信州医誌，64⑷：173〜181，2016

綜説EB ウイルスの基礎と感染病理菅野祐幸

信州大学医学部病理組織学教室

Epstein‑Barr Virus (EBV) Infection and EBV‑Related Diseases
Hiroyuki KANNO
Department of Pathology, Shinhu University School of Medicine
Key words:Epstein‑Barr virus (EBV), reactivation of EBV infection,
lymphoproliferative diseases (LPDs), chronic active EBV infection (CAEBV), vasculitis
EB ウイルス，EB ウイルス感染再活性化，リンパ増殖性疾患，慢性活動性 EB ウイルス感染症，血管炎

はじめにEpstein‑Barr（EB）ウイルスは，1964年，赤道アフリカの小児に多発するバーキットリンパ腫の培養細胞から見出された。主に幼児期の無症候性感染によりヒト社会に広範に分布し，伝染性単核球症（infec-の予後は現在でも不良である 。
本稿では，これら現在でも問題となっているＢリンパ球系及び NK/T リンパ球系の EB ウイルス関連疾患の病態について概説したい。
細胞の EB ウイルス感染tious mononucleosis；IM ）は青年期における EB ウ

EB ウイルスはヘルペスウイルスに属する二本鎖イルスの初感染である。その後，中国東南部に多発す

DNA ウイルスであり，ヒトヘルペスウイルス４型る上咽頭癌（nasopharyngeal carcinoma；NPC）に（HHV4）の名称も使われる。ヘルペスウイルスの特おいても見出され，上皮系腫瘍への関与も明らかとなっ徴として感染様式には二通りある。一つは感染細胞のた。

死滅とともに感染性のあるウイルス粒子を産生，放出

こうしてヒト腫瘍ウイルスの嚆矢となった EB ウイする溶解感染（lytic infection）であり，口腔・咽頭ルスは，その後，HIV 感染や移植医療後の免疫抑制の粘膜上皮細胞や唾液腺の導管上皮が感染細胞となる。

剤使用に伴い発症するリンパ増殖性疾患（lympho-そのため，唾液中にウイルス粒子が検出され，これがproliferative diseases；LPDs）においても見出され，ヒトの感染経路となる。IM が kissing disease とされ臨床上の大きな問題となっている。またリンパ球ではる所以である。もう一つは潜伏感染（latent infection）

Ｂ細胞にのみ感染すると考えられていた EB ウイルス

であり，これはウイルス非構造蛋白のみが発現しウイがＴ細胞や natural killer（NK）細胞にも見出され，ルス粒子は産生されず感染細胞は死滅しない。Ｂリン

EB ウイルス感染が遷延する慢性活動性 EB ウイルス

パ球は主にこの潜伏感染を来す。

感染症（chronic active EB virus infection；CAEBV）

ヒトＢ細胞に in vitro で EB ウイルスを感染させると呼ばれる病態と密接に関連することが明らかとなっと，Ｂ細胞は持続増殖（不死化）を来しリンパ芽球様た。CAEBVでは高サイトカイン血症によると考えられ細胞株（lymphoblastoid cell line； LCL）の樹立にる血球貪食症候群に加え，EB ウイルス陽性の NK/T至る。一方，骨髄移植を含めた臓器移植後の免疫抑制細胞リンパ腫，また血管炎を合併することが多く，そ剤使用時，また原発性免疫不全や AIDS 患者では EB

別刷請求先：菅野祐幸〒390‑8621

松本市旭３‑１‑１

信州大学医学部病理組織学教室

E‑mail:hirokan＠shinshu‑u.ac.jp

No. 4, 2016

ウイルス陽性Ｂ細胞の増殖が見られ，ポリクローナルな LPDs の状態を経て，一部は明らかなＢ細胞リンパ腫へと移行することが知られるようになった（日和173菅 野 祐 幸

