AMED 医薬品等規制調和・評価研究事業
研究開発課題名：患者レジストリデータを活⽤した、臨床開発の効率化に係るレギュラトリーサイエンス研究［課題番号：JP21mk0101154］

分担課題名：⽣物統計学的検討と他データベース 連携の検討

医薬品等の開発において RWD/RWE を利活⽤する際の⽣物統計学的側⾯の留意事項

令和 4 年 3 ⽉ 31 ⽇

Ver1.0「⽣物統計学的検討と他データベース連携の検討」分担班
上村 ⼣⾹理（国⽴研究開発法⼈

代表：

国⽴国際医療研究センター）

研究開発代表者：
柴⽥ ⼤朗（国⽴研究開発法⼈

国⽴がん研究センター）⽬次
1.

背景 ..................................................................................................................................02.

⽬的と適⽤範囲 ..............................................................................................................103.

RWD を活⽤する際の透明性の確保 ..............................................................................144.

外部対照に RWD を⽤いた単群臨床試験 ......................................................................174.1.

想定する状況...........................................................................................................17

4.2.

デザインおよび解析を実施する上での留意点 .......................................................17

4.3.

統計的⼿法に関する留意事項 .................................................................................24

4.3.1.

RWD を利活⽤して有効性および安全性を評価する統計⼿法の論点整理 .....24

4.3.2.

代表的なバイアスとその対処法 ......................................................................26

4.3.3.

ベイズの⽅法 ...................................................................................................33

4.3.4.

⽤いた⼿法の妥当性の検討 .............................................................................35

4.4.

4.4.1.

統⼀フォーマットの必要性 .............................................................................37

4.4.2.

CONSORT チェックリストにならった報告時の留意点 ................................37

4.5.

5.

6.

報告に関する留意事項 ............................................................................................37

事例 .........................................................................................................................41

4.5.1.

SCRUM JAPAN レジストリを外部対照とする単群臨床試験 ........................41

4.5.2.

薬事申請への活⽤を念頭に置いた統計解析を進める上での留意事項 ............43

Hybrid control に RWD を⽤いたランダム化⽐較試験 .................................................45
5.1.

Hybrid control .........................................................................................................45

5.2.

Hybrid control の可能性と統計的課題 ...................................................................46

5.2.1.

利点・⽋点 .......................................................................................................47

5.2.2.

今後の課題 .......................................................................................................49

補完情報としての RWD の活⽤.....................................................................................54
6.1.

はじめに ..................................................................................................................54

6.2.

Pivotal trial を中⼼とする薬事申請のデータパッケージへの RWD から得られた知⾒の補完 .............................................................................................................................55

7.

6.3.

臨床試験のプラットフォームへの RWD の活⽤ ....................................................56

6.4.

まとめ .....................................................................................................................58

レジストリデータと他データベースの連携 ..................................................................60
7.1.

各 NC における他データベース連携の実例 ...........................................................60

7.1.1.

NCCHD での取り組み ....................................................................................61

7.1.2.

NCGG での取り組み .......................................................................................63

7.1.3.

NCNP での取り組み .......................................................................................63

7.2.

世界における取り組み例 ........................................................................................65

7.3.

他データベースとの連携における課題 ..................................................................671

8.

実装する上での留意事項................................................................................................71
8.1.

データの抽出...........................................................................................................71

8.2.

他データベースとの連携 ........................................................................................71

Appendix． ............................................................................................................................73
執筆、レビュー担当者⼀覧 ...................................................................................................78

2

1.

背景
ランダム化⽐較試験（以下、RCT）は、⼈を対象とする医薬品、医療機器等の有効性及び安全性を評価するために確⽴された科学的⽅法論であり、治療効果を評価する最強の⼿段として広く認識されている 1,2。しかしながら、希少疾患や希少フラクション、再⽣医療や遺伝⼦治療等においては治療効果を適切に推定するのに⼗分な症例数で臨床試験を実施するのが難しく、また、プラセボの使⽤が倫理的に許容されない重篤な疾患領域もあり、従来のRCT の枠組みでは対応が困難な開発が増えている 3。さらに、製造販売承認のための臨床試
験の対象集団と、臨床試験で得られた知⾒が適⽤される実際の医療環境下の集団には乖離があることが⼀般的であり、臨床試験で得られた知⾒をその試験に参加した被験者の集団からより広い実際の患者集団、より広い医療現場へ⼀般化できる範囲は限定される可能性が⾼い 4。
このような背景の下、医薬品や医療機器等の開発・評価への Real World Data（以下、RWD）
を利活⽤することを⽬指して、さまざまな取り組みが産官学で⾏われるようになった。昨今、取り組みが活発化している要因の⼀つとして、2016 年に⽶国で制定された 21st Century
Cures Act5 において、新薬開発、効能追加、および市販後の安全性評価に Real World Evidence（以下、RWE）の利活⽤が推奨されたことが挙げられる。本法の下で Food and Drug
Administration（以下、FDA）より 2018 年に RWE プログラムのフレームワークが出され
6、また、医療機器開発での RWE 活⽤に関するガイダンス、医薬品および⽣物製剤の開発において RWD と RWE を利⽤した場合の FDA 申請における⽂書の留意事項についてのガ
イダンスが発出されている 7,8。また、⽶ Brigham and Womenʼs Hospital と連携し、RWE を使⽤して RCT の結果を予測する実証プロジェクト（RCT DUPLICATE project）も 2017 年
より開始されている 9。さらに、欧州では Innovative Medicines Initiative (IMI)の GetREAL
プロジェクトで RWE を医薬品開発に活⽤する取り組みが⾏われ 10、RWE を薬事承認に活⽤する基盤整備が進められている。FDA においては、RWD を「多様なデータソースから⽇常的に収集される患者の健康状態及び／⼜は医療提供に関するデータ」、RWE を「RWDの解析から導き出される医薬品、医療機器等の使⽤や選択的なベネフィット・リスクに関する臨床的なエビデンス」と定義しており、本報告書内では RWD、RWE を上記の定義で⽤いることとする。なお、本報告書では臨床試験 DB の活⽤についても⾔及する。
本邦においては、条件付き早期承認制度が 2017 年より運⽤され、2019 年に医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律の改正に伴い法制化された 11。これと並⾏して、承認条件として課される、スポンサーが追加で実施しなければならない製造販
売後調査において、必要に応じて医療情報データベースや患者レジストリ等が活⽤可能となり、2018 年 2 ⽉に改正 GPSP 省令が公布され、医療情報データベースを利⽤した製造販
売後調査が可能となった 12。また、RWD の活⽤に関して、医薬品・医療機器・再⽣医療等製品の製造販売後の調査に医療情報データベースを利⽤した際の再審査／使⽤成績評価及

び再評価の申請書に添付する資料の信頼性の確保、医薬品・医療機器の再審査／使⽤成績評
価における医療情報データベースの利⽤の基本的な考え⽅ 13、および医薬品と医療機器の製造販売後データベース調査の信頼性担保について厚⽣労働省から省令、通知が施⾏されている 14,15,16。さらに、医薬品医療機器総合機構(以下、PMDA)においては、2019 年に「製造販売後データベース調査で⽤いるアウトカム定義のバリデーション実施に関する基本的考え⽅」に関する意⾒募集がされ 17、その結果も踏まえた⽂書が 2020 年 7 ⽉に PMDA から発出された 18。また、2020 年度にはレジストリデータを承認申請等に活⽤するための基本的な考え⽅ 19、および信頼性担保に関するガイドラインが発出された 20。さらに、レジスト
リの利活⽤を前提とした臨床試験計画の考え⽅や、レジストリの質向上・信頼性確保のための相談枠が 2019 年度に新設されている 21。
上述の通り、薬事承認申請や再審査申請等への RWD 活⽤に向けて、国および規制当局より通知やガイダンスが出され⾒解が提⽰されつつある。なお、RWD の臨床研究における具体的な活⽤⽅法の範囲は、Duke-Margolis Center で開催されたワークショップで FDA より提⽰されたスライド 22 に整理されており、それを和訳した図 1 を概説する。図 1 の通り、
RWD を利活⽤する研究デザインとして、RCT、⾮ RCT、観察研究の 3 つへの⼤別が可能である。RCT における登録基準の設定や試験の実施可能性の評価、施設選定等、RCT を実施する上で RWD を参照する取り組みはこれまでも多く実施されてきた。あるいは従来のRCT の枠組みの中で、RWD である Electronic Health Record（EHR）を原資料として直接収集したデータや、スマートフォン端末に Electronic Data Capture（EDC）のアプリケーシ
ョンを組み込んで得るデータを活⽤することも考えられる。さらに、昨今急速な進歩を⾒せている⼈⼯知能などの解析技術を RWD に組み合わせることによってエンドポイントを補助的に判定、ウェアラブルデバイス端末で得られたデータのエンドポイントとしての利活⽤も検討されるようになっている 23。また、RWD を活⽤した pragmatic な RCT も実施可能であり、昨今、FDA より適応拡⼤の承認が下りた事例 24 やレジストリをプラットフォー
ムとして活⽤した pragmatic RCT について既に複数報告されている。
⼀⽅で、従来の RCT の枠組みでは対応が困難な希少疾患等の領域における医薬品等の開発における RWD の活⽤⽅法としては、単群試験の外部対照としての RWD の活⽤が注⽬されている 25。単群試験で得られたデータに対して、外部対照として RWD を積極的に併合・統合することにより、単群試験だけでは回答が⽤意できない仮説の評価や実際の医療現場で役⽴つ科学的な知⾒・根拠を⾒出すことが主な⽬的となる。さらに、⽐較的新しい取り組みとして、外部対照の全てにではなく RCT の対照群の⼀部に RWD を補完する研究デザ
インも提案されている。また、前向きにデータを収集するコホート研究や既に存在している
データベースのデータを⽤いた後ろ向きコホート研究等、観察研究内では⼀般的に RWD が⽤いられる。

1

図１．Framework for FDAʼs Real World Evidence Program のスライドからの引⽤（筆者翻訳、⼀部改変）
このように RWD は幅広い研究デザインで潜在的に活⽤しうるが、RWD を利活⽤する場
合には、RWD を⽤いるのに適した場⾯なのか、RWD の内容や質は fit for purpose か、といった点に加えて、仮説を検証可能な RWE が得らえるような研究デザインを選択、適切な解析を実施することが肝要となる 26。本報告書内ではこれら研究デザインのうち、臨床試験の対照群の⼀部あるいは全てに RWD を⽤いる研究デザインに主な焦点をあて、統計的な留意事項について概説する。なお、外部対照については、昨今登場した⽤語ではなく、医薬品規制調和国際会議（以下、ICH）の E-10 ガイドライン「臨床試験における対照群の選択とそれに関連する諸問題」に、「誰が対照群に⼊るかを決定する主な⽅法としては、ランダ
ム化を⽤いるか、試験に参加して治療を受ける集団とは別の対照集団（外部対照⼜は既存対照）を選択するかのいずれかがある。」27 との記載がある。それに加えて、2019 年 5 ⽉にステップ 3（各極におけるガイドライン案に対する意⾒聴取、寄せられた意⾒に基づくガイド
ライン案の修正）の段階に⾄った ICH-E8 ガイドラインの改訂版（R1）28 にて外部対照は内部対照というキーワードとともに新しく登場しており、近い将来、承認申請や製造販売後調査の場⾯で治験以外の環境下で収集された RWD の利活⽤が規制当局によってこれまで以上に選択肢として取りあげられる機運の⾼まりがある。
上述の通り、薬事承認申請や再審査申請等への RWD 活⽤に向けて、国および規制当局
より通知やガイダンスが出され、また RWD/RWE の活⽤⽅法について検討が進められている。⼀⽅で、薬事申請において RWD/RWE が活⽤された事例は国内外ですでに複数さ2れている。例えば、FDA への薬事申請において有効性の評価に RWE を活⽤し薬事承認⽤いられた事例の⼀部は表 1 で⽰す通りである 29,30。
表 1. FDA への薬事申請において⽤いられた RWD の事例の⼀部
⽤途

承認形態

データ元

経静脈栄養に伴う肝障害

新有効成分(FDA 2019)

2つの単群試験データに対してヒストリカルコントロール
をマッチングしたデータに基づき承認
RWEによって補⾜された単群試験に基づき適応拡⼤

微⼩残存病変を伴う第⼀・第⼆寛解期の前駆B細胞急適応追加(FDA 2018)
男性におけるHR+, HER2の進⾏/転移性の乳がん

メトトレキサート (MTX) 毒性の治療
フルオロウラシル過剰摂取の治療
エボラ出⾎熱の治療(EMA 2019)
適応追加(FDA 2019)

エビデンスの⼀部として市販後報告や電⼦カルテを使⽤

新有効成分

⾮盲検試験、国⽴衛⽣研究所 (NIH) のcompassionate use(2012)に基づく承認新有効成分

135⼈の患者を対象とした 2つの単群⾮盲検拡⼤試験の(2015)

データをヒストリカルコントロールと⽐較

第⼆相試験中多段階試験デザインによる⾮ランダム化⾮盲検単群試験
データをヒストリカル対照および内部対照をコントロールとして⽐較

N-アセチルグルタミン酸合成酵素(NAGS) ⽋損症の 適応追加(2010)

23⼈の患者を対象とした⾮ランダム化⾮盲検後ろ向き症

治療例をヒストリカルコントロールと⽐較

ポンぺ病の治療
ヘパリン起因性⾎⼩板減少における抗凝固
メタノールまたはエチレングリコール中毒の治療
尿素回路障害の治療

新有効成分

62⼈の未治療の患者をヒストリカルコントロールとして(2004)

18⼈の⾮盲検⾮ランダム化試験 データと⽐較

新有効成分

⾮ランダム化⾮盲検多施設2群試験のデータをカルテ調査(1998)
新有効成分に基づくヒストリカルコントロールと⽐較
1946年まで遡ったカルテ調査から得られたヒストリカル(1997)

コントロールと2つの⾮ランダム化⾮盲検試験の⽐較

新有効成分

未治療のヒストリカルコントロールの⽣存率と56⼈の患(1987)者を対象とした⾮ランダム化⾮盲検多施設試験の結果を⽐較⽇本においても当時は RWD との表現は⽤いられていなかったものの RWD を外部対照として活⽤し薬事承認されている医薬品、医療機器は複数存在する。例えば、医師主導治験において、タクロリムス⽔和物・ステロイド剤の併⽤剤療法の多発性筋炎・⽪膚筋炎に合併する間質性肺炎に対する有効性及び安全性が後ろ向きコホート研究を⽤いて検討された事例がある 31。具体的には、外部対照としてステロイド単剤で初期治療が⾏われたデー
タを後ろ向きに収集したヒストリカルコントロール群を設定し、マッチングを⾏った上で本剤投与群と⽐較する試験デザインが計画された。医療機器の開発では、胸部⼤動脈瘤治
療⽤のステントグラフトである「カワスミ Najuta 胸部ステントグラフトシステム（販売名）」の薬事申請に際して単群臨床試験が⾏われ、その⽐較対照群として⽇本成⼈⼼臓⾎管外科⼿術データベース（JACVSD）32 から⽐較対照群の登録が⾏われ、ステントグラフ
ト治療と⼿術治療の短期治療効果および安全性の⽐較検証が⾏われ、この検証の結果が申請資料の⼀部として提出され 2012 年に承認を得ている 33,34。さらに、「EXCORE Pediatric
⼩児⽤体外設置型補助⼈⼯システム（販売名）」の製造販売承認のケースでも、単群試験の結果が従来の治療法である体外循環による治療成績と⽐較され承認に⾄っており、従来
3の治療法に関しては海外で別途集積されたレジストリデータが⽤いられた 35。ほかにも、
学会、医療機器の企業、PMDA が協⼒して構築したレジストリを活⽤して再審査申請が⾏われた事例もある（⼈⼯補助⼼臓のレジストリ、カテーテルによる⼤動脈弁置換術で装着する⼈⼯弁レジストリ、脳動脈瘤治療デバイスのレジストリ）。このように承認審査でRWD を活⽤した事例は複数報告されているものの、外部対照に活⽤することの可否条件の予⾒性が低く、医薬品、医療機器開発で RWD を活⽤するハードルになっている可能性が考えられる。
上記のような背景のもと、医薬品医療機器開発での RWD 利活⽤についての検討が始まり、疾患レジストリデータを活⽤して効率的な治験や製造販売後調査及び臨床研究のインフラ構築を推進しようという、クリニカルイノベーションネットワーク（以下、ClinicalInnovation Network: CIN）構想が提⽰された 36。各国⽴⾼度専⾨医療研究センター（ナショナルセンター）や学会等がそれぞれの疾患レジストリの構築を進めるとともに、そこから得られるデータを効率的な治験・臨床研究、市販後調査等に利活⽤するためのシステム構築、環境整備、ガイドライン策定等が⾏われている。具体的には、平成 27 年度（2015 年度）厚⽣労働科学特別研究事業「国⽴⾼度専⾨医療センター（ナショナルセンター）等において構築する疾患登録システム（患者レジストリ）を基盤とした、新たな治験・臨床研究の推進⽅策に関する研究（H27-特別-指定-018：研究代表者 国⽴研究開発法⼈ 国⽴精神・神経医療研究センター 武⽥伸⼀先⽣）」での提⾔を受けて、CIN 構想において 7 つの研究班が設置された 37。7 つの研究班のうち、4 つの研究班においてレジストリ構築の構築・整備が⾏われ（それぞれ筋ジストロフィー、筋委縮性側索硬化症、がん希少フラクション、脳神経外科
⼊院患者のレジストリ）、3 つの研究班では各疾患レジストリの共通の課題が横串的に検討された。横断研究班はそれぞれ、患者レジストリを活⽤するために新たな臨床研究デザインの開発（林班）38、CIN の推進⽅策（武⽥班）39、患者レジストリ情報の総合拠点の構築（國⼟班）40 である。これら研究班のうち、AMED 医薬品等規制調和・評価研究事業「患者レジストリーデータを⽤い、臨床開発の効率化を⽬指すレギュラトリーサイエンス研究」班（2016〜2018 年度）【研究開発代表者：林邦彦先⽣（群⾺⼤学）】では、希少疾患や希少フラクション、⼩児疾患等のいわゆる RCT の実施が困難な領域において、レジストリを医薬品の承認取得のためのデータとして活⽤する場合に留意すべき事項について、信頼性および統計学的な観点から検討され論⽂・報告書にまとめられている 41。また、⽇本製薬⼯業協会からも RWD/RWE の活⽤⽅法やその留意点に対して多くの報告書が出されている 42-47。
AMED 林班の後継として、AMED 医薬品等規制調和・評価研究事業「患者レジストリデ
ータを活⽤した、臨床開発の効率化に係るレギュラトリーサイエンス研究」（2019 年 7 ⽉〜
2022 年 3 ⽉）【研究開発代表者：柴⽥⼤朗（国⽴研究開発法⼈

国⽴がん研究センター）】

事業が開始された。上述の通り、CIN 構想において各ナショナルセンター（NC）のレジス
トリ整備は整いつつあるものの、RWD を利活⽤する際のデータの信頼性担保やデータの価値を⾼める利活⽤は試⾏錯誤の段階にあると考える。さらに、ICH GCP リノベーションで
4

も、多様な試験デザインとデータソースの選択肢を持つことがあげられ、今後更に RWD を活⽤した医薬品・医療機器開発が進むことが想定される。このような背景を踏まえ、AMED
柴⽥班の分担研究課題班である「⽣物統計学的検討と他データベース連携の検討」では、先⾏する AMED 林班での成果の連続性を加味しながら、⽣物統計学的観点から多様なデータベースやデータ利活⽤⽅法に応じた考え⽅や、複数データベース間の連携の実現可能性や困難な点ついて検討された成果を要約し報告する。

参考⽂献
1. Zelen M. (1979). A new design for randomized clinical trials. New England Journal of
Medicine, 300, 1242-1246.
2. Bothwell LE, Greene JA, Podolsky SH, et al. (2016). Assessing the gold standard--lessons
from the history of RCTs. N Engl J Med, 374(22): 2175-2181.
3. Dreyer NA. (2018). Advancing a framework for regulatory use of real-world evidence:
when real is reliable. Ther Innov Regul Sci, 52(3): 362-368.
4. Cerreta F, Eichler HG, Rasi G.(2012). Drug policy for an aging population--the European
Medicines Agency's geriatric medicines strategy. N Engl J Med, 367(21) : 1972-1974.
5. U.S.

Food

&

Drug

Administration.

21st

Century

Cures

Act.

https://www.fda.gov/regulatory-information/selected-amendments-fdc-act/21stcentury-curesact (Accessed 7/20, 2020)
6. U.S. Food & Drug Administration. Framework for FDA's Real-world evidence program.
https://www.fda.gov/media/120060/download (accessed July 2020)
7. U.S. Food & Drug Administration. (2017). Use of Real-world evidence to support
regulatory decision-making for medical devices.
https://www.fda.gov/media/99447/download (Accessed 7/20, 2020)
8. U.S. Food & Drug Administration. (2019). Submitting documents using real-world data
and real-world evidence to FDA for drugs and biologics．

https://www.fda.gov/media/124795/download (Accessed 7/20, 2020)
9. RCT DUPLICATE. https://www.rctduplicate.org/ (Accessed 7/20, 2020)
10. New methods for RWE collection and synthesis. https://www.imi-getreal.eu/ (Accessed
7/20, 2020)
11. 厚⽣労働省医薬・⽣活衛⽣局医薬品審査管理課 (2017).医薬品の条件付き早期承認制度の実施について（平成 29 年 10 ⽉ 20 ⽇付け

薬⽣発審発 第 1020 号 第 1 号）.

https://www.pmda.go.jp/files/000220723.pdf (accessed July 2020)
12. 厚⽣労働省医薬・⽣活衛⽣局. (2017). 医薬品の製造販売後の調査及び試験の実施の基準に関する省令等の⼀部を改正する省令の公布について（平成 29 年 10 ⽉ 26 ⽇付け
5薬⽣発審発 1026 第 1 号）. https://www.pmda.go.jp/files/000220767.pdf (Accessed July2020)
13. 厚⽣厚⽣労働省医薬・⽣活衛⽣局医薬品審査管理課．⽣活衛⽣局安全対策課（2017）．
製造販売後の医薬品安全性監視における医療情報データベースの利⽤に関する基本的考え⽅について（平成 29 年 6 ⽉ 9 ⽇付け薬⽣薬審発 0609 第 8 号・薬⽣安発 0609 第4 号）(Accessed 5/20, 2021)
14. 厚⽣厚⽣労働省医薬・⽣活衛⽣局医薬品審査管理課．新医療⽤医薬品の再審査申請に際し添付すべき資料について（厚⽣労働省医薬・⽣活衛⽣局医薬品審査管理課⻑ 薬⽣薬
審発 1128 第２号 平成 29 年 11 ⽉ 28 ⽇ （令和２年３⽉ 25 ⽇改正））(Accessed
5/20, 2021)
15. 厚⽣労働省医薬・⽣活衛⽣局医薬品審査管理課. (2018).医薬品の製造販売後データベー
ス調査における信頼性担保に関する留意点について（平成 30 年 2 ⽉ 21 ⽇付け薬⽣薬
審発 0221 第 1 号）. https://www.pmda.go.jp/files/000223003.pdf (Accessed 7/20,
2020)
16. 厚⽣労働省医薬・⽣活衛⽣局医療機器審査管理課. (2018).医療機器の製造販売後データ
ベース調査における信頼性担保に関する留意点について（平成 30 年 12 ⽉ 19 ⽇付け薬⽣機審発 1219 第 4 号）. https://www.pmda.go.jp/files/000229088.pdf (Accessed 7/20,
2020)
17. 独⽴⾏政法⼈ 医薬品医療機器総合機構. (2019). 「製造販売後データベース調査で⽤いるアウトカム定義のバリデーション実施に関する基本的考え⽅」に関するご意⾒の募集に つ い て . https://www.pmda.go.jp/safety/pub-comments/0019.html (Accessed 7/20,
2020)
18. 厚⽣労働省医薬・⽣活衛⽣局医薬品審査管理課 厚⽣労働省医薬・⽣活衛⽣局医薬安全対策課. (2020).製造販売後データベース調査で⽤いるアウトカム定義のバリデーション
実施に関する基本的考え⽅の策定について（令和２年７⽉ 31 ⽇付け薬機レギ⻑発第0731001 号 薬機審⻑発第 0731001 号）.
https://www.mhlw.go.jp/hourei/doc/tsuchi/T200803I0020.pdf (Accessed 7/20, 2020)
19. 厚⽣労働省医薬・⽣活衛⽣局医薬品審査管理課

厚⽣労働省医薬・⽣活衛⽣局医療機器審査管理課．(2021).「承認申請等におけるレジストリの活⽤に関する基本的考え⽅」について（令和３年 23 ⽇付

薬⽣薬審発 0323 第１号・薬⽣機審発 0323 第１号）.

https://www.mhlw.go.jp/hourei/doc/tsuchi/T210324I0010.pdf. (Accessed 3/29, 2021)
20. 厚⽣労働省医薬・⽣活衛⽣局医薬品審査管理課

厚⽣労働省医薬・⽣活衛⽣局医療機器審査管理課．(2021). 「レジストリデータを承認申請等に利⽤する場合の 信頼性担保のための留意点」について（令和３年 23 ⽇付

薬⽣薬審発 0323 第２号・薬⽣機審発 0323

第２号）.
21. 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 医 薬 品 . 再 ⽣ 医 療 等 製 品 レ ジ ス ト リ 活 ⽤ 相 談
6https://www.pmda.go.jp/review-services/f2f-pre/consultations/0101.html(Accessed

7/20, 2020)
22. U.S. Food & Drug Administration & Duke-Margolis Center for Health Policy. (2019).
Public workshop developing real-world data and evidence to support regulatory decisionmaking.

https://healthpolicy.duke.edu/events/developing-real-world-data-and-evidence-support-regulatory-decision-making. (Accessed 7/20, 2020)
23. Ali Z, Zibert JR, Thomsen. SF. (2020). Virtual clinical trials: Perspectives in dermatology.
Dermatology, 236(4): 375-382.
24. U.S. Food & Drug Administration (2017).
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2017/022264Orig1s015.pdf(Accessed 12/5, 2020)
25. Franklin JM, Glynn RJ, Martin D, et al. (2019). Evaluating the use of nonrandomized
real-world data analyses for regulatory decision making. Clin Pharmacol Ther, 105(4):867-877.
26. Simon R, Blumenthal GM, Rothenberg ML, et al. (2015). The role of nonrandomized
trials in the evaluation of oncology drugs. Clin Pharmacol Ther, 97(5): 502-507.
27. 厚⽣労働省医薬局審査管理課. (2001). ICH-E10 ”臨床試験における対照群の選択とそれに 関 連 す る 諸 問 題 ” https://www.pmda.go.jp/files/000156634.pdf(Accessed 7/20,

2020)
28. ICH-E8（R1）“GENERAL CONSIDERATIONS FOR CLINICAL STUDIES (Step4).
https://database.ich.org/sites/default/files/E8-R1_Guideline_Step4_2021_1006.pdf(Accessed 10/14, 2021)
29. U.S. Food & Drug Administration. (2019). Regulatory use of real world evidence:
expectations, Opportunities, and Challenges
https://isctm.org/public_access/Feb2019/Presentation/Payers-Stein.pdf(Accessed

