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令和 6 年 6 月（2024）

臨床トピックス

ウイルス性肝炎の撲滅に向けて
伊 藤 清 顕＊課題があり，本稿では HCV および HBV の持続はじめに感染者の疫学や治療の現状や課題を解説し，将来これまでの科学研究の成果により C 型肝炎ウイルス（HCV）に対しては，最短で 8 週間の直接作用型抗ウイルス薬（Direct Acting Antivirals：DAA）の内服治療によりほとんどの症例でウイルの撲滅に向けた取り組みを紹介する。

Ⅰ．HCV
1．HCV に対する現在の治療薬の選択スを肝臓から完全に排除することが可能になっ

HCV に対する DAA による治療は，2015 年にた。このような HCV に対する治療効果の大幅な承認されたダクラタスビル（DCV）＋アスナプレ改善や B 型肝炎ウイルス（HBV）に対する出生時ビル（ASV）の併用療法の承認から 8 年程度経過のワクチン投与などの対策によりウイルス性肝しており，既に多くの DAA が上市されそして淘炎患者の減少が見込まれることから，世界保健汰されてきた。現在では，C 型肝炎治療ガイドラ機関（WHO）は 2016 年 5 月に 2030 年までにウイイン（第 8.2 版 2023 年 1 月改訂：以下 C 型肝炎

ルス性肝炎の新規感染者数を 90%，死亡者数をガイドライン）3）によると，初回投与の HCV 1 型65% 減少するという撲滅に向けた達成目標を採および 2 型の慢性肝炎および代償性肝硬変に対し1）択した 。てはグレカプレビル（GLE）＋ピブレンタスビル

一方で国内では，2015 年時点の肝炎ウイルス（PIB）（慢性肝炎は 8 週，代償性肝硬変は 12 週）

持続感染者は 191～249 万人であり，これは 2000

もしくはソホスブビル＋レジパスビル（LDV）が年と比較して 32.0 ～36.8% 減少していたものの，選択肢となる。また，2022 年 8 月からはこれま

2030 年においても 92～130 万人のウイルス性肝で DAA 再治療例や非代償性肝硬変に限定されて炎の感染者が存在すると推定され，撲滅とは程遠きたソホスブビル＋ベルパタスビル（VEL）が初回いのが現状である。こういった現状に対して肝炎治療の慢性肝炎および代償性肝硬変に対しても適ウイルス撲滅を達成するためには，検査未受検の応が追加され，初回治療に関してはこの 3 種類のHCV 持続感染者を治療に結び付けることや HBV治療法からの選択ということになった
（図１）
。初2）

排除可能な新規治療薬の開発等が必要である 。

回治療に関しては，治療期間や腎障害の有無，併その他にもウイルス性肝炎撲滅に向けては様々な存薬の種類等により 3 種類の治療法から最適なものを選択することになるが，いずれも有効性は極Key words
B 型肝炎ウイルス，C 型肝炎ウイルス，直接作用型抗ウイルス薬，核酸アナログ製剤＊Kiyoaki Ito：愛知医科大学内科学講座（肝胆膵内科）教授

めて高く 95～100% の症例でウイルス排除が可能である。

臨床トピックス：ウイルス性肝炎の撲滅に向けて

95

C型慢性肝炎・代償性肝硬変※1 ※2 ※3（DAA治療歴なし）

慢性肝炎（1型，2型）

・SOF/LDV（重度腎障害なし）※4
・GLE/PIB（8週投与）
・SOF/VEL（重度腎障害なし）※4 ※５

代償性肝硬変（1型，2型）

・SOF/LDV（重度腎障害なし）※4
・GLE/PIB（12週投与）
・SOF/VEL（重度腎障害なし）※4 ※５

図１ C 型慢性肝炎・代償性肝硬変（DAA 治療歴なし）
治療フローチャート（日本肝臓学会 C 型肝炎治療ガイドライン第 8.2 版）※1
高齢者，肝硬変，線維化進展例などの高発癌リスク群は早期に抗ウイルス療法を行う※2
1 型と 2 型の混合感染に対しては，pangenotype に有効な GLE/PIB，SOF/LDV，SOF/VEL で治療する※3	ソホスブビル / ベルパタスビル配合錠以外の IFN フリーレジメンは Child-Pugh 分類 grade B または C の症例には禁忌，ないし使用すべきではない※4
重度の腎機能障害（eGFR ＜ 30mL/ 分 /1.73m2）
又は透析を必要とする腎不全の患者に対する SOF の投与は禁忌である※5
本邦における慢性肝炎への臨床試験は行われていない

