経時データの解析

下川 敏雄
和歌山県立医科大学 臨床研究センター

1616141412121010Outcome

Outcome

経時データの例示

8686442200
介入前

1週目

2週目

3週目

(a) 薬剤Aの経時的推移

介入前

1週目

2週目

3週目

(b) 薬剤Bの経時的推移

14名の被験者を7名づつランダムに分けて，それぞれの群に薬剤(薬剤A，薬剤B)を投与したときのアウトカムの経時的な推移を表した仮想例

経時データに対する「比較」□ 時点毎に比較する
・介入前後での比較(アーム毎で比較)－ 対応のあるt検定 or Wilcoxon符号付順位検定 ＋ 多重比較 (時点-1回の比較)

・データをそのまま比較する－ 2標本t検定 or Wilcoxon符号付順位検定 ＋ 多重比較 (時点-1回の比較)－ 共分散分析ANCOVA (介入前のデータで調整)

・変化量 or 変化率を比較する－ 2標本t検定 or Wilcoxon符号付順位検定 ＋ 多重比較 (時点-1回の比較)－ 共分散分析ANCOVA (介入前のデータで調整)□ 経時的な変動を比較する
・介入前後での比較(アーム毎で比較)－ 反復測定の分散分析 or Friedman検定

・経時的な変化を群間で比較する－ 混合効果モデル

時点毎での比較
時点毎での変化に対する評価(Bonferroni法による多重比較調整を伴う対応のあるt検定)
対応のあるt検定

Bonferroni法による調整

薬剤A

薬剤B

薬剤A

薬剤B

介入前 vs. 介入後1週目

0.003

0.003

0.010

0.009

介入前 vs. 介入後1週目

0.002

0.026

0.007

0.077

介入前 vs. 介入後1週目<0.001

0.002<0.001

0.006

各時点における変化量および変化率の平均値(括弧内は標準偏差)
変化量

変化率

Bonferroni法による多重比較調整後のp値

変化量

変化率

ANCOVA

1週目 -0.83 (0.47) -0.23 (0.13) -0.83 (0.47) -0.23 (0.13)

0.020

0.023

0.028

2週目

1.31 (0.69)

0.60 (0.54)

0.14 (0.08)

0.06 (0.05)

0.158

0.127

0.205

3週目

6.77 (1.67)

2.67 (1.38)

0.72 (0.23)

0.27 (0.16)

0.001

0.003

0.002

薬剤A

薬剤B

薬剤A

薬剤B

繰り返し測定データの解析：パターン１
Data structure

Clinical Question

直前
N名の神経障害性疼痛患者に対して，新薬の除痛薬を投与し，投与直前，30分後，60分後，90分後のVASの変化を調査した．

Patient.3

Patient.N
N人の被験者に対して測定■ 2元配置の分散分析■ 多変量分散分析

・・・

被験者i・・・

90・・・

60

90分後

Patient.2・・・

30

60分後

Patient.1

新薬投与

対象
直前

30分後

JMPの仮想例の例示

11人の女の子の脳下垂体と翼突上顎裂の距離を8歳，10歳，12歳，14歳の時点で比較する研究である．
■ ID：被験者番号■ Age：年齢(8,10,12,14歳)
gt8，gt10，gt12，gt14■ Distance：距離時点毎での比較

25

pvalue=0.083×4→ 0.332

pvalue=0.047×4→ 0.141

pvalue=0.002×4→ 0.008**

pvalue=0.014×4→ 0.057

時点毎に比較する場合には，多重比較が必要になる．Wilcoxn検定に対してBonfferoniの多重比較調整を実施した場
合，14歳のみ有意．

20

Distance30

原データでの比較

891011121314

年齢変化量510減少量での比較
pvalue=0.056×4→ 0.168pvalue=0.411×4→ 1.0000

pvalue=0.655×4→ 1.000-5

時点毎に比較する場合には，多重比較が必要になる．Wilcoxn検定に対してBonfferoniの多重比較調整を実施した場
合，いずれの時点も有意でない．
891011

