序高血圧・糖尿病・脂質異常症などの生活習慣病が原因で起こる心臓病・脳卒中は、今や我が国における国民総死亡のなかでトップの座を占め、国民医療費の最大部分を占めています。
公益財団法人循環器病研究振興財団は、これらの循環器病の成因、病態、疫学、予防、診
断、治療などの研究を効果的に推進することを目的として、1987 年（昭和 62 年）に設立され、現在に至っています。
ここに、当財団の 2013 年度（平成 25 年度）における研究助成の対象となった指定研究課題の研究報告を集録し、関係各位のご参考に供するとともに、今後の循環器病研究のより一層の進展に深い理解を寄せて頂くことを期待するものであります。

平成 26 年 9 月

公益財団法人循環器病研究振興財団・理事長（国立循環器病研究センター・名誉総長）

山

口

武

典

＊

No

研

総

究

目

課

次

＊

題

研 究 代 表 者頁

1

血管病変の早期診断治療における画像処理の向上に関する研究

飯

田

秀

博

1

2

メタボリックシンドロームの動脈硬化症の発症・進展に及ぼす影響に関する基礎的、臨床的研究

宮

本

恵

宏

27

3

致死性不整脈の病態とその治療法および抗不整脈薬の薬剤反応性に関する
研究

鎌

倉

史

郎

31

4

弓部大動脈全置換術における超低体温療法と中等度低体温療法のランダム
化比較試験

荻

野

均

35

5

二管球搭載型マルチスライスＣＴ・320列マルチスライスＣＴを用いた
心筋灌流評価法の検討

内

藤

博

昭

38

6

脊髄障害防止の観点からみた胸部下行・胸腹部大動脈瘤外科治療ないしは
ステントグラフト治療体系の確立

湊

谷

謙

司

40

7

小児期肺高血圧に対するPDE5阻害薬の効果、安全性、薬物動態に関する
研究

山

田

修

43

8

心不全に対するレスベラトロールの効果に関する研究

安

斉

俊

久

47

9

脳卒中および認知症の機序の解明と新しい治療戦略の開発

光

山

勝

慶

50

10

AESCULON（非侵襲心拍出量モニター）を用いた脳心血管疾患合併維持
透析患者の透析条件と血圧維持療法の適正評価

吉

原

史

樹

60

11

3D-PET 収集装置による N-13 アンモニア心筋血流 PET の収集プロトコールの検討と心筋血流量定量性及び冠動脈疾患診断能の妥当性の検証

木

曽

啓

祐

63

12

脳梗塞ハイリスク例における経口糖尿病薬の脳心血管イベント一次予防効果の検討（PROFIT-J）

山

崎

義

光

67

13

遠隔成績からみた術後冠状動脈造影に基づいたバイパス・グラフトの選択と使用法に関する日米多施設共同研究

小

林

順二郎

72

14

様々な心血管疾患における酸化ストレスの関与に関する基礎および包括的
大規模臨床検討

小

川

久

76

雄

血管病変の早期診断治療における画像処理の向上に関する研究
国立循環器病研究センター・画像診断医学部長

飯
Ⅰ．緒 言

田 秀 博

内の放射能動態観察は困難であったことがその理由

種々の化合物を放射性同位元素で標識しこの体内である。

分布を画像診断するのが核医学検査である。放射性

SPECT では装置毎に画像を再構成する手法が異同位元素 18F（半減期がおよそ 2 時間）で標識したなり、同一データであっても得られる画像は装置やフルオロデオキシグルコース（FDG）は、ブドウ糖施設によって大きく異なってしまう。PET でも同様に類似して組織に取り込まれる化合物であるが、悪ではあるが、SPECT の場合には特にこれを保障す

性腫瘍細胞によく集積することからガンの診断に使ることが困難であり、工業会規格（NEMA）に画像

われるようになった。同様に、適切な化合物を放射の定量性に関する指針が提示されていない。近年ヨ性同位元素で標識し体内各臓器の動態を詳細に解析ーロッパで行われた多施設研究では、同一の数値シすることで、局所組織の循環や種々の基質代謝量や、ミュレーションデータに対して複数の施設で画像を受容体結合能、さらには分子プロセスの各要素を数計算したが施設により大きく異なっており、SPECT値として（定量的に）提示することができる。循環を使った施設間の比較は困難である
（
“神話”
である）

器疾患においては、酸素の輸送を担う循環（組織血との見解がなされた(8)。しかし近年、SPECT 画像流量）や、血流が種々の薬理的あるいは生理的な負を正確に再構成する理論の整備や、コンピュータ性荷に対する変化する程度が重要な病態評価の指標で能の大きな進歩によって PET に匹敵する精度でのある。さらに、酸素分子の消費、種々基質の代謝、画像提供は可能になりつつある。これに基づき、施さらに細胞膜に存在する受容体結合能やトランスポ

設や装置をこえた画像再現性の確保や、正確な画像ーター機能とこれらの酸化ストレスなどに基づく機化と動態解析に基づく脳や心筋領域の組織血流量や能変化などの画像が病態理解だけでなく種々治療法

これらの変化量の画像化を支える画像化体系の構築の有効性評価に有用である。比較的解像度が高く、は可能であると言える。

放射性化合物の分布を正確に撮像できるとされる

SPECT 装置は現在国内で1100 を超える臨床機関

PET が研究開発の主流となっている中で、主任研究で一線の医療に貢献しており、多施設臨床研究にお者らも酸素消費量を定量的に（数値化して）画像化

いて重要である。サイクロトロンや放射性薬剤の標する手法の開発を行ってきた(1-7)。しかし PET で識が不要であることも重要な利点であり、有用な診扱う放射性同位元素の寿命は短く、撮像装置と同じ断技術になる可能性がある。

施設内に核反応にて同位元素を製造するサイクロト
ロンの設置や、また短い寿命の中で迅速に標識合成治療薬や新規医療の有効性評価に画像診断技術のと検定などを行う煩雑さが限界要素であり、実施で利用が推奨されるようになり、米国 FDA においてきる施設には限りがあった。一方、SPECT は PET

もと同様の技術であるが、放射線検出の感度が PETRadiopharmaceutical Drug Products が設置され、に劣るものの、放射性薬剤の体内動態を観察するこ

PET および SPECT の活用が言及された。施設を越とができる。多くの一線の臨床機関で利用されてはえた標準的な評価法の構築とこれを検証するためのいるものの、一般的には定性的な画像化に基づく診

基礎的・臨床的研究の実施、および人材育成が必要

断への貢献に限られていた。光子の吸収と散乱線とであるとしている。

DivisionofMedicalImagingandいったふたつの物理的な誤差要因を正確に補正する

当該研究では、すでに一線の臨床機関に設置され手法が未熟であるが故に、PET のような定量的な体ている既設 SPECT 装置を用いた血管病変の定量的

1

画像解析技術の整備と検査プロトコルの作成、さらの技術整備を目標とした。特に、血行力学的な虚血に多施設で行う臨床試験に SPECT を利用するため

図 1 SPECT における誤差要因―吸収と散乱

図 2 二つの異なるメーカーのコリメータに対する 201Tl 線線源の広がり関数の比較。本来散乱線分布および量は装置幾何学に依存せず一定である。

重症度の診断を迅速かつ高精度で定量診断する方法

ブタ、サルを対象として前臨床研究での評価、かつを開発し、かつこの手法に基づく検査において施設

臨床研究への貢献、さらに次世代の診断に有用な時を超えた標準化に必要な技術開発を行った。さらに間解像度と空間解像度を改善するプロトタイプ装置

高い空間解像度を得るための新しい撮像装置と高いの開発に成功するなど、一定の成果を得たのでここ

時間解像度を得るための新しい画像解析理論の開発に報告する。

を行い、日常の診療への貢献を試みた。今までに、Ⅱ．対象・方法

迅速かつ高精度診断を可能にする検査理論とこれにSPECT は長く日常の臨床に利用されてきた技術でもとづく検査システムの実用化、マウス、ラット、

2

あるが、吸収と散乱（図 1）という二つの物理的誤差ムを構築し、その妥当性と動脈硬化の進行を評価す

要因のために正確な画像が得られず、視覚的な診断評る指標としての意義について調査を行った。
SPECT価に用いられるのが通常であった。一方、多くの臨床画像情報をエビデンスとして治療効果を客観的に評機関にて稼働している状況は、施設を超えたデータを価し、医療の実践に反映させる体系の定着を目指しプールし、かつデータベースの構築などに有利である。

た。

このため、SPECT 画像における定量精度の向上や装また、当該研究事業で実用化したソフトパッケー

置を超えた再現性の確保は長く望まれてきた。当該研ジを使った診断と解析、多施設臨床研究における画究事業の初期において我々は、上記二つの誤差要因を像データの運用と管理、さらに標準化された解析を正確に補正するための基盤技術の整備を行ってきた。

支援する人材の育成を目指した。

現在、脳はもとより胸部領域においてもほとんどの核種で正確な画像が得られることが確認され(9-16)、ほ当該研究チームで開発した SPECT 定量解析理論

とんどの臨床 SPECT 装置のデータに適用できるように 基 づ き (10, 19) 、 プ ロ グ ラ ム パ ッ ケ ー ジ

な汎用プログラムパッケージの開発と臨床評価を進め（QSPECT）を整備した。本パッケージには、①各てきた。さらに、二つの誤差要因（吸収と散乱）は被メーカーが提供するフォーマットのプロジェクショ

写体内で発生するものであり、装置には依存しないンデータの入出力、②輪郭抽出に基づく吸収減弱係(図 2) 。この事実は、これらの誤差要因に対する補正

数マップの作製、③TDCS 散乱線補正と吸収減弱補を組み込んだ画像再構成ソフトウエアを用いれば、計正を組みこみながら画像再構成を行う、④ダイナミ

算された画像および機能の指標は、本来、装置モデル

ックスキャンにおいてはスキャン間の体動の補正なや構成に依存しないことを意味する。すなわち多くのどの基本的な画像再構成機能だけでなく、⑤一回の臨床施設にて、施設間誤差のない種々病態の SPECT

検査中に 2 回の 123I iodoamphetamine 注射液を静機能画像評価が可能になる。

脈投与して安静時とDiamox 負荷後の局所脳血流量

本研究では、既存の SPECT 装置を使った診断にを計算するプログラム、⑥123I iomazenil を投与した

おいて、従来から SPECT 定量診断の限界要因とさ

後に早期および後期の二つの撮像画像から脳移行速

れてきた吸収と散乱線（図 1）を正確に補正する手度定数（K1）と結合能（binding potential, BP）の法を実用化し、汎用 Windows コンピュータにて動機能画像の計算プログラム、⑦解析のログ記録、⑧作する解析パッケージを実装した。これをもとに結果ファイルのデータベース管理機能を搭載した。

SPECT を使った臨床診断法の定量化と標準化を実図 3 に当該パッケージの中の画像再構成プログラム

現するものである。画像精度の大幅な向上と施設間の流れ図を示す。共同研究契約に基づき民間企業に誤差をなくす一貫した撮像・解析体系を構築し、こ技術移転され、無償ソフトとして一般の臨床機関へれに基づき脳においては一回の検査のみから安静時の提供がなされている。有害事象については開発者と血管拡張後の局所脳血流量画像を評価する方法

らに周知され、原因究明と解決法を協力して検討し(17-21)、ベンゾジアゼピン神経受容体結合能イメーている。2012 年 3 月末現在、180 施設にて臨床利用

ジング法の開発と応用領域の開発、ドーパミン前シ

され、年間 13,000 件を超える臨床検査に利用されナプス機能画像の定量化、さらにこれらの施設を超るに至った。統一化された手順で実施する体制は、えた再現性の実証を試みた。心筋検査においても、そのまま多施設臨床研究を実施できる体制でもあり、組織血流量と血管反応性を定量評価する診断システ

実際いくつかの試みが開始された。

3

Original projections

Filtered
Backprojection

Scatter Correction by
Transmission-Dependent
Convolution Subtraction

Edge Detection and map Generation

Scatter
Corrected
projections

Forward Projection

OSEM Reconstruction
Scatter andAttenuationC
orrected
Image

Simulated TCT projection

図3 当該QSPECTプログラムにおける頭部検査データの画像再構成の流れ図 各装置において均一補正など処理されたプロジェク
ションデータを読み込み、輪郭を抽出し、これから散乱線補正、吸収補正を含む画像再構成が行われる。

K1=175%140

K1=150%

SPECT カウント120

K1=125%100

K1=100%80

K1=75%

60

K1=50%

40

K1=25%

20

低CBF領域ではＢＰを過小評価する

0
0

60
120
投与後の時間（分）180

図4 IMZ の局所放射能濃度曲線のＫ1 値に対する依存性。
およそ3 時間後の画像は脳血流量値およびK1 値に依存しないとされるが、実際には低い血流領域で BP 値を過小評価する。コンパートメントモデルに基づいた解析プログラムでこの問題が解決できる。

4

我々は、当該プログラムパッケージの中に一回の算を行い、両者を比較した。また 11 例のモヤモヤ

検査で安静時局所脳血流量（CBF）と血管拡張薬

病患者の IMZ 早期および後期画像を撮像し、かつ(acetazolamide)投与後の反応性（CVR）画像を定量

IMP を用いた安静時局所脳血流量画像を撮像し、評価(18,19 )するプログラム（QSPECT-DTARG 法

IMZ の早期画像と K1 画像および脳血流量画像とのversion 2）を搭載した。これを用いて、我々は、32一致、後期画像と BP 画像との一致について評価を例を対象に当該DTARG 検査の前後6 日間以内に施行った。

行した PET 検査の結果との一致について系統的な

また、IMZ を使って得た画像においては、健常者

所見比較を行った。安静時および Diamox 投与後のデータベースの構築を試みた。中村記念病院で撮像

局所脳血流量値の一致に加え、PET で得た酸素摂取

された 20 症例をもとに、IMZ より計算された BP率（OEF）との関係についても調査を行った。三つ画像を SDSSP プログラムを使って標準脳に座標変の研究協力機関では、それぞれ厳密に定義された健換しプールした。このデータベースは、今後登録さ常者を対象に、かつそれぞれの施設の SPECT 装置

れる脳外傷性高次脳機能障害症例を IMZ 画像と比を利用して当該検査を施行し、其々の施設の健常者

較し、特に前頭内側面（帯状回など）の力学的圧力

データベースの構築を行った。これらのデータを比が加えられたさいに圧力が加えられるとする領域で較解析することで、施設間差および機種間差の程度の低下に位置することなどを頼りに、高次脳機能障評価を行った。また、17 例の症例を対象に施設内再害の因果関係の裏付けとして利用できる可能性につ

現性を評価し、またさらに異なるメーカー装置を有いて検討した。

する関連施設を跨って検査を受診した 5 例の症例をコカインアナログの 123I 標識 FP-CIT（イソフルパ

対象に安静時およびDiamox 負荷後の局所脳血流量

ン㊟）の投与後 3 時間以降の画像は、ドーパミント

画像の再現性を評価した。

ランスポータ機能を表すと考えられている。定量的
神経受容体の結合能の定量計測も重要な検査項目

な画像再構成を適用することで、線条体領域におけである。そこで、正確な画像再構成のもとに 123I

る集積指標として Specific Binding Ratio、および非

iomazenil（IMZ）画像から中枢性ベンゾジアゼピン

特異的結合領域に内する結合のの比としての受容体の結合能（BP）と influx 速度定数（K1）のDistribution Volume Ratio(DVR)を画像として提機能画像を定量計算する理論(22)にもとづき、実用示するプログラムパッケージを開発し、その安定性的なプログラム（IMZTLU）を開発した。
従来は IMZについて評価検証を行った。

投与のおよそ 3 時間後に撮像した SPECT 画像から中枢性ベンゾジアゼピン受容体 BP として診断評価

心筋領域に定量的な画像再構成を適用するためのを行っていたが(23)、虚血領域において BP を過小基盤技術の整備を行った。まず、安静時あるいは血評価する可能性が指摘されている（図 4）。

管拡張負荷時の組織血流量を定量評価する理論と検査プロトコルを整備した。血流量診断トレーサとしコンパートメントモデルを仮定し、過去に報告さて 201Tl を利用し、その際にコンパートメント動態

れた標準入力関数を用いて、かつ過去に報告したモデルを適用することの妥当性を評価した。解析に

Table-look-up 法に従って、123I-標識トレーサの神経

必要な任意パラメータとして分布体積値（Vd 値）

受容体に対する K1 と BP のふたつの画像を計算すの最適化を行った。一連の手技の妥当性を確認する

るプログラムを開発し、一連のパッケージに組み込目的で、21 頭の犬を対象にダイナミック SPECT 撮んだ。なおこのプログラムでは入力関数の規格化を像を行い、組織血流量絶対値を放射性マイクロスフ

行わないこととした。したがって BP の相対的な画ェア投与時の値と比較することで得られた定量値の像のみが得られ、かつ動脈採血が不要である。この妥当性を評価した。

プログラムで得た BP 画像の妥当性を確認する目的
で、11 名の健常者を対象に得た早期および後期画像

また、一回の検査中に 2 回 201Tl を投与して、検査を撮像し、K1 画像、BP 画像を計算した。標準形態

中に血管拡張薬を投与しながら安静時局所心筋血流

脳に画像規格化処理し、平均値と分散画像を計算し量と血管反応性（予備能）を定量評価するプロトコ

た。また、従来の画像再構成法によっても同様の計

ルと解析プログラムを整備した。その妥当性を検証5

するためにブタを対象とした検査を施行した。2 回

を 2 回静注し、2 回目の 201Tl 静注のおよそ 10 分前目 投 与 の 前 に ア デ ノ シ ン A2A 受 容 体 拮 抗 薬に CGS21680 を投与して健常ラットにおける血流（CGS21680）を投与した。同様のプロトコルを覚

上昇の有無、かつ Dahl 疾患モデルラットにおける

醒下のラットを対象にしたダイナミックマイクロ

安静時血流量値、および上昇率の変化が検出できる

SPECT 検査に適用し、その妥当性を確認した。おか否かを確認した。

よそ 1 時間のダイナミック SPECT 撮像中に 201Tl

図 5 X 線 CT 画像から得られるμマップとエミッション画像との位置合わせ確認のためのユーザーインターフェース

図 6 丸野らの開発した QSPECT プログラムを利用した運動負荷中の局所心筋血流量検査プロトコル

胸部領域の臨床検査において正確な SPECT 画像

でき、体動などによる位置ずれの補正が可能なユー

再構成を実現するために、外部線源や X 線 CT 画像

ザーインターフェースを開発した(図 5)。国立循環器から得られる吸収減弱分布（μ マップ）を利用する病研究センター病院の福島らは、この機能の臨床上プログラムを開発した。これに基づき我々は、同様の評価を行うために、14 名の健常ボランティアにに臨床検査における X 線 CT 検査中の呼吸深度を定

201Tl ダイナミック SPECT を施行し、従来からゴー

量的にモニターできる光学トラッキング装置を開発

ルドスタンダードとされたトランスミッションスキ

し、被験者が中期呼吸フェーズをよく認識した上でャン法(21)との一致を確認した。組織放射能濃度の再現性よく停止することを可能にした。また CTμ

時間変化をコンパートメントモデルにフィットし、

マップ画像と 201Tl などの心筋への集積がよく確認

局所心筋血流量値を算出した。従来から PET によ

6

り得られている値との一致を確認した。さらに、簡非について検討した。検査の実際、特に負荷と 201Tl

便な臨床検査を可能にするために、予め標準入力関

投与のタイミング、さらに SPECT 撮像の時間管理数を求め、これを一点採血のみで校正することの是について検討した。

登録施設への情報提示

登録施設

登録データ
妥当性確認・結果の開示

受取状況リスト
症例登録数一覧リスト

事務局

JET3事務局への進捗報告

図 7 QSPECT 事務局による SPECT 画像登録･解析状況の関係者に対する Web 閲覧、確認システム• データ確認、一連の画像処理（血管反応性、神経残存、MRIより脳委縮指標）• 画像位置合わせ、結果フィードバック• Ｗｅｂ閲覧（旭化成情報、ベンチャー企業）•Web閲覧システム•形態・機能画像処理•全画像を同一座標
図 8 画像の集約化・統合解析結果。SPECT 機能画像、MRI, MRI より計算された脳各セグメント画像は、全てが初期の画像に位置合わ
せされ、またフォローアップの結果が閲覧可能である。

7

QSPECT 多施設研究支援事務局では、EU 多施設研究にて開発された PVElab パッケージを採用し、多施設にわたる画像データの検証を行うにあたり、MRI 画像から脳灰白質、白質、脳脊髄液領域などに結果画像を集約的に解析するために事務局を設置し、セグメンテーション化し、部分容積効果の補正を行

SPECT 画像を用いた多施設臨床研究を支援する体う。また全ての画像は個々の症例の初期画像に位置制を整備した。脳血流量および血管反応性の検査を合わせされ（図 8）、画像の詳細な変化の検出を可能用いた多施設研究においては、処理ワークフローをにし、一方系統的な解析の支援に貢献する。この体構築し、体動や、採血、Well カウント計測の誤差を系は別の研究事業にて実施されている多施設臨床研

確認するためのフローチャートを整備した。フォロ

究『標準化された脳血流量および神経細胞密度測定

ーアップ検査における CBF 画像、MRI 形態画像をに基づくバイパス術の効果判定に関する多施設共同

初回 SPECT 検査時に位置合わせ処理し、一括解析研究(JET-3 Study)』に応用され、13 施設におけるする環境を構築した。

46 の症例を対象に追跡調査が行われている。
各施設から集められた画像は、必要に応じて解析
一方、虎の門病院の丸野らは、心筋虚血無症候の結果を研究関係者に Web 上で閲覧可能（図 7）にす

被験者を対象に X 線 CT 検査に続き運動負荷中にるとともに未登録データの確認と督促、さらに画像

201Tl を投与、その後ダイナミック SPECT 検査を施

データの不備問い合わせ等、多施設研究における円

行した(図 6)。局所心筋血流量を求め、最大運動負荷

滑な情報交換環境を整備した。

時の心拍数との関係をみた。

図 9 健常者（Normal）、パーキンソン病（PD）、アルツハイマー型痴ほう症（AD）、レビー小体型認知症（DLB）の省令における典型的な DATSCAN の脳内分布画像の例。DATSCAN 投与のおよそ 3 時間後に撮像した SPECT 画像の例である。ドーパミントランスポータ機能障害が予想される PD, DLB で線条体領域の DATSCAN 集積が顕著に低下していることから、これらの診断に利用できることが期待されている。さらに線条体領域におけるトランスポータ特異的結合能を定量評価することで、特に AD と DLB の鑑別診断の精度の向上が期待されている。当該研究で開発した定量 SPECT 再構成プログラムの応用領域の一つとして、ソフトウエアの整備と妥当性確認評価を行う必要がでてきた。

図 10 DATSCAN 投与後の線条体（Striatum）領域および小脳（Cerebellum）領域の放射能濃度時間曲線の比較。線条体領域には特異的結合の存在故に高い放射能濃度での平衡を来している。

8

パーキンソン病を含むパーキンソン症候群やレビー

線条体における DATSCAN の集積の程度を定量

小体型認知症は、黒質線条体ドパミン神経細胞が変化には、すでに述べた放射線の体内での吸収と散乱性する運動失調疾患であり、その神経終末に存在す

線に対する補正に加えて、さらに部分容積効果につるドパミントランスポータ（DAT）密度が低下していて考慮する必要がある。これは、SPECT の空間

いることが知られている。123I-標識 FP-CIT 化合物

解像度が線条体の構造がと比べて十分には高くない（DATSCAN）は、線条体ドパミン性ニューロンのことに起因しており、空間解像度が低いほど線条体

シナプスにおける DAT に高い神話性を有しており領域の平均放射能濃度を過小評価し、その程度は構（図 9）、比較的短時間で脳内放射能濃度分布が一定

造体の大きさに依存する。一方、この領域を含むよに達し（図 10）
、かつ SPECT を使ってドーパミン

うな関心領域を設定し、線条体全体の放射能量を計

ニューロンのトランスポータ機能画像が得られる。

測すると、空間解像度や対象の大きさには依存しない（図 11）。ただし、バックグラウンドに放射能が当該研究では、本定量 SPECT 画像再構成の技術

分布する場合にはこの補正は行う必要がある。
また、を用いて、DATSCAN の集積を定量的に表現する診

放射能濃度が一様な領域においては空間解像度に依断指標を確立し、この診断技術の施設を超えた標準

存せず一定の放射能濃度が計測されることも重要で化を試みた。

ある（図 11）。

図 11 DATSCAN を使った SPECT 定量評価の際に図 12 A SBR（Specific Binding Ratio）値の計算の概念.線条体全体の特異的結合能の総量を表す指標である。

図 12 B DVR（Distribution volume ratio）値の件さんの概念。非特異的結合領域に対する相対的な濃度日を表す。

9これらの状況を踏まえて、当該研究では線条体全健常者、PD 患者、DLB 患者、さらに AD 患者を体の体積が MRI や X 線 CT 画像などの別の診断で対象に実施した DATSCAN SPECT 検査データを求められることを前提に、脳全体における非結合

もとに、QSPECT 画像再構成を実施し、さらに上（Free, F）および非特異的結合（Non-specific, NS）

記の計算式に基づき SBR 値、DVR 値を計算した。

における集積が脳全体で一様にあることを仮定し、

特に、Normal 群とPD 群、およびNormal 群とDLB

この濃度に対する線条体領域の F+NS 以外の特異群との弁別能について評価を行った。また、欧州核的結合（B）の分画を Specific Binding Ration(SBR

医学会の研究協力により、70 名の健常者を対象にし値)として定量評価する手法を採用した。すなわち、た DATSCAN 検査を実施し、SBR 値を算出した。

SBR 値は、

特に、年齢依存性において、QSPECT ソフトウエ
アと、それ以外の多施設臨床データに適用できる商用ソフトウエアの結果との比較を行った。
（倫理面への配慮）
動物実験は、動物の保護及び管理に関する法律」（昭和 48 年 10 月 1 日法律第 105 号）、及びこの法のように記載できる。
これは英国のFleming ら(24)、

律を受けた「実験動物の飼育及び保管等に関する基Tossici-Bolt ら(25,26) の報告に倣うもので、単施設

準」（昭和 55 年 3 月 27 日総理府告示第 6 号）に基における集約解析において安定した結果を提示できづき、当該施設の動物委員会で承認された方法で行ることが示されている。（図 12 A）また、DVRった。ヒトを対象とした研究に関しては、国立循環（Distribution volume ratio）として、下記の式も器病センターおよびそれぞれの施設における倫理委

利用でき、この時には SBR とは１だけ異なる値に員会の承認を受け、インフォームドコンセントは書なる。
（図 12 B）

面により行った。

In Water

In Air123I(20 cm diam cylinder)

9.1mm 9.1mm

201Tl

9.1mm 9.2mm
123I

99mTc

99mTc

201Tl

図 13 QSPECT 画像再構成に基づくファントムの画像比較。

10

99mTc

201Tl

条件を満たしていることが確認できた(29-32)。

Ⅲ．結 果
銭谷らが行った検討では、当該 QSPECT プログQSPECT パッケージを配布した施設においては、

ラムの提供する再構成画像において、線線源により臨床検査に先立ち行った一様円筒プールファントム

見積もられた空間解像度は吸収体のあるなしにかかの画像は必ずしも良好ではなくクオリティコントロ

わらず一様であった。また一様な円筒ファントム、ール（QC）の不整備が指摘された施設があった。

ピラミッドファントムにおいては 3 種類の核種にお施設や装置を超えた比較がなされたことで調整不足

いて一様な画像が得られている（図 13）。

があることが多くの施設で認識された。主には検出

現在開発中の新規高解像度定量画像再構成法のフ器の均一性補正の不備が主な理由であったが、一部

ァントム実験による評価結果では、Tc-99m、123I との施設においては検査中のパラメータ設定（エネル

もに再構成画像の解像度は5 mm 程度まで改善した

ギーウインドウ設定）の誤りや、コリメータの不備(27,28)。様々な直径を有する一様濃度ピラミッドフが原因である施設も認められた。いずれにせよ QC

ァントムにおいても、
再構成画像の濃度一様であり、の調整不備が重要な誤差要因であることは明らかに

これは吸収補正と散乱線補正の妥当性を示すものでなった。調整の後には、円筒プールファントムの画ある。また、再構成画像の濃度は、真の放射能濃度

像はほぼ均一であり、ほぼ同程度の画質を呈示したと 5%程度の精度で一致しており、定量計測の必要(図 14)

図 14 一様円筒ファントムの画質と均一性補正に基づく改善(ml/min/100g)

