蛍光ナノビーズを活用した可搬型血中濃度測定装置の開発

徳島大学 大学院医歯薬学研究部 薬学域
薬科学部門 生命薬学系 医薬品機能生化学教授

土屋 浩一郎2019年6月18日
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本技術の概要
薬局→→

5.4万店舗病院・診療所

今回の提案①蛍光ナノシリカ粒子(QuartzDot®)結合抗体の作成②TDM解析技術・機能を持たせたTDM用POCTシステムの開発そして販売を目指す→世界初のTDM-POCTの制作

10万ヶ所
訪問看護ST

得られる成果薬の副作用の防止
個別化医療の促進
高齢者医療費削減

１万ヶ所

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提案の背景1：TDMとは
多くの薬物では、血中に入った薬の濃度と薬の効き目が比例する
血中濃度を調べると,効き目が客観的に判る※日本では、1981年からTDM対象薬剤について『特定薬剤治療管理料』が算定される減量、または投与間隔の延長増量、または投与間隔の短縮
耐性菌出現リスク
この、薬物血中濃度測定に基づく投与量の決定を行う医療行為を、TDMと言う
3提案の背景2:TDMが必要な薬59 60 61 62 63 元
ﾌｪﾆﾄｲﾝ
ﾌﾟﾘﾐﾄﾞﾝ
ﾌｪﾉﾊﾞﾙﾋﾞﾀｰﾙ
ﾊﾞﾙﾌﾟﾛ酸
ｶﾙﾊﾞﾏｾﾞﾋﾟﾝ
ｿﾞﾆｻﾐﾄﾞｸﾛﾅｾﾞﾊﾟﾑﾘﾁｳﾑ
ｼﾞｺﾞｷｼﾝｼﾞｷﾞﾄｷｼﾝ
ﾘﾄﾞｶｲﾝ
ﾋﾟﾙｼﾞｶｲﾆﾄﾞ
ｼﾍﾞﾝｿﾞﾘﾝ
ﾃｵﾌｨﾘﾝ
ﾒﾄﾄﾚｷｻｰﾄ
ﾄﾌﾞﾗﾏｲｼﾝ
ｹﾞﾝﾀﾏｲｼﾝ
ｱﾐｶｼﾝ
ﾊﾞﾝｺﾏｲｼﾝ
ｱﾙﾍﾞｶｼﾝﾃｲｺﾌﾟﾗﾆﾝ
ｼｸﾛｽﾎﾟﾘﾝ
ﾀｸﾛﾘﾑｽ
ｱﾐﾄﾘﾌﾟﾁﾘﾝ
ｸﾛﾐﾌﾟﾗﾐﾝ
ｲﾐﾌﾟﾗﾐﾝ2345678

9 10 11 12 13 14 15 16

抗てんかん剤
強心剤
抗不整脈剤

抗菌剤
免疫抑制剤
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提案の背景3：数あるTDM対象薬のうち、抗菌薬「バンコマイシン」に着目した理由

黄色ブドウ球菌
疾患別抗MRSA薬の選択(成人・総括)疾患
呼吸器感染症疾患（肺炎、肺膿瘍、膿胸）（気道感染症）
菌血症

感染性心内膜炎
皮膚・軟部組織感染症（深在性皮膚感染症、慢性膿皮症）（外傷、熱傷、および手術創の二次感染）（びらん、潰瘍の二次感染）

第一選択
バンコマイシン
リネゾリド
テイコプラニンテイコプラニン
リネゾリド
バンコマイシンダプトマイシンバンコマイシンダプトマイシンバンコマイシン
リネゾリド
ダプトマイシンバンコマイシン
リネゾリド
ダプトマイシンバンコマイシンダプトマイシン
リネゾリド

代替薬
アルベカシンバンコマイシン
アルベカシン
テイコプラニン
リネゾリド
テイコプラニンアルベカシン
テイコプラニンアルベカシン
テイコプラニンアルベカシン
テイコプラニンアルベカシンMRSA感染症の治療ガイドライン（2013年）より改変して引用• 現在、黄色ブドウ球菌の6割が、MRSAと判定されている• 易感染者（悪性消耗性疾患を基礎疾患に持つ患者、新生児や高齢者等のハイリスクグループでは、MRSA感染が重大な結果をもたらす• 現在も、MRSA患者数は減っていな
い• 定点報告対象（5類感染症）に分類• 新薬が上市されてもなお、「バンコマイシン」は、MRSAに対する第1選択薬→医療ニーズが極めて高い
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提案の背景4：院内TDMの概要
半日～1日
前処理（検査技師）
採血（看護師）
患者測定（薬剤師or 検査技師）

医師

解析（薬剤師）6

提案の背景5：TDMの現状
TDM装置の製造中止(2010年)

高額な代替機→TDMの中断

日本のTDMの現状および負のスパイラルシステムの問題

解析ソフトが無い– TDMの重要性が認識されていない
さらなるTDM担当 – 日常診療業務に取り入れられていない
薬剤師の減少– TDMを理解するスタッフの減少

設備の問題– 機器– ランニングコスト– スペース

TDM担当薬剤師の減少

表向き、TDM無しでも成り立つ医療システム

法的な問題– 医師、看護師、臨床検査技師の採血

厚生労働省：チーム医療の推進（「安心と希望の医療確保ビジョン」）（平成20年～）→「チーム医療の推進に関する検討会」報告書（平成22年3月）の中で、TDM業務が再確認→「医療スタッフの協働・連携によるチーム医療の推進について」（医政発0430第１号）で、薬剤師が積極的にかかわる業務として、TDMが明記。（平成22年4月30日）“測定・解析装置”の欠如および人員減少が、普及の妨げとなっている

