国立大学法人熊本大学

平 成 29 年 2 月 24 日
報道機関各位熊本大学

細胞分裂の際に染色体を均等に分ける新たなしくみを解明！
無 意 味 と 思 わ れ て い た 非 翻 訳 性 RNA の 配 列 に 新 機 能 発 見（概要説明）
細 胞 が 分 裂 す る 際 に は 、染 色 体 を 均 等 に 娘 細 胞 に 分 配 す る 必 要 が あ り ま す 。
そのような染色体の均等分配は、遺伝情報を次世代に正確に伝えていく上で大変重要で、分配に異常があると、例えばダウン症や、がん等の原因となります。
染色体を均等に分けるためには、まず糸状の装置である紡錘糸が、染色体の特定の領域（セントロメア領域）に結合することが必要です。紡錘糸が正しく結合するには、染色体の一部が「ヘテロクロマチン」と呼ばれる特殊な構造をとることが必要不可欠ですが、その構造を形成するしくみは充分には明らかにされていませんでした。
今回、熊本大学大学院先端科学研究部（理学系）生物科学分野の谷時雄教授、牟田園正敏大学院生らのグループは、大阪大学及び基礎生物学研究所のグループとの共同研究により、分裂酵母を用いて、セントロメア領域から合成 さ れ る 遺 伝 情 報 伝 達 物 質 で あ る RNAに 含 ま れ る「 イ ン ト ロ ン 」と 呼 ば れ る 配列 が 、ヘ テ ロ ク ロ マ チ ン 構 造 形 成 を 促 進 す る こ と を 初 め て 明 ら か に し ま し た 。
こ の イ ン ト ロ ン と 呼 ば れ る 配 列 は 、通 常 、遺 伝 子 が 働 く 際 に は RNAか ら 切 り
除かれます。そのため特に意味が無い配列と思われてきましたが、今回の発見は、イントロンが、むしろ染色体分離という生物にとって極めて大切なポイントで重要な機能を持つことを初めて明らかにしました。このことは、ダウン症候群など染色体数の異常に起因する疾患の発生機構解明にも繋がるものとしても期待されます。
本 研 究 の 成 果 は 、米 国 科 学 雑 誌 PLOS Geneticsで 平 成 29年 2月 23日（ 米 国 東部 標 準 時 間 午 後 2時 ） に 公 開 さ れ ま し た 。
（説明）
細胞分裂期において、染色体を正確かつ安定に分配することは、生命を連続的に維持継承していく上で極めて重要です。染色体分配の異常は、アポトーシスと呼ばれる細胞死や、がん、ダウン症候群などの疾患をもたらします（図１）。染色体のセントロメアと呼ばれる領域は、分裂装置である紡錘糸が結合するキネトコア（動原体）構造が形成される、染色体の運動と正確な分配制御に必須な染色体領域です。分裂酵母やヒトのセントロメア領域の染色 体 DNAは 、コ ン パ ク ト に 折 り た た ま れ た 状 態 で 転 写 機 能 が 抑 制 さ れ た ヘ テ ロ

