安全未来特定認定再生医療等委員会

議事録要旨
第 236 回 ８部

〒213-0001

神奈川県川崎市高津区

溝口 1-19-11

グランデール溝の口 502 号

一般社団法人 再生医療安全未来委員会
理事⾧ 白井 由美子

安全未来特定認定再生医療等委員会議事録要旨
第 236 回 第８部
2024 年 4 月 27 日
安全未来特定認定再生医療等委員会は、提出された再生医療計画について、その調査・審議・判定を行ったので、その議事録要旨を作成する。

【議題】
医療法人美健会 ルネスクリニック日本橋① 変更審査「女性更年期障害および卵巣機能低下に伴う諸症状改善を目的とした自己脂肪由来間葉系幹細胞治療」②「女性更年期障害及び卵巣機能低下に伴う諸症状改善を目的とした自己脂肪由来間葉系幹細胞治療」の疾病等報告後の対応への審議について③「加齢男性性腺機能低下症候群（男性更年期障害）に伴う諸症状改善を目的とした自己脂肪由来間葉系幹細胞治療」の疾病等報告（２件）について

第１ 審議対象及び審議出席者
１ 日時場所日時：2024 年 4 月 23 日（火曜日）第 8 部 18：55～19：55

開催場所：東京都渋谷区渋谷 2-22-3 渋谷東口ビル
２ 出席者
出 席 者：委員については後記参照
申請者：管理者 平野 敦之
申請施設からの参加者：【ルネスクリニック日本橋】
理事長 院長 平野 敦之
副院長 本藤 憲一【ロート製薬株式会社】
西巻 賢一
丹羽 岳志
伊藤 昌志
高尾 幸成
岡村 由香里陪 席 者：（事務局）坂口 雄治、白井 由美子
1３ 技術専門員 今井 英明 先生
JCHO 東京新宿メディカルセンター 脳神経外科 主任部長

４ 配付資料（本審査資料）【変更審査】
・ 再生医療等提供計画事項変更届書（様式第二）・ 再生医療等の内容を出来る限り平易な表現を用いて記載したもの
・ 説明文書・同意文書【疾病報告について】・3 月 7 日審議の議事録（第 231 回）
・3 月 7 日議事録に対して、厚労省からのメール（委員会にて更に協議するよう意見）
・3 月 27 日 新たな疾病等報告・4 月 2 日

新たな疾病等報告

・4 月 8 日

上記の新たな疾病報告 2 件に対して、厚労省からのメール

・4 月 9 日審議の議事録（第 234 回）
・ロート製薬から液剤ロット調査結果
・ロート製薬から最終版「注意喚起」
・4 月 16 日審議の議事録（第 235 回）（事前配布資料）【変更審査】
・ 再生医療等提供計画事項変更届書（様式第二）・ 再生医療等の内容を出来る限り平易な表現を用いて記載したもの
・ 説明文書・同意文書【疾病報告について】・3 月 7 日審議の議事録（第 231 回）
・3 月 7 日議事録に対して、厚労省からのメール（委員会にて更に協議するよう意見）
・3 月 27 日 新たな疾病等報告・4 月 2 日

新たな疾病等報告

・4 月 8 日

上記の新たな疾病報告 2 件に対して、厚労省からのメール

・4 月 9 日審議の議事録（第 234 回）
・ロート製薬から液剤ロット調査結果
・ロート製薬から最終版「注意喚起」
・4 月 16 日審議の議事録（第 235 回）（会議資料）【変更審査】
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・ 再生医療等提供計画事項変更届書（様式第二）・ 再生医療等の内容を出来る限り平易な表現を用いて記載したもの
・ 説明文書・同意文書【疾病報告について】・3 月 7 日審議の議事録（第 231 回）
・3 月 7 日議事録に対して、厚労省からのメール（委員会にて更に協議するよう意見）
・3 月 27 日 新たな疾病等報告・4 月 2 日

新たな疾病等報告

・4 月 8 日

上記の新たな疾病報告 2 件に対して、厚労省からのメール

・4 月 9 日審議の議事録（第 234 回）
・ロート製薬から液剤ロット調査結果
・ロート製薬から最終版「注意喚起」
・4 月 16 日審議の議事録（第 235 回）

