現代医学 68 巻 1 号

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令和 3 年 6 月（2021）

臨床トピックス

Clostridioides（Clostridium）difficile
感染症診療の新たな展開
中 村

内容紹介

敦*

経管栄養などの治療的要因，さらに患者周辺の環境的要因，とりわけ施設の患者背景や診療内容，欧米と比べ遅れていたが，最近本邦においても感染管理能力などが複雑に関与する。最近では医Clostridioides（Clostridium）difficile 感染症（CDI）に対する関心が高まってきた。CDI の診断・治療，感染管理に関する新たなアプローチが加わり，これらを適切に運用するための本邦のガイドラインの整備が進んできている。さまざまなトピックスを交えながら，本邦の CDI 診療の新たな展開について概説する。

療施設のみならず，市中での感染による CDI も増はじめに加してきており，特に青壮年にその傾向が強い 2）。
またヒトや環境のみならず，食肉 3）や伴侶動物 4）からも C. difficile が検出され，これらを介した感染にも留意する必要がある 5）。
2011 年に続き，2015 年の調査 6）においても，C.

difficile が医療関連感染の原因微生物の第 1 位に座している米国では，CDI に対する関心がきわめて高い。人口の高齢化やさまざまな治療の飛躍的

CDI は，毒素を産生する C. difficile を獲得した

進歩に伴い免疫力低下者が増加するにつれて，本宿主が，抗菌薬や抗がん剤の投与などにより腸内

邦でも CDI の診療や感染管理に対する十分な認細菌叢が攪乱され，消化管内で活性化し増殖した識が求められる時代が訪れてきている。

C. difficile に対して，十分な免疫応答が働かずに腸炎や下痢症を発症する疾患である 1）。C. difficile

Ⅰ．近年の状況は偏性嫌気性菌であり，芽胞の状態で，好気的環

2000 年以降の欧米での CDI の急増，とりわけ境，乾燥，熱および消毒薬などに耐性を示し，医重症例の増加により，CDI は大きな注目を浴びる療環境に長期間生存して，しばしば医療関連感染ようになった 7）。米国で発生した集団感染事例のを引き起こす。

多くは，PCR ribotype（RT）027 株と呼ばれる著CDI の発症には，加齢，重篤な基礎疾患など患しい毒素産生を示す毒素遺伝子変異株に起因して者の身体的要因や，抗菌薬・抗がん剤，制酸剤投与，おり 8），欧州各国における院内集団発生でも RT
027 株の関与が認められた。RT 027 株と同様に，toxin A，toxin B と共に binary toxin を産生し強Key words

Clostridioides（Clostridium）difficile ，抗菌薬関連下痢症，NAAT，POT 法，非接触型自動消毒システム＊Atsushi Nakamura ：名古屋市立大学大学院医学研究科
臨床感染制御学毒株とされる RT 078 株は，牛や豚などの食肉からも検出され，人畜共通感染症として認識する必要がある 3）。
これら RT 027 株や RT 078 株は北米や欧州に

臨床トピックス：Clostridioides （Clostridium）difficile 感染症診療の新たな展開

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表 1 ブリストル・スケール
スコア

便の性状

1

硬くてコロコロの兎糞状の便

2

ソーセージ様だが硬い便

3

表面にひび割れのあるソーセージ状の便

4

表面が滑らかで，やわらかいソーセージ状の便

5半固形の軟らかい便

6

境界不明，不定形の泥状便

7

固形物を含まない液体状の便（筆者作成）

多くみられる一方，アジアには少ないなど，菌型重要であるが，不要な治療や過度の感染対策を避9）の分布には地域差がある 。欧米に比べ，本邦のけるべく，検査対象を適切に選択し，適正な検体CDI 患者に RT 027 株の関与が少ない点について，を提出することが基本である。本邦では，健常成大豆成分の代謝産物が濃度依存的に RT 027 株の人 の 約 7%， 入 院 患 者 の 10 ～20 ％ 程 度 に C.

