2023

軟骨無形成症

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1

軟骨無形成症治療の課題とこれからの展望

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Message of Editor

2

創刊にあたって編集主幹

長谷川 奉延 先生 慶應義塾大学医学部 教授 小児科学教室
編集委員（五十音順）

鬼頭 浩史 先生

道上 敏美 先生

あいち小児保健医療総合センター 副センター長

大阪母子医療センター研究所 骨発育疾患研究部門 部長

澤井 英明 先生

室月 淳 先生

兵庫医科大学病院 遺伝子医療部／産科婦人科 教授

宮城県立こども病院 産科 部長

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創刊準備号

Round Table Discussion

軟骨無形成症治療の課題とこれからの展望

軟骨無形成症（ACH）は低身長を呈する骨系統疾患のなかでも代表的な疾患であり，ほぼ全身の骨に影響を生じる。従来，ACHは症状の確認，X線検査，鑑別診断と遺伝学的検査により確定診断がなされ，成長ホルモン（GH）治療，骨延長術が用いられてきたが，2022年にはC型ナトリウム利尿ペプチド（CNP）類縁体治療が治療選択肢として加わった。また，全身に合併症が生じるため，多数の診療科と専門家が治療にかかわる点もACHの特徴である。本座談会ではACH診療全般を見渡し，診療上の課題や今後の展望について理解を深めるため，各診療科のエキスパートにディスカッションいただいた。

日時／場所

司会
出席

（五十音順）

2023年7月17日（月） ／ステーションコンファレンス東京

長谷川 奉延 先生 慶應義塾大学医学部 教授 小児科学教室
鬼頭 浩史 先生

あいち小児保健医療総合センター 副センター長

澤井 英明 先生

兵庫医科大学病院遺伝子医療部／産科婦人科 教授2

道上 敏美 先生

大阪母子医療センター研究所 骨発育疾患研究部門 部長

室月 淳 先生

宮城県立こども病院 産科 部長

軟骨無形成症治療の課題とこれからの展望

長谷川 軟骨無形成症（achon-ました。本誌の編集委員の先生方をお招きし，ACH治療のdroplasia：ACH）は四肢短縮

現状とその課題，今後の展望についてディスカッションして型低身長を呈する骨系統疾患いきたいと思います。

で，成 人 身 長は男 性 1 3 0 c m程度，女性124cm程度です1）。
全世界で約250,000人以上が長谷川 奉延 先生

ACH治療の現状

ACHに罹患しており，その頻度は出 生 1 0 , 0 0 0 〜 3 0 , 0 0 0に1 人と報 告されて います。

2 ，3 ）

１．ACHの病態と疫学
長谷川はじめに，ACHの臨床的特徴および分子メカニズ

希少疾患であるため，産科，新生児科，小児科でもACHのムについて室月先生，道上先生にご解説いただきます。

理解は必ずしも十分ではなく，ほかの診療科を含めて疾患室月知識の周知が求められています。

線維芽細胞増殖因子受容体（ﬁbroblast growth factorACHは，軟骨細胞増殖・分化の負の調節因子であるACHの治療薬が登場して約1年が経過した今，改めてreceptors：FGFR）3遺伝子の機能獲得型変異によって内軟ACH治療のあり方を整理し，各診療科のACH診療の取り組み

骨性骨化（または軟骨内骨化）が阻害される疾患です4）。骨を共有していくことが重要です。そこで『軟骨無形成症

格は内軟骨性骨化と膜性骨化の2つのプロセスで形成されKnowledge Sharing』創刊準備号として，座談会「軟骨無形ますが，本疾患ではこのうち内軟骨性骨化のみが阻害され成症治療の課題とこれからの展望」を開催する運びとなりるため，長管骨の骨幹端の幅が広く不整となる，盃状変形

