人を対象とする医学系研究における研究計画の立て方

下川敏雄
和歌山県立医科大学 医学部
和歌山県立医科大学附属病院 臨床研究センター

本日のお話の流れ■ 人を対象とする医学系研究と研究の区分■ 人を対象とする医学系研究の立案に関する個人的意見■ 臨床試験の区分と留意点■ 観察研究の区分と留意点■ (時間があれば…)臨床試験よもやばなし■ 人を対象とする医学系研究と研究の区分

人を対象とする医学系研究と諸種の規則
以下のいずれかを目的とする研究に該当するか？
・病床の成因に関する理解を意図した研究
・病床の予防方法の改善又は有効性の検証
・医療における診断方法及び治療方法又は有効性の検証

人を対象とする医学系研究以外の研究

NOYES
医薬品*1・医療機器・再生医療等製品に関する研究か？

人を対象とする医学系研究に関する倫理指針

NO

人を対象とする医学系研究に関する倫理指針(臨床試験の場合には臨床研究法の努力目標に該当する)

NO

承認申請目的の研究か？

YES

NO

下記のいずれかに該当するか？
・未承認 or 適応外の臨床研究・メーカー等から資金提供を受けた研究

YES
いわゆる観察研究か？

YES

YES

人を対象とする医学系研究に関する倫理指針

医薬品医療機器等法(GCP省令)NO

臨床研究法■ 人を対象とする医学系研究と研究の区分

実験研究(experimental study)と観察研究(observational study)■ 実験研究(experimental study)：臨床試験
臨床的仮説
例：新治療は既存治療よりも治療成功割合が高い

臨床的判断
例：新治療は既存治療よりも治療成
功割合が高かったor 高いとはいえな
かった

統計的仮説
例：必要症例数の設計等

統計的判断

実施
↓
Data

例：評価項目の統計的評価

つまり，実験研究(観察研究)とは，臨床的仮説が正しいか否かを判断するために実施する．
■ 観察研究(observational study)：臨床試験
臨床的な関心例：肺がん患者の予後に影響する要因は何か？(候補となる要因の検討を含む)

大まかな統計的検討
例：比例ハザードモデル等

臨床的仮説

統計的判断

例：〇〇は，これまで，胃癌で言われていた影響因子であったが，今回は，肺がんでも影響が示唆された．

例：統計的には〇〇が影響してい
た．

実施
↓
Data

つまり，実験研究(観察研究)とは，臨床的仮説を新たに見出すために実施する．

■ 人を対象とする医学系研究の立案に関する個人的意見

臨床研究の御法度(福原, 2013)

1. データを取ってから研究デザインを考える．
2. リサーチクエスチョンが明確・具体的でない．
3. 対象が不明確．抽出方法，参入・除外基準を設定しない．
4. 主要なアウトカム変数を設定しない．変数の吟味はしな
い．
5. 変数の測定方法の信頼性と妥当性を検討しない．
6. 研究計画を事前に作成しない．サンプルサイズ，検出力，エフェクトサイズを事前に設定しない．
7. 結果の解釈，統計的有意差のみで臨床的・社会的に意味のある差かどうかを検討しない．

臨床研究における誤差
偶然誤差(random error)

偶然によって生じる誤差
ランダムサンプリングによる影響，個体内変動

標本サイズが影響する(標本サイズの増加は定度(精度)が増す)

系統誤差(systematic error)

何らかのバイアスによって生じる誤差研究のデザインが影響する(適切なデザインは真度(正確性)が増す)

木原雅子・木原正博(訳)：医学的研究のデザイン 第4版，メディカル・サイエンス・インターナショナル, 2014.

測定の定度(研究のバラツキ)と真度(研究のバイアス)
：真の値

定度：高い
真度：低い

定度：低い
真度：高い

定度：高い
真度：高い

定度：低い
真度：低い

■ 症例数を増やすことは，定度を高めるのに有効(臨床試験においては臨床的有効性との関係で計算)である．なお，反復した測定は，その有効性を更に高める．
■ 適切な研究デザインは，バイアスを減らし，真度を高めるのに有効である．
■ 研究計画書あるいはマニュアルは，測定者・対象者による誤差を減らし，定度・真度のいずれも増加することに貢献する．

木原雅子・木原正博(訳)：医学的研究のデザイン 第4版，メディカル・サイエンス・インターナショナル, 2014.

リサーチクエスチョンの構造化：研究の下ごしらえ■ リサーチクエスチョンとは？
－ 研究で明らかにしたいことを宣言した最も短い文－ 研究計画に最低限必要な要素で構成される■ なぜ必要か？
－ 漠然としたクリニカルクエスチョンを研究によって回答可能な形に構造化する－ 実行までに必要な作業を洗い出す■ 利益－ 他の研究者とのコミュニケーションが容易になる－ 明らかにしたいことが明確になり，自分の頭が整理される
良いリサーチクエスチョン：FINER

Feasible：実現可能性 Interasting：真に興味深く Nnovel：独自性があり
Ethical：倫理的でRelevant：切実な問題

福原俊一：臨床研究の道標，2013，認定NPO法人 健康医療評価研究機構．

臨床試験を計画するうえでの論点整理の重要性■ 臨床試験の場合
既存の治療法(標準治療)の内容
標準治療における課題及び不明点標準治療での治療方法，治療成績，課題及び不明点を明確に示す

当該研究の概要
当該研究の新規治療の概要，標準治療に対して優れていると期待すること(efficacy and/or safetyなど)，新規性に優れていることを明記する．
新規治療が優れている点 or 当該研究領域においてリーズナブルな評価項目を主要
アウトカムに設定する
例： 肺がん患者を対象に，新薬と標準薬で再発までの時間を調べた．

P :Patients (どのような研究対象に対して)肺がん患者に対して

I :Intervention (どのような介入をすると)新薬を投与すると

C :Comparison (何と比べて)標準薬に比べて

O: Outcome (どのような結果になるか・アウトカムは何か)
再発までの期間が伸びた

臨床試験を計画するうえでの論点整理の重要性■ 観察研究の場合対象疾患に対する現況の整理
対象疾患時ついての影響要因等での既存研究と不明点を明らかにする
既存の論文等での状況、既報において明らかになっていないことの論点整理を行う．

