基礎老化研究 48（1）; 9－14, 2024

【総説】

食事による栄養制御と代謝健康
近藤
東京都健康長寿医療センター研究所

嘉高老化制御研究チーム

分子老化制御要約
食事による栄養制御の方法論として、古くからカロリー制限の抗老化作用が研究されてきたが、近年、食事の質やタイミングに関する介入方法が注目を集めている。摂取カロリーは変えずに三大栄養素（タンパク質、脂質、炭水化物）の摂取カロリー比率、とりわけタンパク質の摂取比率を減らすタンパク質制限は、metabolic health（代謝健康）に対する良い効果および寿命延長作用が報告されている。一方で、タンパク質制限の悪影響もわかってきた。
筆者らは、高齢期にむけて代謝健康の維持に適したタンパク質摂取比率を検討した結果、若齢および中齢マウスでは 5% と 45% は極端な結果であり 25〜35% が健康的であることを報告した。

キーワード：アミノ酸、三大栄養素、寿命、代謝健康、タンパク質
２．カロリー制限の健康増進効果

１．はじめにはるか昔から人類は、不老不死を夢見て、長寿の方法

カロリー制限とは、栄養不足にならないように摂取カや秘薬を追い求めてきた。一方、超高齢化社会を迎えた

ロリーを自由摂食時から 30-40% 減らす食事の介入方法

現代日本では、平均寿命が延びているものの、健康寿命である［1］。1935 年にカロリー制限の効果が報告されて（日常生活に制限のない期間の平均）との差は依然とし以来、カロリー制限は、酵母から線虫、ショウジョウバて大きいことから、健康寿命の延伸に国をあげて取り組エ、マウスなどのモデル生物において老化の進行を遅らんでいる。その実現のためには、若い頃から健康を維持せて、最大寿命や平均寿命を延長することが報告されてして、がんや認知症、サルコペニア・フレイル、糖尿病、きた。ただし、生物種や飼育環境、カロリー制限の程度

非アルコール性脂肪肝炎、心血管疾患などの加齢関連疾や期間、給餌方法、遺伝型、性別によって効果は異なる

患を予防、治療する新たな老化制御方法を開発する必要ことから、カロリー制限の効果には慎重な解釈が必要でがある。私たちに身近な食事による介入方法として、カある［2，3］。

ロリー制限の効果が良く知られているが、近年、食事の例えば、1980年代の後半から米国国立老化研究所と量（カロリー）だけではなく質やタイミングに関する介ウィスコンシン大学において、ヒトの３分の１程度の寿入方法が注目を集めている。本稿では、カロリー制限や命をもつアカゲザルを用いたカロリー制限の研究が独立三大栄養素（タンパク質、脂質、炭水化物）の摂取比率に行われたが、両グループで異なる実験結果となった［4，5］。

による栄養制御が metabolic health（代謝健康；血糖値

ウィスコンシン大学の研究ではカロリー制限による寿命や血中の中性脂肪、HDL コレステロール、血圧などの延長効果が認められたが、米国国立研究所の研究では寿値が正常な状態）に及ぼす効果について概説した後、各命延長効果は認められなかった。そこで、両方の実験結ライフステージにおける代謝健康に適したタンパク質摂果を統合して再解析した結果、実験条件の違い（アカゲ取比率について、筆者らの研究成果を中心に紹介したい。

ザルの由来や飼料組成の違い、カロリー制限の開始年齢、対照群の条件など）に起因することがわかった［6］。一方、両研究に共通した実験結果として、カロリーを制限した
アカゲザルは、ガンや糖尿病、心血管疾患といった加齢

連絡先：近藤〒 173-0015

嘉高
東京都板橋区栄町 35-2

TEL：03-3964-3241（内線 4304）
E-mail：kondo@tmig.or.jp

関連疾患の発症が対照群に比べて遅延した。したがって、カロリー制限の健康増進効果は、アカゲザルにおいても保存されていることが明らかとなった。
ヒトを対象にして一生涯のカロリー制限を行うことは難しいが、米国ルイジアナ州の Pennington Biomedical－9－Research Center など３つの臨床施設において、２年制限の効果をもたらしているのではないかという仮説が間 の カ ロ リ ー 制 限 試 験（CALERIE；Comprehensive

古くから考えられてきた。シドニー大学の Simpsonら

Assessment of Long-term Effects of Reducing Intakeの研究グループは、セルロースで希釈して調整したカロof Energy）が実施された。本試験は、非肥満者（BMIリー量（低：8kJ/g，中：13kJ/g，高：17kJ/g）や三大栄222.0-27.9kg/m ）の健康な男女（21-50 歳）を被験者と養素のカロリー比率（タンパク質：5-60%，脂質：20-した、フェーズ２のランダム化比較試験（25%カロリー75%，炭水化物：20-75% の組み合わせ）が異なる25種類制限群143名、自由摂食群75名）である［7］。カロリー制の飼料を C57BL/6Jマウスに４週齢から一生涯自由摂食

