口 咽 科 2017 ； 30（2）：221 〜 225

原著

OSAS 患者における病勢マーカーとしての鼻腔 NO河内理咲１）・小林良樹１）・大岡久司１）３）

神田晃１）・朝子幹也１）・岩井大１）

安場広高２）

１）関西医科大学耳鼻咽喉科頭頸部外科学講座
２）三菱京都病院呼吸器・アレルギー内科
３）医療法人大岡医院稲荷診療所

近年，呼気中一酸化窒素（FENO）が喘息などの気道炎症性疾患において臨床応用されている．FENO は，主に炎症やストレスによって気道上皮，特に副鼻腔で産生される NO を反映しているため，鼻腔の NO 濃度にも影響する．鼻腔の閉塞や気流の変化が関与する閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSAS）においても，FENO，特に鼻腔 NO がその病態を反映することが推測される．本検討では，OSAS が疑われた６８症例を対象として鼻腔 NO の評価を行った．経口 FENO に加えて経鼻 FENO も測定し，その差を鼻腔 NO と定義した．鼻腔 NOは呼吸イベント指数（REI）３０以上の severe 群で有意に高値であったが，CPAP 治療導入後に低下した．鼻腔NO 上昇と OSAS の病態との関連が示唆され，病勢マーカーとして臨床応用できる可能性がある．
キーワード：呼気中一酸化窒素，鼻腔一酸化窒素，閉塞性睡眠時無呼吸症候群の変化がその病態と深く関与するとされている３．実際，はじめにOSAS の重症度や治療効果に関しては，呼吸イベント指一酸化窒素（nitric oxide : NO）は血管拡張，神経伝数（respiratory event index : REI）を指標にしているの達，感染防御などに関わる多機能の生理活性分子としてが現状である．OSAS においても FENO 値の変動が認知られており１，近年呼気ガス中の NO の存在が注目さめられること４，特に鼻腔における NO 産生が増加するれている．呼気一酸化窒素（fractional exhaled nitric ox-ことが報告されており５，FENO が OSAS の病勢を反映

ide : FENO）は非侵襲的に繰り返し測定が可能であり，する別の指標（病勢マーカー）となる可能性が考えられ好酸球性気道炎症の指標として広く臨床応用されるようる．になってきた２．現在，気管支喘息における診断の補助

今 回 我 々 は OSAS 患 者 に お け る 鼻 腔 NO 値 を 推 算や吸入ステロイド薬（inhaled corticosteroids : ICS）のし，その病勢マーカーとしての有用性について検証し反応性予測などに活用されているが，その他の疾患におた．

ける FENO の臨床応用としての報告は多くない．

方法と対象

一酸化窒素合成酵素（NO synthase ; NOS）には３種類のアイソフォームが存在し，恒常的に存在している構

OSAS が疑われ携帯用睡眠時無呼吸検査を行った６８症成型 NOS（神経型と内皮型）と，通常は発現しておら例（平均年齢５７±１２歳，男女比４５：２３，平均 BMI（bodyず炎症やストレスによって誘導される誘導型 NO 合成mass index）２５．
９±４．
５）を対象とした．検査には Type１酵素（iNOS）がある ．炎症やストレスが加わることで3 portable monitor（ PM）（SAS―2100, Nihon Kohden,発現した iNOS の働きにより，NO は気道上皮，特に副Tokyo, Japan）を使用した．対象症例は重症度分類に用鼻腔で豊富に産生される．よって，FENO は鼻副鼻腔いられている REI を指標に，REI １５未満を mild 群，１５の炎症やストレスの程度を反映することが推測される．

以上３０未満を moderate 群，３０以上を severe 群として３睡眠中の上気道閉塞に伴う無呼吸・低呼吸によって引群に分類して比較検討を行った（表１）．

き起こされる閉塞性睡眠時無呼吸症候群（obstructive

本検討では FENO に影響を与える可能性のある現喫sleep apnea syndrome : OSAS）は，鼻腔の閉塞や気流煙者，喘息・咳喘息合併，アレルギー性鼻炎合併，慢性221口 咽 科

