信州医誌，62⑸：387〜411，2014

第13回 信州 NeuroCPC
平成26（2014）年７月８日
信州大学医学部附属病院

東病棟９階会議室

主催：信州大学医学部神経難病学講座・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科

症例１

臨床診断：心原性脳塞栓症，家族性アミロイドポリニューロパチー，大動脈弁狭窄症（人工弁置換術後）・臨床：安出卓司（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科，現：諏訪赤十字病院）

・一 般 病 理：中山淳（信大・分子病理学）

杉浦善弥（信大・分子病理学，現：がん研究会がん研究所）
・神 経 病 理：中原亜紗（信大・神経難病学，卒後臨床研修センター）
小栁清光（信大・神経難病学）
・司

会：関島良樹（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）

・質問/コメント：森田洋（信大・卒後臨床研修センター）

望月葉子（都立北療育医療センター・神経内科，都立神経病院・病理兼務）
清水雄策（伊那中央病院・神経内科）

臨床所見
死亡時69歳，男性。主訴は意識障害。既往歴は，44
歳：高血圧症，57歳：大動脈弁狭窄症（2003年10月信
大心血臓管外科で大動脈弁置換術施行），65歳：家族性アミロイドポリニューロパチー（FAP），膀胱ポリープ。家族歴は，母（クモ膜下出血にて68歳で死亡），
姉２人・兄４人・妹に類似症状なし，娘，息子も類症
なく，家族には FAP について未告知。生活歴は，喫煙：20本/日×40年（61歳から禁煙），アルコール：ウイスキー90cc/日。
病歴：200X‑8年から両足底のしびれを自覚し，緩徐に進行した。200X‑5年に当科入院し血清トランス
サイレチン（TTR）蛋白の質量解析および TTR 遺伝子解析で FAP（V30M ヘテロ接合体）と診断され，ジフルニサル（ドロビッド）内服を開始した。以後，
当科外来にてフォローされていた。200X 年２月17日
６時30分，普段起床する時間に起きてこないため，家族が様子を見に行ったところ呼びかけに反応しないため当院に救急搬送された。最後に意識が確認されたのは前日の19時半であった。来院時，GCS（Glasgow
Coma Scale）：E3/VA/M 5，対光反射消失，右片麻痺を認めたことから脳卒中を疑い，頭部 CT および頭No. 5, 2014

図１ 第13回信州NeuroCPCポスター
387

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信州 NeuroCPC

MMT：左上肢は４程度，左下肢は３程度，右上下肢は１，右上下肢は筋トーヌス低下，四肢腱反射：消失，Babinski ‑/‑， Chadock ‑/‑， NIHSS（ National
Institutes of Health Stroke Scale）は合計23点であった（意識水準：１点，意識‑質問：２点，意識障害‑従
命：０点，視野：３点，顔面麻痺：０点，左上肢の運動：０点，右上肢の運動：４点，左下肢の運動：０点，右下肢の運動：４点，運動失調：０点，感覚：２点，最良の言語：３点，構音障害：２点，消去現象と注意
障 害：２ 点）。検 査 所 見 で は，WBC 7570/mm ，RBC 372×10 /mm ，Hb 13.5g/dl，Hct 40.7%，
MCV 109.4ﬂ，MCH 36.3pg，M CHC 33.2g/dl，PLT 16.5×10 /mm ，ALB 2.9g/dl，T ‑bil 1.23
mg/dl，AST 39U/l， ALT ９ U/l， LDH 281U/
l，ALP 193U/l，γ‑GTP 56U/l，CK 124IU/l，
BUN ８mg/dl，Cr 0.65mg/dl，Na 146mEq/l，K
3.2mEq/l， Cl 107 mEq/l， AM Y 64 U/l， CRP
1.14 mg/dl， PT 14.9 sec， PT% 59.4， APTT
39.4sec，PT‑INR 1.32。心電図：心拍数 65/分，正常洞調律，胸部単純Ｘ線（臥位）：心胸郭比 58.7%，
右肺野の透過性低下あり，頭部 CT：左側頭葉から後頭葉にかけて脳溝・皮髄境界の不明瞭化を認めた
図 ２ Ａ．入 院 時 頭 部 CT 所 見。Hyperdense MCA
sign：島皮質の不明瞭化，脳溝の消失・脳実質の低信号化。Ｂ．入院時頭部 M RI：拡散強調画像。左中大脳動脈から後大脳動脈領域に高信号を認める。
Ｃ．入院時頭部 M R アンギオグラフィー所見。左内頚動脈以遠が描出されていない。左：頭蓋内血管，
右：頸部血管。

（図2Ａ）。頭部 MRI：同部位に拡散強調像で高信号領域を認め（図2Ｂ），MRA では左内頸動脈の描出不良であった（図2Ｃ）。
経過：弁置換術後でありワーファリン内服中であったので，心原性脳塞栓症と診断した。治療は発症時間が不明であり広範囲梗塞であることから t‑PA（tissue‑plasminogen activator）静注療法および血管内部 M RI を施行した。頭部 CT では左側頭葉から後頭治療の適応はなく，また優位半球の梗塞であることか葉にかけて脳溝・皮髄境界の不明瞭化があり，頭部

ら頭蓋骨開放術などの外科的治療の適応もないと考え

MRI では同部位に拡散強調像で高信号領域を認め，られたので，グリセロール（グリセオール ），エダ

MR アンギオグラフィー（MRA）では左内頸動脈のラボン（ラジカット ）による保存的加療を開始した。

描出が不良であった。弁置換術後のためワーファリン

また心負荷軽減のためカンレノ酸カリウム（ソルダク

内服中であったので，心原性脳塞栓症と診断して緊急

トン ）およびフロセミド（ラシックス ）静注で対入院。

応した。２月19日には GCS：E1/VA/M 3へ低下し，入院時現症：一般身体所見では，身長 157.5cm，

また瞳孔不同が出現し脳ヘルニアの徴候と考えられた。

体 重 44.5kg，血 圧 158/87mmHg，脈 拍 68/min

輸液量を減らし脳浮腫の改善を試みたが，同日午後23

整，体温 36.5℃，経皮的動脈血酸素飽和度（Sat）

時頃より血圧，脈拍，SpO （経皮的動脈血酸素飽和99%（マスク４L/分），胸部：人工弁クリックあり，度）の低下があり，午後23時９分に永眠された。

右下肺野で呼吸音低下，腹部：腸音正常，軟，平坦，
肝脾腫なし，両側足背に浮腫あり。神経学的所見では，
GCS：E3/VA/M 5，瞳 孔 2.5mm/2.5mm，対 光 反
射 ‑/‑，眼 球 運 動 左 方 偏 視 あ り，顔 面 麻 痺 な し，388

剖検・一般病理
Ａ．主病変
1. 家族性アミロイドポリニューロパチー
Ｂ．副病変および関連病変
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脈と左右の内腸骨動脈，左内頚動脈に高度な粥状動脈硬化が認められた。
臨床的には心原性脳梗塞が疑われていたが，人工弁を含めて心内に血栓の付着が見られなかったことから，
心原性脳梗塞の可能性を積極的に示唆する所見は得られなかった。また，左心不全の原因としては高血圧とアミロイド沈着両者の関与が考えられる。
神経病理学的所見
剖検は杉浦善弥，中山淳，小栁清光，日根野晃代，
図３

左心室中隔側に沈着するアミロイド。Ａ．心内膜直下と心筋線維間にアミロイドの沈着が見られる。
Ｂ．アミロイドは偏光顕微鏡下で緑色を示す。
（コ
ンゴーレッド染色，Bar＝100μm）

木下通亨らによって行われた。ブレインカッティングは小 栁 に よ っ て 行 わ れ た。今 回 の NeuroCPC に あたり，中原，小栁で再検索を行った。固定前脳重は1,586g。剖検時の肉眼所見では，脳の腫大，特に左大脳が極めて腫大し，12mm の左鈎ヘルニア（図4Ａ，

1. 左心不全矢頭）。両側の扁桃ヘルニアを認める（図4Ａ，矢印）。

2. 膀胱粘膜下出血

脳表の静脈は軽度充血している。両側ルシュカ孔近傍

3. 粥状動脈硬化にクモ膜下出血が見られる（図4Ａ，アステリスク）。

4. 良性腎硬化症

剖検時，左内頸動脈 C1，左中大脳動脈 M 1，両側

5. 右肺中葉の気管支肺炎

後大脳動脈 P1，P2に黒色の凝血塊が充満して見える

6. 両側腎嚢胞（図4Ａ，Ｃ）。ブレインカッティング時の血管系の検身長 163cm，体重 49.5kg の男性屍。体格は中等

索では，全長取り出された左右の総頸動脈，内頸動脈，度で，栄養状態はやや不良。心重量は695g と重量を外頸動脈に５mm 間隔の連続割断を加えた（図4Ｆ，増し，左心室は求心性に肥大して黄色透明 2,000mLＧ）。左総頸動脈は空虚で壁は平滑。C1より心臓側のの右側胸水を伴っており，左心不全の状態であった。

左内頸動脈では薄いアテローマによる軽度の狭窄が見

しかしながら，大動脈人工弁を含め，心内に血栓は確られるが，内腔は空虚である。左内頸動脈以外の動脈

認できなかった。組織学的には心内膜直下と心筋間質では動脈硬化性の変化は見られず，右総頸動脈，内頸を主体にコンゴーレッド染色で橙色に染色され，偏光動脈，外頸動脈は空虚である（図4Ｆ）。ウィリス動脈

顕微鏡下で緑色複屈折を示すアミロイドの沈着が認め

輪の動脈硬化は軽度で，左の内頸動脈 C1から中大脳られた（図３）。アミロイドは大動脈人工弁近傍に位動脈 M 1にかけて黒色の血液が充満。左後交通動脈の置する左室流出路まで沈着していたが，そこから連続

太さは尋常である（図4Ｂ）。左中大脳動脈内腔には凝する上行大動脈では vasa vasorum にのみ沈着が見ら結塊が充満し，それはフィブリン血栓である（図4Ｄ，れた。心以外にアミロイドは膀胱，舌，腎，消化管Ｅ）。フィブリン血栓には線維芽細胞を認めない。

（食道，胃，小腸，大腸），肝，末梢神経等に沈着して固定後脳重は1,725g。小脳と脳幹の重量は190g。

いた。特に膀胱では粘膜筋板や粘膜下の細静脈壁に高大脳に厚さ約７mm の連続冠状断を加えた。脳回度なアミロイド沈着が認められ，その周囲にはポリーの扁平化，脳溝の狭小化が両側性に見られ，特に左でプ状の隆起を示した粘膜下出血が見られた。アミロイ

著しい。左から右向きの帯状回ヘルニアを認める（図ドは過マンガン酸カリ処理に抵抗性であり，生前に4Ｈ，矢頭）。脳室壁は赤色調である。被殻と淡蒼球外TTR 遺伝子変異（V30M ）ヘテロ接合体が証明されて節，尾状核を占拠する出血性病変を認める。右視床にいることから，家族性アミロイドポリニューロパチー

