CLN2は急速に進行する小児神経変性疾患です

常に一歩先を行く－セロイドリポフスチン症2型（CLN2）を早期発見するために

セロイドリポフスチン症2型（CLN2）の背景および本冊子の要約

CLN2は、希な進行性の小児神経変性疾患です1,2◦CLN2は、常染色体劣性遺伝形式のライソゾーム蓄積症（LSD）
で、最も多く見られる神経セロイドリポフスチン症（NCL）の一種です3◦NCLは、「バッテン病」とも呼ばれ、小児期や青年期における認知障害の主たる原因となっています1,4◦NCLは14のタイプに分類され、以下のような病因および臨床的特徴を有します1：- 発症年齢および症状が異なる重度かつ進行性の神経変性3- 顆粒状、曲線状および指紋状の、神経および網膜変性5- 主たる症状として、痙攣発作、認知障害および失明がある3- 古典的なものと非古典的なものがある1
CLN2とは...
◦推定発生率は出生児100,000人あたり約0.5人です2◦古典的遅発乳児型は、その表現型は異なるものの、ヨーロッパで最も多く認められます5◦6歳に達する頃には、認知機能の低下、運動失調、失明に至ります3

CLN2における神経変性はTPP1酵素活性の低下・欠損が原因です1

TPP1遺伝子変異により、ライソゾーム（リソソーム）中の基質からＮ末端トリペプチドを切断するプロテアーゼであるTPP1の活性が欠損する1,5。

TPP1の欠損または活性低下によりライソゾーム内で代謝されるべき基質が蓄積される5,6。

時間の経過とともに、細胞の機能不全、細胞死、萎縮が生じる4,6。

CLN2ではライソゾームにおいて過剰な蓄積が継続し、深刻な病状の進行が認められます2

早期診断はCLN2においてきわめて重要です7,12◦初回発作発症からCLN2診断までの期間は平均2年とされ、その期間で機能喪失が劇的かつ急速に進行します8,12◦専門家らにより、小児に対する古典的なCLN2の早期診断を促進するため、新たな方法が検討されています7

てんかん発作が認められる前に言語発達遅延が生じていると、CLN2が可能性の一つとして疑われます7CLN2の◦CLN2では、非誘発性てんかん発作は通常2～4歳の間に発症します； 初回発作が熱性痙攣である

および症状◦DEM-CHILD registryに登録されたCLN2患者の疾患の特徴を定量的に評価した結果、CLN2患初期の徴候こともあります1,9者の83％に言語発達遅延が認められました8◦まれに、運動失調、発達遅延/停滞がみられることもあります6,10

早期の言語発達遅滞について問診し、CLN2疑いを高めます7◦言語発達遅延とてんかん発作はそれぞれがCLN2で多く認められ、てんかん発作が認められる前に言語発達遅延が生じていると、CLN2が疑われます7,8- 新規発症の非誘発性てんかん発作を有する2～4歳の小児の25%未満が言語発達遅延も有していました11◦2～4歳の小児でこのような症状が認められる場合には、CLN2の検査を行うことが望ましいです7,12

早期の言語発達遅延を調べることで、CLN2を早く診断できる可能性があります3

CLN2の自然経過

CLN2では、年齢に伴って症状が悪化し、著しい機能喪失を認めます
古典的CLN2の症状および機能喪失の時間経過1,3,5,6,9,10
死亡
視力低下

失明

ミオクローヌス／痙直／ジストニア
運動失調／車椅子生活／寝たきり
認知機能低下新規発症の非誘発性てんかん発作

難治性てんかん発作

言語発達遅延0

認知障害

言語能力低下
および退行

123

非言語的4

567
年齢（歳）

89101112+

記載した年齢範囲は古典的遅発乳児型の平均です。CLN2の非定型症例では発症年齢、進行速度、および疾患徴候の点で異なります。

CLN2の古典的遅発乳児型では…

CLN2評価尺度スコア（運動機能＋言語能力）◦リポピグメントのリソソーム蓄積は出生前期に始まると考えられますが、生後から発症までの精神運動発達は正常である
ことが多いです6n=58◦てんかん発作を機に医療機関を受診するのが一般的ではあるが、多くの患者では言語発達の遅延が最初の症状として表れます8,12◦他のNCLとは異なり、CLN2では失明に至るのは後期です1,3,13

