医学統計アドバンスコース 第１回⽬

医学統計アドバンスコース 第１回⽬

2016年度 医学統計セミナー

医学統計セミナー アドバンスコース

多群・経時データの解析と多重比較

下川 敏雄

和歌⼭県⽴医科⼤学 臨床研究センター■ ベーシック・コース
 基礎統計学 (6⽉15⽇・住⾦棟5F ⼤研修室)
 量的データの解析 (7⽉27⽇・住⾦棟5F ⼤研修室)
 質的データの解析 (8⽉24⽇・住⾦棟5F ⼤研修室)
 共変量調整を伴う解析 (11⽉2⽇・病院棟4F 臨床講堂1)
 ⽣存時間・臨床検査データの解析(11⽉16⽇・住⾦棟5F ⼤研修室)■ アドバンス・コース
 多群・経時データの解析と多重⽐較(11⽉30⽇・病院棟4F 臨床講堂1)

 臨床試験における症例数設定とガイドライン(12⽉28⽇・住⾦棟5F ⼤研修室)

 アンケート調査データの解析 (2⽉1⽇・病院棟4F 臨床講堂1)
 統計的因果推論と傾向スコア (2⽉22⽇・住⾦棟5F ⼤研修室)
 メタアナリシス (3⽉22⽇・病院棟4F 臨床講堂1)

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本講義の概要• 多群データの解析• 分散分析とは︖• 多重⽐較とは︖• 経時データの解析• 経時対応に対する統計分析⼿法• 経時対応データに対する分散分析• 混合効果モデル

多群データの解析

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分散分析の基本︓⼀元配置の分散分析

分散分析表

⼀元配置分散分析(1way ANOVA)

2標本t検定

x2

1x1

2x2

3
4

個⼈のバラツキ

分散を評価する

x3x4■ 分散分析では，帰無仮説「H0︓⺟平均はすべて等しい」と定義する．これは，「⺟平均の分散(バラツキ)が0である」と定義することと 同じ意味である．

Outcomex1差を⽐較

2個⼈のバラツキ

Outcome

Outcome1■ ANOVAモデルの模式図

個⼈のバラツキC

薬の効果= 薬の種類による影響
総平均= 薬の種類に関係ない効果

B

A
総平均

総平均

総平均

AB

C

(薬(因⼦)の効果 [処理平均のバラツキ]) と 個⼈(誤差)のバラツキの⽐が評価される■ ちなみに，群数が2の場合の分散分析は，2標本t検定に⼀致する．

評価するための表を分散分析表という

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分散分析表(1/2)

分散分析表(2/2)
⼦供の脳機能をタッピングスコアで計量化し，それを鉛の曝露の度合いで群別した3群で⽐較する(新⾕, 2016)．
■ MAXFWT︓右⼿と左⼿で別々に図ったタッピングス
コアの⼤きいほうの値■ lead_typ︓グループ変数― No Exposure (暴露無し)― Past Exposure (過去に曝露あり)― Current Exposure (現在も曝露)

JMPによる実行
STEP.1：「分析」→「2変数の関係」
X，説明変数： lead_typ ，STEP.2：「▼」から「平均／ANOVA」を選択

Y，目的変数： MAXFWT■ 因⼦(lead_typ)の⾃由度＝⽔準の数‐1■ 誤差の⾃由度＝標本サイズ‐⽔準の数■ 全体の⾃由度＝標本サイズ‐1■ 因⼦(lead_typ)の平⽅和＝Σ(⽔準の平均―全体平均)2
当てはまりの良さ

平⽅和⾃由度

因⼦平均平⽅和
誤差平均平⽅和■ 誤差の⾃由度＝Σ(データ―⽔準の平均)2
当てはまりの悪さ■ 全体の⾃由度＝Σ(データ―全体平均)2

分散分析とは，当てはまりの良さと当てはまりの悪さによって評価される

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⼀元配置の分散分析に対するノンパラメトリック検定︓Kruskal‐Wallis検定

JMPによる実⾏

有意でない状況A
B
C

3種類の⾊がほぼ交互に出てくるABC
23有意である状況456789 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