7/20, 2020)
30. Andre EB, Reynolds R, Caubel P, et al. (2019). Trial designs using real-world data: Thechanging landscape of the regulatory approval process. Pharmacoepidemiol Drug Saf,
29(10):1201-1212.
31. 独⽴⾏政法⼈医薬品医療機器総合機構. (2013). “タクロリムス⽔和物審査報告書”
http://www.pmda.go.jp/drugs/2013/P201300087/800126000_20500AMZ00157000_A
100_2.pdf (Accessed 7/20, 2020)
32. ⽇本⼼臓⾎管外科⼿術データベース機構. http://jcvsd.umin.jp/（Accessed 7/20,
2020）
33. 独⽴⾏政法⼈医薬品医療機器総合機構 (2011).⼤動脈⽤ステントグラフト審査報告書
https://www.pmda.go.jp/medical_devices/2013/M201300001/200162000_22400BZX07

0516000_A100_2.pdf (Accessed 7/20, 2020)
34. 友滝愛、宮⽥裕章、⼤久保豪、他．(2012). 臨床試験のヒストリカルコントロール群として既存のデータベースを利⽤するためのプロセスとデータ収集効率化の検討 -⽇本
成⼈⼼臓⾎管外科⼿術データベースの利⽤-. ⽇本⼼臓⾎管外科学会雑誌 41(1), 1-7.
35. 独⽴⾏政法⼈医薬品医療機器総合機構 (2015). 単回使⽤体外設置式補助⼈⼯⼼臓ポンプ審査報告書.
https://www.pmda.go.jp/medical_devices/2015/M20150727001/200638_22700BZX00
179000_A100_1.pdf (Accessed 7/20, 2020)
36. 厚⽣科学審議会. (2018). 平成 30 年度第２回医薬品医療機器制度部会資料.
https://www.mhlw.go.jp/file/05-Shingikai-10601000-DaijinkanboukouseikagakukaKouseikagakuka/02_2.pdf (Accessed 7/20, 2020)
37. 厚⽣労働科学特別研究事業．国⽴⾼度専⾨医療研究センター（ナショナルセンター）等において構築する疾患登録システム（患者レジストリ）を基盤とした新たな治験・臨床研究の推進⽅策に関する研究（研究代業者

武⽥伸⼀）平成 27 年度

総括・分担研究

報告書．
38. AMED 医薬品等規制調和・評価研究事業．患者レジストリーデータを⽤い、臨床開発の効率化を⽬指すレギュラトリーサイエンス研究（研究開発代表者：林邦彦）平成 31 年度

総括・分担研究報告書．

39. 臨床研究・治験推進研究事業．疾患登録システムの有効活⽤によるクリニカルイノベー
ションネットワーク構想の推進⽅策に関する研究 （研究開発代表者：武⽥伸⼀）
https://www.amed.go.jp/content/000037331.pdf (Accessed 7/20, 2020)
40. クリニカル・イノベーション・ネットワーク推進⽀援事業．CIN 構想の加速・推進を⽬指したレジストリ情報統合拠点の構築（研究開発代表者：國⼟典宏）
https://cinc.ncgm.go.jp/ (Accessed 7/20, 2020)
41. 柴⽥⼤朗. (2019). 患者レジストリデータを医薬品等の承認申請資料等として活⽤する
場合におけるデータの信頼性担保に関する提⾔. 薬理と治療, 47(Suppl 1), 13-22.
42. ⽇本製薬⼯業協会 (2019).医薬品評価委員会臨床評価部会 2018 年度タスクフォース 2.
既存の国内リアルワールドデータを医薬品開発にどこまで活⽤できるか．
http://www.jpma.or.jp/medicine/shinyaku/tiken/allotment/pdf/rwd2.pdf(Accessed

7/20, 2020)
43. ⽇本製薬⼯業協会. (2016). 医薬品評価委員会データサイエンス部会 2015 年度タスクフォース 3. 「データの質」に関する考察．
http://www.jpma.or.jp/medicine/shinyaku/tiken/allotment/pdf/rwd_quality.pdf(Accessed 7/20, 2020)
44. ⽇本製薬⼯業協会. (2019). “医薬品評価委員会臨床評価部会 2019 年度タスクフォース
2. 製薬企業における RWD の活⽤促進に向けて 〜現状、課題、論点整理、将来展望〜.”8http://www.jpma.or.jp/medicine/shinyaku/tiken/allotment/pdf/bd_rwd_sg3.pdf（accessed July 2020）
45. ⽇本製薬⼯業協会. (2019). “医薬品評価委員会臨床評価部会 2019 年度タスクフォース
2. 外部対照群を⽤いた承認申請への第⼀歩 -疾患レジストリからの Tips と課題- .”http://www.jpma.or.jp/medicine/shinyaku/tiken/allotment/pdf/bd_rwd_sg1.pdf
46. 東郷⾹苗、川松真也、⽊⼝亮、他. (2019). 「医薬品開発におけるリアルワールドデータ
活⽤への期待 -製薬企業の視点より-」 薬剤疫学 24(1), 19-30.
47. ⽇本製薬⼯業協会医薬産業政策研究所. (2018)．”医療健康分野のビッグデータ活⽤研究
会報書 Vol. 3．”
http://www.jpma.or.jp/medicine/shinyaku/tiken/allotment/pdf/rwd_quality.pdf(Accessed 7/20, 2020)

9

2.

⽬的と適⽤範囲
医薬品や医療機器等の開発において RWD を有効に利活⽤する試みは、規制当局の意思決定をサポートする上で重要な役割を果たすことが期待されている。RWD の活⽤に際しては、規制、データの信頼性、倫理的な観点に加えて、科学的観点から⽣物統計学的な検討が必須であると考える。本⽂書では、医薬品や医療機器等の開発において RWD/RWE を利活⽤する際の⽣物統計学的な観点からの留意事項について概観し、先⾏する AMED 林班での成果の連続性を加味しながら、得られる臨床エビデンスを⾼めるために RWD/RWE が利⽤可能な試験デザイン、留意すべきバイアスやその対処⽅法等について整理する。さらに複数
データベース間の連携の実現可能性や困難な点について述べることを⽬的とする。
医薬品・医療機器の臨床試験においてレジストリデータをはじめとした RWD を活⽤する疾患領域は特定のものに限定されないが、本報告書では希少疾患や⼩児疾患、⽣命に重⼤な影響がある疾患（致死的な疾患）、根本的な治療法が⾒つかっていない医療ニーズの⾼い疾患で、いわゆる「RCT の実施が困難な疾患領域」において RWD を活⽤する場⾯を主な検討対象とする。もちろんのことながら、上記以外の疾患領域での活⽤の可能性を否定するものでは無く、かつ、本報告書でも簡単に⾔及するが、本報告書では RCT 実施が困難な疾患領域を中⼼に統計学的な留意事項について検討した成果を要約する。
また、RWD／RWE を薬事申請において利活⽤する具体的な場⾯としては、 (１)新規承認
申請、(２)適応拡⼤、適応する集団の拡⼤、(３)条件付き早期承認された医薬品等に対する製造販売承認後の有効性、安全性の評価、(４)製造販売後の有効性、安全性の評価での活⽤の 4 つに整理されると考える（図 2 参照）1。AMED 林班の報告書では RWD を活⽤する場
⾯を特段特定していなかったが、本報告書では薬事⽬的での活⽤を主なスコープとして概説する。以下に各タイミングで活⽤されうる状況を概説する。
（1）新規承認申請
承認で取得したい医薬品・医療機器等のデータは実施される試験で得て、対照データを外部対照で⼊⼿することが想定される。あるいは RCT の対照データの⼀部を外部対照で得ることも考えられるだろう。臨床試験の対象が稀な疾患や稀な遺伝⼦異常等で規定されるサブ集団の症例が少ない等、
通常の RCT の実施が困難な疾患領域での活⽤が考えられる。特に、健康状態の悪化の程度が⼤きく、かつ、その程度が客観的に測定可能である疾患に対して⼤きな治療効果が期待される新規薬剤や医療機器を評価する場⾯で有⽤だろう 2。
（2）適応拡⼤や適応する集団の拡⼤での活⽤代替エンドポイントで承認され、その後、真のエンドポイントで承認申請し、効能追加を⽬指す場⾯で RWD は活⽤されうるだろう。真のエンドポイントを評価することを⽬的に適応集団を対象として承認薬剤を⽤いた単群試験を組み、現実的には（1）新規承認申請と同様に、RWD を外部対照として利活⽤可能である。あるいは、すでに承認済みの薬剤に対して、他の疾患あるいは⼩児への効能・効果を追加するような適応集団の拡⼤での活⽤も想定される。この場合においても適応外の集団を対象とした臨床試験を実施し、RWD を外部対
10

照として得る試験デザインが想定しうる。また、本⽂書のスコープ外であるが、いずれの活⽤においても観察研究として RWD を活⽤することも想定されうるが、適応拡⼤の場⾯においては、適応外使⽤された症例は特異的な集団である可能性（外挿が難しい可能性）に注意を要するだろう。
（3）条件付き早期承認された医薬品等について製造販売承認後に有効性、安全性の評価
条件付早期承認制度 3 は、重篤で有効な治療⽅法が乏しい疾患の医薬品で患者数が少ない等の理由で検証的臨床試験の実施が困難なものや、試験実施に⻑期間を要するものについて、承認申請時に検証的臨床試験以外の臨床試験等で、例えば単群試験で閾値と⽐較するなど
によって⼀定程度の有効性及び安全性を確認した上で、販売後に有効性・安全性の再確認等のために必要な調査等を実施すること等を承認条件により付与し、重篤な疾患に対して医療上の有効性が⾼い医薬品を早期に実⽤化する制度である。この承認条件として必要な有効性・安全性の再確認をするにあたっても、承認薬剤を⽤いた単群試験を組み、RWD を外部対照として利活⽤は可能かもしれない。
（4）製造販売後の有効性、安全性の評価での活⽤
薬事申請前において実施される臨床試験で登録される患者は、実際に治療が使⽤される患者集団のうち選択基準と除外基準で規定される限定した集団が⽬標集団となり、治療効果の評価に影響を及ぼすような併⽤治療や救済治療などの使⽤は制限される。従って、臨床試
験のプラットフォームとして RWD を活⽤して pragmatic clinical trial を実施して有効性や安全性を評価することは可能であろう。また、医療情報データベース取扱事業者が提供する
医療情報データベースを⽤いた製造販売後データベース研究により有効性や安全性に関する調査を⾏うことも可能である。あるいは、製造販売後に⽇常診療の場で使⽤される患者に対する安全性評価を⽬的として、より広い対象患者をカバーする情報源としてレセプトデ

図 2．薬事申請における RWE の利活⽤場⾯ 1（筆者翻訳、⼀部改変）
11

ータ等の RWD を⽤い、シグナル検出、強化あるいは検証することが考えられる。ただし、⽤いる RWD の種類あるいはその研究デザインに応じて、⼀般化できる範囲については留意が必要である。
上記の薬事⽬的での RWD の利活⽤場⾯において、臨床試験の対照群の⼀部あるいは全てに RWD を⽤いる試験デザインに主な焦点を当て、留意が必要な統計的事項について 4章、5 章にて概説する。また、RWD の薬事⽬的での活⽤を考える際には、既存の臨床試験で構築されている臨床データパッケージの要素を RWD で置き換えるという活⽤⽅針だけ
でなく、限られた臨床試験データを様々な⾓度から RWD で補うという観点での活⽤⽅針も採りうるのではないかと考えられる。補完情報としての RWD の活⽤については 6 節に概説する。
また、本報告書の中では詳述しないが、上記の（1）（2）（3）の場⾯を中⼼として RWD
は臨床試験の計画や結果の解釈のために活⽤する場⾯も想定されうる。例えば、臨床試験⽴案時にサンプルサイズ設定等における活⽤、ネットワークメタアナリシスを⾏い評価対
象の医薬品・医療機器の有⽤性を既存データベースと絡めて評価する場⾯での活⽤、代替
エンドポイントの妥当性（surrogacy）を評価する場⾯での活⽤が挙げられる。さらに、経時データの中間事象の内訳や⽋測頻度/メカニズムの予測に役⽴てられる場⾯はあるように考える。これらは、単に RCT の代替としての RWD の活⽤に留まらず、臨床試験のデー
タが限られている状況においてそのエビデンスを補う形での活⽤と⾒なすことも出来る。
なお、RWD を活⽤する臨床研究としては、Exploratory Treatment Effectiveness Studiesと Hypothesis Evaluating Treatment Effectiveness Studies に⼤別することができる 4,5 が、
本報告書は後者の研究タイプをスコープとする。後者は特定の集団において治療効果が存在するのか、その効果量について仮説検証型に評価する研究と定義されるのに対し、前者
は探索的な治療効果の検討を通して興味のある薬剤等について知識を得ることを⽬的とし、RWD を活⽤する研究としてこのような探索研究も重要である。⼀⽅で、この探索研
究では、特に希少疾患領域においてデータから探索的に選択された仮説に対して同じデー
タを⽤いて統計的推論を⾏うような場⾯が起きうることが想定され、多重性の観点等の統計的な留意事項を有する。このような場⾯で⽤いられる統計⼿法の⼀つとして Selective
Inference6,7 という⽐較的新しいフレームワークがあるが、その⼿法に限らず上記のような場⾯での統計的な課題点を整理すること、統計的な⽅法論の開発・評価を進めていくことが今後更に必要になると考えられる。
最後に、統計的な事項に加えて、本報告書ではレジストリデータを中⼼としてそれを他データベースと連携する際の課題について論点を整理したい。適切な試験デザイン、統計⼿法を⽤いたとしても、レジストリデータベースで保有しているデータ単体では、医薬品の有効性・安全性に関する仮説を検証するのに⼗分ではないかもしれない。そのような状況では、
電⼦カルテや⼈⼝動態統計個票、住⺠情報等の他のデータベースと連携することによって、必要⼗分なデータを獲得することは可能になる。しかしながら、連携に際しては双⽅のデー
12タベースにおける情報の粒度や形式等、複数の課題があることが知られている。本報告書では、海外および NC で実施に取り組まれているレジストリデータと他データベース連携の実例の紹介に加えて、連携において課題となる点を整理したい。
参考⽂献
1. Franklin JM, Glynn RJ, Martin D, et al. (2019). Evaluating the use of nonrandomized
real-world data analyses for regulatory decision making. Clin Pharmacol Ther, 105(4):867-877.
2. Simon R, Blumenthal GM, Rothenberg ML, et al. (2015). The role of nonrandomized
trials in the evaluation of oncology drugs. Clinical pharmacology and therapeutics, 97(5),502‒507.
3. 厚⽣労働省医薬・⽣活衛⽣局医薬品新管理課. (2017). “医薬品の条件付き早期承認制度の 実 施 に つ い て （ 薬 ⽣ 薬 審 発 1020 号 第 1 号

平 成 29 年 10 ⽉ 20 ⽇ ） ”

https://www.pmda.go.jp/files/000220723.pdf (Accessed 7/20, 2020)
4. Berger ML, Sox H, Willke RJ , et al . (2017). Good practices for real-world data studies oftreatment and/or comparative effectiveness: Recommendations from the joint ISPORISPE Special Task Force on real-world evidence in health care decision making.
Pharmacoepidemiol Drug Saf, 26(9): 1033-1039.
5. International Society for Pharmacoeconomics and Outcome Research. (2019). Improving
transparency in non-interventional research for hypothesis testing̶WHY, WHAT, and
HOW:

Considerations

from

The

Real-World

Evidence

Transparency

Initiative.

https://www.ispor.org/docs/default-source/strategic-initiatives/improvingtransparency-in-non-interventional-research-for-hypothesis-testing_final.pdf. (Accessed
7/20, 2020)
6. Yoav B, Ruth H, Daniel Y. (2009). Selective inference in complex research. Phil Trans R
Soc A, 367: 4255-4271.
7. Barber RF, Candes EJ. (2019). A knockoff filter for high-dimensional selective inference.
Ann Statist. 47(5): 2504-2537.

13

3.

RWD を活⽤する際の透明性の確保
透明性（transparency）は試験の質を評価する上で重要である。通常の臨床試験においては実施計画書や解析計画書を作成し、試験開始前に公開登録サイト等に登録、それらの⽂書の作成⽇や改定⽇を適切に記録するといった⽅法で透明性の確保が⾏われる。特に、薬事申請の場⾯においては、研究計画、解析⼿法等を事前に規定し記録に残すことは必須であり、透明性を確保する上で事前規定は重要となる。⼀⽅で、RWD を⽤いた臨床研究は⼀般的な臨床試験と⽐較して前向きな事前規定の設定が潜在的に難しい。そのため、“data dredging（データの良いところどり）”等への懸念があり、試験の透明性および結果の信頼性の確保
は 容 易 と は い え な い 。 こ の よ う な ”data dredging” に 対 し International Society for
Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR) と International Society for
Pharmacoepidemiology (ISPE)の共同でタスクフォースが⽴ち上がり、RWD を⽤いて臨床研究を実施する際の good practice に対し検討された報告がされている 1-3。この報告書の中で複数提⾔されていることの中の 1 つに、実施計画書と統計解析計画書の公開登録サイトへの事前登録がある。また、選択したデータベース、feasibility 調査の内容（データや担当者）を事前登録することも望まれるかもしれない。当然のことながら、透明性が⼗分に確保されていても適切にデザインおよび実施されていない試験は質が低くなり、透明性がある
こと⾃体が質の⾼い研究を担保するものではない。しかしながら、透明性が担保されることで研究がどのように実施されたのか、得られた結果が事前に計画された仮説や⽅法を反映しているか等をより深く理解することが出来、第三者が研究の質や妥当性を適切に評価することが可能となる。また、類似した研究仮説に対して異なる結論が得られていた場合、それに対する要因の検討が可能となる。透明性が低いと研究の質を客観的に判断すること⾃体が困難である。
⼀⽅で、RWD は研究を⼀次⽬的として収集されたデータではないことが多く⼆次利⽤が前提となるため RWD を活⽤して研究を実施する場合、予め検討した解析計画を変更する
場⾯は通常の臨床試験より起こりやすいだろう。例えば、症例数が少ない希少疾患を対象としている場合、計画していた背景因⼦で調整した解析が適切ではなく、当初の解析計画を変更する必要が出てくるかもしれない。その場合は、透明性のある研究プロセスの⼀環として、その変更の根拠と時期を⽂書化することが必要となる。RWD を使⽤し解析を実施する研究の開始時においては、研究対象集団や解析⼿法を含む研究デザインを明確化し、研究期間中に発⽣した変更を⽂書化しておくことで、柔軟な対応を取りつつ“data dredging”に対する懸念に対し⼀定の対処が可能であると考える 2。しかしながら、RWD の活⽤可能性の検討等のため、データベースに含まるデータ（対象疾患の例数、背景因⼦等）の確認が必要であり、全ての計画を事前に規定することは困難と考えられ、研究開始時点の考え⽅含めて今後更なる議論が必要と考える。従って、透明性を保つためには研究開始時に事前に計画した内容に加えて、実際に実施した解析⼿法についても報告することが重要であると報告されてい14

る 3,4。実際に解析計画に含めることが求められる内容は報告すべき内容と重複するため、その項⽬等については 5.4 節を参照されたい。
また、RCT は試験終了時にデータ固定がなされるのに対して、RWD は⼀般的に症例登録や追跡に関し終了時期はなくデータは継続して収集され、逐次更新される。検査項⽬等の疑義があって、解析で⽤いた期間のデータが将来的に更新されることがあり得るかもしれないが、解析に⽤いるデータのカットオフ⽇を明確にし、必要に応じて当該データセットを保存するなど、トレーサビリティを確保することが重要となる。
臨床試験の登録サイトへの公開は、事前規定という点に加えて他の研究者が⾃らの研究
仮説と類似した仮説で実施されている臨床研究の有無を探索し、資⾦や時間の無駄を抑える利点があると考える。⼀⽅で、RWD を⽤いた臨床研究を登録する場合には、すでに存在する RWD を活⽤するので上記利点は限定的かもしれないが、データソースが異なるデー
タベースで実施した結果を提⽰することで⼀般化可能性を検討することに寄与できるかもしれない。また、同⼀症例が複数の臨床研究に登録されていることを可視化することが可能になると考える。例えば、希少疾患、希少フラクションを対象とした臨床試験を組む場合、あるレジストリに登録されている同⼀症例が対照群の症例となって繰り返し複数の臨床試
験で活⽤されることがあるかもしれない。特に、メタアナリスを⽤いてエビデンスを構築する際に問題となると考えられ、同じ症例を繰り返し使うことの問題点については今後論点整理が必要になるだろう。同⼀症例が繰り返し推論に⽤いられること⾃体を避けることは困難であり、かつ、適切であるとは考えにくいが、結果の報告⽅法・提⽰⽅法にもこのような論点を盛り込むことや RWD を⽤いた臨床研究を登録することによって、実態の可視化が可能になると考える。
参考⽂献
1.

Berger ML, Sox H, Willke RJ, et al . (2017). Good practices for real-world data studies oftreatment and/or comparative effectiveness: Recommendations from the joint ISPORISPE special task force on real-world evidence in health care decision making.
Pharmacoepidemiol Drug Saf, 26(9): 1033-1039.

2.

International Society for Pharmacoeconomics and Outcome Research. (2019).
Improving transparency in non-interventional research for hypothesis testing̶WHY,
WHAT, and HOW: Considerations from the real-world evidence transparency initiative.
https://www.ispor.org/docs/default-source/strategic-initiatives/improvingtransparency-in-non-interventional-research-for-hypothesis-testing_final.pdf.
(Accessed 7/20, 2020)

3.

Wang SV, Schneeweiss S, Berger ML, et al; joint ISPE-ISPOR Special Task Force on
Real World Evidence in Health Care Decision Making. (2017). Reporting to improve
reproducibility and facilitate validity assessment for healthcare database studies V1.0.
15

Pharmacoepidemiol Drug Saf, 26(9): 1018-1032. Erratum in: Pharmacoepidemiol DrugSaf, 26(12), 1570.
4.

Duke-Margolis center. (2019). Understanding the need for non-interventional studies
using secondary data to generate Real-World evidence for regulatory decision making,and demonstrating their credibility.
https://healthpolicy.duke.edu/sites/default/files/2020-08/NonInterventional%20Study%20Credibility.pdf. (Accessed 7/20, 2020)

16

4.

外部対照に RWD を⽤いた単群臨床試験

4.1. 想定する状況
対照治療と試験治療を⽐較する臨床試験においては、推定したい治療効果を適切に特定したうえで、ランダム化と盲検化を伴う内部対照を設定することが望ましい。既知および未知の予後予測因⼦の偏りや選択バイアスの影響を最⼩限にし、試験治療以外の治療が同じように⾏われることで⽐較可能性が担保されるためである。⼀⽅で、内部対照を設定しない
試験ではこれらの要因によるバイアスを制御することは困難である。しかし、内部対照をおくことが困難であり、かつバイアスの存在を考慮しても治療⽐較を⾏うメリットがデメリットを上回ると判断される場合には、外部対照をおく単群試験が検討されうる。本節では、
特に次のような状況を想定する。
・過去に⼗分な質と量の臨床試験が⾏われていない・重篤な疾患である・希少疾患である
・試験治療に⼤きな治療効果が期待される・試験治療の他に有望な治療の選択肢がない
これらのような要因を伴う状況においては、過去の臨床試験のデータを外部対照に⽤いるデザインや次節にて述べる hybrid control を⽤いる RCT および 6.3 節に述べる registrybased randomized controlled trial の実施が困難である、あるいは倫理的観点などから適切ではないことが想定される。このような場合には、外部対照として RWD を⽤いる臨床試験デザインが有⼒な候補となるだろう。
臨床試験を実施する際に⼀般的に想定しうるバイアスとして、交絡バイアス、選択バイア
ス、情報バイアスが挙げられる。RWD を⽤いる臨床試験においても可能な限りこれらのバ
イアスを⼩さくし、結果の考察においても除去しきれないバイアスの存在を考慮する必要がある。RWD を外部対照とした単群試験データを⽤いて、可能な限りバイアスを縮⼩して医薬品や医療機器の効果を推定するためには、デザインおよび解析において留意すべきポ
⾮ RCT
イントが複数ある。Duke Margolis Center 1 の報告書や Franklin2,3 の論⽂等において、の RWD を⽤いて薬事申請のエビデンスを構築する際の留意事項がまとめられている。また、観察研究データを⽤いて有効性や安全性について因果効果を推論する際には、興味のある仮説を評価出来る RCT（target trial）を統計学的に模倣する観点から、デザイン、解析上の留意点を事前に整理し、バイアスとなりうる落とし⽳の回避に役⽴てることが可能であることも指摘されている 4-6。次節以降では、これらを参考に RWD を外部対照として⽤いた単群試験において留意すべきポイントについて整理する。
4.2. デザインおよび解析を実施する上での留意点(1) 関⼼のある科学的疑問と Estimand の特定
17

RCT の実施に際して、関⼼のある科学的疑問に基づきその試験で推定したい治療効果を予め適切に設定することは重要であり、RWD を外部対照とした単群試験においても同様である。ICH E9(R1)⽂書にて様々な治療効果を議論するための基盤として
Estimand という概念が提案されており 7、治療状況、対象集団、評価項⽬、中間事象、
集団レベルの変数の要約の要素が含まれる。このうち中間事象は、追加治療あるいは代替治療の使⽤や治療中⽌等の、治療開始後に発現し、それにより変数が観測されない⼜は変数の解釈に影響を与える事象を指す。Estimand を明確にすることにより、中間事
象以降に収集されるべきデータ、つまりデータが収集されなかった場合に対処すべき
⽋測データが検討可能となる。特に、RWD では対照治療の内容がプロトコルに規定される訳ではなく、通常の RCT と⽐較して、治療の切り替えや治療中⽌等の中間事象が起こりやすいことが考えられる。そのため事前に適切な Estimand を吟味し、データの取り扱いも含めて解析計画を検討することが求められる。
(2) バイアス


適切な対照群および対象患者の選定と選択バイアス

RWD を活⽤する場合には対照群としてプラセボ治療を設定するのは困難であるため、無治療を対照治療として設定することが考えられる。しかしながら、実臨床において無治療であることは、治療により治癒する可能性が⾮常に低いほどに重症度が⾼い、他に健康上の問題があるために治療を受けられない等の結果の可能性がある。その場合には、ベースライン
時に測定されている交絡因⼦でバイアスを⼗分に調整することは難しいかもしれない 1。研究仮説にも依存するが、実薬や標準治療を対照群として設定する⽅がバイアスは⼩さくな
ることが多い 2。
また当然のことではあるが、単群試験と同じ適格基準で対象者を選択するためのデータ
が RWD に含まれている必要がある。例えば、単群試験において「過去 2 年間でステロイド投与なし」という基準があるならば、RWD においても同様の基準を評価するためのデータが必要である。さらに、集団を規定する疾患や重症度の定義、それらの診断⽅法が異なる場
合には、2 つの集団を適切に⽐較するのは難しい。このように集団を規定するために必要な
適切なデータ収集に加えて、対照群および対象者の選定においては以下の 2 点の注意が特に必要と考える。
1 点⽬は対照治療として標準治療薬を設定した場合には、その標準治療薬の既使⽤者を対照群に含めることでバイアスが⽣じるかもしれない点である。標準治療薬の使⽤歴が⻑い症例が対照群に含まれた場合には、選択される前にイベントを発⽣している可能性があり、また、標準治療薬の投薬後すぐに表れる副作⽤に耐えられた症例かもしれない。また RCTにおける対照群および試験群の治療開始時とは異なる起点において評価項⽬（治療前値）や共変量が観察されたりすることによるバイアスが⽣じる可能性がある。このようなバイア
スは疫学の領域において prevalent user bias と呼ばれ、新規使⽤者に限定する new user
18

design、あるいはその薬剤の未使⽤期間を適格基準に設けることが提案されている 2,8,9。
2 点⽬は対象者の選択で immortal time バイアスが⼊るかもしれない点である。仮に、単群試験では登録後すぐに試験治療が開始されるのに対し、レジストリでは登録されたのち対照治療が開始されるまで⼀定期間を経る場合、実際に対照治療が開始された症例のみを
外部対照集団に含めれば、その症例は治療開始までにイベントが起こらず“⽣き延びた”症例であるためバイアスが⽣じうる 10,11。ランダム化された症例が対象集団となり、また、ランダム化時点が時間の起点になる RCT では immortal time バイアスは発⽣しないとみなせる
が、RWD を活⽤する場合には、治療の定義および時間の起点の設定次第で immortal time
バイアスが発⽣しうるため注意が必要である。Immortal time バイアスに解析で対応するための⽅法として、landmark 解析や治療を時間依存性変数として扱う、Inverse Probability
Censoring Weighted（IPCW）法で調整する等の解析⼿法が提案されている 5,6,12。
上記 2 つのバイアスは、治療およびアウトカム（あるいはそれらの原因となる因⼦）の両⽅から影響を受ける要因である合流変数（collider）を条件づけることで⽣じてしまう選択
バイアス（selection bias）の⼀種である 12-18。ただし immortal time バイアスは、情報時間の誤分類という点で情報バイアスに分類することも可能である 11。また、患者を選択する際には、選択バイアスを避けるためにベースラインより後の変数に基づき対象者を選択しないよう注意することが必要である。例えば、エンドポイントが 6 か⽉時の検査値であった
場合には、6 か⽉まで追跡できた症例に限定して対象者を選択することも⼀般に選択バイア
スを引き起こすため適切でない。


