臨床トピックス：神経膠腫に対する広範囲薬剤局所送達技術を用いた新規治療法の開発

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臨床トピックス神経膠腫に対する広範囲薬剤局所送達技術を用いた新規治療法の開発
齋 藤 竜 太*内容紹介

はじめに脳原発の悪性腫瘍である神経膠腫は，予後不良難治性疾患の新規治療開発は，アカデミアの責ながんのひとつである。手術，放射線治療，化学務である。脳神経外科においては，手術を主業務療法など集学的治療がなされるが，治癒は難しく，とする傍らで，手術だけでは制御できない疾患に再発を繰り返し，機能予後，生命予後が悪化して対しては，放射線治療，化学療法など集学的な治いくことが一般的である。特に化学療法の効果は療を提供することが求められる。特に中枢神経系低く，血液脳関門（blood-brain barrier：BBB）の悪性腫瘍のように頻度が稀とされる疾患に関して存在により，全身に投与された薬剤が腫瘍局所では，収益を重視する企業が治療開発に参入するこ腫瘍治療濃度を達成することが難しいことが一因とは期待できない。現行の治療で，十分な治療成と考えられている。

績を達成できない疾患も多く，新規治療開発を脳がんの治療に大きな変化をもたらした分子標的神経外科で進める必要が必然的に高くなる。

治療薬，免疫チェックポイント阻害薬も，有効性

筆者は，これまで脳原発の悪性腫瘍である神経が証明されたものはない。局所投薬は BBB をバ膠腫に対する新規治療開発を進めてきたので，紙イパスする投与法であるが，脳内広範囲への投薬面を頂いて紹介する。

が難しいため，これまで実施されていなかった。
対流強化薬剤送達法（convection-enhancedⅠ．神経膠腫とはdelivery：CED）
は，従来の局所投与と違い，局所神経膠腫は中枢神経系原発の腫瘍であり，神経に広範な薬剤拡散を達成する方法として注目され膠細胞もしくはその前駆細胞を起源とする。浸潤ており，我々は CED を用いた新たな脳腫瘍化学性に増殖する性質が強く，脳神経ネットワークを療法の開発を進めてきた。今回は，動物実験から破壊せずに“しみこむ”性質がある一方，悪性度が臨床応用までのトランスレーションの経験を要約増すとともに，急な増殖を示し，脳組織を破壊しする。

ながら増殖する場合もある。てんかん発作で発症する場合や，腫瘍部位に応じた神経症状（麻痺や言語障害など）で発症する場合がある。確定診断には組織検査を要するが，詳細な腫瘍型判定にはKey words
神経膠腫，薬剤送達，新規治療＊

Ryuta Saito：名古屋大学大学院医学系研究科脳神経外科学

分子遺伝学的検査が導入されている。IDH 遺伝
子変異の有無，染色体 1p/19q 共欠失の有無で星細胞腫系統，乏突起膠腫系統に分類される。その44

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上で，組織学的に悪性度が WHO Grade Ⅰ～Ⅳにないとされ，BBB 透過性の良い薬剤であっても分類される。Grade I は特殊な腫瘍型とされ，毛脳内での有効濃度に達する前に全身毒性が問題に様細胞性星細胞腫などを含む。一般的な星細胞腫なってしまう。一過性の BBB 透過性亢進，薬剤は Grade Ⅱ～Ⅳ，乏突起膠腫は Grade Ⅱ～Ⅲに担体の使用など，この BBB を克服する努力が続分類される。星細胞腫の Grade Ⅱは乳がん相当，けられているが，現状で実臨床まで到達したもの

