信州医誌，63⑹：391〜401，2015

信州大学において審査された医学博士論文要旨
氏
名(所属教室)

学位授与
番
号

授与年月日

博

士

論

文

名

学位審査委員主査

副査

砥 石 政 幸 乙第1177号 26. 8.27 Usefulness of vessel‑sealing devices for 7 本 田 孝 行 小 泉 知 展（外科学⑵）
花岡正幸
mm diameter vessels:a randomized controlled trial for human thoracoscopic lobectomy
in primary lung cancer（７mm 以下の脈管に対する vessel‑sealing device の有用性：原発性肺癌に対する胸腔鏡下肺葉切除術におけるランダム化比 試験）
狩 野 修 治 乙第1178号 26. 8.27 Comparison between continuous and discon- 加 藤 博 之 角 谷 眞 澄（運動機能学）
森泉哲次
tinuous multiple vertebral compression fractures（連続型多発椎体圧迫骨折と非連続型多発椎体圧迫骨折の比 ）天 正 恵 治 乙第1179号 26.11.12 Bony Landmarks of the Anterior Cruciate 角 谷 眞 澄 本 郷 一 博（運動機能学）栗田浩
Ligament Tibial Footprint :A Detailed Analysis Comparing 3‑Dimensional Computed
Tomography Images to Visual and His（3Ｄ―ＣＴ画像と肉眼的･
tological Evaluations
組織所見との比 ）石田公美子 乙第1180号 26.12.24 Calcitonin gene‑related peptide is involved in 山 田 充 彦 森 泉 哲 次（麻酔蘇生学）
加藤博之
inﬂammatory pain but not in postoperativepain（カルシトニン遺伝子関連ペプチドは炎症性疼痛に関与するが術後痛には関与しない）
日 髙 義 彦 乙第1181号 27. 1.14 Cytokine production proﬁles in chronic relap- 小 池 健 一 池 田 修 一（小児医学）
田渕克彦
sing‑remitting experimental autoimmune encephalomyelitis: IFN‑γ and TNF‑α areimportant participants in the ﬁrst attack but
not in the relapse（慢性再発寛解型実験的自己免疫性脳脊髄炎におけるサイトカイン産生プ
ロファイル；IFN ‑γ，TNF‑αは初回発症では重要だが，再発への関与は乏しい）
宮 下 光 弘 乙第1182号 27. 1.14 Clinical features of schizophrenia with enhan- 池 田 修 一 鈴 木 龍 雄（精神医学）
福嶋義光
ced carbonyl stress（カルボニルストレスが亢進する統合失調症の臨床特徴）
津 田 洋 子 乙第1183号 27. 3.11 Seasonal Diﬀerence in Percutaneous Absorp- 福 嶋 義 光 浅 村 英 樹（社会予防医学）本田孝行
tion of N,N ‑Dimethylformamide as Determined Using Two Urinary Metabolites（２種類の尿中代謝物濃度から推計した , ‑ジメチ
ルホルムアミドの経皮吸収の季節差）

No. 6, 2015391

審査学位論文要旨

Usefulness of vessel‑sealing devices for 7 mm diameter vessels: a randomized controlled trial forhuman thoracoscopic lobectomy in primary lung cancer（７mm以下の脈管に対する vessel‑sealing
deviceの有用性：原発性肺癌に対する胸腔鏡下肺葉切除術におけるランダム化比 試験）
砥

石

政

幸

（論文の内容の要旨）

術者ストレスを軽減し（47±20対69±16，p＝0.0002），【背景と目的】近年，肺葉切除術のアプローチとして術 後 ド レ ー ン 排 液 量 を 減 少 さ せ（437±213ml 対

胸腔鏡下手術が普及したが，小さな操作孔を介して行

613±320ml，p＝0.0358），術後ドレーン留置期間をう結紮は容易ではない。術者に多大なストレスを与え，短縮した（4.1±2.0日対5.7±3.1日，p＝0.0449）。手術場合によっては不完全な結紮，不適切な電気メス使用，

時間と自動縫合器の使用回数に有意差は認めなかった。

牽引による損傷を招き，出血やリンパ瘻を生じる。

各 VSD 使用群間の比

Vessel Sealing Device（VSD）は既に様々な手術で認めなかった。本試験に enrollment した患者に重篤使用されている。胸腔鏡下手術においても結紮の回数

な周術期合併症，手術関連死亡はなかった。

を減少させ，細径の血管，リンパ管のより確実な処理【結語】原発性肺癌に対する２群リンパ節郭清を伴うを可能にさせる Device であるが，ヒトの胸腔鏡下肺

胸腔鏡下肺葉切除術において，VSD は安全で簡便に葉切除術において，それを立証した報告は少ない。今使用でき有用である。各 VSD 間で臨床上の優劣は認

回我々はより安全で簡便で経済的な胸腔鏡下肺葉切除

めず，その選択は術者の使用感を優先し，よりストレ術の確立を目指し，VSD の有用性の検討を行った。

スなく手術を行うことが重要であると考えられた。

【対象と方法】2011年４月から2013年３月まで，当科（論文審査の結果の要旨）

では，全ての項目で有意差をで原発性肺癌に対する胸腔鏡下肺葉切除術及び２群リ

Vessel Sealing Device（VSD）は既に種々の胸腔

ンパ節郭清を予定された患者を対象に，VSD 使用群

鏡下手術において使用されているが，ヒトの胸腔鏡下（EnSeal 群， LigaSure 群， Harmonic 群）と VSD

肺葉切除術において VSD 非使用と比非使用群（control group：結紮と従来の電気メス使性や有効性を立証した報告は少ない。そこで砥石は胸用のみ）に，単純無作為に割り付けを行い解析した。

腔鏡下肺葉切除術における VSD 使用について前向き

主要評価項目は VSD または結紮で処理した肺動脈断に検討した。

し，その安全端の破綻圧（切除標本を用いて測定），手術時間，術2011年４月から2013年３月まで，信州大学呼吸器外中出血量，自動縫合器の使用回数，術中の術者ストレ科で，原発性肺癌に対する胸腔鏡下肺葉切除術及び２ス（Visual Analog Scale にて評価），術後ドレーン群リンパ節郭清を予定された患者を対象に，VSD 使