当該研究の概要
当該研究で明らかにしたいこと，本研究に新規性があることを明記する．
観察研究において，「影響要因を探索する..」等の記述が多いが，その影響要因の候補となる者を吟味しないと何もできない．また，影響要因は結果(当該疾患の罹患の有無等)よりも時間軸で前にないといけない(記述的な場合は同じ時点)．決して，アウトカムよりも遅い場合はダメ

例： 喫煙による肺癌への発症のリスクを調べた．

P :Patients (どのような研究対象に対して)健常者に対してE :Exposure(暴露すると)喫煙習慣があるとC :Comparison (何と比べて)喫煙習慣がない人に比べて

O: Outcome (どのような結果になるか・アウトカムは何か)
肺がんの発症リスクが高まる

■ 臨床試験の区分と留意点

臨床試験の幾つかのタイプ

単一の治療法(薬剤)の評価 or 複数の治療法(薬剤)の比較 ？
単一の治療法(薬剤)の評価

単群試験

複数の治療法(薬剤)の比較

当該疾患に対する治療は一定期間で消滅する？
(例：除痛薬，睡眠導入剤 etc..)
YES

Cross-over試験

NO

当該治療法の交互作用を検討する？

YES

無作為化比較試験
(RCT)

NO

多因子実験デザイン

臨床研究における単群試験の例示

研究者向けセミナー (2017.10.31)

HER2陽性の進行・再発胃がん患者に対するフッ化ピリミジン系抗がん剤とCDDPを併用したレジメンでの奏効率が35%であると報告されている．新しい臨床試験では，S1+CDDP+Tmabの併用療法による新たなレジメンの有効性を単アーム試験で実施した．その結果，53例中36例の奏効例が認められた(奏効割合=68%) (Kurokawa et al., BJC, 2014)

母集団

無作為抽出

HER2陽性進行・再発胃がん患者

観測値
53人中36人
奏効

知りたいこと(奏効率が閾値より高い？)閾値0.35
Historical
Control

奏効割合
検定0.68 (68%)

p値<0.001であることから，高度に有意だった．すなわち，本治療レジメンは，HER2陽性の進行・再発胃がん患者に対して，非常に有望であることが証明された．

単群試験での留意点

研究者向けセミナー (2017.10.31)■ 閾値(帰無仮説)には根拠が必要
単群試験では，閾値に対して臨床的な根拠が必要であり，統計解析は閾
値よりもポジティブな結果か否かが評価される．ランダム化比較試験では，帰無仮説は「差がない(or HR=1)」になる．

HERBIS-1では，ToGA試験(Y-J Bang, et al. The Lancet, 28, 687 - 697, 2010.)の結果を参考にしている．ToGA試験では，化学療法群(5-FU /CDDP あるいはCapecitabine /CDDP)での奏功率が35%であった．

■ 期待値(対立仮説)には実現可能性及び臨床的有効性性に基づいて設定
期待値は，臨床的に合意されるような有効性(エフェクトサイズ)として設定される．したがって，期待値が本臨床試験のエンドポイントの目標値となる．
ToGA試験では，(1) Trastuzumab併用群の奏功率が47%であること，(2) HER2による選択基準(IHC 3+ or FISH positive + IHC 2+)，(3) 本邦の状況を鑑みて，閾値
奏功率を50%と設定している．

Cross-over試験

治療 B

治療 A
Washout

R
ランダム
割付け

治療 B

治療 A

■ 異なる治療を同一被験者に施行することで，群間の被験者の違いがなくなることから，標本サイズが大幅に削減できる．
■ 持ち越し効果(carryover)が存在する場合には統計モデルが破綻するため注意が必要．
■ プラセボ対照試験の場合，心的持越し効果(盲検化の破綻)によるプラセボ効果の影響が分離できない可能性がある．

クロスオーバー試験は症例を大幅に削減できる
ものの用途は限定的であり，注意が必要

無作為化比較試験(並行群間試験)：randomized clinical trials

治療 Aも一般的なデザインがA
割付け

第III相試験のなかで最治療 B

無作為化比較である．

■ 群間の患者像が同じようにランダムに割り付ける試験→ 無作為化比較試験■ 群間の患者像が同じようにランダムに割り付けない試験→ 非無作為化比較試験
無作為化比較試験では，主要評価項目に影響を与えると考えられる要因に関して均等化を行うことで，群間の患者像をそろえる．これを層別化といい，その要因を層別因子という．

無作為化比較試験の幾つかのタイプ：優越性試験
優越性試験の例：新規治療の有効性は期待できるが，toxicityが悪そうな場合(Toxic New)

比較
既存治療
(CA:Control Arm)

有効性：CA ＜ TA
安全性：CA ＞ TA

試験治療
(TA:Treatment Arm)• 上記の状況を証明するには，優越性試験のみが許容される．
• つまり，試験治療が既存治療に対して臨床的に意味がある差異として認識されなければ，安全性を担保できない
優越勢デザインでは，TAのハザードHTがCAのハザー
ドHCに比べて臨床的に有効であることを統計的に証明しなければならない，次の仮説ｃ
帰無仮説： HT ≦HC
TA
対立仮説： HT ＜ HC (片側 or 両側対立仮説)を検定する(両側の場合には”≠”を証明) ．
CA
このときの臨床的に有効な差異は，標本サイズの選定
TAがCAよりも臨床的有効性が十分にのときに考慮される．
Agreeされるような状況を設定する

無作為化比較試験の幾つかのタイプ：非劣勢試験
第III相試験の目標：新規治療の安全性(など)のBenefitがある場合

比較

既存治療
(CA:Control Arm)

有効性：CA ≒ TA
安全性：CA ＜ TA

試験治療
(TA:Treatment Arm)• 上記の状況を証明するには，非劣勢試験として行えることがある．
• つまり，試験治療が既存治療に対して有意に劣らなければ，ひとつの治療
アームとしての価値があることを示すことができる．
• 安全性だけでなく，たとえば，既存治療が入院だったのに対して，新規治療が外来である，あるいは治療コストが安価にるなどのBenefitも考えられる．
非劣勢デザインでは，TAのハザードHTがCAのハザー
ドHCに比べて臨床的に劣らない範囲Δを決定し，次の仮説
ｃ
帰無仮説： HT = HC +ΔｃｃCA
対立仮説： HT < HC +Δ (片側対立仮説)
TA を検定する．すなわち，TAの治療は，CAに比べて，CAでの生存曲線に対して，臨床的にΔ(臨床的に許容される下限値)まで劣ることはない治劣らないと考えられる生存曲線
療であることを証明している．

