最新のトピックス

Drug Discovery

地域特性を生かした創薬

Takeda武田

長崎発の新たな薬を目指して

Kohsuke

Takouda

弘資・竹生田Tanimura

谷村Jun淳

Susumu進

天然物（natural product），海洋微生物（marine microbe），底生ザメ（benthic shark），重鎖抗体（heavy-chain antibody），ナノボディ（nanobody）
日本で最も島嶼地域に恵まれ，海洋県として知られる長崎県
は，本土側にも複雑な海岸線が数多くあり，その総延長は北海道に次いで全国第 2 位を誇っている（図 1）．これは海洋生物の多様性が高いことを物語っている．長崎大学先端創薬イノベー
ションセンターではこの特性に着目し，多様な海洋資源を創薬に生かす活動を進めている 1）．

フィールドワーク（海洋サンプル収集）

（km）
4500

スクリーニング

長崎県

4000
3500

活性化合物の単離・同定

3000

微生物の分離・培養〜ライブラリー作製

微生物の大量培養〜抽出物大量調製

図 2 NU-MME ライブラリーの構築と活用

2500
2000

クによる新規株の収集も開始し，培養した微生物から調製した1000抽出物（エキス）から長崎大学海洋微生物抽出物ライブラリー

500〔Nagasaki University Marine Microbial Extract（NU-MME）

0Library〕を構築し，それを創薬に生かす活動を開始した（図 2）
．

鳥取
山形富山
福島
茨城大阪
秋田
京都佐賀
徳島
宮崎福井
神奈川静岡千葉岡山石川新潟和歌山
愛知
福岡岩手高知香川
東京
大分青森
宮城
兵庫島根熊本
広島
三重山口
愛媛
沖縄
鹿児島
長崎北海道

1500

図1

都道府県別の海岸線延長

長崎県は長くて複雑な海岸線をもつ．出典：環境省環境統計集，
2016 年 3 月 31 日現在．

海洋微生物の活用
かつて薬の多くは天然物に由来するものだったが，化合物の生物由来の抽出物をライブラリー化して創薬に活用するアプ
ローチは古くから行われているが，ヒットした抽出物から目的の活性をもつ化合物を単離し，同定するまでに多くの労力と時間がかかるため，一般的なアプローチとは見なされてこなかった．それに対して長崎大学では，2018 年度に（国研）日本医療研究開発機構（AMED）の創薬等先端技術支援基盤プラッ合成技術の進歩により，近年では人工的に合成した低分子化合4）トフォーム事業（通称 BINDS 事業）に採択されたことを機に，物が薬の候補物質の主役となっている．また最近では，抗体製

NU-MME ライブラリーを用いた創薬支援活動を本格的に開始剤が新薬開発の中心に躍りでてきた．しかし，当然ながらどちした．これまでに学内外 37 の創薬課題にこのライブラリーをらも万能ではなく，新たな薬の候補物質の探索が今も続けられ供し，そのうち 25 課題でヒット抽出物が得られ，先行していている．そのなかで再び注目されているのが天然化合物である．

る 7 課題では化合物の同定にまで至っている．一例として，マ天然には人類のアイデアや技術によって合成できない化合物がダニによって媒介され，致死率が高いもののいまだ有効な治療まだ多く存在している．また，たとえば低分子化合物では阻害薬が見つかっていない重症熱性血小板減少症候群を引き起こすしにくいタンパク質間相互作用などを阻害できる「中分子」と呼ウイルスがあり，これを阻害する化合物をこのライブラリーかばれる比較的大きな分子が最近とくに脚光を浴びているが，天ら見いだし，論文として報告している 5）．

然にはそのような分子も豊富に存在している．

NU-MME ライブラリーは，中分子を中心とした新規の天然天然物の分離源としては，陸生生物に限らず海洋生物にも古化合物を見いだすために有用だが，一つひとつのサンプルが多くから関心が寄せられてきた 2,3）．長崎大学では，水産学部や種多様な化合物を含んでいるため，スクリーニングに供するサ薬学部が中心となって過去 2 度にわたる大規模な海洋微生物

ンプル数自体は少なくても結果的に多くの化合物を効率よくスの収集が行われ，18,000 株を超える微生物株が今も保存されクリーニングすることになり，比較的スループット性の低いている．そこで，その保存株を活用するとともにフィールドワーアッセイ系でもヒットを得られる可能性があることも特徴であ66 化学 Vol.78 No.5（2023）

る．とりわけ，アカデミア創薬に多い細胞をベースとしたアッセイ系などでも比較的気軽に創薬スクリーニングを行えるため，アカデミアにおける創薬研究の裾野を広げることにもつながると期待される．

