Wu CY, et al：Aerodigestive tract, lung and haematologicalcancers are risk factors for tuberculosis: an 8-year
population-based study. Int J Tuberc Lung Dis 2011；15：
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14）Byun HG, et al：Coexistence of lung adenocarcinoma andpulmonary tuberculosis within a single lesion：a rare casereport. Medicine (Baltimore) 2019；98：e17378.
15）Tamura A：Tuberculosis and lung cancer. 結核 2016；91：
17-25.
16）Nagayama I, et al：Tuberculous fasciitis in polymyositis：arare case of extrapulmonary tuberculosis. Intern Med
2016；55：3205-3209.
17）大村春孝ほか：初期悪化が死因に関与した低肺機能患者の肺結核症の 1 例 . 結核 2011；86：509-514.

現代医学 67 巻 2 号

86

令和 2 年 12 月（2020）

グラフ

脳 の M R I 画 像－この画像をどう読むか？－ その 15

奥

田

聡*

【症 例】66 歳，男性肢で低下，下肢については評価困難。深部腱反射は上【既往歴】55 歳時に胃がんで胃全摘

下肢とも消失。病的反射は陰性。導尿で 1,300mL の【生活歴】飲酒－缶ビール２本 / 日。喫煙なし

排尿があり，尿閉と考えられた。

【家族歴】特記すべきことなし【現病歴】
某年 8 月 21 日，起床時から両下肢の脱力があり，何かにつかまらなければ立てない状態であった。夜に以下に示す初診時の頭部 MRI 画像（図１）から，どのような疾患が疑われるか？

Ⅰ．解説

はまったく立てなくなった。翌 22 日から左まぶたのMRI T2 強調画像，FLAIR 画像で，中脳水道・第３下垂が出現した。さらに 23 日からは眠りがちの状態

脳室・第４脳室周囲，両側視床内側に左右対称の高信となり，症状が改善しないため，24 日に家族が救急号域を認める。病変は FLAIR 画像でより明瞭であり，要請した。

左頭頂葉にも小さな高信号領域が認められる（図２）。

【一般理学的所見】

その他，側脳室周囲，大脳白質に，慢性虚血性変化を身長 159 cm，体重 47 kg，体温 37.4 ℃，血圧 99/
58 mmHg，脈拍 88 回 / 分，心音・呼吸音異常なし，

疑わせる非特異的な高信号を認める。
次に入院治療開始 10 日後の FLAIR 画像を示す（図

腹部は平坦・軟，下腿浮腫なし，皮疹なし

3）。中脳水道・第３脳室・第４脳室周囲，両側視床内【神経学的所見】

側および左頭頂葉の高信号域はほぼ消失している。

傾眠傾向であるが簡単な口頭指示には従える。見当

本例は，数日の経過で歩行障害､ 眼瞼下垂，意識障

識障害を認める。両側眼瞼下垂を認める。瞳孔は害が進行し，初診時の神経学的所見では意識障害，眼3mm/3mm 同大，対光反射は両側微弱。眼球は正中瞼下垂，眼球運動障害，両側下垂手，深部腱反射消失，

固定した状態で全方向に注視困難。明らかな顔面神経

四肢筋力低下などの異常を認めた。MRI で中脳水道・麻痺はなし。両上肢は何とか挙上可能であるが，両側第３脳室・第４脳室周囲，両側視床内側に左右対称性に下垂手を認める。両下肢は弛緩した状態で，随意運の高信号を認めたことからウェルニッケ脳症を疑い，動は認めない。温痛覚は保たれているが，位置覚は上チアミン静注を開始すると共に，治療開始前のビタミ
ン血中濃度を測定したところ，ビタミン B1：12.9ng/

Key words
意識障害，眼瞼下垂，多発ニューロパチー，中脳水道周囲高信号，第三脳室周囲高信号＊

Satoshi Okuda：国立病院機構東名古屋病院

mL（正常 24～66 ng/mL），ビタミン B12：160pg/mL（正常 180 ～914 pg/mL）と低値であることが判明した。
さらに神経伝導検査では，正中神経，尺骨神経，後脛
骨神経，腓腹神経の伝導速度の遅延，尺骨神経（運動）特集：がん薬物療法 Update

