信州医誌，70⑶：137～144，2022

綜説

ポルフィリン症の病態発現分子機序の新仮説：
オンリーワンのモデルマウスの解析から見えるもの
森政之

信州大学学術研究院先鋭領域融合研究群バイオメディカル研究所
ニューロヘルスイノベーション部門

A Novel Hypothesis on the Molecular Pathogenesis ofPorphyria that is Deduced from Studies of a Unique Model Mouse
Masayuki Mori
Institute for Biomedical Sciences, Interdisciplinary Cluster for Cutting Edge Research, Shinshu University
Key words : Hereditary porphyria, model mouse, gene mutation, protein aggregation,
endoplasmic reticulum stress
ポルフィリン症，モデルマウス，遺伝子変異，タンパク質凝集，小胞体ストレス

Ⅰ はじめに質の補欠分子族として，呼吸，シグナル伝達，酸化，解毒などの様々な生命機能に関与する，生体にとってポルフィリン症はヘム生合成で働く酵素をコードす必須の分子である。このようなヘムは細胞内でスクシる遺伝子の変異に起因する疾患の総称である。病態のニルコエンザイムＡとアミノ酸の一種であるグリシン

発症機序には未だ不明な点が多く，治療法も限られてを原材料として，異なる酵素によって触媒される８段いる。筆者は，ある遺伝性白内障モデルマウスの研究

階の反応によって生合成される（表１）。

を通じて，このマウスがヘム合成で働く遺伝子に突然Ｂ変異を有し，ヒトのポルフィリン症患者に類似した

ポルフィリン症
ポルフィリン症は，ヘム生合成を触媒する酵素を肝・皮膚病態を呈する他に類を見ないモデルであることを見出した。さらに，その病態発現の分子機序として過剰ポルフィリン前駆体による細胞内でのタンパク質凝集が関与することを明らかとしつつある。本稿ではこれらの経緯を紹介する。なお，本内容は様々な学術領域に渡るため，領域外で馴染みのない読者のために，＊を付した専門用語の解説を脚注に補足した。
ⅡＡ

ポルフィリン症

ヘムとポルフィリン
ヘムはポルフィリンと二価の鉄原子からなる錯体であり（図１），ヘモグロビン，一酸化窒素合成酵素，カタラーゼ，チトクローム P450などのヘムタンパク
Corresponding author：森
松本市旭３-１-１

政之〒390-8621

信州大学学術研究院先鋭領域融合研究群

バイオメディカル研究所ニューロヘルスイノベーション部門
E-mail : masamori@shinshu-u.ac.jp

No. 3, 2022

図１

ヘムの化学構造
137

森
表１

政之

ヘム生合成段階と遺伝性ポルフィリン症

ヘム生合成段階

触媒酵素

病名

病型分類

遺伝子改変マウス

第１段階

アミノレブリン酸合成酵素２

Ｘ連鎖優性プロトポルフィリン症

皮膚型

胎性致死（ノックアウト）

第２段階

アミノレブリン酸脱水素酵素

アミノレブリン酸脱水素酵素欠損

急性型

胎性致死（ノックアウト）

性ポルフィリン症
第３段階

ポルフォビリノーゲン脱アミノ酵素 急性間欠性ポルフィリン症

急性型

離乳前致死（ノックアウト）

第４段階

ウロポルフィリノーゲン合成酵素

皮膚型

症状あり（ノックアウトヘテ

先天性赤芽球性ポルフィリン症ロ＋薬）
第５段階

ウロポルフィリノーゲン脱炭酸酵素 晩発性皮膚ポルフィリン症

皮膚型症状あり（ノックイン）

第５段階

ウロポルフィリノーゲン脱炭酸酵素 肝性赤芽球性ポルフィリン症

皮膚型

胎性致死（ノックアウト）

第６段階

コプロポルフィリノーゲン酸化酵素 遺伝性コプロポルフィリン症

急性型

胎性致死（ノックアウト）

第７段階

プロトポルフィリノーゲン酸化酵素 異型ポルフィリン症

急性型

糞尿所見のみ（ノックイン）

第８段階

フェロケラターゼ

皮膚型症状あり（ENU 誘発変異）

赤芽球性プロトポルフィリン症

コードする８種の遺伝子のいずれかの変異に起因する

CPOX 遺伝子変異が同定されている1）。患者の体内組疾患の総称である（表１）。遺伝子変異により，その織には CPOX の基質であるコプロポルフィリノーゲコード産物である酵素の活性が低下し，ポルフィリンンⅢが貯留し，これが糞尿中にも大量に排泄される。

