現代医学 68 巻 1 号60

令和 3 年 6 月（2021）

臨床トピックス

両側前庭障害に対する新規治療の開発
岩 﨑 真 一*はじめに

米では臨床応用段階にある。
人工内耳が、耳に入ってくる音響刺激を解析し、蝸牛内のラセン神経節

末梢前庭は，頭部の回転加速度を検知する 3 つを刺激するのに対し、人工前庭は、３つの半規管の半規管（前・後・外側半規管）と，重力や直線加速の膨大部に埋め込んだ電極で、頭部に装着した加度を検知する 2 つの耳石器（卵形嚢・球形嚢）に速度計で解析した頭部の動きに応じて、半規管のよって構成され，前庭動眼反射や前庭脊髄反射を刺激を行う（図１）1）。

介して，固視の維持や体平衡の維持に役立ってい米国では，2000 年頃から人工前庭の動物実験る。これらが障害されると，回転性めまいや体動を開始し，2016 年の 4 月からヒトを対象とした

時のふらつき，バランス障害など，さまざまな症臨床試験を開始している。欧州でも人工前庭の開状を呈する。左右の末梢前庭のうち，一側の障害発を進めている。こちらのグループでは，動物実であれば，いわゆる前庭代償が働くため，めまい験は行わずに，いきなりヒトに対して人工前庭の感やふらつきなどの症状は時間と共に徐々に軽快埋め込みを開始している。すでに両側の高度難聴する。一方，両側の前庭が障害されると，前庭代を伴う前庭障害患者 12 例に対して人工前庭埋込償は働かず，めまいやバランス障害，体動時の動術を施行し，概ね良好な結果が得られたことを報

揺視が慢性的に持続する。この両側前庭障害に対告している 2）。

しては有効な治療法がないのが現状である。
両側前庭障害に対して有効な治療法の開発を目

Ⅱ．ノイズ GVS

指して，現在さまざまな基礎研究や臨床研究が進筆者らのグループでは，両側前庭障害患者の体められている。このうち，人工前庭，ノイズ前庭平衡障害に対する治療のひとつとして，経皮的ノ電 気 刺 激（galvanic vestibular stimulation：GVS），

イズ前庭電気刺激（GVS）による治療の開発を進め内耳の再生治療の現況について概説する。ている。ノイズ GVS は，耳後部に貼付した電極

Ⅰ．人工前庭より微弱なノイズ様の電流を流すことで前庭神経の機能を増強する方法であり，微弱な入力信号に両側前庭障害に対する新たな治療のひとつとし対する非線形の応答が，ノイズ様の相同的な刺激て，人工前庭の開発が進められており，すでに欧を与えることによって増強されるという確率共振現象を応用している。我々は，このノイズ GVS

Key words
両側前庭障害，人工前庭，前庭電気刺激，内耳再生＊Shinichi Iwasaki：名古屋市立大学大学院医学研究科
耳鼻咽喉・頭頸部外科の両側前庭障害患者における体平衡改善に着目して開発を進めている。
両側前庭障害患者を対象とし，ノイズ GVS の短期刺激が両側前庭障害患者の体平衡に及ぼす影臨床トピックス：両側前庭障害に対する新規治療の開発

ＡV

IntracochleararrayVeVessti
tibu
bu
lar
lar
elec
ele
trodctre（LodAN）
e（SAN）

Stimulator

Ｂlarbuiest）

ANPe（dtrocele61

外部バッテリー加速度計とマイクロプロセッサー

各半規管膨大部への刺激電極
前庭神経

図１ 人工前庭
A：メドエル ® 社製の人工前庭。蝸牛へ埋め込む人工内耳の電極から，3 つの半規管に埋め込む人工前庭が枝分かれしている。
Ｂ：人工前庭の概略。頭部に埋め込んだ三次元の加速度計によって，頭部の動きを解析し，マイクロプロセッサーで電気信号に変換した後，各々の半規管膨大部に埋め込んだ刺激電極で半規管を刺激し，前庭動眼反射を引き起こす。
（文献 1 より引用）

響について検討を行った（図２）3）。図２C に，ミの体平衡機能を改善させる効果があることが判明

トコンドリア脳筋症による両側前庭障害患者におした。

いてみられたノイズ GVS の体平衡に及ぼす効果

ノイズ GVS の長期刺激が体平衡機能に及ぼすを示す。この症例においては，GVS の刺激強度影響を検討する目的で，両側前庭障害患者においを強めると徐々に体平衡機能が改善し，400A でて，30 分間のノイズ GVS 刺激を行い，その持ちピークに達した。さらに増強していくと，患者の越し効果の有無について検討を行った（図３）4）。