ABC

3種類の⾊に偏りが⽣じる

3群それぞれの順位の平均値に違いが出るはず

⼩さい順に並べると2345678

9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

Kruskal‐Wallis検定は，順位の平均値に違いがあるか否かを評価することで，ノンパラメトリッ
ク(正規分布に依らず)に⽐較している．

データが正規分布に従わない，あるいは等分散性(すべての群(⽔準)で分散が同じでない)場合に適⽤することができる。

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多重⽐較とは何か︖

多重性を少し数理的に考える
いま，3種類の薬剤の有効性を考える．

「下⼿な鉄砲も数打てば当たる」では評価にならない

有意⽔準とは「有意差がないのに有意差があると誤る確率(第1種の過誤)」をあらわす

3種類のコレステロール治療の⽐較
ABCY，目的変数： MAXFWT

STEP.2：「▼」から「ノンパラメトリック」→「Wilcoxon検定」を選択

A
B
C
1

STEP.1：「分析」→「2変数の関係」
X，説明変数： lead_typ ，3群それぞれの順位の平均値がほぼ同じになるはず

⼩さい順に並べると
1

JMPによる実行

A vs. B，A vs. C，B vs. C(3回の⽐較)検定

VS有意⽔準α=0.05とは，違いがないのに(H0が正しい)のに，違いがある(H1が正しい)と誤ってしまう確率を表している．
つまり，コレステロール治療の効果に違いがないのに，20回検定すると，1回は有意差が出てしまう(H1と判断してしまう)．

A
VS
A

3回の⽐較のすべてで，有意差がないことを正しく有意差がないと判断できる確率︓Pr0

検定 有意⽔準

有意差がないことを正しく判断できる確率︓Pr2
Pr2 = 1-αPr0 = Pr1×Pr2×Pr0α

C
検定

VS

これを多重性という有意差がないことを正しく判断できる確率︓Pr1
Pr1 = 1-ααB

3回⽐較するということは，その可能性が増しているといえる．
B

有意⽔準

C

有意⽔準α

有意差がないことを正しく判断できる確率︓Pr3
Pr3 = 1-α= (1-α)33回の⽐較のなかで1度でも，有意差がないのに有意差があると誤る確率

1 - Pr0 = 1-(1-α)3

1回の検定の有意⽔準αをα=0.05(1回の検定において有意差がないのに有意差があると誤る確率を0.05とする)とし，3回の検定を繰り返した場合，3回の検定の中で1度でも有意差がないのに有意差があると誤る確率は，
1-(1-α)3 = 1-(1-0.05)3 = 1-(1-0.05)3 = 0.142となり，誤りの確率が増⼤してしまう．

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多重⽐較はどのような場⾯で⽤いるか︖

多重⽐較はどのような場⾯で⽤いるか︖■ 3群以上での⽐較の場⾯における対⽐較■臨床試験における中間解析

対照群(Controlとの⽐較)

全て試験薬

⽐較

B

A
⽐較

⽐較

⽐較

⽐較

中間解析

中間解析

⽬標症例
到達

Control

⽐較

⽐較

⽐較CBC

試験開始

■ 経時測定データにおいて，時点ごとに群間を⽐較する(下図なら5回⽐較)■ 中間解析とは，無作為化⽐較試験において，⽬標登録症例に到達する前に，中間評価を⾏い，早期に試験を中⽌するか否かを検討する．

Outcome■ 上図では，2回の中間解析を実施するため，合計3回の⽐較を⾏う．
⽐較
⽐較

⽐較

⽐較

■ 1例が終了する毎に中間解析を⾏ってしまうと，「下⼿な鉄砲も数打てば当たる」状況となるため，多重⽐較を⾏わなければならない．

⽐較

Time

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多重⽐較の⽅法

多重⽐較の⽅法

Bonfferoniの⽅法 (JMPにはないが⼿計算できる)

Holmの⽅法 (JMPにはないが⼿計算できる)B

⽐較

A群，B群，C群の対⽐較の場合で全体での有意⽔準がαの場合には
⽐較有意⽔準α/3と⽐較(or p値を3倍)■ A群 対 B群■ A群 対C■ B群 対C群
C群

0.06

有意⽔準α/3と⽐較(or p値を3倍)
有意⽔準α/3と⽐較(or p値を3倍)

有意⽔準αを⽐較回数で割る(or p値を⽐較回数で掛ける)⽅法がBonfferoniの⽅法である．多重⽐較が簡単なため，最も⽤いられる⽅法の⼀つである．

順位p値

Bonfferoni

0.05

Adjusted p‐value

⽐較A

最⼩のp値から並べ替え，シーケンシャルに⽐較する⽅法．
いま，6回の⽐較のp値が次のように与えられているとする．
0.001 0.006 0.011
0.012 0.032 0.045
Bonfferoni法
⽐較αHolm法

