信州医誌，59⑵：63〜73，2011

綜説

異常 TDP‑43蓄積と神経細胞死：
筋萎縮性側索硬化症（ALS）と前頭側頭葉変性症（FTLD）
における観察と考察
小栁清光

橋本智代

1） 信州大学医学部神経難病学講座（キッセイ薬品寄附講座）
分子病理（神経病理）
学部門2） 東京ガス（株）
安全健康 ・ 福利室

TDP‑43, Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Lobar Degeneration
Kiyomitsu OYANAGI and Tomoyo HASHIMOTO
1） Division of Neuropathology, Department of Brain Disease Research,
Shinshu University School of Medicine
2） Department of Safety and Health, Tokyo Gas Co. Ltd.
Key words:ALS, amyotrophic lateral sclerosis, frontotemporal lobar degeneration, FTLD, TDP‑43
筋萎縮性側索硬化症，前頭側頭葉変性症

はじめにTDP‑43 異常蓄積の発見

TDP ‑43（TAR (trans activation responsive

ALS は成人発症の随意筋麻痺と，神経病理学的に

region)‑DNA‑binding protein of 43 kDa）は筋萎縮

は脊髄運動ニューロン脱落と側索（皮質脊髄路）変性性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis:ALS）を示す疾患としてシャルコーにより確立された 。現と前頭側頭葉変性症（frontotemporal lobar degener-

在に至る神経病理学的検索で，シャルコーによって報

ation : FTLD）の中枢神経系に異常に蓄積する蛋白告されたと同質あるいは類似する孤発性患者は現在として発見された。TDP‑43は ALS と FTLD の神「古典型（孤発性）ALS」または単に「ALS」と診断

経細胞脱落部位にほぼ一致して出現し，その遺伝子異され，「シャルコー病」と呼ぶ医学者もいる。その中常が家族性 ALS や孤発性 ALS の一部で発見された核病変は上位運動ニューロンの変性/脱落，皮質脊髄路

ために，「TDP‑43の異常蓄積は一義的（primary）
であ有髄線維の脱落，脳幹と脊髄下位運動ニューロンの変り，神経細胞障害性を有する発症原因蛋白である」と性/脱落（図１），および動眼神経核やオヌフ核 等の考えられるに至った。しかし「異常 TDP‑43蓄積すな

保存傾向である。

わち封入体形成が，それを抱えこんだ全ての細胞に死

一方，古典型 ALS の徴候や神経病理学的所見に加をもたらすのか」，についてはヒト神経変性疾患の神え，認知機能障害を示す症例群（認知症を伴う ALS：

経病理学的解析からも実験的所見からも議論が分かれ，大脳や脳幹の広範病変を伴う症例群（多系
ALS‑D）ている。

統病変型 ALS）などの亜型/近縁疾患が見出され報告

本稿では ALS と FTLD の神経病理学的所見を概観しつつ，異常 TDP‑43蓄積と神経細胞死との関連を論じることとする。

されてきた。
古典型 ALS や ALS‑D，多系統病変型 ALS の下位
運動ニューロンなどにはヘマトキシリン‑エオジン（H‑E）染色などで糸状（skein‑like inclusion）およ

別刷請求先：小栁清光

松本市旭３‑１‑１

信州大学医学部神経難病学講座

No. 2, 2011

〒390‑8621

び球状（round inclusion）の封入体が認められてい

分子病理（神経病理）
学部門

たが，これらがユビキチン免疫染色陽性であることがk123ysm＠shinshu-u.ac.jp

見出され（ユビキチン化封入体）（図２），古典型 ALS
63

小栁・橋本

図１ 正常
（上）
と ALS
（下）
の頸髄
，前側索（◆）の変性などが認められる。KB 染色。
ALS では前角（＊）の萎縮，側索（▲）

では100％の症例に発現することも報告された 。また
前頭側頭葉変性症（FTLD：frontotemporal lobar
degeneration）患者の一群では，海馬歯状回顆粒細胞るとの指摘がなされるに至った。

TDP‑43 の機能と局在や前頭葉皮質神経細胞にタウ陰性，シヌクレイン陰性

TDP‑43 はヒトエイズウィルス（HIV‑1）遺伝子のユビキチン化封入体が存在することが知られていたの末端反復配列（long terminal repeat : LTR）内（FTLD‑U：ubiquitin 化封入体を有する FTLD） 。

にある RNA 調節配列要素 TAR（trans activation

ALS や ALS‑D，多系統病変型 ALS や FTLD ‑U

responsive region）に結合する因子として同定されでは，これらのユビキチン化封入体は病理診断の根拠たという 。分子量は43kDa，N 末領域には RNA 認の一つであったが，その本体は20年間余り不明であっ識モチーフと核移行シグナルを有し，Ｃ末領域にはグた。2006年秋，「これらのユビキチン化封入体の主構