見リンパ腫）（図１）。また，加齢性EBウイルス陽性び細胞での感染様式変化

まん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（EBV positivediﬀuse

潜伏感染状態にあるＢ細胞が溶解感染 へ 移 行 すlarge B‑cell lymphoma of the elderly）など，近年でることがあり，これを EBウイルス感染の再活性化は明らかな免疫不全は示さないまでも加齢に伴う免疫（reactivation）という。実験的にはＢ細胞レセプター能低下を背景に発生すると考えられる EB ウイルス陽（BCR）シグナルの活性化が再活性化を強力に誘導す性リンパ腫も知られている。

ることが知られており，一部の EB ウイルス陽性Ｂ細細胞での EB ウイルス潜伏感染と免疫応答胞株では抗免疫グロブリン抗体で BCR を刺激するこEB ウイルス感染Ｂ細胞は，in vitro では LCL の樹とで再活性化を誘導できる。またフォルボールエステ

立に至るが，健常人においては，こうしたＢ細胞の無ルなどの低分子化学物質で BCR シグナルに相当する制限な増殖は認められない。LCL で発現する潜伏感ような刺激を入れてやることでも再活性化を誘導でき

染抗原（EBV nuclear antigens，EBNAs；latent

る。細胞分化との関連では，抗体産生細胞（形質細membrane proteins，LMPs）の多くは，細胞傷害性胞）への分化に伴い，溶解感染への移行を来すことがＴ細胞（cytotoxic T lymphocyte；CTL）による細胞知られている。EB ウイルスの潜伏感染を来している性免疫応答の際の標的ペプチドとなることが明らかと腫瘍組織でも，溶解感染のスタートとなる EB ウイルなり，LCL様の細胞は健常人では CTLにより排除さス遺伝子（BZLF1）産物が免疫組織化学で検出されれていると考えられる。さまざまな要因で細胞性免疫ることはよくあり，実際のところ，EB ウイルスは組の抑制状態にある患者では，LCL と同様のフルセッ織を問わず一部は溶解感染，多くは潜伏感染の状態にトの潜伏感染抗原発現を示す EB ウイルス陽性Ｂ細胞ありheterogeneousな状態にあると考えられる。既感の増殖が許容され，ポリクローナルな LPDs の状態

染で臨床的に何らかの免疫抑制状態にある患者では，を経て，一部は明らかな遺伝子異常の蓄積に伴いＢ細再活性化を来した僅かな population を充分に排除す胞リンパ腫へと移行すると考えられる（図１）。

ることができず，ある閾値を超えると強く再活性化が一方，EB ウイルス陽性腫瘍の解析から，潜伏感染進行するのではないかと考えられる。こうした再活性遺伝子の発現パターンには複数の様式（latency）が化は LPDs の発症に先立つもので，その制御メカニあることが明らかとなった（表１）。上述の LCL でズムの解明は LPDs や日和見リンパ腫の発症の抑制見られるフルセットの潜伏感染遺伝子発現は latencyに重要と考えられるが，生体内で再活性化を誘導・抑に相当する。また，バーキットリンパ腫で見られる制する刺激や生理活性物質はほとんど明らかになって

latency では，複数のEBNAsやLMPsのうちEBNA1いない。なお，「免疫抑制状態では EB ウイルス感染のみが発現しているが，EBNA1蛋白はそのアミノ酸の再活性化が起こり」という記載をよく目にするが，配列の特徴から CTL の標的ペプチドとして提示されここに述べたように「再活性化が許容され」という言にくいことが明らかとなっている。健常人のＢ細胞のい方がより正しい理解である。

一部に存在する EB ウイルスは，この latency，あまた，前項で述べたEBウイルス感染Ｂ細胞のlatency

るいはウイルスゲノムが検出されるのみでいずれのは，相互に移行すると想定されている。すなわち，遺伝子発現もみられない様式と考えられ，CTLによin vitro でＢ細胞に EB ウイルスを感染させた場合は，る傷害から逃れていると想定されている。なお，すlatency

べ て の latencyで 発 現 す る EBV ‑emcoded small

ルス感染個体では latency

RNAs（EBERs）は170bp前後の２種のRNA（EBER1，が見出されている。これらの潜伏感染様式の変動は，EBER2）からなり，高いコピー数で発現している。