CBF at rest by DTARG

60

CBF after acetazolamide by DTARG

CBF after acetazolamide by IMPARG

Rest by IMPARG

Institute 6

Institute 3

Institute 13

Institute 9

GE Millenium

Toshiba 9300

Toshiba ECAM

Shimadzu IRIX

図 15 異なる装置における CBF 画像の再現性

110DTARG 理論(33,34)は 123I iodoamphetamine の2られた安静時およびDiamox 負荷後の局所脳血流量回投与法によく適用され、安静時および血管拡張時

画像と、別日に行われた Diamox 負荷後の血流量画の局所脳血流量の定量評価がなされた。主任らが 7像（一番右は安静時）を示す。一回の検査で二つのつの施設の協力の基に行った、同一被験者に異なる

脳血流量画像を定量するが、画質の劣化が見られな

日に 2 回検査を施行して行った CBF 値の再現性調いことに加えて、よい再現性が認められた。主幹動査では、安静時および血管拡張時でよく一致した

脈疾患による血流量欠損のパターンもよく再現して(35)。異なる装置を有する 4 つの施設で得られた典いる。ただし空間解像度の装置間の差は顕著であっ型的な比較例を図 14 に示す。DTARG 検査にて得

た。

60
40
20
0
-20
-40
-60
0

20

40

60

80

100

CBF by IMPARG (mL/min/100g)
図 16 異なる装置における CBF 値の再現性(SPECT)

図 17 軽度リスクを認める症例の安静時および Diamox 負荷後の局所脳血流量画像の比較。上段：T1 強調 MRI 画像、中段：QSPECT-DTARG
法による安静時および Diamox 負荷後の局所血流量画像、下段：15O 水 PET による安静時および Diamox 負荷後の局所血流量画像12

図 18 重度リスクを認める症例の安静時および Diamox 負荷後の局所脳血流量画像の比較。

図 16 には 7 施設において行われた 42 の症例にお

6 例において行われた PET の比較検査のまとめ

ける再現性の結果を示す。±5 mL/min/100g 以下のは、図 19 に示すとおり、QSPECT-DTARG 法検査

偏差で、有意な差がなくよく再現していることがわの方が優位に過小評価するもののよく相関していた。

かる。

別に行った 32 症例を対象とした検討でも、
QSPECT-DTARG 検査にて得られた安静時および別の大学で行われた検討においても、よく標準化

Diamox 負荷後の局所脳血流量は PET で得られたされた検査プロトコルにて撮像されたデータにおい結果と有意な強い正相関を示した（R=0.643、P＜ては、関連病院を跨った検査で良い再現性が確認さ0.0001）。

れた。重要なことは、異なるメーカーの異なるタイ

回 帰 直 線 は Q-SPECT(CBF) ＝ PET(CBF)プの機種、コリメータにて撮像されていることであ×0.537 ＋ 11.9 で 、 PET で の 脳 血 流 量 がる。関連病院ではシーメンス社製 2 検出器装置にパ40ml/100g/min 以上の高血流域ではQ-SPECTで脳

ラレルビームコリメータを使用、大学病院では東芝

血流量を過小評価する傾向がみられた。Q-SPECT

製の 3 検出器装置にファンビームコリメータを使用

での安静時脳血流量と PET-OEF は、全体としてはしている。このような中でも高い再現性が得られた対数関数で近似される負の相関を示した（R=0.370、ことの意義は大きい。

P＜0.0001）(35)。QSPECT での脳循環予備能と我々の行った研究では、当該 QSPECT-DTARG

PET-OEF とは、全体としては有意な関係は示さな法で得られた安静時およびDiamox 負荷後の局所脳かったが、OEF が 0.6 以上と著明に上昇している部

血流量画像が PET の結果とも一致していることが位は、脳循環予備能が＋10％以下と高度に低下して確認された(図 17、図 18)。血管反応性の低下領域といることが多くみられた。一方、OEF が 0.52～0.6

低下の程度は典型的な 2 症例において良く一致しての中等度上昇例では、脳循環予備能にばらつきがみ

いる。

られた。

13

60
40
20

-6.1 +/- 5.1

0-20
r = 0.88(n=12, 6 rest, 6 diamox)

-40
-60

0

10

20

30

40

50

60

70

80

PET CBF (mL/min/100g)
図 19異なる装置における CBF 値再現性(PET)

図 20 3S-SSP による 3 施設それぞれの安静時 CBF 画像健常者データベースの比較。最下段は 3 施設の総平均画像を示す。

図 21 eZIS プログラムによる 3 施設それぞれの安静時 CBF 画像健常者データベースの比較。左図は、再構成画像そのままを入力した結果、右図は処理前に空間解像度を一致させる処理を施したもの。最下段図は全施設の総平均画像を示す。

14

3 施設にて得た健常者群における安静時および血ても、また Matsuda ら(39)の eZIS プログラムにお管拡張時の脳血流量画像は、集約解析の結果、施設

いても 3 つの施設の中で良く一致し、全てのピクセの間で顕著な差を認めなかった。また中大脳動脈領ルにおいて有意な差を認めなかった
（図20、
図21）
。

域始め脳内各部位での定量値にも有意な差が認めら

このことは、他施設のデータを使うような診断支援れなかった。さらに、stereotactic な標準化をもとプログラムの妥当性を確認するものである。標準化に平均化した CBF データベース画像については、された多施設臨床評価研究だけでなく日常の診療へ

Minoshima ら(36-38)の 3D-SSP プログラムにおいの貢献も期待できる。

図22 インスリン抵抗性改善薬の血管反応性に与える効果

図 23 外傷性脳挫傷により高次脳機能障害が疑われた症例の IMZ 集積画像における欠損部位の特定。
力学的にも強い外圧が予想される領域に、IMZ 集積の低下が認められ、今後高次脳機能障害の画像診断法として利用できる可能性が示唆された。現在多施設臨床試験への利用が検討されている。

QSPECT-DTARG 法で得た安静時局所脳血流量多施設研究における指標として利用できる可能性がおよび血管反応性が 3 つの施設間で再現性よく測定示唆された。循環器疾患領域の治療薬の『多面的効できることから、新規治療薬の薬理作用を確認する果』に基づく脳梗塞発症の 2 次予防効果に関連した、

15血管内皮機能の改善の検出を試みるものである。図

胞の残存を示すことが示されている。この事実をも22 には、II 型糖尿病を有する脳梗塞発症患者を対象とに、健常者データベースを作成した。さらに外傷に耐糖能改善治療薬（Pioglitazone）投与に基づく性高次脳機能障害の症例との対比を行った。処理に

血管反応性の改善の有無の観察を試みた結果の 1 症は上述の 3D-SSP を用いた。その結果、図 23 に示例を示す。症例数も少なく、また複雑な背景病態のすように前頭葉内側面に有意な低下を認め、高次脳

中で、必ずしも明確な傾向は得られなかったものの、機能障害の裏付けが示された。今後、このような診

今後当該標準化された血管反応性検査法の応用領域

断指標で正しく高次機能障害症例の特定が可能か否はあり得ると考えられた。さらに系統的な検討が必かについて、多施設研究が実施されることになり、要である。

当該 QSPECT プログラムが利用されることになった。

123I-Iomazenil (IMZ)投与後の後期画像は神経細図 24 123I-iodoamphetamine を使った脳血流および血管反応性の検査における脳内局所放射能曲線をコンパートメントモデル
フィットの例。上図：理想的な検査が実施されたときの脳内局所放射能濃度とコンパートメントモデルフィット。下図：体動に加えて投与の遅れが確認された症例における例。

SPECT を使った脳血管反応性などの定量検査に結果を、その 1 例として提示する。被験者の体動、おいて、検査データの信頼性を確認することは重要

放射性薬剤の投与や動脈血液採血などの手技上のエである。図 24 には、123I-iodoamphetamine を使っラーの可能性がある中で、検査データの信頼性を確た脳血流および血管反応性の検査における脳内局所認するために貢献している。

放射能曲線をコンパートメントモデルフィットした16

心筋組織の局所血流量計測における 201Tl の利用

ブタを対象に行ったダイナミック SPECT 計測で(9)については、まずイヌを用いたダイナミック

は、201Tl をおよそ 30 分間隔で投与した後の局所心SPECT 計測において 3 コンパートメントモデルが筋放射能濃度の時間曲線を得た。図 26 に示す通り 2

よく適用できること(10)、ただし簡便化した 2 コン

回目の 201Tl 投与後に立ち上がるが、その直前に投パートメントモデルにおいても十分に精度が保証で与した血管拡張薬の効果により 1 回目の立ち上がりきることが示された(10)。一連の検討は、臨床プロよりも大である。これは局所心筋血流量が血管拡張

トコルの策定に重要な基礎情報となった(40)。安静

薬投与後に増加したことを示し、かつ 201Tl の体内時、アデノシン負荷、ベータブロッカ負荷の条件下

動態が血流量の変化を反映していることを示す。まにて局所放射能濃度曲線はよく変化した。さらにこたこのような生理的な変化を正確に捉える定量のモデルに基づいて計算された局所血流量は放射性

SPECT 画像再構成の環境が整備できていることもマイクロスフェアにて計測した局所心筋血流量とよ示唆される。実際に、コンパートメントモデル解析

く一致することが確認できた（図 25）。

の結果、安静時および血管拡張時の心筋血流量がマ
イクロスフェアにて計測した結果とよく一致した。

図 25 21 頭の犬を用いたダイナミック SPECT 実験の結果。安静時、アデノシン負荷、ベータブロッカ負荷の条件下にて局所放射能
濃度曲線（左）、およびコンパートメントモデルで計算した局所心筋血流量値とマイクロスフェアに基づく結果との比較（右）。

図 26 家畜ブタを対象にしたダイナミック SPECT 実験の結果。30 分間隔で 201Tl を 2 回投与し、2 回目の 201Tl 投与前に血管拡張薬（CGS21680）を投与した際の局所心筋放射能濃度の時間変化（左図）、およびコンパートメントモデル解析により得た局所心筋血流量値とマイクロスフェアによるものとの比較を示す（右図）。

17

図 27 覚醒下ラットに繰り返し 201Tl を静注した際の局所放射能濃度曲線(左)、健常ラットの局所心筋血流量の安静時から血管拡張薬投与後の変化(中)、同様に Dahl 疾患モデルラットの血流量変化(右)図 28 CT/SPECT 一体装置を使って求めた動負荷時と安静時の局所心筋血流量の比較。

図 29 最大運動負荷時 MBF と心拍数の関係

18

図 30 前下降枝狭窄症における安静時およびアデノシン負荷後の局所心筋血流量の計測とその結果。ステント留置術施行後の血管反応性の存在、部分梗塞あるも viable な心筋の存在を示唆している。

ラットの局所心筋血流量においても覚醒下にて固（QSPECT）にて画像を再構成し、さらに上記コン定され、安定した状態で 201Tl ダイナミック SPECT

パートメントモデルを画像ピクセルに適用して局所が施行可能であった。30 分間隔で 2 度尾静脈に投与

心筋血流量画像を計算した。
（図 30）妥当性の確認した際の 2 度目の投与後の局所心筋放射能濃度は、についてはさらに検討が必要であるが、ステント留

より高く上昇し、かつ早い洗い出しを認めた（図 27

置術施行後の症例において、前下降枝領域の安静時

左）。これは局所血流量の上昇を示唆する。コンパー

欠損あるもアデノシン投与後の血管反応性の存在と、トメントモデルの結果、健常ラットでの局所心筋血

viable な心筋組織の残存を示唆する結果が得られた。

流量の上昇はおよそ 60％上昇した。Dahl 疾患モデ

今までは PET でのみ可能であった定量診断がルラットにおいては健常ラットよりも上昇率が低か

SPECT で可能になることで、血流再開治療をはじった（図 27）。

めとする多くの治療法の適用決定に貢献する可能性が示唆された。

別の病院における解析によると、QSPECT 画像再
構成は今までにファントムで評価してきたのと同様

123I-標識 FP-CIT（DATSCAN）を投与した 3 時に、心筋全体に一様な放射能分布を認めた。これに間後の画像から SBR 値を計算するプログラムパッ

コンパートメントモデルに基づく計算理論（ARG

ケージを開発し、まず欧州核医学会との共同研究に法）を適用することで局所心筋血流量を計算できる。

おいて、6 施設で得られたデータを集約解析したこ

図 28 に示す通り、安静時に比べると運動負荷時のとで、20 歳から 82 歳までの健常者では年齢に依存

局所血流量は有意に上昇していた。また図 29 に示して 10 年あたり 4％程度でＳＢＲ値が減少するこ

す通り、最大運動負荷時の心拍数（および心拍血圧とが観察された。これは過去に単一施設において行

積）との有意な相関が認められた。このことは、得われた研究報告に一致するものであり、本画像パッられた血流量数値の妥当性を示唆するものと考えら

ケージの妥当性を示す結果となった。現在、他の画れた。

像計算プログラムとの性能比較を行っているところ

当該施設において、倫理委員会の承認のもとに冠ではあるが、十分に安定かつ正確に計算できること

動脈狭窄症の症例にて 201Tl ダイナミック SPECTが示唆されてた（図 31）。

検査を施行し、定量 SPECT 再構成プログラム19

図 31 欧州で行われた多施設研究により得られた SBR 値の年齢依存性の、三つのソフトウエアの比較。最下段が QSPECT による結果であり、バックグラウンドを全脳領域（左列）、後頭葉領域（中列）、小脳領域（右列）で得たどの場合においても、もっとも揺らぎが少なく、かつ施設に依存した差が検出されない。バックグラウンドとしては全脳領域を参照することの妥当性が示唆された。

図 32 本 QSPECT 再構成ソフトウエアにおける輪郭抽出法で得た吸収減弱μマップと再構成画像、および MRI 画像との比較。精度よく輪郭が抽出できていることが確認できる。

20

図 33 欧州多取設研究で利用された輪郭抽出法の精度比較。欧州ソフトウエアでは、小脳および後頭葉領域のバックグラウンド計測を過小評価している。このことが、図 31 の差の原因となっている。

図 34 2 施設で得られた SBR 値の、健常者と PD 患者群、および健常者と DLB 症例との比較

21

欧州ソフトウエアとくらべて QSPECT がより安って、既存の SPECT 装置を使っても装置やコリメ

定した結果を提示した理由のひとつとして、胴部輪ータ幾何学に依存しないことが確認できた。従来か

郭抽出法の精度が考えらえた。QSPECT ではエミら SPECT は定量性を得ることは困難とされてきたッションデータのみからほぼ完全に頭部の輪郭を抽が(8,55 )、当該ソフトを使うことでこの問題を解決出しているが（図 32）、ふたつの欧州ソフトではとすることができた。また、多施設評価臨床研究におもに輪郭を過小評価しており、特に後頭葉領域と小いては PET 以上に有用な診断手法であることは明

脳領域において顕著であった（図 33）。このことはらかである。ただし QC、特に検出器の均一補正に

バックグラウンド分布の定量計測において過小評価

おいては十分な配慮が必要である。

を来し、結果として SBR 値を過大評価してしまう
ことを示唆する。図 32 の傾向を良く説明する。

IMP-DTARG法は一回の検査で安静時とDiamox
投与後の血管反応性を定量的に評価することを可能

図 34 には、国内の 2 施設で得られた健常者と PDにする。従来の方法では別日にて再検査を必要とし患者群、および健常者とDLB症例との比較を示す。

ていたが、診断精度を向上させるだけでなく被験者

症例数はまだ少ないが、明瞭な閾値の存在が示唆さへの負担が大きく軽減できる。また。日常の診療のれ、かつ二つの施設における閾値に矛盾は認められ中でも安定して血管反応性の評価、およびこれに基なかった。
今後さらに診断精度の検証が必要になる。

づく主幹動脈閉塞・狭窄症例の脳虚血グレーディン
グ診断が可能になったと考えられる。糖尿病や高脂Ⅳ．考 察血症などによる潜在的な動脈硬化を有すると予測さ脳神経受容体のイメージング研究において、治療れる症例においても血管反応性が低下していたこと

薬および治療候補薬剤の標的への特異性集積や最適は重要な発見である。インスリン抵抗性改善治療薬

な投与量の決定などに PET イメージングが有用で(pioglitazone)の血管反応性に与える効果を検討しあることが示された。機能画像イメージング技術はた結果からも分かるように、脳梗塞発症の二次予防

循環器疾患を含む多くの医療領域で、新規治療薬のや、脳血流改善にかかる治療薬の有効性評価に貢献

開発に貢献することが期待されている。血管拡張薬

する期待がある。

投与に基づく組織血流量の変化率すなわち血管反応性あるいは血流予備能の算出が可能になり、動脈硬201Tl は小動物の心筋においても薬理効果を反映

化の病態を表し、かつ治療薬有効性評価の指標と位した心筋局所血流量の観察が可能であること、さら置づけられるようになった(41-45)。この指標はに病態を反映した変化が観察できることが示唆されSPECT 画像の定量化を実現すれば、適切な放射性た。この実験においては、無麻酔下のラットを安定薬剤を選択することで動態解析に基づき提示できるに固定するための固定具（特許出願）、および大腿動

ことが期待される。我々は、高い組織血流量まで線脈と大腿静脈をカテーテルにてシャントし、動脈血形性が担保されるとされる薬剤として、脳血流量定

圧にて自然に流れるチューブ内の動脈血液中放射能量化の場合には 123I 標識 amphetamine (IMP),心筋濃度を GSO シンチレーション結晶にて持続的にモ

血流量の場合には 201Tl を選択した(18, 43)。

ニターする手技が開発された。限りなく無侵襲的に本研究では、SPECT 検査において本質的な誤差

入力関数を得て、かつ動物に限りなく負担を軽減し要因である吸収と散乱線を正確に補正すれば施設間て生理的な状態で薬理作用の検査ができるようになや装置間の再現性がよく保障されることが示された。

った。臨床検査と等価な手技によって、種々の薬効

これは最近の立体 PET（3D‐PET）と大きく異な評価、病態評価が観察できるようになったと言える。

る点である。すなわち PET では検出器リングの直径や視野、あるいはガントリ前後のシールド幾何学

循環器疾患に対する治療薬の大規模臨床評価試験

設計に依存して散乱線量が変化し、また偶発同時計を実施する体系が構築された今、この体系を糖尿病、数による画質劣化があるが、SPECT ではこれらの高脂血症、高血圧、喫煙などの血管病変リスク因子

影響が理論上起こりえない。当該 QSPECT プログと、本検査で得られる脳および心筋などの血管反応

ラムは過去の研究によって高い精度で定量評価を可性との関係調査、脳梗塞 2 次予防に向けた利用など能にすることが示されてきたが、さらに本研究によに利用されるべきである。

22

SPECT 装置は多くの臨床機関に設置され日常の[15O] water and dynamic positron emission

診療に利用されてはいるが、局所脳血流量や血管反

tomography. J Cereb Blood Flow Metab

応性、種々神経受容体の結合能、さらに局所心筋血

1988;8:285-288.
2)

流量などの機能画像の定量には、撮像や採血を含む

Iida H, Kanno I, Miura S, et al : Error

周辺プロトコルの厳密な標準化が不可欠である。まanalysis of a quantitative cerebral blood flow

た得られた画像を集約した上で、普遍的な結果を導measurement using H215O autoradiography

くためには系統的な画像処理技術に習熟している必and positron emission tomography, with

要もある。当該研究事業ではこのような労務を支援

respect to the dispersion of the input

する事務局を構築した。すでに内頚動脈閉塞症におfunction. J Cereb Blood Flow Metab

ける頭蓋内バイパス術や、血管内皮機能の改善を期

1986;6:536-545.
3)

待する内科治療薬の有効性評価の多施設臨床研究のIida H, Kanno I, Miura S, et al : A

画像解析事務局として貢献している。厳密な精度管

determination of the regional brain/blood

理のもとに、精度の高い解析が可能になり、少ない

partition coefficient of water using dynamic

症例にて高い統計精度で有効性の確認評価に貢献す

positron emission tomography. J Cereb

ることが期待される。PET 分子イメージングとあわ

Blood Flow Metab 1989;9:874-885.
4)

せて今後の臨床検査に反映させたい。

Iida H, Kanno I, Miura S, et al : Rapid

本事業は、多くの企業の協力のもとに行われた。関measurement of cerebral blood flow with

係する機器メーカーはもとより、放射性薬剤製造企業、

positron emission tomography. Exploring the

ソフトハウスなどの関係者に心から謝辞の意を示す。

brain functional anatomy with positron
tomography. Chichester: John Wiley & Sons;
1991:23-37; discussion 37-42.

Ⅴ．結 論
本定量 SPECT 画像再構成パッケージは実際に臨床装置で得た画像に対応可能であり、応用研究が可能になった。

5)

Iida H, Law I, Pakkenberg B, et al :Quantitation of regional cerebral blood flowcorrected for partial volume effect using 15O
water and PET. In: Tamaki N, Tsukamoto E,

Ⅵ．研究協力者

Kuge Y, Katoh C, Morita K, eds. Positoron

中川原譲二・国立循環器病研究センター・脳卒中統Emission Tomography in the Millennium.

合イメージングセンター・部長

Amsterdam: Elsevier; 2000:245-264.

高橋正昭・社会医療法人 禎心会病院

6)

Ito H, Inoue K, Goto R, et al.: Error analysis

鈴木倫保・山口大学 医学部・教授

of measured cerebral vascular response to

銭谷 勉・国立循環器病研究センター研究所・画像

acetazolamide

診断医学部・室長

autoradiographic method with single photon

堀 祐樹・国立循環器病研究センター研究所・画像

emission computed tomography: errors due

診断医学部・研究員

to distribution volume of 123I-IMP. Ann Nucl

村上翔太・国立循環器病研究センター研究所・画像

Med 2004;18:221-226.

診断医学部・研究技術補助員

7)

stressby

123I-IMP

Kudomi N, Hayashi T, Watabe H, et al.: A

山本明秀・国立循環器病研究センター研究所・画像

physiologic model for recirculation water

診断医学部・研究技術員

correction in CMRO2 assessment with 15O2

中澤真弓・日本メジフィジックス株式会社

inhalation PET. J Cereb Blood Flow Metab

赤松哲也・アルファシステムズ株式会社

2009;29:355-364.
8)

Ⅶ．参考文献1)

Hapdey S, Soret M, Ferrer L, et al :Quantification in SPECT : myth or reality ?

Iida H, Higano S, Tomura N, et al.:A multicentric study. . IEEE Nuclear Science

Evaluation of regional differences of tracer

Symposium

appearance time in cerebral tissues using

2004;5:3170-3317.

23

Conference

Record9)

Iida H, Eberl S : Quantitative assessment ofblood flow using iodine-123-IMP and SPECT.

regional

with

Journal of nuclear medicine : official

thallium-201 and SPECT. J Nucl Cardiol

publication, Society of Nuclear Medicine

1998;5:313-331.

1994;35:2019-2030.

myocardial

blood

flow

10) Iida H, Eberl S, Kim KM, et al.: Absolute18) Iida H, Akutsu T, Endo K, et al.: A

quantitation of myocardial blood flow withmulticenter validation of regional cerebral(201)Tl and dynamic SPECT in canine:

blood

optimisation

kinetic[123I]iodoamphetamine and single photon

modelling. Eur J Nucl Med Mol Imaging

emission computed tomography. J Cereb

2008;35:896-905.

Blood Flow Metab 1996;16:781-793.

andvalidation

of

flow

quantitation

using19) Iida H, Narita Y, Kado H, et al. : Effects of11) Fujita M, Ichise M, van Dyck CH, et al.:Quantification of nicotinic acetylcholine

scatter

receptors

using

quantitative assessment of regional cerebral[123I]5-I-A-85380 SPET. Eur J Nucl Med Mol

blood flow with SPECT. J Nucl Med

in

human

brain

and

attenuation

correctionon1998;39:181-189.

Imaging 2003;30:1620-1629.
12) Iida H, Watabe H, Akamatsu T, et al :20) Iida H, Itoh H, Bloomfield PM, et al.: A

Validity and value of quantitative SPECT

method to quantitate cerebral blood flow

reconstruction in a multi-center clinicalusing a rotating gamma camera andstudy using 123I radiopharmaceuticals. Paper

iodine-123 iodoamphetamine with one bloodpresented

international

sampling. Eur J Nucl Med Mol Imaging

blood

1994;21:1072-1084.

at:

symposium

The

on

23rd

cerebralflow,21) Iida H, Shoji Y, Sugawara S, et al.: Design

metabolism and function. , 2007; Osaka,

andJapan.

Quantitative

13) Fujita M, Ichise M, Zoghbi SS, et al.:Widespreaddecreaseof

nicotinic

acetylcholine

receptorsinParkinson's

Experimental

System.

validation

myocardial

IEEE

201Tl

Trans

of

a

SPECT

Nucl

Sci

1999;46:720-726.
22) Iida H, Itoh H, Nakazawa M, et al.:disease. Ann Neurol 2006;59:174-177.
14) Kim K, Watabe H, Iida H, et al : SPECT

Quantitative mapping of regional cerebral

Collimator Dependency of Scatter andblood flow using iodine-123-IMP and SPECT.

Validation

J Nucl Med 1994;35:2019-2030.

ofTransmission-Dependent23) Iihara K, Okawa M, Iida H, et al.: Slowly

Scatter Compensation Methodologies. IEEE

progressive neuronal death associated withTrans Nucl Sci 2001;48:689-696.

postischemic

15) Deloar HM, Watabe H, Iida H, et al :hyperperfusionincortical

Evaluation of penetration and scatteringlaminar necrosis after high flow bypass forcomponents in conventional pinhole SPECT:

carotid

phantom

Neurosurg 2010;112:1254-1259.

studiessimulation.

using

Phys

Monte

Carlo

Med

Biol

radiopharmaceutical uptake. Phys Med Biol.

energyandspatial49(14);N227-234,2004
25) Tossici-Bolt L, Hoffmann SM, Kemp PM,

distributions of photons on edge of object inbrain

SPECT.

J

The specific uptake size index for quantifying16) Deloar HM, Watabe H, Iida H, et al :ofaneurysm.

24) Fleming JS, Bolt L, Stratford JS, Kemp PM.

2003;48:995-1008.
Dependency

intracavernous

Ann

Nucl

Mehta RL, Fleming JS. Quantification ofMed[123I]FP-CIT SPECT brain images: an

2003;17:99-106.
17) Iida H, Itoh H, Nakazawa M, et al:accurate technique for measurement of the

Quantitative mapping of regional cerebral

specific binding ratio. Eur J Nucl Med Mol

24

学 2002;39:13-20.