表１

軟骨無形成症の診断基準

Ａ．症状

１．近位肢節により強い四肢短縮型の著しい低身長（−3SD以下の低身長, 指極／身長＜0.96の四肢短縮）

２．
特徴的な顔貌（頭蓋が相対的に大きい, 前額部の突出, 鼻根部の陥凹, 顔面正中部の低形成, 下顎が相対的に突出）：頭囲 ＞+1SD

３．三尖手（手指を広げた時に中指と環指の間が広がる指）Ｂ．検査所見

単純X線検査１．四肢（正面） 管状骨は太く短い, 長管骨の骨幹端は幅が広く不整で盃状変形（カッピング）, 大腿骨頸部の短縮, 大腿骨近位部の帯状透亮像, 大腿骨遠位骨端は特徴的な逆V字型, 腓骨が脛骨より長い（腓骨長／脛骨長＞1.1, 骨化が進行していないため乳幼児期には判定困難）。

２．脊椎（正面, 側面） 腰椎椎弓根間距離の狭小化（椎弓根間距離L4/L1＜1.0）（乳児期には目立たない）, 腰椎椎体後方の陥凹。
３．骨盤（正面） 坐骨切痕の狭小化, 腸骨翼は低形成で方形あるいは円形, 臼蓋は水平, 小骨盤腔はシャンパングラス様。

４．頭部（正面, 側面） 頭蓋底の短縮, 顔面骨低形成。
５．手（正面） 三尖手, 管状骨は太く短い。

Ｃ．鑑別診断以下の疾患を鑑別する。
骨系統疾患（軟骨低形成症, 変容性骨異形成症, 偽性軟骨無形成症など。臨床症状, X線所見で鑑別し, 鑑別困難な場合, 遺伝子診断を行う）

Ｄ．遺伝学的検査

線維芽細胞増殖因子受容体３型（）遺伝子のG380R変異を認める。

＜診断のカテゴリー＞

Deﬁnite：Ａのうち３項目＋Ｂのうち５項目すべてを満たしＣの鑑別すべき疾患を除外したもの。または, Probable, PossibleのうちDを満たしたもの。
Probable：Ａのうち２項目以上＋, Ｂのうち３項目以上を満たしＣの鑑別すべき疾患を除外したもの。
Possible：Ａのうち２項目以上＋Ｂのうち２項目以上を満たしＣの鑑別すべき疾患を除外したもの。

（指定難病276：http：//www.nanbyou.or.jp/entry/4571）（文献5より引用）3

Round Table Discussion（カッピング）などのＸ線検査症（軟骨無形成症・軟骨低形成症）における低身長」の適用上の特徴がみられます。また，

で承認されています。GH治療の長期的な効果については，頭蓋底の骨形成阻害や頭囲2017年に成人身長で男性0.60±0.52 SD（3.5cm）の増加，拡大傾向などの特徴的な顔貌

女性0.51±1.29 SD（2.8cm）の増加が報告されています6）。

がみられます（表１）5）。

また，ACH患者を対象とするGH治療はプラセボ対照盲検

産科医の立場では胎児期の鬼頭 浩史 先生試験が実施されていない，日本以外の国でACH治療薬とACHが対象となりますが，骨して承認されていない，といった課題がありました。

系統疾患はＸ線診断学が確立長谷川しているため，出生前の超音波ご解説いただけますか。

それでは鬼頭先生，骨延長術について概要をACHに対する骨延長術は日本，韓国，欧州では（エコー）検査でACHが疑われた場合は出生後にX線所見

鬼頭や 遺 伝 学 的 検 査 結 果で 確 定 診 断 が なされていました。

実施されていますが，北米ではほとんど実施されていません。

しかし，新たな治療法の登場により出生前確定診断の具体的には延長部位で骨切りし，延長する骨に創外固定臨床的意義が生まれ，最近は出生前にACHが疑われた器（骨延長器）を装着して骨を延長させる治療法です。たく段階で胎児CT検査を施行し，確定診断まで進むことがさん伸ばそうとすると，例えば骨を10cm伸ばすにはほぼ多くなっています。

