はじめに生理学研究所年報第 44 巻をここに刊行し、2022（令和 4）年度における大学
共同利用機関としての生理学研究所の事業活動、研究成果を報告させていただ
きます。
生理学研究所は、1977 年 5 月に開設され、2004 年 4 月の法人化により大学
共同利用機関法人自然科学研究機構を構成する研究機関となり現在に至っています。その間、生理学研究所は、「人体基礎生理学の研究と研究者育成のための大学共同利用機関」としての役割を果してきました。2022 年度におきましては、前年度と同様、新型コロナウイルス感染の周期的拡大で研究者の移動が制限されるなか、研究および共同研究のリモート化など徐々にコロナ禍のなかでの対処法への工夫が行われ、また、コミュニティ研究者の皆様の御協力と所員一同の努力によって、素晴らしい研究成果や例年以上の多数（200 件以上；
法人化以前の約２倍）の共同研究・共同利用実験を行なうことができました。
この数年間で生理学研究所を長年牽引して頂いた教授の退任が続き、新規教授の着任により生理学研究所の新たな展開が見込まれます。今後とも研究レベルの向上と大学共同利用機関としての更なる機能強化に努力していく所存であり、関係者各位の評価を仰ぐ次第です。今後とも皆様方のご支援・ご鞭撻を心よりお願い申しあげます。

2023 年 9 月
生理学研究所

所長

鍋

倉

淳

一

生理学研究所年報
〔

目

次

〕

職 員（2022 年度）......................................................................... ⅰ
研究活動報告目 次................................................................................. 3
分子細胞生理研究領域 .................................................................... 9
生体機能調節研究領域 ................................................................... 19
基盤神経科学研究領域 ................................................................... 30
システム脳科学研究領域 ................................................................. 39
研究連携センター ....................................................................... 56
脳機能計測・支援センター ............................................................... 59
行動・代謝分子解析センター .............................................................. 64
動物資源共同利用研究センター ............................................................ 68
技 術 課 ............................................................................ 71
研究発表
ａ．発 表 論 文 ........................................................................ 81
ｂ．学 会 発 表 ........................................................................ 99
一般共同研究報告 ......................................................................... 127
計画共同研究報告（生理学研究所） ......................................................... 171
計画共同研究報告（動物資源共同利用研究センター）.......................................... 209
生体機能イメージング共同利用実験報告 .................................................... 225
研究会報告 .............................................................................. 253
国際研究集会 ............................................................................ 475
各種シンポジウム
第 52 回 生理研国際シンポジウム .......................................................... 481

トレーニングコース
第 33 回生理科学実験技術トレーニングコース .................................................. 487

セミナー報告 ............................................................................. 491
大学院特別講義 ........................................................................... 507

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

職員

職員（2022年度）
所

長

鍋

倉

淳

【生体機能調節研究領域】

一

細胞構造研究部門【分子細胞生理研究領域】

教

神経機能素子研究部門

准

教

教

助

授

古

授

泉

教

大

瀬

幹

夫

裕

士

谷

哲

久
人

授

久

保

義

弘

授

立

山

充

博

〃

大

橋

正

教

下

村

拓

史

特任助教

藤

原

佐知子（～2022.12.31）

NIPS リサーチフェロー 平澤輝

一（～2023.3.31）

大学院生

NGUYEN, Thanh Phuong

准

教

助

大学院生

LIU, Chang （～2023.3.31）

技術支援員

内

藤

知津江（～2023.3.31）

〃

長

澤

有

祐（～2023.3.31）

技術支援員

渡

邊

美

香（～2023.3.31）

〃

古

瀬

京

子

授

富

永

真

琴

授

曽我部

隆

彰

生体膜研究部門
授

深

田

正

紀

細胞生理研究部門

授

深

田

優

子

教

教

横

井

紀

彦

准

特任助教

宮

崎

裕

理

特任准教授

加

塩

麻紀子

大学院生

江

川

孝

彦

〃

丸

山

健

教

齋

藤

教
准

教

助

TEH, Zhi Hui

〃

教

助

太
茂

技術支援員

鈴

木

由

美（～2023.3.31）

特任助教

佐

藤

翔

馬（2023.1.1～）

〃

渡

邊

聖

愛（～2023.3.31）

NIPS リサーチフェロー 水

藤

拓

人

〃

古

川

佐千子

研

齋

藤

くれあ

〃

原

〃

佐

藤

翔

生理研研究員雷早苗

生体分子構造研究部門
教

BURTON-SMITH, Raymond（2023.3.1～）

大学院生

香

梅

〃

DEVECI, Aykut （～2022.9.30）

BURTON-SMITH, Raymond（～2023.2.28）

〃

雷

〃

ALIYU, Mudassir Magaji

宋員

晶（2022.10.1～）
代（～2022.10.31）

特任助教

究

田

和

義

致

宖

林（2022.8.1～）

邓晶（～2022.9.30）

〃

陳

大学院生

角

田

〃

千

原

あかね（～2023.3.31）

〃

渡

邉

凌

人

技術支援員

山

田

幸

子（～2023.3.31）

心循環シグナル研究部門

〃

肥

田

宗

政（2022.12.1～）

教

授

西

〃

竹

市

裕

介（～2022.10.31）

特任准教授

西

〃

香

山

容

子（2022.6.1～）

大学院生

〃

池

田

充（2022.10.1～）

〃

事務支援員

河

口

澤

本

技術支援員

福

岡

慶

子

〃

橋

本

照

美

〃

泉

地

真由美（2022.6.16～）

事務支援員

伊

藤

嘉

美

田

基

宏

村

明

幸

肖

康

潤

美

江

神経発達・再生機構研究部門
客員教授

馬（～2022.12.31）

知

村

研

員

日本学術振興会特別研究員
宇治澤

授

〃

究

和

延

i

湯

ZHOU, Liuchenzi（2022.10.1～）

技術支援員

藤

森

仁

美（～2023.3.31）

〃

大

村

幸

恵

〃

赤

司

育

子（2023.3.1～）

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

職員

生殖・内分泌系発達機構研究部門

NIPS リサーチフェロー 山

教

研

授

箕

越

靖

授

中

島

健一朗

研究支援員（RA） 入

教

近

藤

邦

生

技術支援員

特任助教

菊

地

晶

裕

特別協力研究員

堀

尾

修

平

日本学術振興会特別研究員
上 原

優

子

教

RATTANAJEARAKUL, Nawarat

准

准

教

助

大学院生

三

〃

YU, Long
林

〃

佐

〃

乙

嘉

豪（～2022.7.31）

佐紘司（2022.10.1～）

石

神

久美子

〃

池

江

亜希子（2022.9.16～）

事務支援員

比

賀

昌

宏

武

授

村

員

呉

子

教

授

根

本

知

己

授

榎

木

亮

介

（兼任） 大

友

康

平

井

宏

和
佐

〃
教

石

めぐみ（～2023.3.31）

助

特任助教

堤

元

藤

香

織（～2023.2.28）

特任研究員

張

菁

部

晶

代
〃

坂

分子神経免疫研究部門
教

究

真理子

バイオフォトニクス研究部門

〃

技術支援員

須

彦

本

上

正

晃

特任准教授

長谷部

理

絵

助

教

山

崎

剛

士

技術支援員

後

藤

美 穂
（2022.5.16～2023.3.31）

本日本学術振興会特別研究員
高 橋

圃
（2022.4.1～2023.3.31）
丞（2022.5.1～）

泰伽（～2023.3.31）

日本学術振興会外国人特別研究員
李
明 亮
大学院生

安

宅

光

倫（～2023.3.31）

〃

中

田

開

人（

〃

廣

蒼

太

技術支援員

土

屋

加

奈

【基盤神経科学研究領域】

〃

渡

邉

真

規

生体恒常性発達研究部門

〃

河

内

美

輪

明

超微形態研究部門
客員教授

所

大

野

長（併任） 鍋

倉

伸

淳

彦

一

多細胞回路動態研究部門

円教

特別訪問研究員

准

教

授

鳴

島

准

教

授（兼任） 揚妻

正和（2022.11.1～）

正和（～2022.10.31）

特任准教授

揚

妻

特任助教

堀

内

特任研究員

CHEUNG, Dennis Lawrence

浩（～2022.9.30）

〃

金

叢

技術支援員

大

場

多津子（～2023.3.31）

〃

市

橋

結

貴

〃

小

林

知

子

〃

石

田

順

子（2022.4.1～）

事務支援員

小

林

文

絵（～2022.10.31）

〃

永

田 みづほ
（～2022.4.15，2022.10.16～）

授

吉

助

教

林

特任助教

米

村

田

和

氣

弘

加

藤

大

輔
（2022.4.1～2022.3.31）

〃

杉

尾

翔

太
（2022.4.1～2022.3.31）

〃

堀

内

浩
（2022.10.1～2022.3.31）

〃

竹

田

育

子
（2022.4.1～2022.3.31）

〃

谷

隅

勇

太
（2022.4.1～2022.3.31）

中天（2022.4.1～2022.3.31）

芸特別共同利用研究員 郭視覚情報処理研究部門
教

授

〃

進

藤

麻理子
（2022.4.1～2022.3.31）

〃

高

橋

菜

〃

渋

下

由美子
健

二（～2023.3.31）

泰

輔

ii

々
（2022.5.1～2022.3.31）
碧（2022.4.1～2022.3.31）

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

職員【システム脳科学研究領域】

大学院生

認知行動発達機構研究部門
教

授

磯

特任准教授

郷

特任准教授

戸

助

〃

鳴

川

〃

花

田

香

苗（～2023.3.31）
紗（2022.4.1～）

捺美（2022.10.1～）

昌

岐

康

広

特別共同利用研究員 伊津野

松

彩

花

特任専門員

木

村

二

宮

太

平

〃

岩

瀬

〃

則

武

厚

技術支援員

竹

中

邦

子

特任助教

植

松

明

子

〃

伊

藤

嘉

邦

大学院生

新

居

桂

陽

〃

中

川

特任専門員

柴

田

あゆみ

恵 理
（2022.7.16～2022.9.30）

〃

山

西

ユ

ミ

感覚認知情報研究部門

技術支援員

城

地

智

子

教

村

浩

昌

俊

翔（2022.8.1～）

教

田

小笠原

恵

田

季

和（～2023.3.31）

伸

彦

技術支援員

庭

木

由

紀

見

聡

美

〃

青

山

纈

大

輔

大 希
（2022.5.16～2023.1.31）

〃

小

林

久美子（2022.12.1～）

南

部

助

教

畑

中

知
纐

員

子（～2023.3.31）

特別共同利用研究員 宮

授

究

玲

篤（～2023.3.31）

教

研

竹

NIPS リサーチフェロー 羅

生体システム研究部門

〃

授

巧

大学院生

NONDHALEE, Pimpimon（～2022.8.31）

技術支援員

磯

谷

ひとみ（～2023.3.31）【研究連携センター】

〃

粟

村

香奈子（～2023.3.31）

センター長（併任） 久

保

義

弘

弘

共同利用研究推進室

神経ダイナミクス研究部門
教

授

北

城

圭

一

教

授（併任） 久

保

義

助

教

上

原

一

将（～2023.3.31）

特 任 助 教（併任） 西

尾

亜希子

〃

岡

崎

由

香

学術研究支援室

特任助教

横

山

寛（～2022.5.31）

客員教授

高

田

昌

技術支援員

佐

藤

子

特任准教授（併任） 丸

山

めぐみ

明

心理生理学研究部門
教

授

定

藤

規

弘（～2023.3.31）

客員教授

LE BIHAN, Denis（～2022.5.31）

准

授

福

永

雅

喜（～2023.3.31）

教

小

池

耕

彦（～2023.3.31）

〃

郷

田

直

一

特任助教

山

本

哲

也

教

助

日本学術振興会特別研究員
土 元

翔

特任専門員

林

事務支援員

土

井

〃

太

田

美穂子
（2022.4.1～2022.5.31）

〃

鈴

木

陽

子（2022.7.1～）

教授（併任） 磯田昌岐（2022.4.1～）

教授（併任） 南部

事務支援員

流動連携研究室

日本学術振興会外国人特別研究
BOLIS, Dimitrios（2022.6.27～2023.2.13）
南

條

啓

〃

小

山

雄太郎（～2022.8.31）

〃

綾

部

宏

明

〃

橋

口

真

帆（～2023.3.31）

愛優

NBR事業推進室平（～2023.3.31）

大学院生

彦

国際連携研究室孝（～2023.3.31）

iii

岡

本

篤
友

紀

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

職員【脳機能計測・支援センター】
センター長（併任） 磯

田

昌

助

教
〃

岐

佐

竹

伸一郎

大

塚

岳

形態情報解析室

【行動・代謝分子解析センター】
多光子顕微鏡室センター長（併任） 富

永

授

村

越

秀

治

ウイルスベクター開発室

大学院生

植

田

大

海

教

〃

長

澤

祐太郎

准

技術支援員

佐

藤

愛

〃

平

田

華

准

教

准

部

授

小

林

憲

太

子（～2023.3.31）

技術支援員

影

山

梨

衣

代

遺伝子改変動物作製室

教

篤（～2023.3.31）

准

教

授

平

林

真

澄

教

授（兼任） 小林俊

寛授（併任） 古

瀬

幹

夫

准

教

授（併任） 村

田

和

義

技術支援員

山

内

恵

子

〃

窪

田

芳

之

〃

吉

田

史

香（～2023.3.31）

〃

大

西

皆

子

〃

（兼任） 浦久保秀 俊（2022.12.31～2023.3.31）

多階層生理機能解析室

原

義

久

教

授（併任） 西

島

和

俊

〃

浦久保

秀

俊（～2022.12.30）

助

教

肩

葉

子（～2023.3.31）

〃

孫

在

隣（～2022.5.31）

特任助教

石

山

PANDEY, Vikas（～2023.3.31）【情報処理発信センター】〃

SIMANKOVA, Anna（～2023.1.31，2023.3.16～）

センター長（併任） 深

〃

宮

〃

KAMIJI, Nilton Liuji（2022.6.16～）

特任研究員

崎

隆

今

井

篤

子

〃

服

部

宣

子

〃

荒

木

玲

子

〃

北

啓

子（～2023.3.31）

〃

江

川 尚 美
（～2022.4.15，2022.10.16～）

〃

兵

藤

智栄美（～2023.3.31）

〃

江

藤

智

子

〃

渡

邊

晴

子

〃

廣

岡

依

里

〃

淵

田

淳 子
（2022.5.16～2022.10.31）〃

TIRPATHY, Swati（2022.9.16～）
授（併任） 定

客員教授

乾

〃

山

藤

地

村

紀（～2023.3.31）

永

真

琴

真

琴

医学生理学教育開発室教

規弘（～2023.3.31）

幸

二

一

禎

授（併任） 富ネットワーク管理室【安全衛生管理室】
教授（併任） 富永

【研究力強化戦略室】
教

時系列細胞現象解析室
授（併任） 吉正

アーカイブ室生体機能情報解析室教

田明（2022.4.16～）

技術支援員

教

琴

授（併任） 南電子顕微鏡室
教

真

由美子

iv

授（併任） 南部

篤（～2023.3.31）〃（併任） 深田

正〃（併任） 吉村由美子〃（併任） 箕越靖

彦（～2023.3.31）〃（併任） 久保義弘〃（併任） 北

城

圭

一

特命教授

浦

野

徹

特任准教授

丸

山

めぐみ

特任助教

西

尾

亜希子

〃

本

多

結城子（2022.4.1～）紀（～2023.3.31）

生理学研究所年報

特任研究員

第 44 巻（Dec,2023）

職員

心循環ダイナミズム創発研究グループ

NARGIS, Akter

〃

山

根

到

特任専門員

内

山

千保美

特任専門員

岡

安

友

美

事務支援員

安

井

亜

紀（～2022.6.15）

〃

芝

村 賞 子
（～2022.5.31，2022.12.1～）

〃

菊

池

和

心循環シグナル研究部門（兼務）（ i 頁の心循環シグナル研究部門を参照）

バイオフォトニクス研究グループ
バイオフォトニクス研究部門（兼務）（ ii 頁のバイオフォトニクス研究部門を参照）

物質-生命境界領域研究グループ

美（2022.6.16～）

生体分子構造研究部門（兼務）（ i 頁の生体分子構造研究部門を参照）【動物資源共同利用研究センター】

認知ゲノム研究グループセンター長（併任） 箕越靖

彦（～2023.3.31）

教

西

島

和

俊

特 命 教 授（併任） 浦

野

徹

【技

術

技術支援員

犬

塚

小百合

課

長

〃

岩

瀬

悦

子

研究領域技術班

〃

梅

村

佳

子

課長補佐（班長）

〃

浦

川

裕

乃

分子細胞生理研究領域 技術係

〃

大

島

由

揮

係

長

山

本

友

美

〃

奥

留

美

係

員

稲

橋

宏

樹

〃

小

明

子

生体機能調節研究領域 技術係

〃

小宮山

果

係

長

福

田

直

〃

重

本

実

係

員

加

納

雄一朗

〃

柴

田

平

山

祐

〃

新

関

奈央子

〃

橋

本

恵

〃

深

津

葵（～2023.2.28）

〃

不

退

久

恵

〃

本

多

千

佳

〃

水

野

みどり

〃

山

本

美

授

林

久

愛
（2022.7.1～2022.7.31）

根

到

事務支援員

松

倉

さゆり

戸

川

浩（～2023.3.31）

森

雄

美

哉

基盤神経科学研究領域 技術係
係

長

髙

木

正

浩

係

員

渡我部

ゆ

き

システム脳科学研究領域 技術係
係

長

佐

藤

茂

基

主

任

横

井

功（2022.4.1～）

特任専門員

岩

瀬

恵

吉

村

伸

明

吉

友

美

樹

研究施設技術班
班【動物実験コーディネータ室】
山

大河原

〃

華

特任研究員

課】

長

研究連携 技術係
係

長

脳機能計測･支援 技術第一係
係【生命創成探究センター】（生理学研究所関連）

長

石

原

博

美（2022.4.1～）

脳機能計測･支援 技術第二係
係

創成研究領域長

情報処理･発信温度生物学研究グループ
細胞生理研究部門（兼務）（ i 頁の細胞生理研究部門を参照）

v

髙

橋

直

樹（2022.4.1～）

永

技術係

係

長

村

田

安

係

員

稲

垣

茉利子

生理学研究所年報係

第 44 巻（Dec,2023）

員

伊

藤

職員

翼
（2022.4.1～2022.12.31）

動物実験 技術係

由美（～2023.3.31）
奈内藤知津江（～2023.3.31）

〃

永

田

治

田

美津子

〃

新

関

奈央子

高

橋

伸

明

〃

庭

木

由

山

中

緑

〃

橋

本

〃

林

〃

肥

田

〃

深

津

〃

福

岡

慶

子

谷

絵

窪

行動･代謝分子解析 技術係
三

寳

誠

研究基盤 技術係
長

木

〃

神

係

鈴

美

任

長

〃

加

主

係

子

屋

江

〃

智

土

廣

員

地

〃

長

係

城

猛

係

〃

技術支援員

森

将

浩

研究力強化戦略室

紀恵めぐみ（～2023.3.31）
宗政（～2022.12.1）
葵（～2023.2.28）

〃

藤

森

仁

美（～2023.3.31）

特任専門員

内

山

千保美

〃

不

退

久

恵

特任専門員

岡

安

友

佳

美

〃

本

多

千

技術支援員・事務支援員

〃

水

野

みどり

技術支援員

粟

村

香奈子（～2023.3.31）

〃

山

内

恵

〃

石

神

久美子

〃

山

口

〃

磯

谷

ひとみ（～2023.3.31）

〃

山

田

幸

子（～2023.3.31）

〃

市

橋

結

貴

〃

山

本

美

華

〃

伊

藤

嘉

邦

〃

吉

田

史

香（～2023.3.31）

〃

犬

塚

小百合

〃

渡

邊

美

香（～2023.3.31）

〃

岩

瀬

悦

子

事務支援員

小

澤

祐

子（～2022.5.31）

〃

梅

村

佳

子

〃

菊

池

和

美（2022.6.16～）

〃

浦

川

裕

乃

〃

小

林

文

絵（～2022.10.31）

〃

大

島

由

揮

〃

坂

本

〃

大

西

皆

子

〃

柴

田

〃

大

場

多津子（～2023.3.31）

〃

芝

〃

奥

村 賞 子
（～2022.5.31，2022.12.1～）

〃

後

〃

小

〃

小宮山

〃

佐

治

〃

佐

〃
〃

子
登

愛
利

江（～2022.12.31）

留

美

藤

美

穂

〃

杉

山

朋

美（～2023.1.31）

林

明

子

〃

手

嶌

直

子

果

〃

長

尾

法

子（2023.1.1～）

俊

幸

〃

永

田

みづほ（2022.10.16～）

藤

明

子

〃

藤

井

真

重

本

久

実

〃

松

倉

さゆり（2023.2.1～）

柴

田

〃

安

井

亜

愛
（2022.7.1～2022.7.31）

vi

弓（2022.7.16～）

紀生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告研究活動報告〔目

次〕分子細胞生理研究領域
神経機能素子研究部門 ··············································································· 9
概 要
THIK-1 チャネル活性化に関与する第 2 および第４膜貫通部位の解析（立山充博，久保義弘）
Two-pore Na+ channel のゲーティングモード切り替え機構の解析（下村拓史，山本友美，久保義弘）
遷移金属イオン蛍光共鳴エネルギー移動法による電位依存性カチオンチャネルの解析（平澤輝一，立山充博，下村拓史，久保義弘）
Regulation of muscarinic acetylcholine receptor M2 by Sigma-1 receptor（劉 暢 (Chang Liu)，久保義弘，Ruth Murrell-Lagnado，陳

以珊 (I-Shan Chen) ）Structural determinants of the direct inhibition of GIRK channels by Sigma-1R antagonist）（劉 暢 (Chang Liu)，立山充博，久保義弘，陳 以珊 (I-Shan Chen) ）新規ウミカラマツ由来毒素の同定（下村拓史，久保義弘，本間智寛）

生体膜研究部門 ···················································································· 12
概 要
難治性乳幼児てんかんにおける ADAM22 てんかん脳症の病態メカニズムの解明（深田優子，宮崎裕理，平野瑤子，深田正紀）
知的障害と関連する脳内分泌蛋白質 LGI3 の性状解析（宮﨑裕理，深田優子，深田正紀，大塚 岳，三宝 誠，平林真澄，小林憲太，佐野裕美，山肩葉子）
シナプス構成蛋白質と液-液相分離（Teh Zhi Hui，深田優子，稲橋宏樹，深田正紀）
ZDHHC 酵素群欠損組織/細胞を用いたパルミトーム解析（横井紀彦，深田優子，深田正紀，小林憲太，崎村建司）
PSD-95 の脱パルミトイル化酵素 ABHD17 の性状解析（江川孝彦，横井紀彦，宮崎裕理，深田優子，深田正紀）
Tyrosinse のパルミトイル化によるメラニン形成制御（上川健彦，奥慎一郎，深田優子，深田正紀）

イオンチャネルポアを有さない電位センサー蛋白質 TMEM266 の生理機能解析（河合喬史，岡村康司，横井紀彦，深田優子，深田正紀）
DHHC5 による cdc42 のパルミトイル化のスパイン形成への効果（Alexander Wirth，Evgeni Ponimaskin，横井紀彦，深田優子，深田正紀）
慢性炎症性脱髄性多発神経炎に関連する juxtaparanode における抗 LGI4 自己抗体（吉良潤一，深田優子，深田正紀）

生体分子構造研究部門 ·············································································· 16
概 要
電子顕微鏡による巨大メドゥーサウイルスの形態と成熟過程の解析（渡邉凌人，ソン チホン，香山容子，村田和義，武村政春）
サポウイルスカプシドのクライオ電子顕微鏡単粒子構造解析（宮崎直幸，ソン チホン，村田和義，片山和彦）
巨大ウイルス“トーキョーウイルス”の超高圧クライオ電子顕微鏡による構造解析（千原あかね，レイ バートンスミス，ソン チホン，村田和義，梶村直子，光岡薫）

神経発達・再生機構研究部門 ········································································ 17
概 要
生後脳内を移動する新生ニューロンと周囲の細胞群の超微細構造の解析（松本真実，久保山和哉，澤田雅人，澤本和延）
多光子顕微鏡を用いた嗅球ニューロンのターンオーバーを制御する微小環境の可視化解析（荻野 崇, 澤田雅人，澤本和延）

3

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告生体機能調節研究領域
細胞構造研究部門 ·················································································· 19
概 要
クローディン欠失細胞を用いたクローディン分子の機能解析（藤原佐知子，Thanh Phuong Nguyen，大谷哲久，古瀬幹夫）
上皮細胞の細胞間接着構造の恒常性維持機構の解析（Thanh Phuong Nguyen，大谷哲久, 藤森俊彦，根本知巳，古瀬幹夫）
上皮バリアのホメオスタシスにおける細胞競合の役割の解析（大谷哲久，藤森俊彦，古瀬幹夫）
ショウジョウバエ腸管幹細胞の増殖における aPKC の関与（泉裕士，古瀬幹夫）

細胞内膜系の選別輸送のメカニズムと発生シグナル制御（大橋正人，木下典行）

細胞生理部門 ······················································································ 21
概 要
TRPM2 の温度感受性がカルシウムとリン酸化で調節されていることを発見（加塩麻紀子，富永真琴）
表皮ケラチノサイトでの TRPV3 とアノクタミン 1 の機能連関（山野井遊，富永真琴）ショウジョウバエ視細胞の TRP チャネル活性制御に寄与する脂質代謝物の同定（曽我部隆彰，Bradshaw H，富永真琴，Leishman E，Chandel A，Montell C）
オタマジャクシが生育環境にあわせて温度依存性行動を変化させる分子メカニズム（齋藤 茂，齋藤くれあ，富永真琴）

心循環シグナル研究部門 ············································································ 23
概 要
Sulfide catabolism を介した心筋早期老化機構（西村明幸，湯肖康，Zhou Liuchenzi，西田基宏）

酸化型グルタチオンによる Drp1 グルタチオン化を介した心筋保護作用の解明（西村明幸，湯 肖康，Kowit Hengphasatporn，重田育照，西田基宏）
Echinochrome A による心筋保護作用の解明（西村明幸，湯肖康，西田基宏）

抹消循環における TRPC6 チャネルの役割（冨田拓郎，加藤百合，西村明幸，西田基宏）

生殖・内分泌系発達機構研究部門 ···································································· 25
概 要グルコース飢餓において炭水化物食の選択的摂取を引き起こす NPY ニューロンの役割（Nawarat Rattanajearakul，中島健一朗，近藤邦生，箕越靖彦）
外側視床下部・透明帯 GABA ニューロンによる糖代謝調節機構（Yu Long，近藤邦生，箕越靖彦）
全身の脂肪消費を制御する新たな視床下部神経細胞の同定（近藤邦生，中島健一朗，箕越靖彦）
ビタミン B1 の脳内感知メカニズムの解明（中島健一朗，近藤邦生，箕越靖彦）
シングル核解析による視床下部室傍核 CRH ニューロンの多様性の解明（菊地晶裕，近藤邦生，中島健一朗，箕越靖彦，郷 康広）

分子神経免疫研究部門 ·············································································· 27
概 要
関節リウマチの左右対称の遠隔炎症を説明する「遠隔炎症 G 反射」（長谷部理絵，村上正晃）
ストレスにて自己免疫疾患が増悪する分子機構（阿部靖矢，長谷部理絵，村上正晃）

超微形態研究部門 ·················································································· 28
概 要
環境変化が髄鞘の構造に及ぼす影響の解明（大野伸彦）
オリゴデンドロサイト前駆細胞の超微形態解析（大野伸彦）

4

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告基盤神経科学研究領域
生体恒常性発達研究部門 ············································································ 30
概 要In Vivo 多光子顕微鏡を用いた大脳皮質神経回路再編機構の解析（堀内 浩，揚妻正和，Dennis Chung，和氣弘明，鍋倉淳一）
慢性疼痛モデルマウスにおける大脳皮質神経回路再編（竹田育子，小泉修一，鍋倉淳一）
感覚情報処理回路の発達およびその制御機構の解明（鳴島円，金

イオンイメージングセンサの脳内埋め込み技術の構築（堀内叢芸）

浩，石田順子，鍋倉淳一）

カリウムークロライド共役担体の発現と運動機能回復（Dennis Chang，鍋倉淳一）

視覚情報処理研究部門 ·············································································· 32
概 要
マウス一次視覚野 6b 層ニューロンの経験依存的可塑性（米田泰輔，林健二，吉村由美子）

マウス一次視覚野 2/3 層における Fast spiking 抑制性細胞－錐体細胞間結合の活動依存的な調節（山本真理子，吉村由美子）

バイオフォトニクス研究部門 ········································································ 33
概 要
概日リズム，糖代謝，冬眠を制御する神経細胞~回路の光イメージング解析（榎木亮介，廣 蒼太，李 明亮，張 菁圃，根本知己，金 尚宏，山口良文，戸田知得，江川 潔）
先端光技術を駆使した二光子高速超解像イメージング法の研究（石井宏和，大友康平，坂本 丞，堤 元佐，榎木亮介，根本知己，横山弘之，佐藤俊一，小澤祐市，
田辺綾乃，栗原 誠，橋本信幸）
高い二光子吸収断面積値を有する有機蛍光色素の探索（大友康平，石井宏和，渡我部ゆき，根本知己，喬琳，有澤光弘）

新規ケージド化合物の二光子励起分解特性の評価（石井宏和，渡我部ゆき，根本知己，菊地和也，蓑島維文，橋本
画像解析による新規超解像法 SRRF の二光子イメージングへの適用（堤龍，加藤晃一，谷中冴子）

元佐，髙橋泰伽，根本知己，小林健太郎）

二光子スピニングディスク共焦点顕微鏡の技術開発と生物学応用（大友康平，中田開人，安宅光倫，堤 元佐，石井宏和，榎木亮介，根本知己，村田 隆，長谷部光泰，
中村咲耶，泉 正範，上原亮太，木村 暁，木村幸太郎，渡辺実咲，関本弘之，中山博史）
高分子超薄膜のマウス脳 in vivo イメージング応用（髙橋泰伽，大友康平，石井宏和，根本知己，揚妻正和，鍋倉淳一，岡村陽介）
二光子顕微鏡による生体組織の深部可視化に向けた計算補償光学技術の開発（髙橋泰伽，大友康平，根本知己，松田厚志）

多細胞回路動態研究部門 ············································································ 37
概 要
グリア細胞の生理機能解明（郭 中天，進藤麻理子，高橋奈々，渋下 碧，堀内 浩，杉尾翔太，竹田育子，加藤大輔，和氣弘明）
ホログラフィック顕微鏡の構築（谷隅勇太，堀内浩，加藤大輔，和氣弘明）システム脳科学研究領域
認知行動発達機構研究部門 ·········································································· 39
概 要
ヒト精神疾患・高次認知機能解明のための霊長類モデル動物の開発（郷康広）

他者との運動同期指向性を指標とした社会性形成の神経基盤解明（戸松彩花，磯田昌岐）
心理・生理学的実験による社会脳ネットワークの動作原理の解明（二宮太平，磯田昌岐）
社会的コンテキストにおける報酬情報処理の神経機構（則武厚，二宮太平，磯田昌岐）

他者への報酬は脳内でどのように処理されるのか（植松明子，磯田昌岐）

5

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告生体システム研究部門 ·············································································· 41
概 要運動異常症の病態生理の統一的理解（南部篤，畑中伸彦，知見聡美，佐野裕美）

大脳基底核における上肢運動キャンセル課題遂行中の活動調節（畑中伸彦，南部
喪失四肢の脳内表現（Pimpimon Nondhalee，畑中伸彦，南部篤）

篤）

パーキンソン病モデルサルにおける小脳活動（知見聡美，南部篤）

マーモセット脳機能解析のための神経活動測定技術の開発（纐纈大輔，南部篤）

神経ダイナミクス研究部門 ·········································································· 44
概 要
頭皮脳波信号による E/I バランスのデータ同化推定手法の開発（横山寛，北城圭一）半側空間無視における同期能力の半球間バイアス： 定常視覚誘発反応からの洞察（岡崎由香，服部憲明，河野悌二，畠中めぐみ，宮井一郎，北城圭一）
選択的一貫性仮説による，神経応答と脳機能に一貫性をもたらすメカニズムとその機能的意義についての理解（後藤優仁，北城圭一）

心理生理学研究部門 ················································································ 45
概 要
触覚の時間予測誤差処理の中帯状皮質レイヤー特異的活性化: 7 テスラ fMRI 研究（福永雅喜，定藤規弘，楊 家家，于 英花，Laurentius Huber）
統合失調症の脳構造非対称性 -ENIGMA コンソーシアムによる大規模脳画像解析（福永雅喜，Dick Schijven, Merel C Postema, Clyde Francks，Paul M Thompson，Jessica A Turne，Theo G M van Erp，松本純弥，三浦健一郎，橋本亮太）
みつめあいと共同注意の神経基盤の関連性：Dual MRI を用いた研究（小池耕彦，土元翔平，小笠原香苗，橋口真帆，定藤規弘）
ひらめきに関係する神経基盤の解明：RAT 課題と RAVEN 課題を用いて（小池耕彦，山本哲也，吉岡 歩，小笠原香苗，土元翔平，橋口真帆，原田勉，定藤規弘）

スムースな情報共有の学習に関連した神経基盤の解明：迷路ゲーム課題を用いて（小池耕彦，角谷基文，定藤規弘）
映像に対する意見交換が映像視聴に与える影響の検討：Dual fMRI を用いて
（小池耕彦，Angela Zhang，Reza Farivar，定藤規弘）
脳機能種間比較に向けた非ヒト霊長類 MRI / fMRI 解析環境の開発と適用（郷田直一,

福永雅喜,

定藤規弘）

光遺伝学 fMRI によるサル大脳小脳連関トポグラフィーの可視化（郷田直一, 長谷川 拓，纐纈大輔，知見聡美，菊田里美，佐野裕美，小林憲太，南部定藤規弘, 福永雅喜）

篤，

情報エントロピーによる HCP 最新ヒト大脳皮質分画地図とレガシーMRI データの対応性の評価（山本哲也，福永雅喜，定藤規弘）
高品質な課題 fMRI オープンデータベース構築のための汎用的な時系列ノイズ除去手法の開発（山本哲也，福永雅喜，定藤規弘）
二者間の社会的行動選択中の神経基盤：Dual fMRI を用いた研究（土元翔平，小池耕彦，吉岡 歩，小笠原香苗，山本哲也，福永雅喜，定藤規弘，二宮太平，
則武 厚，磯田昌岐）
ヒトを対象とした他者の報酬情報に関連する神経基盤（土元翔平，吉岡 歩，伊津野 巧，花田捺美，小笠原香苗，山本哲也，小池耕彦，福永雅喜，
定藤規弘，則武 厚，二宮太平，磯田昌岐）
セラピストの congruence の高い返答が相談者の不安を軽減させる神経基盤の検討（橋口真帆，小池耕彦 ，土元翔平，小笠原香苗 ，伊津野 巧，定藤規弘）
高プレッシャー下でのパフォーマンス低下の神経基盤: 7 テスラ MRI を用いた検討（小笠原香苗，小池耕彦，福永雅喜，吉岡 歩，山本哲也，定藤規弘）
社会的報酬によるアンダーマイニング効果の神経基盤（綾部宏明，小池耕彦，定藤規弘）
連続的な知覚意思決定におけるメタ認知の神経基盤（南條啓孝, 山本哲也, 宮田紘平）
認知機能の時系列的活動レベル推定（小山雄太郎，山本哲也，平山淳一郎，地村弘二，定藤規弘，近添淳一）
対人交流時の視点取得による感情制御に関連する神経基盤の検討（伊津野
発話動作に基づく音象徴の神経基盤（鳴川巧，小池耕彦，定藤規弘）

紗，村井翔太，小林耕太，定藤規弘，福永雅喜）

感情経験が左右する処罰評価を自己および他者視点取得の選定により統制できるか（花田捺美，定藤規弘，福永雅喜）

6

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告感覚認知情報研究部門 ·············································································· 53
概 要
眼科疾患が白質線維束に及ぼす影響の検討（小川俊平，堀口浩史，増田洋一郎，吉川啓司，中野匡，竹村浩昌，宮崎定量的 MRI を用いたヒト外側膝状体の下位領域の計測（大石浩輝，竹村浩昌，天野淳，松元健二）薫）

機能的 MRI および拡散強調 MRI によるヒト初期視覚野と白質線維束の関連の分析（宮田季和，竹村浩昌，Noah C. Benson，Jonathan Winawer）
拡散強調 MRI データ解析による視覚白質線維束の種間比較（竹村浩昌, 兼子峰明，Chet C. Sherwood，G. Allan Johnson，Markus Axer，Frank Q. Ye，David Leopold）

研究連携センター ················································································ 56
概 要

共同利用研究推進室 ················································································ 56
概 要

学術研究支援室 ···················································································· 57
概 要

NBR 事業推進室 ··················································································· 58
概 要

脳機能計測・支援センター
多光子顕微鏡室 ···················································································· 59
概 要
シナプス可塑性における短時間-長時間変換シグナルのメカニズムの解明（長澤裕太郎，佐藤愛子，平田華代，村越秀治）
CaMKII 分子の高速 AFM イメージング（村越秀治，長澤裕太郎，柴田幹大）
親水性を大きく改善した蛍光タンパク質の開発（村越秀治，小杉貴洋）
新規レーザーによる 3/4 光子顕微鏡の開発（村越秀治，植田大海，長澤祐太郎，藤貴夫）

電子顕微鏡室（窪田グループ） ······································································ 60
概 要
ラットの前頭皮質における視床前外側核 (VL) 由来神経終末のシナプスターゲット構造（窪田芳之，江川尚美，北 啓子，江藤智子，倉本恵梨子）
シナプス可塑性の空間広がりを明らかにする生化学シグナル伝達シミュレーション（浦久保秀俊，窪田芳之）

生体機能情報解析室 ················································································ 61
概 要
三叉神経瞬目反射プレパルス抑制の標的部位（バヤスガラン･ボルギル, 伊東保志, 新垣愛，乾幸二，木田哲夫）

時系列細胞現象解析室 ·············································································· 62
概 要エタノールの EAAT 機能亢進作用：シグナル機構の検討（佐竹伸一郎）
皮質領野間結合回路における学習形成の制御機構（大塚岳）

7

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告行動・代謝分子解析センター
ウィルスベクター開発室 ············································································ 64
概 要
ウィルスベクターの提供による共同研究の推進（小林憲太）
脳機能解析に有用なウィルスベクターシステムの開発（小林憲太, 南部篤, 佐野裕美）

細胞内シグナル伝達分子の活性操作による新しいパーキンソン病治療法の探索（小林憲太, 南部 篤, 佐野裕美, 貝淵弘三）

遺伝子改変動物作製室 ·············································································· 65
概 要
ラット多能性幹細胞からの機能的始原生殖細胞の分化誘導（小林俊寛，平林真澄）

多階層生理機能解析室 ·············································································· 65
概 要
ドーパミン D2 受容体発現神経細胞 NMDA 受容体活性化マウスにおける大脳基底核内情報伝達の異常（知見聡美，南部 篤，笹岡俊邦，齊藤奈英）
褐色脂肪組織の機能異常は trimethylamine N-oxide 依存性に心不全を増悪させる（吉田陽子，清水逸平，南野 徹，岡本士毅，箕越靖彦）
心臓の圧受容反射応答（陽性変力作用の増強）における TRPC6 チャネル依存的 Zn2+流入の役割と心不全への治療応用（西山和宏，加藤百合，西村明幸，西田基宏）
カルモジュリンキナーゼ II 活性と不安様行動（山肩葉子，柳川右千夫）
情動，学習・記憶に関わる行動解析実験の支援（山肩葉子，西島和俊）

動物資源共同利用研究センター··································································· 68
概 要

技術課 ················································································· 71
概 要

（大河原

浩，吉村伸明）

施設の運営状況①脳機能計測･支援センター(1) 磁気共鳴装置（生体機能情報解析室）（伊藤嘉邦，岩瀬 恵）(2) 電子顕微鏡室（生理研・基生研共通施設）（石原博美，山口(3) 機器研究試作室（生理研・基生研共通施設）（佐治俊幸）

登）②情報処理･発信センター(1) ネットワーク管理室（吉村伸明，村田安永，稲垣茉利子）③岡崎共通研究施設(1) 動物資源共同利用研究センター（廣江

猛，窪田美津子，神谷絵美，山中8

緑，高橋伸明）

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／分子細胞生理研究領域

分子細胞生理研究領域
神経機能素子研究部門【概要】
イオンチャネル・受容体・G タンパク質等の膜関連蛋の導入等を進め，卵母細胞，HEK293T 細胞等の遺伝子発

白は，神経細胞の興奮性とその調節に重要な役割を果た

現系における機能発現の再構成を行った。また，2 電極し，脳機能を支えている。本研究部門では，これらの神

膜電位固定法，パッチクランプ等の電気生理学的手法，

経機能素子を対象として，生物物理学的興味から「その蛍光非天然アミノ酸を用いた膜電位固定下蛍光変化測

精妙な分子機能のメカニズムと動的構造機能連関につ定等の光生理学的手法により，その分子機能調節と構造

いての研究」に取り組み，また，神経科学的興味から「各機能連関の解析を行った。また，生理研内外の研究室と素子の持つ特性の脳神経系における機能的意義を知るの共同研究により，遺伝子改変マウスの作成と行動解析，ための個体・スライスレベルでの研究」を進めている。

免疫組織化学的解析，赤外分光による膜タンパク質の構

今年度，これまでに引き続き，神経機能素子の変異体

造変化の解析等も行っている。以下に，今年度実施した研究課題とその内容の要約を記す。

やキメラ分子の作成，tag の付加，非天然蛍光アミノ酸

THIK-1 チャネル活性化に関与する第 2 および第４膜貫通部位の解析
立山充博，久保義弘
THIK-1 チャネルは，4 つの膜貫通部位と 2 つのポア領

する tRNA を利用し任意の部位へ AzP 導入し，AzP 導

域を有する 2 ポア型カリウム（K2P）チャネルファミリー

入チャネルを CHO 細胞に発現させホールセルパッチクに属し，アラキドン酸（AA）により活性化する。我々は，ランプ法により電流を記録した。20 種の AzP 導入チャネ

Gq 共役型受容体（Gq-R）が THIK-1 チャネルを活性化す

ルのうち，Gq-R 反応を維持していたものは 18 種であり，ることを見出した。Gq-R の THIK-1 チャネル活性化機構

紫外線照射後に Gq-R 反応が阻害されていたものは 6

解明のため，紫外線照射により近傍のアミノ酸残基と反応種であった。この 6 種のアミノ酸残基は，M2 および M4する人工光クロスリンクアミノ酸（4-azido-phenylalanine,が交差する部分に集中していた。この結果は，M2 およびAzP）をチャネルの第 2 あるいは第 4 膜貫通部位（M2,

M4 が近接する部位での光クロスリンク反応によるチャ

M4）に導入し，紫外線照射後に Gq-R の作用を阻害する

ネル構造の固定化のため，Gq-R 反応による構造変化が阻部位を検索した。実験では，アンバーコドンとこれに対応害されたことを示唆する。

Two-pore Na+ channel のゲーティングモード切り替え機構の解析
下村拓史，山本友美，久保義弘
Two-pore Na+ channel (TPC) は，膜電位依存性カチオン

一方，ドメイン II は膜電位感知に主要な役割を果たし，

チャネルファミリーに共通する基本単位を同一分子中

これら２つの刺激がチャネルの開口を促す。特にドメイに 2 つ有するという特徴的な分子構造を持つ。このうちン II においては，4 番目のヘリックス（DII-S4）が膜電ドメイン I はホスホイノシチド（PI）結合領域を有する

位に応じて構造変化することが膜電位感受性の実体で

9

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／分子細胞生理研究領域ある。各 TPC サブタイプは 2 つの刺激に対してそれぞれの中間状態に固定化する E447R/F514E 変異体では，本来異なる応答性を有しているが，この違いがどのようにし

主に電位依存性のチャネルである TPC3 においてその電て生じているかはよくわかっていなかった。

位依存的な開口は抑制され，強く PI 依存的なチャネルに

我々は，TPC において，DII-S4 の状態に依存してチャ変換された。一方，本来 PI 依存性のチャネルである TPC2

ネルのゲーティングモードがスイッチされることを見に対してこれに相当する変異を導入した場合には，その出した。膜電位固定下蛍光測定法により TPC サブタイプ

PI 依存性は損なわれなかった。これらの結果から，TPC

3（TPC3）の DII-S4 の動きを蛍光でトレースしチャネル

は PI 依存性のゲーティングに対応した中間状態を備え電流と比較したところ，DII-S4 は脱活性化状態と活性化

たユニークな電位依存性カチオンチャネルであること

状態の他に中間状態をとることがわかった。DII-S4 をこが明らかになった。

遷移金属イオン蛍光共鳴エネルギー移動法による電位依存性カチオンチャネルの解析
平澤輝一，立山充博，下村拓史，久保義弘
膜電位依存性カチオンチャネルは 4 番目の膜貫通ヘリと遷移金属イオン（tm）の間の蛍光共鳴エネルギー移動ックス（S4）に複数の正の荷電残基を有しており，膜電位（FRET）の変化を指標に，S4 の構造変化を具体的に捉え+変化に応じてこの S4 が構造変化を起こす。Two-pore Na

ることができる tmFRET の実験を行った。FRET ペアとしchannel (TPC) 3 は単量体中に 2 種類の S4 を持ち，主に 2て蛍光非天然アミノ酸の Anap と，システイン（Cys）修

番目の S4 (2nd S4)が膜電位センサーとして機能する。ま飾が可能な TETAC-Cu2+ 錯体を用いた。S4 の細胞外領域

た 2nd S4 の構造変化はホスホイノシチドによって制御さに Anap を導入した TPC3 並びに Hv は，ツメガエル卵母れる。一方，電位依存性 H+ チャネル（Hv）はその膜貫通細胞により良好に発現された。Anap 導入部位の周辺の残ドメインが S4 を含む 4 本のヘリックスからなり，6 本か基を Cys に変異させ，TETAC-Cu2+ 錯体でラベルし，らなる典型的なチャネルとは異なる。これらの特徴的なチ

Voltage Clamp Fluorometry 法により FRET 変化の検出を試

ャネルの S4 も非典型的な構造変化を起こす可能性がある

みたところ，大きな FRET 変化が検出されず，錯体ラベル

が，その詳細は不明である。そこで本研究では，蛍光分子方法の最適化の必要性が示された。

Regulation of muscarinic acetylcholine receptor M2 by Sigma-1 receptor
劉暢 (Chang Liu)，久保義弘

Ruth Murrell-Lagnado (School of Life Sciences, University of Sussex)
陳

以珊 (I-Shan Chen)（和歌山県立医科大学医学部薬理学講座）

Sigma-1 receptor (S1R) is a protein expressed mostly

respectively. S1R has been reported to postsynapticallyon the endoplasmic reticulum (ER) membrane. It has been

colocalize with muscarinic acetylcholine receptor M2

implicated in various psychiatric and neurological(M2R) on the soma of motoneurons in the mouse

disorders such as Alzheimer’s disease and amyotrophic

brainstem and spinal cord while the functional aspects

lateral sclerosis (ALS). S1R can redistribute from ER to

were remained unknown. Thus, we would like to clarify

plasma membrane (PM) or ER-PM junction to interact

whether and how S1R could interact with M2R usingwith various membrane proteins like NMDAR, STIM1,

HEK293T cells as an in vitro expression system. By

IP3R,

etc.,

patch-clamp recordings from transfected HEK293T cells,

subsequently inducing different effects via these proteins

we observed S1R inhibits the function of M2R, but not

voltage-gated

K

+

and

Na

+

channels

10

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／分子細胞生理研究領域

other Gi/o coupled receptors such as M4R. By

and M4R, we identified Glu172 and Glu175 of M2R on

immunohistochemical staining, we observed that thethe extracellular loop 2 region, and also Ala401 on

expression level of M2R on the plasma membrane (PM)transmembrane 6 domain (TM6) are essential for theis not down regulated by S1R and that S1R is closely

inhibition by S1R. Taken together, our data show that S1R

localized to M2R. By co-immunoprecipitation, theinhibits, not the expression on the PM, but the function ofphysical interaction of M2R and S1R was confirmed. By

M2R via the extracellular loop 2 and TM6.

analyzing various chimeras and mutants between M2R

Structural determinants of the direct inhibition of GIRK channels by Sigma-1R antagonist
劉陳暢 (Chang Liu)，立山充博，久保義弘

以珊 (I-Shan Chen)（和歌山県立医科大学医学部薬理学講座）

G-protein-gated inward rectifier K+ (GIRK) channel has

has been found that BD1047 directly inhibits the current

four subfamily members which are GIRK1, GIRK2,

of GIRK channels. BD1047 has a weak inhibition effect

GIRK3

form functional

on GIRK2 channel and a remarkable inhibition effect on

homotetramers or heterotetramers which contribute to the

GIRK4 channel. A GIRK4-GIRK2 chimera which

regulation of the excitability of cardiomyocytes andcontains only the cytoplasmic N-terminal of GIRK4

neurons. BD1047 is one of the representative antagonists

showed a strong inhibition effect by BD1047. Leu77 onof Sigma-1 receptor (S1R). In the analysis of the effect of

the N-terminal of GIRK4 is essential for the inhibition

S1R on the membrane proteins, we tried to inhibit theeffect. Molecular docking analysis indicated thefunction of S1R using BD1047 in the patch-clamp study,

importance of the Leu77 for the docking. The activator of

and unexpectedly observed that BD1047 directly inhibits

GIRK channel, ivermectin, competes with BD1047 at

GIRK channel current even without the expression of S1R.

Leu77 on GIRK4. BD1047 also inhibits the ACh-induced

We aimed to clarify the effect of BD1047 on GIRK

GIRK current in isolated atrial myocytes from rat. The

channels as well as the structural determinants. We

data demonstrate that BD1047 directly inhibits the current

performed two-electrode voltage clamp experimentsof GIRK channels and GIRK4 Leu77 is essential for theusing Xenopus oocytes as in vitro expression system. It

inhibition effect by BD1047.

and GIRK4,

and

they

新規ウミカラマツ由来毒素の同定
下村拓史，久保義弘
本間智寛（東海大学，生物学部）
数多くの海洋性動物は毒素を有し，そのいくつかは古定系による毒素活性の測定・スクリーニングを行った。

来より毒あるいは有用な薬として人類にも恩恵をもたこれまでの解析により，これら 2 種のカラマツ抽出液を，らしてきた。一例として，イソギンチャクなどの刺胞動

分子量の違いにより分離を行うゲルろ過クロマトグラ

物はイオンチャネル阻害剤などの毒素を持つことが知フィー法により精製して得られた各画分の溶液を卵母られている。本研究では，同じく刺胞動物の一種でツノ細胞に投与し，イオンチャネル活性を有するものを同定

サンゴ目に属するウミカラマツおよびムチカラマツ由していた。この毒素タンパク質は，細胞膜に侵入しチャ来の毒素について，ツメガエル卵母細胞を用いた電流測ネルを形成するものと想定される。また，分子量などか11

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／分子細胞生理研究領域

ら判断して，これらは新規のペプチド毒素と推定されてたアミノ酸配列について他のタンパク質との相同性解いた。さらに精製純度を上げる目的で，毒素活性を有す析を行ったところ，イソギンチャクの溶血毒素との相同る画分を，標的の荷電状態により分離する陰イオン交換性が認められ，機能解析の結果とよく合致することがわ

クロマトグラフィー法によりさらに分離・精製した。得かった。今後は，この新規毒素の cDNA クローニングおられた各画分を再度電流測定系により毒素活性の有無

よび詳細な作用機序の解析を進める予定である。また，を確認することで，より精製純度の高いものが得られた。

これらとは別にイソギンチャク近縁種の粗抽出液に対この画分を用いてプロテインシークエンスを行った結して同様のスクリーニングを行い，新規毒素の同定を狙

果，部分的なアミノ酸配列の決定に成功した。決定されうことを計画している。

生体膜研究部門【概要】
生体膜研究部門では，脳高次機能の基本機能単位であを見出してきた。そして，パルミトイル化酵素ライブラ

るシナプス伝達を制御する分子機構，さらには脳病態にリー・スクリーニング法やパルミトイル化修飾の定量的おけるその破綻機構について研究を行っている。具体的解析法などの新しい実験手法を開発し，超解像イメージには，脳の速い興奮性シナプス伝達の大部分を司る

ング，マウス遺伝学，電気生理学などを組み合わせて，AMPA 型グルタミン酸受容体（AMPA 受容体）の制御機

これら AMPA 受容体制御分子の生理機能と病態機構を構に着目している。我々はこれまでに，特異性と定量性

先導的に明らかにしてきた。現在，これら AMPA 受容体を重視した生化学的手法に基づいて，AMPA 受容体制御制御分子が，どのようにしてシナプス形成，成熟，可塑分子として，てんかん関連リガンド–受容体である LGI1–性を制御しているのか，さらにはマウス・ヒトの記憶，

ADAM22 複合体を見出した。また，AMPA 受容体のシナ学習，認知機能に関与するのかを明らかにすることを目

プス局在を制御する足場蛋白質 PSD-95 のパルミトイル

指し，研究を展開している。

化酵素 ZDHHC 蛋白質と脱パルミトイル化酵素 ABHD17

難治性乳幼児てんかんにおける ADAM22 てんかん脳症の病態メカニズムの解明
深田優子，宮崎裕理，平野瑤子，深田正紀
てんかんは罹患率 1 % ほどの頻度の高い脳疾患で，脳メカニズムとして，ADAM22 蛋白質の（1）成熟異常，の神経細胞や神経回路の異常興奮により引き起こされ（2）発現量の低下，（3）細胞膜表面での発現低下，（4）る。我々はてんかん原因遺伝子 LGI1 の受容体として

LGI1 リガンドとの結合不全，そして（5）PSD-95 足場タ

ADAM22 を見出し，その機能解析を進めてきた。2016 年

ンパク質との結合不全を見出した。本研究成果より，には ADAM22 の複合ヘテロ接合型変異を有する最初の「ADAM22 てんかん脳症」という新たな疾患分類を提案

てんかん患者症例を報告した。その後，さらに 17 カ国のした。

遺伝学者，臨床医との連携を進めて，ADAM22 の変異を

（van der Knoop MM*, Maroofian R*, Fukata Y* et al. Brain

有し，難治性乳幼児てんかん症状を示す 19 名の常染色2022, 145, 2301）

体潜性遺伝のてんかん脳症患者を見出した。さらに病態12

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／分子細胞生理研究領域

知的障害と関連する脳内分泌蛋白質 LGI3 の性状解析
宮﨑裕理，深田優子，深田正紀
大塚
三宝

岳（時系列細胞現象解析室）

誠，平林真澄（遺伝子改変動物作製室）
小林憲太（ウィルスベクター開発室）

佐野裕美（生体システム研究部門/藤田医科大学）
山肩葉子（多階層生理機能解析室）
LGI ファミリー遺伝子（LGI1〜4）の変異は中枢及び末生理機能を解明することを目指した。我々は LGI3 遺伝子

梢神経系の異なる神経疾患を引き起こすことが知られてにエピトープタグを付加したノックインマウスおよびノいる。近年のヒト遺伝学的研究によって，LGI3 遺伝子変ックアウトマウスを作製した（平林グループとの共同研

異と遺伝性神経疾患（知的障害）の関連性が報告され，究）。2022 年度は，このノックインマウスを用いて，マウ

LGI3 が正常な脳活動に寄与している可能性が示された。

ス脳内の LGI3 結合タンパク質の網羅的な同定を試み，

しかし，LGI3 の生理機能は十分に理解されておらず，特LGI3 が LGI1・LGI4 の受容体である ADAM22 ファミリーに LGI3 の脳内発現，細胞内分布，結合蛋白質（受容体）

タンパク質と相互作用することを見出した。また，LGI3 ノ等については未だ不明である。そこで本研究では，LGI3 のックアウトマウスの性状解析を推進した。

シナプス構成蛋白質と液-液相分離
Teh Zhi Hui，深田優子，稲橋宏樹，深田正紀
神経シナプスでは，シナプス前部と後部が協調して作

カラム構築における相分離の生理的意義は明らかでは

動して，神経細胞間の情報伝達が行われる。近年の超解ない。本研究では，（1）“種々のシナプス構成タンパク

像観察により，シナプス前部の神経伝達物質放出に関わ質が相分離を駆動し，ナノカラムを構築維持する”といる蛋白質とシナプス後部の受容体集積に関わる蛋白質

う仮説を検証し，（2）構成タンパク質の疾患変異がナノは，シナプス膜局所でナノドメインを形成しており，こカラム形成と相分離に与える影響を明らかにすること

れらがナノスケールで対面整列することが精緻なシナを目的とした。2022 年度は，様々なシナプス構成タンパ

プス伝達に重要であることが分かってきた（シナプス-ナク質を組換えタンパク質として精製し，試験管内で液-液ノカラム仮説）。一方，PSD-95 や SynGAP 等のシナプス相分離を検証することが可能な実験系（沈降実験やイメ

タンパク質は試験管内で液-液相分離（相分離）を介してージング実験等）を構築した。

膜によらない区画（液滴）を形成するが，シナプス-ナノ

ZDHHC 酵素群欠損組織/細胞を用いたパルミトーム解析
横井紀彦，深田優子，深田正紀
小林憲太（ウィルスベクター開発室）
崎村建司（新潟大学）
パルミトイル化修飾は他の脂質修飾（プレニル化やミの局在や機能を制御している。PSD-95 は AMPA 受容体

リストイル化）と異なる可逆的な翻訳後修飾で，蛋白質をシナプス後部膜にアンカリングする足場タンパク質13

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／分子細胞生理研究領域であり，我々はこれまでに PSD-95 がパルミトイル化酵たため，培養神経細胞において，23 種類の ZDHHC 蛋白

素 ZDHHC2 を代表とする複数のパルミトイル化酵素に質の中から複数の ZDHHC 酵素を Crisper/Cas9 法を用い

よって，パルミトイル化されることを報告してきた。そて欠損させ，PSD-95 のパルイトイル化レベルを検証した。

こで，新潟大学の崎村博士との共同研究で ZDHHC2 ノッ

その結果，PSD-95 のパルミトイル化レベルを低下させる

クアウトマウスを作製し，ZDHHC2 によるパルミトイル

ZDHHC 酵素の組み合わせを見出すことに成功した。ま化の生理的意義を検証した。予想に反して，ZDHHC2 ノた，並行して，上述のパルミトイル化酵素群を欠損させックアウトマウス脳においては，PSD-95 のパルミトイル

た組織や細胞を用いたパルミトーム解析を行い，酵素特化レベルは大きく変化しなかった。そこで，他の ZDHHC

異的な基質の探索を開始した。

酵素ファミリーによる機能的冗長性，相補性が考えられ

PSD-95 の脱パルミトイル化酵素 ABHD17 の性状解析
江川孝彦，横井紀彦，宮崎裕理，深田優子，深田正紀
足場蛋白質 PSD-95 は，興奮性シナプス後肥厚部（PSD）

トイル化酵素として ABHD17A/B/C を同定した。しかし，に濃縮し，AMPA 受容体など様々なシナプス膜タンパク

ABHD17 の脳内発現，細胞内局在，基質特異性，活性制質を裏打ちすることにより，シナプス伝達やシナプス形

御機構，生理機能については未だ不明である。本研究で成の中核的な役割を果たす。PSD-95 が PSD に局在，濃は ABHD17 にタグを挿入したノックインマウスを用い縮するために，パルミトイル化脂質修飾が必要不可欠でて，ABHD17 に相互作用する分子の探索を行った。2022ある。そして，パルミトイル化修飾が可逆反応であり，年度は新たに見出した ABHD17 相互作用分子の生理的外界刺激に依存して変化することからその制御機構のなパルミトイル化修飾の解析を進めた。

解明が求められている。最近，我々は PSD-95 脱パルミ

Tyrosinse のパルミトイル化によるメラニン形成制御
上山健彦（神戸大学）
奥慎一郎，深田優子，深田正紀

Tyrosinase はメラニン合成の律速段階を担う。神戸大た。続いて本研究では，これらの DHHC 酵素のノックダ

学の上山博士によって，培養細胞や 3 次元皮膚モデルにウンによって Tyrosinase の分解が抑制されることが見出

お い て ， パ ル ミ ト イ ル 化 阻 害 剤 2-bromopalmitate がされた。さらにこれら DHHC 酵素がそれぞれの局在する

Tyrosinase の分解を抑制し，メラニン量を増加させるこ

細胞内小器官において，Tyrosiease のパルミトイル化をとが見出された。我々は共同研究として，Tyrosinase の担うことが明らかにされた。

パルミトイル化酵素として DHHC2，3，7，15 を同定し（Niki et al. J Invest Dermatol 2022, 143, 317-327）14

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／分子細胞生理研究領域

イオンチャネルポアを有さない電位センサー蛋白質 TMEM266 の生理機能解析
河合喬史，岡村康司（大阪大学）
横井紀彦，深田優子，深田正紀
一般的に電位センサー蛋白質は電位センサー部位とイ

以 外 に 電 位 セ ン サ ー 部 位 を 含 む 35 kDa の 短 鎖 型

オンチャネルポア（細孔）部位を有し，電位依存性イオン（sTMEM266）も発現していることを見出した。本研究でチャネルを形成する。一方，小脳顆粒細胞に発現する電位はさらに，fTMEM266 と sTMEM266 がホモダイマーを形センサー蛋白質 TMEM266 はイオンチャネルポアを有さ成することを明らかにし，TMEM266 ノックアウトマウス

ず，その生理機能も明らかでなかった。我々は大阪大学岡の行動解析で，TMEM266 欠損がマウスの行動に弱いなが村博士との本共同研究において，TMEM266 の生理機能をらも影響を与えることを見出した。

明らかにするために，TMEM266 への結合蛋白質を調査し（Kawai T et al. Biochem J 2022, 479, 1127）た。その過程で，60 kDa の全長型の TMEM266（fTMEM266）

DHHC5 による cdc42 のパルミトイル化のスパイン形成への効果
Alexander Wirth，Evgeni Ponimaskin（Hannover Medical School，独国）
横井紀彦，深田優子，深田正紀
低分子量 GTP 結合蛋白質 Cdc42 は異なる翻訳後修飾解明のために，当研究室が開発した APEGS 法を用いて，をうける 2 つのスプライスバリアントが知られている。

Cdc42 のパルミトイル化修飾率を調べた。その結果，神一つは広範に発現し，プレニル化修飾を受け，もう一方

経細胞中の Cdc42 が 1 箇所のみパルミトイル化を受けるは脳特異的に発現し，2 箇所のパルミトイル化修飾を受ことを明らかにした。さらに，本研究では Cdc42 のパル

けると予測されていた。ドイツ ハノーバー医科大学のミトイル化酵素を DHHC5 と同定し，DHHC5 のノックダ

Ponimaskin 博士のグループは Cdc42 の Cys188 のパルミ

ウンによって海馬におけるスパイン数が減少することトイル化が Cdc42 の膜局在を決定することを見出してきを見出した。

た。本共同研究では，このパルミトイル化の制御機構の（Wirth A et al. J Biol Chem 2022, 298, 102048）

慢性炎症性脱髄性多発神経炎に関連する juxtaparanode における抗 LGI4 自己抗体
吉良潤一（国際医療福祉大学大学院）
深田優子，深田正紀
我々はこれまでに，神経分泌蛋白質 LGI1 や GABAA 受

べた。その結果，133 人の患者の血清のうち，4 人の患者容体に対する自己抗体が自己免疫性脳炎を引きおこすこの血清に含まれる抗体が LGI4 を認識することを見出した。

とを報告してきた。今回，国際医療福祉大学大学院の吉良

坐骨神経では傍パラノード（juxtaparanode）において，自潤一博士との共同研究で慢性炎症性脱髄性多発神経炎

己抗体の染色が認められた。本研究成果から，抗 LGI4 抗（chronicinflammatory demyelinating polyneuropathy; CIDP）

体が CIDP の新規自己抗原の一つであることが示された。

の患者の血清を用いて，血清に含まれる自己抗体がマウス（Zhang X et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2023,の坐骨神経や後根神経節表面上の蛋白質認識するのか調

10, e200081）

15生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／分子細胞生理研究領域

生体分子構造研究部門【概要】
生体分子構造研究部門では，クラオ EM を中心とする質複合体からウイルス粒子の高分解能単粒子構造解析

先端電子顕微鏡機器を駆使して，生体組織や細菌などのなどに関する課題で，生理研一般共同研究と計画共同研

細胞性試料の立体形態観察と，ウイルス粒子，タンパク究，ExCELLS 共同研究，AMED BINDS 研究支援ならび質複合体などの無染色氷包埋試料による高分解能三次に先端バイオイメージング研究支援（ABiS）を通して合

元構造解析を行っている。前年度末に生命創成探究セン

計 26 件行われた。本研究部門では，これらの共同研究を

ターによる 300 kV クライオ EM（TITAN Krios G4）とそ遂行すると伴に，それぞれの課題を達成するための手法のトモグラフィー試料作製装置（Aquios2）が導入され，および付属装置の開発，電顕画像からの最適な立体再構

自前で高分解能のタンパク質構造解析を行うことが可成法の研究も合わせて行っている。

能となった。クライオ EM による共同研究は，タンパク

電子顕微鏡による巨大メドゥーサウイルスの形態と成熟過程の解析
渡邉凌人，ソン チホン，香山容子，村田和義
武村政春（東京理科大学）
メドゥーサウイルスは国内の温泉湯だまりで発見さが形成され，Empty 粒子へと変化し，そして，複製されれた直径約 260 nm の巨大ウイルスで，アカントアメー

たウイルス DNA を取り込むことで，F-I を経て完全なバを宿主として単離された。そして，これまでの研究か

Full 粒子になることが予想された。さらに，これらの詳ら，既知の巨大ウイルスに属さない独立した系統である

細な構造をクライオ電子線トモグラフィーにより調べことが示された。また構造についても正二十面体カプシたところ，Empty と E-I 粒子の内膜にはウイルス DNA を

ドの表面が長さ約 14 nm の突起状構造で覆われたユニー

取り込むために使用されると考えられる開口構造が確クな特徴を示した。

認された。また，クライオ電子顕微鏡による単粒子解析

メドゥーサウイルス粒子は宿主細胞内外で 4 つの異なでは，Full 粒子は Empty 粒子に比べてサイズがわずかにるタイプを示し，その形態から DNA-Empty [Empty],

縮小しており，詰め込まれたウイルス DNA がカプシド

Empty-Intermediate [E-I], DNA-Ful [Full], DNA-Fulll-と強く相互作用することが示唆された。今回の結果は，Intermediate [F-I]と名付けた。そして，これらの形態はウ

巨大ウイルスの成熟過程に新しいモデルを提案した。

イルス粒子の形成過程を表していると考えられたため，

Watanabe R, Song C, Kayama Y, Takemura M, Murata K*

メドゥーサウイルスを感染させたアメーバ細胞を数時(2022) Particle morphology of Medusavirus inside and outside

間ごとに化学固定し，その樹脂包埋切片を電子顕微鏡でcells reveals new maturation process of giant virus. J Viol 96(7),観察した。その結果，感染後，宿主内で最初に E-I 粒子

e0185321.

サポウイルスカプシドのクライオ電子顕微鏡単粒子構造解析
宮崎直幸，ソン チホン，村田和義
片山和彦（北里大学）
サポウイルスは，ノロウイルスと同様に世界中で流行

ウイルス薬やワクチンの開発には，ウ イルス粒子の詳するウイルス性急性胃腸炎の主要な原因物質である。抗細な構造情報が必要であるが，サポウイルスではこれら

16

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／分子細胞生理研究領域を研究するためのウイルス様中空粒子(VLP)の作製が難り，さらに，これらの隙間に宿 主細胞との結合を担うア

しく，研究が遅れていた。今回，北里大学との共同研究

ミノ酸領域が局在すると推定された。本成果により，サによりヒトサポウイルス GI.6 株で安定な VLP の作製に

ポウイルスに対する治療薬の開発が大きく加速される

成功し，クライオ電子顕微鏡単粒子解析により 2.9 Å 分と期待される。

解能でそのカプシド構造を明らかにした。結果，サポウ

Miyazaki N, Song C, Oka T, Miki M, Murakami K, Iwasaki

イルス表面の突起構造は，二層の屋根構造からなるアー

K, Katayama K, Murata K* (2022) Atomic structure of the

チ型をしており，他のカリシウイルス科ウイルス とはhuman sapovirus capsid reveals a unique capsid protein

異なることがわかった。また，カプシドの突起の先端に

conformation in caliciviruses. J Virol 96(9), e0029822.

は，アミノ酸の 4 つの超可変領域が集中して存在してお巨大ウイルス“トーキョーウイルス”の超高圧クライオ電子顕微鏡による構造解析
千原あかね，レイ バートンスミス，ソン チホン，村田和義
梶村直子，光岡薫（大阪大学）巨大ウイルスは，粒子サイズも遺伝子のサイズも小型で覆われているが，その直下には，トーキョーウイルスの細菌に匹敵するほど大きなウイルスである。しかし，に固有のマイナーカプシドタンパク質（mCP），さらにその構造に関する報告はほとんどない。従来の電子顕微

足場タンパク質（ScP）が存在し，その中には膜（IM）で鏡で観察するには大きすぎ，光学顕微鏡で観察するには囲まれたその巨大な遺伝子 DNA が格納されていた。今小さすぎるからである。大阪大学超高圧電子顕微鏡セン後，超高圧クライオ電子顕微鏡を用いてさらに多くの巨

ターとの共同研究により 2016 年に東京の荒川で発見さ大ウイルスの構造が明らかになると期待される。

れた巨大ウイルス，トーキョーウイルスの構造が明らか

Chihara A, Burton-Smith RN, Kajimura N, Mitsuoka K,にした。共同研究グループは，世界でも数少ない超高圧

Okamoto K, Song C*, Murata K* (2022) A novel capsid

クライオ電子顕微鏡を用いることでトーキョーウイル

protein network allows the characteristic inner membrane

スの全体構造を精密に画像化し，その画像を用いて全体

structure

構造を 7.7 Å の解像度で明らかにした。粒子表面は，ウ12(1):21428.

ofMarseilleviridae

giant

viruses.

Sci

Rep

イルス粒子に共通なメジャーカプシドタンパク質（MCP）

神経発達・再生機構研究部門【概要】
近年の研究により，生後脳においても神経幹細胞が存

ニューロン・グリア細胞の再生や脳機能の回復を賦活化

在し，持続的に新生ニューロンやグリア細胞が産生されする操作技術の開発 4-7 を進めている。さらに，コモンマていることが明らかになった。生理的条件下では，これーモセットやブタなど他のモデル動物におけるニューらの神経新生の制御機構が脳の発達や恒常性の維持に

ロン新生を比較し，その制御機構の共通性，多様性を解関与している。一方，脳外傷や脳梗塞などの病態的条件析している 8,9。これらの研究において，生理学研究所の下では，神経新生が活性化して，傷害によって失われた

他の研究部門の協力を得て，二光子顕微鏡を用いたニュ

ニューロンの一部を再生させる。本研究部門では，マウーロン再生の生体イメージング（鍋倉淳一教授と共同）

スを用いて生後脳における新生ニューロンやグリア細や連続ブロック表面走査型電子顕微鏡を用いた新生ニ胞の産生・移動・成熟メカニズム 1-3 および，脳傷害後のューロンおよび周囲細胞群の微細形態解析（古瀬幹夫教

17

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／分子細胞生理研究領域

3. Kurematsu et al., J Exp Med (2022) e20202304

授，大野伸彦客員教授と共同）を実施している。本研究4. Fujioka et al., EBioMedicine (2017) 16: 195-203

部門では，上記の研究を通じて，生後脳におけるニュー5. Jinnou et al., Cell Stem Cell (2018) 22: 128-137

ロンやグリア細胞の神経新生メカニズムとその意義を

6. Kaneko et al., Science Adv (2018) 4: eaav0618

解明し，様々な中枢神経系疾患に対する新たな治療法の7. Ohno et al., Biomaterials (2023) 294:122003

開発に貢献することを目指している。

8. Akter et al., Cereb Cortex (2020) 30: 4092-4109

1. Sawada et al., EMBO J (2018) 37: e97404

9. Kaneko et al., Mol Brain (2020) 13: 98.

2. Matsumoto et al., J Neurosci (2019) 39: 9967-9988

生後脳内を移動する新生ニューロンと周囲の細胞群の超微細構造の解析
松本真実，久保山和哉，澤田雅人，澤本和延
生理的条件下において，生後脳の側脳室周囲組織であり連続ブロック表面走査型電子顕微鏡を用いて，移動する脳室下帯では，神経幹細胞より持続的に新生ニューロ

る新生ニューロンの微細形態を 3 次元的に解析している。

ンが産生されている。産生された新生ニューロンは，お本年度は，以下の４つのテーマについて解析を進めた。

互いに接着して鎖状の細胞塊を形成しながら，目的地に１つ目として，成体正常および傷害脳内を移動する新生向かって高速で移動する。これらの新生ニューロンは，

ニューロン間の接着状態を解析した。２つ目として，新

適切な場所で移動を停止させ，成熟ニューロンへの分化

生仔大脳皮質傷害脳内を移動する新生ニューロンと周を開始する。一方で，脳傷害時には傷害部位へ新生ニュ

囲細胞群との相互作用について解析した。３つ目として，ーロンが移動し，ごく一部の新生ニューロンが成熟する。

出生時イベントが生後の脳室下帯の細胞構築に与える

しかし，正常脳および傷害脳内の新生ニューロンの移動影響について解析した。４つ目として，マイクロミニピ

維持・停止過程における接着様式および制御機構は未だッグの脳室下帯の細胞構築を解析した。これらの解析か不明である。

ら，生後脳における脳室下帯の細胞構築と新生ニューロ
ンの移動および接着制御の関係が明らかになった。

本研究では，細胞構造研究部門との計画共同研究によ多光子顕微鏡を用いた嗅球ニューロンのターンオーバーを制御する微小環境の可視化解析
荻野崇, 澤田雅人，澤本和延

その制御機構はいまだ解明されていない。

成体嗅球では，脳室下帯で産生された新生ニューロン
が神経回路へ組み込まれる一方，古い嗅球ニューロンは新生ニューロンは血管の近傍に存在することが報告

細胞死により除去されている。このようにニューロンがされている。本研究ではニューロン再生における微小環

つねに入れ替わることで，嗅球の神経回路の維持および境として血管の役割に着目し，多光子顕微鏡を用いて，再編成が生じ，嗅覚機能が保たれている。我々は，生体嗅球におけるニューロン再生の観察と血流の記録を行恒常性発達研究部門との計画共同研究により，多光子顕なった。嗅球内を長期間観察することで，ニューロン再微鏡を用いた嗅球ニューロンの長期生体イメージング

生の様子を捉え，血流との関連性を調べた。これらの結法を確立し，ニューロン再生過程における嗅覚入力の役

果から，ニューロン再生における血管の役割が明らかと割を明らかにした（Sawada et al., J. Neurosci., 2011）。しなることが期待される。

かし，ニューロン再生と周囲の微小環境との関係および

18

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／生体機能調節研究領域

生体機能調節研究領域
細胞構造研究部門
概要体の様々な器官を構成する上皮は，二つの空間を隔て

究グループで同定してきた細胞間結合の構成分子の機つつ選択的な物質輸送を行うことにより各器官の液性能解析を中心に，分子細胞生物学，遺伝学，電子顕微鏡

環境の恒常性を維持している。細胞構造研究部門では，形態学と生理学的手法を組み合わせて研究を行っていこの上皮の本質的な役割に寄与する上皮のバリア機能

る。TJ のコア構造を構成する分子群を系統的に欠失させと透過性制御のしくみを理解するために，細胞間隙におた培養上皮細胞の解析から，上皮細胞間結合の恒常性維ける物質透過を制御する細胞間結合の分子構築と機能

持機構や細胞競合のメカニズム解明につながる研究がの解明を進めている。研究の対象はタイトジャンクショ

発展している。tTJ に関しては，培養上皮中心の研究からン（密着結合；TJ），３つの上皮細胞の角が接する部分

個体レベルの機能解析にシフトしつつある。また，SJ にに形成されるトリセルラータイトジャンクション（tTJ），

よる上皮幹細胞の増殖制御に関するシグナル伝達の解腸管上皮のバリア機能をショウジョウバエモデルで研明が着実に進展している。細胞内膜系の選別輸送に関す究するためのセプテートジャンクション(SJ)である。研る研究も行っている。

クローディン欠失細胞を用いたクローディン分子の機能解析
藤原佐知子，Thanh Phuong Nguyen，大谷哲久，古瀬幹夫
2019 年に発表したクローディン欠失細胞は，イヌ腎臓

異分子を安定的に再発現させた細胞を免疫蛍光染色お上皮由来細胞株 MDCK 細胞から発現する主要なクロー

よび凍結割断レプリカ電子顕微鏡法で解析したところ，

ディンサブタイプ全てをゲノム編集により欠失させる

細胞接着部位の最も頂端部にベルト状の TJ が形成されことにより TJ を失った上皮細胞である。この細胞にクることを見出した。この結果は，ZO-1（およびその近縁

ローディンを再発現させると TJ が再構成されるので，分子）との結合がクローディンによる TJ 形成の位置を

この実験系を用いることにより内在性に発現するクロ規定するという通説を覆すものであり，TJ 形成のメカニーディンの影響を受けずにクローディン分子の機能解

ズム，上皮細胞における細胞膜ドメインに新しい視点を析することが可能である。そこで，TJ の足場タンパク質与える。（Fujiwara et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 2022）

ZO-1 と相互作用ドメインを欠失させたクローディン変上皮細胞の細胞間接着構造の恒常性維持機構の解析
Thanh Phuong Nguyen，大谷哲久,
藤森俊彦（基礎生物学研究所），根本知巳，古瀬幹夫
上皮組織は外界と直接接する組織であるため，様々なちは，タイトジャンクションの膜タンパク質であるクロストレスにさらされるが，その際にどのようにして上皮ーディンファミリー分子群と JAM-A を欠損した細胞に恒常性が保たれるのかは十分に理解されていない。私た

おいて細胞間接着構造が力学ストレスに対して不安定19

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／生体機能調節研究領域

化することを見出した。クローディン・JAM-A 欠損細胞

ローディン・JAM-A 欠損細胞では閉じた構造をとることにおける細胞間接着装置の不安定化の分子機構を解析が明らかとなった。これらの結果から，クローディンとした結果，クローディン・JAM-A のトランス相互作用とJAM-A は ZO-1 の分子構造を制御することにより力学的裏打ちタンパク質である ZO-1 との連結の重要性が示唆

ストレスに対する細胞間接着構造の安定性を保つことされた。超解像顕微鏡を用いて ZO-1 の分子構造を解析が示唆された。

した結果，正常細胞では開いた構造をとる ZO-1 が，ク上皮バリアのホメオスタシスにおける細胞競合の役割の解析
大谷哲久，藤森俊彦（基礎生物学研究所），古瀬幹夫
上皮組織は体表に存在し，様々な化学ストレスや物理養したところ，バリア破綻細胞に選択的に細胞死が誘導

ストレスに常に晒される。これらのストレスはしばしばされることによって上皮バリアが修復された。このこと

上皮バリアの破綻をもたらすことが知られているが，上は，細胞競合によって上皮バリアの恒常性が保たれてい皮バリアのホメオスタシスを保証する仕組みはほとん

ることを示している。さらに，上皮バリアが破綻した細ど明らかとされていない。我々は，モデル上皮細胞であ胞の除去機構を解析した結果，正常細胞における接着結

る MDCK 細胞において，上皮バリアが破綻した細胞株合と Hippo シグナル伝達経路が異常細胞の排除に重要なを樹立した。局所的な上皮バリアの損傷に対する上皮組役割を果たすことが示唆され，その分子メカニズムの解織の応答を検討するために，この細胞と正常細胞を共培明を進めた。

ショウジョウバエ腸管幹細胞の増殖における aPKC の関与
泉裕士，古瀬幹夫

atypical Protein Kinase C (aPKC) は，普遍的な細胞極性

バリア機能を低下させると ISC の増殖が亢進するが，こ制御分子として知られる。最近，ショウジョウバエの腸のとき aPKC も同時に発現抑制すると，ISC の増殖が低管上皮において，セプテートジャンクション（SJ）構成

下した。さらに，薬剤による上皮損傷で亢進する ISC 増

分子の欠失による腸管幹細胞（ISC）の増殖亢進に，aPKC

殖も aPKC の発現抑制により低下した。また，Mesh 発現が関与することが報告された。SJ はショウジョウバエの抑制および薬剤で損傷した腸管上皮のいずれでも，aPKC

上皮バリアに関わる細胞間接着構造である。そこで，が発現上昇してアピカル膜に局在する細胞が増加して

aPKC は腸管上皮の異常を検知し，ISC 増殖を促すことでいた。従って，aPKC は上皮バリアの機能低下及び上皮

上皮修復に関与するとの仮説を立て，その検証を進めた。

損傷を検知し，上皮修復のために ISC の増殖を促すこと

腸管上皮細胞で SJ 構成分子 Mesh の発現を抑制し，上皮が示唆された。

細胞内膜系の選別輸送のメカニズムと発生シグナル制御
大橋正人，木下典行（基礎生物学研究所）
我々は，発生過程での個々の細胞と,その構築体であるるシグナル制御に注目し，その解明を進めている。これ

組織の三次元形態形成における，細胞内膜系の動態によまでに，モデル細胞系と発生実験系を相補的に利用し，

20

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／生体機能調節研究領域

平面細胞極性形成シグナルを制御する細胞内膜系タン

少量の細胞溶解液のウェスタンブロッティングによりパク質の候補を見出してきた。現在，タンパク質機機能

解析する手法を工夫し,フローサイトメトリー法と対応

阻害ライブラリーの作製法を新たに工夫し,それを用いする結果を得ることができた。現環境では,試料の保存性たスクリーニングによって，関連する新たな制御因子をや多検体化,費用などの点では,こちらの手法のほうが優探索する実験系の確立を進めている。本年度は,これまで,れるので,この方法をスクリーニングのアッセイ方法と

フローサイトメトリーで検出していたシグナル応答を,して用いることとし,実験を進めている。

細胞生理部門【概要】
細胞は，それを取り巻く環境の大きな変化の中で，そのサーの分子システム連関を解明していくことは，個体適応

環境情報を他のシグナルに変換し，細胞質・核や周囲の細の理解のための基本単位である「細胞の生存応答」を解明胞に伝達することによって環境変化にダイナミックに対するうえで極めて重要である。この細胞外環境情報を感知応しながら生存応答を行っている。細胞が存在する臓器・するイオンチャネル型のセンサー蛋白質の構造機能解析，組織によって細胞が受け取る環境情報は異なり，従って細活性化制御機構の解析を通して細胞感覚の分子メカニズ

胞が持っている環境情報を受信する機能も異なる。それら

ムの解明を目指している。特に，侵害刺激，温度刺激，機センサー蛋白質は環境の変化に応じてダイナミックに感械刺激の受容機構について TRP チャネルに焦点をあてて受性や発現等を変化させてセンシング機構の変化からよ解析を進めている。また，センサーは進化の過程で環境変りよい生存応答を導く機能を有している。これらのセンサ化に応じてその機能や発現を変化させて適応してきたとー蛋白質は種々の化学的・物理的情報を受容し，センサー考えられ，センサー蛋白質の進化解析によっていかに生物間の相互作用を行い，多くは最終的に核への情報統合を行が環境変化に適応してきたかも解析している。個体レベルう。そして，それは細胞の，組織の，さらには個体の環境での研究対象として，主にマウス・ラット・カエル・ショ

適応をもたらす。したがって，これらの細胞環境情報セン

ウジョウバエを用いている。

TRPM2 の温度感受性がカルシウムとリン酸化で調節されていることを発見
加塩麻紀子, 富永真琴
温度感受性 TRPM2 チャネルは体温により活性化し，く活性化温度閾値が高かった。この結果は，TRPM2 のリ

深部体温に保たれた様々な臓器で機能している。TRPM2ン酸化が，細胞内カルシウムイオンの作用を打ち消す働は，体温に保たれた組織および細胞に発現することから，きをすることを示している。また，TRPM2 を活性化させ体温下での機能が何らかのメカニズムにより調節される温度の調節に関わるアミノ酸残基を同定した。

ることで体温センサーとして機能していると考えられ（愛知医科大学 増渕 豪悟博士との共同研究）

るが，その詳細は不明であった。細胞内のカルシウムイ

1) Kashio M, Masubuchi S and Tominaga M. Protein kinase

オン濃度に依存して TRPM2 を活性化させる温度の閾値C-mediated phosphorylation of transient receptor potentialが変化することがわかった。さらに，TRPM2 は PKC に

melastatin type 2 Thr738 counteracts the effect of cytosolic

よってリン酸化を受けることが明らかになった。PKC よ

Ca2+ and elevates the temperature threshold. J Physiolってリン酸化が進むと，カルシウムイオン濃度に関係な

600:4287-4302, 2022.

21

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第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／生体機能調節研究領域

表皮ケラチノサイトでの TRPV3 とアノクタミン 1 の機能連関
山野井遊，富永真琴り，増殖も抑制されることが分かった。また，表皮細胞

擦り傷，切り傷などで皮膚が傷ついた時には皮膚の表内のクロライドイオン濃度を測定したところ，細胞外の面を覆っている表皮細胞が削り取られてしまう。このような傷が治る際には傷の周囲に残った表皮細胞

クロライドイオン濃度よりも低く保たれていることがが増殖し，傷口を再度覆うように移動する。これまで，分かった。これらのことから TRPV3 により活性化されこの表皮細胞の増殖・移動には温度感受性 TRP チャネル

た ANO1 を介してクロライドイオンが細胞内へ流入するの 1 つである TRPV3 が関わることが知られていたが，ことが，表皮細胞による傷の修復に重要と考えられた。

その詳細は不明であった。TRPV3 の活性化が同じ表皮細（昭和大学 高山 靖規博士，京都薬科大学 細木 誠之博

胞に発現するカルシウム活性化クロライドチャネルの士，京都府立医科大学 丸中 良典博士との共同研究）

アノクタミン１（ANO1）を活性化させることが分かった。

1) Yamanoi Y, Lei J, Takayama Y, Hosogi S, Marunaka Y,

さらに，人工的に傷の治りを模した実験で ANO1 の働き

Tominaga M. TRPV3-ANO1 interaction positively regulatesを阻害する薬剤の存在下では表皮細胞の動きが遅くな

wound healing in keratinocytes. Comms. Biol. 6: 88, 2023.

ショウジョウバエ視細胞の TRP チャネル活性制御に寄与する脂質代謝物の同定
曽我部隆彰，Bradshaw H，富永真琴，Leishman E，Chandel A，Montell C
ショウジョウバエの視細胞は，ロドプシンから PLC をと機械刺激を同時に負荷すると，それぞれ単独の刺激よ

経て TRP チャネルに至るシグナル情報伝達経路のモデ

り強い活性化が見られたことから，PIP2 の加水分解で生ルとして長らく研究されてきたが，PLC の下流で TRP チ

じる diacylglycerol とその下流で産生される 2-LG が，共ャネルがどのように制御されるかは議論が続いている。

同して TRP チャネルの活性制御に働くことを明らかに

そこで，光刺激したハエから急速凍結した頭部を回収しした。2-LG はオルソログである哺乳類の TRPC5 やて脂質分析を行ったところ，内因性カンナビノイドの一TRPC6 も活性化することを見出し，内因性カンナビノイ種である 2-linoleoyl glycerol (2-LG) が光刺激依存的に増ドによるチャネル制御が進化的に広く保存されている

加することを見出した。この増加は PLC とその下流で働可能性を示した。

く diacylglycerol lipase 依存的であった。2-LG は異所性発

1) Sokabe T, Bradshaw HB, Tominaga M, Leishman E,

現系において TRPL チャネルを活性化し，単離したハエ

Chandel A, Montell C. Endocannabinoids produced in

視細胞の TRP および TRPL チャネルを活性化した。これ

photoreceptor cells in response to light activate Drosophila

までに，PIP2 の加水分解にともなう膜変形による機械刺TRP channels. Sci. Signal. 15(755): eabl6179, 2022.

激応答がメカニズムの一つとして提唱されている。2-LG

オタマジャクシが生育環境にあわせて温度依存性行動を変化させる分子メカニズム
齋藤茂，齋藤くれあ，富永真琴

近年，温暖化による気候変動により，熱波のような極端な温度を感じ，逃避する行動応答は動物が生き抜くうえでな気象が増えている。極端な高温や低温は細胞，組織に大欠かせない。一方で，動物は進化の過程で多様な温度条件

きなダメージを与え，時に生死にかかわることから，危険の環境に適応してきた。異なる温度環境に適応した動物種

22

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／生体機能調節研究領域の間では高温の感じ方が異なることはこれまで知られて

高温逃避行動に TRPA1 が関わっていることが分かった。

いたが，進化の過程でどのように温度の感じ方が変化して（広島大学 井川 武博士，鳥取大学 太田 利男博士，岩きたのか，また進化的変化を生み出す分子メカニズムは分

手医科大学 小巻翔平博士との共同研究）

かっていなかった。日本在来で様々な地域に生息する 5 種1) Saito S, Saito CT, Igawa T, Takeda N, Komaki S, Ohta T,のカエルのオタマジャクシを用いて，それぞれの種のオタTominaga M. Evolutionary tuning of TRPA1 underlies the

マジャクシの忌避温度を調べ，TRPA1 の機能との関係を

variation in heat avoidance behaviors among frog species

解析した。高温に鋭敏に応答して低めの温度で忌避行動を

inhabiting diverse thermal niches. Mol Biol Evol 39: msac180,

示す種ほど，TRPA1 の温度応答性が高く維持されており，

2022.

心循環シグナル研究部門【概要】
全身の血液循環恒常性は，心筋・平滑筋・骨格筋などの心筋早期老化を誘導することを見出した。そして，虚血性筋肉細胞によって支えられている。当部門では，筋肉の柔疾患に対する治療効果が複数の臨床試験から証明されて軟性や老化を制御する分子機構を病態特異的なタンパク

い る 海 洋 天 然 物 Echinochrome A (Ech-A) は Sulfide

質間相互作用の視点から明らかにし，それを基軸に健康長

catabolism を改善することで心保護作用を示すことを明ら寿につながる創薬戦略の構築を目指した研究を行っていかにした。また，グルタチオンは生体内に豊富に存在する

る。また，近年同定された超硫黄分子（反応性が極めて高トリペプチドであるが，これまで抗酸化能を持つ還元型グい硫黄代謝物）をはじめとした硫黄を軸としたレドックス

ルタチオンの重要性のみが議論され，酸化型グルタチオン

研究から筋組織の再生・修復・成熟化機構についても研究の役割についてはあまり注目されてこなかった。今回，酸を行っている。今年度は，心筋虚血に対する硫黄代謝の役

化型グルタチオンはタンパク質のグルタチオン化修飾を割について解析を行い，超硫黄分子から硫化水素への介して，虚血性心疾患の予後改善に寄与することを見出し

Sulfide catabolism が心筋ミトコンドリアの品質異常およびた。以下に各課題の概要を示す。

Sulfide catabolism を介した心筋早期老化機構
西村明幸，湯肖康，Zhou Liuchenzi，西田基宏

近年，
超硫黄分子と呼ばれる硫黄原子が複数個連なった心筋細胞を低酸素条件下で培養した際も同様の硫黄代謝

硫黄代謝物が生体内から次々に同定された。これら超硫黄の変化が確認されたことから，低酸素ストレスが Sulfide

分子は従来の硫黄代謝物とは異なり電子の授受に優れた

catabolism を誘導していると予想された。超硫黄分子の枯

ユニークな化学的特性を示すと共に，タンパク質システイ

渇はミトコンドリア分裂促進因子（Drp1）のシステイン

ン側鎖に取り込まれることでタンパク質の活性や性質に644 番の超硫黄化を抑制することで Drp1 の活性化を引き影響を与える。蛍光プローブを用いて心臓組織切片での超起こし，ミトコンドリアの異常分裂および心筋細胞の早期

硫黄分子とその還元代謝産物である硫化水素をイメージ

老化を誘導することを明らかにした。心筋虚血時に超硫黄

ング解析する技術を確立した。この方法を用いて心筋梗塞

分子ドナーを投与することで心筋早期老化および心機能

モデルマウスの心臓では超硫黄分子から硫化水素への低下が改善したことから，Sulfide catabolism の亢進が心不Sulfide catabolism が促進されていることを見出した。単離

全の発症に関わることが示唆された。

23

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／生体機能調節研究領域

酸化型グルタチオンによる Drp1 グルタチオン化を介した心筋保護作用の解明
西村明幸，湯肖康，Kowit Hengphasatporn（筑波大学 計算科学研究センター）
重田育照（筑波大学 計算科学研究センター），西田基宏

タンパク質のグルタチオン化修飾は最も重要なレド

グルタチオン（GSH）と GSSG をそれぞれ投与し心保護

ックス依存性翻訳後修飾の 1 つであり，様々なグルタチ効果を検討したところ，抗酸化剤として知られる GSH 投

オン化修飾タンパク質が心筋細胞内で同定されている

与では心保護効果は確認されず，GSSG 投与でのみ Drp1

ものの心不全との関連性は不明であった。今回，ミトコのグルタチオン化および心保護効果が確認された。分子

ンドリア品質制御に関与する Drp1 のシステイン 644 番

シミュレーションを用いて Drp1 のシステイン 644 番のは酸化型グルタチオン（GSSG）によってグルタチオン化

修飾状態が活性に与える影響について検証し，セリン修飾されることで自身の活性を負に制御することを見

637 番とグルタミン酸 640 番を介した相互作用が Drp1 の出した。初代培養心筋細胞モデルにおいて GSSG は Drp1

活性化に関わり，システイン 644 番に超硫黄化やグルタのグルタチオン化を介して虚血ストレスによるミトコ

チオン化といったかさ高い修飾が入ることで両者の相ンドリア異常分裂および心筋早期老化を改善すること

互作用が外れ活性が抑制される分子モデルを提唱した。

を明らかにした。マウス心筋梗塞モデルに対して還元型

Echinochrome A による心筋保護作用の解明
西村明幸，湯肖康，西田基宏Echinochrome A (Ech-A) は主にウニから抽出される海

1 週後のマウスに Ech-A を 4 週間投与したところ，心臓

洋天然物であり，虚血性疾患に対する治療効果が複数の非拘束領域での硫化水素の蓄積は抑制され，心機能の改臨床試験から証明されている。マウス心疾患モデルを用善も確認できた。以上の結果から，Ech-A は低酸素スト

いて，Ech-A の作用機序の解明を行った。低酸素刺激にレス時に起こる Sulfide catabolism を抑制する作用を持つ

よって起こる心筋細胞内での超硫黄分子から硫化水素

ことが明らかとなった。
Tang X et al., Mar. Drugs. (2023) 21, 52

への Sulfide catabolism は Ech-A 処置により改善されることを見出した。また，In vitro 実験と同様に心筋梗塞処置

抹消循環における TRPC6 チャネルの役割
冨田拓郎（信州大学 医学部），加藤百合（九州大学 薬学研究院），西村明幸，西田基宏
末梢血管の閉塞によって正常に血液が循環しなくな

梢循環障害を改善させることをマウスで明らかにした。

る末梢循環障害は，内皮細胞を標的とする治療薬が使用

さらに，TRPC6 チャネル阻害活性をもつ化合物の中から，されるが，加齢等により既に血管内皮機能が低下してい下肢虚血後の血流回復を最も強く促進する 1-BP 見いだ

る場合その治療効果を発揮することは困難であった。

し，この化合物は虚血後の運動機能も回復させることを明らかにした。

本研究では，血管平滑筋細胞に発現している受容体作Numaga-Tomita T et al., Br. J. Pharmacol. (2023) 180, 94-

動性チャネルタンパク質 TRPC６に着目し，TRPC6 チャ

110

ネル阻害薬が血管内皮機能に関係なく下肢虚血後の末24

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／生体機能調節研究領域

生殖・内分泌系発達機構研究部門【概要】
本研究部門は，視床下部による摂食行動の調節と末梢明らかとなってきた。当部門では，視床下部における生組織における代謝調節機構の解明を目指して研究を行

体エネルギー代謝の調節機構を分子レベルで解明し，そっている。視床下部は，摂食行動（エネルギー摂取）との分子機構を通して生活習慣病など様々な疾患の原因・エネルギー消費機構（栄養代謝）を巧みに調節すること

治療法を明らかにしたいと考えている。本年度実施したによって生体エネルギーを一定に保つ重要な働きを担主たる研究課題は次の通りである。１）甘味およびそれう。しかし，近年，この調節機構の異常が肥満，糖尿病，に伴う心地よさを選択的に伝える神経細胞の同定，２）高血圧など，生活習慣病の発症と密接に関連することが空腹に伴い味覚を調節する神経ネットワークの発見。

グルコース飢餓において炭水化物食の選択的摂取を引き起こす NPY ニューロンの役割
Nawarat Rattanajearakul，中島健一朗，近藤邦生，箕越靖彦
2-デオキシグルコース（2DG）投与により引き起こさェネティクスにより活性化すると炭水化物嗜好性が上れる炭水化物嗜好性の上昇は，視床下部室傍核の AMPK

昇し，その後，ゆっくりと脂肪摂取が増加した。これに制御型 CRH 産生ニューロンを介する。本研究では，室傍

対して，室傍核に投射する視床下部弓状核 NPY ニュー

核に投射するニューロペプチド Y (NPY) ニューロンがロンは脂肪摂取のみを亢進した。2DG による炭水化物嗜

2DG による食物嗜好性効果にどのような作用を及ぼす

好性は，AMPK 制御型室傍核 CRH ニューロンを抑制すかを調べた。PVH に投射する NPY 神経を探索したとこることによって消失し，脂肪嗜好性は室傍核 MC4R ニュ

ろ，室傍核に投射し 2DG によって活性化する NPY ニュ

ーロンを活性化することによって消失した。このことかーロンは，延髄孤束核など複数の部位に存在した。室傍ら室傍核 NPY ニューロンは，異なる神経回路を介して核に投射する延髄孤束核 NPY ニューロンを，オプトジ

食物嗜好性を調節することが明らかとなった。

外側視床下部・透明帯 GABA ニューロンによる糖代謝調節機構
Yu Long，近藤邦生，箕越靖彦
外側視床下部と透明帯 GABA ニューロンは，これを活有意に高まった。さらに，GTT を行わない時の血中グル性化すると摂食行動が速やかに促進されて摂食量が高

コース濃度も一過性に低下した。ピルビン酸負荷試験をまる。しかし，この GABA ニューロンが末梢組織の代謝行うと糖新生が抑制されていた。さらに，肝臓においてにどのような調節作用を及ぼすかは明らかとなっていG6P 量が低下していた。末梢組織の糖取込を調べると，ない。本研究では，外側視床下部・透明帯 GABA ニュー

肝臓においてのみ糖取込が増加する傾向があった。以上

ロンを DREADD 法で活性化して糖代謝に及ぼす効果をの実験結果から，外側視床下部・透明帯 GABA ニューロ

調べた。その結果，同 GABA ニューロンを活性化してグンは，肝臓において糖産生を抑制することによりグルコ

ルコース負荷試験（GTT）を行うと，グルコース耐性がース耐性を高めると考えられる。

25

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／生体機能調節研究領域

全身の脂肪消費を制御する新たな視床下部神経細胞の同定
近藤邦生，中島健一朗，箕越靖彦に増加しており，Nos1 ニューロンが明期の脂質消費に関

視床下部室傍核（PVH）は，交感神経に投射する神経細わることが明らかになった。

胞が存在することが知られており，末梢組織の機能制御に関わる。しかし，PVH には様々な神経細胞が混在しておNos1 ニューロンによる脂質代謝制御のメカニズムをり，どの神経細胞が末梢組織のエネルギー代謝を制御する

明らかにするため，放射性トレーサーを用いた実験を行かは不明な部分が多い。本研究では，末梢組織のエネルギった。その結果，Nos1 ニューロンの活性化により骨格筋

ー代謝を制御する PVH 神経細胞の同定を行い，PVH のなどを含む様々な末梢組織の脂肪の利用が高まること

Nos1 (nitric oxide synthase 1) 発現細胞（Nos1 ニューロン）がわかった。さらに，Nos1 ニューロンの活性化は白色脂が骨格筋と褐色脂肪を含むさまざまな組織に投射してい肪組織の脂肪分解を促進し，血中の遊離脂肪酸量を増加ることを見出した。

させた。また，Nos1 ニューロンの活性化により，脂質代

DREADD 法により Nos1 ニューロンを活性化したとこ

謝に関わる末梢組織の交感神経の活動が高まっていた。

ろ，エネルギー代謝と運動量が増加し，特に脂質の消費

これらの結果から，Nos1 ニューロンは脂質の産出と利用量が大きく増加した。一方，Nos1 ニューロンの神経活動の両者を促進して全身の脂質の利用を促進する，新たなを恒常的に抑制すると，明期（休息期）に生じる脂質消神経細胞群であることが明らかになった。

費量の増加が抑制された。Nos1 ニューロンの活動は明期

ビタミン B1 の脳内感知メカニズムの解明
中島健一朗，近藤邦生，箕越靖彦
食物には三大栄養素(糖・脂質・タンパク質)だけでなくを導入し，B1 欠乏時にその神経活動を制御した。その微量必須栄養素も含まれる。このうち，代表的な成分で結果，このマウスは対照群とは異なり，B1 を摂取しなあるビタミン B1 は全身のエネルギー代謝に必須だが，くても短期的には食欲が急速に回復した。このことか

その脳による感知機構は不明であった。

ら脳幹内にビタミン B1 を感知し摂食を制御する仕組み

本研究では，マウスをモデルに B1 欠乏性食欲不振とがあることが明らかになった。また，この神経の接続

B1 摂取によるそこからの急速な食欲回復のプロセスに先を探索したところ，扁桃体や視床下部の複数の部位注目し，実験を実施した。

への投射が見られたが，経路特異的な抑制実験を実施

活性化している神経で分子ツールを発現誘導できる

した結果，特に扁桃体中心核の活動を抑制することが遺伝子改変マウス（TRAP2 マウス）を用い，B1 欠乏時

食欲の回復に重要であることが判明した。また，苦いと回復時に活性化している神経を比較した。その結果，餌を摂取した場合にも扁桃体内の B1 欠乏で活性化する

B1 の有無に応じて活動が大きく変化する神経細胞が脳神経が応答することから，この神経は不快な感覚を伝内の複数の部位に存在することが明らかになった。

える役割があることが示唆された。

そこで，そのうちの 1 つである脳幹に抑制型 DREADD

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生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／生体機能調節研究領域

シングル核解析による視床下部室傍核 CRH ニューロンの多様性の解明
菊地晶裕，近藤邦生，中島健一朗，箕越靖彦
郷

康広（生命創成探究センター 認知ゲノム研究グループ）

CRH ニューロンの多様性を明らかにすることを目的

酸ニューロンであり，クラスターC は Cck などを共発現に，シングル核 RNA-seq 解析を行った。約 10,000 核のする GABA ニューロンであった。一方，クラスターD にシークエンスデータを用いてクラスター解析を行ったは栄養状態のセンシングやエネルギー代謝調節への関ところ，視床下部室傍核の CRH ニューロンは４つのメ与が知られる遺伝子群が発現していた。また，Wnt シグ

ジャークラスター（A，B，C, D）に分類できた。クラス

ナル経路を制御する遺伝子群が高発現しており，新規な

ターA は，グルココルチコイド受容体（Nc3r1）などが高CRH ニューロン群であると考えられた。さらに，社会的発現しており，HPA 軸を介したストレス制御に関与する

敗北ストレスによって Wnt シグナルの発現が有意に増

CRH ニューロン群であると考えられた。また，クラスタ

加した。今後，クラスターD を中心に，各クラスターのーB は，Crh に加えて Avp などを共発現するグルタミン

生理的機能を解析して行く予定である。

分子神経免疫研究部門【概要】
私たちは神経免疫連関の新たなコンセプトとして，形成され，組織特異的炎症性疾患が誘導される。G 反射2012 年にゲートウェイ (G) 反射を発見した。G 反射では様々な病態や生理現象に関与するので，分子神経免疫は，血中での中枢神経系や網膜に対する自己反応性 T 細研究部門では，新たな G 反射の発見と，既知の G 反射胞の存在下に，重力，痛み，ストレス，光，炎症などのの詳細な神経回路をはじめとする分子機構の解明を目

環境刺激や人為的刺激により，特定の神経回路が活性化的に研究を行っている。以下に概説するように，2022 年

し，血液関門を持つ中枢神経系（CNS）などの特定血管度は新規の G 反射である「遠隔炎症 G 反射」を報告しにおいてノルアドレナリンや ATP などの神経伝達物質た。また，2017 年にストレスが引き金になって生じるが放出され，特定部位の血管内皮細胞が刺激され，NFkB「ストレス G 反射」を報告したが，2022 年度は，慢性活性化機構である IL-6 アンプが誘導される。
その結果，ストレスで自己免疫疾患である全身性エリテマトーデ

過剰産生されるケモカインにより自己反応性 T 細胞がス（SLE）が増悪する分子機構について論文を発表した。

集積し，免疫細胞の組織への侵入口である血管ゲートが関節リウマチの左右対称の遠隔炎症を説明する「遠隔炎症 G 反射」
長谷部理絵，村上正晃
関節リウマチ，乾癬，間質性肺炎などの炎症性疾患でが活性化し，局所的に ATP が過剰産生される。
この ATP

は，遠隔部位に左右対称性に炎症が生じる。これらの現が炎症反応を増強すると共に，感覚神経を活性化し，活象を説明しうる分子機構として「遠隔炎症 G 反射」を性化シグナルが L5 脊髄から下部胸髄のプロエンケフ発見した。IL-6 信号伝達分子 gp130 のアミノ酸置換に

ァリン陽性介在神経を介して反対側の感覚神経に伝達より，IL-6 依存性の STAT3 シグナルが過剰となるする。さらに，反対側感覚神経から ATP が放出され，F759 マウスの片側の足関節に IL-6 と IL-17A を投与

反対側足関節で ATP-NFkB 依存性に IL-6 アンプの活性すると，血管内皮細胞や滑膜線維芽細胞で IL-6 アンプ化が起こり，炎症が促進された。コラーゲン誘導関節炎

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生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／生体機能調節研究領域

モデルでも同様の現象が確認されたことから，「遠隔炎な疾患に共通したメカニズムである可能性がある（J症 G 反射」は，遠隔性で左右対称に炎症が起こる様々

Exp Med. 2022. 219(6), e20212019）。

ストレスにて自己免疫疾患が増悪する分子機構
阿部靖矢（北海道大学大学院 医学研究院），長谷部理絵，村上正晃
自己免疫疾患の全身性エリテマトーデス（SLE）では，

12/23p40 中和抗体投与で抑制された。また，健常者や軽気分障害などを示す精神神経ループス（NPSLE）と呼ば症 SLE 患者と比べて，NPSLE 患者ではモデルと同様にれる重症の病態があるが，その発症機構は不明であった。

髄液 IL-12/23p40 濃度が高く，mPFC の体積が小さいこ

私たちは，慢性ストレスが NPSLE の病態形成に関与すとから，ヒトでも同様の発症機構が関与する可能性が示るという仮説を立て，モデルマウスを用いて検証した。

唆された。従って，SLE における mPFC でのミクログ

慢性ストレス負荷は，正常マウスでは不安を増強したが，リアからの慢性ストレス誘導性の IL-12/23p40 産生とSLE モデルでは逆に不安を減少させ，NPSLE 様の脱抑当該領域の神経回路活性化は，NPSLE の新たな治療標

制様行動を誘導した。また，内側前頭前皮質（mPFC）

的，診断マーカーとなる可能性がある（Ann Rheum Dis.

で異常に活性化したミクログリアから IL-12/23p40 が2022. 81(11), 1564-1575）。

産生され神経細胞を活性化した。これらの変化は IL-

超微形態研究部門【概要】
本研究部門では，神経系の発達・機能維持・そして疾国内外の多くの研究者との共同研究も行っている。本研

患を含む，様々な生命現象における機能の裏付けとなる

究部門の研究で特に注目しているのは，神経系を構成す「かたち」を捉える技術を開発・改良し，その変化と分る様々な細胞の相互作用である。神経軸索の周囲に形成子メカニズム，役割の関係を理解することを目標に，研される髄鞘は，神経伝導速度を向上させるだけでなく，究を行っている。その中核をなすのは電子顕微鏡をはじ

軸索の生存にも重要な役割を果たす。髄鞘の形成や異常めとするイメージング技術であり，特に Serial block-faceが及ぼす形態学的・機能的変化とそのメカニズム，そしscanning electron microscopy (SBEM) による 3 次元微細てそれらの制御を行うことによる治療的意義を明らか

構造解析では，多くの成果をあげている。また，カーボにしたいと考えている。特に，細胞の中でオルガネラのン含有導電性樹脂を初めて生物観察に応用するなど，動態異常は，様々な疾患の病態生理に深く関わっている。

SBEM の応用に資する技術開発を行っており，神経系だ髄鞘の形成や異常におけるオルガネラの関与の解明とけでなく，腎臓や血管，ヒト病理組織などを対象として，その制御技術の開発を目指して研究を進めている。

環境変化が髄鞘の構造に及ぼす影響の解明
大野伸彦
本研究は，視覚刺激に注目し，視覚の発達に重要な視（Osanai et al. 2022）。以前の研究で視覚の刺激が神経の覚臨界期に暗い環境で育てた場合，視神経と視交叉の有伝達速度に関わる髄鞘の長さに影響を与えることが知

髄軸索の形態にどのような影響が出るのかを検討した

られていたが，その長さの計測はオリゴデンドロサイト

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生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／生体機能調節研究領域のまばらな標識を用いて行われていた。この研究では，たマウスの視神経と視交叉における髄鞘の長さが短く，新しい方法として免疫染色と組織の透明化を組み合わ厚みが増していたことが分かった。以上から，視覚臨界

せ，脳の様々な領域へと応用可能な，髄鞘の長さを正確

期における暗所飼育が，成熟した後も神経の構造に持続に測定する手法を開発した。その結果，暗い環境で育て的な影響を与えることが明らかになった。

オリゴデンドロサイト前駆細胞の超微形態解析
大野伸彦
本研究では，髄鞘が形成される前の，新生後間もない

ストロサイトは，形が複雑で，ゴルジ体も複雑な形状を視神経を対象として，中枢神経系において髄鞘を形成すしていた。さらに，pOPC とアストロサイトの両方が中るオリゴデンドロサイトの前駆細胞（OPC）と，他のグ心体を有し，その中で約 45%の pOPC では短い繊毛が伸リア細胞の 3 次元超微細形態的差異に関する，詳細な解

びており，20%には中心体周囲に小胞が存在した。これ析を行った(Ono et al. 2022)。その結果，OPC と判断されらの結果から，pOPC が繊毛を活発に生成しており，OPCる細胞(pOPC)は形が単純で，ゴルジ体を細胞核の周りにの他のグリア細胞と大きく異なる機能や動態を示して集中して有していた。一方で，視神経に多く存在するアいることが示唆された。

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生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／基盤神経科学研究領域

基盤神経科学研究領域
生体恒常性発達研究部門【概要】
当部門は，発達および障害回復の過程で一旦形成されグセンサーのマウス生体脳内埋め込み技術の構築と脳た機能的神経回路に起こる再編成のメカニズムを回活動の記録技術の構築を進めている。また，後者は脳内路レベルで解明することを主な目標に研究をしている。

の神経細胞・グリア細胞の光による高精度の 4 次元時空

そのため，3 つのサブテーマについて研究を進めている。

間制御の技術の構築についてクレスト事業の分担（代1) フェムト秒パスルレーザーを用いた多光子励起法

表：和氣弘明教授・名古屋大学医学系研究科）として 2017年度から参画している。

を利用して，マウス脳内微細構造と細胞活動の可視化技術の確立および技術向上をおこなった。これらの技術を

3) 学術変革領域（A）「脳の若返りによる生涯可塑性利用して，発達期や障害における大脳皮質神経回路の変誘導」に参画し，発達期の感覚経験に依存した神経回路化を検討するために，シナプスの長期変化の観察およびの再編成が成熟後の行動を変える仕組みの解明に向け，その制御機構の解明，特に各種グリア細胞の関与につい新たなモデル系の構築と臨界期メカニズムの解明に取て検討を行っている。

り組んでいる。

2) 新規イメージングおよび操作技術の構築を JST・ク

新学術領域・研究支援基盤形成事業・先端バイオイメ

レスト研究の分担研究を遂行している。前者は，豊橋技ージングに分担（2 光子顕微鏡を用いた生体イメージン

術工科大学・澤田和明教授が開発したイオンイメージン

グ支援）として 2016 年度から参画している。

In Vivo 多光子顕微鏡を用いた大脳皮質神経回路再編機構の解析
堀内浩，揚妻正和，Dennis Chung，和氣弘明（名古屋大学医学研究科），鍋倉淳一

脳内免疫細胞であるミクログリアの生体内での機能

る動的な活動が存在することを見出した。さらに，突起評価をおこなうため，2 光子励起顕微鏡を用いてグリアを起源とする動的なイベントの拡散方向を定量的に算細胞と神経細胞や脳内微小血管との相互作用の生体脳

出することで，情報伝達の方向性，速度，範囲を定量的

内観察を行った。今年度は，高確率で精神・神経症状をに読み出すことに成功した。興味深いことに，分岐点に併発する全身性免疫疾患である全身性エリトマーシス

おいて精密に情報伝達が制御されている所見を得た。現のモデルマウスを用いて，脳内微小血管とミクログリア

在，ミクログリア周囲の神経細胞をはじめとした活動変連関を検討した。

化がこれらの時空間的な活動の性質に与える影響を検証している。

ミクログリアに関しては，同細胞内におけるカルシウ

また，記憶・情動時における Prefrontal

ム動態の時空間的解析を行っている。活動イベントを個

Cortex におけ別に抽出・定量することで，ミクログリアの機能活動にる神経回路活動の変化について，計算論手法を用いた解はその場に留まる静的な活動と方向性をもって拡散す析も行っている。

30

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／基盤神経科学研究領域

慢性疼痛モデルマウスにおける大脳皮質神経回路再編
竹田育子（名古屋大学医学研究科），小泉修一（山梨大学医学研究科），鍋倉淳一
を開始した。

慢性疼痛時における大脳皮質神経回路の再編機構を慢性疼痛持続期に DREADD システムを

２光子顕微鏡や電気生理学的アプローチを駆使して行用いてアストロサイトを活性化し，さらに障害末梢神経った。

活動のブロックを組み合わせると，長期に痛覚過敏が除末梢感覚神経の部分傷害後に末梢感覚神経の過剰活

去されることが行動実験で確認された。さらに，臨床応

動と痛覚過敏が持続する。痛覚過敏形成時に限定して，用を目指して，慢性痛覚モデルマウスに経頭蓋電気刺激

大脳皮質錐体細胞のシナプスの新生・消失が更新し，そによるアストロサイト活性化と障害末梢神経への局所の後ターンオーバー率は傷害前の値に戻るが感覚過敏

麻酔薬投与によっても，痛覚過敏が長期的に除去されるは長期にわたり持続する。慢性疼痛時には，大脳皮質感ことが判明した。その脳内メカニズムの解明のため，マ

覚野細胞の活動の増強が観察された。これらから，慢性

ウス大脳皮質一次体性感覚野におけるシナプスの変化

疼痛時における大脳皮質感覚野における回路再編によの長期観察を行った。その結果，末梢神経損傷後，痛覚る過剰応答回路の形成が持続する慢性疼痛発症の一因

過敏発症時に形成されたシナプスが有意に消失するがである可能性が示唆される。さらに，大脳皮質神経回路判明した。この結果から，過剰痛覚関連回路に回路再編

再編時には，アストロサイトにおける５型代謝型グルタが起こり，痛覚過敏が除去される可能性が示唆され，研

ミン酸受容体の再発現によりその活動が亢進している究を継続している。そのメカニズムとして，アストロサ

ことが判明した。これらの知見に基づいて，慢性疼痛のイト活性化の下流にミクログリアの活性化が関与して慢性期（維持期）にアストロサイトを再活性化し，神経いることが判明し，現在シグナルの探索を行っている。

回路の可塑性を再度更新させ，異常痛覚を除去する試み

感覚情報処理回路の発達およびその制御機構の解明
鳴島

円・金

叢芸

発達期における視覚関連神経回路の再編とそれによる入力を選択的に刺激することに成功しており，シナプス伝

行動変化の解明を目的として，敵対視覚情報に対する防衛達の修飾物質の効果の比較や発達期の感覚経験が与える行動である逃避行動とフリージングの切り替えメカニズ

影響の解明を目指している。

ムに着目した実験系を確立した。現在，発達期の視覚情報

また昨年度より，学術変革領域（A）脳の若返りによるの有無が与える影響を解明するための行動実験と，同行動

生涯可塑性誘導－iPlasticity－臨界期機構の解明と操作（臨との関連が報告されている上丘において，シナプス特性の界期生物学）に参画し，視覚系視床（外側膝状体）の視覚

電気生理学的解析を行っている。電気生理学的実験では，経験依存的なシナプス結合パタン維持機構におけるグリ

光遺伝学的手法を用いることで網膜または大脳皮質由来

ア細胞の役割を解明するための研究を開始した。

イオンイメージングセンサの脳内埋め込み技術の構築
堀内浩（名古屋大学医学研究科），石田順子，鍋倉淳一

JST・戦略的創造研究推進事業（代表：豊橋技術科学大

ンサーによる細胞活動可視化システム構築と脳機能の学：澤田和明教授，非標識神経伝達物質イメージングセ

時空間解析）の分担研究として，豊橋技術大学で開発し31

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／基盤神経科学研究領域

たイオンイメージングセンサの脳内埋め込み技術の構

み重ねていく予定である。さらに，自由行動下における築を行っており，大脳皮質内における pH の不均一性な計測を可能とするため，小型軽量化・参照電極内蔵化を

どの予備結果が得られつつある。また，癲癇様の電気活進めており，実際に動物の行動中の細胞外イオン計測が動の発生と脳内 pH の変化（低下）が同期していること可能なレベルまで到達した。今後は，さらなる最適化をを見出した。さらに，この pH 変化にはアストロサイト

行いつつ，個体の行動や脳機能に伴うイオン計測を進めが関連している可能性を示唆する予備実験結果を得てていく。

おり，癲癇発症予防法の開発に向けた基礎情報を今後積カリウムークロライド共役担体の発現と運動機能回復
Dennis Chang，鍋倉淳一
神経細胞内クロールイオン調節分子であるカリウム

た。KCC2 を強制発現させた遺伝子改変マウスでは，運ークロライドイオン共役担体（KCC2）は障害によってそ動機能の回復が遅延した。その原因として，回復過程での機能および発現が低下し，GABA の作用が正常細胞に同細胞への興奮性入力と抑制性入力の変化のバランス

おける過分客作用から脱分極作用に変化する。この変化が不均衡になることが判明した。障害時に KCC2 の低下

が機能回復への影響について，脊髄前角運動神経細胞のによる GABA の脱分極性へのスイッチは機能回復には軸索を障害させた運動神経損傷モデルを用いて検討し必要であることが判明した。

視覚情報処理研究部門【概要】
脳機能の発現に必要な神経回路は，胎生期から生後間特性と視覚反応の対応関係，２）発達期視覚野のシナプもない時期に遺伝的プログラムにより大まかに形成さス可塑性と視覚反応可塑性メカニズム，３）シナプスのれ，その後，経験や学習に依存して柔軟に再構築される。

結合特異性とその発達メカニズムの解析を行っている。

このプロセスを経て，生まれ育った環境に適した機能が本年度は，覚醒マウスの大脳皮質一次視覚野から２光子獲得される。視覚情報処理研究部門では，大脳皮質の情励起カルシウムイメージングを行い，視覚野の 6B 層に報処理の基盤となる神経回路の動作特性やその発達・可ある興奮性ニューロンの視覚反応可塑性の解析を進め塑性メカニズムを明らかにすることを目指して研究をた。また，発達期に興奮性―抑制性神経結合形成を調整行っている。具体的には，主にマウスの大脳皮質を対象する神経活動を検索した。以下に本年度に行った研究内として，１）大脳皮質一次視覚野と中心とした神経回路

容の中で，2 テーマについての要約を記載する。

マウス一次視覚野 6b 層ニューロンの経験依存的可塑性
米田泰輔，林

健二，吉村由美子

覚応答特性を明らかにした。本年度は 6b 層ニューロン

大脳皮質の神経回路は，その形成過程において経験依
存的な可塑性によって調整される。我々はこれまでに大が経験依存的な可塑性を示すかを評価した。

脳皮質最深部である 6b 層において機能解析を行い，発同一の 6b 層ニューロンからの繰り返し 2 光子カルシ

達期マウスの一次視覚野における 6b 層ニューロンの視ウムイメージングによって，6b 層ニューロンが視覚経験

32

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／基盤神経科学研究領域

依存的な可塑性を示すことを見出した。また 6b 層ニュ

これらの結果は，6b 層ニューロンは経験依存的可塑性ーロンには安定した視覚応答を示す細胞集団と，顕著なによって機能が調節され，大脳皮質のニューロンと協調

可塑性を示す集団が存在することが明らかになった。

して働く可能性を示唆する。

マウス一次視覚野 2/3 層における Fast spiking 抑制性細胞－錐体細胞間結合の活動依存的な調節
山本真理子，吉村由美子
大脳皮質の Fast-spiking 抑制性細胞（FS）と錐体細胞互関係が観察された。一方，C21 投与群ではこのような（Pyr）間の神経結合調節について神経活動の影響を検討

関係はみられなかった。さらに上記操作をしたマウスでした。一次視覚野 Pyr に興奮性 DREADD を発現させ，２２光子 Ca イメージングにより Pyr と FS の神経活動を計

日間アゴニスト（C21）を投与したマウスの一次視覚野切

測したところ，C21 投与群では Pyr の活動増加や FS-Pyr

片標本において，2/3 層の FS と Pyr のペアから同時ホー間の活動相関の上昇が観察された。これらの結果から，ルセル記録により神経結合を解析した。生理食塩水投与

Pyr の正常な神経活動は FS-Pyr 間結合の相互な結合調節

群では，野生型マウスと同様に Pyr→FS の EPSC 振幅がに必要であることが示唆された。

大きいペアほど FS→Pyr の IPSC 振幅が大きいという相バイオフォトニクス研究部門【概要】
本研究部門は，先端的な光レーザー技術を駆使した独の in vivo 高速体積イメージング，アストログリア細胞の自の光イメージング法の開発を通じ，生理機能の創発原

Ca2+ 動態などの基盤神経科学研究に加え，線虫の母胎中理やその分子基盤の理解を目指している。特に，レーザでの初期胚の動態，植物細胞の細胞分裂関係における細ー科学技術，材料科学，画像解析技術を用いて，非線形

胞内小器官等の再構成，植物細胞の染色体数の評価など

光学や二光子励起過程による非侵襲的な超深部広範囲といった多様なサンプルを用いた共同研究にも供してのイメージング，超解像イメージングを実現し，中枢神いる。また新規蛍光プローブやケージド化合物の開発，

経系の生理機能や生体リズムの研究を推進している。

評価についても計画研究等を通じて実施している。

特に，二光子顕微鏡の超解像化については，新規光技

また，生体リズム研究においては，長期蛍光イメージ術や画像解析技術を用いて樹状突起スパインの in vivo 超ングシステムにおける概日リズムの細胞生理学的基盤

解像イメージングの実現を目指し，研究開発を推進した。

について研究を進めると共に，新たに in vivo 内視鏡や蛍新規超薄膜を用いた超広視野イメージングの研究開発

光ファイバーフォロメトリー技術を導入することで，冬も推進した。また共同研究を介して新たに計算補償光学

眠時の脳深部における神経活動や代謝の可視化解析を技術の開発を推進した。また，高速 3 次元イメージング

実施している。

多点走査型二光子顕微鏡を開発し，マウス脳の神経活動33

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／基盤神経科学研究領域

概日リズム，糖代謝，冬眠を制御する神経細胞~回路の光イメージング解析
榎木亮介，廣
金

蒼太，李

明亮，張

菁圃，根本知己

尚宏（名古屋大学 トランスフォーマティブ生命分子研究所）
山口良文 (北海道大学 低温科学研究所）
戸田知得（熊本大学大学院 生命科学研究部）
江川潔（北海道大学大学院 医学研究科）

哺乳類の概日リズムの中枢は，視床下部領域にある視冬眠実験室を設置し，シリアンハムスターの冬眠実験を交叉上核に局在する｡視交叉上核は約２万個の神経細胞可能とした｡現在，冬眠ハムスターの脳内における産熱とそれを取り巻くグリア細胞から構成され，ネットワー

メカニズムを解析している｡名古屋大学の金尚宏特任講ク全体としては正確でロバストな概日リズムを示すと師との共同研究では，概日リズムの温度補償性機構に細考えられている。私たちはこれまでに長期間光イメージ

胞内カルシウムイオンが関与することを見いだしていング計測法を確立し，視交叉上核の神経細胞における細る｡金特任講師および山口良文教授との共同研究により，胞内カルシウムや膜電位の概日リズムを報告してきた。

様々な温度帯域においてマウスおよびハムスターにお現在は，細胞内小器官内（核，小胞体，ミトコンドリア

ける概日リズム中枢のリズムの可視法を確立し，低温に等）のカルシウムリズムの可視化解析の研究プロジェク

より停止し，復温により位相リセットされる概日リズム

トが進行中である｡北海道大学の江川博士との共同研究

中枢の特性を見いだした（Enoki R et al., BioRxiv, 2022）。

では，GABA 作動性細胞で構成される視交叉上核の神経

また熊本大学の戸田知得准教授との共同研究により，冬細胞のクロライドイオンの可視化解析が進行中である｡

眠様状態の動物におけるグルコース代謝の解析が進行

また，学術変革領域（B）｢冬眠生物学｣の助成をうけて，中である｡冬眠様状態を惹起させたマウスは糖尿病様フ

低温環境下における概日リズム発振メカニズムの研究ェノタイプを示すことを見いだしており，そのメカニズが進行中である｡これまでに， 山手キャンパス建物内にムを追求している｡

先端光技術を駆使した二光子高速超解像イメージング法の研究
石井宏和，大友康平，坂本丞，堤元佐，榎木亮介，根本知己

横山弘之（東北大学未来科学技術共同研究センター）
佐藤俊一，小澤祐市（東北大学多元物質科学研究所）
田辺綾乃，栗原誠，橋本信幸（シチズン時計㈱）本研究では，生体深部をサブ細胞スケールで観察でき度蛍光検出器を導入した全パルス式二光子 STED 顕微鏡

る二光子励起顕微鏡法を応用し，神経科学をはじめとし法を確立し，固定脳スライスにおける神経樹状突起スパた広範な研究分野の発展に資する高速超解像 in vivo 3D

インを従来法に比べてさらに 1.4 倍高い空間分解能でイ

イメージング法の実現を目的とする。我々は東北大学

メージングすることに成功した（Ishii et al., PLOS ONE,横山教授，佐藤教授，小澤准教授と共同研究を行い，こ2023）。また緑色蛍光プローブの超解像観察を念頭におれまでに半導体制御による超短パルスレーザー光の発いた新規パルスレーザー光源系を開発し， 顕微鏡シス

生，透過型液晶素子を用いた光波面補正といった独自のテムに導光した。さらに，焦点面（xy 面）だけでなく，光学技術を開発・統合した超解像二光子励起誘導放出制

深さ方向（z 方向）に対しても等方な超解像 3D イメージ

御（STED）顕微鏡を開発してきた。これにより，従来のングを実現するための液素子デバイスを新たに開発・導二光子顕微鏡に比べて約 5 倍，70 nm の空間分解能を達入した。一方，生体深部の in vivo イメージングにおいて，成した。さらに飛翔時間計測型のサブナノ秒ゲート高感

広範囲の３次元空間を高い時間分解能で可視化するこ34

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／基盤神経科学研究領域とは困難である。そこで，二光子励起発生領域が軸性方（Chang et al., Sci. Rep. 2022）。以上の成果の一部に関し

向に広がった光ニードルを作成して高速走査する事で，て解説を公刊した（Ishii, Otomo et al., Neurosci. Res. 2022;

高速 3D イメージング法を可能とする技術開発を進めた

Ishii et al., Microscopy, 2023）。

高い二光子吸収断面積値を有する有機蛍光色素の探索
大友康平，石井宏和，渡我部ゆき，根本知己
喬琳（北海道大学 電子科学研究所）

有澤光弘（大阪大学大学院 薬学研究科）
大半の蛍光バイオイメージング法においては，可視化

骨格を基に合成した色素が，高い二光子吸収断面積値を

対象を蛍光発色団で標識することが必要である。そのた有することを見出した（Avena et al., ACS omega, 2020）。

め，蛍光発色団を新規に創成する遺伝学，生物有機化学，

さらに本色素をベースとした様々な類縁化合物を合成

材料科学等の技術貢献は重要である。我々はこれまでに，し，分子構造と二光子吸収断面積値の相関を精査した

二光子顕微鏡や超解像顕微鏡観察に適した蛍光発色団（Avena et al., Dyes and Pigments, 2023）。実用的な蛍光について探索を行ってきた。その探索の過程で，大阪大量子収率や高い誘導放出効率を両立する色素について

学大学院薬学研究科の有澤光弘教授らが発見した新規のスクリーニングを進めている。

新規ケージド化合物の二光子励起分解特性の評価
石井宏和，渡我部ゆき，根本知己
菊地和也，蓑島維文，橋本龍（大阪大学 工学研究科）

加藤晃一，谷中冴子（生命創成探究センター，分子科学研究所）
ケージド化合物とは，生理活性分子に光分解性保護基

本研究では，大阪大学 菊地教授らが新規開発した可視を結合させて不活性化させた化合物である。顕微鏡下で光応答型ケージドグルタミン酸（Sul-HTO-Glu）の二光子

生理活性分子を任意の場所・時間に局所投与し，活性化

励起分解特性を評価した。Sul-HTO-Glu は緑色光照射でア分子が関与する生命現象を時空間的に操作・可視化する

ンケージングされ，その分解効率は既存の緑色光応答型ケことができる。ただ，汎用的なケージド化合物は紫外光ージド化合物の 2 倍以上といった優れた特性を有してい照射によりアンケージングを行うため，生細胞に対するた。我々は Sul-HTO-Glu の二光子励起分解特性を評価す

光毒性が問題となる。神経科学においては，ケージドグ

る実験系を生命創成探究センター加藤グループと共に確

ルタミン酸（e.g. MNI-Glu）などを用いた二光子励起アン

立した。その結果，Sul-HTO-Glu は波長 940 nm の超短パ

ケージングにより単一シナプスの可塑性を誘導するとい

ルスレーザー光で二光子励起分解されることがわかった。

う研究アプローチが広く浸透しているが，740 nm 程度のさらに波長 740 nm で MNI-Glu を同様に光照射した場合

波長で二光子励起分解を誘起できる化合物しかないたの結果と比較したところ，Sul-HTO-Glu の方がより効率的め，波長選択性が少ない，比較的深部到達性が低いといに光分解されることが示唆された。これらの結果を学術論った問題がある。

文にまとめ公刊した（Hashimoto et al., Chem. Sci., 2022）。

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生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／基盤神経科学研究領域

画像解析による新規超解像法 SRRF の二光子イメージングへの適用
堤 元佐，髙橋泰伽，根本知己
小林健太郎（北海道大学 電子科学研究所）
Super Resolution Radial Fluctuation（SRRF）法は，2016を得てきた。現在，我々は生体深部超解像観察の実現に

年にイギリスの研究グループによって発表された，画像

向けて，二光子顕微鏡法への SRRF 適用（TP-SRRF）の解析による新規超解像法である（Gustafsson et al. Nat.

検証を実施している。本年度までに二光子顕微鏡でのCommun. 2016, 17, 12471）。蛍光分子局在化法を基にしSRRF 適用条件の最適化を行い，マウス固定脳スライスており，蛍光強度の空間・時間相関を解析することで，及び生体脳観察で TP-SRRF による空間分解能の顕著な蛍光ピーク位置を決定する。画像解析による手法である改善を実証した（原著論文執筆中）。本研究成果についことから，既存の蛍光顕微鏡法に容易に適用できることて，堤らが 2021 年 9 月に日本バイオイメージング学会が特長である。我々はこれまでに落射蛍光顕微鏡，共焦にて発表し，同会にてベストイメージング賞（優秀発表

点顕微鏡など種々の市販蛍光顕微鏡における SRRF 法の賞）を受賞した。

適用条件の検証を行い，本手法に関して国内有数の知見

二光子スピニングディスク共焦点顕微鏡の技術開発と生物学応用
大友康平，中田開人，安宅光倫，堤元佐，石井宏和，榎木亮介，根本知己

村田隆，長谷部光泰（基礎生物学研究所）
中村咲耶，泉正範（理化学研究所）

上原亮太（北海道大学 大学院 生命科学院）
木村暁（国立遺伝学研究所）

木村幸太郎（名古屋市立大学大学院 理学研究科）
渡辺実咲，関本弘之（日本女子大学大学院 理学研究科）
中山博史（横河電機㈱）我々はこれまでにスピニングディスク共焦点スキャ

ヌナズナ，マウス，ミカヅキモ等の様々な生体試料中のナを用いた高速二光子顕微鏡システムの開発に取り組

微細形態の三次元動態観察に供されている。また，最近んできた。二光子蛍光を観察する際，その励起領域は対

我々は本顕微鏡をマウス由来初代培養アストロサイト

物レンズの集光スポットに限局されるため，検出器に共における Ca2+ イメージングに適用し，高速かつ微小な領焦点ピンホールを前置せずとも光学断層像を取得する域で生じる Ca2+ 応答の観察系を確立した（原著論文投稿ことが可能である。一方で本システムは，ニポウディス準備中）。さらに，in vivo イメージングのために本シスクに配したピンホールを通過した蛍光のみを二次元検テムを正立顕微鏡光学系へ展開し，これに併せたレーザ

出器に結像する。共焦点効果は二光子顕微鏡像にも有効ー光源系，焦点面走査機構の要素技術開発を行なった。

であり，構築システムは通常の二光子顕微鏡より 3 割

その結果，本システムによるマウス脳 in vivo 高速ボリュ

程度高い光軸方向分解能を実現する。本特徴は三次元イームイメージングに関する原理検証実験を成功させた

メージングにおいて有用性を発揮することから，共同研(原著論文執筆中)。

究・共同利用を通じ，線虫，ゼブラフィッシュ，シロイ

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生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／基盤神経科学研究領域

高分子超薄膜のマウス脳 in vivo イメージング応用
髙橋泰伽，大友康平，石井宏和，根本知己
揚妻正和，鍋倉淳一（生理学研究所 生体恒常性発達研究部門）
岡村陽介（東海大学 工学部 応用化学科）
二光子顕微鏡により，生きたままのマウス脳深部の観する高分子超薄膜を活用して，マウス脳の in vivo イメー

察を行う場合には，不透明な頭蓋骨を透明で平坦なカバ

ジングへの応用を行ってきた（Zhang H et al., PLOS ONE

ーガラスに置き換える手術が広く用いられる。しかし，

2020， Takahashi T et al., iScience, 2020）。現在は既存手観察領域が広いほど手術の難易度は高くなるため，従来法を改良した高分子超薄膜と新規素材を併用した観察は狭い領域のみを観察する研究手法が一般的であり，多窓作成法の実証を進めており，手法の光学的特性およびくの細胞を観察することは困難であった。これに対して，

炎症評価を終えている。これらの結果をもとに，現在原

我々は“どこにでも貼れる”というユニークな性質を有著論文を査読付き国際雑誌に投稿中である。

二光子顕微鏡による生体組織の深部可視化に向けた計算補償光学技術の開発
髙橋泰伽，大友康平，根本知己
松田厚志（情報通信研究機構 未来 ICT 研究所）
二光子顕微鏡を用いて生体脳組織の深部を観察する開発を行っている（特願 2022-132546）。現在までに，蛍上では，主に光路長に存在する試料の屈折率差に由来す

光ビーズおよび生きたままのマウス脳の神経細胞の二る光学収差により理想的な結像からのズレが生じてし光子イメージング像に本手法を応用し，シグナルノイズ

まい，観察の妨げとなる。我々はこれまでに，独自の透比を数十倍にすることに成功している。本年度は，マウ

過型液晶素子や空間光位相変調器を活用した補償光学

ス生体脳の神経細胞の形態イメージングへの本手法の法を開発することで，二光子顕微鏡観察時の球面収差，

応用に関する論文化にあたり，収差を人為的に付与した非点収差，コマ収差の補正を実現してきた。一方，よりデータの取得を行い，来年度に向けた原著論文作成への簡便な方法として，光学素子の新規導入なしに，取得し準備を行った。

た三次元画像のみから光学収差を推定・補正する手法の多細胞回路動態研究部門【概要】
多細胞回路動態研究部門は，中枢神経系の神経細胞と微鏡による可視化技術に加えて，更に我々が開発したホグリア細胞で成り立つ多細胞回路基盤の高次脳機能に

ログラフィック顕微鏡の生物応用を進め，神経細胞間の対する生理的機能を明らかにすることを目的として，研機能結合やそれを担うトランスクリプトームに着目し究を行っている。そのためにマウスの行動につながる神て，ホログラフィック刺激・計測を用いることで局所神経回路に関与するグリア細胞の生理的機能を検討し，こ経回路の評価に取り組む。

れを病態につなげることを目指す。これまでの 2 光子顕

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生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／基盤神経科学研究領域

グリア細胞の生理機能解明
郭中天，進藤麻理子，高橋奈々，渋下

碧，堀内

浩

杉尾翔太，竹田育子，加藤大輔，和氣弘明（a）ミクログリア

年度は運動学習や異種感覚の可塑性におけるミクログ

これまで我々はミクログリアが直接シナプスに接触

リアの関与を進めた。

することを見出しており（Wake et al., 2009），P2Y12 シ（b）オリゴデンドロサイト

グナルにより接触シナプスの機能を変化させ，その活動

我々は活動依存的な髄鞘化とオリゴデンドロサイトの同期性を調節することを報告してきた（Akiyoshi et al.,の機能的反応について 2 光子顕微鏡と電気生理学的手2018, Badimon et al., 2020）。

法を用いて明らかにしてきた（Wake et al., 2011, Wake etal, 2015, Kato et al., 2020）。2022 年度は更にこの細胞応

更に炎症により血液脳関門に誘導され初期に保護的答や分子メカニズムの解析を進めた。

に作用していたミクログリアが，炎症の増悪とともに傷害性に働くことも見出した（Haruwaka et al., 2019）。2022

ホログラフィック顕微鏡の構築
谷隅勇太，堀内浩，加藤大輔，和氣弘明神経細胞とグリア細胞による回路を時空間的高解像

年度は精神疾患モデルマウスにおける局所回路機能結度で操作するため，ホログラフィック顕微鏡を構築した。

合の変化を抽出しており，今後はこのホログラフィック

この顕微鏡は単一細胞の刺激による局所回路機能結合

顕微鏡の生物応用をさらに推進し，神経回路解析に用いの抽出を可能にし，痛みモデルにおいてその機能結合がる。

変化することを明らかしている（Okada et al., 2021）。202238

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／システム脳科学研究領域

システム脳科学研究領域
認知行動発達機構研究部門【概要】
社会的認知機能の神経機構の解明を目指し，ニホンザる際に，複数の脳領域から神経活動を記録し，神経細胞

ル等の非ヒト霊長類動物をヒトのモデルとするシステや神経回路で処理される自己・他者関連情報の解読をおム神経科学研究を推進した。研究対象とした社会的認知こなった。また，ウイルスベクターを用いた神経回路選機能は，他者との運動同期指向性，他者動作情報に基づ

択的遮断法を駆使して，推定される神経回路機能の因果

く自己動作の制御，他者報酬情報に基づく自己報酬の価的検証をおこなった。さらに，ヒトの精神・神経疾患の値評価，他者報酬情報の文脈依存的処理である。これら解明に資する認知ゲノミクス研究を推進した。各研究テの研究では，対面する２頭のサルが行動タスクを遂行すーマの成果は以下のとおりである。

ヒト精神疾患・高次認知機能解明のための霊長類モデル動物の開発
郷康広

ヒト精神・神経疾患の霊長類モデル動物の開発のための胞の発現データを用いて遺伝子発現プロファイリングを

認知ゲノミクス研究を推進した。マーモセット 1832 個体行った結果，30 種類を超える細胞タイプを同定し，バルを用いた多型解析より，日本国内で飼育されているマーモ

プロ酸投与による薬理学的摂動を加えた際の分子動態をセットは主に３つの系統に由来することを明らかにした。

定量化した。さらに，ヒト自閉症スペクトラム患者死後脳

また，ヒト精神神経疾患関連 1281 遺伝子を対象とした変を用いた先行研究と比較解析を行ったところ，多くの細胞異解析を行った結果，機能喪失変異候補遺伝子を 27 個同タイプにおいて，遺伝子発現動態変化が類似していること，定した。

特に自閉症関連遺伝子において類似傾向が高いことを明らかにした。

また，
バルプロ酸投与により作出した自閉症様マーモセ
ットにおける 1 細胞遺伝子発現解析を行った。約 7 万細

他者との運動同期指向性を指標とした社会性形成の神経基盤解明
戸松彩花，磯田昌岐
リズミカルな運動実行時には，場のリズムへの同調が生ための課題を開発し，サル二頭の運動が同期することを報じたり，動作者同士が互いにリズムを引き寄せ合うことが告した。この現象には視覚情報が重要で，動画よりも実際知られている（Keller et al. 2014 他多数）。本研究ではこれの動物に対する同期が強く現れた。また，相手の運動が自を同期指向性と呼ぶ。同期指向性は，集団・社会の形成に

己の運動に与える影響を評価すると，社会的序列の高い個密接にかかわる性質であるが，その神経実態は未解明であ体が，相手からより強く影響を受けていた。すなわち，序る。いかなる神経ネットワークが自己と他者のリズムを同列の形成と運動同期は関連していると考えられる。今後は期するように仕向けるのだろうか。この疑問に答えるため

この運動課題遂行中の運動前野および補足運動野より神に，ニホンザルをモデル動物として同期指向性を抽出する

経活動の記録を重ね，各脳領域の関与について検討する。

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生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／システム脳科学研究領域

心理・生理学的実験による社会脳ネットワークの動作原理の解明
二宮太平，磯田昌岐
頭目からの神経活動計測をおこなう。

映像編集・提示技術を活用した統御性の高い実験系を用いて，社会脳ネットワークの動作原理の解明に向けた

また，自由行動下における社会行動の神経基盤の解明

研究に着手した。マカクザルを対象とした認知行動課題に向けた，大型プレイケージ実験系の構築を進めており，のトレーニングが完了し，社会脳ネットワークの機能仮

AI を用いたマカクザル 2 個体の 3 次元トラッキングシ説の検証に向けた，腹側運動前野および内側前頭前野か

ステムがほぼ完成した。実験系の構築と並行して，皮質らの課題遂行中の神経活動計測をおこなっている。1 個下神経路を対象としたウイルスベクターの注入をおこ体からの計測がほぼ完了しており，今後は各脳領野の機なった。今後，当該神経路と社会行動との因果的解析を

能差および機能連関について解析を進めるとともに，2進める予定である。

社会的コンテキストにおける報酬情報処理の神経機構
則武

厚，二宮太平，磯田昌岐

内側前頭前野（MPFC）から視床下部外側野（LH）へなくなった。DCZ 注入前後の MPFC と LH から神経活動の神経情報の流れが社会的コンテキストにおける他者を同時記録し，DCZ の注入前後において比較したところ，の報酬情報処理に重要であるかを DREADD 法にて検証

行動変化に伴い，MPFC―LH 間の Coherence および MPFCした。新たに社会的条件づけをおこなったサル一頭に対から LH への神経情報流（Granger causality）において，し， ウイルスベクター二重感染法を用い，DCZ 注入に

主に δ・θ 帯域の減弱が認められた。一連の結果は，MPFC

よって MPFC から LH へ至る神経路の活動を選択的に遮→LH 神経路が，社会的コンテキストにおける他者の報断した。その結果， 昨年度検証した個体と同様に，自己酬情報の処理において決定的に重要な役割を担っていの報酬確率は区別するものの他者の報酬確率を区別しることを示すものである。

他者への報酬は脳内でどのように処理されるのか
植松明子，磯田昌岐
我々は，他者の利益を自らの喜びとすることもあれば，キストで，他者に報酬を与えるか，あるいは与えないか

それを妬みの対象とすることもある。他者の利益は，前を判断させるタスクを開発した。タスク遂行中の神経活

者では快刺激であり，後者では不快刺激である。同じ「他動を，大脳皮質および皮質下の諸領域から計測すること者の利益」に対して，なぜこのような正反対の情動が生で，他者の報酬に対する各領域の神経活動の変化や，領じるのだろうか。この疑問を明らかにするためには，自域間での神経情報流を詳しく解析することを目指して

己の脳内で，他者の利益がどのように処理されるのかを，いる。現在，前頭葉内側部ならびに皮質下領域で，コン

特にそのコンテキスト依存性に着目して明らかにする

テキスト依存的な神経活動が記録できている。今後，さ必要がある。

らにデータを集めるとともに解析を進める。

実験では，対面した２頭のサルに対し，様々なコンテ

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生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／システム脳科学研究領域

生体システム研究部門【概要】
私達を含め動物は，日常生活において周りの状況に応を調べる，②運動課題遂行中の動物から神経活動の記録

じて最適な行動を選択し，あるいは自らの意志によってを行う。薬物注入による経路の一時的ブロックや光遺伝

四肢を自由に動かすことにより様々な目的を達成して学，化学遺伝学などの手法も併用する，③大脳基底核疾いる。このような随意運動を制御している脳の領域は，患を中心とした疾患モデル動物からの記録を行う，④こ

大脳皮質運動野と，その活動を支えている大脳基底核とのような疾患モデル動物に様々な治療法を加え，症状と小脳である。逆にこれらの領域が機能不全に陥ると，パ

神経活動の相関を調べる，⑤様々な遺伝子改変動物の神ーキンソン病やジストニア，ジスキネジアに見られるよ経活動を記録することにより，遺伝子・神経活動・行動

うに，随意運動が著しく障害される。本研究部門においとの関係を調べることを行ってきた。

ては，げっ歯類，霊長類（マーモセット，ニホンザル）

本部門の南部篤教授が 2023 年 3 月に定年退職したこを用いて，大脳基底核を中心に，このような随意運動のとに伴い，大森治紀教授，森茂美教授と続いてきた部門

脳内メカニズムおよびそれらが障害された際の病態，さ名は終了することになったが，それぞれ，聴覚知覚，歩らには病態を基礎とした治療法を探ることを目的とし

行制御，大脳基底核の正常と異常について，生体をシスている。

テムと捉える観点から，ヒトの生理機能解明に幾ばくかの寄与をしたものと信じる。

そのために，①大脳基底核を巡る線維連絡やその様式

運動異常症の病態生理の統一的理解
南部篤，畑中伸彦，知見聡美
佐野裕美（藤田医科大学）

大脳基底核が不調に陥ると，運動が減少あるいは過多

淡蒼球内節・黒質網様部に伝達されるとすると，まずハになったり筋緊張が亢進•低下するなど運動異常を中心

イパー直接路が視床を抑制，投射先である大脳皮質運動とした症状を示す。大脳基底核疾患の病態生理は，大脳野の活動をリセットし，次に直接路が視床を脱抑制し必

基底核の平均発射頻度の亢進•減少や発射パターンの変要な運動を引き起こし，最後に間接路が再び視床を抑制化（バースト発射，発振）によって説明されてきたが，し，惹起された運動をストップさせると考えられる（動矛盾する報告も多く必ずしも症状発現メカニズムを的的活動モデル）。
この動的活動モデルを元に大脳基底核疾患の病態生理

確に説明できないなど，統一的に説明できるモデルが求を考えてみる。疾患モデル動物では，淡蒼球内節•黒質網

められていた。
サル，ヒト，げっ歯類において，大脳皮質を電気刺激様部で観察される大脳皮質由来の３相性の応答パターン

し大脳基底核の出力核である淡蒼球内節・黒質網様部かが体系的に変化していた（下図参照）。例えば，MPTP（ドら神経活動を記録すると，早い興奮―抑制―遅い興奮のーパミン神経毒）投与によるパーキンソン病モデルサルか

３相性の応答が得られる。これまでの研究から，早い興ら記録すると，直接路由来の抑制が消失していた。正常で

奮はハイパー直接路（大脳皮質―視床下核―淡蒼球内

は淡蒼球内節での抑制が視床を脱抑制し運動を引き起こ

節・黒質網様部路），抑制は直接路（大脳皮質―線条体

すが，パーキンソン病では抑制が減弱し視床を脱抑制でき―淡蒼球内節・黒質網様部路），遅い興奮は間接路（大なくなり，運動を引き起こせなくなった（無動）と解釈で

脳皮質―線条体―淡蒼球外節―視床下核―淡蒼球内節・きる。一方，パーキンソン病モデルサルの視床下核の神経

黒質網様部路）を介することがわかっている。実際の随活動を薬剤局所注入によりブロックすると，大脳皮質由来

意運動の際にも同様に運動情報が大脳皮質運動野からの興奮が消失し抑制が復活すると同時に運動が回復した。

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生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／システム脳科学研究領域

ハイパー直接路・間接路がブロックされ淡蒼球内節での抑由来の遅い興奮が消失していた。正常では遅い興奮が運動

制が相対的に復活したため，再び視床を脱抑制し運動が可をストップさせるが，その消失により運動をストップでき能になったと考えられる。パーキンソン病に対する視床下なくなり不随意運動に至ったと解釈できる。このように大核の凝固術や脳深部刺激療法（DBS）の治療メカニズムを脳基底核疾患は，ハイパー直接路，直接路，間接路を介す

説明していると思われる。また，6-OHDA 投与によるパー

る動的な神経活動のバランスが失われることにより引きキンソン病モデルマウスに，L-DOPA を連続投与しジスキ

起こされ，バランスを元に戻すことにより治療できると考ネジアを生じさせると，黒質網様部で観察される大脳皮質

えられる。

大脳基底核における上肢運動キャンセル課題遂行中の活動調節
畑中伸彦，南部篤

視床下核は大脳皮質から入力を受ける大脳基底核の入力を送っている。そのため視床下核の活動は大脳基底入力核の一つであり，同時に淡蒼球外節から入力を受け核の活動に大きな影響を与えると考えられている。これる中継核でもあるという，非常に複雑な回路を構成してまで運動開始直前に運動をキャンセルさせる Cancel 課

いる。また，視床下核は大脳基底核の出力核である淡蒼題に関する視床下核の活動が報告されているが，前頭前球内節ニューロンへグルタミン酸作動性の強い興奮性

皮質や辺縁皮質から入力を受ける視床下核領域の報告

42

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／システム脳科学研究領域

のみで，実際の運動に関わっている背側部の視床下核ニ

補足運動野から入力を受ける視床下核のニューロンにューロンの報告はなかった。われわれは運動皮質に刺激

は，Cancel 課題に応じて活動を変化させるグループがあ

電極を慢性的に埋め込み，情報の流れを確認して視床下ることが解った。2022 年度は論文としてまとめ投稿し，

核ニューロンの活動を記録した。その結果一次運動野や

現在リバイス中である。

喪失四肢の脳内表現
Pimpimon Nondhalee，畑中伸彦，南部篤

大脳皮質の一次運動野（MI）や一次体性感覚野（SI）にび SMA にたいして皮質内微小刺激法を用いて電気生理学

は，明確な四肢や体幹の体部位再現がある。これまで，動的にマッピングを行った。その結果，MI では低閾値で運物の四肢がアクシデントにより喪失した場合，MI や SI の動が誘発されるコア領域が喪失側で小さくなっており，同喪失された四肢の体部位再現領域では可塑的な変化が生様に SMA でも喪失部の体部位再現領域が縮小していた。

じる可能性が示唆されているが，再現領域の大きさには差一方で SI ではその様な明確な縮小は見られなかった。まがないとされてきた。しかし，それらの研究では全身麻酔た大脳皮質微小刺激法で誘発された健常側および喪失側薬の影響を受けたもので，覚醒下での研究例はなかった。

の筋電図の解析を行い，喪失側では刺激の増強に対して誘また補足運動野（SMA）においては先行研究がなく全くの発される筋活動の大きさが健常側に比べ大きくならない

不明であった。これまで，われわれは若年時に片腕を事故ことが観察されたが，潜時には影響がないことがわかった。

により喪失した 2 頭の成年期ニホンザルの，MI，SI およ2022 年度は論文にまとめ投稿準備中である。

パーキンソン病モデルサルにおける小脳活動
知見聡美，南部篤

パーキンソン病（PD）は，中脳のドーパミン作動性神

た。大脳皮質運動野に電気刺激を加えて応答を記録する

経細胞が変性・脱落することによって大脳基底核が変調と，健常サルでは「抑制－興奮」という応答様式が観察をきたし，運動障害が生じる。小脳は大脳基底核とともされるが，PD サルにおいては，抑制に続く興奮が著しくに運動制御において重要な役割を果たす高次中枢であ増強された異常な応答様式が多く観察された。また，PDり，大脳基底核との間で相互連絡を持つことが，解剖学症状の 1 つである振戦が生じている際に神経活動を記録的研究によって明らかにされている。本研究ではドーパ

すると，振戦周期に一致した発振活動が観察された。こミン神経毒 MPTP を投与して作製した PD モデルサルにれらのことから，小脳における神経活動の異常も PD 症

おいて，小脳の出力部である歯状核の神経活動を記録し状の発現に関与している可能性が示唆された

マーモセット脳機能解析のための神経活動測定技術の開発
纐纈大輔，南部篤

小型の霊長類動物であるマーモセットを用い，前頭連

タッチパネルを用いて，遅延期間を伴う記憶課題である

合野の神経生理学的な機能マッピングを行っている。マ

遅延見本合わせ課題を習得させ，記憶課題遂行中の前頭

ーモセットにチェアー・トレーニングを行なった後に，連合野から細胞活動記録と Ca イメージングを行い，前43

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第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／システム脳科学研究領域

頭連合野の機能マップを作成している。また皮質下領域

後から線条体でのドーパミン量が上昇し始め，その後のイメージングとして，蛍光ドーパミンセンサーである

徐々に増加することが確認できた。現在，行動課題習得

GRAB-DA を用いた線条体のドーパミン計測を行った。

中のマーモセットの線条体でドーパミン量の変化を計

線条体に GRAB-DA を発現させ，光ファイバーを埋め込測しており，学習過程におけるドーパミン動態の詳細をんだ後に，メタアンフェタミンを全身投与し，線条体の明らかにしたい。

ドーパミン量を測定した。メタアンフェタミン投与 5 分

神経ダイナミクス研究部門【概要】
神経ダイナミクス研究部門では脳活動の振動，同期，る機構的な仕組みの理解を試みている。また，心電図，

ゆらぎ等の非線形ダイナミクスの脳情報処理機構にお呼吸など，ヒトの自律神経系活動に関連する生体信号計

ける機能的役割について理解をすることを主要な目的

測を脳波計測と同時に行い，脳と身体の連関した情報処として研空を行っている。非線形動力学，情報理論，信理について統合的な理解を目指した研究を行っている。

号処理理論，複雑ネットワーク解析，統計的機械学習手さらに，非侵襲脳刺激手法と脳波計測を組み合わせた同法，力学系数理モデルを用いたデータ同化等の手法を組時計測による脳ダイナミクスの操作による因果性の理み合わせることにより，脳の非線形ダイナミクスの機能解を目指した研究も遂行している。
2021 年度より，計画共同研究として「神経活動ダイナ的意義について計算論的神経科学の観点での解明を目

ミクスの解析による精神・神経疾患の病態解明」が新設指している。
部門において実験と理論の両アプローチを高いレベされ，当研究部門が担当している。2022 年度は医療機関

ルで行うことを目指し，実験面では特にヒトの頭皮脳波との共同研究体制を強化し，計画共同研究と一般研究をを計測し，遠隔の脳領域間でみられる脳波の位相同期ネ推進した。2022 年度の成果の一部を下記に紹介する。

ットワークを定量化し，柔軟な脳ネットワークを実現す

頭皮脳波信号による E/I バランスのデータ同化推定手法の開発
横山
脳における高度な脳情報処理機構は，脳内の興奮/抑制，寛，北城圭一する数理モデル(Neural mass model)から，実験計測された2 つの活動の均衡化(E/I バランス)により，維持・制御さ実際の脳波信号を予測し，その過程で得られた E,I パラ

れていると考えられている。しかし，E/I バランスの変調

メタの変化から E/I バランスの時系列変化を定量する。

に伴う脳機能への影響やそのメカニズムの詳細は未だ本手法により，睡眠深度に応じた E/I バランスの時系列不明確である。本研究では，時間分解能が高い頭皮脳波変化の再構成に成功し，生理学的な知見とも一致する妥から，E/I バランスの時系列変化を再構成するデータ同化

当な傾向を示した。今後は，本手法をもとに E/I バラン

手法の開発を行った．具体的には，E,I それぞれのニュースが担う脳機能維持・制御のメカニズム解明研究を展開

ロンの相互作用から脳波様の神経活動をシミュレート

する。

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研究活動報告／システム脳科学研究領域

半側空間無視における同期能力の半球間バイアス： 定常視覚誘発反応からの洞察
岡崎由香，服部憲明（富山大学），河野悌二（森之宮病院），
畠中めぐみ（森之宮病院），宮井一郎（森之宮病院）北城圭一
半側空間無視（USN）患者は，通常左側にある物体ににのみ大脳半球間の偏りがみられた。一方，刺激前の自対する視知覚の障害を示す。本研究では，USN と同期不発的な α 振動の発生には有意な半球間差は観察されず，

全の関連を調べるため，異なる周波数の明滅刺激に対す

USN 群では振動の発生には問題がなく，特定の周波数のる定常視覚誘発電位（SSVEP）を調べた。実験には視覚

内部振動を外部振動に同期させる能力に障害があり，そ野を除く右半球に病変がある USN と非 USN の脳卒中患れが注意や皮質の興奮性に影響を及ぼしている可能性

者，および健常者が参加した。健側と患側半球の SSVEPがあることがわかった。リズム刺激で顕わになる同期障

パワーを比較したところ，非 USN 群ではどの周波数の害が周波数および領域特異的であり，リズム刺激の臨床

刺激でも有意差は見られなかった。USN 群もほとんどの応用の可能性を示す研究結果である。

周波数に対して両半球で等しく反応したが，9 Hz の刺激

選択的一貫性仮説による，神経応答と脳機能に一貫性をもたらすメカニズムとその機能的意義についての理解後藤優仁，北城圭一
複雑なネットワークである脳は，
非線形科学の観点から応答の一貫性は生得的なものではなく，繰り返し呈示されは同一の入力 (感覚) に対してであっても異なる応答 (知る刺激に対して急速に，教師なしかつ暗黙的に強化され，覚) を示すことが予想される。しかし実際には，我々の知知覚の一貫性が向上することが報告された。我々は，この覚はこれに反して驚くほど一貫している。同一の対象が時入力に依存した一貫性を「選択的一貫性」と表現し，リザ

や場合によって異なる様に知覚されることは無く，脳の情バー計算を用いた数理モデル的アプローチでその獲得メ

報処理はある程度の一貫性を保っている。この一貫性をもカニズムの解明を試みた。その結果，選択的一貫性が神経

たらすメカニズムは脳の情報処理について理解する上で系内の可塑性によって自己組織的に獲得されうることを極めて重要であるが，未だ解明されていない。近年，神経理論的に示すことに成功した。

心理生理学研究部門【概要】
認知，記憶，思考，行動，情動などに関連する脳活動るため，3 テスラ MRI 2 台を用いて，社会的相互作用時を中心に，ヒトを対象とした実験的研究をすすめている。

の 2 個体同時脳機能計測を行い，共同注意を始めとする脳神経活動に伴う局所的な循環やエネルギー代謝の変

共同作業の神経基盤をあきらかにするとともに，超高磁化をとらえる脳機能イメーシング（機能的 MRI）と，時場（７テスラ）MRI を用いて，非ヒト霊長類との種間比間分解能にすぐれた電気生理学的手法，更には眼球カメ

較を展開しつつある。一方で，共同利用研究の新たな方

ラや motion capture による定量的行動計測手法を統合的向性であるデータベース構築と meta-analysis の一環としにもちいることにより，高次脳機能を動的かつ大局的にて，日本国内の精神科関連の研究機関で構成される

理解することを目指す。言語・非言語性のコミュニケー

COCORO（認知ゲノム共同研究機構）に参加し大規模デションを含む人間の社会行動の神経基盤を明らかにすータ解析による imaging genetics を展開した。

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研究活動報告／システム脳科学研究領域

触覚の時間予測誤差処理の中帯状皮質レイヤー特異的活性化: 7 テスラ fMRI 研究
福永雅喜，定藤規弘
楊家家（岡山大学･ヘルスシステム統合科学研究科）

于

英花（岡山大学･ヘルスシステム統合科学研究科）

Laurentius Huber（University of Maastricht, Netherlands）
人間の脳は，常時，予測とその誤差を評価し，絶えず

刺激呈示間隔の異なる３つの時間予測課題の全てに内部で生成される予測モデルを更新している。一方，中

おいて，MCC 全体に皮質浅層と深層に高い活動を示す二帯状皮質（MCC）は予測処理に寄与する領域の一つであ峰性のプロファイルが示され，とくに刺激呈示間隔が短るが，時間予測誤差処理における皮質層特異的な機能は縮された予測課題では，他の予測課題より皮質表層での十分な検討が進んでいない。本研究では，７テスラ MRI

活動に増強がみられた。本研究より，MCC の表層および装置による高分解能（0.76 mm）BOLD および VASO fMRI

深層が予測処理に関与し，とくに皮質表層における活動を用いてレイヤーfMRI を実施し，手指タッピング予測課

は，刺激の遅延期間に生じた予測エラー処理に関連する

題時の予測誤差の脳内表現について MCC に注目して層可能性が示唆された。

横断的に調査した。

統合失調症の脳構造非対称性 -ENIGMA コンソーシアムによる大規模脳画像解析福永雅喜
Dick Schijven，Merel C Postema，Clyde Francks（マックス･プランク心理言語学研究所）
Paul M Thompson（南カリフォルニア大学），Jessica A Turner（ジョージア州立大学）
Theo G M van Erp（カリフォルニア大学アーバイン校）
松本純弥，三浦健一郎，橋本亮太（国立精神･神経医療研究センター･精神保健研究所）
健常における脳の左右非対称性は重要な生理解剖的

回と中側頭回の皮質厚の非対称性が，対象者より小さい特徴である。統合失調症では，この非対称性に変化の可ことが示された。服薬や症状との関連は見られなかった能性があるものの，従来の多くの研究では，比較的少な

が，高齢者において淡蒼球の左側優位の非対称性が大きいサンプル数と非画一的なアプローチのため，その結果かった。データの一部（2,029 名）を用いた多変量解析にが不明確であった。本研究では，46 データセット，統合

より，構造的非対称性の全分散の約 7％が症例対照間差失調症 5,080 名，健常者 6,015 名の大規模 MRI データをによって説明されることが明らかになった。これらは，対象に，画一的な画像解析プロトコルを用いて，統合失障害に機能的に関連する分子，細胞構造，または回路レ

調症における脳の構造的非対称性の症例対照研究を実ベルでの差を反映している可能性があると考えられた。

施した。データセットごとに大脳皮質の厚さ･表面積，皮本研究は，Proc Natl Acad Sci U S A: e2213880120 (2023)

質下容積の非対称性指標を算出，罹患者と対照者の差のとして発表した。

効果量をメタ解析した。その結果，罹患者の吻側前帯状46

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研究活動報告／システム脳科学研究領域

みつめあいと共同注意の神経基盤の関連性：Dual MRI を用いた研究
小池耕彦，土元翔平，小笠原香苗，橋口真帆，定藤規弘
我々は Dual MRI を用いて，アイコンタクトや共同注意

連性があるのだろうか？本研究では，一般的には連続しての実験をおこない，それらの神経基盤が島皮質にある可能

起こるアイコンタクトと共同注意に関連した神経基盤を性を示唆してきた（Koike et al., 2016, 2020, 2021）。また発

別々に描出することが可能な実験系を作り，Dual MRI を

達心理学に関連した多くの先行研究は，アイコンタクトと用いて検討している。データの収集は終了しており，現在，共同注意の間には深い関係があることを示唆している。そHuman Connectome Project で用いられている方法を利用しれではアイコンタクトと共同注意の神経基盤の間には，関たデータ前処理を終えて，解析中である。

ひらめきに関係する神経基盤の解明：RAT 課題と RAVEN 課題を用いて
小池耕彦，山本哲也，吉岡歩，小笠原香苗，土元翔平，橋口真帆，原田勉（神戸大学），定藤規弘

悩んだ末にアイデアが閃く過程の神経基盤を，様々な果，尾状核の活動が閃きと関連していることが明らかと可能性を脳内で検索する拡散過程（Divergent process）と，なった。RAVEN 課題の解析の結果も，尾状核の活動がそれら可能性の中から一つの結論に収束する過程

ひらめきと関連していることを示した。これらの結果は，（Convergent process)に分けて検討した。実験課題として閃きに辿り着く思考の拡散-収束過程には，思考するモダは，一つの漢字に別の漢字をつけて熟語を完成させる

リティが言語か画像化を問わず，尾状核が関与している

RAT 課題と，８枚の画像からルールを見つけ出してその可能性を強く示唆する。本研究は，論文投稿中である。

ルールに当てはまる別の画像を考える RAVEN 課題を用

その後，Dual fMRI を用いて，二人が会話コミュニケー

いた。RAT 課題は言語性の閃きであり，RAVEN 課題はションをしながら RAVEN 課題をしている最中の脳活動

視覚イメージ的な閃きであることから，それらの神経基を計測する実験により，社会的な場面における閃きの神盤の異動を検討することで，モダリティに拠らない閃き

経基盤を検討する研究をおこなった。現在，このデータの神経基盤を描出できると考えた。RAT 課題の解析の結の解析をおこなっている。

スムースな情報共有の学習に関連した神経基盤の解明：迷路ゲーム課題を用いて
小池耕彦，角谷基文，定藤規弘
他者と会話をする際には，抽象的かつ目の前に物理的さらに課題関連の脳活動は，内側前頭前野および上側頭には存在しない情報や概念について口頭で情報交換を回において，ゲームを繰り返すごとに増加していた。まおこない，それらについてのモデルを共有する必要があた，二者の情報共有の神経基盤を描出するのに利用される。この神経基盤を，迷路ゲーム(Pickering & Garrod, 2004)

る二者脳活動相関を計算すると，内側前頭前野と右上側を用いた実験により検討した。参加者は Dual fMRI 装置

頭回にて有意であり，二者脳活動相関と学習効果は内側に⼊り，口頭で情報を交換しながら協力して迷路ゲーム

前頭前野において重複していた。これらの結果は，ゲーを解く課題を，トータル４回繰り返した。行動指標の解ムのルールや局面，またそれに相手がどのように対応す析をすると，第三者評価による会話のスムースさはゲー

るかといった抽象性の高い情報の共有には，前頭前野がムを繰り返すごとに上昇し， 二者の口の動きの因果性

大きな役割を果たしている可能性が示唆される。本研究は向上，さらにゲームをクリアできる確率は上昇した。

は，論文執筆中である。

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第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／システム脳科学研究領域

映像に対する意見交換が映像視聴に与える影響の検討：Dual fMRI を用いて
小池耕彦，Angela Zhang（McGill University），Reza Farivar（McGill University），定藤規弘
同じ映像を視聴するときに脳活動の二者間相関が存

キャニング fMRI 装置の中で同時に映画を見たあとに，在することが知られており，これは脳への共通入力の効

その見どころや印象について語り合い，その後再び同じ果である（Hasson et al., 2004）。加えて，友人間では映像映画を視聴する。このときに，語り合い前後での二者間視聴による二者脳活動相関が高いことが知られており，

脳活動相関の変化を検討した。解析の結果，右下前頭回「友人は見方/考え方が類似しているから」と解釈されてにおいて，語り合いの後の映画視聴中に二者脳活動相関

いる（Parkinson et al., 2018）。我々は，この解釈の妥当性が高まることが明らかになった。本研究の結果は現在，を直接的に検討するため，二者で同時に映画を視聴する

国際誌に投稿済みである。

場面を模した実験をおこなった。参加者らはハイパース

脳機能種間比較に向けた非ヒト霊長類 MRI / fMRI 解析環境の開発と適用
郷田直一,

福永雅喜,

定藤規弘

非ヒト霊長類（NHP）を対象とした MRI/fMRI は，直ット構造 MRI 実験（6 例）等を他部門・他機関と共同で接的なヒト・非ヒト種間比較を可能とし，脳機能のより実施し，それらデータのパイプライン解析を行なった。

深い理解に貢献する重要な研究手法である。本研究では，また，In/ex-vivo 超高解像度 MRI および定量的磁化率マ特に超高磁場 MRI で収集した NHP データの処理に最適

ッピングによる刺激脳部位等の高精度ターゲティング・

化した MRI/fMRI 解析パイプラインの開発および実デー

同定，MRI とヒストロジーデータとの照合，光遺伝学/化

タへの適用を進めている。本年度においては，本研究所

学遺伝学 fMRI を効率的に進めるための準リアルタイム

7 テスラ MRI にて，麻酔下マカクザル構造 MRI 実験（延fMRI 解析等に関する技術開発を行なった。加えて，本年

べ 17 例），光遺伝学/化学遺伝学的手法を用いた麻酔下度より，他部門・他機関と共同で実施したミニブタ構造

マカクザル fMRI 実験（皮質内刺激 fMRI 延べ 27 例，課MRI 実験データ（延べ 25 例）への適用に向けた解析パ

題 fMRI 延べ 17 例，安静時 fMRI 延べ 18 例），マーモセ

イプライン開発を新たに開始した。

光遺伝学 fMRI によるサル大脳小脳連関トポグラフィーの可視化
郷田直一,

長谷川

拓（理化学研究所）,

纐纈大輔（生体システム研究部門）, 知見聡美（生体システム研究部門）,
菊田里美（国立精神･神経医療研究センター）,
佐野裕美（藤田医科大学）, 小林憲太（ウィルスベクター開発室）,
南部

篤（生体システム研究部門）, 定藤規弘, 福永雅喜

光遺伝学（オプトジェネティクス）技術を fMRI と組おり，その成功例はほとんど報告されていない。我々のみ合わせた光遺伝学 fMRI は，脳の特定の神経集団の活研究グループは，最近開発した効率的ウィルスベクター

動を光で制御し，それによって生じる脳全体の神経活動による光遺伝学技術（Watanabe et al. Nat. Comm. 2020）を可視化する技術である。この技術はマウス・ラット研と超高磁場 7 テスラ fMRI とを組み合わせることで，マ究において普及が進んでいるが，サルへの応用は遅れてカクザル大脳皮質運動野 (M1) を光遺伝学的に刺激・活48

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研究活動報告／システム脳科学研究領域

性化した時の脳全体の活動を可視化することに成功してもトポグラフィックに異なる部位に活動が生じるこた（Goda et al., Cereb. Cortex Comm. 2022）。M1 刺激に対とが確認された。本成果は，これまで困難であったサルする遠隔活動は小脳虫部に最も安定して観察され，また，を対象とする光遺伝学 fMRI 技術を大きく進展させるもM1 上肢・下肢領域をそれぞれ刺激すると，小脳においのである。

情報エントロピーによる HCP 最新ヒト大脳皮質分画地図とレガシーMRI データの対応性の評価
山本哲也，福永雅喜，定藤規弘
Human Connectome Project（HCP）は新たなヒト大脳皮名のデータを用い，各領域の MNI 空間上での確率マッ

質分画地図 HCP_MMP1.0 (HCP’s Multimodal Parcellation,

プ生成の他，情報エントロピーマップを生成し，定位さ

version 1.0) を公開している。既存の Brodmann 脳地図やれる脳領域の一意性・不確定性を評価した。初期視覚野，

MNI (Montreal Neurological Institute) 座 標 で は な く ，

体性感覚・運動野，島，辺縁系，内側部でエントロピー

HCP_MMP1.0 の脳領域名や grayordinates に基づく脳部位は低い一方，後頭側頭部，頭頂間溝，外側前頭部で高い

報告は，高精度な脳位置情報の共有を研究間で容易にす傾向が見られた。重回帰分析から，分画の細かさよりもる一方，従来の研究結果との比較を困難にする。本研究

脳溝・脳回の走向パターンの複雑さがエントロピーの決は HCP_MMP1.0 の 360 脳領域と MNI 座標を対応付ける

定因子であることが示された。

べく，HCP 提供のデータベース ConnectomeDB の 1,018

高品質な課題 fMRI オープンデータベース構築のための汎用的な時系列ノイズ除去手法の開発
山本哲也，福永雅喜，定藤規弘
利用価値の高い課題 fMRI オープンデータベースの実して既存の FIX の誤判別の機序を分析した結果，課題

現には，高品質なデータの提供が必要である。様々な目

fMRI 特有の低周波数成分の増加や，信号・ノイズ判別の的で実施された課題 fMRI 実験の時系列データのノイズための個々の特徴量の相互関係にまで学習が及んでいをいかに効率的に除去できるかが鍵となるが，現在主流ないことが要因と考えられた。特に，後者については，の独立成分分析とアンサンブル学習をベースとしたノ

判別器の多層化による相互関係の学習促進で解決が期

イズ除去手法 FIX は，撮像パラメーターや課題内容が異待されることから，今後，GPU による演算や深層学習ベ

なる fMRI 時系列データに対し，十分な判別性能を有しースのアルゴリズムを導入し，時間コストを低減しつつ，ない。汎用的に fMRI 実験データのノイズ除去が可能な人間の判断基準に準じた汎用ノイズ除去技術を実現す

機械学習アルゴリズムの開発・実装に向け，初期検討とる予定である。

二者間の社会的行動選択中の神経基盤：Dual fMRI を用いた研究土元翔平，小池耕彦，吉岡
二宮太平，則武歩，小笠原香苗，山本哲也，福永雅喜，定藤規弘
厚，磯田昌岐（生理研認知行動発達機構研究部門）

種間の神経基盤を比較検証するために，サルで実施し３つのボタンから１つの正解ボタンを選べば報酬がもた社会的行動選択課題をヒトで実施した。課題内容は，らえるという試行であり，２人が交代しながらボタンを49

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研究活動報告／システム脳科学研究領域

押す。課題相手の対照条件として，録画再生されたスク

Connectome Project の pipeline を用いた前処理を適用した

リーン上の手や棒状の物体がボタンを押すという条件

後，各試行の脳活動を抽出した。現在は，デフォルト・を設定した。この課題中の二者間の脳活動を Dual fMRI

モード・ネットワークとミラーシステムネットワークのを用いて計測した。取得した脳活動データを Human

関連性を検討している。

ヒトを対象とした他者の報酬情報に関連する神経基盤
土元翔平，吉岡歩，伊津野巧，花田捺美，小笠原香苗，山本哲也，小池耕彦，福永雅喜，定藤規弘
則武厚，二宮太平，磯田昌岐（生理研認知行動発達機構研究部門）

種間の神経基盤を比較検証するために，サルで実施しによって，自己の報酬確率だけが異なるようにした。他

た社会的古典的条件づけ実験をヒトで実施した。課題内

者変化条件ではまた別の３つの図形の中から一つが毎

容は，フラクタル図形刺激に応じて自己または他者に金試行ランダムに提示され，どれが提示されるかによって，銭的報酬が与えられる。報酬結果は，まず他者に提示さ他者の報酬確率だけが異なるようにした。これまで予備

れ，次いで自己に提示される。この課題では，各図形刺実験で 19 名，本実験において 38 名の被験者の課題中の激には，あらかじめ自己報酬確率と他者報酬確率が対応

脳活動を fMRI にて計測した。現在は，データ解析の準づけられている。自己変化条件では３つの図形の中から備中である。

一つが毎試行ランダムに提示され，どれが提示されるか

セラピストの congruence の高い返答が相談者の不安を軽減させる神経基盤の検討
橋口真帆，小池耕彦 ，土元翔平，小笠原香苗 ，伊津野巧，定藤規弘セラピストが congruence（一致性）を保ち返答するこトへ伝えた。一方，セラピストには中立画像と不安喚起とで相談者の不安が和らぐと経験的には知られていた

画像を半数ずつ呈示した。セラピストはいずれかの画像が神経基盤は不明であった。我々は，不安感情評定およを見た後「そうですね（共感）」または「そうですか？

び 2 個体脳機能計測を行い，セラピストの congruence の（反問）」と返答をした。我々は，セラピストの返答と高い返答が相談者の不安を軽減させる神経基盤を検討

感情の一致性の高く，不安感情を持ち「そうですね」とした。実験は配役した相談者とセラピストの対話であっ返した場合，相談者の不安軽減に対応した脳活動がみらた。相談者へは全トライアルで不安喚起画像を呈示した。

れると仮定した。男性 6 名女性 14 名のデータを取得し，相談者は各画像を見た後「不安です」と感情をセラピス

データ取集・解析を継続している。

高プレッシャー下でのパフォーマンス低下の神経基盤: 7 テスラ MRI を用いた検討
小笠原香苗，小池耕彦，福永雅喜，吉岡歩，山本哲也，定藤規弘

高プレッシャー下での運動パフォーマンスの低下は解像度での脳機能描出が可能な 7 テスラ MRI を用いて「あがり」として知られているが，そのメカニズムや神高プレッシャー下での脳活動を記録した。実験では，両経基盤は明らかになっていない。本研究では，あがりが手の握力を用いた視覚運動協調課題をおこなわせた。結内部モデルの変化と関連しているという仮説のもと，高果として，低頻度で起こる高報酬なイベントで高プレッ

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研究活動報告／システム脳科学研究領域

シャーをかけると，(1) 視覚運動協調課題の成績が低下

る hMT+の過活動がみられた。実験や解析はすべて終了

し，(2) 内部モデルに関連する小脳と，感覚信号に関連すしており，現在は論文の執筆中である。

社会的報酬によるアンダーマイニング効果の神経基盤
綾部宏明，小池耕彦，定藤規弘
褒めは，金銭的報酬と比べて社会的報酬とよばれ，私が，いずれも報酬系脳活動を高めるため（脳内共通通貨

たちの行動を促す外的報酬である。反面，外的報酬は課仮説），ヒトの脳は報酬の種類を区別していない可能性

題や活動の面白さ（内発的動機づけ）を弱体化させて自がある。したがって，もし，褒めがアンダーマイニング

発的な行動を抑制することがある（アンダーマイニング効果を生じさせないならば，神経基盤も異なるはずであ効果）。この効果は金銭的報酬において顕著であり，報るが，未だ検証されていない。

酬系（線条体，中脳領域）の脳活動減少と対応づけて神本研究では，金銭的報酬に着目した先行研究を再現し経基盤も確認されている（Murayama et al., 2010）。一方，つつ，社会的報酬によるアンダーマイニング効果の神経

社会的報酬はその効果を生じさせないとされる。ところ

基盤を検証できる実験を実施して分析を行った。

連続的な知覚意思決定におけるメタ認知の神経基盤
南條啓孝, 山本哲也, 宮田紘平（東京大学大学院総合文化研究科）
メタ認知は我々の認知を監視し，制御する高次認知機されて起こることは考え難い。そこで本研究では，メタ能として知られている。このメタ認知は，自己の認知や認知における監視と制御の神経基盤及びそれらに共通精神状態を大局的な視点で認知するメタ認知的モニタする神経活動を描出することを目的に，健常成人 34 名

リング及びそれを受けて後続する行動を制御するコンを対象に課題 fMRI 実験を行った。確信度評定を伴う知トロールから構成される（Nelson & Narens, 1990）。メタ

覚意思決定を同一刺激に対して 2 回連続で行う実験課題

認知はこのような複数のプロセスから構成されているを考案し，メタ認知に特有な監視と制御を表現することにも関わらず，多くの先行研究がメタ認知の特にモニタに成功した。自己の意思決定を大局的に監視する過程でリング過程に重きをおいて研究を行ってきた。特に認知は，確信度に応じて前内側前頭前野が賦活した。また，

神経科学分野では，磁気共鳴画像法（MRI）を用いて，後続する意思決定の制御には，内側前頭前野の異なる領行動指標であるメタ認知的モニタリング能力の個人差域である背側前帯状皮質が関係することを示した。更に，を説明する脳領域が調べられてきており，外側部の前頭監視と制御の両プロセスに共通して，前帯状皮質前部

棘皮質や前頭前野が基盤的な役割を担っていることが（perigenual ACC）が描出された。機能的結合性の評価を示唆されてきた（e.g., Fleming et al., 2010; 2012）。実験的

これら 3 領域に対して行ったところ，前内側前頭前野(監にはこのようにメタ認知の単一プロセスに焦点を当て視)から背側前帯状皮質(制御)が直接的な結合性を有しるほうが簡便であるが，我々の日常生活において監視すているのではなく，前帯状皮質前部を介して一連のシス

るが制御は行われないといった 2 つのプロセスが切り離テムとしてメタ認知が機能していることが示唆された。

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第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／システム脳科学研究領域

認知機能の時系列的活動レベル推定
小山雄太郎，山本哲也，平山淳一郎（産業技術総合研究所），
地村弘二（群馬大学），定藤規弘，近添淳一（㈱アラヤ）
脳機能画像データは空間軸と時間軸の 2 軸からなる 2

変化を同定する手法を開発した。先行研究の結果を統合

次元のデータである。現在主流となっている解析法は，するメタアナリシスによって，認知機能のマップを作成

時間軸において，刺激提示や被験者の反応を基に認知機し，これらを回帰子としたリッジ回帰を適用することで，能と関連する脳活動の時系列的変化を仮定し，これを回

言語課題遂行中の認知機能の時系列的変化を同定した。

帰子として用いることで，認知機能と関連する脳活動マ

その結果，従来法では分離不可能であった認知機能間のップを作成する手法である。本研究においては，この問信号の分離に成功するのみでなく，時系列的変化の波形

題を転置し，認知機能と関連する脳活動マップを回帰子が課題遂行能力を反映しているものであることを明らとして用いることで，認知機能の活動レベルの時系列的かにした。本研究は現在は査読中である。

対人交流時の視点取得による感情制御に関連する神経基盤の検討
伊津野巧，小池耕彦，定藤規弘

御の効果とそれに関連する神経基盤を調べた。

視点取得とは，自分の現在の視点を異なる立場や位置に移動させ，その視点にある者がもつだろう考えや感情

結果として, Unhappy な状況において，自分視点もしくなどを推測することを指す。これまでの研究では, 提示

は第三者視点と比較して，相手視点を取得すると自身のされる状況に直接関係のない人物の視点取得を行うこ

ネガティブな感情が緩和されたことが分かった。また,とがほとんどであったが, 本研究では, 自分と, 自分と相手視点を取得した前後で, 右の上頭頂小葉が活動する

コミュニケーションしている相手, その状況を眺めていようになり, 相手視点を取得している最中の同部位の活る第三者を設定し, 提示される Happy もしくは Unhappy

動と感情の変化量が相関していることが分かった。現在な状況に関係した 3 種類の視点取得を行い, その前後では論文執筆を行っている。

自身の感情を評価させることで, 視点取得による感情制

発話動作に基づく音象徴の神経基盤
鳴川紗，村井翔太（東京大学 ニューロインテリジェンス国際研究機構），
小林耕太（同志社大学 生命医科学研究科），定藤規弘，福永雅喜「ア」は大きく，「イ」は小さい印象をもつ。このようでは音象徴の発話動作由来説に注目し，音声聴取時の大きに音が特定の印象を持つ現象を音象徴という。音象徴の発さの印象と脳活動から，音象徴の神経基盤を明らかにする

生要因はいくつか提案されているが，中でも発話動作に基ことを目的とする。そこで図形の大きさを判別する課題のづく説は音象徴の普遍性を説明できる。例えば，「ア」は成績が，図形と音声を同時提示することにより影響を受け

開口度や口腔内の共鳴空間が大きいが，「イ」はどちらもることから，音声の大きさ知覚への影響の大きさを測る実小さい。そのため，発話動作に対する大きさの印象が音声

験系を考案した。今後はその改良を進め，fMRI を用いての大きさの印象の基となっているという説である。本研究

神経基盤を明らかにしていく。

52

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／システム脳科学研究領域

感情経験が左右する処罰評価を自己および他者視点取得の選定により統制できるか
花田捺美，定藤規弘，福永雅喜
一般に，道理に反する他者への処罰判断は厳罰化され罰量との相関が見られた（Yamada et al., 2012）。これらる（Singer et al., 2006）。しかし，その逸脱者に同情的なのことより，感情経験はメンタライジングシステムを介情報があると，共感が生じ処罰判断が軽減される。これ

して，処罰判断における意志決定に作用すると考えられは逸脱者の逸脱背景にある環境および感情を，第三者がる。本研究ではこれらの背景から，感情経験が左右する

過去に主観的に経験していたか否か，つまり感情経験を

処罰評価を，メンタライジングシステムの根源的機能で共有するかに依存する（板山，2018）。脳イメージング

ある自己・他者視点の選択的取得により統制できると考研究では，処罰判断時にメンタライジング脳領域に活動

え，現在，行動並びに機能的 MRI 実験を計画している。

がみられるのに加え，感情経験と関連のある脳領域に処

感覚認知情報研究部門【概要】
感覚認知情報研究部門では，主に磁気共鳴画像（MRI）

これまで，ヒト健常成人を対象とした研究によって視法を用いた脳マッピングの手法を用いて，ヒトの脳と構覚系における背側領域と腹側領域を連絡する経路であ造と機能の連関に関する研究を実施している。特に，機る Vertical Occipital Fasciculus (VOF) を対象にした研究

能的 MRI（functional MRI; fMRI）による脳機能イメージで成果が得られているほか，dMRI によるモデル動物をングの他に，拡散強調 MRI（diffusion MRI; dMRI）によ対象としたイメージング研究によって種間比較を行う

る白質線維束イメージング，定量的 MRI（quantitative

研究を実施している。また網膜疾患症例を対象とした脳

MRI; qMRI）を用いた脳微細構造イメージングを用いた機能・脳構造イメージングにより，疾患が神経回路に及研究を実施している。

ぼす影響についても評価を行っている。

眼科疾患が白質線維束に及ぼす影響の検討
小川俊平，堀口浩史，増田洋一郎，吉川啓司，中野匡（東京慈恵会医科大学）
竹村浩昌

宮崎

淳，松元健二（玉川大学）

眼科疾患の中でも緑内障は網膜神経節細胞および視り１シナプス離れた視放線においては，定量的 T1 計測

神経に障害を及ぼす疾患であり，日本における中途失明

において緑内障症例は異常値が見られなかったものの，原因の第一位であるとされる。緑内障が視覚情報の伝達

拡散強調 MRI 計測においては異常値を示した。2022 年

経路に及ぼす影響を調べるため，玉川大学脳科学研究所

は，主に論文の審査過程における査読者からのコメントの保有する３テスラ MR 装置を用いて緑内障症例 17 名，への対応を行い，拡散テンソルモデルでなく NODDI 法

および健常対照群 30 名を対象に拡散強調 MRI および定と呼ばれる複数拡散成分を仮定した研究を行う意義を

量的 T1 計測を行い，初期視覚情報の伝達経路である視論文内で明確に記述した上で，被験者間でのデータ相関

索および視放線の分析を行った。その結果，視索においに関する追加解析を行った。この結果，緑内障を対象とてはいずれの MRI 計測法でも，緑内障症例において異常した研究成果につい Investigative Ophthalmology & Visual値が見られることを認めた。一方で，網膜神経節細胞よScience 誌に論文発表するに至った（Ogawa et al., 2022）。

53

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／システム脳科学研究領域【 参 考 文 献 】 Ogawa S.*, Takemura H.*, Horiguchi H.,of visual white matter pathways in patients with glaucoma.

Miyazaki A., Matsumoto K., Masuda Y., Yoshikawa K,

Investigative Ophthalmology & Visual Science, 63: 29. doi:

Nakano T. (2022) Multi-contrast magnetic resonance imaging

10.1167/iovs.63.2.29.

(*: equal contribution)

定量的 MRI を用いたヒト外側膝状体の下位領域の計測
大石浩輝（情報通信研究機構･カリフォルニア大学バークレー校），竹村浩昌，天野薫（東京大学）外側膝状体（lateral geniculate nucleus; LGN）は網膜からている刺激選択性と一致する結果が得られた。2022 年はの視覚信号を中継する視覚情報処理に関与する重要な神

この結果を論文として投稿した上で，査読者からのコメン

経核である。LGN は大別して大細胞領域（magnocellular,

トへの対応を行った。具体的には，(1) 関心領域法解析に

以下 M 領域）と小細胞領域（parvocellular, 以下 P 領域）

おける評定者間一貫性についての追加データ解析，(2) 部からなり，それぞれ異なる機能を担うことが電気生理学お分容積効果に関する追加データ解析，(3) 大脳基底核を関よび解剖学研究から明らかになっている。しかし，ヒト生心領域とする追加データ解析を行うことで，論文における体脳において M 領域および P 領域を計測する方法は十分

主要な結果の妥当性をさらに検討した。この結果，論文はに確立していない。本研究では，Macromolecular Tissue2022 年中に NeuroImage 誌に受理され，2023 年になってVolume (MTV)法（Mezer et al., 2013）と呼ばれる qMRI 計から出版された(Oishi et al., 2023)。今後，LGN を対象とし測法を応用し，ヒト LGN における組織構造の計測を行なた研究をさらに追求することで，ヒト脳における LGN のった。その結果，MTV の計測結果に基づいてヒト被験者

下位領域が視覚情報処理においてどのような寄与をしてにおける M 領域と P 領域の位置を判定できること，判定いるのかがさらに解明されることが期待される。

された M 領域と P 領域の位置がヒト死後脳解剖データと【 参 考 文 献 】 Oishi H, Takemura H, Amano K (2023)

一致していたことが分かったが分かった。またこの結果は，Macromolecular tissue volume mapping of lateral geniculate

同一被験者を対象に異なる日再度行われた MTV 計測実験

nucleus subdivisions in living human brains. NeuroImage, 265:においても見られた。加えて判定された M 領域と P 領域

119777. doi: 10.1016/j.neuroimage.2022.119777.

の活動を fMRI で計測したところ電気生理学研究で知られ機能的 MRI および拡散強調 MRI によるヒト初期視覚野と白質線維束の関連の分析
宮田季和，竹村浩昌
Noah C. Benson（University of Washington），Jonathan Winawer（New York University）
ヒトの一次視覚野の大きさは，健常視力を持つ成人どう

Benson et al., 2018）を分析することで検討した。その結果，しの間でも３倍程度異なる場合があることが知られてい視索の組織構造（拡散異方性）と一次視覚野の表面積とのる。しかしどのような要因によって，このような大きな個間に相関関係があること，またこの相関関係が異なる計測

人差が生じているのかは明らかでない。先行する死後脳を条件においても再現されることが分かった。さらに，双生対象とする研究（Andrews et al., 1997）では，ヒトの一次児を対象とした分析により，視索と一次視覚野の両方にお視覚野の大きさが網膜神経節細胞由来の白質線維束であいて遺伝の影響が見られることが分かった。2022 年度はる視索の大きさと相関することが示されている。このため，

この研究結果を原著論文として投稿し，査読者からのコメ

視索と一次視覚野の関連がヒト生体脳においても見られントへの対応を行った。具体的には査読者の提案に基づき，るのかを 178 名の健常成人から得られた機能的 MRI およ(1) 視索の向きの違いを考慮した追加でのコントロール

び拡散強調 MRI データセット（HCP 7T Retinotopy Dataset;

解析の実施，(2) 先行研究(Andrews et al., 1997)で報告され54

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／システム脳科学研究領域ている相関係数と今回の結果との統計的な関係についてれるに至った。

の検討，(3) 拡散強調 MRI データの信号ノイズ比を考慮【参考文献】Miyata T, Benson NC, Winawer J, Takemura H

した追加でのコントロール解析の実施，(4) Test-retest(2022) Structural covariance and heritability of the optic tract

reliability の評価を行った。これらの追加解析を実施した

and primary visual cortex in living human brains. The Journal

結果，論文の結論の科学的妥当性がさらに担保されること

of Neuroscience, 42: 6761-6769.

になり，Journal of Neuroscience 誌に原著論文として受理さ

doi: 10.1523/JNEUROSCI.0043-22.2022.

拡散強調 MRI データ解析による視覚白質線維束の種間比較
竹村浩昌，兼子峰明（京都大学），
Chet C. Sherwood（George Washington University），G. Allan Johnson（Duke University），
Markus Axer（Jülich Research Institute），Frank Q. Ye, David Leopold（National Institute of Health）
これまでの研究で，大脳視覚野における白質線維束の測された４種の非霊長類データ，およびデューク大学で空間構造に個人差が見られることが分かってきた。この計測されたラットの拡散強調 MRI データにおいては

研究では，霊長類６種，非霊長類５種から計測された拡VOF に相当するような白質線維束が見られなかった。ま散強調 MRI データを分析することにより，視覚系におけたラット脳からユーリッヒ総合研究機構において計測る白質線維束がどの程度の進化的な共通点を持つのかされた偏光顕微鏡データにおいても，VOF に相当する白を検討した。NIH において計測された霊長類６種から得質線維束は見られなかった。この結果は VOF が霊長類られた拡散強調データを分析した結果，いずれの種にお間で保存された白質線維束である一方，非霊長類には明いても視覚野における白質の内側に視放線に相当する

確に見られない白質線維束であることを示唆している

白質線維束が，外側に背側視覚野と内側視覚野を連絡すが，2023 年以降分析対象の種を増やすことで結論の一般

る白質線維束である Vertical Occpital Fasciculus (VOF) に性についてさらに検討する。

相当する線維束があることが分かった。一方で NIH で計55

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／研究連携センター

研究連携センター【概要】
研究連携センターは 2016 年 4 月に設立され活動を開として実験用サルの供給事業（NBR 事業）に取り組んで始した。開始時において，本センターは，共同利用研究

きた。NBR 事業推進室は，この事業の担当部署を明確化

推進室，学術研究支援室，NBR (National Bio-Resource) 事

し，これまでの脳機能計測・支援センターの霊長類モデ業推進室，流動連携研究室，国際連携研究室の 5 室によル動物室を改変して設けられた。2017 年度に NBR 事業

り構成された。(1) 共同利用研究推進室は，大学共同利用の中核機関が京都大学・霊長類研究所に移り，生理学研機関として生理学研究所の担う重要な役割である共同究所は協力して円滑な事業の推進に貢献している。2019

利用研究の推進を担っている。具体的には，共同利用研

年度以降は，サルの供給は停止し，母群の維持を行って究の実施希望者に対し対応できる研究手法や研究部門いる。(4) 流動連携研究室は，2015 年度末で閉鎖となっを紹介する等のいわば相談窓口としての役割を果たし，た多次元共同脳科学推進センターから本センターに移また機器設備や研究手法に関する要望の汲み上げも行設されたもので，国内の研究者のサバティカル滞在によっている。(2) 生理学研究所は基礎生物学研究所と共に，る研究の推進を目的として，随時募集を行っている。

2016 年度より新学術領域研究「学術研究支援基盤形成」

2020 年度は，応募が無く活動は行われなかった。そこで，のひとつである「先端バイオイメージング支援プラット

2022 年度に，本室は改組され，新たに，所長が室長を務フォーム」事業を担当し，2022 年度からは，新たに，そめる先端研究プロジェクト推進室が立ち上げられ，研究の後継事業である，学術変革領域研究「学術研究支援基活動を開始した。(5) 国際連携研究室は，外国人客員教授

盤形成」の「先端バイオイメージング支援プラットフォが長期滞在して運営する 3 年の時限付き研究室で，国際ーム」事業（代表者：鍋倉淳一生理研所長）を担当して

連 携 研 究 の 推 進 を 目 的 と し て い る 。 2017 年 度 か らいる。学術研究支援室は，このプラットフォームにおけNeuroSpin （フランス原子力・代替エネルギー庁）の元

る光学顕微鏡，電子顕微鏡，機能的磁気共鳴装置等を用

Director である Denis Le Bihan 博士が，外国人客員教授といた先端的技術支援の遂行をサポートしている。また，して研究室の P.I.を務め，2 期目の 3 年目にあたる 2022

学術研究支援室は「次世代脳」プロジェクトの支援を行

年度も，引き続き 7T- MRI を用いたヒト脳イメージングっている。これは，多数の脳科学関連の新学術領域等のの研究，特に拡散強調画像の新規撮像法および解析法の日本全国の脳科学研究者を横断的に束ねて毎年全体会

開発に取り組んだ。また，2023 年度以降の次期の新たな合を行う，これまで「包括脳」が担ってきた役割を継承

P.I.の選考を進め，Andrew Moorhouse 博士（サウスウエ

するものである。(3) 生理学研究所はこれまで中核機関

ールズ大学シドニー（オーストラリア））に決定した。

共同利用研究推進室【概要】
共同利用研究推進室は，全国の他大学や研究機関に所を行っている。また，脳科学研究に有用な高品質かつ高属する研究者が，生理学研究所においてスムーズに共同機能のウイルスベクター，臓器キメラ動物を含む種々の研究を円滑に遂行することができるようサポートする

遺伝子改変マウスおよびラット等の開発・作成・供給や，総合案内窓口として，2016 年度に発足した。

技術的支援にも積極的に取り組んでいる。

生理学研究所では，他大学や研究機関では購入，維持，共同利用研究推進室では，これらの最先端設備や研究管理，運営が困難な連続ブロック表面走査型電子顕微鏡

技術を必要とする全国の大学や研究機関，企業に属する（SBF-SEM），位相差低温電子顕微鏡，多光子励起顕微研究者と，生理学研究所を繋ぐことを第一の目的とし，鏡等の各種顕微鏡や，２個体間同時計測磁気共鳴画像装関連学会や生理学研究所外で開催される研究会などへ

置（dual fMRI），7 テスラ MRI など，最新の大型実験機

研究所紹介のためのブース展示を行うなど，共同利用研器を多数整備し，全国の研究者へ機器と人的な技術支援

究を周知，支援する活動の全般を担っている。2022 年度

56生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／研究連携センター

は日本生理学会第 100 回記念大会において，生理研初のいても講演を行っていただいた。また，10 月 16 日（日）ランチョンセミナーを行った。セミナーでは鍋倉所長にに開催された大学共同利用機関シンポジウムの HP 上でよる共同利用研究の紹介のほか，名古屋市立大の飛田教も共同利用研究等について紹介した。

授にご登壇を依頼し，利用者からみた共同利用研究につ学術研究支援室【概要】
・「次世代脳」プロジェクト

学術研究支援室では, 研究所のミッションの一環とし2016 年度に, 脳科学分野の新学術領域研究が協力し,て, 以下の 3 つの事業の運営を進めている。

全体会合を行うための枠組み「次世代脳」プロジェクトが・先端バイオイメージング支援プラットフォーム（ABiS）

立ち上がり, 本室はその事務局を務めている。本プロジェ

学術研究支援室は, 2016 年～2021 年度まで実施された

クトは, 全国の脳科学研究者を横断的に束ね, 若手育成を

新学術領域研究（学術研究支援基盤形成）「先端バイオイ

主眼においたシンポジウムの企画, ウェブサイト運営やメージング支援プラットフォーム（ABiS）」の運営事務局

メーリングリストによる関連情報発信を行い, 脳科学コを担当してきた。ABiS は, 生理学研究所と基礎生物学研

ミュニティを支える取組を進めている。

究所が中核機関を担う, 各種顕微鏡や MRI による先端的・戦略的国際脳科学研究推進プログラム（国際脳）イメージング観察および画像解析技術支援プラットフォ

世界の国家的プロジェクトとの連携を強化し，我が国の，ームであり, 共同利用研究と相補的な取組として, 全国の連携機関とネットワークを構成し, オーダーメイド型のひいては世界の脳科学研究の飛躍的な発展に貢献するこ支援を行う事業である。

とを目的として，戦略的国際脳科学研究推進プログラム

過去 6 年間の支援活動が高く評価され, 2022 年度より鍋（国際脳）が 2018 年 6 月より開始された。また，同年

倉淳一所長を代表として学術変革領域研究（学術研究支援

11 月には，事業を機動的かつ円滑に運営し，戦略的な国基盤形成）「先端バイオイメージング支援プラットフォー

際展開に資する成果創出の加速，さらには日本の脳科学研

ム（ABiS）」として新たなスタートを切ることとなり, 本究における国際的なハブとなる研究推進支援を実施する室が継続して事務局を担当することとなった。

中核的組織として，生理学研究所が採択され，本室はその事務局を務めることとなった。

今年度は, 事業開始にあたりロゴマークおよびオフィ
シャルウェブサイトを刷新し, より支援内容を充実させ今年度は，国際的な脳科学研究の枠組みである

たことをアピールするよう心がけた。また, 前事業と同様

International Brain Initiative（IBI）に設置されているワーキに支援内容, 公募情報, 会議や研究集会の案内, トレーニ

ンググループ（WG）, Data Standards & Sharing WG の全て

ング開催情報, 支援による成果発表等を随時発信するとの活動の実務を行った。本 WG の会議運営に加え, SfN

ともに, 他の支援プラットフォームと連携もとりつつ,

Neuroscience 2022 サテライトイベント 2 件（公開シンポジ

種々の生命科学関係の学会において周知活動を実施した。

ウムおよび招待制の会議）の企画・運営を担当した。
また，

2022 年 6 月 3 日には, 生命科学連携推進協議会主導によ2022 年 5 月 30 日～31 日には，プログラムスーパーバイ

る, 生命科学 4 プラットフォーム「支援説明会・キックオ

ザー（PS）・プログラムオフィサー（PO）による研究計

フシンポジウム」を東京にてハイブリッド形式で実施した。

画の確認および助言，研究者間の交流促進を図ることを目

2022 年 9 月 14 日～16 日には, 全世界規模でのバイオイ的とする「国際脳分科会（ハイブリッド形式）」を主催しメージングの国際連携ネットワークを進める Global

た。革新脳中核拠点と連携し，革新脳および国際脳のこれ

BioImaging (GBI) の第 7 回年会に GBI 参加国代表としてまでの研究成果を広く紹介し，脳科学研究の将来展望を議出席し,「Imaging Impact & Sustainable Development Goals」

論する機会として，両プロジェクト合同主催による国際おについて議論した。

よび国内シンポジウムを 2022 年 6 月 24 日～25 日の 257

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／研究連携センター

日間に渡ってオンラインで開催した。さらには，両プロジ

2023 年 1 月 26 日には PS がプロジェクト全体の運営を監

ェクトのデータベースを紹介するために，NEURO2022（第督し，研究の進捗と点検に関わる情報収集等を行うことを

45 回日本神経科学大会・第 65 回日本神経化学会大会・第目的とする「プロジェクト推進会議」を主催した。

32 回日本神経回路学会大会）にてブース出展を行った。

NBR事業推進室【概要】（３）研究用ニホンザルの組織試料提供の実施

文部科学省補助事業ナショナルバイオリソースプロ

NBRP「ニホンザル」事業がより広く周知されるに伴い，ジェクト（NBRP）「ニホンザル」は 2002 年に発足し，自然科学研究機構生理学研究所が代表機関となって京血液等の組織試料を要望する研究者からの問い合わせ

都大学霊長類研究所（分担機関）と共同推進してきた。

が増えたため，提供組織試料の確保や輸送方法など解決2017 年度からの第４期 NBRP「ニホンザル」は京都大学

すべき課題は多くあるが，2014 年度から組織試料の提供

霊長類研究所を代表機関，自然科学研究機構生理学研究

を試験的に開始し，引き続き本格的な体制づくりに努め所を分担機関とする新体制で本事業を推進している。ニた。

ホンザルは優れた認知能力を持ち，我が国の高次脳機能（４）プロジェクトの総合的推進

研究に不可欠なモデル動物である。NBRP「ニホンザル」

１）委員会等の実施

は病原微生物学的にも安全かつ付加価値の高い実験用

プロジェクトを円滑かつ総合的に推進するため，運営

動物として繁殖育成し，国内の研究者を対象に安定して委員会（メール会議を含む），提供検討委員会（メール

提供する事を目的としている。事業推進の柱として 2022

会議を含む），合同会議（メール会議含む）の開催支援

年度は以下４つの業務を行った。

を行った。

（１）研究用ニホンザルの繁殖・育成体制の整備

２）ユーザーコミュニティとの連携

ニホンザル繁殖事業の集約のために，年間８０～９０

研究者コミュニティとの連携協力，情報の共有を図る

頭を生産して年間７０頭を出荷する体制へ移行し，生理ために使用者会議を開催すると共に，情報伝達のために

学研究所外部委託施設ではサル繁殖事業の停止を続け

ホームページを活用した。また，実験動物使用者会議をている。生理学研究所外部委託施設では 2022 年度末時

オンラインにて開催し，ユーザーとの意見交換を行った。

点で繁殖母群９７頭，育成仔ザル４頭を飼養保管してい

３）事前講習会の開催

る。

事前講習会を開催して，ニホンザル提供を希望する研（２）研究用ニホンザルの提供事業の実施究者に対して教育と指導を行った。今年度はオンライン

提供数については３２件１１４頭の応募があり，３２にて３回開催した。

件１１４頭が採択，３２件６６頭が京都大学霊長類研究

４）母群検討委員会

所（代表機関）から提供された。提供先機関は，国公立

生理学研究所外部委託施設の繁殖母群について話しが９機関，私立大学が３機関，研究所が６機関，合計１合うために，生理学研究所所長の諮問機関として設置さ８機関である。

れた。科学的観点，社会的観点から慎重に検討している。

58

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／脳機能計測・支援センター

脳機能計測・支援センター
多光子顕微鏡室【概要】
多光子顕微鏡室では，主に２光子蛍光寿命イメージング

化学反応を可視化することにより，シナプス可塑性機構を

顕微鏡を用いて研究を推進している。2 光子蛍光寿命イメ

調べている。また，顕微鏡を軸とした最先端の光学技術にージング顕微鏡を用いることで脳組織等の組織深部にお加え，新規蛍光タンパク質や光制御可能なタンパク質分子

いても，細胞やシナプス内で起こるシグナル伝達や分子間などのプローブの開発も行っており，これらの技術を顕微相互作用などの生化学反応を高空間分解能でイメージン

鏡や電気生理学的手法と組合せることで，神経細胞およびグすることができる。この方法を用いて，シナプス内の生グリア細胞の機能に関する研究を推進している。

シナプス可塑性における短時間-長時間変換シグナルのメカニズムの解明
長澤裕太郎，佐藤愛子，平田華代，村越秀治
神経回路の形成と機能の基礎となるシナプスは数万にした。現在，このタイムスケール変換メカニズムを調タンパク質分子からなる 300 ナノメートル程度の分子複べている。本研究では，Cdc42 の活性化因子に着目し，雑体である。その形態・体積や内部構造は動的に制御さ網羅的にそれらのダイナミクスと分子機能を 2 光子蛍光れており，動物の記憶メカニズムの基礎と考えられてい寿命イメージング顕微鏡法と局所分子光操作法によりる。我々はこれまで，2 光子蛍光寿命イメージング顕微

明らかにすることを試みている。現在までに６つの候補

鏡法により，海馬興奮性シナプスにおいて，短時間の Ca2+分子を決定し，これらの分子のダイナミクスを観察する

流入および CaMKII 活性化が局所的かつ動的な長時間のための新規蛍光プローブの開発を進めた。今後はこのプ

低分子量 G タンパク質（Cdc42）活性に変換されること

ローブを用いて海馬スライスのシナプスでの入力依存がシナプス長期増強の基礎となっていることを明らか的なダイナミクスを解析する。

CaMKII 分子の高速 AFM イメージング
村越秀治，長澤裕太郎，柴田幹大
脳内の記憶形成や忘却に関わる酵素である“カルシウ

CaMKIIα を観察したところ，非常に活発に動くキナーゼ

ム・カルモジュリンキナーゼ II（CaMKII）”の入力依存的ドメインと，隣り合うキナーゼドメインが集まってできたな構造変化（活性化）の種による違いを，高速原子間力顕集合体（キナーゼドメイン集合体）が観察された。一方で，微鏡（高速 AFM）を用いて，ナノメートルスケールで可興味深いことに，ヒドラや線虫の CaMKII では，ラット由

視化することを試みている。ラット由来の CaMKIIα を高来のもので観察されたキナーゼドメイン集合体は観察さ

速 AFM で観察したところ，CaMKIIα は主に 12 個の分子れなかった。キナーゼ集合体との相関はないものの，ラッがリング状に集合し，花びらを広げたような美しいリング

トの CaMKII はヒドラや線虫のものと比較して脱リン酸構造を取ることが分かった。次に，3 か所化酵素への強い耐性を示した。なぜ異なる種でこのような（Thr286/Thr305/Thr306）の自己リン酸化により生じる耐性が生じるのかを調べることは今後の課題である。

59

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／脳機能計測・支援センター

親水性を大きく改善した蛍光タンパク質の開発
村越秀治，小杉貴洋
蛍光タンパク質は今や生物学分野において，生命現象のものに置換することによって，非特異的結合を減らしを明らかにするためのなくてなならないツールとなった新規蛍光タンパク質を作製した。今年度は親水性化している。例えば，蛍光タンパク質を細胞に発現させるこた タ ン パ ク 質 （ super-soluble Green Fluorescent Protein:とで分子局在をモニターすることができる。一方で，蛍ssGFP）の結晶構造解析を行い ssGFP の表面アミノ酸が光タンパク質が細胞内タンパク質に非特的に結合する

親水性のアミノ酸に置き換わっていることを確認した。

ことによって，細胞機能を阻害することが知られている。

また，ssGFP のスペクトルなどの光学的性質を調べ，従そこで本研究では，細胞内タンパク質との非特異的結合

来の EGFP よりも，精製したもの，細胞内の両方で明るを減少させた蛍光タンパク質の開発を進めている。EGFP

いことを確認した。今後は EGFP に非特異的に結合してを鋳型にして，側鎖が表面にあるアミノ酸をより親水性いる分子の解析を進める。

新規レーザーによる 3/4 光子顕微鏡の開発
村越秀治，植田大海，長澤祐太郎，藤貴夫

現在，脳深部の神経細胞の観察を目指して豊田工大

は，長波長領域において透過性の高いツリウムファイバ

藤教授と連携して，新規ファイバー型レーザーの構築とーを用いて新規レーザーシステムの構築を進めた。現在

それを利用した３光子顕微鏡システムを構築している。

までにこのレーザーを用いて，赤色蛍光タンパク質であ

現在多光子顕微鏡に利用される市販レーザーは 700-1000

る TurboFP635 を発現した海馬スライス内神経細胞の可nm のものが一般的であるが，水による吸収が比較的少視化に成功した。今年度は，このシステム下において個ない波長 1900 nm 程度までは波長が長いほど組織による体マウス脳のイメージングを進め，脳深部 700 マイクロ散乱が少ないと考えられている。そこで本研究では 1800

メートルにある神経細胞の可視化に成功し論文として

nm のファイバー型レーザーを開発し多光子顕微鏡を構発表した（Murakoshi et al. Biomedical Optics Express 2023）。

築することで脳組織深部の観察を試みている。具体的に電子顕微鏡室（窪田グループ）【概要】
イプごとのシナプス結合パターンや 可塑的な神経回路

大脳皮質の神経回路が機能的に働き，私たちの知覚，運動，思考といった知的活動を支えている。当研究室でリモデリング等，記憶学習などを中心に研究をすすめた。

は大脳皮質局所回路の構築の研究をしている。大脳皮質

新皮質局所回路と大脳システム回路を統合的に解析し，の１次・２次運動野に焦点をあて，in vivo imaging，免疫ニューロンタイプの機能分担や層構造の役割，さらに運組織化学法，光顕-電顕相関解析法，大規模電顕画像解析

動野から感覚野・海馬・視床・基底核・小脳などへの多法などの多岐にわたる実験手技を取り入れ，神経細胞タ様な投射などの機能的解析を進めている。

60

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／脳機能計測・支援センター

ラットの前頭皮質における視床前外側核（VL）由来神経終末のシナプスターゲット構造
窪田芳之，江川尚美，北啓子，江藤智子，

倉本恵梨子（鹿児島大学大学院 医歯学総合研究科）
ラットの視床前原側核（VA）および視床外側核(VL)か

軸索を大規模電顕データセットで見出した。１層，４層，らの視床-皮質神経線維を AAV で GFP 標識した前頭皮５層において解析を進めた。大規模光顕電顕相関解析法

質（第２次運動野）の組織の切片を，まず，ランドマー

により電顕画像データセットの解析作業を手作業，あるクとして，血管を赤色蛍光レクチン標識，核を DAPI で標

いは Princeton 大学との共同研究による自動セグメンテ

識し，共焦点顕微鏡で画像撮影した。組織処理し，樹脂にーションで進め，視床-皮質神経終末のターゲット神経構

包埋した後，連続電顕切片を自動でテープに回収する造を検討したところ，視床-皮質 VA 神経終末のターゲッ

Automated Tape Collecting Ultramicrotome (ATUMtome) をトはほぼ全てが（96%）が棘突起であった。また，視床外使って，1193 枚の連続超薄切片を作成した。ランドマー

側核(VL)からの視床-皮質神経線維のターゲット解析をクを手がかりとして，GFP 標識した VA からの遠隔投射実施中である。

シナプス可塑性の空間広がりを明らかにする生化学シグナル伝達シミュレーション
浦久保秀俊，窪田芳之
記憶の要素であるシナプス可塑性は，特徴的な形状を(1) 周囲に影響を与えやすい（ヘテロ可塑性シグナルをもつ樹状突起スパインにおいて生じる。しかし，スパイ

発信する）シナプスと，(2) 周囲から影響を受けやすい

ン形状がシナプス可塑性へ与える影響を具体的に見積（ヘテロ可塑性を生じやすい）シナプスが存在すること

もることは容易ではない。そこで，電子顕微鏡（EM）３が明らかになってきた。これまでの表面的なスパイン形

次元画像に基づいてデンドライト～スパイン形状を丸状の類別（マッシュルーム型，フィロポディア型など）ごと再構築すると共に，生化学シグナル伝達のシミュレとは異なり，脳情報処理の観点からスパイン形状の分類

ーションを行い，シナプス可塑性の空間的広がりであるが可能であることを示唆している。そこで，シミュレー

ヘテロ可塑性を導く分子活性の観測を続けている。そのションをさらに進め，形状のいかなる要素がヘテロ可塑

結果，どうやらスパインには形状に依存した個性があり，性の決定因子であるかを明らかにする。

生体機能情報解析室【概要】
ヒト並びにサルを対象とする脳機能計測を支援する備する。脳の構造機能連関を研究するにあたり，生成さとともに，脳の構造機能連関研究を進めることを目的とれる大量の画像データを統計数理学的に取り扱う手法している。高磁場 MRI（３テスラおよび７テスラ）装置

を開発しつつ，心理生理学研究部門と共同して共同利用の基礎研究・機器開発から臨床画像研究ならびにヒト電研究の新たな方向性であるデータベース構築と meta-

気生理学的計測の共同研究を推進し，測定方法，解析手

analysis を推進している。

法，応用の範囲，安全性の検証などの面で基盤技術を整61

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／脳機能計測・支援センター

三叉神経瞬目反射プレパルス抑制の標的部位
バヤスガラン･ボルギル，伊東保志，新垣愛（発達障害研究所）
乾幸二，木田哲夫

プレパルス抑制は,驚愕反射を惹起する強い感覚刺激

プレパルスを 0.9 倍とし，プレパルスを先行させた場合の前に，それ自体は反射を起こさない弱い感覚刺激を先の抑制率を計算する。プレパルスーテスト間隔は 20–600

行させると，驚愕反射が抑制される現象である。我々は，ミリ秒とした。SON-SON 以外に，顔面神経軸索-SON，

三叉神経刺激による瞬目反射を指標としたプレパルス

音-SON，音-音の場合の抑制も同様のパラダイムで計測抑制に注目している。R1 は，三叉神経主知覚核と顔面神した。その結果，１）顔面神経核は，どのような入力で経核を経由する乏シナプス反射であり，抑制機序解明にあっても促通する，２）感覚刺激の種類を問わず，140 ミ

好都合であると期待される。

リ秒の間隔で最も抑制が強い，３）SON-SON の R１抑制
は主知覚核で生じる，等が明らかとなった。

眼窩上神経（SON）を電気刺激し,同側下眼瞼から瞬目

J Neurosci, 43: 261-269, 2023.