CLN2の2つの主たる症状は、新規発症の非誘発性てんかん発作と早期の言語発達遅延です4

CLN2は時間との闘いです
CLN2における経時的な運動機能および言語能力低下8
CLN2の自然経過―運動機能と言語能力の低下86

初回てんかん発作発現を認めた平均年齢：3歳
運動機能：正常
言語能力：遅延CLN2評価尺度のスコア（運動機能＋言語能力）

53歳

4

診断された平均年齢：5歳
運動機能：補助が必要
言語能力：理解困難

32

5歳

発症から診断まで2年の遅れ
無治療の場合、平均して1年間で2点の低下

1n=58001234567891011

平均
95%信頼区間12

年齢（歳）NCL患者を登録した最大規模の多国籍症例レジストリであるDEM-CHILD registryから収集されたCLN2を有する被験者58名の10年以上の自然経過8,18無治療の古典的遅発乳児型を有するCLN2患者の経過を示す。写真は家族からの承諾を得て掲載している。

CLN2臨床評価尺度13
運動機能

言語能力

3

正常に歩行。すなわち際立った運動失調又は病的な転倒がない。

3

正常。すなわち明瞭かつ年齢相応の言語を話し、言語能力の低下はまだ認められない。

2

独歩は可能（介助なしに10歩以上歩ける）であるが、明らかに不安定な歩き方、頻回の転倒することがある。

2

明らかな異常を認める。すなわち理解しにくい単語がある。
ただし、考え、要望、必要なものを短い文で伝えることはできる。
本スコアは、これまでの獲得言語（それぞれの患者が最も獲得した到達点）からの低下を意味する。

1

介助なしには歩行できない又は四つ這いのみ。

1ほとんど理解不能。すなわち理解できる言葉をほとんど発しない。

0

歩行又は四つ這いができない。

0

理解できる言葉及び発声がない。

スコアが高いほど、機能が良好であることを示す
スコア合計点の最大値は6である

3 （運動機能）＋ 3（言語能力）＝ 6
患児によっては、年齢相応の言語スキルが発達していない可能性があります。この場合、患児のベスト機能を「正常」レベルとして扱います。患児のベストから悪化した場合、スコアが低下します。

診断までの2年は長すぎます：早期診断が重要です

5早期症状に注意

非誘発性てんかん発作を新規発症した2～4歳の小児では、CLN2を疑う必要があります7
CLN2患者では、一般的には2～4歳で非誘発性てんかん発作が生じます1
CLN2に関連するてんかん発作◦てんかん発作の多くは非誘発性のものですが、初回発作が熱性痙攣であることもあります9◦てんかん発作は疾患経過に伴って長期に認めます14◦主にミオクロニー発作がみられますが、全般性強直間代や欠神発作、ミオクローヌス、脱力発作、
間代発作、強直発作がみられることもあります6,9,12

小児CLN2患者では、CLN2診断のための検査が行われないままにてんかんと診断されることが多いですこのため、以下のような問題が生じます7,14：◦抗てんかん薬（AED：Antiepileptic Drug）が投与され、その副作用によりCLN2の診断がより困難となります◦CLN2の検査実施が遅延します◦確定診断のために重要なステップを踏むことができなくなります

診断が遅れると、CLN2の小児およびその家族は多くの場合、以下の問題を経験します：◦多くの医師を渡り歩き、多くの検査を受けるものの、診断にいたらない不満感7◦学校、仕事、社会的交流への不参加◦診断に対する不安および未知への恐怖◦家族計画に不可欠な遺伝に対する親の認識の欠如6

診断が遅れるとCLN2に対するQOL改善のためのケアが受けられません

6

多くのCLN2患者では発症初期に言語発達遅延がみられます8

CLN2患者の83％に言語発達遅延が認められました8
言語発達遅延の既往◦言語発達遅延とてんかん発作はそれぞれがCLN2で多く認められ、てんかん発作が認められる前に言語発達遅延が生じていると、CLN2が疑われます7,8- 新規発症の非誘発性てんかん発作を有する2～4歳の小児の25%未満が言語発達遅延も有していました11◦言語発達遅延の定義8：- 生後18ヵ月以内に1単語も話せない- 生後24ヵ月以内に2単語により構成される文章を話せない- 生後36ヵ月以内に文章を話せない◦CLN2患者に言語発達遅延が必ずしも認められるわけではありません－初期症状として、運動機能の低下や運動失調が現れる場合もあります10