第２ 審議進行の確認
１ 特定認定再生医療等委員会（１，２種）の出席者による成立要件充足
以下の１～８の構成要件における 2,4,5or6,8 が各 1 名以上出席し、計５名以上であることが成立要件

氏名

性別（各２名以上）申請者と利害関係
無が過半
数設置者と利害関係
無が２名
以上

佐藤 淳一

男

無無

辻 晋作

男

無無

高橋 春男

男

無無

平田 晶子

女

無無

４ 細胞培養加工に関する識見を有する者

藤村 聡

男

無無

５ 医学又は医療分野における人権の尊重に関して理解のある法律に関する専門家

井上 陽

男

無有

奥田 紀子

女

無無

１ 分子生物学、細胞生物学、遺伝学、臨床薬理学又は病理学の専門家
２ 再生医療等について十分な科学的知見及び医療上の識見を有する者

３ 臨床医

６ 生命倫理に関する識見を有する者
７ 生物統計その他の臨床研究に関する識見を有する者
８ 第１号から前号以外の一般の立場の者※佐藤委員は Zoom にて参加

事務局の坂口雄治が今回の審査の前に、開催基準に関して要件を読み上げ、全てにおいて条件を満たしていることを各委員に宣言した。

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第３ 審議１ 疾病報告後の説明同意文書改訂
事務局

昨年、疾病報告を受け、委員会としましては患者様へ投与に伴うリスクを別紙とし、患者同意説明文につける方向で終わりましたが、厚労省より変更審査で説明文内に追記するよう指示があったため、本日変更審査を行うこととなりました井上

今回変更審査と疾病報告 2 件が新しくきていますが、ここまでの経緯を簡単にまとめさせていただきます。
まず、変更審査につきましては、疾病報告を受けてそれを基に審査をした結果、同意文書についてもう少しわかりやすくするという指示をしたため、それを受けての変更審査になっています。
そして、この変更審査までの間にあらたに疾病報告が 2 件追加されました。
よって、今回一件目の変更審査と新しく二件の疾病報告という形になっております。
初回の疾病報告の段階では、原因の断定をしませんでした。というのは、患者さんの特異体質なのか、ルネスクリニックの手技によるものなのか、ロート製薬の細胞加工物に問題があるのか、そこの特定が非常に難しいため、それならすべてについて可能性があるとして、最善を尽くしましょうという話をさせていただきました。
そのうえで、ロート製薬に CPC として、いろいろなところに製品を卸しているでしょうから、同様な症例を集めてくださいと言うことをお願いしていました。
しかし、今回、別の患者さん 2 名の疾病報告という形になりますと、患者さんの特異体質とは考えづらいということになります。
そうなると、ルネスクリニックの方で何か間違ったところがあったか、ロート製薬の方で何かあったのかということになります。
厚生局の方からは、ロート製薬に対して、ロットの問題を調査するよう要請がありました。委員会としましても、先々週、先週、今日と合わせて 3 回開催し、この議題についてすべての委員に携わっていただいて結論を出そうと思いまして、慎重に進めてきました。
お配りしている資料の中で、色付きのものはロート製薬から提出していただきました、ロットの管理ということになります。こちらを拝見しますと、ロート
セルファクトリーであったり、インターステム社であったりで製造施設がばらけているものですから、ロットの問題ではなさそうだということを先々週、先週で結論付けていたところであります。
また、3 月付けのロート製薬株式会社名義で DMSO の注意喚起文が提出されていますが、これを作成はされていたんですけども、まだお配りにはなっておられなかったというのが先週お聞きしたことです。以上がここまでの経緯です。
4特に、厚生局の方からは、患者さんの症例から見て、眼科と脳神経外科の専門医を入れて審議をするようにという指示がありまして、先々週が高橋先生、先週が今井先生にご出席をいただいて、審議をいたしました。今日は、お二人ともそろっておられます。
先週、辻先生の方からルネスクリニックにフィルターのことについてご質問をいただいて、そのご回答をまだいただいていませんので、そちらのご報告からお願いします。事務局の方で資料を収集していただいていましたか
事務局

