信州医誌，71⑷：207～218，2023

綜説

ピロリ菌の必須栄養素であるコレステロールに着目した
ピロリ菌感染制御
川久保雅 友信州大学医学部分子病理学教室

Infectious Control toward Essential Factor of Cholesterol for Helicobacter pylori Growth
Masatomo Kawakubo
Department of Molecular Pathology, Shinshu University School of Medicine
Key words : Helicobacter pylori, cholestenone, cholesterol, CGL, αCgT
ピロリ菌，コレステノン，コレステロール，CGL，αCgT

Ⅰ ピロリ菌と胃癌クを低下させるには，ピロリ菌の除菌治療が必要である8）-10）。ピロリ菌の除菌により胃粘膜は徐々に正常なピロリ菌（Helicobacter pylori）は，胃の粘膜，正状態に戻っていくものの，分子レベルでは必ずしも完確には胃の表層粘液に感染，生息し，慢性活動性胃炎，

全に感染前の状態を取り戻すことはないが，除菌によ消化性潰瘍，胃癌，胃 MALT リンパ腫などを引き起り確実に胃癌のリスクを減らすことが可能である。ピこすグラム陰性桿菌である

1）-4）。ピロリ菌は，1983年

ロリ菌感染は，尿素呼気試験，血清中抗体価検査，便にオーストラリアの医師マーシャルとウォーレンが初中抗原検査，内視鏡検査により診断が可能であるが，めて培養に成功し発見された5）。ピロリ菌は胃の強酸除菌には内視鏡検査により感染を確認する必要がある。

下でも生存し粘液内に定着するために，他の細菌種にピロリ菌感染以外の感染症の治療で用いられるようなは見られない特徴を有している。菌体の形状は，ゆる抗生物質の服薬では，胃粘液が表層粘液内のピロリ菌

い螺旋型で片側に数本の鞭毛を有し，その鞭毛をモーにとっても抗生物質等薬物に対するバリアーとなり，ターのように回転させることで粘液内に移動すること除菌効果が得られない。そのため，ピロリ菌除菌には6）ができる（図１） 。実際のピロリ菌は２種類の胃粘適した服薬方法がある。ピロリ菌除菌後も，胃癌発症液の内の一つ表層粘液内で緩やかに分裂，増殖を繰りのリスクは残るため，ピロリ菌除菌後も定期的に内視返し，持続的に感染する。もう一方の粘液である腺粘鏡検査を受ける必要がある。

7）

液にはピロリ菌は生息していない 。

日本人の胃癌は，罹患者数と死亡数がともに３位とピロリ菌の保菌者は慢性の萎縮性胃炎を経て胃癌に上位に位置している。特に腸型胃癌（高分化型胃癌）進展することがあり，また自覚症状のないまま発症しは，ピロリ菌感染に起因する慢性胃炎を契機として発て気付く人が多く，重症化してから治療を始めると治症すると考えられている。遺伝的要因の関与も示唆さ療が難渋し，予後不良となることが少なくない。ピロ

れているが11），日本人が感染しているピロリ菌では病

リ菌は，小児期に経口摂取によって感染し，胃の粘液原因子である cagA の保有率との相関が認められていに侵入し定着する。感染後，急性胃炎を引き起こし，る 12）。WHO（世界保健機関）の IARC（国際がん研

その後慢性感染症化する。胃炎が長期間続くにつれ，究機関）は，日本のような胃癌が多い国ではピロリ菌胃癌のリスクが高まっていく。小児期に罹患したピロ感染者に対する除菌治療を推奨している。ピロリ菌感

リ菌感染症は自然に治癒することは無く，胃癌のリス染による萎縮性胃炎では，ピロリ菌除菌が胃癌リスク

Corresponding author：川久保雅友
松本市旭３-１-１〒390-8621の低下と関連することが認められている13）。

信州大学医学部分子病理学教室

E-mail : masakawa@shinshu-u.ac.jp

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207

川久保雅 友図１ ヒトの胃表層粘液に生息するピロリ菌（イメージ図）
ピロリ菌はゆるい螺旋形状と鞭毛の回転によって腺粘液を避け，表層粘液に侵入し増殖・持続感染している。
表層粘液および腺粘液は，粘膜表面を層状に積み重なって覆っている。
（文献６より引用，改変）