収集される測定項⽬と情報バイアス

RWD には、患者の疾患、対照治療含む曝露状態、アウトカムについて何等かの形での情報バイアスが含まれると考えられる。誤差をもって測定される変数が離散変数である場合、測定誤差を誤分類（classification error, misclassification）と呼ぶが、治療効果の推定に及ぼすバイアスの⼤きさと⽅向はその誤差の分布によって異なる。例えば、治療の有無が誤差をもって測定されている場合、その誤差分布がアウトカムと独⽴でかつ治療変数が 2 値である等の⼀定の条件を満たせば、平均的には治療効果を過⼩評価する⽅向のバイアスが発⽣する 19.20。⼀⽅で、アウトカムあるいはアウトカムのリスク因⼦と関連のある系統的な誤分類が発⽣した場合には、そのバイアスの向きは過⼤評価・過⼩評価どちらも起こりうることが知られている。また、RWD を活⽤する場合には交絡因⼦を⽤いた調整が必要になると考えられるが、交絡因⼦がアウトカムに与える効果の⽅向が試験群と対照群で異なる時には、誤差のある交絡因⼦を調整すると逆にバイアスを増⼤してしまうとの報告もあり注意が必要である 21。なお、外部対照として活⽤する RWD の種類によって、誤分類のリスクが⾼い
変数は異なるであろう。例えば、疾患レジストリを外部対照としている場合は、対照群の適格基準の要である患者の疾患に関する誤分類のリスクは他の RWD と⽐較して低いと考えられる。
また、治療効果をバイアスなく精度よく推定するためには、アウトカムもまた正確に精度
19

よく測定されていることが重要である。例えば、エンドポイントがイベント発⽣有無の 2 値
変数であればそれを正確に網羅的に特定することが重要となる。仮に RWD に記録されている情報から直接イベントを判定できない場合には、他のデータ等を⽤いてアウトカムを定義することになり、その妥当性の検討が重要となる。アウトカム定義のバリデーションの実施⽅法について、2020 年 7 ⽉ 31 ⽇に発出された「製造販売後データベース調査で⽤いるアウトカム定義のバリデーション実施に関する基本的考え⽅」を参考にされたい 22。
加えて、これらの議論はデータの信頼性とあわせて検討すべきであると考えられる。本報告書の範疇から外れるため詳細に⾔及しないが、ICH-E6 の改訂に伴い導⼊された品質マネ
ジメントシステムの概念に関連し、RWD を薬事⽬的で活⽤する場合の”Regulatory grade”
をいかに設定・担保すべきかの議論が必要である。その際に、品質管理を意思決定における過誤の制御という観点で捉え定量的に議論することや、データそのものではなくデータの処理⽅法を品質評価の対象とすることにより品質⽬標の設定と評価をシンプルかつ明確にするなど、RWD の性質に⾒合った品質管理のアイディアが必要である。この“Regulatory
grade”を含め薬事⽬的での利活⽤に必要な信頼性を担保した患者レジストリデータの構築・運営・管理については、本事業のもう⼀つの分担課題である「患者レジストリデータを医薬品等の承認申請資料等として活⽤する場合におけるデータの信頼性担保に資する運営・管理について」にて議論されている。
さらに、RWD を単群試験の外部対照として⽤いる場合の留意事項として、臨床試験における評価項⽬の測定スケジュールと⽇常診療におけるそれは⼀般的に⼤きく異なる点が挙げられる。実臨床では患者の状態や経過などに合わせて決定される来院スケジュールに合
わせてデータが観察される。たとえば RWD における症例の追跡不能や⽋測データの有無が治療効果や副作⽤に依存する場合、観測されたデータのみを⽤いた⽐較は適切な結果をもたらさないため、このような違いを前提として評価する必要がある。また、対照群が治療された時期は試験群の治療された時期と異なる場合がある。そのような観察時期や評価者および実臨床と臨床試験・臨床研究など⽬的に起因する観測⽅法の相違があれば、それらに依存する結果はバイアスを伴うことが予想される。また集団の選択とも関連し、疾患や重症度の定義、診断⽅法などの時期による相違も規定される集団や結果に偏りをもたらす。


交絡バイアスRWD を外部対照とした単群試験はランダム化されないため、試験群と対照群の間に⽐較可能性はなく、研究デザインおよび解析において交絡因⼦を調整する必要がある。そのためには、アウトカムのリスク因⼦であり、治療とも関連する交絡因⼦が単群試験およびRWD の両⽅で適切に収集されている必要がある。また、交絡因⼦として調整すべき変数であるかの判断には Directed Acyclic Graph が有⽤である 23-25。しかしながら、ランダム化を伴わないため未知・未測定の交絡因⼦を制御できない点には留意すべきである。調整⽅法については 4.3 節を参照されたい。

20

(3) 外部対照として⽤いたデータソース
外部対照を構成するデータソースの候補としては種々考えられるが、どのデータソース
を⽤いるか、また複数のデータソースを併⽤すべきかの選択は、臨床試験における研究⽬的
や臨床開発全体の⽬的に合っているか、さらにその⽬的に基づき、臨床試験と同じ評価変数が同程度の質で観察されているかに⼤きく依存する。またデータソースの特徴から想定されるバイアスを事前に特定できるか否かも重要な判断要素となる。上記で述べてきた通り、
外部対照を構成するためには患者を適切に選択し、交絡因⼦を調整するために必要なデー
タが収集されている必要があるが、最終的に得られるデータが研究⽬的の達成に耐えうるかは慎重に検討しなければならない。⼀⾒すると対象集団が適切に選ばれているようでも、登録患者の施設間差や、結果として得られる外部対照集団のサンプルサイズが結論付けに不⼗分になりかねないことには注意が必要である。⼀つのデータソースで結論を導くのが難しいと想定される場合には、複数のデータベースを連携するのも⼀案であろう。NC におけるデータベースの連携の経験や留意点等については 7 章に記載する。
かつて外部対照データを利⽤し薬事申請された試験のうち、規制当局が外部対照との⽐較結果を認めなかった事例が複数存在することからも、試験計画段階におけるこれら留意点の検討が結果の解釈や結論に⼤きく影響しうることがわかる。以下に関係する事例を列挙する。
事例 1（Immortal time バイアスに関連するもの）:
XPOVIO® (⼀般名 selinexor)は再発または難治性の多発性⾻髄腫に対する治療薬であるが、薬事申請時に提出された EHR データから得た全⽣存期間に関する外部対照データに対し、FDA は次の点を指摘し不⼗分であると結論づけた 26: ① 事前規定された解析であることが担保できない、② 適格基準が⼤きく異なることにより選択バイアス、誤分類および交絡を⽣じた、③ 全⽣存時間の起点の定義に問題があり immortal time バイアスが存在する、④ 重要な背景因⼦に⽋測があることや傾向スコアを⽤いた解析に必要とされる仮定が満たされていないことで、⽐較可能性を⽋き集団の差異が解析により解決されていない。
①は 3 節で述べた内容、②③④は(2)のバイアスに関連する内容であり、これらの問題を伴う外部対照との⽐較結果は適切に解釈できないことが事例からも⽰唆される。
事例 2（その他バイアス、データソースに関連するもの）:
線維芽細胞増殖因⼦受容体遺伝⼦異常を有する局所進⾏性または転移性尿路上⽪癌の治療薬として承認された BALVERSA®(⼀般名 erdafitinib)の申請時には、単群試験に対し EHR
データと遺伝⼦パネルデータが外部対照データとして提出されたが、FDA は次のような点を挙げ外部対照として不⼗分であると判断している 27: ①重要な交絡因⼦に⽋測がみられる、②治療群間で適格基準が異なる、③治療群間で参加施設の特徴が異なることから患者集団の特徴も異なると考えられる、④有効性を結論づけるには(RWD における遺伝⼦変異を21

有する)症例数が⼗分でない。
①②は事例 1 と共通し、RWD の利⽤においてとくに起こりやすいと考えられるため計画時に必ず検討すべき点ともいえる。⼀⽅で③④は(3)で述べたデータソースの選定にも関連し、事前には表に現れない問題であることが考えられ、計画時の慎重な検討が必要であろう。
参考⽂献
1. Duke Margolis Center for Health Policy. (2019). Understanding the need for noninterventional studies using secondary data to generate real-world evidence for regulatory
decision making, and demonstrating their credibility.
https://healthpolicy.duke.edu/sites/default/files/2020-08/Non-Interventional

Study

Credibility.pdf (Accessed 02/09, 2021)
2. Franklin, J.M., Schneeweiss, S. (2017). When and how can real world data analyses
substitute for randomized controlled trials? Clinical Pharmacology & Therapeutics 102,924-933.
3. Franklin JM, Glynn RJ, Martin D, et al. (2019). Evaluating the use of nonrandomized
real-world data analyses for regulatory decision making. Clin Pharmacol Ther.
105(4):867-877.
4. Hernán MA, Robins JM. (2016). Using big data to emulate a target trial when arandomized trial is not available. Am J Epidemiol. 15;183(8):758-64.
5. Maringe C, Benitez Majano S, Exarchakou A, et al. (2020). Reflections on modern
methods: trial emulation in the presence of immortal-time bias. Assessing the benefit ofmajor surgery for elderly lung cancer patients using observational data. Int J Epidemiol.
49(5):1719-1729.
6. Hernán MA, Alonso A, Logan R, Grodstein F, et al. (2008). Observational Studies
Analyzed like Randomized Experiments: An Application to Postmenopausal Hormone
Therapy and Coronary Heart Disease. Epidemiology. 19, 766‒779.
7. ICH-E9（R1）“ADDENDUM ON ESTIMANDS AND SENSITIVITY ANALYSIS IN
CLINICAL TRIALS TO THE GUIDELINE ON STATISTICAL PRINCIPLES FOR
CLINICAL

TRIALS(Step4).

https://database.ich.org/sites/default/files/E9-

R1_Step4_Guideline_2019_1203.pdf (Accessed 02/09, 2021)
8. Ray WA. (2003). Evaluating medication effects outside of clinical trials: new-user designs.
Am J Epidemiol, 158(9):915-20.
9. Yoshida K, Solomon DH, Kim SC. (2015). Active-comparator design and new-user designin observational studies. Nat Rev Rheumatol, 11(7):437-41.
10. Suissa S. (2007). Immortal time bias in observational studies of drug effects.
Pharmacoepidemiol Drug Saf, 16(3):241-9.
22

11. Suissa S. (2008). Immortal time bias in pharmaco-epidemiology. Am J Epidemiol,167(4):492-9.
12. Hernán MA, Sauer BC, Hernández-Díaz S, et al. (2016). Specifying a target trial prevents
immortal time bias and other self-inflicted injuries in observational analyses. J Clin
Epidemiol, 79:70-75.
13. Hernán MA, Hernández-Díaz S, Robins JM. (2014). A structural approach to selection
bias. Epidemiology. 15(5):615-25.
14. Cole SR, Platt RW, Schisterman EF, et al. (2010). Illustrating bias due to conditioning ona collider. Int J Epidemiol, 39(2):417-20.
15. Hernán MA, Alonso A, Logan R, et al. (2008). Observational studies analyzed likerandomized experiments: an application to postmenopausal hormone therapy andcoronary heart disease. Epidemiology,19(6),766-779.
16. Danaei G, Tavakkoli M, Hernán MA. (2012). Bias in observational studies of prevalent
users: lessons for comparative effectiveness research from a meta-analysis of statins. Am
J Epidemiol, 175(4), 250‒262.
17. Greenland S. (2003) Quantifying biases in causal models: classical confounding vscollider-stratification bias. Epidemiology, 14,300-306.
18. Mansournia MA, Nazemipour M, Etminan M. (2021). Causal diagrams for immortal timebias. Int J Epidemiol, Invited Editorial, in press.
19. Dosemeci M, Wacholder S, Lubin JH. (1990). Does nondifferential misclassification of
exposure always bias a true effect toward the null value? Am J Epidemiol, 132(4):746-8.
20. Jurek AM, Greenland S, Maldonado G, et al. (2005). Proper interpretation of nondifferential misclassification effects: expectations vs observations. Int J Epidemiol,34(3):680-7.
21. Ogburn EL, VanderWeele TJ. (2012). On the nondifferential misclassification of a binary
confounder. Epidemiology, 23(3):433-9.
22. 製造販売後データベース調査で⽤いるアウトカム定義のバリデーション実施に関する基本的考え⽅（令和 2 年 7 ⽉ 31 ⽇付け薬機レギ⻑発第 0731001 号 薬機審⻑発第
0731001 号 第 1 号

厚⽣労働省医薬・⽣活衛⽣局医薬品審査管理課 厚⽣労働省医薬・⽣活衛⽣局医薬安全対策課通知）
https://www.pref.fukuoka.lg.jp/uploaded/attachment/118817.pdf(Accessed

7/20,

2020)
23. Greenland S, Pearl J, Robins JM. (1999). Causal diagrams for epidemiologic research.
Epidemiology, 10(1):37-48.
24. Hernán MA, Hernández-Díaz S, Werler MM, et al. (2002). Causal knowledge as aprerequisite for confounding evaluation: an application to birth defects epidemiology. Am
23

J Epidemiol, 155(2):176-84.
25. Schisterman EF, Cole SR, Platt RW. (2009). Overadjustment bias and unnecessary
adjustment in epidemiologic studies. Epidemiology. 20(4):488-95.
26. Food and Drug Administration. NDA/BLA Multi-disciplinary Review and Evaluation(NDA 212306) XPOVIO (selinexor).
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2019/212306Orig1s000Multidisc
iplineR.pdf (Accessed 10/2, 2021)
27. Food and Drug Administration. NDA/BLA Multi-disciplinary Review and Evaluation(NDA [NME] 212018) BALVERSA (erdafitinib).
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2019/212018Orig1s000Multidisc
iplineR.pdf (Accessed 10/2, 2021)

4.3. 統計的⼿法に関する留意事項
4.3.1.

RWD を利活⽤して有効性および安全性を評価する統計⼿法の論点整理「4.2 デザインおよび解析を実施する上での留意点」にて「バイアス」について多くの分量が割かれていることからも窺えるように、RWD が外部対照とする臨床試験により医薬品
等の効果を推定する場合には、さまざまな原因によってバイアスが⽣じうることに細⼼の注意を払う必要がある。バイアスをもたらす要因はたくさん存在するが、4.2 の(2)では、選択バイアス、情報バイアス、交絡バイアスが主に挙げられている。次項の「4.3.2 代表的なバイアスとその対処法」では実際に RWD を活⽤して臨床試験を⾏う場合にしばしば発⽣
するこうした問題の中で統計⼿法によって対処が⼀定程度可能であると考えられるものとして、選択バイアス（selection bias）、交絡バイアス（confounding）を取り上げて説明する。
Immortal time bias は 4.2 の(2)では選択バイアスの中に登場したように解析⼿法によっては選択バイアスとしても解釈可能であるが、情報時間の誤分類という枠組みにおいては情報バイアスに分類可能 1,2 といったように、解析⽬的（求めたい効果・Estimand）や解析⽅法によってさまざまな構造をとりバイアスにつながるものであるため、別に項⽬を⽴てた。
なお測定バイアスは次項の 4.3.2 で取り上げないが、4.3.4 で紹介する感度解析を利⽤することで、例えば説明変数やアウトカムの誤分類（classification error, misclassification）の影
響を確認することができる。
選択バイアスは、代表的には 2 つの変数の共通の結果となっている変数（合流点、collider）
またはその変数によって直接または間接的に影響を受ける変数で条件付けることにより、
それら 2 変数（あるいはその影響を受ける他の変数）どうしの間に、条件付けない場合とは異なる関連（association）が観察される形で現れる 3。なお、合流点で条件付けた場合以外
でも「選択バイアス」が発⽣することが指摘されているが 4、条件付けにより効果の推定される集団が変化することによって前節の Estimand が変化したと考える⽅が本報告書内では24

整合的だろう。合流点で条件付けることによる選択バイアスは、具体的には、追跡不能（lossto follow-up）、⽋測（追跡不能も⽋測と考えることができるが、ここではそれ以外の理由も含む）、対象者の調査参加への⾃⼰選択や治療者の治療割付の選択などのような場合に発⽣する。こうしたバイアスは、RCT でも観察研究でも起こり得る。特に、⽇常診療の治療が反映されている RWD では、対照治療の投薬と異なる併⽤薬を投薬されたり、あるいは対象
治療が早々に中⽌されることが想定される。他にも、外部対照に RWD を活⽤する状況でも同様の理由で選択バイアスが⽣じる。このような状況では、解析⽬的（求めたい効果・
Estimand）によっては、それらデータを打ち切りデータとして扱うことが考えられるが、対象者の臨床状態に応じて治療が開始されたり中⽌されたりする場合には情報のある打ち切り（informative censoring）として選択バイアスが⼊り得るため、適切な調整が必要になると考える。
次に交絡バイアスについて考える。RCT でなければ、交絡因⼦の影響により治療の有効性や安全性の指標の推定結果に偏りが⽣じる可能性を排除できない。つまり、治療群間で⽐較可能性がないため、交絡因⼦の調整を何らかの⽅法で⾏うことが要求される。⼀般的には、交絡因⼦を⽤いてマッチングや層別解析など、伝統的な⽅法で⼀定の対処は可能と思われるが、⼈数あるいはイベント数に⽐して考慮すべき交絡因⼦が多くなった場合には、それらの⽅法で対処するには限界がある。回帰モデルは限られたデータで多くの交絡因⼦を考慮できる⼿法ではあるものの、モデルの仮定からの乖離に対する感度の⼤きさや、イベント数の少ない層を含むデータにおける sparse data bias、調整後の⽐較可能性の検討など、当然ながら万能な⼿法ではない。また、回帰係数を単に「交絡因⼦調整済みの効果指標」として提⽰することにも注意が必要である。例えばロジスティック回帰モデルの回帰係数は、「交絡因⼦で条件付けた対数オッズ⽐」を推定したものと解釈できるが、この対数オッズ⽐に交絡因⼦の間で共通性を仮定できたとしても「集団全体での周辺オッズ⽐」として解釈することは厳密にはできない。Estimand（推定される効果指標）を明確にすることで、回帰係数だ
けでなく標準化（g-computation）や⼆重ロバスト法を⽤いた回帰モデルの結果が求められる場⾯もあるかもしれない。近年では、回帰モデルとは異なる仮定にもとづいたり、データ
によってはより統計的性質が安定したりする⼿法が様々提案され、薬事承認を⽬指した治験において適⽤された事例もある。後で詳細を説明するような統計解析⼿法を⽤いること
で、交絡因⼦の影響を調整することが可能であるが、交絡の影響を完全に排除できるとは限らない点（残渣交絡）には注意を必要とする。
最後に immortal time bias を取り上げる。Immortal time とは、観察期間または追跡期間中の曝露の定義に起因するアウトカムが発⽣しない期間のことで、それによって引き起こされるバイアスが immortal time bias である 5。例えば、外科的介⼊の有無で死亡をアウトカムに⽐較する場合を考える。⼀般的に診断から⼿術までに⼀定の期間が⽣じるが、⼿術群は⼿術を受ける時点まで⽣存したことが保障される⼀⽅で⾮⼿術群ではこの期間内で死亡が発⽣する可能性がある。この⼿術群における診断から⼿術までの期間が immortal time で25

ある。この場合に 2 群で単純に死亡率を⽐較すると、immortal time が⼿術群のみに存在することで、⼿術群に有利な⽅向にバイアスが⽣じる。レジストリデータなどの RWD を⽤いて介⼊効果を推定する場合、不⽤意な追跡期間の設定を⾏うと同様の問題が発⽣することがあり、その対処が必要となる。例えば、単独試験では疾患発⽣からの短期間の症例が登録され試験薬がすぐに投与されるのに対して、レジストリデータにおいては疾患発⽣からの期間が⻑い症例に対してのみ対照治療を投与されている状況を考える。疾患発⽣を観察期間の起点とした場合、このようなデータで試験薬投与例と対照治療投与例とを単純に⽐較すると、（1）投与されるまでの期間が immortal time として含まれることにより両群のイベ
ント発⽣率はともに過⼩評価され、（2）⽐較群間で immortal time の分布が異なることにより対照治療により有利なバイアスを⽣じる可能性が考えられる。
4.2 で挙げられた項⽬の内ここで取り上げなかったものでも統計解析の段階で⼀定の対処が可能なものはあるが、有効な対処⽅法がまだ開発されてなかったり、原理的に統計的な⽅法論で対処できなかったりするものも多い。研究デザイン上の⼯夫で対処できる場合は、そちらに頼ることになるが、本報告書で主なスコープとする外部対照に RWD を⽤いた単群臨床試験では既存の RWD を利⽤することがほとんどであったり、取得データや取得⽅
法を途中から変更することが難しかったりするために、完璧な対処は実際には望めない。この様な場合は、研究デザインや統計解析により対処が難しい問題が存在することを具体的に認識した上で、試験として成り⽴つかを検討することが重要である。
4.3.2.

代表的なバイアスとその対処法

ここでは前節で代表的なバイアスとして取り上げた選択バイアス、交絡バイアス、および
immortal time bias についてそれらに対処するための統計⼿法を順に説明する。

図 3：追跡不能により選択バイアスが⽣じる因果グラフの例
打ち切りのない症例に限った解析は、censoring で条件付けることに相当する。図(b)のように、その変数で条件付けることを枠線で四⾓く囲むことで表すと、X と Z の共通結果である censoring で条件付けたこ

26

とにより X と Z を結ぶパスが開く。これにより X から Y へのバックドアパスが⽣じ、X と Y の間に本来無いはずの関連が観察される。これが選択バイアスの⼀例である。具体例としては、X が治療介⼊、Y が死亡、Z が疾患の進⾏に伴う痛み、U が疾患の進⾏度が考えられる。「X→censoring」が治療の副反応による脱落を、「Z→censoring」が疾患の進⾏によって⽣じる痛みによる脱落、「U→Y」が疾患の進⾏によって死亡リスクが⾼くなることにそれぞれ対応する。

臨床試験において頻回に発⽣する追跡不能（loss to follow-up）を例に選択バイアスについて説明したい。図 1(a)に打ち切り（censoring）による追跡不能が⽣じる因果グラフの例を⽰した。ここで打ち切りの⽣じ⽅が治療群間で異なり、かつ打ち切りの原因がアウトカムに関連している変数である場合、打ち切り変数は collider の条件を満たすので、図 1(b)のよ
うに打ち切りを条件づけることによって選択バイアスが⽣じる。このような「情報を持つ打ち切り」によるバイアスに対処する⽅法の⼀つは、打ち切りに影響する変数で条件付けた観察確率（打ち切られない確率）をデータごとに推定し、その確率の逆数で打ち切られていない症例を重み付けする Inverse Probability of Censoring Weighted method（IPCW 法）がある 6。例えば図 1 においては、X と Z で条件付けた観察確率による IPCW 推定法によって、打ち切りがなかった場合に観察されるであろう治療効果をバイアスなく推定することができる。⼀般には、追跡期間を通して打ち切りが⽣じうること、また観察確率で条件付けるべき変数が多数にわたることから、各時点においてそれまでの症例プロファイルを利⽤して観察確率を時点ごとにモデル化する必要がある。時点ごとに推定された観察確率は時点を通じて乗じられ、その逆数を重みとすることにより IPCW 推定量が構成される。IPCW 法は、「打ち切りを無くす」ことを⼀種の介⼊とみなすことで、治療開始後の交絡（時間依存性交絡）の調整法と考えることもできる。
⽋測による選択バイアスに対応する⽅法としては、観察確率の逆数で重みづける⽅法や多重補完法（multiple imputation)7, 8 による対処が挙げられる。前者は、対象者の特性を表す共変量など⽋測に影響すると思われる要因を⽤いて観察確率を推定し、その逆数を重みとして⽤いる⽅法で上記の IPCW 法と同じ考え⽅である。後者は、⽋測値を他の変数を⽤いてモデル化し、そのモデルから得られた推定値で⽋測値を補完した⽋測のない複数のデータセットを作成し、別々に分析した結果を併合する⽅法である。これらの⽅法によりバイ
アスのない結果を得るためには⽋測メカニズムが観察されたデータには依存するが、⽋測
データとは独⽴であるという仮定（Missing at Random：MAR）が必要になる。⼀⽅で、⽋測の有無が⽋測のあるその変数の値に影響を受けている場合（Missing Not At Random：
MNAR）には、これら⽅法ではバイアスを除くことができないことに注意する必要がある。
次に交絡の対処について説明する。交絡とは⽐較群間に⽐較可能性がない状態のことで、
2 つの変数の共通の原因となる変数（狭義の交絡因⼦、confounder）の存在により、その 2
つの変数の因果効果の推定にバイアスが⽣じる現象として説明されることが多い。交絡因⼦によるマッチングや層別解析の利⽤など、伝統的な⽅法で⼀定の対処は可能と思われる。
27

