特集：下部消化管疾患のトピック

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特集

腸内細菌と炎症性腸疾患
長 坂 光 夫＊

内容紹介

ゲノムワイド関連解析（genome wide associationstudy：GWAS）の発展により IBD の病態形成に炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease :おいて腸内細菌が重要な役割を果たしているこ

IBD）は慢性の腸炎を来す難病でありその病因はとが数多く報告されるようになり，病因・病態の明らかではない。近年の腸内細菌の研究は目覚解明や病因に迫る新たな治療が期待されている。

ましく，IBD における病態への関与が着目され本稿では IBD と腸内細菌の関与および治療へのている。

応用について解説する。

はじめに数百種類，100 兆個以上の腸内細菌がヒトの腸Ⅰ．腸内細菌
1．腸内細菌と腸内フローラ管に存在し，腸内環境を維持することで感染防

ヒトの消化管に存在する細菌叢は数百種類、か御やエネルギーの供給に寄与し，更には腸内細つ 100 兆個に及ぶ細菌からなりコロニーを形成し菌が腸管上皮細胞や免疫細胞の分化・誘導に関与ていることが、分子生物学的手法により明らかとしていると考えられている。

なった。腸内細菌の 99％以上が，Firmicutes（約近年，次世代シークエンサーを用いた遺伝子60 ％），Bacteroidetes（約 20 ％），Proteobacteria ，レベルでの網羅的解析が可能になり，腸内細菌

Actinobacteria の 4 つの門に属しており 1, 2），食物叢の構成や機能が解明され腸内細菌の疾患へのなどにより消化管に入った外来菌，特に病原菌関与，疾患特異性が報告されるようになった。炎は常在している細菌が構成する腸内フローラに症性腸疾患（inflammatory bowel disease：IBD）はより排除される。宿主であるヒトと腸内細菌叢

潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis：UC）と Crohn 病が共生することで生命・健康が維持されており腸（Crohn’s disease：CD）に 代表される難治性の慢内細菌叢の恒常性が保たれている。その状態を性腸炎を来す疾患であり，世界的にも近年急速

symbiosis，腸内細菌叢の菌種の構成や菌種数・菌にその患者数が増加している。多くの研究がな数の異常を来した状態を dysbiosis と呼び，このされつつもその原因は解明されておらず，根本

dysbiosis の状態が様々な疾患や病態を惹起する治療がなく完治が困難であることから厚生労働と考えられている。

省の難病に指定されている。近年，免疫学的研究，

Ⅱ．腸内細菌の役割
腸内細菌は食物からのエネルギー摂取に関わKey words
腸内細菌，炎症性腸疾患，dysbiosis＊

Mitsuo Nagasaka：藤田医科大学医学部消化器内科学 講師

る多くの酵素を備えており，エネルギー摂取において腸内細菌が重要な役割を果たしている 1, 2）。
腸内細菌が存在しない無菌マウスに腸内細菌を現代医学 71 巻 1 号60

令和 6 年 6 月（2024）

移植させると急速な体重増加がみられることか

Faecalibacterium prausnitzii（F. prausnitzii）の 減

ら食物からの栄養吸収に腸内細菌が重要な役割

少は酪酸の産生不全につながり酪酸が抗炎症作用を果たしていることがわかる。腸内細菌は食物を有することから炎症の惹起・増悪の可能性が示

繊維を嫌気的に発酵分解して上皮細胞の増殖や唆される。Ruminococcus は Firmicutes 門の構成

粘液分泌機能，水やミネラルの吸収のためのエ菌であり，この細菌は粘液分解に関わり腸管上皮ネルギーとして利用される短鎖脂肪酸を産生すを覆う粘液が減少することで炎症の増悪につなが3）るとされており，E. coli を含む Enterobacteria 科る重要な機能を有する 。
また，腸内細菌は免疫細胞（免疫グロブリン，サイトカイン）の分化・誘導に関与しており，大腸の増加は Th17 細胞を誘導し IBD の発症，持続に関わっていると考えられる。の制御性 T 細胞の誘導には，Clostridium 属が食また，生後 1 年以内の抗菌薬の投与が有意に物繊維を分解して生じる酪酸が重要な役割を果た

CD の発症率を上げること 5）からも dysbiosis がしている 4）。制御性 T 細胞はヘルパーT 細胞のCD 発症に関与している可能性を示唆している。

サブセットで，自己免疫やアレルギーといった病IBD 特有の dysbiosis を来す細菌として Adherent-的免疫応答を制御して Th（T helper）1 細胞とinvasive E. coli（AIEC）
は CD の回腸粘膜に生着がTh（T helper）2 細胞のバランスを保ち，免疫恒報告されており，AIEC はマクロファージからの常性の維持に重要な役割を果たしている。制御性