増殖と芽胞形成を直接阻害したとする報告など，

difficile の保菌がみられるため，下痢症状がない

日本人の食文化との関わりを切り口とした研究も人から菌の検出が認められても診断的意義は乏し進められている

10）

。

い。

CDI の疫学に関する本邦初のシステマティック

CDI について先述の診療ガイドラインでは，「24レビューでは，発生率は 1 万患者・日当たり 0.8～時間以内に 3 回以上もしくは平常時よりも多い便

4.71，再発率 3.3〜27.3％，死亡率 3.4〜15.1％など回数でブリストル・スケール（Bristol Stool Scale：と幅が広く

11），患者層や施設形態の格差に加え，BS）（表１）5 以上の下痢を認め，かつ CDI 検査

CDI の定義や検出法に関する施設間の相違を反映で便中のトキシンが陽性もしくはトキシン産生性したものと推察される。12 医療施設での前向きの C. difficile を分離するもの，あるいは下部消化コホート研究では，RT 018 株が優勢を示し，次管内視鏡や大腸病理組織で偽膜性腸炎を呈するもい で RT 014 株，RT 002 株，RT 369 株 が 続 き，の」と定義されている。臨床的意義の乏しい保菌

RT 027 株 や RT 078 株 は 認 め ら れ な か った12）。の検出という無駄を避けるため，私たちの施設のこの報告では，CDI 発生率は 1 万患者・日当たり 7.4

ように，検査室で提出検体をBSに基づいて評価し，と，これまでの報告と比べて高く，この発生率は適応外の検体の検査を行わない「Reject rule」
を実検査の頻度と高い相関を示している。

施している施設が増えてきている。

近年，本邦に新たなCDIの診断・治療が導入され，CDI 診断のための培養検査は，検出感度は高これらを適切に運用する指針として，2018 年にいものの菌の検出までに時間を要するため，一日 本 化 学 療 法 学 会 ／日 本 感 染 症 学 会 か ら般 の 施 設 で は， 糞 便 中 の C. difficile の 抗 原「Clostridioides（Clostridium ）difficile 感 染 症 診 療（glutamate dehydrogenase：GDH）や，病原因子13）

ガイドライン」（以下，診療ガイドラインと略す）である毒素を検出する迅速診断法が広く行われが刊行された。ている。しかし，迅速診断法による毒素の検出

Ⅱ．診断

感度は 60％程度と低く 14），C. difficile の病原性を過小評価するおそれがある。このため，感度，特CDI を迅速に診断することは，患者の診療のみ異度が高い迅速診断法として便中毒素遺伝子検ならず，医療施設内の感染伝搬を防止するために出法（nucleic acid amplification test：NAAT）が開現代医学 68 巻 1 号

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下痢検体
Bristol Scale ≧5［通常診療時］

GDH・トキシン検査
GDH陰性・トキシン陰性

GDH陽性・トキシン陰性

GDH陽性・トキシン陽性

CDIは否定的

NAAT検査CDI陽性陰性

臨床評価＊

CDIは否定的＊

下痢検体
Bristol Scale ≧5［アウトブレイク時］
GDH・トキシン検査
GDH陰性・トキシン陰性

培養検査

NAAT検査陽性

GDH陽性・トキシン陰性 GDH陽性・トキシン陽性

CDIは否定的

NAAT検査トキシン検査

CDI陽性

陽性

陰性

CDIまたは保菌

CDI

陰性
CDIは否定的

臨床評価＊

CDIは否定的＊

CDIまたは保菌

図１ CDI の検査のフローチャート発され，2019 年 4 月から本邦でも保険適用となった。

（文献 13 より引用）

Ⅲ．治療・予防NAAT は，検査費用が高いこと，感度が高い

CDI と診断した場合には，まず発症のリスク因

反面，偽陽性による CDI の過剰診断の可能性も子を確認し，誘因と考えられる抗菌薬や制酸剤のあることから，本検査の算定は，検体検査管理加投与を可能な限り中止する。さらに重症度に応じ算Ⅱ，Ⅲ，Ⅳのいずれか，および感染防止対策加て，非重症例にはメトロニダゾール（MNZ），重算 I の施設基準を届け出ている保健医療機関で実症 例 に は バ ン コ マ イ シ ン（VCM）な ど の 抗 C.