排液量，術後ドレーン留置期間である。各 VSD 使用

用群（EnSeal 群，LigaSure 群，Harmonic 群の sub‑

群間での比 も行った。

group）と VSD 非使用群（control group：結紮と従【結果】VSD 使用 群44例（EnSeal 群17例，LigaSure

来の電気メス使用のみ）に割り付けを行い解析した。

群15例，Harmonic 群12例），VSD 非使用群14例が解

主要評価項目は VSD または結紮で処理した肺動脈断析対象となった。
各群の症例背景に有意差は認めなかっ

端の破綻圧（切除標本を用いて測定），手術時間，術た。肺動脈切除断端破綻圧は，VSD 処理断端309±

中出血量，自動縫合器の使用回数，術中の術者ストレ193mmHgに対して結紮処理断端は1142±486mmHg

ス，術後ドレーン排液量，術後ドレーン留置期間であで，結紮処理断端の破綻圧が有意に高かった（p＜る。各 VSD 使用群間における上記項目の比

0.0001）。
また５mm未満のVSD処理断端の破綻圧
（351±

れた。

187mmHg）は，５mm 以 上 の そ れ（254±191mmHg）

も行わ

そこで砥石は次の結果を得た。

に対して有意に高かった（p＝0.0421）。しかし，いず

１．解 析 対 象 は VSD 使 用 群44例（EnSeal 群17例，

れの群，及びいずれの血管径における破綻圧も，生理

LigaSure 群15例，Harmonic 群12例），VSD 非 使的肺動脈圧に十分に耐えうる強度を有していた。臨床用群14例であった。各群の症例背景に有意差は認め

データの比

なかった。

では VSD 使用群は有意に術中出血量を減少さ せ（122±98ml 対217±157ml，p＝0.0241），392

２．肺動脈切除断端破綻圧は，VSD 処理断端309±
信州医誌 Vol. 63

審査学位論文要旨

193mmHgに対して結紮処理断端は1,142±486mmHg

６．各 VSD 使用群間の比で，結紮処理断端の破綻圧が有意に高かった。

では，全ての項目で有意差を認めなかった。

３．５mm未満の VSD処理断端の破綻圧は，５mm以７．本試験に enrollment した患者に重篤な周術期合上のそれに対して有意に高かった。

併症，手術関連死亡はなかった。

４．いずれの群，及びいずれの血管径における破綻圧

以上より，原発性肺癌に対する２群リンパ節郭清をも，生理的肺動脈圧に十分に耐えうる強度を有して伴う胸腔鏡下肺葉切除術において，VSD は安全で簡いた。

便に使用できると考えられた。

５．VSD 使用群は有意に術中出血量を減少させ，術者ストレスを軽減し，術後ドレーン排液量を減少さ

主査，副査は一致して本論文を学位論文として価値があるものと認めた。

せ，術後ドレーン留置期間を短縮した。

Comparison between continuous and discontinuous multiple vertebral compression fractures（連続型
多発椎体圧迫骨折と非連続型多発椎体圧迫骨折の比 ）
狩

野

修

治

（論文の内容の要旨）

19例（44.2％）と多く，軽微な外傷は12例（27.9％），【背景と目的】近年，高齢者人口の増加に伴い，骨粗原因不明は12例（27.9％）であった．一方非連続型鬆症による脊椎圧迫骨折は有病率の高い疾患となってでは高エネルギー外傷は７例（20.6％）と少なく，いる。しばしば複数の椎体に骨折が生じる多椎体圧迫

軽微な外傷が14例（41.2％），原因不明が13例（38.2

骨折に遭遇することもあるが，多椎体圧迫骨折を統計％）と多かった。

的に検討した報告はない。多椎体圧迫骨折には椎体骨【考察】連続型と比折がすべて隣接している例と骨折椎体の間に健常椎体

年齢が高い，２）女性が多い，３）高エネルギー外傷が存在する例が存在する。前者を連続型，後者を非連が少ない，そして４）骨密度が著明に低い，などであっ

続型と定義して，連続型と非連続型の患者背景，受傷た。これらの結果から，非連続型多椎体骨折の患者は外力の大きさ，そして骨粗鬆症の程度について比 検

重度の骨粗鬆症有しているため，連続型多椎体骨折の討を行った。

患者にくらべ，新たな骨折をおこす危険性が高いとい【方法】2007年９月から2010年４月までに急性腰痛のえる。

した非連続型患者の特徴は，１）

ために受診し，M RI で新鮮な椎体骨折と診断した多本研究では M RI を用いて新鮮圧迫骨折を診断して椎体骨折77例173椎体を対象とした。連続型は43例97いる。しかし，MRI の T1強調画像の信号変化は６カ

椎体，非連続型は34例76椎体であった。連続型と非連

月以内に消失するという報告や椎体骨折の33％だけ続型の症例について性別・年齢・受傷原因・骨塩量・が痛みを伴う臨床骨折であり，症状のない形態骨折が除痛を得るまでの期間・受傷椎体の高位について検討存在するという報告がある。これらの報告より今回のを行った。

多椎体骨折の症例が複数回の受傷による骨折という可【結果】連続型は男性25例女性18例，平均年齢66.8±

能性は否定できないことが本研究の限界となる。

18.5歳，非連続型は男性10例女性24例平均年齢76.6±【結論】非連続型多椎体骨折は高齢の女性に多く，軽10.0歳であり，非連続型が有意に年齢が高く（p＝

微な外力や原因不明で受傷することが多い。非連続型

0.006），女性が多かった（p＝0.008）。除痛期間は，では骨密度が著明に低下し，重度の骨粗鬆症を有して連続型は平均43.5±28.5日，非連続型は平均39.8±いる可能性が高い。日常診療において非連続型多椎体24.3日であり，非連続型の方が短い傾向にあったが圧迫骨折例に遭遇した場合，重度の骨粗鬆症の存在を有意差はなかった。DEXA法での骨塩量は，連続型疑い，骨粗鬆症の精査と治療を速やかに開始するべきは平均0.748±0.172g/cm ，非連続型は平均0.571±