の R1 成分を記録する。テスト刺激強度を R１閾値 1.5 倍，

時系列細胞現象解析室【概要】
脳は神経細胞を素子とし，シナプスを介した神経回路疾患の発症機序について，新規治療法の開発も目指して，

で情報を処理することによって高次機能を発揮する。従

疾患関連遺伝子変異マウスの病態解析も行っている。本

って，神経回路の構造を理解した上で個々の細胞の活動

年度は，高次機能に関連した神経細胞・回路の動態制御

や細胞間のシナプス伝達の制御機構を明らかにするこ機構として，運動学習における皮質二次運動野の錐体細とは，脳の機能を理解することにおいて必要不可欠であ胞サブタイプの機能的役割について解析を行った。また，る。私たちは，大脳皮質，基底核，小脳などの脳領域にエタノールがグルタミン酸輸送体（興奮性アミノ酸輸送

おいて主に生理学的手法を用いて，高次機能と関連した

体 excitatory amino acid transporter, EAAT）の機能亢進を

神経回路の機能的構造や動態制御ならびにシナプス伝引き起こすメカニズムを追究し，タンパク質キナーゼ C

達の動作・制御機構を研究してきた。また，脳・神経系（protein kinase C, PKC）の関与を示唆する結果を得た。

エタノールの EAAT 機能亢進作用：シグナル機構の検討
佐竹伸一郎
エタノールは，グルタミン酸輸送体 EAAT の機能を可薬ホルボールエステル PDBu や PMA に EAAT 亢進作用

逆的に亢進させる作用を示す。この作用の分子的基盤をは認められなかった。エタノールが EAAT の機能を増強

明らかにするため，細胞内シグナル機構に焦点を当ててする作用には，PKC を必要とするものの，その活性化は薬理学的手法による検討を行った。エタノールの EAAT

十分な要素ではないと結論した。PKC は，エタノールか

機能増強作用（ターンオーバー亢進作用）は，タンパクら EAAT に至る機能制御/シグナル制御機構の維持に関質キナーゼ C（protein kinase C, PKC）阻害薬 GF109203X

わるなど，補助的な位置付けにあると推定して引き続きならびに PI3 キナーゼ（phosphatidylinositol 3-kinase）阻検討を進めている。

害薬 wortmannin の投与により消失した。一方，PKC 作動

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生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／脳機能計測・支援センター

皮質領野間結合回路における学習形成の制御機構
大塚

岳

皮質錐体細胞は多様な投射先に対応して分化しておいてスライス標本を用いて検討した結果，M1 では抑制

り，局所回路においてサブネットワークを形成し，複雑性介在細胞への結合特異性がみられた。また，回転カゴ

な情報処理を行っている。ラットの一次運動野（M1)にを用いた足場バーのパタン学習をラットに行わせ，M2

おいて脊髄に投射する 5 層錐体細胞（PT)に依存して β/γ

錐体細胞サブタイプの機能的役割を検討した。光操作で周波数帯（～30 Hz）のオシレーションが誘発され，学習M2 錐体細胞サブタイプの神経活動を抑制すると学習形形成に重要な役割を担っていることをこれまでに報告

成がサブタイプ依存的に抑制された。これらの結果は，した。本年度は，二次運動野（M2）からの M1 のシナプ

M2 が運動学習の形成に関与しており，特定の錐体細胞

ス結合様式と M2 による学習の制御について検討した。

サブタイプから抑制性介在細胞への結合回路が重要な

チャネルロドプシンを M2 錐体細胞サブタイプ選択的に役割を担っていることを示唆する。

発現させ，光刺激によって誘発されるシナプス入力につ63

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／行動・代謝分子解析センター

行動・代謝分子解析センター
ウィルスベクター開発室【概要】
ウィルスベクターは, げっ歯類から霊長類に至る広範

研究室は, ベクターコアとしての役割を担っており, 国

な哺乳類モデル動物に適用可能な非常に優れた遺伝子

内外の研究機関からの要望に応じてウィルスベクター

導入ツールである。ウィルスベクター開発室では, アデの提供を行い, 共同研究を推進している。また, 独自にノ随伴ウィルス（AAV）ベクターとレンチウィルスベク

開発したウィルスベクター遺伝子導入システムを駆使

ターの大量精製システムが確立しており, これらのウィして, 脳における特定神経路の機能解析に取り組んでいルスベクターの効率的な提供体制も整備されている。本る。

ウィルスベクターの提供による共同研究の推進小林憲太
今年度は, 国内外の研究室からの要望に応じて, 延べ

文として発表されたものや投稿中のものが含まれてお205 件のウィルスベクターの提供を行い, 共同研究を推り, 引き続き活発な共同研究が進められている。

進した。これらの共同研究の中には, すでに今年度に論

脳機能解析に有用なウィルスベクターシステムの開発
小林憲太, 南部 篤, 佐野裕美（藤田医科大学）の様々な神経路に適用出来る高効率な逆行性 AAV ベク

脳機能解析を行う上で, 特定神経路において高効率な逆行性遺伝子導入を可能にするウイルスベクターシス

ターシステムの開発・改良に取り組んでいる。

テムは, 強力なツールとなる。現在, 種々のモデル動物

細胞内シグナル伝達分子の活性操作による新しいパーキンソン病治療法の探索小林憲太，南部篤，佐野裕美（藤田医科大学），貝淵弘三（藤田医科大学）

独自に開発したダブル AAV ベクターシステムを利用で機能する低分子量 GTP 結合タンパク質に着目して, 同

して, パーキンソン病モデルマウスの線条体-黒質投射様の解析を進めている。本研究は, 特定の細胞内シグナ

ニューロンで特異的に protein kinase A (PKA) のドミナ

ル伝達分子を標的とした新しいパーキンソン病治療法

ントアクティブ変異体を発現誘導した結果, パーキンソの開発に大きく貢献すると考えられる。

ン病様の表現型が顕著に緩和された。現在, PKA の下流

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生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／行動・代謝分子解析センター

遺伝子改変動物作製室【概要】
目的遺伝子の機能を個体レベルで解析するため，あるようになった。これまではマウスを用いて追究されてきいはヒト疾患をモデルとして再現するため，遺伝子改変

た様々な生命現象をラットでも解析でき，動物種を超え動物は欠かすことができない。ラットにおいて胚性幹た諸現象の保存性や種特異性の有無も明らかになる。以（ES）細胞の樹立方法が確立され，CRISPR/Cas9 システ

下には，ラット多能性幹細胞から試験管内で精子・卵子

ムのような遺伝子編集技術も急速な発展を遂げたことの元になる機能的な始原生殖細胞の分化誘導について

により，ラットでも自在に遺伝子改変動物を作製できる紹介する。

ラット多能性幹細胞からの機能的始原生殖細胞の分化誘導
小林俊寛，平林真澄
体のあらゆる細胞になれる多能性幹細胞（ES 細胞や

PGC の誘導を試みた。これまで我々が独自に積み重ねて

iPS 細胞）から精子・卵子といった生殖細胞を作ることきたラット多能性幹細胞および生殖細胞発生の研究成ができれば，効率的な産業動物の繁殖や，絶滅危惧種の果を元にラット初期発生を模倣する段階的な分化誘導

保存，ヒトの高度生殖医療など，様々な応用に繋がると法を開発した結果，試験管内で効率的にラット PGC を期待される。今から約 10 年前，マウスにおいて多能際幹誘導できることに成功した。誘導された PGC を生殖細細胞から精子・卵子の元となれる始原生殖細胞（PGC）

胞欠損ラットの新生仔精巣に移植すると，およそ 2 か月の誘導が報告され，以来，試験管内で生殖細胞を作製す

後には移植した PGC 由来の精子形成が観察され，得らる研究が加速度的に進んできた。しかし，これまでに受れた精子細胞および精巣内精子を用いた顕微授精によ精能および個体発生能をもつ機能的な生殖細胞の作製

り産仔を獲得できた。以上より，マウス以外では世界初はマウス以外の動物種では達成されていなかった。そこの成果として，ラットにおける多能性幹細胞からの機能で本研究ではラットの多能性幹細胞を用いて機能的な的な PGC 誘導を示すことができた。

多階層生理機能解析室【概要】
計測 (担当：生殖・内分泌系発達機構研究部門，箕越教授)，

行動様式解析室と代謝生理解析室が統合され，多階層

自由行動下における体温，脈拍数，血圧の計測（担当：細生理機能解析室が設置された。
本解析室では，遺伝子改変動物および様々な病態生理学

胞生理研究部門，富永教授），麻酔マウスを用いた臓器形的状況におけるマウス・ラットを対象として，代謝，神経態－機能連関（肝・腎・血管），４次元心機能変化，微小循

活動の in vivo 計測や幅広い領域を対象とした行動解析を含

環血流量（脳・臍帯）の非侵襲的超音波イメージ（担当：

めた多階層に渡る生理機能解析を行い，標的遺伝子，分子心循環シグナル研究部門，西田教授），円形温度グラジエの機能を明らかにすることを目的とする。遺伝子改変動物

ント装置によるマウス温度嗜好性解析（担当：細胞生理研作製室あるいは各研究者が作製，保有する遺伝子改変マウ

究部門，富永教授），情動，学習・記憶に関わる行動解析：

ス・ラットなどを用いて以下の項目について解析を行う。

オープンフィールド，明暗往来，高架式十字迷路，強制水

運動系を中心とした，覚醒下での単一ニューロン活動な泳，ロータ・ロッド，受動的回避反応，恐怖条件づけ，モ

どの神経活動の計測（担当：生体システム研究部門，南部

リス水迷路，バーンズ迷路，Y 字迷路，3 チャンバー社会性教授），自由行動下における摂食行動，エネルギー消費の

など。

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生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／行動・代謝分子解析センター

ドーパミン D2 受容体発現神経細胞 NMDA 受容体活性化マウスにおける大脳基底核内情報伝達の異常
知見聡美，南部
ドーパミン D2 受容体発現神経細胞のグルタミン酸

篤，笹岡俊邦，齊藤奈英（新潟大学）

球外節－視床下核－淡蒼球外節路を介して伝達される。

2+ ブロック機構が機能しない

また，淡蒼球外節に投射する線条体間接路ニューロンは遺伝子改変マウス GEMA において，大脳基底核の淡蒼球

ドーパミン D2 受容体を発現していることが知られてい外節の神経活動を記録した。大脳皮質に電気刺激を加える。GEMA マウスでは，間接路ニューロンにおけるて応答を調べてみると，正常マウスでは「早い興奮－抑NMDA 受容体の Mg2+ ブロック機構が機能しないため，

制－遅い興奮」という３相性の応答を示すが，GEMA マ

大脳皮質の電気刺激に対して間接路ニューロンが過剰

ウスでは，抑制と遅い興奮が著しく増強されていた。淡な興奮を生じた結果，抑制と遅い興奮が増強したと考え

蒼球外節における皮質由来の抑制は大脳皮質－線条体

られる。

NMDA 受容体における Mg－淡蒼球外節路を，遅い興奮は大脳皮質－線条体－淡蒼褐色脂肪組織の機能異常は trimethylamine N-oxide 依存性に心不全を増悪させる
吉田陽子，清水逸平，南野徹（順天堂大学大学院医学研究科循環器内科）
岡本士毅，箕越靖彦

体温の低下が心不全患者の病態を悪化させることはして，TAC による生存率を低下させた。メタボローム解

知られているが，そのメカニズムはよく分かっていない。

析を行ったところ，褐色脂肪組織の熱産生は血漿

本研究では，熱産生組織である褐色脂肪組織の機能異常

trimethylamine N-oxide (TMAO) 濃度の上昇と逆相関してによって心不全が増悪することを，マウスモデルを用いいた。TMAO をマウスに投与すると，心臓においてミトて明らかにした。

コンドリア complex IV 活性を抑制し，phosphocreatine と本研究ではまず，マウスに対して大動脈弓縮窄術ATP レベルを低下させた。薬理学的に血漿 TMAO レベ（TAC）或いは心筋梗塞を引き起こすと，褐色脂肪組織

ルの上昇を抑制すると心機能も改善した。拡張型心筋症の熱産生機能が低下し，寒冷曝露によって体温が低下すの患者では血漿 TMAO レベルが上昇しており，体温も低ること，褐色脂肪組織の熱産生機能を高めると，心機能下していた。以上の実験結果から，褐色脂肪組織の機能も改善することを見出した。これに対して，褐色脂肪組を維持し血漿 TMAO レベルを低下させることは，心不全

織の熱産生機能が低下させたマウスでは心機能が低下の新規治療となることを示唆する。

心臓の圧受容反射応答（陽性変力作用の増強）における TRPC6 チャネル依存的 Zn2+ 流入の役割と心不全への治療応用
西山和宏，加藤百合（九州大学）
西村明幸，西田基宏
心臓の圧受容反射は血液循環恒常性を維持するうえから放出されるノルアドレナリン（NA）を感知するで極めて重要な役割を果たしている。血圧が低下した際，

GPCR が NA 高親和性の α 受容体でなく NA 低親和性の交感神経系が活性化することで代償的に心機能が亢進

β 受容体である理由については良くわかっていなかった。

することは教科書的にも知られているが，交感神経終末

我々は，TRPC6 欠損マウスを用いた解析から，NA が α

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生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／行動・代謝分子解析センター

受容体刺激により TRPC6 チャネルの活性化を介して亜強させることを明らかにした。また，TRPC6 活性化薬2+）を細胞内に動員させることで β 受容体

鉛イオン（Zn

PPZ2 が様々な心不全モデルマウスの心機能を強く改善／Gs シグナリング，特に陽性変力作用（強心作用）を増させることも実証した。

カルモジュリンキナーゼ II 活性と不安様行動
山肩葉子
柳川右千夫（群馬大学）
Ca2+/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ II

CaMKIIα-KI にオープンフィールドテストと高架式十字（CaMKII），中でも神経細胞特異的に発現するアイソフ

迷路テストを課すと，それぞれ不安様行動の増大と減少ォームである CaMKIIα は，脳に多く存在する蛋白質リンという一見相反する結果が得られた。さらに，恐怖条件酸化酵素であり，学習・記憶の分子メカニズムの基礎にづけの 1 回刺激で恐怖反応の減弱が観察されたこと，強なっていることが知られている。我々は，その活性をな

制水泳で 1 日目と 2 日目の運動量・無動の時間経過がほくした CaMKIIα ノックインマウス（CaMKIIα-KI）の解ぼ同様であったことから，CaMKIIα 活性が学習・記憶の析を行い，海馬依存性のシナプス可塑性と海馬依存性のみならず，不安様行動の発現にも関与していることが示

記憶が強く障害されることを示してきた。一方，

唆された。

情動，学習・記憶に関わる行動解析実験の支援
山肩葉子，西島和俊
マウスを用いて情動や学習・記憶に関わる行動解析を

社会性行動の評価のために，Y 字迷路，３チャンバー社行うことにより，特定の遺伝子・蛋白質の生理機能の解

会性の各テストの導入・最適化を行った。また，生理学

明や，疾患モデル動物の開発・評価を目指して行動解析

研究所内外への行動解析室の紹介，大学院生・訪問研究室が設置されている。本室のセットアップ，並びに学生員等への行動解析実習を行うと共に，所内の 2 研究室・への実習指導，共同利用研究者に対する研究支援を行っ

3 研究プロジェクトに対して，行動実験計画の作成，具た。具体的には，既存の行動実験装置に加えて情動関連・体的な実験指導，データ解析支援を行った。

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生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／動物資源共同利用研究センター

動物資源共同利用研究センター【概要】
動物資源共同利用研究センター（以下「センター」とStreptococcus

pneumoniae,

Citrobacterrodentium,略す）は，2019 年 4 月に改組され，運営部門，先端モデ

Corynebacterium kutscheri, Helicobacter hepaticus, Helicobater

ル動物作製室，モデル動物表現型解析室の 3 部門からな

bilis ； 内 部 寄 生 虫 ： Giardai muris, Spironucleus muris,

る。センターでは，適正な実験動物を用いて再現性の高

Trichomonads etc. , Pinworms と外部寄生虫とした。

い正確な動物実験成績を得ることをめざして，実験動物（2）齧歯類の微生物モニタリング検査体制
3 ヶ月に一回の割合で,センターにおける自家検査にと動物実験に関して，管理運営，研究，研究支援，教育より，齧歯類の微生物モニタリングを行った。自家検査及び社会貢献を行うべくその責務を果たした。

はセンターの獣医師の指導の下，ICLAS モニタリングセ
Ⅰ．管理運営ンターで研修を受けた技術職員 1 名及び技術支援員１名

1. 動物飼育数及び入館者数で実施した。なお，自家検査による成績の正確性を維持

明大寺地区の動物種別飼育数（特定の日に集計した値）することを目的として，継続して ICLAS モニタリングセ

は，マウス 2,645 匹，ラット 0 匹，魚類 11,790 匹，両生

ンターでの研修を受ける予定であったが，2022 年度は新類 85 匹，サル類 42 匹であった。年間入館者数は延べ型コロナ禍のため中止した。

3,656 人（センター職員を除く）, 登録者数は 155 名であ（3）微生物検査の件数った。山手地区の動物種別飼育数（特定の日に集計した

明大寺及び山手地区で飼育される実験動物の適正な微値）は，マウス 2,968 匹，ラット 232 匹，魚類 4,020 匹，

生物学的品質管理を目的として，搬入時には全てのマウス

両生類 279 匹であった。年間入館者数は延べ 5,400 人（セ（ブリーダー等の特に指定された施設からの動物を除く）

ンター職員を除く），登録者数は 133 名であった。

の検疫を，飼育中の齧歯類動物については定期的な微生物

2. 飼養室の使用状況

モニタリングを実施した。検査試薬が入手できない検査項

明大寺地区陸生動物の飼養保管室利用部門数は，15 部

目や自家検査の対象としていない検査項目については，検門（生理研 14 部門，共通研究施設 1 部門）であった。山査を外部委託した。自家検査で行った件数は，明大寺地区

手地区陸生動物の飼養保管室利用部門数は，9 部門（生ではマウス 156 件，山手地区ではマウス 122 件とラット

理研 5 部門，生命創成探究センター3 部門，共通研究施24 件であった。外部委託検査依頼件数は，明大寺・山手両

設 1 部門）であった。水生動物の利用状況は，明大寺地

地区合わせて，マウス Lymphocytic choriomeningitis virus

区では 4 部門（生理研 1 部門，基生研 3 部門），山手地

278 件，ラット Hantavirus 24 件であった。

区では 3 部門（生命創成探究センター3 部門）が水槽を

4. サル類の検疫
サル類実験動物の検疫検査と一般健康診断を実施し利用した。
3. 微生物学的品質管理

た。2022 年度はニホンザル 12 頭の検疫検査を実施した。

（1）齧歯類の微生物モニタリング項目

サルの定期的健康診断においては，全頭（45 頭）を対象

センター内及びセンター外（センターの外部にある部門

として，血液学的検査，血清生化学的検査，糞便検査（寄に設置されている飼育室）で飼育しているマウス，ラット

生虫，細菌性赤痢，サルモネラ菌），ツベルクリン反応

を対象に，微生物モニタリングを年に 4 回の割合で定期的による結核菌感染検査，B ウイルス抗体検査，サルレトに行った。検査項目は，ウイルス感染症：Mouse hepatitis virus,

ロウイルス（SRV）抗体検査・核酸検出，HEV 抗体検査・Sendai virus, Ectromelia virus, Lymphocytic choriomeningitis

核酸検出，麻疹ワクチン予防接種及びイベルメクチンのvirus, Sialodacryoadenitis virus, Hantavirus；細菌性感染症：

予防投与を実施した。

Mycoplasma pulmonis, Salmonella spp. , Clostridium piliformis,

5. マウス受精卵凍結胚操作・融解・クリーンアップ

Pasteurella

pneumotropica,

Bordetella

げっ歯類の授受について，動物輸送件数は年間でのべbronchiseptica,

68

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／動物資源共同利用研究センター

7. 動物実験の自動化，リモート化の推進

55 件の導入と 75 件の供与があった。このうちの一部について凍結保存やクリーンアップを行った。すなわち，概算要求による資金を獲得し，マウスを対象とした受精卵凍結保存 17 件，精子凍結保存 1 件，クリーンア

集団型全自動行動・記憶学習測定システム（明大寺地区，

ップ兼受精卵凍結保存 4 件，融解・移植 5 件を実施した。

山手地区に１台ずつ），脳 in -vivo イメージング及びオ

6. 設備等の主な修繕

プトジェネティクスシステム， 小動物用吸入麻酔装置を導入した。サル類を対象として，自動飼育システム，

適正な動物飼育環境の保持のために，各設備のトラブ
ルについて対処した。

多目的集団ケージ及びサル飼育室用移動式カメラシス（1）明大寺地区動物棟１

テムを設置した。

・空調機の仕様パラメーターの変更
・給排気装置風圧センサーの交換

Ⅱ．研究・万能洗浄機配線の修繕，タッチパネルの交換

1. 個別換気飼育ラックフィルターからの微生物モニタ

・ケージ洗浄機用排気ファンの修理

リング検査法の検討
従来，微生物モニタリングを実施する際には，飼育環

・オートクレーブ漏水の修理
・飼育室の給水配管フラッシング装置減圧弁の交換

境内に暴露して存在する微生物を感染させた囮動物を・弱酸性水用コックの交換

検査する方法がとられている。これに対し，飼育ケージ

・実験室への緊急放送用スピーカー増設

からの排気中の微粒子をトラップするフィルターから

・火災時非常ベルの無線機の設置

微生物を検出することにより，動物の犠牲を伴わずに微・超純水装置（Milli Q）の更新

生物モニタリング出来る。この微生物モニタリング方法
について，実験動物中央研究所と共に検討を進めた。

（2）明大寺地区動物棟２

2．受賞等

・冷温水機冷却チューブの洗浄修理

廣江猛技術職員が「動物資源共同利用研究センターに・排風機軸受け部ベアリングの交換
・マーモセット飼育装置給水部配管の交換

おける新型コロナウイルス感染症対応について」で生理・貯水タンクボールバルブの交換学実験技術特別賞を受賞した。

・検査室エアコンのドレーン詰まりの除去
・排水フラッシュ弁の修理

Ⅲ．研究支援・エレベーター通信機器，バッテリーの交換

1. 運営部門
・センターの計画共同研究に関わる応募要項を作成し，（3）山手地区

応募のあった計画共同研究についてセンター内で・空調機配管蒸気漏れの修理，タイマースイッチの交審議を行った。その後に運営委員会での審議，生理換，温水ポンプの更新
・冷温水発生機インバータ冷却ファンの交換

研共同利用研究部会での審議を経て承認された（31・貫流蒸気ボイラーの修理件を採択）。
2. 先端モデル生物作製室

・オートクレーブのプログラム変更，スチームトラッ

・研究所外 12 件の要請に応え，研究の進捗に重要な役

プ交換
・EOG 滅菌装置温水循環ポンプの修理割を果たすトランスジェニック（Tg）動物やノック

・ディープフリーザーのファンモーター，バッテリー

アウト/ノックイン（KO/KI）マウス・ラット計 17 系
統を作製し，提供した。

の交換

3. モデル動物表現型解析室

・温水循環ポンプのストレーナー，ポンプのエンペラ

・2 件の計画共同研究課題を実施すると共に，生理研などの清掃・洗濯機・衣類乾燥機の更新

内 2 研究室の 3 研究課題について，マウスの情動，・EV 用防火扉の修理

学習・記憶に関わる行動解析の計画・実施に対する・火災感知器の交換援助を行った。

・チャタテムシの駆除

69

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／動物資源共同利用研究センター

Ⅳ．教育

陸支部，東洋大学動物実験委員会，徳島大学，実験動物

1. 利用者講習会

中央研究所等の実験動物と動物実験に関係した種々の初めてセンターを利用するユーザーを対象として，利組織において，副理事長，理事，評議員，委員，顧問，

用者講習会及び実務講習会を開催した。新型コロナ禍で支部長等の役割を担って活動した。また，熊本大学，中あったため，利用者講習会の開催回数を減らし，オンラ

国・広東省医学実験動物中心，中国・中国医科大学におインでの開催とした。実務講習会は実地で行ったが，密いて，名誉教授，客員教授として活動した。

を避けるために人数を制限した。利用者講習会には明大

2. 動物愛護管理法，動物実験基本指針等の各種規制に関寺地区で 7 名，山手地区で 9 名，実務講習会には明大寺

連する活動

地区で 11 名，山手地区で 12 名の参加があった。

「動物の愛護及び管理に関する法律」や「研究機関等

2. 実技講習における動物実験等の実施に関する基本指針」等の各種

マウスの取り扱いに不慣れな方及び動物実験初心者

規制に関して，文部科学省，農林水産省，環境省，厚生の方を対象として，3R の原則に基き動物の福祉に配慮し

労働省，内閣府等，日本学術会議（実験動物分科会・機たマウスの正しい取り扱い方法と基本的な手技を習得

能医科学分科会・ICLAS 分科会），全国医学部長病院長するための実技講習会を計画したが，新型コロナ禍のた会議との打合せを行った。

めに中止した。

3. 日本実験動物学会主催の人材育成事業

3. 生理研トレーニングコース

日本実験動物学会が主催する人材育成事業に関して

生理研トレーニングコース「遺伝子改変マウスの基本

中心的な役割を担った。人材育成事業とは，主催：日本

的手技と学習･記憶行動解析入門」を実施予定であった

実験動物学会，事業主：文部科学省，事業名：ナショナ

が，コロナ禍のために現地での開催は中止となった。

ルバイオリソースプロジェクト・情報センター整備プロ

4. 動物実験委員会主催講習会

グラム「外部検証促進のための人材の育成と活用」事業（2021～2026 年度），後援：文部科学省として展開して動物実験委員会実験用霊長類専門委員会の「サル講習会」では，サルの利用に関する規定，法律，ガイドライいるものである。

ン，動物愛護管理法の改正，事故・感染予防及びヒトの4. 行政との情報交換

健康診断とサルの血液検査，獣医学的管理と人獣共通感

文部科学省，農林水産省，環境省，厚生労働省，内閣染症について講義が行われ，その一部を担当した。受講

府等との間で情報交換を行った。特に，「動物の愛護及者は合計 38 名であった。

び管理に関する法律」の見直しに向けて，関係省庁との間で協議を重ねた。
5. 実験動物等の関係者への周知徹底

Ⅴ．社会貢献1. 研究所外での役員等

研究所外の実験動物・動物実験関係者に対して，各種

日本実験動物学会，ICLAS モニタリングセンター運営

研修会や講演会において，「動物の愛護及び管理に関す検討委員会，NPO 法人動物実験関係者連絡協議会，国立る法律」の改正等に関するこれまでの経験，現状及び将大学法人動物実験施設協議会，全国医学部長病院長会議，来に向けての方向性等について，周知徹底を図った。

日本学術会議，日本実験動物技術者協会，同協会東海北70

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／技術課

技術課
大河原浩，吉村伸明【概要】
今年度，ネットワーク管理および情報セキュリティ管理時代要請に対応した技術認識と向上に立った技術職を強化するため，法人採用試験により伊藤翼係員を採用し員の業務の社会的開示を推進するために奨励研究採択た。また，昨年度に引き続き，ネットワーク管理および情者による第 17 回の報告会（2022 年 2 月 16 日）を 12 演

報セキュリティ管理の強化，動物飼育および実験技術向上

題で行った。この報告を『生理学技術研究会報告（第 45を図るため，技術職員の採用に向けた活動を行った。

号）』にまとめた。
④

技術課組織の強化と指導体制の見直し，研究支援体制の充実を図るため，石原博美主任，髙橋直樹主任の 2 名

自然科学研究機構技術研究会の参加

自然科学研究機構技術職員の技術紹介と技術連携・異分野連携を目的に開催し，第 16 回を 2022 年 6 月 23 日

を係長に，横井功係員を主任に昇任させた。
今年度，1 名の技術職員が中途退職となり，担当業務に国立天文台でオンライン開催した。会では，13 題の技の整理と引継ぎを行った。

術テーマに分かれて，グループディスカッションを行っ

また，今年度末，技術課長が定年退職を迎えるため，た。また，各研究所の最新動向と技術トピックスが 5 演「生理学研究所技術課に置かれる技術課長及び課長補題あった。詳細は『第 16 回自然科学研究機構技術研究会

佐に関する申合せ」の改訂を行ったのち，それに従い，報告書（Web 掲載）』にまとめた。

生理研教授会議に技術課長選考委員会が，技術課内に技⑤

術課長候補者推薦委員会がそれぞれ設置され，次期技術受講と参加課長の選考が行われた。

東海北陸地区大学等の技術職員の技術交流と技術向課の研究活動への寄与と貢献を一層進めるため下記上を目的に，毎年当番校により東海・北陸地区国立大学の事業を実施した。
①

東海・北陸地区国立大学法人等技術職員研修等の法人等技術職員研修が行われており，本年は情報コース

生理科学実験技術トレーニングコースでの技術が企画された。開催日を調整し実施されたが受講者はな

指導かった。また，東海・北陸地区技術職員合同研修に係わ生理学研究所が毎年主催し，実施している生理科学実

る技術職員代表者会議（名古屋，Web 開催，3 名）に参

験技術トレーニングコースで，『生体アンプ回路工作と加し，今後の研修会開催について議論を進めた。

機械工作入門』を現地開催で企画した。3 名の受け入れ

その他，共同利用機関におけるセキュリティワークシ

を予定していたが，COVID-19 の影響でオンラインのみ

ョップ（滋賀，Web 開催，3 名），実験・実習技術研究での実施に変更となり，現地開催コースは中止となった。

会 2023（広島，Web 開催，2 名），分子科学研究所技術②

研究会（岡崎，Web 開催，2 名），令和 4 年度自然科学

生理学技術研究会の開催

全国の大学等技術職員の技術連携と交流を目的に第研究機構初任者研修（岡崎，Web 開催，2 名），令和 4

45 回を，生物学技術研究会（基礎生物学研究所技術課主年度東海地区国立大学法人等係長研修（名古屋，Web 開催）と合同で 2023 年 2 月 16 日－17 日の 2 日間にわたり

催，3 名），令和４年度国立大学法人等情報化要員研修

オンライン開催した。会では，ポスター口演発表が 28 題

（東京，Web 開催，1 名），第 48 回国立大学法人動物実あり，研修講演として『定量生物学の現状と展望』（北験施設協議会総会（鳥取，Web 開催，5 名），微生物モ

城 圭一教授，生理学研究所 神経ダイナミクス研究部門）

ニタリング研修（神奈川，1 名），第 4 回 京都大学ヒトを，特別講演として『生理学技術研究会を振り返って』

行動進化研究センター技術部セミナー（犬山，1 名）な（大河原技術課長，生理学研究所 技術課）を行った。こどに参加し，業務の研究技術力および支援力の強化を図れらの報告を『生理学技術研究会報告（第 45 号）』にま

った。

とめた。
③

⑥

奨励研究採択課題技術シンポジウムの開催

放送大学利用による専門技術研修の受講
研究の高度化と多様化に対応するため，放送大学

71

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／技術課を利用した技術職員の研修を推進している。今年度，ビ技術課長に聴講をお願いし，意見を求めることとしていートルズ de 英文法（’２１）の 1 科目を選択し，1 名る。
⑨

が受講した。
⑦

安全衛生技能講習等の受講と参加

研究所の安全衛生を課業務として充実するために，第科学研究費補助金（奨励研究）等の採択業務を展開，推進していくための問題意識の養成，そ18 回労働安全衛生に関する情報交換会（岐阜，Web 開催，の解決のための計画および方法の企画能力の養成，さら1 名），令和 4 年度東海・北陸地区 国立大学・研究所 環にはその表現力と説明力の養成を通じて，業務上の技術

境安全衛生協議会（名古屋，Web 開催，1 名）を受講し力の総合的な向上を図ることを目的に標記の申請を行た。また，防火防災体制を強化するため，自衛消防業務ったが，今年度は採択者がいなかった。

再講習講習（名古屋，1 名）を受講した⑧⑩

業務報告会とデータベース化事業の促進，および岡崎 3 機関技術課長会と機構技術代表者会議の開催表彰制度の整備課員の配属先研究部門での業務成果は，技術課業務報

岡崎 3 機関の三技術課長と事務センターの各課課長補

告会で報告され，情報の共有化が図られている。また，佐を交え，毎月 1 回，岡崎 3 研究所の動向や今後の計画，その成果は技術課主催の生理学技術研究会，配属先部門

問題点などの意見交換を行った。また核融合科学研究所，

での学会発表により所外に発信されているが，より広く

国立天文台も交え毎月 1 回，オンライン会議による情報活用され，即時的に発信するために，優れた成果をデー交換を行った。

タベース化する事業を技術課が研究部門と進め，その一⑪

職場体験の受入れ等

部を技術課ホームページで公開している。今年度も，そ広報展開推進室が推進する地域貢献活動を支援するの編集を技術係員が行い，その更新を進めた。また，閲ため，岡崎市近郊の中学校生徒（1 中学校，1 名）の職場

覧状況を確認できるようにしている。こうした事業の推体験を受入れ，生体膜研究部門の技術職員が指導した。

進のなかで，優れたデータベースにはデータベース賞とまた，せいりけん市民講座（オンライン開催），岡崎市

して表彰授与を所長より行っている。こうした事業の推

理科作品展，大学共同利用機関シンポジウム，自然科学

進により，研究者との連携を深め，業務の活性化を進め研究機構シンポジウムなどのアウトリーチ活動の支援た。なお，業務報告会には，基礎生物学研究所 三輪朋樹を行った。

施設の運営状況①脳機能計測･支援センター(1) 磁気共鳴装置（生体機能情報解析室）
伊藤嘉邦，岩瀬恵【概要】
計測においても新たな研究領域への貢献が期待されて今年度の磁気共鳴画像装置を利用した研究成果についる。

いては，システム脳科学研究領域心理生理学部研究部門

各 MRI 装置の保守は，3 ヶ月毎にシーメンスによる定の研究活動報告および生体機能イメージング共同利用

期点検が行われている。また，実験用の PC を含む実験

実験報告に記載されている。
生理学研究所には，独シーメンス社の 3T-MRI 装置 2装置の保守や更新などの技術系のサポートは心理生理

台と 7T-MRI 装置 1 台の計 3 台が共同利用実験装置とし学部門の技術支援員伊藤が，事務系のサポートは心理生て設置されている。その内訳は，2010 年度に導入された理学部門の特任専門員岩瀬が担当している。

2 台の 3T-MRI Verio で構成された世界初の Dual fMRI 実

その他，前年度に引き続き MRI 実験で得られる大量の験装置および 2015 年度に導入された 7T-MRI 装置であデータ解析に対応するために，データ解析用 PC クラス

る。7T-MRI 装置は，3T-MRI に比べてより高解像度で脳タおよびメニーコア PC で利用する大容量ファイルサー

の断層画像の撮影を行うことが可能であり，脳機能画像

バ・システムの増設等の解析環境の整備を行った。

72

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／技術課

7T-MRI は，6 月と 7 月に冷凍機不調により実験を行え

それぞれの MRI 装置ごとの稼働率を表に示す。なお，ない期間があった。7 月に冷凍機とコールドヘッドの交Dual fMRI 実験装置を構成する 2 台の Verio は単体でも換を行うとともに，ヘリウムの補充を行った。また，10実験に使用しているため，便宜上 Verio-A，Verio-B とし

月には，マグネットの真空引き作業を行った。

て個々の稼働率を算出している。

2022 年度

磁気共鳴装置稼働率

Verio-A
年

月

日数

休日

保守

使用
可能
日数

使用日
稼働率
（％）

所内

備考

所外

2022 年 4 月

30

10

0

20

35

2

5

5月

31

12

1

18

39

0

7

6月

30

8

0

22

86

0

19

7月

31

11

1

19

100

0

19

8月

31

9

2

20

93

0

18.5

9月

30

10

0

20

100

0

20

10 月

31

11

1

19

61

0

11.5

11 月

30

10

1

19

79

0

15

12 月

31

11

1

19

47

0

9

2023 年 1 月

31

12

1

18

72

0

13

2月

28

9

1

18

94

0

17

3月

31

9

3

19

89

0

17

計

365

122

12

231

75%

2

171

定期保守

定期保守

定期保守

Verio-B
年

月

日数

休日

保守

使用
可能
日数

使用日
稼働率
（％）

所内

2022 年 4 月

30

10

0

20

5

0

1

5月

31

12

1

18

19

0

3.5

6月

30

8

0

22

77

0

17

7月

31

11

0

20

95

0

19

8月

31

9

0

22

82

0

18

9月

30

10

1

19

95

0

18

10 月

31

11

0

20

53

0

10.5

11 月

30

10

1

19

89

0

17

12 月

31

11

1

19

84

0

16

2023 年 1 月

31

12

1

18

50

0

9

2月

28

9

2

17

76

0

13

3月

31

9

2

20

70

0

14

365

122

9

234

67

0

156

計

73

備考

所外

定期保守

定期保守

定期保守

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／技術課

7T-MRI

年

月

日数

休日

使用
可能
日数

保守

使用日
稼働率
（％）

備考
所内

所外

2022 年 4 月

30

10

1

19

58

1

10

5月

31

12

1

18

89

2

14

定期保守

6月

30

8

12

10

20

0

2

7月

31

11

10

10

0

0

0

8月

31

9

2

20

45

4

5

使用停止
液体ヘリウム補充
使用停止
冷凍機交換作業
液体ヘリウム補充
定期保守

9月

30

10

5

15

47

0

7

10 月

31

11

9

11

100

1

11.5

11 月

30

10

4

16

50

2

6

12 月

31

11

5

15

93

0

14

2023 年 1 月

31

12

1

18

67

0

12

2月

28

9

1

18

83

0

15

3月

31

9

3

19

89

0

17

365

122

54

189

65

10

113.5

計

真空引き作業
定期保守

定期保守
液体ヘリウム補充*使用日数は，装置を実験計測に使用した日数であり，保守作業などの使用は含んでいない。
*稼働率 = 使用日数/（日数-(休日数+保守日数)）×100*使用日は土日を含みます（0.5）。
(2) 電子顕微鏡室（生理研・基生研共通施設）
石原博美，山口登【概要】
電子顕微鏡室では，これまで山手地区と明大寺地区に

微鏡室に移管された電子顕微鏡（日立製 HT7700）を後継

それぞれ 1 名ずつ配置していた技術課職員の退職に伴い機とすべく一昨年度から準備を進め，昨年度より保守契約

担当職員の入れ替えがあり，2 名とも山手地区に常駐さを開始した。JEM1010 の利用者が依然として多いことかせる新体制で運営することとなった。

ら，こちらも引き続き運転する予定であり，今年度は機器のメンテナンスとして明大寺地区の JEM1010 のオーバー

今年度も幾つかの機器においてトラブルが発生したが，技術課職員による保守作業やメーカーによる修理対応にホールを行なった。

より，
現在はほとんどの機器が順調に稼働している。特に，また，今年度は電気料金の急激な高騰により，研究所か2 台ある 3 次元再構築型走査型電子顕微鏡（Zeiss 製 SBF-

ら節電の要請があった為，利用者の少ない Normal SEM とSEM）は，経年劣化と考えられる故障が頻発し修理を繰り

HT7700 について，一時的に装置を停止し，節電に協力し返してきたが，現在は共に復旧している。研究の停滞を避た。さらに，今年度は落雷による瞬時停電が多く発生したけるために，2021 年度末に山手地区 2 号館 1 階電顕室ス

為，撮影したデータを守る為にも各電顕に付属している

ペースに導入された 3 台目の SBF-SEM 装置（日本電子製

NAS および PC 用の無停電電源装置を導入した。
電子顕微鏡室の利用状況としては，SBF-SEM において

IT800）は，試運転で一部不具合が見つかり，メーカーには，前年同様，計画共同研究，バイオイメージング支援

よる調整を行っている。
透過型電子顕微鏡に関しては，
これまで主力機として利で多く利用された。また，それ以外の機器についてもほ用されてきた電子顕微鏡（日本電子製 JEM1010）のメー

とんどの機器で利用があり，特に，透過型電子顕微鏡にカーによる保守契約が一昨年度をもって打ち切られ，今後

ついては多数の利用申請があった。

の故障対応が難しくなると予想されたため，新しく電子顕74

生理学研究所年報(3)

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／技術課

機器研究試作室（生理研・基生研共通施設）
佐治俊幸

【概要】
ニングコースの受講者は 2 名を受け入れた。

機器研究試作室は多種多様な医学・生物学用実験機器の開発と改良，それに関わる技術指導，技術相談を室の金工室の汎用旋盤に設置されているマグネスケール

役割とし，生理研・基生研の共通施設として運営されての電源が入らなくなった。このため，修理を依頼したが，いる。

古い装置のため修理不能との回答であった。しかし，「ど新しい研究には新しい研究機器を作るという『ものづうしても」と依頼したところ，引き受けていただけ，修くり』が希薄になっている状況下，一方では，研究の多理が完了した。（マグネスケール：刃物の移動量をデジ様化は常に新たな役割の模索が迫られている。そうした

タル表示する装置）

認識のもと，『ものづくり』能力の重要性の理解と機械

このマグネスケールを含み他の使用機器は，設置後 40

工作ニーズの新たな発掘と展開を目指すために，2000 年

年近くの経過があり，使用頻度が低いとは言え，故障の度から，医学・生物学の実験研究に使用される実験装置

発生頻度が増している。修理に必要な予算の計上の必要や器具を題材にして，機械工作の基礎的知識を実習主体

性を感じた。
なお，機器研究試作室の今年度の利用状況は，以下ので行う機械工作基礎講座を開講してきたが，本年度の受通りである。

講希望者は居なかった。また，生理科学実験技術トレー

2022 年度

機器研究試作室

機器研究試作室

部門別のべ利用状況

生理研
認知行動発達機構

45

生体システム10

神経ダイナミクス

1

動物センター

1

基生研
分野横断研究ユニット(大野)2バイオイメージング

1

植物環境応答

機器研究試作室
月

利用報告

生理研

4

心理生理学

2 進化発生

2

3

技術課

1

共生システム

利用人数表
基生研

合計

利用人数

利用時間(h)

利用人数

利用時間(h)

利用人数

利用時間(h)

4

8

12

1

2

9

14

5

10

11

0

0

10

11

6

6

12

3

7

9

19

7

1

1

2

5

3

6

8

6

9

0

0

6

9

9

4

4

2

7

6

11

10

12

18

0

0

12

18

11

2

2

0

0

2

2

12

3

4

0

0

3

4

1

4

11

0

0

4

11

2

7

7

0

0

7

7

3

3

3

0

0

3

3

合計

66

94

8

21

74

115

前年度実績

100

172

2

4

102

176

75

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／技術課

機器研究試作室
機械工作
電気工作
レーザー加工ウルトラミクロトーム改造
赤外線ＬＥＤコントローラ
マイクロ流路依頼製作品例

カブトムシ給餌器
熱刺激装置
魚固定装置

マウス拘束用チューブ
圧電セラミックドライバー
マウス用トレッドミル②情報処理･発信センター(1) ネットワーク管理室
吉村伸明，村田安永，稲垣茉利子【概要】
生理学研究所における当施設の利用形態は，生体情報

基とし，利便性の向上と情報セキュリティの確保を両立

解析システム（後述），情報サービス（e-mail，WWW 等），している。また，同様の認証機能，あるいは Web 認証機プログラム開発などに分類することができる。また，こ能を持つ無線 LAN，並びに eduroam は，構内全域で利用

れらを円滑に運用して行くためには，所内 LAN の管理，可能である。今年度は端末のセキュリティ強化のため，整備や情報セキュリティの確保も重要である。このよう

EDR 製品の利用を開始した。さらにインシデント対応等な現状をふまえたうえで，岡崎情報ネットワーク管理室の向上のため，CaptivePortal 認証を開始するとともに，や機構 CSIRT（両組織に当室の技術職員 1 名が併任）と利便性向上のため，Google Workspace 等も CaptivePortalも連携しながら，施設整備を進めている。

認証と同一の認証基盤へ移行した。

生体情報解析システムは，数値計算，データ解析，可情報セキュリティインシデントは，今年度も自然科学

視化，数式処理，統計解析，電子回路設計などの多くの機構内外で発生している。これに対応するため機構

ネットワークライセンス用アプリケーションを備えて

CSIRT が組織されており，発生予防，対策，監視等を行いる。これらのアプリケーションは，ネットワーク認証

うと共に，発生時及び発生後の対応を行っている。

により各部門施設の PC 上で利用可能である。登録者は生理学研究所のネットワーク利用状況は，メール登録者が 357 名。WWW 登録者が 92 名。LAN の端末数が79 名で，研究推進のために活用されている。

2,071 台。WWW は 5,000 IP／日の端末から 26,000 ペー

岡崎情報ネットワークは，MAC アドレス認証の動的
VLAN 機能を有する 1000BASE-T ネットワークの提供を

ジ／日の閲覧があった。

③岡崎共通研究施設(1) 動物資源共同利用研究センター
廣江

猛，窪田美津子，神谷絵美，山中緑，高橋伸明【概要】
明大寺地区動物棟 1 内のバリア施設は，2021 年 3 月か具合が起きており，修繕をしながら運用している。特に空らマウスの飼育を開始した。まだ初期不良による不具合は調機器においては，今後の根本的な対策が必要である。
昨年に引き続き COVID-19 の対応が必要だった。生理あるものの，運用面では軌道に乗せることができた。
明大寺地区動物棟 2 は竣工から 29 年が経過しており，研の感染対応マニュアル「COVID-19 感染対策」の改訂に

空調機器類及び配管類の経年劣化による不具合が続発しあわせ，「COVID-19 におけるセンターの対応マニュアル」

た。現在は，修繕をしながら運用しているが，全面改修がを改訂した。センター職員に COVID-19 感染者が発生し，望まれる。

マニュアルに従い対応を行った。また，職員や利用者に
COVID-19 濃厚接触者が確認され，該当者が通行した場所

山手地区の施設は竣工から 21 年が経過し，空調機器類の噴霧消毒やドアノブ等の清拭消毒を行った。

の経年劣化，バリア構築の根幹である高圧蒸気滅菌機で不76

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／技術課【明大寺/山手地区 共通業務】

物モニタリング検査を実施した。

①施設の利用状況③サル類

動物の飼育数は，昨年度と比べ，マウス，ラットはや

ニホンザル 12 頭の検疫を行い導入した。また，ニホンや増加した。マカクサル，マーモセットは増加した。まザル 45 頭の定期検診を行い，体調不良による検査を 2た新たに，動物棟 2 でウサギの飼育を開始した。

件，治療経過観察による検査を 3 件行った。

②齧歯類の授受マーモセットの導入時には臨床症状の観察を行い，3年間で延べ 55 件の導入と 75 件の供与があった。いず頭の導入を行った。また，ツベルクリン検査をともなう

れも昨年より増加した。他機関からの導入および供給，

検疫を 2 件，トリコモナス検査を 3 件行った。

岡崎 3 機関内の導入と供与は増加した。海外からの導入，④施設整備について
動物棟 1 においては，作業の省力化を目的として，ク供与はいずれも減少した。また，授受の条件や書類内容の確認，利用者へのアドバイスなどに注力した。

リーン廊下，セミクリーン廊下，クリーン倉庫にロボッ③受精卵凍結・クリーンアップ

ト掃除機を導入し，消毒効果も含め検討を行った。また，受精卵凍結保存 17 件，クリーンニング後の個体化兼受実験室や飼育室等場所によって，館内放送や火災警報が

精卵凍結保存 4 件（生体からの個体化兼受精卵凍結保存 2

聞こえないことが判明したため，スピーカーの増設や，件，凍結精子からの個体化兼受精卵凍結保存 2 件），凍結警報機の導入を行った。節電のため，これまで一般廊下

受精卵の融解・移植 5 件，精子凍結 1 件を実施した。昨年の照明は，手動で半分のみ点灯していたが，人感センサ度と比較してクリーニング後の個体化，凍結，融解の受託ーを設置した。共同利用研究の一環として“脳 in-vivo イ

件数は減少した。精子凍結は業務としては行っていないが，メージングおよびオプトジェネティクスシステム”，“集

要望があったため，実施した。今後も精子凍結の要望に備

団型全自動行動・記憶学習測定基本システム”を SPF バ

え実施する方針である。

リア内の実験・飼育室に導入設置した。
動物棟 2 においては，経年劣化による空調，配管も含④齧歯類微生物検査
昨年度に引き続き，マウス 254 件，ラット 24 件の自家む大規模改修にかかる概算要求を行うため，南部教授，

検査を実施した。また，外部施設からのマウス導入にあ磯田教授とともに改修図面案を作製した。また，動物棟

たり，受精卵からの個体化に際する里親検査を 10 件，個

1 内の SPF バリアシステムの稼働に伴う人員の見直しに体導入の際の検疫囮動物検査を 14 件実施した。

より，土・日・祝日のサル類飼育は利用者が行うことと獣医師の指導の下，技術職員と技術支援員の 2 名体制なったが，飼育作業のリモート化を目的とし，自動洗浄で業務を進めた。

装置一体型ケージ架台および自動給餌装置を導入した⑤マウス・ラットの取り扱い実技講習会

上で，サル用監視カメラを設置した。今後は運用方針を

例年，マウス・ラットを主な対象として，馴化，保定，

検討していく予定である。

経口投与法，一般的な飼育作業等の内容について，利用⑤主な工事及び修理者への実技講習を年 2 回行っているが，COVID-19 の影（1）動物棟 1 オートクレーブ 2 号機の配管から漏水が響のため中止した。また，生理研トレーニングコース「遺あったため修理

伝子改変マウスの基本的手技と学習・記憶行動解析入門」
は実施するために準備をしていたが， COVID-19 の蔓延（2）動物棟 1 動物棟非常用発電機のスイッチが入らなかったため修理（3）動物棟 1 非常放送が聞こえなかったため実験室ににより中止となった。

スピーカーを増設（4）動物棟 2 空調用冷温水機 2 号機の能力が低下した【明大寺地区 陸生動物エリア】①施設の利用状況

ため冷却チューブを洗浄修理

陸生動物の飼養保管室利用部門数は，15 部門（生理研
14 部門，共通研究施設 1 部門）であった。

【山手地区 陸生動物エリア】

利用者講習会は COVID-19 の影響のため，座学をオン①施設の利用状況

ラインで実施し，7 名の参加があった。また実地講習は，陸生動物の飼養保管室利用部門数は，9 部門（生理研

11 名の参加があった。

5 部門，生命創成探究センター3 部門，共通研究施設 1 部②齧歯類微生物モニタリング

門）であった。

マウス，ラット飼養室について，3 ヶ月に 1 度の微生

77

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究活動報告／技術課

空調用熱交換器 HE-2C の蒸気漏れのため修理

利用者講習会は COVID-19 のため，座学をオンラインで実施し，9 名の参加があった。また，実地講習を実施（5）空調機給水ユニット噴霧ポンプの交換

し，12 名の参加があった。

（6）オートクレーブ 1 号機ウォーターハンマーがひどかったためスチームトラップを交換②齧歯類微生物モニタリング（7）エチレンオキサイドガス滅菌機の温水循環ポンプ

全 SPF 飼育室およびマウス・ラット一時保管室 2～3 のの修理

微生物モニタリングを 3 ヶ月に 1 回のペースで実施した。

（8）3F 洗濯機の更新③施設整備（9）2F 衣類乾燥機の更新作業の省力化を目的として，セミクリーン廊下にロボット掃除機を導入した。また，共同利用研究の一環とし【明大寺/山手地区 水生動物エリア】て“集団型全自動行動・記憶学習測定基本システム”を①施設の利用状況

SPF 飼育室内に導入設置した。

（1）明大寺地区では，生理研 1 部門，基生研 3 部門の利④主な工事及び修理用があった。

（1）1 号館 A 棟 5 階動物棟機械室 ACU-2 空調機配管が（2）山手地区では，生命創成探究センター3 部門が水槽

蒸気漏れしたため修理を利用した。

（2）貫流蒸気ボイラー1,2 号機が漏水したため修理②主な工事及び修理（3）1 号館冷温水発生器 1 号機の故障したインバータの特に大きな工事及び修理は行わなかった。

交換（4）1 号館 A 棟 4 階設備室の 1 号館 A 棟・B 棟共用の陸生動物部門別・動物種別搬入数（2022 年度）
動物種

明大寺地区

部門

マウス

神経機能素子
生体膜
時系列細胞現象解析室
生体システム
認知行動発達電子顕微鏡室生殖内分泌系
生体恒常性発達多光子顕微鏡室
動物資源共同利用研究センター
視覚情報処理
細胞生理

ハムスター

モルモット

山手地区
ウサギ

マーモセット

サル

152
154

2

5

マウス

ラット

160
37

24
27

ハムスター

11
4
18

414
413
116
318
136

遺伝子改変動物作製室
心循環シグナル
細胞構造
バイオフォトニクス
神経細胞生物学
ウイルスベクター開発室
多細胞回路動態
分子神経免疫
合計

ラット

4

24
124

24

140

12

580
398
25
145
84

218
40

1,735

345

14

28
83
13

60

435
771
3,027

16

4

※サル 3 頭は 3 月に搬入し，検疫中

78

5

15

60

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／発表論文

a. 発表論文〔

目

次〕神経機能素子研究部門 .................................................................................. 82
生体膜研究部門 ........................................................................................ 82
生体分子構造研究部門 .................................................................................. 83
神経発達・再生機構研究部門 ............................................................................ 83
細胞構造研究部門 ...................................................................................... 84
細胞生理研究部門 ...................................................................................... 84
心循環シグナル研究部門 ................................................................................ 86
生殖・内分泌系発達機構研究部門 ........................................................................ 87
分子神経免疫研究部門 .................................................................................. 88
超微形態研究部門 ...................................................................................... 89
生体恒常性発達研究部門 ................................................................................ 90
視覚情報処理研究部門 .................................................................................. 90
バイオフォトニクス研究部門 ............................................................................ 90
多細胞回路動態研究部門 ................................................................................ 91
認知行動発達機構研究部門 .............................................................................. 92
生体システム研究部門 .................................................................................. 92
神経ダイナミクス研究部門 .............................................................................. 93
心理生理学研究部門 .................................................................................... 93
感覚認知情報研究部門 .................................................................................. 94
多光子顕微鏡室 ........................................................................................ 95
電子顕微鏡室（窪田グループ） .......................................................................... 95
生体機能情報解析室 .................................................................................... 96
時系列細胞現象解析室 .................................................................................. 96
ウィルスベクター開発室 ................................................................................ 96
遺伝子改変動物作製室 .................................................................................. 98
動物資源共同利用研究センター .......................................................................... 9881

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／発表論文

発

表

論

文

《神経機能素子研究部門》

1)

Khadra A, Bowie D (2022) Closed-state inactivation of

英文原著論文cardiac, skeletal, and neuronal sodium channels is isoform

1. Shimomura T, Hirazawa K, Kubo Y (2023) Conformational
rearrangements in the second voltage sensor domain switch

specific. J Gen Physiol 154: e202112921.

PIP2- and voltage-gating modes in two-pore channels. Proc

doi: 10.1085/jgp.202112921.

Natl Acad Sci USA 120(6): e2209569120.

2)

doi: 10.1073/pnas.2209569120.

1. Kubo Y, Kohl P (2023) Congratulations, celebrations,

研究関係著作

invitations! J Physiol 601(6): 1047. doi: 10.1113/JP284355.

2. Brake N, Mancino AS, Yan Y, Shimomura T, Kubo Y,《生体膜研究部門》

1)

Iwasaki H, Nishikawa S, Yokoi N, Fukata Y, Fukata M,

英文原著論文1. van der Knoop MM, Maroofian R, Fukata Y, van Ierland Y,

Wiriyasermkul P, Kongpracha P, Nagamori S, Takao K,

Karimiani EG, Lehesjoki AE, Muona M, Paetau A,

Miyakawa T, Abe M, Sakimura K, Watanabe M,

Miyazaki Y, Hirano Y, Selim L, de França M, Fock RA,

Nakagawa A, Okamura Y (2022) Insight into the function

Beetz C, Ruivenkamp CAL, Eaton AJ, Morneau-Jacob FD,of a unique voltage-sensor protein (TMEM266) and its

Sagi-Dain L, Shemer-Meiri L, Peleg A, Haddad-Halloun J,

short form in mouse cerebellum.

Kamphuis DJ, Peeters-Scholte CMPCD, Hiz Kurul S,

1145. doi: 10.1042/BCJ20220033

Biochem J 479:1127-

Horvath R, Lochmüller H, Murphy D, Waldmüller S,

4. Niki Y, Adachi N, Fukata M, Fukata Y, Oku S, Makino-

Spranger S, Overberg D, Muir AM, Rad A, Vona B,

Okamura C, Takeuchi S, Wakamatsu K, Ito S, Declercq L,

Abdulwahad F, Maddirevula S, Povolotskaya IS, Voinova

Yarosh DB, Mammone T, Nishigori C, Saito N, Ueyama T.

VY, Gowda VK, Srinivasan VM, Alkuraya FS, Mefford(2023) S-Palmitoylation of Tyrosinase at Cysteine500

HC, Alfadhel M, Haack TB, Striano P, Severino M, Fukata

Regulates Melanogenesis. J Invest Dermatol. 143:317-327.

M, Hilhorst-Hofstee Y, Houlden H (2022) Biallelicdoi: 10.1016/j.jid.2022.08.040

progressive

5. Zhang X, Kira J I, Ogata H, Imamura T, Mitsuishi M, Fujii

encephalopathy and infantile-onset refractory epilepsy.

T, Kobayashi M, Kitagawa K, Namihira Y, Ohya Y,

Brain 145:2301-2312. doi: 10.1093/brain/awac116.

Maimaitijiang G, Yamasaki R, Fukata Y, Fukata M, Isobe

ADAM22

pathogenic

variants

cause

2. Wirth A, Labus J, Galil DA, Schill Y, Schmidt S,Bunke

N, Nakamura Y (2023) Anti-LGI4 antibody is a novel

T, Gorinski N, Yokoi N, Fukata M, Ponimaskin E (2022)

juxtaparanodal autoantibody for chronic inflammatory

Palmitoylation of the small GTPase Cdc42 by DHHC5

demyelinating polyneuropathy. Neurol Neuroimmunol

modulates spine formation and gene transcription. J Biol

Neuroinflamm Jan 11;10(2):e200081.

Chem 298:102048. doi: 10.1016/j.jbc.2022.102048

doi: 10.1212/NXI.0000000000200081.

3. Kawai T, Narita H, Konno K, Akter S, Andriani RT,

82

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／発表論文《生体分子構造研究部門》

1)

Chem Commun (Camb) Oct 19.

英文原著論文

doi: 10.1039/d2cc04993g. Epub ahead of print.

1. Watanabe R, Song C, Kayama Y, Takemura M, Murata K

PMID: 36260283.

(2022) Particle morphology of Medusavirus inside and5. Chihara A, Burton-Smith RN, Kajimura N, Mitsuoka K,

outside cells reveals new maturation process of giant virus.

Okamoto K, Song C, Murata K (2022) A novel capsid

J Viol 96(7), e0185321. doi: 10.1128/jvi.01853-21
2. Matsushita A, Stewart F, Ilić M, Chen PJ, Wakita D,

protein network allows the characteristic inner membrane

Miyazaki N, Murata K, Kinoshita M, Belusic G, Arikawa

structure of Marseilleviridae giant viruses. Sci Rep Dec 12.

K (2022) Connectome of the lamina reveals the circuit for

doi: https://doi.org/10.1038/s41598-022-24651-2

early color processing in the visual pathway of a butterfly.

Epub ahead of print.

Cur biology 32(10):2291-2299.e3.

2)

doi: 10.1016/j.cub.2022.03.066

1. 宋 致宖、村田和義（2022）特集

研究関係著作
クライオ電子顕微

3. Miyazaki N, Song C, Oka T, Miki M, Murakami K, Iwasaki

鏡の現在「生命分子動態機能解析システムと組み合

K, Katayama K, Murata K (2022) Atomic structure of the

わせたクライオ EM 研究支援」 顕微鏡 Vol 57. No.3

human sapovirus capsid reveals a unique capsid protein

P.113-117

日本顕微鏡学会

2. 武村政春、深谷将、緒方博之、村田和義（2022）巨conformation in caliciviruses. J Virol 96(9), e0029822.
doi: 10.1128/jvi.00298-22

大ウイルスの一種メドゥーサウイルス～そのゲノ

4. Nishizawa Y, Watanabe T, Noguchi T, Takizawa M, Songムならびに粒子構造に関する特殊性～，化学と生物
Vol.60(6) P.290-294

C, Murata K, Minato H, Suzuki D (2022) Durable gelfoams
stabilized by compressible nanocomposite microgels.

《神経発達・再生機構研究部門》

1)

Sawamoto K (2022) Habilitation improves mouse gait

英文原著論文development following neonatal brain injury. Progress in

1. Kurematsu C, Sawada M, Ohmuraya M, Tanaka M,
Kuboyama K, Ogino T, Matsumoto M, Oishi H, Inada H,

Rehabilitation Medicine 7: 20220061

Ishido Y, Sakakibara Y, Nguyen HB, Thai TQ, Kohsaka S,

https://doi.org/10.2490/prm.20220061

Ohno N, Yamada MK, Asai M, Sokabe M, Nabekura J,

2)

Asano K, Tanaka M and Sawamoto K (2022) Synaptic

1. 榑松千紘、澤本和延 (2022) ミクログリアはホスフ

pruning of murine adult-born neurons by microglia dependsァチジルセリン依存的に成体新生ニューロンのシ

on phosphatidylserine. Journal of Experimental Medicine

ナプスを貪食する. 神経化学トピックス

219 (4): e20202304 doi: 10.1084/jem.20202304

doi:10.11481/topics177

研究関係著作

2. 澤本和延

2. Namiki J, Suzuki S, Shibata S, Kubota Y, Kaneko N,(2022) 損傷した脳の再生. カンデル神経

Yoshida K, Yamaguchi R, Matsuzaki Y, Masuda T,

科学第 2 版 分担翻訳 メディカル・サイエンス・イ

Ishihama Y, Sawamoto K and Okano H (2022) Chitinase-ンターナショナル
3. 榑松千紘、澤田雅人、澤本和延 (2022) ミクログリア

like protein 3: A novel niche factor for mouse neural stem
cells. Stem Cell Rep 17: 2704-2717.

による成体新生ニューロンのシナプス刈り込みは

https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2022.10.012

ホスファチジルセリンに依存する.

3. Tsuboi Y, Ito A, Otsuka T, Murakami H, Sawada M and

ルギー科

83

78(6):703-708

臨床免疫・アレ生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／発表論文

4. 豊田貴一、澤田雅人、澤本和延 (2022) 成体脳におけるニューロンの細胞死と再生.

283:432-437

医学のあゆみ《細胞構造研究部門》

1)

flux. Nat Commun 13:4985.

英文原著論文

doi: 10.1038/s41467-022-32533-4.

1. Mohri T, Kyozuka K (2022) Starfish oocytes of A.
pectinifera reveal marked differences in sperm‐induced

5. Ciesielski HM, Nishida H, Takano T, Fukuhara A, Otani

electrical and intracellular calcium changes during oocyte

T, Ikegawa Y, Okada M, Nishimura T, Furuse M, Yoo SK

maturation and at fertilization. Mol Reprod Dev 89:3-22.

(2022) Erebosis, a new cell death mechanism duringdoi: 10.1002/mrd.23544.

homeostatic turnover of gut enterocytes. PLoS Biol
20:e3001586. doi: 10.1371/journal.pbio.3001586.

2. Thölmann S, Seebach J, Otani T, Florin L, Schnittler H,
Gerke V, Furuse M, Ebnet K (2022) JAM-A interacts with

6. Abe M, Kamiyama T, Izumi Y, Qian Q, Yoshihashi Y,

α3β1 integrin and tetraspanins CD151 and CD9 to

Degawa, Watanabe K, Hattori Y, Uemura T, Niwa R.

regulate collective cell migration of polarized epithelial(2022) Shortened lifespan induced by a high-glucose dietcells. Cell Mol Life Sci. 79:88.

is associated with intestinal immune dysfunction in

doi: 10.1007/s00018-022-04140-5.

Drosophila sechellia. J Exp Biol 225:jeb244423.

3. Fujiwara S, Nguyen TP, Furuse K, Fukazawa Y, Otani T,

7. Haas AJ, Zihni C, Krug SM, Maraspini R, Otani T, Furuse

Furuse M (2022) Tight junction formation by a claudin

M, Honigmann A, Balda MS, Matter M. (2022) ZO-1

mutant lacking the COOH-terminal PDZ domain-binding

guides tight junction assembly and epithelial morphogenesis

motif.Ann NY Acad Sci 1516:85-94.

via cytoskeletal tension-dependent and -independent functions.

doi.org/10.1111/nyas.14881

Cells 11:3775. doi: 10.3390/cells11233775.
2)

4. Gonschior H, Schmied C, Eva Van der Veen R, Eichhorst

研究関係著作

1. 古瀬幹夫（2022）血管内皮細胞のバリア機能と細胞

J, Himmerkus N, Piontek J, Gnzel D, Bleich M, Furuse
M, Haucke V, Lehmann M (2022) Nanoscale segregation

間接着

Clinical Neuroscience 40：1519-1521

of channel and barrier claudins enables paracellular ion《細胞生理研究部門》

1)

detection in migrating cells. Optics Contin. 1:1085-1097.

英文原著論文1. Hiramatsu Y, Suzuki K, Nishida T, Onoda N, Satoh T,

3. Ujisawa T, Sasajima S, Kashio M, Tominaga M (2022)

Akira S, Ikawa M, Ikeda H, Kamei J, Derouiche S,

Thermal Gradient Ring Reveals Different Temperature-

Tominaga M, Horiguchi T (2022) The mechanism ofdependent Behaviors in Mice Lacking Thermosensitive

pertussis cough revealed by the mouse-coughing model.

TRP Channels. J Physiol Sci 72:11.

mBio e0319721. doi: 10.1128/mbio.03197-21.

doi: 10.1186/s12576-022-00835-3.

2. Nakamura T, Sakamoto J, Okabe K, Taniguchi A,

4. Sasajima S, Kondo M, Ohno N, Ujisawa T, Motegi M,

Yamada TG, Nonaka S, Kamei Y, Funahashi A,

Hayami T, Asano S, Asano-Hayami E, Nakai-Shimoda H,

Tominaga M, Hiroi NF. (2022) Temperature elevation

Inoue R, Yamada Y, Miura-Yura E, Morishita Y, Himeno

84

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／発表論文

T, Tsunekawa S, Kato Y, Nakamura J, Kamiya H,

by commensal bacteria in Drosophila. Biosci Biotechnol

Tominaga M (2022) Thermal Gradient Ring Reveals

Biochemb 86:1060-1070. doi: 10.1093/bbb/zbac087.

Thermosensory

ChangesinDiabetic

12. Atsumi Y, Toriyama M, Kato H, Nakamura M1,4, Morita

Peripheral

Neuropathy in Mice. Sci Rep 12:9724.

A, Okada F, Tominaga M, Ishii K, Fujita F (2023) Anti-

doi: 10.1038/s41598-022-14186-x.

inflammatory role of TRPV4 in human macrophages.

5. Nguyen THD, Chapman S, Kashio M, Saito C, Strom T,

ImmunohHorizons Jan 1;7(1):81-96.

Yasui M, Tominaga M (2022) Single amino acids set

doi: 10.4049/immunohorizons.2200100.

heat-evoked

13. Yamanoi Y, Lei J, Takayama Y, Hosogi S, Marunaka Y,

activation of mosquito transient receptor potential channel

Tominaga M (2023) TRPV3-ANO1 interaction positively

TRPA1. J Biol Chem 102271.

regulates wound healing in keratinocytes. Commun Biol.

doi: 10.1016/j.jbc.2022.102271.

6(1):88. doi: 10.1038/s42003-023-04482-1

apparent

temperaturethresholds

for

2)

6. Yoshimura A, Saito S, Saito CT, Takahashi K, Tominaga

英文総説

M, Ohta T (2022) Functional analysis of thermos-

1. Boudaka A, Tominaga M (2022) Physiological andsensitive TRPV1 in an aquatic vertebrate, mas salmon

pathological significance of esophageal TRP channels:(Oncorhynchus masou ishikawae). Biochem Biophys Rep

Specific focus on TRPV4 in esophageal epithelial cells.

31:101315. doi: 10.1016/j.bbrep.2022.101315.

Int J Mol Sci 23:E4550. doi: 10.3390/ijms23094550.

7. Saito S, Saito CT, Igawa T, Takeda N, Komaki S, Ohta T,

2. Kashio M, Tominaga M (2022) TRP channels in

Tominaga M (2022) Evolutionary tuning of TRPA1

thermosensation. Curr Opin Neurobiol 75:102591.

underlies the variation in heat avoidance behaviors among

75:102591. doi: 10.1016/j.conb.2022.102591.
3. Kasahara Y, Narukawa M, Takeuchi A, Tominaga M,

frog species inhabiting diverse thermal niches. Mol Biol Evol

Abe K, Asakura T (2022) Molecular logic of salt taste

39: msac180. doi: 10.1093/molbev/msac180.

reception in special reference to transmembrane channel-

8. Kashio M, Masubuchi S and Tominaga M (2022) Protein
kinase C-mediated phosphorylation of transient receptor

like 4 (TMC4). J Physiol Sci 72:31.

potential melastatin type 2 Thr738 counteracts the effectdoi: 10.1186/s12576-022-00856-y.

of cytosolic Ca2+ and elevates the temperature threshold.

4. Okumo T, Takayama Y, Maruyama K, Kato M,
Sunagawa M (2022) Senso-Immunologic Prospects for

J Physiol 600:4287-4302. doi: 10.1113/JP283350.
9. Sugino S, Inoue K, Kobayashi R, Hirose R, Doi T, Harusato

Complex Regional Pain Syndrome Treatment. Front

A, Dohi O, Yoshida N, Uchiyama K, Ishikawa T, Takagi T,

Immunol. 12:786511. doi: 10.3389/fimmu.2021.786511.

Yasuda H, Konishi H, Hirai Y, Mizushima K, Naito Y,

5. Maruyama K (2022) Senso-immunology: crosstalk

Tsuji T, Okuda T, Kagawa K, Tominaga M, Itoh Y (2022)

between nociceptive and immune systems. FEBS J

Association Between the Cool Temperature-dependent

289:4132-4145. doi: 10.1111/febs.15846.

Suppression of Colonic Peristalsis and Transient Receptor

3)

Potential Melastatin 8 Activation in Both a Randomized

1. 富永真琴：温度と味（第 4 節）「味以外のおいしさ

Clinical Trial and an Animal Model. J Neurogastroenterolの科学」 第 2 編「食環境とおいしさ」第 4 章「食のMotil 28:693-705. doi: 10.5056/jnm21198.

属性とおいしさ」pp.303-308, 2022.

研究関係著作

2. 富永真琴：TRP チャネル、アノクタミン１の機能連

10. Sokabe T, Bradshaw HB, Tominaga M, Leishman E,
Chandel A, Montell C (2022) Endocannabinoids produced

関の生理機能と作用物質の有用性

in photoreceptor cells in response to light activate(7): 444-447, 2022.

化学工業

73

3. 富永真琴：温度感受性 TRP チャネル 生化学 94 (2):Drosophila TRP channels Sci Signal 15: eabl6179.

236-257, 2022.

doi: 10.1126/scisignal.abl6179.
11. Suito T, Nagao K, Juni N, Hara Y, Sokabe T, Atomi H,

4. 富永真琴：David Julius, Ardem Patapoutrian (2021) 温度

Umeda M (2022) Regulation of thermoregulatory behaviorと触覚の受容体の発見 CLINICAL NEUROSCIENCE

85

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／発表論文

7. 富永真琴：基礎から学ぶ麻酔科学ノート「TRPV1 と40 (8): 1025-1027, 2022.
5. 富永真琴：Piezo チャネル、TRP チャネルと触覚

侵害受容器」Anet 26（3）22-25,

医8. 笹島沙知子、富永真琴：カプサイシンレセプター

学のあゆみ「五感を科学する」282 (6): 684-688, 2022.
6. 富永真琴：痒みと TRP チャネル2022.

糖尿病・内分泌代謝科

医学のあゆみ「痒55: 617-622, 2022.

9. 水藤拓人、長尾耕治郎、梅田眞郷：昆虫の体温調節

みはどこまでわかったか – 痒み研究の最前線」282(13): 1115-1119, 2022.

行動を司る因子実験医学 40 (19): 3085-3090, 2022.

《心循環シグナル研究部門》

1)

Nishida M, Kanda Y (2022) Lysophosphatidic acid

英文原著論文1. Masuda A, Lee J, Miyata T, Mon H, Sato K, Oyama K,

promotes the expansion of cancer stem cells via TRPC3

Sakurai Y, Yasuda J, Takahashi D, Ueda T, Kato Y, Nishidachannels in triple-negative breast cancer. Int. J. Mol. Sci.

M, Karasaki N, Kakino K, Ebihara T, Nagasato T, Hino M,

23(4), 1967. doi: 10.3390/ijms23041967.

Nakashima A, Suzuki K, Tonooka Y, Tanaka M, Moriyama

6. Murata R, Watanabe H, Nosaki H, Nishida K, Maeda H,

T, Nakatake H, Fujita R, Kusakabe T (2022) Optimization of

Nishida M, Maruyama T (2022) Long-acting thioredoxin

SARS-CoV-2 Spike protein expression in the silkworm andameliorates doxorubicin-induced cardiomyopathy via its

induction of efficient protective immunity by inoculation

anti-oxidative and anti-inflammatory action. Pharmaceutics

with alum adjuvants., Front. Immunol, Jan 12;12:803647.

14(3), 562. doi: 10.3390/pharmaceutics14030562.
7. Iwata Y, Nakade Y, Kitajima S, Yoneda-Nakagawa S,

doi: 10.3389/fimmu.2021.803647.
2. Nishiyama K, Nishimura A, Shimoda K, Tanaka T, Kato

Oshima M, Sakai N, Ogura H, Sato K, Toyama T,

Y, Shibata T, Tanaka H, Kurose H, Azuma YT, Ihara H,

Yamamura Y, Miyagawa T, Yamazaki H, Hara A, Shimizu

Kumagai Y, Akaike T, Eaton P, Uchida K, Nishida M

M, Furuichi K, Mita M, Hamase K, Tanaka T, Nishida M,(2022) Redox-dependent internalization of purinergic

Muramatsu W, Yamamoto H, Shichino S, Ueha S,

P2Y6 receptor limits colitis progression. Sci Signaling Jan

Matsushima K, Wada T (2022) Protective effect of d-alanine

11;15(716):eabj0644. doi: 10.1126

against acute kidney injury. Am J Physiol Renal Physiol. Jun
1;322(6):F667-F679.

3. Shimauchi T, Numaga-Tomita T, Kato Y, Morimoto H,

doi: 10.1152/ajprenal.00198.2021.

Sakata K, Matsukane R, Nishimura A, Nishiyama K,
Shibuta A, Horiuchi Y, Kurose H, Kim SG, Urano Y,

8. Yamada S, Noda T, Okabe K, Yanagida S, Nishida M,

Ohshima T, Nishida M (2022) A TRPC3/6 Channel

Kanda Y (2022) SARS-CoV-2 induces barrier damage andInhibitor Promotes Arteriogenesis after Hind-Limb

inflammatory responses in the human iPSC-derived

Ischemia. Cells. Jun 27;11(13):2041.

intestinal epithelium. J Pharmacol Sci. Jul;149(3):139-146.

doi: 10.3390/cells11132041.

doi: 10.1016/j.jphs..04.010.

4. Numaga-Tomita T, Shimauchi T, Kato Y, Nishiyama K,

9. Tokuyama T, Uosaki H, Sugiura A, Nishitai G, Takeda K,

Nishimura A, Sakata K, Inada H, Kita S, Iwamoto T,

Nagashima S, Shiiba I, Ito N, Amo T, Mohri S, Nishimura

Nabekura J, Birnbaumer L, Mori Y, Nishida M (2023)

A, Nishida M, Konno A, Hirai H, Ishido S, Toshizawa T,

Inhibition of transient receptor potential cation channel 6

Shindo T, Takada T, Kinugawa S, Inatome R and Yanagi

promotes capillary arterialization during post-ischaemic

S (2022) Protective roles of MITOL against myocardial

blood flow recovery. Br J Pharmacol.Jan;180(1):94-110.

senescence and ischemic injury partly via Drp1 regulation.

doi: 10.1111/bph.15942. Epub 2022 Oct 3.

iScience, 25:14582
10. Akiyama M, Unoki T, Aoki H, Nishimura A, Shinkai Y,

5. Hirata N, Yamada S, Yanagida S, Ono A, Yasuhiko Y,

86

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／発表論文

Warabi E, Nishiyama K, Furumoto Y, Anzai N, Akaike T,

of SARS-CoV-2 Spike protein-induced cardiomyocyte

Nishida M, Kumagai Y (2022) Cystine-dependent

dysfunction through ACE2 upregulation. Int. J. Mol. Sci.

antiporters buffer against excess intracellular reactive sulfur

24, 102. https://doi.org/10.3390/ijms24010102.

species-induced stress. Redox Biology 17;57:102514.

2)

doi: 10.1016/j.redox 102514.

1. Kato Y, Nishiyama K, Nishimura A, Noda T, Okabe K,

英文総説

Kusakabe T, Kanda Y, Nishida M (2022)

11. Oda S, Nishiyama K, Furumoto Y, Yamaguchi Y,

DrugNishimura A, Tang X, Kato Y, Numaga-Tomita T, Kaneko

repurposing for the treatment of COVID-19. J Pharmacol

T, Mangmool S, Kuroda T, Okubo R, Sanbo M,

Sci. Jul;149(3):108-114. doi: 10.1016/j.jphs.2022.04.007.

Hirabayashi M, Sato Y, Nakagawa Y, Kuwahara K, Nagata

3)

R, Iribe G, Mori Y, Nishida M (2022) Myocardial TRPC6-

1. 近藤 萌, 西山 和宏, 西村 明幸, 加藤 百合, 西田

mediated Zn$^{2+}$ influx induces beneficial positive

基宏 (2022) G タンパク質共役型受容体を標的としinotropy through β-adrenoceptors. Nature Communications.

たコバレント創薬.日本薬理学雑誌 157(5): 356-360

研究関係著作

2. 加 藤 百 合 , 西 山 和 宏 , 西 村 明 幸 , 西 田 基 宏

26;13(1):6374. doi: 10.1038/s41467-022-34194-9.

(2022) COVID-19 治療薬開発を目指したエコファー

12. Kato Y, Nishiyama K, Lee JM, Ibuki Y, Imai Y, Noda T,

マ研究.日本薬理学雑誌 157(2):119-123

Kamiya N, Kusakabe T, Kanda Y, Nishida M (2023)
TRPC3-Nox2 protein complex formation increases the risk

《生殖・内分泌系発達機構研究部門》

1)

2)

英文原著論文

英文総説

1. Yoshida Y, Shimizu I, Shimada A, Nakahara K,

1. Nakajima KI (2022) Neural insights into sweet taste

Yanagisawa S, Kubo M, Fukuda S, Ishii C, Yamamoto H,

transduction and hunger-induced taste modification in

Ishikawa T, Kano K, Aoki J, Katsuumi G, Suda M, Ozaki

mice. Biosci. Biotechnol. Biochem. 86(11):1485-1489.

K, Yoshida Y, Okuda S, Ohta S, Okamoto S, Minokoshi Y,

doi: 10.1093/bbb/zbac142

Oda K, Sasaoka T, Abe M, Sakimura K, Kubota Y,

3)

Yoshimura N, Kajimura S, Zuriaga M, Walsh K, Soga T,

1. 中島健一朗(2022) 空腹が味覚に及ぼす影響の検証.

Minamino T. (2022) Melanin-concentrating hormone-

研究関係著作

ソフト・ドリンク技術資料

197(2):43-52.

producing neurons in the hypothalamus regulate brown

2. 中島健一朗(2022) 食欲を生み出す仕組みーエネル

adipose tissue and thus contribute to energy expenditure.

ギー恒常性と嗜好性.「生体の恒常性を担う本能行動

Sci Rep. 12(1):14883. doi: 10.1038/s41598-022-19245-x.

のメカニズム」実験医学 40(19):3071-3077.
3. 箕越靖彦 (2022) 食嗜好性を分子・神経基盤から考2. Izawa S, Yoneshiro T, Kondoh K, Nakagiri S, Okamatsu-

える. アグリバイオ 6(1):6-7.

Ogura Y, Terao A, Minokoshi Y, Yamanaka A, Kimura K.
(2022) Melanin-concentrating hormone-producing neurons

4. 岡本士毅，益崎裕章，箕越靖彦 (2022) 炭水化物嗜好

in the hypothalamus regulate brown adipose tissue and thus

性 を 決 定 す る の は CRH で あ る . ア グ リ バ イ オ

contribute to energy expenditure. J Physiol 600(4):815-827.

6(1):18-22.

doi: 10.1113/JP281241

87生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／発表論文《分子神経免疫研究部門》

1)

Castleman disease-TAFRO. British journal of haematology

英文原著論文

196:1194-1204. doi: 10.1111/bjh.17993.

1. Hasebe R, Murakami K, Harada M, Halaka N, Nakagawa
H, Kawano F, Ohira Y, Kawamoto T, Yull FE, Blackwell

6. Abe N, Kono M, Kono M, Katsuyama T, Ohmura K, Sato

TS, Nio-Kobayashi J, Iwanaga T, Watanabe M, Watanabe

T, Karino K, Fujieda Y, Kato M, Hasebe R, Murakami M,

N, Hotta H, Yamashita T, Kamimura D, Tanaka Y,

Atsumi T (2022) Cytokine and chemokine multiplex

Murakami M (2022) ATP spreads inflammation to otheranalysis-based exploration for potential treatment andlimbs through crosstalk between sensory neurons andprognostic prediction in large-vessel vasculitis: Ainterneurons. The Journal of experimental medicine

preliminary observational study. Frontiers in immunology

219:e20212019. doi: 10.1084/jem.20212019.

13:1066916. doi: 10.3389/fimmu.2022.1066916.
2)

2. Abe N, Tarumi M, Fujieda Y, Takahashi N, Karino K,

英文総説

Uchida M, Kono M, Tanaka Y, Hasebe R, Kato M,

1. Uchida M, Yamamoto R, Matsuyama S, Murakami K,

Amengual O, Arinuma Y, Oku K, Sato W, Tha KK,

Hasebe R, Hojyo S, Tanaka Y, Murakami M (2022)

Yamasaki M, Watanabe M, Atsumi T, Murakami M (2022)

Gateway reflexes, neuronal circuits that regulate thePathogenic neuropsychiatric effect of stress-induced

autoreactive T cells in organs having blood barriers.

microglial interleukin 12/23 axis in systemic lupus

International immunology 34:59-65.

erythematosus. Annals of the rheumatic diseases 81:1564-

doi: 10.1093/intimm/dxab022
3)1575. doi: 10.1136/ard-2022-222566.

研究関係著作

3. Murakami K, Iwasaki S, Oguri S, Tanaka K, Suzuki R,

1. 村上正晃（翻訳） (2022) 分子細胞免疫学第 10 版

Hayasaka K, Fujisawa S, Watanabe C, Konno S, Yokota I,(Celllarand Molecular Immunology 10th edition) エルゼ

Fukuhara T, Murakami M, Teshima T (2022) SARS-CoV-2

ビア・ジャパン「第 15 章

Omicron detection by antigen tests using saliva. Journal of(Chapter 15 - Immunology Tolerance and Autoimmunity)

clinical virology plus 2:100109.

337-363.

免疫寛容と自己免疫」

2. 村上薫, 西李依子, 北條慎太郎, 田中勇希, 村上正

doi: 10.1016/j.jcvp.2022.100109.

晃 (2022) 自己免疫疾患

4. Kudo T, Nakazawa D, Watanabe-Kusunoki K, Kanda M,

層別化する新時代へ

臨

Shiratori-Aso S, Abe N, Nishio S, Koga JI, Iwasaki S, Tsuji

床検体のマルチオミクス解析、腸内細菌によって見T, Fukasawa Y, Yamasaki M, Watanabe M, Masuda S,

えてきた免疫経路の全容 (第 2 章) 自己免疫疾患のTomaru U, Murakami M, Aratani Y, Ishizu A, Atsumi T

基盤メカニズムの最新知見(2022) Regulation of NETosis and Inflammation by

よる自己免疫疾患の制御(解説)、実験医学

Cyclophilin D in Myeloperoxidase-Positive Antineutrophil

40(15)2456-2466.

Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis. Arthritis &ゲートウェイ反射に

3. 田中勇希, 長谷部理絵, 村上正晃 (2022) 基盤病態

rheumatology (Hoboken, NJ). doi: 10.1002/art.42314.

としての慢性炎症 IL-6 アンプおよびゲートウェイ

5. Abe N, Kono M, Kono M, Ohnishi N, Sato T, Tarumi M,

反射による関節リウマチ発症メカニズム. 医学のあYoshimura M, Sato T, Karino K, Shimizu Y, Fujieda Y,

ゆみ. 282(1): 92-99.

Kato M, Hasebe R, Oku K, Murakami M, Atsumi T (2022)

4. 西李依子, 村上薫, 長谷部理絵, 村上正晃 (2022)

Glycogen synthase kinase 3β/CCR6-positive bone marrow

BBB ― 単 な る 障 壁 で は な い . Clinical Neurosciencecells correlate with disease activity in multicentric

vol40(12): 1544-1548.

88生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／発表論文《超微形態研究部門》

1)

Synaptic pruning through glial synapse engulfment upon

英文原著論文motor learning. Nat Neurosci 25:1458-1469.

1. Nishida H, Matsuo M, Konishi S, Ohno N, Manni L,

doi: 10.1038/s41593-022-01184-5.

Onuma TA (2022) Germline development during

9. Shinozaki Y, Leung A, Namekata K, Saitoh S, Nguyen HB,embryogenesis of the larvacean, Oikopleura dioica. Dev
Biol 481:188-200. doi: 10.1016/j.ydbio.2021.10.009.

Takeda A, Danjo Y, Morizawa YM, Shigetomi E, Sano F,

2. Mursalimov S, Ohno N, Deineko E (2022) Intercellular

Yoshioka N, Takebayashi H, Ohno N, Segawa T, Miyake

nuclear migration in cryofixed tobacco male meiocytes.

K, Kashiwagi K, Harada T, Ohnuma SI, Koizumi S (2022)

Protoplasma 259:1371-1376.

Astrocytic dysfunction induced by ABCA1 deficiency

doi: 10.1007/s00709-021-01725-y.

causes optic neuropathy. Sci Adv 8:eabq1081.
doi: 10.1126/sciadv.abq1081.

3. Johkura K, Usuda N, Tanaka Y, Fukasawa M, Murata K,
Noda T, Ohno N (2022) Whole- cell observation of ZIO-

10. Hirayama T, Kadooka Y, Tarusawa E, Saitoh S,

stained Golgi apparatus in rat hepatocytes with serial block-Nakayama H, Hoshino N, Nakama S, Fukuishi T,

face scanning electron microscope, SBF-SEM. Microscopy

Kawanishi Y, Umeshima H, Tomita K, Yoshimura Y,

71:262-270. doi: 10.1093/jmicro/dfac024.

Galjart N, Hashimoto K, Ohno N, Yagi T (2022) CTCF
loss induces giant lamellar bodies in Purkinje cell

4. Tamura S, Mantani Y, Nakanishi S, Ohno N, Yokoyama
T, Hoshi N (2022) Region specificity of fibroblast-like

dendrites. Acta Neuropathol Commun 10:172.

cells in the mucosa of the rat large intestine. Cell Tissue

doi: 10.1186/s40478-022-01478-6.

Res 389:427-441. doi: 10.1007/s00441-022-03660-7.

11. Ono K, Gotoh H, Nomura T, Morita T, Baba O,

5. Osanai Y, Battulga B, Yamazaki R, Kouki T, Yatabe M,

Matsumoto M, Saitoh S, Ohno N (2022) Ultrastructural

Mizukami H, Kobayashi K, Shinohara Y, Yoshimura Y,

characteristics of oligodendrocyte precursor cells in the

Ohno N (2022) Dark Rearing in the Visual Critical Period

early postnatal mouse optic nerve observed by serial

Causes Structural Changes in Myelinated Axons in theblock-face scanning electron microscopy. PLoS One

Adult Mouse Visual Pathway. Neurochem Res 47:2815-

17:e0278118. doi: 10.1371/journal.pone.0278118.
12. Nakanishi S, Mantani Y, Ohno N, Morishita R, Yokoyama

2825. doi: 10.1007/s11064-022-03689-8
6. Sugaya A, Ohno N, Yashiro T, Kawahito K (2022)

T, Hoshi N (2022) Histological study on regional

Morphological Changes in Endothelial Cell Organelles in a

specificity of the mucosal nerve network in the rat large

No-Touch Saphenous Vein Graft. Braz J Cardiovasc Surg

intestine. J Vet Med Sci 85:123-134.

37(Spec 1):49-56. doi: 10.21470/1678-9741-2022-0111.

doi: 10.1292/jvms.22-0433.
2)

7. Hayakawa ESH, Wayama M, Tokumasu F, Ohno N,

英文総説

1. Osanai Y, Yamazaki R, Shinohara Y, Ohno N (2022)

Matsumoto M, Usukura J (2022) Budding pouches andassociated bubbles: 3D visualization of exo-membrane

Heterogeneity

structures in plasmodium falciparum gametocytes. Front

morphology. Front Cell Dev Biol 10:1030486.

Cell Infect Microbiol 12:962495.

doi: 10.3389/fcell.2022.1030486.
3)

doi: 10.3389/fcimb.2022.962495.

andregulationofoligodendrocyte

研究関係著作

8. Morizawa YM, Matsumoto M, Nakashima Y, Endo N,

1. 大野伸彦, 齊藤百合花, 長内康幸, 山崎礼二, 篠原

Aida T, Ishikane H, Beppu K, Moritoh S, Inada H, Osumi

良章 (2022) 組織細胞化学を応用したボリューム電

N, Shigetomi E, Koizumi S, Yang G, Hirai H, Tanaka K,

子顕微鏡イメージング. 日本組織細胞化学会編. 組

Tanaka KF, Ohno N, Fukazawa Y, Matsui K (2022)

織細胞化学. 中西印刷株式会社. 165-176.

89

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／発表論文《生体恒常性発達研究部門》

1)

PMID: 35319723; PMCID: PMC8952801.

英文原著論文1. Cheung DL, Cooke MJ, Goulton CS, Chaichim C, Cheung

4. Takeda I, Yoshihara K, Cheung DL, Kobayashi T,

LF, Khoshaba A, Nabekura J, Moorhouse AJ (2022) Global

Agetsuma M, Tsuda M, Eto K, Koizumi S, Wake H,

transgenic upregulation of KCC2 confers enhanced

Moorhouse AJ, Nabekura J (2022) Controlled activation

diazepam efficacy in treating sustained seizures. Epilepsia.

of cortical astrocytes modulates neuropathic pain-like

Jan;63(1):e15-e22.

behaviour. Nat Commun.

doi: 10.1111/epi.17097. Epub 2021 Nov 17.

doi: 10.1038/s41467-022-31773-8.

PMID: 34791657.

PMID: 35835747; PMCID: MC9283422

Jul 4;13(1):4100.

2. Narushima M, Agetsuma M, Nabekura J (2022)

5. Tabata H, Sasaki M , Agetsuma M , Sano H, Hirota Y ,Development and experience-dependent modulation of

Miyajima M , Hayashi K , Honda T , Nishikawa M ,the defensive behaviors of mice to visual threats. J Physiol

Inaguma Y, Ito H, Takebayashi H , Ema M , Ikenaka K ,Sci.

Nabekura J, Nagata K ,Nakajima K (2022) Erratic andMar 7;72(1):5.

Blood Vessel-Guided Migration of Astrocyte Progenitors

doi: 10.1186/s12576-022-00831-7. PMID: 35255805.

in the Cerebral Cortex. Nat Commun. 2022; 13: 6571.

3. Danjo Y, Shigetomi E, Hirayama YJ, Kobayashi K,

doi: 10.1038/s41467-022-34184-x

Ishikawa T, Fukazawa Y, Shibata K, Takanashi K,
Parajuli B, Shinozaki Y, Kim SK, Nabekura J, Koizumi S

2)(2022) Transient astrocytic mGluR5 expression drives

1. 鍋倉淳一、鳴島研究関係著作

synaptic plasticity and subsequent chronic pain in mice. J

第 48 章Exp Med. Apr 4;219(4):e20210989.

p1195-1224. (翻訳)

円 (2022) シナプスの形成と除去.

カンデル神経科学

第 2 版. 9 月 28 日発行

doi: 0.1084/jem.20210989. Epub 2022 Mar 23.

《視覚情報処理研究部門》

1)

doi: 10.1016/j.bbrc.2022.11.062

英文原著論文

1. Takeda H, Yoshimura Y, Takagi M, Sato A, Kihara N,
Choudhury

ME,

Yano

H &

TanakaJ

2)

研究関係著作(2022)

1. 吉村由美子. (2022) 中枢神経系におけるシナプス統Bromovalerylurea modulates GABAA receptor-mediated合. 第 13 章 カンデル神経科学 第 2 版（翻訳）, メ

inhibitory neurotransmission while inducing sleep.

ディカル・サイエンス・インターナショナル,

Biochem Biophys Res Commun. 638:176-183.

283-311pp《バイオフォトニクス研究部門》

1)

hydroxylated thiazole orange-based caged compounds in

英文原著論文1. Hashimoto R, Minoshima M, Sakata S, Ono F, Ishii H,

aqueous media. Chem Sci. 13: 7462-7467

Watakabe Y, Nemoto T, Yanaka S, Kato K, Kikuchi K

doi: 10.1039/d2sc02364d(2022) Efficient visible/NIR light-driven uncaging of

2. Chang C-P, Otomo K, Kozawa Y, Ishii H, Yamasaki M,

90

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／発表論文

Watanabe M, Sato S, Enoki R, Nemoto T (2022) Single-

よるプレシナプス構成因子の可視.Clinical Neuroscience,scan volumetric imaging throughout thick tissue40(6):731-735
2. 大友康平、山口和志、石井宏和，根本知己 (2022) 二

specimens by one-touch installable light-needle creating
device. Sci. Rep. 12:10468,

光子顕微鏡法の高解像化・高速化への展開.生物物理

doi: 10.1038/s41598-022-14647-3

62（2），131-133（2022）DOI: 10.2142/biophys.62.131
3. 根本知己、 大友康平、山口和志、高橋泰伽 (2022) 新

3. Kamada T, Otomo K, Murata T, Nakata K, Hiruma S,
Uehara R, Hasebe M,

Nemoto T (2022) Low-invasive

規的な技術を用いた二光子顕微鏡による生体イメージングの展開. レーザー研究、50: 68-71

5D visualization of mitotic progression by two-photon

4. 石井宏和、根本知己(2022) 生体脳「ナノ」イメージ

excitation spinning-disk confocal microscopy, Sci. Rep.

ングヘの展開．BIO Clinica 37(11),994-998.

12:809, doi:10.1038/s41598-021-04543-7
2)

5. 榎木亮介 (2022)概日時計中枢におけるカルシウム

英文総説

リズム．生物物理 62(4) 228-231.

1. Ishii H, Taiga Takahashi T, Yamaguchi K, Nemoto T

doi: 10.2142/biophys.62.228.

(2022) Advanced observation of brain and nerve cells

6. 大友康平、野中茂樹、亀井保博 (2022)何ができる？

using two-photon microscopy with novel techniques,
Microscopy
3)

doi: 10.1093/jmicro/dfac047

どこで使える？先端蛍光顕微鏡使い分けガイド.実験医学 40(1)67-76

研究関係著作

1. 石井宏和、根本知己 (2022) 二光子励起顕微鏡法に《多細胞回路動態研究部門》

1)

Holographic microscope and its biological application.

英文原著論文Neurosci Res 179:57-64.

1. Nishi M, Sugio S, Hirano T, Kato D, Wake H, Shoda A,

doi: 10.1016/j.neures.2021.10.012.

Murata M, Ikenaka Y, Tabuchi Y, Mantani Y, Yokoyama
T, Hoshi N (2022) Elucidation of the neurological effects

3. Kato D, Quan X, Tanisumi Y, Guo Z, Morita M,

of clothianidin exposure at the no-observed-adverse-effectTakiguchi T, Matoba O, Wake H (2022) Evaluation andlevel (NOAEL) using two-photon microscopy in vivo

Manipulation of Neural Activity using Two-Photon

imaging. J Vet Med Sci 84:585-592.

Holographic Microscopy. J Vis Exp.

doi: 10.1292/jvms.22-0013.

doi: 10.3791/64205.

2. Hirata Y, Nomura K, Kato D, Tachibana Y, Niikura T,

4. Sugio S, Kato D, Wake H (2022) Myelinated axon as a

Uchiyama K, Hosooka T, Fukui T, Oe K, Kuroda R, Hara

plastic cable regulating brain functions. Neurosci Res.

Y, Adachi T, Shibasaki K, Wake H, Ogawa W (2022) A

doi: 10.1016/j.neures.2022.11.002.

Piezo1/KLF15/IL-6 axis mediates immobilization-induced

3)

muscle atrophy. J Clin Invest 132:1-13.

1. 渋下碧、竹田育子、和氣弘明 (2022) ミクログリアの

doi: 10.1172/JCI154611.
2)

研究関係著作

生理機能と病態

炎症と免疫 vol.30 no.3

2. 橋本明香里、和氣弘明 (2022) ミクログリアによる

英文総説

1. Murayama M, Wake H (2022) Lighting up cosmic

シナプス制御－健常時、発達期、病態期でのミクロ

neuronal networks with transformative in vivo calcium

グリア.

薬学雑誌ファルマシア

3. 和氣弘明 (2022) ミクログリアと血液脳関門の透過

imaging. Neurosci Res 179:1-2.
doi: 10.1016/j.neures.2022.04.007.

性.

実験医学月間ミクログリア

4. 和氣弘明 (2022) ミクログリアと血液脳関門の透過

2. Quan X, Kato D, Daria V, Matoba O, Wake H (2022)91生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

性シナプスの機能.

研究発表／発表論文

Medical Science Digest

による BBB の制御と免疫機能. Clinical Neuroscience

5. 進藤麻理子、辻貴宏、和氣弘明 (2022) ミクログリア

40(12)《認知行動発達機構研究部門》

1)(2022) Cognitive genomics of learning delay and low

英文原著論文level of social performance monitoring in macaque.

1. Ishishita S, Kitahara S, Takahashi M, Iwasaki S,
Tatsumoto S, Hara I, Kaneko Y, Kinoshita K, Yamaguchi

Scientific Reports 12: 16539.

K, Harada A, Ohmori Y, Ohkawa Y, Go Y, Shigenobu S,

doi: 10.1038/s41598-022-20948-4

MatsudaY,

SuzukiT(2022)

2)

Uterus-specific

研究関係著作

1. 磯田昌岐（2022） 意思決定と意識 カンデル神経科

transcriptional regulation underlies eggshell pigment

学第 2 版

production in Japanese quail. PLoS One 17: e0265008.

p1409-1433

2. 郷康広（2022）疾患原因遺伝子・タンパク質の解析

doi: 10.1371/journal.pone.0265008
2. Asogwa NC, Toji N, He Z, Shao C, Shibata Y, Tatsumoto

技術と創薬/診断技術への応用. 技術情報協会（編）S, Ishikawa H, Go Y, Wada K (2022) Nicotinic（技術情報協会）
3. 郷康広（2022）マーモセットにおけるトランスクリ

acetylcholine receptors in a songbird brain. Journal ofComparative Neurology 530: 1966-1991.

プトーム解析. 岡野栄之（編）、生体の科学（医学書

doi: 10.1002/cne.25314

院）（分担執筆）

3. Ninomiya T, Noritake A, Tatsumoto S, Go Y, Isoda M《生体システム研究部門》

1)

2)

英文原著論文

研究関係著作

1. Chakravarty K, Roy S, Sinha A, Nambu A, Chiken S,

1. 南部篤、知見聡美、西尾亜希子（2021）自然科学研

Hellgren Kotaleski J, Kumar A (2022) Transient response

究 機 構 生 理 学 研 究 所 (NIPS) Clinical Neuroscienceof basal ganglia network in healthy and low-dopamine state.

39:1203-1207.
2. 齊藤奈英、板倉誠、田井中一貴、Tom Macpherson、

eNeuro 9(2):1-26 doi: 10.1523/ENEURO.0376-21.
2. Darbin O, Hatanaka N, Takara S, Kaneko N, Chiken S,

疋田貴俊、山口瞬、佐藤朝子、大久保直、知見聡美、Naritoku D, Martino A, Nambu A (2022) Subthalamic

南部篤、笹岡俊邦 (2022) D1 および D2 ドーパミン

nucleus deep brain stimulation driven by primary motor受容体を介する神経伝達による運動制御と学習記

cortex γ2 activity in parkinsonian monkeys. Sci Rep

憶の仕組みの理解. 日本生物学的精神医学会誌

12:6493 doi: 10.1038/s41598-022-10130-1

33(3):100-105
3. 南部

3. Hasegawa T, Chiken S, Kobayashi K, Nambu A (2022)

篤（2022）大脳基底核. カンデル神経科学 第Subthalamic nucleus stabilizes movements by reducing

2 版（訳書）, メディカル・サイエンス・インターナ

neural spike variability in monkey basal ganglia. Nat

ショナル, pp 945-964

Commun 13: 2233

doi: 10.1038/s41467-022-29750-2

92

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／発表論文《神経ダイナミクス研究部門》

1)

doi: 10.1016/j.neures.2021.10.007

英文原著論文

2. Yokoyama H, Kitajo K (2022) Detecting changes in

1. Narihara I, Kitajo K, Namba H, Sotoyama H, Inaba H,
call-evokeddynamical structures in synchronous neural oscillations

electrocorticographic responses and intercortical phaseusing probabilistic inference. NeuroImage, 252, 119052,

synchrony impaired in a cytokine-induced animal model

doi: 10.1016/j.neuroimage.2022.119052

Watanabe

D,

Nawa

H

(2022)

Rat

for schizophrenia. Neuroscience Research,《心理生理学研究部門》

1)

doi: 10.1038/s41598-022-23382-8.

英文原著論文1. Goda N, Hasegawa T, Koketsu D, Chiken S, Kikuta S,

6. Matsui T, Taki M, Pham TQ, Chikazoe J, Jimura K (2022)

Sano H, Kobayashi K, Nambu A, Sadato N, Fukunaga M

Counterfactual explanation of brain activity classifiers(2022) Cerebro-cerebellar interactions in non-humanusing image-to-image transfer by generative adversarial

primates examined by optogenetic functional magnetic

network. Front. Neuroinf., 15:802938.

resonance imaging. Cerebral Cortex Communications,doi: 10.3389/fninf.2021.802938.
7. Miyata K, Yamamoto T, Fukunaga M, Sugawara S,

tgac022. doi:10.1093/texcom/tgac022.
2. Hashiguchi M, Koike T, Morita T, Harada T, Le Bihan D,

Sadato N (2022) Neural correlates with individual

Sadato N (2022) Neural substrates of accurate perception ofdifferences in temporal prediction during auditory-motor

time duration: A functional magnetic resonance imaging

synchronization. Cereb Cortex Commun, 3(2):tgac014.

study. Neuropsychologia, 166:108145.

doi: 10.1093/texcom/tgac014.
8. Nagashima K, Nakata H, Harada T, Kato I, Sadato N

doi: 10.1016/j.neuropsychologia.2022.108145.
3. Ida E. Sønderby, Christopher R. K. Ching, Sophia I.

(2022) Differences in the neural networks of thermal

Thomopoulos, Dennis van der Meer Daqiang Sun, Julio E.

sensation with and without evaluation process. IBRO

Villalon ‐ Reina, Ingrid Agartz, Katrin Amunts, et al.

Neuroscience Report;13:274-283.

(2022) Effects of copy number variations on brain

doi: 10.1016/j.ibneur.2022

structure and risk for psychiatric illness: Large‐scale

9. Nakagawa E, Koike T, Sumiya M, Shimada K, Makita K,

studies from the ENIGMA working groups on CNVs.

Yoshida H, Yokokawa H and Sadato N (2022) The Neural

Hum Brain Mapp.,43(1):300-328.

Correlates of Semantic and Grammatical Encoding

doi: 10.1002/hbm.25354.

During Sentence Production in a Second Language:
Evidence From an fMRI Study Using Structural Priming.

4. Ito S, Miura K, Miyayama M, Matsumoto J, Fukunaga M,
Ishimaru K, Fujimoto M, Yasuda Y, Watanabe Y,

Front. Hum. Neurosci, 15:753245.

Hashimoto R (2022) Association between globus pallidus

doi : 10.3389/fnhum.2021.753245.
10. Nakamura NH, Fukunaga M, Yamamoto T, Sadato N,

volume and positive symptoms in schizophrenia.
Psychiatry Clin Neurosci., 76(11):602-603.

Oku Y (2022) Respiration-timing-dependent changes indoi: 10.1111/pcn.13465.

activation of neural substrates during cognitive processes.
Cerebral Cortex Communications, 3(4):tgac038.

5. Kasai C, Sumiya M, Koike T, Yoshimoto T, Maki H,

doi: 10.1093/texcom/tgac038.

Sadato N (2022) Neural underpinning of Japanese particle

11. Nakamura T, Matsui T, Utsumi A, Sumiya M, Nakagawa

processing in non-native speakers. Sci Rep., 12(1):18740.

93生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／発表論文

E, Sadato N (2022) Context-prosody interaction in sarcasm

encoding and switching under ambiguous cues. Cerebral

comprehension: A functional magnetic resonance imaging

Cortex, 32(9):1911-1931. doi: 10.1093/cercor/bhab324.

study. Neuropsychologia, 170:108213.

doi: 10.1093/cercor/bhab324.
17. Yoshimoto T, Okazaki S, Sumiya M, Takahashi HK,

doi: 10.1016/j.neuropsychologia.2022.108213.
12. Nakayama Y, Sugawara SK, Fukunaga M, Hamano YH,

Nakagawa E, Koike T, Kitada R, Okamoto S, Nakata M,

Sadato N, Nishimura Y (2022) The dorsal premotor

Yada T, Kosaka H, Sadato N, Chikazoe J (2022)

cortex encodes the step-by-step planning processes for

Coexistence of sensory qualities and value representations

goal-directed motor behavior in humans. NeuroImage,in human orbitofrontal cortex. Neurosci Res ., 180:48-57.

256:119221. doi: 10.1016/j.neuroimage.2022.119221.

doi: 10.1016/j.neures.2022.02.004.

13. Nakazawa E, Fukushi T, Tachibana K, Uehara R, Arie F,

18. Yu Y, Huber L, Yang J, Fukunaga M, Chai Y, Jangraw DC,

Akter N, Maruyama M, Morita K, Araki T, Sadato N

Chen G, Handwerker DA, Molfese PJ, Ejima Y, Sadato N,(2022) The way forward for neuroethics in Japan: A

Wu J, Bandettini PA (2022) Layer-specific activation inreview of five topics surrounding present challenges.

human primary somatosensory cortex during tactile

Neurosci Res., 183:7-16.

temporaldoi: 10.1016/j.neures.2022.07.006.

248:118867. doi: 10.1016/j.neuroimage.2021.118867.

prediction

error

processing.

Neuroimage,

14. Sakai H, Harada T, Larroque SK, Demertzi A, Sugawara

19. Ebisu T, Fukunaga M, Murase T, Matsuura T, Tomura N,

T, Ito T, Wada Y, Fukunaga M, Sadato N, Laureys S

Miyazaki Y, Osaki S, Okada T, Higuchi T, Umeda M.

(2022) Left parietal involvement in motion sickness

Functional Connectivity Pattern Using Resting-statesusceptibility revealed by multimodal MRI. Human Brain

fMRI as an Assessment Tool for Spatial Neglect during

Mapping, 43(2)1103-1111.

the Recovery Stage of Stroke: A Pilot Study. Magn Reson

doi: 10.1002/hbm.25710.

Med Sci., doi:10.2463/mrms.mp.2022-0010.
2)

15. The PRIMatE Data and Resource Exchange (PRIME-

研究関係著作DRE) Global Collaboration Workshop and Consortium (..,

1. 郷田直一，定藤規弘（2022）第 17 章感覚の符号化

Fukunaga M. et al.) (2022) Toward next-generation primate（翻訳）．カンデル神経科学第２版, pp.399-420.

neuroscience:A collaboration-based strategic plan for

ISBN:978-4-8157-3055-0.
2. 定藤規弘（2022）Part VI 情動、動機づけ、ホメオス

integrative neuroimaging. Neuron, 110(1):16-20.
doi: 10.1016/j.neuron.2021.10.015.

タシスの生物学（監訳）．カンデル神経科学第２版,
pp.987-1108. ISBN:978-4-8157-3055-0.

16. Tsumura K, Kosugi K, Hattori Y, Aoki R, Takeda M,

3. 福永雅喜（2022）7 テスラ超高磁場 MRI による脳イ

Chikazoe J, Nakahara K, Jimura K (2022) Reversible
fronto-occipitotemporal signaling complements task

メージング．神経治療学.39:604-607.

《感覚認知情報研究部門》

1)

2. Morita T, Hirose S, Kimura N, Takemura H, Asada M,

英文原著論文1. Ogawa S, Takemura H, Horiguchi H, Miyazaki A,

Naito E (2022) Hyper-adaptation in the Human Brain:

Matsumoto K, Masuda Y, Yoshikawa K, Nakano T

Functional and structural changes in the foot section of the(2022) Multi-contrast magnetic resonance imaging ofprimary motor cortex in a top wheelchair racing

visual white matter pathways in patients with glaucoma.

Paralympian. Frontiers in Systems Neuroscience, 16:

Investigative Ophthalmology & Visual Science, 63: 29.

780652. doi: 10.3389/fnsys.2022.780652.
3. Miyata T, Benson NC, Winawer J, Takemura H (2022)

doi: 10.1167/iovs.63.2.29.

94

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／発表論文

Structural covariance and heritability of the optic tract and2)primary visual cortex in living human brains. The Journal

1. 竹村浩昌（2022）図説

研究関係著作of Neuroscience, 42: 6761-6769.

視覚の事典（日本視覚学会編），朝倉書店，pp.170-171.
3)

doi: 10.1523/JNEUROSCI.0043-22.2022.

その他

4. Oishi H, Takemura H, Amano K (2023) Macromolecular

1. Takemura H, Rosa MPG (2022) Understanding structure-

tissue volume mapping of lateral geniculate nucleus

function relationships in the mammalian visual system: partsubdivisions in living human brains. NeuroImage, 265:

two. Brain Structure and Function, 227:1167-1170.

119777. doi: 10.1016/j.neuroimage.2022.119777.

doi: 10.1007/s00429-022-02495-w.

《多光子顕微鏡室》

1)

2)

英文原著論文

英文総説

1. Ueda HH, Nagasawa Y, Sato A, Onda M, and Murakoshi

1. Ueda HH, Nagasawa Y, and Murakoshi H (2022)

H (2022) Chronic neuronal excitation leads to dual

Imaging intracellular protein interactions/activity inmetaplasticity in the signaling for structural long-term

neurons using 2-photon fluorescence lifetime imaging

potentiation. Cell Reports, 38, 110153.

microscopy. Neuroscience Research, 179, 31–38.

DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.110153

DOI: 10.1016/j.neures.2021.10.004.

《電子顕微鏡室（窪田グループ）》

1)

2)

英文原著論文

研究関係著作

1. Sohn J, Suzuki M, Youssef M, Hatada S, Larkum ME,

1. 窪田芳之 (2022) 脳組織の大容量電顕画像データセッ

Kawaguchi Y, Kubota Y (2022) Presynaptic supervision

ト撮影と自動セグメンテーション.顕微鏡 57(1):31-34.

of cortical spine dynamics in motor learning. Science

doi: https://doi.org/10.11410/kenbikyo.57.1_31
2. 窪田芳之 (2022) ATUM-SEM 法を用いた大脳皮質局

Advances, 8: eabm0531 doi: 10.1126
2. Aghvami SS, Kubota Y, Egger V (2022)

Anatomical

所神経回路の超微細構造三次元解析の標準化と迅and functional connectivity at the dendrodendritic

速化. 生体の科学 73(5) 10 月号（増大号）増大特集

reciprocal mitral cell-granule cell synapse: impact on

革新脳と関連プロジェクトから見えてきた新しいrecurrent and lateral inhibition. Frontiers in Neural

脳科学 420-421. doi:org/10.11477/mf.2425201563.

Circuits 16: article 933201,
doi.org/10.3389/fncir.2022.933201

95生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／発表論文《生体機能情報解析室》

1)

in humans: comparison of electrical and magnetic

英文原著論文stimulation.

1. Takeuchi N, Fujita K, Taniguchi T, Kinukawa T, Sugiyama

doi: 10.3389/fnins.2022.837340. eCollection 2022.

S, Kanemoto K, Nishihara M, Inui K (2022) Mechanisms ofshort-

andlong-latency

magnetoencephalography

study.

sensory

5. Sugiyama S, Taniguchi T, Kinukawa T, Takeuchi N, Ohi

suppression:

Neuroscience

Front Neurosci Feb 23;16:837340.

K, Shioiri1 T, Nishihara M, Inui K (2022) Suppression of

Nov

23;S0306-4522(22)00572-3.

low-frequency gamma oscillations by activation of 40-Hz

doi: 10.1016/j.neuroscience.2022.11.016.

oscillation. Cerebral Cortex, 32(13):2785-2796.
doi: 10.1093/cercor/bhab381.

2. Inui K, Kakigi R (2022) International Federation ofClinical Neurophysiology: Review of techniques useful

6. Fujita K, Takeuchi N, Sugiyama S, Inui K, Fujita Y,

for the assessment of sensory small fiber neuropathies:

Yamaba A, Kamiya T, Kanemoto K, Nishihara M (2022)

Report from an IFCN expert group. Clin Neurophysiol

Relationship of loudness-dependent auditory evoked

Apr;136:13-38. doi: 10.1016/j.clinph.2022.01.002.

potentials with change-related cortical responses. PLoS
One 17(11):e0277153.

3. Takeuchi N, Fujita K, Taniguchi T, Kinukawa T,
Sugiyama S, Kanemoto K, Nishihara M, Inui K (2022)

doi: 10.1371/journal.pone.0277153. PMID: 36342917.

Mechanisms of long-latency paired pulse suppression:

7. Bayasgalan B, Matsuhashi M, Fumuro T, Takahashi R,

MEG study. Brain Topogr Mar;35(2):241-250.

Kato A, Nakano N, Iida K, Katagiri M, Shimotake A,

doi: 10.1007/s10548-021-00878-6. Epub 2021 Nov 8.

Kikuchi T, Kunieda T, Ikeda A, Koji Inui (2022) Neural

4. Taniguchi T, Kinukawa TA, Takeuchi N, Sugiyama S,

sources of vagus nerve stimulation-induced slow cortical

Nishihara M, Nishiwaki K, Inui K (2022) A minimallypotentials. Neuromodulation, 25: 407-413, 2022.

invasive method for observing wind-up of flexion reflex

doi: 10.1016/j.neurom.2022.01.009.

《時系列細胞現象解析室》

1)

2. Tsuboi D, Otsuka T, Shimomura T, Faruk O, Yamahashi Y,

英文原著論文1. Im S, Ueta Y, Otsuka T, Morishima M, Youssef M, Hirai

Amano M, Funahashi Y, Kuroda K, Nishioka T, Kobayashi

Y, Kobayashi K, Kaneko R, Morita K, Kawaguchi Y

K, Sano H, Nagai T, Yamada K, Tzingounis A, Nambu A,(2022) Corticocortical innervation subtypes of layer 5

Kubo Y, Kawaguchi Y, Kaibuchi K (2022) Dopamine

intratelencephalic cells in the murine secondary motor

drivescortex. Cerebral cortex, Apr 9; bhac052,

phosphorylation for reward behavior. Cell Reports,

doi: 10.1093/cercor/bhac052

6;40(10):111309, doi: 10.1016/j.celrep.2022.111309

neuronal

excitability

via

KCNQ

channel《ウィルスベクター開発室》

1)

Blüher M, Brüning JC, Ueki K (2022) An antisense

英文原著論文1. Matsushita M, Awazawa M, Kobayashi N, Ikushima YM,

transcript transcribed from Irs2 locus contributes to the

Soeda K, Tamura-Nakano M, Muratani M, Kobayashi K,

pathogenesis of hepatic steatosis in insulin resistance. Cell

96

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／発表論文

Chem Biol 29:680-689.e6.

GPR143, a distinct mechanism of dopamine. Stem Cells

doi: 10.1016/j.chembiol.2021.12.008.

40:215-226. doi: 10.1093/stmcls/sxab013.

2. Ma L, Zhang J, Fujita Y, Qu Y, Shan J, Wan X, Wang X,

9. Ito T, Ota K, Ueno K, Oisi Y, Matsubara C, Kobayashi K,

Ishima T, Kobayashi K, Wang L, Hashimoto K (2022)

Ohkura M, Nakai J, Murayama M, Aonishi T (2022) Low

Nuclear factor of activated T cells 4 in the prefrontal

computational-cost cell detection method for calcium

cortex is required for prophylactic actions of (R)-imaging data. Neurosci Res 179:39-50.

ketamine. Transl Psychiatry 12:27.

doi: 10.1016/j.neures.2022.02.008.
10. Tsujikawa K, Hamanaka K, Riku Y, Hattori Y, Hara N,

doi: 10.1038/s41398-022-01803-6.
3. Isa K, Tokuoka K, Ikeda S, Karimi S, Kobayashi K,

Iguchi Y, Ishigaki S, Hashizume A, Miyatake S, Mitsuhashi

Sooksawate T, Isa T (2022) Amygdala underlies theS, Miyazaki Y, Kataoka M, Jiayi L, Yasui K, Kuru S, Koike

environment dependency of defense responses induced

H, Kobayashi K, Sahara N, Ozaki N, Yoshida M, Kakita A,

via superior colliculus. Front Neural Circuits 15:768647.

Saito Y, Iwasaki Y, Miyashita A, Iwatsubo T; Japanesedoi: 10.3389/fncir.2021.768647.

Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (J-ADNI),

4. Suzuki M, Inoue KI, Nakagawa H, Ishida H, Kobayashi K,

Ikeuchi T; Japanese Longitudinal Biomarker Study in PSP

Isa T, Takada M, Nishimura Y (2022) A multisynaptic

and CBD (JALPAC) Consortium, Miyata T, Sobue G,

pathway from the ventral midbrain toward spinal

Matsumoto N, Sahashi K, Katsuno M (2022) Actin-binding

motoneurons in monkeys. J Physiol 600:1731-1752.

protein filamin-A drives tau aggregation and contributes todoi: 10.1113/JP282429.

progressive supranuclear palsy pathology. Sci Adv
8:eabm5029.

5. Miyata K, Ikoma Y, Murata K, Kusumoto-Yoshida I,

doi: 10.1126/sciadv.abm5029.

Kobayashi K, Kuwaki T, Ootsuka Y (2022) Multifacetedroles of orexin neurons in mediating methamphetamine-

11. Ago K, Nagoshi N, Imaizumi K, Kitagawa T, Kawai M,

induced changes in body temperature and heart rate.

Kajikawa K, Shibata R, Kamata Y, Kojima K, Shinozaki

IBRO Neurosci Rep 12:108-120.

M, Kondo T, Iwano S, Miyawaki A, Ohtsuka M, Bito H,

doi: 10.1016/j.ibneur.2022.01.002.

Kobayashi K, Shibata S, Shindo T, Kohyama J,

6. Tsuji Y, Kerever A, Furukawa T, Kamagata K, Saito Y,

Matsumoto M, Nakamura M, Okano H (2022) A non-Aoki S, Hata J, Okano H, Kobayashi K, Okada T, Miya K,

invasive system to monitor in vivo neural graft activity

Keino-Masu K, Masu M, Arikawa-Hirasawa E (2022)

after spinal cord injury. Commun Biol 5:803.

Diffusion

doi: 10.1038/s42003-022-03736-8.

magnetic

resonance

tractography-based

evaluation of commissural fiber abnormalities in a heparan

12. Terada SI, Kobayashi K, Matsuzaki M (2022) Transition

sulfate endosulfatase-deficient mouse brain. Magn Resonof distinct context-dependent ensembles from secondary

Imaging 88:123-131. doi: 10.1016/j.mri.2022.01.017.

to primary motor cortex in skilled motor performance.

7. Abdelaal MS, Midorikawa M, Suzuki T, Kobayashi K,

Cell Rep 41:111494. doi: 10.1016/j.celrep.2022.111494.

Takata N, Miyata M, Mimura M, Tanaka KF (2022)

2)

Dysfunction of parvalbumin-expressing cells in the

1. Kobayashi K, Kato S, Kobayashi K (2023) HiRet/NeuRetthalamic reticular nucleus induces cortical spike-and-wave

vectors: Lentiviral system for highly efficient gene transfer

discharges and an unconscious state. Brain Commun

through retrograde axonal transport. In: Eldridge M and

4:fcac010. doi: 10.1093/braincomms/fcac010.

Galvan

研究関係著作A(ed)

Neuromethods,

Vectorology

for

Optogenetics and Chemogenetics, Springer, New York,

8. Kasahara Y, Masukawa D, Kobayashi K, Yamasaki M,

pp17-27.

Watanabe M, Goshima Y (2022) L-DOPA-induced
neurogenesis in the hippocampus is mediated through97

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／発表論文《遺伝子改変動物作製室》

1)

5. Chen J, Minabe S, Munetomo A, Magata F, Sato M,

英文原著論文1. Inoue N, Hotta A, Goto T, Hirabayashi M, Uenoyama Y,

Nakamura S, Hirabayashi M, Ishihara Y, Yamazaki T,

Tsukamura H (2022) Establishment of embryo transfer in

Uenoyama Y, Tsukamura H, Matsuda F (2022) Kiss1-

the musk shrew (Suncus murinus). J Reprod Dev 68:340-

dependent and independent release of luteinizing

344. doi: 10.1262/jrd.2022-003.

hormone and testosterone in perinatal male rats. Endocr J.

2. Hochi S, Ide M, Ueno S, Hirabayashi M (2022) High survival

69:797-807. doi: 10.1507/endocrj.EJ21-0620.

of bovine mature oocytes after nylon mesh vitrification, as

6. Tang WWC, Castillo-Venzor A, Gruhn WH, Kobayashi

assessed by intracytoplasmic sperm injection. J Reprod Dev

T, Penfold CA, Morgan MD, Sun D, Irie N, Surani MA

68:335-339. doi: 10.1262/jrd.2022-053.

(2022) Sequential enhancer state remodelling defines

3. Oikawa M, Kobayashi H, Sanbo M, Mizuno N, Iwatsuki K,

human germline competence and specification. Nat Cell

Takashima T, Yamauchi K, Yoshida F, Yamamoto T,

Biol 24:448-460. doi: 10.1038/s41556-022-00878-z.

Shinohara T, Nakauchi H, Kurimoto K, Hirabayashi M,

7. Kazuki Y, Gao FJ, Yamakawa M, Hirabayashi M, Kazuki

Kobayashi T (2022) Functional primordial germ cell-like

K, Kajitani N, Miyagawa-Tomita S, Abe S, Sanbo M, Hara

cells from pluripotent stem cells in rats. Science 376:176-

H, Kuniishi H, Ichisaka S, Hata Y, Koshima M, Takayama

179. doi: 10.1126/science.abl4412.

H, Takehara S, Nakayama Y, Hiratsuka M, Iida Y,

4. Oikawa M, Nagae M, Mizuno N, Iwatsuki K, Yoshida F,

Matsukura S, Noda N, Li Y, Moyer AJ, Cheng B, Singh N,

Inoue N, Uenoyama Y, Tsukamura H, Nakauchi H,

Richtsmeier JT, Oshimura M, Reeves RH (2022) A

Hirabayashi M, Kobayashi T (2022) Generation oftranschromosomic rat model with human chromosome 21

Tfap2c-T2A-tdTomato knock-in reporter rats via adeno-

shows robust Down syndrome features. Am J Hum Genet.

associated virus-mediated efficient gene targeting. Mol

109:328-344. doi: 10.1016/j.ajhg.2021.12.015.

Reprod Dev 89:129-132. doi: 10.1002/mrd.23562.

《動物資源共同利用研究センター》

1)

capacity of F344/N rats. J Vet Med Sci 84(7):960-963.

英文原著論文1. Sakamoto SH, Nishijima K, Ohno T, Tanaka S (2022)

doi: 10.1292/jvms.22-0111.

Effects of aging and delivery order on the breeding98生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／学会発表

b.

学会発表

〔

目

次

〕

神経機能素子研究部門 ................................................................................. 100
生体膜研究部門 ....................................................................................... 100
生体分子構造研究部門 ................................................................................. 101
神経発達・再生機構研究部門 ........................................................................... 102
細胞構造研究部門 ..................................................................................... 103
細胞生理研究部門 ..................................................................................... 104
心循環シグナル研究部門 ............................................................................... 105
生殖・内分泌系発達機構研究部門 ....................................................................... 108
分子神経免疫研究部門 ................................................................................. 109
超微形態研究部門 ..................................................................................... 111
生体恒常性発達研究部門 ............................................................................... 111
視覚情報処理研究部門 ................................................................................. 112
バイオフォトニクス研究部門 ........................................................................... 112
多細胞回路動態研究部門 ............................................................................... 114
認知行動発達機構研究部門 ............................................................................. 115
生体システム研究部門 ................................................................................. 116
神経ダイナミクス研究部門） ........................................................................... 117
心理生理学研究部門 ................................................................................... 118
感覚認知情報研究部門 ................................................................................. 120
多光子顕微鏡室 ....................................................................................... 121
電子顕微鏡室（窪田グループ） ......................................................................... 121
時系列細胞現象解析室 ................................................................................. 122
ウィルスベクター開発室 ............................................................................... 122
遺伝子改変動物作製室 ................................................................................. 123
多階層生理機能解析室 ................................................................................. 124
動物資源共同利用研究センター ......................................................................... 124

99

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／学会発表

学

会

発

表

神経機能素子研究部門
1.

Michihiro Tateyama, Yoshihiro Kubo (2022.3.17) The

receptor M2 by Sigma-1 receptor. 第 99 回日本生理学会

4th大会（仙台，オンライン発表）

transmembrane domain of THIK-1 channel plays
7.

critical roles in the regulation of the channel activity. 第2.

99 回日本生理学会大会（仙台，オンライン発表）(2022.5.28) 有尾両生類 TRPV1 に共通の低い高温活

Takushi Shimomura, Ki-ichi Hirazawa, Yoshihiro Kubo

性化閾値は N 端の２アミノ酸残基が決定する(2022.3.17) Analysis of the relationship between channel

68 回日本生化学会近畿支部例会（大津）8.

opening and position of the second S4 helix in two-pore
Na+ channel 3.
3.

化閾値の分子機構

下村拓史 (2022.11.9) 膜電位下蛍光電流同時測定法

京）
9.

第 95 回日本生化学会（名堀翔悟，立山充博，白井剛，久保義弘，齊藤修

第 45 回日本分子生物学会大開口温度を決定する
会（千葉）

古屋）
I-Shan Chen, Yoshihiro Kubo (2022.3.16) Identification

10. 塚本寿夫, 久保義弘 (2022.8.10) 一過性の細胞応答

of mechanisms underlying the abnormal ion selectivity

を引き起こす無脊椎動物オプシンの解析 第 22 回日

induced by gene mutations of GIRK2 channel．第 99 回

本光生物学協会年会（大阪）
11. 塚本寿 夫, 久保義弘 (2022.9.28)

日本生理学会大会（仙台，オンライン発表）

An invertebrate

Ki-ichi Hirazawa，Michihiro Tateyama, Takushi Shimomura,opsin functionally biased for Gβγ-dependent ion channel

Yoshihiro Kubo (2022.3.17) Phosphoinositide- dependent

responses. 第 60 回日本生物物理学会年会（函館）

modulation of the structural rearrangements of Two-pore

6.

第 93 回日本動物学会大会（東(2022.11.30) TRPV1 のアンキリンリピート１は高温

リガンド依存性と電位依存性ゲーティングの切り

5.

堀翔悟，白井剛，立山充博，久保義弘，齊藤修

イン発表）

替え・統合の分子基盤

第(2022.9.10) 有尾両生類 TRPV1 が示す低い高温活性第 99 回日本生理学会（仙台，オンラ

により明らかになった，Two-pore Channel における4.

堀翔悟，立山充博，白井剛，久保義弘，齊藤修

12. Hisao

Tsukamoto,

Yoshihiro

Kubo(2022.10.30)

channel 3 evoked by depolarization 第 99 回日本生理学

Characterization of an invertebrate opsin having会大会（仙台，オンライン発表）

transient G protein-activating state(s) as optical control

Chang Liu, I-Shan Chen, Ruth Murrell-Lagnado, Yoshihiro

tool. THE 19TH INTERNATIONAL CONFERENCE

Kubo (2022.3.16) Regulation of muscarinic acetylcholine

ON RETINAL PROTEINS（札幌）

生体膜研究部門
1.

Retreat（オンライン）

横井紀彦，深田正紀，深田優子（2022・2・4）
4.

LGI1-ADAM22 抗てんかん蛋白質複合体の量的制

2.

御機構の解明. 生理研研究会「機能的神経回路の構

of ADAM22, a receptor for LGI1, in epileptic disorders.

築と動作を支える分子細胞基盤」（オンライン）

SYNABS & CONNECT-GENERATE Symposium 2022

Yokoi N（2022・2・17）Regulatory mechanisms of the（Starnberger, Germany）招待講演
5.

LGI1-ADAM22 level to prevent epilepsy in mice. The
3.

Fukata M, Fukata Y（2022・6・23）Function and regulation

Yokoi N, Fukata Y, Okatsu K, Yamagata A, Liu Y,

11th NIPS-PRI-BRINU Joint Symposium（オンライン）

Sanbo M, Miyazaki Y, Goto T, Hirabayashi M, Fukai S,

Yokoi N（2022・2・19）LGI1-ADAM22 levels to regulate

Fukata M（2022・6・30）14-3-3 proteins stabilize

seizure threshold in mice. The 3rd Nagoya CIBoG

LGI1-ADAM22 levels to prevent epilepsy in mice. The

100

生理学研究所年報

6.

7.

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／学会発表

45th annual meeting of the Japan Neuroscience Society

解析。第 12 回名古屋大学医学系研究科・生理学研(Ginowan)

究所合同シンポジウム（オンライン）
8.

深田正紀（2022・7・19）シナプス機能と脳の疾患

Egawa T, Hirata T, Yokoi N, Miyazaki Y, Sanbo M, Goto

に関する研究。第 4 回 FUJITA ブレインサイエンス

T, Inahashi H, Kobayashi K, Hirabayashi M, Fukata Y,

セミナー（藤田医科大学）

Fukata M（2022・11・9）Proteomic characterization of

宮﨑裕理，大塚岳，深田優子，深田正紀（2022・9・

ABHD17B, a depalmitoylating enzyme, in the mouse10）知的障害関連脳内分泌タンパク質 LGI3 の性状

brain. 第 95 回日本生化学大会（名古屋）

生体分子構造研究部門
1.

2.

9.

村田和義（2022.3.23）岡崎におけるクライオ電子顕微鏡施設の紹介。生理研研究会「機能的神経回路の和義，鈴木大介（2022.9.6）泡安定化剤としてのナ

構築と動作を支える分子細胞基盤」（オンライン）

ノコンポジットゲル微粒子の創製。第 71 回高分子宋討論会（札幌）致宖, 村田和義（2022.5.11-13）クライオ電子顕

10. 渡邊拓巳，牛田吏紀，ソンチホン，村田和義，鈴木

微鏡で観るウイルス構造から学ぶ感染症対策。日本

3.

4.

5.

6.

7.

顕微鏡学会第 78 回学術講演会（福島）大介（2022.9.6）多層型ハイドロゲル微粒子の創製

Ray Burton-Smith, Jun Tsunoda, Chihong Song, Hiroshiとその機能創製（札幌）

Ueno, Takeshi Murata, Ryota Iino, Kazuyoshi Murata

11. 渡 邉 凌 人 ， ソ ン チ ホ ン ， 武 村 政 春 ， 村 田 和 義（2022.5.11-13）The Off-Axis Rotor of Enterococcus（2022.9.10）Medusavirus の局所構造解析により明hirae V-type ATPase by Volta Phase Contrast andらかになったウイルス粒子形成に伴う構造変化。第Conventional Phase Cryo-EM．日本顕微鏡学会第 78

12 回名古屋大学医学系研究科・生理学研究所合同シ回学術講演会（福島）ンポジウム（オンライン）

渡邉凌人，ソンチホン，武村政春，村田和義

12. 伊達弘貴，Thuc Toan PHAM，内橋貴之，上久保裕（2022.5.11-13）Medusavirus の局所構造解析により生，宋致宖，村田和義，上野隆史（2021.12.20）pH示されるウイルス粒子形成に伴う構造変化。日本顕

応答性伸縮タンパク質集合体の構造解析。第 16 回

微鏡学会第 78 回学術講演会（福島）

バイオ関連化学シンポジウム（オンライン）

Chihong Song, Kei Haga, Reiko Todaka, Ryoka Ishiyama,

13. Burton-Smith R, Tsunoda J, Song C, Ueno H, Murata T,

Kazuhiko Katayama, Kazuyoshi Murata（2022.5.11-13）

Iino R, Murata K（2022.9.28-30）The Off-Axis Rotor of

Analysis of Two Variable Structures of Norovirus byEnterococcus hirae V-type ATPase by Volta Phase

Cryo-EM．日本顕微鏡学会第 78 回学術講演会（福島）Contrast and Conventional Phase Cryo-EM．日本生物

Takumi Watanabe, Satoki Ushida, Chihong Song,

物理学会第 60 回年会（函館）Kazuyoshi Murata, Daisuke Suzuki（2022.8.22）Emulsion

14. Ryoto Watanabe, Chihong Song, Masaharu Takemura,polymerization in the presence of microgels．ACS Fall

Kazuyoshi Murata （ 2022.9.28-30 ） Visualization of2022 National Meeting（Online）

structural changes associated with virus particle

村田和義（2022.8.24）生命分子動態機能解析システ

formation．日本生物物理学会第 60 回年会（函館）ムによる創薬標的探索をめざした研究支援。令和 4

15. 村田和義（2022.11.10）巨大ウイルスの構造にみる

年度 BINDS シンポジウム「知って使って物質と生命の境界．2022 年度生理研研究会「極限環進む

あなたの研究」（東京）8.

渡邊拓巳，西澤佑一朗，湊遥香，ソンチホン，村田

境適応」（岡崎）Takumi Watanabe, Satoki Ushida, Song Chihong,

16. 村田和義（2022.11.11）ウイルスってどんなかたち？。

Kazuyoshi Murata, Daisuke Suzuki（2022.9.3）Design of

生理研出前授業（岡崎）Nanocomposite Hydrogel Particles ． Gelsympo 2022

17. 伊達弘貴，Thuc Toan PHAM，内橋貴之，上久保裕（Hokkaido）

生，宋致宖，村田和義，上野隆史（2022.11.24-26）

101

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／学会発表

20. Burton-Smith R, Tsunoda J, Song C, Ueno H, Murata T,

pH 応答性伸縮タンパク質集合体の伸縮機構解析。

Iino R, Murata K（2022.12.12）The Off-Axis Rotor of

第 11 回発動分子科学領域会議（沖縄）18. 渡邊拓巳，西澤佑一朗，野口哲矢，ソンチホン，村Enterococcus hirae V-type ATPase by Volta Phase and田和義，鈴木大介（2022.12.12）ナノコンポジット

Conventional Phase Contrast Cryo-EM．
第 5 回 ExCELLS

ゲル微粒子による水性泡の長期安定化。第 32 回日

シンポジウム（岡崎）21. Haruka Kawabata, Chihong Song, Kana Miyamoto,

本 MRS 年次大会（横浜）19. Watanabe R, Song C, Takemura M, Murata K（2022.12.

Ryoka Ishiyama, Reiko Todaka, Kei Haga, Kazuhiko

12）Focused structural analysis of Medusavirus shows

Katayama, Kazuyoshi Murata（2022.12.12）Structural

structural changes during viral particle formation．第 5 回

changes of Human Astrovirus by proteolytic processing

ExCELLS シンポジウム（岡崎）in infection．第 5 回 ExCELLS シンポジウム（岡崎）

神経発達・再生機構研究部門
1.

榑松千紘，澤田雅人，大村谷昌樹，田中基樹，久保adhesion in collective neuronal migration in the adult

山和哉，荻野崇，松本真実，大石久史，稲田浩之，

injured brain．成体脳のニューロン新生懇談会（京都

石戸友梨，榊原悠紀菜，Huy Bang Nguyen，Truc

府京都市）
6.

Quynh Thai，高坂新一，大野伸彦，山田麻紀，浅井真人，曽我部正博，鍋倉淳一，浅野謙一，田中正人，

generation, migration and maturation of new neurons

澤本和延（2022・12・4）ミクログリアによるフォ

after neuronal cell death in the postnatal brain．The 29th

スファチジルセリン依存的な成体新生ニューロン

FAOBMB & 2022 CSBMB Conference（オンライン）のシナプス貪食。第 73 回名古屋市立大学医学総会
2.

7.

10・8）JNK 依存性リン酸化 GAP-43 の霊長類神経Kazunobu Sawamoto（2022・12・3）Glial control of

再生マーカーとしての有用性．AMED 適応・修復

postnatal neuronal migration and regeneration．EMBO

領域 令和 4 年度 若手主体の会議（長崎県長崎市）
8.

動する新生ニューロンの成長円錐における移動制

荻野崇，澤本和延（2022・12・3）成体脳で生じる御機能。令和 4 年度 AMED 適応・修復領域 若手主

新生ニューロンの移動における血流の役割。生理研

体の会議（長崎県長崎市）
9.

岡田正康（新潟大学），金子奈穂子，金村米博，澤Kazunobu Sawamoto（2022・11・4）Endogenous and

本和延，藤井幸彦，五十嵐道弘（2022・9・10）JNK

artificial scaffolds for neuronal migration and regeneration．

制御リン酸化 GAP-43 はヒトの神経成長を同定でき(1) The 6th International Conference on Innovative Biology

る JNK-Dependent Phosphorylation Sites of GAP-43

Medicine and Engineering in Kuala Lumpur,Malaysia (2)are the Novel Markers for Axonal Growth in Rodent and

The 2nd ASEAN-Japan International Conference on

Human Neurons．第 47 回日本医用マススペクトル学

Innovative Biology Medicine and Engineering in Kuala

会年会（オンライン）

Lumpur, Malaysia（マレーシア）
5.

中嶋智佳子，澤本和延（2022・10・8）傷害脳を移（台湾台北市）研究会『多次元脳形態研究会』（オンライン）
4.

岡田正康（新潟大学），澤本和延，五十嵐道弘（2022・（愛知県名古屋市）

workshops Neural development and neurodegeneration
3.

Kazunobu Sawamoto（2022・10・21）Mechanisms of

10. 宮本拓哉，金子奈穂子，澤本和延（2022・8・31）

Mami Matsumoto, Chentao Wen, Huy Bang Nguyen,

神経再生における髄鞘形成細胞・ニューロンの移動

Truc Quynh Thai, Vicente Herranz-Perez, Masatoと相互作用．2022 年度技術支援講習会（愛知県名古Sawada, Jose Manuel Garcia-Verdugo, Tatsunori Seki,屋市）

Koutarou D. Kimura, Nobuhiko Ohno, Kazunobu

11. 澤本和延（2022・8・31）モデル動物の解析から見Sawamoto（2022・10・29）成体脳傷害において集団いだされた神経再生機構と再生促進技術．2022 年度

移動するニューロンの細胞接着変化 Altered cell

技術支援講習会（愛知県名古屋市）

102

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／学会発表

12. 岡田正康（新潟大学），金子奈穂子, 玉田篤史, 棗30）細胞外マトリックスによる傷害大脳皮質におけ

田学, 大石誠, 河﨑洋志, 金村米博, 澤本和延, 藤井

る新生ニューロンの移動促進(Promotion of postnatal

幸彦, 五十嵐道弘（2022・7・23）リン酸化プロテオ

neuroblast migration by extracellular matrix (ECM)-

ミクスを駆使したヒト神経成長マーカーの検討。第

containing biomaterial)．Neuro2022（オンライン）

22 回日本分子脳神経外科学会 シンポジウム 6「実17. 澤本和延（2022・4・8）脳に内在するニューロン再生機構と操作技術 Elucidation and manipulation of

験モデル」（石川県金沢市）
13. Masayasu Okada（新潟大学），Asami Kawasaki，Naoko

endogenous mechanisms of neuronal regeneration.

Kaneko ， Motohiro Nozumi ， Hiroyuki Yamazaki ，

FUJITA ブレインサイエンスセミナー（オンライン）

Kazunobu Sawamoto ， Hayato Fukusumi ， Yonehiro

18. 榑松千紘，澤田雅人，大村谷昌樹，田中基樹，久保Kanemura，Yukihiko Fujii，Michihiro Igarashi（2022・

山和哉，荻野崇，松本真実，大石久史，稲田浩之，

7・1）JNK-dependent phosphorylation sites of GAP-43 in

石戸友梨，榊原悠紀菜，Huy Bang Nguyen，Tructhe growing axons of rodents and human .Neuro2022

Quynh Thai，高坂新一，大野伸彦，山田麻紀，浅井（沖縄県宜野湾市）

真人，曽我部正博，鍋倉淳一，浅野謙一，田中正人，

14. Masato Sawada，Ayato Hamaguchi，Naomichi Mano，

澤本和延（2022・3・20-21）ミクログリアによるフォ

Akiyoshi Uemura， Kazunobu Sawamoto（2022・7・1）

スファチジルセリン依存的な成体新生ニューロン

Sema3E-PlexinD1-RhoJ シ グ ナ ル に よ る 嗅 球 新 生のシナプス貪食。成体脳ニューロン新生懇談会（オニューロンの樹状突起形成機構 Dendritic development

ンライン）

of newborn neurons in the postnatal olfactory bulb is19. 大野雄也，味岡逸樹，村岡貴博，藤岡哲平，松川則

regulated by Sema3E-PlexinD1-RhoJ signaling．Neuro之，金子奈穂子，澤本和延（2022・3・17-19）自己2022（オンライン）

集合性バイオマテリアルを用いた脳傷害再生過程
における新生ニューロンの移動促進。第 21 回日本

15. Chihiro Kurematsu, Masato Sawada, Masaki Ohmuraya,
Motoki Tanaka, Kazuya Kuboyama, Takashi Ogino,

再生医療学会総会（オンライン）

Mami Matsumoto, Hisashi Oishi, Hiroyuki Inada,

20. Kazunobu Sawamoto（2022・3・14-17）Postnatal neuronal

Shinichi Kohsaka, Nobuhiko Ohno, Maki K. Yamada,migration in health and disease. The International

Masato Asai, Masahiro Sokabe, Junichi Nabekura,

Symposium on Development and Plasticity of Neural

Kenichi Asano, Masato Tanaka, Kazunobu Sawamoto

Systems（新学術 発生時計と世界拠点 ASHBi と合同（2022・7・3）ミクログリアによるフォスファチジ

で国際シンポジウム）（京都府京都市）

ルセリン依存的な成体新生ニューロンのシナプス

21. Kazunobu Sawamoto（2022・1・12-13）Postnatal neuronal貪食 Synaptic pruning of murine adult-born neurons by

migration in health and disease .Joint symposium of

microglia depends on phosphatidylserine．Neuro2022

McGill University – National Institute of Physiological（沖縄県宜野湾市）

Sciences “Recent Adcances in Neuroscience” （オンラ

16. 山本悟暁，中嶋智佳子，中村春野，島田直樹，中村イン）耕一郎，上杉昭二，田畑泰彦，澤本和延（2022・6・

細胞構造研究部門
1.

homeostasis 第 74 回日本細胞生物学会大会（東京）Otani T, Furuse M. (2022.6.2) Competitive elimination
3.

of tight junction deficient cells regulate epithelial

2.

Nguyen TP, Otani T, Furuse M. (2022.6.28) The roles

barrier homeostasis. The 55th Annual Meeting of theof claudins and JAM-A in providing tight junction-

Japanese Society of Developmental Biologists (金沢)

dependent mechanical resistance. 第 74 回日本細胞生

Otani T, Furuse M. (2022.6.28) Competitive elimination

物学会大会（東京）
4.

of tight junction deficient cells regulate epithelial barrier103

菅原太一, 若山友彦, 古瀬幹夫 (2022.6.28) トリセ

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／学会発表

7.

ルラータイトジャンクションの膜タンパク質アン

5.

ギュリン-1 によるタイトジャンクション形成の制(2022.11.9~11) 立体構造に基づく点変異導入を利用

御. 第 74 回日本細胞生物学会大会（東京）したタイトジャンクションタンパク質 ZO-1 の機能

泉 裕士. 古瀬幹夫 (2022.6.28~30) aPKC はショウ

解析. 第 95 回日本生化学会大会（名古屋）8.

ジョウバエの腸管バリア機能の破綻に伴う腸管上大谷哲久 (2022.12.1) 細胞間接着装置と上皮恒常性
第 45 回日本分子生物学会年会 （千葉）皮幹細胞の増殖に関与する．第 74 回日本細胞生物
9.

学会大会（東京）
6.

藤原佐知子, 天野剛志, 廣明秀一, 古瀬幹夫

Nguyen TP, Otani T, Furuse M. (2022.12.6) Dissecting

Izumi Y., Furuse M. (2022.9.12~14) Septate junctions

the roles of claudins and JAM-A in providing tightregulate renal stem cell proliferation in the Drosophila

junction-dependent mechanical resistance Cell Bio 2022

Malpighian tubules. 第 15 回日本ショウジョウバエ研- An ASCB/EMBO meeting (Washington DC, USA)究会 （名古屋）細胞生理研究部門
1.

笹 島 沙 知 子 （ 2022.2.17 ） Thermal Gradient Ringheat-evoked activation of mosquito TRPA1. 第 99 回日

Reveals Thermosensory Changes in Diabetic Peripheral

本生理学会大会（ハイブリッド開催・東北大学）

Neuropathy in Mice. 第 11 回生理研-霊長研-新潟脳2.

9.

研合同シンポジウム（オンライン開催）

between TRPV3 and TMEM79 in mouse keratinocytes.

富永真琴（2022.2.26）TRP チャネルを介した侵害刺第 99 回日本生理学会大会（ハイブリッド開催・東激受容のメカニズムと臨床応用～神経障害性疼痛北大学）
10. Deveci Aykut（2022.3.17）Investigation of the possible

治療を目指して～ 日本ペインクリニック学会 第

3.

4.

5.

２回東海北陸支部セミナー（オンライン開催）

relation between TRPM2-IKca1 ion channels. 第 99 回

Deng Xiangmei（2022.3.16）Physiological functions of

日本生理学会大会（ハイブリッド開催・東北大学）

diacylglycerol acyl trancferase(DGAT) in thermotaxis in

11. Makoto Tominaga（2022.6.23）Structure and Function of

Drosophila melanogaster. 第 99 回日本生理学会大会

Thermosensitive TRP Channels. Ion Channel Modulation（ハイブリッド開催・東北大学）

Symposium 2022（Cambridge, UK）

富永真琴（2022.3.17）冷刺激感受性と温度感受性

12. 富永真琴（2022.6.30）温度感受性 TRP チャネルのTRP チャネル．第 99 回日本生理学会大会（ハイブ

構造と生理機能．第 49 回日本毒性学会学術年会（札リッド開催・東北大学）

幌）

曽我部隆彰（2022.3.17）Activation of TRP channels by

13. 富永真琴（2022.7.1）温度受容・侵害刺激受容の分

an endocannabinoid and other stimuli in Drosophila

子機構に関する研究．第 27 回日本緩和医療学会学

photoreceptor cells. 第 99 回日本生理学会大会（ハイ

術大会（神戸）14. 富永真琴（2022.7.28）温度感受性 TRP チャネルのブリッド開催・東北大学）
6.

7.

水藤拓人（2022.3.17）Elucidation of the regulatory

構造と機能 -2021 年ノーベル生理学医学賞によせmechanism of sensory proteins via modulations ofて- ．千里ライフサイエンスセミナー（大阪）membrane phospholipid. 第 99 回日本生理学会大会

15. 富 永 真 琴 （ 2022.7.30 ） Structure and Function of（ハイブリッド開催・東北大学）

Thermosensitive TRP Channels. 2nd TRP Conference in佐藤翔馬（2022.3.17）Evaluation of TRPA1 activators

Wakayama（和歌山）

as insect repellents. 第 99 回日本生理学会大会（ハイ8.

Lei Jing（2022.3.17）Investigation of the interaction

16. 齋藤 くれあ（2022.8.5）両生類特異的な TRPA1 選

ブリッド開催・東北大学）

択的スプライシングバリアントの起源と機能的なNguyen Thi Hong Dung（2022.3.17）Identification of

進化過程．日本進化学会第 24 回沼津大会（静岡）amino acids determining the temperature thresholds for17. 齋藤 茂（2022.8.6）サケ科の系統における高温セン

104生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／学会発表

27. 富永真琴（2022.10.27）カプサイシン受容体の発見：

サーTRPV1 の機能的制約の緩みと再強化. 日本進2021 年ノーベル生理学医学賞受賞の意義. 第 75 回

化学会第 24 回沼津大会（静岡）18. 富永真琴（2022.8.28）TRP チャネル，Piezo チャネ

日本自律神経学会総会（埼玉）28. 富永真琴（2022.10.28）温度感受性 TRP チャネルのルを介した温度・化学物質受容，機械刺激受容. コ

生理機能. 第 48 回佐島シンポジウム（東京）

ク研究会（東京）
19. 富永真琴（2022.8.31）温度感受性 TRP チャネルの29. 水藤拓人（2022.11.9-11.11）温度感覚受容における発見からの 25 年. 第 62 回生物物理 若手の会夏の学

エーテル脂質の制御的役割の解明. 第 95 回日本生校（岐阜）化学会大会（名古屋）

茂（2022.9.8）無尾両生類における温度ニッ

30. 富永真琴（2022.11.12）カプサイシン受容体の発見

チの多様化に応じた忌避行動および高温センサーと夢を麻酔科医に語る. 日本臨床麻酔学会第 42 回

分子の進化. 日本動物学会第 93 回早稲田大会（東大会（京都）

20. 齋藤31. 富永真琴（2022.12.2）カプサイシン受容体発見から

京）の 25 年. 第 44 回日本疼痛学会（岐阜）21. 水 藤 拓 人 （ 2022.9.13-14 ） Regulatory role of ether
phospholipid in TRP channel function and thermotactic

32. 加塩 麻紀子（2022.12.2）熱帯および温帯を生息域

behaviors. 第 15 回日本ショウジョウバエ研究集会とする蚊における TRPA1 活性化温度閾値の違いを（名古屋）決定づけるアミノ酸の同定. 第 44 回日本疼痛学会

22. 佐 藤 翔 馬 （ 2022.9.13 ） A

TRPA1activator（岐阜）
33. 富永真琴（2022.12.4）The novel mechanism of itch. 日

2-methylthiazoline acts as an insect repellent. 第 15 回
日本ショウジョウバエ研究集会（名古屋）

本研究皮膚科学会共催セミナー（長崎）23. 富永真琴（2022.9.28）温度感受性 TRP チャネルの34. 富永真琴（2022.12.17）TRP チャネルを介した侵害刺構造と機能－2021 年ノーベル生理学医学賞によせ

激受容のメカニズムと臨床応用～神経障害性疼痛治て－. 日本薬学会東海支部特別講演会（岐阜）

療を目指して～. 中部 Neuropathic pain Symposium

24. 富 永 真 琴 （ 2022.10.1 ） TRP チ ャ ネ ル と か ゆ み .

（名古屋）

RINVOQ Atopic Dermatitis 1st Anniversary Symposium

35. Deng Xiangmei （2022.12.21 ）Monoacylglycerol acyl
trasfetases (MGATs) mediate cool temperature avoidance（東京）
25. Makoto Tominaga（2022.10.5）TRP channels in Pain.

by maintainig expression level of temperature sensors in

The 16th Aslla Symposium 2022（Gangneung, Korea）

Drosophila larvae. 2022 生命科学リトリート（静岡）26. Deng Xiangmei （ 2022.10.14 ） Acylglycerol acyl

36. Aliyu Mudassir Magaji（2022.12.21）Molecular andtrancferase mediates preference via changes in gene

physiological bases of thiazoline avoidance in insects.

expression of ionotropic receptors in Drosophila larvae.

2022 生命科学リトリート（静岡）第 69 回中部日本生理学会（豊明）

心循環シグナル研究部門
1.

医学研究会大会（WEB 開催）

西田基宏（2022.1.8）心不全パンデミックを見据え4.

たミトコンドリア創薬研究。第 30 回日本病態生理2.

学会（福岡）

耐性機構。第 21 回分子予防環境医学研究会（WEB

西田基宏（2022.2.5）心不全パンデミックを見据えた開催）
5.

エコファーマ創薬研究．Cardiovascular Translational3.

西村明幸（2022.2.18）超硫黄分子による心筋の虚血西田基宏（2022.2.18）心不全時のタンパク質間相互Research Conference 第 18 回学術集会（WEB 開催）

作用に着目したドラッグ.リポジショニング。第 14西山和宏（2022.2.18）システイン修飾に依存した

回 Leading Edge Anti-Diabetes Forum（WEB 開催）
6.

GPCR の内在化機構の解明。第 21 回分子予防環境

105

西山和宏, 西村明幸, 加藤百合, 下田翔, 西田基宏

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／学会発表（ 2022.3.8 ） GPCR の レ ド ッ ク ス 依 存 的 内 在 化

COVID-19 心筋重症化のメカニズムとその治療戦略。

（REDAI）を標的とする創薬。第 95 回日本薬理学

第 49 回日本毒性学会学術年会（札幌）19. 青木はな子，秋山正博，鵜木隆光，蕨栄治，西村明会年会（福岡）7.

8.

加藤百合, 西田基宏（2022.3.8）COVID-19 治療薬開幸，西田基宏，熊谷嘉人（2022.7.1）シスチン要求性発を目指したエコファーマ研究。第 95 回日本薬理アンチポーターを介した過剰な活性イオウ分子の細学会年会（福岡）

胞外排出。第 49 回日本毒性学会学術年会（札幌）翔，佐々木渉太，金子

20. 西山和宏，西村明幸，加藤百合，下田翔，西田基宏

俊郎，西田基宏（2022.3.8）プラズマ照射による硫（2022.7.31）システイン修飾を介した GPCR の内在化

黄代謝物の産生とその生理学的意義の解明。第 95

機構の解明。第 51 回 日本心脈管作動物質学会（東京）西村明幸，田中智弘，下田21. 加藤百合，西山和宏，西村明幸，西田基宏（2022.7.1）

回日本薬理学会年会（福岡）9.

加藤百合（2022.3.16）筋萎縮における TRPC3-Nox2

横紋筋の萎縮における TRPC3-Nox2 複合体の関与。

複合体の役割。第 99 回 日本生理学会大会（仙台）第 51 回日本心脈管作動物質学会（東京）10. 加藤百合，西山和宏，諫田泰成，西田基宏（2022.3.17）

22. 西田基宏（2022.8.26）心不全治療を指向したグリー

iPS 細胞由来心筋細胞を用いた新型コロナウイルス

ンファルマ研究。日本薬学会薬理系部会

治療薬の探索。第 21 回 日本再生医療学会総会と創薬シンポジウム 2022（静岡）生体機能

23. 酒田康介，島内司，冨田拓郎，加藤百合，西山和宏，（WEB 開催）
11. 西田基宏，加藤百合，西山和宏，西村明幸，諫田泰

西村明幸，西田基宏（2022.8.26）末梢循環障害にお成（2022.3.18）COVID-19 重症化.後遺症のリスク因

ける TRPC6 チャネルの役割と治療応用。生体機能子に着目したドラッグ.リポジショニング研究。第

と創薬シンポジウム 2022（静岡）

99 回 日本生理学会大会（仙台）24. 古本裕香，西山和宏，加藤百合，西村明幸，西田基12. 西山和宏，西村明幸，加藤百合，下田翔，西田基宏

宏（2022.8.26）筋萎縮における TRPC6 チャネルの（2022.3.27）システイン修飾を介した GPCR の内在役割。生体機能と創薬シンポジウム 2022（静岡）化機構の解明。日本薬学会第 142 年会（名古屋）

25. 大久保礼真，小田紗矢香，西山和宏，西村明幸，加13. 西田基宏（2022.4.9）TRPC チャネルタンパク質に着

藤百合，Mi Xinya，西田基宏（2022.8.26）心臓の圧

目した COVID-19 治療薬開発。心電学関連春季大受容応答制御における TRPC6 チャネルを介した（WEB 開催）

Zn2+流入の役割解明。生体機能と創薬シンポジウム
2022（静岡）

14. 西田基宏（2022.4.26）TRPC タンパク質による心循

26. Xiaokang Tang, Akiyuki Nishimura, Kazuhiro Nishiyama,

環機能制御．Kidney Research Forum（岡山）15. 西村明幸，下田翔，西山和宏，加藤百合，西田基宏

Yuri Kato, Elena A Vasileva, Natalia P. Mishchenko,（2022.5.26）超硫黄分子による心筋の虚血耐性機構

Sergey A. Fedoreyev, Valentin A. Stonik, Hyoung, Kyuの解析。第 75 回日本酸化ストレス学会学術集会

Kim, Jin Han, and Motohiro Nishida （ 2022.8.26 ）（WEB 開催）

Echinochrome enhances myocardial stress resistance bypreserving reactive sulfur species．生体機能と創薬シン

16. 加藤百合，鮎川皓一，西山和宏，Mi Xinya，西村明

ポジウム 2022（静岡）幸，西田基宏（2022.6.18）骨格筋の病的萎縮におけ27. 下田翔，西村明幸，西山和宏，加藤百合，赤池孝章，る TRPC3-Nox2 タンパク質複合体形成の関与。日本

守田匡伸，西田基宏（2022.8.27）心臓の虚血耐性に生化学会九州支部（WEB 開催）
17. 渡邉倫，加地憲武，山口賢彦，坂本多穗，渡邊泰秀，

おける活性硫黄分子の役割。次世代を担う若手のた

行方衣由紀，田中光，芦原貴司，諫田泰成，西田基めの創薬.医療薬理シンポジウム（静岡）宏，黒川洵子（2022.7.1）ペーシング刺激によるヒ

28. 西山和宏，西村明幸，下田翔，加藤百合，柴田貴広，ト iPS 細胞由来分化心筋細胞の成熟化。第 49 回日

熊谷嘉人，赤池孝章，内田浩二，西田基宏（2022.8.30）

本毒性学会学術年会（札幌）

スルフォラファンによる GPCR 内在化機構の発見。

18. 加藤百合，西山和宏，諫田泰成，西田基宏（2022.7.1）

106

衛生薬学フォーラム（熊本）生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／学会発表

29. 加藤百合，西山和宏，友清大樹，西村明幸，諫田泰

薬理学会西南部会（高知）成，西田基宏（2022.8.30）ACE2 に着目した新型コ

39. 西田基宏（2022.10.7）心筋 TRPC チャネルの生理機

ロナウイルス感染症治療薬の探索とその薬理学的能に着目した創薬研究。第 4 回 Metabolic Cardiac

応用。衛生薬学フォーラム（熊本）Liaison Conference（東京）

30. 大久保礼真，小田紗矢香，西山和宏，西村明幸，加40. Xiaokang Tang, Akiyuki Nishimura, Motohiro Nishida

藤百合，Mi Xinya，西田基宏（2022.8.30）TRPC6 チャ（2022.10.14）GSSG rescues Drp1 mediated mitochondrial

ネルを介した Zn2+流入による心臓の圧受容応答制

hyperfission and cardiac vulnerability by electrophilic

御。衛生薬学フォーラム（熊本）glutathionylation at Cys624．生理学研究会 比較統合生

31. Xiaokang Tang, Akiyuki Nishimura, Kazuhiro Nishiyama,

理学的観点からの循環生理の解析（信州）Yuri Kato, Yuko Ibuki, Takaaki Akaike, Yoshito

41. Kakeru Shimoda, Akiyuki Nishimura, Tomoaki Ida,

Kumagai, Motohiro Nishida（2022.8.30）Mechanism of

Shota Sasaki, Tomohiro Tanaka, Toshiro Kaneko,

cardiomyocytes aging due to cigarette sidestream smoke．

Takaaki Akaike, Motohiro Nishida（2022.10.29）Cold

衛生薬学フォーラム（熊本）plasma-irradiated cysteine attenuates aberrant sulfide

32. 酒田康介，島内司，冨田拓郎，加藤百合，西山和宏，

metabolism induced by ischemia．The 12th International

西村明幸，西田基宏（2022.9.3）末梢循環障害におConference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic

ける TRPC6 チャネルの役割と治療応用。第 21 回次Applications of Nitric Oxide（仙台）42. Xiaokang Tang, Akiyuki Nishimura, Kazuhiro Nishiyama,

世代を担う若手のためのファーマ.バイオフォーラ
ム 2022（名古屋）

Yuri Kato, Elena A Vasileva, Natalia P. Mishchenko,

33. 古本裕香, 小田紗矢香, 西山和宏, 西村明幸, 加Sergey A. Fedoreyev, Valentin A. Stonik, Hyoung, Kyu

藤百合, Mi Xinya, 西田基宏（2022.9.3）心臓 TRPC6

Kim, Jin Han, and Motohiro Nishida（2022.10.30 ）チャネルの生理的役割。第 21 回次世代を担う若手のEchinochrome prevents sulfide catabolism-associated

ためのファーマ.バイオフォーラム 2022（名古屋）

chronic heart failure after myocardial infarction in mice．

34. Xiaokang Tang, Akiyuki Nishimura, Motohiro Nishida

The 12th International Conference on the Biology,（2022.9.3）GSSG rescues Drp1 mediated mitochondrial

Chemistry, and Therapeutic Applications of Nitric Oxide

hyperfission and cardiac vulnerability by electrophilic（仙台）

glutathionylation at Cys624．第 21 回次世代を担う若手

43. Kazuhiro Nishiyama, Akiyuki Nishimura, Kakeruのためのファーマ.バイオフォーラム 2022（名古屋）

Shimoda, Yuri Kato, Yoshito Kumagai, Takaaki Akaike,

35. 西田基宏（2022.9.9）超硫黄分子による心臓の頑健

Philip Eaton, Koji Uchida, Motohiro Nishida（2022.11.1）性制御。第 33 回日本微量元素学会（淡路島）

Redox-dependent alternative internalization (REDAI) of

36. 加藤百合，島内司，冨田拓郎，酒田康介，西山和宏，

GPCRs．The 12th International Conference on the Biology,

西村明幸，岩本隆宏，森泰生，西田基宏（2022.10.1）

Chemistry, and Therapeutic Applications of Nitric Oxide

TRPC6 チャネル阻害は末梢循環障害を改善する。第（仙台）
44. Akiyuki Nishimura, Kakeru Shimoda, Xiaokang Tang,

75 回日本薬理学会西南部会（高知）37. 有吉航平, 加藤百合, 小谷さゆみ, 島内司, 川西英Kazuhiro Nishiyama, Yuri Kato, Yuko Ibuki, Takaaki治, 王子田彰夫, 西山和宏, 西村明幸, 西田基宏

Akaike, Yoshito Kumagai, Motohiro Nishida（2022.11.1）（2022.10.1）高血圧治療薬シルニジピンを軸にした

Environmental stress-induced aberrant mitochondrial

糖尿病における適応拡大の研究。第 75 回 薬理学会

fission underlies cardiac vulnerability to mechanical load

西南部会（高知）

through Drp1 depolysulfidation ． 4th International
Conference on Persulfide and Sulfur Metabolism in

38. 古本裕香，小田紗矢香，西山和宏，大久保礼真，湯Biology and Medicine（仙台）肖康，加藤百合，西村明幸，西田基宏（2022.10.1）
心筋 TRPC6 チャネル依存的 Zn2+流入は β 受容体を45. 下田翔，西村明幸，西山和宏，加藤百合，守田匡伸，

介して心臓に有益な陽性変力作用を示す。第 75 回

赤池孝章，西田基宏（2022.11.7）超硫黄分子生成酵107

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／学会発表

素 CARS2 の心筋虚血耐性における役割。レドック

48. 下田翔（2022.11.30）Therapeutic strategy for heart

ス R&D 戦略委員会第 2 回若手シンポジウム（WEBfailure based on dynamics of reactive sulfur species．第開催）

96 回日本薬理学会年会（横浜）46. Xiaokang Tang, Akiyuki Nishimura, Motohiro Nishida

49. 西田基宏，西村明幸，加藤百合，西山和宏（2022.12.2）（2022.11.7）
GSSG rescues Drp1 mediated mitochondrial

Drug Repurposing を活用した循環器疾患治療薬の探hyperfission and cardiac vulnerability by electrophilic

究。第 96 回日本薬理学会年会／第 43 回日本臨床薬

glutathionylation at Cys624．レドックス R&D 戦略委

理学会学術総会（横浜）50. 西村明幸，湯肖康，下田翔，加藤百合，西山和宏，

員会 第 2 回若手シンポジウム（WEB 開催）
47. 西田基宏（2022.11.10）超硫黄分子による心臓の虚西田基宏（2022.12.2）硫黄代謝によるミトコンドリ

血ストレス抵抗性制御。第 95 回日本生化学会大会

ア品質制御を介した心筋頑健性機構の解析。第 96（名古屋）回日本薬理学会年会（横浜）

生殖・内分泌系発達機構研究部門
1.

2.

菊地 晶裕, 郷 康広, 近藤邦生, 箕越靖彦, (2022.

究加事業国ネットワーク」生理研プロジェクト「機2.11) 視床下部室傍核 CRH ニューロンのシングル

能タンパク質の構造と機能のダイナミクスと，それ核 RNA 解析. 第 25 回アディポサイエンス・シンポに基づく細胞・生体システム作動機構の研究拠点のジウム, （千里ライフサイエンスセンター, 大坂）形成」最終成果報告会, (岡崎, 愛知)
9.

Rattanajearakul N, Nakajima K, Yasuhiko M, (2022.2.
17) Role of NPY-CRH neural axis in the PVH in症と精神疾患に共通する病態メカニズム. 第 42 回

11th NIPS-PRI-

日本肥満学会・第 39 回日本肥満症治療学会学術集

carbohydrate selection in mice. The
BRINU Joint Symposium, (Online)
3.

4.

5.

会, (パシフィコ横浜会議センター, 横浜, 神奈川)

Kunio Kondoh, (2022.2.17) Development of new

10. 菊地晶裕, 郷

7.

8.

康広, 近藤邦生, 箕越靖彦, (2022.

transsynaptic viral tracers. 第 11 回 生理研―霊長研

3.26-27) CRH ニューロンのシングル核解析により―新潟脳研 合同シンポジウム, （オンライン）

明らかとなった新規クラスターの発見. 第 42 回日

Rattanajearakul

N,

Nakajima

K,

Yasuhiko

本肥満学会・第 39 回日本肥満症治療学会学術集会,

M,(2022.2.19) Role of NPY-CRH neural axis in the PVH(パシフィコ横浜会議センター, 横浜, 神奈川)

in carbohydrate selection in mice. The 3rd CIBoG

11. 近藤邦生, Misbah Rashid, 箕越靖彦, (2022.3.26-27)

Retreat (The 14th NAGOYA Global Retreat), (Online)

食餌性肥満における視床下部腹内側核の脂肪組織

中島健一朗, (2022.3.16) Hypothalamic neuronal circuits

炎症制御. 第 42 回日本肥満学会・第 39 回日本肥満regulating hunger-induced taste modification. 日本農芸症治療学会学術集会, （オンライン）
12. 近藤邦生, (2022.5.21) 視床下部による脂質代謝制御.

化学大会 2022 年度シンポジウム, (Zoom online)6.

岡本士毅, 箕越靖彦, 益崎裕章, (2022.3.26-27) 肥満

田中まゆひ, Nawarat R, 箕越靖彦, 朝倉富子, 中島

第 6 回 愛知糖尿病・内分泌研究会,（名古屋）健一朗, (2022.3.16) 精神的ストレスに伴う甘味嗜好

13. 箕越靖彦, (2022.6.2-4) 視床下部↓交感神経系による性の調節メカニズムの解析. 日本農芸化学会 2023

代謝調節機構. 第 95 回日本内分泌学会総会 YEC シ

年度大会, (Zoom online)

ンポジウム, (別府国際コンベンションセンター, 別

箕越靖彦, (2022.3.19-20) 視床下部によるエネルギー

府, 大分)

代謝調節機構. 第 8 回 Medical Frontier Consortium

14. Kunio Kondoh, Ken-ichi Inoue, Yasuhiko Minokoshi,

beyond the Organcentric Dogma（Beyond 研究会）, （東(2022.7.3) Development of new trans-synaptic viral

京）

tracers with low cytotoxicity. Neuro2022,（沖縄）

箕越靖彦, (2022.3.23) 視床下部によるエネルギー代

15. 小林海斗, 森下雅大, 三塚萌里, 恒岡洋右, 堀尾修

謝調節機構. 自然科学研究機構「ネットワーク型研平, 加藤）樹, 小林和人, 塚原伸治, (2022.9.8-10) マ

108

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／学会発表

ウスの内側視索前野における性差を構築するカル

21. 近藤邦生, 箕越靖彦, (2022.11.26) 脂肪利用の概日

ビンディンニューロンの形態学的特徴と生理機能.

リズムを制御する視床下部神経細胞. 生理学研究所

第 93 回日本動物学会, （東京）研究会 臓器連関による生体恒常性維持機構と生体

16. 近藤邦生, 箕越靖彦, (2022.10.1) 脂肪利用の概日リ

活動の統合的理解,（オンライン）

ズムを制御する視床下部神経細胞. 食欲・食嗜好を

22. 箕越靖彦, (2022.12.2-3) 食欲制御機構アップデート

形成する感覚・内分泌・神経基盤研究会 2022,（オ-炭水化物と脂肪の摂取調節機構 教育講演. 第 43

ンライン）

回日本肥満学会・第 40 回日本肥満症治療学会学術17. Nawarat R, Nakajima K, Minokoshi Y, (2022.10.29)

集会,（那覇文化芸術劇場, 那覇, 沖縄）

Regulation of glucoprivation-induced carbohydrate
selection

by

NPY-CRH

thehedonic control of carbohydrate selection - from studies

paraventricular nucleus of the hypothalamus. 第 48 回

of AMPK in the hypothalamus. 22ND IUNS-ICN

日本神経内分泌学会,（下野, 栃木）International Congress of Nutrition in TOKYO Sepecial

18. 菊 地 晶 裕 , 郷neuralaxis

in

23. Yasuhiko Minokoshi, (2022.12.6-11) Homeostatic versus

康広, 近藤邦生, 箕越靖彦,

lecture invited, (Tokyo International Forum, Chiyoda-ku,(2022.10.29-30) 視床下部室傍核 CRH ニューロンのTokyo)

シングル核 RNA-seq 解析. 第 48 回日本神経内分泌

24. Rattanajearakul N, Nakajima K, Yasuhiko M, (2022.12.

学会学術集会,（自治医科大学, 下野, 栃木）

6-11) Regulation of glucoprivation-induced carbohydrate

19. 箕越靖彦, (2022.10.29-30) 視床下部は炭水化物・脂

selection by NPY-CRH neural axis in the paraventricular

肪代謝をどのように調節しているか？ 特別講演.

nucleus of the hypothalamus. 22nd IUNS-ICN International

第 48 回日本神経内分泌学会学術集会,（自治医科大Congress of Nutrition, (Online)
25. Nakajima K, (2022.12.8) Neuronal mechanism of学, 下野, 栃木）
20. Kunio Kondoh, (2022.11.1) Trans-synaptic proteinstate-dependent modulation of taste preference. 22nd

expression in the nervous system using trans-synaptic

IUNS-International Congress of Nutrition, (Tokyo,

viral vectors. 19th International Conference on RetinalJapan

Proteins,（札幌）分子神経免疫研究部門
1.

村上正晃（2022.2.13）ゲートウェイ反射による組織芽を診て摘む:ムーンショット微小炎症制御プロジェ

特異的な炎症性疾患の誘導機構. 第 8 回京都大学－

クト. 量子生命科学会第 4 回大会（Web 開催・神戸市）
6.

稲盛財団合同京都賞シンポジウム（Web 開催）
2.
3.

村上正晃（2022.3.1）量子と神経の力で炎症の誘導

神経回路の人為的な制御による健康長寿社会実現

機構を理解して直す！ 夢ナビ講演（動画配信）への挑戦. 第 19 回 量子生命・医学「部門セミナー」

大木出, 田中勇希, 北條慎太郎, 村上正晃（2022.5.

（Web 開催）

10）健康長寿社会を目指して量子技術と神経の力で4.

5.

田中勇希, 大木出, 村上正晃（2022.6.7）量子技術と7.

村上正晃（2022.6.15）量子と神経の力で病気の芽を「病気の芽=微小炎症」を制御する. 革新的医療技

摘む: ムーンショット微小炎症制御プロジェクトと術研究開発推進事業ワークショップ（東京都）

は. 第 37 回日本生体磁気学会（Web 開催・札幌市）
8.

長谷部理絵, 村上薫, 北條慎太郎, 田中勇希, 村上

田中勇希, 大木出, 村上正晃（2022.6.22）ムーン正晃（2022.5.26）遠隔炎症ゲートウェイ反射：局所

ショット研究：微小炎症制御プロジェクトとは？

の炎症反応で生じる ATP は感覚神経-脊髄介在神経＜量子技術と神経回路の人為的な制御による健康回路を活性化し，遠隔部位での炎症を誘導する. 量

長寿社会実現への挑戦＞. 日本科学振興協会キック

子生命科学会第 4 回大会（Web 開催・神戸市）

オフミーティング（Web 開催・東京都）
9.

村上正晃（2022.5.27）量子技術と神経回路で病気の

109

山﨑剛士, 阿部靖矢, 田中勇希, 長谷部理絵, 久保生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／学会発表

田晋平, 橋本茂, 北條慎太郎, 上村大輔, 村上 正晃

的な炎症性疾患の誘導機構. 第 102 回北海道医学大（2022.6.29）ストレス依存性の内側前頭前野でのミ会病理分科会・第 55 回北海道病理談話会（札幌市）

クログリア内 IL-12/23 経路は神経ループスに関連

20. 村上正晃（2022.9.22）神経-免疫機能連関におけるする. 第 7 回日本骨免疫学会（名護市）

IL-6 アンプとゲートウェイ反射の役割. 中外製薬講

10. 村上正晃（2022.6.30）ゲートウェイ反射による組織

演～IL-6 ベーシックセミナー（Web 開催）

特異的炎症性疾患の制御機構. 第 7 回日本骨免疫学

21. 村上正晃（2022.10.8）寝たきりの真犯人「炎症」を会（Web 開催・名護市）

極める～炎症性サイトカインと免疫細胞の新知識11. 長谷部理絵, 村上薫, 北條慎太郎, 田中勇希, 村上～. 日本離床学会（Web 開催）

正晃（2022.7.1）遠隔炎症ゲートウェイ反射：感覚

22. 堀田記世彦, 岩原直也, 高田祐輔, 樋口はるか, 辻

神経－介在神経回路と ATP による遠隔部位での炎

隆裕, Ivy Rosales, 村上正晃, Robert Colvin, 篠原信症誘導. 第 7 回日本骨免疫学会（名護市）

雄（2022.10.13）腎移植患者における慢性抗体関連12. 村上正晃（2022.7.2）認知症の診断，治療を量子と型拒絶反応の早期診断法の開発の取り組み. 第 58

神経から切り開く. 北海道大学認知症研究共同プロ

回日本移植学会総会（名古屋市）
23. 久保田晋平, 村上正晃（2022.11.21）光シート顕微鏡

ジェクト拠点スタートアップ講演会（札幌市）
13. 村上正晃（2022.7.7）ゲートウェイ反射による組織を用いた三次元病理学解析. 光シート顕微鏡ワーク

特異的炎症性疾患の誘導機構. 第 43 回日本炎症・再ショップ（札幌市）
24. Takeshi Kurosu, Daisuke Okuzaki, Masaaki Murakami

生医学会（Web 開催・淡路市）
14. 北條慎太郎, 下山修平, 田中勇希, 渥美達也, 上村（2022.12.7）Interleukin-17A released from intestinal

大輔, 村上正晃（2022.7.9）自己免疫疾患関連遺伝子

gdT cells induces cytokine storm in mice with severeC8orf13 による病態誘導機構. 第 59 回日本生化学会

dengue. 第 51 回日本免疫学会学術集会（熊本市）

北海道支部例会 日本生化学会北海道支部・日本生

25. 村上正晃（2022.12.7）脳神経代謝と免疫 神経回路

物物理学会北海道支部 合同シンポジウム（札幌市）と免疫系の新たなクロストーク学の創成にむけて

15. 田 中 勇 希 , 北 條 慎 太 郎 , 村 上 正 晃 （ 2022.7.21 ）ゲートウェイ反射による組織特異的炎症誘導機構.
第 51 回日本免疫学会学術集会（熊本市）

COVID-19 サイトカインストームモデルの確立とそ

26. Yuki Tanaka, Nobuya Abe, Masato Tarumi, Rie Hasebe,の病態解析. 公益財団法人 喫煙科学研究財団 第36 回 令和 3 年度助成研究発表会（Web 開催）

Tatsuya

Atsumi,

Masaaki

Murakami(2022.12.8)

16. 村上正晃（2022.8.12）ゲートウェイ反射による炎症性Pathogenic neuropsychiatric effect of stress-induced疾患の制御. リエゾンラボ炎症シンポジウム（札幌市）

microglial interleukin 12/23 axis in SLE. 第 51 回日本

17. 村上正晃（2022.9.10）ゲートウェイ反射による炎症

免疫学会学術集会（熊本市）

病態の制御. 第 12 回 名古屋大学医学系研究科・生27. Shintaro Hojyo, Shuhei Shimoyama, Yuki Tanaka,
Tatsuya Atsumi, Daisuke Kamimura, Masaaki Murakami

理学研究所合同シンポジウム（Web 開催）
18. Takeshi Yamasaki, Noriyuki Nagata, Toru Atsumi, Rie(2022.12.8) Mechanisms of pathogenesis induced by

Hasebe, Yuki Tanaka, Yong Bin Teoh, Nozomu

autoimmune disease-associated gene C8orf13. 第 51 回

Yokoyama, Noboru Sasaki, Kensuke Nakamura, Hiroshi

日本免疫学会学術集会（熊本市）

Ohta, Yoshihiro Matsuno, Shimpei Kubota, Shintaro

28. Takeshi Yamasaki, Noriyuki Nagata, Toru Atsumi, Rie

Hojyo, Mitsuyoshi Takiguchi, Masaaki Murakami

Hasebe, Yuki Tanaka, Yong Bin Teoh, Hiroshi Ohta,(2022.9.10) Local MMP9-plasminogen axis is involved

Yoshihiro Matsuno, Shimpei Kubota, Shintaro Hojyo,

in the development of inflammation in intestine of dogs

Mitsuyoshi Takiguchi, Masaaki Murakami (2022.12.8)

and patients. 第 12 回 名古屋大学医学系研究科・生Local MMP9-plasminogen axis is involved in the

理学研究所合同シンポジウム（Web 開催）

development of inflammation in intestine of dogs and19. 久保田晋平, 長谷部理絵, 村上薫, 田中勇希, 村上

patients. 第 51 回日本免疫学会学術集会（熊本市）

正晃（2022.9.17）ゲートウェイ反射による組織特異110

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／学会発表

超微形態研究部門
1.

2.

山崎

礼二，長内

康幸，幸喜

富，篠原

大野

伸彦（2022.2.12） 中枢および末梢脱髄モデ

5.

（2022.6.30-7.3）内包脱髄モデルマウスによる再髄回日本ミエリン研究会, オンライン開催

鞘化促進薬の新たな評価法. 第 65 回日本神経化学

大野伸彦（2022.3.1）SBF-SEM による 3 次元微細構会,第 45 回日本神経科学会,第 32 回日本神経回路学

造解析の実績と展望. ABiS シンポジウム, オンライ

会合同大会, 沖縄（ハイブリット開催）
6.

大野伸彦（2022.10.22-23）髄鞘の構造制御と髄鞘疾山崎礼二, 長内康幸, 幸喜 富, 篠原良章, 大野伸彦

患の病態の理解を目指した組織細胞化学の応用. 第（2022.3.26-29）Novel detection method of demyelinated

63 回日本組織細胞化学会 総会・学術集会, 東京.

lesions in mouse PNS with neutral red dye.第 127 回日本
4.

山崎礼二, 長内康幸, 幸喜富, 篠原良章, 大野伸彦

ルマウスにおける脱髄病変の肉眼的観察法, 第６

ン開催
3.

第 78 回学術講演, 福島(ハイブリッド開催)

良章，

7.

大野伸彦（2022.11.5-6）電子顕微鏡のルネッサン

解剖学会総会・全国学術集会, (オンライン開催)

ス：細胞検査士，細胞診指導医が知っておくべき電大野伸彦（2022.5.11-13）ボリューム電子顕微鏡に顕の現況. 第 61 回日本臨床細胞学会秋期大会,宮城よる生体の 3 次元微細構造の探求. 日本顕微鏡学会

生体恒常性発達研究部門1.

竹田育子（2022.1.17-1.18）Modulating astrocyte activity

最終成果報告会,（オンライン）
8.

reverse allodynia in chronic pain. 第 11 回生理研－霊長2.

研－新潟脳研シンポジウム,（オンライン）

circuits in vivo: neuron-glia interaction.「HIGO 最先端研揚妻正和（2022.1.19）光と機械学習で紐解く恐怖記

究セミナー（リエゾンラボ研究会）」,（熊本市）
9.

憶コード神経回路の動的生成過程と情報処理.

3.
4.

の動的生成過程と情報処理. 第 9 回

ライン））

ング・ミニシンポジウム,（北海道（オンライン））
10. Agetsuma M（2022.05.31）Activity-dependent organization

経回路再編. 第 99 回日本生理学会大会,（仙台市）

of prefrontal hub-networks for associative learning and竹 田 育 子 （ 2022.3.16-3.18 ） Modulating astrocyte

signal transformation. Neurobiology Seminar at theactivation reorganizes noxious circuits in chronic pain.

Technische Hochschule Kaiserslautern, (Germany (online))
11. 揚妻正和（2022.6.2）恐怖記憶を支える神経回路の堀内浩，揚妻正和，石田順子，Dennis Cheung，澤動的生成過程と情報処理. 玉川大学脳科学研究所特別講演会,（町田市）
12. 鍋倉淳一（2022.6.10）大脳皮質神経回路再編：ニュージセンサによって捉える生体脳の pH ダイナミクス.
第 99 回日本生理学会,（オンライン）

ロンーグリア連関. 浜松医科大学大学院特別講義,

Narushima M, Nabekura J（2022.3.17）Development and（浜松市）
13. 堀内experience-dependent modulation of defensive behaviors
7.

蛍光イメージ

鍋倉淳一（2022.3.16）グリア細胞による大脳皮質神

田和明，鍋倉淳一（2022.3.17） CMOS イオンイメー

6.

揚妻正和（2022.05.24） 恐怖記憶を支える神経回路

CREST オプトバイオ第 7 回領域会議,（淡路島（オン第 99 回生理学会,（仙台市）
5.

鍋倉淳一（2022.5.18） Long term-remodeling of neuronal

浩，石田順子，鍋倉淳一（2022.6.20）脳内免

to visual threat in mice. 第 99 回生理学会,（仙台市）

疫細胞における活動情報の時空間解析. 日本科学振鍋倉淳一（2022.3.23）神経回路再編とグリア細胞. 自興協会

然科学研究機構 「ネットワーク型研究加速事業（国ンライン）

第 1 回総会・キックオフミーティング,（オ際ネットワーク）」生理研プロジェクト「機能タン14. 揚妻正和（2022.6.24）光と AI 技術で紐解く「ここパク質の構造と機能のダイナミクスと，それに基づろ」の制御基盤. 第３回細胞構成研究会,（京都市）

く細胞・生体システム作動機構の研究拠点の形成」

15. Agetsuma M （ 2022.06.30 ） Functional rewiring of111

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

prefrontal cortical networks

研究発表／学会発表

by associative learning ~一回領域会議,（豊中市）
20. 鍋倉淳一（2022.8.12）グリアによる神経回路再編とdissected by optical and computational methods ~.
Neuro2022,（宜野湾市）

脳内環境センシング. リエゾンラボ炎症シンポジウ

16. Horiuchi H, Ishida J, Nabekura （J 2022.7.1）Spatiotemporalム,（札幌市）21. 揚妻正和, 佐藤⼀誠, ⽥中康裕, Luis Carrillo-Reid,

divergence of microglial Ca2+ activity . Neuro2022,（宜

笠井

野湾市）

淳司,

新井由之, 吉友美樹, 稲垣貴⼠, 橋本

17. Narushima M, Agetsuma M., Nabekura J（2022.7.2）

均, 鍋倉 淳⼀, 永井 健治（2022.09.3-09.04）光と機Development and the critical period for the experience-

械学習で紐解く，恐怖記憶コード神経回路の動的生

dependent modulation of the defensive behaviors of

成過程と情報処理. 第 31 回バイオイメージング学

mice to visual threats. Neuro2022,（宜野湾市）

会学術集会,（吹田市）
22. 鍋倉淳一（2022.9.27）脳を覗く： にぎやかな細胞

18. 鍋倉淳一（2022.7.26） 病態における神経回路の再編
成：グリアーニューロン連関. 第 19 回鹿児島ニューたち. 中部大学創発学術院

ロフォーラム,（鹿児島市）（春日井市）

19. 揚妻正和（2022.7.30）光と機械学習による

23. 堀内情動記

第 29 回創発セミナー,

浩（2022.10.1）浸透圧変化に対するミクログ

憶を支える神経回路の動的生成過程と情報処理

リアの応答メカニズム. 第 4 回グリアデコーディン〜嫉妬の科学にむけた独自基盤〜. 嫉妬の科学

グ領域会議,（京都市）

第視覚情報処理研究部門
1.

米田泰輔, 林 健二, 吉村由美子（2022.9.10）生後マ

ス一次視覚野における fast-spiking 抑制性細胞－錐体

ウス一次視覚野に残るサブプレートニューロンの経細胞間結合の発達. 第 45 回日本神経科学大会（沖縄）4.

験依存的な可塑性. 第 12 回名古屋大学医学系研究2.

科・生理学研究所合同シンポジウム（WEB 開催）

ニューロンの視覚反応選択性.

吉村由美子（2022.8.12）一次視覚野神経活動の環境学大会（沖縄）5.

に依存した動的変化. リエゾンラボ炎症シンポジウ

3.

吉村由美子（2022.6.30）マウス視覚野サブプレート

米田泰輔, 林第 45 回日本神経科

健二, 吉村由美子（2022.6.30）発達ム（札幌）期マウス一次視覚野 6b 層における視覚応答選択性.

山本真理子, 岩里琢治, 吉村由美子（2022.7.2）マウ

第 45 回日本神経科学大会（沖縄）バイオフォトニクス研究部門
1.

2.

大友康平, 根本知己（2022.1.14）生体深部ナノイメー

Nemoto T（2022.2.1）Visualization of calcium elevations

ジングを目指した二光子顕微鏡法の超解像化. レー

and glutamate release under Aβ oligomers exposure in

ザー学会学術講演会第 42 回年次大会（オンライン）

primary cultured astrocytes with spatiotemporal resolution.

石井宏和, 大友康平, 根本知己（2022.1.12）二光子

第 4 回 ExCELLS 若手リトリート（オンライン）
5.

顕微鏡法の高時空間分解能化と生体イメージング

3.

応用. レーザー学会学術講演会第 42 回年次大会（オfluorescence imaging of organelle Ca2+ rhythms in the

ンライン）

central circadian clock. 第 4 回 ExCELLS 若手リト

石井宏和, 大友康平, 根本知己（2022.2.1）Advanced

リート（オンライン）

two-photon microscopy for super-resolution deep-tissue4.

廣蒼太, 榎木亮介, 根本知己（2022.2.1）Long-term

6.

Lee ML, Chang CP, Nemoto T, Enoki R（2022.2.4）Inimaging. 第 4 回 ExCELLS 若手リトリート（オンラvivo calcium imaging reveals dynamic neuronal glucose-イン）

sensing regulated by body energy status. 第４回冬眠休Nakata K, Otomo K, Ishii H, Tsutsumi M, Enoki R,

眠研究会（オンライン）

112

生理学研究所年報

7.

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／学会発表

高橋泰伽, 張宏, 川上良介, 鎗野目健二, 揚妻正和,

18. 廣 蒼 太 , 根 本 知 己 , 榎 木 亮 介 （ 2022.9.1 ） Optical

鍋倉淳一, 大友康平, 岡村陽介, 根本知己

imaging of organellar circadian Ca2+ rhythm in the（2022.3.15）高分子超薄膜を用いたマウス脳深部のsuprachiasmatic nucleus. 第 5 回 ExCLLS Retreat for

広視野 in vivo 二光子イメージング.

Young Scientists（オンライン）

2021 年度日本

19. Tsutsumi M（2022.9.1）In vivo super-resolution two-

分光学会生細胞分光部会研究会（オンライン）
8.

9.

榎木亮介, 金尚宏, 山口良文, 根本知己（2022.3.16）

photon microscopy based on spatiotemporal correlation

概日リズム中枢における低温耐性カルシウムリズ

analysis. 5th ExCELLS retreat for young researchers（オム. 第 99 回日本生理学会大会（仙台/ハイブリッド）ンライン）

安宅光倫, 大友康平, 榎木亮介, 根本知己

20. 石井宏和, 大友康平, 根本知己（2022.9.10）二光子（2022.3.18）多点走査型 2 光子顕微鏡を用いた生体顕微鏡の超解像化による生体深部「ナノ」イメージ

脳ボリューム Ca2+イメージング.

ングへの展開. 第 12 回名古屋大学医学系研究科・第 99 回日本生理生理学研究所合同シンポジウム（オンライン）学会大会（仙台/ハイブリッド）
蒼太, 根本知己, 榎木亮介（2022.3.18Optical

21. 石井宏和, 大友康平, 根本知己（2022.9.15）生体深recording of mitochondrial Ca2+ dynamics in the central

部「ナノ」イメージングに向けた二光子顕微鏡法のcircadian clock. 第 99 回日本生理学会大会（仙台/ハ

超解像化. 2022 年度 生理学研究所研究会 「細胞シイブリッド）

ステム理解のためのシグナル応答原理解明の最前10. 廣

11. 中田開人, 大友康平, 石井宏和, 堤元佐, 榎木亮介,

線」（岡崎）

根本知己（2022.3.17）Optical recording of mitochondrial

22. 上原日和, 安原亮, シーチュエン, 村上政直, 小西

Ca2+ dynamics in the central circadian clock. 第 99 回日大介, 大友康平, 渡我部ゆき, 石井宏和, 堤元佐, 根本生理学会大会（仙台/ハイブリッド）

本知己（2022.9.21）中赤外 Er:YAP レーザーを用い

12. Chang CP, Otomo K, Kozawa Y, Ishii H, Yamasaki M,

た樹脂フィルムおよび生体試料の切断加工」第 83

Watanabe M, Sato S, Enoki R, Nemoto T（2022.3.18）

回応用物理学会秋季学術講演会.（仙台/オンライン）

An easy-to-use light-needle creating device for single

23. 榎木亮介, 金尚宏, 山口良文, 根本知己（2022.9.30）

scan volumetric imaging in thick tissue specimens. 第低温環境下における概日時計中枢のリズム発振機

99 回日本生理学会大会（仙台/ハイブリッド）

構. 温熱研究会 2022（オンライン）

13. Lee ML, Chang CP, Nemoto T, Enoki R（2022.3.16）In

24. 堤元佐（2022.10.7）"接着"を見る, 視る, 観る -蛍光vivo calcium imaging reveals neuronal glucose-sensing

顕微鏡技術の最前線-. 日本接着学会東北・北海道地

regulated by body energy status. 第 99 回日本生理学会

区合同セミナー（仙台）大会

25. 榎木亮介（2022.11.3） 時を刻む脳 ~生命が時を刻（仙台/ハイブリッド）

14. 根本知己（2022.6.2）二光子顕微鏡によるライブイ

む仕組み~. 生命の海科学館（蒲郡）（オンライン）

メージングの高度化・超解像化. 第 121 回日本皮膚26. Nemoto T（2022.11.10）. In vivo observation of brain
and nerve cells using two-photon microscopy with novel

科学大会（京都）
15. 根本知己（2022.7.23）二光子励起顕微鏡によるバイ

techniques. 13th International Conference on Organic
Nonlinear Optics（奈良）オイメージングの高度化・超解像化. 日本光学会Ｘ
線・EUV 結像光学研究 Gr 第一回研究会（オンライ27. 大友康平, 根本知己（2022.11.22）多光子顕微鏡法のン）

高度化〜北大電子研での研究とその後. 北海道大学

16. 榎木亮介（2022.8.10）時を刻む脳 ~概日時計の光イ

ニコンイメージングセンター学術講演会
28. 榎木亮介, 金尚宏, 山口良文, 根本知己（2022.11.11）

メージング解析~. 北海道大学低温科学研究所公開

極低温環境下における概日リズム発振機構. 第 2 回

セミナー（札幌）
17. Ishii H（2022.9.1）Improvement of two-photon microscopy

生理研研究会「極限環境適応」（岡崎）toward realizing in vivo nano-imaging. The 5th ExCELLS

29. 廣蒼太, 根本知己, 榎木亮介（2022.11.30）概日時計
中枢における核-ミトコンドリア-細胞質の Ca2+ リ

Retreat for Young Scientists（オンライン）

113

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／学会発表

ズ ム の 光 イ メ ー ジ ン グ 解 析 /Optical imaging ofwide-field imaging of the mouse brain through novel

Ca2+

cranial window utilizing PEO-CYTOP nanosheet. The

nuclear-mitochondrial-cytoplasmic

circadianrhythm in the master circadian clock. 第 45 回日本分子15thInternational

Symposium

生物学会年会（千葉）（ISNM2022）（徳島）on

Nanomedicine

30. 榎木亮介, 金尚宏, 清水貴美子, 小林憲太, 山口良

34. Nakata K, Otomo K, Ishii H, Tsutsumi M, Enoki R,

文, 根本知己（2022.12.3）視交叉上核の神経細胞に

Nemoto T （ 2022.12.7 ） Amyloid-β dimers enhance

おける細胞内カルシウムおよび時計遺伝子転写のlocalized fast calcium elevations. The 15th International

リズムは低温により停止しリセットする. 第 29 回

Symposium of Nanomedicine（ISNM2022）（徳島）
35. Nakata K, Otomo K, Ishii H, Tsutsumi M, Ryosuke

時間生物学会学術大会（栃木）31. 廣蒼太, 根本知己, 榎木亮介（2022.12.3）概日時計

Enoki, Nemoto T（2022.12.12）Fast two-photon imaging

中枢における核-ミトコンドリア-細胞質の Ca2+リズ

of Ca2+ response to amyloid-β dimers exposure in

ムの光イメージング解析. 第 29 回時間生物学会学

mouse primary cultured astrocytes. 第 5 回 ExCELLS

術大会（栃木）

シンポジウム（岡崎）32. Nemoto T, Otomo K, Ishii H, Takahashi T, Tsutsumi M,

36. 廣蒼太, 根本知己, 榎木亮介（2022.12.12）Optical

Yamaguchi K （ 2022.12.6 ） Visualization of cellular

analysis of organelle circadian Ca2+ rhythms in thefunctions in the central nervous system using two-photon

master clock neurons. 第 5 回 ExCELLS シンポジウム

microscopy advanced by novel technologies. The 15th

（岡崎）International Symposium of Nanomedicine（ISNM2022）

37. 榎木亮介, 金尚宏, 山口良文（2022.12.27）極低温環境下における概日リズム発振機構. BIOTHERMOLOGY（徳島）
33. Takahashi T, Hong Zhang, Otomo K, Agetsuma M,

WORKSHOP 2022 &温度生物学若手の会合同シンポ

Nabekura J, Okamura Y, Nemoto T（2022.12.6）In vivo

ジウム（静岡）多細胞回路動態研究部門
1.

竹田育子（2022・1・17）Modulating astrocyte activity

全国各術集会（オンライン）
7.

reverse allodynia in chronic pain．第 11 回生理研ー霊2.

長研ー新潟脳研シンポジウム（オンライン）

操作．Parkinson's Disease Expert Meeting～新たな治和氣弘明（2022・3・7）ミクログリアがコードする

療選択肢を考える～（オンライン）

情報の読み出しへの挑戦。第 95 回日本薬理学会（オ3.

8.

明かすグリア細胞の新規生理機能とその病態への渋下碧（2022・3・17）Elucidating the pathological

寄与。第 63 回日本神経学会学術大会（東京）9.

the visualization of S1 neuronal activity．第 99 回日本

6.

和氣弘明（2022・5・26）量子計測技術の医学応用への展開。第４回量子生命科学会（神戸）10. 和氣弘明（2022・5・30）多細胞回路動態の計測と操生理学会（オンライン）

5.

和氣弘明（2022・5・18）生体イメージングで解き

ンライン）

mechanism of ASD from sensory abnormalities through4.

和氣弘明（2022・4・26）多細胞回路動態の計測と竹田育子（2022・3・17）Modulating astrocytes activation

作．Cardiovascular Research Conference（オンライン）

reorganizes noxious circuits in chronic pain．第 99 回日

11. 谷隅勇太（2022・6・27）感覚皮質の多様なニュー本生理学会（オンライン）

ロン活動 Holographic 技術を駆使したマウス間 -和氣弘明（2022・3・27）脳-臓器動態を観る。第 127

知覚情報転送プロジェクト。神戸大学シンポジウム

回日本解剖学会総会・全国各術集会（オンライン）

（神戸）

杉尾

翔太（2022・3・27）Oligodendrocytes sense the12. 和氣弘明（2022・6・30）グリア細胞により実現すchanges in neural activity and synchronize the action

る高次脳機能．NEURO2022（沖縄）

potential propagation．第 127 回日本解剖学会総会・

13. 竹田育子（2022・7・1）The alteration of astrocytes in114

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／学会発表

26. 堀内浩（2022・10・1）浸透圧変化に対するミクロ

cross-modal plasticity．Neuro2022 （沖縄）

グリアの応答メカニズム。学術変革 A 第 4 回グリ

14. 進藤麻理子（2022・7・1）SLE-induced CNS inflammation
causes anxiety-like behavior．Neuro2022 （沖縄）

アデコ領域会議（京都）15. 渋下碧（2022・7・1）Elucidating the neural circuit basis

27. 和 氣 弘 明 （ 2022 ・ 10 ・ 13 ） Toward understandingof sensory abnormalities in ASD．Neuro2022 （沖縄）

multicellular circuit dynamics．Heterogeneity of Glia

16. 和氣弘明（2022・7・6）光による神経・グリア生理

Functions in Development and Disease（ドイツ）

活動の叙述と制御。第 43 回日本炎症・再生医学会

28. 杉尾翔太（2022・10・14）オリゴデンドロサイトは（淡路）

活動電位の伝導を同期化し運動学習の成立に関与

17. 和氣弘明（2022・7・20）光で階層的に神経・グリする。第 69 回 中部日本生理学会大（愛知）29. 加藤大輔（2022・10・22）Holographic microscopy andア回路活動を叙述し，制御する研究を目指して。北its biological application．Development and Plasticity of

海道大学神経内科オンライン講演（オンライン）
18. 和氣弘明（2022・7・22）グリア細胞の生理機能と

the Brain（オンライン）

病態への関与。第 16 回日本パーキンソン病・運動

30. 加藤大輔（2022・10・22）ホログラフィック顕微鏡による脳機能の可視化と操作。日本顕微鏡学会第 65

障害疾患コレグレス（浜松）19. 竹田育子（2022・8・3）ミクログリアによる異種感

回シンポジウム（倉敷）

覚の可塑性。学術変革 A iPlasticity 夏の領域会議

31. 和氣弘明（2022・11・9）Physiological and pathological
functions of microglia．第 95 回日本生化学会大会（名（東京）
20. 和氣弘明（2022・8・26）Microglia and sensory modality．
2022Glia and Neuroimmune Symposium（浜松）古屋）
32. 和氣弘明（2022・11・19）Pharmacological approach toovercome schizophrenia．精神・神経病態解明センター

21. 和氣弘明（2022・8・29）Microglia and sensory modality．
ISN-APSN2022Biennial Meeting（ハワイ）

国際シンポジウム（名古屋）

22. 杉尾翔太（2022・9・10）オリゴデンドロサイトに

33. 和氣弘明（2022・11・21）Toward measurement and

よる活動電位の電動同期化機構の存在と運動学習

manipulation of multicellular circuit dynamics．Theへの関与。第 12 回 名古屋大学医学系研究科・生理Australian Physiological Society（オーストラリア）
34. 和氣弘明（2022・11・30）フォールディング異常と学研究所合同シンポジウム（名古屋）
23. 竹田育子（2022・9・30）アストロサイトが関与す脳機能障害の理解。第 45 回分子生物学会（千葉）る高次視覚野感覚統合機序。学術変革 A 第 4 回グ

35. 和氣弘明（2022・12・7）多細胞計測・操作技術の未来。第 51 回日本免疫学学術集会（熊本）

リアデコ領域会議（京都）24. 杉尾翔太（2022・9・30）オリゴデンドロサイトは

36. 和氣弘明（2022・12・14）多細胞計測・操作技術の活動電位の伝導を制御し運動学習の成立に関与す未来。次世代脳シンポジウム（オンライン）

る。学術変革 A 第 4 回グリアデコ領域会議（京都）37. 竹田育子（2022・12・17）アストロサイトが誘導す

25. 加藤大輔（2022・9・30）2 光子ホログラフィック顕る神経回路再編成。次世代脳シンポジウム（オンラ

微鏡による多細胞の可視化と操作。学術変革 A 第 4

イン）

回グリアデコ領域会議（京都）認知行動発達機構研究部門
1.

2.

Taihei Ninomiya（2022.1.13）Social action monitoring inモデルマーモセット脳におけるシングルセル遺伝

the macaque mid-STS region. McGill-NIPS Joint

子発現解析。第 11 回日本マーモセット研究会

Symposium（WEB）（WEB）

郷康広，渡邊恵，中垣慶子，小賀智文，辰本将司，

3.

