2023年10月24日（火）13:30～13:55
ライフイノベーション 新技術説明会【オンライン開催】

化学療法における口内炎予防を目的とした口腔内粘膜付着フィルム製剤の開発

岐阜薬科大学 薬学部 製剤学研究室
教授 田原 耕平
tahara@gifu-pu.ac.jp
No. 1

キーワード

1. 予防薬（口内炎）
2. フィルム製剤
3. 粘膜付着製剤
4. 院内製剤（ポイント・オブ・ケア製造）

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誰もが服用できる、ユニバーサルな製剤開発
No. 2

本技術に関する知的財産

出願日：2022年8月25日
出願番号：特願2022-133963
名称：口腔用フィルム製剤
出願人：岐阜市、国立大学法人東海国立大学機構

発明者：田原耕平、伊藤拓哉、鈴木昭夫
鈴木昭夫先生（岐阜大学 医学部附属病院 薬剤部 薬剤部長）との共同研究成果

No. 3

口腔粘膜炎の予防
口内炎は、がん化学療法においてがん患者が最も苦痛と感じる有害事象の一つであり、重篤化すると治療継続が困難となる

日経メディカル 外来診療クイックリファレンス 口内炎
https://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/all/series/guideline/202205/575036.html

がん治療はもちろん、化学療法全般において副作用として発現する薬物性口内炎の予防薬が、多くの患者に望まれているNo. 4

口腔粘膜炎の予防薬＜米国＞
ケラチノサイト増殖因子（KGF）のパリフェルミンが、造血幹細胞移植前の大量化学療法による口内炎の予防・治療に適応＜日本＞
抗がん薬、放射線照射による重篤な口腔粘膜炎にはポリアクリル酸溶液（アルロイドG）にポラプレジンクを懸濁させた含かん法（うがいした後、飲み込む方法）が有効、1日4～5回
亜鉛錯体 ポラプレジンク（商品名プロマック）

打錠してトローチ剤
胃潰瘍治療剤混合して含嗽剤
No. 5

オーラル・フィルムの種類
口腔内に適用する製剤
バッカルフィルム剤（全身）
臼歯（奥歯）と頬の間で溶解させ→口腔粘膜から吸収
舌下フィルム剤（全身）
舌下で速やかに溶解→口腔粘膜から吸収
口腔粘膜付着フィルム（局所）口腔粘膜に付着させて使用

経口投与する製剤
経口（口腔内崩壊）フィルム剤（全身）https://www.cphi-online.com/oral-film-rapidfilm-our-orodispersible-film-prod1160467.html

No. 6

オーラル・フィルムの製造
https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2019.118963

課題：院内製剤（ポイント・オブ・ケア製造）の品質管理

溶液キャスティング法

3Dプリンタ（FDM）

エレクトロスピニング法（電界紡糸法） No. 7

背景・目的◼ がん化学療法や放射線療法に伴う口内炎
激しい痛み【これまでの研究】

食事摂取困難胃潰瘍治療薬ポラプレジンクの院内製剤
QOLの低下◼ アルギン酸ナトリウムへの懸濁化剤◼ トローチ剤

治療継続困難(Hayashi H, et.al. Med Oncol, 2016)(Funato M, et al. Anticancer Res. 2018)

服用感に問題があり、小児患者に適用が困難

口腔内粘膜付着フィルム製剤
薄い高分子フィルムの中に薬物を含有させた製剤特長◼ 口腔粘膜に付着して吐き出しにくい服薬を拒否しやすい小児患者にも容易に服用可能
No. 8

背景・目的院内製剤における品質管理

近赤外分光法

高速液体クロマトグラフィー

近赤外領域の吸収スペクトルを測定
物質の定性的・定量的評価(HPLC)◼ サンプル前処理が必要◼ 非破壊分析が可能◼ 測定に時間を要する◼ 簡便かつ迅速な測定が可能◼ 院内の設置スペースの確保◼ 携帯型近赤外分光装置は利便性に優れる

粉砕・溶解
携帯型近赤外分光装置(MicroNIR)

本研究の目的
ポラプレジンク含有口腔内粘膜付着フィルム製剤の特性評価
近赤外分光法によるフィルム製剤の品質管理
No. 9

使用物質・調製方法（懸濁液キャスティング）
調液

フィルム基剤
薬物
溶媒: ヒドロキシプロピルセルロース (HPC): ポラプレジンク: 蒸留水/エタノール

脱気
展延
乾燥切断

ベーカーアプリケーター(ヨシミツ精機)

通風乾燥機(40˚C, 3 h)

自動塗工装置(折原製作所)
展延速度 : 100 mm/sec

フィルムの外観20 mm×30 mm
厚さ 約 130 µm

評価
No. 10発明のポイント 特願2022-133963 口腔用フィルム製剤
トローチ剤

PLZ 18.75 mg含有
1日4回服用

トローチ剤の情報を基に設定したフィルム剤の用法用量

1回18.75 mg/枚、1日4回投与を想定

フィルム1枚（2×3 cm）中のポラプレジンクの固形成分割合を20%（w/w）とする必要があり、フィルム製剤としては高含量製剤処方を検討した結果…

ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-SL, 日本曹達）単独をフィルム基剤とすることで、薬物結晶を20%以上含み、かつ粘膜付着性を示すフィルム製剤の開発に成功
No. 11