である。

0.091g/cm であり有意差（p＝0.016）を認めた。非（論文審査の結果の要旨）

連続型は34例中32例（94.1％）で胸腰椎移行部に骨【背景と目的】骨粗鬆症性脊椎圧迫骨折は，超高齢化

折椎体が存在していた。連続型は高エネルギー外傷が社会の今日では有病率の高い疾患である。本圧迫骨折

No. 6, 2015393

審査学位論文要旨のうちで複数の脊椎に同時に圧迫骨折が生じる病態を％）であった。一方，非連続型では高エネルギー外傷

多椎体圧迫骨折と呼ぶが，椎体骨折がすべて隣接しては７例（20.6％）と少なく，軽微な外傷が14例（41.2いる例と骨折椎体の間に健常椎体が存在する例が存在％），原因不明が13例（38.2％）と多かった。骨密度する。この２つの多椎体圧迫骨折の違いを詳細に検討

は，連続型は平 均0.748±0.172g/cm ，非 連 続 型 はした報告はない。本研究では多椎体圧迫骨折を椎体骨

平 均0.571±0.091g/cm で 有 意 差 に 非 連 続 型 が 低

折がすべて隣接している連続型と骨折椎体の間に健常値であった（p＝0.016）。受傷椎体高位は，連続型は椎体が存在する非連続型に分類し，両型間における患43例 中31例（72.0％）で，非 連 続 型 は34例 中32例

者背景，受傷外力の大きさ，そして骨粗鬆症の程度に（94.1％）が胸腰椎移行部であった。

ついて比 検討した。

【考察】本邦では毎年50万人以上が軽微な外力や外傷【方法】2007年９月から2010年４月までに新鮮多椎体歴なく骨粗鬆症性脊椎骨折を受傷する。連続型と比圧迫骨折と診断した77例173椎体を対象とした。新鮮

した非連続型患者の特徴は，１）年齢が高い，２）女圧迫骨折の診断は Nakano らの M RI‑T1強調像によ性が多い，３）高エネルギー外傷が少ない，そしてる診断基準，すなわち１）低信号領域が一部あるいは

４）骨密度が著明に低い，などであった。これらの結全体にあり前壁から後壁に及ぶ，２）低信号域と正常果から，非連続型多椎体骨折の患者は重度の骨粗鬆症

域が細かく入り組んでやや不鮮明，３）低信号領域のを有していることが示唆され，新たな骨折をおこすリ

内部はムラがあり無信号でない，のいずれも満たす椎スクが高いといえる。本研究の限界としては，１）全体とした。連続型は43例97椎体，非連続型は34例76椎

例に骨密度が測定されていない。２）骨粗鬆症が原発体であった。連続型と非連続型の例において性別，年性か続発性か不明である。３）MRI 診断では過去６

齢，除痛を得るまでの期間，受傷外力の大きさ，骨密カ月以内に受傷した椎体骨折を含んでしまう可能性が度，そして受傷椎体の高位を t 検定・ χ二乗検定にある，などが挙げられる。

より比 した。骨密度計測は連続型10例，非連続型12【結論】非連続型多椎体骨折は高齢の女性に多く，軽例のみ測定し得た。

微な外力や原因不明で受傷することが多い。非連続型【結果】連続型の性別，年齢は男性25例女性18例，平では骨密度が著明に低下しているため，重度の骨粗鬆

均年齢66.8±18.5歳，非連続型は男性10例女性24例，症を有している可能性が高い。日常診療において非連

平均年齢76.6±10.0歳であった。非連続型は，有意に続型多椎体圧迫骨折例に遭遇した場合，重度の骨粗鬆

年齢が高く（p＝0.006），有意に女性が多かった（P＝症の存在を疑い，骨粗鬆症の精査と治療を速やかに開0.008）。
除痛を得るまでの期間は，連続型は平均43.5±

始するべきである。

28.5日，非連続型は平均39.8±24.3日であり，非連続発表の論旨は一貫しており，質疑応答は的確であっ型の方が短い傾向にあったが有意差はなかった。連た。主査，副査は一致して本論文を学位論文として価続型は高エネルギー外傷が19例（44.2％）と多く，値があるものと認めた。

軽微な外傷は12例（27.9％），原因不明は12例（27.9

BonyLandmarks oftheAnterior CruciateLigament Tibial Footprint:A Detailed Analysis Comparing
3‑Dimensional Computed Tomography Images to Visual and Histological Evaluations.（前十字靱帯
脛骨付着部の Bony Landmark に関する研究：3D―CT 画像と肉眼的・組織所見との比 ）
天

正

恵

冶

（論文の内容の要旨）

史的に靱帯の縫合術・修復術の成績は不良であり，従【目的】前十字靱帯（ACL）は膝関節における脛骨の来から大腿骨・脛骨内に骨トンネル（骨孔）を作成し前方・内旋方向へのストレスに対する１次性支持機構

他の部位より採取した自家組織を移植 す る 手 術：である。この靱帯はスポーツなどで高頻度に損傷を生

ACL 再建術が広く行われている。手術に際しては本じることが多く，放置した場合膝の不安定性が持続し，来の靱帯付着部位置に正確に骨孔を作成することが術

半月板・軟骨損傷・変形性関節症などを併発すること後に良好な安定性を獲得する上で重要である。大腿骨が多いため通常では手術治療を要することが多い。歴側は前十字靱帯付着部周囲の骨性指標（bony land-394

信州医誌 Vol. 63

審査学位論文要旨mark）の存在が広く知られ，これを参考にすること

付着部周囲の骨性指標（bonylandmark）の存在が広で正確な位置に骨孔を作成することが可能となった。

く知られ，これを参考にすることで正確な位置に骨孔

これとは対照的に脛骨付着部の形態は様々で手術の際を作成することが可能となった。天正は先行研究にてに応用できるような bonylandmark の報告は少ない。

前十字靱帯脛骨付着部周囲にも特徴的な３つの bony

我々は先行研究にて前十字靱帯脛骨付着部周囲に特徴

landmark（anterior ridge，lateral groove，inter-

的な３つの bony landmark（anterior ridge，lateral

tubercular fossa）が存在することを確認し，① これgroove，intertubercular fossa）が存在することを確らの landmark と実際の前十字靱帯の付着部との関連認し，これらの landmark と実際の付着部との関連性，性，また，② その出現頻度を調査した。

