会員の皆様へ
2020 年 10 月 2 日

乳房インプラント関連未分化大細胞型リンパ腫について(BIA-ALCL：Breast Implant-Associated Anaplastic Large Cell Lymphoma)
日本乳房オンコプラスティックサージャリー学会
日本形成外科学会
日本乳癌学会
日本美容外科学会（JSAPS）
1.

乳房インプラント関連未分化大細胞型リンパ腫とは (以下 BIA-ALCL と略示)
BIA-ALCL は、乳房再建術または乳房増大（豊胸）術で乳房インプラント(ゲル充填人工乳房など)を挿入された方に生じる、T 細胞性非ホジキンリンパ腫の中でも稀な型の一つです。2016 年の WHO の分類において、他の ALCL と異なるカテゴリーに分類されました 1。BIA-ALCL は生涯罹患率が 1/2207-1/86029 と稀な疾患であり、他の ALCL と異なり多くの症例では緩徐に進行します。初発症状で最も多いのは、遅発性・持続性のインプラント周囲に発生する漿液腫です。
多くは局所治療（インプラントの抜去と完全被膜切除）のみで軽快し、化学療法や放射線療法は要さないとされていますが、死亡した症例も報告されています。2,3
2019 年 7 月アラガン社は日本国内で流通するマクロテクスチャードタイプのエキスパンダーおよびインプラントを自主回収、販売停止としました。
2020 年 10 月現在、本邦の保険医療では、アラガン社のスムーズタイプのエキスパンダーと、アラガン社およびシエントラ社の乳房インプラントが使用可能です。

2.

BIA-ALCL の発生頻度 5
現在発表されている BIA-ALCL の発生頻度は、インプラントの表面構造によって異なることが明らかにされています。アラガン社の Biocell については、前向き試験の結果からは 1/22075、オーストラリアおよびニュージーランドからは 1/334514 と報告されております。FDA によれば世界での 733 例のうちアラガン社 620 例（85%）、メンター社 50 例(7%)、シエントラ社 10 例(1%)です 30。
2019 年に日本で初めての発生例が報告され 29、その後の報告はありません。アジアでの報告はタイ 8 とシン
ガポール 9 と韓国における１例ずつがあります。発生頻度の違いは、地理的・遺伝的傾向を示している可能性が示唆されています。
また、ALCL は、他の人工物（整形外科用インプラント、歯科インプラント、注入ポート等）使用症例でもごく稀ながら報告されています 10-12。

3.

BIA-ALCL の原因と予防策
乳房再建術、増大術、シリコンインプラント、生理食塩水インプラント、ポリウレタンインプラントから症例報告があります。これまでのところ、インプラント外殻の性状がテクスチャードタイプの使用例での発症が報告されている一方で、スムーズタイプのインプラントのみが挿入された方での報告はありません。FDA の報告によると、発生例の 5%がスムーズタイプの使用例ですが、テクスチャードタイプの使用歴などの確認が不正確とされています 5。FDA では 1 例につき、スムーズタイプのみでの発症の可能性があるとして調査をおこなっています。
現時点で、明確な原因は確認されていませんが、免疫反応、遺伝的要因、“Biofilm” などの細菌感染、の関与が疑われています。これらの反応はアラガン社 Biocell（ナトレル 133、ナトレル 410、ナトレル 110, 115,120 もこれに該当）やポリウレタンなどに代表されるマクロテクスチャードと呼ばれる表面積の大きな表面構造で強く出ることが知られており 13、これらのインプラントにおいて BIA-ALCL が多く発症することが確認されています 14。
一般的な事項ではありますが、引き続き周術期における感染対策（術前抗生剤投与、皮膚消毒-術中清潔操作、インプラント挿入前のポケット洗浄、インプラントの汚染・細菌付着防止）を徹底してください。また、挿入前に抗生剤やポビドンヨードへの浸漬を推奨する報告もあります 15。
-1-

4.