2～4歳の小児で非誘発性てんかん発作が新規発症した場合…7◦現在の能力が正常に見えても、言語発達遅延を調べます◦明らかな症状を認める前の、年齢別の言語習得に注目します◦てんかん発作と言語発達遅延の顕著な症状を有する小児においてCLN2の検査をします7

CLN2の診断

CLN2の診断に必要な検査
臨床検査により、CLN2の確定診断が可能となります。最も重要な検査として、TPP1酵素活性検査と、TPP1遺伝子検査があります7

TPP1酵素活性検査推奨されるサンプルです◦推奨されるサンプルです

白血球◦CLN2の臨床的徴候がみられる場合に診断できます
CLN2の臨床的徴候がみられる場合に診断できます

Dry blood spot◦白血球におけるTPP1酵素活性の欠乏および/または遺伝子検査とともに診断できます
白血球におけるTPP1酵素活性の欠乏および/または遺伝子検査とともに診断できます（DBS）◦検査は簡便でありサンプルは容易に郵送可能です
検査は簡便でありサンプルは容易に郵送可能です

線維芽細胞◦CLN2の臨床的徴候がみられる場合に診断できます
CLN2の臨床的徴候がみられる場合に診断できます（皮膚生検）◦あまり一般的なサンプルではありません
あまり一般的なサンプルではありません

TPP1遺伝子検査
単一遺伝子シーケンシング◦TPP1遺伝子変異を検出◦症状特異的なパネル（てんかん、運動失調）、または疾患特異的なパネル（NCL、LSD）
を用
遺伝子パネルいます◦CLN2特異的なパネルでなくても診断の一助となり得ます

全エクソーム◦全エクソーム解析◦2つの病原性突然変異が検出され、それぞれの対立遺伝子における突然変異であると確定できる場合、遺伝子検査のみで診断することができます7◦CLN2では2つの突然変異が多く報告されています（c.509-1G>Cおよびc.622C>T）；約80%の患者で1つまたは両方が認められました6,7,15◦遺伝子検査は遺伝カウンセリングおよび家族計画に重要です7

CLN2疾患の確定診断には、酵素・遺伝子検査が必要です78

CLN2の診断アルゴリズム7
臨床症状
非誘発性発作の新規発症、先行して早期からの言語発達遅延が認められる
まれに、運動失調、発達遅延/停滞がみられる

てんかん発作EEGにより1〜2 Hz IPSでPPRを認める（このEEG所見が認められなくても、てんかん、CLN2、その他のNCLの検査を行うべきである）

てんかんの遺伝的根拠を疑う＊症状または疾患に基づく遺伝子パネル検査（てんかん関連遺伝子パネルなど）

CLN2を疑う＊

NCLを疑う＊

TPP1酵素活性検査†

NCL遺伝子パネル検査

TPP1遺伝子検査

TPP1/PPT1酵素活性ス
クリーニング検査†

CLN2確定診断のための検査
白血球のTPP1活性低下‡
TPP1遺伝子の各対立遺伝子における病原性変異型/突然変異§

CLN2の診断確定

参考：Fietz M et al. Mol Genet Metab. 2016;119:160–167.
＊MRI検査、OCT/VEP/ERG/FA検査、電子顕微鏡検査などの追加検査が望ましい。
†Dry blood spotまたは唾液などのサンプルを用いたTPP1酵素活性検査を実施する。PPT1酵素活性検査を同時に行うことによりCLN1の診断も可能である。
‡他のサンプルを用いたTPP1酵素活性の検査も診断の一助となり得る。
§単一遺伝子配列決定、遺伝子パネル、または全エクソーム／ゲノムシーケンスを含む。
EEG：脳波、IPS：間歇的光刺激、PPR：光突発反応、OCT：光干渉断層撮影、VEP：視覚誘発電位、ERG：網膜電図、FA：蛍光眼底造影、NCL：神経セロイドリポフスチン症

