目Table of Contents

次

はじめに

頁
1

Director’s Message

Page
1

Ｉ．がんワクチン分子部門
スタッフ紹介
研究概要
研究活動
業績（ 2021 ）

2
2
5
6
19

I. Cancer Vaccine Development Division
Staff Roster
Overview
Research Activities
Selected Publications in 2021

2
2
5
6
19

Ⅱ．肝癌部門１．肝癌部門スタッフ紹介
研究概要
研究活動

20
20
20
24
25

II. Liver Cancer Research Division
1. Liver Cancer Research Division
Staff Roster
Overview
Research Activities

20
20
20
24
25

40
40
42
44
46

2. Division of Pathology
Staff Roster
Overview
Research Activity
Selected Publications in 2021
（Liver Cancer Division & Pathology）

40
40
42
44
46

Ⅲ．分子標的部門
スタッフ紹介
研究概要
研究活動（外科，整形外科，婦人科，

内科学講座血液･腫瘍内科，
病理学，病理診断科 ･ 病理部，内科学講座呼吸器 ･ 神
経 ･ 膠原病内科，放射線医学講座，脳神経外科，がん
分子生物学グループ）
業績（ 2021 ）

53
53
66
67

III. Molecular Targeting Therapeutics Division
Staff Roster
Overview
Research Activities（Surgery, Plastic Surgery, Gynecology,
Hematology and Oncology, Pathology,
Diagnostic Pathology, Respirology
Neurology and Rheumatology,
Radiology, Neurosurgery, Cancer
Molecular Biology Research Group）
Selected Publications in 2021

53
53
66
67

Ⅳ．センター関連行事，他

98

Ⅳ. Center-Related Events, etc

98２．病理部門スタッフ紹介
研究概要
研究活動
業績（ 2021 ）（肝癌・病理部門）

91

91

Research Report 2021 - Annual Report of the Kurume University
Research Center for Innovative Cancer Therapy –Published on September 1, 2022

Research Center for Innovative Cancer Therapy,
Kurume University
67 Asahi-machi, Kurume, Fukuoka, 830-0011, Japan
Administration Office		Phone +81-942-31-7916
Fax +81-942-31-7918

Tumor Immunology		
Division			Phone +81-942-31-7744
Fax +81-942-31-7745

Liver Cancer			Research Division		

Phone +81-942-31-7746
Fax +81-942-31-7747

Molecular Targeting		
Therapeutics Division

Phone +81-942-31-7748
Fax +81-942-31-7749

http://www.med.kurume-u.ac.jp/med/sentanca/index.html

はじめに久留米大学先端癌治療研究センター所長 古賀 浩徳

1997（ 平 成 9 ） 年 1 月 に 設 立 さ れ た 久 留 米 大 学 先 端 癌 治 療 研 究 セ ン タ ー（Kurume
University Research Center for Innovative Cancer Therapy）」（以下、先端癌）は、今年で 25 年目を迎えました。その間、文部科学省の「ハイテク・リサーチ・センター整備事業」や「COEプログラム」をはじめとする外部からの支援と、学内の皆様に育てられ、癌研究における新しい知見を内外に発信し続けてきました。
2022 年 4 月からは、山田亮先生の後任として私が所長の職を引き継いでおります。また 7 月からは、「がんワクチン分子部門」が「腫瘍免疫部門（Tumor Immunology Division）」に名称変更する予定です。より時勢に合った研究体制を構築しつつ、多面的な癌研究をさらに発展させて参りたいと思っております。引き続き当センターに対するご支援ご鞭撻のほど、何卒よろしくお願いいたします。

Greetings from the Director
Hironori Koga, M.D., Ph.D.
Director,
Research Center for Innovative Cancer Therapy,
Kurume University
Established in January 1997, the Kurume University Research Center for Innovative Cancer
Therapy is now in its 25th year. During that time, thanks to external support from the Ministry of
Education, Culture, Sports, Science and Technology’s “High-Tech Research Center Development
Project” and “COE Program,” as well as from Kurume University and its staff, we have continued
to disseminate new findings in cancer research both inside and outside the university.
In April 2022, I succeeded Dr. Akira Yamada as Director of the Center. In July, the “Cancer
Vaccine Development Division” will be renamed the “Tumor Immunology Division.” We willcontinue to carry out multifaceted cancer research while building a research system that is more intune with the times. We look forward to your continued support and encouragement.

1

がんワクチン分子部門：Cancer Vaccine Development Division
Staff Roster

スタッフ
教

授：山田

Professor:

Akira Yamada, Ph.D.
(Former Division Chief)

教

授：溝口恵美子（新部門長） Professor:

Emiko Mizoguchi, M.D., Ph.D.
(Current Division Chief)

講師：小松誠和Assistant Professor: Nobukazu Komatsu, Ph.D.

講師：和氣加容子

Assistant Professor: Kayoko Waki, Ph.D.

亮（旧部門長）

大学院生：横溝香奈子

Research Assistant:

Kanako Yokomizo, M.S.

技 術 員：小澤 京
山本佳子

Research Assistant:

Miyako Ozawa, M.S.
Keiko Yamamoto, Ph.D.

秘Secretary:

Keiko Yanaga

書：矢永啓子2

山田 亮
Akira Yamada, Ph.D.

溝口 恵美子Emiko Mizoguchi, M.D., Ph.D.

1986 年 九州大学大学院博士課程修了
1986 年 久留米大学医学部免疫学講座助手（ 1995 年講師，1999 年助教授）
1987 年 米国 Kansas 大学留学
1988 年 米国 Harverd 大学 Dana-Faber 癌研究所留学
2003 年 久留米大学先端癌治療研究センター教授
2009 年～ 13 年 同センター所長
2013 年 同センターがんワクチン分子部門長
2016 年 同センター所長

1990 年 久留米大学医学部医学科卒業
1992 年 久留米大学医学部免疫学講座大学院在学中に研小松 誠和
Nobukazu Komatsu, Ph.D.

和氣 加容子
Kayoko Waki, Ph.D.

2001 年 長崎大学大学院海洋生産科学研究科修了

2006 年 ロザリンドフランクリン医科学大学大学院

究のため米国ハーバード大学医学部マサチュ
セッツ総合病院へ、ResearchFellow として留学（久留米大学大学院 3 年次在学中に留学）
1994 年 久留米大学大学院医学研究科修了
1997 年 ハーバード大学医学部病理学講師（Instructor）
2003 年 ハーバード大学医学部内科学講師（Instructor）
2006 年～ 16 年 ハーバード大学医学部内科学助教授（Assistant Professor）
2014年 久留米大学医学部病理学講座客員教授就任（2年間）
2016 年 ブラウン大学医学部分子微生物免疫学非常勤准教授就任（兼務）
2016 年 久留米大学医学部免疫学講座准教授就任
2019 年 久留米大学医学部医学教育研究センター国際交流部門副部門長就任（兼務）（学術博士）
2001 年 久留米大学先端癌治療研究センター研究員
2002 年 科学技術振興事業団（現・科学技術振興機構）研究員
2005 年 久留米大学医学部免疫学講座講師
2010- 11 年 ルドウィッヒ癌研究所（メルボルン）留学
2014 年 久留米大学医学部免疫学講座講師

博士課程修了2007 年 米国国立癌研究所―フレデリック ポスドク
2012 年 久留米大学先端癌治療研究センター
ポスドク

2018 年 同センター 助教
2021 年 同センター 講師

3

横溝 香奈子
Kanako Yokomizo, M.S.

小澤 京
Miyako Ozawa, M.S.

2018 年 明治国際医療大学大学院鍼灸学研究科

2015 年 崇城大学大学院工学研究科博士前期課程修了

2019 年

博士前期課程修了
久留米大学大学院医学研究科博士課程在学中

山本 佳子
Keiko Yamamoto, Ph.D.
2018 年 崇城大学大学院工学研究科博士課程修了

4がんワクチン分子部門
研究概要
前部門長（～ 2022 年 3 月）
：山田亮

本年 4 月より新部門長に溝口恵美子教授をお迎えし、部門名も 7 月より腫瘍免疫学部門に変更
することとなりました。今回のリサーチレポートは 2021 年度の業績のまとめですので、前部門長の私がとりまとめさせていただきました。

2021 年度は 2017 年度採択の私立大学研究ブランディング事業の最終年度となりました。研
究ブランディング事業のメインプロジェクトの一つとして進められてきた「テーラーメイドがんペプチドワクチン」の開発に関しては、開発レベルがアカデミアから企業レベルへとステップアップしたことから、2020 年度で終了し、2021 年度は新たながん免疫療法創出のための基礎的研究をメインに行ってまいりました。
がん組織は日々増殖を続ける中で一部の細胞は死に至ります。死んだがん細胞からはがん抗原が放出され、がんに対する免疫を誘導しますが、同時にダメージ関連分子パターンと呼ばれる分子群も放出されます。これらの分子はがん局所の環境（腫瘍微小環境）を変化させ、免疫療法の効果発現に大きく影響することが明らかにされつつあります。そこで、代表的なダメー
ジ関連分子パターンである high-mobility group box 1（HMGB 1 ）に注目し、がん免疫における機能を明らかにしました。

Overview of Research
Akira Yamada, Ph.D.
Former Division chief
The 2021 fiscal year marked the final year of the Kurume University Research Branding Project. The

cancer vaccine project, a major part of the Research Branding Project, has now reached the point where it
has shifted from academic-based research to private sector development, thus clinical studies of Cancer

Vaccines have been concluded and the current projects in our division involve basic research aimed at thedevelopment of new immunotherapeutic modalities for cancer treatment.

Cancer tissues expand every day, however, some part of the cancer tissues experience cell death.

Tumor antigens are released from the dead cells together with cellular components, such as damageassociated molecular patterns (DAMPs), into the tumor microenvironment. These DAMP molecules

expressed both positive and negative effects on anti-tumor immunity through the modification of the tumor
microenvironment. We are focusing on the role of high mobility group box 1 (HMGB1), a representative

tumor-derived DAMP molecule, in tumor immunity and we have found that HMGB1 has a negative impact
on anti-tumor immunity.

5

研究活動

血漿中の DNA integrity はペプチドワクチン療法を受けた子宮体がん患者において予後予測因子となる
子宮体がんは先進国の婦人科癌のうち最も発症数の高い癌である。ほかの婦人科癌に比べて予後は良いが、進行期における予後は依然とし悪く、免疫療法のような新たな治療法が早急に必要とされており、新たなバイオマーカーの探索も重要となっている。本研究では、ペプチド
ワクチン療法を受けた進行期の子宮体がん患者における血漿中 DNA integrity（血漿中の総 DNA

断片に対するネクローシスで生じた長い DNA 断片の比率）を検討した。ペプチドワクチン後における血漿 DNA integrity の減少、及びペプチドワクチン後の血漿 DNA integrity が予後と相関していることが確認された。前者は他の癌腫でも同様の傾向が見られたことにより、血漿 DNA
integrity はがんワクチン療法における重要なマーカーとなる可能性が示唆された。

本研究の成果は Mol Clin Oncol. 2021. 14( 2): 29. doi: 10. 3892/mco. 2020. 2191. に公表された。

Integrity of plasma cell-free DNA as a prognostic factor for
vaccine therapy in patients with endometrial cancer
Endometrial cancer is the most prevalent gynecological cancer in developed countries. Although theprognosis of endometrial cancer is better than that of other gynecological cancers, the prognosis ofadvanced endometrial cancer is still poor and thus new therapeutic modalities, such as immune therapies,
are urgently required. For the further development of new modalities, exploration of new biomarkers isimportant. The present study investigated the circulating cell-free DNA (cfDNA) integrity as a ratio of thenecrotic tumor cell-derived long cfDNA fragments to the total dead cell-derived short cfDNA fragmentsfrom genomic Alu elements in patients with advanced endometrial cancer during peptide vaccination
treatment. The results demonstrated that: i) The plasma cfDNA integrity was decreased during the firstcycle of vaccination in patients with endometrial cancer treated with the personalized peptide vaccination,and ii) the post-vaccination cfDNA integrity levels were correlated with good prognosis. Some of thesefindings have been confirmed in other cancers, and thus cfDNA integrity might be an important marker for
future cancer vaccine therapies in general, and might also be applicable for other immune therapies.

6

7膵臓がんにおけるテーラーメイドペプチドワクチン療法の低臨床効
果に関する因子の検討
309 名の膵臓がん患者（ 301 名が進行期がん）を対象としたテーラーメイドペプチドワクチ
ン療法の臨床第 II 相試験を行った。ワクチン候補ペプチド 31 種の中から HLA タイプと各ペプチドに対する血中 IgG の抗体価をもとに２から４種のペプチドを選択し、皮下投与した。309 名のうち、81 名が急速な疾患進行のためワクチン 1 サイクルを終えられず、全生存の中央値は 2. 1
カ月と1サイクル終了した228名の8.4カ月と比較し大幅に短いことが確認された（p<0.01）。
「免疫ブースティング」をワクチン後に IgG レベルがワクチン前の 2 倍以上になる、と定義した場合、化学療法との併用の有無にかかわらず、大多数の患者で免疫ブースティングが見られた。また、

31 種のペプチドに対する免疫反応は様々だったが、投与ペプチドに対する免疫ブースティンを示した患者はより長い生存期間が確認された。低臨床効果に関するワクチン前因子として、高値の C 反応性タンパク質レベル、高好中球カウント数、低リンパ球数と低赤血球数、進行期、ワクチン前の化学療法の多さが関与していた。ワクチン後因子として、ペプチドワクチンの単剤療法及び免疫ブースティングの低さが関与していた。以上より、すい臓がんにおけるペプチ
ドワクチン療法の低臨床効果は、ワクチン投与前の炎症シグネチャーが関与していることが示唆された。
本研究の成果は Mol Clin Oncol. 2021. 14( 2): 39. doi: 10. 3892/mco. 2020. 2201. に公表された。

Investigation of factors associated with reduced clinicalbenefits of personalized peptide vaccination for pancreaticcancer
The aim of the present study was to determine the factors associated with reduced clinical benefits ofpersonalized peptide vaccination (PPV) for pancreatic cancer. Phase II PPV clinical trials comprising 309(8 non-advanced and 301 advanced-stage) patients with pancreatic cancer were conducted. Two to four
peptides were selected among a set of 31 different peptides as vaccine candidates for personalized peptide
vaccination based on human leukocyte antigen types and preexisting peptide-specific IgG levels, andsubcutaneously injected. The selected peptides were subcutaneously injected. Of the 309 patients, 81 failed
to complete the 1st PPV cycle due to rapid disease progression, and their median overall survival [2.1months; 95% confidence interval (CI), 1.8-2.7] was significantly shorter than that of the remaining 228
patients (8.4 months; 95% CI, 8.4-9.9; P<0.01). ‘Immune boosting’ was defined when IgG levels before
vaccination increased more than 2-fold after vaccination. Immune boosting was observed in the majority ofpatients with PPV irrespective of whether or not they received concomitant chemotherapy. Additionally,
patients demonstrating immune boosting exhibited longer survival rates. Although the positive-response rates
and peptide-specific IgG levels in pre- and post-vaccination samples differed among the 31 peptides, patients
exhibiting immune boosting in response to each of the vaccinated peptides demonstrated longer survival
times. Pre-vaccination factors associated with reduced clinical benefits were high c-reactive protein (CRP)
levels, high neutrophil counts, lower lymphocyte and red blood cell counts, advanced disease stage and thegreater number of chemotherapy courses prior to the PPV treatment. The post-vaccination factors associated8with lower clinical benefits were PPV monotherapy and lower levels of immune boosting. In conclusion,
pre-vaccination inflammatory signatures, rather than pre- or post-vaccination immunological signatures,
were associated with reduced clinical benefits of personalized peptide vaccination (PPV) for pancreaticcancer.

9血漿中の DNA integrity はペプチドワクチン療法を受けた非小細胞
肺がん患者において予後予測因子となる
免疫チェックポイント阻害剤を用いた併用療法の臨床試験が多く行われており、その組み合
わせ療法としてワクチン療法が期待されている。我々はテーラメイドペプチドワクチン療法を開発し、多くの癌腫で臨床試験を行ってきが、予後予測因子となるバイオマーカーはまだ限られており、新たなバイオマーカーの探索が必要とされている。本研究では、ペプチドワクチン療法を受けた進行期の非小細胞肺がん患者における血漿 DNA integrity を検討した。ワクチン 1

サイクル後に血漿 DNA integrity の減少が確認され、ワクチン前の血漿 DNA integrity が高値の患者は低値の患者より予後が長く、中央値はそれぞれ、17. 9 カ月と 9 カ月であった（hazard ratio:

0. 59, p= 0. 0049 ）。ワクチン後の血漿 DNA integrity 値でも同様の傾向が見られた（中央値：16. 4
カ月と 9. 4 カ月、hazard ratio: 0. 65、p= 0. 024 ）。以上より、がんペプチドワクチン療法を受けた

非小細胞肺がん患者において血漿 DNA integrity が予後予測マーカーとなりうることが示唆された。
（ 2 ）: 176- 182. doi: 10. 1080/ 08923973. 20
本研究は Immunopharmacol Immunotoxicol. 2021. 43

21. 1872619. に公表された。

Integrity of circulating cell-free DNA as a prognostic biomarker
for vaccine therapy in patients with nonsmall cell lungcancerBackground: Many clinical trials of immune checkpoint blockade-based combination therapies are underway. Vaccine therapy is a promising partner of combination therapies. We have developed a personalized
peptide vaccination and conducted clinical trials of it in patients with various cancers. At the present time,
we have only a limited number of biomarkers related to the prognosis of vaccine-treated patients. Thus,
new biomarkers are urgently needed.
Methods: In this study, we investigated the plasma cell-free DNA (cfDNA) integrity-a ratio of the necrotic
tumor cell-derived long cfDNA fragments to the total dead cell-derived short cfDNA fragments fromgenomic Alu elements-in patients with advanced nonsmall cell lung cancer during treatment with thepersonalized peptide vaccination.
Results: We found that (1) the cfDNA integrity was decreased after the first cycle of vaccination, and (2)the patients with high prevaccination cfDNA integrity survived longer than those with low prevaccination
integrity (median survival time (MST): 17.9 versus 9.0 months, respectively; hazard ratio (HR): 0.58, p =.0049). A similar tendency was observed in postvaccination cfDNA integrity (MST: 16.4 vs 9.4 months;
HR: 0.65, p = .024).
Conclusions: These results suggest that cfDNA integrity is a possible prognostic biomarker in patientstreated with the personalized peptide vaccine.

10

11

血漿中の前立腺関連抗原ペプチドに対する IgG はペプチドワクチン療法を受けた乳がん患者において予後予測因子となる
本研究では、転移性再発乳がん患者の血漿中における前立腺関連抗原（PRA）：前立腺特異抗原、前立腺特異的膜抗原、前立腺酸性ホスファターゼの T 細胞エピトープペプチドに反応する
IgG を検討した。患者はテーラーメイドペプチドワクチン療法（PPV）を受けており、投与されたペプチドは患者自身の HLA タイプに一致したペプチド候補の中から、ワクチン開始前の各ペプチドに対する血中 IgG の抗体価をもとに選出された。ペプチド候補は PRA を除いた腫瘍関連抗原由来の２７種の傷害性 T 細胞エピトープペプチドから成る。７７名の PPV 療法を受けたがん患者において、PRA ペプチドと２７種のペプチド候補に対する遡及的解析を行った。３１名の患者において、ワクチン投与後に PRA に反応する IgG レベルの上昇が見られた。抗 PRA ペプ
チドレベルは無増悪生存もしくは全生存との関連性は見られなかったが、エストロゲン受容体
陽性（ER+）患者の無増悪生存と有意に相関していることが示された。以上より、血中の抗PRA

IgG レベルは特に ER+ の転移性再発乳がん患者において、PPV 療法中の有用な予後予測因

子になりうることを示唆している。
（ 2 ）: 905. doi: 10. 3892/etm. 2021. 10337. に公表され本研究の成果は Exp Ther Med. 2021. 22
た。

Plasma level of prostate related-antigen peptide-reactive
IgG is a prognostic factor of patients with breast cancer
treated with personalized peptide vaccines
The present study assessed plasma IgG in patients with metastatic recurrent breast cancer (mrBC) that isreactive to various T-cell epitope peptides of prostate-related antigens (PRAs), such as prostate-specificantigen, prostate-specific membrane antigen and prostate acid phosphatase. Patients were treated withpersonalized peptide vaccines (PPVs) which were selected and administered from a panel of candidate
peptides based on human leukocyte antigen-types and prevaccination IgG levels to each peptide. The
peptide panel consisted of 27 cytotoxic T-lymphocyte-epitope peptides derived from tumor-associatedantigens, not including PRA. PRA peptides and peptide panels were retrospectively analyzed in 77 PPVtreated patients. The results revealed that PRA reactive IgG levels were increased after vaccination in 31 of
the 97 patients included in the present study. Although there was no significant association between antiPRA peptide levels and progression-free survival (PFS) or overall survival, anti-PRA peptide levels weresignificantly associated with PFS (P=0.009) in estrogen-receptor positive (ER+) patients with cancer. The
results suggested that plasma anti-PRA IgG levels may be a useful prognostic marker for monitoring
PPVs, particularly for ER+ patients with mrBC (trial registration no. from the UMIN Clinical Trials
Registry, UMIN000001844).