Ⅱ

ピロリ菌除菌に用いられる薬剤使用から出現の機会が多く，ピロリ菌除菌においても危惧すべき要因となっている20）。一方，抗生物質およ

国内でのピロリ菌除菌には，一次除菌としてクラリび PPI は，腸管吸収後肝臓において代謝される際にス ロ マ イ シ ン（ clarithromycin ）， アモキシシリン

同時服用した薬物間で相互作用を起こすことがある21）（amoxicillin）の２種類の抗生物質およびプロトンポ-23）。また，抗生物質は，ピロリ菌だけでなく，腸内ンプ阻害薬（PPI）の３剤が保険収載され，二次除菌細菌叢を構成する菌も殺滅する。これにより，腸内細ではクラリスロマイシンをメトロニダゾール（metro­

菌叢のバランスが崩れ，下痢や便秘などの消化器症状nidazole）に変えて行われる

14）
15）

。PPI は，胃酸の分を引き起こすことがある24）。

泌を抑制し，抗生物質の効果を高めることができる。

二次除菌でも失敗した場合あるいは一次除菌，二次いずれも朝・晩，連続７日間の服用が必須である（図

除菌で用いられるクラリスロマイシン，アモキシシリ

２） 。

ン，メトロニダゾールおよび PPI 何れかの使用が薬

16）

抗生物質は細菌感染治療の根幹をなす薬剤であるも物アレルギーなどにより使用ができない場合，自由診のの，様々な領域における使用で耐性菌の発生が問題療などで除菌を行う以外に方法が無い。特にピロリ菌

17）となっている 。ピロリ菌感染治療で用いられるクラ除菌に用いられるアモキシシリンはペニシリン系薬剤

リスロマイシンおよびメトロニダゾールもまた，耐性であり，ペニシリンアレルギーを起こす場合使用でき菌の増加が問題となっている

18）
-20）

。特にクラリスロ

マイシン耐性菌は，他の感染症の治療あるいは予防的208ない。
PPI にかわりカリウムイオン競合型アシッドブロッ
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ピロリ菌除菌に向けた新しいアプローチ

図２ 保険収載されたピロリ菌の除菌方法
一次除菌では２種類の抗生物質および PPI を服薬する。二次除菌ではクラリスロマイシンをメトロニダゾールに代える。
（文献16より引用，改変）

カー（potassium-competitive acid blocker：P-CAB）

tidyl-α-D-glucopyranoside，CPG）が合成される26）。

が使われてきている。除菌率は高くなっているが，クαCG はピロリ菌に多量に含まれているにも関わらラリスロマイシン，メトロニダゾールに対する耐性のず，その前駆物質であるコレステロールの生合成に関問題については変わるところがない。強力な酸分泌抑する酵素類はピロリ菌のゲノムに含まれず，ピロリ菌制効果を持っているため，他の PPI と同様に胃酸にはコレステロールを菌体外から取り込んで図４で示す

よる殺菌効果が一時的に減弱するため，肺炎や腸管感生合成を行っている27）。ピロリ菌を培地で培養するに染症のリスクは高まる可能性が指摘されている。

は栄養素としてコレステロールを含む血清あるいはコⅢ ピロリ菌の糖脂質ピロリ菌は菌体にリン脂質をはじめ一般的な脂質を25）

レステロールそのものを要求する 28）。最初 αCG は，ピロリ菌が持つ病原因子として報告された 26）。αCGのピロリ菌における機能は，その後，感染宿主の免疫26）

含有している 。Hirai ら はそれ以外にピロリ菌に系との関与についていくつか報告されたものの，未だ特徴的に見られる糖脂質を報告している。ピロリ菌機能について詳細は不明である29）30）。我々は，ピロリにはコレステロールにグルコースが結合したコレス菌における CGL の局在について，ピロリ菌 CGL を分テリルグルコシド類が全脂質のおよそ25 ％含まれる。