しかし、外部対照に RWD を⽤いた単群臨床試験を⾏い有効性および安全性を評価する場
合には、症例数やイベント数に⽐して多くの交絡因⼦を調整する必要があり、マッチングや層別解析は現実的ではない。交絡因⼦を説明変数に加えた回帰モデルの利⽤も考えられる
が、イベント数の少ない層を含む sparse data や、⽐較可能性の検討が必要となる状況では、他の⼿法の使⽤を考慮する必要が⽣じる。
このような状況において、傾向スコア(propensity score)を利⽤する⽅法がよく使われ応⽤例も多い。特に、症例数やイベント数が限定的となる希少疾患等の領域においては有⽤な⽅法と考えられ、薬事承認を⽬指した臨床試験を⾏い有効性および安全性を評価する場合の応⽤例も存在する。数は少ないが、既に疾患レジストリ等の外部データを臨床試験で活⽤した事例が存在する。レジストリデータを外部対照として⽤いる場合の交絡調整法については林班のガイダンス 9 にて詳しく論じられているので、そちらも参照されたい。
傾向スコアを利⽤する⽅法はいわゆる⼆段階推定で⾏われ、交絡変数で層別した中での試験治療を受ける条件付き確率である傾向スコアを症例ごとに算出し、推定された傾向
スコアを⽤いて交絡変数をバランスした上で治療効果の推定値を求める 10。この⼿続きによる実際の解析でよく直⾯する問題の１つに、傾向スコアの算出に⽤いる変数に⽋測が⽣じていた場合の対応がある。残念ながら万能の対処⽅法はなく、⽋測の発⽣メカニズムなどに応じて対応を考えることになるが、complete-case analysis、missingness pattern approach(pattern-mixture model based approach)、missing indicator method、多重代⼊法（multiple
imputation）などが提案されている。傾向スコアを⽤いた効果推定には、傾向スコアによるマッチング、層別解析、傾向スコアを共変量に⽤いた回帰モデルの利⽤、傾向スコアによる逆確率重み付け（IPW）推定量が主に使われる。いずれの⼿法も傾向スコアの推定にはロジスティックモデルなどの回帰モデルを⽤いることが⼀般的であり、その推定量がバイアスを持たないためには傾向スコアモデルが正しく特定されている必要がある。このような状況において、傾向スコアによるマッチング 11, 12、層別解析 13, 14、傾向スコアを共変量に⽤いた回帰モデルの利⽤ 15、傾向スコアによる逆確率重み付け（IPW）推定量 16,17 のいずれの⼿法でも、傾向スコアを算出するモデルか、同じ交絡変数を条件付けた結果変数の回帰モデルのいずれか⼀⽅が正しく指定されていれば⼀致推定量となる⼆重ロバスト推定量（doubly
robust estimator）18, 19 に拡張できる。
ところで、これらの⼿法はどれを使っても同じ因果効果が推定されるわけではないことには注意が必要である。例えば、傾向スコアによるマッチングではマッチングの過程でペアが構成できなかった症例(off-support の症例)は解析の対象から外れるために、推定された
因果効果はマッチング前の集団ではなく、マッチング後の集団における因果効果になる。これは必ずしも望ましくない性質ではなく、傾向スコアが重なっている、つまりどちらの介⼊を受けるかの臨床的な選択が起こり得る集団での因果効果に興味がある場合は、むしろ好ましい性質となる。このようにどの⽅法が適切かは、興味のある因果効果が何であるかの定義によって決まる。そのためにも興味のある因果効果の明確な設定が重要と⾔える。この議28

論は Kurth らの論⽂が参考となる 20。
傾向スコア法の分析は⼆段階で実施できることから、傾向スコアの推定とアウトカム⽐較をそれぞれ別の解析者が⾏うことで、最終的な推定結果を⾒ながら解析を更新することによる確証バイアスを減じる⽅策を講じられる点は 1 つの強みだろう。そのためには、傾向スコアのモデルを変え何回も事後的に繰り返し解析を⾏った結果が報告される可能性を排除するため、アウトカムデータを収集する前に⼀連の解析計画を規定することが重要である 21-24。この様な対応が現実的に困難な場合も当然想定されるが、そうした場合は、アウ
トカムの解析開始までに傾向スコアを固定し、算出⽅法を報告するといった対処が考えられる。
また、傾向スコア法は交絡調整を⾏うためにはその交絡因⼦の測定が必要という点は常に留意する必要がある。未知・未測定の交絡因⼦がないという状況は現実的にはほとんど起こり得ない。未知・未測定の交絡因⼦がある場合に、偏りなく因果効果が推定できていないと機械的に結論づけるのではなく、4.3.4 で述べる感度解析などにより未知・未測定の交絡因⼦の存在が結論に影響を与える程度を評価して、議論することがより実際的かつ⽣産的だと考えられる。
その上で、（RCT 以外の）未知・未測定の交絡因⼦があっても有効な⽅法についても⾔及しておく。そのような⽅法には、操作変数法（instrumental variable)や回帰分断デザイン（regression discontinuity design）などがある。操作変数法の詳細な解説は林班のガイダン
ス 9 に記載がある。交絡変数の測定がなくとも治療効果の推定ができるため、試験のコストや実施可能性の⾯で⾮常に魅⼒的な⼿法と⾔える。ただし、これらは交絡因⼦が全て測定されていることを必要としない代わりに、それぞれ別の条件の成⽴を要求する。また、それぞれは何時でも使えるわけでなく、適⽤できる状況に限りがある。操作変数法は適切な「操作変数」を⾒つける点に困難があり、操作変数の適切性⾃体にデータから直接検証できない仮定を含むため適切性の評価が難しい点もデメリットである。また、操作変数と治療との関連が弱く未測定交絡がそこまで⼤きくない状況では、相当⼤きなサンプルサイズでない限り、未測定交絡を調整しない最⼩⼆乗推定量に⽐べて（バイアスを含むものの分散が⼩さくな
るため）操作変数推定量の平均⼆乗誤差が⼩さくならないことも指摘されている 23。以上を考慮すると、本報告書で主たるスコープとしている希少疾患など症例数の観点から RCT の実施が現実的でない状況での利⽤はさらに困難かもしれない。回帰分断デザインも介⼊の有無を恣意的に決めるカットオフが存在しないと適⽤ができない。
最後に immortal time bias について説明する。観察期間または追跡期間中の曝露の定義に起因するアウトカムが発⽣しない期間によって引き起こされるバイアスが immortal timebias である。
図 2 にその例を⽰した。対処法としては、exclusion method, conditional landmark
analysis, extended Cox model with time-varying covariates (Mantele-Byar method), inverse
probability weighting (IPW) method などが提案されてきた 25,26 。結論から述べると、
exclusion method は使うべきではない。それ以外の⽅法はそれぞれ異なる仮定と短所・⻑所
29

を併せ持つ。以下で各⼿法の簡単な解説とそれぞれを⽐較した論⽂の紹介をする。
Exclusion method は、immortal time を単純に解析対象期間から除いて解析する⽅法で最も簡便であるが、landmark 法や extended Cox model を使った場合と⽐較して効果を最も過⼤に評価していたことが指摘されている 27, 28。Conditional landmark analysis では、landmark
時点として追跡（観察）期間中の任意の 1 時点を定め、対象者が landmark 時点まで⽣存していたことを条件付けて分析する。具体的には、対象集団から landmark 時点まで⽣存していた対象のみを解析対象として、landmark 時点での治療状態に基づいて治療群を分類する。
Landmark 時点以後に状態が変化しても治療群の分類は変更しない。その上で、landmark 時
点を起点としたアウトカム・イベントの発⽣や発⽣までの時間を⽐較する。実施が⽐較的簡便な⼀⽅で、Landmark 時点以前に発⽣したアウトカムの情報を利⽤していない点とLandmark 時点の設定が恣意的になる点が難点である。後者の Landmark 時点の設定の恣意性については感度解析でその影響の評価が可能と考えられる。Extended Cox model with
time-varying covariates による解析では、曝露または介⼊の状態を時間依存共変量として扱うことで、このバイアスに対処する。観察期間中に曝露（介⼊）の状態が変化した対象者はその状態に基づいて複数のレコードに分割され、曝露（介⼊）がなかった期間のレコードは
⾮曝露（⾮介⼊）群として、あった期間のレコードは曝露（介⼊）群として解析に使⽤される。Extended Cox model の解析⽅法の詳細は Therneau らによる成書などにある 29。IPW
method は、打ち切りに対する IPCW 法や傾向スコアにもとづく IPW 推定量と同様に、データベース中の対象者の⼈⼝統計学的特徴や臨床情報などの情報から観察期間中に曝露または介⼊介⼊を受ける確率を予測するモデルを構築し、そのモデルから時点ごとに各対象者が観察期間中に曝露または介⼊を受ける確率を求める。時点ごとに介⼊を受ける確率を累積的に乗じ、その逆数で重み付けすることで、アウトカムの発⽣の違いを推定する。傾向
スコアの場合と同じく、ある時点の予測モデルに⽤いた対象者の⼈⼝統計学的特徴や臨床情報などの情報が与えられれば、その時点で対象者が曝露（介⼊）群に移⾏するかどうかは、他のアウトカムリスク因⼦に依存しないことを必要とすることに注意が必要である。また、
4.3.2 節で紹介した IPCW 法を⽤いて immortal time bias に対処することも可能である。これは target trial（4.1 参照）を模倣し、評価したい仮説のレジメンから外れた時点で打ち切りとして扱い、IPCW 法によって選択バイアスを調整する⽅法であるが、詳しくは Hernanら（2016）を参照されたい 2。

30

図 4．Immortal time bias の提⽰ Lévesque, L. E., et. al., 2010 からの引⽤ 26（筆者翻訳、
⼀部改変）
上は観察開始時点が揃っている場合に介⼊が⾏われた対象では介⼊開始時点まで必ず⽣存していることになるため、観察開始から介⼊開始までの期間が immortal time となる例で、介⼊ありとして⽐較に⽤いた
場合は介⼊群の誤分類となる。下は観察開始時点が揃っておらず、介⼊が⾏われた対象では介⼊開始が観察開始となっているために診断（＝⾮介⼊群の観察開始）から介⼊開始までの immortal time が除かれてしまっている例で、選択バイアスと捉えることができる。

参考⽂献
1.

Mansournia MA, Nazemipour M, Etminan M. (2021). Causal diagrams for immortal timebias. Int J Epidemiol, Invited Editorial, 50(5), 1405‒1409..

2.

Hernán MA, Sauer BC, Hernández-Díaz S, et al. (2016). Specifying a target trial prevents
immortal time bias and other self-inflicted injuries in observational analyses. J Clin
Epidemiol, 79, 70-75.

3.

Hernán MA, Hernández-Díaz S, Robins JM. (2004). A structural approach to selection
bias. Epidemiology, 15(5), 615-625.

4.

Hernán MA. (2017). Invited Commentary: Selection bias without colliders. Am J
Epidemiol, 185(11), 1048‒1050. https://doi.org/10.1093/aje/kwx077

5.

Suissa S. (2008). Immortal time bias in pharmacoepidemiology. Am J Epidemiol , 167(4),492-499.

6.

Robins JM, Rotnitzky A, ZhaoLP. (1995). Analysis of semiparametric regression models
for repeated outcomes in the presence of missing data. J Am Stat Assoc, 90(429), 10631

121.
7.

Little RJ & Rubin D B. (2019). Statistical analysis with missing data (Vol. 793). John
Wiley & Sons.

8.

Rubin DB. (2004). Multiple imputation for nonresponse in surveys (Vol. 81). John Wiley& Sons.

9.

AMED 医薬品等規制調和・評価研究事業．患者レジストリーデータを⽤い、臨床開発の効率化を⽬指すレギュラトリーサイエンス研究（研究開発代表者：林邦彦）平成 31年度

総括・分担研究報告書．

10. Rosenbaum PR, Rubin, DB. (1983). The central role of the propensity score in
observational studies for causal effects. Biometrika, 70(1), 41-55.
11. Abadie, A, & Imbens, GW. (2006). Large sample properties of matching estimators foraverage treatment effects. Econometrica, 74(1), 235-267.
12. Abadie, A, & Imbens, GW. (2016). Matching on the estimated propensity score.
Econometrica, 84(2), 781-807.
13. Rosenbaum, PR, & Rubin, DB. (1984). Reducing bias in observational studies using
subclassification on the propensity score. J Am Stat Assoc, 79(387), 516-524.
14. Desai, RJ, Rothman, KJ, Bateman, BT, Hernandez-Diaz, S, & Huybrechts, KF. (2017).
A propensity score based fine stratification approach for confounding adjustment when
exposure is infrequent. Epidemiology, 28(2), 249-257.
15. Vansteelandt, S, & Daniel, RM. (2014). On regression adjustment for the propensity
score. Stat Med, 33(23), 4053-4072.
16. Robins, JM, Hernan, MA, & Brumback, B. (2000). Marginal structural models and causal
inference in epidemiology. Epidemiology, 11(5), 550-560.
17. Shinozaki, T, & Suzuki, E. (2020). Understanding marginal structural models for timevarying exposures: pitfalls and tips. J Epidemiol, 30(9), 377-389.
18. Bang, H, & Robins, JM. (2005). Doubly robust estimation in missing data and causal
inference models. Biometrics, 61(4), 962-973.
19. Kang, JD, & Schafer, JL. (2007). Demystifying double robustness: A comparison ofalternative strategies for estimating a population mean from incomplete data. Stat Sci,
523-539.
20. Kurth T, Walker AM, Glynn RJ, et al. (2006). Results of multivariable logistic regression,
propensity matching, propensity adjustment, and propensity-based weighting underconditions of nonuniform effect. Am J Epidemiol, 163(3), 262-270.
21. Li H, Yue LQ. (2007). Statistical and regulatory issues in nonrandomized medical device
clinical studies. J Biopharm Stat, 18(1), 20-30.
22. Yue LQ. (2012). Regulatory considerations in the design of comparative observational
32

studies using propensity scores. J Biopharm Stat, 22(6), 1272-1279.
23. Yue LQ, Campbell G, Lu N, Xu Y, et al. (2016). Utilizing national and international
registries to enhance pre-market medical device regulatory evaluation. J Biopharm Stat,
26(6), 1136-1145.
24. Yue LQ, Lu N, Xu Y. (2014). Designing premarket observational comparative studies
using existing data as controls: challenges and opportunities. J Biopharm Stat, 24(5),994-1010.
25. Boef AG, Dekkers OM, Vandenbroucke JP, et al. (2014). Sample size importantly limits
the usefulness of instrumental variable methods, depending on instrument strength andlevel of confounding. J Clin Epidemiol, 67(11), 1258‒1264.
26. Lévesque LE, Hanley JA, Kezouh A, et al. (2010). Problem of immortal time bias incohort studies: example using statins for preventing progression of diabetes. BMJ, 340.
27. Giobbie-Hurder A, Gelber RD, Regan MM. (2013). Challenges of guarantee-time bias.
J Clin Oncol, 31(23), 2963.
28. Mi X, Hammill BG, Curtis LH, et al. (2013). Impact of immortal person-time and timescale in comparative effectiveness research for medical devices: a case for implantablecardioverter-defibrillators. J Clin Epidemiol, 66(8), S138-S144.
29. Therneau TM, Grambsch PM. (2000). Modeling Survival Data: Extending the Cox
Model: Springer.
4.3.3.

ベイズの⽅法

薬事承認を⽬指した臨床試験において外部データの利⽤する際、ベイズ統計学の枠組み
で外部データを事前情報として利⽤することが考えられる。ベイズ統計学の枠組みでは、過去の観察研究や臨床試験の結果を活⽤して、得られた治療効果の確からしさを定量化することができる。例えば、⽶国の医療機器の臨床開発および製造販売承認では、ベイズ流アプ
ローチが⽤いられている。本節では、ベイズ流アプローチを⽤いた外部データの利⽤⽅法について解説する。
ベイズ流アプローチは、治療効果に関する事前情報と臨床試験で観察されたデータを統
計学的に統合することによって治療効果を定量化する。治療効果に関する事前情報とは、過去の観察研究や臨床試験の結果や医師の臨床経験から推定される治療効果とその不確実性の程度である。レジストリデータ等の外部データソースは、個⼈レベルのデータや要約デー
タを利⽤できるため、集団レベルの要約データのみの場合と⽐べて信頼性の⾼い事前情報として活⽤できると期待されている。このように治療効果に関する事前情報を参考にするのではなく直接に治療効果の推定に⽤いることが、仮説検定等を⽤いる頻度流アプローチと本質的に異なる点である。
ベイズ流アプローチを⽤いて外部データを事前情報として利⽤することが有⽤であると33

考えられる状況がいくつか考えられる。ここでは 2 つの例を紹介する。
⼀つは、がん第 II 相単群試験において奏効率に基づいて有効性を評価する場合である。
がん第 II 相単群試験のサンプルサイズは、期待奏効率と閾値奏効率を設定して頻度流アプ
ローチに基づいて設定することが多い。頻度流アプローチに基づいてサンプルサイズを設定した場合は、原則としてサンプルサイズを集積するまで試験を継続する必要があるため、残りの数例を集積するために試験期間を⼤幅に延⻑しなければならないかもしれない。単に期間を延⻑することの問題に加え、その延⻑すべき期間の⾒積もりが希少疾病においては困難であることが少なからずあること、さらに、その数例を待つことで得られる情報が統計学的な推論に与える影響がさほど⼤きくない場合があること、などが頻度流アプローチに基づく希少疾病領域の開発の困難な点として挙げられる。このような懸念がある場合、中間モニタリングのためのベイズ流アプローチを⽤いれば、試験を効率的に実施することができるかもしれない。当該アプローチにおいては、期待奏効率の事前情報を設定する必要がある。期待奏効率に関する事前情報は⼗分でないことが多いために無情報事前分布を利⽤することが多い。また、閾値奏効率の不確実性を考慮するベイズ流アプローチも提案されている 1。閾値奏効率については、外部データの活⽤が有⽤であると期待され、より客観的な事前情報の設定が可能になると考えられる。
もう⼀つは、⼩規模 RCT において有効性を評価する場合である。例えば、希少疾患領域
においては、患者集積の限界から⼗分な検出⼒を確保した⽐較試験が困難であり、実施可能性に基づいてサンプルサイズを設定する場合がある。試験終了後は、仮説検定等の頻度流アプローチによる有効性評価を⾏うが、その結果解釈は困難になる。このような試験においては、外部データを活⽤したベイズ流アプローチを⽤いることで、頻度流アプローチとは異なる観点から治療効果を評価することができる。例えば、⼩規模 RCT と外部データをベイズ流に統合して治療効果を推定する⽅法がある。特に、対照群について過去の臨床試験等の外部データを活⽤することが考えられる。例えば、既存薬 A のプラセボ対照 RCT のプラセボ
群のデータを事前分布として、新薬 B のプラセボ対照 RCT のプラセボ群のデータに取り込
むことが可能である。ただし、外部データと新規臨床試験で観測されたデータの間に不均⼀性が認められる場合、外部データと新規臨床試験データの情報量を同等として扱うと治療効果の推定に偏りが⽣じる可能性がある。したがって、外部データの有する情報量をベイズ流に割り引くことで、偏りを緩和できる可能性がある。
レジストリデータ等の外部データを利⽤できる場合、⽂献で⽰されている要約データではなく、個々の患者データを直接利⽤できることから、計画中の臨床試験の対象患者と類似した集団を抽出して事前情報を設定できるかもしれない。ただし、外部データの品質管理は、臨床試験のそれとは異なることから、事前情報として利⽤する際にはデータの品質が規制上受け⼊れ可能であるか検討しなければならない。外部データを⽤いたベイズ流アプロー
チを利⽤する際は、事前に規制当局と協議をし、利⽤に関する正当性が認められる場合のみに限定するべきである。ベイズ流アプローチは、事後分布の推定に、シミュレーションに基34

づく⽅法を⽤いる。ただし、シミュレーションの⽅法はいくつか存在することや事後分布の収束の程度の診断が必要であることに留意する必要がある。また、これらの検討には膨⼤な時間を要することがある。さらに、過誤確率や期待サンプルサイズ等のデザイン特性を評価するために臨床試験シミュレーションを実施する必要がある。臨床試験シミュレーションについては、2019 年の FDA の adaptive design guidance を参照されたい 2。
従来、ベイズ流の⼿法の活⽤は、その事前分布の設定や、解析のタイミングの選択等が頻
度流の推論と異なり主観性の⼊る余地が⼤であるという意味で避けられがちであった。これは実際に考慮されるべき点ではあるが、⼀⽅で、希少疾病領域の開発の⼀部など、頻度流の推論の適⽤が困難な場⾯においては、逆に、推論の枠組みが可視化されるという意味で、ベイズ流の⼿法は意志決定プロセスの透明化に寄与している。頻度流の推論をするべく計画された臨床試験を、予定変更して早期に終了してその結果を申請資料とするという場⾯や、単群の臨床試験で閾値を設定し頻度流の推論を⾏う際の閾値の設定が不明瞭である場⾯を想定してみれば、希少疾病に対して現在⾏われている頻度流の推論にも不透明な側⾯があることに気がつく。単に、第⼀種の過誤、あるいは、それに相当する過誤をコントロー
ルするという視点だけでなく、開発・承認審査の過程における判断根拠をより明確にし、意思決定プロセスを可視化するという観点でもベイズ流の⼿法が貢献する余地がある。薬事承認の段階での判断プロセスが不明瞭であることが開発リスクの⼀つとなっている状況においては、このようなアプローチは有益である可能性がある。
参考⽂献
1.

Thall PF, Simon R. (1994). Practical Bayesian guidelines for phase IIB clinical trials.
Biometrics, 337-349.

2.

US Food and Drug Administration. (2019). Adaptive Design Clinical Trials for Drugs
and Biologics: Guidance for Industry.
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidancedocuments/adaptive-design-clinical-trials-drugs-and-biologics-guidance-industry(Assessed 10/14, 2021)

4.3.4.

⽤いた⼿法の妥当性の検討

交絡調整法にせよ、ベイズ流の⼿法を⽤いた場合にせよ、それによって推定された介⼊の効果の妥当性、頑強性を評価しておく必要がある。例えば、交絡調整法が機能するためには前提条件が存在するが、その中にはデータからそれが成⽴することを⽰すことができないものが存在する。また RWD を利⽤した研究のような観察研究データの解析では、未知・未測定の交絡因⼦によるバイアス、 サンプリングの際に⽣じた選択バイアス、 曝露やアウト
カムの誤分類など、調整不可能なバイアスが存在すると考えられることが普通である。したがって、推定量の頑強性を評価し結論に影響を与えるほどの推定量の変化がどの程度⽣じ
35うるのかを⽰す必要がある。このようなバイアスによる影響を評価することは、感度分析、あるいは定量的バイアス分析などと呼ばれる。なお、狭義の感度分析は ICHE9(R1)において同⼀の Estimand の下で定義されるが、本報告書ではより広い意味で、バイアスによる影響評価を⽬的とした解析の総称を感度分析と呼ぶ。
感度分析の基本的な⽅針は、⽬的とする指標にバイアスを及ぼす要因をバイアスパラメータとしてモデル化し、パラメータに値を代⼊することで指標の補正値を得ることである。
ここでバイアスパラメータとは、存在しないデータを補うために要因と指標の関係を量的に規定するものであり、例えば未知・未測定の交絡因⼦によるバイアスの影響を評価したい
場合には、未知・未測定の交絡要因の有無別のアウトカム発⽣割合をパラメータとすることが考えられる。最も単純な感度分析の⽅法は、バイアスパラメータに代表的な値を代⼊し指標の推定値への影響を評価することである。
「観察研究における感度分析の勧め ⼊⾨編」では、バイアスの種類（未知・未測定の交絡因⼦によるバイアス、 選択バイアス、 曝露・ア
ウトカムの誤分類によるバイアス）ごとのバイアスパラメータ設定の例を含め、基本的な感度分析の⼿順や考え⽅が詳細に説明されている 1。多くの場合、バイアスパラメータに対して 1 つの値を代⼊して 1 つの補正値を得るだけでは、バイアスを及ぼす要因の影響評価として⼗分ではないと考えられる。そこで、バイアスパラメータに複数の値を代⼊して複数の補正値を得ることによって、複数のシナリオに基づく感度分析を⾏うことが考えられる。このような⽅法を多次元感度分析といい、バイアスパラメータの変化の範囲に応じて推定値の変化を検討することができる。しかしながら、これらのように単⼀の値をパラメータに代⼊する⽅法では、バイアスについての不確実性を考慮することができず、また複数のバイアスが複合的に影響する場合の評価が容易ではない。そこで、バイアスパラメータに確率分布を導⼊して、モンテカルロシミュレーションにより感度解析を⾏う⽅法が近年では発展してきている。このような⽅法を確率的感度分析という。確率的感度分析においてバイアスパ
ラメータの分布を組み込んだモデルは、ベイズ統計学の枠組みで解釈することが可能であり、複数のバイアスに対応した複数のバイアスパラメータを導⼊する⼿法へも容易に拡張できる。このような⼿法を複合バイアスモデリングという。バイアスの種類に応じた多次元
感度分析⼿法の実例や、確率的感度分析の具体的な⼿順と実施例は「観察研究における感度分析の勧め 実践編」に詳しい 2。また、少し確率的感度分析の理論まで踏み込みたい場合は「観察研究におけるバイアスの感度解析」を参照されたい 3。
参考⽂献1.

⽇本製薬⼯業, 観察研究における感度分析の勧め ⼊⾨編,
http://www.jpma.or.jp/medicine/shinyaku/tiken/allotment/pdf/sensitivity_analysis.pdf(Accessed 7/27, 2020)

36

2.

⽇本製薬⼯業, 観察研究における感度分析の勧め 実践編,
http://www.jpma.or.jp/medicine/shinyaku/tiken/allotment/pdf/sensitivity_analysis_pr
actice.zip (accessed 7/27, 2020)3.

⽵内⽂乃, 野間 久史. (2014). 観察研究におけるバイアスの感度解析. 統計数理,
62(1): 77- 92.

4.4. 報告に関する留意事項
4.4.1.

統⼀フォーマットの必要性

RWD を外部対照として臨床試験データと組み合わせて利活⽤する際には、その研究形態を正確に報告する必要がある。臨床研究では完全（completeness）
・明快（clarity）
・透明性（transparency）の観点で⼀定の質が担保された形で結果を報告する必要があり、例えばConsolidated Standards of Reporting Trials （以下、CONSORT）1,2 や STROBE3,4 といった国際的な指針が広く活⽤されている。しかしながら、RWD を利活⽤した場合に留意すべき
解析⼿法や、試験デザイン上での論点について述べられている⽂献 5,6 はいくつか存在する
ものの、RWD を単群試験の外部対照として利活⽤する研究を報告する際の指針として直接参考となるような総論的にまとめられた⽂献がない状況にある。承認申請を⽬的とする場
合には ICH E37 や、申請時提出資料として必要となる CTD に関するガイドライン（厚⽣労働省医薬・⽣活衛⽣局医薬品審査管理課⻑通知 (2017). "別紙 5（CTD−臨床に関する⽂書の作成要領に関するガイドライン）8”）があるが、これらは治験の結果を報告する際に参照すべき⽂書であり、いずれも RWD を単群試験の外部対照として利活⽤する研究を報告する際の指針として直接参考とならない。
本章は、薬事申請を⽬的とする単群試験で RWD を外部対照として利活⽤した研究結果を報告する場⾯に焦点を当て、研究成果を報告する上での注意点について、臨床試験・観察研究の報告時に標準的に利⽤される CONSORT と STROBE、承認申請資料を作成する際に参照される「厚⽣労働省医薬・⽣活衛⽣局医薬品審査管理課⻑通知 (2017). “別紙 5（CTD−臨床に関する⽂書の作成要領に関するガイドライン）”」8 をたたき台として論点を整理する。なお、STROBE について整理した内容は Appendix に掲載した。
4.4.2.