TNF α 産 生 に 関 与 し て い る。Mycobacterium

T 細胞は Th17 細胞を誘導し炎症増悪に関与するやサイトカインなど免疫細胞の分化・誘導に関与

avium subspecies paratuberculosis（MAP） は CDで高頻度に検出され，Fusobacterium varium（F.
varium）は UC において潰瘍部の粘膜に侵入しており 3），F. varium に対して感受性のある amoxicillin，している。

tetracycline，metronidazole の 3 種類の抗生剤を 2サイトカインである IL（interleukin）-17 や IL-22を分泌することから，腸内細菌は免疫グロブリン

Ⅲ．腸内細菌と IBD週間投与する ATM 療法は UC に対しての有効性が報告されている。

1．IBD と腸内細菌の関わり
IBD は UC と CD に 代表される難治性の慢性腸2．腸内細菌と IBD 疾患感受性遺伝子 5）

炎を来す疾患であり，世界的にも近年急速にその近年，GWAS により多くの IBD 疾患感受性遺患者数が増加している。免疫学的研究，GWAS の伝子が報告されている 6）。CD では細菌の認識・発展などから遺伝学的素因に食事，環境因子が加処理に関与する遺伝子，UC では粘膜バリア機能わった多因子疾患と考えられている。これら研究に関連する遺伝子と の相関が強い。 2001 年に報の進歩により，IBD の病態形成において腸内細菌告された NOD2/CARD15 は CD と強い相関を示が重要な役割を果たしていることが数多く報告さし，NOD2 はグラム陽性菌の壁細胞構成成分でれており，病因の解明や治療に期待されている。

ある muramyl dipeptide（MDP）を認識する受容IBD における dysbiosis について活動期の IBD 腸体である。ATG16L や IRGM といったオートファ管局所では，下痢や出血に伴い腸内細菌叢の構成ジーに関連した遺伝子も CD 疾患感受性遺伝子とが大きく変化している可能性があることから通常して報告され，細胞質内に侵入した細菌の処理は寛解期に評価する事が推奨される。UC と CDにも関与していることが明らかになっており CDを比較すると多くの報告が CD に関するものであにおいては腸内細菌関連遺伝子の異常が発症にり，CD は細菌叢多様性の低下を示している。CDつながる可能性が示唆されている。

において Clostridium や Bacteroides が減少し，Rumminococcus gnavus ，E. coli が増加していることが報告されている。Clostridium 属の減少，特に3．IBD 治療における腸内細菌の関わり
腸内細菌に関わる IBD 治療は , 現在プロバイ特集：下部消化管疾患のトピック

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オティクスと糞便微生物移植（fecal microbiota

治癒は困難で未だ治療に難渋する難治症例も少transplantation：FMT）が主な治療である。プロ

なくはない。近年の腸内細菌叢の解析技術の進バイオティクスとして IBD に対して乳酸菌，ビ歩により IBD における dysbiosis が明らかになり，フィズス菌の投与が一般的に行われている。さdysbiosis を改善させる治療が新たな治療 item とらに dysbiosis を改善する治療法として 2013 年にして加わることが期待される。

再発性 Clostridium difficile 感染症に対する治療としかしながら，IBD は遺伝的素因に食事抗原，して FMT が施行され，無作為割付比較試験の結環境因子などが複雑に関与して発症する多因子

果，無再発治癒率はバンコマイシンによる治療疾患であるため個々症例により病態が異なり，単群に比して FMT による治療群が有意に高かった一の腸内細菌叢のみでは解決するものではない。

7）と報告された 。以降のランダム化比較試験や今後 IBD の病因・病態が解明されて病因に迫る新systematic review によると単回の FMT によったな治療が開発され，IBD が完治する日が来るて 60〜90％が再発せずに治癒すると報告されてことを切に望む。

いる

8-9）

。

FMT は健常人の腸内細菌叢を便という形で移植することによって dysbiosis を改善させることを目的とした治療で，UC に対する FMT は 1989
年に最初の症例が報告された 10）。現在ではより患者受容性の高い投与方法としてカプセル化による FMT が試みられている

11）。その後本邦でも IBD に対する FMT が各施設で試験的に施行されたが，再発性 Clostridium difficile 感染症に対しては一定の治療効果を示したものの IBD に対 し て は 有 効 な 結 果 を 見 い 出 せ な か った。
Ishikawa らは FMT 前に前投薬としてアモキシシリン，ホスホマイシン，メトロニダゾールの抗菌薬併用療法（AFM 療法）を行うことで FMTの寛解率が 53％であったと報告している 12）。CDに対する FMT の報告はあるものの限定的である。
ヒトの腸内細菌叢は幼少期にはそれぞれの個体で確定されていることからプロバイオティク
スや FMT などはあくまで通過菌であり定着することはないため，継続して投与しない限りその効果は限定的であり且つ一時的であると考えられる。今後はプロバイオティクスによりそれぞれ の 個 体 の 腸 内 細 菌 を 賦 活 化 す る こ と で，dysbiosis をさせる治療が期待されている。

おわりに
現在，IBD 治療の中心である抗サイトカイン療法を中心とした分子標的薬治療で，患者 QOLは格段に改善したものの根本治療ではないため，COI（利益相反）
本論文に関して，筆者に開示すべき利益相反はない。

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令和 6 年 6 月（2024）

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