令和３年 ３月３１日
公益財団法人富山第一銀行奨学財団
理事長

横田 格 殿助成研究成果概要報告書
教育機関名 ：富山大学研究代表者 ：戸邉 一之

助成金額 ：
所属 ：学術研究部医学系

８００ 千円
職位 ：教授研究題目 ：M2 マクロファージの制御による骨格筋損傷からの回復を促進する治療法の開発
研究概要

肥満・2 型糖尿病患者が高齢化する現代において、骨格筋の量と質を維持するための有効な手段を講じることは緊急性の高い課題である。骨格筋損傷後の筋再生において、炎症とその後に起こる創傷治癒の機転に重要な役割を果たすのがマクロファージ(MΦ)である。筋再生の初期に炎症性の M1MΦが増加するが続いて抗炎症性で修復を促進する M2MΦが増加し修復に寄与するというのがこれまでの定説である。私どもが注目したのは「骨格筋に元々在住する M2MΦ」である。
申請者は、「M2MΦを任意のタイミングで除去可能な遺伝子改変マウス CD206DTR」を独自に開発し、M2MΦの除去の効果を検討したところ、耐糖能が改善をすることを見出した（Nawaz et al., NatCommun. 2017）。最近、申請者は、骨格筋損傷後に、「組織修復作用を有する」と報告されてきた M2M
7070
Φを除去すると、予想とは逆に、損傷か*SalWT
図1
図1
M2様マクロファージを除去すると6060らの回復が促進されることを見出した。
Sal Tg
損傷からの回復が早くなる
CTX WT
M2MΦの除去により、間葉系幹細胞様の5050
CTX Tg
野生型：CTX
CD206 DTRマウス：CTX+DT＊p<0.05
性質をもち脂肪細胞に分化しうる4040(Fibro/adipogenic progenitor：FAP）細3030
胞が活性化し治癒を促進したと考えら2020れる。さらに、高脂肪食を負荷した肥満・*1010
糖尿病状態では、回復が遅延することを00見出した。本研究では、骨格筋損傷のマMyoD1MyoG
MyoG
PAX7 PAX7 MyoD1MyoD1
MyoG
ウスモデルを用い、1）M2MΦの除去により、骨格筋損傷からの回復が促進される分子機構を、M2MΦと FAP 細胞の両面から明らかにし、2）肥満・糖尿病で損傷からの回復が遅延するメカニズムを解明し、3）最終的に、M2MΦを除去する治療方法を開発する。
成果要約
706050403020100PAX7

MyoD1

MyoG

Myf5

Col1a

任意のタイミングで M2MΦを除去することが可能な CD206-DTR マウスを用いて、骨格筋損傷後に M2MΦを除去したところ、間葉系幹細胞様の FAP 細胞より、Myostatin 作用を阻害する Follistatin やFlt3 の発現や分泌が亢進し、その結果、筋芽細胞での Myostatin 作用が軽減され、筋芽細胞の筋管細胞への分化が亢進し、損傷回復が促進することが判明した。現在、間葉系幹細胞特異的なFollistatin 欠損マウスを用いて、FAP 細胞からの Follistatin 分泌の役割を明らかにしようとしている。M2MΦを除去する治療方法に関しては、除去する抗体の作成を試みている。

Myf5

M研究成果
発表状況【雑誌論文、学会発表、図書、新聞掲載、作成 Web ページ、特許権等の出願・取得状況】
1) Nishida Y., Nawaz A., Kado T., Takikawa A., Igarashi Y., Onogi Y., Wada T., Sasaoka T.,
Yamamoto S., Sasahara M., Imura J., Tokuyama K., Usui I., Nakagawa T., Fujisaka S.,
Kunimasa Y., Tobe K.: Astaxanthin stimulates mitochondrial biogenesis in insulin resistantmuscle via activation of AMPK pathway. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 11:241-258, 2020.
（IF:12.511）
2)Kado T., Nawaz A., Takikawa A., Usui I., Tobe K.: Linkage of CD8(+) T cell exhaustion withhigh-fat diet-induced tumourigenesis. Sci Rep. 9(1):12284, 2019.（IF:4.011）

3)

Ichikawa T., Hirahara K., Kokubo K., Kiuchi M., Aoki A., Morimoto Y., Kumagai J., Onodera
A., Mato N., Tumes DJ., Goto Y., Hagiwara K., Inagaki Y., Sparwasser T., Tobe K., Nakayama
T.: CD103hi Treg cells constrain lung fibrosis induced by CD103lo tissue-resident pathogenic
CD4 T cells. Nat Immunol.20:1469-1480, 2019.（IF:21.809）

4)

Sasako T., Ohsugi M., Kubota N., Itoh S., Okazaki Y., Terai A., Kubota T., Yamashita S.,
Nakatsukasa K., Kamura T., Iwayama K., Tokuyama K., Kiyonari H., Furuta Y., Shibahara J.,Fukayama M., Enooku K., Okushin K., Tsutsumi T., Tateishi R., Tobe K., Asahara H., KoikeK., Kadowaki T., Ueki K.: Hepatic Sdf2l1 controls feeding-induced ER stress and regulates
metabolism. Nat Commun. 10:947, 2019.（IF:11.880）

5)

Nawaz A., Mehmood A., Kanatani Y., Kado T., Igarashi Y., Takikawa A., Yamamoto S., OkabeK., Nakagawa T., Yagi K., Fujisaka S., Tobe K.: Sirt1 activator induces proangiogenic genes
in preadipocytes to rescue insulin resistance in diet-induced obese mice. Sci Rep. 8:11370,
2018.（IF:4.011）

6)

Igarashi Y., Nawaz A., Kado T., Bilal M., Kuwano T., Yamamoto S., Sasahara M., Jiuxiang
X., Inujima A., Koizumi K., Imura J., Shibahara N., Usui I., Fujisaka S., Tobe K.: Partial
depletion of CD206-positive M2-like macrophages induces proliferation of beige progenitorsand enhances browning after cold stimulation. Sci Rep. 8:14567, 2018.（IF:4.011）

経費の執行状況

区分執行額（円）【物品費】
試薬317,029

実験用消耗品408,721

動物飼育経費74,250

【旅費】
【謝金】
【その他】

合計

800,000 円

備 考