潜伏感染遺伝子のプロモーターのスイッチによりもた

この分子は transfer RNA に類似した３次構造をとるらされるが，その制御のメカニズムはほとんど明らか

non‑polyadenylated RNA であり，蛋白に翻訳されになっていない。こうした感染Ｂ細胞での latencyのることなく，それ故 CTL の標的ペプチドになること変化は，EBNAs，LMPs の発現変化をもたらし，各もない。通常 EBER1に対する in situ hybridization

ウイルス蛋白の細胞増殖促進活性とウイルス抗原に対により組織切片での検出が可能で，EB ウイルスの潜する宿主の免疫学的監視との間のバランスにより，伏感染を示す最も信頼度の高いマーカーとして頻用さEB ウイルス陽性腫瘍の発症を左右することになる。の感染で LCL の樹立に至るが，EB ウイの感染様式を示すＢ細胞れている（図１）。
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EB ウイルスの基礎と感染病理

図１ 先天性免疫不全を背景に発症した日和見リンパ腫
ａ．びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の組織像を示す（H‑E 染色，原図40倍），ｂ．latency の EB ウイルス潜伏感染で発現する EBNA2タンパクが腫瘍細胞核に認められる（免疫組織化学，原図40倍），ｃ．latency ， の EB ウイルス潜伏感染で発現する LM P1タンパクが一部の腫瘍細胞膜に認められる（免疫組織化学，原図40倍），ｄ．全ての潜伏感染様式で発現する小 RNA である EBER1が腫瘍細胞核に認められる（in situ hybridization，原図40倍）。
表１

バーキットリンパ腫
ホジキンリンパ腫
鼻腔 NK/T リンパ腫
日和見リンパ腫/LCL

EB ウイルス陽性リンパ系腫瘍における EB ウイルス潜伏感染遺伝子発現様式
EBNA1

EBNA2,3s,LPLM P1

LMP2a, b

EBER1, 2＋＋＋＋−−−＋−＋＋＋＋/−＋＋＋＋＋＋＋

Latency

免疫能再構築とEBウイルス陽性ホジキンリンパ腫産生亢進を来すであろうし，こうしたＴ細胞サイトカ

近年の HIV 感染の治療の進歩，特に成熟 HIV 粒インの一部はＢ細胞系の細胞増殖に作用することが子の産生に重要な役割を持つプロテアーゼの阻害剤期待される。また，現在ではホジキンリンパ腫の腫瘍の実用化に伴い，現在では AIDSの発症を生涯にわ細胞，すなわち CD30陽性のホジキン細胞や Reed‑たって押さえ込むことが可能になってきている。ところ

Sternberg 細胞はＢ細胞系列であることが明らかとが，こうしたプロテアーゼ阻害剤により末梢血中のなっており，ホジキンリンパ腫の発症においてEBウイCD4陽性Ｔ細胞が回復してきた HIV 感染者での EB

ルス感染Ｂ細胞での latency

ウイルス陽性ホジキンリンパ腫（図２）の発症が増加染様式変化が関与する可能性が示唆される 。リンパしてきている 。免疫能が回復してきた患者での EB球から産生され，生体内で作用することが期待される

ウイルス陽性リンパ腫の発症であり，上述の日和見リサイトカイン，ケモカインなどの各種生理活性因子にンパ腫とは明らかに異なった機序を想定しなくてはな

よる EB ウイルス感染様式の制御機構が明らかとなっらない。CD4陽性Ｔ細胞の回復は各種サイトカインのてくれば，現在臨床で大きな問題となっている，関節No. 4, 2016から latencyへの感

175菅 野 祐 幸

図２ ホジキンリンパ腫
ａ．ホジキン細胞，Reed‑Sternberg 細胞に相当する大型細胞は CD30陽性を示す（免疫組織化学，原図40倍），ｂ．これらの大型細胞では latency原図40倍）。の EB ウイルス感染で発現する LM P1タンパクが一部の細胞膜に認められる（免疫組織化学，リウマチ治療薬であるメソトレキサートなどの免疫機