リシンに富む領域（リッチドメイン）があるという成成分は TDP‑43であり，これが神経細胞障害性を有（図３）。TDP‑43は核と細胞質を行き来している蛋白する発症要因である」と報告され，古典型 ALS などであると言われており，核内では DNA を核マトリッの運動ニューロン病と FTLD‑U とは一連の疾患であ

クスや核膜に固定し転写不活性にする働きもあるとい64

信州医誌 Vol. 59

TDP‑43と ALS・FTLD の神経細胞死う。
TDP‑43はＣ末側で他の RNA 結合蛋白などと結合
し，様々な遺伝子のスプライシング調節に関与すると言われている。TDP‑43は，CFTR（cystic ﬁbrosis
transmembrane conductance regulator: 嚢胞性線維症と先天性両側精管欠損症の原因遺伝子） ，アポリ
ポ蛋白質 A‑II ，CDK (cyclin dependent kinase)6 ，SMN（survival motor neuron）2（脊髄性筋萎縮症（SM A）原因遺伝子） などの pre‑mRNA スプライ
シング調節に関与し，またスプライシング促進因子である SC35の結合部位に TDP‑43が競合的に結合してスプライシングを阻害する という。TDP‑43は，NFL（68kD ニューロフィラメント軽鎖） や HDAC
（histone deacetylase）6 遺伝子の mRNA と結合して，核から細胞質への移送に関わるという。RNA 顆粒/ストレス顆粒にも局在するという 。これら以外にも多くの分子が TDP‑43の制御下にあり，TDP‑43
機能の破綻は様々な影響を細胞に及ぼすと考えられている。
核からの TDP‑43 消失と異常
図２ ALS 脊髄前角細胞のユビキチン化封入体（ユビキチン免疫染色）

図３

No. 2, 2011

TDP‑43 蓄積の病原性
TDP‑43は通常核内に局在するが，ALS や FTLD

TDP‑43の分子構造（新潟大学石原らによる。最新医学65巻1651ページから許可引用）65

小栁・橋本などの病的状態では運動ニューロンや大脳皮質ニュー
ロンの細胞質や核内に封入体を形成し，正常の核内分実験的研究から明らかにされた TDP‑43 の性質

布が消失する。これにより TDP‑43の位置異常が生じ，野生型 TDP‑43改変マウスが麻痺と運動ニューロ

上記した機能が障害されると言われている（図４）。

ン変性を起こすことが報告された 。一方，変異型

Sumi ら は 古 典 型 ALS と SOD1遺 伝 子 改 変 マ ウ

TDP‑43遺伝子改変マウスでは TDP‑43の局在には変スの脊髄前角細胞の観察から，封入体の形成そのもの化が無かったにも関わらず麻痺などの症状が生じ，運よりも，前角細胞の核から TDP‑43が消失すること

動ニューロンに変性が認められたという 。また野生と疾患進行の速さが関連していると報告した。また型 TDP‑43遺伝子改変ラットでは所見が無かったが，ALS 長期経過例の下位運動ニューロンでは，通常の経変異型 TDP‑43遺伝子改変ラットでは運動障害と前角過を示す ALS より TDP‑43封入体が少ないという 。

細胞変性が生じたという 。マウスの坐骨神経切断３

異常 TDP‑43の C 末は過剰にリン酸化されている日後から14日後まで，TDP‑43は核内で減少して細胞と報告され，リン酸化されたＣ末断片が凝集して封質で増え，28日後正常状態に復帰した，という 。つ入体を形成し ，それが毒性を有するという考えがまり TDP‑43の核‑細胞質間の移動は二次性の細胞反ある。このため，「なぜ，どのようにして TDP‑43の応としても起きうる事象のようであり，TDP‑43遺伝

Ｃ末が切り出される（truncation）のか」についての

子改変動物から得られた所見はヒトの ALS や FTLD

追求がなされている。TDP‑43封入体形成機序についの病態を完全には説明し得ていない。

ては「まず核への移行障害が生じて細胞質に溜まり始め，プロテアソームでの分解が不十分なためミス

異常 TDP‑43蓄積の免疫染色所見

フォールド状態の TDP‑43が蓄積し始める。これにより正常状態の TDP‑43は概ねリン酸化されておらず，正常な TDP‑43が呼び込まれミスフォールド化し雪だ

核に存在する（図4A）。これを見るにはリン酸化「非」るま式に凝集体が形成されて，正常 TDP‑43が枯渇す依存性の抗 TDP‑43抗体による免疫染色を行う必要がる（ミスフォールド仮説）」，と考える研究者もいる。