図１ 初診時，頭部 MRI 水平断画像（上段）T2 強調画像，（下段）FLAIR 画像と後脛骨神経，腓腹神経では電位の低下も認めた。

87（筆者提供）

し，長谷川式認知症スケール HDS-R は 9/30 であった。

以上，臨床症状，血液検査所見，MRI 所見，神経また，下垂手，両下肢の筋力低下も残存したため，ビ

生理学的検査結果より，ビタミン欠乏症による多発

タミン B1，B12 の補充療法を継続し，３週間後にリハ

ニューロパチーを伴うウェルニッケ脳症と診断した。

ビリ転院した。

チアミン静注により眼瞼下垂，眼球運動はすみやかに

ウェルニッケ脳症はチアミン（ビタミン B1）欠乏に改善，意識障害も軽快した。しかし見当識障害は残存よる脳症である。欧米ではアルコール依存症が最大の88

現代医学 67 巻 2 号

令和 2 年 12 月（2020）

図２ 初診時，頭部 MRI FLAIR 画像（再掲）
中脳水道・第３脳室・第４脳室周囲，両側視床内側に左右対称の高信号域を認める（矢印）。左頭頂葉に小さな
高信号領域が認められる（矢頭）。
（筆者提供）

図３ 治療開始 10 日後の MRI，FLAIR 画像
陳旧性の慢性虚血性変化と思われる非特異的高信号域以外の高信号域はほぼ消失している。

（筆者提供）

特集：がん薬物療法 Update89

原因とされる。アルコール依存以外にも，偏食，悪性酸アシドーシス）などに分類される。本例は四肢の多腫瘍，腸疾患，妊娠悪阻，がん化学療法など，さまざ

発性ニューロパチーを合併した。乾性脚気である末梢まな要因に伴う栄養障害で生じうる。本例では飲酒習神経障害は通常は慢性的な経過で発症するが，稀に本慣はあるもののアルコール依存とまでは言えず，胃全例のようにウェルニッケ脳症の発症と合併して，急性，摘に伴う吸収障害にアルコール摂取が重なり，ビタミ

亜急性の経過で発症することもある 4，5）。本例では，ン欠乏が生じていたものと考えられる。チアミンはビタミン B12 欠乏症による巨赤芽球性貧血，亜急性連TCA 回路のα- ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ，ピ合性脊髄変性症は認めなかったが，末梢神経障害に，ルビン酸デヒドロゲナーゼなどの重要な酵素の補酵

チアミン欠乏と共にビタミン B12 欠乏が関与した可能素として働いており，その欠乏により脳のエネルギー性は否定できない。

代謝障害をきたす。チアミンの体内貯蔵量はビタミン

MRI は本疾患の診断上きわめて有用である。典型類の中でもっとも少なく，成人で 25～30mg と推定さ的な所見は本例で認められたように，T2 強調画像，れている。過剰分は尿中へ排泄されるため過剰症は生FLAIR 画像でみられる中脳水道周囲，第三脳室周囲，

じない

1，2）

。

蓋板，乳頭体，視床内側に認められる対称性の高信号

ウェルニッケ脳症の臨床症状としては，意識障害，域であり，チアミン欠乏による脳組織の細胞障害性浮眼球運動障害，失調歩行が古典的３徴候として有名で腫を反映したものと考えられる。非典型的な所見としある。しかし，実際にはこれら 3 徴候が揃っているのては，小脳，小脳虫部，脳神経核，赤核，歯状核，尾はウェルニッケ脳症の一部に過ぎず，臨床的に見逃さ状核，脳梁膨大，および大脳皮質に高信号を認めるこれ，剖検にて初めて診断されることも少なくないとさとがあり，非アルコール依存症のウェルニッケ脳症患。もっともよくみられる症状は意識障害であり，者にみられやすいとされる 6）。MRI 拡散強調画像

軽いものでは無欲，無関心，軽度の認知機能低下から，（DWI）
は水分子の拡散の変化を検出でき，脳虚血の初重症例では昏睡に至るまで程度には幅がある。一方，期変化の検出にはきわめて有用であるが，本疾患では眼症状は眼球運動障害に限らず，水平性眼振，網膜出それほど有用とは言えない。両側視床と中脳水道周囲

血，乳頭浮腫，瞳孔不同，縮瞳など，さまざまなもの

領域内の信号のわずかな増加のみを示す場合があるがある。歩行障害もわずかな歩行障害から起立不能ま（図４）。一方，頭部 CT は中脳水道周囲，視床内側にで，さまざまである。剖検でウェルニッケ脳症と診断