施した場合に限定され，一般に普及するには課題

difficile 薬による治療を考慮する。再発例にはが残されている。診療ガイドラインでは，アウトVCM ないしフィダキソマイシン（FDX）
を，難治ブレイク時など迅速な対応が必要な場合を除き，例に対しては FDX を第一選択薬とする。重症例

通常の診療では NAAT を，迅速診断法による検や劇症型，すなわち血圧低下，ショック，イレウ

査の結果が抗原陽性かつ毒素陰性の場合に実施す

ス，巨大結腸などの合併が疑われる患者には，検13）る検査と位置づけている （図１）。

査の結果に関わらず，ただちに治療を開始し，絶食，安静，電解質補正などの全身管理に努めると共に，手術適応について検討しておく必要がある。

臨床トピックス：Clostridioides （Clostridium）difficile 感染症診療の新たな展開

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表２ MN 基準
項目 / 点数0123

年齢

65 歳未満65 歳以上−−腹部膨満なしあり−−

体温（°C）

37 未満

37 以上 37.5 未満

37.5 以上 38.5 未満

38.5 以上

下痢症状
（回）

0〜2
3〜9
10 以上
（血便があれば 1 点加算） （血便があれば 1 点加算） （血便があれば 1 点加算）−

白血球数（/µL）

12,000 未満

12,000 以上
15,000 未満

15,000 以上
20,000 未満

20,000 以上

eGFR 値（mL/min/1.73m3）

80 以上

50 以上
80 未満

30 以上
50 未満

30 未満もしくは透析（HD など）
患者

血清アルブミン値（g/dL）

3.0 以上2.5 以上 3.0 未満

2.0 以上 2.5 未満

2.0 未満画像所見（腸管拡張，壁肥厚，腸管周囲の脂肪組織浸潤像，他の原因で説明できない腹水 , 偽膜の存在）

なし

−あり−

軽症：4 点以下，中等症：5〜9 点，重症：10〜13 点，超重症：14 点以上
ただし，低血圧，ショック，イレウス，中毒性巨大結腸症がある場合には劇症型と診断（文献 15 より引用）

診療ガイドラインは重症度の判定について，「現さまざまな基礎疾患を併せもつ高齢 CDI 患者時点で推奨できる重症度分類はない」としている。

が少なくない本邦では，再発・再燃例の治療に難

その理由は，高齢者が大勢を占める本邦の CDI渋することが多く，医療費の増大につながって患者では，欧米の重症度基準で重症と判定され，いる 17）。最近，再発例の治療薬として新たに 2実際の臨床像と乖離する例がしばしばみられるか

つ の 薬 剤 が 上 市 さ れ た。 先 に あ げ た FDX は，らである。この問題を解決するために，私たちはRNA ポリメラーゼ阻害作用を有するマクロサイ

本邦の CDI の現状に合致する新たな重症度分類

クリック系経口抗菌薬で，抗菌スペクトラムが案（MN 基準）（表２）を提唱した

15）。

狭域なため，服用による腸内細菌叢の撹乱が少この MN 基準を用いて，CDI 患者を臨床的なない上に，芽胞形成，毒素産生を共に抑制する重症群（28 日以内に死亡ないし，手術・集中治療ことにより高い再発抑制効果が示されている 18）。

