現代医学 70 巻 1 号78

令和 5 年 6 月（2023）

臨床トピックス

ネフローゼ症候群：診断と治療の進歩
石 本 卓 嗣＊はじめにス・自己免疫疾患などの全身性疾患に由来する二次性（続発性）ネフローゼ症候群に大別される。一ネフローゼ症候群は，腎臓のろ過装置である糸次性ネフローゼ症候群は腎生検による病理診断に球体における毛細血管壁（係蹄壁）の障害による大て膜性腎症，微小変化型ネフローゼ症候群，巣状量の尿蛋白（主としてアルブミン）の漏出と，これ分節性糸球体，続いて増殖性糸球体腎炎の病型にに伴う低アルブミン血症や全身の浮腫を特徴と分類され，その予後・治療内容・治療反応性が異な1）する疾患群である 。成人ネフローゼ症候群の診る。近年，一次性ネフローゼ症候群の診断および断は，3.5 g/ 日以上の多量の尿蛋白と血清アルブ治療において進歩がみられており，診療ガイドラ

ミン 3.0 g/dL 以下の低アルブミン血症による。

インに沿いつつ最新の知見を紹介する。

ネフローゼ症候群の主な症状は低アルブミン血症による圧痕性の浮腫であり，早期には眼瞼などの局所浮腫，進行すると両側下腿に拡がり，胸腹水を伴う全身性の浮腫へと拡大する。また，ネフローゼ症候群では血液凝固能が亢進し，血栓症がⅠ．微小変化型ネフローゼ症候群（MCNS；minimal changenephrotic syndrome）
1．MCNS の疾患概念合併しやすい。また，低タンパク血症に伴う低ガ

MCNS は比較的急速に高度の尿蛋白・低アルブンマグロブリン血症などによる易感染性も生じミン血症が発症・進行し，急激な体重増加・浮腫をる。高度の尿蛋白・低アルブミン血症の症例では来たすことが多い。ステロイド薬に対する治療反急性腎障害を呈する例もある。腎予後は持続する応性は良好であるが，高頻度に再発が認められる尿蛋白の重症度に相関する。高度の尿蛋白が長期など，ステロイド依存性による副作用が主な課題

間持続すると腎機能が慢性的に低下し，最終的にである。これまで MCNS は T 細胞異常が一因と末期腎不全に至る。

考えられ，またアトピー性皮膚炎や気管支喘息なネフローゼ症候群には，腎臓に疾患が限定され，ど I 型アレルギーとの関連が指摘されてきたが，国の難病に指定されている一次性（原発性・特発

近年，後述の B リンパ球を標的としたリツキシ性）
ネフローゼ症候群と，糖尿病・アミロイドーシマブの有効性が明らかとなったことで B 細胞の関与が示唆され，病因に対する考え方が見直されつつある。

Key words
ネフローゼ症候群，微小変化型ネフローゼ症候群，膜性腎症，巣状分節性糸球体硬化症＊

Takuji Ishimoto：愛知医科大学内科学講座（腎臓・リウマチ膠原病内科）
教授

2．MCNS の疫学
MCNS は小児ネフローゼ症候群の 7 割を占める疾患であるが，腎臓病総合レジストリー（J-RBR/

臨床トピックス：ネフローゼ症候群：診断と治療の進歩

J-KDR）の統計報告によると，成人一次性ネフロー
ゼの約 40％であり，全年齢に発症がみられ，602）

歳以上の年代でも 20％以上を占める 。

79（2）リツキシマブ2014 年にわが国より，小児の頻回再発型もし
くはステロイド依存型ネフローゼ症候群におけるリツキシマブの再発抑制効果が示され 5），小児期3．MCNS の予後発症の難治性のネフローゼ症候群 ( 頻回再発型あMCNS は後述のステロイド薬に対する治療反るいはステロイド依存性を示す場合）にリツキシ応性が良好であり，90％以上が初期治療で寛解にマブが保険適用となった。その後，成人 MCNS至る。一方で，再発率が 30〜70％と高頻度であの頻回再発型あるいはステロイド依存性を示す症ることが大きな課題である。再発例においても治例に対してもリツキシマブの有効性が報告されて療反応性は良好であることが多く，また腎予後はおり 6），現在，本邦において成人期発症のネフロー比較良好であるが，後述の免疫抑制治療に伴う感ゼ症候群（頻回再発型あるいはステロイド依存性）