30 ： 2河内

表1

理咲，他６名Patients’ characteristics
REI

Mild（＜15）

Moderate

Severe（30!）（n＝28）（n＝23）（n＝17）

Age（y.o.）

５６．
４±１３．
５

５７．
６±１１．
０

６０．
７±１０．
７

Gender（M : F）

１７：１１

１５：８

１３：４
＊

BMI

２３．
４±３．
６

２６．
３±４．
２

２９．
０±４．
２＊＊

JESS

１１．
１±５．
３

１０．
０±５．
４

９．
７±５．
８

Time with SpO２＜90％（％）

０．
８±１．
３

＊

４．
５±４．
２

９．
４±７．
８＊＊＃

nadir SpO２（％）

８５．
８±４．
６

７６．
２±８．
４＊＊

７２．
８±１１．
２＊＊

mean SpO２（％）

９６．
６±１．
０

９５．
５±１．
３＊＊

９４．
２±１．
３＊＊＃

3%ODI（/hour）

６．
９±４．
０２１．
２±５．
２＊＊

４６．
９±２３．
３＊＊＃

Smoking history（pack years）

１３．
２±２２．
０

１３．
０±１６．
０

１４．
９±１７．
４

FEV1（％of predicted）

９６．
６±１４．
７

９３．
４±１５．
５８５．
９±１５．
６

FVC（％of predicted）

１００．
８±１３．
１

９６．
２±１４．
７

８８．
８±１６．
５＊

FEV１/FVC

７９．
４±６．
０８１．
０±５．
２

８０．
６±８．
７

REI ; respiratory event index，BMI ; body mass index，JESS ; Japanese version of the Epworth Sleepiness Scale，ODI ; oxygen desaturation index，FEV１ ; forced expiratory volume in 1 second，FVC ;forced vital capacity．＊P ＜0．05 （vs. Mild group），＊＊P ＜0．01（vs. Mild group），＃P ＜0．01（vs.
Moderate group）

副鼻腔炎合併，ステロイド服用者（経口，鼻噴霧用，吸なお，本研究は当該病院の倫理委員会において侵襲性入用ステロイド剤）は除外とした．さらに，抗ヒスタミや治療介入のないレトロスペクティブな研究とされ，審ン薬服用者はアレルギー性鼻炎を合併している可能性査対象とはなっていない．

が否定できず，今回の症例からは除外した．FENO の結測 定 に は Aerocrine 社 製 携 帯 型 FENO 測 定 器（NIOX果MINOⓇ ） を用い ， 通常の FENO （ 経口 FENO ； Oral

１． REI を指標とした重症度分類における FENOFENO）に加えて経鼻的にも測定した（経鼻 FENO；Na-本検討において対象となった６８症例のうち，２８例がsal FENO）．経鼻 FENO は，NIOX MINO のマウスピー

mild 群，２３例 が moderate 群，１７例 が severe 群 に 分 類

スに接続したフェイスマスク（OptiChamber Diamond

された．重症度に相関して，BMI の増加，SpO2（SpO2専用マスク，Philips/Respironics）を介して，閉口した＜９０％時 間，nadir SpO2，mean SpO2，３％oxygen de-状態で経鼻的に呼出して測定した．そして，経鼻 FENO

saturation index（ODI））の低下を有意に認めた．また，と 経 口 FENO の 差 を 鼻 腔 NO（Nasal cavity NO ;スパイロメトリーにおける forced vital capacity（FVC）NCNO）と定義して検討を行った．

が，severe 群において低下していた（表１）．なお，年また，持続気道陽圧法（continuous positive airway pres-齢，性別に関しては３群間で有意差を認めなかった．鼻sure : CPAP）に至った症例においては，CPAP 導入後

腔 NO は，経鼻 FENO と同様に severe 群において他の少なくとも２ヵ月以上経過した症例を対象として CPAP群と比較して有意に高値であった（鼻腔 NO；55．
6±導入前後の FENO を比較した．本検討では，使用日数21．7ppb（mild 群），51．8±21．9ppb（moderate 群），が７０％以上で，かつ使用時間が１日４時間以上の症例に79．2±33．3ppb（severe 群））．一方，経口 FENO は各群限定して解析を行った６．

間で差を認めなかった（図１）．

なお，３群間の比較は One―way ANOVA with multiple

２． CPAP 導入前後の FENO（図２）comparisons を，治 療 前 後 の 比 較 は Wilcoxon signed

CPAP 導入に至った症例に対し治療前後の FENO にrank test を用いて解析し，統計値は平均±標準偏差でついて検討した．鼻腔 NO は，経鼻 FENO と同様に治表記した．P ＜0．
05 の場合，有意差があると判断した．