低吸収域を呈することがあるが（図５），MRI に比べされた症例のうち，これらの神経徴候が 1 徴候単独，て感度が低く，本疾患における有用性は低い 6）。

れる

1，3）

あるいは 2 徴候の組み合わせ，あるいはいずれの徴候もなかったものが 8 割程度を占める

1，3）

。

本疾患の治療の決め手は，いかにチアミンをすみやかに投与するかであり，チアミンが比較的安価かつ安

適切に治療されなかった場合，80％が作話を伴う永全であることから，診断が疑われたら，血中チアミン

続的な記憶障害であるコルサコフ症候群を発症する。

濃度の結果を待たずに躊躇なく開始すべきである。チ

コルサコフ症候群は，慢性的なチアミン欠乏によりアミンの迅速な投与は不可逆的なコルサコフ症候群へ

ウェルニッケ脳症のような急性症状をきたすことなの進行を防ぐ。チアミンの有効量，投与経路，治療期く発症することもある。ウェルニッケ脳症はチアミン間についてのエビデンスは得られていないが，経験的投与によりすみやかな改善が期待でき，またチアミンに非経口的にチアミン 100mg/ 日以上を静注あるいはの安全性はきわめて高いことから，栄養障害を有する

筋注する 1）。低栄養の患者では，グルコースの投与前患者には潜在的に本疾患が存在しうることを意識すにチアミンを投与することが医原性のウェルニッケ脳ることが重要である。また，チアミン欠乏患者に不用症を防ぐことになる。また，マグネシウムはチアミン

意に炭水化物を負荷すると，ウェルニッケ脳症，乳酸の補因子として機能するため，低マグネシウム血症のアシドーシスを誘発することがあり，注意が必要であ場合には，そのマグネシウム濃度も確認し，低マグネ

1，2）

シウム血症がある場合は，経口または非経口投与にチアミン欠乏症は従来から脚気と呼ばれ，症状によよって補充する必要がある 1）。

る

。

り乾性脚気
（dry beriberi，神経障害）
，湿性脚気
（wet
beriberi，心血管障害・心不全），乳児脚気（infantile謝辞beriberi，乳児に生じる心不全，失声症，深部反射消失），

本例の担当医であり，データの提供にご協力いただ

消化管脚気（gastrointestinal beriberi，腹痛，嘔吐，乳きました，元・国立病院機構名古屋医療センター神経

90

現代医学 67 巻 2 号

令和 2 年 12 月（2020）

図４ 本例における入院当日の MRI 拡散強調画像
中脳水道および第三脳室周囲にわずかに高信号を認めるが，診断的有用性は高くない。

図５ 本例における入院当日の頭部 CT
中脳水道および第三脳室周囲にわずかに低吸収域を認めるが，診断的有用性は高くない。

（筆者提供）（筆者提供）

特集：がん薬物療法 Update

内科の高谷美和先生（現・京都府立医科大学神経内科）に深謝いたします。

利

益

相

反

筆者は本論文について、開示すべき利益相反はありません。

文

献

1）
Sinha S, et al：Wernicke encephalopathy-clinical pearls.
Mayo Clin Proc 2019；94(6)：1065-1072.
2）
水谷雅臣ほか：ビタミン B1. JSPEN 2019；1(2)：104-107.
3）
Harper CG, et al：Clinical signs in the Wernicke-Korsakoff

91

complex: a retrospective analysis of 131cases diagnosed at
necropsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1986；49(4)：341345.
4）
Ishibashi S, et al：Reversible acute axonal polyneuropathy
associated with Wernicke-Korsakoff syndrome: impaired
physiological nerve conduction due to thiamine deficiency？ J
Neurol Neurosurg Psychiatry 2003；74(5)：674–676.
5）
Di Marco S, et al：Wernicke-Korsakoff syndrome complicatedby subacute beriberi neuropathy in an alcoholic patient. Clin
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6）
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現代医学 67 巻 2 号