10mm×７mm の出血を認め，第三脳室に穿破してと診断した。肺には軽度な肺胞浮腫とうっ血，右肺中見える（図4Ｈ，アステリスク）。右側脳室前角の脳室葉に軽度な気管支肺炎が認められたが，含気は良好で壁は赤色調。左後頭葉内側（図4Ｉ，矢印）と外側にあった。両側腎には長径２cm 程の腎嚢胞が複数認め

出血性病変を認める。

られた。組織学的には良性腎硬化症の所見も見られ，

中脳水道には血液成分が見られる。中脳の被蓋部正高血圧症に対する組織変化と考えられた。また，大動中，内側毛帯，外側毛帯に出血を認める。上部橋の被No. 5, 2014

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図４ Ａ：剖検時の脳底部所見。大脳，特に左大脳の腫大。左鈎ヘルニア（矢頭），両側性扁桃ヘルニア（矢印）が見られる。両側のルシュカ孔近傍にクモ膜下出血が見られる（アステリスク，Bar＝５cm）。Ｂ：固定後のウィリス動脈輪および脳底動脈。動脈硬化は軽度。左の内頸動脈 C1から中大脳動脈 M 1にかけて黒色の血液が充満していた（矢頭）。Ｃ：剖検時脳底部，Ａの黒枠内の拡大。左内頸動脈（ICA）C1，C2および前大脳動脈（ACA），中大脳動脈（MCA）。ICA C1，M CA に黒色の凝血塊が充満。Ｄ：左 M CA の凝血塊。
Ｅ：Ｄの黒枠内拡大。フィブリン（矢頭）血栓。Ｆ：左右の総頸動脈（CCA）と内頸動脈（ICA），外頸動脈（ECA）。内腔は空虚である。Ｇ：海綿静脈洞内の左右の内頸動脈（ICA）。薄いアテローマが見られたが，壁は平滑で内腔は空虚。Ｈ：固定後大脳前額断，乳頭体レベル。左大脳が著明に腫大し，両側性に脳溝の狭小化と脳回の扁平化を認める。右向きの帯状回ヘルニア（矢頭），左被殻と左淡蒼球外節，左尾状核を占拠する出血性病変（矢印）。右視床出血（アステリスク）が第三脳室に穿破している。Ｉ：左後頭葉鳥距野皮質に出血性病変を認める（矢印）。Ｊ：橋。被蓋部正中部と内側毛帯に多発性の出血（矢印）。Ｄ：HE
染色（Bar＝１mm），Ｅ：PTAH 染色（Bar＝20μm）

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図５ Ａ：左前頭葉。中大脳動脈領域を中心に前大脳動脈領域も含む白質に染色性の低下が見られ，それらの部位の皮髄境界は不鮮明。Ｂ：右前頭葉。白質の染色性は比 的保たれ，皮髄境界は明瞭。Ｃ：
基底核レベル。左被殻および尾状核に多発性の点状出血。左半卵円中心の染色性低下。Ｄ：図Ａの黒枠部分。左前頭葉皮質神経細胞の好酸性変化と細胞周囲の浮腫が著明な新鮮梗塞。Ｅ：図Ｃの黒枠部分。左被殻の点状出 血。Ａ ‑Ｃ：前 額 断，Kluver‑Barrera 染 色（Bar＝１cm），Ｄ，Ｅ：HE 染 色（Bars＝Ｄ：50μm，Ｅ：100μm）

蓋部の出血に連続しており，「小」の字に見える。下骨格筋筋膜，四肢の静脈，クモ膜下腔，大脳皮質内の部橋には至らない。第四脳室には暗赤色の血液を認め

動静脈に認める（図6Ａ，Ｂ）。第７頸髄では灰白質はる（図4Ｊ）。

萎縮して前角細胞が脱落している。薄束に限局した後

Kluver‑Barrera 染色では，左前頭葉での染色性の索変性が見られ，腰髄や胸髄より頸髄に著明である低下が見られるが（図5Ａ），右前頭葉では比 的保た（図6Ｃ，Ｄ，Ｅ）。Braak SP Stage A に相当する少れている（図5Ｂ）。左被殻に出血性梗塞を認める（図数の老人斑と Braak NFT Stage I/II に相当する神経

5Ｃ，Ｅ）。右後頭葉の染色性は比 的保たれているが，原線維変化を認める。

側脳室後角周囲の染色性の低下が見られる。左後頭葉

神経病理学的所見のまとめの内側と外側の染色性の低下が見られる。新鮮な脳梗

1. 脳梗塞塞を左大脳半球に認める（図5Ｄ）。出血性梗塞が左被殻，淡蒼球外節，尾状核，左後頭葉内側，左後頭葉外側に認められる（図5Ｃ，Ｅ）。
トランスサイレチン（TTR）の沈着を末梢神経，
No. 5, 2014ａ．左内頸・前および中大脳動脈にフィブリン血栓を伴う凝血塊（内頸動脈閉塞症）
ｂ．左大脳半球新鮮梗塞（左線条体は出血性）
ｃ．腫大脳（特に左大脳，固定後脳重 1,725g）
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図６ Ａ：大脳皮質内静脈壁のトランスサイレチン（TTR）沈着。Ｂ：脛骨神経の TTR 沈着。Ｃ：第７頸髄。前角の萎縮（矢印）と薄束変性（アステリスク）。Ｄ：第８胸髄。側索の軽度の変性。薄束の変性は見られない。Ｅ：第４腰髄。側索と薄束の軽い変性。Ａ，Ｂ：TTR 免疫染色（第三内科野村絵水氏施行，Bars＝Ａ：50μm，Ｂ：100μm），Ｃ‑Ｅ：Kluver‑Barrera 染色（Bar＝５mm）

ｄ．脳ヘルニア：左鈎ヘルニア，右向き帯状回ヘル
ニア，両側扁桃ヘルニア
ｅ．二次性脳幹出血（中脳・上部橋被蓋部，新鮮）

しい。
二次性脳幹出血は，広範な大脳梗塞により著しい大脳浮腫が生じ，小脳テント上の脳圧が亢進して視床や

2. 右視床出血（新鮮，第三脳室穿破）

脳幹が下方へシフトし，大大脳静脈領域の還流障害を3. クモ膜下出血（二次性脳幹出血および視床出血の起こしたことによると考えられる （図7Ａ，Ｂ）。右脳室穿破による）
4. 家族性アミロイドポリニューロパチー
ａ．末梢神経，骨格筋筋膜，四肢静脈，脳クモ膜下腔小血管への TTR 沈着（脳アミロイド血管症）

視床出血は，高血圧が原因である可能性とともに，脳浮腫によって大大脳静脈領域の還流が障害され，静脈鬱滞を起こしたことによる可能性も考えられる。
TTR は，末梢神経と骨格筋筋膜には強く沈着し，5. 頸椎症性頸髄症

末梢神経では有髄線維の軽度の脱落が見られる。四肢6. 脊髄後索変性

静脈壁にも軽度の沈着が見られる。クモ膜下腔小血管

7. 脳加齢性変化（老人斑；Braak SP Stage A，神への中等度の TTR 沈着がみられたが，本例の広範な

経原線維変化；Braak NFT Stage I/II，脳動脈硬脳梗塞や視床出血，二次性脳幹出血の原因になったと化；軽度）は考えにくい。

神経病理学的考察

頸髄では灰白質の萎縮が顕著で，前角細胞が脱落し左中大脳動脈と左前大脳動脈領域の梗塞は，内頸動ており，頸椎症性脊髄症の所見に一致する 。後索の脈と中および前大脳動脈のフィブリン血栓によって生変性は，上部（軸索遠位部）ほど変性が強く，ビタミ

じたと考えられる（内頸動脈閉塞症）。左後大脳動脈ン欠乏や抗結核薬投与による変化と類似している。末には血栓は見られず，同領域の新鮮な脳梗塞は，左鈎梢神経系への TTR 沈着や頸椎症によるものというよ

ヘルニアによって後大脳動脈が小脳テントに押し付けりは何らかの栄養障害や投薬による中毒症が生じていられ，閉塞したことによって生じたと考えたい。病理た可能性が考えられる。

学的には中および前大脳動脈領域の梗塞も，後大脳動脈領域の梗塞も新鮮であり，新旧を区別することは難
392

文

献

1. 平野朝雄, 冨安 斉 : 神経病理を学ぶ人のため
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図７ Ａ：頭蓋内圧亢進による二次性脳幹出血の機序に関する模式図。
（平野朝雄，富安 斉： 神経病理を学ぶ人のために 第４版 p21，医学書院，2004より一部改変（矢頭および橋出血：中原ら））。Ｂ：
二次性脳幹出血と大脳腫大，静脈還流に関する考察。
（Netter FH： ネッター解剖学アトラス 原書
第３版 p137，南江堂，2006より改変（矢印，部位名は中原ら））。Ｃ：本症例の脳に生じた病的機序に関する考察（中原ら）。

に. 第４版 p21, 医学書院, 2004
2. Netter FH : ネッター解剖学アトラス原書第３版 p137, 南江堂, 2006
3. Ito T, Oyanagi K, Takahashi H, Takahashi

討論

臨床所見について
森田：弁置換術後の抗凝固療法の管理は出来ていたのか，また心不全はどうだったでしょうか。

HE, Ikuta H : Cervical Spondylotic

安出：プロトロンビン時間国際標準比（PT ‑INR）

M yelopathy. Clinicopathologic Study on theは以前の検査データでは1.6以上でしたので十分管理

Progression Pattern and Thin M yelinated

できていたと思います。亡くなる時点では1.32で抗凝Fibers of the Lesions of Seven Patients

固管理が足りない状況でした。心不全に関するデータ

Examined During Complete Autopsy. Spineはありませんが，臨床的には心不全と診断していい状

21:827‑833, 1996

況でした。

No. 5, 2014

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関島：弁置換術後の PT ‑INR の基準は昔は2.5〜3.5

別の部位で形成され流れてきて塞栓したのか，その区でしたが現在のガイドラインは２〜３です。この患者別は大変難しいと思われますが，本症例の ICA の C1さんの抗凝固療法は循環器科が担当していたのですが，や ACA，MCA の起始部の壁面は平滑ですので，血PT ‑INR は１台後半の数値が多く，弁置換術後にし栓はこの部位で形成されたのではなく，より心臓側でてはワーファリンによるコントロールが難しい方だっ形成され流れてきて塞栓した，と考えました。