体平衡機能は増悪した（図２C）。ノイズ GVS は，重心動揺のパラメータのうち，動揺速度について，少なくとも短期刺激においては両側前庭障害患者

刺激終了後 3 時間にわたって有意な体平衡機能の現代医学 68 巻 1 号

62

Ａ

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Ｃ

ベースライン GVS（＋）
Y0 A

（ A)
300
250
200
150
100
500-50 0YX
Y400 A

XY1,000 A
204060（s）

X
YXYX

X

Norm alized ratio

Ｂ

総軌跡長外周面積RMS

1.51.00.50.01cm1cm

0200 400 600 800 1,000

刺激強度（ A）

図２ ノイズ GVS が両側前庭障害症例の体平衡に及ぼす影響
Ａ：携帯型の前庭電気刺激装置を使用し，両側耳後部より微弱なノイズ様の電流で刺激を行う。
Ｂ：ノイズ GVS の刺激波形
Ｃ：（上段）
試験のプロトコル。重心動揺計上に閉眼起立し，刺激なしの状態で 30 秒間（ベースライン），ノイズ GVS ありの状態で 30 秒間，重心動揺を記録した。ノイズ GVS の刺激強度は 0～1,000 A とし，ランダムな順序で刺激を行った。
（下段）
ミトコンド
リア脳筋症による両側前庭障害患者（36 歳女性）
において，ノイズ GVS の短期刺激が重心動揺に及ぼす影響。ノイズ GVS の刺激を大きくすると，総軌跡長，外周面積，root mean square（RMS）のいずれもが徐々に改善し，400 A でピークに達した。さらに刺激を強くすると重心動揺は増悪した。
（文献 3 より引用）改善が認められた。この結果は，ノイズ GVS の製し，内耳に移植する細胞移植，②内耳の再生に長期刺激は，刺激終了後少なくとも数時間にわ関わる Atoh1 や p27kip1 などの遺伝子を導入して，たって体平衡機能を改善する，持ち越し効果を有内耳の再生を図る遺伝子治療，③神経栄養因子なすることを示唆する。ノイズ GVS は，小脳や脳どの薬剤を投与することによって，内耳の再生を幹などの中枢神経系にも作用を及ぼして，何らか促す薬物治療の３つに大別される。の可塑的変化を生じさせることによるものと考えられる。

iPS 細胞や ES 細胞を用いた有毛細胞の作製は，in vitro ではすでに成功している。ES 細胞や iPS

現在，ノイズ GVS の実用化に向けて，重度の細胞にさまざまな薬剤や栄養因子を，生後発達で体平衡障害を有する前庭障害患者を対象として，みられるのと同様の順に適切なタイミングで与えプラセボ対照の医師主導治験を進めている。

ることで，内耳の前駆細胞を作製し，有毛細胞にⅢ．内耳の再生医療分化し，有毛細胞特有の機能である機械－電気変換能をもつ 5）。また 3 次元培養を用いると，有毛両側前庭障害に対する根本治療として，失われ細胞だけでなく，支持細胞や内リンパ腔，前庭神た感覚上皮の再生を目指した研究が進められてい経とのシナプスを有する内耳オルガノイドを作製る。再生医療研究の治療戦略としては，① iPS 細することができる 6）。しかしながら，これらの研胞や ES 細胞などの幹細胞を用いて有毛細胞を作究を臨床応用するにあたっては，再生した細胞を

臨床トピックス：両側前庭障害に対する新規治療の開発

Ａ63Ｂ

総軌跡長

Ｃ

外周面積

RMS

外周面積

総軌跡長

図３ 両側前庭障害患者において，ノイズ GVS の長期刺激が体平衡に及ぼす影響
Ａ：両側前庭障害患者における重心動揺検査結果（代表例）。刺激前（Baseline）と比較して，刺激終了後（PST）3 時間にわたって体平衡の改善を認める。
Ｂ：Ａの患者における重心動揺検査結果の経時変化
Ｃ：両側前庭障害患者 11 名における検査結果のまとめ。総軌跡長については，刺激終了後 3 時間にわたって有意な体平衡の改善を認めたが，外周面積，RMS 値については，有意な改善はほぼみられなかった。
*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001（文献 4 より引用改変）

どのようにして安全に内耳に入れるかという，内耳への到達手段の開発が重要な研究課題となっている。

おわりに現在のところ有効な治療法のない両側前庭障害

内耳への遺伝子導入治療については，Atoh1 やに対し開発が進められている治療として，人工前p27kip1 などの遺伝子の導入により，Wnt（分泌庭，ノイズ GVS，そして前庭の再生治療につい性糖タンパク質）や Notch（シグナル伝達経路のて概説した。失われた前庭機能に対する代替治療ひとつ）などの内耳の増殖や分化に関与する細胞としての人工前庭は，現在，臨床応用の段階に入っ

内シグナル伝達経路の調節をすることによって，ており，人工内耳と同様に世界中で広く行われる7）細胞を増殖する試みがなされている 。

ようになる日も近い。また我々が開発を進めていまた神経栄養因子については，BDNF や IGF-1

るノイズ GVS については，簡便で侵襲も少ないの投与により，内耳の再生を促す研究が現在進めことから，ある程度，前庭機能が残存している患られている。

者に対しては有効な選択肢のひとつになり得る。

現代医学 68 巻 1 号64

末梢前庭の再生治療については，再生させた有毛細胞を安全に内耳に到達させる道は険しい。内耳の再生技術と薬物治療を組み合わせた新規治療も今後ますます発展してくることが期待される。

利益相反
本論文に関して，筆者が開示すべき利益相反はない。

文献1）岩﨑真一：人工前庭の原理と開発の現況 . ENT フロ
ンティア Next 耳鼻咽喉科イノベーション－最新の治療・診断・疾患概念 1．耳（小林俊光，高橋晴雄，浦野正美編）中山書店 , 東京 . 20162）van de Berg R, et al : The vestibular implant:
frequency-dependency of the electrically evoked

令和 3 年 6 月（2021）

vestibulo-ocular reflex in humans. Front Syst Neurosci
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vestibulopathy. Front Neurol 2018 ; 9 : 900.
5）Oshima K, et al : Mechanosensitive hair cell-like cells
from embryonic and induced pluripotent stem cells.
Cell 2010 ; 141 : 704-716.
6）Koehler KR, et al : Generation of inner ear organoids
containing functional hair cells from human pluripotent
stem cells. Nat Biotechnol 2017 ; 35 : 583-589.
7）Mizutari K, et al : Notch inhibition induces cochlear
hair cell regeneration and recovery of hearing after
acoustic trauma. Neuron 2013 ; 77 : 58-69.