また，その出現頻度を調査した。

その結果以下の成績を得た。

【研究】研究① 解剖用屍体12人24膝で脛骨近位部を摘

１．3DCT 上全例で anterior ridge，lateral groove，出，CT 撮影を行った。CT データより3D 画像を再構

intertubercular fossa を確認することができた。

築し，その画像と対比させて，片側で ACL 付着部の２．肉眼的に anterior ridge は付着部の前縁を形成し肉眼的評価を，片側で組織学的評価を行った。研究②ていた。Lateral groove の位置には外側半月板が術前に撮影した60膝の3DCT 画像より ACL 付着部周付着し肉眼的に確認できなかった。後方では inter-

囲の bonylandmark の出現頻度・形態評価を行った。

tubercular fossa は肉眼的に確認できなかったが，【結果】研究① 3DCT上全例で anterior ridge，lateral

相当する部位には靱帯は付着していなかった。

groove，intertubercular fossa を確認することがで

３．組織学的な評価では，全例 anterior ridgeは ACL

きた。肉眼的に anterior ridge は付着部の前縁を形前縁に一致していた。また，12例中11例で lateral

成していた。lateral grooveの位置には外側半月板

groove 底部に ACL は付着し，外側半月前角と隣接が付着し肉眼的に確認できなかった。後方では inter-

していた。またintertubercular fossaには靱帯の付着

tubercular fossa は肉眼的に確認できなかったが，相は組織学的にも確認できなかった。

当する部位には靱帯は付着していなかった。組織学的４．lateral groove は外側半月板前角と，intertuber-

な評価では，全例 anterior ridge は ACL 前縁に一致

cular fossa は medial/lateral intercondylar tuber-

していた。また，12例中11例で lateral groove 底部に

cle 前縁と一致していた。

ACL は付着し，外側半月前角と隣接していた。また

５．3DCT 上，60膝 中59膝（96.6％）で anterior ri-

intertubercular fossa には脂肪，血管，滑膜組織が存

dge，
intertubercular fossaを同定でき，
lateralgroove

在し，同部位への靱帯の付着は組織学的にも確認できは全例確認することができた。

なかった。

【考察】前十字靱帯脛骨付着部周囲にも特徴的な bony

研究② 3DCT 上，60膝中59膝（96.6％）で anterior ri-

landmark が高頻度に存在することが判明した。今回

dge，
intertubercular fossaを同定でき，
lateral grooveの研究で得られた landmark は臨床での骨孔作成時のは全例確認することができた。

指標として有用な情報となりうる可能性がある。

【考察】ACL 脛骨付着部に関する bony landmark の報告は少ないが，今回の研究結果で特徴的な land-

したがって，主査，副査は一致して本論文を学位論文として価値があるものと認めた。

mark が高頻度に存在することが判明した。前方はanterior ridge が，外方には lateral groove が，後方には intertubercular fossa がそれぞれ存在し，靱帯付着部と周囲組織との境界に位置していた。lateralgroove，intertubercular fossa は肉眼的に確認できなかったが外側半月板前角，medial/lateral intercondylar tubecle 前縁がそれぞれ境界に位置していた。
今回の研究で得られた landmark は臨床での骨孔作成時の指標として有用な情報となりうる可能性がある。
（論文審査の結果の要旨）
前十字靱帯再建術に際して，大腿骨側は前十字靱帯
No. 6, 2015395

審査学位論文要旨

Calcitonin gene‑related peptide is involved in inﬂammatory pain but not in postoperative pain（カルシトニン遺伝子関連ペプチドは炎症性疼痛に関与するが術後痛には関与しない）
石

田

公美子

（論文の内容の要旨）

モデル作製24時間以降の自発痛，熱性痛覚過敏が減弱【背景】カルシトニン遺伝子関連ペプチド（calcitonin

したが，機械性痛覚過敏は両マウス間に差はなかった。

gene‑related peptide：CGRP）は，37個のアミノ酸

また CGRPからなるポリペプチドであり，末梢神経から中枢神経

ウスの炎症性熱性痛覚過敏は用量依存性に減弱したが，に広く存在し，痛みシグナルの伝達・修飾に関与する。

後肢皮下炎症部位への局所投与では変化がなかった。

CGRP は αCGRP と βCGRP の２種類が知られてい免疫組織染色において，野生型マウスの炎症性疼痛モるが，神経系には主として αCGRP が存在する。過デル作製24時間後には，健側と比去の研究ではカルシトニンと αCGRP の両遺伝子をレベル脊髄後角における CGRP 発現が有意に増加し，欠損したマウスが用いられたが，カルシトニン自体も

c‑Fos 陽性細胞数も増加していた。

痛みの修飾に関与しているため，αCGRP の痛みに対【考察】本研究では，炎症性疼痛モデル作製24時間以する関与の詳細は未だ明らかになっていない。そこで降，αCGRPKO マウスで，自発痛と熱性痛覚過敏が本研究では，独自に作製されたカルシトニンは正常

弱く，さらに野生型マウスへの CGRP 受容体拮抗薬

でありながら，αCGRP のみ特異的に欠損した（αC-の脊髄くも膜下投与により熱性痛覚過敏が緩和された。

GRPKO）マウスを用いて，術後痛および炎症性疼痛

また，炎症性疼痛モデル作製24時間後，野生型マウス

モデルおける αCGRP の関与を検討した。

の脊髄後角で，CGRP の発現が増加しており，活動【方法】本研究には，αCGRPKO マウスと野生型マウ性の高い神経細胞も増加していた。これらの結果は，ス（129SVJ/B6系統）を用いた。術後痛モデルとし炎症性が進展した際の自発痛と熱性痛覚過敏に対して，て足底切開モデルを用いた。ハロセン麻酔下に右後肢脊髄における CGRP がそれらを増悪させることを示

足底皮膚・筋膜を６mm 切開し，さらに深部筋肉を唆する。一方，術後痛の自発痛や熱性痛覚過敏に対す

牽引し一部切開した。創部は２針縫合した。炎症性疼る αCGRP の関与はなかった。また，術後痛モデル

痛モデル作製のために，ハロセン麻酔下に30Ｇ注射針と炎症性疼痛モデルに生ずる後肢径増加，機械性痛覚を用いて Complete Freundʼs adjuvant（CFA）20μL