1）

染症には留意が必要である 。

患者に対するリツキシマブの有効性及び安全性を確認する臨床第 III 相試験（UMIN000041475）が進4．MCNS の治療行中である。リツキシマブの投与期間やリツキシ（1）ステロイド薬，シクロスポリン

マブ単独治療の可能性については，さらなる知見

大量のプロドニゾロン（PSL）にて治療を開始し，寛解後に漸減して 1〜2 年程度を目処に中止するとされているが，明確なエビデンスはない。再発例においては，その重症度により PSL を初回治の蓄積が必要である。

Ⅱ．膜性腎症
1．膜性腎症の疾患概念

療と同量あるいは初回治療より減じた用量に増膜性腎症は，腎糸球体係蹄壁を構成する基底膜量・再開して投与する。ステロイド減量や漸減中の糸球体上皮側に免疫複合体が沈着し糸球体上皮止に伴う再発率は高頻度であり，頻回再発例（6ヶ細胞（ポドサイト）を傷害することで多量の蛋白尿

月に 2 回以上再発）・ステロイド依存例（ステロイを呈する疾患である。膜性腎症の約 70％がネフドを減量または中止後再発を 2 回以上繰り返すたローゼ症候群を呈する。ネフローゼ症候群の有無

め，ステロイドを中止できない場合）
において漫によらずその発症は比較的緩徐で，慢性に経過す然とした長期のステロイド使用を避けるため，シる疾患である。膜性腎症にも一次性と，自己免疫クロスポリンの併用を考慮する。シクロスポリン性疾患・悪性腫瘍・ブシラミンなどの薬剤・ウイル

は血中濃度をモニタリングしながら投与量を調節

ス肝炎などの感染症による二次性があり，70〜する。

80% が一次性，20〜30% が二次性である 1）。

寛解導入後のステロイド薬の継続期間については，近年，小児特発性ネフローゼ症候群にて推奨されているステロイド薬の 8 週間治療法（国3）際法） に倣い，成人においても短期ステロイド4）

2．一次性膜性腎症の疫学
J-RBR の統計報告によると，一次性膜性腎症は一次性ネフローゼの約 37％であり，MCNS と異治療（8 週間）の有効性が検討された 。1〜2 年程なり小児期における発症は少なく，40 歳以上の度漸減しながら継続し中止する従来治療群に比中高年に好発する 2）。

して，8 週間の短期治療群は頻回再発の頻度には両群間で有意差は認められず，ステロイド投与

3．一次性膜性腎症の責任抗原4）量が有意差をもって低減したと報告されている 。

一次性膜性腎症の病因について，近年，責任抗成人における短期ステロイド治療については，今原が相次いで報告されている。今後は責任抗原別後の介入研究による検証が望まれる。の知見の蓄積が期待される。

現代医学 70 巻 1 号

80（1）
ホスホリパーゼ A2 受容体（PLA2R）

令和 5 年 6 月（2023）はない。

一次性膜性腎症の責任抗原としてポドサイトに発現する膜蛋白である M-type phospholipase A2

5．膜性腎症の治療receptor（PLA2R）が同定され，一次性膜性腎症「エビデンスに基づくネフローゼ症候群診療ガの 70% に PLA2R に対する自己抗体（IgG4）が検出

イドライン 2020」
では，治療選択肢として補助療された一方で，二次性では検出されないことが報法・支持療法，ステロイド薬単独療法，ステロイ

7）

告された 。日本人の一次性膜性腎症におけるド薬と免疫抑制薬の併用療法が併記されている 1）。

PLA2R 抗体陽性率は約 50％と報告されている 8）。

免疫抑制薬はシクロホスファミド・シクロスポリ

その高い感度と極めて高い特異度から，「エビデンおよびミゾリビンがネフローゼ症候群に対するンスに基づくネフローゼ診療ガイドライン 2020」

保険適用を有し，ガイドラインでも使用が提案さにおいて，「ネフローゼ症候群を呈し一次性膜性れている 1）。副作用の懸念からシクロスポリンの腎症が疑われる症例において，腎生検の実施が難併用を第一選択とする場合が多い。近年，MCNSしい場合には抗 PLA2R 抗体の測定をすることはと同様にリツキシマブの有効性の報告が数多く示

