現代医学 68 巻 1 号

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令和 3 年 6 月（2021）

特集

遺伝性神経変性疾患のゲノム医療
佐 橋 健 太 郎*

内容紹介

勝 野 雅 央 **ス鎖が鋳型となり，配列情報が一本鎖 mRNA 前
駆体へと転写される。前駆体はスプライシングを選択的に中枢神経系細胞の一群が侵される変性

含 む RNA プ ロ セ シ ン グ に よ り mRNA と な り，

疾患において，病態メカニズムの解明に至らない

核内から細胞質に移動し，コドンがアミノ酸に変ケースであっても，中心となる原因遺伝子や疾患換され，タンパク質合成（翻訳）が起こる。神経変修飾遺伝子の同定を通じ，その由来遺伝子産物で性疾患の多くは孤発性で原因遺伝子が不明であり，ある RNA，タンパク質への直接的な治療アプロー

根治療法が確立されておらず，生命・機能予後がチが可能となる。脊髄性筋萎縮症（spinal muscular不良である。

atrophy：SMA）
は，下位運動ニューロンが進行性

一方，病因となる異常タンパク質・RNA や，遺に変性・脱落する予後不良の遺伝性疾患である。

伝性疾患における原因遺伝子の同定を通じ，標的

近年，SMA に対し，アンチセンス核酸や低分治療法開発への展開が進められており，その成功

子化合物による mRNA 治療，アデノ随伴ベクターのひとつに，脊髄性筋萎縮症の RNA 標的治療とによる遺伝子補充療法が確立され，臨床試験にお遺伝子治療があげられる。

いて運動機能・寿命に対する明確な改善効果が示されている。特に核酸医薬に関しては，SMA でⅠ．脊髄性筋萎縮症の非臨床・臨床両研究の実績をもとに神経変性疾

脊髄性筋萎縮症（spinal muscular atrophy：

患に対する治療法開発を加速させ，ゲノム医療のSMA）の 95 ～98% は，SMN1 遺伝子のホモ接合一翼を担っている。

型欠失を含む機能欠失変異を原因とする単一遺伝

本稿では，核酸治療を中心に SMA 疾患修飾療法について紹介したい。

はじめに
遺伝情報はゲノムの DNA 塩基配列で規定され，タンパク質コード遺伝子では DNA 二本鎖のセン子疾患であり，ほとんどが SMN1 mRNA 前駆体のエクソン 7 相当部分のゲノム配列を欠損している。常染色体劣性遺伝形式をとり，欠失の保因者の頻度は，欧米，アジア人種では約 50 人に 1 人と高率であり，発症は出生約 1 万～2 万人に 1 人とされ，乳児死亡最多の遺伝性疾患である。脳幹や脊髄の下位運動ニューロンが障害され，体幹やKey words
脊髄性筋萎縮症，スプライシング，疾患修飾療法，
アンチセンス核酸，遺伝子治療，低分子化合物＊

Kentaro Sahashi：名古屋大学医学部附属病院脳神経内科**Masahisa Katsuno：名古屋大学大学院医学系研究科神経内科学

上下肢の近位筋優位に筋力低下・筋萎縮や球麻痺，呼吸筋麻痺がもたらされる。
神経学的所見として，舌や手指の線維束性収縮・振戦，筋緊張低下，腱反射減弱がみられるのが特徴である。発達成長期に運動機能が悪化しや特集：ゲノム医療

10%

A
6

7

29

6

7

8

8
6

90%

全長型
エクソン7
スキッピング

8

100%
6

7

6

8

7

8

全長型

ASO-10-27
A1/2

100

B

SMN2
全長型

モデルマウス生存率

モデルマウス脊髄コントロール ASO-10-27

無治療コントロール（10日）
側脳室内投与13 μg/g体重（16日）
皮下投与40 μg/g体重（84日）
皮下投与160 μg/g体重（248日）

50

エクソン7
スキッピング
（%）
0

150

300

450

600

750

日齢（日）
図１ SMN2 を標的とした核酸治療開発（点線）と ASO によるスプライシング是正。ASO-10-27 はイントロン
A：SMN2 mRNA スプライシング様式
7 部分に塩基対結合し，スプライシング抑制トランス因子 hnRNPA1/2 タンパク質の RNA 結合を阻害。四角部分はエクソン，太線はイントロン（右）ASO-10-27 によるモデ
B：（左）マウス側脳室内投与 ASO-10-27 による脊髄 SMN2 スプライシング是正。
ルマウス延命効果。括弧内日数は生存期間中央値（文献 5 より一部改変）