過敏への αCGRP の関与はなかった。術後痛と炎症を右後肢皮下に投与した。２種類の疼痛モデルにおい

性疼痛は後肢径増加，自発痛，熱性痛覚過敏，機械性て，後肢径の測定と，自発痛の指標である Guarding

痛覚過敏と同様な徴候を示すが，αCGRP が関与する，von Freyフィラメントを用いた
pain score（GPS）

メカニズムは両者で異なる。αCGRP は疼痛を引き起機械刺激に対する逃避閾値，輻射熱刺激装置を用いた

こす病態および刺激のモダリティーと，炎症の段階の熱刺激に対する逃避潜時の時間的変化を記録した。ま違いにより関与が異なることが示唆された。

た，CGRP 受容体拮抗薬である CGRP

を腰部くもの脊髄くも膜下投与により，野生型マ

して患側でＬ4‑5（論文審査の結果の要旨）

膜下あるいは後肢皮下炎症部位へ投与し，熱刺激に対

カルシトニン遺伝子関連ペプチド（calcitonin gene‑

する逃避潜時の時間的変化を測定した。さらに，免疫related peptide：CGRP）は，37個 の ア ミ ノ 酸 か ら

組織染色により，脊髄後角における CGRP の発現となるポリペプチドであり，末梢神経から中枢神経に

神経活動性の指標の一つである c‑Fos の発現を評価

広く存在し，痛みシグナルの伝達・修飾に関与する。

した。

CGRP は αCGRP と βCGRP の２種類知られている【結果】患側の後肢径は，術後痛，炎症性疼痛モデル

が，神経系には主に αCGRP が存在する。過去の研ともに，αCGRPKO マウスと野生型マウス間に差は究では，カルシトニンと αCGRP の両遺伝子を欠損見られなかった。行動試験において，術後痛モデルでしたマウスが用いられてきたが，カルシトニン自体もは，αCGRPKO マウスと野生型マウスで自発痛，機痛みの修飾に関与しているため，αCGRP の痛みに対械性痛覚過敏，熱性痛覚過敏に差がなかった。一方，する関与は未だ明らかになっていない。そこで石田は，

炎症性疼痛モデルでは，αCGRPKO マウスにおいて，独自に作製された αCGRP 遺伝子欠損マウスを用い

396

信州医誌 Vol. 63

審査学位論文要旨て術後痛および炎症性疼痛モデルにおける αCGRPの関与を検討した。

CGRP が増加しなかった。
３．αCGRP 遺伝子欠損マウスでは炎症性疼痛モデル

本研究では，αCGRP 遺伝子欠損マウスと野生型マウスを用いて，術後痛モデル，炎症性疼痛モデルを作

作製24時間以降の自発痛，熱性痛覚過敏が減弱した。
４．野生型マウスへの CGRP 受容体拮抗薬の脊髄く製し，以下の検討を行った。

も膜下投与により熱性痛覚過敏が緩和された。

１．疼痛モデル作製前後の後肢径の経時変化

５．炎症性疼痛モデル作製24時間後，野生型マウスの２．行動評価として自発痛の観察，機械刺激に対する

脊髄後角で CGRP の発現が増加しており，c‑Fos

逃避閾値測定，侵害性熱刺激に対する逃避潜時測定

陽性の神経細胞も増加していた。

３．炎症性疼痛モデ ル へ の CGRP 受 容 体 拮 抗 薬（CGRP

以上より，αCGRP は足底切開後の自発痛，熱性痛）の脊髄くも膜下，後肢皮下炎症部位への局所投与

覚過敏，機械性痛覚過敏に関与しないこと，炎症後期に発現する αCGRP は，自発痛と熱性痛覚過敏を悪４．脊髄後角表層における CGRP の発現，c‑Fos 陽化させる一方，αCGRP は機械性痛覚過敏に関与しな性細胞数の検討

いこと，αCGRP は脊髄に作用し熱性痛覚過敏を悪化

その結果，以下の結果を得た。

させることが示唆された。疼痛を引き起こす病態およ１．術後痛モデルにおいて，αCGRP 遺伝子欠損マウスと野生型マウスで自発痛，熱性痛覚過敏，機械性び刺激のモダリティーによって αCGRP の関与が異なることが明らかとなった。

痛覚過敏に差がなかった。

主査，副査は一致して本論文を学位論文として価値

２．野生型マウスの術後痛モデルは，脊髄におけるがあるものと認めた。

Cytokine production proﬁles in chronic relapsing‑remitting experimental autoimmune encephalomyelitis:IFN‑γand TNF‑αare important participants in theﬁrst attack but not in therelapse（慢性再発寛解型実験的自己免疫性脳脊髄炎におけるサイトカイン産生プロファイル；IFN‑γ，
TNF‑αは初回発症では重要だが，再発への関与は乏しい）
日

髙

義

彦

（論文の内容の要旨）【対象と方法】Ｉ型糖尿病を自然発症し自己免疫疾患【はじめに】多発性硬化症（multiple sclerosis；MS）

誘導に感受性を示す NODマウスに，脳炎惹起性 MOG

は中枢神経の慢性炎症性脱髄疾患で，髄鞘タンパクをペプチド35‑55（MOG

標的とする自己免疫疾患と考えられているが，詳細はを誘導した（発症率78.1％）。初発 時，１ 回 目 再 発

不明である。臨床経過から再発寛解型（80‑90％），時，２回目再発時に脳脊髄を摘出し，hematoxylin‑

一次進行型，二次進行型に分類される。Myelin basic

eosin（HE）染色，Kluver‑Barrera 染色にて評価し，myelin oligodendrocyte glycoprotein（MBP）

た。脾臓から単核細胞を採取し，無刺激と MOG

protein（MOG）などの髄鞘抗原を免疫して誘導され刺激にて72時間培養を行い，培養上清中のサイトカイ

る実験的自己免疫性脳脊髄炎（experimental autoim-

ン濃度と脊髄での mRNA を測定した。サイトカイン

mune encephalomyelitis；EAE）は M S の動物モデル（IFN‑γ，TNF‑α，IL‑4，IL‑5，IL‑6，IL‑10，IL‑とされているが，臨床経過は一次進行型が多く，
再発寛12，IL‑17，CCL‑2）は cytometric beads arrayによ