92

令和 2 年 12 月（2020）

オピニオン

糖尿病と新型コロナウイルス感染症（COVID-19）
中 村 二 郎＊

は

じ

め

に

歳以上）
における糖尿病有病率は 22.6% であり，20 歳
以上のニューヨーク市民における糖尿病有病率 16.0%

糖尿病では，多核好中球の遊走能，接着能，貪食能よりも高く，米国 COVID-19-Response Team の報告

および殺菌能が低下することから，糖尿病に罹患してでも，COVID-19 患者 7,162 人の糖尿病有病率は 10.9%

いることは，細菌感染症および特定のウイルス感染症と，米国成人の糖尿病有病率 9.7% よりもわずかに高の罹患や重症化のリスクであると一般的に考えられてかった。

いる。そこで，現時点での糖尿病と新型コロナウイル

英国の 20,133 人を対象とした研究では，COVID-19

ス感染症（COVID-19）との関連に関する報告について

患者のうち，糖尿病性合併症のない糖尿病の有病率は略説したい。

20.7%，糖尿病性合併症を有する糖尿病の有病率は 7.4%

Ⅰ．糖尿病と新型コロナウイルス感染リスク
米国糖尿病学会の現時点での見解では，糖尿病患者が非糖尿病者よりも新型コロナウイルスに感染しやすいか否かについては，未だ十分な成績は揃って
1）

いない 。
中国からの報告を見ると，対象患者数が 300 人に満たない研究においては，COVID-19 患者における糖尿病の有病率は，一般人口における糖尿病有病率よりも高いという成績も散見されるが，対象患者数が 1,000人を超える規模の研究では，その有病率が一般人口にであり，英国の全人口における糖尿病の有病率 5.0%に比してかなり高く，感染者の多かったことで知られているイタリアのロンバルディア州においても同様の傾向が認められている。
以上の疫学的調査から判断する限り，アジア人においては糖尿病が感染リスクに影響しない可能性が高く，
欧米人においては感染リスクを増大させる可能性を現時点では否定できない。

Ⅱ．糖尿病と COVID-19 重症化リスク
糖尿病患者が新型コロナウイルスに感染した場合，おける糖尿病有病率よりも低いという報告が多く，糖尿病がその重症化に関連するという報告がある。中Chinese Center for Disease Control and Prevention に国における 72,314 人を対象とした研究では，糖尿病よる報告では，20,982 人の COVID-19 患者の糖尿病有合併患者では全患者に比して死亡率が 3 倍高いと報告

病率はわずか 5.3% であった。

されている（7.3% vs. 2.3%）。1,590 人の患者を対象としニューヨーク市の COVID-19 患者 5,279 人（全例 19

た研究においても，年齢および喫煙状況で補正した解析で，糖尿病は ICU 入院・人工呼吸器管理および死亡で構成される，複合アウトカムの独立した危険因子で＊Jiro Nakamura：愛知医科大学医学部内科学講座糖尿病内科あることが示されている（ハザード比 1.59）。

オピニオン：糖尿病と新型コロナウイルス感染症（COVID-19）

93

また，イタリアにおける全 COVID-19 患者の死亡率れていないが，糖尿病の有無にかかわらず，入院中

は 7.2％と高く，その死亡者の 35.5％に糖尿病が併存に見出された高血糖状態を放置した場合に重症化リしていた。33 の研究（16,003 人）のメタ解析からは，糖スクが高く，血糖値を管理することの重要性が示唆

尿病患者では糖尿病が併存しない患者に比べて，重症されている 3）。

化や死亡のリスクが 2 倍程度にまで上昇することが示されている。同様に，30 の研究（6,452 人）のメタ解析
では，糖尿病は死亡・重症化および急性呼吸窮迫症候
群の相対危険度を，それぞれ 2.12 倍，2.45 倍および 4.64倍上昇させると報告されている。しかしながら，これまでの多くの報告は，研究デザインや解析方法に関し
2）て問題がないとは言えず ，今後の体系的な前向き研究が必要である。

Ⅲ．血糖コントロールと COVID-19 の発症および重症化リスク
糖尿病患者の血糖コントロールが COVID-19 の発症に関連するかどうかに関しては一定の見解は得ら

利

益

相

反

筆者は本論文について，開示すべき利益相反はありません。

文

献

1）
American Diabetes Association：Are people with diabetes
more likely to get COVID-19 ？ https://www.diabetes.org/
covid-19-faq 2020 年 6 月 17 日現在
2）
Selvin E, et al：Diabetes epidemiology in the COVID-19
pandemic. Diabetes Care 2020；43：1690-1694.
3）
Zhang Y, et al：The clinical characteristics and outcomes ofdiabetes mellitus and secondary hyperglycaemia patients withcoronavirus disease 2019：a single-center, retrospective,
observational study in Wuhan. Diabetes Obes Metab 2020；
22：1443-1454.