本アルゴリズムに従うと、CLN2を迅速に診断できます

9

臨床評価

低周波（1～2Hz）間歇的光刺激（IPS）
での脳波（EEG）
は、CLN2の診断を支援5,6するために使用できます
早期診断のヒント◦光 突発反応（PPR）
はCLN2患者で多く認められ、他のてんかんで認められるPPRとは区別できる
特徴を有します16◦低周波（1～2 Hz）のIPSで、多くのCLN2症例で高振幅の後頭部棘波を誘発します5,6

Nicola Specchio, MD, PhD. の許可を得て使用した EEG

CLN2の小児では大多数で低周波IPSへの反応が認められました16◦他の臨床検査により診断を確定する必要があります◦全てのCLN2の小児がこの反応を示すわけではないため、低周波IPSへの反応を認めない場合でも、CLN2が疑われる場合は、引き続き精密検査を実施し、診断を確定する必要があります5,16◦低周波IPSでのEEGは、早期の鑑別診断に達するために有用な評価ですが、CLN2を確定診断するものではありません

1～2 Hz IPSでの光突発反応が認められるEEGは、もう1つのCLN2の早期徴候です

10

CLN2の鑑別診断は疾患の進行段階によって異なります
以下のような初発痙攣発作／てんかん発作を有する小児ではCLN2が疑われる7

てんかん◦特にミオクロニー発作に関連するもの‒ ミオクロニー発作（Doose syndrome）‒ 良性ミオクロニー発作‒ 進 行性ミオクロニー発作（Dravet症候群、Lafora病、UnverrichtLundborg病、赤色ぼろ線維を伴うミオクロニー発作など）◦他のてんかん（Lennox-Gastaut症候群など）、SCN1AやSCN2Aなどのチャネル病

ミオクロニー発作に関連する
メタボリックシンドローム◦ミオクロニー発作に関連する可能性があるメタボリックシンドローム（シアリドーシス、ガラクトシアリドーシスなど）

以下のような進行性神経変性を診断された小児ではCLN2疾患が疑われる7認知障害を伴うてんかんに関連する灰白質病変

運動機能に関連する白質異常およびMRI所見の異常◦その他のNCL、特にCLN1、CLN5、CLN6、CLN7、CLN8、CLN14など遅発乳児型で発症する疾患◦ガングリオシドーシス（Tay-Sachs病など）◦ムコ多糖症（Ⅲ型）◦ムコリピドース◦Niemann-Pick病C型◦ペルオキシソーム障害◦ミトコンドリア病◦白質ジストロフィー‒ Krabbe病‒ 異染性白質ジストロフィー‒ 副腎白質ジストロフィー

その他の進行性の小児脳障害は除外されるべきである13◦炎症および感染
◦腫瘍
◦水頭症
◦中毒症

鑑別診断を報告できる追加の検査：◦脳磁気共鳴画像（MRI）－脳室周囲白質高信号強度を伴う進行性の小脳および大脳萎縮を示します5,6◦視覚誘発電位（VEP）－疾患早期に高電位が観察されますが、疾患末期には電位は低下します6◦網膜電図
（ERG）－視力低下が臨床的に検出される前に電位が低下することがあります5,6◦光干渉断層撮影（OCT）－網膜変性および高反射物質の蓄積により進行を評価します14,17◦電子顕微鏡（EM）－皮膚生検で認められたCLN2と関連する明らかな曲線的な蓄積体をライソゾー
ム（リソソーム）に検出します3

鑑別診断で早期にCLN2を検討すると、迅速な診断に結びつきます

11

CLN2における疾患管理の戦略

CLN2治療においては、他職種の専門家の連携により構築される集学的医療チームにより患者とその家族のQOLを良好に維持することが可能となります14

小児神経科医
代謝専門医/遺伝専門医

てんかん専門医心理士

カウンセラー

看護師

CLN2患者とその家族

ソーシャルワーカー

作業療法士

理学療法士

栄養士

言語療法士

CLN2の管理目標は病態進行に伴い見直す必要があります14◦疾患の経過全体にわたり、管理目標の再評価およびケアの再評価が重要です- 進行期には、可能な限り長期間に機能を維持することが目標です- 後期には、失われた機能からQOLを維持することが目標になります- 幅 広いケアという視点から家族のニーズを理解することで、CLN2における疾患管理の戦略的アプローチに違いが生じます