離・精製し，ハプテン抗原とすることで CGL に対すグルコースの結合様式には α と β があり，α 結合はヘる抗体を作製し，菌体外表面であることを確認した27）。

リコバクター属にのみ認められる珍しい構造である

αCG はピロリ菌以外でも胃に生息するヘリコバク（α-cholesteryl glucosides，αCGs）。ピロリ菌に含まれター属はすべて保有していることから31），胃内環境でる αCGs は，最初にコレステロール α-グルコシルトの生存・定着に必須な要素であることが推察される。

ランスフェラーゼ（cholesterol α-glucosyltransferase，

また培養下で αCG の菌体含量が低下すると図５に示αCgT）によって菌体外からコレステロールを取り込すように菌体形状が変化すること，生存に必須な物質

み，コレステロールの３位の炭素原子に UDP-グルコーであることが解っている 28）。αCG の材料となるコレスをグルコース供与体として α1,3結合で転移するこ

ステロールを欠乏させる，あるいは αCgT 活性を阻とで，コレステリル-α-D-グルコピラノシド（cholester­

害することで，ピロリ菌の増殖を抑制することが容易

yl-α-D-glucopyranoside，CGL）が生合成される（図に想像できる。これまでに，我々は腺粘液に含まれる３Ａ）。その他に CGL の３位グルコースの側鎖の修飾

糖鎖末端に α1,4結合した N-アセチルグルコサミン

により脂肪酸が付加されたコレステリル-6-O-テトラ（αGlcNAc）が，ピロリ菌の CGL を生合成する αCgT

デカノイル-α-D-グルコピラノシド（cholesteryl-6-の活性を阻害することにより，ピロリ菌の増殖を抑制

O-tetradecanoyl-α-D-glucopyranoside，CAG），リンすることを明らかにしてきた28）32）。実際にヒトの胃粘酸基が付加されたコレステリル-6-O-ホスファチジル

液中で，ピロリ菌のマイクロコロニーは αGlcNAc が-α-D-グルコピラノシド（cholesteryl-6-O-phospha­

含まれる腺粘液を避けるように，表層粘液内で観察さNo. 4, 2023

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川久保

雅 友

図３ ピロリ菌に特徴的な糖脂質の生合成
Ａ：CGL の生合成を示す。コレステロールを基質，UDP-グルコースを糖供与体としてコレステロー
ルにグルコースを α 結合により糖転移酵素コレステロール α-グルコシルトランスフェラーゼ（αCgT）が糖転移することで，コレステリル α-D-グルコシド（CGL）が生合成される。
Ｂ：コレステノンを基質とすると，糖転移が行われず，コレステノン，UDP-グルコースに変化は起こらない。
（文献27より引用，改変）

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ピロリ菌除菌に向けた新しいアプローチ

図４ コレステロールのピロリ菌菌体内への取り込み
Ａ：コレステロールあるいは蛍光標識されたコレステロールとともに４日間培養したピロリ菌標準株の増殖曲線，各ポイントのバーは標準誤差（＊P＜0.05，＊＊P＜0.01）。
Ｂ：コレステロールあるいは蛍光標識されたコレステロールとともに培養したピロリ菌標準株の１，２および４日後の蛍光顕微鏡像（Scale bar＝５μm）。
Ｃ，Ｄ：コレステロールおよび蛍光化コレステロールを示す。３位 OH は未修飾である。
（文献27より引用，改変）れる7）。

る遺伝子をゲノム中に有することを見出した（図６）。

αCgT は CGL 合成を担う唯一の酵素である。このαCG は，ピロリ菌が胃で持続感染を成立することに酵素をコードする遺伝子は2006年に我々の共同研究施重要な役割を担っていることが示唆される。ピロリ菌