判定

⽐較α

判定

有意0.05/6=0.008

有意10.001

0.05/6=0.008

20.006

0.05/6=0.008

有意0.05/5=0.010

有意

3

0.011

0.05/6=0.008

⾮有意0.05/4=0.013

有意0.024

0.012

0.05/6=0.008

⾮有意0.05/3=0.017

有意0.015

0.032

0.05/6=0.008

⾮有意0.05/2=
0.025

⾮有意

6

0.045

0.05/6=0.008

⾮有意0.05/1=
0.050

⾮有意

Holm
0.04
0.03

012

3

4

⽐較回数

56

以降はすべて有意でない医学統計アドバンスコース 第１回⽬

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多重⽐較の⽅法

多重⽐較の⽅法

Tukeyの⽅法

Dunnettの⽅法
⽐較

データのバラツキ(各群同じと仮定)

データのバラツキよりも，ペアの平均値の差が⼤きいか否かを評価

データのバラツキ(各群同じと仮定)

B

Control

⽐較⽐較A⽐較

⽐較

データのバラツキ(各群同じと仮定)

C

⼀元配置分散分析において有意だった場合には，Tukeyの⽅法でもいずれかの対⽐較において有意になっている．

CDunnettの⽅法では，■ 正規分布に従うこと■ すべてのグループ(群)のあいだで，分散が等しいことが仮定される．

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JMPによる実⾏

JMPの結果STEP.1：「分析」→「2変数の関係」
X，説明変数： lead_typ ，ActiveControlとの⽐較のみを実施する多重⽐較がDunnettの⽅法である．

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JMPによる実行B■ TukeyのHSD検定の結果

Y，目的変数： MAXFWT

STEP.2：「▼」から「平均の比較」→（手法）を選択
No exposureとCurrent Exposureで有意差あり(No Exposureのほうがタッピングスコアが⾼い)

JMPには，以下の⽐較が⽤意されている．
■ 各ペア，Studentのt検定→ 多重⽐較を実施せずにt検定を⾏う(Bonfferoniの多重⽐較, Holmの多重⽐較はこれをもとに⼿計算)．

■ Dunnettの多重⽐較(No Exposureとの⽐較)■ すべてのペア，TukeyのHSD検定→ Tukeyの⽅法を⾏う(ANOVAの実施が必須)．
■ 最適値との⽐較(HsuのMCB)→ 閾値に対する⽐較(単アーム試験と同様の⽐較)■ コントロール群との⽐較(Dunnett)→ Dunnettの多重⽐較で実施(コントロール群を設定する必要あり)

Current Exposureとの間で有意差あり

Controlとの⽐較であるDunnettの多重⽐較のほうが⽐較回数が少ない分，p値が⼩さいことがわかる．

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JMPの結果■ Bonfferoniの多重⽐較，Holmの多重⽐較「各ペア，Studentのt検定」を実施

経時データの解析
p値

Bonferoni

Holm

No Exposure - Current Exposure

0.00870.0087×3 = 0.0261

0.0087×3 = 0.0261

No Exposure - Past Exposure

0.05630.0563×3 = 0.1689

0.0563×2 = 0.1126(有意でないので終了)

Past Exposure - Current Exposure

0.61910.6191×3 = 1.8573(1を超えたので1.000)-いずれの多重⽐較においても，No Exposure – Current Exposureで有意差が認められる．

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JMPによる実⾏︓２元配置の分散分析の場合

JMPによる実⾏︓多変量分散分析の場合

11⼈の⼥の⼦の脳下垂体と翼突上顎裂の距離を8歳，10歳，12歳，14歳の時点で⽐較する研究である．

JMPによる実行：多変量分散分析を用いる場合■ ID︓被験者番号■ Age︓年齢(8,10,12,14歳)
gt8，gt10，gt12，gt14■ Distance︓距離STEP.1：「分析」→「モデルのあてはめ」
Y：gt8，gt10，gt12，gt14を入れる

JMPでは2種類の⽅法で繰り返し測定の分散分析を実⾏できる(1) ２元配置の分散分析⽤いる場合(Ageは順序尺度にすること)(2) 多変量分散分析(MANOVA)を⽤いる場合

JMPによる実行：2元配置の分散分析を用いる場合
STEP.1：「分析」→「モデルのあてはめ」
Y：Distance ， モデル効果の構成：Age, ID
STEP.2：「▼」から「平均の比較」→（手法）を選択