限群の実際のカロリー摂取量は、開始時に比べて平均させて、摂食量や代謝健康、生存曲線などを調べた［10］。

11.9% の減少であり目標には及ばなかったものの、体重タンパク質および炭水化物の摂取比率が低い群では代償は平均 7.5kg（うち71%は脂肪）の減少が維持された。

的に摂食量が増加したが、脂質ではその作用が認められカロリー制限群は、開始時から２年間、心血管代謝の危なかった。また、摂取カロリーにかかわらず、飼料のタ険因子（LDLコレステロールの減少スコア、総コレステンパク質／炭水化物の比が低い群は、最も寿命が長く、ロールの HDLコレステロールに対する割合、収縮期血死亡リスクが低いことがわかった。その理由として彼ら

圧、拡張期血圧）が持続的に有意に減少した。また、カは、タンパク質摂取量が多いほど血中の分岐鎖アミノ酸ロリー制限群は、C 反応性タンパク質やインスリン感受（BCAA）濃度が高くグルコース濃度は低いことから、性インデックス、メタボリックシンドロームスコアが有肝臓 mTOR 活性化の亢進が寿命を短縮したのでないか

意に改善した。以上の結果から、若中年者におけるカロと述べている。また、15ヶ月齢において飼料のタンパクリー制限は、心血管系の健康を増進することが明らかと

質 / 炭水化物の比が低い群は、他群に比べて血圧が低い、なった。また、２年間にわたりカロリーを 15% 制限し血中の中性脂肪が低い、HDL が高い、LDL が低い、耐た同様の研究においても、体重が平均 8.7kg 減少した［8］。

糖能が亢進するなど、代謝健康に対する良い効果が認め

しかしながら、カロリー制限は長期間の空腹に耐えるこられた。さらに、セルロースによる希釈によりカロリーとが難しく、過度な制限は必要な栄養素の不足や骨や骨摂取量を低下させても寿命延長効果は認められなかった格筋に対する悪影響が懸念されるため、ヒトにおいてはことから、カロリー制限による寿命延長効果は、タンパその実行性に難点がある。

ク質摂取量の抑制による効果が寄与している可能性が示唆された。しかし、Speakmanらは、カロリー制限はタ３．三大栄養素の摂取比率が代謝健康に及ぼす影響

ンパク質制限の有無にかかわらず寿命延長効果を示すこ

近年、カロリー制限に代わり、食事の質［三大栄養素と、タンパク質制限のタンパク質摂取量は典型的なカロの摂取比率、タンパク質／アミノ酸制限、ケトジェニッ

リー制限研究とは範囲が異なり、寿命延長の程度も異なクダイエット］やタイミング［断食、時間制限食］に着ることから、タンパク質制限は別の現象であると述べて［9］目した介入方法が世界的な注目を集めている 。食物のいる［11］。結論を出すためには、カロリー制限とタンパ三大栄養素あるいはエネルギー産生栄養素とは、タンパク質制限のメカニズムを解き明かして比較するなど、今図１をさす。カロリー制限は三大栄養素の消費を大きく減らク質（4kcal/g）、脂質（9kcal/g）、炭水化物（4kcal/g）

後のさらなる研究が期待される。

すことから、特定の三大栄養素の摂取量低下がカロリー食事介入として期待されているが、はたして万能なのだ

タンパク質のカロリー⽐率が異なる飼料（総カロリーは全て等しい）
タンパク質

このようにタンパク質制限は代謝健康に対する優れた

若齢マウス
（6⽉齢）
5%
515%
15

中齢マウス
（16⽉齢）

25%

35%

253545%45

炭⽔化物706050脂質4030252525

25

25

5%
515%
1525%

35% 45%

2570

3560

4550

4030

2525252525

体重

若齢＜中齢

⾷べた餌の量

若齢＜中齢

肝臓の中性脂肪量

若齢＜中齢

肝臓の総コレステロール量
⾎糖値

若齢＞中齢

⾎液中の中性脂肪濃度

若齢＞中齢

⾎液中の総コレステロール濃度

⾎液中のアミノ酸濃度＊15%群（⽇本を想定）と⽐較

図１

健康的なタンパク質⽐率は25〜35%

若齢および中齢マウスにおける代謝健康に適したタンパク質摂取比率－ 10 －

図２

図２

肝臓中性脂肪

肝臓総コレステロール

⾎糖値

⾎漿総コレステロール若齢および中齢マウスにおける肝臓中性脂肪量および総コレステロール量、血糖値、血漿総コレステロール濃度（文献 18 より改変）

ろうか。Lamming らの研究グループは、10 週齢のマウ各ライフステージで異なると考えられるが、具体的な数ス（C57BL/6J，DBA/2J，HET3）に異なるタンパク質値はわかっていない。農林水産省の令和 3 年度食料需比率の飼料（7%，14%，21%）を 13 週間投与して代謝健給表（概算）によると、日本における１人・１日あたり供給康の各指標について系統差および性差を検討した結果、熱量は 2271kcal であり、カロリー比率の内訳はタンパ