設を含む複数のグループによりコンピュータークロー

では αCgT によって合成される CGL をはじめとするニング，発現クローニングの異なる手法でクローニン

αCG が欠乏すると増殖が抑制され，形態に異常を生グされた

33）
34）

。この遺伝子はピロリ菌26695株の全ゲノム配列から，外膜を合成する酵素として分類されていた Hp0421であった35）。その後，我々は長野県内のじ，運動能が大幅に低下することもわかっている28）。
Ⅳ

コレステノンによるピロリ菌の制御

医療機関よりピロリ菌以外でヒト胃に感染するハイルコレステノン（cholest-4-en 3-one，cholestenone）

マーニ菌を入手し，αCgT をコードする遺伝子をクは，コレステロールから誘導されるコレステロール類

36）ローニングした 。ハイルマーニ菌は胃内に人獣共通似物質である。コレステロールが代謝される過程で，感染症を引き起こす，ピロリ菌と同じヘリコバクター

３位の水酸基を脱水素することで合成される。大腸菌，属細菌であり，同属に含まれる他の菌種はヒトで感染

ユーバクテリウム，バクテロイデスの一部の菌株は，が確認されていない。我々は胃で感染が認められるヘコレステノンを産生するという報告がある37）38）。我々

リコバクター属菌種が，共通して αCgT をコードすは図３Ｂに示すように３位が水酸基ではないコレステ

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図５ コレステノン存在下における CGL の発現
Ａ：薄層クロマトグラフィー像，コレステロールあるいはコレステノンとともに培養したピロリ菌標準株より脂質を抽出し糖脂質を染色した。血清は陽性対照である。
Ｂ：コレステノンとともに培養したピロリ菌標準株の形態像，上段は，自作した抗 CGL 抗体を用いた免疫染色，CGL が菌体表面に検出される。下段は市販抗ピロリ菌抗体（Scale bar＝２μm）。
（文献27より引用，改変）

ノンを αCgT の基質として用いピロリ菌の増殖能を成されていること，マウスにおいて毒性が認められて調べたところ，ピロリ菌標準株，クラリスロマイシン

いないことから40），我々が見出したコレステノンは安耐性株いずれに対しても，ピロリ菌の増殖が抑制され全性も高いと考えられる。

ることを明らかにした（図７Ａ，Ｃ）。この増殖抑制作
用は， コレステノンがコレステロールの代わりにＶ

抗生物質とコレステノンの相違

αCgT に取り込まれることで，CGL の生合成を阻害

抗生物質の細菌における標的は，主に細胞壁，細胞することに起因する。また，コレステノンの存在下で膜，核酸，70Ｓリボゾームである41）。ピロリ菌の１次は，ピロリ菌は粘液内での移動が不可能な球状体に変除菌で用いられるクラリスロマイシンは，70Ｓリボ化した（図７Ｂ，Ｄ）。これはピロリ菌の感染能が失わゾームの50Ｓサブユニットに結合し，蛋白合成を阻害れることを意味している。すなわち，コレステノンがすることにより細菌の増殖を阻止する。コレステノン

クラリスロマイシンやアモキシシリンとは異なるメカの阻害対象は，これらいずれの抗生物質の標的とも異ニズムでピロリ菌の増殖・感染を抑制することを見出

な る ， ピ ロ リ 菌 特 有 の 酵 素 αCgT で あ る（ 図 ９ ）。

27）

した 。さらに，ピロリ菌を感染させたマウスにコレαCgT はピロリ菌の菌体内で産生され，菌内では不活ステノンを経口投与したところ，コレステノン単独で性型であるが，ピロリ菌外膜に移動した後，活性型に27）ピロリ菌を除菌することに成功した（図８） 。コレ変化する42）。コレステノンは，図10に示すようにコレステノンは，胃よりも下流の消化管に常在する腸内細ステロールと同様にピロリ菌外表面に局在する活性型菌などで生合成され，特にコレステノン産生株が報告