たと記憶しています。アミロイド心筋症が高度にあり，

安出：左後大脳動脈（PCA）領域の脳梗塞の原因と高度の息切れはなかったのですが，心不全はあったとして，大脳浮腫が起き，鈎ヘルニアによって後大脳動思います。

脈が圧迫されて梗塞が起きたと考察されていましたが，

中原：大動脈弁狭窄症で弁置換術を行ったということ

臨床所見からは，PCA が閉塞し た 原 因 は，塞 栓 がですが，大動脈弁狭窄症の原因はわかっているので

ICA や MCA および PCA を閉塞させたことによる，

しょうか。

と考えていました。その理由は，最初の MRI の所見

関島：狭窄症は家族性アミロイドポリニューロパチー

から PCA 支配領域が虚血に陥っていて，この時期は（FAP）の発症より５年位前からあったということと，

CT でもほとんど浮腫が起きていない，early CT サ

FAP で弁膜症になることはあまりないことから，大インが少し出るか，という程度の軽い浮腫がみられた

動脈弁狭窄症は FAP とは関係なく偶発的に生じたのからです。これに関連し，PCA の血流が脳底動脈かではないかと考えていました。

らではなく IC から後交通動脈（Pcom）を経由した

剖検・一般病理について還流で成り立っている人だと，ICA の閉塞によって

関島：本症例のアミロイドの沈着は胃の粘膜や粘膜下PCA も一緒に詰まってしまいます。本症例は，左のの結合組織にはあまりなく，筋層というか筋膜下に多Pcom が比 的発達していた方だったのか，通常のよ量に沈着していたと示されました。当科ではFAPの診

うに細い血管だったのかがわかれば，大脳浮腫によっ断目的で胃粘膜生検をしばしばやります。FAPのアミて起きた鈎ヘルニアによる閉塞なのか，塞栓による閉ロイドは胃粘膜にはあまり沈着しないので粘膜下組織

塞なのかがわかるかと思います。

まで深く採取するようにしています。この症例は粘膜中原：この患者さんの Pcom の太さは通常で，拡張下組織よりももっと深層に沈着していたのでしょうか。

はしていませんでした。

中山：この症例のアミロイド沈着は粘膜筋板に見られ

清水：臨床の立場からは，心原性の塞栓が ICA の眼ますので，通常の深さの生検で十分です。

動脈分岐部からPcomが分岐するC2 portionあたりに神経病理学的所見について詰まった可能性が一番高く，また心原性の塞栓症は50

関島：血栓の性状をフィブリン血栓と仰っていました。

％程度再開通するので，再開通したことによって血栓教科書的には心原性の血栓はフィブリン血栓で，動脈の一部が飛んで ACA，MCA を閉塞した，と考える

血栓は血小板血栓，白色血栓，だと習っていますが，のが一番妥当だと思います。MR アンギオグラフィー

血栓の性状から心原性が疑わしいとは言えないでしょで眼動脈より遠位に血栓が詰まっていますと眼動脈分うか。心臓内に血栓はありましたか。

岐部までの内頸動脈と眼動脈が描出されますが，眼動

中山：内蔵器の所見で申しましたように，剖検時には脈分岐部に血栓があると頸動脈全体が映ってこないと心臓内に血栓は見られませんでした。

思います。

望月：左内頸動脈（ICA）の分岐部は動脈硬化が強く

小栁：私ども神経病理医は，眼に見える所見に基づいて閉塞していたのですか。それと，中大脳動脈（MCA）て考察を進めますし，亡くなった時点の病理所見かのフィブリン血栓を伴う凝血塊はその部位で形成されら経過のすべてを俯瞰しようとします。剖検時にはたのか，内頚動脈から飛んできたのでしょうか。

PCA には閉塞は見られず，フィブリン血栓を伴っ中原：総頸動脈と ICA は両側とも全長に亘り取り出た 凝 血 塊 が 見 ら れ た の は 左 ICA の C1 portionか ら

され，５mm 間隔の連続横断を加えて観察しました。

MCA と前大脳動脈（ACA）の起始部です。全２日

ICA 分岐部にはごく薄いアテローマが見られました

間の経過の病理学的所見の古さと新しさの判定は出来が，内腔は平滑で空虚でした。また Willis 動脈輪のませんが，強い鈎ヘルニアがありますので，鈎ヘルニ

動脈硬化は極めて軽度でした。

アによって後大脳動脈の閉塞が起きた可能性を考えま

小栁：フィブリン血栓がその部位で形成されたのか，

した。

394

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第13回

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症例２ 臨床診断：心原性脳塞栓症，深在性カンジダ症
・臨

床：道傳 整（相澤病院・神経内科，現：信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）
橋本隆男（相澤病院・神経内科）

・剖検･一般病理：樋口佳代子，須藤素弘（相澤病院・病理診断科）
・神 経 病 理：小野里知哉，小栁清光（信大・神経難病学）
・司会：清水雄策（伊那中央病院・神経内科）

・質問/コメント：望月葉子（都立北療育医療センター・神経内科，都立神経病院・病理兼務）

臨床所見を認めなかった。細菌検査では喀痰培養，血液培養と症例は死亡時79歳の男性。既往歴として68歳時に一も有意な起炎菌は検出されなかった。胸部 CT では左過性脳虚血発作に対し両側浅側頭動脈‑中大脳動脈吻

被包化胸水，左下肺野優位の無気肺を認めた（図8Ａ，合術施行。２型糖尿病あり。77歳時に不安定狭心症にＢ）。頭部 CT では明らかな脳梗塞はなく，両側前大対し冠動脈バイパス術，大動脈弁置換術，僧帽弁形成

脳動脈に一致して高吸収領域を認めた（図8Ｃ，Ｄ）。

術施行。術後に洞不全症候群を発症しペースメーカー

頭部 CT angiographyでは両側前大脳動脈が起始部

植え込み術を施行。ワルファリン，降圧剤，利尿剤等で閉塞し，両側中大脳動脈狭窄を認めた（図8Ｅ）。灌

内服していた。家族歴に特記事項なし。生活歴として

流画像では右前大脳動脈領域に梗塞を認め，右側頭頭

20歳から68歳まで20本/日の喫煙歴あり。

頂葉，左前頭葉内側，右小脳に循環不全を認めた。

病歴：Ｘ年４月末から食欲不振，全身倦怠感の訴え

入院後経過：弁膜症術後で左室機能低下を認めていがあり微熱も認めていた。５月21日の朝，食事中に突たことから心原性脳塞栓症と臨床診断した。rt‑PA

然の左片麻痺，意識障害を認めたため発症後約１時間（recombinant tissue‑type plasminogen activator）

で当院に救急搬送された。入院時現症は身長 165cm，

静注療法はプロトロンビン時間の延長を伴うことなど

体 重 55kg，体 温 37.4℃，血 圧 184/110mmHg，から適応外と評価した。炎症反応高値については左細脈拍 90/分・整，SpO 98％（酸素マスク６L/分）。

菌性肺炎の合併を疑い，セフトリアキソン２g/日の胸部正中に手術痕あり。ペー ス メ ー カ ー 植 込 み 術投与を開始した。広範な脳梗塞であり出血性梗塞が懸後。左肺呼吸音減弱。神経学的には GCS（Glasgow

念されたため発症直後の抗凝固療法は控えた。翌５月

Coma Scale）E3/V2/M 4の意識障害があり，右共同

22日（第２病日）の頭部 CT で両側前頭葉，右側頭頭

偏視と左の表情筋麻痺あり。左上下肢の弛緩性麻痺，

頂葉に出血性梗塞を認め（図8Ｆ‑Ｈ），５月24日（第左半身の痛覚鈍麻あり。腱反射は四肢で左右差なく減４病日）の頭部 CT で右小脳半球，両側前頭葉皮質に弱し両側アキレス腱反射は消失。Babinski 反射 ‑/＋，

出血を認めた（図8Ｉ‑Ｋ）。５月30日（第10病日）に

Chaddock 反射 ‑/＋。National Institutes of Healthは両側前頭葉に新たな多発脳梗塞を認めた（図8Ｌ‑

Stroke Scale（NIHSS）30点であった。主な検査所

Ｎ）。出血の増大がないことを確認し，同日抗凝固療

見 は WBC 6660/μl（ neut 87.4 % ）， BUN 30.5

法を再開した。意識障害は GCS で E1/V1/M 4に悪化

mg/dl，Cre 1.34mg/dl，随時血糖 170mg/dl，CRP

した。発熱，炎症反応の改善はなく，６月３日からス

10.8mg/dl，NT‑pro BNP（ヒト脳性ナトリウム利ルバクタム/アンピシリン６g/日の投与を開始したが尿ペプチド前駆体Ｎ端フラグメント）7368.7pg/ml，

改善はなかった。β‑D グルカン＞300pg/ml と高値でPT ‑INR（プロトロンビン時間国際標準比）2.27，

血清カンジダ抗原陽性（クリプトコッカス抗原，アス

FDP‑DD（フィブリノゲン分解産物‑Ｄダイマー）

ペルギルス抗原は陰性）であったため深在性カンジダ

4.95μg/ml，HbA1c 7.8%（JDS（日本糖尿病学会症を疑い，６月７日からホスフルコナゾールを投与し治療ガイド）値）。胸部Ｘ線は左胸水貯留，左肺野はたが CRP 17.5mg/dl と高値で推移し，次いで腎障

全体に透過性低下。経胸壁心エコーでは左房径 32.5

害も出現した。６月13日７時30分に急激に呼吸状態がmm，左室駆出率 34.7%，左室前壁から中隔に重度悪化した後に心停止し，８時15分に死亡確認した。

の壁運動低下と壁菲薄化あり。左房内に明らかな血栓

検索希望事項；１．左無気肺と左被包化胸水の詳細。

No. 5, 2014

395

第13回

信州 NeuroCPC

図８ 症例２。Ａ，Ｂ：入院時胸部単純 CT。Ｃ，Ｄ：入院時頭部単純 CT。Ｅ：入院時頭部 CT angiography。
Ｆ‑Ｎ：入院後頭部単純 CT。Ｆ‑Ｈ：第２病日，Ｉ‑Ｋ：第４病日，Ｌ‑Ｎ：第10病日

２．抗菌薬に対する反応が乏しかった発熱，CRP 高

時間にて解剖。剖検時体表所見：下顎死後硬直，前値の原因。３．多発脳梗塞・出血性梗塞の詳細とその腕・下腿浮腫，左胸部皮下ペースメーカー埋め込み，原因。４．直接死因

瞳孔正中・正円・左右同大（３mm）

剖検・一般病理79歳，男性，身長 160cm，体重 60kg，死後約５
396

Ａ．主診断
1. 真菌血症（アスペルギルス血症）：甲状腺周辺
信州医誌 Vol. 62

第13回

信州 NeuroCPCの血管，脳内血管に多発真菌塞栓を認める。解剖

塞巣といった，ステージの異なる梗塞が見られる。海時心血培養にて Aspergillus fumigatus 検出。

馬レベルでは左前頭葉と海馬の染色性は保たれている。

2. 気管真菌症：気管出血部気管粘膜下に真菌がみ

側脳室前角レベルと基底核レベルの右前頭葉ではられ，アスペルギルス症として合致する。真菌血，そKB の染色性がび漫性かつ広範に失われ（図9Ｅ）症の責任病巣の可能性がある。