Imaging. 33(12);1491-1499,2006
26) Tossici-Bolt L, Dickson JC, Sera T, de Nijs R,35) Iida H, Nakagawara J, Hayashida K, et al.:Bagnara MC, Jonsson C, Scheepers E, Zito F,

Multicenter evaluation of a standardized

Seese A, Koulibaly PM, Kapucu OL, Koole M,

protocol for rest and acetazolamide cerebral

Raith M, George J, Lonsdale MN, Munzing

blood flow assessment using a quantitative

W, Tatsch K, Varrone A. Calibration of

SPECT

gamma camera systems for a multicentre

split-dose 123I-iodoamphetamine. Journal of

European (1)(2)(3)I-FP-CIT SPECT normal

nuclear medicine : official publication,

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image

using three-dimensional stereotactic surface

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Automated discrimination between very32) Sohlberg A, Watabe H, Iida H, et al:

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Z-scoreimagingin pinhole SPECT reconstruction. Nucl Med

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26

メタボリックシンドロームの動脈硬化症の発症・進展に及ぼす影響に関する基礎的、臨床的研究
国立循環器病研究センター予防健診部・部長
予防医学・疫学情報部・部長
バイオバンク・副バンク長

宮 本 恵 宏Ⅰ．緒 言

よって急激に血管内腔が閉塞することによって発症

我が国はこの 50 年余りの間に、住環境、食生活する。このため、プラークの破綻に至るまでの構造の変化、医療の進歩とともに長寿社会を迎えること的特徴を評価する不安定プラークの診断技術の開発ができたが、少子高齢化社会を迎え疾病構造も大きは、疾患の発症予測だけでなく新規動脈硬化治療薬

く変化した。特に、肥満、耐糖能障害、脂質代謝異の客観的評価にも不可欠である。申請者グループは常といった代謝性動脈硬化疾患の有病率が増加し、3 テスラ MRI を用いた新しい冠動脈プラーク・イメ

平均血圧の減少にも関わらず、脳卒中や心筋梗塞のージングに成功し、一般臨床に応用できるまで発展

罹病率は減少せず、社会的な負担は増大している。

させたので報告する。
（研究２）

これらの危険因子は重積しやすく、それぞれの重症Ⅱ．研究１： 糖尿病患者の腎機能低下促進に関与する因子についての検討

度は小さくても集積により、疾患リスクが高まることが知られ、この危険因子の集積した病態はメタボ
リックシンドロームと呼ばれ、心血管病の危険因子として注目されている。

１）対象・方法

肥満の増加に伴い、従来のやせ型の糖尿病患者に2000 年 7 月から 2013 年 3 月までに当院糖尿病代

加え、肥満を基盤としてメタボリックシンドローム

謝内科に入院し、入院時に eGFR60-120ml/min/のコンポーネントを有する患者が増加していることが予想される。そしてこのような糖尿病患者は、細1.73m2 を呈しており、3 年後の腎機能、尿検査をフ

小血管障害だけではなく、高率に大血管障害を合併

ォローしえた糖尿病患者 487 名（平均年齢 64.6 歳、することが予想され、心血管病予防の観点からもこ

男性 334 名/女性 153 名）に関して検討した。対象

れらの患者の病態を解明する必要がある。

群を 3 年間の eGFR 低下率によって 3 分位にわけ、

また近年、肥満、メタボリックシンドロームは慢

最も eGFR の低下が大きかった群（高度腎機能悪化

性腎臓病のリスクでもあることが明らかになってい群）と eGFR の定価が最も少なかった群（eGFR 維

る。しかし、糖尿病患者においてメタボリックシン

持群）を比較し、腎機能低下に関与する因子の検討

ドロームの病態を構成する因子が、腎障害進展に及を行った。

ぼす影響については不明な点が多い。そこで本研究においては、メタボリックシンドロームのコンポー
ネントが糖尿病患者の腎機能低下に与える影響につ

２）結 果

いて、
糖尿病患者のデータベースを用いて解析した。

高度腎機能悪化群では年齢が高く、収縮期血圧高（研究１）値、HbA1c 高値、尿中アルブミン排泄高値、網膜症

さらに、大血管障害を精査する目的で、冠動脈疾を有する割合が高かった。これらの従来から糖尿病

患の画像解析に取り組んだ。急性冠症候群（急性心性腎症の悪化因子とされている因子に加え、ABI

筋梗塞、
不安定狭心症、
虚血性心疾患による突然死）<0.9 の割合、BNP の高値が認められた【表 1】。更は、動脈硬化プラークの破綻にともなう血栓形成にに、eGFR の年間低下率と ABI < 0.9 と log BNP の27

相関を年齢、性別、脂質異常症、喫煙、レニンアン

れる。

ジオテンシン系阻害剤の使用、収縮期血圧、HBA1c、開始持eGFRで調整した多変量解析で解析したとこ

４）結 論

ろ両者ともに有意な相関を認めた（log BNP:  =本研究の結果から糖尿病患者において古典的なリ0.118, p = 0.027, ABI < 0.9:  = -0.166, p = 0.046）

スクファクターに加えて動脈硬化や心機能障害が腎障害進展に関与していることが示唆される。

表１ eGFR 維持群と悪化群の比較

５）参考文献1） Kokubo Y, Nakamura S, Okamura T, et al.:Relationshipbetweenblood

pressure

category and incidence of stroke andmyocardial infarction in an urban Japanese
population with and without chronic kidneydisease. The Suita Study. Stroke 2009; 40:2674-2679.
2） Yamashita T, Makino H, Nakatani R, et al.:Renal Insufficiency without Albuminuria is
AssociatedwithAtherosclerosis

andPeripheral
Lipid

ArteryMetabolism

GFR: glomerular filtration rate, ACR: albmin creatinine ratio,

Disorders in Patients with Type 2 Diabetes.

IMT: intima media thickness, ABI: anckle brachial index

J Atheroscler Thromb 2013; 20:790-797.

Ⅲ．研究 2： 3 テスラ MRI を用いた新しい冠動脈プラーク・イメージングの開発

３）考 察
今回の検討において糖尿病患者では従来からの腎症の危険因子である高血糖、高血圧に加えて動脈硬１）対象・方法化の存在あるいは何らかの心機能障害の存在が糖尿国立循環器病研究センター病院にて冠動脈 CT 検

病患者の腎機能悪化に関与していることが示された。

査を受けた虚血性心疾患患者を対象に、3 テスラ MRI

近年、心腎連関という概念が一般化し軽度の腎障害を用いて非造影 T1 強調画像で左右冠動脈近位部にが心血管病発症の危険因子となっていることが明ら

高輝度プラークの有無を評価した。また、冠動脈形
成術前後で心臓由来トロポニン T を測定し、形成術かにされている（１）。本研究において、ＢＮＰ高値に合併する心筋傷害の定量化を試みた。

がその後の腎機能悪化と関連していることから、何らかの心機能障害があると腎障害が進む可能性が示２）結 果

唆された。今後どのような心機能障害が腎機能悪化

冠動脈疾患患者５５名の冠動脈プラークを良好にと関連するかを心エコー所見などを用いて更に詳し

描出することができた（図 A 矢印）。MRI で高輝度く解析していく予定である。
また、我々はこれまで、に描出されるプラークは、冠動脈形成術に合併する末梢塞栓による心筋傷害を有意に合併することが判

糖尿病患者を用いた横断解析において尿蛋白を呈さ明した。
この結果を 2014 年の日本循環器病学会で報ない腎機能障害患者では ABI が低下していること告した。

を報告してきた（２）。今回の検討においても ABI
低値と腎機能悪化が関連しており、末梢動脈の動脈硬化が糖尿病患者の腎障害を促進することが示唆さ

28

３）考 察３テスラ MRI による冠動脈不安定プラークの評価
方法の確立は、疾患の発症予測だけでなく、新規動脈硬化治療薬の客観的評価にも不可欠である。本研究によって３テスラMRIを用いた非造影T1強調画像
で高輝度に描出される冠動脈プラークは不安定プラークである可能性が強く示唆された。
４）結 論
冠動脈プラークの性状診断法として３T-MRI の有用性を示した。
５）参考文献1） Noguchi T, Kawasaki T, Tanaka A, et al.:
図 A：非造影 T1 強調画像、左前下行枝近位部に高輝度プラークをHigh-Intensity Signals in Coronary Plaques

認める（黄色矢印）。同部の PMR は 2.3 であった。

on Non-contrast T1-Weighted Magnetic
Resonance Imaging as a Novel Determinantof Coronary Events. J Am Coll Cardiol. 2014
(in press)
2） Noguchi T, Yamada N, Higashi M, et al.:High-intensity signals in carotid plaques on
T1-weighted magnetic resonance imaging
predict coronary events in patients withcoronary artery disease. J Am Coll Cardiol.
2011; 58: 416-422.
3） Tanaka A, Kawasaki T, Noguchi T, et al.:Hyperintense Plaque with Non-contrast
T1-weighted Magnetic Resonance Coronary
Plaque Imaging Leading to Acute Coronary

図 B：冠動脈 CT 画像、図 A で指摘された高輝度プラーク部に一致

Syndrome.

して CT 画像では陽性リモデリングを認めた（黄色矢頭）。

2400-2401.
4）

Circulation.

2009;

120:

Kawasaki T, Koga S, Koga N, Noguchi T, etal.: Characterization of hyperintense plaquewithnoncontrast

T1-weighted

cardiacmagnetic

resonancecoronaryplaqueimaging:comparison

withmultislice

computed tomography and intravascularultrasound. JACC Cardiovasc Imaging.
2009 ; 2: 720-8.

Ⅳ．研究協力者
槇野久士・国立循環器病研究センター糖尿病・代謝内科・医長
野口暉夫・国立循環器病研究センター心臓血管内図 C：冠動脈造影画像、図 A、B に一致して、左前下行枝近位部に科・医長高度狭窄を認める（黄色矢頭）。

29

森田佳明・国立循環器病研究センター放射線科・医師
西村邦宏・国立循環器病研究センター予防医学・疫学情報部・室長30

致死性不整脈の病態とその治療法および抗不整脈薬の薬剤反応性に関する研究－Brugada 症候群における ICD 植込み例の長期予後に関する研究－

国立循環器病研究センター・臨床検査部長

鎌

Ⅰ．緒 言

倉 史

郎

ルコリンによる冠攣縮誘発試験、右室/左室造影)を

Brugada 症候群は 12 誘導心電図の V1～V3 誘

行い、不整脈源性右室心筋症を含めた器質的心疾患

導で coved 型あるいは saddleback 型の心電図を呈がないことを確認した。

し、主に夜間に心室細動(VF)を起こす疾患である(1)。本疾患は 1992 年に Brugada らにより報告さ

Brugada 症候群の診断れて以降、この 20 年間で、病態、疫学、遺伝的背全例で baseline もしくは薬剤負荷後に、12 誘導景、臨床的特徴、予後に関して多数の知見が蓄積さ

心電図と高位肋間(第 2、3 肋間)の V1 から V3 誘導

れている (2-4)。Brugada 症候群では、突然死を予

心電図を記録し、coved 型の Type 1 心電図を１つ防するための治療法として植込み型除細動器(ICD)でも認める場合に、Brugada 症候群と診断した。T

が第一選択となるが、これまで様々なコホート研究

ype 1 心電図は coved 型で 2mm 以上の J 点、あるで、致死的不整脈の発生に比較して、不適切作動、

いは ST 部分の上昇と、T 波の陰転化とを伴う場合

リード不全、感染などの合併症が高い頻度で出現すと定義した (2)。薬剤負荷にはピルジカイニド (1ることが指摘されている(5)。一方、本症候群が若mg/kg)、ジソピラミド (1.5mg/kg)、あるいはフレ

年～中年（40~50 歳台）で診断され(2, 3)、ICD 植

カイニド (2mg/kg)のいずれかを用いた。心電図は込み後の生命予後が良好であることから、加齢に伴全て 25mm/秒、10mm/mV で記録し、V1-V3 の Jって ICD 関連の不具合が増加することが予想され点の時相は同時記録した他の誘導（主として V5,Vている。しかしながら、これまで高齢の Brugada

6 誘導）における QRS 終末点に一致する時相とし症候群の臨床的特徴や予後については十分解明された。

てなく、高齢者に対する ICD の植込み/交換やリード追加/交換の必要性に関しても十分に検討されて臨床所見、検査
全例で診断時の年齢、性別、初回の VF 時の年齢、いなかった。そこで、本年度は、Brugada 症候群における ICD 植込み例の長期予後と ICD の作動状

45 歳以下の突然死の家族歴、上室性頻拍の有無、I況を調査した。

CD 適応等の臨床的特徴を調査した。観察期間中のVF 再発はデバイスの interrogation により、VF もⅡ．対象・方法

しくは心室頻拍(VT)に対して適切なショックもし1992 年から 2013 年までに当院を受診し、ICD

くは antitachycardia pacing が行われた場合とし植込みを施行した Brugada 症候群、連続 120 例をた。経過観察の開始時点は VF 既往のある群では V対象とした (男性：115 例, 平均年齢: 46.6 ± 12.

F 発症日とし、それ以外の群では当院通院開始日と2 才)。非侵襲的検査(病歴聴取、身体所見、12 誘した。デバイスチェックを含んだ経過観察は 3 か

導心電図、87 点体表面電位図、運動負荷試験、加月から 6 か月毎に行い、全ての VF 再発時の年齢、

算平均心電図、心臓超音波検査、CT、MRI)、なら

上室性頻拍の発症を調査した。Electrical storm はびに侵襲的検査(冠動脈造影、エルゴノビン/アセチ

24 時間以内に 3 回以上の VF を認めるものと定義

31

した。VF の再発を認めた際の薬物治療の判断は、新たに 4 例で VF が再発して、抗不整脈薬が開始さ個々の主治医に委ねられた。電気生理学的検査(EP

れた (キニジン 2 例、デノパミン 2 例)。失神群でS)は 100 例に、既述の方法で施行した(6)。なお、

は植込み後に VF が出現した 13 例のうち 5 例で抗入院精査後 ICD 適応とされたが、本人の意思で植不整脈薬の内服が開始され(キニジン 4 例、シロス

え込みを施行しなかった 70 才以上の Brugada 症

タゾール 1 例)、キニジンを開始した 2 例で VF の候群 17 例を比較対象として用いた。

再発を認め、薬剤変更が必要であった。無症候群では経過中、VF を 1 例で認めたが、抗不整脈薬は投

Ⅲ．結 果
1.

与されなかった。

臨床的特徴と ICD 植込み適応
120 例中、85 例(71%)が baseline で spontaneou

例数s type 1 心電図を呈し、残りは薬剤負荷で type 1

14
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0

心電図を認めた。ICD は、36 例(30%)の心室細動の既往例 (VF 群)、54 例(45%)の失神既往例(失神群)、30 例(25%)の無症候(無症候群)例に植え込まれていた。無症候群では、EPS による VF 誘発(26例)、45 歳未満の突然死の家族歴(2 例)が ICD の適応とされていた。なお、2 例は type 1Brugada 型
心電図を呈し、医師、患者が ICD 植込みを希望したために適応とされていた。診断時に、上室性頻拍：心房細動(AF)、心房粗動(AFL)、心房頻拍(AT)が11 例(9.2%)に認められた。
2. 予後
平均観察期間は 101.9±67.5 か月で、最終観察時

20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-の平均年齢は 55.2±13.3 歳であった。VF による適切作動は経過中 31 例(26%)に認め、2 例(2%)が歳死亡(自殺)した。経過中の VF は、VF 群で有意に

図 1 VF 発症年齢

多く、観察開始 10 年での VF による適切作動率は

30 台が VF 発生のピークとなり、その後漸減して 70 台以降では発VF 群で 52.7%、失神群で 26.7%、無症候群 4.0%

生しなくなるであった。VF を認めた 50 例(VF 群:36 例、失神群:13 例、無症候群:1 例)で、VF 発症年齢のピークは上室性頻拍は診断時には 11 例(9.2%)で認められ30 歳台であり、全例が 70 歳未満で VF を発症してたが、経過観察期間中に新たに 17 例で発症し、最いた (平均年齢 45.0±12.1 歳、27-69 歳) (図 1)。

終観察時には 28 例(23.3%)で上室性頻拍を認めた。

最終観察時には、17 例(14%)が 70 歳以上で、36 例

それらは AF：22 例、AFL:5 例、房室結節回帰性(30%)が 65 歳以上であった。70 歳以降での新規 V

頻拍：1 例であり、上室性頻拍の平均発症年齢は 5F 発症はなかったが、2 例に再発性の VF を認めた。

2.3±12.7 歳であった。

一方、ICD を植込まなかった 70 歳以上の Brugada 症候群 17 例(失神の既往 4 例、無症候 13 例)でⅣ．考 察

は、経過中に 1 例が肺癌により死亡した以外は、

Brugada 症候群は 40～50 歳代の男性に診断さ突然死を認めなかった。治療については、VF 群でれることが多く、この年代についてはこれまでに臨は、ICD 植込み後に 4 例で内服薬(ジソピラミド 2

床的特徴や予後に関する数多くの報告がある (2-4)。

例、キニジン 1 例、プロプラノロール 1 例)を開始

しかしながら、高齢者に関しては、症例報告以外は、したが、失神群、無症候群では抗不整脈薬を投与し臨床研究が１編報告されているにすぎない (7-9)。

なかった。VF 群では、抗不整脈薬を開始した 4 例

Conte らは、自施設の 437 例の Brugada 症候群例

で VF が再発し、抗不整脈薬の変更が必要となり、を後ろ向きに調査し、70 歳以降で VF の発症を認

32

めなかったことから、70 歳以上の高齢者は予後良き VF が生じるリスクが高いとして無条件に電池交好であると報告している (7)。しかしながら、彼ら

換、リード追加/交換が行われてきた。一方、無症の集団は、女性が 35%を占め、48%が家族歴を有候の Brugada 症候群では、VF 発症は 0.5%/年と低し、19%だけが spontaneous type 1 心電図を有すリスクであることが報告されているものの (3)、現るという、これまでの Brugada 症候群の報告 (3,時点では VF の発生リスクを適確に予測する方法が4, 10)とは性質の異なる集団で解析がなされていた。

ないため、ICD を植え込まない、電池交換をしな

また、心室細動の既往を有する症例が 4%しか含まい、リードを追加/交換しないという判断を下すこれていない上に、60 才以上の 31 例にのみ ICD がとは非常に困難であった。しかしながら本研究にお植え込まれていた。したがって彼らは予後良好例をいて、70 歳以降での新規の VF の発症がなかった多く含む集団から結論を導き出したとも言え、高リことから、70 歳までに無症候で経過した Brugada

スクの高齢者を多く含む集団でどういう結果がでる

症候群は、以後の VF の発症に関して極めて低リス

かは不明であった。本研究は、ICD 植込みを行っク群と考えてさしつかえないと考えられた。また、

た、主として 60 才以上の集団で解析を行っており、

虚血性心疾患を合併していない例では 70 才以降に36 例(30%)で VF の既往、54 例(45%)に失神の既往

VF の初発だけでなく再発も認めなかったことから、があり、30 例の無症候群においても、28 例が EP

それらの例では新規に ICD を植え込まない、あるS での VF の誘発、もしくは突然死の家族歴を有し

いはすでに ICD が植え込まれている例では電池のていた。その結果、高リスクと考えられる症例を数交換を行わない、リード追加/交換をしないという多く含む我々の集団においても、70 歳以前に VF方法が治療の選択枝の１つとして考えられた。

既往のない群においては、70 歳以降の新規発症をⅤ．結 論

認めなかった。
一方、70 歳以降に VF が再発した症例が 2 例あBrugada 症候群における約 10 年間の ICD 経過観

ったが、うち 1 例は労作性狭心症を合併しており、察では、70 歳以降の年齢で VF の新規発症を認めな

PCI を施行していた。本例は失神の既往があるた

かった。一方で、上室性頻拍が中年期以降に増加しめ、68 歳で ICD 植込みがなされたが、術後 3 か月ていた。70 歳まで致死性不整脈の確認されていなの運動負荷 RI 検査で虚血所見を認めていた。VF

い高齢の Brugada 症候群では、ICD 植込みや、リーの初発は 69 歳であり、70 歳以降も時に VF 発作をド追加/抜去等の侵襲的処置を行う利点が少ない可認めていたが、82 歳時に CABG を施行されて以降能性が示唆された。

は VF 再発がない。もう 1 例は、63 歳時に失神を主訴に ICD 植込みを行った症例で、冠攣縮性狭心

Ⅵ．研究協力者症を合併しており、ニフェジピンを内服していた。

草野研吾・国立循環器病研究センター 不整脈科

ICD 植込み 8 か月後に VF を認め、キニジン 300

相庭武司・国立循環器病研究センター 不整脈科

mg の内服が開始となり、66 歳以降 VF を認めな

野田 崇・国立循環器病研究センター 不整脈科かったが、80 歳時に VF が再発している。ともに、

岡村英夫・国立循環器病研究センター 不整脈科

VF の原因として虚血性心疾患の関与が否定できな

宮本康二・国立循環器病研究センター 不整脈科

い症例であった。

中島育太郎・国立循環器病研究センター不整脈科

上室性頻拍は Brugada 症候群の診断時には 11

石橋耕平・国立循環器病研究センター 不整脈科例(9%)にしか認められなかったが、102 ヵ月の経過

鎌倉 令・国立循環器病研究センター 不整脈科

期間中に 17 例で新たに頻拍が出現した。また、8例では不適切作動を契機に頻拍が発見された。それ

Ⅶ．参考文献ら上室性頻拍の主な機序は AF、AFL であるが、

1) Brugada P, Brugada J: Right bundle

その平均発症年齢は 52.3±12.7 歳と、中年期以降

branch block, persistent ST segmentに発生ピークを認めた。しかがって Brugada 症候

elevationand sudden cardiac death: A

群では、加齢に伴って上室性頻拍による不適切作動

distinct clinical and electrocardiographicのリスクが高くなると考えられた。

syndrome. A multicenter report. J Am

これまで VF 既往例や、VF 再発例では、引き続

Coll Cardiol. 1992;20: 1391-1396.

33

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Meregalli PG, Gaita F, Tan HL, Babuty8) Jyh-Ming Juang, Ling-Ping Lai, Jiunn-lee

D, Sacher F, Giustetto C, Schulze-Bahr E,

Lin,Fu-Tien Chiang: Brugada syndrome in

Borggrefe M, Haissaguerre M, Mabo P,

theelderly in Taiwan: Report of two cases.

Le Marec H, Wolpert C, Wilde AA.

Acta Cardiol Sin 2005;21:62-67.

Long-term prognosis of patients diagnosed

9) Conte G, Levinstein M, Sarkozy A,

with Brugada syndrome: results from theBrugada P: Brugada syndrome in the

FINGER Brugada Syndrome Registry.

elderly.Eur Heart 2013;34:319.

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10) D e l i s e P , A l l o c c a G , M a r r a s E ,4) Priori SG, Gasparini M, Napolitano C,

Giustetto C, Gaita F, Sciarra L, Calo L,

Della Bella P, Ottonelli AG, Sassone B,

Proclemer AMarziali M, Rebellato L,

Giordano U, Pappone C, Mascioli G,

Berton G, Coro L, Sitta N. Risk

Rossetti G, De Nardis R, Colombo M.

stratification in individuals with the

Risk stratification in Brugada syndrome:

Brugada type 1 ECG pattern without

results of the PRELUDE (Programmed

previous cardiac arrest: usefulness of aELectrical stimUlation preDictive valuE)

combined clinical and electrophysiologic

registry. J Am CollCardiol. 2012;59:37–4

approach.Eur Heart J. 2011;32:169–176.

5) Sacher F, Probst V, Iesaka Y, Jacon P,

11) Shimizu W, Matsuo K, Kokubo Y, Satomi

Laborderie J, Mizon-Gerard F, Mabo P,

K, Kurita T, Noda T, Nagaya N, Suyama

Reuter S, Lamaison D, Takahashi Y,

K, Aihara N, Kamakura S, Inamoto N,

O’Neill MD, Garrigue S, Pierre B, Jais P,

Akahoshi M, Tomoike H. Sex hormone

Pasquie JL,Hocini M, Salvador-Mazenq M,

and gender difference role of testosterone

Nogami A, Amiel A, Defaye P, Bordachar

on male predominance in Brugada

P,Boveda S, Maury P, Klug D, Babuty D,

syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol.

Haissaguerre M, Mansourati J, Clementy

2007;18:415-21

J, Le Marec H.Outcome after12) Matsuo K, Akahoshi M, Seto S, Yano K.

implantation of a cardioverter-defibrillator

Disappearance of the Brugada-type

inpatients with Brugada syndrome: aelectrocardiogram after surgical castration:

multicenter study. Circulation. 2006;114:23

a role for testosterone and an explanation

17–2324.

for the male preponderance. Pacing Clin

6) Kamakura S, Ohe T, Nakazawa K, et al;

Electrophysiol. 2003;26(7 Pt 1):1551-3.

Brugada Syndrome Investigators in13) Kells J, Dollbaum CM. Testosterone levels

Japan. Long-term prognosis of probands

in an aging population: screen, measure,with Brugada-pattern ST-elevation in

and restore. Int J Pharm Compd. 2011;15:

leads V1-3. Circ Arrhythm Electrophysiol.

102-1234

弓部大動脈全置換術における超低体温療法と中等度低体温療法のランダム化比較試験

東京医科大学外 科学第 二講座・ 主任教 授

荻

Ⅰ．緒 言

野

均

方法：
研究デザイン

超低体温循環停止法を基本としてきた弓部大動
脈全置換術は、選択的順行性脳灌流（SCP）や逆行性

多施設共同・ランダム化・非盲検比較試験である。

脳灌流などの脳保護を加えることで著しい成績の向ランダム割付は登録された適格患者に対して、下記上をみた。

の 2 群に 1：1 に割付ける。
割付は中央登録とし、施設を割付調整因子とした動しかしながら、超低体温を基本としており、全身浮腫、肺障害、出血傾向などの超低体温の弊害を伴的割付け法とする。

う。一方、生理的な SCP 下では必ずしも超低体温を割付群用いる必要がなく、中等度低体温下のため低侵襲、28℃群：膀胱温（BT）
28±2℃下（SCP 灌流圧 ≧50 mmHg

それに基づく早期回復が期待できる。

が目安）
20℃群：BT20±2℃下（SCP 灌流圧 30～50 mmHg が

しかしながら、この超低体温下弓部全置換術と中等度下弓部全置換術を厳密に比較し、長所、短所を目安）明確にした報告はない。本研究では、まず、多施設

評価項目：1.主要評価項目：輸血量, 2.副次的評価

共同前向き調査研究（JSTAR-I 平成 18 年度 厚生

項目：死亡/合併症, 3.その他の評価項目：血小板労働科学研究費補助金 循環器疾患等生活習慣病対輸血の割合、無輸血症例の割合、死亡および副次的策総合事業）により超低体温手術と中等度低体温手

評価項目の各合併症の発生割合、人工呼吸管理時間術のそれぞれの特徴を明らかにした。次に、より厳（抜管時期））、その他（手術： 循環停止時間、心筋

密に二群間でランダム化比較試験（JSTAR-Ⅱ 平成

虚血時間、SCP 時間、体外循環時間、手術時間、麻19 年度 厚生労働科学研究費補助金 循環器疾患

酔時間、術中出血量、総輸血量（MAP、FFP）、血小板

等生活習慣病対策総合事業、
平成 20 年度 財団法人

輸血、24 時間ドレーン排液量、 CO/CI、PCWP、帰室

循環器病研究振興財団）の症例登録を終了した。

時 DOA/B、NAD、AD の投与量、 術後 72 時間のカテコ

この結果の統計解析、学会発表・誌上報告を行う

ラミン総投与量 血清乳酸値、ICU 帰室時 PO2/FiO2と同時に、開設以来当センターで実施してきた弓部

ratio、覚醒時期、脳高次機能、MRI 評価、血小板、置換術の件数は国内随一で、国際的にも極めて多く、PT-INR、aPTT、フィブリノーゲン、TAT、D-dimer、

全症例の詳細を再検討することで、本術式の妥当性

FDP、AT-III、プロテイン C、ICU 滞在日数、術後を検証し、さらに新たな展開を考察することを目的

入院期間、入院治療費）とする。

Ⅲ. 結 果Ⅱ．対象・方法

JSTAR Ⅱ：最終的に８施設中７施設から 44 例（超7 施設からの 38 症例（平成 19 年度）に、当院か

低体温群 22 例、中等度低体温群 22 例）の症例登録

ら６症例（平成 20 年度）を追加し、二群間でランダがあり、42 例において実際にランダム化比較試験がム化比較試験を行った。詳細は省略する。

実施された。42 例中、各群 1 例ずつで術中所見により、大動脈弁人工弁置換が施行された。さらに、中35

等度低体温群の 1 例において、安全を考え術者の判施し、2012 年 4 月に開催された「Aortic symposium

断でより低温へ冷却した。したがって、純粋に統計

2012 」に おいて 発表し 、 同 内容 を Journal of

解析に使用できる症例は、超低体温群 20 例、中等Thoracic and Cardiovascular Surgery において誌

度低体温群 19 例と、予定の半分の症例に止まった。

上報告した。

なお、両群において死亡例を認めなかった。

さらに、その後の研究を含め、弓部置換術におい術中のパラメータにおいては有意差を認めなかった。

て危険因子となりうる併存疾患（脳血管病変，腎不手術死亡、脳障害、その他合併症の発生頻度に有意全）を有する症例では従来の超低体温が有利かつ安差を認めなかった。

全であったが、その他の低リスク症例においては、術後の回復状況に有意差を認めなかった。

中等度低体温下弓部置換術の安全性が確認できた。

輸血量、無輸血率、血小板輸血率などにおいて有意差を認めなかった。

Ⅴ．結 論

血液凝固能の面で中等度低体温の軽度の有用性が示

１）JSTAR Ⅱにおいて、中等度低体温下大動脈置換

唆された。

術の安全性および一部で優位な傾向が確認できたが、術後の肝、腎機能に有意差を認めなかった。

超低体温手術と比較して明らかな優位性を証明する

術後、新たな脳梗塞病変の検出において有意差を認までに至らなかった。

めなかった。

２）症例ごとに中等度低体温と超低体温を使い分け

高次機能検査において有意差を認めなかったが、超るストラテジーにより、中等度低体温下手術におい低体温群での低下がより顕著であった。

て安定かつ良好な成績が得られている。

Ⅳ．考 察

Ⅵ．研究協力者

８施設でランダム化比較試験を行った。心臓血管

荻野 均・東京医科大学外科学第二講座主任教授

外科手術の中でも弓部全置換は未だリスクの高い手

湊谷謙司・国立循環器病研究センター心臓血管外術であり、対象患者も高齢（平均年齢が 70 歳代）
で、

科・部長

症例登録が予定よりかなり下回った。

長束一行・同脳血管内科・部長
大西佳彦・同麻酔科・部長

結果を学会（Aortic symposium 2010、米国、NY、
2010/4 ）で報告した。危険性の高い弓部大動脈全置

松田 均・同心臓血管外科・医長(平成 26 年 1 月 31

換術においてランダム化比較試験を、しかもこのよ

日まで)うな前向きの試験の困難な日本において実施した意

佐々木啓明・同心臓血管外科・医長義は高い評価を得た。しかしながた、登録された症

田中裕史・同心臓血管外科・医師

例数に限界があり、研究継続を要請された。生物統

伊庭 裕・同心臓血管外科・医師(平成 25 年 10 月

計学者と議論を重ねたが、ランダム化比較試験の症

31 日まで)例追加は研究の意味合いから実施不可能であり、新

宮田茂樹・同輸血部・医長

たな別のランダム化比較試験を計画する必要がある。
最近の 80 歳以上高齢者の増加や、複雑広範囲な大動

Ⅶ．参考文献脈病変症例、脳、心、肺、腎に合併疾患を有する患

1)

Minatoya K, Ogino H, Matsuda H, Sasaki H,

者の極端な増加も背景にある中で、同様のランダム

Tanaka H, Kobayashi J, Yagihara T,

化比較試験をさらに多くの症例を集めて実施するこKitamura S. Evolving selective cerebralとは極め困難である。したがって、今回の JSTARⅡ

perfusion for aortic arch replacement: highにおいて、当初の予定でもある、遠隔成績を調査し

flow（データ収集終了）、
改めて研究結果を報告する予定

circulatory arrest. Ann Thorac Surg. 2008;

である。

86:1827-31.
2)

また、JSTAR 研究に関連して、2001 年より 2012

rate

with

moderate

hypothermic

Ogino H, Sasaki H, Minatoya K, Matsuda H,

年まで当センタ-において実施された弓部置換術

Tanaka H, Watanuki H, Ando M, Kitamura

1,007 例を対象に、早期・遠隔期成績、早期死亡おS. Evolving arch surgery using integrated

よび脳梗塞の危険因子などについて調査、解析を実

antegrade36

selective

cerebral

perfusion:

impact of axillary artery perfusion. J Thorac
Cardiovasc Surg. 2008; 136:641-8; discussion
948-9.
3)

Iba Y, Minatoya K, Matsuda H, Sasaki H,
TanakaH,

Kobayashi

J,

Ogino

H.