αCgT に取り込まれることで阻害作用を示すと考えらされたバクテロイデスは，ヒトの腸内細菌叢の主要なれる27）。一方，細菌の薬剤に対する耐性機構には，プ微生物である39）。ヒト腸内に常在する細菌によって合ラスミドなどにコードされる薬剤分解酵素による薬剤

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ピロリ菌除菌に向けた新しいアプローチ

図６ ヘリコバクター属が持つ αCgT 遺伝子に基づく系統樹
αCgT 遺伝子の塩基配列の相同性解析より作成した系統樹を示す。SH で始まる SH4-9は長野県内の関連病院で分離されたハイルマーニ菌である。H. suis および H. heilmannii はそれぞれ H. heilmannii type 1および type 2とされていた。
SH4，5．7および８は H. suis と一致する。○は実際に CGL が検出されている菌種，▲の菌種では CGL の存在が認められていない。
（文献31より引用，改変）

不活化，突然変異で生じた薬剤が標的とする部位の薬

り薬剤分解酵素遺伝子，多剤排出遺伝子を異なる菌種

剤結合親和性の低下，ペニシリン結合蛋白質（PBP）間でも伝達することができるため，獲得した耐性機構に代表される標的となる酵素の代替酵素の産生，細胞は別菌種にも拡散することが生じる。コレステノンの壁・細胞膜の薬剤そのものの透過性の低下，ポンプにαCgT に対する作用および標的は，既存の抗生物質とよる菌体外に入り込んだ薬剤排出の亢進などがある。

全く異なるため，これら従来の薬剤耐性機構の獲得に多くの細菌は感受性のある薬剤で死滅するが，一部がも影響されにくいと考えられる。

生き延びることで薬剤耐性機構を獲得することがある。
また細菌は，プラスミドの伝播，菌間の接合などによNo. 4, 2023

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川久保

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図７ コレステノンあるいは植物ステロールとともに培養したピロリ菌
Ａ：150 μM のコレステノンあるいは植物ステロールとともに４日間培養したピロリ菌標準株 ATCC43504の増殖曲線。
Ｂ：150 μM のコレステノンあるいは植物ステロールとともに４日間培養したピロリ菌標準株の形態像（Scale bar＝２μm）。
Ｃ：クラリスロマイシン耐性ピロリ菌の増殖，150 μM のコレステノンあるいは植物ステロールとともに４日間培養したピロリ菌臨床分離株 Hp2460の増殖曲線。
Ｄ：クラリスロマイシン耐性ピロリ菌の形状変化，150 μM のコレステノンあるいは植物ステロールとともに４日間培養したピロリ菌臨床分離株の形態像（Scale bar＝２μm），Ａ-Ｄ何れも，陽性対照としてコレステロールを用いた。Ａ，Ｃ各ポイントのバーは標準誤差（＊P＜0.05，＊＊P＜0.01）。Ｂ，Ｄは市販抗ピロリ菌抗体を用いて免疫染色を行った。
（文献27より引用，改変）

Ⅵ ピロリ菌除菌の動向
世界的に薬剤耐性菌が増加しており，従来使用されていた抗生物質に対して有効性を示さないことが多くうことで，効率的に除菌薬の選定を行うことが可能であるが，本邦で保険適用されている抗生物質は限られているため，ピロリ菌に対する効果が認められていても使用に関しての選択肢は多くはない。

なっている。そのため，複数の抗生物質を併用する治

ピロリ菌に対するワクチンの開発に関しては，ピロ療法や，抗生物質以外の治療法の開発が進められていリ菌外膜タンパクを抗原として用いてマウスにアジュる43）。抗生物質の使用に先んじて薬剤感受性試験を行バントとともに投与し抗体の誘導等試みられているが，