海外の動向
アラガン社は米国 FDA の決定を受け、ティッシュエキスパンダー「ナトレル 133」と乳房インプラント「ナトレル410」、「ナトレル 110」を含む、Biocell を用いた製品の全世界での自主回収を発表しました。
これに伴い、日本においても使用はできなくなりました。
① 米国
米国では 2019 年 5 月に FDA より、「現時点では販売を停止すると結論づけるほどの証拠に合致しない」として流通を認める発表がありましたが、同年 7 月 24 日に、「米国で販売されている他の製造業者のテクスチャードインプラントの BIA-ALCL 発症リスクの約 6 倍であり、アラガン社の Biocell（を用いた） テクスチャー
ドインプラントの継続的な流通は、BIA-ALCL による重篤で有害な健康上の結果を引き起こし、潜在的に死亡を引き起こす可能性がある 28」として、アラガン社に自主回収を求め、同社はこれに応じました。
② フランス 16, 17
フランス医薬品庁(ANSM)は、2018 年 12 月、アラガン社の Biocell および他社のポリウレタンによる表面加工に対してライセンスの停止と自主回収を命じました。これにより EU 全体に影響を与える CE マークも更新できなくなりました。その後公聴会を経て 2019 年 4 月正式に流通・使用を停止しました。
上記の決定により、EU 内のほか、CE マークを準用するロシア、南アフリカ、イスラエルでは流通・販売が制限されています。
③ シンガポール 9
同国の規制当局である Health Sciences Authority（HSA）は、2019 年 5 月 10 日にアラガン社の Biocell を用いたインプラントにつき、予防的な措置として販売の差し止めを決定しました。
④ カナダ 18
Health Canada は 2019 年 5 月 28 日、アラガン社の Biocell を用いたインプラントにつき、ライセンスを停止し、流通・使用を禁止する決定を発表しました。この中で、カナダ人の BIA-ALCL 発症率はアラガンの Biocell で1/3565、メンター社の Siltex で 1/16703 と試算しました。

5.

患者への対応〈エキスパンダーについて〉・アラガン社 ナトレル 133S が使用可能です。
〈乳房インプラントについて〉・アラガン社 Inspira シリーズ（スムーズ）が使用可能です。
・シエントラ社 2020/10 よりマイクロテクスチャード（ラウンド/アナトミカル）とスムーズが使用可能です。
（詳細は販売業者：メディカルユーアンドエイ社にご確認ください）〈再建前・エキスパンダー留置中・再建後の各時期について〉
患者向け資料を参照ください。
今後インプラントの手術を受ける方には、BIA-ALCL の可能性を説明してください。
ティッシュエキスパンダー留置が長期に及ぶ場合には、低率ながらも破損にご留意ください。
エキスパンダー留置のみで BIA-ALCL を発症した報告はありません。
インプラント挿入術後の患者に対しては、JOPBS が定める使用要件基準（ガイドライン）20, 21 に準じてこれまでと同様の診療を継続してください。破損等に対するスクリーニングとして 2 年に 1 回の画像検査が推奨されており、これを継続してください。
BIA-ALCL の診断時の所見は、多い順に遅発性漿液腫(約 80%)、腫瘤（約 40％）です 3。
この他、疼痛、腫脹、非対称性、被膜拘縮、潰瘍等があります。
FDA やそれよりも早く Biocell の流通を制限した EU、カナダにおいても、無症状の患者や他の異常のない患者における追加のスクリーニング検査や、インプラントの予防的摘出を推奨しておりません。
エキスパンダーの抜去、もしくはインプラントをなんらかの理由で抜去する際に、被膜については、「症状のない方に関するカプセル全・部分切除、もしくは一塊摘出をすべきかどうかについてはデータがない」とされています。一方で被膜の研究において、被膜内異物はテクスチャードタイプで多く、長期留置で増加するということが知られています。現時点では、被膜を切除することにより出血や開胸などのリスクが増すため、全切除は推奨していません。
-2-

6.

本疾患の予後BIA-ALCL の５年生存率は 91%です 3。予後は腫瘍のステージ 24 によって変わります。
ステージ I
腫瘍が被膜内にとどまるもの
ステージ II
被膜を超えて広がる、またはリンパ節転移を認めるもの
ステージ III
被膜を超えて広がり、かつリンパ節転移を認めるもの
ステージ IV
遠隔転移を認めるもの
ステージⅠで腫瘍が完全切除された場合、再発は少なく、治癒が期待できます。一方完全切除できなかった場合やステージⅡ以上では、化学療法や分子標的薬、放射線治療が必要になり、この場合の予後は進行度に応じて不良となります。