2．HCV 排除後のフォローアップ

3．HCV 撲滅に向けた取り組み

DAA 治療を施行した 22,500 例においてウイル

WHO はウイルス性肝炎撲滅に向けて HCV 感ス排除（Sustained Virological Response：SVR）を染に関する 2030 年までの具体的な達成目標とし達成した症例において有意に肝発癌を抑制したとて，新規感染者の 80% 減少，死亡者の 65% の減少，4）いう報告 や 31 の論文をまとめたメタアナリシ

診断率 90%，治療率 80% の達成をあげている。

スにより DAA 治療がインターフェロン（IFN）治

わが国においては，肝炎対策基本法および肝炎対療や無治療と比較して有意に肝発癌を抑制したこ策基本指針に基づき，①肝疾患治療の促進，②肝5）とが報告されている 。しかし，たとえ SVR を炎ウイルス検査と重症化予防の推進，③地域にお達成したとしてもその後発癌する症例が一定数認ける肝疾患診療連携体制の強化，④国民に対するめられるため，SVR 後の画像検査によるフォロー

肝炎の正しい知識の普及，⑤肝炎に係る研究の推アップが重要である。特に肝線維化進行例や肝癌

進の 5 本の柱を基本とした肝炎総合対策が行われ治療後の患者においては既に TERT promoter やている。近年，このような積極的な取り組みの効

TP53 ，CTNNB1 といった肝発癌に関与する遺伝果や DAA 治療によるウイルス排除により C 型子異常やエピジェネティクスの変化等が蓄積され肝炎感染者数は年々減少している。しかし，2015ていると考えられるため，このような症例におい年時点では C 型肝炎陽性と診断されても治療を6）てはより厳重な注意を要する 。その他，HCV受けていない人が約 42 万人残されているとされSVR 後の肝発癌の高危険群として糖尿病や男性る。現在，特定感染症検査等事業（保健所，委託7）といった因子もあげられている 。

医療機関により実施），健康増進事業，職域検査促進事業，電子カルテを使用したアラートシステ

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ムによる非専門医からの紹介促進，各都道府県にジェノタイプごとに 5 年ごとの年代別の患者分おける肝炎医療コーディネーターの養成などウイ布をみると，ジェノタイプ B と C においては太ルス性肝炎に対する受検，受診，受療を促進する

平洋戦争終結後 5 年以内に生まれた層がピークとための様々な取り組みが行われている。

なっており，戦後の混乱期に開始された集団予防接種により感染が拡大した可能性が示唆された。

Ⅱ．HBV

また，ジェノタイプ B の症例は年々高齢化して1．HBV 撲滅に向けた取り組みきており今後かなりの減少が見込まれるが，一方

HBV に関する 2030 年までの WHO が掲げる目でジェノタイプ C の症例は中高年にもかなり多標には，新生児に対する 3 回のワクチン接種の達くの症例が認められしばらくの間は大きな減少は成率 90% および母子感染に対する出生時のワク見込めない。ジェノタイプ A は若年層にピーク

チン等による処置の達成率 90% が含まれている，があり，今後他のジェノタイプが高齢化していく

これらに関しては国内では既に目標は達成されてとさらにその割合が増加していくものと考えられいる。一方で，HCV 感染者と同様に HBV 感染る。図２に示すように地域別にジェノタイプ分布者に関しても診断率 90%，必要な感染者への治療の 5 年ごとの変化を見ていくと，もともと東北や率 80% が目標として掲げられている。しかし，沖縄地方で多く認められたジェノタイプ B が北HBV に対しては有効なワクチンが存在するもの海道や関東地方においても増加している傾向が認の現状では HBV を排除可能にする薬剤が存在しめられた。また，もともと認められた四国地方のないため，診断率や治療率が向上したとしても撲ジェノタイプ D の割合が最近増加している傾向

