臨床トピックス：網膜変性に対する遺伝子治療・再生医療の最前線

51

臨床トピックス

網膜変性に対する遺伝子治療・再生医療の最前線
西 口 康 二*

内容紹介

ニューロンの進行性の細胞死が病気の本質である。
その視細胞が十分に残っている場合は遺伝子治療，眼科領域は，意外にも遺伝子治療や再生医療な残っていない場合は再生医療・人工網膜がそれぞ

ど先端医療技術の開発に非常に有利な専門分野でれ適応になる（図１）。つまり，病気が軽い段階であり，実際現在も斬新な治療モダリティの臨床試は前者，重い場合が後者ということになる。ただ，験が盛んに行われている。

当たり前だが，病気が軽い段階で加療した方が治

具体的には，①検眼鏡を用いて治療部位を直接療効果が出やすく，世界的には再生医療に比べて観察できる眼光学系，②治療効果や副作用の判定

遺伝子治療の開発の方がはるかに先行しているのにおいて，組織学的評価よりもはるかに鋭敏に検が現状である。

出できる視機能，③比較対照やスペア臓器としての役割を担うことができる両眼性，④治療に必要Ⅰ．網膜遺伝子治療

な投薬量が少ないため全身の合併症も起こりにく米国初のアデノ随伴ウィルス（adeno-associated

い安全性などが，未知な要素の多い先進的な治療virus：AAV）遺伝子治療薬として，2017 年 12 月の開発にとって有利な点である。に米国食品衛生局（FDA）の認可を得た Voretigene

一方で，新しい治療技術の眼科疾患への応用は，

Neparvovec（Luxturnar®）は，RPE65 遺伝子異常

長らく有効な治療法がなかった網膜変性疾患の特により発症するレーバー先天盲という生まれつき効療法として期待を集めている。筆者はこれまで高度な視覚障害を呈する遺伝性網膜変性を対象と一貫して難治性の網膜変性の診断・治療の開発にする医薬品である 1）。日本での導入は，2019 年に幅広く取り組んできた。

FDA により承認された脊髄性筋萎縮症に対する本稿では，自身の経験をベースに国内外で網膜AAV 遺 伝 子 治 療 薬 2） で あ る Onasemnogene

変性に対して行われている再生医療・遺伝子治療abeparvovec（Zolgensma®）に先を越されたが，最の最前線を紹介する。

近は Luxturna® の臨床試験（NCT04516369）が始

はじめに網膜変性では，主に視細胞という網膜の一次まった。レーバー先天盲の病因遺伝子のひとつである RPE65 は，網膜視細胞の光受容に必要なビタミン A 代謝産物である 11- シスレチナールの合成に必要な酵素をコードする。つまり，この酵素

Key words
遺伝子治療，再生医療，網膜変性，眼科＊Koji Nishiguchi：名古屋大学大学院医学系研究科眼科学分野

が遺伝的に欠損すると，眼内で 11 シスレチナールの生成ができなくなり，視細胞の光感度の大幅な低下が生じる。
一方で，この疾患では視機能の低下の程度の割

現代医学 68 巻 2 号

52

令和 3 年 12 月（2021）

図１ 網膜遺伝子治療と網膜細胞移植の適応①網膜視細胞がある場合はウイルスなどを用いて遺伝子治療が有効である。一方，病気が進行し，網膜視細胞がすでに失われてしまった場合は，網膜視細胞移植が有効である。
（筆者作成）に網膜組織形態が保たれており，多くの病的細胞雑な視覚情報処理を要する視力に関しては，視覚自体は機能が低下したまま生存していると考えら中枢の可塑性がすでに失われていた可能性がある。

れる。このような病態に対して，AAV ベクター

つまり，生まれつき視力低下のある患児ではそもを用いて正常コピーの RPE65 遺伝子を網膜下にそも視覚中枢が十分発達しないため，遺伝子治療投与することで，眼内の 11 シスレチナールの合で網膜機能だけが遅れて回復しても質の高い視覚成が改善し，視機能が向上するのである。この治回復は難しいことを示していると予測される。こ