CONSORT チェックリストにならった報告時の留意点

単群試験の外部対照として RWD を利活⽤することを想定し、追加記載が必要と考えられる項⽬をまとめた。これらは CONSORT チェックリストのセクション・トピック毎に整理した。

1) ⽅法（Method）(1) 「試験デザイン（Trial Design）」のセクション
CONSORT チェックリストでは、試験デザインの記述、患者適格基準や介⼊内容の事後的な変更に関する記述についてリストされている。
37

RWD を外部対照として利活⽤した結果を報告する場⾯では RWD を外部対照として利活⽤するに⾄った経緯ならびに選定したデータベースの詳細（データ収集⽅法や時期、収集を⾏った施設、個⼈情報の取り扱いや品質保証の管理体制、データ⼆次利⽤に伴う患者同意の有無等）に関する記述が盛り込まれるべきである。単群試験との⽐較考量の観点から、薬剤コードや有害事象の Term 等、使⽤する統⼀コードについて、解析で使⽤する可能性がある場合は記載しておくことが望ましい。また、データ解析の再現性の観点から、RWD の抽
出⽇や抽出後のデータ統合時のフォーマットやデータ変換の有無とその⽅法を記載する必要があるだろう。また、外部対照や、⾃然歴追跡群として試験治療群と同試験内で収集された内部対照、過去対照や同時対照、外部対照と内部対照の hybrid control 等、対照の種別について明記しておく必要がある。
(2) 「参加者（Participant）」のセクション
CONSORT チェックリストでは、設定した患者適格基準、データの収集・管理元といった内容がリストされている。
RWD を外部対照として利活⽤した結果を報告する場⾯では、単群試験とは異なる独⾃の基準で患者選択を⾏わざるを得ない状況が想定されるため、外部対照の患者選択基準の詳述が求められる。このとき、単群試験と外部対照の⽐較を⾏う上での潜在的なバイアスも交えた記載が望ましい。研究の透明性の観点を踏まえれば、データ抽出に関与した担当者の役
割（単群試験への関与の有無やアウトカムデータへのアクセス権限等）について記載する必要があるだろう。
(3) 「介⼊（Intervention）」のセクション
CONSORT チェックリストでは、計画された介⼊の内容についてリストされている。
RWD を外部対照として利活⽤した結果を報告する場⾯においても、外部対照で実施された治療法の詳細を報告すべきである。可能な限り、仮に RCT が実施可能であった場合に内部対照群として実施されるであろう治療介⼊（画像診断や臨床検査等の各種検査も含む）を明⽰し、実際に外部対照で実施された治療法との差異に関して、特にその差異が解析結果の解釈に与えうる影響の観点から詳細に論じるべきであろう。
(4) 「統計学的⼿法（Statistical method）」のセクションCONSORT チェックリストでは、群間⽐較も含めた統計解析⼿法、およびサブグループ
解析や交絡調整のための解析等、追加的な解析⼿法の内容も含めてリストされている。
RWD を外部対照として利活⽤した結果を報告する場⾯では、外部対照を統合して解析を⾏う上で注⽬したエンドポイントと、各々のエンドポイントに対する統計学的仮説や推定したい治療効果を Estimand の観点で詳細に定義すべきである。その上で、適⽤した統計解析⼿法の詳細が記載されるべきである。特に注意すべき点として、以下が挙げられる。
(a) 外部対照のサンプルサイズ設定に関しては、単群試験の主解析との検定の多重性を考慮した上での過誤確率（第 1 種の過誤率・検出⼒）の検討が不可⽋である。
(b) 事前規定した解析項⽬を明⽰すべきである。ただし、⽋測データのハンドリングや
38

交絡調整法の妥当性検証に⽤いる⼿法等は事後的に⼿法が決定される可能性があることから、事後的に実施した解析項⽬についても、通常の臨床試験と同様に詳述することが望ましい。
(c) 交絡調整を⽬的とした解析を⾏った場合は、アウトカムデータにアクセスせずに解析⽅針を決めていること、交絡調整に⽤いた変数ならびに交絡調整法や統計学的な仮定の妥当性検証法について規定すべきである。
(d) 種々の⽅法を⽤いたとしても、RCT と⽐較すれば⼀定のバイアスは懸念される。
利活⽤した外部ソースの特徴を加味し、潜在的なバイアスとその影響の⼤きさを定量的に評価するための感度解析の⽅法について詳述することも重要である。
RCT と外部ソースでは、収集されるデータの時期、場所、解析対象といった環境が異なることが想定される。そのため、⼀例として以下のような潜在的なバイアスを⽣む可能性のある要因が考えられ、これら違いによる影響を定量的に評価することが望ましい。
①

収集される対照群の治療内容の違い
RCT において想定される対照群の治療内容と厳密に同じ治療が施⾏されている集団を RWD から抽出し、同様の⽅法で解析する⽅法が考えられる。

②

定義も含めた収集されるアウトカムデータの違い
RWD より得られたアウトカムデータを、RCT において⽤いることが想定される定義にて再計算もしくは再分類したデータを⽤いて同様の⽅法で解析する⽅法が考えられる。

2) 結果（Results）(1) 「参加者の流れ（Participant flow）」のセクション
CONSORT チェックリストでは、実際に試験に登録された対象から解析対象集団が選別されるまでのプロセスに関する記載が求められる。これは RWD を外部対照として利活⽤した結果を報告する場⾯でも同様である。必要に応じて patient flow chart 等の視覚的な情
報も交えながら詳述することが有効と考えられる。

3) 考察（Discussion）(1) 「限界（limitation）」のセクション
CONSORT チェックリストでは、潜在的なバイアスの存在や、解析時の推定精度低下の問題等、データの収集、解析および結果の導出に⾄るまでに⽣じた当該試験の限界とその原因について記載する旨がリストされている。
RWD を外部対照として利活⽤した結果を報告する場⾯では、特に以下の点に注意する必要があるだろう。
(a) 利⽤可能な他のソース・データの⼀部またはすべてを採⽤しない場合、それらデー
39

タベースを利活⽤しなかった理由および利活⽤した場合の影響と結果の解釈について論じる必要があるだろう。
(b) 外部対照の抽出アルゴリズムが妥当であったか、評価すべきである。例えば、抽出条件が変わった場合に解析結果がどのように変わりうるか考察することは⼀案である。また、患者選択を⾏う上で重要な変数が外部ソースで⽋測していた場合、当該変数が仮に測定されており、当該解析に考慮できた場合の影響についても評価することは統合解析の限界について考察する上で意義があるだろう。
(c) 治療法やデータ収集時期の差異とその影響を論じることも重要だろう。
(d) 単群試験と外部対照とでエンドポイントの定義に差異がある場合には、解析結果に与えうる影響について詳述すべきである。
(e) 想定される潜在的なバイアス評価のための感度解析の結果に基づき、当該研究の解釈も含めてその影響の⼤きさについても考察を述べるべきだろう。
参考⽂献
1.

Schulz KF, Altman DG, Moher D, CONSORT Group.. (2010). CONSORT 2010
Statement: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials. BMJ,
340:c332.

2.

津⾕喜⼀郎 (2010). "CONSORT 2010 声明 ランダム化並⾏群間⽐較試験報告のための最新版ガイドライン." 薬理と治療 38(11): 939-949.

3.

Vandenbroucke JP, von Elm E, Altman DG, et al. (2007). Strengthening the Rep
orting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE): explanation and elab
oration. Epidemiology, 18(6):805-35.

4.

上岡洋晴. (2008).疫学研究における観察研究の報告の強化 (STROBE 声明): 観察研
究の報告に関するガイドライン. 臨床研究のための国際的ルール. 202-9.

5.

Wang SV, Schneeweiss S, Berger ML, et al. (2017). Reporting to Improve Repro
ducibility and Facilitate Validity Assessment for Healthcare Database Studies V1.
0. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 26(9):1018-1032.

6.

Duke-Margolis center. (2019). "Understanding the Need for Non-Interventional St
udies Using Secondary Data to Generate Real-World Evidence for Regulatory Dec
ision Making, and Demonstrating Their Credibility." https://healthpolicy.duke.edu/
sites/default/files/2019-11/non-internvetional_study_credibility_0.pdf. (Accessed 7/1
5, 2020)

7.

European Medicines Agency (1996). "ICH E3 Structure and content of clinical st
udy reports" https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-e-3structure-content-clinical-study-reports-step-5_en.pdf. (Accessed 1/31, 2021)

40

8.

厚⽣労働省医薬・⽣活衛⽣局医薬品審査管理課⻑通知. (2017). "別紙 5（CTD−臨床に関する⽂書の作成要領に関するガイドライン）, 薬⽣薬審発 0202 第 1 号." https://www.pmda.go.jp/files/000216164.pdf. (Accessed 1/20, 2020)

4.5. 事例
4.5.1.

SCRUM JAPAN レジストリを外部対照とする単群臨床試験

近年、抗悪性腫瘍薬の開発を⽬的とした臨床試験では、有効性の予測に資する遺伝⼦異常に着⽬したアプローチをとる場合が多い。遺伝⼦異常が治療効果の予測に極めて有望と考えられる場合、遺伝⼦異常が認められる部分集団だけを臨床試験に登録するエンリッチメ
ントデザインが⽤いられる。しかし、例えば ROS1 融合遺伝⼦を有する肺腺癌のように遺伝⼦異常は時に発⽣頻度が⾮常に稀で、⼤規模な RCT の実施が困難な場合がある。このよ
うな希少がんを対象とした開発品⽬の多くは、単群の第 2 相試験に基づき薬事申請がなされているが、承認審査の段階で単群試験における外部対照の適切性（例： 奏効割合をprimary endpoint とする単群試験で外部情報から設定した閾値奏効割合が適切か等）に疑義が⽣じる場⾯が少なくない。ここ数年で RWD の利活⽤に関する機運が⾼まるにつれ、特に稀な遺伝⼦異常を有するがん患者（希少フラクション）や希少がんを対象とした単群臨床試
験で外部ソースを対照群データとして利活⽤できないか、期待が⾼まっている。本節では、
遺伝⼦パネル検査を通じて最適な治療薬の開発・提供を⾏う産学連携のゲノムスクリーニ
ングプロジェクトである SCRUM Japan を題材に、実際に RWD から抽出した対照群データを単群試験に統合して解析する計画を盛り込んだ事例を紹介する。
SCRUM Japan は遺伝⼦パネル検査を国内の医療機関で実施するスクリーニング研究であり、同定した遺伝⼦異常に対する新規薬剤の臨床試験が登録中であれば、医師主導治験や企業治験への参加が促される。SCRUM Japan の登録例は、臨床情報・ゲノム情報・治療内容・抗腫瘍効果や⽣存転帰等の有効性に関するデータが各施設で EDC に⼊⼒（※ ゲノム情報の⼀部は中央⽀援機構である国⽴がん研究センター東病院が管理）する仕様である。このうち、開発中の候補薬剤が存在する遺伝⼦異常を有するがん患者に関しては、より深く・広範な患者背景・治療・有効性データを収集するための疾患レジストリ（SCRUM Japan レ
ジストリ）に登録が促され、レジストリ登録例に対してはより密で広範なデータ⼊⼒が促される仕組みになっている。
SCRUM Japan の 1 つのプロジェクトに、肺癌以外の固形がん患者を対象としたスクリー
ニング研究 GOZILA プロジェクト 1 がある。このスクリーニング研究の傘下では多数の臨床試験（ほぼすべてが治験）が企画され、スクリーニング研究・臨床試験が⼀体となったア
ンブレラ型の臨床試験が実施されている。このうち、EPOC1602（TRIUMPH）試験（2021
年 12 ⽉現在、薬事申請にむけて準備中）では SCRUM Japan レジストリ等の外部ソースを対照群として利活⽤する予定である。なお、本試験の結果が 2021 年 11 ⽉に Nature Medicine
にて公表された 2 が、本節の内容は限られた公開情報だけに基づく点に注意されたい。
41

表 2. RWD から抽出した対照群データと単群試験データの統合解析の計画を盛り込んだ事例
試験名称（略称） 試験登録番号

対象

Primary

外部対照

endpoint
EPOC1602

UMIN000027887(TRIUMPH)

HER2 陽性の治癒

客観的奏効割・⾃然歴追跡デ

切除不能な進⾏・再合ータ（内部対照）・SCRUM-Japan

発の結腸・直腸癌

レジストリ・Flatiron Health社が提供するデータプラットフォーム・MyPathway 試験(NCT02091141)
データ
EPOC1703

UMIN000031857(BIGBANG)

BRAF non-V600 変

客観的奏効割・⾃然歴追跡デ

異陽性切除不能・再合ータ（内部対照）・SCRUM-Japan

発⼤腸がん

レジストリ
EPOC1708

JapicCTI-194677(METBEIGE)

EPOC1805

JapicCTI-194624(TiFFANY)

MET 遺伝⼦増幅を客観的奏効割・⾃然歴追跡デ有する治癒切除不合ータ（内部対照）

能な進⾏・再発の結・SCRUM-Japan腸・直腸がんレジストリ

⾎中循環腫瘍 DNA

客観的奏効割SCRUM-Japanに FGFR 遺伝⼦異

合

レジストリ

⾎中循環腫瘍 DNA

客観的奏効割SCRUM-Japan

で HER2 遺伝⼦増

合

レジストリ

常を有する難治性の治癒切除不能な進⾏・再発の固形がん
EPOC1806(HERALD)

JapicCTI-194707

幅が検出された切除不能固形がんTRIUMPH 試験は、標準化学療法に不応・不耐な HER2 陽性の治癒切除不能な進⾏・再発の結腸・直腸癌患者を対象として、トラスツズマブおよびペルツズマブ同時併⽤療法の有42

効 性 ・ 安 全 性 を 評 価 す る こ と を ⽬ 的 と し た 多 施 設 医 師 主 導 第 II 相 試 験 で あ る（UMIN000027887）。腫瘍組織検体で HER2 陽性と判定されたコホート、⾎液検体で HER2
陽性と判定されたコホートの各々で 25 例の登録を⽬標としている。主要評価項⽬は客観的奏効割合で、いずれのコホートでも帰無仮説として設定した閾値奏効割合 5%を統計学的に上回ることが既に結果公表されている。進⾏・再発の結腸・直腸癌患者は既存の治療法でも奏効はほとんど期待できないため閾値奏効割合は過去の試験成績等から 5％と⾒込んだが、この設定が妥当か調べられるよう、SCRUM Japan レジストリ等の外部ソースから抽出した対照群データと TRIUMPH 試験の有効性データを⽐較考量する統合解析が試験開始時より計画されていた（2021 年 1 ⽉現在、申請企業の協⼒を得ながら統合解析が進められている）。
TRIUMPH 試験の統合解析を通して得た知⾒ならびに留意した点については、次節にて紹介する。
4.5.2.

薬事申請への活⽤を念頭に置いた統計解析を進める上での留意事項

前節では、レジストリの構築も含めた SCRUM Japan のプロジェクトの概要、および
SCRUM Japan レジストリを外部対照とする単群臨床試験をいくつかピックアップして紹介した。本節では、この中から TRIUMPH 試験の統合解析を通して得た知⾒ならびに留意
した点を中⼼に、薬事申請に向けた RWD の利活⽤を念頭に置いた患者レジストリデータとの統合解析を進める上での留意事項について概説する。
統合解析を進めるにあたり、まず、対照群データをいかに抽出するかについて議論した。
データ抽出の再現性・客観性が取れるよう、データ抽出の⼿順をなるべく事前規定したが、SCRUM Japan レジストリの構築が TRIUMPH 試験の⽴ち上げと並⾏していたため、具体的な解析計画やデータ解析⼿順は登録開始から主たる解析を実施するまでに固められた。
対照群データの抽出が TRIUMPH 試験のアウトカムデータを⾒ることで恣意的になるのを防ぐため、解析対象集団やデータの採否判定はレジストリ管理者・データ管理や統計解析に関与するスタッフ・申請企業が共同で事前協議を重ね、症例検討会により最終決定した。な
お本試験は SCRUM Japan レジストリの⽴ち上げと並⾏して企画されたこともあり、
SCRUM Japan レジストリのデータ収集項⽬やスケジュール、データマネジメント体制、データベースの仕様などの詳細が正確に分からないまま統合解析を計画せざるを得なかった。
以上が正確に把握できたとしても、SCRUM Japan レジストリの候補対象者が何例程度になるかはデータ解析の直近になるまで分からない。また、⽋測データや有効性データの採否の結果もデータ解析の直近まで分からないため、⼀定の不確実性に配慮した形で統計解析計画書を作成せざるを得ない点に注意が必要である。統計解析計画書では、⼀定のデータマネ
ジメントやモニタリングによりある程度の質が担保された有効性データ・共変量データが⼊⼿できる前提に⽴ち、対象者数が⼀定数に達した場合には傾向スコアを⽤いた交絡調整を⾏う⽅針、⼀定数に達しない場合は対照群データの特徴を記述的に要約する⽅針とした。
近年、なるべく RCT に近い状況下で交絡調整が⾏われるよう、本試験の解析に関与しない
43

独⽴した解析担当者がアウトカムデータを⾒ずに傾向スコアを構築した上でサンプルサイ
ズ設定や適⽤する交絡調整法の詳細を⾒直して統計解析計画書を固定するプロセス 3 が提唱されているが、本試験では考慮しなかった。
SCRUM Japan レジストリでは治験ほど頻度は⾼くないがモニタリング（中央モニタリン
グとサンプリング SDV）や間引き監査が実施されている。データの信頼性を保持するための活動を⾏っていても、画像検査が規定検査間隔から逸脱したり、⽇付情報の⼀部が⽋測（例： 年⽉⽇のうち⽇の情報がない）する等によりデータや解析対象集団の採否が困難になる事例があった。申請資料を作成する観点では CDISC 標準対応も課題となりうる。本試験は幸い申請企業の協⼒が得られ、レジストリの EDC raw data を CDISC 標準に変換する作業を（CDISC の知識・経験に富んだ）申請企業が対応することになった。ただし、この場合であっても円滑に業務が進むよう ARO 内でも CDISC 標準に関する教育や申請企業との密な連携が不可⽋である。その他、利活⽤するレジストリデータの⼆次利⽤の同意の有無
や個⼈情報の取り扱いには注意が必要で、使⽤するデータが海外のものである場合は、上記に加えて海外での倫理的な側⾯での配慮も必要になる。これらデータの取得も含めて、申請
企業との情報共有や作業分担の切り分けを整理しながら解析を進める必要がある。
参考⽂献
1.

Nakamura Y, Taniguchi H, Ikeda M, et al. (2020). Clinical utility of circulating tumor DNA sequencing in advanced gastrointestinal cancer: SCRUM-Japan GI-SC
REEN and GOZILA studies. Nature medicine, 26(12), 1859-1864.

2.

Nakamura Y, Okamoto W, Kato T, et al. (2021). Circulating Tumor DNA-Guided Treatment With Pertuzumab Plus Trastuzumab for HER2-amplified Metastatic
Colorectal Cancer: A Phase 2 Trial. Nat Med, 27(11): 1899-1903.

3.

Yue LQ, Campbell G, Lu N, Xu Y, et al. (2016). Utilizing national and internati
onal registries to enhance pre-market medical device regulatory evaluation. J Biop
harm Stat, 26(6):1136-1145.

44

5.

Hybrid control に RWD を⽤いたランダム化⽐較試験
本章では、外部ソースから同時対照・過去対照を抽出し臨床試験と統合解析する研究デザ

イン・解析⼿法の中で、新しい⼿法として注⽬を集めている hybrid control について解説する。なお、⽂献によっては hybrid design や hybrid approach と記載されているが、本稿では hybrid control と統⼀表記する。
5.1. Hybrid control
Hybrid control とは、RCT の対照群データに外部ソースから抽出した対照群データを付加し、統合解析を試みる⽅法論の総称である。外部ソースには⽇常診療に近い状況下で収集されるものもあれば、過去に実施された臨床試験データの個⼈レベルのデータを集約したものもある。そのような外部ソースの中に、患者レジストリも含まれうる。いずれにせよ、
外部ソースには RCT の対照群に対する治療と同⼀か似通った治療を受けた（あるいは、そういった治療を受ける予定の）患者の有効性・安全性に関するデータが存在する。こういったデータから科学的に妥当な⽅法を使って RCT の対照群と⾒なしうる対照群データを構築
し、統計学的に妥当な⼿法を⽤いて科学的かつ合理的に治療効果が推定・検定できれば、サンプルサイズ削減や試験期間の短縮など、臨床試験の効率向上に役⽴つことが期待される。
例えば、対照群・試験群に患者を不均等（1:3 など）に割付ける RCT において外部ソース
から抽出した対照群データとの統合解析を⾏い、臨床試験の⽬標サンプルサイズを削減することができれば、効率の観点でメリットが⼤きい。特にランダム化に対して倫理的な懸念や実施可能性上の懸念があるような場⾯（例： 希少疾患に対する臨床試験など）では、hybrid
control によるコスト効率以外のメリットが得られる。また、限られた被験者数で試験群における医薬品等の安全性情報を相対的に多く取得出来るメリットも⽣じる。なお、hybrid
control とは記されていないが、ICH-E8（R1）のドラフト版でも hybrid control の概念が取りあげられている：「単⼀の臨床試験で、内部対照被験者と外部対照被験者の両⽅を使⽤することは可能であるかもしれない。例えば、試験の実施は、内部対照群に外部対照群に関する追加のデータを補完することによって促進され得る」1。Hybrid control は⾮常に先駆的なアイディアであり、実際の臨床試験に適⽤した事例は⾮常に少ない。2020 年 11 ⽉現在、Medicenna 社が計画中の第 3 相試験において、新薬 MDNA55 群と標準治療群に 3:1 の⽐率でランダム化する臨床試験が計画されているが、当該試験で Medidata 社の Synthetic
control database を活⽤した hybrid control を⽤いた解析が実施予定である旨が報道されている 2,3。当該試験の詳細な解析計画は不明であり、また、実際にこのような試験が実施されるかは不明であるが、press release では FDA との「End of phase 2」の会議が終了し、FDAが好意的な⾒解を⽰したと述べられている。その他の事例として、強直性脊椎炎（ankylosing
spondylitis）に対するプラセボ対照 RCT（4:1 割付）において過去に実施された 8 つのプラ
セボ対照 RCT のデータが活⽤された事例 4、⼩児の多発性硬化症（multiple sclerosis）に対する RCT において成⼈の多発性硬化症に対して過去に実施された RCT のデータを活⽤し45た事例 5 がある。後者は⽶国 FDA の Complex Innovative Designs pilot program6 の下で計画された試験とのことである。後半に挙げた 2 つの事例では、対照群の治療効果の事前分
布を外部ソースより情報のある事前分布とする meta-analytic predictive（MAP） prior の
⽅法 7,8 が活⽤されている。実際の臨床試験への適⽤事例ではないが、実在する外部データ
ソースから RCT の対照群を抽出したり、RCT の結果を観察研究データから再現するようなパイロット的な研究 9-13 が複数進められている。
外部ソースでは、対象集団・治療法（投与量・投与スケジュール）・有効性や安全性デー
タの収集法（定義やスケジュール）が臨床試験のそれと異なる可能性が⾼い。外部ソースから構築した対照群データを形式的に統合して解析を⾏うのは適切ではなく、対照群データ
を RCT の試験群との⽐較可能性が保持されるよう上⼿く抽出し、結果のバイアスに繋がりうる臨床試験と外部ソースの異質性を考慮した統計解析⽅針・⼿法を適⽤することが望ましいだろう。上述の通り、現時点では適⽤事例は⾮常に少ないことが推察される。現状は実プロジェクトへの適⽤よりも⽣物統計学の 1 つの研究テーマとして検討が進んでいる段階と考えるべき状況かもしれない。
統計的課題の多くは単群試験で外部ソースを対照群として利活⽤する場⾯と共通である
が、hybrid control を⽤いる場合特有の課題も存在する。次節では hybrid control を⽤いる
場合の統計的課題に触れ、今後の可能性について述べる。
5.2. Hybrid control の可能性と統計的課題
Hybrid control を⽤いる臨床試験では、次のプロセスでデータ解析が計画・実施されるだろう。以降では、解析の⽬的に合致した適切な外部ソースが存在すること、外部ソースでデータ⼆次利⽤に関する適切な同意が得られていること、外部ソース保有者と使⽤者との間でデータの使⽤範囲や得られた知⾒の取扱いについて適切な契約が結ばれていることを前提とし、主に統計的課題に焦点を当てて解説する。
解析に際してはまず、RCT の対照群データと⾒なしうる集団を厳密に定義しなければならない。適格基準・除外基準は可能な限り RCT に近づけることが望ましい。場合によっては実際に⾏われた治療法の詳細やアウトカムデータの収集法やスケジュールを精査し、それらに対しても⼀定の規定を設けた上で対照群データを抽出する必要があるかもしれない。
以上のプロセスで対照群データをデータベースから同定する基準を定義したら、RCT のデータに統合しても治療群の⽐較可能性が損なわれぬよう RCT の対照群データと類似の背景情報を持つ集団を抽出する作業に移⾏する。1 つの選択肢としては、傾向スコアを⽤いてRCT の対照群データと似通った交絡因⼦の分布を持つ対象集団を抽出する⽅法が考えられる。⼀連の抽出作業はアウトカムデータに基づき恣意的にならないような配慮が必要である。例えば、傾向スコアの構築や傾向スコアの適⽤に関する実施体制・⽅法・⼿順を事前規定し、⼀連のプロセスをデータセットや解析プログラムと併せて規制当局に提出する等の対応は⼀案であろう。必要に応じて、研究実施組織から独⽴した解析担当者に作業を依頼し46

ても良いかもしれない。以上で RCT データに統合する外部データから抽出した対照群デー
タが特定される。
この対照群データを RCT に統合する⼿法には種々の提案 14,15 があり、現在も精⼒的に⽅法論上の検討が進められている。個⼈レベルの単純な統合解析を⾏う⽅法は外部ソースとRCT の異質性を無視して解析するため誤った結論を導きうる。この点から、外部ソースの利⽤可否や利⽤する度合いをデータ適応的に決定する⼿法が提唱されている 16。代表的な⼿法には test-then-pool 法（RCT の対照群データと外部ソースから抽出した対照群データの類似性を検定して有意でなければ統合する⽅法 17）、power prior の拡張である modified
power prior18,19 や commensurate power prior20,21、複数の外部情報を想定した meta-analytic
predictive prior model7,8 といった⽅法がある。Hybrid control に関する近年の統計的⽅法論に関しては⽂献 22-28 を参照頂きたい。
上述したデータ解析の⼿順や統計解析⼿法は試験計画時に厳密に事前規定しておくことが望ましい。⾔うまでもなく、当該解析計画では、Estimand の観点で推定したい治療効果を厳密に定義し、その上で解析対象集団や中間事象の取扱いについて詳述することが望ましい。適⽤する⼿法は臨床試験と⾔うより、観察研究⼀般で⽤いられる交絡調整法やベイズ
流アプローチが主になるであろうから、解析⼿法の仮定の検証法など、感度分析についても事前規定しておくべきである。Hybrid control を考慮した解析が⼀定の検証的意義を持つのであれば、RCT 単体で実施される解析とで複数回の仮説検定（ベイズ流アプローチの場合
は事後分布に基づく意思決定則）・臨床的解釈がなされることに配慮し、多重性制御に関する事前計画が必要かもしれない。また、hybrid control を考慮した解析に対する検出⼒が⼀定⽔準に達するか否かについて、必要対象者数の観点から検討することも重要だろう。⼀連の検討が乱数に基づくシミュレーションに基づく場合、規制当局等の第三者機関が結果を再現し、正しく結果を解釈できるよう、統計解析計画書や統計解析結果報告書とは別に補助⽂書（例えばシミュレーションの計画・結果・考察をまとめた報告書など）・解析プログラ
ムを作成し、必要に応じて提供できる状態にしておくべきだろう。
次節では以上のプロセスで実施される hybrid control を⽤いた解析の利点・⽋点を整理し、その上で今後の可能性に触れる。
5.2.1.