フィルム基剤のスクリーニング（外観）
HPMC

HPC

PVA

PVA (薬物含有層)
HPMC/Carbopol® (粘膜付着層)

CMCNa/PVP

PVA（気泡含有）

PVA (薬物含有層)
CMCNa/PVP (粘膜付着層)

No. 12

フィルム基剤のスクリーニング（まとめ）
フィルム

成形可否

基剤溶液及びフィルムの状態

HPMC/Carbopol

×

キャスティング溶液がゲル化し、成形不可であった。

HPMC

△

乾燥時の収縮によりフィルムが著しく反り返った。
フィルム表面に凹凸があった。

HPC〇

乾燥時の収縮によりフィルムが反り返った。
フィルム表面は滑らかであった。

PVA〇

薬物分散性は良好。フィルム表面は滑らかであった。
乾燥時の反り返りはなく、柔軟性にも優れた。

CMCNa

〇

フィルム表面に凹凸が確認された。
ベースフィルムから剥がす際に容易に欠けた。

PVA (低密度化)〇

均一に気泡が含有された。低密度化に伴いフィルム表面の凹凸が確認された。柔軟性が低下した。

PVA + HPMC/Carbopol〇

二層化によりフィルム厚さが増加し、フィルムが固くなった。

PVA + CMCNa/PVP〇

二層化によりフィルム厚さが増加し、フィルムが固くなった。

単層

二層

No. 13

ポラプレジンク含有フィルムの柔軟性改善
問題

解決策

薬物含有によるフィルムの可塑剤を添加

柔軟性低下

フィルムに柔軟性を付与する添加剤◼ 割れ・欠け

使用物質◼ 乾燥時の反り返り◼ グリセリン
低分子可塑剤として汎用される
表 処方※%は固形成分割合

グリセリン添加量
0%

8%

12%

16%

(g)

(%)

(g)

(%)

(g)

(%)

(g)

(%)

HPC

2080

1872

1768

1664

グリセリン

–

–

2

83

12416

ポラプレジンク

520

520

520

520

エタノール

20–

20–

20–

20–

蒸留水

60–

60–

60–

60

–

合計

105

100

105100105

100105100No. 14

機械的特性評価
引張試験≪条件≫
使用機器 : クリープメーター (RE–3305S, 山電)
引張速度 : 0.5 mm/sec＜応力－歪み曲線＞
17 mm

応力 (MPa)

引張強度 (MPa)：目標値 2 MPa

引張強度フィルムが破断に至るまでの最大荷重から算出

破断歪み率 (%)
破断するまでにフィルムが変形した割合(=伸び)破断歪み率歪み (%)
No. 15

ポラプレジンク含有フィルムの柔軟性改善
引張試験
20
目標値
2 MPa
105

破断歪み率 (%)

引張強度 (MPa)1515105

2000%

8%

12%

グリセリン添加量

16%

0%

8%

12%

16%

グリセリン添加量

図 グリセリン添加によるポラプレジンク含有フィルムの機械的特性の変化(mean ± S.D., n = 3)

グリセリン添加によるフィルムの柔軟性改善効果を確認した No. 16

フィルム中のポラプレジンク結晶
偏光顕微鏡観察
プラセボフィルム

ポラプレジンク
含有フィルム

粉末X線回折測定
ポラプレジンク含有フィルム
ポラプレジンク/HPC-SL混合物

プラセボフィルム
フィルム基剤（HPC-SL）粉末

ポラプレジンク原末
No. 17

含量均一性評価・保存安定性評価
含量均一性評価

保存安定性評価

判定値が15%を超えないとき適合となる。

≪保存条件≫
温度 : 室温 期間 : 0、4、12、24週
湿度 : 常湿 保存容器 : ユニパック

判定値 = |M – X| + ks
M : 基準値
X : 表示量に対する％で表した
個々の含量の平均
k : 判定係数 ( = 2.4)
s : 標準偏差
表 含量均一性試験 (mean ± S.D., n = 10)

理論値

20%

薬物含有率 (%)

20.34 ± 0.38

判定値 (%)

調製直後からの変化率 (%)（日本薬局方第十八改正）

薬物含有率の変化

120
1008060402004.72

04812162024

保存期間 (週)図 保存期間中の薬物含有率の変化(mean ± S.D., n = 3)
No. 18

粘膜付着特性評価
粘膜付着力測定
ばね

濡れ性評価
分銅

接触角測定試料液滴

θ

ブタ頬粘膜
可動試料台

測定試料

≪条件≫
使用機器
試験液
液量

≪条件≫
使用機器
試験液
滴下量

: ジョリーばねばかり (JS-70A 島津理化): 人工唾液分銅 : 20 g (0.196 N): 100 µL
接触時間 : 20 sec

測定試料が粘膜から離れた時のばねの伸びを測定

接触角が小さいほど濡れ性に優れる： Drop Master (協和界面科学)： 蒸留水： 約 2.4 µL

測定試料と液滴が作る角度(接触角) を測定
No. 19粘膜付着特性評価
90

接触角 (°)

