現代医学 68 巻 1 号

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令和 3 年 6 月（2021）

特集

生活習慣病の遺伝因子群とポリジェニックリスクスコア
尾 崎 浩 一＊

内容紹介

ゲノムにわたる一塩基多型などの多様性（バリアント）を用いた大規模ゲノムワイド関連解析や，虚血性心疾患や糖尿病，認知症などの生活習慣そのメタ解析などの体系的解析が進められるよう病は，その名のとおり生活習慣が疾患の発症に左になり，真の疾患感受性遺伝因子群の同定が加速

右するが，実際は遺伝因子が発症に大きく関与ししてきた。遺伝因子データは生涯不変であり，こていることが知られており，これを遺伝率としてれにより構築したポリジェニックリスクスコアな表す（たとえば虚血性心疾患，糖尿病で 40～50%どによる疾患発症の早期予知，予防が注目を浴び程度，アルツハイマー病で 70% 程度）。遺伝因子つつある。の同定を通した疾患の全容解明から，エビデンスはじめにに基づいた精密医療が可能になると考えられる。
疾患に関連する遺伝因子を正確に効率よく同定す2000 年に人体の設計図とも言われる全ゲノムるには，多数の解析試料および可能な限り正確なのドラフト配列が解読されて以来，国際ハップ臨床情報を収集する必要がある。

マッププロジェクト，1000 人ゲノムプロジェク

欧米諸国では，近年 UK バイオバンクをはじめトなどによるゲノムバリアントの整備や，さらにとして，10～100 万人規模のバンクが稼働していゲノム解析技術，機器，大規模データを処理する

るが，本邦においては 2000 年代初頭よりすでに情報技術が著しく躍進し，当時では考えられないバイオバンクジャパン（BBJ）が始動し，その後，スピードで疾患や表現型，形質に関する遺伝因子ナショナルセンターバイオバンクネットワーク群が明らかとなってきた。2015 年にはプレシジョ（NCBN）， 東 北 メ ガ バ ン ク（ToMMo）が 加 わ り，ンメディシンという言葉が米国オバマ大統領（当本邦の三大バイオバンクとして，生体試料，情報，時）の一般教書演説において言及され，疾患や形ゲノムデータ等の収集が進められている。

質に関連したゲノム解析を基盤としたオミクス解

近年，このようなバイオバンクの基盤整備が進むにつれて，数万人～数十万人を対象として，全析が，医療研究開発の中で大規模に進められるようになってきた。

Ⅰ．生活習慣病と遺伝因子
Key words
生活習慣病，アルツハイマー病，ゲノム解析，ポリジェニックリスクスコア＊Kouichi Ozaki：国立長寿医療研究センター/ メディカルゲノムセンター/ 理化学研究所生命医科学研究センター

図１に示したように，生活習慣病は多数の遺伝因子の異常が集合することにより発症することから，ポリジェニック疾患と呼ぶことができる。ただ，その一つひとつの影響は非常に小さく（オッ特集：ゲノム医療

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疾患の種類

疾患に関連する遺伝子数1個の遺伝子の影響

モノジェニック疾患（単一遺伝病）
家族性アルツハイマー病
家族性高脂血症など

１個の遺伝子異常（＋修飾遺伝子有）大きい（原因遺伝子）

ポリジェニック疾患（生活習慣病）
虚血性心疾患，糖尿病，孤発性アルツハイマー病など

多数の遺伝子異常（100個〜）

小さい（リスク遺伝子）

図１ モノジェニック，ポリジェニック疾患の分類（筆者作成）

ズ比 1.0 を超えるものは疾患のリスクになると考解析（genome-wide association study：GWAS），えられる），検出力の問題点からすべての遺伝因

最近急速に発展してきた次世代シーケンサーを用子が同定できるわけではなく，たとえば日本人のいた，全エクソン，全ゲノム配列解析をもとにし1）

糖尿病では 300 個 ，虚血性心疾患では 170 個

2）た GWAS などがあり，生活習慣病をはじめとしを超えるリスク遺伝因子が見つかっているが，こたさまざまな疾患の解明に大きく貢献している。

れらすべてを合わせても，それぞれの疾患での遺特に GWAS は仮説を作ることなく，遺伝因子群伝率をカバーできていないのが現状である。一方を網羅的に同定する手法として，近年多くの生活で，家族性の単一遺伝病はモノジェニック疾患と習慣病感受性遺伝子の同定に利用されている。

も呼ぶことができ，ひとつの遺伝因子異常がある
特定の疾患を発症する（図１）。

GWAS は 2000 年代初頭に我々（理化学研究所）が，全ゲノムにわたる 10 万個の遺伝子領域 SNP

近年，このような遺伝因子群を網羅的に同定すを用いて心筋梗塞を対象として行い，世界に先駆るために，大規模なゲノム解析が行われるようにけて報告した手法である 3）。この大規模ゲノム解なってきた。大規模ゲノム解析の特徴として以下