タンパク質制限は総じて C57BL/6J およびオスで高い効

ク質 13.8%、脂質 32.5%、炭水化物 53.7% である［17］。そ果が認められたが、指標によって系統や性の影響が異なこで私たちは、高齢期にむけて健康維持に適したタンることを示した［12］。また、高齢期（21-23ヶ月齢）からパク質の摂取比率を明らかにするため、若齢（６ヶ月のタンパク質制限は、代謝健康に対して一定の効果が認齢）と中齢（16 ヶ月齢）のオス C57BL/6N マウスにタめられたものの、除脂肪体重が若齢よりも効果が低いこ

ンパク質のカロリー比率が異なる 5 種類の飼料（5%，とから、サルコペニア・フレイルへとつながる可能性が15%，25%，35%，45%）を与えて飼育し、タンパク質の懸念される［12］。さらに、Simpson らの研究グループは、摂取比率や月齢が代謝健康に及ぼす影響を詳しく検討し前述の研究においてタンパク質 / 炭水化物の比が低い群［18］。各飼料は、カロリーが 4.2kcal/g と等した（図１）［10，13］、中齢以降はく、脂質の比率は日本を想定した 25% に固定して、炭死亡リスクがかえって高いこと［14］、糸球体濾過率およ

水化物の比率を変えた。すなわち、タンパク質 5% 炭水

び腎臓重量の低下、免疫細胞の浸潤、構造傷害をきたす

化物 70% 脂質 25%、タンパク質 15% 炭水化物 60% 脂質

こと［15］、オスの生殖能力は低いこと［16］を報告している。

25%、タンパク質 25% 炭水化物 50% 脂質 25%、タンパ

これらの知見を考えあわせると、成長期から一生涯のタ

ク質 35% 炭水化物 40% 脂質 25%、タンパク質 45% 炭水

ンパク質制限は、寿命を延ばすものの、健康寿命に対す

化物 30% 脂質 25% の５群を用意した。タンパク質 15%る効果は注意深く判断する必要がある。の飼料は、現在の日本における三大栄養素バランスには、体脂肪が多く脂肪肝であること最も近い。飼育 2 ヶ月後、中齢マウスの体重は若齢よ
４．中齢期における代謝健康に適したタンパク質の摂取りも高値であり、タンパク質 5% 群は他群よりも低値で比率あった［18］。また、中齢マウスが食べた食餌量は若齢よ高齢者では低栄養などによるサルコペニアやフレイりも多く、5% 群の摂食量は他群よりも多かったものの、ルが問題となっており、その予防あるいは改善するために45% 群では少なかった。摂取タンパク質量が不足するも、充分な量のタンパク質を摂取することが推奨されていと摂食量が増える、もしくは摂取タンパク質量が充分だる。したがって、健康長寿に最適な食事の三大栄養素のと摂食量が減るという現象は、「protein leverage（タン摂取比率は、成長期、若齢期、中齢期、高齢期といったパク質のてこ）」と呼ばれる体内のタンパク質量を制御－ 11 －

図３
⾎中アミノ酸濃度プロファイルのSOM

肝臓中性脂肪量のヒートマップ

多Y: 若齢A: 中齢

⽉齢による分類

飼料による分類

P5P15P25P35P45

若齢
中齢

図３少若齢および中齢マウスにおける血中アミノ酸濃度の自己組織化マップ（SOM）解析、肝臓中性脂肪量との相関（文献 18 より改変）量が不足した結果、体内で非必須アミノ酸を分解するこするための食欲調節機構によるものである。
タンパク質5%群では、肝臓に多くの脂肪滴が認められ、とにより、エネルギー源として利用した可能性が考えら［18］。
中性脂肪量と総コレステロール量が多かった（図２）れる。また、血中の分岐鎖アミノ酸濃度（BCAA）は、また、中齢の5%群および15%群の肝臓中性脂肪量は、35% 群と 45% 群で最も高値を示した。
分岐鎖アミノ酸は、若齢よりも高値であった。肝臓に脂肪が蓄積する現象は、筋肉においても重要なアミノ酸であることから、タンパ