体あるいはその前駆体が体内組織に貯留することに臨床所見として腹痛，嘔吐，便秘などの消化器症状，よって発症する。現在，変異遺伝子に基づき９つの病四肢脱力，痙攣，精神異常などの精神神経症状，高血型に分類されている。いずれも非常にまれな遺伝性疾圧，頻脈，発熱などの自律神経症状と，皮膚露出部で患であるが，各病型間で症状にオーバーラップがあり，の水疱形成，瘢痕形成，色素沈着，皮膚の脆弱性など診断が非常に難しい。より簡便には神経症状，精神症の光線過敏症，さらには肝障害が認められることもあ状，腹部症状を主徴とする急性ポルフィリン症と皮膚る。発症は思春期以降で，細胞内でのヘム要求性を喚が日光に晒されたときに皮膚症状を引き起こす皮膚ポ

起する薬物やアルコール摂取，内分泌性因子，飢餓，リフィリン症に分類されることもある。病態発現機序

ストレス等の増悪因子が加わることで誘発される。

は不明であり，根治療法がない。本邦では厚生労働省により指定難病の一つとされ，全国の専門家からなるⅢポルフィリン症のモデル動物の欠如研究班において調査・研究が進められている。また，ポルフィリン症の病態発現機序の解明や治療法の開

難病情報センター（https://www.nanbyou.or.jp/entry/

発にはモデル動物を用いた研究が必須である。しかし5545）や患者の会（https://www.sakuratomonokai.com）

ながら，ヒトのポルフィリン症の原因となる遺伝子変からの情報発信も行われている。

異や病態などを模倣する“良い”モデル動物は無かっ

遺伝性コプロポルフィリン症

た2）（表１）。従来，そのようなモデル確立の試みは原Ｃ

ポルフィリン症の一つである遺伝性コプロポルフィ因遺伝子のノックアウトマウス＊の作出により行われリン症は，ヘム生合成系の第６段階であるコプロポルていた。しかしながら，ヘムは生体にとって必須の分フィリノーゲンⅢからプロトポルフィリノーゲンⅨへ子であるため，この合成経路のどの段階であってもの変換を触媒するコプロポルフィリノーゲン酸化酵素

ノックアウトアレル＊をホモ化して完全に遮断してし（coproporphyrinogen oxidase；CPOX と略称される）

まうとマウスは胎生致死となる。一方，ノックアウトをコードする CPOX 遺伝子の変異に起因する疾患でアレルと野生型（正常型）アレルのヘテロ個体は野生ある（表１）。本症の患者からはこれまでに約30種の型アレルホモ個体の50 ％程度の十分な酵素活性を保遺伝子ノックアウトマウス：遺伝子操作により１つ以上の遺伝子の機能を欠損させたマウス。従来はマウス胚性幹細胞（ embryonic stem（ ES ） 細 胞 ） 中 で 相 同 組 み 換 え を 生 じ さ せ る こ と で 作 製 さ れ て い た が ， 近 年 は CRISPR-Cas9（clustered regularly interspaced short palindromic repeats-CRISPR associated protein 9）系を用いたゲノム編集技術（別項参照）により作製されることが多い。
アレル：１つの遺伝子座につき，遺伝子の種類が複数存在する場合，これら一つひとつをアレル（対立遺伝子）と称する。
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ポルフィリン症とモデルマウス

BALB/c（３か月齢 ♀）図２

BALB/c-nct（３か月齢 ♀）BALB/c-nct マウスにおける白内障持するために病態を発現しない。異なる変異遺伝子をマウスを用いた研究については，全て信州大学動物もつマウス同士を交配して酵素活性を低下させたり，実験計画書を提出し，動物実験委員会による審査をノックアウトアレルと野生型アレルのヘテロ個体にバ経て学長承認を得て行った。研究の結果，nct の正ルビツール酸系薬剤などのポルフィリン生合成需要を体は CPOX タンパク質をコードする遺伝子の一塩基喚起する薬剤を連日投与して体内でのポルフィリン前駆置換変異＊（Cpoxnct 変異アレルと表記）であることを体レベルを高めることで軽度な病態を一時的に発症させ明らかとすることができた 5）。この塩基変異の結果，ることができる例もあるが，有用性が高いとは言い難い。