慢性活動性 EB ウイルス感染症（CAEBV）能を修飾する薬剤使用や，慢性炎症の持続に伴うリン伝染性単核球症（IM ）の場合を含め基本的に self‑パ腫発症機序の解明に資することになる。in vitro のlimited に経過する EB ウイルス感染症だが，一部の実験的な研究に加え，臨床例の詳細な観察から導き出患者では対 EB ウイルス特異的な免疫応答不全が見らされる知見の蓄積も重要である。

れ，慢性活動性 EB ウイルス感染症（CAEBV）と呼T/NK 細胞の EB ウイルス感染ばれる病態になる。本邦を含めた東アジアからの報告が多く，何らかの遺伝的要因が背景にあると推察されEB ウイルスが，表現型としてのＴ細胞リンパ腫にるが，その発症機序は全く明らかになっていない。

も見出されることが1990年に報告された 。リンパ球IM 様の症状（発熱，リンパ節腫脹，肝脾腫等）が持の抗原受容体遺伝子再構成や各種表面マーカーが明続し，既感染とは異なる血清学的プロフィールを示す。

らかになるにつれ，Ｔに加え NK細胞リンパ腫での当初は EB ウイルスの初感染が遷延する病態としてEB ウイルス感染も明らかとなった。一方，EB ウイ

報告されたが，近年では既感染者での EBウイルス再ルス感染が遷延する慢性活動性 EB ウイルス感染症

活性化に引き続いて CAEBV の病態に移行したと判（CAEBV）と呼ばれる病態が認識され，しばしば EB断される症例の報告も多くみられるようになった。現ウイルスに感染した NK あるいはＴ細胞の増多症を在では血清中の EB ウイルスゲノムをリアルタイム伴う 。こうした症例からは高頻度に EB ウイルス陽PCR で定量する検査が有用である。また，EB ウイ性の NK/T 細胞リンパ腫が発症することが明らかとルス陽性のＴあるいは NK 細胞を，EBER1 in situ

なり ，現在では一連のスペクトラムとして EB ウイ

hybridization と細胞表面分化抗原の免疫組織化学やルス関連 T/NK 細胞リンパ増殖性疾患という概念でフローサイトメトリーとの組み合わせで検出できれば包括される傾向にある 。この病態は蚊過敏症 など診断はほぼ確定する。CAEBV 患者の多くは予後不良の皮膚疾患を合併することが多い。

で，NK/T 細胞リンパ腫に加えウイルス関連血球貪176

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EB ウイルスの基礎と感染病理

図３ EB ウイルス複製における TR の変化（文献７より引用）
線状に複製されたウイルスゲノムは TR のランダムな位置で切断され個々のウイルス粒子に格納される。再生産されるウイルス粒子集団の TR 数はばらばらで，このウイルス粒子集団が複数の細胞に潜伏感染を来すと，プラスミド状態になった感染細胞中のウイルスゲノムの TR 数は両端の TR 数の合計となり TR に関して不均一（ポリクローナル）な細胞集団となる。一方潜伏感染細胞では，環状のプラスミドとなったウイルスゲノムは細胞分裂に同期して複製されていく。従って TR 数は保存され，１個の潜伏感染細胞から増えた腫瘍細胞集団は TR に関してモノクローナルとなる。

図４ TR を含む EBV ゲノム断片を検出するサザンブロット（文献７より引用）
腫瘍組織中の EBV‑TR のクロナリティで EBV 感染腫瘍細胞のクロナリティを判断する。

食症候群（virus‑associated hemophagocytic syn-TR）数を指標としたサザン解析を用いた腫瘍のクロdrome；VAHS）や血管炎病変を発症することが明