1）

有用である」，とされている 。しかし，本稿執さ れ， 腎 臓 病 学 の 国 際 的 組 織 KDIGO（Kidney

筆時点で一次性膜性腎症の診断における血清抗Disease Improving Global Outcomes）のガイドラ

PLA2R 抗体測定は保険適用がなされていない。

インにおいてもリツキシマブはネフローゼ症候群を呈する膜性腎症に対する有用な選択肢として推（2）トロンボスポンジン 1 型ドメイン含有 7A

奨されているが 11），本邦では保険適用がないこ（THSD7A）とに注意が必要である。

2014 年，第二の責任抗原として，ポドサイトに発現する THSD7A が報告され，PLA2R 抗体陰性

おわりにの一次性膜性腎症の約 10 % が thrombospondin

日常診療では，糖尿病性腎症による二次性ネフ

type-1 domain-containing 7A（THSD7A）に対するローゼ症候群を経験することが多い。糖尿病性腎9）

自 己 抗 体（IgG4）を 有 す る こ と が 示 さ れ た 。

症はステロイド薬が無効であり，また自己免疫疾THSD7A 陽性膜性腎症には癌合併があることも患やアミロイドーシスについても、今回述べた一留意が必要である。

次性ネフローゼ症候群とは全く異なる診断・治療が必要となる疾患である。そのため，腎生検によ（3）その他の抗原

る正確な診断による適切かつ副作用の少ない治療2019 年以降，糸球体のレーザーマイクロダイや，高齢患者においてしばしば適応が困難となるセクションと質量分析技術を用い，Exostosin 1/

腎生検に頼らない抗 PLA2R 抗体などの採血検査

Exostosin 2（EXT1/EXT2），神経表皮成長因子様による診断法は，ネフローゼ症候群患者全体の予1 タンパク質（neural epidermal growth factor-like

後改善につながると考えられる。この解説が日々

1 protein，NELL-1），Semaphorin 3B（Sema3B），の診療において遭遇する尿蛋白陽性例や浮腫を認

Neural cell adhesion molecule 1（NCAM-1，CD56）

める症例における診療の一助となれば幸いである。の抗原が同定された10）。

4．膜性腎症の予後
一次性膜性腎症は 30％で自然寛解するとされる が， 腎 生 存 率 は 10 年 で 90 ％，15 年 で 80 ％，20 年で 60％であり，高度のネフローゼ症候群が持続する症例における腎予後は必ずしも良好で利益相反
本論文に関して，筆者が開示すべき利益相反はない。

臨床トピックス：ネフローゼ症候群：診断と治療の進歩

文献1）厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事
業（難治性疾患政策研究事業）難治性腎障害に関する調査研究班：エビデンスに基づくネフローゼ症候群
診療ガイドライン 2020. 東京医学社 , 2020.
2）杉山 斉 , 他：一般社団法人日本腎臓学会 . 腎臓病
総合レジストリー（J-RBR/J-KDR）2015 年次報告と経過報告ネフローゼ症候群統計 , https://jsn.or.jp/
news/160617_kp.pdf
3）難治性疾患政策研究事業「小児腎領域の希少・難治性疾患群の診療・研究体制の確立」：小児特発性ネフ
ローゼ症候群診療ガイドライン 2020, 診断と治療社，
2020.
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adult steroid-sensitive minimal change disease. Am
J Nephrol 2019；49：54-63.
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complicated, frequently relapsing nephrotic
syndrome or steroid-dependent nephrotic
syndrome：a multicentre, double-blind, randomised,
placebo-controlled trial. Lancet 2014；384：12731281.

816）Iwabuchi Y, et al：Long-term prognosis of adultpatients with steroid-dependent minimal change
nephrotic syndrome following rituximab treatment.
Medicine 2014；93：e300.
7）Beck LH Jr, et al：M-type phospholipase A2
receptor as target antigen in idiopathic membranousnephropathy. N Engl J Med 2009；361：11-21.
8）Akiyama S, et al：Prevalence of anti-phospholipase
A2 receptor antibodies in Japanese patients withmembranous nephropathy. Clin Exp Nephrol
2015；19：653-660.
9）Tomas NM, et al：Thrombospondin type-1 domaincontaining 7A in idiopathic membranous nephropathy.
N Engl J Med 2014；371：2277-2287.
10）Pierre R, et al：Advances in membranous
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11）Kidney Disease：Improving Global Outcomes(KDIGO) Glomerular Diseases Work Group：KDIGO 2021 clinical practice guideline for themanagement of glomerular diseases. Kidney Int
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