の中に埋没して巣状の陳旧性梗塞巣が見られる（図93. 感染脾Ｋ）。右内頸動脈，右前大脳動脈では内腔に血栓が見Ｂ．副所見

られ，それらはグロコット染色で多量の菌糸を認め，

1. 左被包化胸水および無気肺（左肺250g）

真菌血栓である（図9Ｆ アステリスク）。菌糸は幅約2. 右肺鬱血水腫（右肺640g）

５μm，隔壁を有し，Ｙ字状に分岐するアスペルギル

3. 心肥大および陳旧性梗塞巣（心重量590g）

ス属菌である（図9Ｇ）。右前頭葉の中大脳動脈皮質枝

4. 糖尿病状態（糖尿病性腎症を伴う）

では，血管腔内に菌糸が充満し，血管壁を破壊してい5. 両側腎多発嚢胞る（図9Ｈ）。フィブリン血栓は左右の前大脳動脈領域

6. 大動脈粥状硬化と右中大脳動脈領域にも散見される。大脳の梗塞巣及神経病理学的所見

びその近傍にはこのような血管炎や血管壁破壊像，今回の信州 NeuroCPC に際し，相澤病院に保存さフィブリン血栓が散見され，これらの血管周囲には出れていた神経系マクロ写真と染色標本，神経難病学講血が見られる。右前頭葉のクモ膜は肥厚し，クモ膜と座で新たに作製した染色標本及び免疫染色標本などを皮質実質内には好中球が多数浸潤している。脳底部の用いて検索を進めた。

動脈では，軽度から中等度の動脈硬化が見られ，左前固定前の脳重は約1,300g と記録されている。右大頭葉の白質の淡明化巣には多数の菌糸を伴う膿瘍が見脳半球は腫大し，脳底部では右前頭葉と側頭葉に出血

られ，小脳では真菌血栓と膿瘍，亜急性梗塞が，視神がみられる。剖検時に加わったと思われる組織の破壊

経では菌糸を含む膿瘍が見られる。神経原線維変化が像が視交叉，乳頭体，中脳で認められる。大脳円蓋部

海馬歯状回の神経細胞に少数，老人斑が海馬傍回に少は比 的保たれて見え，円蓋部を覆うクモ膜は灰白色

数見られ，青斑核，黒質にレビー小体は見られない。

でやや厚く，特に右前頭葉で厚く見える。円蓋部脳表

残された脳マクロ写真からは両側浅側頭動脈‑中大の静脈は充血性である（図9Ａ）。
大脳の冠状断では右側は腫大し，脳回の扁平化およ脳動脈吻合術を同定出来ず，脳のパラフィン標本からもその痕跡を確認することは出来なかった。

び脳溝の狭小化，左向き右帯状回ヘルニアが見られる。

神経病理学的所見のまとめ

右側の前頭葉，基底核，視床，側頭葉は軟化し，剖検

1. 多発性脳梗塞時に加わったと思われる破損が見られる。左側は，腫ａ．新鮮脳梗塞（右前頭葉では広範（真菌血栓によ

大した右側の圧排を受け，脳回の扁平化と脳溝の狭小る内頸動脈閉塞の疑い），左前頭葉では限局性）化が見られる（図9Ｂ，Ｃ）。両側の上前頭回と帯状回，ｂ．亜急性および陳旧性脳梗塞（多発性：右前頭葉，

右側の中前頭回，下側頭回，下頭頂小葉の主に皮質に点状出血と褐色の壊死巣を認める。左上前頭回皮質には６mm大の白色巣を２箇所認める。中脳では黒質の色調が，橋では青斑核の色調がそれぞれ淡明化してい左前頭葉，小脳）ｃ．フィブリン血栓（右前頭葉，左前頭葉：前大脳動脈皮質枝，中大脳動脈皮質枝）
2. 脳アスペルギルス症

る。延髄の横断面では下オリーブ核，錐体などの形状

ａ．真菌血栓（右前大脳動脈，右内頸動脈，小脳）と色調に変化は見られない。

ｂ．真菌性髄膜脳炎（両側前頭葉，小脳，視神経）

大脳前額断面で，側脳室前角レベルと基底核レベルの左前頭葉 KB 染色標本の皮質，白質に巣状の淡明3. 脳浮腫（特に右大脳）：脳回扁平化，脳溝狭小化，
左向き帯状回ヘルニア，固定前脳重 1,300g

化，すなわち多発性の梗塞巣が見られる（図9Ｄ）。梗

4. 加齢性変化：動脈硬化（中等度：左内頸動脈，軽塞巣では肥大したアストロサイトが見られる一方マク

度：右 内 頸 動 脈，右 前 大 脳 動 脈，脳 底 動 脈）
，神ロファージを伴わない陳旧性梗塞巣（図9Ｉ）や，泡経原線維変化（海馬歯状回に少 数，Braak NFT

沫状マクロファージが多数見られる亜急性梗塞巣（図，老人斑（海馬傍回に少数，Braak SP
Stage；Ｉ）

9Ｊ），神経細胞及び血管周囲腔の開大が顕著な新鮮梗，レビー小体なし
Stage；Ａ）

No. 5, 2014

397

第13回

図９

信州 NeuroCPC

Ａ：脳の外観。円蓋部を覆うクモ膜は灰白色でやや厚く，特に右前頭葉で厚くみえる。円蓋部脳表の静脈は充血性である。Ｂ，Ｃ：前額断（Ｂ：側脳室前角レベル，Ｃ：基底核レベル）。右大脳が腫大し脳回の扁平化および脳溝の狭小化，
左向き右帯状回ヘルニアがみられる。右側の基底核，視床，側頭葉は崩壊している。左側は，腫大した右側の圧排を受け，脳回の扁平化及び脳溝の狭小化がみられる。皮質には褐色の壊死巣が散見される。Ｄ：左前頭葉（図Ｂのａ）。
KB 染色で皮質，白質に巣状の淡明化がみられる（矢印）。Ｅ：右前頭葉（図Ｂのｂ）。染色性がび漫性に失われている。
（矢印：膿瘍）Ｆ，Ｇ：右前大脳動脈。内腔には多量の菌糸を認める真菌血栓（アステリスク）がみられる（Ｆ）。隔壁を有し，Ｙ字状に分岐する菌糸（Ｇ）。Ｈ：右前頭葉中大脳動脈皮質枝。強い血管炎と血管壁の破壊（アステリスク：
血管内腔）。Ｉ，Ｊ：左前頭葉。肥大したアストロサイトがみられる一方，マクロファージを伴わない陳旧性梗塞巣（Ｉ），泡沫状マクロファージが多数みられる亜急性梗塞巣（Ｊ）。Ｋ：右前頭葉。肥大したアストロサイトと神経細胞周囲腔の開大（矢頭）がみられる陳旧性梗塞巣であるが，全体に染色性が低下している。Ｄ，Ｅ：クリューバーバレラ
染色。Ｆ，Ｇ：グロコット染色。Ｈ‑Ｋ：HE 染色。
（Bars＝Ａ：４cm，Ｂ，Ｃ：３cm，Ｄ，Ｅ：５mm，Ｆ，Ｉ，Ｊ，
Ｋ：50μm，Ｇ：20μm，Ｈ：100μm）。

398

信州医誌 Vol. 62

第13回

信州 NeuroCPC

神経病理学的考察（脳組織血流量画像）の所見と翌日の CT の所見とは

1. 真菌血栓が右前大脳動脈，右内頸動脈，小脳に，乖離している部分があります。脳組織血流量画像からフィブリン血栓が右前頭葉および左前頭葉の前大脳は右の前頭葉の病変はもう救えないだろうと考えまし

動脈皮質枝および中大脳動脈皮質枝に見られ，これた。それは，患者さんの脳卒中重症度評価スケール

らの血栓により多発性脳梗塞が生じたと考えられる。

（NIHSS）30点（/42点）は重症ですし，閉塞血管も一方，右内頚動脈内腔には真菌血栓が見られ，右内末梢で多発しており血管内治療は難しいと考えられ保頸動脈を閉塞したことにより右大脳の広範な新鮮梗存的療法しかなかったからです。右の側頭頭頂葉にも塞を生じた可能性が考えられる。

脳組織血流量画像では循環不全があったのですが，翌

2. 本症例では，画像所見として出血性梗塞が指摘さ日の CT では重度の脳梗塞はありませんでした。このれている。これらの，前頭葉の梗塞病巣中の出血性段階での左の ACA 領域では平均通過時間（MTT）

病変は，菌塊による血管閉塞と菌糸による血管損傷の延長や，脳血液量（CBV）の増加，脳血流量（CBF）とに深く関連した所見と考えたい。その理由は，通の減少が見られました。今後の脳梗塞への移行が予想

常，出血性梗塞は比 的太い血管が閉塞して広範なされましたが，CT では円蓋部には脳梗塞は見られま

貧血性梗塞を生じた後，閉塞血管が再疎通することせんでした。

によって灰白質に生じる所見である。一方，本症例

清水：CT で ACA に最初に MCA dot sign（閉塞にでは，小さな貧血性梗塞中に微細な出血が多発性に

より血管が高吸収を示す）の様な所見が２つ見え，見られる。これは，前頭葉の多数箇所にフィブリン

CT アンギオグラフィーでも両側 ACA の閉塞所見が血栓とともに真菌血栓があり，また菌糸による血管あることから，そこが再開通することによって血栓が炎と血管壁破壊があって，これらが複合することに末梢に流れ，左前頭葉の側副血行路が有効ではなかっ

よって，小型の貧血梗塞中に出血が生じた所見ではた部位のあたりに塞栓が詰まったことによって梗塞にないかと考えられた。

陥ったのではないですか。

3. 大脳，小脳には血管，脳実質にアスペルギルス菌

道傳：当時はなぜこの様な所見になるのかが分かりま糸がみられ，顕著な好中球浸潤と血管破壊および組せんでした。STA‑M CA バイパス手術をされた方で織崩壊を伴っていた。その分布は内頸動脈領域に顕したので ACA の還流範囲が変わったのか，とも考え著であるが，後大脳動脈領域にも見られたことから，ておりました。

内頸動脈，椎骨動脈の両動脈から菌糸が播種され広一般病理所見について

範な真菌性髄膜脳炎が生じたと考えられた。

小栁：脳の何箇所かで真菌塊の血栓が確認されました

討論が，「肺の血管には真菌血栓が見られなかった」と言

臨床所見についてわれました。脳血管に菌塊血栓がある場合でも，肺に清水：右麻痺はなかったのでしょうか。

は見られないことがあるのでしょうか。

道傳：意識障害が強く，痛覚刺激に対する反応しか見樋口：真菌血症の時には肺に見られることが多いのでることができませんでしたが，強い麻痺はなかったとすが，この症例では確認できませんでした。