1年間かかるなど7）治療期間が非常に長く，その間は歩行

ACHの遺伝様式は常染色体顕性遺伝ですが，約能力を含めたADLが低下したり，合併症として延長している

80％は健常な両親から生まれる新規突然変異であること

骨の隣接関節が拘縮したり，ピン周囲の感染が多いことが わかっています 。ACHにおいては，FGFR3遺伝子のなど，さまざまな課題があります。

Gly380Arg変異によりFGFR3が恒常的に活性化された状

長谷川態となり，FGFR3の自己リン酸化をもたらし，下流の細胞内注射可能なボソリチド（遺伝子組換え）製剤（以下，ボソシグナル伝達分子であるRaf/MEK/ERKやStat1の活性化リチド）が「骨端線閉鎖を伴わない軟骨無形成症」を適応を引き起こします 。その結果，軟骨細胞の分化，軟骨基質として2022年8月に発売されたことで，ACH診療におけるの産生・増殖が抑制され，内軟骨性骨化が障害されるため，治療選択肢が増えています。この点については，各科の四肢短縮型低身長を呈することになります。

課題を踏まえて後ほどディスカッションしたいと思います。

道上2）

4）

長谷川

従 来 からの骨 延 長 術 や G H 治 療に加え，自己ACHでは四肢短縮型低身長に加え，重篤になりうる大後頭孔狭窄，アデノイドや扁桃肥大，閉塞性睡眠時無呼吸，脊柱管狭窄症などの多岐にわたる合併症が生じます。このため，合併症に対する治療もまた多岐にわたり，複数の診療科の連携が不可欠といえるでしょう。

各診療科が考えるACH治療の課題
１．小児内分泌科
長谷川

２．ACH患者さんに対するこれまでの治療法
長谷川と課題についてご解説いただきたいと思います。まずは小児内分泌科での課題について，道上先生にお伺いします。
GH治療を行う小児内分泌科医は，合併症の管理に分けられます。外科的治療には四肢短縮型低身長に対道上する四肢延長術があり，内科的治療では従来成長ホルモンのためにACH患者さんをほかの診療科へ紹介するハブ的（growth hormone：GH）治療が実施されてきました。いずれな役割を果たしてきました。たとえば大後頭孔狭窄は脳神経も合併症に対する対症療法ですが，GH治療によってどの外科，四肢延長術は小児整形外科，脊柱管狭窄症は整形程度の効果が得られるのでしょうか。

外科，アデノイドや扁桃肥大，中耳炎，難聴は耳鼻咽喉科，道上4

ACHに対する治療は，外科的治療と内科的治療

続いて，各診療科のお立場からACH治療の現状

日本ではGHが「骨端線閉鎖を伴わない軟骨異栄養

歯列不正は矯正歯科への紹介が必要になります（図１）8）。

軟骨無形成症治療の課題とこれからの展望

どのタイミングでそれぞれの診療科に紹介するか，院内鬼頭 ACHの合併症で小児整形連携で対応が難しい場合にどの病院に相談するかなどの外 科 医 が か か わるものとして課題があります。また，例えば，四肢延長術時のGH治療は四肢短縮型低身長および脊柱の継続・中断時期の判断について定まった基準がないこと

後弯，内反膝などがあり，このも，スムーズな連携の妨げとなってきました。ボソリチド

うち四肢短縮型低身長に対すによりACHの治療選択肢が増えた今こそ，診療科連携のる骨延長術の施行が最も大きための何らかの基準や指針の作成が望まれます。

な役割です（図１）8）。一方，脊長谷川

ACH患者さんとそのご家族を支えるチーム医療

椎・脊 髄 病 変は成 人 期に症 状の実現が難しかったということですね。
道上

澤井 英明 先生

が 出 現 す ること が 多 い た め ，希少疾患であることに加え，根本的な治療法が成人の整形外科医，脊椎外科医が診療にあたることにななかったこともあり，ACHに関心をもつ関連診療科の医師りますが，成 人 への 移 行 期 にフォローアップが途切れ ，の数が少なく，チーム診 療にあたるための連 携 体制の早期であれば手術介入で改善するはずの脊柱管狭窄症が構築が難しいという問題があります。本誌が発刊される不可逆性となってしまうケースが少なくありません。小児整形ことでACHに関心をもつ医師が増え，多診療科・多職種外科医の主な課題として，成人整形外科医，成人脊椎外によるACH診療チームの構築につながるのではないかと科医との連携が充分でないことがあげられるかと思います。