無作為化比較試験での留意点：CONSROT声明CONSORT(Consolidated Standards of Reporting Trials：臨床試験報
告に関する統合基準)とは，無作為化比較試験の報告の質の向上について記載された基準であり，論文とともにチェックリス
トを提出することが義務付けられるようになってきている．最新版は「CONSORT2010」□ CONSORT2010 Check List
無作為化比較試験を報告する際に記載すべき情報のチェック
リストになっている．本チェックリストを埋めるには，適切なプロトコルを作成することが必須．

□ CONSORT Flow Diagram
被験者の登録・割付・追跡・解析に至るすべての状況において除外された症例とその理由等を記載するためのダイアグラムである．臨床試験の適切な運用が求められる．

詳細は付録を参照

介入研究のデザイン交互作用とは
ToGA StudyIPASS Study(a) MSTが上昇b) MSTが交差

Chemo+HER
16.0

Chemo

10.0

MST

MST

9.5 Gefitinib
5.5

6.3
CBDCA+TXL

11.8

8.7

1.5

Low

High
HER2

陰性

陽性
EGFR

何らかの要因によって，抗がん剤の効果が逆転したり，相乗効果によって，より効果が上昇するような現象を交互作用(interaction)という．
交互作用は，治療方法の一般可能性に繋がる．

ToGA studyおよびIPASS studyの要約はBack up参照

多因子実験デザイン(factorial design)
薬剤b

薬剤c

薬剤a
(有)

A群

B群

薬剤a
(無)

C群

D群

(b単独群, a+b単独群)
対(c単独群, a+c群)

薬剤bと薬剤cの比較(b単独群, c単独群)
対(a+b群, a+c群)

薬剤aの上乗せ効果(b単独群 c単独群, a+b単独群)
対(a+c群)

薬剤aと薬剤cの組み合わせ効果

多因子実験デザインの例示
100Survival rate (%)

TS-1単独またはTS-1/CDDP併用治療に抵抗性となった進行・再発胃癌に対する二次治療の無作為化第II相試験(Nishikawa et al; ASCO-GI2015)

8060■ CPT(+S-1)よりもPTX(+S-1)のほう 40
がPFSを伸ばす．
20
CPT■ S-1の上乗せ効果は認められない．
S-1+PTX
PTX■ 交互作用は示唆されない．
0 S-1+CPT
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
100

Log-rank p= 0.035
HR=0.674 [95%C.I.; 0.468-0.972]

80
60
40
20

Survival rate (%)

Survival rate (%)

100

PTX+S-1/PTX

CPT+S-1/CPT
0

6

12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Progression Free Survival (months)

80

Progression Free Survival (months)

Log-rank p= 0.931
HR=1.017 [95%C.I.; 0.694-1.491]

60
40

CPT+PTX
20

S-1/CPT+S-1/PTX
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Progression Free Survival (months)

■ 観察研究の区分と留意点

研究のデザイン(観察研究を中心に…)
研究対象とする要因(暴露因子)に操作を加えるか
YesNo

その要因(例：治療)への暴露はランダムに割り付けられるか？
Yes

無作為化比較
試験

研究参加時に主要アウトカムを測定するか？
YesNo

非無作為化比較試験

介入研究(UMIN or jRCT登録)

No

既存資料のみを用いるか？
Yes

No

測定は1人の被験者につき2回以上行われるかYes

前向きケース 後ろ向きケー
既存資料のみコントロール スコントロー を用いるか？
研究
ル研究

ケースコントロール研究

No

横断研究

Yes

既存資料のみを用いるか？
Yes

前向きコホート研究

新谷歩：みんなの医療統計，講談社，2016.

No

後ろ向きコ
ホート研究

コホート研究縦断研究(コホート研究とケースコントロール研究)■ コホート研究(Cohort study)
研究対象となるアウトカムの発症していない集団をある要因に曝露した集団と曝露していない集団に分けて一定期間追跡し，アウトカムの発生率を比較することで，要因とア
ウトカムの因果関係を調べる研究．
■ ケースコントロール・症例対照研究(Case-control study)

アウトカムに罹患した集団とそうでない集団に分けて，研究対象要員に曝露しているかどうかを調べることにより，要因とアウトカムの因果関係を調べる研究
これらの研究は，観察的疫学研究のなかでも，とくに分析疫学と呼ばれる．観察疫学研究には，記述疫学(因果関係や仮説の検証は含まないが状況把握や仮説構築を行う)研究がある．

コホート研究の例示
ある遺伝子Aが肺がんに関係するかを見るための研究
遺伝子検査

肺がんの
ない健常
人
8,000人

発症率

フォローアップ30年

遺伝子A
有3,000人

肺がん有：80人

遺伝子A
無5,000人

肺がん有：90人

肺がん無：2,920人

2.7%

1.8%

肺がん無：4,910人

遺伝子Aが有る人はない人に比べて，肺がんの発症率を0.9%上昇させる．
■リスク比(相対危険度)を求めることができ，リスク因子の複数の疾病発生への影響を調べることができる．
■ 研究に多くの時間と費用がかかる．
■ 対照群の設定が難しい．例えば，上記研究においてもそれぞれの集団がリスク因子(遺伝子A)の曝露だけが異なるとは限らない．

ケースコントロール研究の例示
ある遺伝子Aが肺がんに関係するかを見るための研究
遺伝子Ａ有
の割合

遺伝子Ａ有：80人
肺がん有：170人
遺伝子A無：90人
遺伝子Ａ有：63人
肺がん無：170人

47%

37%

遺伝子Ａ無：107人

肺がん患者は非肺がん患者よりも遺伝子Ａ有の割合が10%高い．
■ ケースコントロールに比べて時間と費用が大幅に削減できる．
■ 対照群の理想は，関心のある疾患を持っていない点だけが患者群と異なることであるが，そのような設定が難しい．

ケースコントロール研究の落とし穴
このデータは，サリドマイドによる薬害を調査したLentz博士が実施したケー
スコントロール研究の結果である．
奇形児が生まれた母親
112人
服用90人(80.4%)

奇形児が生まれなかった母親
188人

非服用
22人(19.6%)