思います。

小栁：脳に血栓を作った真菌は肺のフィルターをどこ

清水：下肢の麻痺がなかった理由は CT アンギオグラ

かで通り抜けてどこかで増殖し，それが脳の血管に塞フィーで左前頭葉病変では血流が比 的保たれていた栓した，という理解でよいでしょうか。

ことによるのでしょうか。

樋口：真菌が見つかったのは気管，甲状腺，脳ですの

道傳：両側の浅側頭動脈‑中大 脳 動 脈 吻 合（STA‑

で，気管から心臓をすり抜けて脳に行った経路が考え

MCAバイパス）術後ですので，前大脳動脈（ACA）

られます。

の還流の変化というよりはバイパス由来の血流が良

清水：甲状腺の組織所見はどの部分でしょうか。

かったため，非典型的な梗塞の分布になったのではな

樋口：後面の上部よりだと思います。

いかと思います。

清水：上甲状腺動脈からの還流領域でしょうか。

清水：34日後としばらく経ってから左 ACA 領域の梗

樋口：そうだと思います。

塞がみられますね。その原因はどうお考えですか。

神経病理学的所見について

道傳：CTアンギオの所見とパーフュージョンスタディ

清水：病変形成の期間はどれ位でしょうか。例えば陳No. 5, 2014

399

第13回

信州 NeuroCPC

旧性と言われた病変は入院以後のことではないですね。

血している所見が認められました。また菌糸が見られ

小野里：新鮮は数日ぐらいで，亜急性は数週間くらい，ない血管周囲に出血が見られる血管もありました。

陳旧性はもっと古いと思います。

小栁：本症例の前頭葉の梗塞病巣中の出血性病変は，

清水：一年前かどうかは分からないけれども，少なく菌塊による血管閉塞と菌糸による血管損傷とに深く関とも数週間前以前からは起き始めていた病変であると連した所見と考えられます。と申しますのは，これまいうことですね。

での私の経験からは，出血性梗塞は比 的太い血管が道傳：入院時の CT アンギオグラフィーでは両側の閉塞し再疎通することによって生じる所見と思ってい

ACA が閉塞していました。その約一週間後には左ました。第一例がそうで，左半球に広範な貧血性梗塞

ACA 領域に出血性梗塞が生じました。その原因としがあって，その中の線条体には出血性梗塞があるといて，播種された真菌の塊が血管閉塞を起こしてそこかう，普通の形です。一方本症例のように，小さな梗塞

ら出血した可能性がありますか。

なのに微細な出血を多発性に示すのは通常見る出血性

望月：先ほど道傳先生が左前頭葉に出血性梗塞が見ら

梗塞ではありません。それではなぜそのような病変がれると言われました。神経病理所見として，左右の出生じたかといえば，小野里が言いましたように，前頭血性梗塞には真菌血栓とか，真菌による血管侵襲が葉の多数箇所にフィブリン血栓とともに真菌塊の血栓あったでしょうか。そのような所見があれば説明がでがあり，また菌糸による血管炎と血管壁破壊がありまきると思います。

すので，これらが複合することによって，小型の貧血

小野里：左右の前頭葉に菌塊による血管閉塞や，菌糸梗塞中の出血が生じたのではないかと考えました。

によって血管炎が生じ，血管壁が破壊されて周囲に出特別講演

脳出血の現場を求めて
新潟脳外科病院 病理部 武田茂樹
司会：本郷一博（信大・脳神経外科学）

はじめに深部の髄膜血管 や，髄膜と皮質表層の動脈 に出現

脳出血の剖検脳をルーチンに検索する際は，多くのする。また，出血の機序については，Aβ沈着によっ場合，血管が破れているのは当然のこととして，破裂て，皮質内血管の動脈瘤形成や，血管壁のフィブリノ

血管を探してプレゼンテーションするようなことはな

イド変性が起こり，そのために皮質内血管が破れて出いように思われる。また，ルーチンの検索で，破れた血が起こり，皮質下白質に進展して皮質下血腫を作り，血管を観察できる機会は少ない。

しばしば二次性のクモ膜下出血を起こす

しかしながら，破裂血管を観察し，血管壁の変化や

，と言わ

れて来た。

分布を明らかにすることは，血腫の進展や出血の機序

1989年に当院で初めての CAA 剖検例（クモ膜下出を知るための重要な示唆を与えてくれる。私たちがそ血を伴っていた）を検索した当時，私たちも脳実質内の当たり前のことの重要性を認識したのは脳アミロイの血腫がクモ膜下出血を作ったと考えた。

ド・アンギオパチーによる出血例の検索を通してであった。

しかし，その６年後に経験した第２例目の CAA 例（図10Ａ‑Ｇ）では，出血が最初脳実質に起こることに

本稿では，脳出血を来す様々な病態のなかから，私疑問を持たざるを得なかった。図10Ａの大脳基底核をたちがこれまで，脳出血の現場である破裂血管を観察

通る断面では，血腫（☆）は脳実質内にあって，脳室して得られた所見を紹介する。

内 に 穿 破 し，一 方，矢 印 の middle frontal sulcus

脳アミロイド・アンギオパチー（CAA）に伴う出血を含む，クモ膜下腔にも進展しているように見えた。

．出血部位の同定

しかし，前頭極近くの断面（図10Ｂ）では，middle

非家族性 CAA では，βアミロイド（Aβ）陽性血管

frontal sulcus は閉じており，superior frontal sulcusは大脳皮質と髄膜の血管に多く認められ，最初は脳溝に図10Ａでは認められない血腫（★）が認められた。

400

信州医誌 Vol. 62

第13回

信州 NeuroCPC

図10 私たちが経験した２例目の CAA（Ａ‑Ｇ）
。Ａ：大脳基底核を通る断面。血腫（☆）は脳実質内から側脳室とクモ膜下腔に進展しているように見える。Ｂ：前頭極の断面。Superior frontal sulcus 内の血腫は実質内の血腫と連続性はない。Ｃ：断面Ａの KB 染色。セミ・マクロでは血腫（☆）周囲構造が皮質か白質か不明瞭。Ｄ：Ｃの（□）で囲んだ部の組織像。神経細胞を認めることから皮質であることがわかる。Ｅ：Ａ
からルーチンに作った標本のクモ膜下腔に認めた Aβ陽性の破裂血管。Ｆ：断面Ａの Synaptophysin による免疫染色でセミ・マクロでも皮質と白質が明瞭に識別できる。Ｇ：Ｆを元に作った図。
（●）は Aβ陽性の破裂血管の断面の位置を示す。全て middle frontal sulcus 内に見られる。Ｈ‑Ｋ：脳溝内血腫に見られた破裂血管；Ｈ：症例１。Ｉ：Ｈの Aβ染色。Ｊ：症例３。Ｋ：症例６。Aβ染色。

私 は 当 初，図10Ａ の ク モ 膜 下 腔 の 血 液 が superior

検索すると，図10Ａからルーチンに作った標本のクモ

frontal sulcus に流れ込んで形成されたと考えたが，膜下腔の血腫の中に，Aβ陽性のアミロイド・アンギ

血液量があまりに多いことから，その可能性は否定しオパチー（AA）を示す破裂血管の断面が認められた

た。次に，脳実質内の血液が二次的に形成したクモ膜（図10Ｅ）。

下出血の可能性を考えたが，クモ膜下腔の血腫と脳実
質内血腫との間に，連続性を認めることはできなかっ以上の所見から，この例では，「出血は脳実質ではなく，クモ膜下腔に最初起こった」と考えた。

た。この事実は，図10Ｂの血腫（★）は図10Ａの血腫

同様の観点から第１例目を再検討し，さらにその（☆）とは独立して存在していることを示していた。

後 蓄 積 さ れ た 症 例 を 含 む ６ 例（表 １）を ま と め てそこで，図10Ａの血腫（☆）の位置を明らかにする「CAA による最初の出血は，これまで考えられていため，その周囲を観察した。すると，この断面を標本た脳実質に起こるのではなく，クモ膜下腔である sul-化した図10Ｃの□には，神経細胞が多数認められた

cus 内に起こるのではないか 」という主旨で，2003（図10Ｄ）ことから，血腫の左右面は大脳皮質に接し，年に Neuropathologyに発表した 。

底面が大脳白質に面していることがわかった。すなわ

その際，解決しなければならなかったのは，「脳実

ち，血腫（☆）は middle frontal sulcus 内にあり，質内の血腫とクモ膜下腔の血腫を明瞭に識別するた

その底部で脳実質内の血腫に連続していることが明らめに，セミ・マクロの標本でも大脳皮質をコントラス

かになった。一方で，この血腫と独立して superior

ト良く染色する方法は何か 」という問題であった。

frontal sulcus 内にクモ膜下血腫（図10Ｂ★）を認め

結論的に，抗 synaptophysin 抗体による免疫染色にることから，出血は脳実質ではなく，クモ膜下腔，特よってその問題は解決された（図10Ｆ）。そして，６に脳溝内に起こっているのではないかと考えた。その例に認めた血腫と周囲組織を含む断面全てについて，想定を元に，この middle frontal sulcus 内の血腫を７ミクロン厚の連続切片を１枚おきに３枚検索し，認No. 5, 2014

401

第13回
表１

信州 NeuroCPC

Clinical features of 6 cases with CAA related hemorrhage.

PatientNo.

Age(years)

Sex

HT

SDAT

Clinical Evidences of lntracranial Hemorrhage

1

81

M

(＋)

(＋)

10 days ptd. SCH in lt. F.

2

71

F

(−)

(−)

1 yrs. & 9mos. ptd. a hematoma in It. T.
4 days ptd. SCH in lt. F‑P.

3

66

F

(−)

(−)

5 yrs. & 10 mos. ptd. SCH in rt. P.
7 mos. ptd. multiple SCH in blt. F.
26 hrs. ptd. SCH in rt. Cbr. hemisphere.

4

85

F

(−)

(−)

20 days ptd. ICH in It. O.

5

75

F

(−)

(＋)

9 mos. ptd. SCH in It. F.
2 days ptd. SCH in rt. F‑P.

6

86

M

(−)

(＋)

14 yrs. ptd. multiple hematoma s in rt. T & O.
15 days ptd. multiple hematomas in rt. F‑P.