解型は少ない。そのため，慢性再発寛解型（chronic

り，IFN ‑γ，TNF‑α，IL‑6，CCL2の mRNA 発 現relapsing‑remitting）EAE（CREAE）を呈するマウ

は real‑time PCR により検討した。p＜0.05を統計学

スは MS の病態生理を解明するのに最も有効な動物的有意とした。

モデルと考えられる。

【結果】MOG

本研究では，CREAE マウスを用いて，CREAE の）を単回投与し，CREAE

で免疫した NOD マウスは典型的な慢性再発寛解型の臨床経過を示した。MOG投与

発症と再発のメカニズムを解明するため，初発時，１後の発症日（平均±標準誤差）は，初発群（n＝６）

回目再発時，２回目再発時のサイトカイン産生プロフ

12.7±0.5日，１回目再発群（n＝６）50.0±4.9日，

ァイルと中枢神経病理組織学所見を比２回目再発群（n＝４）86.0±11.7日であった。神経No. 6, 2015

検討した。

397

審査学位論文要旨

学的症状を５段階に分けて点数化し（軽１→重５），などの髄鞘抗原を免疫して誘導される実験的自己免臨床スコアとして比疫 性 脳 脊 髄 炎（experimental autoimmune ence-

したところ，1回目再発群と２回目再発群で初発群より有意に高かった。

phalomyelitis；EAE）は MS の動物モデルとされて投与後17日（初発），56日（１回目再発），

いるが，臨床経過は一次進行型が多く，再発寛解型は86日（２回目再発）に解剖し，腰髄の病理組織学所見少ない。そのため，慢性再発寛解型（chronic relaps-を検討した。初発群で小血管周囲やクモ膜下腔にリン

ing ‑remitting）EAE（CREAE）を呈するマ ウ ス は

パ球やマクロファージ，少数の好中球などの浸潤が中M S の病態生理を解明するのに最も有効な動物モデル

等度に認められた。１回目再発群と２回目再発群では，と考えられる。今回，日高らは CREAE マウスを用

白質に多数の単核球浸潤がみられた。脱髄所見は初発

いて，CREAE の発症と再発のメカニズムを解明する群にはみられず，１回目再発群と２回目再発群で認めため，初発時，１回目再発時，２回目再発時のサイトられた。無刺激では，初発時，１回目再発時，２回目

カイン産生プロファイルと中枢神経病理組織学所見を再発時の３群とも全てのサイトカインは検出感度以下比 検討した。

M OGであった。MOG

刺激では，IFN ‑γ，TNF‑α，

その結果，日高らは次の結論を得た。

IL‑6はいずれも初発群のみ有意に亢進していたが，

１．中枢神経病理組織では，初発群で小血管周囲やク

１回目再発群，２回目再発群はコントロール群と差がモ膜下腔にリンパ球やマクロファージ，少数の好中なかった。一方，CCL2と IL‑17産生は初発群，１回球などの浸潤が中等度に認められた。１回目再発群

目再発群，２回目再発群のいずれもコントロール群よと２回目再発群では，白質に多数の単核球浸潤がみり有意に亢進していた。IL‑4，IL‑5，IL‑10，IL‑12られた。脱髄所見は初発群にはみられず，１回目再は３群とも検出感度以下であった。

発群と２回目再発群で認められた。

中枢神経浸潤細胞における IFN‑γ，TNF‑α，IL‑6

２．脾細胞によるサイトカイン産生では，IFN ‑γ，の mRNA 発現はいずれも初発群のみ有意に亢進してTNF‑α，IL‑6はいずれも初発群のみ有意に亢進しいたが，１回目再発群，２回目再発群はコントロールていたが，１回目再発群，２回目再発群はコントロー

群と差はみられなかった。CCL2は３群ともコントロー

ル群と差がなかった。一方，CCL2と IL‑17産生はル群より有意に亢進していた。

初発群，１回目再発群，２回目再発群のいずれもコ【考察】CREAE の初発時において，IFN‑γ，TNF‑α，ントロール群より有意に亢進していた。IL‑4，
IL‑5，

IL‑6，CCL2のサイトカイン産生と mRNA 発現が亢

IL‑10，IL‑12は３群とも検出感度以下であった。

進しており，中枢神経における血管周囲への炎症細胞

３．中枢神経浸潤細胞におけるサイトカイン mRNA

浸潤が認められた。Sun らは，EAE 動物の中枢神経発現では，IFN‑γ，TNF‑α，IL‑6はいずれも初発への IFN‑γや TNF‑αの局所注入により血管周囲へ群のみ有意に亢進していたが，１回目再発群，２回のＴリンパ球浸潤を報告しており，今回の結果と一致

目再発群はコントロール群と差はみられなかった。

していた。一方，CCL2とおそらく IL‑17は CREAE

CCL2は３群ともコントロール群より有意に亢進しの初発だけでなく再発時にも主要な役割を演じ，脳実ていた。

質への炎症細胞浸潤や脱髄といったより重症の病理組

今回の研究で，CREAE の初発機序と再発機序は異織変化に関与している可能性が高いと考えられた。以なる可能性が示唆された。本研究結果はヒト再発寛解

上の結果から，CREAE の初発機序と再発機序は異な型 MS の新たな治療法開発につながる重要な知見とることが示唆され，ヒト再発寛解型 M S の新たな治思われ，主査，副査は一致して本論文を学位論文とし療法の開発につながるかもしれない。

て価値があるものと認めた。

（論文審査の結果の要旨）
多発性硬化症（multiple sclerosis；MS）は中枢神経の慢性炎症性脱髄疾患で，髄鞘タンパクを標的とす
る自己免疫疾患と考えられているが，詳細は不明である。臨床経過から再発寛解型（80‑90％），一次進行型，二次進行型に分類される。Myelin basic protein（M BP），myelin oligodendrocyte glycoprotein
（MOG）
398

