現代医学 70 巻 2 号

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令和 5 年 12 月（2023）

特集

アルツハイマー病
疾患修飾薬と血液バイオマーカー
赤 津 裕 康＊

要旨

2023 年 7 月に，米国食品医薬品局（FDA）により「レカネマブ」（LEQEMBI Ⓡ 注射 100mg /mL

アルツハイマー病（AD）に対する疾患修飾薬の溶液）が承認された後，本邦でも 2023 年 9 月 25

承認により，今後アルツハイマー病を中心とし日に厚生労働省が製造・販売を承認した。これまた認知症に対する診断，治療が新たなフェーズで対症的な治療法しか無かった中，疾患の原因に入る。と考えられている Aβを標的とした疾患修飾薬

超高齢社会の中でさらに後期高齢者が増えてが開発され，開発された事は画期的な事である。

いく本邦において，認知症施策において予防とただ病状の回復や根治までは期待できず，脳浮共生が重要とされる中，疾患修飾薬の出現によ腫（ARIA-E）や脳出血（ARIA-H）などの副作用にりより脳内病理を反映した診断が求められるもも注意しないといけない。のと思われる。

本剤は中等度以上の AD に対する治療効果は

本稿では AD に対する疾患修飾薬の歴史を振無効であり，脳内に Aβ蓄積を認め，生活に支り返りつつ，主に我々が共同で取り組んで来た障が出始めた軽度の AD 患者とその前段階の軽血液バイオマーカーの現状について概観したい。

度認知障害（MCI）の方が治療対象であり，添付文

Ⅰ．はじめにAD は脳内に老人斑と神経原線維変化（NFT），神経細胞死の確認により確定診断される（図１）。

書では承認を受けた診断方法（アミロイド PETや脳脊髄液検査等）でのアミロイド病理の確認が必要となる。また無症候例にもその使用は認められていない。

その発生機序は未だ解明されていないが，老人レカネマブ開発の歴史は 1999 年，Schenk らが斑には主要構造物のアミロイドβタンパク質（A行った AD モデルマウスへの A βの接種と言うβ）
が，NFT にはリン酸化タウタンパク質が蓄積

ワクチン実験にその端緒を辿る事ができる 2）。当している。Aβは臨床的に認知機能低下が始まる

時はセンセーショナルな報告であったが，追試

20 年近く前から蓄積が始まる事が分かってきてによりその有効性が確認され，時を置かずして

1）

いる 。

ヒトへの応用が進められた。しかし Phase II の段階で急性髄膜脳炎発症例が報告され，治験はKey words
アルツハイマー病，疾患修飾薬，アミロイドβタンパク質（A β），血液バイオマーカー＊Hiroyasu Akatsu：名古屋市立大学医薬学総合研究院
地域医療教育学 教授

中止となった。2003 年には脳炎死亡例の病理解
析で脳内のリンパ球浸潤と共に老人斑も消失していることが報告され 3），ワクチン療法の効果なく死亡した患者の剖検で脳内の Aβ沈着の Aβ

特集：認知症

老人斑（12B2抗体による染色）25

神経源線維変化（AT8抗体による染色）図１ アルツハイマー病に見られる 2 大神経病理所見対物 × 40；福祉村病院 金田大太 先生よりご供与減少が 8 例中 6 例で確認された 4）。免疫学的介入

この様に AD の臨床診断において，脳内病理で老人斑を除去する効果を示しながら，それにを正しく反映させるサロゲートマーカーが極めより起こる脳内炎症の克服が課題となった。そて重要となる。現行では A βに親和性を持つプの後，老人斑の蓄積が始まるごく初期，臨床症

ローブを用いたアミロイド PET が最もそれ近い状が出現していない状態を preclinical AD と定義と考えられており，「レカネマブ」に連動した保険し，Aβ可溶性凝集体（プロトフィブリル）の神経適応改定が検討されている。しかしプローブ合毒性に注目が集まり，有効な抗体薬の研究が 20成に費用がかかり気軽に行い得る検査とは言い年近く続けられ，2023 年初頭の認知機能抑制効難い。また髄液検査も AD 診断においては，髄5）果の報告 などを経て現在の状況を迎えた。今後，

液リン酸化タウタンパク質量のみが保険適用にこの治療薬の適切な使用のためにもより一層，なっており今後見直される可能性がある。さらAD に対して早期で的確な診断が求められている。に髄液検査はクリニックなどの外来で行うにはハードルが高く，より安価で簡便かつ正確に脳Ⅱ．診断の難しさ内病理を反映できる血液検査が求められている。

認知症にはいろいろな原因疾患があるが，ADこの様な観点から我々の知見を中心に血液での占める割合が最多と考えられ，今回の新薬への AD サロゲートマーカーの現状の一部を報告の期待は大きい。そこで初期の老人斑形成を如したい。

何に的確に見定めるかが大きな鍵となる。また臨床的に AD 類似の症状を呈する認知症患者（脳Ⅲ．血中アミロイドβ測定とその関連因子

内には Aβ−）の鑑別が必須となってくる。特に髄液を用いた検索は 1990 年代より行われてい老人斑を認めず NFT のみが認められる原発性年

たが，血液中の A β解析はリン酸化タウタンパ6）

齢関連タウオパチー（PART） などは，高齢化

ク質の解析と共にその断片の比などから検討がが進む本邦ではさらに患者数が増えていく可能続けられて来た 8, 9）。しかし，本邦よりアミロイ性がある。また認知症は加齢が最大のリスクでドベータ前駆体タンパク質（669-711）/Aβ（1-42）あると言われており，加齢に伴い認知機能低下比，A β（1-40）/A β（1-42）比，およびそれらのを起してくる原因疾患が複数重なる事もまれでコンポジットマーカーを用いてアミロイド PET，7）はない 。