利点・⽋点

Hybrid control には次のような利点があると考えられる。


これまでの研究開発で neglect されてきた集団に対する新薬開発の後押し

ランダム化に対する倫理的懸念への対処



単群試験だけを実施する場合と異なり、RCT の結果も得られること



RCT ではクロスオーバー・⽋測といった事象に伴い、統計解析の効率が落ちる、推定された治療効果の解釈が困難になるといった状況が⽣じうるが、この種の事象がRCT よりも外部ソースから抽出した対照群データで少ない場合には、上述の問題が回避または軽減できるかもしれないこと
47

RCT の対照群データが存在するため、単群試験で外部対照を抽出する場合と⽐べ、RCT の試験群と⽐較可能な集団を抽出できる可能性が⾼まること



RCT の対照群データと外部ソースから抽出した対照群データを⽐較考量すること
で、外部ソースからの抽出プロセスの問題点や妥当性を詳細に検討できるかもしれないこと（単群試験では RCT の対照群データが存在しないため、抽出プロセスの問
題点の洗い出しや妥当性の考察には限界がある）



臨床試験のコスト低下



臨床試験内の必要登録数の減少や登録促進に伴う臨床試験の迅速化とそれに伴う⽀援組織の負担軽減

これらの利点は、特に希少疾患を対象とする臨床開発では効⼒を発揮するものと考えられる。また、本⽂書の主たる検討対象ではないが、⼤規模 RCT が実施可能な疾患領域（循
環器や疾患数の多い悪性腫瘍など）でもコスト効率の観点で⼤きなメリットがあると思われる。
⼀⽅、⽋点としては次が考えられる。


外部ソースを対照群データとして利活⽤する上での⼀般的な問題点（6.3 節や 6.4 節を参照）

RCT ⾃体が少数例・不均等割付により計画・実施される場合には、例えば、少数例の RCT では治療効果の推定精度が低くなる、検出⼒が⼗分に担保されない等の統計学的な問題が⽣じうる。また、不均等割付の RCT では、（試験治療群の⼈数を増やせるというメリットがある⼀⽅で）対照群の治療を受けざるを得ない患者が⼀定数いるため、単群試験と⽐較して患者の不利益が⼤きい等の倫理的課題が⽣じうる。



⽐較可能性の観点では RCT 単体の結果を報告するのが望ましい。RCT に加えてhybrid control による解析結果が加わると解析の数が増え、解析計画は複雑になる。
それに伴い結果の解釈も困難になり得る点に注意が必要である。


例えば「RCT 部分の解析」と「hybrid control を⽤いた解析」のどちらを主解析・補助的解析とするのかについては、意⾒が分かれるだろう。主解析・補助的解析
で結果が異なる（例えば⼀⽅で統計学的有意差が消失する）ことは容易に想定される。結果が異なる場合には、その原因探索が重要になるが、RCT と外部ソースから抽出した対照群データとの間で未測定の交絡因⼦の分布が異なる、適⽤した解析⼿法の仮定が妥当でない等、その原因は多岐にわたる上、原因そのものが特定できない状況も想定される。



検証的な解析を複数回実施する場合には検定の多重性も懸念材料と⾔える。多重性を過度に調整することで検出⼒が下がり、単純に RCT を実施するよりも必要サンプルサイズが増加してしまうようであれば本末転倒であり、この点は慎重な議論が必要と考えられる。



外部ソースの対照群データを RCT に統合する⼿法として本章で候補に挙げた解析⼿48

法の多くは、単⼀の primary endpoint が RCT と外部ソースとで類似しているかどうかに基づき外部ソースの活⽤度合いを変える。しかし、データの類似性は primary
endpoint だけでなく、他の endpoint の類似性やデータの収集⽅法や信頼性レベルの違い、外部ソースから抽出した対照群データのサンプルサイズ等に応じて変えても良いかもしれない。外部ソースからどれだけの情報を統合すべきかについては、規制当局との慎重な対話が不可⽋である。


本章で候補に挙げた解析⼿法の多くはベイズ流アプローチである。現状、検証的試験
において情報のある事前分布としてどういった確率分布を⽤いるべきかについて国
際的なコンセンサスはない。対照群データの抽出には傾向スコア等の交絡調整法を適⽤する点に触れたが、傾向スコアのような交絡調整法は適⽤に際しては解析にバリエーションが発⽣する。こういった複数の解析⼿法の候補からどういった⼿法を選択すべきか、国際的なコンセンサスはなく、解析⼿法の選択に関して規制当局との慎重な対話が不可⽋である。

ベイズ流アプローチに関しては、パラメータの事後分布の導出を MCMC 法に頼ることが多く、また、解析⼿法の性能評価やサンプルサイズ設定を⽬的にシミュレーショ
ン実験を実施せざるを得ない場⾯も少なくないだろう。サンプリングの詳細な指定やシミュレーション実験の内容や結果の解釈に関して、試験計画の段階で規制当局と⼀定のコンセンサスを得ておくことが望ましいだろう。



最近は国際共同治験が広く実施されている。Hybrid control を⽤いる RCT で⺠族的要因をいかに評価するかについては議論の余地があるだろう。多くの場合、RCT の参加国すべてから外部ソースに相当するデータを収集するのは困難だろう。外部ソースが収集できたとしても、国によってデータの収集時期や⽅法等には差異がある
可能性が⾼い。この点に関しても規制当局と事前に協議しておくべきと考えられる。

5.2.2.

今後の課題

単群試験で外部対照データを利活⽤することに関しては、規制当局や企業など複数の団体でこれまでも検討や実例が蓄積してきた背景がある。特に⽶国では 21st Century Cures
Act の成⽴後、複数の団体から opinion paper1,29-32 が出されており、事例も複数報告されている（例えば、⽂献 15 の Table 4、Amgen 社が収集した成⼈前駆 B 細胞急性リンパ球性⽩⾎病の統合データベースから抽出した対照群データ 33、flatiron health 社のデータベースから抽出した肺がんや乳がんの対照群データ 9,34,35、Medidata 社が構築した臨床試験データベ
ースから抽出した対照群データ 12 等）。⽶国では RWD を活⽤する上での課題解決に向けた種々の取り組みの成果が FDA から報告 36,37 されており、また、質の⾼い外部ソースが商業的に利活⽤される動向 38-41 も活発である。今後、単群試験で外部対照データを活⽤する事例
は順調に増加するのではないかと予想する。
⼀⽅、RCT で外部対照データを活⽤する hybrid control が実適⽤に⾄るかどうか、現時49

点では⾒通しが⽴たない。適⽤する統計⼿法の性能は⼗分に評価し尽くされてはおらず、実際に薬事申請に活⽤された事例は筆者の知る限り存在せず、承認可否を判断する場⾯で好意的に受け⼊れられるのか、現時点では予⾒できない。Hybrid control という新しい概念が広く認知され適⽤に⾄るかは、RWD から RCT の結果を再現できるか検討している RCT
duplicate42 等のような FDA が主導する種々のプロジェクトの検討結果にも左右されるだろう。現段階では検討段階にある新しい概念の 1 つと認識せざるを得ない。しかし、希少疾患にせよ、RCT が実施可能な疾患にせよ、RCT の対象者数や研究期間が削減できる点はコストの観点でスポンサーのメリットが⾮常に⼤きい。これは、治療開発から neglect された疾患に対する新規医薬品等の研究開発の可能性が僅かではあるかもしれないが⾼まる可能性があることを意味している。加えて、ランダム化に関する倫理的懸念やクロスオーバーによる治療効果のバイアスを補正できる等の付加価値が得られる可能性を秘めている。統計解
析の⼿法・実践・評価の⾯で専⾨家の議論が深まり、徐々に適⽤事例が増えることを期待し
たい。

参考⽂献
1.

厚⽣労働省医薬・⽣活衛⽣局医薬品審査管理課. (2019). ICH E8(R1) 臨床試験の⼀般
指針 ガイドライン（案） ICH プロセスのステップ 2 における意⾒募集のための公開版（2019 年 5 ⽉ 8 ⽇版）. https://search.e-gov.go.jp/servlet/PcmFileDownload?seqN
o=0000187470. (Accessed 1/20, 2020)2.

Medicenna Therapeutics Corp. (2020). Medicenna provides mdna55 rgbm clinicalprogram update following positive end of phase 2 meeting with the U.S. Food and Drug Administration (FDA). https://ir.medicenna.com/news-releases/news-releas
e-details/medicenna-provides-mdna55-rgbm-clinical-program-update-following. (Accessed 10/15, 2020)

3.

Zacks Small Cap Research. (2020). MDNA: planning for innovative hybrid registr
ation trial for MDNA55…. https://scr.zacks.com/News/Press-Releases/Press-Releas
e-Details/2020/MDNA-Planning-for-Innovative-Hybrid-Registration-Trial-for-MDN
A55-article/default.aspx. (Accessed 10/20, 2020)

4.

Baeten D, Baraliakos X, Braun J, et al. (2013). Anti-interleukin-17A monoclonal
antibody secukinumab in treatment of ankylosing spondylitis: a randomised, doubl
e-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 382(9906): 1705-1713.

5.

Schmidli H, Häring DA, Thomas M, et al. (2020). Beyond randomized clinical tri
als: Use of external controls. Clin Pharmacol Ther, 107(4): 806-816.

6.

US Food and Drug Administration (FDA). Complex Innovative Trial Designs Pilot Program (2019). https://www.fda.gov/drugs/development-resources/complex-inno
50

vative-trial-designs-pilot-program. (Accessed 10/20, 2020)
7.

Neuenschwander B, Capkun-Niggli G, Branson M, et al. (2010). Summarizing his
torical information on controls in clinical trials. Clin Trials, 7(1): 5-18.

8.

Schmidli H, Gsteiger S, Roychoudhury S, et al. (2014). Robust meta‐analytic‐p
redictive priors in clinical trials with historical control information. Biometrics, 70(4): 1023-1032.

9.

Carrigan G, Whipple S, Capra WB, et al. (2020). Using electronic health records
to derive control arms for early phase single‐arm lung cancer trials: proof‐of‐concept in randomized controlled trials. Clin Pharmacol Ther, 107(2): 369-377.

10. Bartlett VL, Dhruva SS, Shah ND, et al. (2019). Feasibility of using real-world d
ata to replicate clinical trial evidence. JAMA Netw Open, 2(10): e1912869.
11. Menefee ME, Gong YT, Mishra-Kalyani PS, et al. (2019). Project Switch: Doceta
xel as a potential synthetic control in metastatic non-small cell lung cancer (mNS
CLC) trials. J Clin Oncol, 37(15).
12. Davi R, Chandler M, Elashoff B, et al. (2019). Non-small cell lung cancer (NSC
LC) case study examining whether results in a randomized control arm are replic
ated by a synthetic control arm (SCA). J Clin Oncol, 37(15).
13. Khozin S, Zhi JZ, Jun M, et al. (2019). Real-world characteristics and outcomesof patients with advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC) receiving immune
checkpoint inhibitor. J Clin Oncol, 37(15).
14. van Rosmalen J, Dejardin D, van Norden Y, et al. (2018). Including historical data in the analysis of clinical trials: Is it worth the effort?. Stat Methods Med Res,
27(10): 3167-3182.
15. Lim J, Walley R, Yuan J, et al. (2018). Minimizing patient burden through the u
se of historical subject-level data in innovative confirmatory clinical trials: review
of methods and opportunities. Ther Innov Regul Sci, 52(5): 546-559.
16. Ibrahim JG, Chen MH. (2000). Power prior distributions for regression models. S
tat Sci, 15(1): 46‒60.
17. Viele K, Berry S, Neuenschwander B, et al. (2014) Use of historical control data
for assessing treatment effects in clinical trials. Pharm Stat, 13(1): 41‒54.
18. Duan YY, Ye KY, Smith EP. (2006). Evaluating water quality using power priors
to incorporate historical information. Environmetrics: The Official Journal of the International Environmetrics Society, 17(1): 95-106.
19. Neuenschwander, B., Branson, M. and Spiegelhalter, D. J. (2009). A note on the
power prior. Stat Med, 28(28): 3562‒3566.
20. Hobbs BP, Carlin BP, Mandrekar SJ, et al. (2011). Hierarchical commensurate an
51

d power prior models for adaptive incorporation of historical information in clinic
al trials. Biometrics, 67: 1047‒1056.
21. Hobbs BP, Sargent DJ, Carlin BP. (2012). Commensurate priors for incorporatin
g historical information in clinical trials using general and generalized linear mod
els. Bayesian Analysis, 7: 639‒674.
22. Psioda MA, Soukup M, Ibrahim JG. (2018). A practical Bayesian adaptive design
incorporating data from historical controls. Stat Med 37(27): 4054-4070.
23. Lin J, Gamalo-Siebers M, Tiwari R. (2019). Propensity‐score‐based priors forBayesian augmented control design. Pharm Stat, 18(2): 223-238.
24. Lin J, Gamalo-Siebers M, Tiwari R. (2018). Propensity score matched augmented
controls in randomized clinical trials: A case study. Pharm Stat, 17(5): 629-647.
25. Yuan J, Liu J, Zhu R, et al. (2019). Design of randomized controlled confirmatory trials using historical control data to augment sample size for concurrent contro
ls. J Biopharm Stat, 29(3): 558-573.
26. Wang C, Rosner GL. (2019). A Bayesian nonparametric causal inference model for synthesizing randomized clinical trial and real‐world evidence. Stat Med, 38(14): 2573-2588.
27. Lewis CJ, Sarkar S, Zhu J, et al. (2019). Borrowing from historical control data i
n cancer drug development: a cautionary tale and practical guidelines. Stat Biopharm Res, 11(1): 67-78.
28. Chen WC, Wang C, Li H, et al. (2020). Propensity score-integrated composite li
kelihood approach for augmenting the control arm of a randomized controlled tri
al by incorporating real-world data. J Biopharm Stat, 30(3): 508-520.
29. Frients of Cancer Reseach (2019). "CHARACTERIZING THE USE OF EXTERNAL CONTROLS FOR AUGMENTING RANDOMIZED CONTROL ARMS ANDCONFIRMING BENEFIT." from https://www.focr.org/events/friends-cancer-resear
ch-annual-meeting-2019. (Accessed 1/20, 2020)
30. Eichler HG, Koenig F, Arlett P, et al. (2019). Are novel, nonrandomized analytic
methods fit for decision making? the need for prospective, controlled, and transp
arent validation. Clin Pharmacol Ther, 107(4): 773-779.
31. Duke-Margolis center (2019). "Understanding the need for non-interventional stu
dies using secondary data to generate real-world evidence for regulatory decision
making, and demonstrating their credibility." https://healthpolicy.duke.edu/sites/default/files/u31/non-interventional_study_credibility_0.pdf. (Accessed 1/20, 2020)
32. European Medicines Agency (2019). ICH E8(R1) Guideline Draft version (docum
ent dated 25 March 2019).

https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-g
52

uideline/draft-ich-guideline-e8-r1-general-considerations-clinical-studies-step-2b_en.p
df. (Accessed 1/20, 2020)
33. Gökbuget N, Dombret H, Ribera JM, et al. (2016). International reference analysis of outcomes in adults with B-precursor Ph-negative relapsed/refractory acute ly
mphoblastic leukemia. Haematologica, 101(12): 1524-1533.
34. Huang Bartlett C, Mardekian J, Cotter MJ, et al. (2020). Concordance of real-wo
rld versus conventional progression-free survival from a phase 3 trial of endocrine
therapy as first-line treatment for metastatic breast cancer. PLoS One, 15(4), e0
227256.
35. Pfizer Inc (2019). U.S. FDA APPROVES IBRANCE® (PALBOCICLIB) FOR TH
E TREATMENT OF MEN WITH HR+, HER2- METASTATIC BREAST CANC
ER: Approval of expanded indication based predominately on real-world data
https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/u_s_fda_approves_ibr
ance_palbociclib_for_the_treatment_of_men_with_hr_her2_metastatic_breast_cancer.
(Accessed 8/31, 2020)
36. U.S. Food and Drug Administration (2017). "Use of Real-World Evidence to Sup
port Regulatory Decision-Making for Medical Devices" https://www.fda.gov/media/99447/download. (Accessed 8/31,2020)
37. U.S. Food and Drug Administration (2018). "Framework for FDAʼs Real-world Ev
idence Program" https://www.fda.gov/media/120060/download. (Accessed 8/31, 20
20)
38. Yin PT, Desmond J, Day J. (2019). Sharing historical trial data to accelerate clin
ical development. Clin Pharmacol Ther, 106(6): 1177-1178.
39. Target RWE. Target RWE https://www.targetrwe.com/. (Accessed 8/31, 2020)
40. Optum, Inc. (2020). "Real-world data centralized teams" https://www.optum.com/
business/resources/library/rwd-centralized-teams.html. (Accessed 8/31, 2020)
41. MEDABLE. "MEDABLE" https://www.medable.com/. (Accessed 8/31, 2020)
42. RCT DUPLICATE. "RCT DUPLICATE" https://www.rctduplicate.org/. (Accessed
8/31, 2020)

53

6.

補完情報としての RWD の活⽤6.1. はじめに本章では、前２章以外のコンテクストとして、薬事申請のデータパッケージや臨床試験のプラットフォームを補完する形での RWD 活⽤について報告する。通常の医薬品開発において、薬事申請のデータパッケージ内で中⼼的な役割を担うのは RCT である。薬事申請における RCT は、治療薬の有効性（efficacy）の評価が主な⽬的であるため、⽇常の臨床現場において医師が患者に最適な治療法を選択する場⾯では、RCT から得られるエビデンスは⼀般化可能性の観点からエビデンスが不⼗分である。⼀⽅で、RWD において実臨床に沿った介⼊の情報が活⽤できる場合、併⽤薬や後治療等の影響も含めた治療薬の有⽤性（effectiveness）の評価が期待できる。すなわち、RCT が薬剤そのものの効果に関する評価（explanatory な評価）を主な⽬的としているのに対し、RWD では治療⽅針の決定において有益な情報を得るための評価（pragmatic な評価）が期待できることから、RWD の活⽤
は従来の薬事申請のデータパッケージとは別の観点からの評価を可能にすると考えられる（データパッケージの補完）。その他にも、RWD は RCT を実施する上で効率的に症例集
積を⾏う⼿段としての活⽤が考えられる（プラットフォームの補完）。
これらと同様の考え⽅は、本報告書のスコープである RCT の実施が困難な疾患領域における医薬品等の開発においても適⽤可能であり、(1) Pivotal trial を中⼼とする薬事申請のデータパッケージに RWD から得られた知⾒を加えること(2) 臨床試験のプラットフォームとして RWD を活⽤することといった形での RWD 活⽤が考えられる。
(1)では、国内外において pivotal trial 以外で集められた RWD の情報が薬事申請において有効性・安全性評価や、適応拡⼤に有⽤となった事例がいくつか挙げられる。⼀⽅で、(2)では、従来の薬事申請における利活⽤は限定的であったが、ビルトラルセンの医師主導治験では国⽴精神・神経医療研究センターが構築した神経・筋疾患のナショナルレジストリー
Remudy が症例集積に活⽤され、効率的な被験者登録がなされている 1 など、患者レジスト
リの整備等が進んできている状況から、今後の利活⽤事例が増えていくことが予想される。
以降では、RWD の活⽤として想定される(1)、(2)について整理する。
（1）では活⽤事例を紹介し、(2)ではプラットフォームとしてレジストリを利⽤した Registry-based randomized
controlled trial(R-RCT)における利点と⽋点をまとめる。R-RCT は本報告書のスコープから逸れるため、(2)として扱うことはいささか特殊ではあるが、近年 R-RCT の活⽤事例が注⽬され、その利点と⽋点が体系的にまとめられていること、R-RCT の⽅法論の⼀部は、RCT が困難な疾患領域における臨床試験のプラットフォームとして RWD を活⽤するシーンにも外挿できる可能性があることから、以降で紹介する。

54

6.2. Pivotal trial を中⼼とする薬事申請のデータパッケージへの RWD から得られた知⾒の補完
本セクションでは、pivotal trial を中⼼とする薬事申請のデータパッケージに RWD から得られた知⾒を加えた国内外の事例を紹介し、RCT が実施しにくい領域において相対的にこのようなアプローチが重要度を増す可能性があることについて説明する。
国内では、造⾎幹細胞移植における健常⼈ドナー造⾎幹細胞の末梢⾎中への動員に関する G-CSF 製剤フィルグラスチム（遺伝⼦組換え）における適応拡⼤の事例 2 が挙げられる。
本剤の治験では、⻑期安全性の評価が不⼗分であったため、薬事承認審査の段階で厚労省がん研究助成⾦「⾮⾎縁者間移植を中⼼とした同種造⾎幹細胞移植によるがん根治療法シス
テムの確⽴と普及に関する研究」班のドナー予後調査の結果が RWD として参照された。
1997 年 8 ⽉〜1999 年 12 ⽉までに国内で施⾏された同種末梢⾎幹細胞移植のドナー95 例のうち、37 例の追跡調査の協⼒が得られ、臨床上特に問題となる異常を認めた症例はなかったことを確認している。また、承認審査を担った医薬品医療機器審査センターは、⾮⾎縁ドナーが同種⾻髄移植の場合と同様に⾻髄移植推進財団によって管理される予定であるかを臓器移植対策室に確認し、その体制が整いつつあること、加えて、同種⾻髄移植に関し、国内において⾻髄移植推進財団及び⽇本造⾎細胞移植学会との共同で同種末梢⾎幹細胞の健常ドナー（⾎縁及び⾮⾎縁）に対する⻑期フォローアップを実施する体制が準備されていること、ドナーのフォローアップデータについてプライバシーの保護を前提に⽇本造⾎細胞移植学会が公表することを決定したとの情報が臓器移植対策室から提供されたことから、薬事承認後の⻑期フォローアップを実施する体制が準備されていると判断されている。
以上の事例のように、RWD は申請データパッケージ内で RCT データの代替として活⽤されるのみならず、介⼊研究である治験のデータを補完する形で活⽤されることがある。
RCT の実施が困難な疾患領域においては、RCT による有効性の根拠情報が⽋けるのみならず、治験の規模が⼩さくなる、治験で検討できる内容に制約が⽣じる等のために、データパ
ッケージ内の情報が少なくなるという問題も⽣じる。そのため、医薬品等の評価にあたり狭い意味での有効性・安全性の確認に留まらず臨床現場での適正使⽤が可能かという観点での検討を加えるのであれば、RCT が実施できる疾患領域よりも相対的に、薬事承認申請にあたって治験データを RWD によって補完することの重要性が⾼くなるとも考えられる。
すなわち、申請データパッケージに RCT の置き換えのための RWD を含めるという議論に留まらず、多様なエビデンスレベルの情報を組み合わせて総合的な評価を⾏うことの意義や必要性は検討の余地がある。
更に pivotal trial が存在しないデータパッケージでの RWD の事例としては、海外では、
男性のエストロゲン受容体（ER）陽性、HER2 受容体陰性の局所進⾏または転移性乳癌に関する Palbociclib の適応拡⼤の事例 3 が挙げられる。本剤は、ER 陽性、HER2 受容体陰性の閉経後⼥性進⾏乳がんに対する内分泌療法との併⽤療法として 2015 年に FDA で承認され、2019 年に進⾏性男性乳癌に対する内分泌療法（アロマターゼ阻害薬あるいはフルベス
55

トラント）との併⽤療法として適応を取得した。男性における乳癌患者は 2019 年で推定2,670 ⼈であり、全乳癌症例の 1%未満であるため、RCT の実施のみならず、男性乳がんだけを対象とした臨床試験の実施も容易ではない。そこで、RWD として IQVIA 社が保有する保険請求のデータベース、Flatiron 社が保有する EHR 由来のデータベース、Pfizer 社が保有する安全性管理のデータベースの 3 つを⽤い、男性乳がんに対する Palbociclib の使⽤
状況を後ろ向きに調査し、奏効率、治験継続期間、安全性に関する評価が実施された。本邦の薬事制度上、治験のデータを⼀切含まない申請データパッケージが許容される可能性は低いものの、このような形での RWD による補完は、多様なエビデンスレベルの情報を組み合わせて総合的な評価を⾏うという⽅針の最も極端なケースである。しかしながら、ウルト
ラオーファンの領域における医薬品等の評価にあたっては、このようなアプローチの是⾮について議論されるべき余地はあるものと考える。
その他の事例については、⽇本製薬⼯業協会 医薬品評価委員会 臨床評価部会資料 「リアルワールドデータを承認申請へ 〜活⽤促進のための提⾔〜」4 や、Andre ら（2019）5 を参照されたい。
6.3. 臨床試験のプラットフォームへの RWD の活⽤
本セクションでは、臨床試験のプラットフォームとして RWD を活⽤する意義について
⼀旦 R-RCT について整理した後、同様の考え⽅を RCT 以外の臨床試験の実施にも活⽤できる可能性があることについて紹介する。
R-RCT は、症例登録、データ収集、無作為化、追跡調査のプラットフォームとしてレジストリを利⽤した pragmatic trial として定義される。Pragmatic trial については、⽇本製薬⼯業協会 医薬品評価委員会 データサイエンス部会 2017 年度タスクフォース 5「Pragmatic
Trials のススメ」6 を参照されたい。
Karanatsios ら（2020）7 が実施した R-RCT に関するスコーピングレビューや、Li ら（2016）
8は、従来の explanatory な評価を⾏う RCT と⽐較した R-RCT の利点として以下を挙げている。


新たな試験のたびに電⼦記録やその他インフラを再構築して確⽴するのではなく、患者の特定、ベーラインデータ、関⼼のあるアウトカムの収集に既存のレジストリを利⽤できるため、追加の試験訪問にかかる費⽤の削減、サイトのスタッフや治験コー
ディネーターのトレーニングに係る費⽤を節約できる。



選択基準や除外基準に関する厳格さが低く、患者のモニタリング、フォローアップはexplanatory な評価を⾏う RCT のような集中的なモニタリングよりも real world に近いものであるため、結果の⼀般化可能性が⾼い。



既存の臨床情報を持つレジストリを利⽤し、適格な患者を迅速に特定し登録が可能である。つまり、データは既にレジストリにおいて利⽤可能であるため、患者の適56

格性評価のために症例報告書に記⼊する必要がなくなり、患者登録が⼤幅に容易となる。


北欧諸国、カナダでは、患者固有の識別番号を⽤いてレジストリ間の患者の追跡をほぼ完全に⾏うことが可能であるため、レジストリのリンケージにより、患者の広範な臨床情報を取得することが可能である。また、試験に不適格であった患者、適格であってもランダム化されなかった患者についてもフォローアップできる可能性がある。

⼀⽅で、R-RCT には以下のような⽋点や課題があることについても留意すべきである。
患者レジストリの登録時の参加同意と RCT の参加同意の 2 段階で同意が必要とな
る 9 など、倫理的配慮の⼿順では検討すべき事項もあるため、ランダム化に関する同意が explanatory な評価を⾏う RCT と⽐較して取りやすいわけではない。



アウトカムの選定は、試験結果の⼀般化可能性を確保するため、実際の臨床現場における治療の実践を妨げるべきではない。そのため、pragmatic な評価を⾏うためには、
⽇常的に収集されたアウトカムを使⽤すべきである。R-RCT はオープンラベルで試験が実施されるケースが多いが、主観的なアウトカムを多く⽤いることでバイアスが混⼊しやすくなる可能性がある。アウトカムに関する評価の標準化や盲検化など、バイアスを減少させる、あるいはアウトカムの精度を向上させる⽅法は、バイアスによるリスクが⾼い場合や測定項⽬のばらつきが⼤きい場合に検討すべきであるが、画像検査などの細かい規定を必要とするアウトカムはレジストリ内できちんと収集
できないことから、その使⽤は難しい。また、盲検化の実施は⽇常臨床から乖離しており、pragmatic な評価を妨げる可能性があることから、実施すべきか否かの判断は難しい 10。



レジストリの品質は、個々のレジストリが作成された当初の⽬的に応じて⼤きく異なる。そのため、既存のレジストリではアウトカムデータへのアクセスが困難である
場合や、データの⽋測や研究結果に影響を与える重要な予後因⼦を捕捉できていな
いこと、患者の転院が頻回な疾患のレジストリでは原データが特定しきれない、等の懸念が挙げられる。また、試験が実施されるレジストリのサイズによって患者数が制限されることにも留意すべきである。



Explanatory な評価を⾏う RCT と⽐較して、プロトコルへの遵守状況が治験ほど密にモニタリングされないことから、プロトコルの逸脱割合が⾼くなる可能性がある。また、治験に精通した医師の割合が低いことから、従来と同等のモニタリングを実施しようとした場合、コストが増加してしまう 11。

CONSORT12 の pragmatic trial への拡張 13 は有⽤なリソースであるかもしれないが、現在のところ、R-RCT の報告に関するガイドラインや勧告は存在しない。R-RCT は
⽐較的新しい臨床試験であるため、ガイドラインや勧告にも制限があるかもしれな
いが、R-RCT の理解と評価を広げ、その実現可能性と適⽤可能性の判断を早めるた
めには、体系的かつ標準化されたツールが有⽤であると思われる。さらに⾔えば、RRCT の質的評価に役⽴つ有効なツールやガイダンスも存在しない。従来の RCT に
57

おいては、エビデンスの質を評価するためのコクラン・ハンドブック 14 及び GRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation）システ
ム 15 が開発されたが、R-RCT については類似の基準が未だに⽋如している。
以上の内容は、RCT が実施できる疾患領域での議論であるが、RCT の実施が困難な疾患領域においても参考としうる内容である。RCT の実施が困難な疾患領域においては、⼤規模な試験のコスト低減という課題は存在しないが、限られた⾦銭的・時間的リソースの下で効率的に被験者を集積する必要があるという課題はあり、その解決のための選択肢の⼀つとして、治験のプラットフォームとしてのレジストリの活⽤は意義のあるアプローチになり得る。
6.4. まとめ
Pragmatic な評価に関する研究の進展は、explanatory な評価を⽬的とした臨床試験や⼩規模な臨床試験から得られる知⾒を補う⽅法に⽰唆を与えるという意味で、薬事承認申請
における臨床データパッケージの構成⽅法にも影響を与える可能性がある。すなわち、
explanatory な評価を⾏う臨床試験データパッケージの⼀部を置き換えるために RWD を使うという従来の議論に留まらない RWD 活⽤の可能性があり得るということである。また、
R-RCT の⽅法論は RCT の実施が困難な疾患領域においては活⽤できないものの、レジス
トリを治験のプラットフォームにするという点では活⽤の余地がある。

参考⽂献
1. 国⽴研究開発法⼈⽇本医療研究開発機構ホームページ. (2020). “デュシェンヌ型筋ジストロフィー治療薬（NS-065／NCNP-01、ビルトラルセン）の製造販売承認について.”https://www.amed.go.jp/news/release_20200327.html (Accessed 1/21, 2021)
2.