ある。一方，封入体はリン酸化された C 末部分の集合

ALS と FTLD で発見された TDP‑43遺伝子異常はＣ体であり ，抗リン酸化 TDP‑43抗体を用いた免疫染末側に集中している。これは封入体形成と関連してい色では明瞭に観察される。その所見から神経細胞細胞る可能性があろう。しかし TDP‑43の「リン酸化」は，質封入体（neuronal cytoplasmic inclusion：NCI）

リン酸化することによって封入体を形成し病原性を獲（図4B），変 性 神 経 突 起（dystrophic neurite：DN）

得するのか，リン酸化は細胞生存の為に受けた二次的（図4C），神経細胞核内封入体（neuronal intranuclear

な修飾なのか，リン酸化の病的意義は明確でない。

，グリア封入体などを区別す
inclusion：NII）（図4D）

図４ TDP‑43免疫染色所見
A 正常海馬（リン酸化「非」依存性 TDP‑43免疫染色）
B FTLD 歯状回顆粒細胞の NCI（神経細胞細胞質封入体）
C FTLD 大脳皮質の DN（変性神経突起）
D FTLD 大脳皮質の NII（神経細胞核内封入体）（B‑D :リン酸化 TDP‑43免疫染色）66

信州医誌 Vol. 59

TDP‑43と ALS・FTLD の神経細胞死ることが出来る。封入体を形成した神経細胞では，核古典型 ALS とその亜型/近縁病態の中核的なの正常な TDP‑43の局在（図4Ａ）は消失する（図4Ｂ，神経病理学的所見

4Ｄ）。Cairns ら は FTLD の側頭葉皮質において，
DN が 多 い 症 例 を type １，NCI が 多 い 症 例 を typeA

古典型（孤発性）ALS

２，DN と NCI が共に見られ NII も共存する症例を

大脳運動野の萎縮と神経細胞脱落，皮質脊髄路の有type ３と区別した。また秋山ら は，これらの type髄線維の脱落，脳幹の顔面神経核・舌下神経核ニューの差は TDP‑43のブロッティングのバンドパターンでロンの脱落，脊髄前角と中間帯神経細胞の脱落，一方，区別が可能であり，バンドパターンからは，type ３

動眼神経核・外転神経核・オヌフ核などは保存されるは type １と type ２の中間である，という。

傾向を示す。
脊髄運動ニューロンでは，まず前角の大型ニューロン（前角細胞）がクロマトリーシスを示しつつ萎縮し脱落する（図５） 。続いて中間帯の神経細胞（後角図５No. 2, 2011

ALS 脊髄ニューロンの脱落パターン
文献28，29などから許可引用。
67

小栁・橋本図６ ALS 前角のスフェロイド（矢印）
リン酸化ニューロフィラメント免疫染色＋ピロニン染色。

や皮質脊髄路と前角細胞との介在ニューロン，または脊髄固有束起始細胞と言われる）が脱落する（図５） 。クロマトリーシスは運動ニューロンのニュー
ロフィラメントの蓄積と粗面小胞体，リボゾームの減図７

少であり，ニューロフィラメントは，軸索にも蓄積しALS 脊髄前角細胞のブニナ小体（矢印）HE 染色。

てスフェロイド，グロビュルスを形成する。腫大軸索は非特異的所見であるが，ALS では他疾患より際だっ

ALS の亜型と見なされている。

て大きく（図６），TDP‑43は NFL（ニューロフィラ

２ 症候が下位運動ニューロンに止まる SPMA では，

メント軽鎖）遺伝子の発現にも関与すると言われれブニナ小体など古典型 ALS と共通する病理所見が見ており（上記），TDP‑43はスフェロイド形成にも何られ，これも古典型 ALS の亜型とみなされている。

かしら関与している可能性も考えられる。ブニナ小体

進行性の球麻痺を示す進行性球麻痺，筋力低下と筋萎（図７）が下位運動ニューロンやクラーク柱 に見ら縮が下肢遠位部から始まり緩徐に上行する偽多発性神

れ，一般に TDP‑43免疫染色は陰性である。

経炎型 ALS，四肢筋力低下と萎縮に長期間左右差がTDP‑43封入体は，大脳皮質では運動野ベッツ細胞

見られる片麻痺型 ALS も，神経病理学的所見が古典のみならず，中等大から小型神経細胞にも認められる。

型 ALS と矛盾しないことが報告されており，これら

これら以外でも，線条体や脳幹で広範に見られる 。

も「古典型 ALS」の亜型と考えられている。

顔面神経核や舌下神経核，脊髄前角細胞などの下位

C

運動ニューロンでは，糸状または球状，炎状などの多系統病変型 ALS
発症当初には運動ニューロン病の神経徴候を示すが，TDP‑43封入体が見られ，これらが認められる神経細進行が比的早く，古典型 ALS では生じにくいとさ胞では核内 TDP‑43は消失する。また運動野や脊髄前れる眼球運動障害，感覚障害，自律神経異常などを呈