平野先生からも使っていらっしゃるフィルターを教えていただいて、ロート製薬の丹羽さんからも実際に提供計画に書かれているフィルターについてご説明いただきました。それを委員の先生方にご説明しました井上辻先生、そのフィルターであれば、特に問題はないと考えていいですか辻

いただいた資料には 0.2μm と書いてありましたが、0.2μm ではないですよね。
0.2 ㎜ではありませんか藤村

0.2μm と言ったら、変形するレベルだと思います辻

間葉系幹細胞の大きさは、15μm とか 10μm とかで、最終加工物のセルストレーナーは、40 とかで通すんだと思うんですよ。点滴を通す時は 200μm にしているわけじゃないですか。それで、まずいいのかというところです。これがいいのか悪いのかわからないんですけど、こういうことがあった場合に細胞塊が流れたかどうかは別として、200μm のままでいいのか、0.2μm でないのは確かで、品番も調べてあるので、200μm でこのままいいのかというところと、メッシュを使っているという提供計画と違うことは確認したのですが、そこもつぶしていくべきなのかという議論は必要なのかなと思います井上

提供計画どおりのものを使っているのか、また、提供計画どおりのものを使っていたとして疾病報告と何らかの因果関係があるかというのは、ロートさんの見解はいかがでしょうか丹羽

私のメールのμm が間違っていました。確認させていただいてよろしいでしょうか高尾

テルフージョンもお使いいただいていて、先生のご指摘のとおりだと思います。
それが適切かどうかという判断はロート側でどうしているのかということでしょうか井上

はい、そうです辻

いろんな医療施設があって、200μm の輸液セットを使っているところもあれば、もっと細かい血球除去フィルターを使っているところもあります。一般的に細胞の合格基準よりも緩いものを体の直前で使う、たぶん、合格基準と同じものが世の中に存在しているのに、それよりも緩いものを使う理由、もちろんコストとかあるんだろうと思いますけど、どうなのかなというところは一つあります5

高尾

今回の細胞加工事業とは別の弊社の行っている治験という形においては、輸血セットを使うことを推奨させていただいています。現状を見ますと、そのフィルターでも問題はないとは思っていますが、N 数がどれだけかという話になると、全症例で安全性を確認できているかと言われますと、現状の症例ではそのフィルターで問題はなさそうだという見解はもっていますが、100%間違いがないかという問いに対しては、お答えしようがないと思っています辻

その細胞種は脂肪由来の間葉系幹細胞ですか高尾

ロート製薬が主導でスポンサーでやっている治験の場合はそうなります高橋

施設から出てくるデータから見ると、原因物質が何かしらあって、それで閃輝暗点のような症状が出たと考えると、それから、DMSO が閃輝暗点を起こすということを考えると、それが濃度の問題とかいろいろと難しいところはありますが、絶対とは言えませんが原因ではないかと考えることができます井上

どのような対策をとるべきでしょうか高橋

ほとんどがそのままで治ってしまうものなので、全員が回復して今のところ結果的にいいんですけれども、個人差が相当あって全員に症状が出ているわけではないということを考えると、何らかの原因物質らしいと考えられるものを除いていった方がいいんじゃないか、あるいは希釈した方がいいと思います。ただ、技術的な面ではなかなか難しいとは思います藤村

投与の際にどれくらいの希釈をされていますか丹羽DMSO に関しましては、最終的には体内に入る量としては、0.5mL から１mLです辻

１バイアルにつきですか

丹羽違います。１バイアルでいきますと、0.25mL で、１バイアルにつき 5000×107個です。1 億個入れる場合は、0.5mL、2 億個入れる場合は１mL となります

西巻

それを何ミリの輸液バッグに入れるんでしたか平野

250 ㏄です伊藤

最終的には 0.4%ぐらいの DMSO の濃度になると思います藤村

だいぶ薄いように思います高橋

濃度的には薄いので、全員には起こらないのだと思います

藤村

投与手技として、辻先生が質問されていたと思うんですが、最初に打ち込んで点滴をした状態で投与しますか平野

最初に注射器で血管確保して、逆流確認して、それから輸血セットをつないだ
ラクテックを落として、落とした状態で細胞を溶解して全部回収して、ラクテックの中に入れるという手技でやっています

