Ⓒ2017 The Japanese Society for AIDS Research原The Journal of AIDS Research著

日本人を含む世界の HLA-B*57:01 分布について
─アバカビル過敏症に対する考察─宮崎有紀1），楠木靖史1），小島裕人1），池田奈未1），藤井康彦2），田中秀則1）

公益財団法人 HLA 研究所，2）山口大学医学部附属病院輸血部/血液内科

1）

目的：エイズ治療薬であるアバカビル（ABC）は，海外での臨床試験において HLA-B*57:01 を保有する患者に薬剤特異的な過敏症が有意に発症することが示され，投与前に HLA-B*57:01 スクリーニングが行われている。しかし，日本人では HLA-B*57:01 頻度が低いこと，ABC 過敏症との相関性が不明確なことから投薬前 HLA-B*57:01 スクリーニング検査は不要とされており，投与前の HLA 検査意義は国際的に異なる可能性がある。そこで，日本人のデータは当研究所データを，日本人以外のデータはネットデータベースである「The Allele Frequency Net Database」を参照にし，HLA-B*57:01 の頻度分布の観点から日本および各国における ABC 投与前の HLA 検査意義を考察した。
結果：日本人の HLA-B*57:01 遺伝子頻度は 0.005% であり，世界各地域ではアフリカ（0.3～3%），ヨーロッパ（0.7～5.8%），西アジア（0.3～2%），東アジア（0.005～3%），東南アジア（2～3%），アメリカ大陸（0.7～3.7%）であった。
結語：日本人における HLA-B*57:01 の表現頻度は 0.010% であり，10,000 人に 1 人が保有している状況であり，日本人の HLA-B*57:01 保有者が ABC 過敏症に罹患する可能性がある反面，HLA-B*57:01 と明確な相関性は不明な部分が多く，今後は副作用データの蓄積が重要であることが思慮された。また，世界各国の HLA-B*57:01 の分布状況では，近隣の東南アジア地域，中国と欧米との分布が同等であり，近隣諸国では東南アジアにおいて，欧米とほぼ同等の HLA-B*57:01保有者数でいることを認識し，HLA-B*57:01 の遺伝子頻度が 1% を超えるような人種では，投与前スクリーニング検査を行うのが良策である。
キーワード：HLA-B*57:01 頻度，ABC 過敏症，薬剤投与前スクリーニング検査

日本エイズ学会誌 19 : 24⊖28，2017

序文

エイズ治療薬であるアバカビル（ABC）は，海外での臨床試験において，HLA-B*57:01 を保有する患者に薬剤特異的な過敏症が有意に発症することが示され1～3），欧米では

9）「The Allele Frequency Net Database」
を参照にし，日本および各国における HLA-B*57:01 の分布状況を調査することで，ABC 投与前の HLA 検査の必要性について考察した。

方法

投与前の HLA-B*57:01 スクリーニングが推奨されている。

当研究所に検査依頼のあった 18,604 検体（5,824 家系）

ABC 薬剤過敏症と HLA-B*57:01 の相関は白人，ヒスパのタイピング結果から，日本人の HLA-B*57:01 の表現頻

ニック，タイ人において統計学的に有意であるが黒人にお度を算出した。また，世界各国の HLA-B*57:01 の分布は，いては有意差がなく4），日本人での相関も不明確とされてThe Allele Frequency Net Database に登録してある 1,058 のいる国または民族の HLA 頻度データから，サンプル数が 100。加えて，日本人には HLA-B*57:01 は低頻度であ5～7）るため，投薬前スクリーニング検査は不要とされている5）。
しかしながら，日本および周辺諸国・地域における HIV/AIDS 報告数は年々増加している状況8）において，国内の施設においても外国人患者の診療を行う事例も少なくない。今回，われわれは，日本人のデータは当研究所データを，日本人以外のデータはネットデータベースである
著者連絡先：宮崎有紀（〒600⊖8813 京都市下京区中堂寺南町 134
京都リサーチパーク 1 号館 2 階 公益財団法人 HLA
研究所研究検査課）
2016 年 3 月 23 日受付；2016 年 10 月 22 日受理

24 （ 24 ）以上の国を対象に表現頻度を調査した。

結果

世界各国の HLA-B*57:01 の表現頻度およびサンプル数を表 1 に示す。
サンプル数では，USA，ドイツ，ポーランドおよび日本
では，約 2 万以上のサンプル数であり，その国の一般的な頻度の可能性が高いが，サンプル数が 100 検体程度の国のデータでは地域によっては頻度差がみられる可能性が高い。また，各世界 6 地域での頻度は，アフリカ（0.3～3%），