期待しています。

また，骨延長術ではリハビリテーションも必要となります。
多診療科間の連携だけでなく，理学療法士をはじめとするメディカルスタッフも含めた連携が求められます。

２．小児整形外科
長谷川

次に，小児整形外科の立場からみたACH治療の長谷川 ハブ的な役割を果たす小児内分泌科医が，成人現状と課題について，鬼頭先生にお伺いします。

診療科にどのタイミングで紹介するかが問題になりますね。

ACHにおける疾患別合併症のタイムライン
乳幼児期

小児期

✓閉塞性呼吸障害✓中耳炎✓大後頭孔狭窄

思春期

成人期

耳鼻咽喉科

✓難聴

✓水頭症

脳神経外科

✓発達遅延（運動·言語）✓肥満✓四肢短縮型低身長
✓脊柱後弯

✓内反膝
✓歯列不正図1✓高血圧✓脊柱管狭窄
✓黄色靱帯骨化

小児科
整形外科
矯正歯科

ACHにおける疾患特異的合併症の出現時期
http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/（文献８より引用改変）

5

Round Table Discussion
当センターの場合，GHに臨 床 症 状，X 線 所 見で鑑 別し，遺 伝 学 的 検 査で確 定

治療が終了した後も小児整形診断という流れになりますが，ACHは遺伝学的検査を行う

外科に年1回通院されていれば，ことで確実に診断可能であるため，遺伝学的検査を行う

継 続して小 児 内 分 泌 科 医 を意義が高い疾患です。

道上道上 敏美 先生受診いただきます。しかし通学

遺伝子医療の観点では，成人で遺伝学的検査を希望や就職で平日の通院が困難にして受診されるACH患者さんの場合，ハブとなる診療科がなった方，転居された方は小児明確でないという課題があります。小児内分泌科のフォロー

整形外科の受診が途切れ，から外れた成人例について，遺伝子医療の観点からも小児内分泌科医によるフォロー

ハブ的な診療科を設定する必要性を感じています。
成人ACH患者さんが遺伝学的検査を希望されるアップも困難となってしまいます。
「将来的にどのような道上合併症が生じうるか」についての疾患リテラシーを小児期場合，主な目的は指定難病の申請でしょうか。に高めておけば，何らかの合併症が生じた際でも小児期澤井に通院していた医療機関に再度ご連絡いただき，フォロー断されていた患者さんが妊娠を計画する際に遺伝学的検アップの再開ないし通院可能な医療機関への紹介が可能査を受けるケースも経験しています。さらに，小児期にになるのではないかと思います。

「ACHと思われる」などの不明確な診断で成人した方が指定難病の申請のほか，臨床症状でACHと確定診遺伝学的検査を希望される場合もあります。

３．産科，遺伝科
長谷川

続いて，産科，遺伝科でのACH治療の現状と課題について，室月先生，澤井先生にお伺いします。

道上 従来はACHと軟骨低形成症を総称する軟骨異栄養症という疾患名が使用されてきたこと，GH治療が軟骨異栄養症を適応としていたことから，ACHと軟骨低形成症をACHの胎児が長管骨短縮を認めるのは妊娠24〜明確に鑑別せずにきた経緯があります。軟骨低形成症は25週以降になってからです。そのため週数的には出生前ボソリチドの適応ではないため，今後ACHに対するボソリ診断の結果による選択的中絶の問題が起きない代わりに，チド治療の開始にあたっては遺伝学的検査による確定

ご両親に病気の告知をした後，分娩に至る前に子どもの診断の必要性が増すと考えられますね。

病気を受容してもらうために，遺伝カウンセリングには多く長谷川の困難が伴いました。

一括りにされていた時代が長く，中壮年の患者さんで軟骨室月

確かに四肢短縮型低身長が軟骨異栄養症として先ほど出生前診断でACHの確定診断まで進むケース

低形成症，変容性骨異形成症，偽性軟骨無形成症などとが増えているとお話ししましたが，ACHの診療経験がないACHを鑑別するために遺伝学的検査を行う必要性が今後クリニックなどで出産した場合，3ヵ月児検診ないし6ヵ月増していくかもしれませんね。