Saeka Tomatsu（2022.2.17）Inter-individual entrainment
in non-human primates movement. 第 11 回生理研・霊石川裕恵，臼井千夏，一戸紀孝（2022.2.1）自閉症

115

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／学会発表

12. 郷康広（2022.8.31）自閉症モデル霊長類における 1

長研・新潟脳研合同シンポジウム（WEB）
4.

Atsushi Noritake（2022.3.7）Neural mechanisms for細胞遺伝子発現解析。シングルセルゲノミクス研究

social reward valuation and monitoring in the macaque会 2022（京都府）
13. 郷康広（2022.9.15）自閉症モデル霊長類における 1

brain. 10th CIN-NIPS Joint Symposium（WEB）
5.

則武厚（2022.3.17）社会的情報の基礎となり得る自細胞遺伝子発現解析。日本遺伝学会第 94 回大会（北己と他者の報酬情報の脳内処理. 「感情のかけ橋」

海道）
14. 郷康広，辰本将司，石川裕恵，臼井千夏，野口京子，

シンポジウム 2022（大阪府）
6.

郷康広，二階堂愛（2022.3.23）適応回路を担う網羅

大石高生（2022.9.19）ヒトと類人猿の脳における 1的細胞種センサス技術の開発と高度化。科研費・学

細胞遺伝子発現解析。第 76 回日本人類学会大会・

術変革領域（A）「適応回路センサス」第 1 回領域

第 38 回日本霊⻑類学会大会連合大会（京都府）
15. 郷康広，二階堂愛（2022.10.29）適応回路を担う網会議（WEB）
7.

8.
9.

郷康広（2022.3.25）適応回路を担う網羅的細胞種セ

羅的細胞種センサス技術の開発と高度化。科研費・ンサス技術の開発と高度化。科研費・学術変革領域

学術変革領域（A）「適応回路センサス」第 1 回領研究（B）
「ハブ決定剛軟因子」シンポジウム（WEB）

域会議（静岡県）
16. Saeka Tomatsu, Masaki Isoda M （ 2022.11.15 ）二宮太平（2022.4.15）上側頭溝中間部の神経活動解析。第 126 回日本眼科学会総会（大阪府）

Enhancement of rhythmic motion entrainment by social

Masaki Isoda（2022.6.6）Development of the systems

contexts in the macaque．SfN2022（WEB）
17. Atsushi Noritake, Taihei Ninomiya, Kenta Kobayashi,neuroscience of self and other using macaques. NIH

Masaki Isoda（2022.11.16）A cortico-subcortical circuit

Neuroscience Seminar Series（WEB）

plays a causal role in social reward monitoring and10. 二宮太平, 則武厚, 磯田昌岐（2022.7.2.）サル上側頭

valuation．SfN2022（San Diego, USA）

溝中間部における自己と他者の動作情報表現. 第18. 郷康広（2022.12.15）適応回路を担う細胞種センサ

45 回日本神経科学大会（沖縄県）
11. 則武厚, 磯田昌岐（2022.7.2.）内側前頭前野の神経ス技術の開発と高度化。「次世代脳」プロジェクト
冬のシンポジウム（WEB）

細胞は他者の報酬予測誤差信号を処理しているか？

第 45 回日本神経科学大会（沖縄県）

生体システム研究部門
1.

(SWEBAGS) Webinar (web 開催）

Daisuke Koketsu (2022.1.13) Memory tasks of common
4.

marmosets for the functional mapping of prefrontal
cortex.

MacGrill University-NIPS Joint Symposium

か？, 京都大学霊長類研究所研究会（犬山）5.

（web 開催）
2.

PimpimonNondhalee(2022.3.10)

Somatotopic

Satomi Chiken, Hiromi Sano, Naokazu Goda, Hidenori

reorganization of the sensorimotor cortex in Japanese

Watanabe H, Taku Hasegawa, Daisuke Koketsu, Kenta

macaques after accidental arm amputation. CIN-NIPS-Asia

Kobayashi, Satomi Kikuta, Yuko Fukata, Masaki Fukata,

Pacific Systems Neuroscience Symposium 2022（web 開

Hajime Mushiake, Norihiro Sadato, Masaki Fukunaga,

催）
6.

Atsushi Nambu (2022.2.3) Mapping of the macaque3.

南部篤（2022/3/5）大脳基底核はどこまでわかった

Hiromi Sano (2022.3.10) Pathophysiological changes ofbrain using optogenetics and fMRI. The 7th CiNet

the basal ganglia in Parkinson’s disease and drug

Conference（web 開催）

addiction. CIN-NIPS-Asia Pacific Systems Neuroscience

Atsushi Nambu (2022.2.25) What does basal ganglia

Symposium 2022（web 開催）
7.

activity teach us about the pathophysiology of

Yuya Taguchi, Hiromi Sano, Satomi Chiken, Atsushi
Nambu (2022.3.16) Abnormal neuronal activity in the

movement disorders?, Swedish Basal Ganglia Society

116

生理学研究所年報8.

9.

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／学会発表

basal ganglia of drug dependence model mice,第 99 回

ウスの運動異常における感覚運動回路の役割,

日本生理学会大会（web 開催）

Neuro2022（宜野湾）
16. 坪井大輔, 大塚岳, 下村拓史, Md.Faruk Omar,山橋幸

Satomi Chiken, Atsushi Nambu（2022.3.17）Impaired
information flow through the cortico-basal ganglia

恵, 天野睦紀, 佐野裕美, 永井

pathwaysfor Parkinson’s disease

Anastasios V. Tzingounis, 南部篤, 久保義弘, 川口泰symptoms, 第 99 回日本生理学会大会（web 開催）雄, 貝淵弘三（2022.7.2）ドーパミンは KCNQ チャ

Hiromi Sano, Atsushi Nambu（2022.3.17）The effects of

ネルのリン酸化を介して神経細胞の興奮性を高め

zonisamide, an anti-parkinsonian drug, on L-DOPA-

ることで報酬行動を促進させる. Neuro2022（宜野induced dyskinesia in Parkinson’s disease model mice.

湾）

is responsible

拓, 山田清文,17. 野々村聡，リオス アライン，加藤成樹，酒井裕，第 99 回日本生理学会大会（web 開催）
10. 南部篤（2022.5.18）大脳基底核の神経活動から迫る

南部篤，高田昌彦，小林和人，木村實，礒村宜和

パーキンソン病の病態. 第 63 回日本神経学会学術（2022.7.2）黒質-線条体路ドーパミン伝達による行大会（東京）

動関連ニューロン活動の報酬履歴への依存性.
Neuro2022（宜野湾）

11. 南部篤（2022.6.25）モデル動物を用いてヒトの神経18. 知見聡美，南部篤 (2022.8.21) パーキンソン病の病

疾患の病態を明らかにする. 革新脳･国際脳合同国

態生理－モデルサルの神経活動から考察する。第 36

内シンポジウム（東京）12. Pimpimon Nondhalee, Nobuhiko Hatanaka, Atsushi

回日本大脳基底核研究会（滋賀）19. Satomi

Nambu（2022.7.1）Somatotopic reorganization of thesensorimotor

cortexinmacaquemonkeys

Chiken,AtsushiNambu(2022.8.30)

Pathophysiology of Parkinson’s disease. 生理学研究所

after-CiNet 連携シンポジウム（web 開催）

accidental arm amputation, Neuro2022（宜野湾）
13. 畑中伸彦, Zlata Polyakova, 知見聡美, 南部篤（2022.

20. 南部篤（2022.9.10）大脳基底核疾患の病態生理を統7.1）マカクサルにおける運動の実行と中止に関わる

一的に理解する. 第 12 回名古屋大学医学系研究科–

視床下核ニューロンの活動様式. Neuro2022 （宜野生理学研究所合同シンポジウム（岡崎）21. 知見聡美（2022.9.17）光遺伝学による非ヒト霊長類

湾）
14. 中山義久, 佐野暢哉, 知見聡美, 南部篤, 西村幸男の脳活動制御と機能的 MRI による計測（オプト（2022.7.1）上肢到達運動の制御過程に小脳を起点

fMRI）。第 6 回ヒト脳イメージング研究会（東京）とし筋肉に至る神経経路が関与する. Neuro2022（宜22. 南部篤（2022.11.25）大脳基底核疾患の病態生理の統一的理解に向けて. 第 52 回日本臨床神経生理学野湾）
15. 吉岡望, 黒瀬雅之, 佐野裕美, 知見聡美, 山村健介,

会（山口）南部篤, 竹林浩秀（2022.7.1）dystonia musculorum マ

神経ダイナミクス研究部門）
1.

2.

北城圭一（2022・1・18）脳波非線形ダイナミクス

role of transient synchronization in human brain activity．

のデータ解析によるヒトの個性と精神・神経疾患のヒト脳活動の過渡的な振動同期の機能的意義の解理解。岡崎市医師会セミナー（岡崎）明。第 99 回日本生理学会（仙台市・ハイブリッド）
4.

Makoto Hagihara，Kazumasa Uehara, Keiichi Kitajo（ 2022 ・ 2 ・ 17 ） The role of gamma-band neural

よる脳機能結合柔軟性変化と運動誤差学習能力．

synchronization in the integration of visual information

Neuro2022（宜野湾市・ハイブリッド）
5.

between cerebral hemispheres．第 11 回 生理研-霊長3.

上原一将，萩原淳，北城圭一（2022・7・1）加齢に萩原淳，上原一将，北城圭一（2022・7・1）半球間研-新潟脳研 合同シンポジウム（オンライン）

視覚情報統合の個人差に関するメカニズムの解明．

北城圭一（招待講演）（2022・3・17）Unravelling the

Neuro2022（宜野湾市・ハイブリッド）

117

生理学研究所年報

6.

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／学会発表

後藤優仁，北城圭一（2022・7・2）Echo state network

る脳律動研究。第 52 回日本臨床神経生理学会学術に基づく時系列予測モデルによる暗黙的知覚学習．

大会（京都）
10. 北城圭一，後藤優仁（2022・11・26）Unsupervised

Neuro2022（宜野湾市・ハイブリッド）
7.

上原一将（2022・8・30）Cortical network flexibility

perceptual learning induced by the improvement ofassociated with the ability of sensorimotor adaptation inneural consistency: A Hebbian-ESN model simulation

younger and older adults. CiNet・生理学研究所 連携

study．第 5 回脳情報の解読と制御研究会（鴨川）11. Makoto Hagihara，Kazumasa Uehara，Keiichi Kitajo,

シンポジウム（岡崎）8.

9.

淳（2022・11・14）脳活動の計測と活用方法。

（2022・12・21）A pilot study to investigate individual

総研大 2022 年度社会連携事業「未知への挑戦：若differences in interhemispheric visual information

手が語る最先端研究」（飯田）

integration in humans．Life Science Retreat 2022（沼津）萩原

北城圭一（2022・11・25）TMS-EEG 同時計測によ心理生理学研究部門
1.
2.

3.

4.

5.

6.

福永雅喜（2022.1.30）Task fMRI 篇。第 11 回 ABiS

松本純弥，福永雅喜，三浦健一郎，根本清貴，岡田脳画像解析チュートリアル（オンライン開催)

直大，橋本直樹，森田健太郎，越山太輔，大井一高，

福永雅喜（2022.2.10) MRI の最新技術動向について。

高橋努，肥田道彦，山森英長，藤本美智子，安田由

第 31 回 ASCOT セミナーつくば応用超電導コンス

華，長谷川尚美，伊藤颯姫，成田尚，横山仁史，三テレーションズ（オンライン開催）

嶋亮，河島孝彦，小林祐子，笹林大樹，原田健一郎，

小笠原香苗，小池耕彦，定藤規弘（2022.3.4）高プ

山本真江里，平野羊嗣，板橋貴史，中瀧理仁，橋本

レッシャー下でのパフォーマンス低下の神経基盤:

龍一郎，タキンキン，小池進介，松原敏郎，岡田剛，

7 テスラ MRI を用いた検討。第 9 回顔・身体学領域

吉村玲児，阿部修，鬼塚俊明，渡邊嘉之，松尾幸治，

会議（高松，香川）山末英典，岡本泰昌，鈴木道雄，尾崎紀夫，笠井清

小笠原香苗，小池耕彦，福永雅喜，吉岡歩，定藤規登，橋本亮太（2022.6.5）ENIGMA CDJ Cortical: 多弘（2022.3.28）高プレッシャー下でのパフォーマン

施設共同研究による統合失調症・双極性障害・うつス低下の神経基盤: 7 テスラ MRI を用いた検討．

病・自閉スペクトラム症の疾患横断的大脳皮質構造

2021 年度生理研研究会「スポーツからみる日常と非画像解析。第 18 回 COCORO 会議(第 18 回脳表現型

日常の神経生理学」（オンライン開催）の分子メカニズム研究会)（オンライン開催）

Okada N, Fukunaga M, Miura K, Nemoto K,

7.

山﨑龍一，松本純弥，根本清貴，福永雅喜，橋本直Matsumoto J, Hashimoto N, Kiyota M, Morita K,樹，小高文聰，髙野晴成，伊藤颯姫，長谷川尚美，

Koshiyama D, Ohi K, Takahashi T, Koeda M,

安田由華，藤本美智子，山森英長，渡邉嘉之，三浦Yamamori H, Fujimoto M, Yasuda Y, Hasegawa N,

健一郎，橋本亮太（2022.6.5）統合失調症らしさのNarita H, Yokoyama S, Mishima R, Kawashima T,

縦断画像解析。第 18 回 COCORO 会議(第 18 回脳表

Kobayashi Y, Sasabayashi D, Harada K, Yamamoto M,

現型の分子メカニズム研究会)（オンライン開催）

Hirano Y, Itahashi T, Nakataki M, Hashimoto RI, Tha

8.

根本清貴，福永雅喜，宮田淳，橋本直樹，肥田道彦

KK, Koike S, Matsubara T, Okada G, van Erp TG,（2022.6.5）撮像法の異なる rsfMRI 共通 QC 法と特Yoshimura R, Abe O, Onitsuka T, Watanabe Y, Matsuo

徴量抽出法開発。第 18 回 COCORO 会議(第 18 回脳K, Yamasue H, Okamoto Y, Suzuki M, Turner JA,

表現型の分子メカニズム研究会)（オンライン開催）

Thompson PM, Ozaki N, Kasai K, Hashimoto R,9.

伊藤颯姫，三浦健一郎，宮山未来乃，松本純弥，福COCORO (2022.6.5) ENIGMA CDJ Subcortical. 第 18

永雅喜，石丸径一郎，藤本美智子，安田由華，渡邉回 COCORO 会議(第 18 回脳表現型の分子メカニズ

嘉之，橋本亮太（2022.6.5）統合失調症における淡ム研究会)（オンライン開催）

蒼球と陽性症状の関連解析。第 18 回 COCORO 会議

118

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／学会発表(第 18 回脳表現型の分子メカニズム研究会)（オンラ

盤 社会性研究 4 拠点連携シンポジウム (オンライ

イン開催）

ン開催)

10. 宮山未来乃，三浦健一郎，伊藤颯姫，松本純弥，福19. 安田玲，高原唯，上田大智，荒井謙，福永雅喜，永雅喜，石丸径一郎，藤本美智子，安田由華，山森Gowrishankar Ganesh，宮脇陽一（2022.8.26）人工余英長，渡邉嘉之，橋本亮太（2022.6.5）統合失調症

剰指の身体化に伴う神経活動変容に対する脳情報デに お け る 労 働 時 間 と 脳 構 造 の 関 連 。 第 18 回

コーディング。第 16 回 Motor Control 研究会（東京）20. 上 田 大 智 , 高 原

COCORO 会議 (第 18 回脳表現型の分子メカニズム唯, 荒井謙, 福永雅喜,

Gowrishankar Ganesh, 宮脇 陽一 （2022.8.26）身体研究会)（オンライン開催）
11. Fukunaga M (2022.6.19) Understanding brain structure and

拡張デバイスの装用位置が与える脳内身体表現変function with quantitative MRI: Magnetic susceptibility and

容への影響。第 16 回 Motor Control 研究会（東京）brain microstructure at ultra-high field. OHBM 2022

21. Fukunaga M (2022.8.30) Imaging Brain Microstructure

educational course "Quantitative MRI for In Vivo

and Function with Ultra High Field MRI. 生理研・

Histology From Six Perspectives"（Scottish Event Campus

CiNet 連携シンポジウム（オンライン開催）
22. 橋口真帆，小池耕彦，守田知代，原田宗子，Denis Le

in Glasgow, Scotland, Online／Hyblid)
12. Yamamoto T, Miura, K, Matsuda K, Matsumoto J,

Bihan，定藤規弘（2022.9.10）機能的磁気共鳴画像

Hashimoto R, Ono S, Sadato N, Fukunaga M (2022.

法を用いた，時間間隔知覚の正確さに関する神経基6.30) Correspondence of functional cortical areas related盤の検討。第 12 回名古屋大学医学系研究科・生理to smooth pursuit eye movements and heavily myelinated学研究所合同シンポジウム（オンライン開催）
23. 山 本 哲 也 ， 福 永 雅 喜 ， 三 浦 健 一 郎 ， 定 藤 規 弘

regions. NEURO2022 (Ginowan, Okinawa)
13. 小笠原香苗，小池耕彦，福永雅喜，吉岡歩，定藤規（2022.9.11）短時間安静時 fMRI データを用いた

弘（2022.6.30）Neural substrates of choking under

Multimodal Surface Matching の課題 fMRI 解析への適

pressure - A 7T-MRI study．第 45 回日本神経科学大用。第 50 回日本磁気共鳴医学会大会（名古屋，愛会（Neuro2022）（宜野湾，沖縄）

知）Yamamoto T, Isa

24. 平川知希，高橋洋人，福永雅喜，古藤雄大，田中壽，K, Sadoto N, Isa T, Fukunaga M (2022.6.30) Changes

富山憲幸，酒井規夫（2022.9.11）双生児脳 MRI を

of non-paretic hand stimulation evoked cortical activity

用いた帯状回の遺伝環境因子解析。第 50 回日本磁

in monkeys after spinal cord injury: a longitudinal fMRI

気共鳴医学会大会（名古屋，愛知）

14. Tohyama T, Yamaguchi R, Goda N,

study. Neuro 2022 (Ginowan, Okinawa)

25. 安田玲，高原唯，上田大智，荒井謙，福永雅喜，

15. Takahara Y, Arai K, Kawata KHDS, Fukunaga M,

Gowrishankar Ganesh，宮脇陽一（2022.9.16）人工余Ganesh G, Miyawaki Y (2022.6.30) Preliminary study

剰指の身体化に伴う脳活動パターン変化。第６回ヒ

of body representation change in brain by manipulating

ト脳イメージング研究会（町田，東京／ハイブリッ

finger-type device for human augmentation. Neuro 2022

ド開催）

(Ginowan, Okinawa)

26. 荒井謙，高原唯，上田大智，福永雅喜，Gowrishankar

16. 福永雅喜（2022.7.15） 7 テスラ MRI で見る脳の構Ganesh，宮脇陽一（2022.9.16）独立動作可能な人工造と機能。国立精神・神経医療研究センター 精神

余剰指の身体化に伴う神経相関の評価。第６回ヒト保健研究所 精神疾患病態研究部 第 4 回精神病態セ脳イメージング研究会（町田，東京／ハイブリッド

ミナー（東京，ハイブリッド開催）

開催）

17. 福永雅喜，定藤規弘（2022.7.29）種間比較を目指し

27. 小笠原香苗，小池耕彦，福永雅喜，吉岡歩，定藤規

た画像データの一元的品質管理と解析について。

弘（2022.9.16）高プレッシャー下での運動パフォー

ABReD 脳関連データベース機関連携 キックオフ

マンス低下の神経基盤: 7 テスラ MRI を用いた検シンポジウム（オンライン開催）

討。第６回ヒト脳イメージング研究会（町田，東京

18. 吉岡歩 (2022.7.29) 言語を介した経験共有の神経基／ハイブリッド開催）若手奨励賞授賞

119生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／学会発表

28. 中江俊介，公文将備，早川基治，佐藤百合子，稲本（東京／ハイブリッド開催）

陽子，宇田武弘，三橋匠，福永雅喜，廣瀬雄一（2022.

32. 山﨑龍一，松本純弥，根本清貴，福永雅喜，橋本直9.20）SEEG 後に posterior quadrant disconnection およ樹，小高文聰，髙野晴成，伊藤颯姫，長谷川尚美，び inslectomy を行った症例に対する passive brain

安田由華，藤本美智子，山森英長，渡邉嘉之，三浦

mapping および右頭頂側頭葉機能解析。第 55 回日本

健一郎，橋本亮太（2022.11.4）統合失調症に特徴的

てんかん学会学術集会（仙台，宮城）

な脳体積減少パターンの経時変化。生物学的精神医

29. 伊藤颯姫，三浦健一郎，宮山未来乃，松本純弥，福学会，臨床精神神経薬理学会，神経精神薬理学会，

永雅喜，石丸径一郎，藤本美智子，安田由華，渡邉

精神薬学会合同年会 (BPCNPNPPP)（東京／ハイブ

嘉之，橋本亮太（2022.11.4）統合失調症における淡リッド開催）

蒼球の肥大化と陽性症状の重症度の関連。生物学的33. 福永雅喜（2022.11.9）7 テスラ MRI による脳画像研

精神医学会，臨床精神神経薬理学会，神経精神薬理

究 - 精神神経疾患への応用を目指して -。第 35 回

学会，精神薬学会合同年会 (BPCNPNPPP)（東京）

東京臨床脳画像解析研究会（オンライン開催）

30. 宮山未来乃，三浦健一郎，伊藤颯姫，松本純弥，福34. Arai K, Takahara Y, Ueda D, Fukunaga M, Ganesh G,

永雅喜，石丸径一郎，藤本美智子，安田由華，山森Miyawaki Y (2022.11.14) Neural correlates of independent

英長，渡邉嘉之，橋本亮太（2022.11.4）統合失調症

sixth finger embodiment. Neuroscience 2022 (San Diego,

における労働時間と脳構造の関連及び認知機能障

U.S.A)

害の媒介効果の検討。生物学的精神医学会，臨床精35. Hamano YH, Sugawara SK, Fukunaga M, Sadato N

神神経薬理学会，神経精神薬理学会，精神薬学会合(2022.11.14) The left primary motor cortex in a critical

同年会 (BPCNPNPPP)（東京／ハイブリッド開催）

hub in bimanual sequential learning. Neuroscience 2022

31. 松本純弥，福永雅喜，三浦健一郎，根本清貴，岡田(San Diego, U.S.A)直大，橋本直樹，森田健太郎，越山太輔，大井一高，

36. Sugawara SK, Nakayama Y, Yamamoto T, Hamano YH,

高橋努，肥田道彦，山森英長，藤本美智子，安田由Fukunaga M, Sadato N, Nishimura Y (2022.11.14) The華，長谷川尚美，伊藤颯姫，成田尚，横山仁史，三ventral midbrain commonly representing approach and

嶋亮，河島孝彦，小林祐子，笹林大樹，原田健一郎，

avoidance motivations encodes future force generation.

山本真江里，平野羊嗣，板橋貴史，中瀧理仁，橋本

Neuroscience 2022 (San Diego, U.S.A)

龍一郎，タキンキン，小池進介，松原敏郎，岡田剛，

37. Nakamura NH, Fukunaga M, Sadato N, Oku Y (2022.11.

吉村玲児，阿部修，鬼塚俊明，渡邊嘉之，松尾幸治，

14) The retrieval process coordinated by respiration via

山末英典，岡本泰昌，鈴木道雄，尾崎紀夫，笠井清

the right temporoparietal junction. Neuroscience 2022

登，橋本亮太（2022.11.4）統合失調症・双極性障害・(San Diego, U.S.A)

うつ病・自閉スペクトラム症の多施設大規模データ

38. Ogasawara K, Koike T, Fukunaga M, Yoshioka A,による疾患横断的な大脳皮質構造の類似度の解析。

Sadato N (2022.11.15) Neural substrates of performance

生物学的精神医学会，臨床精神神経薬理学会，神経failure under pressure - A 7T-fMRI study. Neuroscience

精神薬理学会，精神薬学会合同年会 (BPCNPNPPP)

2022 (San Diego, U.S.A)

感覚認知情報研究部門
1.

2.

竹村浩昌(2022.2.28) 視覚系における白質線維束のof binocular blindness in critical period on visual white

種間比較. 第 24 回日本ヒト脳機能マッピング学会

matter pathways: a single case study. The Association for（浜松）

Research in Vision and Ophthalmology (Virtual meeting)
3.

Iida M, Ogawa S, Takemura H, Horiguchi H, Miyazaki A,

Benson NC, Chen S, Takemura H, Winawer J (2022.6.1)

Osawa M, Kinjo T, Matsumoto K, Nakadomari S,

Accurate and automated delineation of V1-V3 boundaries

Masuda Y, Yoshikawa K, Nakano T (2022.5.4) The effectby a CNN. Vision Sciences Society (Virtual meeting)120

生理学研究所年報4.

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／学会発表

Takemura H (2022.6.19) Why do we need anatomical

（横浜）
8.

knowledge for a correct and comprehensive interpretation

5.

of neuroimaging data? Organization for Human Brain

脳白質線維束の計測及び分析．玉川大学脳科学研究

Mapping (Glasgow, Scotland)

所教育講演会（町田）9.

Miyata T, Benson NC, Winawer J, Takemura H (2022.6.

る感覚認知情報処理機構の研究．第 71 回脳の医学・

the optic tract and size of primary visual cortex.

生物学研究会（名古屋）
10. Takemura H, Kaneko T, Sherwood CC, Johnson GA,

Scotland)Axer M, Ye FQ, Leopold DA (2022.9.19) Comparative

Takemura H, Kaneko T, Sherwood CC, Johnson GA,

neuroimaging on the vertical occipital fasciculus in

Axer M, Ye FQ, Leopold DA (2022.6.22) Comparative

primates and non-primates. 第 6 回ヒト脳イメージン

diffusion MRI study on the vertical occipital fasciculus

グ研究会（町田）
11. 竹村浩昌 (2022.11.25) 白質線維束イメージングに

across mammalian species. Organization for Human
7.

竹村浩昌 (2022.8.27) 白質線維束イメージングによ20) Correlation between microstructural properties ofOrganization for Human Brain Mapping (Glasgow,
6.

竹村浩昌 (2022.7.19) 拡散強調 MRI を用いたヒト

Brain Mapping (Glasgow, Scotland)

よる視覚情報伝達機構の研究. 2022 年度生理学研究飯田将展, 小川俊平, 竹村浩昌, 堀口浩史, 宮崎淳,

所研究会

多次元脳形態研究会（オンライン開催）

12. 竹村浩昌 (2022.12.25) MRI で分かる脳の情報伝達

松元健二, 仲泊聡, 増田洋一郎, 吉川啓司, 中野匡(2022.7.3) 臨界期失明が視覚白質線維束に及ぼす影

経路. 基礎科学講演会（名古屋）

響（症例報告）. 第 11 回日本視野画像学会学術集会

多光子顕微鏡室1.

村越秀治（2022.7.1）Optogenetic manipulation and

GEFs and GAPs required for regulating Cdc42

imaging of signaling molecules in dendritic spines ofactivation during structural long-term potentiation.

neurons. NEURO2022（第 45 回日本神経科学学会）

IRCN-iPlasticity International Symposium（愛知）
4.

（沖縄）
2.

3.

植田大海，
村越秀治（2023.3.29）
Molecular mechanisms

村越秀治（2022.11.16）2 光子蛍光寿命イメージング

for metaplasticity in dendritic spines of hippocampal

顕微鏡による分子活性の定量と光操作. 豊田工業

neurons. CIN-NIPS-Asia Pacific Systems Neuroscience

大学研究セミナー（愛知）Symposium 2023（愛知）長澤裕太郎，村越秀治 （2023.1.11）Exploring Rho

電子顕微鏡室（窪田グループ）1.

窪田芳之 (2022.1.27）大容量電顕画像撮影と深層学

99 回日本生理学会大会（ハイブリッド開催・仙台）

習アプリによる dense segmentation の試み。第 2 回

2.

4.

中部大学 基礎生物学研究所 生理学研究所 連携セ

Y, Doya K (2022.3.18) Exploration of learning by

ミナー「AI と生命システム」（岡崎）dopamine D1 and D2 receptors by a spiking network

Kubota Y, Sohn J, Kawaguchi Y (2022.3.18)学習に伴

model of the basal ganglia. Computational and systems

う大脳皮質一次運動野の神経回路構築のリモデリ

neuroscience (COSYNE) 2022 (Lisbon, Portugal)

ング。第 99 回日本生理学会大会（ハイブリッド開3.

Gutierrez CE, Lineard J, Girard B, Urakubo H, Ishiwaka

5.

窪田芳之 (2022.3.25) 大容量電顕画像撮影と深層学

催・仙台）

習アプリによる dense segmentation の試み。日本顕

浦久保秀俊 (2022.3.18) Simulation of spatiotemporal

微鏡学会生体ボリュームイメージング 第６回研究Ca2+ dynamics in morphologically realistic dendrites．第

会（岡崎）

121

生理学研究所年報

6.

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／学会発表

窪田芳之 (2022.3.26) 2 光子・共焦点顕微鏡・大容量可塑性のために重要であることを示唆する。

電 顕 画 像 に よ る CLEM と AI assisted dense

NEURO2022・第 45 回日本神経科学大会・第 65 回

segmentation の試み。クラスタ／ハブダイナミズムの

日本神経化学会大会・第 32 回日本神経回路学会大決定剛軟因子（ハブ決定剛軟因子）領域シンポジウ

会（宜野湾）
12. Egger V, Aghvami SS, Kubota Y (2022.7.10) Anatomical

ム（金沢）
7.
8.

窪田芳之 (2022.3.30) 大規模電顕画像データによるand functional connectivity at the dendrodendritic mitral

脳ミクロコネクトーム。日本電子セミナー（昭島）cell-granule cell synapse: Impact on recurrent and lateral

Kubota Y(2022.5.31) Serial imaging with ATUM-SEM．

inhibition．FENS Forum 2022 (Paris, France）

CONNECTOMICS
9.

CONFERENCE

2022

13. 窪田芳之 (2022.8.29) 大容量電顕画像データ取得の(Berlin,Germany）

ための超高速電顕画像撮影システム Blade．日本電

孫在隣，川口泰雄，窪田芳之 (2022.6.30) 運動学習

子セミナー（昭島）による大脳皮質運動野での入力依存的なシナプス

14. Kubota Y (2022.10.28) Cortical spine dynamics during

可 塑 性 Presynaptic supervision of cortical synaptic

a single seed grasp motor learning ． Seminar atplasticity in motor skill learning．NEURO2022・第 45

Dalhousie University (Halifax, Canada)
15. Kubota Y (2022.11.4) Cortical spine dynamics during a

回日本神経科学大会・第 65 回日本神経化学会大会・

single seed grasp motor learning．Seminar at West第 32 回日本神経回路学会大会（宜野湾）

Virginia University (Morgantown, U.S.A.)

10. 石原義久，Grosser S，Guinet A，Vida I，佐藤二美，
窪田芳之 (2022.6.30) 切片作成法および観察レベル

16. Sohn J, Suzuki M, Larkum ME, Kawaguchi Y, Kubota

によってラット海馬台の領域数は変化する。

Y (2022.11.13) Cortical spine dynamics during a single

NEURO2022・第 45 回日本神経科学大会・第 65 回

seed grasp motor learning．Neuroscience 2022 (San日本神経化学会大会・第 32 回日本神経回路学会大Diego, U.S.A.)
17. 窪田芳之 (2022.11.18) 大容量電顕画像データの獲会（宜野湾）

得と画像処理。第 13 回 植物電顕若手ワークショッ

11. 浦久保秀俊，Parajuli LK，深澤有吾，岡部繁男，石井信，窪田芳之 (2022.7.2) コンピュータシミュレー
ションは樹状突起プ（横浜）Ca2+ シグナルがヘテロシナプス

時系列細胞現象解析室
1.

池田啓子，佐竹伸一郎，知見聡美，南部篤

においてプルキンエ細胞のグルタミン酸回収機能(2022.6.2-5) Na ポンプ α3 サブユニット遺伝子関連を亢進することにより登上線維伝達物質のシナプ

神経疾患の病態基盤－病態モデル動物を使った解

ス外拡散を阻害する。日本動物学会第 93 回大会（東析から－。第 64 回日本小児神経学会学術集会。企京）
3.

画シンポジウム『ATP1A3 変異の多面性と病態－

2.

大塚岳，川口泰雄（2022.6.30-7.3）Functional organization

AHC, CAPOS, RDP, DEE, PMG, etc.－』（高崎）of motor cortical circuitry for learning．日本神経科学学

佐竹伸一郎 (2022.9.8-10) エタノールはラット小脳会（沖縄）ウィルスベクター開発室
1.

M. SUZUKI1, K. KOBAYASHI, Y. NISHIMURA (2022.

2.

S. UENO, T. SHIMIZU, K. KOBAYASHI, N. TAJIRI,

11.13) Chemogenetic activation of convergent inputs to

H. HIDA (2022.11.14) Cerebello-rubral tract is related

the spinal motoneurons enhances motor outputs into the recovery of forced-limb use after cerebral

monkeys. Neuroscience 2022 (San Diego, CA, USA)

hemorrhage. Neuroscience 2022 (San Diego, CA, USA)122

生理学研究所年報3.

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／学会発表

S. ISHINO, T. KAMADA, G. A. SARPONG, J. KITANO,

a causal role in social reward monitoring and valuation.

R. TSUKASA, H. MUKOHIRA, F. SUN, Y. LI, K.

Neuroscience 2022 (San Diego, CA, USA)
5.

KOBAYASHI, N. HONDA, N. OISHI, M. OGAWA

4.

Y. KASAHARA, D. MASUKAWA, K. KOBAYASHI,(2022.11.14) A dopamine circuit for active switching

Y. GOSHIMA (2022.11.16) L-DOPA and its receptor

toward the pursuit of future reward. Neuroscience 2022

GPR143 are involved in hippocampal neurogenesis and(San Diego, CA, USA)mood regulation. Neuroscience 2022 (San Diego, CA,

A. NORITAKE, T. NINOMIYA, K. KOBAYASHI, M.

USA)

ISODA (2022.11.16) A cortico-subcortical circuit plays

遺伝子改変動物作製室
1.

の経時的解析. 第 115 回日本繁殖生物学会（東京）吉村 文，松山 依里子，坂田 美和，白水 貴大，釘8.

田 雅則，熊本 海生航，平林 真澄，長尾 静子.（2022.

2.

5. 19）食塩感受性高血圧の遺伝的背景を伴う多発性上野山 賀久，平林 真澄，束村 博子.（2022. 10. 28）

嚢胞腎症ラットの病態解析. 第 69 回日本実験動物学

キスペプチンニューロン常時可視化ラットを用い会（仙台）た雌雄ラット脳の組織学的解析. 第 46 回日本比較小林 俊寛.（2022.5.28）Induction of primordial germ

内分泌学会大会（東京）9.

cells from pluripotent stem cells in non-mouse mammals.
3.

5.

土田仁美，平林 真澄，井上 直子，上野山 賀久，

Nagae M, Uenoyama Y, Tsuchida H, Hirabayashi M,

束村 博子.（2022. 10. 28）κ-オピオイド受容体発現

Inoue N, Tsukamura H.（2022. 8. 6）KNDy neurons

細胞特異的および Kiss1 発現細胞特異的 Kiss1 ノッ

maintain gonadotropin pulses and folliculogenesis as the

クアウトラットの生殖機能解析. 第 46 回日本比較GnRH pulse generator. The 4th World Conference on

内分泌学会大会（東京）10. 小林 俊寛.（2022.10.28）Understanding and reconstitution

Nagae M, Uenoyama Y, Tsuchida H, Hirabayashi M,

of germline development in rats. 東アジアシンポジウ

Inoue N, Tsukamura H.（2022. 8. 8）KNDy neurons

ム（オンライン）maintain gonadotropin pulses and folliculogenesis as the

11. 山田 晃熙，眞野 哲也，長江 麻佑子，井上 直子，

GnRH pulse generator. The 10th International Congress

上野山 賀久，平林 真澄，束村 博子.（2022. 10. 29）

of Neuroendcrinology（Glasgow, UK）

新規遺伝子改変動物 Kiss1-Cre ラットを用いた生殖長江 麻佑子，榎本 悠希，米谷 麻里，平林 真澄，

中枢キスペプチンニューロン分布の性差および発

井上 直子，上野山 賀久，束村 博子.（2022. 9. 11）

達による変化の組織学的解析. 第 48 回日本神経内κ-オピオイド受容体発現細胞特異的 Kiss1 ノックア

分泌学会学術集会（下野）12. Safiullah H, Yabushita R, Nagae M, Hirabayashi M,

ウト雌ラットの生殖機能解析. 第 115 回日本繁殖生
6.

7.

長江 麻佑子，榎本 悠希，米谷 麻里，山田 晃熙，

第 19 回幹細胞シンポジウム（兵庫）Kisspeptin（Glasgow, UK）
4.

眞野 哲也，山田 晃熙，長江 麻佑子，井上 直子，

物学会（東京）Uenoyama Y, Tsukamura H, Inoue N.（2022. 10. 29）

井出 美涼，上野 清，平林 真澄，保地 眞一.（2022.

ATP-P2X2 receptor signaling is essential for the9. 11）ガラス化・加温ウシ成熟未受精卵へ ICSI しgeneration of GnRH/LH surge via activation of

たときの胚盤胞発生率は IVF の場合と異なり新鮮

kisspeptin neurons in the anteroventral periventricular

対照に劣らない. 第 115 回日本繁殖生物学会（東京）nucleus. 第 48 回日本神経内分泌学会学術集会（下山田 晃熙，眞野 哲也，長江 麻佑子，井上 直子，野）

上野山 賀久，平林 真澄，束村 博子.（2022. 9. 12）

13. Yoshimura A, Matsuyama E, Watanabe T, Sakata M,

キスペプチンニューロンを蛍光により常時可視化

Shirozu T, Kugita M, Kumamoto K, Takizawa A,

したラットを用いた雌雄脳内の蛍光標識細胞分布

Dwinell MR, Hirabayashi M, Yamaguchi T, Takahashi K,

123

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究発表／学会発表

Nagao S.（2022. 11. 4）Effect of Enalapril in a novel

specifiers. The International Symposium“Totipotency

human orthologous rat model of autosomal recessive

and Germ Cell Development”（福岡）
18. Iwatsuki K, Oikawa M, Kobayashi H, Kurimoto K,

polycystic kidney disease with salt-sensitive hypertension.

Hirabayashi M, Kobayashi T.（2022. 11. 23）Evaluation

Kidney Week 2022（Orland, FL, USA）
14. 大塚 裕記，平林 真澄，井上 直子，束村 博子，上of the molecular and functional characters of rat epiblast

野山賀久.（2022. 11. 18）GPR75 ノックアウトラッ

stem cells maintained in defined culture condition. The

トは高脂肪食による過食・肥満・糖代謝異常を示さ

International Symposium “Totipotency and Germ Cell

ない. 第 17 回 GPCR 研究会（つくば）Development”（福岡）

15. 小林 俊寛.（2022. 11. 18）ラットにおける生殖細胞

19. Oikawa M, Hirabayashi M, Kobayashi T.（2022. 12. 6）

作製 -胚発生過程の利用とその試験管内再構築-.

Generation of functional primordial germ cells from

第 10 回実験動物科学シンポジウム（鳥取）embryonic stem cells in rats. Cell Bio 2022. The joint

16. Kobayashi T. （ 2022. 11. 23 ） Understanding andmeeting of the American Society for Cell Biology andreconstitution of germline development in non-mouse

European Molecular Biology Organization（Washington

animalDC, USA）

models.

The

International

Symposium“Totipotency and Germ Cell Development”（福岡）

20. 小林 俊寛.（2022.12.18）種を越えた配偶子産生シス17. Oikawa M, Kobayashi H, Saitou H, Kurimoto K,

テムの in vitro 再構築. 第 27 回日本生殖内分泌学

Hirabayashi M, Kobayashi T.（2022. 11. 23）Driving

会学術集会 特別講演（広島）germline fate in rats via mesodermal and germ cell

多階層生理機能解析室
1.

Yamagata Y, Yanagawa Y (2022.7.2) Calmodulin

学医学研究科・生理学研究所合同シンポジウム

kinase IIα activity and emotional behavior. 第 45 回日（WEB 開催）
3.

本神経科学大会・第 65 回日本神経化学会大会・第2.

Yamagata Y, Yanagawa Y (2023.3.16) Emotional

32 回日本神経回路学会大会, NEURO 2022（宜野湾）

behavior affected by the absence of calmodulin kinase

山肩葉子, 柳川右千夫 (2022.9.10) カルモジュリン

IIα activity. 日本生理学会 第 100 回記念大会（京都）

キナーゼ II 活性と情動関連行動. 第 12 回名古屋大

動物資源共同利用研究センター
1.

廣江猛，（2023 年 2 月 17 日）自然科学研究機構動2.

藤田涼太郎，乾守裕，安井真弓，廣江猛，窪田美津

物資源共同利用研究センターにおける新型コロナ

子，西島和俊，（2022 年 10 月 14 日）コロナ禍におウイルス感染症対応事例報告について。第 45 回生

ける危険予知トレーニング(KYT)の開催方法につい理学技術研究会（オンライン開催）て。第 56 回日本実験動物技術者協会総会（長野県
松本市

124

キッセイ文化ホール）

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

一般共同研究報告一般共同研究報告
〔

目

次

〕

1.

イオン輸送体の機能解析 ··········································································· 129

2.

イソギンチャク近縁種から単離した新規神経毒の作用機構に関する研究 ································· 129

3.

水生動物の環境適応を支える温度感受性 TRP チャネルの研究 ·········································· 130

4.

海馬シナプス分子局在の制御における LGI1 の役割 ··················································· 130

5.

腸管感染性および気道感染性ウイルスの高分解能構造解析 ············································· 131

6.

タンパク質の超分子複合体形成の構造基盤 ··························································· 132

7.

タイトジャンクション分子の局在と機能 ····························································· 132

8.

血液精巣関門を制御する仕組み ····································································· 133

9.

血管内皮細胞間接着複合体関連分子 JCAD のヒト口腔がんにおける発現の確認 ··························· 133

10. 温度受容体の分子進化の解析 ······································································· 134
11. 植物の化学防御戦略に対する昆虫の TRP チャネルの役割 ·············································· 135
12. 温度感受性 TRP チャネルの細胞応答と調節メカニズムの解明 ·········································· 135
13. TRP チャネルの温度感受性とアクトミオシン調節 ···················································· 136
14. 拡張型心筋症様の形態異常を呈する Hoatz 変異マウス心臓の機能計測 ··································· 136
15. ヒト iPS 細胞由来心筋細胞の成熟化過程における微弱電流の役割の解明 ································· 137
16. マウス心筋前駆細胞 ACMs の起源および生理的意義の解明 ············································ 137
17. ダウン症モデルマウスの先天性心奇形の病態メカニズム解析 ··········································· 138
18. カルシウムチャネル TRPC3/C6 を標的とした腎疾患の治療法確立 ······································· 139
19. ミトコンドリアダイナミクスに注目した重金属および金属含有薬物による 腎障害誘発機構の解析 ·········· 139
20. プリン作動性受容体 P2Y6R を標的とした慢性炎症の新規治療法の開発 ·································· 140
21. 嗅覚から消化器応答にいたる神経回路のマッピング ··················································· 140
22. 末梢臓器支配の神経経路解析 ······································································· 141
23. Designer Receptor Exclusively Activated by Designer Drug (DREADD 法)および Optogenetics を用いた脳排便中枢の局在および役割の解明 ············································································· 141
24. Na ポンプ遺伝子変異を原因とする神経疾患の病態生理基盤 ··········································· 142
25. 情動行動における電位依存性カリウムチャネル KCNQ2 の分子病態基盤の解明 ··························· 143
26. 神経積分器と小脳を結ぶ神経回路の解明 ····························································· 143
27. マウス視覚野 2/3 層錐体細胞ーパルブアルブミン陽性細胞間シナプス形成における クラスター型プロカドヘリンの機能的役割の解明 ··············································································· 144
28. 発達期 DGL ノックアウトマウスにおける抑制性シナプス入力の測定···································· 144
29. 聴覚系の大脳皮質-大脳基底核ループの神経回路の解明 ················································ 145
30. がんの骨浸潤・骨破壊のイメージング解析 ··························································· 145
31. 生体組織－浸液間にフィットする高分子ナノ薄膜の物性制御とイメージングツールへの応用 ··············· 146
32. 掃引共焦点平面励起顕微鏡システムに関する共同研究 ················································· 147
33. 2 光子励起顕微鏡を用いた先進的生体がんイメージング法の開発 ······································· 147
34. 痛覚感受性の発達メカニズムの解明 ································································· 148
35. 神経回路機能を解明及び操作するための高性能ホログラフィック顕微鏡の開発 ··························· 148

127

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第 44 巻（Dec,2023）

一般共同研究報告

36. 視線を手がかりとした他者の情動理解における上丘の役割の解明 ······································· 149
37. サル局所電場電位の計算論的解析法による学習メカニズムの解明 ······································· 149
38. 辺縁系大脳基底核の機能解析 ······································································· 150
39. AKT シグナルによる大脳基底核における随意運動の制御メカニズムの解明 ······························ 150
40. 神経麻痺性角膜症に対する TRPA1 を標的とした治療·················································· 151
41. チック症の病態メカニズム解析 ····································································· 151
42. 脳内微量薬剤注入による新規パーキンソン病治療法の開発 ············································· 152
43. 視覚的競合事態における注意選択に関わる律動的神経活動 ············································· 153
44. 経頭蓋磁気刺激が大脳皮質広域神経活動に及ぼす影響の測定と解析 ····································· 153
45. 脳波位相同期解析を用いた Paired associative stimulation 効果の個人差の解明 ······························ 154
46. 数知覚に関する神経力学系モデリングと脳波計測実験の融合的研究 ····································· 154
47. 読文機能における基礎的視覚情報処理の役割 ························································· 155
48. 視覚障害発生時期，程度が与える脳視覚系への影響 ··················································· 156
49. ヒト空間認識の個人差に関わる神経機構の検討 ······················································· 156
50. MRI 画像を用いた聴覚路と連合野を含む各脳領域間の結合性の検討 ···································· 157
51. 経頭蓋電気刺激による聴覚誘発脳磁界の変調 ························································· 157
52. 聴覚情報処理基盤となる音響物理パラメータ特定のための聴覚誘発磁界の解析 ··························· 158
53. 手指の運動制御時における感覚運動領域活動の解明 ··················································· 158
54. 感覚情報処理抑制系の機序解明と検査パラダイムの確立 ··············································· 159
55. 突然の聴覚情報変化に対する脳応答の多角的検討 ····················································· 159
56. 構成的アプローチによる最小神経細胞ネットワークを用いた 情報処理システム構築の試み ················ 160
57. 視床下部腹内側核のグルコース感受性神経における in vivo imaging 解析 ································· 161
58. In vivo Mini-scope を用いた神経細胞の概日リズム可視化 ··············································· 162
59. 概日時計の分子機構に関する細胞内 Ca2+の動態解析 ·················································· 162
60. 多光子顕微鏡のための超短光パルスファイバーレーザーの開発 ········································· 163
61. 睡眠調節における星状膠細胞の役割 :視床下部におけるシナプスでの構造的可塑性の研究 ··············· 163

62. 光-電子相関顕微鏡法による前頭皮質 6 層視床投射細胞のシナプス結合の解明 ···························· 164
63. 皮質抑制性細胞の形態解析システムの構築 ··························································· 164
64. 大脳皮質運動野における視床投射神経終末の標的神経構造の電顕による解析 ····························· 165
65. アルギン酸ゲル包埋したラット膵島のガラス化保存と糖尿病モデルへの移植 ····························· 166
66. ラットにおける効率的な精子幹細胞移植法の確立 ····················································· 166
67. 古典的催眠・鎮静剤「ブロムワレリル尿素 (BU)」の新規抗炎症剤としての適応を目指した，同剤催眠・鎮静効
果の電気生理学的作用機序の解析 ··································································· 167
68. 大脳基底核が制御する随意運動，情動における線条体の細胞内シグナル伝達の役割 ······················· 167

128

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

一般共同研究報告

1. イオン輸送体の機能解析
魚住信之（東北大学大学院工学研究科）
久保義弘（生理学研究所）
生物の種類に関係なく K は細胞内の主要な陽イオン

K チャネル遺伝子を動物発現ベクターに導入して，動である。膜電位形成，細胞の膨圧調節，酵素活性の調節

物細胞の HEK293T 細胞および CHO 細胞に導入した。Kなど，細胞内の反応に深く関与している。植物の K チャ

チャネルに GFP 蛍光タンパク質を付与したコンストラ

ネルの中で，膜電位センサーを有する K チャネルホモロ

クトを導入した細胞では，蛍光が観察されたことから，

グ遺伝子の中で輸送活性などの機能解明がなされていK チャネルが発現していることを確認した。イオン輸送

ないものが存在する。申請者はこの K チャネルの機能に活性に関しては CHO 細胞でイオン電流が計測できた。

ついて検討したところ，K 輸送活性を示唆する結果を得

しかし，内因性の電流が見られたため誤認している可能ていた。しかし，その結果は，大腸菌や酵母の発現系を性があると考えられた。そこで，類似の内因性電流が見利用して K 輸送要求性を相補したが K 輸送を持つことられない COS-7 細胞においてイオンチャネル活性を測はわかっていない。卵母細胞発現系における電気生理測定した。発現は別途 YFP を共発現させることにより行っ

定では，輸送活性の確証は得られなかった。これらの Kた。この結果，イオン輸送活性を検出したＫチャネルとチャネルの電気生理学手法による K 輸送活性を明らか

輸送活性が認められない K チャネルが検出された。イオにするために，久保教授との共同研究により検証を行う。

ン輸送化成が検出されなかった K チャネルに関しては，

久保教授はこれまでに数々の K チャネル輸送活性を新何らかのタンパク質修飾が不足していることが考えらたに明らかにした実績を積まれており，他の研究者ではれる。現在，活性化に必要な補助因子を見いだしており，検出できないレベルのイオン輸送活性に関しても報告

その因子を同時発現させる検討を行い，K チャネルの活している。久保研究室における世界最高レベルの測定技性化を検討する。

術と装置開発を用いて K 輸送測定の検出を試みた。

2. イソギンチャク近縁種から単離した新規神経毒の作用機構に関する研究
本間智寛（東海大学生物学部）
下村拓史，久保義弘（生理学研究所）
イソギンチャクの神経毒は Na+ チャネルと K+ チャネの解明を行い，有効利用に資することを目的とした。

ルに作用するペプチド毒に大別され，その独特な作用機過年，各種近縁種から調製した粗抽出液のサワガニに構から，イオンチャネルの構造や機能解析のための研究

対する毒性スクリーニングで，ツノサンゴ目のウミカラ用試薬や，多発性硬化症などの自己免疫疾患治療薬のリ

マツとムチカラマツは強い毒性を示したので，これらのード化合物として応用されている。代表者はサワガニに粗抽出液をアフリカツメガエルの卵母細胞に作用させ，対する神経毒性を指標にして，従来とは異なるアミノ酸

二本刺し膜電位固定法による測定を行った結果，細胞膜配列を有した新規ペプチド毒を数多く単離してきた。しにイオンチャネル様の電流を生じるポアを形成するこ

かしながら対象は花虫綱六放サンゴ亜綱のイソギンチとが判明した。そこで本作用を指標に粗抽出液をゲルろャク目の種に限られ，他の目に属する「イソギンチャク

過クロマトグラフィー（Superdex 75），陰イオン交換ク

近縁種」は対象外であった。イソギンチャクでの新規毒ロマトラフィー（HiTrapQ HP）に順次供し，ウミカラマの分布状況から，近縁種にも多くの新規毒の存在が予想

ツで約 18kDa，ムチカラマツで約 16kDa の毒を同定した。

されるため，本研究ではその単離と構造解析，作用機構

プロテインシークエンサーで配列を解析した結果，いず129

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

一般共同研究報告

れもイソギンチャクのタンパク質性のアクチノポーリた従来法での溶血アッセイでは量的な問題から毒の検ン（溶血毒）と相同性があり，現在 cDNA クローニング

出はできなかったと思われ，本法によるアッセイは微量による全配列の解明を進めている。

に含まれるポア形成毒の探索に極めて有効なことが明らかとなった。

当初はサワガニに対する神経毒性の作用機構解明を目的として，卵母細胞を用いたアッセイを行っていたが，そこで現在，先述の各種近縁種から調製した粗抽出液

粗抽出液を直接作用させ，細胞膜での電気生理学的な変を卵母細胞に作用させ，細胞膜で生じる電気生理学的な化を観察することで，ポア形成毒や膜電位に影響を及ぼ

変化を観察するアッセイ系と，従来からのサワガニに対す物質の探索が可能なことが分かった。ツノサンゴの仲する神経毒性を指標にしたアッセイ系の二つから，イソ間はポリプが非常に小さいことから，動物赤血球を用いギンチャク近縁種からの新規毒の単離を試みている。

3. 水生動物の環境適応を支える温度感受性 TRP チャネルの研究齊藤

修，堀翔悟（長浜バイオ大学大学院バイオサイエンス研究科）
久保義弘（生理学研究所）

本研究では，様々な環境に棲む水生動物が，その環境適トルの TRPV1 を用いてキメラ及び点変異体解析を行った。

応や生存戦略を支えるどのような特徴を持つ温度感受性

結果，まず N 端側に６個あるアンキリンリピート（ANKs）

TRP 群を発現しているかを解明する。

の初めの ANK1 が重要であること，更に特に ANK1 の 2

昨年までに，我々は，高温を嫌う有尾両生類の特に異な個のアミノ酸残基が有尾両生類間で保存されており，極める温度ニッチを持つ 4 種（アホロートル，イベリアトゲイて重要であることを突き止めた。即ち，ラット TRPV1 でモリ，
ヤマトサンショウウオ，ハコネサンショウウオ）が，はこれらの部位が有尾両生類とは異なる残基であるが，ア

その低温生息地選択と適応性を支えるためにどのようにホロートルの TRPV1 を用いて，この２か所のアミノ酸を温度感受性が変化した侵害高温センサーTRPV1 を獲得しラット型に交換すると，活性化温度が 40 ℃近くまで大きているのか検討してきた。TRPV1 は，哺乳類では 43 ℃以

く上昇しラット型温度特性に変化すること，その上，43 ℃

上の高温を感知する主要な侵害高温センサーであるが，以上で活性化するラット TRPV1 の同じ部位のアミノ酸を

TRPV1cDNA を単離し機能解析した結果，4 種の有尾両生

逆にアホロートル型に変換すると，今度は活性化温度が大類全ての TRPV1 が他の哺乳類などに比べ約 10 ℃低い温

きく降下しアホロートル型温度特性に変化したのである。

度から活性化される，閾値温度が低い非常に特徴的な高温

よって，TRPV1 の大きな活性化閾値の変化が，ANK1 のセンサーであることが判明した。この結果は有尾両生類のたった２個のアミノ酸残基の違いで起こっていることが低温への適応に TRPV1 の機能が大きく関わる事を示唆す判明した。しかも，この特徴は，有尾両生類共通であった。

る。そこで，今年度はこの有尾両生類 TRPV1 の閾値低下

そこで，現在，なぜこの２点のアミノ酸の変化が TRPV1に TRPV1 分子上のどの部位が重要か，ラットとアホローの大きな閾値変化を起こしうるのか，解明を進めている。

4. 海馬シナプス分子局在の制御における LGI1 の役割
重本隆一（IST Austria）
深田正紀，深田優子（生理学研究所）
leucine-rich glioma inactivated -1 (LGI1) は，シナプス前部

えられている。LGI1 自己抗体による脳炎はヒトでもおよび後部に局在する膜蛋白質を介してグルタミン酸受

epilepsy や dystonia などの特徴的な神経症状を引き起こし

容体やイオンチャネルの機能や局在を調節していると考

autoimmune encephalitis の中でも抗 NMDA 受容体抗体に次130

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

一般共同研究報告

いで 2 番目に症例数の多い疾患となっている。一昨年度学的実験では反復刺激による反応性に相違により release

は，LGI1 ノックアウトマウスにおけるシナプス前部のカ

probability の増加が認められ，神経終末におけるカリウム

ルシウムチャネル VGCC subunit Cav2.1 の発現上昇を凍結チャネルの減少によるとみられる action potential 幅の増

割断レプリカ標識法によって検出したが，LGI1 脳炎患者

加が VGCC からのカルシウム流入の増加と伝達物質放出の自己抗体のマウス脳内注入では，有意な Cav2.1 の変化

確率の上昇をもたらしているものと考えられた。以上の結は検出できなかった。そこで，昨年度 LGI1 と結合する膜果は現在投稿中となっている。今後はさらに axon initial

蛋白質であるカリウムチャネルサブユニット Kv1.1 やsegment でのカリウムチャネルや ADAM22 の局在変化を

Kv1.2 の神経終末における発現変化を蛍光標識によって

凍結割断レプリカ標識法を用いて調べる。また LGI1 脳炎

調べたところ，軽微ではあるが有意な減少がみられた。

患者由来の anti-LGI1 monoclonal 抗体の海馬局所注入によPre-embedding immunogold 法による電顕観察では Kv1.1 やり epilepsy が引き起こされることが分かったので，
このモ

Kv1.2 はシナプス内には少なく，97‐98 ％はシナプス外デルを使ったチャネルや ADAM22 の発現変化を調べる予の神経終末細胞膜に分布していた。共同研究者の電気生理定である。

5. 腸管感染性および気道感染性ウイルスの高分解能構造解析
石山涼翔，戸高玲子，片山和彦（北里大学）
ソン・チホン，村田和義（生理学研究所）
ノロウイルスに代表される腸管感染性ウイルスによ化を行い，感染性が完全に消失したことを確認した後に，る下痢症は，世界中で毎年数百万人規模の感染者を出し，自然科学研究機構に送付し，電子顕微鏡観察を実施した。

大きな社会問題となっている。また，気道感染性ウイル

親水化処理した Quantifoil 上で，Vitrobot (FEI company)

スである新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）は，2019 年

を用いて急速凍結し，氷包埋した。凍結グリッドは液体

末より世界的名パンデミックとなり問題となっている。

窒素内でクライオ試料ホルダー（Gatan 626）に載せてク本研究では，上記の腸管感染性ウイルスとして，ヒトノ

ライオ電子顕微鏡 JEM2200FS（JEOL）にセットし，高分

ロウイルス（HNV），マウスノロウイルス（MNV），サ

解能クライオ電子顕微鏡像をデジタルカメラで記録しポウイルス，アストロウイルスを用い，気道感染性ウイた。画像データはフリーの Relion Software を使って単粒ルスとして SARS-CoV-2，RSV 等を用い，その高分解能子解析し，高分解能三次元構造を行った。また，中和抗

三次元構造をクライオ電顕により解析する。また，これ体を反応させたウイルス粒子も同様の方法で構造解析

らのウイルスのウイルス様中空粒子（VLP）を用いて同し，抗体結合部位を解析した。
本年度は，高分解能構造解析に利用できる MNV，HNV，様に解析を行い，ウイルス感染の分子機構や中和抗体の

HAstV，HSaV の粒子を作製した。MNV については点突結合部位を明らかにする。
MNV は，リバースジェネティクスの系を使って培養

然変異のあるアルカリ耐性株以外の粒子精製には成功

細胞で増殖させたのち，ウイルス粒子を単離精製して観した。HNV，HSaV については，観察に十分な量のウイ察する。 HNV，アストロウイルス（HAstV），サポウイ

ルス粒子作製はできなかった。HAstV，SARS-CoV-2 につルス（HSaV）も同様に培養細胞で増殖させた後，分離精

いては，ウイルス粒子作製と形状を維持したまま不活性製した。ヒト腸管感染性ウイルスについては，培養細胞化することに成功した。SARS-CoV-2 については，PFAによる増殖が困難な場合もある。そのようなウイルスは，

で完全に不活性化し，完全不活化を確認した後に電子顕

バキュロウイルスの系を使ってウイルス様中空粒子

微鏡観察を実施し，鮮明な画像を得ることに成功した。

（VLP）作製して解析した。SARS-CoV-2, RSV2 につい今後さらにウイルスの増殖培養法を改良し，高分解能

ていは，培養細胞で増殖させ，その後 PFA による不活性

構造解析のためのウイルス粒子調製を試みる。

131

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

一般共同研究報告

6. タンパク質の超分子複合体形成の構造基盤
矢木真穂（自然科学研究機構 生命創成探究センター）
タンパク質や糖鎖をはじめとする生命分子は，様々な時

パク質の超分子複合体形成の構造基盤の解明を目指す。

空間スケールでのダイナミズムを発揮しており，特異的な本年度は，地上もしくは微小重力環境にて形成した野生分子間相互作用を介した超分子複合体を構築することを

型および各種家族性変異型アミロイド β を対象に，透過

通じて，精緻な生体機能を発動している。生命現象の特質

型クライオ電子顕微鏡による立体構造解析を実施し，構造

は，システムを構成する多数の分子素子がダイナミックな精密化を進めた。
一方，
プロテアソームを対象とした構造解析も実施した。

離合集散を通じて秩序構造を形成し，外的環境との相互作用を行いつつ，自律的に時間発展していくことにある。しプロテアソームの α7 サブユニットは自発的にホモ 14 量

たがって，それらの生命素子が自律的に柔軟かつロバスト

体の 2 重リング構造を形成することが知られている。我々な高次秩序を形成するメカニズムを理解することは，生命は，これまでに X 線結晶構造解析とクライオ電子顕微鏡科学の重要な課題である。

解析によってこの超分子集合体の立体構造を明らかにし本研究課題では，タンパク質の超分子複合体を対象に精てきた。最近我々は，変異導入によって安定化したホモ７密構造解析を実施し，タンパク質の超分子複合体形成の構量体 α リングを作出することに成功した。そこで，α７ホ造基盤を明らかにすることを目的とする。アミロイド性タ

モ 7 量体を対象にクライオ電子顕微鏡解析を実施した結ンパク質のアミロイド線維形成メカニズムに加え，プロテ果，α７ホモ 7 量体は一様にリング構造を形成しているもアソームなどの超分子複合体形成メカニズムに関して，環のの，対称性の観点からはいくつかの構造バリエーション

境因子や変異の影響，非対称性なども考慮の上，透過型クを示すことが判明した。今後，α リング構造の動的構造揺

ライオ電子顕微鏡による体系的な構造解析を通じてタン

らぎの詳細をキャラクタライズすることを目指す。

7. タイトジャンクション分子の局在と機能
東智仁（福島県立医科大学）
古瀬幹夫（生理学研究所）

齋藤

明，東

淳子（福島県立医科大学）

タイトジャンクションは傍細胞経路の透過性を制御胞に特異的な発現が見られることを見出しました。さらし，上皮のバリア機能を担っています。本研究では，クに免疫電顕でこの細胞が菲薄な形状をしていること，周ローディン９，CLMP，angulin-3 についてその局在と機囲の細胞と細胞間接着を形成していること，CLMP が接能を免疫染色と免疫電顕を用いて検討しました。

着部位に局在していることを確かめました。しかし，こクローディン９については脳下垂体において濾胞星の細胞の実態はまだ分からず，CLMP が局在する接着構状細胞のタイトジャンクションに局在することを前年造の精細な画像も取得できていないため，来年度も引き度に報告（Higashi AY et al., Sci Rep, 2021）し，引き続き続き免疫電顕の質を改善し，CLMP が蠕動現象にどう関

脳下垂体と内耳における機能について解析を行なってわるのか，その仕組みの解明を続けていきたいと考えて

います。

います。

CLMP は JAM ファミリーに属する分子で腸管や尿管

Angulin-3 は三細胞間タイトジャンクションの構成因の蠕動を制御することが示唆されていますが，発現細胞子ですが，腎臓の糸球体にも発現していることが知られや局在，分子機能は全く分かっていませんでした。本研ていました。本研究では，糸球体における angulin-3 発現

究では，腸管で免疫染色を行い，腸管神経叢の一部の細細胞が蛸足細胞（ポドサイト）であることを見出しまし132生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

一般共同研究報告た。angulin-3 は点状の染色パターンを示すため，蛸足細トジャンクションに類似した構造に変化することが知胞の三細胞間に局在している可能性があります実際，発られています。私たちは，この時に angulin-3 が細胞間に生途中の蛸足細胞においては，angulin-3 は三細胞間に局線状の濃縮を示すことを見出し，蛸足細胞の障害の度合在していました。また，蛸足細胞は通常，濾過機能を担

いやネフローゼ症候群の予後を示すマーカーとして活うスリット膜という特殊な細胞間接着構造を形成して用できる可能性を示しました。現在，これらの結果をもいますが，この接着は障害を受けた腎臓においてはタイとに論文投稿中です。

8. 血液精巣関門を制御する仕組み
高島誠司，則竹康佑，秋山かのん（信州大学繊維学部）
背景・目的：血液精巣関門はその密着結合帯により領密着結合が『体細胞分裂を行う精原細胞』と『減数分裂域を区分し，生殖細胞形成に必要な微小環境を創出する。

を行う精母細胞』の間に形成され，その向きが精細管外形成された生殖細胞はこの関門を通過し体外に放出さ側面と平行に配向していることが確認された。一方れるため，密着結合は形成と分解を繰り返すと考えられ

Ugt8a 欠損・Stx2 欠損マウスでは同様に密着結合の形成

るが，その仕組みは不明である。本研究では，関門機能が確認されたが，その向きが精細管外側面に垂直に配向が変容した種々のマウスを解析し，血液精巣関門を構成していた。電子顕微鏡観察では野生型・ミュータント共する密着結合の形成と分解を制御する仕組みを解明すに密着結合特有の細胞膜同士の“kissing”構造が確認さることを目的とする。

れ，密着結合構造そのものは形成されていることが確認された。

方法：血液精巣関門機能が低下しているミュータント
マウスの血液精巣関門の微細構造を，電子顕微鏡観察・考察：我々は，セミノリピド合成遺伝子 Ugt8a, Stx2 の蛍光免疫染色により観察し，血液精巣関門が正常な野生欠損が血液精巣関門の機能低下を招くことを見出し，今型成獣マウスと比較した。具体的には，成獣の Ugt8a 欠

回の共同研究で，これらのマウスの血液精巣関門での密損マウス, Stx2 欠損マウスより作製した精巣標本を超薄着結合形成の有無を，蛍光免疫染色及び電子顕微鏡観察

切片法により観察し，密着結合の有無を検証した。また，で解析した。当初，密着結合分子の欠落や密着結合構造

蛍光免疫染色により，密着結合を形成する分子の特定との形成不全を予想していたが，それらに目立った異常は

その局在の異常の有無を評価した。本研究の実験動物使

確認できなかった。一方，密着結合の配向が変容してい用実験において発生する苦痛は安楽死によるものであることから，セルトリ細胞の極性制御の異常が予想され，り，その程度は低いものであった。

これがバリア機能の低下と因果を結ぶ可能性が示唆された。

結果：蛍光免疫染色による血液精巣関門の形態を解析したところ，野生型の成獣では CLDN11, OCLN からなる

9. 血管内皮細胞間接着複合体関連分子 JCAD のヒト口腔がんにおける発現の確認
明石昌也（神戸大学大学院医学研究科外科系講座口腔外科学分野）
口腔癌の 90 ％以上が扁平上皮癌である。扁平上皮癌

節に転移する。この癌化の進行や所属リンパ節転移の各は上皮細胞に遺伝子変異を惹起する刺激が慢性的に加わステップに関係する重要な現象の一つに病的血管新生がり，上皮細胞の異型，上皮内癌を経て間質浸潤を伴う浸挙げられる。
JCAD は血管内皮細胞の新規構成分子として発見され，

潤癌に進行する。浸潤癌がさらに進行すると頸部リンパ133

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

一般共同研究報告

その後 JCAD ノックアウトマウスを用いた研究で皮下移成した。この抗体をヒトの組織でも使用可能かどうかを植された腫瘍が野生型マウスに比べ JCAD ノックアウト

判定するため，本共同利用研究ではまず，申請者らが作マウスにおいて有意に増大しないことが明らかになり，成した抗 JCAD ウサギ血清による免疫染色が固定法の違JCAD は腫瘍増大等に要する病的血管新生に必要なタン

いにより影響を受けるかどうかを確認した。条件検討をパクである可能性が示唆された。その後ヒトにおける重ねた結果，ホルマリン固定でも抗体が反応できるよい

JCAD の発現に関する報告はなかったが，2020 年にマウ染色条件を見出した。

スのみならずヒトにおいても JCAD が血管内皮細胞に発研究代表者および大学院生らは本共同利用研究の経験現していることが明らかとなった。マウスと同様にヒトをへて，切片作成から蛍光免疫染色の手順および蛍光顕において癌の発生や増大に血管新生は必須であり，JCAD

微鏡を用いた観察までを学ぶことができた。この経験をが関与している可能性は考えられ得るものの，これまで

もとに現在，ヒト口腔癌組織における JCAD の発現につ

ヒト癌組織および癌周囲組織における JCAD の発現を病いて，またマウスを用いた創傷治癒アッセイ等の炎症を理学的に詳細に検討した報告はない。

惹起した環境下における JCAD の発現について解析を進JCAD は申請者らが発見し，ポリクローナル抗体を作めている。

10. 温度受容体の分子進化の解析
勝

義直（北海道大学大学院理学研究院）

まず，本共同研究の第一の目的は過去の共同研究によ最終的に全長のコーディング配列を含む cDNA を得るこる成果を論文として発表することである。軟骨魚類のとに成功した。塩基配列からアフリカハイギョ TRPV4 は

TRP に関する一連の実験を行い，十分に議論を重ね論文860 個のアミノ酸からなることが判明した。ヒト・ニワ

を準備し投稿を行なった。しかしながら論文がリジェク

トリ・ワニ・ヒキガエル，そしてシーラカンスの TRPV4

トされてしまったことから現在は論文の体裁を整えて別のアミノ酸配列と相同性を比較したところ，ヒト（73 %）・

雑誌に投稿する準備をしている。このために，大幅に研

ニワトリ（72 %）・ワニ（73 %）・ヒキガエル（72 %）・究計画が頓挫してしまった。軟骨魚類の TRP の解析が計

シーラカンス（74 %）という比較的高い相同性を示した。

画通り進まなかったことから，未だ解明されていない肉さらに代表的な実験魚であるメダカとゼブラフィッシュ鰭類であるハイギョに着目し，TRP ファミリーの 1 つでの TRPV4 のアミノ酸との相同性を調べたところ，それある TRPV4 の単離を試みた。ハイギョは水生から陸生

ぞれ 66 %と 67 %を示した。この結果は，アフリカハイ

へと動物の生活環境が変化していった動物進化の指標とギョの TRPV4 は魚類よりも四肢動物に似ていることをなる重要な動物である。そこで，ハイギョの一種である示しており，これまで研究室から報告しているステロイ

アフリカハイギョ（Protopterus dolloi）を材料として実験

ドホルモン受容体のアミノ酸配列は魚類よりも四肢動物を開始した。ヒト，ニワトリ，ワニ，ヒキガエルの TRPV4に近い配列を持つことと矛盾はしていない。今回得られ配列のアライメント解析より保存されている領域のアミたアフリカハイギョの TRPV4 がどのような温度に応答

ノ酸配列から縮重プライマーをデザインした。アフリカするのかを今後調べることで，水中での生活から陸上に

ハイギョの肝臓から抽出した RNA を鋳型として cDNA

生活に適応する際の，TRPV4 の役割などが解明されるこを合成し，その cDNA とデザインした縮重プライマーをとが期待される。今後，軟骨魚の TRP に関する論文を投使って PCR を行うことで DNA 断片を得た。DNA 断片の稿し，さらに肉鰭類の TRP の解析を進めることで，温度

塩基配列を基にして，PCR 用の新たなプライマーをデザ受容体の分子進化の理解に大きく寄与すると考えている。

インし，5’ 側と 3’ 側の配列を増幅し配列を決定した後，134

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

一般共同研究報告11. 植物の化学防御戦略に対する昆虫の TRP チャネルの役割
酒井敦，尾崎まみこ，上尾達也（奈良女子大学）
富永真琴（生理学研究所）

アブラナ科植物が獲得した昆虫の食害を防ぐ化学防御

ト胎児腎由来の培養細胞である HEK293T 細胞に強制発システムの進化に注目して，シロイヌナズナの化学防御現させて，パッチクランプ法を用いて全細胞電流記録を物質であるイソチオシアネートの受容分子候補として行った。クロキンバエ TRPA1 は，アブラナ科植物が有す

TRPA1 チャネルを考えた。そこで，シロイヌナズナに集る辛み成分アリルイソチオシアネートの投与によって濃まる昆虫の一つとして知られるクロキンバエのゲノム情度依存的に活性化し，TRPA1 に特徴的な外向き整流性の報から TRPA1 と思われる遺伝子配列を得，哺乳類発現

電流・電圧関係を示す電流を示した。よって，クロキン

ベクターpcDNA3.1 にサブクローニングした。クロキン

バエがアブラナ科植物を忌避する原因の一つは，TRPA1

バエ TRPA1 の哺乳類 TRPA1 類似のタンパク質構造を持の活性化によるものであろうと結論した。

っているものと推定された。クロキンバエ TRPA1 をヒ

12. 温度感受性 TRP チャネルの細胞応答と調節メカニズムの解明
太田利男，吉村綾乃，高橋賢次（鳥取大学･農学部）
齊藤茂，富永真琴（生理学研究所／生命創成探究センター）

TRPV1 及び TRPA1 は，主に侵害受容を担う一次感覚が生じた。温度上昇による行動変化は，カプサイシンに神経に発現する非選択的陽イオンチャネルであり，温度より増強された。RT-PCR により，TRPV1 は脊髄に加えセンサーとして働く。これらの機能には種差があることて鰓にも発現していた。アマゴ TRPV1 遺伝子を発現さが知られている。ゼブラフィッシュやアフリカツメガエ

せた Xenopus 卵母細胞において，熱刺激は内向き電流をルの TRPV1 活性化温度閾値は哺乳類に比べて低く，ま引き起こした。更に，アマゴ TRPV1 発現細胞ではカプサ

た TRPA1 では，齧歯類は冷温感受性を示すが，両生類でイシンにより内向き電流が生じたが，その感受性は哺乳は熱感受性を示す。しかしながら，それらの詳細な機能

類 TRPV1 に比べて著しく低下していた。アミノ酸比較的役割は明らかになっていない。そこで，本研究では水により，第三及び第四膜貫通領域にある２つのカプサイ

棲脊椎動物における温度感受性 TRP チャネルの役割を

シン感受性に関わるアミノ酸が哺乳類と異なっているこ

明らかにするため，低水温環境に生息するアマゴとが分かった。

（Oncorhynchus masou ishikawae）を用いて TRPV1 の機能

これらの結果から，アマゴ TRPV1 は熱および化学物解析を行った。行動解析はビデオトラッキングシステム

質などの外環境の変化を感知していること，一方，カプを用いて，TRPV1 チャネル活性は Xenopus 卵母細胞発現

サイシンによる感受性は哺乳類に比べて低下しているこシステムを用いた 2 電極電圧クランプ法を用いて行った。

とが明らかとなった。このことから水棲脊椎動物においアマゴを用いた行動実験において，TRPV1 作動薬であて，TRPV1 チャネルは温度および化学物質の感知により，るカプサイシンは自発運動活性を引き起こした。水温上生存に不利な環境を回避するために機能している可能性

昇によりアマゴの自発運動は増大し，高温では行動異常が示された。

135

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

一般共同研究報告

13. TRP チャネルの温度感受性とアクトミオシン調節
城戸瑞穂，吉本怜子，澤田孟志（佐賀大学医学部）
皮膚や粘膜は多様な刺激に曝され，その刺激に適応しから採取した細胞とは異なっていた。TRPV4 はミオシン

た機能を備えていると考えられているが，未だ不明な点

フィラメントとより密接な位置的関係を示した。超解像が多い。私たちは口腔上皮に温度感受性 TRP チャネルが顕微鏡による観察では，アクチンフィラメントの上で，機能的に発現し，細胞の増殖や移動，細胞間の結合に関TRPV4 が周期的な局在を示し，アクチンストレスファイ

わることを示してきた。しかし，体温近傍の温度で活性バーのサブグループに特に関連した局在を示した。アク化する TRPV チャネルがどのような機構で細胞移動や細トミオシンの微細構造は，間葉系細胞を用いてよく報告

胞間の結合を調整するのかは未だその理解の途上にある。

されている。上皮細胞においても，間葉系細胞と類似の本研究では，細胞骨格の中心的分子であり細胞移動の機

微細構造を示していること，さらに，アクトミオシンの動力を担うアクチンフィラメントとミオシンフィラメン

フィラメント構造と TRPV4 との関連を明らかにするこ

トと TRPV4 チャネルとの関連を明らかにすることとしとができた。細胞の移動において，アクチンフィラメン

た。

トの移動が重要な役割を果たしている。TRPV4 の薬理学実験には，マウスの口腔粘膜上皮由来の株化細胞ある的な刺激によりこのアクチンフィラメントの移動を担う

いは野生型マウスおよび温度感受性 TRPV4 チャネル遺構造が変化することが細胞の移動を制御していることを伝子改変マウスから採取した細胞を用いた。細胞移動モ

示唆する結果も得られた。

デルとして inside out assay あるいは scratch assay を用い

TRPV4 は上皮細胞間の結合を調節する。本研究の成果て，TRPV4 チャネルの薬理学的刺激や温度刺激を行い細から，細胞内のアクチンフィラメント，ミオシンフィラ

胞挙動を観察した。TRPV4 はアクチンフィラメントと密メントと TRPV4 が密接な連携を果たすことにより上皮

接な位置的関係を示した。TRPV4 遺伝子欠失マウスから細胞間の結合が円滑に行われていることが示唆された。

採取した細胞ではアクチンフィラメントの構造は野生型

14. 拡張型心筋症様の形態異常を呈する Hoatz 変異マウス心臓の機能計測
成田啓之（山梨大学）
西田基宏，西村明幸，Xiaokang Tang（生理学研究所）
Hoatzin は運動繊毛の形成と機能に関連する遺伝子で度解析できた 9 週齢マウスの個体数は male Hoatz+/+ 1 匹，ある。その変異マウスを作出したところ，ホモ変異型のmale Hoatz-/- 1 匹， female Hoatz+/+ 1 匹， female Hoatz-/- 2

個体において運動繊毛の異常を原因とする造精機能障害匹であった。野生型とホモ変異型の心機能（左室内径短および水頭症を認めたが，加えて拡張型心筋症様の心臓絡率，左室駆出率，僧帽弁レベルの左室流入血流速波形）

形態異常と，妊娠・分娩時に突然死するリスクが高くなについて，ここまでの時点で顕著な違いは認めていないるという予想外の予備的知見を得た。今回我々はその病が，変異型では胸腔内に配置された心臓の軸の傾きが野態解明を目指して Hoatz 変異型マウス心臓の非侵襲的超生型と異なる傾向を認めた。今後は解析個体数を各群 4

音波イメージングをおこない生理機能を評価した。

匹とし，24 週齢まで経時的に心機能の解析を継続すると動物資源共同利用研究センターに実験に用いるマウス

ともに，心臓の配置に異常が生じる原因を検討する。

を導入しホモ変異型を得るのに時間を要したため，今年136生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

一般共同研究報告15. ヒト iPS 細胞由来心筋細胞の成熟化過程における微弱電流の役割の解明
黒川洵子，渡邉倫，加地憲武，坂本多穗（静岡県公立大学法人静岡県立大学薬学部）

石原博美，西村明幸（大学共同利用機関法人自然科学研究機構 生理学研究所）
西田基宏（国立大学法人九州大学／大学共同利用機関法人自然科学研究機構 生理学研究所）
ヒト iPS 細胞由来心筋細胞は，T 管構造が未発達な未テレノールを細胞外から添加し，活動電位波形および L 型

熟型心筋の特性を有し，微弱電流を持続的に印加すると

Ca2+チャネル電流の変化を調べた。これまでに，げっ歯類

電気的性質や細胞内イオン動態が成熟化する。本研究での成体心室筋細胞にある β アドレナリン受容体が刺激さは，ヒト iPS 細胞由来分化心筋細胞に微弱電流を印加す

れると，L 型 Ca2+チャネルの電位感受性が亢進し電流密度ることによる細胞構造の変化を調べるため，電子顕微鏡が増大することが示されてきた。一方，ヒト iPS 細胞由来

で膜やオルガネラの微細構造を観察する。

心筋細胞では，β アドレナリン受容体による調節が未発達

本研究では，市販ヒト iPS 細胞由来心筋細胞（iCell-

であり，L 型 Ca2+チャネル機能変化が小さいことが知られcardiomyocyte2 (iCell-CM2), Fujifilm Japan）を標本として，ている。今回，1 週間の定頻度刺激を行うことにより，イウェルプレート用カーボン電極（内田電子）を用いて微ソプロテレノールの添加により L 型 Ca2+チャネルの電位

弱電流を持続的に印加したときの分化心筋の成熟化機構

依存性が低電圧側にシフトし電流密度が増大した。この結を明らかにするため，細胞レベルの形態機能を解析した。

果は，微弱電流の印加によって，β アドレナリン受容体に2022 年度には，iPS 由来心筋高密度培養シートに 3

よる調節の成熟化を示唆した。

V/cm の定頻度刺激（1 Hz）を 1 週間行い，刺激なしの細次に，電子顕微鏡画像により電気刺激の影響があるかどうかを調べた。ミトコンドリアの巨大化および筋小胞胞と形態機能を比較検討した。
機能解析は，シートの拍動動画からの動きベクトル解析

体形成の徴候が認められた。しかしながら，1 週間刺激およびシングルセルに再播種した細胞を用いたパッチク

では形態的変化が安定しない傾向があった。

ランプ解析を行った。自動発火頻度が低下することを拍動以上の細胞レベルの形態機能的解析により，持続的定解析により示し，活動電位幅が有意に延長することをパッ頻度刺激の印加によるヒト iPS 細胞由来心筋細胞の成熟

チクランプ解析により示した。また，10-30 nM のイソプロ化機構の一端を明らかにした。

16. マウス心筋前駆細胞 ACMs の起源および生理的意義の解明
尾松万里子（滋賀医科大学生理学講座細胞生理学部門）
西田基宏（心循環シグナル研究部門）
心臓は血液を循環させるポンプとして働く臓器であり，細胞ではなく，既に心筋細胞への分化過程を経ている“心筋収縮に係る心筋細胞がその主役である。一方，心臓を構筋細胞の一種”あるいは，“心筋細胞の亜集団に属する細成する細胞には心筋細胞以外にも種々の細胞が含まれる胞”であることが明らかになった。

ことが知られている。申請者らは，マウスの心臓を酵素処

ACMs は心筋間質細胞群を培養し，その中から特徴的理して得られた細胞群の中に拍動する新規の細胞を見出な形態と自発的拍動によって顕微鏡下で同定しており，

し，「非定型心筋細胞（Atypically-shaped cardiomyocytes,

この細胞を特異的に標識する手法を確率することは大きACMs）」と命名した。この細胞の機能解析を進めてきたな課題の一つであった。心筋細胞では細胞膜に有用で特結果，ACMs は，心室筋，心房筋および洞房結節細胞の特異的なマーカータンパク質が知られていないこともあり，徴を併せ持つ心筋前駆細胞の一種として，胎生期心筋の特ほとんどの場合，転写因子や収縮タンパク質の発現によ徴を維持しながら終生にわたって心臓に存在すること，幹って心筋細胞の同定が行われている。ACMs も同様で，

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第 44 巻（Dec,2023）

一般共同研究報告

これまで，細胞膜に発現するプリオンタンパク質およびてマウスに発現させることによって，心臓に局在する

心筋特異的収縮タンパク質の両方を共発現し，かつ心筋ACMs を同定することに成功した。固定した心臓組織標細胞の間隙に局在する小型細胞を ACMs とする方法を用本における GFP の蛍光を可視化することにより，心臓にいてきたが，煩雑であり，生細胞には応用できなかった。

ACMs が存在することを確認し，さらに肥大心において

今回，ACMs が心室筋組織から発見されたにも関わら

GFP シグナルを持つ細胞数が増加傾向にあることが明らず心房筋細胞に特異的に発現する心房性ナトリウム利尿かになった。これらの結果は，病態心において ACMs がペプチド（ANP）を常に発現していることに注目した。

既存の心筋細胞と融合する可能性を示唆するものである。

ANP のプロモータ下で GFP を発現するコンストラクト

今後の課題は，実験数を増やすことによって統計的に意（pANP-GFP）を作製し，アデノウイルスベクターを用い義のあるデータを得ることである。

17. ダウン症モデルマウスの先天性心奇形の病態メカニズム解析
石原慶一（京都薬科大学・薬学部・病態生化学分野）
西村明幸，西田基宏（生理学研究所・心循環シグナル研究部門）
ダウン症候群（DS）は，通常 2 本の 21 番染色体が 3 本

つ Dp(16)1Yey マウスとより短い領域をトリソミー領域となり発症する先天性の染色体異常症である。DS 患者ほ（約 70 遺伝子をコード）として 3 コピーもつ Ts1Cje マ

ぼ全てにおいて扁平な顔貌といった特徴的顔貌や知的障ウスを用いて解析を行った。まず，生理学研究所におい害，また筋緊張の低下といった症状がみられる。これにて Dp(16)1Yey マウスの繁殖を行い，5 週齢マウスの心拍対し，白血病の発症などはその発生頻度の亢進が認めら

解析を超音波高解像度イメージングシステム（Vevo 3100

れる。DS 患者においてよく見られる循環器系異常として

Imaging system）により行った。その結果，Dp(16)1Yey マ

は，心内膜欠損症，房室中隔欠損症，心房中隔欠損症，ウスの弱い左室収縮機能が示唆された。また，Ts1Cje マ

および心室中隔欠損症などを代表とする先天性心奇形のウスは 1 匹の解析しかできていないが，弱い左室収縮機発生が高いことが挙げられるが，全ての患者で認められ能が認められたので，さらに解析個体数を増やしている。

るわけではない。心奇形を伴わない患者の心機能につい西田らのグループは心機能における亜鉛を代表とするての研究は限定的ではあるが，最近，正常ではないとの生命金属の役割を示唆しており，また，石原らは DS モ

報告もあり，本研究では，DS モデルマウスを用いて，心デルマウス脳で生命金属である銅の蓄積を見いだしてい奇形を伴わない心機能低下について検証した。

ることから，本研究でみられた 5 週齢の Dp(16)1Yey マ

マウスの 10 番，16 番および 17 番染色体の一部は，ヒ

ウスの心機能低下において生命金属の異常の関与を考え

ト 21 番染色体と相同の領域を含んでおり，なかでもマウた。そこで，5 週齢の Dp(16)1Yey マウスの心臓に含まれス 16 番染色体はヒト 21 番染色体の大部分と相同であるる元素を ICP-MS にて定量したが，有意な量的変動がみことからマウス 16 番染色体を 3 コピーもつマウスが DSられる元素は検出されなかった。今後は，発現遺伝子のモデルマウスとして広く使用されている。我々は，この変動を解析し，DS での心機能低下関連分子の同定を行う

相同領域（約 110 遺伝子をコード）の全てを 3 コピーも予定である。

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一般共同研究報告18. カルシウムチャネル TRPC3/C6 を標的とした腎疾患の治療法確立
山本毅士（大阪大学大学院医学系研究科腎臓内科学）
西田基宏（生理学研究所心循環シグナル研究部門）
森

誠之（産業医科大学医学部生体物質化学）

西村明幸，石原博美（生理学研究所心循環シグナル研究部門）
高齢化や生活習慣病増加に伴い，慢性腎臓病（CKD）

分解（リポファジー）が飢餓時の近位尿細管で脂肪滴軽減

および透析患者数は年々増加し医療的にも社会的にも問と脂質代謝に寄与することを報告した（Autophagy 2017）。

題となっている。近年，腎臓病学の新たな領域としてが一方，Transient Receptor Potential（TRP）チャネルは脂質膜

んとの関わりを捉えた「Onconephrology」が注目を集めて上に存在する膜蛋白で，TRPC3/6 はヘテロテトラマーを形いる。日本だけでも抗がん薬としてプラチナ製剤の処方

成し Ca を流入させ，種々の腎疾患に関与する。

箋数は年間 100 万件を超える。抗がん薬使用時には高頻本研究では新規 TRPC3/6 阻害薬 L862 の AKI に対する度に急性腎障害（AKI）を発症するが AKI が CKD に移有効性を検討した。シスプラチン投与は近位尿細管

行し腎機能が十分回復しなければ治療継続が困難になり

TRPC6 の発現を増加させた。一方，L862 は DNA 損傷・生命予後が悪化する。

酸化ストレス・フェロトーシス・炎症を含むシスプラチ

オートファジーはリソソームにおける細胞質成分分解

ン腎障害を軽減した。脂質に着目した評価では，L862 はの総称であり，研究代表者らはこれまで腎疾患における脂質代謝異常を改善し脂肪滴蓄積を軽減した。L862 はシオートファジーを研究し，虚血再灌流障害・シスプラチ

スプラチンによるリソソーム障害とオートファジー停滞

ン腎症など AKI，老化・肥満といった CKD における保を解消し，電子顕微鏡では障害時の近位尿細管でもリポ護的役割を報告してきた。

ファジーが観察された。

AKI は腎および生命予後を規定する重篤な病態であり，以上より L-862 は，オートファジー停滞を解消し一部

近年，腎近位尿細管の脂質代謝異常の病的意義が注目されリポファジーを介した脂質代謝により AKI 病態を改善ている。研究代表者は以前，オートファジーによる脂肪滴させることがわかった。

19. ミトコンドリアダイナミクスに注目した重金属および金属含有薬物による腎障害誘発機構の解析
藤代

瞳（徳島文理大学）

カドミウム（Cd）は，腎障害を引き起こし，リン酸（Pi）の形態変化を調べることにした。ICR 雌マウスに Cd-MT

やカルシウムなどの再吸収障害を起こすことが知られてを 0.05, 0.1, 0.2, 0.3 mg Cd/kg 投与マウスの腎臓を摘出し，いるが，その機構は不明な点が多く残されている。私たミトコンドリア形態異常が起こるかどうか，電子顕微鏡

ちは，これまでに Cd-Metallothionein (MT) 複合体投与にで解析した。

より，腎障害を誘発し，再吸収障害を引き起こすことがCd-MT 投与により腎臓のミトコンドリアは，細胞にできる条件を明らかにしている。本モデルは Cd-MT 投与

よって障害の程度が異なっており，著しい障害が見られによって腎臓内に短時間に free Cd ion が発生し，腎臓皮るミトコンドリアとあまり障害されていないミトコンド

質の近位尿細管に障害が生じるモデルであると考えられ

リアがヘテロに混在していた。また，Cd-MT 投与濃度依る。Cd-MT 投与後に，ミトコンドリアの分裂・融合を制存的に障害を受けているミトコンドリアの割合が増加し御する Sirtuin 3 や OPA1 などのタンパク質の発現変化をていた。Cd-MT 投与によりミトコンドリアの密度が減少

見出したため，Cd-MT 投与による腎臓のミトコンドリア

し，ミトコンドリア膜は障害を受け，脱落が認められ，

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第 44 巻（Dec,2023）

一般共同研究報告

形態がいびつになっていることが観察された。Cd-MT 0.2

ア形態制御に関わる因子の発現変化が起こっていたが，mg/kg 投与群以上の濃度では，クリステが崩壊している

電子顕微鏡による解析により，マウスへの Cd-MT 投与腎

ミトコンドリアも観察された。最も高い投与濃度である

臓ではミトコンドリアの形態および膜の障害が観察され0.3 mg/kg 投与群では細胞の空砲化も観察された。

た。今後，Cd によるミトコンドリア障害機構と Cd によ以上の結果より，マウス腎臓で見られたミトコンドリ

る再吸収障害発症との関係を明らかにしていきたい。

20. プリン作動性受容体 P2Y6R を標的とした慢性炎症の新規治療法の開発
西山和宏（九州大学大学院 薬学研究院 生理学分野）[目的]用いた超硫黄イジージングを実施し，腸管における超硫

これまで，我々はプリン作動性受容体である P2Y6R が黄の分布を確認する。また，デキストラン硫酸ナトリウ

心臓や消化管の恒常性維持に重要であることや，機能性ム（DSS）誘発大腸炎モデルにおける超硫黄の産生酵素

食品成分の中のイベリンやスルフォラファンなどのイソである CARS2 の発現量を qPCR にて検討した。

チオシアネート（ITC）が Cys の修飾を介して P2Y6R を[結果]

内在化，分解することで消化管の炎症が制御されること

腸管においては上皮から筋層まで，超硫黄のシグナルを見出した。加えて，活性硫黄分子種（RSS）が心筋の虚が確認された。中でも腸粘膜上皮や腸管神経叢において血再灌流傷害を抑制することや腸粘膜上皮では RSS のより強く確認された。一方で，DSS 誘発大腸炎では産生が多く，RSS により P2Y6R のシグナルが抑制される

CARS2 の発現が減少することが明らかとなった。

ことも明らかにしており，タンパク質の超硫黄化が腸お[結論]

よび心臓の恒常性維持に重要なシグナル伝達機構である

本研究の結果より，腸管において超硫黄が存在している可能性を示しつつある。本研究では，まず，腸内環境恒ことが明らかとなった。さらに，炎症時にも影響を与える

常性維持における超硫黄の役割を明らかにする。さらに，可能性が考えられた。今後は，野生型マウス（WT）およ

超硫黄を介したシグナル伝達を軸に心臓の恒常性維持にび超硫黄の産生酵素である CARS2 のノックアウトマウス

おける腸内環境の役割を検証する。

に対してデキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎モデル[方法] C57BL/6J マウスから腸管を取り出し，SSip1 をを用いて，慢性炎症における超硫黄の役割を明らかにする。

21. 嗅覚から消化器応答にいたる神経回路のマッピング
村田航志（福井大学学術研究院医学系部門 脳形態機能学分野）
本研究では食べ物の匂い感覚で胃液および唾液が分泌

神経背側運動核または上唾液核に限局する場合が多く見される神経機構の解明を目指す。シナプス接続に沿ってられた。注入から 3-4 日後では標識ニューロン群の分布はニューロン群を多段階逆行性標識する仮性狂犬病ウイル

視床下部，扁桃体領域へと広がりを見せた。注入から 4-5ス（pseudorabies virus, 以下 PRV）を用いて，嗅覚中枢か日後では，大脳皮質嗅覚野および島皮質，内側前頭前皮質

ら胃および唾液腺を支配する自律神経の脳内出力核に至で標識ニューロン群が観察された。視床下部および扁桃体

る神経回路の全体像をマッピングする。

では，胃壁注入 PRV と顎下腺注入 PRV の両方に感染した

前年度に引き続き，
蛍光タンパク質を発現誘導する PRVニューロン群も観察された。本研究で見出された胃壁・唾を成体マウスの胃壁もしくは顎下腺に注入し，感染・標識

液腺の上位に位置すると考えられるニューロン群の操作された脳内ニューロン群の分布を評価した。注入から 2-3実験を実施し，胃液および唾液分泌の制御に関わる神経回

日後の標本を観察すると，標識されたニューロン群は迷走路と嗅覚野の関与を明らかにすることを今後の課題とする。

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一般共同研究報告22. 末梢臓器支配の神経経路解析
檜山武史（鳥取大学）
自律神経は様々な末梢臓器を支配しているが，その信る PRV を注入し，神経節や上流の中枢神経回路を観察し号が一様なのか，臓器ごとに異なる信号を送っているのた。さらに，骨髄に遺伝子導入したマウスの交感神経節か，結論は出ていない。もしも，臓器ごとに異なる信号のうち，上頸神経節を取り出し，酵素処理によって細胞を送っているのであれば，中枢から臓器に至る伝達経路を単離した後，シングルセル RNASeq 解析を実施した。

も臓器ごとに独立している可能性がある。本研究は，軽また，腹腔神経節から投射する臓器の中から複数の臓

シナプス性に逆行性に伝播する仮性狂犬病ウイルス

器を選び，PRV を投与して GFP や RFP の腹腔神経節に（PRV）を用いて臓器から上位中枢に至る経路を標識し，おける発現分布を解析した。
次年度以降，PRV を用いて，さらなる解析を進める予由来臓器ごとの経路を比較することを目的に実施した。
前腕骨と胸骨の骨髄にそれぞれ GFP と RFP を発現す定である。

23. Designer Receptor Exclusively Activated by Designer Drug (DREADD 法)
および Optogenetics を用いた脳排便中枢の局在および役割の解明
田中義将（九州大学病院 肝臓・膵臓・胆道内科）【背景・目的】直腸平滑筋や肛門括約筋の収縮・弛緩CRH-cre, TH-cre）を準備したのちに光遺伝学的手法を用には神経系の関与が報告されている。それらの中枢としいた。評価方法としては内圧測定プローブを挿肛し，遠ては，動物においては橋排便中枢の重要性が報告されて位結腸内圧を測定するとともに肛門よりビーズを挿入しいる。一方で橋排便中枢の中でいずれの神経が運動を支

その排泄時間を測定することとした。下図のように配しているのか，また，更なる上位中枢の局在や役割な

CRH/VGluT2 cre マウスに対する光刺激は遠位結腸内圧

ど未だ不明な部分が多い。 本研究は排便中枢の局在およ

上昇・排便時間短縮を認め，CRH/VGluT2 活性化が排便び役割を明らかにするとともに，新たな便秘治療選択肢に関与することが示唆された。一方，同様に TH-cre マウを創造する研究である。

スに対する光刺激をしたところ遠位結腸内圧不変・排便【方法・結果】

時間不変であり，TH 活性化は排便に影響しないことが（１）肛門への仮性狂犬病ウイルス(PRV)注射による示唆された。以上より排便中枢として機能するのは LCではなく，Bar であり，その CRH と VGluT2 発現ニュー排便中枢候補の同定
逆行性感染を引き起こす PRV を肛門に注射したとこ

ロンが排便に関与すると考えられた。

ろ感染は多領域において確認され，既報においては Bar,さらに光刺激後の内圧上昇までの時間や内圧上昇回数

LC が排便中枢として機能するとした報告が散見される等にて比較すると，Bar-CRH の刺激では遅延型かつ持続が今回の実験においても同様に多数確認された。そこで，性の腸管収縮が認められ，排便開始後の持続的な蠕動に

まずは Bar, LC に対して光遺伝学的手法を用いて排便に関与していることが示唆される一方で，Bar-VGluT2 の刺対する機能的意義の解明することとした。

激では即時型かつ非持続性の腸管収縮が認められ，排便（２）排便中枢への ChR2 発現および光照射による肛開始時の蠕動に関与していることが示唆された。
【今後の方針】現在排便上位中枢の探索および Fibar

門内圧の測定および排便状況の確認

photometry 法を用いた排便中枢評価を進めている。

Bar, LC を標的として遺伝子改変マウス（VGluT2-cre,141

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

一般共同研究報告

24. Na ポンプ遺伝子変異を原因とする神経疾患の病態生理基盤
池田啓子（東京工業大学・科学技術創成院・生体恒常性ユニット）
佐竹伸一郎（生理学研究所・時系列細胞現象解析室）
Na ポンプ α サブユニット遺伝子の変異は，様々な神経子欠損ヘテロマウスと野生型を比較した。週齢や体重の違症状（ジストニア，片麻痺，痙攣等）を引き起こす。こういによって，個体毎に熱ストレスの影響（運動障害のおこした症状が身体的・精神的ストレスを引き金として誘起さりやすさ）が異なっていたため，熱への暴露方法を調整しれる点は，他の神経疾患には見られない「Na ポンプ遺伝

た。小脳と扁桃体よりスライス標本を作製し，パッチクラ

子関連神経疾患」の特徴である。私たちが作製した α サブンプ法を用いてシナプス伝達特性を観察している。また，ユニット遺伝子ノックアウトマウスは，熱刺激など身体ス

抗痙攣薬やカルシウム拮抗薬がニューロンの電気的特性

トレスの付加により脳内アスコルビン酸濃度が有意に低におよぼす影響を調べている。現時点では，ヘテロ欠損マ

下すること，運動障害・痙攣等の神経症状が発現すること

ウスと野生型の間で有意な差異は認められていない。引きを報告してきた。また同マウスでは，ストレス負荷の無い続き，週齢を変えるとともに，例数を増やして実験を行う

条件においても，基底核や小脳の神経回路の動作異常があ予定である。一方，α サブユニット遺伝子欠損ヘテロマウることを見出している。身体的・精神的ストレスに伴う神

スでは，野生型と異なり，軽微なストレス付加で血圧が上経回路動作の変容とその分子的背景を明らかにすること

昇することを新たに見出した。今後は，血圧や脈拍数の上を目的として，熱ストレス付加後に小脳と扁桃体において昇をストレス反応の指標として，自律神経系に焦点を当て

電気生理学的・組織学的解析を行い，α サブユニット遺伝て免疫組織学的に観察することを計画している。

142

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

一般共同研究報告25. 情動行動における電位依存性カリウムチャネル KCNQ2 の分子病態基盤の解明
坪井大輔，貝淵弘三（藤田医科大学 総合医科学研究所）
大塚

岳（生理学研究所 脳機能計測・支援センター）

うつ病や統合失調症などの報酬回路の障害は，ドーパ誘発性報酬行動を増強した。これらの効果は，リン酸化

ミンのシグナル伝達の機能障害と関連していることが知欠損 KCNQ2 ではなく野生型によって回復された。これられている。これまでに我々は，ドーパミンがらの結果は，D1R-ERK シグナルが KCNQ2 リン酸化を介

PKA/Rap1/ERK 経路を介して側坐核（NAc）の D1 受容体

して MSN の興奮性と報酬行動を制御していることを示（D1R）発現中棘ニューロン（MSN）の興奮性と発火率唆しており，KCNQ2 は報酬回路の機能障害と神経細胞を高め，報酬行動を促進させることを報告した。本研究

膜興奮性の変化を伴う精神疾患の治療標的となる可能性

では，D1R アゴニストである SKF81297 が，マウス NAc

を。本シグナル伝達経路や KCNQ チャネルの活性を調節

スライスにおいて KCNQ を介した電流を阻害し，D1R-

する薬物が，うつ病を含む気分障害に対して治療候補薬

MSN の発火率を上昇させることを示し，その効果は ERKとなることが期待される。コカインのような中枢神経刺阻害により消失することを明らかにした。In vitro の ERK

激薬は強い薬物依存性を持つことから，薬物乱用に対すは KCNQ2 を Ser414 と Ser476 でリン酸化し，in vivo でる社会問題も大きな課題となっている。今後，ドーパミ

は NAc スライスのドーパミンシグナル下流で KCNQ2 がン-KCNQ2 シグナル伝達経路が薬物による強迫的欲求にリン酸化された。D1R-MSN における Kcnq2 の条件付き関与するかについて明らかにすることで，薬物依存に対欠失は，KCNQ チャネル活性に対する SKF81297 の抑制

する新たな治療戦略としても期待される。

効果を減少させる一方で，神経細胞の興奮性とコカイン

26. 神経積分器と小脳を結ぶ神経回路の解明
齋藤康彦（奈良県立医科大学）
吉村由美子（視覚情報処理研究部門）
視覚を適切に働かせるには視線を保持することで視覚

AAV2retro ウイルス，TVA と GFP を発現する AAV2retro

対象を網膜上で静止させる必要がある。視線の保持にはウイルスをラットの片側の小脳片葉に注入した。3 週間

脳幹の神経積分器が主とした役割を担うが，それに加え後に，EnvA で偽型した RFP を発現する G 欠損狂犬病ウて神経積分器と前庭小脳との神経回路もその機能に重要

イルスを同じラットの PHN と MVN の片側に注入した。

である。水平系の神経積分器である舌下神経前位核（PHN）

5 日の生存期間後灌流固定し，脳組織標本を観察した。

から前庭小脳（VC）へは直接投射していることが明らか

その結果，PHN と MVN において片葉に投射するスターにされているが，垂直系の神経積分器であるカハール間

ターニューロンが観察され，スターターニューロンから質核（INC）からの投射経路は調べられていない。これま

狂犬病ウイルスの逆行性経シナプス感染を受けた RFP 陽での我々の研究より INC は VC に直接投射していないこ性細胞が INC の両側に観察された。RFP 陽性細胞の分布とを示唆するデータを得ているので，本研究では間接的を調べたところ，INC における左右差はなかったが，INC

な INC-VC 経路の解剖学的な知見を得ることを目的としの尾側よりも吻側に RFP 陽性細胞が多く存在した。本研た。狂犬病ウイルスを使用したトランスシナプス標識法

究の結果とこれまでの我々の結果より，INC から VC へを用いて，INC から VC への経路は PHN または内側前庭の直接投射の可能性は低いこと，INC から VC への神経

神経核（MVN）を経由している可能性について調べた。

接続は PHN と MVN を経由して間接的に行われている

狂犬病ウイルスの糖タンパク質（G）を発現することが強く示唆された。

143

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

一般共同研究報告27. マウス視覚野 2/3 層錐体細胞ーパルブアルブミン陽性細胞間シナプス形成におけるクラスター型プロカドヘリンの機能的役割の解明
足澤悦子（大阪大学大学院生命機能研究科）
大脳皮質視覚野 2/3 層のパルブアルブミン陽性抑制性

着分子の一つであるクラスター型プロトカドヘリンに着細胞（PV 陽性細胞）は近傍にある錐体細胞と比較的高い目した解析を行った。クラスター型プロトカドヘリンサ

割合で双方向性結合することが知られている。本課題でブユニットの一つである cPcdhγを PV 陽性細胞特異的には，これらの細胞間の結合関係を詳細に解析した。野生欠損させたところ，PV 陽性細胞由来の抑制性シナプスは型マウス視覚野よりスライス標本を作成し，同時ホール形成されていたものの，高い割合で双方向性結合あるい

セル記録法を用いて，PV 陽性細胞と錐体細胞間のシナプは一方向性の抑制性結合を形成する PV 陽性細胞はみら

ス結合を解析した結果，１）近傍の錐体細胞と双方向性

れず，PV 陽性細胞が上述の２種類の結合タイプには分か結合を高い割合で形成する PV 陽性細胞と，２）錐体細れない結果を得た。これらの結果は，PV 陽性細胞に発現胞と一方向性の抑制性結合を形成する PV 陽性細胞が存するクラスター型プロトカドヘリンが抑制性シナプス結在することを見出した。この２種類の結合タイプ形成に合特異性の規定に関与することを示唆する。

関与する分子メカニズムを明らかにする目的で，細胞接28. 発達期 DGL ノックアウトマウスにおける抑制性シナプス入力の測定
亀山克朗，畠義郎（鳥取大学医学部）

米田泰輔，吉村由美子（生理学研究所）
していることから，本研究では興奮性ニューロンに対する内因性カンナビノイドは脳内においてシナプス伝達の抑制性シナプス入力を測定することとした。

調整に関わっていると考えられており，内因性カンナビ
ノイドとしては anandamide，
2-arachidonoylglycerol (2-AG)，

マウス大脳皮質視覚野のスライス標本を作製し，2/3 層

N-arachidonoyldopamine などさまざまな種類が知られてならびに 4 層興奮性ニューロンからホールセルパッチ記

いる。これらのうち，2-AG の合成酵素 diacylglycerol

録を行い，微小抑制性シナプス後電流（mIPSC）を計測

lipase-α (DGLα) をノックアウトしたマウスにおいて，した。その結果，mIPSC の発生頻度が通常マウスと比べ我々は大脳皮質視覚野でみられる臨界期可塑性が通常マ

DGLα ノックアウトマウスでは，2/3 層において生後 17

ウスとは異なるふるまいを示すことを in vivo 実験で明ら

日齢で上昇，21 日齢で差はなく，26 日齢では減少してい

かにしている。

た。一方 4 層においては，生後 17，21 日齢で上昇，26 日

そこで本研究では，この in vivo でみられる可塑的変化

齢では差がなかった。さらに通常マウスのスライス標本

が，本当に内因性カンナビノイドによるシナプス伝達の調にカンナビノイド受容体の inverse agonist である AM251

整に起因するものかを検証するため，in vitro でシナプスを投与すると， 生後 17 日齢の 2/3 層，および生後 21 日

入力の測定を行った。内因性カンナビノイドの働きとして齢の４層で，mIPSC 発生頻度の上昇が観察された。これ

は，シナプス後細胞が興奮したときに後細胞から内因性カ

らの結果から，カンナビノイドによる抑制性シナプス伝

ンナビノイドが放出され，シナプス前細胞にあるカンナビ達の調整機能の発達は，大脳皮質の層によって時期が異ノイド受容体と結合し，前細胞からの神経伝達物質の放出なることが明らかとなった。これらの結果は第 45 回日本を抑える働きがあることが知られている。また，カンナビ

神経科学大会，ならびにシンポジウム“Development andノイド受容体は抑制性シナプス前終末に比較的多く存在

Plasticity of the Brain”にて報告した。

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第 44 巻（Dec,2023）

一般共同研究報告29. 聴覚系の大脳皮質-大脳基底核ループの神経回路の解明
冨岡良平（熊本大学大学院生命科学研究部）
宮下俊雄（帝京大学医学部）
大脳皮質と大脳基底核の神経回路においては，主に運TVA 経由で PRV を感染させ，淡蒼球外節 GABA ニュー

動系システムが研究されてきた。ところで，教科書・学

ロンのシナプス前ニューロンを越シナプス的に GFP で術論文において，『線条体は様々な大脳皮質領野から入標識した。これまで３個体の淡蒼球外節においてスター力を受けている』と記載されているように，感覚系シスター細胞を確認しており，以下に述べるように，シナプ

テムも大脳基底核と関係している事が類推される。大脳ス前ニューロンを解析が可能になった。

皮質聴覚野も線条体に投射しているが，聴覚システムのこれまで約 9 割のシナプス前ニューロンが線状体に分大脳基底核の神経回路とその機能は未だ明らかでない。

布していることが確認できた。ところで，線条体の投射

そこで，聴覚野関連の大脳基底核回路の解明を試みたとニューロンは直接路・間接路に分かれているので，淡蒼

ころ，淡蒼球外節 GABA ニューロンが聴覚野に投射して球外節 GABA ニューロンがどちらから特異的に入力をいる事が分かった。本課題では，この淡蒼球外節 GABA受けているのかを検証した。直接路のマーカーとしてプニューロンへのシナプス入力を持つニューロン（シナプ

レプロダイノルフィン，間接路のマーカーとしてプレプ

ス前ニューロン）を同定することで，聴覚システムの大ロエンケファリンを用いて，GFP 標識されたシナプス前脳基底核回路を明らかにすることを目標とした。

ニューロンの神経化学的特性を調べた。淡蒼球外節は間シナプス前ニューロンの同定は，淡蒼球外節 GABA ニ接路の神経核として知られているため，主にプレプロエ

ューロンに感染させた膜タンパク（RG）欠損偽型狂犬病

ンケファリン陽性であろうと予想していたのだが，結果ウィルス（PRV）の越シナプス感染により行った。これは両者から入力を受けていた。以上の結果から，聴覚シまでの実験では，Cre 依存的に TVA-mCherry 及び RG を

ステムの皮質-大脳基底核ループは，運動系システムのル発現する AAV ウィルスを VGAT-Cre マウスの淡蒼球外ープと異なる神経回路であることを示唆している。

節へ微量注入し，淡蒼球外節に TVA-mCherry と RG を発

本課題により，聴覚システムの大脳基底核の神経回路現させた。3 週間後に PRV を大脳皮質聴覚野へ注入し，を明らかにし，聴覚システムにおける大脳基底核の役割

淡蒼球外節 GABA ニューロンの軸索に発現しているを解明する基盤を構築する。

30. がんの骨浸潤・骨破壊のイメージング解析
谷村明彦 1，根本知己 3，根津顕弘 1，島谷真梨 2，仙葉慎吾 1，大友康平 3（1 北海道医療大学 歯学部 薬理学分野，2 北海道医療大学 歯学部 組織再建口腔外科学分野
3 生理学研究所

バイオフォトニクス研究部門）

がんは成長過程において周囲の正常細胞を取り込んでメージング技術を用いて，がん微小環境と骨浸潤の過程

増殖・転移のサポートに利用することが知られている。

を 3 次元的に明らかにし，骨浸潤におけるがん細胞と宿また口腔悪性腫瘍においてしばしば認められる骨浸潤や主細胞の相互作用の明らかにする研究を計画した。

骨破壊では，がん細胞が放出する因子による破骨細胞へ

この研究では，まずがんによる骨破壊・浸潤の課程を 3 次の直接作用や，骨芽細胞を介する作用によって骨吸収が元的に明らかにするために，骨形成部位に沈着するカルセ促進する。

インとアリザリンレッドを腹腔内に投与したマウスの頭

本研究は，蛍光物質を使って細胞および骨基質の石灰部に，マウス扁平上皮がん細胞（SCC7）を移植した。そ化部位をラベルし，硬組織透明化技術や in vivo ライブイの 2 日から 20 日後にテトラサイクリンを投与し，その145

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

一般共同研究報告

翌日に頭頂骨を摘出してパラホルムアルデヒドで固定しラサイクリンの蛍光が大きく消失していたことから，がた。

ん細胞による骨形成抑制作用が示唆された。

これらのサンプルを SCALEVIEW-S4 で透明化して，さらに多光子レーザー顕微鏡を使った第 2 高調波発生

共焦点レーザー顕微鏡あるいは多光子レーザー顕微鏡でで骨のコラーゲンを可視化すると，骨破壊部位における立体構造を観察した。

コラーゲンの消失が確認された。脱灰がコラーゲンの消失に先行することが示唆された。

共焦点レーザー顕微鏡で立体構造を観察すると，骨成長に伴うカルセイン（緑），アリザリンレッド（赤），このがん浸潤における宿主細胞とがん細胞の相互作用

テトラサイクリン（青緑）の層が観察され，がんの浸潤を明らかにするために，GFP マウスおよび td-Tomato 発に伴って，これらの蛍光の消失が観察された。また自家

現 SCC7 細胞を使った実験を行った。この実験では，宿蛍光を使って細胞を可視化すると，これらの蛍光消失部

主に由来する GFP 陽性細胞による血管形成が観察され，位に細胞の浸潤が確認された。

骨破壊部位に血管や破骨細胞様細胞を含む GFP 陽性細胞が多数観察された。

これらの観察では，骨の深部に沈着したカルセインよりも，表層に近いアリザリンレッドの蛍光消失が大きい

今後，多光子レーザー顕微鏡を使って，骨組織の培養事から，表層から深部に向かって骨破壊が起こることが条件でのがんによる骨破壊と細胞間相互作用を計画して示唆された。また，がん組織に接する部分においてテトいる。

31. 生体組織－浸液間にフィットする高分子ナノ薄膜の物性制御とイメージングツールへの応用
岡村陽介（東海大学マイクロ・ナノ研究開発センター／工学部応用化学科）
高橋泰伽，根本知己（生理学研究所・バイオフォトニクス部門）
生体組織をイメージングする際，カバーガラスを介してた。次いでドーパミン水溶液（2 mg/mL, pH 8.5）に基板を観察するのが常套手段であるが，多くの課題（乾燥・炎症・浸漬させた。純水に浸漬したところ，犠牲層の PVA が瞬観察窓サイズの限定等）も残されている。他方，高分子ナ

時に溶解し，PDA-CYTOP ナノ薄膜が回収できた（膜厚:ノ薄膜は，ナノ厚特有の高い接着力が発現し，接着剤なし

133 ± 7 nm）。得られたナノ薄膜の水接触角を測定したとで生体組織に貼付できる。これまで，フッ素系高分子

ころ，未改質体（114 ± 1 o）と比較して顕著に減少し親水（CYTOP®, AGC 社製）からなる撥水性ナノ薄膜で組織を化されたことから（44 ± 2 o），CYTOP ナノ薄膜表面に PDA

ラッピングすると組織の乾燥を抑制できること（Adv.

が確実に修飾されたと判断した。また，湿潤界面に対するMater. 29, 1703139 (2017)），ナノ薄膜表面に生体適合性を接着性試験を行ったところ，従来の PEO 修飾体と比較し有するポリエチレングリコール（PEO）で親水化すると，て，PDA 修飾体は 25 倍程度向上していた。最後に，PDA-

生体脳に密着するためソフトな観察窓となり，神経細胞を

CYTOP ナノ薄膜をマウス生体脳に貼付した。この時，PDA

広範囲にイメージングできることを実証してきた（iScience層の修飾により親水化されているため，脳表に密着してい

20, 101579 (2020)）。本研究では，生体組織により密着すた。また，ナノ薄膜自体は撥水性を示すため，浸液を透過る撥水性ナノ薄膜の表面改質法を検証し，ソフト観察窓へさせないバリア層として機能することも確認した。PDAの応用の可能性を探る。具体的には，親水界面に対して優由来の可視光吸収特性により，画像が暗くなることは確認れた接着性を発現するポリドーパミン（PDA）に着目し，されたが，神経細胞のイメージングは可能であった。従っ撥水性ナノ薄膜に被覆した。

て，PDA-CYTOP ナノ薄膜はイメージングツールに応用でシリコン基板上に水溶性犠牲層（ポリビニルアルコー

きる可能性を実証した。現在，浸液側にもフィットするナ

ル: PVA, 10 mg/mL），CYTOP 溶液の順にスピンコートしノ薄膜の表面改質法を検証している。

146

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

一般共同研究報告

32. 掃引共焦点平面励起顕微鏡システムに関する共同研究
木村幸太郎（名古屋市立大学大学院理学研究科）
根本知己（生理学研究）
申請者・木村は線虫 C. エレガンスを対象として，自動わる重要な神経細胞活動の伝達経路と行動との関連を完追跡型ロボット顕微鏡（Tanimoto et al., eLife, 2017）や全全に解明し，高等動物などの脳情報処理の理解へ発展さ脳神経活動計測のための人工知能技術（Wen et al., eLife,せることを目指している。

2021）を世界に先駆けて開発し，また多色蛍光による神

本年度は，SCAPE2.0 の開発者である米国コロンビア

経回路解明技術（Yemini et al., Cell 2021）など最先端の技

大学の Elizabeth Hillman 教授の研究室を訪問して，未発術を導入することで，独創的な立場から「刺激〜神経活

表の最新バージョンを何台か見学し，また未発表バージ

動〜行動」の関連を明らかにしてきた。

ョンの 1 つのシステム確立用マニュアルを入手した。現在，パーツの購入を始めている。

本研究では，生体活動イメージングの世界的第一人者である根本知己教授の協力の元に，超高速三次元イメー

また，本システムで観察するための線虫株を新たに確

ジング顕微鏡システム SCAPE 2.0（Voleti at al., Nat Meth,

立した。Yemini らによって報告された線虫株では我々が2019）をこれまでに開発した自動追跡顕微鏡ステージと行っている化学刺激への応答が悪いことが判明したので，統合することで，脳全ての神経細胞活動と行動を網羅的

新たな株を作成し，この株の化学走性応答行動および感かつ自動的に計測する世界で唯一の統合型顕微鏡システ

覚ニューロンの応答性に関して，従来の株よりも大きく

ムを開発する。これにより，線虫の刺激応答や学習に関改善していることを明らかにした。

33. 2 光子励起顕微鏡を用いた先進的生体がんイメージング法の開発
今村健志（愛媛大学 大学院医学研究科）
蛍光イメージング技術をがん研究領域に応用した先進索・検討として，マウス大脳新皮質の観察を行い，特に的研究を行ってきた研究代表者今村健志が，生理研にお対物レンズの特性や収差補正を中心に生体深部観察において先進的生体２光子励起蛍光顕微鏡システムを構築しける光学的条件検討を行った。

ている共同研究受入教員根本知己と共同で，がんにおけ次に，愛媛大学では，生理研と密に連絡をとりながら，る革新的蛍光イメージングを実現するために，生理研に

生理研での条件検討の結果を参考に，担がんマウスにお設置されている２光子励起蛍光顕微鏡を用い，がんの発ける深部観察の最適化を行った。動物実験中は吸入麻酔症・転移過程を生体で観察・解析する新たなテクノロジ

薬による麻酔を行い，実験後は国際的なガイドラインにーの開発を目指した。

そって安楽死を行った。

2022 年度前半までは，新型コロナ感染症蔓延のためにさらに，将来的に移植がん組織内の単一がん細胞追跡研究代表者の生理研訪問が困難であったので，生理研とを実現するために，生体深部における高精細イメージン

愛媛大学のそれぞれで，基礎検討や材料の準備を行なっ

グシステムの構築の基礎データを蓄積した。

た。2022 年度後半は，研究代表者今村健志が，1 月 18 日

新規前立腺がん移植モデル開発に関しては，LNCaP 細と 3 月 7 日の 2 回，生理研を訪問し，蓄積した基礎検討

胞株を用いた前立腺がん移植モデルの開発を行ったが，や準備した材料をもとに，共同研究の実験と打ち合わせ

LNCaP 細胞株に単一がん細胞追跡に必要な遺伝子導入を行った。

した後で，細胞株の増殖能が低下する現象が続いたので，培養条件と遺伝子導入条件の検討を行った。

具体的には，まず生理研で，生体蛍光観察の条件の検

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生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

一般共同研究報告34. 痛覚感受性の発達メカニズムの解明
榎本和生（東京大学大学院理学系研究科生物科学専攻）
動物の発達過程では，個体の発達段階や経験に応じて，行い，それを榎本研究室に設置されている二光子顕微鏡

痛覚感受性が過疎的に変化することが知られているが，にアドオンする議論を，光学設計の専門家でありホログ

その神経メカニズムは十分に理解されていない。申請者

ラフィック刺激装置の開発に携わった的場教授（神戸大らは，ショウジョウバエ痛覚回路の構造と機能に関する学）を交えて，生理研で行なった。次に，その議論を踏研究を，独自の技術を開発することにより推進してきた。

まえて，特注 LED レーザーと光学機器の調達を行い，そ本研究では，ショウジョウバエ痛覚神経回路の情報処理

れを榎本研究室において組み立てて，2023 年 3 月の段階の発達制御メカニズムを理解するために，和氣弘明教授

では，最終的なビームラインとレーザー出力の調整段階（生理研）との共同研究により，ショウジョウバエ用のにまで至っている。今後，完成したホログラフィック刺ホログラフィック刺激装置を開発することを目指してい激装置を用いて，ショウジョウバエの発達に伴う痛覚神る。2022 年度は，まず，和氣研究室（生理研）に設置さ経回路の作動原理の変動について共同研究を継続する予れているマウス用ホログラフィック刺激装置をプロトタ定である。

イプとして，LED レーザー装置とビームラインの設計を

35. 神経回路機能を解明及び操作するための高性能ホログラフィック顕微鏡の開発
的場

修，全香玉，Manoj Kumar（神戸大学 大学院システム情報学研究科）
答を観察する上で重要である。

脳神経科学研究における革新的光細胞操作及び観察ツールとして，３次元に分布する多数の細胞を同時かつ高本年度は，モジュール化されたホログラフィック光刺

速に光刺激する２光子励起ホログラフィック光照明技術

激系を導入し，イメージングは２光子スキャニング系でと，神経細胞等の活動を高速観察する画像取得型３次元観察する系を構築した。また，マウスへの３次元映像提蛍光イメージング技術を兼ね備えた一体型ホログラフィ

示システムの構築に向けて，ライトフィールド３次元デック顕微鏡の開発を進めている。本研究では，ホログラィスプレイシステムを導入した。さらに，ホログラフィ

フィック顕微鏡を高性能化するとともに，和氣教授と共ック顕微鏡の高性能化に向けて，２台の位相変調型空間

同して，マウスを用いた擬似感覚創成に応用することを光変調素子を用いて，ホログラフィック光刺激と，刺激目的としている。

後の細胞等の応答を観察するイメージング時にも計算機

生きたままの状態で，複数ある神経細胞等を自在に光合成ホログラムによる多点スポット照射により観察する

刺激し，細胞集団の機能応答を観察する上で，ホログラ系を神戸大学にて構築した。これにより 100 Hz 以上の高フィーによる同時光スポット形成による細胞刺激技術と，速観察を可能にし，構築した系の有効性を確認した後，

時空間４次元観察を可能にする蛍光イメージング技術の生理学研究所のシステムにホログラフィックイメージン

高速化と高性能化が必須である。特にイメージング系でグ系を導入し，和氣教授と共同して，脳機能解明に向けは 100 Hz から 1 kHz のイメージング速度の実現が細胞応た研究に取り組む。

148

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

一般共同研究報告

36. 視線を手がかりとした他者の情動理解における上丘の役割の解明
高橋真有（東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科）
磯田昌岐（生理学研究所システム脳科学認知行動発達機構）
社会的コミュニケーションにおいて，視覚情報が重要な

本研究では，視標に意味を持たせる（様々な表情の写真

入力であり，相手の表情や視線の動きによって態度や感情や異なる顔方向，視線方向の顔写真を呈示する）ことによを認知することができる。なかでも視線は自己のメッセー

り，生態学的な価値判断（表情及び視線方向の識別を行わジを強めたり，修正する感情表出機能があるとされ，心的せる）ののちの，サッケードがどの脳部位を介するか，そ状態を強く反映していることが示唆されている。

の神経回路を明らかにすることを目的とする。

中脳の上丘は，下等な動物から霊長類に至るまで，視覚従来の研究では，スポット光などの比較的単純な視覚刺を中心とした聴覚・体性感覚などの情報処理と Orienting

激を用いて，上丘ニューロンの応答特性を解析する方法がresponse の中枢として機能し，眼球・頭部運動制御に関す主流であったが，今回は様々な自然な視覚刺激を用いる。

る多くの研究がなされている。一方で，侵害刺激などに対

具体的には，自分や他人の顔，様々な表情の顔，顔以外，する avoidance reflex の中枢としても機能し，両者は上丘

さらに，アイコンタクトのある顔（正面向きの視線），ア

出力細胞の標的が異なる系であることが知られる。また，

イコンタクトのない顔（横向きの視線）等，種々の視標にBlind Sight として知られる，大脳両側一次視覚野の障害後対するサッケードを訓練し，通常サッケードと比較して潜に，視標の存在が認識できないにもかかわらず，無意識下時の違いを計測する。さらに，上丘，視床枕，大脳前頭眼に視線あるいは手をかなり正確に視標に向けることが出野，辺縁系（扁桃体や黒質緻密部）での神経活動の記録を来る現象にも上丘が関与していることが示唆されており，行い，信号の流れを明らかにする。他者の情動理解の神経

視覚入力が網膜-上丘-視床枕を経由して，大脳背側系の空機構に関する入力が，具体的に脳のどこからあるのかを見

間識の経路に達すると言われている。それに加え上丘は，出し，特に他者の視線に関する情報が脳内でどのように処

顔の低空間周波数成分を手がかりに，他者の情動理解にも理され，サッケードにどのような影響を与えるのかについ関与することが示唆されているが，その神経機構は明らかて解析を行うことで，他者の情動理解における，上丘を中にされていない。

心とした神経機構を明らかにしたい。

37. サル局所電場電位の計算論的解析法による学習メカニズムの解明
田中宏和（東京都市大学･情報工学部）
則武

厚，磯田昌岐（生理学研究所･認知行動発達機構研究部門）

本研究は，サルの複数の脳部位から同時記録された神神経活動（スパイクおよび局所電場電位）データを対象

経集団活動データに対し，計算論的信号解析法を用いるとした。本年度は，ドパミン細胞と視床下部外側野の神

ことによって，単一脳部位における神経活動解析だけで経細胞の集団活動が前頭前野内側部の神経細胞の集団活はわからない，連合学習における情報変換の脳内メカニ動から再構成が可能であったという結果を中心に，学会

ズムをネットワークの観点から解明することを目的とし報告（第 100 回生理学会大会・招待講演）をおこなった。

て実施された。

これらの結果を現在，論文として投稿準備中である。

使用したデータは，社会的条件づけと呼ばれる 2 頭のまた，昨年度から引き続き，提案代表者が開発した課

サルを同時に用いた報酬課題状況において，サル前頭前題関連成分分析とその拡張手法を用いて明らかにした脳野内側部の神経細胞，視床下部外側野の神経細胞，そし部位間の伝播電位成分の結果を基に，因果性解析・ネッてドパミン作動性中脳核のドパミン細胞から記録されたトワーク解析・テンソル分解といった手法を適用するこ149

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

一般共同研究報告とによって，これら部位の神経活動の指標と動物の連合

今後，これらの解析方法をさらに応用し，抽出された活学習との対応づけることを目指した。テンソル分解分析

動パターンが連合学習においてどのような機能を持ちうの結果，これまで則武・二宮・磯田らが報告した神経活

るのかについて議論する。

動と同様の神経活動パターンを見出したことに成功した。

38. 辺縁系大脳基底核の機能解析
佐藤澄人（北里大学 医学部 脳神経外科）
知見聡美，南部篤（生理学研究所 生体システム）

大脳基底核の構成核の１つである視床下核（STN）は

発発火頻度は，３つのグループ間で差が観察されなかっ運動制御において重要な役割を果たし，障害されるとヘたが，Limbic-STN 細胞では発火のタイミングのばらつき

ミバリズムと呼ばれる不随意運動が生じる。一方，大脳が小さいことがわかった。M1-STN や SMA-STN などの基底核疾患における定位脳手術のターゲットであり，破運動系 STN 細胞は大脳皮質の電気刺激に対して「早い興

壊術や脳深部刺激療法を施すと，パーキンソン病などの奮－遅い興奮」という２相性の応答様式を示し，早い興

症状が改善する。大脳基底核は視床を介して大脳皮質と奮は大脳皮質－STN 路を，遅い興奮は大脳皮質－線条体の間で回路を形成している。大脳皮質－基底核ループの－淡蒼球外節－視床下核路を介して伝達されることが明

うち運動系ループの情報伝達における STN の機能につらかにされているが，本研究により Limbic-STN 細胞もいては比較的研究が進んでいるが，辺縁系ループについ同様の２相性応答を示すことがわかった。この結果は，ては不明な点が多い。本研究では辺縁系ループにおける辺縁系 STN も運動系 STN と同様の情報伝達路を介して情報処理機構を解析することにより，情動の発現と制御

大脳皮質から情報を受け取っていることを示す。
また，応答の潜時を調べたところ，早い興奮，遅い興の神経基盤を明らかにすることを目指している。
覚醒下のニホンザルにおいて，STN の神経細胞の活動

奮ともに Limbic-STN で最も長く，M1-STN で最も短かっを記録し，大脳皮質の前辺縁皮質（Limbic），一次運動野た。また，応答の持続時間は早い興奮，遅い興奮ともに(M1)，補足運動野(SMA)に電気刺激を加えて応答を調べ

Limbic-STN で有意に長かった。この応答の潜時と持続時

ることにより，Limbic-STN 細胞を同定し，M1-STN およ

間の違いから，運動の発現や制御を担う運動系ループに

び SMA-STN 細胞との比較を行った。

比べ，情動の発現や制御に関わる辺縁系ループでは，情Limbic-STN 細胞は STN の最内側に，M1-STN 細胞は報伝達の速度が遅いことが示唆された。

外側部に，SMA-STN 細胞はその中間に位置していた。自39. AKT シグナルによる大脳基底核における随意運動の制御メカニズムの解明
阪上起世（長浜バイオ大学）
佐野裕美（藤田医科大学）
知見聡美，南部篤（生理学研究所 生体システム）

AKT（プロテインカイネース B）は，細胞外分泌因子

御の分子メカニズムを，AKT シグナルに着目して解明すと PI3K により活性化され，細胞死抑制，代謝活性化などることを目的とする。活性型 AKT は PH ドメインを欠さまざまな生体作用を制御する。大脳基底核は随意運動

き，かつミリストイル化シグナルが付加されていることを司り，パーキンソン病やハンチントン病はその変性がで，強制的に細胞膜にアンカリングされてシグナルを下起因する。本研究では，大脳基底核における随意運動制流に伝える。神経系では，活性型 AKT が神経軸索の再伸150

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

一般共同研究報告

長を促すことが報告されている（Namikawa, 2000）。まフォームが報告されており，神経系では AKT1 と AKT3

た，パーキンソン病モデルマウスを用いた研究では，6-の発現が多いことが報告されている。まず，ベクター開hydroxydopamine (6-OHDA) により誘導されたモデルマ

発支援室の協力を得てアデノ随伴ウイルスベクターを用ウスに対し，AAV2-CMV-活性型 AKT を黒質緻密部に注いて，human AKT1 野生型，hAKT1 活性化型，hAKT1 不入すると，ドパミン作動性ニューロンの細胞死を抑制し，活性型，hAKT2，hAKT3 を発現する AAV-DJ ウイルスベ

行動が正常になることからシナプス形成も維持されていクターを作製し，C57B/L6J 野生型マウスの線条体に発現ると推察されている（Ries et al., 2006）。

させた。

AKT は脊椎動物では AKT1，AKT2，AKT3 の 3 アイソ

40. 神経麻痺性角膜症に対する TRPA1 を標的とした治療
岡田由香（和歌山県立医科大学 紀北分院 眼科）
知見聡美，南部篤（生理学研究所 生体システム）

製３ヶ月後に障害三叉神経に TRPA1 AAV またはコント

神経麻痺性角膜症は，三叉神経第一枝領域が障害され角ロール AAV を注入した。

膜知覚が低下した症例で角膜上皮障害と角膜創傷治癒遅延が惹起される疾患である。難治性であり研究的治療方法

その１ヶ月後に直径 2 mm の角膜上皮欠損を作成し，が提唱されるものの，一般には対症療法のみで，根治的な上皮創傷治癒を比較した。神経麻痺性角膜症モデルは正治療法がない。本研究計画では病態解明と新規治療戦略の常マウスと比べ角膜上皮創傷治癒は遅延するが，コント確立の目的で，三叉神経節や角膜に分布する感覚神経終末

ロール AAV を注入したものに比べ，TRPA1 AAV を注入（一部，角膜上皮にも）に存在し，知覚に関与する各種した方が，角膜上皮欠損の修復が改善した。またこの時Transient receptor potential (TRP) チャネルシグナルの神経

角膜上皮の BrdU 陽性細胞が増加していた。神経麻痺性

麻痺性角膜症の病態への関与を想定した研究計画をした。

角膜症モデルの障害三叉神経で TRPA1 を強制発現する

神経麻痺性角膜症モデルマウスを三叉神経第１枝をバことで角膜上皮細胞の増殖が増加し，上皮欠損の修復が改善されたと考える。

イポーラ電極で熱凝固することで作成した。神経麻痺作

41. チック症の病態メカニズム解析
橘

吉寿（神戸大学大学院医学研究科）
兎田幸司（慶應義塾大学文学部）

吉田篤（大阪大学大学院歯学研究科・宝塚医療大学）
堤

南部

友美（大阪大学大学院歯学研究科）

篤，知見聡美（生理学研究所・生体システム）

チックとは，反復性の動作を示す運動チックと奇声・た研究結果として，マウス線条体運動領域に，GABA 受

汚言を発する音声チックから成るが，その病態生理に関

容体拮抗薬である Bicuculline を少量注入することで，線しては未だ明らかでない。本研究では，大脳基底核の線条体における体部位局在に一致した一過性の筋収縮を示

条体における異常興奮がチックの本態であるという仮説

すチック症状を誘発することに成功した。また，アデノのもと，線条体への GABA 受容体拮抗薬局所注入により，

随伴ウイルス注入により GCaMP6f を大脳皮質一次運動

マウスチックモデルを作製し，神経科学的手法を用いて，野に発現させたマウスを用いて，線条体への Bicuculline

その病態生理を解き明かす。これまでに明らかにしてき投与前後での 2 光子顕微鏡神経活動イメージングを行っ151

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

一般共同研究報告た結果，運動野神経細胞間の同期発火は，Bicuculline 投から淡蒼球・黒質網様部を経て，さらに，視床髄板内核

与後のチック症発現時において亢進した。さらに，チッを経由して，辺縁系脳領域に至ることが明らかになった。

ク症モデルマウスの全脳において，c-Fos タンパクの免疫

トゥレット症候群患者の脳外科治療において，視床髄板染色を行うことで，症状発現時の活性化脳部位を検討し内核が脳深部刺激療法の標的脳部位となることが，これた結果，一次運動野に加えて，扁桃体，帯状皮質，島皮まで臨床的に知られていたが，その正当性に対する科学質，梨状皮質といった情動機能に関与する辺縁系脳領域

的エビデンスを本研究により得ることが出来た。最後に，の活性化を観察することができた。線条体運動領域から，

島皮質の神経活動を，化学遺伝学的手法により一時的にこれら辺縁系脳領域への直接投射は無いので，どの脳部抑制すると，線条体 Bicuculline 注入マウスにおいて，チ位を経由して辺縁系脳領域に線維連絡するかを明らかにック症状の減弱が観察された。以上の知見を基に，今後する目的で，アデノ随伴ウイルスを神経トレーサーとしはチック症患者における新たな治療法を考案していきたて用いた解剖実験を行った。その結果，線条体運動領域

いと考えている。

42. 脳内微量薬剤注入による新規パーキンソン病治療法の開発
島津秀紀（武庫川女子大学 薬学部）
後藤惠（立命館大学 総合科学技術研究機構）

畑中伸彦，知見聡美，南部篤（生理学研究所 生体システム）

パーキンソン病モデルマウスを用いた先行研究から白精密把持が必要であり，パーキンソン病モデルサルにお血病の分子標的治療薬イマチニブを脳内（線条体内）にける運動障害，とくに拇指と指示を用いた巧緻運動障害

直接注入する方法により，症状の改善に加えてドーパミの有無を正確に評価することができる。

ン神経細胞の変性・脱落を予防できる可能性があること

これらの計測システムの完成後，訓練を完了したサルが分かってきた。本研究は同薬剤をパーキンソン病モデに対して，注入用カニューレを被験個体の線条体に刺入

ルサルの線条体内に微量注入することにより，霊長類でし，微量注入ポンプを片側の頭部上に設置する定位脳手の治療及び予防効果を確認し，脳内注入療法の確立と将術を行った。術後脳浮腫の改善を待って，片側の線条体

来のヒトへの臨床応用を目指している。

にイマチニブメシル酸塩水溶液を持続注入するとともに，2021 年度に一頭のサルに行動課題の訓練を開始し，ドーパミン神経毒である MPTP の全身投与を開始した。

2022 年度の初旬に馴致を完了した。モンキーチェアに頭MPTP は一定の間隔をあけて（0.2 mg/kg × 2/week）筋注部固定したサルの正面に約 40 cm の距離で，マトリック

し，被験個体に緩々にパーキンソン病症状を発現させるス（幅 1.5 cm，長さ 3 cm の溝：5 X 3）を配置したクリュとともに，イマチニブ注入側でドーパミン神経細胞が保ーバーボードを設置した。マトリックスの各溝の内部に護され，対側上肢の運動機能が温存されるかどうかにつはイモなどの報酬が置かれ，馴致されたサルは片方の手いて，経時的な評価・検討を行ってる。被験個体は 2022

で溝に指を入れ，つまんで報酬を取り出し，口元に運び

年度末までに軽度のパーキンソニズムを発症しつつある食べる運動課題を支障なく遂行することができる。ボーが，まだ有意な症状の左右差や保護効果は得られていな

ドには行動課題における運動を精密に評価・検討するたい。イマチニブを用いない場合の MPTP 注入に比べて，めレーザーによる通過センサーを各溝の手前に設置し，全般に症状の発現速度が緩やかで，イマチニブメシル酸

サルが指を挿入したタイミング，場所，溝から口元まで

塩の片側注入による両側性の脳保護効果の可能性も考慮の移動時間，口元から次のターゲットへの移動時間がそに入れて，薬物投与とデータの収集・解析を継続中であれぞれ記録できるようになっている。本課題の遂行には

る。

152

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

一般共同研究報告43. 視覚的競合事態における注意選択に関わる律動的神経活動
河西哲子（北海道大学大学院教育学研究院）
北城圭一（生理学研究所･神経ダイナミクス研究部門）
ヒトを始めとする生物の脳は，莫大な数のニューロン

徴（輝度極性）と横幅を変えた上で，図形の境界特徴（形）が結合した結合振動子系であると捉えられ，そこで生じの類似性を操作した。課題中の健常成人を対象に脳波をる振動同期は複数の神経部位で処理された情報を機能的測定し，早期の視覚誘発電位 P1 の振幅が，注意する視野に統合することに寄与すると考えられる（北城・山口,の同側半球より対側半球で増大する片側性の注意効果を

2007, Vision）。本研究は，空間的に離れた複数の視覚刺確認した。
上記のように注意の基本的現象が確認された脳波デー

激の神経表象間の競合と，知覚的群化により競合が減少

タに対して，次年度には，後方部各電極のパワースペクト

する過程の神経基盤を同定することを目的とした。
方法として，まず，学生を生理学研究所・神経ダイナ

ルの時間変化を ERSP (Event-Related Spectral Perturbation)

ミクス研究部門での研修に派遣し（オンライン），時間を用いて定量化し，さらに左右半球間の位相同期の時間変周波数解析の基本理論と技術を学習した。次に，実験プ化を PLV (Phase Locking Value) を用いて定量化する予定

ログラムを作成した。左右視野に同時に生じた視覚刺激である。

に対して，注意を向けた視野の対側半球の神経活動が同

このような試みは，ヒトの高次認知活動の基礎となる

側半球におけるよりも増強することに基づく実験パラダ

情報処理単位の形成過程の神経基盤と，発達障害を含むイム（Heinz et al., 1994, Nature）を応用した。知覚的群化

知覚認知機能の脆弱性に関するバイオマーカーの開発にの天井効果を最小限にするために，左右の刺激の表面特つながる点で意義がある。

44. 経頭蓋磁気刺激が大脳皮質広域神経活動に及ぼす影響の測定と解析
筒井健一郎，中村晋也（東北大学･大学院生命科学研究科）
北城圭一（自然科学研究機構･生理学研究所･神経ダイナミクス研究部門）
経頭蓋磁気刺激（TMS）は，頭皮上に置いたコイルにした時の神経活動を記録し，その解析を行った。その結電流を流すことで生じる急速な磁場の変化を利用して脳果，刺激直下の電極における安静時 ECoG の周波数解析

内に微弱な電流を誘起する非侵襲的な脳刺激法であるが，によって，低頻度（1 Hz）の反復 TMS と高頻度（10 Hz）

その作用機序についてはまだ十分な知見が得られていなの反復 TMS では異なるパターンの神経活動の変化が生い。本研究課題では，単発あるいは反復 TMS が局所およ

じていることが明らかになってきている。また，2022 年

び広域の神経活動に与える影響を明らかにすることを目度は生理学研究所を訪問し，北城教授と実験デザインや的として，サルの大脳皮質背側部の硬膜下に記録電極をデータ解析に関する打ち合わせを行った。記録した広範囲・高密度に配置することで高精度の皮質表面電位

ECoG データの解析に関して，神経活動の同期現象に着（electrocorticogram: ECoG）を記録する。そして，最新の目した様々な解析手法の適用について議論・検討中であ

信号処理，時系列解析，時間周波数解析等の手法を駆使る。今後は，これらの解析手法を駆使ししながら解析をしながら，単発および反復 TMS によって引き起こされ進めるとともに，上記とは異なる刺激頻度を用いた場合

る神経活動の変化を詳細に解析する。

のデータも加えながら，単発または反復 TMS が局所あ

これまでに，東北大学にて ECoG 電極をインプラント

るいは広域の神経活動に与える影響を解析していく予定

した 2 頭のニホンザルから単発あるいは反復 TMS を施

である。

153

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

一般共同研究報告45. 脳波位相同期解析を用いた Paired associative stimulation 効果の個人差の解明
鹿内友美（東京大学大学院総合文化研究科）
北城圭一（生理学研究所･神経ダイナミクス研究部門）
末梢神経電気刺激と一次運動野(M1)への経頭蓋磁気が累積することにより TMS 関連電位に変化が生じること

刺激(TMS)を 25 ms 間隔で 200 回程度繰り返す Pairedがわかった。具体的には，150 回以降の刺激に対して，TMS

associative stimulation (PAS)は脳の可塑性変化を引き起こ

オンセットから 350 ms 後に電位の上昇が見られた。これす手法として知られる。効果には個人差があり，７割では 50 回以前やシャム条件では見られない PAS 特有の変化

M1-TMS への筋電応答を強めるが，２割では弱まるであり，TMS 応答として通常着目される成分より遅いた[Player et al., Clin Neurophysiol., 2012]，加齢により筋電応めこれまで知られてこなかったものと考えられる。この成答の増強が低減する [Fathi et al., Clin Neurophysiol., 2010]，

果 を 国 際 会 議 に て 発 表 し た （ 6th International Brain

ことが報告されてきた。本研究では，PAS 中の脳波を特Stimulation Conference, 2023 年 2 月，リスボン）。

定周波数成分の持続性や位相同期の観点で解析し，筋電PAS 特有の脳波応答を観察できたことから，実験デー

応答に個人差を生む脳状態を明らかにすることを目指す。

タおよびアーチファクト除去のクオリティが脳活動を議

2022 年度は，理化学研究所にて計測した PAS 中と PAS

論するに足るものと考え，データ公開に向けて Data

前後の脳波データの解析を進めた。PAS 中の脳波データ

descriptor の執筆を進めている。PAS 中の脳活動計測の公は，刺激由来のさまざまなアーチファクトを含む。周波数

開データセットの前例はない。

や位相同期の解析の前に，既存手法を用いたアートファク

今後は，ここまでの解析を踏まえて，個人差に着目しト除去を行なった。アーチファクトの現れ方は計測条件にた解析を進める。刺激前の特定周波数成分の位相同期，

よって大きく異なるので，目的の皮質応答を取り出せたこ

刺激後の特定周波数成分の持続性が PAS の効果の個人とを確認するために，事象関連電位と特徴的なピークでの差へ寄与するかを検証する。

トポグラフィを用いた。それらの解析により，PAS 中刺激

46. 数知覚に関する神経力学系モデリングと脳波計測実験の融合的研究
末谷大道（大分大学理工学部），北城圭一（生理学研究所･神経ダイナミクス研究部門）
2022 年度は，異なる感覚を統合するニューラルネット

いに対するものである。さらに正解のラベルを与える場合（Cross-modal AutoEncoder）を提案した（図１）。このもコスト関数に与えて（β で重み調整）数値実験を行った。

ニューラルネットでは，例えば，縦横比や面積がまちまちの複数の長方形がランダムに配置されている画像（例えば５個の長方形が置かれている画像）を一方の入力とし，数字画像（例えばアラビア数字の“5”）をもう片方の入力とし各々元の画像を出力する様に学習が行われる（αX, αY
重み調整）。このとき中間層の次元が絞られることとその中間層を互いに共有していることから，この２つの異なる感覚に共通する特徴（ここでは数としての“5”）が抽出されると期待される。この学習器の意図は明示的な教師
図１（明確に記号化された正解情報）を与えずとも感覚モダリ
ティ間の連想から離散構造=整数が表現されるかという問

154

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

一般共同研究報告

その結果の一つが図２である。ここでは 6 x 104 個の訓て明確な構造が現れた。無論，図１の神経回路が実際の練サンプルの複数物体の画像と MNIST 画像について，

脳に直接ある訳ではないが，本研究は，連想を通じて数

20 次元の中間層をさらに t-SNE で 2 次元平面に射影した概念を獲得していく上でどのようなモダリティ間の比較

もので，各色の点が 0,1,2,…,9 のサンプル対応している。

が必要かということに関する示唆を与える。

当初は手書き数字画像という半記号的な情報が数的な構造を誘導すると期待したが，現れなかった。一方，教師を僅かでも与えると離散構造が抽出されたが，数の順序性（7 は 9 と近く，1 とは遠いなど）を反映した構造は明確ではなかった。
図２

図３

脳波計測実験については，昨年度に検討した数知覚の脳波実験の予備実験を開始した。実験は北城教授および大学院生の後藤氏が実施した。得られたデータには筋電や装置の物理的ノイズの影響が大きかったため，ICA にまた，複数物体の画像と，物体の個数は一つだが面積よる前処理を行ったが，それらの影響を取り切るには至がある基準に対して拡大する画像を提示した場合の結果ってない。来年度にこれらの問題を解決し本格的な解析が図３である。教師を与えても離散性はあまり現れないを行う予定である。

が（ただし数の区別は明瞭につく），数の順序性につい47. 読文機能における基礎的視覚情報処理の役割
中山遼平（東京大学大学院人文社会系研究科）
竹村浩昌（自然科学研究機構生理学研究所）
文章を滑らかに読み正しく理解すること（読文）は人出や速度弁別などの多様な視覚課題成績における指標を間特有の能力であり，ヒトが社会生活を送る上で重要な推定した．この指標が(被験者内で)試行間及び日程間で認知機能の一つである．これまでの研究で失読症などの安定した水準で得られるようになるまで，視覚刺激や測読文障がいの存在や，健常者における読文機能の個人差定手続きを最適化した．また，音読や校正読みなどの異が明らかになってきた．また英語圏においては，こうしなる読文課題成績の間にどのような関係があるかを検討た読文機能と基礎的な視覚情報処理の関係が報告されてし，読文機能の統合的な指標を得るためのテストバッテ

いるが，こうした研究結果が日本語話者にも当てはまるリーを構築した．

のかは明らかでない．そこで本研究では，基礎的な視覚

その後，大規模データ収集のための本実験を開始し，情報処理と日本語の読文能力の関係を検証し，読文機能

現在も実施中である．次年度の継続課題のため，実験をの心理学的基盤について深く理解することを目的とした．

完了次第，上記の過程で確立されたプロトコルにより各はじめに予備実験を実施し，視覚情報処理や日本語の指標を推定し，視覚課題と読文課題の成績の関連を調べる予定である．

読文能力の測定方法について検討した．具体的には，厳密に制御された心理物理学実験を通じて，視覚運動の検155

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

一般共同研究報告48. 視覚障害発生時期，程度が与える脳視覚系への影響
小川俊平（東京慈恵会医科大学眼科学講座）
概要；先天緑内障により 7〜8 歳で両眼失明した 46 歳男

れば今後学会，論文で発表を検討している。

性を対象とし，玉川大学の 3T MRI を用いて取得された拡学会発表，論文発表等；

散強調画像の分析を行った。確率論的トラクトグラフィー

学会発表

により視索および視放線を同定し，その組織特性を算出し

１）Masanobu Iida, Shumpei Ogawa, Hiromasa Takemura,

た。本症例の組織特性のうち Fractional Anisotropy (FA) を，

Hiroshi Horiguchi, Atsushi Miyazaki, Mika Osawa, Takuji

過去の報告（Ogawa et al., 2022）から 60 歳以上の症例を除Kinjo, Kenji Matsumoto, Satoshi Nakadomari, Yoichiro

外した健常眼群 25 例（48.1±7.1 歳）および緑内障群 10 例

Masuda, Keiji Yoshikawa, Tadashi Nakano. The effect of（49.0±10.2 歳）と比較した。先天緑内障症例の FA は，

binocular blindness in critical period on visual white matter

健常眼群（視索: d = 5.26，p = 0.005; 視放線: d = 7.68，p <pathways: a single case study. 2022 Annual Meeting of0.001），緑内障群（視索: d = 3.75，p = 0.03; 視放線: d =Association for Research in Vision and Ophthalmology.

5.40，p = 0.001）と比較し有意に低下していた。この結果

Denver USA. May 2022. (Poster Presentation)から臨界期中の両眼失明は，臨界期後に発症する視野障害

２）飯田将展, 小川俊平, 竹村浩昌, 堀口浩史, 宮崎淳, 松と比較して大きな白質微細構造変化をもたらす可能性が

元健二, 仲泊聡, 増田洋一郎, 吉川啓司, 中野 匡. 臨界示唆された。加えて，片眼先天無眼球症の 32 歳女性から期失明が視覚白質線維束に及ぼす影響(症例報告). 第 11同様に取得された拡散強調画像に対し，確率論的トラクト

回日本視野画像学会学術集会. 横浜. 7 月. （一般講演）

グラフィーによる解析を試みている。新たな知見が得られ

49. ヒト空間認識の個人差に関わる神経機構の検討
細田千尋 1，竹村浩昌 2，細川研知 1，松橋拓努 1（1 国立大学法人 東北大学，2 自然科学研究機構 生理学研究所）
今年度の研究報告は以下の通りである。はじめに，竹村する冠状面スライス）と，頭頂白質領域をカバーする関心

教授と共同で，dMRI データの前処理のパイプラインを構

領域（PaL/PaR，後交連を基準とする冠状面スライス）を，築した（東北大学細田研究室内のパソコン内）。このパイ

それぞれ手動で描画した。また，弓状束と脳梁のトラクトプラインでは，静磁場の不均一による歪み補正，渦電流のグラフィを除外するための関心領域（TeL/TeR，MidSag）

補正，dMRI と T1w データの位置合せ，テンソルの推定とを設定し，手動で描画した。これら 11 個の関心領域の設

それに基づく Fractional Anisotropy (FA) 画像や Principal

定に基づき，約 70 名のデータから上縦束のブランチを求

diffusion direction (PDD) 画像の生成，MRtrix3 ツールを用めた。

い た トラ ク ト グラ フィ の 生 成 （Multi-tissue constrained

さらに，次年度以降の研究方針についても議論した。当spherical deconvolution(msmt-csd)アルゴリズム）などの処理

初の研究計画の通り，空間認知能力と白質線維束の微細構を実施した。

造の関係の検証を進めていくことで合意している。具体的

次に，竹村教授と共同で，上縦束を求めるための関心領には，Vistasoft, Matlab brain anatomy (MBA), Automated Fiber

域の設定を行い，上縦束の 3 つのブランチを求めた。具体Quantification (AFQ) などを用いて，白質上縦束の微細構造

的に は ，superior frontal gyrus (SFg), middle frontal gyrusを算出し，その白質上縦束の微細構造と，空間認知能力（細(MFg) ， prefrontal gyrus (Prg) を カ バ ー す る 関 心 領 域

田研究室内で実施している課題成績）の関係を検証する予（SFgL/SFgR，MFgL/MFgR，PrgL/PrgR，前交連を基準と

定である。

156

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

一般共同研究報告

50. MRI 画像を用いた聴覚路と連合野を含む各脳領域間の結合性の検討
金田大太（医療法人さわらび会 福祉村病院 神経病理研究所）
難聴を有する症例の高次・心理機能検査は，感覚器で（fsl, MRtrix3）を用いて whole brain tractography を取得，ある内耳の問題あるいは言語理解を含む高次機能の問題

良好なクオリティを確認した。しかしながら，一次聴覚であるかの判別がときに困難であり，神経変性疾患や認野である Transverse temporal gyrus(Heschl 回)からの徒手知症疾患の誤診につながる恐れがある。このため 本研究的なトラクトグラフィは，解剖学的差異により再現性にでは MRI 画像を対象に聴覚路と連合野を含む各脳領域

乏しい可能性が示唆された。一方，本プロトコルにて撮間の結合性を検討し，ヒトの聴覚・言語処理特性などを像後に剖検を得られた症例は 16 例となった。次年度は脳画像から検討する。 対象は倫理委員会の承認に基づきAFQ (Automating Fiber-tract Quantification) を用いた側頭

福祉村病院の MRI 装置において撮像された被験者の MR葉―頭頂連合野の MLF (Middle long fasciculate) を標的に画像である。データは構造 T1 画像に加え，拡散テンソル

定量的解析を行い。臨床的な聴力の障害の程度・言語機

画像として b=1,000 30 軸 b=2,000 30 軸 b=0 画像は能に関する高次機能検査との相関ならび，病理学的な検AP,PA の対方向で撮像の上，匿名化を施した。健常コン

討として髄鞘染色ならび軸索の免疫染色を行い定量的測トロールならび先天性聾の症例につき解析ソフトウェア

定を試みる予定である。

51. 経頭蓋電気刺激による聴覚誘発脳磁界の変調
岡本秀彦（国際医療福祉大学医学部）
本研究では経頭蓋電気刺激装置をもちいて，両側の聴覚神経生理学会のガイドラインに沿って行った。電気刺激終野をターゲットにして，非侵襲的に特定のパターンを有す

了後は，速やかに脳磁計のシールドルーム内に移動してもる電気刺激を与えて，その後に電気信号と似たパターンをらい，聴覚刺激を行った。聴覚刺激としては，経頭蓋電気有する聴覚刺激を呈示し，聴覚誘発脳磁界反応に変化があ

刺激の波形と合致する刺激音（target）を 200 回と，経頭蓋るかを調べる実験を行った。先行研究により，音に対する電気刺激と合致しない刺激音（control）を 200 回ランダム

注意や直前に聞いた音の影響により，聴性誘発脳磁界反応で提示した。そして，target 音及び control 音によって惹起が大きく変化することは知られているが，音を発生させなされる聴性誘発反応をそれぞれ計測した。
すでに脳磁図データの計測は終了しており，様々な解析

い電気刺激で聴覚野を刺激した場合に，聴性誘発脳磁界反を行っている。経頭蓋電気刺激では頭皮の刺激部位に痒み応が変化するか否かは明らかではない。
今回の研究では，まず 0.75 秒の持続時間を有する 200

や痛みが出現することが報告されているが，今回の実験に種類のランダムな波形をサンプリング周波数 48000 で作

おいて，経頭蓋電気刺激開始直後にかすかにピリピリした成した。次に，これに言語と同様の振幅変調を生じさせる

刺激や痒みを感じると報告した実験参加者はいたが，すぐため，500 Hz を中心に狭帯域フィルターを適応した。このにその感覚は消失した。その他の副反応は認められなかっように作成したランダム波形をそれぞれ 6 回ずつ経頭蓋た。また脳磁計にて聴性誘発脳磁界反応を計測する際も，電気刺激にて聴覚野を中心に電気刺激を与えた。被験者は1 名磁気ノイズが大きくてデータを収集できなかったが，座位で楽な姿勢をとってもらい，本を読んだり，インター副作用など被験者にとって不利益な事象は全く発生しな

ネットを閲覧したり，音刺激を与えない条件下で眠らないかった。今後さらに解析を進めて，論文として公表する予よう自由に過ごしてもらった。経頭蓋電気刺激は日本臨床

定である。

157

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第 44 巻（Dec,2023）

一般共同研究報告52. 聴覚情報処理基盤となる音響物理パラメータ特定のための聴覚誘発磁界の解析
林実（明星大学 理工学部）

各音節を正確に聴き取れなかった際，そのような対応が時々刻々と連続的に変化する音声の音響信号をヒトは見られなかった。

容易に離散的な言葉の記号系列として聞き分けることができる。このヒトの優れた情報抽出機能を明らかにする

また，相関分析の結果，聴き取りできた音のユニット

ために，周波数，音圧，持続時間など各種音響物理パラ

数と AEFM100 成分の数との間に有意な相関（r = 0.857,

メータを正確にコントロールした各連続音声それぞれに

p < 0.001）が得られた。

対応する神経活動を，高時間分解能を有する MEG 計測，さらに，AEF の神経活動位置の推定と判別分析の結果，聴覚誘発磁界 AEF 実験により捉え，聴覚情報処理基盤と連続音声の最初の音（語頭音）は，途中の音（語中音）なる音響物理パラメータを特定すべく実験データ解析をや最後の音（語尾音）それぞれに対して違いが見られ（p進めた。

< 0.001），その他の組み合わせに対しては違いが見られ

データ解析では，各種音響物理パラメータに対応する

ず，語頭音に対する神経活動位置はその他の音よりも前

AEF を MATLAB，BESA 等による波形解析と位置推定，

方正中寄りに推定された。実験データ解析の結果を原著

および，SPSS による統計分析を行い，以下の結果を得た。

論文にまとめ，国際誌に投稿予定である。

AEF の波形解析を行った結果，有意味連続音声におい今後，連続音声の基本構造を模した連続音の変化構造て，各音節ユニットそれぞれに対応する AEFM100 成分に対応する AEF の解析，および，有意味連続音声と無意が観測された。本成分は，連続音声の各音節を正確に聴

味連続音声それぞれ対する AEF の解析を進め，各音響物

き取れた際，音声の話速に応じて，各音節ユニットの音

理パラメータと AEF の対応関係を明らかにし，聴覚情報

響変化構造それぞれに対応する AEFM100 成分が見られ，処理機能の理解を深めていく。

53. 手指の運動制御時における感覚運動領域活動の解明
和坂俊昭（名古屋工業大学）
感覚情報が運動制御にどのような役割を果たすのかは，した。この現象は，手指の単純な運動では現れず，手指

長年にわたり重要な問題であり，現在でも解明されていの巧緻な運動における体性感覚情報の特異的な処理過程ない点が多く残されている。これまで，巧みな運動制御が存在することを示唆するものである。そこで，本年度の神経基盤の解明を目指す研究では，運動領域に注目しの研究では，この一次体性感覚野における活動の増加とた研究が盛んに行われてきたが，本研究は運動制御時の手指の巧緻な運動の関連性について検討を行った。
被験者は右手の拇指，示指，中指を用いて，積み木を体性感覚情報の活動特性に焦点を当て，巧緻な運動のメ

回転させる課題（Fast 条件）と半分のスピードで回転さカニズムを解明することを目的とするものである。
手指の運動における体性感覚情報処理は，一次体性感せる課題（Slow 条件），硬度の異なるシリコン製のボー

覚野における活動が抑制されることが報告されている。

ルを 3 本の指で摘まむ課題（Strong 課題と Weak 課題）

しかしながら，これまでの研究で使用された運動は，手を行った。これらの課題中に正中神経を刺激し，脳磁図

指を協調して動かすものではなく，把握などの単純な運記録を行った。

動に限られたものであった。これまで申請者は，複数の体性感覚誘発脳磁場の初期応答である M20 と M30 は手指を協調させて 2 個のボールを手掌内で回転させる課

運動課題中に有意な振幅の減少を示すが，M38 は手指の題や，指先を用いて物体を操作する際に，一次体性感覚

運動中に有意な振幅増大を示した。続いて運動スピード

野の初期応答の抑制に続いて促進がみられることを報告と筋出力強度の違いについて比較を行うと，M20 は Fast158

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

一般共同研究報告

条件と Slow 条件の間に有意差がみられた。これに続く

るが，手指の運動のスピードと筋収縮強度に対する応答

M30 は Fast 条件と Slow 条件，Strong 条件と Weak 条件

は異なるものであった。一次体性感覚野に情報が到達しにおいて有意差がみられ，M38 は Strong 条件と Weak 条

た後の短時間における処理過程が運動による異なる影響

件の間のみに有意差がみられた。運動に関して変化したを受ける点は興味深いものであり，これらの情報処理過成分は，一次体性感覚野近辺が発生源であると考えられ程が手指の巧緻性に関与することが示唆された。

54. 感覚情報処理抑制系の機序解明と検査パラダイムの確立
杉山俊介（岐阜大学大学院医学系研究科 精神医学）
西原真理（愛知医科大学

疼痛緩和外科・いたみセンター）

竹内伸行（愛知医科大学大学院医学系研究科 精神科学）
絹川友章，谷口智哉（名古屋大学大学院医学系研究科
乾

麻酔・蘇生医学）

幸二（生理学研究所 生体機能情報解析室）

我々はこれまでに，持続する感覚刺激が変化する際に2022），別の神経振動の高調波の性質を用いた研究にお特異的に生じる脳活動（変化関連脳活動）について研究いても，同様の抑制系メカニズムが存在することが示さを行ってきた。変化刺激に先立って，弱い変化刺激を提れた（Sugiyama et al., 2023）。さらに，筋電図を用いて三示することで明瞭なプレパルス抑制がみられることを発叉神経性瞬目反射のプレパルス抑制を検討し，R1 プレパ

見した。その後，機序の解明，最適なパラダイムの確立，

ルス抑制の標的部位が三叉神経主知覚核であることを報

再現性の確認，臨床研究を進めてきた。2021 年度で脳磁告した（Inui et al., 2023）。

計（MEG）の使用が終了したため，本年度は，MEG サー

抑制系の機序解明と同時に，痛みに関する MEG 研究

バーから生データのバックアップを行い，それらを用いも行った。ワインドアップ現象に関連した脳活動を初めて解析を行い，論文を作成した。短潜時と長潜時のプレて報告した（Taniguchi et al., 2023）。

パルス抑制を組み合わせることで，抑制のメカニズムが研究グループ全体として，本年度は 5 本の論文を国際

興奮性経路とは独立した特定の回路に由来することを示

誌に掲載した。生理学研究所との共同研究において，成した（Takeuchi et al., 2023）。また，神経振動の研究にお果を上げることができたと考えている。

いて，新たな抑制系メカニズムを見出し（Sugiyama et al.,55. 突然の聴覚情報変化に対する脳応答の多角的検討
元村英史（三重大学医学部附属病院精神科神経科）
我々は，音特性変化に基づく自動脳応答について研究

感覚記憶が関連すると考えられる（Inui et al., 2010）。同を進めている。今年度は，これまでの共同利用実験で記一の刺激パラダイムのなかで先行音の呈示時間と音圧増

録した健常者の脳磁図データを用いて以下のことを明ら

加量が異なる複数のテスト刺激を呈示し，誘発されたかにした。

Change-N1m 振幅と先行音の呈示時間および音圧増加量

連続音の音特性を変化させると，変化関連脳活動のとの関連を linear regression line の slope を用いて検討しChange-N1m が明瞭に観察される。その振幅は音特性変た。これらの slope は感覚記憶や音圧変化への鋭敏性を化の物理的変化量に影響を受け，変化前の先行音の刺激

示唆する指標と考えるが，健常者においては各 slope と呈示が長いほど活動強度は強くなることからなんらかのもに Change-N1m 振幅と強い正の相関を示した。健常者

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生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

一般共同研究報告と比較して統合失調症患者では Chage-N1 振幅が低い

発音の途中で音圧を変化（増加/減少）させると変化関連（personal data）ことは何を意味するのか？今回の slope

脳活動が誘発されるが，40 Hz 神経振動の振幅は一過性指標を用いることで，感覚記憶と変化検出感度のどちらに減弱し，その後に回復した。取り巻く感覚情報の突然にあるいは両者に異常があるのかを明らかにできるかもの変化を速やかに察知することは極めて基本的かつ重要しれない。

な感覚情報処理戦略である。40 Hz 神経振動は変化応答

γ 帯域，特に 40 Hz の神経振動は知覚情報処理を含め，にも重要な役割を果たすことを示唆するものと考えられ

幅広く認知に関わることが知られており，統合失調症にる。症例数を増やして更に検証したい。音特性変化によおいてその異常が報告されている。40 Hz の周期的音刺って誘発される変化関連脳活動と 40 Hz 神経振動の挙動

激を呈示すると，聴覚野における 40 Hz 神経振動が観察を組み合わせることで，新たな視点から精神疾患の神経される。時間周波数解析を用いて，突然の音圧変化の 40

認知に迫れるのではないかと考える。

Hz 神経振動に対する影響を検討した。40 Hz の click 連

56. 構成的アプローチによる最小神経細胞ネットワークを用いた情報処理システム構築の試み
安田賢二（早稲田大学）
曽我部隆彰（生理学研究所）
実際に神経細胞を用いた演算回路を創るには，神経突起起が直交して交差した時の応答を比較解析した（図１）。

の伸長方向を制御して，神経細胞の配置だけでなく，神経

その結果，２本の神経突起点の相互作用には３つの種類

突起の自在なパターンを構築することが必要となってくがあることが観察された。１つは別の神経細胞に向けてる。さらに，軸索や樹状突起を特定の隣接する神経細胞に伸長する場合（図 1(a)），2 つ目は互いに干渉せずにその結合させることで初めて神経回路パターンを構成的に構まま直交する場合（図１(b)），そして 3 つ目は，先に伸築できるようになる。本共同研究では，細胞培養中であっ長した神経突起に接触して伸長を停止させる場合（図１ても微細構造を追加工できる独自技術であるアガロース(c)）であった。特に，通路幅を１神経突起の幅程度まで

微細加工技術を利用し，結合方向を完全に制御した軸索と狭くすると（a）のような現象は見られず（b）のような樹状突起によって繋がれた神経細胞最小ネットワークを直交して交差することが確認された。
また，図１（c）の結果から，神経突起の先端が互いに構築し，この神経細胞ネットワークの演算，記憶などの回斥力を持つ可能性も示唆されたことから，Y 字型通路を路機能の動作を確認することを目標としている。
今年度は，昨年度開発に成功したアガロース加工技術

用いて強制的に合流させた 2 つの神経突起の振る舞いをの課題を解決する２つの改良型アガロース微細加工技術

特に合流後に逆 Y 字型で分岐させた時の振る舞いとしてを活用して，実際に異なる神経細胞から伸長した神経突観察した（図２）。その結果，強制的に合流させられた起を回路化するために１本ずつ自在に配線（配置）する

2 つの神経突起は同じ通路を進行するが，逆 Y 字の分岐技術の開発検討を進めた。また，コロナによる研究制約ができる形状に達すると 2 つの通路にそれぞれの神経突のため遅れていた生理研内でのパッチクランプ法を用い起が分離して進むことが確認された。
来年度は，これらの神経突起の配置特性を利用して神た細胞電位の計測の基礎的な準備を共同で推進した。
まず改良アガロース加工技術で用いた十字形クロスパ

経突起の空間パターン配置を行なった神経回路の刺激応

ターンを用いて，２つの神経細胞から伸長した各神経突

答計測を共同研究として継続して進める予定である。

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第 44 巻（Dec,2023）

一般共同研究報告

57. 視床下部腹内側核のグルコース感受性神経における in vivo imaging 解析
戸田知得（北海道大学 大学院獣医学研究科 獣医学部 生化学教室
2022 年 12 月より，熊本大学 生命科学研究部 中枢性代謝制御学講座）【目的】

り，血糖値の変化とグルコース感受性神経の活動の関係

視床下部腹内側核には血糖値の増減を感知し末梢組織および肥満によるグルコース感受性の低下を in vivo で明らかにし，RSPO1 の作用を解明する。

の代謝を調節して血糖値を一定に保つグルコース感受性神経がある。肥満はこの神経の機能を破綻させ，糖尿病【進捗】を発症させる。しかし，グルコース感受性神経が血糖値

視床下部にアデノ随伴ウイルスを投与して GCaMP6 をの変化に応じてどのような神経活動を示すかは十分に研発現させたが，GRIN レンズの高さや挿入方法などに問究されていない。本研究は Miniscope を用いて，自由行

題があった。榎木先生，李研究員に助言をいただき，①

動下のマウスにおける腹内側核の神経活動を測定し，血アデノ随伴ウイルスを数 nL/min の流速で投与する，②投

糖値または肥満による変化を観察する。

与後のシリンジを抜く時の速さを遅くする，③GRIN レ【方法】

ンズを挿入するときの速度を遅くするなどを変更した。

視床下部腹内側核にウイルスを投与し GCaMP6 を発現

しかし，北海道大学の学部学生に実験を行ってもらった

させ，Miniscope のレンズを腹内側核に留置する。通常食ため，十分な結果が出ているとは言えない。また 12 月にまたは高脂肪食でマウスを飼育した後，腹腔内にグルコ

熊本大学への異動があり，十分な実験ができなかった。

ースを投与し，腹内側核神経の活動および血糖値を測定

2023 年度はコロナウイルス感染症対策のための移動制する。また，両群とも脳内に R spondin 1 (RSPO1) の組み限などがほとんどなくなったため，生理学研究所との連換えタンパク質を投与し，同様の実験を行う。これによ

携をこれまで以上に密に取りながら，実験を進めたい。

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第 44 巻（Dec,2023）

一般共同研究報告58. In vivo Mini-scope を用いた神経細胞の概日リズム可視化
田原優（早稲田大学 理工学術院）

ライアン 弧音，Lyndah Lovell（早稲田大学大学院 先進理工学研究科）
榎木亮介（生理学研究所）
概日時計は様々な生理機能に日内リズムをもたらすこ

V4) について，装着手術，イメージング技術，そして解とで，生体の恒常性維持を担っている。老化や疾患は，技術まで，指導を頂いた。ライアン 弧音の渡航費は，本概日時計の乱れを招き，乱れた概日時計はさらに病態の研究費から支援を頂いた。また，研究代表者である田原悪化に繋がる。しかし，老化や疾患における中枢の概日

も，22 年 8 月に榎木ラボに訪問し，研究室見学（居室，

時計変化のメカニズムは，未解明な部分が多い。本研究

顕微鏡施設，動物飼育室，動物手術室，動物行動解析室，

では，ミニチュア蛍光顕微鏡を用いて，概日時計，特に冬眠実験室など），研究ディスカッションを 2 時間行っ

神経活動の日内リズムの可視化プロトコルを新たに確立た（別件での名古屋訪問であったため，渡航費は別の予し，これらの謎に迫ることを目的とする。

算から執行）。その後早稲田大学では，ライアン 弧音が特に本研究課題では，早稲田大学でミニチュア蛍光顕

中心となって，線条体や大脳皮質をターゲットに，AAV

微鏡イメージング技術を確立するために，生理学研究所

濃度の検討，感染方法の検討，感染期間の検討，レンズの榎木亮介先生がすでに立ち上げている実験系を習うこ

挿入方法の検討などを指導頂いた通りに実施し，イメーとがメインであった。研究参画者である，ライアン 弧音

ジングを試みた。最終的に，線条体にてシングルセルカ（当時修士２年生）は２回，Lyndah Lovell（当時修士２

ルシウムイメージングを成功することができた。一方で，

年生）は１回，生理学研究所に訪問し，榎木先生の元で

概日時計中枢である SCN へのイメージングは，ウイルス研 究 を 行 っ て い る LEE Ming-Liang 研 究員 ， CHANG

注入技術のトレーニング期間が足りず，まだ未達成であChing-pu 研究員から，Mini-scope (UCLA Mini-scope V3,

り，現在進行中である。

59. 概日時計の分子機構に関する細胞内 Ca2+の動態解析
金尚宏（名古屋大学 トランスフォーマティブ生命分子研究所・生命農学研究科）

概日時計は約 24 時間の生理リズムを駆動する生物時計

時計遺伝子による転写リズムによって生み出される。そしであり，Rat-1 繊維芽細胞などの不死化した培養細胞株にて，その転写リズムの温度補償性は，NCX による低温でおいても存在する。共同利用研究者は，細胞を用いた薬理の細胞内 Ca2+ 流入によって担われていることが明らかと学的なスクリーニングを行い，新規の時計因子の同定を試なった。そこで，生理学研究所の榎木 亮介准教授との共みた。その結果，Na+/Ca2+ 交換輸送体（NCX）と Ca2+/カ

同研究により，哺乳類のペースメーカー神経である視交叉

ルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ II （CaMKII）と上核の培養スライスにおける，細胞内 Ca2+ リズムにおけいう 2 つの Ca2+ シグナル制御因子が概日時計の発振に重る NCX の役割を解析した。その結果，視交叉上核の細胞要な役割を示すことを見出した。また概日時計は，生理的内 Ca2+ リズムの温度補償性は，NCX 阻害剤によって著しな温度範囲において，外界の温度が変化しても約 24 時間

く阻害されることが分かった。現在，この作用が一細胞レ周期を保つという温度補償性を示す。概日リズムの多くはベルでも観察されるのかを解析している。

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第 44 巻（Dec,2023）

一般共同研究報告60. 多光子顕微鏡のための超短光パルスファイバーレーザーの開発
藤貴夫（豊田工業大学）

村越秀治（生理学研究所）
めての成果であり，Biomedical Optics Express の論文とし多光子顕微鏡の光源としては，高いピーク出力をもって発表した。

たチタンサファイアレーザーを使うことがほとんどであるが，波長は 650-1000 nm 程度に限定されている。3 光

また，1300 nm のファイバーレーザーシステムの開発

子顕微鏡で有用な波長である 1300 nm と 1800 nm の波長においては，プラセオジム添加フッ化物ファイバーで発振し，十分なピーク出力と平均出力をもったファイ(Pr:ZBLAN)を増幅媒質とした増幅器を構築した。イッテ

バーレーザーを開発して，それらを多光子顕微鏡に応用

ルビウム添加ファイバーレーザー発振器からの出力することを本研究の目的とする。豊田工業大学において(1030 nm)をフォトニック結晶ファイバーに入射して，ラ開発したファイバーレーザーを生理学研究所の多光子顕

マンシフトによって 1300 nm のソリトン波を発生し，そ微鏡室に持ち込み，実際に生きた動物を対象とした実験

れを種光とした。種光は回折格子パルス伸長器によってを行うことを目標としていた。

150 ps 程度まで伸長し，2 段の Pr:ZBLAN 増幅器によっ

前年度に引き続き，豊田工業大学で開発し，生理学研て 100mW 程度まで増幅した。増幅したパルスを回折格究所に設置した 1800 nm のファイバーレーザーシステム

子対で圧縮し，パルス幅を測定したところ，数十ピコ秒を用いて，個体マウスにおける神経細胞観察を試みた。

の範囲で裾を引く成分があった。これは，位相がランダ

赤色蛍光タンパク質を導入し，3 光子励起によって，大ムになってしまった成分である。増幅器における励起光

脳皮質深部 800 μm 程度における神経細胞体の観察に成強度を小さくすることによってパルス幅が大きく変わる

功したのに加え，緑色蛍光タンパク質を導入して，4 光様子が観測されたことから，これは，ファイバーによる子励起による観察に挑戦した。生後 9 週齢マウスのアス増幅において，光強度が高すぎて非線形効果が蓄積され，トロサイトに Clover をコードするアデノ随伴ウイルス導位相がランダムになってしまったことが原因と考えられ

入して，ウイルス導入から 14 日後に観察を行った。このる。増幅器において強度が高くなりすぎないように，大結果，大脳皮質深部 150 μm 程度において，アストロサイ

きいコア径の Pr:ZBLAN ファイバーを使用する計画を立トの観察に成功した。ファイバー増幅器出力で 3 光子おてている。

よび 4 光子励起で in vivo の観測ができたのは世界ではじ

61. 睡眠調節における星状膠細胞の役割 :視床下部におけるシナプスでの構造的可塑性の研究
仙波和惠，Tatjana Golovin，Samuel Deurveilher（Dalhousie 大学, Department of Medical Neuroscience, カナダ）
窪田芳之（生理学研究所･電子顕微鏡室･窪田グループ）
睡眠覚醒のサイクルの維持には，視床下部の神経細胞

興奮性シナプスから離脱，または接近することによってが重要な役割を演じているが，我々は，星状膠細胞

おこるという作業仮説を，光顕-電顕相関解析法と連続超（astrocyte）が，視床下部の覚醒促進細胞（オレキシン

薄切片３次元再構築法で検証する。６時間の断眠もしく(OX) 細胞）への興奮性入力の強度を，睡眠状況（断眠/は安眠させたラット（各グループ３匹）を灌流固定した安眠）によってダイナミックに調節している事を明らか後，視床下部の切片を作成済みである。

にした（Briggs, Hirasawa & Semba, J Neurosci 2018）。本2022 年度は, 4 匹目のラットからの 1 つの OX 細胞に研究では，この調節は，星状膠細胞突起が ORX 細胞上のついて，さらに連続電顕画像データを獲得する一方，こ163

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

一般共同研究報告

れまでに 4 匹から獲得した 11 個の OX 細胞からの大容をモデル化して，シナプス前抑制効果を説明するために，

量電顕データセットを用いて，OX 細胞への興奮性と抑グルタミン酸拡散シミュレーション解析を開始した。

制性のシナプスに関して, シナプスを星状膠細胞突起がオレキシン細胞の表面の 50-70 % は，大変に薄い（約取り囲む程度について，３次元再構築と定量解析を進め

100 nm）星状膠細胞突起シートに覆われており，シナプた。

スに接近している星状膠細胞突起の多くは，この薄いシートの延長であった。これは，三者間シナプスの形成に

星状膠細胞突起とシナプスの距離関係については，三ついての理解を助けると考えられる。

種類の数量的な指標を開発導入して解析を進め，断眠の後は，睡眠の場合に比べて，ORX 細胞のシナプスにおいこれらの観察は，星状膠細胞が OX 細胞への入力の調て，星状膠細胞突起がクレフト近辺に存在する確率が，節に重要な役割を演じていることを示唆する。今後，さ30 ％近く減ることを確認した。さらに，睡眠条件の違い

らに定量解析を進め，また，ラットと細胞の数を増やし，により，三者間シナプス構造の変化に関して，興奮性，睡眠条件の違いがもたらす OX 細胞上の興奮性と抑制性

抑制性シナプスを区別した分析を開始し，安眠条件では，シナプスと星状膠細胞突起との関係を質的また数量的に違いがないことを確認した。また，本研究の結果得られ調べる予定である。

たアストロサイト突起を含む三者間シナプス構造の変化

62. 光-電子相関顕微鏡法による前頭皮質 6 層視床投射細胞のシナプス結合の解明
苅部冬紀，平井康治，角野風子（北海道大学）
窪田芳之（生理学研究所･電子顕微鏡室･窪田グループ）
二次運動野第 6 層の錐体細胞には，大きく二種類の投の超薄切片を走査電子顕微鏡を用いて撮影した。共焦点射様式がある。一群は視床腹側核や髄板内核に投射し，蛍光顕微鏡画像と SEM 画像を対応させ，３個の視床投もう一群は対側大脳皮質に軸索を伸ばす。異なる出力特射細胞の細胞体を同定し，その樹状突起と軸索を追跡し，性を持つこれらの 6 層錐体細胞の局所回路シナプス結合

三次元再構築を行った。
軸索神経終末の一部は，棘突起の頭部に興奮性シナプの詳細を，形態学的に検討した。
逆行性色素により視床投射細胞を蛍光標識したラット

スを形成している様子が観察された。この棘突起を持つ脳から 300 µm 厚の in vitro スライス標本を作製し，ホー

樹状突起を部分的に再構築したところ，樹状突起 1 µm あルセル記録の後，biocytin により記録細胞を蛍光標識したりに約 1 個の棘突起を持っていたことから，錐体細胞た。以後の組織処理は，Kubota et al., 2018 の開発した改の樹状突起であると推定された。また，一部の軸索終末

変 ATUM 法に則った。固定後，50 µm 厚の切片とし，3は，明瞭な棘突起を持たない樹状突起へシナプスを形成

個の視床投射細胞の共焦点顕微鏡画像を撮影した。樹脂していた。現在，信頼性を持つ定量的な結果を得るため

包埋後，600×150 µm の範囲を切り出し，35 nm 厚の連に，観察シナプス数を増やしている。

続超薄切片を作成し，ウエハー上に張り付け，約 200 枚

63. 皮質抑制性細胞の形態解析システムの構築
森島美絵子（東京慈恵会医科大学 臨床医学研究所）
窪田芳之（生理学研究所･電子顕微鏡室･窪田グループ）
神経回路を構成する神経細胞は興奮性細胞 80 %，抑制ている。抑制性細胞は，分子マーカー，電気的性質，形態

性細胞 20 % からなり，様々な細胞サブタイプに分類され的性質の 3 つ性質を組み合わせることで分類される164

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

一般共同研究報告（Kawaguchi and Kubota, 1996; Kawaguchi and Kubota, 1997;

あるソマトスタチン陽性細胞は，様々な特徴的な軸索形態

Markram et al., 2004）。さらに次世代シークエンサーを用をしており，局所回路の機能解明の観点からも興奮性細胞

いて遺伝子発現情報を組み合わせる手法も報告されの制御と関連させた分類が可能になると考えられる。2022（Gouwens et al., 2020; Scala et al., 2021），さらに細分化さ

年度は，機械学習による形態解析システム構築のために，れている。細分化された分類の中で，形態的要素が重要で抑制性細胞の細胞体，樹状突起，軸索の 3 次元情報を含むあることが報告されているが，2000 年代までの基本的な形態データの収集をさらに行った。Neurolucida によって分類を超える発見には至っていない。形態的解析は客観的トレースしたデータからサポートベクトルマシーンな指標に乏しく，基準は研究グループによってばらつきが（SVM）に学習させるための特徴データを解析し，また，ある。このため，本研究課題では，これまでに大脳神経回

ディープラーニング用に画像データを取得した。2023 年

路論部門で蓄積されてきた形態データリソースに着目し，度は，この解析の予備的結果に基づいて，ソマトスタチン

機械学習技術のアプローチを用いて抑制性細胞の形態解陽性細胞のサブタイプについてより統合的な解析を行う

析システムの構築を目標とする。特に大脳皮質の抑制性細予定である。

胞サブタイプの中で 2 番目に大きいポピュレーションで

64. 大脳皮質運動野における視床投射神経終末の標的神経構造の電顕による解析
倉本恵梨子（鹿児島大学大学院 医歯学総合研究科 歯科機能形態学）
窪田芳之（生理学研究所･電子顕微鏡室･窪田グループ）
大脳皮質運動野は，運動性視床核の ventral anterior-

ン酸脱炭酸酵素 67kD (GAD67) に対する抗体を用いて脳ventral lateral nuclei (VA-VL), ventromedial nucleus (VM) を

切片を蛍光免疫染色し，運動性視床核の亜核 VA・VL・介して，大脳基底核と小脳からの情報を受け，統合する

VM を区別し，GFP 陽性のニューロンが分布する亜核をことで適切な運動司令を脊髄へ出力する。大脳基底核の同定した。一方，大脳皮質の切片で GFP 陽性の視床皮質情報を伝える視床投射細胞の軸索は皮質１層に，一方，神経線維を見つけるために，血管壁を赤色蛍光標識され小脳の情報は中間層に主に分布することが明らかになったレクチンで，細胞核を DAPI (青色蛍光標識)で対比染色ているが，そのシナプス結合の相手は不明である。本研した。LSM を用いて高倍率で連続フォーカス画像を撮影

究では，各視床核からの視床−皮質投射軸索終末が，大脳した。その後，大脳皮質の切片を EM 観察用に組織処理

皮質でどの神経組織にシナプス結合するかを，レーザーし，連続超薄切片を作成し，走査型 EM で広範囲撮影を

共焦点顕微鏡（LSM）と電子顕微鏡（EM）の相関解析法

行い，連続 EM 画像データセットを作製した。LSM 画像により検討した。

データセットと EM 画像データセットの相関観察解析に

ペントバルビタールの腹腔内投与によりラットを麻酔より，GFP 陽性の視床−皮質投射軸索を同定し三次元再し，膜移行性シグナル付きの緑色蛍光タンパク（palGFP）

構築によりシナプスターゲット構造解析を行った。VL 視を発現するアデノ随伴ウイルスベクター（AAV-palGFP）

床核からの皮質投射線維の再構築解析を実施した結果，溶液を詰めたガラス針を視床核に刺入し，AAV を電気的

その大半が大脳皮質の錐体ニューロンのスパインに特異に注入した。手術から１週間後にラットを灌流固定して的にシナプス結合することが明らかになった。引き続き，

脳を取り出し，ビブラトームにて厚さ 100 ミクロンの切VL ニューロンについて形態解析を行い，シナプス結合片を作製した。蛍光顕微鏡下で，AAV に感染して GFP を

則の違いを解明したい。また，来年度は VM ニューロン

発現している神経細胞を含む切片を選出した。グルタミを標識し，同様の検討を進めたい。

165

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第 44 巻（Dec,2023）

一般共同研究報告65. アルギン酸ゲル包埋したラット膵島のガラス化保存と糖尿病モデルへの移植
保地眞一（信州大学繊維学部）
平林真澄（生理学研究所）
1 型糖尿病への膵島移植の適用において，ドナー膵島の20 mM グルコース刺激時の値÷3 mM グルコース刺激時の絶対的不足や移植膵島の生着率の低さなど，改善すべき問値) を比較した。新鮮ラット膵島を単一細胞化することな題が多く残されている。膵島サイズには直径 50 µm から

く 1 週間まで培養を継続すると，そのサイズは元の 3/4 に500 µm まで大きな変動幅があり，直径 250 µm 以上の膵島まで減少した。これに対し，培養 3 日目で明瞭な偽膵島とになると中心部に近い細胞に酸素や栄養分が行き渡りにして視認できるようになるそのサイズは培養を 7 日目まくくなる。そのため，体外培養系での生存率やインスリンで継続してもほとんど変化せず，生存率についても培養期

分泌能のみならず移植後の生着率も劣ってしまう。本実験

間を通して 85 %以上の高水準を保っていた。インスリンでは，ラットにおいて単一細胞化した膵島構成細胞がマイ分泌能力については，培養 1 日目の新鮮膵島と比較してもクロウェル中で再凝集する性質を利用して偽膵島を作製

遜色ない SI 値が培養 3 日目および培養 7 日目の偽膵島かした。8〜12 週齢の F1 雄ラットからコラゲナーゼ消化とら得られた。インスリン及びグルカゴン抗体を用いて偽膵

ヒストパック密度勾配遠心を併用して膵島を単離した。37

島を免疫染色したところ，β 細胞：α 細胞比（約 8：2）や

˚C で 24 時間培養後，トリプシン EDTA 液で 5 分間処理す

配置（β 細胞コア，α 細胞マントル）は新鮮対照膵島のそることによって膵島を単一細胞化し，低接着性 U ボトム

れと極めて近かった。以上，ラット偽膵島は 7 日間にわた

マイクロプレートの各ウェルあたりに 1,500 個の細胞が入って膵島移植に耐えうる生存率とインスリン分泌能を保るよう細胞懸濁液を播種して 7 日間培養した。未処理の新持していた。作製サイズを制御された偽膵島は低酸素環境

鮮膵島を対照区とし，培養 1，3，7 日目に再構築された偽や低栄養状態に晒されにくく，再凝集行程で死細胞が排除

膵島のサイズ，生存率，インスリン分泌量 (刺激指標 SI＝された高品質な偽膵島が調製されたと考察できる。

66. ラットにおける効率的な精子幹細胞移植法の確立
中村隼明，堀内拓海（広島大学 大学院統合生命科学研究科）
平林真澄（生理学研究所）
精子幹細胞は予め生殖細胞を除去した宿主の精巣内にすることなく，内在性生殖細胞を完全に欠損することが移植すると，生着して精子形成のコロニーを形成するこ

明らかとなった。続いて，全身で赤色蛍光タンパク質をとができる。本研究では，現状では精子幹細胞移植後の発現する Rosa26-tdTomato ラット成獣の精巣から調整しコロニー形成効率が低いラットにおいて，その効率の改た細胞懸濁液を，予めブスルファンを投与したラットな

善を図ることを目的とした。マウス生殖細胞の除去に効

らびに Prdm14 機能破壊ラットの精巣内に移植した。そ果的なアルキル化剤（ブスルファン）の投与時期と投与の結果，ブスルファン投与ラットの精巣では，精巣細胞量を検討した結果，生後 2 週令のラットに 12 mg/kg の投

1×106 個あたり約 25 個のコロニーが形成されることが与量で処理することで内在性生殖細胞を最も効果的に除明らかとなった。一方，胎児期の生殖細胞だけで発現す

去することができた。しかし，この方法では，内在性のる Prdm14 遺伝子の機能破壊ラットについては定量的な精子幹細胞が残存しており（投与 4 週間後における精子解析は完了していないものの，コロニー数がブスルファ

幹細胞の数はコントロールの約 65 %），時間の経過に伴ン投与ラットと比較して増加する傾向があるという予備って内在性の精子形成が再生した。一方，Prdm14 機能破的データが得られつつある。しかし，種親の繁殖障害に壊ラットでは，支持細胞であるセルトリ細胞の数は変化

よって Prdm14 機能破壊ラットの個体を予定通り得られ166

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

一般共同研究報告ることができず，マウスの精子幹細胞移植後のコロニー

究の期間を超えるが，更なる検討を継続してラットの精形成効率の改善に有効な精巣特異的に作用する可逆的な

子幹細胞移植後のコロニー形成の効率化を目指す。本研

レチノイン酸合成阻害剤（WIN18,446）の効果については究における実験動物の取扱い等は，生理学研究所ならび検討することができなかった。このため，本共同利用研に広島大学の動物実験指針に従って適切に実施した。

67. 古典的催眠・鎮静剤「ブロムワレリル尿素 (BU)」の新規抗炎症剤としての適応を目指した，同剤催眠・鎮静効果の電気生理学的作用機序の解析矢野元（愛媛大学大学院医学系研究科 分子細胞生理学講座）

吉村由美子（脳機能計測支援センター 時系列細胞現象解析室）
系の化合物は GABAA 受容体シグナルを動員する。BU

研究背景・目的「ブロムワレリル尿素（BU）」は，100 余年の医薬品とが同様であるか否か検証したところ，BU が GABAA 受容

しての歴史を持ちながら，現在ではほとんど顧みられない体阻害剤 SR95531 によって消失する mIPSC を惹起した

古典的催眠・鎮静剤である。申請代表者らは，比較的低濃ことから，GABAA 受容体シグナルを動員していると考度のこの化合物に抗炎症効果があることを見出し，抗炎症えられた。濃度依存性を検討したところ，明らかな効果薬としての新規適応を目指している。しかしながら，この（定常状態の 2 倍以上とすると）は，50 µg/ml 以上とい化合物には自殺に繁用された負の歴史的側面があることった比較的高濃度において観察された。抗炎症効果の実から作用機序解析がほとんど行われてきておらず，抗炎症体と目される転写因子 NRF2 の動員は，4～5 分の 1 程度

効果の実体のみならず，催眠・鎮静効果すらどのようにしの濃度域から観察され，また最大用量における効果の最てもたらされるのか不明なままで，このことが新規薬剤と大量も GABAA 受容体シグナル動員の数倍におよんでおしての開発を阻んできていた。このためわれわれは，抗炎

り，抗炎症効果に要する用量は催眠・鎮静効果のそれよ症効果の実体を追求する一方で，催眠・鎮静効果の実体にりも数分の 1 と低いと推測された。

ついても明らかにし，作用機序の異同を明らかにする必要

これらの解析は，Biochem. Biophys. Res. Commun. 誌，
2023に迫られており，本共同研究において催眠・鎮静効果の機Jan 1;638:176-183.€doi: 10.1016/j.bbrc.2022.11.062. に掲載さ序解明を目指し，同剤が大脳皮質の抑制性シナプス伝達にれた。ドラッグリポジショニングの観点から BU の新規影響するという仮説の検証を行った。

抗炎症薬としての“再”実用化を目指す申請者にとって，研究成果

本共同研究が大変重要な成果をもたらしくれたことを，吉催眠・鎮静薬として主流の一つをなすバルビツール酸

村 由美子 教授はじめ，生理学研究所に深謝したい。

68. 大脳基底核が制御する随意運動，情動における線条体の細胞内シグナル伝達の役割
佐野裕美（藤田医科大学・精神・神経病態解明センター）
興奮性を抑制すると考えられてきた。

線条体は大脳基底核の入力核の一つであり，大脳皮質からグルタミン酸作動性，黒質緻密部からドパミン作動

PKA の constitutive active (CA) をマウスの D1-MSNs に性入力を受ける。線条体にはドパミン D1 受容体を発現発現させたときの D1-MSNs の神経活動をスライスパッ

する D1-medium spiny neurons (MSNs) と D2 受容体を発チクランプ法により解析するため，今年度は MSNs から現する D2-MSNs がある。ドパミンは Protein Kinase A

スライスパッチクランプ法により神経活動を記録するト(PKA) を介して D1-MSNs の興奮性を高め，D2-MSNs のレーニングを行った。

167

（生理学研究所）

生理学研究所年報

計画共同研究報告（生理学研究所）

第 44 巻（Dec,2023）

計画共同研究報告（生理学研究所）
〔

目

次

〕

1.

先端電子顕微鏡による海底微生物の細胞構造解析 ················································································ 1732.

B 型肝炎ウイルス逆転写酵素のクライオ電顕 ······················································································ 173

3.

クライオ電子顕微鏡によるメドゥーサウイルスヌクレオソーム構造の解析 ··············································· 174

4.

バクテリア DNA 凝集構造の三次元立体像の構築 ················································································· 174

5.

生後脳内を移動する新生ニューロンと周囲の細胞群の超微細構造の解析 ·················································· 175

6.

肥満・糖尿病に伴う自律神経障害の病態形成メカニズムの解明と新規治療法の開発 ··································· 176

7.

社会ストレスによる脳組織の超微細な細胞生物学的変化とその機序・役割の解明 ······································ 176

8.

Three-dimensional ultrastructural analysis of intercellular nuclear migration in wheat male meiocytes ························ 177

9.

ヒト副腎皮質疾患における副腎組織及び腎組織の細胞内小器官の超微形態学的変化に関する検討 ················· 178

10. 原索動物神経回路の三次元超微細形態学的解析 ··················································································· 178
11. マウス大脳皮質ニューロン及び視神経の微細構造の解析 ······································································· 179
12. 小胞放出を抑制した海馬シナプスの３次元微細形態解析 ······································································· 179
13. 家族性中枢性尿崩症のバソプレシンニューロンにおける小胞体内凝集体形成機序の解明 ····························· 180
14. 神経幹細胞からニューロン，グリア細胞への分化過程の形態学的解析 ····················································· 180
15. Serial block-face 走査型電子顕微鏡を用いた腸管粘膜固有層内細胞集団の発生学的解析 ······························· 181
16. 末梢神経微細構造の立体解析 ··········································································································· 182
17. 多光子顕微鏡を用いた嗅球ニューロンのターンオーバーを制御するグリア細胞及び血管の機能解析 ·············· 182
18. 求心性迷走神経活動による延髄孤束核神経活動変化の in vivo イメージング ·············································· 183
19. 脳虚血再灌流におけるペリサイトのカルシウムイメージング ································································· 183
20. 光操作による大脳皮質神経回路網の発振現象の解明 ············································································· 184
21. 海馬シナプスにおける入力側依存性左右差の形成機構 ·········································································· 184
22. 皮質・基底核・視床回路を解析する研究 ···························································································· 185
23. 変異型ウイルスベクターを用いた新規長鎖遺伝子の機能解明 ································································· 185
24. 広視野 2 光子顕微鏡によるマウス大脳皮質広域 Ca2+イメージングに向けたウイルスベクター開発と導入法の確立 ·· 186
25. 光計測と光刺激を用いた脳機能作動原理の研究 ··················································································· 186
26. 体液恒常性を制御する神経機構の解明 ······························································································· 187
27. 大脳皮質運動野から脊髄および大脳基底核へ投射する神経経路の機能解明 ··············································· 188
28. 視床網様核の機能解明 ···················································································································· 188
29. アデノ随伴ウイルスベクターを用いた神経発生・変性の分子メカニズム解析 ············································ 189
30. AAV を用いた疾患遺伝子ゲノム編集による DRPLA 治療法の前臨床試験研究 ··········································· 189
31. 新規緑内障治療薬の開発研究 ··········································································································· 190
32. ウイルスベクターを用いた嗅覚中枢神経回路の構造と機能の解析 ··························································· 190
33. 霊長類脳におけるウイルスベクターを用いた光遺伝学・化学遺伝学技術による細胞種特異的機能操作法の開発 ·· 191
34

報酬学習の神経回路機構解明に資する技術開発 ··················································································· 191

35. 光・薬理遺伝学的手法と in vivo パッチクランプ法による疼痛中枢性制御機構の解明 ·································· 192

171生理学研究所年報

計画共同研究報告（生理学研究所）

第 44 巻（Dec,2023）

36. ウィルスベクターを用いた末梢-中枢神経回路ネットワークの解明 ·························································· 192
37. 自己免疫性小脳性運動失調症に関連する抗神経抗体の標的抗原蛋白の同定 ··············································· 193
38. 下垂体後葉ホルモンの分子・機能進化に関する研究 ············································································· 193
39. 動物の光受容タンパク質オプシンのダイナミックな機能変換を利用した光遺伝学ツールの開発 ···················· 194
40. 「新規骨格を有する 2 光子励起色素」創製を目指した設計・合成・構造解析・機能評価研究 ······················· 195
41. 超低侵襲３D イメージングによる先祖返り細胞質分裂機構の解析 ··························································· 195
42. Neural Mass model により同定されたモデルパラメータに基づくヒト脳波の興奮/抑制性バランスの定量化手法の開発 ············································································································································ 196
43. 経頭蓋静磁場刺激によるヒト脳可塑性の神経生理学的探索 ···································································· 196
44. 安静時脳内ネットワークのダイナミズムの臨床応用 ············································································· 197
45. 脳波ダイナミクスに着目した脳卒中機能回復原理の解明 ······································································· 198
46. 運動異常症の脳内電位の同期現象 ····································································································· 198
47. 頭蓋内電極を用いたてんかん病態下の脳内ネットワーク機構とてんかん病態の解明 ··································· 199
48. 円口類ヤツメウナギを用いた頭部中胚葉および神経堤細胞の分布および特徴の理解 ··································· 200
49. 黄斑円孔における黄斑部網膜回路の SBFSEM を用いた可塑性検討 ·························································· 200
50. 関心脳波律動を増幅させる非侵襲的脳刺激法の開発－律動周期の変化をアルタイムに予測して刺激タイミングを決定するアルゴリズムの開発········································································································· 201
51. 神経細胞間認識分子である PcdhgC4 と相互作用する新規分子の同定 ······················································· 203
52. 非線形ダイナミクス解析を用いたヒトてんかんネットワークの時系列変容の解明〜定位的頭蓋内脳波記録を用いた検討〜 ···························································································· 204172

生理学研究所年報

計画共同研究報告（生理学研究所）

第 44 巻（Dec,2023）

1. 先端電子顕微鏡による海底微生物の細胞構造解析
井町寛之，酒井早苗，小河原美幸（海洋研究開発機構）
村田和義, ソン･チホン（生理学研究所）
提案代表者の井町は独自の培養手法を使うことによっター微生物の 1 つとして知られる OP1 門の初めての培養て，これまで培養が困難とされていた海底下に優占化し株について，低温位相差電子顕微鏡を用いた観察を行って存在するアーキアやバクテリアの培養に成功している。

た。その結果，(1) 他の顕微鏡観察では明らかにできなか

これら培養されたアーキアやバクテリアは生態学，進化った細胞膜構造を明瞭に観察できたこと，(2) 細胞両端学および分類学的な観点から重要であり，その細胞や生から長く伸びる特徴的な prosthecate 様の構造は外膜が延理学的特徴の解明を行うことは生物学の基礎的知見を大長したものであることを確定させることができたこと，

きく拡充することに繋がる。これら培養に成功している

そして (3) 今のところ全くその機能は不明だが，細胞質

微生物の中には光学顕微鏡，走査型電子顕微鏡あるいはが部分的に分解しているような不思議な細胞内構造物が薄片化サンプルを使った透過型電子顕微鏡による観察に観察された。今後は，この OP1 門バクテリアが持つとユおいて特徴的な細胞構造を有するものが存在している。

ニークな細胞構造や分裂機構を明らかにしていく予定で

本共同研究では特徴的な細胞形態を有する海底微生物のある。加えて，培養できている他のアーキアやバクテリ

詳細な細胞構造を解明するために，低温位相差電子顕微

アについても順次，低温位相差電子顕微鏡を用いた観察鏡を用いることで生きた状態に近い状況の細胞を高分解を進めていく予定である。

能で観察を行うことを目的とする。今年度は，ダークマ

2. B 型肝炎ウイルス逆転写酵素のクライオ電顕
豊田哲也（医療法人さわらび会福祉村病院，長寿医学研究所）
村田和義（生理学研究所脳機能計測・支援センター）は不可能と判断した。

B 型肝炎ウイルス（HBV）は，hepadnavirus に属するDNA ウイルスであり，逆転写酵素(RT)を持ち，C 型肝炎

2.

HBV RT domain を NusA 融合タンパクとして大腸菌

ウイルスとともに，肝臓がんの原因としてわが国で問題で発現し，非変性条件で精製したものとなっている感染性慢性肝炎の主な原因である。現在，

この精製画分には GroEL が 50％コンタミするためさRT 阻害剤が開発され，治療が可能となったが，RT 阻害

らに精製が必要と判断した。

剤のみではウイルスの排除は不可能，かつ，薬剤耐性ウ

3.

HBV RT domain を NusA 融合タンパクとして大腸菌

イルスの出現の問題があり，根本的な治療法の確立，つで発現し，ATP 処理により GroEL を除去したもの

まり，効率のよい RT 阻害剤の開発が望まれている。そGroEL のコンタミネーションは減少したが，電顕にてのため，HBV RT の構造解明に取り組んできたが，精製

様々な形態を示したため，核酸との複合体を形成してが困難であり，結晶化に何度も失敗してきた。そこで，いると考えた。

cryo 電顕による構造解明を行うことを目的として，資料4.

を除去した後，micrococcal nuclease で処理し，さらにの作成を行った。
1.