髄液解析と検証され脳内病理を反映している満現代医学 70 巻 2 号

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600

P ＝1.09E-11＊

P ＝2.93E-08

P ＝2.49E-04 P ＝0.01016 P ＝1.48E-04

400

P ＝8.79E-8

1.0Range

p3-AIcα 35（pg/mL）

1.2

P ＝8.82E-08

200

0.80.60.40CIADM

図２ 血液中 p3-Alc α値

0.2

NDC

pre-MCI

MCI

AD

図３ ApoA-I，TTR，C3 レベルに MMSE スコアを考慮した LASSO 解析結果

足行く結果が報告され 10），解剖症例を用いた検部分的に AD 病態を反映しているが，正常老化11）。

や PART 群などを考慮すると単独で AD の血液

また，アミロイド前駆体蛋白（APP）の切り出バイオマーカーとしての測定的意義は低いと考証報告も見られているしに関わる 3 つ（α / β / γ）のセクレターゼはAβ産生に重要な役割を果たしているが，α切断サイトに関わる ADAM1012）の測定が AD 診断で注目されている。その血漿中濃度は AD 患者でえられている 15）。

Ⅳ．Neuroinflammation と神経，毛細血管損傷

は高く，血小板レベルは低い傾向にある 13）。ただ，Aβが老人斑の構成成分であるとの発見以前よ認知障害のない高齢者と識別するためのり補体が老人斑に沈着していることが知られてADAM10 のカットオフ値の確立が今後の課題とおり 16），AD 脳内での補体の活性化が注目されてなっている。

いた 17）。その後の研究により，補体を含めた神APP と同じ I 型膜蛋質のアルカデイン（Alc）
はαセクレターゼおよびγセクレターゼによる，切経炎症が AD 病理において重要な役割を担っている可能性が明らかになりつつある 18, 19）。

断 を 受 け p3-Alc フ ラ グ メ ン ト を 分 泌 す る。p

この点に注目した筑波大内田和彦博士（元筑波3-Alc は A β の よ う に 凝 集 性 を 示 さ な い た め，

大学，現 MCBI 取締役会長）
は，我々との共同研

p3-Alc の量的もしくは質的変化は A βの生成の究で網羅的質量分析により Aβクリアランスやsurrogate マーカーになり得るのではないかとの健常な血管維持に関わるアポリポタンパク質 AI仮説の下に，発見者の鈴木利治博士（北海道大学（apolipoprotein A-I：ApoA-I），トランスサイレチ名誉教授）と共同研究を進めている

14）。髄液ではン（transthyretin：TTR），補体タンパク質 C3（C3）

満足のいく結果を得ているが，血液解析においの血中レベルが認知機能障害で低下しているこて AD 群で高値となる傾向にあるものの（図２），とを見出し，回帰分析手法の一種である LASSO

サロゲートマーカーとしては，さらなる研究，改解析において ApoA-Ⅰ，C3，TTR レベルを組み良が必要な状況となっている。

合わせることで，臨床的に AD ばかりでなく，一方，血漿タウタンパク質を用いた研究では早期の MCI を認知機能健常者から識別できるこ特集：認知症

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P＜0.001

Flotillin（Average of non-AD＝1）

Flotillin（Average of non-AD＝1）

P＜0.001
1.4
1.2
1.00.80.6
0.40.20Non-ADP＜0.004

1.61.41.2
1.00.80.60.40.20ADCM

図４ 血中フロチリン値の各群間比較

ADn-oI-nD-ACI

MAD￼ Abdullah M et al, J Alzheimers Dis 72: 1165-1176, 2019と，さらに MMSE スコアを加えることで臨床有20）効性が高くなることを示した。
（図３） 。
また，道川 誠博士
（名古屋市立大学名誉教授
現日本歯科大学）
は Aβの脳内排出におけるエクソソームに着目し，脂質ラフト関連タンパク質で，主に脂肪組織，横紋筋組織，および肺で発現し複数の細胞プロセスにおいて重要な役割を担っているフロチリンが脳アミロイド沈着と負の相マーカーも存在する。さらに進む超高齢社会の中で単純な AD 病理のみを持つ早期症例は必ずしも多くはないが，疾患修飾薬の更なる開発に呼応して研究が進む事と思われる。

謝辞

図１をオリジナル画像として金田大太先生（福祉村病院）よりご供与いただきました。

関がある事を示した。これにより我々も共同研

また図 2～4 は共同研究者の鈴木利治博士（北究に加えていただき，血清フロチリン値が脳ア

海道大学名誉教授）
内田和彦博士（元筑波大学、現

ミロイド沈着の推定や AD の早期診断のためのMCBI 取締役会長）道川 誠博士（名古屋市立大学

血液マーカーになり得る事を示すことが出来た

名誉教授 現日本歯科大学）から頂き，文面に関21）（図４） 。

するコメントも頂いた。この場をお借りして厚結語

レカネマブの臨床応用がいよいよ開始される。
これに呼応して，AD 病理を反映したより早期で，簡便かつ正確，安全，安価な血液マーカーの確立が求められている。本稿では Aβワクチンからレカネマブに至るまでの流れを概観し，その診断の重要性から特に我々が共同で研究開発を進めている血液 AD マーカーの概要を紹介した。
まだまだ検証が必要な状況であるが，既に健診レベルで展開され知見が蓄積しつつある血液く御礼申し上げます。

利益相反
本原稿作成にあたり，特に利益相反はありません。

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