現代医学 70 巻 2 号82

令和 5 年 12 月（2023）

臨床トピックス

精神疾患ゲノムワイド関連解析（GWAS）の成果とその臨床応用
池 田 匡 志＊要

旨ろう双生児が一卵性（ゲノム情報 100% 一致）と二卵性（50% 一致）の違いでこれほど一致率が異なる

精神疾患のゲノム研究の進展は著しく，統合失ことは，遺伝要因の違いに起因すると考えられる。

調 症 の ゲ ノ ム ワ イ ド 関 連 解 析（Genome-Wide

さらに家系研究やコホート研究の成果も踏まえ，

Association Study：GWAS）では約 300 個の感受「表現型において遺伝と環境の相対的な影響力」を性遺伝子を同定するなど，「基礎研究」
としては十表す遺伝率が計算されるが，統合失調症や双極性分な成果を上げている。しかし，その遺伝子多型障害では 80%，うつ病では 40% と精神疾患の中の持つ疾患への効果の大きさ（effect size）は極めでも多様な遺伝的寄与があることが判明している。て小さいことから，臨床応用は限定的であること

したがって，遺伝要因が大なり小なり，すべても事実である。そのため，こうした遺伝子多型をの精神疾患に関与することは確実であり，かつメ相加的に考えるポリジェニックモデルに基づく解

ンデル型遺伝様式を示さないことも自明であるた析，例えば Polygenic Risk Score（PRS）
が考案され，め，ゲノム研究，特に関連解析を用いた方法論がリサーチトレンドになっている。

主流となっている。そのうち，全ゲノム上の 50-

本総説では，このような精神疾患の GWAS 研

100 万 個 の 一 塩 基 多 型（Single Nucleotide究を説明・総括するとともに，臨床的な観点からPolymorphism：SNP）を決定して関連解析を行う

現時点での結果を概説したい。

「ゲノムワイド関連解析（Genome-Wide Association

Ⅰ．はじめにStudy：GWAS）」は，精神疾患感受性遺伝子同定に多大な貢献を果たしてきた。

精神疾患，特に統合失調症や双極性障害におけ本稿では，精神疾患の GWAS の概説を行うとる「高い遺伝要因の寄与」
は，遺伝疫学的研究からともに，最近のリサーチトレンドであるポリジェ古くから知られてきた。例えば，一卵性双生児のニックモデルに基づく解析結果を紹介し，それら一人が統合失調症であれば，もう一人の診断が一の臨床的解釈を概説する。

致する確率は 50%，二卵性双生児の場合は 20％弱と知られている。つまり，環境がほぼ同じであⅡ．GWAS とは遺伝子関連解析を簡単に定義すると，SNP のKey words
統合失調症，一塩基多型，ポリジェニックリスクスコア＊Masashi Ikeda：名古屋大学大学院医学系研究科 精神医学分野 教授

頻度（wild type/mutant type）
を「マーカー」として（機能的意義はなくても良い），疾患と対照者のそれを比較し，関連性を検討する。すなわち，タバ
コと肺がんのリスクを推測する「2x2 表」をイメー

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ジ で き る。GWAS は「SNP 頻 度 の 2x2 表」が 50-個の有意な領域を報告した。これらの結果の解釈

100 万個あって，全ゲノムをカバーするというもで最も重要なことは，有意な SNPs が持つ effectのである。ちなみに SNP は多型であるので，あsize（オッズ比）の平均値は 1.02-1.07 であったことる集団において，そのmutant typeが1%以上（50%であり，前述の如く，「極めて小さい」ことが証明未満）あるものを言うが，このような「頻度の高い」されたわけである。

遺伝子配列の違いは，精神疾患に寄与するとすればその effect size は小さいと想定される。

このことは，個々の SNPs だけでは疾患発症に対する寄与は小さく，すなわち，診断に応用でき実際，2010 年以前に行われていた遺伝子関連ないことを意味する。したがって，GWAS で同解析は，サンプル数が小さいために偽陽性も偽陰定された「有意な SNPs」を対象とするだけでは，性も起こしやすく，追試の再現性が全く取れない