Contemporary open aortic arch repair withselective cerebral perfusion in the era
endovascularaorticrepair.

J

ofThoracCardiovasc Surg. 2013; 145(3 Suppl): S72-7.
4)

Iba Y, Minatoya K, Matsuda H, Sasaki H,
Tanaka H, Oda T, Kobayashi J: How should
aortic arch aneurysm be treated in theendovascularaorticrepairera?

Arisk-adjusted comparison between open andhybrid arch repair using a propensity scorematching. Eur J Cardiothorac Surg, 20145)

伊庭 裕，湊谷謙司，松田 均，佐々木啓明，
田中裕史，尾田達哉，斎藤正博，小曳純平，小林順二郎：弓部大動脈全置換術の術式の工夫とその早期及び遠隔成績．胸部外科 66：977-983，
2013．

37

二管球搭載型マルチスライス CT・320 列
マルチスライス CT を用いた心筋灌流評価法の検討

国立循環器病研究センター・病院長

内 藤 博 昭Ⅰ．諸 言
虚血性心疾患の治療を考える上で、冠動脈の狭窄度のみでなく、心筋虚血の有無やその程度も重
要な判断材料となる。心筋虚血の評価方法として、
運動負荷あるいは薬剤負荷を用いた心臓核医学

終的に 4 論文の 547 症例が含まれた。
心筋虚血のゴールドスタンダードとして選択的冠動脈造影、SPECT、FFR、選択的冠動脈造影とSPECT が行われていた。有病率は 37%。

検査が一般的である。一方、CT や MRI を用いた心筋血流評価も報告されているが、広くは普及していない。

CTA/CTP を用いた診断精度は、感度 85%、特異度 75%、PPV67%、NPV89%であった。

その理由として、手技の煩雑さがあげられる。
CT に関しては被曝の増加も問題となる。MRIを用いた心筋虚血評価には、薬剤負荷が用いられるが、その負荷のために必要な時間、副作用の出Ⅳ．考 察
320 列 MDCT は一度に広範囲の撮影が可能で、心臓であれば一回転で全体を撮影できる。同一時
相の画像を得ることができ、時間軸に沿った複数回の撮影をする際には有利となる。
一方、64 超 CT の中では、ガントリーの回転速

現とその対応が問題となる。また、心筋負荷検査に時間を費やすことで、他の検査ができなくなる
ことは、病院経営上のデメリットになる。

度が遅く、心拍の速い患者では静止した画像が得られにくいことも知られており、心筋の画像評価の不正確性も危惧されていた。

320 列 MDCT は、体軸方向最大 16cm を同時に撮影可能で、一回転の撮影心臓全体をカバーできる。また寝台を移動させることなく連続的に撮影できる。今年度はこの 320 列ＭＤCT を用いた

今回の調査では、320 列 MDCT の CTP が臨床上使用可能なレベルにあることが判明した。本装置の同時性を有効に活用し、壁内濃度差による虚血の判定、心筋血流の定量評価、血流予備能などの心筋灌流の文献を調査した。

Ⅱ．対象と方法

測定が期待される。

PubMed にて、論文の検索を行った。論文のタイトルに cardiac, CT perfusion, 320 をキーワー
ドとして抽出。その中で、心筋灌流を評価していⅤ．結 論
320 列 MDCT を用いた心臓 CT（冠動脈 CTA/心筋灌流）の診断精度に関する調査を行った。

た 10 論文を調査し、320 列 MDCT を用いた冠動脈 CTA/心筋灌流像（CTP）の診断精度を評価した。

Ⅵ．研究協力者
東Ⅲ．結 果

将浩・国立循環器病研究センター・放射線部

医長
福田哲也・国立循環器病研究センター・放射線部
医長

10 論文のうち、3 編が技術的なものであり診断精度が不明のため除外した。同一施設から 4 編の報告があり、最も症例の多い論文を調査した。最神崎

38

歩・国立循環器病研究センター・放射線部

医師森田佳明・国立循環器病研究センター・放射線部
医師三田祥寛・国立循環器病研究センター・放射線部
医師山田直明・国立循環器病研究センター・放射線部
非常勤医師

Ⅶ．参考文献1) Rief M, Stenzel F, Kranz A, Schlattmann P,
Dewey M: Time efficiency and diagnostic
accuracy of new automated myocardial
perfusion analysis software in 320-row CT
cardiac imaging. Korean J Radiol. 2013; 14:21-292) George RT, Arbab-Zadeh A, Miller JM,
Vavere AL, Bengel FM, Lardo AC, Lima JA:
Computed
tomography
myocardial
perfusion imaging with 320-row detector
computed tomography accurately detects
myocardial ischemia in patients with
obstructive coronary artery disease. Circ
Cardiovasc Imaging. 2012; 5 :333-40
3) Ko BS, Cameron JD, Meredith IT, Leung
M, Antonis PR, Nasis A, Crossett M, HopeSA, Lehman SJ, Troupis J, DeFrance T,
Seneviratne SK: Computed tomography
stress myocardial perfusion imaging inpatients considered for revascularization: acomparison with fractional flow reserve.
Eur Heart J. 2012; 33: 67-77
4) Rochitte CE, George RT, Chen MY,
Arbab-Zadeh A, Dewey M, Miller JM,
Niinuma H, Yoshioka K, Kitagawa K,
Nakamori S, Laham R, Vavere AL, Cerci
RJ, Mehra VC, Nomura C, Kofoed KF,
Jinzaki M, Kuribayashi S, de Roos A,
Laule M, Tan SY, Hoe J, Paul N, Rybicki FJ,
Brinker JA: Arai AE, Cox C, Clouse ME, Di
Carli MF, Lima JA. Computed tomography
angiography and perfusion to assess
coronary artery stenosis causing perfusion
defects by single photon emission computed
tomography: the CORE320 study. Eur.
Heart J. 2014; 35: 1120-1130

39

脊髄障害防止の観点からみた胸部下行・胸腹部大動脈瘤
外科治療ないしはステントグラフト治療体系の確立

国立循環器病研究センター心臓血管外科・部長

湊 谷 謙 司MRI・CT による Adamkiewicz 動脈の同定実施が脊I．緒 言
近年、大動脈瘤外科治療全体の成績向上が得られ髄障害発生に与える影響（発生防止のための有効性）ているが、胸腹部大動脈瘤の外科治療は手術侵襲もについて検討する。さらに、胸部下行・胸腹部大動

大きく成績は決して良好とは言えない。特に、術中脈手術およびステントグラフト治療における脊髄障の脊髄障害（対麻痺）は重要な問題で、広範囲胸腹

害発生に与える要因を検討することにより、脊髄障部大動脈手術においては 10～20％の頻度で発生し、害発生率の軽減、治療成績の向上を目的とする。

やや低いとされるステントグラフト治療においても5～10％に発生する。したがって従来より、① 軽度

Ⅱ．対象・方法

低体温下の部分体外循環や左心バイパスによる下半① 胸部下行・胸腹部大動脈手術もしくはステントグ

身灌流法あるいは超低体温下の循環停止法、②ラフト治療を施行された（る）患者において、MRI・

MRI・CT を用いた Adamkiewicz 動脈の同定、③ 運

CT による Adamkiewicz 動脈の同定実施が脊髄障害

動誘発電位（motor evoked potential、MEP）など発生に与える影響を多施設共同コホート研究 (前による術中脊髄虚血のモニタリング、④ 肋間・腰動向きおよび後ろ向き)にて検討する。② 胸部下行・脈の温存・再建、⑤ 脳脊髄液ドレナージ、⑥ 薬物

胸腹部大動脈手術もしくはステントグラフト治療を療法、など様々な脊髄障害防止対策が試みられてき施行される患者において、脊髄障害および院内死亡た。しかしながら、明らかなエビデンスに乏しく、の発生に影響を与える要因について多施設共同コホ

一施設での症例数にも限界があり、各施設で独自のート研究(前向き)にて検討する。③ Adamkiewicz

防止対策を行っているのが現状で、未だ標準化され動脈の同定に関して、部位、同定可能割合についてた脊髄障害防止対策の確立に至っていない。そのよ

多施設共同コホート研究(前向きおよび後ろ向き)にうな中で、脊髄の栄養血管として主に第 8 胸椎からて調査する。

第 1 腰椎の範囲の大動脈から分岐し肋間（腰）動脈

１）研究対象：① 胸部下行、胸腹部大動脈手術もしを経て脊髄前面

くはステントグラフト治療を施行された患者、②に至る Adamkiewicz 動脈が存在し、脊髄障害の防2000 年 1 月から 2010 年 12 月までに手術を施行さ止のためにはその血行再建の必要性が指摘されていれた患者、③ 倫理委員会承認後に登録を行う患者にる。しかしながら、術中限られた時間内で、手がか対しては、同意能力があり、自ら同意文書に署名でりもなく Adamkiewicz 動脈へとつながる責任肋間きる患者（腰）動脈を正確に同定し、かつその血行再建を成２）研究デザイン：多施設共同コホート研究（13 施

功させることは容易なことではない。したがって、設）術前に Adamkiewicz 動脈を MRI・CT により脊髄

３）目標症例数：① 下行大動脈瘤 1,100～1,320 例、への血流パターンを把握することは、確実な② 胸腹部大動脈瘤 550～770 例

Adamkiewicz 動脈血行再建を含め手術全体の戦略

４）評価項目：を立てる上で極めて有用と考える。本研究の目的は、主要評価項目：退院までの脊髄障害発生割合

胸部下行・胸腹部大動脈手術において、術前の副次評価項目：40

(1) Adamkiewicz 動脈の同定方法

3.

下行大動脈手術 4.9％、胸腹部大動脈手術(2) Adamkiewicz 動脈の部位

11.1％、ステントグラフト治療 2.9％に脊髄障(3) Adamkiewicz 動脈の同定可能割合

害を認めた。

(4) 手術による院内死亡割合

4.

下行大動脈手術 13.1％、胸腹部大動脈手術(5) 合併症の発生割合

17.3％、ステントグラフト治療 15.4％に入院(6) 下記項目の評価

死亡を認めた。
5.

① 手術：術式（置換範囲）、補助手段、循環停止

Open surgery においては脊髄障害のリスクフ

時間、心筋虚血時間、体外循環時間、手術時間、ァクターは、年齢 65 歳以上、広範囲胸腹部大

麻酔時間

動脈瘤、
緊急手術、
内腸骨動脈の閉塞であった。
6.

、血② 出血：術後出血、輸血量（MAP、FFP）

これらの患者群のサブ解析で、Adamkiewicz 動

小板輸血

脈が置換範囲に含まれている症例では、③ 回復：挿管時間、ICU 滞在日数、術後入院期

Adamkiewicz 動脈を再建しなかったことが、脊間髄障害のリスクファクターとなった。
7.

④ 遠隔期調査における死亡割合、など

ステントグラフト治療では脊髄障害のリスク
ファクターは腎不全、緊急手術であった。

（倫理面への配慮）

Ⅳ．考 察

本研究はヒトを対象とした臨床研究であり、ヘルシ
ンキ宣言に基づく倫理原則、臨床研究に関する倫理

電子媒体（USB と電子メール）を用いた全国規模

指針、疫学研究に関する倫理指針、ならびに本邦に登録試験で初の試みであったが、初期トラブルはあおける法的規制要件を遵守し実施する。患者を登録ったものの、予想を上回るデータが収集できたことする前に、研究実施計画書について、各施設に倫理は、これまでの単独施設からの症例数の壁を打ち破委員会または審査委員会から文章による承認を得る。

り、結果を出すという今回の主旨に沿うことができ患者への同意・説明文書には、試験データは研究者た。

により厳重に保護される旨説明される。前向き研究

まず、
MRI や CT などの非侵襲的画像検査により、においては、研究担当医師は、登録までに本研究に

約 9 割の症例で Adamkiewicz 動脈が同定できていついての内容を患者本人に説明し、参加について文た。以前は 5〜７割程度とされていたが、非侵襲的書による同意を患者本人より得るものとする。同時

画像診断技術の進歩と知識の広まりにより、高率にに、当該研究の目的を含む研究の実施についての情

Adamkiewicz 動脈の同定が可能となっていた。初期

報を公開し、研究対象者となる者が研究対象者となの頃は MRI で始まったこの同定検査も、最近の CTることを拒否できるように配慮する。また、実施計

機器の進歩により冠動脈を中心に細かな血管の評価

画書は、患者本人の希望により、いつでも閲覧でき

検査の発展は著しく、簡便に施行できる点から今やることとする。本研究で得られた個人情報は画像情主流となった。石灰化や骨の影響を受けやすいが、報も含め厳重に保護し、個人を特定できる情報は開CT により同定率が高まったことは事実である。
また、

示しないなど取り扱いには十分留意する。本研究は同定できた症例のほとんどにおいて、Adamkiewicz

研究対象者の自発的同意と協力により行い、その段動脈は第８肋間動脈から第１腰動脈の範囲から分岐階でも同意を撤回拒否でき、拒否による不利益はなしていたが、残りの３％の症例においてはその範囲いものとする。

以外から分岐していた。わずかな頻度ではあるが、手術やステントグラフト治療においてこの事を十分

Ⅲ. 結 果念頭に置き、責任肋間・腰動脈の温存、再建に努め

13 施設より予定以上の2,551 症例の登録から以下のる必要がある。

統計解析結果を得た。
1.
2.

次に、本研究の主要評価項目である脊髄障害の実

CT や MRI により、51.5％に AKA 同定が施行際の発生に関して、わが国の主要施設の症例登録でされ、うち 87.2％で AKA 同定が可能であった。

あったこともあり、手術、ステントグラフト治療の97%で AKA は第８胸椎から第 1 腰椎の間が分両群において、脊髄障害の発生数は海外からの主要岐し、残り 3％は他部位から分岐していた。

論文から想定される範囲内にあった。ただ、入院死

41

亡に関しては、緊急例も含まれていることもあり、

田中裕史・同心臓血管外科・医師

想定より不良であり、特にステントグラフト治療に

伊庭 裕・同心臓血管外科・医師(平成 25 年 10 月

おいて、手術と同程度の死亡率を認めた。一つには、

31 日まで)緊急症例の成績が不良であること、さらに、術前状

山田直明・同放射線科・医長

態不良例（ハイリスク症例）が含まれていた可能性

大西佳彦・同麻酔科・部長がある。

荻野 均・東京医科大学外科学第二講座主任教授

今回の主要評価項目である、術前の Adamkiewicz
動脈同定が脊髄障害の発生防止に効果的であるか、

Ⅶ．参考文献については、現段階の解析では、有用性が判明した

1) Minatoya K, Ogino H, Matsuda H, Sasaki H,のは胸腹部大動脈手術においてのみであった。また

Yagihara T, Kitamura S. Replacement of the

Adamkiewicz 動脈を置換範囲に含む症例では、これ

descending aorta: recent outcomes of openを再建することが、脊髄障害の予防になった。ステsurgery

ントグラフト治療においては、術中の脊髄虚血モニ

cardiopulmonary

タリングで一過性に虚血を呈するが、血圧上昇や脳Cardiovasc Surg. 2008;136:431-5.

performed

withpartialJ

Thoracbypass.

脊髄液ドレナージで容易に回復することが多く、手

2) Ogino H. 1. Is Hypothermia a reliable adjunct術の場合と異なるようである。ただ、鎖骨下動脈閉for spinal cord protection in descending and

塞例、腹部大動脈置換術後、広範囲瘤などのハイリ

thoracoabdominal aortic repair with regional

スク症例においては、手術と同様の注意が必要であor systemic cooling? Gen Thorac Cardiovasc

る。

Surg. 2010;58: 220-2 (Editorial)

このように、手術とステントグラフト治療では、

3) Matsuda H, Ogino H, Fukuda T, Iritani O,

脊髄障害の発生頻度、発生メカニズム、防止対策、

Sato S, Iba Y, Tanaka H, Sasaki H, Minatoyaなどに差を認める。特に、ステントグラフト治療にK, Kobayashi J, Yagihara T: Multidisciplinary

おいては Adamkiewicz 動脈再建が実質不可能であ

approach to prevent spinal cord ischemia

り、逆に Adamkiewicz 動脈分岐部をステントグラ

after thoracic endovascular aneurysm repair

フト治療のランディングゾーンとして確保するなど、

for distal descending aorta. Ann Thorac Surg.

Adamkiewicz 動脈の血流が無視されても大きな障2010; 90:561-5.

害につながっていないのが現状である。収集された

4) Matsuda H, Fukuda T, Iritani O, Nakazawa T,

データより、今後、更にサブ解析を行い、その効果

Tanaka H, Sasaki H, Minatoya K, Ogino H.

を詳細に検証する予定である。

Spinal cord injury is not negligible after
TEVAR for lower descending aorta. Eur J
Vasc Endovasc Surg. 2010; 39:179-86.

Ⅴ．結 論
術前の Adamkiewicz 動脈同定の試みが脊髄障害

5) Tanaka H, Minatoya K, Matsuda H, Sasaki H,の発生防止に効果的であるかを検討したが、胸腹部

Iba Y, Kobayashi J. Embolism is emerging as a

大動脈手術において有用性が判明し、可能であればmajor cause of spinal cord injury after

実施すべき有用な術前検査と考える。また胸腹部大descending and thoracoabdominal aortic repair

動脈手術においては、Adamkiewicz 動脈が置換範囲

withにふくまれる場合、これを再建することが、脊髄障

resonance

害の予防に有用であると思われた。

Interactive thoracic and cardiovascular surgery:in press

Ⅵ．研究協力者
湊谷謙司・国立循環器病研究センター心臓血管外科・部長
松田 均・同心臓血管外科・医長(平成 26 年 1 月

31 日まで)
佐々木啓明・同心臓血管外科・医長

42

contemporary
findings

approach.
of spinal

Magnetic
cord

injury小児期肺高血圧に対する PDE5 阻害薬の効果、安全性、薬物動態に関する研究

国立循環器病研究センター・小児循環器科医長

山 田

Ⅰ．緒 言

修

事情が許す限り絶飲食状態を避け、鎮静剤を投与しタダラフィル（Tad）は長時間作用型の PDE5 阻ない状況で測定している。
Tad 血中濃度の測定には MS/MS を用い、Rp・害薬であり、2009 年に本邦でも肺動脈性肺高血圧(PAH)の治療薬として発売された薬剤である。

CI は Fick 法を用いて算出した。検体は採血後 30分以内に血漿分離・凍結保存し、後日 Tad 血中濃成人では急性期の効果・薬物動態が報告されているが、小児では急性期効果・薬物動態の推移の報告

度・cGMP 濃度を測定した。

は乏しく、現在まで投与量・投与間隔に明確な指標はない。

表 1 対象症例2011 年度より我々は PAH 治療中の小児において症例 年齢 性別

急性期の血行動態変化・血中濃度の評価を行っているが、当科内で評価対象となりうる患者群(主にIPAH)は昨年度までにほぼ評価を終えており、2013
年度は新規発症 IPAH の 1 例の症例を追加し、解析を実施した。

Ⅱ．対象・方法
対象症例は 2011.7.1～2014.3.31 の間に当科に入院した特発性肺動脈性肺高血圧(IPAH)症例及び門脈肺高血圧(PoPH)、小児心臓外科手術後に肺高血圧が残存、あるいは肺血管抵抗が高くフォンタン手術に進めない状況にある症例のうち、インフォームド疾患

PA圧(mmHg)

Rp(U・㎡)

1

15

女

IPAH

80/40(57)

14.3

2

12

男

IPAH

112/46(70)

19.5

3

7

男

IPAH

82/30(55)

13.9

4

15

男

IPAH

91/48(67)

17.4

5

5

女

RPVO PAH

80/26(53)

9.9

6

12

女

UVH(RV)術後

N/A

N/A

7

16

女

PoPH

70/30(49)

13.57

8

6m

女

TAPVC術後

N/A

N/A

9

8m

男

VSD術後

N/A

N/A

10

6

男

IPAH

107/65(79)

22.76

11

15

女

IPAH

118/4(78)47.59

コンセントが得られた 11 例。(表 1)
これらの全例に対し、1mg/kg(最大 40mg)の Tad

Ⅲ．結 果を服用させ、以後経時的に最大 24 時間後まで採血・１．Tad 血中濃度の経時測定
Tad 血中濃度はグラフ１に示す。平均すると投与

バイタルサイン測定を実施、Tad 血中濃度・cGMP

後 7 時間前後でピークの血中濃度を迎え、以後緩や濃度と血圧を評価した。
またこれらの症例中 3 例について肺動脈内にカテかに低下し24時間後も200ng/ml以上の血中濃度とーテルを留置し、Tad 内服後最長 18 時間に渡ってなっていた。個別に見ればピークの血中濃度を迎え

肺動脈圧・肺動脈楔入圧・肺血管抵抗(Rp)・心係数

るのは投与後 2-7 時間とばらつきが多く、また 10(CI)の測定を実施した。

時間以上血中濃度が上昇するためピークがはっきりしない症例も見られたが、総じて投与後 24 時間で2011 年度は肺動脈圧・肺血管抵抗等測定の関係上も 150ng/ml 以上の血中濃度を保っていた。

カテーテル検査と同日に Tad 血中濃度を測定したが、2012-2013 年度はカテーテル前後の絶飲食や鎮

血中濃度のピークがはっきりしない 5 症例は、1静剤投与が薬物血中濃度に影響する可能性を考慮し、例を除きカテーテル時に鎮静剤の投与を受けたりカ43

テーテル前後で絶飲食となっている症例に同日に血中濃度測定を実施した症例であった。

グラフ 3 収縮期肺動脈圧の経時変化

グラフ 1 Tad 血中濃度推移

２．cGMP 濃度(グラフ 2)
cGMP 濃度は多くの症例で上昇しており、約 24
時間後も上昇している症例も認められた。一方で内服後も低値のままの症例も２例認められた。
グラフ 4 平均肺動脈圧の経時変化

グラフ 2 cGMP 濃度

３．血行動態変化（グラフ 3-グラフ 8）
収縮期肺動脈圧(グラフ 3)・平均肺動脈圧(グラフ

グラフ 5 収縮期血圧の経時変化

4)は Tad 内服後 1-2 時間をピークに低下が認められ、その後上昇した。特に内服後１時間の平均肺動脈圧は有意差(p<0.05)を持って低下していた。
収縮期血圧(グラフ 5)は内服後約１・３時間でほぼ全例で 10mmHg 程度の有意な血圧低下を認めていた。内服後 5 時間以降は有意差が無くなり、一過性に内服後 1～3 時間で血圧低下が見られることが示された。
Rp(グラフ 7)・CI(グラフ 8)については測定した 3
症例中２例では内服後１時間程度で Rp 低下・Pp/Ps
低下・CI 上昇を認めたが、１例では改善が得られず、グラフ 6 Pp/Ps 経時変化

これに伴い全体として有意な血行動態改善が得られていない結果であった。

44

値であった。乳児という年齢が影響しているのか、
心臓外科手術後早期というコンディションが影響しているのかは、今回は検討できていないが、年少児及び心臓外科手術後の患者における投与には注意が必要であろうと考えられた。これは以前に糸井らがシルデナフィルにおいて同様に開心術後の乳児例で血中濃度が症例により大きく異なることを報告 3)しており、我々の検討でも同様であった可能性が考えられる。
また Tad 内服後の血行動態変化は既報 1)2)では投グラフ 7 Rp 経時変化

与後 90-120 分でピークを迎える。Hossein ら 4)は無治療の PAH 症例への投与で、平均肺動脈圧-18%、
PVR -27%と大幅な改善を報じたが、今回の 3 症例
では内服後１時間の平均肺動脈圧で有意差を持って-14%(-8.6mmHg)の低下を認めた。Rp では 1 例が若干上昇した影響から有意な改善には至らなかった。
しかしこれらの症例のうち２例は既に他剤(ベラプロストナトリウム)による治療が既に数年行われている状況での評価のため、効果が乏しかった可能性が考えられる。実際無治療の状況で血行動態の評価が可能であった症例では内服後３時間で平均肺動脈

グラフ 8 CI 経時変化

圧 13mmHg(-18%) 、収縮期肺動脈圧-12mmHg(-15%) 、 Rp -6.95U ･ ㎡ (-44%) 、 CI

Ⅳ．考 察
これまでに成人において報告されてきた Tad の+1.24L/min/㎡(+29%)と顕著な血行動態の改善を示

薬物動態 1),2)は、40mg の Tad 投与後約 3 時間でピしていた。

ークを迎え、その後 72～120 時間をかけて緩やかに一 方 で ほ ぼ 全 例 で 投 与 後 1-3 時 間 で 平 均低下するとされている。またその最高血中濃度の平10mmHg(8.9%)の収縮期血圧の有意な低下が認め

均は 446μg/L と報告されている。一昨年我々が測らた。本剤の血管拡張効果を示すものと考えられる

定した結果はばらつきが大きいものであったが、昨が、15 歳とほぼ体格が成人に近い症例でも見られて年度の５例を解析に加えて解析したところ、全体といた。他の系統の肺血管拡張薬も血管拡張作用によして成人の血中濃度に近い推移を示した。特にる体血圧低下は見られるが、小児においては本剤のIPAH の６歳男児の症例ではほぼ成人同様の血中濃導入時には、内服後最低 5 時間程度の血圧のモニタ

度推移が得られており、1mg/kg という投与量の設リングが望ましいと考えられた。

定で成人同様の血中濃度を得られる可能性が高いと

Ⅴ．結 論示唆された。
Tad は肺血管拡張薬の中では他の薬剤などとの相11 例の小児患者において Tad 内服後の薬物血中互作用は比較的少ないが、絶飲食や鎮静は薬剤の吸濃度を測定し、うち 3 例で急性期の血行動態変化に収に影響する。今回までの検討でも、血中濃度推移

ついて検討を実施した。薬物血中濃度は今回の症例でピークがはっきりしない 5 例中カテーテル当日にを増やした検討では 1mg/kg の投与で成人における血中濃度を測定している初期の症例である 4 例が含血中濃度推移に似通った結果が得られたが、心臓外まれており、カテーテル検査時の絶飲食・鎮静が血科手術後早期の乳児例ではピークが高い傾向が認め

中濃度に影響した可能性が否定できない。

られた。

また今回の検討では１歳未満の乳児の心臓外科手

血行動態変化は既報とほぼ同様の投与後 60～120

術後早期の肺高血圧残存例においても血中濃度を測分で収縮期肺血動脈圧・平均肺動脈圧の低下が認め定したが、ピークの血中濃度が 1000ng/ml を超えるられたが、３例のみでは有意な血行動態変化は確認

45

出来なかった。未治療の１例では顕著な血行動態の改善が確認された。
投与後には 1-3 時間で体血圧低下が見られるため、本剤の導入時や低血圧症例では、注意深いモニタリ
ングや投与量の調整が必要である。