STEP.2：「手法」を「MANOVA」にする
STEP.3：「応答の指定」を「反復測定」にして「時間」を選択する．
(一変量検定も行うにチェックする)医学統計アドバンスコース 第１回⽬

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⼆つの結果

経時データに対する「⽐較」︓例⽰

２元配置の分散分析

⻭列矯正の成⻑データ (Potthoff & Roy, 1964)

多変量分散分析Greenhouse‐Geiser法
Huynh‐Feldt法(上の改良版)
球⾯性の仮定︓多変量分散分析では被験者iのデータが左下のような形をしている．
iTime.1
Time.2
Time.3Time.4

各時点では相関構造をもつことは明らかである．このとき，すべての時点での分散・共分散が等しい(つまり，互いの相関がすべて等しい)と仮定することを複合対称性という．
経時データでは，この過程を満たすことがなく，それを弱めた仮定(相関があると考えられるすべての⽔準対の「差」の分散が等しい)を球⾯性という．
G-G調整およびH-F調整は球⾯性の仮定が崩れた場合における調整された値である．

して測定した経時データである(測定30は8歳，10歳，12歳，14歳に測定されている)．

8

経時データに対する「⽐較」

時点毎での⽐較・変化量 or 変化率を⽐較する

8914

時点毎に⽐較する場合には，多重⽐較が必要になる．Wilcoxn検定に対してBonfferoniの多重⽐較調整を実施した場
合，14歳のみ有意．
1011

年齢

1213

14減少量での⽐較

変化量pvalue=0.056×4→ 0.168

pvalue=0.411×4→ 1.000510－ 2標本t検定 or Wilcoxon符号付順位検定 ＋ 多重⽐較 (時点‐1回の⽐較)－ 共分散分析ANCOVA (介⼊前のデータで調整)

pvalue=0.655×4→ 1.0000

時点毎に⽐較する場合には，多重⽐較が必要になる．Wilcoxn検定に対してBonfferoniの多重⽐較調整を実施した場合，いずれの時点も有意でない．

-5・経時的な変化を群間で⽐較する－ 混合効果モデル

133025

pvalue=0.047×4→ 0.141－ 共分散分析ANCOVA (介⼊前のデータで調整)－ 反復測定の分散分析 or Friedman検定

12

pvalue=0.002×4→ 0.008**

pvalue=0.014×4→ 0.057

pvalue=0.083×4→ 0.33220－ 2標本t検定 or Wilcoxon符号付順位検定 ＋ 多重⽐較 (時点‐1回の⽐較)□ 経時的な変動を⽐較する
・介⼊前後での⽐較(アーム毎で⽐較)

11

原データでの⽐較

Distance

・データをそのまま⽐較する

10

男⼥とも年齢とともにdistanceが上昇しており，男性のほうが⼥性に⽐べて⾼いことが⽰唆される．

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－ 対応のあるt検定 or Wilcoxon符号付順位検定 ＋ 多重⽐較 (時点‐1回の⽐較)

9age

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□ 時点毎に⽐較する
・介⼊前後での⽐較(アーム毎で⽐較)

25を⼩児27名(男⼦16名，⼥⼦11名)に対

distance

上顎裂までの距離[以下，distance](mm)20同じ

これは，正常⻭列者の脳下垂体と翼突

8

91011

年齢121314医学統計アドバンスコース 第１回⽬

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経時繰り返しデータでの分散分析︓データを⾒る群間⽐較を想定しない場合︓先ほどの繰り返し測定の分散分析
男⼦

8歳 10歳 12歳 14歳

Bさん

obs

obsobs

obs

obs

obs

obs

obs

⼥⼦

Zさん

aさん

obs

obs

obs

obs

bさん

obs

obs

obs

obs

obs

obs

obs

obs

zさん

経過繰り返しデータでは，・男⼦のなかのAさん・⼥⼦のなかのaさんのようになっている．このようなデータのことを巣篭もり型あるいは⼊れ⼦型(nested)という．

Aさん

obs

obs

obs

obs

Bさん

obs

obs

obs

obs

obs

obs

obs

obs

Zさん

時点T

時点1 時点2
Xji1

Xji2

・・・

XjiT

個体間
変動

時間tに関係ない(全時間にわたっての)平均的な薬剤効果(薬剤効果の差とは⾔い切れない)

個体内変動

薬剤kに関係ない(すべての薬剤に)平
均的な時間効果(時間によって被験者のoutcomeはどのように推移するか)
薬剤kによって時間tの変化に対して平均的にどのような変動を表すか(変動プロファイル)を評価している．