すく，進行に伴い関節拘縮や脊柱変形を合併しやになる。成人期に発症するⅣ型では，運動機能のすい。

低下の進行は相対的に緩徐であり，通常呼吸機能

発症年齢，獲得運動機能により I～Ⅳ型に型分は保たれる。

類され，重症の I 型は全体の 6 割を占め，6 カ月

SMA は SMN1 遺伝子産物である SMN タンパ

齢までに，筋緊張低下，哺乳力や啼泣の減弱，喘

ク質
（全長型）
の欠乏により発症する。進化上，ヒ鳴などで気づかれ，定頸，寝返りが困難で座位不トのみが SMN1 重複遺伝子である SMN2 を有す能である。拘束性換気障害が進行し，1 歳前後でるが，SMN1 に比し，アミノ酸置換を伴わない一死亡あるいは人工換気管理下となる。Ⅱ型は 6～

塩基相違（c.840C>T）が，選択的スプライシング

18 カ月齢時に運動発達遅滞で発症し，座位保持によるエクソン 7 のスキッピングを起こすため，を獲得するが立位不能である。成長に伴い，関節全長型 mRNA の割合が中枢神経系では大幅に減

拘縮，側弯が著明になり，呼吸機能が低下する。

少する
（図１）
。そのため SMN2 より，主に切断

Ⅲ型は 18 カ月齢以降に下肢近位筋の筋力低下で型 SMN タンパク質（SMNΔ7）の産生につながるが，発症し，歩行を獲得するが進行により次第に困難

SMNΔ7 は自身の細胞内局在の異常をきたし，ま30

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た不安定化により容易に分解される。よってまた抗炎症作用など生体における忍容性の確保も

SMN2 は，SMN1 欠失下の全長型 SMN 不足を補得られている。

填できないが，限定量であるが全長型 SMN を産

ASO は，核内・細胞質にて RNA と配列特異的生するため，疾患修飾因子として働き，SMN2 コにワトソン－クリック塩基対を形成し，RNase H1

ピー数が多いほど軽症化する傾向にある。Ⅰ型の誘導性 RNA 分解や，RNA プロセシング制御（ス

7 割はSMN2 を 2 コピー，Ⅱ型では 8 割が 3 コピー，

プライシング，ナンセンス変異依存分解など），Ⅲ型は通常 3 あるいは 4 コピー，Ⅳ型の多くは 4

RNA 転写・翻訳制御を介し，RNA 発現コントロー

コピー以上を有するが，病型間のコピー数の重複ルを可能とする。スプライシング制御 ASO は，もみられ，他の疾患修飾遺伝子の存在が示唆され

標的 RNA 結合により，RNA 結合タンパク質や Uている。

snRNP といったスプライシングトランス因子のSMN はすべての真核細胞に発現し，胎生期もRNA への結合阻害や，RNA 高次構造への作用を含め発達期の細胞生存に不可欠であり，SMN1 遺通じて効果を発揮する。ASO は一般的に，その伝子は動物種間で保存されている。SMN は，ス

大きさや電荷により血液脳関門を通過できないた

プライシング反応に携わる低分子リボ核タンパク

め，中枢神経系に対しては直接投与する必要があ

質 U snRNP の会合や，mRNA 軸索輸送に関わり，る。脳脊髄液内投与された ASO は急速に中枢神

SMN 欠乏に伴うスプライシング障害や，軸索内経系全体に分布し，ニューロン，グリア細胞内にの局所的翻訳障害によるアクチン動態障害などの取り込まれ蓄積する。ASO の投与方法や化学修

SMA 病態が提唱されているが，運動ニューロン

飾が，ASO 分布，薬理効果を左右するが，中枢神変性機序は十分に解明されていない。

経系での低い ASO 代謝活性や，標的がニューロ

その一方，SMA では SMN 標的治療介入が可ンなど分裂終了細胞であることも，中枢神経系で能であり，治療上，SMN 発現回復が必要かつ十の薬理効果の長期持続に貢献すると考えられる 1）。