NusA 融合 HBV RT domain を ATP 処理により GroEL
ゲルろ過にて精製したもの

HBV RT domain のみを大腸菌で発現し，8 M 塩酸グ
アニジンによる変性条件下で精製し，NV10 による再

Micrococcal nuclease で処理した後も，処理前と同様のゲ生を行ったものルろ過のパターンを示し，電顕にても多型を示したため，

これは，電顕にて様々は形態を示したため，cryo 電顕

これも cryo 電顕による解析には適さないと判断した。

173

生理学研究所年報

計画共同研究報告（生理学研究所）

第 44 巻（Dec,2023）

結論

型肝炎ウイルス（DHBV）の polymerase 全長の解析にチャ

HBV RT domain の大腸菌で発現精製した資料で cryo 電

レンジすることにして，来年度に持ち越すこととした。

顕を実施することはかなり厳しいと考え，同類のアヒル B

3. クライオ電子顕微鏡によるメドゥーサウイルスヌクレオソーム構造の解析
武村政春（東京理科大学）
村田和義（生理学研究所）【背景・目的】メドゥーサウイルスは，2019 年に我々が精製した。このヌクレオソーム画分を，クライオ電子顕微

日本の温泉水から分離した核細胞質性ウイルスの一種で鏡により解析し，その立体構造を明らかにするとともに，あり，新しい科（Family Mamonoviridae）を提唱している

真核生物のヌクレオソーム構造と比較することとした。

新規巨大ウイルスである。メドゥーサウイルスは，そのゲ【結果】これらメドゥーサウイルスヒストンタンパク

ノムに真核生物と同じ５種類（フルセット）のヒストン遺質のうち，Acanthamoeba castellanii medusavirus のヒスト

伝子をコードしており，プロテオーム解析によりウイルスン H4 が大腸菌における発現効率が著しく悪かったため，粒子内に存在すると共に，トランスクリプトーム解析によMedusavirus stheno のヒストンを用いてヌクレオソームり感染したアカントアメーバ細胞内で発現することが明再構築を行うこととした。Medusavirus stheno H2A, H2B,

らかとなっており，ウイルス粒子内ならびに感染アカント

H3-H4 は，いずれも大腸菌において高発現を示し，6M

アメーバ細胞内で，独自のヌクレオソームを形成する可能

urea 存在下で可溶化することができた。これを Ni-NTA性が指摘されている。そこで本研究では，クライオ電子顕

resin を用いたクロマトグラフィー（バッチ法）により精微鏡を用いてメドゥーサウイルスのヒストンのヌクレオ製すること，さらに TEV protease により His-tag 部分を除ソーム構造を明らかにすることを目的とした。

去することに成功した。これらヒストンタンパク質と【方法】２種のメドゥーサウイルス株（Acanthamoeba

nucleosome 601 DNA を混合し，透析で NaCl 濃度を下げ

castellanii medusavirus ならびに Medusavirus stheno）のコアることにより複合体形成を起こさせた。現在，ゲルろ過

ヒストン遺伝子（H2A, H2B, H3, H4, stheno 株では H2A,

クロマトグラフィーにより，複合体が形成されているこ

H2B, ならびに H3-H4 融合遺伝子）をクローニング後，His-とが確認できているが，ヌクレオソーム構造を形成してtag が付与される大腸菌発現系を用いて発現させ，Ni-NTA

いるかどうかは確認できていない。

アフィニティークロマトグラフィーによる精製を行った。

今後，ヌクレオソーム構造の確認を，ネガティブ染色

精製したコアヒストンタンパク質を，真核生物のヌクレオ

電子顕微鏡，クライオ電子顕微鏡により行い，メドゥー

ソーム形成に用いられる nucleosome 601 DNA と混合し，サウイルスヌクレオソーム構造の解明を行っていく予定

透析により in vitro でヌクレオソーム構造を再構築し，ゲである。

ルろ過クロマトグラフィーによりヌクレオソーム画分を

4. バクテリア DNA 凝集構造の三次元立体像の構築
金子康子，アベイナヤカ･ダミタ（埼玉大学教育学部）
村田和義（生理学研究所）
桿状のシアノバクテリア（Synechococcus elongatus）は，

胞分裂に先駆けて DNA が太いひも状の凝集構造をとる

明暗周期下で定期的に植え継ぎを繰り返すことにより細こと，ポリリン酸体が対になって配置し，チラコイド膜

胞分裂周期が同調する。この系を用いてこれまでに，細が波打つように変形すること，さらに，細胞中央にカル174

生理学研究所年報

計画共同研究報告（生理学研究所）

第 44 巻（Dec,2023）

ボキシソームが棒状に集積し，それを取り囲むようにから 200-300 nm の厚さの切片を作製し，電子線トモグ

DNA の凝集構造が形成されること，など特徴的な構造をラフィーにより DNA 凝集構造の三次元立体像を構築す

明らかにしてきた。

ることを試みた。亜鉛の存在により DNA の凝集構造を

細胞分裂時の DNA の凝集構造をさらに詳細に解析す可視化することは容易になったが，より微細な構造を観るために，凝集期の DNA を DRAQ5 と DAB で処理した察するためには DNA 繊維を電子染色することによりコ

後オスミウムブラックの形成を促すことにより，高コン

ントラストを付与することが必要であると考えられた。

トラストを付与することも可能となった。凝集期の DNA

そこで，より厚い 500 nm 程度の切片を作製し，グリッは一定の太さのひも様構造がコイル状に配置して段階的

ドで両側から挟んだ状態で 50 °C に加熱した酢酸ウラニに太いひも様構造を形成することが示唆された。

ウムで 30 分間染色した後，カーボン蒸着を施してからさらに，DNA の凝集構造は，一定濃度以上の亜鉛イオ

TEM 観察を試みた。しかしこの方法でも凝集した DNA

ンの存在下でも誘起されることが明らかになったため，を含む微細な構造を鮮明に観察することは難しかった。

この条件下における DNA 凝集構造の詳細を観察するこ

今後は，高圧凍結後，凍結置換時にブロック染色を行とを試みた。亜鉛イオンの存在下で DNA が凝集したシう方法を検討し，FIB-SEM を用いて FIB によって露出しアノバクテリアを高圧凍結・凍結置換後，樹脂包埋し超た断面を連続的に撮影した画像を元に三次元立体像を構

薄切片を作製して TEM 観察したところ，凝集した DNA

築する方法を試みる。DNA を含む凝集構造を構成する微部分の電子密度が高くなっており，STEM-EDX により亜細構造を明らかにし，DNA を含む凝集構造形成の意義に鉛が局在することが示された。次に，この樹脂包埋試料ついて考察していきたい。

5. 生後脳内を移動する新生ニューロンと周囲の細胞群の超微細構造の解析
澤本和延，澤田雅人，久保山和哉，松本真実（名古屋市立大学大学院医学研究科脳神経科学研究所神経発達・再生医学分野）
大野伸彦（自治医科大学医学部解剖学講座組織学部門・生理学研究所超微形態研究部門）
古瀬幹夫（生理学研究所細胞構造研究部門）
る微小環境との相互作用の形態学的特徴を明らかにする

側脳室に面した脳室下帯では，生後から成体に至るまで，神経幹細胞が存在しており，持続的に新たなニューことを目的とし，以下の解析を行った。

ロンを産生している。この「幹細胞ニッチ」において産①

成体脳内を移動する新生ニューロンの解析生された幼若な新生ニューロンは移動能が高く，発達を成体脳内を移動する新生ニューロンは，鎖状に連なり，終えた成体脳組織内においても移動経路を形成し，高速周囲の細胞群と相互作用しながら移動している。SBF-

度で移動することができる。これらの新生ニューロンはSEM および 3 次元再構築法により，正常脳および傷害脳移動経路を通過し，目的地である嗅球内に到達した後，内を集団移動する新生ニューロンの接着状態を定量的に成熟することで嗅覚神経回路の可塑性に寄与している。

解析した。また，特に移動の効率が高い正常脳内の新生

一方で，脳傷害後には，傷害に応答し，幹細胞ニッチにニューロン移動の詳細を大規模に解析するために，AI における細胞増殖が増加する。さらに，一部の新生ニューよる機械学習を用いたオートセグメンテーションや細胞ロンが傷害部へと移動し，ニューロン再生に寄与する。

分画を行った。

しかし，新生ニューロンと周囲組織や細胞群との相互作②

新生仔脳内を移動する新生ニューロンと足場の解析用の詳細は未だ不明である。本研究では，連続ブロック

新生仔期においても脳傷害が生じると，新生ニューロ

表面走査型電子顕微（SBF-SEM）と 3 次元再構築法を用

ンが傷害部へと移動する。SBF-SEM および 3 次元再構築

いて，新生ニューロンの周囲組織との接触・接着形態を法により，移動する新生ニューロンと周囲細胞群との相網羅的に解析し，生後脳での新生ニューロン移動に関わ互作用について解析した。

175

生理学研究所年報③

計画共同研究報告（生理学研究所）

第 44 巻（Dec,2023）

出生イベントによる幹細胞ニッチの構造への影響

響を SBF-SEM および 3 次元再構築法により解析した。

出生時イベントが，生後の脳室下帯の構造に与える影6. 肥満・糖尿病に伴う自律神経障害の病態形成メカニズムの解明と新規治療法の開発
志茂聡（健康科学大学健康科学部作業療法学科）
大野伸彦（生理学研究所超微形態研究部門）
村松憲（杏林大学保健学部理学療法学科）

坂本祐太，甘利貴志（健康科学大学健康科学部理学療法学科）
糖尿病では全身の代謝異常とともに，自律神経障害に

当日に皮下投与した。麻酔下で小腸を採取し，OTO 法に起因する下痢や便秘などの重篤な消化管運動障害を引きよるブロック染色を行い樹脂包埋した。その後，SBF-

起こすことが知られている。これらの発症機序として，

SEM を用いて連続断層像を取得し，小腸筋層間神経叢内

高血糖やインスリン抵抗性にともなう酸化ストレスなどの軸索 Varicosity 数，表面積，体積およびグリア細胞のにより，小腸筋間神経叢や粘膜下神経叢に障害が引き起形態を解析した。

こされていることが示唆されているが，その病態や成因

STZ 群では，小腸筋層間神経叢内で断片化している軸については未だ不明な点が多い。我々は，これまで連続

索を著明に認めた。また，コントロール群と比較してブロック表面走査型電子顕微鏡（SBF-SEM）を用いた解Varicosity 数の減少を認めた。一方，Varicosity 形態では，

析により，前糖尿病期において腸管筋層間神経叢の軸索STZ 群において表面積および体積ともにコントロール群

Varicosity の減少，ミトコンドリア体積の増加を明らかにと比較して有意な増加を認めた。さらに，小腸筋層間神した。さらに，糖吸収阻害薬フロリジン投与が軸索に保経叢内のグリア細胞の形態比較では，STZ 群において核護的に作用する可能性を明らかにした。本年度は，ストの扁平化を認めた。本研究結果から，糖尿病期では小腸

レプトゾトシン(STZ)誘発糖尿病モデルマウスを用いて，

筋層間神経叢内の軸索の断片化とともに軸索 Varicosity

腸管筋層間神経叢の 3 次元的再構築を行った。

の減少を引き起こし，自律神経障害を惹起している可能

6 週齢マウス（C57BL/6J，雄）に STZ 投与（60mg/kg/day，性が示唆された。今後は，フロリジン投与後の小腸筋層

5 日間投与）し，20 週齢まで飼育された糖尿病モデルマ

間神経叢内の軸索 Varicosity 数，表面積および体積を解ウス（STZ 群）を用いた。対照群として，6 週齢に Vehicle

析する予定である。

投与し，20 週齢まで飼育されたマウス（コントロール群）

これらの結果は，複数の学会においてポスターと口頭による発表を行い，現在国際誌へ投稿準備中である。

を用いた。一部は，フロリジンを試料採取の前日および

7. 社会ストレスによる脳組織の超微細な細胞生物学的変化とその機序・役割の解明
永井裕崇，古屋敷智之（神戸大学大学院医学研究科薬理学分野）
大野伸彦（自治医科大学医学部組織学部門）
古瀬幹夫（生理学研究所細胞構造研究部門）
社会や環境から受ける慢性ストレスは，抑うつや不安としてミクログリアの活性化を伴う脳内炎症やストレスを招き精神疾患の発症リスクとなる。これまで，慢性ス

ホルモンである副腎皮質ホルモンの重要性が指摘されてトレスによる認知情動変容の細胞生物学的基盤として神

きたが，神経細胞内のメカニズムは殆ど不明である。本経細胞の形態的萎縮が重要と考えられてきた。その要因

研究は三次元電子顕微鏡（SBEM）を用いて神経細胞の形

176

生理学研究所年報

計画共同研究報告（生理学研究所）

第 44 巻（Dec,2023）

態と細胞内小器官を同時に可視化し，ストレス病態におの相互作用が減弱することで三者間シナプスが破綻する

ける組織細胞生物学的変化の実態解明を目的とする。

こと，及び急性ストレス後にプレシナプスとミクログリ

慢性ストレスには観察対象の C57BL/6 マウスをより体アの間の相互作用が亢進することを見出した。これらの格の大きく攻撃性の高い ICR マウスに 1 日 10 分間，10

知見は，ストレスのタイムコースに応じて神経グリア相日間連続曝露する社会挫折ストレスモデルを用いる。こ互作用が経時的に変化すること，そしてストレスによるれまで，SBEM を用いて前頭前皮質の連続電顕画像を取代謝変容が神経細胞の構造萎縮とうつ様行動を担うこと得し，樹状突起とスパイン，シナプス並びにシナプス周を示唆する。

囲のグリア細胞，スパインや軸索付属の細胞内小器官のまた，慢性ストレス病態と加齢病態には類似性がある。

三次元再構成を行い，ストレスによるシナプス構造退縮

加齢後に認知機能変化を調べるための非侵襲的な行動課にミトコンドリアが関連することを見出した。この知見題を確立し，今年度は SBEM を用いて神経細胞樹状突起を端緒に発現プロテオミクス解析を実施し，中央代謝系の三次元再構成解析を実施した。その結果，サンプル数

分子の発現変動が生じることを明らかにした。今年度はは未だ小数ながらも，加齢後に認知機能低下を示す個体

中央代謝系を担う分子の発現を操作することで，ストレ特異的に樹状突起スパインの密度低下が生じることを見スによる前頭前皮質のシナプス構造退縮とうつ様行動を出しつつある。今後解析を進め，加齢による認知機能低抑制できた。また，並行して実施した SBEM 解析により，下を担う超微細細胞生物学的変化を同定する。

慢性ストレス後にポストシナプスとアストロサイトの間

8. Three-dimensional ultrastructural analysis of intercellular nuclear migrationin wheat male meiocytes
Sergey Mursalimov（Institute of Cytology and Genetics）
Nobuhiko Ohno（National Institute for Physiological Sciences）
The aim of the project was to study intercellular nuclear

period at the leptotene-zygotene stage. Wheat meiocytes had

migration (cytomixis) in male meiocytes of wild-type wheat

fewer cytomictic channels (dozens vs hundreds in rye), whichusing serial block-face scanning electron microscopy (SBF-

disappeared quickly. Wheat callose deposition was observed toSEM). The project utilized protocol for wheat meiocyte

be faster than in rye, and meiocytes became isolated more

preparation for SBF-SEM that we previously developed. Wheat

quickly. At the zygotene-pachytene stage, nuclear protuberances(Triticum aestivum L.) anthers were fixed and stained at thethat extended to the cell wall but did not cross it were more

Institute of Cytology and Genetics in Novosibirsk, Russia.

prominent in wheat meiocytes than in rye.

Samples were embedded in epoxy resin and transferred to theThis project was the first to study cytomixis in wheat meiosis

National Institute for Physiological Sciences (NIPS) in Japan,

by SBF-SEM, and wheat is only the third species where malewhere they were prepared for three-dimensional ultrastructural

meiosis has been studied by three-dimensional electron

analysis and scanned on the Gatan 3view - Zeiss ΣIGMA/VP

microscopy. Based on the results, we tend to conclude thatmicroscope.

cytomixis is a natural part of male meiosis of cereals that can be

7 wheat samples, each containing dozens of meiocytes, weresignificantly impacted by external factors. The project's

scanned by SBF-SEM. The observed cytological picture of

methodology, including the development of protocols for plant

cytomixis in wheat meiosis was quite similar to the rye male

meiocyte preparation for SBF-SEM, can also be used in future

meiosis that we observed previously. Most wheat malestudies on other plant species.

meiocytes were involved in cytomixis at strictly limited timed

177生理学研究所年報

計画共同研究報告（生理学研究所）

第 44 巻（Dec,2023）

9. ヒト副腎皮質疾患における副腎組織及び腎組織の細胞内小器官の超微形態学的変化に関する検討
山﨑有人 1，高木孝士 2，笹野公伸 1（1 東北大学大学院医学系研究科病理診断学分野，2 昭和大学電子顕微鏡室）
本研究計画ではヒト副腎皮質細胞においてステロイ

特にアルドステロン過剰状態に伴う特異的な腎障害をド合成能に重要な役割を持つミトコンドリア等の細胞

ヒトの検体を用いて三次元的超微形態像で観察するも内小器官に現れる細胞老化に伴う変化（mtDNA damageのである。

や mitophagy）及び，ステロイドホルモン過剰に伴う臓器

今年度は昨年度に 3D SBF-SEM にて撮像した原発性障害機構を検討し，ヒト副腎皮質疾患における病態病理

アルドステロン症の腎組織 1 例について画像解析ソフトを解明する事を目的とするものであり，東北大学病院にを用いて，三次元的構築を行い，血管極部分の細小動脈のて上記症例の臨床診断にて手術施行時に採取された副壁構造，走行について解析を行った。原発性アルドステロ

腎手術検体ないしは腎生検組織の一部より 3 次元的超微ン症のヒトにおける腎障害はあまり検討されておらず，電形態学的解析用の試料を採取し，生理学研究所のミクロ顕を用いた報告は非常に限られる。本例では糸球体の血管

トーム組込み型走査電子顕微鏡（SBF-SEM）を用いて連極部分を三次元的に観察した初めての研究であり，今後，

続切片画像取得と 3 次元再構築を行い，ステロイド過剰，

本解析データを用いて症例報告を執筆予定である。

10. 原索動物神経回路の三次元超微細形態学的解析
岩﨑広英（群馬大学 大学院医学系研究科）
大野伸彦（生理学研究所 生体機能調節研究領域 超微形態研究部門）
西野敦雄（弘前大学 農学生命科学研究科 生物学科）
本研究は電子顕微鏡を用いて原索動物マボヤ幼生のにわたる大規模なデータを取得することに成功した。ただ神経回路を網羅的に三次元再構築することで，個体におし，今回用いた幼生では脳室にあたる部分が一部破壊されける神経ネットワークの全貌の解明を目指している。

ていることが判明した。これは試料作製時において使用し本年度は生理学研究所のミクロトーム組み込み式走

た緩衝液の浸透圧が原因である可能性が考えられる。また

査型電子顕微鏡(SBF-SEM）を用いてホヤ幼生の頭部か

各データセットにおいて，観察終了付近の画像では焦点がら尾部にわたる連続画像を取得した。

合いにくくなりシナプスの判別がやや困難である。これは試料作製においては，rOTO 法を一部改変したオスミ

長時間にわたる観察であったことに加え，試料の形状上，ウム処理の後，酢酸ウランおよびクエン酸鉛処理の後に生物試料の周囲に樹脂のみの部分が多く含まれ，この部分

Durcupan 樹脂へと包埋した。とくに昨年度の観察では膜がチャージアップしたことが原因と考えられる。今後は脳のコントラストが低く，シナプスの同定が困難であった室の形態が保持されるような試料作製条件の検討に加え，ことを踏まえ，試料作製法の改善を試みた。具体的には試料のトリミングや注目する部分にしぼった観察についパラホルムアルデヒドおよびグルタールアルデヒドでて検討する。
しかし，本年度の研究により得られたデータは，今後，の固定後ただちに四酸化オスミウムによる固定を施す

時間をかけて解析するに充分値する質と量を備えたもことで，膜のコントラストが改善された。

のであり，今後，セグメンテーションを進め，マボヤ幼そこで，膜のコントラストが改善された試料を用いてマ

生における神経回路の詳細な解析を進める。

ボヤ幼生の眼点・平衡器を含む頭部から頸部にかけて約 4
千枚，および頸部から尾部にかけて約 4 千枚の連続画像

178生理学研究所年報

計画共同研究報告（生理学研究所）

第 44 巻（Dec,2023）

11. マウス大脳皮質ニューロン及び視神経の微細構造の解析
平林祐介（東京大学工学系研究科）
大野伸彦（生理学研究所 生体機能調節研究領域 超微形態研究部門）
ニューロン間のシナプス結合は様々な情報が中枢神経った。そこで本研究計画においては目的のニューロンに系を伝わり，それを脳が統合的に判断する上で非常に重要

peroxidase (dAPEX2 など) を発現し，その peroxidase によな役割を果たす。したがって，シナプスの結合パターンやり触媒される 3, 3’ -diaminobenzidine (DAB) 染色を手掛か

特性を明らかにすることは我々の中枢神経系の機能を理りとして目的ニューロンが形成するシナプスや遠距離に解する上で必須である。しかし，それぞれのシナプスの性投射する軸索を SBF-SEM を用いて同定することを目指し

質の違いを決める分子基盤や細胞内小器官の違いについた。これまでの共同研究の結果，DAB 染色の条件については多くが不明なままである。そこで本研究では個々のプての最適化，および電顕サンプル作成，データ取得が終了

レシナプスの投射先とプレシナプス内の微細構造や，視神したので，本年度は再現性の確認，および統計的処理が可

経内の微細構造を明らかにすることを目的とした。近年の能になるレベルのサンプルを取得し，その画像解析を行な

連続切片電子顕微鏡技術の急速な発達により，高速でかつった。これまで SBF-SEM によって得られる大量のデータ

定量的にシナプスを検出する事が可能になってきた。一方を定量的に解析することはこれまで困難であったが，本年で，電子顕微鏡観察では全ての膜構造が網羅的に観察され度は深層学習を用いる手法を発展させることによって，解るため，特定のニューロンのシナプスを観察するためには析速度を飛躍的に高めることに成功し，実際に非常に多く細胞体からシナプスまで軸索をトレースしシナプスを同のニューロンの形状を明らかにした。今後はさらに解析を定しなくてはならないが，このプロセスは非常に困難であ進めることによって初期の目的を達成する。

12. 小胞放出を抑制した海馬シナプスの３次元微細形態解析
林周一（川崎医科大学解剖学）

大野伸彦（生理学研究所 超微細形態研究部門）
海馬は記憶の形成や空間学習に重要である。海馬の歯シナプスからの小胞放出が抑制され，同時にそのニュー状回は大脳皮質の嗅内野からの入力を受け，苔状線維をロンが蛍光タンパク質 tdTomato で標識されるように遺通してアンモン角 CA3 へ強力な出力をする。この強力な伝子改変したトランスジェニックマウスを用いた。上記

出力を生み出すのは，苔状線維が CA3 につくる巨大シナ

マウスの成獣のホモ接合型と同腹のヘテロ接合型の各 1プス終末であり，各巨大終末が CA3 ニューロンの樹状突

匹を灌流固定し，取り出した脳をスライスした。その後，起上から伸びるスパイン様突起（棘状瘤）を包み込むと光学顕微鏡を用いて CA3 領域の低倍率から高倍率の明いう特徴的な形態をもつ。この苔状線維-CA3 巨大シナプ

視野像を取得し，目印となる血管や細胞を撮影した。さス終末が記憶形成に重要であることが示唆されている

らに，蛍光標識された苔状線維のシナプス終末の共焦点

が，その形態基盤となるシナプス終末の形成機構につい顕微鏡像を取得した。その後，生理学研究所において，ては未解明のままである。そこで本研究は，海馬の歯状スライスを電子顕微鏡観察用に染色し，樹脂包埋を行っ

回で特異的に小胞放出を抑制したマウスを用いて，海馬た。
SBF-SEM 観察では，血管や細胞体の位置を目印にして，の苔状線維のシナプス終末形成機構を明らかにし，記憶形成の形態的・分子的基盤を解明することを目的とした。

事前に取得した蛍光顕微鏡像の領域を探し，30 nm ごと

本年度の研究では，まず昨年度に作製した標本の SBF-の連続電子顕微鏡画像を取得した。本年度はさらにヘテ

SEM 観察を行った。材料として，歯状回のニューロンのロ接合型とホモ接合型の各一匹の標本を作製し，SBF-

179生理学研究所年報

計画共同研究報告（生理学研究所）

第 44 巻（Dec,2023）

SEM 観察により良好な 3 次元連続電子顕微鏡像が得ら元再構築モデルの解析を進めている。

れた。現在，得られた画像のセグメンテーションや３次

13. 家族性中枢性尿崩症のバソプレシンニューロンにおける小胞体内凝集体形成機序の解明
宮田崇，萩原大輔，有馬寛（名古屋大学大学院医学系研究科 糖尿病･内分泌内科学）

大野伸彦（生理学研究所超微形態研究部門･自治医科大学医学部解剖学講座組織学部門）
ではこれらを形態学的に解析することを目的とした。

家族性中枢性尿崩症（FNDI）は緩徐に進行する尿崩症症状を呈する常染色体顕性遺伝性疾患である。我々は48 時間の間歇脱水負荷を繰り返した FNDI マウスにおFNDI モデルマウスを作出し，バソプレシン（AVP）ニュ

いて，AVP ニューロンが局在する視床下部の視索上核をーロンの小胞体の一部に変異タンパク凝集体が封じ込

対象に SBF-SEM を用いて得られた連続画像を 3 次元再められた区画（ERAC: Endoplasmic reticulum-associated

構築することにより，凝集体，小胞体膜，および隔離膜

compartment）が形成されることを見出した。さらにはの構造的関係性を解析した。

SBF-SEM を用いた解析により，ERAC は正常小胞体の内

自由飲水下の FNDI マウスで認められた ERAC 形成は腔との連絡を保ったまま，ライソソームと突起性構造物

間歇脱水負荷により破綻しており，ERAC 内に封じ込めを介して融合していることを明らかにした。FNDI マウられていた変異タンパク凝集体が小胞体内腔へ拡散しスの AVP ニューロンにおいて，変異タンパクを ERACていくことで，比較的大きな不整形を呈する凝集体の像に封じ込めてライソソームにより分解する機構が存在

や，小胞体内腔全体に進展する凝集体の像が観察され，すると考えられた。

これらの凝集体を含む小胞体膜に隣接するように隔離

一方で，FNDI マウスに対して AVP 産生刺激として間膜の発生が認められた。3 次元再構築像では細胞質全体

歇脱水負荷を繰り返すと尿量が進行性に増加し，形態学に広がる小胞体内凝集体に対して隔離膜が広範囲に誘的には ERAC 形成が破綻して変異タンパク凝集体が小胞導されていることが明らかとなった。

体内腔全体に広がり，病的に拡張した小胞体を標的とし隔離膜は小胞体膜を起源として新生することが報告てオートファジーが誘導され，やがては AVP ニューロ

されており，今後も引き続き本モデルにおいて多様なンがオートファジー関連細胞死に至る。ERAC 形成が破phase の小胞体内凝集体と隔離膜との構造的関係性を解綻する機序，あるいは小胞体内凝集体を標的としたオー

析することでオートファジーにおける隔離膜新生の動トファジー誘導の機序の詳細は未だ不明であり，本研究

態を経時的に示すことが可能となると考えられる。

14. 神経幹細胞からニューロン，グリア細胞への分化過程の形態学的解析
後藤仁志，小野勝彦（京都府立医科大学大学院
大野伸彦（自然科学研究機構

生理学研究所

神経発生生物学）
超微形態研究部門）

本研究では，
発生期の神経幹細胞やグリア細胞に着目しサイト・ミクログリアなどに着目して SBF-SEM による撮て，その微細形態を Serial Block Face Scanning Electron

像と，三次元再構築による構造的な特徴の解析を行った。

Microscopy (SBF-SEM) を使用して三次元的に解析し，構後藤は，発生期の大脳皮質神経幹細胞におけるグリコ

造的・空間的特徴を抽出することを目的としている。具体ーゲン顆粒の解析をおこない，発生期の大脳皮質では表的には，胎仔期の大脳皮質におけるグリコーゲン顆粒や新層部分にグリコーゲン顆粒が多く，細胞体の位置する脳

生仔期の視神経のオリゴデンドロイト前駆細胞・アストロ室層よりもその割合が高いことを見出している。また，

180

生理学研究所年報

計画共同研究報告（生理学研究所）

第 44 巻（Dec,2023）

グリコーゲン顆粒とおなじ細胞内代謝経路に関与する析した。本計画共同研究の結果から，オリゴデンドロサ

細胞内小器官であるミトコンドリアは，表層や脳室層にイト前駆細胞（OPC）は比較的少数の突起を持つ細胞で関わらず細長い発達した形態をしていること見出してあり，核の周囲に特徴的なゴルジ装置を持つことを見出きた。本年は，これらのデータの再構築や Amira 解析ソした。また，視神経におけるアストロサイトはより発達

フトを用いた三次元パラメータの解析や，データ発表のした突起を持ち，細胞内に陥入した特徴的な繊毛構造ための動画作製などを行った。得られた結果は，第 45 回

（ciliary pocket）を持つことを明らかとした。両者の形態

神経科学会大会・神経化学会合同大会（沖縄）にて口頭を比較すると，OPC では表面の凹凸が少なく，またゴル発表を行った（後藤，大野，小野ら）。現在，本計画共

ジ装置も比較的単純な形をしていた。すべてのアストロ同研究で得られた結果とその他のデータをあわせて投サイトは繊毛を持つのに対して，OPC では基底小体のみ

稿論文を作成中である。

存在して繊毛を持たないものが半数あることも明らか

小野は，生後発達期の視神経をモデルにグリア細胞のにした。得られたデータを共同研究グループ内で議論・

微細形態を SBF-SEM を使用して解析し，発達期の視神精査して論文として発表した（Ono, Gotoh, and Ohno et al.,経に含まれるグリア細胞の三次元微細構造の特徴を解PLOS One, 17: e0278118, 2022）。

15. Serial block-face 走査型電子顕微鏡を用いた腸管粘膜固有層内細胞集団の発生学的解析
万谷洋平 1，大野伸彦 2，中西怜稀 1（1 神戸大学大学院・農学研究科・組織生理学教育研究分野，2 生理学研究所・超微形態研究部門）
J. Vet. Med. Sci., 85(2):123-134.）。

腸管粘膜固有層内には，間葉系細胞，免疫担当細胞を含2) マウス小腸粘膜における神経ネットワーク形成過程

めた種々の細胞が多数存在している。我々はこれまで
Serial block-face 走査型電子顕微鏡（SBF-SEM）を用いて，に関する研究

ラット腸管粘膜固有層内の細胞の三次元的解析を行い，線胎子期マウスの小腸粘膜における神経ネットワーク

維芽細胞様細胞（FBLC），マクロファージ，好酸球の観の形成過程を明らかにするため，前年度に引き続き

察・分類（Arai et al., 2020; Mantani et al., 2019; 2021; Tamura

E17.5 のマウス小腸の断層データを取得した。それらのet al., 2022 ） や 小 腸 粘 膜 内 神 経 ネ ッ ト ワ ー ク の 解 析

データを現在三次元構築中であり，得られた成果は来年（Nakanishi et al., 2020）への SBF-SEM の有用性を示して度以降，各種学術雑誌に投稿・公表予定である。

きた。今年度も引き続き SBF-SEM を用いることにより，

3) ラット腸管各部位の粘膜における粘膜内グリア細胞

ラット成獣における腸管ネットワーク構造の腸管内の部に関する研究

位差を明らかにすると共に，各胎齢マウスの小腸粘膜におラットの腸管各部位における粘膜内グリア細胞

ける神経ネットワークの三次元的観察を実施し，小腸粘膜（mEGC）の局在部位や被鞘構造について，免疫組織化

内神経ネットワークの発生過程を明らかにすることを目

学的手法および SBF-SEM による解析を行った。その結的とした。その結果，以下の成果を得ている。

果，mEGC の数や局在には腸管の部位ごとに明瞭な特徴

1) ラット大腸粘膜における神経ネットワークの部位差があることが示され，従来明らかではなかった被鞘構造に関する研究の超微形態学的特徴についても明らかにすることがで前年度に明らかにしたラットの大腸粘膜における神きた。本成果については論文執筆を進めており，来年度

経ネットワークの部位差に関する研究について，J. Vet.

学術雑誌に投稿予定である。

Med. Sci.誌に投稿し，公表された（Nakanishi et al., 2023,

181

生理学研究所年報

計画共同研究報告（生理学研究所）

第 44 巻（Dec,2023）

16. 末梢神経微細構造の立体解析
檜山武史（鳥取大学）
末梢神経の状態を正確に知るには，共焦点顕微鏡や２系細胞が存在することを確認した。そこで，当該細胞で光子顕微鏡によるおおよその構造情報に加えて，電子顕

蛍光タンパク質を発現するマウスを用い，２光子顕微鏡

微鏡を用いて微細な形態やミエリン膜の状態などを知によって観察し，おおまかな立体構造情報を得た後，同る必要がある。本研究は，生理学研究所に設置されていじサンプルを SBF-SEM によって観察することをめざし，る連続ブロック表面走査型電子顕微鏡（SBF-SEM）を用

条件検討を行った。次年度に，解析を進める予定である。

いて末梢神経の微細構造を解析することを目的として

次に，坐骨神経の軸索について解析を実施した。糖尿病モデルマウス及び野生型マウスから坐骨神経を取り実施した。
まず，交感神経節の解析を行った。交感神経節には，出し，固定後に透過型電子顕微鏡で観察したが，明らか

節後ニューロンやシュワン細胞が含まれることは知らな違いは見られなかった。しかし，SBF-SEM で観察した

れてきたが，それ以外にも細胞が含まれている。交感神

結果，違いがあることがわかり SBF-SEM による観察の経節の細胞をフローサイトメーターや 2 光子顕微鏡を用有用性が確認された。

いて解析した結果，シュワン細胞以外に非神経系の免疫17. 多光子顕微鏡を用いた嗅球ニューロンのターンオーバーを制御する
グリア細胞及び血管の機能解析
澤本和延，澤田雅人，荻野

崇（名古屋市立大学大学院医学研究科脳神経科学研究所神経発達・再生医学分野）
鍋倉淳一，鳴島円，揚妻正和（生理学研究所生体恒常性発達研究部門）
成体哺乳類の脳室下帯には，神経幹細胞が存在し，生らかになっていない。我々は，周囲の微小環境が新生ニ

涯にわたって新生ニューロンを産生し続ける。これらのューロンの定着過程に影響を与えていると考え，新生ニ

新生ニューロンは，嗅覚の一次中枢である嗅球へ移動し，

ューロンの周囲に存在する，グリア細胞や血管の役割に嗅球の抑制性ニューロンとして成熟する。一方，嗅球で着目し，ニューロンのターンオーバーを制御する仕組み

はニューロンが細胞死を起こして失われており，ニューを詳細に解析することを目的とした。

ロンのターンオーバーが活発に生じている。このような本年度は，新生ニューロンが血管の近傍に分布すること

ニューロン再生によって，嗅球の神経回路の構造や機能に着目して，血管が長期にわたるニューロン再生にどのよが維持されている。

うな影響を及ぼすかを研究した。嗅球で移動を停止して成我々は，生理学研究所生体恒常性発達研究部門との計

熟する新生ニューロンを観察するために，時間間隔を空け

画共同研究により，多光子顕微鏡を用いた嗅球内の生体て嗅球内のイメージングを行なうとともに，多光子顕微鏡

イメージング法を確立した。その技術を用いることによ

下での高速ラインスキャン法によって血流を記録した。血って，嗅球ニューロンを長期間追跡して観察することが管近傍での新生ニューロンの成熟と血流の関係を解析し可能となり，ニューロンのターンオーバーが嗅覚入力のたところ，新生ニューロンの成熟が血流の豊富な血管で高影響を受けて時間的・空間的に制御されることを明らか

頻度に生じることが明らかとなった。以上の結果から，嗅にした（Sawada et al., J. Neurosci., 2011）。しかし，ニュ

球における新生ニューロンの移動・成熟過程が周囲環境にーロンのターンオーバーを制御する仕組みはいまだ明よって制御されることが示唆された。

182

生理学研究所年報

計画共同研究報告（生理学研究所）

第 44 巻（Dec,2023）

18. 求心性迷走神経活動による延髄孤束核神経活動変化の in vivo イメージング
山田大輔，斎藤顕宜（東京理科大学 薬学部 薬学科 薬理学研究室）
関口正幸（国立精神・神経医療研究センター 神経研究所 疾病研究第４部）
鍋倉淳一，揚妻正和（生理学研究所 生体恒常性発達研究部門）
子顕微鏡観察が可能な新規システムを構築した。

体内の情報を脳がモニターする，いわゆる内環境受容は，代謝などの内科的機能だけでなく，恐怖や不安など

迷走神経活動に応答する孤束核神経活動を検出するの精神的機能にも影響を与えることが知られている。内ために，頸部の迷走神経束を露出し，電気刺激用電極を

環境受容では，末梢臓器から発する求心性迷走神経が重装着，装着部位を速硬化シリコンで固定保護した。以上

要な役割を担うことが近年注目を集めている。求心性迷の処置を施したマウスを用いて，麻酔下（マウスの苦痛

走神経は，全身から延髄の孤束核に集約して入力したの軽減のため）にて孤束核での Ca2+ シグナルを観察しながち，より上位の各脳領域へと広く投射する。すなわち，

ら迷走神経の電気刺激を行った。さらに，迷走神経活動

孤束核は末梢臓器から脳への情報伝達の中継地点であを刺激することが知られている摂食抑制ペプチド CCK-り，求心性迷走神経と孤束核神経細胞間のシナプス伝達8 の静脈内投与を行い，同様な Ca2+ シグナルの観察を行の詳細を明らかにすることは，内環境受容の神経回路基った。

盤を理解するために重要であると考えられる。しかし，

その結果，頸部迷走神経束の電気刺激，CCK-8 の静脈孤束核は小脳直下に位置することから，in vivo での検討内投与に同期した孤束核内神経細胞の Ca2+シグナルが観が困難であった。そこで本研究では，この課題を二光子察された。また，一部の観察においては迷走神経刺激と顕微鏡による in vivo イメージングを用いて解決するこは同期しない Ca2+ シグナルも検出された。

とを目的として検討を行った。

現在，観察された上記 Ca2+ シグナルの解析に必要なプ

C57BL/6J マウスの孤束核に，AAV を用いてカルシウム

ログラミングを行なっており，孤束核の神経迷走神経刺センサータンパク質（GCaMP6 等）を発現させた。
その後，激への応答性や活動パターンの違いなどを単一神経レ

プリズム２個を連結して小脳と延髄の隙間に挿入し，観察

ベルで検出することに成功している。また，本研究の成窓とともに頭部に固定することにより，小脳を避けて二光果に関する論文を執筆中である。

19. 脳虚血再灌流におけるペリサイトのカルシウムイメージング
城愛理（順天堂大学 大学院医学研究科）

申請者は脳虚血再灌流障害における血管細胞応答の-GCaMP-F2A-mCherry 配列を持つマウス（RIKEN BRC よ

時空間ダイナミクスを解明するため，ペリサイト特異的り入手) と交配させ，ペリサイトで GCaMP を発現するにカルシウムセンサーの発現が誘導されるマウスを樹

マウスを作製した。更にこのマウスからペリサイトを単立し，これを用いて脳虚血再灌流時のカルシウムイメー

離し，顕微鏡下で刺激して蛍光強度の変化を観察するこ

ジング を行うことで，虚血再灌流時の脳内微小環境のとで，GCaMP のカルシウム応答性を ex vivo で確認した。

シグナルを解明することを目的とした。

2) 虚血再灌流時のカルシウムイメージングの予備検討
2021 年度に，生体カルシウムイメージングのための予1) 細胞特異的 GCaMP 発現マウスの樹立とカルシウム応

備検討として，2 次元レーザードップラー血流計を用い

答性の確認
2021 年度に，CRISPR/Cas9 システムによりペリサイトて虚血処置後の虚血に陥る範囲，および再開通処置によ特異的に Cre を恒常的に発現するノックインマウスを作って血流が戻る範囲を特定し，イメージングの際に頭蓋製した。2022 年度は，このマウスを CAG-loxP-stop-loxP

骨を削る範囲を決めた。更に，頭蓋骨に窓を開けてヘッ

183

生理学研究所年報

計画共同研究報告（生理学研究所）

第 44 巻（Dec,2023）

ドプレートをつけた状態で虚血および再開通処置を行量が得られること，また観察時間内に一部の細胞で輝度い，窓内に虚血・再灌流範囲が入ることを確認した。2022

変化が見られることを確認した。今後は，このマウスを

年度は，1)で得られたマウスを用いて定常状態での in

用いて虚血再灌流モデルにおける生体カルシウムイメ

vivo カルシウムイメージングを行い，観察に十分な蛍光ージングを行う予定である。

20. 光操作による大脳皮質神経回路網の発振現象の解明
渡辺秀典，虫明元（東北大学･医学系研究科）

Nicholas G. Hatsopoulos（The University of Chicago･Organismal Biology and Anatomy）
知見聡美（生理学研究所･システム脳科学研究領域）
佐野裕美（藤田医科大学・精神・神経病態解明センター）
小林憲太（生理学研究所・行動・代謝分子解析センター）
南部

篤（生理学研究所・システム脳科学研究領域）

非ヒト霊長類を動物モデルとして中枢神経ネットワる振動的神経活動の変調として試行間のベータ波の位

ークの発振的活動現象の発現機構の解明を目指す。光刺相変化を評価した。多くのチャンネルについて試行間コ

激による神経活動の変調を調べることは，神経活動間のヒーレンスは有意な増加を示した（t-test, p<0.01; 刺激応

機能的なつながりを解読し，その生理的な意味を理解す

答性チャネル(29)について増加 23; 減少 6,刺激非応答性

るために重要である。上肢到達課題を訓練したマカクザ

チャネル(24)について増加 22; 減少 2）。以上の結果は

ルの大脳皮質一次運動野にアデノ随伴ウィルスベクタ(1) 本実験における光刺激はサル一次運動野において広ーを用いて光感受性タンパク（チャネルロドプシン）を範囲な神経活動を誘発し，(2) ベータ波位相を操作可能発現させた。課題中においてベータ脳波が発生しているであることを示した。脳波に代表される神経活動の振動

運動準備期間に光刺激（2 ms duration, 10 ms interval, 11現象の機能解明は睡眠・記憶機構の解明やパーキンソン

train）を与えた。皮質所電位についての光刺激応答にお病治療など社会的な期待を受けてる。霊長類モデルとし

い て 34 % の 記 録 電 極 か ら 光 刺 激 応 答 が 観 測 さ れ たてのサルに光遺伝学手法を使用した脳波の修飾は世界(43/128 channels)。これら刺激応答チャネルにおける刺激的に希少であり，認知行動に直接関係する大脳皮質にお応答振幅について光刺激部位からの距離依存性はなかいて振動的神経活動の操作可能性を示した本研究の社った(刺激箇所-記録電極間距離:～1-8 mm)。光刺激に対す

会・医学的意義は大である。

21. 海馬シナプスにおける入力側依存性左右差の形成機構
重本隆一（IST Austria）
我々は海馬錐体細胞シナプスにおける左右非対称性

この結果は共同研究者によって得られている，PirB null

が MHCclassI 輸 送 に 必 須の b2m 欠損マ ウ ス お よ び

KO を使ったレスキュー実験と一見矛盾する。この電気

MHCclassI 分子の受容体である PirB 欠損マウスで消失す

生理学による結果では，postsynaptic 側で PirB をレスキることを明らかにした。また，CA1-CA3 シナプスにおいューした場合にのみ左右差が正常に戻ることが分かって，PirB をウィルスベクターによってプレ側あるいはポている。そこで昨年度は PirB のシナプス発現を可視化

スト側の細胞でノックアウトする事により，シナプス結するために spot および ALFA タグを付加した tagged PirB

合の両側の PirB 発現が MHCclassI-PirB による認識と左knock-in mouse を作成した。その途中に，免疫染色によ右差の維持に必要であることを明らかにした。しかし，って良好な標識が得られる抗 PirB 抗体も見出すことが184

生理学研究所年報

計画共同研究報告（生理学研究所）

第 44 巻（Dec,2023）

できた。海馬の CA1 領域に特に強い陽性像が得られていナプスとポストシナプスのどちらに発現しているのかる。その後に spot および ALFA による tagged PirB knock-をはっきりさせ，プレシナプス側で発現している PirB がin mouse のヘテロマウスが得られたので，今後はこれら

どのように機能しているのかをさらに調べる予定であを用いた免疫電子顕微鏡法によって直接 PirB がプレシる。

22. 皮質・基底核・視床回路を解析する研究藤山文乃（北海道大学大学院 医学研究院）
パーキンソン病の原因は黒質緻密部のドーパミン神

能的ドーパミン神経細胞サブセットを同定することで，経細胞の変性脱落であるが，黒質緻密部のどのドーパミ

大脳基底核回路の機能的解明と，パーキンソン病の病態

ン神経細胞サブセットの変性脱落がパーキンソン病の解明，治療アプローチの可能性を探る。今年度は，中脳どの症状を引き起こすのかはわかっていない。これまで

黒質のドーパミン神経細胞に経シナプスかつ順行性にの研究で，黒質緻密部のドーパミン神経細胞には共発現運ばれるウイルスベクタとそれを注入するための条件する遺伝子の違いなどにより，複数のグループに分類さ検討を行なった。具体的には中脳の黒質緻密部に AAV1-

れることが知られている。また，応募者らを含む複数の

hSyn1-EBFP-Cre を注入し，線条体のどのニューロンにグループの研究により，黒質緻密部のドーパミン神経細Cre が運ばれたのかを検証した。AAV1 ウイルスは当然

胞は，その領域ごとに不明瞭ながら近接した線条体領域

順行性のみならず逆行性に運ばれうるため，線条体の投へ投射するトポグラフィーを示すことがわかっている

射ニューロンが標識された場合は，順行性に標識されたが，このような投射様式の違いと遺伝子発現の違いとをものか逆行性に標識されたものかの区別がつかない。し結びつける要因が何であるかはわかっていない。言い換かし今回線条体のインターニューロンが標識されておえれば，多様性をもつ個々の神経細胞が機能的回路を形り，ドーパミン神経細胞の経シナプス標識が成功したこ成する原理が解明されていない。本研究課題では，ドーとを確認できた。これまで世界的にもドーパミン神経細パミン神経細胞の投射様式および電気生理学的特性と，胞の経シナプス標識の報告はなく，この所見の更なる検

遺伝子発現プロファイリングとの相関を明らかにし，機証を重ねる予定である。

23. 変異型ウイルスベクターを用いた新規長鎖遺伝子の機能解明
増田知之（筑波大学 医学医療系）
小林憲太（自然科学研究機構 生理学研究所）
神経回路の形成において中心的な役割を果たす分子ていることを見出した。新規に開発した遺伝子機能予測

は，神経の軸索を伸長促進・誘引する分子と伸長抑制・法によって，各遺伝子がどのような生命事象と相関性が反発する分子であり，これまでの研究から実際にさまざ高いか調べた結果，mF1 が神経軸索ガイダンス事象に対まな分子が軸索を誘引・反発することが明らかとなってして高い相関性を示すことが明らかとなった。

きた。しかしながら，神経回路の多くでは，未だその実今年度は，血清型が DJ/8 型および 2 型のアデノ随伴ウ

体が不明につき，それぞれの神経回路における分子基盤

イルス（AAV）を用い，分泌型タンパク質である mF1 との解明が待たれている。私たちはマイクロアレイとバイmF2 を非分泌型（膜結合型）にした場合の神経系への影響

オインフォマティクスを併用した解析を推し進め，2 つと効果をニワトリ胚で調べた。しかしながら，SARS-Cov-の新規長鎖遺伝子がコードする分泌型蛋白質（mF1 と2 のパンデミックのため，出張等における移動制限だけでmF2）が高等脊椎動物の神経発生に重要な役割を果たしなく，研究責任者・技師・学生の感染もあり，研究の進行185

生理学研究所年報

計画共同研究報告（生理学研究所）

第 44 巻（Dec,2023）に大幅な遅れが生じた。そこで，来年度も引き続き変異型

タンパク質の解析を進める予定である。

24. 広視野 2 光子顕微鏡によるマウス大脳皮質広域 Ca2+イメージングに向けたウイルスベクター開発と導入法の確立
上森寛元（理化学研究所 脳神経科学研究センター）
小林憲太（生理学研究所 ウィルスベクター開発室）
理化学研究所脳神経科学研究センター触知覚生理学

5 層での GCaMP の発現が可能となる。インジェクショ

研究チーム（チームリーダー：村山正宜）では，マウスンから 2 光子観察に至るまでの一連のプロトコールは既大脳皮質を広域（3mm*3mm）に Ca2+ イメージングするに論文として報告済である。今年度の研究の実施項目はことが可能な 2 光子顕微鏡を開発している。広域イメー

主に大脳皮質深部（5 層）での安定した広域イメージン

ジングでの神経活動の記録の場合，高速でのレーザース

グ法の確立を目指した検討と，広域イメージングと光遺キャニングが必須である。このとき，単位面積当たりの伝学的手法との併用を目指した検討である。結果として，励起光滞在期間が短くなるため，像の SN 比の低下につ深部イメージングはまだ検討段階であるが，光遺伝学的ながる。この問題を解決するためには，明るい蛍光を発手法との併用に関しては，少なくとも 2/3 層の広域でのする Ca2+ センサー（GCaMP）を広範囲に発現させるこ

任意の神経細胞に対して光刺激を行った際の応答が SNとが重要となる。

比良く検出できることを確認した。今後の展開としては，

本計画共同研究では，マウス大脳皮質に広範囲に

まず 5 層での安定したイメージング手法を確立する。こGCaMP を発現させるウイルスベクターを開発し，そのの際には GCaMP だけでなく深部観察に有利である導入法や最適なウイルス濃度を検討・確立することを目

RCaMP（赤色の Ca2+ センサー）の使用も今後検討する。

的とした。今年度は，AAV（アデノ随伴ウイルス）によ

さらに，広域イメージングと光遺伝学的手法の併用に関るセロタイプ DJ の G-CaMP7.09 または jGCaMP7f を組

しては，ウイルス条件を最適化する。以上の遂行により，み込んだウイルスベクター等の作製を小林先生に行っ大脳皮質広域で表層深層のイメージングを可能にし，かていただいた。WT マウスに対して P1 インジェクション

つ光遺伝学が可能な新規 2 光子顕微鏡に関する論文の投を行うことにより，大脳皮質の広範囲において 2/3 層や稿に向けてデータを取得していく。

25. 光計測と光刺激を用いた脳機能作動原理の研究
松崎政紀，寺田晋一郎（東京大学大学院医学系研究科）
小林憲太（生理学研究所・ウィルスベクター開発室）
本研究課題では霊長類マーモセットと齧歯類マウスを

2022 年度は，本研究で作製したアデノ随伴ウィルスベ

用いて，脳の作動原理の解明を目的とする。このために，クターを用いた研究で，自発的もしくは外発的に運動を開光計測して行動時の神経細胞の活動を明らかにし，かつそ

始した際の前頭葉における神経活動を，情報の経路に沿いの活動を制御することによる行動・細胞活動変化を調べ，密に計測し，各開始信号が運動へと変換される過程の詳細

その経路を同定し，活動と行動の因果関係を明らかにするを明らかにし，論文報告を行った（Terada et al., Cell Reports,

必要がある。光計測には蛍光カルシウムセンサー等を，活41(3), 111494, 2022）。具体的には，頭部固定を行ったマウ動制御にはチャネルロドプシン等を用いる。遺伝子を導入

スに自発的もしくは外発的に運動を遂行する課題を構築のために，アデノ随伴ウィルスベクターを用いる。

し，その情報処理過程を光遺伝学およびカルシウムイメー

186生理学研究所年報

計画共同研究報告（生理学研究所）

第 44 巻（Dec,2023）

ジングによって調べた。アデノ随伴ウィルスによってアニのカルシウムイメージングを行い，M2 から M1 の出力まオン透過型のチャネルロドプシンを二次運動野（M2）おでの網羅的な計測を実施した。その結果，M2 浅層部の神よび一次運動野（M1）へと発現させ，運動実行過程の詳

経細胞は文脈情報という抽象度の高い活動を，M1 深層部

細な時間枠で各々の必要性を調べた結果，M2 も M1 も課の神経細胞は具体的な動作と一致した抽象度の低い活動

題の遂行に必要であるものの，運動を開始した後では M1を安定して示すのに対し，その中間に位置する M1 浅層部へと運動実行機能は移行しており，本課題において２領野の神経細胞や M2 から M1 へと入力する神経細胞では，個が階層的に情報処理を担っている事を明らかとした。さら体の運動成績の向上に伴い，抽象度の低い活動から高い活に詳細な情報処理過程を明らかにするため，M2 と M1 を動へと動的に変化することを発見し，これら内容について対象とした領野間カルシウムイメージング，M2 から M1

論文にて報告した。

へと投射する軸索，M1 深層部に位置する皮質脊髄路細胞

26. 体液恒常性を制御する神経機構の解明
松田隆志（国立大学法人 東京工業大学）
小林憲太（自然科学研究機構 生理学研究所）
し，それぞれが水ニューロンの活動を抑制することを明【研究の背景】
ヒトを含む脊椎動物において体液状態を一定に保つらかにした（Matsuda et al., Nature Communications, 2020）。

こと(体液恒常性)は，生命維持のための重要な生理機能

また，もう一つの sCVOs である終板脈管器官(OVLT)にである。脳の中でも例外的に血液脳関門が欠損している

おいて Na+/H+交換輸送体 SLC9a4 が体液 Na+濃度を感知

感覚性脳室周囲器官（sCVOs）では，神経細胞やグリアするセンサー分子として働き，水分摂取行動を制御して細胞が体液中の Na+濃度やアンジオテンシン II （Ang II）

いることを明らかにしている（Sakuta et al., Pflugers Arch.,などの液性因子を感知しており，その情報をもとに神経2020）。

活動やホルモン分泌量を調節することによって，水分/塩

2021 年度から 2022 年度にかけて，sCVOs と異なる神分摂取や排尿，血圧などの生理機能を制御している。

経核において，CCK ニューロンが水分および塩分摂取にしかしながら，この生理機能を制御する神経回路や分応じて予測的に一過性の欲求抑制を行う神経機構の解子制御機構の全容はいまだ明らかになっていない。そこ析を行った。現在，その研究成果をまとめた論文を投稿

で本共同研究は，小林先生に調製して頂いたウイルスベしている。また，これまでの研究成果をまとめた総説をクターを用いて，脳において特定の細胞集団に遺伝子導発表した（Noda M. and Matsuda T., Proc Jpn Acad Ser B

入を行い，それらの細胞集団の活動を制御あるいは観察

Phys Biol Sci. 2022）。

することによって，体液恒常性を担う神経機構を解明す【本共同研究における発表論文】

ることを目的としている。

Noda M. and Matsuda T., Central regulation of body fluid
homeostasis. Proceedings of the Japan Academy, Series B,【研究成果】

Physical and Biological Sciences. 98, 283–324, (2022)

我々はこれまでに，sCVOs の一つである脳弓下器官(SFO)において水分欲求を誘導するニューロン（水ニュMatsuda, T., et al. Distinct CCK-positive SFO neurons areーロン）および塩分欲求を誘導するニューロン（塩ニュ

involved in persistent or transient suppression of water intake.

ーロン）を同定するとともに，それらの活動調節機構を

Nature Communications. 11, 5692 (2020)

明らかにしている（Matsuda et al., Nature Neuroscience,

Sakuta, H., et al. SLC9A4 in the organum vasculosum of the2017）。2020 年度には，SFO 内において体液状態に応じ

lamina terminalis is a [Na+] sensor for the control of waterて活性化するコレシストキニン（CCK）陽性ニューロン

intake. Pflügers Archiv European Journal of Physiology. 472,と飲水行動に応じて活性化する CCK ニューロンを同定

609–624, (2020)187

生理学研究所年報

計画共同研究報告（生理学研究所）

第 44 巻（Dec,2023）

27. 大脳皮質運動野から脊髄および大脳基底核へ投射する神経経路の機能解明
西村幸男，鈴木迪諒（東京都医学総合研究所脳機能再建プロジェクト）
小林憲太（ウイルスベクター開発室）
本研究ではウイルスベクターを利用した遺伝子導入技

動パフォーマンスの増大につながった。また，本実験で用術を用いて，脊髄へ収束的入力を持つ神経細胞群の神経活

いた逆行性ウイルスベクターは脊髄反射回路を構成する

動操作を行い，随意運動制御のメカニズムを明らかにする

神経細胞群にも hM3Dq を発現する。そこで，感覚入力にことを目的にする。昨年度末に興奮性 DREADD（改変型

対する感度が上昇していることを明らかにするため，温痛

ヒトムスカリン性アセチルコリン受容体 hM3Dq）を実装

覚刺激に対する引っ込み反射の潜時を計測したところ，

し た 逆 行 性 ウ イ ル ス ベ ク タ ー （ AAV2 retro-hSyn-

DCZ 投与時には温痛覚刺激時に引っ込み反射の潜時が短hM3D(Gq)-mCherry）を下位頚髄（C7-8）に注入した 2 頭

縮した。Vehicle 投与時では潜時の短縮は認めなかった。

のマカクサルを用いて，電気整理実験と行動実験を行なっ

このような結果から脊髄へ収束する神経細胞群の科学遺た。吸入麻酔中下で人工リガンドの投与前後での一次運動

伝学的賦活は運動パフォーマンスと体性感覚機能を向上

野神経細胞の活動と筋活動を同時記録した。人工リガンドさせることが可能であることを明らかにした。

（DCZ）投与後には，一次運動野神経細胞の活動と筋活動

また，昨年度末に上記と同様のウイルスベクターを注入が高くなった。このような神経活動と筋活動の上昇が運動した別の 2 頭では，
感覚入力に対する脳活動の亢進が DCZ

パフォーマンスの改善につながるかを検討するために，到投与によって観られるかを fMRI 実験によって検証中であ達把握運動課題中に DCZ を投与した。すると，Vehicle 投る。

与時と比較して，リーチングタイムと把持力が改善し，運28. 視床網様核の機能解明
田中謙二（慶應義塾大学医学部 先端医科学研究所）
視床網様核は GABA 神経だけから構成される神経核性オプシン（iOpsin）である KR2, ACR2 を視床網様核にである。マウスにおいて視床網様核の長期間の機能不全発現させ，抑制性光遺伝学操作ツールとして利用可能かが，意識消失を伴うてんかんを起こすことが分かってきどうか調べた。PV-Cre マウスの視床網様核に AAV DIO-

た。秒単位，分単位の視床網様核の機能抑制で何がおこ

iOpsin を感染させ，同時に脳波電極を大脳に留置した。

るのか分かっていないので，まずこの急性，単回の機能

ACR2 は視床網様核神経細胞に発現するだけで，ArchT 同抑制によって何が起こっているのか明らかにする。その様にてんかん脳波が誘導されることがわかった。KR2 にツールとして光遺伝学，薬理遺伝学があり得るが，たとついては検討中である。神経活動操作ツールを発現させえば抑制性オプシンである ArchT を視床網様核神経細胞

るだけで好ましくない表現型が出現する可能性があるに発現させるだけでてんかん発作が生じることを経験という注意喚起をコミュニティー内で共有する必要がしている（Brain Commun 2022）。本共同研究では，抑制

ある。

188

生理学研究所年報

計画共同研究報告（生理学研究所）

第 44 巻（Dec,2023）

29. アデノ随伴ウイルスベクターを用いた神経発生・変性の分子メカニズム解析
吉岡望 1，備前典久 1，チャン ミン ダン 1，益子洋樹 1，小林憲太 2，竹林浩秀 1（1 新潟大学 大学院医歯学総合研究科，2 生理学研究所）

当研究室では，Cre 依存的に神経系の発生と変性に関

Dst 遺伝子発現回復を試みたマウスでは，末梢神経系にわる Dst 遺伝子の発現を抑制または回復できる条件付き

おいて Dst mRNA の発現回復が In situ ハイブリダイゼー

Dst 遺伝子トラップマウス（DstGt マウス）を所有していション法で確認された。さらに行動解析によって，Dst 発

る。今回，Cre 組み換え酵素と蛍光タンパク質を発現す

現を回復したマウスにおける後肢運動機能が統計的なるアデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターを DstGt マウス

有意差をもって回復するとともに，寿命が延長することに感染させて，神経組織における遺伝子機能回復実験をを示した。今後，後肢運動機能回復に寄与する神経メカ

実施した。DstGt マウスは四肢の協調運動障害を呈しながニズムを解析していく計画である。

ら生後 1 ヵ月程度で致死となる。AAV-Cre の感染により30. AAV を用いた疾患遺伝子ゲノム編集による DRPLA 治療法の前臨床試験研究加藤泰介（新潟大学脳研究所 分子神経疾患資源解析学分野）小林憲太（生理学研究所 行動･代謝分子解析センター）
歯 状 核 赤 核 淡 蒼 球 ル イ 体 萎 縮 症 （ dentatorubural

は，運動機能障害・活動性異常の試験としてローターロ

pallidoluysian atrophy, DRPLA）は，原因遺伝子であるッド試験とオープンフィールド試験を実施した。非治療

Atrophin-1 (ATN1) 内の CAG リピートの異常伸長によっTg マウス群では，加齢とともに運動機能障害，活動性のて産生されるポリグルタミンタンパク質の細胞毒性を低下が顕著に進行した一方で，AAV 投与群では，有意に原因とする，ポリグルタミン病の一種である。本症に対両行動学的スコア低下の進行が抑制された。また，顕著する治療法は存在しない。本研究の目的は，遺伝性の難な寿命延長効果に関するデータも得られつつある。また，

治性てんかん性脳症である，DRPLA を CRISPR Cas9 シ

Tg マウスの脳波異常に関する解析の結果，Tg マウスでステムゲノム編集による遺伝子サイレンシング法を用は欠神性てんかんで見られる spike-and-wave discharges

いて治療するという新しいコンセプトの前臨床試験をと呼ばれる脳波異常が観察されることを突き止めた。

行うものである。DRPLA は原因遺伝子 Atrophin-1 (ATN1)

また病理学的評価の結果，AAV 非投与群の死亡後の脳ノックアウトマウスに表現型が見られないことから，ア

内では，全ての神経細胞にポリグルタミン伸長タンパク

リル非得意的な遺伝子サイレンシングが臨床応用可能

質の核内封入体を認めたが，治療群では 20～25 %程度のと考えられている疾患である。この目的の達成のため，神経細胞において封入体陰性の神経細胞を認めた。AAV

モデルマウスである DRPLA Tg マウスにヒト ATN1 ゲノ投与によるゲノム編集率が 30～40 %であったので，このム編集用アデノ随伴ベクター（AAV）を投与し，てんか

うち 1/3 がインフレーム変異でポリグルタミンの発現がん症状の抑制を含めた病態の進行への治療効果の評価

続くタイプ，2/3 がフレームシフト変異でサイレンシンを進めてきた。AAV の投与は，Tg マウスの疾患表現型

グが起こっているとする理論値にほぼ一致していた。

を確認したのち，7 週齢で実施した。疾患表現型の進行189

生理学研究所年報

計画共同研究報告（生理学研究所）

第 44 巻（Dec,2023）

31. 新規緑内障治療薬の開発研究
東田千尋（富山大学・和漢医薬学総合研究所･神経機能学領域）
マウス（ddY）の視神経を圧迫することで，網膜神経節細体へ投射してシナプス形成をする量的変化を精緻に捉え胞（Retinal ganglion cell; RGC）死と視神経断裂を呈するマられると予想した。まずプラン通りに蛍光色の変化が検出

ウスを正常眼圧緑内障モデルとして用いた。
本研究は，
RGC

できるかを検討した。Naive マウスの一次視覚野に前述 2保護作用や視神経再伸長作用によって，視野回復を可能に種類の AAV ベクターを注入し 10 日後と 11 日後の 2 回，する薬物を探索し，さらにはそのメカニズムを明らかにすtamoxifen を腹腔内投与した。2 回目の投与時から 24 時間

ることを目指している。視神経圧迫によって，視神経から暗室下に飼育し照明光下に戻し（RGC を刺激する目的），

外側膝状体への投射，そして外側膝状体から一次視覚野へ

その後さらに 10 日おいてから脳を摘出した。一次視覚野の投射が減少することで視野が欠損する。RGC➡外側膝状への注入は観察でき，また tamoxifen 投与の前後で，注入体➡一次視覚野の繋がりを機能的に検出するために，2 種部位で観察された蛍光色が緑から赤に変化することも確

類の逆行性 AAV ベクターを用いることを計画した。

認できたが，蛍光色が外側膝状体では観察されず，すなわ

AAV2retro-CAG-LL-EGFP-rev-tdTomato と AAV2retro-cfos-

ち一次視覚野から外側膝状体への逆行性輸送が見られな

Cre-ERT2 を一次視覚野に注入すると定常状態では一次視かった。これは注入ウィルス量の不足か，注入位置の不正覚野に投射している外側膝状体神経細胞が緑色を呈する

確性に起因するものと考え，現在，基礎検討を続けている。

が，外側膝状体神経細胞が興奮し（＝c-fos promoter が活性

一方，視野回復を可能にしうる候補薬自体は 3 つに絞っ化し），かつ tamoxifen 投与下であれば，Cre recombinaseており，それらの作用機序については別途，培養 RGC をが働きその神経細胞は赤色を呈するように変化する。この用いた実験で進めている。トレーシング手技が確立し次第

外側膝状体神経細胞の色の変化により，RGC が外側膝状

早急に，候補薬の効果をこの系で検討する。

32. ウイルスベクターを用いた嗅覚中枢神経回路の構造と機能の解析
村田航志（福井大学学術研究院医学系部門 脳形態機能学分野）
食べ物の匂いは食物の探査や胃液分泌など多様な生イルスセロタイプおよび逆行性感染型レンチウイルス

理・行動反応を引き起こす。鼻粘膜嗅部の嗅細胞が匂いを胃壁に注入した。しかし，実験に用いたウイルスベク

物質を受容すると，その情報は嗅球を介して嗅皮質と総ターでは迷走神経背側運動核ニューロン群の遺伝子発称される広大な脳領野に送られるが，嗅皮質の機能と神現は誘導されなかった。フルオロゴールドおよびコレラ

経接続はまだよくわかっていない。本研究では嗅皮質を毒素 B サブユニットの胃壁注入では迷走神経背側運動核構成する亜領域のうち，腹側線条体領域としての性質をニューロン群は標識された。引き続き，遺伝子発現に有もつ嗅結節と，視床下部外側野に軸索投射する腹嗅核に効なウイルスベクターを探査する。

着目し，その神経回路の構造と機能の解明を目指してい

並行して，迷走神経背側運動核に逆行性感染型アデノる。また本年度は嗅覚の自律神経を介した胃液分泌への随伴ウイルスを直接注入するアプローチを試みた。これ作用の神経機構に迫るため，自律神経の脳内中枢と嗅覚により，視床下部の亜領域が高効率に標識された。ウイ神経回路の接続様式の解明を試みた。

ルスベクター注入部位が迷走神経背側運動核の周囲領胃壁を支配する副交感神経の節前ニューロンは迷走域へと漏れる点が現在の課題である。注入条件を改善す

神経背側運動核に位置する。胃壁上位の節前ニューロン

るとともに，視床下部亜領域の胃液分泌への関与と嗅覚群に遺伝子発現誘導をするために種々のアデノ随伴ウ

入力への応答性について今後検討する。

190

生理学研究所年報

計画共同研究報告（生理学研究所）

第 44 巻（Dec,2023）

33. 霊長類脳におけるウイルスベクターを用いた光遺伝学・化学遺伝学技術による
細胞種特異的機能操作法の開発
伊佐正（京都大学大学院医学研究科）

小林憲太（ウィルスベクター開発室）
脳や脊髄に損傷を受けた後の機能回復過程では，大規２．
サルの脊髄損傷からの回復過程における大規模な回

模な神経回路の機能シフトが起きるが，その機構の解明

路再編とその際に生じる大脳間の脱抑制の機能回復に対には，神経回路機能を操作する研究手法が重要な役割をする寄与を皮質へのウイルス注入により，解剖学的，ある持つ。我々は，ウイルスベクターによる経路選択的な機いは化学遺伝学的な技術を導入して解析を行い，論文を投能操作法を用いて，マカクザルを用いた頸髄部分損傷後稿した。

の手指の機能回復機構や一次視覚野損傷後の眼球運動

３．２.で述べた脊髄損傷からの回復過程における大規の視覚運動変換機構の回復過程を研究してきた。本研究

模な回路再編の際に起きている遺伝子レベルでの機能を

では，このようなウイルスベクターを用いた霊長類での明らかにするため，まずラットを用いて，脊損時に皮質脊回路操作技術を改良するため，ウイルスベクター開発室

髄路で発現している遺伝子の変化を研究するため，頚髄にと共同して様々な経路選択的ベクターツールを開発し，逆行性ウイルスベクターを投与し，sn-RNA sequence 解析

それをげっ歯類や非ヒト霊長類に遺伝子導入して効果を行う実験に着手した。
４．
マウス上丘から同側脳幹への投射経路が恐怖行動をを検証する研究の推進を目的とした。
昨年度は，共同研究で作成されたウイルスベクターを引き起こす際の神経回路学的研究において，恐怖行動を引用いたⅠ本の論文が発表され，さらにこれまでの共同研

き起すために必要な部位を新たに同定して学会発表した。

究の成果である経路選択的遺伝子操作について２本のその後この内容の論文化に向け，心拍測定や瞳孔サイズのreview を発表した。

測定などの実験を開始した。
５．
マーモセットの上丘への入力経路を全脳レベルで明

それ以外の成果として，
１．
ニホンザルの VTA にクリムゾン R を搭載する AAV

らかにするため，上丘に以前から逆行性 AAV ウイルスをベクターを注入し，皮質前頭葉を LED で光刺激して経路注入してきたが，この全脳レベルでの解析方法が困難で研特異的な刺激を与えることにより，サルの意思決定が変化

究がなかなか進まなかったが，新たに脳をブロックにした

し報酬の選択が変わることを示した。この研究結果を再投後に透明化する技術を組み合わせることで全脳レベルで稿するため，解析やコントロール実験を加えた。

の解析を可能とする方向で実験を進めている。

34. 報酬学習の神経回路機構解明に資する技術開発
小川正晃（京都大学）（目的）報酬学習を担ういわゆる報酬系と呼ばれる脳核領域など）に，本共同研究によって作製する光感受性

領域は，条件刺激と報酬の間の関係の学習に対応して活チャネル・ポンプ・カルシウムセンサー・モノアミンセ

動するが，それらの活動が，実際に学習に果たす役割は，ンサーなどを発現する AAV ベクターを注入し，さらに未解明である。そのような役割を解明するための鍵とな

活動計測・操作を行うための光を導入するための光ファ

るのは，時空間特異的に神経活動を操作し記録する手法

イバーやレンズ，または神経活動記録用の電極を埋め込の開発である。そこで本研究は，この目的に資する新規

み，条件刺激と報酬の間の関係を学習する行動中の神経ウイルスベクターを開発する。

活動の計測や操作を行う。
（結果）本共同研究によって作成した AAV ベクター（計画）麻酔下のラットの報酬系脳領域（中脳―基底191

生理学研究所年報

計画共同研究報告（生理学研究所）

第 44 巻（Dec,2023）

をラット脳に注入し，行動中ラットの特定の神経細胞やに及ぼす影響を検討し，その効果に関するデータを取得

神経回路活動イメージングを行い，複数のラットからデした。以上の結果を論文として発表した（Ishino et al., &ータ取得を行った。さらに，光遺伝学法による行動制御

Ogawa, Science Advances, 2023）。

35. 光・薬理遺伝学的手法と in vivo パッチクランプ法による疼痛中枢性制御機構の解明
古江秀昌，古賀啓祐（兵庫医科大学 医学部 神経生理部門）
小林憲太（生理学研究所 行動･代謝分子解析センター ウイルスベクター開発室）
意識や精神などの脳機能が如何に疼痛と密接に関わ現させた動物を作出し，脳切片を作製しパッチクランプっているかを解明する事は，疼痛の慢性化の機構や痛み法により蛍光タンパク発現ニューロンから記録を行っを主訴とする複雑な病態を理解する上で重要である。そた。光依存性に錐体ニューロンに内向き電流が発生し，こで本研究は情動など本能に関わる辺縁系の痛みに着

光強度に応じてその発火頻度が増加した。更に，錐体ニ目し，前帯状回やそれを制御する神経系（青斑核や縫線

ューロンの投射部位から逆行性にチャネルロドプシン核）をウイルスベクターを用いて光・薬理遺伝学的に活を発現させることや，青斑核特異的に発現させることも動操作する動物を作出する。これらの回路を作動させた可能となった。また，PSAM を前帯状回錐体ニューロン

際の疼痛の調節機構を in vivo シナプスレベルで詳細にに発現させ，薬理遺伝学的に前帯状回の活動を制御し，解析することを目的とした。

疼痛行動の変化を解析した。前帯状回ニューロンの活動

前帯状回にウイルスベクターを微量注入し，錐体ニュを低下させると，疼痛行動が減弱するなど，神経機能をーロン特異的に蛍光タンパク質を発現させた。それを指単一神経レベルから個体レベルの行動まで統合的に解標に活動操作する為の条件検討を行った。複数のセロタ

析することが可能となった。今後，更に in vivo 標本から

イプ，タイタを変えて蛍光発現した細胞の広がりを観察の記録・解析を行い，光遺伝学的活動操作により記録細し，錐体ニューロン特異的に，且つ，活動操作する細胞胞を同定する手法を開発する予定である。同定したニュの広がりをある程度調節できる条件を得ることができーロンの皮膚への生理的刺激に対する感覚応答を解析た。次いで，チャネルロドプシンと蛍光タンパク質を発する上で，十分な基礎的データも蓄積することができた。

36. ウィルスベクターを用いた末梢-中枢神経回路ネットワークの解明
檜山武史（鳥取大学）
遠心性の末梢神経は脳の中枢から制御されている。しかまた，上頸神経節と腹腔神経節から細胞を単離して回収し，その制御に関わる神経経路の詳細は明らかになっていし，シングルセル RNASeq 解析を実施した。その結果，腹ない。本研究では，神経細胞を逆行性に輸送されるがシナ腔神経節ニューロンにおいて発現していることが明らか

プスを超えない逆行性レンチウィルスベクター（HiRet）になった分子について免疫染色を行って発現を確認した。

や逆行性輸送型アデノ随伴ウィルス（AAVrg）を用いて，膵臓から AAVrg によって逆行性標識し，免疫染色像と重自律神経制御に関わる神経経路を解析した。

ねたところ，逆行性標識されたニューロンにおいて，解析
対象の分子が発現していることを確認した。

前年度の予備的実験の結果に基づき，中枢においては
HiRet，末梢においては AAVrg を使用して逆行性標識を行

さらに，中枢において HiRet を用いて内分泌にかかわるった。今年度，大腿骨及び脛骨の髄腔内に AAVrg を投与

神経回路の解析と神経細胞における遺伝子発現の解析をし，骨髄内に投射する交感神経及び感覚神経を標識するこ

実施した。
今後，
さらに様々な臓器について逆行性標識による解析とに成功した。

192

生理学研究所年報

計画共同研究報告（生理学研究所）

第 44 巻（Dec,2023）を進めると共に，オプトジェネティクスやケモジェネティ

クスと組み合わせて機能解析を進めて行く予定である。

37. 自己免疫性小脳性運動失調症に関連する抗神経抗体の標的抗原蛋白の同定
吉倉延亮（岐阜大学医学部附属病院 脳神経内科）
横井紀彦，深田優子，深田正紀（生理学研究所）
自己免疫性小脳性運動失調症は，
自己免疫学的機序を背患者血清中の IgG が小脳分子層の neuropil に染色性を示景として発症する自己免疫性中枢神経疾患である。急性・し，神経細胞膜表面抗原を標的とする抗神経抗体の存在が亜急性に進行する起立歩行障害，上肢巧緻運動障害，
構音・予想された。その後，この 15 例の血清と過去の免疫組織

嚥下障害をきたす神経疾患であり，発症早期の免疫療法が染色で神経細胞膜表面抗原を標的とする抗神経抗体の存奏功する。患者の血清・脳脊髄液中において疾患特異的な在が予想された小脳性運動失調症患者の血清を用い，ラッ

自己抗体（抗神経抗体）が検出されることがあり，診断マト海馬初代培養神経細胞を用いた免疫細胞染色を行った。

ーカーとして重要であるとともに病態に直接関与するこ

その結果，16 例の患者の血清中の IgG が神経細胞膜表面とが報告されている（Balint B, et al. Brain 2018）。

抗原を認識することを確認した。次にこれら IgG の標的

本研究は，この自己免疫性小脳性運動失調症患者の血抗原を同定するために，免疫細胞染色で陽性であった 16

清・脳脊髄液を用いて，病態に関連する抗神経抗体を新た例の患者の血清 IgG とラット海馬初代培養神経細胞を抗に検出し，その標的となる神経細胞膜表面抗原蛋白を同定原とする免疫沈降を行い，標的抗原蛋白の分離を試みた。

することを目的とした研究である。

その結果，臨床診断名が亜急性小脳失調症,オプソクロー

本年度，新たに 94 例の小脳性運動失調症を呈した患者

ヌス・ミオクローヌス症候群，特発性小脳失調症であったの血清を用いて，抗神経抗体の同定を試みた。まずスクリ

3 例の患者の血清 IgG が，それぞれ標的とする特異的な抗ーニングとしてラット小脳凍結切片を用いた免疫組織染

原蛋白の分離に成功した。
現在この標的抗原蛋白を質量分析により同定中である。

色を行い抗神経抗体の検出を行った。その結果，15 例の

38. 下垂体後葉ホルモンの分子・機能進化に関する研究山口陽子（島根大学学術研究院 農生命科学系）
久保義弘，立山充博（生理学研究所）
脊椎動物の後葉ホルモンは，複数の G タンパク質共役

メダカの野生型 V2aR と V2bR ならびにキメラ受容体の型受容体（GPCR）を介して多彩な機能を発揮する。中でG タンパク質選択性評価を実施した。先行研究と予備実も，腎臓に発現する V2a 型受容体（V2aR）は強力な抗利験から，V2aR は Gs と，V2bR は Gq とそれぞれ共役する

尿作用を媒介することから，乾燥した陸上環境での生存と考えられていたが，予想に反して，野生型 V2aR/V2bRに必要不可欠である。V2aR は二次情報伝達物質として間で明確な差が見られなかった。そこで本年度は野生型

cAMP を利用するが，V2aR の祖先型受容体である V2bR

V2aR/V2bR の機能特性を再検証することを最優先とし，を含め，他の後葉ホルモン受容体は Ca2+ を用いた情報伝①典型的な Gq 選択性分子として知られる V1a 型受容体達を行う。本研究は，V2aR と V2bR の配列を一部入れ替（V1aR），および②両生類のネッタイツメガエルを新たえたキメラ受容体ならびに遺伝子組換えメダカを作成に解析対象に加え，Gs および Gq との共役能を比較検証することで，V2aR 特異的な cAMP シグナリングの分子した。

基盤を解明し，それが後葉ホルモン系の機能進化に果た

Gs 共役能については V2aR と V2bR の間で差が見られ，した役割を検証することを目的とする。昨年度までに，「V2aR 特異的な cAMP シグナリング」を裏付ける結果と193生理学研究所年報

計画共同研究報告（生理学研究所）

第 44 巻（Dec,2023）なった。一方で，V2bR は Gs/Gq 双方に対して低い共役能に再現する」という当初の目的を達成すべく，野生型を示した。すなわち，V2bR の Ca2+ シグナリングは，従来

V2bR より高い Gs 共役能をもつキメラ V2bR の作成を目考えられていた Gq ではなく，別の G タンパク質を介する指す。これと並行して，「V2bR の G タンパク質選択性可能性が示唆された。V1aR については，メダカの分子がの解明」を新たな目標に設定する。先行研究で，Gq 以外

Gq 選択性であるのに対し，ネッタイツメガエルの分子はにも Gi や Gs が細胞内 Ca2+ の亢進を引き起こす例が報告

Gq/Gs の両方と同程度に共役することも明らかになった。

されている。V2bR の Gq/Gs 共役能は低い（上記参照）こ今後は「V2bR から V2aR への分子・機能進化を人為的とから，今後は Gi との共役能をメインに検証する。

39. 動物の光受容タンパク質オプシンのダイナミックな機能変換を利用した
光遺伝学ツールの開発
塚本寿夫（神戸大学大学院 理学研究科）
久保義弘（生理学研究所）
この 20 年間近くの間に，種々の光受容タンパク質（を答を光操作しているのか不明確になる難点もあった。本

コードする遺伝子）を光に応答しない「普通の」細胞・研究では，動物の進化の過程でオプシンの機能特性がダ組織に人為的に発現させて，その細胞応答を光でコント

イナミックに多様化（変化）してきたことを利用して，ロールする光遺伝学（optogenetics）解析が爆発的に発展数ある動物のオプシンの中から，G タンパク質が関わるしてきた。これまでの光遺伝学解析の多くでは，緑藻類

シグナル経路のうち特定の経路のみを選択的に駆動すから見いだされた光駆動型イオンチャネルのチャネルることのできるものを選抜し，それを新しい光操作ツー

ロドプシンおよびその類縁体が光操作ツールとして利ルとして提案することを目的とした。

用されてきた。最近，チャネルロドプシンに加えて光感

４年間にわたる計画共同利用研究の結果，環形動物ゴ

受性 G タンパク質共役受容体（GPCR）としてはたらく

カイから見いだされたオプシンが，光受容後すみやかに動物由来の光受容タンパク質オプシンも有力な光操作

不活性化する特性を示すことを見出し，この特性を利用ツールとして活用されている。動物オプシンは，光シグ

して，GPCR が関わる細胞応答のうち最速である G タン

ナルを三量体 G タンパク質および下流の細胞内シグナ

パク質 βγ サブユニットによるイオンチャネル（GIRK チル伝達経路を介して増幅するため，チャネルロドプシンャネル）の開閉制御を「狙いうち」して制御できることと比べて数百〜数千倍弱い光でも細胞応答を誘起できを発見した。さらに G タンパク質の活性化・不活性化をる。すなわち動物オプシンは，刺激光が届きにくい深部

加速する RGS8 タンパク質を人工的に融合させることで，組織や色のついた組織の光遺伝学解析に適しているとこの選択性を強化することにも成功した。この成果をま考えられている。一方で，動物オプシンは G タンパク質とめた論文はアメリカ科学アカデミー紀要（PNAS）に受やアレスチンなどのシグナルタンパク質を介して複数理され，2023 年度中に出版される予定となっている。

の細胞応答を同時に駆動するため，具体的にどの細胞応194生理学研究所年報

計画共同研究報告（生理学研究所）

第 44 巻（Dec,2023）

40. 「新規骨格を有する 2 光子励起色素」創製を目指した
設計・合成・構造解析・機能評価研究
和田祐希，張光均，有澤光弘（大阪大学）

石井宏和，渡我部ゆき，根本知己（生理学研究所）
生きた動物の内部で起きている現象をサブミクロンのTsutsumi, Kwangkyun Jang, Kohei Otomo, Lin Qiao, Yuki Fujii,

解像度でとらえることは困難である。 2 光子顕微鏡はこ

Hirofumi Tsujino, Yasuo Tsutsumi, Tomomi Nemoto, Mitsuhiroのような生体現象を捉えることができる強力なツールとArisawa, Dyes and Pigments 2023, 212, 111118. ）。この研究して注目を集めているが，本法実施上鍵となる 2 光子励の結果，本新規骨格を有する化合物の中には，従来型色起色素骨格が限られていることから，新しい色素骨格の開素よりも高い GM 値を有する２光子励起色素が含まれて発が求められている。

いることがわかった。

既に我々は数年前に共同研究を開始し，新規多環性含窒

具体的には，
新たな isoindolo[2,1-a]quinolone 誘導体を 10素複素環化合物を与える新しい反応や合成法を開発する

種類，
設計・合成した。
合成した化合物の化学構造は NMR，と共に，これら新規化合物の光学特性について解析して来質量分析及び X 線結晶構造解析により確定した。また，た。その結果，つい最近，新規２光子励起色素骨格

これら色素の光学特性（二光子励起色素スペクトルは生理

isoindolo[2,1-a]quinolone を見いだすことに成功している。

学研究所において，吸光・蛍光スペクトルは大阪大学にお昨年度は 5-phenyl-13-aryl-isoindolo[2,1-a] quinolone 誘導いて取得）について解析した。今後，この解析結果から，体を種々合成すると共に，それらの吸光・蛍光・２光子励構造活性相関の考察を深め，新たな誘導体の設計・合成を起光特性についてまとめ，誌上発表した（Avena Francisco

進める予定である。

Ramon, Yuki Wada, Hirokazu Ishii, Yuki Watakabe, Motosuke

41. 超低侵襲３D イメージングによる先祖返り細胞質分裂機構の解析村田隆（神奈川工科大学）

植物やその近縁の藻類は細胞板で分裂するが，ミカヅを測定したところ，クロロフィルの吸収（450 nm, 660 nm

キモなどの接合藻類は例外的にくびれて分裂する。接合藻付近）に加え，480 nm 付近に吸収が見られた。これはカ類は一度失ったくびれの分子装置を回復させたのか，新規

ロテノイドの吸収と考えられる。このことから，ヒメミカのくびれ機構を獲得したのかを調べるため，我々はミカヅ

ヅキモはカロテノイドを多く含むため，488 nm の励起光

キモのモデル生物であるヒメミカヅキモを用いてアクチは吸収されてしまい光障害につながることを推測した。

ン可視化を進めている。前年度までに Lifeact-mCitrine 発

次に生理学研究所の CSU-MP を用いて，細胞核に現株を作製したが（村田ら未発表データ），ヒメミカヅキ

mCitrine が局在する組替えヒメミカヅキモの観察を行っ

モは光障害に弱いため，共焦点顕微鏡下の観察では細胞分た。960 nm の Ti-Sa レーザで励起した場合，急速に葉緑裂が停止してしまい，くびれ形成時のアクチン動態を時間

体が自家蛍光を発するようになり，ヒメミカヅキモが死を追って観察することには成功していない。そこで，低侵んだ。これは葉緑体内のカロテノイドのためと考えられ襲であることが期待される多点走査型共焦点・二光子顕微た。そこで，励起光を 1040 nm の Yb レーザに切り替え鏡法で細胞分裂時のくびれとアクチンの動態を調べるこて観察したが，標識の蛍光が弱く，タイムラプス観察はとを計画した。本年度は特に蛍光標識マーカーの検討を重難しかった。
1040 nm レーザで mCitrine よりも高効率で励起できる

点的に行った。

蛍光タンパク質の検討を行った。mPapaya は mCitrine とヒメミカヅキモのエタノール抽出物の吸収スペクトル195

生理学研究所年報

計画共同研究報告（生理学研究所）

第 44 巻（Dec,2023）

赤色系蛍光タンパク質の中間である 530 nm に吸収ピー

励起効率が大きく異なったため，同時励起は難しいと考クを持つ（Hoi et al. 2013）。そこで予備実験としてタバえられた。

コ培養細胞で細胞核に mPapaya を発現する細胞 H2B-

赤色蛍光タンパク質 mScarlet-i は，従来使用の mCitrine

mPapaya を作製し，CSU-MP の Yb レーザで励起できるや，今回検討した mPapaya よりも高効率で Yb レーザで励か検討した。また，細胞核の対比染色として Kakshine

起できると考えられる。現在，従来使用の LIfeact-mCitrine（Uno et al. 2021）が使用可能かも検討した。mPapaya が標識プラスミドの蛍光タンパク質遺伝子を mScarlet-i に切1040 nm で励起可能なことはわかったが，Kakshine とはり替えるため，ベクター構築を進めている。

42. Neural Mass model により同定されたモデルパラメータに基づくヒト脳波の興奮/抑制性バランスの定量化手法の開発
野田賀大，和田真孝，髙野万由子（慶應義塾大学 医学部 精神神経学教室）
北城圭一，横山本申請研究では，ヒト脳波から皮質内興奮/抑制性（E/I）

寛（生理学研究所･神経ダイナミクス研究部門）
いては，去年に引き続き慶應義塾大学・野田グループでバランスの変化を予測し，うつ病疾患患者の病態評価を進めた。健常群の実験参加者より計測された安静時脳波可能とするようなデータ駆動解析手法の確立し，病態治の観測データや SICI と ICF による TMS 誘発電位でみた療効果定量への応用を目指している。具体的なアプロー

皮質内 E/I の解析結果については，生理学研究所・北城

チとしては，横山と北城が提案する脳波データ同化手法

グループへ共有され，同グループが開発を進める E/I 推をヒト脳皮質内の E/I バランス推定へ活用し，野田らが

定新規手法の妥当性検証に活用された。北城グループで計測した臨床脳波データの解析への適用および，うつ病

は，去年に引き続き，提案手法の実装とデバッグに関し特異的な皮質内 E/I バランス変化の同定を行う。これよて，脳波オープンデータを使って進めるとともに，野田り，うつ病疾患患者の治療前後での介入効果を皮質内 E/Iらのグループから共有された安静時脳波データの解析

バランスから定量する手法の開発を目指す。 本年度は，と TMS 誘発電位の結果より得られた E/I の結果との比提案手法の妥当性検証や，臨床脳波データへの適用や皮較に基づき，提案手法の妥当性評価を進めた。本提案手

質内 E/I 推定の経頭蓋磁気刺激-脳波（TMS-EEG）同時計法にて評価した皮質内 E/I の傾向が野田グループにて評

測による TMS 誘発電位評価法，具体的には短間隔皮質価した SICI と ICF での皮質内 E/I の結果と類似する傾向

内抑制 Short-interval intracortical inhibition (SICI) 皮質内を確認している。
今後の予定としては，臨床脳波への適用との比較検証

促通 Intracortical facilitation (ICF) の結果との比較を進めを詳細に進めるとともに，うつ病疾患群の脳波解析からた。

病態特異的な皮質内 E/I 変化の同定を目指すことを計画

臨床脳波データの計測，及び，SICI と ICF パラダイムしている。

での TMS 誘発電位（TEP）に基づく皮質内 E/I 推定につ

43. 経頭蓋静磁場刺激によるヒト脳可塑性の神経生理学的探索
芝田純也（新潟医療福祉大学）
北城圭一（生理学研究所･神経ダイナミクス研究部門）
経頭蓋静磁場刺激（tSMS, transcranial static magnetic

磁場により、磁石直下の脳皮質の機能が抑制される。従field stimulation）は、小型で強力な永久磁石を頭表に留置

来の非侵襲的脳刺激法と異なり、けいれん誘発のリスク

する新しい非侵襲的脳刺激法である。磁石がもたらす静がなく皮膚刺激感ももたらさない。安価・簡便・安全な196

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計画共同研究報告（生理学研究所）

第 44 巻（Dec,2023）

神経調節技術であり、難治性脳疾患の治療やリハビリテ

ファクトに対応できる脳波アンプと、データからそのアーションへの臨床応用が行われつつある。

ーチファクトを取り除くなど複雑な前処理が必要であ

静磁場の強さは距離に応じて減衰するため、tSMS のった。TMS 対応の脳波アンプ（BrainAmp）と解析ソフト

主要な刺激ターゲットは磁石直下の脳皮質表面である。

ウェア（TESA 1）, 2)）を用いて、健常成人を被験者としてしかし、脳は機能的神経ネットワークを形成しているた

TMS への神経応答を再現性をもって記録・解析すること

め、単独部位の脳機能変化が複数部位あるいは脳全体のに成功した。

機能変化をもたらしうる。近年、tSMS においても、磁石

本年度は TMS-EEG 記録・解析システムを構築するこ直下の脳機能の変化が機能的神経ネットワークを介しとができた。次年度は tSMS により誘導される機能的神て、磁石から離れた部位の脳機能も変化させることが報経ネットワークの可塑性を TMS-EEG 法で解析する。

告された。tSMS がもたらす脳可塑性を数理的に理解す

参考文献

る研究基盤を構築する本研究において、tSMS により誘

1) Rogasch NC, Sullivan C, Thomson RH, Rose NS, Bailey

導される機能的神経ネットワークの可塑性を調べるこ

NW, Fitzgerald PB, Farzan F, Hernandez-Pavon JC.

とは不可欠である。

Analysing concurrent transcranial magnetic stimulation and

経頭蓋磁気刺激－脳波同時記録法（TMS-EEG 法）は、

electroencephalographic data: a review and introduction to

多チャンネル脳波記録を持続的に行いながら脳に TMS

the open-source TESA software. NeuroImage. 2017; 147:を与え、脳内に誘導される神経活動の応答を全脳で記録

934-951.

解析する手法である。外的刺激に対する神経応答の時間

2) Mutanen TP, Biabani M, Sarvas J, Ilmoniemi RJ, Rogasch

的空間的広がりを探索することができ、脳内の機能的神

NC. Source-based artifact-rejection techniques available in経ネットワークの理解につながる。このように TMS-EEG

TESA, an open-source TMS-EEG toolbox. Brain Stimulation.

法は非常に有効な解析方法であるが、TMS によるアーチ

2020; 13:1349-1351.

44. 安静時脳内ネットワークのダイナミズムの臨床応用
服部憲明，岩間雄大（富山大学）
北城圭一（生理学研究所･神経ダイナミクス研究部門）
本研究の目的は，脳神経疾患で活用できる dynamicとの関連，治療前後での指標の変化を検討し，バイオマ

functional connectivity (DFC) 指標を見出すことである。

ーカーとして有用なネットワーク，脳波周波数帯域を見これまでの安静時脳波，機能的 MRI 研究は，一部の精神出す。
初年度の 21 年度に健常者のデータ収集を開始したが，疾患を除き，static FC (SFC) 解析が主であった。脳神経疾患において，認知機能や運動機能の低下には減弱した，

22 年度はさらに 20 歳台から 80 歳台まで広い世代の被験

また，脱抑制的な症状などには過剰な FC の揺らぎがあ

者のデータを収集し，36 名からなる健常データベースをり，DFC が病態や治療効果を反映する可能性がある。

構築した。また，脳卒中患者やパーキンソン病患者のデ本研究では，富山大学附属病院に設置されている脳波ータの収集も開始している。解析に関しては，アーチフ

計，MRI 装置を用いて，成人（65 歳以上を含む）健常者

ァクト・ノイズ除去について独立成分分析を用いた手法

および脳卒中，重度内頚動脈狭窄，水頭症，パーキンソの至適化について検討をおこない，また，FC 解析に関しン病などを有する患者について，安静時脳波，MRI デーては，phase synchrony index と phase Lag Index を求め，タを収集する。そして，匿名化したデータについ生理学

平均値や分散などの基本的な指標についてのトポグラ研究所のワークステーションで SFC，DFC 解析を行い，フィー表示やマトリックス表示での検討をおこなった。

認知機能，運動機能などの臨床データと DFC，SFC 指標197

生理学研究所年報

計画共同研究報告（生理学研究所）

第 44 巻（Dec,2023）

45. 脳波ダイナミクスに着目した脳卒中機能回復原理の解明
河野悌司 1，北城圭一 2，宮井一郎 1，服部憲明 3，畠中めぐみ 1，矢倉

一 1，藤本宏明 1（1 森之宮病院 神経リハビリテーション研究部
2 生理学研究所

神経ダイナミクス研究部門

3 富山大学

学術研究部 医学系）

安静時にも脳は活動しており，安静時に測定した脳波

日後，治療期間は 58.0 日間，治療前の失語症スコアはから非侵襲的に活動時の脳賦活を予測することができ

31.8/70 点，治療後の利得は 7.8 点（いずれも中央値）でる。我々は同期的脳活動の指標として phase synchrony

あった。左右の言語関連領域（前頭葉，側頭葉）間 PSI

index （PSI）を用い，亜急性期脳卒中患者の脳ネットワ（δ 帯～γ 帯）と失語症回復（治療による利得）間の関連

ーク機能変化を評価してきた。その結果運動機能障害をを評価し，左右側頭葉間 PSI 値が γ 帯において失語症回呈する患者群において，１）左右運動野間 PSI が上肢麻復と正の相関を示すことを見出した（ρ = 0.642; 95 %信頼痺の重症度と相関し，２）非病変側半球内の運動野を中区間 0.311–0.834; P = 0.017）。また，Receiver operating

心とする PSI 値が上肢麻痺の回復と相関することを見出characteristic 曲線解析により，感度 91.7 %，特異度 75.0 %，した。更に言語機能障害を呈する患者群において，３）

Area Under the Curve 0.83 で中央値を超える良好な回復を

言語関連領域間の PSI 値が失語症の重症度と相関するこ示した患者を判定することが可能であった。更に重回帰とを見出した。これらの知見を踏まえ，本研究において分析により，PSI 値と臨床指標を組み合わせることで失は PSI が失語症回復の指標たりうるかを検討した。

語症回復スコアを予測することが可能であった（決定係

対象は書面により同意を得た回復期リハビリテーシ

数 0.545）。この結果は，前方言語領域の損傷後に，後方ョン目的で入院中の脳卒中患者であり，日本光電社製脳

言語領域である側頭葉間の賦活が失語症回復に関係し波計（19ch）を使用し脳波検査を実施した。左前頭葉にている可能性を示している。これまでの報告とあわせ，脳梗塞病変を有する失語症患者において，PSI 値と発話

安静時 PSI が脳卒中後の運動，言語の両分野において機に関する失語症回復との関連を評価した。脳梗塞患者 24能障害とその回復の指標となりうることが示された。現名（平均年齢 67.9 歳）を対象とし，脳波測定は発症後 37.0

在上記研究結果を論文化し投稿準備中である。

46. 運動異常症の脳内電位の同期現象
村瀬永子（独立行政法人

国立病院機構 奈良医療センター 脳神経内科）

北城圭一（生理学研究所･神経ダイナミクス研究部門）
南部

篤（生理学研究所･生体システム研究部門）

上原一将（生理学研究所･神経ダイナミクス研究部門）
本態性振戦・パーキンソン病・ジストニアにたいしてし，さらに頭皮脳波や手足の筋電図も同時記録している。

おこなわれる定位脳手術において，ターゲットは視床の治療効果が得られた場所がわかっているので，病態に直亜核である Vop や Vim が選択され，電気凝固あるいは接結びついている部位の Vop や Vim の spike 活動の解析

深部脳刺激にて治療効果がえられる（村瀬がオフラインで可能である。

永子他，機

能的脳神経外科 2018; 57: 70-77）。我々の施設では Vop

近年 MER の spike を解析に Cross-frequency analysis を（淡蒼球内節からの入力がはいる）と Vim(小脳歯状核か用いることで，パーキンソン病では大脳基底核の神経活

らの入力がはいる)それぞれをターゲットにして微小針動やその同期ダイナミクスは病態と深く関係している電極を同時に進め記録（microelectrode recording: MER）

ことが報告されている。しかしパーキンソン病・ジスト

198

生理学研究所年報

計画共同研究報告（生理学研究所）

第 44 巻（Dec,2023）

ニア・本態性振戦といった疾患の病態機序の違いの解析

PAC の解析が困難であった。またフィルターを LFP 用にはほとんどなく，さらに視床の解析はわずかである。

かえて記録しようとしたが，手術時間が長くなり不可能

我々は非線形動力学的手法で疾患ごとに視床の神経活であった。次の解析として，脳波と spike との関係を PAC

動を解析することを目的としている。

を用いておこなっていく予定である。

2022 年度はジストニアにて，2 列の MER のデータの2023 年度はさらに異なった振動子どうしの引き込みの一つを局所場電位（local field potential: LFP）として扱い，相互作用を非線形的に解析し，疾患に特徴的なパターンがもうひとつの MER の spike との PAC (phase amplitude

ないかどうかも検討していくことを目的としている。
これまでのデータの扱いであるが，自然科学研究機

coupling) の解析を試みた。しかし術中 MER では適切な部位同定のために低い周波数のフィルターが，LFP で通構・生理学研究所

システム脳科学研究領域の研究室に常用いられるフィルターより高く設定されているため，データを送り，サーバー適切に保存されている。

47. 頭蓋内電極を用いたてんかん病態下の脳内ネットワーク機構とてんかん病態の解明
松橋眞生，池田昭夫，宇佐美清英，下竹昭寛，小林勝哉，山中治郎，梶川駿介（国立大学法人京都大学大学院医学研究科）
横山寛，北城圭一（生理学研究所・神経ダイナミクス研究部門）
本研究ではてんかん患者の ECoG データを対象として，

Infra-slow から HFO 帯域にかけての神経情報流を多くの

非線形動力学と情報理論的観点で解析手法を提案し，振患者データにて確認し，当該情報流が統計的に有意な患動，同期ダイナミクスの詳細の解析を行う。具体的には，者群は Active slow shift の傾向を示し，そうでない患者群

京都大学にて既に計測済みのてんかん患者の発作時，発は Passive slow shift の傾向を示していた。本結果は，我々

作直前時，発作間欠期における ECoG データに対し，位が提唱する発作時 DC shift の成因による分類 (Active と相同期，位相―振幅カップリング等の解析を行うことで，

Passive)を裏付ける重要な示唆であるとともに，Infra-

てんかん発作時特異的な皮質脳波のダイナミクスを明slow から HFO 帯域にかけての神経情報流がてんかん発

らかにする。また，トランスファーエントロピー等の情作の発生機序に重要な役割を担っている可能性を示唆

報理論解析により，動的な情報流の定量化を行うことで，した。これまでの先行研究では，てんかん発作時においてんかん発作時特異的な皮質脳波の位相同期及び位相て Infra-slow や HFO などの病態特異的な脳波の存在は多－振幅カップリン背後にある神経情報流とてんかん発

く報告があるもののそれらの間の関係や発生機序をデ作の機序解明を目指す。

ータ駆動的に議論する結果は，我々が知る限りない。そ本年度は，前年度から引き続き，1 Hz 以下の Slow なのため，本研究の成果は，Infra-slow shift がてんかん発作

脳波振幅 (infra-slow)に見られるてんかん予兆とてんかの予兆としての神経活動を反映しているという従来のん時の脳波判読に用いられる Conventional な Oscillation

仮説をサポートすると同時に，Infra-slow shift がてんかん（1~3 Hz:δ 帯域，100~300 Hz: HFO）との関係解明を進め発作による HFO の発生を促すトリガーとしての役割をた。今年度は，我々が提唱する Active/Passive slow shift の担っている可能性を示唆している。これらの結果は，現概念との関連を議論するため，infra-slow signal の onset

在，査読付き国際雑誌への投稿を目指し，準備を進めて

time を起点としたトランスファーエントロピー解析を進いる。

めた。その結果，てんかんコア電極上の ECoG 信号にて199

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計画共同研究報告（生理学研究所）

第 44 巻（Dec,2023）

48. 円口類ヤツメウナギを用いた頭部中胚葉および神経堤細胞の分布および特徴の理解
尾内隆行（福井大学 学術研究院医学系部門 形態機能医科学講座 解剖学部門）
大野信彦（生理学研究所 超微形態研究部門）
脊椎動物の頭部は，脊椎動物の最も際立った特徴であては，この軟骨が顎口類における新規形質であるとされ，る。特に頭蓋は，解剖学的に脊椎動物の頭部の代表的存

脳の肥大化の進化と連動していることが想定されてい在である。頭蓋は，脳を包む神経頭蓋と，捕食に関わるる一方で，ヤツメウナギにおいて梁軟骨が存在するかに内臓頭蓋とに分かれ，脊索動物の祖先には，内臓頭蓋のついて，大いなる問題となっていることから，先端技術みがみられる。神経頭蓋の進化においては，顎の発達や，を用いた解析が再び必要であると判断したからだ。
具体的な解析方法

感覚器の登場及び脳の肥大といったイベントが合い重(1)なって，捕食者としての才能を持った脊椎御動物が各々ヤツメウナギ咽頭胚において，軟骨を構成する細胞は，の脳を守るために登場するに至ったと考えられている。

中胚葉と神経堤細胞である。これまでの研究では，古典

しかしながら，初期の脊椎動物において，神経頭蓋がど的な DiI 色素の微量注入によって，これらの細胞の系譜のような形態であったのかは，不明な点が多い。

を探索する手法があったが，解像度に関しては，改善の円口類は，顎口類と共に脊椎動物の主要なグループを余地があった。そこで，SBF-SEM を用いて，あらたに細構成する。現存する円口類は，ヤツメウナギとヌタウナ

胞型の分類法を開発することにした。具体的には，細胞ギからなる。円口類は，顎を持つ前の段階の脊椎動物のを構成する要素を定量し，その差異と細胞型との関係性

状態を反映していると考えられることから，初期の脊椎を調べている。
得られた結果動物の進化を理解する上で，最も重要な現存する動物で(2)ある。これらのことから，我々は，ヤツメウナギの頭蓋目的の細胞構成要素の定量を SBF-SEM を用いたのちの発生過程を調べ，顎口類の頭蓋の発生過程と比較するに，人工知能を用いたセグメンテーションなどの技法をことで，初期脊椎動物の神経頭蓋の状態を推測すること導入しつつ，三次元再構築ソフトを用いて行ったところ，にした。我々は，初めに顎口類に共通してみられ，古く

中胚葉と神経堤細胞で優位に差がみられた。今後は，軟から進化したとされる神経頭蓋の一部である梁軟骨の骨細胞を構成する細胞が，中胚葉と神経堤細胞のどちら

細胞型の研究に焦点を当てることとした。その理由としに由来するかを目的に発生時期において明らかにする。

49. 黄斑円孔における黄斑部網膜回路の SBFSEM を用いた可塑性検討
秋葉龍太朗（千葉大学大学院医学研究院眼科学）
霊長類には網膜中心に黄斑という構造が存在し，1-3 次全身麻酔下で眼球摘出を行い，取り出した眼球をグルタ

ニューロンが 1:1:1 で接続する Midget Pathway という回

ルアルデヒドで固定，網膜の黄斑部組織を採取した。固路構造により高精度の視力を司っている。黄斑部に円孔定後の組織を生理学研究所にて電子顕微鏡撮影の前処が生じる“黄斑円孔”では重篤な視力低下を引き起こす。

理・樹脂包埋を行い，SBFSEM を用いて画像撮影を行っ

今回，我々は黄斑円孔下で Midget Pathway がリモデリン

た。取得した画像からは，黄斑円孔が開存している像をグを起こすかをシリアルブロックフェイス走査型電子確認できた。しかし，サンプルの固定状態が細胞の三次顕微鏡(SBFSEM)を用い超微形態レベルで明らかにし，

元再構築に適していないサンプルであったため，我々は細胞移植治療を行う際に重要な網膜回路の可塑性を検

反対眼も同様の黄斑円孔眼であったことから，そちらも討する。我々は 1 匹の 6 歳 10 ヶ月齢のニホンザルの自同様の処理をして今後解析予定である。

然発生黄斑円孔例にケタミンおよびキシラジンによる200

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計画共同研究報告（生理学研究所）

第 44 巻（Dec,2023）

50. 関心脳波律動を増幅させる非侵襲的脳刺激法の開発ー律動周期の変化をアルタイムに予測して刺激タイミングを決定するアルゴリズムの開発
阿部十也，Aqsa Shakeel（国立精神神経医療研究センター 脳病態統合イメージングセンター）
北城圭一（生理学研究所･神経ダイナミクス研究部門）
Objective:
To develop a Closed-Loop brain state-dependent TMS-EEG

types of artifacts, including TMS-related artifacts, muscle

setup (as depicted in Figure 1) having the capability of analyzing

artifacts, and other non-TMS-related artifacts. These artifacts

EEG signals in real-time and triggering TMS pulses depending

can severely affect the quality of the recorded data and may leadon the instantaneous oscillatory phase of the recorded EEG

to false conclusions. Therefore, it is essential to properly remove

signal.

these artifacts from TMS-EEG data before analyzing the data for
offline analysis.
While setting up the closed-loop system, we utilized the NIPS
data to gain practical experience in handling TMS-EEG datausing MATLAB and the fieldtrip toolbox. It's worth noting that
this step may not be required for performing time-series forward
prediction and phase estimation in an online setup.
Closed-Loop TMS-EEG Setup:

Figure 1 Closed-Loop brain state-dependent EEG-TMS

TMS-EEG:Transcranial

magnetic

stimulation

combinedwithelectroencephalography (TMS-EEG) is a powerful technique for
non-invasive

investigation

of

brain

activity.

TMS

Figure 2 Actual Closed-Loop TMS-EEG Setup

isconventionally delivered without synchronizing stimulation

Figure 2 illustrates the actual Closed-Loop TMS-EEG setup,pulses to the phase of the ongoing brain oscillations, despite

which includes the actiCHamp Plus, Turbolink, and BossDevice.

potentially important differences in the neurophysiological

The setup comprises the following steps:

response to TMS depending on the underlying state of the cortex.
Although it is not possible to access the true state of brain, EEG

1. Signal Extraction

can provide insight into the spontaneous oscillatory activity of

The EEG signal will be recorded with 64 channel EEG cap

neuronal populations. Instantaneous phase and amplitude can be

and using actiCHamp Plus (24-bit EEG amplifier).

considered as prominent characteristics of brain state.
Oscillatory activity within neuronal networks is characterized by

2. TurboLink & BossDevice

time-varying changes in phase and power.

An increasing number of research applications require online

However, TMS-EEG data is often contaminated with various

access to EEG data streams. For example, when signal features201

生理学研究所年報

計画共同研究報告（生理学研究所）

第 44 巻（Dec,2023）of the EEG are used to trigger TMS pulses, or where algorithms
in BCI (Brain Computer Interface) applications are used toprovide immediate response. For these applications, minimum
latency and high accuracy become increasingly important.
TurboLink integrates with actiCHamp (Plus) setup. It
streams EEG data from the amplifier via a User Datagram
Protocol (UDP) to the preferred data client (BossDevice), which
is doing the data processing. The Recorder PC is used toconfigure actiCHamp (Plus) through TurboLink and to monitor
and/or record the data in the Brain Vision File Format forvalidation or offline analysis.
Bossdevice is a real-time digital signal processor consisting of
hardware and software algorithms. It is designed to read-in areal-time raw data stream from a bio- signal amplifier (EEG), to

Figure 3 Forward Prediction Method for Phase Estimation. A.

continuously analyze this data and to detect patterns based on

Raw data was filtered using band pass filtering. B. The filteredoscillations in different frequencies. When such a specific bio-

data was trimmed from both sides to reduce edge effects in latersignal pattern is detected, the device indicates this through a

steps. C. The data was forward predicted, “now” meaning

standard output port. This enables a connected device to know

current time point. D. Hilbert transform was applied on thewith millisecond accuracy when a specific bio-signal pattern

predicted data to estimate instantaneous phase.

occurs.
4. Real-time phase dependent stimulation
A digital output (TTL) signal will be generated to trigger the

3. Signal/ State Estimation
This step will focus when we have the signal and to estimate

magnetic stimulator when the Hilbert Transform crossed theas accurately as possible which features of the EEG signal will

target phase and a predetermined power threshold is also

be used for example phase (peak or trough), amplitude (highexceeded.

power or low power), signal to noise ratio (SNR) etc. The

Progress So far:oscillation amplitude should be sufficiently large to enable our

The actiCHamp Plus, Turbolink, and BossDevice setup has

already developed algorithm (conventional Autoregressive

been successfully tested, and we are currently focused onmodel (AR) and Least means square based AR modelrecording resting state EEG data using all three equipment while(ARLMS) ) to estimate instantaneous phase of the trigger

finalizing our research question that will utilize a Real-time

signal with sufficient accuracy (Figure 3).

Closed-Loop Setup.
Our immediate next step is to test the phase estimation
algorithm using resting state EEG data (using all threeequipments) and subsequently using sp TMS-EEG data for thesame. After confirming the efficacy of the phase estimation
algorithm with sp TMS-EEG data, we will proceed to test theentire closed-loop environment before finally testing ourresearch question.

202

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第 44 巻（Dec,2023）

51. 神経細胞間認識分子である PcdhgC4 と相互作用する新規分子の同定
八木健，樋口流音（大阪大学･大学院生命機能研究科）

横井紀彦，深田優子，深田正紀（自然科学研究機構･生理学研究所）
58 種類の分子種をもつクラスター型プロトカドヘリった。決定した実験条件をもとに免疫沈降，SDS-PAGE，

ン遺伝子群（cPcdh）は個々の神経細胞で複数種が確率的

銀染色，および質量分析を進め結合タンパク質の同定をに発現することで，神経細胞に個性を与える。本研究で試みた。質量分析の結果から，PcdhgC4 タンパク質のペは，cPcdh のうち唯一マウス個体の生存に必須である

プチドが確認されると共に，他 Pcdh アイソフォームなPcdhgC4 分子に特異的に結合する分子の探索をおこない，

どの既知の結合分子を同定することができた。加えて，新たな相互作用メカニズムの解明を目的とする。

シナプス関連タンパク質や細胞死制御関連タンパク質，

22 分子種の Pcdhg 遺伝子群のうち PcdhgC4 遺伝子をオルガネラ関連タンパク質など，多数の新規結合候補分欠損するとマウスは死亡することから，PcdhgC4 タンパ

子をペプチド断片として得ることができた。これらのタク質が機能的神経回路形成に必須であることが明らか

ンパク質は Pcdh との関連性は知られておらず，新たなとなった。しかし，この PcdhgC4 タンパク質による神経機能を持つ可能性がある。現在，得られた候補分子と細胞間相互作用を介した機能的神経回路形成メカニズ

PcdhgC4 タンパク質が直接相互作用しているか，in vitro

ムについてはほとんど明らかにされていない。本計画共での解析を開始している。今後は，本解析で得られた分同研究では，免疫沈降法と質量分析法を用いてこれまで

子と PcdhgC4 の相互作用を介したシナプス形成メカニズ

未知であった PcdhgC4 タンパク質特異的に結合する新規

ム・細胞内外輸送・細胞死制御といった様々な細胞間相分子の探索・同定をおこなう。

互作用に関する実験を進めていく予定である。

本年度は，実際に生理研を訪問し，生体試料（マウス

遺伝子組換えマウスからの試料採取は，大阪大学の実脳，生後 7 日齢）を用いて Pcdh タンパク質可溶化条件と験動物倫理および遺伝子組換え実験規定に基づき，大阪

抗体の特異性検定をおこない最適な条件決定をおこな

大学でおこなった。

203

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計画共同研究報告（生理学研究所）

第 44 巻（Dec,2023）

52. 非線形ダイナミクス解析を用いたヒトてんかんネットワークの時系列変容の解明〜定位的頭蓋内脳波記録を用いた検討〜高山裕太郎（国立精神･神経医療研究センター病院，横浜市立大学 脳神経外科）
北城圭一，上原一将（生理学研究所･神経ダイナミクス研究部門）

1. 研究目的を開始している。図１はその一例であり，記録開始から本研究では（Network Flexibility: NF）に着目し，神経伝700 msec までの PSI を各電極ペアで調べたものである。

播のダイナミクスを可視化し，てんかんネットワーク内

それぞれの周波数帯域で経時的な変化を算出し，PSI のにおいて発作時早期に伝播する脳領域（早期伝播領域）

強さはパワー値としてカラーマップで表示した。全体的を定量化することが目的である。

に Alpha 帯域での PSI が高いことがわかるが，その他の

2. 研究方法

周波数帯域では電極ペアによって PSI の高いペアと低い

SEEG によって得られる頭蓋内脳波データを短い時間

ペアが存在することがわかった。現時点では予備解析とデータにエポック化し，それぞれのデータから２電極間してアルゴリズムが問題なく使用できるかを調べた段の関係性を算出し，全電極間の関係性を示すネットワー階であるが，今後電極ペア同士の関係性の時系列変化をクマトリクスを作成する。マトリクスから定量化される

算出する段階へ移行する予定である。神経伝播のネット

NF の経時データを算出することで，脳内てんかんネッ

ワーク解析には，グラフ理論がよく用いられるが，このトワークダイナミクスの情報を得る。具体的には，薬剤手法を用いて得られるコネクトームマップは時間の概抵抗性てんかん患者を対象に SEEG を施行し，得られた念を含んでいないため，脳内ネットワーク可視化におい

発作時の頭蓋内脳波データを解析対象として，位相同期て重要なミリ秒レベルの情報が欠落する。そのためミリ

度: PSI を計算することで２電極間の関係性を算出する。

秒単位で変化する発作時のてんかんネットワークを扱

この計算を 5000 ペア程度繰り返すことで，全電極間のうことは難しい。この課題を克服するためには，時間情ネットワーク内流動性(NF)を評価する。

報を活かした状態でネットワーク内の神経伝播ダイナ

3. 結果，考察

ミクスを定量化する必要がある。今後の追加解析を通じ現時点で PSI を計算するアルゴリズムが完成しており，て原著論文の発表を目指している。

SEEG を行ったサンプルにおいて，アルゴリズムの検証

204

生理学研究所年報

計画共同研究報告（生理学研究所）

第 44 巻（Dec,2023）

図１：PSI 解析（予備的検討）の一例

205

（動物資源共同利用研究センター）

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

計画共同研究報告（動物資源共同利用研究センター）

計画共同研究報告（動物資源共同利用研究センター）
〔

目

次

〕

1.

新規 TRP チャネル病の発症メカニズム解明 ························································································ 210

2.

多能性幹細胞の未分化状態もしくはエピゲノムの安定性を可視化できる遺伝子可変ラットの作製 ················· 210

3.

CRISPR/Cas9 system による受容体特異的 Cre ノックインマウスの作製と in vivo imaging による虚血再灌流
障害機構の解明 ····························································································································· 211

4.

神経傷害に対する PACAP の神経細胞死抑制機構の解析 ······································································· 2115.

心臓特異的遅延整流性カリウムチャネル発現マウスを用いた心臓代償機構の解析 ······································ 212

6.

RNA 顆粒の動的性質と学習・記憶との関連の解析··············································································· 212

7.

哺乳類の生殖機能を制御する中枢メカニズム解明のための遺伝子改変ラットの作製とその解析 ···················· 213

8.

TRPC6 KYD 変異体マウスの作製 ······································································································ 213

9.

脳の左右を決定する新規遺伝子変異 ·································································································· 214

10. 神経細胞の個性がつくる機能的回路形成メカニズム ············································································· 214
11. 選択的シナプス形成の制御メカニズム ······························································································· 215
12. 脳の構造形成，機能化に関わる遺伝子の解析 ······················································································ 215
13. 生理活性脂質が TRPV に与える影響の評価························································································· 216
14. 温度感受性 TRP チャネル活性化における細胞膜脂質の役割 ··································································· 216
15. Piezo チャネル活性化による運動効果獲得増強法および加齢性筋肉減弱症（サルコペニア）に対する新規治療戦略確立に向けた基礎的研究 ··········································································································· 217
16. 低温 Ca2+シグナルを担う分子メカニズムの研究 ·················································································· 218
17. 嗅覚刺激による脳-末梢臓器間ネットワークの機能形態解析 ··································································· 218
18. GLP-1 の<求心性迷走神経→視床下部→遠心性交感神経>軸を介した代謝調節機構の解明 ···························· 219
19. セピアプテリン還元酵素遺伝子改変マウスを用いたジストニア・パーキンソニズム発症機構の解析 ·············· 219
20. 線条体障害からの再生過程における大脳基底核の直接路および間接路の機能 ············································ 220
21. ドーパミン受容体及び NMDA 受容体改変マウスを用いた運動制御と記憶学習機能の解析 ··························· 220
22. 不随意運動モデルマウスの行動解析および電気生理学解析 ···································································· 221
23. 新規アルツハイマー病モデルマウス表現型の網羅的解析 ······································································· 222

209

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

計画共同研究報告（動物資源共同利用研究センター）

1. 新規 TRP チャネル病の発症メカニズム解明
鈴木喜郎（岩手医科大学生理学講座統合生理学分野）
平林真澄，三寳誠（生理学研究所）

胎盤における母子間 Ca2+ 輸送は，脳や心臓などの胎児を発症するかどうかを解析した。通常のカルシウム条件

組織の正常な発達にとって必須であるとともに，胎児ので飼育した結果，個体数がまだ少ないものの，血中 PTH

骨形成のために重要な役割を果たしている。我々は Ca2+

値はいずれの仔においても顕著な上昇は示さなかった。

選択性チャネル TRPV6 遺伝子変異によって母子間 Ca2+

興味深いことに，２つの変異が重複することによってむ輸送低下による新生児期副甲状腺機能亢進症を発症す

しろ PTH 値は減少した。

ることを報告した。本研究の目的は，本疾患の原因変異

今後は引き続き解析を続けるとともに，別のタイプのをゲノム編集によってマウスに導入し，疾患の発症メカ

変異（アンキリンリピートドメイン変異）についても作

ニズムを個体レベルで明らかにすることである。

成・解析を行う。さらに母体ビタミンＤ欠乏が疾患の発本年度は，細胞内 Ca2+ 濃度上昇を起こす G450E 変異症にどの程度関与しているのかを明らかにし，疾患発症

体と細胞膜に移行できない R424Q 変異体を掛け合わせ，には遺伝子変異だけでなく環境因子も重要であること

ヘテロ接合体の仔において新生児副甲状腺機能亢進症を証明したい。

2. 多能性幹細胞の未分化状態もしくはエピゲノムの安定性を可視化できる遺伝子可変ラットの作製
小林俊寛，岩月研祐（東京大学医科学研究所 幹細胞治療研究センター 再生発生学分野）
及川真実（東京薬科大学 生命科学部 再生医科学研究室）
多能性幹細胞は無限の増殖能とあらゆる細胞に分化もう一方の遺伝子である Snrpn はエピゲノム，特にゲできる多分化能を兼ね備えた細胞で，遺伝子改変動物作

ノムインプリンティングの安定性を評価するために用製および，発生・再生研究のツールとして使われている。

いる。将来的に Dazl との 2 重レポーターラットを作製

本計画共同研究では，多能性幹細胞の未分化状態およびすることを想定し，赤色蛍光遺伝子である mScarlet を

エピゲノムの安定性を培養中に可視化・定量するため，挿入した。未分化細胞における Snrpn の発現を評価する

Dazl と Snrpn という遺伝子に着目し，それぞれの遺伝

ため，ラット ES 細胞への遺伝子ターゲティング法を用子座に蛍光遺伝子をノックインした新規レポーター

いノックイン ES 細胞を作製した。蛍光顕微鏡およびフラットを作製することを目的とした。

ローサイトメーターを用いて観察・解析したところ

まず未分化細胞および始原生殖細胞で発現が認めら

mScarlet の十分な発現が確認できた。そこで次にこのれる Dazl では，その遺伝子座に緑色蛍光遺伝子である

ES 細胞を胚盤胞注入し，キメラ形成および germline

Venus を挿入するため，エレクトロポレーション法によtransmission により目的個体を得た。こちらも ES 細胞

る CRISPR/Cas9 システムの導入と，ターゲティング配列の germline transmission が確認され，目的の改変ラットを含むアデノ随伴ウイルスベクターの感染を介し，ラッを得ることができた。

ト受精卵へ直接ノックインを行った。改変受精卵は仮親

よって当初の計画通り，2 種類の新規レポーターラッ

子宮に移植し，出産後に遺伝子型を判定した。その結果

トの F0 世代を得ることに成功した。今後これらを野生

1 匹，目的 Dazl 遺伝子座に正確に Venus が挿入された型ラットと交配し次世代個体における解析を進める予ラットを得ることができた。

定である。

210

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

計画共同研究報告（動物資源共同利用研究センター）

3. CRISPR/Cas9 system による受容体特異的 Cre ノックインマウスの作製とin vivo imaging による虚血再灌流障害機構の解明
城愛理（順天堂大学 大学院医学研究科）

申請者は脳虚血再灌流障害における血管細胞応答のは，まずこのマウスでペリサイトのカルシウム応答を評

時空間ダイナミクスを解明するため，ペリサイト特異的価できることを確認した上で，CRISPR/Cas9 システムににカルシウムセンサーの発現が誘導されるマウスを作よりペリサイト特異的に Cre-ERT2 を発現するマウスを製することを目的とした。2022 年度は，2021 年度に作製

作製し，誘導型の GCaMP ノックインマウスを用いたカ

したペリサイト特異的に Cre を恒常的に発現するノック

ルシウムイメージングを行う予定である。

インマウスを GCaMP-KI マウスと掛け合わせ，ペリサイ

2) 虚血再灌流時のカルシウムイメージングの予備検討

トで GCaMP を発現するマウスを作製した。免疫染色に2021 年度に，生体カルシウムイメージングのための予より，ペリサイトにおける GCaMP の発現を確認し，更備検討として，2 次元レーザードップラー血流計を用いにペリサイトを単離して GCaMP のカルシウム応答性をて虚血処置後の虚血に陥る範囲，および再開通処置に

ex vivo で評価した。

よって血流が戻る範囲を特定し，イメージングの際に頭

1) 細胞特異的 GCaMP 発現マウスの樹立

蓋骨を削る範囲を決めた。更に，頭蓋骨に窓を開けて2021 年度に，CRISPR/Cas9 システムによりペリサイト

ヘッドプレートをつけた状態で虚血および再開通処置

特異的に Cre を恒常的に発現するノックインマウスを複を行い，窓内に虚血・再灌流範囲が入ることを確認した。

数ライン作製した。2022 年度は，このうち 2 ラインのマ

2022 年度は，1)で得られたマウスを用いて定常状態でのウスを CAG-loxP-stop-loxP-GCaMP-F2A-mCherry 配列を

in vivo カルシウムイメージングを行い，観察に十分な蛍持つマウス（RIKEN BRC より入手）と交配させ，1 ライ

光量が得られること，また観察時間内に一部の細胞で輝ンで，ペリサイトに GCaMP が発現することを免疫染色

度変化が見られることを確認した。今後は，このマウスで確認した。更にこのマウスからペリサイトを単離し，を用いて虚血再灌流モデルにおける生体カルシウムイ

顕微鏡下で刺激して蛍光強度の変化を観察することで，メージングを行う予定である。

GCaMP のカルシウム応答性を ex vivo で確認した。今後

4. 神経傷害に対する PACAP の神経細胞死抑制機構の解析
平林敬浩（湘南医療大学 臨床医学研究所）
塩田清二（湘南医療大学 薬学部）
山下道生（星薬科大学 薬学部）
平林真澄（生理学研究所 遺伝子改変動物作製室）
下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド

VPAC2-R）を介して神経細胞死抑制作用を有することを（Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide, PACAP）

明らかにしてきた。本研究では PACAP の神経細胞死抑は主に神経組織で発現しており，生体内では下垂体ホル制作用における分子機構を明らかにすることを目的と

モン分泌のほか，アドレナリン分泌，インシュリン分泌，して培養細胞，および PACAP 受容体遺伝子改変マウス

涙液・汗・唾液分泌促進作用などの多様な機能を担ってを用いた解析を行った。

いる。近年，我々は脳虚血・脳梗塞モデル，脊髄損傷モ

まず，in vitro で動物個体での虚血による神経細胞死をデルといった神経傷害モデル動物を用いた研究結果か再現できるニューロン・グリア共培養系を用いた予備実

ら，PACAP はその 3 種の受容体（PAC1-R, VPAC1-R,

験を行った。マウス脳より単離したニューロン・グリア

211生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

計画共同研究報告（動物資源共同利用研究センター）

共培養細胞に対し，低酸素低グルコース負荷（Oxygen胞に対して同様の処置を行った。その結果，野生型マウ

Glucose. Deprivation：OGD）処置を行ったところ，生細胞

ス由来神経前駆細胞では PACAP 添加により OGD 処置

数は大きく減少した。この OGD 処置の際に PACAP を添による細胞死が抑制されたが，PAC1-R KO マウス由来神

加すると生細胞数は回復したが，PACAP と共に PACAP

経前駆細胞では PACAP を添加しても OGD 処置による受容体の 1 種である PAC1-R のアンタゴニストを添加し細胞死は抑制できなかった。これらの結果から，PACAPた際には，PACAP による細胞死の抑制は認められなくの神経細胞死抑制作用には PAC1-R が関与していることなった。また，野生型マウス，および PAC1-R 遺伝子ノッが明らかになった。

クアウト（PAC1-R KO）マウスから単離した神経前駆細5. 心臓特異的遅延整流性カリウムチャネル発現マウスを用いた心臓代償機構の解析黒川洵子, 須藤優香, 坂本多穗（静岡県立大学 薬学部 生体情報分子解析学分野）三宝

誠, 平林真澄（生理学研究所 遺伝子改変動物作製室）

西村明幸, 西田基宏（生理学研究所 循環器シグナル研究部門）
緩徐脱分極型遅延整流性カリウムチャネル（IKs チャネナル（Ca 感受性・交感神経調節）に重要な部位を欠落さル）は，中動物以上のサイズの大きい哺乳類の心室筋活せた KCNQ1 変異を有するクローン 2 種および野生型の動電位の再分極相に寄与し，細胞内 Ca2+ の上昇により活計 3 系統のコンストラクトを作製した。生理学研究所に性化する。本研究では，IKs チャネルの心臓における病態て遺伝子導入を開始しており，１つの変異クローンにつ

生理学的な役割を調べるために，心臓特異的に発現した

いては 48 匹の産仔を得，ジェノタイピングを開始した。

遺伝子改変マウスを作製して，敗血症による病的な細胞

また，敗血症マウスモデルの実験条件を最適化する目

内 Ca2+ 上昇に対する代償的反応を調べた。マウスは心筋的で，野生型マウスを用いた予備試験を行い，糞便懸濁に IKs チャネルを持たないので，ヒト IKs チャネルを心臓液（CS）腹腔内注射による手法を選択し，CS の作製法・特異的発現させた。

保存法および飼育条件を最適化した。

令和 4 年度には，マウス心臓特異的発現 αMHC プロ

令和 5 年度は，残りの 2 系統について受精卵への遺伝

モーターの下流に，心筋 IKs チャネルを構成するヒト子導入実験を行うと共に，先の変異体 IKs チャネル変異

KCNQ1 とヒト KCNE1 を連結した合成遺伝子を組み込

マウスの機能を解析し，分子機構を理解することを目指んだプラスミドを作製した。敗血症病態と関連するシグす。

6. RNA 顆粒の動的性質と学習・記憶との関連の解析
椎名伸之（基礎生物学研究所）
真核生物の翻訳開始因子 eIF3a は，C 末端に天然変性

顆粒における局所的翻訳制御に重要な役割を担い，さら領域（intrinsically disordered region, IDR）を持ち，この IDRには学習・記憶にも関与する可能性を示唆している。

は生物の複雑化に伴って伸長している。脊椎動物特有のそこで，本研究では eIF3a の vIDR や RP を欠損したマ

IDR を vertebrate IDR (vIDR) と呼び，その中でも特徴的

ウス（ΔvIDR, ΔRP マウス）を CRISPR/Cas9 法を用いてなリピート配列を RP と名付けた。これまでの研究から，作製することを目的とした。具体的には，C57BL/6J マウ

これらの領域がマウス神経細胞の RNA 顆粒内においてスを用いて人工授精を行い，得られた受精卵に対して神経活動依存的な eIF3a のダイナミクス変換に必要であCas9 タンパク質，gRNA，及び相同組換え用 ssODN をマることが示されている。この変換は，vIDR や RP が RNA

イクロインジェクション法で導入した。マイクロイン

212

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

計画共同研究報告（動物資源共同利用研究センター）

ジェクション後，受精卵を仮親の子宮に移植し，何度かを確認し，目的のマウスが得られた場合は，学習・記憶の試行を重ねた結果，現在，ΔvIDR, ΔRP マウスともに妊行動解析および海馬急性スライスにおける翻訳活性制

娠した仮親を得ている。今後，得られた産仔の遺伝子型

御の解析を進める予定である。

7. 哺乳類の生殖機能を制御する中枢メカニズム解明のための
遺伝子改変ラットの作製とその解析
束村博子，上野山賀久，井上直子，長江麻佑子，山田晃熙，滝沢麻里奈（名古屋大学大学院生命農学研究科）
平林真澄（生理学研究所）
継時的に解析した。その結果を原著論文にまとめ，現在

本研究では，神経内分泌学研究に重要な実験動物モデ

投稿中である。

ルとして遺伝子改変ラットを作製し，生殖中枢キスペプ

また，キスペプチンニューロン常時可視化ラットより，

チンニューロンやそれに関連するニューロンの機能解
析を通じて，キスペプチンニューロンを中心とした哺乳弓状核および前腹側室周囲核の細胞を単離し，蛍光活性類の生殖機能を制御する脳内メカニズムの解明を目指

化セルソーティングによる赤色蛍光陽性のキスペプチ

している。キスペプチンは性腺刺激ホルモン放出ホルモ

ンニューロンを分取し，RNA-seq により弓状核および前ン (GnRH) 分泌を制御する神経ペプチドであり，卵胞発

腹側室周囲核キスペプチンニューロンに発現する遺伝

育と排卵という生殖のふたつの重要なイベントを制御子の解析を進めた。

する。これまでに，本研究で作出した遺伝子改変ラット

また，本研究で作製した κ オピオイド受容体遺伝子を用いて，視床下部の弓状核に位置するキスペプチン(Oprk1)-Cre ラットを評価するため，本研究ですでに作製

ニューロン群が卵胞発育を制御し，前腹側室周囲核に位した Kiss1-floxed ラットと交配して得られた Oprk1-Cre;

置するキスペプチンニューロン群が排卵を制御するこKiss1-floxed ラットの生殖機能を解析した。その結果を原とを明らかにしてきた。

著論文にまとめ現在投稿中である。

本年度は，本研究で作製した Kiss1-Cre ラットと，Cre

さらに，2 群のキスペプチンニューロンの生理的役割

リコンビナーゼ依存的に赤色蛍光を発現するレポーを明らかにする目的で，小胞グルタミン酸トランスポー

ターラット (NBRP-Rat より供与) を交配して得たキス

ターVGLUT2，エストロジェン受容体 α を標的とし，各ペプチンニューロン常時可視化ラットを用いて，出生直遺伝子の前後に loxP 配列を挿入した floxed ラットの作後から成熟期までのキスペプチンニューロンの発達を製に進めた。

8. TRPC6 KYD 変異体マウスの作製西山和宏（九州大学大学院 薬学研究院 生理学分野）
透過性が減少する変異体(KYD 変異体)も見出している。

[目的]
我々は，
細胞膜電位に依存しない受容体作動性／メカノ

そこで，
本共同研究を通じて KYD 変異体マウスを作製し，作動性の Ca2+ 流入を担うチャネル群の心臓における役割

解析を行うことにより，心臓の恒常性における TRPC6 の解析を進める中で，Zn2+ と Fe2+ 透過性を有する transient

亜鉛流入の役割を生体レベルで明らかにする。

receptor potential canonical (TRPC) 6 チャネルが β アドレナ

[方法]

リン受容体刺激による心臓の収縮力（陽性変力作用）を増

本年度は，Crisper/Cas9 システムを応用し TRPC6 KYD

加することをマウスで見出した。さらに，TRPC6 の亜鉛変異体マウスの作製を行った。さらに作成した TRPC6213

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

計画共同研究報告（動物資源共同利用研究センター）

KYD 変異体と野生型マウスより成熟心筋細胞を単離し，とが明らかになった。心不全モデルマウスに PPZ2 を慢

イソプロテレノールに対する反応性を比較した。また，性投与したところ，PPZ2 投与群では，非投与群と比較し心不全モデルマウスに TRPC6 活性化作用をもつ小分子て心臓の収縮機能のみならず，組織リモデリング（心肥化合物 PPZ2 を慢性投与した。

大や間質の線維化）も強く改善されることが示された。

[結果]

[結論]

平林研究室との共同研究により，C57BL/6J と 129sv を

本年度の成果から，心室筋細胞の TRPC6 チャネル活

バックグラウンドとした TRPC6 KYD マウスを作製する性化が，Zn2+流入を介して心臓の収縮力を増強させるこことができた。TRPC6 KYD 変異体と野生型マウスよりとが明らかになった。今後，TRPC6 チャネルの Zn2+透成熟心筋細胞を単離し，イソプロテレノールを投与した過性のみを強める化合物を探索・同定することで，画期ところ，TRPC6 KYD 変異体では野生型と比較して，イ

的な強心薬の開発につながることが期待される。

ソプロテレノールによる cAMP の産生が減少しているこ

9. 脳の左右を決定する新規遺伝子変異
重本隆一（IST Austria）
我々は，マウスの海馬において入力側依存的な左右非伝子変異のみが挿入されたマウスの作成を試み野生型

対称性が存在することを発見し，さらに脳の両側が右のバックグランドのマウスを得ることには成功した。脳のフェノタイプ，逆に両側が左のフェノタイプを示す変異

両側が右のフェノタイプを示す iv 変異のマウスがこのマウスを発見した。一昨年度までの基生研共同利用研究

変異によって左のフェノタイプに変換されることを示

によってこの左右のフェノタイプを決めると思われる

すには iv 変異も導入する必要があるが，これらはゲノム

遺伝子変異を同定したので，この変異を導入したノック上で近接しているために交配によって目的のマウスをインマウスを作成し，予想通りの右および左のフェノタ得ることが困難である。そこで，今後は iv 変異マウスにイプを示すことを証明することを試みた。得られた産仔再び同じ方法で新たな変異を導入する予定である。これの遺伝子解析で期待された変異を持つ個体が見つかっ

ら２種類の変異マウスを使って，左右入力 CA3-CA1 シ

たものの，周辺に off target とみられる InDel 変異が存在

ナプスのサイズを測定することによって，フェノタイプ

するものばかりで，目的変異のみの個体は得られなかっを確認する。

た。そこで昨年度は，conventional な方法に戻って目的遺10. 神経細胞の個性がつくる機能的回路形成メカニズム八木健，足澤悦子，金子涼輔（大阪大学・大学院生命機能研究科）
平林真澄（自然科学研究機構・生理学研究所）

マウスにおいて 58 種類の遺伝子からなる細胞接着分子

らかにすることを目的とする。

クラスター型プロトカドヘリン（Pcdh）は個々の神経細胞

興味深いことに 58 種類の Pcdh のうち，
PcdhγC3，
γC4，

で複数種類のアイソフォームを確率的に発現することでγC5 以外の 53 種のアイソフォームを欠損させたマウスは，神経細胞の個性化に働くと考えられている。本研究では，誕生後に死亡することが明らかになった（Kobayashi et al

Pcdh の多様性を遺伝子操作により改変した様々なマウス

iScience 2023）。
しかし，
Pcdhγ のみ存在する Pcdhα と Pcdhβを作製，解析することにより，機能的神経回路の形成におを欠損させたマウスは生存する。よって，γC3，γC4，γC5

ける神経細胞の個性化と神経回路形成における役割を明以外の Pcdhγ アイソフォームがマウス生存に必須である

214

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

計画共同研究報告（動物資源共同利用研究センター）

ことが明らかとなった。本年度は，この Pcdhγ のどの領域

8，4 種類残っている変異マウスの作製に成功した。現在の機能がマウス生存に必要なのかを明らかにするために，

これらの変異ヘテロマウス同士を掛け合わせることによPcdhα/Pcdhβ 欠損マウスから CRISPR/Cas9 を用いて種々のり，変異ホモマウスを作製し，マウス生存に必要な γC3，

Pcdhγ 領域を欠損させた変異マウスの作製を行った。

γC4，γC5 を含む Pcdhγ 数を明らかにしたいと考えている。

CRISPR/Cas9 を Pcdhα/Pcdhβ ヘテロ欠損卵に注入し，遺伝本研究での組換え動物の作製にあたり，
実験動物の取り子変異マウスを得た後に，PCR 法を用いて，Pcdhα/Pcdhβ

扱い等は生理学研究所および大阪大学の動物実験指針に欠損アレルに対して Pcdhγ 領域の欠損がおこっている変

従い，安楽死法（頸椎脱臼）や麻酔法（イソフルラン吸入）

異マウスを選別し，γC3，γC4，γC5 を含む Pcdhγ が 13，を適切に用いて苦痛の軽減に努めている。

11. 選択的シナプス形成の制御メカニズム金子涼輔（大阪大学大学院生命機能研究科）
平林真澄（生理学研究所）
ニューロンは適切な相手を選択してシナプス形成す

ターンと選択的シナプス形成との関係解明: 個々の S-る。例えば，小脳プルキンエ細胞は１本のみの登上線維type cPcdh は成熟した小脳プルキンエ細胞において単一と結合するが，シナプス結合パートナーの選択メカニズ

細胞レベルで確率論的に発現する。しかし，登上線維でムには不明な点が多い。

の発現様式やシナプス形成期の発現様式は不明である。

本研究では申請者らの知見「個々のニューロンごとにさらに，シナプス結合している登上線維-プルキンエ細胞

異なるクラスター型プロトカドヘリン（cPcdh）の発現パ

での cPcdh 発現様式の解析はこれら神経の細胞体が 2ターン」（Kaneko et al, J Biol Chem, 2006; Hirano, Kaneko

mm 以上離れて存在するため解析困難である。そこで，

et al, Front Mol Neurosci, 2012）を足がかりとして，選択

単一 cPcdh 発現を蛍光タンパク質にて可視化できるマウ

的シナプス形成の制御メカニズムを解明する。

スを作製し，これら困難を克服する。

具体的には，マウス小脳の登上線維-プルキンエ細胞シ

今年度は以下の如く進展した。[1] cPcdh 遺伝子改変マ

ナプスをモデルとし，仮説「同じ cPcdh を発現するニューウスの作製：53 種類の S-type cPcdh の遺伝子数を 1 種類

ロン同士が結合する」を検証する。そのため，以下２課に減少させたマウス作製を行った。３段階のうちの１段題を行う。[1] cPcdh 遺伝子改変マウスの作製：58 種類の階目に成功した。現時点での S-type cPcdh の遺伝子数は

cPcdh のうち S-type cPcdh に分類される 53 種類が選択的

40 種類である。[2] cPcdh 発現パターンと選択的シナプス

シナプス形成への関与が想定される。本研究では計３段形成との関係解明: 53 種類の S-type cPcdh のうち，Pcdhβ3階のゲノム編集法を用いて，この S-type cPcdh の遺伝子発現細胞を赤色蛍光タンパク質にて標識可能なマウス数を減少させる。その後，本マウスの登上線維-プルキンが得られた。今後は赤色蛍光発現パターンと内在性

エ細胞シナプスの結合状態を調べる。[2] cPcdh 発現パ

Pcdhβ3 の発現パターンを比較する。

12. 脳の構造形成，機能化に関わる遺伝子の解析
平山晃斉，梅嶋宏樹，冨田江一（徳島大学）
三宝

誠，平林真澄（生理学研究所）

DNA に結合するタンパク質で高次染色体構造形成に関体マウスの小脳プルキンエ細胞（PC）で強い発現を示すこ

与する CCCTC（CTCF）結合因子の神経系における役割のとがわかった。
PC で発現する Grid2-Cre 依存的に CTCF を解析を進めてきた。免疫組織科学的解析から CTCF は，成欠損したマウス（CTCF-cKO を作製し，運動機能や PC の215

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

計画共同研究報告（動物資源共同利用研究センター）形状に与える影響を解析した。フットプリントによる歩行

層状に集積した Giant Lamellar Body (GLB) が形成されて解析やロータロッドテストによる協調運動の解析などかいることがわかった。GLB の経時変化を観察した結果，

ら CTCF-cKO マウスは運動障害を示すことがわかった。

徐々に巨大化していくことが明らかとなった。一方，細胞PC の樹状突起の形状を詳細に調べた結果，同じ PC から

核周辺の小胞体は減少していき，最終的に PC が小脳から伸びた樹状突起同士が交差する自己回避の異常が見られ消失することがわかった。細胞死が起きる時期を調べたとることがわかった。同様の異常はクラスター型プロトカド

ころ，生後 90 日目から 120 日目にかけて PC が消失してヘリン（cPcdh）の欠損マウスでも報告されている。CTCF-

いくことがわかった。細胞死の種類を同定するため，アポcKO の PC で cPcdh の発現を解析した結果，顕著に低下しトーシスのマーカーである活性化型 caspase-3 に対する抗ていることがわかった。また，PC 樹状突起上の登上線維体で染色した結果，陰性であることがわかった。また，電終末の分布を調べた結果，PC の細胞体側にシフトしてい子顕微鏡による観察の結果，細胞膜は破壊されている細胞ることが control 群との比較から明らかとなった。生後３でも細胞核の形状が保たれていることがわかった。以上の週間目と比較して，生後 60 日目には PC 樹状突起の分岐

結果は，GLB を伴った細胞死がアポトーシスでは無いこ部位が著しく膨らんだ形状が認められた。電子顕微鏡によとを示す。現在，細胞死の種類としてアポトーシス以外のる観察から，PC 樹状突起の膨張部位には扁平な小胞体が分子メカニズムについて解析を進めている。

13. 生理活性脂質が TRPV に与える影響の評価
村田幸久（東京大学大学院農学生命科学研究科）
我々はこれまでに，5,6-DiHETE や 15-HEDE，12-HETE，認された。また TRPV1 強制発現細胞に，TRPV1 アゴニ

15-HETrE といった脂質代謝産物が，組織血管の平滑筋やスト活性をもつ，カプサイシンを投与すると細胞内カル内皮細胞の活性を変化させること，これによって花粉症

シウム濃度が上昇した。これに対し，5,6-DiHETE を投与などのアレルギー病態を悪化させることを発見してきすると，このカルシウム濃度上昇が抑制される傾向がみた。本研究ではこの機構を明らかにする目的で，脂質代られた。
単離血管を利用した実験から，15-HETrE の投与が，マ謝産物が非選択的カチオンチャネルである TRPV の活性

ウスの大動脈を弛緩させることが分かった。この反応はに与える影響を評価した。
富永研究室にて，TRPV1 や TRPV 4 を強制発現させた血管内皮に非依存的に起こるものであった。さらに，こHEK293 細胞を用いて，蛍光指示薬である Fura-2 を用いの脂質は PGE2 受容体である EP や PGD2 受容体であるて，細胞内カルシウム濃度を測定した。TRPV1 強制発現

DP を刺激する働きがあることも発見した。カルシウム

細胞に対し，TRPV4 アゴニスト活性を持つ GSK101 を投濃度測定を行ったところ，15-HETrE は TRPV1 や TRPV4

与すると，細胞内カルシウム濃度の上昇が確認された。

の活性に影響を及ぼさないことが分かった。
今後これらの結果の再現性を確認するとともに，in

これに対し，5,6-DiHETE を前処置すると，GSK101 によvivo での生理反応の探索を進めていく。

る細胞内カルシウム濃度の上昇が抑制されることが確

14. 温度感受性 TRP チャネル活性化における細胞膜脂質の役割
内田邦敏（静岡県立大学 食品栄養科学部 環境生命科学科）
富永真琴（生理学研究所／生命創成探究センター）
機械刺激感受性イオンチャネルは感覚神経や膀胱，血容することが知られている。一方で機械刺激感受性イオ

管内皮，筋肉などに発現し，触感覚，膀胱伸展などを受

ンチャネルは脂肪組織にも発現が認められるものの，そ216

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

計画共同研究報告（動物資源共同利用研究センター）の生理的役割には不明な点も多い。本研究の目的は，脂れ，免疫組織染色による Piezo1 タンパク質のシグナルは肪組織に発現する機械刺激感受性イオンチャネルのエ

脂肪滴を有する成熟褐色脂肪細胞にも確認された。このネルギー代謝調節への関与を明らかにすることである。

Piezo1 の褐色脂肪組織における発現は，寒冷曝露によっ

まず，機械刺激感受性イオンチャネルの１つであるて有意に上昇した。その一方で，分化した培養褐色脂肪

Piezo1 の培養褐色脂肪細胞における発現の検討を行った。

細胞においてはアドレナリン β 受容体作動薬を処置してその結果，Piezo1 は未分化の褐色脂肪細胞に強く発現しも Piezo1 の発現は変化しなかった。寒冷曝露によるており，その発現は分化の過程で低下した。未分化の細Piezo1 発現の上昇は，アドレナリン β 受容体活性化を介胞においては，Piezo1 の活性化は Pparγ 発現を低下させさないと考えられた。Piezo1 の発現は，寒冷曝露によった。また，Piezo1 の活性化による分化抑制はカルシニューて熱産生能を有し，白色脂肪組織内に誘導されるベーリン阻害剤，Piezo1 のノックダウンによって回復した。

ジュ細胞においても認められた。Piezo1 は未分化の褐色

Piezo1 の活性化はカルシニューリン経路を介して Pparγ

脂肪細胞のみならず成熟した褐色脂肪細胞においてもなどの脂肪細胞の分化に関わる遺伝子発現を低下させ熱産生など何らかの役割を担っている可能性が示唆さることで分化を抑制することが示唆された。

れる。

Piezo1 の発現はマウス褐色脂肪組織においても認めら

15. Piezo チャネル活性化による運動効果獲得増強法および加齢性筋肉減弱症（サルコペニア）に対する新規治療戦略確立に向けた基礎的研究
後藤勝正（豊橋創造大学大学院健康科学研究科）
富永真琴（生理学研究所）
横山真吾，大橋和也，萩原ありさ（豊橋創造大学保健医療学部）
骨格筋は機械的刺激を受容し，機能的かつ形態的に適ことで細胞内への Ca2+ 流入が抑制されることから，応を示すことが知られている。しかし，骨格筋の量と機Piezo1 は筋細胞の機械的刺激受容チャネルであることが能の制御における機械的刺激受容機構の本態はもちろ示された。現在，Piezo1 活性化剤ならびに阻害剤を用いん，その生理的役割は不明である。そこで本研究では，てチャネル機能を修飾し，骨格筋細胞の収縮・代謝特性

骨格筋細胞における機械的刺激受容チャネルとしてのに及ぼす長期的な影響について継続して追究中である。

Piezo チャネルおよび筋固有受容器感覚に着目して，運動

さらに，マウス骨格筋を用いて，機能的かつ形態的に適刺激に対する骨格筋の適応における機械的刺激受容機応変化した際の Piezo1 機能についても解析を進めてい構を解明し，骨格筋への機械的刺激および Piezo チャネる。

ル活性化による運動効果獲得増強法および加齢性筋肉

また，骨格筋への機械的刺激の情報は，求心性感覚神減弱症（サルコペニア）に対する新規治療戦略確立ため

経を経て中枢神経系に伝達されていると考えられる。この知的基盤を形成することを目的として行った。

うした骨格筋由来求心性感覚情報が骨格筋細胞の可塑骨格筋組織幹細胞であるマウスより単離した筋衛星性発現に関与している可能性がある。そこで，骨格筋由細胞およびマウス筋芽細胞由来細胞核 C2C12 を用いた

来求心性感覚神経遮断による骨格筋収縮・代謝特性の適細胞内 Ca2+

イメージング分析により，筋細胞の分化（筋応について，マウス骨格筋由来の求心性感覚神経を遮断

芽細胞から筋管細胞への分化）ならびに筋管細胞の成長モデルの作成を試みた。まず，外科的手法により脊髄後に Piezo1 が関与していることが示された。また，筋細胞

根神経節にアプローチし，神経細胞トレーサーなどを含（筋芽細胞ならびに筋管細胞）に伸展刺激を与えるとむ薬液を注入する技術を確立することができた。現在，Piezo1 を介して細胞内に Ca2+

この求心性感覚神経遮断モデルを用いて，骨格筋の可塑が流入すること，Piezo1 の性変化を追究すべく準備を進めている。

ノックダウンおよび阻害剤でチャネル機能を抑制する

217

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

計画共同研究報告（動物資源共同利用研究センター）

16. 低温 Ca2+シグナルを担う分子メカニズムの研究
金尚宏（名古屋大学 トランスフォーマティブ生命分子研究所・生命農学研究科）

概日時計は約 24 時間の生理リズムを駆動する生物時の活性化を介して振動速度が補償されることが分かっ計であり，Rat-1 繊維芽細胞などの不死化した培養細胞株た。そこで次に，生理学研究所の富永 真琴教授との共同においても存在する。共同利用研究者は，概日時計の温研究により，低温性 Ca2+ シグナルを媒介する分子メカニ度補償性という温度特性の解析を進めている。温度補償

ズムの解析を進めている。NCX は Ca2+ の流入および流性とは，概日時計の周期が，さまざまな環境温度下でも出を媒介し，静止膜電位の脱分極に応じて Ca2+ の流入を

約 24 時間に保たれる性質のことである。細胞を用いた促進する。そこで，培養細胞を用いた電気生理学的な解

薬理学的なスクリーニングを行ったところ，Na+/Ca2+交析を進めたところ，いくつかの細胞株において，温度低換輸送体（NCX）による低温性 Ca2+ シグナルが概日時計

下に応じて静止膜電位が脱分極側へと変化することがの温度補償性に重要な役割を示すことを見出した。すな

観察された。今後，この脱分極応答を担うイオンや分子

わち，概日性の転写リズムの温度補償性は，低温で活性種の探索を行う予定である。

化する Ca2+-CaMKII シグナルによって，転写因子 CLOCK

17. 嗅覚刺激による脳-末梢臓器間ネットワークの機能形態解析
塩田清二（湘南医療大学 薬学部）
平林敬浩，柴藤淳子（湘南医療大学 臨床医学研究所）
竹ノ谷文子（星薬科大学 薬学部）
平子哲史（人間総合科学大学 人間科学部）
箕越靖彦（生理学研究所 生殖・内分泌系発達機構研究部門）
精油の芳香成分は鎮静作用や抗ストレス作用などのhypothalamus, VMH）領域において強い活動応答が見られ多様な薬理的作用を持つことが知られており，近年ではた。そこで，ニューロン活動の指標となる c-Fos の発現

アロマセラピーとして広く用いられている。また，これを視床下部で解析したところ，ジンジャー精油およびペら芳香成分の作用として，ラベンダー精油芳香成分によパーミント精油のいずれの嗅覚刺激も LH 領域においてる摂食量・体重の増加やグレープフルーツ精油芳香成分

強い発現が認められた。視床下部 LH 領域は摂食促進系

による摂食量・体重の減少など摂食調節への関与も報告

ニューロンである Melanin-concentrating hormone (MCH)されている。嗅覚刺激は，嗅球から大脳皮質や海馬など

ニューロン，およびオレキシンニューロンが存在するこに伝達された後，視床下部に伝えられ最終的に摂食調節とから，これらの c-Fos 発現ニューロンの同定を抗オレおよびエネルギー代謝に関与しているがその詳細な経キシン抗体，抗 MCH 抗体を用いた免疫二重染色により路については不明な点が多い。そこで本研究ではラット解析したところ，ジンジャー精油による嗅覚刺激では c-を用いて，精油による嗅覚刺激に対する視床下部摂食

Fos と MCH の共発現が観察されたが，オレキシンとのニューロンの機能形態学的解析を行った。

共発現は観察されなかった。また，ジンジャー精油による嗅覚刺激では MCH，オレキシン共に c-Fos との共発現

まず，アロマセラピーで頻用されている様々な精油のは認められなかった。

嗅覚刺激による脳の応答部位について機能的核磁気共鳴法 (fMRI) を用いて解析したところ，ジンジャー精油

以上の結果から，ジンジャー精油による嗅覚刺激は視およびペパーミント精油の嗅覚刺激により外側視床下

床下部 LH 領域に存在する MCH ニューロンを活性化し，部（Lateral hypothalamus, LH）と腹内側核（Ventromedial

摂食を亢進する可能性が示唆された。

218

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

計画共同研究報告（動物資源共同利用研究センター）

18. GLP-1 の <求心性迷走神経→視床下部→遠心性交感神経> 軸を介した代謝調節機構の解明
岩﨑有作（京都府立大学大学院 生命環境科学研究科）
近藤邦生，中島健一朗，箕越靖彦（自然科学研究機構 生理学研究所）
食事は，生命活動に必要なエネルギーを供給するだけ

アルタイムで計測するために，ウイルスベクターを用いでなく，満腹感を誘導し，代謝を亢進させ，体熱産生をて Y 神経特異的に GCaMP6 を発現させ，ファイバーフォ

誘導し，そして幸福感のような精神機能にも影響を与え

トメトリー法で神経活動の記録を試みた。例数は少ないる。しかし，このような食後生理作用の駆動原理は未だが，アルロース投与数分より，Y 神経の活性化を捉える

完全には理解されていない。食後に分泌される消化管ホことができた。再現性の観点からも今後も検討を続ける。

ルモンの１つに glucagon-like peptide-1 (GLP-1) がある。

Y 神経から放出される神経ペプチドの受容体阻害剤を脳

GLP-1 は生体内で不安定なホルモンである故，その生理室内に投与すると，アルロースによる直腸温上昇作用は機能には不明な点が多かった。我々は，ゼロカロリーの著明に減弱した。

希少糖アルロースが腸 GLP-1 を強く分泌誘導させる因

アルロースの体熱産生作用を担う末梢臓器と交感神子であることを発見し，そして，この腸 GLP-1 分泌促進

経活動の関与を検証するために，各末梢代謝臓器のノルが満腹感を誘導し，糖代謝を向上させ，そして，体熱産アドレナリン代謝回転を測定した。しかし，大きな変化

生を誘導することを見出した。そして，これら腸 GLP-1は認められなかった。副腎交感神経はノルアドレナリンが誘導する複数の生理機能には，求心性迷走神経から中代謝回転で評価できない臓器であり，以前にアルロース

枢神経への神経情報入力が必須であることを見出してが血中アドレナリン濃度を上昇させることを見出している。本研究では，GLP-1 の <求心性迷走神経→視床下いた。そこで，両側副腎交感神経を切断したアドレナリ部→遠心性交感神経> 軸を介した代謝調節機構の解明

ン分泌不全マウスを作出した。このマウスではアルローを長期的な研究テーマとし，今年度は GLP-1 の体熱産生スによる直腸温上昇作用が著明に減弱した。
以上の結果より，アルロースの腸 GLP-1 放出を介した作用における中枢神経から代謝末梢臓器までの解析を

体熱産生作用には，視床下部 Y 神経と副腎アドレナリン進めた。

が深く関与することが示された。

アルロースをマウスへ単回胃内投与すると，視床下部
Y 神経の c-Fos 発現を誘導した。Y 神経の神経活動をリ

19. セピアプテリン還元酵素遺伝子改変マウスを用いたジストニア・パーキンソニズム
発症機構の解析豊田亮，一瀬知見聡美，南部宏（東京工業大学 生命理工学院）

篤（自然科学研究機構 生理学研究所）

パーキンソン病は黒質線条体系ドーパミンニューロ

ウス・ラットなどの齧歯類のパーキンソン病モデルでは，ンの変性による機能低下が原因となり，無動・固縮・振運動量の低下や無動などの表現系は認められても，手足戦などパーキンソニズムと呼ばれる一連の運動障害がが震える振戦の表現型はほとんどのパーキンソン病モ現れると考えられている。そのため，神経毒や遺伝子改デルで認められていない。

変などを用いて選択的に黒質線条体系ドーパミン

ドーパミン生合成に必須なテトラヒドロビオプテリ

ニューロンを破壊または機能低下させた動物が，パーキンの生合成酵素であるセピアプテリン還元酵素（SPR）

ンソン病の動物モデルとして使われている。しかし，マの KO マウス（Spr-KO マウス）では，ドーパミンだけで219

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

計画共同研究報告（動物資源共同利用研究センター）

なくセロトニン，ノルアドレナリンも低下したマウスモを取ることができるように，マウスの繁殖と測定方法のデルである。成獣の Spr-KO マウスでは，運動量の低下

準備を進めている。
これまでに大脳皮質運動野の電気刺激により淡蒼球

だけでなく，他のマウスパーキンソン病モデルでは観察

内節で現れる三相性の電位変化（興奮->抑制->遅い興奮）

されない前肢や体躯の震えが観察される。
本研究では，Spr-KO マウスを用いて振戦の発症機構をのうち，抑制が野生型に比べて Spr-KO マウスで弱くなっ解明するために，脳内淡蒼球外節および内節におけるユていることを観察している。また，淡蒼球内節や外節にニット記録の解析を行い，前肢の震えとの関連を明らかおけるニューロンの自発発火のパワースペクトル分析にすることを目的として実験を行っている。Spr-KO マウから，低周波数領域で異常な神経活動が増加しているこスは通常エサによる飼育では，体長が野生型の半分からとを見出している。今後，マウスの数を増やして詳細な

3 分の２程度しかなく，ユニット記録の装置を頭部に取解析を行い，筋電図との相関や L-DOPA 投与の効果を解り付けることが難しいので，高カロリー餌を与えて成長析していくことを予定している。

させる必要がある。また，筋電図と同時にユニット記録

20. 線条体障害からの再生過程における大脳基底核の直接路および間接路の機能
籾山俊彦，鈴木江津子（東京慈恵会医科大学 医学部薬理学講座）
峯

裕（独立行政法人国立病院機構 東京医療センター）
知見聡美，南部篤（生理学研究所 生体システム）

線条体 medium spiny neuron (MSN) は，D1 受容体を発スをパーキンソン病モデルマウスとし，mCherry を発現現する直接路 MSN と，D2 受容体を発現する間接路 MSNするヒト由来 iPS 細胞を線条体内に移植した。移植からに分類される。従来は直接路 MSN と間接路 MSN のどち

2 週間ごとにアンフェタミン誘発回転行動の改善を観察

らが線条体の抑制性シナプス伝達の起源となるのか不した。その結果，ヒト由来 iPS 細胞の移植 3 か月の時点明であった。本研究では，いずれかの MSN に光感受性

で回転行動の改善は認められなかった。またヒト由来

色素を発現する遺伝子改変マウスを用い，線条体障害か

iPS 細胞移植マウスの脳スライス切片を作製し，移植細らの回復過程における各 MSN の機能を探求することを胞を観察したところ，線条体内に mCherry 陽性細胞が認目的とした。

められたが，その形態は未熟であることが示唆された。

パーキンソン病モデルマウスを作製し，ヒト由来 iPS

サルにヒト由来 iPS 細胞を移植した例では，パーキンソ細胞の移植による回復過程における各 MSN のシナプスン病様症状の改善に数か月要することが報告されてい伝達について検討した。6-OHDA を右半球黒質内に注入ることから，引き続きパーキンソン病モデルマウスの異し，術後 3 週間の時点にてアンフェタミンによる左方向

常行動の改善の有無を検討する。

への異常回転数を測定した。規定の回転数を示したマウ

21. ドーパミン受容体及び NMDA 受容体改変マウスを用いた運動制御と記憶学習機能の解析
齊藤奈英，福田七穂，小田佳奈子，阿部学，﨑村建司，笹岡俊邦（新潟大学脳研究所）

知見聡美，南部

篤（自然科学研究機構 生理学研究所）

私たちは，ドーパミン D1 受容体（D1R）発現を可逆的し，D1R 欠損状態で運動量の減少，大脳基底核出力部でに制御する D1R ノックダウン（D1RcKD）マウスを解析「興奮-抑制-興奮」の 3 相性神経活動の「抑制」の消失

220

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

計画共同研究報告（動物資源共同利用研究センター）を発見した。D1R シグナルは「直接路」の情報伝達と運さらに，D2RcKD マウスを用いて，報酬学習・忌避学習動発現に必須であり，運動制御の「ダイナミック活動説」

における D2R シグナルの役割を明らかにする。

を支持することを報告した（Chiken et al. 2015）。また，研究発表
1. 論文発表

D1R を介する情報伝達が忌避学習に重要であると報告した（Saito et al. 2020, 2022）。同様にドーパミン D2 受①

齊藤奈英 他: D1 および D2 ドーパミン受容体を介す

容体（D2R）を介するシグナル抑制により運動制御と神る神経伝達による運動制御と学習記憶の仕組みの経活動の解析のため，D2RcKD マウスを作製した。試行

理解. 日本生物学的精神医学会誌 33 巻 3 号（2022）
2. 学会発表

錯誤の後，D2RcKD マウスが完成し，D2R の発現制御の動作確認と運動量変化を解析した。

①

齊藤奈英 他: ドーパミン D1 受容体を介した神経

D2RcKD マウスにドキシサイクリン（Dox）を 17 日間

伝達は，文脈的恐怖条件付けの遠隔記憶を促進する

投与し，線条体の D2R 発現量をウエスタンブロットで解Neuro2022 日本神経科学学会 2022 年 7 月 2 日 沖縄

析したところ，Dox 投与前の D2R 発現量は，野生型より② 笹岡俊邦 他: 回避記憶の形成と大脳皮質の Arc の活

高く，Dox 投与後に D2R 発現はほぼ欠失した。ホーム性化にはドーパミン D1 受容体を介した神経伝達が必ケージ内の運動量を 24 時間連続で観察したところ，Dox

要である Neuro2022 日本神経科学学会 2022 年 7 月

投与 13 日目以降，運動量低下が観察された。結果の再現

2 日 沖縄性確認が必要であるが，D2R 発現制御ができていると考③

笹岡俊邦 他：遺伝子操作マウスの行動解析によるえられる。現在，大脳基底核における神経活動の解析を運動制御と記憶学習におけるドーパミン情報伝達進めている。D1RcKD マウスと同様，D2RcKD マウスをの役割の解明研究 第 56 回日本実験動物技術者協会

解析し，D2R シグナルの運動制御の役割を明らかにする。

総会 2022 年 10 月 15 日 松本

22. 不随意運動モデルマウスの行動解析および電気生理学解析
竹林浩秀，吉岡望，Tran Minh Dang（新潟大学）

黒瀬雅之（岩手医科大学），佐野裕美（藤田医科大学）
知見聡美，南部篤，山肩葉子（生理学研究所）

系異常の寄与が大きいことが示唆された。

本研究提案は，不随意運動などの神経症状を示す複数の遺伝子改変マウスについて，神経症状の原因となる脳

続 い て ， ホ ス ホ イ ノ シ タ イ ド 代 謝 酵 素 （ inositol

領域や神経細胞種について，遺伝子改変マウス作製，組polyphosphate-4-phosphatase type IA）をコードする Inpp4a

織学的解析，行動解析および電気生理学的解析により明の変異マウス（N 末欠損型と C 末欠損型の２系統）を用らかにするものである。

いて，それらの神経症状出現の違い，特に小脳におけるまず，末梢神経系にてジストニン（Dst）の変異を導入

神経変性の有無を生み出すメカニズムについて解析をした Dst 遺伝子トラップマウス，さらに，末梢神経系に行った。さらに，大脳皮質，大脳基底核，または，小脳てジストニンの発現を回復した Dst 遺伝子レスキュー

における Inpp4a コンディショナルノックアウト（cKO）

マウスを用いて，主動筋と拮抗筋の筋電図解析を行った。

マウスを，それぞれの脳領域特異的な Cre マウスと掛けまた，これらマウスについて，ホフマン反射の解析を合わせることにより作製し，それらの運動異常を観察し行った。これらの解析から，Dst 遺伝子変異によって起た。今後，それぞれの脳領域の運動神経症状への貢献度

こる dystonia musculorum マウスの運動異常は，末梢神経を詳細に解析するための準備が整ったと考えている。

221

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

計画共同研究報告（動物資源共同利用研究センター）

23. 新規アルツハイマー病モデルマウス表現型の網羅的解析
歌

大介（富山大学学術研究部薬学・和漢系応用薬理学教室）
山肩葉子，西島和俊（生理学研究所）

アルツハイマー病（AD）は，超高齢社会の進行ととも

タロッド試験や Y 字型迷路試験，恐怖条件づけ試験，に患者数が増加している。AD は認知機能障害が症状とMorris 水迷路試験，受動的回避反応試験を用いた記憶・して現れる数十年も前から AD 主病因であるアミロイド

学習に関わる行動解析，オープンフィールド試験，高架β の蓄積が起こることが分かっているが，発症機序は未式十字迷路試験，強制水泳試験を用いた情動に関わる行だ十分に解明されておらず，根本的な AD 治療薬は存在動解析により，新規 AD モデルマウスの表現型の網羅的しない。そこで，我々は AD の発症機序の解明と AD 治

解析を行うこととした。その結果，新規 AD モデルマウ

療薬開発を目指し，新規アルツハイマー病モデルマウス

スではロータロッド試験，Y 字型迷路試験，新奇物体認を作出し表現型の網羅的解析を行うこととした。

識試験において，野生型に比べ有意に記憶・学習能力が我々は，AD 主病因であるアミロイド β（Aβ）に注目低下していることが明らかとなった。さらに，新規 AD

し，Aβ の毒性発現に重要であるターン構造の探索と毒モデルマウスは，従来の AD モデルマウスよりも若い週

性 Aβ の神経細胞やグリア細胞に対する影響について研

齢で記憶・学習能力の低下が見られることも分かった。

究を行ってきた。これまでに，毒性 Aβ を過剰発現する

今後は，より多くの行動薬理学的試験を行うことで網羅

新規 AD モデルマウスを作出したが解析が出来ていない。

的な解析を進めると同時に，シナプス伝達の可塑的な変そこで，本研究では，動物資源共同利用研究センター（行化の解析などを共同研究にて進めていく予定である。

動・代謝分子解析センター）の山肩助教と共同で，ロー222

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

生体機能イメージング共同利用実験報告

生体機能イメージング共同利用実験報告

〔 目

次 〕

1.

DREADD-fMRIによるマカクサル神経ネットワークの可視化 ··········································· 227

2.

ブタ脳の発達生理学の研究 ········································································· 2273.

遠隔診療における効果的な情報伝達のための神経基盤の解明 ··········································· 228

4.

共同行為の神経基盤：三名同時脳活動計測によるアプローチ ··········································· 229

5.

相互模倣による行為・意図の共有に関与する神経基盤の解明 ··········································· 230

6.

語用論的解釈の神経基盤 ― 認知要素と情動要素の協働機制の探索 ····································· 230

7.

ぬれ感覚の脳内形成機序の探索 ····································································· 231

8.

運動記憶形成における社会的促進の神経基盤 ························································· 232

9.

意図的な立毛生成の神経基盤および情動機能との相互作用の解明 ······································· 232

10. ハイパースキャンMRIを用いた相互作用する二者の言葉のやりとりによる共創的学習と共有イメージの神経基盤の解明） ················································································· 233
11. 磁気共鳴画像を用いた第二言語習得メカニズムの探求 ················································· 234
12. 統語的・意味的依存関係を構築する際に用いられるキューに関連する神経基盤の解明 ····················· 234
13. 運動イメージの脳内表象の解明 ····································································· 235
14. 認知的負荷の時間割引の行動・神経機構の解明および先延ばし・アパシーの横断的説明 ··················· 235
15. 自立神経系の変動特性の安静時脳ネットワークへの影響評価） ········································· 236
16. 高磁場MRIによる認知機能に関連する脳機能マーカーの探索 ··········································· 236
17. Concept of a minimal RF shield PET insert for 7T whole-body MRI system ···································· 237
18. Development of 8-channel parallel transmission technology in 7 Tesla MRI system and its application toresearch of functional architectures in human association cortices ············································ 238
19. 視覚認知に関わる眼球運動制御の全脳メカニズムの解明 ··············································· 238
20. 骨格筋代謝物質における7T MRS/CSIの最適化と計測法の確立 ·········································· 239
21. 意欲と運動を繋ぐ神経機構の解明 ··································································· 240
22. 7T MR装置を用いた血管壁イメージングによる脳血管壁性状と3次元シネ位相コントラスト磁気共鳴法
による脳血管血流動態の検討 ······································································· 240
23. Personalizing Brain Stimulation Dosage by New Neurostimulation Computational Model ························· 241
24. 7T-MRI対応non-pTx頭部RFコイルシステムの開発 ····················································· 242
25. 計算負荷による唾液アミラーゼ変動と脳機能結合および内側前頭前野の神経アミノ酸分布の関係 ··········· 242
26. 呼吸活動と課題遂行に伴う青斑核活動の解明 ························································· 243
27. 7TレイヤーfMRIによるヒト大脳皮質層別の情報処理機構の解明 ········································ 244
28. 意味の創発に関わる内的表象形成メカニズムの解明 ··················································· 244
29. 将来の報酬を期待するヒト脳の価値表象の動的特徴と選択形成の解析 ··································· 245
30. 機械学習とfMRIを用いた抒情の生じるメカニズムの解明 ·············································· 245
31. 美学的体験や創造的体験とその心理的効果に関する認知神経科学的研究 ································· 246
32. 超高磁場機能的磁気共鳴画像法を用いたヒト脳活動の高分解能計測および解析法の研究 ··················· 247
33. 情動的影響の計量経済学的構造モデル推定 ··························································· 247

225

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

生体機能イメージング共同利用実験報告

34. 期待外れを乗り越える心理の神経基盤 ······························································· 248
35. 脳機能画像法を用いたヒト味覚野神経基盤の解明 ····················································· 248
36. 機能的MRIによる両価的価値情報の統合処理過程の解明 ················································ 248
37. 自己運動関連脳領域の応答特性に関する研究 ························································· 249

226

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

生体機能イメージング共同利用実験報告

1. DREADD-fMRI によるマカクサル神経ネットワークの可視化
西村幸男，鈴木迪諒，菅原翔，臼田升，中山義久，横山修（東京都医学総合研究所脳機能再建プロジェクト）
知見聡美，南部篤（生体システム研究部門）

郷田直一，福永雅喜，定藤規弘（心理生理学研究部門）
中枢神経障害後の機能回復には残存した神経経路の活（resting-state fMRI）を行った。DREADD のアゴニストで動が重要であることを我々は見出してきた。これらの経路

ある DCZ（デスクロロクロザピン）の投与濃度（筋注）1を活性化させることで機能回復促進が期待されるが，活性μg/kg から実験を開始した。これまで 3 セッションを実施

化により賦活される神経ネットワークは明らかではない。

したが，task および resting-state fMRI ともに，全脳解析で本研究では，上記の標的領域を活性化させる化学遺伝学的

Vehicle 投与とのはっきりとした差異は見出せていない。

手法（DREADD）を用いて，賦活される脳内ネットワー

そこで，DCZ の濃度を 5 μg/kg へ上げて，再度実験を開始

クを fMRI で明らかにすることを目的としている。

した。現在までに DCZ 5 μg/kg での task fMRI 計測を 2 セ

本 年 度 は 逆 行 性 の ウ イ ル ス ベ ク タ ー （ AAV2ッション実施し，感覚入力に対する大脳皮質体性感覚関連

retro-hSyn-hM3D(Gq)-mCherry）を下位頚髄（C7-8）に注入

領域の活動が投与前よりも上昇する傾向が認められていし，脊髄運動ニューロンへ収束的な入力を持つ神経細胞群る。引き続き，再現性の確認と DCZ 5 μg/kg での resting-に興奮性 DREADD（改変型ヒトムスカリン性アセチルコ

state fMRI 実験を行う予定である。また，DCZ 1 μg/kg でリン受容体 hM3Dq）を発現させた 2 頭のマカクサルを用の実験データに関しても解析方法を再考し，興奮性

いて，手首への他動運動による感覚入力時の脳活動の計測

DREADD の効果を検証していく。

（ task fMRI ） お よ び 安 静 時 機 能 的 神 経 結 合 の 計 測

2. ブタ脳の発達生理学の研究
高垣堅太郎（山梨大学）
畑中伸彦，知見聡美，南部篤（生理学研究所 生体システム研究部門）

郷田直一，福永雅喜，定藤規弘（生理学研究所 心理生理学研究部門）
脳生理学ではサルやイヌ・ネコなどが伝統的には最もモデルやデバイス開発のプラットフォームとして注目

重要な哺乳類モデルであったが，繁殖・飼育や遺伝子改されるのみならず，異種臓器移植のドナー候補ともなっ変の容易性から，齧歯類が多用されるようになった。本ている。

研究は，イヌ・ネコに代わりうる中大動物モデルとして，さらにブタはライフスパン全体の研究にも適してい実験ミニブタの脳生理学研究について端緒をひらくこる。周産期については家畜動物として進化しているためとを大目標とした。

多産で，それなりに晩成性（ltricial）未熟出産であり，ブタは生理学研究の対象として適している特質がい

特に最初の 1 週間はヒトに類似する哺乳行動などを示す

くつかある。たとえば睡眠サイクルや食生活などの行動

が，生命力はとても強く，増体学（uxology）的には各臓が，ヒトとの共進化によりヒト化しており，臓器大も猿器の成長速度が著しい。脳と行動に関していうと 4～6と比べて大きい。また実験倫理の側面では，家畜動物とヶ月で性成熟を迎え，1 歳前にすでに成獣行動を示す。

して特殊な共生関係性を築いてきたため，その実験利用

ブタの生物学的な寿命は 10 年以上であるが，代謝異常にあたっては通常の実験動物とは違った位置付けが可

や過体重に伴う疲労性の骨格異常を引き起こしやすく，能である。こういった事情により現在，ブタはヒト疾患

生活習慣病や老年医学の非臨床研究モデルとしても着227

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第 44 巻（Dec,2023）

生体機能イメージング共同利用実験報告

給の難しいブタ初期発達期を対象とすることができ，離目される。
本研究では初めて超高磁場 MRI での in vivo 撮像を確

乳直後から 4.5 歳齢までの発達につき経時的に追った。

立した。DTI，fMRI などといった指標についてはさらな移動式実験施設については 3 ヶ月間の運用で，施設の実るパラメータ至適化や，高磁場での S/N 比向上のための証・検証を行った。

検討が必要であるが，基本的な撮像（T1w，T2w など）

試験終了にあたっては昨年度につづき環流固定を行については今後，幼獣期における発達試験などへの直接い，ex vivo イメージングの検討を進めた。今後解析結果応用が可能となった。

をリソースとして発表してゆくとともに，母子関係などの発達脳生理学，生活習慣病の脳生理学，そして老化脳また，実験繁殖したマイクロミニピッグを利用し，移生理学のモデルとして推進してゆきたい。

動式施設で農場から運搬し飼養することで，実験動物供3. 遠隔診療における効果的な情報伝達のための神経基盤の解明
上田彩子（学校法人 日本女子大学）
下田真吾（国立研究開発法人 理化学研究所）
北城圭一，上原一将（大学共同利用機関法人自然科学研究機構 生理学研究所 神経ダイナミクス研究部門）
遠隔診療において伝達すべき情報はどのようなもの

隔で実現する際，対面よりも優れたコミュニケーション

なのか。COVID-19 のパンデミック以降，Zoom 等のへ発展させることは可能なのであろうか。人が生得的にOn-line システムを利用し，遠隔でコミュニケーションを持つ感覚は，五感に代表されるような限られた情報しかとることは我々の日常生活の一部となっている。その際，取得できない。CT や MRI などの近年の医療デバイスの主に画像と音声を利用してコミュニケーションを図る

進歩は，そのような生得的な感覚器では見ることのできが，必要な情報を伝達するには十分なモダリティを活性ない生体情報を可視化することができるが，本来見えな化できているにもかかわらず，多くの人が対面でのコミいものが見えるようになることで，診察におけるコミュュニケーションに比べ，現状の On-line システムに不満

ニケーションは変化するのか。

が残ると感じているのではないであろうか。そして，そ本研究では初めに，医師が普段の診察で行う触診と対の不満は，環境共有値などと呼ばれる無意識のうちに共象として，触診が診察に果たす役割を脳神経系内の経路有されるものの少なさに起因するとも言われる。

として解明しするとともに，人間の五感では直接感じる

しかし我々は COVID-19 以前であっても，対面でのコことのできない情報を付加することで，対面と同等以上

ミュニケーションだけを利用してきたわけではなく，電の診察効果を目指している。2022 年度は図 1 に示すよう

話で連絡を取るなどは，日常茶飯事であった。そのうえ，な触診のための神経経路を明らかにし，健常者実験を通「電話であれば長く話せる。」「手紙であれば，直接はじてその有効性の検証を始めた。

言えないことも，伝えることができる。」など，共有す

2023 年度は fMRI 実験を進めることで，触診コミュニるモダリティや時間応答の違いゆえに，それぞれに適しケーションにおける脳内処理基盤を検証する。健常者をたコミュニケーションを実現してきたことは事実であ対象として，視覚拡張表現手法の有無で観察者の主観的る。

評価の変化とその際の脳活動を特定し，コミュニケーシ

そのコミュニケーションが病気の診察となった場合，ョンに重要な役割を果たす脳内メカニズムの基盤を検証する。

どのような情報交換が優れているか。さらにはそれを遠228

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第 44 巻（Dec,2023）

生体機能イメージング共同利用実験報告

図１．触診を行うための脳神経系の信号の流れ

4. 共同行為の神経基盤：三名同時脳活動計測によるアプローチ
阿部匡樹（北海道大学大学院教育学研究院健康体育学分野）
高橋康介（中京大学心理学部実験心理学領域）
渡邊克巳（早稲田大学理工学術院基幹理工学部表現工学科）
二人以上の集団が一つのゴールを目指してお互いの（Abe et al., NeuroImage 2019）。また，これに VBM 解析

行為を統合する共同運動課題は，身体を介した直接的なを加え，メンタライジングシステムに属する左前頭極・

個人間コミュニケーションの典型例である。そこでは，縁上回付近の領域が他者協調の度合と関連しているこ

巧みな協応により個々の能力以上のパフォーマンスがとが示唆された。

生成されうる一方，理論的には決して効率的とはいえな

この力調整課題にさらに 1 名加えて 3 名とした場合，

い社会的相互作用も生じる。これらの現象は心理物理実

より複雑かつ高次の社会性が要求され，その神経基盤の験やゲーム理論において示されてきたが，その神経的基詳細を検討することが可能となると考えられる。本年度盤はいまだ明らかにされていない。特に，社会性の影響

は，これまで進めてきた 2 台の 3T-fMRI スキャナと 1 台が顕著になることが示唆されている 3 名以上での共同課の 7T-fMRI スキャナを同時に用いた 3 人組による実験環

題時における神経活動の研究例はほぼ皆無である。本研

境を確立し，本実験によるデータの取得を進めた。

究では，3 名の共同課題時の脳活動を同時に記録・解析

3 台の fMRI スキャナおよび視覚刺激の同時使用に関することにより，共同課題時特有の脳内情報処理過程をしては，延長ケーブルによって異なる研究棟にあるスキ明らかにすることを目的とした。

ャナ間を直接接続する実験系を確立し，視覚刺激の適用

これまで，我々は 2 人の把持力の合計を標的力に合わ

および fMRI データの取得，ともに問題なく可能である

せるという共同把持力調整課題を用い，その際の脳活動ことを確認した。本年度は予備実験も含めて 30 名以上を調べることで，共同行為の組織化に関わる神経基盤をのデータを取得したものの，三台同時使用という制約も検討してきた。その結果，単純な力調整課題においてもあり，年度内での十分な組数のデータ取得には至らなか

メンタライジングシステムと呼ばれる脳領域の賦活がった。来年度以降も引き続き実験を進め，15 組前後を対生じること，その中でも右の側頭-頭頂接合部（TPJ）が象に共同課題時の脳活動同時計測を行う予定である。

他者との協調に大きな役割を示すことを明らかにした229

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5. 相互模倣による行為・意図の共有に関与する神経基盤の解明
宮田紘平，工藤和俊（京大学大学院総合文化研究科）
対面模倣は，行為意図（action intention）と事前意図

脳活動のシンクロ解析には，beta-map 相関解析を用い（prior intention）を 2 者間で共有する社会的相互作用でた。まず，各試行を個別にモデル化し，得られた beta-map

あり，対人関係の円滑化また社会的学習の重要な要因のを条件ごとに連結し，beta-map 配列の相関をペアで計算一つである。模倣にはミラーシステムが関与することがし，疑似ペアと比較した。

知られている。しかし，対面模倣における行為・事前意

その結果，オンライン模倣は，共有する内容に応じて，図の共有において，ミラーシステムの各領域がどのよう視覚的運動情報処理に関与する MT や，ミラーシステム

な役割を持っているかは未だ不明である。先行研究では，を含む運動関連領域である後上側頭回（pSTG）や運動前

対面模倣時に頭頂ミラーシステムの活動が 2 個体でシン野（PM）においてシンクロが高いことが示された。行為

クロすることが確認されている。本研究では，行為・事意図を共有する場合は右の PM で，事前意図を共有する

前意図の共有がミラーシステムの異なる部分で表現さ場合は両側の pSTG と左の MT でシンクロが観察された。

れ，2 個体の脳活動のシンクロとして観察されるというそのため，対面模倣において右 PM と左 MT を含む両側仮説を立て，書字模倣課題中の 2 人の fMRI データを解

pSTG がそれぞれ行為と事前意思の共有に重要な領域で析した。

あることが示唆された。

6. 語用論的解釈の神経基盤 ― 認知要素と情動要素の協働機制の探索
中村太戯留（武蔵野大学データサイエンス学部(教養教育)）松井智子（現：中央大学文学部／元：東京学芸大学国際教育センター）
内海彰（電気通信大学大学院情報理工学研究科総合情報学専攻）
後方や前頭前野や島皮質の賦活が観測されている。

文字通りの意味ではない意味の構成が，語用論的解釈には関与する。その意味の構成に際して，言語理解などの認(B) 比喩に関して，これまでに，認知要素としての言語

知要素に加え，価値判断などの情動要素が協働的に関与す理解の効果を相殺し，情動要素としての面白さの効果の抽ると考えられている（Vrticka 他, 2013）。本研究は，皮肉出を検討した（Nakamura 他, 2018）。この検討を通して，や比喩という語用論的な現象に着目し，認知要素と情動要

情動要素としては，扁桃体の賦活が観測されている。

素がどのように協働するかを検討する試みである。具体的

そのため，情動要素としての扁桃体の賦活が (A) とには，(A)「皮肉における刺激の複雑性制御による認知要(B) の共通点であり，語用論的解釈において重要な役割を素と情動要素の協働を探る」と(B)「面白さを誘発する比担うと考えられる。
そこで，関連性の感知（Sander 他, 2003）

喩的表現における刺激の複雑性制御による認知要素と情という扁桃体の役割に注目した言語理論の構築を試みた

動要素の協働を探る」を進めている。本年度は，これまで（中村, 2022a）。この理論では，関連性を感知したうえで，に得られた知見をもとに総合的な検討を試みた。

面白さを生じるためには，保護フレーム（Apter, 2007）と(A) 皮肉に関して，これまでに，認知要素としての文脈いう概念装置の必要性を提案している。保護フレームは，の制御と，情動要素としての韻律の制御により，両者の協文脈情報の一種で，語用論的解釈の枠組み要因として機能働を検討した（Nakamura 他, 2022）。この検討を通して，する。総合すると，言語的な刺激を通じた関連性感知

認知要素としては，内側前頭前野の前方や側頭極や小脳の（Sander 他, 2003）が語用論的解釈の重要な役割のひとつ賦活が観測されている。情動要素としては，扁桃体の賦活で，その際に保護フレーム（Apter, 2007）が機能すると面が観測されている。両者の協働としては，内側前頭前野の白さが生じる可能性が示唆される。保護フレームの神経基

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第 44 巻（Dec,2023）

生体機能イメージング共同利用実験報告

盤の候補としては，メタ分析から側頭葉前部，尾状核，前sarcasm comprehension: a functional magnetic resonance

帯状回などが挙がっているが（中村, 2022b），イメージン

imaging study. Neuropsychologia, 170(108213), 1–11.
中村太戯留. (2022a). ユーモア理解の「見いだし」理論.

グ研究による検証は残された課題である。

語用論研究, 23, 34–50.

引用文献
Apter, M. J. (2007). Danger: our quest for excitement. Oxford:

中村太戯留. (2022b). ユーモア理解における「保護されてOneworld.

いる」という認識の枠組みの神経基盤に関するメタ分
析. 第 39 回日本認知科学会大会予稿集, 420–423.

Nakamura, T., Matsui, T., Utsumi, A., Yamazaki, M., Makita,K., Harada, T., Tanabe, H. C., & Sadato, N. (2018). The role

Vrticka 他. (2013). The neural basis of humour processing.

of the amygdala in incongruity resolution: the case of humor

Nature reviews. Neuroscience, 14(12), 860–868.

comprehension. Social neuroscience, 13(5), 553–565.

Sander, D., Grafman, J., & Zalla, T. (2003). The human

Nakamura, T., Matsui, T., Utsumi, A., Sumiya, M., Nakagawa,

amygdala: an evolved system for relevance detection.

E., & Sadato, N. (2022). Context-prosody interaction in

Reviews in the neurosciences, 14(4), 303–316.

7. ぬれ感覚の脳内形成機序の探索
永島計（早稲田大学，人間科学学術院）
中田大貴（奈良女子大学，工学部）

定藤規弘（生理学研究所，心理生理学研究部門）
湿度や皮膚表面の濡れは，“蒸れ感”，“濡れ感”としは，計測した脳波データに，独立成分分析（ICA）を適て我々の意識にのぼる。研究は，①濡れ感や蒸れ感に関わ用し，各対象者より 15 個の独立成分（計 300 個）を取る脳部位を同定し，②これらの感覚の形成機序を脳内情報得した後，各独立成分の等価電流双極子（ダイポール）

伝達解析により明らかにすることを目指した。本年度は行の位置を推定し，その残差分散から最終的に残った独立動実験による指先の温度感覚，全身温冷負荷時の温熱的快成分に対して ICA クラスタリングを適用することで解適感の形成機序を探索した。今年度の実験においては行動析した。そして，生成されたクラスタのうち，全対象者

実験および脳波を用いた実験を行い，MRI 装置内で再現の 75％以上（15 名以上）が，寄与したクラスタを関連可能な実験のパラダイムの作成で終了した。

脳領域とした。温・冷条件間の脳活動の差異は，当該ク方法

ラスタにおいて時間周波数解析を行い，事象関連スペク

本研究は，温覚・冷覚に関連する脳領域を脳波解析よトル摂動（ERSP）を両条件間で比較し，評価した。

り同定することを目的とした。右利きの男女 20 名は，結果と結論

室温 26 ℃・相対湿度 50 % 環境下で閉眼座位となり，右ICA クラスタリングにより，6 個のクラスタが同定さ手の示指および中指腹部をペルチェ素子に当てた。温冷れた。当該クラスタの 3 次元座標を Talairach 座標系に当感は，ペルチェ素子の温度を変化させることで調節した。

てはめた結果，同定された脳領域は，前頭回・中前頭回・

具体的には，15 秒間の基準刺激（32 ℃）後に，10 秒間

後帯状皮質・内側前頭回・中心前回・楔前部であった。

の条件刺激［①40 ℃（温条件）・②24 ℃（冷条件）］

一方，当該クラスタの ERSP は，全て条件間で差がなかを与えるペア刺激を，各条件 40 試行ずつ実施した。そった（all P ≥ 0.05）。本結果より，ヒトの温感および冷の際，脳波を，前頭（Fp1・Fp2・F3・F4・Fz・F7・F8）・

感は，前頭回・中前頭回・後帯状皮質・内側前頭回・中頭頂（C3・Cz・C4・P3・Pz・P4）・後頭（O1・O2）領心前回・楔前部の同領域において形成されている可能性

域より連続測定した。温感および冷感に関連する脳領域が示唆された。

231

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生体機能イメージング共同利用実験報告

8. 運動記憶形成における社会的促進の神経基盤
渡邊克巳（早稲田大学基幹理工学部）
濱野友希（早稲田大学理工学術院・特別研究員）
菅原翔（東京都医学総合研究所 主席研究員）

定藤規弘（立命館大学 総合科学技術研究機構）
福永雅喜（生理学研究所 生体機能情報解析室）
本研究の目的は，観衆が運動学習に与える社会的促進

行動実験を経て fMRI 計測を行い，運動学習への社会的の神経基盤を解明することである。我々の日常は，スポ促進効果を媒介する神経基盤を明らかにすることを目ーツや発話，書字など多様な運動技能から成り立ってい指している。

る。これらの運動技能は，他者との交流の中で獲得され，本年度は行動実験の準備と並行して，社会的促通効果

他者の存在下で実行される。パフォーマンスを下げる社のターゲットとなる運動学習そのものの神経基盤の解会的圧力として観衆を扱う研究が多いが，本研究では観析を進めた。7 テスラ装置を用いて計測した両手系列運衆の存在がむしろ糧となってパフォーマンスを促進す

動学習を対象とした。両手の系列運動学習には，系列運る状況に注目している。観衆がパフォーマンスを抑制す

動と両手協調運動という２つの運動要素の学習が不可るか促進するかは観衆の態度に依存すると考え，異なる欠である。結果として，左一次運動野の活動変化は系列

態度の観衆の下で系列運動を練習する実験を計画した。

運動と両手協調のいずれの学習も反映することを示し

具体的には，打鍵速度が速くなると観衆が拍手と声援をた。この結果は，一次運動野が片手の系列運動だけでな送る応援条件，打鍵速度が遅くなると観衆がブーイング

く，両手の系列運動学習でも中心的役割を担うことを示する批判条件，観衆からの反応を得ない統制条件の三条唆する。本成果を国際誌へ投稿するため，現在原稿作成

件で，学習速度と最終技能成績を比較する。次年度にはを進めている。

9. 意図的な立毛生成の神経基盤および情動機能との相互作用の解明
片平建史（早稲田大学文学学術院）
川上愛（早稲田大学人文科学総合研究センター）

今年度は当初の予定通り，意図的な立毛生成に関わるて，当該機材を自作のカメラマウントおよび光ファイバ

神経基盤を解明するための脳機能イメージング研究をー を 用 い た 導 光 装 置 と 組 み 合 わ せ ， MRI ス キ ャ ナ

実施した。主な実施項目は，1) fMRI と立毛の同時計測（Siemens 社製 3T MRI MAGNETOM Verio）のボア内にを行うための実験系の精緻化，2) 意図的な立毛生成能力設置した上で，MRI 撮像と同時に立毛の映像記録試験をを持つ被験者を対象とした脳機能・脳構造データの取得，実施した。この結果，カメラの設置方式の変更により，

3) 意図的な立毛生成能力を保有する被験者プールの拡

従来よりも高品質な立毛の映像データが得られること充であった。

を確認した。

1) の実験系の精緻化については，昨年度に引き続き，

2) の意図的な立毛生成能力を持つ被験者を対象とし生理学研究所で保有する高磁場対応 CCD カメラ（フィた脳機能・脳構造データの取得については，意図的な立ジオテック 12M）を用いた立毛計測系の精度向上に取り毛生成能力を保有する被験者プールから選出した 7 名の組んだ。今年度の変更点として当該機材の設置方法が変

被験者を対象に，MRI スキャン中に意図的な立毛を求め更され，ノイズ低減を目的として MRI 検査室への組み込

る脳計測実験を行った。当該実験は，立毛を意図的に生みが行われている。そこで実験環境の予備的な確認とし成するタスクブロックと安静状態を維持するレストブ

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第 44 巻（Dec,2023）

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ロックを 30 秒ずつ交互に繰り返すブロックデザインの拡充については，この能力を持った個人の特定を引き続

実験課題を用いて，機能画像の撮像と立毛の映像記録をき進めており，意図的な立毛生成に関わる神経基盤を解同時に行ったものである。立毛の映像記録の解析により，明するための脳機能イメージング研究を実施するのに

7 名中 5 名については程度の差が見られるものの，意図十分な人数の被験者が確保される体制の構築を進めて的な立毛の生成が確認された。残る 2 名の被験者においいる。

ては，スキャン中の十分な立毛生成が確認できなかった。

来年度の計画としては，脳計測実験のデータをさらに

今後は意図的な立毛の生成に成功した 5 名について，脳拡充するとともに集団レベルの解析を進め，意図的な立機能データの解析を行う予定である。

毛生成に関わる神経基盤の検討を行う。

3) 意図的な立毛生成能力を保有する被験者プールの10. ハイパースキャン MRI を用いた相互作用する二者の言葉のやりとりによる共創的学習と共有イメージの神経基盤の解明）
田邊宏樹，沈鈺蕾（名古屋大学）

経験を共有することは人間の社会的認知の基本であ近いものを選ぶよう指示された。対象条件では顔画像のり，言語を介したコミュニケーションはその中核をなす

代わりにモザイク画像が使われた。得られた EPI 画像デものである。そして私たちは，相互のやりとりの中で，ータに対し，今年度はまず個人の脳活動を中心に一般線

視覚情報を言語化して相手に伝えたり，受け取った言語

型モデルによる解析を行った。解析の結果，情報の送り情報から視覚イメージを生成することができる。これま手が情報を相手に伝えている時には，意味処理領域と考で個人の脳を対象とした単一感覚による心的イメージ

えられる左 IFG や MTG，視覚イメージ処理に関与するの神経基盤の検討は行われてきたが，音声と視覚のモダ

SFG/MFG や SPL，視覚顔領域である FFA や OFA に活動

リティ変換を伴う二者の情報伝達コミュニケーションが見られ，さらにこれらの領域は相手に伝える情報が多の神経メカニズムについてはほとんど研究されてこな

いほど活動も強いことが示された。一方情報の受け手でかった。そこで本研究では，ハイパースキャン fMRI をは，聴覚的に顔の情報を受け取った際に，意味処理領域

用いて，言語による視覚イメージを伝達する際の二者のと考えられる左 IFG と視覚顔領域である FFA，OFA に加神経基盤について検討を行った。昨年度の終わりに実験

え aSTS にも活動が確認された。また受け取る言語情報

課題が完成し，今年度は初対面の同性 23 ペア 46 名のデの増加に伴い，意味処理領域や視覚イメージ処理領域のータを取得することができた。実験はペアで行い，情報活動が高まったが，顔処理領域には差が見られないことの送り手となった際には，16 秒以内に情報の受け手に口も明らかとなった。さらに，右 MFG・SFG・IPS の活動

頭で顔のイメージを伝えた。その際情報量の操作としての強さは，言語化-視覚化傾向質問紙（VVQ）における受け手には 2 つあるいは 5 つの情報が与えられた。受け視覚化傾向の強さと正の相関を示した。今後は，さらに手はその情報を基に具体的な顔を 6 秒間想像するよう指解析を進めるとともに，情報伝達を行う二者の脳活動の示された。最後に，情報の送り手と受け手の双方が与え

空間・時間パタンの類似性についても検討する予定であられた 4 枚の画像から自分が見た/想像した画像に一番

る。

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生体機能イメージング共同利用実験報告

11. 磁気共鳴画像を用いた第二言語習得メカニズムの探求
笠井千勢（岐阜大学）
定藤規弘，小池耕彦（生理学研究所）
本研究は，第二言語処理のメカニズムを脳画像を用い活動する領域は Left Inferior Frontal Sulcus (LIFS) でありて可視化することを目的とする。日本人の多くが英語を

Verbal Working Memory (VWM) を使って記憶リソース

第二言語として学んでいるが，習得がうまくいく学習者を駆使して助詞を産出していることが明らかになった。

とそうでない学習者に分かれる。様々な原因が究明されこれらの発見により，母語話者も学習者も同じ神経基盤ている中，代表者は第一言語である母語を保持した上でを使って統語処理を行うが，学習者は文法ルールを見い二つ目の言語を処理することに何らかの原因があると出したり，すでに学習した内容に参照しながら答えを見推察する。

つけ出す作業を行っていることが明らかになった。

本研究の前段階として，日本国内で日本語を学ぶ外国本研究ではこの現象が一過性のものではなく，第二言人被験者が日本語の助詞を産出する実験を行なった。調語学習者一般に当てはまる現象であることを検証する。

査の結果，学習者の正答率は母語話者に比べ低く，解答

被験者に英語を学習する日本人学習者と英語母語話者

速度も遅かった。つまり，日本語母語話者にとって「てを募り，日本人が英語を学ぶ上で最も習得が難しいとさにをは」と呼ばれる助詞の産出が簡単である一方，学習れる冠詞（a, the, φ）を刺激に用いる。文脈に合った正し

者にとっては，平仮名一文字を産出することが非常に困い冠詞を産出するタスクにおいて，学習者グループに難であることが明らかになった。神経基盤は，両グルー

LIFS の活動が見られるのであれば，第二言語処理には

プとも left Inferior Frontal Gyrus (LIFG) の関与が認めら

VWM が大きな役割を担うことが再検証できる。本年度

れ母語話者も学習者も同じ領域を使って処理を行うこは実験刺激の選定と課題構築を中心に行い，心理実験，とが明らかになった。一方，学習者グループに特化して及び fMRI 実験の準備を行なった。

12. 統語的・意味的依存関係を構築する際に用いられるキューに関連する神経基盤の解明
祐伯敦史（立命館大学スポーツ健康科学部）
中野陽子（関西学院大学言語コミュニケーション文化研究科）
水口暢章（立命館大学総合科学技術研究機構）
統語的・意味的依存関係構築に関係する脳部位を明らか

文を理解する際には，作業記憶に入力された主語や述にすることを目的とする。

語などを呼び出しながら，それらの依存関係を処理していく必要がある。その際にどのような手がかり（キュー）

今年度は，刺激提示プログラムを作成し，予備実験をを基に依存関係が構築されるかについて，反応時間，ERP，実施した。その結果に基づき，刺激プログラムの修正と視線計測など様々な計測方法で確かめられてきたが，脳本実験の実施に向けた刺激文の選定を実施している。

部位については明らかとなっていない。今回の研究では，

234

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13. 運動イメージの脳内表象の解明
水口暢章（立命館大学総合科学技術研究機構）
菅原翔（公益財団法人東京都医学総合研究所脳機能再建プロジェクト）
濱野友希（早稲田大学理工学術院総合研究所）

加藤健治（国立研究開発法人国立長寿医療研究センター健康長寿支援ロボットセンター）
土元翔平, 定藤規弘（自然科学研究機構生理学研究所心理生理学研究部門）
運動イメージはリハビリテーションやブレイン・コン

比較しているため，定量的な指標である運動誘発電位とピュータ・インターフェイス(BCI)を操作する際によく用

脳機能イメージング結果の関係性は調べられていない。

いられ，その能力は運動イメージを用いたトレーニング

そこで本研究では，同一被験者を対象として，先行研究の効果や BCI 操作能と関連がある可能性が示されている。

により運動イメージ能力と関連することが示唆されて

たとえ若年健常者であっても運動イメージ能力に個人いる運動誘発電位の振幅増大と脳機能イメージングで差があることは広く受け入れられている事実であるが，評価した脳内表象類似性（representation similarity）の程

運動イメージは主観的な体験であるため運動イメージ度との関連性を明らかにすることを目的とした。

能力の定量方法は未だ確立していない。したがって，運

これまでに 30 名の一般健常者が実験に参加した。運動イメージ能力と関連する神経基盤を明らかにするこ

動課題は指タッピングとし，指タッピングの実行およびとは意義があると考えられる。

運動イメージを行った。課題開始および終了は視覚および聴覚キューによって呈示され，筋電図によって課題中先行研究でよく用いられる経頭蓋磁気刺激法（TMS）の筋活動を手指および前腕から記録した。

により誘発した運動誘発電位，および，fMRI による脳機能イメージングはそれぞれ確立された方法であり，各現時点までの解析の結果，運動イメージによって運動手法を用いた研究では再現性の高い結果が得られてい誘発電位の振幅が増大すること，および，運動イメージる。しかしながら，これまでの運動イメージ研究の多く関連領域が賦活することを確認しており，これらは先行

は質問紙に主観的に答える方法を用いて，質問紙のスコ研究の結果と一致している。今後は運動誘発電位の振幅

アと運動誘発電位もしくは脳機能イメージング結果と増大と脳内表象類似性の関連を調べる予定である。

14. 認知的負荷の時間割引の行動・神経機構の解明および先延ばし・アパシーの横断的説明
永瀬麻子（鳥取大学医学部医学科脳神経医科学講座脳神経内科学分野）
大変な課題をすぐに始めるのか，あとで始めるのか。

この研究では，この問題を，負荷を伴う課題をいつ遂行

我々が日常的に行う課題は，社会人であれば報告書を作するかの遅延負荷に基づく意思決定の問題として捉え，成したり，プレゼンテーションの準備をしたり，学生で負荷と時間に基づく意思決定・学習の行動原理と神経機あれば試験勉強をしたり，認知的な負荷を伴う課題が大構を明らかにし，これらが私たちの日常の意欲障害傾向，

半を占める。これらの課題に取り掛からず，先延ばしし，

先延ばし行動傾向を説明するかを調べることを目的と提出締め切りやプレゼンテーションの本番，試験日に間する。

に合わない場合，面接に落ちたり，入学試験に落ちたり，

2022 年度は，fMRI 実験の実施を開始した。心理生理

深刻な事態に陥る。先延ばし行動は「望まない結果にな

学研究部門の先生方に，fMRI 実験実施時の安全管理方ると分かっていながらすべきことを遅延する行動」と定法について意識を改めさせられる場面もあり，高い水準

義され，成人の 20％，学生の 80％が先延ばし行動を示

で安全に fMRI 実験を進める方法について勉強させていす[Lay, 1986; Fernie et al., 2017; Harriott and Ferrari, 1996]。

ただいた。計画していたよりも，撮像人数が少なかった235

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

生体機能イメージング共同利用実験報告2023 年度は，fMRI 実験のデータを取り終えるのが目点は残念だったが，確実に研究が前進している点はよか
った。

標である。

15. 自立神経系の変動特性の安静時脳ネットワークへの影響評価）
成

烈完（東北福祉大学 感性福祉研究所）

福永雅喜（自然科学研究機構 生理学研究所）
安静時機能的 MRI (rs-fMRI) 信号の収集には多くの場の脳部位との相関を調べたが通常の DMN などで観察さ合１０分前後の時間がかかり，その間に生理的変化が生れるブロードなマップは見られなかった。今年度は再度じる可能性があり，睡眠を含む自律神経系の変化のvoxel のサイズを（3.4x3.4x3.4mm）にした上で，EPI 画

rs-fMRI 脳機能ネットワークへの影響を調べることを目像から脳下垂体を正確に同定するため，echo time を 7 ms

的で研究を行っている。前年度までの研究は次のとおりにし，さらに multi-echo で測定を行った。EPI 画像の脳である。１）３テスラ MRI 装置により得た T1 画像デー

下垂体の位置情報をもとに信号を抽出して voxel 間の相

タから脳下垂体のマスクを作成し，同装置での EPI デー

関を調べた。正確な位置情報にもかかわらず脳下垂体内タ（voxel size 3.4x3.4x3.4mm）から rs-fMRI の信号を抽出の voxel 間の相関は低かった。また，７テスラでの信号

して信号特性を調べた。２）繰り返し測定を含むデータ特性を比較するために，３テスラでのものとほぼ同様なから信号を調べた結果，不連続的な変化と再現性の乏しパラメータで脳下垂体の測定を行い，データを収集し分さが確認された。それは脳下垂体特有のロケーションと析を行った。同様に voxel 間の相関は低かった。次年度

サイズに起因すると判断された。３）改めて３テスラ装

も Multi-echo 信号の情報を用いて信号分離方法を考案す

置でより高分解度のデータ（2x2x2 mm）を得た。EPI 画るなどで脳下垂体固有の信号検出を継続する予定であ

像上で脳下垂体内の voxel を同定して信号を調べた結果，る。

不連続的な変化は見られなかった。４）その voxel と他

16. 高磁場 MRI による認知機能に関連する脳機能マーカーの探索
釣木澤朋和（産業技術総合研究所）
本研究では，7T および 3T MRI を用いて，健常な被験用いて見出す。

者（20 歳～60 歳）の脳計測を行う。撮像は，① multi-echo

今年度は 7T MRI 装置の不具合等により研究開始が遅multi-slice 法による T2 マッピング，② gradient echo もしれ，2022 年 12 月から条件検討を始めた。そのため，2022

くは spin echo EPI による functional MRI，そして③ MR

年度は 2 月に 2 人の被験者の予備検討データを得るにとスペクトロスコピー（MRS）といった複数の計測法を用どまった。ワーキングメモリ―タスクには，2-back タスいる。安静時においてこれらの ①～③ の計測を行い，クを採用した。fMRI 計測には，グラジエントエコーEPI

続いてワーキングメモリ―タスク遂行時に② functional（TR = 1s）を用いた。タスク遂行中に MRS 計測を行う

MRI および③ MRS 計測を行う。これらの撮像データかため，MRS には STEAM を用い，撮像パラメータを，TRら計算されたパラメータ（T2 値，グルタミン酸などの代= 8 s, average = 8 とし，7-8 回の計測を行った。結果次第

謝物，脳機能ネットワーク等）を抽出し，タスク遂行時で，実験条件および撮像シーケンスを変更し，本測定をにおける脳活動を特徴づけるパラメータを，機械学習を

開始する。

236

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

生体機能イメージング共同利用実験報告

17. Concept of a minimal RF shield PET insert for 7T whole-body MRI system
1Md Shahadat Hossain Akram, Ph.D., 1Sodai Takyu, Ph.D., 1Fumihiko Nishikido, Ph.D.,
2Takayuki

Obata, Ph.D., 1Taiga Yamaya, Ph.D.

（量子科学技術研究開発機構 量子医科学研究所 1 イメージング物理研究グループ 先進核医学基盤研究部
2 医工連携画像研究グループ

分子イメージング診断治療研究部）
Masaki Fukunaga, Ph.D.

（大学共同利用機関法人 自然科学研究機構 生理学研究所 システム脳科学研究領域 心理生理学研究部門）
In this project, we are studying on the development of a

PET detector module as the ground conductor of an MS RF coil.

positron emission tomography (PET) insert for a 7 Tesla

This makes the multimodal system compact with reduced

magnetic resonance imaging (MRI) system at the Nationalamount of RF shield. Both PET and MRI basic feasibility study

Institutes for Physiological Sciences (NIPS). We have

was conducted with the novel PET integrated RF coil. In 2021,

developed a microstrip transmission line (MS) radio frequency

we submitted the study findings to a scientific journal for(RF) coil that integrates PET detector modules. The PET

publication. In the subsequent review, the reviewer asked for

detector module includes scintillation crystal block, silicon

new results. In 2022, we conducted another study to respond tophoto multiplier (SiPM) and front-end readout electronics

the reviewer’s concern. The study was conducted with a gel

board, which can generate noise in the MRI images. For thisphantom that mimics human tissue properties, such asreason, the detector modules are RF shielded. On the other hand,

conductivity. The MRI study result is shown in Fig. 1 below.

the MS RF coil requires an RF shield conductor as its basic coil

We succeeded to image for both gradient echo (GRE) and turbo

element. In this project, we implemented the RF shield of thespin echo (TSE) MRI sequences. Thank you very much.