Ⅵ．研究協力者
岩朝 徹・国立循環器病研究センター小児循環器科・医師
小野 晋・国立循環器病研究センター小児循環器科・専門修練医松岡 道生・国立循環器病研究センター小児循環器科・レジデント
石塚 潤・国立循環器病研究センター小児循環器科・レジデント
安田 謙二・国立循環器病研究センター小児循環器科・医師（現 島根大学医学部附属病院小児科・助教）
大内 秀雄・国立循環器病研究センター小児循環器科・医長
梶野 浩樹・旭川医科大学小児科学教室・講師

Ⅶ．参考文献1) アドシルカ錠 20mg インタビューフォーム 日本
新薬株式会社 医薬品情報ホームページ
http://www.nippon-shinyaku.co.jp/official/medicine/product/interview_adcirca.pdf (2012.4.3 改訂)2) Forgue TS, Phillips DL, Bedding AW, et al.
Effects of gender, age, diabetes mellitus andrenal and hepatic impairment on tadalafilpharmacokinetics Br J Clin Pharmacol 2006;
63:24-35
3) 糸井 利幸, 岡 達二郎, 山岸 正明心臓手術後乳児に対する Sildenafil(0.5mg/kg)単回投与の血中濃度変化 第 38 回日本小児臨床薬理学会 プ
ログラム・抄録集 57p
4) Hossein AG, Robert V, Frank R, et al.
Differencesin

Hemodynamic

andOxygenation Responses to Three Different
Phosphodiesterase-5 Inhibitors in Patients
With Pulmonary Arterial Hypertension A
Randomized Prospective Study JACC 2004;
44:1488-1496

46

心不全に対するレスベラトロールの効果に関する研 究

国立循環器病研究センター心臓血管内科・部長

安
I．緒 言

斉 俊 久

Ⅱ．対象・方法

ブドウの皮などに含まれるポリフェノールの一種

１）心不全モデルの作成

で あ る レ ス ベ ラ ト ロ ー ル （ 3,4’,

野生型マウスに対してケタミン・キシラジン麻酔

5-trihydroxy-trans-stilbene）は、抗酸化作用、抗下に気管内挿管後、大動脈弓部を縮窄し、大動脈縮炎症作用、血管新生抑制作用などさまざまな生理活

窄（TAC）モデルを作成した。縮窄以外の全処置を性を有することが知られており、抗動脈硬化作用を行う群を Sham 群とした。Sham 手術後に PBS をもたらす可能性が考えられている。
さらに最近では、投与する群（Sham/CON, n = 8）
、TAC 手術後にレスベラトロールが、SIRT1（silent information

PBS のみを 4 週間、経口投与する群（TAC/CON, nregulator two ortholog 1）を活性化し、抗加齢作= 8 ）、TAC 手術後にレスベラトロール 100

用をもたらす可能性が明らかにされている 。心血mg/kg/day を PBS に溶解して 4 週間、経口投与す管疾患は、その多くが高齢者で発症することからわる群（TAC/RSVT, n = 8）の 3 群を作成した。

かるように、加齢がその発症過程において重要な役

２）生命予後の評価割を果たしており、特に心不全は、社会の高齢化に手術後 4 週間にわたり生命予後を観察し、カプラン

伴って年々増加を認めている。我々は、塩化カルシ

マイヤー曲線により 3 群間で比較する。

ウム刺激によるマウス腹部大動脈瘤（Abdominal

３）左室機能の評価

Aortic Aneurysm: AAA）モデルにおいて、レスベラ

術後 4 週目に、心拍数、心エコーによる左室機能（左トロールが AAA の形成を抑制することを以前に明ら室拡張末期径: LVEDD、収縮末期径: LVESD 及び短1)かにした 。また昨年度は、マウス圧負荷心不全モ

縮率: FS）の評価を行った。

デルにおいて、心機能低下、心筋線維化に対してレ

４）心臓の摘出と組織固定

スべラトロールが抑制効果を有する可能性を明らか

静脈血採血、左室機能、血行動態測定後、心臓を摘にした。レスべラトロールは、強力な抗酸化作用、出し、重量を測定する。一部の切片は組織学的検討

抗炎症作用、長寿遺伝子 SIRT1 の活性化などを介用に 10％ホルマリンにて固定し、残りは OCT コン

2)して、圧負荷心不全に良好な効果をもたらす可能性

パウンドに包埋後、液体窒素にて急速凍結し、-80℃が考えられる。

に保存した。

圧負荷心不全は、左室肥大、心筋線維化による左５）心筋線維化の定量化

室拡張機能障害のモデルとしても知られている。レ

Masson-Trichrome 染色により、心筋の血管周囲なスべラトロールをはじめとした抗酸化作用を有する

らびに間質における線維化を評価した。Image J

物質は、左室拡張機能障害を主体としたいわゆる左Software を用いて、線維化面積の比率（%area

室駆出率の保持された心不全（Heart Failure withfraction: %AF）

preserved Ejection Fraction: HFpEF）の病態に対を計測した。

しても有効である可能性が考えられる。平成 25 年

６）免疫組織化学染色による心筋病理の検討

度は、レスべラトロールの圧負荷心不全に対する効Mac-2（CL8942AP, Cedarlane, Ontario, Canada）

果の機序に関して検討を行った。

な ら び に NF-kB/p65 （ sc-3272, Santa Cruz
Biotech., Santa Cruz, CA）に対する抗体を用いて心筋の免疫組織化学染色を行った。

47

Ⅲ．結 果１） 生命予後
術後、各群に振り分けた後の死亡率に有意差は認められなかったが、生存曲線による検討にはさらなる検討が必要と考えられた。
２） 左室機能の評価

図２．心筋免疫組織化学染色所見．TAC 術後 1W に NFkB/p65 陽性細心拍数に 3 群間で差は認められなかった。

胞の増加を認めた。

LVEDD 、LVESD は TAC/CON 群において、Sham/CON 群に比べ有意に増大し、短縮率（FS）

Ⅳ．考 察

は有意に低下した。TAC/RSVT 群では、TAC/CON

レスべラトロールにより、圧負荷心不全モデルに群に比べ、LVEDD、LVESD は有意に低下し、FS

おける心機能低下、心筋線維化が改善され、その機は有意に増加した。レスべラトロールによる圧負荷序として、マクロファージ浸潤の抑制、NFkB/p65

不全心に対する心機能改善効果が認められた。

陽性細胞の減少を伴うことより、レスベラトロール

３） 心筋線維化の評価

による抗炎症作用の関与が疑われた。

術後 4 週目に TAC/CON 群では、Sham/CON 群に

酸化ストレス、炎症は、心筋梗塞後左室リモデリ

比較し、著明な心筋間質の線維化を認め、%AF のングや圧負荷心不全、あるいは糖尿病性心筋症の病

有 意 な 増 加 を 認 め た 。 TAC/RSVT 群 で は 、態においても重要な働きをしていることが、近年明TAC/CON 群に比較し、%AF の減少を認めた。

らかにされている。本研究においても、圧負荷後、

４） 免疫組織染色の評価

１週目をピークにマクロファージの浸潤が認められ、抗 Mac-2 抗体により、マクロファージの心筋への浸炎症性サイトカインの転写因子である NFkB の活潤を評価した。Sham/CON 群では、Mac-2 陽性マ性化が認められた。レスベラトロールは、これらのクロファージは、心筋にほとんど認められなかった

いずれに対しても抑制の傾向を示した。レスベラト

が、
TAC/CON 群では、
術後 1 週目をピークに Mac-2

ロールは、活性酸素種の除去だけでなく、炎症細胞

陽性細胞の浸潤を認め（図１）、術後 4 週目においによる活性酸素種の産生抑制、NADPH オキシダーてもわずかに残存していた。TAC/RSVT 群では、術ゼ活性の抑制、内因性の抗酸化物質である Nrf2

後 1 週目においてマクロファージ浸潤が軽減する傾（nuclear factor-E2-related factor-2）の産生促進な向を認めた。

ど、多くの機序を介して抗酸化作用をもたらすことが知られている。また、レスべラトロールは、虚血再灌流傷害を抑制する可能性が考えられており、ラットの摘出灌流心を用いた実験では、レスベラトロールによってフリーラジカルが除去され、梗塞サイズが縮小される効果が示されている 3)。
心不全の病態においては、神経体液性因子の賦活

図１．心筋免疫組織化学染色所見．Sham 群では Mac-2 陽性マクロ化が予後を悪化させる要因と考えられ、レンン・ア

ファージの浸潤はほとんど認められないが、TAC 術後 1 週に Mac-2ンジオテンシン・アルドステロン系を抑制するアン

陽性マクロファージの浸潤を認めた。

ジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、アンジオテ
ンシン受容体拮抗薬（ARB）、アルドステロン拮抗

次に抗 NF-kB/p65 抗体により、p65 サブユニッ

薬、また交感神経系を抑制するβ遮断薬が予後を改

トのリン酸化を受けた細胞すなわち NFkB 活性化

善することが示されてきたが、これら以外に、炎症をきたした細胞の評価を行った。NFkB/p65 陽性のや酸化ストレスも心不全の病態では重要な役割を果細胞は、TAC/CON 群において術後 1 週目をピークたしていると考えられる。本研究の結果より、レスに増加が認められた（図２）。TAC/RSVT 群では、

ベラトロールは特に圧負荷心不全でみられるような

NFkB/p65 陽性細胞の減少傾向が認められた。

拡張障害を主体とした心不全に対して、抗酸化作用、抗炎症作用を介して良好な効果をもたらす可能性が考えられる。

48

急性心不全患者の約 40%は、拡張障害を主体とした HFpEF によって占められるといわれ、特に高齢者に多く認めることが明らかにされている 4)。これまでに行われた大規模臨床試験では、ACE 阻害薬、
ARB、アルドステロン拮抗薬のいずれも予後を改善する結果が示されておらず、新規治療法の開発が喫緊の課題となっている。レスベラトロールのHFpEF に対する有効性が期待される。

Ⅴ．結 論
強力な抗酸化作用を有するレスベラトロールは圧
負荷不全心における左室機能低下、心筋線維化、マクロファージを介した炎症反応に対して保護的に働く可能性が示唆された。今後、HFpEF を含めた難治性心不全の治療薬としての有用性を検討すべきものと考えられる。

Ⅵ．研究協力者
神崎秀明・国立循環器病研究センター・医長
長谷川拓也・国立循環器病研究センター・医師
大原貴裕・国立循環器病研究センター・医師
高濱博幸・国立循環器病研究センター・医師
天木 誠・国立循環器病研究センター・医師
舟田 晃・国立循環器病研究センター・医師

Ⅶ．参考文献1)

安斉俊久：心血管疾患治療への応用．レスべラ
トロールの基礎と応用．東京：シーエムシー出
版；2012. p.222-230

2)Kaneko H, Anzai T, et al.: Resveratrol
prevents the development of abdominal
aortic aneurysm through attenuation of
inflammation,oxidative

stress,andneovascularization. Atherosclerosis 2011 ;217 : 350-357
3)Sato M, Maulik G, et al.: Myocardial
protection by protykin, a novel extract oftrans-resveratrol and emodin. Free Radic
Res 2000 ; 32 : 135-144

4)

安斉俊久．左室駆出率の保持された心不全．循
環器病研究の進歩 2013; 34: 37-44

49

脳卒中および認知症の機序の解明と新しい治療戦略の開発
熊本大学大学院生命科学研究部生体機能薬理学・教授

光

山 勝 慶

Ⅰ．諸 言
脳卒中は循環器疾患の中で主要死因の一つであるが、 る可能性がある。そこで、本研究では、ASK1 の脳卒
未だ十分に克服できていないのが現状である。また、

中および認知症における役割を調べることにより、こ高齢化社会の到来により、認知症の発症が増加していれらの疾患の新しい分子機序を検討した。

る。認知症の原因疾患としてはアルツハイマー型認知以上の背景から本研究では、腎神経と ASK1 に注目症が最も多いが、その病態には血管内皮障害や動脈硬し、脳卒中や認知症の機序や治療戦略について検討を化が関与していることが最近注目されている 1。血管性行った。

認知症と同様に、アルツハイマー型認知症も血管病とⅡ．対象・方法

して捉えることが重要になっている。
交感神経系は高血圧、メタボリックシンドローム等(1) SHRcp は肥満、インスリン抵抗性、糖代謝異常、の生活習慣病、脳卒中、心疾患の成因に深く関与して高血圧、高脂血症を呈し、メタボリックシンドローム

いることはよく知られているが、2009 年に治療抵抗性の有用なモデルラットである 10, 11。SHRcp において腎高血圧患者を対象に経皮的・経腎動脈的にアクセスす神経切除を行い、その有効性について検討した。すな

る電気的アブレーションによって腎神経を切除すると、 わち、SHRcp を(1)Sham 手術群と(2)両側腎神経切除
血圧が有意に低下することが報告され、腎神経が高血群に分け、腎神経切除の長期的な効果について比較検

2

圧治療の新しいターゲットとして注目されている 。さ討した。腎神経切除はフェノール塗布法により行った。

らに、腎神経アブレーションによって血圧が低下する

テレメトリー法を用いて24時間血圧と血圧のサーカデ

のみならず全身の交感神経活性の低下 3、心肥大の抑制ィアンリズムを調べた。内臓脂肪量、耐糖能、インス4、インスリン抵抗性の改善や糖代謝の改善 などが観

リン感受性、ナトリウム利尿への影響を検討した。ま察される症例が報告された。これらの機序として、腎

た、レニン・アンジオテンシン系への影響についても神経の一つである求心性腎神経が切除されると中枢交検討した。

感神経活性が低下し、その結果、全身の末梢交感神経(2) 腎神経切除が脳卒中の予防に有効であるかを検討

活性が低下するという仮説が提唱されている。すなわするために、脳卒中易発症高血圧ラット(SHRSP)に高ち、腎神経を介した脳腎連関の重要性が提唱されてい食塩食を与え、 (1)Sham 手術群、(2)フェノール塗布る。そこで本研究では、腎神経を切除することにより、による両側腎神経切除群、(3)ヒドララジン（降圧薬）

脳腎連関を遮断することは、脳保護効果を発揮すると投与群の３群に分けた。そして、脳卒中発症率の追跡、いう仮説を立てた。

脳卒中による死亡率の追跡、血圧測定、血流量測定、

5

一方、酸化ストレスも脳卒中や認知症をはじめ動脈

DHE 染色による脳内酸化ストレスの定量、Iba1 免疫硬化性疾患に関与することが注目されている。

染色および GFAP 免疫染色による活性化グリア細胞のApoptosis signal-regulating kinase 1(ASK1)は、MAP

定量、白質病変について定量し、それぞれの群間で比キナーゼ-キナーゼ-キナーゼであるが、酸化ストレスに較検討した。さらに、血中レニンとアルドステロンをよって活性化され、細胞のアポトーシス・増殖、炎症測定した。

等に関与する分子である 6。我々は以前から ASK1 の(3) ASK1 欠損マウスを用いて、血管性認知症の分子機心血管病における役割を検討し、ASK1 が血管内皮障序を検討した。野生型マウスと ASK1 欠損マウスのそ害や血管リモデリングに関与することを報告している

れぞれを、(1)Sham 手術群と(2)マイクロコイルによる

7-9

頸動脈狭窄群に分け、４群について以下の項目につい。すなわち、ASK1 は動脈硬化性疾患に関与してい50

て比較検討をおこなった。Evans blue 投与により、血液脳関門の破綻を定量した。血液脳関門に重要とされる WKY ラットでは、暗期（活動期）に比べて明期（非る tight junction 構成蛋白である claudin-5、occludin

活動期および睡眠期）の血圧は有意に低く、いわゆるを測定した。炎症性サイトカインである TNF-α の発現、 Dipper 型血圧を示した。一方、SHRcp では暗期およIba-1 や GFAP の免疫染色によるグリア細胞やアスト

び明期ともに血圧は有意に高く、明期における血圧低

ロサイトの活性化、酸化ストレス等について測定した。 下はみられず、いわゆる non-dipper 型高血圧であるこ
さらに、野生型マウスと ASK1 欠損マウスから脳内皮とがわかった。偽手術群に比べて、両側腎神経切除群

細胞を単離し、TNF-α 刺激による tight junction 構成

では、24 時間の血圧は有意に低下し、しかも、明期の蛋白の発現を調べた。

血圧は暗期の血圧よりも有意に低下した。すなわち、
腎神経切除により SHRcp の non-dipper 型血圧リズムが dipper 型血圧リズムに改善した。メタボリックケー

Ⅲ．結 果(1) SHRcp の両側腎神経を切除し、19 週間追跡した。 ジを用いて、24 時間尿を採取し、電解質排泄を測定し図１に示すように、偽手術群と比べて、腎神経切除はたところ、偽手術群に比べて腎神経切除群では尿中ナSHRcp の体重、内臓脂肪量、皮下脂肪量に有意な影響をトリウム排泄が有意に増加していた。さらに、レニン-

与えなかった。また、経口糖負荷テストやインスリン

アンジオテンシン系への影響を検討したところ、血中抵抗性試験の結果から、腎神経切除は SHRcp の耐糖および尿中アルドステロンは腎神経切除により、変化能障害やインスリン抵抗性に有意な影響を与えなかっはなかった。一方、血漿レニン活性は低下傾向にあった。テレメトリー法により血圧を長期間持続的に測定た。

した。図 2 および図 3 に示すように、正常血圧を呈す

図 1 メタボリックシンドロームモデルラット(SHRcp)における腎神経切除の肥満、耐糖能、インスリン感受性への効果
WKY, ウィスターキョートラット; Cont, コントロール（偽手術）群; RD, 腎神経切除群。値は平均値±標準誤差(各群, n=5-6)。

51

図 2 メタボリックシンドロームモデルラット(SHRcp)において、腎神経切除は血圧日内変動異常を正常化した
WKY, ウィスターキョートラット; Cont, コントロール（偽手術）群; RD, 腎神経切除群。値は平均値±標準誤差(各群, n=5)。

図 3 メタボリックシンドロームモデルラット(SHRcp)の暗期および明期の 12 時間血圧平均値に対する腎神経切除の効果
WKY, ウィスターキョートラット; Cont, コントロール（偽手術）群; RD, 腎神経切除群。値は平均値±標準誤差(各群, n=5)。

52

(2) SHRSP に高食塩食を与えると、低食塩食に比べにもかかわらず、脳卒中の発症率や死亡率は有意に減て脳卒中の発症や死亡は著明に促進された（図 4）。

少しなかった。図 5 に示すように、高食塩負荷により高食塩食負荷した SHRSP において、腎神経切除群とSHRSP の脳血流量は有意に減少し、また著明な白質

ヒドララジン投与群は血圧を同程度に低下した。腎神病変の形成がみられた。腎神経切除は SHRSP の脳血経切除は偽手術群に比べて、有意に脳卒中の発症率や流量低下や白質病変の形成を有意に減少した。一方ヒ

死亡率を減少した（図 4）。一方、ヒドララジン投与

ドララジン投与では、有意な抑制はみられなかった。

群では腎神経切除群と同程度の血圧低下をきたした

図 4 SHRSP（脳卒中易発症高血圧ラット）において、腎神経切除は脳卒中の発症(A)を抑制し、生存率(B)を改善する
Low Na, 低 Na 食の SHRSP; High Na, 高 Na 食負荷 SHRSP; Sham, 高 Na 食負荷 SHRSP の偽手術群; RD,高 Na 食負荷 SHRSP の腎神経切除群; Hyd,高 Na 食負荷 SHRSP のヒドララジン投与群。 (Low Na, n=5; High Na, n=15; Sham, n=19; RD, n=13; Hyd, n=13)。

図 5 SHRSP において、腎神経切除は脳虚血を改善し(A)、白質病変を軽減する(B)Low Na, 低 Na 食の SHRSP; High Na, 高 Na 食負荷 SHRSP; Sham, 高 Na 食負荷 SHRSP の偽手術群;RD,高 Na 食負荷 SHRSP の腎神経切除群; Hyd,高 Na 食負荷 SHRSP のヒドララジン投与群。
（A)上図は代表的な脳血流画像を示す。（B)上図は Klüver-Barrera
染 色 を 行 っ た 代 表 的 な 白 質 切 片 の 画 像 を 示 す 。 値は平均値±標準誤差(各群, n=8)。

53さらに、高食塩負荷 SHRSP では脳の皮質、白質、傍切除はこれらの増加を有意に抑制した。一方、ヒドラ室核の領域での活性化ミクログリア、活性化アストロ

ラジン投与は抑制しなかった。血漿レニン活性は腎神

サイト、マクロファージの著明な増加、さらに、酸化経切除により有意に低下したが、ヒドララジン投与でストレス（図 6）の著明な増加がみられたが、腎神経は低下しなかった。

図 6 SHRSP において、腎神経切除は脳皮質、白質、傍室核の酸化ストレスを軽減する
Low Na, 低 Na 食の SHRSP; High Na, 高 Na 食負荷 SHRSP; Sham, 高 Na 食負荷 SHRSP の偽手術群;RD,高 Na 食負荷 SHRSP の腎神経切除群; Hyd,高 Na 食負荷 SHRSP のヒドララジン投与; Cortex, 皮質; WM, 白質; PVN, 傍室核。
（A)は DHE 染色された皮質、白質、傍室核の代表的画像を示す。値は平均値±標準誤差(各群, n=8)。

図 7 ASK1 欠損マウスでは、慢性脳低潅流により誘発される

図 8 ASK1 欠損マウスでは、慢性脳低潅流により誘発される認知障害が軽減している

白質病変が軽減している

Sham, 偽手術群; BCAS, 両側総頸動脈狭窄群; Wild type,Sham, 偽手術群; BCAS, 両側総頸動脈狭窄群; Wild type,

野生型マウス; ASK1-/-,ASK1 欠損マウス。値は平均値±標準

野 生 型 マ ウ ス ; ASK1-/-, ASK1 欠 損 マ ウ ス 。 上 図 は誤差(各群, n=10)。

Klüver-Barrera 染 色 を 行 っ た 代 表 的 な 白 質 切 片 の 画
像 を 示 す 。 値は平均値±標準誤差(各群, n=6)。

54

(3) 野生型マウスの両側頸動脈をマイクロコイルにより狭窄し、慢性脳低潅流状態にしたところ、脳内でASK1 が活性化され、3週間後にはY 迷路試験により、認知機能の著明な低下はみられたが、ASK1 欠損マウ
スでは認知機能の低下はみられなかった（図 7）。さらに、野生型マウスでは著明な白質病変の形成がみられたが、ASK1欠損マウスでは著明に軽減していた(図8)。
また、慢性脳低潅流状態の野生型マウスでは血液脳関門の破綻（エバンスブルーの脳内への漏出）（図 9）、
claudin-5 や occludin の発現低下、脳内のグリア細胞の活性化、TNF-α の増加がみられたが、ASK1 欠損マウスではみられなかった。
野生型マウスと ASK1 欠損マウスから単離した脳内皮細胞を用いてTNF-α 刺激によるclaudin-5、
occludinの変化を比較検討したところ、野生型由来の内皮細胞
では、両分子はTNF-α により有意に低下したが、ASK1欠損マウス由来の内皮細胞では低下しなかった（図10）。
図 9 ASK1 欠損マウスでは、慢性脳低潅流により誘発される血液脳関門破綻が軽減している
BCAS, 両側総頸動脈狭窄群; Wild type, 野生型マウス; ASK1-/-,
ASK1 欠損マウス。上図は CD31 と Evans blue で二重染色された脳梁の代表的画像を示す。値は平均値±標準誤差(各群, n=5)。

図 10

TNF-α刺激による脳血管内皮細胞の tight junction 蛋白の変化 － 野生型 vs ASK1 欠損マウス ー

TNF-α刺激で、野生型マウス由来内皮細胞の occludin と claudin-5 の発現が低下したが、ASK1 欠損マウスでは、低下しなかった
Wild type, 野生型マウス; ASK1-/-, ASK1 欠損マウス。
（A)は tight-junction 膜内在性タンパク質、occludin と claudin-5 の代表的なウェスタンブロット画像を示す。
（D)は claudin-5 と DAPI で二重蛍光染色された TNF-α刺激前後の野生型マウス脳血管内皮細胞の画像を示す。値は平均値±標準誤差(各群：n=3)。

55

Ⅳ．考 察ことが知られている。一般に腎障害が進行すると、SHRcp はメタボリックシンドロームの病態解腎臓求心性神経が活性化され、その結果、中枢交明や治療戦略を開発するうえで有用なモデル動

感神経が亢進することが報告されている 19-21。こ

物であることが知られている

10, 12。以前に、我々のような知見に基づいて、今回、腎神経が脳卒中

は SHRcp の心血管傷害に関して検討を行い、の発症進展に関与するという仮説をたてた。本研SHRcp が著明な心肥大、心筋の炎症、心筋間質線

究では、高食塩負荷 SHRSP の脳卒中の発症が腎維化、および冠動脈のリモデリング、血管内皮機

神経切除により有意に遅延し、脳血流量の低下や能障害を呈することを報告している 10。さらに、白質病変の形成も腎神経切除により抑制される

SHRcp は他の高血圧ラットと異なり、睡眠時を含ことがわかった 22。すなわち、食塩負荷によってむ非活動期に血圧が低下せず、いわゆる促進される脳卒中に腎神経がなんらかの機序を

non-dipper 型高血圧を呈することをみつけた

13。 介して関与している。我々は以前にこの脳卒中モ

一般的に、肥満や糖尿病を合併する高血圧患者はデルラットで酸化ストレスと炎症が脳卒中の発

夜間血圧変動異常を呈することが多く、また、夜症に関与していることを報告している 23。そこで、間血圧変動異常は脳卒中や認知症のリスクを増

脳内の酸化ストレスや活性化グリア細胞への影

加させるという知見も報告されている。夜間血圧

響について調べたところ、腎神経切除はこれらの変動異常の機序に交感神経系や食塩感受性が中増加を抑制することがわかった。以上の知見を総心的な役割を演じているが 、SHRcp は交感神経合すると、腎神経切除により脳卒中の発症が抑制

活性が著明に亢進しており、その機序の一部にレされる機序に脳内酸化ストレスや炎症の軽減作

1413

ニン-アンジオテンシン系が関与している 。さら用が少なくとも一部関与していると考えられる。

に、レニン－アンジオテンシン系と腎神経は密接2009 年に治療抵抗性高血圧の治療に腎神経アな関係がある 。そこで今回、SHRcp の病態におブレーションが有用であることを示唆する成績 2

ける腎神経の役割を明らかにするために、SHRcpが報告されて以来、欧米を中心にこの治療法の有1516用性および安全性を検討する大規模試験が精力の腎神経を切除し長期的な影響を検討した 。

興味深いことに、SHRcp の腎神経を切除すると、 的に行われている。腎神経アブレーションが血圧
血圧が有意に低下しただけでなく、非活動期の血低下作用を有するという数多くの成績が報告さ

圧がより著明に低下し、non-dipper 型から dipper

れている一方で、最近この治療法の有効性を否定

型に血圧日内変動が改善した。すなわち、腎神経する成績も報告されており、この治療法の有効性が non-dipper 型高血圧の成因に関与することがに関してはさらなる研究結果を待つ必要がある。

示唆された。一般にナトリウム貯留が non-dipper

腎神経アブレーションに関するもう一つの話題

型高血圧の原因の一つであることが知られていは、心肥大や心機能の改善 4、インスリン抵抗性

る 17, 18 ので、腎神経切除後のナトリウム排泄量をや耐糖能異常の改善 5、全身の交感神経活性の低測定したところ、著明な増加がみられた。すなわ

下 3、蛋白尿の減少等、様々な多面的効果がある

ち、腎神経切除による non-dipper 型から dipper

ことが示唆されている。その機序に中枢に至る求型への改善の機序にナトリウム排泄増加が関与

心性腎神経の切除による中枢交感神経の抑制がしていると考えられる。一方、腎神経切除は関与するという仮説が提唱されている 24。すなわ

SHRcp の体重、内臓脂肪量、耐糖能、インスリン

ち、腎神経アブレーションは降圧治療のみならず、感受性には有意な影響を与えなかった。すなわち、 代謝異常や臓器障害の治療にも有効である可能
メタボリックシンドロームそのものには関与し性がある。今回の我々の基礎研究の知見では、腎ていないと考えられる。

神経アブレーションが血圧日内変動異常の改善

上述のように、腎神経が non-dipper 型高血圧効果および脳卒中予防効果があることが示されに関与していることがわかった。そこで次に脳卒た。今後、臨床への応用展開のためにさらなる検中発症における腎神経の役割について検討を行討が必要とされる。

った。本研究のために高食塩負荷 SHRSP を用い

血管性認知症の機序としては、高血圧などによた。SHRSP は高食塩負荷することにより、脳卒り脳内細動脈硬化が進行し白質病変を形成し、認中の発症が著明に促進されるが、腎障害や交感神知機能が低下することが知られている。マウスの経系の活性も食塩負荷により有意に促進される

両側頸動脈をマイクロコイルにより部分狭窄す56

Ⅵ．研究協力者

ることにより、慢性脳低灌流状態にすると脳白質
病変と認知機能低下が生じる

25。すなわち、血管長谷川性認知症モデルとして有用であることが知られて教いる。われわれは、以前にこの血管性認知症モデ

鯉渕信孝・熊本大学大学院生命科学研究部・助教

ルでの酸化ストレスやレニン・アンジオテンシン

植川系の重要性について報告してきた 26。また、アン

顕・熊本大学大学院医学教育部・大学院生

中川隆志・熊本大学大学院医学教育部・大学院生

ジオテンシン II が酸化ストレスによって活性化されるタンパクキナーゼである ASK1 を活性化し、心臓の肥大やリモデリング、血管内皮障害や血管
リモデリングを引き起こすことを報告してきた 9。
そこで今回、血管性認知症に ASK1 が関与するという仮説を証明するために ASK1 欠損マウスと野馬

明杰・熊本大学大学院医学教育部・大学院生

外山研介・熊本大学大学院医学教育部・大学院生
末田大輔・熊本大学大学院医学教育部・大学院生
片山哲治・熊本大学大学院医学教育部・大学院生

Ⅶ．参考文献生型マウス間で慢性脳低潅流の影響について比較

1)検討した 27。興味深いことに、慢性脳低潅流によKalaria RN, Akinyemi R, Ihara M. Does
vascular pathology contribute to Alzheimer

り惹起される脳白質病変や認知機能障害は ASK1changes? J Neurol Sci. 2012;322:141-147欠損マウスでは有意に軽減していた。慢性脳低潅

2)流状態では、血液脳関門の破綻が生じるが、ASK1

Krum H, Schlaich M, Whitbourn R, et al.
Catheter-based

欠損マウスでは軽減していたことより、血液脳関

renal

sympathetic

denervation for resistant hypertension: a門の破綻に ASK1 が関与しており、それが認知機

multicentre safety and proof-of-principle

能低下に一部関与していると考えられる。さらに、
in vivo および脳内皮細胞を用いた in vitro の知見

cohort study. Lancet. 2009;373:1275-1281
3)から、ASK1 が tight junction 構成蛋白である

Schlaich MP, Sobotka PA, Krum H, et al.
Renal

occludin と claudin-5 の発現低下を介して血液脳

sympathetic-nerve

ablationforuncontrolled hypertension. N Engl J Med.