服用
2人 (1.1%)

サリドマイドの服用の有無

サリドマイドの服用の有無

奇形
服用
非服用
計
杉山

非服用
186人 (98.9%)

非奇形
90
22
112

計

2
186
188

博：いわゆるサリドマイド問題に関する統計的考察．日本医事新報

92
208
300
2351号，1969

ケースコントロール研究の落とし穴

サリドマイドの服用92人
出生90人 (97.8%)

非出生
2人(2.2%)

奇形児の出生の有無

サリドマイドの非服用208人
出生22人 (10.5%)

非出生186人 (89.4%)

奇形児の出生の有無

サリドマイドを服用していなくても，10.5%の母親が奇形児を出生しているというのは多すぎないか？

奇形児の出生の有無に基づいて，サリドマイドの服用を調査している．したがって，上記のような割合を出すことはできない．

臨床研究において，「時間的な概念」は非常に重要である．

横断研究：Cross sectional study■ 追跡を伴わない研究(例：アンケート調査)．
■ 一方で，前向き研究や後ろ向き研究では，時間軸が存在するため，縦断研究(longitudinal study)という
例：通院患者にアンケートをとり，過去に心動脈疾患になったか，アスピリンを常用していたかどうか調査する．

曝露と疾患に関するデータ収集

アスピリン
(＋)
心動脈疾患
(＋)

アスピリン
(＋)
心動脈疾患
(－)

アスピリン
(－)
心動脈疾患
(＋)

アスピリン
(－)
心動脈疾患
(－)

因果関係に関する模式図(Leite, 2017)
傾向スコアに基づく分析

治療予測子

交絡因子

ｱｳﾄｶﾑ予測子(Treatment Predictor)(True Confounder)(Outcome Predictor)

多変量解析

傾向スコア分析
多変量解析

治療

アウトカム

(Treatment)(Oucome)

媒介因子(Mediator)

それぞれの因子の意味(Brookhart et al., 2006)
交絡因子：因果効果の偏りとバラツキの削減に繋がる．
アウトカム予測子：因果効果のバラツキの削減に繋がる(偏りは関係ない)．
Leite, W: Practical Propensity Score Methods using R, SAGE, 2017.
Brookhat, M.A. et al.: Variable selection for propensity score models, American Journal of Epidemiology, 163(12), 1149-1156.

傾向スコアとその留意点
傾向スコアとは，研究対象因子に暴露する確率で表される(つまり，傾向スコアは0～1の範囲をとる)．

暴露群

傾向スコア(propensity score)
非暴露群

暴露・非暴露が完全に分離しているため，比較可能性が担保できない(いいかえれば，患者の違い明確であり，アウトカムを比較する状況にないことを示している)

暴露群

傾向スコア(propensity score)
非暴露群

傾向スコアが重複している部分について
は，暴露・非暴露のいずれも候補になり得る．このような状況においては，比較可能性が担保されている．

傾向スコアの例示：早期胃がん患者に対する研究
Annals of Surgery, 257(4), 640-646.

早期胃がん患者に対する開腹切除術 vs. 腹腔鏡切除術の検討をしている
To estimate the propensity score, we fitted a logistic regression model for the receipt of laparoscopic
gastrectomy as a function of patient demographic and hospital factors including age, sex, Charlson
comorbidity index, body mass index, smoking index, cancer stage (I or II), hospital volume
category, and type of hospital (teaching or nonteaching). The C-statistic for evaluating thegoodness of fit was calculated. Each patient who received laparoscopic gastrectomy wasmatched witha patient who received open gastrectomy with the closest estimated propensity on the logit scale withina specified range (≤0.6 of the pooled standard deviation of estimated logits) to reduce differences
between treatment groups by at least 90%. (後略)

ロジスティック回帰を用いて傾向スコアを計算している
共変量
年齢，性別，hospital volume(1年あたりの症例の手術件数)のカテゴリ，
BMI，喫煙指数，ステイジ(I/II)，病院の種類(Teaching hospital or Nonteaching hospital)

先ほどの事例における傾向スコアの解釈← 腹腔鏡切除術← 開腹切除術

腹腔鏡手術が選ばれるして選ばれた患者

開腹手術が選ばれる
して選ばれた患者

先ほどの事例におけるマッチングの結果
論文の記載

We performed a one-to-one matching analysis between laparoscopic and open distal
gastrectomy groups on the basis of estimated propensity scores of each patient.
この論文ではマッチング方法が未記載

マッチング後傾向スコア

マッチング前

マッチング後に共変量の分布が揃っていることがわかる

各共変量の比較
マッチング前

マッチング後マッチング後に各共変量のp値が有意ではない．

マッチング後の主要評価項目の解析結果

当該研究において，以下のことが分かった■ 麻酔時間腹腔鏡 ＞ 開腹■ 術後在院日数
腹腔鏡 ＜ 開腹■ 費用
腹腔鏡 ＞ 開腹■ 臨床試験よもや話

症例数設計について：計画段階• 臨床試験を行いたいが集積可能な被験者数は決まっている• 研究したい仮説も決まっているので、この被験者数が妥当であるという理由
を統計学的な観点から作成して欲しい■ 医学統計家は仮説に基づいて必要症例数を計算する．
● 仮説に基づいて統計学的に症例数を計算したとき，必要症例数が集積可能な被験者数を上回った場合どうするか？
検討事項１：統計的な例数設計を捨てて，パイロット試験として実現可能性の観点から例数設計を行う(この場合，検定結果は参考資料扱い)．
検討事項２：単施設での研究であれば，多施設にできないかどうか，多施設共同研究の場合には，さらに施設を増やせないかを相談する(施設数を増やさずに，もっと頑張るから…となった場合，十中八九，症例が集積でない)．
検討事項３：無作為化比較試験で検討していた場合には，単群試験，無作為化第II
相試験にするなど，フェーズを1段階下げることを検討する．

症例数設計について：論文投稿段階• 非盲検試験のデータを眺めていると、どうやら主要評価項目では差がつきそうにない• この試験の主要評価項目で差がつかないと研究がネガティブであると評価される• 副次的評価項目の中のひとつが差が出そうな雰囲気である• この段階でプロトコルを修正し、差が出そうな副次的評価項目を主要評価項
目としたい
主要評価項目の選定は，研究の計画段階で決めることで，それを変えるということは基
本的にはあり得ない話です．
主要評価項目に基づいて例数設計が行われているので，その仮定も変わります．
「有意差が出そうだから」ではなく，「臨床的に最も有益である」の観点で主要評価項
目は決まったはずです．
副次的評価項目は検証的に評価されていませんので，主要評価項目でnegativeになった場合には，negativeということで書きましょう．
そのうえで，副次的評価項目において，有望な結果が得られたと正直に書きましょう．
パブリケーションバイアスの観点から，negative studyだからといって，良いjournalに掲載されるというわけではありません(top journalがすべてpositive studyではありません)．

これらは無作為 ？？
• ランダム化を行うためのシステムを利用することが面倒である．
• 被験者が来た順番に従って，２つの治療を順番に割り付けたい．
• 被験者の来院はランダムに生じるのだから，ランダム化試験であると言える
はずだ．

ランダム化ではありません!!