237

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

生体機能イメージング共同利用実験報告

18. Development of 8-channel parallel transmission technology in 7 Tesla MRI system
and its application to research of functional architectures in human association
Masako Tamaki，Kenichi Ueno，Chisato Suzuki，R. Allen Waggoner(RIKEN Center for Brain Science)
The work on the project in FY202 cortices 2 focused on

can be adjusted based on debug loop function or a default value

preliminary experiments for measuring MRS from subcorticalof +0.08 could also work. We plan to conduct similar

regions and combining MRS / fMRI and EEG at 7T.

experiments to confirm these findings. We also conducted safety

We investigated the quality of MRS data obtained from thetests for simultaneous MRS+EEG and fMRI+EEG measurements.

subcortical region (hippocampus) mainly by modulating

We found no temperature increase around the electrodes by usingparameters specifically for water suppression, i.e. water

fMRI / MRS simultaneously with EEG, confirming that it would

bandwidth and water suppression delta position. We used

be safe to conduct simultaneous measurements on humanultra-short TE STEAM (TR=8s) for MRS sequence using 7T

subjects as long as we adhere to basic safety rules (e.g. no loops

MRI (without EEG). Two subjects’ data were collected. MRS

are created, impedances are low). We went on to test simultaneous

data were preprocessed using MRspa (www. cmrr.umn.edu/

MRS+EEG and fMRI+EEG on 2 subjects. MRI-related artifacts

downloads/mrspa) and concentrations of Gamma-Aminobutyricon EEG were considerately larger in 7T than those in 3T. We

Acid (GABA) and Glutamate were estimated using LCModelplan to continue to work on simultaneous measurements using(Provencher, 1993). We found that water bandwidth needs to be

7T.
These results form the groundwork for the planned MRS-around 250 Hz. Water suppression was not effective when using

EEG-fMRI studies.

lower bandwidth (e.g. 135Hz), making it difficult to successfully
estimate GABA or Glutamate. We also found that delta position

19. 視覚認知に関わる眼球運動制御の全脳メカニズムの解明
三浦健一郎（国立精神・神経医療研究センター）
福永雅喜，山本哲也，定藤規弘（自然科学研究機構生理学研究所）
覚認知に関わるヒト眼球運動制御システムの全貌につ興味を惹いた対象物を見ようとする際には，その対象

いて詳細に明らかにする。

物の動きに合わせて何気なく眼を動かして，それを詳細に見ようとする。また，絵や写真を眺める際にも，何気

本年度は，これまでの研究で確立した機能的 MRI と眼なく自由に視線を動かしながら見る。このように半ば無の画像の同時記録方法を用いて計測された脳画像デー

意識的に眼を動かすことによって情報を獲得しようとタについて，Human Connectome Project (HCP) consortium

する行動は，我々の認知機能の礎となる重要な脳の機能に準拠した脳画像解析法を用いて，健常被験者が視覚誘である。眼球運動の神経機構は古くからの神経科学の研

導性サッケード課題，追跡眼球運動課題，フリービュー

究対象で，動物を対象とした研究で詳細に解析されてきイング課題を行う際の脳活動の解析を行った。マルチバ

た。ヒトでは，種々の神経・精神疾患に関連して異常がンド技術を用いた高い時空間解像度で計測した機能的起こることが知られており，近年では疾患の客観的指標

MRI 画像に対し，HCP パイプラインを用いた画像の前処として注目されている。しかしこの機能に関わる脳領域

理を行い，MultiRunFIX を用いたノイズ除去，Multimodalとその役割についての理解は未だ断片的である。本研究Surface Matching を用いたレジストレーションを行った。

では，最新の高解像度 MRI 計測・解析技術を用いて，視健常被験者 27 名の全脳解析によって，視覚誘導性サッ238

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

生体機能イメージング共同利用実験報告

ケードと追跡眼球運動を行う際の脳活動について，既報

行うパラダイムを用いて調べた。健常被験者 21 名の脳の知見に比べてより精緻に賦活領域を表出できること

活動の全脳解析の結果，頭頂連合野 LIP 野，前頭眼野，

や，いくつかの既存研究においてそれぞれに報告されて補足眼野，運動前眼野から下前頭回，下前頭溝にわたる

きた賦活領域のほとんどを，一度に可視化できることを領域において，写真を自由に見るブロックでの信号強度示した。さらに，賦活する大脳皮質の場所が統計的有意の増加が認められた。この結果は，この認知行動に関わ性を持って高髄鞘化領域に多く分布することを示した。

る神経ネットワークを示唆している。脳領域間の構造・

フリービューイング課題では，被験者の眼前のスクリー

機能的結合性について詳細に検討することが今後の課ン上に提示される写真を自由に見るブロックと，写真と題である。

共に提示される中央のクロスを見るブロックを交互に20. 骨格筋代謝物質における 7T MRS/CSI の最適化と計測法の確立
日置麻也（帝京平成大学 健康医療スポーツ学部）
梅田雅宏（明治国際医療大学 基礎教養講座）
福永雅喜（生理学研究所 心理生理学研究部門）
acid）同定を試みた。

【背景・目的】
骨格筋代謝物質は，重要なエネルギー源として日常生活【結果】の身体活動や運動時に利用される。我々は，これまで筋細1) 前脛骨筋の代謝物質（筋細胞内・外脂質，タウリン，

胞内脂質を含めた様々な骨格筋代謝物質を同定し定量化

トリメチルアンモニウム，総クレアチン）のスペクトルピを試みてきた。しかし，従来の 3T 装置による MRS では，ーク分裂が正確に得られた。2) リファレンスから得た基同定が困難な骨格筋代謝物質がある。本研究は，7T MRS

準スペクトルから，3 種脂肪酸スペクトルが同定できた。

を用いて，骨格筋代謝物質（筋細胞内・外脂質，タウリン，

また，筋細胞内と筋細胞外の脂肪酸に分けて同定すること

トリメチルアンモニウム，アセチルカルニチン，カルニチができた。一方，7T は 3T と比較して，感度周波数領域がン，総クレアチン，カルノシン）の計測法を確立すること

狭く，それが信号強度に影響していることがわかった。

を目的に実験を行った。

【今後の方向性】【方法】

前脛骨筋の代謝物質スペクトルでは，正確なケミカルシ

1) 骨格筋代謝物質のケミカルシフトと分裂をより正確

フトと分裂を得ることができた。被験筋は前脛骨筋にターに得るため，シーケンス（シム調整，磁場均一度評価），

ゲットを絞り，シム調整，磁場均一度の評価の検討を行い，コイルの種類・位置，測定のタイミング等を検討した。本さらなる精度上昇を目指す。引き続き，対象者を増やし，年度は，健常な男性・女性（8 名）を対象に，ヒト骨格筋・

ヒト骨格筋代謝物質の MRS を収集，計測法を確立し，2下腿部筋群（前脛骨筋，長趾伸筋）の 1H-MRS を実行した。

次元 CSI 法の応用へ進める。今後は，足関節底背屈運動2) ヒト骨格筋と同等の脂肪酸試薬を 600 MHz NMR スペ

負荷の介入による，骨格筋代謝物質の経時的変化を検証すクトルから収集し，リファレンスを作成した。このリファる応用研究へ進める。申請者らが所属する大学の倫理委員

レンスを基準スペクトルとし，1)で検出した筋細胞内・外会は承認され，3T MRS による予備実験の準備を進めてい脂質から脂肪酸 （3 種類：Oleic acid，Palmitic acid，Linoleic

る。

239

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

生体機能イメージング共同利用実験報告

21. 意欲と運動を繋ぐ神経機構の解明
菅原翔，中山義久，臼田升，西村幸男（東京都医学総合研究所）
定藤規弘，福永雅喜（生理学研究所）

運動競技の場面で，「勝ちたい」という意欲に満ち溢力と関連することを明らかにしてきた。これらの知見にれている時には高いパフォーマンスを出すことができ，基づき，昨年度より「腹側中脳を随意的に賦活させるこ

よい結果を得られるということを多くの人が経験してとで，後の運動出力を自発的に促進できる」という仮説いる。これまで，中脳や大脳基底核の神経核が意欲を司の立証に取り組んでいる。研究１として，目標を達成する脳部位であることがわかってきており，これらの神経るという情動イメージによって腹側中脳を賦活させる

核が運動を生み出す運動野に直接的に働きかけ，この系効果を検証した。7 テスラ MRI 装置を用いた実験により，が運動の生成に重要であると考えられる。しかし，意欲

情動イメージは非情動イメージに比べて腹側中脳をよと運動パフォーマンスとの間の因果関係を説明する神り強く賦活させ，直後の運動出力を促進することを確認

経科学的根拠については未だ不明である。そこで本研究した。現在は研究２として，腹側中脳をより選択的に賦では，意欲に基づく身体運動制御機構の神経基盤を解明

活させることを目的に，腹側中脳の活動をリアルタイム

するため，意欲に関連する神経核と運動関連領域と結びに計測する計測系を準備している。次年度はリアルタイ

つける機能的結合と解剖学的結合を明らかにすること

ムに計測される腹側中脳の活動情報を利用することで，を目的とする。

腹側中脳が運動出力を修飾するという因果関係を立証しようと考えている。

これまでの共同利用研究の成果として，外的報酬の有無に関わらず，運動準備時の腹側中脳活動が後の運動出

22. 7T MR 装置を用いた血管壁イメージングによる脳血管壁性状と3 次元シネ位相コントラスト磁気共鳴法による脳血管血流動態の検討
礒田治夫（名古屋大学脳とこころの研究センター）
福永雅喜（自然科学研究機構生理学研究所）
小森芳秋，市場義人（シーメンスヘルスケア㈱）鈴木啓太（名古屋大学大学院医学系研究科）
血流動態により血管壁リモデリングが生じ，血管壁のその他を議論した。その結果，撮影パラメータ変更，撮厚みや形状が変化する。また，3 次元シネ位相コントラ

影断面変更などを行い，血管壁描出向上を目指すことと

スト磁気共鳴法により血管内の血流速度が空間 3 次元でなった。また，若年健常男性 10 名，高齢健常男性 10 名

経時的に取得でき，血流動態が分かるようになった。さの検査を予定していたが，各々15 名にすること，被験者らに，血管壁イメージングと言われる血管壁の厚みや性の動脈硬化性変化の程度を知るための脳 MR 検査（T2状を検出する MR 撮影法が開発されている。本研究の目

FLAIR, SWI など）の追加，研究対象者の動脈硬化危険因

的は，高空間分解能，高 SNR の 7T MR 装置を用い，血子の調査の追加を行うこととなった。このため，名古屋

管壁性状と血流動態の関連を検討することである。

大学 生命倫理審査委員会に研究計画変更を申請し，承認

2021/2/8 と 2021/3/22 に生理研で行った 7T MR 装置にされた。さらに，高齢健常男性被検者のリクルートのたよる血管壁イメージング撮像法の予備実験における血管め，岡崎市シルバー人材センターと打合せを行った。ま

壁の描出不良の問題点に対し，2022/7/19 に Zoom 会議をた，血管壁の厚みの計測方法について，画像解析ソフト

関係者で開催し，この問題点に対する対策，今後の方針

ウエア会社との打合せも行った。

240

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

生体機能イメージング共同利用実験報告

上記のように，ボランティア 1～2 名を対象にした血管研究提案代表者の礒田の今年度末での退職などが重なり，壁イメージング撮影法の再検討の後，本実験に移行する

今年度の研究は中止となった。

ように準備を進めていたが，7T MR 装置の故障のため，

なお，今までの生理研で行った研究の一部は Magnetic
Resonance in Medical Sciences に投稿中である。

予定通りに実験を進められない見込みとなるとともに，

23. Personalizing Brain Stimulation Dosage by New Neurostimulation
Computational Model
Jose Gomez-Tames（currently Chiba University, previously Nagoya Institute of Technology）
1. Introduction. Transcranial Magnetic Stimulation (TMS)

than 50 % of the maximum MEP amplitude in suprathreshold

is a non-invasive neuromodulation scheme that induces anconditions would be needed to estimate the target muscle withelectric current (i.e., electric field or E-field) in the brain below

high accuracy. Assuming that we do not have any prior

the stimulating coil. Computational methods have been adopted

knowledge of the maximum MEP, by choosing five samples

for estimating the stimulation intensity level and location,

randomly, the average localization error was 5.2 mm, which isparticularly for the hand motor area of the brain. However, nostill better than MRI-navigated systems.

previous studies have investigated high-resolution TMS
mapping of multiple sites based on individualized computation.
FDI

In this fiscal year, we performed individualized computational

ADM

analysis of the induced E-fields in each participant andimplemented a post-processing method for high-resolution|EF|mapping of two neighboring muscles in the cortical motor

Intensity
1.0[1-2].
2. Methods. MRI data were collected to construct individual

0.5

anatomical head models to estimate individualized electricfields and determine the cortical representation location of two

0

fingers activated by TMS. In the experiment, the coil was

fMRI study
EF-based study

oriented to ensure that the direction of the current was

Figure 1. Group-level hotspot (n = 11) of the FDI and ADM muscles

perpendicular to the central sulcus (the optimal angle for thebased on the electric field strength (|EF|) and normal component tomaximum E-field), which permitted reducing the number ofthe wall (EF⊥). The center of gravity is marked with a green dot.

required stimuli samples. Then, electromagnetic field analysis

Hotspots of fMRI and EF-based studies are shown for comparison.

was conducted to determine the stimulation hotspots of two

4. Conclusion. A simple and quick method for estimatingmuscles (FDI and ADM). Our proposal was based on thethe hotspot of two fingers was proposed based on themultiplication of the individualized induced E-fields strength

combination of individualized E-fields. The method reduces

and its normal component to the wall in the brain cortex,

the number of required stimuli samples, and the brain

corresponding to stimuli with higher motor evoked potentials

mappings were in good agreement with the putative locations(MEPs).

of the target muscles.

3. Results and Discussion. Figure 1 shows the mapping

Reference

results of the two muscles in the hand motor cortex. It can be[1] K. Hikita, J. Gomez-Tames, A. Hirata. (2023). Mapping

seen that the FDI location is lateral to the ADM, which isBrain Motor Functions Using Transcranial Magnetic

consistent with a previous study [3]. Five samples with more

Stimulation with a Volume Conductor Model and241生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

生体機能イメージング共同利用実験報告[3] A. Bungert, A. Antunes, S. Espenhahn, and A. Thielscher

Electrophysiological Experiments. Brain Sciences, 13(1),(2019). Where does TMS Stimulate the Motor Cortex?

116.

Combining[2] Hikita, K., Gomez-Tames, J., & Hirata, A. (2022). Brain

Electrophysiological

Measurements

andFunction Mapping by TMS Combining Computational

Realistic Field Estimates to Reveal the Affected Cortex

Dosimetry and Experiments, BioEM 2022, Nagoya,

Position, Cereb. Cortex, vol. 27, no. 11, pp. 5083-5094,(Poster Presentation).

24. 7T-MRI 対応 non-pTx 頭部 RF コイルシステムの開発
浦山慎一（京都大学･医学研究科附属･脳機能総合研究センター）
Martijn Cloos（Centre for Advanced Imaging, University of Queensland）
臨床用 MRI の数倍の磁場強度を有する 7 テスラ MRIートの内のどちらかに振り分けるための回路である。しは，送信波強度が体内で不均一になり，画質を大きく低かし完成した Tx スイッチは入力したパワーの 40 から下させることが問題となっている。その解決には，非常50%程度をロスするという低効率のものであった。そこに高価で技術的に困難なパラレル送信システムによるで次に，1/4 波長の同軸ケーブルを用いたブロッキングのが一般的であるが，我々は，「RF モードスイッチン回路を持つものを新たに設計，開発を行った。その結果，グ」と呼ばれる新しいコンセプトに基づいた専用 RF コ

Tx スイッチのパワーロスは 20%程度と，まずは使用可能

イルシステムを設計・開発，安全性評価などを経て評価

なレベルまで抑えることが出来た。そのため，新たに 2実験を行うことにより，この B1 不均一問題の解決に取チャンネルのループコイルをアクリル円筒に設置したり組む。特に 2022 年度は，生理学研究所・福永准教授

送受信コイルシステムを開発し，ブロッキング性能の評との綿密な連携の下，送信経路選択スイッチ（Tx スイッ

価を行ったところ，TTL 信号により明確に 2 つの出力ポチ）に関する基礎開発を行った。

ートの内の片方の送信波電流をブロックできているこ

まず最初は，3 層ループコイルを有する Tx スイッチのとが確認された。

開発を行った。Tx スイッチは，MRI 装置の送信波電源以上の結果を受け，今後，更なる Tx スイッチの効率アンプから出力された送信波電流を，MRI シーケンス制

向上を目指すと共に，初代プロトタイプ機となる 4ch 送

御コンピュータからの TTL 信号を受けて，2 つの出力ポ

受信コイルを有するシステムの開発を行う予定である。

25. 計算負荷による唾液アミラーゼ変動と脳機能結合および内側前頭前野の神経アミノ酸分布の関係
梅田雅宏 1，福永雅喜 2，河合裕子 1，村瀬智一 1（1 明治国際医療大学，2 生理学研究所）【目的】

よる内側前頭前野の代謝物濃度及び安静時 fMRI による現代社会においては，情報が過剰にあるために我々にDMN との関連性を明らかにすることを目的としている。

過度のストレスを与えている。そのため，内側前頭前野【計画】

がストレスの処理に関連していることが注目され，その生理学研究所に設置されている 7T-MRI 装置を使用し領域における GABA やグルタミン酸レベルの検討が報て，脳の 3D-MRI データを取得し，内側前頭前野を中心に告されている。また，計算作業によって唾液アミラーゼ

関心領域を設定して 1H-MRS を CSI 法で計測して神経代や心拍周波数に変動が生じることが報告されている。そ

謝物質マップを作成し，併せて安静時 fMRI 計測を行い，こで，これらの変動と，これまでに開発された CSI 法に

脳内ネットワーク結合を抽出する。MRI および MRS の計

242

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

生体機能イメージング共同利用実験報告

測後に，計算課題によるストレス負荷による影響を評価すの結果に違いが見られなかった。全ての例で脳全体のる。計算課題は，一桁の数字に加減算を行い，その結果にfMRI を計測でき，1 例では前頭前野の MRS で神経アミさらに一桁の加減算を行う計算課題を 3 回続けて行う計ノ酸が十分な分解能で確認できた。本年度は心拍変動を算課題を 40 課題(行)，数字と符号を乱数で作成した。そ準備できなかったため次年度の課題としたい。

の計算表を 3 パターン準備し，被験者に 1 分間でできる限【課題】

りの速度で行ってもらい，1 分後に停止し，その後 15 秒

唾液アミラーゼ計測による結果で，どの例でも負荷を示休憩する。これを 3 回繰り返す。また，計算課題前後でのす値が計測できなかったため，計算課題による負荷の適正唾液アミラーゼおよび心拍変動を計測した。

量を検討する必要がある。また，唾液アミラーゼに加えて【結果】

心拍変動を解析しその結果を合わせて評価することが望

3 例の計測を行い，2 例では計算課題前の唾液アミラ

まれる。さらに例を増やし，脳内ネットワークおよび代謝物質と生理データとの相関について検討する。

ーゼ計測と計算課題遂行前後での唾液アミラーゼ計測

26. 呼吸活動と課題遂行に伴う青斑核活動の解明
中村望，越久仁敬（兵庫医科大学 生理学生体機能部門）

福永雅喜，定藤規弘（自然科学研究機構生理学研究所 システム脳科学研究領域 心理生理学研究部門）
これまで我々は，呼吸活動が認知機能に直接影響を与fMRI 画像データ解析については，Multirun ICA-FIX 法

えることを明らかにしてきた。心理生理学的手法を用いと AFNI RetroTS プログラムを用い，呼吸アーチファクトて，息吸う瞬間（EI 転移期）というタイミングが，記憶を含めたノイズを除去し，fMRI 画像データを解析した。

課題の想起を行っている最中に入り込むと，課題の識別

その結果，EI 転移期を含んだ想起プロセスは，それ以外の反応時間が約 0.5 秒延長し，正答率が 21 %低下するこの想起プロセスと比較して，右 temporoparietal junction のとを 2018 年科学誌に報告した。

anterior cluster (TPJa) での活動低下が認められた。
TPJa は，

記憶想起は，脳内ネットワーク活動が関与しているが，ventral attention network の node の一つであり，最近の研究

これらの現象が，実際に脳の中でどのような形で起こっでは，salience network への投射も確認されている。重要なているのだろうか。この EI 転移期とは，延髄の吸息中枢こととして，TPJa 活動は，記憶課題の EI 転移期を含めたである呼吸リズムジェネレータ PreBötzinger Complex が想起プロセスで見られ，記憶獲得プロセスや delay プロセ

活動を開始するタイミングと一致することが知られてスでは活動が見られなかった。これにより，想起プロセス

いる。また，近年の研究から，呼吸は，嗅覚，触覚，視への呼吸作用は，TPJa 活動に伴って，課題のパフォーマ

覚などの感覚情報を獲得する際に，脳活動に合わせて同ンスを促進させることが明らかになり，その成果は，2022

期することが報告されている。自発的なボタン押しに関

年の Cerebral Cortex Communication に掲載された。
TPJa 活動は，近年の研究では，青斑核を介して生じる

しても，ボタン押しのタイミングは，呼吸と同期していことが示唆されている。また，呼吸リズムジェネレータ

ることがわかっている。
このような背景から，我々は，同じ心理生理的手法に

PreBötzinger Complex は，青斑核への遠心性投射を有し，よる記憶課題を fMRI 撮像下で行った。健常被験者に見その投射を遺伝学的に損傷させると，呼吸活動には問題

本合わせ再認記憶課題を行ってもらい，同時に鼻カニュ

ないが，注意レベル・覚醒レベルが低下することがわかーレを用いて呼吸活動をモニターした。認知課題の成績っている。今後，高磁場 fMRI を用いて，脳幹に存在すについては，前回の論文と同様，息吸う瞬間が想起時にる青斑核の活動を検討し，呼吸活動から TPJa に至る活出現すると課題の正答率が低下することが示された。

動経路を明らかにしていく予定である。

243

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

生体機能イメージング共同利用実験報告

27. ７T レイヤーfMRI によるヒト大脳皮質層別の情報処理機構の解明
楊家家，于英花（岡山大学 学術研究院ヘルスシステム統合科学学域）

福永雅喜，定藤規弘（自然科学研究機構 生理学研究所 システム脳科学研究領域）
本研究は，７テスラ超高磁場レイヤーfMRI 技術を用してきた。その結果，触覚感覚情報は S1 の中間層に送いて，ヒトの触覚予測過程を大脳皮質レイヤーレベルでられ，高次脳領域からの予測などのバックワード信号は，解明することを目指している。触覚情報は，脊椎や視床S1 の表層と深層へ投射されることが示唆された。本年度などを経由して大脳皮質の中心後回にある一次体性感

は，予測信号生成に関わる帯状回皮質レイヤー別の活動覚皮質（S1）に到達した後，より高次脳領域へ伝達されの記録を中心的に行ったと同時に，触覚予測に関する全

ることが知られている。その後，S1 と高次脳領域間の皮脳処理ネットワークの同定も進めてきた。今後，これま質レイヤーレベルで構成されるミクロな神経回路を通での研究で得られた知見をまとめ，S１と高次脳領域間

じて，双方向の情報処理を実現にし，触覚予測を可能にのレイヤー情報処理機構を明らかにし，その成果を関連していると考えられる。これまでの研究では，主に S1

学会に発表する予定である。

における予測と予測誤差処理をレイヤーレベルで検証

28. 意味の創発に関わる内的表象形成メカニズムの解明
寺井あすか（公立はこだて未来大学）
地村弘二（群馬大学）
吉本隆明（立命館大学）
近添淳一（㈱アラヤ）
定藤規弘（生理学研究所生体機能情報解析室・立命館大学）
本研究課題では，比喩生成時において内的表象が形成さ

2019，2021 年度に合計 12 名の被験者にて実験を実施しれる神経メカニズムを解明することを目的とし，提示された。2022 年度は 4 名の被験者での追加実験を実施し，こた視覚イメージを口頭で説明する画像説明実験とともに，れまでに 16 名のデータ収集を行った。

聴覚刺激を伴う映像鑑賞課題・画像説明実験で頻出した 8

また，今年度はこれまでに実施した画像説明実験にお種類の概念（回答）を用いた one-back 課題を用いた MRI

いて生成された比喩を対象とし，既存の物体認識モデル

実験を実施し，意味認識に関わる神経メカニズムの解明をに基づく計算機実験を実施し，抽象画像の形態特徴が比目指している。 具体的には，映像鑑賞課題において得ら

喩生成に与える影響について検討を行った。既存の物体れたデータに対し searchlight hyperalignment 法を用いて，認識モデル（Convolutional Neural Network）に対し，エッ各被験者の神経パターンを共通表象スペースへと変換す

ジ検出・ぼかし処理を行った画像データを用いた再学習るモデルを学習し，画像説明実験における比喩生成過程のを行うことにより，エッジ特徴の認識を促成・抑制した神経パターンと one-back 課題において対象とした 8 種類

物体認識モデルを作成し，抽象画像を用いたシミュレーの概念に関する神経パターンを共通表象スペース内のベションを行うことで，抽象画像の説明において比喩としクトルに変換し，比喩生成時に形成される内的表象について用いられた物体の認識にエッジ促進・抑制が与える影て検討を行う予定である。

響を確認した。

2020 年度は Covid-19 の影響により実験実施ができず，

244

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

生体機能イメージング共同利用実験報告

29. 将来の報酬を期待するヒト脳の価値表象の動的特徴と選択形成の解析
地村弘二（群馬大学情報学部）
状況に留まるか，そこから離れて別の環境を探すかのト

未来の報酬の予期は，報酬を求める行動を導く重要な

レードオフに常に直面していた。

心理的機能である。異時的選択パラダイムは，将来の報酬に関する意思決定を検討するための一般的な枠組み

被験者は，より長い遅延と，より少ない報酬を経験すであり，行動主体は，大量で後になって得られる報酬と，ると，その環境ではより頻繁に，より早く待つことをや

少量ですぐに得られる報酬のどちらかを選択する。このめた。そして，前頭前野頭極部で将来の報酬の予期を反行動パラダイムでは，行動主体は一度選択をすると，ず映する動的活動が高まったとき，被験者は現在の環境にっと待ち続ける必要がある。しかし，最初の選択で待つ

とどまっていたが，この活動が小さくなると，被験者はことを選んだとしても，将来の報酬をずっと待ち続けた

現在の環境で待つのをやめ，新しい環境へ移動した。まいと思うのだろうか？

た，前頭前野頭極部と海馬の予測活動は，異なる意思決

この疑問に答えるために，自然環境における採食行動

定戦略と関連していた。すなわち，前頭前野頭極部の活に着想を得た行動課題をヒトの fMRI 実験に適用した。

動は，離脱戦略を用いる被験者で増強され，一方，留ま

この課題では，ヒト被験者は，異時的選択と同様に，将る戦略を用いる被験者は海馬の活動が増強されていた。

来届けられる本物のジュースの報酬を待つが，異時的選以上の結果は，海馬前頭葉の予測ダイナミクスが，将来択とは異なり，好きなときに待つのをやめて新しい環境の報酬を予測しながら継続的に意思決定を行っているに移ることができる。そのため，被験者は，現在の待機ことを示唆している。

30. 機械学習と fMRI を用いた抒情の生じるメカニズムの解明
研究代表者：持橋大地（統計数理研究所）
本共同利用実験では，生理学研究所の fMRI 実験施設とが明らかになった。この結果は，BERT の層の深さとを用いて，短歌の惹起する抒情についての実験と分析を

脳活動の principal gradient score を比較することによって行った。特に本年度は，同じ 31 文字からなる短歌およも検証している。

び平文について，その脳活動の fMRI 計測結果と，BERTの内部状態を対応づける研究を進めた。これには二通りの方法によって研究を行った。
発表文献 1 の研究） 短歌のテキストから得られた BERTの内部状態の分散表現を，血流動体応答関数(HRF)を畳み込むことで fMRI の観測値に回帰する。入力としてBERT の様々な層を用いることで，抒情に関わる入力は，
BERT の深い層であることが明らかになった。平文およ

図 1：BERT の入力層の深さと fMRI 脳活動の相関.

発表文献 2 の研究）

び短歌の判別タスクにおいて，脳活動において差異が大この研究では，BERT の中間層から脳活動への予測をリッジ回帰によって行う。さらに，

きい領域は，腹内側前頭前皮質（vmPFC）および楔前部

言語的入力を BERT で処理した入力層から回帰された脳（precuneus）などであることを明らかにしており，それ活動を，テキストが平文の場合と短歌の場合に分けて考らの領域において，BERT の入力層の深さと脳活動の相え，表象類似度解析によって比較を行う。さらに，この関を示したのが図 1 である。これにより，vmPFC およびときの脳活動のハブとなっている脳領域を発見するた

precuneus において深い層と対応している領域があるこ

めに，PageRank アルゴリズムによる解析を行って，BERT

245

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

生体機能イメージング共同利用実験報告の様々な入力層の深さに対して，どの脳領域が中心的となっているかについて分析を行った(図 2)。分析結果の詳
細は論文に譲るが，島皮質や帯状回がこうした領域として抽出され，人間が短歌を，平文と異なる情動的なもの
図 2：GPT 各階層における詩的反応の違い(赤／青).

として理解し，反応していることが示唆されている。これらの研究は，2023 年度に国際会議にも発表する予定で発表文献

準備中である。

1.「人間の脳と人工知能における短歌の鑑賞に関する神

これらと同時に，大学短歌会に所属する学生を対象に経活動の比較」. 船井正太郎, 近添淳一, 持橋大地, 浅

して，短歌の良さ-悪さおよび好き-嫌いを評価する実験

原正幸, 松井鉄平, 鹿野豊, 川島寛乃, 磯暁. 言語処理も継続しており，2022 年度は多次元の IRT（項目反応理学会第 29 回年次大会 B5-2, 2023.

論）による分析を進めた。論文は 2023 年度に発表して

2.「短歌を読む際の情動に関する脳活動の解析」.

おり，国際会議での発表を検討中である。

佐藤杏奈, 近添淳一, 船井正太郎, 持橋大地, 鹿野豊,
浅原正幸, 磯暁, 小林一郎. 言語処理学会第 29 回年次
大会 H10-4, 2023.

31. 美学的体験や創造的体験とその心理的効果に関する認知神経科学的研究
石津智大（関西大学）
大黒達也（東京大学）
ヒトは快不快を超えて他者に資する行動に自分を動いう概念の導入や直接的な評価なしに動画の評価を行機づけられる利他性や共感性を備えている。悲哀と美のわせ，事後的に各美的概念に群分けした。その後 34 感

混合感情とされる「悲哀美」には利他性を促進させる効情データを主成分分析した。PC1 を感情価の軸と前提し果があり，現在認知科学で注目される美学的概念である。

分布を考察すると，A-C 群が感情価軸で分離できるのは本研究では，美的悲哀を構成する情動を明らかにし，さ当然だが，興味深いのは D（歓喜美）と E（悲哀美）のらに美的悲哀が利他自己犠牲行為へ与える影響につい分布である。歓喜美群はおおよそ歓喜と審美の群の間にて，行動特性と脳内機構の解明を目的とする。そのため表現されたが，これは経験的にも理解しやすい。一方で行動実験と fMRI による脳機能測定実験を行う。 本研究

悲哀美も歓喜と審美の群の間に，つまり PC1 の感情価軸

は，これまで定性的に議論されてきた美的悲哀について上ではポジティブと考えられる位置に分布するという脳情報学の視座から定量的に理解し，負の感情価をもつ結果となった。このことは，言語的にはネガティブな感

美学的概念と不快を超える人間性の理解の進展に寄与

情価をともなうと直観・表現される悲哀美であるが，多するものである。

変量解析で検証すると最終的な経験としてはポジティ

本年度では，新型コロナ感染症の拡大を考慮して対面

ブな感情価として受容している可能性を示している

での実験を避け Cowen & Keltner (2017) の公開データを（Daikoku, Myojin, Ishizu, under review）。芸術美学の議利用して以下の分析を行った。350 個以上の動画刺激を，論では，美的悲哀の悲哀は真にネガティブな感情価をも参加者が 34 の感情項目それぞれにリッカート尺度によつ現実の悲哀ではなく，仮想の悲しみとされていた。本

って評価したデータを用いた。まず全動画を A：歓喜，

結果からは，さらにそれが最終的には快（ポジティブ感

B：悲哀，C：審美，D：歓喜美，E：悲哀美，という 5情価）をもつ可能性を示した。

群に動画を分類した。つまり，「悲哀美」「歓喜美」と246

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

生体機能イメージング共同利用実験報告

32. 超高磁場機能的磁気共鳴画像法を用いたヒト脳活動の高分解能計測および解析法の研究宮脇陽一，高原唯，上田大智，浅見徳哉（電気通信大学大学院情報理工学研究科）
安田荒井玲（電気通信大学情報理工学域）
謙（東京大学大学院工学系研究科）

山下宙人（ATR 計算脳イメージング研究室）
福永雅喜（生理学研究所心理生理学研究部門）
ヒトの外界認識では，複数脳部位が逐次的かつ階層的位に依存するのかどうかを検証した。計測条件は昨年度とに関与する神経活動が重要である。そのメカニズムを理同じで，空間分解能にして 1.2×1.2×1.2 mm の高解像度解するには高時空間分解能でのヒト脳活動計測と解析

ヒト脳活動撮像を行い，運動感覚野における手指運動に対が必要である。しかしながら，こうした目的のために十応する脳活動を得ることに成功した。ここまでの結果は実分な時空間分解能でヒト脳活動を計測し，解析可能な手

験が妥当に進んでいること示すものであったが，昨年度ま法は現存しない。本研究では超高磁場 MRI の性質を活用

でのデータと統計的に比較するにはデータ数がまだ不足

し，ヒト脳活動の高時空間分解能計測ならびに計測デーしているため，現在も同様の実験を継続中である。
運動感覚野における脳活動計測と同時に，視覚刺激にタからの高精度な情報抽出を行い，脳内での外界情報表

対する皮質及び皮質下の同時脳活動計測も，同じく超高現を研究することを目的とする。
2022 年度は，昨年度に引き続き，運動感覚野における

磁場 7T fMRI 装置を用いて継続している。今年度は，皮

詳細な情報表現抽出を目指し，手指を用いたタッピングタ

質下脳活動の信号を計測するための実験パラダイムお

スク時における手指の身体表象図式のマッピングが人工よび計測手法の改良を中心に実施した結果，高次視覚野

身体部位の付加前後でどのように変容するかを超高磁場と有意に相関する信号を計測することに成功した。今後

7T fMRI 装置を用いて計測する実験を中心的に実施した。

は得られた信号からさらなる詳細な情報を引き出す解

今年度は，昨年度とは異なる体部位に人工身体部位を装着

析の適用を進める予定である。

することで，脳活動の変化が人工身体部位を装着する体部

33. 情動的影響の計量経済学的構造モデル推定
渡辺安虎（東京大学大学院経済学研究科）
近添淳一（生理学研究所･生体機能情報解析室）
本研究では，経済学で主に考慮される意思決定状況で反実仮想分析を行い，情動が意思決定に及ぼす影響を計の情動的反応の影響とその脳内のメカニズムを解明し，

量経済学的に分析する。2022 年度の実験では①不完備モ

これらが動学的に次の意思決定に与える影響を分析す

ニタリング下の囚人のジレンマゲーム，および②インフ

ることを目的とする。本研究では実験課題をおこなってレ期待の形成に関して実験を行った。現在，実験データいる最中の脳波計測または機能的 MRI 計測をおこない，を解析するとともに，2023 年度に実施予定のナッジに関この計測結果を脳活動を変数として取り込んだ経済学する実験の準備を進めている。

的構造モデルを構築・推定し，推定したモデルを用い神
被験者数 78 名（8 月 31 日～12 月 9 日）

経基盤における情動的反応を操作した場合についての247

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

生体機能イメージング共同利用実験報告

34. 期待外れを乗り越える心理の神経基盤
小川正晃（京都大学）
いて，期待外れを乗り越える心理を誘導する行動課題遂（目的）ヒトや動物は，結果が期待に沿わずに「期待外れ」が生じても，それを乗り越えようとすることで，行中のヒトの脳活動を検討する。

将来の成功に繋げる。しかし期待外れを乗り越える心理（結果）予定した研究を担当する予定であった大学院を担う神経基盤は不明である。申請者はラットを用いて，生がコロナ禍の影響で体調を崩してしまい，予定した研その基盤神経回路を明らかにした。本研究は，その知見究を遂行することが困難となってしまったため，研究をを基に，ヒトでの神経基盤を全脳レベルで検討すること実施できなかった。

を希望していた。そのため fMRI による脳機能画像を用

35. 脳機能画像法を用いたヒト味覚野神経基盤の解明
近添淳一（㈱アラヤ･研究開発部）
定藤規弘（生理学研究所･心理生理学部門）
哺乳類の視覚野の神経細胞は retinotopy や orientation

共同利用研究者のグループでは 1 mm 以下の解像度で機

column といった，機能を反映した構造を持つことが知ら

能的 MRI 画像を取得することで，皮質内の階層構造を明れている。一方で，味覚や嗅覚においては，機能地図状構らかにする研究を進めている。本研究計画では超高磁場造の存在は長年議論されてきたが，未だに結論が出ていな

MRI の特長を生かした撮像法（3DGradient-and-Spin-Echo

い。味覚においては，近年，島皮質における味覚マップの(3D-GRASE) ）と解析法（表層レイヤーのマスキング）を存在を示唆する結果が，げっ歯類を用いた二光子イメージ

組み合わせることで，島皮質の正確な機能地図を作成する。

ングおよび光遺伝学的研究によって示されているが，ヒト本年度は，領域間活動推定法を応用することで，ヒト味覚において，味覚マップが存在することを支持する証拠は得野である島皮質の活動から，視覚野や頭頂葉など，味覚情

られていない。生理学研究所には国内で数台，世界中でも報処理とは関連の乏しい脳領域の活動により説明できる数十台しか導入されていない超高磁場 MRI（７テスラ）

成分を解析的に除去することで，島皮質の活動パターンのが設置されている。共同利用研究者は既にこのシステムを

内，味覚情報に関連する情報を強調する手法の開発を進め使用して高解像画像を用いた機能的 MRI 実験を行う系をた。次年度は，この手法を超高磁場 MRI で計測した味覚

確立しており，その結果を論文出版した実績がある

刺激提示時の機能的 MRI 画像に適用することにより，島（Chikazoe et al., Nature Communications, 2019）。さらに，

皮質におけるヒト味覚マップの存在を検証する。

36. 機能的 MRI による両価的価値情報の統合処理過程の解明
近添淳一（㈱アラヤ･研究開発部）
定藤規弘（生理学研究所･心理生理学部門）
アダム・スミスが「国富論」において提示したように，実験の結果から，個人の経済行動は経済合理的な振る舞い

古典的経済学においては，経済合理的な個人（homoから大きく逸脱していることが示されているが（Ariely

economicus）の行動が仮定されてきた。経済学と心理学の2008），これがどのようなメカニズムに起因するものかは融合領域である行動経済学においては，心理実験や経済学

未だ明らかにされていない。貨幣を介した経済活動は人間

248

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

生体機能イメージング共同利用実験報告

固有のものであり，進化的にはごく最近現れたものであるかを選択する。この際，期待値はどちらのくじも等しくな

ことから，経済行動に関与する神経基盤は，進化的によりるように設定しているが，被験者の選択は，リスク選好性

古いシステムを異なる目的に転用する働き，いわゆる外適向（回避性向）を反映して，一定の傾向を示すことが明ら応の一種であると考えることができる。本研究計画においかになっている。くじの結果提示時の脳活動から，利得とては，「個人の経済的判断が非合理的であることの起源は，損失を表象する脳領域を同定し，これらの脳活動から，被神経基盤の外適応に求められる」との仮説をおき，これを験者が主観的に表象している利得と損失のモデルを作成検証する。特に，ポジティブな刺激とネガティブな刺激がする。

異なる神経基盤で処理されるのみでなく，これらを統合す

このモデルにより，利得と損失が潜在的に混在している神経基盤が別個に存在すると仮定し，機能的 MRI 実験

るくじ選択時の脳活動に基づいて，主観的利得と主観的によって，快・不快・統合的価値の３種類の情動的価値の損失の推定を行う。リスク選好的被験者は，実際に与え神経基盤の同定を行う。2022 年度は，経済的価値判断とられている利得よりも大きな額の利得を表象し，実際に倫理的価値判断を行う際の脳活動を計測する機能的 MRI

与えられている損失よりも小さな額の損失を表象する，実験を行い，それぞれ 40 名以上の被験者のデータを取得というパターンを予想している。

した。経済的価値判断実験においては，被験者は当選確率

さらに，このモデルを用いることで，トロッコ問題のと当選時の報酬，落選時のコストの情報がそれぞれに設定

ような快・不快の混在する状況における倫理的判断を脳された，2 種類のくじを与えられ，どちらがより好ましい活動から予測することを目指している。

37. 自己運動関連脳領域の応答特性に関する研究
蘆田宏（京都大学大学院文学研究科）

竹村浩昌，羅俊翔（生理学研究所）

本研究は，大脳自己運動関連領域の視覚速度応答特性

り，視覚刺激の予備的検討のための心理物理実験の準備を調べることを目的としている。2022 年度後半からに共と，fMRI 実験のデザイン策定を行なった。心理物理実

同研究として採択されたため，本年度は次年度に本格的

験では，拡大・縮小オプティックフロー刺激を用いて速に実施する実験研究の準備を行なった。

度への感度を調べる予備的実験を実施した。今後，さら動物にとって，環境中での自己身体の移動を把握するに参加者を増やして fMRI 実験における刺激パラメータ

ことが生存のために必要不可欠となる。そのため前庭器を調整する予定である。また，大脳自己運動関連領域の官を始め複数の感覚が利用されるが，ヒトにおいては中fMRI ローカライザ刺激を検討し，分割フローパラダイ

でも視覚の影響が大きく，身体運動を模した視覚運動刺ムによる実験デザインを決定した。また，自身の 7T MRI

激を観察することにより強い自己運動感覚が誘発され実験参加の準備として 3T MRI 装置による構造画像等のる（ベクションと称される）。これまでの研究で，視覚撮像を行なった。

運動情報処理を支える後頭から頭頂，側頭に拡がる大脳検討の結果，7T MRI スキャナ内で十分に自己運動感

皮質のネットワークが明らかになってきたが，各部位の覚を誘発するには，ヘッドコイルによる干渉など，視覚働きについては不明な点が多い。本研究は，7T fMRI を

刺激の提示法に課題があることが明らかになった。現在，

用いて関連部位の視覚速度応答特性を詳細に調べるこ

竹村教授・羅研究員による刺激提示系の改善策が進めらとにより，視覚運動ネットワークの機能と自己運動情報れており，7T MRI 装置を用いた実験が実施できる目処処理のメカニズムを解明することを目指している。

がたった状況である。なお，本課題は 2023 年度の継続が認められており，引き続き準備を進めている。

今年度はオンラインミーティングと研究所訪問によ249

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

研究会報告
〔

目

次

〕

1．構造情報を基盤とした膜機能分子の生理機能理解に向けて（代表・世話人：中條浩一

2022 年 9 月 5 日－6 日） ············································· 255

2．細胞の局所コミュニティ研究会（代表・世話人：珠玖

仁2022 年 12 月 19 日－20 日） ·········································· 264

3．ナノ・メゾスケールから捉えるシナプス制御機構の新展開（代表・世話人：大塚稔久 2023 年 2 月 3 日） ···················································· 275
4．クライオ電子顕微鏡の応用拡大（代表・世話人：岩崎憲治

2022 年 11 月 1 日） ················································· 282

5．上皮膜輸送と細胞極性形成機構の統合的理解を目指して（代表・世話人：清水貴浩

2022 年 7 月 14 日－7 月 15 日） ······································· 287

6．温度生理学研究会：温度の計測・制御から生理的意義を再考する（代表世話人：内田邦敏

2022 年 9 月 30 日） ··················································· 299

7．痛み研究会 2022 ～痛みの統合的理解とその制御に向けて（代表世話人：中川貴之

2023 年 1 月 19 日－1 月 20 日） ········································· 305

8．TRP チャネル研究会（―TRP チャネルのダイバーシティ―）（代表・世話人：城戸瑞穂

2022 年 5 月 26 日－5 月 27 日） ······································· 317

9．2022 年度生理研心血管研究会 ―比較統合生理学的観点からの循環生理の解析－（代表・世話人：山田充彦

2022 年 10 月 13 日－10 月 14 日） ····································· 326

10．食欲・食嗜好を形成する感覚・内分泌・神経基盤研究会 2022（食欲･食嗜好研究会）（代表・岩崎有作

2022 年 10 月 1 日） ························································· 345

11．臓器連関による生体恒常性維持機構と生体活動の統合的理解（代表・世話人：岩部美紀

2022 年 11 月 26 日－11 月 27 日） ····································· 355

12．機能と構造の視覚科学研究会（代表・世話人：鯉田孝和

2022 年 9 月 20 日－9 月 21 日） ······································· 366

13．次世代シナプス生理学による脳神経機能の理解（代表・世話人：山下貴之

2022 年 12 月 8 日－12 月 9 日） ······································· 374

14．細胞システム理解のためのシグナル応答原理解明の最前線（代表・世話人：日比野浩

2022 年 9 月 15 日－9 月 16 日） ····································· 383

15．心的状態の理解に向けた行動・生理的指標の計測と解析（代表・世話人：網田英敏

2022 年 9 月 26 日－9 月 27 日） ······································· 397

16．行動制御の脳内基盤理解へのマルチディシプリナリーアプローチ（代表・世話人：橘吉寿

2023 年 3 月 18 日－3 月 19 日） ······································· 404

17．力学系の視点からの脳・神経回路の理解（代表・世話人：青柳富誌生

2022 年 12 月 2 日－12 月 3 日） ····································· 406

18．人工知能技術と科学の協調と展開（代表・世話人：山下祐一
19．第１２回社会神経科学研究会（提案代表者：松田哲也

2022 年 7 月 14 日－7 月 15 日） ······································· 411「社会神経科学研究の今後の展開に向けて」
2022 年 10 月 27 日－10 月 28 日） ······································· 416

253生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

20．脳神経倫理研究会（代表・世話人：中澤栄輔

2023 年 1 月 27 日） ················································· 424

21．多次元脳形態研究会（代表・世話人：一戸紀孝

2022 年 11 月 24 日－11 月 25 日） ····································· 426

22．記憶・学習の包括的理解に向けたアプローチ（代表・世話人：北村貴司

2022 年 9 月 7 日） ·················································· 432

23．自発活動と形態形成から紐解く胎児脳発達メカニズムの解明（代表・世話人：多賀厳太郎

2022 年 10 月 21 日－10 月 22 日） ··································· 442

24．情動の本質を捉える最先端アプローチ（代表・世話人：佐々木拓哉

2022 年 9 月 8 日） ················································ 446

25．極限環境適応（代表・世話人：金尚宏

2022 年 11 月 10 日－11 月 11 日） ····································· 452

26．大脳皮質を中心とした神経回路：構造と機能，その作動原理（代表・世話人：田中康裕

2022 年 12 月 1 日－12 月 2 日） ······································· 458

27．病気につながる血管周囲の微小炎症を標的とする量子技術，ニューロモデュレーション医療による未病時治療法の開発（代表・世話人： 田井中一貴

2022 年 10 月 21 日） ············································· 462

28．コミュニケーション研究の展望: 双方向コミュニケーションを駆動する神経・行動因子（代表・世話人：岡本悠子

2022 年 9 月 5 日） ·················································· 467

254

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

1．構造情報を基盤とした膜機能分子の生理機能理解に向けて2022 年 9 月 5 日－6 日
代表・世話人：中條浩一（自治医科大学・医学部統合生理学部門）
所内対応者：久保義弘（生理学研究所・神経機能素子部門）（１）Two-pore channel のゲーティングにおける PIP2 結合および電位感受性の寄与はリピート 2 の S4 ヘリッ
クスの状態に依存する
下村拓史，平澤輝一，久保義弘（生理学研究所・神経機能素子研究部門）（２）KCNQ1-KCNE3 チャネル複合体が常に開状態になるメカニズム糟谷豪，中條浩一（自治医科大学医学部生理学講座統合生理学部門）（３）電位依存性ホスファターゼ VSP は電位センサー・酵素両ドメイン間の直接相互作用により分子内で電位情報を酵素活性に変換する
水谷夏希 1，川鍋

陽 1,3，神野有香 1,4，成田宏隆 2,5，米澤智子 1,6，中川敦史 2，岡村康司 1（1 大阪大学大学院医学系研究科統合生理学，2 大阪大学蛋白質研究所

3 現所属：香川大学医学部分子生理学，4 現所属：大阪大学大学院医学系研究科循環器内科学
5 現所属：国立研究開発法人宇宙航空研究開発機構，
6 現所属：大阪大学大学院医学系研究科附属共同研究実習センター）（４）ATP は電位依存性プロトンチャネル Hv1 に直接結合して活性を制御する
川鍋

陽 1，竹下浩平 2，高田麻紀 1，藤原祐一郎 1（1 香川大学大学医学部分子生理学講座

2 理化学研究所・放射光化学研究センター・生物系ビームライン基盤）（５）チラコイド局在電位依存性アニオンチャネル VCCN1 のクライオ電子顕微鏡を用いた立体構造解析
萩野達也（東京大学大学院 理学系研究科 生物科学専攻）（６）藻類の光受容型巨大イオンチャネル複合体 －ベストロドプシン－
井上圭一（東京大学物性研究所）（７）膜張力感知イオンチャネル PIEZO1 の筋再生における役割
平野航太郎 1,2，原雄二 2（1 京都大学大学院工学研究科，2 静岡県立大学薬学部）（８）2 型リアノジン受容体の Ca2+ 結合による開口機構の構造的解明
小川治夫（京都大学大学院薬学研究科）（９）脂質ナノディスクを利用したギャップ結合ファミリータンパク質の構造と膜透過機構
大嶋篤典（名古屋大学細胞生理学研究センター・大学院創薬科学研究科）（10）四量体型イオンチャネルにおける二価カチオンによる阻害機構の構造基盤の解析
入江克雅（和歌山県立医科大学薬学部・薬品物理化学研究室）（11）遺伝性疾患に関連する変異 GIRK チャネルのイオン選択性の新規制御機構
陳以珊 1,2，久保義弘 2（1 和歌山県立医科大学・医学部薬理学講座，2 生理学研究所・神経機能素子研究部門）（12）hERG Kv チャネル制御の機能構造的理解
古谷和春（徳島文理大学薬学部薬理学）（13）カリウムチャネル KcsA とイノシトールリン脂質の分子間相互作用と機能修飾
紀谷拓音 1，竹下浩平 2，川鍋

陽 1，藤原祐一郎 1（1 香川大学・医学部・分子生理学，2 理化学研究所・放射光化学研究センター・生物系ビームライン基盤）

255

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（14）カリウムイオンチャネルにおける trans-leaflet 情報伝達岩本真幸（福井大学 学術研究院医学系部門 分子神経科学分野）＋（15）1 分子動態・構造解析による新しい K チャネルゲーティングモデルの提案
清水啓史（福井大学 学術研究院 医学系部門 医学領域形態機能医科学講座 統合生理学分野）（16）１回膜貫通型受容体はどのようにして細胞内へ情報を伝えるか
佐甲靖志（理化学研究所 開拓研究本部 佐甲細胞情報研究室）【参加者名】
井上圭一（東京大学），塚本寿夫（神戸大学），岡村康司

井大学），佐甲靖志（理化学研究所），鈴木美希（静岡県立（大阪大学），藤原祐一郎（香川大学），古谷和春（徳島文大学），中西 陸（静岡県立大学），森 梨沙（大阪大学），

理大学），陳 以珊（和歌山県立医科大学），河合喬文（大西谷(中村) 友重（和歌山県立医科大学），倉智嘉久（大阪阪大学），水谷夏希（大阪大学），真木孝尚（福井大学），大学），沼田朋大（秋田大学），田頭秀章（秋田大学），村岩本真幸（福井大学），萩野達也（東京大学），中條浩一

田喜理（東北大学），中川敦史（大阪大学），横川真梨子（慶（自治医科大学），黒川竜紀（大分大学），糟谷 豪（自治應義塾大学），真栄田有紀（鳥取大学），石田英子（京慶應医科大学），原 雄二（静岡県立大学），老木成稔（福井大義塾大学），米澤康滋（近畿大学），粂 慎一郎（大分大学），学），佐々木真理（大阪医科薬科大学），入江克雅（和歌山好岡大輔（大阪大学），中尾章人（京都大学），森 誠之（産県立医科大学），高橋正紀（大阪大学），Andriani Rizki Tsari

業医科大学），大森美ずき（京都大学），柳 圭子（久留米（大阪大学），竹内裕子（大阪大学），森 泰生（京都大大学），織田祥徳（大阪大学），久保義弘（生理学研究所），

学），川鍋 陽（香川大学），大嶋篤典（名古屋大学），紀立山充博（生理学研究所），下村拓史（生理学研究所），平谷拓音（香川大学），小川治夫（京都大学），清水啓史（福澤輝一（生理学研究所），Liu Chang（生理学研究所）【概要】
本研究会は，「構造情報を基盤とした膜機能分子の生を行った。Nature Communications や PNAS 等に論文とし

理機能理解に向けて」と題し，2022 年 9 月 5 日（月）～て発表されたばかりの演題をはじめ，最新の研究内容が6 日（火）の２日間にわたって開催された。当初は生理発表された。一日目の最後には名古屋大学の大嶋篤典教学研究所で開催される予定であったが，８月の時点での授がギャップ結合タンパク質の構造解析について，二日

COVID-19 の感染状況を鑑み，昨年度に引き続き zoom を目の最後には理研の佐甲靖志先生が１回膜貫通受容体利用した web 開催とした。現地開催できなかったことはのシグナル伝達機構についての特別講演をそれぞれ残念であったが，web 開催にしたことで事前登録による行った。

参加者数が 16 名増えて 56 名となり，盛会となった。

講演時間は基本的に 20 分で，討論時間は 10 分に設定

プログラムの内容は，昨今爆発的に増えている構造情した。比較的討論時間に余裕を持たせたこともあり，十報をベースに，いかに膜タンパク質の機能を理解してい分に議論を行うことができた。web 開催ではあったが，くか，ということをテーマに，医学部学生や大学院生を今回もオンサイトでの開催に引けを取らない活気ある

若手～中堅の研究者が，イオンチャネル等に関する講演研究会を開催することができた。

（１）Two-pore channel のゲーティングにおける PIP2 結合および電位感受性の寄与はリピート 2 の S4 ヘリックスの状態に依存する
下村拓史，平澤輝一，久保義弘（生理学研究所・神経機能素子研究部門）
TPC はこのファミリーに共通する基本単位を 1 サブユ

Two-pore channel（TPC）は，膜電位感受性カチオンチャ
ネル・スーパーファミリーに属する Na+ channel である。

256

ニット中に 2 つ含むというユニークな特徴を持つ。ドメ生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

イン I（DI）は PIP2 結合に，DII は膜電位感知に主要な役

り PIP2 依存性の強いチャネルに変化した。この結果と一割を担う。また，各 TPC サブタイプは 2 つの刺激に対し致して，電位非感受性・PIP2 依存性のサブタイプであるてそれぞれ異なる応答性を有している。

TPC2 の立体構造をもとにした機能解析からは，TPC2 は，

TPC3 を用いた膜電位固定下蛍光測定法により，電位TPC3 の中間状態に相当する構造を取ることでその高い依存的活性化に重要な DII の S4 ヘリックス（DII-S4）のPIP2 依存性を実現していることが示唆された。これらの動きを測定しチャネル電流と比較したところ，DII-S4 は

結果は，TPC ファミリーにおける PIP2 結合と膜電位刺激

脱活性化状態と活性化状態の他に中間状態をとることがとを統合する共通メカニズム，および各サブタイプの特わかった。変異によりこの中間状態を安定化すると，よ異性についての示唆を与えるものである。

（２）KCNQ1-KCNE3 チャネル複合体が常に開状態になるメカニズム糟谷豪，中條浩一（自治医科大学医学部生理学講座統合生理学部門）

膜タンパク質の中には，複数種類のサブユニットから

KCNE3 が直接結合することが明らかとなった。しかしななる複合体を形成して機能するものが多数存在する。電がら，KCNQ1 と KCNE3 の相互作用が KCNQ1 の電位感＋

位依存性 K チャネルの KCNQ1 チャネルは，5 種類ある

受性にどのような影響を与えるのかについては，よくわ

1 回膜貫通型タンパク質 KCNE (KCNE1-5) と複合体を形かっていない。今回，我々は立体構造で見られた KCNQ1成すると，その機能が大きく変化する。このうち，KCNE3の電位センサーの S1 セグメントと KCNE3 の相互作用には KCNQ1 と複合体を形成すると，電位依存性を大きく着目し，関与するアミノ酸残基の側鎖の大きさを網羅的K+に変化させた。その結果，S1 セグメントと KCNE3 の適チャネルとなる。KCNQ1-KCNE3 チャネル複合体は，肺切な距離が恒常的なチャネル活性に重要であることを見＋出した。さらに，KCNQ1 と KCNE3 の変異体をそれぞれ過分極側にシフトした生理条件下では常に開状態のや腸の上皮細胞における K リサイクルを担っており，-

トランスポーターと機能的に共役することで Cl の輸送発現させることで，恒常的なチャネル活性を部分的に回に関与する。一昨年発表された KCNQ1-KCNE3 チャネル

復する例を 2 つ見出した。

複 合 体 の 立 体 構 造 か ら ， KCNQ1 の 電 位 セ ン サ ー に（３）電位依存性ホスファターゼ VSP は電位センサー・酵素両ドメイン間の直接相互作用により分子内で電位情報を酵素活性に変換する
水谷夏希 1，川鍋

陽 1,3，神野有香 1,4，成田宏隆 2,5，米澤智子 1,6，中川敦史 2，岡村康司 1（1 大阪大学大学院医学系研究科統合生理学，2 大阪大学蛋白質研究所

3 現所属：香川大学医学部分子生理学，4 現所属：大阪大学大学院医学系研究科循環器内科学
5 現所属：国立研究開発法人宇宙航空研究開発機構
6 現所属：大阪大学大学院医学系研究科附属共同研究実習センター）

電位依存性イオンチャネルを例に，細胞膜電位の変化

膜電位の脱分極に伴ってイノシトールリン脂質 PI(4,5)P2を感知する電位センサードメインはその下流のポアドメ

を脱リン酸化する酵素活性を示す。VSP の生理的役割は

インの構造変化を介しイオンの透過を制御することが知精子において理解が進んできたものの，電位センサード

られてきた。一方，電位依存性ホスファターゼ VSP

メインと酵素の共役機構，すなわち膜電位情報が酵素活(Voltage-sensing phosphatase) は電位センサードメインの性に変換される根本的な分子メカニズムは長らく明らか

下流に酵素が位置するユニークな膜タンパク質であり，にされてこなかった。

257

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

我々は共役機構の理解に向け，電位センサードメイン

光の quenching が観察された。また両部位にシステイン

S4C 末端に保存される疎水性アミノ酸に着目し，この部を導入すると，架橋形成により S4 の可動性が制限され位が酵素との共役に必須であることをカタユウレイボヤ

ることも電気生理学的に確認された。さらに AlphaFold2

由来 VSP (Ci-VSP)を用いて明らかにした。非天然蛍光アによる Ci-VSP の予測構造において，両部位は相互作用

ミノ酸 Anap を S4C 末端部位に導入し，電位センサード

し得る距離に位置していた。以上より，S4C 末端とメインとの共役に重要な酵素領域の疎水性部位

Hydrophobic spine との直接相互作用が共役機構のエッセ（Hydrophobic spine）をトリプトファンに置換すると，ンスであることが明らかになった。

Voltage clamp fluorometry 実験にて電位依存的な Anap 蛍（４）ATP は電位依存性プロトンチャネル Hv1 に直接結合して活性を制御する
川鍋

陽 1，竹下浩平 2，高田麻紀 1，藤原祐一郎 1（1 香川大学大学医学部分子生理学講座，

2 理化学研究所・放射光化学研究センター・生物系ビームライン基盤）

電位依存性プロトンチャネル Hv1 は膜電位変化に応答行った。直接結合を評価するために，Hv1 を大腸菌にてしてプロトンを透過する機能をもち，好中球などに発現

発現・精製し，マイクロスケール熱泳動法を用いて ATP

して活性酸素産生を助ける生理的役割を担っている。わとの親和性を評価した。その結果，Hv1 との結合力は ATP

れわれは，従来制御因子として考えられていなかった細> ADP > AMP > Adenosine であり，これは電気生理学実

胞内 ATP が Hv1 のプロトン電流を増強する活性化因子

験における結果と一致した。以上のことから，ATP は直となる可能性を示してきた(第９９回日本生理学会大会

接 Hv1 と結合し活性を制御している可能性が高いことが発表)。さらに，ATP アナログを使った実験から，ATP は

明らかとなった。また，結合サイトを明らかにするため

Hv1 に直接作用して機能を制御することを明らかにした。

に，N 末端および C 末端を欠失した Hv1 や点変異を導入

本研究では，ATP が Hv1 へ直接結合するのかを検討した Hv1 に対する ATP の効果を電気生理学的に解析した。

し，さらに結合サイトを探索するために変異体実験を（５）チラコイド局在電位依存性アニオンチャネル VCCN1 のクライオ電子顕微鏡を用いた立体構造解析
萩野達也（東京大学大学院 理学系研究科 生物科学専攻）
植物の光合成において，光エネルギーは葉緑体のチラチャネルとして働き，膜電位の変化に応答したアニオン

コイドにてプロトン駆動力 (PMF) を用いた ATP 合成の透過による ΔΨ の解消と ΔpH の維持を担うタンパという形で化学エネルギーに変換される。PMF はチラコク質である VCCN1 について，クライオ電子顕微鏡を用

イド膜を隔てた電位勾配 (ΔΨ) と pH 差 (ΔpH) から成いた単粒子解析により立体構造を決定した。 VCCN1 はり，チラコイドでは複数のイオンチャネルやトランス動物の持つカルシウムイオン依存性アニオンチャネルのポーターによって ΔpH の寄与が大きく占めるように調ホモログであるもののカルシウムイオン結合モチーフが節されている。光化学系はチラコイド内腔の低 pH に依保存されておらず，一方で動物ホモログには保存されて存的な光防御反応を有しているため，ΔpH の保持は光合いない N 末端領域に荷電性アミノ酸に富んだヘリック

成効率の維持に重要である。

スを有していた。構造情報に基づいた電気生理学的解析から，この N 末端の荷電性ヘリックスが VCCN1 の機能本研究では，チラコイド膜にて電位依存性アニオン

258

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告に重要であることが明らかになり，動物ホモログとは異ニズムに関する示唆が得られた。

なる特徴を有する VCCN1 の電位依存的な活性化メカ（６）藻類の光受容型巨大イオンチャネル複合体 －ベストロドプシン－
井上圭一（東京大学物性研究所）
ロドプシンはレチナールを発色団とし，７回膜貫通構

クライオ電子顕微鏡を用いた構造解析により，５個のベ造を持つ光受容型の膜タンパク質である。このうち動物

ストロフィンドメインからなるチャネルの周辺に，10 個が持つ動物ロドプシンは，光依存的な G タンパク質共役のロドプシンドメインが配置された巨大な複合体構造が型受容体として，視覚など光依存的な生理現象に関わる。

得られ，この分子をベストロドプシン（BestRh）と名付

一方，主に単細胞微生物が持つ微生物ロドプシンは，イ

けた。BestRh は 670 nm と既知のイオン輸送型ロドプシ

オンポンプやイオンチャネルなど多様な機能を示す。

ンを大きく上回る長波長吸収を持ち，また光照射後レチ

その中で我々は最近，日本―イスラエル―ドイツの国

ナールが 11-cis 型へ異性化するという動物ロドプシン型

際共同研究により１～２個の微生物ロドプシンに，５量の光反応を示すなど，光化学的にも興味深い特徴を有し体型のイオンチャネルであるベストロフィンが融合したている。今回の BestRh の発見は，よりイオン輸送能が高分子を藻類のゲノムから見出した。そしてこの分子に光く，組織による散乱を受けにくい長波長光で操作可能なを照射したところ陰イオンの透過が見られ，光依存的なオプトジェネティクスツールの開発などへの発展が期待

陰イオンチャネルであることが明らかとなった。さらにされる。

（７）膜張力感知イオンチャネル PIEZO1 の筋再生における役割
平野航太郎 1,2，原雄二 2（1 京都大学大学院工学研究科，2 静岡県立大学薬学部）

細胞膜に掛かる物理的な刺激を感知する「細胞力覚」

討のもと，膜張力を感知して活性化されるイオンチャネ

は，細胞，組織，生体レベルで重要な役割を果たすこと

ル PIEZO1 に着目し，筋幹細胞にて細胞力覚が担う役割が明らかになりつつある。我々は，骨格筋を構成する筋解明を目指した。筋衛星細胞特異的 Piezo1 欠損マウスに線維の恒常性維持機構をモデル系として，細胞力覚の中て筋線維の変性を誘導したところ，野生型と比較して筋心分子である「機械受容イオンチャネル」の役割解明を再生の著しい低下を呈した。また，同欠損マウスより単目指してきた。

離した筋衛星細胞の挙動を観察した結果，遊走能・増殖

骨格筋を構成する筋線維は高い再生能を有しており，能の低下がそれぞれ認められた。さらに Piezo1-tdTomato

筋活動に応じて発生するダメージに対して筋線維を再生

マウスを用いて PIEZO1 の局在解析を行ったところ，細することで筋恒常性を維持している。骨格筋に内在する

胞質分裂過程にて PIEZO1 は中央体に強く集積した。以幹細胞（筋衛星細胞）が筋線維再生をもたらすが，その上，機械受容チャネル PIEZO1 は，筋衛星細胞の細胞分分子機構は未だ明らかでない。我々はこれまでの予備検裂にて重要な役割を果たすことが示された。

259

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（８）2 型リアノジン受容体の Ca2+ 結合による開口機構の構造的解明
小川治夫（京都大学大学院薬学研究科）
２型リアノジン受容体（RyR2）は，心筋の筋小胞体には Ca2+ が結合することで開口するが，「Ca2+ のような小局在し心筋の収縮に重要な役割を果たす小胞体の Ca2+さな分子が 6 万倍も大きな超巨大分子 RyR2 を制御し開チャネルである。ホモ４量体で機能し，総分子量が 2.2M

口する機構」や，「疾患変異がチャネルの活性異常を引

Da の巨大な分子である。活動電位によって細胞外から流き起こす構造基盤」については不明であった。我々はク入した Ca2+ が RyR2 に結合することで RyR2 が開口し，ライオ電子顕微鏡により決定された高分解能の立体構造

Ca2+ が瞬時に大量に放出され心と徹底的な機能解析実験とを組み合わせることで，RyR2筋の収縮が起こる。RyR2 の遺伝子変異（300 箇所以上）の Ca2+ 結合による開口機構と疾患変異がチャネル異常

は重度の不整脈源性疾患にも関連することから，RyR2 はを引き起こす機構を原子レベルで明らかにすることに初

不整脈疾患の標的分子としても注目を集めている。RyR2めて成功した。

筋小胞体に蓄えられた（９）脂質ナノディスクを利用したギャップ結合ファミリータンパク質の構造と膜透過機構
大嶋篤典（名古屋大学細胞生理学研究センター・大学院創薬科学研究科）
多細胞生物の多くは，細胞間シグナル伝達の一つの手能し，ギャップ結合とは本質的に機能が異なるが，ATP段としてギャップ結合チャネルを持つ。これは隣接細胞を放出することが示されており，これもチャネル通路のの細胞質を直接連絡して電気的，化学的にカップリング

サイズの大きさから large pore channel に分類される。こさせる機能を果たし，イオンのほかに，核酸やアミノ酸

うした代謝産物を通すほどの通路を持つチャネルの開閉などの代謝産物を通すような大きな通路を持つことから，機構に関して，その構造基盤は理解が進んでいない。

近年は large pore channel とも呼ばれる。脊椎動物ではコ

我々は線虫の持つ innexin-6 ギャップ結合チャネルとネキシンが，無脊椎動物ではイネキシンがその役割を担

ヒト pannexin-1 チャネルを脂質ナノディスクに再構成し，う遺伝子ファミリーとして知られているが，その両者にクライオ電子顕微鏡によって高分解能構造を報告した。

アミノ酸配列の相同性は見られない。脊椎動物には，イ

構造解析と合わせて，チャネルの機能解析，MD シミュ

ネキシンのホモログが見つかっており，これはパネキシ

レーションを共同研究で行い，脂質がチャネルの開閉のンと名付けられている。これは単一膜チャネルとして機制御に関与する可能性を提示した。

（10）四量体型イオンチャネルにおける二価カチオンによる阻害機構の構造基盤の解析
入江克雅（和歌山県立医科大学薬学部・薬品物理化学研究室）
きると考えた。

様々な四量体型イオンチャネルにおいて，二価カチオンによる機能阻害が観察されている。この機能阻害はマグネシウムイオンによる活性阻害を受ける NMDA

チャネルのイオン透過経路に二価カチオンが留まるため受容体では，選択性フィルターのアミノ酸残基がこの阻だと考えられるが，詳細な分子機構は不明である。そこ

害に重要である。対応する位置の NavAb のアミノ酸をで，二価カチオンによる活性阻害を受けない四量体型ナ

NMDR 受容体のアミノ酸に変異したところ，NavAb でもトリウムチャネルである NavAb にこの阻害効果を付加

二価カチオンによる阻害効果が再現された。チャネル内することができれば，この阻害機構の成り立ちを解明で腔の親水性を高める変異導入が NavAb の二価カチオン

260

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

による活性阻害を引き起こすことが分かり，これらの変

ウムイオンがチャネル内腔に入りにくくなることがわ

異体の結晶構造を解析したところ，カルシウムイオン存かった。

在下でイオン透過経路内の電子密度が増強していた。分

これらの結果は，生物学的に重要なチャネルにおける子動力学シミュレーションにおいても，阻害を受ける変二価カチオンによる活性阻害の基本となる分子機構を示異体ではカルシウムイオンの選択性フィルター下部の内しており，イオンチャネル進化においての機能獲得の過腔入口付近での滞留が観察された。これにより，ナトリ

程も示唆している。

（11）遺伝性疾患に関連する変異 GIRK チャネルのイオン選択性の新規制御機構
陳以珊 1,2，久保義弘 2（1 和歌山県立医科大学・医学部薬理学講座，2 生理学研究所・神経機能素子研究部門）
G タンパク質結合型内向き整流性 K＋チャネル（GIRK1

比して，Li+ と Na+ とに対する選択性が高く，その他の～GIRK4）は神経・心筋興奮性や膵島ホルモン分泌の調変異体は Rb+ と Cs+ に対する選択性が高いことが明ら節において重要な役割を果たす分子である。GIRK チャかとなった。また，SF の構築するイオン透過路のブロッネルの遺伝子変異による異常なイオン選択性は，過剰なカーの投与により，G156S 変異体の Li+ と Na+ に対する

Na+ と Ca2+ 流入により細胞死や細胞機能異常を引き起選択性が増加することが観察された。また，single-channel

こし，Keppen-Lubinsky 症候群や原発性アルドステロン

recording の解析においても，TPN-Q 感受性 K+ 電流と症等遺伝性疾患の原因であることが報告された。本研究

TPN-Q 非感受性 Li+ 電流が観察された。これらの結果かでは，これらの疾患に関連する GIRK 変異体のイオン選

ら，G156S の変異により，通常の SF の構築するイオン

択性を，アフリカツメガエル卵母細胞を発現系として用

透過路とは異なるイオン選択性を持つ，第二のイオン透い，電気生理学的に解析した。その結果，GIRK2 の選択

過路が新たに形成された可能性が示唆された。

性フィルター（SF）に位置する G156S 変異体は，K+に（12）hERG Kv チャネル制御の機能構造的理解
古谷和春（徳島文理大学薬学部薬理学）
hERG チャネルは，心室筋細胞の活動電位の再分極に構造には柔軟性があり，複数の構造をとった。その領域

重要な IKr を担う電位依存性カリウムチャネルである。

における構造変化は hERG チャネルの選択性フィルターhERG チャネルは，脱分極による活性化（開口）後，急速の構造変化を伴った。この一連の構造変化はイオン透過に不活性化される。この hERG チャネルの不活性化機構を制御し，不活性化ゲート機構の構造基盤である可能性

は，いわゆるカリウムチャネルの C 型不活性化機構であがある。さらに，構造変化はポア領域にまで及んでおり，ると考えられているが，その機構は十分明らかとなって不活性化状態における高い薬物感受性を説明した。また，いない。また，hERG チャネルは様々な薬物と相互作用

開状態と不活性化状態の hERG チャネルのポア領域には，することが知られているが，薬物によるゲート機構の変閉状態には見られない疎水性ポケットが存在した。疎水化の構造基盤は理解されていない。我々は，hERG チャ

性ポケットに相互作用する薬物は，我々が以前報告したネルの 3 次元構造モデルを作成し，MD シミュレーショ

ファシリテーション作用を発揮する薬物であった。薬物ンを行うことによって，開状態からの構造変化を予測しは楔のように疎水性ポケットに作用し，ゲート機構に影た。その結果，開状態の hERG チャネルの細胞外領域の響すると考えられた。

261

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（13）カリウムチャネル KcsA とイノシトールリン脂質の分子間相互作用と機能修飾
紀谷拓音 1，竹下浩平 2，川鍋

陽 1，藤原祐一郎 1（1 香川大学・医学部・分子生理学，2 理化学研究所・放射光化学研究センター・生物系ビームライン基盤）
イノシトールリン脂質（PIPns）は細胞膜内葉にわずか確率が上昇した。加えて PIPns と KcsA の分子間相互作に存在するリン脂質であり，膜タンパク質の機能制御や用をマイクロスケール熱泳動法（MST 法）により分析し，

細胞内情報伝達において重要な役割を担っている。一方両者の結合と機能制御に相関があることを明らかにした

KcsA は放線菌由来のカリウムチャネルであり，その安定（Kiya et al. (2022) J. Biol. Chem.）。KcsA が脂質と相互作性から結晶構造学，電気生理学，計算科学などの幅広い

用する部位を明らかにするために，正電荷が多く存在す手法により解析が進んでおり，代表的なカリウムチャネ

る M0 ヘリックスを欠失した KcsA を用いて同様の解析

ルのモデルとして用いられている。本研究では，PIPns がを行なったところ，開確率が減少し，膜脂質との相互作

KcsA の機能に与える効果を評価するために，Contact用も低下した。これらの実験結果から KcsA と膜脂質はBubble Bilayer (CBB) 法を用いて，膜組成の異なる脂質二互いの静電作用によって，結合が維持され機能制御機構

重膜に埋め込まれた KcsA の K+ 電流を計測した。その結が働いていることが考察される。

果，細胞膜内葉に PIPns が含まれている際に KcsA の開（14）カリウムイオンチャネルにおける trans-leaflet 情報伝達岩本真幸（福井大学 学術研究院医学系部門 分子神経科学分野）
膜タンパクでは，脂質二重層の一方の層からの入力が膜張力依存的に開口する TRAAK では，細胞質側のイオ

他方の層側で効果を現す，trans-leaflet な情報伝達が存在

ン透過路入口は常時開いているとされ，選択性フィルする。この機構は様々な膜タンパクの機能制御に関連しターや中心腔でのゲート機構が考えられている。我々はており，分子内あるいは膜構造を介した伝達機序が予想

内，外葉の張力をそれぞれ選択的に操作し，TRAAK のされる。我々は再構成膜実験法・CBB 法を用い，２つのゲート機構が内葉の張力で作動することを明らかにした。

K+ チャネル（KcsA，TRAAK）において，異なる trans-leaflet

以上の様なリン脂質層の化学的，力学的情報の伝達は，情報伝達を明らかにした。KcsA では，活性化ゲートが接K+ チャネルのみならず膜タンパクに共通した性質と考する内葉の陰イオン性脂質がゲート開口を補助している。

えられる。その本質を担う分子機序に，操作可能な再構

この作用に加え，カルジオリピンの場合は外葉からも成膜とシンプルな構造のモデル K+ チャネルを用いてアゲートを開口させることがわかり，リン脂質の電荷と構プローチできる可能性がある。

造に依存した trans-leaflet 伝達が明らかになった。また，（15）1 分子動態・構造解析による新しい K＋ チャネルゲーティングモデルの提案
清水啓史（福井大学 学術研究院 医学系部門 医学領域形態機能医科学講座 統合生理学分野）
K＋チャネルは 1998 年に KcsA チャネルの結晶構造が不活性化状態に関連する構造などが報告されており，報告されて以来，様々な分子種で立体構造研究が進んだ

ゲーティング機構に関する立体構造研究は飽和している

チャネルである。KcsA チャネル自身についても，中性条ように見える。

件での閉構造，変異体を用いた疑似的な開構造を始め，私達は，チャネル分子が機能する際の動的な構造変化262

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告を明らかにするため，金ナノ結晶を観測プローブとしてそこで，2016 年より結晶構造解析より溶液条件に制約

構造変化を捉える X 線 1 分子動態計測に取り組んできのない，クライオ電子顕微鏡単粒子解析に安永卓夫先生た。2008 年に一報を報告した後，手法の改良を行い，サ（九州工業大学），髙﨑寛子先生（大阪大学）との共同

ブミリ秒の時間分解能と広い観測範囲を持つ観測手法と研究で取り組んできた。単粒子解析の対象としては分子

し，KcsA チャネルが開閉する酸性条件で大きなねじれ運量が小さいため，困難も多かったが，中性，酸性条件で動を計測した。X 線結晶構造解析で報告されている立体

KcsA チャネルの初期構造を得た。本発表では，得られた構造との比較により，動きの解釈を試みたが，報告され立体構造と 1 分子動態計測の結果から，新たなゲーティている立体構造では，1 分子動態計測で得られる大きなングモデルを提案する。

構造変化は説明できなかった。

（16）１回膜貫通型受容体はどのようにして細胞内へ情報を伝えるか
佐甲靖志（理化学研究所

開拓研究本部

佐甲細胞情報研究室）

イオンチャネルや GPCR などの複数回膜貫通型蛋白質

機能の実体である。EGF 受容体の酵素活性を制御するにの活性制御には，膜貫通領域間の配向変化が使われていは２量体で十分であるが，十全な情報伝達には高次多量るが，チロシンキナーゼ型受容体 (RTK) のような１回体を必要とする。我々は２量体と多量体の間に働く動的膜貫通型蛋白質では２量体・多量体形成が重要である。

構造制御を研究してきた。生細胞膜での１分子運動・会おそらく RTK の中で最も研究が進んでいる EGF 受容体

合計測，ナノディスクに再構成した膜貫通-膜近傍領域ペにおいては，リガンド結合によって細胞外領域が特定のプチドの１分子対 FRET 計測，脂質と受容体の超解像共２量体構造を形成し，それが細胞内のキナーゼ領域間の局在計測などの結果は，リガンド結合が引き金となる細非対称相互作用に依存した酵素活性上昇をもたらすこと

胞内蛋白質・周辺脂質との相互作用変化によって，２量が明らかとなり，活性型構造と想定される膜貫通-細胞内

体内と多量体内で受容体が異なった分子配向・構造を持

膜近傍部位の２量体構造が解かれている。しかし RTK のつことを示している。受容体と近傍脂質の動的な自己組

働きはキナーゼ酵素活性上昇で終わるのではなく，自己・織化過程を利用して，受容体は酵素から足場へ機能変化

相互リン酸化後の細胞質蛋白質との相互作用が情報伝達

する。

263

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

2．細胞の局所コミュニティ研究会
2022 年 12 月 19 日－20 日
代表・世話人：珠玖仁（東北大学・大学院工学研究科）

所内対応者：久保義弘（生理学研究所・神経機能素子部門）（１）脂質二重膜張力の非対称制御によるカリウムチャネル開閉機構の探究
真木孝尚 1，植木美鈴 1，宮腰雅美 1，松木悠佳 2，老木成稔 3，○岩本真幸 1（1 福井大・医・分子神経科学，2 福井大・医・麻酔・蘇生学，3 福井大・高エネ研）（２）脂質 2 重膜の新しい静電容量特性○老木成稔（福井大学・高エネ研）（３）A prototype of the microsensing system for real-time drug monitoring in the skin of live animal with diamond electrode○Norzahirah Binti Ahmad1，Seishiro Sawamura1，Genki Ogata2，Daisuke Ino1，Yasuaki Einaga2，Hiroshi Hibino1（1Department of Pharmacology, Graduate School of Medicine, Osaka University
2Department of Chemistry, Keio University）（４）High-performance Redox Zwitterionic Hydrogel Platform towards Continuous Electrochemical Monitoring ofInterstitial Fluid○Shicheng Zhou1，Takehiro Sato1，Shigenobu Mitsuzawa2，Yutaro Chino3，Madoka Takai1（1Department of Bioengineering, The University of Tokyo，2 Honda R&D Co., Ltd.
3Sanyo Chemical Industries, Ltd.）（５）[特別講演 1] 新たな神経伝達様式であるチャネルシナプスの構造と機能○樽野陽幸 1,2（1 京都府医大・医・細胞生理，2 JST-CREST）（６）リソソームにおけるカチオンポンプの新規生理機能○藤井拓人 1，永森收志 2，wiriyasermkul Pattama2，田渕圭章 3，清水貴浩 1，竹島浩 4，酒井秀紀 1（1 富山大・薬・薬物生理学，2 東京慈恵医大・医・臨床検査医学3 富山大・生命科学・ゲノム解析学，4 京都大学・薬・生体分子認識学）（７）テトラゾリウム塩の電気化学に基づいた細胞活性評価○池田 光 1，床並 朗 2，定永靖宗 1，椎木 弘 1（1 阪公大院・工・物質化学生命系専攻，2 阪府大・工）（８）ダイヤモンド電極を用いた緑内障点眼薬ブリモニジンの電気化学測定○小川梨紗 1，緒方元気 1，山岸麗子 2，本庄

惠 2，相原一 2，栄長泰明 1（1 慶應義塾大学理工学部，2 東京大学医学部）（９）置換基修飾位置の異なるポルフィリンのがん細胞集積挙動の解明○新内綾乃，東條敏史，近藤剛史，湯浅真（東理大・理工・先端化学）（10）マイクロ流路による巨大脂質膜小胞の製造○鈴木宏明（中央大学・理工学部・精密機械工学科）（11）誘電スペクトロスコピーにおける微生物の誘電率計測○影山湧二 1，木村

暁 1，伊東章 2，堀江哲郎 3，緒方元気 4，栄長泰明 4，鈴木宏明 2，村上慎吾 1（1 中央大・理工・電気電子情報通信工学専攻，2 中央大・理工・精密工学専攻
3 日本歯科大・生命歯・共同利用研究センター，4 慶應大・理工・化学）（12）脂質二分子膜を介したイオン透過－イオノフォアの役割○白井理，宋和慶盛，北隅優希（京大院・農・応用生命科学専攻）

264

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（13）脂質二分子膜へのイオン分配と膜透過性に関する理論的考察と実験的検証○吉田裕美，大松照政，石田尚人，鎌田和希，山﨑毅（京工繊大・分子化学系）（14）機械学習を利用した細胞の自動回収技術の開発○高橋康史，河邉佑典，服部和馬，安立瑞生，井田大貴（名古屋大学工学研究科・電子工学専攻・ナノバイオ研究室）（15）ロドプシンと脂質代謝物を介した光受容と温度受容の情報伝達経路○曽我部隆彰 1,2，Craig Montell 3（1 生命創成探究センター・温度生物学研究グループ，2 生理学研究所・細胞生理研究部門
3Dept of Molecular, Cellular, & Developmental Biology･University of California, Santa Barbara）（16）[特別講演 2] 生体を模倣する人工トンネリングナノナノチューブの開発 －新しい細胞情報伝達プ
ラットフォームの構築－○三宅丈雄（早稲田大学・大学院情報生産システム研究科）（17）埋もれた界面の機械的性質が細胞接着挙動に及ぼす影響○Afzali Zahra，増田造，○高井まどか（東大・工・バイオエンジニアリング専攻）（18）皮膚における湿度センシング制御機構の検討○竹馬真理子，田中愛美（應義塾大学医学部薬理学）（19）電気化学発光を用いる液滴フリーのデジタル ELISA○伊藤健太郎 1，井上(安田) 久美 1,2，伊野浩介 3，珠玖仁3

（1 東北大・環境，2 山梨大・工，3 東北大・工）【参加者名】
藤井拓人（富山大学），鈴木宏明（中央大学），岩本真幸

谷澤祐太（中央大学），村上慎吾（中央大学），末岡悠奈（福井大学），樽野陽幸（京都府立医科大学），椎木 弘（中央大学），吉田裕美（京都工芸繊維大学），小川梨紗（大阪公立大学），伊藤健太郎（東北大学），池田 光（大（慶應義塾大学），真木孝尚（福井大学），緒方元気（慶阪公立大学），曽我部隆彰（自然科学研究機構生命創成探

應義塾大学），高橋康史（名古屋大学），永森收志（東京究センター），竹馬真理子（慶應義塾大学），珠玖 仁（東慈恵会医科大学），高井まどか（東京大学），老木成稔（福北大学），日比野 浩（大阪大学），Ahmad Norzahirah Binti

井大学），檜山武史（鳥取大学），Afzali Zahra（東京大学），（大阪大学），影山湧二（中央大学），新内綾乃（東京理周 诗承（東京大学），栗原綾子（AMED），久保義弘（生科大学），白井 理（京都大学），東條敏史（東京理科大理学研究所），立山充博（生理学研究所），下村拓史（生学），三宅丈雄（早稲田大学），栄長泰明（慶應義塾大学），

理学研究所），平澤輝一（生理学研究所）【概要】
本研究会では，理工学技術で局所を解析する研究者，

体界面現象をモデル化・解析する生物学・理論科学者を

in vitro や in silico で細胞の局所の反応をモデル化・解析巻き込んで学際的議論を重ね，様々な形体での共同研究する生物学・理論科学者，およびこれらの科学者と協働を推進して世界初の学際領域を開拓することを目標として細胞から組織，臓器への連携を研究する医・薬・生する。

物学者を集めて議論し，細胞の局所コミュニティにおけ

今年度の研究会は万全の感染対策の下，2 日間対面のる新しい知見から生命現象を理解することに挑戦して形態で実施された。イオンチャネルや輸送体，感覚受容いる。近年，細胞集団に隣接する細胞外空間の新奇な輸体，生体膜，人工脂質二重膜，細胞や動物モデルにおけ送現象が同定され，基礎生物学的観点および疾病の原因

る計測・解析システム，デバイスおよび界面デザインな究明の観点から注目されている。本研究会では，極めてど 6 部構成，特別講演 2 件を含む合計 19 件の発表があっ限られた空間で行われる，細胞コミュニケーションの現た。初日の最後には研究グループごとに参加者の研究紹場を観測する先端技術を結集し，in vitro や in silico で生介を行った。

265

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（１）脂質二重膜張力の非対称制御によるカリウムチャネル開閉機構の探究
真木孝尚 1，植木美鈴 1，宮腰雅美 1，松木悠佳 2，老木成稔 3，○岩本真幸 1（1 福井大・医・分子神経科学，2 福井大・医・麻酔・蘇生学，3 福井大・高エネ研）
生体膜に発生する膜張力は細胞活動に応じて時空間的

リーフレットの張力を独立に操作してゲート開閉の変化に変動する。その張力を感知して活性を変化させる仕組を調べた。興味深いことに，どちらのチャネルでも細胞みが，様々な膜タンパク質に備わっていることが明らか

質側リーフレット（内葉）の張力のみがゲート開閉に作になりつつある。近年我々は，pH 依存性 KcsA カリウム

用することが明らかになった。この結果は，内葉には活（K）チャネルにおいて，酸性下で活性化状態にあるとき性化ゲートを含む可動部位が接し，細胞外側リーフレッにのみ，膜張力がゲート開閉に作用することを明らかに

ト（外葉）には選択性フィルターを囲む比較的硬い構造

した。こうした膜張力の作用は，活性に対して補助的にが接する，という膜内構造の特徴を反映したものと考え働くものである。同様の作用は広く膜タンパク質に及んられる。K チャネルは共通の膜貫通構造を持つことから，でいると予想され，背後にある分子機構解明が待たれる。

内葉張力によるゲート開閉修飾は，K チャネルに固有の本研究では，2 種類の K チャネル（KcsA，TRAAK）に対性質の可能性がある。

して Contact Bubble Bilayer 法を適用し，脂質二重層各（２）脂質 2 重膜の新しい静電容量特性○老木成稔（福井大学・高エネ研）
電気生理学者は生体膜の fluid-mosaic 性を静電容量とが出現した。この成分はどんな組成の膜でも，また抵抗の並列回路からなる膜等価回路として捉える。等価

solvent-containing や-free 膜にかかわらず観察された。こ回路の可変抵抗である電位依存性チャネルが電気生理の電流波形を再現するために等価回路をデザインした。

学では主たる研究対象であるが，静電容量である脂質 2

従来の等価回路に並列に，容量と抵抗が直列に繋がった重膜も，細胞生理学ではサイトーシスに伴う膜面積変化ものである。この回路はどんな膜にも適用できることがの評価に使われる。さらに脂質平面膜実験では膜の力学明らかになった。CBB の脂質 2 重膜面積から特性静電容特性についても検討されてきた。脂質平面膜法の一つ，

量（Csp）を求めると，その絶対値，電位依存性ともに従contact bubble bilayer (CBB) 法では従来の方法に比べて来の報告に一致した。一方，新しい容量成分（Ccore）は実験の融通性が高く，脂質 2 重膜の動的物性を見直す機

０電位ではほとんど見えないが，電位が高くなると Csp

会となった。静電膜容量を測定するためにランプ波を適よりも鋭い電位依存性を示した。Csp の実体について検用すると電流波形は 0 mV 付近では予想されるように矩討した。

形波であるが，膜電位の絶対値が高くなるとスロー成分266

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（３）A prototype of the microsensing system for real-time drug monitoring in the skin of live animal withdiamond electrode○Norzahirah Binti Ahmad1，Seishiro Sawamura1，Genki Ogata2，Daisuke Ino1，Yasuaki Einaga2，Hiroshi Hibino1（1Department of Pharmacology, Graduate School of Medicine, Osaka University
2Department of Chemistry, Keio University）

vancomycin. In vitro experiments showed that the tested drugs

Timely capture of a drug concentration is crucial forfor

elicited cathodic current when negative potentials weremonitoring plasma drug concentration involves repetitive

provided with the electrode. In the skin of anesthetized live rats,

blood collection and lengthy laboratory analysis that delays

the local PK of either drug was continuously tracked for ≥1

representation of decisive results. Examination of the dermalhour. In the case of doxorubicin (n=7) the Cmax at 3.1 ± 1.4

interstitial fluid could resolve this issue because of the easynM and Tmax at 33.6 ± 20.6 mins were observed. The

accessibility of the skin. A compound’s pharmacokinetics (PK)microsensing system was also applied to local skin real timein this fluid possibly mirror the plasma PK. We recently

monitoring of vancomycin (n=5) reporting the Cmax and Tmax

developed a microsensing system with a needle-type boron-

to be 1.8 ± 0.74 μM and 29.2 ± 16.9 mins, respectively. These

doped diamond (BDD) electrode that detects chemical

results demonstrate the feasibility of skin real time monitoring.

compounds by redox reaction in real time. In the present study

By applying appropriate formulas, the locally monitored PK

we tested if this system could access such a local dermal space

could provide insights linking it to the plasma drugwith an anticancer drug, doxorubicin, and an antibiotic,

concentration.

effective

pharmacotherapy.

The

current

standard（４）High-performance Redox Zwitterionic Hydrogel Platform towards Continuous Electrochemical
Monitoring of Interstitial Fluid○Shicheng Zhou1，Takehiro Sato1，Shigenobu Mitsuzawa2，Yutaro Chino3，Madoka Takai1（1Department of Bioengineering, The University of Tokyo，2 Honda R&D Co.,Ltd.
3 Sanyo Chemical Industries, Ltd.）

Emerging peripheral biochemical monitoring involves

uncontrolled leakage of enzyme or redox medium significantly

wearable devices for minimally invasive or noninvasive

obstruct continuous electrochemical monitors for further

continuous detection of biofluids such as interstitial fluid (ISF),

development. Herein, we designed an intrinsically antifoulingsaliva, tears, and sweat. Among all the biofluids, ISF, with a richzwitterionic redox hydrogel platform for protecting electrodes

source of clinical indicators in high correlation with blood,from continuous interference of pollutants, maintaining high-provides the possibility for precisely collecting real-time

efficient catalytical reaction via covalent-bonded redox mediator,

physiological information. For this purpose, electrochemical

and realizing long-term activity preservation by mildly

sensors with low cost, simple, widely used, quantitative, and easestabilizing enzyme. 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholineof miniaturization nature are in a prime position to synergize the(MPC) and N-hydroxysuccinimide (NHS) are free radicalsignificant advantages of ISF into wearable and portable devices.

polymerized into poly (MPC-MNHS) (PMS) copolymer, in which

However, serious biofouling during long-term service, restricted

the redox regent (i.e., Aminoferrocene (AFc)) and enzyme can bepenetration of biomarkers in the dense sensing coating, andeasily loaded into polymer framework via rapid NHS-NH2267

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

reaction in a facile procedure. Strong physical interaction in self-with prominent antifouling properties, rapid signal response andgelling PMS endures hydrogel with the ability to provide thehigh glucose sensitivity, which is applicable to the monitoring offurthest enzymatic activity preservation of various enzymes or

ISF in an actual body environment. Therefore, the redox

even multi-enzyme system. Here, we employed two typicalhydrogel platform developed in the study can be easily

enzyme systems (glucose oxidase and glucose dehydrogenase/assembled on various electrodes with cost-effective, stable anddiaphorase) to prove the successful load of enzyme andexcellent electrocatalytic activity. This facile method shows

stabilization of enzymatic performance into PMS-AFc hydrogel.

great promise for clinical physiological monitoring and enlarges

The amperometric sensors decorated by the hydrogel are proventhe scope of next-generation noninvasive sensing systems.

（５）[特別講演 1] 新たな神経伝達様式であるチャネルシナプスの構造と機能○樽野陽幸 1,2（1 京都府医大・医・細胞生理，2 JST-CREST）
感覚系を含む神経機能を司る重要な生命機能である神スでは味覚受容が消失することなどから，味細胞では味経細胞間の情報連絡については，シナプス小胞の開口分刺激で惹起される活動電位によって開く CALHM1/3 の泌による化学シナプスとギャップ結合による電気シナプ

イオン透過ポアを通して神経伝達物質が求心性神経へ向スの２つの機構が知られている。一方，舌で味覚受容をけて放出されることが明らかとなった。我々は味覚受容担う味蕾感覚細胞（以下，味細胞）は，シナプス小胞やを担うこの特殊な神経伝達機構を従来の小胞性シナプス

ギャップ結合を持たないにもかかわらず ATP を伝達物に対して「チャネルシナプス」と命名し，第２の化学シ質として活動電位に依存した化学神経伝達を行うが，そナプス様式として提唱し研究を進めている。最近我々は，のシナプス機構は長らく謎だった。近年，CALHM1 とチャネルシナプスにおける CALHM1/3，ミトコンドリア，

CALHM3 のヘテロ多量体で構成される速い電位依存性神経の厳密な近接配置による固有のシナプス構造を明ら

ゲート機構と大きなイオン透過ポアを有する電位依存性

かにするとともに，CALHM チャネルの３次元構造から

ATP チャネル CALHM1/3 が発見された。さらに，味細胞ATP 透過機構の構造基盤を解明するなど，チャネルシナ

は求心性神経とのシナプス部位に CALHM1/3 チャネル

プスの構造や機能，さらには味覚以外の感覚における生を発現しており，CALHM1 や CALHM3 を欠損したマウ

理機能を明らかにしつつある。

（６）リソソームにおけるカチオンポンプの新規生理機能○藤井拓人 1，永森收志 2，wiriyasermkul Pattama2，田渕圭章 3，清水貴浩 1，竹島浩 4，酒井秀紀 1（1 富山大・薬・薬物生理学，2 東京慈恵医大・医・臨床検査医学，
3 富山大・生命科学・ゲノム解析学，4 京都大学・薬・生体分子認識学）

リソソームは細胞内の分解・消化の場としての機能をれた。興味深いことに，lyso-K+-ATPase は µM レベルの

担う酸性の細胞内小器官であり，その異常はパーキンソ

高濃度の SERCA 阻害剤（thapsigargin）および nM レベルン病などの神経変性疾患に関連している。最近我々は，の低濃度の液胞型 H+ポンプ阻害剤（bafilomycin

リソソームにおいて，カチオンポンプとして機能する膜より阻害されるユニークな薬理学特性を有していた。

タンパク質（lyso-K+-ATPase）を見出した。ATP 加水分解

lyso-K+-ATPase の機能阻害により，リソソーム内 pH の活性の測定や K+ の代替イオンである Rb+ の放射性同位上昇およびパーキンソン病の病因変性タンパク質である体（86Rb+ ）を用いた輸送解析により，lyso-K+-ATPase は，α-synuclein のリソソーム内での異常な蓄積が引き起こさK+ を排出することが示唆された。本研究より，lyso-K+-ATPase によるリソソーム内

リソソーム内から細胞質に

268

A1）に

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告からの K+ 排出は，これまで報告されている K+ チャネル

ム機能の制御に関与する可能性が示唆された。

（BK チャネル，TMEM175）と機能連関をしてリソソー（７）テトラゾリウム塩の電気化学に基づいた細胞活性評価○池田

光 1，床並朗 2，定永靖宗 1，椎木弘 1（1 阪公大院・工・物質化学生命系専攻，2 阪府大・工）テトラゾリウム塩の一つである 3-(4,5-di-methylthiazol-ている 。本研究では MTT の電気化学特性に着目し，細菌

2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) は呈色反応にの活性評価に適用した。MTT を大腸菌懸濁液に添加して基づいた細胞の活性評価に広く用いられている。黄色のインキュベートした後，懸濁液を電極上に滴下熱乾燥によ

MTT は水溶性で あり，細胞膜を透過して細胞内に拡散すり固相化して電気化学測定したところ，MTT formazan のる。その際電子伝達体から電子を受け取り MTT formazan

酸化に伴う電流応答が得られた。この酸化電流は，懸濁液に還元される。 MTT formazan は不溶性であり細胞内に沈中の菌数に応じて変化した。サルモネラ菌，緑膿菌，黄色

着して紫色を呈色する。電子伝達系は様々な生物の代謝のブドウ球菌についても同様の結果が得られた。以上のこと一環としてとらえることができ MTT を用いたアッセイはから，MTT の電気化学特性に着目した生菌計測が可能で様々なサイズの細胞の増殖能や毒性評価などに利用されあることが期待される。

（８）ダイヤモンド電極を用いた緑内障点眼薬ブリモニジンの電気化学測定○小川梨紗 1，緒方元気 1，山岸麗子 2，本庄

惠 2，相原一 2，栄長泰明 1（1 慶應義塾大学理工学部，2 東京大学医学部）
緑内障は日本人の途中失明原因の第一位の疾患である。

モニジン酒石酸塩（BRM）をターゲットとし，BDD 電極

点眼薬による治療が一般的だが，滴下から薬理作用が惹による電気化学的測定をした。まず，シリコン基板上に起されるまでの時間やそのときの濃度など，眼内におけ

BDD を成膜した平板 BDD 電極を用いて，BRM の基礎的る薬物動態には未だ不明な点が多く，眼内の薬物濃度のな電気化学特性を評価した。さらに，生体内測定を指向

移り変わりを経時的に観測する手法が求められる。一方，し，先端直径約 20 µm のタングステン針上に BDD を製

ホウ素ドープダイヤモンド（BDD）電極は，絶縁体であ膜した，微小 BDD 電極を作製した。この微小電極を用いるダイヤモンドにホウ素を添加することで電極としてのて，豚の摘出眼から採取した体液中にて BRM 濃度を段機能を持たせた材料であり，優れた電気化学特性や生体階的に上昇させると，それに伴った電流値の上昇が観測

適合性を有することが知られている。そこで本研究では，され，BDD 電極を用いた BRM の生体内測定が可能なこ

現在広く用いられている緑内障点眼薬の一種であるブリとが示唆された。

（９）置換基修飾位置の異なるポルフィリンのがん細胞集積挙動の解明○新内綾乃，東條敏史，近藤剛史，湯浅真（東理大・理工・先端化学）

がん治療において抗がん剤は有効な治療効果を示すが，作用の発現が問題視されている。抗がん剤の副作用低減にがん細胞以外の正常な細胞への作用に起因する様々な副おいて，がん細胞集積性を有する「ポルフィリン」という

269

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

大環状物質が注目を集めている。ポルフィリンは豊富な πがん細胞（MCF-7）に添加して集積量を評価した。定量の共役系の存在による脂質タンパク質との強い親和性を起結果から，先行研究で評価されたメチル基置換のポルフィ因として，がん細胞選択的な集積性を示すことが知られてリンは meso 位誘導体が高い集積量を示すのに対し，フェいる。当研究室では，ポルフィリンをキャリアとした抗がニル基置換では β 位誘導体が高い集積量を示した。得らん剤の創製による副作用の低減を最終目標としている。これた集積挙動を示す要因を解明するため，各ポルフィリンのような複合体を創製する上で，ポルフィリンに対する置

誘導体の細胞内局在・タンパク質との結合定数・細胞取り換基の結合位置とがん細胞集積性の相関関係を明らかに込み機構の評価を行った。その結果，ポルフィリンに対すすることを本研究の目的としている。初めに，ポルフィリ

る置換基の修飾位置や構造が変化することで，タンパク質

ンの各修飾位置（meso 位，β 位）にアミド結合を介しフェとの親和性や細胞膜透過機構が変化し，がん細胞集積性にニル基を修飾した meso-Ph1 及び β-Ph1 を合成し，ヒト乳影響を与えることが示唆された。

（10）マイクロ流路による巨大脂質膜小胞の製造○鈴木宏明（中央大学・理工学部・精密機械工学科）
生命体はソフトマテリアルで構成されている。生命のてきた。本技術はその一翼を担い，簡便かつ再現性の高基本単位である細胞は，ヘテロな高分子の複雑かつ秩序い結果を得ることに成功した。バイオマーカーの検出やと階層性を持った混合体である。私たちは，細胞の特徴

生体物質の生産などへの応用が期待される。

を持つ物質を再構成する試みにおいて，そのコンパート[1] M. Tsugane and H. Suzuki “Reverse Transcription

メントである巨大脂質膜小胞（GUV）の力学的特性や製

Polymerase Chain Reaction in Giant Unilamellar Vesicles,”

造方法を研究している。さらに，細胞模倣型バイオリア

Sci. Rep., 8, 9214, 2018.

クターの基本プラットフォームとしての GUV の特性も[2] T. Okano，K. Inoue，K. Koseki，H. Suzuki “Deformation

調べてきた[1, 2]。最近，人工細胞研究を定量的に進める

Modes

ために，簡便で再現性の高い GUV 製造法の確立に成功

Biopolymers,” ACS Synth. Biol., 7(2), 739-747, 2018.

した[3]。

[3] R. Ushiyama ， K. Koiwai ， H. Suzuki, “Plug-and-Play

of

Giant

Unilamellar

VesiclesEncapsulating

脂質二重層は非常に薄く（～5 nm），柔らかく，壊れMicrofluidic Production of Monodisperse Giant Unilamellar

やすいため，制御された方法で均一な GUV を製造する

Vesicles Using Droplet Transfer across Water-Oil Interface,”

ことは非常に困難であった。最近の 5 年間で，マイクロSens. Act. B: Chemical, 355, 131281, 2021.

流体技術に基づく均一な GUV の製造法が急速に発展し（11）誘電スペクトロスコピーにおける微生物の誘電率計測○影山湧二 1，木村

暁 1，伊東章 2，堀江哲郎 3，緒方元気 4，栄長泰明 4，鈴木宏明 2，村上慎吾 1（1 中央大・理工・電気電子情報通信工学専攻，2 中央大・理工・精密工学専攻
3 日本歯科大・生命歯・共同利用研究センター，4 慶應大・理工・化学）

微生物が持つ脂質二重層膜はその電流を通さない性質

来の初期スクリーニングではウイルスに対する候補化合による静電容量を持つため，脂質二重層膜の誘電率を計

物の薬理作用を培養細胞の細胞変性効果で評価するため，測することで微生物の増減や状態変化が評価できる。こ

培養細胞を介した間接的な薬理効果の評価している。

の評価手法が抗ウイルス薬開発の初期スクリーニングに

我々は脂質二重層膜に起因する誘電率を計測することでおける新たなアッセイ手法になることが期待される。従

培養細胞を介することなく化合物の薬理効果を直接的に270

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

評価する手法を開発した。手法の有効性を確認しウイル

107 Hz の周波数帯域においてイースト菌の脂質二重層膜

スでの誘電率計測を実現するため，本研究では初期段階に起因した誘電率の増加を確認できた。また，KCl 水溶として脂質二重層を持ち実験的に取り扱いが容易なイー液に懸濁するイースト菌を減少させると誘電率も同様にスト菌を用いた誘電率計測を行った。また，白金黒電極

減少することを計測できた。本手法は培養細胞を介せず

及びダイヤモンド電極での誘電率計測の比較も行った。

ウイルスに対する化合物の薬理効果の評価が可能なため，

KCl 水溶液とイースト菌を懸濁した KCl 水溶液の誘電率

ドラッグスクリーニングにおける新たなアッセイ手法にを計測すると，KCl 水溶液と比較し細胞懸濁液では 104-なることが期待できる。

（12）脂質二分子膜を介したイオン透過－イオノフォアの役割○白井理，宋和慶盛，北隅優希（京大院・農・応用生命科学専攻）

細胞膜の基本構造を形成する脂質二分子膜（BLM）は，なチャネル形成剤でも同様であった。また，内部が疎水性であり，親水性イオンに対して透過障壁とし

Tetraphenylborate (TPhB- ) のような疎水性イオンが微量でて働く。BLM を介した 2 水相に NaCl や KCl のような親も共存する場合，ピークを伴った CV が得られる。この

水性電解質のみが存在する場合，2 水相間で測定したサイ

ピーク状の電流は TPhB- 自体の BLM への吸脱着と膜透クリックボルタモグラム（CV）には BLM 界面での充電電過に由来するとされてきた。しかし，我々は放射性元素を流が生じ，方形波に近い波形を示す。BLM が Valinomycin

用いた電解移動実験の結果から親水性カチオンの透過の(Val) などのイオノフォアを含む場合は，イオン透過によ関与を実証した。さらに，クロノアンペロメトリーの解析

る電流が明確に生じ，従来はイオノフォアと錯形成しやす

結果より，TPhB- と共に親水性のカチオンが BLM 内へ分

い K+ 等のみが透過するとされてきた，しかし，共存アニ

配し，BLM 表面での TPhB- の吸脱着，TPhB- と共に K+ 等

オンにも依存し，K+ 等と共にアニオンが BLM 内に分配が逆向きに透過することを明らかにした。なお，疎水性イ

し，対向輸送していることが判った。Gramicidin A のよう

オンは低濃度の際はキャリアとして働く。

（13）脂質二分子膜へのイオン分配と膜透過性に関する理論的考察と実験的検証○吉田裕美，大松照政，石田尚人，鎌田和希，山﨑毅（京工繊大・分子化学系）

細胞膜を構成する脂質二分子膜は，イオン性分子に対す説明できることを実験的に見出し，同知見に基づいて膜透る障壁として考えられているが，疎水性イオンであれば直過理論を構築した。従来の膜透過理論では，イオン性分子

接膜透過することが知られている。このイオン性分子の直の特異的な膜透過性を説明するために，脂質二分子膜表面

接膜透過は，反対電荷を有する対イオンの種類や濃度にに unstirred layer などの親水層が存在すると仮定されていよって著しく影響され，それを統一的に説明する理論が求たが，本膜透過理論では親水層を仮定しなくてもイオン性められている。本研究では，脂質二分子膜を介したイオン

分子の特異的な膜透過性を説明することができる。さらに，性蛍光分子の直接膜透過を，蛍光測定を融合した電気化学

同理論の妥当性を評価するため，脂質二分子膜からなる測定法で解析し，対イオンの影響について調査した。そのジャイアントベシクルを用いた実験を行った．理論から予結果，イオン性分子の膜透過速度は，対イオンともに存在

測されるとおり，対イオンの濃度差によって，イオン性分する脂質二分子膜内のイオン性分子の数および膜電位で子はベシクル内部水相に濃度勾配に逆らって濃縮した。

271

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（14）機械学習を利用した細胞の自動回収技術の開発○高橋康史，河邉佑典，服部和馬，安立瑞生，井田大貴（名古屋大学工学研究科・電子工学専攻・ナノバイオ研究室）
細胞内には，ミトコンドリア，ゴルジ，小胞体など様々ができる。得られる形状イメージを利用して，ナノピなオルガネラが存在しており，その相互作用や機能を理

ペットを任意の位置に配置し，細胞に対して化学物質を解するには，オルガネラレベルの計測技術が不可欠であ投与することで，刺激やラベルを行うことが可能である。

る。近接依存性標識法などの分子生物学的な手法開発がまた，ナノピペットを用いて細胞質の回収を行うことも活発に行われている。一方で，量的な問題から現在の分可能である。本研究では，SCMOS カメラにより取得さ析技術では，PCR が困難なタンパク質，代謝物や脂質なれる細胞の位置情報に対して，Yolov5 による機械学習をどを網羅的に分析することは困難である。そこで，細胞行うことで，細胞位置の自動認識を行い，さらにその情内での位置を流動的に変化させるオルガネラを直接か報を活用して，ピペットを一度自動で動かし，陰圧を加つ自動で回収する技術の開発に取り組んだ。走査型イオ

えて細胞を自動回収する技術を開発した。現在，この技ンコンダクタンス顕微鏡（SICM）は，ナノピペットを用術をオルガネラレベルの回収へ適用を検討している。

いて，液中で細胞の凹凸をナノスケールで計測すること（15）ロドプシンと脂質代謝物を介した光受容と温度受容の情報伝達経路○曽我部隆彰 1,2，Craig Montell 3（1 生命創成探究センター・温度生物学研究グループ，2 生理学研究所・細胞生理研究部門
3Dept of Molecular, Cellular, & Developmental Biology･University of California, Santa Barbara）

生物の感覚受容は生体恒常性維持に欠かせない機能で

TRPL チャネルを活性化する脂質分子は長らく不明であり，感覚神経や上皮細胞などの細胞膜に発現した受容あったが，それが内因性カンナビノイドであることを突

体が環境情報を受け取る最初の役割を担う。特定の環境き止めた。また一方で，同じロドプシンと脂質代謝物を刺激に対応する受容体が多く知られているが，最近では介した情報伝達経路はハエの温度受容にも存在すること

一つの受容体が複数の刺激を感知する多刺激受容体（ポを明らかにしている。この場合のエフェクターは TRPA1

リモーダルレセプター）として働く事例が多く報告されチャネルで，ハエ幼虫の温度走性を制御する。これらのるようになってきた。我々はこれまでにショウジョウバ

異なる感覚受容プロセスで働く相似の情報伝達経路におエを用いて，ロドプシンと脂質代謝物を介した光刺激のいて，寄与するシグナル因子の機能を評価した。

情報伝達経路を示した。エフェクターである TRP と（16）[特別講演 2] 生体を模倣する人工トンネリングナノナノチューブの開発－新しい細胞情報伝達プラットフォームの構築－○三宅丈雄（早稲田大学・大学院情報生産システム研究科）
自然界においては，これまで低分子(イオンやペプチド

2004 年複数の研究グループ(Rustom 教授と Gerdes 教授)など)が細胞外を介して輸送されることで膜電位の変化

が細胞間を直接つなぐトンネリングナノチューブ(TNT)として情報が伝達される機構が一般的であったのに対し，を発見したことで，これまで不可能とされた高分子(タン272生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

パク質や小器官)が細胞間のシグナル伝達キャリアに成れまで効率よく細胞に物質を届けるための新技術(新しり得ることが明らかとなった。特筆すべき点として，こい材料(複合ナノチューブ)・デバイス(ナノ注射器)・シス

れら高分子の物質輸送は，単なる情報伝達に留まらず，テム(細胞内刺入制御))の開発に取り組んできた。具体的

老化に関わる皮膚細胞機能の改善，癌や HIV 感染などのには，無電解メッキと微細加工技術を組み合わせた金属

疾病の進行に深く関与することである。ただし，自然界

製ナノチューブ薄膜を開発し，本ナノチューブ膜を用いにおける TNT 形成は，短時間(概ね数分程度)かつタイミ

たナノ注射器によって効率よく細胞に物質を届けること

ング制御が困難であるため，効率良く情報伝達物質を細に成功した。

胞内に届ける手法が求められてきた。そこで我々は，こ（17）埋もれた界面の機械的性質が細胞接着挙動に及ぼす影響○Afzali Zahra，増田造，○高井まどか（東大・工・バイオエンジニアリング専攻）
ofIn the native tissue, cells are embedded in ECM or are in direct

polymericmaterials

coveredcopolymerbycrosslinking

physical contact with other cells. However, most cell studies arephosphorylcholine

composedon cultured cells in 2D monolayer. This is not considered themethacryloyloxyethyl

natural microenvironment of the cells in vivo. Alternatively, cells

methacryloxypropyl trimethoxysilane (MPTMSi), and 3-

are cultured in 3D as cell aggregates. Conventional methods of(methacryloyloxy)

cell aggregate formation are included culturing cells in(MPTSSi) as an antiadhesive upper-layer. To understand thesuspension, round-bottom nonadherent plates, and hanging drops.

effect of mechanical properties of the underlayer of tissue culture

New methods are based on microfabrication and microfluidics.

material we presented 2 different common cell culture polymers,

To be widely applied and practical, such methods must be easy

tissue culture polystyrene (TCPS) and poly(dimethylsiloxane)

and rapid to use, cost-effective, and compatible with machines.

(PDMS). We also presented 5 different thicknesses of the

However, there are still many difficulties in the way ofantiadhesive coating layer, to understand the effect of thedevelopment of a simple method for spheroid formation. The

mechanical properties of the upper layer on cell behavior andspheroid microenvironment consists of complex chemical andspheroid formation. The results showed that the cell adhesion andmechanical cues that affect the cell-cell and cell-ECM

migration behavior and spheroid formation depend on

interactions. New approaches for forming spheroids must be

mechanical properties of both upper and underlayer of culture

flexible in tuning the microenvironment and performing physical,

substrates. These easy and scalable spheroid culture devices canand mechanical stimuli on cells. Here we report a method forfacilitate the spheroid culture for understanding the formation

controlling the culture of fibroblast and HepG2 spheroids that aremechanism of spheroids, and they can be widely used in druggrown in the double-layer cell culture dish made of an underlayer

development and tissue engineering.

phosphorylcholineof2-(MPC),

3-

propyl-tris(trimethylsilyloxy)

silane（18）皮膚における湿度センシング制御機構の検討○竹馬真理子，田中愛美（應義塾大学医学部薬理学）
皮膚は外界との接点として，生体がさらされる様々なられる。外界からの刺激で全身症状に影響を与える要因

ストレス(温度，紫外線など)や刺激（光，圧力，音，化学の１つに環境湿度の変動があるが，皮膚が湿度変動に対物質など）に対する応答・制御機構を備えていると考えしてどのように応答しているかは不明な点が多く，また

273

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

湿度センシング制御機構も明らかになっていない。本研

イルが変動した。３D 皮膚では，低湿度暴露により，究では，マウス個体，および，ヒト由来の表皮細胞から

MAPK シグナル関連および炎症関連遺伝子群を含む多く構築された 3 次元培養皮膚モデル（3D 皮膚）を用い，高の遺伝子発現変動が確認された。特に，免疫細胞の浸潤

湿度および低湿度に対する皮膚の応答性を調べた。マウを誘発する炎症性ケモカイン発現の顕著な増加を認めた。

スを低湿度に暴露すると，短時間で表皮細胞の遺伝子発

これらの結果から，皮膚では表皮細胞が低湿度を感知し現変動が示された。また２４時間後には皮膚に浸潤するていると考えられた。表皮細胞での湿度ストレス感知が，免疫細胞が増加し，同時にリンパ節の免疫細胞プロファ

個体の免疫系に影響を与えている可能性が示唆された。

（19）電気化学発光を用いる液滴フリーのデジタル ELISA○伊藤健太郎 1，井上(安田) 久美 1,2，伊野浩介 3，珠玖仁3

（1 東北大・環境，2 山梨大・工，3 東北大・工）デジタル enzyme-linked immunosorbent assa (ELISA) はチラミド結合[Ru(bpy)3]2+ が結合し，粒子が[Ru(bpy)3]2+

単分子検出レベルの感度を有する最も高感度なイムノ標識される。[Ru(bpy)3]2+ は tri-n-propylamine (TPA) との

アッセイ系の 1 つであるが，fL レベルの微小液滴アレイ

共反応により電気化学発光を誘導可能なルミノフォアでを作製する必要があるため実験操作が複雑である。そこある。 [Ru(bpy)3]2+ 標識後の粒子を，TPA を含むリン酸で本研究では簡便なデジタル ELISA 系の開発を目的と緩衝液中に分散し電極上に滴下した。電極に 1.3 V vs.

し，電気化学発光を用いる液滴不要のデジタル ELISA 系

Ag/AgCl を印加し電気化学発光を確認できた粒子をカウを確立した。粒子上で，ヤギ immunoglobulin G (IgG) をントすることでヤギ IgG の定量を行った。従来のデジタ

測定モデルとし，400 分子の horseradish peroxidase (HRP)

ル ELISA はシグナルとなる酵素反応生成物が濃縮したモノマーから成る poly-HRP を標識として抗原抗体反応

微小液滴をカウントすることで定量を行ったが，本研究後，バルク溶液中で過酸化水素とチラミド結合では[Ru(bpy)3]2+ で標識した粒子をカウントすることで[Ru(bpy)3]2+ を基質とする HRP の酵素反応を誘導した。

液滴不要を実現した。ヤギ IgG 濃度の上昇とともに発光

この酵素反応により，チラミド結合[Ru(bpy)3]2+ のチラミが確認できた粒子の割合は増加し，ヤギ IgG の検出限界

ド部が酸化されチラミドラジカルが生成する。チラミド

は 0.7 pg/mL (4.7 fmol/L) であった。これは市販 ELISA

ラジカルは HRP 近傍のタンパク質のチロシン残基と結キットよりも 4300 倍優れた検出限界であった。本デジタ

合する性質があるため，ブロッキング剤として用いた粒ル ELISA 系の，高感度検出が求められる疾患の早期診断

子上のウシ血清アルブミンなど，粒子上のタンパク質に等への応用が期待される。

274

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

3．ナノ・メゾスケールから捉えるシナプス制御機構の新展開
2023 年 2 月 3 日
代表・世話人：大塚稔久（山梨大学 大学院総合研究部 医学域）
所内対応者：深田正紀（生理学研究所生体膜研究部門）（１）記憶固定化の新たなシナプス制御機構の解明
上田(石原) 奈津実（東邦大学 理学部）
（２）近位依存性ビオチン標識法を応用した空間的シナプトミクス
髙野哲也（慶應義塾大学 大学院医学部）（３）組織透明化法を用いた神経ネットワーク構造のマルチスケール解析
日置寛之（順天堂大学 医学研究科）（４）マウス体性感覚視床における神経回路の機能的・形態的成熟過程
緑川光春（東京女子医科大学 医学部）
（５）シナプスを介した神経回路を維持するための分子機構解明
杉江淳（新潟大学 脳研究所）（６）Synapse heterogeneity among the compartments of axon terminals
単一神経細胞内のシナプスの多様性とその制御
谷本拓（東北大学 大学院生命科学研究科）（７）神経科学研究における超解像 STED 顕微鏡の有用性と課題
川辺浩志（群馬大学 大学院医学系研究科）（８）神経筋接合部のアクティブゾーンタンパク質構成の超解像顕微鏡解析
西宗裕史（東京都健康長寿医療センター研究所）（９）恐怖による摂食抑制を担う腕傍核–視床下部経路の制御メカニズム永嶋宇（東京慈恵会医科大学 総合医科学研究センター 臨床医学研究所）（10）精神疾患発症リスクバリアントがもたらす共通の分子・細胞病理
有岡祐子（名古屋大学 大学院医学系研究科）【参加者名】
上田(石原) 奈津実（東邦大学），有岡祐子（名古屋大

松英彦（生理学研究所），佐野俊春（理化学研究所），

学），大塚稔久（山梨大学），川辺浩志（群馬大学），

高橋泰伽（生理学研究所），トオヤマ スグル（東京慈恵杉江

会医科大学），長澤裕太郎（生理学研究所），中島健一

本淳（新潟大学），髙野哲也（慶應義塾大学），谷拓（東北大学），永嶋宇（東京慈恵会医科大学），朗（生理学研究所），中島由希（東京大学先端科学技術西宗裕史（東京都健康長寿医療センター研究所），日置

研究センター），永瀬将志（東京慈恵会医科大学），中寛之（順天堂大学），緑川光春（東京女子医科大学），

村行宏（東京慈恵会医科大学），浜田 駿（山梨大学大深田正紀（生理学研究所），深田優子（生理学研究所），

学院），飛田耶馬人（山梨大学），日吉加菜映（東京慈

横井紀彦（生理学研究所）宮崎裕理（生理学研究所），

恵会医科大学），伏見駿亮（京都大学大学院），Hongyang

稲橋宏樹（生理学研究所），江川孝彦（生理学研究所），

Wu（東北大学），村田和義（生理学研究所），森

Teh Zhi Hui（生理学研究所），石井宏和（生理学研究所），（山梨大学医学部），森島美絵子（東京慈恵会医科大学），

植田大海（生理学研究所），江野彩花（東北大学），越山下愛美（大阪医科薬科大学），Kazutoshi Yamada（東京智翔平（東北大学大学院），小西克侑（大阪大学），小大学），渡部文子（東京慈恵会医科大学）

275

靖典

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

【概要】
学習や記憶，情動，認知行動など，脳の高次機能の発の放出機構など，未解明の分野が数多く残されている。

現には，シナプス伝達が時空間的に厳密に制御される必

そこで，本研究会では，著しい発展を遂げている超解像要がある。シナプス研究の歴史は古く，シナプス小胞の顕微鏡やクライオ電子顕微鏡，さらには液－液相分離と放出機構，シナプス可塑性，神経伝達物質受容体の動作

いった新しい概念をもとに，シナプス研究分野で活躍す

原理など，多くの研究者がそのメカニズムの解明に取りる第一線の研究者を招聘し，最新の研究成果を発表して組んできた。その一方で，放出確率の異なるシナプス回いただく。そして，ナノ・メゾスケールから捉えるシナ路の分子基盤や，興奮性・抑制性のプレシナプス構造，

プス制御機構の新展開を模索したい。また，情報交換に

さらにはシナプス機能を修飾するモジュレーター分子

加え，共同研究などへの発展の場を提供したい。

（１）記憶固定化の新たなシナプス制御機構の解明
上田(石原) 奈津実 1,2,3，木下

専2（1 東邦大学 理学部 生物分子科学，2 名古屋大学大学院 理学研究科，3JST さきがけ）
Transient memories are converted to persistent memories

objects decay prematurely by 24h in Sept3-/- mice, whose

through protein synthesis-dependent consolidation processes at

hippocampal synapses are morphologically normal except forsynapse and circuit/systems levels. Synaptic consolidationa scarcity of smooth endoplasmic reticulum (sER)-containing

parallels electrophysiological transition from early- to late-phasespines in the responsible DG neurons. L-LTP-inducing

long-term potentiation of synaptic transmission (E-/L-LTP).

chemical stimuli to cultured rat DG neurons trigger fast spine

While glutamate signaling upregulations coupled with dendritic

enlargement, and slow sER extension from dendritic shaft intospine enlargement are common underpinnings of E-LTP and L-

enlarged spines. Ca2+-dependent association between SEPT3

LTP, synaptic mechanisms conferring persistence on L-LTP

and an unconventional myosin MYO5A allows sER extension,

remain unclear. Here we show that electrophysiological stimuli

which augments spine Ca2+ response, and prolongs synapticthat induce L-LTP in the perforant path-hippocampal dentate

facilitation. Together, these findings point to a concept thatgyrus (pp-DG) synapses elicit remodeling of F-actin and a

activity-triggered sER extension into active spines serves as a

septin subunit SEPT3. Memories on spatial contexts andsynaptic basis of memory consolidation.

（２）近位依存性ビオチン標識法を応用した空間的シナプトミクス
髙野哲也 1,2（1 慶應義塾大学 医学部 生理学（神経生理）教室，2 科学技術振興機構・さきがけ）
星の輝きのような多数の微細突起を有するアストロサ

用を構成するタンパク質成分を解析することは困難とさ

イト（星状膠細胞）は，神経細胞のシナプスとの間に三れていた。その為に，アストロサイトがどのようにして者間シナプス（Tripartite synapse）と呼ばれる細胞接着構

シナプスの形成や機能を制御しているのか，これまで未造を形成する。これまでに，アストロサイトがこの三者解明な点が多かった。近年，プロテオーム技術の中でも間シナプスを介して神経回路網の再構築，シナプス伝達特に注目が集まっているのが近依存性ビオチン標識や可塑性を制御していることが明らかになってきている。

（BioID）法である。この方法は，ビオチン化酵素を用い

しかしながら，これまでのプロテオーム技術では脳内のて標的タンパク質の周囲 10 nm 範囲内に存在するタンパ

アストロサイト－神経細胞間という特定の細胞間相互作

ク質をビオチン標識する手法である。ビオチン標識され276

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

たタンパク質は，アビジン-ビオチン結合を利用することである。実際に，この Split-TurboID 法を用いて脳内の三で容易にタンパク質成分の解析が可能である。この者間シナプスを構成するタンパク質成分を同定し，アスBioID 技術を応用して，私達は新たな空間的シナプトミ

トロサイトが神経回路の活動を直接的に制御する全く新

クス技術として Split-TurboID 法を開発してきた（Takano

しい分子機序を明らかにしてきた。さらに，最近ではこet al.，Nature，2020）。この方法は，高活性型ビオチン化

れらの技術に加えて，私達は新たなシナプトミクス技術

酵素 TurboID を N 末端と C 末端に分割し，特定の細胞間の開発も行っている。そこで，本講演では，これらの空接着部位でのみビオチン活性を再構成させることで細胞間的シナプトミクス技術について紹介し，脳内のシナプ間隙に存在するタンパク質成分を網羅的に同定する技術

ス特異的な分子制御機構について議論したい。

（３）組織透明化法を用いた神経ネットワーク構造のマルチスケール解析
日置寛之（順天堂大学 大学院医学研究科 脳回路形態学）
国内外で続々と開発されている組織透明化技術は，大の保持が向上することが分かった。そして，EGFP とペル

規模な三次元構造解析を可能にする革新的技術であり，オキシダーゼ活性をもつ APEX2 の融合タンパクを発現

神経回路解析に新たなブレイクスルーをもたらすと期待するアデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターを作製し，マされる。その中でも ScaleS 法は，高い透明化能力と共にウス脳に注入した。ScaleSF 法で透明化処理した脳スライ

超微細構造を保持する能力も有することから，光学顕微

ス標本を光学顕微鏡で観察した後に，TEM や集束イオン

鏡観察だけでなく電子顕微鏡観察への応用も可能である。

ビーム走査電子顕微鏡（FIB-SEM）観察でシナプス部位

そこで我々は，マクロレベルからナノレベルまでのマルにズームインすることに成功した。マクロレベルからナチスケールイメージングに最適化したパイプラインを構

ノレベルまでの全階層に対応する本イメージング技術は，築する目的で，ScaleS 法の改良版である ScaleSF 法を開

脳構造解析の進展に貢献することが期待される。本シン発した（Furuta，Yamauchi et al., 2022）。ScaleSF 法は，ポジウムでは，ScaleSF 法を中心として透明化技術を紹介

脳スライス標本（1 mm 厚）を半日程度で透明化することすると共に，我々が最近報告した応用例「前障 GABA 細ができ，またグルタールアルデヒド（GA）を含む固定液

胞の神経突起の三次元構造解析（Takahashi et al., 2022）」にも耐性があるという特徴を持つ。透過型電子顕微鏡についても紹介したい。

（TEM）で観察した結果，GA 添加によって超微細構造（４）マウス体性感覚視床における神経回路の機能的・形態的成熟過程
緑川光春（東京女子医科大学 医学部 生理学（神経生理学））
生後発達期での中枢神経系の回路形成過程では，最初に着目した。ここでは，発達初期では単一の VPm ニュー期にシナプスが過剰に形成された後，必要なシナプスがロンに対してヒゲ由来，それ以外の部位（異所性）由来

強化されていき，不必要なシナプスが除去されていく。

共に複数の線維がシナプスを形成している（多重支配）

この現象は発達・経験依存的に進行するが，その過程にが，成熟した VPm ニューロンは一本のヒゲ由来線維において強化・あるいは除去される対象である前シナプス支配される（一本支配）（Takeuchi et al.，2012，2014，J

側が機能的・形態的にどのように成熟していくのかはよNeurosci.; Takeuchi et al., 2017, eNeuro）。つまり，強化さ

く分かっていなかった。

れるシナプス（ヒゲ由来）と除去されるシナプス（異所脳の複雑な神経回路の中でこの疑問に応えるために，性由来）が既知である。また，マウスがヒゲを使った探我々はマウス視床のヒゲ体性感覚野（VPm）のシナプス

索行動を開始する時期にヒゲを抜去すると多重支配が継277

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

続することから，シナプスの選択的強化・除去に感覚経に対し，除去される異所性由来のプレシナプス部におい験依存性があることが分かっている（Takeuchi et al.，2014，てはほとんど成熟しないことが明らかになった。次に，

J Neurosci.）。

強化されるヒゲ由来の入力線維の投射形態をプレシナプ

このシナプスにおいて我々は，マウス遺伝学・ウイル

ス部からのトレーサー注入によって調べた結果，投射様

ス学を併用してヒゲ由来・異所性由来のシナプスに対し式も顕著な発達・経験依存的な変化を示すことが明らかて特異的に蛍光タンパク質を発現させ，強化・除去されになった。さらに，強化されるヒゲ由来のプレシナプス

るシナプスの発達に伴う機能・形態の成熟過程を詳細に

部における，開口放出関連分子の超分子複合体を超解像調べることが可能な実験系を構築した。

イメージング（STORM）によって解析した結果，機能変

プレシナプス部に対して直接ホールセルクランプ法を化の基盤となるような分子配置の変化を観察することが適用した機能解析の結果，発達初期に未熟であるシナプできた。これらの知見により，マウス体性感覚視床におス前部の開口放出能は，強化されるヒゲ由来のプレシナける神経回路の発達・経験依存的な成熟過程がマルチス

プス部において顕著な発達・経験依存的な成熟を示すのケールで明らかになりつつある。

（５）シナプスを介した神経回路を維持するための分子機構解明
杉江淳（新潟大学脳研究所 脳病態解析分野）

Active Zone (AZ) は，神経伝達物質の放出に重要なシシナプス喪失はアルツハイマー病などの神経変性疾患

ナプス前細胞膜の領域であり，さまざまな生物種で保存の初期症状であり，認知機能低下と強い病理学的相関がされたシナプスタンパク質が集まって構成されている。

あることが知られている。しかしながら，一組のシナプ

これまでに私たちは，光刺激に長時間曝露されたショウス前後細胞間のシナプス結合とその変性に至る経過をモ

ジョウバエ視神経において，AZ に局在する分子群がそ

ニタリングすることは困難である。私たちは，ショウジョの構成を変化させることを発見した。光ストレスの状態

ウバエの視神経をモデルとして，神経変性疾患の初期段

では，CAST/ELKS ファミリータンパク質 Bruchpilot を含

階のシナプス結合の喪失から引き起こされる軸索変性をむ AZ の数が視神経軸索で減少する。この AZ 分子局在観察できる実験モデルの樹立を試みた。そして，視神経の調節はシナプス後ニューロンやグリア細胞を介しての一つのタイプである R7 ニューロンとそのシナプス後The divergent canonical WNT 経路の働きが必要であった。

パートナーである Dm8 ニューロンの間のシナプス接続

この分子メカニズムは可逆的であるが，光ストレスが長が最初に失われ，その後に R7 の軸索変性が起こること

引くと視神経の軸索変性につながることを私たちは見出を発見した。

した。このことから，AZ 分子の減少がシナプスの喪失を

このシナプス喪失を起点とした軸索変性の分子機構に引き起こし，神経変性に至るのではないかと考えた。

ついて進めている解析結果を基に本発表で議論したい。

（６）Synapse heterogeneity among the compartments of axon terminals
単一神経細胞内のシナプスの多様性とその制御
谷本拓（東北大学 生命科学研究科）

Structures of synapses should be accurately tuned formodel synapses have revealed molecular compositions of thesynaptic transmission and plasticity in each cell type.

active zone scaffold complex, while their diversity within andEspecially, the cytomatrix of active zones is critical inamong cell types in the brain are largely unknown. As synapses

efficiency and precision of vesicle release. Past studies using

in the central nervous system are highly intermingled and278

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

therefore difficult to unambiguously identify the contributing

stereotyped heterogeneity of Brp aggregates among thecells. By applying the splitGFP approach, we visualized thedifferent compartments of Kenyon cell terminals in themain active zone component Bruchpilot (Brp) in different cell

mushroom body and identified different signals that regulate

types constituting the mushroom body of the fly brain, andthis heterogeneity. Our results suggest that multiple layers offound a striking diversity of the aggregates and density of Brp-

modulatory signals spatially regulate the size of active zones.

mediated active zone scaffold. Furthermore, we show the（７）神経科学研究における超解像 STED 顕微鏡の有用性と課題
川辺浩志（群馬大学大学院 医学系研究科 薬理学講座）
記憶や学習などの脳高次機能の遂行には，神経ネット

発達してきた超解像蛍光顕微鏡法によって，脳組織内のワーク内での正常なシナプスを介した情報のやり取りがシナプスの形態とシナプス構成タンパク質の分布をより重要である。シナプスの形態や機能の異常が自閉スペク

正確に観察することが可能になってきている。具体的にトラム症や認知症などの疾患の発症につながるとも考えは，この目的で，超解像蛍光顕微鏡法として STED 顕微られている。シナプスの形態と機能の制御機構に注目し鏡や STORM，または膨張顕微鏡法などが活用され始めて電気生理学的手法と生化学的手法，そして形態学的手てきた。

法を用いて疾患モデルマウスをはじめとした遺伝子改変

本講演では，これまで研究対象としてきた特異的ユビ動物の解析が長年行われてきた。形態学的手法について

キチン化によるシナプスの形態と機能の制御機構についは，コンフォーカル顕微鏡が主に使われてきた。コンて，STED 顕微鏡と生化学的手法を組み合わせることでフォーカル顕微鏡の空間分解能が 250 nm から 600 nm 程何が明らかになるかを説明する。そして，脳組織内でシ度であるのに対して，シナプスの大きさが 100 nm から

ナプス構成タンパク質を STED 顕微鏡で観察する際の注

500 nm 程度である。そのため，広い視野で個々のシナプ

意点と STED 顕微鏡を使った研究の今後の課題を解説す

スを分離して観察することが非常に困難であった。最近

る。

（８）神経筋接合部のアクティブゾーンタンパク質構成の超解像顕微鏡解析
西宗裕史（東京都健康長寿医療センター研究所）
神経筋接合部（NMJ）のアクティブゾーン形成の分子の上部に蓄積していました。これらのラミニン β2 蓄積場

メカニズムとして，ラミニン β2―P/Q 型電位依存性カル所は，先述のアクティブゾーン形成の分子メカニズムとシウムチャネル（VGCC）―アクティブゾーン・サイトマ一致しています。

トリックス（CAZ）タンパク質の相互作用を我々は見出

P/Q-VGCC は，NMJ シナプス前終末内に離散的な小さしてきました。シナプス形成因子ラミニン β2 は，マウスな斑点として，均一な密度で分布しています。P/Q-VGCC

NMJ のシナプス間隙に蓄積し，シナプス前膜の P/Q-の細胞質側には CAZ タンパク質である Bassoon が共局

VGCC に結合し，その位置に固定する細胞外リガンドと在し，その斑点状 Bassoon の両側には CAZ タンパク質のして機能します。P/Q-VGCC の細胞質領域は CAZ タンパ

Piccolo が斑点状に 2 つ局在します。これら P/Q-VGCC，ク質に直接結合してアクティブゾーンを形成します。マBassoon，Piccolo がアクティブゾーンのユニット構造を

ウス NMJ のラミニン β2 の分布パターンを超解像 STED

形成しているように見受けられます。他の CAZ タンパク顕微鏡で解析したところ，ラミニン β2 はアクティブゾー質（ELKS，Munc13-1,2，RIM2，RIM-BP1）は，このアクンと対峙するように筋のヒダ状陥没構造 （junctional fold）

ティブゾーンユニット構造内および周囲に小さな斑点と279

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

して局在します。Piccolo 斑点ペアにより位置が同定でき

ティブゾーンの半分以上は，シナプス小胞分泌に関わる

るアクティブゾーンのほとんどには CAZ タンパク質がCAZ タンパク質を持ち，機能的ユニットとして離散分布

含まれており，これらの CAZ タンパク質を欠いているアしていると考えられます。

クティブゾーンの方が少数でした。よって，NMJ アク（９）恐怖による摂食抑制を担う腕傍核-視床下部経路の制御メカニズム
永嶋宇，渡部文子（東京慈恵会医科大学 総合医科学研究センター 臨床医学研究所）

ヒトを含む動物において摂食行動は生命維持に直結す

導と摂食行動の抑制が観察された。また，薬理遺伝学的解る。摂食行動は個体の栄養状態などによって駆動される一析などから，摂食行動や情動と関係する神経修飾ペプチド

方で，食物の味による味覚情動や，危険な環境下での恐怖（下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド

情動などによっても大きく左右される。しかしながら摂食（PACAP））が腕傍核-PSTN 経路による場所嫌悪記憶に関行動と情動との相互作用を担う神経回路メカニズムには与することが明らかになった。さらに，恐怖条件下での摂未だ不明な点が多い。

食抑制行動試験において，光・薬理遺伝学的解析を行った

本研究では，摂食行動と情動との相互作用のハブとして，ところ，腕傍核-PSTN 経路の抑制が摂食抑制作用を顕著に脳幹の橋にある腕傍核に着目した。腕傍核は痛みシグナル

減弱させ，腕傍核-PSTN 経路が恐怖による摂食抑制に必要や飢餓シグナルを中継することが知られており（Nagase etであることが示唆された。

al., 2019，Current Opinion in Behavioral Sciences），生体に以上の結果から，腕傍核-PSTN 経路は摂食行動と嫌悪情危険が迫っていることを知らせる警報信号を担う。そこで動を担う回路であることが示唆された。今後は，腕傍核-

我々は，大阪大学の橋本均教授らとの共同研究により，全

PSTN 経路の可塑性メカニズムや腕傍核を介した他経路と脳高速イメージング技術（FAST）を用いてマウス腕傍核の役割の違いを解析することで，摂食行動と様々な情動との投射パターンの網羅的な解析を行ったところ，外側視床の相互作用を担う回路基盤を明らかにしていきたい。これ

下核（PSTN）への強い投射が認められた。腕傍核-PSTN 経らの研究によって，多様な疾患で見られる摂食行動異常や路の機能を明らかにするために，光遺伝学的手法を用いて情動制御障害などのメカニズム解明や治療法の開発に繋腕傍核-PSTN 経路を活性化したところ，場所嫌悪学習の誘がることも期待出来る。

（10）精神疾患発症リスクバリアントがもたらす共通の分子・細胞病理有岡祐子 1,2（1 名古屋大学医学部附属病院，2 名古屋大学大学院医学系研究科精神疾患病態解明学）
近年の国内外における大規模なヒトゲノム研究によっは，リスクバリアント横断的な分子・細胞機構を理解すて，統合失調症や自閉スペクトラム症などの精神疾患発ることが，精神疾患のルーツとなる分子・細胞機構の理症に強く関与するゲノムバリアントが数多く明らかに解につながるのではないかと考えている。患者から樹立なってきた。しかし，これらゲノムバリアントをもつ患した iPS 細胞は，当該患者の遺伝的性質を反映する有用者の脳でどのような変化が生じているかは，解析の限界

な解析ツールとなり，リスクバリアントを有する患者のもあり明らかになっていない。さらに，患者で認められ生きた細胞での解析，特に中枢神経系では神経発達期のるリスクバリアントと当該患者の精神症状は一対一対応

分子・細胞変化について，継時的捕捉が可能になると期していないこと，同じリスクバリアントでも異なる症状待される。つまり，リスクバリアントをもつ患者脳におを呈することもあれば，異なるリスクバリアントでも同ける分子・細胞病理の糸口が得られると考えられる。こじ症状を呈することもある。こういった背景の中，我々れまでに，リスクバリアントの種類に関係なく，患者で280

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第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

認められる共通の分子パスウェイや表現型を見出してき胞を用いた我々の研究成果を紹介するとともに，精神疾ている。本研究会では，リスクバリアント保有患者 iPS 細患の理解に向けた議論を深めたい。

281

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

4．新世代のクライオ電子顕微鏡解析～クライオ電子顕微鏡の応用拡大～
2022 年 11 月 1 日
代表・世話人：岩崎憲治（筑波大学）
所内対応者：村田和義（生理学研究所）（１）多剤排出トランスポーターP 糖タンパク質の単粒子構造解析
濱口紀江（千葉大学）（２）フィロウイルスの単粒子解析
藤田陽子（京都大）（３）転写におけるヌクレオソーム構造変換のクライオ EM 構造解析
鯨井智也（東京大・定量研）（４）KEK でのクライオ電顕の運用と実績
池田聡人（高エネ研）（５）電子線照射に極めて弱い補酵素のクライオ EM 単粒子構造解析
浜口祐（東北大・多元研）（６）効率的なデータ収集を目指した修飾グラフェングリッド（EG-grid）の開発と応用
藤田純三（大阪大・生命機能）（７）多数結晶のハイスループット測定による高多重度 MicroED
中根崇智（大阪大・蛋白研）【参加者名】
講演者を含めオンサイト参加登録

32 名

オンライン参加登録

190 名

【概要】
2017 年度からクライオ電子顕微鏡解析に関する本研目的とする。

究 会 を 継 続 開 催 し て い る 中 で ， つ い に 2021 年度に

昨今では，クライオ電子顕微鏡施設の充実は，その手

ExCELLS にアジアでもトップクラスの仕様を備えたク法の普及を加速し，我が国でも日を追うごとにその成果

ライオ電子顕微鏡が導入された。その間，高度な単粒子が増えている。一方で，加速する高効率化されたオペ解析が徐々に一般ユーザーに普及してきた。国内におけレーション技術，新しい試料作製方法から，さらに進化る施設の増強拡大，解析ソフトウェアの充実などから単する高度な単粒子解析技術を習得し自在に使える人材

粒子解析手法で原子モデルを得ることがより身近になは非常に少ない。アカデミアから産業界への人材引き抜りつつある一方で，より小さな試料への応用，電子線トきも多い。次世代のクライオ電子顕微鏡技術を使いこな

モグラフィーや MicroED など，応用が拡大しつつあり，

す若手の継続的な育成は直面している課題である。今回，今までの研究会で扱ってきた内容よりも一歩進んだ展

このような視点から，最先端でクライオ電子顕微鏡技術

開が散見されるようになってきた。本研究会では，現在を使いこなし，めざましい成果を挙げている若手を講師

こうした技術を取り入れ最前線にいる研究者，これからに迎え，クライオ電子顕微鏡の研究会を企画した。多く

使いたいと考えている研究者・学生が集い，活発な情報の若手，そしてこれまでクライオ電子顕微鏡に触れたこ交換を行うことでモザイク状になりつつあるクライオとのない研究者の本領域への新規参入を促すことがで

電子顕微鏡の技術情報を包括的に理解していくことをきれば本研究会の最大の成果となる。

282

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（１）多剤排出トランスポーターP 糖タンパク質の単粒子構造解析
濱口紀江（千葉大学）
P 糖タンパク質（P-gp）は ABC トランスポーターの一構の大枠が明らかとなった。しかし P-gp がどのように化種で，生体内では主に小腸や肝臓，血液脳関門の細胞膜合物を基質または阻害剤として識別できるのかの詳細なに存在しており，細胞毒性を持つ疎水性化合物を細胞外理解には至っていない。そこで本研究では，P-gp と化合に排出する働きを担っている。P-gp は，多くの医薬化合物の複合体構造を複数解明し比較することで詳細な基質物を基質と認識して輸送することが知られており，特に認識機構の解明を目指す。まず，動物細胞を用いたヒトがん細胞においては抗がん剤を細胞外へ排出することでP-gp の大量発現・精製系を確立し，ATP 活性測定などで薬剤耐性を付与し，治療の妨げとなっている。P-gp の基性状評価をした。また脂質環境を再現するために，簡便

質認識機構を詳細に理解することができれば，P-gp に認なナノディスクへの再構成システムを構築した。現在，識されない医薬化合物の設計が可能となると期待される。

新規条件下でクライオ電子顕微鏡を用いた単粒子構造解

近年，クライオ電子顕微鏡を用いた単粒子解析によりヒ析を行い，2.93Åの分解能で立体構造が得られている。本

ト P-gp と基質・阻害剤それぞれとの複合体構造が報告さ発表では，P-gp の発現・精製・ナノディスク化技術と得れており，基質と阻害剤の結合ポケットの違いや阻害機られた立体構造について紹介する。

（２）フィロウイルスの単粒子解析
藤田陽子（京都大学）
本邦の感染症法において最も危険度が高い一類感染症

VP35 といった他のウイルスタンパク質が結合したヌクレには，現在 7 種類の感染症が指定されている。そのうち 2

オカプシドが取り込まれている。しかしながら，巨大で柔種類は，フィロウイルス科に属するエボラウイルスとマー

軟な複合体の結晶化は難しく，螺旋状複合体の立体構造やルブルグウイルスが病原体となる致命的な急性熱性疾患

ヌクレオカプシドの形成機構は未解明であった。我々はクである。このエボラウイルス病やマールブルグ病はアフリ

ライオ電子顕微鏡 単粒子解析法を用いて，核タンパク質

カを中心に散発的な流行が繰り返されているが，未だ十分—ゲノム RNA 複合体を中心にさまざまなフィロウイルス

な予防法・治療法は確立されていない。また，ヨーロッパのタンパク質立体構造解析に取り組んでいる。これらの構やアジアに生息する様々な野生動物由来の検体から，新規造解析から，ゲノム転写・複製や螺旋構造の形成に必要なフィロウイルスのゲノム配列が次々と検出されている。

相互作用領域がフィロウイルスに広く保存されていることを明らかにした。

フィロ“filo”はラテン語で「糸」を意味する語であり，その名の通りフィロウイルスはフィラメント状の粒子を

本講演では，フィロウイルスタンパク質の構造解析を例持つ。フィラメント状粒子の内部には，核タンパク質とゲに，螺旋複合体をターゲットとした単粒子解析の詳細をごノム RNA からなる螺旋状の複合体を骨格として，
VP24 や紹介したい。

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生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（３）転写におけるヌクレオソーム構造変換のクライオ EM 構造解析
鯨井智也 1,2，江原晴彦 2，白水美香子 2，関根俊一 2，胡桃坂仁志 1,2（1 東京大学定量生命科学研究所，2 理化学研究所

生命機能科学研究センター）

In eukaryotic cells, the genomic DNA is packaged into aand Elf1, and a histone chaperone FACT. We prepared thechromatin structure. The basic unit of chromatin is the nucleosome,transcribing RNA polymerase II elongation complex (EC)-in which approximately 150 base-pairs of DNA are wrappednucleosome complexes in which EC was paused at various

around a histone octamer consisting of H2A, H2B, H3, and H4.

positions on the nucleosome and analyzed their structures by cryo-

The first step of gene expression is the transcription by RNA

EM single particle analysis. We determined six structures, EC42,

polymerase II. However, the mechanism of how RNA polymerase

EC49, EC49B, EC58hex, EC58oct, and EC115. While the EC42

II transcribes the nucleosomal DNA is unknown.

and EC49s represent the downstream nucleosome disassembly
processes, the EC58s and EC115 represent the upstream

To elucidate the mechanism, we have established an in vitro

nucleosome reassembly processes.

transcription system using a nucleosome as a template. The
template nucleosome was prepared by ligating a DNA fragment

In this conference, I will discuss the mechanism of how RNA

with an RNA polymerase II-loading site to a nucleosome. In thispolymerase II traverses the nucleosome while maintaining thestudy, the transcription reaction was conducted in the presence of

nucleosome structure during transcription.

transcription elongation factors, Paf1 complex, Spt6, Spn1, Spt4/5,（４）KEK クライオ電顕施設における自動逐次処理システムの運用と microED への取り組み
池田聡人，守屋俊夫，山田悠介，川崎政人，安達成彦，千田俊哉（高エネルギー加速器研究機構 物質構造科学研究所 構造生物学研究センター）高エネルギー加速器研究機構（KEK）・構造生物学研究

preferred orientation の有無を知りたい場合，複合体の形成センター（SBRC）では，創薬等先端技術支援基盤プラッの状況を確認したい場合など，マイクログラフを見ただけ

トフォーム（BINDS）のユーザー支援の一環として，クラでは判断が難しい時に有用である。また，overnight 測定のイオ電子顕微鏡（クライオ電顕）によるタンパク質の立体際にも GoToFly ではそのデータセットに最適な mask

構造解析支援に取り組んでいる。2018 年 10 月以降，200kV

diameter の探索を行い，overnight 測定完了後に行う解析処

クライオ電顕 Talos Arctica（Thermo Fisher Scientific 社）を

理を簡略化している。GoToFly の運用を通して crYOLO の運用し，年間 200 日以上のマシンタイムを外部ユーザーにピッキングの特徴などの知見が得られたので合わせて紹提供し，70 種類以上のタンパク質の立体構造を決定して介する。また，KEK-SBRC が高度化の一環として取り組んきた。昨年度より RELION4.0 の Schemes 機能を用いて，でいる MicroED の進捗状況にも触れたい。MicroED は，

KEK のユーザー支援体制に合わせた独自の On-the-Fly 処

微小結晶に電子線を照射して得られる回折から低分子化理を行う「GoToFly」を開発し，その運用を始めた。GoToFly

合物・タンパク質・核酸などの立体構造を解析する手法ででは，取得したマイクログラフを逐次的に解析用計算機にある。KEK-SBRC でも 200kV クライオ電顕を用いて技術転送し，crYOLO による粒子ピッキング，２次元平均像の的な検証を行い，他機関の研究者と協力しながら試料調生成までを行っている。スクリーニング測定時には，製・測定・解析のワークフローの確立に向けて取り組んで

GoToFly で出力された２次元平均像を確認し，グリッドのいる。今回，MicroED については，試行錯誤の結果みえて良し悪しを判定している。特に良好なグリッドが２枚以上きた天然低分子化合物の適切なグリッド作製方法とそのあってどのグリッドを overnight 測定するか迷った場合，測定について紹介したい。

284

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（５）電子線照射に極めて弱い補酵素のクライオ EM 単粒子構造解析
浜口祐（東北大学・多元物質科学研究所）

クライオ電子顕微鏡，特に単粒子構造解析は近年目覚である光化学系 I の放射線損傷を最小にする条件を検討

ましい進歩を遂げており，タンパク質の構造をルーティした。その結果，総照射線量を 5 e-/Å 以下まで下げるこ

ンに，結晶化することなく決定することができる。単粒とで，ほとんどの補酵素が損傷を抑えた状態で観察可能

子構造解析による構造登録数は年々増加している。国内

であることを見出した。また，金蒸着グリッドを使用しにおいてもハイエンド 300 kV クライオ電子顕微鏡の導た撮影の効率化や，多元物質科学研究所で新規導入した

入が続いており，クライオ電子顕微鏡を用いた構造解析

クライオ電子顕微鏡の運用についても併せて紹介する。
参考文献

はますます身近なものになっている。データの取得・解析は氷に包埋したタンパク質粒子の Dose weighted movie

Kato K，Miyazaki N，Hamaguchi T (equally contributions)，

で行われ，高分解能な構造解析を可能としている。しかNakajima Y，Akita F，Yonekura K，Shen J-R. “High-resolution

し，この方法は電子線の影響を受けやすい金属イオンを

cryo-EM structure of photosystem II reveals damage from high-もつ補酵素を含むタンパク質には不十分である。本研究dose electron beams”，Communications Biology (2021) 4:382

では，クロロフィルやその他補酵素を含む膜タンパク質（６）率的なデータ収集を目指した修飾グラフェングリッド（EG-grid）の開発と応用
藤田純三（大阪大学大学院生命機能研究科）
ホーリーカーボングリッドを用いた氷包埋法による構造解析支援にも携わってきた。本発表では EG-grid を

cryo-EM 試料調製では，気液界面における試料の変性や用いた GroEL，GAPDH，V1-ATPase，β-galactosidase，

粒子の局在，配向の偏り，ブロッティングによる粒子密apoferritin の構造解析例およびそこから見えてきたデー

度の減少といった現象がしばしば問題となる。解決策のタ収集の効率化や粒子の配向性の変化といったメリッ

一つとして，グラフェン等のごく薄い支持膜をグリッド

トを紹介する。また，EG-grid を用いて SARS-CoV-2 ス

表面に張り付けたサポートグリッドを利用する方法がパイクタンパク質と抗体との複合体やバクテリア由来

知られているが，その際にはグラフェンを親水化する必の細胞分裂タンパク質 FtsZ フィラメントの構造解析を要がある。発表者は JST OPERA「酸化制御共創コンソー行った事例についても紹介する。cryo-EM のデータ収集

シアム」の一員として，グラフェングリッドを二酸化塩

および構造解析は飛躍的に高速化を遂げ，また新型コロ素を用いた光酸化法により酸化し，さらに化学修飾を行

ナウイルスに対する薬剤開発が急がれる状況も相まっうことでタンパク質試料を効率よく吸着する新規な修て，素早い構造情報の取得に対する需要はますます高飾グラフェングリッド(EG-gridTM)を開発する一方で，こまっている。EG-grid 等の技術や我々の設備を駆使したのグリッドを用いて AMED BINDS にて cryo-EM による構造解析支援が一助となれば幸いである。

（７）多数結晶のハイスループット測定による高多重度 MicroED
中根崇智（大阪大学蛋白質研究所）
MicroED measures electron diffraction patterns fromseveral hundred nanometers. It enables single-crystal structure

continuously rotating nanocrystals with a thickness of less thandetermination from powdery samples for which only powder285

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

diffraction, not single-crystal diffraction, is possible with X-ray

Data collection from many crystals has several advantages.

even at synchrotron microfocus beamlines. Thus, one canUsing clustering algorithms, a subset with better-ordered,obtain accurate structures without problems typical in powder

homogeneous crystals can be selected from a mixture ofdiffraction, such as peak overlaps.

crystals with varying qualities. One can also obtain multiple

In the institute for protein research, Osaka university, a semi-

structures from a mixture of different compounds (for example,

automated high-throughput MicroED data collection systemproducts and reactants) and/or different crystal forms of awas established on a Talos Arctica microscope equipped withcompound. When crystals are electron-beam sensitive anda Ceta camera. The goniometer stage is controlled by SerialEM,

survive only a few degrees of rotation, it is essential to merge

while continuous (movie mode) image acquisition is performed

diffraction intensities from multiple crystals to improve theby Velox and the beam stop is inserted and removed by TEM

dataset completeness. When the crystals are preferentiallyuser interface (TUI). SerialEM controls Velox and TUI via

oriented on a grid, the starting angle of the rotation should be

AutoHotKeys. Given a grid with a suitable crystal density, thisrandomized for each crystal.

system allows unattended data collection from 300 to 400

Our MicroED setup and the high multiplicity strategy were

crystals overnight. A similar automated data collection systemevaluated on multiple known compounds, such as amino acids,

was also set up on a CRYO ARM 300 II with a TVIPS XF416

sugars, an NSAID and antibiotics. We solved sodium

camera at the Namba lab in the graduate school of frontier

glutamate monohydrate at 0.65 Å on a Talos Arctica andbiosciences. Although the throughput was lower on this scope

tetracycline hydrochloride at 0.55 Å on a CRYO ARM 300 II.

due to slower movie writing, the higher acceleration voltage at

We also solved hen egg white lysozyme from needle-shaped

300 kV and the omega filter make this more suitable for protein

monoclinic crystals at 2.0 Å.

crystals.

286

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

5．上皮膜輸送と細胞極性形成機構の統合的理解を目指して
2022 年 7 月 14 日－7 月 15 日
代表・世話人：清水貴浩（富山大学）
所内対応者：古瀬幹夫（生理学研究所）（１）上部小腸における短期絶食時のグルコース吸収調節機構
林

久由（静岡県立大学）（２）小腸上皮膜は各種刺激に対してアニオン分泌（Isc 上昇）を惹起するとともに急速なイオン透過性（Gt）の減少を惹起する
唐木晋一郎（静岡県立大学）（３）単分子測定法によるヒト TMEM16F の機能解析
影山哲平（富山大学）（４）TRPV6 疾患変異体の細胞内局在の解析
鈴木喜郎（岩手医科大学）（５）上皮細胞におけるスフィンゴミエリンの輸送に関わる分子機構の解析
池ノ内順一（九州大学）（６）上皮細胞を用いた再生医療等製品の開発
井家益和（㈱ジャパン・ティッシュ・エンジニアリング（J-TEC））（７）クローディン-1 を標的としたバイオ医薬品の経皮吸収促進剤候補の探索
吉野雄太（岐阜薬科大学）（８）がん細胞特異的小胞を標的としたグルコース輸送体の動態制御機構
藤井拓人（富山大学）（９）Apical membrane trafficking of heterodimeric amino acid transporter rBAT-b0,+ AT requires Ca2+-mediatedhigher-order assembly
Pattama Wiriyasermkul（東京慈恵会医科大学）（10）上皮膜上の Mg2+ 排出分子 CNNM の阻害を介した腫瘍内酸性環境への適応機構
船戸洋佑（大阪大学）（11）腎臓尿細管膜タンパク質の性ホルモン，性染色体を区別した網羅的性差解析
清水聡史（静岡県立大学）（12）マウス単離膵管 HCO3−/H+ 輸送の数理モデルにおける上皮膜コンプライアンスの役割山口

誠（名古屋大学）（13）CFTR 発現および機能に対する COPD 関連因子の影響
日向大智（関西学院大学）（14）CFTR 発現機能を改善するユビキチンリガーゼ阻害剤の探索
沖米田司（関西学院大学）（15）日本人型嚢胞線維症病因 CFTR 変異体に対する白人型変異体治療薬の効果とメカニズムについて
相馬義郎（国際医療福祉大学）（16）気道線毛の形態形成および運動調節における Ezrin の役割の検討
川口高徳（立命館大学）（17）可聴域外超音波による骨導刺激が惹起するモルモットの蝸牛マイクロフォン電位
小川博史（岐阜大学）

287

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（18）光干渉断層撮影装置（OCT）を用いたモルモット Hook region の感覚上皮帯の断層画像とナノ振動計測
堀井和広（岐阜大学）（19）ビタミン類が有する抗アレルギー作用についての電気生理学的検討
風間逸郎（宮城大学）（20）アレルギー性鼻炎モデルにおける神経ペプチド Gastrin-releasing peptide (GRP) と Galanin (GAL) の関与
木村徹（杏林大学）【参加者名】
西学院大学），任清水貴浩（富山大学），酒井秀紀（富山大学），藤井書晃（岐阜大学），堀井和広（岐阜

拓人（富山大学），加藤瑞希（富山大学），影山哲平（富大学），小川博史（岐阜大学），永森收志（東京慈恵会

山大学），竹内唯登（富山大学），丸中良典（一財）京医科大学），Pattama Wiriyasermkul（東京慈恵会医科大学），

都工場保健会），河原克雅（北里大学），池ノ内順一（九清水聡史（静岡県立大学），林州大学），井家益和（㈱ジャパン・ティッシュ・エンジ

石塚典子（静岡県立大学），Hempstock Wendy（静岡県立ニアリング），浅野真司（立命館大学），中張隆司（立大学），長田望実（静岡県立大学），鈴木喜郎（岩手医命館大学），川口高徳（立命館大学），安岡加紗音（立科大学），唐木晋一郎（静岡県立大学），船戸洋佑（大命館大学），平尾拓也（立命館大学），石黒阪大学），木村屋大学），山本明子（名古屋大学），山口洋（名古久由（静岡県立大学），

徹（杏林大学），城所研吾（川崎医科大学），立川理絵（川崎医科大学），稲場

誠（名古屋

愛（サンス

大学），相馬義郎（国際医療福祉大学），安西尚彦（千ター㈱），近藤江里（佐藤製薬㈱），古瀬幹夫（生理学

葉大学），風間逸郎（宮城大学），五十里研究所），泉彰（岐阜薬

裕士（生理学研究所），大谷哲久（生理学研究所），藤原佐知子（生理学研究所）

科大学），吉野雄太（岐阜薬科大学），沖米田司（関西学院大学），福田亮介（関西学院大学），日向大智（関【概要】
生体の恒常性維持を担う上皮機能の破綻は，器官の奇ニズムを探究している上皮研究者の方々に研究成果を

形，癌，炎症など様々な疾患の発症につながることから，発表していただき，上皮組織における吸収，分泌，バリ

近年，上皮機能の制御機構を基盤とした研究がさらに進

ア機能について，多角的視点から活発な討論が行われた。

化・深化してきている。この上皮機能を制御するために

また九州大学・理学部の池ノ内先生には，上皮細胞におは，タイトジャンクションなど特殊な細胞結合による細けるリン脂質輸送メカニズムに関する特別講演を，㈱胞極性形成機構と膜輸送蛋白質の局在および機能の解ジャパン・ティッシュ・エンジニアリングの井家先生に明が必要となる。

は，表皮や上皮の再生医療に関する特別講演をしていた

本研究会は，「上皮膜輸送と細胞極性形成機構の統合

だいた。コロナ禍であったが，オンサイトでの異分野研的理解を目指して」と題して，7 月 14 日～15 日に対面を究者の活発的な交流もなされ，多様な上皮機能について主体としたオンラインとのハイブリット形式で開催し議論が深まる研究会を開催することができた。

た。上皮膜輸送機構あるいは上皮細胞間接着の分子メカ（１）上部小腸における短期絶食時のグルコース吸収調節機構
林

久由，中村千紗都，Wendy Hempstock，石塚典子（静岡県立大学 食品栄養科学部 生理学）

カロリー制限や短期的な絶食は，様々な臓器の機能に収機能にどのように影響するかは明らかにされていない。

影響を与え，糖代謝を変化させ，老化を遅らせることなマウスから摘出した小腸を用い Ussing チャンバー法でどが知られている。しかし，短期的な絶食が小腸の糖吸

SGLT1 によるグルコース吸収活性(ΔIsc)を評価した。ΔIsc288

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

は，自由摂取マウスの回腸では観察されたが，空腸ではスフラックスを， 14C-methyl α-D-glucopyranoside glucose

ほとんど観察されなかった。しかし，48 時間絶食させた（MDG）を用いて評価した。摂食状態にかかわらず，グ

マウスでは，回腸に加え空腸でも大きな ΔIsc が観察されルコースの拡散機構は観察されなかった。絶食マウス空た。また，絶食マウスの空腸では，上皮細胞間の Na+

透

腸では，SGLT1 を介した MDG フラックスが増加した。

過性の増大が同時に観察された。これはクローディン 15以上より，絶食に対する上部小腸のグルコース吸収機能欠損マウスでは観察されず，Na+亢進は，再摂食時の効率的なグルコース吸収に重要であ

透過性の増加はクロー

ディン 15 に起因することが示唆された。経上皮グルコーることが示唆された。

（２）小腸上皮膜は各種刺激に対してアニオン分泌（Isc 上昇）を惹起するとともに急速なイオン透過性（Gt）の減少を惹起する
唐木晋一郎 1,2，塚本滉太 1，池谷舞桜 1，鈴木裕一 3（1 静岡県立大学 大学院 薬食生命科学総合学府，2 食品栄養科学部 環境生命科学科 環境生理学
3 仙台青葉学院短期大学

言語聴覚学科）

ヒトやマウス・ラットなどの実験動物の腸上皮膜は，題がある等の理由や，大腸と基本的な差はないと考えら

神経伝達物質や消化管ホルモンなどの多くの生理活性シれているためか，ほとんど報告がないように思われる。

グナル分子や，食物由来の刺激物質，短鎖脂肪酸などのしかし最近，私たちは，マウス小腸粘膜上皮－粘膜下組

腸内細菌の代謝産物などに応答して，管腔側への水分泌

織標本において，腸管神経系を電気刺激することによっの駆動力となる起電性のアニオン分泌が惹起され，イオて TTX 耐性の Isc 上昇と Gt 減少が惹起されることを発ン透過性の指標となる膜コンダクタンス（Gt）も上昇す

見した。さらに，マウス空腸の管腔側に短鎖脂肪酸の一ることが報告されている。これらの多くのデータは，摘種であるプロピオン酸や病原性大腸菌の産生する熱耐性出された大腸組織から作製された粘膜上皮標本や粘膜－

エンテロトキシン STb の管腔側投与によっても Gt 減少

粘膜下組織標本を Ussing chamber に装着し，短絡電流（Isc）

が惹起されることを発見した。本演題では，マウス小腸を起電性経上皮イオン輸送，Gt を経上皮イオン透過性の粘膜－粘膜下組織標本に対する各種刺激によって惹起さ指標として得られている。一方，小腸に関しては，ヒトれる Gt 減少作用について紹介したい。

検体の入手が困難性や，実験動物でも標本の安定性に問（３）単分子測定法によるヒト TMEM16F の機能解析
影山哲平 1，櫻井大雅 1，清水貴浩 1，中尾裕之 2，岩本真幸 3
藤井拓人 1，永森收志 4，中野実 2，老木成稔 3，酒井秀紀 1（1 富山大学 薬学部 薬物生理学，2 生体界面化学，3 福井大学 医学部，4 東京慈恵会医科大学）
Transmembrane protein 16F (TMEM16F) は，細胞内遊離する細胞系では，TMEM16F が単体で両機能を有するのCa2+ 濃度上昇により，細胞膜リン脂質の非対称性を崩壊

かを明らかにすることが困難である。とりわけ，させるスクランブラーゼとして同定されたが，近年，TMEM16F のイオンチャネル機能に関しては異なる性質

TMEM16F の過剰発現がリン脂質輸送だけでなく，イオが報告されており，議論の余地がある。

ンチャネル電流も生じることが報告されている。これに本研究では，精製ヒト TMEM16F 蛋白質を人工二重膜

より，TMEM16F はリン脂質とイオンを輸送する特異なに再構成し，単分子でのスクランブラーゼ機能およびイ

蛋白質であると考えられているが，内在性蛋白質が発現

オンチャネル機能を解析した。その結果，蛍光リン脂質289

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

を用いた消光アッセイにより，ヒト TMEM16F によるティングを示すアニオンチャネルが見出された。本研究Ca2+ 依存的なリン脂質輸送が観測できた。また，液滴接結果は，ヒト TMEM16F の単分子レベルでの活動を初め

触二重膜法を用いてシングルチャネル記録を行ったとて記録したものであり，ヒト TMEM16F が二つの機能をころ，ヒト TMEM16F の導入により，約 80 pS のシング併せ持つ蛋白質であることが示唆された。

ルチャネルコンダクタンスを有し，電位依存的なゲー（４）TRPV6 疾患変異体の細胞内局在の解析
鈴木喜郎，齋藤紘帆，中陦克己（岩手医大 生理学講座統合生理学分野）
TRPV6 は TRP チャネルファミリーに属する Ca2+ 選択

変異であったが，その詳細は不明であった。私達は両疾性チャネルである。小腸や胎盤に発現し，全身の Ca2+ 恒

患の発症メカニズムを明らかにするため，HEK293 細胞

Ca2+ 輸送を行っていると考えらに強制発現させた際のトラフィッキング変異体の細胞内れている。一方，胎盤絨毛上皮細胞において絨毛の形成における分布を免疫細胞化学法および糖鎖切断前後の試に関与するという報告もあり，ずり応力などの機械刺激料を用いたウエスタンブロット法によって解析した。野に応じた細胞極性形成への関与が示唆されている。

生型や細胞内アンキリンリピート変異体はゴルジ体まで

TRPV6 遺伝子変異によって母子間 Ca2+ 輸送障害による進む一方，トラフィッキング変異体はゴルジ体へは進め

新生児期副甲状腺機能亢進症を発症するが，同様の変異

ずに小胞体に留まっているという preliminary な結果を得群が成人において非アルコール性慢性膵炎のリスク因子

た。トラフィッキング変異では上皮 Ca2+ 輸送が障害されであることが近年報告された。それらに共通する変異体

るだけでなく，小胞体ストレスを介した組織の炎症が惹の多くは細胞膜への移行が障害されるトラフィッキング

起される可能性が示唆された。

常性維持のための上皮（５）上皮細胞におけるスフィンゴミエリンの輸送に関わる分子機構の解析
池ノ内順一（九州大学 理学研究院）
上皮細胞の微絨毛には，スフィンゴミエリンが豊富に

フィンゴミエリンの輸送に関与することが示唆された。

存在するが，その細胞内輸送を制御する分子機構は殆ど

mTOR 複合体のキナーゼ活性に必須の足場タンパク質で明らかになっていない。そこで私たちは最近，スフィン

ある Rictor をノックダウン細胞が，mTOR に対する阻害

ゴミエリンに特異的に結合するシマミミズ Eisenia foetida

剤で処理した細胞と同様の表現型を示したことから，の体腔液由来タンパク質である Lysenin を改変して，アmTORC2 経路がスフィンゴミエリンの細胞内輸送過程

ピカル膜へのスフィンゴミエリンの輸送過程を可視化すを制御すると結論した。さらに mTORC2 経路の下流におるためのプローブを作出した。スフィンゴミエリンの極

いて小胞輸送を制御する低分子量 G タンパク質 Rab35 が性輸送の制御に関わるシグナル伝達経路の同定を行う目

活性化され，スフィンゴミエリンの輸送を促進すること的で，このプローブを安定発現する細胞に対して，輸送を見出した。本発表では，上記のシグナル伝達経路が，過程を障害する化合物のライブラリースクリーニングを上皮細胞の低浸透圧ストレスにおいて果たす役割につい行った。その結果，mTOR complex（mTORC）経路がスてもご紹介したい。

290

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第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（６）上皮細胞を用いた再生医療等製品の開発
井家益和（㈱ジャパン・ティッシュ・エンジニアリング（J-TEC）研究開発部）
再生医療による世界初の成果は，自家培養表皮を用いが発達して重層化し，細胞分化と調和した細胞増殖が維て重症熱傷を治療した 1981 年の臨床報告である。自家培持されており，表皮幹細胞を原動力とした創傷治癒過程

養表皮は，3T3 細胞のフィーダーとウシ胎児血清含有培がフラスコ上に再現されている。
この培養技術は扁平上皮細胞であれば応用できるため，地を用いて患者自身の表皮細胞を培養し，コンフルエン
トを経て，dispase 処理によってフラスコから剥離する移

口腔粘膜上皮，食道粘膜上皮，角膜上皮，鼻腔粘膜上皮

植用の表皮細胞シートである。理論上，切手大の皮膚かから作製した上皮細胞シートを用いて，上皮欠損創に対ら，３週間程度の培養期間で全身を覆う面積の表皮細胞する臨床使用が試みられている。われわれはこれまでに，シートを作製することができ，そこに含まれる表皮幹細自家培養角膜上皮「ネピック」と自家培養口腔粘膜上皮胞が永久生着して創傷治癒に至る。われわれは，この技「オキュラル」を上市した。現在，国内で承認された再術の製品化を目指し，日本で再生医療等製品の第１号と生医療等製品は 16 品目と少ないが，そのうち 4 品目がなる自家培養表皮「ジェイス」が 2007 年に承認された。

上皮細胞を用いた製品であり，上皮細胞は再生医療の発

3T3 細胞のフィーダーを用いたヒト表皮細胞の培養系展の一翼を担っている。

では，血清を含有した高 Ca 濃度の培地中で細胞間結合（７）クローディン-1 を標的としたバイオ医薬品の経皮吸収促進剤候補の探索
吉野雄太 1，照屋達己 1，加藤由夏 1，石川吉伸 2，五十里彰 1（1 岐阜薬科大学 生化学，2 湘南医療大学 薬学部）
皮膚を介した薬剤の吸収は角質層バリアと表皮顆粒層

ク質局在量が減少した。上記作用は CLDN4 には見られのタイトジャンクション (TJ) バリアの二つによって厳なかったため，CLDN1 特異的な作用と考えられる。阻害密に制御されているため，一定以上の分子量の医薬品の剤による検討結果から，局在に対する作用はクラスリン

経皮吸収製剤化は困難であると考えられている。本研究

依存性エンドサイトーシスを介することが示された。化

では，TJ の主要構成タンパク質クローディン-1 (CLDN1)

合物#5 処理によって経表皮膜電気抵抗値が減少し，各種に着目し，経皮吸収促進剤候補の探索およびその作用を検討分子の細胞間透過性が亢進した。また，化合物#5 を行った。

培地から取り除くことで CLDN1 局在および細胞間透過

FDA 承認済み化合物ライブラリーから CDLN1 と相互性は元のレベルにまで回復した。以上より，化合物#5 は作用する化合物を選定し，CLDN1 発現低下作用をもつ化

CLDN1 タンパク質特異的に作用し，その細胞内局在を変合物#5 を同定した。ヒト表皮由来 HaCaT 細胞を用いた化させることで，表皮細胞間透過性を一過性に亢進させ検討の結果，化合物#5 処理により CLDN1 タンパク質発ることが明らかになった。経皮吸収促進のためには表皮現量は減少したが，mRNA 発現量に変化は見られなかっ顆粒層 TJ の透過が不可欠であり，本研究の CLDN1 を標た。また，化合物#5 処理により TJ 領域の CLDN1 タンパ

的とした技術は有用であると考えられる。

291

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第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（８）がん細胞特異的小胞を標的としたグルコース輸送体の動態制御機構
藤井拓人 1，加藤瑞希 1，清水貴浩 1，田渕圭章 2，清水康晴 3，竹島浩 4，酒井秀紀 1（1 富山大学 薬学部 薬物生理学，2 生命科学先端研究支援ユニット ゲノム機能解析学
3 救心製薬㈱，4 京都大学

薬学部 生体分子認識学）

これまでに我々は，各種のがん組織において Na+,K+-

GLUT1 の発現低下は，α3NaK のノックダウン，BAPTA-

ATPase α3-isoform (α3NaK) が高いレベルで異常発現し，AM，NAADP および SERCA 阻害剤により抑制されたこ

その発現はがん細胞内の小胞に見られることを明らかにとから，α3NaK 発現小胞の関与が示唆された。また，PI3Kした。この小胞には TPC1 Ca2+ チャネルや SERCA3 Ca2+

およびエンドサイトーシス阻害剤処理においてもポンプも発現しており，がん細胞剥離時に NAADP（TPC1

GLUT1 の発現低下が抑制された。 以上の結果より，強アゴニスト）依存的な Ca2+ シグナルを惹起する Ca2+ ス

心配糖体が α3NaK に作用すると，NAADP 依存性の Ca2+

トアとして機能する可能性が示唆された。本研究では，

シグナルが惹起され，PI3K の活性化を介して GLUT1 がヒトがん細胞に Na+,K+-ATPase 阻害剤の強心配糖体を処

エンドサイトーシスされ，がん細胞のグルコース取り込

理することで，原形質膜のグルコース輸送体 GLUT1 のみ能が著しく減少することが示唆された。本研究により発現量が顕著に低下し，グルコース取り込みおよび解糖

α3NaK が発現するがん細胞特異的小胞が新規のがん治療系が阻害されることを見出した。強心配糖体による標的となり得ることが示唆された。

（９）Apical membrane trafficking of heterodimeric amino acid transporter rBAT-b0,+ AT requires Ca2+mediated higher-order assembly
Pattama Wiriyasermkul1，Yongchan Lee2，Werner Kühlbrandt2，Shushi Nagamori1（1Department of Laboratory Medicine, The Jikei University School of Medicine
2Department of Structural Biology, Max Planck Institute of Biophysics, Germany）

Heterodimeric amino acid transporters (HATs) comprise two

the ectodomain of rBAT. Intensive biochemical assays reveal

subunits: 1) amino acid transporter, and 2) glycoprotein forthat the Ca2+ -binding in rBAT is important for its biogenesis inplasma membrane trafficking. HATs can be mainly categorized

the ER. Ca2+ stabilizes rBAT interface and mediates super-

into two groups, one has rBAT and another has CD98hc as

dimerization, ensuring protein quality control acquisition. This

glycoprotein subunits. In the polarized cells such as intestinal andprocess is obligatory for the protein maturation, and traffickingrBAT-b0,+AT)

to the apical membrane where rBAT-b0,+ AT is functional. Our

localize at the apical membrane. In this study, we aim to elucidate

finding explores an important clue in the polarized sorting of

the molecular mechanism of rBAT-b0,+ AT trafficking. We solve

HATs in epithelial cells.

renal epithelial cells, rBAT-complexes (e.g.,

the structure of rBAT-b0,+ AT and found a Ca2+ -binding site at292

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第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（10）上皮膜上の Mg2+排出分子 CNNM の阻害を介した腫瘍内酸性環境への適応機構
船戸洋佑 1，橋爪脩 1，三木裕明 1,2（1 大阪大学 微生物病研究所 細胞制御分野，2 大阪大学 感染症総合教育研究拠点）
Mg2+ 排出トランスポーターCNNM は経上皮輸送によライブラリーに 9 種含まれる TGF-β の I 型受容体 ALK5

るマグネシウムの吸収・再吸収に寄与する。一方がんでに対する阻害剤が全て 40 個のヒット化合物に含まれてはその働きが悪性がんで高発現する分子 PRL により阻いた。pH 応答性変化への TGF-β 経路の寄与が示唆され，害され，その結果細胞が最も効率よく増殖する環境 pH

実際 PRL 発現細胞では同経路の活性化が観察された。そが通常環境の 7.4 前後から悪性がん組織内で見られる弱して ALK5 の阻害剤投与だけでなくそのノックアウトに

酸性の 6.5 前後へシフトする。またその原因として，リより PRL 依存的な pH 応答性変化や lysosomal exocytosis

ソソームが細胞膜と融合し内容物を放出する「lysosomalが抑制され，また逆に TGF-β リガンド処理によりこれら

exocytosis」の活性化が重要と明らかにしてきた。

の現象が活性化された。これらの結果は腫瘍内酸性環境

この PRL による環境 pH 応答性変化のさらなる機構解への適応という TGF-β 経路の新たな役割の解明につな明のため，標的既知の低分子化合物ライブラリーを用いがると考えられ，本研究会ではさらにその詳細な仕組み

たスクリーニングを行った。その結果，1639 個の化合物についても最新の結果を紹介する。

（11）腎臓尿細管膜タンパク質の性ホルモン，性染色体を区別した網羅的性差解析
清水聡史 1,2，橋口丈晃 1，Pornparn Kongpracha2，杉本早穂 1，水野葵 1，宮坂政紀 2

Pattama Wiriyasermkul2，坂本多穗 1，中井雄治 3，永森收志 2，黒川洵子 1（1 静岡県立大学 薬学部 生体情報分子解析学分野，2 東京慈恵会医科大学 医学部 臨床検査医学講座
3 弘前大学

地域戦略研究所 食料科学研究部門）

薬物動態において腎臓における上皮膜輸送は重要な調製し，nano LC-MS/MS (Thermo Q-Exactive) を用いて質ファクターであり，性差が顕著にみられる。腎臓のいく量分析することで約 5000 分子のタンパク質を同定し，つかの分子は性ホルモンの影響により発現パターンを

約 400 の性差による変動分子を見出した。また，RNA の変化させることが知られているが，上皮膜輸送にどのよ抽出を行いマイクロアレイ解析にて発現変動遺伝子解うに影響しているかは未だに不明である。そこで，上皮析を行ったところ，膜プロテオミクスと一致する結果だ

膜輸送の中心的な役割を担う膜輸送体に着目し，性ホル

けでなく，異なる結果を示す遺伝子も同定された。次に

モン・性染色体を区別して性差を比較できる Four core

QIAGEN IPA を用いたパスウェイ検索を行うことで性ホ

genotypes (FCG) マウスを用い，腎臓刷子縁膜上の膜タン

ルモン由来，性染色体由来の性差形成因子を明らかにし

パク質について膜プロテオミクスとトランスクリプト

た。転写レベルでは変化しておらず，タンパク質発現量

ミクスを合わせたマルチオミクスにより網羅的に解析が変化していたものはタンパク質の局在や安定性等のした。

変化によると考えられ，現在詳細に検討を行っている。

FCG マウスの腎臓刷子縁膜から膜タンパク質試料を293

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（12）マウス単離膵管 HCO3−/H+輸送の数理モデルにおける上皮膜コンプライアンスの役割
山口

誠 1，山本明子 1，谷口いつか 1，相馬義郎 2，石黒洋1

（1 名古屋大学 大学院医学系研究科 健康栄養医学，2 国際医療福祉大学 薬学部 基礎医学研究センター）
マウスの膵臓から単離した小葉間膵管（直径 100～150

らなる 3 compartments model とし，apical membrane にコµm）は数時間後に両端が自然に閉じる。当研究室では，ンプライアンス（ΔV/ΔP）を設定した。Wild-type の膵管正常マウスからの単離膵管を cAMP で刺激すると管腔容では，cAMP 刺激により HCO3− を管腔内に分泌するが，積の拡大と管腔内 pH の上昇（～7.8），嚢胞性線維症

コンプライアンスを 1（cm3/atm）に設定すると，Cell と（cystic fibrosis：CF）のモデルマウス（ΔF マウス）からLumen の静水圧差は 4.1 cmH2O，浸透圧差は 106.9 cmH2Oの単離膵管を cAMP で刺激すると管腔容積の縮小と管腔(4.0 mOsm)となった。ΔF/ΔF の膵管では，HCO3−分泌が内 pH の低下（～6.8）が見られることを示した。本研究喪失する上に apical membrane の Na+-H+ exchange を介しでは，MATLAB/Simulink を用いて，マウス単離膵管のて H+ が分泌され fluid absorption が起こるが，コンプラ

HCO3−/H+ 輸送の数理モデルを作成した。単離膵管は閉イアンスを 1（cm3/atm）に設定すると，Cell と Lumen のじた空間であり，分泌と吸収によって上皮が伸縮するた

静水圧差は−0.6 cmH2O，浸透圧差は−17.1 cmH2O (−0.7め，コンプライアンスを設定した。

mOsm)となった。いずれも実験測定値を再現することがBath（表層灌流液），Cell（細胞），Lumen（管腔）かできた。

（13）CFTR 発現および機能に対する COPD 関連因子の影響
日向大智，福田亮介，沖米田司（関西学院大学 理工学研究科 生命医化学専攻）
慢性閉塞性肺疾患 COPD は肺の生活習慣病として知多型の間に環境ストレス感受性に違いがあるかを，タバコられており，世界の死亡原因の第三位である。COPD 発

煙に含まれる重金属 Cadmium (Cd) や，緑膿菌外毒素症の最大の原因は喫煙であり，タバコ煙等に含まれる有pyocyanin (PYO) を用いて評価した。qPCR 法を用いて害物質により，上皮細胞の形質膜に発現する塩素イオン

Cd，PYO 処理時における炎症性サイトカイン発現量を定チャネルである CFTR の膜発現やその機能が低下する。

量した結果，嚢胞性線維症（CF）ヒト気道上皮細胞株

CFTR は気道において粘液の恒常性に重要な役割を果た

CFBE 細胞において野生型 CFTR を発現させた場合，炎症しており，CFTR の機能低下は気道炎症の亢進に寄与す性サイトカインの遺伝子発現が抑制された。一方，COPD

ることから，CFTR 機能低下の分子機構解析は COPD

関連 CFTR 多型を発現させた場合，炎症性サイトカイン

をはじめとした慢性気道炎症疾患の治療法開発に繋がの発現は抑制されなかった。このことから，COPD 関連

るものと考える。

CFTR 多型では野生型と比較して炎症応答に対する感受

CFTR の 遺 伝 子 多 型で あ る R75Q 及 び M470V は性が高い可能性が示唆された。

COPD 患者で多く見られる。上記の CFTR 多型は COPD

今後，COPD 関連 CFTR 多型の炎症応答高感受性の分発症に関わる環境ストレスの感受性を高めるのではない

子機構解明のため，CFTR 形質膜発現量やチャネル活性かと考えた. そこで，CFTR 野生型と COPD 関連 CFTRについて評価する予定である。

294

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（14）CFTR 発現機能を改善するユビキチンリガーゼ阻害剤の探索
沖米田司（関西学院大学 生命環境学部 生命医科学科）
嚢胞性線維症（Cystic Fibrosis，CF）は上皮細胞の形質ある可能性がある。我々は理研ケミカルバイオロジーグ

膜に発現する塩素イオンチャネル CFTR の遺伝子変異

ループとの共同研究により，CFTR 関連ユビキチンリに起因する難治性の単一遺伝病である。CF 患者で最も多ガーゼに結合する化合物を見出した。これらの化合物中

い変異体 ΔF508-CFTR はフォールディング異常により，には，ユビキチンリガーゼ活性を阻害し，ΔF508-CFTR 分小胞体でユビキチン化を受け，小胞体関連分解（ERAD）

解を抑制する化合物が含まれていた。さらに，培養細胞される。また，CF 治療剤である CFTR modulators 存在下

モデルにおいて，これらの化合物は，CF 治療剤である

で ΔF508-CFTR は形質膜に発現し，塩素イオンチャネル

CFTR modulators の有効性を増強した。従って，これらのとして機能するが，再びユビキチン化を受け，リソソー

化合物が CF 患者由来初代培養細胞（CF-HBE）で有効性

ム経路で分解される。CFTR のユビキチン化阻害は機能が確認できれば，CF 治療剤のシード化合物として有用的な ΔF508-CFTR の形質膜発現を改善するため，CFTRである可能性がある。

選択的なユビキチン化阻害剤は，CF 治療剤として有効で（15）日本人型嚢胞線維症病因 CFTR 変異体に対する白人型変異体治療薬の効果とメカニズムについて
小川亜美，小川未裕，石塚柊太，大塚悠花，黒澤歩実，小林可奈，齋藤佑香
髙橋柚妃，植松咲貴，中島乃愛，君島莉央，相馬光流，中尾香菜子，相馬義郎（国際医療福祉大学 薬学部 分子病態治療学分野/基礎医学研究センター）
嚢胞線維症 Cystic Fibrosis (CF) は，白人種における代

現在までに，我々は，H1085R 変異は Lumacaftor 単剤

表的な遺伝性疾患のひとつである。日本人を含む他人種

で，L441P 変異体は Lumacaftor＋elexacaftor の２剤併用においては，CF 患者の数は少ないが，白人種とは異なるで，細胞膜上の発現レベルが大きく改善されることを発タイプの CFTR 変異がみられる。日本で同定された 21 種

見してきた。しかし，F508，L441 および H1085 の CFTR

類の病因性 CFTR 変異のうち，最も高頻度に見られるΔ

分子上の位置は大きく離れており，何故これらの変異体(G970-T1122) 変異（Wakabayashi-Nakao et al. JPS 2018）が同じ薬剤によって細胞膜上での発現が改善されるのに加え，2 番および 3 番目に多い L441P 変異と H1085R

か，その理由は明らかではない。

変異は，蛋白は合成されるが，ゴルジ体での糖鎖修飾等

現在，我々は，MD シミュレーションを用いて，これらの成熟過程が正常に行われず，細胞膜上での発現が阻害の病因性 classⅡ変異体の細胞膜上への発現障害の発生されている classⅡ変異であることが明らかになった。

と corrector による障害補正メカニズムを明らかにしよう

白人で最も多くみられるΔF508 変異も classⅡ変異であとしている。また，最近，臨床第三相試験中の lumacaftor

り，最近米国 Vertex 社によって，ΔF508-CFTR の細胞膜類似薬で，ΔF508 変異体では lumacaftor の 10 倍以上の上での発現を促進する corrector 薬である lumacaftor，potency で 発 現 レ ベ ル を 改 善 す る と 報 告 さ れ て い る

tezacaftor および elexacaftor，そして細胞膜上に発現した

Abbvie 社 Galicaftor (ABBV-2222) の日本人変異体に対す

変異 CFTR のチャネル活性を増強する potentiator 薬である効果を調べている。今回，我々はこれらの最新の研究

る Ivacaftor が開発され，米 FDA によって認可された。

成果について報告する。

295

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（16）気道線毛の形態形成および運動調節における Ezrin の役割の検討
川口高徳 1，齋藤大地 1，安岡加紗音 1，中張隆司 2，浅野真司 1（1 立命館大学 薬学部，2 立命館大学 総合科学技術研究機構）
気道では運動線毛の作り出す液層の流れが，細菌や組織において，線毛の形態に異常は認められなかった。

ウィルスの排泄を促すことで感染防御の第一線を担っ

しかし，蛍光ビーズの添加による気管の異物排除能を評ている。Ezrin は，apical 膜に局在する細胞骨格関連タン

価した結果，Vil2kd/kd マウスでは，β2AR 刺激薬である

パク質であり，線毛形成に必要な apical 領域での Actin

プロカテロール刺激時の排除速度の上昇が抑制されて細胞骨格および基底小体の集積や，線毛運動活性化に関いることが明らかとなった。また，Vil2kd/kd マウスの肺わる β2 アドレナリン受容体（β2AR）の局在に重要な役

多線毛細胞では，プロカテロールによる線毛運動の周波割を担う可能性がある。本研究では，Ezrin の発現を 5%

数 (CBF) と振幅 (CBA) の増加率が低く，反応性の低下

以下に抑制した Ezrin ノックダウン (Vil2kd/kd) マウスが見られた。Vil2kd/kd マウスでは，
β2AR および NHERF1を用いて，気道線毛の形態や線毛運動制御における Ezrinの subapical 領域での局在が破壊されていた。以上から，の役割を解析した。

Ezrin は肺多線毛細胞において β2AR 刺激時の線毛運動

電子顕微鏡を用いて解析の結果，Vil2kd/kd マウスの気管の活性化に重要な役割を担うことが示唆された。

（17）光干渉断層撮影装置（OCT）を用いたモルモット Hook region の感覚上皮帯の断層画像とナノ振動計測
堀井和広，小川博史，安部

力，任

書晃

（岐阜大学 大学院医学系研究科 生命原理学講座 生理学分野）
ヒトは，鼓膜から伝わってきた音の振動により，20 kHz

本研究では，超音波受容領域として蝸牛の最も入り口までの広い周波数の音を，高い周波数弁別能で感知する。

にあたる Hook region に着目した。麻酔下のモルモット

この特性は，内耳蝸牛に備わる「感覚上皮帯（コルチ器）」

を対象に光干渉断層撮影法（OCT）を用いた感覚上皮帯というシート様組織がナノスケールで振動することにの in vivo イメージングを行い，断層撮像とナノ振動測定依拠する。上皮帯に惹起されるこの振動は，そこに局在を行った。その結果，上皮帯の断層画像を Hook region とする有毛細胞を活性化し，神経を介して中枢へと音の情

基底回転で比較したところ，組織の厚さは同じであった報が伝達される。20 kHz よりも高い周波数の音は「超音一方，幅は有意に小さかった。さらに，超音波刺激を与波」とされ，鼓膜を通した入力では受容できないものの，

えて上皮帯振動を観測したところ，刺激に一致した超音

頭部の骨に直接振動を与える「骨伝導」を用いれば，ヒ波の周波数で振動していた。これらの結果から，Hook

トでも超音波を聴取できる。しかしながら，「超音波聴region の上皮帯が物理的に超音波を受容して超音波聴覚覚」と呼ばれるこの特徴に関して，蝸牛における超音波に寄与している可能性が示唆された。

受容の有無については詳細な検討がなされていない。

296

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（18）可聴域外超音波による骨導刺激が惹起するモルモットの蝸牛マイクロフォン電位
小川博史 1,2，堀井和広 1，安部

力 1，任

書晃 1

（１岐阜大学大学院医学系研究科 生命原理学講座 生理学分野
２

岐阜大学大学院医学系研究科 耳鼻咽喉科 頭頸部外科学分野）

ヒトの可聴範囲は 20kHz 以下とされるが，骨導を介し高速フーリエ変換により周波数解析を行った。その結果，て音が入力されると超音波を聴取できることが知られ刺激周波数とそれ以外の周波数の３箇所に信号のピーている。しかし，その生理学的機構の詳細は長らく不明

クを認めた。３種類の信号と振動刺激の関係を時間波形とされてきた。今回我々は，蝸牛における超音波受容ので検討すると，202.85 kHz と 245.85 kHz では振動刺激に可能性を検討するため，刺激により惹起され，聴覚の一同期せず，127 kHz でのみ同期していた。したがって，前次受容細胞「有毛細胞」の脱分極を反映する蝸牛マイク

者は測定回路の共鳴などによる電気的ノイズ，後者はロフォン電位（CM）に着目して計測を行った。全身麻酔

CM と考えられた。さらに，127 kHz の刺激圧力を増加さ

下のモルモットの中耳粘膜上に電極を留置し，側頭骨かせると，CM 振幅も増加したが，その入出力関係は「非ら刺激を加えることで電位を測定した。刺激波形はモル線形」であった。なお，無酸素負荷後に計測した振幅

モットの可聴域外の 127 kHz 130 dB の正弦波，持続時間（LOD）との比較から，CM が好気性代謝に立脚して増が 200 msec の tone burst を用いた。

幅されることも確認された。

超音波刺激により得られた局所フィールド電位に対し，（19）ビタミン類が有する抗アレルギー作用についての電気生理学的検討
風間逸郎（宮城大学 看護学群）
ビタミン類の中には，経験的にアレルギー性鼻炎や気（1, 2 mM）では肥満細胞からの脱顆粒現象を十分には抑管支喘息患者の症状を緩和するものがあることが知ら制しなかった。しかし高濃度（5, 10 mM）では，それをれる。ラットの腹膜より単離した肥満細胞に対し，ビタ大きく抑制し，用量依存性の効果を発揮した。そこで，

ミン C(アスコルビン酸)とビタミン B6（ピリドキシン）

単独では十分な効果がみられなかった低濃度（1, 2 mM）

それぞれ 1～10 mM を単独投与，または低用量でアスコのアスコルビン酸とピリドキシンを併用投与したとこ

ルビン酸とピリドキシンを併用投与したうえでエキソろ，肥満細胞の脱顆粒現象を大きく抑制した。その場合，

サイトーシスを誘発し，顕微鏡下で脱顆粒現象を観察しそれぞれを単独投与した場合の相加効果以上に，相乗効た。脱顆粒した細胞数の割合をカウント，およびパッチ果を発揮した。ビタミン C やビタミン B6 はアレルギー

クランプ法により電気的細胞膜容量を測定することに疾患の症状を緩和することが知られるが，本研究の結果

より，これらのビタミン類がエキソサイトーシスの過程

より，これらのビタミン類は，エキソサイトーシスの過に及ぼす作用を定量化し，濃度間での比較を行った。ア

程そのものを直接的に抑えることによって，抗アレルスコルビン酸とピリドキシンはいずれも，比較的低濃度

ギー作用を発揮すると考えられた。

297

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（20）アレルギー性鼻炎モデルにおける神経ペプチド Gastrin-releasing peptide (GRP) とGalanin (GAL) の関与
木村

徹 1，横井秀格 2，松本祐磨 2，川田往嗣 2，齋藤康一郎 2，櫻井裕之 1（1 杏林大学 医学部 薬理学，2 杏林大学 医学部 耳鼻咽喉科）作製した。AR 症状の評価は，鼻かきとくしゃみ回数，血アレルギー性鼻炎は，花粉やハウスダストなどのアレル

中 IgE 量で行った。

ゲンに対する，鼻粘膜上皮におけるアレルギー（AR）反応である。通常，抗ヒスタミン薬やロイコトリエン受容体拮

GRP およびその受容体（GRPR）は鼻粘膜上皮に発現抗薬が用いられるが，それらが反応しない患者も存在する。

を認め，それらの発現は鼻粘膜のアレルギー炎症が進行したがって，AR 患者にとって新たな薬剤の開発が求めらすると共に増加した。また GRPR 拮抗薬は，AR 症状のれている。本研究では，炎症に関与すると考えられている改善を認めた。GAL の受容体のうち，2 型（GALR2）が神 経 ペ プ チ ド であ る Gastrin-releasing peptide (GRP) と

B 細胞で発現し，その拮抗薬の投与により IgE 産生と 組

Galanin (GAL) に着目して研究を行った。

織内の B 細胞数が減少していた。したがって，GRP/GRPR

AR マウスは，１次感作としてオボアルブミン（抗原）および GAL/GALR2 シグナル伝達系は，AR の症状の増を腹腔内投与（１週間おきに計３回投与）し，２次感作

悪を仲介する可能性が高く，その阻害が AR の新しい治として７日間または１４日間連続で抗原を経鼻投与して療戦略になりうることが示唆された。

298

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

6．温度生理学研究会：温度の計測・制御から生理的意義を再考する
2022 年 9 月 30 日
代表世話人：内田邦敏（静岡県立大学）
所内対応者：富永真琴（生命創成探究センター/生理学研究所）（１）腸ホルモン GLP-1 の神経反射によるアドレナリン分泌促進を介した体熱産生作用
武藤明日香 1，谷田

守 2，安部

力 3，矢田俊彦 4，岩崎有作 1（１京都府立大学 生命環境科学研究科，2 金沢医科大学 生理学 2
3 岐阜大学

医学系研究科生理学分野，4 関西電力医学研究所統合生理学研究センター）（２）低温環境下における概日時計中枢のリズム発振機構
榎木亮介 1,2，金尚宏 3，山口良文 4，根本知己 1,2（1 自然科学研究機構 生命創成探究センター，2 自然科学研究機構 生理学研究所
3 名古屋大学

トランスフォーマティブ生命分子研究所，4 北海道大学 低温科学研究所）（３）生理的体温変動による概日時計時刻調律機構
三宅崇仁，井ノ上雄一，土居雅夫（京都大学大学院

薬学研究科

システムバイオロジー分野）（４）温度刺激はどのように認識されるのか？fMRI を用いた研究からの知見
計 1，中田大貴 2，原田宗子 3，加藤一聖 3，定藤規弘 3永島（１早稲田大学 人間科学，2 早稲田大学 工学，3 生理学研究所 システム脳科学）（５）衣服内換気とインナーの浸潤による蒸散性熱放散の亢進は深部体温の上昇と発汗量を半減させる
時澤健（(独) 労働安全衛生総合研究所 人間工学研究グループ）（６）新たな評価軸を用いた温度嗜好性評価法の確立
内田邦敏 1，石川翔理 1，細岡哲也 2，内田あずさ 1（1 静岡県立大学 食品栄養科学部 環境生命科学科, 2 静岡県立大学 食品栄養科学部 栄養生命科学科）（７）脳出血発熱におよぼすミクログリア特異的 COX-1 ノックアウトの影響
石田駿斗 1，北岡志保 2，古屋敷智之 3，成宮周 4，松村潔1（１大阪工業大学 工学研究科 生命工学，2 兵庫医科大学 医学部薬理学,
3

神戸大学 医学研究科 薬理学，4 京都大学 医学研究科 創薬医学）（８）サケ科の系統における高温センサーTRPV1 の機能的制約の緩みと再強化齋藤

茂 1,2,3，齋藤くれあ 1,2，野澤昌文 4，太田利男 5，富永真琴 1,2,3（1 生理学研究所 細胞生理，2 生命創成探究センター 温度生物

3 総合研究大学院大学

生理科学，4 東京都立大学 理学研究科，5 鳥取大学 農学部)

（９）Interaction between TRPV3 and TMEM79 in mouse keratinocytes and its physiological significance
Jing Lei1,2,3，Reiko Yoshimoto4，Takeshi Matsui5,6
Masayuki Amagai5,7，Mizuho Kido4，Makoto Tominaga1,2,3（１生理学研究所 細胞生理研究部門，２総合研究大学院大学 生命科学研究科,
生命創成探究センター 温度生物学研究グループ，4 佐賀大学 医学部,

３5 理研生命医科学研究センター

皮膚恒常性研究チーム，6 東京工科大学 応用生物学部,
7 慶應義塾大学医学部

299

皮膚科学）

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告【参加者名】
岡松優子（北海道大学），永島

学），岩崎有作・増田雄太・武藤明日香（京都府立大学），

計・加藤一聖・渡邊

裕宣（早稲田大学），時澤 健（労働安全衛生総合研究松村潔・石田駿斗（大阪工業大学），渡邊正知・門田所），内田有希（昭和大学），塚本大輔（北里大学），

麻由子（福山大学），志内哲也（徳島大学），片野秀樹

長谷川真優（東京理科大学），松田(中村) 真由美（川崎（㈱ベネクス），柴田諒祐（㈱ニップン），中島

市立看護大学），塩見邦博（信州大学），内田邦敏・髙

の素㈱），中村康平（トヨタ紡織㈱），田中美樹（本田木彩花・瀧澤咲月・今村聖月（静岡県立大学），椎名貴

技研工業㈱），長谷川穂乃歌（帝人ファーマ㈱），富永彦・堀井有希（岐阜大学），吉岡弘毅（岐阜医療科学大真琴・曽我部隆彰・榎木亮介・加塩麻紀子・丸山健太・学），犬飼洋子（愛知医科大学），花井亮賢（名古屋大齋藤学），徳丸綾音（名古屋市立大学），三宅崇仁（京都大理学研究所／生命創成探究センター）

英（味茂・石井宏和・佐藤翔馬・水藤拓人・高橋泰伽（生【概要】
2022 年度の温度生理学研究会（代表 静岡県立大学・

刺激によって内側前頭前皮質/前帯状回，下前頭回，両側内田邦敏（以下敬称略））は，当初９月２９日〜３０日

島，後頭頂皮質の活動がみられ，その活動領域は 22〜40に対面にて開催する予定であったが，新型コロナ感染症

度の範囲では温度に依存しないことを示した。時澤は，の影響を考慮して遠隔会議システム（Zoom）を活用して衣服内の換気とインナーの浸潤が深部体温上昇と発汗

オンラインにて実施した。移動時間の考慮する必要がな

量を半減させることを示し，実用的で効果的な Cooling

かったため，９月３０日に終日の開催とした。事務局に方法を提唱した。内田は，構築したマウスの飲み水温度

よるきめ細かい準備と統制の取れた運営により，滞りなに対する嗜好性を評価する方法を紹介し，暑い環境では

く進めることができた。例年とほぼ同数の９題の研究成

マウスも冷たい水を嗜好することを示した。
第 3 セッションの座長は，椎名（岐阜大学）が担当し

果発表であったが，１演題の時間を長くすることで非常た。石田は脳出血に伴う発熱には炎症時等に誘導されるに活発な討論が行われ，充実した研究会となった。
第 1 セッションの座長は志内（徳島大学）が担当し，COX-2 ではなく COX-1 が関わること，ミクログリアで３名の演者が研究成果報告を行った。武藤は消化管からはなく血小板に発現する COX1 が関わる可能性を報告し分泌されるホルモン GLP-1 が，副腎髄質からのアドレナ

た。齋藤はサケ科の高温センサーTRPV1 の活性化温度閾

リン放出促進を介して食事性熱産生を誘導することを値の解析と分子進化学的解析から進化の過程でサケ亜示した。榎木は概日リズムを司る視床下部の視交叉上核科の祖先では TRPV1 の機能的制約が緩んでいたのだが，の神経細胞における時計遺伝子転写と細胞内カルシウ

サケ属が分岐した後に再び強まったことにより TRPV1

ム濃度の振動が温度低下によって停止することを示しの温度感受性が再調整され，逃避行動における役割が強た。また，温度を 35 度に戻すとリズムがリセットされて化された可能性を示した。富永はケラチノサイトに発現再開することを報告した。三宅は，マウス体温の日内変する TRPV3 が TMEM79 との相互作用により発現調節を動が概日時計遺伝子発現の変動を調節しうること，並びうけることで温感受容を調節することを報告した。

にその調節は翻訳スピードの変化によるものであるこ

いずれの報告においても多くの質問，意見があり，有とを報告した。

意義な議論がなされた。オンライン開催であることから，

第 2 セッションの座長は，内田（昭和大学）が務めた。

懇親会は実施できなかったが，質疑応答の時間を十分確

永島は fMRI を用いた脳画像解析により，皮膚への温度保できたことから充実した研究会となった。

300

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（１）腸ホルモン GLP-1 の神経反射によるアドレナリン分泌促進を介した体熱産生作用
武藤明日香 1，谷田

守 2，安部

力 3，矢田俊彦 4，岩崎有作 1（１京都府立大学 生命環境科学研究科，2 金沢医科大学 生理学 2
3 岐阜大学

医学系研究科生理学分野，4 関西電力医学研究所統合生理学研究センター）

食後に分泌される腸ホルモンの glucagon-like peptide-1

カプサイシンの皮下投与による感覚神経障害マウス，両(GLP-1)は，満腹感創出や血糖上昇抑制など，食後の生理側の副腎交感神経を外科的に切断したマウスを作出した。

作用に関与する。一方，重要な食後生理作用の一つである

これらマウスへのアルロースの胃内単回投与は，血中

食事誘発性熱産生と GLP-1 の関与については未だ不明な

GLP-1 濃度の上昇は認められたものの，アドレナリン分泌点が多い。我々は非代謝性の希少糖アルロースを経口投与

促進，及び，直腸温上昇は認められなかった。さらに，アすると腸 GLP-1 分泌を促進させること（Y. Iwasaki et al. Nat.

ルロースによる直腸温上昇作用はアドレナリン β 受容体

Commun. 2018），そして，アルロースによる腸 GLP-1 分阻害剤の propranolol によって完全に消失した。

泌促進は GLP-1 受容体を介して直腸温を上昇させること

腸 GLP-1 の分泌促進は，＜GLP-1 受容体→感覚神経→を見出した（未発表）。本研究では，アルロースの腸 GLP-

脳→副腎交感神経→副腎アドレナリン＞軸を介して体熱

1 分泌促進による体熱産生作用において，感覚神経，副腎産生を誘導することが示唆された。

交感神経，副腎由来アドレナリンの関与を検証した。

（２）低温環境下における概日時計中枢のリズム発振機構
榎木亮介 1,2，金尚宏 3，山口良文 4，根本知己 1,2（1 自然科学研究機構 生命創成探究センター，2 自然科学研究機構 生理学研究所
3 名古屋大学

トランスフォーマティブ生命分子研究所，4 北海道大学 低温科学研究所）

哺乳類の概日リズムは，視床下部の視交叉上核に局在すの概日リズムは 22-28 °C で持続するが，15 °C では大きる中枢時計により制御される。冬期の食糧不足のような厳な Ca2+ 上昇を伴ってリズムが停止した。さらに 15 °C のしい環境下では，幾つかの哺乳類は休眠や冬眠に見られる

低温から 35 °C に復温すると，
Ca2+ リズムは直ちにリセッ

ような基礎代謝や熱産生能を低下させた低体温状態を引トして再開するが，Bmal1 と Per2 のリズムは数日かけてき起こすが，温度補償機構をもつ中枢時計がこうした低体

Ca2+ リズムとの位相関係を回復した。これらの実験結果

温時にもリズムを維持するか否かについては，長年の議論

は，中枢時計は 22-28 ℃前後の低体温では機能を維持すがあるものの決着がついていない。本研究では，マウス視るが 15 °C では停止し，復温後にリズム位相がリセットし交叉上核スライスの神経細胞において，様々な低温条件下て再開すること，さらには Ca2+ 振動が時計遺伝子の転写で時計遺伝子の転写と細胞内 Ca2+ の長期イメージング計

リズムを制御することを示している。

測を行った。その結果，時計遺伝子 Bmal1 の転写と Ca2+（３）生理的体温変動による概日時計時刻調律機構
三宅崇仁，井ノ上雄一，土居雅夫（京都大学大学院 薬学研究科 システムバイオロジー分野）
生物時計は，地球の自転に伴う昼夜の規則正しい環境

も根源的な「時間」の仕組みであるが，この時計の「時変動に体内の代謝応答等を同調させる，生命にとって最刻」の決定メカニズムに関して，これまでの時間生物学

301

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

分野では，「明と暗」「寒と熱」のといったような二値メトリック）制御機構は現在でも全くわかっていなかっ化されたシグナルへの，転写を介した生物時計調律機構

た。そのような中我々は，生理的な微小温度変化が，体に着目した検討がなされてきた。しかし，ビデオサーモ

内時計遺伝子の mRNA 量だけではなくタンパク質の合グラフィーを用いてマウスの体温を数日にわたり連続成量も直接変化させるパスウェイを見出し，これが翻訳的に観察すると（Shimatani et al., Plos One 2021），マウス

スピードの変化によるものである可能性を見出した。

の体温は一日の中で連続的かつゆるやかに変化するこ

我々はこれまでに，一日の中の休眠前の生理的な体温低とがわかった。温度は臓器を越え全身に伝播することか

下が睡眠を誘導するだけでなく，代謝を下げることで無ら，体温変化は全身の末梢細胞時計の位相合わせを司る

駄なエネルギー消費を抑えることを見出しており（Goda

重要な時刻情報であると考えられるが，このような微細et al., Genes Dev 2018），概日体温変動の生理的意義の一で連続的な温度変化を介した体内時計制御機構の解明

端を明らかにすることができた。

は進んでおらず，その根幹を担う体内時計角速度（パラ（４）温度刺激はどのように認識されるのか？fMRI を用いた研究からの知見
永島

計 1，中田大貴 2，原田宗子 3，加藤一聖 3，定藤規弘 3（１早稲田大学 人間科学，2 早稲田大学 工学， 3 生理学研究所 システム脳科学）
鳴画像法(fMRI)を使用して，2 つの異なるプロセスに関[背景と目的]さまざまな感覚情報と比較して温度感与するネットワークを識別することを目的とした。

覚が特異的かつ，発表者らが興味深いと思うのは以下の点である。①温度センサーは体表，深部の多くの部分に[方法]ペルチェ装置を使用して，左前腕に 4 つの異な分布しており，かつ情報が中枢に対して持続的に伝えらる熱刺激（40 °C，36 °C，27 °C，22 °C）を与えた。刺激れているであろうこと，②これらの温度情報は意識下，後，温度感覚を評価•報告する試行，しない試行を行った。

あるいは意識外に捉えられ，体温調節以外の目的にも用評価･報告する試行では，しない試行に比べて右前頭頂

いられていること，である。いくつかの脳画像研究は，および前部島領域により強い脳活性化が見られた。全て

意識下の温度感覚に関与するネットワークの分析を試の温度刺激で，内側前頭前皮質/前帯状回，下前頭回，両みている。これらの研究では，温度刺激を行いながら，側島，後頭頂皮質の活動が見られた。これらの結果は，ポイントスケールなどを用いて心理生理学的評価を行

われわれが持続的かつ身体全体からうけとっている温なっている。このため，温度感覚とその評価（あるいは度情報を取捨選択して意識に上げるメカニズムを示し注目）の両方のプロセスに関与する信号を反映したものているのかもしれない。

を描出している可能性がある。研究では，機能的磁気共（５）衣服内換気とインナーの浸潤による蒸散性熱放散の亢進は深部体温の上昇と発汗量を半減させる
時澤健（(独)労働安全衛生総合研究所 人間工学研究グループ）
労働現場の熱中症による死傷者は近年減少する傾向

らげる効果に留まる。そこで，蒸散性熱放散を増大させにない。Cooling は暑熱負担を軽減させる対策の 1 つでるため，汗に頼らず予めジャケット内のインナーを浸潤あるが，実用的な方法は限られている。その中で，衣服させる方法を考案した。

内換気を行う電動ファン付きジャケットは，機動性を確

健常成人男性 8 名を対象に，37 °C（50 ％RH）の環境保しつつ軽量であるが，皮膚温を下げ温熱的不快感を和において 1 時間の歩行運動を行った。その際，乾いたイ

302

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

ンナーを着用し衣服内換気を行わない試行（CON），乾（p<0.05）。発汗量も，CON (1.0 ± 0.3 kg)，DRY (0.8 ±いたインナーを着用し衣服内換気を行う試行（DRY），

0.3 kg)，WET (0.5 ± 0.2 kg)の順で有意に低くなった

濡れたインナーを着用し衣服内換気を行う試行（WET）（p<0.05）。
衣服内換気とインナーの浸潤の組み合わせは，深部体をランダムに行った。
直腸温の上昇は，CON (1.3 ± 0.3 °C )，DRY (1.1 ±温の上昇と発汗量を半減させる可能性があり，実用的で0.2 °C )，WET (0.7 ± 0.2 °C)の順で有意に低くなった

効果的な Cooling として活用が期待された。

（６）新たな評価軸を用いた温度嗜好性評価法の確立
内田邦敏 1，石川翔理 1，細岡哲也 2，内田あずさ 1（１静岡県立大学 食品栄養科学部 環境生命科学科，2 静岡県立大学 食品栄養科学部 栄養生命科学科）
体温を維持するために生物は絶えず環境温度を感知し，法を確立することを目的とした。

産熱と放熱のバランスを不随意的並びに随意的に調節し2 瓶の飲水環境に馴化させたマウスを実験開始 17 時間前ている。一般的な温度嗜好性評価法として 2 plate test やから絶水したのち，左右で温度の異なる飲み水を与え，30

Thermal gradient test がある。いずれも温度の異なるプレー

分間の飲水行動の測定を行った。その結果，23 °C の室温環

ト上の滞在時間を評価するが，これらの方法はプレートと境では 40 °C，50 °C の飲み水を避けたが 10 °C〜30 °C の空気層で温度勾配が生じている点や後肢底部で感知する

飲み水の間には嗜好性の差はみられなかった。35 °C の暑

温度情報のみを評価していることが問題点としてあげら

熱環境において 10 °C と 30 °C の飲み水の嗜好性を比較しれる。実験に用いられるマウスのような小型動物は，特にた結果，1 0 °C の飲み水を有意に嗜好した。一方，10 °C のプレートと空気層の温度勾配の影響を受けやすいと考え

寒冷環境において 10 °C と 30 °C の飲み水の嗜好性を比較られる。特に環境温度に依存した温度嗜好性を明らかにすした結果，有意な差はみられなかった。本評価方法は環境るためには，これまでの方法とは異なる温度情報を評価軸

温度に依存した温度嗜好性を評価することが可能な実験系とした評価方法を確立することが重要である。そこで，本であると考えられた。

研究はマウスの飲水行動に着目し，新たな温度嗜好性評価（７）脳出血発熱におよぼすミクログリア特異的 COX-1 ノックアウトの影響
石田駿斗 1，北岡志保 2，古屋敷智之 3．成宮周 4,松村潔1（１大阪工業大学 工学研究科 生命工学，2 兵庫医科大学 医学部薬理学
3 神戸大学

医学研究科 薬理学，4 京都大学 医学研究科 創薬医学）

感染や炎症による発熱には酵素シクロオキシゲナーゼ後マウスの脳を摘出し，脳出血部位の確認と COX-1・ミ2（COX-2）が関与している。一方，脳出血時の発熱の初クログリアマーカーIBA1 の免疫染色を行った。脳出血を期には COX-2 ではなく COX-1 が関与する，という結果を起こした対照マウスでは，体温が上昇していき，4～5 時

当研究室は得ている。出血時の脳において COX-1 はミク

間後にピークを迎える。KO マウスも同様の体温変化を示

ログリアと血小板に高発現している。本研究ではミクログ

した。両マウス群で脳出血の部位・大きさに差はなく，KO

リア特異的 COX-1 ノックアウトマウス（KO マウス）を

マウスではミクログリアでの COX-1 発現がほぼ完全に抑用いて，その脳出血発熱への寄与を検討した。KO マウス

制されていた。以上の結果よりミクログリア COX-1 の脳と対照マウスの視索前野付近にコラゲナーゼを微量注入

出血発熱への寄与は少ないと考えられる。血小板の COX-

して脳出血を起こし，体温変化を 24 時間測定した。その1 の寄与について現在検討中である。

303

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（８）サケ科の系統における高温センサーTRPV1 の機能的制約の緩みと再強化齋藤

茂 1,2,3，齋藤くれあ 1,2，野澤昌文 4，太田利男 5，富永真琴 1,2,3（1 生理学研究所 細胞生理，2 生命創成探究センター 温度生物

3 総合研究大学院大学

生理科学，4 東京都立大学 理学研究科，5 鳥取大学 農学部)

サケ科魚類は北半球の冷涼な地域に分布しているが，

最高温度）とほぼ一致していた。一方で，イワナ属に含生息地において時に生存限界を超える高温に曝される

まれる 2 種，およびタイセイヨウサケ属に含まれる 1 種

ことが知られている。そのような条件下では，高水温のでは TRPV1 の活性化温度閾値は 35～37 °C であり，臨場所を避け，水温の低い湧水や支流に移動する。そのた界最高温度より数度ほども高かった。TRPV1 の塩基配列

め，高温忌避応答およびその基盤となる温度受容はサケを用いた分子進化学的な解析を行ったところ，サケ科の科魚類において生存に重要な役割を担ってきたと言え祖先，イワナ属，タイヘイヨウサケ属では機能的な制約る。本研究では，脊椎動物に広く保存される高温センが緩んでいる際に生じる塩基置換パターンが観察されサー分子である TRPV1 チャネルの温度応答特性をサケた。これらのことから，サケ亜科の祖先では TRPV1 の機亜科の複数種間で比較した。その結果，サケ属に含まれ能的制約が緩んでいたのだが，サケ属が分岐した後に再るアマゴ，ニジマスの TRPV1 は熱刺激で活性化され，そび強まったことにより TRPV1 の温度感受性が再調整さの活性化温度閾値は約 29 °C であった。この温度はアマれ，逃避行動における役割が強化されたと推察される。

ゴやニジマスが正常な遊泳行動をとれる最高温度（臨界（９）Interaction between TRPV3 and TMEM79 in mouse keratinocytes and its physiological significance
Jing Lei1,2,3，Reiko Yoshimoto4，Takeshi Matsui5,6
Masayuki Amagai5,7，Mizuho Kido4，Makoto Tominaga1,2,3（１生理学研究所 細胞生理研究部門，２総合研究大学院大学 生命科学研究科
生命創成探究センター 温度生物学研究グループ，4 佐賀大学 医学部

３

5 理研生命医科学研究センター

皮膚恒常性研究チーム，6 東京工科大学 応用生物学部,
7 慶應義塾大学

医学部 皮膚科学）

TRPV3, a non-selective cation transient receptor potential

Meanwhile, TMEM79 modulated TRPV3 translocalization and(TRP) ion channel activated by warm temperature, ispromoted its degradation in the lysosome. Consistently, TRPV3-

predominantly expressed in skin keratinocytes and participates

related currents and Ca2+ influx were potentiated in primaryin various somatic processes. Although TRPV3 was suggested

mouse

to be required for thermosensation, it is still controversial about

TMEM79-deficient mice preferred a higher temperature than

this topic because of the lack of direct evidence. Here we

wild-type mice through elevated TRPV3 ion activates. Our study

identified a transmembrane protein, TMEM79, as a regulator of

revealed a novel interaction between TRPV3 and TMEM79 in

TRPV3. First, heterologous expression of TMEM79 was capable

vitro and in vivo, which provided direct support underlying theof suppressing TRPV3-involved currents in HEK293 cells.

involvement of TRPV3 in thermosensation.