94

現代医学 67 巻 2 号

令和 2 年 12 月（2020）

オピニオン

急性・慢性心不全診療ガイドライン（2017 年改訂版）
中 川 喬 市＊

今回，わが国の心不全ガイドラインが改訂された。

帽弁接合不全修復システム（MitraClip）”のような新技

慢性心不全ガイドライン（2010 年）と急性心不全 GL

術もこの章において紹介された。
。

（2011 年）が一本化され，日本循環器学会と日本心不「心不全とそのリスクの進展ステージ」については，

全学会の合同で「急性・慢性心不全診療ガイドライン

まずリスクステージを，リスク因子をもつが器質的疾（2017 年改訂版）」として公開された。文献を含めて患のない患者：ステージ A，器質的疾患をもつが心不154 ページに及ぶ充実したものである。

全症候のない患者：ステージ B に分類し，次に，器主な改訂点は，①心不全の定義を明確化すると共に，質的疾患をもち，心不全症候を有する患者：ステージ

一般向けにわかりやすい定義も新たに記載した。②

C，および，概ね 2 回以上の心不全での入院があり，

心不全とそのリスクの進展のステージと治療目標を有効性の確立されたすべての治療法によって，NYHA

新たに記載した。③心不全を，左室駆出率（LVEF）
が心 機 能 分 類〈New York Heart Association functional

低下した心不全（Heart Failure with reduced Ejection

classification〉
Ⅲ度より改善しない，治療抵抗性の患者：

Fraction），LVEF が 保 た れ た 心 不 全（HF preserved

ステージ D の 4 段階に分類して扱うこととした。

EF），LVEF が 40 ～49 ％ の 心 不 全（HFmrEF〔mid-「心不全の診断」
では，自覚症状およびその他ルーチ

range〕）に 分 類 し て 記 載 し た。 さ ら に，HFpEF

ン諸検査を行い，次いで BNP（脳性ナトリウム利尿ペ

improved，HF with recovered EF についても記載した。

プチド）または NT-proBNP 値の測定を行う。BNP：④心不全診断アルゴリズムを新たに作成した。⑤心35 ～40pg/mL あるいは NT-pgBNP：125pg/mL 以上

不全進展のステージをふまえ，心不全予防の項を新の場合は心エコー法を行う。本法による LVEF の値たに設定した。⑥心不全治療アルゴリズムを新たににより心不全を評価し，それが 40％未満のものを作成した。⑦併存症の病態と治療に関する記載を充HFrEF，50％以上に保たれたものを HFpEF と定義す実させた。⑧急性心不全の治療において，時間経過る。

と病態をふまえたフローチャートを新たに作成した。

心不全進展ステージが A および B では，そのリス⑨急性心不全における補助人工心臓治療のアルゴリ

クの進展の予防を心がける。C では予後の改善と症状ズムを新たに作成した。⑩緩和ケアに関する記載をの軽減を目標とする。D，特にその末期では症状の軽充実させた。最後の章に，「今後期待される治療」とし減を目標とする。

て“新しい治療薬”を４種類紹介し，かつ，“経皮的僧「心不全の治療」としては，ステージ C において，HFrEF に対しては ACE，ARB，MRA などのレニン アンジオテンシン - アルドステロン
（RAA）
系抑制薬お

＊

Kyoichi Nakagawa：医療法人喬順会中川内科

よびβ遮断薬が有効である。また，利尿薬，必要に応オピニオン：急性・慢性心不全診療ガイドライン（2017 年改訂版）

95

じてジギタリス，血管拡張薬を用いる。HFpEF に対

みられ，その場合，BNP/NT-proBNP の上昇も認めず，しては利尿薬を用い，同時に併存症に対する治療を行

安静時心エコー法にも異常が認められないことがある

う。HFmrEF に対しては個々の病態に応じて判断する。

ため，心筋虚血の病変の確認は冠動脈 CT 検査などにステージ D に対しては，治療薬の見直し，補助人工頼らなければならない。終わりに，心不全による再入心臓，心臓移植が最終手段となり，緩和ケアの状態に院から患者を守るためには，外来診療における細心ななる。利尿作用をもつ糖尿病薬 SGLT-2 阻害薬（2014