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ピロリ菌除菌に向けた新しいアプローチ

図８ ピロリ菌感染マウスにおけるコレステノン経口投与の効果
Ａ：ピロリ菌除菌の方法，マウスは３週で離乳される。離乳後，標準飼料で２週間飼育し５週齢でピロリ菌を胃内強制経口投与し感染マウスを作成した。５週齢はヒトの小児期に相当する。１週間標準飼料で飼育を継続し0.5 ％w/w コレステノン飼料に替え４週間自由摂取させることでコレステノンを投与した。
Ｂ：４週間のコレステノン混合飼料接種後，全胃粘膜を剥離・回収し総 DNA を抽出して含まれるピロリ菌 αCgT の遺伝子数を定量 PCR にて測定し生存ピロリ菌量とした。バーは標準誤差（＊＊P＜0.01）。
Ｃ：0.5 ％w/w コレステノン飼料４週間自由摂取後の胃粘膜の HE 染色像，コレステノン摂取の影響は認められない。
（文献27より引用，改変）

図９ 抗生物質およびコレステノンの作用部位
左図：既存抗生物質の主な作用点。右図：ピロリ菌におけるコレステノンの作用点。
（文献６より引用，改変）

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川久保雅 友図10 コレステノンのピロリ菌に対する効果
上段：コレステロールを取り込むと正常に分裂・増殖を繰り返す。
下段：コレステノンを取り込むと分裂・増殖が阻害され，螺旋形態と鞭毛が失われる。
（文献16より引用，改変）

ピロリ菌感染者の血中に実際にピロリ菌に対する IgG

イオティクスはピロリ菌除菌の，ひとつの助けになる抗体が産生されていることからも，免疫を成立させる可能性を示している46）。これらの新しい技術は，抗生ことになんら問題はないと考えられるが，免疫が成立物質の効果を底上げすることは可能と考えられるが，している感染患者においてもピロリ菌は定着し続ける抗生物質を主軸とした従来法に変わるものではない。

ことから必ずしも期待されるワクチン効果が得られる

細菌感染症全般にわたる問題として，2050年までにか定かではない。

病原性細菌を治療するための新薬が開発されなければ，PPI の新しい世代である P-CAB は，抗生物質をよ有効な抗生物質は存在しなくなると Vivas らは提唱

り効果的に作用させることの有効性が認められている。

している47）。癌細胞に対する抗がん剤が，広く増殖細類似した戦略として抗生物質等の薬剤を胃内腔より粘胞にも作用するものから分子標的薬のように特定のが44）液内に浸透させる技術も有望と思われる 。ビフィズ

ん細胞を標的とするように変わってきた如く，細菌にス菌の菌株でピロリ菌と供培養下で抗菌作用を示す乳対する抗菌剤も標的細菌に作用する分子標的薬を開発

酸菌入りヨーグルトは，従来法との併用により，胃内していくことが，既存薬の有用性を維持するためにも45）

腔にいるピロリ菌の殺滅効果が期待できる 。プロバ
文必要である。
献1） Parsonnet J : Helicobacter pylori. Infect Dis Clin North Am 12 : 185-197, 1998
2） Marshall B : Helicobacter pylori : 20 years on. Clin Med 2 : 147-152, 2002
3） Suerbaum S, Michetti P : Helicobacter pylori Infection. N Engl J Med 347 : 1175-1186, 2002
4） Peek RM, Crabtree JE : Helicobacter infection and gastric neoplasia. J Pathol 208 : 233-248, 2006
5） Marshall B, Warren JR : Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration.
The lancet 323 : 1311-1315, 19846） 川久保雅友：BIO REVIEW 薬剤耐性ピロリ菌に除菌効果を有するコレステロール類似物質．BIOINDUSRTY 39：6370，2022
7） Hidaka E, Ota H, Hidaka H, et al : Helicobacter pylori and two ultrastructurally distinct layers of gastric mucous cellmucins in the surface mucous gel layer. Gut 49 : 474-480, 2001
8） Uemura N, Okamoto S, Yamamoto S, et al : Helicobacter pylori Infection and the Development of Gastric Cancer. N
Engl J Med 345 : 784-789, 2001
9） Fukase K, Kato M, Kikuchi S, et al : Effect of eradication of Helicobacter pylori on incidence of metachronous gastric
216