12

13

マウスメラノーマ腫瘍細胞 B 16F 10 における high-mobility groupbox 1 のノックアウトは腫瘍増殖を抑制する抗腫瘍免疫応答を誘導する
High-mobility group box 1(HMGB 1) は損傷もしくは死細胞から放出されるダメージ関連分子パターン分子（DAMPs）として知られており、炎症反応やそれに続く自然免疫を誘導する。しかし、腫瘍微小環境での炎症は腫瘍促進・進展に寄与するともされているので、抗腫瘍免疫における HMGB 1 の役割は明らかではない。本研究では、CRISPR/Cas 9 を用いたゲノム編集により、マウス腫瘍細胞 B 16F 10 と CT ２６の HMGB 1 ノックアウト株を確立し、抗腫瘍免疫におけるHMGB 1 の役割を検討した。HMGB 1 をノックアウトした腫瘍細胞は in vivo での腫瘍増殖の抑制が見られ、その増殖抑制は CD 8 T 細胞が関連しており、CD 8 T 細胞・マクロファージ・樹状細胞の腫瘍組織への浸潤がより多く見られた。これらの結果は、腫瘍細胞の HMGB 1 の ノック
アウトは腫瘍組織への免疫細胞の浸潤が少ない“cold”tumor を多くの免疫細胞の浸潤が見られる“hot”tumor へと変換し、傷害性 T 細胞による in vivo での腫瘍増殖を抑えることを示した。免疫細胞の腫瘍微小環境への浸潤はがん免疫サイクルの一連の流れの中で重要なステップを担っている。よって、腫瘍由来の HMGB 1 を制御することは免疫チェックポイント阻害剤やがんワ

クチン療法を含むがん免疫療法の臨床結果の改善に応用することができるかもしれない。
（ 5 ）: 58. doi: 10. 1007/s 12032- 022- 01659- 2. に公本研究の成果は、Med Oncol. 2022 Feb; 39表された。

Knockout of high-mobility group box 1 in B16F10 melanoma
cells induced host immunity-mediated suppression of in vivo
tumor growthHigh-mobility group box 1 (HMGB1) has been reported as a damage-associated molecular pattern(DAMP) molecule that is released from damaged or dead cells and induces inflammation and subsequent
innate immunity. However, the role of HMGB1 in the anti-tumor immunity is unclear since inflammationin the tumor microenvironment also contributes to tumor promotion and progression. In the present study,
we established HMGB1-knockout clones from B16F10 and CT26 murine tumors by genome editing using
the CRISPR/Cas9 system and investigated the role of HMGB1 in anti-tumor immunity. We found that(1) knockout of HMGB1 in the tumor cells suppressed in vivo, but not in vitro, tumor growth, (2) the
suppression of the in vivo tumor growth was mediated by CD8 T cells, and (3) infiltration of CD8 T
cells, macrophages and dendritic cells into the tumor tissues was accelerated in HMGB1-knockout
tumors. These results demonstrated that knockout of HMGB1 in tumor cells converted tumors frompoor infiltration of immune cells called “cold” to “immune-inflamed” or “hot” and inhibited in vivo
tumor growth mediated by cytotoxic T lymphocytes. Infiltration of immune cells to the tumor
microenvironment is an important step in the series known as the cancer immunity cycle. Thus,
manipulation of tumor-derived HMGB1 might be applicable to improve the clinical outcomes of cancer
immunotherapies, including immune checkpoint blockades and cancer vaccine therapies.

14

15

腸管上皮細胞の発現するキチナーゼ３様１（CHI 3L 1 ）分子内の核局在化配列における推測上のサイクリン結合ドメインに関する癌化における役割について
主研究者：溝口恵美子［背景］我々のグループは、炎症誘導性分子である CHI 3L 1 が、炎症性腸疾患（IBD）患者の腸管上皮細胞の癌化に関連することをこれまでに報告している。ヒト腸管上皮細胞株の 3D 培養条

件下では、TNF α刺激によって CHI 3L 1 が主に核内に局在していることを見出している。この研究では、CHI 3L 1 の核内移行の生物学的意義を明らかにすることを目的としている。

［方法］CHI 3L 1 の核局在化の機序を明らかにするため、我々は cNLS Mapper を用いて CHI 3L 1

分子内の核局在化配列（NLS）を調査した。次に、CRISPR-Cas 9 を用いて CHI 3L 1 SW 480 変異細胞株を作成した。野生型細胞（WT）と変異型細胞の細胞増殖率を MTS assay で解析した。さらに、ヒト CHI 3L 1-GFP 融合タンパク質の細胞内局在を分裂酵母 Schizosaccharomyces pompe を使った実験系で確認した。
［結果］cNLS Mapper により、2. 2 から 4. 9 にかけてのスコアで 10 箇所の推定 NLS が同定された。
最大のスコアを示したのは CHI 3L 1 の 144 番目から 174 番目にかけてのアミノ酸配列であった。
興味深いことに、NLS の末端配列である KQLLL（ 170 番目から 174 番目）にはサイクリン結合部位と推定されるものが含まれていた。また、NLS の近傍には、SPLFR（ 220 番目から 224 番目）と SPDR（ 230 番目から 233 番目）という CHI 3L 1 のリン酸化部位と推定される箇所があることを発見した。以上の理由から、CRISPR-Cas 9 を用いて CHI 3L 1 内の KQLLL 配列を欠失させたSW 480（KO）安定細胞株を作成した。CHI 3L 1 KO 細胞は WT 細胞と比較して、Day 3 およびDay 4 で細胞増殖率が有意に低い（p< 0. 01 ）ことを MTS assay で確認した。また、分裂酵母を用いた実験系では、コントロール群で vector-GFP タンパク質が核および細胞質の両方に広く発現したのに対し、CHI 3L 1-GFP 融合タンパク質は主に核周辺に発現していることを確認した。

［結論］本研究は、CHI 3L 1（特に KQLLL 配列）が大腸上皮細胞の増殖および核周辺局在化に重要な役割を担っていることを示している。

Neoplastic role of putative cyclin-binding domain in nuclear localization sequence of Chitinase 3-like 1 in colonic epithelial cells.
Emiko Mizoguchi[Background/Aim] Our group previously demonstrated that the inflammation-inducible molecule
chitinase 3-like 1 (CHI3L1), contributes to the neoplastic progression of intestinal epithelial cells in IBD
patients. Under 3D culture conditions, we found that CHI3L1 localized mainly in the nucleus with TNFα
stimulation in colon cancer cell lines. In this study, we further clarified the biological characteristics of16

CHI3L1 in nucleic localization.
[Method] To clarify the mechanistic involvement of CHI3L1 nuclear localization, we used cNLS Mapper
to search for the presence of nuclear localization sequences (NLS) in CHI3L1 molecules. Next, we
generated a CHI3L1 SW480 mutant cell line utilizing a CRISPR-Cas9 method. Cell proliferation rate ofwild-type (WT) versus mutant cells was analyzed by MTS cell proliferation colorimetric assay.
Furthermore, we checked the cellular localization of human CHI 3L 1-GFP fusion protein in
Schizosaccharomyces pompe system.
[Results] Ten putative NLSs were identified by the program with scores between 2.2 and 4.9. The
maximum score was observed in the amino acids from 144th to 174th in CHI3L1. Interestingly, the endterminal sequence of the NLS, KQLLL (170th to 174th) amino acids, contains a putative cyclin-binding
domain. We also found predictive CHI3L1 phosphorylation sites near the NLS: SPLFR (220th to 224th
amino acids) and SPDR (230th to 233rd amino acids). Based on the above findings, we deleted the KQLLL
sequence within the CHI3L1 and generated stable SW 480 cells (KO cells) by CRISPR-Cas9 method.
CHI3L1 KO cells showed a significantly (p<0.01) lower proliferation rate on days 3 and 4 as compared toWT cells, as determined by MTS assay. Utilizing an established fission yeast model, the CHI3L1-GFP
protein was mainly expressed in the peri-nuclear compartment, although control vector-GFP protein isdiffusely localized in both nucleus and cytoplasm.
[Conclusion] This study showed that CHI3L1 (in particular the KQLLL sequence) plays a critical role incolonic epithelial proliferation and peri-nucleic localization.

17

キチナーゼ３様１（CHI 3L 1 ）は高齢者の COVID- 19 に対する治療標的となり得る
主研究者：溝口恵美子［研究概要］
COVID- 19 は SARS-CoV- 2（SC 2 ）に起因し高齢者や併存疾患のある患者でより流行・重症化す

ることが知られている。chitinase 3-like- 1（CHI 3L 1 ）は老化や併存疾患（特に慢性疾患やがんなど）がある状態で誘導されることから、CHI 3L 1 と SC 2 の関係性について検討した。我々は今回、CHI 3L 1 が SC 2 受容体であるアンジオテンシン変換酵素２（ACE 2 ）およびスパイクタン

パク質プライミングプロテアーゼ（SPP）を強力に刺激すること、ACE 2 と SPP は加齢によって発現が増加すること、抗 CHI 3L 1 抗体であるカスガマイシンおよびリン酸化阻害抗体によりACE 2 および SPP の誘導が抑制されることを示した。ヒトの研究では、高齢者や併存疾患のある患者で循環血漿中 CHI 3L 1 が増加しており、COVID- 19 の重症度と相関していることを明らかにした。今回の研究では、CHI 3L 1 が ACE 2 および SPP の強力な刺激因子であること、この誘導が SC 2 感染時の老化に寄与している主要な機序であること、また CHI 3L 1 が自身のシグナ

ル伝達と協調して SC 2 感染を増強していることを示した。以上より、CHI 3L 1 は COVID- 19 の病態で重要な役割を果たしており、同時に魅力的な治療標的であると言える。今後、SC 2 感染者の長期的予後（感染による後遺症など）を左右する因子として CHI 3L 1 に注目していきたい。
本研究の成果は、JCI Insight. 2021. 6( 21):e 148749. doi: 10. 1172/jci.insight. 148749. に公表された。

Chitinase 3-like-1 is a therapeutic target that mediates theeffects of aging in COVID-19.
[Research Abstract]
COVID-19 is caused by SARS-CoV-2 (SC2) and is more prevalent and severe in elderly and patients withcomorbid diseases (CM), including chronic diseases and cancers . Because chitinase 3-like-1 (CHI3L1) is
induced during aging and CM, the relationships between CHI3L1 and SC2 were investigated. Here, we
demonstrate that CHI3L1 is a potent stimulator of the SC2 receptor angiotensin converting enzyme 2(ACE2) and viral spike protein priming proteases (SPP), that ACE2 and SPP are induced during aging,and that anti-CHI3L1, kasugamycin, and inhibitors of phosphorylation abrogate these ACE2- and SPPinductive events. Human studies also demonstrate that the levels of circulating CHI3L1 are increased in
the elderly and patients with CM, where they correlate with COVID-19 severity. These studies
demonstrate that CHI3L1 is a potent stimulator of ACE2 and SPP, that this induction is a majormechanism contributing to the effects of aging during SC2 infection, and that CHI3L1 co-opts the
CHI3L1 axis to augment SC2 infection. CHI3L1 plays a critical role in the pathogenesis of and is an
attractive therapeutic target in COVID-19. In the future, we would like to pay attention to CHI3L1 as afactor that influences the long-term prognosis of SC2-infected persons (sequelae due to infection, etc.).

18

Selected Publications in 2021
1.
2.
3.

4.

5.

6.

7.

8.
9.

Mizoguchi E, Subramaniam R, Okada T, Mizoguchi A. A Review of Selected IBD Biomarkers:
From Animal Models to Bedside. Diagnostics (Basel). 2021 Jan;11(2):207. doi: 10.3390/
diagnostics11020207.
Waki K, Yokomizo K, Kawano K, Tsuda N, Komatsu N, Yamada A. Integrity of plasma cellfree DNA as a prognostic factor for vaccine therapy in patients with endometrial cancer. Mol
Clin Oncol. 2021 Feb; 14(2):29. doi: 10.3892/mco.2020.2191.
Uchino Y, Muroya D, Yoshitomi M, Shichijo S, Yamada A, Sasada T, Yamada T, Okuda K, ItohK, Yutani S. Investigation of factors associated with reduced clinical benefits of personalized
peptide vaccination for pancreatic cancer. Mol Clin Oncol. 2021 Feb; 14(2):39. doi: 10.3892/
mco.2020.2201.
Waki K, Yokomizo K, Yoshiyama K, Takamori S, Komatsu N, Yamada A. Integrity ofcirculating cell-free DNA as a prognostic biomarker for vaccine therapy in patients with
nonsmall cell lung cancer. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2021 Apr; 43(2):176-182. doi:
10.1080/08923973.2021.1872619.
Saku S, Toh U, Takao Y, Sakurai S, Yamada A, Shichijo S, Itoh K, Akagi Y. Plasma level of
prostate related-antigen peptide-reactive IgG is a prognostic factor of patients with breast
cancer treated with personalized peptide vaccines. Exp Ther Med. 2021 Aug; 22(2):905. doi:
10.3892/etm.2021.10337.
Sudo T, Kawahara A, Ishi K, Mizoguchi A, Nagasu S, Nakagawa M, Fujisaki M, Hino H,
Saisho K, Kaku H, Matono S, Mori N, Akiba J, Yamada A, Akagi Y. Diversity and sharedT-cell receptor repertoire analysis in esophageal squamous cell carcinoma. Oncol Lett. 2021
Aug; 22(2):618. doi: 10.3892/ol.2021.12879.
Kamle S, Ma B, He CH, Akosman B, Zhou Y, Lee CM, El-Deiry WS, Huntington K, Liang O,
Machan JT, Kang MJ, Shin HJ, Mizoguchi E, Lee CG, Elias JA. Chitinase 3-like-1 is atherapeutic target that mediates the effects of aging in COVID-19. JCI Insight. 2021
Nov;6(21):e148749. doi: 10.1172/jci.insight.148749.
Mizoguchi E, Sadanaga T, Okada T. Biological analyses-derived translational findings in the Tcell receptor alpha chain knockout mouse as an experimental model for ulcerative colitis. Int J
Transl Med, 2021 Nov;1(3):187-204. doi:10.3390/ijtm1030014.
Yokomizo K, Waki K, Ozawa M, Yamamoto K, Ogasawara S, Yano H, Yamada A. Knockout ofhigh-mobility group box 1 in B16F10 melanoma cells induced host immunity-mediatedsuppression of in vivo tumor growth. Med Oncol. 2022 Feb; 39(5):58. doi: 10.1007/s12032022-01659-2.

19

肝癌部門：Liver Cancer Research Division
スタッフ

Staff Roster

教

授：古賀浩徳黒松亮子（超音波診断センター教授）
佐田通夫（客員教授）
上野隆登（客員教授）
鳥村拓司（客員教授）

Professor:

講

師：中村

Senior Assistant Professor: Toru Nakamura

助

教：吉田隆文
岩本英希
増田篤高
阪上尊彦
田中俊光
鈴木浩之

徹

Hironori Koga
Ryoko Kuromatsu
Michio Sata
Takato Ueno
Takuji Torimura

Assistant Professor: Takafumi Yoshida
Hideki Iwamoto
Atsutaka Masuda
Takahiko Sakaue
Toshimitsu Tanaka
Hiroyuki Suzuki

技 術 員：今村恭子

Research Assistant:

Yasuko Imamura

秘Secretary:

Taeko Narisawa

書：成澤妙子20

古賀 浩徳Hironori Koga M.D., Ph.D.

黒松 亮子
Ryoko Kuromatsu M.D., Ph.D.

1988 年 岡山大学医学部卒業
1988 年 岡山大学医学部第一内科入局
1992 年 国立がんセンター中央病院レジデント
2004 年 久留米大学医学部第二内科講師
2008 ― 10 年 米国ブラウン大学留学2014 年 久留米大学医学部消化器内科准教授
2015 年 久留米大学医学部消化器内科 消化器先端医療1986 年
1998 年
2004 年
2012 年2017 年

久留米大学医学部卒業
久留米大学医学部第二内科助手
久留米大学医学部消化器内科講師
久留米大学医学部消化器内科准教授
久留米大学超音波診断センター教授

研究部門教授2017 年 久留米大学先端癌治療研究センター ･ 肝癌部門長
2022 年 同センター所長

上野 隆登
Takato Ueno M.D., Ph.D.
1979 年 鹿児島大学医学部卒業
1979 年 久留米大学医学部第二内科入局
2001 年 久留米大学先端癌治療研究センター教授
2001 年 米国 Duke 大学 Medical Center（肝臓研究所）留学
2011 年 久留米大学先端癌治療研究センター客員教授
2019 ― 21年 朝倉医師会病院参事
2022 年 社会医療法人親仁会介護老人保健施設くろさき

佐田 通夫
Michio Sata M.D., Ph.D.
1975 年 久留米大学医学部卒業
1975 年 久留米大学医学部第二内科入局
1998 年 久留米大学医学部第二内科教授
2003 年 久留米大学病院肝癌センター長
2005 年 久留米大学医学部消化器疾患情報講座（兼任）
2007― 08 年 久留米大学先端癌治療研究センター所長
2014 ― 20 年 西日本病院研究所所長
2014 年 久留米大学先端癌治療研究センター客員教授・

苑苑長

久留米大学名誉教授

2015 年 久留米大学学長直属特命教授
2016 年 久留米大学先端癌治療研究センター客員教授

鳥村 拓司
Takuji Torimura M.D., Ph.D.
1982 年 久留米大学医学部卒業
1982 年 久留米大学医学部第二内科入局
2004 年 久留米大学医学部第二内科助教授
2006 年 久留米大学病院肝癌センター長
2011 年 久留米大学先端癌治療研究センター教授
2014 ― 21 年 久留米大学医学部消化器内科主任教授
2022 年 久留米大学先端癌治療研究センター客員教授・
久留米大学名誉教授
地方独立行政法人大牟田市立病院院長

21

中村 徹
Toru Nakamura M.D., Ph.D.

吉田 隆文
Takafumi Yoshida M.D., Ph.D.

1997 年
1998 年
2001 年
2001 年2017 年

1997 年 佐賀医科大学医学部卒業
2002 年 九州大学生体防御医学研究所免疫制御部門留学
2003 年 久留米大学大学院医学研究科修了
2003 年 久留米大学医学部消化器内科助教
2010 ― 11 年 米国カリフォルニア州立大学

久留米大学医学部医学科卒業
九州大学循環器内科学留学
久留米大学大学院医学研究科修了
久留米大学医学部消化器内科助教
久留米大学医学部消化器内科講師

サンディエゴ校留学

岩本 英希
Hideki Iwamoto M.D., Ph.D.

増田 篤高
Atsutaka Masuda M.D., Ph.D.

2005 年 久留米大学医学部卒業
2005 年 久留米大学病院初期臨床研修2007 年 久留米大学医学部消化器内科入局
2011 年 久留米大学大学院医学研究科修了
2011 年 久留米大学医学部消化器内科助教
2012 ― 14 年 スウェーデン カロリンスカ研究所留学

2006 年 久留米大学医学部卒業
2008 年 久留米大学医学部消化器内科入局
2015 年 久留米大学医学部消化器内科助教

阪上 尊彦
Takahiko Sakaue M.D., Ph.D.

田中 俊光
Toshimitsu Tanaka M.D.