2群間の共
変量の影響
を均一化
R

新治療群
既存治療

新治療
での結果

既存治療
での結果

明らかになる

明らかにならない

新治療群の結果とほぼ同じ

既存治療群の結果とほぼ同じ

明らかにならない

明らかになる

共変量

全被験者
ランダム化を実施することで，新治療群と既存治療群の群間で同じ集団になることを担保しなければならない．順番に割り付け場合，同じ集団になることは保証できない．

ご清聴ありがとうございますshimokaw@wakayama-med.ac.jp

■ バックアップ● 人対象指針及び臨床研究法においてプロトコルに求められている内容一覧● 臨床試験における必要症例数設計の意味● 交互作用を伴う臨床試験結果の例示(ToGA study, IPASS study)● 諸種のガイドライン(CONSORT, STROBE)● EZRによる傾向スコア分析

人を対象とする医学系研究に関する倫理指針で求められている研究計画書の項目① 研究の名称② 研究の実施体制（研究機関の名称及び研究者等の氏名を含む。）③ 研究の目的及び意義④ 研究の方法及び期間⑤ 研究対象者の選定方針⑥ 研究の科学的合理性の根拠⑦ インフォームド・コンセントを受ける手続等（インフォームド・コンセントを受ける場合には、同規定による説明及
び同意に関する事項を含む。）⑧ 個人情報等の取扱い（匿名化する場合にはその方法を含む。）⑨ 研究対象者に生じる負担並びに予測されるリスク及び利益、これらの総合的評価並びに当該負担及びリスクを最小化する対策⑩ 試料・情報（研究に用いられる情報に係る資料を含む。）の保管及び廃棄の方法⑪ 研究機関の長への報告内容及び方法⑫ 研究の資金源等、研究機関の研究に係る利益相反及び個人の収益等、研究者等の研究に係る利益相反に関する状況⑬ 研究に関する情報公開の方法⑭ 研究対象者等及びその関係者からの相談等への対応⑮ 代諾者等からインフォームド・コンセントを受ける場合には、その手続⑯ インフォームド・アセントを得る場合の手続⑰ 生命の危険に瀕している場合には、同規定に掲げる要件の全てを満たしていることについて判断する方法⑱ 研究対象者等に経済的負担又は謝礼がある場合には、その旨及びその内容⑲ 侵襲（軽微な侵襲を除く。）を伴う研究の場合には、重篤な有害事象が発生した際の対応⑳ 侵襲を伴う研究の場合には、当該研究によって生じた健康被害に対する補償の有無及びその内容㉑ 通常の診療を超える医療行為を伴う研究の場合には、研究対象者への研究実施後における医療の提供に関する対応㉒ 研究の実施に伴い、研究対象者の健康、子孫に受け継がれ得る遺伝的特徴等に関する重要な知見が得られる可能性がある場合には、研究対象者に係る研究結果（偶発的所見を含む。）の取扱い㉓ 研究に関する業務の一部を委託する場合には、当該業務内容及び委託先の監督方法㉔ 研究対象者から取得された試料・情報について、研究対象者等から同意を受ける時点では特定されない将来の研究のために用いられる可能性又は他の研究機関に提供する可能性がある場合には、その旨と同意を受ける時点において想定される内容㉕ モニタリング及び監査を実施する場合には、その実施体制及び実施手順

臨床研究法で求められている研究計画書の項目 (施行規則14条)
1. 臨床研究の実施体制に関する事項
2. 臨床研究の背景に関する事項（当該臨床研究に用いる医薬品等の概要に関する事項を含む）
3. 臨床研究の目的に関する事項

4. 臨床研究の内容に関する事項
5. 臨床研究の対象者の選択及び除外並びに臨床研究の中止に関する基準
6. 臨床研究の対象者に対する治療に関する事項
7. 有効性の評価に関する事項
8. 安全性の評価に関する事項
9. 統計的な解析に関する事項
10. 原資料等の閲覧に関する事項
11. 品質管理及び品質保証に関する事項
12. 倫理的な配慮に関する事項

13. 記録（データを含む。）の取扱い及び保存に関する事項
14. 臨床研究の実施に係る金銭の支払及び補償に関する事項
15. 臨床研究に関する情報の公表に関する事項
16. 臨床研究の実施期間

17. 臨床研究の対象者に対する説明及びその同意（これらに用いる様式を含む）に関する事項
18. その他，臨床研究の適正な実施のために必要な事項「臨床研究法の施行に伴う新政令の制定について(厚生労働省医政局長通知 [医政発0228第10号)」にはそれぞれの項目に関する留意点が述べられている．

臨床試験(介入研究)において最も留意しなければいけないこと

臨床試験における統計的評価とは，臨床的に設定された有効性・安全性(臨床的効果)に関する仮説が正しいか否かを統計的に判断することである．

有意である
臨床的効果*1
の設定
必要症例数
を設定

臨床試験
の実施

臨床的に有効であると判断統計解析
有意でない
臨床的に有効であるとはいえないと判断*1：文献・これまでの臨床的知見から設定(第3者が見ても合意される臨床的効果)