薬剤
効果

時点
効果薬剤

obs

bさん

obs

obs

obs

obs

obs

obs

obs

obs

zさん

もう少しモデルを詳しく⾒る︓多変量分散分析

時間tk

薬剤
効果時
点

治療jに対する個⼈の時間
kによる変動をモデル化
誤差に群毎の時間に対する個体内変動(被験者個々がもつ時間tに対する変動)は，多変量正規分布で表現される．

交互作⽤

1

繰り返し測定の分散分析モデル︓X jik     j   k   jk   jik
真値

obs

Xji

・・・

群jobs

X jik     j   k   jk   jik

経時繰り返し測定の分散分析︓多変量分散分析
iさん

obs

ただし，性差を評価できない

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群jに割り付けられた個体iの測定値︓Xji

aさん

因⼦2において有意になれば，介⼊によって測定値(distance)が変動したことを意味する．

このとき，各年齢での個々の観測値には相関構造があり(つまり，Aさんの加齢による変化には相関がある)，通常の分散分析で解析することは誤りである．

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因⼦1

obs

因⼦2

8歳 10歳 12歳 14歳

・・・

obs

・・・

obs

・・・

obs

・・・

男⼦

Aさん

⼥⼦

因⼦2

8歳 10歳 12歳 14歳

因⼦1

8歳 10歳 12歳 14歳

真値

 1k

k

薬剤
効果

2



1n1 k

時点
効果



11k
12 k

交互
作⽤

 2k

21k
22 k



2 n 2 k

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経時繰り返し測定の分散分析における誤差構造

より⼀般的な場合︓線形混合効果モデル
いま，3名の患者に対して，ある薬剤を投与したときの効果を経時的に評価した結果を以下に⽰す．

誤差は多変量正規分布︓ ji  (  ji 1 ,  ji 2 ,  ,  jik ) ，  ji ~ MVN(0,Σ k )
Tx2z

時点効果

k

この時点効果は，任意の時点tkにおける平均的な効果を表している．実際には，個々の時点には相関があるが，このことは考えられていない．

x1

そのため，経時繰り返し測定の分散分析では，誤差構造を多変量にすることで，時点間の相関構造を含めるようにしている．

Outcome

繰り返し測定の分散分析モデル︓X jik     j   k   jk   jikt1

Pre

時間tt3t2

その結果，各被験者の変化は，介⼊前の値(pre)，すなわち切⽚に違いがあるものの，変化を表す直線(傾き)に違いがないように⾒える．つまり，i番⽬の患者のOutcome

i番⽬の患者の切⽚

傾き時間で表される．ただし，(被験者数分の切⽚)＋(傾き)を考えると，パラメータが被験者数を上回ってしまう．そこで，切⽚を平均μ(全体平均)の確率変数とみなすことを考える．こうすれることで，パラメータ数を削減できる(具体的には，被験者数分の切⽚を平均μ，分散τ2で表すことができる)．
これが，線形混合効果モデルの動機である．

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混合効果モデル︓ランダム切⽚モデル

混合効果モデル︓ランダム傾き－切⽚モデル

ANOVAモデル︓

X jik     j   k   jk   jik

回帰で書き換え混合効果モデル︓ y j i k(ランダム切⽚モデル)

全体平均

治療
効果

時間効果

ANOVAモデル︓X j i k

治療×時間

回帰で書き換え  0   1 x1i    z   x z  b0i   ji
33k 1

10歳︓β2112歳︓β22
14歳︓β23

固定効果

k 13 k 1ijik

男性で10歳︓β21
男性で12歳︓β22
男性で14歳︓β23

誤差,女 性,男 性

jik

個体間差

0x1 i  12k

変量効果

b0 i ~ N(0,  B2 0 ) ji ~ N(0,  E2 )このモデルでは，個⼈によって・ベースラインが異なること(個⼈差によるベースラインのバラツキ)をモデルのなかに組み込んでいる．これをランダム切⽚モデルという．

誤差

混合効果モデル︓ y j i k(ランダム傾き-切⽚モデル)    j   k   jk   jik
全体
平均

治療効果

時間
効果

治療×時間

  0   1 x1i  (  b ) z   x z  b0i   ji
33k 1

固定効果

固定効果固定効果2kik

変量効果jikk 13 k 1i

jik

固定効果

変量効果

bi  (b0 i , b1i , b2 i , b3 i ) T ~ MV N(0,  ) ,  ji ~ N(0,  E )2

このモデルでは，個⼈によって・ベースラインが異なること(個⼈差によるベースラインのバラツキ)
・時間tkにおける経時変化に対する個⼈差をモデルのなかに組み込んでいる．これをランダム切⽚モデルという．