析から，遺伝統計学，分子生物学的解析を組み合の 3 点があげられる。①ヒトのサンプル（DNA）わせることにより，日本人における心筋梗塞の遺が出発点であり，成果をダイレクトに臨床現場に伝因子，病因解明から創薬開発のヒントを得てい戻すことが可能になる。②研究仮説を作らないたることも事実である 4）～7）。

めに主観が入らないことから，未同定かつ思いも2000 年代初頭から始まった国際ハップマップ

よらぬ疾患関連遺伝子やパスウェイを発見し，計画（アフリカ人，アジア人〔日本人約 100 人〕，まったく新しい切り口で疾患研究を進めることに欧米人のジェノタイピング）8）により，全ヒト染より，革新的な診断法，治療法の開発につながる色体の SNP が地図化され，SNP ハプロタイプ，可能性が高い。③ゲノム情報は生涯不変であるこ連鎖不平衡（linkage disequilibrium：LD）
関係にあとから，一度，遺伝因子の情報を得るだけで，将る SNP 群の全ゲノム上の分布がデータベース化

来の疾患発症も含めた，さまざまな形質・表現系された。LD とは，物理的に近い距離にあるゲノの予知・予測が可能となる。

ム領域は組み換えが起こらず，集団内で特定の近年進められている大規模ゲノム解析として，

SNP と他の SNP（群）間で組み換えがなく，次世全ゲノムにわたる一塩基多型（single nucleotide

代に受け継がれていく現象であり，ひとつのpolymorphism：SNP）を用いたゲノムワイド関連

SNP のジェノタイプがわかれば，LD 関係にある

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生命倫理審査委員会の承認，インフォームドコンセント，DNA取得

疾患群

全ゲノムにわたる約1,000万SNPタイピング
患者群vs対照群のSNP頻度の統計学的な比較（P値）から疾患関連座位を抽出12対照群

10値の逆対数P8642012345678

9 10 11 12 13 14151617 19 21

染色体マンハッタンプロット（イメージ）
図２ ゲノムワイド関連解析（GWAS）の概要
1 個のプロット =1 個の SNP，赤線：GWAS 有意性，青線：示唆的有意性 P 値（P = 1 × 10 － 5 未満の関連を示したバリアント）（筆者作成）

他の SNP（群）のジェノタイプもほぼ推測できる。

より，ゲノム全体にわたる約 1,000 万個以上のしたがって，このハップマップ計画の成果としてSNP データを復元し，迅速かつ体系的に表現型

は，すべての SNP マーカーを計測しなくても，や質的量的座位における形質の関連解析を行うこ

代表 SNP マーカーを計測すれば効率よく多くのとができるようになった（図２）。

SNP 情報が得られることを実現したところにある。

関連解析を行う統計学的手法としては，メンデ

この代表 SNP をマイクロチップ上に貼り付け

ル遺伝学を仮定した顕性（優性）・潜性（劣性），加てジェノタイピングを行うのが SNP チップマイ算モデルや従来の疫学的手法と同様に回帰モデル

クロアレイであり，一挙に全ゲノムジェノタイピが使われ，帰無仮説（β = 0）を否定する SNP にングを加速させた。さらに 1000 人ゲノムプロジェ

ついて有意水準を設定（α値）することで，確率（P9）クト による，各民族における深度のあるゲノム値）により評価する。GWAS における有意水準は配列多型の検出と LD 関係情報の整理もあり，現マルチプルテスト（インピュテーション前の SNP

在の GWAS プラットフォームとして民族特異的数約 100 万が使われている）を考慮し，P < 5 ×なジェノタイピングアレイも使用できる。また，

10-8（0.05/100 万）と通常設定する。このような基

この全ゲノムリファレンスパネルを利用したイン盤を背景として，GWAS データは，これまでにピュテーション解析（実際にはジェノタイピング

200 以上の形質について約 5,000 論文の報告が成していない SNP ジェノタイプを予測すること）にされている（https://www.ebi.ac.uk/gwas/）。

特集：ゲノム医療

25GWAS
値の逆対数

P1210

連鎖不平衡およびP値を考慮してPRSに使用する最適なSNP群を抽出

8642012345678910111213 14 15 16 171921

染色体

PRS =

β /M

個人のSNPジェノタイプ（0,1,2）
β 各SNPの重み（エフェクトあるいはP値）
M個人のSNP総数

疾患リスク予測から介入へ：
高脂血症，高血圧，糖尿病，がん，心筋梗塞，アルツハイマー病など

行動変容（運動や食事制限，既存薬の服用）

図３ GWAS データによるポリジェニックリスクスコア（PRS）の構築から疾患の発症を早期に予測（筆者作成）

さらに，全ゲノム解析において正確な遺伝因子情報，大規模データを得るためにもっとも重要なことは，解析する試料数および正確な臨床情報でⅡ．ポリジェニックリスクスコアの構築と臨床応用あることは言うまでもない。このような大規模解遺伝因子を使った疾患リスクのスコア化につい析に耐え得るサンプル数，情報を収集，提供できては，GWAS が進められた当初から考えられてるのがバイオバンクである。冒頭に述べたとおり，