BALB/c-Cpoxnct マウスの CPOX タンパク質の380番ⅣＡ

ポルフィリン症モデルマウス発見の経緯

遺伝性白内障モデル BALB/c-nct マウス
BALB/c-nct マウスは，遺伝性白内障のモデルとし3）目のアミノ酸は野生型（例えば BALB/c マウス）でのアルギニンとは異なるロイシンに置換されている（図３Ａ）。
興味深いことに，ヒトの遺伝性コプロポルフィリンて知られていた 。 雌雄ともに約３か月齢までに症の一家系において，CPOX での相同アミノ酸（ヒ100 ％の個体が両眼のレンズ水晶体の白濁（＝白内トでは391番目） におけるアルギニンからトリプト障）を自然発症する（図２）。nct はこのマウスの第ファンへの置換変異があり，そのために CPOX 酵素4）一発見者を冠した Nakano cataract が略されたもの

活性が野生型の約22 ％に低下していることが報告さで，白内障の原因遺伝子を表している。BALB/c はれていた 1）。そこで BALB/c-Cpoxnct マウスを調査し一般的な医学研究などに使用されるアルビノ（白色）てみると，予想通りに CPOX 活性が野生型の15 ％程マウス系統である。すなわち，BALB/c-nct は nct 白度に低下していることが分かった（図３Ｂ）。Cpox 遺

内障原因遺伝子をもつ BALB/c マウス系統を意味す

伝子のノックアウトホモマウスが CPOX 活性を完全る。BALB/c-nct における白内障は遺伝的に劣性の形に喪失するためにヘム合成が遮断されて胎生致死と質であり，nct をホモでもつマウスが白内障を発症する。

なってしまう 6）のに対して，BALB/c-Cpoxnct 変異遺Ｂ nct の正体はコプロポルフィリノーゲン酸化酵素

伝子ホモ型マウスはこの残存活性があるために胎生をコードする遺伝子の変異である致死とはならずに発生，成長，繁殖すると考えられnct は自然突然変異遺伝子であることが分かっている。一方でこの大きな CPOX 活性の低下のために，た。そこで筆者は nct がどの遺伝子に生じたどのよ

BALB/c-Cpoxnct マウスにおいては若齢時よりレンズうな変異なのかを明らかとすることを試みた。なお，や肝臓を含めて全身的に野生型マウスの100～500倍程

一塩基置換変異：ヒトやマウスの遺伝物質である DNA の場合，グアニン（通常Ｇと表記される），アデニン（Ａ），チミン（Ｔ），シトシン（Ｃ）の４種類の塩基が，例えばグアニン（Ｇ）からチミン（Ｔ）のように別の塩基に置き換わってしまう突然変異のこと。

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森(A)

政之・・ AGG AGA GGG CGG TAT GTG GAG ・・ 遺伝子塩基配列
A B/c ・ロ・・ タンパク質アミノ酸配列
・・ AGG AGA GGG CTG TAT GTG GAG ・・ 遺伝子塩基配列
リ・・ ア・・ タンパク質アミノ酸配列

AL /c nc380番
アミノ酸(C)10

8 -40,000

6 420

41,000

コプロポルフィリン(nmol/g 肝臓)(µmol/mg タンパク質/h)P< 0.01
プロトポルフィリノーゲン産生量(B)BALB/c nc(n = 3) (n = 3)肝臓ホモジネート-P< 0.001
P< 0.01

200 100 3000

BALB/c nct(n = 3) (n = 3)

BALB/c nc(n = 3) (n = 3)

4 週齢

12 週齢

図３ BALB/c-nct マウスにおける（Ａ）遺伝子変異，（Ｂ）CPOX 活性の低下，および（Ｃ）コプロポルフィリンの貯留。詳細は既報5）を参照のこと。

度のコプロポルフィリンが貯留しており（図３Ｃ），強皮症様の病態が認められた（図４）。肝臓に関してさらにヒトの遺伝性コプロポルフィリン症患者と同様

は，２か月齢以降の全ての雄マウスに肝細胞と細部核に糞尿中にも大量のコプロポルフィリンを排泄していの肥大，脂肪滴の貯留，マロリー体＊ の形成，クッることも分かった5）。