CLN2を有する小児の管理には、集学的ケアが重要です

12

CLN2における包括的な治療アプローチを以下に示しました
CLN2における疾患管理の戦略

てんかん発作の管理方法14◦CLN2におけるてんかんの管理では、副作用とのリスクベネフィットを考慮しつつ発作の頻度を減らしかつ重症度を緩和することが重要です◦必要に応じて、最小限の抗てんかん薬を投与します（2～3剤を併用することが多い）◦てんかん発作が継続してみられる場合、または新たな症状や急変がみられる場合には、治療内容の見直しが必要となります。また、抗てんかん薬の副作用を疾患の進行に伴う症状悪化と捉えないよう注意が必要です。

◦転倒時の安全や怪我のリスクを最小限にするために家族教育を行い、ある程度のてんかん発作を認めても、できるだけ快適になるようQOLの維持を支援します

運動障害の管理14◦CLN2では、重度のミオクローヌス（てんかん性および非てんかん性）、ジストニア、痙攣を特徴とする運動障害がみられます◦治療の目標は、これらの発症の頻度と重篤度を軽減することです◦理学療法は、これらの症状が発現した小児における運動障害の緩和、および筋緊張の緩和を促します

栄養および消化器系の管理14◦摂食、嚥下障害、呼吸器／消化器系の合併症を管理します。栄養バランスの取れた食事を摂取し、誤嚥や便秘を予防しつつ、分泌物、逆流、嚥下困難を管理することは、CLN2患者における栄養管理に不可欠です◦小児がまだ経口で食事中に摂食・嚥下を評価することは、誤嚥の予防に役立ちます◦代替栄養補給方法（経管栄養など）とその開始の時期については、家族の意見や患者の希望を考慮することが重要です◦便秘や胃食道逆流などの消化管症状を管理するためのガイダンスを提供します

CLN2における疾患管理は、小児および家族のQOLにプラスの影響を及ぼします13

CLN2における疾患管理の戦略

疾患管理の重要点に対処することは、ケアの最適化に大事です疼痛管理の戦略14◦疼痛の最も多く見られる原因は、筋収縮／ジストニア、痙直／肢位異常、および便秘です- その他の原因には逆流、尿閉、皮膚傷害／潰瘍、ミオクローヌス、および末梢性ニューロパチーがあります◦疼痛と他の症状（倦怠感、不安、恐怖、孤独など）を区別することが重要です◦疼痛の評価には家族からの意見を聞くことも有用です◦疼痛の管理において、薬物治療と非薬物治療（温熱療法、装具、理学療法など）を用いることができます

理学療法14◦理学療法や作業療法により、患者の機能の維持、自立可能な状態の保持が期待できます◦理学療法は、週に2～3回受けることが推奨されます◦著しい機能の低下を伴うため、早期の段階で装具の使用や治療方法について検討することが重要です

家族および介護者は、疼痛評価、および自宅での理学療法を強化する上で重要な役割を果たします14教育および社会的アプローチは、CLN2患者の生活へプラスの影響を及ぼします14

教育および社会的介入◦学校へ定期的に通うことにより日常生活のリズムや社会活動への参加を維持することができます◦記号やジェスチャーなどの代替コミュニケーション手段を学習することで、発語ができなくなった後でもコミュニケーションをとることが可能です◦集学的医療チームと家族間による良好な連携は、CLN2患者の継続的なケアのために重要です

家族へのサポートは、患児のケアを最適化するための重要な要素です◦CLN2患者・家族会などのコミュニティー活動への参加も推奨されます

家族は患者会から有益な支援や情報を得ることが可能です15

常に一歩先を行く－CLN2を早期発見する
2～4歳の小児で非誘発性てんかん発作が新規発症した場合7：◦現在の言語能力が正常に見えても、早期の言語発達遅延を調べます◦明らかな症状を認める前の、年齢別の言語習得に注目します◦2～4歳の小児でこのような症状が認められる場合には、CLN2の検査をします

早期診断により、患者と家族は、推奨される治療、教育、および社会的側面からのサポートを受けることができ、QOLにプラスの影響を及ぼします12,14。

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