角にはオリゴデンドログリアと思われる胞体に TDP‑する。これらの症例では運動野神経細胞脱落と皮質脊

43蓄積（グリア細胞封入体）が見られる。

髄路変性，脊髄前角細胞の脱落に加えて淡蒼球，黒質

原 発 性 側 索 硬 化 症：primary lateral sclerosisなどの変性が見られる。脊髄前角細胞にブニナ小体や［PLS］，脊髄性進行性筋萎縮症：spinal progres-TDP‑43封入体など古典型 ALS に合致する病理学的，進行性球麻痺，
sive muscular atrophy ［SPMA］

所見を示す症例が多い。しかしこれらが見られない症例

偽多発性神経炎型 ALS，片麻痺型 ALSもあり，全ての多系統病変型 ALS 症例を古典型 ALS

B

１ 症候と病変が上位運動ニューロンに止まる PLSの亜型と見なせるか，については議論が分かれる。

は経過が古典型 ALS より長期であるという。病変はD認知症を伴う ALS：ALS‑D

大脳では運動野の萎縮と神経細胞脱落が主で，脊髄で認知症に併発して球麻痺と上肢の下位運動ニューロは皮質脊髄路変性が見られる。前角細胞脱落は軽度でン障害を呈し，下肢筋力は良く保たれる症例が多く，あるが，ユビキチン化封入体が報告され ，古典型

病理学的には，前頭，側頭葉萎縮と大脳皮質表層の海68

信州医誌 Vol. 59

TDP‑43と ALS・FTLD の神経細胞死

綿状変化，延髄と頚髄に強い下位運動ニューロン脱落と黒質神経細胞脱落が見られる。皮質脊髄路の変性は一般に軽度である。

なものであったのか，も興味が持たれる。
前頭側頭葉変性症（FTLD）と ALS, ALS‑D

最初の剖検報告は Meyer と言われており，日本

FTLD は 臨 床 的 な 概 念 で ， ア ル ツ ハ イ マ ー 病

で最初に ALS‑D の臨床像を記載したのは湯浅 で，を 除 外 し て，前 頭 側 頭 型 認 知 症（frontotemporal

剖検所見は湯浅 によって前頭葉皮質神経細胞萎縮，

dementia），進行性非流暢性言語（progressive non‑

黒質変性，頚髄前角細胞脱落などが報告された。そのﬂuent aphasia），意味性認知症（semantic dementia）

後 Okamoto ら が大脳皮質ニューロンにおけるユビに分類されており，さらに前頭側頭型認知症は脱抑制

キチン化封入体を報告し，Nakano らが側頭葉内面の型（disinhibited type），無欲型（apathetic type），常同

特異的な部位の神経細胞脱落と変性を記載した 。

型（stereotypic type）に分けられている［1996年］ 。

1994年に至って Lund and M anchester Groups が，これに遡る1994年には神経病理学的所見も加味した

frontotemporal dementia (FTD)という概念を提唱し

frontotemporal dementia（FTD，前頭側頭葉型認知た際，motor neuron disease (M ND) type として分症）との概念が提唱されており，⑴ frontal lobe degen-

類された 。TDP‑43が発見された後の2010年時 点

eration type（前頭葉変性型）⑵ Pick‑type（ピックでは FTLD‑TDP の中に分類され FTLD‑MND と呼ば小体型）⑶ motor neuron disease type（運動ニューれるようになった（7 International Conference on

ロン疾患型）に分類されていた 。これに至る経緯と。
frontotemporal dementias, Indianapolis, 2010）

しては1900年前後にピックによって指摘された，異常FTLD‑MND の TDP‑43封入体は，海馬歯状回顆粒

行動や言語機能異常が見られ，前頭葉と側頭葉が萎縮細胞，前頭葉，側頭葉皮質，島，尾状核，扁桃核，側する病態がある 。これは Pick 病と呼ばれるように

坐核，運動野ベッツ細胞や下位運動ニューロンで多数のなったが，この病態には Pick 球を有する症例（現在NCI（神経細胞細胞質封入体）やグリア細胞封入体の狭い意味の Pick 病あるいは Pick 小体病）と有さ（GCI）として認められる。一般に核内封入体（NII）

ない症例が含まれており，Pick 球を持たない症例は少ない。2010年に至って ALS‑D は疾患概念としての多くがユビキチン免疫染色陽性の神経細胞内封入は FTLD‑M ND に吸収されたようである。しかし異体を示すことが知られるようになった（FTLD ‑U