関門破綻に関与すると考えられる。以上から、2009;361:932-934

ASK1 が血管性認知症の成因に関与し、血管性認

4)知症の有望な治療ターゲットであることが示唆さ

Brandt MC, Mahfoud F, Reda S, et al.
Renal sympathetic denervation reduces

れた。
Ⅴ．結

雄・熊本大学大学院生命科学研究部・助left ventricular hypertrophy and improves
cardiac function in patients with resistant論

hypertension.

(1)基礎研究の知見から腎神経は non-dipper 型高

J

Am

Coll

Cardiol.

2012;59:901-909

血圧の成因に関与しており、その機序にナトリウ

5)

ム貯留が関与している可能性がある。

Mahfoud F, Schlaich M, Kindermann I, etal. Effect of renal sympathetic denervation(2)腎神経切除により脳卒中の発症や白質病変のon glucose metabolism in patients with

進行が抑制されたので、脳卒中や認知症に腎神経

resistant

がなんらかの役割を演じている可能性がある。そhypertension:

a

pilot

study.

Circulation. 2011;123:1940-1946の機序として中枢神経に至る求心性腎神経の関与

6)を今後検討する必要がある。

Ichijo H, Nishida E, Irie K, et al. Inductionof apoptosis by ASK1, a mammalian(3)血管性認知症の発症に ASK1 が関与している

MAPKKK that activates SAPK/JNK and

可能性があり、ASK1 をターゲットとした治療戦

p38

略が有用であるかもしれない。

signaling

pathways.

Science.

1997;275:90-94(4)本研究はすべて動物を用いた基礎的知見であ7)るので、その臨床的意義を明らかにするためのト

Izumi Y, Kim S, Yoshiyama M, et al.
Activation of apoptosis signal-regulating

ランスレーショナルリサーチが必要であることはkinase 1 in injured artery and its critical

言うまでもない。

role in neointimal hyperplasia. Circulation.
2003;108:2812-2818
8)57

Izumi Y, Kim-Mitsuyama S, Yoshiyama M,

et

al.

Importantrolesignal-regulatingof

apoptosis

restriction shifts circadian rhythm of blood1

pressure from nondipper to dipper inkinaseinischemia-induced

angiogenesis.

essential

Arterioscler

Vasc

1997;96:1859-1862

Thromb

Biol.

Izumiya Y, Kim S, Izumi Y, et al. ApoptosisHighsignal-regulating kinase 1 plays a pivotal

nocturnalrole in angiotensin II-induced cardiac

hypertension.

hypertrophy and remodeling. Circ Res.

1996;28:139-142

stress,enhances

insulinandamelioration

resistance,

metabolicdisordersinessential

by

renal

and
Clin

injury:therapeuticExp

Nephrol.

2003;7:167-171

by20) Campese VM, Kogosov E. Renal afferent
denervation prevents hypertension in rats
with chronic renal failure. Hypertension.

11) Takaya K, Ogawa Y, Hiraoka J, et al.

1995;25:878-882

Nonsense mutation of leptin receptor inspontaneously

causedimplications.

oxidative

Am J Hypertens. 2012;25:704-710

obese

implicates

Hypertension.

pathophysiologyofcandesartan in metabolic syndrome rats.

thesensitivity

hypertension

hypertension10) Sueta D, Nakamura T, Dong YF, et al.
vascularsodium19) Campese VM. A new model of neurogenic

2003;93:874-883
Amlodipine

Circulation.

18) Uzu T, Kazembe FS, Ishikawa K, et al.

2005;25:1877-1883
9)

hypertension.

hypertensive21) Campese VM, Kogosov E, Koss M. Renal

Koletsky rat. Nat Genet. 1996;14:130-131

afferent

denervation

prevents

the12) Nagase M, Yoshida S, Shibata S, et al.

progression of renal disease in the renal

Enhanced aldosterone signaling in theablation model of chronic renal failure in

early nephropathy of rats with metabolic
syndrome:possible

contribution

the rat. Am J Kidney Dis. 1995;26:861-865

of22) Nakagawa T, Hasegawa Y, Uekawa K, et al.

fat-derived factors. J Am Soc Nephrol.

Renal denervation prevents stroke and2006;17:3438-3446

brain injury via attenuation of oxidative

13) Sueta D, Kataoka K, Koibuchi N, et al.

stress in hypertensive rats. J Am Heart

Novel mechanism for disrupted circadian

Assoc. 2013;2:e000375

blood pressure rhythm in a rat model of23) Yamamoto E, Tamamaki N, Nakamura T,

metabolic syndrome--the critical role of

et al. Excess salt causes cerebral neuronalangiotensin

apoptosis

II.

J

Am

Heart

Assoc.

2013;2:e000035

andinflammationinstroke-prone hypertensive rats through14) Boer-Martins L, Figueiredo VN, Demacq C,

angiotensin II-induced NADPH oxidase

et al. Relationship of autonomic imbalance

activation. Stroke. 2008;39:3049-3056

and circadian disruption with obesity and24) Schlaich MP, Sobotka PA, Krum H, et al.

type 2 diabetes in resistant hypertensive

Renalpatients. Cardiovasc Diabetol. 2011;10:24

approach15) DiBona GF, Kopp UC. Neural control of

denervation

implications

renal function. Physiol Rev. 1997;77:75-197

for
for

as

a

therapeutic

hypertension:
an

old

novel
concept.

Hypertension. 2009;54:1195-1201

16) Katayama T, Sueta D, Kataoka K, et al.

25) Shibata M, Ohtani R, Ihara M, et al. White

Long-term renal denervation normalizes

matter lesions and glial activation in a

disrupted blood pressure circadian rhythm

novel mouse model of chronic cerebral

and ameliorates cardiovascular injury in ahypoperfusion. Stroke. 2004;35:2598-2603

rat model of metabolic syndrome. J Am

26) Dong YF, Kataoka K, Toyama K, et al.

Heart Assoc. 2013;2:e000197

Attenuation of brain damage and cognitive17) Uzu T, Ishikawa K, Fujii T, et al. Sodium

impairment by direct renin inhibition in58

mice with chronic cerebral hypoperfusion.
Hypertension. 2011;58:635-642
27) Toyama K, Koibuchi N, Uekawa K, et al.
Apoptosis signal-regulating kinase 1 is a
novel

targetmoleculeforcognitive

impairment induced by chronic cerebral
hypoperfusion. Arterioscler Thromb Vasc
Biol. 2014;34:616-625

59

AESCULON（非侵襲心拍出量モニター）を用いた
脳心血管疾患合併維持透析患者の透析条件と血圧維持療法の適正評価

国立循環器病研究センター高血圧・腎臓科・医長吉Ⅰ．緒言（はじめに・目的）

原 史 樹

投与量を検討することを目標に研究を行うこととした。

こ れ ま で に 報 告 さ れ て い る Impedance
Cardiography 法を用いた心拍出量モニタリン
グでは、Gold standard とされる心拍出量の測定結果と比べて精度が必ずしも高くなかった。今回の研究に使用する非侵襲心拍出量モニター

Ⅱ．対象・方法
登録時において、以下の基準を満たし、かつ除外基準のいずれにも該当しない患者さんを対象

AESCULON （ OSYPKA MEDICAL 、 Heiwa
Bussan）は Electrical Cardiometry 法を用いた方法であり測定精度が非常に高いとされる（文献

とする。
選択基準
当センター入院中で維持血液透析を受けている成人の患者さん。

１，２）。Electrical Cardiometry 法とは、大動脈中の電気抵抗の変化率を測定する方法のひとつである。４つのセンサーを頸部（２つ）および左側胸部（２つ）に貼付し、外側一対の電極経由

除外基準① 本人による同意が得られない場合。
② ペースメーカーや植え込み型除細動器の治療を受けている患者。
③ 頸部および左側胸部の皮膚状態が電極貼付に望ましくないと判断される場合。
④ 高度の大動脈弁閉鎖不全症がある患者。

で一定振幅の交流電流を胸郭に印加し、内側一対の電極経由にて電圧を記録し、印加される電流と測定電圧との比である伝導率の時間的変化から、
一回心拍出量を始めとした各種指標をリアルタイムでモニタリングすることが可能である（文献３）。
当センターは脳心血管疾患の急性期治療を担⑤ 広範囲な浮腫や胸水を認める患者。
⑥ 金属プレート、人工関節などを上半身・上腕に埋め込みされている患者。

う専門施設であるため、常に脳心血管合併症を有する維持透析患者さんの血液透析を行っている。
血液透析中の患者血行動態は絶えず変化しているが（文献４，５，６）、特に脳心血管疾患を合⑦ 担当医師の判断により、当試験への参入が不適切と考えられる患者。
本研究で用いる診断基準及び定義
維持血液透析患者：血液透析目的のアクセスと併した透析患者の血行動態変化のモニターとその意義に関する報告は少ない。そこで、
AESCULON モニタリング（一回拍出量、一回して内シャントあるいは表在化動脈を有し、週３回の定期的な血液透析を受けている患者。
脳心血管疾患患者：脳梗塞、脳出血、心筋梗塞、拍出量係数、心拍出量、心係数、胸部体液量、収縮性係数、補正流量時間、全身血管抵抗、全身血管抵抗係数、非観血血圧など）を行い、脳心血管疾患毎の至適透析条件や高リスク透析条件を検

狭心症、心筋症、弁膜症、肺高血圧症、閉塞性動脈硬化症などの精査・加療目的に当センター入院中の患者。
臨床的評価項目討し、さらに、脳心血管毎の血圧維持薬の種類や① 同日の透析前後の血液データ（総蛋白、アル60

ブミン、血糖、尿素窒素、電解質、白血球数、赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、
C 反応性蛋白、膠質浸透圧など）の間に負の相関を認めた（r=-0.79, p=0.0007）。
ΔSVRI の中央値 382 で低値群と高値群の 2 群に分類すると、低値群では高値群と比較して糖尿病② 心エコー図検査データ［左心房径、心室中隔壁厚、左心室後壁厚、左心室拡張末期径、左心室収縮末期径、Fractional shortening、左合併頻度が高かった（71.4% vs. 14.3%）が、透析間の増加体重、除水速度、心血管疾患、心エコー図所見、降圧薬、血液データ、血圧維持療法な

心室流入波速度（E 波、A 波、E/A 比）、E
波減衰時間（E-Dct）、大動脈弁または僧帽弁狭窄症がある場合の弁口面積および圧格差、大動脈弁または僧帽弁の閉鎖不全症がある

どに有意差を認めなかった。

Ⅳ．考 察
AESCULON によって測定された心拍出量は、
熱希釈法や経食道ドプラ法など臨床現場で汎用的に用いられている方法によって測定された心場合の逆流の程度など］③ 血圧維持目的の薬剤投与の有無、薬剤の種類と投与量およびその時刻。

拍出量との対比試験により、その信頼性が確認されている（文献 1-3）。AESCULON は、熱希釈法や経食道ドプラ法よりも非侵襲的に心拍出量を測定することが可能であり、リアルタイムモニ

AESCULON によるモニタリング
基本デザイン：維持透析時に AESCULON によるモニタリング（心拍数、一回拍出量、一回拍
出量係数、心拍出量、心係数、胸部体液量、収縮ターとして極めて優れていると考えられる。
血液透析の主たる目的は、慢性腎不全の進行によって生体内に蓄積した尿毒症性物質や過剰と性係数、補正流量時間、全身血管抵抗、全身血管抵抗係数、非観血血圧など）を施行。モニタリン
グは透析開始時より透析終了まで行う。

なった体液を除去することである。透析による体液除去（除水）は循環血漿から行われるため、透析の施行に伴い、循環血漿量の減少が生じる。循
環血漿量の減少により一回拍出量は減少するた統計解析
脳心血管疾患毎の AESCULON データと上記
血液・心エコー図検査・投与薬剤のデータとの関連性を評価する。AESCULON データの経時的め、生体は心拍数を増やすことで心拍出量を維持し（文献 7）、末梢血管抵抗を上昇させ血圧を維持させる（文献 8）と考えられてきた。今回の我々

変化は Repeated measures ANOVA を用いて検討する。コントロールは心血管疾患のない維持透析症例とする。
AESCULON データの経時的変化の関連因子に関しては、血液透析開始時と最低値あるいは最高値との間でのΔ一回拍出量、Δ一回拍出量係数、
Δ心拍出量、Δ心係数、Δ胸部体液量、Δ収縮性係数、Δ補正流量時間、Δ全身血管抵抗、Δ全身
血管抵抗係数、Δ非観血血圧などの各々を従属変数とし、透析条件、前記血液データ、心エコー図
検査データの各々を独立変数として Univariateの検討において、透析開始直前と透析 3 時間経過
時に心拍数と血圧の差を認めず、心係数の有意な低下と末梢血管抵抗の有意な上昇を認めたことより、透析時の血圧維持において、心拍数増加に伴う心拍出量（心係数）の維持よりも末梢血管抵抗の上昇が重要な役割を果たしている可能性が示唆された。
血液透析中の末梢血管抵抗上昇の程度によって 2 群に分けて検討したところ、末梢血管抵抗の上昇度が低値である群において高値群と比較して糖尿病の合併頻度が有意に高率であった。糖尿and multivariate regression analysis を用いて検討する。

こ れ ま で に 14 症 例 に 対 し て 透 析 中 に病を合併した透析患者では自律神経機能が低下しており、交感神経活動亢進に伴う血管反応性の低下を認めることが知られている（文献９）。透AESCULON を用いて心拍出量モニターを行った。透析開始直前と透析 3 時間経過時の比較を行ったところ、心拍数と平均血圧に有意な変化を認めなかったが、心係数（CI）は低下（2.33±0.60

析中の末梢血管抵抗上昇反応が乏しい患者群に糖尿病が多かったという今回の我々の結果は、糖尿病患者において自律神経機能低下の合併を反映している可能性がある。

vs. 2.04±0.71 L・min-1・m-2）し、全身血管抵抗係数（SVRI）は上昇（2687±663 vs. 3107±
846 dyn・s・cm-5・m2）した。ΔCI とΔSVRI

Ⅴ．これまでの結論（まとめ）Ⅲ．結果（成績）

AESCULON を用いた検討の結果、透析時に61hemodynamicchangesduringhemodialysis by the use of a newly
developed admittance cardiograph. Ther
Apher Dial. 2005;9:154-160.
7） Rubinger-D et al. Sympathetic nervous
system function and dysfunction inchronic hemodialysis patients. Semin Dial.
2013;26:333-343.
8） Leunissen-KML et al. Hypotension andultrafiltration physiology in dialysis.
Blood Purif. 2000;18:251-254.
9） Hirakata-H et al. The hemodynamic andhumoral responses to tilting in diabetic
patients
onchronic
hemodialysis
treatment. Clin Nephrol. 1987;27:298-303.

は心拍出量の低下に応じて全身血管抵抗は上昇
するが、糖尿病症例では血管の反応性が低下している可能性が示唆された。

Ⅵ．研究協力者
中村敏子・国立循環器病研究センター高血圧・腎臓科・医長
岸田真嗣・国立循環器病研究センター高血圧・腎臓科・医師
小川浩司・国立循環器病研究センター臨床工学部・臨床工学技士
西垣孝行・国立循環器病研究センター臨床工学部・臨床工学技士
中﨑宏則・国立循環器病研究センター臨床工学部・臨床工学技士
石塚 梓・国立循環器病研究センター高血圧・腎臓科・専門修練医
林 輝行・国立循環器病研究センター臨床工学部・臨床工学技士長
河野雄平・国立循環器病研究センター高血圧・腎臓科・部長

Ⅶ．参考文献1） Zoremba et al. Comparison of electricalvelocimetry
andthermodilution
techniques for the measurement of cardiac
output.
Acta
Anaesthesiol
Scand.
2007;51;1314-1319.
2） Suttner S et al. Noninvasive assessmentof cardiac output using thoracic electricalbioimpedanceinhemodydynamicallystable and unstable patients after cardiac
surgery: a comparison with pulmonary
artery thermodilution. Intensive CareMed. 2006;32:2053-2058.
3） Schmidt C et al. Comparison of electricalvelocimetry and transesophageal Doppler
echocardiography for measuring strokevolume and cardiac output. Br J Anaesth.
2005;95:603-610.
4） MiltenyiG
etal.
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2001;16:19-24.
5） Wynne JL et al. Impedance cardiography:
a potential monitor for hemodialysis. J
Surg Res. 2006;133:55-60.
6） Yoshii M et al. Non-invasive monitoring of62

3D-PET 収集装置による N-13 アンモニア心筋血流 PET の収集プロトコールの検討と心筋血流量定量性及び冠動脈疾患診断能の妥当性の検証

国立循環器病研究センター放射線部・医長

木

Ⅰ．緒 言

曽 啓 祐

施行された患者の中で、冠動脈疾患の検査前確

PET (positron emission tomography)は古くより率が低く、正常心筋血流及び正常心機能と診断

画像データ収集以外に脳血流や心筋血流などの非侵された症例。

襲的な定量評価が施行され、その定量性の精度を保② 冠動脈疾患群：8 例

つ目的に 2D 収集法が発達してきた。一方、最近で冠動脈疾患と診断確定もしくはその疑いのあるは空間分解能に優れている点や CT との fusion

症例。

imaging の有用性などから腫瘍領域の利用が大幅に増え、腫瘍診断が PET 検査の主流となっている。

使用機器及び解析ソフトウェア：

そのため、PET 収集装置の開発目的が従来の定量性① 3D-PET 収集装置：Siemens 社製 m-CT（40列多列型 CT 搭載）の精度向上よりも画質の向上や放射性医薬品の投与
量を減量することに主眼が置かれるようになり、そ② N-13 アンモニア調剤：IBA 社製サイクロトロの結果 3D 収集法が発達し、現在では市販されていン及び住友重機械工業社製アンモニア自動合成装置

るPET収集装置のほぼ全てが3D収集法のみ搭載された装置となっている。その一方で 3D 収集法では③ 血流量定量解析：QPET プログラム（Ceders
Sinai Medical Center）

散乱線の影響を強く受けることが報告されており、定量性の精度低下が懸念されている。心筋血流アン
モニア PET に関しては一昨年春より保険適用とな

データ収集プロトコール：

り、今後の発展が期待されているが、現在主流であ① 被検者に対して静脈ルートを確保した上でる 3D-PET 収集装置における検査プロトコールはPET 収集装置に臥位になってもらい、N-13 ア

まだ手探りの状態である。

ンモニア:370MBq をその静脈ルートからbolus

そこで、今回の研究では、当センターで稼働して投与しながらダイナミック撮影を施行。

いる PET-3D 収集装置を用いて、N-13 アンモニア② 収集は従来法と同様に総計 21 分間の撮影とす

心筋血流 PET の収集プロトコールを検討し、実際るが、本研究におけるデータ収集法は従来の2Dに計測された血流量の定量結果を従来法（2D 収集

フレームモードではなく、3D リストモードで法）での定量結果と比較し、3D－PET 収集装置にの収集を行う。
③ 正常群に対しては安静時のデータのみを収集す

よる心筋血流定量の実現に向けての検査環境整備を

る。

図る。

④ 冠動脈疾患患者に対しては安静時に加えアデノ

Ⅱ．対象・方法

シン負荷（アデノシン:120μg/kg/min を 6 分間

対象：

投与し、その中間の 3 分目に N-13 アンモニア① 正常群：3 例を投与する負荷法）のデータも併せて収集する。

心機能計測やスクリーニングを目的に同検査が63

心筋血流量定量解析：
PET 収集装置で収集されたデータを DICOM 規
格で出力し、通常のパーソナルコンピューターにデータを転送した上で QPET プログラムを用いて自動的に心筋血流定量解析を行う。なお、心筋血流量の定量は心筋 17 セグメントモデルを用いた各セグ
メントの血流量と心筋全体の血流量を定量解析した。
検討項目：① 正常群を対象として 3D-PET 収集装置で従来と同様の 21 分収集で得られたデータから心筋
血流定量結果を過去に文献で報告された値と比

図 1：従来法(21 分収集)と短時間収集(10 分収集)との心筋血流量

較し、定量精度の妥当性を検討する。

回帰分析結果② 今回の研究で得られた 21 分収集からの定量値と、リストモードデータを再編集することで得以上の正常群のデータ解析から、3D-PET 収集装られた短時間収集データ(10 分収集データ)から

置及び短時間収集による心筋血流量定量の妥当性がの定量値を比較し、検査時間短縮への可能性を得られたと判断し、冠動脈疾患群に対しても同様の検討する。

方法で心筋血流量定量を行った。

③ 正常群の心筋血流量定量結果から定量性におけ② 冠動脈疾患群における心筋血流予備能計測：撮る妥当性が確認されれば、続いて冠動脈疾患患

影体位の検討者への検査を施行し、血流量並びに血流予備能を計測する。また、それら計測値において従来

アデノシン（Ad）負荷心筋血流 PET では、法による報告値と比較し、診断能の妥当性など

Ad を投与しながら PET トレーサー急速静注すを検討する。

る必要がある。心筋への減弱アーチファクトの影響を排除するため従来の 2D-PET システム

Ⅲ．結 果

では両上肢を軽く挙上した状態で収集していた。

① 正常群(n=3)の心筋血流量定量：

しかし、本 3D-PET システムにおいては CT 装

(ア)置が付属したことによりガントリーが従来機と従来と同様の 21 分収集データにおける心筋
血流量は 3 症例の平均で(イ)0.75 ± 0.13

比較して非常に大きくなった影響で収集時には

mL/min/g で従来の 2D 収集による安静時心筋両上肢を真上に挙上せねばならなくなった。そ

血流正常値の報告値(1-3)：0.67-1.1 mL/min/gの状態で冠動脈疾患群の最初の 4 例に対しての範囲内であり、安静時心筋血流量の定量値とAd 負荷-安静時心筋血流 PET を施行したとこ

しては妥当と判断された。

ろ、心筋全体における心筋血流予備能

また、冠動脈支配域別の心筋血流量比較にお（ Myocardial Flow Reserve ： MFR ） はいても従来の報告(4, 5)と同様に局所間での有1.57±0.34 mL/min/g と従来報告値よりも低か

意差は認められなかった（ LAD ：LCX ：った。体位による Ad の薬効発現減弱を疑い、

RCA=0.74±0.14 ： 0.71±0.10 ： 0.81±0.16

続く 4 例については東京女子医大の報告を参考

mL/min/g；P=0.66）。

に心筋に重なる左上肢は挙上し、反対の右上肢(ウ) 短時間収集データとの比較：

は体幹横に下垂し、その右肘静脈から Ad を投従来法の 21 分収集とそのデータを再編集す

与することとした。その結果、心筋血流予備能ることで得られた短時間収集(10 分)データにおは 1.97±0.90 mL/min/g と上昇が認められ、Adける心筋血流量を 17 セグメント×3 症例=計 51

投与側の上肢の体位によって薬剤反応が異なる

セグメントにおいて回帰分析を用いて比較した可能性が示唆された。なお、その原因は上肢挙ところ、相関係数＝0.96、P<0.0001 と非常に上により鎖骨下静脈/鎖骨での血流停滞が生じ、良好な相関が得られた(図 1)。

Ad の薬効が十分に得られなかったものと推測64された。以上のように、連続 4 症例ずつの MFR

Ⅵ．研究協力者

比較結果は右上肢挙上群＝1.57±0.34、右上肢下安田 聡・国立循環器病研究センター 心臓内科・部

垂群＝1.97±0.90 で両群間に統計的な有意差は門長認められなかったものの右上肢下垂群で従来値

石原正治・国立循環器病研究センター 心臓内科・部に近い値が得られた。以上から、本研究の検査

長

施行時おいても右上肢は下垂位で Ad 負荷を行野口暉夫・国立循環器病研究センター 心臓内科・医う必要性が考えられた。

長
立石恵実・国立循環器病研究センター 放射線部・専

Ⅳ．考 察

門修練医

3D-PET 装置を用いての短時間収集による心筋血

西村圭弘・国立循環器病研究センター 放射線部・診流量定量について、まずは正常群を対象に安静時心療放射線技師主任

筋血流量を定量したところ、従来の 2D-PET 装置に

藤崎 宏・国立循環器病研究センター 放射線部・診よる比較的長時間収集で計測された定量値と乖離の療放射線技師主任

ないことが判明した。

徳 俊成・国立循環器病研究センター 放射線部・診

上記結果を受けて冠動脈疾患群に対してアデノシ

療放射線技師主任

ン負荷時及び安静時の心筋血流量を定量し、心筋血流予備能（MFR）を計測したが、Ad を投与する上Ⅶ．参考文献肢の体位によって負荷薬剤の薬効が変化する可能性

1） Muzik O, Duvernoy C, Beanlands RS, et al.
Assessment of diagnostic performance ofが示唆された。
以上の結果から、撮影体位を考慮した上であればquantitative flow measurements in normal

3D-PET 装置による心筋血流量定量も十分可能であsubjects and patients with angiographically

ると判断された。

documented coronary artery disease by

しかし、今回の検討で用いられた 3D-PET 装置はmeans of nitrogen-13 ammonia and positron

過去に報告(6)があったような 2D-3D ハイブリッド

emission

PET 収集装置ではないため、同一患者の血流データ

American College of Cardiology. Mar 1を直接 2D－3D 間で比較することは不可能で有り、1998;31:534-540.

tomography.

Journalofthe2） Campisi R, Czernin J, Karpman HL,

従来報告値と単に比較することしかできなかった。
しかし、今回の検討結果に加え、すでに本 PET 装

Schelbert

置を用いての臨床利用に関して問題が無いことも報

capacity

告(7)されていることから今後の臨床利用について

myocardium supplied by bypass grafts late

は支障がないものと判断される。

after

HR.
and

surgery.

Coronaryflow
AmreserveJ

vasodilatoryinnormalCardiol.

Jul

1

1997;80:27-31.

さらに、今回の冠動脈疾患群においては実際に冠動脈造影などにより冠動脈狭窄度を評価された症例

3） Chan SY, Brunken RC, Czernin J, et al.

がほとんど無かったことから、本研究では有意冠動Comparison of maximal myocardial blood

脈狭窄の検出に関する診断能は検討できなかった。

flow during adenosine infusion with that of

今後冠動脈狭窄度の判明した症例データを用いた追intravenous dipyridamole in normal men. J

加検討が必要である。

Am Coll Cardiol. Oct 1992;20:979-985.
4） Nagamachi S, Czernin J, Kim AS, et al.
Reproducibility of measurements of regional

Ⅴ．結 論
3D-PET 装置による短時間収集を用いた心筋血流

resting and hyperemic myocardial blood flow

量定量は従来法である 2D 収集法による定量と同等

assessed with PET. J Nucl Med. Oct
1996;37:1626-1631.