信州医誌 Vol. 63

審査学位論文要旨

Clinical features ofschizophreniawith enhanced carbonylstress（カルボニルストレスが亢進する統合失調症の臨床特徴）
宮

下

光

弘

（論文の内容の要旨）

調症に有効な唯一の薬剤はクロザピンであるが，無顆【背景と目的】統合失調症多発家系の患者において，

粒球症，糖代謝 異 常 な ど 致 死 的 な 副 作 用 が あ る。

カルボニル化合物の 解 毒 酵 素 で あ る Glyoxalase 1

Vitamin B6の枯渇はホモシステインやグルタチオン（GLO1）遺伝子に稀な frameshift 変異を同定した。

などカルボニルストレスに関わる様々な代謝異常を引その患者では GLO1の顕著な機能障害を認め，終末糖

き起こすことや，Vitamin B6値が PANSS スコアと化産物（Advanced glycation end products；AGEs）

負に相関することを考慮すると，vitaminn B6補充療の１種である pentosidine が蓄積し，AGEs の産生を法が新たな治療法となる可能性を示唆している。

抑制する vitamin B6が枯渇しており，カルボニルス（論文審査の結果の要旨）

トレスが亢進していた。カルボニルストレスの亢進は，

Glyoxalase 1（GLO1）はカルボニル化合物を無害

症例１以外に統合失調症の一部でも認めた。今回，カな乳酸に代謝する酵素であり，活性が低下するとカル

ルボニルストレスが亢進する統合失調症の臨床特徴をボニルストレスが亢進し，終末糖化産物（Advanced

特定し，vitamin B6補充療法の可能性を見出した。

glycation end‑products；AGEs）の蓄積とvitamin B6【材 料 及 び 方 法】163名 の 統 合 失 調 症 患 者 を pento-の枯渇を生じる。カルボニルストレスの亢進は一部のsidine，vitamin B6をバイオマーカーとして次の４群

統合失調症患者で再現性高く生じることが知られていにカテゴライズした。Group 1（pentosidine 正常，る。今回，AGEs の一種である pentosidine と vitaminvitamin B6正常；カルボニルストレスの無い群），

B6をカルボニルストレスを反映するバイオマーカー

Group 2（pentosidine 正 常，vitamin B6枯 渇），として用いることで，カルボニルストレスが亢進する

Group 3（ penosidine 蓄 積， vitamin B6正 常），統合失調症の臨床特徴を特定した。

Group 4（pentosidine 蓄 積，vitamin B6枯 渇；カ ル

対象者は163名の統合失調症患者で，採血によりボニルストレス亢進群）。採血時の問診で，入院╱外pentosidine と vitamin B6を測定し，両者とも正常群，

来ステータス，精神疾患の家族歴，教育年数，発症年

いずれか一方が異常を示す２群，両者とも異常を呈す

齢，罹病期間，入院回数，入院期間，抗精神病薬量をる群の計４群に分類した。その上で，採血時問診，カ収集し（後にカルテで確認），各項目を Group 1と他

ルテ調査を実施し，各群で経過の特徴を比 検討した。

群で比 検討した。また，採血時に同意が得られた49

また，同意の得られた患者49名を対象に，統合失調症名に対して，Positive And Negative Syndromeの精神症状評価尺度である Positive And Negative

Scale（PANSS）により臨床症状を評価し，問診のSyndrome Scale（PANSS）を実施し，精神症状と各項目やバイオマーカーとの関連を検討した。

pentosidine，vitamin B6などのバイオマーカーや臨【結果】カルボニルストレスが亢進する統合失調症患

床指標との関連を検討した。

者群（Group 4）では GLO1酵素活性が有意に低下しその結果，宮下光弘は次の結論を得た。

ていた。Group 1と各群の比 により，カルボニルス

１．カルボニルストレスが亢進する統合失調症患者群

トレスが亢進する統合失調症群（Group 4）では，入では，GLO1の酵素活性が有意に低下していた。有院患者の割合が高く，教育年数が短く，入院期間が長意差は GLO1活性を低下させるリスクアレル保有者

く，抗精神病薬の投与量が多いという特徴が明らかにされた。また，血清 vitamin B6値は PANSS のスコを除外しても残った。
２．カルボニルストレスが亢進する患者群では，カルアと負に相関した。

ボニルストレスの無い患者群と比 して，入院患者【結論】カルボニルストレスが亢進する統合失調症のの割合が高く（3.4倍），教育年数が有意に短く，入特徴は，大量に抗精神病薬を内服している長期入院中院期間が4.2倍と長期に及び，投与されている抗精の患者群であることが示され，治療抵抗性統合失調症，神病薬の量が多い（1.5倍）という特徴を明らかにに類似することが明らかにされた。治療抵抗性統合失した。

No. 6, 2015399

審査学位論文要旨

３．PANSS のトータルスコア，陽性症状スコア，総など致死的な副作用を生じることが稀ではない。本論

合精神病理スコアにおいて，vitamin B6が独立し文の結果は，カルボニルストレス亢進による Vita-

た負の相関因子であり得ることを見出した。

min B6の枯渇がグルタチオンやホモシステインなど，

これらの結果より，カルボニルストレスが亢進する

より広範な代謝異常を引き起こすことも踏まえて，治

統合失調症患者群の特徴は治療抵抗性統合失調症

療抵抗性統合失調症における vitamin B6補充療法が，の特徴に類似していると考えられた。現在のところ治安全かつ有効な新たな治療法となる可能性を示唆して療抵抗性統合失調症においてはクロザピンが唯一の有いる。よって，主査，副査は一致して本論文を学位論

効な治療薬であるが，一方で無顆粒球症や糖代謝異常

文として価値があるものと認めた。

Seasonal Diﬀerence in Percutaneous Absorption of N,N‑Dimethylformamide as Determined Using
Two UrinaryMetabolites（２種類の尿中代謝物濃度から推計した N,N‑ジメチルホルムアミドの経皮吸収の季節差）
津