臨床における GWAS 結果の有用性は否定的であ状態が続いていた。例えば，ある論文で，「あるると捉えるべきである。

SNP“A”が統合失調症と有意に関連した」と報告

また，これら有意な SNPs は，「機能的にどのすると，すぐに追試研究がなされるが，「有意性ように疾患に寄与しているのか」，という疑問にの再現」が取れないことがほとんどであった。そ直接答えるようなものはほとんどない。換言するのため，一時期は遺伝子研究の評価は著しく低くと，これら疾患感受性 SNPs は，あくまでマーカー扱われていた。しかし，１）候補遺伝子を設定せであり，機能的意義を持つ「真の感受性多型」を代ずに実施可能であること，２）GWAS のコストが表する形で有意となっていることに留意が必要で十分に許容できるものとなり，さらに３）厳しいある。とはいえ，この有意な感受性 SNPs の近傍有意水準（genome-wide 有意水準： P<5x10−8）をに位置する（「代表」している領域＝連鎖不平衡に用いたことにより，「生物学的仮説をおかない解ある領域の）遺伝子は，病態と関連する蓋然性は析」を，「十分なサンプル数」で，「再現性が一定程高いわけであり，そのためゲノム創薬の基盤とな度取れるようになった」ことから，信頼に値するりうる結果であることは確かである。

方法との評価が得られるようになった。

その中で，少し例外的なものは，我々が同定した双極性障害と関連する Fatty acid desaturase

Ⅲ．精神疾患の GWAS（FADS）1/2/3 遺伝子の多型である 4）。FADS は精神疾患の GWAS は，2010 年前後から数多くω３/6 不飽和脂肪酸（PUFA）の代謝酵素であり，報告されるようになった。当初から成功裏に終ω 3 では DHA/EPA へ，ω 6 ではアラキドン酸わっているわけではないが，世界中から「結果」へ至るカスケードで重要な役割を果たしている。

が 集 約 さ れ る Psychiatric Genomics Consortium

そして双極性障害の「リスク」となっているアレル（PGC：https：//pgc.unc.edu/）を中心に，GWASは（そのアレルを持つ割合が双極性障害患者で多による実り多い結果が報告され続けている。

い），FADS の発現を低下させ，その結果 DHA/

現在，PGC では統合失調症で３本，双極性障EPA，アラキドン酸の血中濃度が低下している。

害で３本，うつ病でも２本の主要論文が報告されそれ以外にも総コレステロールや中性脂肪など多ている。統合失調症の最新の結果では，統合失調くの脂質の血中濃度とも関連することも分かって症 76,755 人と， 243,649 人の対照サンプルを用いいる有名な多型である。このことから，Fads1/2

た解析で，約 300 の統合失調症感受性遺伝子を報のダブルノックアウトマウスを作成し（マウスは告している 。双極性障害では，41,917 人の双極Fads3 はない）
，行動を観察したところ，１）
オス性障害と，371,549 人の対照サンプルを用いて，のマウスでは周期的に行動が増加する傾向
（躁状

1）

2）

60 個近くの感受性遺伝子を同定 ，また，うつ病態を想定）
が，２）
主にメスのマウスで行動が低下

では 807,553 人という膨大なサンプル数で（246,363する傾向（うつ状態を想定）が観察され，さらに３）3）人のうつ病と 561,190 人の対照サンプル） ，102

DHA がメスのうつ状態を改善することを報告し

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令和 5 年 12 月（2023）た 5）。これらはあくまで Fads 遺伝子ノックアウの関連性の結果を利用し（例えば統合失調症のトマウスが双極性障害のモデル動物となりうるこGWAS。もちろんその他なんでもよい），自分たとを示してはいるが，メカニズム解明までは至っ