滅を達成することは HCV と比較してより困難でが認められた 8）。

あると考えられる。このような薬剤の状況におい東海地方では，関東や近畿といった大都市をかて，次項以降で HBV に関する疫学および治療薬かえる地域と同様に比較的ジェノタイプ A の占の現状，新規治療薬の開発状況に関して述べる。

める割合が高い。これはジェノタイプ A による慢性肝炎が性行為感染による急性肝炎から慢性化

2．HBV の疫学
（ジェノタイプごとの感染者数とした症例が多いことに関係していると考えられる。

地理的分布の変遷）
これまでの B 型急性肝炎の全国調査の結果に

3．HBV に対する治療の現状

より，ジェノタイプ A の比率は 1990 年代半ばよHBV に対しては，ワクチンにより感染を予防り上昇し 2010 年まで上昇を続けたが，それ以降することはできるが現在のところ薬物によりウイは微減もしくは変化を認めずおよそ 50% 程度のルスを肝臓から完全に排除することはできない。

8）

割合で推移している 。ジェノタイプ A によるこのため，HBV に対する薬物治療の目標は日本

急性肝炎は他のジェノタイプと比較して慢性化し肝臓学会のガイドライン上短期では HBe 抗原お9）やすいため ，B 型慢性肝炎においてもジェノタ

よび HBV DNA の陰性化，ALT の持続正常，長イプ A の比率が上昇していることが予測された。

期では HBs 抗原の消失とされており，肝硬変やしかし，2000-2001 年，2005-2006 年，2010-2011 年

肝癌といった難治性肝疾患への移行をいかに防ぐ

そして 2015-2016 年と 5 年ごとの B 型慢性肝炎のかということに重点が置かれている 10）。

全国調査を実施した結果，ジェノタイプ A の割治療の長期目標となる HBs 抗原の消失に関し合は 1.7%，3.4%，4.1%，4.0% であり最近は頭打ては現在の核酸アナログを中心とした治療では達8）ちであることが示唆された 。しかし，若年層で成することが難しく，現在世界各国で HBs 抗原

はジェノタイプ A の割合が上昇してきているこ低下や消失を目標とする新規薬剤の臨床試験や創とから，ジェノタイプ A の感染拡大には今後も薬研究が行われている。HCV と比較して HBV引き続き注意が必要である。の肝細胞からの完全排除を困難にしているのは，

臨床トピックス：ウイルス性肝炎の撲滅に向けて97

全国
2000-2001

2010-20112005-2006

2015-2016

A
DA
A
A
OthersDD
B
B
0.2% 4.1%
4.0%B
1.0% 1.7%12.2% 0.2% 3.4%
B
0.2%
14.1%
D
17.8%
16.2%
Others0.4%
Others
0.8%
0.7%
CC
C
C
84.7%
82.2%
77.2%
79.0%
（n=731）（n=1,271）（n=3,622）（n=4,350）

北海道
甲信
2005-2006 2010-2011 2015-2016
AA
Others A
Others2% B
2% B 1% 2% B
9%14% 1%10%

中国

2005-2006 2010-2011 2015-2016
AAAD
OthersB
2% B
4% B 1% 4%
4% 1%6%7%（n=410）

C91%（n＝168）（n=307）

四国

C
89%

C
83%

C
88%

（n=56）（n=204）（n=228）

C
87%

C
78%

（n=47）（n＝90）（n=104）

C
93%

C
97%

（n=87）（n＝360）（n=520）（n=44）

ジェノタイプA（n=298）（n=480）CB
54% 43%

B
C
39%
57%

（n＝308）（n=543）

関東

C
94%C
27%
B
64%

（n=187）（n=134）

九州

A9%

C76%B
C
55% 44%

2005-2006 2010-2011 2015-2016
Others A Others A
A
1%4% 1% 4%10%B
B
B
20%
19%
14%CC
C76%
76%74%