児検診までACHと診断されない場合もあります。できれば出生時に確定診断まで至るように，産科が対応していくことが望ましいと考えています。
澤井

6

周産期医療の観点では，室月先生が指摘された

ACH治療の今後ように家族歴がない胎児に長管骨の短縮が認められた

１．ACHに対する治療薬の登場

場合，候補となる疾患名を提示し，ACHであれば出生後すぐ長谷川 では次に，ACHの治療薬であるボソリチドが登場に治療を開始できることをご両親にお伝えします。一方，したことでACH治療が今後どのように変わっていくのかを両親のどちらかがACHの常染色体顕性遺伝であった場合，考えていきたいと思います。はじめに，ボソリチドの分子遺伝カウンセリングで胎児に2分の1の確率で遺伝するメカニズムとACH治療における役割について，道上先生に可能性などについてご説明していくことになります。出生後ご解説をお願いします。

軟骨無形成症治療の課題とこれからの展望

ボソリチドは C 型ナトリウム利尿ペプチド（C-type

つ い て 市 販 後 調 査 など か らnatriuretic peptide：CNP）の類縁体で，内因性CNPよりデータを蓄積し，適切な治療法道上を確立していく必要があります。

半減期を延長するよう設計された薬剤です。ボソ
リチドはナトリウム 利 尿 ペプ チド受 容 体（natriuret icpeptide receptor：NPR）-Bに結合し，FGFR3変異により異常２．ボソリチドの登場によるに活性化されたFGFR3シグナル伝達を下方制御すること各診療科の変化
ボソリチドの分子メカで内軟骨性骨化の促進作用を示します（図２）9,10）。ボソリ

長谷川

チドはこれまでの治療法とは異なり，ACHの病態生理にニズムを踏まえて，それぞれの直接作用して内軟骨性骨化を促進する初のACH治療薬

診療科でどのような臨床的変化となります。

が 期 待できるかをお 伺 いしたいと思 います。室月先 生，

長谷川

室月 淳 先生

産科のお立場からはいかがでしょうか。

GH治療や骨延長術は低身長に対する対症療法ですが，ボソリチドは病態生理そのものへの効果が期待

室月 分娩前に胎児のACHが判明したとしても，「生まれてできる治療法ですね。

すぐに始められる薬があります」とポジティブなメッセージ

ボソリチド投与には年齢制限がなく，新生児期からをご両親にお伝えでき，希望をもって分娩に臨めることは使用することも可能です。理論的には内軟骨性骨化の障害非常に大きな意義があります。一方で，われわれ産科医によって生じるさまざまな合併症に対しても効果があるとや遺伝カウンセラーは出生後に小児科へバトンタッチする

考えられますが，今後，成人身長に対する効果や合併症に立場ですが，妊娠中のご両親から具体的な注射方法や道上A

B

活性化した
FGFR3
lgⅠ
lgⅡ
lgⅢ

活性化した
FGFR3
lgⅠ
lgⅡ
lgⅢ

RAS
FRS2
PPSOS

GRB2

PPP

ボソリチド

SOS
GRB2

PP

NPR-B

RAS
FRS2

cGMPP

PKGⅡ
RAF-1

RAF-1

MEK1/2

MEK1/2

ERK1/2

ERK1/2
マトリックス
合成

増殖分化図２増殖分化マトリックス
合成

ACHの分子メカニズムとボソリチドの作用機序

cGMP：環状グアノシン一リン酸，CNP：C型ナトリウム利尿ペプチド，FGFR3：線維芽細胞増殖因子受容体3，GRB2：増殖因子受容体結合蛋白質2，PKG：プロテイン

キナーゼG。

A：活性化FGFR3は軟骨細胞の増殖および分化を抑制し，細胞外基質合成を阻害する。

B：ボソリチドは，39個のアミノ酸からなるCNPアナログ製剤であり，成長板におけるFGFR3の下流シグナル伝達をRAF-1で阻害して軟骨細胞の増殖および分化を促進する。