治療に加えて，多職種チームとの連携を適切に行い，

年発売）は，本ガイドラインの「心不全予防」の章におまた患者の自己管理とその指導を行うことが肝要であいて，糖尿病・肥満合併症例に対する適応薬として取る。

り入れられた。
なお，原因疾患が虚血性心疾患の場合は，主訴が労作時息切れのみで典型的な胸痛を訴えないことが時に

利

益

相

反

筆者は本論文について，開示すべき利益相反はありません。

96

現代医学 67 巻 2 号

令和 2 年 12 月（2020）

オピニオン

海外療養費制度
伊 東 重 光＊海外滞在中に傷病に罹患し，現地で医療を受けて，などには適応されないし，治療目的で海外へ出かける

医療機関への支払いが必要になることがある。健康保場合も対象外とされ，異常分娩が予想されている出産険は指定された保険医療機関で，登録された保険医にも治療目的とみなされる（緊急帝王切開はやむを得なよる診療が原則であるが，海外滞在中には望むべくも

いと認められる）。

ない事情を考慮して，国内での保険診療に準ずる医療

臓器移植の場合も，日本臓器移植ネットワーク登録

費を償還する制度である。この場合，外国の医療機関等の条件を満たす場合は認められるようになったが，に支払った医療費が支弁されるのではなく，国内で医国内と海外の双方の治療経過の情報が求められる。

療を受けた場合に負担すべき医療費が支弁される。米帰国することが前提であるため，出張・留学・旅行お国のように医療費が極端に高い国で医療を受けると，よび赴任等，職務上あるいは緊急を要する渡航者が要エコー検査だけで 20 万円以上，救急車の利用で 10 万件となっており，扶養者の場合は住民票があるかで判円以上を請求されることがあるため，予想外に少ない

断されるが，1 年以上の場合は送金状況等についても金額しか償還されないことになる。

チェックされる。

自由診療の場合は，支払能力のある患者には多額の治療した医療機関の診療内容の明細書や領収書（原請求をする傾向があるため，請求額については医療機

本）と，医療費の明細書を日本語に翻訳し，添付して関に十分確認することが重要とも言われ，可能な場合申請することが求められ，必要に応じて治療した医療は日本へ戻って医療を受けるほうがよいとさえ言われ機関へ照会する場合があるため，その同意書も提出がる。

求められるようになった。

医療費が安い国で治療を受けた場合の償還は医療機

健康保険の種類に応じて，市町村や保険協会支部の関に支払った額となるが，応分の自己負担が求められ療養費担当窓口に申請するが，協会けんぽは神奈川支るため，相当分が差し引かれて支払われる。なお，海部がすべて担当しており，日本語への翻訳にも相談で

外旅行者傷害保険や民間の医療保険に加入している場

きる。なお申請には，海外で支払った日の翌日から 2合も多いが，患者が支払った医療費のみが償還の対象年の時効がある。

であり，外貨のレートは支給決定日の額とされている。

渡航前に国内で受けた治療歴のレセプトの突合や，この制度の対象疾患は健康保険の対象となっている

パスポート・査証・航空券などで，渡航期間中に受けたものに限られるため，美容整形，インプラント，出産

医療についてのチェック（必要に応じて海外の医療機関へ照会）も行われ，疑問がある場合は厚生労働省への連絡や，警察への情報提供も求められている。この＊Shigemitsu Ito：元・愛知社会保険事務局指導医療官

制度は日本の住民票をもつ外国人にも適用されるが，

オピニオン：海外療養費制度

97

不正請求が少なからずあるため，審査を厳しくするよ会も増えた。海外で疾病に罹患して治療を受けた話をう通達されている。

聞くことも多くなっているが，海外旅行者傷害保険に

某国での海外療養費請求に添付された医療機関から加入することが多いためか，海外療養費制度は意外にの書類に記載されている薬剤名や治療内容が不自然で知られていないようであるので，近年の改正点を含めあることから書類の信憑性に疑いがもたれ，同国出身

紹介した。

の医師
（留学生）
に意見を求めたところ，虚偽であるとの証言を得た例がある。
格安航空会社ができたこともあって，海外旅行の機

利

益

相

反

筆者は本論文について，開示すべき利益相反はありません。

現代医学 67 巻 2 号

98

令和 2 年 12 月（2020）

オピニオン

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）は医学ジャーナルの世界をどう変えているか
直 江 知 樹＊世界的なパンデミックによって，国際的な医学誌の同定されたという論文（NEJM 2020；382：727）
は，投世界に大きな変化が訪れている。危機克服に向けた情稿されるや 1 カ月以内に採択され，同時に Web 上で報共有という名の下，研究者や出版社によるスピード