藤村

その時は、混ぜる時は、滴下を止めていますか平野

点滴ですか。直前に滴下をしているか、血管が詰まらない程度にやって、細胞を入れてから一定の速度にするようにしています。ある程度は細胞を溶かして6血管確保してから点滴が入るまで、細胞が溶解するのにだいたい 2 分です。吸うのに 1 分ぐらいなので、5 分は滴下しているので、250 のうち少し減少しています。200 までにはなっていないと思います藤村

僕が気になっているのは、落としたままで細胞を下から入れていますよね。そしたら、落とす所の出口と注射器の先が比較的近い所にあるんじゃないかなと思って、そしたら比較的濃い濃度が体内に入ってしまうのではないかということです平野

入れる時は、点滴は止めて、入れてから開放して、その後調節をしています

藤村

それなら大丈夫ですね平野

いちおう止めた状態で、点滴バッグも攪拌した状態で、それを確認してから、調節して入れるようにしています

辻

薬剤にしても何にしても、普通点滴バッグにきちっと作って、そこから血管確保して入れると思いますが、なぜそんなやり方をするのでしょうか。緊急時には点注で入れることはありますし、追加で入れる時はありますが、今、先生がおっしゃったみたいにルート確保して、とりあえず水流しておいて、さらに点注して、攪拌して落とすって、あんまり僕の経験ではありませんが、なぜ、そんなやり方をするのですか平野

特に理由はありませんが、従来そういうやり方でやってきました

辻

ルートをとるのは看護師ですか平野

はい、看護師です辻

前回、他の施設について調べるようにお願いしましたが、どうでしたか

西巻

この 1 週間で調べました。提供した施設は 9 施設で、そのうち 7 施設が IV で入れています。3 施設は局所投与でやっています辻IV というのは、ドリップインジェクションですか

西巻

静注で、点滴で入れています。この間の 3 月付けの文書を 4 月付けにして、この文書を持って、視力、頭痛、閃輝暗点がないかをヒアリングベースでおうかがいしたところ、ありませんでした。閃輝暗点というよりは 1 例目の症例クラスがあるんだったら、たぶん出てきたと思うんですけど、そこはなかったと推測しています。2、３例目のような比較的軽い頭痛や水の波紋があったような症状は、以前の委員会の際にもお話があったように、注意喚起して、積極的に取りにいかないと、後からでは出てこなかったと推測しています。すべての施設に聞けたわけではありませんが、点滴で投与している 7 施設についてはヒアリングを行いました辻