2008 年 久留米大学医学部卒業
2008 ― 10 年 久留米大学病院臨床研修管理センター
2010 年 久留米大学医学部消化器内科入局
2015 年 久留米大学医学部消化器内科助教
2021 年 米国オハイオ州立大学ウェクスナー医療センター留学2009 年 久留米大学医学部卒業
2011 年 久留米大学医学部消化器内科入局
2016 年 久留米大学医学部消化器内科助教

22鈴木 浩之Hiroyuki Suzuki M.D., Ph.D.
2015 年 佐賀大学医学部卒業
2017 年 久留米大学医学部消化器内科助教

今村 恭子
Yasuko Imamura

成澤 妙子
Taeko Narisawa

1995 年 北里大学衛生学部衛生技術学科卒業
2014 年 久留米大学先端癌治療研究センター研究補助員

1990 年 福岡女学院短期大学英語科卒業
2007 年 久留米大学先端癌治療研究センター秘書

23

１．肝癌部門
研究概要
部門長：古賀浩徳
現在、私たちは難治癌の診断・治療、および硬変肝の再生を２つの柱として研究活動を展開
しています。前者には、１）腫瘍組織内皮細胞特異的に発現するマイクロ RNA の同定とそれを標的とした腫瘍特異的血管新生抑制療法、2 ）膵液由来エクソソームの microRNA 解析による膵
癌高精度早期診断、3 ）Wnt シグナル転写因子 TCF- 4 アイソフォームによる癌幹細胞形質発現制

御機構の解明、4 ）肉腫様肝癌における免疫補助シグナル分子 PD-L 1 の発現および新規機能解析、5 ）肝癌に対する分子標的治療における IGFBP- 1 のバイオマーカーとしての意義、6 ）肝細胞癌におけるレンバチニブ耐性機序の解明、が含まれます。後者には、自己 CD 34 陽性血管内皮前駆細胞による C 型肝硬変の再生治療が含まれます。

Overview of Research
Hironori Koga, Division Chief
The main aims of our Liver Cancer Research Division are to conquer difficult-to-treat cancers such as livercancer and pancreatic cancer and to regenerate cirrhotic liver caused by chronic hepatitis C virus infection.
Projects related to cancer treatment include 1) development of tumor tissue-specific anti-angiogenic

treatments through regulating tumor endothelial cell-specific microRNAs, 2) establishing accurate diagnosisof early pancreatic cancer by analyzing microRNAs derived from exosomes in pancreatic juice, 3)

investigating the potential involvement of T-cell factor-4 isoforms in regulating cellular phenotype of cancer
stem-cell-like cells, 4) unveiling novel functions of the immune check point molecule PD-L1 insarcomatous liver cancer, 5) studying the usefulness of IGFBP-1 as a biomarker in the treatment ofadvanced hepatocellular carcinoma with molecular-targeted drugs, and 6) exploring the mechanisms oflenvatinib resistance in hepatocellular carcinoma. Projects related to cirrhotic liver include a clinical trial forregeneration of cirrhotic liver using CD34-positive cells in humans, and an experimental challenge using
iPS-derived hepatocyte-like cells and endothelial cells for the same purpose.

24

研究活動
A．「TCF- 4 isoform 高精度発現解析による肝癌特異的 Wnt シグナル異常の探求」
主研究者：古賀浩徳
我々は Wnt シグナル中枢転写因子 T-cell factor (TCF)- 4 の isoform を、ヒト肝癌細胞株から 14クローン（新規 12 ）同定した（図 1 ）（Exp Cell Res 2011 ）。機能解析の結果、Exon 9 の先頭に位置する転写制御モチーフ「SxxSS」が肝癌細胞の造腫瘍能や低酸素耐性に（PLoS ONE 2012 ）、

また Exon 4 全体の欠失が抗癌剤耐性や上皮間葉移行に関わっていることを見出した（Liver Int

2013 ）。従って、各 isoform の発現量や比が肝癌形質の多彩さを調節していることが示唆されたが、肝癌組織における我々の isoform 発現解析には、定量性に限界があった。本研究ではこの限界を超えるべく、ペプチド核酸（Peptide Nucleic Acids, PNA）を用いた新しい PCR システムで、個々の isoform mRNA 発現の正確な定量法を確立した。

TCF- 4J と TCF- 4K の発現に焦点を当ててみると、肝よりもむしろ胃や大腸などの消化管癌において TCF- 4J 型が強く発現していることがわかった。このことから、癌組織における J 型の発

現と Wnt/beta-catenin/TCF- 4 経路の活性化には相関があることが示唆された。すなわち、TCF- 4
isoform のプロファイリングは、基本的には、癌の悪性度というより Wnt シグナルの canonicalpathway が活性化状況を反映している可能性が示唆された。

しかしながら、過剰発現の実験における TCF- 4J と TCF- 4K の比較においては、糖代謝、アミノ酸代謝、さらには免疫チェックポイント分子の発現にも大きな影響を与えていることが明らかとなっており、癌免疫微小環境における癌細胞や Treg の代謝や免疫回避機構を理解する上で、TCF- 4 isoform の研究は重要な切り口になるものと考えている。

A． 
Exploration of T-cell factor-4 isoform-dependent dysregulation of Wnt
signaling in liver cancer cells
Hironori Koga
Previously we identified 14 isoforms of T-cell factor (TCF)-4, a key transcriptional factor in the Wnt signaling pathway, from human hepatocellular carcinoma (HCC) cell lines (Exp Cell Res 2011). Functional
analysis of the isoforms demonstrated that the SxxSS motif, localized at the head of exon 9, played crucial

roles in increased cell proliferation and resistance to hypoxia (PLoS ONE 2012). It also found that loss ofexon 4 contributed to an increase in resistance to chemotherapeutic agents and epithelial-mesenchymaltransition (Liver Int 2013). These findings suggest that expression levels and variation of TCF-4 isoforms

tightly regulate diverse phenotypes of liver cancer cells. However, our methods using classical gel electrophoresis were limited in their ability to quantitatively measure those expression levels. To overcome thislimitation, we have established a novel peptide nucleic acid-based RT-PCR system, and have completed

testing the potential of the system in assessing the expression level in various isoforms in several cancer

25

cell lines, including liver, stomach, pancreas, and colon cancer cells.

Focusing on the expression of TCF-4J and TCF-4K, we found that TCF-4J type is more strongly expressedin gastrointestinal cancers such as stomach and colon than in the liver. This suggests that there is a correlation between J-type expression and activation of the Wnt/beta-catenin/TCF-4 pathway in cancer tissues. In
other words, the profiling of TCF-4 isoforms may basically reflect the activation status of the canonicalpathway of Wnt signaling rather than the malignancy of the cancer.

Comparison of TCF-4J and TCF-4K in overexpression experiments has revealed that TCF-4 isoforms

have a significant impact on glucose and amino acid metabolism, as well as on the expression of immune

checkpoint molecules, and we believe that the study of TCF-4 isoforms is an important starting point forunderstanding cancer cell and Treg metabolism and immune evasion mechanisms in the cancer immune
microenvironment.

26

B．THADA は Fas による FADD のリン酸化と核内移行を調節する
主担当者：吉田隆文
Fas 関連タンパク質である FADD は Fas とカスパーゼ経路とを橋渡しし Fas による細胞死を引き起こす。一方で FADD は細胞増殖や腫瘍形成にも働くことが解っている。FADD の細胞増殖性の働きには Fas による Ser 194 のリン酸化を必要とする。また FADD は Ser 194 リン酸化を介して細胞質から核に移行することが示されている。しかし、FADD のリン酸化がどのように調節されているかは解っていない。Fas による細胞死と細胞増殖という相反する二つの作用機序を解明するために、新規 Fas 結合蛋白である THADA の FADD のリン酸化と細胞内での局在への影響を調べた。Huh 7 細胞において抗 Fas 抗体（CH- 11 ）による刺激により FADD のリン酸化が誘導された（図 A）。この FADD のリン酸化は THADA のノックダウンにより著明に増強していた（図 A）。
さらに、THADA のノックダウンにより FADD の核への局在が増強していた（図 B）。これらのことから THADA は FAS による FADD のリン酸化を阻害することにより FADD の核への移行を阻害することが解った。

B． THADA regulates Fas-mediated phosphorylation and nuclear localizationof FADD
Takafumi Yoshida
Fas-associated protein with death domain (FADD) bridges the Fas and caspase pathway, leading to Fas-

induced apoptosis. FADD has been also shown to cause cellular proliferation and tumorigenesis. The nonapoptotic effects require FADD phosphorylation at Ser-194, which is also stimulated by Fas. FADD istranslocated from the cytoplasm into the nucleus through Ser 194 phosphorylation. Nevertheless, it remains

unclear how FADD phosphorylation by Fas is regulated. To elucidate the two contradictory mechanisms ofcell death and cell proliferation by Fas, we examined whether THADA, a novel interacting protein with Fas,
regulates phosphorylation and intracellular localization of FADD. Agonistic anti-Fas antibody (CH-11)
induced FADD phosphorylation in Huh7 cells (Fig A). The FADD phosphorylation was markedly

augmented in Huh7 cells with THADA knockdown (Fig. A). Furthermore, THADA knockdown caused

nuclear accumulation of FADD in Huh7 cells (Fig. B). These findings showed that THADA prevents
nuclear localization of FADD by inhibiting FAS-mediated FADD phosphorylation.

27

28

C．レンバチニブ薬剤耐性における癌関連線維芽細胞の肝細胞増殖因子の重要性
主研究者：岩本英希【目的】
切除不能進行肝細胞癌（HCC）に対するレンバチニブ（LEN）は VEGF シグナルの抑制に加え、FGF シグナルを抑制する事で、癌血管新生を抑制する薬剤である。LEN は奏効性の高い薬剤であるが、HCC は経過により LEN に対する薬剤耐性を獲得し、再度増悪する症例を数多く経験する。
癌関連線維芽細胞（Cancer associated fibroblast: CAF）が LEN の薬剤耐性に関与している事がこれまでの我々の研究で明らかとなっていたが、その耐性に関わる分子などの更なる解析を行った。
【方法】
癌微小環境内に CAF が存在しない PDGFR-β TK マウスを用いて肝細胞癌担癌モデルを作製し、LEN の抗腫瘍効果の変化を検証した。線維芽細胞株にレンバチニブ及び FGF 阻害剤を加え、肝細胞増殖因子（HGF）の発現レベルを評価した。
【結果】

PDGFR-βTK-HCC 内の CAF は対照群と比べて CAF が 20％減少していた。このマウスに対して LEN 投与を行うと、対照群では 18％の抗腫瘍効果であったのに対して、69％と有意に抗腫瘍効果が増加した。

線維芽細胞株に対して LEN を曝露させると対照群に対して 8 倍の HGF の発現増加を認めた。

FGF シグナル阻害剤特に FGFR 1、FGFR 2 の阻害を行うと HGF の発現増加が見られた。FGFR シ

グナル下流の YY 1 の抑制が HGF 発現増加に関与している事が明らかとなった。HGF の受容体である cMET をノックダウンさせた肝癌細胞株を用いて同所同種移植モデルマウスを作製し、LENを投与すると、対照群に比べて有意に抗腫瘍効果が増強した。
【結語】
本研究により HCC における LEN 薬剤耐性に LEN の FGF シグナル抑制による CAF の HGF 増加。本研究で、LEN 投与における HGF-c-MET シグナルが強く関与する事が明らかとなった（図 1 ）の活性は肝細胞癌に薬剤耐性をもたらすことが明らかとなり、今後の治療戦略の提案となる事が
分かった。

C．
HGF derived from cancer associated fibroblast contributes to lenvatinib-resistance in hepatocellular carcinoma
Hideki Iwamoto
Background:

Lenvatinib (LEN) is an anti-angiogenic agent which inhibits not only VEGF signaling, but also FGF
signaling. LEN initially shows a high therapeutic response, but HCC gradually acquires LEN resistanceduring the course of treatment. Recently, we have clarified involvement of the cancer associated fibroblast(CAF) in LEN-resistance. In this study we conducted further analyses of LEN-resistance.

29

Methods:

We examined changes in anti-tumor effect of LEN in a PDGFR-βTK mouse model, which lacked CAF in
the tumor-microenvironment. We also evaluated direct change of genetic expressions in Len using a fibroblast cell line.
Results:

In the PDGFR-βTK-HCC, the number of CAFs was decreased by 20%. LEN achieved a 69% volume re-duction in the PDGFR-βTK-HCC, but only an 18% reduction in the wild-type-HCC. In the fibroblast cellline, LEN directly increased hepatocyte growth factor (HGF) level through inhibition of FGFR 1 and 2.
The c-MET knockdown resulted in increased sensitivity of LEN in the HCC-orthotopic model mouse.
Conclusion:

The present study shed light on the mechanism of drug resistance to LEN treatment in HCC (Figure 1).
LEN directly induces an increase of HGF through blocking FGF signaling. During LEN treatment, inhibition of HGF-cMET signaling may be a promising therapeutic strategy to increase the anti-tumor effect.

図１

Schema of lenvatinib resistance in the study30

D．NASH モデルマウスに対する培養 CD 34 陽性細胞移植による肝線維化改善メカニズムの解析
主研究者：増田篤高、中村徹【背景】現在日本には約 40 万人の肝硬変患者がいると推定されているが、その主な原因として C
型肝炎ウイルス感染が大多数を占める。しかし、直接作用型抗ウイルス剤の発売以降、C 型肝炎
は制御可能となった一方で、生活習慣の欧米化に伴い、肥満や糖尿病などの生活習慣に由来す
る非アルコール性脂肪性肝疾患、中でも非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）に伴う肝硬変の症
例は今後増加し、主要原因になることが予想されている。我々はこれまで四塩化炭素誘導肝硬変モデルマウスを用いて、培養 CD 34 陽性細胞移植の抗線維化作用を報告してきた。今回食餌誘発性 NASH モデルマウスにおける培養 CD 34 陽性細胞移植による治療効果を検討するとともに、RNA シークエンス（RNA-seq）を用いてその機序解明を試みたので報告する。

【方法】
C 57BL 6/J マウス骨髄単核球層より磁気細胞分離装置を用いて CD 34 陽性細胞を分離し、各種成長因子（VEGF, SCF, IL- 6, Flt- 3, TPO）を添加した StemSpan-SFEM 培地で 7 日間培養した。

NASH モデルマウスはコリン欠乏メチオニン減量高脂肪食（CDAHFD 60 ）を給餌することで作製した。CDAHFD 60 を 12、20、40 週間給餌させ、それぞれの肝組織における肝線維化率をシ
リウスレッド染色を用いて評価した。また 12 週間給餌群を軽度線維化モデル、20 週間給餌群を高度線維化モデルとし、各モデルで 1 回（CD 34s）あるいは 2 回（CD 34d）の培養 CD 34 陽性細胞移植を行い、生食群（Ctrl）と比較し、線維化抑制効果を評価した。さらに高度線維化モデ
ルにおいて、Ctrl 群と CD 34d 群で RNA-seq 解析を行い、細胞移植効果の作用機序を解析した。

【結果】
CDAHFD 60 の給餌により、肝小葉内における Sirius-red 染色陽性率は 20 週までは増加したが、20 週と 40 週では有意差を認めなかった（通常食 , 0. 37 ± 0. 05%; 12 週 , 4. 22 ± 0. 85%; 20

週 , 8. 69 ± 0. 70%; 40 週 , 8. 58 ± 0. 48%）。軽度線維化、高度線維化両モデルにおいて、Ctrl 群と比較し細胞移植群で量依存性に有意に線維化進展が阻止された。RNA-seq データを用いた gene

ontology 解析では“defence response to virus”が最も変化し、その中で STAT 1/CXCL 10 axis が抑制されていた。
【結語】
NASH モデルマウスにおいて培養 CD 34 陽性細胞移植が線維化の程度に関わらず肝線維化を抑制することを証明した。さらに RNA-seq 解析によりその機序が STAT 1/CXCL 10 axis を抑制することで、T リンパ球やマクロファージの肝臓への遊走を阻害することによる可能性が示唆さ
れた。

31

D．
Ex vivo-expanded CD34+ cell transplantation inhibits liver fibrosis byattenuating immune cell migration in a mouse model of non-alcoholicsteatohepatitis
Atsutaka Masuda, Toru Nakamura et al.
Background: We have already reported that CD34+ cell transplantation was useful for antifibrosis and re-generative therapy in carbon tetrachloride-induced liver cirrhotic mice and hepatitis virus-related liver cir-rhosis in humans. Non-alcoholic steatohepatitis (NASH), characterized by steatosis with inflammation andliver cell injury, can progress to liver cirrhosis. We investigated the antifibrotic effect and mechanism ofcell transplantation therapy with ex vivo-expanded mouse CD34+ cells in a diet-induced NASH model.

Methods: Mouse CD34+ cells were isolated from mouse bone marrow mononuclear cells by magnetic cellsorting and cultured in StemSpan-SFEM medium supplemented with VEGF, SCF, IL-6, Flt-3 ligand and
TPO for 7 days. C57BL/6J mice were fed a control (10% kcal fat) or a choline-deficient amino acid-defined, high-fat diet (CDAHFD; 60% kcal fat, 0.1% methionine) for up to 40 weeks. In addition, the 12-

week feeding group was used as a mild fibrosis model, and the 20-week feeding group was used as a se-vere fibrosis model. Each model was transplanted either once (CD34s) or twice (CD34d) with expanded
CD34+ cells, and infused saline (Ctrl) was used as a control. We analyzed liver fibrosis and measured themorphometry of fibrotic areas by Sirius-red staining. Furthermore, in the severe fibrosis group, RNA-se-quencing (RNA-seq) analysis was compared between the Ctrl group and the CD34d group to elucidate themechanism of cell transplantation therapy.

Results: After 7-days culture, CD34+ cells were effectively expanded. CDAHFD60 feeding increased thepercentage of Sirius-red positive area in the hepatic lobule up to 20 weeks, however no significant differ-ence was observed between 20 and 40 weeks (0W, 0.37 ± 0.05%; 12W, 4.22 ± 0.85%; 20W, 8.69 ± 0.70%;

40W, 8.58 ± 0.48%). In both the mild fibrosis and the severe fibrosis models, the progression of liver fibrosis was significantly inhibited in a dose-dependent manner in expanded CD34+ cell-transplanted livers
compared to nontreated livers. RNA-seq data showed that “defense response to virus” was the most upregulated gene set in the Gene ontology analysis, and that STAT1/CXCL10 axis was suppressed in CD34dlivers.

Conclusion: We demonstrated that transplantation of ex vivo-expanded CD34+ cells inhibited liver fibro-

sis in NASH model mice regardless of the degree of liver fibrosis. Furthermore, RNA-seq analysis suggested that the mechanism is inhibition of migration of T lymphocytes and macrophages to the liver by
suppressing STAT1/CXCL10 axis.

32

CDAHFD 60
NF

図

12w

20w

40w

肝臓切片のシリウスレッド染色写真。

シリウスレッド染色陽性率は 20 週までは増加したが、20 週と 40 週では有意差を認めなかった（NF, 0. 37 ± 0. 05%; 12w, 4. 22 ± 0. 85%; 20w, 8. 69 ± 0. 70%; 40w, 8. 58 ± 0. 48%）。

NF, 通常食 ; CDAHFD 60, コリン欠乏メチオニン減量高脂肪食 ; 12w, 12 週間給餌 ; 20w, 20 週間
給餌 ; 40w, 40 週間給餌。Bar = 200μm。

Figure Liver sections.

CDAHFD 60 feeding increased the percentage of Sirius-red positive area in the hepatic lobule up to 20

weeks, however no significant difference was observed between 20 and 40 weeks (NF, 0. 37 ± 0. 05%;

12w, 4. 22 ± 0. 85%; 20w, 8. 69 ± 0. 70%; 40w, 8. 58 ± 0. 48%). NF, normal food; CDAHFD 60,
choline-deficient amino acid-defined, high-fat diet; 12w, 12 weeks fed; 20w, 20 weeks fed; 40w, 40
weeks fed. Bar = 200μm.