ナリティ解析が行われている （図３，４）。

らかとなった 。免疫組織化学を含め病理組織学的に

EB ウイルス関連 T/NK 細胞リンパ増殖性疾患

ポリクローナルな顆粒リンパ球増多症とモノクローナCAEBV を背景とした EB ウイルス陽性 NK/T 細ルな NK/T 細胞リンパ腫を鑑別することは困難で，胞リンパ腫の発症や，前述のサザン解析データの蓄積Ｔ細胞抗原受容体（TCR）の再構成を指標とすることから得られた polyclonal な増殖か ら monoclonal なのできない NK 細胞でも用いることのできる，EB ウ増殖への移行が明らかとなるにつれ，こうした EB ウイルスゲノムの末端繰り返し配列（terminal repeat：

イルス感染 NK/T 細胞の増殖がみられる病態を一連

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菅 野 祐 幸のスペクトラムとしてとらえた EB ウイルス関連 T/

みられる蚊過敏症においては虫刺部位が壊死に陥り潰NK細胞リンパ増殖性疾患（EBV‑associated T/NK‑瘍瘢痕を形成することが稀ではないが，筆者らはこう

cell lymphoproliferative disorder）の概念がOhshima

した患者の虫刺部位において EB ウイルス感染 NKらにより提唱された 。

細胞が浸潤した血管炎を観察しており （図８）
，心このうち明らかなリンパ腫として認識される EB ウ

冠血管や大血管の血管炎病変と併せ，EB ウイルス関

イルス陽性 NK/T 細胞リンパ腫にはいくつかの病型連血管炎症候群とでも概括すべき疾患概念の可能性もがあるが，extranodal NK/T‑cell lymphoma，nasal示唆される。さらに，上述の EB ウイルス陽性 NK/type（NKTL‑NT）が発生頻度を含めてその代表とＴ細胞リンパ腫でよく認められる血管中心性あるいはな る。NKTL ‑NT は 通 常 latency

型 の EBV 潜

血管破壊性のリンパ腫病変でも，血管壁内への細胞浸伏感染を示し（図５a），鼻腔原発例の検討では一部潤と壁構造の破壊が見られ，EB ウイルス感染Ｔある

latent membrane protein（LM P）蛋白上の細胞傷害

いは NK 細胞の血管親和性・破壊性が指摘される。

性Ｔ細胞標的配列を効率よく提示する HLA‑A 0201

EBウイルス感染T/NK細胞でのEBV遺伝子機能の頻度が有意に低い 。リンパ腫発生の過程で対EBV非腫瘍性のＴ及びNK細胞のEBウイルスレセプター免疫応答がリンパ腫発症を抑制しているものと考えはいまだ明らかではなく，こうした細胞の EB ウイルられる。リンパ腫細胞は，表現型は CD56 ，surface

ス感染実験系はいまだ確立されていない。一方，Ｔリン

CD3 で BCR，TCR と も germline conﬁguration をパ腫細胞株へのEBウイルス感染の報告が僅かにみられ示す NK‑lineage の細胞とされるが，CD56は γ/δＴる。LayらはＢ細胞での EB ウイルスレセプターであ細胞でも発現がみられることや，CD56 ，CD3ε のる CD21を強制発現させたＴ細胞株に in vitro で EB場合もみられ，また一部では TCR の遺伝子再構成がウイルスを感染させることに成功し，マクロファージみられる症例もあり，NK‑like T や T‑like NK と判活性化能を示すサイトカインである tumor necrosis断される場合があるなど T ‑lineage と NK‑lineagefactor（TNF）αの産生亢進を見出した 。VAHS にの区別が必ずしも明確ではないため NK/T との表記相当する病態が EBウイルス感染で誘導されたことが用いられている。特定の TCR をもつ自然免疫型Ｔになる。しかし続報は見られず，TNFα誘導に作用細胞である NKT 細胞とは明確に異なる用語である。

する責任ウイルス遺伝子，発現誘導機序は明らかに

一般にリンパ腫細胞は核異型が強く，炎症細胞の混在なっていない。また，Yangらは CD21を発現していと併せ多彩な像を示す（図５b）。多くの症例では血る HTLV‑ 陽性Ｔリンパ腫細胞株である MT‑2への管中心性あるいは血管破壊性の集蔟を示す（図６）。

