臨床トピックス：転移性前立腺癌

治療の変遷と未来展望

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臨床トピックス

転移性前立腺癌治療の変遷と未来展望
赤 松 秀 輔＊はじめに腺癌（castration-resistant prostate cancer：CRPC）となる。CRPC は予後不良で長年，CRPC の予後

本邦における前立腺癌の罹患者数は検診の普及改善が前立腺癌治療で最も重視されてきた。2000

や食生活の変化に伴い増加しており，2019 年の年代に入ると，基礎研究により CRPC の多くは統計では，前立腺癌は男性で最も罹患者数の多いアンドロゲン受容体（androgen receptor：AR）の癌種であった（https://ganjoho.jp/reg_stat/

遺伝子増幅や変異，リガンド非依存的に活性化さstatistics/stat/summary.html）。前立腺癌は一般れる AR スプライスバリアントの発現，さらに副的に予後が良好な癌と認識されているが，本邦で腎や癌細胞自身が合成する非精巣性のアンドロゲは現在でも約 10％は初診時に転移がある状態でンの活用などにより，低アンドロゲン環境下にみつかり，それらの症例の 5 年生存率は 50％程あっても依然，AR 経路に依存して増殖すること度と予後不良である。実際，前立腺癌は日本人男がわかった 1, 2）。そしてこれにより，従来の抗ア性の癌死の原因の第 6 位となっており，特に転移ンドロゲン剤よりも強力に AR 経路を阻害する性前立腺癌の治療成績の向上が求められている。

AR シグナル阻害剤（androgen receptor signaling

進行前立腺癌の治療においてはこの 10 年間で大inhibitor：ARSI）が複数開発された 3）。

きなパラダイムシフトが起こっており，また，多アビラテロンは ARSI の一つであり，コレステくの新規薬剤に関する治験が進行中である。本稿ロールからテストステロンを産生する合成経路ででは転移性前立腺癌における治療の変遷について必須の CYP17A1 を阻害する。これにより，非精概説し，さらに今後の展望についても述べる。

巣性のアンドロゲンの産生が抑制され，去勢治療

Ⅰ．転移性前立腺癌の標準治療の変遷
前立腺癌はアンドロゲンに依存して増殖し，90％以上の患者において，癌は外科的もしくは内単独よりも強いホルモン治療が可能となる。転移性 CRPC では，タキサン系抗癌剤投与の前後に関わらずアビラテロンが生命予後を延長することが示されている 4, 5）。

科的去勢で精巣由来のアンドロゲンを遮断するこ

一方，エンザルタミドやアパルタミドは AR のとで縮小する。しかし，癌細胞はやがて低アンド強力な拮抗薬であり，アンドロゲンの AR への結ロゲン環境に適応して再増殖し，去勢抵抗性前立合を強く阻害し AR の核内移行を抑制する。アビ
ラテロン同様，エンザルタミドもタキサン系抗癌

Key words
prostate cancer，metastasis，treatment＊Shusuke Akamatsu：名古屋大学大学院 医学系研究科
泌尿器科学 教授

剤投与の有無に関わらず，転移性 CRPC の生命予後を延長する 6, 7）。CRPC には，診断時から転移があるような転移性の CRPC（mCRPC）と，限局性癌に対する治療後に再発し，転移を伴わずに

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CRPC となる非転移性の CRPC（M0CRPC）とい療法単独の場合とほぼ同じである 15, 16）。ARSI がう二つの病態があるが，M0CRPC においても腫AR 経路を阻害するのに対し，ドセタキセルは殺瘍マーカーである PSA の増加速度が早い症例で細胞性薬剤として主に AR 経路非依存性に効果をは，エンザルタミドやアパルタミド，さらに別の発揮するため，これらの薬剤をさらに併用するこ

抗アンドロゲン受容体拮抗薬であるダロルタミドとで難治性の症例の予後を改善できないか注目さが生命予後を延長することが示され標準治療とれている。第Ⅲ相試験 ARASENS では，去勢治なっており

8～10），CRPC に対する ARSI の役割は確立されている。

療とドセタキセルを組み合わせた治療に対してダロルタミドの併用効果があるかどうか検証された。

一方で，CRPC に対する薬剤をより早期に去勢

その結果，腫瘍量やリスクに関わらずダロルタミ抵抗性となる前に投与することで，予後改善を図ドも組み合わせた，いわゆるトリプレット治療がる試みもなされている。2015 年にはそれまで前mHSPC の生命予後を延長することが示された 17）。

立腺癌で唯一，化学療法剤として第Ⅲ相試験で同様の結果が，別の臨床試験，PEACE-1 でアビ

CRPC に対して有効性が報告されていたドセタキラテロンに関しても報告されている 18）。

セルを，去勢治療と併用する chemo-hormonal 治

しかし，問題はこれらの試験では現在最も標準療の結果が報告された。この CHAARTED 試験的な治療とされている去勢治療と ARSI の組み合

では，特に転移量が多い症例で初期治療として去わせに対して，ドセタキセルの上乗せ効果がある

勢治療にドセタキセルを 6 コース併用するだけでか不明であることである。また，化学療法として全生存期間の中央値が 1 年以上延長することが示

様々な副作用が生じうるドセタキセルが本当に全され，新たな標準治療となった

11）。初期治療にての症例で必要なのか，対象を絞るとすればどのおける薬物併用の流れはさらに続き，2017 年にような症例で最も恩恵が大きいのかなど，解決すは転移量や内臓転移，そして細胞分化度により高べき問題は依然多く，今後のリアルワールドでのリスクと判断されたホルモン感受性転移性前立腺治療成績の蓄積が望まれる。