室管理を要した）と非重症群の 2 群に分け，後方

また，C. difficile の toxin B に対するヒトモノク

視的に評価した自施設の成績では，一般に広く用ローナル中和抗体製剤ベズロトクスマブは，海いられる Zar の基準

16）による判定の感度 / 特異外のみならず，日本人を対象とした臨床試験に度 0.83/0.43 と比べ，MN 基準での感度 / 特異度

おいても良好な再発抑制効果が示されている 19）。

は 0.83/0.81 と良好な成績を示した。より適切な

この薬剤は，免疫不全状態，重症の CDI，強毒基準への改良に向けて，現在解析を進めている。

株（RT 027，RT 078，RT 244）
，過去 3 回以上の自施設では感染制御室が，検査の結果が判明した

既往歴，その他の理由により重症化または再発段階ですみやかに現場へ感染対策を指示すると共のリスクが高いと判断できる場合など，重症化に，患者の臨床像を確認して MN 基準による重または再発のリスクが高い CDI 患者が治療対象症度判定を行い，CDI の適正な治療戦略を提案すとなる。

る診療支援を行っている。

このほかに，本邦では未承認であるが海外で承現代医学 68 巻 1 号

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認あるいは開発中の抗菌薬として，tigecycline，動と，感染管理チーム（Infection Control Team：rifaximin，nitazoxanide，cadazolid，ramoplanin，ICT）による院内伝搬を抑止するための活動が重ridinilazole などが，また抗菌薬以外の治療・予防要な役割を果たす。

薬としてプロバイオティクスや毒素吸着薬，ウシ

自施設では，一般的な AST 活動に加え，先に20）述べたような重症度判定に基づく CDI の診療支

糞便微生物叢移植治療（FMT），いわゆる糞便援 を， さ ら に 同 一 集 団 で 複 数 の 患 者 か ら C.

移植療法については，海外での再発抑制に関するdifficile が検出され，水平伝播の可能性がある場型抗体薬やファージ療法などが検討されている

きわめて良好な成績が報告され。

21），提供された糞合には，ICT 活動の科学的根拠として PCR-based

便を必要時に使用できるよう，凍結保存する糞便ORF typing（POT）法による型別解析を行っていバンクも設立されている。本邦でも先進医療としる。 CDI のアウトブレイク事例への改善支援をて，2020 年秋から再発性 CDI に対する FMT の行った際に，自施設で実施した解析結果を参考ま有効性，安全性を検討する多施設共同研究が始でに例示する（図２）。

まっている。ただし診療ガイドラインでは，死亡

C. difficile は，アルコール系消毒薬に抵抗性を例など重篤な有害事象が報告されていること，有示し，直接的，間接的な接触により感染が伝搬す害事象の発生頻度が明らかでないこと，新たな治ることから，CDI 患者は可能な限り個室に隔離し，療のため，長期的な安全性の評価ができていない

石鹸と流水による手指衛生の徹底と，手袋とガウことなどから，現時点で有効性のみをもって本治ンまたはエプロンなどの個人防護具の装着による療法を推奨することはできないとしている。

接触予防策をとる必要がある。個室の運用に限り

CDI の 発 症， 悪 化 を 予 防 す る た め，toxin A，がある場合には，便失禁がみられる患者や排泄介toxin B の中和抗体産生を目標としたトキソイドワ

助が必要な患者から優先的に個室隔離し，多数のク チ ン が，Sanofi Pasteur 社，Pfizer 社，Valneva

患者が発生した場合は CDI 患者同士をコホート22)～24）。

する。ただし，コホートされた患者は非コホート

さらに，C. difficile の消化管内への定着を防ぐため，患者に比べ重度の CDI を発症し，再発率が高い

細胞表面分子を標的としたワクチンの開発も進めとの報告もみられており，コホート隔離をする場

社などで開発され良好な成績を示している

25）

られている 。

Ⅳ．感染管理合には徹底した患者動線の管理が必要である。
CDI 患者の下痢・泥状便が持続しているあいだは隔離・接触予防策を継続するが，下痢症状が消CDI の発症を抑制することと，C. difficile の水失したあとも便中に C. difficile を排出し，環境を平伝搬を阻止することが，CDI の感染管理の両輪汚染させ続ける可能性があるため，下痢が治まっである。CDI の発症リスクが高いとされる広域スてから少なくとも 48 時間は接触予防策を継続す