公開された。

競争が，医学論文のオープンアクセス
（OA）
化やプレ

COVID-19 関連論文は OA 化されていることにも触プリント公開を後押ししている。しかし，これは論文れたい。これまでも，論文が掲載される際に OA とそのもの，引いては研究の質の低下といった問題にもするかどうかを著者が選べるようにしている学術誌は直面している。

あった。購読料に加えて，一部の論文で掲載料も徴収

まず注目したいのは，新型コロナウイルス感染症

する，いわゆる“ハイブリッド型”
雑誌である。しかし（COVID-19）に関する学術論文の多さである。文献検今回は，出版社の判断で OA となっている。話は逸索 サ イ ト PubMed で， タ イ ト ル あ る い は 要 旨 にれるが，雑誌のすべての掲載論文を OA としたオー“COVID-19”を含む論文（以下，COVID-19 関連論文とプンアクセスジャーナル（OAJ）
も増えている。医学関

略す）
を検索すると，2020 年 10 月時点で 5.6 万件もの係では PLoS One（2006 年創刊）が最初で，OAJ はそ

論文が出てくる。有力医学誌でも COVID-19 関連論文の後急増した。2018 年に，論文投稿料を徴収するがは多く，この 10 カ月間（2020 年１〜10 月）で，NEJM，

適切な査読を行わない，いわゆる“ハゲタカジャーナ

Lancet，JAMA，Ann Int Med の そ れ ぞ れ 15.1%，

ル”が存在することが報じられ，社会問題となった。

25.4％，41.1％，17.4％を占める。基礎系の雑誌（Nature，

さらに，OAJ は著者に相当の掲載料（たとえば Nature

Cell，Science）
では，特に Cell での掲載率が高い（11.5%）。

の姉妹誌 Nature Communications では $5,380）が求めちなみに，“influenza”
をキーワードとした場合，ヒッられる。とはいえ，広く読んでもらえ引用されやすく，トする論文は 13 万件であり，最近 1 年当たりでは数採択率も高いという利点を有するため，OA あるいは千件であった。さらに，COVID-19 に関する論文出版

OAJ が出版の主流となりそうである。

の迅速さも際立っている。通常，英文医学誌に原著論

COVID-19 関連論文にこのような例外的措置が取ら

文を投稿すると，査読，修正，採択という過程を経てれている理由は，シュプリンガー，エルゼビアなど大出版されるが，この間が順調に進んだとしても 5〜6

手の出版社や世界的な研究機関・学会が，公衆衛生上カ月を要する。ところが COVID-19 の原因ウイルスがの緊急事態におけるデータ共有に関し合意しているためである。その内容は以下のとおりである。
1）
アウトブレイクに関連するすべての査読済み研究出＊Tomoki Naoe：国立病院機構名古屋医療センター/「現代医学」
編集委員長

版物は，ただちに OA 可能とする，と同時に WHOと共有する。

オピニオン：COVID-19 は医学ジャーナルの世界をどう変えているか99

表 1 国・地域別 NEJM，Lancet，JAMA への論文数（PubMed）
国名

2011～2020 年（本）

うち COVID-19 関連（本）

国名2011～2020 年（本）

うち COVID-19 関連
（本）

米国

6,012

128

デンマーク

525

12

イギリス

3,959

137

南アフリカ

445

18

カナダ

2,006

34

ブラジル

439

19

オーストラリア1,670

39

ニュージーランド

355

7

ドイツ

1,609

58

ノルウェー

308

7

フランス

1,521

31

韓国

278

8

イタリア

1,133

43

アイルランド

241

1

中国

966

97

ポーランド

236

2

イスラエル

652

16

メキシコ

231

5

スペイン

639

22

シンガポール

230

24

スウェーデン

612

13

オーストリア

227

2

日本

597

25

台湾

195

4

インド

546

11

2）
ジャーナルの発行前あるいは査読前の投稿原稿の早イェール大学の 3 機関共同運営で，Facebook の創始期共有を奨励し，基礎となるデータへのアクセスに者であるザッカーバーグとその妻・チャンが事実上の関する明確なステートメントを出す。

資金提供を行っている。粗製乱造の論文が出回ること3）
研究者は，COVID-19 発生に関連する中間および最を危惧する向きもあるが，剽窃ではないことや，倫理終の研究データを，データを収集するために使用さ審査を受けていることなどはチェックしてあるとのこれるプロトコルと共に，公衆衛生および研究コミュとである。この動きを，大手出版社による寡占状態へニティや WHO を含め，可能な限り迅速かつ広く共の挑戦と見てもよいのだろう。2020 年になると，大有する。