クロマチン構造を形成しています。そのヘテロクロマチン構造の形成が、染色体セントロメア上へのキネトコア構築に必要不可欠であることが知られています。
今回解析に使われた分裂酵母は単細胞の真核生物で、変異株の取得や解析など、遺伝学的操作が行いやすいことから優れた分子生物学のモデル生物として研究に用いられています。興味深いことに、分裂酵母では染色体セントロ メ ア か ら 転 写 合 成 さ れ る 非 翻 訳 性 RNA（ 蛋 白 質 を 作 ら な い RNA） が セ ン ト ロ
メ ア で の ヘ テ ロ ク ロ マ チ ン 形 成 に 必 要 で あ る こ と が わ か っ て い ま す（ 図 ２ ）。
一方、ヒトなど高等真核生物のほとんどの遺伝子は、大腸菌遺伝子のように連続して遺伝情報を暗号化しておらず、イントロン（介在配列）と呼ばれるタンパク質を作る遺伝情報を持たない配列によって分断されています。これ ら の イ ン ト ロ ン 配 列 は 、遺 伝 子 か ら RNAに 転 写 合 成 さ れ た 後 、核 内 で 切 り 除かれます（スプライシング反応）。ですので、従来、イントロン配列は遺伝情報を持たない無意味な配列と考えられてきました。
今回、谷教授らのグループは、イントロン配列を取り除くスプライシング
反 応 に 関 わ る タ ン パ ク 質（ Prp16）に 変 異 を 起 こ さ せ る と 、細 胞 分 裂 時 に 染 色体が正確に分離できなくなることを発見しました（図３）。また、何故スプライシング変異株が染色体分離異常を示すかを調べ、そのスプライシング変異株では、染色体セントロメア領域のヘテロクロマチン形成が正常に行われていないことを明らかにしました。更に、スプライシング変異株でセントロメアヘテロクロマチン形成が異常になる原因を解析し、染色体セントロメアか ら 転 写 合 成 さ れ る 非 翻 訳 性 RNAに イ ン ト ロ ン が 存 在 す る こ と 、そ の イ ン ト ロ
ンを人為的に除くとヘテロクロマチン形成が異常になること、スプライシング因子とヘテロクロマチン形成因子が相互作用することなどを見いだしました 。こ れ ら の 結 果 か ら 、セ ン ト ロ メ ア 領 域 か ら 合 成 さ れ る 非 翻 訳 性 RNA内 の イ
ントロン上にスプライシング因子が集合し、ヘテロクロマチン形成を促進する足場となることがわかりました（図４）。本研究により、遺伝子発現の過程で通常は取り除かれる無駄な配列と思われてきたイントロン配列が、染色体セントロメアにおけるヘテロクロマチン形成を制御する重要な機能を持つことが初めて明らかにされました。
谷教授らのグループは、ヒト細胞においてもスプライシング因子の発現阻害が染色体分離の異常を引き起こすことを見いだしており、類似した機構がヒトにも存在する可能性を明らかにしました。本研究の成果は、ダウン症候群など染色体数の異常に起因する疾患の発生機構解明や将来的にはその治療にも繋がるものとして期待されます。
本 研 究 の 成 果 は 、米 国 の 科 学 雑 誌 PLOS Geneticsで 平 成 29年 2月 23日（ 米 国東 部 標 準 時 間 午 後 2時 ） に 公 開 さ れ ま し た 。
（論文情報）
論文名
The intron in centromericformation of heterochromatin

noncodingRNAfacilitates

RNAi-mediated著者
Masatoshi Mutazono 1 , Misato Morita 1 , Chihiro Tsukahara 1 , Madoka Chinen 1,† ,Shiori Nishioka 1 , Tatsuhiro Yumikake 1 , Kohei Dohke 2 , Misuzu Sakamoto 1 ,Takashi Ideue 1 , Jun-ichi Nakayama 3,4 , Kojiro Ishii 2 , and Tokio Tani 1, *1

Department of Biological Sciences, Graduate School of Science and Technology,
Kumamoto University, Kurokami, Chuo-ku, Kumamoto 860-8555, Japan,
2
Laboratory of Chromosome Function and Regulation, Graduate School of Frontier
Biosciences, Osaka University, Osaka 565-0871, Japan, 3 Graduate School of
Natural Sciences, Nagoya City University, Nagoya 467-8501, Japan, 4 Division of
Chromatin Regulation, National Institute of Basic Biology, Okazaki 444-8585,
Japan.
掲載雑誌
PLOS Genetics 13(2):e1006606 (2017). 2月 23日 発 刊

図１：発見の概要図：細胞分裂の際に染色体を均等に分ける新たなしくみを解 明 。 非 翻 訳 性 RNAの 配 列 に 新 機 能 を 発 見 し た 。

図２ 分裂酵母における染色体セントロメア領域のヘテロクロマチン形成には 非 翻 訳 性 RNAが 関 わ る 。

図 ３ ス プ ラ イ シ ン グ 変 異 株 prp16 で は 、 分 裂 時 に 染 色 体 分 離 が う ま く い かずに取り残される染色体（矢印）が高頻度に発生する。

図 4 ス プ ラ イ シ ン グ 因 子 と 非 翻 訳 性 RNA イ ン ト ロ ン を 介 し た 染 色 体 セ ン ト
ロメアのヘテロクロマチン形成機構。

【お問い合わせ先】
熊 本 大 学 大 学 院 先 端 科 学 研 究 部（ 理 学系）生物科学分野
担当：教授 谷時雄
電 話 ： 096-342-3461
e-mail：ttani@sci.kumamoto-u.ac.jp