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ランダム切⽚モデル vs. ランダム切⽚‐傾きモデル

成⻑データでの結果

経時測定データでの分散分析
性別
p値 = 0.518

混合効果モデルConntrol．
Time

Time

Qestion︓どちらのモデルが適切なのか︖
Answer︓⾚池の情報量基準(AIC)，尤度⽐検定を⽤いれば選択できる
ランダム切⽚モデル
AIC = 440.64

ランダム傾き-切⽚モデル
AIC = 443.81

尤度⽐検定(ランダム傾き-切⽚モデル/ランダム切⽚モデルの尤度⽐検定の結果:0.659)
ランダム切⽚モデルが選択される

distance2426

observation

Conntrol

MaleFemale．

性別 × 年齢
p値 =0.024*

混合効果モデルでの結果(ランダム切⽚モデル)
性別
p値 = 0.502

810age1214

・年齢の主効果が優位(年齢により有意に上昇)
・性別×年齢で有意︓成⻑するほど性差が出てくる．

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「⽐較」の場⾯での解析

MANOVAの結果を詳しく⾒てみる

JMPのサンプルデータ「Dogs」は，⽝に対して，morphine(モルヒネ)が投与された群とtrimeth(トリメタファン)が投与したときの，投与後1分後，投与後3分後，投与後5分後に計測されたヒスタミンの⾎中濃度を表している．ここでは，これらの対数値をとった下表の⼀部のデータのなかの・log(ヒスタミン１)・log(ヒスタミン３)・log(ヒスタミン５)
を⽤いる．

年齢
p値 <0.001***

22

ActiveActiveobservation

28(ランダム傾き-切⽚モデル)(ランダム切⽚モデル)

20

混合効果モデル

年齢
p値 <0.001***
性別 × 年齢
p値 <0.012*

球⾯性に対する，Mauchlyの検定結果(有意ならば球⾯性を満たさないとして，MANOVAの結果あるいはG‐G調整，H‐F調整の結果を⽤いる)

JMPによる実行：多変量分散分析(rmANOVA)を用いる場合
STEP.1：「分析」→「モデルのあてはめ」
Y：「log(ヒスタミン1)，log(ヒスタミン3)」，「log(ヒスタミン5)」
モデル効果の構成：薬剤
STEP.2：「手法」を「MANOVA」にする
STEP.3：「応答の指定」を「反復測定」にして「時間」を選択する．
(一変量検定も行うにチェックする)

時間による違いはみられるものの，薬剤効果及び交互作⽤は認められなかった．

医学統計アドバンスコース 第１回⽬

医学統計アドバンスコース 第１回⽬

JMPによる線形混合効果モデルの略説

JMPによる線形混合効果モデルの略説︓相関構造を考えた場合「テーブル」→「積み重ね」でlog(ヒスタミン１)，log(ヒスタミン３)，log(ヒスタミン５)を「積み重ねる列」に選択し，「積み重ねたデータ列」に「log(ヒスタミン)」，「元の列のラベル」に「時間」を⼊⼒してOKボタンを押す．

時間は量的尺度とする[STEP.1]「⼿法」を「混合モデル」にする．
[STEP.2]「固定効果」に「薬剤」「時間」を選択して「交差」ボタンを押す．
[STEP.1]「列の選択」の「薬剤」「ID」を「モデル効果の構成」に移動，「log(ヒスタミン)」をYに移動(選択して「追加」ボタンを押す)．
[STEP.2]「モデル効果の構成」のなかの「ID」を選択，「列の選択」の「薬剤」を選択し，「枝分かれ」ボタンを押す(「ID[薬剤]」に変わる)．
[STEP.3] 「ID[薬剤]」を選択し，属性右の▼から「変量効果」を選択（「ID[薬剤]&変量効果」に変わる）．
[STEP.4] 「列の選択」の「時間」を選択し追加，「時間」「薬剤」を同時に選択し，交差．

医学統計アドバンスコース 第１回⽬

ご清聴ありがとうございました[STEP.3] 「反復構造」タブの「構造」に「AR(1)」を選択，反復に「時間」を選択，個体に「ID」を選択する．