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提案の背景6：外注TDMの概要

採血（看護師）〇〇検査センター

検査会社

患者

7日後

医師

解析（薬剤師）8

従来技術とその問題点1:TDM装置
既に実用化されているTDM測定装置には、汎用型質量分析装置(MS)を用いた装置が販売されているが、価格が高い（数千万円～）
専属のオペレータが必要
日々のメンテナンスが必要等の問題があり、広く利用されるまでには至っていない。
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従来技術とその問題点2:解析ソフト
TDM業務では、単に測定だけでなく、“薬物血中濃度シミュレーション”という解析業務も含まれるが、従来の解析ソフトウェアの設計は1990年代のまま→精度が不十分（演算桁数の問題）→GUIが貧弱なため、操作が難しい→アップデートが困難（通信非対応）等の問題があり、TDM普及の妨げとなっている。
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従来技術とその問題点3:全血分離技術
TDMでは多くの場合、血清（あるいは血漿）を使い測定を行うが→血管からの採血は、有資格者のみ→全血からの分離に手間と時間がかかる→感染性廃棄物の処理も課題となる等の問題があり、これらの事もTDM普及の妨げとなっている。
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新技術の特徴・従来技術との比較1• 「蛍光ナノビーズ」を用いることで、抗原抗体反応を利用した高感度測定が可能となった。
• 新アルゴリズムを導入することで、数値解析の精度を高めることが可能となった。
• 新規に開発した採血具の導入で、血清分離が容易となった。
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新技術の特徴・従来技術との比較2• 「蛍光ナノビーズ」のメリット
Quartz Dot®
安定したシリカ骨格(無機)シリカ骨格に共有結合した色素13新技術の特徴・従来技術との比較3• 「蛍光ナノビーズ」を用いた測定装置+チップ

蛍光リーダー原理

薬物(バンコマイシン)

ナノシリカ粒子
抗体2

抗体1
骨髄腫細胞

操作

VCM-hapten
免疫スクリーニング
脾臓細胞 ハイブリドーマ

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Fluorescenceintensity (A.U.)

新技術の特徴・従来技術との比較4(Y)1500

Calibration Curve
Y=56.497 X + 97.887(R2 = 0.9779)

1000
500
0010
15
5
Vancomycin concentration (mg/mL)

20 (X)

バンコマイシンの有効血中濃度域は10-20 mg/mLである
ことから、その測定範囲の定量性は満たしている
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新技術の特徴・従来技術との比較5• 新規演算プログラムのメリット– 従来のTDM解析ソフトは1980年代のパソコンの仕様に合わせたものになっていたため、計算精度が十分でなく、また、バンコマイシンの測定値を入力しても容易に発散してしまい、計算結果が得られないことも多い。
– 解決策• 新規アルゴリズムに基づいたプログラムの開発により、誤差の少ない計算が可能• アップデートにも対応• ユーザーインターフェースの改良

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新技術の特徴・従来技術との比較6• 「採血具」– 様々な前処理機能を持たせることが可能– 構造が簡単– 安価に製造– 多方面に応用

特願2016-205239
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従来技術

新技術の特徴・従来技術との比較(まとめ)→採血（看護師）
半日～1日

新技術
ベッドサイドでも可能

前処理
測定（検査技師） （薬剤師or 検査技師）
高価（数千万円、大型）→
１滴の血液で血中濃度を解析→簡便・随時に採血が可能

→→→

解析
（薬剤師）

マイクロチップ(500円/個)に試料を導入→

結果
前処置機能を持つ採血具で全血を→→採取→簡便・随時に試 ハンディサイズの測定装置（数10万円台）で定料調製が可能
量し、bluetooth接続のパソコンで解析

数分

15分

15分

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想定される用途• 医療現場のニーズ– バンコマイシンのTDMを院内で行いたい(医師・薬剤師)– 適正使用には必須のツール(医師・薬剤師）– インスリンを測りたい(内科医)– 破傷風抗体の検査に使いたい（救急外科医）– 術中のATⅢを迅速に測りたい（外科医）

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想定される用途• 環境分野でのニーズ– 一般検査分野への応用• 水質検査• 微生物検査• アレルギー物質検査• また、「前処理装置」に着目すると、全血を用いた血液検査サービス分野や用途に展開することも可能と思われる。
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実用化に向けた課題• 現在、“TDMシステム”として提案可能なところまで開発済み。しかし、医療機器製造販売認可の取得の点が未解決である。
• 今後、認可に必要な実験データを取得し、Class Ⅱに適用していく場合の条件設定を行っていく。
• TDM以外にも分野への実用化に向けて、市場のリサーチと、当該分野に適合する技術を確立する必要もあり。
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企業への期待• 未解決の抗体の展開については、遺伝子組み換え技術等により克服できると考えている。
• 抗体量産の技術を持つ企業との共同研究を希望。
• 同じく、メンブレンへの抗体（タンパク質）の安定的な保持技術を持つ企業との共同研究も希望。

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本技術に関する知的財産権• 発明の名称：前処理装置• 公開番号 ：特開2017-078716• 出願人 ：国立大学法人徳島大学、ニプロ（株）• 発明者 ：土屋 浩一郎、木下 良治• 発明の名称：薬物動態パラメータの推定プログラム• 登録番号 ：特許第6301171号• 出願人 ：国立大学法人徳島大学 、阿部 武由 、
福岡 憲泰 、ニプロ株式会社• 発明者 ：竹内 敏己、土屋 浩一郎、阿部 武由、
福岡 憲泰
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お問い合わせ先
徳島大学研究支援・産官学連携センター/
テクノネットワーク四国（四国ＴＬＯ）
主席研究員

矢野 慎一

ＴＥＬ 088－656－9402
ＦＡＸ 088－656－7274
e-mail yano＠s-tlo.co.jp

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