ちが検定したいサンプル（ターゲットサンプルとていない。今後，どの分子が影響して双極性障害いう）における「統合失調症スコア」を計算，対照の「原因」となっているのかを探索する必要がある。

群に比し，そのスコアが高いかどうかを検討する

他方，臨床的にω３PUFA（DHA/EPA）を add-ことが基本的な解析法である。

on する治療が双極性障害に有用である可能性は統合失調症の PRS 解析では，ターゲットサン

古くから指摘されていた。これは DHA/EPA が

プル統合失調症患者群の「統合失調症スコア」が，抗炎症作用を示すことなどが理由であるが，個々対照群と比較して有意に高いことが示されている。

6）の解析では様々な結果である一方，メタ解析 でさらに，PRS が疾患に寄与する率はおおよそ

は DHA/EPA の add-on 治療は有意な改善を示し15%（Nagelkere R2）※とそこそこの値を示していている。Effect size は大きくないが（Standardizedる。※モデルの当てはまりなどを見る指標

Mean Difference：SMD=−0.5），我々が示した感

もちろん，現時点では直ちに臨床に応用可能な受性多型のアレルの有無により治療効果が異なるほどの十分な精度ではないが，参照する GWAS可能性もあり，今後はアレルベースの介入試験が正確になればなるほど今後も精度向上が期待で（e.g. アレルの違いによって，ω 3PUFA 介入の反きる。しかし結果の解釈で注意が必要なのは，個応性が異なることを想定した介入試験）
を行うな

人のリスクに関しては述べていないことにある。

ど，さらなる臨床研究の工夫が必要である。

つまり，本解析はターゲットが case-control でのⅣ．Polygenic モデルを利用した解析解析であり，ある意味チャンピオンデータセットだからである（すなわち，ターゲットサンプルが前述のように，個々の SNPs はその effect size

例えば統合失調症：正常対照者＝１：１などのの小ささから，診断に直接結びつくものではない。

データである。この場合サンプル内の“症例”の割

しかし，「それらが複数組み合わさった場合に発合は 50%）。

症リスクが上がるのではないか？」，あるいは「“足他方，PRS の究極の目標は「一般集団から精神し算”をすれば effect size が大きくなるのではな疾患をスクリーニングする」ことにある。その仮いか？」と思いつくのが自然であろう。そのよう説を検証するため，電子カルテ情報を用いて一般に考えることが polygenic モデルの解釈のベース

コホートサンプルを対象とした研究もなされていであり，「多数の小さい effect size を持つリスク遺る。本研究では（本コホートにおける有病率は伝子が相加的に寄与する」というモデルと換言で0.5%），症例―対照は全く考えず，スコア順に並きる。すなわち，足し算的に感受性 SNPs を捉えべていき，その下位 10% の統合失調症スコアのることで，「総体としてリスク」を評価する。

サンプル（統合失調症スコアが低い人）と，上位このモデルを利用した方法として，Polygenic

10% のサンプル（統合失調症スコアが高い人）の中Risk Score（PRS）が代表的である。PRS は数万もの統合失調症の有病率を比べている。その結果，の“リスク”アレルの情報を統合することによって下位 10% のサンプルにおける統合失調症の有病その効果を単一の定量的指標とし，疾患の“リス率 0.2% に対して，上位 10% のサンプルは 1% でク”をより正確に推定するものである（リスクに”あり，上位 10% 群では有意に有病率が高いことをつけているのは，有意でない SNP も解析対象が示された（オッズ比〜５）。しかし，上位 10%となるからである。すなわち，オッズ比がぴった群であったとしても，逆を言えば 99% が非統合り１以外のものであれば effect size の方向性から”失調症であったという事実は，スクリーニングにリスク”
アレルは定義でき，それをもとにスコア適さないことを意味する 7）。