タンパク質の摂取不足による栄養失調（クワシオルコル）

ク質摂取比率を高めることはサルコペニア・フレイル予に特徴的な症状である。低タンパク質摂取による脂肪肝防にとって有益であるといえよう。

は、脂質合成系の亢進によるものと考えられている［19］。

機 械 学 習 で あ る 自 己 組 織 化 マ ッ プ（SOM：self-

一方、35%群は、若齢、中齢ともに肝臓の中性脂肪量がorganizing map）解析は、高次元のデータセットに対し少ないことがわかった。血糖値は、若齢、中齢ともにて、似ているデータを二次元マップ上で近くに配置する25%群、35%群が低かったが、45%群は高値を示した（図ことにより、塊（クラスター）として分類する手法であ２）。45% 群は、飼料の炭水化物比率が 30%と低いことる。共同研究者である東京大学の高橋らは、各アミノ酸から、体内でタンパク質のアミノ酸を分解して糖新生しの欠乏飼料を与えたラットの血中アミノ酸濃度（20 種ている可能性が考えられる。また、血中の中性脂肪濃度類）のデータセットに対して SOM 解析を行なった結果、は飼料による違いが認められなかったが、総コレステ分類されたクラスターが肝臓中性脂肪量と良く相関する

ロール値は15% 群が最も高く、5%，35%，45%群は低かっ

こと、さらに多層パーセプトロン（MLP：multi-layerた（図２）。

perceptron）解析により血中アミノ酸濃度から肝臓中性次に、タンパク質比率の異なる飼料や月齢の違いによ脂肪量を高い精度で予測できることを見出した［20］。そり、体内のアミノ酸レベルは異なるのではないかと考え、

こで、本研究で得られた血中アミノ酸濃度（20 種類）血中のアミノ酸濃度（20 種類）を測定した。体内で生のデータセットに対して SOM 解析を行なったところ、合成できない９種類の必須アミノ酸の血中濃度は、飼似たアミノ酸濃度プロファイルをもつマウスで構成され料や月齢による違いが認められなかった［18］。一方、体［18］。また、血る複数のクラスターが形成された（図３）

内で生合成できる 11 種類の非必須アミノ酸の血中濃度

中アミノ酸濃度のプロファイルは、月齢やタンパク質比は、若齢、中齢ともに 5% 群が最も高値を示し、45% 群率が異なる飼料の条件だけで決定されることがわかったで最も低値を示した。5% 群では、タンパク質の摂取量（図３）。さらに、得られた自己組織化マップに肝臓中性が不足したため、体内で非必須アミノ酸が合成された可脂肪量のヒートマップを重ね合わせた結果、肝臓中性脂能性が考えられる。一方、45% 群は、炭水化物の摂取肪量が多いクラスターや少ないクラスターが認められた－ 12 －

ことから、血中アミノ酸濃度プロファイルと肝臓中性脂9． Mihaylova M, Chaix A, Delibegovic M, et al. When肪量は良く相関することが明らかになった（図３）。以a calorie is not just a calorie：Diet quality and

上の結果を総合的に考えると、若齢、中齢ともにタンパ

timing as mediators of metabolism and healthy

ク質比率 25〜35% が最も健康的であるといえる（図１）。

aging. Cell Metab 35（7）：1114-1131, 2023.
10．Solon-Biet S, McMahon AC, Ballard JWO, et al.

５．おわりにThe ratio of macronutrients, not caloric intake,

食事の三大栄養素とりわけタンパク質の摂取比率は、

dictates cardiometabolic health, aging, and代謝健康に大きな影響を与えることがわかってきた。しlongevity in ad libitum-fed mice. Cell Metab 19（3）：

かし、最適なタンパク質摂取比率は、どの評価項目を重418-430, 2014.

視するかによっても異なること、また各ライフステージ

11．Speakman JR, Mitchell SE, Mazidi M. Calories

で異なりうることに留意する必要がある。食事の三大栄or protein? The effect of dietary restriction on

養素バランスを変えるという栄養制御方法はヒトで実践

lifespan in rodents is explained by calories alone.

しやすいことから、健康長寿を実現する新しい老化制御方法論の確立にむけて今後のさらなる研究が期待され

Exp Gerontol 86：28-38, 2016.
12．Green CL, Pak HH, Richardson NE, et al. Sexる。

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Dietary intervention and metabolic healthYoshitaka Kondo
Molecular Regulation of Aging
Tokyo Metropolitan Institute of Geriatrics and Gerontology

Abstract
Although the anti-aging effects of caloric restriction have long been studied as a methodof nutritional control through diet, interventions related to diet quality and timing haverecently received more attention. Protein restriction, which reduces the ratio of calories
among macronutrients（protein, fat, and carbohydrate）, especially protein, withoutchanging caloric intake, has been reported to have positive effects on metabolic healthand extend life spans. However, the adverse effects of protein restriction have also beenreported. The authors examined the optimal ratio of protein intake for maintaining
metabolic health during the approach to old age and reported that 5% and 45% are extremeand 25-35% are healthy in young and middle-aged mice.

Keywords：Amino acids, Lifespan, Macronutrients, Metabolic health, Protein－ 14 －