33E．腹膜播種を有する進行胃癌に対するニボルマブ治療の治療抵抗性の解明
主研究者：田中俊光、古賀浩徳【背景と目的】日本において、胃癌の罹患数は 2018 年に第 2 位であり、2019 年の癌関連死の第3 位である。PD- 1/PD-L 1 阻害薬に代表される免疫チェックポイント阻害剤は、様々な癌腫で有効性が認めており、胃癌においては 3 次治療以降のニボルマブ療法が 2018 年から標準治療となった。さらに、2021 年には HER 2 陰性胃癌において、ニボルマブ療法 + 化学療法の併用療法
が 1 次治療の標準治療となり、胃癌治療おいて免疫治療は重要な治療戦略となった。胃癌における遠隔転移の部位として、腹膜播種があり切除不能胃癌の約 50% が腹膜播種を有しているといわれている。腹膜播種を有する胃癌においては、ニボルマブ療法の効果が乏しいと報告されているが、その原因機序については詳細にはわかっていない。そこで本研究では、腹膜播種を有する胃癌の治療抵抗性を解明することを目的とした。
【材料と方法】当院において 2017 年 10 月から 2022 年 3 月までに 3 次治療以降でニボルマブ療法を受けた切除不能進行胃癌の患者 55 人を対象とした。腹膜播種を有する胃癌が予後不良因子になるかどうかを検討した。
【結果】対象患者 55 人の年齢中央値は 66 歳（ 21- 82 歳）であった。そのうち 33 人（ 60%）に腹膜播種を認めた。全生存期間に対しての多変量解析では、「腹膜播種」（HR= 2. 23, 95% CI 1. 08-

4. 34 ）、「HER 2 陽性」（HR= 2. 48, 95% CI 1. 06- 5. 63 ）および「irAE なし」（HR= 4. 24、95%CI
1. 63- 11 ）が統計学的に有意な予後不良因子として同定された。

【結論・展望】3 次治療以降でニボルマブ療法を受けた切除不能進行胃癌患者においては、腹膜播種の存在は独立した予後不良因子であった。腹膜播種がニボルマブ治療に対して治療抵抗性を示しており、今後は同種腫瘍移植モデルを用いて、免疫治療（ニボルマブ , ペンブロリズマ

ブ , アテゾリズマブ療法）を行い、治療効果および治療抵抗性の原因を解明していく。

E．Nivolumab treatment resistance in advanced gastric cancer with peritoneal
dissemination
Toshimitsu Tanaka, Hironori Koga
Background: In Japan, gastric cancer was the second most common cancer in 2018 and the third mostcommon cancer-related cause of death in 2019. Immune checkpoint inhibitors, represented by PD-1/PDL1 inhibitors, have shown efficacy in a variety of carcinomas, and in gastric cancer, nivolumab therapy
after third-line treatment has become the standard of care since 2018. Furthermore, in 2021, nivolumab

plus chemotherapy will become the standard of first-line treatment for HER2-negative gastric cancer,
making immunotherapy an important therapeutic strategy in the treatment of gastric cancer. Peritoneal

34

dissemination is one form of distant metastasis in gastric cancer, and it is estimated that approximately
50% of unresectable gastric cancer patients have peritoneal dissemination. It has been reported thatnivolumab therapy is not effective in gastric cancer patients with peritoneal dissemination. Therefore, we
aimed to elucidate the mechanism of resistance of gastric cancer with peritoneal dissemination tonivolumab therapy.

Materials and Methods: This study included 55 patients with unresectable advanced gastric cancer who

received nivolumab therapy from October 2017 to March 2022 after third-line treatment at our institution.
We investigated whether gastric cancer with peritoneal dissemination is a poor prognostic factor.

Results: The median age of the 55 eligible patients was 66 (21-82) years. Of these, 33 (60%) had

peritoneal dissemination. In a multivariate analysis of overall survival, “peritoneal dissemination” (HR=

2.23, 95% CI 1.08-4.34), “HER2 positivity” (HR= 2.48, 95% CI 1.06-5.63), and “no irAE” (HR = 4.24,
95% CI 1.63-11) were identified as statistically significant poor prognostic factors.

Conclusion and Future Direction: In patients with unresectable advanced gastric cancer treated withnivolumab after third-line therapy, the presence of peritoneal dissemination was an independent poor

prognostic factor. Peritoneal dissemination has been associated with resistance to nivolumab therapy, andfuture studies will use an allogeneic tumor transplant model and immunotherapy (nivolumab,
pembrolizumab, and atezolizumab) to elucidate the treatment response and cause of resistance to therapy.
Table 1. Baseline clinical characteristics (n= 55).

35

Table2. Univariate and multivariate analysis of OS with Cox regression models (n=55).

36

F．肝細胞癌に対する分子標的薬治療は immune cold から immune hot へと腫瘍免疫微小環
境を変化させうる
主研究者：鈴木浩之、岩本英希【背景】
現在、切除不能進行肝細胞癌に対する標準治療として、ソラフェニブ・レンバチニブ・カボ
ザンチニブ等の分子標的治療薬（MTA）が広く用いられているが、満足な治療効果が得られているとは言い難い。最近、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）であるアテゾリズマブ と MTA であるベバシズマブを組み合わせた治療が進行肝細胞癌に対する 1 次治療として承認され、その抗腫瘍効果の高さから今後の肝細胞癌治療に期待が集まっている。しかしながら、この組み合わせにより得られるメカニズムについては不明な点が多く、最大限の治療効果が得られる薬剤選択が非常に困難であることが現状である。肝細胞癌は元来、その免疫微小環境は immune cold な腫瘍として知られ（Wada, et al. Hepatology 1998 ）、さらに immune cold な腫瘍は ICI に対し治療抵抗性があるとされている。ICI を用いた肝細胞癌治療戦略において immune cold な腫瘍を

immune hot な腫瘍へと変えることは非常に重要であると考えられており、今回我々は、MTA が腫瘍免疫微小環境を変化させた可能性を評価することを目的とした。
【方法】
我々は C 57BL/ 6 マウス由来の肝癌細胞株（Hep- 55. 1C）を C 57BL/ 6 マウスの背側皮下もしく
は肝左葉に移植することにより肝細胞癌の免疫同系統マウスモデルを作製した。腫瘍の生着を確認後に MTA 治療を行った。MTA 治療によって腫瘍免疫微小環境がどのように変化したかを評価するため、免疫組織化学染色を用いて、各免疫担当細胞の細胞表面マーカーを染色し、高倍率視野中に存在する免疫担当細胞数を測定した。
【結果】
コントロール群と比較して MTA 治療群の腫瘍の増大速度は有意に抑制された。コントロール
群では免疫担当細胞数の数は少なく、ヒト肝細胞癌と同様に免疫同系統肝癌マウスモデルでも腫瘍免疫微小環境は immune cold であることが示唆された。腫瘍内の免疫細胞に対する影響は各
MTA により異なる反応を示した。MTA の 1 つの治療群では、コントロール群と比較して CD 8

陽性リンパ球や GrB 陽性リンパ球などの免疫担当細胞数の有意な増加を認めており、MTA が腫瘍免疫微小環境を immune cold から hot に変化させたことが示唆された。
【結論】
免疫同系統肝癌マウスモデルにおいて、MTA は腫瘍免疫微小環境を immune‘ cold’から‘hot’

へと変化させた。MTA が immune‘ cold’な HCC を immune‘ hot’な腫瘍へと変化させ、そこに ICIを組み合わせることで、相乗効果が得られている可能性を本研究では示した。我々は MTA により変化したリンパ球に着目し、Auto MACS® を用いて腫瘍中からリンパ球を分離し、解析を行っ
ていく。

37

F．Molecular targeted agent alters tumor immune microenvironment from‘cold’ to ‘hot’ in hepatocellular carcinoma
Hiroyuki Suzuki, Hideki Iwamoto
BackgroundMolecular targeted agents (such as sorafenib, lenvatinib, and cabozantinib) have become standard therapy
for advanced hepatocellular carcinoma (HCC); however, their effect can still be limited. Recently, combining bevacizumab, one of the molecular targeted agents (MTAs) with atezolizumab, one of the immune
checkpoint inhibitors (ICIs), has shown promising results in patients with HCC, and this treatment has

now been approved as a 1st-line treatment for HCC. However, the mechanisms underlying this combina-

tion of therapies have not been fully clarified. To obtain the maximum benefit from this treatment and toenable precision medicine, clarification of this mechanism is of utmost importance. HCC is known as an

immune ‘cold’ tumor, in which immune cell infiltration is low. Several studies demonstrated that immune‘cold’ tumors were resistant to ICIs, whereas immune ‘hot’ tumors were sensitive to them. Therefore, altering the tumor immune microenvironment (TIME) from ‘cold’ to ‘hot’ could be an important therapeuticstrategy for HCC in combination with ICIs. Herein, we show that an MTA was able alter the tumor immune microenvironment from ‘cold’ to ‘hot’.
MethodWe established an immune syngeneic HCC mouse model by transplanting a hepatoma cell line (Hep55.1C, derived from C57BL/6) subcutaneously or orthotopically into C57BL/6 mice followed by oral

treatment with molecular targeted agent for 2 weeks. We then performed immunohistochemistry to evaluate the alteration of TIME caused by MTA.
Results

Tumor volume was significantly suppressed in the molecular targeted agent group compared to the vehicle
group. Immune cells were scarcely detected in the vehicle treatment group, which suggested that the TIME

of the syngeneic HCC mouse model was an immune ‘cold’ tumor. Immune cells such as GrB positive andCD8 positive lymphocytes were significantly increased in the MTA group as compared to the vehicle
group. These results suggested that the MTA altered the TIME from ‘cold’ to ‘hot’.
Conclusion

In this syngeneic xenograft mouse model for HCC, an MTA altered the TIME from ‘cold’ to ‘hot’. The

findings obtained from this study support the therapeutic concept of combining drugs targeting angiogenesis and immunology against immune ‘cold’ HCC. Further studies will focus on analyzing the effect of
MTA on lymphocytes.

38

Fig. MTA 投与により腫瘍の増⼤を有意に抑制した39

病理部門：Division of Pathology
スタッフ

Staff Roster

教

Professor:

授：矢野博久

Hirohisa Yano

准 教 授：小笠原幸子

Associate Professor: Sachiko Ogasawara

講

師：草野弘宣近藤礼一郎

Senior Assistant Professor: Hironori Kusano
Reiichiro Kondo

助

教：三原勇太郎

Assistant Professor：Yutaro Mihara

矢野 博久
Hirohisa Yano M.D., Ph.D.

小笠原 幸子
Sachiko Ogasawara Ph.D.

1983 年 久留米大学医学部卒業
1987 年 久留米大学大学院医学研究科修了
1987 年 米国ハーバード大学医学部ベスイスラエル

1985 年
1992 年2008 年
2021 年

2002 年
2007 年
2019 年
2020 年

病院留学
久留米大学医学部病理学講座助教授
久留米大学医学部病理学講座教授
久留米大学医学部長
久留米大学副学長 兼務

第一薬科大学卒業
久留米大学医学部病理学講座助教
久留米大学医学部病理学講座講師
久留米大学医学部病理学講座准教授

草野 弘宣
Hironori Kusano M.D., Ph.D.

近藤 礼一郎Reiichiro Kondo M.D., Ph.D.

2004 年
2006 年2009 年
2010 年
2016 年
2021 年

2004 年 久留米大学医学部卒業
2013 年 久留米大学大学院医学研究科修了
2015 年 久留米大学医学部病理学講座助教
2019 ― 20 年 Yale 大学医学部留学
2022 年 久留米大学医学部病理学講座講師

大分大学医学部医学科卒業
久留米大学病院 病院病理部 専修医久留米大学医学部病理学講座 助教
オランダ Groningen 大学留学
久留米大学医学部病理学講座 講師
独立行政法人国立病院機構小倉医療センター40

三原 勇太郎
Yutaro Mihara M.D., Ph.D.
2010 年 久留米大学医学部卒業
2019 年 久留米大学大学院医学研究科修了
2019 年 久留米大学医学部病理学講座助教

41

２．病理部門
研究概要
教授：矢野博久
私共のグループは、肝腫瘍、特に原発性肝癌の病理形態的、分子病理，実験病理的研究を行っている。近年取り組んでいる具体的なテーマとしては、がん幹細胞と肝癌の発生・進展との関連、慢性肝障害と肝発癌機序、肝細胞癌の門脈侵襲関連分子の同定とその機能解析、混合型肝癌の発生機序、混合型肝癌の診断に有用な組織腫瘍マーカの同定、細胆管癌の遺伝子解析、新規薬物配送システムによる肝癌治療の基礎的研究、肝がん分子標的薬の基礎的研究などがある。
上記テーマの研究を遂行するため、材料としては、20 年以上にわたる数 100 症例の外科切除
肝腫瘍及び非腫瘍部組織のホルマリン固定パラフィン包埋組織（FFPE）や凍結組織を臨床デー
ターと伴に保有している。また、癌の機能解析には、15 種類の性状の異なる肝癌細胞株（ 11 種
類の肝細胞癌細胞株、2 種類の混合型肝癌細胞株、2 種類の肝内胆管癌細胞株）と 1 種類の肝外胆管癌と 1 種類の胆嚢癌の細胞株を独自に樹立・保持している。肝細胞癌の細胞株の中には、結節内結節像を示す肝細胞癌より樹立された単クローン由来で分化度の異なる２つの肝細胞癌株があり、肝癌の進展機構の解明の研究には有用である。外科切除肝癌組織由来では無く、末期肝癌患者の腹水より樹立された 3 つの肝細胞癌株も含まれる。また、混合型肝癌の 2 つの株
は、典型型の混合型肝癌とステム細胞像を呈する亜型の中間細胞亜型由来であり、稀少な細胞株である。
解析方法としては、HE 染色標本を用いた病理形態学的研究や免疫染色標本を用いた分子病理学的検討のほか、マクロおよびマイクロダイセクション法により FFPE 切片や凍結切片から、興味ある領域の組織から RNA を抽出し、マイクロアレイ法で網羅的に遺伝子解析を行い、特異的な変化を示した遺伝子を抽出する。次に、肝癌組織を使用して、蛋白レベルの発現を免疫染色で解析し、その意義を検討し、更に必要に応じて細胞株で機能解析を行う。このような方法を用いて肝癌の病理診断に有用な分子の同定や生物学的特徴に関連した分子の同定を試みている。
分子標的薬などの治療の基礎的研究には細胞株を用いて詳細な解析を行っている。
これらの病理学的アプローチを用いて、肝癌の病理組織診断や生物学的性状診断方法や有効な治療法の同定に貢献したいと考えている。

Pathology Division
Overview of Research Activity
Hirohisa Yano
Our group specializes in morphological, molecular, and experimental pathological studies of liver tumors,

especially primary liver cancer. Our recent research themes include (1) the relationship between cancer stem
cells and carcinogenesis or progression of liver cancer, (2) the relationship between chronic hepatic damage

42and carcinogenesis mechanism, (3) identification of molecules related with portal vein invasion ofhepatocellular carcinoma (HCC), (4) histogenesis of combined hepatocellular cholangiocarcinoma (CHC),(5) identification of histological diagnostic marker of CHC, (6) studies of gene expression and genetic

abnormalities of CHCs, especially cholaniolocarcinoma, and (7) basic studies of molecular targeted therapyof HCC with new drug delivery system and/or new drugs.

To perform these studies, we collected tissue samples from several hundred surgically-resected livercancer cases over 20 years. Tissues of cancerous and non-cancerous areas were processed and prepared into

FFPE samples and frozen samples, which are stocked with macroscopic pictures and clinical information.

We also have originally-established 15 hepatobiliary cancer cell lines (e.g., 11 HCC cell lines, 2 CHC celllines, and 2 cholangiocarcinoma cell lines), one extrahepatic bile duct carcinoma cell line, and one

gallbladder carcinoma cell line in our institute. HCC cell lines include two clonally-related, morphologicallyand biologically distinct human HCC cell lines established from a single nodule, which is useful to study
the mechanisms of dedifferentiation and progression of HCC. In addition, three HCC cell lines were

established from peritoneal effusion of patients in the terminal stage. We have established and maintained
two rare CHC cell lines. One of these CHC cell lines was established from a CHC of typical type and theother was established from a CHC, subtype with stem cell features, intermediate-cell type.

We not only perform clinicopathological studies of liver cancer based on the detailed observation of

HE-stained sections and clinical data, but also molecular pathological studies based on

immunohistochemically-stained sections showing expressions of various kinds of molecules. We also

perform cDNA microarray analysis of RNAs extracted from the areas of interest in FFPE or frozen sections
with macro- or micro-dissection method, compare gene expression, and identify potential key molecules.

Then, we perform immunohistochemical analysis of potential key molecules to investigate theirsignificance. If necessary, liver cancer cell lines are used to examine molecular function. We employ thisprocedure to identify the molecules related to the pathological diagnosis of rare primary liver cancers (e.g.,

CHC) and those related to characteristic biological behaviors (e.g., portal vein invasion) of HCC and othertumors.

In conclusion, we apply pathological approaches to contribute to the identification of histologicaldiagnostic and biological markers, as well as the development of effective therapeutic strategies in livercancer.

43

研究活動「細胞増殖能に着目した非 B 型非 C 型肝細胞癌の臨床病理学的検討」
主研究者：水落伸治、秋葉 純、近藤礼一郎、草野弘典、草野弘宣、
塩賀太郎、近藤惠一、筒井佳奈、中山正道、小笠原幸子、
内藤嘉紀、中島 収、矢野博久【目的】近年、我が国の非 B 非 C 型肝細胞癌（NBNC-HCC）の割合が増加している。NBNC-HCC

は肝炎ウイルス関連 HCC よりも腫瘍径が大きいという報告があるが、その詳細な原因は不明である。NBNC-HCC に対して治癒的切除を行った患者の核分裂数や Ki- 67 labeling index（LI）などの増殖能の評価を含めた臨床病理学的検討を行った。
【方法】2008 年から 2013 年までに初回治療として治癒的肝切除術を施行した NBNC-HCC 56 例、
HBV 関連肝細胞癌（HBV-HCC）45 例、HCV 関連肝細胞癌（HCV-HCC）96 例の合計 197 例を対象とし、3 群間で臨床病理組織学的所見を検討した。
【結果】HCC の腫瘍径は NBNC-HCC が平均 45. 2 mm と 3 群間で最も大きく、HCV-HCC よりも有意に大きかったが、HBV-HCC との間に有意差はみられなかった。NBNC-HCC の核分裂数や Ki-

67 LI は HCV-HCC と有意な差は見られなかったが、HBV-HCC よりも有意に低かった。NBNC-

HCC、HBV-HCC、HCV-HCC との間に overall survival、recurrence free survival（RFS）に有意な差は 確 認 さ れ な か っ た が（P-value= 0. 8661、0. 9658 ）、 背 景 肝 の 線 維 化 が 軽 度 な 症 例 で は、
NBNC-HCC の RFS が、HBV-HCC および HCV-HCC 群の RFS よりも有意に良好であった（P-value=

0. 0243 ）。

【結論】NBNC-HCC は有意に腫瘍径が大きかったが、核分裂数や Ki-67 LI に有意な差はみられず、増殖能は高いとは言えず、NBNC-HCC は、進行した状態で発見される事が多いと推察された。

Clinicopathological analysis of non-B non-C hepatocellular carcinoma focusing on cellular proliferation
Shinji Mizuochi, Jun Akiba, Reiichiro Kondo, Hironori Kusano, Taro Shioga,
Keiichi Kondo, Kana Tsutsui, Masamichi Nakayama, Sachiko Ogasawara,
Yoshiki Naito, Osamu Nakashima, Hirohisa Yano
Background/Aim: Non-B non-C hepatocellular carcinomas (NBNC-HCCs) are larger than hepatitis vi-

rus-related HCCs. We conducted a clinicopathological study of patients who underwent curative NBNC-

HCC resection, including proliferative activity assessments such as nuclear grade and Ki-67 labelling index (LI).

Patients and Methods: Histopathological findings of 197 patients were examined, including 56 NBNCHCCs, 45 HBV-related HCCs (HBV-HCC), and 96 HCV-related HCCs (HCV-HCC).

Results: NBNC-HCCs were significantly larger than HCV-HCCs, but not significantly different from44

HBV-HCCs. Mitotic counts, nuclear grade, and Ki-67 LI of NBNC-HCCs were not significantly different

from those of HCV-HCCs, but were significantly lower than those of HBV-HCCs. Recurrence-free survival was significantly better in the NBNC-HCC group than in the HBV-HCC group in cases with mild liver
fibrosis.

Conclusions: NBNC-HCCs were significantly larger in diameter, but the nuclear grade or Ki-67 LI were
not significantly different from those of other HCCs, suggesting that they do not have a higher proliferative activity.