であり、さらに薬剤負荷に関しても体位を考慮する

5） Hutchins GD, Schwaiger M, Rosenspire KC,

ことで臨床的に十分利用できることが確認された。

Krivokapich J, Schelbert H, Kuhl DE.
Noninvasive quantification of regional blood65

flow in the human heart using N-13
ammonia and dynamic positron emission
tomographic imaging. J Am Coll Cardiol. Apr
1990;15:1032-1042.
6） Schepis T, Gaemperli O, Treyer V, et al.
Absolute quantification of myocardial bloodflow with 13N-ammonia and 3-dimensional
PET. J Nucl Med. Nov 2007;48:1783-1789.
7） Slomka PJ, Alexanderson E, Jacome R, et al.
Comparisonofclinical

tools

for

measurements of regional stress and rest
myocardial

blood

flow

assessedwith

13N-ammonia PET/CT. J Nucl Med. Feb
2012;53:171-181.

66

脳梗塞ハイリスク例における経口糖尿病薬の脳心血管イベント一次予防効果の検討（PROFIT-J）

大阪大学大学院経済学研究科・招聘教授

山

Ⅰ．諸 言

﨑 義 光

者に対して、ピオグリタゾンの大血管疾患や死亡率（全糖尿病の発症率は、ライフスタイルや食事の変化に死亡、非致死的脳梗塞、非致死的心筋梗塞）などの一

よって全世界で増加している。糖尿病における慢性的次イベントに対する効果を、2007 年 8 月から 2011 年

な高血糖は、致死的な閉塞性心疾患や脳卒中等の細小

12 月の間で検討した。

血管症や大血管症の重篤な合併症を誘発する。
4 年間の観察研究により、2 型糖尿病患者での脳卒中

Ⅱ．対象・方法の危険因子は、高齢、心血管症の既往、脳卒中の既往

日本における脳卒中ハイリスク 2 型糖尿病患者の一や細小血管症等を包括することが明らかになっている

次予防(PROFIT-J）効果検討する目的で、前向き、多1）。頸動脈硬化症は 2 型糖尿病患者における脳卒中の施設、ランダム化オープン比較試験を実施した。全国

危険因子であり、1 ㎜以上の内膜中膜複合体肥厚（IMT）

50 医療機関において、脳卒中ハイリスクの男女 2 型糖があると、無症候性脳梗塞のリスクは 4 倍に増加する尿病患者を採用し、HbA1c（NGSP：日本糖尿病学会

2,3）。

の計算式 15））が 10.5%以上の患者は除外した。また、以前に報告された大規模介入研究では、血糖降下剤

無症候性脳梗塞（2007 年のガイドライン 16）による治療は、2 型糖尿病患者での厳格な血糖管理によって、診断）、進行した頚動脈硬化症（平均 IMT≧1mm：

一次および二次脳卒中が抑制されることが示されていYamasaki らの方法 17）による）またはアルブミン尿る 4）。また、2 つの長期間血糖管理研究により、血糖（≧100μg/mg・クレアチニン（随時尿））の何れかの管理が大血管症の予防に重要であることが示唆されて症状を有する患者を採用した。更に、薬物治療中の高いるが 5,6）、2 型糖尿病患者において、血糖降下剤に血圧症または高脂血症の何れかを合併する患者を対象

よる脳卒中を含む血管障害の予防は、未だ確かではなとした。また、心不全、重症な肝障害（ALT≧100 まい 7）。

たはウイルス性肝炎）、重症な腎障害（血清クレアチニ

PPARγ 作動薬のチアゾリジン誘導体は、非臨床試験

ン≧2.5 ㎎/dl）、認知症、脳梗塞の既往、脳出血、一過に動脈硬化症の抑制効果が示めされているが 8,9）、メ

性脳虚血発作（TIA）、心筋梗塞、狭心症、または、チ

タ解析により、ロシグリタゾン治療が心血管疾患のリ

アゾリジン誘導体を 8 週間前までに使用した患者等はスクを増加させることが示されている 10,11）
。一方、

除外した。

ピオグリタゾンのメタ解析により、複合的心血管アウ登録した患者は、年齢（65 歳以上以下）、HbA1cトカムのリスクが 18％低下することが示されている（7.7％以上以下）、BMI（23.5％以上以下）とインス

12）。また、ピオグリタゾンは、グリメピリドに比し、リン使用の有無で層別化した。対象患者をピオグリタ

頸動脈硬化症の進展を抑制することが示されているゾン（15-45mg/日）投与群（254 例）とピオグリタゾ

13）。更に、PROactive 試験のサブ解析によると、ピン非投与群（268 例）に割付けした。HbA1c が 6.9％

オグリタゾンは、脳卒中既往の 2 型糖尿病患者での二未満に到らない患者は他の糖尿病治療薬を使用した。

次脳卒中の発現を 47％有意に低下させた 14）。

高血圧症と高脂血症は同時にそれぞれの治療方針に従って治療した 18）。本試験プロトコールは各大学また本試験では、脳卒中ハイリスク日本人 2 型糖尿病患

67

は医療施設の倫理委員会で承認され、大学病院医療情ラメーターは同程度であった。他の糖尿病薬の使用頻報ネットワークに登録した（UMIN000000846）。

度は両群とも同程度あった。また、血圧降下剤の使用

一次アウトカムは、全死亡、非致死的脳梗塞または頻度はピオグリタゾン投与群で有意に低かったが、脂非致死的心筋梗塞らの心血管複合エンドポイントの初質降下剤の使用頻度は同程度であった。

回発生までの日数とした。二次アウトカムは、脳梗塞、全死亡、非致死的脳卒中、非致死的心筋梗塞等の複TIA、脳出血、心筋梗塞、狭心症、冠動脈形成術（PCI）

合的エンドポイントは、ピオグリタゾン投与群で 9 例/冠動脈バイパス術（CABG）および急性冠症候群とし（各 1 例、3 例、5 例）、非投与群で 10 例（各 2 例、4た。

例、4 例）であった（図 1A）。カプランマイヤー解析

HbA1c、LDL-コレステロール、HDL-コレステロー

により、一次アウトカムの累積発生率に両群間ルとトリグリセライド（TG）は 0、6、12、24、36 週（HR:1.053, 95％Cl:0.427-2.593, p=0.9114）に差はな

目に測定した。低血糖、末梢浮腫、心疾患と肝障害等かった。

のピオグリタゾンに関連した副作用は来院時に検査し
た。

累
積
主
要
評
価
項
目
発
生
率
（
％
）

大血管イベントは 11.6/1000 患者・年で発生すると
久山町研究で報告されている 19）。本試験の対象患者
は、2 つ以上の危険因子を有し、また関連した臓器障害は一般的な危険因子よりもリスクが高いと考えられている。糖尿病患者では、心血管イベントのリスクは3 倍に上昇すると報告されている 20）。
よって、一次アウトカムの発生率は、ピオグリタゾ

HR=1.053 (p=0.9114)

ン非投与群で 3 年間 10％以上、ピオグリタゾンで 40％低下すると推定した。検出力 85％、統計的有意差
0.05％以下から、1 群 720 例と算出し、本試験患者数
は 1 群 1000 例とした。

図 1A 主要評価項目

平均値は平均±SD で表記した。二群間のカテゴリー
変数はフィッシャーの正確確率検定で、連続変数は独二次アウトカムは、ピオグリタゾン投与群で狭心症

立 t 検定にて評価した。反復測定 2 元配置分散分析をが 3 例（1.2％）、非投与群で 2 例の狭心症と 1 例の TIA両群間で実施し、継時的変化が有意な場合には、（計 3 例、1.2％）が報告された PCI/CABG や急性冠Dunnett 多重比較法により評価した。累積発生率は、動脈症は認められなかった。カプランマイヤー解析に

カプランマイヤー法を用いて算出し、カプランマイヤ

より、両群間の二次アウトカムの発生率に差は認めら

ー曲線はログランク検定にて評価した。ハザード率はれなかった（HR:0.995, 95%CI:0.445-2.222, p=0.9898,

Cox 比例ハザードモデルで算出した。P,<0.05％を有意

図 1B）
。

とした。全ての統計解析は R2.15.1 を用いて行った。
累
積
副
次
評
価
項
目
発
生
率
（
％
）

Ⅲ．結 果
中間解析により、平均 562 日間の観察期間での一次
アウトカムの発生率は 3.6％で 3 年間の発生率は 5.4％と推定された。これは、進行した頚動脈硬化症やアルブミン尿、高血圧、脂質異常や肥満などの危険因子を有する日本人 2 型糖尿病患者で報告されている 3 年間
12％という発生率 21）の半分以下で、JPAD 試験での発生率（1.7％/年）22）と同程度であった。両群間のHR=0.995 (p=0.9898)

図 1B 副次評価項目

一次および二次エンドポイントに有意な差はなく、倫ピオグリタゾン治療により、HbA1c は 3 か月で 7.43％

理的な観点から、本研究の終了が推奨された。

から 7.02％（p<0.0001）、6 ヶ月で 6.90％（p<0.0001）

両群の基礎的属性は、年齢、性別、HbA1c や脂質パ68に低下し、2 年間ほぼ 6.9％で推移したが、ピオグリタ

ピオグリタゾンは、ロシグリタゾンに比し、LDL-

ゾン投与群では基礎値 7.43％から殆ど変化しなかった

コレステロールの増加度は低く、TG を低下させ、(図 2)。

HDL-コレステロール上昇度は大きかった 24-26）。本
試験でも、ピオグリタゾンの脂質代謝への効果は同様であった。
本試験では、ピオグリタゾンは幾つかの危険因子を改善させたが、心血管イベントの発生率には変化がなかった。この理由として、以下の可能性がある。
2 年間のリスク低下は、一次および二次アウトカムの有意な差を確認するのは不十分であったのかも知れない。本試験での、基礎値（HbA1c-7.4％、収縮期血圧-136 ㎎ Hg、LDL-コレステロール‐114mg/dl）は、

図2

PROactive 試験よりも低かった。本試験での HbA1c

Follow-up period (months)

は 24 週間で 6.9％に低下したが、これも PROactive
試験での低下度 0.9％よりも低かった 27）。

ピオグリタゾン投与群では、HDL-コレステロールは6 ヶ月で基礎値に比し有意に（p=0.012）増加し、2 年

また、ピオグリタゾン非投与群で、多数の患者は追間この値を維持したが、ピオグリタゾン非投与群では加の血糖降下剤を必要とし、この併用がピオグリタゾ

殆ど変化しなかった（図 3A）。LDL-コレステロールは、

ン投与群と同様に心血管イベントを低下させた可能性

両群とも 24 か月後には、基礎値に比し有意に低下したがある。ピオグリタゾン非投与群では、ビグアナイド（図 3B）。トリグリセライドには両群とも変化はなか剤の使用頻度が、当初の 40.1％から 24 週目には 50.8％った。収縮期血圧は、ピオグリタゾン投与群では有意に有意に（p＜0.05）増加していたが、ピオグリタゾンに低下したが、拡張期血圧は変化なく、ピオグリタゾ

投与群では、31.6％から 28.1％に低下した。メトホル

ン非投与群では血圧は変化なかった。尿アルブミン排ミンは、2 型糖尿病患者の心血管イベントを低下させ

泄量は、ピオグリタゾン投与群では基礎値に比し 24 かると報告されている 28）。α-グルコシダーセ阻害剤の月後に低下したが、ピオグリタゾン非投与群では増加

アカルボースでは、2 型糖尿病患者の心血管イベントした。これらの変化は有意ではなかった。

を低下させるとの報告もある 29）。本試験では、α-グピオグリタゾン投与群では、33 例に 39 件（14.1％）、

ルコシダーゼ阻害剤の使用頻度は 39％から 44％に増ピオグリタゾン非投与群では、10 例に 13 件（5.3％）

加したが、この変化は有意ではなかった。

の有害事象が認められた。これらの有害事象は、ピオ三点目として、本試験では、脳卒中リスクの高い患

グリタゾン投与群で、末梢浮腫（12 例）、がん（3 例）、者を対象としたことである。PROactive 試験のサブ解

ピオグリタゾン非投与群では、がん（5 例）、白内障（3

析で、ピオグリタゾンは脳卒中既往患者の二次脳卒中例）を含んでいた。ピオグリタゾン投与群で、１例がを 47％有意に低下させたが、一次アウトカムは 6％直腸がんで死亡した。

（p=0.350）程度にしか低下させず、一次脳卒中（HR=1.06）は低下させなかった１）
。よって、

Ⅳ．考 察

PROactive 試験のサブ解析と本試験の結果より、本試

ピオグリタゾンは、日本人 2 型糖尿病患者の頸動脈の験での一次脳卒中のリスクは、PROactive 試験での脳内膜中膜複合体肥厚の低下に有効であると報告されて卒中既往患者ではなく、脳卒中未経験患者と同程度でいる 17）。
本試験で、24 か月のピオグリタゾン投与は、あることが示唆された。

HbA1c、収縮期血圧、LDL-コレステロールを有意に低Ⅴ．まとめ

下させ、HDL-コレステロールを有意に増加させた。
LDL-コレステロール低下のみは、ピオグリタゾン非投

ピオグリタゾンは、血糖コントロール、収縮期血圧

与群でも認められた。HbA1c や HDL-コレステロール

および脂質プロファイルを有効に改善した。しかしなを含むピオグリタゾンの改善効果は、以前に報告されがら、本結果により、2 年間のピオグリタゾン投与は、ている 17）。また、2 型糖尿病患者で収縮期血圧を有意

一次心血管イベントに統計的に有意な低下を示さなかに低下させることも報告されている 23）。

った。今後、ピオグリタゾンの大血管疾患や死亡率（全69死亡、非致死的脳梗塞、非致死的心筋梗塞）などの一

study (UKPDS) group. Lancet, 1998;352:837-853

次イベントに対する効果については、更なる検討が必

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病・内分泌内科・准教授

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diabetes

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小沼富男・順天堂東京江東高齢者医療センター糖尿

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病・内分泌内科・教授
綿田裕孝・順天堂大学医学部内科学 代謝内分泌学教

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山崎 力・東京大学医学部附属病院臨床研究支援セン
ター ・センター長

effect of intensive glucose control on all-cause

松久宗英・徳島大学糖尿病臨床・研究開発センター・

and

特任教授

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准教授
北風政史・国立循環器病研究センター臨床研究部・部

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河盛隆造・順天堂大学大学院・スポートロジーセンタ

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71

遠隔成績からみた術後冠状動脈造影に基づいたバイパス・
グラフトの選択と使用法に関する日米多施設共同研究－I コンポジット・グラフトの遠隔成績－

国立循環器病研究センター・副院長

小

林 順二郎

I コンポジットは肺動脈の前を回って回旋枝から右Ⅰ．緒 言
さまざまな無作為比較試験1)や大規模登録試験に冠動脈に向かう方法が 76%、右室前面から、後下行

おいて 2)、冠動脈バイパス術(CABG)は依然として枝、回旋枝へ向かう方法が 24%であり、内胸動脈は経皮的冠動脈インターベンション（PCI）と同様に

右が96%、
左が4%であった
（図１）
。
前下行枝
（LAD）

冠動脈血行再建術の有用な外科的手技であることがへは内胸動脈を使用し、I コンポジットによる吻合

明らかとなっている。左主幹部病変と三枝病変患者はなかった。バイパス・グラフトが冠動脈からのみにおいて PCI と CABG を比較した前向き無作為比造影される場合は閉塞と定義した。図２の如く 4 枝

較試験SYNTAX trialでは1)、
遠隔死亡率や、
MACE

連続バイパスを行ってグラフトから描出される冠動(Major Adverse Cardiac Event)発生率については脈が最初の枝のみの場合は、3 カ所閉塞と判定する。

CABG の成績がより良好であり、病変の複雑性を加冠動脈の狭窄の程度は、75%以上を高度、50%以上味したガイドラインが出されている 3)。我々は、動75%未満を中等度とした。統計は、SPSS15.0 を使脈グラフトを多用した人工心肺を使用しない CABG（OPCAB）を用した。数値は平均±標準偏差あるいは％で示した。

基本術式としてきた。本研究は術後カテーテル造影

連続する数値は student T 検定で比較した。

検査結果および遠隔成績を統計解析することで、有効性の高いバイパス・グラフトの選択及び使用方法を確立するものである。
橈骨動脈(RA)は、狭窄の軽い冠動脈に吻合すると血流競合を起こすことが知られており、その使用法には工夫が必要である。今回、内胸動脈を RA により延長して標的冠動脈にバイパスを行う I コンポジ
ットの遠隔成績を検討したので報告を行う。

Ⅱ．対象・方法

図１．I コンポジットの使用方法と吻合部の呼び方

2002 年から 2011 年の 10 年間で当センターに於いて施行した CABG 1228 例のうち I コンポジット
による CABG を行った患者で、早期に冠動脈造影を行い、術後平均 4.1±1.7 年で冠動脈造影 CT を行った 107 症例、335 本のグラフトを検討した。また
早期カテーテル造影検査結果とグラフト閉塞との関係を検討した。手術時年齢は平均 63±8.2 歳、女性が 17%、平均バイパス本数は 3.1 カ所であった。I
コンポジットによる吻合箇所の内訳は、1 カ所 10
例、2 カ所 25 例、3 カ所 46 例、4 カ所 33 例、5 カ

図２．冠動脈 CT による開存性評価方法

所 3 例であった。

72

Ⅲ．結 果Ⅳ．考 察

I コンポジット・グラフトの開存率は全体として

RA による I コンポジット・グラフトを使用した

早期 93.7%、遠隔期 79.1%であり、吻合箇所に関わ

OPCAB は上行大動脈をさわらないため、脳梗塞を避らず遠隔期で有意に低下していた（図３）。全バイパ

けることができると同時に、多枝動脈バイパスがで

ス吻合部が開存している割合は、最終吻合冠動脈狭きる大きなメリットがある 4)-6))。また RA を左内

窄が高度以上の症例で、中等度の症例に比べて高く

胸動脈(LITA)に吻合することで、LITA を単独で LADなっていたが、4 枝以上の吻合では有意差がなかっに吻合でき、
最も重要な LITA や LAD を狭窄や血流競

た（図４）
。

合の危険にさらすことが避けられる。動脈グラフト
は静脈グラフトと比べて、長期の開存性がよいことはよく知られているが 7)-11)、狭窄の軽い冠動脈に吻合すると血流競合を起こすとされている 12)-14)。
ACC/AHA ガイドラインでも、狭窄の軽い回旋枝や、右冠動脈へは動脈グラフトを避けることを推奨しているが 3)、
静脈グラフトが 10 年で 50%程度しか開存していないことを考えると 7), 15, 16)、これらの領域にも動脈グラフトを適切に使用することは重要な課題である。

図３．I コンポジット・グラフトの早期および遠隔期開存率

我々は、以前より RA のコンポジット・グラフトを使用する場合には、最終吻合部を狭窄の強い冠動脈枝に吻合すべきであることを明らかにしてきた
17)-19)。右冠動脈が狭窄の軽い場合には、Y コンポ
ジット・グラフトではこの方法ができないが、I コ
ンポジット・グラフトでは、この戦略を行うことができる。
また単独の ITA を RA の inflow とすることでも、
充分回旋枝と、右冠動脈領域に虚血なく灌流させら

図４．最終吻合冠動脈の狭窄度による全吻合部開存の割合れることを報告している 20)。しかしながら、最終最終吻合冠動脈の狭窄率が中等度である場合のグ吻合冠動脈の狭窄が高度であれば、2-4 カ所の連続

ラフト全体の開存率は、54.5%から 75.0%と遠隔期でする吻合を遠隔期まで開存させられるか否かについ著明に低下していたが、最終吻合冠動脈の狭窄が高ては明らかにされていなかった。

度以上であれば、遠隔期開存率は 82%以上と低下な

今回の検討では、遠隔期の RA による I コンポジッ

く良好であった。しかしながら、4 枝連続吻合ではト・グラフトの開存率は早期に比べて有意に低下し開存率は早期 93.8%から遠隔期 83.3%に有意にていた。この原因は、最終吻合部の冠動脈狭窄が軽(p<0.05)低下していた(図５)。

いことによる血流競合と考えられる。一方、最終吻
合冠動脈の狭窄が高度であれば、遠隔期も 80%程度の全グラフト開存が得られる。また、4 カ所以上の連続する吻合を行えば、最終吻合冠動脈の狭窄が高度であっても、遠隔期の開存率は低下する。その原因は明らかではないが、中間吻合部の steal 現象が考えられる。
本研究の問題点としては、遠隔期のグラフト評価
は CT で行っており、1mm 以下の low flow patent い

図５．最終吻合冠動脈の狭窄度による早期および遠隔期グラフト

わゆる「やせ」現象はグラフト閉塞と評価される。

開存率

動脈グラフトでは、このやせは標的冠動脈の狭窄が高度になった場合には太くなり機能することが示さ73

れており 21), 22)、今回の検討では開存率としては

technique using composite and sequential

不利な扱いを受けることになる。我々の経験でもこ

methods. Heart Surgery Forum 2002; 5:

れらやせ現象を示した領域で虚血が示されることは114-1185)

希であり、動脈グラフトのメリットでもありデメリ

Kobayashi J, Tagusari O, Bando K et al:
Total

ットでもあると考えている。

arterial

off-pump

revascularization

with

only

coronary
ITA

Ⅴ．結 論

composite radial artery grafts.

1. RA による I コンポジット・グラフトの開存率はSurgery Forum 2003; 6: 30-376)最終吻合冠動脈狭窄が高度であれば、遠隔期開存率

and
Heart

Matsuura K, Kobayashi J, Tagusari O et al:も低下せず良好であった。

Rationale

2. I コンポジットで、4 カ所以上を吻合する場合にrevascularization

は最終吻合冠動脈狭窄が高度でも遠隔開存率が低下

angiographic study in 1283 anastomoses in

していた。

408 atients-

3. I コンポジットは適切な使用法を行えば遠隔期も1530-1534
7)

良好な開存性が期待できる。

for

off-pump

coronary

to small branches. -Ann Thorac Surg 2004; 77:

Kobayashi J: Radial artery as a graft for

本研究の要旨は、Annual Meeting of Americancoronary arter bypass grafting. Circ J 2009;

Society of Thoracic Surgeons 2014 (Orlando, Fl)

73; 1178-1183
8)で発表した。

Lytle BW, Loop FD, Cosgrove DM, et al:Long-term (5 to 12 years) serial studies ofⅥ．研究協力者

internal mammary artery and saphenous

藤田知之・国立循環器病研究センター・医長

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秦 広樹・国立循環器病研究センター・医師

Thorac Cardiovasc Surg 1985; 89: 248-58
9)

島原佑介・国立循環器病研究センター・医師

JKurlansky PA, Williams DB, Traad EA, et
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佐藤俊輔・国立循環器病研究センター・医師

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Foundation/American
Task

Force

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off-pump
withcoronary“aorta no-touch”

68:1619-1622

7414) Gaudino M, Alessandrini F, Pragliola C et al:Thorac Surg 1992; 53: 156-159

Effect of target artery location and severityofstenosison

mid-term

patencyofaorta-anastomosed vs. internal thoracic
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demonstration

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patencyofofno-flow
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thoracic-coronary artery bypass grafts. Ann

75

様々な心血管疾患における酸化ストレスの関与に関する基礎および包括的大規模臨床検討

一般財団法人熊本循環器病学会・代表理事

小Ⅰ. 諸 言川 久 雄

者に対する緊急の再灌流療法ののちに、やはり血中で増加することなどを明らかにしている 7,8)。

血管内皮機能障害は多くの心血管病の前駆段階であり増悪因子でもあることから、その発症機転や病また、抗酸化酵素であるチオレドキシンの血漿中態への関与機序を明らかにすることが極めて重要での値も不安定狭心症患者 9)や、耐糖能異常患者 10)ある。

で有意に増加していことを明らかにした。

我々は以前より一貫して、血管内皮機能障害の循

本研究では、これまでの基礎研究を踏まえて環器疾患における関与メカニズムを主に酸化ストレeNOS アンカップリングを中心とした ROS によるス（ROS; Reactive Oxygen Species）や一酸化窒素

血管内皮機能障害の様々な心血管病への関与メカニ（Nitric Oxide; NO）を中心に、動物モデルを用いズムを様々な新しい循環器疾患病態モデル動物を用た基礎研究と、実際の心血管病患者を対象にした臨いて検討する基礎検討と、これまで報告の全くない床的検討を一貫して行ってきた。

eNOS アンカップリングを産生源とした ROS をは

例えば、循環器領域でもっとも重要な分子の一つ

じめ、実際のヒト病態における ROS 関与の有無をである NO を産生する内皮型 NO 合成酵素
（eNOS）

新しいバイオマーカーを用いて臨床的に検討するトの機能不全である eNOS アンカップリング現象がランスレーショナル・リサーチを展開する。

ROS の産生源になるという新たな知見を詳細なメ

つまり、eNOS アンカップリングのみならず ROS

カニズムとともに動物実験を中心とした基礎研究でがどの程度、各種循環器疾患に関与し予後に影響を明らかにしており 1,2)、さらに、NADPH xodase

与えるか、様々な ROS のバイオマーカーを用いてやキサンチンoxidase などのいわゆる
“古典的”
ROS

包括的に検討する予定である。

産生システムも様々な循環器病態の発症と進展に関

これらにより、心血管病に対する新たな診断ツー与することを基礎的に検証し 3,4)、その結果を報告

ルの確立とともに新たな治療アプローチについてのしている。また、ROS との関連ということで、ROS知見がえられると考える。

誘導性のシグナル分子の探索と機能解析も研究してⅡ．対象・方法

おり、細胞のアポトーシスを惹起するシグナル分子
MAPKinase Kinase Kinase (MAPKKK)である

本研究では主に下記の研究を同時進行的におこな

Apoptosis signal regulating kinase -1 (ASK1)を中っていく。

心に、その病態の関与のメカニズムを ASK1 遺伝子① 各種循環器疾患での新規 ROS バイオマーカー

欠損マウスを用いて検討し、様々な心血管疾患における同分子の重要性を証明した 5,6)。

の有効性に関する検討（臨床研究）

臨床研究では、尿中の ROS の代謝物であるバイ② 各種循環器疾患における ROS 産生メカニズム

オピリン値が心不全患者では上昇しており、その重およびその役割の解明（基礎研究）

症度とも有意に相関すること、尿中の8-hydroxy-2'-deoxyguanosine が、急性心筋梗塞患

上記①に関しては、近年では実際の臨床病態での76

ROS 関与について検討しており、ROS のひとつで内皮機能障害関与の臨床的検討

ある Hydroperoxide の代謝物を新しい ROS マーカーである d-ROM；derivatives of reactive oxygen

・研究の方法：metabolites として専用の測定器を用いて定量し、当科入院患者において入院時あるいは心臓カテー

循環器疾患との関与ならびに予後予測マーカーとし

テル検査施行時に採血を行い、eNOS アンカップリての有用性を既存のROSマーカー（8-OHdGなど）

ングの原因であるビオプテリン代謝異常のマーカーと比較検討をおこなう。

である血中 BH4/BH2 比ならびに前述の ROS マー

具体的には、冠動脈疾患患者における d-ROM 値

カー（血中 d-ROM、尿中 8-OHdG など）を測定す

が、冠動脈病変の重症度や複雑性と相関しており有る。

用な予後予測マーカーとなりえるかること、さらにさらに血管内皮機能の指標としては、新しい非侵慢性心不全患者を、心不全の分類である左室収縮保襲的な生理的血管内皮障害測定装置である

持 型 心 不 全 （ HFNEF; Heart failure with

Endo-PAT2000 を用いて客観的・定量的に測定をお

non-reduced left ventricular ejection fraction）と、

こなう 14)。これにて、現在注目され新たな治療法

左室収縮低下型心不全（HFREF; Heart failureの確立が急務である循環器疾患である(1-1) 心拡張

with reduced left ventricular ejection fraction）に不全心不全（HFNEF）、(1-2) CKD、
（1-3）肺動脈

分けてそれぞれ d-ROM 値を定量化し、心不全重症性肺高血圧症に対する血管内皮機能障害の関与、な度（NYHA 分類）との相関や心血管イベントの予測

らびに ROS を中心とした関与機序の検討を行う。

マーカーとなるうるかを検討し、HFNEF と

上記疾患はいずれも血管内皮機能障害が病態の進HFREF での ROS 関与の割合など相違点を明らか

展に関与することが基礎研究を中心に明らかにされにし、治療法の確立された HFREF と違い、未だ治ているが、これを実際の臨床研究で証明した報告は療法や病態機序の解明がすすんでいない HFNEF