パー細胞＊の過形成などの重篤な病理変化が認められ

Ⅴ BALB/c-Cpoxnct マウスは皮膚と肝臓にも病態を呈する

た（図４）。肝細胞が障害されていることは，血液中のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）とアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）のレnctマウスが臓器・組ベルが有意に上昇していることからも確認された。一織レベルでもポルフィリン症状を自然発症している可方，雌の皮膚と肝臓にはどの月齢でも病理変化は認め

以上の結果は，BALB/c-Cpoxnctマウス

られなかった。このような病態発症の性差の原因は不の臓器を病理学的に調査した結果，雄に限定されては明である。さらに，握力低下（図５），便秘様症状，いたものの，遺伝性コプロポルフィリン症患者と同様乏尿など，ヒトのポルフィリン症の患者と類似した症に皮膚や肝臓にも病態を発症していることが分かっ状も呈することが分かった（未発表データ）。以上の能性を強く示唆した。そこで BALB/c-Cpox

7）た 。皮膚に関しては，２か月齢以降の一部の雄マウ

データは BALB/c-Cpoxnct マウスが遺伝性コプロポルスに真皮層の線維化＊と肥厚，皮下脂肪の薄化などのフィリン症患者を遺伝子変異，および病態の両面で模

皮膚線維化：皮膚に膠原線維などの細胞外基質と称される物質が増加し，その結果，皮膚が硬くなった状態。多くの場合，活性化した真皮線維芽細胞から大量の細胞外マトリックス（とくにⅠ型コラーゲン）が産生されることにより生じる。
マロリー体：ユビキチン化タンパク質，中間径フィラメントであるケラチン８および18，p62等が不定形の構造物として蓄積した好酸性細胞質内封入体。アルコール性肝障害や肝細胞癌患者組織に認められる。
クッパー細胞：肝臓を構成する細胞であり，類洞に存在するマクロファージの一種。クッパー細胞の役割は多岐にわたり，肝動脈や門脈から流れてきた異物や毒素，老廃物などを細胞内に取込み，消化分解や再利用を行うばかりでなく，サイトカインを産生し免疫反応を制御する機能も有する。
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ポルフィリン症とモデルマウス

真皮層の線維化と肥厚

皮膚皮下脂肪の薄化

x

BAL /c Cp x

BALB/cマロリー体の形成
クッパー細胞過形成

肝臓

肝細胞と細胞核の肥大
脂肪滴の貯留00x0

図４ ３か月齢の BALB/c-Cpoxnct 雄マウスの皮膚と肝臓のヘマトキシリン・エオジン染色病理像（文献７より引用）(A)

デジタルフォースゲージ

Newton

(B)

1.2

グリップ

P < 0.001

マウス

P < 0.001

1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
BALB/c(n = 3)nct(n = 3)8 週齢 ♂

BALB/c(n = 3)nct(n = 3)12 週齢 ♂

図５ BALB/c-Cpoxnct マウスの握力低下。
（Ａ）測定の様子。デジタルフォースゲージのグリップにマウスを掴まらせ，しっぽを手で後方に引っ張り，マウスがグリップを離すまでに加わった握力の最大値を測定する。
（Ｂ）測定値の比較。
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森政之

図６ BALB/c-Cpoxnct マウスのレンズにおけるトランスクリプトームデータの発現差異遺伝子（differentially expressed gene；DEG）の遺伝子オントロジー（gene ontology；GO）解析の結果（文献８より引用）。詳細は既報8）を参照のこと。

倣する他に類を見ないモデルであることを示している。
Ⅵ BALB/c-Cpoxnct マウスの白内障発症にはレンズにおける小胞体ストレス応答の亢進が関与している小胞体ストレス応答＊が亢進していることを示すデータが得られた（図６）。小胞体ストレス応答の一部として細胞内でのメッセンジャーRNA（mRNA）からのタンパク質の翻訳が全体的に停止されるが，BALB/c-Cpoxnct マウスのレンズにおいても，その影響と考BALB/c-Cpoxnct マウスにおけるコプロポルフィリえられるクリスタリンタンパク質の産生抑制が観察さンの慢性的かつ過剰な貯留が白内障や肝臓・皮膚病態れた。また，クリスタリンが凝集・不溶化もしているを引き起こす機序は何だろうか？近年，様々な疾患病ことが確認された。クリスタリンはレンズ繊維細胞の＊態の発症機序がトランスクリプトーム解析 により明nct