45

Selected Publications in 2021
Shimose S, Iwamoto H, Tanaka M, Niizeki T, Shirono T, Noda Y, Kamachi N, Okamura S,
Nakano M, Suga H, Yamaguchi T, Kawaguchi T, Kuromatsu R, Noguchi K, Koga H, Torimura
T. Alternating Lenvatinib and Trans-Arterial Therapy Prolongs Overall Survival in Patientswith Inter-Mediate Stage HepatoCellular Carcinoma: A Propensity Score Matching Study.
Cancers (Basel). 2021; 13(1): 160.
2. Tsuchihashi J, Koya S, Hirota K, Koga N, Narao H, Tomita M, Kawaguchi T, Hashida R,
Nakano D, Tsutsumi T, Yoshio S, Matsuse H, Sanada T, Notsumata K, Torimura T. Effects of
In-Hospital Exercise on Frailty in Patients with Hepatocellular Carcinoma. Cancers (Basel).
2021; 13(2): 194.
3. Murayama K, Okada M, Tanaka K, Inadomi C, Yoshioka W, Kubotsu Y, Yada T, Isoda H,
Kuwashiro T, Oeda S, Akiyama T, Oza N, Hyogo H, Ono M, Kawaguchi T, Torimura T, Anzai
K, Eguchi Y, Takahashi H. Prediction of Nonalcoholic Fatty Liver Disease Using Noninvasive
and Non-Imaging Procedures in Japanese Health Checkup Examinees. Diagnostics (Basel).
2021; 11(1): 132.
4. Sano T, Amano K, Ide T, Kawaguchi T, Kuwahara R, Arinaga-Hino T, Koga H, Kuromatsu R,
Torimura T. Short-term efficacy after switching from adefovir dipivoxil and tenofovir
disoproxil fumarate therapy to tenofovir alaferamide for chronic hepatitis B. Biomed Rep.
2021; 14(1): 12.
5. Kawaguchi A, Akiba J, Kondo R, Sadashima E, Ogasawara S, Naito Y, Kusano H, Sanada S,
Muto I, Nakama T, and Yano H. Programmed Death-Ligand 1 and Programmed Death-Ligand
2 Expression Can Affect Prognosis in Extramammary Paget's Disease. Anticancer Res. 2021;
41(1): 219-226.
6. Iwamoto H, Niizeki T, Nagamatsu H, Ueshima K, Nomura T, Kuzuya T, Kasai K, Kooka Y,
Hiraoka A, Sugimoto R, Yonezawa T, Ishihara A, Deguchi A, Arai H, Shimose S, Shirono T,
Nakano M, Okamura S, Noda Y, Kamachi N, Sakai M, Suzuki H, Aino H, Matsukuma N,
Matsugaki S, Ogata K, Yano Y, Ueno T, Kajiwara M, Itano S, Fukuizumi K, Kawano H,
Noguchi K, Tanaka M, Yamaguchi T, Kuromatsu R, Kawaguchi A, Koga H, Torimura T, New
Fp Study Group, Kurume Liver Cancer Study Group Of Japan. Survival Benefit of Hepatic
Arterial Infusion Chemotherapy over Sorafenib in the Treatment of Locally Progressed
Hepatocellular Carcinoma. Cancers (Basel). 2021; 13(4): 646.
7. Fukahori M, Kato K, Taniguchi H, Ohtomo R, Takahashi N, Shoji H, Iwasa S, Honma Y,
Takashima A, Hamaguchi T, Yamada Y, Shimada Y, Ito Y, Itami J, Hokamura N, Igaki H,
Tachimori Y, Miwa K, Torimura T, Boku N. Relationship between cervical esophageal
squamous cell carcinoma and human papilloma virus infection and gene mutations. Mol Clin
Oncol. 2021; 14(2): 41.
8. Kawaguchi T, Arinaga-Hino T, Morishige S, Mizuochi S, Abe M, Kunitake K, Sano T, Amano
K, Kuwahara R, Ide T, Nagafuji K, Torimura T. Prednisolone-responsive primary sclerosing
cholangitis with autoimmune hemolytic anemia: a case report and review of the literature. Clin
J Gastroenterol. 2021; 14(1): 330-335.
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スタッフ

Staff Roster

教

Professor:

授：秋葉 純
永田見生
志波直人
鹿毛政義
桑野信彦
小野眞弓
松本博行
赤木由人
牛嶋公生
平岡弘二
大島孝一
長藤宏司
森岡基浩
星野友昭
藤本公則
唐 宇飛
久下 亨
中村英夫

准 教 授：宮城尚久
東南辰幸
小金丸雅道
倉田精二
内山雄介
田上秀一
三好寛明
東 公一
主藤朝也
津田尚武
西尾 真
濵田哲矢
講

Jun Akiba
Kensei Nagata
Naoto Shiba
Masayoshi Kage
Michihiko Kuwano
Mayumi Ono
Hiroyuki Matsumoto
Yoshito Akagi
Kimio Ushijima
Koji Hiraoka
Koichi Ohshima
Koji Nagafuji
Motohiro Morioka
Tomoaki Hoshino
Kiminori Fujimoto
Uhi TohToru Hisaka
Hideo Nakamura

Associate Professor: Naohisa Miyagi
Tatsuyuki Tonan
Masamichi Koganemaru
Seiji Kurata
Yusuke Uchiyama
Shuichi TanoueHiroaki Miyoshi
Kouichi Azuma
Tomoya Sudo
Naotake Tsuda
Shin Nishio
Tetsuya Hamada
Syuji Nagata
Akiko Sumi

師：長田周治
角 明子

53

助

教：樫原正樹
野口堯志
島村 智
福田純也
川本祐輔
野村頼子
佐々木晋
菅野裕樹
寺田貴武
松隈 健
田崎和人
吉満輝行
朴 鐘明
勝田隆博
松田光太郎
中島帆奈美
中島慎治
小牧 哲
河原明彦
中村剛之
小澤秀俊
久原麻子
近末智雅
古田拓也
竹内真衣

Assistant Professor: Masaki Kashihara
Takashi Noguchi
Satoshi Shimamura
Junya Fukuda
Yusuke Kawamoto
Yoriko Nomura
Shin Sasaki
Hiroki Kanno
Atsumu Terada
Ken Matsukuma
Kazuto Tasaki
Teruyuki Yoshimitsu
Jongmyung Park
Takahiro Katsuda
Kotaro Matsuda
Honami Nakashima
Shinji Nakashima
Satoru Komaki
Akihiko Kawahara
Takayuki Nakamura
Hidetoshi Ozawa
Asako Kuhara
Tomonori Chikasue
Takuya Furuta
Mai Takeuchi

大学院生：緒方 傑
那須洋紀
音琴哲也
中田路子

Graduate Student： Suguru Ogata
Hiroki Nasu
Tetsuya Negoto
Michiko Nakata

研究助手：増成Assistant：泉

54

Izumi Masunari秋葉 純
Jun Akiba

永田 見生
Kensei Nagata

1997 年
2001 年
2016 年
2018 年
2019 年

1973 年
1981 年
2000 年
2003 年
2005 年2009 年
2012 年2017 年
2020 年

久留米大学医学部卒業
米国 FDA 留学
久留米大学病院病理診断科・病理部部長
久留米大学病院病理診断科・病理部教授
久留米大学先端癌治療研究センター・分子標
的部門・部門長

志波 直人
Naoto Shiba

鹿毛 政義
Masayoshi Kage

1982 年 久留米大学医学部卒業
1991 年 米国 Mayo Clinic 留学
2004 年 久留米大学病院リハビリテーション部教授・2012 年
2019 年

久留米大学医学部卒業
Innsbruck 大学留学
久留米大学医学部整形外科学主任教授
久留米大学バイオ統計センター所長
久留米大学病院副院長
久留米大学医学部長
久留米大学学長
久留米大学理事長・学長
久留米大学理事長

1977 年
1982 年
2001 年2008 年

部長
久留米大学医学部整形外科学主任教授
久留米大学病院病院長

2013 年
2016 年
2016 年2017 年

久留米大学医学部卒業
南カリフォルニア大学留学
久留米大学医学部病理学教室教授病院病理部部長
久留米大学先端癌治療研究センター・
分子標的部門部門長
久留米大学先端癌治療研究センターセンター長
久留米大学名誉教授
久留米大学先端癌治療研究センター特命教授
久留米大学先端癌治療研究センター客員教授

桑野 信彦
Michihiko Kuwano
1964 年 九州大学医学部卒業
1969 年 九州大学大学院医学系研究科生理系博士課程修了
1978 年
1993 年
2000 年
2003 年2008 年
2010 年2015 年

小野 眞弓
Mayumi Ono

ワシントン大学医学部免疫微生物学教室留学
大分医科大学生化学講座教授
九州大学大学院医学系研究科教授
九州大学大学院医学研究院院長
久留米大学学長直属特命教授
九州大学名誉教授
久留米大学先端癌治療研究センター客員教授
九州大学先端融合医療レドックスナビ研究拠点特任教授
先端がん診断・創薬グループグループ長
九州大学大学院薬学研究院臨床薬学部門臨床薬学講座
がん分子生物学研究室特任教授 / 特命教授
聖マリア健康科学研究所 キャンサー・トランスレーショナルリサーチセンター長

1972 年
1974 年
1979 年
1980 年
1981 年
1989 年
1993 年
2005 年
2007 年2015 年

55

福岡女子大学文学部卒業
九州大学医学部癌研究所研究生
大分医科大学生化学教室助手
九州大学理学部理学博士取得
ドイツ Max-Plank 研究所客員研究員
アメリカ国立がん研究所客員研究員
九州大学大学院医学研究院医化学分野講師
久留米大学先端癌治療研究センター客員教授
九州大学大学院薬学研究院創薬腫瘍科学講座教授
九州大学大学院薬学研究院創薬腫瘍科学講座特任教授

松本 博行
Hiroyuki Matsumoto

赤木 由人
Yoshito Akagi

1977 年 京都大学理学博士課程修了
1998 年 オクラホマ大学医学部分子生物学科教授
2014 年 久留米大学学長直属疾患プロテオミクス

1985 年 久留米大学医学部卒業
2014 年 久留米大学医学部外科学主任教授
2016 年 久留米大学先端癌治療研究センター・
分子標的部門・部門長

遺伝子治療研究室特命教授

2019 年 久留米大学病院副院長

牛嶋 公生
Kimio Ushijima

平岡 弘二
Koji Hiraoka

1983 年 久留米大学医学部卒業
1990 年 テキサス大学留学2014 年 久留米大学医学部産婦人科学主任教授

1988 年
2003 年
2011 年2022 年

大島 孝一
Koichi Ohshima

長藤 宏司
Koji Nagafuji

1984 年 九州大学医学部卒業
1988 年 ドイツウルツブルグ大学留学
2005 年 久留米大学医学部病理学教室教授

1988 年
1997 年
1998 年
2014 年

56

久留米大学医学部卒業
Scripps Research Institute久留米大学医学部整形外科学准教授
久留米大学医学部整形外科学講座主任教授

九州大学医学部卒業
デューク大学留学
NIH・NHLBI 留学
久留米大学医学部内科学講座
血液・腫瘍内科部門主任教授

森岡 基浩Motohiro Morioka

星野 友昭
Tomoaki Hoshino

1985 年 熊本大学医学部卒業
1992 年 熊本大学大学院医学研究科卒業
2011 年 久留米大学医学部脳神経外科学主任教授

2011 年 久留米大学医学部内科学講座 呼吸器・藤本 公則
Kiminori Fujimoto

唐 宇飛
Uhi Toh1986 年
1987 年
2001 年2015 年
2016 年

1990 年
1994 年
2001 年2015 年
2020 年

神経・膠原病内科部門主任教授

2011 年 久留米大学呼吸器病センターセンター長

久留米大学医学部卒業
神戸大学医学部放射線医学講座国内留学
ブリティシュ・コロンビア大学留学
久留米大学医学部放射線医学講座教授
久留米大学核医学・PET センター長

久下 亨
Toru Hisaka

久留米大学医学部卒業
久留米大学医学部外科学助教
NIH 留学
久留米大学医学部外科学准教授
久留米大学外科学講座教授

中村 英夫
Hideo Nakamura

1993 年 久留米大学医学部卒業
2000 年 Université de Bordeaux 留学
2021 年 久留米大学医学部外科学教授

1990 年
1998 年
1998 年
2019 年2022 年

57

熊本大学医学部卒業
熊本大学医学部大学院腫瘍医学講座 修了
ハーバード大学ボストン校留学
久留米大学脳神経外科准教授
久留米大学脳神経外科脳腫瘍治療学教授

宮城 尚久Naohisa Miyagi

東南 辰幸
Tatsuyuki Tonan

1994 年 久留米大学医学部卒業
1998 年 久留米大学大学院医学研究科修了
2018 年 久留米大学脳神経外科准教授

1994 年2009 年
2010 年2015 年

小金丸 雅道Masamichi Koganemaru

倉田 精二
Seiji Kurata

1994 年 久留米大学医学部卒業
2012 年 久留米大学医学部放射線医学講座講師
2015 年 久留米大学医学部放射線医学講座准教授

1994 年 久留米大学医学部卒業
2010 年 横浜市立大学大学院医学研究科放射線医学国久留米大学医学部卒業
カリフォルニア大学サンフランシスコ校留学
久留米大学医学部放射線医学講座講師
久留米大学医学部放射線医学講座准教授

内留学

2012 年 久留米大学医学部放射線医学講座講師
2015 年 久留米大学医学部放射線医学講座准教授

内山 雄介
Yusuke Uchiyama

田上 秀一
Shuichi Tanoue

1994 年 久留米大学医学部卒業
2012 年 久留米大学医学部放射線医学講座講師
2015 年 久留米大学医学部放射線医学講座准教授

1996 年
2006 年
2016 年
2021 年

58

大分医科大学医学部卒業
オーストラリア Royal Perth Hospital 留学
スペイン La Fe 工科大学病院 留学
久留米大学医学部放射線医学講座准教授

三好 寛明Hiroaki Miyoshi

東 公一
Kouichi Azuma

2006 年 東北大学医学部卒業
2013 年 久留米大学大学院医学研究科博士課程早期修了
2018 年 久留米大学医学部病理学教室准教授

1999 年 久留米大学医学部卒業
2003 年 久留米大学大学院医学研究科修了
2020 年 久留米大学医学部内科学講座呼吸器・神経・膠原病内科准教授

主藤 朝也
Tomoya Sudo

津田 尚武
Naotake Tsuda

1995 年
2003 年
2019 年
2021 年

1997 年
2001 年
2004 年2015 年
2021 年

久留米大学医学部卒業
九州大学病院別府先進医療センター留学
久留米大学医学部外科学講師
久留米大学医学部外科学講座准教授

久留米大学医学部卒業
久留米大学大学院医学研究科修了
MD Anderson 癌センター留学
久留米大学医学部産婦人科学講師
久留米大学医学部産婦人科学講座准教授

西尾 真
Shin Nishio濵田 哲矢
Tetsuya Hamada

1998 年2013 年
2018 年2022 年

1987 年
1987 年2013 年2022 年

久留米大学医学部卒業
MD Anderson 癌センター留学
久留米大学医学部産婦人科学講師
久留米大学医学部産婦人科学講座准教授

59

久留米大学医学部卒業
久留米大学医学部整形外科学助教
久留米大学医学部整形外科学講師
久留米大学医学部整形外科学准教授

長田 周治Shuji Nagata

角 明子
Akiko Sumi

1997 年 久留米大学医学部卒業
2007 年 メイヨークリニック留学
2015 年 久留米大学医学部放射線医学講座講師

2003 年
2011 年
2018 年2022 年

樫原 正樹
Masaki Kashihara

野口 堯志
Takashi Noguchi

1998 年 久留米大学医学部卒業
1998 年 久留米大学医学部外科学助教

2013 年 川崎医科大学医学部 7 卒業
2015 年 久留米大学医学部外科学講座助教

島村 智
Satoshi Shimamura

福田 純也
Junya Fukuda

2015 年 山形大学医学部卒業
2022 年 久留米大学医学部外科助教

2015 年 久留米大学医学部卒業
2017 年 久留米大学医学部外科学講座助教

60

久留米大学医学部卒業
久留米大学医学部病理学講座助教
久留米大学医学部放射線医学講座講師
スタンフォード大学放射線科留学

川本 祐輔
Yusuke Kawamoto

野村 頼子
Yoriko Nomura

2016 年 久留米大学医学部卒業
2018 年 久留米大学医学部外科学講座助教

2005 年 佐賀大学医学部卒業
2013 年 久留米大学大学院医学研究科修了
2014 年 久留米大学医学部外科学講座助教

佐々木 晋
Shin Sasaki

菅野 裕樹
Hiroki Kanno

2010 年 久留米大学医学部卒業
2012 年 久留米大学医学部外科学講座助教

2012 年 新潟大学医学部卒業
2017 年 久留米大学医学部外科学講座助教

寺田 貴武
Atsumu Terada

松隈 健
Ken Matsukuma

2001 年 久留米大学医学部卒業
2001 年 久留米大学医学部産婦人科学助教

2008 年 久留米大学医学部卒業
2010 年 久留米大学医学部産婦人科学講座助教

61

田崎 和人
Kazuto Tasaki

吉満 輝行
Teruyuki Yoshimitsu

2008 年 福岡大学医学部卒業
2010 年 久留米大学医学部産婦人科学講座助教

2010 年 久留米大学医学部卒業
2012 年 久留米大学医学部産婦人科学講座助教

朴 鐘明
Jongmyung Park

勝田 隆博
Takahiro Katsuda2011 年 久留米大学医学部卒業
2013 年 久留米大学医学部産婦人科学講座助教

2007 年 福岡大学医学部卒業
2019 年 福岡大学医学部大学院先端医療科修了
2020 年 久留米大学医学部産婦人科学講座助教

松田 光太郎Kotaro Matsuda

中島 帆奈美Honami Nakashima

2009 年 広島大学医学部卒業
2011 年 久留米大学医学部整形外科学助教
2018 年 久留米大学大学院医学研究科修了

2016 年 久留米大学医学部卒業
2018 年 久留米大学医学部産整形外科学助教62

中島 慎治Shinji Nakashima

小牧 哲
Satoru Komaki

2006 年 福岡大学医学部卒業
2008 年 久留米大学脳神経外科助教
2016 年 久留米大学大学院医学研究科修了

2008 年 久留米大学医学部卒業
2010 年 久留米大学脳神経外科助教

河原 明彦
Akihiko Kawahara

中村 剛之
Takayuki Nakamura

1993 年 久留米大学医学部附属臨床検査専門学校卒業
1994 年 久留米大学病院病理部勤務
2005 年 久留米大学大学院医学研究科医科学専攻

2009 年 久留米大学医学部卒業
2011 年 久留米大学医学部助血液腫瘍内科助教
2020 年 久留米大学大学院医学研究科修了

修士課程修了2006 年 博士（医学）（乙第 2546 号）

小澤 秀俊
Hidetoshi Ozawa

久原 麻子
Asako Kuhara

1995 年
2000 年
2020 年
2005 年
2006 年

2006 年 久留米大学医学部卒業
2008 年 久留米大学医学部放射線医学講座助教

香川大学農学部卒業
九州大学大学院医学研究科博士課程単位取得退学
久留米大学大学院医学研究科修了
ダナ ･ ファーバーがん研究所 上級技術研究員
理化学研究所 免疫・アレルギー科学総合研究センター技師
2010 年 久留米大学医学部内科学講座血液・腫瘍内科
部門助教

63

近末 智雅Tomonori Chikasue

古田 拓也
Takuya Furuta

2014 年 久留米大学医学部卒業
2016 年 久留米大学医学部放射線医学講座助教

2008 年
2010 年
2016 年2017 年

竹内 真衣
Mai Takeuchi

緒方 傑
Suguru Ogata

2008 年 神戸大学医学部卒業
2014 年 神戸大学大学院医学研究科修了
2018 年 久留米大学医学部病理学講座助教

2012 年 福岡大学医学部卒業
2014 年 久留米大学医学部外科学助教
2018 年 久留米大学大学院医学研究科博士課程入学

那須 洋紀
Hiroki Nasu

音琴 哲也
Tetsuya Negoto

2010 年 佐賀大学医学部卒業
2012 年 久留米大学医学部産婦人科学助教
2016 年 久留米大学大学院医学研究科博士課程入学2011 年 久留米大学医学部卒業
2013 年 久留米大学医学部脳神経外科学助教
2018 年 久留米大学大学院医学研究科博士課程入学

64

金沢大学医学部卒業
金沢大学附属病院脳神経外科医員
久留米大学医学部病理学講座助教
金沢大学大学院医学研究科修了

中田 路子Michiko Nakata

増成 泉
Izumi Masunari2012 年 久留米大学医学部卒業
2014 年 久留米大学医学部整形外科学助教
2018 年 久留米大学大学院医学研究科博士課程入学

2001 年 中村学園大学大学院栄養科学研究科
修士課程修了65

分子標的部門
研究概要
分子標的部門部門長：秋葉純

分子標的部門は現在 10 グループ（呼吸器・神経・膠原病内科グループ、消化器外科グループ、
肝胆膵外科グループ、産婦人科グループ、脳神経外科グルーブ、整形外科グループ、放射線科グループ、血液腫瘍内科グループ、病理学グループ、病院病理部グループ）で構成されている。
各グループが独立性を保ちつつ、特色のある研究活動を行っている。
個別化医療に必要な分子標的治療薬のターゲットとなる因子の探索や第 4 の標準治療とされる免疫チェックポイント阻害剤および腫瘍免疫環境に検討などが盛んに行われている。これらは現在の医療情勢を色濃く反映しているもので、実際の治療に還元できる結果の創出と臨床応用が期待される。
各グループで得られた結果をさらに発展させ、複数のグループより構成される分子標的部門の特色を生かし臓器横断的ながんの治療薬（免疫チェックポイント阻害薬、NTRK 阻害薬など）の効果を予測できるような結果を得ることを目標としたい。

Overview of Research in the Molecular Targeting Therapeutics
Research Division
Jun Akiba, MD
The Molecular Targeting Division currently consists of 10 groups (Internal Medicine, Gastrointestinal
Surgery, Hepatobiliary and Pancreatic Surgery, Obstetrics and Gynecology, Neurosurgery, Orthopedics,
Radiology, Hematology and Oncology, Pathology, and Diagnostic Pathology).