こだわっていて申し訳ないんですが、点注にして混ぜるのは、先生方ですか平野

はい、そうです。細胞を溶解して、吸い取って、入れて少し攪拌した状態にします

辻

それを確認するのは先生ですか7

平野

はい、そうです藤村

ラクテックのロットは確認しましたか平野

ラクテックのロットまでは確認していないです辻

以前も疾病のご経験があるとおっしゃっていましたよね平野

以前勤務していたサンフィールドクリニックでは、閃輝暗点というよりは頭痛でしたが、向こうのクリニックに在籍中に何例か報告しています

今井

7 施設の点滴での治療総数は何例ぐらいになりますか

西巻ごめんなさい。間違えました。先ほどの発言を訂正させてください。7 施設が IVで入れていて、ヒアリングが終わった所が５施設です。

今井

症例数は何例ぐらいになりますか

西巻2022 年からの 2 年間で 450 例ぐらいです今井

450 例では何も起きていないということですよね

西巻

1 例目のようなものは、たぶんヒアリングができたと思います今井ルネスさんの平野先生は、かなり患者さんの話をよく聞いている感じがあります。もしかしたら、あったのかもしれないし、漏れているのかもしれないです
けど、ただ、閃輝暗点と一言で言いますが、生理的な物質でなったならしょうがないのですが、インターベンションというか介入していますよね。治療介入していて起きたことは、一時的なものとはいかないと思うんですよね。そこを明らかにするには、ロートさんとしては、ちゃんと聞き取りして、450 例の投与ではなかったということを言っていただいて、ルネスさんの投与方法や濃度で検証するといいかもしれません。ルネスさんで特異的に起きている現象であれば、製品として成立します。この間、決めつけてしまったんですが、たぶん物質として DMSO は間違いないとは思うんですけど、許容範囲であれば、450 例で1 例もなかったら、ルネスさんに特異的に起きている現象と考えた方がいいと思います。何 mL なのか溶媒は何なのかということを聞かれていましたけど、私は 1 mL は大きいなと思っていて、DMSO が 0.5～１mL というのは点滴
250mL の中に入るとすると、相当な濃度になっているんじゃないかと思っていて、バイオアクティブというか相当な劇物ですよね。そこをもう少し区別すると、もしかしたら、ちゃんとコンビンシングなリプライができると思います。

西巻

450 例の中には、ルネスクリニックさんも結構入っていますので、450 例の中で3 例出ています

今井

それを場合分けしているというのは、どちらにとっても悪い話ではないかなと思います。今までの手法で溶いたものを㏗なり何なり検証してもらうといいと思います。脳血管の攣縮って、結構センシティブなのです。プロトンでコントロールされているので、酸に対しては影響が大きくて、アルカリに対しては閉じるんです。酸が入ると開くようなレギュレーションなのです。有害事象のない施設の手技などを聞いていますか8西巻

そこまで全部完全に聞いてはいません今井

それは、プロトコールを調べればわかりますよね

丹羽

提供計画を見ればわかりますし、溶かしてから点滴バッグに入れるところで、注意深く行われていることがコメントを見ればわかります。

今井

ロートさんの製品の pH はいくつですか

高尾

私どもが購入しているゼノアック社のもので、そこは調べればすぐわかるとは思いますが、今はわかりません今井

単純に 450 倍にしても、たかだか 102 くらいですよね。さらに血液の㏗もあります。ただ、今回は㏗の問題ではないと思います。もしかしたら、解決策がありそうな気がします

西巻

施設数が先ほどの数なので、もっと詳細に調査していけばわかるような気はします今井

注意喚起的な文章もできていることですし、もっと詳細に聞き取り調査をしていけば解決策があるような気がします

西巻

弊社の点滴投与の施設数は７ですが、ほぼルネスクリニック様ともう１施設様で約 80%を占めます。コロナ下だったということもあって、2 施設に絞られています今井

ルネスさんは、450 のうちの何例ですか平野

最初からこの前の報告までで 128 例です今井ということは他の施設は 300 例くらいですから、それを比較したら何か言えるのではないでしょうか。

伊藤㏗は７～9 です今井

㏗ではなく、DMSO の影響が大きいかもしれません。溶いている量が意外に少ない感じがします。辻先生のところはどれくらいですか辻

500 に 1×10８ぐらいです。250 に 2×10８なので、４分の１になります辻

何分くらいで落とされていますか平野

40 分くらいです伊藤

再生医療で承認されているものだと、40mL に溶かすというのもありまして、そこで安全性がある程度担保されているということはあります。そのあたりも参考にしながら設計しています今井

それも DMSO ですか伊藤

テムセルで、DMSO が入ってはいます今井

テムセルの DMSO は薄く作っていますよね伊藤

テムセルの DMSO は、弊社より濃いです今井

めちゃめちゃ高い薬ですよね

西巻

そうです

伊藤

５%ぐらいになります9辻

テムセルは、そもそも注射をする時の患者さんの状況がかなり重篤で、死ぬか生きるかのタイミングだと思うので、患者さんもわからないと思います。

伊藤患者背景がだいぶ違いますね藤村DMSO のモバイルは、どのくらいですか。ロート製薬さんで細胞を提供する際に、点滴を入れる量は各施設で違いますか高尾

基本的にはどの施設も 250mL のバッグを使っています。一方、投与量は出荷によって多少変わってくるというところもあります。DMSO の濃度は、細胞投与量に比例するものになりますので、一概には言えないと思いますが、ルネス様がいちばん濃いケースだと思います。2 億個以上投与する施設はありませんので、マックスの濃度だと推定はしています。