底生ザメからつくる新たな抗体製剤

トラザメ

先述のとおり，今や新薬開発の中心となっている抗体製剤だが，開発および製造にかかる費用は莫大であり，高い治療効果と引き替えに高い薬価が国の医療費を圧迫することになる．また，製剤分子自体が大きいため，タンパク質間相互作用の阻害

ネコザメなどには有効だが細胞内への送達は難しく，細胞外に存在する
図4分子しか標的にできない．

ネコザメからの採血抗体作製に用いる底生ザメ

そこで最近注目されているのがナノボディと呼ばれる単量体（約 15 kDa）の抗原認識部位のみからなる抗体製剤である．私

免疫した個体を最終的にどのように扱うかという倫理的な問題

たちヒトの抗体は重鎖，軽鎖各 2 本のタンパク質からなる四などが山積している．

量体で，抗原認識部位は VH ＋ VL の二量体で働く（図 3）．そそこで筆者らが着目したのがサメである．サメは進化的にはれに対してラクダやアルパカなどのラクダ科の動物には，ヒト獲得免疫系をもつ最古の動物であり，重鎖抗体をもつことが以と同じタイプの四量体の抗体に加え，重鎖抗体と呼ばれる二量前から知られていた 7）．しかし，一般的に知られている大型の体で機能する抗体が存在し，そのような抗体では抗原認識部位

サメでは捕獲自体が難しく，ましてや抗原を投与して定期的に（VHH）は単量体で機能する．その VHH 領域のみを遺伝子組換採血することなどは不可能である．そこで，長崎近海でも容易え技術を用いて製造したものがナノボディである．に捕獲できるトラザメやネコザメなどの底生ザメという比較的単量体である最大のメリットは作製が容易なことである．通小型のサメを扱うことにした（図 4）．長崎漁港の近くには長崎

常の抗体は哺乳類由来の培養細胞で作製しなければならず，そ大学環東シナ海環境資源研究センターがあり，長期にわたってれが製造コストに大きく響く．それに対し，単量体であればサメの飼育ができることも好都合であった．

大腸菌での作製も可能となり，製造コストを大幅に抑えることはいえ，底生ザメに対する最適な抗原投与部位や投与期間，とができる．また，実際にはまだ技術的な障壁はあるものの，目的の重鎖抗体の産生に適した個体の性別や週齢，種による重細胞内への送達も視野に入れることが可能である．最近では，鎖抗体発現量の違いなど，まだ不明な点も多い．そのため筆者

COVID-19 の治療方策の一つとしても注目されている ．ただらは，トラザメやネコザメの重鎖抗体遺伝子の塩基配列の解析し，ラクダやアルパカなどの大型の動物を飼育するには大きなから始め，各サメの重鎖抗体を認識する独自に作製した各種モ施設が必要なこと，動物個体自体が高価であること，さらにはノクローナル抗体を活用してそれらの解明を進めている．将来

6）

VL

VH

VH

ナノボディ
（約 15 kDa）

的には，底生ザメの養殖システムも含めた新たな抗体製剤の開VNAR

VNAR

VL

発・生産のしくみをつくりたいと考えている．
●VHH

以前は製薬企業が中心だった創薬は，生物学的製剤の隆盛とV HH

ともにベンチャーやアカデミアへと一気に裾野が広がってきた．
そのなかで「地域」の特性に着目した長崎大学独自の取組みから，ヒト IgG 抗体アカデミア創薬の新たな方向性が生まれることを期待している．
ラクダ科重鎖抗体

図3

サメ重鎖抗体重鎖抗体からつくられるナノボディ【長崎大学大学院医歯薬学総合研究科，先端創薬イノベーションセンター】

1）Y. Tanaka, M. Nishikawa, K. Kamisaki, S. Hachiya, M. Nakamura, T. Kuwazuru, S. Tanimura, K. Soyano, K. Takeda, Inflamm. Regener., 42, 18（2022）．2）
T. F. Molinski, D. S. Dalisay, S. L. Lievens, J. P. Saludes, Nat. Rev. Drug. Discov., 8, 69（2009）．3）W. H. Gerwick, A. M. Fenner, Microb. Ecol., 65, 800（2013）．
4）BINDS ホームページ（https://www.binds.jp）．5）S. Urata, J. Takouda, Y. Watanabe, M. Sakaguchi, Y. Sakurai, Y. Inahashi, M. Iwatsuki, J. Yasuda, Y.
Tanaka, K. Takeda, Front. Virol., in press（2023）．
6）S. Ezzikouri, J. Nourlil, K. Tsukiyama-Kohara, M Kohara, H. El Ossmani, M. P. Windisch, S. Benjelloun, J.
Biomol. Struct. Dyn., 40, 3129（2022）．7）A. S. Greenberg, D. Avila, M. Hughes, A. Hughes, E. C. McKinney, M. F. Flajnik, Nature, 374, 168（1995）．

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