The Journal of AIDS Research

表 1

世界各国の HLA-B*57:01 遺伝子頻度

国

頻度（%）

サンプル数

ヨーロッパ
アイルランドイタリア
オーストリア
オランダ
スイス
チェコ
ドイツ
ポーランド
マケドニア
クロアチア
セルビア
ルーマニア

5.8
2.4
3
3.4
4.6
3.2
3.1
3.42
2.5
3
0.7

0.3
2
33

3.7
0.7

210.90.311,242,890
108

0.2
0.1
30.005100118109158
146

2
3

アの 8 カ国，アフリカでチュニジア，ウガンダの 2 カ国，アメリカ大陸で USA, 東南アジアではベトナムであった。
日本の近隣諸国の頻度は，タイおよびベトナムの東南アジ
ア地域，中国で 2～3% と，ヨーロッパ，アフリカ，USAと同等の頻度であった（表 1）。一方，東アジアでは，中国が 3% と高いが，韓国で 0.2％，台湾で 0.10%，日本では 0.005% と，欧米に比較し約 1/10 以下の低頻度であったが，特に日本の頻度はきわめて低かった。
また，アジア諸国，欧米およびアフリカにおける 10,000
人当たりの HLA-B*57:01 保者数を図 1 示した。タイ，ベ
トナムを含む東南アジア，中国では，欧米と同等の保有者数であり大きな差がないが，日本人の場合 10,000 人に 1

考察

欧米では ABC 過敏症と HLA-B*57:01 の間に強い相関関係を認めており1～3），この相関は，白人，ヒスパニック，が認められていない。そのため，ABC 過敏症の因子には，HLA 以外に他の要因が存在することが推測されており4），その 1 つが，HSP70-HOM タンパクの多型が考えられてい内で結合させるときのシャペロンとして働くため，ABCと HLA 分子との結合は HSP70-HOM 分子多型によって異なる可能性が考えられる。しかし，薬剤過敏症をひき起こすメカニズムは，HLA-B*57:01 の Groove にあり，その作用機序は HLA 分子の Groove に ABC が結合することで，HLA 分子に結合する自己ペプチドの特異性が変換され，T4,128364
105
18,604

東南アジア
タイ
ベトナム

今回の調査で，遺伝子頻度が 3％以上となる国は 13 カ国あり，ヨーロッパでは，アイルランド，オーストリア，る10, 11）。HSP70-HOM は HLA 分子とペプチド断片を小胞体

東アジア
韓国
台湾
中国
日本

地域で隣国との頻度差の差異がみられた。

タイ人に同様の症例は報告されているが，黒人では有意差

西アジア
アルメニア
オマーン
グルジア
サウジアラビアヨルダン

2017

人の割合で保有していることとなる。
144200100161

アメリカ大陸
USA
ブラジル

No. 1

オランダ，スイス，チェコ，ドイツ，ポーランド，セルビ
250
975
200
1,305
4,875
5,099
39,68920,653216
4,000102348

アフリカ
ケニア
スーダン
チュニジア
ウガンダ

Vol. 19

142
170

細胞レセプターが自己ペプチドを自己とは異なるペプチドとして認識し，自己ペプチドを攻撃（自己免疫疾患）がひき起こされると報告されている12）。T 細胞は HLA クラスⅠ分子とそれに結合したペプチドをセットで T 細胞レセプターが認識し，免疫応答が開始される。通常，自己反応性の T 細胞は胸腺で負の選択を受け，排除されているが，ABC 存在下で自己抗原ペプチドの特異性が変化し，T 細胞レセプターが非自己と認識し攻撃し，薬剤過敏症を惹き起こしていると推測される12）。

ヨーロッパ（0.7～5.8%），西アジア（0.3～2%），東アジア

日本人での相関データは，Gatanaga らが 669 人の日本人（0.005～3%），東南アジア（2～3%），アメリカ大陸（0.7～HIV 感染者のうち，536 人が ABC を内服し，7 人に過敏症が3.7%）であった。東南アジアの各国の頻度の違いは，約 1.5起こったが，いずれも HLA-B*57:01 陰性だったと報告して倍（ベトナム：3％，タイ：2%）であったが，東アジアでおり6），また Yoshino らが ABC を処方した 88 例（日本人 86は，約 600 倍（中国：3%，日本：0.005%）となり，世界各名）で過敏症が疑われた症例は 4 名で，全例 HLA-B*57:01

25 （ 25 ）Y Miyazaki et al : Worldwide HLA-B*57:01 Frequency

図 1

10,000 人当たりの保有数陰性であったと報告している7）が，症例数の少なさに加え，0.01% であった。日本人での ABC 過敏症と HLA-B*57:01

薬剤過敏症の作用機序を勘案したときに，カルバマゼピンの相関関係については，その表現頻度から大規模なデータ

過 敏 症 と HLA と の 相 関 が HLA-B*15:02 と HLA-A*31:01

収集ができていない。しかし，ABC 過敏症はみられており，の独立した 2 因子に起因しているように，ABC 過敏症も発症した場合には HLA タイプを決定し，副作用情報の蓄他の HLA が関与している可能性を否定できない。