Grade Ⅲは肺がん相当，Grade Ⅳはすい臓がん相はない。

当の 5 年生存率とされるが，神経膠腫の半数近くを占めるのが，星細胞腫系統の Grade Ⅳ（膠芽腫）であり，予後不良疾患である。

Ⅲ．広範囲薬剤局所送達技術
局所に広範囲で薬剤を送達する技術開発は，古また，小児に多く見られるびまん性内在性橋神くから進められてきた。特に遺伝子治療が臨床研経膠腫，いわゆる脳幹グリオーマ（diffuse intrinsic究に入っていく中で，局所投与後にいかに疾患部

pontine glioma：DIPG）は，稀少かつ難治疾患で位に広く導入遺伝子を発現させるかが課題となっあり，有効な治療手段が限られる。本邦での発症た。このような中，CEDは 1994 年に米国で開発・数は年 60～100 例程度とされ，3～10 歳の小児に報告された技術である（図１）2）。脳内に留置した好発する。ほとんどの症例は MRI による画像のカテーテルの先端に持続的に陽圧を維持することみで診断可能である。多くの場合，ある日ふらつで，脳組織間質に存在する対流を強化して薬剤をき，転倒するようになった小児が小児科を介して広く拡散させる技術である。脳内任意の部位へ，脳神経外科に紹介になり，MRI で診断される。

BBB を介さずに直接，高濃度の薬剤を投与できその時点で，1 年生存率は 40% 程度であり，2 年ることから，欧米を中心に脳腫瘍，パーキンソン生存する例は稀であること，放射線治療のみが唯病，てんかんなどに対する臨床研究が進められて一の治療手段で，一時的に症状は緩和することがいる。通常の注入では，脳内への分布は単純拡散多いものの再発はほぼ必発で，上記の生命予後とに依存するのに対して，CED では陽圧注入によなることを患者家族に説明しなくてはならない。

る拡散に加えて注入終了後の単純拡散も期待でき

Ⅱ．神経膠腫に対する化学療法るので，脳内広範囲への薬剤送達が可能となる。
筆者は，米国カルフォルニア大学サンフランシス

膠芽腫（Grade Ⅳ）に対する標準治療は，術後のコ校留学時にこの投薬技術の基礎研究に携わり，化学放射線治療である。しかし，これらのうち，薬剤による脳内分布の違いを示し，さらには薬剤化学療法の効果は低いことが知られている。アル

送達の可視化によるリアルタイムモニタリング法

キル化剤テモゾロミドが使用されるが，その有効の開発を行った 3，4）。

性を示したランダム化第Ⅲ相試験 1）でも全生存期間中央値は対照となった放射線治療群（12.1 カ月）に対して放射線＋テモゾロミド化学療法群（14.5カ月）と 2 カ月程度の延長にとどまっている。

Ⅳ．治 療 開 発
米国留学から帰国後，脳腫瘍に対して抗がん剤を CED で投与する新規治療開発を進めてきた。

また，多くの癌種で治療に変革をもたらした分

ラット脳腫瘍モデルで治療効果を証明し，サルで子標的治療薬も，神経膠腫において全生存期間延の安全性試験と薬剤送達を MRI を用いてリアル長という有効性を示したものはない。この原因のタイムモニタリングする技術開発を行い，2008ひとつとして，BBB の存在があげられている。

年より臨床応用を開始した。東北大学での単施設

血管内皮細胞が強固な tight junction を形成し，臨床試験であったが，当初は大脳の悪性神経膠腫

そこに周囲の星状膠細胞が足突起を伸ばして裏打を対象として開発を進めた。大脳悪性神経膠腫はちしており，多くの薬剤の透過性を低下させてい浸潤性の腫瘍であり，実際の手術では脳という部る。現行で市販の薬剤の９割超が BBB を透過し位的問題から拡大切除は不可能であるため，術後臨床トピックス：神経膠腫に対する広範囲薬剤局所送達技術を用いた新規治療法の開発

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図１ 脳への薬剤送達
脳への薬剤送達は，全身投与の場合，血液脳関門により障害される。局所投与では単純注入では，薬剤分布が限られる。CED は広範な薬剤分布が期待できる局所投薬法である。
（筆者作成）の局所再発率が 7～8 割になる。そのため，摘出治験にも越えねばならない課題が山積した。ま