304

keratinocytes

lacking

TMEM79.

Furthermore,生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

7．痛み研究会 2022 ～痛みの統合的理解とその制御に向けて2023 年 1 月 19 日－1 月 20 日
代表世話人：中川貴之（京都大学）
所内対応者：富永真琴（生命創成探究センター/生理学研究所）（１）線維筋痛症モデルラットを用いた脊髄シナプス機構変容の電気生理学的解析
歌大介（富山大学 学術研究部薬学・和漢系 応用薬理学研究室)（２）末梢神経損傷後の脊髄後角ニューロンの構造・機能特性はアストロサイトの活性化を介して経時的に変化する
倉部美起（新潟大学 医歯学総合研究科 麻酔科学教室）（３）神経障害後のアロディニア発症に直結する脊髄後角神経とその変化
津田誠（九州大学大学院 薬学研究院 薬理学分野）（４）情動による痛み認知の修飾とその神経メカニズム
大澤匡弘，山﨑久朗，梅澤直樹，樋口恒彦，粂

和彦（名古屋市立大学大学院 薬学研究科 神経薬理学分野）（５）象牙芽細胞において Piezo1 活性化は TRPV1/TRPA1 活性化を調節する
倉島竜哉，黄地健仁，木村麻記，澁川義幸（東京歯科大学 生理学講座）（６）マウス神経障害性疼痛モデルにおける TRPC3 の病態生理学的役割
戸堀翔太，山下志織，抱将史，永安一樹，白川久志，金子周司（京都大学大学院 薬学研究科 生体機能解析学分野）（７）オキサリプラチン誘発性末梢神経傷害におけるバイオマーカー探索
坂井

敦 1，山田岳史 2，丸山基世 1,3，吉田

寛 2，鈴木秀典 1（１日本医科大学 薬理学，2 日本医科大学 消化器外科，3 日本医科大学 実験動物管理室）（８）長期的な末梢神経の機能解析を可能とする新規３次元感覚神経オルガノイドの開発
荻堂亮甫 1，今井哲司 2，小柳円花 2，守屋茜里 1，西郷雅美子 2，井樋田悟史 3,
寺西知子 3，中川貴之 2，松原和夫 4，寺田智祐 2（１京都大学 薬学部 医療薬剤学分野，2 京都大学 医学部附属病院 薬剤部
3

シャープディスプレイテクノロジー㈱ 開発本部 新規事業推進部
4 和歌山県立医科大学

薬学部）（９）ストレス誘発性筋痛の末梢性メカニズムとコンドロイチン硫酸の鎮痛効果
那須輝顕 1，堀

天 2，堀田典生 3，久保亜沙子 4，片野坂公明 1，水村和枝 4（1 中部大学 生命健康科学部 生命医科学科，2 中部大学 生命健康科学研究科，3 中部大学

生命健康科学部 スポーツ保健医療学科，4 日本大学 歯学部 生理学講座）（10）遅発性筋痛モデルラットにおける糖鎖ヒアルロン酸による筋痛予防効果
太田大樹 1,2，坪島功幸 3，田口

徹 1,2

（１新潟医療福祉大学 リハビリテーション学部 理学療法学科
2 新潟医療福祉大学
3 帝京大学305

運動機能医科学研究所

医療技術学部 柔道整復学科）

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（11）小胞型ヌクレオチドトランスポーターは神経障害性や炎症性疼痛治療のためのエイコサペンタエン酸の分子標的である
加藤百合 1，大杉健剛 2，福野雄斗 2，岩槻

健 3，原田結加 1，宮地孝明 1,2（１岡山大学 自然生命科学研究支援センター，2 岡山大学大学院 医歯薬学総合研究科
3 東京農業大学

応用生物科学部）（12）痛覚変調性疼痛 nociplastic pain モデルが示す広汎性痛覚過敏におよぼす中枢性鎮痛薬の作用矢島愛美 1,2，高橋由香里 1，加藤総夫 1（１東京慈恵会医科大学 医学部 神経科学研究部，2 鶴見大学 歯学部 歯科麻酔学講座）（13）【特別講演１】脊髄後角 1 層プロジェクションニューロンの多様性
蜂須賀淳一（University of Glasgow，School of Psychology and Neuroscience）（14）Tmem45b は炎症や組織損傷により惹起される機械性痛覚過敏の形成に不可欠である谷奥

匡 1，西畑雅由 1，時永泰行 1，渡辺雅彦 2，改正恒康 3，古江秀昌 4，川股知之 1（１和歌山県立医科大学大学 医学部 麻酔科学講座
2 北海道大学大学院

医学研究院 解剖学分野

3 和歌山県立医科大学大学

解剖発生学教室

医学部 生体調節機構研究部

4 兵庫医科大学

生理学講座神経生理部門）（15）データサイエンス×基礎による CIPN 支持療法薬の創出
相澤風花 1,2，八木健太 2,3，新村貴博 2,3，合田光寛 1,2，
座間味義人 4，石澤有紀 5，石澤啓介 1,2,3（１徳島大学病院 薬剤部，2 徳島大学大学院医歯薬学研究部 臨床薬理学
3 徳島大学病院

総合臨床研究センター,4 岡山大学病院 薬剤部
5 徳島大学大学院

医歯薬学研究部 薬理学）

（16）HMGB1 を標的とする化学療法誘発性末梢神経障害の予防
川畑篤史（近畿大学薬学部 病態薬理学研究室）（17）低酸素応答による末梢神経ミエリン化制御
若月修二，氏家悠佳，荒木敏之（国立精神・神経医療研究センター神経研究所 疾病研究第五部）（18）新生児期の外傷経験による機械アロディニア長期化メカニズムの性差
尾辻盛，林良憲，篠田雅路（日本大学歯学部 生理学講座）（19）脊髄後角神経に発現する α2δ-1 サブユニットの神経障害性疼痛における役割
古賀啓祐 1，小林憲太 2，津田誠３，窪田一史 4，北野

裕 4，古江秀昌 1（１兵庫医科大学 医学部 生理学 神経生理部門，2 生理学研究所 ウイルスベクター開発室
3 九州大学大学院

薬学研究院 薬理学分野，4 第一三共㈱ スペシャルティ第一研究所）（20）【特別講演２】臨床診療記録から創薬標的を見出す新手法
金子周司（京都大学大学院 薬学研究科 生体機能解析学分野)【参加者名】
現地参加者：

内田邦敏（静岡県立大学），那須輝顕（中部大学），大澁川義幸・倉島竜哉（東京歯科大学），坂井敦・丸澤匡弘（名古屋市立大学），金子周司・中川貴之・白川

山基世（日本医科大学），太田大樹（新潟医療福祉大学），久志・今井哲司・荻堂亮甫・戸堀翔太（京都大学），田倉部美起（新潟大学医歯学総合病院），歌

大介・松田

中達英（奈良県立医科大学），川畑篤史（近畿大学），

紀代美（金沢大学），

川股知之（和歌山県立医科大学），古江秀昌（兵庫医科

康佑・堀圭汰（富山大学），堀306

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告大学），相澤風花（徳島大学病院），津田直也・髙﨑 一朗・森誠（九州大

大志・山田果琳（富山大学），尾学），長谷川穂乃歌（帝人ファーマ㈱），富永真琴・曽崎紀之（金沢大学），鈴木美希（静岡県立大学），片野

我部隆彰・加塩麻紀子・丸山健太・齋藤茂・佐藤翔馬・坂公明（中部大学），西原真理・中楚友一朗・水谷みゆ

水藤拓人・LEI Jing・DENG Xiangmei・ALIYU Mudassirき（愛知医科大学），能瀬逸紀（名古屋市立大学），岩Magaji（生理学研究所）

下成人・小山なつ（滋賀医科大学），山下志織（京都大オンライン参加者：

学），片野泰代（関西医科大学），入江克雅・木口倫一・

蜂須賀淳一・小柳円花（University of Glasgow），半場

上

拓馬（和歌山県立医科大学），神田浩里・古賀 啓祐・道子（福島県立医科大学），前田仁士（植草学園大学），

藤原優香（兵庫医科大学），中本賀寿夫（神戸学院大学），

篠田雅路・尾辻

野村有紀（神戸大学医学部附属病院），上盛・飯田理人・井手唯李加・大島絵莉・勝也（宝塚

良憲・人見涼露・医療大学），宮地孝明・西村愛美（岡山大学），井上和水村和枝（日本大学），渡辺 俊（北里大学）加藤総夫・秀・内山瑳和子（九州大学），城戸瑞穂（佐賀大学），

矢島愛美・杉村弥恵・高橋由香里・佐藤奈保子・守屋正脇坂貴大（熊本大学），岩井治樹（鹿児島大学），守口道（東京慈恵会医科大学），濱田祐輔・葛巻直子（星薬

由紀子（ラクオリア創薬㈱），渡辺科大学），香西大輔・鈴木翔大・亀川亜希子（東京医科

崎奈穂（興和㈱）増井邦晴（丸石製薬㈱），篠塚直美・

歯科大学），宮原優希（東京大学），若月修二（国立精落合剛大（旭化成ファーマ㈱），中山恭章・増子寿弥（帝神・神経医療研究センター），山本将大（国立国際医療人ファーマ㈱），劉思丹（第一三共㈱），三宅真澄（あ研究センター），緒形雅則（北里大学），砂川正隆（昭

ゆみ製薬㈱），光武和典（㈱ P・マインド），外園雄二

和大学），須田千啓（横浜市立大学），掛田崇寛（川崎（フリーランス）

小林真之・久保亜抄子・坪井美行・林

市立看護大学），田口紀（花王㈱），山徹（新潟医療福祉大学），石橋【概要】「痛み研究会 2022 ～痛みの統合的理解とその制御にれ，末梢神経系から脊髄後角，上位中枢に至るまでの神向けて」はハイブリッド形式とはなったものの，3 年ぶ

経ネットワークの変調について様々な角度から議論しりに 2 日間にわたり岡崎カンファレンスセンターで開催

理解が深まった。シンポジウム 2 では，IB4 結合神経にすることができた。COVID-19 第８波の最中での開催と発現し炎症時の機械性痛覚過敏に関与する Tmem45b のなり，様々な制約もあったが，所内対応部門の適切な対発見（川股・和歌山医大），化学療法誘発性末梢神経障

応により，大きな問題もなく，現地参加者 36 名，オンラ

害における HMGB1 の関与とその由来（川畑・近畿大），

イン参加者 78 名の計 114 名の参加を頂いた。プログラ

低酸素による末梢神経ミエリン化制御の分子機構（若ムは特別講演 2 題，シンポジウム 2 題（演者各 4 名），

月・国立精神神経医療研究センター）などが報告され，一般演題 10 題の合計 20 題からなり，末梢から中枢に至末梢神経系の機能異常と痛みについて活発な議論が行る幅広い領域を対象とし，様々な種類の疼痛モデルを用われた。また，シンポジウム 2 の相澤（徳島大）およびいた最新知見が報告された。特別講演 1（蜂須賀・グラ特別講演 2 の金子（京都大）から，医療情報ビッグデー

スゴー大）では，脊髄後角第１層のプロジェクション神タから治療薬候補を探索し，生命科学データベースや AI経の刺激の種類に応じた特性とその多様性について報を用いてそのメカニズムを推測するとともに基礎実験

告があった。シンポジウム 1 では，線維筋痛症モデルでによってそれらを検証する次世代のアプローチが紹介の脊髄後角神経の変調（歌・富山大），神経障害性疼痛

され，化学療法誘発性末梢神経障害の予防/治療法の開発

モデルでのアストロサイトによる脊髄後角神経の構造に向けた成果が報告された。

的・機能的変調（倉部・新潟大），神経損傷時の Aβ 線維

全体を通して，現地参加者およびオンライン参加者を刺激による脊髄後角 NpyP+神経活動の変調（津田・九州

交えて非常にディープな議論が交わされ，本研究会の開大），ストレス負荷時の痛みにおける前帯状回皮質のノ催が痛み研究の更なる飛躍に大変意義深いものとなっルアドレナリン神経系の変調（大澤・名市大）が報告さ

た。

307

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（１）繊維筋痛症モデルラットを用いた脊髄シナプス機構変容の電気生理学的解析
歌大介（富山大学 学術研究部薬学・和漢系 応用薬理学研究室)

線維筋痛症(FM)は全身性の疼痛を主症状とし，多彩な（Nagakura et al. Pain 2009）の脊髄後角から in vivo 細胞随伴症状を呈する慢性難治性疾患である。現在，FM は末外記録及びパッチクランプ記録を行いシナプス応答の詳梢および中枢神経系が関与する複雑な病態であると解釈

細な解析を行った。その結果，FM 病態時の脊髄後角におされているが，その詳細な機構は明らかでない。一般的

いて興奮性及び抑制性シナプス機構に変容が起こっていに，痛覚情報は末梢侵害受容器から脊髄後角を経て大脳ることが明らかとなった。また，ニューロンのみならず皮質で知覚され，痛覚過敏やアロディニアはそれら侵害

グリア細胞も FM 病態に関与していることも分かった。

受容経路における感受性増大の結果であると説明される。

本シンポジウムでは末梢での研究結果もお示しし，FM

そのため，侵害受容ニューロン活動の変容を電気生理学

病態時での末梢から脊髄での神経機構の変調について是

的解析によりリアルタイムかつ体系的に記録・解析する

非皆様からも広くご意見を頂戴しディスカッションさせことは，FM の病態を理解する上で大変有用である。そこて頂きたい。

で本研究では，レセルピン投与による FM モデルラット（２）末梢神経損傷後の脊髄後角ニューロンの構造・機能特性はアストロサイトの活性化を介して経時的に変化する
倉部美起（新潟大学 医歯学総合研究科 麻酔科学教室）
慢性痛の病態の一つとして脊髄後角の可塑性変化がていた。後期，つまり慢性疼痛確立時の病態は，シナプ

知られている。構造的な可塑性としてグリア細胞の増殖

ス前性の興奮性亢進よりもシナプス後性の受容体感受や神経細胞の変性・消失が示されているほか，近年では，性変化が主であった。形態学的には PNI 後，アストロサ制御された細胞死である necroptosis をもたらす経路と慢

イトの増殖に伴って興奮性及び抑制性ニューロンの減性痛の関係性についても報告がある。我々は末梢神経障少が認められた。また，ニューロンの喪失は necoptosis を害（Peripheral nerve injury: PNI）後のアストロサイト及び伴っていた。これらの PNI 後の機能的・構造的可塑性はニューロンの構造的可塑性が機能的可塑性（主に脊髄後

PNI 後 1 週間のみのアストロサイトの増殖制御によって角のシナプス応答）とどのように関連して慢性痛に至る

長期的に抑制された。臨床的にも痛みに対する早期介入

かを経時的に解析した。

が慢性痛の予防に繋がることがわかっており，我々の結慢性痛モデルとして坐骨神経結紮モデルを用いた。

果もそれを支持するものであった。PNI 後早期のアスト

PNI 後早期から受容野の拡大とアロディニアが認められ

ロサイトの活性化制御が慢性痛を予防する一つの key でたが，シナプス応答は PNI 後早期と後期で有意に異なっあると考えられる。

（３）神経障害後のアロディニア発症に直結する脊髄後角神経とその変化
津田誠（九州大学大学院 薬学研究院 薬理学分野）

神経障害後に発症するアロディニアは，触刺激で誘発ることが必要である。我々は，光遺伝学アプローチを採される痛みであるため，一次求心性 Aβ 神経線維由来信用し，Aβ 線維刺激によるアロディニア評価法を確立し号による痛覚伝達神経系の活性化メカニズムを理解すた。この方法を用い，神経損傷後に Aβ 線維刺激によっ308

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告て脊髄後角第 I 層神経が多シナプス性に興奮することを

DREADD により NpyP+神経を賦活したところ，神経損見いだした。さらに，AAV ベクターおよび低侵襲脊髄後

傷後のアロディニアは抑制された。さらに，正常動物の角内微量注入法を用いた研究から，Aβ 線維と第 I 層神経

NpyP+神経を除去あるいは活動を低下させた結果，それをつなぐ神経の一つとして NPY プロモーターで制御さだけでアロディニアが発症した。すなわち，神経障害性れるサブセット（NpyP+神経）を特定した。この神経はアロディニアのメカニズムを理解する上で，NpyP+神経

脊髄後角第 II 層外側に局在する抑制性介在神経サブセッとその活動低下が重要であることが示唆された。シンポトで，GABA を介して第 I 層神経を抑制する。しかし，ジウムでは，上記の成果に加え，NpyP+神経とグリア細神経損傷により NpyP+神経の静止膜電位は深くなり，刺胞との相互作用や，疼痛治療薬の標的となりえる可能性

激に対する同神経の応答性は低下した。そこで，Gq-についても紹介したい。

（４）情動による痛み認知の修飾とその神経メカニズム
大澤匡弘，山﨑久朗，梅澤直樹，樋口恒彦，粂

和彦（名古屋市立大学大学院 薬学研究科 神経薬理学分野）
痛みを感じさせる刺激は，脳内のさまざまな領域の活

ストレス負荷を中止したあとも，痛み閾値の低下が持続動を変化させる。ヒトの機能的 MRI (fMRI) 技術を用いすることを確認した。また，うつ様行動がみられない短て痛みを感じている際に活動が変化する脳領域が明ら期間（5 日間）のストレス負荷によっても，持続的な痛かにされ，扁桃体や帯状回皮質などの情動に関わる領域

み閾値の低下が認められた。この短期間の cSDS 負荷にが一次体性感覚野や外側視床などの体性感覚を処理すより，前帯状回皮質におけるノルアドレナリン神経系のる脳領域と同様に活性化していることが明らかになっ機能が低下し，痛み閾値が低下することが明らかになった。我々も，脊髄後角から外側腕傍核へ投射する神経がた。また，前帯状回皮質へ投射する神経系のうち内側視痛みの慢性化に関与することを明らかにしており，情動床を起点とする神経を活性化すると痛み閾値の低下し，を調節する脳領域の活動変化が痛みの感受性へ影響を中帯状回皮質へ投射する神経の抑制により消失した。本

与えることを示唆している。そこで，本研究では，情動研究の結果より，情動を調節する脳領域の活動変化，特の変化が痛みの感受性に与える影響を検討した。

に帯状回皮質の活動変化が痛みの閾値に対して影響を与えていることが示唆された。

うつ病のモデルとして用いられる反復社会的敗北ス
トレス（cSDS）負荷の痛み閾値に対する影響を検討し，（５）象牙芽細胞において Piezo1 活性化は TRPV1/TRPA1 活性化を調節する
倉島竜哉，黄地健仁，木村麻記，澁川義幸（東京歯科大学 生理学講座）
象牙質形成細胞である象牙芽細胞は，様々な象牙質刺活性をその下流で制御することで，歯痛発生と象牙質形

激を機械刺激として受容し，歯痛（冷水などに伴う歯痛：

成のスイッチングに働くと仮説した。そこで象牙芽細胞

象牙質痛）発生に関与する感覚受容細胞である。

における Piezo1-TRP クロストークについて検討した。象

Piezo1/TRP チャネルは象牙質痛発生の感覚受容タンパク

牙芽細胞では Piezo1 と TRPV1 および Piezo1 と TRPA1

質として機能するだけではなく，象牙質形成調節因子とが共局在していたが，Piezo1 と TRPV4 は共局在を示さしても機能する。一方，PIEZO1-ノックダウン象牙芽細胞なかった。Piezo1 薬理学的活性薬 Yoda1 の持続投与は一では機械感受性 Ca2+ 流入が消失することから，我々は機過性増加に続く持続的な細胞内カルシウムイオン濃度

械感受性応答のシグナル最上流に Piezo1 が存在し，TRP（[Ca2+]i）増加を活性化した。TRPV1 阻害薬は Yoda1 に309

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

よる持続的[Ca2+]i 増加成分を抑制し，TRPA1 阻害薬は持性化が，細胞内シグナルクロストークを介して TRPV1 ま

続的[Ca2+]i 増加成分を一過性に抑制した。TRPV4 阻害薬

たは TRPA1 の活性化を調節している可能性が示唆されは，これらに影響しなかった。象牙芽細胞では Piezo1 活

た。

（６）マウス神経障害性疼痛モデルにおける TRPC3 の病態生理学的役割
戸堀翔太，山下志織，抱将史，永安一樹，白川久志，金子周司（京都大学大学院 薬学研究科 生体機能解析学分野）
末梢神経損傷による神経障害性疼痛の病態形成過程で処置後の脊髄（L3-L5）後角におけるミクログリア・アス

は，神経損傷部位への免疫細胞の浸潤・活性化，および脊トロサイトの活性化，および坐骨神経に対するマクロ髄グリア細胞の活性化を介した末梢・中枢神経炎症応答がファージ・好中球の浸潤に影響を与えなかった。続いて，大きく寄与する。Transient receptor potential canonical 3

末梢免疫細胞でのみ TRPC3 を欠損した骨髄キメラマウス

は Ca2+ 透過性非選択的カチオンチャネルであり，では，pSNL 処置により対照群と同程度に機械的アロディ

中枢神経系・一次感覚神経・末梢免疫細胞に広く発現する。

ニアを発症した。さらに，野生型マウスに TRPC3 アゴニ

本研究では神経障害性疼痛の病態における TRPC3 の関与

スト GSK1702934A を髄腔内投与することにより機械的アについて検討した。TRPC3 欠損マウスでは坐骨神経部分

ロディニアを発症した。以上の結果より，末梢神経損傷後

結紮（pSNL）処置による機械的アロディニアおよび熱痛の神経障害性疼痛発症において，中枢神経系または一次感

覚過敏の発症が抑制された。一方，TRPC3 の欠損は pSNL

覚神経に発現する TRPC3 が関与する可能性が示された。

(TRPC3)（７）オキサリプラチン誘発性末梢神経傷害におけるバイオマーカー探索
坂井

敦 1，山田岳史 2，丸山基世 1,3，吉田

寛 2，鈴木秀典 1（１日本医科大学 薬理学，2 日本医科大学 消化器外科，3 日本医科大学 実験動物管理室）
大腸がんに対する標準治療薬の１つであるオキサリ

中含有量が高い相関を示したことから，血中含有量は一プラチンにより末梢神経障害が高頻度に生じるが，しば次感覚神経からの放出を強く反映する可能性が考えら

しば投薬後も長期にわたって神経障害が残存する。このれた。さらに，オキサリプラチン治療中の患者を対象とような慢性神経障害を患者ごとに予測することは，がんして経時的に測定することにより，血中含有量が上昇す

患者の QOL を保つ助けとなることが期待される。そのる lncRNA が複数見出された。特に，治療開始初期におため，本研究ではオキサリプラチン誘発性末梢神経障害

ける血中 lncRNA 含有量の増加が慢性の末梢神経障害をに対する血中分子バイオマーカーとして細胞外長鎖非生じないことを予測する可能性が見出された。以上より，

コード RNA（lncRNA）の探索を行った。ヒト iPS 細胞か

血中 lncRNA がオキサリプラチン誘発性の末梢神経障害

ら一次感覚神経を分化誘導し，オキサリプラチン処理にに対するバイオマーカーとしてオキサリプラチンの投より細胞外への放出が増加する lncRNA を RNA シーケ

与量や投与期間などの治療判断の助けとなることが期

ンスにより網羅的に捉えた。これらのうち，一次感覚神待された。

経に選択的に発現する lncRNA 群は，細胞外放出量と血310

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（８）長期的な末梢神経の機能解析を可能とする新規３次元感覚神経オルガノイドの開発
荻堂亮甫 1，今井哲司 2，小柳円花 2，守屋茜里 1，西郷雅美子 2，井樋田悟史 3,
寺西知子 3，中川貴之 2，松原和夫 4，寺田智祐 2（１京都大学 薬学部 医療薬剤学分野，2 京都大学医学部附属病院 薬剤部
3 シャープディスプレイテクノロジー㈱開発本部 新規事業推進部，4 和歌山県立医科大学 薬学部）

るいは IB4 陽性 C 線維，および NF200 陽性 A 線維から

【緒言】
従来の末梢感覚神経における in vitro 評価系は生体内環境構成されていた。また，髄鞘マーカーMBP 陽性シュワン

を充分には反映していないと共に，長期的解析が困難である細胞による多層構造の髄鞘の形成，および長期培養可能ため，研究推進の障壁となってきた。そこで本研究では，末であることを確認した。一方，神経終末部への KCl（30梢神経研究のためにより最適化された新規 3 次元感覚神経mM）処置により神経細胞体で Ca2+応答が亢進すること

オルガノイド（以下，オルガノイド）の開発を試みた。

を認めた。また，軸索損傷 2 日後の細胞体において神経【方法】

障害マーカー（ATF3），疼痛因子（CCL7，IL6）の mRNA

オルガノイドは胎生期ラットの脊髄後根神経節から作発現が増加した。

製した。オルガノイドの形態は電子顕微鏡法や免疫染色法

以上のことから，本オルガノイドは生体内の末梢神経により評価した。オルガノイドの軸索損傷あるいは終末部に類似した構造的特徴，および軸索刺激への反応性を有への化学刺激後の細胞体での疼痛関連分子の発現変化やしており，長期的な末梢感覚神経解析ツールとして有用

Ca2+ 応答を qPCR 法や Ca2+ イメージング法にて検討した。

であると考えられた。

【結果および考察】
本オルガノイドは神経節と軸索構造を有し，CGRP あ（９）ストレス誘発性筋痛の末梢性メカニズムとコンドロイチン硫酸の鎮痛効果
那須輝顕 1，堀

天 2，堀田典生 3，久保亜沙子 4，片野坂公明 1，水村和枝 4（1 中部大学 生命健康科学部 生命医科学科，2 中部大学 生命健康科学研究科
3 中部大学

生命健康科学部 スポーツ保健医療学科，4 日本大学 歯学部 生理学講座）

繰り返し寒冷ストレス（RCS）モデルは線維筋痛症モデた。RCS による筋痛覚過敏が bafilomycin A1（vacuolar-

ルと考えられている。本モデルの持続性筋痛の発症・維持

ATPase 特異的阻害薬）の皮下投与でほぼ完全に回復した。

機構は中枢性機構を中心に解析され，下行性疼痛抑制系のさらにこの投与により RCS による筋細径線維受容器の機機能不全によると考えられている。一方，末梢性機構の関械反応亢進が減弱し，筋 pH も回復した。

与は示唆されていた物の，具体的機構は未解明であった。

RCS 群における DRG の ASIC3 の mRNA は無処置群よ

近年，我々は筋細径線維受容器の機械反応が亢進している

りも有意に高く，APETX2（ASIC3 拮抗薬）により筋痛覚ことを明らかにした。しかしながらその機械反応亢進の機

過敏が減弱した。更にコンドロイチン硫酸の自由飲水によ構は不明であった。

り筋痛覚過敏は用量依存的に減弱した。

我々はこれに筋酸性化が関与していると考え，１）筋酸

上記の結果から，筋痛覚過敏に RCS による筋 V-ATPase

性化の有無，２）筋酸性化機構の解析，３）筋細径線維受機能亢進による筋酸性化と末梢の ASIC3 発現増大による容器の機械反応亢進機構，について調べた。さらにコンド

筋細径線維受容器の機械反応亢進が関与していることがロイチン硫酸の鎮痛効果についても調べた。

示唆された。

筋 pH は，無処置群に比べ RCS 群で有意に低下してい311

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（10）遅発性筋痛モデルラットにおける糖鎖ヒアルロン酸による筋痛予防効果
太田大樹 1,2，坪島功幸 3，田口

徹 1,2

（１新潟医療福祉大学 リハビリテーション学部 理学療法学科，
2 新潟医療福祉大学
3 帝京大学

運動機能医科学研究所，

医療技術学部 柔道整復学科）

遅発性筋痛は運動の反復により軽減することが知ら同様に，HA を LC 前日に筋内投与し，痛覚過敏がピークれているが，この分子機構は十分に解明されていない。

となる 24 時間後に，運動負荷筋とその支配神経からな

本研究では，運動後の遅発性筋痛の発症予防における糖る摘出標本を作製し，筋 C 線維侵害受容器の活動を単一

鎖ヒアルロン酸（HA）の役割を調べた。イソフルラン麻神経記録法により電気生理学的に記録・解析したところ，

酔下において，雄性 SD ラットの下腿伸筋群に伸張性収HA 投与群では溶媒投与対照群に比べ，機械反応閾値が縮（LC）を負荷し，遅発性筋痛モデルを作製した。１）有意に上昇し，機械反応の大きさ（活動電位数）が有意

LC を負荷した前脛骨筋から横断切片を作製し，HA 結合に低下することがわかった。以上の知見より，HA は運

蛋白質の免疫組織化学染色を行ったところ，LC24 時間動により筋で発現増加し，運動による筋の力学的適応に後をピークに筋細胞膜周囲でその発現が増大していた。

関わり，遅発性筋痛の発症を予防する効果を示すと考え

２）HA を LC 前日に筋内投与し，筋機械逃避閾値を測定られた。

したところ，LC 後の機械痛覚過敏の発症が減弱した。３）（11）小胞型ヌクレオチドトランスポーターは神経障害性や炎症性疼痛治療のためのエイコサペンタエン酸の分子標的である
加藤百合 1，大杉健剛 2，福野雄斗 2，岩槻

健 3，原田結加 1，宮地孝明 1,2（１岡山大学 自然生命科学研究支援センター，2 岡山大学大学院 医歯薬学総合研究科
3 東京農業大学

応用生物科学部）

阻害と EPA の効果は類似していた。

オメガ 3 系多価不飽和脂肪酸のエイコサペンタエン酸（EPA）は魚油や亜麻仁油等に豊富に含まれ，抗炎症効

そこで，全てのトランスポーターを定量的かつ高感度

果や神経保護効果，心血管保護効果等を発揮する必須脂に測定できる独自の輸送活性評価技術を用いて，EPA が肪酸である。EPA は医薬品やサプリメントとして広く利VNUT を IC50=67 nM と極めて低濃度で阻害することを用され，ヒトへの有用性が実証されているが，その分子見出した。また，EPA が有するシクロオキシゲナーゼ阻

標的は十分に明らかになっていない。EPA の分子標的の害作用ではその効果が説明できない神経障害性疼痛に同定を目指して，神経細胞等の分泌小胞に ATP を充填す

焦点を当て，EPA は VNUT 依存的に神経障害性疼痛や炎る小胞型ヌクレオチドトランスポーター（VNUT）に着症性疼痛を抑制することを明らかにした。EPA の鎮痛効目した。細胞外に放出された ATP はプリン受容体に結合

果は既存の鎮痛薬よりも有効であり，眠気やふらつき等することで，下流にシグナルを伝達する。プリン作動性の副作用も観察されなかった。以上より，本発見は VNUT

化学伝達の異常は神経障害性や炎症性疼痛，炎症性疾患，を標的とした神経障害性疼痛等の新しい治療戦略に繋糖尿病，脂質異常症，血液凝固等を引き起こし，VNUT

がると期待される。

312

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（12）痛覚変調性疼痛 nociplastic pain モデルが示す広汎性痛覚過敏におよぼす中枢性鎮痛薬の作用矢島愛美 1,2，高橋由香里 1，加藤総夫 1（１東京慈恵会医科大学 医学部 神経科学研究部，2 鶴見大学 歯学部 歯科麻酔学講座）
痛覚変調性疼痛（nociplastic pain）は，侵害受容器活性なしに脳内機構によって生じる痛覚過敏のモデルと考えられる。

化による「侵害受容性」あるいは，体性感覚系の障害による「神経障害性」のいずれの機構でもなく生じる痛み２）
口唇部一過性炎症モデル ホルマリンによる口唇部を示す新概念である。従来分類できなかった治療抵抗性

炎症後生じる遷延性下肢痛覚過敏を評価した。右扁桃体中の慢性の痛みの多くが痛覚変調性の機転を伴っている

心核活性化を伴い，両側下肢の過敏は離れた口唇部の炎症と考えられるため，その治療方策の開発は急務である。

では説明できない (Miyazawa et al., 2018; Sugimoto et al.,

痛覚変調性疼痛の機序による痛覚過敏を示すモデルを2021) 。これらのモデルに，acetaminophen，gabapentinoids，２種開発し，中枢性鎮痛薬の影響を評価した。

duloxetine，および NSAIDS を投与したところ前者２薬物

右扁桃体中心核ニューロンが顕著な過敏抑制結果を示した．既存鎮痛薬の痛覚変調性に hM3Dq を導入したラットへの人工的アゴニストの投疼痛への適応拡大や痛覚変調性疼痛治療薬の開発に有益

与によって生じる下肢痛覚過敏を評価した。炎症・傷害な知見である。

１）扁桃体活性化モデル（13）【特別講演１】脊髄後角１層プロジェクションニューロンの多様性
蜂須賀淳一（University of Glasgow，School of Psychology and Neuroscience）
脊髄は触，圧力，熱，冷，痛み，痒みといった多様な学的記録を行った。皮膚への機械的刺激や温度刺激など

皮膚感覚の入力を受けている。これらの情報は脊髄内のを行うことで少なくとも，機械刺激にのみ応答する細胞，

様々な介在ニューロンにより修飾され，プロジェクショ

機械刺激と温度刺激の両方に応答するポリモーダル細ンニューロンにより脳に出力される。しかし，プロジェ胞，冷刺激にのみ応答する細胞が存在することがわかっ

クションニューロンがこの多様な皮膚感覚を，どのようた。これらの細胞は異なった樹状突起の形状を持ち，ユに区別して脳に情報伝達をしているかについてはまだニークな分子マーカーを発現していた。脊髄１層のプロよくわかっていない。私たちの研究室ではマウスの皮膚，

ジェクションニューロンでは多様な皮膚感覚を区別す

末梢神経，脊髄を一塊にして取り出した標本を用いて，る多様性があることがわかった。

脊髄１層のプロジェクションニューロンから電気生理（14）Tmem45b は炎症や組織損傷により惹起される機械性痛覚過敏の形成に不可欠である谷奥

匡 1，西畑雅由 1，時永泰行 1，渡辺雅彦 2，改正恒康 3，古江秀昌 4，川股知之 1（１和歌山県立医科大学大学 医学部 麻酔科学講座
2 北海道大学大学院

医学研究院 解剖学分野

3 和歌山県立医科大学大学

医学部 生体調節機構研究部

4 兵庫医科大学

痛みが「苦痛」を不可避的に伴う機構を解明すること

解剖発生学教室

生理学講座神経生理部門）

現している生物学的機構の解明に取り組んできた。

なしにその理解・克服は不可能である。痛みの苦痛を実

扁桃体は，さまざまな情動関連の脳機能モジュールから313

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告の入力を受けて，多様な情動関連機能実行神経モジュール

ダイナミクス，行動観察，全脳活動履歴可視化，条件付けに投射する情動関連情報処理の「ハブ」である。特に扁桃学習獲得などを，持続性疼痛モデル，ノックアウト動物，

体中心核（CeA）は，脊髄後角浅層／三叉神経脊髄路尾側FosTRAP 法，光・化学遺伝学法，恐怖／脅威条件付け，自亜核から腕傍核（PB）を経て直接的に侵害受容情報を受け

発・オペラント行動評価，およびマンガン造影 MRI など

るとともに，最後野－PB 系を介して脳内で最も早く全身のアプローチを駆使して示してきた。PB- CeA 系は，身体の炎症の情報を得る。
ラット神経障害性疼痛モデルで PB–の傷害炎症状況を他の内感覚情報と併せてモニターする

CeA シナプス伝達が下肢痛覚過敏に相関して増強する事とともに，状況に連動させて，痛覚感度と自律・内分泌・実（Ikeda, Takahashi, Inoue, Kato, 2007）を見いだして以来，行動などの痛覚関連応答の発現を能動的に制御する痛み

このシナプス可塑性の特性や分子機構，ネットワーク応答

苦痛コアシステムであると結論した。

（15）データサイエンス×基礎による CIPN 支持療法薬の創出
相澤風花 1,2，八木健太 2,3，新村貴博 2,3，合田光寛 1,2
座間味義人 4，石澤有紀 5，石澤啓介 1,2,3（１徳島大学病院 薬剤部，2 徳島大学大学院 医歯薬学研究部 臨床薬理学
3 徳島大学病院

総合臨床研究センター,4 岡山大学病院 薬剤部
5 徳島大学大学院

医歯薬学研究部 薬理学）

Chemotherapy induced-peripheral neuropathy (CIPN) は抗性・有効性を予測し，創薬プロセスの効率化を図る試みががん剤使用に伴う有害事象である。CIPN では，しびれ・

なされている。近年，大規模医療情報データベースにおけ

痛みなどの感覚障害が認められ，悪心・嘔吐や下痢に続いる症例蓄積が進んだことで，ヒトにおける効果予測が可能て患者の苦痛度は高い。CIPN に対する有効な治療薬はなとなった。我々は，生命科学データベースと大規模医療情く，臨床で用いられる薬剤はいずれも有効性に乏しいため，

報データを用いて HMG-CoA 還元酵素阻害剤に CIPN 抑症状の重篤化を避けるため治療の変更・中断をせざるを得

制作用があることを見出すに至っている。

ない患者も存在している。新薬開発にあたって，臨床試験

本講演では，CIPN に有効性を示す薬剤として，HMG-における有効性をいかに予測できるかが重要であるが，基CoA 還元酵素阻害剤をデータサイエンスで予測し，基礎礎的実験で有効性が得られても，臨床における有効性が示

実験によって検証するアプローチによって得られた成果されにくい事例も多い。昨今，生命科学データベースに加について紹介したい。また，本研究をさらにアカデミック

え，臨床で得られる医療データや，薬剤―疾患ネットワーに昇華するために進めている人工知能を用いたターゲッ

クのビッグデータを開発初期から取り入れることで，安全ト予測など最近の知見も踏まえて報告する。

（16）HMGB1 を標的とする化学療法誘発性末梢神経障害の予防
川畑篤史（近畿大学薬学部 病態薬理学研究室）
タキサン（TX），白金製剤（Pt），ビンカアルカロイ

high mobility group box 1 (HMGB1) が関与し，この HMGB1

ド（VA），プロテアソーム阻害剤（PI）などの抗がん剤投を thrombin 依存性に不活性化する DIC 治療薬トロンボモ

与後に頻発する化学療法誘発性末梢神経障害（CIPN）は，

ジュリン アルファ（TMα）が CIPN の発症を抑制するこ患者の QOL を低下させ，抗がん剤治療の継続を困難にすとを見出した。TMα/thrombin 系を介する抗 CIPN 効果にる重大な有害事象の１つである。
我々は，
CIPN の発症に，は，HMGB1 不活性化に加えて，protein C と thrombin-

damage-associated molecular patterns の１つである核内蛋白

activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) の活性化が関与して314

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

おり，それらの活性体である activated protein C (APC) はによる CIPN には血小板由来 HMGB1 がより重要な役割を

proteinase-activated receptor 1 (PAR1) 活性化を介して，また果たしており，その上流シグナルには C5a 受容体活性化

TAFIa（別名 carboxypeptidase B）は補体アナフィラトキシ

が関与する可能性が示唆された。以上，CIPN 発症に関与

ン C5a 不活性化を介して CIPN 発症を抑制することが新する HMGB1 を含む主要メカニズムが明らかとなり，たに示唆された。また，TX，VA，PI による CIPN にはマ

CIPN を予防するための新たな戦略が示唆された。

クロファージからの HMGB1 遊離が関与するのに対し，Pt（17）低酸素応答による末梢神経ミエリン化制御
若月修二，氏家悠佳，荒木敏之（国立精神・神経医療研究センター神経研究所 疾病研究第五部）
つつあり，HIF を介する低酸素応答機構を理解すること

ヒトを含む多細胞生物は酸素を利用してエネルギー

は，病態生理学的な面からも極めて重要である。

を産生する。そのため，酸素は多細胞生物を構成する細胞の生存に不可欠であるが，生体局所の酸素分圧は常に

このような背景のもと，我々は神経損傷などによる障変動しており，細胞はこの変動に適応する必要がある。

害後の末梢神経再生に関わる分子を探索するなかで，低酸素誘導因子 1（hypoxia inducible factor 1，HIF1）は細HIF1 がシュワン細胞においてミエリン関連遺伝子を活胞への酸素供給が不足したときに誘導され，酸素濃度の性化し，ミエリン形成を促進することを見出した。本発変動への適応応答において中心的な役割を果たす。近年，表では，低酸素応答による末梢神経ミエリン化制御の分低酸素への適応機構の異常や破綻は多くの疾患の症状

子機構に関する我々の研究成果を紹介し，ミエリン形成

形成や病態の進展と密接に関わることが明らかになりにおける低酸素応答の生理的意義について考察する。

（18）新生児期の外傷経験による機械アロディニア長期化メカニズムの性差
尾辻盛，林良憲，篠田雅路（日本大学歯学部 生理学講座）
ブユニットの発現量を解析した。

成体期の外傷後に生じる機械アロディニアは新生児期の外傷経験により長期化するが，そのメカニズムに性再切開後の HWT 低下期間およびミクログリア数の増差があるかは不明である。そこで，機械アロディニア長加は雌雄で同程度であったが，これらに対するミノサイ

期化メカニズムの性差について検討した。

クリンによる抑制は雄でのみ認められた。雌における再雌雄の SD ラットを用い，新生児期に口髭部皮膚を切切開後の HWT 低下は，ピオグリタゾンにより抑制され開し成体期にも同部位を切開した。口髭部に機械刺激をた。雌のみで再切開後に PPARγ 陽性細胞数が減少し，ピ与えた際の逃避閾値（HWT）を測定した。また，三叉神

オグリタゾンにより PPARγ 陽性細胞数が増加した。さら

経脊髄路核尾側亜核（Vc）におけるミクログリア数およにピオグリタゾンにより Vc における HO-1 の発現増加

び PPARγ 陽性細胞数を解析した。再切開後，ミノサイク

および NR1 の発現減少が認められた。

リン（ミクログリア活性化阻害薬）またはピオグリタゾ

以上より，口髭部再切開後の機械アロディニア長期化

ン（PPARγ アゴニスト）を大槽内に持続投与し，HWT のには，雄ではミクログリア，雌では PPARγ が関与するこ変化を解析した。ピオグリタゾン投与後の Vc におけるとが示唆された

PPARγ 陽性細胞数と HO-1 および NMDA 受容体 NR1 サ315

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（19）脊髄後角神経に発現する α2δ-1 サブユニットの神経障害性疼痛における役割
古賀啓祐 1，小林憲太 2，津田誠３，窪田一史 4，北野

裕 4，古江秀昌 1（１兵庫医科大学 医学部 生理学 神経生理部門
2 生理学研究所

ウイルスベクター開発室

3 九州大学大学院
4 第一三共㈱薬学研究院 薬理学分野

スペシャルティ第一研究所）

神経障害性疼痛は，がんや糖尿病，脳梗塞等に伴う神

hybridization の結果から，α2δ-1 の mRNA は脊髄後角の経系の障害により引き起こされ，多くの患者が耐え難い

興奮性神経に限局して発現することが明らかとなった。

痛みに苦しんでいる。神経障害性疼痛治療薬として用い

そこで脊髄後角興奮性神経の α2δ-1 の役割解析を目的とられるガバペンチノイドは，電位依存性カルシウムチャ

して，AAV ベクターと CRISPR-Cas9 システムによる脊ネルサブユニットの α2δ-1 に作用して，神経障害性疼痛

髄後角神経特異的な α2δ-1 ノックダウンを行った。脊髄時の脊髄後角での興奮性神経伝達を抑制して鎮痛効果

後角神経特異的ノックダウンは，神経障害性疼痛時の痛を発揮する。これまで，神経障害後に一次求心性神経で覚過敏を軽減し，神経障害性疼痛時に認められる脊髄後発現上昇し中枢端に移行する α2δ-1 が注目され，その役

角における異常な興奮性神経伝達を抑制した。さらに，

割が精力的に研究されてきた。しかし，α2δ-1 は脊髄後角

この効果は α2δ-1 の選択的リガンドであるミロガバリンにも発現しており，その脊髄後角内での発現局在や疼痛処置でも認められた。以上の結果から，脊髄後角興奮性調節における役割は依然として不明である。そこで，本神経に特異的に発現する α2δ-1 は神経障害性疼痛時の脊研究ではマウスの脊髄後角神経に発現する α2δ-1 の疼痛髄後角内の異常な興奮性神経伝達と痛覚過敏に関与す制御における役割解明を目的に検討を行った。In situ

ることが示唆された。

（20）【特別講演２】臨床診療記録から創薬標的を見出す新手法
金子周司（京都大学大学院 薬学研究科 生体機能解析学分野）私が主宰した研究室では従来，痛みを伝達・制御する

験動物において病態モデルを作出するために用いられ神経系やグリア細胞に発現する TRP チャネルを創薬標ており，実臨床で起こる有害事象を低減する併用薬は，的として研究を重ねてきたが，今から 10 年ほど前にまっ類似する症状を起こす疾患の治療薬候補として高い臨

たく異なる手法を用いて，疼痛に限らず様々な疾患の治床予測性が期待できる。実際このようにして得られた仮療に繋がるドラッグリポジショニングと創薬標的の創説を実験動物で再現し，さらに分子細胞レベルでの機序出ができるのではないかと着想し，新たな研究を開始すを精査することによって，当該の症状に対する治療標的るに至った。

を新たに見出すことができた。

その手法とは，医薬品有害事象の自発報告，診療報酬

これまでのところ約 10 種の有害事象を出発点として，明細書（レセプト）あるいは電子カルテなど医療行為（診低減効果のある併用薬とその作用点を創出したが，実は断，処方など）とその結果として患者に生じた事実を収

がん性疼痛を低減できる併用薬の発掘は難航を強いら録した匿名化ビッグデータを用いて，医薬品によって生れ，満足ゆく研究にはならなかった。本講演ではなぜ疼

じた有害事象を検出し，さらにその有害事象を低減させ痛が難しかったのかを含めてこれまでの経験を紹介し，る併用薬を見出すものであった。有害事象はしばしば実

医療情報化時代への展望を語りたい。

316

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

8．TRP チャネル研究会（―TRP チャネルのダイバーシティ―）2022 年 5 月 26 日－5 月 27 日
代表・世話人：城戸瑞穂（佐賀大学・医学部）
所内対応者：富永真琴（生理学研究所・細胞生理研究部門）（１）【特別講演】Into the third decade of TRPV4-focused research: time to translate
Wolfgang Liedtke（Duke University, Dept. of Neurolog, Durham NC,
New York University College of Dentistry, New York NY,
Regeneron Pharmaceuticals, Global Development Scientific Council, Tarrytown NY, USA）
（２）【特別講演】Cellular，Molecular，and Physiological Adaptations of Hibernation
Elena Gracheva（Department of Cellular and Molecular Physiology,
Department of Neuroscience and Program in Cellular Neuroscience,
Neurodegeneration and Repair, Yale University School of Medicine, USA）
（３）【特別講演】温度受容のメカニズムの解明〜2021 年ノーベル生理学・医学賞 2021 によせて
富永真琴（生理学研究所 細胞生理研究部門）（４）X 線 1 分子追跡法を用いた TRPV1 チャネルの細胞内ドメイン動態計測
大久保 達成 1，2，藤村章子 2，三尾和弘 1，2，佐々木 裕次 2，3（１横浜市立大学大学院 生命医科学研究科，2 産総研 先端オペランド計測 OIL,
3 東京大学大学院

新領域創成科学研究科）（５）内皮細胞における Ca2+ と NO シグナルの協同を司る TRPC5-Caveolin-1-eNOS シグナル複合体の役割
坂口怜子 1,2,3，髙橋重成 1,4，吉田卓史 1,5，小川

臨 1，植田誉志史 1，浜野

山口佳織 6，澤村晴志朗 1，山本伸一郎 1,5，原雄二 1，川本倫也 1,

誠之 1,3，古川哲史 7，清水俊一 5，井上隆司 8，森

森

智 1,

泰生 1,2,6（１京都大学 工学研究科，2 京都大学 高等研究院 物質-細胞統合システム拠点
3 産業医科大学
6

医学部，4 京都大学 白眉センター，5 帝京平成大学 薬学部

京都大学 地球環境学堂，7 東京医科歯科大学 難治疾患研究所，8 福岡大学 医学部）

（６）Functional interaction between TRPM2 and IKCa1 ion channels in mouse microglia
1,2,3Aykut Deveci，1,2Sandra Derouiche，1,2Makiko Kashio，1,2,3Makoto Tominaga（1 Division of Cell Signaling，NIPS，2 Thermal Biology Group，ExCELLS,
3 Department of Physiological Sciences，SOKENDAI）（７）慢性脳低灌流における TRPA1 の保護メカニズムの解明
抱将史，中島弘貴，戸堀翔太，永安一樹，白川久志，金子周司（京都大学大学院 薬学研究科 生体機能解析学）（８）Orai2 チャネルは炎症制刺激を受けたアストロサイトにおけるプロスタグランジン E2 産生を制御する
中島弘貴 1，藤田沙也香 1，抱将史 1，永安一樹 1，大洞将嗣 2，白川久志 1，金子周司 1（１京都大学 薬学研究科 生体機能解析学，2 順天堂大学 医学研究科 生化学第一講座）（９）腸内細菌，酪酸と TNFα による TRPV4 発現制御
三原

弘 1，南條宗八 1，元尾伊織 1，安藤孝将 1，安田一朗 1，内田邦敏 2（１富山大学 第三内科，2 静岡県立大学 食品栄養科学部 環境生命科学科）

317

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（10）急性の酸素センシングにおける TRPA1 の役割
中尾章人，森泰生（京都大学大学院 工学研究科 合成・生物化学専攻）（11）ショウジョウバエ視細胞の光応答を制御する脂質分子の同定
曽我部 隆彰 1,2，Heather Bradshaw3，Craig Montell4，富永真琴 1,2（１生理学研究所 細胞生理研究部門，2 生命創成探究センター 温度生物学研究グループ
3Dept. of Psychological and Brain Sciences，Indiana University
4The Neuroscience Research Institute，University of California，Santa Barbara）（12）TRPM７チャネル-キナーゼ相互作用による活性制御と酸化ストレスによる調節
井上

華 1，村山尚 2，小林琢也 2，小西真人 1，横山詩子 1（１東京医科大学 細胞生理学，2 順天堂大学大学院 細胞･分子薬理学）（13）社会的敗北ストレスによる過敏性腸症候群モデルの確立と TRPM8 の関与
松本健次郎 1，富永真琴 2，加藤伸一 1（１京都薬科大学 病態薬科学系 薬物治療学分野，2 生理学研究所 細胞生理）【参加者名】
現地参加者：

鈴木美希，中西陸，河野佑哉，高林

三尾和弘（産業技術総合研究所），大久保達成（横浜佐野淳哉，渡邉慧（静岡県立大学），三原

市立大学），内田邦敏，瀧澤咲月，髙木彩花，今村聖月大学），野中茂紀，餘家

（静岡県立大学），白川久志，抱藤

下志織，植村将史，中島弘貴，山

修，堀

弘（富山

博（基礎生物学研究所），齊

翔悟，新谷祐生，沢尾忠宏，小林大樹（長浜バイオ大学），大橋佳奈，劉凪，川下綾香，谷山一修，中澤駿基，戸豊，中林千華，可，大森美ずき（京都堀翔太，中尾章人（京都大学），坂口怜子（産業医科大大学），松本健次郎（京都薬科大学），KURGANOV Erkin学），城戸瑞穗，吉本怜子，澤田孟志（佐賀大学），富（京都工芸繊維大学），永田

永真琴，曽我部隆彰，加塩麻紀子，丸山健太，榎木亮介，

田辺勇輝，佐藤理央（大阪大学），岩田裕子（国立循環茂，水藤拓人，佐藤翔馬，DENG Xiangmei，LEI Jing，

器病研究センター研究所），岡田由香（和歌山県立医科

DEVECI Aykut，ALIYU Mudassir Magaji（生理学研究所/

大学紀北分院），西方敬人，川内敬子，谷口慎也，矢倉

生命創成探究センター）

舞，松岡美羽，清水千晶，石井大夢，勢田佳加，出川詩オンライン参加者：

織，仮屋拓斗，川勝薫平（甲南大学），太田利男，真栄

Wolfgang Liedtke（Duke University），Elena Gracheva

田有紀（鳥取大学），西田基宏，加藤百合（九州大学），

齋藤龍，藤田郁尚，臼倉淳，（Yale University School of Medicine），山口陽平（旭川医森科大学），輪島輝明，多田智美，木立由美（青森大学），

浩（福岡歯科大学），胡沼田朋大，田頭秀章，佐藤かお理（秋田大学），佐藤主福山哲平（佐賀大学），岡本浩明（小林製薬㈱），山野税（産業技術総合研究所），井上華（東京医科大学），

井 遊，河田仁史（㈱池田模範堂），友井隆司（フマキラー

萩野達也（東京大学），岡田泰昌（村山医療センター），㈱），宍戸祐二（ラクオリア創薬），上野翔太（大塚製寺田祐子，金子龍成，山田喜之，黒羽子孝太，原

薬㈱）

雄二，

誠之，岡田

亮（産業医科大学）岡部幸司，鍛治屋
耀鵬（福岡大学），高

瑋琦，

【概要】
2022 年度の TRP チャネル研究会（代表 佐賀大学・城またオンラインとオンサイトの参加者同士の活発な議論戸瑞穂）は，５月 26 日-27 日にコンファレンスセンターとがなされた。ハイブリッド開催は初めての経験であったが，遠隔会議システム（Zoom）を活用したハイブリッド形式

つつがなく進行できたことは大きな収穫であった。新型コにて実施した。特別講演 3 題，一般講演 10 題の計 13 題がロナウイルス感染者数等の社会情勢をみながら直前まで

口頭で発表された。国内外から 106 名（会場 33 名。オン

オンラインのみか，ハイブリッドかの開催形式を検討し，

ライン 73 名）の参加者があった。事務局の行き届いた準研究者の交流という研究会の本来の大切な目的を実現す

備と運営により，会場，オンラインの発表は円滑に進行し，べく，ハイブリッド開催を選択した。感染対策を留意しな

318

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

がら，限られてはいるものの会場で対面の交流が実現した。

TRPV4 研究の歴史と進展，疾患との関連，TRPV4 を標的

新型コロナウイルス感染症拡大以来，異なる研究室同士のとした薬剤開発の現状についての特別講演があった。また，交流が制限されており，研究の進展や研究者の精神面でのElena Gracheva 教授からは，体温が大きく変化する冬眠に影響が懸念されている。その交流が一部とはいえ実現し，ついて，小型哺乳類の冬眠と TRP チャネルのチャネル活

密な議論から他愛ない会話まで若手研究者の笑顔がみら性との関連について特別公演がなされた。
10 題の一般講演では，TRP チャネルの三次元構造かられる充実した会となった。
特別講演は，世話人の富永真琴教授から 2021 年のノー活性化に関わる分子相互作用，調節を促す生理活性物質，

ベ ル 医 学 生 理 学 賞 の 対 象 と な っ た transient receptor

病態との関連などが発表された。

potential channel vanilloid 1 (TRPV1)に関連する論文の内容，

TRP チャネルが，多様な生理活性物質によりイオン

TRPV1 の発見当時の David Julius 博士の研究室の様子やチャネル活性が変化し，多様な生理作用や病態と関連す発見に至るエピソードを交えての紹介された。また TRPることが議論された有意義な会となった。その多様性を

チャネル研究の発展や現状，残されている課題などに渡る

多様なメンバーで異なる手法や多彩な理解を重ねるこ話題が提供された。また，アメリカ合衆国からのさらに，とで新たな発展につながることが期待される

TRPV4 研究の権威である Wolfgang Liedtke 教授から，（１）【特別講演】Into the third decade of TRPV4-focused research: time to translate
Wolfgang Liedtke（Duke University，Dept. of Neurology, Durham NC, USA
New York University College of Dentistry, New York NY, USA
Regeneron Pharmaceuticals, Global Development Scientific Council, Tarrytown NY, USA）
TRPV4 channels were first reported >20y ago and arerole of TRPV4 in cell-tissue injury to neurons will be highlighted,

recognized as Ca++-permeable TRPV channels, with multiple

showcasing three recent findings, two from my former academicmodes of activation. TRPV4 has been found responsive togroup (##1-2). 1) neural injury to peripheral sensory neurons

osmotic, mechanical, thermal cues, UVB; activation by chemicalsensitizing them for pain by intrathecally-signaling down-stream of G-protein coupled receptors such as

lysophosphatidylcholine, using a mouse model, 2) neural injury

PAR-2 or angiotensin-receptor, or directly by lipids, e.g

to cultured peripheral sensory dorsal root ganglion neurons

glycerophospholipids, also synthetic activators, such as GSK101

sensitizing them to cell death by exposure to lidocaine andor 4αPDD. TRPV4 plays multiple roles in multiple systems andpaclitaxel, 3) neural injury to the brain in response to chemicaldiseases, and is expressed in many cell lineages, with some

warfare nerve agent, soman. Different mechanisms in each

expression potently regulated in pathology, such as expression in

instance will be highlighted, but also the common final pathway

fibroblasts in tissue fibrosis, in skin keratinocytes in response toof neural damage via TRPV4, presumably via Ca++-influx andchronic UVB exposure, and many more. Particular areas-of-subsequent neuro-cellular Ca++-toxicity.

appliedinterest are the central and peripheral nervous system, skeletal,

Preventive and early-intervention therapeutic strategies will beconnective and vascular tissue biology, organ systems of skin,discussed, including classic and non-classic small molecules,

adipose tissue, liver, pancreas, gastrointestinal, kidney andknockdown of gene expression and other gene-therapeutic

bladder, uterus, airways and lung.

approaches, antibody-based strategies, and designer-peptide

Here, I will focus on one particular pro-pathogenic role ofmodulators in the context of relevant human disease.

TRPV4, arguing its translational relevance. The pro-injurious319

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第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（２）【特別講演】Cellular，Molecular，and Physiological Adaptations of Hibernation
Elena Gracheva（Department of Cellular and Molecular Physiology,
Department of Neuroscience and Program in Cellular Neuroscience,
Neurodegeneration and Repair, Yale University School of Medicine, USA）
Mammalian hibernation is fascinating. During a short period oftackle fundamental biological questions from perspectives

time, hibernating animals undergo dramatic adaptive changes,

unachievable using the standard animal models alone.

including a reduction in heart and respiration rate and a decrease inSpecifically, we are interested in studying molecular evolution ofcore body temperature from 37 °C (98.6 °F) to 4 °C (39 °F), yetmammalian hibernation and cellular adaptations that these

they do not experience cold-induced pain, and their organs

animals evolve in order to survive prolonged periods ofcontinue to function despite being cold and deprived of oxygen for

hypothermia, water deprivation and starvation. We are also

8 month out of the year! Moreover, since these animals do not eat

trying to pinpoint the molecular and physiological basis ofor drink during hibernation, they must rely solely on thehibernation induction. Comparative analysis of three rodent

management and utilization of their internal resources for long-species–such as ground squirrels, hamsters and mice (non-term survival. How hibernators achieve such a remarkablehibernator)– at the behavioral, cellular and molecular levels, will

physiological adaptation, remains unknown.

help us to delineate the multitude of adaptations that hibernators

We use hibernating 13-lined Ground squirrels (an obligatory

evolved in order to survive harsh environment and as a result

hibernator) and Syrian hamsters (a non-obligatory hibernator), tocame to inhabit a wide geographical range.

（３）【特別講演】温度受容のメカニズムの解明〜2021 年ノーベル生理学・医学賞 2021 によせて
富永真琴（生理学研究所 細胞生理研究部門）
2021 年のノーベル生理学・医学賞が温度と触刺激の受容

して，TRPV1 と TRPV2 の遺伝子クローニングと機能解析体を発見したそれぞれ David Julius 教授と Ardem Patapoutianのプロジェクトに携わりました。カプサイシンによる辛み教授に授与されました。心からお祝い申し上げたいと思いは痛みなので，新たな鎮痛薬開発につながると考えられてます。

世界中でカプサイシン受容体の遺伝子クローニング競争

Julius 教授のグループによってカプサイシンの受容体が熾烈を極めました。論文が出てホッとしました。
痛み（辛

TRPV1 が 1997 年に遺伝子クローニングされ，43 度以上み）センサーとして明らかになった TRPV1 が熱センサーの痛み熱刺激で活性化することが明らかになりました。そとしても機能することを見つけたときはとても興奮したの後，冷たい温度を感知するメントール受容体 TRPM8 ものを覚えています。そのときの Julius 研究室は 10 人ほど発見されました。Patapoutian 教授は，2010 年に機械刺激の小さな研究室でしたが，世界の痛み研究をリードする大の受容体 Piezo 1 と Piezo 2 を報告しました。哺乳類では，きな仕事をしている自負がありました。

物理刺激（温度刺激と機械刺激）の感知メカニズムは受容

TRPV1 の発見から 25 年，11 の TRP チャネルが温度に体分子が明らかでないためによく分かっていなかったの

よって活性化されることが明らかになっており，私のグですが，温度感受性 TRP チャネルと Piezo チャネルの発ループも TRPV4，TRPM2 の温度感受性を報告しています。

見で研究は大きく進みました。

温度感受性 TRP チャネル発見の経緯とその後の研究の進

私は，1996 年から 1999 年までカリフォルニア大学サン

展をご紹介します。

フランシスコ校の Julius 研究室に博士研究員として在籍

320

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生理学研究所年報

研究会報告（４）X 線 1 分子追跡法を用いた TRPV1 チャネルの細胞内ドメイン動態計測
大久保達成 1,2，藤村章子 2，三尾和弘 1,2，佐々木 裕次 2,3（１横浜市立大学大学院 生命医科学研究科，2 産総研 先端オペランド計測 OIL
3 東京大学大学院

Transient receptor potential (TRP) チャネルは細胞膜に存

新領域創成科学研究科）

行なった。
細胞外ビオチン化によって基板に固定された TRPV1 は，在し，化学的，物理的シグナルによって活性化する。神経細胞で強く発現している TRPV1 チャネルはカプサイシン，

C 末端と N 末端それぞれ異なるタグ抗体を介して金ナノ酸，熱刺激，痛みに応答する。分子メカニズムや動態を理

結晶をラベルし，分子運動を計測した。χ 方向の回転運動

解することで新たな鎮静剤等の開発に繋がると考えられにおいて，カプサイシンは C 末端と N 末端それぞれの運ている。

動性を上昇させた。一方，アンタゴニスト（AMG9810）はカプサイシンによる C 末端の運動性を抑制したが，N 末

今回 TRPV1 のチャネル開口メカニズムを理解するために，X 線 1 分子追跡法(DXT: Diffracted X-ray Tracking)を用

端の運動性は高いままであった。

いて細胞内ドメインの分子動態を観察した。DXT は標的

また単色 X 線を用いる回折 X 線明滅法
（DXB: Diffracted

タンパク質に結合された金結晶から生じる X 線回折輝点

X-ray Blinking）を用いて，熱による細胞内ドメインの運動を利用し，傾斜角 θ，回転角 χ の変化から分子動態を高い性変化も測定した。測定は KEK/NW14A で行い，100

時空間分解能で測定する手法である。測定には SPring-

ms/frame の時分割で測定した。温度上昇により，C 末端，

8/BL40XU を用い，100 μs/frame の時分割でデータ取得を

N 末端それぞれにおける運動性の増大が確認された。

（５）内皮細胞における Ca2+ と NO シグナルの協同を司る TRPC5-Caveolin-1-eNOS シグナル複合体の役割
坂口怜子 1,2,3，髙橋重成 1,4，吉田卓史 1,5，小川

臨 1，植田誉志史 1，浜野

山口佳織 6，澤村晴志朗 1，山本伸一郎 1,5，原森

智1

雄二 1，川本倫也 1

誠之 1,3，古川哲史 7，清水俊一 5，井上隆司 8，森泰生 1,2,6（１京都大学 工学研究科，2 京都大学 高等研究院物質-細胞統合システム拠点
3 産業医科大学
6 京都大学

医学部，4 京都大学 白眉センター，5 帝京平成大学 薬学部

地球環境学堂，7 東京医科歯科大学 難治疾患研究所，8 福岡大学 医学部）

本細胞内シグナル分子である一酸化窒素（NO）とカル

グナル複合体を形成する上で caveolin-1 が足場として働2+）は，密接に協同して様々な生物学的

シウムイオン（Caくことが示唆された。興味深いことに，ATP 受容体刺激

応答を引き起こす。しかし，NO と Ca2+ が協同するためにによって eNOS は caveolin-1 から解離し，TRPC5 と直接必要な，シグナルタンパク質複合体のダイナミックな挙動

相互作用することが分かった。このことによって，eNOSは明らかにされていない。本研究では，血管内皮細胞におは caveolin-1 による阻害から解放され，近接した TRPC5

いて，ATP 刺激に伴い，TRPC5 を介して Ca2+ 流入が起こに効率よく NO を受け渡すことが出来ると考えられた。

り，これが eNOS からの NO 産出を促し，NO が TRPC5 をさらに，単離ラット動脈では，アセチルコリン誘導性のニトロシル化することでさらに TRPC5 からの２次的な血管拡張が TRPC5 阻害剤によって抑制されることが確

Ca2+ 流入を促すことを明らかにした。

認できた。以上の結果から，TRPC5-caveolin-1-eNOS のシ
2+ 流

TRPC5 の caveolin-1 結合部位に変異を入れると，Ca

グナル複合体のダイナミックなリモデリングシステムが入と NO 産出が低下したことから，TRPC5 と eNOS がシ存在することが明らかになった。

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研究会報告（６）Functional interaction between TRPM2 and IKCa1 ion channels in mouse microglia
1,2,3Aykut Deveci，1,2Sandra Derouiche，1,2Makiko Kashio，1,2,3Makoto Tominaga（1 Division of Cell Signaling, Nips，2 Thermal Biology Group, ExCELLS
3 Department of Physiological Sciences, SOKENDAI）

Divalent cation calcium (Ca2+ ) is described as one of the mostAmong these, TRP Melastatin 2 (TRPM2) is a Ca2+-permeable,

important biological cations. It is used by all living cells as annon-selective cation channel highly expressed in several tissues

intracellular signaling messenger that controls many biologicaland exhibits heat sensitivity. It acts as a biosensor of oxidative

processes. It is also involved in the pathophysiology of the cells

and osmotic stresses under physiological and pathologicaland cell fate. Ca2+ is maintained at low levels in the cytosol andconditions. Moreover, Ca2+ influx induced by TRPM2 could

is mainly concentrated outside the cell or in intracellular

activate other Ca2+-activated channels like intermediate Ca2+-

compartments, particularly in the endoplasmic reticulum (ER),activated potassium channel (IKCa1). Indeed, IKCa1 is activatedmitochondria and Golgi apparatus. Fluxes of Ca2+ through thethrough calcium binding on calmodulin located on the C-

membranes are provided by transporters or ion channels present

Terminal of this channel. I will show the interaction between

at the plasma membrane and the intracellular compartments.

TRPM2 and IKCa1 in both HEK293T cells and mouse microglia.

（７）慢性脳低灌流における TRPA1 の保護メカニズムの解明
抱将史，中島弘貴，戸堀翔太，永安一樹，白川久志，金子周司（京都大学大学院 薬学研究科 生体機能解析学）

慢性脳低灌流は，認知症など認知機能障害を伴う多く

疫組織化学的検討により BCAS 処置 14 日後の白質脳梁の中枢神経疾患で認められ，病態の発症・増悪に関わる部で，WT マウスでは GFAP 陽性アストロサイト数およことが報告されているが，そのメカニズムには不明な点

びアストロサイトでの LIF の発現が増加したが，TRPA1-が多い。本研究では，微小金属コイル装着による両側総KO マウスでは認められなかった。初代培養細胞を用い

頸動脈狭窄 (BCAS) 処置により作製したマウス慢性脳た検討では，H2O2 を処置した WT アストロサイトで LIF

低灌流モデルを用いて，脳内ではアストロサイトなどにmRNA の発現が増加し，H2O2 を処置したアストロサイ

機能的に発現する TRPA1 の関与を検討した。

ト培養上清のオリゴデンドロサイト前駆細胞への処置

BCAS 処置 14 日後において，野生型 (WT) マウスでにより分化が促進されたが TRPA1-KO アストロサイトは認められなかった白質傷害，認知機能障害が TRPA1 遺では認められなかった。以上の結果から，アストロサイ

伝子欠損 (TRPA1-KO) マウスでは認められた。また，アトでの TRPA1 の活性化が，慢性脳低灌流に伴う病態にストロサイト特異的 TRPA1-KO マウスにおいても BCAS

対して保護的に寄与する可能性が示された。

処置 14 日後に白質傷害，認知機能障害が認められた。免322

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研究会報告（８）Orai2 チャネルは炎症制刺激を受けたアストロサイトにおけるプロスタグランジン E2 産生を制御する
中島弘貴 1，藤田沙也香 1，抱将史 1，永安一樹 1，大洞将嗣 2，白川久志 1，金子周司 1（１京都大学 薬学研究科 生体機能解析学，2 順天堂大学 医学研究科 生化学第一講座）
アストロサイトは中枢神経系の恒常性維持に寄与すをノックダウンしたアストロサイトでは，TNFα / IL1α 刺るグリア細胞であるが，病態時には様々な刺激に応答し激を受けた際に COX-2 の遺伝子発現およびプロスタグて炎症の増悪あるいは抑制に寄与しており，その分子機

ランジン E2 (PGE2) 産生量が野生型（WT）と比べて増加

構の解明が病態メカニズムを理解する上で重要となる。

した。また Orai2 ノックアウト（Orai2-KO）マウス由来

本研究では，代表的な炎症性サイトカインである TNFαのアストロサイトにおいても，TNFα / IL1α 刺激を受けたと IL1α に対するアストロサイトの応答について分子レ

際に COX-2 および mPGES-1 の遺伝子発現，PGE2 産生量

ベルで検討した。

が WT と比べて増加した。さらに，このとき Orai2-KO ア

TNFα と IL1α を共処置したマウス初代培養アストロ

ストロサイトでは Orai1 の遺伝子発現，SOCE による Ca2+

サイトにおいて，ストア作動性 Ca2+ 流入（SOCE）を担流入が WT と比べて増加した。以上の結果から，TNFα /うチャネルである Orai および TRPC の遺伝子発現変化

IL1α 刺激を受けたアストロサイトにおいて Orai2 はを調べたところ，Orai2 の遺伝子発現が増加した。Orai2

PGE2 産生を抑制することが示唆された。

（９）腸内細菌，酪酸と TNFα による TRPV4 発現制御
三原

弘 1，南條宗八 1，元尾伊織 1，安藤孝将 1，安田一朗 1，内田邦敏 2（１富山大学 第三内科，2 静岡県立大学 食品栄養科学部 環境生命科学科）

共培養した。関連遺伝子の発現量を定量的 PCR，発現ア【目的】腸内細菌の変化が機能性消化管疾患や炎症性腸疾患の病態に関与している。TRPV4 (transient receptor

レイにより明らかにした。

potential channel vanilloid 4) は，機械刺激，低浸透圧，熱，【結果】K. oxytoca，E. faecalis，E,coli との共培養で，epoxyeicosatrienoic acid によって活性化される非選択的TRPV4 発現が増加し，菌体成分ではなく培養上清で増加

カチオンチャネルであり，結腸上皮細胞にも発現していした。大腸菌培養上清による TRPV4 発現増加は，酪酸とる。各種腸内細菌，代謝物，各種炎症性サイトカインがTNF-αR1 阻害剤で抑制された。発現アレイによるネット

結腸上皮の TRPV4 の発現に与える影響を明らかにする

ワーク解析では，TNF-α，サイトカイン，NOD の各シグことを目的とした。

ナルの活性化が見られ，定量的 PCR にて確認された。

【方法】大腸上皮細胞株（CCD841）と各種腸内細菌（細【結論】K. oxytoca，E. faecalis，および E. coli で結腸菌，菌体成分および培養上清），葉酸，リポポリサッカ上皮細胞の TRPV4 発現が増加した。培養代謝物，TNFα

ライド，短鎖脂肪酸（酪酸，酢酸，プロピオン酸），炎

シグナルが関与しており，酪酸が発現増加抑制に関与し症性サイトカイン（TNFα，IL-6）とを単独または併用でている可能性が示唆された。

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研究会報告（10）急性の酸素センシングにおける TRPA1 の役割
中尾章人，森泰生（京都大学大学院 工学研究科 合成・生物化学専攻）

好気性生物にとって酸素は生存に必要不可欠であり，な役割を果たすことが知られている（2019 年ノーベル生

生体内でエネルギーを蓄積する物質である ATP の産生

理学・医学賞受賞）。それに対し，急性の酸素センシンに必須である。しかし一方で，活性酸素種などの産生基

グには Heymans による頸動脈小体の発見以降（1938 年

質として生体に様々の障害も引き起こすといったよう

ノーベル生理学・医学賞受賞），頸動脈小体による血中に，酸素は生体にとって両義的に働く。したがって，生

酸素濃度感知が圧倒的に重要であると考えられてきた。

体内の酸素濃度の変化を感知し，それに適切に対応する

しかしながら，その分子メカニズムに関しては仮説が乱ためには，酸素センシング機構が極めて重要である。緩立しており混迷状態にある。本発表では，頸動脈小体

徐な低酸素応答である造血作用や血管形成などには，

glomus 細胞による急性の酸素センシングにおける酸素

hypoxia-inducible factor（HIF：低酸素誘導因子）が中心的感受性チャネル TRPA1 の役割について議論したい。

（11）ショウジョウバエ視細胞の光応答を制御する脂質分子の同定
曽我部隆彰 1,2，Heather Bradshaw3，Craig Montell4，富永真琴 1,2（１生理学研究所 細胞生理研究部門，2 生命創成探究センター 温度生物学研究グループ
3Dept. of Psychological and Brain Sciences, Indiana University
4The Neuroscience Research Institute, University of California, Santa Barbara）

ショウジョウバエは TRP チャネル遺伝子が初めて同もなって視細胞の中で生じる脂質代謝物について解析し定された実験動物であり，視細胞における TRP チャネル

た。その結果，不飽和脂肪酸であるリノール酸を含有すの制御はシグナル情報伝達のモデルとして過去 30 年にる代謝物，特に内因性カンナビノイドである 2-linoleoyl

渡って研究されてきた。ロドプシンが光依存的に活性化

glycerol (2LG) と Linoleoyl ethanolamide (LEA) が増加すされると Gq を介してホスホリパーゼ C（PLC）が活性化ることを見出した。2LG や LEA は，培養細胞に強制発現

し，その下流で TRP および TRPL チャネルが開口する。

させた TRPL チャネルを濃度依存的に活性化した。単離

しかしながら，PLC の下流で TRP チャネルどのように制した視細胞においても，2LG と LEA は TRP/TRPL チャ

御されるのかについては，未だ明確な回答は得られていネルを介した Ca2+流入を引き起こした。さらに，活性化ない。

モデルの一つとして提唱されている機械刺激が，2LG とPLC が PIP2 を代謝することから，我々は光刺激にと協働して TRP チャネルに作用することを明らかにした。

（12）TRPM７チャネル-キナーゼ相互作用による活性制御と酸化ストレスによる調節
井上

華 1，村山尚 2，小林琢也 2，小西真人 1，横山詩子 1（１東京医科大学 胞生理学，2 順天堂大学大学院 細胞･薬理学）
Transient receptor potential melastatin 7 (TRPM7) は非選を抑制することを見出し，この分子メカニズムを明らか

2+

を透過させ

にするため，
HEK293 細胞に野生型 TRPM7 および TRPM7

ることにより，細胞の生存・増殖や遊走に重要な役割を変異体を発現させて電流測定を行い，以下の知見を得た。

果たすと考えられている。我々は酸化ストレスが TRPM71）酸化ストレスは TRPM7 の細胞内 Mg2+ による抑制を

択性陽イオンチャネルで，Caおよび Mg2+324

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第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

増強することにより電流を抑制する，2）キナーゼドメイ

用がチャネル活性の Mg2＋ 感受性を制御する，5）チャネ

ンに存在する zinc-binding motif 内のシステイン残基

ルドメインとキナーゼドメインの構造的相互作用は，酸（C1809 と C1813）が酸化ストレスセンサーとなってい化ストレスのみならずキナーゼドメインの切断によってる，3）C1809 と C1813 の酸化はキナーゼドメインの構造も阻害される。これらの知見は TRPM7 の新たな活性調を変化させチャネル活性のMg2+ による抑制を増強する，節機構を示唆する。

4）チャネルドメインとキナーゼドメインの構造的相互作（13）社会的敗北ストレスによる過敏性腸症候群モデルの確立と TRPM8 の関与
松本健次郎 1，富永真琴 2，加藤伸一 1（１京都薬科大学 病態薬科学系 薬物治療学分野，2 生理学研究所 細胞生理部門）
過敏性腸症候群（IBS）は，その病態の複雑さから有用確認した。若齢期ストレス負荷群では，大腸における 5-な動物実験モデルが少ないことが，病態解析や治療法のHT，CGRP 発現の増加，内臓痛覚過敏，不安・うつ様行

探索において課題となっている。幼少期のトラウマが動ならびに腸内細菌叢の変化が検出された。また，成熟

IBS の一因であることが知られている。本研究では，若後の拘束ストレス負荷は，若齢期ストレス群では対照群

齢期社会的敗北ストレス負荷による新たなマウス IBS モと比較して，排便数の増加，血中コルチコステロン，セデルの有用性について検証し，さらに臨床で IBS に対す

ロトニン，扁桃体ノルアドレナリンの有意な増加が検出る効果が示されているメントールの作用点の１つであるされた。TRPM8 欠損マウスでは，本モデルにおける内臓

TRPM8 の関与について検討した。

痛覚閾値の低下，腸内細菌叢の変化，拘束ストレス負荷

4 週齢雄性 C57BL/6 マウスに 1 日 1 回 10 分間攻撃マ

時の排便数の亢進がより顕著に認められた。ゆえに，若ウス（12 週齢雄性 ICR）による接触と隣接飼育を行った。

齢期社会的敗北ストレスは新規 IBS モデルとして有用でこれを 10 日間繰り返し行い，その後 9 週齢まで通常環あり，さらに TRPM8 は IBS 症状の緩和に関与している境で飼育した。若齢期社会的敗北ストレス負荷は，攻撃ことが示唆された。

マウスに対するストレスが成熟期まで持続されることを325

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第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

9．2022 年度生理研心血管研究会 ―比較統合生理学的観点からの循環生理の解析－
2022 年 10 月 13 日－10 月 14 日
代表・世話人：山田充彦（信州大学
所内対応者：西田基宏（生理学研究所

医学部）

心循環シグナル研究部門）（１）系統進化の観点から心・血管ホルモンの本質を探る
竹井祥郎（東京大学

大気海洋研究所）

先鋭領域融合研究群

先鋭材料研究所）（２）ナノスケールのカーボン構造と分子およびイオン
金子克美（信州大学（３）シンポジウム 1「生命，病態を明らかにする魅惑の電気生理学」のねらい
森誠之（産業医科大学 医学部 生体物質化学）

竹内綾子（福井大学学術研究院医学系部門医学領域 形態機能医科学講座 統合生理学分野）（４）電位依存性カリウムチャネル複合体研究の現在
中條浩一（自治医科大学

医学部

生理学講座

統合生理学部門）（５）様々な変異 RyR2 が起こす不整脈の重症度判定と抗不整脈薬の評価・開発-モデルマウスおよび RyR2発現細胞を用いた検討呉林なごみ（順天堂大学

医学部

薬理学教室）（６）不整脈トリガーは如何にして発生するのか：数理モデル解析からの予測
津元国親（金沢医科大学

生理学 II）（７）心臓イオンチャネル異常と自然適応 –活動電位とゲノムデータに魅せられて–
和田悠子（ヴァンダービルト大学

医学部附属病院

内科学講座

臨床薬理学部門）（８）超低出生体重児の救命と薬剤，そして長期予後
中村友彦 （長野県立こども病院）（９）シンポジウム 2（進化発生生物学で紐解く環境適応システムの変化）のねらい木村航（理化学研究所

生命機能科学研究センター

心臓再生研究チーム）

魚崎英毅（自治医科大学

再生医学研究部）（10）古生物学と進化発生学の融合研究から探る脊椎動物の形態進化
平沢達矢（東京大学大学院理学系研究科 地球惑星科学専攻）（11）細胞外環境の変化から読み解く真骨魚類心臓流出路の発生と進化
守山裕大（青山学院大学 理工学部 物理科学科）（12）内温性獲得に伴う心臓のトレードオフ機構
廣瀬健太朗（国立循環器病研究センター研究所 心臓生理機能部）（13）転写因子による心臓神経堤細胞の運命決定機構
松花(谷) 沙織（神戸大学 大学院理学研究科生物学専攻）（14）末梢循環障害における TRPC6 チャネルの役割
加藤百合（九州大学大学院 薬学研究院 生理学分野）（15）微生物由来の ACE2 様酵素 B38-CAP による循環器及び呼吸器病態の治療効果
山口智和（秋田大学大学院 医学系研究科 分子機能学・代謝機能学講座）（16）肺動脈性肺高血圧症における Hippo シグナルの発現変動
山村

326

彩（愛知医科大学 医学部 生理学）

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研究会報告（17）Cav1.2/CaMKK2/CaMK1a 経路を介した興奮転写連関と血管リモデリング形成の関連
鈴木良明 （名古屋市立大学 大学院薬学研究科 細胞分子薬効解析学分野）（18）心室筋細胞一次元配列モデルを用いた再分極伝播の可能性に関する検討
姫野友紀子（立命館大学 生命科学部 組織機能解析学研究室）（19）糖尿病性心筋症早期ステージに認められる dyad 構成分子の局在異常
三上義礼 （東邦大学 医学部 生理学講座統合生理学分野）（20）心筋細胞増殖制御の新規標的としての核酸代謝
齋藤祐一（理化学研究所 生命機能科学研究センター 心臓再生研究チーム）（21）ムラサキイガイの循環動態の解析：Constant-Volume 仮説の検証
瀬尾芳輝（自然科学研究機構生理学研究所 細胞構造研究部門）（22）ラットおよびヒト iPS 細胞由来心筋細胞に対するタバコ煙抽出液（従来式および加熱式タバコ）の影響
安田純平 （和歌山県立医科大学 医学部 薬理学講座）（23）Oxidative glutathione rescues Drp1 depolysulfidation-mediated mitochondrial hyperfission and cardiac
vulnerability by electrophilic glutathionylation at Cys624
Tang XiaoKang （総合研究大学院大学 心循環シグナル研究部門）（24）敗血症による心臓活動電位の異常に対する心筋 IKs チャネルの役割
黒川洵子（静岡県立大学 薬学部 生体情報分子解析学分野）（25）心筋細胞におけるミトコンドリアＮa+-Ｃa2+ 交換輸送体 NCLX と筋小胞体 Ca2+ ポンプ SERCA の構造的連関とその生理的役割
竹内綾子（福井大学 学術研究院医学系部門 統合生理学分野）（26）新規選択的 TRPC3/6 チャネル阻害剤によるラット PAN-誘導性蛋白尿の改善
坂口怜子（産業医科大学 医学部 生体物質化学）（27）マウス，ラット，ヒトの心臓トランスクリプトームの比較研究
岡本洋介（秋田大学大学院 医学系研究科 細胞生理学講座）（28）インスリン分泌小胞の動態に関する解析
大島大輔（東邦大学 医学部 生理学講座統合生理学分野）（29）心腎循環における性差解明に向けた腎臓膜輸送体の網羅的性差解析
清水聡史（静岡県立大学 薬学部 生体情報分子解析学分野）（30）Involvement of reactive sulfur species in myocardial vulnerability of CARS2（+/-）mouse hearts
Mi Xinya（九州大学 薬学部 生理学）（31）体格の小型化は心電図指標にいかなる変化をもたらすか：『マイクロミニピッグ』および『ミニブタ』での検討後藤愛（東邦大学 医学部 薬理学講座）（32）インターロイキン-6/gp130 経路による出生後心筋細胞の分裂制御と心臓の機能的発達における意義
川岸裕幸（信州大学 先鋭領域融合研究群バイオメディカル研究所）（33）交感神経除神経が新生児・乳児期心臓発達に与える影響の解析
冨田拓郎（信州大学 医学部 分子薬理学教室）（34）TRPC6 チャネルを介した Zn2+流入による圧受容反射応答制御機構の解明
西山和宏（九州大学 薬学部 生理学）327

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告【参加者名】
山田充彦（信州大学医学部），西田基宏（生理学研究所），

理学研究所生体機能調節研究領域），田頭秀章（秋田大赤羽悟美（東邦大学医学部），天野

学大学院医学系研究科），鷹野晃（立命館大学生

誠（久留米大学医学部），命科学部），天野泰樹（名古屋市立大学薬学研究科），

竹井祥郎（東京大学大気海洋研究所海洋生命科学部門），

鮎川皓一（九州大学大学院薬学府），有吉航平（九州大竹内綾子（福井大学学術研究院医学系部門），立場川隼学薬学部），石井志奈（九州大学薬学部），石丸和佳（九一（九州大学薬学部創薬科学科），Tang XiaoKang（総合州大学薬学府），猪木拓人（九州大学薬学部），岩﨑令

研究大学院大学生命科学研究科生理学専攻），張真（九州大学大学院薬学府），岩本隆宏（福岡大学医学

州大学薬学府），陳部），植松明子（生理学研究所），魚崎英毅（自治医科

津元国親（金沢医科大学医学部），鶴留奈津子（鹿児島

大学分子病態治療研究センター），内山瑳和子（九州大大学連合農学研究科），冨田拓郎（信州大学医学部），

学大学院薬学府），大川ませ梨（九州大学薬学府），大冨田太一郎（東邦大学医学部），富田剛志（九州大学大久保礼真（九州大学薬学府），大島大輔（東邦大学医学学院薬学府），中嶌岳郎（信州大学医学部），中條浩一部），大西晃央（九州大学大学院薬学府），岡野佑美（九（自治医科大学医学部），中田

州大学大学院薬学府創薬科学専攻），岡本洋介（秋田大支援センター），永田

学大学院医学系研究科），尾崎孝汰（九州大学大学院薬浜光哉（名古屋市立大学大学院薬学研究科），中村友彦

学府創薬科学専攻），尾高椋介（東邦大学薬学部），尾（長野県立こども病院），行方衣由紀（東邦大学薬学部），

松万里子（滋賀医科大学医学部医学科），糟谷

豪（自西谷(中村) 友重（和歌山県立医科大学医学部），西村明

治医科大学医学部），加藤百合（九州大学大学院薬学研

幸（生理学研究所），西山和宏（九州大学薬学部），根究院），門田先

本隆行（福岡大学医学部），納富拓也（和歌山県立医科

鋭材料研究所），川岸裕幸（信州大学先鋭領域融合研究

大学医学部），馬場俊輔（東京慈恵会医科大学附属病院），

群バイオメディカル研究所），北折優衣（信州大学大学

姫野友紀子（立命館大学生命科学部），平沢達矢（東京院医学研究科），喜多航

大学大学院理学系研究科地球惑星科学専攻），平野勝也（理化学研究所生命機能科学研究センター），久場敬司（香川大学医学部），廣瀬健太朗（国立循環器病研究セ（秋田大学大学院医学系研究科），倉智嘉久（大阪大学ンター），廣瀬恵大（九州大学大学院），藤生克仁（東医学部），呉林なごみ（順天堂大学医学部），黒川洵子

京大学医学部），古谷和春（徳島文理大学薬学部），古（静岡県立大学薬学部），黒川竜紀（大分大学医学部），

本裕香（九州大学大学院薬学府），本田真梨奈（九州大児玉昌美（順天堂大学医学部），後藤 愛（東邦大学医学大学院薬学府），松岡

学部），後藤理沙（九州大学大学院薬学府），近藤るび

綾美（九州大学大学院理学研究院），松花沙織（神戸大い（名古屋市立大学大学院薬学研究科），齋藤祐一（理学理学研究科生物学専攻），Mi Xinya（九州大学薬学部），

化学研究所生命機能科学研究センター），坂口あかね（理三上義礼（東邦大学医学部），南沢

化学研究所 BDR），坂口怜子（産業医科大学医学部），

科大学），村上慎吾（中央大学理工学部電気電子情報通坂本多穗（静岡県立大学薬学部），佐藤元彦（愛知医科信工学科），森大学医学部），塩見敏生（九州大学薬学府），篠田康晴

大（青山学院大学理工学部），安田純平（和歌山県立医（福岡大学医学部），柴科大学医学部），山口智和（秋田大学大学院医学系研究

真（信州大学），金子克美（信州大学

知（福岡大学医学部），木村直子（信州大学），柴

裕司

娟（九

以珊（和歌山県立医科大学医学部），

勉（信州大学基盤研究

龍（大阪大学薬学研究科），中達（福井大学医学部），松島享（東京慈恵会医誠之（産業医科大学医学部），守山裕（信州大学），清水聡史（静岡県立大学薬学部），下田科），山﨑絢斗（九州大学薬学部），山村翔（九州大学大学院薬学研究院），ZHOU LIUCHENZI （総科大学

合研究大学院大学自然研究所），新藤隆行（信州大学），

学研究科），Yang Xiao（信州大学大学院医学研究科），

杉山

横山詩子（東京医科大学医学部），和田悠子（Vanderbilt

篤（東邦大学医学部），鈴木良明（名古屋市立大彩（愛知医医学部），山村寿男（名古屋市立大学大学院薬University Medical CenterClinical Pharmacology）

学大学院薬学研究科），瀬尾芳輝（自然科学研究機構生328

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

【概要】
心血管系の主たる役割は，末梢臓器に必要十分な酸素を

各年齢での運動・摂食・睡眠に応じて自在に循環機能調

分配することである。恒温動物は変温動物より全身代謝節を行い 100 年近くも生存する。本研究会では，このよが活発であり，多くの心拍出量を必要とする。そのため

うな心血管系の生理病理の背景にある多層階メカニズム

恒温動物は心拍数を速め，ヒス・プルキンエ線維によるを比較統合生理学的観点から検討し，さらなる循環生理

速い心室内興奮伝導を獲得した。また心拍数増加に必然

学の発展に貢献することを目的とする。具体的には本年的に伴う収縮・拡張期短縮を補うために，T 管と筋小胞

度は，信州大学松本キャンパスを会場としたハイブリッ体を備えた心筋細胞が重層緻密化して強い収縮力を生みド開催で 109 名（現地参加 41 名，オンライン参加 68 名）出す心室壁の獲得し，この厚い壁に十分な酸素を分配すが参加し，上記テーマに関する特別講演 3 演題，シンポるための冠血管を生み出した。さらに心拍出量増加に伴

ジウム 2 つ（各４演題），一般演題 10 演題，ポスター演

う血圧上昇に耐える堅牢な動脈も獲得した。ヒトは胎生

題 11 演題を実施，参加者との間で熱の入った有意義な討期から離乳期までにこの系統発生を繰り返し，その後は論を行った。

（１）系統進化の観点から心・血管ホルモンの本質を探る
竹井祥郎（東京大学大気海洋研究所）
脊椎動物は，ホヤの仲間である尾索動物からまず魚類

あるナトリウム利尿ペプチド（NP）やアドレノメデュリが進化して，一度淡水域に入った後に陸上へと進出した。

ン（AM）の循環調節における重要性は低く，異常が起したがって，ヒトのゲノムにも魚類の時代からの進化のこっても病気にならないためその発見は遅れた。しかし，痕跡が残っているはずである。陸に上がった動物は，体心不全や高血圧になると分泌が上昇し症状を緩和する。

液を保持し，高い血圧を保つ機構を発達させた。一方，

一方，NP や AM は魚類で重要な役割を果たしており，水生の魚類では，水による浮力のため重力が相殺され，それぞれ 8 種と 5 種に多様化している。また，魚類で NP

その血圧は低い。循環調節ホルモンのうち，陸上動物ではナトリウムに特化した作用をもち，ノックダウンする

はアンジオテンシン II（Ang II），バソプレシン，アルドと海水適応能が損なわれる。このように，循環調節に関ステロンなどの体液を保持する昇圧ホルモンが重要な役

わるホルモンは水棲から陸棲への進化の過程で作用を適割を担っている。これらに異常が生じると様々な病気を応進化させてきたが，本講演では Ang II と ANP の作用引き起こすため，臨床内分泌学でも古くから主要な研究を中心に解説し，進化のストーリーを考える面白さと意対象となっている。一方，体液を減らす降圧ホルモンで義を紹介する。

（２）ナノスケールのカーボン構造と分子およびイオン
金子克美（信州大学先鋭材料研究所）
グラフェン様構造体から成るカーボンナノ細孔空間は下で加熱してナノ空間に導入すると生成した。イオンと分子およびイオンに対して非常に強い求引場を提供する。

同程度のサイズのカーボンの細孔空間にイオンを導入す

また，グラフェンは高い電気伝導性を示すために，カーると，水溶液中のイオンは部分脱水和を起した。また，

ボンナノ細孔体は他のナノ細孔体とは全く異なる効果を

カーボン細孔壁に反対電荷を誘起して隣の同種イオンを分子とイオンに及ぼす。本講演では次のトピックスを紹安定化して，カチオン同士あるいはアニオン同士がナノ介する。900 万気圧を印加しないと生成しない金属的 1D

細孔空間中で集積する現象を見出した。これは見かけ上硫黄鎖が，カーボンナノチューブ 1 次元空間中では真空クーロンの法則が破れたかのような現象である。疎水性329

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告のカーボンのナノ空間中で水分子同士が水素結合でクラめて効率的に分離できる可能性が示された。ナノ窓のあ

スターを形成して安定化し，吸着量が 0.5 g/g を超えた。

るグラフェンでゼオライト結晶を包接して膜化すると，カーボンナノ空間中の水は液体よりも固体に近い構造を

水素対メタンの分離速度が従来の膜の約 1000 倍で，分離とるが，その構造は 40 oC（313 K）付近で不安定になっ係数も 200 を超えた。これは全く新しい分離膜で応用性た。また，グラフェンに生じた分子スケールの欠陥（ナが高い。

ノ窓）は，開閉機能を有し，酸素，窒素，アルゴンを極（３）シンポジウム 1「生命，病態を明らかにする魅惑の電気生理学」のねらい
森誠之（産業医科大学 医学部 生体物質化学）

竹内綾子（福井大学学術研究院医学系部門医学領域

形態機能医科学講座

統合生理学分野）

電気生理学は生体のイオン動態を反映した電気的な現学の優れた汎用性，定量性，時間分解能の重要性を理解

象を捉える優れた手法であり，此れから得られた膨大なする機会を設けることにした。電気生理学に魅了され，

知見は脳神経系，心循環器系等の生理的理解に多大な貢

独自の研究展開を図っている各シンポジストは，その魅献をなしてきた。一方，病態におけるイオン動態は通常

力と，最新の知見を紹介した。電気生理学者のみならず，と異なる挙動を示し，他のイオン動態分子に協奏的な影生理学研究の門をたたいたばかりの若手研究者にも活発響を与え，時により広範な異常シグナルの発生を促す。

な討論に参加していただき，今後の電気生理学研究の方

本シンポジウムでは，動的で精密な生理応答，病態時に向性，発展性を探った。

おける微小な異常変化を検出する手法として，電気生理（４）電位依存性カリウムチャネル複合体研究の現在
中條浩一，糟谷

豪（自治医科大学 医学部 生理学講座 統合生理学部門）

電位依存性カリウムチャネルは，心筋活動電位生成にて KCNQ1 の電位センサードメイン（VSD）の動きが修おいて重要な役割を果たしている。心筋細胞においては，飾されるメカニズムについて検討を行った。KCNQ1 のKCNQ1，hERG，Kv4.2 などが発現しており，それぞれ IKs ，

VSD の一部である S1 セグメントと KCNE3 が膜貫通領

IKr ，Ito と呼ばれる電流を担っている。またこれらのチャ

域全長にわたって相互作用している点に注目し，相互作

ネルには機能を修飾するサブユニットが知られており，用に関わるアミノ酸１つ１つを大きさの異なる 5 種類程

心筋細胞中では多くのチャネルが機能修飾サブユニット

度の疎水性アミノ酸に置換，それぞれの変異体を電気生との複合体を形成していると考えられる。したがって，理学的測定と，蛍光強度測定により検討した。その結果，

これらのイオンチャネルの機能を理解するためには，複相互作用部位のアミノ酸の大きさが厳密に決まっており，合体としての構造と機能を知ることが重要である。近年

両者がかなりタイトに相互作用していることが KCNE3

クライオ電子顕微鏡による構造解析により，イオンチャ

による KCNQ1 VSD の機能修飾に重要であることを見出

ネルの複合体構造が次々と明らかになってきた。我々は，した。

KCNQ1-KCNE3 の複合体構造をもとに，KCNE3 によっ330

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（５）様々な変異 RyR2 が起こす不整脈の重症度判定と抗不整脈薬の評価・開発-モデルマウスおよび
RyR2 発現細胞を用いた検討呉林なごみ（順天堂大学 医学部 薬理学教室）
2 型リアノジン受容体（RyR2）の遺伝子変異は，カテ

これを証明するため，チャネル活性が異なる４種類のコラミン誘発性多型性心室頻拍（CPVT）をはじめとした

RyR2 変異を発現するマウスを用いて，それらの不整脈

致死性不整脈の原因となり，現在 300 種類以上の疾患変の種類や発生頻度を調べた。さらに，これらの RyR2 変異が報告されている。これらの不整脈に対し，抗不整脈

異不整脈マウスを用いた不整脈評価法を確立し，既存抗薬として Na チャネル阻害薬，β 遮断薬，Ca 拮抗薬が使

不整脈薬および開発中の RyR2 阻害薬の効果を検討した。

用されているが，効果が不十分な症例があり，また，除統合的な解析の結果，（１）RyR2 変異による不整脈の重細動器の使用は不整脈を増悪させる危険も伴う。した症度は，日常的には起こらないが強い刺激によって初めがって RyR2 異常に起因する不整脈では治療法の改善がて発生する軽度のものから，日常的に頻繁に出現する重望まれ，その一つとして RyR2 を標的にした薬の開発の症のものまで，RyR2 活性亢進に依存する事が示された。

可能性が考えられる。我々はこれまでに，ヒトの不整脈

さらに（２）RyR2 阻害薬は，RyR2 変異が原因の不整脈

重症度と変異 RyR2 の活性亢進の程度の間に相関があるに対する新規抗不整脈薬として有望である事が示された。

事を，HEK293 細胞発現系を用いて示唆してきた。今回，（６）不整脈トリガーは如何にして発生するのか：数理モデル解析からの予測
津元国親 1，島本貴史 2，青地悠馬 2，九田裕一 1，谷田

守 1，姫野友紀子 2，天野晃 2，倉田康孝 1（１金沢医科大学 生理学 II，2 立命館大学 生命情報学科）
心室頻拍・細動といった致死性不整脈の電気的実体は，一方，EAD の発生をきっかけとしてどのように TdP が誘

心室内を興奮波が旋回するリエントリー性興奮波，ならび発されるのかについては未だ不明な点が多い。そこで，にその興奮波の分裂・消滅がランダムに繰り返される興奮

TdP の発生機序を理解する次のステップとして，複数の波であると考えられている。QT 延長症候群は心電図 QT

心筋細胞が協調的に EAD を伴う活動電位を発生するこ間隔が異常に延長する病態であり，突然死の危険性が高い。

とで創発される 2 次性脱分極波が，どのように旋回性興

多くの臨床的観察研究から，QT 延長症候群患者で度々観奮波の発生を引き起こすのかを検討した。Kurata ヒト心

察される多形性心室頻拍（Torsades de Pointes: TdP）の発生

室筋細胞モデル（Kurata et al., Biophys J, 2005）からなるに先行して早期後脱分極（early afterdepolarization: EAD）

2 次元シートモデルを構築し，その興奮伝播シミュレーが発生することが報告されてきた。我々はこれまでに，ションを実施した。一連の解析から，心室組織内に EAD

非線形システムの分岐理論と呼ばれる数理的解析手法をを引き起こす心筋細胞領域が単独に存在するよりも，不用いて EAD の発生機序を検討してきた。いくつかの数

連続に複数の EAD 誘発心筋細胞領域が存在するほうが，理モデルを解析したところ，EAD 発生の主な要因が L 型

EAD により TdP が誘発される危険性が高まる可能性がCa2+ チャネルの再活性化にあることが明らかとなった。

示された。

331

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第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（７）心臓イオンチャネル異常と自然適応 -活動電位とゲノムデータに魅せられて和田悠子（ヴァンダービルト大学 医学部附属病院 内科学講座 臨床薬理学部門）
薬剤性 QT 延長症候群のリスク因子として知られるイ

安静時 APD に影響しなかった一方，遅延性 Na 電流は多オンチャネル遺伝子多型は効果サイズが小さく単独では型心筋で 2.5～17 倍増加した。遅延整流性 K チャネル電著名な QT 延長をきたさないが，薬剤がイオンチャネル

流 IKr は多型心筋で 1.5 倍増加し，多型由来の遅延性 Na

電流を修飾し引き金となる。このリスク多型と共生する電流を相殺することを示唆した。さらに，薬剤性 QT 延

カギは何か。心臓ナトリウムチャネル遺伝子 SCN5A の長の高リスク薬である dofetilide を低～高濃度（1～300

S1103Y 多型は，異種発現系で遅延性 Na 電流を増加し，nmol/L）で段階的に急性投与し，APD を延長する薬物濃乳幼児突然死症例に頻度が高いことが繰り返し報告され度を定量すると，多型心筋では 20 分の 1 以下の低濃度

る一方，アフリカ系健常者の約 7 人に 1 人が自然保因す

で APD 延長がみられ，薬剤性 QT 延長のリスク因子となる。当大学のバイオバンク BioVU では，アフリカ系米国

ることを示した。同様の所見は，アジア人に一般的な人 1479 人の安静時 QT 時間と多型の有無は相関しなかっR1193Q 多型にも観察された。遺伝的多様性に富むゲノた。欧米系健常非保因者と，アフリカ系健常自然保因者

ムデータが新たな適応因子の発見に繋がることも改めて

から多能性幹細胞を作成し，ゲノム編集で S1103Y 多型示された。

を導入または野生型に修飾した心筋では，多型の有無は（８）超低出生体重児の救命と薬剤，そして長期予後
中村友彦（長野県立こども病院）
以下の 4 点につき，論述した。
1.

対象とした。青年期（14〜18 歳）の呼吸器症状の超早産児（在胎 24 週未満）の児の短期的予後

有無，喘息罹患率，QOL に関するアンケート調査

長野県立こども病院の後方視的な検討では 2011-18をおこなった。その結果によると青年期の呼吸器

年に入院した在胎 22 週と 23 週の生存退院はそれ予後は悪くなく，家族，本人ともに QOL に満足し1）

ぞれ 72 ，89 であった 。
2.

ている結果であった。
4.

超低出生体重児と薬剤生存が厳しかった超早産児の救命率が上昇してき新生児呼吸窮迫症候群に対する人工サーファクタ
2）。

た。青年期・成人となっても QOL の高い生活がお生後早期の吸入ステロイドの RCT では，重症化慢

くれるように，新生児医療は進歩していかねばな

ント療法の有効性が日本の RCT で証明された
3）性肺疾患を予防する効果が証明できた 。無呼吸らない。

発作に対するカフェインも EBM で評価されている【参考文献】

4）

1. Yanagisawa T, et al. Am J Perinatol 2022 Feb 22. (DOI:。また，無呼吸発作に対するドキサプラム，未10.1055/a-1779-4032)

熟児貧血に対するエリスロポエチン，未熟児網膜症に対する抗 VEGF 抗体など，新生児投与が認め

2. Fujiwara T, et al. Pediatrics 1990;86;753-64

られている薬剤もあるが，使用頻度の高い循環作

3. Nakamura T, et al. Arch Dis Child Fetal neonatal Ed.
2016;101:F552-F556

動薬，抗けいれん剤などは未承認薬が多い。
3.

今後の課題

4. Abushanab DAE, et al. Pediatr Drugs. 2020;22:399-408

超低出生体重児の長期予後
最近 2003 年-7 年出生の在胎 28 週未満の早産児を

332

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第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（９）シンポジウム 2「進化発生生物学で紐解く環境適応システムの変化」のねらい
木村航（理化学研究所 生命機能科学研究センター 心臓再生研究チーム）
魚崎英毅（自治医科大学 再生医学研究部）

本シンポジウムでは新進気鋭の進化発生学研究者が集取ることもできる。例えば水棲と陸生の違い，恒温性のまり，動物が進化する過程で，どのように環境へと適応獲得など，形態学的な変化だけでなく，生理学的な機能してきたか，それぞれの観点から議論を行った。進化発がどのように獲得されてきたかについて，発生生物学や生学（EvoDevo）と一口で言っても，その対象は様々であ

遺伝学的なアプローチにより読み解かれつつある。本シる。化石（古生物）と現世生物を比較することで，進化ンポジウムではこうした心血管系を始めとした各種臓器

する前と後というその過程を理解することができる。同の適応進化について最先端の研究が紹介・議論され，1990

様に今生きている現世生物同士の比較を行うことでも，年代に広がり始めた EvoDevo 研究が約 30 年を経て新た

過去どのようにそれぞれの環境に適応してきたかを見てなフェーズに入りつつあることが明らかにされた。

（10）古生物学と進化発生学の融合研究から探る脊椎動物の形態進化
平沢達矢（東京大学大学院理学系研究科 地球惑星科学専攻）
およそ 5.2 億年前に現れた脊椎動物は，いくつもの新き止めた。この化石種は非常に特殊な形態をしておりこ

たな解剖学的構造を獲得し，現在見られる形態的多様性

れまでにさまざまな脊椎動物グループと比較されてきたを進化させてきた。各解剖学的構造は発生を通じて作らが，私たちの研究により魚類から四肢動物へ移行する段

れることから，それらの進化過程を解明するための鍵の階の系統に属することが分かり，特殊な形態は幼生型を１つは発生機構の研究である。一方，現生種の比較のみ示すものであったことが示唆された。これは，従来欠落では形態進化過程の全貌を把握することは不可能であり，していた魚類から四肢動物の移行段階に当たる動物の発地層中の化石記録も手がかりとなる。私たちの研究グ

生過程に関する手がかりとなる。また，別の研究として，

ループでは，脊椎動物進化においてなお残されている未哺乳類のみで獲得された横隔膜の進化的起源の謎につい解明部分を明らかにするため，古生物学と進化発生学をて，現生種で分かっていた発生機構と化石種の形態を手両輪とした融合研究を展開している。最近の成果として，がかりとしたことで，横隔膜は肩の筋から進化してきた

脊椎動物の基本的な形態的多様性が成立しつつあったデ可能性を見出し，その検証を進めてきた。本講演では，ボン紀の化石種パレオスポンディルスの系統的位置を突これらの成果と今後の展望を紹介する。

（11）細胞外環境の変化から読み解く真骨魚類心臓流出路の発生と進化
守山裕大（青山学院大学 理工学部 物理科学科）
生物の進化過程において，心臓はその形態と機能を大という新規形質に変化させていることである。真骨魚類

きく変化させてきた。代表的な変化は中隔の形成による以外の脊椎動物では心臓流出路は主に心筋で構成されて心房・心室の区画化であるが，流出路もその形態，生理いる一方，真骨魚類にみられる動脈球は主に平滑筋で構機能が真骨魚類の系統において大きく変化している。真成され，心室から拍出される血液の血圧・血流量を適切

骨魚類は水中環境に適応するようにその形態・生理機能なものに調整する機能を担っている。胚発生過程におけを変化させてきた。その適応の鍵は心臓流出路を動脈球

る動脈球の形態形成過程を調べたところ，新骨魚類特異333

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第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

的なゲノム重複によって獲得された elastin b という細胞る yap の機能を阻害すると，elastin b の発現は変化しな

外マトリックスをコードする遺伝子が動脈球予定領域にいものの動脈球において異所的に心筋が形成された。以おいて発現すること，またその機能が阻害された場合に上から，新骨魚類に至る進化の過程で elastin b が獲得さは動脈球を構成する細胞が平滑筋から心筋へと変化する

れ，動脈球構成細胞の細胞外環境が変化したことで進化ことを見出した。さらに，硬さなどといった細胞外環境

的新規形質である動脈球が獲得されたという進化のシナの性質を細胞内に伝えるメカノトランスデューサーであリオが示唆された。

（12）内温性獲得に伴う心臓のトレードオフ機構
廣瀬健太朗（国立循環器病研究センター研究所 心臓生理機能部）
ゼブラフィッシュ等の脊椎動物は驚異的な再生能力を向にある。内温性制御に中心的な役割を担う因子として，有しており，心臓の損傷も修復可能である。一方，マウ

甲状腺ホルモン経路が知られる。そこで実際に，マウス

スは心臓を再生できないが，新生児期に限定して高い再心臓特異的に甲状腺ホルモン経路を抑制することで，成生能力を有している。では，種間及び成長段階で心臓再体マウスで高い心臓再生能力を保持できることを見出し

生能力の違いを決定付ける機構は何か？そのヒントを得た。一方のゼブラフィッシュでは，甲状腺ホルモン経路

るため，我々は 41 種の脊椎動物から単離した心筋細胞をの活性化が心臓再生を抑制する。本発表では，これらの解析し，動物種の「心臓再生能力」と「体温及び代謝率」

研究成果を基に，我々ヒトやマウスが，進化や成長の過の間に，負の相関関係があることを見出した。つまり，

程で心臓再生能力を失った新たな仮説として，内温性獲

高い内温性を保持する動物ほど，心臓再生能力が低い傾得とのトレードオフ機構の可能性に関して議論した。

（13）転写因子による心臓神経堤細胞の運命決定機構
松花(谷) 沙織，川田結雅，阪田悠世，井上邦夫（神戸大学 大学院理学研究科生物学専攻）
心臓神経堤細胞は，耳胞から第 3 体節に位置する神経

MafB 遺伝子が心臓神経堤細胞のみで発現することを見堤領域から生じ，大動脈と肺動脈を分ける大動脈肺動脈

いだした。そして，ニワトリ胚を用いた MafB 機能欠失中隔となる。心臓神経堤細胞の発生異常・欠損は，主に実験により MafB が心臓神経堤細胞の初期発生に必須な

大動脈肺動脈中隔形成不全となり総動脈幹遺残症因子であることを明らかにした。また，MafB 遺伝子らを（PTA; Persistent Truncus Arteriosus）に至る。心臓神経堤

体幹部神経堤で発現させると，心臓神経堤細胞の移動制を切除したニワトリ胚でも，この中隔を失った PTA の表

御因子である CXCR4 発現を異所的に引き起こすことを現型を示す。さらに，心臓神経堤切除胚に，多分化能を明らかにした。以上のことから，MafB は心臓神経堤細胞有する他の神経堤を置換移植しても，この中隔欠損の表の特異性を生み出す重要な因子であると示唆される。小

現型を免れることはできない。つまり，この中隔の形成型魚類ゼブラフィッシュにおいても MafB は一部の神経

は心臓神経堤細胞だけがもつ独自の性質であると考えら

堤細胞群で特異的に発現する。心臓形態と MafB の関連れる。私達はこの独自の細胞分化能を明らかにするため，性の比較検討を通して，発生システムの変遷についての

まず移動初期の心臓神経堤細胞を単離し，トランスクリ

理解も目指している。

プトーム解析を行なった。頭部神経堤細胞との比較から

334

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（14）末梢循環障害における TRPC6 チャネルの役割
加藤百合 1，冨田拓郎 2，島内

司 1,2，酒田康介 1，西山和宏 1，西村明幸 2，西田基宏 1,2（１九州大学大学院薬学研究院

生理学分野

2 自然科学研究機構生理学研究所（生命創成探究センター）心循環シグナル研究部門）

動脈硬化などにより末梢血管の閉塞が引き起こされ，血欠損マウスでは，下肢虚血後の血流回復が促進し，血管成流が滞ることを末梢循環障害と呼ぶ。閉塞後，組織への血熟の指標である血管径の増大も観察された。虚血処置をし流を回復させるために側副血行路の形成や血管新生・血管た内皮機能障害モデルマウスにおいても，TRPC6 阻害剤

成熟が促進される。我々は，細胞膜上の受容体作動性カチを後投与することで，末梢循環障害の顕著な回復が観察さオンチャネル Transient receptor potential canonical (TRPC) 6れた。以上の結果より，血管平滑筋細胞の TRPC6 チャネの活性化が虚血後の血管成熟に必要な血管平滑筋細胞のル活性阻害が，血管内皮機能に依存せず虚血後の末梢循環

筋分化を負に制御することを報告してきた。本研究では，障害を改善させることをマウスで明らかにした。TRPC6

マウス個体を用いて末梢循環障害における TRPC6 チャネ

チャネル活性阻害は，末梢循環障害の新たな治療標的となルの関与を明らかにすることを目的とした。TRPC6 全身

るかもしれない。

（15）微生物由来の ACE2 様酵素 B38-CAP による循環器及び呼吸器病態の治療効果
山口智和 1，星崎みどり 1,2，湊
鎌田春彦 6，神谷隆文 1， 韮澤悟 3，浅賀正充 4，安健博 1，永田諭志 5

亘 7， 河岡義裕 8，保富康宏 4，今井由美子 2，久場敬司 1（1 秋田大・院医・分子機能学・代謝機能学，2 医薬基盤・健康・栄養研・感染病態御，3 国際農研・生物資源・利用領域，4 医薬基盤・健康・栄養研・霊長類，5 医薬基盤・健康・栄養研・抗体デザイン，6 医薬基盤・健康・栄養研・バイオ創薬，
7 群馬大・院医・生体防御学，8 東大・医科研・ウイルス感染）

アンジオテンシン変換酵素 2（ACE2）はアンジオテンを明らかにした （Nat Commune 2020）。B38-CAP は生シン II（AngII）の分解作用によりレニン－アンジオテン

体内においても ACE2 様酵素活性を発揮することから，

シン系における負の調節因子として，心不全や急性呼吸

マウスにおいて SARS-CoV-2 感染，細菌性腹膜炎による窮迫症候群（ARDS）の病態改善に寄与する。私達は敗血症，および塩酸吸引によって誘導される急性肺障害

Paenibacillus sp. B38 由来のカルボキシペプチダーゼ B38-について B38-CAP の治療効果を検討した。その結果，

CAP が ACE2 様の活性をもつことを見出した。立体構造

B38-CAP の投与はいずれの呼吸器病態モデルにおいて解析により，B38-CAP が哺乳類 ACE2 と構造的類似性をも肺水腫と肺損傷の病態を軽減した （Nat Commune

持つことがわかり，In vitro 解析において AngII を Ang 1-

2021; PLoS One 2022）。以上の結果から，今後，心不全

7 に変換する ACE2 様活性を認めた。また，AngII 投与

や ARDS の治療薬として，B38-CAP が応用されることがマウスあるいは TAC 心不全マウスにおいて，B38-CAP は期待される。

血漿 AngII 濃度を減少させ，循環器病態を改善すること335

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（16）肺動脈性肺高血圧症における Hippo シグナルの発現変動
山村

彩，Alamgir Hossain，高橋理恵，佐藤元彦（愛知医大 医学部 生理学）

肺動脈性肺高血圧症（PAH）は，肺血管の攣縮（過収細胞の生死・増殖・分化などに関連することが知られて縮）やリモデリング（肥厚・線維化）によって起こる。

いる。IPAH-PASMCs において，Hippo シグナルの中心的

これまでに，PAH リモデリングにはカルシウム感受性受

分子 YAP および転写因子 TEAD の発現が増加していた。

容体（CaSR）が関与し，その発現制御に血小板由来成長

また，PDGF で 48 時間処理すると，YAP や TEAD，線維因子（PDGF）受容体シグナルが寄与することを明らかに化マーカーCYR61 の発現が増加した。これらの発現増加した。本研究では，特発性肺動脈性肺高血圧症（IPAH）

は，PDGF 受容体（PDGFRβ）の siRNA ノックダウンに由来の肺動脈平滑筋細胞（PASMCs）を用いた DNA マイ

よって抑制された。以上の結果より，PDGF 受容体の下クロアレイ解析の結果，PDGF 受容体の下流シグナル経流シグナル経路として見出した Hippo シグナルの活性化路として Hippo シグナルを見出した。
Hippo シグナルは，は，PAH リモデリングに関与していることが示唆された。

（17）Cav1.2/CaMKK2/CaMK1a 経路を介した興奮転写連関と血管リモデリング形成の関連
鈴木良明 1，小澤拓海 1，倉田

朋 1，中島七海 1，Zamponi Gerald 2，Giles Wayne 2，今泉祐治 1 ，山村寿男 1（１名古屋市立大学 大学院薬学研究科 細胞分子薬効解析学分野，2 カルガリー大学 医学部）
電位依存性 Ca2+ チャネル（Cav1.2）を起点とした Ca2+

KO マウスの組織ではこれらの反応は見られなかった。

シグナルは，Ca2+/CaM dependent kinase （CaMK）など検討を重ねた結果，Cav1.2-CaMKK2-CaMK1a のカベオを介して，遺伝子転写を引き起こす。この現象は興奮

ラ内への局在化が上記の反応に必要であることが判明-転写連関（E-T coupling）と呼ばれる。血管平滑筋細胞した。マウス腸間膜動脈に in vivo で圧負荷を加えたと（VSMC）では，カベオラ構造の構成分子カベオリン

ころ，マクロファージの遊走と血管壁の肥厚が検出さ（cav）-1 が Cav1.2 とその下流分子を集積させる。本

れたが，cav1-KO および CaMKK2 阻害薬の投与により，研究では，カベオラに形成される Cav1.2 分子複合体とこれら変化は減弱した。以上より，カベオラを足場と

E-T coupling の関連を解明することを目的とした。マウ

した E-T coupling は，力学的負荷による持続的な細胞

ス腸間膜動脈に脱分極刺激を加えると，VSMC の核内

内 Ca2+ 濃度上昇を炎症促進遺伝子群の転写へ変換すで転写因子 CREB が活性化され，ケモカインや接着分ることで，血管リモデリングを引き起こすと考えられ子などの炎症促進遺伝子群が誘導された。一方，cav1-

る。

（18）心室筋細胞一次元配列モデルを用いた再分極伝播の可能性に関する検討
姫野友紀子 1，榎本玲佳 1，原亮介 1，野間昭典 1，2，天野晃1（１立命館大学 生命科学部 生命情報学，2 立命館大学 総合科学技術研究機構）
心室筋には，活動電位の立ち上がり相で，脱分極によっ極を次々と隣り合う細胞へと伝播する可能性が考えられて閾値を超えて一気に活性化が進行する INa によって，組る。本研究では，この再分極伝播の可能性について，ヒ織のなかで次々と隣り合う細胞に興奮が伝わるしくみがト心室筋細胞数理モデル（HuVEC モデル，Himeno et al.,ある。同様に再分極相でも，再分極によって自己再生的2015）をギャップジャンクションにより電気的に結合しに活性化する IKr や IK1 チャネルがある閾値をもち，再分て一列に配置した一次元モデルを構築して検討した。

336

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

HuVEC モデルは，再分極相で過分極パルスを与えると，改変した HuVEC モデルを 200 個並べた一次元配列を電

各時点のある閾値電位を下回るか否かによって，再分極

気刺激により脱分極させた後，配列の中心部より過分極へ向かうかプラトー電位へ戻るかの全か無かの反応が見パルスを与えると，配列全体に再分極が伝播する様子がられたという，ケーブル様プルキンエ線維での電気生理観察された。実験では完全に単離することのできない純学実験結果（Weidmann et al., 1951）を忠実に再現した。

粋な再分極の伝播速度は，本モデルを用いたシミュレー

再分極相でプラトーレベルを維持する特定の条件（INaL

ション結果より約 3 cm/s と求められた。

の不活性化遅延と IK1 のコンダクタンス増加）を与えて（19）糖尿病性心筋症早期ステージに認められる dyad 構成分子の局在異常
三上義礼，冨田太一郎，大島大輔，赤羽悟美（東邦大学 医学部 生理学講座 統合生理学分野）
筋細胞の構造は進化を通して保存され，高度に発達しと筋小胞体膜の接合膜構造への蛋白局在を検証したとこ

た膜構造を有する。この構造基盤分子の発現低下や局在ろ，コントロールマウス心室筋細胞では Jph2 と CaV1.2

異常は機能的異常を引き起こす。糖尿病性心筋症早期にが高度に集積していたのに対し，STZ マウスでは集積性

Ca2+ シグナル制が低下し接合膜構造以外に散在していた。Jph2 と CaV1.2

御の異常に起因すると考えられるが分子機序は不明な点の集積はインスリン投与によりコントロールマウスと同が多い。我々は Ca2+ シグナル不全に寄与する T 管構造

等レベルまで回復した。以上の結果から糖尿病性心筋での破綻を引き起こす分子メカニズムの解明を目的としては，早期から Jph2 発現低下に伴う dyad 構造の破綻と Ca2+

STZ 誘発１型糖尿病モデルマウスの解析を行った。STZ

シグナル分子の局在異常が生じることを明らかにした。

投与４週後のマウスは左室駆出率は保たれていたもののさらに STZ マウス心室筋細胞の T 管膜と dyad 構造の維

左室拡張機能が低下していた。Dyad 構造分子の発現を解

持におけるインスリン-PI3K/Akt シグナル経路の役割に析したところ，STZ マウス心室では Jph2 の発現レベルがついて考察した。

認められる拡張機能障害は心室筋細胞

コントロールマウスに比べ有意に低下していた。T 管膜（20）心筋細胞増殖制御の新規標的としての核酸代謝
齋藤祐一，木村航（理化学研究所 生命機能科学研究センター 心臓再生研究チーム）

成体哺乳類の心筋細胞はそのほとんどが増殖を停止しとを見出した。さらに，新生児マウスにおいて，出生後ており，再生能力を持たない。マウスにおいては出生後から薬剤を用いて核酸代謝を阻害すると，心筋細胞の酸数日程度で多くの心筋細胞が増殖を停止し，増殖の停止

化的 DNA 損傷が減少するとともに，心筋細胞の増殖期に伴って再生能力も喪失する。このような背景から，新間が延長した。核酸代謝の阻害は，新生児マウスから単生児期の心筋細胞増殖停止を制御する分子機構の解明は，離した初代培養心筋細胞においても心筋増殖を促進し，成体における心筋再生誘導のための重要な知見となりう心筋細胞における核酸代謝が増殖制御に重要であることる。本研究において，われわれは心筋増殖が停止する前が示された。これらの発見は核酸代謝が出生後の心筋増後の新生児マウスの心臓において，メタボロームとトラ殖停止制御に関与する新規標的経路となりうることを示

ンスクリプトームの統合比較解析を行うことにより，出唆するものである。

生後の心臓で核酸代謝の急激な活性化が起こっているこ

337

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第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（21）ムラサキイガイの循環動態の解析：Constant-Volume 仮説の検証
瀬尾芳輝 1，瀬尾絵理子 2（１生理学研究所 細胞構造研究部門，2 海洋生物環境研究所 中央研究所）
閉鎖循環系の理解のために，開放循環系について二枚

容積は収縮末期に 22 %，拡張末期に 12 %であった。従っ貝のムラサキイガイ（Mytilus galloprovincialis）をモデルて，囲心腔容積は心周期中に 18 %変動した。鰓血管や心動物として研究を行ってきた。安静状態のムラサキイガ

房内の血リンパは心室収縮時にパルス状に流れ，平均流イの心拍動は，整脈，徐脈，不整脈，心停止（最長 2−3 時

速は約 10 mm/s であった。CV 仮説は，１）心周期を通し間）と脈絡なく変化することが知られている。Constant-て，心臓の全体積は一定である。２）心室の収縮は，大volume (CV) 仮説により，これら多彩な心拍動が説明可動脈への駆出だけで無く，囲心腔の内圧を低下させる。

能とされてきた。しかし，CV 仮説は部分的にしか実証さ

３）結果として，心房の内圧が低下し，静脈還流量を増れていないので，MRI，IR プレチスモグラフィー，HE 組加させる，と言うものであるが，本実験から，上記に加織切片を用い，CV 仮説を検証した。23℃海水中におけえ，４）収縮期に心房から囲心腔へと血リンパが濾過さる，整脈状態での心周期は約 1 Hz で，心体積は一定でれる。５）拡張期に囲心腔から腎臓へと血液が駆出されあった。拡張末期心室容積，収縮末期心室容積，１回拍る，ことが判明した。

出量は，各々心体積の 50 %，21 %，29 %であった。心房（22）ラットおよびヒト iPS 細胞由来心筋細胞に対するタバコ煙抽出液（従来式および加熱式タバコ）の影響
安田純平 1，松村早季子 1，納富拓也 1，陳以珊 1，堀之内孝広 2，西谷(中村) 友重 1

（１和歌山県立医科大学 医学部 薬理学講座，
2 北海道大学

大学院医学研究院 薬理学分野 細胞薬理学教室）

喫煙は循環器疾患のリスク因子であるが，喫煙物質がタバコの順で細胞生存性が低下した。一方，自動拍動数

心筋細胞の収縮や拍動数に及ぼす直接的な影響について

は紙巻きタバコのみ有意に減少した。急性単離心筋細胞は不明な点が多い。また近年，日本で使用が増加していへの各種 CSE 処置により収縮率が低下した。また Fluo-8

る加熱式タバコの喫煙が生体に及ぼす影響に関してはほを用いた細胞内 Ca2+ 測光では，紙巻きタバコにより細胞

とんど検討されていない。本研究ではラット心筋細胞（培内 Ca2+ 動態に異常が認められ Ca2+ リークも生じた。以養および急性単離）およびヒト iPS 細胞由来培養心筋細上の結果から，紙巻きタバコは心筋細胞の心拍数を減少

胞を使用して，細胞生存率，自動拍動数，収縮率およびさせ，さらに細胞内 Ca2+ 動態を変化させて収縮機能を減細胞内 Ca2+ 動態に及ぼすタバコ煙抽出液（CSE）の影響弱させることが分かった。それに対して加熱式タバコはを従来の紙巻きタバコと加熱式タバコで比較検討した。

紙巻きタバコよりも程度は低いものの心筋障害作用を有

紙巻きタバコの銘柄は Hi-Lite および試験用タバコ，加熱しており，喫煙には注意が必要であることが明らかと式タバコは Ploom X および IQOS を使用した。培養心筋なった。

細胞に各種 CSE を添加すると，紙巻きタバコ＞加熱式

338

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（23）Oxidative glutathione rescues Drp1 depolysulfidation-mediated mitochondrial hyperfission andcardiacvulnerability by electrophilic glutathionylation at Cys624
Xiaokang Tang1,2，西村明幸 2，西田基宏 2,3（１総合研究大学院大学 生命科学研究科
2 生理学研究所

心循環シグナル研究部門，3 九州大学 生理学分野）

Mitochondria hyperfission caused by (pseudo) hypoxic stress is

CSS reduced intracellular polysulfide and increased H2S

attracted attention as a new therapeutic target for chronic heart

production, mimicking the pseudohypoxic stress. Similar sulfide

failure. Exposure to environmental electrophiles such as cigarette

dynamic changes were observed in post-MI mouse hearts.

sidestream smoke (CSS) causes pseudohypoxia-like mitochondrial

Recombinant Drp1 protein bound with GSSG or GSNO, but not

hyperfission through activating dynamin-related protein 1 (Drp1),

GSH. Drp1 glutathionylation was increased in GSSG-infusedleading to premature senescence of cardiomyocytes. Our group has

mouse hearts. To investigate whether GSSG improves myocardial

previously reported that depolysulfidation of Drp1 at Cys624

dysfunction after myocardial infarction (MI), GSSG was

triggers Drp1-mediated mitochondrial hyperfission in hearts.

administrated to MI-model mice and cardiac functions were

Therefore, we investigated whether electrophilic bulkination ofmonitored weekly using echocardiography and cardiac cell

Cys624 cancels pseudohypoxia-induced mitochondrial hyperfission

senescence was evaluated by senescence-associated β-galactosidase

and myocardial senescence in rodent hearts. Neonatal rat

activity. GSSG treatment improved chronic heart failure, reducing

cardiomyocytes (NRCMs) were treated with CSS-containing

myocardial

medium with or without pre-incubation of oxidative glutathione

hyperfission after MI. These findings suggest the therapeutic(GSSG). Sulfide dynamics were assessed by confocal imaging

potential of GSSG for the treatment of ischemic heart disease.

hypertrophy,

senescenceandmitochondrialusing two fluorescent probes. Exposure of NRCM to low-dose（24）敗血症による心臓活動電位の異常に対する心筋 IKs チャネルの役割
服部希海１，野間口財 1，児玉昌美 2，渡邉泰秀 1，坂本多穗 1，黒川洵子 1（１静岡県立大 薬学部 生体情報分子解析学分野，2 順天堂大学 医学部 薬理学教室）
発症させ，全身症状および心室活動電位を野生型と比較

敗血症の急性症状の一つとして，心室再分極異常が生検討した。

じる。しかしながら，その分子機構は依然として不明で
2+，
NO，

結果，IKs-Tg マウスは，野生型に比べて，急性期敗血症

cAMP により活性化調節を受ける緩徐活性型遅延整流性

ショックによる死亡率およびスコアが減少した。また，カリウム（IKs）チャネルの役割に着目した。マウスでは，野生型では CS 処置（２４時間）により再分極が顕著に

IKs チャネル機能が欠損している。そこで，ヒト IKs チャ

遅延したが，IKs-Tg マウスではまったく変化しなかった

ネルを心臓特異的に発現させた遺伝子改変（IKs-Tg）マウ（各 N = 3）。以上，心筋 IKs チャネルが，敗血症病態にスを用いて，敗血症病態における IKs チャネルの役割を検対して保護的に作用したことから，炎症による心筋再分討した。敗血症は，糞便懸濁液（CS）を腹腔内投与して極異常に対する代償機構に関連することが示唆された。

ある。そこで，私たちは急性炎症時に上昇する Ca339

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（25）心筋細胞におけるミトコンドリアＮa+-Ｃa2+ 交換輸送体 NCLX と筋小胞体 Ca2+ ポンプ SERCA の構造的連関とその生理的役割
竹内綾子，松岡達（福井大学学術研究院 医学系部門 統合生理学分野）

ミトコンドリア Na+-Ca2+ 交換輸送体 NCLX は，心筋細とを確認した。単離心筋ミトコンドリアを用いた免疫染胞や B リンパ球細胞など様々な細胞に発現し，ミトコン

色では，内因性 NCLX 由来のシグナルが，ミトコンドリ

ドリアから筋小胞体・小胞体 Ca2+ ポンプ SERCA に Ca2+アに付着した筋小胞体上の SERCA2 やリアノジン受容体を供給することで，細胞機能制御に関わる。しかし，

RyR 由来のシグナルと重複していた。さらに，単離心室

NCLX と SERCA の細胞内位置関係は不明であった。本筋細胞を用いた超解像イメージング解析から，内因性の研究では，心筋細胞における NCLX と SERCA の構造的

NCLX が RyR より SERCA2 の近傍に局在することが明連関およびその役割を明らかにするために，マウス心室

らかとなった。数理モデル解析により，NCLX-SERCA の筋細胞および培養心筋細胞 HL-1 を用いた構造的・機能

構造的連関の生理的役割を調べたところ，HL-1 細胞実験

的解析と数理モデル解析を行った。HEK293 細胞を用いで得られたカフェイン添加による筋小胞体 Ca2+ 動態変た二分子蛍光相補アッセイから，外から導入した NCLX

動を再現するには，NCLX-SERCA の強固な共役の仮定がと 4 種類の SERCA アイソフォームが近傍に局在するこ必須であることが示された。

（26）新規選択的 TRPC3/6 チャネル阻害剤によるラット PAN-誘導性蛋白尿の改善
坂口怜子 1，松田由宗 1,2，岡田亮 3，永田

龍 4，森

誠之 1

（１産業医科大学医学部生体物質化学，2 北九州市立大学国際環境工学
3 産業医科大学産業保健学部人間情報科学，4 大阪大学薬学研究科）

ネフローゼ症候群は，濾過機能を担う腎糸球体上皮細が，腎機能，ネフローゼ症候群の改善に有効であること

胞（ポドサイト）の損傷による，蛋白尿と血中アルブミが期待される。そこで本研究では，新規選択的 TRPC3/6

ン濃度低下を呈する病態である。ステロイド抵抗性難治

チャネル阻害剤（L862）を開発し，ピューロマイシンア

性ネフローゼ症候群の代表的病変，巣状分節性糸球体硬ミノヌクレオシド（PAN）誘導性のネフローゼモデルラッ化症（FSGS）の原因遺伝子として，TRPC6 が知られていトにて作用を検討した。阻害剤投与群は，非投与群と比る。我々は TRPC6 の Ca2+ 依存的不活性化欠損による機較して有意に蛋白尿改善が見られた（p<0.043，n=11）。

能亢進が，Ca2+ シグナル異常を引き起こし，ポドサイト

同時に，病理組織学的にも病変改善が確認できた。一方，

細 胞 骨 格 損 傷 に 関 わ る こ と を 報 告 し た （ Polat et

正常ラットに阻害剤を投与しても顕著な毒性や副作用は

al,JASN,2019）。このため，TRPC6 阻害はポドサイト保護見られなかった。以上の結果から，蛋白尿阻害，ネフロー作用があると考えられる。一方，TRPC6 欠損動物では，

ゼ症候群治療薬としての TRPC3/6 同時阻害の有用性が示

類似機能を持つ TRPC3 の発現亢進が報告されている。以された。

上の知見から，TRPC3 と TRPC6 の両方を阻害すること

340

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（27）マウス，ラット，ヒトの心臓トランスクリプトームの比較研究
岡本洋介 1，岡田大瑚 2，小林大礎 1，石井邦明 3，尾野恭一 1（１秋田大学大学院 医学系研究科 細胞生理学講座
2 京都大学大学院

医学研究科付属ゲノム医学センター，3 山形大学 医学部 薬理学講座）

心臓は哺乳類の生命維持に重要な器官であり，長年主の SPM 値は，生物種を超えて突出して高かった。同様に要な科学研究課題だった。それにもかかわらず，種差にSPM 値を算出すると，心房特異的なマーカーが 3 種類，着目した研究は少なく，種を超えて普遍的な機能を持つ

心室特異的なマーカーが 11 種類，SA 特異的なマーカー

遺伝子や，種差を決定する遺伝子の研究には課題が残さが 17 種類同定された。オントロジー解析により，70 のれている。本研究では，マウス，ラット，ヒトの心房，

心臓領域および種特異的なオントロジーが同定された。

心室，洞房結節（SA）のトランスクリプトームデータを

これらの結果は，SPM 値を算出することにより既存の解析し，種差を考慮した Specificity measure（SPM）値を

データを再解析することで，新規の組織特異的遺伝子や算出して比較した。3 つの心臓領域の中で，SA の種差が種依存的な遺伝子発現を同定できる可能性を示唆してい最も大きく，SA の本質的な特徴を決定する遺伝子を探索る。（文献：Okada, et al. Biomolecules. 2022，12（6）, 859）

したところ，我々の基準では SHOX2 であった。SHOX2（28）インスリン分泌小胞の動態に関する解析
大島大輔，三上義礼，冨田太一郎，赤羽悟美（東邦大学 医学部 生理学講座 統合生理学分野）
膵 β 細胞のインスリン分泌には，電位依存性カルシウ

射蛍光顕微鏡（TIRF）を用いてタイムラプスイメージン

ムチャネル（VDCC）を介したカルシウムシグナルが不可グの画像を取得し，細胞膜直下のインスリン分泌顆粒の欠である。過剰なカルシウムシグナルはインスリン分泌挙動をトラッキングした。インスリン分泌顆粒を検出・を抑制するとされており，適切なインスリン分泌にはカ追跡するための新しいアプローチとしてイメージング

ルシウムシグナルの精緻な調節機構が必要である。本研

データの解析には機械学習アルゴリズムを用いた。その究はカルシウムシグナルとインスリン分泌の関係を明ら

結果，インスリン分泌顆粒のカルシウム依存的な動態にかにすることを目的として，インスリン分泌顆粒の動態

新たな特徴量を見出した。以上より，本研究で構築したを解析した。まず，mCherry 標識インスリンとカルシウ

カルシウムシグナルとインスリン分泌顆粒動態の解析手

ムインジケーターGCamp7 を安定発現する MIN6 細胞株

法は，インスリン分泌調節機構の解明および薬効評価にを作製した。高グルコース（25 mM）で細胞を刺激し，有用であると考えられる。

カルシウムシグナルとインスリン分泌を誘導した。全反341

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（29）心腎循環における性差解明に向けた腎臓膜輸送体の網羅的性差解析
清水聡史 1,2，Pornparn Kongpracha2，杉本早穂 1，水野葵 1，宮坂政紀 2，Pattama Wiriyasermkul2，

坂本多穗 1，中井雄治 3，永森收志 2，黒川洵子 1（１静岡県立大学 薬学部 生体情報分子解析学分野，
2 東京慈恵会医科大学

医学部 臨床検査医学講座・SI 医学応用研究センター
3 弘前大学

地域戦略研究所 食料科学研究部門）

腎臓は血液の恒常性を担う組織として知られており，

腎臓刷子縁膜から膜タンパク質試料を調製し，nano LC-

尿を産生する過程では膜輸送体が重要な役割を担う。心

MS/MS (Thermo Q-Exactive) を用いて質量分析すること

臓と腎臓は密接な関係があり，腎臓の膜輸送体であるで約 5000 分子のタンパク質を同定し，約 1500 の性差に

SGLT2 をターゲットとした糖尿病薬は心臓にも治療効よる変動分子を見出した。また，RNA の抽出を行いマイ果がある。腎臓の膜輸送体の一部では性ホルモンにより，クロアレイ解析にて発現変動遺伝子解析を行ったところ，発現量が変化することも報告されており，網羅的に性差タンパク質レベルでは変化しているものの，転写レベルを解析することは重要な知見をもたらす。そこで本研究では変化しない遺伝子も多く発見された。さらにパスでは性ホルモン・性染色体を区別して性差を比較できるウェイ検索により性ホルモン，性染色体由来の性差形成

Four core genotypes (FCG) マウスを用い，腎臓刷子縁膜上分子，それらのタンパク質が重要な生理的役割を持つ複の膜タンパク質について膜プロテオミクスとトランスク

数のパスウェイを明らかにした。

リプトミクスを行い，網羅的に解析した。FCG マウスの（30）Involvement of reactive sulfur species in myocardial vulnerability of CARS2 (+/-) mouse hearts
Xinya Mi1，Kakeru Shimoda1,2，Kazuhiro Nishiyama1，Yuri Kato1，Akiyuki Nishimura 2，Motohiro Nishida1,2（1 Graduate School of Pharmaceutical Sciences，Kyushu University，2 National Institute for Physiological Sciences andExploratory Research Center on Life and Living Systems, National Institutes of Natural Sciences）
Reactive sulfur species (RSS), formed by catenated sulfur

intracellular RSS level was reduced in left ventricular myocytes

atoms, have been attracted attention as a true redox-active

isolated from CARS2(+/-) mice. Reductions of myocardial RSS

biomolecule in the human body. In hearts, mitochondria-

level and contractility were exacerbated after reperfusion in

localized cysteinyl-tRNA synthetase (CARS2) is a major RSS

CARS2(+/-) mice. The CARS2 knockdown promoted RSS decline

producing enzyme and is involved in mitochondrial biogenesis

and mitochondrial hyperfission in neonatal rat cardiomyocytes

and bioenergetics by producing Cys-SSH. We here investigatedunder hypoxic condition. Thus, CARS2-derived RSS may

whether reduced expression of CARS2 causes cardiac

contribute to maintaining myocardial ischemic stress resistancevulnerability to ischemia/reperfusion (I/R) injury in mice. The

by controlling mitochondrial quality.

basal mitochondrial membrane potential was depolarized, and342

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（31）体格の小型化は心電図指標にいかなる変化をもたらすか：「マイクロミニピッグ」および「ミニブタ」での検討
後藤

愛 1，神林隆一 1，斉藤裕之 2，秋江靖樹 2，武井義則 1，松本明郎 3，中瀬古(泉) 寛子 1，杉山

篤 1,3

（１東邦大学 医学部 薬理学講座，2 シミックファーマサイエンス㈱3 東邦大学医学部 加齢薬理学講座）【背景・目的】ブタは実験動物として小型化が進められ，間隔および QRS 幅は，ミニブタよりも短縮していたが，1960 年代に体重 100 kg 以下の「ミニブタ」系統が樹立さ

JTcF および QTcF には両者間に有意な差を認めなかった。

れた。2000 年代には更なる小型化を目指した交配が進め

24 時間の平均 PR 間隔，QRS 幅，JTcF および QTcF は，られ，ビーグル犬と同程度の体重約 10 kg で取り扱いが容µMP では 88 ms，50 ms，295 および 349，ミニブタでは 118

易な超小型ミニブタ「マイクロミニピッグ（µMP）」が樹

ms，64 ms，279 および 353 であった。µMP のミニブタに立された。本研究では体格の小型化が体表面心電図指標に対する PR 間隔，QRS 幅および体重 3 乗根の比はいずれももたらす影響を µMP とミニブタで検討した。【方法・結0.8 であった。【考察】心重量体重比は µMP とミニブタ間果】µMP（10.8 kg，9.5 ヶ月齢，n=10，雄雌各 5）およびクでは類似すると考えられているので，房室伝導および心室ラウン系ミニブタ（20.3 kg，8.5 ヶ月齢，n=8，雌）にホル

内伝導時間の差異は主に心臓の大きさに依存し，心室再分

ター心電計を装着し，無麻酔下で体表面心電図を 24 時間

極時間は心室筋活動電位持続時間で規定されると考えら記録し，3 時間間隔で心電図指標を計測した。µMP の PRれた。

（32）インターロイキン-6/gp130 経路による出生後心筋細胞の分裂制御と心臓の機能的発達における意義
川岸裕幸 1,2，中田

勉 3，冨田(沼賀) 拓郎 2，山田充彦 2（１信州大学先鋭領域融合研究群バイオメディカル研究所バイオテクノロジー部門
2 信州大学医学部分子薬理学教室，3 信州大学基盤研究支援センター機器分析支援部門）

哺乳類の心筋細胞は出生後，離乳期までにその表現型

筋細胞の総数が減少していることが判明した。一方，心が劇的に変化する。近年ではマウスの心筋細胞は出生後筋細胞の収縮に重要な興奮収縮連関やサルコメアタンパ

も一定回数分裂することも明らかになっている。しかし，

ク質，ミトコンドリアの形態については大きな異常を認

その制御メカニズムについては完全には解明されておらめなかった。gp130 のリガンドはインターロイキン-6（IL-ず，特に心臓の発達における生理的な意義については不6）ファミリーというサイトカイン群である。そこで，そ

明な点が多い。我々は，細胞の生存や分裂に重要な細胞

れらリガンドの心筋細胞分裂における作用を検討したと膜受容体 gp130 に焦点を当て，心筋細胞の表現型変化にころ，IL-6 が，JAK-STAT3 経路を介して，最も強く心筋おけるその役割について研究を行った。gp130 を薬理学

細胞の分裂を誘導した。以上の結果から，IL-6/gp130/JAK-

的，遺伝学的に阻害すると，離乳期のマウスにおいて顕STAT3 経路は，出生後の心筋細胞の分裂を正に制御して著な左心室収縮率の低下が生じることを見出した。それ

おり，心臓の正常な機能発達に重要な役割を果たしていらのマウスの心筋細胞の表現型を解析したところ，左心ることが明らかになった。

室の心筋細胞の分裂が有意に低下しており，左心室内心343

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（33）交感神経除神経が新生児・乳児期心臓発達に与える影響の解析
冨田拓郎，川岸裕幸，中田勉，山田充彦（信州大学医学部分子薬理学教室）

交感神経は，全身の循環動態の恒常性維持に重要な役性は，6-OHDA 投与による影響が見られなかったが，6-割を果たす。マウスやヒトでは交感神経は胎児期には心OHDA が投与された細胞においては，有意な細胞膜容量

臓基部までしか到達しておらず，心室支配は出産後からの低下が観察された。そこで，生細胞の蛍光染色により離乳期（生下後約 20 日（P20））までの間に完了する。

細胞膜構造の解析を行った。その結果，6-OHDA は心筋

しかしながら，この交感神経の心臓支配と心臓発達との細胞全体の大きさには影響を与えず，心筋細胞内の T 管

因果関係はほとんど明らかにされていなかった。本研究

構造の発達を抑制していた。さらに，冠血管発達のマーでは，生下後 1 日の新生児マウスに 6-hydroxydopamine

カーとなる -SMA の発現が 6-OHDA 投与マウスにおい（6-OHDA）を投与することにより交感神経を除神経し，て抑制されていた。以上の結果から，交感神経支配は，心臓への影響を解析した。心エコー解析から，P21 にお心臓の離乳期までの発達において，心筋細胞の構造的成

ける心室の収縮力が 6-OHDA 投与により有意に抑制され熟および冠血管発達に重要な役割を果たしていることがることが明らかになった。単離心筋細胞を用いた電気生示唆された。

理学的解析から，電位依存性 L 型カルシウムチャネル活（34）TRPC6 チャネルを介した Zn2+ 流入による圧受容反射応答制御機構の解明
西山和宏 1，大久保礼真１，小田紗矢香 2，西村明幸 3，加藤百合 1，西田基宏 1,2,3（１九大院・薬，２総研大・生理科学， 3 自然科学研究機構・生理研）
交感神経刺激を介した心機能の増強は，全身の血液循を用いて，一過性の血圧低下に対する心臓の圧受容反射

環恒常性を維持するうえで極めて重要な役割を担ってい応答に TRPC6 チャネルを介した Zn2+ 流入が関与するかる。アドレナリン受容体（AR）は交感神経刺激応答を司どうか検討を行った。TRPC6 欠損マウスおよび TRPC6

る G タンパク質共役型受容体（GPCR）であり，心臓の阻害薬処置マウスでは，ヒドララジン（降圧薬）誘発性

ポンプ機能亢進を司る GPCR として注目されている。当の心機能増強のうち，収縮力（陽性変力作用）のみが低研究室は，Gq タンパク質型共役型の α アドレナリン受容下していた。一方，薬理学的に TRPC6 チャネルを活性化体（αAR）刺激によって活性化される TRPC6 チャネルのさせることで心筋細胞内 Zn2+ 濃度が増加し，陽性変力作活性化が β アドレナリン受容体（βAR）の脱感作を抑制

用も増強することが明らかとなった。以上より，TRPC6

し，マウス・ラットの心筋収縮応答を増強させることをチャネルを介する Zn2+ 流入が心筋の陽性変力作用を正

最近明らかにした。マウス心臓および初代培養心筋細胞に制御することが初めて明らかにされた。

344

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

10．食欲・食嗜好を形成する感覚・内分泌・神経基盤研究会 2022
（食欲･食嗜好研究会）
2022 年 10 月 1 日
代表・岩崎有作（京都府立大学・大学院生命環境科学研究科）
所内対応者：箕越靖彦（生理学研究所）（１）Regulation of glucoprivation-induced carbohydrate selection by NPY-CRH neural axis in the paraventricular
nucleus of the hypothalamus
Rattanajearakul Nawarat（NIPS，生理学研究所）（２）視床下部背内側核のプロダイノルフィン神経による食欲抑制作用
戸田知得（北海道大学）（３）視床下部室傍核ドーパミンニューロンの摂食行動における役割
河野大輔（群馬大学）（４）FGF21 分泌を誘導する食品は飲酒欲求を制御する
松居翔（京都大学）（５）Rare Sugar Modulation on Hepatic FGF21 Expression Controls Weight Gain in C57BL/6 Mice Fed with HighFat High-Sucrose Diet (HFHSD)
Efendi Oulan G.H.N.B（Kyoto University）（６）インポーチン α3（Kpna3）欠損マウスのスクロース報酬に対する動機づけ上昇とその脳内ネットワーク
青峰良淳（大阪大学）（７）ショウジョウバエにおける循環フルクトースによる腸内分泌細胞からのホルモン分泌制御
丹羽隆介（筑波大学）（８）低栄養による性成熟阻害の神経基盤
宮道和成（理化学研究所）（９）脂肪利用の概日リズムを制御する視床下部神経細胞
近藤邦生（生理学研究所）（10）匂いに対する誘引行動の代謝シグナルによる調節機構
モハメッド・モンジュルル・アハサン（高知大学）（11）匂いの行動学習を担う嗅皮質の神経回路可塑性機構
エムディ ファズリ ラッビシャ（高知大学）（12）かつおだし嗜好性増加に寄与する成分の探索
近藤高史（近畿大学）（13）飲料の苦味および飲用習慣が視覚探索課題の遂行に及ぼす影響
池田維（京都府立大学）（14）ビタミン C 欠乏は茸状乳頭味細胞における酸味受容体の mRNA 発現と酸味溶液に対する短時間摂取
行動に影響するのか？
安尾敏明（朝日大学）（15）Rybelsus at human clinical doses reduces food intake and body weight in diet-induced obese mice.
Yermek Rakhat（Kansai Electric Power Medical Research Institute）（16）食事性 GABA は食後求心性迷走神経活性化と飽満感を増強する
能美太一（京都府立大学）345

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（17）TRPA1 アゴニスト摂取による摂食亢進作用とその作用機序豊岡真悠（京都府立大学）【参加者名】
青峰良淳（大阪大学），荒川実穂（㈱ゼンショーホー

塚本麻衣（京都大学），柘植杏菜（ライオン ㈱），戸田ルディングス），五百蔵葉月（京都大学），池田花菜（東知得（北海道大学），豊岡真悠（京都府立大学），豊原

京海洋大学），池田維（京都府立大学），池田弘子（星良和（高砂香料工業（㈱），中木直子（京都光華女子大薬科大学），石川恵子（京都大学大学院），射場拳虎（京学），長阪玲子（東京海洋大学），中島健一朗（生理学

都府立大学），岩崎有作（京都府立大学），Winda Ariyani

研究所），中辻幸奈（ライオン㈱），新田貴大（ハウス（群馬大学生体調節研究所），上田修平（名古屋大学），

食品グループ本社㈱），丹羽隆介（筑波大学），能美太

上原優子（生理学研究所），Udomsom Nirin（㈱ゼンショー

一（京都府立大学），野尻健介（長谷川香料㈱），平田

ホールディングス），江口紗也香（奈良女子大学大学院），

康朗（医療法人社団 珠泉会），傅EFENDI Oulan Gustav Hakim Nata Buana（京都大学），Md.

深澤朋子（早稲田大学），藤川哲兵（UT Southwestern

Fazley Rabbi Sha（高知大学），大栗弾宏（サントリー食

Medical Center），藤田真由（静岡大学），藤平杏子（東品インターナショナル㈱），大野雅貴（マルハニチロ㈱），京工業大学），堀尾修平（生理学研究所），増田雄太（京大林健人（京都府立大学），岡田紫苑（京都大学大学院），

都府立大学），増田貴宏（アサヒクオリティーアンドイ

岡松順子（味の素㈱），小澤貴明（大阪大学），鴨井享

ノベーションズ㈱），松居宏（ハウス食品グループ本社㈱），菊池真和（㈱ロッテ），（京都府立大学），松本貴之（日本ハム㈱），丸山世倫

北野里佳（京都府立大学），北原吉朗（農研機構），京（京都大学大学院），溝口博之（名古屋大学），箕越靖

美晴（京都府立大学），河野大輔（群馬大学），小杉夏彦（生理学研究所），宮道和成（理研・生命機能科学研

実（奈良女子大学大学院），小山博之（名古屋市立大学究センター），Md Monjurul Ahasan（高知大学），森大学院），近藤高史（近畿大学），近藤邦生（生理学研（京都大学），森岡修平（京都大学大学院），森下紗帆究所），嵯峨根里穂（㈱ファーマフーズ），酒寄信幸（広（常葉大学），森本恵子（京都光華女子大学），安尾敏

島大学），硲努（京都

明（朝日大学），矢田俊彦（関西電力医学研究所統合生大学），佐藤優衣（大阪府立大学），志内哲也（徳島大理学研究センター），矢野(梨本) 沙織（北海道大学），学），芝崎真裕（星薬科大学），清水愼太郎（ハウス食山口正洋（高知大学），山田真実（京都大学大学院），品㈱），須山成朝（慶應義塾大学），高橋侑真（京都大吉川千遥（群馬大学生体調節研究所），吉田健人（京都学大学院），鷹股亮（奈良女子大学），竹隈幸洋（ハ大学大学院），吉野朱香（静岡大学大学院），Rattanajearakul

ウス食品グループ本社㈱），竹澤李奈（京都大学大学院），

Nawarat（生理学研究所），Rakhat Yermek（岐阜大学），武田

力武江梨佳（京都大学）

中

哲崇（朝日大学），佐々木理（名古屋大学），田髙悠晟（早稲田大学），田欧（中国 江南大学），

翔（京都大学），松原斎樹

基都（名古屋大学），田中まゆひ（東京大学大学院），【概要】
unpublished data を中心とした 17 演題に対して様々な「食欲・食嗜好」をテーマに，多分野からの研究者を観点から議論を行った。

集めた学際的な研究会として，食欲・食嗜好を形成する
感覚・内分泌・神経基盤研究会 2022 が 10/1（土） に活発な議論ができるオンライン研究会とするために，

zoom によるオンラインで開催された。本研究会は前身

２種類の口頭発表方法を準備した。まとまった研究発表

である「食欲・食嗜好の分子・神経基盤研究会」から数として Oral 発表（発表 20 分 + 質疑 15 分，５演題）にえて第７回目の開催となった。今年度も残念ながら新型

加え，新規性の高いコンパクトな報告としての Short talk

コロナウイルス対策のためにオンサイトでの開催を断（発表 8 分 + 質疑 7 分，12 演題）を実施した。Oral 発

念し，オンラインのみの開催とした。しかし，例年通り

表後の議論では学術領域の枠を超えた新しい視点のの規模の参加者が集り（約 110 名。内訳はアカデミアでディスカッションがなされ，また，short talk 後の議論で約 55 名，企業（産業界）で約 20 名，学生が約 35 名），

は早期段階の研究に対する建設的なディスカッション

346

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告も印象的であった。本研究会は５つのセクションに分け

本会は，質・量ともに学術領域の学際化と変革を担うて実施し，各セクション後に参加者間が自由で活発な議

研究会に発展してきた。食欲・食嗜好性にかかわる科学論ができるよう，発表の間の休憩時間を長く取り，Webは生活科学，農学，医学，薬学，心理学，社会学など多上の交流ができる談話室（Spatial Chat）を解放した。こくの学問分野をまたぐ研究分野であり，今後ますます学の方法は好評であり，オンライン開催の時は有効に今後問交流が進む研究領域である。来年度も，研究会と学術も活用していきたい。

領域を発展させるために，改善策を準備したい。

（１）Regulation of glucoprivation-induced carbohydrate selection by NPY-CRH neural axis
in the paraventricular nucleus of the hypothalamus
Rattanajearakul Nawarat1,2，Nakajima Ken-ichiro1,2,Minokoshi Yasuhiko1,2（1Division of Endocrinology and Metabolism, National Institute for Physiological Sciences
2The Graduate University for Advanced Studies (SOKENDAI)）

Our lab previously reported the essential role of a subset of

HCD intake but not HFD intake. Intra-PVH injection ofcorticotropinreleasing hormone (CRH) neurons expressing

antagonists for Y1R and Y5R blocked 2-DG-induced HCD

fasting-responsive AMP-activated protein kinase (AMPK) inintake preferentially. AMPK knockdown in PVH CRH neurons

the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVH) in aalso suppressed both 2-DG and NPY-induced HCD intake buthigh carbohydrate diet (HCD) selection over a high fat dietnot HFD intake. By contrast, PVH injection of melanocortin-4(HFD) during refeeding after fasting. Here, we investigated thereceptor (MC4R) agonist, Melanotan II (MTII), inhibited HFDrole of neuropeptide Y (NPY) - CRH neural axis in the PVH inintake but not HCD intake after the intra-PVH NPY injection.

2-deoxy-D-glucose (2-DG)-induced change in food selection

2-DG activated PVH-projecting NPY neurons in several brain

in

that

areas including the nucleus tractus solitarius (NTS).

intraperitoneal (IP) injection of 2-DG increased HCD intake

Optogenetic activation of PVH-projecting NPY neurons in thewhile it decreased HFD intake. Intracerebroventricular (ICV)NTS increased c-fos expression in the PVH and increased HCD

or intra-PVH NPY injection increased HCD intake along withintake along with a slow increase in HFD intake. Collectively,a slow increase in HFD intake. Chemogenetic inhibition ofthese suggest that NPY-CRH neural axis in the PVH is

PVH CRH neurons suppressed both 2DG and NPY-induced

necessary for 2-DG-induced HCD selection.

mice.

Two-dietchoiceexperiment

revealed（２）視床下部背内側核のプロダイノルフィン神経による食欲抑制作用
戸田知得（北海道大学 大学院獣医学研究院 生化学教室）
視床下部には食欲に関わる様々な神経伝達因子や神する Arg3.1-Cre/ERT2:Ai14 マウスでは，タモキシフェン

経回路が存在する。しかし，生理的な条件で食欲を調節を投与した時点で活性化している神経細胞に蛍光タンする神経が十分に解明されているとは言えない。本研究

パク質が発現する。このマウスを一晩絶食した後に餌をでは食事中あるいは食後に活性化している神経を直接与え，0，0.5，1，2 時間後にタモキシフェンを投与した。

調べるために，活性化した神経細胞を蛍光タンパク質で脳切片を観察すると，絶食群に比べ 1 時間後に視床下部

標識し，その細胞の機能解明を行った。

背内側核で蛍光タンパク質を発現する神経が有意に増活性化した神経に発現することが知られる遺伝子加した。化学遺伝学的手法（DREADD）を用いて人工的(Arg3.1)によってタモキシフェン誘導性に Cre を活性化にこの神経を活性化すると摂食量が有意に減少した。ま347

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

た，DREADD による活性化は場所嗜好性を増加し，心地

シストキニンの発現量が高かった。

よさなどポジティブな感情にも関与することが示唆さ

以上の結果から，食事に応答して，視床下部背内側核れた。逆に DREADD でこの神経を抑制すると摂食量がにおいてプロダイノルフィンなどを発現する神経が活増加した。蛍光タンパク質で標識された神経細胞を採取

性化し，摂食量を低下するとともに満足感などのポジ

し RNA-Seq を行うと，プロダイノルフィンおよびコレ

ティブな感情が増加することが示唆された。

（３）視床下部室傍核ドーパミンニューロンの摂食行動における役割
河野大輔 1，アリヤニ ウィンダ 1，常岡明加 1，吉川千遥 1，一瀬宏 2，北村忠弘 1（1 群馬大学生体調節研究所代謝シグナル解析分野，2 東京工業大学生命理工学院）
我々は，視床下部のエピジェネティクスに焦点を当て

c-Fos 染色やファイバーフォトメトリーにより調べたとて研究を進めているが，視床下部室傍核において，ドー

ころ，食事開始後に TH ニューロンが活性化していた。

パミン合成の律速酵素のチロシン水酸化酵素（Th）遺伝

また，組織染色により TH ニューロンが AgRP ニューロ

子が DNA メチル化修飾の影響を受けやすく，また，肥ンや POMC ニューロンの神経線維と結合していること

満発症に関与することを示唆する結果を以前に得ていが確認できた。また，AAV を用いて投射先を調べたとこる。そこで室傍核ドーパミンニューロンの摂食行動におろ，視床下部外の複数の神経核への投射が確認できた。

ける役割を調べた。室傍核特異的 Th 欠損マウスは，24

これらの結果から，視床下部室傍核ドーパミンニューロ

時間絶食後の再摂食において，食事開始から少し経ってンは，メラノコルチン経路により活性化されて，おもにからの摂食量が減少していた。一方で，総摂食量や，脂視床下部外へ投射するニューロンであり，食事開始後に肪やショ糖に対する嗜好性は変化していなかった。また，さらに食べたくさせる役割をしている可能性がある。

（４）FGF21 分泌を誘導する食品は飲酒欲求を制御する
松居翔，森岡修平，高橋侑真，岩間大貴，小栗靖生，都築

巧，佐々木

努

（京都大学大学院農学研究科食品生物科学専攻栄養化学分野）
よる胃内投与を行い，血中 FGF21 濃度とアルコール嗜【背景】過剰飲酒は大きな社会問題である。FGF21 とOXT（oxytocin）は，飲酒欲求を抑制すると，個別に報告

好性を評価した。

されている。また我々は，FGF21-OXT 系を発見し，報告【結果】KO マウスはコントロールマウスと比較してした。
【目的】FGF21-OXT 系が飲酒欲求を制御するのか

有意に高い飲酒欲求を呈した。Ｄ-ソルビトール，Ｄ-キシを検証した。加えて，FGF21 誘導物質を探索し，その物

リトール，Ｄ-タガトース，Ｄ-プシコースは初代培養肝細質の飲酒欲求抑制効果を検証した。

胞からの FGF21 分泌を有意に促進した。これらの希少【方法】OXT 神経特異的 FGF21 受容体欠損（KO）マ糖の野生型マウスへの経口投与は血中 FGF21 濃度を有ウスを作製し，2 瓶選択試験により，飲酒欲求の指標と意に上昇させた。加えて，Ｄ-タガトース，Ｄ-プシコース

なるアルコール嗜好性を評価した。次に野生型マウスのの経口投与はアルコール嗜好性を低下させた。

初代培養肝細胞に 46 種類の希少糖（25mM）を添加して，【結論】FGF21-OXT 系は飲酒欲求を制御する。同系を培地中の FGF21 の分泌量を測定した。FGF21 分泌を有刺激する希少糖Ｄ-タガトースおよびＤ-プシコースは，

意に促進する希少糖（5 g/kg）を野生型マウスにゾンデに飲酒欲求を抑制する効果を示す。

348

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（５）Rare Sugar Modulation on Hepatic FGF21 Expression Controls
Weight Gain in C57BL/6 Mice Fed with High-Fat High-Sucrose Diet (HFHSD)EFENDI Oulan G.H.N.B，Sho MATSUI，Yasuo OGURI，Satoshi TSUZUKI，Tsutomu SASAKI（Division of Food Science and Biotechnology, Graduate School of Agriculture, Kyoto University）
Excessive intake of high-fat high-sucrose diet (HFHSD)

one month, reduced caloric intake and slowed down the weightpromotes obesity and impairs glucose control. At the same time,

gain significantly, compared to control group. Improvement ofsucrose could activate intake limitation by a negative feedback

glucose tolerance and insulin sensitivity, as well as smaller

signaling (liver-brain axis), consisted of hepatic fibroblast

adipocytes size were also observed. Among the sugars, D-

growth factor 21 (FGF21) and hypothalamic oxytocin neurons.

allulose showed the most prominent effect.

This activation could be alternatively activated by low-calorie

Reporter assay using Fgf21 promoter confirmed that the

ingredients, such as rare sugars. Their sweetness is comparable

region at approximately -1050 bp relative to transcription start

to simple sugar, making them suitable in the dietary intervention

site is required by rare sugars for their modulation. The region

for obesity.

contains interferon stimulated response element (ISRE) boundHere, we screened approximately 50 rare sugars using primary

by interferon regulatory factor 5 (IRF5). Deletion and mutation

mouse hepatocytes, and identified D-tagatose, D-allulose, and D-of this region ablated rare sugar-induced Fgf21 promoter activity.

sorbitol as FGF21 inducers. Oral administration of these sugars

Taken together, our findings offer a new view on the extend ofincreased plasma FGF21 level in C57BL/6 mice, further

rare sugars effect in halting obesity, as well as novel unravelling

confirming their potential in activating liver-brain axis. Adof their mechanism in the negative feedback activation.

libitum supplementation of 400 mM sugar solution as a drink for（６）インポーチン α3（Kpna3）欠損マウスのスクロース報酬に対する動機づけ上昇とその脳内ネットワーク
青峰良淳 1,2，櫻井航輝 1，Tom Macpherson1,2，小澤貴明 1,2，宮本洋一 3，米田悦啓 4，岡正啓 3，疋田貴俊 1,2（1 大阪大学 蛋白質研究所，2 大阪大学 理学研究科 生物科学専攻,
3 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所，4 一般財団法人

阪大微生物病研究会）

インポーチン α3（遺伝子名：Kpna3）は，インポーチン

ペラント反応回数が報酬を得るごとに増加する試験である。

α ファミリーに属し，核タンパク質の核移行シグナルおよ

この試験では最後に得た報酬を受け取るために必要な反応

び核移行能を持つインポーチン β1 の両者と結合し，3 量数をブレイクポイントとし，1 回の報酬のためにどれだけ体を形成することにより核-細胞質間輸送に関与している。

の労力を費やすか（動機づけ）を評価することが可能であ

また，ダイニンとも結合することでシナプスから核方向へる。KO マウスは野生型マウスに比べて，スクロースに対の軸索輸送にも関与している。現在，ヒト KPNA3 遺伝子する動機づけが有意に増加した。さらに，試験後マウスのの一塩基多型（SNP）は，統合失調症，大うつ病，物質依存２０脳領域で神経活動の指標である c-Fos 陽性細胞数を測症などの報酬関連行動の異常を伴ういくつかの精神疾患の定し，その領域間相関係数を用いて機能的接続ネットワー

発症に関連することが知られている。しかし，KPNA3 が報クを構築した。Kpna3 欠損は領域間の機能的接続を全体的

酬処理の制御に果たす正確な役割については，まだ明らかに高めることが示唆された。また，中心性解析（ハブの特になっていない。そこで本研究では，Kpna3 欠損マウス（雄）定）を行なったところ，中心性の高い領域が変化しているの報酬関連行動を評価した。使用した試験はオペラント条

ことが明らかになった。これらの結果は，Kpna3 が動機づ件付けに基づく累進比率試験であり，報酬を得るためのオけの制御に重要であることを示唆している。

349

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（７）ショウジョウバエにおける循環フルクトースによる腸内分泌細胞からのホルモン分泌制御
星野

涼 1，佐野浩子 2，吉成祐人 3,4，西村隆史 3，丹羽隆介 4（1 筑波大学 理工情報生命学術院，2 久留米大学 分子生命科学研究所，
3 群馬大学

生体調節研究所，4 筑波大学 生存ダイナミクス研究センター）

本発表で我々は，ショウジョウバエにおいて，体液中

我々は今回，交尾に応じた EEC からの NPF の放出にのフルクトースが腸内分泌細胞からの消化管ホルモンは，食餌中のグルコースが必須であることを明らかにしの分泌に重要な役割を果たすことを報告する。

た。すなわち，食餌からグルコースを除いた場合には，これまで我々は，ショウジョウバエのメスの生殖幹細EEC からの NPF 放出は交尾刺激があったとしても促進胞（GSC）の増殖の調節に関与する神経内分泌システム

されなかった。興味深いことに，交尾依存的な NPF 放出の 研 究 に 従 事 し て き た （ Hoshino et al. Front. Physiol.

の制御において，グルコースは「ポリオール経路」と呼2021）。この研究の過程で我々は，交尾がメス GSC の増ばれる代謝経路を通じてフルクトースに変換されるこ加に顕著な影響を与えること，またこの過程には交尾刺とが必須であった。これに一致して我々は，フルクトー

激によって腸内分泌細胞（EEC）から放出されるニュー

ス依存的な EEC からの NPF 放出には，EEC で発現するロペプチド F（NPF）が重要であることを明らかにした

フルクトース特異的味覚受容体 Gr43a が関与すること（Ameku & Niwa，PLOS Genet.

を示した。

2016; Ameku et al. PLOS

Biol. 2018; Yoshinari et al. eLife 2020）。一方，EEC は腸

本研究は，EEC からの消化管ホルモンの分泌に，ポリという栄養受容の場に存在することを考えると，交尾にオール経路およびフルクトース味覚受容体というこれ伴う EEC からの NPF の放出には個体の栄養状態が影まで注目されてこなかったシステムの関与を示すはじ

響を及ぼすことが容易に想定されるが，この予想はこれめての成果である。

まで検証されてこなかった。

（８）低栄養による性成熟阻害の神経基盤
後藤哲平，宮道和成（理化学研究所生命機能学研究センター・比較コネクトミクス研究チーム）
哺乳類の雌は，食事から十分な栄養を摂取し体重が閾

わずか 4 時間でキスペプチンニューロンの脈動的活動の値を超えると性成熟を迎える。マウスにおいて，摂食制頻度は正常食群と同レベルに回復した。さらに新規に作限は性成熟を阻害し，摂食制限を解除すると性成熟が回出した Agrp-Flpo マウスを用いて弓状核の空腹中枢 Agrp

復することが知られる。しかしこの現象の背景にある神ニューロンを除去すると，食事制限群のキスペプチン

経回路基盤は十分に理解されていない。そこで我々は生ニューロンの活動抑制や個体の性成熟阻害が部分的に殖中枢として機能する弓状核キスペプチンニューロン

解除されることが明らかになった。これらの結果から，に特異的な Ca2+ イメージングを導入し，様々な食餌条件

キスペプチンニューロンの脈動的活動の神経基盤は食による活動動態を明らかにした。通常食の 70 ％にカロ

事制限下でも発達しているが，空腹時には Agrp ニューリー制限された雌マウスでは正常食群と同様のキスペ

ロンを介してキスペプチンニューロンの活動が抑制さ

プチンニューロンの脈動的な活動が検出されたが，そのれていると考えられる。

活動頻度は有意に低かった。また食事制限を解除すると350

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（９）脂肪利用の概日リズムを制御する視床下部神経細胞
近藤邦生，箕越靖彦（生理学研究所 生殖･内分泌系発達機構研究部門）
生物は「エネルギー恒常性」を備え，糖・脂質などエ

経細胞の多くがエネルギー代謝に重要な末梢組織に投

ネルギー物質の産生・蓄積と消費・利用を，体内の生理射することを見出した。室傍核 Nos1 ニューロンを化学

状態に応じ適切に行っている。例えば，絶食などにより遺伝学的手法により活性化すると，脂質消費量が増加しエネルギー摂取が無いと，体内のエネルギー消費物質はた。Nos1 ニューロンは明期に活性化し暗期に不活性化

炭水化物から脂質へと変化する。また，摂食量が増える

しており，Nos1 ニューロンを不活性化すると，明期にお活動期では炭水化物の消費量が増加し，休息期では脂質

いて脂質代謝が抑制された。さらに，Nos1 ニューロンのの消費量が増加する，といったエネルギー消費物質ごと活動を恒常的に抑制すると，明期に生じる脂質代謝の概の概日リズムが存在する。

日リズムが消失し，顕著な摂食量と体重の増加を示した。

我々は，接続する神経細胞間を移動する経シナプス性以上の結果から，Nos1 ニューロンが，明期（休息期）に

ウイルストレーサーを用いて，末梢組織を制御する中枢

生じる脂質の選択的代謝に関わること，そして脂質の選神経細胞の網羅的同定を行ってきた。その結果，視床下

択的な代謝制御がエネルギー恒常性に重要であること

部室傍核の Nos1（Nitric oxide synthase 1）を発現する神が示された。

（10）匂いに対する誘引行動の代謝シグナルによる調節機構
モハメッド・モンジュルル・アハサン，村田芳博，谷口睦男，山口正洋（高知大学医学部統合生理学講座）
食べ物の匂いに対する応答は空腹時と満腹時で大き匂いに誘引行動を示すマウスの嗅結節前内側ドメイン

く異なり，嗅覚機能は代謝状態の影響を受けることが知にオレキシン受容体アンタゴニストを局所投与したとられている。我々は匂いに基づく誘引・忌避行動を制御

ころ，匂いに対する誘引行動が減弱し，更にこの匂いにするマウス嗅結節における神経調節性シグナル分子の対して忌避行動をとるようになった。一方，アンタゴニ発現を調べ，匂いの誘引行動を担う嗅結節の前内側ドメ

ストを嗅結節の外側ドメインや側坐核に局所投与してインに多くの分子が高発現していることを明らかにしも匂いの誘引行動に変化は見られなかった。以上のことた。そこで摂食促進作用を持ち，この領域に高い発現をから嗅結節前内側ドメインは代謝シグナルに応じて匂示すオレキシン受容体に着目し，この役割を薬理学的にいに基づく摂食行動を制御する重要なスポット領域と検討した。特定の匂いとえさ報酬の連合学習を行って，考えられた。

（11）匂いの行動学習を担う嗅皮質の神経回路可塑性機構
エムディ ファズリ ラッビ シャ，古賀有里子，村田芳博，谷口睦男，山口正洋（高知大学医学部統合生理学講座）
匂いに対する行動の多くは経験によって獲得される。

によって嗅結節の特定ドメインが活性化するようにな

マウス嗅皮質の一領域である嗅結節の前内側ドメイン

るかは分かっていない。嗅結節は様々な脳領域から軸索は匂いの誘引行動学習により活性化し，外側ドメインは投射を受ける。嗅皮質の最大領域である梨状皮質から嗅匂いの忌避行動学習により活性化する。しかしなぜ学習結節への軸索投射に着目し，この軸索投射が匂い学習に351

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

よって如何なる可塑的変化を示すかを検討した。遺伝子

mCherry 陽性軸索末端が，忌避行動学習マウスでは嗅結

改変マウスとウイルスベクターを用いて梨状皮質

節外側ドメインにおける ChR2-mCherry 陽性軸索末端が，ニューロンにチャネルロドプシン（ChR2）と赤色蛍光蛋

特異的に大きなサイズに発達していた。光刺激のみを白（mCherry）を発現させ，光刺激と共にえさを与える誘行ったマウスではこのような変化は観察されなかった。

引行動学習と，光刺激と共に電気ショックを与える忌避以上より，梨状皮質から嗅結節への軸索投射は学習に基行動学習を行った。これらのマウスの梨状皮質から嗅結づくドメイン特異的な可塑的変化を起こすポテンシャ

節への軸索投射を組織学的に解析したところ，誘引行動

ルを有しており，これがドメイン特異的活性化に関与し学習マウスでは嗅結節前内側ドメインにおける ChR2-ている可能性が考えられた。

（12）かつおだし嗜好性増加に寄与する成分の探索
近藤高史（近畿大学農学部食品栄養学科）
ラット/マウスにおいて，かつおだしの食経験（摂取経濃度に依存して増加した。かつおだしと同様の結果は，

験）があると，その後のかつおだし嗜好性が著しく増加

再構成だしの摂取経験によっても認められた。単一成分する。しかし，どのような成分が摂取経験に基づく嗜好を用いた実験において，イノシン酸（IMP）の摂取経験性増加に関与するかは不明である。そこで，本研究では，はかつおだし嗜好性を有意に増加させたが，NaCl，グル

雄性 C57BL/6N マウスを用い，先行刺激として「かつお

タミン酸ナトリウム，ヒスチジン，乳酸，およびグルコー

だし/再構成かつおだし/かつおだしに含まれる単一成分」

スの摂取経験は影響しなかった。なお，IMP の作用は，のいずれかを 10 日間摂取させた後に，48 時間二瓶法（上かつおだし／再構成かつおだしの作用に比べると小さ

昇濃度テスト）を用いて 0.01～100 %かつおだしに対すかった。以上の結果より，かつおだしの食経験に基づくる嗜好性を調べた。その結果，テスト期間におけるかつ嗜好性増加に関与するキー成分として，少なくとも IMP

おだし嗜好性は，先行して摂取経験させたかつおだしのが寄与することが示唆された。

（13）飲料の苦味および飲用習慣が視覚探索課題の遂行に及ぼす影響
池田維，森下正修，松原斎樹（京都府立大学）

苦味の強い飲料や飲み慣れていない飲料を飲むことが用群において標的刺激あり試行の正答率がコーヒー>緑

味覚以外のモダリティの処理に及ぼす影響について，視覚

茶・水となり，低飲用群において標的刺激なし試行の反応

探索課題を用いて調べた。視覚探索課題は，複数の妨害刺

時間がコーヒー・ルイボスティー<緑茶となった。また，

激の中から標的刺激を見つける課題で，反応時間や正答率

コーヒー飲用時の標的刺激あり試行の正答率は高飲用群を分析し，視知覚や認知について調べるために用いられる。

>低飲用群であった。
低飲用群では，コーヒー飲用時に反応時間の短縮と正答

そのため，味覚刺激が視覚刺激の処理や反応形成に及ぼす率の低下がみられたことから，尚早な探索の打ち切りが生影響を調べる実験課題として適している。
参加者は普段の飲用習慣によってコーヒー低飲用群とじたと考えられる。一方，高飲用群はコーヒー飲用時に正高飲用群に分けられた。実験では，苦味の強いコーヒーと答率が向上したことから，苦味への忌避感がなく，普段の緑茶，水，および飲用頻度が少ないルイボスティーを使用

習慣と関連してより正確な課題遂行が可能であったと考した。参加者は 12 試行に 1 回，約 15 ml の飲料を飲みなえられる。これらの結果は，味覚刺激が他のモダリティのがら視覚探索課題を遂行した。実験の結果，コーヒー高飲

処理や課題遂行に影響を及ぼす可能性を示唆している。

352

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（14）ビタミン C 欠乏は茸状乳頭味細胞における酸味受容体の mRNA 発現と酸味溶液に対する短時間摂取行動に影響するのか？
安尾敏明，中村文彦，諏訪部 武，髙橋慎平，硲

哲崇（朝日大学 歯学部 口腔機能修復学講座 口腔生理学分野）
これまでに，ビタミン C（以下，VC）合成能が欠如しVC 欠乏条件下（試験 2），VC 回復後（試験 3）で 3 回た ODS/shiJcl-od/od ラットにおいて，VC 欠乏時に酸に対行った。また，これらのラットから VC 欠乏群と VC 充足する鼓索神経応答が低下し，酸に対する嗜好率は増加する群を作製し，両群の酸味受容体の発現量を比較解析した。

ことを我々は示してきた(Yasuo et al.，2019)。しかし，こその結果，これら全ての酸味溶液に対するリック率は，試れらの現象の理由はまだ解明されていない。本研究では，

験 2 が試験 1，試験 3 よりも有意に高かった。また，ここれらのラットを用いて酸味溶液（VC，クエン酸，酢酸，

れら酸味受容体の mRNA 発現量には，両群間に有意差は酒石酸及び塩酸）に対する 10 秒間リック数を測定し，茸なかった。これらの結果から，VC 欠乏は酸味溶液に対す状 乳 頭 味 細 胞 に お け る 酸 味 受 容 体 ［ otopetrin-1,

るリッキング応答を低下させるが，これは茸状乳頭味細胞

hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channelに発現する酸味受容体に起因するものではない可能性が(Hcn) 1，Hcn4，acid-sensing ion channel-2］の mRNA 発現示唆された。

量を解析した。
リックテストは，
VC 充足条件下（試験 1），（15）Rybelsus at human clinical doses reduces food intake and body weight in diet-induced obese mice.
Yermek Rakhat1,2,3，Daisuke Yabe2,4，Yutaka Seino4，Toshihiko Yada1,2,3（1 Division of Integrative Physiology，Kansai Electric Power Medical Research Institute2 Department of Diabetes，Endocrinology and Metabolism/Rheumatology and Clinical Immunology,

Gifu University Graduate School of Medicine
3 Kobe Biotechnology Research and Human Resource Development Center,

Kobe University Graduate School of Medicine
4 Yutaka Seino Distinguished Center for Diabetes Research, Kansai Electric Power Medical Research Institute）

The first oral glucagon-like peptide-1 receptor agonist -mice. Repeated once-daily administration of Rybelsus reduced

semaglutide (Rybelsus) - ameliorates diabetes and obesity.

food intake and body weight in DIO mice. These results

However, underlying mechanisms remain elusive. This study

demonstrate that Rybelsus at human clinical doses is effective

explored the effect of per oral (p/o) injected Rybelsus on foodin mice, in contrast with other anti-diabetes drugs that are lessintake and body weight in mice. P/o Rybelsus reduced

effective in mice. This study places mice as an experimental

cumulative food intake at 4 hours after injection in lean mice,model suitable for analyzing the mechanism of action ofand at 4~20 hours after injection in diet-induced obese (DIO)

Rybelsus.

353

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（16）食事性 GABA は食後求心性迷走神経活性化と飽満感を増強する
能美太一 1，中村唱乃 2，嵯峨根里穂 2，大林健人 1，宮崎麻衣子 2，山津敦史 2，金武祚 2，岩﨑有作 1（1 京都府立大・院・生命環境，2 ㈱ファーマフーズ）【背景・目的】γ-アミノ酪酸（GABA）は抑制性神経伝単独投与では求心性迷走神経は活性化しなかった。この達物質であり，食品中の機能成分でもある。食事性 GABA

予想外の結果から，GABA は単独でなく食事成分と協働にはストレス緩和などの脳機能調節作用がある。しかし，して求心性迷走神経や中枢神経（摂食調節）に作用する

血液脳関門を通過しない GABA がどのように脳機能を機序を有する可能性を考えた。再摂食 30 分前の GABA

調節しているのかは不明である。本研究ではマウスを用単独投与では摂食量に影響を与えず，GABA を添加した

いて，食事性 GABA による摂食行動（脳機能）調節作用

液体食を胃内投与すると強く飽満感が誘導された。そしと求心性迷走神経の関与を検討した。

て，GABA を添加した液体食は，液体食単独より強く求【結果】一晩絶食したマウスの再摂食直前に GABA を

心性迷走神経を活性化した。GABA 添加液体食による満単回胃内投与すると，嫌悪行動を起こさず短期的に摂食腹感増強作用は求心性迷走神経の障害により消失した。

量を低減させた。一方，GABA の腹腔内投与は摂食量を【結語】GABA は，脳へ直接作用するのではなく，食変化させなかった。GABA 投与による摂食量低減作用は事との同時摂取にて食後求心性迷走神経活性化を増強

求心性迷走神経の障害により消失した。しかし，GABAして摂食行動（脳機能）を調節した。

（17）TRPA1 アゴニスト摂取による摂食亢進作用とその作用機序豊岡真悠 1，細野崇 2，河野大輔 3，後藤仁志 4，小野勝彦 4，関泰一郎 2，矢田俊彦 5，岩崎有作 1（1 京都府立大学・院・生命環境，2 日本大学・生物資源
3 群馬大・代謝調節研・代謝シグナル解析分野，4 京府医大・神経発生生物学
5 関西電力医学研究所・統合生理学研究センター）【背景・目的】食欲不振の治療法は未だ確立されていな

せ，この作用は TRPA1 アンタゴニストにて抑制された。

い。食欲増進効果があると利用される香辛料の多くには，

DATS 経口投与は，求心性迷走神経，延髄孤束核，視床下

辛味受容体 TRPA1 (Transient receptor potential A1) のアゴ

部 NPY 神経を活性化して摂食量を増加させ，これら作用

ニストが含まれている。ニンニク成分の Diallyl trisulfide

は迷走神経切断にて消失した。DATS の摂食亢進作用は(DATS) は強力な TRPA1 アゴニストである。
他方，
TRPA1

NPY Y1 受容体阻害剤の脳室内投与で消失した。

は摂食調節に重要な求心性迷走神経の一部サブクラスに【結語】DATS は，TRPA1 を発現する一部の求心性迷発現する。本研究では，DATS の摂食亢進作用と求心性迷走神経サブクラスを介して弓状核 NPY 神経を活性化し，走神経・中枢神経の関与を，マウスを用いて検討した。

摂食量を亢進させた。本研究成果は，TRPA1 活性化成分【結果】DATS は，マウスから単離・調製した単一求心

や TRPA1 発現求心性迷走神経が食欲不振の治療法開発

性迷走神経の約 40 %の神経の細胞内 Ca2+ 濃度を上昇さの鍵となる可能性を示した。

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生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

11．臓器連関による生体恒常性維持機構と生体活動の統合的理解
2022 年 11 月 26 日－11 月 27 日
代表・世話人：岩部美紀（東京大学大学院 医学系研究科 代謝･栄養病態学）
所内対応者：箕越靖彦（生理学研究所 生殖･内分泌系発達機構研究部門）（１）高特異性グルカゴンサンドイッチ ELISA の開発と臨床的有用性の検証
小林雅樹（群馬大学）（２）マクロファージの脂質代謝変容に着目した NASH 発症機構の解明
伊藤美智子（名古屋大学）（３）通気性のあるエレクトロニクスを用いた生体センシング
横田知之（東京大学）（４）周産期における摂食リズムと DOHaD 仮説
志内哲也（徳島大学）（５）イントラクライン機構の再活性による加齢性ドライアイ軽減―NAD+とサーカディアンリズムが鍵―
土居雅夫（京都大学）（６）NAD+代謝を中心とした中枢-骨格筋連関とサルコペニア/フレイルの関係性
伊藤尚基（国立長寿医療研究センター）（７）高齢者疾患・フレイルとホルモン
小川純人（東京大学）（８）脂肪利用の概日リズムを制御する視床下部神経細胞
近藤邦生（生理学研究所）（９）運動器恒常性と運動ベネフィットの制御法の開発
中島友紀（東京医科歯科大学）（10）ZIP13 による新しい脂肪分解の制御機構
福中彩子（群馬大学）（11）寒冷曝露による褐色脂肪組織の活性化を介した腫瘍増殖抑制効果
関孝弘（Karolinska Institute）（12）摂食エピソードをコードする海馬の報酬細胞
大村佳之（University of Texas Southwestern Medical Center）（13）菌体外多糖 EPS とエネルギー代謝調節
宮本潤基（東京農工大学）（14）肝臓-腎臓間クロストークを介した腎糖新生制御機構の解析波多野亮（千葉大学）（15）モデルマウスを用いたサルコペニア治療戦略の探索
小山博之（名古屋市立大学）（16）Oikawa-Nagao マウスの表現型解析による２型糖尿病の新規病理基盤の同定
長尾元嗣（日本医科大学）（17）腸 GLP-1 と膵インスリンの協働的な求心性迷走神経刺激が糖代謝に及ぼす影響
大林健人（京都府立大学）（18）Dapagliflozin は脂質と食塩の過剰摂取によって生じる耐糖能異常を改善する
髙木博史（名古屋市立大学）355

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（19）精神疾患発症リスクゲノムバリアントがもたらす臓器横断的な病態
有岡祐子（名古屋大学）【参加者名】
病院），長尾元嗣（日本医科大学大学院），中島友紀（東青谷大介（名古屋市立大学），有岡祐子（名古屋大学），
池田弘子（星薬科大学），石川真由美（日本医科大学大京医科歯科大学），野々山

葵（大塚製薬工場），橋内

学院），伊藤尚基（国立長寿医療研究センター），伊藤咲実（金沢大学），波多野亮（千葉大学），浜田けい

美智子（名古屋大学），稲葉有香（金沢大学），井上啓子（名古屋市立大学病院），坂東泰子（名古屋大学大学（金沢大学），岩崎有作（京都府立大学），岩部真人（日院），坂野僚一（名古屋大学），廣瀬友矩（名古屋大学

本医科大学），岩部美紀（東京大学），大植隆司（京都医学部附属病院），付大学），大林健人（京都府立大学），大村佳之（The University

ずみ（日本医科大学），福中彩子（群馬大学），二木寛of Texas Southwestern Medical Center），小川純人（東京大之（東京大学），増田雄太（京都府立大学），三木隆司

学），久納光皓（名古屋大学），黒田雅士（徳島大学），（千葉大学大学院），三島優奈（徳島大学），満島小林雅樹（群馬大学），小山博之（名古屋市立大学），（国立国際医療研究センター研究所），宮本潤基（東京阪上浩（徳島大学大学院），佐々木智之（名古屋大学），

農工大学），山内敏正（東京大学大学院），山口賀章（京志内哲也（徳島大学），芝崎真裕（星薬科大学），杉山

都大学），横田知之（東京大学大学院），上原優子（生摩利子（名古屋大学医学部附属病院），鈴木佑治（名古理学研究所），菊地晶裕（生理学研究所），近藤邦生（生屋大学），関理学研究所），武田孝弘（カロリンスカ研究所），孫子曰友紀子（名古屋大学），福田い勝

理（名古屋大学），田中まゆひ（東（東京大学），高木博史（名古屋市立大学大学院），滝京大学），中島健一朗（生理学研究所），堀尾修平（生啓吾（岡崎市民病院），田中智洋（名古屋市立大学），

理学研究所），三須宏武（生理学研究所），箕越靖彦（生田中

理学研究所）

都（名古屋大学），谷崇（日本医科大学），土居雅夫（京都大学），富山敬子（日本医科大学千葉北総【概要】
運動は，筋骨格系の形態と機能を制御するだけでなく，よる生体恒常性維持機構に関連する生命科学研究者に代謝をはじめ，脳神経系や免疫制御など多彩な生命シス

加え，生体活動のセンシングに関わる工学研究者等，多テムを制御し，老化をも制御する。運動器から分泌され分野の若手研究者の教育と人材育成にも取り組み，大学

る分子が制御する生体恒常性維持機構としての俯瞰的院生を含む若手研究者に加え，各分野のトップランナー

理解は不十分である。さらに，運動によって生じるあら19 名の研究者に発表をお願いした。具体的な発表は，

ゆる生体活動をセンシングし，測定する技術構築も十分

セッション 1（小林・伊藤・横田等），セッション 2（志でないため，運動の統合的理解に至っていない。本研究

内・土居・伊藤・小川等），セッション 3（近藤・中島・会において筋骨格系，内分泌，神経，免疫，健康情報，

福中・関等），セッション 4（大村・宮本・波多野・小山

生体医工学，生体情報工学等の専門家が一堂に会し，共等），セッション 5（長尾・大林・髙木・有岡等）として同研究の推進により，生命現象の理解，生体活動の測定行った。また，女性研究者の割合が 30%を占めるだけで系技術開発に加え，運動を統合的に理解し，健康寿命のなく，国外からの参加もあり，ダイバーシティ推進にも延伸への貢献を目指すことを目的とした。本研究会を通貢献できる研究会となった。本研究会は，全世代活躍型

じ，多層的オミックス，栄養学，運動生理学，加齢・老研究会として ZOOM シンポジウム形式で行い，最新の技化，生体医工学等を網羅する異分野連携共同研究のネッ術とデータの共有，自由・活発な発表・議論が行われ，トワーク拠点となるよう，シンポジウム形式で研究会を知見・研究技術・人的交流を深めることができ，有機的開催した。代表世話人を岩部美紀が担当し，臓器連関に共同研究の推進に繋がるものとなった。

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生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（１）高特異性グルカゴンサンドイッチ ELISA の開発と臨床的有用性の検証
小林雅樹，北村忠弘（群馬大学 生体調節研究所 代謝シグナル解析分野）
近年のグルカゴン研究の進歩に大きく貢献したこととなっている。そのため，サンドイッチ ELISA において高して，グルカゴン測定系の信頼性向上であるサンドイッチ

グルカゴン値が測定された場合，膵 α 細胞からのグルカゴ

ELISA および質量分析による測定系の開発によるグルカン分泌亢進と同時に，消化管からのプログルカゴン由来ペゴン測定の信頼性向上が挙げられる。特にサンドイッチ

プチドによる交差反応の可能性も考慮に入れる必要が

ELISA は多検体を簡易な操作で測定が可能なため，臨床あった。そこで私たちはより高い反応特異性と感度を持つ的な診断において有用な測定系であると期待される。しか高精度グルカゴンサンドイッチ ELISA を開発した。現在

し現行のサンドイッチ ELISA にて使用している抗体はグまでの解析の結果，糖尿病患者内において，グルカゴン分

ルカゴン以外のプログルカゴン由来ペプチド(グリセンチ

泌調節の悪化が耐糖能の更なる低下に関連している可能ンなど)とも比較的高い交差性を示すため，これらのペプ性が示唆されている。糖尿病患者のグルカゴンの測定が，チドの血中濃度が増加する状況下(減量手術，膵切除など)患者個人の病態診断と，それに基づいた個別化医療に貢献

では抗体の交差反応による偽高値を示すことが明らかにする可能性が期待される。

（２）マクロファージの脂質代謝変容に着目した NASH 発症機構の解明
伊藤美智子 1,2（1 名古屋大学 環境医学研究所 分子代謝医学分野，2 神奈川県立産業技術総合研究所）
非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は慢性炎症と線に特異的なマクロファージ亜集団であることを提唱し維化を特徴とし，肝硬変・肝細胞癌に進展する重症型でてきた（JCI Insight 2017）。最近，CLS 内部にはコレスある。単純性脂肪肝では細胞保護的な中性脂肪が蓄積す

テロール結晶が存在し，マクロファージにコレステロー

るのに対し，NASH ではコレステロールなどの脂肪毒性

ルが蓄積することを見出した。コレステロール過負荷にを有する脂質の蓄積増加が指摘されており，特に遊離コ伴うリソソームストレスの増大はマクロファージの炎

レステロールやコレステロール結晶といった質の変化症・線維化形質を誘導し，マクロファージの疾患特異性が重要であると考えられる。一方で，臨床試験においてを誘導することで NASH の病態形成に深く関わっていコレステロール合成酵素阻害剤であるスタチンの有効ると考えられる。細胞内のコレステロール排泄を促進す性は証明されていない。我々は，NASH の肝臓においてる高分子化合物が NASH 病態を改善することから，マク細胞死に陥った肝細胞をマクロファージが取り囲む病

ロファージにおけるコレステロール代謝変容が新たな理学的構造である CLS (crown-like structure) が形成され，治療戦略となる可能性が示唆される。

CLS を構成する CD11c 陽性マクロファージは NASH

（３）通気性のあるエレクトロニクスを用いた生体センシング
横田知之（東京大学 大学院工学系研究科総合研究機構）
現代社会の国際的な大きな社会問題の 1 つとして高齢要となってくる。このような在宅医療システムを構築す化があげられる。高齢化社会においては，病院や介護施るためには，高齢者でも簡便かつ安心して自分の健康状

設のみで高齢者をケアすることは難しく，高齢者個人が態へアクセスすることができる必要性がある。このよう自分自身の健康状態に責任をもって管理することが必な社会を実現するうえで，重要な技術としてあげられる

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生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

ファイバーを用いることで，生体表面へ高い追従性と通のがウェアラブルエレクトロニクスである。
ウェアラブルエレクトロニクスの最先端技術の１つ

気性を実現することに成功した。作製したナノファイに皮膚に貼り付けることができるスキンセンサがあげ

バー状のセンサは，高い通気性を有しているために，1られる。スキンセンサは，センサ自体の柔らかさにより週間皮膚に貼り付けても炎症などが起こらずに生体情

皮膚に直接デバイスを貼り付けることができる。さらに，

報をセンシングすることが可能である。本講演では，ナ

装着感が少ないために，日常生活の中で様々な生体情報

ノファイバー状のセンサを用いた皮膚抵抗の連続計測

を長期間連続的に計測することができる。我々のグルーや，圧力センシングに関する進捗について紹介する。

プでは，エレクトロスピニング法を用いて作製したナノ（４）周産期における摂食リズムと DOHaD 仮説
志内哲也，清水紀之，大塚愛理，近久幸子，勢井宏義（徳島大学 大学院医歯薬学研究部 生理学分野）
妊娠期における栄養状態は，子の成長だけでなく，成長

Evening 群の仔は他群の仔と比べて，恐怖記憶獲得後にお後の病態発症に影響を及ぼす可能性が指摘されている

ける恐怖対象に対する接触に怯える行動を示した。他の不（DOHaD 仮説）。しかし，妊娠期における摂食リズムが安・うつ様行動は 3 群間で有意差は見られなかった。一子に与える影響については，不明な点が多い。本研究では，方，仔の体重増加，摂食量，耐糖能，インスリン感受性に

C57BL/6J マウスを交配させた後，妊娠 7.5 日目より摂食も有意差は見られなかった。これらの要因として我々の先リズムを変化させた。暗期のみ自由摂食である Ad-lib 群，

行研究から，妊娠期における視床下部 AgRP の発現増強

暗期前半のみ自由摂食である Morning 群，暗期後半のみに着目した。遺伝子改変マウスにより AgRP 発現上昇を自由摂食である Evening 群の 3 群に分け，出産後の母親抑制すると，
産仔のこれらの行動変容は Evening 群でも見マウスは 24 時間自由摂食で飼育した。妊娠期における摂られなくなった。本発表では，授乳期における摂食リズム

食量に有意差はなかった。その結果，Passive avoidance test

が仔に及ぼす影響についても併せて報告し，代謝生理学的や social-defeat 後 の Social interaction test に お い て ，な恒常性の引継ぎについて議論したい。

（５）イントラクライン機構の再活性による加齢性ドライアイ軽減―NAD+とサーカディアンリズムが鍵―
土居雅夫（京都大学大学院 薬学研究科）
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）要る可能性がある。本発表では私共が取り組んでいる生体

求性のステロイド合成酵素の眼局所における活性の日リズムを基盤とした時間医薬科学研究の現状と今後の内変動を取り戻すことにより，加齢性ドライアイの原因

課題を紹介し，皆様から研究のご指導/ご意見を賜りたい。

となるマイボーム腺不全を軽減できることを私共は最

文献： Hamada et al., Ocul Surf 26, 268-270 (2022); Sasaki

近示した。性ステロイドホルモンの低下は，男女を問わ

et al., Nat Aging 2, 105-114 (2022) ; Doi et al., J Clin

ず生殖腺機能の衰えた更年期の特徴である。従来の血中Endocrinol Metab 99, 257-262 (2014) ; Ota et al., Mol Cell

を流れるホルモンではなく，眼局所に NAD+を付与する

Biol 34, 3880-3894 (2014) ; Doi et al., Nat Med 16, 67-74

ことで標的組織局所のホルモン産生機構（イントラクラ(2010).

イン機構）を再活性化するという新たな治療法につなが358

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（６）NAD+代謝を中心とした中枢-骨格筋連関とサルコペニア/フレイルの関係性
伊藤尚基 1，今井眞一郎 2（1 国立長寿医療研究センター 研究所 ジェロサイエンス研究センター
中枢性老化-骨格筋代謝-運動機能制御研究プロジェクトチーム
2 ワシントン大学

医学部 発生生物学部門・医学部門（兼任））「NAD+ boosting」と呼ばれる抗老化方法論が注目されて超高齢社会における日本において，サルコペニア/フレいる。

イルは喫緊の医学的・経済的問題である。サルコペニア/フレイルを含む加齢性疾患には，全身性代謝や組織連関

我々は NAD+代謝を中心とした中枢-骨格筋連関に着の破綻が関わっていると考えられるが，その中核をなす

目し，外側視床下部における NAD+代謝に関わる重要分分子病態は未だ不明な点が多い。特に，これまで骨格筋子の機能低下とサルコペニア/フレイルとの関連に注目

における加齢現象に注目したサルコペニア/フレイル研した研究を行なっている（Ito N et al., Cell Reports, 2022）。

究は数多くなされてきたが，中枢と骨格筋の機能連関に

本発表では NMN トランスポーターSlc12a8 の外側視床関する研究は数少ない。一方，近年加齢依存的な細胞/組

下部での機能解析を中心として，中枢-骨格筋連関とサル

織 NAD+の低下が老化の重要な一因となっていることがコペニア/フレイルの中枢性病因の可能性について議論

わかり，NAD+合成中間体のニコチンアミド・モノヌク

したい。

レオチド（NMN）等の摂取によって NAD+を上昇させる（７）高齢者疾患・フレイルとホルモン
小川純人（東京大学 大学院医学系研究科 老年病学）
高齢者のフレイルやサルコペニアは，転倒・骨折リスる臓器連関が示唆されている。さらにまた，漢方医学でクや要介護リスクの増大につながり，ADL･QOL，生命予はフレイルと虚証との接点も注目され，漢方補剤の中に後にも影響を及ぼす。そのため，「フレイル健診」をは

は抗炎症効果やホルモン様作用を有する可能性が考えじめとした早期からの介護予防や対策は重要と考えらられている。今回，高齢者疾患・フレイルとホルモンとれている。フレイル･サルコペニアの発症・進展についての関連性について取り上げ，その中で性ホルモンやビタは，性ホルモンやビタミン D などの動態との関連性が指ミン D の特性やホルモン補充・漢方補剤などの薬物療法

摘されており，高齢者疾患や老年症候群の発症や進展にとその可能性について紹介したい。

ついても，ホルモンとの関連性や筋骨連関をはじめとす（８）脂肪利用の概日リズムを制御する視床下部神経細胞
近藤邦生，箕越靖彦（生理学研究所 生殖・内分泌系発達機構研究部門）
生物はエネルギー恒常性により，エネルギー物質の産のような概日リズムの形成には，視床下部等の中枢神経系

生・摂取と利用・貯蔵のバランスを保っており，体内の生と末梢組織との連関が重要である。しかし，どのような機理状態に応じ，利用するエネルギー物質の種類（糖・脂質・構によって概日リズムが形成されるかはほとんど明らか

タンパク質）を適切に選択する。例えば，マウスに通常のとなっていない。

食餌を与えると，活動期（暗期）では炭水化物の消費量が我々は経シナプスウイルストレーサーを使用し，視床下増加し，休息期（明期）では脂質の消費量が増加する。こ

部の室傍核で Nos1 (Nitric oxide synthetase 1) を発現する359

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

ニューロンが，エネルギー代謝に重要な末梢組織に投射す

らに，Nos1 ニューロン活動の慢性的な抑制は，総エネル

ることを見出した。PVH Nos1 ニューロンの活性化は脂質ギー消費に影響を与えることなく脂質利用の概日リズム

利用を増加させたのに対し，Nos1 ニューロンの不活性化を乱し，代わりに炭水化物の利用を促進した。以上の結果

は明期選択的に脂質利用を抑制した。また，Nos1 ニューは，室傍核 Nos1 ニューロンが脂質代謝の概日リズム調節

ロンは明期に活性化され，暗期に不活性化されていた。さの形成に関与することを示している。

（９）運動器恒常性と運動ベネフィットの制御法の開発
中島友紀（東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科 分子情報伝達学）
超高齢社会において増加している運動機能の低下は，
要究が発展してきたため，その臓器間の連環メカニズムの理

介護から寝たきり状態，そして，死亡への転帰をとる人類

解はいまだ未成熟であり，運動器と他の生命システムとの社会において極めて重大な問題である。運動器疾患は，ま連環機構もまた，いまだ不明な点が多い。

さに“現代国民病”と言っても過言ではなく，さらに重要

本研究では，
大規模でハイスループットな運動器構成細なことに，運動器疾患や運動不足では，認知症やうつ病な胞の分化・増殖アッセイ系の構築と運動器疾患（骨粗鬆症，ど精神神経疾患，肥満や糖尿病など代謝性疾患を高頻度にサルコペニア）のモデル解析から，運動した時にもたらさ合併する。一方，身体活動の強化や運動介入療法が，運動れる筋肉と骨の強化作用や治療介入することかできる運器疾患だけでなく様々な全身疾患の改善や予防，そして，

動ベネフィットを実現する創薬シーズを発見した。本研究

抗老化に効果的である証拠が世界レベルで積み上げられの成果から，運動を模倣した“薬による運動ベネフィット”ている。しかしながら，運動器である骨と筋肉は，連動しが実現され，運動器疾患の治療や予防，さらには健康寿命て運動を実現するにも関わらず，個別の医学領域として研の延伸へつながることが期待される。

（10）ZIP13 による新しい脂肪分解の制御機構
福中彩子 1，木村

徹 2，齊藤大祐 1,3，綿田裕孝 3，深田俊幸 4，藤谷与士夫 1（1 群馬大学 生体調節研究所，2 杏林大学 医学部

3 順天堂大学

大学院医学研究科 代謝内分泌内科学，4 徳島文理大学 薬学部）

肥満は多くの国で年齢を問わず増加の一途をたどっ観察されたベージュ化亢進の表現系は，Adiponectin が発ており，その病態の解明と新規治療薬の開発は急務であ現するよりもより早い段階から Zip13 を欠損させるこる。我々は，これまでにエーラス・ダンロス症候群の原とにより観察できると考えられた。一方，予想外の発見

因分子である亜鉛トランスポーターZIP13 がベージュ

として，このマウスでは脂肪細胞での脂肪分解が亢進し，化を抑制することを，全身で Zip13 を欠損したマウスを抹消組織で脂質がより優先的に消費されることで，肥満用 い た 解 析 に よ り 見 出 し てい る (Fukunaka A ， PLoSに抵抗性を示すことを見出した。また，その分子機序を

Genet. 2017)。そこで本研究では，脂肪細胞における ZIP13

調べたところ，ZIP13 は成熟脂肪細胞では細胞内の亜鉛の役割をより詳細に調べるために，成熟脂肪細胞特異的と鉄のバランスを制御し，それにより b アドレナリン受に Zip13 を欠損したマウス(Adipo-Zip13-KO マウス)を容体シグナル経路が影響を受けて脂肪分解が抑制され作成し解析した。Adipo-Zip13-KO マウスでは，高脂肪食ることを見出した。ZIP13 を成熟脂肪細胞特異的に阻害

負荷時の肥満に抵抗性を示すが，ベージュ化亢進は観察することで，エーラス・ダンロス症候群を示さず，肥満できなかったことから，全身で Zip13 を欠損させた時に糖尿病治療に繋がる可能性が考えられた。

360

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（11）寒冷曝露による褐色脂肪組織の活性化を介した腫瘍増殖抑制効果
関孝弘（Department of Microbiology, Tumor and Cell Biology, Karolinska Institute, Sweden）

脂肪組織は大きく，白色と褐色脂肪組織 (WAT&BAT)

担がんマウスでは，腫瘍増殖が著明に抑制され，生存率がある。我々は，寒冷曝露等による BAT 活性化と WATが大幅に延長した。この腫瘍抑制効果は，様々な皮下移

褐色化の際に，脂肪細胞と血管の相互的な関わりがある

植モデルおよびがん遺伝子導入による自然発がんモデことを報告してきた（Cell Metab. 2009, Nat. Commun.