分と認められており，スプライシング制御アンチ

SMA に対し，2'-MOE ホスホロチオエート修飾

センス核酸や低分子化合物，遺伝子治療用ウイル

核酸 ASO を用いた，SMN2 スプライシング治療

スベクターを用いた治療法の確立につながってい

開発研究が進められ，無細胞スプライシングアッ

る。さらに，これら疾患修飾薬に加え，気道クリ

セイ系や培養細胞系におけるスクリーニングによアランス維持や呼吸補助を含む医療的ケア，ロり，SMN2 mRNA 前 駆 体 イ ン ト ロ ン 7 配 列 の

ボットスーツを用いた四肢運動機能の改善療法と+10–27 位に塩基対形成し，エクソン 7 のスプラいったリハビリテーション向上の恩恵もあり，

イシングを効率よく是正する ASO-10-27 が同定さ

SMA 予後が今後大きく改善することが見込まれ

れた
（図１）
。

ている。

Ⅱ．治療法開発

ASO-10-27 は，スプライシング抑制トランス因子 hnRNPA 1/2 タンパク質のイントロン 7 への結合を阻害し，エクソン 7 組込みを増加させる。続1．核酸医薬いてモデルマウスへの脳室内投与により，中枢神（1）
ヌシネルセン

経組織において SMN2 導入遺伝子スプライシン

一本鎖アンチセンス核酸（antisense oligonucleotide：

グの高い持続的是正が得られ，組織中有効核酸濃ASO）は，DNA，RNA をベースとした，化学修

度上，単回投与が浸透圧ポンプを用いた持続投与

飾された五炭糖，ホスホジエステル結合を有する

より優れており，濃度半減期は 5 カ月以上と長期人工核酸である。生体内核酸に比し，RNA 結合性，であった。また，マウス運動機能，運動器病理おヌクレアーゼ抵抗性，タンパク質結合性が増強さ

2)〜4）
よび生存期間の改善が示された
（図１）
。さらに，

れ，高い薬理効果，薬物動態（細胞・組織内分布，

カニクイザルへの腰部髄腔内投与の非臨床安全性半減期），生物学的利用能を獲得することに成功し，薬理試験が行われ，中枢神経系全体の神経細胞へ特集：ゲノム医療

31の ASO 取り込みが確認され，組織中 50% 効果濃

達・成長に対応できず，関節拘縮，側弯が進行し，度（EC50）と各臓器への影響を指標に，臨床試験

Ⅱ型は 20 歳までに半数が座位不能となり，Ⅲ型の投与量が決定されている。

は 10 歳までに半数が自力歩行不能となる。Ⅱ型

一方，ASO 末梢投与により著明なマウス延命成人患者では，骨格筋の高度萎縮，脂肪置換，線

が示され
（図１）
，細胞非自律的な脊髄運動ニュー

維化に加え，四肢関節拘縮，脊柱変形，呼吸・嚥

ロンの変性抑制が認められたことにより，SMA

下機能低下による著しい ADL（activities of dailyの末梢病態が新たに注目されている

5, 6）

。また，

living）
低下がみられやすい。しかし長期経過のも全身状態悪化が SMN2 スプライシング効率とと，多様な症状や重症度を呈する成人期におけるSMN 発現低下をきたす SMA 進行病態も見出さ

機能予後などの包括的な把握，追跡は十分にされ

れている

7, 8）

。

ていない。また治療法開発により，SMA 予後が非臨床試験に続き，ASO-10-27（薬剤名ヌシネ

改善し，今後，成人移行例の増加が予想されるが，

ルセン）は，Ⅰ型乳幼児，Ⅱ～Ⅲ型小児患者対象

長期進行例，高度機能低下例対象の比較試験は行の 臨 床 試 験（第 Ⅲ 相 ENDEAR 試 験，CHERISH

われていない。治療 SMA の 1/3 を成人患者が占試験）で，生命予後，運動機能獲得に対し高い有めており，治療有益性と治療に伴う合併症リスク

効性を示し，複合筋活動電位の振幅増加も認めの実臨床での検証を通じ，SMA の成人期適正治られており，中枢神経系の SMN 回復治療が支持療に関するエビデンス創出が求められている。

された

9, 10）。また，剖検中枢神経組織における有成人 SMA 用の信頼性の高い臨床評価項目のコ

効 ASO 濃度，SMN2 スプライシングの改善およンセンサスはないが，運動機能評価スケール上，び脊髄運動ニューロン中の ASO 取り込み，SMN

経年的スコア変化が乏しいことより，成人期での発現誘導が確認されている

11, 12）。

比較的安定的な臨床経過が示唆されている。成人

ヌシネルセンは 2016 年に，SMA 初の疾患修飾

SMA に対するヌシネルセン治療効果に関しては，薬としてすべての SMA 患者に対し，米国を端緒観察研究にて，特にⅢ型のスコア改善が報告されに，EU，日本と各国で順次承認され，1.1 万人以ているが 16），現行運動機能評価スケールでは，患上の患者に投与されている。さらに，SMN2 を 2