EB ウイルス感染により IL‑9の発現誘導が見られ，症例により予後はまちまちだか，皮膚浸潤は予後不良

これがＴ細胞の増殖促進に働く可能性を指摘した 。の指標の一つとされている 。血管破壊性の有無や組しかし，HTLV‑ との重感染の系であり，EB ウイ織学的な異型度と予後の間に明らかな相関は指摘されルス遺伝子による発現誘導機序の解析に適した系とはていない。筆者らは初発からほぼ10年の indolent な言い難い。

経過の後に，aggressiveな増殖に転換して死亡に至っおわりにた皮膚原発 NKTL‑NT の一例を経験したが，初発病変との間に明確な病理組織像の違いは見られなかった。

リンパ球系細胞に感染した EB ウイルスは，その腫しかしEBウイルスクロナリティの解析では，biclonal瘍化に関与するとともに，免疫担当細胞の機能変化をを示した早期病変のなかのクローンの一つが増幅され誘導して免疫病類似の病態をも誘導する。病理学的にたmonoclonalな増殖への変化が観察された （図７）。

もウイルス学的にも興味深い領域だが，実験的なアプ腫瘍増殖亢進の結果を反映した所見ではあるが，予後ローチには困難な点も多い。しかし，治療医学の進歩の判断に有用と考えられる。

で様々な免疫抑制療法が用いられるようになった臨床

血管炎病変の発生

現場では EB ウイルス関連疾患の重要性が確実に増し

CAEBV 症例の一部では心冠血管 及び大血管 にている現状である。潜伏感染を来す特徴ある感染様式明らかな血管炎を発症することが知られている。またから，EB ウイルスの完全な排除は困難であり，ウイCAEBV 患者の約1/3においては蚊による虫刺されにルス潜伏感染遺伝子の機能解析が効果的な治療開発に対する過敏症を示し ，蚊過敏症がきっかけでCAEBV欠かせない。の診断がなされることも稀ではない。CAEBV 患者で178

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ａ．latency

図５ NKTL‑NTの EB ウイルス潜伏感染で発現する LM P1蛋白が一部の腫瘍細胞膜に認められる（免疫組織化学，原図40倍），ｂ．組織像（H‑E 染色 原図40倍）。

図６ NKTL‑NT で認められる血管破壊性病変（angiodestructive lesion）（文献13より引用）
血管壁に浸潤するリンパ腫細胞が認められる（Elastica‑Masson 染色，原図20倍）。

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菅 野 祐 幸

Ｂkb

Ｐ

Ｅ

Ｌ‑‑‑

図７ EBV‑TR で判断されるリンパ腫細胞クロナリティの変化（文献10より引用）‑

早期病変（Ｅ）では EBV‑TR は biclonal で単位 DNA 量あた
り の EBV ゲ ノ ム 量 も 比 的 少 な い。一 方 aggressive な 経 過をとった晩期病変（Ｌ）では EBV‑TR は monoclonalとなり，（TR 近傍の EBV‑DNA probe
EBV ゲノム量も増加している。
を用いた Southern blot）‑

図８ CAEBV を背景とした蚊過敏症虫刺部で見られた血管炎病変（文献13より引用）
血管壁に浸潤するリンパ球が見られ，血管壁の内弾性板の断裂を示す明らかな血管炎の所見が見られる（Elastica‑Masson 染色，原図20倍）。

文献1) Kimura H, Hoshino Y, Kanegane H, Tsuge I, Okamura T, Kawa K, M orishima T : Clinical and virologic
characteristics of chronic active Epstein‑Barr virus infection. Blood 98:280‑286, 2001180