症例数設定の一例
論文での記述例
Phase II study of trastuzumab in combination with S-1 plus cisplatin in HER2positive gastric cancer (HERBIS-1)
The required sample size was estimated based on a threshold RR of 35% and an
expected RR of 50%, 80% power, and an alpha value of 0.1 (one-sided) using thebinomial test. Given 2% of ineligible patients, the target sample size was determined
to be at least 50 patients.
(Kurokawa et al., British Journal of Cancer, 110, 1163-68, 2014)■ 上記記載の要約
試験デザイン：Phase II Study (単アーム)
主要評価項目：奏功割合 (RR: Response Rate)

臨床的判断閾値奏効率：35%， 期待奏効率：50%
第1種の過誤(type I error, 有意水準)：α = 0.1

統計的判断

1－第2種の過誤(1-type II error, 検出力 )：1-β = 0.8 (80%)

必要症例数 = 50

試験デザインでの留意点■ 閾値(帰無仮説)には根拠が必要
単群試験では，閾値に対して臨床的な根拠が必要であり，統計解析は閾
値よりもポジティブな結果か否かが評価される．ランダム化比較試験では，帰無仮説は「差がない(or HR=1)」になる．

HERBIS-1では，ToGA試験(Y-J Bang, et al. The Lancet, 28, 687 - 697, 2010.)の結果を参考にしている．ToGA試験では，化学療法群(5-FU /CDDP あるいはCapecitabine /CDDP)での奏功率が35%であった．

■ 期待値(対立仮説)には実現可能性及び臨床的有効性性に基づいて設定
期待値は，臨床的に合意されるような有効性(エフェクトサイズ)として設定される．したがって，期待値が本臨床試験のエンドポイントの目標値となる．
ToGA試験では，(1) Trastuzumab併用群の奏功率が47%であること，(2) HER2による選択基準(IHC 3+ or FISH positive + IHC 2+)，(3) 本邦の状況を鑑みて，閾値
奏功率を50%と設定している．

第1種の過誤(αエラー)・第2種の過誤(βエラー)とは

H0を棄却[H1を受容]H0を受容[H1を受容]検定により評価

標本サイズで規定

H0が正しい [H1：偽]

H１が正しい [H0：偽]

第1種の過誤α検出力1-β(H0が正しいのに棄却)(H0が正しいので受容)正しい判断1-α

第2種の過誤β(H1が正しいので棄却)(H1が正しいのに受容)■ 第2種の過誤が一定水準未満(β未満)になるように，標本サイズを規定する (本当はpositiveなのに本試験を通じてnegativeと判断する可能性を低くする)．
■ 統計解析の結果，第1種の過誤が一定水準未満(α未満)であるか否かを確認する(本当はnegativeなのに本試験結果を通じて
positiveと結論付けるエラーがかなり低いことを確認する)．

必要症例数設定のプロセス
STEP.1：主要評価項目(主たるアウトカム)を考える
・本研究におけるクリニカルクエスチョンに応えられるものか(妥当性)？
・当該分野においてAgreeされるものか(信頼性)？
・エンドポイントを取得できるか(実施可能性)？
－例えば，抗がん剤治療において標的病変がなければ奏功率が測定できない等

STEP.2：仮説を決定する
・無作為化比較試験の場合には非劣勢・優越性・同等性を検討する．
・単アーム試験の場合には閾値を文献等から決定する．
・本プロトコル治療における主要評価項目での有用性を検討する．
量的変数の場合：共通の分散(標準偏差)を決定する(個体差)．
・
生存時間の場合：受け入れ期間，フォローアップ期間を決定(censoring割合)

STEP.3：有意水準・検出力を決定する
単アーム：α=0.05 or 0.10，1-β = 0.8
多アーム：α=0.05, 1-β = 0.80 or 0.90

交互作用とは(1/2) ：ToGA study
ToGA study(Bang et al.: The Lancet, 376, 687-697, 2010)の一文
There was evidence of a significant interaction test (p=0.036) between treatment
and the two HER2 subgroups (high HER2 expression vs low HER2 expression).
切除不能な局所進行性，再発 and/or 転移性のHER2陽性の患者に対する化学療法単独群（5-FU+
CDDP (FP療法)あるいはCapecitabine +CDDP(XP療法)）と化学療法＋Trastuzumab併用群を比較する
国際共同無作為化非盲検試験

HER2 subgroup

TreatmentHR

Low HER2 expression
IHC0 or 1+/FISH positive

High HER2 expression
IHC2+/Fish positive or IHC3+

chemotherapy + trastuzumab(MST=10.0)
chemotherapy alone(MST=8.7)
chemotherapy + trastuzumab(MST=16.0)
chemotherapy alone(MST=11.8)

1.07[0.70-1.62]

0.65[0.51-0.83]

Low HER2ではハザード比(HR)が有意でないが，High HER2では有意にchemotherapy + trastuzumabのハザード比が低い．

交互作用とは (2/2)：IPASS StudyIRESSA Pan-Asia Study(IPASS)試験は，アジア地域における非盲検ランダム化並行群間比較試験である．そこでは，進行非小細胞肺癌患者1,217例を対象に1次治療としてのGefitinib(イレッサ)の有効性・安全性および忍容性をCarboplatin+Paclitaxel併用化学療法と比較した試験である．

全症例での無増悪生存期間(PFS)Carboplatin / paclitaxel(MST=5.8)

Gefitinib(MST=5.7months)

Mok, T.S. et al. Gefitinib or carboplation-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma, N.Engl.J Med., 361(10),947-57, 2009.

EGFRで分けると…

EGFR mutation+

EGFR mutation‐

Gefitinib

Carboplatin/ paclitaxel

Carboplatin/ paclitaxel
Gefitinib

Mok, T.S. et al. Gefitinib or carboplation-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma, N.Engl.JMed., 361(10), 947-57, 2009.