CAA :cerebral amyloid angiopathy, HT :hypertension, SDAT :senile dementia of Alzheimerʼstype, ptd :prior to death, F :frontal lobe, T :temporal lobe, P :parietal lobe, O :occipital lobe,
SCH :subcortical hematoma, ICH :intracerebral hematoma, :pathologically revealed another
old hematoma connecting with subarachnoid space in lt. occipital lobe

められた AA を示す破裂血管の断面の数と位置を，
抗 synaptophysin 抗体による免疫染色を元にした図にプロ ッ ト し て み る と，破 裂 血 管 は 殆 ど sulcus 内の血腫に認められた（図10Ｇ）。さらに，sulcus内の血腫と脳実質内の血腫は，sulcus深部の，出血性梗塞を起こした皮質底部を破壊して連続していた。脳実質とクモ膜下腔の両方に出血があった場合，経験的に次のことが知られている。大脳皮質の脳回頂部が破壊されて連続している場合は脳内出血がクモ膜下腔に進展し，大脳皮質の脳溝深部皮質が破壊されて連続している場合はクモ膜下出血が脳実質内に進展した，という原則である（生田：未発表データ）。この原則に照らすと，図10Ｇの所見から，（●）の AA を示す破裂血管が middle frontal sulcus 内で破れて血腫を作り，
sulcus に接する大脳皮質に出血性梗塞を起こし，その sulcus 深部皮質を破壊して脳実質に進展した，という可能性を示唆していた。この所見は６例で認めら

図11 脳溝内に限局している出血例。Ａ：初回入院時のMRI。右 central sulcus 内に高信号域を 認 め る。
Ｂ：右 central sulcus の xanthochromia。脳実質の破壊は見られない。Ｃ‑Ｅ：central sulcus 内の血管。破裂血管は識別できない。Ｃは HE‑victoria
blue 染色，Ｄは鉄染色，Ｅは Aβによる免疫染色をそれぞれ示す。

れる全ての血腫について共通していた。そして，Aβが沈着した破裂血管は，図10Ｅの他にも，６例全てのし，その時，右 central sulcus 内に限局しているよう

sulcus内血腫の様々な径の血管に認められた（図10Ｈ‑に見える高信号域を認めた（図11Ａ）。その３年３カＫ）。破裂動脈の最大径は300ミクロンであった。

月後に右頭頂葉に皮質下出血を起こし，その３カ月後

一方，図10Ｂのように，クモ膜下腔に限局する血腫に死亡された。86歳時に認められた高信号域に一致しは，この６例ではこの１カ所だけであったが，その後て，右 central sulcus は xanthochromia を 呈 し（図やはりクモ膜下腔に限局した89歳の CAA 出血例を経11Ｂ），結合組織が増加していた（図11Ｃ）。周囲の大験した 。この例は86歳時に左握力低下を訴えて初診

脳皮質は破壊されておらず，鉄陽性顆粒が沈着してい402

信州医誌 Vol. 62

第13回

信州 NeuroCPC

図12 症例６の血腫中に認められた破裂血管。Ａ：検索した血腫の断面。Ｂ：破裂血管の破裂部（★）の組織像。
Ｃ：Ａの各断面の連続切片に認められた破裂血管の断面を，破裂時期別に示した図の一部。
表２

Distribution and Number of the Blood Vessels Ruptured at Late, Recent
and Early Stages
RegionLate

Recent

Early

Total

Intrasulcal Hematoma

94 (76)205 (202)

55 (52)354 (330)

Subarachnoid Space

6 (0)

4 (4)

4 (4)

14 (8)

Cerebral Cortex

22 (18)

2 (2)

4 (4)

28 (14)White M atter

7 (2)10 (7)1 (1)

18 (10)129 (96)

221 (215)

64 (61)414 (362)

Total( ):number of the ruptured artery

た（図11Ｄ）。脳血管には AA が認められ，皮質には老人斑も多数認められた（図11Ｅ）。

は CAA である」とまで言っている。
．血腫中の破裂血管の検索

このような検索を通し，私たちは，CAA による出症例６ （Takeda et al 2003）に認められた一つの血は，最初はクモ膜下腔，特に，cerebral sulcus 内血腫を連続切片で検索し，そこに認められる AA をに起こることは確実と考えている。

示す破裂血管の，分布，頻度や壁の変化を検索した

非家族性 CAA による脳出血の剖検報告例の主なも（図12） 。血腫は右前頭葉の４スライスにおよび，縦のを見ると，クモ膜下出血の有無をきちんと記載して2.5×横2.7×2.4cm 前後の大きさである（図12Ａ）。

いるのは意外に少なく， クモ膜下出血を伴わない

このパラフィン包埋標本を６ミクロン厚の連続切片にとはっきり記載してある報告例は皆無である。その中し，18枚毎に Elastica‑Goldner 染色で破裂血管を検で，羽生ら の８例，Ishii et al の７例，Itoh et al

索した。

の11例では，それぞれ全例で，クモ膜下出血を伴って認められた破裂血管の破綻部の組織所見から，破裂いたと記載している。彼らの報告は私たちが明らかに部に結合組織が出ている早い時期（early）に破れた

した所見から当然と言える。

血管，破裂部に組織反応が殆どみられない死亡直前の2003年 の 私 た ち の 報 告 後，CAA に よ る cerebral
sulcus に限局した出血例の報告が続いた

遅い時期（late）に破れた血管，破裂部にフィブリン。Finel-がたくさん出ている中間の時期（recent）に破れた血li は私たちの論文を引用しながら，「高齢者では，管の３種類に分け（図12Ｂ），それぞれの切片にそのcerebral convexityに起るクモ膜下出血の最大の原因数と認められる場所をプロッ ト し た（図12Ｃ）。破No. 5, 2014

403

第13回

信州 NeuroCPC

裂血管を集計すると（表２），全切片に認められた

Aβ陽性血管が認められたのは47例であった。年齢

破 裂 血 管 の 断 面 は414個 で，そ の 殆 ど（354個）は別にみると，従来の報告通り，50歳代以前には認めら

intrasulcal hematomo の中にあり，最初期に破れた

れなかった。部位別（表３）では，髄膜と皮質の血管のは55個，recent stage は205個で，その殆どが動脈に認められる例が35例と最も多く，そのうちの30例でと識別できた。死亡直前の時期と考えられる断面は94

は Aβ陽性血管は皮質よりも髄膜に多く認められた。

個で，静脈がわずかながら増加していた。この血腫か一方，髄膜血管だけに認められる例が12例に対し，皮ら離れたクモ膜下腔の血腫にも少数ながらそれぞれの質を含め脳実質に限局する例はなかった。Aβ陽性血

時期に破れた血管が認められた。これに対して，大脳管が髄膜に限局している12例（表４）は51歳から93歳

皮質に認められる破裂血管の断面は，病初期のものがまで広い年齢層に分布していた。これらの所見より，４個で，全体でも僅かに28個であり，いずれもその周Mandybur 同様 AA は髄膜血管より始まると考えた

囲には僅かな血液が認められるのみであった。

が，彼が言うように sulcus 深部に始まるかどうかは

このような所見から，CAA による脳出血は，やは確定できなかった。

りクモ膜下腔，特に sulcus 内に起こり，多数の動脈が次々に破れて形成されると考えられた。

高血圧性脳内出血
高血圧性脳内出血例で脳血管がどのような機序で破一方，破れた血管壁には，従来言われているような，れるのか，まだ確定的なことは不明である。私たちは動脈瘤を疑わせる構造やフィブリノイド変性は起こっていないように見えた（図12Ｂ）。CAA における血管の破綻については，Aβ沈着による中膜平滑筋細胞の変性消失に対する結合 組 織 の 反 応 が 弱 く，強 い

表３ Amyloid angiopathyの部位別出現頻度（47例）
1. 髄膜血管のみに認める
2. 髄膜と皮質の血管に認める

ﬁbrosis が起こらないために，出血が起こりやすくな

1) 髄膜血管が皮質血管より多い
2) 髄膜血管と皮質血管に同数認める
3) 髄膜血管より皮質血管に多いるという，免疫染色を用いた報告 がある。
．アミロイド・アンギオパチーの分布
Aβの沈着がどこから起こるのかについて改めて検3. 髄膜血管のうち

後頭葉それぞれのほぼ同一レベルの断面を検索した。

表４

404

Case
No

Age
Sex
yo

１

51

２

30例
３例
２例

脳溝に多い例
弓隆部に多い例討してみた 。当院剖検例の中から，脳死例や病変が広範に及ぶ例などをのぞいた96例の，前頭葉，側頭葉，

12例
35例

41例
６例

4. 白質血管にも認める

11例

5. 脳実質 (皮質・白質）のみに認める０例

Aβ陽性血管が髄膜に限局していた12例

FrontalTemporal

Occipilal

Tolal

SAS

CortexSAS

CortexSAS

CortexSAS

Cortex

Ｍ

0

0

0

0

3

0

3

0

58

Ｍ

0

0

0

0

14

0

14

0

３

58

Ｆ

0

0

0

0

1

0

1

0

４

64

Ｍ

1

0

0

0

0

0

1

0

５

66

Ｍ

1

0

0

0

0

0

1

0

６

66

Ｍ

1

0

0

0

0

0

1

0

７

67

Ｆ

1

0

0

0

44

0

45

0

８

74

Ｆ

0

0

0

0

4

0

4

0

９

78

Ｍ

1

0

0

0

0

0

1

0

10

78

Ｆ

0

0

0

0

1

0

1

0

11

83

Ｆ

61

0

2

0

8

0

71

0

12

93

Ｆ

12

0

1

0

1

0

14

0
信州医誌 Vol. 62

第13回

信州 NeuroCPC

図13 高血圧に伴う脳幹出血例の時期別にみた破裂動脈の分布。

部に多い。正中部から外側に認められる他，底部ばかりでなく被蓋部にも認められた。血腫の大きさから一概に比 はできないものの CAA では一つの血腫中に認められた破裂血管の断面数が354個であったことからすると，本例では少なかった。
破裂血管壁（図14）には，破裂部のフィブリン析出
が多い病初期に破れたと思われる血管を含め，動脈瘤様構造やフィブリノイド変性は認められなかった。
脳動脈瘤，AVM
破れた血管を肉眼で簡単に確認できるのは，破裂動脈瘤である。脳底動脈頂部の破裂動脈瘤（図15Ａ，
図14 Ａ‑Ｄ。高血圧性脳幹出血例の血腫中に認められた破裂動脈。破裂部のフィブリン析出の程度に差がみられ，動脈瘤構造は認められない。

Ｂ）を示す。図15Ｂは内弾性板，中膜平滑筋，外膜結合織を１枚の標本で観察するために考えた染色で，α‑smooth muscle actinに対する免疫染色を組み合わせている。左上の既存の脳底動脈に比べ，動脈瘤には２日の経過で亡くなった58歳の高血圧に伴う脳幹出血

当然ながら内弾性板が欠如し，中膜平滑筋が乏しく，例の検索結果を，2012年の第15回日本病院脳神経外科

右下の破裂部では平滑筋組織は認められず，厚さの薄学会で発表した 。

い結合織が見られるのみである。一方，未破裂動脈瘤

血腫は中脳から橋‑延髄移行部まで６スライスにでは動脈瘤全体に中膜平滑筋が厚いものや，図15Ｃのわたって認められた。この全スライスをパラフィンように動脈瘤壁が不規則な形状を示し，平滑筋細胞が包埋し，６ミクロン厚の連続切片を作って，18枚毎に多い部（図15Ｃ★：拡大；図15Ｄ）と非常に希 薄 にElastica‑Goldner 染色を行い，破裂血管を検索したなっている部（図15Ｃ☆：拡大；図15Ｅ）が混在して