田

洋

子

（論文の内容の要旨）

NMF濃度の幾何平均（幾何標準偏差 ）は 夏 季 33.9

【背景】N,N ‑ジメチルホルムアミド（DMF）は化学（2.2），冬季12.9（2.0）mg/l であり，有意な差が見

工業製品の原材料等として産業現場で多用される有機られた。作業前尿中 AMCC 濃度の幾何平均（幾何標

溶剤で，経皮吸収しやすく，高濃度ばく露により肝機準偏差）は夏季23.2（3.2），冬季14.3（3.0）mg/l で能障害を起こす。体内で代謝され，尿中に N ‑メチルあり，有意な差がみられた。作業後尿中 NMF 濃度

ホルムアミド（NMF），N ‑アセチル‑S‑（N ‑カルバ

は呼吸域 DM F 濃度と有意な正の相関がみられたがモイル）システイン（AMCC）として排泄される。

（夏 季 p＜0.01，冬 季 p＝0.01），作 業 前 尿 中 AMCC

日本産業衛生学会は許容濃度10ppm（皮）を勧告し，濃度は夏季のみ呼吸域 DMF 濃度と有意な正の相関が米国産業衛生専門家会議（ACGIH：American Con-みられた（夏季 p＜0.01，冬季 p＝0.26）。

ference of Governmental Industrial Hygienists）は【考察】対象者は呼吸用保護具を適切に使用しており

許容ばく露限界値10ppm，Biological Exposure Index

呼吸域からの DMF ばく露は少ないことから経皮吸収として尿中 NM F 濃度15mg/l（シフト最終日作業終によるばく露が大部分であると考えられ，夏季は作業了後），長期のばく露指標として尿中 AMCC 濃度40

環境の温湿度の上昇や発 汗 に よ り，親 水 性 の 高 い，ドイツ学術協会（DFG：
mg/l（シフト最終日作業前）

DM F の経皮吸収が冬季に比して大きくなることが示

Deutsche Forschungsgemeinschaft）では尿中 NMF

唆された。尿中 NMF の半減期は数時間であり調査

濃度35mg/l（シフト最終日作業終了後）を勧告して当日のばく露を反映させることから両季節で呼吸域いる。経皮吸収は高湿度により増加することが実験的

DM F 濃度との有意な相関がみられたと考えられた。

に報告されているが，DMF 取扱い作業者について環

尿中 AM CC は作業前に採取した尿中濃度であること

境による経皮吸収への影響を研究した報告はない。

から前日までのばく露を反映し，且つ，尿中 AMCC

【目的】本研究は，
呼吸用保護具を使用している DMFの半減期は23時間であることから複数作業日のばく露取扱い作業者において，DM F ばく露による経皮吸収影響が蓄積されると考えられる。本研究対象者はシフの夏季と冬季の差を，尿中代謝物を用いた生物学的モトを通じて同様の作業を行っていることからシフトを

ニタリング手法により比 検討した。

通じたばく露は同様であると考えられ，夏季のほうが【方法】日常的にDMFを取扱う男性作業者延べ193人の経皮吸収が多いためにより多く蓄積をすることにより，シフト最終日の呼吸域 DMF 濃度，作業後尿中 NMF

夏季の作業前尿中 AMCC 濃度と呼吸域 DM F 濃度に濃度，作業前尿中 AMCC 濃度を測定し，呼吸域 DMF

有意な正の相関がみられたと推察された。

濃度と尿中代謝物濃度の関係を夏季と冬季で比 した。

【結論】本研究では，夏季と冬季の呼吸域 DMF 濃度【結果】呼吸域 DM F 濃度の幾何平均（幾何標準偏差）に差はなかったが，尿中 NMF および AMCC は季節

は夏季7.4（2.2），冬季6.2（2.1）ppm であり，夏季により有意な差がみられ，夏季の作業環境中の温湿度と冬季の平均値に有意な差はなかった。作業後尿中の上昇，発汗により，親水性の高い DMF の経皮吸収400

信州医誌 Vol. 63

審査学位論文要旨が促進されたことが示唆された。本研究対象者は適切的に報告されているが，DMF 取扱い作業者についてに呼吸用保護使用していることから DM F ばく露の大環境が経皮吸収に与える影響は報告されていない。そ部分は経皮吸収であることが推察され，経皮吸収の多こで津田は，述べ193人の DM F 取扱い作業者を対象

い化学物質を取り扱う作業においては，呼吸域以外のに夏と冬の呼吸域 DMF 濃度と尿中代謝物濃度を比

ばく露低減対策を行うことが重要であることが示唆さすることにより，DMF の経皮吸収の季節差を検討しれた。

た。
（論文審査の結果の要旨）

化学工業製品の原材料等として多用される有機溶剤である N,N ‑ジメチルホルムアミド（DMF）は高濃
度ばく露により肝機能障害を起こす。DMF の尿中代謝物である N ‑メチルホルムアミド（NMF），N ‑アセ
チル‑S ‑（N ‑カルバモイル）システイン（AM CC）
は生物学的ばく露指標として用いられており，米国労働衛生専門家会議（ACGIH）は NM F 15mg/l（シその結果，以下の知見を得た。
１．作業者の呼吸域 DM F 濃度は，夏季と冬季の平均値に統計学的に有意な差はなかった。
２．尿中 NMF 濃度と尿中 AMCC 濃度の平均値は，夏季のほうが統計学的に有意に高かった。
３．尿中NM F濃度は，両季節とも，呼吸域DMF濃度と有意な正の相関がみられた。
４．尿中 AMCC 濃度は，夏季のみ，呼吸域 DMF 濃度

フト最終日作業後）および長期のばく露指標として尿と有意な正の相関がみられた。

中 AM CC 40mg/l（シフト最終日作業前），ドイツ学

以上より，夏季は冬季よりも DMF が経皮吸収しや術協会（DFG）は尿中 NM F 35mg/l（シフト最終日

すいことが示唆された。本研究は DM F の生物学的ば作業後）を生物学的ばく露指標として勧告している

く露指標を勧告するうえで季節による経皮吸収の差をが，日本産業衛生学会は生物学的ばく露指標を勧告し明確にした重要な引用データとなる可能性がある。していない。更に，DMF は全ばく露量の４割が経皮吸たがって，主査，副査は一致して本論文を学位論文と収であり経皮吸収は高湿度により増加することが実験して価値があるものと認めた。

No. 6, 2015

401