辻

再度確認ですが、懸濁した時にドライシッパーの温度はちゃんと確認していますか平野

はい、確認して、出してすぐに溶解しています辻

溶解された状態ではないということですね藤村

投与されている先生は、だれですか平野

私と本藤と登録している医師 2 名です西巻

前回ダブルスタンダードという話がありましたが、局所の場合は、DMSO が医薬品での投与前例がなかったので、希釈しているということです。弊社の場合
は、局所で打つ場合はウオッシュアウトし、点滴で入れる場合は、前例があったので、そのまま入れるというスタンスです今井

局所の話はややこしくなってしまうので、置いておいていいと思います高尾

DMSO の経口投与の場合、2970 ㎎/kg/日ということなので、ものすごい量を飲まないとそう簡単には出ないという感じになっています

これら具体的な質疑の後、合議を行い、井上委員から施設側に以下の説明があった。
今回で結論を出そうと思っていたが、続けて審査をさせていただきたい点が出てきたので、それを伝えたい。
まず、先週から今週にかけてロート製薬の方で調査をしていただき、かなりの件数を調べていただいた
中で、現時点ではルネスクリニックでしか疾病報告が出ていないことから、DMSO とルネスクリニックでの手技の両方に原因の可能性があると考えている。そこで、手技の見直しもしていただきたいと思っている。
今回、変更審査で同意文書の改定だけ出していただいたが、これは保留とし、同意文書だけではなく、手技についても改定していただきたい可能性がある。
濃度が濃くなっているのではないかという指摘もあったので、ロート製薬には他のクリニックではどうなのかということについて引き続き調査いただきたい。また、ロート製薬の細胞加工物を使う際に、ルネスクリニックの手技に従った場合に濃くなっているのかどうかの検証も一緒に行っていただきたい。それで、濃くなる可能性があるならば、薄くなるような手技への変更審査を出していただきたい。
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これに対しての質疑応答は以下のとおりである。
高尾

濃い、薄いというのは、先ほど先生がおっしゃったように、落ちる位置の近くにあるから、濃い濃度の DMSO がくるということでいいでしょうか藤村

DMSO の細胞の濃度ということです辻

今回の合議の内容は、細胞数がロートさんが出している中では 2 億個と多めである、かつ、点滴をさした状態がラクテックがフルではない状態に入れている、かつ、点注をしているということで、点滴内に濃度の差があり得るので、濃いものが急に入るのが抑えられれば、もしかしたら、これが抑えられるのかもしれないということで、濃淡の差をつけなくて、かつ、濃いものが入らないように、例えば輸液の量や速度を調整するということも含めて、対応をしていくのがいちばん発展的なのではないかと考えた次第です

高尾

弊社の方で、点滴セットの組み立て方や細胞加工物を体内に入れるところで、針のところから出てくるものを調べることは可能だと思います。そうしたサイ
エンティフィックなデータでよろしいでしょうか

西巻

他家の治験用の細胞がありますので、そういうので調べることはできないことはありません

高尾

治験時にはそういうことをやっており、先生の手技をおうかがいしてそのとおりを実験して再現してみる、針の先から DMSO なのか細胞なのかという成分がどれくらいで落ちてきているのかを調べることは可能だと思います井上

ロートさんの方で調べていただけるなら、大変助かります。

高尾

なるべく人に影響がない部分で投与の状況と体に入っていくサイエンティフィックなデータを取れると思います。ルネス様に点滴セットの作り方をきちんとおうかがいして、弊社で再現してみるという形をとらせていただければいいのかなと思います井上はい、それで結構です今井コントロールとして、ルネスさんでない施設の手技と比較してもらえば、説得力のあるデータになって、いろいろと質問をしてくださる方への答えになると思います。

２ 委員会の判定
上記記載のとおり、委員からの指摘について施設は検討のうえ、再度資料を提出し、継続審査を受けることとする。
以上

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