無作為化比較試験を行う上でのガイドライン：CONSORT声明
CONSORT(Consolidated Standards of Reporting Trials：臨床試験報
告に関する統合基準)とは，無作為化比較試験の報告の質の向上について記載された基準であり，論文とともにチェックリス
トを提出することが義務付けられるようになってきている．最新版は「CONSORT2010」□ CONSORT2010 Check List
無作為化比較試験を報告する際に記載すべき情報のチェック
リストになっている．本チェックリストを埋めるには，適切なプロトコルを作成することが必須．

□ CONSORT Flow Diagram
被験者の登録・割付・追跡・解析に至るすべての状況において除外された症例とその理由等を記載するためのダイアグラムである．臨床試験の適切な運用が求められる．

CONSORT Checklist
タイトル・抄録 (Title and Abstract)
1a タイトルにランダム化比較試験であることを記載
1b 試験デザイン(trial design)，方法(method)，結果(result)，結論(conclusion)の構造化抄録
はじめに (Introduction)
背景・目的(Background andObjective)

2a 科学的背景と論拠 (rationale)の説明

2b 特定の目的または仮説 (hypothesis)

方法（Method）
試験デザイン(Trial Design)

3a 試験デザインの記述 (並行群間, 要因分析など), 割付け比を含む3b 試験開始後の方法上の重要な変更(適格基準 eligibility criteriaなど)とその理由
4a 参加者の適格基準 (eligibility criteria)

参加者(Participant)

4b データが収集されたセッティング(setting)と場所介入(Intervention)5

再現可能となるような詳細な各群の介入．実際にいつどのように実施されたかを含む

アウトカム(Outcome)

6a 事前に特定され明確に定義された主要・副次的アウトカム評価項目．
いつどのように評価されたかを含む．
6b 試験開始後のアウトカムの変更とその理由．

症例数(Sample size)

7a どのように目標症例数が決められたか．
7b あてはまる場合には，中間解析と中止基準の説明．

ランダム化 (Randomization)
順番の作成(Sequence generation)

割振りの隠蔵機構(Allocation
concealment
mechanism)

実施(Implementation)

ブラインディング
(Blinding)

8a 割振り(allocation)順番を作成(generate)した方法
8b 割振りのタイプ: 制限の詳細(ブロック化，ブロックサイズなど)
9

ランダム割振り順番の実施に用いられた機構(番号付き容器など)，各群の割付けが終了するまで割振り順番が隠蔵されていたかどうかの記
述10 誰が割振り順番を作成したか，誰が参加者を組入れ(enrollment)たか，
誰が参加者を各群に割付けた(assign)か
11a ブラインド化されていた場合，介入に割付け後，誰がどのようにブラインドかされていたか(参加者，介入実施者，アウトカムの評価者など)
11b 関連する場合，介入の類似性の記述

統計学的手法(Statistical method)

12a 主要・副次的アウトカムの群間比較に用いられた統計学的手法
12b サブグループ解析や調整解析のような追加的解析の手法

結果（Results）
参加者の流れ(Participant flow)(フローチャートを強く推奨)

募集(Recruitment)
ベースライン・データ(Baseline data)

解析された人数(Number analyzed)

アウトカムと推定(Outcome and estimation)

補助的解析(Ancillary analysis)

害 (Harm)13a

各群について，ランダム割付けされた人数，意図された治療を受けた人数，
主要アウトカムの解析に用いられた人数の記述

13b

各群について，追跡不能例とランダム化後の除外例を理由とともに記述

14a

参加者の募集期間と追跡期間を特定する日付

14b

試験が終了または中止した理由

15

各群のベースラインにおける人口統計学的(demographic)，臨床的な特性を示す表

16

各群について，各解析における参加者数(分母)，解析が元の割付け群によるものであるか17a

主要・副次的アウトカムのそれぞれについて，各群の結果，介入のエフェク
ト・サイズの推定とその精度(95％信頼区間など)

17b

2項アウトカムについては，絶対エフェクト・サイズと相対エフェクト・サ
イズの両方を記載することが推奨される

18

サブグループ解析や調整解析を含む，実施した他の解析の結果．事前に特定された解析と探索的解析を区別する

19

各群のすべての重要な害(harm)または意図しない効果

考察（Discussion）
限界(Limitation)

20 試験の限界，可能性のあるバイアスや精度低下の原因，関連する場
合は解析の多重性の原因を記載

一般化可能性21 試験結果の一般化可能性 (外的妥当性，適用性)(Generalisability)

解釈(Interpretation)

22 結果の解釈，有益性と有害性のバランス，他の関連するエビデンス

その他の情報（Other information）
登録(Registration)

23 登録番号と試験登録名

プロトコール(Protocol)

24 可能であれば，完全なプロトコールの入手方法

資金提供者(Funding)

25 資金提供者と他の支援者 (薬剤の供給者など)，資金提供者の役割

疫学研究を行うためのガイドライン：STROBE
観察的疫学研究報告の質改善のための声明(STROBE: Strengthing
the Reporting of Observational Studies in Epideology)とは，観察的疫学研究の研究報告の質の向上と結果の透明性を目指して作られた．

□ STROBE Checklist
コホート研究，ケースコントロール研究，及び横断研究の各
デザインについて，論文の中に記載すべき内容に関してのチェックリストである．全体で22項目が存在し，そのうちの18
項目はすべてのデザインの共通項目になっている．そして，4
項目については，上記の3種類のデザインによって異なる．
STROBEの解説と詳細のなかには，具体的な観察的疫学研究の事例とともに，記載内容を明記していることから，研究を整理するうえでも非常に参考になる．

EZRとは自治医科大学附属さいたま医療センター 血液科の神田善伸教授が統計解析環境RのGUI環境であるRコマンダーをカスタマイズしたものがEZRである．
EZRでは，医学統計学における諸種の統計的方法をマウスのみで実行できる．
ダウンロードは，ブラウザで「EZR」と入力すれば，左図のホームページがトップにくる．
http://www.jichi.ac.jp/saitama-sct/SaitamaHP.files/statmed.html

Warning!!
MacOSでは，EZRのもととなるRcommanderを動かすために，X11というプラグインが必要になる．そのため，EZRをインストールする前に，
https://www.xquartz.org/
から，X11をダウンロードおよびインストールする必要がある．

傾向スコアマッチングの卑近な適用：EZRを用いた場合
新薬(A)を投与した71例と既存薬B(C)を投与した101例の背景因子(性別，年齢，喫煙の有無，BMI，重症度スコア)と治療効果を調査した後ろ向き研究のデータである．
Sex：性別(M：男性，F：女性)，
Age：年齢，Smoke：喫煙歴(1：有，0：無)，BMI：Body Mass Index，Score：重症度スコア，
group：薬剤(A:新薬，C：既存薬)
Outcome：アウトカム(1：改善，0：非改善)[STEP.1] 傾向スコアを計算する．
応答変数： group(薬剤)
説明変数： Sex(性別)，Age(年齢)，Smoke(喫煙歴)，BMI，Score(重症度スコア)＊連続変数の場合には，2値化をしてはいけない．