ルでも認められた。また，環境温度による直接的な影響

2016&2017, JEM 2018, PNAS 2022）。脂肪の活性化は，ではないことを示した。この腫瘍抑制効果は，BAT 活性エネルギー消費を促しインスリン感受性を高めるため，化を通じた腫瘍へのグルコース取り込みの減少を介し肥満や糖尿病等の治療に貢献すると期待されている。した腫瘍内糖代謝の変化により生じることを明らかにしかし，BAT 活性化に関連する代謝変化が腫瘍増殖に及た。最後に予備的な臨床試験を行い，この腫瘍内グルぼす影響は明らかでなかった。本研究では，寒冷曝露にコース獲得の減少効果を化学療法下のがん患者の協力

よる BAT の活性化と腫瘍増殖への影響を検討した。

により確認した。今後の臨床応用には，さらなる安全性

我々は，腫瘍の成長とがん宿主の脂肪組織の活性化とと実証研究をがん患者等で検討する必要性がある。本研の影響を観察するために，直腸がん細胞の皮下担がんマ

究により BAT の活性化が，がんの治療にも貢献する可

ウスを寒冷曝露し腫瘍の増殖解析を行った。寒冷曝露の能性があることを明らかにした。

（12）摂食エピソードをコードする海馬の報酬細胞
大村佳之（Department of Psychiatry and Department of Neuroscience, University of Texas Southwestern Medical Center）
海馬の機能といえばエピソード記憶や空間学習ですのアプローチ，②摂食，③摂食終了の３つの要素から構が，摂食行動の制御にも関わっています。例えば，レス

成されていますが，これら３要素はいずれもエピソード

トランの看板やテレビの CM を見ただけでお腹が空くの的であり，記憶や学習に基づく意識的な行動です。しかも，昼食を抜いた日の夕食は過食になりがちなのも，摂しこれまで海馬にはこれら摂食行動３要素に対応する

食のエピソード記憶や関連学習が関わっています。癲癇

報酬細胞が存在するかは分かっていませんでした。そこ治療のため両側海馬を摘出した患者 H.M.や，認知症患者

で自由行動下マウスの背側海馬にテトロード電極を挿は，食後数分開けてもう一度提供すると同じ量を完食し入し，食行動中の神経細胞電気活動と摂食行動との関係ます。このように，いつ・どこで・何を・どのくらい食を調べたところ，３要素を符号化する報酬細胞の部分集

べるかは，食環境における過去の経験や学習によって柔団を同定することができました。今後，報酬細胞の遺伝

軟に制御されており，海馬はエネルギーホメオスタシス

子発現パターンを調べることにより，過食に伴う肥満症に対するトップダウン制御を担っていると考えられまや摂食障害に対する治療の開発を目指したいと考えてす。ところで海馬には食報酬の場所をエンコードする報います。

酬細胞の存在が知られています。摂食行動は，①食物へ361

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（13）菌体外多糖 EPS とエネルギー代謝調節
宮本潤基 1，木村郁夫 1,2,3（1 東京農工大学 大学院農学研究院，2 京都大学 大学院生命科学研究科，3 京都大学 大学院薬学研究科）
近年の腸内細菌研究の発展により腸内細菌が宿主のエネ

Leuconostoc mesenteroides に着目し，EPS と宿主エネルギー

ルギー代謝調節や栄養素の摂取に関与し，肥満・糖尿病に

代謝調節における密接な関連性，さらには，難消化性多糖代表される代謝性疾患に影響を及ぼすことが明らかとなっである EPS を基質とした腸内細菌由来の SCFAs 産生を介た。この中で，腸内細菌が宿主のエネルギー代謝調節に影した宿主生体恒常性維持に及ぼす影響について検証した。

響を及ぼす最大の因子として，食物繊維のような難消化性

EPS の摂取は腸内細菌による SCFAs 産生及び SCFA 受容多糖類から腸内細菌の発酵によって産生される短鎖脂肪酸体を介して，糖代謝や肥満モデルマウスの代謝改善作用を（Short-chain fatty acids; SCFAs）が注目を集めている。一方，示した。さらに，EPS を基質として，特定の腸内細菌種

ある種の乳酸菌は難消化性の特性を示す菌体外多糖（Bacteroidales S24-7 group や Bacteroides）の顕著な増殖を（exopolysaccharides; EPS）を産生することが知られている

促す結果，
劇的に腸内 SCFAs の産生を高める全く新たなプが，生体内における詳細な生理作用は不明な部分は数多く

レバイオティック因子であることを明らかにした。

残されている。我々は独自に，EPS を高産生する乳酸菌（14）肝臓-腎臓間クロストークを介した腎糖新生制御機構の解析
波多野

亮， 李

恩瑛， 三木隆司（千葉大学 大学院医学研究院 代謝生理学）「糖新生」は飢餓時におけるエネルギー恒常性の維持にられる。我々はこのような肝臓と腎臓の糖新生の誘導時期重要であり，様々な栄養条件に応じて生命活動を維持するの違いと肝臓と腎臓の糖新生の相互関係に着目し，肝臓かための必要不可欠なエネルギー調節機構であるが，2 型糖

ら腎臓の糖新生を制御する何らかのシグナルが伝達され尿病では肝臓での糖新生の異常亢進が高血糖に寄与するているのではないかと仮説を立て研究を開始した。マウスと考えられている。一方，糖新生酵素は肝臓の他に腎臓でに対して絶食時間や高脂肪食負荷などの様々な条件でのも高発現していることが知られているが，腎糖新生の制御

肝臓での遺伝子発現や代謝物の変動と腎臓での糖新生遺機構や生活習慣病における血糖への腎糖新生の寄与につ伝子発現に関して相関関係を調べたところ肝臓での脂肪いては明らかになっていない。肝臓では飢餓時にはグルカ酸代謝と腎臓での糖新生の間に相関関係を見出し，この代ゴンや糖質グルココルチコイドなどによって早期に誘導

謝産物が腎臓での糖新生を誘導することを新たに発見しされることが知られているが，腎糖新生は飢餓状態がさらた。本研究会においては，肝臓で生じた脂肪酸代謝物が腎に進行した際に肝臓よりも遅れて誘導されてくることか

臓での糖新生を制御する新たな肝―腎臓間の臓器間クロら肝臓と腎臓では糖新生の誘導機構は異なるものと考えストークについて発表する。

（15）モデルマウスを用いたサルコペニア治療戦略の探索
小山博之， 青谷大介， 田中智洋
（名古屋市立大学 大学院医学研究科 消化器代謝内科学）
サルコペニアは筋力と筋量の低下により QOL 低下や物介入は健康寿命を延伸し社会への貢献につながる。薬死の転帰を辿りうる疾患であり，早期診断と積極的な薬物を含めた治療介入の効果・作用機序の解析にはモデル362

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

マウスが必要であるが，たとえば自然老化マウスは長期荷試験による耐糖能悪化および骨格筋でのインスリン間飼育すると個体差が大きくなり統計学的解析が困難

抵抗性を認めた。また，SAMP1 は血中デスアシルグレリ

であるし，骨格筋量や筋力が低下する遺伝子改変マウス

ンおよび IGF-1 の有意な上昇を認め，グレリン応答性のは通常の加齢とは異なる外観や表現型を呈するためヒ

摂餌量増加も減弱しておりいわゆるグレリン抵抗性がトへの外挿性に乏しい欠点がある。

認められた。次に，18 週齢の SAMP マウスを①回転か

我々は老化促進マウス SAMP1 に着目した。18 週齢のごを置いたケージで飼育した Exercise 群，②回転かごを

SAMP1 マウスは対照マウス（SAMR）と比較して，サル置かない Sedentary 群に分け，8 週間飼育した。結果，コペニアの診断（AWGS2019 サルコペニア診断ガイドラ

Exercise 群は有意に筋量および身体機能が改善していた。

イン）に必須の筋量（ヒラメ筋重量）・筋力（四肢握力）・

これらの知見は SAMP1 が治療介入の効果を評価するこ

身体機能（トレッドミル試験走行距離）の低下を認めた。

とのできるサルコペニアモデルマウスとして有用であ

さらにグルコースを取り込む骨格筋が少ないため糖負る可能性を示唆するものである。

（16）Oikawa-Nagao マウスの表現型解析による２型糖尿病の新規病理基盤の同定
長尾元嗣 1,2， 浅井明 1， 羽田幹子 1， 岩部真人 1（1 日本医科大学大学院 医学研究科 内分泌代謝・腎臓内科学分野
2Lund University Diabetes Centre, Unit of Islet Cell Exocytosis）

私達は 2001 年から，２型糖尿病発症における遺伝的要減弱させ SNARE タンパク質群の発現低下を介して分泌因と環境要因の相互作用の解明を目的として，高脂肪食

顆粒の開口放出を抑制することがわかり，CD36 を起点と（HFD）投与後の耐糖能を指標としたマウスの連続的選抜

する β 細胞脂肪毒性の新たな惹起経路を提唱するに至っ交配を行い，HFD 誘導性に糖尿病を発症する Diabetes-

た。また若齢期の ON-DP マウスは，ON-DR と比較して脂Prone 系（ON-DP）と正常耐糖能を維持する -Resistant 系

肪細胞でのレプチン産生能が低く，相対的なレプチン不足（ON-DR）の２系統を確立した。

に陥って過食・肥満となり糖尿病を発症することを示し，

ON-DP マウスは ON-DR と比較して遺伝的な低インス

低レプチン血症という新たな病理基盤が肥満や２型糖尿病の発症に関与する可能性を示した。

リン分泌能を示し，HFD によって肥満・高血糖が顕著になる。ON-DP マウスの膵島では脂肪酸輸送体 CD36 が高このように ON マウス２系統の代謝表現型の差異とそ発現となる一方で，インスリン分泌顆粒の開口放出を制御の出現機序の解析を通じて，２型糖尿病や肥満の新規病理する SNARE タンパク質群は低発現を示す。そこで β 細胞

基盤が同定されると共に，ON-DP マウスの代謝表現型へ

株に CD36 を過剰発現させてインスリン分泌機序への影の介入研究によって，２型糖尿病の新規予防・治療法の開響を調べた結果，CD36 は細胞内のインスリンシグナルを発が可能になると私達は考えている。

（17）腸 GLP-1 と膵インスリンの協働的な求心性迷走神経刺激が糖代謝に及ぼす影響
大林健人 1， 矢田俊彦 2， 岩﨑有作 1（1 京都府立大学大学院生命環境科学研究科，
2 関西電力医学研究所・統合生理学研究センター）

食後に分泌亢進する腸ホルモン Glucagon-like peptide-1

介してインスリン作用を増強すること，さらに，この作（GLP-1）は血中半減期が約 2 分と不安定で，GLP-1 の用が血中インスリン濃度依存的な作用であることを見

生理機能には不明な点が多い。我々は，希少糖アルロー

出した（未発表，2020 年度の本会にて発表）。本研究でスを用いて GLP-1 分泌を促進すると，求心性迷走神経をは，腸 GLP-1 のインスリン濃度依存的なインスリン作用363

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

ン作用増強効果は GLP-1 受容体欠損マウスで消失した。

増強効果の作用機序を詳細に検討した。
マウスから調製した単一求心性迷走神経細胞へのさらに，本作用は，迷走神経共通肝臓枝の求心性神経のGLP-1 とインスリンの共添加は，それぞれ単独添加より，障害，及び，求心性迷走神経特異的にインスリン受容体

強くそして多くの神経細胞を活性化した。GLP-1 分泌促

シグナル分子を欠損させたマウスにおいても消失した。

進成分のアルロースとインスリン分泌促進成分のスル以上より，腸 GLP-1 の新規生理機能であるインスリン

ホニルウレア（SU）薬をマウスへ同時投与すると，求心作用増強効果の発揮には，GLP-1 とインスリンの協同的性迷走神経を協働的に活性化し，血糖降下作用を増強しな求心性迷走神経活性化が必須であることが示された。

た。GLP-1 とインスリンの同時分泌促進によるインスリ（18）Dapagliflozin は脂質と食塩の過剰摂取によって生じる耐糖能異常を改善する
髙木博史 1， 廣瀬友矩 2， 久納光皓 2， 佐々木智之 2， 孫

汝楠 2， 杉山摩利子 2， 坂野僚一 3， 有馬

寛
2（1 名古屋市立大学 大学院医学研究科 消化器・代謝内科学
2 名古屋大学

大学院医学系研究科 糖尿病・内分泌内科学
3 名古屋大学

総合保健体育科学センター）【背景】 現代の日本人の食習慣の特徴として，食生活【結果】 HFS 群と比較して HFS+D 群では摂餌量，尿の欧米化によって脂質摂取の割合が増加していること

量，尿中糖・ナトリウム排泄量の有意な増加を認めたが，に加え，諸外国と比較して食塩摂取量が多いことが挙げ

体重に有意差は認めなかった。インスリン負荷試験におられる。こうした食習慣を持つ日本人の糖尿病の病態にいて両群のインスリン感受性に有意差は認めなかった。

有効性の高い糖尿病薬は定まっていない。

HFS 群と比較して HFS+D 群ではブドウ糖負荷試験にお【目的】 脂質と食塩を過剰摂取させる肥満糖尿病モ

いて血糖値の有意な低下とインスリン分泌指数の有意デルマウスにおいて SGLT2 阻害薬の有効性を明らかにな上昇，尿中カテコラミンの低下，免疫組織化学においする。

て膵 β 細胞面積の有意な増加を認めた。

【方法】 8 週齢 C57BL6 雄性マウスに高脂肪高塩分食【考察】 脂質と食塩を過剰摂取させる肥満糖尿病モ（脂肪含有率 61 ％，塩化ナトリウム濃度 4 ％）を 8 週

デルマウスにおいて，dapagliflozin が耐糖能，インスリン

間摂餌した群（HFS 群）と，高脂肪高塩分食 6 週間投与

分泌能を改善することが示された。脂質と食塩の摂取が後に dapagliflozin 含有高脂肪高塩分食を 2 週間摂餌した多い日本人の糖尿病において，SGLT2 阻害薬が有用であ群（HFS+D 群）を比較した。

る可能性が示唆された。

（19）精神疾患発症リスクゲノムバリアントがもたらす臓器横断的な病態
有岡祐子 1,2，奥村啓樹 1,2，久島周 1,2，尾崎紀夫 2（1 名古屋大学 医学部附属病院，2 名古屋大学 大学院医学系研究科）
染色体 22q11.2 欠失や 3q29 欠失は，統合失調症や自閉常は患者にとって身体的負担をもたらすのはもちろんスペクトラム症など精神疾患横断的な発症リスクゲノのこと，副作用の懸念増加から精神疾患の治療薬の選択

ムバリアントの代表例である。そのため，脳病態に着目を困難にする。当該欠失を有する患者にも安全な治療薬されることが多いが，これら欠失を有する患者は，心臓開発に向けては，22q11.2 欠失や 3q29 欠失における心臓や免疫系など多臓器に及ぶ臨床表現型も示す。心臓の異病態の理解が求められる。また，母体免疫活性などから

364

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告も明らかなように，脳内免疫系の異常は精神疾患の病態

スを用いて，これら発症リスクゲノムバリアントがもたに深く関わることが報告され，22q11.2 欠失や 3q29 欠失らす脳と心臓の病態や，脳と免疫系との相互作用を検討

患者における脳内免疫異常およびそれに伴う精神疾患している。本研究会では，22q11.2 欠失や 3q29 欠失患者

発症への寄与が示唆される。そこで我々は，22q11.2 欠失の特性を紹介するとともに，国内外の最近の知見を交えや 3q29 欠失患者 iPS 細胞，および遺伝子改変モデルマウて議論を深めたい。

365

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

12．機能と構造の視覚科学研究会
2022 年 9 月 20 日－9 月 21 日
代表・世話人：鯉田孝和（豊橋技術科学大学）
所内対応者：吉村由美子（視覚情報処理研究部門）（１）事前情報に基づく知覚の変容とその個人差
村井祐基（情報通信研究機構）（２）ゼブラフィッシュにおけるオプティックフロー情報処理の神経回路基盤
久保郁（国立遺伝学研究所）（３）Optic nerve formation by electric fields
山下勝幸（国際医療福祉大学）（４）ニホンザル外側膝状体における青色応答細胞の K 層局在
及川達也（豊橋技術科学大学）（５）アゲハの色覚と初期波長情報処理蟻川謙太郎（総合研究大学院大学）（６）Zebrafish retina features two types of rod-bipolar cells
吉松剛志（Washington University in St Louis, USA）
（７）物体識別における視覚的意思決定の行動・神経メカニズム
岡澤剛起（神経科学研究所 上海，中国）（８）視覚皮質の細胞集団を用いた刺激方向復号化における発火数相関の刺激依存性の貢献
伊藤浩之（京都産業大学）（９）コントラスト依存の空間周波数チューニングダイナミクスとその信号伝達の最適化
田中宏喜 （京都産業大学）（10）マウス側頭皮質のサイズ表現領域は正/負の行動に関与する可能性がある
西尾奈々（東京大学）【参加者名】
吉松剛志（University of Washington），畑中 岳（University

酒井 宏（筑波大学），佐々木哲也（筑波大学），梅川of Washington），大迫優真（MIT），大石浩輝（UC Berkeley），

璃空（中央大学），佐藤壮平（中央大学），山中七菜子

岡澤剛起（中国科学院神経科学研究所），Wu Jiahao（中（中央大学），濵野揚茂（中央大学），楊国科学院神経科学研究所），Tianlin Luo（中国科学院神大学），行松慎二（中京大学），平田経科学研究所），正岡明浩（玉川大学），小濱

進士裕介（中部大学），山中都史美（中部大学），田所

剛（近

嘉楽（中京

豊（中部大学），畿大学），木矢剛智（金沢大），三井真一（群馬大学），

慎（中部大学），土屋謙仕（長野保健医療大学），蘭森

将輝（慶應義塾大学），本間耕平（慶應義塾大学），

久（島根大学），蒋池かおり（東京女子医科大学），吉山下勝幸（国際医療福祉大学），久保 郁（国立遺伝学

田盛史（東京大学），小島大輔（東京大学），橋本昂之研究所），馬場美香（理化学研究所），村田（東京大学），木村梨絵（東京大学），西尾奈々（東京

技術総合研究所），林弓（産業隆介（産業技術総合研究所），

大学），織間大気（東京大学），本吉悠

勇（東京大学），

稲吉宏明（産業技術総合研究所），稲垣未来男（情報通田中宏和（東京都市大学），日髙信研究機構），村井祐基（情報通信研究機構），小林恵

雁木美衣（日本医科大学），李雪萍（日本女子大学），（新潟大学），鈴木雅洋（聖泉大学），蟻川謙太郎（総大隈井輔（日本大学），森下克幸（日本大学大学院），合研究大学院大学），木下充代（総合研究大学院大学），

菊地

366

聡（藤田医科大學），

豊（脳血管研究所），渡邊紀文（武蔵野大学），

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

松藤佳名子（福岡国際医療福祉大学），潮井川修一（福機構，JST さきがけ），青山俊弘（鈴鹿高専），本間俊光

岡国際医療福祉大学），本居快（福岡国際医療福祉大（Yamagata1），四方幸治（大塚製薬㈱），緒形昌美（ソ哲人（豊橋技術科学大学），鯉田孝和（豊橋ニーグループ㈱），福島邦彦（ファジィシステム研究所），

技術科学大学），辻奈津美（豊橋技術科学大学），及川岡部伊織（ポーラ化成工業㈱），水越興治（ポーラ化成

達也（豊橋技術科学大学），山田達郎（豊橋技術科学大工業㈱），山本雅裕（㈱東芝），立花学），佐藤彰典（名古屋大学），小坂田文隆（名古屋大加藤善隆（㈱ニデック），中野由香梨（㈱ニデック），学），宮田零士（名古屋大学），神山斉己（愛知県立大山本学），高橋伸子（愛知淑徳大学），望月浩志（愛知淑徳酒井英典，小松英彦（生理学研究所），大野伸彦（生理大学），杉浦巧知（愛知淑徳大学），宮田浩輔（愛知淑学研究所），久保義弘（生理学研究所），磯田昌岐（生徳大学），國武実里（愛知淑徳大学），伊藤浩之（京都理学研究所），竹村浩昌（生理学研究所），鳴島

産業大学），田中宏喜（京都産業大学），山田将太郎（京理学研究所），近藤邦生（生理学研究所），郷田直一（生

都産業大学），森口佑介（京都大学），笠井昌俊（京都理学研究所），泉谷芽生（生理学研究所），長澤裕太郎

大学），田村（生理学研究所），萩原学），南弘（大阪大学），三好智満（大阪大学），

献（㈱ニデック），

翠（㈱ビジョンケア），永谷広行，吉田愛由美，

円（生淳（生理学研究所），村田和

波間智行（大阪大学），佐々木大雅（大阪大学），藤田義（生理学研究所），植松明子（生理学研究所），髙橋

一郎（大阪大学），西本伸志（大阪大学），小池千恵子

菜々（生理学研究所），竹田育子（生理学研究所），西（立命館大学），天野尾亜希子（生理学研究所），吉村由美子（生理学研究所），

命館大学），堀晃（立命館大学），多田圭吾（立林

哲崇（立命館大学），寺尾将彦（山口山本真理子（生理学研究所），髙木正浩（生理学研究所）大学），岡村純也（鹿児島大学），山根ゆか子（沖縄科
学技術大学院大学），間島健二（生理学研究所），米田泰輔（生理学研究所），

慶（量子科学技術研究開発【概要】
本研究会は視覚に関わる様々な研究分野の架け橋との機器は十分な性能があり，また技術課職員が運用ノウ

なるべく企画された。本研究会は任意団体である視覚科

ハウを持ち合わせていたため，ハイブリッドでの双方向学フォーラムとの共催であり生理研研究会としては継のやり取りは非常にスムーズに行われた。このような環

続３年目になる。過去２年間のオンライン開催を経て，境の維持は大学共同利用機関としての価値が高い。また今回は対面・オンラインのハイブリッド開催となった。

対面開催ならではの問題として，開催前日に台風が接近

５件の招待講演は生理機能と解剖構造を幅広い視点したことが挙げられる。交通機関の乱れから講演者が急で学ぶために選ばれた。講演内容は網膜から中枢まで多遽対面からオンラインに切り替えることになった。この様な動物種を対象とし，測定手法も多岐にわたった。末ような急な変更においてもハイブリッド開催は好まし梢である網膜から脳への接続は機能と構造が綿密にかいと言える。

かわっていることが，昆虫，魚類の講演から示された。

開催前の感染症の状況は減少期ではあったものの良中枢での機能表現は「ダイナミックな情報の構造」ともくはなく，リスクを見積もって対面参加は予約制とし人言うべき新たな視点が必要であることが霊長類の講演数も 40 名に制限しての募集となった。参加者は満了し，から示された。情報のダイナミクスは言うまでもなく

また対面参加に限定されたにもかかわらず一般発表は

我々の知覚・行動にも反映されており，関連するヒト心

15 件あった。発表者の身分はアカデミアや学生に加え企理学的知見が報告された。

業研究者など多様であった。本研究会が情報交換の場として大きなニーズがあったことをうかがわせる。

ハイブリッド開催は映像，音響，通信機器等の準備と運用が極めて重要である。会場である生理研１階会議室367

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（１）事前情報に基づく知覚の変容とその個人差
村井祐基（情報通信研究機構 脳情報通信融合研究センター (CiNet) ）視覚系に時々刻々入ってくる情報は，眼球や頭部の運にガボール刺激があったか否か判断するような極めて単動，瞬目，外界の物体運動，遮蔽など様々な要因によっ

純な方位検出課題においても系列依存性が生じることをて，不連続かつノイズにまみれた信号である。 視覚系が明らかにし，ごく初期の知覚表象が歪められている可能

この信頼性の低い入力信号からいかにして安定した知覚性を示した（Murai & Whitney, 2021）。またこの現象にはを成立させているのかに関心を持ち，ヒトを対象とした大きな個人差があり，日をまたいで計測しても個人内で心理物理学・脳機能計測研究を行っている。

効果の大きさが安定していること，中心視と周辺視とで知覚の中長期的な安定性を図るひとつの手段として，は異なる効果があることがわかっている（Kondo, Murai,

環境の時空間構造の活用がある。我々を取り巻く世界は

Whitney, 2022; Manassi, Murai, Whitney, in prep）。さらに，

時間的・空間的に体系だった構造を持っているため，そ代表的なワーキングメモリ指標との相関や， 異なる刺激

うした構造を事前知識として取り込むことで，視覚入力

特徴に対する系列依存性の間での相関が見られないことに内在する種々のノイズを低減し，安定した知覚や判断から，仮に記憶が関与しているとしても特徴選択的な記に結びつけることができる。例えば，現在の知覚が過去

憶保持メカニズムであると考えられる。こうした研究は，に観察した事象と同方向に引きずられる系列依存性

曝露している視覚環境自体の違いや，事前情報と感覚入（serial dependence）と呼ばれる現象は，脳が外界は自己力の間の重み付けの違いによって，個々人の知覚安定化

相関しているものだというバイアスをもっているためにの方略が大きく異なることを示唆している。最後にこう生じると解釈されている（e.g., Fischer & Whitney, 2014）。

した知覚的安定化をもたらす脳内処理について，神経振本発表ではこの現象に関する近年の心理物理学研究を中動に着目した脳波研究についても簡単に紹介したい

心に紹介する。

（Whitney, Manassi, Murai, 2022; Murai et al., in prep）。

まず我々は心理物理学的逆相関法を用いて，ノイズ中（２）ゼブラフィッシュにおけるオプティックフロー情報処理の神経回路基盤
久保郁（国立遺伝学研究所）

Direction-selective (DS) neurons compute the direction of

These MAE-responsive neurons were spatially clustered in a

motion in a visual scene. Brain-wide functional imaging in larval

nucleus in the ventral lateral pretectal area and are necessary andzebrafish has revealed hundreds of DS neurons scatteredsufficient for the optokinetic eye movements. Furthermore, genetic

throughout the brain. To identify a behaviorally relevanttargeting of the MAE-responsive neurons revealed neurite

population of DS neurons, we employed a classical optical illusion,

projections and neurotransmitter subtypes. Our illusion-based

a motion aftereffect (MAE), which causes the well-known

behavioral paradigm, combined with the cellular resolution“waterfall illusion”. Together with region-specific optogenetic

calcium imaging/optogenetics and morphological reconstruction,

manipulations and cellular-resolution volumetric calcium imaging,

identified key circuit elements of global motion processing in the

we found that MAE-responsive neurons represented merely avertebrate brain.

fraction of the entire population of DS cells in larval zebrafish.

368

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第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（３）Optic nerve formation by electric fields
山下勝幸（Center for Basic Medical Research, International University of Health and Welfare）
Retinal ganglion cell (RGC) axons converge on the optic discchick RGC axons, which express integrin α6β1, was enhanced

to form an optic nerve. However, the mechanism of axon

by monoclonal anti-chicken integrin β1 antibodies. Mn2+

convergence remains elusive. In the embryonic retina, theabolished these EF effects and the axon convergence, as Mn2+electric field (EF) exists that converges on the future optic discoccupies the Ca2+-dependent negative regulatory site in the β1(Yamashita, BBRC, 2013). The present study demonstrates that

subunit to eliminate Ca2+ inhibition. It was suggested that EF-

RGC axons converge in the in vivo-like focused EF by a fan-

moved Ca2+ asymmetrically regulates integrin to trigger axon

shaped microfluidic chip and reveals that integrin underlies

steering.

electric axon guidance. The cathodal extension of embryonic（４）ニホンザル外側膝状体における青色応答細胞の K 層局在
及川達也，鯉田孝和（豊橋技術科学大学）
視覚研究において，解剖学的構造を機能と対応付ける応答細胞の局在を調べた。記録ユニットは錐体入力を分ことは重要な課題である。霊長類において，網膜 S 錐体

離する色刺激によって分類された。ユニットが青色（S+）

由来の視覚情報（青色刺激）は外側膝状体 K 層へ選択的に選択的応答した場合は，その記録位置で記録電極に双に投射されている。したがって外側膝状体 K 層には青色

極パルス電流を印加し，電極先端から剥がれた酸化物に刺激に応答する細胞が局在している可能性が高い。しかよってマーキングした。マーキングは，ニスル染色した

し，K 層に青応答細胞が局在しているかマカクザルで直脳スライスを暗視野観察することで明瞭に特定できた。

接示した研究は存在しない。これは K 層が脳深部の微小その結果，全てのマーキング点が外側膝状体の K 層に位な構造であるため，高い空間分解能での記録と記録部位置していたことが分かった。以上から，外側膝状体におの特定が難しいためである。我々はニホンザルを対象に，

いて青色刺激に応答する細胞は K 層に局在することが示

独自に開発した低侵襲高精細マーキング手法と細胞外シされた。

ングルユニット記録によって，外側膝状体における青色（５）アゲハの色覚と初期波長情報処理蟻川謙太郎（総合研究大学院大学）
花を訪れるとき，アゲハ（Papilio xuthus）は色覚を使う。

LMC（二次ニューロン）に 伝達される視葉板(視覚一次

アゲハの色覚は約 1nm の波長差を識別できるほど鋭敏中枢)を調べた。視葉板に電極を刺すと，視細胞からはしで，これはヒトと同等である。複眼には，紫外線，紫，

ばしば波長対比性の反応が記録され，分光感度は概して

青，緑，赤，広帯域感受性の視細胞がある。波長弁別能鋭くなっている。一方，LMC からは幅広い分光感度ばかを調べた行動実験の結果は，アゲハの色覚が紫外―青―りが記録される。視葉板の神経回路を詳細に調べたとこ

緑―赤の 4 色性であることを示唆していた。複眼からろ，視細胞間に多くの抑制性シナプスがある一方，LMC

入った波長の情報は，神経系でどう処理されるのか?

には基本的に全ての視細胞が入力していることが分かった。神経結合のデータに基づくシミュレーションは，記そ の 端緒 をつか む ため に我々 は ，視 細胞の情報が369

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

録される分光感度をよく説明した。波長対比性で分光感で起きていると推察できた。LMC が色覚に関わっている

度が鋭くなる視細胞は視覚二次中枢まで軸索を伸ばす長としても，その関与は限定的かも知れない。

視細胞で，回路レベルの波長情報処理はより高次の中枢（６）Zebrafish retina features two types of rod-bipolar cells
Takeshi Yoshimatsu 1，Ayana M Hellevik，Philip Mardoum，Joshua Hahn，Yvonne Kölsch，Owen Lawrence，Karthik Shekhar，Joshua R Sanes，Herwig Baier，Tom Baden，Rachel O Wong
（1 Department of Ophthalmology&Visual Sciences, Washington University in St Louis, USA Principal Investigator,
bioRTC, Yobe State University, Nigeria）
The retinas of all vertebrate species share the basic architecture

serial electron microscopy, we discovered that the post-synapticthat contains five major neuron classes organised into three

AMC types of RDB1 and 2 are distinct. RDB1 mostly synapse

nuclear layers. The overall functions of each class are also

onto two morphologically separate AMC types; a narrow-field

conserved across vertebrates. However, the structural andmulti- stratified AMC type and a wide-field AMC type thatfunctional similarities of each cell type within the same classstratifies in a bottom layer of the IPL. The wide-field AMCs

across vertebrate species are little understood. Here, we used

often form reciprocal synapses with RDB1. In contrast, thesingle-cell RNA-sequencing to map the correspondence ofnarrow-field AMCs do not synapse onto RDB1 but rather

bipolar cell (BC) types between mammals and zebrafish. While

exclusively synapse onto BC terminals in OFF layers. This

we did not find clear correspondence of cone-BCs between

pattern of synaptic connectivity resembles that of mammalianzebrafish and mammals, we identified two BC types, which we

rod-BCs to AII and A17 AMCs. In contrast, R2-BC only formed

call namely RDB1 and 2, that are transcriptionally similar tosynapsesmammalian rod-BCs. To uncover whether both RDB1 and 2 aremorphologically diverse, including both mono- and multi-

close relatives of mammalian rod-BCs, or if one of them is a

stratified types.

ontowide-field

AMCs.

These

AMCs

are

Taken together, we postulate that the RDB1 circuit is thediverged type, we examined the circuitries of RDB1 and RDB2

zebrafish homologue of mammalian rod-pathway, whereas

and compared them with mammalian rod-BCs.
We first generated transgenic lines that selectively label RDB1

RDB2 circuit is not conserved in mammals. Furthermore, thisor RDB2 to reveal the dendritic arrangement and connectivity of

study revealed that in both mammals and zebrafish, the rod-these BCs with photoreceptors (PRs). The dendrites of each type

pathway piggybacks onto the cone-BC pathway through narrow-independently tile the retina, further confirming that R1- and R2-

field multi-stratified AMCs rather than directly synapsing onto

BCs are distinct BC types. We also found that both BC types

ganglion cells. This suggests that the conserved

share the same PR partner types; rods and red cones. Thesearrangement of the rod-pathway circuitry is evolutionary

similarities between RDB1 and 2 suggested that these BCs are aancient, at least originated before the split of teleost andduplication of the conserved rod-BCs. However, by investigating

mammalian species.

the downstream connectivity of both BC types using block-face370

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（７）物体識別における視覚的意思決定の行動・神経メカニズム
岡澤剛起（神経科学研究所(上海，中国) ）我々が外界の物体とインタラクションする際には，対のように常に瞬時に起こるというわけではなく，時空間象を認識し，それに対し適切な行動を計画する必要があ

情報の蓄積としてよく説明できるということを示す。第る。私の研究目標は，視覚的物体認知に基づいた意思決

二に，物体識別時に運動関連脳領野において蓄積された定プロセスの解明である。通常，物体認知といえば画像情報がエンコードされていることを示すとともに，これ処理の問題として研究されるが，私は知覚的意思決定のが神経状態空間中の非線形な多様体上で見られることを枠組みを導入することで物体識別行動(特に顔識別)を定明らかにする。これは情報の蓄積が平均発火率の上昇・量的にモデル化し，サルが課題遂行中の視覚野・運動関

下降でエンコードされているとする従来の意思決定モデ

連脳領野の神経活動を理解することを試みてきた。今回

ルと反するものである。このように意思決定の側面からは，このアプローチで得られた 2 つの知見を紹介する。

見た視覚的物体認知の研究が，新しいコンセプトを提供

第一に，物体認知は，既存のフィードフォワードモデル

し始めているということを紹介したい。

（８）視覚皮質の細胞集団を用いた刺激方向復号化における発火数相関の刺激依存性の貢献
田畑由惟 1，幸野怜歩 1，圓山由子 2，森理也 3，伊藤浩之 1（1 京都産業大学，2 函館高専，3 津山高専）
感覚皮質細胞のスパイク発火数は同じ刺激を繰り返しとが結論された。発火数相関およびその刺激依存変動の与えられても大きな試行間変動を示すことが知られてい効果を検証するために，2 種類の bootstrap sample を適用

る。Brain-Machine Interface (BMI) においては，同時記録した。最初に，試行シャッフルにより統計的に発火数相された複数細胞の単一試行での集団活動から刺激情報を関がゼロとなり，各細胞の試行間変動が独立となるデー復号化することが中心的な課題である。我々は麻酔下ネタを生成した。有限の発火数相関を持つ test データは発コの視覚皮質から 16 方向の moving bar 刺激提示下で近火数相関がゼロのデータに比べて有意に高い正答率を示接した複数の細胞活動を同時記録した。圓山らの先行研した（Wilcoxon，P=0.029，N=35）。次に，新たな刺激シャッ

究（Maruyama & Ito, 2013）では各細胞の発火数の試行間フルの方法を考案し，各細胞ペア間の発火数相関は 16 刺変動は独立ではなく，細胞ペア間には有限な発火数相関

激方向に渡って平均した有限の値を持つが，刺激依存変が存在することを報告した。さらに，一部の細胞ペア間動のみを統計的に無くしたデータを生成した。刺激依存

では発火数相関は固定化しておらず，刺激方向に依存し性の発火数相関を持つ test データは刺激依存変動を無くて有意な変動を示すことを発見した。本研究の目的は，したデータに比べて有意に高い正答率を示した

発火数相関およびその刺激依存変動が細胞集団活動から（Wilcoxon，P=0.042，N=35）。さらに各セッションでのの刺激方向の復号化においてどのような効果を与えるか

細胞集団において，細胞ペア間での発火数相関の刺激依を検討することである。

存性検定の統計量（Kruskal-Wallis test の H 値）をすべて

我々は RBF カーネルを用いた非線形 Support Vectorの細胞ペアに渡って平均した量を細胞集団の刺激依存度

Machine (SVM) を適用し，cross validation において最大合いとして定義した。一方，刺激シャッフルしたデータの正答率をもたらすハイパーパラメタを決定し，復号化の正答率から test データの正答率の増加比率を計算した。

モデルを構築した。非線形 SVM は線形 SVM より有意に正答率の増加比率と細胞集団の刺激依存度合いの間には高い正答率（Wilcoxon，P<0.001，N=35 セッション）を示

有意な正の相関関係が存在することを確認した （r=0.36，

すことから，復号化において非線形性は本質的であるこ

P=0.033）。発火数相関において，より大きな刺激依存度371

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告合いを持つ細胞集団は，より大きな正答率の増加比率をいた細胞集団符号化モデルに付加的な復号化情報をもた示す傾向があることが結論された。我々の発見は発火数

らすことを示唆しており，BMI への応用が期待できる。

相関とその刺激依存性は，個々の細胞の発火数のみを用（９）コントラスト依存の空間周波数チューニングダイナミクスとその信号伝達の最適化
田中宏喜，澤田凌平（京都産業大学 情報理工学部）
脳視覚系の重要な課題の一つは，絶えず変化する視覚

り大きなシフトはみられなかった。 バンド幅の時間変化

環境にたいして最適な情報伝達を行うことである。脳内は，低コントラストでは全体的に減少する傾向がみられ

で画像情報は，方位や空間周波数（SF）に鋭いチューニ

たが，高コントラストでは細胞間で多様性がみられ，最ングを示す第一次視覚野（V1 野）細胞集団により，局所

適 SF シフトの大きい細胞は，チューニングカーブが高の輪郭特徴に分解して伝達される。外界の正確な認識の周波領域に限局するようにバンド幅を減少させたのにた

ためには画像情報は詳細に伝達されることが望ましいが，いし，シフトの小さい細胞は，高周波領域を十分含むよ

自然界のシーンの中では細かな特徴ほど信号は弱くなる。

うにバンド幅を増加させた。いずれの細胞でも，高コン

V1 野細胞の SF チューニングカーブは刺激コントラスト

トラストほど高空間周波数信号の伝達が促進されるように依存して変化し，コントラストが高いときほど高空間に SF チューニングカーブが時間変化した。

周波数側の振幅が大きくなることが報告されているが以上の結果は，SF チューニングの時間変化は，コント（Sceniak et al 2002），このことは，細胞が低コントラス

ラストに依存した SF 信号伝達の最 適化に大きく寄与しトでは（信号の強い）粗い特徴を用いて刺激情報を頑強ていることを示す。この変化には最適 SF シフトを伴いに伝達することを優先し，高コントラストでは細かな特ながらバンド幅を減少させるメカニズムと，シフトを伴徴を用いた詳細な画像情報伝達を優先していることを示

わずにバンド幅を増加させるメカニズムの 2 つが関与し唆する。しかし，こうしたコントラスト依存の SF 情報伝ていることが示唆される。
V1 野では，SF チューニング以外にも，両眼視差，サ

達最適化の神経メカニズムの詳細は不明である。
V1 野細胞にサイン縞刺激を短時間呈示すると，細胞はイズ，方位など多くの視覚特徴にたいしてチューニング

それからおよそ 20~80 ミリ秒後の時間帯に応答するが，カーブの時間変化が観察されてきた。その機能的意義と時間がたつにつれ，多くの細胞の最適 SF は高くなり，バ

して，先に検出した粗い特徴を拘束条件に用いて詳細な

ンド幅は狭くなる。今回このチューニングの時間変化が処理を行う coarse-to-fine アルゴリズムへの関与が提案さコントラスト依存の SF 伝達の最適化に寄与するかどうれてきたが，直接的な証拠が示されたわけではない。今かを検証した。様々なコントラスト下で方位および SF を

回の結果から，チューニング時間変化の主要な機能は，ランダムに変化させたサイン波刺激にたいするネコ V1（眼球運動のたびに大きく変化しうる）受容野内の刺激

野細胞の応答を記録し，逆相関法により SF チューニンの輝度やコントラストなどに合わせてチューニングカー

グカーブの時間変化を求めた。多くの細胞において最適ブを素早く調節し，その特徴の伝達を最適化することでSF は時間とともに高周波側へとシフトしたが，そのシフあると考えられる。

ト量はコントラストに依存し，低コントラストではあま372

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（10）マウス側頭皮質のサイズ表現領域は正/負の行動に関与する可能性がある
西尾奈々1,2,3

澁木克栄 4

大木研一 1,2,3（1 東京大院医統合生理，2 東京大学ニューロインテリジェンス国際研究機構
3 Beyond AI 研究推進機構，4 新潟大脳研基礎神経科学システム脳生理）

霊長類の視覚情報処理は，大きく 2 つの経路，背側経

知られていなかった側頭皮質の一部が顕著な視覚応答特路と腹側経路に分けられることが明らかにされている。

性 を 持 つ こ と を 見 出 し た 。 今 回 temporal visual field

このうち腹側経路は What pathway とも呼ばれ，見たもの(TVF) と呼ぶこととした本領域の特に興味深い応答性の物体認知に機能すると考えられている。様々な実験

は，刺激の物体サイズに従って応答位置がシフトするとツールを適用できる有用なモデル動物マウスの視覚情報いうものである。すなわち，小さいサイズの物体刺激に処理についても近年研究が進められており，一次視覚野

対しては領域後方が，大きいサイズの物体刺激に対しての周囲にある高次視覚野群のうち，内側・前方の群は背は領域前方が応答するという，物体サイズを表現するよ側経路に，側方の群は腹側経路に分かれることが報告さ

うな反応を示した。本研究会ではその応答性の詳細と，れているが，それ以降の経路は不明であった。我々は前方領域(大サイズ領域)と後方領域(小サイズ領域)の神

GCaMP トランスジェニックマウスを用いて覚醒下で広経投射パターンの違い，さらには正/負の情動行動との関域カルシウムイメージングを行い，これまで視覚応答が連性について報告した。

373

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第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

13．次世代シナプス生理学による脳神経機能の理解
2022 年 12 月 8 日－12 月 9 日
代表・世話人：山下貴之（藤田医科大学）
所内対応者：吉村由美子（視覚情報処理研究部門）（１）大脳ネットワークによる情報処理のマルチスケールイメージング
松井鉄平（岡山大学）（２）マウス側頭皮質のサイズ表現領域は接近/警戒行動に関与する可能性がある
西尾奈々（東京大学）（３）覚醒行動中のマウス一次体性感覚野へ入力するシナプスの経路特異的な光遺伝学的機能検討
河谷昌泰（藤田医科大学）（４）視床回路のリモデリング機構とその意義
宮田麻理子（東京女子医科大学）（５）海馬苔状線維シナプス前終末における RIM-BP2 の役割
宮野里菜子（同志社大学）-（６）海馬神経細胞の樹状突起における低 Cl 濃度依存的な興奮性入力の非対称調節森田雅登（京都大学）（７）可視化により探る 多様な細胞外シグナル動態
稲生大輔（大阪大学）（８）中脳皮質ドーパミン軸索が符号化する嫌悪信号と学習による強化
佐藤達雄（鹿児島大学）（９）睡眠時の記憶回路再編
宮本大祐（富山大学）（10）Roles of PTPδ in postnatal development of climbing fiber to Purkinje cell synapses in the mouse cerebellum
奥野優人（東京大学）（11）生後マウス一次視覚野 6b 層に残るサブプレートニューロンの経験依存的な可塑性
米田泰輔（生理学研究所）（12）A cartographic and morphometric analysis of neuronal spines in m6A reader-deficient mice
Shengqun Hou（理化学研究所）（13）CDK5/p35 は微小管の動態を調節することで軸索起始部の可塑性に関わる
安達良太（名古屋大学）（14）近位依存性ビオチン標識(BioID)技術によるシナプスプロテオーム
髙野哲也（慶応義塾大学）【参加者名】
塚原飛央（University of Michigan），稲生大輔（大阪大理子（慶應義塾大学），松田恵子（慶應義塾大学），大学），松井鉄平（岡山大学），佐藤達雄（鹿児島大学），

石光洋（慶應義塾大学），会見昂大（慶應義塾大学），

高野哲也（慶応義塾大学），宮田麻里子（東京女子医科

入江智彦（国立医薬品食品衛生研究所），實木大学），宮本大祐（富山大学），越智翔平（東北大学），

重大学），田川義晃（鹿児島大学），奥野浩行（鹿児島金谷哲平（東北大学），鄭富檬（北海道大学），掛川大学），山下愛美（大阪医科薬科大学），小西克侑（大渉（慶應義塾大学），荒井格（慶應義塾大学），石川

阪大学），矢島愛美（鶴見大学），渡部文子（東京慈恵

374

亨（三

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

会医科大学），中村行宏（東京慈恵会医科大学），石川

水田恒太郎（理化学研究所），HOU SHENGQUN（理化太郎（東京慈恵会医科大学），高橋由香里（東京慈恵会

学研究所），田熊大輝（京都大学），杉本優友（京都大医科大学），杉村弥恵（東京慈恵会医科大学），佐藤奈

学），川口真也（京都大学），井下拓真（京都大学），

保子（東京慈恵会医科大学），緑川光春（東京女子医科

田中洋光（京都大学），森田雅登（京都大学），古川大学），植田禎史（東京女子医科大学），丸山拓真（東（京都大学），清水京女子医科大学），真鍋俊也（東京大学），岡部繁男（東学），大川理久（京都大学），坂場武史（同志社大学），京大学），狩野方伸（東京大学），柏木有太郎（東京大三木崇史（同志社大学），河野洋幸（同志社大学），平学），丸岡久人（東京大学），渡邉貴樹（東京大学），

井向日葵（同志社大学），宮野里菜子（同志社大学），

野呂高之（東京大学），奥野優人（東京大学），藤野修

田淵詠梨（同志社大学），塙

平（東京大学），Zhang Shu（東京大学），木村梨絵（東岡良平（熊本大学），松本晋司（ソフトバンク㈱），村京大学），西尾奈々（東京大学），張越秀治（生理学研究所），鳴島

剣玲（東京大学），

慧優（京都大学），東 玲於（京都大京子（同志社大学），冨円（生理学研究所），

鳥羽拓馬（東京大学），越膳真弓（東京大学），Oveis

佐竹伸一郎（生理学研究所），植田大海（生理学研究所），

Hosseinzadeh Sahafi（東京大学），酒井誠一郎（東京都医萩原

学総合研究所），瀧川健司（東京都健康長寿医療センター

高橋泰伽（生理学研究所），吉村由美子（生理学研究所），

研究所），西宗裕史（東京都健康長寿医療センター研究林所），河谷昌泰（藤田医科大学），山下貴之（藤田医科小松由紀夫（生理学研究所），山本真理子（生理学研究大学），久場博司（名古屋大学），高橋康史（名古屋大所），髙木正浩（生理学研究所）

学），山田淳（生理学研究所），長澤裕太郎（生理学研究所），

健二（生理学研究所），米田泰輔（生理学研究所），

玲（名古屋大学），安達良太（名古屋大学），【概要】
シナプスは神経細胞同士の情報交換の場であり，記題をすべてショートトークとしてプログラムに組み込憶・学習をはじめとした様々な脳機能が発揮されるため

み，招待講演 6 題，一般口演 2 題，ショートトーク６題の重要な構成素子である。本研究会は，シナプスにおけの口頭発表が 2 日間に渡って行われた。in vivo 標本を用る情報伝達の仕組みやその発達・修飾機構に関する最新

いた計測によるマーモセットやげっ歯類の感覚情報処の知見について情報交換を行う機会として毎年開催さ

理や学習による回路変化の解析，in vitro 標本を用いた計れてきた。近年の神経科学分野では，様々な技術の進展

測による樹状突起や軸索，スパイン，伝達物質放出の解により脳機能発現のメカニズムを回路・細胞レベルで解析，新しい蛍光プローブや近接するタンパク質の標識法

明しようという試みが盛んであり，中には分子・シナプの開発など，多岐に渡る内容の興味深い発表が続いた。

スレベルまで落とし込んで解析を進めるものも見られ

従来から続くシナプス生理学研究に加え，回路・システるようになってきた。そこで今年度の本会は，脳神経系

ムレベルの方向性を持つ研究と分子レベルの方向性をを舞台に分子・シナプス・細胞・回路・生体システムと持つ研究が混在した研究発表会となった。現地参加者はいった多くの階層で起きる生命現象を扱う演題を集め，28 名で，オンラインでも常時 50~60 人前後が接続してお参加者に最新の潮流をつかんでいただくという狙いをり，発表後は，現地のみならずオンラインからの質問も持って企画した。準備段階ではポスター発表も行う予定

多く，活発な議論が行われた。本研究会をきっかけとしではあったものの，新型コロナウイルス感染拡大状況にて各参加者に新たな研究方向性や共同研究が生まれる

鑑み，ポスター発表を中止し，現地とオンラインのハイことが期待される。

ブリッドでの開催とした。ポスター発表予定であった演375

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（１）大脳ネットワークによる情報処理のマルチスケールイメージング
松井鉄平（岡山大学 学術研究院自然科学学域 理学部生物学科）
生物の脳による情報処理の原理を明らかにすることにした技術の適用範囲はマウスやセブラフィッシュといっは，新しい機械学習手法の開発のような工学的応用も視た小型のモデル動物だけでなくラットやサルのような中野に入れた幅広い関心が集まっています。カルシウムイ型・大型動物に広がっています。この講演では，最近私

メージングを始めとした脳機能イメージングは脳によるたちが行ったマーモセットサルの視覚情報処理に関する

情報処理を担う多数の神経細胞の協調的な活動を捉える研究をご紹介します。また時間が許せば，生物の脳の特ための重要な技術です。近年の遺伝子コード型カルシウ

徴である自発的活動と感覚応答との相互作用についてのムセンサーやその遺伝子の導入技術の進展により，こう最近の研究もご紹介したいと思います。

（２）マウス側頭皮質のサイズ表現領域は接近/警戒行動に関与する可能性がある
西尾奈々1,2,3，澁木克栄 4，大木研一 1,2,3（1 東京大院医統合生理，2 東京大学ニューロインテリジェンス国際研究機構
3J Beyond AI

研究推進機構，4 新潟大脳研基礎神経科学システム脳生理）

霊長類の視覚情報処理は，大きく 2 つの経路，背側経路

た側頭皮質の一部が顕著な視覚応答特性を持つことを見と腹側経路に分けられることが明らかにされている。この出した。今回 temporal visual field (TVF) と呼ぶこととした

うち腹側経路は What pathway とも呼ばれ，見たものの物

本領域の特に興味深い応答性は，刺激の物体サイズに従っ

体認知に機能すると考えられている。様々な実験ツールをて応答位置がシフトするというものである。すなわち，小適用できる有用なモデル動物マウスの視覚情報処理につさいサイズの物体刺激に対しては領域後方が，大きいサイ

いても近年研究が進められており，一次視覚野の周囲にあズの物体刺激に対しては領域前方が応答するという，物体る高次視覚野群のうち，内側・前方の群は背側経路に，側サイズを表現するような反応を示した。本研究会ではその方の群は腹側経路に分かれることが報告されているが，そ

視覚応答性の詳細 0 と，前方領域（大サイズ領域）と後方

れ以降の経路は不明であった。我々は GCaMP トランス領域（小サイズ領域）の神経投射パターンの違い，接近/警

ジェニックマウスを用いて覚醒下で広域カルシウムイ

戒など情動行動と関連する刺激に対する応答性，さらにはメージングを行い，これまで視覚応答が知られていなかっ視覚刺激に対する行動実験の結果を報告した。

（３）覚醒行動中のマウス一次体性感覚野へ入力するシナプスの経路特異的な光遺伝学的機能検討
河谷昌泰 1,2，山下貴之 1（1 藤田医科大学・医学部・生理学，2 名古屋大学・医学系研究科・機能組織学）
In the primary somatosensory barrel cortex of the whisker

synaptic inputs sent from specific brain regions using

region (wS1), spontaneous movements of whiskers (whisking)optogenetics. We introduced the expression of eOPN3, an

influence neuronal activities and modulate sensory perception

inhibitory GPCR opsin, in the neurons of the whisker thalamus(Poulet and Petersen, 2008, PMID: 18633351). However, neural(Thal), the primary whisker-motor cortex (wM1), or thecircuit mechanisms of such motor-related wS1 modulation aresecondary whisker somatosensory cortex (wS2) and photo-

not fully understood. Here, we performed 32-Ch silicone probe

inhibited their axonal terminals in wS1 during spontaneousrecordings from wS1 in awake behaving mice while inhibiting

whisking behaviors. Spontaneous whisking induced an increase376

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

or a decrease in the spike rate of a fraction of wS1 neurons

reduction of whisking-related spiking (n = 2 mice). The spike(increase: 20±3 %, decrease: 42±10 %, n = 209 units, from 6

rates in wS1 during quiet wakefulness were not affected bymice). Photo-inhibition of wM1→wS1 inputs did not affect suchphoto-inhibition of wM1→wS1 and wS2→wS1 inputs. These

whisking-related spike rate changes in wS1 (n = 2 mice). In

results thus suggest the differential contribution of top-down andcontrast, photo-inhibition of wS2→wS1 inputs abolished thebottom-up signal inputs to whisking- related activity dynamics inwhisking- related changes in wS1 (n = 2 mice). Photo-inhibition

wS1, highlighting wS2, not wM1, critical for whisking-relatedof Thal→wS1 inputs increased overall spike rates in wS1 duringchanges in the wS1 activity.

quiet wakefulness and during whisking by inhibiting the（４）視床回路のリモデリング機構とその意義
宮田麻理子（東京女子医科大学・医学部・生理学講座・神経生理学分野）
視床は脳内最大の神経核です。ほとんどすべての感覚的に行われ体部位情報の先鋭化に必須であることが明ら

情報は視床を介して大脳皮質の広範囲に投射される一方かになりました（Takeuchi et al., J. Neurosci. 2014）。また，

で，小脳，大脳基底核，視床下部，扁桃核など脳の様々発達期においては，出来上がったばかりの脆弱な視床回な部位とも神経結合をつくり，情報の密なやりとりをし

路は感覚経験によって積極的に維持されていること，そています。いわば，視床は脳のハブ的役割をしているとこには皮質から視床への Feedback 回路を介した分子機いっても過言ではありません。

構があることも明らかにしてきました（Narushima et al.,

古くは視床に対して，「視床は単なる中継核である」

Neuron 2016, Narushima Plos One et al., 2018）。さらには，「視床には可塑性がない」といったイメージを持たれて今まで全く謎に包まれていた，シナプス刈り込み過程にいました。しかし，昨今そのイメージは崩れつつありま

おけるプレシナプス機能の変化についても，視床回路のす。我々の研究で，視床回路がダイナミックにリモデリ

リモデリングを研究することでその一端が明らかになりングすることが明らかになり，また in vivo の実験から新ました（Midorikawa and Miyata, PNAS, 2021）。
今回の研究会では，我々の研究室が明らかにしてきた

たな視床の役割が明らかになりつつあります。
例えば，視床回路は生後の発達期において必要なシナ知見を中心とし，視床回路のリモデリング機構とその意

プスが残り，不必要なシナプスが除去されるシナプス刈義について紹介しつつ，視床の機能，可塑性について皆り込みが生じますが，我々の研究でそれが感覚経験依存さまと一緒に考えたいと思います。

（５）海馬苔状線維シナプス前終末における RIM-BP2 の役割
宮野里菜子（同志社大学大学院脳科学研究科 シナプス分子機能部門）
神経細胞どうしの情報伝達に必要なシナプス小胞の出確率が高く，距離が遠いシナプスでは放出確率が低い。

開口放出は，シナプス前終末のアクティブゾーンで起こ

シナプス小胞と Ca2+ チャネルの距離の調節にはアクる。アクティブゾーンに存在する様々なタンパク質がおティブゾーンタンパク質が関わっていることから，各ア

2+ チャネルと相互作

クティブゾーンタンパク質のシナプス前終末における用することで，シナプス小胞の膜融合や Ca2+ チャネルの役割を調べることは，各シナプス特有の放出機構につい局在を制御し，開口放出を調節している。シナプス小胞て 理解する上で重要である。

互いに，あるいはシナプス小胞や Caの開口放出確率はシナプスの種類によって異なり，Ca2+

アクティブゾーンタンパク質の 1 つである RIM-BP2

チャネルとシナプス小胞の距離が近いシナプスでは放は RIM や Ca2+ チャネルに結合し，放出確率が高いシナ

377

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

プス小胞をもつシナプス（calyx of Held）では Ca2+ チャ

量が減少している可能性が示唆された。電気生理学的な

ネルの局在に影響を与える。一方，放出確率が低い海馬

実験は時間分解能に優れているが，伝達物質の放出機構

苔状線維シナプスにおけ RIM-BP の機能は，シナプス前を可視化できないため，メカニズムの実体に迫ることが終末からの直接記録が難しいことから，あまり研究がすできない。そこで，STED 顕微鏡を用いて伝達物質放出

すんでいなかった。

に関わるタンパク質の分布や位置関係の解析を行った。

海馬苔状線維シナプス前終末における RIM-BP2 の役

電気生理学的手法と超解像顕微鏡を用いた実験により，割を調べるため，マウスの海馬急性スライス標本を作製

RIM-BP2 KO マウスでは，シナプス前終末内の P/Q 型

し，苔状線維シナプス前終末からパッチクランプ記録をCa2+ チャネルの密度が減少し，それに伴ってシナプス小行った。細胞外の Ca2+ 濃度や細胞内液の EGTA 濃度を胞の放出量が減少することが分かった。Calyx of Held シ

変化させたときの膜容量と Ca2+ 電流を測定し，開口放出

ナプスとでは RIM-BP2 の役割が異なることから，このよや Ca2+ 流入への影響を WT マウスと RIM-BP2 KO マウ

うな違いがシナプス特有の放出機構を生み出し，シナプスとで比較した。その結果，RIM-BP2 KO では Ca2+ 電流

ス多様性を作り出す一因となると考えられる。

の流入量が減少し，それによりシナプス小胞の開口放出（６）海馬神経細胞の樹状突起における低 Cl- 濃度依存的な興奮性入力の非対称調節
森田雅登，川口真也（京都大学大学院理学研究科 生物物理学教室）
神経細胞は多数枝分かれした樹状突起をもち，そこにから樹状突起の末端方向へ伝わる際には EPSP の大きさ形成されるシナプスで他細胞から入力を受ける。シナプが増大することが分かった。一方，GABA の局所アンケー

ス入力が樹状突起の中をいかに伝播して細胞体に至るか，

ジングによる IPSP は，樹状突起で両方向ともに減衰しなという点は，神経細胞の情報統合の基礎となるため盛ん

がら伝播した。このことから，海馬錐体細胞においては，に研究されてきた。しかし，微細な樹状突起の先端からグルタミン酸性の興奮性入力は伝播方向に依存して真逆パッチクランプ記録することは難しく，また多くの部位の修飾をうけることが明らかとなった。この EPSP の方

からの同時記録は不可能であり，樹状突起での入力伝播

向依存的な修飾の分子メカニズムを薬理学的に調べたとはケーブル理論に基づく理論的な推定に大きく依存してころ，NMDA 型受容体，Ca2+ チャネル，K+ チャネル等いたのが実際である。したがって，シナプス入力が樹状の阻害には影響を受けず，TTX 非感受性 Na+ チャネルお突起内を伝わるときの時空間的な変化の実態はあまり分

よび Cl-トランスポーターKCC2 の阻害により影響されかっていない。近年，膜電位変化を蛍光タンパク質で検ることが分かった。次に樹状突起から直接パッチクラン

知する膜電位蛍光イメージングが急速に発達している。

プ記録をして，局所的な静止膜電位を測定すると，樹状そこで本研究では，膜電位感受性蛍光タンパク質 ASAP

突起では遠位ほど静止膜電位が細胞体より過分極する傾の改良版を培養海馬神経細胞に発現させ，樹状突起へ局向にあり，その深い電位は KCC2 に依存することが分所グルタミン酸アンケージングを行って EPSP を惹起し，かった。したがって，樹状突起の先端に近づくにしたがっその EPSP が樹状突起をどのように伝わるかを時空間的て Cl- 濃度が低いことに依存して静止膜電位が深くなるに解析した。

と考えられ，それにより EPSP が伝播する際にその方向

従来の想定通り，刺激点から細胞体方向に向かってに応じて膜電位変化を修飾する可能性が示唆された。

EPSP は減弱しながら伝わった。驚くべきことに，刺激点378

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（７）可視化により探る 多様な細胞外シグナル動態
稲生大輔（大阪大学大学院医学系研究科 統合薬理学）
脳内では認知・記憶・意思決定といった様々な情報処理

子進化をほどこし，明るさが最大 8 倍変化する超高感度セが達成されているが，その多様性の鍵を握るのが細胞外シンサーの開発に成功した。本センサーを生きたマウスの脳

グナル伝達である。脳の細胞外では数百種類にわたる分子に導入し，生体内におけるオキシトシンの脳内動態をリア

が情報伝達を介在すると想定されているが，生きた脳内にルタイムで捉えることを試みた。興味深いことに，刺激のおける局所動態は未だ不明な点が多く，その計測法の開発

種類や動物の行動パターンに依存して，脳内のオキシトシは強く求められている。そこで我々は本課題の解決を目指

ンシグナルは多用な動態を示すことが明らかとなった。さすべく，細胞外シグナル分子が結合すると明るく光るタン

らに，オキシトシン以外の分子に対する蛍光センサーの開パク質型蛍光センサーの開発を進めている。本研究ではま発も行った。オキシトシンセンサーの蛍光モジュール部位

ず，“幸せホルモン”と呼ばれる神経ペプチド オキシトを切り出し，その他のシグナル分子受容体の対応部位に付

シンに対する蛍光センサーの開発を行った。オキシトシン

加することで，オキシトシン以外の 24 種のリガンドに対受容体と蛍光タンパク質のキメラ分子に対して指向性分する機能的な蛍光センサーを開発することにも成功した。

（８）中脳皮質ドーパミン軸索が符号化する嫌悪信号と学習による強化
佐藤達雄（鹿児島大学 医歯学総合研究科）
中脳ドーパミン細胞は，皮質投射を介して大脳皮質前付け刺激 Unconditioned Stimulus 応答）。しかしながら，頭前野の情報処理に影響を与える。しかし，この投射が報酬条件付け音および嫌悪条件付け音に対しては，学習

実際にどのような信号を伝えているか不明な点が多かっ

初期は選択性がなかったが，徐々に嫌悪条件付け音に対た。そこで，この研究では皮質投射ドーパミン軸索が，して強く応答するようになった（条件付け刺激

報酬・嫌悪情報処理およびその学習においてどのようなConditioned Stimulus 応答）。最後に，この CS 応答のト

発火活動を示すか調べた。まず，マイクロプリズムにて

ライアル毎のばらつきが，マウスが CS を識別とどのよ皮質投射ドーパミン軸索を二光子測光する手法を確立しうに関連するかを調べた。Anticipatory licking もしくは顔た。この手法を用いて，ドーパミン軸索の報酬および嫌の表情用いた機械学習にて，各トライアルの CS 識別を

悪刺激に対する応答を調べると，多くの軸索は両方に応予測した。マウスが CS を識別できたトライアルでは，答したが，嫌悪に対する選択性が高かった。次に，このCS 応答は嫌悪条件に選択性が高かった。これらの結果にドーパミン軸索の選択性が学習においてどう変わるかをより，皮質投射ドーパミン軸索は報酬予測誤差を符号化調べた。報酬もしくは嫌悪刺激それぞれに先行する音をしておらず，saliency 信号を符号化し，その信号は学習に条件付けしても（パプロフ条件付け），ドーパミン軸索て嫌悪情報処理に偏っていくことが明らかになった。

の嫌悪刺激に対する選択性は高いままであった（無条件（９）睡眠時の記憶回路再編
宮本大祐（富山大学 学術研究部医学系(兼)研究推進機構アイドリング脳科学研究センター）
睡眠中の脳は感覚入力や運動出力から隔離されている

習モデルの一つである覚醒-睡眠アルゴリズムでは，覚醒が，自発的に神経活動を生じて回路を再編する。機械学

時のボトムアップの情報の流れと睡眠時のトップダウン379

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告の情報の流れが神経回路を再編すると仮定している。した。各スパインにおける学習による変化と睡眠による変かし，生体における覚醒時と睡眠時を通じたトップダウ化は相関しており，この相関は断眠によって消失した。

ン回路の動態は未解明であった。そこで，マウスを用い学習によって AMPA 受容体量の増加したスパインは睡て in vivo 二光子イメージングを行い，トップダウン入力

眠や断眠の影響を受けずに保護されていたのに対して，を受ける一次運動皮質 I 層におけるスパイン AMPA 受容

その他のスパインは睡眠時に AMPA 受容体量が減少し体量の変化を解析した。平均 AMPA 受容体量は運動学習

た。これらの学習と睡眠によるシナプス動態は，神経回によって増加して，学習後の睡眠によって減少した。学路の恒常性と記憶の固定化の両立に役立つと考えられる。

習後の AMPA 受容体量の減少は断眠によって阻害され（10）Roles of PTPδ in postnatal development of climbing fiber to Purkinje cell synapses
in the mouse cerebellum
Yuto Okuno1，Takaki Watanabe1,2，Masanobu Kano1,2（1Dept. of Neurophysiol., Grad. Sch. of Med., Univ. of Tokyo，2WPI-IRCN, UTIAS, Univ. of Tokyo）
In the developing brain, functionally mature neural circuits areformation or CF translocation in the developing mouseformed by strengthening of necessary synaptic connections andcerebellum. First, we analyzed global Ptprd-knockout (KO) mice

elimination of early formed redundant ones. In the cerebellum of

to examine the role of Ptprd in CF translocation and CF synaptic

neonatal mice, each Purkinje cell (PC) receives excitatory

function. We estimated the number of CFs innervating each PC

synaptic inputs from multiple climbing fibers (CFs) that are

by recording CF-mediated excitatory postsynaptic currents (CF-terminal branches of axons originating from inferior olivary

EPSCs) from PCs in cerebellar slices of wild type (WT) andneurons in the contralateral Medulla oblongata. Multiple CFs

Ptprd-KO mice. We found that CF synapse elimination washave similar synaptic strengths around postnatal day 3 (P3) andaccelerated in Ptprd-KO mice postnatal 8-12 (P8-12). Then thea single CF is strengthened in each PC from P3 to P7. Then,amplitude of CF-EPSCs in Ptprd-KO PCs was significantly

synapses from the other weaker CFs are eliminated from aroundsmaller than that in WT PCs at P8-30. Our morphologicalP8 to P17, and only the strengthened CF extends its synaptic

analysis also revealed that CF translocation was impaired in

territory along PC dendrite (CF translocation) from around P9.

Ptprd-KO mice at P12 to P30. Finally, we generated mice with

Although mechanisms underlying CF synapse elimination in

CF-specific RNAi-knockdown (KD) by injecting lentivirus

PCs have been investigated intensively, relatively little is known

carrying the corresponding microRNAs into the inferior olive at

about those in CFs. In the present study, we focused on PTPδP0 to P2. We found that CF synapse elimination in Ptprd-KD

which is member of leukocyte common antigen-related (LAR)-

mice was accelerated at P10-13. These results suggest thattype receptor phosphotyrosine-phosphatases (LAR-RPTPs) andpresynaptic PTPδ counteracts synapse elimination in theare known as key organizers of synapse formation. We

developing cerebellum.

investigated whether PTPδ in CFs are involved in CF synapse（11）生後マウス一次視覚野 6b 層に残るサブプレートニューロンの経験依存的な可塑性
米田泰輔，林

健二，吉村由美子（生理学研究所 視覚情報処理研究部門）

大脳皮質の神経回路は，その形成過程において経験依期に誕生するサブプレートニューロンは，神経回路形成

存的な可塑性によって調整される。大脳皮質発生の最初の基礎を担った後にその多くは細胞死によって消失する。

380

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

生き残ったサブプレートニューロンは大脳皮質の 6b 層を調べた。2 光子カルシウムイメージングと，サブプレーに配置されるが，6b 層は皮質最深部にあり，細胞数が少トニューロンマーカーを用いた三次元染色を組み合わせ

なく，しかもヘテロな細胞集団によって構成されているることで，生後脳に残るサブプレートニューロンの明瞭ため，残存するサブプレートニューロンの機能解析は困な視覚応答を検出した。成熟マウスにおける先行研究と難である。

一致して，感受性期マウスのサブプレートニューロンはこれまでの研究で，サブプレートニューロンは成熟マ

ブロードな方位/方向選択性を示した。またサブプレート

ウスの神経回路に組み込まれ，感覚応答を示し，特定のニューロンが低い空間周波数選択性と高い両眼性を持つ行動に関連することが示唆されている。また出生直後のことが新たに明らかになった。さらに我々は繰り返しイ

大脳皮質感覚野では，サブプレートニューロンの神経突

メージングによって，サブプレートニューロンが視覚経

起が感覚入力依存的に変化する。従って大脳皮質の

験依存的な可塑性を示すことを見出した。サブプレート

ニューロンが顕著な可塑性を示す感受性期に，サブプニューロンには安定した視覚応答を示す細胞集団と，顕レートニューロンの機能が経験依存的に変化することが著な可塑性を示す集団が存在した。
これらの結果は，生き残ったサブプレートニューロン

予想されるが，これまでに直接的な証拠はない。
我々は生後 3-4 週齢の感受性期マウス一次視覚野におは経験依存的可塑性によって機能が調節され，大脳皮質のニューロンと協調して働く可能性を示唆する。

いて，サブプレートニューロンの視覚反応特性と可塑性（12）A cartographic and morphometric analysis of neuronal spines in m6A reader-deficient mice
Shengqun Hou 1,2，Momoe Sukegawa 1,2，Dan Ohtan Wang 1,2（1Center for Biosystems Dynamics Research, RIKEN，2Graduate School of Biostudies, Kyoto University）
The morphological features of dendritic spines are highlya critical component in multiple learning and memory paradigms

dynamic and correlated to synapse maturation, plasticity, learning

such as motor learning, spatial memory, fear consolidation andand memory. Recently, a new mode of gene regulation,

extinction, etc. Previously, we have cataloged thousands of m6A-

epitranscriptomics, has emerged as a versatile and powerful post-

modified RNAs in the synaptic compartments and demonstrated

transcriptional regulatory pathway to regulate spines and synapses;that the loss of the cytoplasmic.

the prevalent mRNA modification N6-methyladenosine (m6A) is（13）CDK5/p35 は微小管の動態を調節することで軸索起始部の可塑性に関わる
安達良太，Israt Jahan，野村春香，江川遼，久場博司（名古屋大学大学院医学系研究科 細胞生理学）
れるが， その分子機序については十分に解明されていな神経細胞は軸索の細胞体近傍に軸索起始部(AIS)と呼い。

ばれる構造を持つ。AIS では微小管が極性を揃えて
fascicle を形成し，そこに足場タンパク質である AnkyrinG

そこで本研究では，AIS の成熟，可塑性に関する研究を介して電位依存性の Na+ チャネルが高密度に集積する。

が進んでいるニワトリの蝸牛神経核である大細胞核を対

その結果，AIS では活動電位が発生し易くなっている。

象に，切片培養を用いて AIS 可塑性の制御に関わる分子

このように AIS は軸索の他の部分とは構造的機能的に異の探索を行なった。切片培養の大細胞核神経細胞を高 K+なっており，神経細胞は活動に応じて AIS の長さや位置培地で処理すると，AIS の短縮と，Na+ 電流や膜興奮性を変化させることで，神経回路機能の恒常性を維持しての減少が見られ，生体内の AIS 可塑性の特徴をほぼ再現いる。この AIS の構造的可塑性は多くの神経細胞で見らした。 薬理学的解析により，この AIS の短縮には複数の

381

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

Ca2+ シグナル伝達経路が働き，最終的に CDK5 に収束す

また，p35 の過剰発現による AIS 短縮は，微小管安定化

ることが判明した。AIS の短縮は CDK5 のドミナントネ剤であるタキソールによって阻害された。以上の結果は，ガティブ変異体の過剰発現により抑制されたが，CDK5

CDK5/p35 が AIS 遠位部における微小管の動態を制御すの活性化因子である p35 の過剰発現により促進された。

ることにより，AIS の短縮に関与することを示している。

（14）近位依存性ビオチン標識（BioID）技術によるシナプスプロテオーム
髙野哲也 1,2（1 慶應義塾大学医学部生理学（神経生理）教室，2 国立研究開発法人･科学技術振興機構/さきがけ）
星の輝きのような多数の微細突起を有するアストロサ

るタンパク質をビオチン標識する手法である。ビオチン

イト（星状膠細胞）は，神経細胞のシナプスとの間に三標識されたタンパク質は，アビジンービオチン結合を利者間シナプス（Tripartite synapse）と呼ばれる細胞接着構

用することで容易にタンパク質成分の解析が可能である。

造を形成する。これまでに，アストロサイトがこの三者

この BioID 技術を応用して，私達は新たな空間的シナプ

間シナプスを介して神経回路網の再構築，シナプス伝達スプロテオーム技術として Split-TurboID 法を開発してきや可塑性を制御していることが明らかになってきている。

た。この方法は，高活性型ビオチン化酵素 TurboID を N

しかしながら，これまでのプロテオーム技術では脳内の末端と C 末端に分割し，特定の細胞間接着部位でのみビ

アストロサイトー神経細胞間という特定の細胞間相互作

オチン活性を再構成させることで細胞間隙に存在するタ用を構成するタンパク質成分を抽出し，そして解析する

ンパク質成分を網羅的に同定する技術である。実際に，ことは出来なかった。その為に，アストロサイトがどの

この Split-TurboID 法を用いて脳内の三者間シナプスを構ようにしてシナプスの形成や機能を制御しているのか，

成するタンパク質成分を同定し，アストロサイトが神経

これまで未解明な点が多かった。近年，プロテオーム技

回路の活動を直接的に制御する全く新しい分子機序を明術の中でも特に注目が集まっているのが近依存性ビオチ

らかにしてきた。そこで，本講演ではこれらの空間的シン標識（BioID）技術である。この方法は，ビオチン化酵

ナプスプロテオーム技術について紹介し，脳内のシナプ

素を用いて標的タンパク質の周囲 10 nm 範囲内に存在す

ス特異的な分子制御機構について議論したい。

382

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

14．細胞システム理解のためのシグナル応答原理解明の最前線
2022 年 9 月 15 日－9 月 16 日
代表・世話人：日比野浩（大阪大学大学院医学系研究科）

所内対応者：根本知己（自然科学研究機 生理学研究所 バイオフォトニクス研究部門）〔口頭発表〕（１）神経細胞 cAMP 動態解明を目指した cAMP 蛍光プローブの開発とライブイメージング○川田聖香，齋藤直人（同志社大学生命医科学研究科 医生命システム専攻 神経生理学研究室）（２）Application of green enhanced nano-lantern as a bioluminescent ratiometric indicator for measurement of
Arabidopsis thaliana root apoplastic fluid pH○Quang Tran 1,2，Kenji Osabe 1,2，Tetsuyuki Entani 1，Tetsuichi Wazawa 1，Mitsuru Hattori 1,2，Takeharu Nagai 1,2（1 大阪大学 産業科学研究所 生体分子機能科学研究分野(永井研究室)，
2 Department of Biotechnology, Graduate School of Engineering, Osaka University）（３）可視化により見えてきた複雑な脳内オキシトシン動態○稲生大輔 1,2，田中雄大 2,3，日比野 浩 1，西山正章 2（1 大阪大学大学院医学系研究科 薬理学講座 統合薬理学，2 金沢大学医薬保健研究域医学系 組織細胞学
3 金沢大学医薬保健研究域医学系

分子細胞病理学）（４）Alphafold2 による遺伝子にコードされた FRET 型カルシウム指示薬の設計○酒井伸弥 1，岡崎圭一 2，松田知己 3，永井健治 1,3（1 大阪大学大学院生命機能研究科，2 分子科学研究所 計算科学研究センター
3 大阪大学

産業科学研究所 生体分子機能科学研究分野（永井研究室））（５）In vivo カルシウムイメージングによるマウス生体内β細胞の活動様式解明○金丸和典 1，太向勇 1，陳 開 1，茂木優貴 1，平岡優一 2，飯野正光 1（1 日本大学医学部 生理学分野，2 東京医科歯科大学 難治疾患研究所 分子神経科学）（６）睡眠発達を支える細胞集団とその細胞内シグナルの理解○昆

一弘 1，大出晃士 1,2，上田泰己 1,2（1 東京大学大学院医学系研究科 システムズ薬理学教室
2 理化学研究所生命機能科学研究センター

合成生物学研究チーム）（７）Förster resonance energy transfer-based kinase mutation phenotyping reveals an aberrant facilitation of
Ca2+/calmodulin-dependent CaMKIIα activity in de novo mutations related to intellectual disability○Hajime Fujii1，Hiroyuki Kidokoro2，Yayoi Kondo1，Masahiro Kawaguchi2，Shin-ichiro Horigane3,4
Jun Natsume2,5，Sayaka Takemoto-Kimura3,4，Haruhiko Bito1（1Department of Neurochemistry, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo
2Department of Pediatrics, Nagoya University Graduate School of Medicine
3Department of Neuroscience I, Research Institute of Environmental Medicine (RIEM), Nagoya University
4Department of Molecular/Cellular Neuroscience, Nagoya University Graduate School of Medicine
5Department of Developmental Disability Medicine, Nagoya University Graduate School of Medicine）（８）中枢シナプス前末端放出部位における小胞除去・補充メカニズム○高橋智幸，Satyajit Mahapatra（沖縄科学技術大学院大学 OIST 細胞分子シナプス機能ユニット）383

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（９）生体の多階層構造を捉える光学断層蛍光イメージング技術開発○大友康平 1,2,3（1 順天堂大学大学院 医学研究科，2 自然科学研究機構 生命創成探究センター
3 自然科学研究機構

生理学研究所）（10）脳組織内部におけるシナプス分子動態の１分子イメージング○大久保洋平 1，並木繁行 2，浅沼大祐 2，櫻井隆 1，廣瀬謙造 2（1 順天堂大学大学院医学研究科 細胞・分子薬理学，2 東京大学大学院医学系研究科 細胞分子薬理学）（11）超解像顕微鏡システムを用いたシナプス分子の系統的可視化解析○坂本寛和，大西泰地，廣瀬謙造（東京大学大学院医学系研究科 細胞分子薬理学）（12）TRAAK カリウムチャネルのフリッカーゲーティングと張力依存性
真木孝尚 1，松木悠佳 1,2，吉田俊之 3，○老木成稔 4，岩本真幸 1（1 福井大学医学部
3 福井大学工学部（13）AT1

分子神経科学，2 福井大学医学部

情報・メディア工学，4 福井大学

麻酔蘇生学，高エネルギー医学研究センター）受容体/β アレスチンを介する新規心筋 L 型 Ca2+ チャネル制御○山田充彦，川岸裕幸（信州大学医学部 分子薬理学教室）〔ポスター発表〕（14）Analysis of the temperature sensitivity of CaMKII kinase activity○Zhiqing Wen1，Koji L. Ode1，Hiroki R. Ueda1,2（1 東京大学大学院医学系研究科 システムズ薬理学教室，
2 理化学研究所生命機能科学研究センター

合成生物学研究チーム）（15）Exploration of the relationship between inhibition of CASK expression in mice brain and sleep regulation○Siying Li1，Daisuke Tone1，Hiroki R. Ueda1,2（1 東京大学大学院医学系研究科 システムズ薬理学教室，
2 理化学研究所生命機能科学研究センター

合成生物学研究チーム）（16）局所熱パルス法で見いだされた 1 型リアノジン受容体変異体の高熱感受性○鈴木

団（大阪大学 蛋白質研究所 蛋白質ナノ科学研究室）（17）Development of K+ indicator for quantification of [K+] in blood○Yifei Mao 1，Xue Peng 1，Tomoki Matsuda 2，Takeharu Nagai 1，2（1Graduate School / School of Pharmaceutical Science, Osaka University
2 大阪大学

産業科学研究所 生体分子機能科学研究分野(永井研究室) ）（18）生体深部「ナノ」イメージングに向けた二光子顕微鏡法の超解像化○石井宏和 1,2，大友康平 1-3，根本知己 1，2（1 自然科学研究機構 生命創成探究センター，2 自然科学研究機構 生理学研究所
3 順天堂大学大学院

医学研究科）（19）極性反転曲線を喪失した Gpr156 ノックアウトマウス卵形嚢有毛細胞の生理学的特性○小野和也 1,2，Ruth Anne Eatock2，Basile Tarchini3（1 大阪大学大学院医学系研究科 薬理学講座 統合薬理学
2Department of Neurobiology, University of Chicago，3The Jackson Laboratory）

384

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（20）内耳蝸牛の感覚上皮帯に生じるナノ振動の計測と分析
○太田

岳 1，任

書晃 2，崔森悦 3，日比野浩1（1 大阪大学大学院医学系研究科 薬理学講座 統合薬理学
2 岐阜大学医学部

生命原理学講座 生理学分野，3 新潟大学工学部 工学科）

（21）ドラッグリポジショニングによる新規シスプラチン難聴保護薬の開発○若井恵里 1,2，池村健治 3，奥田真弘 3，西村有平 2（1 大阪大学大学院医学系研究科 薬理学講座 統合薬理学
2 三重大学大学院医学系研究科

統合薬理学，3 大阪大学医学部附属病院 薬剤部）

【参加者名】
高橋智幸（沖縄科学技術大学院大学），津田学大学院 医学系研究科），若井恵里（大阪大学大学院 医誠（九州大学 大学院薬学研究院），根本知己（自然科学研究機

学系研究科），小野和也（大阪大学大学院 医学系研究科），

構生命創成探究センター/生理学研究所），中田開人（自太田

然科学研究機構 生理学研究所），堤元佐（自然科学研

阪大学 蛋白質研究所），山澤德志子（東京慈恵会医科大丞（自然科学研究機構 生

学 医学部），WEN Zhiqing（東京大学大学院 医学系研究究機構 生理学研究所），坂本岳（大阪大学大学院 医学系研究科），鈴木 団（大命創成探究センター），高橋泰伽（自然科学研究機構 生科），李理学研究所），廣晃士（東京大学大学院 医学系研究科），昆蒼太（自然科学研究機構 生理学研究

思穎（東京大学大学院 医学系研究科），大出一弘（東京所），石井宏和（自然科学研究機構 生理学研究所），安大学大学院 医学系研究科），坂本寛和（東京大学大学院

宅光倫（自然科学研究機構 生理学研究所），大友康平（順医学系研究科），廣瀬謙造（東京大学大学院 医学系研究

天堂大学大学院 医学研究科），長澤裕太郎（自然科学研科），大西泰地（東京大学大学院 医学系研究科），尾藤

究機構 生理学研究所），山肩葉子（自然科学研究機構 生晴彦（東京大学大学院 医学系研究科），藤井理学研究所），大久保洋平（順天堂大学 医学部），村山

大学大学院 医学系研究科），齋藤直人（同志社大学 生

尚（順天堂大学 医学部），山田充彦（信州大学 医学部），

命医科学研究科），川田聖香（同志社大学 生命医科学研

Tran Quang（大阪大学 産業科学研究所），松田知己（大究科），小林

阪大学 産業科学研究所），永井健治（大阪大学 産業科

枝悠佑（同志社大学 生命医科学研究科），金丸和典（日学研究所），MAO YIFEI（大阪大学大学院薬学研究科），

本大学 医学部），飯野正光（日本大学 医学部），老木酒井伸弥（大阪大学大学院 生命機能研究科），日比野成稔（福井大学 高エネルギー医学研究センター）

哉（東京

裕（同志社大学 生命医科学研究科），藤浩（大阪大学大学院 医学系研究科），稲生大輔（大阪大【概要】
細胞はシグナル分子，張力，浸透圧，酸化ストレス，

測定結果に関する新たな解釈を産み出して当該研究分
野の展開の方向性を見出すことを目指している。

熱などの様々な形態の情報を外部から受け取り，細胞内での情報伝達・処理を介した応答を通して，細胞機能，これらの目的を達成するために，分子・細胞レベルか

そしてさらなる細胞間での情報伝播を介した生体機能

ら生体レベルまでの様々な題材や独創的な研究手法をの制御を実現している。ライブイメージング技術や細胞

用いて細胞シグナル応答を解析している第一線の科学

シミュレータを用いた解析などの進歩に伴い，制御機構者を募り，研究会を実施した。新型コロナウイルス感染

解明の基礎となる個々の刺激とその応答に関する知見の状況がある程度落ち着いていたため，オンサイト対面は深まっている。細胞システム解明のさらなる進展のたのみでの開催とした。新しいイメージングプローブや装めには，これらのシグナル応答機構の類似性や違いを考置の開発，ユニークなアプローチからの電気生理学，シ

察してその総体を理解する必要がある。本研究会では，グナル動態操作，シグナル動態解析，などの多彩な分野

シグナル応答解明を目指して研究を最前線で進めていに渡る 21 名の演者（口頭：13 名，ポスター8 名）が，最る研究者が，個々の研究対象の垣根を超えて討論をする

新の成果を発表・共有した。そして，合計 44 名の参加者ことにより，技術的な障壁を乗り越える方法を考案し，と共に，異なった視点からの解釈・問題点提起・将来の385

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

展望について，活発に議論がなされた。特筆すべきは，の研究で遭遇している課題の解決法や，新たな研究指針

発表者に 6 名もの大学院生が含まれていたことであり，の発想が産まれ，シグナル応答原理解明の発展が期待さ

年代を超えた交流がなされた。対面ならではの情報交換れた。

量の多さが印象的であった。意見交換により，それぞれ〔口頭発表〕（１）神経細胞 cAMP 動態解明を目指した cAMP 蛍光プローブの開発とライブイメージング○川田聖香，齋藤直人（同志社大学 生命医科学研究科 医生命システム専攻 神経生理学研究室）
cAMP シグナリングは原核生物から哺乳類に至る多様る。0.2～20 μM の神経細胞の生理的 cAMP 濃度の変動域な生物種において，普遍的なシグナル伝達機構として広をカバーする gCarvi は cAMP への高特異性と速い結合

範な細胞機能を制御している。細胞内の cAMP 動態を理速度をもつ。また，細胞内 cAMP 濃度を定量的に解析す解するため，これまで cAMP を可視化する蛍光プローブ

る赤色蛍光タンパク質 mCherry を融合した ratiometricの開発が進められてきた。cAMP 濃度は細胞種ごとに異gCarvi も開発した。Ratiometric gCarvi を海馬神経細胞になる基底濃度に設定されていると考えられることから，適用し，定常時 cAMP 濃度を 1.4 μM と見積もった。この対象とする細胞に適したプローブを選択する必要がある。

結果から定常時 cAMP 濃度は PKA 活性化直前の濃度でしかし，個々の細胞の cAMP 動態の多様性に対して，使あることが考えられる。gCarvi は単色型蛍光プローブで用できる cAMP プローブの種類があまりにも少ないのがあることから他の蛍光指示薬との併用も可能である。

現状である。そこで，本研究では神経細胞の cAMP 動態

Ca2+ 蛍光プローブと gCarvi を併用し，薬理学的に細胞内に適した cAMP 緑色蛍光プローブ gCarvi の開発を行っcAMP 濃度を上昇させた結果から，ある一定レベルのた。gCarvi は大腸菌由来の cAMP 結合領域と円順列変異

cAMP 濃度上昇が基底 Ca2+ 濃度上昇と Ca2+ スパイクを型 GFP を融合した単色型 cAMP 緑色蛍光プローブであ誘導することが明らかとなった。

（２）Application of Green enhanced Nano-lantern as a bioluminescent ratiometric indicator formeasurement of Arabidopsis thaliana root apoplastic fluid pH○Quang Tran 1,2，Kenji Osabe 1,2，Tetsuyuki Entani 1，Tetsuichi Wazawa 1,
Mitsuru Hattori 1,2，Takeharu Nagai 1,2（1 SANKEN (The Institute of Scientific and Industrial Research), Osaka University
2 Department of Biotechnology，Graduate School of Engineering, Osaka University）

Plant root absorbs water and nutrients from the soil, and theprotein of the luciferase NanoLuc (Nluc) and the green

root apoplastic fluid (AF) is an important intermediate between

fluorescent protein mNeonGreen (mNG), as a ratiometric pH

cells and the surrounding environment. The acid growth theory

indicator based on the pH dependency of bioluminescencesuggests that an acidic AF is needed for cell wall expansion

resonance energy transfer efficiency from Nluc to mNG.

during root growth. However, technical limitations have

Luminescence spectrum of GeNL changed reciprocally from pH

precluded the quantification of root apoplastic fluid pH (AF-pH).

4.5 to 7.5, with a pKa of 5.5. By fusing GeNL to a novel signal

Here, we used Green-enhanced Nano-lantern (GeNL), a chimeric

peptide from Arabidopsis thaliana Cellulase 1, we localized386

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

GeNL in A. thaliana AF. We visualized AF dynamics atof 5.1-5.7, suggesting that the AF-pH is tightly regulated during

subcellular resolution over 30 minutes and determined flowroot elongation. These results support the acid growth theory andvelocity in the maturation zone to be 0.97 ± 0.06 μm/s. We

provide evidence for AF-pH maintenance despite changes in

confirmed that the developing root AF is acidic in the pH range

ambient pH.

（３）可視化により見えてきた複雑な脳内オキシトシン動態○稲生 大輔 1,2，田中雄大 2,3，日比野浩 1，西山正章 2（1 大阪大学大学院医学系研究科 薬理学講座 統合薬理学
2 金沢大学医薬保健研究域医学系
3 金沢大学医薬保健研究域医学系

組織細胞学

分子細胞病理学）

脳内では認知・記憶・意思決定といった様々な情報処

8 倍変化する超高感度センサーの開発に成功した。本セ

理が達成されているが，その多様性の鍵を握るのが細胞ンサーを生きたマウスの脳に導入し，生体内におけるオ外シグナル伝達である。脳の細胞外では数百種類にわた

キシトシンの脳内動態をリアルタイムで捉えることを試る分子が情報伝達を介在すると想定されているが，生きみた。興味深いことに，刺激の種類や動物の行動パター

た脳内における局所動態は未だ不明な点が多く，その計ンに依存して，脳内のオキシトシンシグナルは多用な動測法の開発は強く求められている。そこで我々は本課題態を示すことが明らかとなった。さらに，オキシトシンの解決を目指すべく，細胞外シグナル分子が結合すると以外の分子に対する蛍光センサーの開発も行った。オキ

明るく光るタンパク質型蛍光センサーの開発を進めていシトシンセンサーの蛍光モジュール部位を切り出し，そる。本研究ではまず，“幸せホルモン”と呼ばれる神経の他のシグナル分子受容体の対応部位に付加することで，ペプチド オキシトシンに対する蛍光センサーの開発を

オキシトシン以外の 24 種のリガンドに対する機能的な行った。オキシトシン受容体と蛍光タンパク質のキメラ

蛍光センサーを開発することにも成功した。

分子に対して指向性分子進化をほどこし，明るさが最大（４）Alphafold2 による遺伝子にコードされた FRET 型カルシウム指示薬の設計○酒井伸弥 1，岡崎圭一 2，松田知己 3，永井健治 1,3（1 大阪大学大学院生命機能研究科，2 分子科学研究所 計算科学研究センター
3 大阪大学産業科学研究所）

生体内で代謝産物・イオン濃度の変化など様々な生理機指示薬設計の手法を提案する。蛍光タンパク質間の距離と能を可視化するために，フェルスター共鳴エネルギー移動

相対角度を最適化することにより，FRET 効率を最大化す（FRET）を検出原理として利用した蛍光指示薬が用いらるプローブ構造を予測し，緑色蛍光タンパク質（GFP）とれている。FERT 型蛍光指示薬の開発には，生体内の対象

赤色蛍光タンパク質（RFP）を用いたレシオメトリックな物質による微弱なシグナルを検出するために大きな FRET

カルシウム指示薬を開発した。設計したカルシウム指示薬

効率の変化をもつ指示薬が求められる。しかし，そのようは，インビトロで初期設計の 1.5 倍のダイナミックレンジ

な指示薬を開発するためには，FRET ペアとなる蛍光タンを示し，生細胞内でのカルシウム応答を確認した。

パク質の選定やリンカー部分におけるスクリーニングな

AlphaFold2 を用いた本手法は，カルシウム以外の生理機能

ど多くの試行錯誤が必要とされていた。そこで本研究では，指示薬にも応用可能であり，FRET を用いた指示薬の開発・

AlphaFold2 によるタンパク質構造予測に基づく合理的な改良に役立つと考えられる。

387

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（５）In vivo カルシウムイメージングによるマウス生体内 β 細胞の活動様式解明○金丸和典 1，太向勇 1，陳開 1，茂木優貴 1，平岡優一 2，飯野正光 1（1 日本大学医学部 生理学分野，2 東京医科歯科大学 難治疾患研究所 分子神経科学）
膵臓 β 細胞における細胞内 Ca2+ シグナルは，インスリ

パク質型 Ca2+ センサーを発現する遺伝子改変マウスをン分泌制御に直結するため盛んに研究されてきた。これ用いて in vivo β 細胞 Ca2+ イメージング法の開発を試み

らはほとんどが培養細胞や単離膵島などを用いた in vitro

た。β 細胞特異的プロモーター制御下に Ca2+ センサーあるいは ex vivo の実験系で得られた知見であり，例えばyellow cameleon-Nano50 を発現させるマウスを作製して「培養 β 細胞で見られる特徴的な Ca2+ オシレーション

イメージング解析を行ったところ，単一膵島内で β 細胞

は本当に in vivo でも見られるのか？」などといった基本同士が同期する Ca2+ オシレーションの観察に成功した。

的な疑問にも明確な回答が得られていない状況にある。

さらに，生体内インスリン制御機構の解明の糸口となり

β 細胞 Ca2+ シグナル動態の in vivo 解析が進めば，血糖値得る，複数の膵島における Ca2+ 活動の同時イメージング

制御メカニズムのさらなる理解と人為制御法への応用ににも成功した。

大きく貢献することが期待できる。そこで我々は，タン（６）睡眠発達を支える細胞集団とその細胞内シグナルの理解○昆

一弘 1，大出晃士 1,2，上田泰己 1,2（1 東京大学 大学院医学系研究科 システムズ薬理学教室
2 理化学研究所

生命機能科学研究センター 合成生物学研究チーム）

ヒトを含めた動物の睡眠覚醒パターンはライフステー

現データを用いることで，PV 陽性ニューロンでは一部のジに応じて変動し，特に人生初期にその変化が大きいこと

リン酸化酵素発現が発達に伴って増加することがわかっが知られている。発達に伴う睡眠覚醒パターン変化に関すた。PV 陽性ニューロンの神経活動・リン酸化酵素活性とる生物学的な理解は，普遍的な睡眠制御機構の解明とそれ睡眠変化の因果関係を調べるため，PV 特異的エンハンに基づく安全な介入・操作・治療方法の確立に繋がる可能

サーとアデノ随伴ウイルス（AAV）を用いて広範囲に分布性がある。しかし，この変化の背後にある分子・神経基盤する PV 陽性ニューロンを高効率に標識する手法を確立しはこれまで不明であった。発達期マウスの非侵襲的な連続た。この手法を用いて PV 陽性ニューロンの神経活動なら睡眠測定により，発達期における睡眠構造の不安定化と断びにリン酸化酵素活性を操作すると，睡眠構造と睡眠恒常眠に対する応答性の増加が観察された。また，組織透明化

性が変化することが明らかとなった。以上より，PV 陽性

法 CUBIC を用いた細胞分布変化の全脳解析から，同時期

ニューロンとその細胞内リン酸化シグナルが睡眠構造とにおけるパルブアルブミン（PV）陽性ニューロン密度の減睡眠恒常性の発達に寄与する可能性があることがわかっ

少が観察された。加えて，公開されている一細胞遺伝子発

た。

388

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（７）Förster resonance energy transfer-based kinase mutation phenotyping reveals an aberrant
facilitation of Ca2+/calmodulin-dependent CaMKIIα activity in de novo mutations related to intellectual
Disability○Hajime Fujii1，Hiroyuki Kidokoro2，Yayoi Kondo1，Masahiro Kawaguchi2,
Shin-ichiro Horigane3,4，Jun Natsume2,5，Sayaka Takemoto-Kimura3,4，Haruhiko Bito1（1Department of Neurochemistry, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo
2Department of Pediatrics, Nagoya University Graduate School of Medicine
3Department of Neuroscience I, Research Institute of Environmental Medicine (RIEM) , Nagoya University
4Department of Molecular/Cellular Neuroscience, Nagoya University Graduate School of Medicine
5Department of Developmental Disability Medicine, Nagoya University Graduate School of Medicine）

CaMKIIα plays a fundamental role in learning and memory andprolonged kinase activation was also accompanied by a leftward

is a key determinant of synaptic plasticity. Its kinase activity isshift in the CaMKIIα input frequency tuning curve. In keeping withregulated by the binding of Ca2+/CaM and by autophosphorylation

this, molecular phenotyping of other reported CAMKIIα de novothat operates in an activity-dependent manner. Though many

mutations linked to intellectual disability revealed aberrant

mutations in CAMKIIα were linked to a variety of neurologicalfacilitation of Ca2+/CaM-dependent activation of CaMKIIα indisorders, the multiplicity of its functional substrates renders themost cases. Finally, the pharmacological reversal of CAMKIIαsystematic molecular phenotyping challenging. In this study, we

P212L phenotype in neurons was demonstrated using an FDA-

report a new case of CAMKIIα P212L, a recurrent mutation, in aapproved NMDA receptor antagonist memantine, providing apatient with an intellectual disability. To quantify the effect of thisbasis for targeted therapeutics in CAMKIIα-linked intellectual

mutation, we developed a FRET-based kinase phenotyping

disability. Taken together, FRET-based kinase mutation

Ca2+/CaM-dependent

phenotyping sheds light on the biological impact of CAMKIIαactivation dynamics in vitro and in synaptically connected neurons.

mutations and provides a selective, sensitive, quantitative, and

CaMKIIα P212L revealed a significantly facilitated Ca2+/CaM-

scalable strategy for gaining novel insights into the moleculardependent activation in vitro. Consistently, this mutant showed

etiology of intellectual disability.

strategy and measured aberrance infaster activation and more delayed inactivation in neurons. More（８）中枢シナプス前末端放出部位における小胞除去・補充メカニズム○高橋智幸，Satyajit Mahapatra（沖縄科学技術大学院大学 OIST）
シナプス小胞は伝達物質を開口放出した後，放出部位

温度と生理的 Ca2+ 濃度の灌流液下で，入力線維を電気刺から速やかに取り除かれることによって，新たな小胞の激して EPSC を誘発した。脳幹スライスの calyx of Held

開口が可能になる。神経筋接合部や calyx of Held におけにおいては，エンドサイトーシス阻害薬，または足場タる研究によって，この小胞除去・再補充メカニズムにはンパク質の活性阻害薬を細胞外投与すると，100 Hz 刺激

エンドサイトーシスと，その足場タンパク質の働きが深開始後 10 ms 以内にシナプス抑制の顕著な増大が認めらく関わっていると考えられている。しかし，このメカニれた。一方，海馬スライス CA1 領域のシナプスではエン

ズムが異なるシナプスにおいて，どのような生理的状況

ドサイトーシス阻害薬によって，Schaffer 側枝 100 Hz 刺下に作動するかは明らかでない。この問題を検討するた

激下のシナプス促通が顕著に抑制された。しかし，足場

めにマウスの脳幹と海馬からスライスを作成し，生理的タンパク質活性阻害薬は EPSC の振幅を全く変化させな389

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告かった。エンドサイトーシスによる小胞除去・再補充メ

足場タンパク質による小胞除去・再補充は高速シナプス

カニズムは脳幹の高速シナプス伝達を維持する役割を果

伝達に特化された仕組みと推論される。

たし，海馬では可塑的シナプスの短期増強を強化するが，（９）生体の多階層構造を捉える光学断層蛍光イメージング技術開発○大友康平 1-3
（1 順天堂大学大学院医学研究科，2 自然科学研究機構 生命創成探究センター
3 自然科学研究機構

生理学研究所）

顕微鏡による低侵襲有糸分裂追跡 （Kamada, Otomo et

生体分子，細胞小器官，細胞，組織のような生体多階

al., Sci. Rep. 2022）。

層における様々な「かたち」は，個々の機能と密接な関わりをもつ。蛍光顕微鏡法はこれらについて，静的な微2. アドオン型光ニードル生成デバイスによるマウス脳細構造のみならず，動的な形態変化や機能を可視化できスライスの 2 光子ボリュームイメージング （Chang,

るポテンシャルを持つため，生命科学研究における重要

Otomo et al., Sci. Rep. 2022）。

なツールの一つとなっている。我々は最近，特に三次元

3. 「低コスト」かつ「組み立てに高度な光学知識を必要

構造の可視化という観点から，細胞小器官，多細胞体，としない」光シート顕微鏡による透明化組織 観察

組織を対象とし，以下の 3 種の新規顕微鏡システムを構（Otomo, Susaki in prep.）

築し，イメージング応用を提案した。

これら方法論の相補的活用は，細胞・生体システムの

1.

4 チャンネル 2 光子励起スピニングディスク共焦点

縦断理解に資することが期待される。

（10）脳組織内部におけるシナプス分子動態の１分子イメージング○大久保洋平 1，並木繁行 2，浅沼大祐 2，櫻井隆 1，廣瀬謙造 2（1 順天堂大学大学院医学研究科 細胞・分子薬理学，2 東京大学大学院医学系研究科 細胞分子薬理学）
ナノメートルスケールでの少数分子の相互作用がシナ

DeQODE との可逆的結合により蛍光を発するという蛍

プス機能を担っている。１分子蛍光イメージングは，個々

光オン-オフシステムである。この特性により非特異的蛍の分子の動きを直接追跡することができる超解像ライブ

光が抑えられ，組織標本においても極めて低いバックグ

イメージング法であり，シナプス分子動態の解析にも広ラウンドで目的のタンパク質を蛍光標識することが可能

く用いられてきた。しかし従来の 1 分子イメージング法となる。さらに可逆的結合に基づく繰り返し標識により，は，技術的制約からカバーガラス上の分散培養細胞にし褪色に制限されず長時間観察が可能となる。DeQODE タ

か適用できず，実際の脳組織内部での１分子動態は不明

グを GluA1 サブユニットなどのシナプス分子に付したもであった。本研究では，新規ケミカルタグ技術 DeQODEのをマウス大脳皮質錐体細胞に発現させ，急性大脳皮質に基づき，脳スライスの内部においてシナプス分子の 1スライスを作製し，低濃度 QODE による低密度標識下で分子イメージングを実現した。DeQODE は蛍光色素に消１分子イメージングを行った。その結果，スライスの深光団を付した QODE プローブと，消光団に対する一本鎖部においてシナプス分子の動きを高精度に追跡すること

抗 体 で あ る DeQODE タ グ か ら 構 成 さ れ ， QODE はに成功した。

390

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（11）超解像顕微鏡システムを用いたシナプス分子の系統的可視化解析○坂本寛和，大西泰地，廣瀬謙造（東京大学大学院医学系研究科 細胞分子薬理学）
シナプス機能の多様性は脳機能の根幹である。しかし

および物理的配置の違いがシナプス機能の多様性の根底ながら，その多様性の分子基盤は不明な点が多い。本研にあると考えられる。さらに，系統的な超解像イメージ

究では，脳組織標本におけるシナプス分子の効率的な免ング解析法と遺伝子改変マウス，オプトジェネティクス

疫組織標識法と超解像顕微鏡解析法を構築することで，および神経活動依存的な細胞標識技術を組み合わせるこ

シナプス個々の分子構成やナノスケールの分子配置を系とによって，シナプス可塑性，神経発達，さらには記憶統的に定量する技術を開発した。本技術を海馬や視床な形成に関連したシナプス分子のナノスケール分子変化をどの脳領域に適用し解析を行ったところ，Munc13 や電捉えることに成功した。本研究で確立した超解像顕微鏡

位依存性のカルシウムチャネルなどの神経伝達物質の放システムをベースにしたシナプス分子の系統的な解析手出に必須の分子群であっても，単一シナプス内での分子法によってシナプス機能の多様性を担う分子メカニズム

数や分子間の物理的な距離がシナプスのタイプ毎に大きの理解が格段に進むことが期待される。

く異なることが明らかとなった。これらの機能分子の量（12）TRAAK カリウムチャネルのフリッカーゲーティングと張力依存性
真木孝尚 1，松木悠佳 1,2，吉田俊之 3，○老木成稔 4，岩本真幸 1（1 福井大学 医学部 分子神経科学，2 福井大学 医学部 麻酔蘇生学
3 福井大学4 福井大学

工学部 情報･メディア工学

高エネルギー医学研究センター）

TRAAK カリウムチャネルは two-pore チャネルの一つ

ゲーティングであり，解析は一般に難しい。Flicker 電流

で，ヒト神経軸索のランビエ絞輪に存在する。TRAAK

から開確率やオン・オフ速度定数を求めるために，古典

チャネルは様々な物理化学的刺激に応答するが，その中的な FitzHugh 理論を現代風に改良した。通常の Bessel

でも膜張力に対する感受性が報告されてきた。本研究で（multi-pole）フィルタを通して得た単一チャネル電流はヒト TRAAK チャネルを脂質平面膜法の一つである接データをさらにデジタル（one-pole）フィルタを通すこと

触バブル 2 重膜（Contact Bubble Bilayer [CBB] ）に再構

によって FitzHugh の原理に適合した解析が可能になっ成し，TRAAK チャネルの張力依存性の特異な性質を検た。Flicker ゲーティングは広い張力範囲で連続的に変化討した。CBB 法では広い範囲で張力を変化させ定量的にし，開確率の張力依存性から，張力によるチャネル蛋白測定できる。精製したヒト TRAAK チャネルを CBB に再質の断面積の拡大量などが推定できた。TRAAK チャネ

構成すると，単一チャネル電流は全膜電位で flicker を示ルの構造との関係について議論した。

した。Flicker とはアンプのカットオフ周波数よりも速い

391

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（13）AT1 受容体/β アレスチンを介する新規心筋 L 型 Ca2+ チャネル制御○山田充彦，川岸裕幸（信州大学医学部 分子薬理学教室）
心筋 L 型 Ca2+ チャネル（LTCC）は，心臓の興奮収縮

命維持機構として知られていた反応の機序であった。重連関の要であり詳しく研究されてきた。そして多くの神要なことに，この反応は胎児から新生児の形質を示すヒ

経伝達物質・ホルモンにより機能制御されると報告され

ト iPS 細胞由来心筋細胞でも保存されていた。AT1R に結ているが，確実なのは β アドレナリン受容体（βAR）を合すると G 蛋白質を抑制し β アレスチンを活性化する

介する活性亢進のみである。またこの反応が A キナーゼ

「β アレスチンバイアスアゴニスト」は，この経路を介を介することは早期に確立したが，その分子機構は未だして心拍数・不整脈・心筋酸素消費量・活性酸素量の増に不明である。我々は，長年 βAR 以外の明らかな LTCC

加を伴わない強心作用を発揮し，ヒト先天拡張型心筋症

活性調節を探して来たが，近年離乳期までのマウスに限モデルマウスの離乳前生命予後を有意に改善した。従っりアンジオテンシン II が LTCC 活性を~3 倍増強するこて，この新規 LTCC 制御経路は，周産期の生理反応を介とを見出した。この反応は，AT1 受容体（AT1R）／β ア

して，現在もエビデンスの有る治療薬の無い小児心不全

レスチン 2／カゼインキナーゼ 2’という新しい経路を介の治療に役立つと考えられた。

するものであり，古くから哺乳類の周産期の AngII の生〔ポスター発表〕（14）Analysis of the temperature sensitivity of CaMKII kinase activity○Zhiqing Wen1，Koji L. Ode1，Hiroki R. Ueda1,2（1 Department of Systems Pharmacology, Graduate School of Science, The University of Tokyo
2 Laboratory for Synthetic Biology, RIKEN Center for Biosystems Dynamics Research）

Temperature affects almost all biochemical reactions andlong time (~ 10 min) upon the activation by Ca2+/CaM.

thereby affects several physiological outputs. The protein kinase

Interestingly, this decrease in activity is stabilized by several

CaMKII is one of the major synaptic proteins, which is expressed

metabolites (nucleic acids) present in the cell. We confirmed thatin most neuron cells in the central nervous system. CaMKII is

this inactivation does not depend on the known autoinhibitory

Ca2+/CaM

and then further stabilizes the active

autophosphorylation. We also found that a CaMKIIβ mutant that

CaMKII conformation through the auto-phosphorylation at

antagonizes the temperature-dependent decrease in activity, andT286/T287 residue. We found that CaMKII kinase activity isalso, a few CaMKIIβ mutants that show more decreased kinasehighly sensitive to the physiological temperature range and theactivity under a higher temperature compared with wildtype

optimal temperature is slightly lower than the typical body

CaMKIIβ. We confirmed that the level of CaMKIIβtemperature around 37 °C. It should be mentioned that althoughautophosphorylation is higher at the lower temperature in the

all kinases shall have an optimal temperature for the activity,

cultured neuron cells and the higher autophosphorylation activity

temperature sensitivity in the physiological temperature range isof CaMKII at low temperatures is kept in the presence of

not a universal feature of all kinases. In vitro analysis of CaMKII

tetrodotoxin, which inhibits the neuronal firing. These results

kinase activity showed that CaMKIIβ phosphorylation activity

suggest that CaMKIIβ activity may serve as a temperature sensor

decreased significantly over 35 °C, especially after a relatively

in the neuron cells.

activated by392

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（15）Exploration of the relationship between inhibition of CASK expression in mice brain and sleep
regulation○Siying Li1，Daisuke Tone1，Hiroki R. Ueda1,2（1Department of Systems Pharmacology，Graduate School of Science，The University of Tokyo
2Laboratory for Synthetic Biology，RIKEN Center for Biosystems Dynamics Research）

CASK (calcium/calmodulin-dependent serine protein kinase)showed symptoms of CASK-related disorders include sleep

is a MAGUK (membrane-associated guanylate kinase) protein

disturbances (Burglen et al., 2012). Genetic analysis with flies alsofamily member and consists of N-terminal CaM-kinase, L27,

showed that sleep duration of CASK-β null flies increased

PDZ, SH3, and C-terminal GuK domains. CASK is widely foundcompared with wild-type flies (Donelson et al., 2012). Inin various brain regions and can interact with various proteins inmammals, however, the involvement of CASK in sleep

both pre- and postsynaptic regions for diverse functions, such as

regulation is still unclear. In this study, we aimed to elucidate thesignal transduction, binding to membrane proteins and so on

mechanism of mammalian sleep regulation by CASK using an(Hata et al., 1996). Previous studies indicated CASK might takeAAV-based gene expression system in the whole brain.

part in sleep-wake cycle regulation. Human disease research（16）局所熱パルス法で見いだされた 1 型リアノジン受容体変異体の高熱感受性○鈴木団（大阪大学蛋白質研究所 蛋白質ナノ科学研究室）

細胞内のカルシウム動態の制御は，ATP の化学的エネ

RyR1 野生型および悪性高熱症に関連した変異体を発現

ルギーを必要とする。このとき，カルシウムイオンを電する HEK293 細胞系の，熱刺激に対するカルシウム応答

気化学的勾配に逆らって移動するために必要となる力学を評価した。その結果，RyR1 の熱応答を新たに発見し，的仕事を，ATP から取りだす効率は 100%には至らず，

これを「熱誘発性カルシウム放出（heat-induced Ca2+

一部のエネルギーが熱として周囲へ散逸する。そこでカ

release; HICR）」と命名した。また HICR で評価した RyR1

ルシウム動態が正しく制御されない場合は，熱の産生が変異体の熱応答性は，その野生型に比べ過敏であった。

暴走し，体温の上昇が止まらなくなる場合もある。そのさらに HICR は疾患モデルマウスから単離調製した骨格

ような例の一つが，悪性高熱症と呼ばれる疾患である。

筋細胞でも確認された。我々の結果から，HICR は，悪性

悪性高熱症を引き起こす主たる要因の一つは，骨格筋に高熱症の発症時に熱産生を暴走させるメカニズムである

おける 1 型リアノジン受容体（RyR1）の点変異であるこことが強く示唆された[2]。

とが知られている。我々はこれまでに，光学的に局所加[1] Oyama, K., Ishii, S., Suzuki, M. Biophys. Rev. 14, 41−54(2022).

熱する手法を用いて，細胞の様々な熱応答を見出してきた[1]。例えば水に高い効率で吸収される 1455 nm の赤外[2] Oyama, K., Zeeb, V., Yamazawa, T., Kurebayashi, N.,

レーザー光を，対物レンズを通して細胞近傍に集光する

Kobirumaki-Shimozawa, F., Murayama, T., et al., Proc. Natl.

と，焦点を中心に同心円状の温度勾配が，レーザー光のAcad. Sci. U. S. A. 119, e2201286119 (2022).

照射中のみ形成される。本研究ではこの手法を利用して，

393

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（17）Development of K+ indicator for quantification of [K+] in blood○Yifei Mao 1，Xue Peng 1，Tomoki Matsuda 2，Takeharu Nagai 1,2（1Graduate School / School of Pharmaceutical Science, Osaka University
2SANKEN (The Institute of Scientific and Industrial Research), Osaka University）

Potassium ion concentration [K+] in human blood isaims to be used for [K+] quantification in human blood with amaintained at 3.5-5.0 mM. [K+] higher and lower than thissimple device, a smartphone. For the serum sample containing

range

and

4 to 10 mM [K+], the smartphone assay indicated comparable

hypokalemia, respectively. These states are caused by burns or[K+] to that measured by a portable ISE meter (positive control).

severe diarrhea requiring prompt treatment, and chronic

Moreover, the smartphone assay could be directly applied todiseases that need long-term monitoring. However, the process

blood sample without centrifugation that avoids the risk ofof traditional clinical blood [K+] quantification method ion-

hemolysis leading a pseudo-hyperkalemia and affect the

selective electrode (ISE) needs to collect a large amounts ofdoctor's clinical diagnosis. The above results suggest thevenous blood sample (3 mL or more) and measure with bulky

smartphone-based [K+] quantification can provide an [K+]analytical devices operated by professionals. Here we report a

enough quality for clinical diagnosis, within a few minutes

areclinicallydiagnosedasbioluminescent protein-based ratiometric

hyperkalemia

K+

process with a small amount of blood (5 μL) that is useful forindicator thatchanges color from blue to green with an increase of [K+] thatdomestic health management.

394

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（18）生体深部「ナノ」イメージングに向けた二光子顕微鏡法の超解像化○石井宏和 1,2，大友康平 1-3，根本知己 1,2（1 自然科学研究機構 生命創成探究センター，2 自然科学研究機構 生理学研究所
3 順天堂大学大学院

医学研究科）

生体深部をサブ細胞スケールの空間分解能で観察できが顕著に劣化するといった問題があった。そこで本研究る二光子顕微鏡法は，広範な研究分野で利用されている。

では，蛍光光子をサブナノ秒の精度でゲート検出するた

しかし，例えば神経科学の研究対象の一つであるシナプ

めのシステムを新たに構築した。STED 顕微鏡法では焦ス可塑性は，ナノスケールの樹状突起スパインの形態変点平面の中心部から辺縁部にかけて，励起状態の蛍光分化を含むことが知られている。これを生体内で進行する子が蛍光光子を放出して基底状態に戻るまでの時間が短現象として捉えるには，本法の空間分解能は一桁程度不縮される。ゲート検出により，空間分解能の劣化に繋が足している。我々は，以前より独自の光技術を統合し，る辺縁部の蛍光成分と，蛍光寿命の異なるバックグラウ

コンパクトかつ低侵襲的な超解像二光子誘導放出制御

ンド成分の除去を試みた。その結果，マウス固定脳スラ（STED）顕微鏡を開発してきた。その空間分解能は従来イスにおけるスパインの微細形態をこれまでの二光子の二光子顕微鏡の約５倍，70 nm に達した。しかし，脳STED 像に比べてさらに約 1. 5 倍高い空間分解能で観察スライスなど比較的厚みのあるサンプルでは，STED 光

することに成功した。現在，本手法を実際のマウス生体照射に起因するバックグラウンド上昇により空間分解能

脳観察に応用することを試みている。

（19）極性反転曲線を喪失した Gpr156 ノックアウトマウス卵形嚢有毛細胞の生理学的特性○小野和也 1,2，Ruth Anne Eatock2，Basile Tarchini3（1Department of Pharmacology, Graduate School of Medicine, Osaka University,
2Department of Neurobiology, University of Chicago
3The Jackson Laboratory）

前庭器は，直線加速度を検知する耳石器（卵形嚢，球形

ホールセルパッチクランプ法を用いて有毛細胞の電位依嚢）を含む。耳石器の中心部では有毛細胞の毛束の極性が存性カリウム電流や毛束刺激による機械電気変換電流を反転し，反転領域に沿って曲線を描くことができる（Line計測した。データは，Gpr156 KO により毛束の極性が約

of polarity reversal or LPR）。この特徴により，卵形嚢の求180 度変化する領域より集めた。前庭器の有毛細胞は，形心性神経では興奮と抑制が同時に誘発される。しかし，前

態学的および電気生理学的な特徴の違いにより，１型，２

庭機能における LPR の役割は不明である。近年，G タン型に分類される。それぞれの有毛細胞において，Gpr156

パク質共役受容体である GPR156 を介したカスケードがKO マウスと野生型との間には，二種類の電流，すなわちLPR の形成に関わっていることが示された （Kindt et al.,細胞の重要な特性に著明な差は見られなかった。従って，2021）。本研究では，Gpr156 ノックアウト（KO）マウス

Gpr156 KO マウスでは，LPR の喪失の影響のみを評価での卵形嚢で見られる LPR の喪失が有毛細胞の生理学的機き，LPR の前庭機能における役割を抽出できると推察され能に与える影響について調べた。若年マウス卵形嚢より，

た。

395

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（20）内耳蝸牛の感覚上皮帯に生じるナノ振動の計測と分析
○太田

岳 1，任

書晃 2，崔森悦 3，日比野浩1（1 大阪大学大学院医学系研究科 薬理学講座 統合薬理学，
2 岐阜大学医学部

生命原理学講座 生理学分野，
3 新潟大学工学部工学科）

哺乳類の聴覚は，内耳蝸牛の感覚上皮帯が音によって高周波音刺激によって，上皮帯には正弦波振動だけでな

正弦波振動することを端緒とする。この揺れは，上皮帯

く直流的な動きも含まれることを見出してきた。外有毛に整列する内・外有毛細胞の頂上膜に分布する感覚毛を細胞の伸縮機能を薬物で阻害すると，後者の動作は大き偏位させる。この屈曲により，毛の先端に局在する非選

く損なわれた。理論計算により，この動きは聴覚のダイ

択性陽イオンチャネル「機械-電気変換チャネル」のイオ

ナミックレンジを広げ，巨大音から内耳を保護すると予ン透過性が増減し，細胞体へ流入する電流量の変化に伴想された。本研究では，直流運動の起源を明らかにするい，膜電位も変動する。外有毛細胞は，その側底膜に電ため，機械-電気変換チャネルを介した陽イオン流入を制位駆動型のモータータンパク質プレスチンを発現するた

御する感覚毛のアクチン-ミオシンモーターの機能に着め，細胞体を伸縮させる。この運動が感覚上皮帯の振動目した。ミオシンの働きを，リン酸化阻害もしくは細胞を増幅し，求心性神経とシナプスを形成する内有毛細胞

内カルシウム濃度の増加によって修飾すると，直流的なの感度を高める。我々はこれまで，改良型レーザー干渉

動きが大きく損なわれた。よって，このモーター機構が計を麻酔下のモルモット感覚上皮帯の変位計測に応用し，オフセット運動に関連することが示唆された。

（21）ドラッグリポジショニングによる新規シスプラチン難聴保護薬の開発○若井恵里 1,2，池村健治 3，奥田真弘 3，西村有平 2（1 大阪大学大学院医学系研究科 薬理学講座 統合薬理学，
2 三重大学大学院医学系研究科

統合薬理学，

3 大阪大学医学部附属病院薬剤部）

抗がん薬のシスプラチンの副作用には不可逆性の難聴

ンを含む化学療法が施行された患者 289 名を対象としたがある。難聴の発症には，有機カチオントランスポータ

後方視的調査より，シスプラチン難聴に対するランソプ

2（OCT2）を介したシスプラチンの内耳蝸牛内への蓄積

ラゾールの保護効果について検証した。ゼブラフィッが示唆されている。また，プロトンポンプ阻害薬である

シュにランソプラゾール（0.25，0.5 μM）を同時曝露する

ランソプラゾールは OCT2 を阻害する。本研究では，シことでシスプラチンによる有毛細胞障害が抑制された。

スプラチン難聴に対するランソプラゾールの保護効果を

また，oct2 KO では野生型と比較して，有毛細胞障害が抑検証した。ゼブラフィッシュ稚魚にシスプラチン 250 μM制された。さらに，難聴未発症群（n=260）では，発症群および臨床濃度のランソプラゾールを曝露させ，YO-（n=29）と比較してランソプラゾール併用患者の割合がPRO1 により有毛細胞を染色し，in vivo 蛍光イメージン高かった（34 ％ vs 7 %，p=0.002）。ランソプラゾールグを行った。CRISPER/Cas9 を用いて oct2 KO ゼブラフィ

は OCT2 を阻害してシスプラチン難聴を抑制することがシュを作成し，野生型とシスプラチンによる有毛細胞障示唆された。

害を比較した。三重大学医学部附属病院にてシスプラチ

396

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

15．心的状態の理解に向けた行動・生理的指標の計測と解析
2022 年 9 月 26 日－9 月 27 日
代表・世話人：網田英敏（京都大学ヒト行動進化研究センター）
所内対応者：磯田昌岐（認知行動発達機構研究部門）
世話人：二宮太平（認知行動発達機構研究部門）（１）ラット超音波発声のおいしさ反応測定への利用可能性
村田航志（福井大学）（２）自然非言語処理：数理モデルによる霊長類の行動記述
三村喬生（量子科学技術研究開発機構）（３）画像解析による霊長類社会行動の大規模定量化にむけて
兼子峰明（京都大学ヒト行動進化研究センター）（４）霊長類の親子関係において子の心的状態を反映するパラメターの探索
黒田公美（理化学研究所）（５）社会的行動モニタリングの神経基盤解明に向けた行動学・神経生理学的研究
二宮太平（生理学研究所）（６）ヒトの社会的コミュニケーションの潜在的過程
渡邊克巳（早稲田大学）（７）カラスをモデルとした社会性の神経・行動基盤
伊澤栄一（慶応大学）（８）認知状態と瞳孔反応
中内茂樹（豊橋技術科学大学）（９）フレキシブルセンサを用いた生体計測横田知之（東京大学）（10）情動処理の理解に向けた心血管応答の計測
山中航（順天堂大学）（11）瞬きと瞳孔から探る心的状態
中野珠実（大阪大学）【参加者名】
尚（NTT コミュニ沢大学），諸隈誠一（九州大学），伊澤栄一（慶応義塾

ケーション科学基礎研究所），増田貴宏（アサヒクオリ大学） ，出馬圭世（高知工科大学），小杉亮人（国立精ティーアンドイノベーションズ㈱），砂川忠広（アサヒ神・神経医療研究センター神経研究所），城ヶ﨑小都（国クオリティーアンドイノベーションズ㈱），大木仁史，

立精神・神経医療研究センター神経研究所），中村月香

岡田裕斗（㈱CyberneX），服部裕子（京都大学・ヒト行（国立精神・神経医療研究センター神経研究所），篠崎

動進化研究センター），加藤利佳子（京都大学・高等研

淳（札幌医科大学） ，山中 航（順天堂大学），横井

究院） ，網田英敏（京都大学・ヒト行動進化研究セン（情報通信研究機構・未来 ICT 研究所），田中慎吾（新ター），野々村聡（京都大学・ヒト行動進化研究センター），

潟大学），磯田昌岐（生理学研究所），二宮太平（生理

鴻池菜保（京都大学・ヒト行動進化研究センター），井学研究所），上原一将（生理学研究所） ，近藤邦生（生上謙一（京都大学・ヒト行動進化研究センター），兼子

理学研究所），戸松彩花（生理学研究所），植松明子（生

峰明（京都大学・ヒト行動進化研究センター）， 黒島妃

理学研究所），則武香（京都大学），榊原未桜（京都大学），金田勝幸（金理学研究所） ，上野浩司（川崎医療福祉大学），宮崎淳

榎本一紀（NICT・CiNet），佐藤397

惇

厚（生理学研究所），郷田直一（生生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（早稲田大学），渡邊克巳（早稲田大学），田中雅史（早（福井大学），松野響（法政大学），中内茂樹（豊橋稲田大学） ，向井香瑛（早稲田大学），中野珠実（大阪技術科学大学），南哲人（豊橋技術科学大学） ，矢野大学），阿部高志（筑波大学），進士裕介（中部大学），(梨本) 沙織（北海道大学），瀧本彩加（北海道大学），

高橋真有（東京医科歯科大学） ，篠田義一（東京医科歯松島俊也（北海道大学），新宮裕子（北海道立総合研究科大学），坂入朋美（東京医科歯科大学），榮田大（東機構），高木佐保（麻布大学），清水稀惠（麻布大学） ，

京医科歯科大学），渡辺義浩（東京工業大学），横田知菊水健史（麻布大学），磯村朋子（名古屋大学），黒田之（東京大学） ，Xu Yuting（東京大学），小倉有紀子

公美（理化学研究所），三村喬生（量子科学技術研究開（東京大学），山下発機構），岩沖晴彦（量子科学技術研究開発機構） ，小歩（東京大学），齋藤愛香（東京大学），石田裕昭（東京都医学総合研究所） ，中山義久

山佳（量子科学技術研究開発機構），南本敬史（量子（東京都医学総合研究所），領家梨恵（東北大学），越科学技術研究開発機構），間島慶（量子科学技術研究開

智翔平（東北大学），横山ちひろ（奈良女子大学），山発機構），永澤美保（麻布大学）

下晶子（日本大学） ，松本惇平（富山大学），村田航志【概要】
本研究会では，行動指標や生理指標にもとづいて心的理に関連するという研究，中野先生には瞬きや瞳孔径が状態を炙り出せないかという狙いのもと，機械学習・社

知覚情報処理や意味認識に関連するという研究，山中先会性・生理計測という 3 つのセッションにおいて計 11 名

生にはラットにおける情動による血圧・心拍数への影響の講演者にご登壇いただいた。

についての研究を紹介していただいた。また，横田先生

機械学習セッション：村田先生には機械学習に基づいには皮膚や臓器などへの侵害性の低いナノメッシュ電

たラットの音声弁別に関する研究，三村先生にはマーモ極を用いた最先端バイオセンサーについて紹介いただ

セットの自由行動を分節化して特定の動作パターンをき，生体計測の可能性について議論した。

抽出する研究，兼子先生にはマーカーレス画像解析によ各セッション後にはパネルディスカッションを企画

り 3 次元でサルの姿勢推定をする研究を紹介していただした。各セッションで座長を務めていただいた松本先生，

いた。

磯田先生，高橋先生に，引き続き司会進行をおこなって社会性セッション：黒田先生には輸送行動による赤もらい，普段の研究発表ではあまり議論されない，各トちゃんの心拍数の変化，渡邊先生には他者との無意識的ピックに関連した重要な課題や研究の展望について意な行動同期，二宮先生にはサルにおける他者のモニタリ

見交換をおこなうことができた。

ング行動とその神経ネットワーク，伊澤先生にはカラス

初日の最後にはポスターセッションもおこなった。計

における個体間交渉でのソーシャルディスタンスや心7 名の方にオンラインで研究発表していただき，多様な拍数の変化についてそれぞれご講演いただいた。

生理・行動指標の計測と解析について，有意義な議論をおこなった。

生理計測セッション：中内先生には瞳孔径が認知的処（１）ラット超音波発声のおいしさ反応測定への利用可能性
村田航志（福井大学学術研究院医学系部門 脳形態機能学分野）
実験動物の情動反応の測定は，感覚を介した外界認識

ラットの超音波発声 USV は，情動の測定指標となる。

機構の研究に必須である。おいしさと表現される食の快痛み等のネガティブな情動は 22 kHz の長い USV を誘発

情動は，栄養価の高い食物の学習や動機づけに重要であし，ラットどうしのじゃれあいや食物の期待等のポジる。しかし，動物の快情動を直接評価する方法は限られティブな情動は 50 kHz（30 - 100 kHz）の短い USV を誘ており，広く使われている指標は味刺激に対する表情反発する。本研究は，USV のおいしさ快情動測定への利用

応だけである。

可能性を検討した。

398

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

オスラットペアに録音箱内でチョコレートを繰り返しチョコレート提示の繰り返しにより，提示前（期待期）

提示し，録音箱に移動してからチョコレートを提示すると提示後（摂食期）の両方で USV が増加した。波形特性

前の 10 分間（期待期）と，チョコレートを提示した後のについては，期待期と摂食期の間で周波数帯域および音10 分間（摂食期）における 50 kHz USV の発声回数と波圧が変化するラットペアが生じた。期待期 USV と摂食期

形特性を比較した。USV の検出ならびに波形特性の抽出

USV は波形特性をもとに機械学習で区別可能なものがには DeepSqueak v3 を用いた。

あり，摂食行動に紐づいた USV の存在が示唆された。

（２）然非言語処理：数理モデルによる霊長類の行動記述
三村喬生（量子科学技術研究開発機構 脳機能イメージング研究部）
行動を手がかりに「心とはなにか」という根源的な疑現から確率的に推定する統計モデルには，自然言語処理

問に実験的に答える研究アプローチは，機械学習の発展を対照したアルゴリズムが有望である。すなわち連続しを背景に新たなステージを迎えつつある。霊長類の行動た文字列から意味単位(形態素)や文法(構文構造)を教師

表現には，観察に基づいた古典的な行動類型の分類ではなし機械学習により推定するのと同様に，モーション

拾いきれなかった豊かな情報に溢れている。摂餌 1 回とデータから再現的に観測される運動単位とそれらのカウントしていた行動表現系における動物の振る舞い，

チャンク構造を確率的に特定できる可能性がある。そこ

すなわち視線方向・表情・全身運動のダイナミクスには，

で本講演では，マーモセットおよびマカクの自由行動を

感情や意図など動物の内部状態に関する様々な情報が対象にしたノンパラメトリック・ベイズモデルによる行符号化されていると考えられる。この行動符号はヒト-非動記述アルゴリズムの適用研究を紹介し，心的状態を客

ヒト霊長類に進化的に共通の基盤を持つ非言語性のコ

観的にラベル付ける次世代型の行動計測系について議

ミュニケーションの根幹を成し，社会脳機能の全容解明論したい。

において不可欠な要素である。動物の内部状態を行動表（３）画像解析による霊長類社会行動の大規模定量化にむけて
兼子峰明（京都大学 ヒト行動進化研究センター 高田研究室）
調和ある社会の実現にむけ，私たちが他者をどのよう社会行動を客観的かつ高効率で定量化できるシステムがに認識して，そして自己の行動をどのように調整してい有望な技術となるはずである。近年，深層学習に基づくるのか理解することは現代社会における喫緊の課題とい画像解析の発展は著しく，霊長類の自然な社会行動のハえる。これを達成するためには，個体の生命科学から社

イスループット定量化が現実のものとなりつつある。本会・集団レベルへの視点の転換が必要であり，かつ脳の講演では我々が独自に開発した解析系と，それにより霊機能構築や社会行動特性がヒトと類似した霊長類を対象

長類集団行動の定量化を実施した研究例を紹介する。社

とした研究が必須である。個別個体でのサル研究の飛躍

会行動の大規模定量化が実現され，眼球運動測定のごと的進歩は，眼球運動測定によって多様な行動課題が実現

く，ごく当たり前に社会行動が検証課題の一部を構成すできたことが大きい。一方で，社会性研究では，自然なるパラダイムの誕生は目前である。

399

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（４）霊長類の親子関係において子の心的状態を反映するパラメターの探索
黒田公美，篠塚一貴，大村奈美（理化学研究所 脳神経科学研究センター 親和性社会行動研究チーム）
矢野(梨本) 沙織（北海道大学 大学院獣医学研究院 生理学教室）
哺乳類では親の子育てが子の生存に必須であり，そのするが，家族との社会的状況やその時の受けている子育

ため親は子育て行動，子は親に対する愛着行動を示す。

ての様相に影響を受けることから，子の心的状態を反映

近年，子育て行動の神経機構については研究が進んできすると考えられた。

たが，発達期の個体（子）は脳や体が小さく，実施可能（２）子が運ばれる際に泣き止みおとなしくなる「輸な行動タスクが限られる，また日単位で成長するために送反応」を 2013 年にマウスとヒトで報告した。この時は実験的操作が困難であるなどの理由で，愛着行動の神経

数十秒程度の短時間の変化のみを調べたが，今回，5 分

機構についてはまだ大部分が未知である。本日は霊長類程度の連続的な輸送や，座ったままの抱っこ，ベッドにの子の心的状態に関する研究を２つご紹介したい。

寝かせるなど，日常の育児で見られる各種状況での子の（１）旧世界ザル，コモン・マーモセットは，母親の状態を，ビデオによる行動モニターとホルター心電図のみでなく家族で子育てをするため，子の愛着が複数の相組み合わせで解析した。その結果，子の覚醒―睡眠状態

手に分散する点が人間と共通する。また幼少期から 10 種や親の行動の変化への反応が，心拍間隔の変化に鋭敏に類前後の発声を行う。発声の量と種類は発達により変化反映されることが明らかになった。

（５）社会的行動モニタリングの神経基盤解明に向けた行動学・神経生理学的研究
二宮太平（生理学研究所・認知行動発達）
我々は日常的に，他者の行動とその結果に関する情報

局所電場電位にグレンジャー因果解析を適用することで，を，自らの行動を決める手がかりとしている。今回，こ様々な他者と課題をおこなう際の 2 領野間の機能連関をのような社会的行動モニタリングの神経基盤解明に向け解析した。その結果，PMv から MPFC への情報の流れが，て，マカクザルをモデル動物としておこなってきた研究相手が実在他者の時に最も多く，物体他者の時に最も少について紹介する。まずサルに対して実在の他個体，ビないことが明らかになった。最後に，ウイルスベクター

デオ上の他個体，ビデオ上の棒状の物体の 3 種類のパーの 2 重感染による神経路選択的操作法を用いて，PMv かトナーを相手に行動観察と行動実行を繰り返す役割交替

ら MPFC への入力を遮断する実験をおこなった。PMv→

課題をトレーニングした。課題成績に加え，眼球運動とMPFC 神経路の活動を遮断中，サルはパートナーの行動

舌舐め（リッキング）を指標として，他者の行動をモニ

エラー情報を，次に自らがおこなう選択に利用することタリングしているか検討したところ，サルは他者が次にができなくなった。以上の結果は，PMv と MPFC が様々

とるべき選択や，その正解・不正解について予想していな「他者」に応じて相補的に機能することで，相手の行ることが明らかになった。また，自他の行動情報処理に

動とその結果に関する情報を抽出し，自らの行動選択に関わる腹側運動前野（PMv）と内側前頭前野（MPFC）の役立てていることを示唆する。

400

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（６）ヒトの社会的コミュニケーションの潜在的過程
渡邊克巳（早稲田大学 理工学術院）
ヒトの社会的コミュニケーションは，いくつもの潜在の心的過程と同様に，その多くの部分が無意識的過程に的・顕在的過程が，多層的に構造化されることで成り

基づいており，態度や高次機能による影響はあるものの立っている。近年，社会性（あるいは「つながり」）を意図的に操作することは難しい。このようなヒトの社会反映するような，身体・生理・脳活動の同期の研究が進性を媒介する潜在的情報は，個体間で創発され，認知やんできている。これは，コミュニケーションや社会性を，行動，体験を変化させている。このような社会的シグナ

顕在的に現れた結果の平均値としてだけではなく，「イルは，どのようなものであれ，他の個体に伝わるように，マココ」で起きている現象として捉えたいという研究者

表層に表現されて伝わらなければならない。本講演では，の気持ちが反映されている。加えて，主観性と客観性のヒトの社会的コミュニケーションに潜む過程に関する枠を超えるための概念装置としての，二人称的視点（あ研究をいくつか紹介することで，心的状態の理解に向け

るいは「間主観性」）を科学の俎上に載せる試みとしてた行動・生理的指標の計測と解析に向けた議論に向けた一面も持っていると言えるだろう。ヒトの社会性は，他話題提供を行いたい。

（７）カラスをモデルとした社会性の神経・行動基盤
伊澤栄一（慶應義塾大学 文学部）
哺乳類とは独立に進化した鳥類は，身体形態や脳構造

明瞭な優劣順位が構築され，その対抗策として宥和関係

が哺乳類とは異なる。しかし，それらの違いがありながも形成される。そのような環境下における個体の社会行

らも，生態や行動および認知には，種や系統を超えた類

動の調節は，2 者間交渉が基礎となるが，直接的関与で似性があることも事実である。トリを対象にした生態・あれ間接的関与であれ，3 者間交渉も当然生じる。2 者間行動・神経の研究は，進化における生態（くらし）と機で構築された社会関係とそれに基づく行動は，3 者間交構（しくみ）の関係を理解することに貢献する。

渉においてどのように修飾・影響されるのだろうか。本

カラスは，広域的には固定されたメンバーによる局所発表では，2 者間交渉における行動と身体生理反応，お的な群れが，随時随所で形成される流動社会生態をもつ。

よび，3 者間交渉の行動ダイナミクスとそれがもたらす血縁で結びついた個体が社会を営む哺乳類とは異なる。

社会関係の行動データについて話題提供する。

カラスの群れでは，互いが個体認識し，特にオス間では（８）認知状態と瞳孔反応
中内茂樹（豊橋技術科学大学大学院工学研究科 情報・知能工学系）
瞳孔は一義的には網膜に入射する光量を調整するた状態が瞳孔反応に反映されることが知られている。瞳孔めの器官である。明所では縮瞳，暗所では散瞳し，そのは比較的容易に赤外線カメラ等を用いた非侵襲計測が直径は光量に応じておよそ 2〜8 mm 変化する。瞳孔は交可能であり，口頭報告に依らない認知状態推の有力な指感神経系活動を反映し，その背後には複雑な神経支配が標として注目されている。

存在する。こうした背後にある神経活動を通じて，対光

本講演では我々の研究グループがこれまでに明らか

反射（PLR: pupillary light reflex）のみならず，様々な認知にしてきた認知状態が瞳孔に反映されるいくつかの事

401

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

例を紹介する。まず，聴覚刺激に対する瞳孔反応を利用する。最後に，視覚刺激に依存した時間知覚の変調が瞳した，日本人が苦手とされる英語の/r/と/l/の発音の聞き孔反応に反映される事例について述べ，瞳孔反応を認知分け能力の個人差推定について述べる。次に，自覚的/無状態の指標として用いるメリット，デメリットについて

自覚的な記憶再認過程と瞳孔反応の関係について紹介議論する。

（９）フレキシブルセンサを用いた生体計測横田知之（東京大学大学院工学系研究科 総合研究機構）
染谷隆夫（東京大学大学院工学系研究科 電気系工学専攻）
現代社会の国際的な大きな社会問題の 1 つとして高齢

ブルエレクトロニクスは，従来のシリコンを用いたエレ化があげられる。高齢化社会においては，病院や介護施

クトロニクスとは異なり，材料自身の柔らかさや有機分

設のみで高齢者をケアすることは難しく，高齢者個人が子ならではの特異的な機能を生かすことで，生体・医療

自分自身の健康状態に責任をもって管理することが必要

向けのデバイス応用が注目を集めている。我々のグルーとなってくる。このような在宅医療システムを構築する

プでは，特に有機エレクトロニクスを極限まで薄膜化すためには，高齢者でも簡便かつ安心して自分の健康状態ることで，生体表面へ追従するフレキシブルセンサの開へアクセスすることができる必要性がある。このような発に取り組んでいる。本講演では，1 µm という薄膜基板

社会を実現するうえで，重要な技術としてあげられるの上に形成した様々な柔らかい集積回路や発光素子，通気がウェアラブルエレクトロニクスである。

性のあるナノメッシュセンサに関する技術紹介を行うとともに，生体計測に関する応用例に関する進捗について

ウェアラブルエレクトロニクスの最先端技術の１つにも紹介する。

フレキシブルエレクトロニクスがあげられる。フレキシ（10）情動処理の理解に向けた心血管応答の計測
山中航，和氣秀文（順天堂大学 スポーツ健康科学部 生理学研究室）

運動限界に迫るような高強度での運動パフォーマンび心拍数）計測を行い，情動応答の指標として用いてきス発揮時の苦しみや競技中の優劣のような競争他者とた。本研究会では，(1) 麻酔下ラットの扁桃体中心核刺激の比較など，スポーツ競技においてさまざまな要因にに対する心血管応答を計測した研究（Yamanaka et al.,

よって情動が惹起されうる。これらの情動は，自律神経

2018），(2) 高強度トレッドミル運動遂行中のラットから応答の変化を介して，運動パフォーマンスに影響を及ぼ

心血管応答を計測し，扁桃体―視床下部―延髄孤束核

す可能性があるが，その詳細な生理学的メカニズムにつネットワークの関与について調べた研究（Kim et al.，

いては明らかでない。このような情動処理において扁桃

2020; Tsukioka et al., 2022），(3) 頭部固定下覚醒ラットに体―視床下部―延髄孤束核の神経ネットワークが重要

報酬と罰の古典的条件づけ課題を学習させ，そのときのな役割を担っているという仮説の検証を目的として，こ心血管応答を計測した研究（Yamanaka and Waki, 2022），

れまで我々の研究室では，自由行動下または頭部固定下について紹介し議論したい。

ラットを用いて急性的・慢性的な心血管応答（血圧およ402生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（11）瞬きと瞳孔から探る心的状態
中野珠実（大阪大学大学院生命機能研究科 脳神経工学講座）「目は心の窓」ということわざの通り，目は様々な心とは，脳内ネットワークの活動をリセットすることで，の状態を外部に映し出す。本口演では，瞳の変化（瞳孔心の状態のバランス制御をしているのではないかと考え径）と，目を閉じる（瞬き）という２つの行動に着目し，る。
一方，瞳孔径は，脳の覚醒状態の変化に応じて素早く自発的な身体活動が心の状態の動的変化に関与している

変化することが様々な研究により実証されてきた。それことを紹介する。
人は３秒に１回の頻度で自発的に瞬きをしているが，に対し，我々のグループでは，多義図形の知覚交替を用こんなに頻回にする理由は謎とされてきた。そこで，映いて，脳の状態遷移が生じる数秒前に瞳孔径が一時的に像観察時の瞬きのタイミングを調べたところ，映像の意

収縮していることを発見した。さらに，点眼により瞳孔

味的な切れ目で人々の瞬きが同期して発生していることの末梢筋の活動を薬理的に遮断することで，瞳孔の急速を発見した。さらに，この瞬きの度に，デフォルト・モー

な反応変化と持続的な反応変化には，異なる末梢自律神

ド・ネットワークの活動が上昇する一方，注意を制御す

経経路が関与していることを明らかにした。これらのこるネットワークの活動が一過性に低下していることが明とから，瞳孔径の変化から脳の状態変化をより詳細に推らかとなった。これらのことから，自発性の瞬きの機能定できる可能性が示唆される。

403

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

16．行動制御の脳内基盤理解へのマルチディシプリナリーアプローチ
2023 年 3 月 18 日－3 月 19 日
代表・世話人：橘吉寿（神戸大学大学院医学研究科・生理学）

所内対応者：南部篤（生理学研究所・生体システム）（１）Multiscale multimodal analysis for unraveling brain function expression mechanisms
小山内実（大阪大学 大学院医学系研究科・生体機能イメージング）（２）The basal ganglia predicting and responding to action outcome
礒村宜和（東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科・細胞生理学）（３）Roles of thalamostriatal neurons in learning and switching of behavior in rodents and common marmosets
小林和人（福島県立医科大学 生体情報伝達研究所・生体機能）（４）The neural basis of the brain-body connectionPeter Strick（University of Pittsburgh Brain Institute・Neurobiology, USA）
（５）My life with the basal ganglia
南部

篤（生理学研究所・生体システム）（６）A neural mechanism of sensorimotor transformation in the spinal cord and brainstem during voluntary movement
関和彦（国立精神・神経医療研究センター 神経研究所・モデル動物開発）（７）Progress report to Prof. Nambu
西村幸男（東京都医学総合研究所・脳機能再建プロジェクト）（８）Global disinhibition and massive plasticity for recovery from serious neuronal injuries
伊佐正（京都大学 大学院医学研究科・神経生物学）（９）Cerebrating achievement in basal ganglia research by Atsushi Nambu
木村實（玉川大学 脳科学研究所）（10）Forty years together with Prof. Nambu
高田昌彦（京都大学 ヒト行動進化研究センター）【参加者名】
Peter Strick（University of Pittsburgh），Jose Obeso（CEU大学），植田禎史（東京女子医科大学），岩室宏一（順San Pablo University Madrid），Thomas Wichmann（Emory

天堂大学），一瀬University），Thomas Boraud（University of Bordeaux），

村

Thongchai Sooksawate（Chulalongkorn University），Steve

関和彦，窪田慎治，前田和孝，菊田里美（国立精神・神Perlmutter（University of Washington），田中真樹，藤山文

経医療研究センター），西村幸男，中山義久，横山

Li，安部

宏，豊田

亮（東京工業大学），木實，鮫島和行，武井智彦，田中康裕（玉川大学），修，楓鈴木迪諒（東京都医学総合研究所），山森哲雄（理研脳（北海道大学），高草木薫，高橋未来，千葉龍介（旭川

神経科学研究センター），今井壽正（東京臨海病院），医科大学），小林和人，宇川義一（福島県立医科大学），

星英司（木更津病院），長谷川一子（国立病院機構相模筒井健一郎，虫明原病院），佐藤澄人，駒井英人（北里大学），佐野裕美，乃，岡田研一，亀田将史，澤頭亮，Li元，坂本一寛，越智翔平，渡辺秀典
淳，禰占雅

一瀬(鷲見) 千穂（藤田医科大学），山本哲朗（伊勢慶友

史（筑波大学），竹林浩秀，笹岡俊邦，齊藤奈英（新潟病院），安田正治，倉岡康治，石井宏憲（関西医科大学），大学），南本敬史，三村喬生，小山伊佐（東北大学），松本正幸，山田洋，國松佳，岩沖晴彦（量正，伊佐かおる，佐々木亮，加藤利佳子，高田子科学技術研究開発機構），松崎政紀，森田賢治（東京昌彦，井上謙一，網田英敏，野々村聡，兼子峰明，木村大学），礒村宜和，篠田義一，高橋真有（東京医科歯科

慧，宮地重弘，兼重美希，行天悠一郎，Gaoge Yan（京都404生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

大学），小山内実（大阪大学），橘

中村

研究会報告

吉寿，中井信裕，

大塚

毅，鈴木真生（神戸大学），加藤荘志（広島大学），

吉田篤司（米国国立衛生研究所），南部岳，知見聡美，二宮太平，畑中伸彦，上原一将，

植松明子，郭篤，久保義弘，中天，泉谷芽生，長澤裕太郎，堀尾修平，

本多結城子，纐纈大輔，高橋泰伽，江川孝彦（生理学研磯田昌岐，北城圭一，村上正晃，長谷部理絵，山肩葉子，

究所）

【概要】
我々の多様な行動の神経基盤を解明するためには，シ路の作動原理を理解し，システム神経科学の未来を展望

ステム神経科学研究が重要で，古典的な手法により，あすることを目的とした。2023 年 3 月 17 日－3 月 19 日のるいは技術革新によって新たに開発された手法を組み

日程で，国内・国外から研究者を招聘し，後半を生理学合わせて，脳神経回路において複雑に織りなされた神経研究所研究会として開催した。

ネットワークを一つ一つ解きほぐす必要がある。また，本研究会の成果として，特筆すべきは，70 歳代の世界

近年のカルシウムイメージングやオプト・ケモジェネ

を代表する研究者から，20 歳代の大学院生にわたる幅広ティクスの勃興，げっ歯類の運動課題の開発が，システ

い年代の研究者が参加したことで，システム神経科学にム神経科学に革命的な進歩をもたらしている。しかしなおけるこれまでの歴史的変遷を，シニア研究者から若手

がら，真のヒトの行動の神経基盤を理解するために，ま研究者が，直接ご教示いただく事が出来た点にあると言たヒト固有の精神・神経疾患の病態を解明するためには，える。これにより，故きを温ねて，新しきものの長所・げっ歯類とヒトの間を埋めるマーモセットやマカクザ

短所を再確確認することが出来た点は，若手研究者にルなどの霊長類を用いた神経回路研究も不可欠である。

とって，大変意義深いものとなった。と同時に，フラッ

そこで，本研究会では，様々な動物種や実験手法を用トな関係で自由で活発な議論を行うことが出来，全員がいた多様な研究について，研究者が集い互いに情報交換非常に楽しく温かみのある時間を共有できた研究会でを行う場を提供し，行動制御の基盤を成す多階層神経回あったと言える。

405

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

17．力学系の視点からの脳・神経回路の理解
2022 年 12 月 2 日－12 月 3 日
代表・世話人：青柳富誌生（京都大学）
世話人：岡崎由香（生理学研究所・神経ダイナミクス研究部門）
所内対応者：北城圭一（生理学研究所・神経ダイナミクス研究部門）（１）確率的な神経系における脳状態制御コストの定量化
大泉匡史（東京大学）（２）精神疾患の数理モデル
田中沙織（奈良先端科学技術大学院大学 / ATR）
（３）Modeling the emergence of novelties and its dynamics in social networks
岡瑞起（筑波大学）（４）テンソルネットワークによるニューラルネットワークモデルの圧縮
原田健自（京都大学）（５）興奮抑制均衡の臨界点における神経回路の大域的振動と情報処理早川隆（日本大学）（６）腸内細菌叢データに対する擬似時間再構成法の適用
中岡慎治（北海道大学）（７）化学反応系における情報幾何学的な散逸の分解
伊藤創祐（東京大学）【参加者名】
安藤正彦（㈱日立製作所），高橋雄太（NCNP），泉龍太

学院大学），高橋春輝（工学院大学），横山郎（Nihon Univ.），Tang Qianyuan（RIKEN CBS），吉澤大学），中西大斗（広島大学），加藤荘志（広島大学），

真太郎（R フロンティア部），中田一紀（TDK），本間

飯間俊光（Yamagata1），村井翔太（ニューロインテリジェン

研究センター），西森康則（産業技術総合研究所），井ス国際研究機構），太田航介（バイオメカニクス研究室），

上

吹野美和（パナソニックホールディングス㈱），福島邦高井洋平（鹿屋体育大学），矢野望夢（鹿児島大学院），彦（ファジィシステム研究所），長谷川博（茨城大学大保坂亮介（芝浦工業大学），板橋貴史（昭和大学発達障学院），吉田暁人（㈱アラヤ），近添淳一（㈱アラヤ），

害医療研究所），深山山本雅裕（㈱東芝），齋藤美和（㈱豊田中央研究所），

研究所），飯田和泉（新潟大学大学院），大須理英子（人栗川知己（関西学院大学），三浦佳二（関西学院大学），

間科学学術院），Jose Gomez-Tames（千葉大学），高橋亀山敦（岐阜大学），伊藤浩之（京都産業大学），立徹（早稲田大学），合屋拓巳（早稲田大学），梛木功介

川剛至（京都大学），荒井貴光（京都大学），阪上雅昭（早稲田大学大学院），大隈玲志（早稲田大学大学院），（京都大学），青柳富誌生（京都大学），落合美佳子（京大久保健一（大阪大学），末谷大道（大分大学），原田

都大学），水原啓暁（京都大学大学院），高須正太郎（京健自（筑波大学），岡都大学大学院），寺前順之介（京都大学大学院），古川波大学），塚田啓道（中部大学），渡部大志（中部大学），

寛樹（京都大学大学院），島崎秀昭（京都大学大学院），

津田一郎（中部大学創発学術院），川端政則（東京医科古川温馬（京都大学大学院），金城卓司（玉川大学脳科

歯科大学），名村憲尚（東京工業大学），大泉匡史（東学研究所），田中康裕（玉川大学脳科学研究所），矢嶋

京大学），伊藤創祐（東京大学），田中剛平（東京大学），

赳彬（九州大学），新居俊作（九州大学），竹川高志（工太田桂輔（東京大学），合原一幸（東京大学），水野晋

406

寛（広島

信（広島大学），山下祐一（国立精神・神経医療

公（産業技術総合研究所），田中琢真（滋賀大学），理（情報通信研究機構未来 ICT

瑞起（筑波大学），手塚太郎（筑生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告之介（東京大学），千葉元太（東京大学），松木彩星（東憲（北海道大学），飯塚博幸（北海道大学大学院），山京大学），近藤勇人（東京大学大学院），村松光太朗（東野辺貴信（北海道大学大学院），江守陽規（北海道大学

京大学大学院），鶴海杭之（東京大学大学院），木戸照大学院），吉原めぐみ（理化学研究所），磯村拓哉（理明（東京大学大学院），山岸純平（東京大学大学院），

化学研究所），北野勝則（立命館大学），間島渕野裕（東京都立大学），越智翔平（東北大学），久子科学技術研究開発機構），北城圭一（生理学研究所），

保孝富（奈良先端科学技術大学院大学），田中沙織（奈泉谷芽生（生理学研究所），後藤優仁（生理学研究所），

良先端科学技術大学院大学 / ATR），陣内裕成（日本医岡崎由香（生理学研究所），上原一将（生理学研究所），

科大学），早川髙橋直樹（生理学研究所），萩原隆（日本大学），大橋一徳（日本大学），

慶（量淳（生理学研究所），

健（日本大学），上田肇

植松明子（生理学研究所），KAMIJI, NILTONLIUJI（生

一（富山大学），渡邊紀文（武蔵野大学大学院），梶田理学研究所），安宅光倫（生理学研究所），高橋泰伽（生真司（福井大学），山口裕（福岡工業大学），西村治

理学研究所），土元翔平（生理学研究所），戸松彩花（生彦（兵庫県立大学），遠藤靖典（放送大学大学院），中理学研究所），Vikas Pandey（生理学研究所），上原優子

岡慎治（北海道大学），吉田正俊（北海道大学），石原（生理学研究所）

勝木厚成（日本大学），齊藤

【概要】
システムとしての非線形力学系の理解は，数学，物理における繋がりや構造的変化が知覚，認知，情動，運動学，工学，脳科学など，基礎・応用問わず広い分野におなど様々な脳機能との関わりがあることが明らかにいて重要視されている。 とりわけ，脳科学においては，なっている。 その意味でもネットワーク結合力学系と神経細胞レベルのミクロなスケールから，全脳に渡るマ

しての脳神経ダイナミクスの定量的理解が，多様で柔軟

クロなスケールまで，様々な階層における脳活動におけな脳の情報処理システムを解明する上で必要不可欠でるダイナミクスを非線形力学系の観点から理解する研ある。 本研究会が，生理学と数理科学の関連研究の橋渡究がなされている。特に，機能的結合解析をはじめ，多しとなり，システムとしての脳を理解するための活発なくの生理学研究により，脳領域間（あるいは神経細胞間）

議論の場となることを期待する。

（１）確率的な神経系における脳状態制御コストの定量化
大泉匡史（東京大学）
近年，脳を制御システムとみなし，脳の状態遷移に対と制御過程の間の Kullback-Leibler divergence (KLD) としする制御コストを測る理論的枠組が注目されている。制て定義した。この制御コストに基づく最適制御問題は御理論の枠組みを用いると，脳を最適に制御するにはど

Schrödinger 問題として知られている。我々は特に，線形のような脳領野に制御入力を入れるべきかなどを明らか

モデルの中で，最小コストの解析解を導出し，その解析にすることができる。しかしながら，従来神経科学で用解が脳活動の平均と共分散を制御するためのコストに分いられてきた理論的枠組みは決定論的なモデルに限定さ解できることを示した。この枠組を fMRI データに対しれていたため，確率的な振る舞いをする神経系への応用て適用し，7 つの認知タスクを行っている状態への制御は制限されていた。本講演では，神経科学における制御コストを定量化し，最適制御を行うのに重要な脳領野の理論の適用範囲を広げるため，確率的な神経系の中で制同定を行った。その結果，異なる遷移を実現する際に，御コストを測る方法論を提案した我々の取り組みを紹介

平均値の制御には視覚野が，共分散の制御には後帯状皮する（Kawakita et al., 2022, Network Neuroscience; Kamiya

質（posterior cingulate cortex）が共通して重要な役割を果

et al., 2022, bioRxiv）。我々は，制御コストを非制御過程

たすことが分かった。

407

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（２）精神疾患の数理モデル
田中沙織（奈良先端科学技術大学院大学 情報科学領域 / ATR）
私たちは，私たちが日常で行う行動のほとんどを，合に非対称なトレースパラメータを示し，その不均衡がセ

理的なものと考えている。しかし，環境に対して明らか

ロトニン再取り込み阻害薬によって正常化されることを（explicit）な知識を持っているにもかかわらず，不適応確認した。一方，健康な参加者の行動特性のうち強迫的行動が強化されることがある。この研究では，強迫症の傾向にばらつきがあり，その強迫的傾向がトレースパラ

症状を，implicit に学習された不適応行動としてモデル化

メータの非対称度と関連することがわかった。この結果した。まず強化学習フレームワークによるシミュレー

は，トレースパラメータの偏りといった行動特性は，臨ションにより，過去の行動のトレース信号が正と負の予

床表現型の範囲を超えて，健康な集団における差異に一

測誤差に対して異なる減衰をする場合，エージェントが般化することができることを示している。

強迫症における侵入思考に応答することを implicit に学

参考文献：

習することを示した。さらに，このモデルは強迫症におSakai Y, Sakai Y, Abe Y, Narumoto J, Tanaka SC. Memory trace

ける行動療法の治療効果を説明できることを示した。

imbalance in reinforcement and punishment systems can

我々はさらに，強化学習フレームワークによる行動課題

reinforce implicit choices leading to obsessive-compulsiveを強迫症患者並びに健常者に実施し，行動データからト

behavior. Cell Reports 40(9):111275.

レース信号の減衰率（トレースパラメータ）を推定した。

doi: 10.1016/j.celrep.2022.111275.

その結果，強迫症患者は正と負の予測誤差に対して極端（３）Modeling the emergence of novelties and its dynamics in social networks
岡瑞起（筑波大学システム情報系）

The continuous emergence of novelty is key to the creation ofincorporating the Adjacent Possible space can capture people's

open-endedness. The phenomenon of the waves of novelties has

behavior within this context. We report on some findings frombeen observed in interactions of human communication.

the analysis of this model and empirical data on the mechanisms

Exploring this mechanism can provide clues to understandingthat give rise to waves of novelty.

the nature of open-endedness. An agent-based model（４）テンソルネットワークによるニューラルネットワークモデルの圧縮
原田健自（京都大学大学院情報学研究科）
ニューラルネットワークは，多様な学習タスクをこな

ネットワークを，ニューラルネットワークのパラメータ

す神経回路網をヒントした計算モデルで，近年の人工知圧縮に応用した研究を紹介する[1, 2] 。さらに，ニューラ

能のブレークスルーの中心であり，さまざまな研究が行

ルネットワーク中のテンソルネットワーク固有の問題

われている。一般的に，最近のニューラルネットワーク

や特徴についての最近の研究成果を紹介する。

は大規模になりがちで，パラメータ数が非常に大きく，

参考文献：[1] A. Novikov, D. Podoprikhin, A. Osokin and D. P. Vetrov,

その圧縮が望まれている。本講演では，量子状態などの''Tensorizing Neural Networks'', NIPS (2015).

高い自由度を圧縮するのに用いられているテンソル408

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告[2] Z.-F. Gao, S. Cheng, R.-Q. He, Z. Y. Xie, H.-H. Zhao, Z.-Y.

matrix product operators'', Phys. Rev. Res. 2, 023300 (2020).

Lu and T. Xiang, ''Compressing deep neural networks by（５）興奮抑制均衡の臨界点における神経回路の大域的振動と情報処理早川隆（日本大学医学部）

ランダムな強度のシナプス結合を持つ神経回路モデル

パターンを示しつつも局所回路全体としての同期的な振とそれを記述する統計力学理論が，動物脳の神経活動パ動も出現する現象を紹介し，この場合に適用できる新しターンを説明するのに古くから用いられてきたが，大脳いタイプの統計力学理論を関連研究と共に紹介する。こ

皮質局所回路のように興奮・抑制性の 2 種類の細胞が密のような臨界点にある神経回路はわずかな結合変化によに結合する場合に適用できる理論は最近になって確立さり回路全体の同期度が周期振動・不規則振動・持続定常

れた。これらの理論では強い抑制性フィードバックが強活動など多彩なパターンを呈し，また少数のニューロン

い興奮性のリカレント入力を抑え込み各細胞が不規則非への入力によって回路全体が同期的に駆動されることが，同期的に活動する様子が記述できるものの，大脳皮質で数値シミュレーションや理論的解析によって示される。

実験的に観察されるような局所回路全体の同期的な活動

また，このことを利用したリカレント神経回路の学習・パターンについては記述できなかった。本発表では抑制記憶について紹介し，哺乳類大脳皮質局所回路に類似の性フィードバックが興奮性のリカレント入力を抑え込めメカニズムが備わっているかどうかについて議論したい。

なくなる臨界点において，個々の神経細胞が多様な活動（６）腸内細菌叢データに対する擬似時間再構成法の適用
中岡慎治（北海道大学大学院先端生命科学研究院）
塩基配列の解読技術が発達したことで，ヒトの腸内にランスクリプトームの分野で用いられている擬似時間

は 100 種類を超える細菌が存在することがわかってきた。

再構成法は，同時に取得した多数のサンプルから，細胞同時に，腸内細菌叢の変化が糖尿病といった生活習慣病

分化などのプロセスを復元する手法である。サンプルかに深く関わっていることが明らかになりつつある。当研

ら履歴を復元する方法を適用することで，疾患発症のプ究室では，疾患発症に関わる細菌叢に対して適用可能なロセスに伴って変化する可能性のある細菌を特定でき

数理解析手法の開発と応用を進めている。

る可能性がある。

発症過程のようなダイナミクスを解析する上で時系

一細胞トランスクリプトームの分野で用いられてい列データの存在は不可欠であるが，細菌叢データを経時る擬似時間再構成法を腸内細菌叢データに適用するこ的に取得することは現実上できないことも多い。このたとで，疾患発症に伴う腸内細菌叢の擬似時系列を推定し，め，疾患発症に伴う腸内細菌叢の変化を知ることは困難

疾患の発症・進行に伴って変化し得る細菌分類群を特定であるという課題がある。

する手法を開発した。本発表では，開発手法と応用例について紹介する。

系統樹解析は，複数のサンプルから突然変異の蓄積による進化の履歴を復元する手法である。また，一細胞ト

409

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（７）化学反応系における情報幾何学的な散逸の分解
伊藤創祐（東京大学大学院理学系研究科）
化学反応系は生体情報処理を記述するために広く用も平均的な挙動を理解することができる。近年，このいられており，例えば細胞内でのシグナル伝達のダイナ

レート方程式における熱力学理論である化学熱力学のミクスを記述するために用いられている。化学反応系は理解が進んでいる。特に我々の貢献によって確率分布の粒子数の分布のダイナミクスとしてはポアソン過程で規格化を考えない正測度空間の情報幾何学が化学熱力記述される確率過程として表現可能であるが，一方で希学の記述に有用であることがわかってきた。本講演では，

薄溶液中のマクロな化学物質の濃度を粗視化して考え

化学熱力学における情報幾何学の取り扱いについて述ると，レート方程式で記述される非線形力学系を用いてべ，その周辺分野の話題についても触れたいと思う。

410

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

18．人工知能技術と科学の協調と展開
2022 年 7 月 14 日－7 月 15 日
代表・世話人：山下祐一（国立精神・神経医療研究センター）
世話人：上原一将（生理学研究所・神経ダイナミクス研究部門）
所内対応者：北城圭一（生理学研究所・神経ダイナミクス研究部門）（１）深層ニューラルネットワークによる錯視現象の探求
渡辺英治（基礎生物学研究所）（２）脳波と人工知能技術による意思抽出への取り組み
吉村奈津江（東京工業大学）（３）Autoencoder による fMRI データからの認知機能の時系列情報の解読
近添淳一（㈱アラヤ）（４）精神疾患のスクリーニング・重症度評価を目指したプログラム医療機器開発
岸本泰士郎（慶應義塾大学）（５）計算論的精神医学研究とデジタル治療の融合の可能性と展望
加藤郁佳（理化学研究所）（６）異常検知についての最近の話題：イベント系列からの因果発見問題を中心に
井手剛（IBM ワトソン研究所）（７）データ同化とデータ駆動型モデリング：理論とスコープ
中村和幸（明治大学）（８）リザバーコンピューティングに基づく省エネ情報処理
田中剛平（東京大学）【参加者名】
水口智仁（Princeton University），Aqsa Shakeel（IBIC,
NCNP），髙野晴成（IBIC），井手

應義塾大学），品川和志（慶應義塾大学），加藤智信（慶剛（IBM），高橋雄

應義塾大学），高田則雄（慶應義塾大学），加藤荘志（広太（NCNP），土肥栄祐（NCNP），小林由弥（SONY），

島大学大学院），山下祐一（国立精神・神経医療研究セ

西嶋櫻（シスメックス㈱），池田幸次（シスメックスンター），松島斗真（国立精神・神経医療研究センター），㈱），宮崎崇史（データ統括本部），渡邉博康（ブリー内田裕輝（国立精神・神経医療研究センター），辻本憲

ム自由研究会），福島邦彦（ファジィシステム研究所），

吾（国立精神・神経医療研究センター），小林高木聖和（㈱J-QuADDYNAMICS），近添淳一（㈱アラヤ），

立精神・神経医療研究センター），宗田卓史（国立精神・岡大樹（㈱国際電気通信基礎技術研究所），Masami

神経医療研究センター），伊藤正哉（国立精神・神経医Iwamoto（㈱豊田中央研究所），三浦佳二（関西学院大学），

療研究センター），青嶋陽平（国立精神・神経医療研究金城卓司（玉川大学），正岡明浩（玉川大学脳科学研究センター），神坂所），岡村

高村恒人（国立精神・神経医療研究センター），阿部十保坂翼（近畿大学），峯田渉吾（近畿大学），

奎（近畿大学），竹内勇祐（近畿大学），小濱般（国遼（国立精神・神経医療研究センター），

剛也（国立精神・神経医療研究センター），松本有央（産優真（近畿大学），多田那由多（近業技術総合研究所），添田喜治（産業技術総合研究所），

畿大学），吉江里彩（近畿大学），大西健太（近畿大学），

大野伸彦（自治医科大学），山口博行（疾病研究第七部），

竹下真琴（近畿大学大学院），大橋勇介（近畿大学大学

小川昭利（順天堂大学），奥院），千畑颯也（近畿大学大学院），田中世識（慶応義幸樹（川崎医科大学），末谷大道（大分大学），平田塾大学），武見充晃（慶應義塾大学），岸本泰士郎（慶（中部大学），塚田啓道（中部大学），阿部祐磨（中部（近畿大学），迫411

貴紀（上智大学），政岡豊

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告大学），吉岡辰朗（中部大学），新谷正嶺（中部大学），

文（武蔵野大学大学院），田村秀希（豊橋技術科学大学），

加藤

大脇崇史（豊田中央研究所），山本健太（北海道大学病響（中部大学），山中将輝（中部大学），津田一郎（中部大学創発学術院），南部功夫（長岡技術科学大院），中村和幸（明治大学），福島

学），村上丈伸（鳥取大学），金子

法人トーマツ），加藤郁佳（理化学研究所），間島中川

順（東海大学），誠（有限責任監査（量子科学技術研究開発機構），立松渉（東京医科歯科大学），杉原玄一（東京医科歯慶圭（基礎生物学科大学），清水正彬（東京医科歯科大学大学院），金井研究所），上田恭平（基礎生物学研究所），渡辺英治（基貴夫（東京医科歯科大学大学院），木立蒼斗（東京工科

礎生物学研究所），谷本昌志（基礎生物学研究所），上大学），吉村奈津江（東京工業大学），浅川伸一（東京野直人（基礎生物学研究所），小松英彦（生理学研究所），

女子大学），田中剛平（東京大学），合原一幸（東京大松岡健太（生理学研究所），北城圭一（生理学研究所），

学），岡田征剛（東京大学大学院），田中宏和（東京都

上原一将（生理学研究所），横山

市大学），武田さより（東京都立大学大学院），樫原

泉谷芽生（生理学研究所），岡崎由香（生理学研究所），

潤寛（生理学研究所），（東洋大学社），吉本潤一郎（藤田医科大学），鈴木菜

後藤優仁（生理学研究所），萩原淳（生理学研究所），

穂（徳島大学大学院），野澤孝之（富山大学），渡邊紀髙橋直樹（生理学研究所），植松明子（生理学研究所）【概要】
近年，人口知能（AI）技術の飛躍的進歩に伴い，科学す。脳神経科学・脳病態研究領域における AI 技術活用

研究においても既存の手法では見過ごされてきた重要のさらなる発展には，分野を越境して相互の問題意識・な情報が可視化されるなど，科学と AI 技術の調和が基技術を共有するための議論が重要です。そこで，本研究礎・応用研究分野において革新をもたらしています。特会では脳神経科学・脳病態研究領域を含む様々な領域で，に，脳神経科学や神経内科学・精神医学といった脳病態

先端的 AI 技術を用いて研究に取り組む方々をお迎えし，研究においては，AI が人間の脳機能のモデルであると

多角的視点から AI 技術と科学の協調と展開について議

いう観点から，ツールとしての有用性のみならず，他の論を進めます。また，本研究会を通して将来の連携につ科学領域とは一線を画する特異的な貢献が期待されまながる交流の場を構築します。

（１）深層ニューラルネットワークによる錯視現象の探求
渡辺英治（自然科学研究機構 基礎生物学研究所／総合研究大学院大学 生命科学研究科）
ヒトの視覚は物体の色や形や大きさなど物理パラメー

プは予測符号化説を組み込んだ深層ニューラルネット

タを忠実に再現しているわけではない。その原因のひと

ワーク（DNN）による錯視の再現を試みている。錯視は，つは，眼から入力される視覚情報が限定的であり，脳は物理パラメータと知覚の乖離が顕著な例であり，これをその曖昧な情報から視覚世界を推定していることにある。

テスト刺激にして予測符号化説の検証を進めている。本しかしながら，脳が再現した視覚世界は非常に巧みであ

講演では，見て楽しい錯視のご紹介と共に，DNN で数多り，正確に再現するよりも遥かに有用な情報を包含してくの錯視が再現できること，さらには DNN と遺伝的アいる。予測符号化説は，そのような脳の巧みな視覚処理

ルゴリズムを組み合わせてことで錯視が創作できることを説明するための理論のひとつである。予測符号化説でをご紹介し，新しいスタイルの知覚研究の話題提供としは，脳は常に感覚入力からの信号を予測しており，現実

たい。また最近取り組み始めた DNN 言語モデルの心理との予測誤差によって脳に保持している内部モデルの学学的研究についても合わせてご紹介をする。本講演では，習を進めているとする。不足する情報を予測で補い，有可能な限りその場で AI を実行し，AI とは何かを体感で用な情報に変換しているのだ。最近，私たちの研究グルー

きるように工夫をして話を進める。

412

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第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（２）脳波と人口知能技術による意思抽出への取り組み
吉村奈津江（東京工業大学 科学技術創成研究院）
脳活動信号から意思を抽出してロボットやパソコン操侵襲的手法に対する懸念点は依然として存在するため，作を行える Brain-machine interface (BMI) において，近い

非侵襲的手法を用いた取り組みも重要と考える。我々の将来には脳内に電極を埋め込む手法が我々の生活の一部

研究グループでは，空間的分解能が低い非侵襲的手法のになるという見解がある。言葉を伝えることを目的とし１つである脳波を用いた詳細な情報抽出に取り組み続け

た BMI 研究では，脳の神経細胞に針電極を刺す方式や脳ており，その中で本発表では意思抽出への取り組みにつ

皮質表面に電極を留置する侵襲的な方式で記録された脳いて紹介する。侵襲的手法を用いた知見との比較を通し活動信号に AI 処理を施すことで，発話や言語情報を抽て非侵襲的手法の可能性を議論し，意思抽出を目的とし出できる可能性を示している。その一方で，このようなた BMI 以外の用途の可能性についても議論する。

（３）Autoencoder による fMRI データからの認知機能の時系列情報の解読
近添淳一（㈱アラヤ 研究開発部）
機能的 MRI は，脳領域と脳機能の対応関係を同定するのような情報が抽出可能であるかを検証しました。Human

ツールとして，広く用いられてきました。現在，主流とConnectome Project の言語課題遂行中の機能的 MRI デー

なっているのは，いわゆるブレインマッピングであり，タを解析したところ，被験者のレスポンスや，聴覚野のこの手法においては，計測された脳活動の時系列データ

活動のタイミングは正しく解読できていることが示さ

を，刺激提示や被験者の反応の情報に基づいて作成されれ，さらに，認知機能関連活動の dynamics が個々の被験た回帰子によって回帰することにより，認知機能と対応者の認知能力を反映したものであることが示されまし

する脳活動マップを作成します。しかし，この手法では，た。さらに，この手法を発展させ，autoencoder において，

多重共線性の問題から，時間的に連続したイベントにお同様の回帰問題を解かせることで，脳活動 map の個人差

ける信号の分離が困難である，という問題がありました。

を考慮したモデルが作成可能であることが明らかに

今回，私たちのグループでは，この回帰の問題を転置す

なっています。本研究会では，これらの知見について，ることにより，認知機能関連活動の時系列情報をデータ

技術面での工夫を中心にご紹介します。

駆動的に抽出する手法（認知動態推定法）を考案し，ど（４）精神疾患のスクリーニング・重症度評価を目指したプログラム医療機器開発
岸本泰士郎（慶應義塾大学 医学部）
症度評価を可能とするソフトウェア医療機器の開発で精神科領域におけるバイオマーカーの不在，症状定量化の難しさは，診断の遅れや不一致，治療評価の困難さ，ある。
認知症の経過中，言語の上に表出され得る症状として，新薬開発の難しさなどの問題につながっている。演者らは，種々のデバイスを活用したり，人口知能技術を用いアルツハイマー型認知症の健忘失語は代表的ではあるたりすることで，このような問題を解消できないかと考が，典型的な失語症状としてとらえられる前にも，おそえ，複数の医療機器の開発に取り組んできた。具体的にらく品詞の使い方の変化，文章の構造の変化が生じていは，認知症スクリーニングやうつ病のスクリーニング/重る可能性がある。演者らは，Natural Language Processing413

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告(NLP) を用いて認知症スクリーニングを可能とするソ

これらの人口知能技術を用いたソフトウェア開発に

フトウェアを開発し，治験を実施中である。また，同様

際しては，精緻なラベル付を行いながら，効率よく多くに，演者らはホルター心電図計やリストバンド型ウェアの患者データを安全に収集し，解析する仕組みを構築す

ラブルデバイスを用いて，うつ病のスクリーニングや重る必要があり困難も多い。演者の経験を通じて，類似の症度推定を行うソフトウェア医療機器を開発中である。

医療機器開発に向けた展望と課題について論じる。

（５）計算論的精神医学研究とデジタル治療の融合の可能性と展望
加藤郁佳（理化学研究所 脳神経科学研究センター）
精神疾患の発症や病状には，遺伝子，神経回路，認知・の時間を活用できるという治療上のメリットに加えて，行動特性，周囲の環境に至るまで複数の階層の要因が複医学研究で収集が難しかった日常的な行動データを取得

雑にからみあって影響している。これらを理解し，治療できるという意味で研究という観点でも注目を集めてい法開発につなげるために，今まで蓄積されてきた臨床的る。本発表では，計算論的精神医学分野の発展を促進す

知見や神経科学研究に加えて，機械学習をはじめとするるために開発した論文データベース CPSYMAP と実際の数理・計算科学的方法論を用いた計算論的精神医学研究

研究の例としてギャンブルなどの行動依存症の強化学習の重要度が増している。一方で，近年生活習慣病や精神モデルの研究を紹介する。さらに，デジタル治療分野の疾患の治療・予防を目的に，スマートフォンなどを通じ企業における研究経験を元に，どのように計算論的精神て食事栄養指導や認知行動療法などを患者に提供するデ医学研究とデジタル治療を融合させることができるのか

ジタル治療が国内外で新しく開拓されつつある。診察以について展望を述べる。

外の時間や場所など，従来は介入が難しかった医療空白（６）異常検知についての最近の話題： イベント系列からの因果発見問題を中心に
井手剛（IBM ワトソン研究所）

異常検知は統計学における正規分布の数学的性質の見直す時期に来ているようにも思われる。本講演では，研究に端を発し，2000 年代から始まるデータマイニング，

まず統計的異常検知の問題を概観し，とりわけ「説明可機械学習，情報理論との融合で，劇的にその幅を広げた。

能なＡＩ」の観点から最近の発展に軽く触れる。次いで，

最近は深層学習が一般に広まったことで，さらにその間神経科学とも関連の深いイベント系列からの因果発見

口を広げた感があるが，多くの深層学習のモデルは確率問題を，グレンジャー因果と点過程モデル（ホークスモ

モデルとしては不完全なものが多く，改めて問題設定をデル）の観点から論ずる（Ide et al., NeurIPS 21）。

（７）データ同化とデータ駆動型モデリング：理論とスコープ
中村和幸（明治大学 総合数理学部）
生命現象は，多様性・非定常性・不確実性の大きい複

量的にカバーできない場合が多い。そのため，これまで雑なシステムであり，物理モデル・数理モデルのようなも統計学的手法のようなデータを中心とした帰納的ア

演繹的アプローチのみでは，実現象のもつ不確実性を定プローチがとられてきた。しかし，対象を時間発展する

414

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

システムとしてとらえた場合，データに基づく帰納的ア定などが可能である。また，ベイズ統計の枠組みで捉え

プローチのみでは，精度の高い時間発展予測やシステムることができるため，不確実性の評価も可能である。逐理解が難しい場合も多い。

次変分オートエンコーダは，時間発展するシステムに対本講演では，この問題に対するアプローチとして捉えして変分オートエンコーダの枠組みを用いることで，時ることができる，データ同化（Data Assimilation）ならび

系列データの背後にある潜在空間の情報を抽出し，潜在にデータ駆動型モデリングの一手法である逐次変分空間内での動的構造も併せて推定しながら，近似モデル

オートエンコーダ（Sequential Variational Auto-Encoder;を構築するものである。講演では，両手法の数理的枠組

SVAE）について紹介する。データ同化は，計測データとみや共通点・相違点について説明し，さらにその特徴か

数値シミュレーションモデルを融合し，各々のみでは実ら，適用可能な対象・範囲について議論する。

現できない高精度な予測のための初期値・パラメータ推（８）リザバーコンピューティングに基づく省エネ情報処理
田中剛平（東京大学 ニューロインテリジェンス国際研究機構）
リザバーコンピューティングは，リザバーを使って入期待され，近年注目されている。本発表では，リザバー

力信号を高次元特徴空間に射影し，リードアウトでリザ

コンピューティングの概要と最近の動向に触れた後，具バー状態から所望の情報を読み出す方式をとる機械学習

体的な研究を紹介する。一つはマルチスケールダイナミの枠組みである。リカレントニューラルネットワークのクスを扱うためのリザバーコンピューティングモデルの学習法の一種として提案され，主に時系列パターン認識

構築に関するものであり，もう一つはメモリスタ素子のに適用されてきた。ディープラーニングと比較して，学ネットワークを利用する物理リザバーコンピューティン

習が高速かつ簡便である点が特長である。また，リザバー

グシステムに関するものである。これらの研究例を通じとして物理系を利用する物理リザバーコンピューティン

て，AI 技術でも脳神経科学でも考慮すべき，要素ばらつ

グは，省エネ AI システム・ハードウエアの基礎になるときと計算機能の関係性について議論する。

415

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

19．第１２回社会神経科学研究会「社会神経科学研究の今後の展開に向けて」
2022 年 10 月 27 日－10 月 28 日
提案代表者：松田哲也（玉川大学脳科学研究所・教授）

所内対応者：定藤規弘（自然科学研究機構生理学研究所・教授）（１）コミュニケーションの脳科学：その展望
定藤規弘（自然科学研究機構生理学研究所）（２）社会的文脈によって影響を受けるヒト記憶の神経メカニズムとその加齢変化
月浦崇（京都大学大学院人間・環境学研究科）（３）身体感覚を軸としたヒトの社会性発達の多様性，その生物学的基盤
明和政子（京都大学大学院教育学研究科）（４）生きる力としての社会性杉浦元亮（東北大学加齢医学研究所）（５）社会神経科学の社会論的転回
笠井清登（東京大学大学院医学研究科精神科）（６）統合失調症の中核症状を可視化する
高橋英彦（東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科精神行動医科学）（７）表情模倣における扁桃体の活動―fMRI と iEEG を用いた研究―飯高哲也（名古屋大学脳とこころの研究センター）（８）ポジティブ・イリュージョンの神経科学アップデート
山田真希子（量子科学技術研究開発機構量子生命科学研究所）（９）ヒトとイヌの共生を支える認知，行動，内分泌
菊水健史（麻布大学獣医学部）（10）マカクザルをモデル動物とする社会神経科学研究の今後の展開
磯田昌岐（自然科学研究機構生理学研究所）（11）サル–ヒト社会脳基盤研究：現状と展望
南本敬史（量子科学技術研究開発機構量子生命・医学研究部門量子医学研究所）（12）非母国語の学習と使用に関わる脳機能解剖研究
花川隆（京都大学医学研究科脳統合イメージング分野/脳機能総合研究センター）（13）社会的認知発達の多様性と可塑性
千住淳（浜松医科大学子どものこころの発達研究センター）（14）マルチスケールの視点から見た脳・人間・社会
赤石れい（理化学研究所脳神経科学研究センター）（15）気分・意欲と内側前頭皮質
筒井健一郎（東北大学大学院生命科学研究科）（16）Speed dating を活用した脳機能画像研究伊藤文人（高知工科大学フューチャー・デザイン研究所）（17）神経表象による職業スティグマの可視化
柳澤邦昭（神戸大学大学院人文学研究科）（18）社会・文化環境と遺伝子の共進化と相互作用
石井敬子（名古屋大学大学院情報学研究科）

416

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（19）向社会性のデフォルト・制御過程・個人差の創発
高岸治人（玉川大学脳科学研究所）【参加者名】哲人（豊橋技術科学大学）松本有紀子（東京医科脳科学研究所）JUNWOO PARK（立命館大学言語教育情歯科大学精神科）兵頭和樹（公益財団法人明治安田厚生報研究科）佐藤大輔（新潟医療福祉大学健康科学部健康事業団体力医学研究所）玉利祐樹（静岡県立大学経営情

スポーツ学科スポーツ生理学ラボ）松本千明（京都大学報学部）磯崎三喜年（ICU）山地秀俊（神戸大学経営学研

教育学部教育科学科）平岡大樹（福井大学子どものここ究科）森口佑介（京都大学）小川健二（北海道大学大学

ろの発達研究センター）船渡

院文学研究院心理学研究室）小山佑奈（東京医科歯科大

達学研究科浜松校（浜松医科大学）千住研究室）村井翔

学国際健康推進医学分野）田中友香理（関西大学大学院

太（ニューロインテリジェンス国際研究渡部研究室）石心理学研究科）神田真治（神協産業㈱）石田裕昭（東京

塚佳奈子（名古屋工業大学保健センター）姫野友紀子（立都医学総合研究所統合失調症 PJ）高木佐保（麻布大学）

命館大学生命科学部生命情報学科組織機能解析学研究

坂本考司（花王㈱感覚科学研究所）中田大貴（奈良女子室）出馬圭世（高知工科大学経済・マネジメント学群）

大学研究院工学系）金井貴夫（東京医科歯科大学大学院・

角谷基文（浜松医科大学子どものこころの発達研究セン

精神行動科学分野）小川昭利（順天堂大学医学部生理学

ター）近藤竜生（名古屋大学大学院情報学研究科心理・第一講座）田浦秀幸（立命館大学大学院・言語教育情報

認知科学専攻田邊宏樹研究室）植松明子（生理学研究所

研究科）小松英彦（生理学研究所）上田竜平（京都大学

認知行動発達機構研究部門）守田知代（情報通信研究機

人と社会の未来研究院）前岡浩（畿央大学）阿部匡樹

構）榎本一紀（NICTCiNet 脳情報工学研究室）新井さく（北海道大学）吉田一生（北海道大学大学院保健科学研ら（玉川大学 脳科学研究所）小林亜紀子（高知工科大学

究院リハビリテーション科学分野）小川園子（筑波大学

経済・マネジメント学群）櫻井悠介（名古屋大学大学院

人間系行動神経内分泌学研究室）坂田千文（京都大学文

情報学研究科心理・認知科学専攻認知神経科学研究室）

学研究科森口研究室）板倉昭二（同志社大学赤ちゃん学

磯村朋子（名古屋大学情報学研究科心理・認知科学専攻）

研究センター）廖

旭銘（京都大学明和研究室）高橋陽水原啓暁（京都大学大学院情報学研究科）金城卓司（玉香（花王㈱）北地雄（総合東京病院リハビリテーショ

川大学脳科学研究所）田中里奈（名古屋大学大学院情報ン科）石原 暢（神戸大学大学院人間発達環境学研究科

学研究科石井研究室）上田江里子（京都大学教育学研究

人間発達専攻）増田柚衣（京都大学大学院人間・環境学

科明和研究室）阪口幸駿（研究開発推進機構）下野九理

研究科月浦研究室）山本真江里（名古屋大学医学部精神子（大阪大学連合小児発達学研究科）前田友吾（北海道科）竹村浩昌（生理学研究所

システム脳科学研究領域

大学大学院文学院行動科学研究室）栗原勇人（早稲田大

感覚認知情報研究部門）近添淳一（㈱アラヤ・研究開発

学大学院人間科学研究会認知神経科学研究室）管谷尚樹

部）三村喬生（量子科学技術研究開発機構脳機能イメー（京都大学教育学部現代教育基礎学系明和研究室）横山

ジング研究部）田中章浩（東京女子大学）南條啓孝（生

修（東京都医学総合研究所脳機能再建プロジェクト）佐理学研究所心理生理学研究部門）黄藤洋大（名古屋大学大学院情報学研究科唐沢穣研究室）

南

強（立命館大学）

錬（大阪大学連合小児発

小川洋和（関西学院大学文学部）三原萌愛（京都大学大近藤崇弘（慶應義塾大学医学部生理学教室）平松

学院人間・環境学研究科共生人間学専攻認知・行動科学

都大学教育学部現代教育基礎学系）水野 夏（京都大学講座 認知科学分野 月浦 崇研究室）Yulei Shen（名古屋教育学部）越智翔平（東北大学大学院医学系研究科発生大学情報学研究科心理認知科学専攻認知神経科学研究発達神経科学分野）藤原秀朗（京都大学明和研究室）二室）上原一将（生理学研究所神経ダイナミクス研究部門）

宮太平（生理学研究所認知行動発達機構研究部門）中川本多結城子（生理学研究所 研究力強化戦略室）奥村優子

恵理（静岡大学情報学部情報社会学科）子安ひかり（麻（NTT コミュニケーション科学基礎研究所）一戸紀孝

布大学）佐藤（国立精神・神経医療研究センター微細構造研究部）森医科大学子どものこころの発達研究センター）松尾

本陽子（生命倫理カフェ・ねりま）田中大貴（玉川大学（北陸学院大学人間総合学部社会学科）水野

417

巧（京

德（富山大学人文学部）岩渕俊樹（浜松藍敬（大阪生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告公立大学）松井久典（京都第一赤十字病院）中村 太戯留

学獣医学部介在動物学研究室）定藤規弘（生理学研究所（武蔵野大学）中村月香（国立精神・神経医療研究セン

心理生理学研究部門）杉浦元亮（東北大学加齢医学研究

ター・神経研究所微細構造研究部）川口所人間脳科学研究分野/災害科学国際研究所認知科学研

潤（追手門学院大学）滝口慎一郎（大阪大学大学院連合小児発達学研

究分野）高岸治人（玉川大学）月浦

究科）浅野孝平（大阪総合保育大学児童保育学部乳児保院人間・環境学研究科

育学科）宮園貞治（旭川医科大学教育研究推進センター）野）筒井健一郎（東北大学大学院生命科学研究科）南本永瀬麻子（鳥取大学）Christy（The UT）宍倉由真（介在

敬史（量子科学技術研究開発機構量子生命・医学研究部

動物学研究室）寿秋露（玉川大学脳科学研究所高岸研門量子医学研究所）明和政子（京都大学）柳澤邦昭（神究室）泉谷芽生（神経ダイナミクス研究部門）北城圭一

戸大学人文学研究科）山田真希子（量子科学技術研究開（生理学研究所神経ダイナミクス研究部門）柿沼亨祐

発機構量子生命・医学部門 量子医科学研究所）千住（高知工科大学経済マネジメント学群）梶原隆真（京都（浜松医科大学子どものこころの発達研究センター）笠大学大学院教育学研究科発達科学講座）崔井清登（東京大学大学院医学系研究科精神医学分野）高邱好（名古屋大学・石井研究室）岩瀬湧多（明治大学）峯認知・行動科学講座認知科学分

橋英彦（東京医科歯科大学）花川耕太郎

崇（京都大学大学

淳

隆（京都大学医学研（ 東 京 都 立 大 学 大 学 院 小 児 理 学 療 法 分 野 ） Ruri

究科脳統合イメージング分野）伊津野 巧（生理学研究

Katsunuma （ The University of Queensland, School of所システム脳科学研究領域心理生理）伊藤嘉邦（生理学

Psychology, Social Neuroscience Lab）南研究所心理生理学部門）岩瀬俊行（京都大学

恵（自然科学研究機構生

大学院教育学研究科明和研究室）Liu Yuyong（杉浦研究

理学研究所）小笠原香苗（生理学研究所心理生理研究部室）Yin May Zin Han（東北大学）大場健太郎（東北大学門）木村玲子（生理学研究所心理生理学研究部門）小池

加齢医学研究所人間脳科学研究分野）平山優花（専修大

耕彦（自然科学研究機構生理学研究所心理生理学研究部

学人間科学部心理学科石金研究室）松永昌宏（愛知医科門）竹中邦子（定藤研究室）土元翔平（生理学研究所心大学医学部衛生学講座）舘石和香葉（北海道大学文学院，

理生理学研究部門）鳴川 紗（生理学研究所システム脳

行動科学講座）水口暢章（立命館大学総合科学技術研究

科学研究領域心理生理研究部門）橋口真帆（生理学研究機構伊坂研究室）兼子峰明（京都大学ヒト行動進化研究

所心理生理研究部門）花田捺美（生命科学研究科生理科センター高田研究室）加茂晶穂（京都大学人間・環境学

学専攻システム脳科学研究領域心理生理学研究部門）福

研究科月浦研究室）綾部宏明（NIPS 心理生理学研究部門）

永雅喜（生理学研究所）細谷絵美子（玉川大学脳科学研

赤石れい（理化学研究所脳神経科学研究センター）飯高究所）山本哲也（生理学研究所 心理生理学研究部門）吉哲也（名古屋大学脳とこころの研究センター）石井敬子

岡（名古屋大学大学院情報学研究科）磯田昌岐（生理学研所心理生理学研究部門）吉本隆明（立命館大学・総合科

究所

学技術研究機構）松田哲也（玉川大学脳科学研究所）則

認知行動発達機構研究部門）伊藤文人（高知工科武大学フューチャー・デザイン研究所）菊水健史（麻布大歩（生理学研究所心理生理）郷田直一（生理学研究

厚（生理学研究所 認知行動発達機構）【概要】
これまで社会性については，長年人文・社会科学系学

環境の変化を理解し柔軟に適応させることが社会性と問から生物学系学問まで幅広い領域からアプローチさ考えられるからである。そこで，本研究会では最近 10 年れてきた。近年，社会神経科学というような融合研究と間の社会性に関する研究の動向ならびに先端研究を理しても研究が進められてくるようになっている。それは，解すると同時に，2050 年の社会を想定して今後どのよう社会を理解するためには，個と集団という 2 軸の相互作な研究が必要であるか？について，人文・社会科学系学用という観点から理解することが必要となってきたか

問から生物学系学問の様々な領域で代表する 19 名の研らである。つまり，個が生きていく上で必要とされる社究者による講演とディスカッションを行った。

会機能は，個が集団としてまとまった際に生まれる社会418

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（１）コミュニケーションの脳科学：その展望
定藤規弘（自然科学研究機構生理学研究所）
ヒトのコミュニケーションは「意味の伝達と共有を図

は「相互予測性」を特徴としており，これにより生成さる双方向的・循環的・創発的な記号・象徴行為」である

れる行動や神経活動の同期現象から，コミュニケーショ

ことから，その神経基盤探索においては，伝達と共有のンの神経基盤を明らかにする試みが進行している。その両概念を適用する必要がある。対面コミュニケーション

現状と今後の方向性を展望する。

（２）社会的文脈によって影響を受けるヒト記憶の神経メカニズムとその加齢変化
月浦崇（京都大学大学院人間・環境学研究科）

ヒトの記憶とその基盤となる神経メカニズムは，刺激によってどのように変化するのかは，これまでに十分にに由来する社会的価値や他者との社会的関係性などの検討されて来なかった。本日の講演では，この点につい社会的文脈によって影響を受ける。しかし，そのようなて検証した最近の我々の fMRI 研究を紹介する。

社会的文脈におけるヒト記憶の神経メカニズムが，加齢（３）身体感覚を軸としたヒトの社会性発達の多様性，その生物学的基盤
明和政子（京都大学大学院教育学研究科）
社会的な生物として進化してきたヒト特有の精神機能きる環境は未曾有のスケールで変化している。「ヒトとが創発・発達する軌跡，その普遍性と多様性，その背後は何か」という基本的理解を軸に，人類の未来環境をどにある生物学的基盤について議論する。今，私たちが生のように設計していくべきかについて考えてみたい。

（４）生きる力としての社会性杉浦元亮（東北大学加齢医学研究所）
2011 年の東日本震災以来，被災地の認知神経科学者と面性と多様な認知機能との関連について，未だ認知モデ

して，サバイバルに関わる心理行動特性について研究しルの探索的構築の段階にある。その中で，脳機能計測実てきた。人間のサバイバルの鍵は社会性であり，その多験はモデル検証の重要な役割を期待されている。

419

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（５）社会神経科学の社会論的転回
笠井清登（東京大学大学院医学研究科精神科）
脳科学は歴史上，知覚や認知，情動や意欲，そして対したり，その障害を定型発達者に近づけるための研究が人認知・行動の脳基盤を明らかにしてきたものの，対峙目標とされたりしてきた。しかし，社会変動が大きく，する標準的な人や集団を定数として扱うことを暗黙の了多様性と包摂が目標とされるこれからの時代に，社会神解として社会性概念を構築してきた。その結果，例えば

経科学も方向転換を迫られている。

定型発達者と比較して社会性障害の脳基盤を同定したと（６）統合失調症の中核症状を可視化する
高橋英彦（東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科精神行動医科学）
ヒトの精神機能は，知・情・意と呼ばれる。知とは知研究の歴史が長い知の機能もまた，精神症状の理解には

識・知覚，情は感情・情動，意は意図，意思決定，意識不可欠である。長い知の研究で検討されてきたが，十分などを指す。社会神経科学は主に，情や意を扱う学問とに理解が進んでいない統合失調症の中核症状である思考

して近年，発展を遂げた。演者自身も統合失調症をはじ障害や幻覚について，新しい技術を用いて再考する演者

め，精神疾患の症状は情や意の変容と考えられるものがの最近の研究や今後の展望を紹介する。

多いと感じ，情や意に関する研究を行ってきた。しかし，（７）表情模倣における扁桃体の活動―fMRI と iEEG を用いた研究―飯高哲也（名古屋大学脳とこころの研究センター）
相手の表情を見ている時に扁桃体が活動することは良を模倣する課題を行った。同じ課題を用いた健常者のく知られているが，表情を模倣している時に扁桃体が賦

fMRI 実験と，難治性てんかん患者の脳内電極から計測さ活されるかどうかまだ分かっていない。本研究では動画れた脳波解析の 2 つの結果を報告する。

による表情を見た後に，顔刺激の無い状態で直前の表情（８）ポジティブ・イリュージョンの神経科学アップデート
山田真希子（量子科学技術研究開発機構量子生命科学研究所）
偏ったものの見方や思い込みなどの「認知バイアス（認適応的な側面も有している。本講演では，自分に対して知の歪み・錯覚）」は，これまで，認知科学，社会心理肯定的に偏った解釈を行う「ポジティブ・イリュージョ

学，行動経済学において研究が続けられてきた。不正確ン」に焦点を当て，その効果と弊害について心理学的観

な判断や非論理的な解釈など，行動経済学において広く点から概観し，ポジティブ・イリュージョンを生み出す

非合理性と呼ばれるものにつながる場合もあるが，一方脳内基盤について概説する。

で，自分に都合の良い解釈は心身の健康につながるなど，

420

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（９）ヒトとイヌの共生を支える認知，行動，内分泌
菊水健史（麻布大学獣医学部）
イヌは飼い主との特別な関係を構築できる最も古い家の能力が進化の過程で獲得してきた能力であった。イヌ畜である。それを支える認知機能が明らかとなってきた。

はどのようにこの能力を獲得したのか，その認知能力やイヌはオオカミと比較し，ヒトからの視線や指さしによ内分泌機構，そして遺伝的背景について紹介する。

るシグナルを読み取る能力が長けていること，そしてそ（10）マカクザルをモデル動物とする社会神経科学研究の今後の展開
磯田昌岐（自然科学研究機構生理学研究所）
ヒトと進化的に近縁で，類似した脳機能構造を持つマ

こまで明らかにすることができるだろうか。研究開発のカクザルを用いたシステム神経科学研究を推進すること

現状と国際動向を踏まえ，今後の展開を議論したい。

で，社会的な認知・行動制御における社会脳の役割をど（11）サル－ヒト社会脳基盤研究：現状と展望
南本敬史（量子科学技術研究開発機構量子生命・医学研究部門量子医学研究所）
社会コミュニケーションにおける言語的側面の分析・う。そこではヒトの生物学的基盤の理解にむけた研究が理解・再現は，AI 技術の急速な進歩により，今後，驚異動物を使った基礎研究を含める形で発展していくことが的なスピードで知識集約の対象になっていくと推測され予想される。そこで，サル類を対象とした神経科学研究る。一方で，ヒトの情動や感情，そしてさまざまな無意

は次に何を目指すのか？現在の取り組みと展望について

識的な行動など非言語的な側面の理解が次に重要となろ紹介する。

（12）非母国語の学習と使用に関わる脳機能解剖研究
花川隆（京都大学医学研究科脳統合イメージング分野/脳機能総合研究センター）

ヒトが情報伝達に使用するシンボルのレパートリーは

本講演では非母国語文字の学習や使用に関わる脳機能・幅広い。その学習や使用を脳がどのように支えているか

構造イメージングの知見を紹介する。

については多くの研究があるが未だ未解明の問題も多い。

421

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（13）社会的認知発達の多様性と可塑性
千住淳（浜松医科大学子どものこころの発達研究センター）

社会的認知は，個人と個人の間，あるいは個人と社会ぼす影響について検討した研究を概観し，個別の社会的的環境の間で生じる現象である。本発表では，特に乳幼環境への適応として社会的認知発達を捉える重要性につ

児期の社会的環境の多様性が初期の社会的認知発達に及いて議論する。

（14）マルチスケールの視点から見た脳・人間・社会
赤石れい（理化学研究所脳神経科学研究センター）
人間の脳の研究において社会との繋がりを扱うことはている。当研究室でもマルチスケールでの社会神経科学

ある意味必然的な命題で有った。しかしこのような問題の研究アプローチを取ろうとしており，今回の発表ではを実際に研究で扱う事は，非常に精細な脳神経回路のレ

個人が集団の中でダイナミックに関係性を変え協調行動

ベルから，人間の個人の行動のレベル，さらには文化のを行うメカニズムとその際の脳の働きの研究や，実際の様な大きな社会的な文脈のレベルまで扱う必要がある。

社会で文化的な背景が社会行動や wellbeing に及ぼす影

これらはそれぞれ別べつに研究されてきたが，近年では響についての研究について紹介したい。

この様な研究のスタイルを見直そうという動きが出てき（15）気分・意欲と内側前頭皮質
筒井健一郎（東北大学大学院生命科学研究科）
われわれのグループでは，気分や意欲の調節にかかわとが明らかになった。また，当該領域を標的として低頻る神経機構を明らかにするため，サルを用いた動物実験

度の反復経頭蓋磁気刺激（lf-rTMS）による神経活動阻害を展開している。ウイルスベクターを用いた神経トレーを行うと，サルがうつ病様の行動を示した。以上の結果

シングでは，大脳皮質の中でも内側前頭皮質の腹側部は，vMFC が気分や意欲の調節に重要な役割を果たして（vMFC）が側坐核や扁桃体に密な投射を送っているこいることを示唆している。

（16）Speed dating を活用した脳機能画像研究伊藤文人（高知工科大学フューチャー・デザイン研究所）
参加者同士が短時間の会話を繰り返し行っていく speed

学的妥当性をもつと期待される。本講演では，筆者による

dating が脳機能画像と組み合わせて活用されるようになっ

Speed dating を活用した脳機能画像研究を紹介し，今後のてきた。こうした手法は実験室実験の枠を超えて高い生態展望について議論したい。

422

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（17）神経表象による職業スティグマの可視化
柳澤邦昭（神戸大学大学院人文学研究科）
スティグマとは人の社会的価値を低下させる望ましくているが，そのような処理の神経表象は十分に検討されない属性を指し，特に職業に関連するものを職業スティていない。本発表では，職業情報が含まれる記事を被験グマという。従来の研究によって職業情報はスティグマ者が読んでいる際の脳活動から職業スティグマについて

関連次元でカテゴリー化処理されていることが示唆され検討した結果を報告する。

（18）社会・文化環境と遺伝子の共進化と相互作用
石井敬子（名古屋大学大学院情報学研究科）
過去の文化神経科学による知見は，環境要因（例えば，

ほどその環境において促される心の働きや行動様式を獲

病原体の感染への脅威）によってあるタイプの社会・文得しやすい可能性を示唆する。しかし近年，これらの共化的な規範（例えば，集団主義）が進化し，そうした規進化や相互作用についての研究は，検定力不足を原因と範に対する個々の適応を促す心の性質やその背後にある

してさまざまな問題に直面している。本発表ではサンプ遺伝子が結果的に選択されてきたことを示唆する。またルサイズや効果量の小ささやターゲットとする遺伝子多相互作用の過程は，ある特定の遺伝子多型が環境要因に型の妥当性といった問題点にも言及した上で，今後の研よる影響を受けやすい結果，その遺伝子多型をもつ個人

究の方向性を論じる。

（19）向社会性のデフォルト・制御過程・個人差の創発
高岸治人（玉川大学脳科学研究所）
2012 年より継続している大規模一般人サンプル実験

連すること，向社会性のデフォルトの個人差は社会環境の結果，向社会行動の過程には個人差が明確に存在し，との相互作用の結果として生じていくこと，そして，思その人が持つ向社会性の "デフォルト" を考慮して研究

春期が向社会性のデフォルト形成に重要な役割を果たしする必要があることが示された。本発表では，右背外側ていることを報告する。それらを踏まえて今後の社会神

前頭前野（rDLPFC）が向社会性のデフォルトの制御に関

経科学の方向性について議論する。

423

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

20．脳神経倫理研究会
2023 年 1 月 27 日
代表・世話人：中澤栄輔（東京大学医学部）
所内対応者：定藤規弘（生理学研究所）（１）ワークショップ「日本における neuroethics の課題と展望」
定藤規弘，丸山めぐみ（生理学研究所）
福士珠美（東京通信大学）
荒木敏之，有江文栄（国立精神・神経研究センター）
立花幸司（千葉大学）
植原亮（関西大学）中澤栄輔（東京大学）【参加者名】
中澤栄輔（東京大学），定藤規弘（生理学研究所），
丸山めぐみ（生理学研究所），福士珠美（東京通信大学），

立精神・神経研究センター），植原亮（関西大学），

立花幸司（熊本大学）

荒木敏之（国立精神・神経研究センター），有江文江（国【概要】
脳神経科学・技術の発展に伴い，それによってもたら点から，2022 年度の初めての会合は研究会メンバーによされる人間，社会の変容を評価する営みとして脳神経倫るクローズドな研究交流とした。参加者の 8 名はそれぞ

理は欧米を中心に 2000 年代のはじめに勃興した。2008

れの研究機関において神経科学研究に携わりつつ倫理

年には，International Neuroethics Society が米国の研究者

的・社会的観点からの検討・発信を行っていたり，あるを中心に結成され，脳神経倫理学という学際的学問分野

いは，脳神経倫理を専門に研究活動をしたりしている。

が形成されている。日本においても脳神経倫理に関する本研究会では，研究会メンバー各自の関心領域と最近の萌芽的な取り組みは散見される。しかしながら，これま取り組みについて簡単に情報共有がなされた後，日本にで，日本においては学会組織の枠組みを超えた分野横断

おける neuroethics の課題を確認し，さらに今後の研究の型の学知の集合と蓄積がなされることがなかった。こう展望が共有された。論じられた話題は多岐に渡るものの，した状況を踏まえ，脳神経倫理研究会は日本における脳エンハンスメント，精神疾患研究の社会的影響，脳神経

神経倫理学のプラットフォームとなるべく，研究者の自倫理的な国際的レギュレーション，市民参画の 4 点に議発的取り組みとして結成されたものである。

論が集中した。

2022 年度の研究会では，新型コロナウイルス感染症対今後は，本研究会への参加者をより広く募り，議論を策を十分に施した上で，初めて対面でのミーティングを広範に興すことで，日本の脳神経倫理のさらなる発展に実施することができた。しかしながら，当初，広く聴衆寄与する研究会としていくことが期待されるを全国から募る予定であったが，感染症拡大の防止の観424

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（１）ワークショップ「日本の Neuroethics の今後の展開」
定藤規弘，丸山めぐみ（生理学研究所）
福士珠美（東京通信大学）
荒木敏之，有江文栄（国立精神・神経研究センター）
立花幸司（千葉大学）
植原亮（関西大学）
中澤栄輔（東京大学）
本ワークショップでは，「日本の Neuroethics の今後の起した。定藤規弘（生理学研究所）は「ヒト脳機能イメー展開」として，参加者によるオープンディスカッション

ジング研究における倫理的問題」と題し，精神疾患の神を実施した。中澤栄輔（東京大学）は「ニューロエンハ

経科学的説明が社会に与える影響について問題提起した。

ンスメント関する調査について」と題して，一般市民を

福士珠美（東京通信大学）は IEEE によるニューロエシッ

対象とした質問紙調査の結果を共有し，他者の行動がエクス・フレイムワークを中心に，神経科学に関する国際

ンハンスメントへの意欲に対して与える影響について論

的倫理規制の枠組みについて情報提供した。丸山めぐみ

じた。荒木敏之（国立精神・神経研究センター）からは，（生理学研究所）は脳科学研究者によるアウトリーチ活ブレインバンクからの組織提供に関する話題提供があっ動における困難について指摘した。さらに，立花幸司（千た。有江文栄（国立精神・神経研究センター）はニュー

葉大学）は，宇宙空間での脳科学研究を題材に，宇宙飛ロモデュレーションと若年層におけるインフォームド・

行士の精神心理支援と閉鎖環境研究の倫理について話題

コンセントの問題を指摘した。植原亮（関西大学）は AI提供した。

の哲学の観点から知的徳としての創造性について問題提425

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

21．多次元脳形態研究会
2022 年 11 月 24 日－11 月 25 日
代表・世話人：一戸紀孝（国立精神・神経医療研究センター）
所内対応者：竹村浩昌（生理学研究所）（１）ミクログリアの機能的活動の時空間解析と神経活動に対する応答性
堀内浩（名古屋大学）（２）成体脳で生じる新生ニューロンの移動における血流の役割
荻野崇（名古屋市立大学）（３）髄鞘形成は精神疾患の症状形成にどう関与するのか？
牧之段