者個々の臨床的意義のある変化が認識できない～3 コピー有する発症前乳児を対象とした介入試ケースがあり，またスコアが，関節拘縮，側弯，験により，早期投与開始のより早急かつ高い治療

脊柱固定術，呼吸管理の有無に左右される問題も効果が示され13），発症前を含む早期治療のためみられる。慢性進行例では，ADL がきわめて低く，の新生児遺伝子スクリーニング整備の重要性が唱

低いスコアの推移や，スコアに反映されるほどのえられている。

効果が得られにくいことが指摘され，治療効果のヌシネルセン投与の有害事象として，腰椎穿刺に伴う発熱，頭痛，背部痛，嘔吐があげられるが見極めのためにも，重症度や薬効判定のためのバ
イオマーカーの開発が課題である。

重篤ではない。また核酸化学修飾に起因する作用

軸 索 マ ーカ ーで あ る ニ ューロ フ ィラ メ ン ト

として，血小板減少，凝固異常，腎毒性などの注（neurofilament：NF）の発現上昇は運動ニューロ

意喚起が成されているが，臨床試験では増加は認

ン障害を反映するとされ，Ⅰ型幼児患者，発症前められておらず，安全な投与実行性が証明されて乳児にて髄液・血中 NF の異常高値が見出されている

14, 15）。

（2）
ヌシネルセン開発後の課題いる。またヌシネルセン治療による早急な減少が認められ，重症度，治療反応のマーカー候補としヌシネルセン開発以前は，Ⅰ型の生命予後が不て注目されている 13, 17）。これに対し，Ⅱ～Ⅲ型思良であったことより，現時点の成人患者の多くは春期・成人患者の NF ベースライン値は正常域にⅡ～Ⅲ型の進行例である。5 歳以降の思春期発達あり，治療による有意な NF 変化も認められてい期の運動機能の悪化リスクが高く，また身体発ない。よって急性な進行を呈するⅠ型乳幼児期と32

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異なり，Ⅱ～Ⅲ型成人期は緩徐長期経過のもと，可能とし，肝臓，骨格筋，心臓，肺と広範に分布

軸索障害マーカー上昇が捉えられない高度の神経する。

変性プロセス後であるため，治療の臨床的効果も限定的となる可能性が示唆される。

タープラットフォームのもと，転写速度が増加し一方，生理的 SMN 発現は生後早期までは高く，
成人期では低いことが判明しており

SMA 治療用 AAV は，自己相補型 AAV9 ベク

12）た改変 ITR に置換され，CMV エンハンサーとチ，Ⅱ～Ⅲ

キンβアクチンプロモーター下ヒト SMN cDNA型後期の SMN 必要量の低い背景においては，進（配列非開示）を有し（AVXS-101）
（図２）
，強力か

行抑制の観点からの SMN 回復治療の評価も重要

つ速やかな SMN 発現能を獲得している。新生仔と考えられる。さらにⅠ型以外の，遅発型の本邦マウスへの AAV9 ウイルスの静脈内注射により，ヌシネルセンレジメンの成人患者に対する有効性

頸髄から腰髄にかけて高効率の運動ニューロン中確認のためにも，長期継続的な治療効果あるいはの分布が確認され，心臓，骨格筋，後索にも高い限界についての包括的調査が必要である。

集積がみられている。一方，成体マウスへの静脈

2．遺伝子補充療法

内注射では，脊髄においては大部分がアストロサ

アンチセンス核酸は，内因性 SMN2 mRNA に標的作用するのに対し，直接的な SMN 誘導方法

イトに取り込まれ，下位運動ニューロンの低い導入効率が判明している 18）。

として，ウイルスベクターを用いた外因性の遺伝

新生仔モデルマウスの治療研究をもとにヒト静

子補充
（導入）
療法が開発されている。アデノ随伴

注量が決定されており（1.1 × 1014 vg/kg）
，6 カ月

ウイルス
（adeno-associated virus：AAV）
はパルボ

齢未満のⅠ型や SMN2 を 2～3 コピー有する発症

ウイルス科の非病原性の小型線状一本鎖 DNA ウ

前乳児を対象としたオープン化単一群試験（第Ⅲ

イルスであり，エンベロープを有さない。クラス

相 STR1VE試験，SPR1NT試験 : PNCR，

リン依存的エンドサイトーシスにより宿主細胞内

NeuroNEXT の自然歴データ）で，用量依存的なに移行し，エンドソーム，ライソゾームを経由し運動マイルストン達成，延命が示されている。ヌ核内に入り，カプシド破壊により脱殻し，ゲノム