単位面積当たりの粘膜付着力(×10-4 N/mm2)90603006030

ブランク ポラプレジンク
ポラプレジンク オラビ錠
オラビ錠
アフタッチ
ブランク
アフタッチ
含有フィルム
口腔内貼付剤
含有フィルム
口腔用貼付剤

0ポラプレジンク
オラビ錠
ポラプレジンク… オラビ錠
含有フィルムアフタッチ
アフタッチ…
口腔用貼付剤

図 フィルム及び市販品の単位面積当たりの粘膜付着力及び接触角(mean ± S.D., n = 3)

表 市販品口腔用粘膜付着製剤の情報
オラビ錠

アフタッチ口腔用貼付剤

剤形

口腔用付着錠

口腔用貼付剤

粘膜付着性に関与する添加剤

ヒプロメロース
濃縮乳タンパク質

HPC
カルボキシビニルポリマー
No. 20近赤外分光法によるフィルム製剤の品質管理
近赤外スペクトル測定

多変量解析◼ 測定フィルム
ポラプレジンク添加量
10、15、20、25、30%

携帯型近赤外分光装置(MicroNIR)

予測精度
評価

検量線モデル作成

予測精度 (目標範囲：100 ± 20%)

検量線モデルから算出した予測値
×100 (%)
HPLCにより測定した実測値

反射板

≪条件≫
使用機器

: MicroNIR Pro v2.2
(VIAVI Solutions Inc.)

フィルム
測定波長

: 950-1650 nm

解析ソフト: The Unscrambler X(カモソフトウェアジャパン)

解析手法: 部分最小二乗回帰

MicroNIR
No. 21

近赤外スペクトル
ポラプレジンク含有フィルム、プラセボフィルム、各原料粉末のNIRスペクトル近赤外スペクトル

二次微分処理Savitzky-Golay法

No. 22

検量線モデル作成・予測精度評価
検量線モデル

予測精度評価120

R2値0.985

予測精度 (%)

100806040200
図 検量線モデルの概要(予測値 vs 基準値プロット)

10%

15%

20%

25%

30%

ポラプレジンク添加量 (%)
図 検量線モデルの予測精度評価(mean ± S.D., n = 5)

フィルム製剤中の薬物濃度を高い精度で予測可能

No. 23

結論◼ ポラプレジンク含有口腔内粘膜付着フィルム製剤を調製し、各種製剤特性を明らかにした。
◼ 近赤外分光法によりフィルム製剤中の薬物濃度を高い精度で予測可能であった。
ポラプレジンク口腔粘膜付着フィルム製剤は、がん治療だけでなく化学療法における薬物性口内炎の予防薬として応用できる。
本技術は、口腔粘膜付着フィルム製剤のプラットフォームとして、他の薬物や疾患にも応用できる。
No. 24

キーワード本発表では、ポラプレジンク口腔内粘膜付着フィルム製剤を一緒に開発していただけるパートナーを探していますが…

1. 予防薬（口内炎）
2. フィルム製剤
3. 粘膜付着製剤
4. 院内製剤（ポイント・オブ・ケア製造）
上記キーワードのどれかに引っかかった方は是非お声がけください
No. 25熱を使わない加工法
電界紡糸（エレクトロスピニング）法によるフィルム剤の調製
PVAナノファイバーシート

マスク、フィルター、化粧品など他産業（メディカル以外）において実用化
メディカル分野では、再生医療・組織工学における細胞の足場材料として活用

岐阜薬科大学 ナノファイバー創剤学寄附講座（2022年4月から）
https://gpu-nanofiber.jp/

No. 26

高分子ナノファイバーシート
高分子ナノファイバーの中に医薬品の有効成分を組み込むことで、有効成分の安定化や効果の最大化を狙う創剤研究を行っています。高分子ナノファイバーは直径が数百ナノメートル（サブミクロンサイズ）の繊維で、髪の毛の太さの500分の1程度です。
1
髪の毛の直径約100μm500

ナノファイバーの直径
約0.2μmナノファイバー拡大画像

No. 27

ナノファイバーを活用する創剤研究
電界紡糸法（エレクトロスピニング法）

医薬品とポリマーの溶液

医薬品が埋め込まれたナノファイバー

電界紡糸により調製した
ナノファイバーマット

電子顕微鏡による拡大図

ナノファイバーを使ったドラッグデリバリーシステム（DDS）
医薬品の安定化、徐放化、吸収性改善が可能

医薬品の効果を高めたり副作用を軽減できる
内服、外用、注射など様々な剤形に応用が可能
ナノファイバーを使った新しい剤形開発（創剤）を目指す！
No. 28

お問い合わせ先岐阜薬科大学

製剤学研究室 教授 田原耕平
058-230-8115
tahara@gifu-pu.ac.jp
岐阜薬科大学

知的財産評価委員会事務局
058-230-8100
syomuk@gifu-pu.ac.jp
No. 29