Reprinted from Am J Hum Genet, 91 /6, Lorget F, et al, Evaluation of the therapeutic potential of a CNP analog in a Fgfr3
mouse model recapitulating achondroplasia, 1108-14, Copyright (2012), with permission from Elsevier.
（文献9,10より引用）

7

Round Table Discussion
頻 度 ，注 意 点 ，治療効果や副作用などを質問されるほか，して非常に注目しています。

自己注射への不安を相談されるため，ボソリチドについて長谷川十分な知識を身に付けておく必要があります。

しょうか。

また，出生前の確定診断が重要となってくることから，これまでのGHによる治療効果が限定的・短期的で被曝の問題は留意すべきものの，胎児CTの意義はよりあることは，医療者はもちろん，ACH患者さんとそのご家族高まっていくと感じています。また，今は母体血cell-freeもよくわかっておられたと思います。ボソリチドにより骨延長DNAを用いた検査により，常染色体顕性や術の負担が軽減されるかどうかは今後検討を要しますが，変異の遺伝性疾患が診断可能となっています。ただし22週以前

術後に起こりえるさまざまな合併症を考えると，患者さんとに判明した場合は中期中絶の問題が生じるため，スクリーご家族にとっては福音になると感じています。

ニングに関しては賛否両論あります。

長谷川ありがとうございました。本日はACH診療にかか出生後の臨床症状，X線所見だけでなく，胎児わる各診療科の先生方にお集まりいただき，診断や治療にエコーや胎児CT検査，遺伝学的検査などの進歩によりついてディスカッションしてまいりました。診断について確定診断が比較的容易になった今，胎児期から新生児科医，は胎児エコー検査や保険適用となった遺伝学的検査が小児内分泌内科医などと情報を共有し，事前に診療連携あり，ACHが疑われれば速やかに確定診断できる体制がを構築していくことが重要かと思います。

整っているため，全国的に周産期での確定診断を進めて長谷川

遺伝カウンセリングのお話が出ましたが，澤井先生は遺伝科のお立場からどうお考えでしょうか。

いかなくてはなりません。これに伴い，遺伝カウンセリングの視点が求められることになります。

遺伝学的検査による確定診断は出生後になります

また，AC Hは新 生 児 期，小 児 期，成 人 期に至るまでが，疾患を絞れれば胎児期から遺伝カウンセリングを開始

全身に多彩な合併症を生じるため，各診療科による横断できます。室月先生が指摘されたように，出生前に「新生児期的なチーム医療が必要です。しかし，現状では十分な連携からボソリチドを投与できますよ」とあらかじめ情報提供がとれているとはいえず，小児科・成人診療科のトランジすることでご家族にも十分に備える時間ができるため，非常ションとフォローアップの継続が今後の重要な課題としてに意義があると感じています。今後は出生前にACHを疑い，あげられます。そしてACH治療に関しては，これまでの低身長周産期に診断確定して適切な治療につなげることで低身長に対する対症療法に加えて，ACHの病態生理に直接作用以外のアウトカムにどのような変化があるかを検討し，エビするボソリチドが使用可能となり，治療選択肢が広がりまデンスを蓄積していくことも重要かと思います。

した。これまでの課題や問題点を解消するために，改めて

澤井

長谷川

鬼頭先生，小児整形外科のお立場ではいかがでしょうか。
鬼頭骨延長術に関しては，ACHの病態生理に直接作用ACH診療について考える絶好の機会ではないかと思います。
今後，関連するほかの診療科のエキスパートの先生にする治療薬が登場したことで必要とする延長量を少なくもご参加いただき，本誌上で各年齢別の合併症や管理，できる可能性があります。あるいは骨延長術を大腿骨と治療についてディスカッションを深め，全国のACH診療に下腿骨の両方ではなく，いずれか一方の施行で済ませる携わる医療関係者に還元することがわれわれの重要なことができるかもしれません。新たな治療薬により骨延長役割と考えています。皆様に改めてご協力をお願いして，の治療期間を短縮できれば合併症頻度を減らせるのでは