主要構成タンパク質であると同時に，他のタンパク質マウス分子が正しい折りたたみをして機能を獲得するのを助のレンズのトランスクリプトーム解析を試みた8）。そける分子シャペロンとしても機能している。得られたらかとされている。そこで，BALB/c-Cpoxの結果，BALB/c-Cpox

nct

マウスのレンズにおいては，データを総合すると，以下のような白内障発症機序がトランスクリプトーム解析：細胞内または対象組織内における遺伝子転写産物（メッセンジャーRNA；mRNA）の全ての種類と量を解析すること。通常は大量の DNA 塩基配列を高速に解読する装置である次世代シークエンサーを用いて取得した転写産物のリード数から遺伝子転写を定量化する。サンプルの遺伝子転写発現プロファイルをバイオインフォーマ
ティクス解析することで，病態の発症機序に関する手掛かりを得ることができる。
小胞体ストレス：細胞の小胞体内腔に高次構造の異常なタンパク質や正常な修飾を受けていないタンパク質が蓄積した状態のこと。このような折りたたみ不全タンパク質（unfolded protein）は，変異タンパク質の発現，小胞体内のカルシウム枯渇，細胞への酸化ストレス，低グルコース状態や低酸素状態などの様々な生理的ストレスによって生じる。小胞体ストレスは細胞にダメージを与えるため，細胞にはこれを回避するシステムが備わっており，小胞体ストレス応答（unfolded protein response；UPR）と呼称される。

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ポルフィリン症とモデルマウス

250 kDa
50kDa

Bx

B

1 2凝集体250 kDa

1 2多量体

-単量体

50kDa

タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ/

1 2A

1 2-凝集体
多量体

-単量体

1 2

1 2凝集体250kDa

50kDa

多量体

-単量体

ラミンA/C

ケラチン8

図７ ３か月齢の BALB/c-Cpoxnct 雄マウス肝臓のイムノブロッティング解析像（文献７より引用）想定される8）。レンズ内に慢性的かつ過剰に貯留した（図７）。これらのタンパク質は細胞と核の形態や恒常コプロポルフィリンがクリスタリンを含むタンパク質性の維持，遺伝子発現やタンパク質品質管理などに深の変性や凝集を引き起こす。これらの変性・凝集タンく関与する。したがって，「これらを含めたタンパクパク質が小胞体ストレス応答を亢進させる。その結果，質がコプロポルフィリンによって凝集されることでそ分子シャペロンであるクリスタリンの産生が抑制され，の機能が低下し，細胞の形態・機能が変化・撹乱され，変性・凝集タンパク質の正常状態への復元が障害されBALB/c-Cpoxnct マウスの肝臓病態に帰結する」とのてさらに蓄積し，小胞体ストレスを亢進させる。この機序が想定される。

悪循環が最終的に白内障の発症に帰結する。
ⅦⅧ

ポルフィリン症の発症機序の細胞内分子機序

BALB/c-Cpoxnct

今後の展望

ポルフィリン前駆体によるタンパク質凝集は，ポルマウスでのコプロポルフィリンのフィリン症に認められる多彩な病態発現の機序をうま

貯留はレンズだけではなく肝臓にも生じていることかく説明できる可能性がある。この仮説が証明されたなら，肝臓においてもレンズと同様のタンパク質凝集が生らば，それに立脚したポルフィリン症の医療の確立にじていることが想定された。この仮説を支持することともつながると期待されるが，それにはさらなる詳細なして，最近，培養肝細胞を用いた研究により，ポルフィ検証が必要である。ポルフィリン症患者においても貯リン前駆体がタンパク質と結合し，局所的に産生され留するポルフィリン前駆体により細胞内でタンパク質た活性酸素種とともにタンパク質の構造変換，凝集をの変性や凝集が引き起こされているか否かの検証が必