[STEP.2] 傾向スコアを用いてマッチングする．
[STEP.3] マッチングしたデータを用いて解析を行う．

CSVファイルの読み込み

PSexample.csv

最初の列は変数名

最初の列が変数名ならば，チェックを入れる．

NAは欠測
CSVファイルはカンマ区切り，その他のテキストファイルは
notepadなどで確認する．

あとは，「PSexample.csv」を読み込めばよい．

データの概要

group

Sex
Smoke

グループ変数： group(薬剤)
連続変数：年齢(Age)，BMI， Score(重症度スコア)
カテゴリカル変数： Sex(性別)，Smoke(喫煙歴)

Age
BMI
Score

結果
クリップボードのデータからExcelで作成
group

A

C

71

110

F

19 (26.8)

41 (37.3)

M

52 (73.2)

69 (62.7)

037 (52.1)

80 (72.7)

134 (47.9)30 (27.3)

Age

54.11 (8.62)

53.45 (8.32)

0.604

BMI

25.03 (3.77)

24.10 (2.92)

0.063

Score

8.85 (1.68)

7.30 (1.94)<0.001Sex (%)
Smoke (%)

p.value
0.150
0.007

喫煙歴，重症度スコアが有意である．したがって，この研究の被験者層において，これらの共変量に対して違いが認められる．

傾向スコアの計算
傾向スコアは，通常のロジスティック回帰によって求めることができる．

群(group)

傾向スコアを求めるための共変量チェックを入れると傾向ス
コアの変数が追加される

新たな変数(傾向スコア)が追加される．

(余談) 傾向スコアをグラフ表示する

グループ

傾向スコア

箱ひげ図

傾向スコアが小さい被験者は対照薬(C) を投与されているが新薬(A)を投与されている被験者は少ない．

PropensityScore.GLM.1

0.8

新薬(A)と対照薬(C)のいずれも投与される可能性がある．

0.6

0.4

傾向スコアが小さい被験者
は新薬(A)を投与されているが対照薬(C)を投与されている被験者は少ない．

0.2

A

C

マッチングを用いた解析[STEP.1]
パッケージmatching
をインストールする
これは1回やればよい(毎回実施しなくてもいい)install.packages("Matching")
入力する

入力したコマンドをドラックする

Secure CRAN mirrorsのメニュー
Japan(Tokyo)[https]
を選択する

実行ボタンを押す

質問はすべてOK[STEP.2]
パッケージmatchingを読み込む
library(Matching)
入力する

入力したコマンドをドラックする

実行ボタンを押す

EZRによる傾向スコアの計算（続き）
パッケージmatchingにおけるマッチングの関数
Match(Y=応答，Tr=群, X=傾向スコア, caliper=キャリパー, ties=F, replace=F)

OutcomegroupDummyGroupA
試験薬(A)が1，コントロール
群(C)が0のダミー変数

0.20～0.25の間で自由に設定
PropensityScore.GLM.1 傾向スコアの値[STEP.3] マッチングを行う
attach(Dataset)
Matching <- Match(Y=Outcome, Tr=groupDummy.GroupA, X=PropensityScore.GLM.1,
caliper=0.25,ties=F, replace=F)
detach(Dataset)
実行ボタンを押す
summary(Matching)
入力したコマンドを入力する
ドラックするマッチング結果

被験者総数
試験群の例数
マッチング後の方群当たりの例数Rによる傾向スコアの計算（続き）[STEP.4] マッチング後のデータを抽出する

treat <- Dataset[Matching$index.treated,]
control <- Dataset[Matching$index.control,]Match.data <- rbind(treat,control)

入力する

入力したコマンドをドラックする

実行ボタンを押す

マッチングされたデータが新たなデータ集合Match.dataに保存される．

Match.dataを選択してOKボタンを押す

マッチング後の傾向スコアの分布を箱ひげ図で確認する

マッチング前

マッチング後0.8

PropensityScore.GLM.1

PropensityScore.GLM.1

0.8

0.6

0.4

0.6

0.4

0.2

0.2

A

C

A

明らかにマッチング後では分布の違いが認められなくなった．

C

共変量毎に確認する．

group

group

A

C

71

110

F

19 (26.8)

41 (37.3)

M

52 (73.2)

69 (62.7)

037 (52.1)

80 (72.7)

134 (47.9)30 (27.3)

Age

54.11 (8.62)

53.45 (8.32)

0.604

BMI

25.03 (3.77)

24.10 (2.92)

Score

8.85 (1.68)

7.30 (1.94)

Sex (%)
Smoke (%)

p.value

A

C

71

110

F

14 (33.3)

16 (38.1)

M

28 (66.7)

26 (61.9)

027 (64.3)

26 (61.9)

1

15 (35.7)

16 (38.1)

Age

54.83 (9.38)

53.52 (7.84)

0.490

0.063

BMI

24.61 (2.96)

24.14 (3.16)

0.482<0.001Score

8.26 (1.65)

8.31 (1.94)

0.904

0.150
0.007

Sex (%)
Smoke (%)

分布間の差が認められなくなった

p.value
0.820
1.000

主要評価項目の評価

groupOutcome

行のパーセントを選択

フィッシャーの正確検定

アウトプット
アウトプット> rowPercents(.Table) # 行のパーセント表示
Outcomegroup
0
1 Total CountA 50.0 50.0
100
42
C 73.8 26.2
100
42

有効割合

> fisher.test(.Table)
Fisher's Exact Test for Count Data
data: .Table
p-value = 0.04238
alternative hypothesis: true odds ratio is not equal to 1
95 percent confidence interval:
0.1272557 0.9693956
C/Aのオッズ比
sample estimates:
odds ratio(A/Cのオッズ比は逆数を取ればよい)
0.3594044> res <- NULL
> res <- fisher.test(.Table)> Fisher.summary.table <- rbind(Fisher.summary.table, summary.table.twoway(table=.Table, res=res))> colnames(Fisher.summary.table)[length(Fisher.summary.table)] <+colnames(Fisher.summary.table)[length(Fisher.summary.table)])gettextRcmdr(> Fisher.summary.table
Outcome=0 Outcome=1 Fisher検定のP値
group=A21
21
0.0424group=C31
11

新薬と既存薬で有効割合に有意な違いが認められた．