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EB ウイルスの基礎と感染病理
2) Lanoy E,Rosenberg PS,Fily F,Lascaux A‑S,M artinez V,Partisani M,Poizot‑M artin I,Rouveix E,Engels EA,Costagliola D, Geodert JJ : HIV‑associated Hodgkin lymphoma during the ﬁrst months on combination antiretroviral therapy. Blood 118:44‑49, 2011
3) Vockerodt M , Cader FZ,Shannon‑Lowe C,M urray P :Epstein‑Barr virus and the origin of Hodgkin lymphoma.
Chin J Cancer 33:591‑597, 2014
4) Harabuchi Y,Yamanaka N,Kataura A,Imai S,Kinoshita T,Mizuno F,Osato T :Epstein‑Barr virus in nasal T‑cell lymphomas in patients with lethal midline granuloma. Lancet 335:128‑130, 1990
5) Ohshima K, Kimura H, Yoshino T, Kim CW, Ko YH, Lee S‑S, Peh S‑C, Chan JKC, The CAEBV Study Group :Proposed categorization of pathological states of EBV‑associated T/natural killer‑cell lymphoproliferative
disorder (LPD)in children and young adults:Overlap with chronic active EBV infection and infantile fulminant
EBV T‑LPD. Pathol Int 58:209 ‑217, 2008
6) Ishihara S, Okada S, Wakiguchi H, Kurashige T, Hirai K, Kawa‑Ha K :Clonal lymphoproliferation following
chronic active Epstein‑Barr virus infection and hypersensitivityto mosquito bites.Am J Hematol 54:276‑281,1997
7) 菅野祐幸 :免疫担当細胞のクロナリティ. 臨床リウマチ 22 :257‑259, 20108) Kanno H, Kojya S, Li T, Ohsawa M, Nakatsuka S‑I, M iyaguchi M , Harabuchi Y, Aozasa K :Low frequency ofHLA‑A 0201 allele in patients with Epstein‑Barr virus‑positive nasal lymphomas with polymorphic reticulosis
morphology. Int J Cancer 87:195‑199, 2000
9) Chan JKC, Quintanilla‑M artinez L, Ferry JA, Peh S‑C : Extranodal NK/T‑cell ltmphoma, nasal type. In :Swerdlow SH,Campo E,Harris NL,Jaﬀe ES,Pileri SA,Stein H,Thiele J,Vardiman JW (eds),WHO classiﬁcationof tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 4th ed, pp 285‑288, International Agency for Research on
Cancer, Lyon, 200810) Watabe D,Kanno H,Inoue‑Narita T,Onodera H,Izumida W,Kowata S,Sawai T,Akasaka T :A case ofprimary
cutaneous natural killer/T‑cell lymphoma, nasal type, with indolent clinical course: monoclonal expansion ofEpstein‑Barr virus genome correlating with the terminal aggressive behavior. Br J Dermatol 160:205‑207, 200911) Nakagawa A, Ito M , Iwaki T, Yatabe Y, Asai J, Hayashi K :Chronic active Epstein‑Barr virus infection withgiant coronary aneurysms. Am J Clin Pathol 105:733‑736, 199612) M urakami K, Ohsawa M , Hu S‑X, Kanno H, Aozasa K, Nose M :Large‑vessel arteritis associated with chronic
active Epstein‑Barr virus infection. Arthritis Rheum 41:369 ‑373, 1998
13) Kanno H, Onodera H, Endo M , Maeda F,Chida S,Akasaka T,Sawai T :Vascular lesion in a patient of chronic
active Epstein‑Barr virus infection with hypersensitivity to mosquito bites:vasculitis induced by mosquito bitewith the inﬁltration of nonneoplastic Epstein‑Barr virus‑positive cells and subsequent development of naturalkiller/T‑cell lymphoma with angiodestruction. Hum Pathol 36:212‑218, 200514) Lay J‑D,Tsao C‑J,Chen J‑Y,Kadin ME,Su I‑J :Upregulation of tumor necrosis factor‑αgene by Epstein‑Barrvirus and activation of macrophages in Epstein‑Barr virus‑infected T cells in the pathogenesis of hemophagocyticsyndrome. J Clin Invest 100:1969 ‑1979, 1997
15) Yang L, Aozasa K, Oshimi K, Takada K :Epstein‑Barr virus (EBV)‑encoded RNA promotes growth of EBV‑
infected T cells through interleukin‑9 induction. Cancer Res 64:5332‑5337, 2004

（Ｈ 28. 6. 3 受稿）

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