積が重要である。また，世界各国・各地域の HLA-B*57:01

日本人での HLA-B*57:01 の遺伝子頻度は 0.005% と少な遺伝子頻度調査も重要であり，アジア地域では，タイを含く，さらに，ABC 過敏症と HLA の相関を示した日本の解む東南アジア，中国での HLA-B*57:01 頻度が欧米と同等

析データは報告が少数例に限られている。このため，患者の保有者数であった。に ABC 過敏症を認めた場合は HLA-B*57:01 の有無を検査

日本人における ABC 投与前の HLA 検査意義および費用するとともに，報告されている HLA（Human Leukocyte

対効果については議論が残る。しかし，ABC 薬剤過敏症Antigen） と AIDS（Acquired Immune Deﬁciency Syndrome）が過酷な症状を呈することからも，副作用発生時に HLAの関連性検査を施行しておくことで，他の HLA との相関性についの調査のために，臨床データの蓄積を行う

13～15）ことが望ましい。ても基礎的データが得られることとなる。各国における日本人では HLA-B*57:01 の頻度は低い，そのことが同HLA タイプの分布は，各国・各民族特有であることを認時にアジア人での HLA-B*57:01 の頻度も低いと推測しが識し，特に近隣の東南アジアの患者さんの場合，投与前スちである。しかし，東南アジア地域（タイ，ベトナム）でクリーニング検査を行うのが良策である。

は，表現頻度が 2～3% と欧米に近く，東南アジアの各地
域によっては高頻度の可能性も十分にある。タイ人ではABC の過敏症と HLA-B*57:01 の因果関係が報告されており4），一方頻度の低い韓国，台湾などの東アジアでは，利益相反：この論文における利益相反に相当する事項はない。

文献

ABC 過敏症との相関関係は明白ではない。そのため，東1 ）鹿庭なほ子，長谷川隆一：重篤副作用の発症と関連すアジア地域では ABC 投与前の HLA スクリーニング検査

る遺伝子マーカーの探索研究．Bull Natl Inst Health Sci

は有益性が低いとされているが，HLA-B*57:01 スクリーニ

127：1⊖14，2009.

ング検査の必要性について検討する必要があると考えられる2, 16～18）。

結語

日本人の HLA-B*57:01 遺伝子頻度は 0.005%，表現頻度で26 （ 26 ）2 ）Mallal S, Nolan D, Witt C, Masel G, Martin AM, Moore C,
Sayer D, Castley A, Mamotte C, Maxwell D, James I,Christiansen FT : Association between presence of
HLA-B*5701, HLA-DR7, and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1 reverse-transcriptase inhibitor abacavir.

The Journal of AIDS Research

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2017

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Y Miyazaki et al : Worldwide HLA-B*57:01 Frequency

Worldwide HLA-B*57:01 Frequency
─ Consideration of Hypersensitivity to Abacavir ─Yuki Miyazaki1）, Yasushi Kusunoki1）, Hiroto Kojima1）, Nami Ikeda1）,
Yasuhiko Fujii2）and Hidenori Tanaka1）
1）

HLA Foundation Laboratory Testing and Research,
Department of Blood Transfusion, Yamaguchi University Hospital2）

Background : Abacavir is a therapeutic agent for acquired immune deficiency syndrome(AIDS). In countries outside Japan, HLA-B*57:01 has been observed in patients with drugspecific hypersensitivity in clinical trials ; therefore, a screening test is carried out before theadministration of abacavir. However, this test is not carried out in Japan owing to the low
HLA-B*57:01 frequency and unclear correlation between HLA-B*57:01 and abacavir
hypersensitivity. Thus, in this study, we investigated the HLA-B*57:01 frequency in Japanesepeople and also worldwide using our database and the Allele Frequency Net Database.
Results : The HLA-B*57:01 frequencies obtained were as follows : Africa, 0.3⊖3% ; Europe,0.7⊖5.8% ; West Asia, 0.3⊖2% ; East Asia including Japan, 0.005⊖3% ; Southeast Asia, 2⊖3% ;and America, 0.7⊖3.7%. In Japan, the HLA-B*57:01 frequency was 0.005%.
  Discussion : In Japan, the HLA-B*57:01 frequency was found to be one in 10,000 people. Inaddition, we suggest that the screening test should be carried out in Southeast Asia before theadministration of abacavir because of the causal relationship between abacavir hypersensitivity
and HLA-B*57:01 in Southeast Asia including Thailand and China, which showed the same
frequencies as Europe and America. Although the correlation between abacavir hypersensitivity
and HLA-B*57:01 is unclear in Japan, we determined that the Japanese carry HLA-B*57:01. If
any symptoms such as abacavir hypersensitivity are observed, a screening test should beconducted accumulate clinical data. We should keep in mind that HLA-B*57:01 frequency
varies from country to country. A predosing screening test should be considered when thefrequency is 1% or higher.
Key words : HLA-B*57:01 frequency, screening test before administration, hypersensitivity toabacavir

28 （ 28 ）