年齢

121314

JMPによる実行：２元配置の分散分析の場合
11人の女の子の脳下垂体と翼突上顎裂の距離を8歳，10歳，12歳，14歳の時点で比較する研究である．
■ ID：被験者番号■ Age：年齢(8,10,12,14歳)
gt8，gt10，gt12，gt14■ Distance：距離JMPでは2種類の方法で繰り返し測定の分散分析を実行できる(1) ２元配置の分散分析用いる場合(Ageは順序尺度にすること)(2) 多変量分散分析(MANOVA)を用いる場合

JMPによる実行：2元配置の分散分析を用いる場合
STEP.1：「分析」→「モデルのあてはめ」
Y：Distance ， モデル効果の構成：Age, IDSTEP.2：「▼」から「平均の比較」→（手法）を選択

JMPによる実行：多変量分散分析の場合
JMPによる実行：多変量分散分析を用いる場合

STEP.1：「分析」→「モデルのあてはめ」
Y：gt8，gt10，gt12，gt14を入れる
STEP.2：「手法」を「MANOVA」にする
STEP.3：「応答の指定」を「反復測定」にして「時間」を選択する．
(一変量検定も行うにチェックする)二つの結果同じ

２元配置の分散分析

多変量分散分析Greenhouse-Geiser法
Huynh-Feldt法(上の改良版)
球面性の仮定：多変量分散分析では被験者iのデータが左下のような形をしている．
iTime.1
Time.2
Time.3Time.4

各時点では相関構造をもつことは明らかである．このとき，すべての時点での分散・共分散が等しい(つまり，互いの相関がすべて等しい)と仮定することを複合対称性という．
経時データでは，この過程を満たすことがなく，それを弱めた仮定(相関があると考えられるすべての水準対の「差」の分散が等しい)を球面性という．
G-G調整およびH-F調整は球面性の仮定が崩れた場合における調整された値である．

経時データに対する「比較」：例示
歯列矯正の成長データ (Potthoff & Roy, 1964)30

これは，正常歯列者の脳下垂体と翼突女子11名)に対して測定した経時デー

2520distance](mm)を小児27名(男子16名，distance

上顎裂までの距離[以下，タである(測定は8歳，10歳，12歳，14歳に測定されている)．

891011121314age

男女とも年齢とともにdistanceが上昇しており，男性のほうが女性に比べて高いことが示唆される．

経時繰り返しデータでの分散分析：データを見る
12歳

14歳

Aさん

obs

obs

obs

obs

Bさん

obs

obs

obs

obs

obs

obs

obs

obs

Zさん

女子

8歳

10歳

12歳

14歳

aさん

obsobs

obs

obs

bさん

obs

obs

obs

obs

obs

obs

obs

obs

・・・

10歳

・・・

男子

8歳

zさん

経過繰り返しデータでは，・男子のなかのAさん・女子のなかのaさんのようになっている．このようなデータのことを巣篭もり型あるいは入れ子型(nested)という．
このとき，各年齢での個々の観測値には相関構造があり(つまり，Aさんの加齢による変化には相関がある)，通常の分散分析で解析することは誤りである．

群間比較を想定しない場合：先ほどの繰り返し測定の分散分析

12歳

14歳

Aさん

obs

obs

obs

obs

Bさん

obs

obs

obs

obs

obs

obs

obs

obs

因子1

10歳

因子2

8歳

10歳

12歳

14歳

aさん

obs

obs

obs

obs

bさん

obs

obs

obs

obs

obs

obsobsobs・・・

8歳

Zさん

女子

因子2・・・

因子1

男子

zさん

因子2において有意になれば，介入によって測定値(distance)が変動したことを意味する．

ただし，性差を評価できない経時繰り返し測定の分散分析：多変量分散分析
時点T

時点1 時点2群jに割り付けられた個体iの測定値：Xjiiさん

Xji1

Xji2

XjiT

Xji

・・・

群j・・・

繰り返し測定の分散分析モデル：X jik = µ + α j + β k + γ jk + ・jik
真値

個体間
変動

時間tに関係ない(全時間にわたっての)平均的な薬剤効果(薬剤効果の差とは言い切れない)