常 TDP‑43蓄積を発見した長谷川らによると，ALS お［FTLD‑ubiquitin］：現在の FTLD‑TDP［下記］）。

よび ALS‑D と FTLD とでは C 末の切られ方（process-

ユビキチン化封入体は，FTLD，ALS，ALS‑D で，ing）が異なっている（7 International Conference

海馬歯状回顆粒細胞では共通して出現し，また大脳皮

on Frontotemporal Dementias, Indianapolis, 2010）

質や脊髄などではこれらの疾患群間で移行性に（連という。

続性に）認められることが報告され ，上記2006年の家族性 ALS（FALS）の神経細胞死と TDP‑43

TDP‑43の発見に結びついた。
2010年時点での FTLD の神経病理学的分類では，FALS は全 ALS のほぼ10％と指摘されており，⑴ FTLD‑tau（リン酸化タウ陽性の封入体を持つ疾FALS の20％程度が SOD1遺伝子変異に因るという。

患群：ピック小体病，大脳皮質基底核変性症など），

SOD1遺伝子変異では一般に異常 TDP‑43蓄積は見ら⑵ FTLD‑TDP（異常 TDP‑43蓄積を示す疾患群），

れないと報告されている が，症例によっては異常⑶ FTLD‑UPS（CHMP2B 遺伝子異常に基づく疾患

TFP‑43蓄積が見られるという 。FALS の数%程度

群），⑷ FTLD‑FUS（非定型的 FTLD，好塩基性封が TDP‑43遺伝子変異を伴う FALS であることが明入体病など），⑸ FTLD‑ni（封入体無し）に分けららかになりつつあり，TDP‑43遺伝子変異を伴う FALS

れている 。

の神経病理学的所見は古典型 ALS と類似するという 。TDP‑43遺伝子変異がどのようなメカニズムによって TDP‑43封入体やブニナ小体を形成するのかは，

異常 TDP‑43蓄積は，全て一次性か
反応性/二次性の蓄積症は存在しないのか解明すべき重要な事柄であると思われる。ブニナ小体

家族性 ALS や孤発性 ALS の一部では TDP‑43遺で名を残すブニナが検索した ALS 症例は家族性で伝子異常が報告されており，これらの症例では TDP‑あったと言われ ，この家系の遺伝子変異がどのよう

43が一次性（第一義的）に神経変性の原因になっていNo. 2, 201169

小栁・橋本ると考えられる。しかし不思議なことに，TDP‑43が明の領域は多いように思われる。これらの問題点の解多量にかつ広範囲に蓄積する FTLD‑TDP における

明が新規治療法の開発に直結しているに違いないと考TDP‑43遺伝子異常の報告は極めて少ない。一方，遺えられる。

伝性 FTLD‑TDP の原因遺伝子として報告されてい謝るのはプログラニュリン，valosin containing pro-辞tein （VCP）などである。これらの遺伝子異常がどの

本稿は，私どもが推進してきた筋萎縮性側索硬化症

ようなプロセスで異常 TDP‑43を蓄積させるのか，こ（ALS），グアム島の ALS とパーキンソン認知症，前れも「一次性 TDP‑43蓄積症」とみなせるのか，また

頭側頭葉変性症（FTLD）などにおける TDP‑43の病

FTLD‑TDP の多くを占める孤発例で異常 TDP‑43

的意義に関する研究を文献を交えてまとめたものであを蓄積させる原因は何か，疑問は数多く残されている。

る。これまでの研究の推進にあたり，生田房弘教授

上記したように異常 TDP‑43の蓄積部位（封入体出（新潟大学脳研究所，現新潟脳外科病院ブレーンリ現部位）は，FTLD における大脳皮質，ALS におけサーチセンター），巻渕隆夫先生（現 JA 新潟厚生連上る下位運動ニューロンなど，神経細胞脱落部位と概略

越総合病院），大藤高志先生（現みやぎ県南中核病院），一致する。しかし封入体が必発する海馬歯状回顆粒細高橋 均教授，柿田明美先生，譚 春鳳先生（以上新胞の脱落の報告は無い。また ALS でも TDP‑43封入

潟大学脳研究所），森田

体が大脳皮質や線条体などもに出現することが知られ俊雄先生（都立神経病院），山崎峰雄先生（日本医科て来たが，これらの部位でも神経細胞脱落は通常見ら

大学），長谷川成人先生，新井哲明先生，秋山治彦先れない。グアム島のパーキンソン認知症では大脳白生（以上東京都精神医学総合研究所），小森隆司先生，

質に広範かつ大量に異常 TDP‑43蓄積が見られるこ

河上江美子様（以上東京都神経科学総合研究所），山とを私どもは報告したが，白質変性は軽度でしかな

崎恭子氏，浅川美果氏（信州大学神経難病学講座）ら

い 。つまり TDP‑43封入体は，生じる細胞種によっからご指導やご協力を戴きました。本研究の一部は，ては細胞死を惹起するが，他細胞種では直接細胞死や文部科学省基盤研究