周囲に残存してしまう浸潤性の腫瘍を標的としてず，本邦には脳内に薬剤を注入する医療機器が存臨床研究を開始した。その中で有効性が確認され在しないこと，また使用する化学療法剤（塩酸ニる症例が多数あり，さらに先へと開発を進める計ムスチン）も脳内直接投与の薬事承認は得られて画 で あ った。 し か し， 治 療 開 発 を 目 指 し ておらず，薬剤承認に向けては両者の承認を目指しPMDA 相談を進めると 300 例程度を動員する無た形式にせざるを得ないことであった。前者に関作為ランダム化比較試験（片群 150 症例の 2 群比しては，米国には FDA 承認を受けたカテーテル較）を実施せよとの指示を受けた。カテーテル留が存在するため，それを使用することを検討した

置という手術を伴う本治療において，300 例を動が，研究資金を AMED から獲得するため，国産員する医師主導治験は，資金面から不可能であり，の機器にこだわる必要が生じた。幸いにも脳血管一時開発断念に追い込まれた。しかし，地道に単内治療用カテーテルを製造する国内メーカーから施設臨床研究を進める中で，脳幹部に再発した悪の協力を得ることができ，この点はクリアされた。

5）性神経膠腫に対する有効例も経験され ，同疾患続いて，治験に向けてのハードルは PMDA とのを対象とした第Ⅰ相試験を終了することができた交渉であった。PMDA からは対照群を設置した6）ことから ，小児脳幹グリオーマを主対象とした2 群間比較試験を実施するようにとの指導を受け治験へとつながった。小児脳幹部神経膠腫は，予た。この試験において，対照群は標準治療とされ後が極めて厳しく，予後のばらつきも少ないため，る放射線治療単独群になる。ただし，上述したよ治療対象例が少ないということから治験が可能とうに標準治療では，ほぼ全例が予後不良な転帰を判断された。

たどる。治験において放射線治療単独群に割り付現代医学 68 巻 2 号

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けになると，自由にその他の治療を受けることが達技術は，この問題を克服する可能性を持つ。脳できなくなり，これは「放射線治療しかしてはい腫瘍を皮切りに多くの疾患の治療への応用を目指けない群」と同義になる。希少疾患のため，遠隔し，研究開発を進めたい。

地から本治験を求めて治験施設へ患者が来ることが予想されるが，治験で対照群に振り分けられた
場合，地元でも実施可能な放射線治療しか受けることができないのに治験施設まで通院することが要求されてしまう。対照群に割付けられた場合，患者のメリットはなく，離脱してしまうことが自明であり，治験が成立しなくなる可能性は明白であった。しかし，度重なる説明も理解は得られず，見切り発車のような形で治療群単独での治験を開始した。
医師主導治験は，小児脳幹グリオーマ初発例を対象として東北大学を含む 5 施設による多施設共同第Ⅱ相試験として，2018 年 4 月より開始した。
2 年間の症例集積を予定したが，順調に 2020 年 3月に予定症例集積を達し，経過観察期間を経て，間もなくデータ固定を迎える予定である。

おわりに中枢神経系疾患には，脳腫瘍と同様にアンメットメディカルニーズの高い疾患が多く存在する。
BBB により，薬剤送達に問題のあることが大きな要因であるが，本稿で述べた広範囲薬剤局所送利益相反
本論文に関して，筆者が開示すべき利益相反はない。

文献1）Stupp R, et al：Radiotherapy plus concomitant andadjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med
2005；352：987-996.
2）Bobo RH, et al：Convection-enhanced delivery ofmacromolecules in the brain. Proc Natl Acad Sci USA
1994；91：2076-2080.
3）Saito R, et al：Distribution of liposomes into brain andrat brain tumor models by convection-enhanced
delivery monitored with magnetic resonance imaging.
Cancer Res 2004；64：2572-2579.
4）Saito R, et al：Gadolinium-loaded liposomes allow forreal-time magnetic resonance imaging of convectionenhanced delivery in the primate brain. Exp Neurol.
2005；196：381-389.
5）Saito R, et al：Regression of recurrent glioblastoma
infiltrating the brainstem after convection-enhanced
delivery of nimustine hydrochloride. J Neurosurg
Pediatr 2011；7：522-526.
6）Saito R, et al：Phase I trial of convection-enhanced
delivery of nimustine hydrochloride（ACNU）forbrainstem recurrent glioma. Neurooncol Adv 2020；2：
vdaa033.