個体内変動

薬剤kに関係ない(すべての薬剤に)平
均的な時間効果(時間によって被験者のoutcomeはどのように推移するか)
薬剤kによって時間tの変化に対して平均的にどのような変動を表すか(変動プロファイル)を評価している．

薬剤効果

時点効果

薬剤

時点

治療jに対する個人の時間kによる変動をモデル化
誤差に群毎の時間に対する個体内変動(被験者個々がもつ時間tに対する変動)は，多変量正規分布で表現される．

もう少しモデルを詳しく見る：多変量分散分析

X jik = µ + α j + β k + γ jk + ・jik
時間tk

薬剤
効果

交互
作用

α1真値

µγ 1kβk

α2


・1n1k

時点
効果

薬剤
効果

・11k・12k

交互作用

γ 2k・21k・22k

・2n2 k経時繰り返し測定の分散分析における誤差構造
繰り返し測定の分散分析モデル：X jik = µ + α j + β k + γ jk + ・jik
T・
・=…
(,,,)
誤差は多変量正規分布： ji
ji1
ji 2
jik ， ・ ji ~ MVN(0,Σ k )時点
効果x2zβk

この時点効果は，任意の時点tkにおける平均的な効果を表している．実際には，個々の時点には相関があるが，このことは考えられていない．

x1

そのため，経時繰り返し測定の分散分析では，誤差構造を多変量にすることで，時点間の相関構造を含めるようにしている．

より一般的な場合：線形混合効果モデル

Outcome

いま，3名の患者に対して，ある薬剤を投与したときの効果を経時的に評価した結果を以下に示す．

Pret1

t2

t3

時間t

その結果，各被験者の変化は，介入前の値(pre)，すなわち切片に違いがあるものの，変化を表す直線(傾き)に違いがないように見える．つまり，i番目の患者のOutcome

i番目の患者の切片

傾き時間誤差で表される．ただし，(被験者数分の切片)＋(傾き)を考えると，パラメータが被験者数を上回ってしまう．そこで，切片を平均μ(全体平均)の確率変数とみなすことを考える．こうすることで，パラメータ数を削減できる(具体的には，被験者数分の切片を平均μ，分散τ2で表すことができる)．
これが，線形混合効果モデルの動機である．

混合効果モデル：ランダム切片モデル

ANOVAモデル：
回帰で書き換えX jik = µ + α j + β k + γ jk + ・jik
全体
平均治療
効果

治療×時間

時間
効果

混合効果モデル： y jik = β 0+ β1 x1i +∑ β z +∑ β x z +b0i + ・ji
33k =1(ランダム切片モデル)

10歳：β2112歳：β22
14歳：β23

固定効果

k =13 k 1ijik

男性で10歳：β21
男性で12歳：β22
男性で14歳：β23

誤差, 女性, 男性

jik

個体間差

0x1i = 
12k

変量効果

b0i ~ N(0,σ B2 0 )・ji ~ N(0,σ E2 )このモデルでは，個人によって・ベースラインが異なること(個人差によるベースラインのバラツキ)をモデルのなかに組み込んでいる．これをランダム切片モデルという．

混合効果モデル：ランダム傾き－切片モデル

ANOVAモデル：X jik
回帰で書き換え= µ + α j + β k + γ jk + ・jik
全体平均治療
効果

治療×時間

時間効果

混合効果モデル： y jik =β 0+ β1 x1i +∑ ( β + b ) z +∑ β x z +b0i + ・ji
3

3k =1

(ランダム傾き-切片モデル)