少ない。
こと、eNOS アンカップリングなどの ROS 増加の新たな治療法・診断法の確立に寄与したいと考えている。

による血管内皮機能障害の心血管疾患関与を包括的

d-ROM に関しては、これまでも様々な疾患でのに検討した大規模臨床研究は皆無のため、本研究で有用性が散見されているが、循環器疾患への関与は

上記(1)(2)(3)や他の循環器疾患でも d-ROM 測定のそう多くない。心房細動に対する経皮的カテーテル

有用性を明らかにし、簡便な測定ツールである

アブレーション後の再発に対してこれが有用な予測

d-ROM が将来の心血管イベントの予測マーカーとツールになりうる報告がなされたが 11)、他の循環なり得るのはどのような疾患なのか？、既存の ROS

器疾患におけるある程度のボリュームをもつ臨床研マーカーでは十分な心血管疾患のマーカーとなるも究はなされていない。

のは少ないが d-ROM の有用性はどうなのか、これこれまでの既存の ROS 測定法と違い、d-ROM テら臨床的に重要な疑問を解決したい。

スト（Diacron srl, Grosseto, Italy）は少量の血液で・法令等の順守への対応：

測定でき、測定時間も専用の測定機器（F.R.E.E.;
Diacron srl）で 5 分あまりででき、測定手技もシン

事前に十分な説明を行い全ての患者より承諾書をプルなため検者間でバイアスがかかる可能性はない。

得た後に血管内皮機能検査および採血を行う。血管

その有用性と信頼性に関してもほぼ確立されている

内皮機能検査は非侵襲的なもので技術的にも特に問といえるため 12,13)、本研究ではこのツールを測定

題はないものと考えられる。保存した採血は鍵のか

デバイスとして用いる。

かる冷蔵庫に保管され、データは個人が特定できな
いよう番号を付す。

（研究 1-1）心拡張不全での eNOS アンカップリン

患者情報の保管場所は熊本大学医学部付属病院内

グによる血管内皮機能障害の関与の臨床的検討とし責任者は小川久雄（循環器内科診療科長）とす（研究 1-2）慢性腎臓病(CKD; chronic kidney

る。終了後の資料は予後調査の資料として同部局でdisease)患者での eNOS アンカップリングによる内保管する。さらに、測定終了後の検体は当科にて皮機能障害関与の検討-20℃以下設計の冷凍庫にて維持管理する。

（研究 1-3）肺動脈性高血圧での ROS ならびに血管

77

まず、合計 321 名の心拡張不全患者と 173 名の非研究②に関しては、主に以下のような基礎研究をおこなっていく。

心不全の対象患者の疾患背景を比較検討した。
結果、（実験 2-1）動脈硬化プラークの形成および破綻に

心拡張不全患者では有意に body mass index（BMI）

おける eNOS アンカップリング関与の検討と心拍数が高いことがわかった。また、心拡張不全（実験 2-2）大動脈瘤形成の新しい分子機序の基礎患者では有意にeGFRが低く腎機能が低下しており、的検討

血中のBNP値と高感度CRP値が高いことがわかっ（実験 2-3）肺動脈性肺高血圧症の新しい分子機序た。また、拡張能の指標である E/e’値が高く、左の基礎的検討房径が大きく、左室（LV） mass index（LVMI）
が有意に高値であることが示された。
Endo-PAT2000 にて測定した RHI 値は、心拡張・研究の方法：(2-1) 高脂肪負荷 ApoE ノックアウト（KO）マウ

不全患者において対象患者よりも有意に低く（心拡スに AngⅡを注入し、心筋梗塞症の原因となる“プ張不全患者；0.53±0.20 vs. 対象患者；0.64±0.20;

ラークラプチャー”モデルを作製、eNOS アンカッ

p＜0.001）、心拡張不全患者では有意に末梢血管のプリング改善薬：塩酸サプロプテリンなどの抗酸化内皮機能障害が惹起されていることが示唆された。

薬を投与し、その効果を検討すると同時に、ROS 関

多変量解析では、BMI（オッズ比 1.08、95% CI

与のメカニズムを解明する。

1.02-1.15; P=0.01）、eGFR（オッズ比 0.98、95% CI(2-2) ApoE KO マウスに AngⅡを持続注入する

0.97-0.99; P=0.002）、心拍数（オッズ比 1.01、95%

ことで腹部大動脈瘤モデルを作成し、実験１と同様

CI 1.00-1.03; P=0.04）と RHI（オッズ比 0.77、95%に抗酸化剤等を投与、その効果を検討する。その機CI 0.70-0.85; P<0.001）が、対象患者にくらべ心拡

序への ASK1 の関与を検討するため ASK1/ApoE

張不全の存在に独立し相関していた。また、BMI、

DKO マウスに対して同様の負荷をあたえ、病理学

eGFR、と HT と DM の比率で補正を加えたのちも、的・生化学的検討をくわえる。

RHI は有意に心拡張不全の存在に相関していた。

(2-3) VEGF 受容体拮抗薬と低濃度酸素負荷に

また、RHI 値が低値の群（median 以下、カット

よるヒト肺動脈性肺高血圧症の真のモデル動物を用

オフ値：0.49）は RHI 高値群に比べて有意に心血管

いて、実験１と同様に抗酸化剤等を投与し効果を検イベントが多いことがわかった（n=45 vs. n=14、討する。さらに同モデルを病理学的・生化学的に解P<0.001）。Kaplan-Meier 解析でも、RHI 低値群は析し、肺動脈性肺高血圧症の分子メカニズムを明ら

RHI 高値群に比べて有意に心血管イベント発症率かにする。

が高いことが示された（log-rank test: P=0.001）（図1）。

現在までに Vitamin E をはじめ抗酸化薬による循環器疾患改善効果は臨床的には悉く証明されなかった。新たな ROS に対する介入方法が希求されているが、これらの動物実験で疾患背景に応じたより効率的な ROS に対する介入による心血管疾患予防・改善方法を確立したい。
・法令等の順守への対応：
動物実験は「熊本大学動物実験等に関する規則」
を遵守、熊本大学動物実験委員会承認を経て施行。
遺伝子改変動物を用いた実験は「熊本大学遺伝子組換え生物等第二種使用等安全管理規則」を遵守、学

図 1 HFNEF 患者での RHI 低下は CV イベントを高める

内の安全委員会の承認を経て施行する。

（Akiyama E. et al. JACC 2012）

また、RHI と BNP 値のコンビネーションで 4 つⅢ．結 果のサブグループに分けると、有意に心血管イベント（研究 1-1）心拡張不全での eNOS アンカップリン

が異なることが分かった（log-rank test: P<0.001）。

グによる血管内皮機能障害の関与の臨床的検討

78

BNP が低値、高値両群いずれにおいても、RHI 低
値群は高値群よりも有意に心血管イベントの発症が多かった（log-rank test: P=0.01、P=0.02）。NYHA
Ⅱ度の軽度の心不全患者においても、RHI 低値群は高値群よりも有意に心血管イベントの発症が多かった（log-rank test: P=0.006）15)。
診断基準をみたした心拡張不全患者 19 名を対象に、心不全の安定した早朝内服前に採血を行い、HPLC 法を用いて血中の BH4 値と、その酸化物である BH2 値を測定した。結果、年齢と性別をマッ

図3チさせた対照群と比較しても、BH4 値は心不全群で血管 eNOS アンカップリングとの関連を検討した

有意に低下しており（対象 vs.心拡張不全患者；15.6

報告は今まで皆無であるため、我々は本研究で、こ±3.0 vs. 5.5±0.9、P=0.05）、酸化物 BH2 は逆に有れらの関連を臨床的に検討した。

高血圧性 CKD での eNOS アンカップリングの関与

意に上昇していた（対象 vs.心拡張不全患者；48.1

まず、当科に入院した連続 1000 症例以上の検討±3.3 vs. 61.1±4.1、P=0.03）。このため eNOS ア

で、eGFR 値により分類した CKD ステージが高い

ンカップリングの指標となる BH4 の相対的低下を群ほど Endo-PAT によって測定した RH index

示す BH4/BH2 比の低下は有意であった（対象 vs.

（RHI；血管内皮機能の指標）が低下していること

心拡張不全患者；0.93±0.09 vs. 0.49±0.04、がわかった（図 4-A）
。さらに、eGFR<60 の stage

P=0.001）。

Ⅲ以上の CKD 患者（n=413）においては、非 CKD患者(n=647)より有意差をもって末梢の血管内皮機能（RHI 値）が低下していることも明らかにしている(図 4-B；P=0.004)。さらに、冠動脈疾患（CAD;
coronary artery disease）を合併している CKD 患
者は、CAD のない CKD に比べて明らかに Ln-RHIが低下していた（0.499±0.183 vs. 0.582±0.206,
P<0.001 ）。 Multivariate logistic regression
analysis では、
RHI 低下は CKD 患者において CAD
合併の独立した相関因子であった。

図 2 HFNEF 患者での血中 BH4 値 (左)、BH2 値 (右)心拡張不全患者の末梢血管内皮機能障害が高度に低下していることとあわせると、われわれの DS ラットを用いた基礎研究の結果と同様に、心拡張不全
患者の血管内皮機能障害に eNOS アンカップリン
グが深く関与している可能性が示唆された。
（研究 1-2）慢性腎臓病(CKD)患者での eNOS アン
カップリングによる内皮機能障害関与の検討

図4

前述したように、DS ラットは食塩負荷により著

CKD における末梢血管内皮機能（RHI）

また、平均 30 ヶ月のフォローアップの間で 90 例

明な血管内皮機能障害と CKD を発症するが、これの CKD 患者において心血管イベントが発症されに eNOS アンカップリングが関与すること、同モデた。.Multivariate Cox hazard analysis では、RHI

ルでは腎組織での BH4 濃度が相対的に低下してい低下は CKD 患者における心血管イベント発症の独ることを我々は基礎検討で既に明らかにしている

立した予知因子であった（hazard ratio=2.70, 95%

（図 3）
。

confidence interval=1.62-4.51, p<0.001）。
RHI 値と

しかし、実際のヒト病態において CKD とこれまでの既存のリスクマーカーであるフラミンガ

79ム・リスクスコア（FRS）を組み合わせることで、血を行い、それぞれの部位での血中 BH4/BH2 比を予後予測因子としての精度は net reclassification

測定し心内圧値との相関を明らかにする。さらにindex (NRI) でもC 統計においても有意に改善した

NO 活性の指標として血中 NOX（NO 代謝物）を（NRI=22%, p<0.001）（C-statistics: FRS=0.49,

ELISA で、酸化ストレスの代謝物 d-ROM を専用の

FRS+Ln-RHI=0.62, p=0.005）。

測定機器で定量し、ヒト肺動脈性肺高血圧症におけ以上より、CKD 患者において末梢の血管内皮機

る eNOS アンカップリングの関連を世界に先駆け

能は CAD 合併、ひいてはリスク層別化に有用であて臨床研究によって証明したい。
これまで検討では、ることが示唆された 16)。

患者末梢静脈ではみられない肺動脈血中での有意なBH4/BH2 比低下と、酸化ストレス上昇（d-ROM 高（研究 1-3）肺動脈性高血圧での ROS ならびに血管値）がみられ、臨床病態での eNOS アンカップリン

内皮機能障害関与の臨床的検討

グの関与を直接的に示唆するものとして興味深い結肺動脈性肺高血圧患者においては肺血管のトーヌ果がえられた。

ス調節に重要な NO-cGMP pathway の異常すなわ
ち血管内皮細胞における NO 産生量の減少が生じ、（実験 2-1）動脈硬化プラークの形成および破綻に

肺血管平滑筋細胞の増殖から肺血管抵抗の増大と肺おける eNOS アンカップリング関与の検討

高血圧の増悪が生じていることが知られる。

現在、ApoE ノックアウトマウスを用いて前述のそこで我々は、末梢の血管内皮機能障害の程度が動脈硬化プラークの形成および破綻モデルを作製中

肺動脈性肺高血圧の重症度とも相関するのではないである。同モデルでは腕頭動脈に急性心筋梗塞の原かと仮説し、本研究で同様に Endo-PAT200（図 5）

因であるプラーク破綻を忠実に再現されることを病を用いてこれを検証する。

理学的に確認している。
（実験 2-2）大動脈瘤形成の新しい分子機序の基礎的検討
現在、ApoE ノックアウトマウスにアンジオテン
シンⅡ（AngⅡ）をポンプを用いて注入し、前述のような腹部大動脈瘤モデルを作製中である。同モデ
ルでは高頻度に腎動脈下に明らかな腹部大動脈瘤が再現されることを病理学的に確認している。
今後、同モデルへの各種抗酸化剤が大動脈瘤の進展や発症を抑制できるか検討を行う予定である。

図 5 Endo-PAT2000 による末梢血管内皮機能測定システム（実験 2-3）肺動脈性肺高血圧症の新しい分子機序結果、複数の肺動脈性肺高血圧症患者にて同方法の基礎的検討で血管内皮機能を評価したところ、予想通り有意な
血管内皮機能の低下を認めた。今後はこれに加え、従来、基礎研究で用いられていた肺高血圧症のモ

この末梢血管内皮機能の程度（RHI 値）が肺動脈性

デル動物は、モノクロタリンというアルカロイドを肺高血圧症の予後予測あるいは薬物治療への反応

動物に注射し、これにより肺循環で炎症を起こし肺（responder or non-responder）の指標となるうる

高血圧を惹起するというものであった。しかしこのか、臨床上きわめて重要な課題を検討する。

モデルでは肺高血圧はみられるものの、実際の患者

また、肺動脈性肺高血圧症における eNOS アンカに認められる求心性内膜過形成や plexiform 病変なップリングの関与は動物実験において複数の報告でどの進行した病理像は認めないため、同モデルを用示唆されているが、実際のヒト臨床病態においていた基礎研究の結果が実際の臨床病態を反映していeNOS アンカップリングの関与を証明した報告は全るかは疑問であった。しかし最近、Abe らは VEGF

く皆無である。本研究においては、ヒト肺動脈性肺受容体拮抗薬（Sugen 5416）皮下注＋低酸素 3 週飼

高血圧患者においてスワンガンツカテーテル検査に

育＋常酸素 10-11 週飼育により、全てのヒトの肺動よる右心内圧測定時に末梢静脈および肺動脈より採脈性肺高血圧症の病理像を忠実に再現する初めての80

疾患モデルラットを確立し注目されている（図 6）

本研究で我々はまずこれらの相関を検討した。
結果、

17)。

前述のように RHI 値（末梢血管内皮機能）のみな
らず BNP および E/e’が心血管イベント発症の独立した予測因子であり、これらを加えたモデルは、心拡張不全患者のリスク再層別化を改善させ有用であることが示された。
本研究では同時に BNP の予後予測因子としての有用性を示すものであったが、この結果は I-PRES
ERVE 試験においてNT-proBNP 値が心拡張不全心不全患者、心収縮不全心不全患者いずれにおいても独立した予測マーカーとなった結果を支持している。
心拡張不全の正確なメカニズムは依然明らかになっていないため、心拡張不全患者への効果的な治療法

図 6 新しい肺動脈肺高血圧モデルラットの病理像が確立されていない現状がある。心拡張不全はしば（Abe K. et al. Circulation 2010）

そこで、我々もラットに同様の刺激をおこない肺しば急性増悪し再入院を余儀なくされるため、良好

動脈性肺高血圧症モデルラットを作成し本研究に用な予後をえるためにハイリスクの患者を層別化するいる。さらに、我々は eNOS アンカップリング改善

ことや、至適な薬物治療を明らかにすることが重要薬として BH4 製剤（塩酸サプロプテリン）を肺高である。本研究における心拡張不全患者での RHI

血圧症モデルラットに投薬し、その改善効果を検証

測定による診断能は、末梢血管内皮機能障害が心拡する。また、既存の特発性肺高血圧症の臨床での治

張不全の病態を促進し、増悪因子になっていること療薬であるエンドセリン受容体拮抗薬を投薬し、そもうかがわせる。
このため心拡張不全において血管内皮機能障害をの病態改善機序に eNOS アンカップリングが関与

ターゲットとした治療戦略が新たな治療法の確立にするかも同時に検討したいと考えている。

寄与できる可能性を考え、次に心拡張不全において
血管内皮機能障害の発症機序の検討を臨床研究にて

Ⅳ．考 察
本臨床研究によって以下の知見が明らかになった。

行っている。実際の臨床病態においても eNOS アン

今回の臨床検討で、まず心拡張不全患者では末梢カップリングによる血管内皮機能障害が病態に関与の血管内皮機能が障害されており、さらに同患者でしているのか検討するため、「eNOS アンカップリの予後にも有意に相関することが明らかになり、Rング」の原因であるビオプテリン代謝異常のマーカ

HIにて評価した末梢血管内皮機能障害とBNPおよーとして血中 BH4/BH2 濃度を HPLC 法を用いて

び E/e’が心拡張不全患者における心血管イベント

測定している。

発症の独立した予測因子であった。さらに本文に提以前の報告で、血中 BH4/BH2 濃度と、血管内皮

示はしていないが、RHI 値をこれまでの心拡張不全

機能を反映する反応性充血時の FMD の低下が有意の診断基準である BNP と E/e’に加えることで、Cに相関するという報告があるが 18）、より簡便かつ統計および net reclassification index (NRI)が有

客観的に血管内皮機能を非侵襲的に測定できる En
do-PAT2000 を用いた検討はこれまで皆無であった。

意に改善し、心拡張不全患者のリスク層別化に有用

本研究では、心拡張不全患者において予想通り、

であることが示されている。
心不全における血管内皮機能障害の関与は、これ血中における BH4 の低下と、その酸化物である B

まで主に心収縮不全心不全で明らかにされてきたが、H2 の増加がみられ、「eNOS アンカップリング」の

最近、心拡張不全患者では運動時の血管拡張反応が指標たる BH4/BH2 比が有意に低下していることが低下しており、これがストレス負荷時の心拍出予備明らかになった。この結果は、我々が以前行った心能や、心血管予備能を低下させていることが報告さ

拡張不全モデルである DS ラットによる検討の結果れた。しかし、今まで末梢血管内皮機能と心拡張不と合致するもので、心拡張不全において血管内皮機全患者の予後との相関を検討した報告は皆無のため、能障害の発症機序に eNOS アンカップリングが深く関与する可能性を強く示唆するものである。

81実際、これまでの報告では、喫煙患者や糖尿病患をおこなう。

者の血管内皮機能を BH4 製剤の単回静脈内注射がまた、前述のように我々は以前より様々な病態モ改善させたとの報告がある。しかし、慢性的な同薬

デル動物を用いて、血管内皮機能障害によってもた剤の投与が何らかの病態に効いたとの報告は全くならされる臓器障害の発症メカニズムを基礎的に検討

く、我々の DS ラットによる基礎研究の結果通り Bしてきた。Dahl 食塩感受性高血圧ラット（DS ラッ

H4 製剤である塩酸サプロプテリンの投薬が血管内ト）は、食塩負荷により著明な高血圧が惹起され、皮機能障害のみならず心拡張不全をも改善させるこ

血管内皮機能障害から心拡張不全のみならず CKDとが、臨床研究によっても明らかにされれば、治療を早期に発症することが知られる。前述のように、法が全く確立されていない心拡張不全の新たな治療

我々の基礎研究で、同ラットの血管では eNOS アン法の確立に寄与でき、現在小児の先天性代謝疾患でカップリングが起こっているが、これが内皮機能障

ある高フェニルアラニン血症にのみ疾患適応となっ

害のみならず続発する CKD 進展にも深く関与するている塩酸サプロプテリン製剤が eNOS アンカッ

ことを我々は明らかにした。
我々は本研究において、
CKD 患者の血中BH4や、プリングが関与する循環器疾患にも適応が拡大する

その酸化物である BH2 を高感度液体クロマトグラ

ことが期待できる。
心血管疾患における ROS に対する様々な大規模

フィー（HPLC）法を用いて測定し、CKD の発症・な介入試験（ビタミン C やビタミン E による）は、進展に大きく関与する血管内皮機能障害への eNOS

いずれも有意な抑制効果をしめしておらず、実臨床

アンカップリングの関与を、いまだ報告が皆無であでの ROS 抑制の難しさを物語っているが、ROS 誘

る実際のヒト CKD 病態においても今後検討してい導性のシグナル分子に対する介入は、より効果的・く。

実際的な心血管病抑制のみならず、その上流である

これらにより、CKD 患者での心血管病合併のリ

食塩感受性高血圧や生活習慣病の改善効果も期待でスク層別化における末梢内皮機能障害測定の有用性

きる可能性がある。今後もビオプテリン代謝異常をを検討するとともに、eNOS アンカップリングとい中心とした血管内皮機能障害の発症機序、ならびに

う新しい ROS 産生源への介入が CKD の新たな治

心拡張不全の分子学的メカニズムを検討していき、療法となる可能性を検証し、臨床上きわめて重要な

新たな心拡張不全治療薬の確立にも寄与したいと考CKD の新たな治療・管理の確立に寄与したい。

えている。
また心臓病のみならず、CKD や難治性疾患であ

肺動脈性肺高血圧症は、ここ 10 年で病態機序のる肺動脈性肺高血圧症に対する血管内皮機能障害な解明がすすみ、新たな治療薬物が登場したことは事

らびに ROS の関与の検討を本研究では臨床的にお実であるが、依然予後不良の疾患で分子病態メカニ

こなっている。

ズムの解明や予後改善のための新たな治療法の開発が待望される疾患であることは間違いない。実際、本邦では成人の約 20％が「eGFR＜60mL/分/1.7

新しい薬物治療の 3 本柱であるプロスタサイクリン

3m2」だと推計され、CKD 対策は喫緊の課題であ誘導体、PDE5 阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬

る。また、CKD の予後は末期腎不全への進行よりは、それぞれ肺高血圧の程度への効果は臨床研究に

心血管イベントの合併に依ることが明らかになっておいて証明されたものの、患者の予後改善という点

おり、CKD 患者における心血管病合併リスクの層

では、単独投与および併用療法でもその効果は十分

別化は非常に重要な課題である。昨今、心疾患と Cとは言えず、病態の著明な改善はみられないとの報

KD 病態の発症と進展が互いに密接に関わっている

告もある。

ことが明らかになり、「心腎連関」という概念でその

eNOS アンカップリングは、これまでの動物実験共通基盤や分子機序の解明がすすんできている。
、の成果から肺動脈性肺高血圧症の病態の首座をなしそこで、我々もこれら心腎連関の共通基盤であるている可能性があり、実際のヒト病態での関与の証

血管内皮機能障害に着目し、本研究で新しい非侵襲

明は非常に重要である。本研究により eNOS アンカ

的生理的血管内皮機能測定装置であるEndo-PAT20

ップリングのヒト病態への関与が証明されれば、e00 を用いて、CKD 患者における血管内皮機能障害

NOS アンカップリングへの介入が既存の NO 吸入による心血管疾患合併のリスク層別化について検討

療法やプロスタサイクリン誘導体、PDE5 阻害薬と82

いったNO 産生を上昇させ肺血管抵抗を改善させる

nsitive hypertensive rats, via pleiotropic eff

治療法よりも効率的な治療法となり、これら既存のects. Arterioscler Thromb Vasc Bio. 2007;

治療への不応例（non-responder）にも適用できる

27:556-563.
2) Yamamoto E., Kataoka K., Shintaku H., e

可能性が考えられる。

t al.: Novel mechanism and role of angiote
nsin II-induced vascular endothelial injury

Ⅴ．結 論
今回、臨床研究においては、心拡張不全、CKD

in hypertensive diastolic heart failure. Art

さらには肺動脈性廃校血症という現在、循環器領域

erioscler Thromb Vasc Bio. 2007;27:2569-2

で非常に注目されている難治性疾患に着目し、それ575.

ぞれにおける ROS の関与、とくに eNOS アンカッ

3) Yamamoto E., Tamamaki N., Nakamura

プリングという新しい ROS 産生源を中心に検討を

T., et al.: Excess salt causes cerebral neur行った。

onal apoptosis and inflammation in stroke-

結果、我々の既存の基礎研究と同様に、臨床研究

prone hypertensive rats, through angiotens

においても CKD や心拡張不全には ROS が関与しin II-induced NADPH oxidase activation.

ている可能性が示唆され、さらに eNOS アンカップ

Stroke. 2008;39:3049-3056.

リング現象をはじめとした eNOS の機能不全がこ

4) Yamamoto E., Kataoka K., Yamashita T.,の ROS 産生に影響している可能性が示唆された。

et al.: Role of xanthine oxidoreductase in r

さらに、これまで報告が皆無であるヒト肺高血圧患

eversal of diastolic heart failure by candes

者における ROS の関与に関しても、ROS 増加をと

artan in salt-sensitive hypertensive rat. H

もなう血管内皮機能障害の関与を示唆する興味深い

ypertension. 2007;50:657-662.
5) Yamashita T., Yamamoto E., Kataoka K.,

知見がえられつつある。
一方、基礎研究においても各種循環器疾患におけet al. Apoptosis signal-regulating kinase-1

る ROS の関与を抗酸化剤を病態モデル動物に投薬

is involved in vascular endothelial and car

し検討をおこなっている。
これまでの知見と同様に、

diac remodeling caused by nitric oxide defi

様々な循環器疾患における ROS の包括的関与が示

ciency. Hypertension. 2007;50:519-524.

唆され、その詳細な分子機序に関して現在、検討を

6) Yamamoto E., Dong YF., Kataoka K., Yamashita T., et al.: Olmesartan prevents card

すすめている。

iovascular injury and hepatic steatosis in

Ⅵ．研究協力者

obesity and diabetes, accompanied by apop

山本英一郎・熊本大学医学部附属病院循環器内科・

tosis signal regulating kinase-1 inhibition.

診療講師・助教

Hypertension. 2008;52:573-580.
7) Nagayoshi Y, Kawano H, Hokamaki J,et a

杉山正悟・陣内病院・循環器科部長
陣内秀昭・陣内病院・院長、熊本大学医学部附属病l.: Urinary 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine lev

院 循環器予防医学先端医療寄附講座・客員准教授

els increase after reperfusion in acute myo

松井邦彦・山口大学医学部附属病院総合診療医学分

cardial infarction and may predict subsequ

野・教授

ent cardiac events. Am J Cardiol. 2005;95:

掃本誠治・熊本大学大学院 生命科学研究部 循環器

514-517.
8) Hokamaki J, Kawano H, Yoshimura M, etal.:

内科学・准教授
平田快紘・熊本大学大学院 生命科学研究部 循環器

Urinary biopyrrins levels are elevated in

内科学・大学院生

relation to severity of heart failure. J Am Coll
Cardiol. 2004;43:1880-1885.
9) Hokamaki J, Kawano H, Soejima H, et aⅦ．参考文献1) Yamamoto E., Yamashita T., Tanaka T., etl.: Plasma thioredoxin levels in patients wial.: Pravastatin enhances beneficial effects

th unstable angina. Int J Cardiol. 2005;99:of olmesartan on vascular injury of salt-se

225-231.

8310) Miyamoto S, Kawano H, Hokamaki J, etal.: Increased plasma levels of thioredoxin
in patients with glucose intolerance. Intern
Med. 2005;44:1127-1132.
11) Shimano M, Shibata R, Inden Y, et al.: R
eactive oxidative metabolites are associatedwith atrial conduction disturbance in patie
nts with atrial fibrillation. Heart Rhythm.
2009;6:935-940.
12) Cesarone MR, Belcaro G, Carratelli M, etal. A simple test to monitor oxidative stre
ss. Int Angiol. 1999;18:127-130.
13) Iamele L, Fiocchi R, Vernocchi A. Evaluati
on of an automated spectrophotometric ass
ay for reactive oxygen metabolites in seru
m. Clin Chem Lab Med. 2002;40:673-676.
14) Matsuzawa Y, Sugiyama S, Sugamura K,
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nction and ischemic heart disease in wom
en. J Am Coll Cardiol. 2010;55:1688-1696.
15) Akiyama E, Sugiyama S, Matsuzawa Y, etal.: Incremental prognostic significance of
peripheral endothelial dysfunction in patie
nts with heart failure with normal left ve
ntricular ejection fraction. J Am Coll Card
iol. 2012;60:1778-1786.
16) Hirata Y, Sugiyama S, Yamamoto E, et al.,: Endothelial function and cardiovascular
events in chronic kidney disease. Int J Ca
rdiol. 2014;15;173:481-486.
17) Abe K, Toba M, Alzoubi A,et al.: Formation of plexiform lesions in experimental sev
ere pulmonary arterial hypertension. Circu
lation. 2010;121:2747-2754.
18) Takeda M, Yamashita T, Shinohara M, etal.: Plasma tetrahydrobiopterin/dihydrobiop
terin ratio: a possible marker of endothelial dysfunction. Circ J. 2009;73:955-962.

84公益財団法人循環器病研究振興財団 研究助成業績報告集 2013（平成 25）年度
2014 年 発行
発 行

公益財団法人循環器病研究振興財団 理事長 山口武典
〒565-8565

電 話

06-6872-0010

大阪府吹田市藤白台５丁目７番１号