シネルセンに続き，2 歳未満の患者に限定し，遺が遊離する。ウイルスゲノムは二本鎖を形成し，伝子治療（薬剤名オナセムノゲン アベパルボベ

宿主染色体ゲノムへの組込み，あるいは独立してク）が，2019 年に米国，続いて日本，EU にて承環状エピソームゲノムとなり，遺伝子発現をもた認を受け，単回の静脈内投与という利便性を有す

らす。AAV は，複製開始，パッケージング，組る。

込 み に 必 要 な 末 端 逆 位 配 列（inverted terminal

末梢組織において SMN 発現誘導は限定期間とrepeats：ITR）と，ウイルス増殖に必要な複製，されるが，副作用として，肝機能障害，発熱，血組込み遺伝子 rep ，カプシド形成遺伝子 cap を有小板減少，嘔吐が主にみられ，投与 1 週間以内にする。

生じやすく，また心筋トロポニンⅠの一過性増加

遺伝子治療用の組替え AAV ベクターは，rep/も報告されている。なお肝機能障害に関して，

cap 遺伝子の除去により，エピソームゲノム形成

CD8 陽性 T リンパ球による炎症機序が見出され能を保持するが，染色体ゲノム組込み，複製，パッており，投与前からのステロイド（プレドニゾロ

ケージング機能を欠損しており，非増殖性，低いン）の継続傾向投与により軽減される。また投与

伝播性となり発がん性がない。機序は不明である

後に抗 AAV9 抗体価上昇がみられるため，免疫が，末梢投与 AAV は血液脳関門を通過でき，非原性の中和機能による治療阻害や有害反応惹起の分裂細胞である神経細胞における長期遺伝子発現

懸念により，AVXS-101 の再投与を含む効果的なを可能とする。カプシドタンパク質形質の違いに

AAV ベクター遺伝子治療上，大きな問題となる。

よる組織指向性により血清型が分かれ，特にAAV は 2 歳前後以降で感染しやすく，抗 AAV9

AAV9 型は中枢神経系に効率的に遺伝子導入を抗体陽性例（>1：50）は遺伝子導入効率に関わる

特集：ゲノム医療

33

A

ヒトSMN
cDNA

scAAV
CMV
チキンβ SV40
ITR エンハンサー アクチン イントロン
プロモーターB

BGH scAAV
ポリA
ITR

FUS
snRNP
70

STRAP
EWSR1

hnRNP
G

CSDE1

SNRPA
RBMX

U1
snRNP

SMN2
mRNA前駆体イ
イントロン7エクソン7

図２ SMN 回復治療戦略
A：自己相補型組換え AAV9 ベクター，AVXS-101 のゲノム構造。内因性 rep/cap 遺伝子がヒト SMN cDNA 配列に置換
B：SMN-C クラス化合物（楕円）の，SMN2 エクソン 7 スプライシング是正機序。SMN2 mRNA 前駆体への化合物結合による，U1 snRNP 結合促進および，RNA 結合タンパク質の結合阻害（点線矢印）
・誘導（実線矢印）
を介した，エクソン 7 の組込み増加（文献 21 より引用）