療薬に関しては，つい先日第Ⅲ相試験の長期成績

れは先天性白内障の手術介入に関する知見と矛盾

3）が論文掲載された 。その報告では，治療後４年しない。すなわち，同じく生まれつき重度の視覚間にわたり安全性が確保されたことと複数の主要障害を呈する両眼性の先天性白内障患者に対して評価項目（運動性試験，全視野光感度，視野）におは，手術治療が有効である。しかし，手術介入がける治療効果が維持されたことが発表され，改め

遅れれば遅れるほど回復視力が低下し，生後 1 年てその臨床的有用性が証明された。しかし，もっを過ぎると大きな後遺症を残すことが分かっていとも関心が高い視力改善効果に関しては，これまる 4）。

でも施設によって結果がバラバラで，一致した見

現在，眼科遺伝子治療は治療対象が視細胞へと解が得られていなかった。しかし，今回の報告でシフトし，数多くの臨床試験が進行中である（図も主要評価項目のうち唯一視力に対する効果だけ２）。同治療は革新的なプラットフォームであり，は検出されなかったという結論に至り，一応この今後も眼科領域に限らず適応はますます拡大する問題に決着がついた。と予測される。一方で，先天性視力低下を伴う網では，視野や光感度が改善したのになぜ視力は膜ジストロフィーに対しては，残存する中枢性視改善しなったのだろうか。本臨床試験では，もっ覚障害のリスクを考慮し，治療対象患者に過度のとも若い治療対象として４〜６歳の小児も複数名期待を持たせないように注意しながら，より早期含まれていたが，ほとんどは小学生以上が治療対の治療介入による質の高い視覚再建を目指すこと象になった。治療対象となった年齢において，複が重要である。

臨床トピックス：網膜変性に対する遺伝子治療・再生医療の最前線

53

図２ 国内で行われた網膜遺伝子治療と網膜色素上皮細胞移植の方法
網膜遺伝子治療では，ウイルス薬の網膜下注射が行われた。網膜色素上皮移植では，網膜を切開し，摂氏で脈絡膜新生血管を抜去したあとに網膜色素上皮細胞シートが挿入された。
（筆者作成）

トを挿入した（図２）。ここで細胞を移植する必要Ⅱ．網膜再生医療がある理由として，新生血管膜を抜去する際に新2014 年 9 月に，治療抵抗性の加齢黄斑変性に生血管膜と癒着している網膜色素上皮も一塊に対して，世界初の iPS 細胞由来の網膜色素上皮細なって除去されてしまうことと，同細胞が抗血管5）胞シートの自家移植治療が行われた 。加齢黄斑新生作用を有することがあげられる。術後 1 年経変性では，加齢とともに網膜下に発生した異所性過した時点で 1 例報告として発表された論文では，の脈絡膜新生血管を伴った線維血管膜が出血と漏視機能に変化はなかったが，安全性と網膜形態の出をくり返し，最終的には網膜やそれをサポート改善が報告された 5）。一方で，治療後 5 年以上経する網膜色素上皮が障害されることで視機能が亜過するが，現時点で長期経過の報告はないため，急性に低下する（図２）。

長期安全性に関しては明らかになっていない。さ同疾患に対しては，抗 VEGF 薬の眼内投与（硝らに，この自家移植治療の最大の問題点として，子体注射）がゴールドスタンダードであるが，治iPS 細胞由来の網膜色素上皮細胞シートの樹立に療効果が不十分なため漫然と治療を継続せざるを要する費用と時間を勘案すると，同治療の薬価は得ないケースもめずらしくない。その場合は徐々桁外れな額になる可能性があり，その場合は幅広に網膜変性が進み，視機能が低下していくことがく応用することは難しい点があげられる。さらに，多い。治療対象となった 68 歳の男性は，これま網膜色素上皮細胞シートを移植するためには，黄で合計 16 回の抗 VEGF 治療を受けていたにも関斑近傍に大き目の網膜裂孔を形成する必要があり，わらず網膜下線維血管膜の活動性があり，矯正視同部位の視野欠損が生じるなどの問題点もある