近畿

2005-2006 2010-2011 2015-2016
A0% B Others A3% Others A1%
B2%
B3% 1%
6% 1%

2005-2006

C 28%67%東北

2005-2006 2010-2011 2015-2016
AAAD
D
B 12% 2% B
0% B D
3%8%
2% 8%2%2%
C96%

B
21%

B

C88%

2005-2006 2010-2011 2015-2016
Others
A1%
A3%
A4%
1%

C91%

C89%

2005-2006 2010-2011 2015-2016
Others AA
B Others A
1% 2%2%
10% 1% 4%（n=143）

2005-2006 2010-2011 2015-2016
A5%
A3%A9%
B
B
B
8%
4%
7%
C93%

沖縄

（n=67）
2010-2011 2015-2016
OthersOthers
A11%
A12%
2%
3%
C
C
16%
20%
B
70%

B
66%

（n＝43）（n=96）

ジェノタイプB

C87%

C
84%

（n＝291）（n=490）

ジェノタイプC（n＝1,321） （n=652）

東海
2005-2006

2010-20112015-2016

A2%

A6%

D1% A6%
B
11%

B
14%

B
11%

C
84%

C
83%

C
83%

（n=95）（n＝539）（n=930）

ジェノタイプD

その他のジェノタイプ

図２ 2
 005-2006 年，2010-2011 年，2015-2016 年における B 型慢性肝炎全国調査の結果による地域ごと年代ごとの
HBV ジェノタイプ分布の変遷（文献 10 を改変）

HBV のウイルス DNA が肝細胞の核内に侵入しチド（Bulevirtide［Hepcludex®］）は HBV の受容強固な covalently closed circular DNA（cccDNA）体であるナトリウム依存性胆汁酸輸送担体として存在することや核内でヒトゲノムに組み込（NTCP）との結合を阻害して抗ウイルス効果をまれることが最大の要因になっている。HBV の発揮する。Bulevirtide［Hepcludex®］は D 型肝創薬研究においては，エントリーインヒビターや炎ウイルス（HDV）に対しては，46-77% の患者

cccDNA 阻害といった HBV 排除に向けた新たなで 2 log 以上の低下を示し，EU でその使用がメカニズムも治療標的とされており，将来的には承認されている。その他 NTCP 阻害薬（A2342

HBV に対しても肝細胞からの完全排除が目標とや AB-543），サイクロスポリン誘導体や胆汁酸なる。

誘導体 12）がエントリーインヒビターの候補としてあげられている。

4．HBV 創薬研究

②カプシド形成阻害剤

HBV ライフサイクルと直接作用型の抗 HBV剤の創薬標的を図３に示す

11）。

①エントリー阻害剤
N 末端側がミリストイル化された PreS1 ペプ

HBV のコア蛋白質もしくはカプシドは HBVのライフサイクルの中で重要な働きをしており薬剤標的となる。カプシド形成阻害剤はカプシドの形成を阻害しプレゲノム RNA の取り込

現代医学 71 巻 1 号

98①

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SVPs(Sphere)

NTCP
EGFR

⑥SVPs
(Filament)

MVB⑦

RNA/DNA
RC-DNA (intermediates)(mature)CYTOPLASM
（細胞質）
②⑦

LHBs
SHBs
MHBs

③
cccDNARNA④RNA(immature)
preS/S mRNAs

X mRNA

HBx⑤pgRNA②core

P+ chaperones

NUCLEUS（核）図３ HBV ライフサイクルと直接作用型抗ウイルス剤の標的部位①エントリー阻害剤，②カプシド形成阻害剤，③ cccDNA 阻害，④ siRNA によるウイルス RNA のサイレンシングアンチセンス
オリゴによるウイルス RNA サイレンシング，⑤ HBx 阻害，⑥ HBs 抗原分泌阻害剤，⑦核酸アナログ製剤

みを阻害し HBV の複製を阻害する。もう一方④ cccDNA 阻害もしくは⑤ HBx 阻害による ccc

でカプシド形成阻害剤はヌクレオカプシドのDNA 低下再利用を阻害することにより cccDNA 形成をHBV の完全排除に関しては cccDNA の破壊も阻害する。