固定効果

固定効果

固定効果

2kik

変量効果

jik

k =13 k 1i

jik

固定効果

変量効果

=bi (b0i , b1i , b2i , b3i )T ~ MV N(0, Σ) , ・ji ~ N(0,σ E )2

このモデルでは，個人によって・ベースラインが異なること(個人差によるベースラインのバラツキ)
・時間tkにおける経時変化に対する個人差をモデルのなかに組み込んでいる．これをランダム傾き－切片モデルという．ランダム切片モデル vs. ランダム切片-傾きモデル
混合効果モデル

混合効果モデル(ランダム切片モデル)(ランダム傾き-切片モデル)

Activeobservation

observation

ActiveConntrol

Conntrol

．
Time

Time

Qestion：どちらのモデルが適切なのか？
Answer：赤池の情報量基準(AIC)，尤度比検定を用いれば選択できる
ランダム切片モデル
AIC = 440.64

ランダム傾き-切片モデル
AIC = 443.81

尤度比検定(ランダム傾き-切片モデル/ランダム切片モデルの尤度比検定の結果:0.659)
ランダム切片モデルが選択される

成長データでの結果

経時測定データでの分散分析

28

性別p値 = 0.518

distance
222426

MaleFemale

年齢
p値 <0.001***
性別 × 年齢
p値 =0.024*．
混合効果モデルでの結果(ランダム切片モデル)20

性別p値 = 0.502
8101214age

・年齢の主効果が優位(年齢により有意に上昇)
・性別×年齢で有意：成長するほど性差が出てくる．

年齢
p値 <0.001***
性別 × 年齢
p値 <0.012*

「比較」の場面での解析
JMPのサンプルデータ「Dogs」は，犬に対して，morphine(モルヒネ)が投与された群とtrimeth(トリメタファン)が投与したときの，投与後1分後，投与後3分後，投与後5分後に計測されたヒスタミンの血中濃度を表している．ここでは，これらの対数値をとった下表の一部のデータのなかの・log(ヒスタミン１)・log(ヒスタミン３)・log(ヒスタミン５)を用いる．

JMPによる実行：多変量分散分析(rmANOVA)を用いる場合
STEP.1：「分析」→「モデルのあてはめ」
Y：「log(ヒスタミン1)，log(ヒスタミン3)」，「log(ヒスタミン5)」
モデル効果の構成：薬剤
STEP.2：「手法」を「MANOVA」にする
STEP.3：「応答の指定」を「反復測定」にして「時間」を選択する．
(一変量検定も行うにチェックする)

MANOVAの結果を詳しく見てみる
球面性に対する，Mauchlyの検定結果(有意ならば球面性を満たさないとして，MANOVAの結果あるいはG-G調整，H-F調整の結果を用いる)

時間による違いはみられるものの，薬剤効果及び交互作用は認められなかった．

JMPによる線形混合効果モデルの略説「テーブル」→「積み重ね」でlog(ヒスタミン１)，log(ヒスタミン３)，log(ヒスタミン５)を「積み重ねる列」に選択し，「積み重ねたデータ列」に「log(ヒスタミン)」，「元の列のラベル」に「時間」を入力してOKボタンを押す．

[STEP.1]「列の選択」の「薬剤」「ID」を「モデル効果の構成」に移動，「log(ヒスタミン)」をYに移動(選択して「追加」ボタンを押す)．
[STEP.2]「モデル効果の構成」のなかの「ID」を選択，「列の選択」の「薬剤」を選択し，「枝分かれ」ボタンを押す(「ID[薬剤]」に変わる)．
[STEP.3] 「ID[薬剤]」を選択し，属性右の▼から「変量効果」を選択（「ID[薬剤]&変量効果」に変わる）．
[STEP.4] 「列の選択」の「時間」を選択し追加，「時間」「薬剤」を同時に選択し，交差．

JMPによる線形混合効果モデルの略説：相関構造を考えた場合時間は量的尺度とする[STEP.1]「手法」を「混合モデル」にする．
[STEP.2]「固定効果」に「薬剤」「時間」を選択して「交差」ボタンを押す．
[STEP.3] 「反復構造」タブの「構造」に「AR(1)」を選択，反復に「時間」を選択，個体に「ID」を選択する．

ご清聴ありがとうございました