変性を引き起こさないもののようである。

および

ALS と FTLD という二大神経病態のブレイクスルーになった TDP‑43異常蓄積の発見であるが，まだ未解文

俊先生（信楽園病院），水谷

20500330（橋本：分担，小栁），22300117（小栁），新潟大学脳研究所共同研

究費補助金（2010‑2210）（小柳）の援助を受けた。以上記して感謝申し上げます。
献1） Arai T, Hasegawa M, Akiyama H, Ikeda K, Nonaka T, M ori H, M ann D, Tsuchiya K, Yoshida M , Hashizume
Y,Oda T :TDP‑43is a component of ubiquitin‑positive tau‑negative inclusions in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. Biochem Biophys Res Commun 351:602‑611, 2006
2） Neumann M , Sampathu DM, Kwong LK, Truax AC, M icsenyi M C, Chou TT, Bruce J, Schuck T, Grossman M ,Clark CM , McCluskey LF, M iller BL, M asliah E, M ackenzie IR, Feldman H, Feiden W, Kretzschmar HA,
Trojanowski JQ, Lee VM :Ubiquitinated TDP‑43 in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateralsclerosis. Science 314:130‑133, 2006
3） Sreedharan J, Blair IP, Tripathi VB, Hu X, Vance C, Rogelj B,Ackerley S,Durnall JC,Williams KL,Buratti E,
Baralle F, de Belleroche J, M itchell JD, Leigh PN, Al‑Chalabi A, Miller CC, Nicholson G, Shaw CE :TDP‑43
mutations in familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Science 319:1668‑1672, 2008
4） Yokoseki A, Shiga A, Tan CF, Tagawa A, Kaneko H, Koyama A, Eguchi H, Tsujino A, Ikeuchi T, Kakita A,
Okamoto K,Nishizawa M ,Takahashi H,Onodera O :TDP‑43mutation in familial amyotrophic lateral sclerosis.
Ann Neurol 63:538‑542, 2008
5） Charcot J‑M : Leçons sur les maladies du systeme nerveux. IInd Series, collected by Bournevill, pp 192‑242,
Delahaye, Paris, 1873
6） 萬年 徹, 岩田70