本 座 談 会を 終 わりたいと思 います。本日はありがとうないかと期待しています。

ございました。

また，ACHでは脊柱管の容積が解剖学的に狭く，脊椎の軟骨結合が早期に閉鎖するという特徴があります。ボソ
リチドの早期投与が脊柱管の容積や脊椎の軟骨結合の閉鎖にどのような変化をもたらすか，小児整形外科医と8

道上道上先生，小児内分泌科のお立場ではいかがで軟骨無形成症治療の課題とこれからの展望

References

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9）BioMarin Pharmaceutical Japan．ボックスゾゴ®皮下注用０.4mg／
ボックスゾゴ ® 皮下注用0.56mg／ボックスゾゴ ® 皮下注用1.2mg
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https://www.info.pmda.go.jp/go/interview/1/641173̲3999465D
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10）Lorget F, et al. Am J Hum Genet. 2012 ; 91 : 1108-14.

9軟骨無形成症

Knowledge Sharing

Message of Editor
編集主幹

長谷川 奉延 先生

慶應義塾大学医学部 教授 小児科学教室

この度，定期冊子「軟骨無形成症Knowledge Sharing」を刊行させていただくことになりました。軟骨無形成症（Achondroplasia：ACH）は四肢の短縮を伴う低身長をきたす代表的な骨系統疾患です。2022年にACHに対する新しい治療選択肢が加わりました。すなわちC型ナトリウム利尿ペプチド類縁体治療です。
一方で，医療関係者において，希少疾患であるがゆえに，ACHの病態や合併症の理解は十分とはいえないかもしれません。
「軟骨無形成症Knowledge Sharing」はACHの診療に重要な以下の2点を目的としています。第1に“円滑な診療間連携”をお手伝いします。言うまでもないことですが，ACHの診療には複数の診療科，複数の職種の連携が不可欠です。診療科としては小児科，新生児科，産婦人科，整形外科，脳神経外科，耳鼻咽喉科，歯科，リハビリテーション科，臨床遺伝科などが，また職種としては医師，看護師，理学療法士，遺伝カウンセラーなどがかかわります。本冊子は各診療科に関連した合併症や医療的ケア，および各診療担当者の専門性の高い医療の実際をお互いが理解するツールとなることを目指します。第2に，“新しい情報”をお届けします。現在においても，ACHの診療において必ずしもエビデンスレベルの高いデータが多いわけではありません。しかし，新しい治療選択肢の登場と相まって，ACHの診療・ケアに関する情報は飛躍的に増えています。本冊子を通じて国内外の新しい情報をご理解いただいたうえで，それぞれの地域に最適化した医療をお考えいただきたいと思います。同時に，現時点の課題や今後の方向性が浮き彫りになることも期待しています。
本冊子がACHの診療にかかわる皆様の少しでもお役に立てば望外の慶びです。
編集委員

鬼頭 浩史 先生 あいち小児保健医療総合センター 副センター長
整形外科医として「軟骨無形成症Knowledge Sharing」の編集にかかわらせていただいております。本症に対して，整形外科医は小児期の骨延長術，O脚や脊柱後弯変形に対する治療，成人期の脊柱管狭窄症や脊髄症に対する治療など，医学的に重要な役割があります。一方で，小児期から成人期まで長期的なサポートができる立場にもあります。本症は，成長軟骨の機能不全による骨の長軸方向への成長障害が病態の本質ではありますが，四肢短縮型低身長などの運動器障害だけでなく，さまざまな疾患特異的な合併症（大後頭孔狭窄，閉塞性呼吸障害，中耳炎など）が生涯にわたって生じうる疾患でもあります。
本冊子では，関連する各診療科のエキスパートが胎児期から成人期までの合併症，およびそれらに対する管理，治療などを系統的に解説し，疾患の全体像が理解しやすい構成になっています。また，このような全身性の疾患に対して重要となる多診療科間連携についても取り上げられています。
本症に起因する運動器の諸問題に向き合う際に，他科医師と連携し，疾患の全体像を理解したうえで対応することはきわめて重要だと思います。本冊子を通して軟骨無形成症に関する知識を整理し，疾患理解をさらに深めていただき，先生方の今後の診療に役立つことができれば幸甚です。