国⽴医薬品⾷品衛⽣研究所⻑. (2000).審査報告書, 衛研発第 2083 号. http://www.pm
da.go.jp/drugs/2000/g000308/20repo01.pdf. (Accessed 1/21, 2021)

3.

Wedam S, Fashoyin-Aje L, Bloomquist E, et al. (2020). FDA approval summary:
Palbociclib for male patients with metastatic breast cancer. Clinical Cancer Research, 26(6): 1208-1212.

4.

⽇本製薬⼯業協会 医薬品評価委員会 臨床評価部会 タスクフォース 2. (2020).リアル
ワールドデータを承認申請へ 〜活⽤促進のための提⾔〜Retrieved 1/21, 2021, fromhttp://www.jpma.or.jp/medicine/shinyaku/tiken/allotment/pdf/bd_rwd_sg2.pdf. (Accessed 1/21, 2021)

5.

Baumfeld Andre E, Reynolds R, Caubel P, et al. (2020). Trial designs using realworld data: The changing landscape of the regulatory approval process. Pharmaco
epidemiol Drug Saf, 29(10): 1201-1212.

6.

⽇本製薬⼯業協会 医薬品評価委員会 データサイエンス部会 2017 年度タスクフォー58

ス 5 (2018). Pragmatic Trials のススメ http://www.jpma.or.jp/medicine/shinyaku/ti
ken/allotment/pdf/pragmatic_trial_final_2.pdf. (Accessed 1/21, 2021)
7.

Karanatsios B, Prang KH, Verbunt E, et al. (2020). Defining key design elements ofregistry-based randomised controlled trials: a scoping review. Trials, 21(1): 552.

8.

Li G, Sajobi TT, Menon BK, Korngut L, et al. (2016). Registry-Based Randomized
Controlled Trials- What are the Advantages, Challenges, and Areas for Future Research?
J Clin Epidemiol, 80: 16-24.

9.

林邦彦. (2017).リアルワールドデータの特徴とその利⽤. レギュラトリーサイエンス
学会誌 7(3): 197-203.

10. Welsing PM, Oude Rengerink K, Collier S, et al. (2017). Series: Pragmatic trials and realworld evidence: Paper 6. Outcome measures in the real world. J Clin Epidemiol, 90: 99107.
11. Irving E, van den Bor R, Welsing P, et al. (2017). Series: Pragmatic trials and real world
evidence: Paper 7. Safety, quality and monitoring. J Clin Epidemiol, 91: 6-12.
12. Schulz KF, Altman DG, Moher D. (2010). CONSORT 2010 statement: updated
guidelines for reporting parallel group randomised trials. BMJ, 340: c332.
13. Zwarenstein M, Treweek S, Gagnier JJ, et al. (2008). Improving the reporting ofpragmatic trials: an extension of the CONSORT statement. BMJ, 337: a2390.
14. Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, et al. (2019). Cochrane Handbook for Syste
matic Reviews of Interventions version 6.1 (updated September 2020). www.training.cochrane.org/handbook (Accessed 1/21, 2021).
15. Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, et al. (2011). GRADE guidelines: 1. Introduction-GRADE evidence profiles and summary of findings tables. J Clin Epidemiol, 64(4): 383-394.

59

7.

レジストリデータと他データベースの連携
仮説の評価に必要なデータが、活⽤するレジストリで収集されておらず他のデータベースから得られる場合、データ連携は効果を発揮する。すなわち、データ連携によりレジストリだけでは不⾜している情報が補⾜可能となる。例えば、レジストリデータと⻑期追跡可能なレセプトデータベースの連結が可能であれば、治療開始などの起点⽇前の治療歴、既往歴等の情報を多く捉えることができ、さらに、レジストリから脱落後の追跡もできる可能性が⾼まることなども連結のメリットとして挙げられる。また、（悉皆性が⾼くない）レジストリを活⽤する場⾯においては、レジストリの登録症例が実臨床の中でどのような特性を持った部分集団かを評価可能な点も利点に挙げられる。
また、医薬品等の薬事承認時のデータを補うために製販後の情報収集とその情報に基づく安全対策等が実施可能になっていることは、承認制度の弾⼒的な運⽤にあたって重要である。希少疾病に対する治療薬やワクチン、条件付き早期承認制度の対象になるような製品等は、相対的に薬事承認時点での臨床データパッケージに含まれる情報が少なくなる傾向にあり、承認前、あるいは治験計画段階から将来の製販後のデータ収集体制を念頭に置きつつ開発戦略を⽴案することが必要になるケースもある。⼀例として、昨今の COVID-19 に対するワクチン開発の動向を踏まえ、本邦においても今後の危機管理対策の⼀環として早期の薬事承認が可能になる体制の検討がなされている。
そのような体制構築の⼀つの要因として製造販売承認後のデータ収集・活⽤を容易にすることの検討も必要と考えられる。しかしながらワクチンの有効性・安全性評価に活⽤できるレジストリは現時点において⽇本には存在しない。例えば、製薬企業が実施しているワクチン接種者のみを⼀定期間追跡したレジストリ（使⽤成績調査等）がある場
合、施設横断的なレセプトデータベース（NDB 等）に連結できれば、ワクチン接種後の⻑期追跡や、接種前の既往歴等の情報が利⽤可能となる。ただし、この場合、接種群のデータしか得られず⽐較対照がない。⽇本では、定期接種のワクチンは保険適⽤とならないために、その接種情報はレセプトデータベースには登録されず、各⾃治体や国で管理・運営されるデータにのみ登録されている。したがって、ワクチン接種の有効性・安全性を評価するためには、国や⾃治体で管理されているワクチンの接種情報と、⻑期追跡可能なレセプトデータベースとの連結が必要不可⽋である。このような連結が可能となることは、単に製販後の安全対策という観点での利点のみでなく、開発の段階か
ら薬事承認取得前後のデータを統合して評価する枠組みの構築が可能となるという観点から、新たなワクチン等の開発促進・早期承認に繋がり得る。
本章では各 NC や世界における他データベース連携の実例を紹介し、さらに留意点について整理する。

7.1. 各 NC における他データベース連携の実例
60

7.1.1. NCCHD での取り組み

公的統計と臨床レジストリの連携に関する試み
国⽴成育医療研究センター職員が主任研究者を担う研究費（「臨床データベースと政府統計データのリンケージによる周産期医療の評価に関する研究（2014-2017)」、「周産期関連の医療データベースのリンケージの研究（2016-2018）」）に基づき、⼈⼝動態統計個票と周産期関連の学会・NPO が所有するデータベースを個票単位で連結を⾏い、解析した。具体的には２つの連結データベースを作成し、それぞれを⼆次解析した。
最初に 2004-2012 年の出⽣に関する⼈⼝動態統計出⽣個票（約 600 万件）に乳児（⽣後1 年未満の児）の死亡票約 5 万件、⽇本産科婦⼈科学会周産期登録データベース約 60 万件、全国総合周産期センターネットワークデータベース約 3 万件をそれぞれ連結したデータベースを作成した。出⽣票と死亡票には、児の国籍・⽣年⽉⽇・性別・在胎週数・出⽣体重・
胎児数・出⽣順位および⺟の⽣年⽉⽇がそれぞれ重複⼊⼒されている。しかし、出⽣票は原則出⽣に⽴ち会った医師が記⼊するのに対して、死亡票は児の死亡を診断あるいは検案した医師により記⼊されるため、死亡票における記載事項は出⽣票におけるそれらとは異なる場合がある。実際、死亡票の 88%しか完全に⼀致する出⽣票を⾒つけることが出来なかった。NPO が運⽤するデータベースにおいても、出⽣票と重複する項⽬が死亡票より少なく（例：⺟児の⽣年⽉⽇が含まれないなど）、誤⼊⼒による数字間違いが認められたため、同⼀症例と思われる症例においても重複する項⽬が完全に⼀致する症例は 70-80%程度であった。そこで、データベース間の⼀致率を向上させるために Fellegi and Sunter らによって提唱された確率的リンケージによって出⽣票と各データベースを連結した。本⽅法では、各項⽬におけるデータの取り得る値の分布から産出する µ-probability（ある値の出現頻度）とデータの正確性の予測（m-probability）を元に、両データベースの全症例同⼠が「同じ症例」である確率を算出し、その確率とあらかじめ決めたカットオフ値に基づいて確率的にデータをリンケージする⽅法である。データのリンケージが簡便に⾏えるプログラムとしては recordlinkage (Python, The Python Software Foundation)、FEBRL (Freely Extensible
Biomedical Record Linkage)、LinkPlus（U.S. Centers for Disease Control and Prevention）などが挙げられる。続いて、2014-2016 年の出⽣・死産に関する⼈⼝動態統計出⽣個票と2015-2017 年までの 12-60 歳の⼥性の⼈⼝動態死亡個票から 357 例の出産後 1 年以内の死亡を同定する連結データベースを作成した。こちらの作成においては、⽒名（漢字）情報お
よび⽣年⽉⽇情報の特異度および正確度が⾮常に⾼いことが予測されたため、出⽣・死産年⽉⽇、⺟の年齢、⺟の⽒名が完全⼀致する症例を同定する⽅法を⽤いた。本研究には⽒名情報を⽤いたが、その閲覧はリンケージ作業を⾏う限られた研究者に限定され、またリンケー
ジ後は解析データとして当該情報を削除し固定する⽅法で⾏った。
上記の２つの連結データベースを⽤いて、産科医･⼩児科医･社会疫学者が連携して解析を⾏い、4 つの論⽂が刊⾏されている。⺟体の社会的背景と児の死亡率の関係の解析では、住居のある市町村の平均年収が低いほど、超早産児の出⽣前後の死亡率が⾼いことが⽰さ61

れた。乳児死亡率と⺟児の社会的・医学的背景を調べた研究では、早産児など医学的にハイリスクな児に虐待や事故のリスクは⾼く、シングルマザーなど社会的にハイリスクである
⺟で乳児の病死の死亡率が⾼いなど、社会的背景も医学的背景もともに虐待死・病死のリス
クになっていることを⽰した。また、早産、死産、出産⽅法、妊娠合併症の発症率から⽇本⼈にとって最適な妊娠中の体重増加量を妊婦の体格別に算出した。さらに、⺟体⾝⻑と出産予後の検討では、⺟の⾝⻑が低いほど妊娠⾼⾎圧症候群発症のリスクが⾼く、それが早産が多くなる原因になっていると思われることも⽰された。産後 1 年以内の⼥性の死亡については、産後の⾃殺が死亡に占める割合が⽐較的⾼いことが⽰唆され、⾏政からも⼤変な注⽬を受けた。今後も、複数のデータベースの連携を通して、今まであまり⾒られなかった分野
を超えた協⼒のもと、今後も我が国の周産期医学の向上に貢献する多くの研究成果が期待される。
海外においても、周産期分野の情報は⺟体側の情報と児側の情報が分かれて管理されていることが多い⼀⽅で、⺟児の⽣年⽉⽇・出⽣体重・在胎週数など⽐較的多くの項⽬について⺟児で重複して登録されているため、固有識別番号を⽤いずに⼈⼝動態統計や臨床デー
タベースを確率的リンケージ法により連結することにより研究に活⽤したケースは⽐較的散⾒される。例えば、⽶国オハイオ州南東およびケンタッキー州北部において、2007-2010
年に出産した初産の妊婦について、その⼈⼝動態統計出⽣票･⺟の病院退院カルテ情報、および産後の家庭訪問情報を確率的リンケージにより連結された研究がある。また、⽶国カル
フォルニア州では 1990-2000 年の⼈⼝動態統計出⽣票･死亡票と⺟の病院退院カルテ情報、児の⽣後 14 ⽇以内の⼊院カルテ情報を連結し、周産期医療にまつわる医療費の⼤部分が早産児や低出⽣体重児に使⽤されており、早産の予防が州の医療費削減に約⽴つことが報告され、⼊院加療を要する新⽣児⻩疸の年次推移やリスク因⼦などの解析が⾏われている。


臨床レジストリと医療レセプト情報の連携に関する試み
国⽴成育医療研究センター職員が分担研究者を担う研究費「不育症の原因解明、予防治療に関する研究」に基づき、2011-2018 年に新⽣児集中治療室(NICU)に⼊院した際の診療情報を、臨床レジストリと個別連結を可能にするためにデータを抽出・集計するプログラムを作成した。2019 年度には全国総合・地域周産期医療センターのうち、2018 年までに⼀般社
団法⼈診断群分類研究⽀援機構に病院の診療情報を研究⽬的で利⽤のために提供した実績があり、かつ当該研究における診療情報の利⽤を施設⻑が許可した 192 病院の診療情報である。
具体的には、医療レセプト情報の EF ファイルから、主要な処置に関する情報（例：⼈⼯呼吸器使⽤期間、挿管期間、PI カテーテル使⽤期間、低体温療法期間、NO 療法期間など）や投薬量・投薬期間に関する情報（例：ステロイド剤、カテコラミン製剤）について、各児について集計するプログラムを作成した。
今後、本プログラムの妥当性評価を⾏い、より簡便にそして正確に診療に関する情報を収62

集するシステムの構築を⾏う予定である。
7.1.2.


NCGG での取り組み

オレンジレジストリ（MCI レジストリ）
オレンジレジストリ（MCI レジストリ）は軽度認知障害（MCI）の対象者を前向きに⻑

期追跡することを⽬的とした研究であり、研究対象者は、当センターをはじめとした全国の協⼒施設を通じてリクルートされる。
本レジストリは、当センターにおいては電⼦診療録（SS-MIXⅡ、ファイルメーカー）と連携している。具体的には、当センターの電⼦カルテに⼊⼒フォームが実装され、レジスト
リの EDC に出⼒可能なシステムを構築している。データセンターは当センターに設置している。なお、協⼒施設においても本システムは運⽤可能であるが、電⼦カルテを外部に接続することへの抵抗もあり、直接出⼒可能なシステムを運⽤しているのは当センターのみである。


地域コホート国⽴⻑寿医療研究センターの⼤規模地域コホート研究 NCGG-SGS（National Center for

Geriatrics and Gerontology-Study of Geriatric Syndromes）では、⾼齢者機能健診を⾏い、⾃治体の協⼒のもと、保険情報データ（医療保険レセプトデータおよび介護認定データ等）の情報提供を受け、結合して匿名化したデータ構築を⾏っている。これらに必要な情報は、各⾃治体や関連機関から定期的に受け取り、更新を⾏っている。また、NCGG-SGS は地域
在住⾼齢者の全体を調査対象としているが、調査前の名簿受領時に、介護認定、死亡等の情報を同時に受領し調査対象者を抽出することで、対象とならない⽅に連絡がいかないよう配慮されている。必要情報は、調査を実施の上、最適な時期を検討し、⾃治体と相談して情報提供を受ける。
このような地域コホートを構築する際には、⾃治体との連携、協⼒関係の構築が⼤変重要である。当センターにおいては、研究の実施に際して、⾃治体との信頼関係構築に多⼤なエフォートを割いており、具体的には、関連個所との定例会議（⽉ 1 回~）、実務者会議、講演会実施、健康増進等における情報発信などである。
7.1.3.


NCNP での取り組み

はじめに

遺伝性神経・筋疾患の臨床開発の推進を⽬的に、遺伝性神経筋疾患患者登録 Remudy（REgistry of MUscular DYstrophy）は、国際的臨床研究ネットワークである TREAT-NMD（network of excellence for neuromuscular diseases）1 との協調のもと 2009 年に開始された。国⽴精神・神経医療研究センターに、登録事務局を設置し、患者団体である⽇本筋ジストロフィー協会との密接な連携のもと、患者⾃⾝による登録を⾏うレジストリとして、ジストロフィーノパチーから登録を開始し、GNE ミオパチー、筋強直性ジストロフィー、先天性筋疾患のレジストリを運⽤している。これまでに、さまざまな疫学研究の実施、治験の実
63

施可能性調査や患者リクルートへの貢献、患者への情報発信等を⾏ってきた。今後の課題として、治験における対照群として活⽤あるいは参照することができる⾃然歴情報の収集、承認後の市販後調査に資するレジストリ構築があげられ、クリニカルイノベーションネット
ワークの中で検討が進められている。


海外との連携TREAT-NMD（本部は英国ニューキャッスル⼤学）のもと、TREAT-NMD

GlobalRegistry の構築を⽬指してきた。発⾜当初から、Duchennu 型筋ジストロフィー（DMD）と脊髄性筋萎縮症（SMA）の世界規模の患者登録データベース構築を進めてきた。
TREAT-NMD が活動を開始してからは、欧州各国やさらには⽇本を含めたアジア地域にも新たな患者登録データベース構築が促進された 2。各国に存在する患者登録データベースの運営を基本とし、憲章（CHARTER FOR TREAT-NMD PATIENTDATABASE/REGISTRY）による運営、各国疾患登録代表者の会議体（TREAT-NMD
Global Database Oversight Committee：TGDOC）と毎年の会議開催、登録項⽬の統⼀、各国のデータベース関係者を⼀同に集めたトレーニング（TREAT-NMD Curatorʼs
Training Course）の開催などを通じて、疾患登録普及を進めてきた。⽇本におけるナショ
ナルレジストリーである Remudy は、発⾜当初から協調した活動を⾏ってきており、
TGDOC メンバーを派遣しその⼀員を担ってきた。


レジストリの薬事制度下での活⽤について
Remudy は、これまでも医学系研究の実施、患者との連携、そして Trial Ready Cohort(治験・臨床研究を促進するためのコホート、実態調査、研究計画策定、患者リクルート等に有効)としての機能は果たしてきた 2。昨今の RWD、RWE の医薬品開発への活⽤が検討される中、TREAT-NMD においても、発⾜当時の Trial Ready Cohort から、Natural history study、
そして Post-marketing surveillance(以下、PMS)にも資するレジストリの検討が活発に⾏われている。2019 年 12 ⽉に⾏われた TREAT-NMD conference とその中で⾏われた TGDOCにおいても、Common Dataset の検討や Pilot study の紹介が⾏われ、早期からの製薬企業との連携が特徴的である。⽇本でも DMD においては、数年前より治験対照群としての活⽤を⾒越した前向きの⾃然歴研究 3 が実施中である。また、DMD に対してビルテプソ®点
滴静注 250mg(⼀般名：ビルトラルセン）が、早期条件付き承認制度のもと承認された。公表されている、本剤の医薬品リスク管理計画書には、医薬品安全性監視計画及び有効性に関する調査・試験に、レジストリ を⽤いた調査が記載されている。現在、Remudy-DMD4 の名称で製造販売後調査に活⽤可能なレジストリを開始した。すべての DMD 患者が登録可
能な前向き多施設共同観察研究として、製造販売後の医療現場においても収集可能な登録
項⽬の設定、GPSP における医療情報 DB としてのレジストリ活⽤において保有者に求められる信頼性保証の担保を、Quality Management System を⾒据えて実施している。⽬的に応じた品質管理（Fit-for-Purpose）、その品質管理の計画段階からの設計（Quality by Design）
を踏まえて⽬的に応じたレジストリの構築を進める。これらの新たな仕組みは、これまでの64

患者主体の登録に加えて、薬事制度下での品質管理を踏まえた Remudy の再構築となる。


他の医療情報との連携
AMED ⽇本医療研究開発機構臨床研究・治験推進研究事業（18lk0201058h0003）において、研究班参加医療機関（4 施設）の電⼦カルテシステム上へ、Remudy 登録⽤紙テンプレート作成を試⾏的に実施した。テンプレートへの⼊⼒により、Remudy 登録情報をカルテに保存し、SS̶MIX2 拡張ストレージへの登録情報の抽出などを可能とした。しかしながら、各施設における登録テンプレートの維持、登録⽤紙変更時の作業、データサーバーの維持も含めこれらにかかる費⽤、各機関の医療情報に関するポリシーの違いなども含めて、現時点
では国内の Remudy 参加協⼒施設へ本仕組みを拡⼤することは困難と考えられた。

参考資料
1.
Bladen CL, Salgado D, Monges S, et al. (2015). The TREAT-NMD DMD Global
Database: analysis of more than 7,000 Duchenne muscular dystrophy mutations. Hum Mutat,
36:395-402.
2.

Nakamura H, Kimura E, Mori-Yoshimura M, et al. (2013). Characteristics of JapaneseDuchenne and Becker muscular dystrophy patients in a novel Japanese national registry ofmuscular dystrophy (Remudy). Orphanet J Rare Dis, 8: 60.
3.

歩⾏可能なデュシェンヌ型筋ジストロフィーの⾃然歴研究(UMIN000030562).

4.

デュシェンヌ型筋ジストロフィーを対象とした新たな患者レジストリを構築するための研究(Remudy-DMD)( UMIN000040768).
7.2. 世界における取り組み例
医療機器分野では、2015 年 8 ⽉に Medical Device Epidemiology Network public-private
partnership (MDEpiNet-PPP) から提⾔が公表された。この提⾔の中で「治験＋市販後安全性監視」から「製品ライフサイクル(TPLC)全般にわたる継続的な評価」に近づけるために、８つの重点検討項⽬を設定した 1。
c) 戦略的連携 d) 信頼性の醸成
際整合化

これらは、a) 継続的評価 b) 必要最⼩限であることe) 段階的な実践 f) 持続可能性 g)⽅法論の開発 h)国である。これらの検討項⽬の解決にむけ、戦略的レジストリ連携ネットワーク構築が提⾔され、いくつかの研究が開始されている。
また、これにつづく International Medical Device Regulators Forum (IMDRF) Patient
Registry Working Group では(1)医療機器レジストリの定義と連携
リ連携の⽅法論(2) 医療機器レジストの 2 項⽬についてガイダンス⽂書をまとめた。定義などをまとめた通称

N33 ⽂書 2 では、医療機器の定義・要件を定め、当時取り組まれてきた医療機器レジストリに対する評価を⾏った。患者登録と将来の患者の双⽅に最⼤をもたらすベスト・プラクティ
スの事例として、Beyond Compliance( https://www.beyondcompliance.org.uk/ ) および、
⽶国⼼臓病学会と胸部外科学会による経費的弁置換術レジストリ(US-TVTR) が挙げられ65ている。どちらも、承認前と市販後安全監視の橋渡し的な役割を担っていると判断されている。
次に前述した(2)に相当するものとして、いわゆる N42 ⽂書 3 が 2017 年 3 ⽉に公開されている。この⽂書では、観察研究におけるバイアスや交絡といったよく⾔われる問題を認識した上で、TPLC 全体を視野に⼊れることにより、⻑期的評価・稀なイベントへの評価、および効果⽐較研究など、重要なエビデンスの発⾒に寄与することを期待されている。特に、複数のデータソースから検出されるシグナルを発⾒するための⽅法論として a) 累積和（CUSUM） b) 累積再置換率(CRRT)c) ファンネルプロットの事例を挙げ、安全性評

価の質を上げることの重要性を述べている。2018 年 3 ⽉に公開された N46 ⽂書 4 は、RWDのひとつとしてのレジストリを、規制当局が審査の⽬的に応じて判断を⾏うための評価要件が⽰されている。
また、国際的なレジストリ連携では、国際的な INTERMACS と連携して 2010 年に、産官学が協⼒して構築された Japanese Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support(以下、J-MACS)の事例を取り上げる 5 。J-MACS は、「⽶国 Interagency Registry for
Mechanically Assisted Circulatory Support (以下、INTERMACS)と同様な」評価基準および調査項⽬を⽤いており、将来的な INTERMACS への統合も視野に⼊れていた。そのことか
ら、⼈⼯⼼臓の安全性のみならず、⼈⼯⼼臓を⽤いた症例の機器の有効性についても競合リ
スク解析を⽤いて評価が⾏える情報量を持つこととなり、その結果が 2017 年に First report
としてまとめられた 6 。海外との移植頻度の違いより機器の使⽤期間が異なるわが国の情報から、「機器の故障等による安全性には国内外は同様な結果」であることと同時に「⻑期
間⽤いた場合でも機器として、問題なく駆動している」こととなり、移植を巡る⽂化的な違いを超えて、医療機器が世界で使えることを⽰す好例となっていることに注⽬したい。
医薬品については、FDA と⽶ Brigham and Womenʼs Hospital では進⾏中の第 IV 相試
験 （RCT）の結果を予測する⽬的で RWE を使⽤した実証プロジェクト 7 が 2019 年４⽉に発表されている。本プロジェクトでは、まだ結論が出ていない第 IV 相試験である RCTが完了する前に、保険データベース、電⼦診療記録などといった RWD を⽤いて試験結果を予測し、後に得られる RCT の結果との検証を⾏うことで、推定精度を⽐較するものである。
2019 年半ばに中間結果、2020 年末に最終結果を報告する予定となっている。FDA が⺠間
企業と連携して RWD を活⽤することで RCT の代替として利⽤可能か否かを積極的に検証している。良好な結果が得られた場合には、hybrid control の RCT への活⽤含めて、RWEが薬事申請時に⼀定の条件下で積極的に活⽤される流れが出来るかもしれない。

参考資料
1. Krucoff MW, Brindis RG, Mack MJ, Holmes DR, Medical Device Innovation. (2012).
Prospective Solutions for an Ecosystem in Crisis. Adding a Professional Society Perspective.
J Am Coll Cardiol Intv, 5: 790-796.
66