を算出する）。具体的には，PRS では参照データ

さ ら に 臨 床 的 に 一 歩 進 ん で，at-risk mental臨床トピックス：精神疾患ゲノムワイド関連解析（GWAS）の成果とその臨床応用

state（精神病へ移行するリスクが高い一群。30%が統合失調症を始めとした精神病性障害へ移行す85

利益相反ると報告されている）
においても，その移行リス

著者は遺伝子検査会社ジェノニクス株式会社の代表取

クを PRS で探し出せないかを検討する研究が行締役社長を兼務している。また，以下の製薬会社から公8）われているが ，ここでも分離能は十分ではない。

演謝礼を受けている：VIATRIS・Meiji Seika ファルマ・大つまり ARMS 患者に PRS を施行すれば，そのリ塚製薬・住友ファーマ・武田製薬・ルンドベック・持田製薬・スクが見出されるわけではないことが示されていヤンセンファーマ・田辺三菱製薬・MSD 製薬・吉富薬品

る。
このように，結局は有病率など（統合失調症では 1%，ARMS では 30% の移行確率かつ疾患の異質性が高い）に依存するため，PRS を臨床応用するには，診断目的ではなく。薬の反応性や，診断の下位分類など，さらなる工夫を行なう必要がある 9）。

おわりにGWAS は多くの疾患の感受性遺伝子同定を可能にし，医学の進展をもたらしている。精神疾患もその恩恵を享受していると言えるが，GWASの結果，単体では臨床応用に結びつかない。またメカニズムの同定や，診療に活かすための PRSの活用法の模索など，臨床応用に向けた問題は山積している。特に PRS による精神疾患の「事前リスク推定」
は，前述の方法論的な限界はもちろん，倫理的観点，予防的観点から難しい問題を包含している一方，病型分類や薬の反応性といった，まさに診療指針を与える可能性は秘めている。
本総説では，精神疾患を中心に PRS の説明を行ったが，精神疾患以外での成果も特筆される。
とくに生活習慣病への展開など，環境要因を変化させることで発症を予防できる可能性のある疾患群へ重要な情報を与える。近い将来，消費者直結型遺伝子検査会社が提供する「疾患の PRS」
を患者から医師へ提示され，その結果をもとに生活指導や検査，治療を行う時代が来てもおかしくない状態である。そのため，ゲノムを専門としない医師においても知識のアップデートが必要であり，ぜひこのような解析法に興味を持っていただければ幸いである。

文献1）Trubetskoy V et al. Mapping genomic lociimplicates genes and synaptic biology inschizophrenia. Nature. 2022；604：502-508.
2）Mullins N et al. Genome-wide association study ofmore than 40,000 bipolar disorder cases provides
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Genet. 2021；53：817-829.
3）Howard DM et al. Genome-wide meta-analysis ofdepression identifies 102 independent variants andhighlights the importance of the prefrontal brainregions. Nat Neurosci. 2019；22：343-352.
4）Ikeda M, et al. A genome-wide association study
identifies two novel susceptibility loci and transpopulation polygenicity associated with bipolar
disorder. Mol Psychiatry. 2018；23：639-647.
5）Yamamoto H et al. GWAS-identified bipolar
disorder risk allele in the FADS1/2 gene region
links mood episodes and unsaturated fatty acidmetabolism in mutant mice. Mol Psychiatry. 2023.
6）Kishi T et al. Omega-3 fatty acids for treating
residual depressive symptoms in adult patientswith bipolar disorder：A systematic review andmeta-analysis of double-blind randomized, placebocontrolled trials. Bipolar Disord. 2021；23：730731.
7）Zheutlin AB et al. Penetrance and pleiotropy ofpolygenic risk scores for schizophrenia in 106,160
patients across four health care systems. Am J
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8）Tavares V et al. Prediction of transition topsychosis from an at-risk mental state using
structural neuroimaging, genetic, andenvironmental data. Front Psychiatry. 2022；13：1086038.
9）Ikeda M et al. Polygenic risk score as clinical utilityin psychiatry：a clinical viewpoint. J Hum Genet.
2021；66：53-60.