10

編集委員

澤井 英明 先生 兵庫医科大学病院 遺伝子医療部／産科婦人科 教授
この度，「軟骨無形成症Knowledge Sharing」が創刊されました。骨系統疾患は疾患数が多く，一方で個別の疾患の患者さんの人数は少ない希少疾患です。そのなかでは軟骨無形成症は患者さんが比較的多く，しかも保険適用された治療薬（ボソリチド）があるという，診断と治療の両面から重要な疾患です。
遺伝医療の視点からは，原因がFGFR3遺伝子の病的バリアントで，そのほぼ全例が同一のアミノ酸の置換でありながら，患者さんの多くは，突然変異として健常な両親から発症するという，遺伝カウンセリングがとても重要な疾患です。そして周産期医療の視点からは，妊娠後半には確定までは至らなくても，かなり診断が絞り込める疾患です。それにより出生後早期の診断がなされ，治療を開始できるということになります。ボソリチドの投与は海外では概ね3歳以上となっていますが，日本では年齢の制限がありません。出生後早期からの投与が低身長だけではなく，ほかの合併症に効果が期待できる一方で，その安全性については常に留意する必要があります。本冊子が効果と安全性というその両面の情報提供を行うことで，軟骨無形成症の患者さんのQOLの向上に貢献できるものと思います。
編集委員

道上 敏美 先生 大阪母子医療センター研究所 骨発育疾患研究部門 部長
私はこれまで，小児科医の立場で軟骨無形成症患者さんの診療にかかわってきました。1997年に成長ホルモン投与が保険適用となって以降，本疾患は，小児科医が治療や管理にかかわることができる代表的な骨系統疾患となりました。本疾患では，著明な四肢短縮型低身長に加えて，大後頭孔狭窄，脳室拡大，水頭症，脊椎後弯，下肢変形，脊柱管狭窄，睡眠時無呼吸，中耳炎，歯列不正などの多彩な合併症を示し，脳神経外科，整形外科，耳鼻咽喉科，歯科，リハビリテーション科，遺伝診療科など多くの診療科・職種との連携を必要とします。患者さんをこれらの診療科・職種につなぐハブとしての機能も小児科医の重要な役割だと考えています。
近年，本疾患に対する新規治療薬の開発が進み，2022年8月からはC型ナトリウム利尿ペプチド（CNP）類縁体であるボソリチドが使用可能となりました。乳児期からも投与可能なボソリチドの導入に伴い，軟骨無形成症に対する治療・管理はパラダイムシフトを迎えています。このようなタイミングで「軟骨無形成症
Knowledge Sharing」が創刊されることを大変嬉しく思います。本疾患にかかわる多くの皆様にご活用いただける内容を提供し，多診療科・多職種連携チームによる軟骨無形成症管理の推進に寄与することを目指します。
編集委員室月 淳 先生 宮城県立こども病院 産科 部長
この度，「軟骨無形成症Knowledge Sharing」が創刊の運びとなりました。軟骨無形成症は低身長を示す
骨系統疾患のなかでもっとも頻度が高く，産婦人科医にとっても出生前後にしばしば遭遇する疾患でもあります。近年，治療薬であるボソリチドが開発され，軟骨無形成症の治療は大きく変わりつつあります。軟骨無形成症の胎児は，‑4〜‑5SDの四肢長管骨短縮と＋1SD程度の頭囲拡大といった特徴的な所見を認め，それが出生前診断のきっかけになります。逆に出生身長はそれほど小さくないため，出生時に特徴的顔貌といった所見に気がつかれなければ，そのまま見逃されてしまうこともめずらしくありません。
ボソリチドは出生直後から投与が可能ですので，早期からの投与開始が大後頭孔狭窄や頭蓋底の低形成による症状，そして長管骨の長期的な成長にどのような影響を与えるか，今後の実臨床のデータに注目したいと思います。
だから軟骨無形成症の児の管理にあたっては産婦人科医の役割も重要となります。より早期からボソリチドの投与が可能となるように，軟骨無形成症の児の超音波や胎児CT所見をあきらかにすることにより確実に出生前診断できるようにし，その知見が産婦人科医の間で共有されることを願っております。

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September 2023