しくは低下が必要となる。cccDNA のエピジェ③ HBV 蛋白質合成 / 翻訳阻害剤

ネティクスを標的として in vivo で HBs 抗原にHBV 翻訳阻害剤による HBV RNA サイレンス

対 し て 効 果 が 認 め ら れ た 経 口 薬（KDM5はビリオンおよび HBs 抗原の産生を抑制し免demethylase inhibitor）
が開発されているが，安疫応答をブーストすることにより HBs 抗原消全性の理由から臨床試験は中止されている。そ失が期待できる。HBV 蛋白質合成 / 翻訳阻害の他，Farnesoid X receptor（FXR）
アゴニスト剤としては，それぞれ薬物動態的に大きな違いの EYP001 は cccDNA 転写阻害効果を有するが認められるが siRNA およびアンチセンスオとされる。また，HBx 阻害は cccDNA のエピリゴが含まれる。

ジェネティック制御に影響を及ぼし抗 HBV 作用を発揮し得る。

臨床トピックス：ウイルス性肝炎の撲滅に向けて⑥ HBs 抗原分泌阻害剤
核酸ポリマーは他の HBV マーカーに影響を与え ず に HBs 抗 原 量 を 急 速 に 低 下 さ せ る。
REP2139 は phase II trial において TDF と PegIFN との併用で 48 週の治療終了時に 44% のHBs 抗 原 消 失 と 治 療 終 了 後 24 週 で 39% のfunctional cure を達成した。一方で肝細胞内への HBs 抗原の蓄積が原因と考えられる ALTの上昇を認めており，安全面に関して今後の慎重な解析が重要となる。

まとめ
以上，HCV と HBV に分けて，それぞれの肝炎ウイルスにおける撲滅に向けた今後の課題を記述した。HCV に関しては，治療効果が極めて高い薬剤が登場したため，感染に気付いていないもしくは気付いていても治療を受けていない感染患者をいかに掘り起し治療に結び付けるかが重要である。また，HBV に関してはウイルス排除を可能にする新規薬剤の開発が急務である。以上の面から考えると，日本は WHO の掲げる撲滅に向けた目標が達成可能であると期待される数少ない国の一つであるが，真の意味でのウイルス性肝炎撲滅を達成することは極めて困難である。

利益相反
本論文に関して，筆者に開示すべき利益相反はない。

文献1）WHO：Global health sector strategy on viralhepatitis 2016-2021 Towards ending viral hepatitis.
2016.

99		 http://apps.who.int/iris/handle/10665/246177.
2）Tanaka J, et al：Burden of chronic hepatitis B andC infections in 2015 and future trends in Japan：Asimulation study. Lancet Reg Health West Pac
2022；22：100428 .
3）日本肝臓学会 肝炎診療ガイドライン作成委員会：
C 型肝炎治療ガイドライン ( 第 8.2 版 ). 2023 年 .
4）Kanwal F, et al：Risk of hepatocellular cancer in
HCV patients treated with direct-acting antiviralagents. Gastroenterology 2017；153(4)：996-1005.e1.
5）Frazzoni L, et al：Hepatocellular carcinomarecurrence after hepatitis C virus therapy withdirect-acting antivirals. a systematic review andmeta-analysis. J Clin Med 2021；10(8):1694.
6）Oe N, et al：Clinical and molecular basis ofhepatocellular carcinoma after hepatitis C virus
eradication. Pathogens 2022:11(4):430.
7）Degasperi E, et al：Factors associated withincreased risk of de novo or recurrent
hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis
treated with direct-acting antivirals for HCV
infection. Clin Gastroenterol Hepatol 2019;17(6)：1183-1191 e7.
8）Sakamoto K, et al：Trends of hepatitis B virus
genotype distribution in chronic hepatitis B
patients in Japan. J Gastroenterol 2022；57(12)：971-980 .
9）Ito K, et al：Risk factors for long-term persistenceof serum hepatitis B surface antigen following
acute hepatitis B virus infection in Japanese adults.
Hepatology 2014；59(1)：89-97.
10）日本肝臓学会 肝炎診療ガイドライン作成委員会：
B 型肝炎治療ガイドライン ( 第 4 版 ). 2022.
11）Wong GLH, et al：How to achieve functional cureof HBV：Stopping NUCs, adding interferon or new
drug development? J Hepatol 2022；76(6)：12491262.
12）Ito K, et al：Dual agonist of farnesoid X receptor
and Takeda G protein-coupled receptor 5 inhibits
hepatitis B virus infection in vitro and in vivo.
Hepatology 2021；74(1)：83-98.