（図13）
。

いるものがある。

破裂血管の断面は69個認められ，64個が動脈であっ未破裂状態の動脈瘤がなぜ破れるのか，すなわち，た。破綻部の組織像から見た時期別の破裂動脈断面

なぜこのように平滑筋細胞が減少していくのかについ（図14）64個の分布と数を図13に示す。破裂部のフィては，アポトーシスによる動脈瘤壁の平滑筋組織の減ブリン析出の程度が強い，病初期に破れたと思われる

少 や，マクロファージの関与 が指摘されている。

動脈は，６スライス全てに認められたが，橋中部と下Leukocyte common antigen（LCA）による免疫染色No. 5, 2014

405

第13回

信州 NeuroCPC

図15 破裂脳底動脈頂部動脈瘤（Ａ，Ｂ）と未破裂動脈瘤（Ｃ‑Ｇ）
。Ｃ：α‑smooth muscle actin による免疫染色と victoria blue を組み合わせた染色。Ｄ：Ｃの□★の部の拡大。平滑筋細胞が密に認められる。Ｅ：Ｃの□☆の部の拡大。平滑筋細胞は少ない。Ｆ，Ｇ：それぞれＤ，Ｅに対応する部の Leukocyte common
antigen による免疫染色。陽性細胞は平滑筋細胞が多い部に目立ち，少ない部では稀である。

図16 本幹に発生する動脈瘤。Ａ‑Ｃ：クモ膜下出血を起こした解離性動脈瘤例。Ｄ，Ｅ：剖検で発見された未破裂の解離性動脈瘤。ＥのＡは既存動脈の内腔を，Ｐは動脈瘤による偽腔を表す。Ｇ：内頸動脈背部動脈瘤（いわゆる血豆状動脈瘤）（→）。Ｈ：その組織像。Ｉ，Ｊ（α‑smooth muscle actin による免疫染色と victoria blue）：破裂部の拡大像。

では，未破裂動脈瘤壁の平滑筋組織が多い部では，少彼らの論文に譲る。図16は私たちが経験した本幹動脈ない部に比べて，不規則な形態を示す組織球系の細胞瘤の例を示す。図16Ａ〜Ｃはクモ膜下出血を起こしたと思われる LCA 陽性細胞が多い（図15Ｆ，Ｇ）。

右椎骨動脈の解離性動脈瘤例であり，図16Ｄ，Ｅは無動脈本幹に発生する動脈瘤につい て は M izutani
ら が多数例を検索した結果をまとめており，詳細は406

症状で経過し，剖検で見つかった両側椎骨動脈の解離性動脈瘤例である。
信州医誌 Vol. 62

第13回

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図17 AVM の手術標本（Ａ）と複数例の AVM で認められた破裂血管（Ｂ，Ｃ，Ｄ）。

クモ膜下出血例の動脈瘤前後の血管から連続的に標17Ｄ）などがある。破裂血管壁にはフィブリノイド変本を作り検索した。血管壁は内弾性板と中膜平滑筋が性は認められず，破裂部に動脈瘤構造も認められない。

複数箇所で断裂し，その間では外膜結合織の内側に僅

おわりにかに平滑筋組織が認められた（図16Ｃ1，3）。破裂部

私たちが観察してきた，出血の現場である破裂血管には平滑筋組織も認められなかった（図16Ｃ5）。

の所見について紹介した。アミロイド・アンギオパ

偶然に見つかった未破裂動脈瘤では，動脈瘤の偽腔

チーによる出血例の検索で，どうしても破裂血管を確（図16ＥのＰ）の壁には，内弾性板は認められないも認する必要に迫られて観察したことに始まり，興味ののの，平滑筋組織が多く，血圧の負荷に対して十分なままにいくつかの病態について破裂血管の観察を続け強度を持っているように思われる。

てきた。脳出血例に対する検索の基本として，現実に血豆状動脈瘤（blood blister aneurysm）は稀であり，主に内頸動脈背側部にできるが，前交通動脈や後破れている血管を観察することの重要性を，改めて指摘したい。

頭蓋窩の動脈にも発生することがある。図16Ｇは左内文

献

頸動脈背側にできて，クモ膜下出血を起こした例であ1. M andybur TI : The incidence of cerebral

る。組織像（図16Ｈ‑Ｊ）では内弾性板と中膜平滑筋

amyloid angiopathy in Alzheimerʼs disease.

層が突然断裂するように破れ，極めて僅かな結合織がNeurology 25:120‑126, 1975

破裂部に認められた。その結合織には，僅かに平滑筋

2. Yamada M, Itoh Y, Otomo E, Hayakawa M,

組織が付着していた。これらの所見はくも膜下出血を

M iyatake T :Subarachnoid hemorrhage in the

伴う解離性動脈瘤に類似していると思われた。

elderly: a necropsy study of the association

動静脈奇形（AVM ）（図17Ａ）が出血を起こすこwith cerebral amyloid angiopathy. J Neurolとはよく知られている。しかし，破れている血管を指Neurosurg Psychiatry 56:543‑547, 1993

摘している報告や，実際の標本で破裂血管を観察する

3. Okazaki H, Reagan TJ, Campbell RJ :ことは殆どないのではないかと思われる。しかし，手Clinicopathologic studies of primary cerebral

術標本でも丁寧に観察すると，多くの例で破裂血管をamyloid angiopathy. Mayo Clin Proc 54:22‑

見ることができる。そのような例を図17に示す。破裂31, 1979

血管には内弾性板を認めない静脈成分の血管（図174. Takeda S, Yamazaki K, Miyakawa T, OndaＢ）
，内弾性板を明瞭に認める動脈成分の血管（図17K,Hinokuma K,Ikuta F,Arai H :SubcorticalＣ），内弾性板があまり明瞭に認められない血管（図hematoma caused by cerebral amyloid an-

No. 5, 2014

407

第13回

信州 NeuroCPC

giopathy: Does the ﬁrst evidence of hemor-

13. 立石洋平, 芝崎謙作, 井上 剛, 井口保之, 木rhage occur in the subarachnoid space?Neuro-

村和美 : くも膜下出血を契機に診断された脳ア

pathology 23:254‑261, 2003

ミロイド・アンギオパチーの１例. 臨床神経 47

5. 武田茂樹, 山崎一徳, 生田房弘, 新井弘之 : 脳: 42‑46, 2007

アミロイド・アンギオパチーによる出血（CAA‑

14. Linn J, Herms J, Dichgans M, Bruckmann H,H）は脳溝内に起こる : 中心溝内出血で初発

Fesl G,Freilinger T,Wiesmann M :Subarach-

し た と 確 認 さ れ た 剖 検 例 の 検 討. Neuro-noid hemosiderosis and superﬁcial cortical

pathology 32（Suppl）: 67, 2012

hemosiderosis in cerebral amyloid angiopathy.

6. 羽生春夫, 朝永正徳, 吉村正博, 山之内博，勝AJNR 29 :184‑186, 2008

沼英宇 : 老年者における脳葉型出血‑特にアミロ

15. Finelli PF : Cerebral amyloid angiopathy as

イド・アンギオパチーとの関連についてー. 脳

cause of convexity SAH in elderly. The Neu-

卒中 6 : 470‑479, 1984

rologist 16:37‑40, 2010

7. Ishii N, Nishihara Y, Horie A : Amyloid an-

16. Takeda S, Hinokuma K, Yamazaki K, Onda

giopathy and lobar cerebral hemorrhage. J

K,Miyakawa T,Ikuta F,Arai H :The hemor-

Neurol Neurosurg Psychiatry 47: 1203‑1210,

rhage caused by sporadic‑type cerebral

1984

amyloid angiopathy occurs primarily in the

8. Itoh Y, Yamada M, Hayakawa M, Otomo E,

cerebral sulci.Neuropathology 32:38‑43,2012

M iyatake T :Cerebral amyloid angiopathy:a17. Zhang WW, Lempessi H, Olsson Y :Amyloid

signiﬁcant cause of cerebellar as well as lobar

angiopathy of the human brain :immunohisto-

cerebral hemorrhage in the elderly. J Neurol

chemical studies using markers for compo-

Sci 116:135‑141, 1993

nents of extracellular matrix, smooth muscle

9. M aia LF, Botelho L, Correia MM :Commentary on ʻ
Subcortical hematoma caused byactin and endothelial cells. Acta Neuropathol
96:558‑563, 1998

cerebral amyloid angiopathy: Does the ﬁrst

18. 武田茂樹, 山崎一徳, 宮川照夫, 恩田 清, 檜

evidence of hemorrhage occur in the subarach-

前 薫, 生田房弘, 新井弘之 : 脳アミロイド・noid space?ʼ(Neuropathology 2003; 23.254‑

ア ン ギ オ パ チ ー（CAA）: 加 齢 に よ る 出 現 部

261). Neuropathology 24:354‑355, 2004

位と出現頻度. Neuropathology 21（Suppl）:

10. Roch JA, Nighoghossian N, Hermier M, Cak-

128, 2001

mak S,Picot M ,Honnorat J,Derex L,Trouil-

19. 武田茂樹, 恩田 清, 平田誠市, 生田房弘, 新

las P :Transient neurologic symptoms related

井弘之 : 高血圧とアルコール多飲歴を有する脳

to cerebral amyloid angiopathy:usefulness of

幹出血例にみられた破裂血管の検討. 第15回日

T2 ‑weighted imaging. Cerebrovasc Dis 20:

本病院脳神経外科学会プログラム・抄録集 268,

412‑414, 2005

2012

11. Katoh M , Yoshino M, Asaoka K, Aoki T,

20. Sakaki T,Kohmura E,Kishiguchi T,Yuguchi

Imamura H,Kashiwazaki D,Takano K,Aida

T, Yamashita T, Hayakawa T : Loss andT : A restricted subarachnoid hemorrhage in

apoptosis of smooth muscle cells in intra-

the cortical sulcus in cerebral amyloid an-

cranial aneurysms. Studies with in situ DNA

giopathy: could it be a warning sign ? Surg

end labeling and antibody against single‑

Neurol 68:457‑460, 2007

stranded DNA. Acta Neurochir (Wien) 139 :12. Karabatsou K, Lecky BRF, Rainov NG,

469 ‑474, 1997

Broome JC, White RP :Cerebral amyloid an-

21. Hasan D, Chalouhi N, Jabbour P, Hashimoto

giopathy with symptomatic or occult sub-T : Macrophage imbalance (M 1 vs. M 2) andarachnoid haemorrhage. Eur Neurol 57:103‑