Each group maintains its independence and conducts distinctive research activities.

Our research groups are actively searching for factors that can be used as targets for molecular-targeted
therapies necessary for personalized medicine, and examining immune checkpoint inhibitors, which areconsidered to be the 4th standard of care, and studying the tumor immune environment. These studies reflect the latest medical advances, and are expected to produce results that can be applied to actual treatment and clinical applications.

We are also working to apply the results obtained by the various groups in the Molecular Targets Division

to better predict the efficacy of cancer drugs (immune checkpoint inhibitors, NTRK inhibitors, etc.) acrossorgans.

66

研究活動

外科学グループ
ゲノム機能に基づく抗がん剤感受性・耐性関連遺伝子群の解明
主研究者：緒方傑、信國好俊、主藤朝也、赤木由人

背景：がん治療を考える上で、抗がん剤への感受性ならびに耐性は重要な課題である。抗がん剤感受性・耐性に関与する遺伝子群は多数存在すると考えられているが、未だ十分には解明されてはいないのが現状である。
目的：今回、我々は大規模ジーントラップ挿入変異細胞ライブラリーを用いたゲノム機能学的
責任遺伝子の包括的探索法よって、抗がん剤感受性・耐性に関与する遺伝子群の解明を行う。
具体的には、イリノテカンの殺細胞性抗がん剤について感受性・耐性に関与する遺伝子群の探索と機能解析を進める。
研究の計画と方法：（ 1 ）抗がん剤感受性低下変異細胞群の濃縮と単離：大規模ジーントラップ挿入変異細胞ライブラリーの抗がん剤処理と生き残った細胞の増幅を３回繰り返すことで、抗がん剤感受性低下変異細胞のプールを作製する。この細胞プールの中には、ジーントラップ挿入
変異によって抗がん剤感受性の低下した変異細胞が多数含まれことが予想される。これらの細胞プールを希釈培養することで変異細胞の単離を行う。
（ 2 ）変異細胞の遺伝子群の解明：上記抗がん剤変異細胞 8 クローン、Wild type 細胞 4 クローンから、5 ’-RACE/ シークエンス /BLAST 解析によって発現遺伝子を解析する。
（ 3 ）遺伝子発現の差を統計学的に明らかとし、耐性への関与が示唆される機能学的特徴を考察する。
予想される結果：イリノテカンについての耐性関連遺伝子を解明できれば、抗がん剤耐性克服へむけた新たな手掛かりにつながると期待される。

Elucidation of anticancer drug sensitivity / resistance related genes basedon genome function
Background: When considering cancer treatment, sensitivity and resistance to anticancer agents are important issues. Although a large number of genes involved in anticancer drug sensitivity and resistance arethought to exist, they have yet to be sufficiently elucidated.
Purpose: In this study, we will elucidate the group of genes involved in anticancer drug sensitivity / resistance by means of a comprehensive search of functionally responsible genes using a large-scale gene trap
insertion mutant cell library. Specifically, we will search for and analyze functional groups of genes involved in sensitivity and resistance to the cytotoxic anticancer drug Irinotecan.
Research Plan and Method: (1) Enrichment and isolation of anticancer drug insensitive mutant cells: Anticancer drug treatment of a large-scale gene trap insertion mutant cell library and amplification of surviving cells are repeated three times to create a pool of anticancer drug insensitive mutant cells. This cell poolis expected to include a large number of mutant cells with reduced anticancer drug sensitivity due to gene67

trap insertion mutation. Isolation of mutant cells is carried out by diluting and culturing these cell pools. (2)Elucidation of genes in mutant cells : The expressed genes are analyzed by 5’-RACE / sequence / BLAST
analysis from 8 clones of anticancer drug mutant cells and 4 clones of wild type cells. (3) We will statistically clarify the difference in gene expression and consider the functional features that are suggested to be
involved in resistance.
Expected results: Elucidation of resistance-related genes for irinotecan is expected to lead to new clues forovercoming anticancer drug resistance.

Hitsopathological growth pattern と Tumor-infiltrating lymphocytes が大腸癌肝転移における肝切除後の生存リスクを層別化可能
主研究者：菅野裕樹、久下亨

Hitsopathological growth pattern（HGP）は、腫瘍細胞と周囲肝実質との境界面で形成される腫瘍増殖パターンであり、主に 3 つに大別される（desmoplastic, pushing, replacement）。このうちDesmoplastic HGP（dHGP）は他の 2 つ（non-desmoplastic HGP）と比較し予後良好とされる。

dHGP では Tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) の浸潤を多く認めたと報告されているが、dHGPにおいて TILs が予後に与える影響は不明である。したがって、今回大腸癌肝転移（CRLM）における HGP および TILs の関連および生存のバイオマーカーとしての価値を検討した。

CRLM のために肝切除を受けた 140 人を解析した。HGP と TILs を用いて、患者を 3 つのリス

クスコアグループに分類し（低リスク：dHGP & TIL high、低リスク：non-dHGP & TIL low、中リスク：Others）、無再発生存率（RFS）と全生存率（OS）を比較した。Cox 比例ハザードモデ
ルを使用した単変量および多変量解析を施行した。
低リスクグループは、他の 2 つのグループよりも有意に優れた RFS および OS を示した（ 5 年

RFS、低リスク：69. 2％、中リスク：26. 3％、高リスク：23. 4％、P= 0. 0268。5 - 年 OS、低リ

スク：91. 7 ％、中リスク：55. 7 ％、高リスク：36. 2 ％、P = 0. 0055 ）。多変量解析では、上記

リスクスコアは RFS の独立した予後良好因子でした（低リスク vs. 中リスク ; HR、3. 3989; 95％

CI、1. 2214– 9. 4581; p = 0. 0191、 低 リ ス ク vs. 高 リ ス ク ; HR、3. 4384; 95 ％ CI、1. 2010–

9. 8439; p = 0. 0214 ）、OS（低リスク vs. 中リスク ; HR、7. 6605; 95％ CI、1. 0434– 56. 240; p =0. 0453、低リスク vs. 高リスク ; HR、11. 595; 95％ CI、1. 5778– 85. 209; p = 0. 0160 ）。

本研究により、HGP と TILs の組み合わせが CRLM での肝切除後の再発リスクを層別化できる可能性があることが示された。

Combination of histopathological growth pattern and tumor-infiltrating lymphocytes can stratify the survival risk after hepatectomy in colorectal liver
metastasis
Introduction: Histopathological growth pattern (HGP) is the finding at the interface between tumor cells

68and the surrounding liver parenchyma, and desmoplastic HGP (dHGP) is associated with favorable prognosis. Some studies have reported that denser infiltration of lymphocytes was found in dHGP patientscompared with non-dHGP patients. Although tumor-infiltrating lymphocytes exert anti-tumor immunity,
their prognostic significance in patients with dHGP have been unknown. Therefore, the present study
aimed to identify the prognostic values of HGP and tumor-infiltrating T cells in colorectal liver metastasis(CRLM).
Methods: 140 patients who underwent hepatectomy for CRLM were analyzed. Depending on HGP types
and tumor-infiltrating T cell, we categorized the patients into the three risk score groups, and compared therecurrence-free survival (RFS) and overall survival (OS) among them. Univariable and multivariable analyses using a Cox proportional hazards model were conducted.
Results: Low-risk group showed significantly better RFS and OS than the other two groups (5-year RFS,
low-risk: 69.2%, intermediate-risk: 26.3%, high-risk: 23.4%. P=0.0268, and 5-year OS, low-risk: 91.7%,
intermediate-risk: 55.7%, and high-risk: 36.2%, P=0.0055). In multivariable analyses, the risk score was
the independent prognostic factor of better RFS (low-risk vs. intermediate-risk; HR, 3.3989; 95% CI,
1.2214–9.4581; p=0.0191, low-risk vs. high-risk; HR, 3.4384; 95% CI, 1.2010–9.8439; p=0.0214), andOS (low-risk vs. intermediate-risk; HR, 7.6605; 95% CI, 1.0434–56.240; p=0.0453, low-risk vs. highrisk; HR, 11.595; 95% CI, 1.5778–85.209; p=0.0160).
Conclusion: The present study indicated that a combination of HGP and tumor-infiltrating T cell can stratify the survival risk after hepatectomy in CRLM.

69

整形外科学グループ
骨軟部肉腫における網羅的遺伝子発現の検討
主研究者：中島帆奈美、濵田哲矢、平岡弘二
軟部肉腫は 10 万人あたりの発生数は１年で約３人であり、骨悪性腫瘍は約２人とさらに少ない。それにもかかわらずそのサブタイプは豊富でさらにそれぞれの化学療法の感受性も異なる。
最近ではオンコパネル検査が頻用される様になり様々な特性を有する骨軟部悪性腫瘍にもいよ
いよ横断的な治療が可能となるかもしれない。これまで軟部肉腫に対し免疫チエックポイント
である PD-L 1 の発現性が研究されてきたが必ずしも発現率は良くない。最近では、胎児型線維肉腫に NTRK 融合遺伝子が高頻度に発現していることがわかった。NTRK 阻害薬を使用すること
で予後の改善が見込まれることもわかってきた。しかし NTRK 融合遺伝子も他の軟部肉腫には必ずしも発現性は高くない。そして増殖関連である RAS/MAPK 経路、生存関連である PI 3K/
AKT 経路の研究は骨軟部腫瘍の領域では不明な点が多い。我々は骨軟部肉腫の摘出術の際の組織を、患者の同意が得られた症例では全例凍結保存している。今後これらの組織を使用し、遺伝子異常、組織別発現性、予後を検討する。

Genetic Analysis of Bone and Soft Tissue Sarcoma
The number of soft tissue sarcomas per hundred thousand is about 3 per year, and the number of malignant
bone tumors is even less. However, the subtypes are abundant and their respective sensitivity to chemotherapy differs. Recently, panel tests have come into use, and cross-sectional treatment may finally be possible for bone and soft tissue sarcomas with various characteristics. The expression of PD-L1, an immune
checkpoint, has been studied for soft tissue sarcoma, but the expression rate is low. Recently, it has beenfound that the NTRK fusion gene is frequently expressed in infantile fibrosarcoma, and the administrationof NTRK inhibitors is expected to improve prognosis. However, the NTRK fusion gene is not highly expressed in other soft tissue sarcomas. The proliferation-related RAS / MAPK pathway and the survival-related PI3K / AKT pathway has not been studied in bone and soft tissue sarcomas. We cryopreserve resected tissue from bone and soft tissue sarcoma, after obtaining informed consent. This study will examine
genetic changes in these tissues, tissue-specific expression, and prognosis.

70

産婦人科学グループ
子宮頸部胃型腺癌細胞株樹立と化学療法耐性化に関する検討
主研究者：津田尚武、田崎和人、朴 鐘明、勝田隆博、田崎慎吾、
那須洋紀、寺田貴武、西尾 真、牛嶋公生
研究の背景
子宮頸部胃型腺癌は子宮頸管腺より発症し、通常型腺癌や扁平上皮癌と比較し化学療法・放射線療法抵抗性であることが知られている。また大多数のヒトパピローマウイルス（Human
papilloma virus: HPV）依存性の子宮頸癌と異なり、HPV 非依存性の子宮頸癌であることも大きな特徴である。子宮頸部扁平上皮癌は子宮腟部の表在性に腫瘤形成を認め、特に性成熟期の女性の場合には視認が可能な表在性部位に認めるのに対して、胃型腺癌を含む子宮頸部腺癌は視認が困難な子宮頸管内発育を示し早期発見が困難であり、その強い治療抵抗性からも早期の治療戦略の開発が待望されている。
治療法の開発研究においては、細胞株の樹立が in-vitro での癌細胞本体の機能分析に有用であるが、現在まで子宮頸部胃型腺癌の細胞株は樹立されておらず、その樹立と治療法の開発が待望されている。
目的
今回我々は、子宮頸部胃型腺癌の細胞株の樹立を試み、その細胞株を用いて胃型腺癌の機能と化学療法抵抗性獲得に関する検討を行うこととした。
方法
・子宮頸部胃型腺癌再発患者（癌性腹膜炎）患者の腹水細胞を 1L 採取し、遠心分離を行い、腹水中の癌細胞を抽出し低血清培養液（ 5%FCS-DMEM）にて長期培養し細胞株を樹立する。

・樹立細胞株の形質の解析として、フローサイトメーターにて表面抗原の解析を行う。
解析するマーカーとしては、上皮性腫瘍マーカーとして EpCAM、間葉系腫瘍マーカーとして
CD 90、癌幹細胞関連マーカーとして ALDH、CD 44v 9、癌関連線維芽細胞（CAF）に関連するマーカーとして CxCL 12、FAP- alfa、alfa-SMA、PDGFR-beta 等の解析を行う。

・癌幹細胞形質の検討として単細胞からの自己増殖能を限界希釈法にて 24well plate に単細胞で分離し、その Sphere 形成能を検討する。

・化学療法抵抗性として、子宮頸癌に対する併用化学療法として標準的に使用される Paclitaxelと CBDCA を選択し、細胞増殖アッセイ（MTT assay 法）を行う。

・Palcitaxel と CDCCA の 25 ～ 50 ％増殖抑制の薬剤濃度（ED 25 ～ 50 ）を用いて、胃型腺癌細胞株に対して薬剤を添加し生存細胞の長期培養を行うことで薬剤耐性型胃型腺癌細胞株を樹立しその細胞形態の変化を確認する。
・樹立した薬剤抵抗性細胞株の形質の解析として、フローサイトメーターにて表面抗原 Ep-

CAM、ECAD、FAP、alfa-SMA、PDGFR、ALDH、CD 44v 9 の解析を行い plain の胃型腺癌細胞株からのタンパク発現変化を検討する。

71

・plain 胃型腺癌細胞株と薬剤抵抗性胃型腺癌細胞株の機能解析としてその浸潤能の変化を
cell-invasion assay 法を用いて検討する。

・発現タンパクのプロファイルから治療法開発を行う。
結果
子宮頸部胃型腺癌再発の癌性腹膜炎患者の腹水検体より遠心分離を行い、癌細胞を分離抽出した。治療法の開発において重要なファクターである自己複製能をもつ癌幹細胞比率を上昇させた長期培養を目的として低血清培養液（ 5%FCS DMEM）を使用し、かつオリジナルの胃型腺癌形質に可能な限り修飾を加えないために、通常の癌幹細胞培養液に添加される増殖因子は添加しないこととした。約１ヶ月で 90％の細胞群が増殖を停止し、10％前後の生存細胞はその後数ヶ月を経て増殖を開始した、以降20回以上の継代を繰り返し、胃型腺癌細胞株（KGAS-plain）を樹立した。
樹立細胞株の機能解析を目的として、表面抗原、細胞内蛋白をフローサイトメーターにて発現解析を行なった。その結果、通常のがん細胞細胞株に比して高い癌幹細胞形質（ALDH:

27.8%, CD44 v6 : 1.3%）を確認した。他に間葉系マーカー CD90 は低発現（7%）で上皮性マーカー（EpCAM）の中等度の発現（ 24%）を認めた。
樹立した細胞株（KGAS-plain：Kurume Gastric type mucinous Carcinoma-plain）では癌幹細胞形質の増強を認めたことから、癌幹細胞形質の特徴である単細胞からの自己複製能を確認するた
め、限界希釈法を用いて単細胞に分離し癌細胞の修飾を行わずに（培養液中の増殖因子添加無し）24well plate にて培養を行なった。結果として単細胞 23well 中 23well（ 100%）に shpere 形
成を day 23 に確認した。

次に、進行・再発子宮頸癌に対する標準的治療であるプラチナ系＋タキサン系併用化学療法（paclitaxel+CBDCA）の薬剤投与を行ったところ、MTT assay にて樹立した KGAS-plain は通常型
（HPV 依存性）子宮頸部腺癌細胞株（Hela）を比較して強い化学療法抵抗性を有していることが判明した。
（ Paclitaxel 最大抑制率 KGAS-plain: 11. 5%, Hela 56%, CBDCA 最大抑制率 KGAS-plain:

20%, Hela 62%）。次に KGAS-plain に paclitaxel と CBDCA を IC 25~ 50 薬剤濃度での刺激下で長期培養を行い薬剤耐性株（KGAS-TCresist）を樹立した。KGAS-TCresist は細胞径が KGAS-plainと比較して大型化し、著明な核形の不整を認めた。フローサイト メータによる癌細胞の表面抗原、細胞内蛋白発現プロファイルを確認したところ、KGAS-plain と比較して KGAS-TCresist では EMT 形質の増強（EpCAM： 21. 7% 低下 , zeb : 7. 9% 上昇）を認めた。癌幹細胞形質においては ALDH において 6. 1% の発現低下を認めたが、CD 44v 9 においては 2. 7% の軽度の発現上昇を認めた。次に cell-invasion assay により浸潤能の確認を行ったところ、KGAS-TCresist にて浸潤能の増強（ 33%）を認めた。KGAS-TCresist において化学療法抵抗性のメカニズムとしての EMT化が示唆されたため、EMT 抑制能を報告されているメトホルミンをその治療候補薬剤として想定した。メトホルミンの標的遺伝子である p-AMPK の蛋白発現を KGAS-plain、KGAS-TCresist

において検討したところ、両群ともに著明な高発現（KGAS-plain: 89%, KGAS-TCresist: 94%）が確認され、かつ KGAS-TCresist においては細胞中の蛋白発現の 1. 2 倍の増強をみとめた（MFI

of -TCreist/ MFI of -plain）。これによりメトホルミンの胃型腺癌における治療適応が示唆された。

72

まとめ
子宮頸部胃型腺癌の細胞株を樹立し、その特徴的な形質として癌幹細胞形質を確認した。また化学療法抵抗性のメカニズムとしてのEMT形質と浸潤能の増強を確認した。
今後の展開
今後、樹立した２系統の胃型腺癌細胞株（KGAS-plain, -TCresist）よりmicroRNAを抽出し次世
代シークエンスによるmicroRNA発現パネルを検討する予定である。