-3-

【BIA-ALCL について現時点で推奨される事項】 22, 23


人工物再建の現状と見込みについては 5,の項で述べたとおりです。
今後乳房インプラントの手術を受ける方には、BIA-ALCL の可能性を説明してください。
患者・家族用の説明文書の参考例を、学会で用意しています。
インプラントが挿入されている方には、乳房を定期的に自己検査し、変化が見られた場合は受診するよう指示してください。
遅発性、持続性のインプラント周囲漿液腫を発症した症例では、BIA-ALCL の可能性を考慮してください。（最後のインプラント挿入から診断までの期間は、平均 9 年（0.08～27 年）との報告があります）26。
症例の中には、被膜拘縮や乳房インプラント近傍の腫瘤を主訴に受診した例があります。
BIA-ALCL が疑われる患者は、専門医とともに以下の検査を行い、診断を進めてください。
【検査項目】インプラント周囲貯留液のエコー下穿刺 細胞診 免疫染色(Ｔ細胞マーカー、CD30、ALK)
フローサイトメトリー(詳しくはフローチャート、NCCN ガイドラインをご参照ください)
BIA-ALCL を疑った段階で、対応が難しい場合は、日本乳房オンコプラスティックサージャリー学会へ報告いただければ、状況に応じて助言を行います。
BIA-ALCL が確定した症例は自費、保険に関わらず、全て、速やかに日本乳房オンコプラスティックサージャリー学会（JOPBS）に重大有害事象として報告してください。
場合により学会から追加情報を照会することがあります。
JOPBS は日本形成外科学会や日本乳癌学会、日本美容外科学会（JSAPS）と協力して、ASPS 主導の全世界登録システム（PROFILE：30 か国加盟）に登録し、本疾患の全容の解明に取り組んでまいります。2020 年 7 月の時点で PROFILE には 328 例の症例が登録されています。世界では 953 例の症例が報告されています 5。現時点において FDA は世界で 733 例の発症が疑われ、そのうち死亡例が36 例あったと公表しています。会員の先生方には症例報告にご協力くださいますようお願い致します。
BIA-ALCL が強く疑われる場合は、集学的医療チーム（例：形成外科、乳腺外科、病理、血液・腫瘍内科など）を組織し、その患者に合わせた治療計画を立ててください。
病変が被膜および被膜内に限局する場合は、被膜の完全切除およびインプラント抜去のみで、化学療法・放射線療法なしに、経過観察を行います。被膜を超えて広がる、あるいは転移を認める症例では、追加治療を要し、予後が不良となることがあります。

以上は、下記団体の情報更新により適宜改正いたします。
関連情報
 NCCN ガイドライン（T-cell Lymphomas）
BIA-ALCL NCCN Guidelines (Free Registration)
 米国形成外科学会
https://www.plasticsurgery.org/for-medical-professionals/health-policy/bia-alcl-physician-resources FDA
https://www.fda.gov/medical-devices/breast-implants/breast-implant-associated-anaplastic-large-cell-lymphoma-bia-alcl
内容に関するお問い合わせは日本乳房オンコプラスティックサージャリー学会事務局（e-mail: jopbs-office01@shunkosha.com） までご連絡ください。
-4-診断基準 27
Criteria for Diagnosis of BIA-ALCL
1

解析のために適切な病理検体が得られている腫瘍で，乳房インプラントの周囲や乳房インプラン
トに合併する線維性カプセルの内側に存在する滲出液中に浸潤するもの

2

豊富な細胞質と多形性のある核を有する大型リンパ球系細胞よりなる新生物

3
4

腫瘍には，CD30 の均一な発現と T 細胞マーカーの発現が，免疫組織化学かフローサイトメトリーにて示される
Anaplastic lymphoma kinase (ALK) タンパク陰性，または 2p23 に存在する ALK 遺伝子を巻き込む染色体転座が陰性.

TNM 分類 3,22
Proposed TNM Staging for Breast Implant–Associated Anaplastic Large-Cell LymphomaT:tumor extent

T1
Confined to effusion
or a layer on luminalside of capsule

T2
Early capsuleinfiltration

T3
Cell aggregates orsheets infiltrating
the capsuleN:lymph nodeN0
No lymph nodeinvolvement

N1
One regional lymph
node (+)

N2
Multiple regional
lymph nodes (+)