2. IMDRF. Principles of International System of Registries Linked to Other Data Sources
and Tools. http://www.imdrf.org/docs/imdrf/final/technical/imdrf-tech-160930-principlessystem-registries.pdf. (Accessed 03/15, 2021)
3. IMDRF. Methodological Principles in the Use of International Medical Device RegistryData.

http://www.imdrf.org/docs/imdrf/final/consultations/imdrf-cons-methodological-

principles-imdrd.pdf. (Accessed 03/15, 2021)
4. IMDRF. Tools for Assessing the Usability of Registries in Support of Regulatory DecisionMaking.

http://www.imdrf.org/docs/imdrf/final/consultations/imdrf-cons-registries-n46-

pd1-170817.pdf (Accessed 03/15, 2021)
5. ⽯井健介、俵⽊登美⼦: 医療機器の市販後安全対策等-PMS とレジストリ-. (2015). 医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス, 5(1): 73-80.
6. Nakatani et.al. (2017). Japanese registry for Mechanically Assisted Circulatory Support:
First report, Heart Lung Transplant, 36(10):1087-1096.
7. RCT DUPLICATE project

https://www.rctduplicate.org/ (Accessed 09/10, 2020)

7.3. 他データベースとの連携における課題

情報の粒度の問題
情報の粒度とは、情報の詳細さと⾔い換えることができる。例えば、病名を例にあげると、「肺がん」は、「⾮⼩細胞肺がん」「⼩細胞肺がん」に分類され、「⾮⼩細胞肺がん」は、さらに「腺がん」「扁平上⽪がん」「⼤細胞がん」に分類される。より細かく分類されたものを
粒度が細かい情報と呼び、それに⽐べて「肺がん」のような⼤きなくくりを粒度が荒い情報と呼ぶ。
⼀般に疾患データベースなどでは、CRF への記載や EDC の WEB フォームへの⼿⼊⼒によって情報収集される⼀般的な疾患データベースの場合、収集データの質と収集作業の負担のバランスを考慮するために、その領域の専⾨的なデータは細かい粒度で収集され、付随する情報として位置づけられるデータは粒度が荒い場合が多い。
複数のデータベースの統合や連携を考慮する場合、粒度の荒いデータへ寄せることにな
り、粒度が細かいデータの情報量は失われることとなる。また、粒度の細かいデータを粒度の荒いデータに変換するには、肺がんの例でいうと、前述の肺がんに関する分類の知識が必要となる。これを⾃動化するには、この知識をコンピュータが扱える形式で記述された、シソーラスが必要となる。


情報の形式の問題
異なるデータベースを連携させるには、同⼀のデータがそれぞれどのような形式でデー

タベースに保存されているのかを把握する必要がある。⾎圧を考えるとき、「126/80」のよ
うに⼀つのフィールドに”/”で区切って⼊れられているのか（ほかの区切り⽂字の場合もあ67る）、「126」「80」のようにフィールドを分けて⼊れられているのか、そして、「126」というデータは、データベース上で数値（integer）として扱われているのか、⽂字（string）として扱われているのか、双⽅のデータベース定義を確認しなければならない。同⼀データで情報の形式が異なる場合には、その差異によっては、データ連携するための中間的な変換システムを導⼊する必要がある。


コードの問題データベースのデータを統合、連携する場合には、それぞれのデータのコードをキーとして⾏うことが⼀般的である。連携しようとしているデータベース同⼠が共通のコードを⽤いていれば、連携・統合は容易であるが、異なる場合には、変換テーブルを⽤意する必要がある。診療情報のコードで特に注意が必要なのは、電⼦カルテデータを活⽤する場合である。
処⽅コードや検査コードは、コードそのものはもちろんのこと桁数さえも医療機関によって異なる。仮に同じ電⼦カルテベンダーであっても、同⼀薬剤のコードや同⼀検査のコードが異なっていることが通常である。このような状況から、厚⽣労働省では、保健医療情報分野の標準規格を定めその中に使⽤すべき標準コード 1 を定めているが、現状では多くの医療機関に普及するまでには⾄っていない。


測定法の問題と基準値の問題
複数の施設から検査データを収集し疾患レジストリを構築する場合、必ずしもすべての施設が同⼀の測定法を採⽤しているとは限らない。異なる測定法の間の変換等について考慮しておく必要がある。データベースを統合する場合には、それぞれのデータベースが基準としている測定法（または測定法が混在しているのか）を確認しておく必要がある。
同⼀の測定法であっても検査機器の種類や、検査機器の特性によって、検査の基準値が異なる。多施設で検査データを収集する場合に、この基準値についてどのように扱うのかを考慮する必要があるのと同様、異なるデータベースを統合する場合に、基準値を考慮するのかど
うかも含めてその取り扱いを検討する必要がある。


電⼦カルテとの連携にかかわる問題
電⼦カルテに保存されている診療データは、様々な⽅法で取得可能である 2 が、これを連携するには、いくつかの課題に対応する必要がある。
電⼦カルテデータは、オーダエントリシステムのオーダ機能や電⼦カルテの閲覧機能に最適化された粒度で保存されている。これは通常、CRF や WEB による EDC よりも詳細な粒度であり、⼀般的な臨床研究で⽤いるには詳細すぎる場合が多い。例えば、医薬品の場合、⼀般名、商品名ごとにコードが異なるのはもちろんのこと、同じ商品名でも、剤型、規格（5mg、10mg など）が違えばコードが異なる。これらのコードを寄せて、単位の換算などを⾏わなければ、臨床研究に⽤いることは難しい。
電⼦カルテで扱われているデータのデータ構造に着⽬すると、構造化データと⾮構造化データに分けられる。構造化データは、主に医療現場で「伝票」として扱われていた情報が電⼦化されたものであり、「伝票」に含まれる情報は明確に項⽬定義がなされている。代表68

的なものは、患者の基本情報、処⽅情報、検査情報などがある。⼀⽅、臨床上重要なデータで⾮構造化データの代表的なものは、カルテ記載である。⼀般にカルテ記載は、⽂章（⾮定型的な⾃然⽂）で書かれておりこれを分析するには、⾃然⾔語処理などの加⼯が必要である。
構造化データは、⾮構造化データに⽐べデータベース化やデータ分析は容易であるが、電⼦
カルテベンダー固有の特徴があり、電⼦カルテデータベースをそのままで連携することはできない。そこで、電⼦カルテベンダーに依存しない形式で、各医療機関共通でデータを利活⽤できる仕組みとして、HL7 という医療情報システム間通信（伝票の電⼦的な送受信に相当）の国際標準規格 3 をもとにした、SS-MIX24 と呼ばれる⽇本独⾃の規格が開発され、現在多くの医療機関で導⼊が進んでいる。電⼦カルテの⼤部分の構造化データは、SS-MIXの標準化ストレージに格納されており、この中の診療データは共通の粒度、共通の構造、共通のコード体系※１で保存されているため、電⼦カルテベンダーに依存しない形で診療情報の利活⽤や連携が可能である。
⼀⽅、電⼦カルテのカルテ記事などの⾮構造化データの活⽤⽅法としては、⼆つの⽅法が⾏われている。⼀つは前述のように、電⼦カルテの⽂章から⾃然⾔語処理などによって、必要な情報を抽出しその情報を活⽤する⽅法である。近年⼈⼯知能の発展などにより⾃然⾔語処理も急速に進歩しておりその応⽤が期待されている。しかしながら、現実には、カルテ
記載は、専⾨⽤語が多⽤されていること、複数の意味を持つ略語が多⽤されその意味は診療科や（場合によっては医療機関）によって異なること、⽂章が散⽂的であることなどから、そのための医学知識ベースが必要であり、⼀般の⽂章よりも難易度は⾼い。⼆つ⽬の⼿法は、診療録を構造化して記載する⽅法である。WEB による EDC ⼊⼒のようにあらかじめ決め
られた⼊⼒フォームを電⼦カルテ上にテンプレートとして⽤意し、テンプレートを⽤いて診療録を記載する。データベースには、テンプレートの各項⽬が構造化された形式で保存されるため、データの利活⽤やデータ連携は容易である。この⽅法を⽤いた疾患レジストリの代表的な事例としては、⼤規模多施設糖尿病レジストリである、診療録直結型全国糖尿病データベース事業（J-DREAMS）5,6 が挙げられる。
※１ただし、コードについては、コードの問題で述べた通り、厚⽣労働省標準コードを採⽤している医療機関が多くはないため、データ収集側での⼯夫が必要な場合がある。

参考資料
1. 参考⽂献厚⽣労働省,医療分野の情報化の推進について
https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/kenkou_iryou/iryou/johoka/index.
html (Accessed 09/20, 2021)
2.

美代賢吾．(2018). 電⼦カルテ情報の臨床研究への活⽤ : 現状と課題．医学のあゆみ,
264(6): 549-554.

3.

⽇本 HL7 協会．http://www.hl7.jp/index.html (Accessed 09/20, 2021)

4.

SS-MIX 普及推進コンソーシアム．http://www.ss-mix.org/cons/ (Accessed 09/20,
692021)
5.

診療録直結型全国糖尿病データベース事業．http://jdreams.jp/ (Accessed 09/20, 2020)

6.

美代賢吾．(2020). J-DREAMS（診療録直結型全国糖尿病データベース事業）．Precision
Medicine, 3(9): 80-807.

70

8. 実装する上での留意事項
8.1. データの抽出
レジストリやその周辺となる RWD の解析を⾏うにあたっては、そのデータから⽬的となる集団の抽出、抽出された集団における統計解析の実施と２つのフェーズが存在する。本節ではデータベースに関する留意事項について記載する。統計解析ソフトウェアについて
は、Appendix に掲載した。
データは様々な形式で提出される。CSV(Comma Separated Value)ファイルは、多くのソフトウェアで閲覧可能なファイル形式であるため汎⽤的に⽤いられているが、RFC4180( https://datatracker.ietf.org/doc/html/rfc4180 )にあるように CSV 形式は “ there
is no formal specification in existence” とあり、いくつかバリエーションを持たせたファイ
ル形式であることに留意したい。また、⽇本語を⽤いたデータベースの場合は、⽂字コード
により、⽂字化けやデータの⽋落を起こすこともあり、その点もあらかじめ留意したうえで、分析データを整備する必要がある。
また、本報告書で述べてきた統計解析について、⽬的となるレジストリデータをすべて使わない場合も想定される。研究の⽬的に応じて、データの⼀部を抽出したうえで、統計解析
を⾏う場合においては、そのデータの抽出は SQL ⾔語をはじめとしたデータベース専⾨の⾔語・最近の Python ⾔語を⽤いる⽅が効率的である。解析結果の信頼性という点からも、解析を⾏う前に⽤いたプログラムはきちんと保存しておくことは必要なことであるが、作業に⽤いた⾔語の Version も記載しておくことが望ましい。

8.2. 他データベースとの連携
データベース間の連携は、⽬的に応じたデータが他のデータベースから得られる場合に効果を発揮すると考えられる。しかし、ひとえにレジストリといってもその定義は様々なため、情報の粒度・精度が異なることは明らかである 1。その⼀⽅で、デジタル技術の急速な発展に伴い、複数のデータソースから医療機器などの性能や安全性に関するシグナル、患者の予後についての⻑期的な展望などのシグナルが検出される可能性があることを指摘しておきたい。たとえば、最近利⽤が増えているレセプトデータについては、保健加⼊者のある時期における（病院を跨いだ）検査・処置・材料

といった情報を得られるが、データの元となっている保健組合の性質（職種など）の偏りや臨床検査値データが登録されていない、などのデータベースの限界もあることは知られている。レジストリ間においても、患者を対象にしたレジストリと機器や⼿技のレジストリなど、レジストリの⽬的が異なっている場
合には注意が必要となる。
連携する上では、レジストリ間や他のデータベースとは情報の精度・粒度が⼀致していな
いことを予め評価して、それに応じたリサーチクエスチョンを⽴案しなければならない。たとえば、以下のものが考えられる。
・レジストリ、データベースの対象（レジストリの種類・⽬的、年齢構成）
71

・標準化されたデータディクショナリの利⽤（ ICD-9/10, … ,UDI）
・情報の精度/粒度（同じ項⽬名であっても、同じことを⾔っているかどうかわからない）
・データの発⽣源へのアクセスの可能性（⼀部でも）保険者番号（提供できる場合、特定の病院での医療 ID）など、特定できるコードがある場
合は個⼈情報保護の配慮は必要だが、直接的にデータのアクセスも可能となる場合もある。
それができない場合は、共通に存在している項⽬で確率的に突合を⾏う⽅法が提案されているところだが、標準的な⽅法論は確⽴されていない。
近年は、Dhruva et al (2020)に⾒られるようにレセプトデータとレジストリデータの両⽅を⽤いた解析事例がみられるなど、精度の異なるデータから情報を補完し意思決定につなげていく経験の蓄積が進みつつある。

参考資料
1. レジストリ作成と運⽤の⼿引き. https://cinc.ncgm.go.jp/?p=67. (Accessed 2021/07/27)
2. Dhruva SS, Parzynski

CS, Gamble GM, et al. (2020). Attribution of adverse events

following coronary stent placement identified using administrative claims data. J Am Heart
Assoc, 9(4), e013606.

72

Appendix．
A1. STROBE をベースとした案
STROBE チェックリストは、観察研究に関して報告する際に含まれるべき内容について作成されたリストである。薬事申請を⽬的とした臨床試験において RWD を外部対照として利活⽤する場合、研究の主たる部分は介⼊研究であるため報告⽅法は CONSORT に準拠
することが⾃然であるが、⼀⽅で、外部対照として活⽤されるデータは⾮介⼊研究の形態で収集される場合も想定される。観察研究特有の論点も報告の際に留意すべきと考え、4.4.2に加えて盛り込むべき事項について STROBE チェックリストを参考に整理した。
1) ⽅法（methods）(1) 「研究デザイン（study design）」のセクション
STROBE チェックリストでは、研究デザインの重要な要素を記載する旨がリストされている。CONSORT をベースとした場合と同様に、RWD の外部対照を利活⽤した理由に関する記載は必須と考えられる。追加で必要な論点としては、RWD の収集⽅法として前向き（prospective）か後ろ向き（retrospective）か、データの発⽣時点および取得時期に関する事項で、これらデータ特性の違いとその影響について論じることは重要である。
(2) 「セッティング（setting）」のセクション
STROBE チェックリストでは、データ収集に関する内容が記載され、データが収集される場所や、基準となる⽇付データとして、登録、曝露、追跡・データ収集時期について明記する旨がリストされている。観察研究の視点から論じる場合、外部対照として⽤いた RWDのデータベースの⽣成⽬的と⽣成過程およびその記録について記載する必要がある。また、
データベース構築に⽤いた EDC や、データ統合時に⽤いたソフトウェアについて触れつつ、解析で使⽤するデータの抽出アルゴリズムはもちろんのこと、データ変換も含めたデータ統合の⽅法について詳述することが望ましい。
(3) 「参加者（participant）」のセクション
STROBE チェックリストでは、患者適格規準や研究対象の⺟集団に関して記載することがリストされ、マッチングを伴う研究の場合はマッチングの基準を報告すべき事項として挙げている。これら内容がコホート研究、ケース・コントロール研究毎に記載され、研究デザインに応じたチェックリストが⽤意されている。追加で議論が必要な事項としては、解析
対象集団が挙げられる。外部対照として利活⽤する RWD では、単群試験の実施計画書で規定した解析対象集団の定義をそのまま踏襲するのが困難なケース（例えば解析対象集団の特定に必要な変数が RWD では測定されていない等）が想定される。単群試験と外部対照と73

で解析対象集団にこのような差異が⽣じる場合は、その詳細ならびに解析結果に与える影響について記載が必要だろう。
(4) 「統計・分析⽅法（variable）」のセクション
STROBE チェックリストでは、潜在的なバイアスを考慮した解析も含めた全ての解析⽅法や⽋測データの取り扱い等、CONSORT チェックリスト以上に詳細に記載されているのが特徴的である。追加で議論が必要な事項として、エンドポイントの計算に必要な評価変数の定義（イベントおよび打ち切り等の定義）が挙げられる。
「参加者（participant）」のセクションと同様、外部対照として利活⽤する RWD では、単群試験の実施計画書で規定した評
価変数の定義をそのまま踏襲するのが困難なケース（例えば臨床試験と同じ基準・スケジュールにならって有効性データが収集されていない等）が想定される。前述した内容と同様に、単群試験に合わせたエンドポイントの評価に必要なデータが、⽐較したい RWD のデータベースには存在しないことも⼤いに想定される。また、単群試験と外部対照とでは興味のある評価変数のデータ追跡の⽅法・期間が異なる場合も想定される。単群試験と外部対照とでこのような差異が⽣じる場合は、その詳細ならびに解析結果に与える影響について記載が必要だろう。

2) 結果（Results）(1) 「参加者（participant）」のセクション
STROBE チェックリストでは、研究の各段階での研究対象者数（潜在的な調査対象患者数、実際の調査対象患者数、適格患者数、追跡患者数や解析対象者数等）の詳細や、研究対
象者の flow chart の視覚的な記載等がリストされており、CONSORT チェックリストよりもリストの内容は充実している印象を受ける。単群試験に対する外部対照として RWD を利活⽤する場合、それぞれのデータの⽣成過程（収集⽬的や、データの発⽣、収集時期等）
が異なるため、flow chart を作成し、それぞれの flow のごとに定義の詳述が必要となる。

3) 考察（Discussion）(1) 「限界（limitation）」のセクション
STROBE チェックリストでは、潜在的なバイアスの存在や、解析時の推定精度低下の問
題に着⽬してリストされており、CONSORT チェックリストと内容は概ね変わらないと考えるが、⽅法（methods）や結果（Results）で述べた論点を踏まえた上で、発⽣しうる limitation
について考察し、当該研究で明らかになった部分や不確実な部分を切り分けて議論する必
要がある。

74

A2. 承認申請資料における報告時の留意点
前節までは学術論⽂を念頭に置いた報告様式について説明したが、薬事承認に向けた申請資料を準備する段階では、⼀般に学術論⽂レベルに留まらないより詳細な情報の記載が求められる。CTD の各セクションにおける記載にあたっての留意点は、基本的には研究デザインがオーソドックスなものでは無いことによって⽣じる limitation 等を取りあげ、導きうる結論の不確実性について考察を加えることになる。また、個々の試験のまとめ、および、
個々の CTD のセクションにて記載すべき項⽬は、これらの limitation に関する上記考察について第三者的評価が可能となる情報を提⽰することが重要となる。これらについて「厚⽣
労働省医薬・⽣活衛⽣局医薬品審査管理課⻑通知 (2017). "別紙 5（CTD−臨床に関する⽂書の作成要領に関するガイドライン）”」6 にある CTD の章⽴てに基づき説明する。なお、
RWD から抽出した外部対照と単群試験との統合解析を治験とほぼ等しい環境下で⾏ったのか、それとも附随した学術研究として実施したのかによって、統合解析の結果を記載する
章節が変わりうる点に留意すべきである。

① 「2.5.4 有効性の概括評価」および「2.5.5 安全性の概括評価」
本セクションでは、解析結果をもとに、それぞれ有効性・安全性に関する結果の概要を述べる章になる。ここでは、通常の治験（今回のコンテクストでは単群試験）で得られた結果に加え、RWD との統合解析の結果も共に記載することになる。RWD を利活⽤した⽬的や、研究デザインについても端的に触れる必要がある。RCT を実施していたら設定されていたであろう対照群の治療内容にも⾔及し、RWD から抽出した外部対照の治療実態との違いや患者背景・データ収集時期・収集項⽬の差異に関しても考察が必要となる。また、これらの違いが解析結果に及ぼす影響について論じることが求められる。これらは「2.7.3 臨床的有効性の概要」および「2.7.4 臨床的安全性の概要」においても詳述することになる。

②「2.7.6 個々の試験のまとめ」
本セクションでは、治験で記載するまとめの内容に加え、レジストリデータを活⽤するにあたって⽣じる、対象患者の選択⽅法、変数の選択⽅法、⽐較可能性を担保するための⽅法、統計解析⽅針及びその決定プロセスについて詳細に論じる必要がある。

③「5.3.5 有効性および安全性試験報告書」
本セクションでは、治験にて得られた結果に加えて、その他の臨床試験報告書として、申請する適応症に関連する試験の中間解析に関する結果報告や、現在進⾏中の試験の存在等、申請する適応症の当該試験とは別の研究の存在について記載することが求められる。

A3. 紹介した⼿法の実装⼿順について75

4.3 節では RWD の解析における統計⼿法に関する留意事項について述べ、具体的な⼿法についても紹介した。実際にデータを解析する際には、ソフトウェアを⽤いて統計解析⼿法を実装することがほとんどである。本節では、特に 43 節で紹介した統計⼿法に関して、具体的な実装⼿順を解説している資料について紹介する。
まず、観察研究における交絡調整法の実装について紹介する。交絡調整法の代表的な⼿法は
傾向スコアを⽤いた解析⼿法である。SAS では LOGISTIC プロシジャによって傾向スコアを算出することが可能であり、「薬剤疫学研究⼊⾨ そのデザインと解析」の 2.6.6 節で具体的な SAS プログラムと解析事例が紹介されている 1。傾向スコアによるマッチングを⾏う
場合、PSMATCH プロシジャを使⽤することができる。また、傾向スコアによる逆確率重みつけ（IPW）解析を⾏う場合は、CAUSALTRT プロシジャを利⽤することが便利である。これらのプロシジャによる実装⽅法は、「⾮ RCT データを⽤いて治療効果を推定するための統計的⼿法」の 4.1.7 節に記載されている 2。さらに、CAUSALTRT プロシジャを⽤いること
で、IPW 法だけでなく、回帰モデルによる交絡調整法、およびそれらを組み合わせた AIPW
法を簡便に実装することができる。この具体的な実装⽅法については、「SAS による因果推論：CAUSALTRT プロシジャの紹介」が詳しい 3。また、「SAS による因果推論：CAUSALTRT
プロシジャの紹介」の 67 ページで紹介されている、アウトカムに関する回帰モデルによる調整あるいは傾向スコアによる IPW 法による調整、またはその両⽅による調整を⾏ったリ
スク⽐推定量については、著者による実装が存在する（

https://github.com/t-

yui/causaltrtRiskRatioCI ）。未知・未測定の交絡因⼦の影響を調整することができる⼿法として 4.3.2 節では操作変数法を挙げた。操作変数法では、2 段階最⼩⼆乗法による実装について、SAS あるいは R での実装⽅法が「⾮ RCT データを⽤いて治療効果を推定するための統計的⼿法」の 4.2.2 節で解説されている 2。また、⼀般化モーメント法（GMM）を⽤いる場
合 の Stata に よ る 実 装 が 、 公 式 ホ ー ム ペ ー ジ に て 公 開 さ れ て い る（ https://www.lightstone.co.jp/stata/stata11_gmm.html ）。
RWD を含む観察研究データの解析では、未知・未測定の交絡因⼦によるバイアス、 サン
プリングの際に⽣じた選択バイアス、 曝露やアウトカムの誤分類など、調整不可能なバイアスが存在すると考えられることが普通である。このようなバイアスによる影響を評価す
ることは、感度分析、あるいは定量的バイアス分析などと呼ばれる。感度分析の具体的な⼿順と簡単な実例は、「観察研究における感度分析の勧め ⼊⾨編」にて紹介されている 4。さらに、「観察研究における感度分析の勧め 実践編」では、感度分析に関する理論的な補⾜がまとめられており、また、実際によく⽤いられる⼿法である確率的感度分析について具体的な⼿順と事例が紹介されている 5。

参考資料
1. ⽇本製薬⼯業協会. 薬剤疫学研究⼊⾨ そのデザインと解析 −製薬企業の臨床開発部⾨で働く⽣物統計家のために−.
76http://www.jpma.or.jp/information/evaluation/publishing_center/pdf/015.pdf(Accessed

07/27,

2020)
2. ⽇本製薬⼯業協会. ⾮ランダム化⽐較試験データを⽤いて治療効果を推定するための統計的⼿法. http://www.jpma.or.jp/medicine/shinyaku/tiken/allotment/pdf/non-randomization_01.pdf(Accessed 07/27, 2020)
3. ⽥ 栗 正 隆 . SAS に よ る 因 果 推 論 ： CAUSALTRT プ ロ シ ジ ャ の 紹 介 .
https://www.sas.com/content/dam/SAS/ja_jp/doc/event/sas-user-groups/usergroups2017-a-04.pdf(Accessed 07/27, 2020)
4. ⽇本製薬⼯業. 観察研究における感度分析の勧め ⼊⾨編.
http://www.jpma.or.jp/medicine/shinyaku/tiken/allotment/pdf/sensitivity_analysis.pdf(Accessed

07/27, 2020)
5. ⽇ 本 製 薬 ⼯ 業 . 観 察 研 究 に お け る 感 度 分 析 の 勧 め

実 践 編 .

http://www.jpma.or.jp/medicine/shinyaku/tiken/allotment/pdf/sensitivity_analysis_practice.zip.
(Accessed 07/27, 2020)77執筆、レビュー担当者⼀覧

分担執筆者（あいうえお順）
朝倉こう⼦

国⽴研究開発法⼈国⽴循環器病研究センター

4.1節、4.2節

⽯⿊智恵⼦

国⽴研究開発法⼈国⽴国際医療研究センター

７章前書き

上村⼣⾹理

国⽴研究開発法⼈国⽴国際医療研究センター

１章、２章、3章

⼤津洋

国⽴研究開発法⼈国⽴国際医療研究センター

7.2節、8.1節、8.2節

⼤前勝弘

国⽴研究開発法⼈国⽴循環器病研究センター

4.1節、4.2節

⽊ノ下智康

国⽴研究開発法⼈国⽴⻑寿医療研究センター

7.1.2節柴⽥⼤朗

国⽴研究開発法⼈国⽴がん研究センター

7章前書き

篠崎智⼤

東京理科⼤学4.3.1節、4.3.2節、4.3.4節

⽴森久照

国⽴研究開発法⼈国⽴精神・神経医療研究センター

4.3.1節、4.3.2節、4.3.4
節、A3

中村治雅

国⽴研究開発法⼈国⽴精神・神経医療研究センター

7.1.3節野村尚吾

国⽴⼤学法⼈東京⼤学

4.4節、4.5節、5章、A1、
A2

平川晃弘

国⽴⼤学法⼈東京医科⻭科⼤学医学部附属病院

4.3.3節三上剛史

国⽴研究開発法⼈国⽴成育医療研究センター

6章

美代賢吾

国⽴研究開発法⼈国⽴国際医療研究センター

7.3節

森崎菜穂

国⽴研究開発法⼈国⽴成育医療研究センター

7.1.1節

若林将史

国⽴研究開発法⼈国⽴がん研究センター

4.4節、4.5節、A1、A2（所属は 2022 年 3 ⽉当時）
執筆協⼒者（レビュー）（あいうえお順）
⼩居秀紀

国⽴研究開発法⼈国⽴精神・神経医療研究センター

⼤庭真梨

国⽴研究開発法⼈国⽴精神・神経医療研究センター

川島貴⼤

国⽴研究開発法⼈国⽴精神・神経医療研究センター

⼩林徹

国⽴研究開発法⼈国⽴成育医療研究センター

鈴⽊啓介

国⽴研究開発法⼈国⽴⻑寿医療研究センター

清⽔陽介

国⽴研究開発法⼈国⽴国際医療研究センター

辻本昌史

国⽴研究開発法⼈国⽴⻑寿医療研究センター

朴慶純

国⽴研究開発法⼈国⽴成育医療研究センター（所属は 2022 年 3 ⽉当時）

78

謝辞
本報告書の作成過程で貴重なご意⾒・ご助⾔をいただきました⽇本製薬⼯業協会の皆さま、PMDA の皆さまに⼼より御礼申し上げます。

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