信州医誌

ol. 71

ピロリ菌除菌に向けた新しいアプローチ
carcinoma after endoscopic resection of early gastric cancer : an open-label, randomised controlled trial. Lancet
372 : 392-397, 2008
10） Rugge M, Genta RM, Di Mario F, et al : Gastric Cancer as Preventable Disease. Clin Gastroenterol Hepatol 15 : 18331843, 201711） Totoki Y, Saito-Adachi M, Shiraishi Y, et al : Multiancestry genomic and transcriptomic analysis of gastric cancer.
Nat Genet 55 : 581-594, 2023
12） Shiota S, Murakawi K, Suzuki R, et al : Helicobacter pylori infection in Japan. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 7 :35-40, 201313） Lin Y, Kawai S, Sasakabe T, et al : Effects of Helicobacter pylori eradication on gastric cancer incidence in the Japanese
population : a systematic evidence review. Jpn J Clin Oncol 51 : 1158-1170, 2021
14） O’Connor A, Gisbert JP, McNamara D, et al : Treatment of Helicobacter pylori Infection 2010. Helicobacter 15 : 46-52,201015） O’Morain NR, Dore MP, O’Connor AJP, et al : Treatment of Helicobacter pylori infection in 2018. Helicobacter 23 :e12519, 201816） 川久保雅友：薬剤耐性ピロリ菌に除菌効果を有するコレステロール類似物質．化学工業 74：29-34，2023
17） Brandt C, Makarewicz O, Fischer T, et al : The bigger picture : The history of antibiotics and antimicrobial resistancedisplayed by scientometric data. Int J Antimicrob Agents 44 : 424-430, 201418） Gerrits MM, van Vliet AH, Kuipers EJ, et al : Helicobacter pylori and antimicrobial resistance : molecular mechanisms
and clinical implications. Lancet Infect Dis 6 : 699-709, 200619） Jenks PJ, Edwards DI : Metronidazole resistance in Helicobacter pylori. Int J Antimicrob Agents 19 : 1-7, 200220） Megraud F : H pylori antibiotic resistance : prevalence, importance, and advances in testing. Gut 53 : 1374-1384, 2004
21） Rodvold KA : Clinical Pharmacokinetics of Clarithromycin. Clin Pharmacokinet 37 : 385-398, 1999
22） Furuta T, Graham DY : Pharmacologic Aspects of Eradication Therapy for Helicobacter pylori Infection. Gastroenterol
Clin North Am 39 : 465-480, 201023） Unge P, Andersson T : Drug Interactions with Proton Pump Inhibitors : Drug Saf 16 : 171-179, 199724） Becattini S, Taur Y, Pamer EG : Antibiotic-Induced Changes in the Intestinal Microbiota and Disease. Trends Mol
Med 22 : 458-478, 201625） Haque M, Hirai Y, Yokota K, et al : Lipid profile of Helicobacter spp. : presence of cholesteryl glucoside as a characteristicfeature. J Bacteriol 178 : 2065-2070, 1996
26） Hirai Y, Haque M, Yoshida T, et al : Unique cholesteryl glucosides in Helicobacter pylori : composition and structuralanalysis. J Bacteriol 177 : 5327-5333, 1995
27） Kobayashi J, Kawakubo M, Fujii C, et al : Cholestenone functions as an antibiotic against Helicobacter pylori byinhibiting biosynthesis of the cell wall component CGL. Proc Natl Acad Sci 118 : e2016469118, 2021
28） Kawakubo M, Ito Y, Okimura Y, et al : Natural Antibiotic Function of a Human Gastric Mucin Against Helicobacterpylori Infection. Science 305 : 1003-1006, 2004
29） Wunder C, Churin Y, Winau F, et al : Cholesterol glucosylation promotes immune evasion by Helicobacter pylori. Nat
Med 12 : 1030-1038, 200630） Ito Y, Vela JL, Matsumura F, et al : Helicobacter pylori Cholesteryl α-Glucosides Contribute to Its Pathogenicity andImmune Response by Natural Killer T Cells. Chammas R, editor. PLoS ONE 8 : e78191, 201331） Kawakubo M, Horiuchi K, Matsumoto T, et al : Cholesterol-α-glucosyltransferase gene is present in most Helicobacter
species including gastric non- Helicobacter pylori helicobacters obtained from Japanese patients. Helicobacter 23 :e12449, 201832） Lee H, Wang P, Hoshino H, et al : α1,4GlcNAc-capped mucin-type O-glycan inhibits cholesterol α-glucosyltransferase
from Helicobacter pylori and suppresses H. pylori growth. Glycobiology 18 : 549-558, 2008
No. 4, 2023217