upregulation of mast cells in wall of ruptured

105, 2007

human cerebral aneurysms : preliminary408

信州医誌 Vol. 62

第13回

信州 NeuroCPC

results. J Neuroinﬂamm 9 :222‑229, 2012もあります。CAA の患者さんでは，私たちが80〜90

22. M izutani T, Kojima H : Clinicopathological

例集めたときにはその60％に高血圧症がありました。

features of non‑atherosclerotic cerebral arte-

CAA でも血圧の変動に伴うヘモダイナミクスの変動

rial trunk aneurysms. Neuropathology 1:91‑

によって血管が破裂すると思っています。確かにクモ97, 2000

膜下出血が初発の CAA は数名経験していますが，そういう人の血管造影検査（アンジオグラフィー）では特別講演についての討論

破裂した血管に動脈瘤は肉眼的にはないんです。ミク

質問/コメント：安出卓司（諏訪赤十字病院），池田修

ロでみると血管壊死（angionecrosis）があってそれ

一（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科），関が破綻するという報告は複数あると思います。

島良樹（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科），

武田：CAA と高血圧との関係では，CAA の臨床像

中山 淳（信大・分子病理学），小栁清光（信大・神経を調べた際に，半数以上の CAA 症例で高血圧を呈し難病学）ていました。血管の変化については，あれだけの破裂

安出：脳アミロイドアンギオパチー（CAA）の破綻

血管をみても，動脈瘤構造やフィブリノイド変性の像

血管が皮質よりもクモ膜下腔に多いというお話でした。

は認められませんでしたので，そのことを申し上げた

臨床的に，MRI の T2 （スター）画像でみると微小つもりです。

脳出血はクモ膜下腔だけでなく脳実質にも観察され，池田：アミロイドを扱う者として一番不思議なことは

微小脳出血はクモ膜下腔より脳実質の方が多い印象で

CAA では脳血管のアミロイド沈着がそれほど強くなす。ただそれらは血腫を形成していない部分なので，いのに出血する。全身の血管では，この程度のアミロ

先生が観察された大きな血腫とは違うと思います。先イド沈着をしている血管はいくらでもある。アミロイ

生は血腫になった部位で血管の破綻をご報告されまし

ドが全身性に溜まっている状態で，胃の粘膜下に血腫

たが，血腫を形成していない部位で脳実質とクモ膜下を作ることはあっても，多臓器で出血することはめっ腔のどちらに破綻血管が多かったでしょうか。

たにありません。しかし脳では出血を起こします。そ武田：微小脳出血に関しては検索した６例で，臨床との一番の原因は脳以外の全身臓器では血管の周りを結病理を比できるような画像は撮られていません。

合組織が血管壁を補強しているのに対し，脳血管は周CAA が疑われた出血の症例でも，微小脳出血がクモ囲の結合組織がないルーズな構造だから出血が起きる

膜下腔と脳実質内と，どちらに多いかといわれても何のではないかと考えているのですけれどもどうでしょとも言えません。逆に臨床の先生方にお聞きしたいのうか。

ですが，微小脳出血が増えていく症例では脳出血が起武田：難しい問題ですが，先ほどご紹介しましたコ

こる確率は高くなるのでしょうか。

ラーゲンのタイプ別に解析した論文 に，コラーゲン

本郷：脳出血を起こす率は高いと認識しています。

の免疫染色性が欠如している所見があります。通常，

池田：私たちはそういう微小 脳 出 血 の あ る 症 例 を動脈硬化などの際には血管中膜の平滑筋が変性を起こ

MRI でフォローして最終的に剖検までしたことがあし，結合組織の増生により血管内腔が狭くなるほどガり，微小脳出血の多い部位には血腫を作りやすいこと

チガチの状態になりますけれど，そういった血管にはが分かりました。微小脳出血は CAA では圧倒的に後アミロイド沈着は見られません。論文 の著者が言う

頭，側頭葉に多く，そういう患者さんをフォローしてには，CAA ではコラーゲン自体がおかしくなっていいると後頭葉と側頭葉に血腫を作りやすいのです。

て，組織反応が起こらず，血管のヘモダイナミクスに

武田：先ほども言いましたが，微小出血についてはコ

対する耐久性が弱いという説明でした。

メントできませんが，CAA の分布に関しては，「神関島：血腫内に破裂した血管が多数あるのが印象的

経進歩」に論文を書いたときに，当時の主な剖検報告だったのですが，それは CAA に特徴的な所見でしょを調べましたが ，剖検報告例では，前頭葉とか後頭うか。

葉とか，好発部位はないという記載がありました。

武田：血腫の中の破裂血管を多数認めることが CAA

池田：CAA の場合，動脈瘤を作らずに出血が起こるの特徴かという意味では，CAA の症例では破裂血管というお話でしたけれども，一方で CAA でも血管にの数が高血圧性脳出血よりもはるかに多く見られます

アミロイドがついただけでは出血しないという考え方

が，そのことが CAA に特徴的というわけではありま

No. 5, 2014

409

第13回

信州 NeuroCPC

せん。

小栁：TTRのCAAでは，遺伝子の変異の違いによっ関島：臨床的には CAA の方は脆くなった血管によるて脳出血が起きやすい，起きにくいということがある

出血の連鎖があって，一回出血をすると数日以内に何ようです。これに関して，病理学的な所見の違いが報

度も出血を繰り返すことがあります。血腫によってず告されているのでしょうか。

れたり押されたりして壊れた血管が破れて出血が連鎖

関島：形態学的な裏付けはありませんが，タンパクのするのではないかと思っています。

構造が不安定な変異ほど中枢神経に TTR が沈着しや武田：病変内で出血時期がずれている所見があります

すいことを留学中に見い出しました。

ので，出血の連鎖が考えられると思います。

中山：動脈瘤の形成は中膜の平滑筋が減ることによる，

関島：先生のご発表では， CAA では脳の出血はまということでした。そして，平滑筋が残っている部位

ず小さいものが起きて，その影響で連鎖的に出血が拡

では LCA 陽性のリンパ球が多く，平滑筋が少ない部

大する，と理解してよろしいでしょうか。

位ではリンパ球も少ないことをお示しになりました。

武田：わたくしたちが検索した中心溝内に出血病変が私は単純にリンパ球浸潤の強い部位で平滑筋が減り，あった７例目，これは３年後に大きな出血が右頭頂葉

リンパ球浸潤の少ない部位では平滑筋が残るのでは，に起こりましたが，その例も含めて，全てでそうでしと思っておりましたが，先生のご発表では逆の結果でた。

した。その理由として，どのように考えればよいので本郷：最初に一つ出血するとその影響で近くの血腫にしょうか。

埋没した血管が破裂して連鎖していくということです

武田：今回の LCA 免疫染色で陽性となった細胞は主ね。多発性脳出血が多いということでしょうか。

としてマクロファージと考えています。まだ平滑筋が武田：７例すべてで出血を数回起こしていますので，残って変性が進行中の部分ではそれらを片付けるためそうだと思います。

にマクロファージが多く出てきており，平滑筋が少な

小栁：アミロイド血管症について臨床の先生方にお聞くなったところでは片付けが終わってマクロファージ

きしますが，Aβが沈着するアミロイド血管症とトラは少なくなった，と考えています。

ンスサイレチン（TTR）が沈着するアミロイド血管

小栁：提示された動脈瘤の組織像で，中膜が薄くなっ症とでは，脳出血の頻度や局在に差がありますか。

ている場所では内弾性板がないように見えました。中池田：TTR の遺伝子の変異によって違います。

膜が生後成人になって進行性にアポトーシスを起こしFamilial oculoleptomeningeal amyloidosis はクモ膜変性していく，かつ内弾性板も消失していく，その結血管に異常 TTR がアミロイドとして溜まり，多発性

果動脈瘤を作る，という理解でよいでしょうか。

に脳出血やクモ膜下出血（SAH）が初発する病態が武田：そのことに関しては京都の橋本先生たちが動脈タイプ１です。そしてActa Neuropathologica（1991）

瘤の成因を実験的に証明しています 。その報告では，に私たちが報告した TTR type Cerebral amyloid

内弾性板が破れるのが最初で，中膜平滑筋がアポトー

angiopathyはクモ膜にアミロイドが溜まりますが，

シスにより薄くなるのが次の段階のようです。

Aβアミロイド血管症と違って皮質の２層より深層に小栁：過去には動脈瘤の成因には先天性のものと後天は沈着しません。この TTR type Cerebral amyloid性のものがあると言われていましたが，現在は動脈瘤

angiopathyもよく脳出血を起こします。TTR typeは後天的な要因によって形成されるという理解でよいはクモ膜血管優位で，脊髄でも出血します。

でしょうか。

関島：日本の FAP の85%くらいが Val30Met 変異に

本郷：最近そう言われています。

よって発病しますが，この FAP では脳梗塞とか脳出

武田：文献では，まず内弾性板が何らかの要因で障害血を起こすことは非常に稀です。一方変異によってはされ，次に血圧などのヘモダイナミクスで次第に瘤を脳血管主体に病変を起こすものもあります。最近問題形成する，と言われています。

になっているのは Val30M et 変異の患者さんでは肝本郷：内頸動脈の背側型の動脈瘤の所見をお示しにな

移植によって長生きされる方が多くなっていますが，りました。血管造影検査でも判別がつかないような非肝移植後は全身のアミロイド沈着は増えないのです

常に小さい粒状の動脈瘤がクモ膜下出血を起こしていが，脳では TTRを作っているので，長生きされればる，ということですが，これは見つけてもクリップが

CAA が生じる可能性が懸念されています。

できるか，クリップしても大破裂を起こし，治療が難410

信州医誌 Vol. 62

第13回

信州 NeuroCPC

しい動脈瘤です。信州大学の先輩の中川福夫先生が80

chemical studies using markers for compo-

年代に紹介されて，ブリスタータイプ（血豆状）動脈

nents of extracellular matrix, smooth muscle

瘤という特殊なタイプの動脈瘤があることを報告され

actin and endothelial cells. Acta Neuropatholました。見逃しやすい動脈瘤ですけれども，武田先生
はそういう非常に貴重な写真を出されていると思いま

96:558‑563, 1998
3. Kondo S, Hashimoto N, Kikuchi H, Hazama

した。

F,Nagata I,Kataoka H :Apoptosis of medial

武田：経験したのは１例だけですが，その組織像を見smooth muscle cells in the development of

ますと，これは本当に動脈瘤かという疑問を持ちます。

saccular cerebral aneurysms in rats. Stroke

クリッピングは不可能ではないかと思います。

29 :181‑189, 1998

本郷：病理所見がないのでわからないのですが，解離

以上性か，特殊なタイプの動脈瘤かと思います。手術はラップで包んでクリップをかける，トラップして側副血行を作る，という方法でないと治療ができない，難しい動脈瘤です。

信州 NeuroCPC 問い合わせ・連絡先：
文献

信州大学医学部神経難病学講座

1. 武田茂樹, 恩田 清, 新井弘之, 生田房弘 : 脳（キッセイ薬品寄附講座）

アミロイド・アンギオパチーと脳出血 : 出血源

小栁（おやなぎ）清光を求めて. 神経研究の進歩 48 : 467‑474, 2004

390‑8621 長野県松本市旭 3‑1‑1

2. Zang WW, Lempessi H, Olsson Y : Amyloid

電話 :0263‑37‑3185 ファクス :0263‑37‑3186

angiopathy of the human brain :immunohisto-

電子メール : k123ysm＠shinshu‑u.ac.jp

No. 5, 2014411