きており，GWAS 上位の 10 個程度を使ったジェ

本邦においては三大バイオバンクが遺伝子解明にネティックリスクスコア（GRS）として報告されて大きく貢献してきている。

きている。GRS を用いた予測評価の正確性はそ

我々の所属する国立長寿医療研究センター

れほど高いものではないと考えられるが，指標と（NCGG）メディカルゲノムセンターのバイオバン

して，GRS を用いた DTC 遺伝学的検査（direct-ク（https://www.ncgg.go.jp/mgc/biobank/index.

to-consumer genetic testing）がいくつかの企業なhtml）
は NCBN に属しており，認知症などの老年どから提供されている。一方，近年の数万人～数病を中心として被験者をリクルートし，2020 年十万人に及ぶ大規模 GWAS が進むにつれて，もっ12 月時点で，疾患サンプル約 1 万例，対照群とと多くの遺伝因子を利用したポリジェニック（多して約 1 万例を超える血液，DNA サンプルおよ遺伝因子）リスクスコア（polygenic risk score：び臨床情報を有すると共に，これらの外部提供もPRS）という概念が浮かび上がってきた 10, 11）。

積極的に行っている。また，全ゲノムジェノタイ

再度になるが，個々人のゲノム情報は生涯不変

ピングデータ 約 2 万例，全ゲノムシーケンスであり，一度算出した個人の PRS は生涯変化せ（WGS）データ 2,500 例，全エクソームデータ 750

ず（計算方法が同じであれば），予知診断や疾患の例，オミクスデータ 6,000 例（全 RNA 配列解析

階層化あるいは薬剤の効力，副作用予測に有用で1,000 例，マイクロ RNA 発現情報 5,000 例）につあると考えられるため，多くの遺伝因子（ポリジェいても蓄積済みであり，データベース化すると共ニック）が関係する生活習慣病や，形質を予測すに，GWAS 等のゲノム解析，遺伝子発現情報統る方法として，正確な PRS アルゴリズムの構築

合解析およびデータ共有（共同研究や公的データが精力的に進められるようになった。もともとのベースへの登録）も進めている。

方法論はシンプルで，基本的には GWAS より関26

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連 SNP 群を抽出し，個人における各 SNP ジェノ
タイプ 0，1，2 にエフェクトサイズ（オッズ比等）

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おわりにで重みづけした値の各 SNP の総和を算出する（図

日本人における生活習慣病の正確な PRS を構３）
。しかし，PRS を臨床応用するためには，異築するためには，さらなる大規模 GWAS（おそらなる集団（同じ日本人でも地域が違うなど）においく 100 万人規模）を行う必要性など，未だ課題はても高い正確率をもって疾患発症予測を再検証で残っている。我々は最近，NCGG バイオバンクサきるかが課題となってくる。

ンプルを用いた血液細胞における RNA 発現デー

最近では正確性を増すために，年齢，性別に加タ，一般の健康診断で行われる特定の生化学検査，え，各 SNP における LD 関係の情報を詳細に加および遺伝因子データを組み合わせることにより，味した PRS 構築アルゴリズムが開発されてきて高精度のアルツハイマー病発症予測モデルを構築

おり，海外における虚血性心疾患，心房細動などできることも確認しており 14），オミクス，臨床の発症を予測する PRS 研究では，ある程度高精情報を統合することにより，さらに正確な疾患予度で発症を予測できることが示されている

12）。し知法が確立できるものと考えている。また，PRSかし，結局のところ正確性を上げるためには，よを臨床現場で使用するためには，医師をはじめとり多くのサンプルを用いた検出力の強い GWAS，した医療関係者が，遺伝因子データと疾患の関係，あるいはそのメタ解析を用いた SNP 群抽出が鍵

疾患遺伝学を理解する必要があり，医療関係者間となる。

での知識や情報の共有も課題になる。

実際に，我々が最近報告した虚血性心疾患の日本人における大規模 GWAS（BBJ サンプル 17 万人）データと，欧米人 48 万人の GWAS データを統合して構築した民族横断型 PRS が，日本人データあるいは欧米人データそれぞれより算出した
PRS と比較して，もっとも正確に日本人の虚血
2）性心疾患発症を予測できることが判明している 。
今後，PRS の臨床応用として期待されることは，リスクを知った上で，生活習慣，すなわち食生活の改善，飲酒，喫煙の抑制，適度な運動の実施などといった行動変容，意識改革を助長することである。現時点では，PRS を知らせた方々において，行動変容の有無を統計的に精度が確保された方法で調べた報告は見当たらないが，欧米の研究では，異なる３つの前向きコホートからなる数万人のデータから，遺伝的リスクの高低に関わらず，動脈硬化や虚血性心疾患の発症が，行動変容により抑制できることが示されている 13）。言い換えれば，若年で PRS を測定し，リスクが高い方々は，早期の段階から積極的に行動変容すれば疾患の発症を阻止，遅延できることを暗示しており，PRSの有用性を示している。

利益相反
本論文に関して，筆者が開示すべき利益相反はない。

文献

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