ペクトラムや抗嫌気性菌活性を有する抗菌薬，宿ることが望ましい。 CDI の発生率が高い施設・部主のリスク因子となるプロトンポンプ阻害薬，H2署では，CDI の症状が消失したあとも退院まで接受容体拮抗薬などの使用を適正化することが，触予防策を継続するなど，平時とアウトブレイク

CDI の発症リスク軽減につながる。特に CDI の時の対応を分けて考える 26）。

既往を有する患者は再発しやすいため，薬剤の選芽胞は，患者が収容された環境やケアに使用し択には注意が必要である。抗菌薬の数，投与量，た器具に C. difficile の芽胞が残存していると，水投与期間が増えるほど CDI のリスクが増加する

平伝播のリザーバーとなる。多くのガイドライン

ため，抗菌薬の投与頻度や投与期間ができるだけが，CDI の患者が退室したあとの病室の環境表面最小限となるように努める。これらには抗菌薬適の消毒に，少なくとも 1,000ppm 以上の次亜塩素正使用支援チーム（Antimicrobial Stewardship

酸ナトリウム液などを用いた清拭を推奨しておTeam：AST）による発生リスク軽減のための活り，C. difficile に汚染された可能性のある場所には，

臨床トピックス：Clostridioides （Clostridium）difficile 感染症診療の新たな展開

POT2POT1PC ① ② ③ ④ ⑤ ⑥① ② ③ ④ ⑤ ⑥ PC

電気泳動結果
検体番号：①〜⑫
ＰＣ：陽性コントロール
POT：1試薬，2試薬
POT1

POT2PC⑦ ⑧ ⑨ ⑩ ⑪ ⑫⑦ ⑧ ⑨ ⑩ ⑪ ⑫ PC

79

菌株番号

POT型

①691-387②691-387③954-275④691-387⑤826-343⑥691-387⑦954-439⑧691-387⑨691-387⑩691-387⑪691-387⑫1013-275※ 赤字は同一型
図２ POT 法の例（筆者作成）

特に 5,000ppm 以上の塩素含有洗浄剤を 10 分以上には，次亜塩素酸ナトリウムによる環境清拭に加使用することを推奨しているガイドラインもみらえ，これら非接触方式の清掃技術を導入することれる。ただし，広範囲および高濃度の次亜塩素酸により，より効率的かつ効果的な環境の消毒が可ナトリウムの使用は，人体への影響や材質の劣化能になると思われる。 現在，日本環境感染学会等の面から好ましくなく，手指消毒や日常的な環による CDI の感染管理に関するガイドラインの境消毒への使用は避けるべきである。近年登場し作成が進行中である。

®

は，た複合型塩素系除菌・洗浄剤ルビスタ （RST）
塩素臭や金属・プラスチックへの影響も少ないた
め使用しやすく，C. difficile の感染率を減少させたとの報告もある

27）

。

おわりに
本邦における CDI の診断，治療，感染管理に関する新たな展開について紹介した。超高齢社会

患者退出後の病室は，すみやかに清掃と徹底的となり，CDI のリスクが高まっている本邦の今後な消毒を行う。近年，病室の環境消毒に，過酸化の展開として，医療者への教育・啓発を通し，CDI

28）

29）

30）

水素蒸気（HPV） や UV-C ，PX-UV などの紫の認識を高めること，適切かつ迅速な診断と治療

外線照射が試行され（図３），有効な除菌効果が報を遂行すること，抗菌薬の適正使用と感染予防策

告されてきている。CDI のアウトブレイク時などの質を向上させることが大切である。そして，本現代医学 68 巻 1 号

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A

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B

図３ 自施設での環境消毒の実施例
A：PX-UV 照射の準備，B：病室の HPV 噴霧消毒

邦の CDI の疫学情報がさらに蓄積され，これらに基づく日本固有の診断・治療・感染管理が整備されることを期待している。

利益相反
筆者は，アステラス製薬株式会社，MSD 株式会社，杏林製薬株式会社において，利益相反を有している。

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