M:
metastasis

M0
No distant spread

M1
Spread to other organs/distant sites

Stage

DescriptionIA

T1 N0 M0

IB

T2 N0 M0

IC

T3 N0 M0

IIA

T4 N0 M0

IIB

T1-3 N1 M0

III

T4 N1-2 M0IV

Tany Nany M1-5-T4Lymphoma
infiltrates beyond
the capsuleReferences:
1.
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https://allergan-web-cdn-prod.azureedge.net/allerganjapan/allerganjapan/media/allergan-japan/products/190725_allergan_%E3%83%8A%E3%
83%88%E3%83%AC%E3%83%AB%E8%87%AA%E4%B8%BB%E5%9B%9E%E5%8F%8E%E3%81%AE%E3%81%8A%E7%9F%A5%E3%82%89%E3%81%9Bhcp_final.
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-6-(accessed 2020.9.17)-7-【BIA-ALCL疑い症例に対する検査・治療フローチャート】
インプラント挿入後の遅発性漿液腫、腫瘤のほか、疼痛、腫脹、非対称性、被膜拘縮、潰瘍（平均9年）

BIA-ALCLを疑い検査を行う
US (MRI) (PET/CT)• 検査手順液状検体の状態でCD30を含むフローサイトメト
リーと細胞診を施行、かつ、組織診断用のセルブロックを作成。上記でCD30陽性を示す。
液体貯留・腫瘤• 外注検査の場合各医療機関にて検査センター担当者と別途確認。
腫瘤

液体貯留
エコー下穿刺・細胞診※詳細は次ページ参照

生検

リンパ腫は否定
病理診断
BIA-ALCL診断確定

BIA-ALCL疑いJOPBS学会へ報告

JOPBS学会へ報告

他の疾患として対応するJOPBS学会を通して専門施設の病理部へコンサルト。その結果は学会を通して施設へ報告

全身検索(集学的医療チームでの検討)(BIA-ALCLは他のALCLと異なる性質で、限局性の場合、局所治療のみでよいとされている)進行病期(StageⅡ-Ⅳ)
病期診断
被膜、インプラント、乳房に限局(StageⅠ)※集学的医療チーム：病理医、血液内科医など

カプセルを含むインプラントの切除術

病理診断（完全切除？）• 集学的医療チームによる追加治療の検討• 専門機関へ紹介

不十分な切除完全切除
経過観察• 当初2年間は3-6ヶ月おきに診察、以降は臨床症状により、定期的な診察を継続• 可能であれば、6ヶ月以上あけてCTもしくはPET/CT

〈BIA-ALCL検査手順詳細〉

腫瘤

液体貯留

穿刺

細胞表面マーカーの解析
15-20ml程度

病理学的検査50ml以上 可及的多めにフローサイトメトリー※1

細胞診・外注の容器・保存温度は検査会社による。
・必ずCD30を含む抗体の組み合わせで検査を行う。

生検

検体（穿刺液）を2系統に分ける。

セルブロック※2
作成

異型リンパ球の有無を確認

組織診断
必要に応じてCD30やALKなどの免疫染色を行う

フローサイトメトリー※1
固定しない※1 フローサイトメトリーは一般的には施設の病理部門では対応していないことが多いです。
※2 セルブロック法とは細胞診検体を沈殿固定し、包埋－薄切を行なうことで、疑似組織的な標本を作製する手法。病院に病理部門があれば通常は必要に応じて対応できます。外注先はセルブロックを作成できないので、セルブロック作成後の依頼、もしくはスライドグラスに乗せて免疫染色を依頼、となります。各施設の状況に応じて、学会で相談を受けることが可能です。
・それぞれの検査結果の解釈が難しい場合は、学会で相談を受けることが可能です。

解析法

解析可能時期

診断確定のための必要性
やった方がよい（1か2のどちら1 細胞診検体採取時にしかオーダーできないかは最低限必須）
やった方がよい（1か2のどちら2 セルブロックの作成及び組織診 検体採取時にしかオーダーできないかは最低限必須）
やった方がよい（出来ない場合
3 CD30を含むフローサイトメトリー 検体採取時にしかオーダーできないは4である程度代用可能）
1, 2, 3で異常所見があった場合
4 CD30（及びその他）免疫染色保存(セル)ブロックに対して施行に行う．
CD30陽性リンパ腫であると確定
5 ALK免疫染色保存(セル)ブロックに対して施行した時点で行う．
6 細胞診スメアに対するALK FISH 検体採取時にしかオーダーできない 不要
不要（ALK免疫染色陽性例や，研7 ALK FISH保存(セル)ブロックに対して施行究・報告用途など特殊な場合）

日本乳房オンコプラスティックサージャリー学会（JOPBS）
事務局e-mail：jopbs-office01@shunkosha.com