Establishment of a gastric-type adenocarcinoma cell line of the cervix andevaluation of its resistance to chemotherapy.
Naotake Tsuda, Kazuto Tasaki, Takahiro Katsuda, Shingo Tasaki, Hiroki
Nasu, Atsumu Terada, Shin Nishio, Kimio Ushijima
The Department of Obstetrics and Gynecology, Kurume University School of
Medicine
Background of the Study
Gastric-type adenocarcinoma of the cervix develops in the endocervical canal and is known to be more resistant to chemotherapy and radiation therapy than usual type adenocarcinoma or squamous cell carcinoma. It is also unique in that it is HPV-independent, unlike most human papillomavirus (HPV)-dependent
cervical cancers. Squamous cell carcinoma of the cervix presents as a superficial mass formation in theecto cervix. In contrast, adenocarcinoma of the cervix, including gastric adenocarcinoma, usually develops
in intracervical growth, making early detection difficult. The development of early treatment strategies has
been long awaited due to their strong resistance to treatment.
In order to develop therapeutic strategies, establishing primary cancer cell lines is helpful for in-vitro functional analysis. However, no cell lines have been established for cervical gastric-type adenocarcinoma todate, and the establishment of such cell lines and the development of therapeutic strategies are eagerly
awaited.
Objective
In this study, we established a cell line of gastric-type adenocarcinoma of the cervix and examined its
functions and its acquisition of resistance to chemotherapy, and developed therapeutic strategies based on
the profiles of the expressed proteins.
Materials and Methods
We collected 1L of ascites fluid cells from patients with recurrent gastric-type adenocarcinoma of the cervix (carcinomatous peritonitis), centrifuged them, and extracted cancer cells from the fluid. Then we cultured the cells in a low serum culture medium (5% FCS-DMEM) for a long period to establish cell lines.
Surface antigens of the established cell lines were analyzed by flow cytometer.
We analyzed several protein markers, which include EpCAM (epithelial tumor marker), CD90 (mesenchy-

73mal tumor marker), ALDH and CD44v9(cancer stem cell-related markers), and CxCL12, FAP- alfa, alfa-SMA, PDGFR- CxCL12, FAP-alpha, alfa-SMA, PDGFR-beta(cancer-associated fibroblasts : CAFs).
We also analyzed the self-renewal ability of single cells in 24-well plates by the limiting dilution method
to examine their sphere formation ability, as a trait of cancer stem cells.
We also performed a cell proliferation assay (MTT assay) using Paclitaxel and CBDCA, the standard combination chemotherapy for cervical cancer, as chemotherapy-resistant agents.
We established drug-resistant gastric adenocarcinoma cell lines by adding drugs to gastric adenocarcinoma
cell lines and culturing viable cells for an extended period using drug concentrations of 25-50% growth inhibition (ED25-50) of Paclitaxel and CBDCA and confirmed the changes in cell morphology.
We analyzed the surface antigens EpCAM, ECAD, FAP, alfa-SMA, PDGFR, ALDH, and CD44v9, using aflow cytometer to examine the changes in protein expression from the plain gastric-type adenocarcinoma
cell line.
We examined changes in the invasive potential of plain and drug-resistant gastric adenocarcinoma celllines using the cell-invasion assay method.
Results
Cancer cells were isolated and extracted by centrifugation from ascites fluid samples of patients with cancerous peritonitis due to recurrence of gastric-type adenocarcinoma of the uterine cervix. Low serum culture medium (5% FCS DMEM) was used for long-term culture to increase the ratio of self-renewing cancer stem cells, which is an essential factor in therapeutic development, and growth factors that are usually
added to the culture medium for cancer stem cells were not added to avoid modification of the original
gastric-type adenocarcinoma trait as much as possible. After about one month, 90% of the cell population
stopped growing, and a few months later about 10% of the surviving cells started increasing.
The expression of surface antigens and intracellular proteins was analyzed using a flow cytometer to study
the function of the established cell line. The results showed that the cancer stem cell traits (ALDH: 27.8%,
CD44 v6: 1.3%) were higher than those of regular cancer cell lines. In addition, low expression (7%) of
the mesenchymal marker CD90 and moderate expression (24%) of the epithelial marker (EpCAM) wereobserved.
Since the established cell line (KGAS-plain: Kurume Gastric type mucinous carcinoma-plain) showed enhanced cancer stem cell traits, to confirm the self-renewal ability from single cells, which is a characteristic trait of cancer stem cells, single cells were isolated by limiting dilution and cultured in 24-well plates
without modification of the cancer cells (no addition of growth factors in the culture medium). As a result,sphere formation was confirmed in 23 out of 23 wells (100%) of single cells on day 23.
Next, when KGAS-plain cells established by MTT assay were treated with platinum + taxane combination
chemotherapy (paclitaxel + CBDCA), which is the standard treatment for advanced or recurrent cervicalcancer, KGAS-plain cells were found to be more resistant to chemotherapy than the normal (HPV-dependent) cervical adenocarcinoma cell line (Hela). (Paclitaxel maximal suppression KGAS-plain: 11.5%, Hela
56%, CBDCA maximal suppression KGAS-plain: 20%, Hela 62%,). Next, KGAS-TC-resist cells were established by long-term culture of KGAS-plain cells stimulated with paclitaxel and CBDCA at IC25-50
drug concentrations. The KGAS-TC-resist cells were larger in size than the KGAS-plain cells. Flow cytometric analysis of cancer cell surface antigen, and intracellular protein expression profiles revealed enhanced EMT traits (EpCAM: 21.7% lower, Zeb: 7.9% higher) in KGAS-TC-resist cells compared to74

KGAS-plain cells. In cancer stem cell traits, ALDH was down-regulated by 6.1%, while CD44v9 was
mildly upregulated by 2.7%.
Next, the invasive ability was confirmed by cell-invasion assay, and KGAS-TC-resist showed enhanced
invasive ability (33%), suggesting EMT as a mechanism of chemotherapy resistance in KGAS-TC resist.
Therefore, metformin, which has been reported to suppress EMT, was selected as a candidate drug for thetreatment of EMT. Protein expression of p-AMPK, the target gene of metformin, was examined in KGASplain and KGAS-TC-resist cells, and found to be markedly upregulated in both groups (KGAS-plain: 89%,
KGAS-TC-resist: 94%), with KGAS-TC-resist showing a 1.2-fold enhancement of protein expression incells (MFI of -TC-resist/ MFI of -plain). This suggests that metformin is indicated for the treatment of gastric adenocarcinoma.
Conclusion
We established cell line of a gastric-type adenocarcinoma of the cervix and confirmed characteristic cancer
stem cell traits. We also identified EMT and enhanced invasive potential as a mechanism of chemotherapy
resistance.
Future Development
We plan to extract microRNAs from the two established gastric adenocarcinoma cell lines (KGAS-plain
and -TC-resist) and examine the microRNA expression panel by next-generation sequencing.

75血液・腫瘍内科学グループ
再発 BCR-ABL 1-like 急性リンパ性白血病に対する、チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）治療
主研究者：中村剛之、小澤秀俊、大屋周期、山崎嘉孝、森重山口真紀、毛利文彦、大崎浩一、長藤宏司

聡、

BCR-ABL1-like 急性リンパ芽球性白血病（ALL）は、B 細胞系列に関与するリンパ芽球の新生物であり、BCR-ABL1 転座を欠いているが、遺伝子発現が類似しており、予後不良の疾患である。

症例は、22 歳の女性。2017 年 1 月に CD 10、CD 19、CD 22、CD 79a、CD 34、HLA-DR、および TdT 陽性の common-B-cell-ALL 陽性と診断され、導入療法で完全寛解（CR）を達成。その後、地固め療法と維持療法が行った。維持療法終了から 6 ヶ月後の 2020 年 3 月に再発した。イノツ
ズマブオゾガマイシン（IO）を投与し、28 日目に骨髄評価で形態学的 CR を示した。CCD-

C88C-PDGFRB 融合を伴う BCR-ABL1-like ALL として同定され 2 か月間イマチニブで治療され、2 回の髄腔内メトトレキサート療法と 1 コースの L- アスパラギナーゼ、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンが外来で投与された。 MRD 分析により、2 か月間のイマチニブ療法の強力な有効性が示された。
本邦における ABL クラスの BCR-ABL1-like ALL に対する、適切に設計された TKI の臨床試験の実施が切望される。

Beneficial tyrosine kinase inhibitor therapy in a patient with relapsed
BCR‑ABL1‑like acute lymphoblastic leukemia with CCDC88C‑PDGFRB fusion
BCR-ABL1-like acute lymphoblastic leukemia (ALL) is a neoplasm of lymphoblasts committed to the
B-cell lineage that lack the BCR-ABL1 translocation but show a pattern of gene expression very similar tothat seen in ALL with BCR-ABL1, which has a poor prognosis. A 22-year-old female was diagnosed with
common-B-cell-ALL positive for CD10, CD19, CD22, CD79a, CD34, HLA-DR, and TdT in January
2017, and achieved complete remission (CR) with induction therapy, followed by consolidation therapy
and maintenance therapy. In March 2020, 6 months after the completion of maintenance therapy, she relapsed. Inotuzumab ozogamicin (IO) was administered, and on day 28, bone marrow evaluation showed amorphologic CR. She had an HLA-identical sibling, and transplantation in her 2nd CR was planned. Because her ALL had been identified as BCR-ABL1-like ALL with CCDC88C-PDGFRB fusion, she wastreated with imatinib for 2 months accompanied by 2 intrathecal methotrexate therapies, and 1 course of
l-asparaginase, vincristine, and prednisolone in an outpatient setting. MRD analysis revealed potent efficacy of 2 months imatinib therapy; IgH MRD decreased from 1 × 10−2 to 1 × 10−3, and CCDC88C-PDGFRB/104ABL from 37.3 to 0. Based on this result it is earnestly desired that well-designed clinical trials of
TKI in ABL class mutant BCR-ABL1-like ALL be conducted in Japan.

76

病理学グループ
古典的 Hodgkin リンパ腫に類似した形質を示す成人 T 細胞性白血病・リンパ腫 11 例の検討
主研究者：山田恭平、三好寛明、竹内真衣、大島孝一
成人 T 細胞白血病 / リンパ腫（ATLL）は、レトロウイルスの 1 種であるヒト T 細胞白血病ウイルス 1 型（HTLV- 1 ）によって引き起こされる。ATLL は様々な病理組織像を呈し、まれに古典的 Hodgkin リンパ腫に類似した形質を示すことが知られている。

本研究では、古典的 Hodgkin リンパ腫と類似した形質を有する ATLL 11 症例について検討を行った。古典的 Hodgkin リンパ腫でみられる大型細胞は現在 B 細胞由来と考えられているが、本研究において大型細胞に B 細胞マーカーである PAX 5 や Oct- 2、Bob 1 が陽性の症例は 11 例中 9例であり、うち 7 例は大型細胞に HBZ-ISH 陽性であった（図 1 ）。また大型細胞に PAX 5、Oct-

2、Bob 1 いずれも陰性の症例が 2 例みられ、いずれも HBZ-ISH 陽性であった。一方周囲の T 細胞については、免疫染色にて CD 5 や CD 7 といった T 細胞マーカーの発現低下を 11 例中 10 例で認め、全例で PCR 法にて T 細胞受容体の再構成を認め、サザンブロット法を施行した 6 例中 5 例
でプロウイルスのモノクローナルな取り込みを認めた。なお Tax-ISH については、3 症例について周囲の細胞にごく少数みられるのみであり、大型細胞には全例陰性であった。以上の結果か
ら、古典的 Hodgkin リンパ腫に類似した形質を示す ATLL において、一部では大型細胞が B 細胞

由来でない可能性があり、また周囲の T 細胞も腫瘍性である可能性が考えられた。

本研究の成果は現在論文化を進めているところであり、今後の詳細な研究により、ATLL における HBZ および taxmRNA 発現の臨床病理学的重要性をさらに解明することが期待される。

77

Histological analysis of 11 patients of adult T-cell leukemia/lymphoma resembling classic Hodgkin lymphoma
Adult T-cell leukemia / lymphoma (ATLL) is caused by human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1), a
type of retrovirus. ATLL is known to exhibit various histopathological features, but rarely exhibit features
similar to classical Hodgkin lymphoma (CHL).
In this study, 11 biopsy samples from newly diagnosed ATLL patients, which exhibited CHL-like features,
were examined. The large cells found in classical Hodgkin lymphoma are currently thought to be derived
from B cells; in this study, 9 of 11 cases were positive for the B cell markers PAX5, Oct-2, and Bob1. Of
these, 7 cases were HBZ-ISH positive in the large cells (Fig. 1). In addition, two cases were negative for
PAX5, Oct-2, and Bob1, and both were HBZ-ISH positive in the large cells. On the other hand, regarding
the surrounding T cells, immunohistochemistry showed decreased expression of pan T-cell markers suchas CD5 and CD7 in 10 of 11 cases, and all cases showed T-cell receptor rearrangement by PCR method.
Monoclonal integration of HTLV-1 provirus was observed in 5 of the 6 cases by Southern blotting analysis. Regarding Tax-ISH, only a small number of signals were found in the surrounding cells in 3 cases, andall cases were negative in the large cells. These results suggested that some large cells may not be derived
from B cells and that the surrounding T cells might also be neoplastic in ATLL patients which exhibited
CHL-like features.
These results of this study are currently being published. A more detailed analysis is needed to clarify theclinicopathological importance of HBZ and tax mRNA expression in ATLL.

78

病院病理部門
体腔液細胞診の膵癌細胞における上皮間葉転換癌細胞の細胞形態
主研究者：河原明彦、安倍秀幸、村田和也、秋葉純

本検討の目的は、体腔液中にみられる上皮間葉転換（epithelial mesenchymal transition: EMT）
細胞の細胞形態について検討することである。我々は臨床病理学的に膵癌と診断され、体腔液細胞診陽性であった 33 例を対象に、体腔液中の癌細胞における EMT 関連マーカーの E-cadherin、
vimentin および Zinc-finger E-box binding homeobox 1（ZEB 1 ）発現を調査し、vimentin+/ZEB 1+ を示した EMT 細胞の細胞形態を検討した。体腔液中の膵癌細胞の出現パターンは、集塊型 12 例

、孤在性型 5 例（ 15. 2%）および混在型 16 例（ 48. 5%）に分類された。E-cadherin 陽（ 36. 3%）性細胞は 27 例（ 90. 0%）、Vimentin 陽性細胞は 6 例（ 18. 2%）と ZEB 1 陽性細胞は 4 例（ 12. 1%）
みられた。E-cadherin と vimentin 発現は出現パターンに関連性を認めたが、ZEB 1 発現は明らかな関連性を認めなかった。EMT 細胞（vimentin+/ZEB 1+ ）は 4 例（ 12. 1%）にみられ、混在型で2 例、孤在性型で 2 例認められた。体腔液中の EMT 細胞は、孤在性、類円形細胞で、緩やかな集塊形成を呈する EMT 細胞もみられた。体腔液中の EMT 細胞は、孤在性細胞や緩やかな集塊形
成のような出現形態を示し、線維芽細胞のような紡錘形の細胞変化を示さなかった。従って、体腔液中における EMT 細胞の多様性を理解しておく必要がある。足場非依存性の環境にある腫瘍細胞の性状の理解の一助になると考えられた。

Cytological findings of epithelial-mesenchymal transition cells in pancreaticcancer with effusion cytology
The present study aimed to define the cytological features of epithelial-mesenchymal transition (EMT)
cells in pancreatic cancer with effusion cytology. We assessed EMT cells in 33 clinicopathological pancreatic cancers. We analyzed the immunoreactivity of EMT-related markers such as E-cadherin, vimentin,
and zinc finger E-box–binding homeobox 1 (ZEB1) and the cytological findings of EMT cells expressing
vimentin+ and ZEB1+ in effusion cytology specimens. Pancreatic cancer cells in effusion cytology wereclassified as clustered (36.3%), isolated (15.2%) and mixed (48.5%) types. E-cadherin, vimentin, and
ZEB1 were expressed in specimens from 27 (90.0%), 6 (18.2%), and 4 (12.1%), patients, respectively.
The types of cells and immunoreactivity of the EMT-related markers E-cadherin and vimentin were significantly correlated, whereas ZEB1 immunoreactivity was not. We found that EMT cells expressed vimentin+ and ZEB1+ in four (12.1%) specimens comprising two mixed and two isolated types. The EMT
cells in effusion cytology specimens appeared as isolated cells and loosely aggregated clusters and did notdisplay fibroblast-like morphological change. Therefore, the diversity of EMT cells in effusion cytology
needs to be understood. These results should improve our understanding of the properties of tumor cells inan anchor-independent environment.

79呼吸器・神経・膠原病内科グループ
非小細胞肺癌に対する免疫チェックポイント療法のバイオマーカー探索研究
主研究者：東公一、星野友昭

免疫チェックポイント阻害剤をはじめとしたがん免疫療法は日常臨床において欠かせない治療となっている。現在、腫瘍組織での PD-L 1 発現やマイクロサテライト不安定性などが抗 PD- 1/

PD-L 1 抗体のコンパニオン診断として採用されているが、十分とは言い難い。

近年免疫チェックポイント阻害剤の登場により非小細胞肺癌の薬物治療戦略は大幅に変化している。PD- 1/PD-L 1 経路を阻害する免疫チェックポイント阻害薬はがん免疫を再活性化させることで抗腫瘍効果を示し、非小細胞肺癌患者の予後向上に寄与している。2019 年度からは肺癌に対する抗 PD- 1/PD-L 1 抗体と化学療法の併用が標準治療となり、より多くの症例で初回治療から抗 PD- 1/PD-L 1 抗体を使用するようになった。しかしいまだ長期奏功を得る事ができない例が存在する事も事実である。そのため、治療効果を予測・モニタリングするバイオマーカーの開発が期待されている。
PD- 1 阻害剤は免疫システムを標的とすることから、免疫動態を反映したバイオマーカーの開発が必要である。一例として腫瘍組織における PD-L 1 発現は現時点での PD- 1/PD-L 1 阻害剤のコンパニオン診断となっている。しかし、同一組織において発現が不均一である、経時的に発現が変化しうるなど、問題点も多い。さらに採取のためには気管支鏡などを用いた侵襲性の高い手技が必要であり、かつ病変の部位やサイズによっては採取困難な例も存在するなど検体確保にも問題が生じる例がある。末梢血は低侵襲かつ繰り返し採取することが可能であり、免疫チェックポイント阻害薬使用前後の免疫動態を把握できる可能性を秘めている。そのため、我々は非小細胞肺癌患者に対して免疫チェックポイント阻害剤治療前後の末梢血を解析し、バイオマーカー候補となる血球因子や可溶性因子の探索を行っている。

Assessment of soluble factors as potential biomarkers during immune checkpoint inhibitor therapy.
In recent years, the treatment strategy for advanced or recurrent non-small lung cancer (NSCLC) has
changed drastically with the development of immune checkpoint inhibitors (ICIs). ICIs that target the programmed death (PD)-1/ PD-1 ligand 1 (PD-L1) pathway, restore the immune system’s capacity to recognize and eliminate tumors, thus improving treatment outcome in NSCLC patients. Nevertheless, since it
has been reported that only a limited number of NSCLC patients show marked and durable responses toanti-PD-1/PD-L1 therapy, there has been a need for biomarkers that can predict and monitor whether anti-PD-1/PD-L1 therapy would be clinically beneficial.
Since anti-PD-1 therapy targets the immune system, biomarkers associated with immune responses must
be developed. For example, the level of PD-L1 expression on tumor cells, as assessed by immunohistochemistry (IHC), has already been highlighted as a potential biomarker predictive of the response to PD-1

80

inhibitor. However, the reliability of PD-L1 expression as such a marker appears to be limited because it
can be quite heterogeneous, even within the same tumor, and may change dynamically and drastically according to circumstances. In addition, biopsy of tumors to assess IHC-based PD-L1 expression requires invasive procedures such as bronchoscopy or video-assisted thoracoscopy, and can sometimes be problematic depending on the size and location of the investigated tumors. By contrast, markers present in blood canbe assessed with a minimal degree of invasiveness, and unlike biopsies, blood samples can be repeated andsequentially studied, thus providing dynamic information during treatment. These advantages of blood
sampling would be well suited to patients receiving ICIs, in view of the dynamic nature of the antitumor
immune response. Therefore, using peripheral blood samples, we are investigating biomarkers that can
predict and monitor the efficacy of anti-PD-1/PD-L1 therapy.

