信州医誌，62⑵：105〜106，2014

PHACTR ファミリーと冠動脈疾患，ヒルシュスプルング病，パーキンソン病，がんと DNA メチル化診断
信州大学医学部保健学科検査技術学専攻生体情報検査学講座

相 良

淳 二

はじめに

PHACTR と構造と機能

筆者はASCとSCAPININを世界で最初に発見すると2003年，プロテインホスファターゼ１（PP1）を阻害すいう幸運にありつくことができた。
信州大学とSCAPININ

る核構造タンパ ク 質 と し て SCAPININ（scaﬀold‑の初期研究にかかわった樋口 司先生（小児科）に感謝

associated PP1‑inhibiting protein）を同定した 。そしなければならない 。
現在，SCAPININはPHACTR3の翌年，神経のシグナル伝達でノーベル賞を受賞したと呼ばれ PHACTR ファミリーに分類されている。

Greengard博士のグループからPP1およびアクチンとASC は自然免疫と炎症性疾患の世界でメジャーな分結合するファミリーとして PHACTR（phosphatase

子に成長し，私の手の届かないところに行ってしまっand actin regulator）という別の名前で報告された。

たが，PHACTR の研究はあまり進んでおらず，今で線虫やハエからヒトまで存在し，ヒトには４種類存在も私の手の届くところに居てくれるありがたい存在でする（図１）。構造的によく保存されたドメインを共有ある。別の見方をすると研究者も少なく目立たない。

する。PHACTR は脳に多いことから神経ネットワー

しかし事態は急展開の兆しを見せている。大規模なク形成やスパイン形成など記憶との関連を予想されて（GWAS）
により疾患
genome‑wide association study

いるが，この方面の研究は進んでいない。臨床検査

関連遺伝子の発見が相次いでいるが，このファミリー部・佐野健司博士との共同研究によると，中枢神経おの一員である PHACTR1の変異は冠動脈疾患と強いよび腸の神経叢で発現することが確認できている（未相関性があることが報告されたのである 。さらに，発表データ）。しかしまた，肺や腸など上皮組織でもがん抑制遺伝子ではないかとする報告もなされ ，今発現がみられ，もう少し幅広い生理作用と関係するよ

まさにメジャー昇格を果たそうとしている。

うである。筆者は，細胞運動や形態形成に関係することを示したが，その後，それを支持する報告が数多くなされた 。PHACTR がアクチン結合タンパク質で

図１
No. 2, 2014

ヒトの PHACTR ファミリータンパク質の１次構造
105

最新のトピックス

あることを考えると細胞運動や神経線維の伸長反応，Phactr3の場合，いろいろな癌で DNA メチル化のスパイン形成への関与が当然考えられる。しかし，そターゲットになっているようである。がん抑制遺伝子

れ以外にも生理作用がありそうである。その根拠はのメチル化によるサイレンシングは発癌の原因の一つ

PHACTR が細胞質以外に核にも存在するからであであることが確立されつつあるが，PHACTR3遺伝

る 。PHACTR4はがん抑制遺伝子ではないかとする子のメチル化ががん化とどのような形で関係するかは報告が登場したことも単純に細胞運動調節に関係する今後の研究課題だろう。それよりもがん診断マーカーだけではないと考える所以である 。核内では増殖停への応用が有望視とされている。単独では不十分であ止や遺伝情報の維持などがん抑制的な生理作用と関係るが複数のメチル化ターゲット遺伝子の検査を組み合する可能性があるが，この点に関しては今後の研究をわせたり，従来の検査を組み合わせることによりがん待たなければならない。

発見に寄与できるのではないかと考えている。また，治療効果のものモニタリングにも有用であろう。

PHACTR と疾患

PHACTR4ががん抑制作用を有することは先に述PHACTR1と冠動脈疾患との関連は欧米人を対象

べたが，PHACTR4に変異を持つマウスは腸の神経とした GWAS から得られたものであるが，その後も叢の未発達を原因とするヒルシュスプルング病とまっ同様な結果が報告されており，民族を超えて心筋梗塞たく同じ症状を示すことが報告された 。ヒトでものリスク因子ではないかと言われている 。では日本

PHACTR が直接関与するかどうかは不明であるが，人ではどうかとなると不明である。PHACTR1の生病気の解明には重要な研究材料であろう。

理機能が不明である現在，どのようなメカニズムで病おわりに気が発症するは分かっていない。この点に関しては欧米の研究者が新たな冠動脈疾患発症のメカニズムの発見をめざして凌ぎを削っているに違いない。

PHACTR は類似する既知のタンパク質がなかったことやノックマウスが胎内致死であったことなどから，その他のファミリーもいろいろな疾患と関係するよ筆者の発見から10年がたっても研究は亀の歩み程度でうだ。PHACTR2については肺癌やパーキンソン病，ある。幸いなことに，筆者の研究室で幾つかの重要な多発性硬化症などがんや神経変性疾患との関連が指摘知見が得られたところである。海外では少しずつ注目されている。真偽のほどはわからないが，肺の上皮細を集めているが国内では全く知られていない。３年後胞および脳の視床，中脳，延髄の神経細胞には発現がには国内でも注目を集める存在になるのではないかとみられので（未発表データ，臨床検査部・佐野健司博期待している。発見の地である信州でこのような発信

士との共同研究），十分，可能性はあると考えている。の機会を与えていただいて感謝である。

文献1) Sagara J,Higuchi T,Hattori Y,Moriya M ,Sarvotham H,Shima H,Shirato H,Kikuchi K,Taniguchi S :Scapinin,a putative protein phosphatase‑1 regulatory subunit associated with the nuclear nonchromatin structure. J Biol
Chem 278:45611‑45619, 2003
2) M yocardial Infarction Genetics Consortium :Genome‑wide association of early‑onset myocardial infarction withsingle nucleotide polymorphisms and copy number variants. Nat Genet 41:334‑341, 2009
3) Solimini NL, Liang AC, Xu C, Pavlova NN,Xu Q,Davoli T,Li MZ,Wong KK,Elledge SJ :STOP gene Phactr4
is a tumor suppressor. Proc Natl Acad Sci U S A 110:E407‑414, 2013
4) Sagara J,Arata T,Taniguchi S :Scapinin,the protein phosphatase 1 binding protein,enhances cell spreading andmotility by interacting with the actin cytoskeleton. PLoS One 4:e4247, 2009
5) Zhang Y, Kim TH, Niswander L :Phactr4 regulates directional migration of enteric neural crest through PP1,integrin signaling, and coﬁlin activity. Genes Dev 26:69 ‑81, 2012106

信州医誌 Vol. 62