手出版社は査読中のプレプリントを自社の PS で公開

4）
研究者は，以上によって共有されたデータまたはプレプリントを先取りしてはいけない。

するという手に出ている。
2020 年 6 月，COVID-19 に 関 す る NEJM や Lancet

ここで，上記 4）に触れられているプレプリントにの論文が撤回されるというニュースが伝わった。これ

ついても説明したい。これは一般に出版される前の状らの研究には，医療機関のカルテデータの抽出・分析

態の原稿を意味するが，最近では査読前，さらには投を請け負う会社が重要な役割を果たしていたのである

稿前の原稿も指している。それを公開・共有するためが，解析データの信頼性に疑義が生じたため，撤回さの Web サイトをプレプリントサーバー（PS）と言う。

れたと報じられている。上記 2）でも触れられているが，もともと数学や物理の世界で，知見の共有や検証・

医学誌編集者の国際委員会（ICMJE）
は，介入臨床試験

フィードバックを受けるために普及していたようであデータは匿名化された後に共有されることが望ましいる。医学関係では，代表的な PS として medRxiv（2019と考えており，2019 年以降にスタートする臨床試験

年 6 月オープン）が知られており，今回のパンデミッ

を ICMJE ジャーナルに投稿する際には，データ共有

クで一気に注目されることになった。2020 年 10 月時

ステートメントを含めることとしている。すなわち，

点で，7,800 件もの COVID-19 関連プレプリントが読個々の匿名化データを共有できるか，もしも共有する

めることは驚きという以外ない。では誰が何のために，

場合，どのような条件で，いつからデータの閲覧を許

medRxiv を立ち上げたのか？ medRxiv は，bioRxiv（バ可するかなどを記すこととしている。これまでも一流

イオアーカイヴと呼ぶ）
を運営するコールド・スプリン誌 で は 研 究 計 画 書 な ど を 求 め る 傾 向 に あ った が，

グ・ハーバー研究所と医学系雑誌出版社 BMJ，米国

ICMJE の決定はこの先を行くものである。

100

現代医学 67 巻 2 号

令和 2 年 12 月（2020）

以上，COVID-19 の医学ジャーナルへの影響を概説

探索や検証などは臨床研究の基礎であろう。国際共同

したが，気になるのは日本の存在である。日本からの研究を行い，オピニオンリーダーを作っていくことも医学論文発信が振るわないと言われて久しい。2011〜

発信力強化につながる。統計解析や数理モデルの専門2020 年の NEJM，Lancet，JAMA への論文数で見ると，家との連携が重要なことも，今回のパンデミックでよ

日本は世界第 12 位に甘んじている（PubMed，2020 年

くわかった。現場の医師たちは臨床で大変だが，きち10 月）。では COVID-19 に関する国・地域別論文・記事

んとデータを集めて論文化する後方支援隊が重要であ数はどうであろうか。表１で見るとおり，日本は健闘る。さまざまなデータや解析は常に Web 上に溢れてしているのかもしれないが，ダイヤモンド・プリンセ

いるが，論文としてまとめなければ後に残らないし，ス号での経験やクラスター対策など，もっと発信でき引用することもできないからである。

たのではないかと思わないでもない。COVID-19 に限った話ではないが，①まず多施設における実態を把握できる連携とデータベース，②臨床情報に加えて，臨床検体を集めてのコホート研究，③前向き試験での

利

益

相

反

筆者は本論文について、開示すべき利益相反はありません。

現

代

医

学

編

集

委

員

会

川

喬

市

杉

浦

伸
仁

治
士

委員長兼編集責任者
直
江
知
樹
顧
伊

稲
関

垣
戸

雄
英
一

一
明
信

好

東

重

宏
孝

問
光

中

副委員長兼編集者
藤
寿
一
村
二
郎

佐
中

委
安
豊
山

藤
嶋
内

稲
仁
若

福
田
林

員
齋
藤
菱
田

繁
和
彦

正
俊

担 当 副 会 長
杉
田
洋
一
担
小

寺

泰

当

理

弘

事
大

令和 2 年 12 月 11 日

輪

芳

裕

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愛知県名古屋市中区栄 4 丁目 14 番 28 号
公益社団法人 愛知県医師会
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一

充

杉
平

村
野

公
耕

也
治