力も 0.1 以下に低下していた。そこで，臨床試験（図２）。

では，手術的に切開した網膜からセッシで新生血それらの問題点を克服するために，次に iPS 細管膜を抜去し，その場所に網膜色素上皮細胞シー胞バンクを利用して，加齢黄斑変性患者と HLA

現代医学 68 巻 2 号

54

令和 3 年 12 月（2021）が適合した細胞株を用いて網膜色素上皮細胞をスコミが大きく報道したこともあり，目の難病を分化し，今度は細胞をバラバラにした懸濁液を最抱える患者の多くは，iPS 細胞による再生医療に小限の侵襲で網膜下に投与する他家移植が行わ過剰な期待を持っている。そのような患者に開発6）れた 。2017 年 3 月に治療開始し，今度は合計 5の進捗を外来で聞かれて，返答に苦慮することが名に治療が施された。安全性がもっとも重要な評度々ある。一方で，治療としてはるかに先行して価項目であったが，全例様々な程度の合併症が起いる網膜遺伝子治療に関しては，残念ながら患者こり，そのうち 2 例においては重篤な合併症（黄の注目度が低い。その遺伝子治療でも，COVID-19

斑浮腫を伴った網膜前膜形成と眼内炎）が発生しワクチン開発同様，日本は欧米に大きく遅れをた。さらに，HLA が適合していたにも関わらず取っている。これはアカデミアと企業の連携不足拒絶反応を示した症例もあった。そして，またしが一因である。その点を認識し，産学連携を通しても治療後で視力の改善は見られなかった。て医学研究の成果を社会に還元することが今後の

この臨床試験では，グラフト細胞の硝子体腔内迷入による網膜前膜の形成が多くの症例で見られた。網膜色素上皮細胞は硝子体腔内に迷入すると脱分化し，線維性の膜（つまり網膜前膜）を形成する性質がある。一般に，網膜前膜は全例治療を要するものではないが，無視できない確率で黄斑部の肥厚や視力低下・歪視の原因となり，手術加療を要する場合も珍しくない。実際，本臨床試験でも重篤な合併症と判断された網膜前膜では同疾患に対して再手術を要した。網膜前膜は数年かけて悪化することが一般的であるため，他の患者も経過によっては今後手術が必要になる可能性がある。
したがって，長期経過をフォローすることによって初めてこの治療の安全性が正しく評価されるであろう。
また，網膜再生医療では，視細胞移植がより大きな目標である。最近国内で世界初の iPS 細胞由来の視細胞移植が行われたが，まだ安全性・有効性についての報告はない。

おわりに日本の iPS 細胞を使った網膜再生医療は世界最先端を走る。その点ばかりをクローズアップしマアカデミアの責務であると考える。

利益相反
本論文に関して，筆者に開示すべき利益相反はない。

文献1）Russel S, et al：Efficacy and safety of voretigene
neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65mediated inherited retinal dystrophy: a randomised,
controlled, open-label, phase 3 trial. The Lancet 2017；
390：849-860.
2）Mendell JR, et al：Single-dose gene-replacement
therapy for spinal muscular atrophy. N Engl J Med
2017；377：1713-1722.
3）Maguire AM, et al：Durability of voretigene
neparvovec for biallelic RPE65-mediated inherited
retinal disease：phase 3 results at 3 years and 4 years.
Ophthalmology：in press
4）Chak M, et al：Long-term visual acuity and its
predictors after surgery for congenital cataract:findings of the British congenital cataract study. Invest
Ophthalmol Vis Sci 2006；10：4262-4269.
5）Mandai M, et al：Autologous induced stem-cell–
derived retinal cells for macular degeneration. N Engl J
Med 2017；376：1038-1046.
6）Sugita S, et al：HLA-matched allogeneic iPS cellsderived RPE transplantation for macular degeneration.
J Clin Med 2020；9：2217.