川久保雅 友33） Lebrun AH, Wunder C, Hildebrand J, et al : Cloning of a Cholesterol-α-glucosyltransferase from Helicobacter pylori. JBiol Chem 281 : 27765-27772, 200634） Lee H, Kobayashi M, Wang P, et al : Expression cloning of cholesterol α-glucosyltransferase, a unique enzyme thatcan be inhibited by natural antibiotic gastric mucin O-glycans, from Helicobacter pylori. Biochem Biophys Res
Commun 349 : 1235-1241, 200635） Tomb JF, White O, Kerlavage AR, et al : The complete genome sequence of the gastric pathogen Helicobacter pylori.
Nature 388 : 539-547, 199736） Kawakubo M, Horiuchi K, Komura H, et al : Cloning of Helicobacter suis cholesterol α-glucosyltransferase andproduction of an antibody capable of detecting it in formalin-fixed, paraffin-embedded gastric tissue sections.
Histochem Cell Biol 148 : 463-714, 201737） Macdonald I, Bokkenheuser VD, Winter J, et al : Degradation of steroids in the human gut. J Lipid Res 24 : 675-700,198338） Gérard P : Metabolism of Cholesterol and Bile Acids by the Gut Microbiota. Pathogens 3 : 14-24, 201339） Sekirov I, Russell SL, Antunes LCM, et al. : Gut Microbiota in Health and Disease. Physiol Rev 90 : 859-904, 201040） Suzuki K, Shimizu T, Nakata T : The cholesterol metabolite cholest-4-en-3-one and its 3-oxo derivatives suppress
body weight gain, body fat accumulation and serum lipid concentration in mice. Bioorg Med Chem Lett 8 : 21332138, 199841） Blair JMA, Webber MA, Baylay AJ, et al : Molecular mechanisms of antibiotic resistance. Nat Rev Microbiol 13 : 4251, 201542） Hoshino H, Tsuchida A, Kametani K, et al : Membrane-associated Activation of Cholesterol α-Glucosyltransferase, anEnzyme Responsible for Biosynthesis of Cholesteryl-α-D-Glucopyranoside in Helicobacter pylori Critical for ItsSurvival. J Histochem Cytochem 59 : 98-105, 201143） Fallone CA, Chiba N, van Zanten SV, et al : The Toronto Consensus for the Treatment of Helicobacter pylori
Infection in Adults. Gastroenterology 151 : 51-69.e14, 201644） Li P, Chen X, Shen Y, et al : Mucus penetration enhanced lipid polymer nanoparticles improve the eradication rate ofHelicobacter pylori biofilm. J Controlled Release 300 : 52-63, 201945） Ushiyama A, Tanaka K, Aiba Y, et al : Lactobacillus gasseri OLL2716 as a probiotic in clarithromycin-resistant
Helicobacter pylori infection. J Gastroenterol Hepatol 18 : 986-991, 200346） Miki K, Urita Y, Ishikawa F, et al : Effect of Bifidobacterium bifidum Fermented Milk on Helicobacter pylori andSerum Pepsinogen Levels in Humans. J Dairy Sci 90 : 2630-2640, 200747） Vivas R, Barbosa AAT, Dolabela SS, et al : Multidrug-Resistant Bacteria and Alternative Methods to Control Them :An Overview. Microb Drug Resist 25 : 890-908, 2019

（Ｒ 5. 6. 19 受稿）

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