誠, 豊倉康夫, 長嶋和郎 : 筋萎縮性側索硬化症（ALS）の仙髄前角の所見とその臨床的意義. 神経信州医誌 Vol. 59

TDP‑43と ALS・FTLD の神経細胞死内科 3 :169‑175, 1975
7） Leigh PN, Anderton BH, Dodson A, Gallo J‑M, Swash M , Power DM :Ubiquitin deposits in anterior horn cells
in motor neurone disease. Neurosci Lett 93:197‑203, 1988
8） Piao YS, Wakabayashi K, Kakita A, Yamada M, Hayashi S, M orita T, Ikuta F, Oyanagi K, Takahashi H :Neuropathology with clinical correlations of sporadic amyotrophic lateral sclerosis:102autopsy cases examined
between 1962 and 2000. Brain Pathol 13:10‑22, 2003
9） Ikeda K, Akiyama H, Arai T, Ueno H, Tsuchiya K, Kosaka K :Morphometrical reappraisal of motor neuron
system of Pickʼs disease and amyotrophic lateral sclerosis with dementia. Acta Neuropathol 104:21‑28, 2002
10） Ou SH, Wu F, Harrich D, Garcia‑M artinez LF, Gaynor RB :Cloning and characterization of a novel cellular
protein,TDP‑43,that binds to human immunodeﬁciency virus type 1TAR DNA sequence motifs.J Virol 69:3584‑
3596, 1995
11） Buratti E,Dork T,Zuccato E,Pagani F,Romano M,Baralle FE :Nuclear factor TDP‑43and SR proteins promote
in vitro and vivo CFTR exon 9 skipping. EMBO J 20:1774‑1784, 200112） M ercado PA, Ayala YM , Romano M, Buratti E, Baralle FE :Depletion of TDP 43 overrides the need for exonic
and intronic splicing enhancers in the human apoA‑II gene. Nucleic Acids Res 33:6000‑6010, 2005
13） Ayala YM ,Misteli T,Baralle FE :TDP‑43 regulates retinoblastoma protein phosphorylation through the repression of cyclin‑dependent kinase 6 expression. Proc Natl Acad Sci USA 105:3785‑3789, 2008
14） Bose JK, Wang IF, Hung L, Tarn WY, Shen CK :TDP‑43 overexpression enhances exon 7 inclusion during thesurvival of motor neuron pre‑mRNA splicing. J Biol Chem 283:28852‑28859, 2008
15） Dreumont N, Hardy S, Behm‑Ansmant I, Kister L, Branlant C, Stevenin J, Bourgeois CF :Antagonistic factors
control the unproductive splicing of SC35 terminal intron. Nucleic Acids Res 38:1353‑1366, 201016） Strong MJ,Volkening K,Hammond R,Yang W,Strong W,Leystra‑Lantz C,Shoesmith C :TDP43is a human low
molecular weight neuroﬁlament (hNFL)mRNA‑binding protein. Mol Cell Neurosci 35:320‑327, 2007
17） Fiesel FC, Voigt A,Weber SS,Van den Haute C,Waldenmaier A,Gorner K,Walter M ,Anderson M L,Kern JV,
Rasse TM ,Schmidt T,Springer W,Kirchner R,Bonin M ,Neumann M,Baekelandt V,Alunni‑Fabbroni M ,Schulz
JB, Kahle PJ : Knockdown of transactive response DNA‑binding protein (TDP‑43) downregulates histone
deacetylase 6. EMBO J 29:209‑221, 2010
18） Freibaum BD, Chitta RK, High AA, Taylor JP :Global analysis of TDP‑43 interacting protein reveals strong
association with RNA splicing and translation machinery. J Proteome Res 9:1104‑1120, 201019） Sumi H,Kato S,Mochimaru Y,Fujimura H,Etoh M ,Sakoda S :Nuclear TAR DNA binding protein 43expressionin spinal cord neurons correlates with the clinical course in amyotrophic lateral sclerosis. J Neuropathol Exp
Neurol 68:37‑47, 200920） Nishihira Y,Tan CF,Toyoshima Y,Yonemochi Y,Kondo H,Nakajima T,Takahashi H :Sporadic amyotrophic
lateral sclerosis: Widespread multisystem degeneration with TDP‑43 pathology in a patient after long‑term
survival on a respirator. Neuropathol 29:689‑696, 200921） Hasegawa M,Arai T,Nonaka T,Kametani F,Yoshida M ,Hashizume Y,Beach TG,Buratti E,Baralle F,M orita
M ,Nakano I,Oda T,Tsuchiya K,Akiyama H :Phosphorylated TDP‑43in frontotemporal lobar degeneration andamyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 64:60‑70, 200822） Wils H,Kleinberger G,Janssens J,Pereson S,Joris G,Cuijt I,Smits V,Ceuterick‑de Groote C,Van Broeckhoven
C, Kumar‑Singh S :TDP‑43 transgenic mice develop spastic paralysis and neuronal inclusions characteristic of
ALS and frontotemporal lobar degeneration. Proc Natl Acad Sci USA 107:3858‑3863, 201023） Wegorzewska I, Bell S, Cairns NJ, M iller TM , Baloh RH :TDP‑43 mutant transgenic mice develop features of
ALS and frontotemporal lobar degeneration. Proc Natl Acad Sci USA 106:18809‑18814, 200924） Zhou H, Huang C, Chen H, Wang D, Landel CP, Xia PY, Bowser R, Liu YJ, Xia XG :Transgenic rat model ofNo. 2, 201171