9）

nct

要である。また，変異遺伝子の違いにより発症するそマウスの肝臓内のタンパク質をイムノブロッティング

れぞれのポルフィリン症の病態には違いもある。この

法＊により調査してみた。その結果，小胞体内においような違いが，各疾患で貯留するポルフィリン前駆体てタンパク質の折りたたみを触媒する酵素であるタンの違いに起因する可能性も興味深い検証課題である。

パク質ジスルフィドイソメラーゼ，細胞質において細遺伝性コプロポルフィリン症様病態を自然発症する

胞骨格を構成するケラチン８，核膜の裏打ちタンパク

BALB/c-Cpoxnct マウスは，病態発現の分子基盤を正質であるラミン A/C など，様々な細胞内小器官のタ確に理解し，本症の治療法を開発していく上で極めてンパク質が凝集体を形成していることが確認された有用なモデルである。一方，ヒト患者には白内障は認生じさせることが報告された 。そこで BALB/c-Cpox

イムノブロッティング法：タンパク質の検出，特性評価，および定量に用いられる技術の一つ。実験手順は，最初にポリアクリルアミドゲル電気泳動により試料中のタンパク質を分離し，次に分離されたタンパク質をニトロセルロースまたはPVDF メンブランに転写（ブロット）して固定する。検出には単純な抗原抗体反応を利用しており，抗体を用いる。まず，目的タンパク質を特異的に認識する１次抗体を反応させ，その後，標識２次抗体を１次抗体に結合させて抗原との複合体を検出する。その結果，目的タンパク質はメンブラン上でバンドとして可視化される。
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森政之

められないこと，肝障害や皮膚症状の発症に性差は無もよく分かっている一方で，良いモデルマウスは確立

nct

マウスとヒト患者とではされていない。近年のゲノム編集＊ の技術の発展に病態発症特性が異なることも明らかとなってきた。こよってヒトにおける病因遺伝子変異をマウスに再現す

れらの相違の原因は不明であるが，マウスから得られることは容易となった。今後は有用なポルフィリン症るデータをヒトに外挿する際には注意を要する。

モデルマウスが開発され，それらを用いた研究から新いことなど BALB/c-Cpox

９種類のポルフィリン症については病因遺伝子変異文

たな治療法の開発も進展することが期待される。
献1） Lamoril J, Puy H, Whatley SD, et al : Characterization of mutations in the CPO gene in British patients demonstrates
absence of genotype-phenotype correlation and identifies relationship between hereditary coproporphyria andharderoporphyria. Am J Hum Genet 68 : 1130-1138, 2001
2） Yasuda M, Desnick RJ : Murine models of the human porphyrias : Contributions toward understanding disease
pathogenesis and the development of new therapies. Mol Genet Metab 128 : 332-341, 20193） Matsuzawa A, Wada E : Retarded and distinct progress of lens opacification in congenic hereditary cataract mice,Balb/c-nct/nct. Exp Eye Res 47 : 705-711, 1988
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5） Mori M, Gotoh S, Taketani S, et al. : Hereditary cataract of the Nakano mouse : Involvement of a hypomorphic mutationin the coproporphyrinogen oxidase gene. Exp Eye Res 112 : 44-50, 20136） Conway AJ, Brown F, Fullinfaw RO, al : A mouse model of hereditary coproporphyria identified in an ENU
mutagenesis screen. Dis Model Mech 10 : 1005-1013, 20177） 森 政之：遺伝性コプロポルフィリン症マウスにおける病態発症機序の解明．細胞 53：34-37，2021
8） Liu C, Miyahara H, Dai J, et al : Involvement of increased endoplasmic reticulum stress in the development ofcataracts in BALB.NCT-Cpoxnct mice. Exp Eye Res 215 : 108905, 20229） Maitra D, Bragazzi Cunha J, Elenbaas JS, et al : Porphyrin-induced protein oxidation and aggregation as a mechanismof porphyria-associated cell injury. Cell Mol Gastroenterol Hepatol 8 : 535-548, 2019

（Ｒ 4. 1. 31 受稿）

ゲノム編集：生物が持つゲノム DNA 上の特定の塩基配列を狙って変化させる技術。現在の主流は CRISPR-Cas9系を使用する方法で，疾患モデル動物の作出だけでなく，農作物，家畜，魚の改良などの多様な目的に応用されつつある。
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