81

放射線医学・画像診断・IVR グループ
四肢発生の静脈奇形に対する硬化療法後の疼痛緩和予測における脂肪抑制 T 2 強調画像の有用性
主研究者：長田周治、田中法瑞、久原麻子、久木山智子、
田上秀一、小金丸雅道、藤本公則
背景と目的）本研究では、四肢発生の痛みを伴う静脈奇形（VM）の硬化療法後の痛みの軽減と疾患行動の予測因子として、脂肪抑制 T 2 強調像（FS-T 2WI）での有用性を検討した。

患者と方法）2014 年 10 月から 2021 年 9 月まで四肢に痛みを伴う VM に対し 3% ポリドカノー

ルによる硬化療法が行われ、かつ治療の 12 ヶ月以内に FS-T 2WI を含む MRI 検査が撮像された51 人を対象とした。硬化療法後 2 か月の時点での疼痛評価（進行、変化なし、部分消失、完全消失）は、硬化療法を行なった 2 人の医師により診療録を基に行われた。FS-T 2WI による VMの評価（最長径、辺縁性状、内部性状、ドレナージ静脈、静脈結石、fluid-fluid レベルの有無）
は 2 人の独立した放射線診断専門医により行われた。内部性状は空洞状、海綿状、異形状の 3 つに分類した。ドレナージ静脈は無、正常、拡張の 3 つに分類した。縮小率は硬化療法の前後で
FS-T 2WI における VM の最長径を測定し算出した。硬化療法後 MRI は治療後 2- 6 ヶ月以内に FS-

T 2WI が撮像されたものとした。年齢、最長径、縮小率は Kruskal-Wallis 検定を用いた。疼痛評
価と FS-T 2WI による VM の評価の関係は Fisher exact test で解析した。

結果）硬化療法後に痛みが進行した患者はいなかった。変化なし、部分消失、完全消失は、それぞれ 6 人（ 12％）、25 人（ 49％）、20 人（ 39％）であった。観察者間の一致率は良好であった（κ = 0. 54- 0. 70 ）。完全消失の多くは最長径が 5cm 以下（ 65％）であったが、変化なしはす

べて 5cm 以上であった（p =. 019 ）。疼痛緩和と内部性状の間に有意差を認めた（p =. 003 ）。空洞状は、完全消失（ 70％）と部分消失（ 52％）の両方で最多であり、海綿状は、変化なしで最多（ 67 ％）であった。異形状は、部分消失（ 8 ％）および完全消失（ 20 ％）よりも変化なし（Table（33％）でより認められた。疼痛緩和とドレナージ静脈の間に有意差を認めた（p = . 024 ）1 ）。完全消失には無および正常静脈が多く（各グループで 35％）、変化なしには拡張静脈は多かった（83％）。術後 MRI の選択基準を満たした患者は 38 人であった。硬化療法前の MRI では、
ドレナージ静脈の無、正常、拡張は 8 人（ 21％）、18 人（ 47％）、12 人（ 32％）であり、硬化療法後の MRI では 15 人（ 39 ％）、16 人（ 42 ％）、7 人（ 18 ％）であった。ドレナージ静脈は、硬化療法で消失する傾向にあった。疼痛緩和と縮小率の間に有意差はなかった（p = 0. 18 ）。
結論）四肢発生の有痛性 VM に対する 3% ポリドカノール硬化療法では、FS-T 2WI でサイズ
、空洞状、拡張していないドレナージ静脈が、疼痛緩和の予測因子として重要と考（ 5cm 以下）
えられた。

82

Usefulness of Fat-Suppressed T2-Weighted Imaging in Predicting Pain Relief
and Disease Behavior after Sclerotherapy for Venous Malformations in Extremity
PurposeThe purpose was to evaluate the usefulness of fat-suppressed T2-Weighted Imaging (FS-T2WI) as a predictor of pain relief and disease behavior after sclerotherapy for painful venous malformations (VMs) inextremity.
Materials and Methods
In this retrospective study, 51 participants with painful VMs in extremity were enrolled. Assessment ofpain relief performed at 2 months after 3% polidocanol sclerotherapy was categorized as progression, nochange, partial relief, or free of pain. Imaging assessments including longest diameter, margin definition,internal findings, drainage vein, thrombus or phlebolith and fluid-fluid level were evaluated on FS-T2WI
before and after sclerotherapy. The internal findings were classified into three types (cavitary, spongy, anddysmorphic). The drainage veins into three types (absence, normal, and dilated vein). Reduction ratio (RR)
of VMs using longest diameter were calculated. Imaging assessments and RR were compared among clinical outcomes using the Fisher exact test or Kruskal-Wallis test with the Steel-Dwass test.
Results
No patient reported progression of pain. Six patients (12%) reported no change, 25 (49%) partial relief,and 20 (39%) were free of pain. Size the in free of pain group was most commonly equal to or less than
5cm in the longest diameter (65%), whereas that in the no change group was greater than 5cm in all cases(p = .019). There was a significant difference between pain relief and internal findings (p = .003). Cavitary
type was most common in both the free (70%) and partial relief of pain (52%) groups, whereas spongy
type was most common in the no change of pain (67%) group. Dystrophic type was more common in the
no change (33%) than in partial relief (8%) and in free of pain (20%) groups. There was a significant difference between pain relief and drainage vein (p = .024) (Table 1). Absence and normal vein were mostcommon in free of pain (35% in each group), whereas dilated vein was most common in the no change ofpain group (83%). There were 38 post-procedural MRIs that met our inclusion criteria. The pre-procedural
MRI showed absence, normal, and dilated vein in eight (21%), 18 (47%), and 12 patients (32%) respectively, while the post-procedural MRI showed them at 15 (39%), 16 (42%), and seven (18%) patients respectively. Dilated and normal veins tended to disappear with sclerotherapy. There was no significant difference between pain relief and RR (p = 0.18).
Conclusion
In painful VMs occurring in the extremity, size (equal or less than 5cm), cavitary type, and no dilation on
FS-T2WI were considered important factors in predicting pain relief for polidocanol sclerotherapy.

83

脳神経外科学グループ
中枢神経原発悪性脳腫瘍における遺伝学的解析
主研究者：中村英夫、坂田清彦、小牧哲、 音琴哲也

久留米大学脳神経外科にて手術を施行した悪性脳腫瘍の患者に関しては、診断を得るため遺伝 子 解 析 を 積 極 的 に お こ な っ て い る。 具 体 的 に は IDH 1、p 53、ATRX、H 3K 27M、BRAF、
EGFR、PTEN、PDGFR、PIK 3CA などの遺伝子である。また何例かのグリオーマ患者の腫瘍検体で SKY 法における染色体解析も併せて行っている。また悪性度の高いグリオーマにおいては腫瘍細胞の継代培養を試みている。何例かの診断困難な症例において、遺伝子解析を行うことによって報告されているような遺伝子異常が正確に我々の解析でも認められ、分類されている
脳腫瘍のカテゴリーにすべて当てはめることができた。特にグリオーマにおいて若年者で BRAFの変異が認められた３症例において 2 例は Epitheloid Gliobastoma であり、もう一例は Anaplastic

Ganglioglioma であった。3 例全例で FoundationOne を用いたがんパネルを実施し、両者の区別が明確になった。3 例とも BRAF 阻害薬と MEK 阻害薬の分子標的治療にエントリーを試みたが、Epitheloid Glioblastoma の 2 例は急激な症状悪化のためエントリーできなかったが、Anaplastic

ganglioglioma の症例は治療を受けることに成功した。このように症例よっては遺伝子異常に基づいた治療選択ができ、最適な治療を遂行できる症例も出現してきていることが示された。染
色体異常の解析を行った 6 例では主に Glioblastoma の症例であるが、全症例に多くの染色体の欠失や増幅が認められたが、それらは一定ではなかった。この結果により、Glioblastoma においては法則的に一定の染色体異常が起こるというよりはランダムに染色体の分離異常が起こるのではないかと考察できた。今回の結果ではどの染色体異常が悪性度を規定し、また予後に反映するかは同定できなかったが、今後の更なる症例の検討を重ねて、染色体異常のメカニズムと悪性度、臨床的予後との相関などの研究を行っていきたいと考えている。我々は悪性脳腫瘍を分子生物学的に解析する事を積み重ねることによって、従来の生物学的特徴において理解できなかったことも解明できるようになってきており、今後は、これらの遺伝子染色体異常の結果を脳腫瘍治療にいかに反映させていくかを今後も模索していく予定としている。

Genetic analysis in malignant tumors of the primary central nervous system(CNS)
We have actively performed genetic analyses in patients with primary CNS tumors who underwent surgery
at the department of Neurosurgery in Kurume University. Specifically, IDH1, p53, ATRX, H3K27M,
BRAF, EGFR, PTEN, PDGFR, PIK3CA have been analyzed. In addition, chromosomal analyses by SKY
method have also been performed in samples from several patients with gliomas. We have also tried tomake primary cultures from high grade glioma cells obtained from patients with malignant glioma. Recently we experienced three cases with glioma whose BRAF gene was mutated. Two of three were Epithelioid Glioblastoma and one was Anaplastic Ganglioglioma. Onco-panel using FoundationOne revealed the84difference between Epithelioid Glioblastoma and Anaplastic Ganglioglioma. We planned to use moleculartarget therapy against BRAF in these 3 patients, however, the two patients with Epithelioid Glioblastoma
could not receive the therapy due to rapid progression, while the patient with Anaplastic Ganglioglioma
has received the therapy. Chromosomal analyses were performed in six patients with Glioblastoma andmany chromosomal alterations were found, but there was no consistency in these alterations. We considered that the chromosomal alterations had occurred randomly in glioblastoma. We could not identify any
correlation between the chromosomal alterations in the patients with glioblastoma and their malignancy
grade. In the future we would like to study the correlation between chromosomal alterations and clinicalprognosis. In this way we intend to expand the data on genetic analyses in malignant brain tumors and explore how to apply such data in the field of brain tumor therapy.

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がん分子生物学グループ
卵巣癌の新規治療にむけての細胞周期に関連する新規バイオマーカーの創出にむけての研究
主研究者：河原明彦、東 公一、西尾赤木由人、秋葉 純、服部
小野眞弓、桑野信彦

真、主藤朝也、聡、鹿毛政義、

1．研究背景と目的
細胞周期は正常細胞において Cyclin-dependent kinases（CDKs）、サイクリン及びチェックポイ
ント因子などによって厳密に調節されている（図１）。しかし、がん細胞においては細胞周期関連遺伝子の変異、チェックポイント因子の欠失などによって細胞周期はしばしば変化している。
一方、コールドショックドメインをもつオンコジンとして知られる Y －ボックス結合タンパ
ク質 1（YBX 1 ）は様々な増殖関連遺伝子や薬剤耐性関連遺伝子の発現亢進を介して、がん細胞増殖や薬剤耐性に深く関与している。我々も含む国内外の研究室から様々ながん種において、
Cyclin A、B、D、E や CDC 6、CDC 20 や p 21 などの細胞周期関連遺伝子の発現に YBX 1 が関与

し て い る こ と が 報 告 さ れ て い る（Kosnopfel et al., 2014; Maurya et al., 2017; Kuwano et al.,2019 ）。卵巣癌において、患者の予後や耐性出現と YBX 1 が関連していることが 20 年以上前にはじめて報告されたことは注目に値する（Kamura et al., 1999 ）。以来、YBX 1 のがん増殖への役割に関する研究が幾つか発表されてきたが、その分子的背景についての全容は未だ明らかにされていない。
さらに、卵巣癌においては 4 種類の組織型に分類されるが、我が国の卵巣癌の 70％近くを占めるのは高異型度漿液性癌（HGSC）と明細胞癌（OCCC）である。がん発症の母体や経路が異なるこの両腫瘍に対してプラチナ系やタキサン系抗がん剤を用いた化学療法が行われている。
最近は、進行性がんに対しては抗アポトーシス阻害剤や PARP 阻害剤が導入されている。細胞周期と関連する治療薬としては CDK 4/ 6 阻害剤である palbociclib や abemaciclib などが乳癌治療に使用されているが、卵巣癌への治療には使用されていない。本研究では、HGSC と OCCC を含む卵巣癌細胞の特徴的な増殖や細胞周期制御メカニズムを明らかにして、新しい卵巣癌治療の創出へ貢献したいと考えた。
そこで我々は、卵巣癌を研究対象にして以下のことを検討することにした。
（ 1 ）卵巣癌細胞の増殖は YBX 1 に依存しているか否か？

（ 2 ）細胞増殖が YBX 1 依存性を示すがん細胞では各れの細胞周期関連遺伝子の発現が増殖に関与しているのか（図 1 参照）？
（ 3 ）細胞周期関連遺伝子と YBX 1 の発現の卵巣癌における臨床的意義は？

86

YBX 1 ？

図 1．細胞周期と関連する遺伝子－ YBX 1 の関与は？

2． 研究結果と進捗状況
本研究は実験をスタートさせて数年経過しているが、現在も研究途中である。現時点の実験結果の一部を報告する。
（ 1 ）卵巣癌細胞の増殖は YBX 1 依存性を示すか非依存性を示すかに区別される。

卵巣癌細胞の増殖の YBX 1 依存性について、HGSC と OCCC 由来を含む卵巣癌細胞株

12 株を対象に培養系で検討した。YBX 1 siRNA 処理後、細胞増殖を 5 日間観察した。その結果、YBX 1 ノックダウンで、細胞増殖が著明に抑制される JHOC 5 細胞をはじめとした細胞群と抑制されない SKOV 3 細胞をはじめとした細胞群に大別された（図 2 ）（未発
表データ）。

図 2．YBX 1 ノックダウンの卵巣癌細胞増殖への影響 -YBX 1 が深く増殖へ関与する細胞株（JHOC 5 ）と関与が低い細胞株（SKOV 3 ）87

（ 2 ）YBX 1 は細胞周期関連遺伝子の中で Cyclin A や CDC 20 の発現へ影響を与える。
YBX 1 siRNA 処理を行い細胞周期関連遺伝子の発現レベルをウエスタンブロット法で解析した（図 3 ）。検討した細胞周期関連遺伝子のタンパク質発現レベルにおいて、
JHOC 5 では、CDC 6、CDC 20 や Cyclin A の発現が YBX 1 ノックダウンによって著明に低下するが、SKOV 3 においては低下しなかった（図 3 ）（未発表データ）。
すなわち、YBX 1 に対する増殖依存性を示す細胞株とそうでない細胞株では、幾つかの細胞周期関連遺伝子の発現の YBX 1 依存度においても差がみられた。

図 3．YBX 1 ノックダウンが細胞周期関連遺伝
子の発現に深く影響する細胞株（JHOC 5 ）と影響しない細胞株（SKOV 3 ）- ウエスタ
ンブロット解析（ 3 ）HGSC と OCCC の卵巣癌検体における YBX 1 の発現レベルの比較

図 4 に HGSC と OCCC の腫瘍検体における YBX 1 発現とリン酸化 YBX 1（pYBX 1 ）発

現の免疫組織化学染色（IHC）の代表的な結果を示す（未発表データ）。YBX 1 は核内や細胞質に発現しており、両腫瘍においての発現レベルは様々である。
久留米大学と九州大学産婦人科教室の協力を得て卵巣癌患者の手術検体に関して、IHC
解析と RT － PCR による mRNA 発現レベルの検討を進めている。YBX 1 と他関連遺伝子についての発現レベルの解析を進めて、HGSC と OCCC を選択的に区別化できる新規バイ
オマーカーを提示することが出来ることを期待している。

88

図 4．卵巣癌臨床検体の YBX 1 発現の IHC 解析 -HGSC と OCCC の発現レベルは様々である

3．まとめと考察（ 1 ）卵巣癌細胞の増殖は YBX 1 に依存を示すか示さないかの 2 種類に大別される。

（ 2 ）YBX 1 に増殖依存性の高い細胞において CDC 6 や CDC 20 また Cyclin A などが YBX 1 の発現制御をうけている可能性がある。

（ 3 ）細胞周期関連遺伝子群と YBX 1 の発現レベルや YBX 1 と関連遺伝子群との発現相関の有無が HGSC と OCCC を特徴づけるか否かについては検討中である。

以上、細胞周期関連遺伝子群や YBX 1 の卵巣腫瘍増殖への関与を明らかにすることにより、新しい卵巣癌治療の開発への有用な標的分子を提示していきたい。

4. 本研究参加の共同研究者と謝辞
村上雄一、勝地大介（聖マリア健康科学研究所）、牛嶋公生（久留米大学）、加藤聖子（九州大学）、杉山徹、谷口雅彦（聖マリア病院）ら各先生の絶大な協力により本研究を遂行させている。深く感謝申し上げます。

Development of new cell cycle targeted anticancer therapeutics based on ourstudy of how the ovarian cancer cell cycle is specifically deregulated in collaboration with Y-box binding protein YBX1
In normal cells, the cell cycle is precisely controlled by cyclins, cyclin-dependent kinases and checkpoint regulators. However, in cancer cells, the cell cycle is frequently deranged through mutations in genes
involved in cell cycle and checkpoint regulation. In this study, we focus on ovarian cancer cells. Ovariancancer is the fifth most common cause of cancer deaths among women worldwide. More than 70% of
ovarian cancers consist of two representative epithelial tumors, namely high-grade serous carcinoma(HGSC) and ovarian clear cell carcinoma (OCCC). We newly asked whether expression of cell cycle relat-89

ed genes and an oncogenic YBX1 gene is deranged in ovarian cancer, and also whether expression of cell
cycle-related genes and YBX1 gene can be associated with clinical significance in HGSC and OCCC tumors. We first found that cell growth is dependent on YBX1 in some ovarian cancer cell lines, but not inother cell lines. We secondly found that expression of some cell cycle related genes such as cyclin A and
CDC20 is mostly closely coupled with YBX1 expression in ovarian cancer cell lines in which cell growthis dependent on YBX1. Based on our experimental findings, we will discuss further development of novelanti-ovarian cancer therapeutics by targeting cell cycle related genes and/or YBX1 gene.

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先端癌治療研究センター主催および関連行事
1. カフェで学ぼう がんのこと（ＮＰＯ法人ウィッグリングジャパンとの共催）
第 104 回リンパ浮種

講師：上馬庭昌恵

緩和ケア病棟師長

医療法人にゅうわ会

及川病院

令和 3 年 4 月 21 日（木） 久留米大学福岡サテライト（福岡市）
第 105 回免疫まるわかり

講師：山田亮

教授（先端癌治療研究センター所長）

令和 3 年 5 月 21 日（金） 久留米大学福岡サテライト（福岡市）
第 106 回

紫外線と皮膚がん

講師：伊藤さおり院長

医療法人ホームケアよつばの杜クリニック

令和 3 年 6 月 17 日（木） 久留米大学福岡サテライト（福岡市）

皮膚科専門医第 107 回子宮頸がんとワクチン情報

講師：津田尚武

講師（医学部産婦人科学講座）

令和 3 年 7 月 17 日（金） 久留米大学福岡サテライト（福岡市）
第 109 回増えている大腸がん～正しく知っかり治そう～

講師：長谷川傑

教授・松本芳子

助教

福岡大学病院消化器外科

令和 3 年 9 月 24 日（金） 久留米大学福岡サテライト（福岡市）
第 110 回乳がんについて聞いてみよう

講師：及川将弘副部長

医療法人にゅうわ会

及川病院乳腺外科

令和 3 年 10 月 22 日（金） 久留米大学福岡サテライト（福岡市）
第 111 回肝臓がんとその画期的な治療法

講師：古賀浩徳

教授（先端癌治療研究センター

肝癌部門部門長）

令和 3 年 11 月 16 日（火） 久留米大学福岡サテライト（福岡市）
第 112 回

がん医療 2021：コロナ禍でも新規治療法が続々と

講師：山田

亮

教授（先端癌治療研究センター所長）

令和 3 年 12 月 17 日（金） 久留米大学福岡サテライト（福岡市）
第 114 回

がんゲノム医療とは？：当院での経験をふまえて

講師：秋葉

純

教授（久留米大学病院病理部）

令和 4 年 2 月 18 日（金） 久留米大学福岡サテライト（福岡市）
第 115 回

アピアランスケア

講師：橋本香代子（外来治療センターがん化学療法看護認定看護師）
令和 4 年 3 月 15 日（火） 久留米大学福岡サテライト（福岡市）

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【新聞記事】
１. R 3. 11. 20 九州医事新報－「New FP 療法」さらに前へ 肝がん治療研究に注力－肝癌部門長 古賀浩徳教授への取材記事を掲載。先端癌治療研究センターにおける肝がん分野の取り組みや、独自に開発した「New FP 療法」の特徴や今後の普及推進について言及
２. R 3. 12. 6 西日本新聞
３. R 3. 12. 9 読売新聞
告知掲載
カフェで学ぼうがんのこと
日時 12 月 17 日

15 時

会場

エルガーラオフィス 6 階

４．R 3. 12. 28 日本経済新聞「肝臓がん治療の実力病院」 日本経済新聞が実施した実力病院調査結果を掲載【テレビ放送】１．R 3. 10. 25 NHK、RKB「高校生にがんの出前授業」

10 月 25 日に福岡県祐誠高等学校で行われた、本学医学部等の教授等による「高校生向けの
がん出前授業」について紹介された。

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