癌（metastatic hormone sensitive prostate cancer：

近年，がん遺伝子パネル検査が臨床に導入さmHSPC）
に対して初期治療としてアビラテロンをれ，本邦でも各癌種でがんゲノム医療が活性化併用することで，生命予後が改善することがしている。乳癌や卵巣癌では，従来から BRCA1 ，LATITUDE 試験で示された

12）。さらにその後，BRCA2 ，ATM と い った 相 同 組 み 換 え 修 復

エンザルタミドやアパルタミドはリスクや腫瘍量（homologous recombination repair：HRR）関連遺に関係なく，全ての mHSPC 患者を対象とした試

伝子の異常が発癌に関連することが遺伝性乳癌卵験で全生存期間を延長することが示され

13, 14），現巣癌症候群（hereditary breast and ovarian cancer：

在では各国のガイドラインにおいて，mHSPC のHBOC）として知られていたが，前立腺癌において標準治療は ARSI もしくはドセタキセルと去勢治も，一部の症例でこれらの遺伝子異常が発癌のド療の併用と明記されている。

ライバーとなっていること，すなわち，前立腺癌

一方，去勢療法と ARSI の併用が標準治療とも HBOC 関連癌であることがわかった。特に，前なったものの，ARSI を併用しても予後改善の乏立腺癌ではこれらの遺伝子が発癌の契機となってしい症例群がいることも明らかになっている。

いる症例は予後が悪く，HRR 関連遺伝子異常の頻ARSI を併用した場合，腫瘍マーカーである前立度は限局癌，転移癌，CRPC と進行するにつれて腺特異抗原（prostate-specific antigen：PSA）が測上昇する 19）。

定感度以下（0.2 ng/ml 以下）まで低下した症例でさらに重要なことに，前立腺癌は生殖細胞系は，予後が良いことがわかっているが，約 1/3 の列での HRR 関連遺伝子異常だけでなく，これら症例では ARSI を併用しても PSA は測定感度以の変異が体細胞レベルで起こっても発癌する。実下まで到達せず，これらの症例の生命予後は去勢際に，前立腺癌における HRR 関連遺伝子異常の臨床トピックス：転移性前立腺癌

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半数は体細胞異常である。BRCA1 ，BRCA2 異常に置換すると，PSMA を発現する細胞に対してのある癌では，癌種に関わらず poly（ADP-ribose）

特異性の高い内照射治療ができる。すなわち，診polymerase（PARP）阻害剤が有効である。HRR断（diagnosis）したところを直接治療（therapy）す

関連遺伝子異常がある前立腺癌に対する代表的る theranostics（therapy+diagnostics の造語）が可な治験である PROFound 試験では，HRR 関連遺能となる。既に Lu-177-PSMA は第Ⅲ相試験で伝 子 異 常 が あ る CRPC の う ち， 特 に BRCA1 ，CRPC の予後を延長することが示され 23），北米やBRCA2 異常がある症例においてオラパリブが生欧州，豪州などでは標準治療となっている。

命予後を延長することが示され，本邦においても残念ながら，本邦では放射線同位元素に関する保険承認されている。同様の結果は本邦では販売規制が非常に厳しいため治験が遅れており，現在承認されていないものの，ルカパリブにおいてもは治療を受けるためには自費で海外渡航する必要示されている20）。

がある。今後，早期に drug lag が解決されるこHRR 関連遺伝子以外では，高頻度マイクロサとが切望される。PSMA は，他にも CAR-T やテライト不安定性のある前立腺癌において免疫BiTE 抗体（二重特性 T 細胞誘導抗体）など，次世チェックポイント阻害剤の有効性が示されている。

代の免疫治療の標的としても注目されており，薬また，PI3K-AKT 経路に異常のある症例に対して，剤開発が進められている。このように，前立腺癌

ATK 阻害剤の効果が期待され治験が進行中であの治療は全ての患者においてホルモン治療のみをる。しかし，現時点で前立腺癌においては，他に行 って い た One fits all ア プ ロ ーチ の 時 代 か ら，コンパニオン診断を伴う薬剤はなく，プレシジョゲノムや次世代画像検査，その他の臨床的因子なン医療をさらに推進するためには，新たな治療標どに基づき薬剤やその投与シーケンスを個別化す的に対する薬剤開発が必要な状況である。

る時代へと変化しており，今後 10 年でその流れⅡ．転移性前立腺癌治療の未来展望
前立腺癌では，発癌，進展，治療抵抗性獲得などあらゆる側面において，AR が鍵となるドライバーである。AR は転写因子であり，その下流で様々な遺伝子発現が制御されているが，その中には前立腺特異的に発現する分子もある。例
えば，検診などに用いられる血清 PSA は前立腺特異的で，全癌種のなかで最も鋭敏な腫瘍マー
カ ーで あ る。AR に 制 御 さ れ る 分 子 の 一 つ にprostate-specific membrane antigen（PSMA）がある。PSMA は，膜貫通型の糖蛋白質でほぼ前立腺特異的に発現する。膜蛋白質であるため 68Gaや 18F などの放射線同位元素でラベリングした抗体や小分子化合物で標識が可能であり，PET 検査でその発現を調べることができる。PSMAPET は従来の CT や骨シンチと比較して感度，特異度共に圧倒的に高く，局所治療後の再発の早期診断や，転移癌における転移巣の正確な把握が可能である 21, 22）。また，核種をβ線やα線などの飛程の短い放射線を放出する 177Lu や 225Acはさらに加速すると予測される。

利益相反
本論文に関して，筆者に開示すべき利益相反はない。

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