学（奈良県立医科大学）（４）マウス MRI 計測によって可視化できる脳体積変化を細胞・分子レベルで読み解く
阿部欣史（慶應義塾大学）（５）拡散 MRI：脳微細構造解析及び脳コネクトーム解析
鎌形康司（順天堂大学）（６）パルプロ酸投与自閉症モデルマーモセットにおける神経回路ダイナミクスの変異とオキシトシンによるその調節
野口潤（国立精神・神経医療研究センター）（７）白質線維束イメージングによる視覚情報伝達機構の研究
竹村浩昌（生理学研究所）（８）白質解剖と神経画像によるヒト脳の神経束の解析山口淳（千葉大学）（９）霊長類脳における視覚情報伝達経路の構造及び機能計測
兼子峰明（京都大学）（10）フェレットを用いた大脳の形成と進化の分子機構の解析
河﨑洋志（金沢大学）（11）ニューロイメージングからみたサルとヒト
横山ちひろ（奈良女子大学）（12）ヒトにおける視覚認知の神経基盤－自覚的な見えの変化－
鈴木匡子（東北大学）【参加者名】宏（京都大学），麻生俊彦（理化学研究所），

志社大学），金子貴久子（相澤病院），兼子峰明（京都阿部欣史（慶應義塾大学），五十嵐博中（新潟大学），大学），金城卓司（玉川大学脳科学研究所），金田大太

井関理南子（順天堂大学），一戸紀孝（国立精神・神経（医療法人さわらび会 福祉村病院），鎌形康司（順天堂

医療研究センター），植松明子（理化学研究所），湊原

大学），河崎洋志（金沢大学），川端政則（東京医科歯圭一郎（第一三共㈱），江尻亜梨紗（順天堂大学），蝦科大学），小池

名昂大（金沢大学），大塚作一（国際高等専門学校），（豊橋技術科学大学），黄小川昭利（順天堂大学），荻野樹（玉川大学），小林蘆田崇（名古屋市立大学），

誠（マイクロ特許事務所），鯉田孝和
子彦（東京大学），小口峰恵（新潟大学），西條賢二（静奥村俊樹（情報通信研究機構），越智翔平（東北大学），

岡大学），澤本和延（名古屋市立大学），實石達也（千金井貴夫（多摩北部医療医センター），金子奈穂子（同葉大学），篠崎426

淳（札幌医科大学），司馬康（亀田生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告総合病院），浅水屋剛（東京大学），菅生康子（産業技努（東北大学），松本有紀子（東京医科歯科大学），本

術総合研究所），鈴木匡子（東北大学），須原哲也（量居子科学技術研究開発機構），関戸雄貴（国立成育医療研研究機構），山口究センター），高橋陽香（花王㈱），田熊大輝（京都大学），山崎由喜（国士舘大学），山本雅裕（㈱東芝），

学），竹村晶子（名古屋市立大学），巽

楊理紗（東京大快（福岡国際医療福祉大学），守田知代（情報通信
涼（東北大学），山口淳（千葉大

家家（岡山大学），Kenichi Yuasa（New York University），

奈津美（豊行松慎二（中京大学），横山ちひろ（奈良女子大学），

晶（Laureate Institute for吉田暁人（㈱アラヤ），吉田直史（理化学研究所），渡Brain Research），續木大介（高知大学），中川剣人（早我部昭哉（理化学研究所），渡辺恭介（理化学研究所），

稲田大学），中澤忠輝（大阪大学共創機構），中嶋智佳

渡邉リラ（第一三共㈱），渡邉子（名古屋市立大学），中田大貴（奈良女子大学），西療研究センター），間島

本博則（情報通信研究機構），野界武史（情報通信研究構），Inoko Junko（Foodidea），JEON Hyeonjin（名古屋機構），野口大学），QIAN CHENYU（東京医科歯科大学），Yu Yinghua学），田宮寛之（京都府立医科大学），辻
橋技術科学大学），土屋垣内

羽賀潤（国立精神・神経医療研究センター），

柔（理化学研究所），橋口惠（国立精神・神経医

慶（量子科学技術研究開発機（Okayama University），以下 生理学研究所，KAMIJI

伸（和泉市立総合医療センター），平野好幸（千葉大学），渕野裕（東京

Nilton Liuji，伊津野

都立大学），古道万喜（名古屋大学），堀内浩（名古彦，高橋泰伽，髙橋菜々，戸松彩花，長澤裕太郎，鳴川巧，植松明子，郷屋大学），本堂茉莉（慶應義塾大学），牧之段学（奈良紗，南條啓孝，二宮太平，萩原

県立医科大学），政岡幸樹（川崎医科大学），増田

由美子，竹村浩昌，羅（新潟医療福祉大学），松平修

瀬泉（東北大学），松橋拓

康広，小松英淳，本多結城子，吉村

俊翔，宮田季和，横井功，岩恵，庭木由紀【概要】
今日では，脳の形態を研究する際に対象となる空間ス

表いただきました。講演内容はミクログリアやニューロ

ケールや計測原理の異なる多種多様な方法論が用いら

ン新生，血流などに関するミクロレベルの研究，齧歯類

れています。こうしたアプローチの多様性は脳研究を多を対象とした髄鞘や脳体積変化に関する研究，フェレッ

面的に推進する上で有用である反面，専門化の進行にトを対象とした脳形態の形成過程に関する研究，自閉症

よって，空間スケールや計測手法を超えた議論をする場モデルマーモセットを対象とした脳形態の変異についが設定できないことが課題であると考えられます。このての研究，サルを対象とした機能的イメージングと行動ため，2022 年度より新たに脳形態研究において存在しての関連についての研究，ヒトや非ヒト霊長類を対象としいる様々なギャップを超えて議論を行う場として，生理た拡散強調 MRI による白質線維束の研究，ヒト死後脳を学研究所研究会「多次元脳形態研究会」を新設しました。

対象とした白質線維束の解剖学的研究，ヒトを対象としこの研究会では，細胞レベルの形態学的・解剖学的研究，た症例研究など，既存の学会では同時に聞く機会のない齧歯類を対象とした脳形態研究，非ヒト霊長類を対象と多様な内容から構成されました。参加者も第１回の開催

した解剖学的研究および脳機能研究，ヒトを対象としたでありながら，総計 109 名と恵まれ，質疑も終始活発で脳イメージング研究・病態研究・脳損傷研究などを広くした。来年度以降継続の場合オンサイトの要素も含めた網羅することで学際的な議論の場を提供し，新分野の開研究会とすることも望まれますが，一方でオンラインで拓の機会を提供することを目的としています。2022 年度の参加を希望する参加者も多く，どのようにしてオンサの研究会は新型コロナウィルス感染症の症例数の増加

イトの参加が有意義となるプログラムを構成するかがなどが懸念されたことから，オンラインのみでの開催と今後の課題です。

なりましたが，２日間で 12 名の講演者の先生方にご発427生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（１）ミクログリアの機能的活動の時空間解析と神経活動に対する応答性
堀内浩（名古屋大学大学院医学系研究科 分子細胞学分野 特任助教）

脳免疫細胞であるミクログリアは，複雑で動的な突起を行い，一つ一つの活動イベントを個別に抽出・定量するこシナプスや軸索などに接触させることでその機能を監視・とで，ミクログリアの Ca2+ 活動の起源，情報伝達の方向調節するが，細胞内情報の伝達様式は明確になっていない。

性，速度，範囲などの伝達様式を定量的に読み出すことにミクログリアの活動性や周辺環境との相互作用を理解す成功した。さらに，ミクログリアの Ca2+ 活動が神経活動るためには，時空間的に活動情報を読み出すことが有用でに依存することや ATP 受容体を介していることを明らかある。我々は，ミクログリアの生体 Ca2+ イメージングをにした。

（２）成体脳で生じる新生ニューロンの移動における血流の役割
荻野崇（名古屋市立大学大学院医学研究科 脳神経科学研究所 神経発達･再生医学分野）

成体マウスの脳には限られた領域に神経幹細胞が存ているが，血流が新生ニューロンの移動に及ぼす影響は在し，生涯にわたって新たなニューロンを産生する。脳不明であった。私たちは，生体内イメージングを行うこ室下帯で産生された新生ニューロンは，長距離を移動しとによって，新生ニューロンの移動と血流の関係性を明て，嗅覚情報の１次制御中枢である嗅球に到達する。新

らかにした。さらに，血流制御および血中因子の機能解生ニューロンは嗅球内で移動を停止して，介在ニューロ

析によって，新生ニューロンの移動が血流によって影響ンへと分化・成熟することで，神経回路に組み込まれる。

を受けることを見出した。これらのことから，血管にこのような嗅球におけるニューロン新生は，嗅覚機能の沿った新生ニューロン移動における血流依存的なメカ

維持や学習に寄与している。新生ニューロンは，脳内をニズムが明らかとなった。

移動する際に血管を足場として移動することが知られ（３）髄鞘形成は精神疾患の症状形成にどう関与するのか？
牧之段

学（奈良県立医科大学 精神科）

髄鞘は跳躍伝導により軸索伝導速度を飛躍的に高めるれることが明らかになった。抑制性ニューロン，とりわけことから，髄鞘形成不全は脳機能を変化させ，精神症状をparvalbumin 陽性ニューロンは，精神症状と相関する γ オ

変容させると想定されている。実際，統合失調症，躁うつシレーションの生成や興奮性/抑制性バランス（E/I バラン病，自閉症などの多くの精神疾患においては脳の髄鞘形成

ス）の制御を司るため，これらの細胞種の髄鞘形成は精神不全が認められ，病態生理への関与が示唆されている。し症状の形成に関与する，すなわち精神疾患の病態生理の一かしながら，その詳細なメカニズムには不明である。かつ部になると考えられる。

て髄鞘は興奮性ニューロンの軸索のみに形成され，抑制性

当日は，様々な精神疾患における髄鞘形成不全の知見をニューロンには形成されないとされていたが，近年の複数ご紹介し，髄鞘形成不全による精神障害の想定されるメの研究から，抑制性ニューロンの軸索もまばらに髄鞘化さカニズムについて話します。

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生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（４）マウス MRI 計測によって可視化できる脳体積変化を細胞・分子レベルで読み解く
阿部欣史（慶應義塾大学医学部 先端医科学研究所 脳科学研究部門）
臨床研究において MRI による脳領域の体積計測は広一例として，大脳基底核 （淡蒼球や黒質）が肥大化するく用いられている。しかしある脳領域の体積が変化する

L-DOPA-induced dyskinesia (LID) モデルマウスを用いたという事は細胞レベルではどのような現象が起きてい研究を紹介する。LID はパーキンソン病の治療薬の副作

るのか，ヒト MRI の知見だけから理解する事は難しい。

用として知られている。また本発表では，マウス MRI の

そこで，モデル動物を用いて，脳体積変化に寄与した細結果を組織学的に掘り進む事で発見した責任分子に介胞構造変化を組織学的に詳細に記述する必要がある。さ入し，その分子が LID に寄与する構造，神経回路，病態らに，その構造変化を引き起こした責任分子を特定できの 3 つの変化にまで迫った研究を報告したい。

れば，臨床研究への還元が期待できる。本発表ではその（５）拡散 MRI：脳微細構造解析及び脳コネクトーム解析
鎌形康司（順天堂大学大学院医学研究科 放射線診断学）
拡散 MRI は，脳内で拡散する水分子のミクロンスケー

density imaging (NODDI)，Free water imaging などの脳微ルの変位を介して，ミクロ構造の特徴を推測可能とする。

細構造評価技術や脳排泄機構評価へ利用，拡散 MRI によ

さらには近年，脳神経回路網の解明を目的とした構造的るコネクトーム解析について概説する。さらには拡散コネクトーム解析にも利用されている。つまり拡散 MRIMRI 定量値の組織的な裏付けや多施設共同研究に向け

は脳のミクロ構造〜マクロなネットワークまでを包括た MRI 装置間の定量値変動やその調和法などについて的に評価可能である有望な iv vivo imaging 技術の一つと触れる。

言える。本講演では，neurite orientation dispersion and（６）パルプロ酸投与自閉症モデルマーモセットにおける神経回路ダイナミクスの変異とオキシトシンによるその調節野口

潤（国立精神・神経医療研究センター 神経研究所 微細構造研究部）

自閉症スペクトラム障害（ASD）の背景には，マクロ検討した。VPA 投与成体マーモセットでは，対照群と比な機能的あるいは解剖学的変化とともに，神経回路動態

較してスパインのターンオーバーが亢進し，新生スパイの変異などのミクロな変化が考えられている。しかし，ンは近接して(クラスター状に)生成される傾向が見られその基盤となるシナプスの性質は十分に理解されていた。また，鼻腔内オキシトシン投与により，そのスパイない。今回，バルプロ酸（VPA）投与 ASD マーモセット

ンのクラスター状の生成は抑制された。本発表では，モデルと in vivo 2 光子顕微鏡を用いた３日毎のイメージ

ASD 病態の基盤と想定される，シナプス可塑性と回路固ングによって，ASD の中核症状に関連する背内側前頭前定化のバランスの変化と，その修正について考察し，行野における樹状突起スパインの形態的ダイナミクスを

動実験の結果と比較検討する。

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第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（７）白質線維束イメージングによる視覚情報伝達機構の研究
竹村浩昌（自然科学研究機構 生理学研究所）
ヒトの脳では遠く離れた脳領域間を結ぶ白質線維束が（Takemura et al., 2016）を紹介する。第二に，マカクザル

非常に発達している。近年拡散強調 MRI（diffusion MRI;の死後脳から得られた dMRI データを分析することで同

以下 dMRI）の発展により，ヒト生体脳を対象に白質線維様の検討を行い解剖学的研究と比較を行った研究

束のイメージングを行うことが可能となってきた（Basser（Takemura et al., 2017）について紹介する。第三に，偏光et al., 1994)。今回の講演では，主に dMRI を用いて視覚系

顕微鏡を用いた高解像度データの分析によって，ベルベッ

を対象に行ってきた白質線維束イメージングの成果につトモンキー視覚野の白質線維束の分析を行った結果

いて紹介する。第一に，ヒトを対象にした dMRI 研究に（Takemura et al., 2020）を紹介する。これらの結果を総合

よって，背側視覚野と腹側視覚野を連絡する白質線維束でし，VOF が視覚系における視野情報の表現とどのようにある Vertical Occipital Fasciculus （VOF; Yeatman et al., 2014）

関係しているのかを議論する。

が視覚野のどの領域を連絡しているのかを分析した研究（８）白質解剖と神経画像によるヒト脳の神経束の解析山口淳（千葉大学大学院医学研究院 機能形態学(C1) ）当研究室は医学部の神経解剖学教室である。ご献体頂

まず，VOF であるが，近年，神経画像（Tractography）解

いたヒト脳の白質解剖により神経束を剖出し，オープン

析より，背側と腹側視覚伝導路を連絡する歴史上忘却さ

データバンクから入手した神経画像（拡散強調 MRI，機れた神経束と報告された。我々は白質解剖（Klingler 法）

能的 MRI）の解析と併せて構造的，機能的な解析を行っで VOF の存在とその投射部位の確認（validation）を行っている。 本研究会では，ヒト脳の後外方を上下方向に走た。次に，頭頂溝 IPS (Intraparietal sulcus) と紡錘状回 FG行する「鉛直束 VOF（vertical occipital fasciculus）」，「IPS-(Fusiform gyrus) を結ぶ「IPS-FG」や，後頭葉内側に存在FG」や，後頭葉 内側の神経束の解析結果を紹介する。

する神経束の解析結果を紹介する。

（９）霊長類脳における視覚情報伝達経路の構造及び機能計測
兼子峰明（京都大学ヒト行動進化研究センター）
霊長類の視覚システムは，大脳皮質の計算原理についでその実態解明に迫った研究を紹介する。MRI による構て最も理解の進んでいるシステムであり，機能的に異な造解析からは腹側と背側の視覚経路を連絡する白質線

る腹側と背側の視覚経路から構成されていることが知維束が霊長類種間で保存された主要な構造であること，られている。しかし，自然な視覚行動において，これら

また，皮質脳波に基づく機能解析では腹側と背側視覚経の経路がどのような時空間ダイナミクスで機能するの路が異なるタイミングで活動しながら効率的な視覚探かその詳細は不明であった。本講演ではマーモセットを索を実現することを見出した。マクロスケールな計測に対象として，拡散強調 MRI を用いた構造解析，半球全体

より能動的視覚行動における情報伝達の一端が明らかに設置した皮質脳波電極による機能解析を用いること

となった。

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生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（10）フェレットを用いた大脳の形成と進化の分子機構の解析
河崎洋志（金沢大学 医学系 脳神経医学分野）
進化の過程で大脳は著しく発達してきた。例えば，ヒ

研究を進めてきた。フェレットの大脳での遺伝子操作技

トの大脳は肥大化しており，またその表面には皺（脳回術を確立し，マウスとフェレットとを比較検討してきた。

と脳溝）が存在する。これらの変化は脳機能の発達に重その結果，脳回形成に FGF シグナルや sonic hedgehog シ

要だと考えられているが，その形成や進化の分子機構にグナルが関わること，さらにアストロサイトの増加を制は不明な点が多い。その理由として，発達した大脳を持御する分子機構などを明らかにしてきた。今回は，フェつ動物では分子遺伝学的解析技術の確立が遅れていた

レットを用いた大脳の進化，発生および疾患に関することが挙げられる。そこで我々は，脳回などのヒトに似我々の最新のデータを紹介したい。

た大脳構築を多く持つ哺乳動物フェレットに着目した（11）ニューロイメージングからみたサルとヒト
Monkeys and Humans from Neuroimaging
横山ちひろ（奈良女子大学大学院

人間文化総合科学研究科）

ヒトを含む哺乳類の臓器の多彩な機能が分子レベル

術は，生体が機能している状態での測定が可能であり，で詳細に解明されていく一方で，マクロレベルの研究がヒトを対象とした研究が進められてきた。これらの技術

重要な意味をもつ臓器の一つが脳である。脳の全域にわを動物に適用する意味は何だろうか。本講演では，サル

たって抽出される神経回路網，分子動態や遺伝子発現のの脳機能イメージングを通じて得られた知見をいくつ

全脳マッピングなど，これらは直接個体の行動との関連，

か紹介し，脳機能研究におけるマルチスピーシーズ（種

予測可能性を記述する。陽電子断層撮影法（PET）や核間比較）という視点から考察する。

磁気共鳴画像法（MRI）などのニューロイメージング技（12）ヒトにおける視覚認知の神経基盤 －自覚的な見えの変化－
鈴木匡子（東北大学大学院医学系研究科高次機能障害学）
近年，ヒトの視覚認知に関わる神経ネットワークにつみ合わせて，ヒトの視覚認知に関する神経ネットワーク

いては機能的 MRI による多くの研究がなされてきた。しについて研究を進めている。動物実験と異なり，ヒトでかし，その部位が特定の視覚認知に関して必須の部位かは幻視や変形視など自覚的な見えの変化を聴取できる。

どうかを知るには，脳損傷による視覚認知の変化を観察

わずかな刺激部位の差によって異なる幻視がみられるこすることが有用である。我々は神経疾患患者における脳ともある。本講演では“自覚的な見え”が皮質電気刺激

機能低下部位と視覚症状を検討し，その関連を明らかにや神経疾患によってどのように変化するかを中心に，最してきた。さらに，難治性てんかん患者において，皮質近の知見を紹介する。

電気刺激による視覚症状と皮質脳波の視覚誘発反応を組

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生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

22．記憶・学習の包括的理解に向けたアプローチ
2022 年 9 月 7 日
代表・世話人：北村貴司（University of Texas Southwestern, Psychiatry）
所内対応者：鳴島円（生理学研究所・生体恒常性発達研究部門）（１）Multi-neuron coactivity in the medial prefrontal cortex during inferential decision-making
Kaori Takehara-Nishiuchi（Department of Cell and Systems Biology & Department of Psychology, University of Toronto）（２）A Dopaminergic Circuit Mediating Flexibility of Alerting Behaviors
Daisuke Hattori（University of Texas Southwestern Medical Center）（３）Gastrin-releasing peptide regulates fear learning under stressed conditions via activation of the amygdalostriatal
transition area
Yuji Kiyama（Graduate School of Medical and Dental Sciences, Kagoshima University）（４）Pathway-specific signals of midbrain dopamine neurons in reward-based decisions
Hideyuki Matsumoto（Osaka Metropolitan University）（５）A novel therapeutic strategy for cognitive dysfunctions under clinically relevant antipsychotic treatment in amouse model of schizophrenia
Yosefu Arime（Division for Memory and Cognitive Function, Research Center for Advanced Medical Science,
Comprehensive Research Facilities for Advanced Medical Science, Dokkyo Medical University）（６）Social transmission of new knowledge without firsthand experience in mice
Ryang Kim（The University of Tokyo）（７）Activity- and septin-dependent extension of smooth endoplasmic reticulum into dendritic spines as a synaptic
mechanism of memory consolidation
Natsumi Ageta-Ishihara（Dept Biomol Sci, Facul Sci, Toho Univ, Grad Sch Sci, Nagoya Univ, JST, PRESTO）（８）Post-associative dopamine release works as a reinforcer for classical conditioning
Shintaro Naganos（Learning and Memory Project, Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science）（９）Brain networks centered on prelimbic of mPFC for a novel food memory
Yudai Fukuyama（The university of Tokyo）（10）Orbitofrontal Cortex Governs Wise Decisions Throughout Idling States
Mostafa Reda Fayed（University of Toyama）（11）m6A RNA modification binding protein YTHDF3 neuronal knockout mice pay less effort in motivation-based
reward task
Momoe Sukegawa（Graduate School of Biostudies, Kyoto University,
RIKEN Center for Biosystems Dynamics Research）（12）Cartographic and morphometric analysis of neuronal spines in m6A reader-deficient mice
Shengqun Hou（Center for Biosystems Dynamics Research, RIKEN,
Graduate School of Biostudies, Kyoto University）

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生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（13）Calcium imaging of hippocampal CA1 engram cells before, during, and after contextual fear conditioning
Kyogo Kobayashi（Faculty of Science, Kyushu University,
Graduate School of Informatics, Kyoto University）（14）Regulation of diacylglycerol content in olfactory neurons determines forgetting or retrieval of olfactory memory
in Caenorhabditis elegans
Mary Arai（Department of Biology, Faculty of Science, Kyushu University）（15）Dynamic Nature of Memory Representation and the Hippocampal Network
Kazumasa Z. Tanaka（Okinawa Institute of Science and Technology Graduate University (OIST) ）【参加者名】
Takashi Kitamura（University of Texas Southwestern Medical

学院 医学研究科 認知機能病態学），金 亮（東京大学

Center），尾藤晴彦（東京大学大学院医学系研究科神経生

大学院医学系研究科），Yaolong Li （Kyoto university,

化学分野），Makoto Kinoshita（Department of Biological

Graduate school of medicine），疋田貴俊（大阪大学蛋白質

Science, Division of Natural Science, Nagoya University

研究所），Tom Macpherson（Institute for Protein Research,

Graduate School of Science），奥野浩行（鹿児島大学 大学

Osaka University），林 悠（東京大学大学院理学系研究科

院医歯学総合研究科 生化学・分子生物学分野），上田(石生物科学専攻），朝光世煌（理化学研究所 生命機能科学原) 奈津実（東邦大学理学部生物分子科学科），Dan Ohtan

研究センター），上原一将（生理学研究所 神経ダイナミ

Wang（RIKEN Center for Biosystems Dynamics Research），

クス研究部門），植松明子（生理学研究所），山肩葉子（自長井 淳（理化学研究所脳神経科学研究センター RIKEN

然科学研究機構生理学研究所），堀内 浩（生理学研究所

Center for Brain Science ） ， 田 中 和 正 /Kazumasa Tanaka

生体恒常性発達研究部門），Sicre Mehdi（Riken），實木（Okinawa Institute of Science and Technology (OIST) ），亨（三重大学医学部生化学），高橋泰伽（生理学研究所），

HOU SHENGQUN（Kyoto University; RIKEN BDR），野村

鍋倉淳一（生理学研究所），石原義久（生理学研究所），

洋 （ 名 古 屋 市 立 大 学 大 学 院 医 学 研 究 科 ） ， Hideyuki

Indrajith R Nair（National Brain Research Centre），Kaori

Matsumoto（Osaka Metropolitan University），Tom McHugh

Takehara-Nishiuchi（Department of Psychology, University of（RIKEN CBS），福山雄大（東京大学大学院農学生命科学

Toronto），木村梨絵（東京大学 大学院医学系研究科），

研究科応用生命化学専攻），Yu-Ju Lin（OIST Memory

小林曉吾（九州大学理学研究院），遠山 卓（東京慈恵会

research units），喜田 聡（東京大学大学院農学生命科学

医科大学），助川桃枝（京都大学大学院生命科学研究科），

研究科），Mostafa Reda Fayed（Department of Biochemistry,

南部美友（Okinawa Institute of Science and Technology），大University of Toyama），長野慎太郎（公益財団法人東京都

西湧己（九州大学システム生命科学府），山田大輔（東京

医学総合研究所），Daisuke Hattori（Department of Physiology

理科大学），佐々木 聡（九州大学 大学院理学研究院 生

and Department of Neuroscience, UT Southwestern Medical

物科学部門 動態生物学講座 行動神経科学研究室），小山Center），Masakazu Agetsuma（生理学研究所），大野駿太

瑛里子（東京大学医学系研究科神経生化学教室），Josh郎（富山大学），佐々木拓哉（東北大学大学院薬学研究科），

Johansen（RIKEN Center for Brain Science），有銘預世布（獨佐藤由宇（東京大学大学院薬学系研究科薬品作用学教室），

協医科大学 先端医科学研究センター 認知・記憶研究部

Viviane Saito（Memory Research Unit, OIST），有村奈利子門），金谷哲平（東北大学大学院生命科学研究科超回路脳（東北大学薬学研究科），水関健司（大阪公立大学），南機能分野），上田修平（名古屋大学），長澤裕太郎（生理雅文（北海道大学大学院薬学研究院薬理学研究室），新井学研究所 多光子顕微鏡室），程 曦（東京大学栄養学研

美存（九州大学大学院理学研究院生物科学部門），石原 健

究室），柳下晴也（東北大学），森下良一（名古屋市立大（九州大学理学研究院生物科学部門），山川武蔵（東北大学），金叢芸（生理学研究所），大原慎也（東北大学大学

学薬学部薬理学分野），鈴木美希（静岡県立大学薬学部），

院生命科学研究科），永嶋 宇（東京慈恵会医科大学），

YUJI KIYAMA（Kagoshima-University），横井太紀（東北萩 原 賢 太 （ Allen Institute for Neural Dynamics ） ， JUN

大学薬学部 薬理学分野），平野匡佑（名古屋市立大学大YOKOSE（University of Texas Southwestern Medical Center），

433

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

吉友美樹（生理学研究所生体恒常性発達研究部門），大川

間卓弥（獨協医科大学 先端医科学統合研究施設 先端医科宜昭（獨協医科大学），大西克典（久留米大学医学部薬理学研究センター 認知・記憶研究部門），鈴木章円（富山学講座），榎木亮介（生命創成探究センター/生理学研究

大学 学術研究部医学系），石川理絵（東京大学大学院農所），加藤成樹（福島県立医科大学），上野耕平（（公財）

学生命科学研究科），Dennis Cheung（The National Institute東京都医学総合研究所），Ali Choucry（Department offorBiochemistry - University of Toyama），藤原 学（九州大学

Development），米田泰輔（生理学研究所），ジャバン リー

理学研究院），鳴島 円（生理学研究所 生体恒常性発達

ヅ ハン（富山大学 生化学講座），小林文絵（生理学研究研究部門），井ノ口 馨（富山大学学術研究部医学系），

所），山尾啓熙（東北大学），杉山奏美（東京大学大学院），

Mahmoud Hanafy（University of Toyama），水田恒太郎（理香取和生（東京大学理学系研究科），KAMIJI, Nilton Liuji

化学研究所），荒木 峻（東北大学医学系研究科），松尾（生理学研究所 脳機能計測・支援センター 電子顕微鏡

直毅（九州大学大学院理学研究院），齊藤 実（公益財団室・窪田グループ），大城叶絵（久留米大学医学部医学科），

法人東京都医学総合研究所），Janine Micahella Contreras

宇津野友哉（久留米大学），河原幸江（久留米大学医学部（New York University），渡邉慧（静岡県立大学），

薬理学講座），宮下知之（東京都医学総合研究所），石井Yoshiaki Tagawa（Kagoshima University Graduate School of

宏和（生命創成探究センター・生理学研究所），城山優治

Medical and Dental Sciences），森川勝太（東京大学），引（鹿児島大学医歯学総合研究科）

Physiological

Sciences,

DivisionofHomeostatic【概要】
記憶・学習はヒトを含む動物の生存に重要な機能の一視化し観察するとともに，さらには操作することも可能

つであり，精神機能などにも関与する。1990 年代初頭かとなりつつある。そこで本研究会では，様々な実験手技・

ら特定の遺伝子に着目した分子と記憶学習行動とをつシステムを用いて記憶研究の第一線で活躍する研究者

なぐ研究が精力的に進められ，分子機構の解明が進展しや新進気鋭の若手研究者が一堂に集まり，十分に時間をてきた。近年，発生工学，分子生物学の発展により産みかけて現在の記憶研究の最先端の情報をお互いに共有・出された光遺伝学のような特定神経細胞や回路の人為補完することによって，記憶・学習研究の新展開に繋げ的活動操作，各種の in vivo イメージング，大規模神経活る機会を設けることを目的として開催した。なお，本研

動記録，機械学習を用いた行動解析，数理解析などを複

究会は英語で実施した。

合的研究によって，記憶情報を物理化学的基質として可（１）Multi-neuron coactivity in the medial prefrontal cortex during inferential decision-making
Kaori Takehara-Nishiuchi（Department of Cell and Systems Biology & Department of Psychology, University of Toronto）
The brain integrates multiple memories to discover theirrapidly assimilate spiking patterns or form precise temporalsimilarity, latent patterns, and causal relationships. These

spike coupling to chain together stimulus relations encounteredlearned regularities in the external world, so-called prior

on separate occasions. However, the neural mechanisms

knowledge, allow for better adaptation in the future even when

linking the inferred relations with inferred actions remain

direct experience is lacking. Evidence from human and rodent

unknown. To address this point, we devised a behavioral task

studies suggests that knowledge construction and applicationin which rats needed to infer a new action without any explicit

processes critically depend on an inter-connected network

training by transforming previously learned information about

consisting(mPFC),

the environment. Our findings suggest that the newly

orbitofrontal cortex (OFC), and the hippocampus. During

introduced change in the familiar environment disconnects theknowledge application processes, neurons in these regions

mPFC from hippocampal control, which triggers the formation

of

the

medialprefrontal

cortex434

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

of new coactivity patterns that link prior knowledge with afuture use. We speculate that the accumulation of thesenovel action. The newly formed coactivity may guide theprocesses endows the mPFC with the ability to predict beyond

execution of inferred action for rapid adaptation andrecall the best action to ongoing events in novel situations.

incorporate the action into the mPFC knowledge structure for（２）A Dopaminergic Circuit Mediating Flexibility of Alerting Behaviors
Daisuke Hattori（University of Texas Southwestern Medical Center）
A fundamental function of the brain is to identify and orient

necessary and sufficient for this behavior. Simultaneous

the attention of animals to salient stimuli. Orienting, or alerting,recording of neural activity and fly behavior revealed that strong

behaviors afford animals an opportunity to investigate and learn

responses of these MBONs correlate with alerting behavior. This

about the nature of a salient stimulus. Salience is not fixed but

association between MBON response and alerting behavior isdynamically modulated, such that an animal flexibly elicits

only observed for food odors, is eliminated upon feeding, andalerting in accord with its past experience and current internal

depends on dopaminergic input to these MBONs. These results

state. Here we show that a dopamine-gated circuit integrates

indicate that the MBONs integrate hunger state throughhunger to flexibly control alerting behavior in response to food

dopamine signals to dynamically generate alerting behavior.

odors in Drosophila. We developed an assay that examines anGiven the functional similarity of dopaminergic circuits between

alerting behavior of the fly and showed that food deprivation

insects and mammals, our study may shed light on a cellular-enhances alerting in response food odors. Screens using

resolution mechanism for computing salience and controlling

optogenetic manipulations of neural activity identified a class ofalerting behavior that is shared across species.

mushroom body output neurons (MBONs), whose activity is（３）Gastrin-releasing peptide regulates fear learning under stressed conditions via activation of theamygdalostriatal transition area
Yuji Kiyama（Graduate School of Medical and Dental Sciences, Kagoshima University）
The amygdala, a critical brain region responsible for

known as threat) conditioning tests only when they were

emotional behavior, is crucially involved in the regulation of thesubjected to acute restraint stress 20 min before the conditioning.

effects of stress on emotional behavior. In the mammalian

To identify the critical neural circuits associated with theforebrain, gastrin-releasing peptide (GRP), a 27-amino-acidregulation of emotional memory by GRP, we conductedmammalian neuropeptide, which is a homolog of the 14-amino-

Arc/Arg3.1-reporter mapping in the amygdala with an Arc-acid amidated amphibian peptide bombesin, is highly expressed

Venus reporter transgenic mouse line. In the amygdalostriatal

in the amygdala. The levels of GRP are markedly increased intransition area (AST) and the lateral side of the basolateral nuclei,

the amygdala after acute stress; therefore, it is known as a stress-

fear conditioning after restraint stress increased neuronal activity

activated modulator. To determine the role of GRP in emotionalsignificantly in WT mice, and GRP KO was found to negate thisbehavior under stress, we conducted some behavioral andpotentiation only in the AST. These results indicate that the GRP-

biochemical experiments with GRP-knockout (KO) mice. GRP-

activated neurons in the AST are likely to suppress excessive fear

KO mice exhibited a longer freezing response than wild-type

expression through the regulation of downstream circuits related(WT) littermates in both contextual and auditory fear (alsoto fear learning following acute stress.

435

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（４）Pathway-specific signals of midbrain dopamine neurons in reward-based decisions
Matsumoto Hideyuki（Osaka Metropolitan University）
Depending on the state of environments, we continuously

labeled by ChR2 in a Cre-dependent manner. We foundupdate our behaviors to maximize future rewards. Dopamine has

diversities in inhibitory responses of dopamine neurons tobeen known to be involved in learning and motivation and play

negative events (error and reward omission) in the task. We

a crucial role in reward-based decision-making. However, howimplanted optical fibers into several projection targets of VTA

midbrain dopamine neurons respond while animals face adopamine neurons in single rats and examined projection targets

different state of their environments and adapt their behaviorsof the activity-monitored dopamine neurons by delivering brief

accordingly has not yet been examined well. In this study, we

blue light pulses sequentially to each of the target areas. We

used freely moving animals and investigated the dynamics offound that dopamine neurons projecting to distinct striatal

responses of dopamine neurons in a reward-based, self-paced

subareas showed different degrees of inhibitory responses todecision-making task in which animals flexibly adapt their

negative events. These results suggest that pathway-specificchoice and response vigor according to reward contexts. We

dopamine signals might be involved in distinct basal ganglia

recorded from optogenetically identified dopamine neurons

functions in reward-based learning and motivation.

located in the ventral tegmental area (VTA) which are selectively（５）A novel therapeutic strategy for cognitive dysfunctions under clinically relevant antipsychotic
treatment in a mouse model of schizophrenia
Yosefu Arime（Division for Memory and Cognitive Function, Research Center for Advanced Medical Science,
Comprehensive Research Facilities for Advanced Medical Science,
Dokkyo Medical University）
One of critical unmet medical needs in schizophrenia (SCZ) is

neuron soma. We demonstrated prefrontal PV activation using

an effective treatment for cognitive dysfunctions. Despite efforts

hM3Dq-DREADD restored working memory deficits in PCPover the past decades, impaired cognition remains largely

model. On the other hand, patients with SCZ can not stop taking

refractory to current medications. However, the neural circuit

antipsychotics due to very high relapse rate. However, manymechanisms of cognitive dysfunctions remain unclear. Here, we

studies using animal models do not consider this clinical situation.

studied chronic phencyclidine (PCP)-treated mouse model of

We optimized dose regimen of antipsychotics (haloperidol and

SCZ

and

olanzapine) in mice and demonstrated that chemogenetic

pathophysiological processes that give rise to cognitive deficits

activation of prefrontal PV neurons restored working memoryof SCZ. We performed brain-wide c-Fos mapping and found the

deficits in PCP model even under clinically comparable

prelimbic cortex (PL) as a brain region relevant to working

olanzapine treatment. These results suggest that intervention inmemory deficits in PCP model. In the layer 2–3 of PL of thisprefrontal PV neurons could be add-on therapy to antipsychotics

model, we observed excessive c-Fos elevation by working

targeting amelioration of cognitive deficits in SCZ. Our study

memory load and identified several synaptic abnormalities

provides a potential therapeutic strategy for cognitive

including parvalbumin (PV)+ synapses onto the pyramidal

dysfunctions in SCZ.

todefinethepathogenic

mechanisms

436

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（６）Social transmission of new knowledge without firsthand experience in mice
Ryang Kim（The University of Tokyo）
In order to survive in nature, animals use prior knowledge tofrom the demonstrator. We here established a new

determine whether the places and objects in front of them areexperimental model for social learning in mice, social

safe or dangerous. Animals can acquire new knowledge via twotransmission of food finding (STFF), by a modification oftypes of learning: by firsthand experiences (such as during

STFP task, and tested whether an animal can acquire a newclassical conditioning) or by secondhand experiences throughknowledge from another. In STFF, we excluded the habituation

observing and listening to another animal’s experiences (social

session from the protocol, and we evaluated whether thelearning). The mechanism of the former has been well studied,observer acquired a knowledge about an unknown odor

while that of the latter is not well understood. The social

associated with the food, by measuring the latency of thetransmission of food preference (STFP) task in rodents isanimal to eat the food in the cup. We found that when theconsidered as a behavioral model for social learning. In thisobserver smelled an unknown odor from the demonstrator, thetask, an animal (observer) learns that an odor is safe bylatency to eat a food with this associated odor was significantly

smelling another animal (demonstrator) that has safely eaten ashorter than that of a control observer animal that was not

food associated with this unknown odor. Once learned, theexposed to the smell. To induce this behavior, it was necessary

observer shows a “preference” to a food with this familiar odor

to smell an unknown odor directly from the demonstrator,(smelled from a demonstrator) than the same food with a novel

indicating that mice can socially learn an association of anodor in a test session. STFP, however, requires habituating the

unknow odor relates a food from the demonstrator mice. In

observer with a food-filled cup, thus providing the observer

addition, we found that mice recognized not only positive butwith a firsthand experience that a food is in the cup.

also negative valence about an unknown odor in a manner

Furthermore, an odor itself is sufficient to generate a preference

dependent to the demonstrator’s state (painful or dying, or

to a food with the same odor, without any need to interact withhealthy). The hippocampus was necessary for acquisition but

a demonstrator animal to establish STFP. These issues make it

not for recall of STFF. These findings are the first evidence thatchallenging to disambiguate, based on animal’s behavior,

mice can learn a new knowledge without firsthand experience.

whether the observer has socially acquired “a new knowledge”（７）Activity- and septin-dependent extension of smooth endoplasmic reticulum into dendritic spines as
a synaptic mechanism of memory consolidation
Natsumi Ageta-Ishihara（Dept Biomol Sci, Facul Sci, Toho Univ, Grad Sch Sci, Nagoya Univ, JST, PRESTO）
Ubiquitous

Short-term and long-term memories (STM and LTM) are

nucleotide-binding

cytoskeletal

polymers

characterized respectively by the independence and dependencecomposed of septins are poorly characterized despite theiron protein translation. Likewise, long-term potentiation (LTP) of

abundance in the brain. We reported that septin cytoskeleton

synaptic transmission, a neural substrate of memory, comprises

plays a pleiotropic role in developmental neuritogenesis andearly-phase and late-phase components (E-LTP and L-LTP). It is

postdevelopmental synaptic transmission (Ageta-Ishihara et al.,postulated that the transition from E-LTP to L-LTP at the

Naturesynapse level is responsible for the conversion from STM to

International 2018, Neuroscience Research 2021). Here we show

LTM (memory consolidation) at the behavior/organism level.

that strong synaptic activities trigger extension of smooth

However, synapse mechanisms underlying memory consolidation

endoplasmic reticulum (sER) from dendritic shaft into enlarged

remain unclear.

spines that depends on association between myosin motor and a

437

Communications

2013,

2015,

Neurochemistry生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

septin subunit, which facilitates Ca2+ responses for sustained

serves as a positive feedback mechanism underlying synaptic

synaptic activities. These findings indicate that sER extension

consolidation and memory persistence.

（８）Post-associative dopamine release works as a reinforcer for classical conditioning
Shintaro Naganos（Learning and Memory Project, Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science）
The neurotransmitter dopamine (DA) regulates various

coincidence CS/US exposure. To determine which type of DA

higher brain functions including learning and memory. In

release is important for reinforcer function, we suppressed

Pavlovian classical conditioning, it is thought that DA is

synaptic outputs from dopaminergic neurons (DANs) at

released by the unconditional stimulus (US) to reinforce thedifferent times during conditioning. We have found that

relationship between the conditional stimulus (CS) and the

suppressing synaptic outputs from DANs during conditioning

conditional response. However, recent studies have reported

did not affect olfactory learning, suggesting that DA released

that DA is also released during CS odor exposure during

by either CS odor exposure or US shock exposure does not

olfactory aversive conditioning in Drosophila, making it

work as a reinforcer. By contrast, inhibiting synaptic outputs

unclear what type of DA release functions as a reinforcer. We

from DANs immediately after conditioning impaired olfactory

have conducted in vivo DA imaging and found that in addition

learning. These results demonstrate that post-associative DA

to phasic DA release by either CS odor exposure or US shock

release works as a reinforcer for classical olfactory aversive

exposure, tonic DA release occurs immediately after

conditioning.

（９）Brain networks centered on prelimbic of mPFC for a novel food memory
Yudai Fukuyama（The university of Tokyo）
Food neophobia is the reluctance to try novel foods. This

cheese during training. Expression of c-fos, a marker of neural

biological phenomenon suggests that formation and retrieval ofactivity, was measured after training. Mice fed cheese showedepisodic memory engram of feeding novel food promotea significant increase in c-fos positive cells in PL of the medial

feeding when that food is presented again. We hypothesize that

prefrontal cortex, insular cortex, bed nucleus of the stria

food neophobia is a psychological model modulating foodterminalis, and some other regions compared to mice fed avalue and try to understand mechanisms of neophobia from thenormal diet. We next performed in silico analysis to evaluate

view of episodic memory of feeding novel food. We first

the functional connectivity between brain areas based on theattempted to identify the neural network of the food memory

correlation of the number of c-Fos positive cells. Interestingly,

by examining c-fos expression. Fasted mice were fed cheese as

mice fed cheese showed the formation of neural network

a novel food for 30 minutes (training) and fed again for 30 min

centered on the PL. Thus, we suggested for the first time that a

24 hours later (test). Cheese intake was increased during test

food memory engram centered on the PL is formed following

compared to training, suggesting the neophobia toward thefeeding a novel food.

438

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（10）Orbitofrontal Cortex Governs Wise Decisions Throughout Idling States
Mostafa Reda Fayed（University of Toyama）
Wise decisions are supposed to be guided by the

OFC represented a perfect candidate area that upon its silencing

accumulated experiences and life skills that are acquired

just before the test, the behavioral output was correlated withthroughout life. It stands to reason that this complex cognitive

the effect of SD. On the contrary, pre-test activation of the OFC

function is negatively affected by improper sleep or rest,

compensated for the deteriorating effects of SD. Interestingly,

however, direct experimental evidence is still deficient. We

we found that not only the pre-test idling state is decisive for

hypothesize that sleep or resting periods, which we refer to as

wise choices, but also the post-training idling state if perturbed

idling states, affect the neural underpinnings of the wise

could trigger a distant significant negative bias away from wise

decision-making process. We have established a behavioral

decisions. Inactivation of the OFC for this specific post-

protocol where after appropriate training on separate days,

training period gave rise to the same latter behavioral output.

mice can attain the knowledge to have a free choice between a

Capturing real-time brain activity for various sessions whilementally challenging high gain choice and another that ismice were training, idling and freely tested for the task

associated with a safe low reward. We have confirmed that

represented an array of potentials for unraveling the neuralmice can attain their same free choices on separate days, whilecode of the OFC. We have identified ensembles associated withwhen sleep deprived (SD) before the test, their choices were

wise decisions; these neural populations were also activatedsignificantly biased away from wise decisions compared to theduring the idling states. These findings indicate that idlingother testing day. The orbitofrontal cortex (OFC) has beenstates are indispensable for wise behavior and knowledge

shown to affect value-guided decision-making. Therefore,

preservation.

（11）m6A RNA modification binding protein YTHDF3 neuronal knockout mice pay less effort inmotivation-based reward task
Momoe Sukegawa（Graduate School of Biostudies, Kyoto University,
RIKEN Center for Biosystems Dynamics Research）
Recently, widely spread RNA chemical modifications havefactors. As a reader protein for m6A-modified RNAs, YTHDF3 not

emerged as a notable epitranscriptomic regulatory mechanism of

only contributes to the localization, but facilitates translation ofgene expression by regulating RNA metabolism, translationneuronal mRNAs. However, the behavioral consequences of

efficiency, and phase-transition. The landscape of one of themissing YTHDF3 expression in excitatory neurons is unknown.

6A)

is

Here we subjected neuronal YTHDF3 conditional KO mice (withRNAs are related to

CaMKIIα-Cre driver: to specifically inactivate YTHDF3 in maturesynaptic function; and manipulating m6A pathway impacts onforebrain excitatory neurons) to behavioral analyses using

learning and memory, stress response, etc. These findingsIntelliCage, an automated RFID-based monitoring system tosuggest that m6A could be a promising and important molecular

continuously measure animals’ activities without leaving theirplayer on activity-dependent brain function.

homecages, which allow us to analyze the animal behavior 24-hourmost abundant modifications, N6-methyladenosine (mstimulus-responsive;

m6A-modified

To explore the m6A pathway as an underlying neuronal activity-for days under complex experimental settings. We found YTHDF3

dependent gene expression regulatory mechanism, we havecKO mice were less likely to pay effort for achieving higher valued

focused on an m6A binding protein YTHDF3 as one of the key

reward (saccharin solution) than cWT mice in the motivation-439

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

based reward task, meanwhile the performance of normal

environment.

YTHDF3

could

impactmotivation-relatedsaccharin-water-choice task was unaffected. This result suggests

dopaminergic regulation possibly via synaptic regulation. Suchthat YTHDF3 functional deficits in excitatory neurons could be

stimuli-responsive epitranscriptomic regulation suggests new

associated with neuronal reconstruction related to higher-level

pathway of fine-tuning cognitive function.

brain function and decision making under dynamic surrounding（12）Cartographic and morphometric analysis of neuronal spines in m6A reader-deficient mice
Shengqun Hou（Center for Biosystems Dynamics Research, RIKEN,
Graduate School of Biostudies, Kyoto University）
The morphological features of dendritic spines are highly

high-resolution, position-registered imaging followed bydynamic and correlated to synapse maturation, plasticity, learning

computer-aided spine detection and quantification. We appliedand memory. Recently, a new mode of gene regulation,

this technique to analyze dendritic spines in YTHDF3-

epitranscriptomics, has emerged as a versatile and powerful post-conditional knockout mice (CaMKIIa-Cre: to specificallytranscriptional regulatory pathway to regulate spines and synapses;

inactivate YTHDF3 in mature forebrain excitatory neurons) andthe prevalent mRNA modification N6-methyladenosine (m6A) is

quantified parameters such as spine volume, diameters of thea critical component in multiple learning and memory paradigms

spine head and neck, as well as the length of spine neck, etc. We

such as motor learning, spatial memory, fear consolidation andfound massively altered spine morphometry and density at theextinction, etc. Previously, we have cataloged thousands ofloss of YTHDF3 in different brain regions. Intriguingly,

m6A-modified RNAs in the synaptic compartments andmorphometric measurements revealed diverse responses to thedemonstrated that the loss of the cytoplasmic reader proteinsloss of YTHDF3 in different neurons, and even within the

YTHDF1 and YTHDF3 causes reduced synaptic transmission.

neurons in different subcellular compartments. Golgi staining

However, the role of YTHDF proteins in neurons over the

supported the analysis with consistent albeit less accurate

regulation of spine morphology in vivo is unknown. In themeasurements. A further detailed anatomical analysis will becurrent study, we have performed high-resolution morphometricapplied in future studies to understand the role of m6A signaling

analysis on a large number of dendritic spines over wide brain

in regulating spine dynamics.

regions by combining modified Dil-labeling with high-speed,（13）Calcium imaging of hippocampal CA1 engram cells before, during, and after contextual fear
conditioning
Kyogo Kobayashi（Faculty of Science, Kyushu University,
Graduate School of Informatics, Kyoto University）
Contextual fear conditioning is a powerful behavioral

engram cells in the hippocampal CA1 are indispensable forparadigm to study the neural mechanism of learning and memory.

contextual learning, the precise neural activity patters still remain

In this paradigm, a mouse is placed in a neutral context and given

elusive: what kind of cell would become a memory engram cellfoot shocks. After fear conditioning, mice exhibit freezing in theand how CA1 engram cells encode contextual (information. To

conditioned context as a result of fear memory retrieval.

tackle these issues, we performed calcium imaging and engram

Although previous studies have demonstrated that memory

labeling. Using a head-mounted microendoscope, calcium

440

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

dynamics of more than 1,000 CA1 neurons from 8 mice weredifferent behavioral states. In this meeting, we will present ourmonitored and about 8% of the cells were identified as engram

recent findings about the engram activity observed in the CA1

cell. We thereby analyzed the activity of engram and non-engram

before, during, and after contextual fear conditioning.

cells at different time points, different environments, and（14）Regulation of diacylglycerol content in olfactory neurons determines forgetting or retrieval ofolfactory memory in Caenorhabditis elegans
Mary Arai（Department of Biology, Faculty of Science, Kyushu University）
Proper management of memories by forgetting and retrieval isor goa-1, Gq and Go type G-proteins, suppress the prolonged

essential for animals to adapt their behavior to changing

retention of the memory in the behavior of tir-1 mutants.

environments. To elucidate the mechanisms underlying

However, the calcium imaging analyses of AWA olfactory

forgetting, we use olfactory learning to an attractive odorant,

neurons revealed that the sensory memory trace to the odorantdiacetyl, in Caenorhabditis elegans. Wild-type worms which are

was maintained in tir-1;goa-1 double mutants even when after 4-strongly attracted to diacetyl in naïve state show weakerhour cultivation. In contrast, the expression of a gain-of-function

chemotaxis to diacetyl after learning of diacetyl and starvation,

goa-1 gene exclusively in AWC neurons, which presumably

and then they restore the chemotaxis within 4 hours to the level

downregulate diacylglycerol in AWC, caused a prolongedof naïve animals. We studied this behavioral plasticity as a model

retention of the memory in behavior, although their sensoryof memory acquisition and forgetting. By behavioral and calcium

memory trace was declined. Furthermore, the behavioral analysis

imaging analyses, we previously reported that the TIR-1/JNK-1

of animals applied with diacylglycerol analog suggested thatpathway in AWC sensory neurons accelerates forgetting of thediacylglycerol content is important for the proper forgetting.

olfactory memory, which is stored as a sensory memory trace in

These findings raise a possibility that diacylglycerol signaling

AWA sensory neurons. In this study, our genetic screening

plays a crucial role in determining whether to forget or to recall

revealed that increased neuronal diacylglycerol in the olfactoryin olfactory learning.

neuronal circuit, by mutations in diacylglycerol kinase-1, egl-30（15）Dynamic Nature of Memory Representation and the Hippocampal Network
Kazumasa Z. Tanaka（Okinawa Institute of Science and Technology Graduate University (OIST) ）Memories are encoded through long-lasting changes in theor epileptic seizure, which cause memory impairments. These

network of the brain. These memory traces can interfere withstudies highlight two distinct types of instability leading to theeach other and therefore lead to instability of the representations.

opposite outcomes of hippocampal memory. In my talk, I will

Indeed, a previous study discovered that instability is

introduce our unpublished studies aiming at 1) elucidation ofpreferentially embedded within spatial maps in memory engram

neuronal underpinning that survives extreme plasticity yetcells in the hippocampus even though their activity is still

supports memory and 2) development of a novel approach tofunctionally linked to memory-relevant behaviors. Notably,

reset the aberrant network state. These studies will provide

higher instability of place cells is often observed in aberrant

fundamental insight into physiological and pathologicalnetwork states caused by various factors, including aging, stress,

instability in the neuronal network.

441

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

23．自発活動と形態形成から紐解く胎児脳発達メカニズムの解明
2022 年 10 月 21 日－10 月 22 日
代表・世話人：多賀厳太郎（東京大学・大学院教育学研究科）
所内対応者：鳴島円（生理学研究所・生体恒常性発達研究部門）（１）脳の発生と発達の原則，砂時計モデル
石川裕二（元 放射線医学総合研究所（現 神経生物学研究室））（２）円口類にみる脳形成機構の起源
村上安則（愛媛大学大学院理工学研究科）（３）脳形成過程における血管の発生・発達
水谷健一（神戸学院大学大学院薬学研究科）（４）ヒト胚子期の脳形成
高桑徹也（京都大学大学院医学研究科人間健康科学系専攻）（５）ヒト胎児脳イメージングによる正常脳発達と先天性脳発達異常
夫

律子（クリフム出生前診断クリニック胎児脳センター）（６）Homo 属の大脳化と知性の進化
荻原直道（東京大学大学院理学系研究科生物科学専攻）【参加者名】
理学研究所），永田みづほ（生理学研究所生体恒常性発阿知波ひとみ（東京大学大学院），跡見友章（杏林大生

達研究部門），中野尚子（東京大学大学院教育学研究科），

理学・生体機能部門），石川裕二（神経生物学研究室），

鍋倉淳一（生理学研究所），Pan Pengcheng（東京大学大磯谷菜穂子（京都大学大学院医学研究科人間健康科学系

学院），夫

専攻総合医療科学コース），植松明子（生理学研究所），

診断センター・胎児脳センター），藤澤祐基（杏林大学荻原直道（東京大学大学院理学系研究科生物科学専攻），

保健学部），藤平遼（東京大学大学院教育学研究科），

越智翔平（東北大学大学院医学系研究科），金橋徹（京藤本仰一（大阪大学 理学研究科），保前文高（東京都立都大学医学研究科人間健康科学系専攻），烏山亜紀（杏大学），堀部和也（大阪大学），増渕順恵（心身障害児

林大学保健学部理学療法学科），紀伊克昌（大阪発達総総合医療療育センター），真鍋清則（社会福祉法人 バル合療育センター），北城圭一（生理学研究所），城所博

ツァ事業会重症心身障害児学園･病院 バルツァ･ゴーデ

之（名古屋大学医学部附属病院小児科），儀間裕貴（東ル），水谷健一（神戸学院大学），峯

京都立大学健康福祉学部），小林文絵（生理学研究所生育医療研究センター），村上安則（愛媛大学大学院理工体恒常性発達研究部門），嶋田幸世（九州大学病院 諸隈

学研究科），森研究室），白木杏奈（名古屋大学大学院医学系研究科小森岡歩夢（東京都医学総合研究所），守屋敬子（公益財児科学），新屋裕太（東京大学大学院教育学研究科），

団法人 東京都医学総合研究所），諸隈誠一（九州大学大杉田祐輔（東京都医学総合研究所），高桑徹也（京都大学大学院医学研究院），山田重人（京都大学），吉田暁

学医学研究科人間健康科学系専攻），多賀厳太郎（東京人（㈱アラヤ），吉友美樹（生理学研究所生体恒常性発大学大学院教育学研究科），髙橋菜々（生理学研究所基達研究部門），米田泰輔（生理学研究所），渡辺はま（東盤神経科学研究領域多細胞回路動態研究部門），續木大

京大学大学院教育学研究科），鳴島介（高知大学 理工学部 情報科学科），長澤裕太郎（生生体恒常性発達研究部門）

学保健学部理学療法学科），荒田晶子（兵庫医科大学442

律子（クリフム出生前診断クリニック 胎児

耕太郎（国立成清忠（高知大学理工学部情報科学科），

円（生理学研究所

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

【概要】
ヒト胎児期において，脳の形態形成，ネットワーク形

役割の理解も重要である。そして，理論的に発達機構を成，行動発現が可視化されるようになり，脳の構造も機捉えようとすると，何が変数で，何がパラメーターや拘能も動的に変化し続ける様子が捉えられつつある。それ

束条件なのか自明でないのが面白い点である。本研究会

らの機構を理解するために重要な視点は，変化の仕方がでは，進化発生学・比較形態学等が扱う時間軸と生理学・普遍的でロバストなものと，個体や環境の違いに応じて脳イメージング・行動学等が扱う時間軸との間を行き来

特殊化個性化するものとを区別することである。さらに，

することで，ヒトの脳の発達機構を解明するための研究

形態やネットワークの生成には，細胞死やシナプス除去を深化させる議論を行った。

のような消滅過程を内在しており，途中で消えたものの（１）脳の発生と発達の原則，砂時計モデル
石川裕二（元 放射線医学総合研究所（現 神経生物学研究室））
ヒトの脳をはじめ，脊椎動物の脳の発生と発達を理解

原則が間違っていることを見出した。本研究会では，ベーすることは，重要な研究課題である。脳は神経管の一定

アの原則の歴史的経緯をたどり，私たちの結果を紹介し，部位の膨らみ（脳胞）から生ずる。脳胞の発生様式につそしてこれに代る新しい一般的な原則（脳発生の砂時計

いては，約 200 年前から有名な原則が知られ，それは現モデル）を提案する。このモデルでは，３脳胞の普遍的在でも発生学，解剖学，神経科学のあらゆる教科書に記存在は否定される。脳発生の初期では，脳の形態はむし載されている。その原則とは，脳の発生は一次脳胞（３ろ動物ごとに多様である。中期になると，５脳胞が普遍脳胞）から二次脳胞（５脳胞）にむけて一定の様式に従っ的に存在し，動物の間での共通性が最も高くなる。後期て進行するというものである。このベーアの原則は，近では，脳血管が発達し，動物ごとに多様な脳形態に向か

代発生学の父フォン・ベーア（文献 3）に始まる。

う。つまり，縦軸を時間，横軸を多様性の程度にとって表現すると，脳の発生は「砂時計の形」で進行する。

私たちは，メダカなどの脳発生の研究から，ベーアの（２）円口類にみる脳形成機構の起源
村上安則（愛媛大学大学院理工学研究科）
脊椎動物はおよそ 5 億年に及ぶ進化の過程で様々な形遺伝子の発現を解析したところ，それらの発現パターン態を獲得してきた。それに対応するように，外界からのは顎口類に見られるものと極めて良く似ていることが判

感覚情報を集め，適切な応答を出力する脳にも顕著な多明した。興味深いことに，これまで円口類は真の小脳を様性が見られる。しかしその一方で，前後軸に沿った脳持たないとされ，小脳は顎口類の系統で獲得されたと考領域の構成や基本的な神経配線は脊椎動物の系統間で保えられてきたが，小脳の形成に関わる峡部オーガナイ

存されている。このように多様性と保守性を併せ持つ脊ザーを特徴づける遺伝子群が円口類の中脳と後脳の境界

椎動物の脳について，その形成機構の起源を進化発生学に発現していた。つまり，小脳が分化する以前の段階で的な視点から明らかにするため，我々は脊椎動物の中ですでに小脳を作ることが可能な発生機構が存在していた最初期に分岐した円口類（ヤツメウナギ類・ヌタウナギと考えられる。これらの結果を総合すると，脊椎動物の類）の脳神経系の形成機構を調べ，それを円口類以外の脳形成機構の起源は円口類と顎口類の分岐以前，おそら

現生脊椎動物（顎口類）のものと比較した。我々が発生

く 5 億年前にまで遡ると考えられる。

期の円口類を用いて脳発生に関わる様々な遺伝子の相同443

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（３）脳形成過程における血管の発生・発達
水谷健一（神戸学院大学大学院薬学研究科）
血管内皮増殖因子（VEGF）ファミリーは，VEGF-A を明らかにした（Cell Reports 2019）。一方，大脳皮質におはじめとするリガンドとその受容体である VEGF 受容体

ける組織内の血管化は生後 40 日前後まで劇的に増加す

1 型（VEGFR1）と 2 型（VEGFR2）が内皮細胞特異的にるが，血管新生が盛んな内皮細胞の周囲ではコンドロイ

発現し，これらのシグナルの緻密な使い分けを組織毎にチン硫酸型プロテオグリカンの一種であるアグリカンが巧みに変化させることで，特有の血管を新生し，個々の豊富に局在することを見出している（Int J Mol Sci 2021）。

組織・領域が必要とする形態・機能を有する血管ネット

興味深いことに，アグリカンは血管の発生・発達が盛ん

ワークの形成が可能となる。私たちはこれまで，神経幹な時期に限って内皮細胞周囲で特異的に発現し，強い血細胞が盛んに分裂する胎生中期では，脳室帯における管新生促進作用を示すことが確認されている（未発表）。

VEGF の発現が一過的に上昇し，神経幹細胞の周囲で本研究会では，脳組織内で極めて規則的に形成される毛VEGFR2 優位な内皮細胞型（血管先端細胞）が誘導され細血管網の生理的意義と，それを制御する分子機構につることで，血管系と神経系の物理的な接触が促され，こいて，最近の研究成果を紹介したい。

の両者の連携が正常な脳形成に重要な働きをすることを（４）ヒト胚子期の脳形成
高桑徹也（京都大学大学院医学研究科人間健康科学系専攻）
ヒトの脳の形成は古くから興味がもたれ，形態学的手層について，胚子期にどこからどのように分布が広がっ法を中心に体系化された知見がある。一方，その複雑なていくかを検討した。島領域から頭頂，後方，前方に立体的な変化をみるために，より精確な立体的把握，定subplate はひろがり，胎児期初期には大脳のほぼ全体を量性が求められているのも事実である。本講演では，下覆った。３）強い中脳屈曲は，胚子期の特徴である。屈記の内容をおもに自験例を用いて紹介する。１）精確な曲部では，脳形成に重要な血管系，髄膜，静脈系が形成

立体的把握，定量性を得るためにヒト胚子標本を高解像される。これらの形成について Willis 輪の形成，テント

度 MRI で撮像し，ヒト胚子期の形成過程の立体可視化，形成をとりあげ紹介する。また tractography を用いた前定量化を行った。脳室が拡大する時期，脳実質が肥厚す

脳，高脳の区画化についても言及する。４）胚子期後期

る時期，分化がすすみ，領域による不均一化が顕著になから胎児期初期にかけて加速度的に増大する脈絡叢の形る時期にわけられた。脳の実質の割合は胚子期中から後成について紹介する。髄液循環の観点から拡大する脳実期はほぼ一定であった。２）近年注目されている subplate

質外領域（subarachnoid space）についても言及する。

（５）ヒト胎児脳イメージングによる正常脳発達と先天性脳発達異常
夫

律子（クリフム出生前診断クリニック胎児脳センター）

妊娠中の胎児脳画像診断は，産科領域では脳室拡大な発達により週数により形態が異なることなどが挙げられどの例のみ診断されるのが現状である。産科において胎る。当院では妊娠初期から詳細な胎児観察を行い経腟 3D

児脳診断が難しい理由は，被写体が小さく子宮内を動き

超音波診断を用いた詳細な胎児脳画像診断を確立し，形回ること，母体腹壁・胎盤などの障壁，胎児脳の急速な態異常が疑われる場合に絨毛検査や羊水検査を行い，倫444

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

理委員会の承認を得て選択例で 6,704 遺伝子パネル TES

末までに人工妊娠中絶を選択し剖検を行った場合には神（ターゲットエクソームシークエンス）検査を行ってい

経病理学的診断とともに選択例で脳組織の遺伝子変異診る。大脳皮質形成は神経細胞増殖や細胞移動の結果 28 週

断も行っている。その結果，胎児発育，脳発達に関連す以降に脳回脳溝形成が明らかとなり確認可能となる。当る生殖細胞遺伝子変異だけでなく体細胞突然変異モザイ

院ではさらに早い週数で大脳皮質形成異常を発見するこクなども見つかってきている。本講演では主に胎児期脳とを目的とし，妊娠 18-20 週（胎児推定体重約 200-300 g）の形態変化と大脳皮質形成異常が胎児脳神経画像診断でで大脳皮質形成異常を予測する超音波マーカーを考案し，どのように診断されるか，またそれらの異常と遺伝子変選択された異常例で羊水 TES 検査を行っている。21 週

異との関連について具体例を示して解説する。

（６）Homo 属の大脳化と知性の進化
荻原直道（東京大学大学院理学系研究科生物科学専攻）
脳の巨大化による，高度な認知学習機能や，複雑なコ

その出発点である猿人から初期ホモ属に至る過程においミュニケーション能力の獲得は，ヒトと他の霊長類とをて，脳の各領域の相対容量がとのように変化し，その結区別する，もっとも顕著なヒトの生物学的特徴である。

果，両者の脳にどのような機能差が生まれたのかを明ら

しかし，大きな脳を発達させ，それを維持するためには，

かにすることが不可欠である。我々のグループでは，3 次

非常に多くの代謝エネルギ－が必要である。このため，

元モデリングと脳イメージング研究の技術・手法に基づ脳が大きい動物は，ヒト以外にはほとんど存在しない。

いて，猿人と初期ホモ属の化石頭蓋骨の内腔形状，およなぜヒトの脳だけが，進化の過程において極端に大きくびそこに収まっていた脳形態を数理的に詳細に推定し，なったのであろうか？ 初期人類の化石頭蓋骨の内腔容機能的特異性を有する脳の各領野の大きさの比較から，

積の時代的変遷から，脳の大型化が始まるのは，ホモ属

両者の脳機能の差を明らかにし，初期ホモ属の脳にどのが誕生した後からであることが明らかとなっている。ヒ

ような選択圧が作用したのかを読み解くことを目指して

トの進化過程において脳の大型化がなぜ起きたのか，どいる。本講演では，現在までの我々の取り組みについてのような選択圧が作用したのかを明らかにするためには，

紹介する。

445

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

24．情動の本質を捉える最先端アプローチ
2022 年 9 月 8 日
代表・世話人：佐々木拓哉（東北大学 大学院薬学研究科 薬理学分野）
所内対応者：揚妻正和（生理学研究所生体恒常性発達研究部門）（１）室傍核コルチコトロピン放出ホルモン(CRH)神経細胞の発火パターンとホルモン放出の量的関係の解明五十嵐敬幸（University of Western Ontario, Department of Physiology and Pharmacology）（２）社会性行動にかかわる前頭前皮質-扁桃体ネットワークの解析
久我奈穂子（東北大学 大学院薬学研究科）（３）神経ペプチド VIP による連合学習の制御機構の解析
森川勝太（東京大学 大学院薬学系研究科）（４）皮質徐波に位相同期した扁桃体基底外側核ニューロンの活動
佐藤由宇（東京大学 大学院薬学系研究科）（５）感情の理解へ向けた深層感情モデルの開発
日永田智絵（奈良先端科学技術大学院大学 先端科学技術研究科）（６）感情への気づきを支える神経基盤とその問題
寺澤悠理（慶應義塾大学 文学部）
（７）内受容感覚と意思決定の関連とそれに伴うフィーリング
大平英樹（名古屋大学 大学院情報学研究科）（８）記憶想起を回復させる神経機構の解明
野村洋（名古屋市立大学 大学院医学研究科）（９）父性養育行動発現の神経メカニズム
稲田健吾（理化学研究所 生命機能科学研究センター）（10）Neural Mechanisms of Reward and Aversion Signaling
Tom Macpherson（大阪大学 蛋白質研究所）【参加者名】
奥野浩行（鹿児島大学 大学院医歯学総合研究科 生化学・学 文学部 心理学専攻），助川桃枝（京都大学大学院生命分子生物学），揚妻正和（生理学研究所），佐々木拓哉（東科学研究科），大西湧己（九州大学システム生命科学府），

北大学大学院薬学研究科），日永田智絵（奈良先端科学技山田大輔（東京理科大学），佐々木 聡（九州大学 大学

術大学院大学），佐藤由宇（東京大学大学院薬学系研究科

院理学研究院 生物科学部門 動態生物学講座 行動神経科

薬品作用学教室），野村 洋（名古屋市立大学），稲田健

学研究室），横井太紀（東北大学薬学部 薬理学分野），

吾（理化学研究所生命機能科学研究センター），南 雅文

柳下晴也（東北大学），森下良一（名古屋市立大学），田（北海道大学大学院薬学研究院薬理学研究室），笠井淳司

中和正（沖縄科学技術大学院大学），Viviane Saito（Okinawa（大阪大学 大学院薬学研究科），山川武蔵（東北大学薬

Institute of Science and Technology Graduate University），小学部薬理学分野），森川勝太（東京大学），大平英樹（名林曉吾（九州大学大学院理学研究院），吉友美樹（生理学

古屋大学），Tom Macpherson（Institute for Protein Research,

研究所生体恒常性発達研究部門），加藤貴大（小野薬品工Osaka University），中村靖子（名古屋大学大学院人文学研

業㈱），五十嵐敬幸（The University of Western Ontario），

究科），堀内 浩（生理学研究所 生体恒常性発達研究部

久我奈穂子（東北大学 大学院薬学研究科 薬理学分野），

門），鍋倉淳一（生理学研究所），寺澤悠理（慶應義塾大

鹿山 将（東北大学 大学院薬学研究科 薬理学分野），水446

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

関健司（大阪公立大学），木下航輔（東北大学薬学部薬理大山千聖（早稲田大学・先進理工学研究科・電気情報生命学分野），鈴木美希（静岡県立大学薬学部），勢力 薫（大専攻・坂内研究室），榎木亮介（生命創成探究センター/生

阪大学大学院薬学研究科），疋田貴俊（大阪大学蛋白質研

理学研究所），加藤利佳子（京都大学 高等研究院 ヒト究所），上原一将（生理学研究所 神経ダイナミクス研究

生物学高等研究拠点），荒木 峻（東北大学医学系研究科），

部門），植松明子（生理学研究所），塩崎裕美（東北大学

鳴島 円（生理学研究所 生体恒常性発達研究部門），則大学院 薬学研究科），高橋泰伽（生理学研究所），山肩武 厚（生理学研究所），天野大樹（北海道大学大学院薬葉子（自然科学研究機構生理学研究所），伊津野 巧（自学研究院），生形咲奈（ヒト行動進化研究センター），松然科学研究機構 生理学研究所 システム脳科学研究領域），

尾直毅（九州大学大学院理学研究院），渡邉 慧（静岡県石原義久（生理学研究所），木村梨絵（東京大学 大学院

立大学），諸隈誠一（九州大学大学大学院医学研究院），

医学系研究科），松本悠真（大阪大学理学研究科 蛋白質

Yoshiaki Tagawa（Kagoshima University Graduate School of研究所 高次脳機能学研究室），古屋敷智之（神戸大学大Medical and Dental Sciences），引間卓弥（獨協医科大学 先学院医学研究科），堀川伊和（神戸大学大学院医学研究科

端医科学統合研究施設 先端医科学研究センター 認知・薬理学分野），QIU WENRAN（神戸大学），谷口将之（神記憶研究部門），篠原亮太（神戸大学大学院医学研究科薬戸大学大学院医学研究科薬理学分野），遠山 卓（東京慈理学分野），山中 航（順天堂大学），竹本さやか（名古恵会医科大学），松下和敏（神戸大学大学院医学研究科），

屋大学環境医学研究所），齊藤 実（公益財団法人東京都

近藤邦生（生理学研究所 生殖・内分泌系発達機構研究部

医学総合研究所），小林文絵（生理学研究所），淺野雄輝門），實木 亨（三重大学医学部生化学），上田修平（名（東北大学），山尾啓熙（東北大学），譚 婉琴（東北大古屋大学），
長澤裕太郎（生理学研究所 多光子顕微鏡室），

学），古川孝太（東北大学大学院 生命科学研究科），南

金谷哲平（東北大学生命科学研究科超回路脳機能分野），

部美友（沖縄科学技術大学院大学），石井宏和（生命創成

吉本愛梨（東京大学大学院薬学系研究科），金 叢芸（生

探究センター・生理学研究所），城山優治（鹿児島大学医理学研究所），萩原賢太（Allen Institute for Neural Dynamics），

歯学総合研究科），松本英之（大阪公立大学）【概要】
情動の研究は古くからなされてきたが，近年における神

神経科学研究の知見に基づく情動の研究発表や議論の

経生理計測・操作法およびオミクス解析などの飛躍的な発みならず，多面的なアプローチにより情動の本質につい展により，分子・細胞・回路・行動の各研究階層でさらにて活発な議論が行われた。まず，齧歯動物を用いた神経

詳細な生理メカニズムの理解が進みつつある。こうした基生理学を専門とする研究者が，最新のイメージング法や礎研究の進展に加えて，さらには情動が様々な臓器の生理

電気生理計測法などを用いた最先端の研究を紹介した。

状態（内受容感覚）によって変化するといった全身システ

ほとんどが論文掲載前のデータであり，論文発表に向けムの観点や，情動を実装した計算モデルによる構成論的アて，有意義な議論を行うことができた。さらに，ヒトのプローチの導入など，神経科学にとどまらない幅広い研究

情動を対象とした研究者からは，最近注目されている内分野との結びつきが盛んになり，「こころ」や「精神」を受容感覚（身体内部から脳に与えられる情報）がいかに対象とした研究はさらに裾野を広げつつある。そこで本研

情動や意思決定をはじめとした脳機能の制御に関与す究会では，基礎医学・生物学を専門とした情動研究者に加るか，という点から新しい研究発表や議論が行われた。

え，情報科学，哲学，心理学など学際的な研究者からの最さらに，ロボット工学から見た情動の捉え方などについ先端研究アプローチの発表と討論を行うことにより，情動ても議論が行われた。こうした研究視点は，これまでのの本質をあらためて捉え直し，今後のさらなる新しい情動神経科学分野の情動研究にはほとんどない試みであっ研究の方向性を探ることを目的とした。

たため，本会の参加者からも非常に好評であった。以上，
本研究会では，情動に関する新しい考え方を提起し，新本研究会では，神経科学の研究者のみならず，最近のしい研究の方向性を考察する一助になった。

情報科学や心理学を専門とする研究者を招集し，従来の447

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（１）室傍核コルチコトロピン放出ホルモン（CRH）神経細胞の発火パターンとホルモン放出の量的関係の解明五十嵐敬幸（University of Western Ontario）
視床下部室傍核（PVN）に局在する副腎皮質刺激ホルモに接着させ，CRH 神経細胞の投射先である正中隆起を電ン放出ホルモン（Corticotropin-releasing hormone, CRH）神気刺激したところ，CRH 放出によって引き起こされる

経細胞は，視床下部-下垂体-副腎系（HPA axis）活性化のCRH-sniffer 細胞の蛍光変化をリアルタイムで測定するこ起点として，ストレス応答，免疫，情動など，多様な生体とに成功した。バーストの CRH 放出における意義を確か

機能を制御する。講演者らは，CRHR1 とその活性化によっめるため，刺激周波数を減らして RB と同じ総発火数が得て産生が促進される cAMP と結合して蛍光が変化する

られる 3 Hz での刺激を正中隆起に与えたところ，引き起FRET センサーを HEK 細胞に遺伝子導入し，CRH 放出にこされるカルシウム応答/CRH 放出の強度は RB と同程度反応して蛍光強度を変化させる CRH-sniffer 細胞を作製しであった。この結果は，CRH 神経細胞は総発火数で CRHた。共焦点顕微鏡下で hCRHR1，FRET センサーの発現が放出を制御しており，バースト発火が生体において CRH

それぞれ細胞膜，細胞質に限局していることを確認し，放出を抑える役割を果たすことを示唆する。本講演では，

CRH に対する用量反応曲線より EC50 が 451 pM と推定さこれらの研究成果発表に対する質疑応答が行われた。

れた。この CRH-sniffer 細胞を分散後，急性脳スライス上（２）社会性行動にかかわる前頭前皮質-扁桃体ネットワークの解析
久我奈穂子，佐々木拓哉（東北大学 大学院薬学研究科）
動物にとって，他者と関わるための社会性行動は重要の LFP パワーを減弱させる光遺伝学的操作を行ったとこである。前頭前皮質と扁桃体が，社会的行動の調節に関ろ，社会的相互作用行動が回復した。これらの結果は，与し，精神疾患に関連することは，分子および細胞レベ

社会的行動に関連する前頭前皮質と扁桃体の神経生理学

ルで広く知られるところであった。講演者らは，社会的的基盤を示すとともに，社会性低下を呈する疾患の病態

相互作用試験中のマウスの前頭前皮質と扁桃体から局所

生理学的理解に繋がる知見となる。本講演では，これら場電位（LFP）を計測し，野生型マウスでは，前頭前皮質の研究成果発表に対する質疑応答に加え，今後どのようと扁桃体の両方で，4〜7 Hz の LFP パワーの増強と，30な研究手法が必要か，また，得られた実験的知見をどの〜60 Hz での減弱することを見出した。社会的相互作用

ような統合的な理論で捉えればよいかについて議論がなが減弱したマウスモデルに対して，前頭前皮質の 4〜7 Hzされた。

（３）神経ペプチド VIP による連合学習の制御機構の解析
森川勝太（東京大学 大学院薬学系研究科）
扁桃体は恐怖条件づけ学習に必須な脳領域である。これ

ド）陽性細胞の神経支配に着目し，CeA 構成細胞の更なるまで扁桃体外側基底核が中心的な研究対象とされてきた特徴づけ・回路制御機構の解明を目指した。まず，CeA に

一方で，扁桃体中心核（CeA）は行動表出のための単なる認められる VIP 軸索終末は中脳水道周囲灰白質（PAG) の中継核だと考えられてきた。講演者らは，未だ機能的意義

興奮性細胞由来であり，免疫電子顕微鏡およびパッチクラが不明である CeA における VIP（血管作動性腸管ペプチ

ンプ記録によって，機能的なシナプスが形成されているこ448

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告とを明らかとした。そして，Somatostatin 陽性 GABA 細胞

クダウン，PAG-VIP 細胞から CeA への軸索終末の活動抑が VIP 受容体 2 番（Vipr2）を発現することを同定した。

制は，恐怖条件づけ学習を低下させた。これらの結果は，リガンドとなる VIP は，Vipr2 陽性細胞への興奮性入力を

情動記憶の形成における神経ペプチドを介した細胞種特増大させ，神経活動を増加させることを Ca2+ イメージン

異的な活動バランス調節機構の重要性を示すものである。

グ法およびパッチクランプ記録によって明らかとした。ま本講演では，これらの研究成果発表に対する質疑応答が行た，細胞種特異的な神経伝達阻害および Vipr2 の発現ノッ

われた。

（４）皮質徐波に位相同期した扁桃体基底外側核ニューロンの活動
佐藤由宇，池谷裕二（東京大学 大学院薬学研究科）
扁桃体基底外側核（BLA）は，様々な振動帯域で大脳

BLA の複数の神経細胞間で活動が同期していることを新皮質と同期した活動を示す。講演者らは，生体内の脳明らかにした。さらに，BLA 神経細胞の脱分極の神経基深部領域からホールセル記録を可能にする新規手法を用

盤を明らかにするために，徐波発生時における BLA の投

いて，BLA 神経細胞の膜電位を記録した。その結果，BLA

射元領域の神経活動を調べた。ここでは BLA に投射する神経細胞は徐波と同期して一過的に脱分極していた。脱軸索が恐怖記憶の形成に寄与することが知られている内分極のタイミングは徐波の UP 状態の長さによって異側前頭前野に着目し，BLA 投射神経細胞の発火活動をオなっていたが，個々の UP 状態の後半に発生しており，

プトタグ法により記録した。本講演では，これらの結果

位相同期していることを明らかにした。また，BLA からが，どのように情動記憶の形成機構に繋がるか質疑応答

カルシウムイメージングを行うことで，徐波発生時にはが行われた。

（５）感情の理解へ向けた深層感情モデルの開発
日永田智絵（奈良先端科学技術大学院大学 先端科学技術研究科）
ロボット研究では感情について深く扱えずにいる。そ定の実装は convolutional LSTM と DDPG を用いて行い，れは一般に「ロボット」が感情は無い存在として考えら

報酬にホメオスタシスの考えを適用した。検証として，れがちなことからも示唆される。講演者らは，上位概念

Virtual Agent を用いた表情決定タスクを行い，感情の分である感情を扱うための感情モデルを提案しており，感化が観察されたと共に，見せかけの利他行動の様子が見

情分化をコアアイディアとして，神経科学や心理学等のられた。本講演では，これらの研究成果発表に対する質

様々な分野の文献を基に感情モデルを作成し，感情の重疑応答が行われた。

要な役割の一つである行動決定の実装を行った。行動決（６）感情への気づきを支える神経基盤とその問題
寺澤悠理（慶應義塾大学文学部）
講演者らはこれまで，内受容感覚と環境情報（状況にもと研究を行ってきた。これらの内受容感覚の特徴の異関する文脈情報やその解釈，他人の表情など）を統合す

常がパニック障害，鬱，不安障害，摂食障害といった種々ることが主観的感情の基本システムであるという仮説のの心理的な問題と関連していることは，身体状態とそれ449

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告に基づく主観的感情状態の適切な結びつきにおいて内受脳機能画像法や神経心理学研究によって，感情への気づ

容感覚が重要な機能を担っていることを示唆しているときの個人差やその揺らぎと関連する脳活動を検討した結考えられる。このような枠組みに則り，本演題では，内果が報告され，これらの研究成果発表に対する質疑応答

受容感覚を支える神経基盤やそのネットワークの働きとが行われた。

感情への気づきの関係性について講演が行われた。また，（７）内受容感覚と意思決定の関連とそれに伴うフィーリング
大平英樹（名古屋大学 大学院情報学研究科）
近年，内受容感覚は身体内部の信号から身体状態をモされている。こうした内受容感覚と意思決定の過程は，ニタリングし，恒常性維持の観点から身体状態を適切に一種のアルゴリズムのように，ある原理に従って自律的制御する過程であると考えられるようになった。そこでに機能すると考えるが，我々人間はその過程に伴い，快は，脳における身体のインターフェイスである島皮質や，／不快，事態がうまくいっている／うまくいっていない，

内臓運動領域である前部帯上皮質や眼窩前頭皮質が重要などの主観的フィーリングを経験する。その源泉は，報な役割を果たす。さらに内受容感覚は，価値に基づく選酬や身体状態などの予測と実際に観測された値との予測択である意思決定とも深く関連する。行動選択の結果，誤差，そしてその変化が意識化されたものであると考え恒常性が回復されればそれは報酬信号として働き行動のることができる。本講演では，こうした問題に関する動価値を上げ，また逆に得られた報酬の増減によって対処

物とヒトの研究知見が紹介され，どのような課題が残さにために身体状態が調整を受ける。こうした内受容感覚れているか，その課題にどのようにアプローチすべきかと意思決定の関連は，予測符号化の原理により説明できなど質疑応答を交えながら，議論が行われた。

ると考えられ，その過程を表現する計算論モデルも提案（８）記憶想起を回復させる神経機構の解明
野村洋（名古屋市立大学 大学院医学研究科）

ものごとを経験してから時間が経過すると，その記憶

脳内でヒスタミンは神経伝達物質として働き，覚醒や食を思い出しづらくなる。また，認知症を始めとして様々

欲，認知機能などを調節する。講演者らは，頭部搭載型

な認知機能障害においては過去に覚えていた記憶を思いの小型顕微鏡を用いた in vivo カルシウムイメージング

出せなくなる。しかし記憶を忘れてしまっても“ふとしやファイバーフォトメトリーを用いることで行動課題中た瞬間”に思い出すことがある。そのため記憶痕跡は脳のマウスから特定の細胞集団の活動を測定し，記憶・学内に残っていると考えられる。このように思い出せなく習を調節する神経活動の解明を進めた。本発表ではこうなった記憶痕跡を再活性化させることができれば，失わした最近の成果が紹介され，記憶想起を回復させる神経れてしまった記憶想起を回復できると期待されるが，想機構について議論が行われた。

起を回復させる方法はこれまでのところ確立していない。

450

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（９）父性養育行動発現の神経メカニズム
稲田健吾（理化学研究所 生命機能科学研究センター）
交尾未経験の雄マウスは仔に対して非常に攻撃的であスの養育行動発現に必須であること，そして交尾からるが，交尾からパートナーの出産まで連れ添った父親マ

パートナーの出産に至る過程において，オキシトシン神

ウスは，仔への攻撃性が見られず，他者の仔であっても経細胞が興奮しやすくなるような神経回路変化が起きて養育行動を行う。このように雄マウスにおける養育行動いることを明らかにした。また，バソトシン神経細胞も発現に関しては，行動学的には明瞭な変化がみられる一

父親マウスの養育行動を促進する作用を持っており，特方で，それを生み出す神経回路基盤について，詳しいこに仔への攻撃性を下げる役割を担っていることを示した。

とは分かっていない。脳視床下部は養育行動発現に重要

これらの知見は父親の養育行動発現を促進する神経回路

な神経核が多数存在する脳領域である。講演者らは，この一端を解明するものである。本講演では，これらの研のうち室傍核にあるオキシトシン神経細胞が，父親マウ

究成果発表に対する質疑応答が行われた。

（10）Neural Mechanisms of Reward and Aversion Signaling
Tom Macpherson（大阪大学 蛋白質研究所）
The ability to adapt to our environment is critical for survival

stimuli (US) were repeatedly paired with previously neutral

and requires that we are able to understand and identify stimuli

auditory stimuli, until these now conditioned auditory stimuli

that are rewarding (e.g. food/sex), as well as those that are(CS) were able to induce conditioned responses in the form of

aversive (e.g. pain/danger), in our environment and adjust ouraugmented (reward-paired) or suppressed (aversion-paired)behavior accordingly. Using miniature microscope-based in-licking responses at a reward delivery spout. This newvivo calcium imaging of NAc core D1- and D2-MSNs, theunderstanding

presenters recorded the neural activity of NAc D1- and D2-

subpopulations provides novel insight into reward and aversion

MSNs during performance of a Pavlovian conditioning task insignaling in the brain and will likely help to better understand thewhich rewarding (sucrose) and aversive (airpuff) unconditioned

mechanisms underlying flexible behavioral control.

451

of

the

preciserolesofspecific

NAc

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

25．極限環境適応
2022 年 11 月 10 日－11 月 11 日
代表・世話人：金尚宏（名古屋大学 トランスフォーマティブ生命分子研究所）

所内対応者：榎木亮介（生理学研究所/生命創成探究センター バイオフォトニクス）（１）動物の極限環境適応戦略の理解と 4D イメージング技術開発
杉拓磨（広島大学）（２）極微小・極微量の生命計測を実現するダイヤモンド量子センサー技術
五十嵐龍治（量子科学技術研究開発機構）（３）原生生物のジオラマ行動力学〜野外環境での行動を探る〜
中垣俊之（北海道大学）（４）最少ゲノム細菌（ミニマルセル）を用いた生命機能の解析
柿澤茂行（産業技術総合研究所）（５）光るクマムシで読み解く無水生命機構の謎
田中冴（慶應義塾大学/ExCELLS）（６）巨大ウイルスの構造にみる物質と生命の境界
村田和義（ExCELLS/生理学研究所）（７）オジギソウの虫害防御運動を誘発する Ca2+/電気シグナル
豊田正嗣（埼玉大学）（８）リズムの無い細胞から紐解く概日時計の成立条件
金

尚宏（名古屋大学 ITbM）（９）爬虫類睡眠時神経活動の極限環境適応
乘本裕明（北海道大学）（10）クサフグが大潮に一斉集団産卵する仕組み
吉村崇（名古屋大 ITbM）（11）改変型 GPCR オプシンによる冬眠様状態の光遺伝学的誘導
高橋徹（筑波大学 IIIS）（12）極低温環境下における概日リズム発振機構
榎木亮介（ExCELLS/生理学研究所）【参加者名】
五十嵐龍治（量子科学技術研究開発機構），石井宏和（生古屋大学），栂根一夫（基礎生物学研究所），堤 元佐（生命創成探究センター/生理学研究所），今村隆輝（広島大学），

命創成探究センター），豊田正嗣（埼玉大学），中垣俊之（北植松明子（生理学研究所），榎木亮介（生命創成探究センター

海道大学），中根達人（香川大学），中根有梨奈（広島大学），/生理学研究所），柿澤茂行（産業技術総合研究所），片田祐

Ren Liang（名古屋大学），野中茂紀（生命創成探究センター真（名古屋大学大学院），久野将也（名古屋大学），古賀理/基礎生物学研究所），乗本裕明（北海道大学），花井亮賢（名恵（生命創成探究センター），金 尚宏（名古屋大学），坂古屋大学），廣 蒼太（総合研究大学院大学），村田和義（生

本 丞（生命創成探究センター/生理学研究所），杉 拓磨（広命創成探究センター/生理学研究所），吉村 崇（名古屋大学），

島大学），高橋泰伽（生命創成探究センター/生理学研究所），

渡我部ゆき（生理学研究所）谷本昌志（基礎生物学研究所），

髙橋 徹（筑波大学大学院），滝澤謙二（基礎生物学研究所），

中田開人（総合研究大学院大学），安宅光倫（総合研究大学

田中 冴（慶應大学/生命創成探究センター），谷川未来（名

院大学）

452

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

【概要】
ズムについて議論することを目的に開催した。

地球上に生命が誕生して以来，生命はダイナミックな環境変動に適応して進化を遂げ， 幾度の氷河期や気候変動

第 2 回目となる本研究会は，2022 年 11 月 10 日〜11 日などの極限環境をも乗り越えてきた。 例えば生命は昼夜の日程で岡崎カンファレンスセンター中会議室にて開催の明暗や温度の変化，年間を通して起きる季節変動など，した｡計 35 名の現地での参加があり，非常に多くの質疑応

環境変化を予期して行動する生物時計の仕組みを獲得し，答があり，質問時間を大幅に延長しての議論が行われた｡

さらに寒冷や飢餓のような生命の存続が脅かされるよう

特に，学生からの積極的な参加により活発な研究会となっな極限環境では，休眠や冬眠にみられるような能動的に低た。研究会では，哺乳類，魚類，爬虫類，昆虫，線虫，微体温や低代謝状態を発動して危機を乗り切る。 本研究会

生物など，多種の生物種における環境適応機構に関する講では，生命の極限環境への適応戦略に焦点を当て，冬眠・演があった。所内はもとより全国を見渡しても同様の趣旨

休眠・生物時計・体温調節・ホルモン分泌・代謝・睡眠覚の研究会はなく，来年度も継続して開催して，新分野創設

醒などの恒常性メカニズムから，極限環境への適応メカニや共同研究の発展へと繋げて行きたい。

（１）動物の極限環境適応戦略の理解と 4D イメージング技術開発
杉拓磨（広島大学 大学院統合生命科学研究科）

動物は集団を形成することにより，単独のときには見スキャンレスにたった１回のカメラ露光で撮像可能なラられない機能を創発し，極限環境に適応しようとする。

イトフィールド技術に着目し，その汎用化を妨げていた

我々は過去に線虫 C. elegans の耐性幼虫が乾燥への耐性

低解像度の問題を解決する画期的技術の開発に成功した。

を高めるため，集団で秩序だった行動をすることを発見

これにより，カメラのフレームレートのまま３Ｄ空間をした。さらに，この行動過程において，運動を停止した

撮像可能になり，既存の共焦点顕微鏡の 100 倍以上の速全線虫が無秩序に運動を再開するのではなく，１個体か度で３Ｄ空間をイメージングすることに成功し，C.

らの刺激をきっかけに一斉に同期して運動状態に転じる

elegans の神経回路をシングルショットでナノ分解能撮現象を見出した。この集団が静から動へ状態転移するメ

影することを可能にした。この技術は「検出」技術であカニズムについて，現在，神経科学と物理学の両側面かるため，現在，様々な「照明」技術と組み合わせ，シンら研究している。特に神経科学的には集団を形成するこ

グルセル３Ｄオプトジェネティクス技術やリアルタイムとで，神経回路が刺激に過敏な「臨界状態」になってい３Ｄ超解像技術の開発を行なっている。また，様々な蛍る可能性が予想される。しかし，既存の共焦点顕微鏡な

光プローブの「検出」にも利用可能であり，量子センサー

どによる神経回路の計測では空間スキャンして撮影するの蛍光ダイヤモンドナノ粒子と組み合わせたシングル必要があるため，行動中の神経回路動態を高速に撮影す

ショット３Ｄ温度イメージング技術の開発も進めている。

る新たな技術が必要と考えた。そこで我々は３Ｄ空間を（２）極微小・極微量の生命計測を実現するダイヤモンド量子センサー技術
五十嵐龍治（量子科学技術研究開発機構）
量子センサーは量子効果を利用することにより，従来技センター）」を有する蛍光ナノダイヤモンドは，その生体術を超えて高感度・高精度の物理化学パラメータ計測を可

適合性の高さから細胞内微小環境の物理化学パラメータ

能にする新しいセンサー技術である。その中でも，特に蛍計測や生体試料中の微量バイオマーカー分子の検出など

光性格子欠陥「窒素–空孔中心（Nitrogen-Vacancy center; NVに応用が進められている。これまでに我々は，世界最小と453

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

なる粒子径 5 nm の量子センサー調製法の確立，pH をリ適用など，多くのブレークスルーを世界に先駆けて実現しアルタイム検出できるナノサイズ化学センサーの実現，生てきた。現在はその開発成果を細胞や生物個体の温度や体分子に標識したナノダイヤモンドの回転運動を三次元

pH の計測，あるいは患者体液中のウイルスやバイオマー

的に追跡することによる単一タンパク質複合体の構造変カー分子の高感度検出などに適用することで，細胞生物学

化のトラッキングおよび細胞内ナノ環境の粘性計測の実はもちろん，がん科学，脳神経科学，免疫学，再生医療な現，量子操作による背景光除去技術の発案と細胞計測へのどに応用を展開している。

（３）原生生物のジオラマ行動力学 〜野外環境での行動を探る〜
中垣俊之（北海道大学 電子科学研究所 社会創造数学センター 知能数理研究分野）
原生生物が生息する野外環境は，一般に多様でありか的な理解も進められている。原生生物は，様々な環境要

つ変動著しい。彼らは，このような環境にある程度うま因に反応して短期的かつ局部的な応答をすることが知らく反応する能力を秘めていると思われる。とはいえ，どれており，そのような反応を力学モデルに導入することれほどの環境にどのように反応できるかは，判然としなで，巧みな運動能力が再現されたりしている。

い。そこで，彼らの秘めたる能力を引き出すために，野

近年私たちは，ジオラマ環境により潜在的な適応能力

外環境を参考にしながら適度な複雑さを積極的にとり入を見出し，その仕組みを力学モデルで読み解く研究に取れた実験環境を設計することにした。このような実験環

り組んでいる。原生生物の一種である真正粘菌変形体な境をジオラマ環境と呼ぶことにしよう。原生生物の遊泳どを例に，ジオラマ行動力学の試みについて紹介した。

運動やほふく運動は，しばしば力学モデル化され，物理（４）最少ゲノム細菌（ミニマルセル）を用いた生命機能の解析
柿澤茂行（産業技術総合研究所 生物プロセス研究部門）いるのか？」といった生命科学における根源的な問いに最少ゲノム細菌（ミニマルセル）は，必須遺伝子のみ迫ることができるのではと期待している。

を持つよう設計・作製された「最もシンプルな細菌」である。マイコプラズマという寄生性の細菌をベースに，また，ミニマルセルに様々な遺伝子を追加することで，473 遺伝子（531 kbp）のみを持つよう作られた。これに生命機能を再現する試みも行っている。これまで，ウレ

より生命の「基幹システム」の理解が大きく進展するとアプラズマという病原細菌が持つ「ヒト細胞への接着能期待されたが，驚くべきことに，このうち約 3 割の遺伝と病原性」の再現，スピロプラズマという細菌が持つ「ス子は機能未知であった。これらの遺伝子の解析のため，パイラルな細胞形態と遊泳能」の再現に成功した。ミニ

我々は遺伝子ノックダウン系である CRISPRi をミニマル

マルセルは「最少の生命のモデル」のみならず，オルガ

セルへと応用した。誘導プロモーター系との併用によりネラや共生細菌のゲノム縮小，初期生命にどんな遺伝子

必須遺伝子の発現抑制が可能となったため，ミニマルセが必要であったか，といった極限環境を考察する上でもルが持つ遺伝子の網羅的な機能解析を行っている。これ共通性があると考えている。

により「生命とは何か？」「生命はどのように生存して454

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（５）光るクマムシで読み解く無水生命機構の謎
田中冴，荒川和晴（自然科学研究機構 生命創成探究センター，慶應義塾大学先端生命科学研究所，
慶應義塾大学大学院政策･メディア研究科，慶應義塾大学環境情報学部）

水は生命現象に必須の分子である。その一方で，クマム

これらの解析により，クマムシ固有の非構造タンパク質がシをはじめとするいくつかの生物種では，周囲の環境が乾大量に発現し，無水生命状態を可能にしているのではない

燥するとともに脱水し，「無水生命状態（Anhydrobiosis）」

かという仮説が立てられた。最近，我々はクマムシに外来という無代謝の状態になることが知られている。18 世紀

遺伝子を強制発現させる系を確立することで，クマムシのにこの現象が発見されて以降，どのようにして無水生命状

中で無水生命状態がどのように成立していくのかを観察態になり，復帰できるのかに興味がもたれてきた。これまする基盤を構築した。これにより，クマムシ固有の非構造で我々のグループでは，これらを可能にする機構を解明す

タンパク質の発現領域や細胞内におけるダイナミクスをるため，各種オミクス解析をおこなうことで，クマムシの観察することで，クマムシの無水生命機構は各組織が異ゲノム構成や遺伝子発現変動について明らかにしてきた。

なった分子で成立する複雑な機構である可能性を見出した。

（６）巨大ウイルスの構造にみる物質と生命の境界
村田和義（自然科学研究機構 生命創成探究センター，自然科学研究機構 生理学研究所）
現在，我々の日常を一変させているウイルスは，学術

ルスと名づけられた。以降，細菌に匹敵するサイズのウ

的には「非生物」に分類される。これまでの知見では，

イルスが世界各地で発見され，「巨大ウイルス」と命名・

ウイルスは生命の最小単位である「細胞」からすると遥分類された。一般にゲノムサイズが 300 kb 以上で，小型かに小さくその構造も単純で，明らかに生物とは異なっの細菌より大きい（0.2 μm 以上）ウイルスが巨大ウイルた存在であった。ところが 21 世紀に入り，これを揺るがスと呼ばれる。本講演では，クライオ電子顕微鏡を用いす事件が起こる。これまで細菌の一種に分類されていたて観察された巨大ウイルスの構造を紹介した。そして，

ものが実はウイルスであることがわかった。このウイル

この巨大ウイルスの詳細な構造解析から明らかになってスは生物をまねる（英語の"mimic"）の意味からミミウイ

きた「物質と生命との新たな境界」について考察した。

（７）オジギソウの虫害防御運動を誘発する Ca2+/電気シグナル
豊田正嗣（埼玉大学 大学院理工学研究科，サントリー生命科学財団，
Department of Botany，University of Wisconsin-Madison）
植物に神経や脳，筋肉はない。しかし，オジギソウの

長距離・高速シグナルは何か？」，さらに「オジギソウ

ように接触や傷害などの様々な機械刺激を感じて，瞬時は何のために葉を動かすのか？」といった運動の生理学に葉を動かす植物種も存在する。近年，蛍光バイオセン的意義に関して，最新の動画を使って紹介する。独自にサーの高感度化やライブイメージングの技術躍進を背景開発している広視野・高感度イメージング技術やゲノムに，植物にも神経系のような長距離・高速情報伝達機構

編集技術が，これらの植物生理学的研究にどのように貢が存在することが見えてきた。本発表では，動く植物で献しているのか，についても議論した。

あるオジギソウを例にして，「オジギ運動を引き起こす455

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（８）リズムの無い細胞から紐解く概日時計の成立条件
金

尚宏（名古屋大学 トランスフォーマティブ生命分子研究所，名古屋大学 生命農学研究科）

哺乳類において概日時計はほぼ全ての組織や細胞に存

発現細胞株を作製した場合には，両レポーター細胞株と在している。培養細胞株は本来の生存環境から離れ，恒もに概日リズムは観察されなかった。この結果から，Rat-

温槽の中で独自の代謝や増殖システムを獲得した極限的

1 線維芽細胞，NIH3T3 細胞，U2OS 細胞には自律性の概な細胞であるが，この状態ですら，概日時計は時を刻み

日振動体が存在する一方で，HEK293A 細胞では概日振動続けている。私たちは，いくつかの細胞株を用いて時計体が停止していると考えられた。そこで私たちは，リズ

遺伝子の発現リズムの観察を行ったところ，ラット由来

ムを示す細胞株と示さない細胞株にはどういった遺伝子の Rat-1 繊維芽細胞，マウス由来 NIH3T3 細胞，ヒト由発現の変化があるのかを探索している。そして，

来 U2OS 細胞において，時計遺伝子の明瞭な発現リズム

HEK293A 細胞に概日リズムを付与するにはどうすればが観察できた。一方，ヒト由来 HEK293A 細胞を用いて，よいか，遺伝子導入などの構成的アプローチから解析を

時計遺伝子 Per2 あるいは Bmal1 レポーターの安定形質進めた。

（９）爬虫類睡眠時神経活動の極限環境適応
乘本裕明（北海道大学医学院 医学研究院）
爬虫類や両生類等の変温動物は冬になり外気温が低下

は明らかになっていないため，実験系の立ち上げも兼ねすると行動を停止する。この変温動物の“冬眠”行動にて断眠処置後の脳波記録および恒暗条件下における神経

ついては不明な点が多く，ただ睡眠をとっているだけな

活動記録を行った。すると，断眠処置により睡眠時脳波のか，それとも睡眠とは全く異なる現象が脳内で生じてのリバウンドが見られ，恒常暗条件においては約 24 時間

いるのかは基本的な問いであるにもかかわらず明らかに周期で睡眠時脳活動が現れた。これらは哺乳類の睡眠のなっていない。

特徴と類似している。最後に，環境温度を変化させたとこの疑問に答えるために我々は，モデル動物として爬きの睡眠時脳活動を記録したところ，温度とレム・ノン

虫類であるオーストラリアドラゴン（Pogona vitticeps）を

レム睡眠の周期の持続時間に高い相関が見られることが導入した。この動物は単相性睡眠をとり，レム睡眠とノ明らかになった。以上は爬虫類の睡眠時脳活動が環境温

ンレム睡眠が神経活動から明確に定義されている。しか度に柔軟に適応し，情報を処理していることを示唆してしこれらの睡眠ステージが恒常性および概日性をもつかいる。

（10）クサフグが大潮に一斉集団産卵する仕組み
陳君鳳 1,2，片田祐真 1,2，沖村光祐 1,2，山口大輝 1,2，顧

穎傑 1,2，中山友哉 1,2，丸山迪代 1,2，古川祐子 1,2，

中根右介 1,2，山本直之 2，佐藤良勝 1，安東宏徳 3，杉村麻子 4，田畑和文 4，佐藤綾人 1，吉村

崇 1,2

（1 名古屋大学 トランスフォーマティブ生命分子研究所，2 名古屋大学 大学院生命農学研究科
3 新潟大学

佐渡自然共生科学センター，4 トヨタ紡織㈱）海岸沿いでは大潮，小潮で環境が劇的に変化する。サン

研究から，ヒトにおいても月経周期や睡眠，双極性障害のゴやウミガメは，月の満ち欠けの情報を頼りに集団で一斉

躁と鬱の周期が，月の満ち欠けの影響を受けることが明らに産卵や繁殖活動を行うことが知られている。また最近のかとなり，月の満ち欠けと生き物の営みの関係が注目を集

456

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告めている。5 月中旬から 7 月中旬の新月と満月の大潮の日のアプローチを適用することで大潮に活性化する「大潮遺になると，数百匹から数千匹のクサフグが海岸に押し寄せ伝子」を同定することに成功した。また，産卵時に海水中て波打ち際に飛び込み，壮大な産卵ショーを繰り広げるが，に放出されるプロスタグランジン E2 がフェロモンとしてその仕組みは謎だった。我々はクサフグにエコゲノミクス

働き，周囲の個体の一斉集団産卵を促すことを見出した。

（11）改変型 GPCR オプシンによる冬眠様状態の光遺伝学的誘導
高橋徹，平野有沙，櫻井武（筑波大学 医学医療系 分子行動生理学，筑波大学 国際統合睡眠医科学研究機構 IIIS）
光遺伝学（オプトジェネティクス）は，高い時間分解能

長期間の冬眠様低体温・低代謝状態（QIH）を誘導できるでの神経科学的操作に多用され，生理現象の神経科学的メことを見出した。より高い時間分解能で QIH を制御する

カニズムを理解するために不可欠なツールとなっている。

ために，改変型 OPN4 を用いた光遺伝学的 QIH 誘導法を

しかし，数秒から数分といった短時間の操作に有効である開発した。OPN4 の C 末端部分の細胞内ドメインを削除す例は多いものの，数時間から数日といった長時間にわたっることにより安定性を高めた OPN4dC が，微弱レーザーて神経細胞を連持続的に刺激し，長期的な行動・生理反応

光により長時間の安定した神経科学的操作に使用できるを安全かつ安定的に誘導することは困難である。本研究でことを見出した。OPN4dC は，低出力光（3 μW，473 nm

は，高感度な GPCR (Gq) 型光センサーである OPN4（オレーザー）を照射することで少なくとも 24 時間，安定か

プシン 4，メラノプシン）を用いて，24 時間にわたり安定つ再現性よく QIH を誘導し，高い時間分解能で QIH を制的に再現性高い光操作を可能とする方法の確立を目指し

御することを可能にした。本研究により開発された改変型

た。近年われわれは，視床下部視策前野に局在する Qrfp 発

OPN4 による持続的かつ再現性高い光遺伝学的手法は，概現ニューロン（Q ニューロン）の化学遺伝学（ケモジェネ

日リズム，睡眠，日内休眠，冬眠など長期に及ぶ生理学的ティクス：DREADD）による興奮性操作により，マウスに行動の神経制御機構の解明に役立つことが期待される。

（12）極低温環境下における概日リズム発振機構
榎木亮介 1,2，金尚宏 3，山口良文 4，根本知己 1,2（1 自然科学研究機構 生命創成探究センター，2 自然科学研究機構 生理学研究所
3 名古屋大学

トランスフォーマティブ生命分子研究所，4 北海道大学 低温科学研究所）

哺乳類の概日リズムは，視床下部の視交叉上核に存在す

日リズムは 22-28 ℃で持続するが，15 ℃では大きな Ca2+

る中枢時計により制御される。冬期の食糧不足のような厳上昇を伴ってリズムが停止した。さらに 15 ℃の低温からしい環境下では，幾つかの哺乳類は休眠や冬眠に見られる

35 ℃に復温すると，Ca2+ リズムは直ちにリセットして安ような基礎代謝や熱産生能が低下する低体温状態を引き定周期で振動を再開した一方，Bmal1 と Per2 のリズム周起こすが，温度補償能をもつ中枢時計がこうした低体温時

期は数サイクルかけて安定となり，その後に Ca2+ リズムにもリズムを維持するか否かについては，長年の議論があとの通常の位相関係に復帰した。これらの実験結果は，中るものの決着がついていない。本研究では，マウス視交叉

枢時計は 22-28 ℃前後の低体温では機能を維持するが上核スライスの神経細胞において，様々な低温条件下で時15 ℃では停止し，復温後にリセットして再開すること，

計遺伝子の転写と細胞内 Ca2+ の長期イメージング計測を

さらには Ca2+ 振動は Bmal1 や Per2 の転写リズムに先行行った。その結果，時計遺伝子 Bmal1 の転写と Ca2+ の概して安定的な振動に復帰することを示している｡

457

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

26．大脳皮質を中心とした神経回路：構造と機能，その作動原理
2022 年 12 月 1 日－12 月 2 日
代表・世話人：田中康裕（玉川大学脳科学研究所）
所内対応者：窪田芳之（生理学研究所脳機能計測・支援センター）（１）越シナプストレーシングを利用した大脳皮質 ―大脳基底核ループ回路の構造解析
井上謙一（京都大学ヒト行動進化研究センター）（２）期待外れを乗り越える神経基盤小川正晃（京都大学医学研究科）（３）統合失調症で淡蒼球が大きくなる事実を突きつけられたらどう攻めますか？
田中謙二（慶應義塾大学医学部先端医科学研究所）（４）経験依存的に生じる脳領域横断的な局所アンサンブルの同期活動
宮脇寛行（大阪公立大学大学院医学研究科）（５）多次元神経活動のダイナミクスとしての認知機能
栗川知己（関西医科大学物理教室）【参加者名】
大迫優真（Massachusetts Institute of Technology），吉田（滋賀大学），坪 泰宏（立命館大学），小川正晃・井上

篤司（National Institutes of Health），藤山文乃・苅部冬紀・謙一・高須正太郎・北野樹里亜（京都大学）
，
篠本 滋
（ATR）
，

平井康治・角野風子（北海道大学），越智翔平・金谷哲平

廣川純也（同志社大学），小山内実・孫 在隣・金地真生・（東北大学），大橋一徳（日本大学），稲吉宏明（産総研），

岩田貴光・柳澤琢史（大阪大学），水関健司・松本英之・

森田賢治・河村優志・木村梨絵・鹿島哲彦・橋本昂之・吉宮脇寛行・中井槙也・古田成蘭（大阪公立大学），栗川知

田盛史・西尾奈々・佐藤由宇・近藤将史（東京大学），横己（関西医科大学），味岡雄大（神戸大学），永瀬麻子（鳥山 修・畠中由美子（東京都医学総合研究所），川端政則

取大学），加藤荘志（広島大学），木田裕之・美津島 大・（東京医科歯科大学），森島美絵子（東京慈恵会医科大学），

楊 宇衡（山口大学），冨岡良平（熊本大学），今井 猛・

植田禎史（東京女子医科大学），日置寛之・髙橋 慧・亀稲垣成矩・武島光里・馬場俊和・平林直樹（九州大学），

田浩司・岡本和樹（順天堂大学），齋藤喜仁・谷本 彩（理倉本恵梨子（鹿児島大学），松本晋司（ソフトバンク㈱），化学研究所），田中康裕・川口泰雄・小口峰樹・武井智彦・

山本雅裕（㈱東芝），吉田暁人（㈱アラヤ），小松英彦・

澤口 光・アガハリフランシスクス アドリアン（玉川大北城圭一・大塚 岳・髙橋菜々・高橋泰伽・植松明子・上学），田中謙二・大石光洋・本堂茉莉・小笠原 淳（慶應

原一将・泉谷芽生・鳴島 円・窪田芳之・浦久保秀俊・石義塾大学），花田捺美（総合研究大学院大学），長坂和明

原義久・宮崎隆明・カミジ ニュートン（生理学研究所）（新潟医療福祉大学），侯 旭濱（新潟大学），田中琢真【概要】
多細胞記録技術の著しい発達により，行動中の動物を的洞察を加え，作動原理の解明に迫ることを目的として用いて多数の神経細胞活動を同時に捉え解析できるよいる。本年度は，形態学・生理学・モデリング・データ

うになった。形態学的な解析についても，ウイルスト

解析をカバーし，正常及び病態における脳研究の最先端レーサーや超解像顕微鏡などの技術が順調に向上してを担う 5 人の新進気鋭の研究者に，各々の最新の結果といる。さらに，深層学習技術を応用することで，新たな将来の展望を発表していただいた。第 1 日目，井上謙一

切り口が見いだされる可能性もある。これら昨今の状況

先生（京都大学ヒト行動進化研究センター）がウイルスを踏まえ，本研究会では大脳皮質を中心とする神経回路

トレーサーを用いた大脳皮質と大脳基底核の並行ルーの構造と機能について最新の知見を検討し，さらに理論

プの解剖学的解析について発表し，次いで，小川正晃先458

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

生（京都大学医学研究科）が新規の行動課題によりあぶ

西医科大学物理教室）が，リカレントネットワークを用り出したドーパミン作動性細胞の特性についての研究

いたモデリングによる研究の現状を紹介した。昨年に引を発表した。田中謙二先生（慶應義塾大学医学部先端医

き続きハイブリッド開催としたことで，現地参加者（25

科学研究所）は統合失調症の新たな病因論についてマウ名）に限らず，リモートでの参加者（71 名）からも活発

スモデルを用いた議論を展開した。第 2 日目，宮脇寛行

な質問があり，各々の 1 時間の枠を超えて建設的かつ徹先生（大阪公立大学大学院医学研究科）が，多領域にま底した討論を行った。若手からシニアに至るまで多くのたがる新規のアンサンブルの学習による生成に関する研究者が議論に参加し，研究のスタンスや立場を問わず，研究を発表した。最後に理論家として栗川知己先生（関発想を養うよい機会になったと思われる。

（１）越シナプストレーシングを利用した大脳皮質―大脳基底核ループ回路の構造解析
井上謙一（京都大学ヒト行動進化研究センター）
大脳皮質は大脳基底核と視床を介したループ回路を形

多シナプス性神経路の構造解析に，シナプスを越えて感成している。前頭葉に由来するループ回路は，運動ルー

染が伝播する神経向性ウイルスを利用する越シナプスト

プ，眼球運動ループ，背外側前頭前野ループ，外側眼窩レーシング法は極めて有効である。我々はこれまで，神前頭葉ループ，前帯状回ループの５つの並列したループ

経向性ウイルスの一つである狂犬病ウイルスおよびその回路に分類されており，これらのループ回路は，起始とベクターを利用した越シナプストレーシングにより，非なる皮質領野が異なるだけでなく，大脳基底核や視床のヒト霊長類の大脳皮質―大脳基底核ループ回路の構造解中継部位が異なるという並列性を備えていることが古く析をおこなってきた。本発表では運動前野および前頭極から報告されている。一方で，近年では同一のループ内をターゲットとした解析例を紹介するとともに，異なるのみならずループ間においても情報の統合と分散が行な皮質を起始とするループ回路間の関係性を詳細に解析すわれているという，ループ回路の半開放性を示唆する報るための蛍光双方向性トレーシング法の開発などについ告もなされている。このような複数の脳領域を経由するても紹介した。

（２）期待外れを乗り越える神経基盤小川正晃（京都大学医学研究科）
自然界の報酬は大抵の場合不確実であり，容易には手たため，全く解明されていなかった。そこで我々は，ラッに入らない。不確実な報酬を得るという目標を達成する

トで期待外れを乗り越える行動を定量する課題を開発し，にはどうすればよいだろうか？そのためには，期待した中脳ドーパミン細胞の活動計測法と側坐核でのドーパミ報酬が得られずに「期待外れ」が生じた場合でも，それン計測法，光遺伝学法と融合した。その結果，中脳ドーを受け入れて報酬を諦めるのではなく，むしろ能動的にパミン細胞の一部が側坐核への投射神経回路を介し，報処理して，再度，報酬獲得に向けて行動を調節する必要酬に関する期待外れを能動的に処理する誤差信号を伝達がある。この「期待外れを乗り越える」機能は，生存やすることを見出した。この誤差信号は，これまで既知の将来の成功のために重要である。従来，その機能を理論

報酬価値に関するドーパミン誤差信号と協調して，不確的に想定する心理学研究はあったものの，その神経メカ

実な報酬の適応的な追求を可能にし，最終的により多く

ニズムについては，適切な動物行動モデルの開発や，先の報酬を得るために重要であることが示唆された。

端的な神経活動測定技術との融合が実現されていなかっ459

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（３）統合失調症で淡蒼球が大きくなる事実を突きつけられたらどう攻めますか？
田中謙二（慶應義塾大学医学部先端医科学研究所）
精神科の臨床研究で得られるデータの中で，今回は特を，弘前大学の冨山先生が報告していることを知った。

に脳構造画像データに着目した。神経変性疾患では，脳

それではそこを深掘りすることでどこまで分かるのだろのどこどこから萎縮が始まるというデータが全てである

うかとやれることをやってみた。私達がやったことは，し，うつ病や統合失調症も某皮質において萎縮する・しマウス構造 MRI と超解像顕微鏡を用いた力尽くの組織ないというデータが多い。一方で，統合失調症で脳のあ学的解析である。その結果，線条体投射神経の構造可塑る一領域が大きくなるというのは研究者を思考停止に陥性が見えてきた。この構造可塑性が統合失調症の何と関らせる。神経・精神疾患で脳領域が大きくなることを想係するのか，全く分かっていない状況ではあるが，これ像できますか？ガンならともかく．．．そんな折りに，らのデータを共有した。

L-DOPA 誘発性ジスキネジアで淡蒼球が大きくなること（４）経験依存的に生じる脳領域横断的な局所アンサンブルの同期活動
宮脇寛行（大阪公立大学大学院医学研究科）
様々な脳領域において，記憶情報は同時に活動する少前頭前野−扁桃体の同期活動は記憶を獲得する際にも生数の細胞集団（アンサンブル）の活動として表現されてじたのに対し，前頭前野−海馬の同期活動は記憶の獲得いる。しかし，様々な脳領域に存在するアンサンブルの時にはほぼ見られず，獲得後の睡眠中になって強く見ら活動が，脳領域横断的にどのように相互作用しており，れるようになった。いずれの領域ペアの同期活動も，記

それが経験にともないどのように変化するのかは不明で憶を想起する際に再び生じていた。また，恐怖条件付けあった。

前の睡眠中についてみると，脳領域横断的なアンサンブ

この点を明らかにするため，ラットにおける恐怖条件

ル・ペアの同期活動は見られなかったが，前頭前野ならづけ課題をモデル系として用い，腹側海馬・扁桃体・大びに扁桃体においてはアンサンブルの活動そのものは有脳皮質前頭前野で同時に大規模電気生理学記録を行なっ

意なレベルで認められた。これらの結果は，安定な局所

た。その結果，前頭前野−扁桃体ならびに前頭前野−海馬

回路のアンサンブルの間の広域ネットワークが経験依存のアンサンブル・ペアは，恐怖条件付け後の睡眠中，と的に変化することが脳の記憶情報表現にとって重要であくに高周波数の局所電場電位オシレーションが生じる際ることを示唆している。

に同期して活動することを発見した。興味深いことに，（５）多次元神経活動のダイナミクスとしての認知機能
栗川知己（関西医科大学物理教室）
どのように理解できるのだろうか？

近年のライブ多点計測技術の進展により，ラットなどの実験動物が認知課題を遂行中の神経活動を高次元ダイ

本講演では，最近の多点計測データを用いた研究結果

ナミクスとして観察すること可能になってきている。でを一般的なレビューと発表者の研究成果を交えながら，は，ここで得られる高次元の神経活動ダイナミクスのどのようにダイナミクスから認知機能を理解できるのか，

データから，神経系が行っている情報処理・認知機能をに関して考えていった。特に，近年しばしば用いられる

460

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

力学系理論を用いた解析やリカレントニューラルネット

最後にそれらを踏まえて，現在の解析方法・視点ではワークを用いたデータ駆動型モデリングで何がわかるの

何が不足していて，今後どのようなアプローチが取りうか，典型的なデータ解析と比較しどういう利点があるのるのか，行動の個体性・神経ダイナミクスの安定性といっか，に焦点を当てた。

た切り口から，展望を述べた。

461

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

27．病気につながる血管周囲の微小炎症を標的とする量子技術，
ニューロモデュレーション医療による未病時治療法の開発
2022 年 10 月 21 日
代表・世話人： 田井中一貴（新潟大学 脳研究所）
所内対応者：長谷部理絵（分子神経免疫研究部門）（１）微小炎症由来のエクソソームを捕捉し高感度に検出する量子マイクロデバイスの開発
安井隆雄（名古屋大学 大学院工学研究科）（２）微小炎症検出のための高感度量子ナノダイヤモンドプローブの開発
五十嵐龍治（量子科学技術研究開発機構 量子生命科学領域）（３）組織特異的な微小炎症検出用の生体イメージングプローブの開発
小川美香子（北海道大学 大学院薬学研究院）（４）超音波による非侵襲的ニューロモデュレーション法の開発
竹内雄一（北海道大学 大学院薬学研究院）（５）組織特異的微小炎症関連細胞，因子の検出系およびニューロモデュレーション療法の開発
長谷部理絵（生理学研究所 分子神経免疫研究部門）（６）癌治療時の自己免疫疾患における微小炎症誘導機構の解明
茶本健司（京都大学 大学院医学研究科）（７）動脈硬化における血管部の微小炎症の検出法と制御法の開発
佐田政隆（徳島大学 大学院医歯薬学研究部）（８）微小炎症誘導の遺伝的リスクの解析とそれらに関連する自己反応性 T 細胞サブセットの機能的解析
藤尾圭志（東京大学 大学院医学系研究科）【参加者名】
赤羽慧一郎（北海道大学），渥美達也 （北海道大学），

希（量子科学技術研究開発機構），茶本健司 （京都大学），

阿部靖矢（北海道大学），荒川貴紀（岡山大学），五十嵐

渡慶次 学 （北海道大学），中山千恵美 （北海道大学），

龍治（量子科学技術研究開発機構），石井康太（北海道大南部 篤（生理学研究所），西 李依子（北海道大学），学），石垣聡子 （北海道大学），井上貴博（新潟大学），

橋本 茂（北海道大学），長谷部理絵（生理学研究所），

上野将紀（新潟大学），植松明子（生理学研究所），大河樋口真人（量子科学技術研究開発機構），藤尾圭志 （東内美奈（東京工業大学），大澤まり（北海道大学），小川

京大学），藤原正澄（岡山大学），北條慎太郎 （北海道

美香子（北海道大学），小坂田文隆（名古屋大学），押味大学），松尾瑠星（名古屋大学），南 雅文（北海道大学），

佳裕 （岡山大学），神長輝一（量子科学技術研究開発機

村上 薫（北海道大学），村上正晃 （生理学研究所・北構），久保田晋平（北海道大学），小園晴生（東京理科大

海道大学・量子科学技術研究開発機構），村上 裕 （名学），小林ひな（岡山大学），今野 哲 （北海道大学），

古屋大学），村林優樹（北海道大学），安井隆雄 （名古佐々木拓哉 （東北大学），佐田政隆 （徳島大学），篠原

屋大学），山崎剛士 （生理学研究所），山本規世 （北海雄太（北海道大学），田井中一貴 （新潟大学），竹内雄

道大学），鷲尾 隆（大阪大学），JINGJING JIANG（北一 （北海道大学），田中くみ子（北海道大学），田中勇

海道大学）（五十音順）【概要】
本研究会は，ムーンショット型研究開発制度「病気に開発」プロジェクト（PM:村上 正晃教授）に関する研究

つながる血管周囲の微小炎症を標的とする量子技術，会である。慢性炎症は神経炎症性疾患，自己免疫性疾患，

ニューロモデュレーション医療による未病時治療法の

生活習慣病など様々な病態に関与する。本プロジェクト462

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

では，慢性炎症の起点となる血管周囲の「微小炎症」をニューロモデュレーション法の開発について，生理学研「病気の芽」と定義し，病気の症状が顕在化していない

究所 長谷部特任准教授より神経-免疫連関の新規分子機「未病」の時期に微小炎症を発見する技術と，神経回路

構について，京都大学 茶本特定准教授，徳島大学 佐田の人為的制御により微小炎症を除去する新規ニューロ

教授，東京大学 藤尾教授より，疾患において微小炎症をモデュレーション技術の開発により，ムーンショット目

誘導する分子機構について，最新の技術，知見，研究成

標 7「100 歳まで健康不安なく，人生を楽しめる社会」の果についての発表があった。各発表について，活発な質実現を目指している。本研究会では，名古屋大学 安井准

疑応答が行われ，さらに今後の研究の方向性についても教授，量子科学技術研究開発機構 五十嵐グループリー

提案があるなど，本プロジェクトの目標達成に向けて，

ダー，北海道大学 小川教授より微小炎症高感度検出技

発展的な議論が行われた。

術の開発について，北海道大学 竹内准教授より新規（１）微小炎症由来のエクソソームを捕捉し高感度に検出する量子マイクロデバイスの開発
安井隆雄（名古屋大学 大学院工学研究科）
細胞外小胞の機能解析においては，体液中などの細胞とする網羅的捕捉法の創出と，細胞外小胞の網羅的捕捉

外小胞の捕捉と，その後の microRNA・タンパク質・脂による microRNA 解析や膜タンパク質解析を主眼として質・糖鎖の解析が主に行われてきている。我々は，これおり，細胞外小胞の極限検出を目標としてこなかった。

までの研究において，血液の体内循環時間と細胞外小胞

これらの研究経緯に基づき，本発表では，現在取り組んの拡散定数，細動脈の血管直径より，ドナー細胞の細胞でいる細胞外小胞の極限検出を可能にする量子マイク

外小胞は一回の血液循環ではレシピエント細胞へ運ば

ロデバイスの開発状況を紹介する。

れないことに着目し，尿中の細胞外小胞の解析とがん検(1) Nanoscale, 14, 4484 (2022)

知への応用に取り組んできた。ナノワイヤが生み出す空(2) Biosensors and Bioelectronics, 194, 113589 (2021)

間を駆使して表面電荷を用いる細胞外小胞捕捉法を提(3) ACS Appl. Mater. Interfaces, 13, 17316 (2021)

唱(1,2)し，尿による高精度のがん検知への展開(3,4)を進(4) Science Advances, 3, e1701133 (2017)

めている。これまでの研究では，回収率の底上げを目的（２）微小炎症検出のための高感度量子ナノダイヤモンドプローブの開発
五十嵐龍治（量子科学技術研究開発機構 量子生命科学領域）
慢性炎症性疾患は根治が難しいだけではなく社会的

超高感度計測法，微量分子検出のための量子操作に基づ

負荷も大きく，その克服は長寿社会において主要な課題

くバックグラウンドフリーイメージング技術などの開となっている。これらの疾患を効果的に治療するために発を進めてきた（Nano Lett. 2012, Bioconjug. Chem. 2018,

は，病気の芽である微小炎症が拡大し，慢性炎症化する

ACS Nano 2019, JACS 2020, ACS Nano 2021）。これらの前に早期発見することが大切である。我々はこれまで，既得技術に基づいて，ムーンショット型研究開発事業

生命系の超高感度計測技術として，量子センシングに基「病気につながる血管周囲の微小炎症を標的とする量

づくダイヤモンドナノセンサー（ナノ量子センサー）の子技術，ニューロモデュレーション医療による未病時治開発を進めてきた。その過程で，超分岐のポリグリセ療法の開発」においては，疾患最初期に発生した微小炎

ロールコーティングによる非特異的な分子吸着の排除症に由来する超高感度バイオマーカー検出を目指してや，生体微小環境の多様な物理的・化学的パラメータのナノ量子センサーに基づく高感度免疫吸着アッセイ技463

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

術の開発を行っている。本研究会においてはこれまで

ともに，高感度免疫吸着アッセイ技術の開発状況を報告行ってきたナノ量子センサー開発の概要を紹介するとする。

（３）組織特異的な微小炎症検出用の生体イメージングプローブの開発
小川美香子（北海道大学 大学院薬学研究院）
炎症の PET イメージングには，糖代謝イメージング剤

スでは脳，胸椎，腰椎への[18F]FDG の集積量が高かった。

[18F]FDG が臨床において用いられている。我々はこれま

また，炎症性スコアは 14 日後に最大となったが，でに，動脈硬化プラークの不安定性を[18F]FDG により評[18F]FDG の集積は炎症性スコアが上がっていない 7 日後価できることを報告している。本研究では，早期の微小から有意に上昇しており，症状が現れる前に PET にて画炎症の検出を目指し，実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）

像化可能であることが示された。なお，21 日後ではコン

マウスの PET イメージングを行った。ミエリンオリゴデ

トロールマウスと EAE マウスで[18F]FDG 集積に差は認

ンドロサイト糖タンパク質（MOG）ペプチド特異的なめられず，炎症の収束も画像により判定することができ

CD4+ T 細胞を C57BL/6J マウスに移植し，移植前 1 日おた。また，乳酸代謝 PET イメージング剤の開発にも成功

よび移植後 1，7，14，21 日後に PET 撮像をした。そのし，エネルギー代謝を指標とした炎症・免疫の定量評価

結果，未処置のコントロールマウスと比較して EAE マウが可能となった。

（４）超音波による非侵襲的ニューロモデュレーション法の開発
竹内雄一（北海道大学 大学院薬学研究院）
本講演では，１．閉ループ脳刺激によるてんかん制御，

マ周波数帯機能的カップリングの減弱，および嗅皮質の２．閉ループ脳刺激法によるうつ病制御，３．超音波

閉ループ電気刺激で当該カップリングを増強すること

ニューロモデュレーション法の開発，について発表がで，ショ糖嗜好試験の成績等うつ病様症状が回復するこあった。最初の話題として，側頭葉てんかんのモデルでとが示された。更にこれら時間特異的閉ループ脳深部刺ある海馬電気キンドリングラットにおいて，内側中隔核激を用いた新しい神経・精神疾患制御法を，経頭蓋集束の電気刺激あるいは光遺伝学刺激により一度生じたて

超音波照射によって非侵襲化する試みが紹介された。超んかん発作を直ちに終息できることが示された。この発音波ニューロモデュレーション法は非侵襲的でありか

作終息作用は刺激のタイミング依存であり，内側中隔核

つ時空間解像度にも優れるため，時間特異的閉ループ脳

刺激の海馬におけるてんかん波への位相固定が必要で深部刺激によるてんかん制御およびうつ病制御を非侵あると示された。次に，うつ病のモデルであるリポポリ

襲化し，トランスレーショナルな展開を加速できる可能

サッカライド投与ラットにおける嗅球―嗅皮質間ガン性がある。

（５）組織特異的微小炎症関連細胞，因子の検出系およびニューロモデュレーション療法の開発
長谷部理絵（生理学研究所 分子神経免疫研究部門）
ゲートウェイ反射は，2012 年に発見された神経-免疫

激，痛み，ストレス，光および遠隔炎症という 6 つのゲー

連関の新たな分子機構であり，現在までに重力，電気刺トウェイ反射が発見されている。加齢，ストレスなどで464

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

自己反応性 T 細胞は増加するが，このような T 細胞が血形成され，血管周囲に微小炎症が誘導される。ストレス中に増加している状態で，重力，痛み，ストレス，間接ゲートウェイ反射と遠隔炎症ゲートウェイ反射では，微内炎症などの環境刺激が引き起こされると，特異的神経

小炎症部位で局所産生された ATP が神経伝達物質とし回路が活性化し，中枢神経系を含む臓器の特定血管近傍て機能し，特異的神経回路を活性化し，投射先の臓器でに神経伝達物質ノルアドレナリンが分泌される。それに炎症や組織機能不全を誘導する。これらのゲートウェイ

より特定血管内皮細胞で，STAT3 と NFkB の同時活性化

反射は炎症を促進するが，光ゲートウェイ反射は逆に，により NFkB が過剰活性化する IL-6 アンプが誘導され，炎症を抑制する。ゲートウェイ反射の人為劇な制御によ

ケモカイン・サイトカインの過剰産生が起こり，最終的

り，将来的には，新規ニューロモデュレーション療法をにその部位の透過性が亢進する。その結果，自己反応性

開発し，微小炎症を未病の状態で除去する新規予防・治T 細胞を含む免疫細胞の侵入口である「血管ゲート」が療法の開発を目指す。

（６）癌治療時の自己免疫疾患における微小炎症誘導機構の解明
茶本健司（京都大学 大学院医学研究科）
生体内ポリアミンであるスペルミジンは加齢に伴い減が全く発揮されなかった。しかし，スペルミジンを併用

弱しており，様々な慢性炎症にも関与していることが知すると，CD8+T 細胞のミトコンドリア代謝が回復し，PD-られている。一方でスペルミジン投与により，慢性疾患

1 阻害抗腫瘍効果も回復した。スペルミジンを FG ビーが回復し，寿命が延長することも報告されている。しかズに結合させ，スペルミジン結合タンパクを同定したとしこれらの細胞の分子メカニズムは不明である。我々は，

こ ろ ， 脂 肪 酸 酸 化 の 主 酵 素 で あ る mitochondrialPD-1 抗体を用いたがん免疫治療モデルを用いて炎症にtrifunctional protein (MTP) が同定された。スペルミジンは関連する研究を行なってきた。多くのがん患者が高齢者

MTP に強い親和性で結合し，脂肪酸酸化の酵素活性を増であり，その半数以上が PD-1 阻害がん免疫治療に無効

強することを示した。以上のことより，スペルミジンはであることを考慮すると，老化による免疫力低下メカニ

細胞の脂肪酸酸化を制御しており，老化 T 細胞ではそのズムの解明は急務である。老化マウスでは若齢マウスと低下によって脂肪酸酸化が減弱していることを示した。

比較し，CD8+T 細胞のスペルミジン含有量は低く，若齢

スペルミジン を投与することで加齢に伴う CD8+T 細胞

CD8+T 細胞と比較しミトコンドリア ATP 産生や増殖能の機能低下を回復させ抗腫瘍効果を増強できることを示が減弱していた。また PD-1 阻害抗体による抗腫瘍効果した。

（７）動脈硬化における血管部の微小炎症の検出法と制御法の開発
佐田政隆（徳島大学 大学院医歯薬学研究部）
していることが報告されている。

メタボリックシンドロームや動脈硬化の病態においては，脂肪組織や血管壁における無菌的慢性炎症が大き（１）肥満に伴って脂肪組織から，cfDNA が放出されな役割を担う。しかし，生活習慣病によってどのようにた。TLR9 欠損マウスでは，脂肪組織での炎症が減弱しして慢性炎症が惹起されるのか十分に明らかになってており，肥満に伴うインスリン抵抗性が軽減していた。

いない。Toll 様受容体-9（TLR9）は，本来，外来性の病（２）TLR9/ApoE 二重欠損マウスでは，動脈硬化病変

原体由来の DNA 断片を認識する自然免疫受容体である

およびプラーク内脂質量は，ApoE KO マウスに比べて有が，最近では，自己由来の遊離核酸断片（cell free DNA,意に少なかった。TLR9 の阻害オリゴヌクレオチドは，血cfDNA）を認識して，自己免疫性疾患などの病態に関与

管での慢性炎症と動脈硬化を抑制した。

465

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

生活習慣病によって生じるインスリン抵抗性，動脈硬今後は，生活習慣病によって生じる早期の微小炎症を化を防ぐうえで，自己 DNA/TLR9 系がキーとなる経路で検出して，ニューモモジュレーションなどの技術で動脈あることが明らかとなった。

硬化のプロセスを未然に防ぐ方法の開発を目指す。

（８）微小炎症誘導の遺伝的リスクの解析とそれらに関連する自己反応性 T 細胞サブセットの機能的解析
藤尾圭志（東京大学 大学院医学系研究科）
微小炎症誘導の遺伝的リスクの評価は，微小炎症制御性遺伝子の候補として同定できた。さらに，一部の eQTL

にとって重要な情報となる。近年，遺伝素因すなわち遺効果が炎症などによって動的に変化する事，つまり遺伝

伝子多型がどのように免疫システムに影響するか，のカ

子多型の機能が病的環境下で動的に変化する事が明らか

タログとなる機能ゲノムデータベースが重要となっていとなった。また SLE においては，疾患発症に関連する免る。我々は 2021 年に免疫介在性疾患と健常人 416 例か

疫経路と，疾患増悪に関連する免疫経路が異なることがらの 28 免疫担当サブセットの 9852 サンプルから成る

明らかとなった。この様にトランスクリプトーム解析を

ImmuNexUT を構築した。遺伝子発現と遺伝子多型の関

ゲノム解析と組み合わせる事で，免疫経路と遺伝的リス

連解析である expression quantitative trait loci (eQTL) 解析

ク，疾患発症の関連を明らかにすることが可能である。

を行うと，ImmuNexUT では従来のデータベースの 2 倍

今後 ImmuNexUT 内で同定した年齢により増加する細胞

以上の eQTL が同定可能で，各免疫細胞が特徴的な eQTL

傷害性サブセット ThA 細胞について解析し，微小炎症のを有する事が明らかとなった。全身性エリテマトーデス

遺伝的リスクと発生メカニズムの解明を進める。

（SLE）では eQTL 解析により新たな遺伝子が疾患感受466

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

28．コミュニケーション研究の展望：
双方向コミュニケーションを駆動する神経・行動因子
2022 年 9 月 5 日
代表・世話人：岡本悠子（早稲田大学高等研究所）
所内対応者：定藤規弘（自然科学研究機構生理学研究所）（１）Movement clues to mental states: the role of movement similarity in social cognition
Bianca Schuster（Waseda University, Japan）（２）Why do our brians synchronize during social interaction? : Discuss future hyperscanning studies
Yuto Kurihara（Waseda University）（３）Neural substrates and inter- and intra-brain functional connectivity during joint attention scheme: hyperscan
fMRI studies
Hiroki C. Tanabe（Nagoya University）（４）Beyond the individual in autism: The dialectical misattunement hypothesis
Dimitris Bolis（NIPS）（５）Empathy and social camouflaging in individuals with autism spectrum disorders
Hidetsugu Komeda（Aoyama Gakuin University）（６）The visual cortex development: the role of social interaction and relationship to autism
Yuko Okamoto（Waseda University）（７）Cultural transmission of birdsong and its neural underpinnings
Masashi Tanaka（Waseda University）（８）Reading people
Jennifer L. Cook（Birmingham University）【参加者名】
植松明子（生理学研究所），中村月香（国立精神・神経学研究所），村井翔太（東京大学），山本哲也（生理学研

医療研究センター），岩渕俊樹（浜松医科大学，角谷基文

究所），ウ・チェリム（早稲田大学），網田英敏（京都大（浜松医科大学），野中梨聖（名古屋大学），yulei shen（名学），田中雅史（早稲田大学），Schuster Bianca（早稲田古屋大学），櫻井悠介（名古屋大学），近藤竜生（名古屋大学），Hiroki C. Tanabe（名古屋大学），Dimitris Bolis（生大学大学），北城圭一（生理学研究所），小笠原香苗（生理学研究所），Hidetsugu Komeda（青山学院大学），Jennifer

理学研究所），船渡 錬（浜松医科大学），伊津野巧（生L. Cook（Birmingham University），Yuto Kurihara（早稲田理学研究所），吉岡 歩（生理学研究所），千住 淳（浜大学），岡本悠子（早稲田大学），大須理英子（早稲田大

松医科大学），鳴川 紗（生理学研究所），福永雅喜（生学），Ryo Kitada（神戸大学），Norihiro Sadato（生理学研

理学研究所），戸松彩花（生理学研究所），髙橋 徹（早究所），Takahiko Koike（生理学研究所）

稲田大学），橋口真帆（生理学研究所），南條啓孝（生理【概要】
他者とのコミュニケーションは双方向的な現象で，科性の問題であるという二重共感仮説が提唱されている。

学的な検証には双方向性を考慮した研究が不可欠であ

また，このようなコミュニケーションが社会の中での文る。近年の個体間の行動・脳同期に関する研究からは運化伝達に果たす役割は動物実験からも検証がなされて

動と 2 者間コミュニケーションのつながり，自閉スペク

いる。さらに，これらの知見から介入研究や障害観の再トラム症研究からは共感の欠如ではなく個人間の類似考を目指す動きもある。本シンポジウムでは，話題提供

467

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告

として実験心理学，認知神経科学，哲学から双方向的なションを研究する意義，臨床への適用の難しさなどにつコミュニケーションに寄与する心理・神経科学基盤に迫いての課題が提案された。

る。さらに，指定討論では，これらの研究の限界や障害世代の異なる研究者に対して全て同じ発表時間を設を持つ方の日常との乖離を指摘し，社会認知科学の展望

定し，開会挨拶で若手研究者がざっくばらんに議論するについて議論することを目的とした。

場を持つという研究会の目的を説明することで，大学院

女性・外国人研究者約 4 割を含む大学院生から教授ま生からも現状の課題や将来に向けた展望などの提案がで幅広い世代の研究者が登壇し，多様な視点から意見交なされた。提案当初の目的を十分に達成し，充実した研換がなされた。特に，脳や行動の同期が実際のコミュニ究会となった。

ケーションに与えるインパクト，動物でコミュニケー（１）Movement clues to mental states: the role of movement similarity in social cognition
Bianca Schuster（Waseda University, Japan）
Difficulties in social communication and interaction are

movement may be one of the drivers of social interaction

considered core features of Autism Spectrum Disorders (ASD).

difficulties. In my talk I will present research which investigates

While the importance of movements (such as facial expressions,

how movement similarity between a non-autistic agent andgestures, or gait) for everyday social interactions is well-observer promotes the observer’s accurate interpretation of theevidenced, highly prevalent movement atypicalities among

agent’s movements. I will outline possible underlying neuralautistic individuals have so far mostly been overlooked withmechanisms of this movement similarity effect and discuss how

respect to their possible role in social interaction difficulties.

these findings may cause us to reconsider some earlier

Previous research suggests that differences in the way twointerpretations of performance differences between autistic andinteraction partners express their internal states throughnon-autistic individuals as ‘socio-cognitive difficulties’.

（２）Why do our brians synchronize during social interaction? : Discuss future hyperscanning studies
Yuto Kurihara（Waseda University）
between

We are influenced by someone or something in our daily

goodbehavioral

perfomanceandinter-brain

activities and decision-making. Not only body-to- bodysynchronization. On the other hand, inter-brain synchrony isbehavioral synchronization but also brain-to-brain neuralobserved even when the behavior was not in good performance;synchronization has been reported during social interaction, andat first glance, the two observations seem contradictory. I

it has been suggested that inter-brain neural synchronization

propose that these findings are consistent by interpreting brain-

could play an important role in social interaction. However, theto-brain synchrony as occurring through "mutual prediction." In

developmental mechanisms of brain synchronization during

the symposium, I will discuss the possibility that mutualsocial interactions are largely unknown. Some dual-brain

prediction is causing brain synchrony and how brain synchrony

imaging (i.e., hyperscanning) studies suggest the relationshipdata should be interpreted.

468

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（３）Neural substrates and inter- and intra-brain functional connectivity during joint attention scheme:
hyperscan fMRI studies
Hiroki C. Tanabe（Nagoya University）
Eye contact provides a communicative link between humans,

frontal gyrus (IFG). The direct comparison between ASD andprompting joint attention, which is the ability to coordinate

TD group showed that the activation of the occipital cortex (OC)attention between interactive partner with respect to objects or

was reduced in ASD group, while the TD participants paired

events to share an awareness of them. Lack of joint attention iswith ASD individuals, contrasted with TD participants paired

one of early abnormalities in children with the autism spectrumwith TD ones, showed greater activity in the bilateral OC anddisorders (ASD). Employing hyperscan functional MRI system,

right IFG. Inter-brain functional connectivity in the right IFG

we examined and compared inter- and intra-brain functional

was significantly less prominent in the ASD – TD pairs than TD

connectivity of the brain activity between individuals with ASD– TD pairs. This might represent the difficulty in establishing theand typically-developed individuals (TD), and between TDs.

common psychological ground between ASD and TD

Results showed that ASD – TD pairs were significantly lessparticipants that is in turn reflected in the performance in the joint

accurate in detecting the eye gaze direction compared with theattention task. Intra-brain functional connectivity between the

TD pairs, more prominently impaired in ASD participants thanright IFG and right STS in TD participants paired with ASD

their paired normal participants who in turn showed lower

individuals was reduced compared with in TD – TD pairs. This

performance than the TD – TD pairs. This suggests that the pair-functional

specific impairment occurs during the task. In TD participants,

performance on the eye-cued joint-attention task. Considering

eye-cued gaze activated the bilateral occipital pole extending to

the integrative role of the right STS in gaze processing, inter-the right posterior superior temporal sulcus (STS), the dorso-

brain functional connectivity during eye contact may be a

medial prefrontal cortex (DMPFC), and the bilateral inferior

prerequisite for joint attention.

connectivity

waspositively

correlated

with（４）Beyond the individual in autism: The dialectical misattunement hypothesis
Dimitris Bolis（NIPS）
In this talk we will describe the dialectical misattunement

experimental point of view, we will present the methodology ofhypothesis, which reconsiders psychopathology with regard tocollective psychophysiology, as well as empirical data,‘neurosocial minorities’, such as autism, not as mere misfunction

interrelating interpersonal matching of autistic traits to friendshipwithin single brains, but as a dynamic interpersonal mismatch as

quality. Finally, we will touch upon the societal implications, fromwell. Firstly, we will view the hypothesis from an experiential

science and clinical practice to pedagogy and the law. In a nutshell,

angle, discussing anecdotal clinical and pedagogical evidence.

such an approach aims at moving beyond the individual in theSecondly, we will look at it through a conceptual lens, considering

study and caring of psychopathology, yet without neglecting thethe philosophical and computational bases. Thirdly, assuming an

relevant psychophysiological processes.

469

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（５）Empathy and social camouflaging in individuals with autism spectrum disorders
Hidetsugu Komeda（Aoyama Gakuin University）
Individuals with autism spectrum disorders (ASD) are thought

effectively than they do stories featuring ASD characters on an

to lack social interaction and to experience difficultyinconsistent basis (Komeda et al., 2013a). In this talk, I will

empathizing with others. Although these characteristics havedescribe our current studies on how individuals with ASD regard

been demonstrated in previous studies, most target stimuli wereother individuals with ASD, focusing especially on empathy

constructed for typically developing (TD) individuals. We

based on similarities between perceivers and targets (Komeda,

created original story tasks for individuals with ASD, including2015). Our findings show that the ventromedial prefrontal cortex

recognition and judgment tasks involving a protagonist with(self-processing brain area) was significantly activated in

autistic characteristics (Komeda et al., 2013a). Our paradigm

individuals with ASD in response to characters with autism andrevealed self-relevant processing in individuals with autistic

in TD individuals in response to characters without autism

characteristics (Komeda et al., 2015). Our previous studies(Komeda et al., 2015). Thus, individuals with ASD have specificshowed that extraverted readers understand stories withresponses towards other people with ASD. Social camouflaging

extraverted characters more easily than they do stories involving

is defined as the use of strategies by autistic people to minimize

introverted characters (Komeda et al., 2009), and extraverted

the visibility of their autistic traits and behaviors during social

readers empathize more with extraverted characters (Komeda etsituations (Lai et al. 2011). We examined effects of socialal., 2013b). Additionally, TD individuals retrieve stories

camouflaging in ASD toward other people with and without

featuring TD characters more effectively than they do stories

autism. In terms of clinical and educational implications, thesefeaturing ASD characters, whereas individuals with ASD

findings suggest that people with ASD characteristics may be

retrieve stories that consistently include ASD characters moreable to help those with ASD.

（６）The visual cortex development: the role of social interaction and relationship to autism
Yuko Okamoto（Waseda University）
Autism spectrum disorder is considered to have difficulties inbody- and face-sensitive visual cortex in typically developing

social interaction. Some of the behavioral characteristics ofand autistic individuals. Second, I will explain the importance ofautism are seen in early childhood, and the salient characteristics

understanding how their brains and cognition grow in the context

and difficulties perceived in daily life depend on each age. Manyof understanding and educating autistic children. Finally, I will

neuroimaging studies have attempted to elucidate the neuralprovide a point of discussion about the barriers to connecting

basis of social interactions

basic research and society, including my experience andin autism, however, theperspective on cultural differences.

developmental aspects have been largely overlooked. In this talk,I will present my fMRI research focusing on the development of470

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

研究会報告（７）Cultural transmission of birdsong and its neural underpinnings
Masashi Tanaka（Waseda University）
Transmission of cultural behaviors such as language, music,

including songbirds. Songbirds sing songs with a sequence ofand other social knowledges across generations has contributed

complex vocalizations, and transmit the songs acrossto the growth of complex human societies and civilizations.

generations through imitative learning. I will review recent

Among mammals only a handful of species have been reported

findings on the neural mechanism regulating the vocal

to transmit cultural behaviors, whereas cultural transmission ofimitation in a songbird species, zebra finch, and discuss how

patterned vocalizations is oddly common in some avian species

these studies may help to understand our cultural behaviors.

（８）Reading people
Jennifer L. Cook（Birmingham University）
Our work covers a range of topics that fall under the umbrella

work investigates action and social cognition in typicallyterm social cognition including emotional expression, emotion

developed adults and those with autism spectrum conditions.

recognition, face perception, biological motion processing, social

With respect to action Dr Cook and her colleagues have shown

learning and decision making, imitation and theory of mind. Onthat autistic adults move with subtly different kinematics

the whole we are interested in the cognitive abilities that enable

compared to typical controls. Such atypical kinematics canhumans to have rich and cumulative culture and we are intrigued

impact on the perception, categorisation and imitation of others'

about whether other species share some of these abilities, and if

actions.

so, what inhibits cultural evolution in these species. Dr Cook’s471

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第 44 巻（Dec,2023）

国際研究集会

国際研究集会〔目

次〕1．大脳皮質―大脳基底核神経回路の機能とその破綻がもたらす機能障害

Function and dysfunction of cortico-basal ganglia circuit（代表・世話人：橘吉寿

2023 年 3 月 17 日－18 日） ··········································· 476

475

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

国際研究集会1．大脳皮質ー大脳基底核神経回路の機能とその破綻がもたらす機能障害
Function and dysfunction of cortico-basal ganglia circuits2023 年 3 月 17 日－3 月 18 日
代表・世話人：橘吉寿（神戸大学大学院医学研究科・生理学）

所内対応者：南部篤（生理学研究所・生体システム）（１）Roles of medial frontal cortex in the regulation of mood and motivation
筒井健一郎（東北大学 大学院生命科学研究科・脳神経システム）（２）Multisynaptic neuronal connections of the frontal cortex and behavioral control
宮地重弘（京都大学 ヒト行動進化研究センター・高次脳機能）（３）Temporal information processing in the cerebellum and basal ganglia
田中真樹（北海道大学 医学研究院・神経生理学）（４）Morphological re-evaluation of basal ganglia network
藤山文乃（北海道大学 医学研究院・細胞組織学）（５）Cortical and subcortical contributions to different aspects of economic decision-making
松本正幸（筑波大学 医学医療系・認知行動神経科学）（６）Nonhuman primate chemogenetics: current status and future direction
南本敬史（量子科学技術研究開発機構・脳機能イメージング）（７）The subthalamic nucleus in Parkinson's disease: an option and opportunity to impact on disease evolution
José Obeso（HM CINAC Madrid, Universidad CEU San Pablo, Spain）（８）Posture-gait control by the basal ganglia - brainstem system
高草木薫（旭川医科大学・脳機能医工学研究センター）（９）Clinical interest in the subthalamic nucleus
岩室宏一（順天堂大学・脳神経外科）（10）Neuroplasticity in Parkinsonism
Thomas Wichmann（Emory University・Neurology, USA）
（11）The adaptive value of probability distortion and risk-seeking in macaques’ decision-making
Thomas Boraud（University of Bordeaux・Neurodegeneration, France）【参加者名】
Peter Strick（University of Pittsburgh），Jose Obeso（CEU波大学），竹林浩秀，笹岡俊邦，齊藤奈英（新潟大学），

San Pablo University Madrid），Thomas Wichmann（Emory

南本敬史，三村喬生，小山University），Thomas Boraud（University of Bordeaux），

術研究開発機構），松崎政紀，森田賢治（東京大学），

Thongchai Sooksawate（Chulalongkorn University），Steve礒村宜和，篠田義一，高橋真有（東京医科歯科大学），

Perlmutter（University of Washington），田中真樹，藤山文植田禎史（東京女子医科大学），岩室宏一（順天堂大学），

亮，Li Li，安部亮（東京工業大学），木村實，鮫島和

海道大学），高草木薫，高橋未来，千葉龍介（旭川医科行，武井智彦，田中康裕（玉川大学），関和彦，窪田

大学），小林和人，宇川義一（福島県立医科大学），筒慎治，前田和孝，菊田里美（国立精神・神経医療研究セ

井健一郎，虫明ンター），西村幸男，中山義久，横山乃，岡田研一，亀田将史，澤頭一瀬宏，豊田佳，岩沖晴彦（量子科学技楓（北元，坂本一寛，越智翔平，渡辺秀典（東北大学），松本正幸，山田洋，國松修，鈴木迪諒（東京都医学総合研究所），山森哲雄（理研脳神経科学研究

淳，禰占雅史（筑476生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

センター），今井壽正（東京臨海病院），星国際研究集会

小山内実（大阪大学），橘英司（木吉寿，中井信裕，中村毅，

更津病院），長谷川一子（国立病院機構相模原病院），

鈴木真生（神戸大学），加藤荘志（広島大学），吉田篤

佐藤澄人，駒井英人（北里大学），佐野裕美，一瀬(鷲見)司（米国国立衛生研究所），南部

千穂（藤田医科大学），山本哲朗（伊勢慶友病院），安昌岐，北城圭一，村上正晃，長谷部理絵，山肩葉子，大田正治，倉岡康治，石井宏憲（関西医科大学），伊佐塚

伊佐かおる，佐々木正，謙一，網田英敏，野々村聡，兼子峰明，木村岳，知見聡美，二宮太平，畑中伸彦，上原一将，植松明子，郭亮，加藤利佳子，高田昌彦，井上篤，久保義弘，磯田

中天，泉谷芽生，長澤裕太郎，堀尾修平，

本多結城子，纐纈大輔，高橋泰伽，江川孝彦（生理学研慧，宮地重弘，兼重美希，行天悠一郎，Gaoge Yan（京都大学），

究所）

【概要】
我々の多様な行動の神経基盤を解明し、それが破綻しとを目的とした。2023 年 3 月 17 日－3 月 19 日の日程で、た場合の精神•神経疾患の病態生理を明らかにし、治療

国内･国外から研究者を招聘し、前半を生理学研究所国法を開発するためには、システム神経科学的アプローチ

際研究集会として開催した。

が重要である。古典的な手法により、あるいは技術革新

アメリカから Peter Strick 博士、Thomas Wichmann 博によって新たに開発された手法を組み合わせて、脳神経士、フランスから Thomas Boraud 博士、の計 3 名が現地回路において複雑に織りなされた神経ネットワークを参加し、また、スペインから José Obeso 博士がオンライ

一つ一つ解きほぐす必要がある。また、近年のカルシウン参加し、計 4 名の海外演者による特別講演（各 45 分

ムイメージングやオプト・ケモジェネティクスの勃興、の講演・質疑応答）が行われた。また、16 人の国内演者

げっ歯類の運動課題の開発が、システム神経科学に革命による講演（各 30 分）と生理学研究所・南部篤教授によ的な進歩をもたらしている。しかしながら、真のヒトのる退職記念講演（1 時間）が行われ、活発な議論がなさ

行動の神経基盤を理解するために、またヒト固有の精れた。その他、若手研究者によるポスター12 題の発表も神・神経疾患の病態を解明するためには、げっ歯類とヒ行われた。参加者は、合計 119 名に達した。ここ数年、トの間を埋めるマーモセットやマカクザルなどの霊長

COVID-19 の影響により、オンラインでの研究会が多類を用いた神経回路研究も不可欠である。そこで、本研かった中、やはり対面での国際研究集会は、それぞれの究会では、様々な動物種、疾患モデル、実験手法を用い研究に対する熱意をぶつけ合う場として非常に重要でた多様な研究について、研究者が集い互いに情報交換をあると再確認する大変良い機会となった。この研究会を行う場を提供し、行動制御の基盤を成す多階層神経回路

機に共同研究の機会が増え、大脳皮質-大脳基底核神経回の作動原理を理解し、それが破綻した場合の精神•神経路に関する研究が更に発展することが期待される。

疾患の病態生理の解明、治療法開発の未来を展望するこ477

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

各種シンポジウム

第 52 回 生理学研究所国際シンポジウム
The 52nd international symposium“Frontiers in Primate Systems Neuroscience”

2022 年 11 月 30 日から 12 月 2 日までの 3 日間の日程で，非ヒト霊長類動物をモデルとする高次脳機能研究に焦点をあてた「第 52 回生理学研究所国際シンポジウム—Frontiers in Primate Systems Neuroscience」をオンラインで開催した。
オーガナイザーは認知行動発達機構研究部門の磯田教授で，同部門のスタッフが協力して事務局運営にあたった。講演者は計 15 名で，海外の研究機関から 11 名を招待した（内訳は，米国 5 名，加国 1 名，英国 1 名，仏国 1 名，伊国
2 名，中国 1 名）。合計 136 名の参加者があり，海外の研究者が 39 名を占めた。
当該コミュニティにおいて注目を集める 3 つの主要テーマとして，① sensory integration and action，② motivation,
learning, and decision-making，③ social cognition を設定した。各セッションでは，前後の講演内容が関連するようにプ
ログラムを構成した。若手 PI から distinguished PI までバランスのとれたラインアップとなるように配慮した。すべての講演において 10 分間という十分な質疑応答時間を確保した。各セッションでは認知行動発達機構研究部門の研究者
2 名が座長を務めた。
シンポジウム当日は途切れることなく質問が続き，終始活発な議論が展開された。オンライン形式にもかかわらず
会場は大盛況であった。本シンポジウムの開催は，（1）非ヒト霊長類をモデルとする最先端研究の成果を俯瞰し，（2）当該領域における今後の研究の方向性を具体的にイメージし，（3）新たな共同研究の可能性を探索し，（4）若手研究者のモチベーションを刺激するという点において意義深いものとなった。今回のようなオンラインでの開催では地域間の時差が問題となるが，本格的な国際学術集会をごくわずかな経費と小規模な事務局体制で実現できるというメリットはある。今後も生理学研究所が学術コミュニティを先導するために，タイムリーなテーマを選定して国際シンポジウムを開催することは，大学共同利用機関としての最重要ミッションの一つであると，改めて認識する機会となった。

The 52nd international symposium “Frontiers in Primate Systems Neuroscience” was held online from November 30 to
December 2, 2022, which focused on research into higher brain function using nonhuman primates as an experimental animal model.
The symposium organizer was Professor Isoda of the Division of Behavioral Development, and the staff of the division was incharge of the administrative management. There were 15 speakers, 11 of whom were invited from overseas institutions (5 from the
U.S., 1 from Canada, 1 from the U.K., 1 from France, 2 from Italy, and 1 from China). A total of 136 people attended, 39 of whomwere overseas researchers.
Three main themes were set out this time, all of which attract increasing attention in the community: (1) sensory integration andaction, (2) motivation, learning, and decision-making, and (3) social cognition. The program was organized so that the contents ofeach talk were serially linked in each session. The lineup was well-balanced, ranging from young PIs to distinguished PIs. All thetalks were given a 10-minute Q&A period. Each session was chaired by two researchers from the Division of Behavioral
Development.
Throughout the symposium, active discussions with insightful questions continued uninterruptedly. Although the symposium
was held online, the venue was a great success. The symposium was significant in that it provided (1) a bird's-eye view of the resultsof cutting-edge research using nonhuman primate models, (2) a concrete image of future research directions in the relevant field,(3) a search for new collaboration opportunities, and (4) motivation for young researchers. Although the time difference between
regions is an issue when holding an online meeting, the advantages have also become evident, that is, being able to accomplish afull-scale international scientific meeting with very little expense and a small administrative structure. The organization ofinternational symposiums on timely themes is one of the most important missions for the National Institute for Physiological
Sciences as an inter-university research institute.

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第 44 巻（Dec,2023）

各種シンポジウム482

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第 44 巻（Dec,2023）

各種シンポジウム

PROGRAM========================================================================================

Day 1 (8:00-11:50 JST, Nov 30)
8:00-8:10

Opening remarks
Junichi Nabekura (Director General, NIPS)

Session 1: Sensory Integration and Action
Chairs: Saeka Tomatsu & Taihei Ninomiya (NIPS)
8:10-8:15

Introduction
Masaki Isoda (NIPS)

8:15-8:55

Vestibular processing during natural self-motion: implications for perception and action
Kathleen Cullen, Johns Hopkins University, USA

8:55-9:35

Rhythm processing in the cerebellum and basal ganglia
Masaki Tanaka, Hokkaido University, Japan

9:45-10:25

Population coding in the cerebellum
Reza Shadmehr, Johns Hopkins University, USA

10:25-11:05

Neurocomputational mechanisms of visual search
Jeffrey Schall, York University, Canada

11:05-11:45

Role of the interhemispheric interaction for recovery after spinal cord injury
Tadashi Isa, Kyoto University, Japan

11:45-11:50

Outlook for the next session
Masaki Isoda (NIPS)========================================================================================

Day 2 (8:00-11:40 JST, Dec 1)
Session 2: Motivation, learning and decision-making
Chairs: Atsushi Noritake & Masaki Isoda (NIPS)
8:00-8:05

Introduction
Masaki Isoda (NIPS)

8:05-8:45

The neurobiology of novelty seeking and uncertainty reduction
Ilya Monosov, Washington University School of Medicine, USA

8:45:9:25

Attentional Priority as Expected Information Gain
Jacqueline Gottlieb, Columbia University, USA483

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第 44 巻（Dec,2023）

各種シンポジウム

9:35-10:15

Learning by parallel neuronal circuits for motor skill
Okihide Hikosaka, National Institute of Health, USA

10:15-10:55

Decision-making mechanisms underlying context-dependent object categorization
Gouki Okazawa, Institute of Neuroscience, China

10:55-11:35

Neural mechanism of flexible decision making
Takanori Uka, University of Yamanashi, Japan

11:35-11:40

Outlook for the next session
Masaki Isoda (NIPS)========================================================================================

Day 3 (17:00-20:40 JST, Dec 2)
Session 3: Social cognition
Chairs: Akiko Uematsu & Masaki Isoda (NIPS)
17:00-17:05 Introduction
Masaki Isoda (NIPS)
17:05-17:45

Evidence for a third visual pathway specialized for social perception
David Pitcher, University of York, UK

17:45-18:25

On the evolutionary roots of human social cognition
Jerome Sallet, National Institute of Health and Medical Research, France

18:25-19:05

Functional interactions of frontal areas in social action monitoring
Taihei Ninomiya, National Institute for Physiological Sciences, Japan

19:15-19:55

Prefrontal-amygdala circuits in primate social interaction
Olga Dal Monte, University of Turin, Italy

19:55-20:35

Beyond mirror neurons: the social affordance hypothesis
Luca Bonini, University of Parma, Italy

20:35-20:40

Concluding remarks
Masaki Isoda (NIPS)

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第 44 巻（Dec,2023）

トレーニングコース

第 33 回生理科学実験技術トレーニングコース
2022 年 8 月 1 日－8 月 5 日
担当：富永真琴（細胞生理研究部門）【概要】
生理科学実験技術トレーニングコースは，今年で 33 回目を迎え，8 月 1 日（月）より 8 月 5 日（金）までの 5 日間，生理学研究所の明大寺•山手両キャンパスで開催された（担当：富永真琴）。生理学研究所は，分子・細胞レベルから
個体行動レベルまでの各階層にわたる研究の専門性を有し，また大型共同利用機器を保有している。これらの利点を生かして，生理科学•神経科学に関する多様な実験技術を普及させ，それらを使った研究レベルを向上させることが，このコースの目的である。本年度は，新型コロナウイルス感染症の感染が拡大しつつあったため，その予防措置のため，現地開催コースは全て直前で中止とし，オンラインコースは予定通り開催した。初日の全体講演会や水曜日の全体交流会についてはオンライン開催とし，現地に来られなかった受講者にも便宜を図った。下記 22 コースの募集を行ったところ 222 名の応募があった。159 名が採択され，感染の急拡大にともなって現地参加予定だった 101 名の受講をお断りしたものの，オンラインコースの 63 名が受講された。受講者の約 7 割が大学院生・学部学生で，他は大学や企業の研究者であった。本トレーニングコースは，日本生理学会の共催として実施した。実習指導には生理研の職員を中心として，他大学からの講師も含めて，約 80 人の研究者があたった。
【実習内容】
1.

In vitro 発現系を用いたイオンチャネル・受容体の機能解析

2.

パッチクランプ法を用いた温度感受性 TRP チャネル解析

3.

スライスパッチクランプ法を用いた神経活動・シナプス・回路解析

4.

培養細胞と組織凍結切片の蛍光免疫染色法

5.

クライオ電子顕微鏡によるタンパク質の単粒子構造解析

6

海馬神経初代培養法とシナプス超解像観察

7.

2 光子顕微鏡による細胞内分子活性化の FRET イメージング

8.

最新の蛍光顕微鏡法を用いた生理機能の可視化解析

9.

In vivo 4 次元心循環機能計測と心筋細胞の機能評価

10.

ウイルスベクターの作製と導入遺伝子の発現観察

11.

ゲノム編集による遺伝子改変動物作製のための発生工学技術

12.

マウスの基本的実験手技と学習・記憶行動解析入門

13.

脳特定部位内への薬物微量注入法と摂食行動解析入門

14.

覚醒下実験動物からの神経活動記録法入門

15.

霊長類を対象としたシステム神経科学実験入門

16.

SPM を用いたヒト脳の fMRI データ解析入門

17.

脳波ダイナミクスのデータ解析入門

18.

神経細胞の連続電子顕微鏡画像撮影と３次元再構築画像解析法

19.

生体多細胞活動計測と操作

20.

拡散強調 MRI データ解析による白質線維束分析入門

21.

フローサイトメーターによる免疫細胞の解析

22.

生体アンプ回路工作と機械工作入門(オンライン開催)(オンライン開催)

487(オンライン開催)

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

トレーニングコース

各コースのさらに具体的な内容に関しては，以下を参照されたい。

https://www.nips.ac.jp/training/2022/courses.html
トレーニングコース終了時には，例年参加者からアンケートをいただいている。下記 URL にアンケートの集計結果を示す。

https://www.nips.ac.jp/training/2022/questionnaire/TC2022Q.pdf

488

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セミナー報告セミナー報告1. 発達期における可塑的な神経回路形成を担う分子機構― 神経発芽と神経活動依存的な遺伝子発現 ―山本亘彦（大阪大学・大学院生命機能研究科・教授）(2022.5.19)
脳の発達期，神経回路は外的環境の変化に応じて再編在しながら特定のゲノム部位に繰り返し結合することされる。これまで私たちは，この可塑性を担うメカニズ

により，一連の遺伝子発現を制御する可能性が浮かび上ムを探求し，視床皮質軸索の軸索分岐が神経活動によっがってきた。また，可塑性の別の側面として，脳損傷にて促進されること，それを担う分子機構の一つとして神伴う神経回路のリモデリングが挙げられる。その過程に経活動依存的に発現する Netrin-4 や BDNF が軸索分岐に

お い て 新 た な 軸 索 成 長 ， す な わ ち 神 経 発 芽 （ neural

対して促進的に作用することを明らかにした。次なる興

sprouting）は重要なメカニズムである。この分子機構を味深い問題として，神経活動がどのようにして遺伝子発明らかにするために，大脳半球除去によって生ずる対側

現をコントロールするのか，高度に発達したヒト脳にお性の皮質中脳投射をモデル系として研究を行い，脱神経

いて特徴的な要素があるのかと言った課題が挙げられ支配された中脳でグリア細胞由来因子が重要な役割をる。これらの問題に取組むために，ヒト ES/iPS 細胞由来

果たすことがわかってきた。本セミナーでは，これらのの大脳皮質ニューロンにおいて転写調節因子 CREB の時

結果について報告し，可塑性を担う分子機構を総括した

空間的動態を 1 分子イメージング法により解析している。

い。

その結果，CREB は神経活動に依存して，cofactor と共局

2. Subjective Experience as Implicit Metacognition
Hakwan Lau（理研 CBS）
(2022.5.20)
The problem of consciousness concerns how we cansuch, the qualitative content contains implicit metacognitive (i.e.

mechanistically account for the occurrence of subjective

self-) knowledge. I present a view in which mechanisms in theexperiences. Taking a cognitive neuroscience approach, I

prefrontal cortex can account for both of these aspects ofemphasize two functional aspects of conscious experiences. First,

consciousness. On this view, subjective experiences arise when

they present the content as reflecting the state of the world at thequalitative content acquires an assertoric force. This happens

moment. That is, they come with what philosophers call an

when such content is monitored by the relevant prefrontal

assertoric force, impacting on our cognition. Accordingly, we aremechanisms in a specific way. Unlike global workspace theory,

logically inclined to believe what we experience (although wethe emphasis is on the role of implicit (i.e. automatic) self-

can also sometimes resist this tendency). Second, conscious

monitoring, rather than the broadcast and amplification ofcontent is qualitative, in the sense that without effort, we cansignals. Accordingly, this bypasses one of the most challenging

automatically appreciate how similar an experience is withproblems facing virtually all major theories of consciousness,

respect to all other possible experiences. Seeing red is to see it asincluding physics-centric and panpsychic views, which is the

being distinct from blue, more similar to orange than to yellow,

confounding of conscious perception with information. On theand so on. Importantly, the relevant similarity relations concern

implicit metacognitive view, consciousness is not justone’s own capacity to distinguish between different stimuli. As

information processing. It is a specific form of automatic and491

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第 44 巻（Dec,2023）

セミナー報告intrinsic appreciation of the nature of one’s own information

but some can be engineered to be so, at least in principle.

processing at the moment. Therefore, not all robots are conscious,

3. 嗅皮質の「匂い機能地図」仮説：多細胞同時記録法でみえた，亜領域ごとに異なる匂い－行動状態応
答パターン → 生理研での研究妄想
谷隅勇太（生理学研究所

多細胞回路動態研究部門）(2022.6.7)「匂い」は食欲をそそり，経験や記憶を思い出させる刺かを解析した．結果，各亜領域は感覚センサーとして匂激であり，私たちの生活を豊かにしている．しかし，匂い刺激自体を表象するだけでなく，匂いによって誘発さい情報が大脳皮質に入る最初の領域である「嗅皮質」にれた行動や，その結果得られた報酬をも表象し，まるでおいて，高次情報がどのように表象・分配されているの連続的な匂い経験がコードされているかのような現象

かは，いまだ不明である．発表者は Ph.D.取得まで，匂いを発見した．

を手掛かり刺激とした行動課題をラットやマウスに遂本ランチセミナーではこの嗅皮質研究の概要と，最後行させ，未開拓の地であった嗅皮質亜領域からニューロにホログラフィック顕微鏡系を応用した感覚情報の他

ン活動をマルチユニット記録してきた．そして，匂い感

個体間・情報転送を実現する夢について，楽しく話しま覚皮質で行動状態変数がどのように表象されているのす！

4. 脳構造・脳機能イメージングによる網膜疾患研究竹村浩昌（生理学研究所

感覚認知情報研究部門）(2022.7.8)

高齢化が進む日本社会においては，緑内障などの加齢に，拡散強調 MRI 及び定量的 MRI を用いて，レーベルに伴って有病率が上昇する網膜疾患への対処が今後社

遺伝性視神経症及び緑内障症例における視覚白質線維

会的な重要課題となると考えられる。磁気共鳴(MR)装置

束（視索・視放線）の微細構造特性を評価した研究につを用いた脳イメージングは，網膜疾患症例における視覚

いて紹介する（Takemura et al., 2019; Ogawa et al., 2022)。

経路の構造及び機能を非侵襲的に評価できる点で優れ第二に機能的 MRI を用いて，若年性黄斑変性症症例の一た手法である。本セミナーでは，脳イメージングの手法

次視覚野における聴覚・体性感覚誘発脳活動が課題依存を用いてこれまで行ってきた網膜疾患症例を対象とす的であるかを評価した研究について紹介する（Masuda et

る脳構造・脳機能イメージングの結果を紹介する。第一al., 2021）。

5. Roles of astrocytes in regulating synapses with sleep/wake neurons: A novel mechanism for sleep
homeostasis?
Kazue Semba （Dalhousie University, Halifax, Canada）(2022.7.25)
Sleep–wake cycles are regulated by the alternate activation

functions and behaviours. Astrocytes, for example, playof sleep- and wake-promoting neurons. However, recent

important roles in regulating synaptic transmission andevidence indicates important roles of glial cells in various brain

plasticity, including fine-tuning of glutamate transmission492

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第 44 巻（Dec,2023）

セミナー報告through glutamate transporter-1 (GLT1). We have been

this possibility, we have been using correlative light-electron

investigating the role of astrocytes in regulating glutamatergic

microscopy with serial 3D reconstruction. Astrocytes are

and GABAergic transmission to wake-promoting orexinpresent at the majority of synapses to ORX neurons, at 200-

(ORX) and sleep-promoting melanin-concentrating hormone

400 nm from the synaptic cleft. The effect of sleep history on(MCH) neurons in the lateral hypothalamus. Brief (6 hours)

this distance is currently under investigation. Interestingly, asleep deprivation bidirectionally altered the perisomatic

large part (~70%) of the cell bodies as well as dendrites of ORX

coverage wit GLT1 in ORX and MCH neurons. In ORX

neurons is wrapped with very thin (~100 nm) astrocytic sheets.

neurons, a decrease in GLT1 apposition paralleled tonic

When axon terminals approach ORX neurons, astrocytic

presynaptic inhibition through activation of Group III mGluRs,

processes move away to allow synapse formation. Collectively,

which would promote sleep transition after sleep loss. These

these findings to date indicate that astrocytes may play anchanges were reversed following 3 hours of ad lib sleep. One

important role in regulating the activity of sleep/wake-possible explanation for the GLT1 plasticity is the structural

regulatory neurons homeostatically according to the level of

remodeling of perisynaptic astrocytic processes. To investigate

sleep need.

6. Large-scale functional connectomics of mouse visual cortex
Marc M. Takeno（Senior Research Associate, Allen Institute for Brain Science, Seattle, WA, USA）
(2022.7.26)
On behalf of a multi-institute team, I will present highlights

false merges, the number of output synapses ranged from 40 tofrom a functional connectomics dataset that combines

10,051. As an example, one completely proofread Layer 2/3

physiology and ultrastructural anatomy in the same volume ofpyramidal cell has 3441 inputs and 1398 outputs identified,mouse visual cortex. This dataset is the largest to date thatwith 1239 synaptic partners.

combines functional calcium imaging and ultrastructural

The dense reconstruction and scale of the dataset allow forconnectivity in the same cells. The responses of an estimatedanalysis between groups of neurons (motifs), layer-layer

75,000 neurons from primary visual cortex and three higher

connectivity, and functional and anatomical analysis ofvisual areas were recorded from, using calcium imaging, while

feedforward and feedback connections that are not possible

the mouse viewed natural movies and parametric stimuli.

with other modalities and methods.
This dataset is released as an open access resource atElectron microscopy data of the same volume wasautomatically segmented, and more than 200,000 neuronal andwww.microns-explorer.org

withanalysis

tools

for

non-neuronal cells were reconstructed, and 524 million

programmatic data access, and a web user interface to view

synapses automatically identified, from the same tissue.

morphologies and data.

Manual proofreading of some cells from this volume yielded

I will also highlight aspects of method development thatcomplete dendritic arbors and local and inter-areal axonal

were crucial to producing this dataset, work in progress, andprojections. Of the 601 neurons that were proofread in the

future directions for our research group using large-scale

publicly available dataset, 78 excitatory neurons have axons

electron microscopy.

and dendrites proofread to their maximal extension within the
EM volume. Axon arbor length ranges from 2.5 to almost 19

Relevant links:

mm, with a mean number of 714 synapses per axon (range: 192

https://www.microns-explorer.org/– 1893). For 104 inhibitory neurons that were proofread forhttps://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.07.28.454025v2

493

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第 44 巻（Dec,2023）

セミナー報告7. 光顕と電顕アプローチを統合したショウジョウバエ全脳コネクトーム解析
伊藤啓（ケルン大学 理学部 動物学教室）(2022.8.9)

ショウジョウバエの脳は，脳全体で約 10 万，低次視覚析できず，神経線維の完全なトレースが困難な反面，入中枢を除いた脳本体が片半球 2 万未満の神経細胞からな力出力の個々のシナプスを高解像度で同定して詳細なり，脳を構成するすべての神経細胞とそのネットワーク

神経連絡をマップできる。ハワード・ヒューズ財団ジャの解析が現実的に可能なレベルにある。標識タンパク遺ネリア研究所が作成した全脳電顕データを解析した

伝子をさまざまな細胞で発現させて光学顕微鏡で解析

4000 種類超の新規神経細胞タイプの分類同定，光顕標識する手法では，光波長の限界で分解能が制約される反面，による全モノアミン神経の同定と電顕データからの相神経伝達物質の種類ごとに単一神経を標識したり，長大

同細胞のマッチング同定と結合解析，脊索と脳を結ぶ体な軸索や細かな神経分枝を漏れなく標識したりするこ

性感覚上行神経の同定分類解析など，我々が最近行ってとが可能だ。一方，電顕連続切片画像から個々の神経をいる研究を紹介する。

セグメンテーションする手法では，1 個体の標本しか解8. 自己と他者を理解する認知神経機構の解明に向けて兼子峰明（京都大学ヒト行動進化研究センター）(2022.8.25)
私たちは他者をどのように理解するだろうか。発達心した認知機構を有していることや，一方でヒトを特徴づ

理や神経科学分野の発展により，他者の行動理解には自ける要素も明らかとなってきた。後半では，深層学習を

己の行為生成や認識が密接に関係していることが明ら用いた画像解析による霊長類集団行動の大規模定量化

かになりつつある。本セミナーでは講演者がこれまでの技術を紹介する。我々の開発したシステムにより，マ行ってきた非ヒト霊長類を対象とした自他認知研究を

カクザル集団における社会関係の描出や，マーモセット

紹介する。

が他者の内的な状態に応じて自己の対応を調整する行

前半では，行為に伴う自他判断における種間比較研究

動の定量化に成功している。霊長類の自然な社会行動のを紹介する。ある行為やそれに伴う結果について，自己ハイスループット定量化が現実のものとなりつつある。

に由来するものかあるいは他者やその他の要因に基づ

今後，これらの知見や技術革新をもとに，自他理解の神

くものか区別することは，ヒトの重要な認知機能の一つ

経機構に関する細胞レベルの挙動解明や回路操作によである。

る因果的理解が発展するものと期待される。

一連の研究から，非ヒト霊長類においてもヒトと共通

9. ドーパミンによる連合記憶の形成メカニズムと，そのアルツハイマー病における破綻五十嵐啓（カリフォルニア大学アーバイン校医学部 神経・解剖学科 准教授）
(2022.9.13)

報酬信号であるドーパミンはこれまでの多くの研究果たすのかは，ほとんど明らかになっていませんでした。

から，線条体において非常に強い学習制御機能を担うこ

私たちの研究室では最近，嗅内皮質のうち，外側嗅内皮とが明らかになっています。一方で，海馬・嗅内皮質を質(LEC)の海馬に投射する第 2 層の神経細胞が，匂い・水含む記憶回路において，ドーパミンがどのような役割を

報酬の連合学習において必須であり，報酬の有無を分別

494

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

セミナー報告する神経活動を学習中に可塑的に形成することを見出

Reference:

しました。さらに，この第 2 層神経細胞の可塑的な変化

Lee JY, Jun H, Soma S, Nakazono T, Shiraiwa K, Dasgupta A,

は，腹側被蓋野からのドーパミン入力によって制御されNakagawa T, Xie JL, Chavez J, Romo R, Yungblut Y,ていることを，光遺伝学とフォトメトリー法によって明Hagihara M, Murata K, and Igarashi KM* (2021)

らかにしました

Dopamine facilitates associative memory encoding in the(Lee et al., Nature, 2021)。これらの結果

は，外側嗅内皮質が非空間的なタスクルールの学習に関

entorhinal cortex

与していること，ドーパミンが記憶領域の入り口である

Nature, 598:321-326

嗅内皮質において記憶形成を制御する強い機能を持つ(https://www.nature.com/articles/s41586-021-03948-8)

ことを初めて明らかにしたものです。
Jun H, Bramian A, Soma S, Saito T, Saido TC, Igarashi KM*
後半では，健常動物で見出した記憶形成の回路機能が，(2020)

アルツハイマー病モデルマウスにおいてどのように破Disrupted Place Cell Remapping and Impaired Grid Cells in a

綻していくのかについて，内側嗅内皮質からこれまで得Knockin Model of Alzheimer's Disease

られた知見と (Jun et al., Neuron 2020)，外側嗅内皮質かNeuron, 107:1095-1112

ら最近得られたデータをもとに議論いたします。

(https://doi.org/10.1016/j.neuron.2020.06.023)

10. Perception in context: expectations and plasticity shape the way we sense the world
Paola Binda（Department of Translational Research & NTMC, University of Pisa, Italy）(2022.10.13)
Like most our decisions, perception combines current

psychophysics, pupillometry (the measurement of non-lightevidence with a priori knowledge. Based on the spatial anddriven modulations of the eye-pupil diameter), ultra-high field

temporal context in which a stimulus is delivered, expectations

Magnetic Resonance Imaging. Our findings show that people

are generated, and plastic reorganization of brain networks

vary in the extent to which perception is affected by context,

may be triggered. I will present experiments documenting thisand that characteristics of their perceptual performance arephenomenon using a combination of three techniques: classic

predictive of their cognitive styles.

11. Computational neuroimaging: from population receptive fields to canonical computations andneurotransmitters
Serge Dumoulin（Director, Spinoza Centre for Neuroimaging）(2022.11.4)
The brain is thought to implement canonical neuralseemingly different properties of responses to spatial visualcomputations, i.e. the same mathematical operations, in a variety

stimuli observed across the visual hierarchy. Moreover, aof contexts. The method of population receptive fields (pRFs)

fundamental question is how canonical computations link to theallows quantitative modeling of responses to external stimuli,

underlying biological substrate. We shed light on this questionand has been used extensively to investigate neural computations

by investigating the computational roles of neurotransmitterin health and disease. Here, we build a pRF model based on

receptors in divisive normalization. We find significant

divisive normalization. Divisive normalization pRF modelsalignment between neurotransmitter receptor densities and theprovide a biologically-inspired, unified modeling framework fordivisive normalization parameters throughout the human visual495

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

セミナー報告hierarchy. These results provide an algorithmic link between thecomputations, and that neurotransmitter systems provide

brain's

response flexibility within the framework of these canonicalcomputational

capabilities

and

their

biological

implementation. We propose that the brain employs canonicalcomputations.

12. A neural circuit substrate for endocannabinoid modulation of fear state
Andrew Holmes（NIAAA, NIH, US.）(2022.11.9)
Preclinical and clinical studies increasingly implicate

eCBs in the BLA and that BLA eCBs dynamically signal learned

endocannabinoids (eCBs) in fear extinction, but the underlying

expectancy of shock-omission in the mPFC-BLA circuit toneural circuit basis of their actions is still unclear. Here, weenable extinction, partly through actions at functional

employed a combination of in vivo optogenetics, eCB biosensor

cannabinoid CB1 receptors expressed at vmPFC-BLA synapses.

imaging, ex vivo electrophysiology and CRISPR-Cas9 gene

Our findings serve to clarify the temporal characteristics andediting to examine whether basolateral amygdala (BLA)

neural circuit basis of the effects of eCBs on fear extinction,

projecting medial prefrontal cortex (mPFC) neurons represent a

informing efforts to target the eCB system as a novel therapeuticneural substrate for the effects of eCBs on extinction. We foundapproach in trauma, anxiety and other extinction-deficientthat excitation of mPFC afferents during extinction mobilizes

neuropsychiatric disorders.

13. イオンチャネルを標的とした害虫防除戦略：新規昆虫忌避剤と殺虫剤増強剤の開発
佐藤翔馬（生理学研究所）(2022.11.15)
害虫による農作物への被害や感染症の媒介は現代におては，昆虫の忌避行動を誘導する TRP チャネルに着目しいても大きな問題である。殺虫剤の使用は効果が高く即効てその活性化剤の解析を行っている。また，殺虫剤にはイ性もある一方で生態系の攪乱，人体への健康被害の懸念，

オンチャネルを標的とした薬剤が多いため，イオンチャネ

殺虫剤抵抗性害虫の出現といった問題がある。昆虫忌避剤

ルの修飾作用を持つ化合物を増強剤の候補物質として注を使用することでこれらの問題を回避できるが，あまり効目している。本研究により，イオンチャネルの活性に注目

果が高くなく，薬剤の選択肢も非常に限られている。本研することで昆虫忌避剤と殺虫剤増強剤の新規化合物を選

究は「昆虫忌避剤」と「殺虫剤の増強剤」の新規開発を目定する新しい害虫防除戦略を提案する。
多数のご参加をお待ちしております。セミナーは日本的として，優れたモデル生物であるキイロショウジョウバ

語で行われます。

エを用いて検証を行っている。昆虫忌避剤の標的分子とし

14. The Shape of Water: Implications for Neuroimaging
Denis Le Bihan（NeuroSpin, CEA-Saclay, France; NIPS, Okazaki, Japan; Kyoto University Graduate School of Medicine, Kyoto, Japan）(2022.11.18)
Diffusion functional MRI (DfMRI) has been shown to more

dependent (BOLD) MRI which is based on the neurovascular

directly reflect neuronal activity than blood oxygenation level

coupling principle. Based on earlier reports that water apparent496

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

セミナー報告diffusion coefficient (ADC) decreases in relation to cell

was also shown to be directly reflecting neuronal activation andswelling it has been hypothesized that the decrease water

inhibition (firing of action potentials) with a very high temporal

diffusion observed during neural evoked responses would

resolution through changes in water relaxation times (T2).

originate from changes occurring in a membrane bound layer

Although the exact mechanisms remain unclear at this stageof structured water molecules likely at the dendritic spine level.

both DIANA and DfMRI point out to the important role ofInterestingly, a recently introduced fMRI method (DIANA)

membrane bound water in neuronal function.

15. 共創の時代に向けた脳イメージング研究における循環型共同利用研究支援エコシステムの構築
酒井朋子（慶應義塾大学 医学部生理学教室 助教）(2022.11.30)
近年の科学技術動向を俯瞰すると，複雑化した課題に的な支援を目指し，（１）計算解剖学的手法による多次対して，分野や国を超えた多様なステークホルダーによ

元脳画像分析法の開発，（２）数理モデルやリバースエる解決が求められる「共創」の時代を迎えている。脳科

ンジニアリング法による脳構造機能連関分析法の開発，

学では，この基盤として，研究データの集約化による駆（３）全自動脳区解析や健常及び疾患の現況分析を可能

動型サイエンスを軸とした研究システムが求められてとする知識型脳画像データベースの構築を提案する。最いる。本セミナーでは，これまでの活動として，ヒト及

終的には，国内外の異分野研究者が集結できるプラット

び非ヒト霊長類の種間比較脳イメージング研究，脳画像フォームを形成し，上記の技術やデータベースをフェー

データベースの開発・運営，行政面での生体機能国際協

ズに応じて有効活用できる循環型共同利用研究支援エ

力基礎研究の支援活動について紹介する。今後の抱負とコシステムの構築を目指す。

して，脳イメージング研究における共同利用研究の効果

16. 高次認知機能，その神経基盤とそれらに影響を与える遺伝環境要因の研究竹内光（東北大学加齢医学研究所・准教授）(2022.11.30)

私は「ヒトの高次認知機能がどのような神経基盤にタベースによる生活習慣の認知神経メカニズムの発達

よって支えられているか，またそれらやそれらの障害にとの関連の解明，(4)公開データベースである UK biobank

どのような要因が関係するか」というテーマを研究興味を用いた生活習慣と認知神経メカニズムの老化や高齢の根底にもち主に MRI を用いた研究を進めてきました。

神経疾患のリスクとの関連の解明に大別できます。こうそうした中で私の研究は(1)生活介入実験による主に認した研究を通じて私は創造性を始めとする広範高じ認知訓練による認知神経メカニズムの可塑性の解明，(2)自知機能の神経基盤を明らかにし我々の認知神経メカニ

ら PI としてデータを収集した若年成人の横断データ

ズムが様々な高次認知機能の使用，神経精神疾患リスク

ベースを用いた高次認知機能の神経基盤，それらの遺伝と関連する遺伝的要因，栄養などの要因と関連している的要因との関連，それらの生活習慣環境要因との関連のことを明らかにしました。

解明(3)共同 PI としてデータを収集した小児の縦断デー

497

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

セミナー報告17. ７テスラ超高磁場 MRI による脳イメージング
福永雅喜（自然科学研究機構 生理学研究所 心理生理学研究部門 准教授）
(2022.12.1)
磁気共鳴画像法(MRI)は，非侵襲的に生体深部の観察が７テスラ MRI において演者がこれまでに取り組んだ各種可能で，形態のみならず機能的情報や神経伝達物質の局所計測法や補正法の開発と，それらを応用したヒト脳の高分濃度などを提供する。MRI による生体計測は，装置要因で解能計測，および最近進めているレイヤーfMRI とマカク

ある空間分解能，信号雑音比(感度)とともに，組織由来の

サル fMRI について紹介する。また，演者が計測，解析でパラメータである緩和時間およびコントラストに依存す

参加する精神科疾患の多施設共同脳 MRI 研究における成る。近年，実用化が進む超高磁場 MRI(>７テスラ)では，果とともに，
神経科学研究における基盤技術としての MRI

これらのパラメータがいずれも上昇するが，従来装置で問の今後の展開について議論したい。

題とならない事項への対策も必要となる。本セミナーでは，

18. 神経-免疫連関による組織特異的炎症誘導機構：ゲートウェイ反射長谷部理絵（生理学研究所 分子神経免疫研究部門）(2022.12.26)
ゲートウェイ (G) 反射は，2012 年に発見された神経-免血管周囲に微小炎症が誘導される。その後の１０年間で重疫連関の新たな分子機構である。自己反応性 T 細胞が血力，電気刺激，痛み，ストレス，光，関節内炎症の６つの中に増加している状態で，環境刺激・人為的刺激を受ける

刺激を介する G 反射を発見できた。最近のストレス G 反と，特異的神経回路が活性化し，標的臓器の特定血管近傍

射と遠隔炎症 G 反射では，微小炎症部位で局所産生されにノルアドレナリンが分泌され，特定血管内皮細胞で，た ATP が神経伝達物質として機能し，特異的神経回路のSTAT3 と NFkB の同時活性化により NFkB が過剰活性化

活性化を介して投射先の臓器で炎症や組織機能不全を誘する IL-6 アンプが誘導される。その結果，ケモカイン・導する。本セミナーでは，G 反射の概要とストレス G 反サイトカインの過剰産生が起こり，自己反応性 T 細胞を射・遠隔炎症 G 反射を中心に紹介する。

含む免疫細胞の侵入口である「血管ゲート」が形成され，

19. Mechanisms underlying AMPA receptor activation and modulation
Ingo Greger（Programme Leader, Neurobiology Division , MRC, Cambridge, UK）(2023.1.12)
AMPA glutamate receptors (AMPARs) mediate faststudies, have started to shed light on the arrangement of both,

excitatory neurotransmission throughout the brain, and arecore and auxiliary subunits. Hence, despite tremendous

central players in various forms of synaptic plasticity thatversatility, unique to AMPA-type glutamate receptors,

underlies learning. In addition to four core subunits (GluA1-4),

organizing principles are beginning to emerge. This information

an array of auxiliary subunits render AMPAR response

will ultimately allow us to decipher the activation mechanisms

properties uniquely versatile, tuned to the needs of a given

underlying synaptic AMPAR responses. In this talk I will discuss

circuitry. These assemble with the receptor core in various

our current understanding of AMPAR organization, thestoichiometries, and in a brain-region specific fashion.

differential action of core subunits (GluA1 versus GluA2), andrecent insights into its modulation by prominent auxiliary

Recent cryo-EM structural data, combined with functional498

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

セミナー報告subunits at the level of the receptor and at the synapse.

20. ブレイン・コンピュータ・インターフェースを用いた運動訓練が誘導するヒト体性感覚運動野への修飾効果の検証土元翔平（生理学研究所・システム脳科学研究領域・心理生理学研究部門・日本学術振興会特別研究員）(2023.1.13)
ヒトの随意運動は，大脳皮質体性感覚運動野より発せ

Computer Interface, BCI）は，頭皮上に貼付した金属電極られる運動指令が脊髄運動ニューロンに伝達され，筋収から導出される脳波を用いて，片麻痺の治療標的脳領域

縮を引き起こすことで発現する。この下行路が脳卒中にである大脳皮質体性感覚運動野の興奮性を実時間に読よって組織損傷すると，充分な筋収縮が誘導できずに片み出し，その興奮性に応じた状態フィードバックをロボ麻痺状態となり，長年にわたって重篤な生活阻害をもたティクスや電気刺激を通じて麻痺手指に与える新規ならすことが知られている。これまでに，ロボティクスを治療介入手法である。国内外でおこなわれた複数の臨床用いた運動介助や麻痺筋への電気刺激などの様々な治試験によって BCI の臨床有効性は示されてきたものの，療介入手法が提案されてきたが，いずれも手指運動機能

中枢神経作用性については不明であった。そこで本発表の回復には確定的効果が認められておらず，新たな治療

では磁気共鳴画像法を用いて，BCI が検出する運動関連

介入方法とその背後にある神経機構の解明が求められ脳波の活動相関脳領域を同定するとともに，BCI 単回介る。ブレイン・コンピュータ・インターフェース（Brain-入による脳活動修飾効果を検討した。

21. 反復経頭蓋磁気刺激の作用機序の解明と霊長類認知・情動機能研究への応用中村晋也（東北大学・大学院生命科学研究科・脳神経システム分野）(2023.1.13)
非侵襲的な脳刺激法である経頭蓋磁気刺激（TMS），

加が，低頻度 rTMS によって，MEP の振幅の減弱に伴う

とくにその反復刺激（rTMS）は，刺激された脳領域の機β 帯域パワーの低下が認められたことから，rTMS による能の促進や抑制が可能なことから，臨床治療や認知科学

脳機能の促進と抑制作用には異なる神経メカニズムが実験の有用なツールとして広く用いられている。私はこ関与していることが示唆された。また，TMS/rTMS を用れまでに，本手法をサルに適用し，rTMS の作用機序をいて，サル大脳皮質の認知・情動機能に関する行動実験

探る基礎実験や，認知神経科学的実験を行ってきたので，を行った。遅延反応課題を用いてサルの作業記憶能を調それらの成果を紹介したい。まず，rTMS の作用機序をべた実験では，前頭前野背外側部と運動前野が，それぞ探るために，サル一次運動野（M1）への異なる刺激頻度

れ視空間と視覚運動性の作業記憶に関与していることの rTMS が，硬膜下皮質表面電位（ECoG）や M1 への単を示す結果が得られている。また，内側前頭皮質の気分・

発 TMS による誘発筋電図（MEP）に与える影響の違い

情動調節機能を調べた実験では，その腹側部への低頻度を調べる実験を行った。その結果，高頻度 rTMS によっrTMS により，サルが抑うつ状態に陥ることを示した。

て，MEP の振幅の増大に伴う ECoG の γ 帯域パワーの増499

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

セミナー報告22. Action and perception in human learning
Sophia Vinci-Booher（Vanderbilt University, USA）
(2023.1.24)
Early childhood experiences form a critical bedrock fromby which production tasks, such as handwriting and drawing,

which future learning is accomplished, yet we lack afacilitate the learning of foundational literacy skills in early

comprehensive explanation of how these early experienceschildhood and develop into important tools for learningscaffold future learning and affect long-term educational

throughout adolescence and adulthood. The account highlights

outcomes. My research is uncovering the mechanisms throughthe short and long-term relationships among production tasks,

which experience affects future learning by investigating how

brain function and structure, and emerging literacy skills andexperiences that integrate action and perception are processed

opens new avenues of research concerning the impact of early

and recorded in the brain during learning and development. In

childhood experiences on individual differences in learning

this talk, I will provide an account of the neural mechanisms

and the progression and mitigation of developmental disorders.

23. 温度感受性 TRPM2 の体温下活性調節メカニズムと生理機能
加塩麻紀子（生理学研究所 細胞生理研究部門）(2023.1.26)
Transient receptor potential (TRP) チャネルは，外部環境ることから，体温下 TRPM2 活性が適切に調節されるこに存在する物質に加え生体内の内因性物質など多刺激とで，その生理機能を果たしていると考えられる。本セに応答するイオンチャネルであり，なかでも温度によるミナーでは，TRPM2 活性化を可能とする温度（活性化温活性化を受ける温度感受性 TRP チャネルの存在を特徴度閾値）が活性酸素，内因性リガンド，細胞内 Ca2+，とする。温度感受性 TRP チャネルのひとつである TRPM2

TRPM2 リン酸化といった多因子により調節される分子（M; Melastatin）は体温域の温度に感受性を持つが，そのメカニズムと，体温下 TRPM2 活性が関わる生理機能に発現部位の多くは温度変化の少ない深部組織・細胞であついて紹介する。

24. 大脳皮質一次視覚野 6b 層ニューロンの視覚応答選択性と経験依存的な可塑性
米田泰輔（生理学研究所，視覚情報処理研究部門，特任助教）(2023.2.10.)
大脳皮質発生の最初期に誕生するサブプレートニュー

我々は生後 3-4 週齢の感受性期マウス一次視覚野におロンは，出生前後の時期に視床軸索投射をガイドした後，いて，2 光子励起カルシウムイメージングと，サブプレー

その多くは細胞死によって消失する。生き残ったサブプ

トニューロンマーカーを用いた抗体染色と組織透明化

レートニューロンは大脳皮質 6b 層に位置し，成熟脳の神を組み合わせることで，6b 層ニューロンサブタイプを同経回路に組み込まれる。この 6b 層ニューロンは，感覚野

定したうえで，視覚応答を記録する実験系を最適化した。

においては感覚応答を示すことや，嗅内野では空間記憶に

6b 層ニューロンの視覚応答を解析したところ，成熟マウ

関与することが示唆されている。しかしながら，6b 層はスにおける先行研究と一致して，ブロードな方位選択性

大脳皮質最深部にあり，細胞数が少なく，しかもヘテロなを示した。また 6b 層ニューロンは高い空間周波数に応

細胞集団によって構成されているため，その機能や可塑的

答し，ブロードな選択性のチューニングを示した。6b 層

変化はほとんど明らかにされていない。

のニューロンサブタイプごとに解析したところ，ブロー

500

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

セミナー報告塑性を示す集団が存在した。

ドな方位・空間周波数選択性はサブタイプで共通していたが，最適空間周波数はサブタイプに依存した違いがみ

これらの結果は，生後の大脳皮質に生き残ったサブプ

られた。さらに同一の 6ｂ層ニューロンからの繰り返し

レートニューロンは経験依存的可塑性によって機能がイメージングによって，このニューロンが視覚経験依存調節され，大脳皮質の他の層のニューロンと協調して視的な可塑性を示すことを見出した。サブプレートニュー

覚情報処理に関与することを示唆する。

ロンには安定した視覚応答を示す細胞集団と，顕著な可25. Structural mappings of visual regions combining MRI and histological data in humans and macaques
大石浩輝（カリフォルニア大学）(2023.2.16)
Anatomical microarchitectures (e.g. cytoarchitecture) andfunctional MRI and found that these differences are coupled infunctional organizations are heterogeneous across the brain, but

the LGN. Based on this, we demonstrated that approximate

the extent to which these anatomical and functional properties

positions of the LGN subdivisions can be estimated in the living

are tightly coupled remains unknown. In this talk, I will present

human brain by using non-invasive neuroimaging. In the second

our two studies that address this question in cortical andstudy, we investigated the anatomical microarchitecture of facesubcortical regions by combining structural MRI, functional

patches, which are a network of cortical regions selectively

MRI and histological data analyses. In the first study, we

responsive to images of faces. By developing a method toevaluated anatomical and functional differences between the

integrate fMRI and histological data acquired from the same

humanbrains, we investigated how the anatomical microarchitecture

lateral(magnocellular

geniculate

nucleus(LGN)

subdivisions

differs between face patches.

and parvocellular) using structural and26. 運動学習に伴う大脳皮質一次運動野の神経回路リモデリング窪田芳之（生理学研究所

脳機能・計測支援センター電子顕微鏡室）(2023.2.22)

練習により運動は上達する。前肢を用いた種掴み運動で示した。一方，学習の後期（day5 – day8）になると，学習時に大脳皮質一次運動野（M1）で生じる神経回路の新生棘突起の８割は消失する。残存新生棘突起の大半は変化を観察するため，マウスの M1 直上に生体脳観察窓

視床-皮質神経終末入力を受けることを明らかにした。さを作成し２光子顕微鏡で観察した。学習期間中，５層錐らに，M2 や視床から M1 へ投射する神経細胞の活動を

体路細胞のタフト樹状突起に棘突起新生を数多く認め

化学遺伝学的手法で抑制し，機能的意義を検証した結果，た。学習初期（day1 – day4）には，より運動が上達した

M2-M1 神経路は「運動学習」に重要な役割を担う一方，マウスほど多く，その６割は皮質二次運動野（M2）から体得した「運動記憶」は視床-M1 神経路に引き継がれるのシナプス入力があることを post-hoc 免疫組織化学法

ことがわかった。

501

第 44 巻（Dec,2023）

生理学研究所年報

セミナー報告27. Principles in paracellular transport physiology and new insights from isolated perfused kidney tubule
experiments
Markus Bleich（Department of Physiology, Christian-Albrechts-University, Kiel, Germany）(2023.2.24)
the key determinants of tight junction properties. These

Epithelial transport of ions and water is a prerequisite forAny type of function, fromproperties cover the whole range from barrier to conductivity

systemic blood pressure control to cell excitability, requires theand normally show ion selectivity. Also, epithelial water

respective volume and its ion composition. The kidney tubularpermeation depends completely on the composition of the tightepithelium comprises the highest transport rates, followed byjunction and the adjacent cell membranes. The thick ascending

exocrine glands and the gastrointestinal tract. As ion transport

limb of Henle is water tight, shows very high rates of NaCl

consumes energy in a direct (pumps) or indirect (channels andtransport and plays a key role in reabsorption of divalentcarriers) fashion, evolution of the most cost-effective transportcations. We have investigated this segment in detail by in vitro

mechanism resulted in the combined use of transcellular andperfusion, imaging techniques, and molecular analysis. The

paracellular transport. Both transport pathways influence eachdata from control mice, claudin-10b conditional knockout andother and are powered by electrochemical and osmotic

claudin-16 knockout mice help to decipher a more detailed

gradients across the epithelium. The paracellular pathway isunderstanding of TAL transport processes and the respective

controlled by multi-protein complexes with claudin proteins as

human disease in case of claudin mutations.

whole body homeostasis.

28. Psychiatric disorders: perturbed brain development and circuit maturation revealed by single-cell omics
Konstantin Khodosevich（University of Copenhagen）(2023.3.1)
Brain development is a tremendously complex process inshow recently published and unpublished data from my lab,which a myriad of neuronal and non-neuronal cell types iswhere we implemented single-cell analysis to identify how

generated and assembled into functional circuits in a highly

neuronal subtypes and their networks are perturbed during brainorganized manner. Many psychiatric disorders arise whendevelopment, followed up by functional experiments to validate

developmental processes are perturbed by various genetic andsingle-cell data.

environmental factors. Given high cellular diversity in the brain,

References:

for most psychiatric disorders, we are still far fromhttps://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn8367

understanding how they arise and what types of neurons andhttp://www.nature.com/articles/s41380-019-0539-5

circuits underlie functional impairments in psychiatric disorders.

https://www.nature.com/articles/s41467-020-18752-7

Recent technological advance in single-cell analysis allowed us

Recent review:

to address how psychiatric risk factors perturb brain

https://www.nature.com/articles/s41380-022-01876-1

development at single-cell resolution. In my presentation, I will502

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

セミナー報告29. Thalamocortically evoked 400-Hz "ripplets" in mouse barrel cortex
Aric Agmon（Professor, Department of Neuroscience, West Virginia University, USA）
(2023.3.7)
Oscillations of extracellular voltage, reflecting synchronous

consisting of a sequence of precisely reproducible negativerhythmic activity in large populations of neurons, are atransients at ~400 Hz. Fast-spiking (FS) inhibitory interneurons

ubiquitous feature in the mammalian brain and are thought tofired ~400 Hz spike bursts entrained but in antiphase to the LFP

subserve critical, if not fully understood cognitive functions.

oscillation, while regular-spiking (RS) excitatory neurons fired

Oscillations at different frequency bands are hallmarks of

only 1-2 spikes per ripplet and nearly 180 degrees out of phase

specific brain or behavioral states. At the higher end of the scale,with FS spikes. During a ripplet, RS cells received synchronous,

ultrafast (400-600 Hz) oscillations in the somatosensory cortex,

precisely repeating sequences of alternating excitatory andin response to peripheral stimulation, were previously observed

inhibitory postsynaptic currents phase-locked to the LFP

in human and a handful of animal studies; however, theiroscillation, suggesting that ripplets were generated by a chain ofsynaptic basis and functional significance remain largely

excitatory spike volleys synchronized by volleys of IPSPs. We

unexplored. Here we report that brief optogenetic activation ofsuggest that ripplets are a ubiquitous cortical response to a brief,thalamocorticalmousehighly synchronous and exceptionally salient sensory stimulus,

somatosensory (barrel) cortex, elicited in the thalamorecipientand could provide increased bandwidth for encoding andlayer local field potential (LFP) oscillations (“ripplets”)

transmitting sensory information.

axons,

inbrain

slicesfrom

30. 生理研で学んだ７つの大切なこと
山肩葉子（生理学研究所

多階層生理機能解析室）(2023.3.8)

私は 1991 年に留学中の米国ロックフェラー大学から，の作出に成功しました。その後，神経シグナル研究部門

生理学研究所神経化学研究部門（小幡邦彦教授）に赴任（井本敬二教授）に異動し，このマウスの行動を多角的にしました。それまでの研究を継続・発展させようと，リ解析しました。現在では，この経験を元に多階層生理機

ン酸化による修飾，とくにカルシウム・カルモジュリン

能解析室（西島和俊教授）で，共同利用研究の方々と共依存性プロテインキナーゼ II（CaMKII）による蛋白質リに，様々なマウスの行動解析を行なっています。
今年 3 月末で定年退職を迎えるにあたり，生理研でのン酸化が脳機能に及ぼす影響について研究を行いました。また，柳川右千夫助教授（当時）の協力を得て，CaMKII

研究生活を振り返ってみたいと思います。

のリン酸化活性のみを不活性化したノックインマウス

31. 変異ウイルスにも対応できるメモリーB 細胞多様性を生み出すメカニズム
黒﨑知博（大阪大学ＷＰＩ免疫学フロンティア研究センター 教授）(2023.3.16)
液性免疫システムでは，長期生存プラズマ(LLPC)細胞

私たちの結果は決してそんなことはなく，メモリーBとメモリーB 細胞という 2 つの記憶細胞コンポーネント細胞が，感染防御上，ユニークな役割を有していること。

が存在するが従来メモリーB 細胞は単に LLPC 細胞の又，そのユニークな役割を遂行するために，メモリーB

バックアップと考えられていた。

細胞抗体の多様性を担保するメカニズムが，その生成過503

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

セミナー報告程に埋め込められていることを見つけた。

32. 大脳基底核，わかったこと，わからないこと南部

篤（生理学研究所

生体システム研究部門）(2023.3.25)

南部篤教授が 2023 年 3 月 31 日をもって，生理学研

国ニューヨーク大学医学部博士研究員，生理研助教授，
東京都神経科学総合研究所副参事研究員を経て生理研究所教授を退職されます。
篤先生は 2002 年 11 月に生理学研究所（生理研）

教授に就任されました。この間，現在に至るまで一貫しに教授として着任され，生体システム研究部門を主宰すて「大脳基底核の運動制御機構」の解明に情熱を注ぎ続るとともに，生理研副所長（2019 年度から 2021 年度），

け，世界に先駆けた研究を進めてこられました。

南部

そこで今回，南部研究総主幹（2022 年度）を務め，生理研の運営に尽力さ

テム研究部門公開セミナーを開催し，これまでの研究に

れました。
南部

篤教授の退職を記念し，生体シス

篤先生は 1982 年に京都大学医学部を卒業さついて講演を行っていただきます。

れた後，同大学院に進学され，京都大学医学部助手，米504

生理学研究所年報

第 44 巻（Dec,2023）

大学院特別講義

大学院特別講義1.

第 250 回（2022.5.11）※WEB 配信
演者：システム脳科学研究領域 心理生理学研究部門

定藤規弘

教授

演題：社会能力の神経基盤：機能イメージングによるアプローチ2.

第 251 回（2022.6.8）※WEB 配信
演者：行動・代謝分子解析センター ウィルスベクター開発室

小林憲太

准教授

演題：脳機能解析のための遺伝子改変技術

3.

第 252 回（2022.7.6）※WEB 配信
演者：分子細胞生理研究領域 神経機能素子

久保義弘

教授

演題：イオンチャネルの構造と機能の動的側面

4.

第 253 回（2022.8.10）※WEB 配信
演者：基盤神経科学研究領域 視覚情報処理研究部門

吉村由美子

教授

演題：大脳皮質視覚野の機能と発達

5.

第 254 回（2022.10.26）※WEB 配信
演者：システム脳科学研究領域 心理生理学研究部門

福永雅喜

准教授

演題：超高磁場 MRI を用いた生体脳構造･機能の解析
6.

第 255 回（2022.11.9）※WEB 配信
演者：生体機能調節研究領域 細胞構造研究部門

泉

裕士

准教授

演題：細胞間隙バリアと上皮ホメオスタシス-ショウジョウバエ腸管をモデルとした研究から

7.

第 256 回（2022.12.7）※WEB 配信
演者：分子細胞生理研究領域 生体分子構造研究部門

村田和義

特任教授

演題：タンパク質の構造と機能、および構造解析手法

8.

第 257 回（2023.1.11）※WEB 配信
演者：生体機能調節研究領域 細胞生理研究部門

加塩麻紀子

演題：イオンチャネルによる感覚受容の分子基盤と生理機能

507

特任准教授

生理学研究所年報
発
行
編 集 者
発 行 者

2023 年 12 月 25 日
北 城 圭 一自然科学研究機構生理〒444-8585

編集協力

第４４巻

学

研

究

所

岡崎市明大寺町字西郷中 38
電話〈0564〉55-7700
FAX〈0564〉52-7913
URL:https://www.nips.ac.jp/

株式会社 エニウェイ〒170-0013

東京都豊島区東池袋 2-31-14
Reveur 101
電話〈03〉3988-5656