小栁・橋本neurodegeneration caused by mutation in the TDP gene. PLoS Genet 6:e1000887, 201025） M oisse K,Volkening K,Leystra‑Lantz C,Welch I,Hill T,Strong M J :Divergent patterns ofcytosolic TDP‑43andneuronal progranulin expression following axotomy:implications for TDP‑43 in the physiological response toneuronal injury. Brain Res 1249:202‑211, 200926） Cairns NJ,Bigio EH,M ackenzie IR,Neumann M ,Lee VM,Hatanpaa KJ,White CL 3rd,Schneider JA,Grinberg
LT, Halliday G, Duyckaerts C, Lowe JS, Holm IE, Tolnay M , Okamoto K, Yokoo H, Murayama S, Woulfe J,
M unoz DG,Dickson DW,Ince PG,Trojanowski JQ,M ann DM ;Consortium for Frontotemporal Lobar Degeneration :Neuropathologic diagnostic and nosologic criteria for frontotemporal lobar degeneration :consensus of theConsortium for Frontotemporal Lobar Degeneration. Acta Neuropathol 114:5‑22, 200727） 秋山治彦, 新井哲明, 長谷川成人 : アルツハイマー病およびレビー小体型認知症におけるリン酸化 TDP‑43. 最新医学 65 :1625‑1631, 201028） Oyanagi K, Makifuchi T, Ikuta F :A topographic and quantitative study of neurons in human gray matter,withspecial references to their changes in amyotrophic lateral sclerosis. Biomed Res 4:211‑224, 198329） Oyanagi K, Ikuta F, Horikawa Y :Evidence for sequential degeneration of the neurons in the intermediate zone
ofthe spinal cord in amyotrophic lateral sclerosis:a topographic and quantitative investigation.Acta Neuropathol
77:343‑349, 198930） Takahashi H, Oyanagi K, Ohama E, Ikuta F :Clarkeʼs column in sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Acta
Neuropathol 84:465‑470, 1992
31） Nishihira Y, Tan CF, Onodera O, Toyoshima Y, Yamada M, M orita T, Nishizawa M , Kakita A, Takahashi H :Sporadic amyotrophic lateral sclerosis:two pathological patterns shown by analysis of distribution of TDP‑43‑
immunoreactive neuronal and glial cytoplasmic inclusions. Acta Neuropathol 116:169‑182, 200832） Tan CF, Kakita A, Piao YS, Kikugawa K, Endo K, Tanaka M , Okamoto K, Takahashi H : Primary lateralsclerosis: a rare upper‑motor‑predominant form of amyotrophic lateral sclerosis often accompanied by
frontotemporal lobar degeneration with ubiqutinated neuronal inclusions?Report of an autopsy case and a reviewof the lierature. Acta Neuropathol. 105:615‑620, 2003
̈eber eine der amyotrophischen Lateralsclerose nahestehende Erkrankung mit psychischen Stoerungen.
33） M eyer A :U
Zugleich ein Beitrag zur Frage der spastischen Pseudosklerose (A.Jakob).Z Gesamte Neurol Psychiatr 121:107‑
128, 192934） 湯浅亮一 :痴呆を伴う筋萎縮性側索硬化症について. 臨床神経 4 :529‑533, 1964
35） 湯浅亮一 :痴呆を伴う筋萎縮性側索硬化症. 臨床神経 10 :569‑577, 197036） Okamoto K,Hirai S,Yamazaki T,Sun XY,Nakazato Y :New ubiquitin‑positive intraneuronal inclusions in theextra‑motor cortices in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Neurosci Lett 129:233‑236, 199137） Nakano I, Iwatsubo T, Hashizume Y, Mizutani T, M annen T :Amyotrophic lateraral sclerosis with dementia.
Lesions in the apical cortex and some deeper structures of the temporal lobes. Neuropathol 12:69‑77, 1992
38） Clinical and neuropathological criteria for frontotemporal dementia.The Lund and M anchester Groups.J Neurol
Neurosurg Psychiatry 57:416‑418, 1994
39） Tan CF,Eguchi H,Tagawa A,Onodera O,Iwasaki T,Tsujino A,Nishizawa M ,Kakita A,Takahashi H :TDP‑
43 immunoreactivity in neuronal inclusions in familial amyotrophic lateral sclerosis with or without SOD1 genemutation. Acta Neuropathol 113:535‑542, 200740） Bunina TL :On the intracellular inclusions in familial amyotrophic lateral sclerosis.Zh Nevropatol Psikhiatr Im
S S Korsakova 62:1293‑1299, 196241） Snowden JS : Fronto‑temporal lobar degeneration : fronto‑temporal dementia, progressive aphasia, semantic
dementia. In :Clinical Neurology and Neurosurgery M onographs. Churchill Livingstone, NY. 1996
̈ber die Beziehung der senilen Hirnatriohie sur Aphasie. Prag M ed Wochenschr 17:165‑167, 1882
42） Pick A :U
72

信州医誌 Vol. 59

TDP‑43と ALS・FTLD の神経細胞死43） M ackenzie IR,Neumann M,Bigio EH,Cairns NJ,AlafuzoﬀI,Kril J,Kovacs GG,Ghetti B,Halliday G,Holm IE,
Ince PG,Kamphorst W,Revesz T,Rozemuller AJ,Kumar‑Singh S,Akiyama H,Baborie A,Spina S,Dickson DW,
Trojanowski JQ, M ann DM :Nomenclature and nosology for neuropathologic subtypes of frontotemporal lobar
degeneration :an update. Acta Neuropathol 119:1‑4, 201044） Hasegawa M, Arai T, Akiyama H, Nonaka T, M ori H, Hashimoto T, Yamazaki M, Oyanagi K : TDP‑43 isdeposited in the Guam parkinsonism‑dementia complex brains. Brain 130:1386‑1394, 2007

（H 23. 1.14 受稿）

No. 2, 201173