可能性があるため，治療対象外とされている。

セイおよび効力，医薬品化学上の追加検証が行わニューロン導入効率，抗 AAV 抗体産生，またれ，効率的に SMN2 スプライシング是正，SMN

治療効果度の点より早期治療が重要であるが，高発現を誘導する経口投与可能な化合物（SMN-C ク

度 麻 痺 や 呼 吸 不 全 を 呈 す る 重 症 例 へ の 効 果，ラス）が同定された。効果は，患者皮膚線維芽細胞，

SMN 発現誘導や臨床的効果の持続性，SMN 高持

iPS 細胞由来分化運動ニューロンにおいて用量依

続発現の忍容性や遺伝毒性リスク

19）

についての

存的に示され，オフターゲットの遺伝子発現やス

長期検証課題が残っている。

プライシングへの影響はごく限られていた。モデ

3．低分子化合物

ルマウスへの新生仔期からの腹腔内注射と続く経

エクソン 6，7，8，イントロン 6，7 およびホ管投与により，中枢神経系，骨格筋組織でのタ ル ル シ フ ェラ ーゼ の コ ード 配 列 か ら 成 る，

SMN2 スプライシング是正および，運動も含めたSMN2 ミニジーンレポーターコンストラクトを恒常発現する HEK293H 細胞を用いて，SMN2 スプ

発達と寿命の改善が示され 20），臨床試験へ展開

ライシングを改善する低分子化合物（約 2 万種化

SMN-C ク ラ ス 化 合 物 は P- 糖 タ ン パ ク 質 や合物のライブラリ利用）のハイスループットスク

BRCP 基質ではないため，高い細胞内取り込み能リーニングが施行され，レポーター発現上昇のみを有し，構造上，塩基性減少や脂溶性調整によりられた約 2 千ものヒット化合物が検出された。

薬物動態が改良され（定常状態分布容積縮小，分

続いて，RT-qPCR，RT-PCR，再レポーターアッ

している。

布向上）
，リン脂質症，hERG チャネル相互作用

現代医学 68 巻 1 号

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令和 3 年 6 月（2021）

といった副作用が抑制されている。モノオキシゲ

中枢神経病態治療への活用の際，基礎研究成果かナーゼである FMO1，FMO3 により主に分解され，ら比較的迅速に臨床試験に結びつき，創薬につな

FMO3 活性が高い 2 カ月齢以降に投与適応とさがることが期待できる。

れる。また，代謝物の活性がないことが確認されDuchenne 型ジストロフィーの ASO 医薬開発ている。作用機序として，SMN2 エクソン 7 の 5'の成功も続き，現在さまざまな予後不良の遺伝性

スプライス部位 –U1 snRNA 相互作用部位や，エ

神経変性・筋疾患に対し，ASO による RNA 分子

クソン 7 内スプライシングエンハンサー配列への標的治療の臨床試験が行われており，核酸治療が直接結合による U1 snRNP 結合促進，スプライ

ゲノム医療として筆頭のひとつに立っていると言シングトランス因子である RNA 結合タンパク質える。また，中枢神経系に対する遺伝子治療や低（hnRNPG な ど）の エ ク ソ ン 7 の 結 合 制 御 が，分子化合物による選択的スプライシング制御治療

SMN2 スプライシング制御の選択性に寄与するこについても，今後 SMA における長期的な効果・21）とが報告されている（図２） 。
候補選択的スプライシング修飾剤（薬剤名リスジプラム）の非臨床試験では，薬物の，中枢神経系と骨格筋の組織中濃度と血清中濃度の高い相関および良好な組織浸透，かつ効率的な SMN 発現誘導が確認されている。また経口リスジプラムの臨床試験は，乳児から成人にわたり，関節拘縮・側弯合併例を含む症状・運動機能が異なる幅広い患者層に対し，臨床的意義のある生命予後，運動機能獲得の有効性および安全性を示している（第Ⅱ / 第Ⅲ相，Ⅰ型乳児対象 FIREFISH 試験，小児～成人対象 SUNFISH 試験）。これら 2 試験の結果をもとに，2020 年に米国，EU にて承認を受けている。1 日 1 回の経口投与薬であり，主な副作用として，発熱，下痢，発疹があげられている。
リスジプラムの組織中濃度は，腎，脾，肝，肺，
骨髄，膵で高く，末梢効果および下位運動ニュー
ロン変性以外の病態検証，中枢神経系・末梢病態を反映する疾患バイオマーカーの開発が望まれる。

おわりに
近年，薬物動態および薬力学的に優れた ASOが開発され，標的 RNA スプライシング制御や分解の効能により，核酸治療研究における有用性が高くなっている。特に 2'-MOE/ ホスホロチオエー
ト修飾核酸が，中枢神経組織内での効率的かつ持続的な遺伝子発現制御を可能にし，同時に高い生体忍容性・安全性を獲得する特徴が明らかとなっている。さらに明確な臨床的効果をもたらしたヌ
シネルセン治療研究の経験より，ASO を用いた安全性などに関するリアルワールドエビデンスの蓄積が，ゲノム医療開発を推進する重要な役割を担うことが期待される。

利益相反
本論文に関して，筆者らが開示すべき利益相反はない。

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