療 導 入 後 に 有 意 な 低 下 を 認 め た（鼻 腔 NO；導 入 前222

口 咽 科 30 ： 2

OSAS における鼻腔 NOa. 㰯⭍ NO

図1b. ⤒㰯 FENOc. ⤒ཱྀ FENOREI による重症度分類における FENOREI に基づいて重症度分類（mild 群：１５未満，moderate 群：５以上３０未満，severe 群：３０以上）を行い，各群における鼻腔 NO（ａ），経鼻 FENO（ｂ）と経口 FENO（ｃ）を評価した．
＊P ＜0．
05，＊＊P ＜0．
01（vs. Mild 群），＃＃P ＜0．
05，＃＃P ＜0．
01（vs. Moderate 群）a. 㰯⭍ NO

図2b. ⤒㰯 FENOc. ⤒ཱྀ FENO

CPAP 導入前後の FENO
鼻腔 NO（ａ），経鼻 FENO（ｂ）と経口 FENO（ｃ）をそれぞれ CPAP 治療導入前後で比較した．

中等症から重症の OSAS では睡眠後に上気道炎症が74．
1±32．
4ppb，導 入 後 39．
9±24．6ppb）．一 方，経 口起こり，FENO が上昇するという報告がある８．本検討

FENO は治療前後で変化を認めなかった．
考に お い て REI30 以 上 の severe 群 で は，明 ら か な SpO2

察の低下を伴って鼻腔 NO が上昇しており，睡眠中に反本検討では，OSAS が疑われ携帯用睡眠時無呼吸検査

復する上気道閉塞に起因する炎症やストレスが iNOS をを施行した症例を対象に，鼻腔 NO を評価した．重症

誘導し鼻腔 NO を上昇させたのではないかと推測され度の高い OSAS 症例において，鼻腔 NO は経鼻 FENOる．ひとつのメカニズムとして，上気道の閉塞部位でのと同様に高値を示し，CPAP 治療に至った症例に関して局所的な血流低下と虚血再潅流減少があげられる．これは，治療導入後に有意な低下を認めた．

らが繰り返されることで発生する酸化ストレスや炎症性サイトカインが，局所の気道粘膜において iNOS 発現のこれまでの報告から正常コントロールの経口 FENO７，９誘導，NO 産生の亢進をもたらすと考えられる．

は 10〜20ppb，経鼻 FENO は 50ppb 前後とされている ．
OSAS の存在が疑われる症例を対象とした本検討では，

なお，本検討では，FENO に影響を与えるアレルギ対照となる健常人コントロールを設けなかったが，経鼻ー性鼻炎・副鼻腔炎合併例は除いており，鼻腔 NO のFENO は mild 群も含めいずれの群においても前述の正上昇は OSA の病態と関連していることが示唆される．

常コントロールより高い傾向にあった（mild 群：78．2

今回の検討では下気道からの NO の混入を考慮して，±22．3ppb，moderate 群：77．
8±32．
0ppb，severe 群：

経鼻 FENO から従来の経口 FENO を引いた 値 を 鼻 腔104．3±31．9ppb）．また，経口 FENO に関してもばらつNO としたが，結果として鼻腔 NO と経鼻 FENO ともきがあるもののいずれの群においても６０％以上の症例がに同様の傾向を呈した．午後（就寝前）に測定した経鼻20ppb を超えており，従来の報告と一致した結果が得ら

FENO，経口 FENO はともに，OSAS 患者と健常人コンれた４．

トロールでは差がなかったが，午前（起床時）に測定す
223

口 咽 科30 ： 2河内理咲，他６名

４）Ai―Ping Chua，Loutfi S，Omar A，et al： Long―Term

ると，経鼻 FENO は OSAS 患者の方が高く，経口 FENO
８は OSAS 患者の方が低かったとする報告がある ．本検Continuous Positive Airway Pressure Therapy Normal-討では，測定時間は固定されておらず，今後測定時間をized High Exhaled Nitric Oxide Levels in Obstructive

午前中（できるだけ起床時に近い時間）に統一し，さらSleep Apnea．J Clin Sleep Med 2013 ; 9：529―535．に症例数を増やすことで，鼻腔 NO と経鼻 FENO の間

５）Marina Petrosyan，Eleni Perraki，Davina Simoes，et al：
Exhaled breath markers in patients with obstructiveに違いが生じるかどうか検証する必要がある．

sleep Apnoea．Sleep Breath 2008；12：207―215．

ま と め６）Schwab RJ ，Badr SM ，Epstein LJ ，et al：An official
American Society statement： continuous positive airway

鼻腔 NO は OSAS の病勢マーカーとして診断の補助

pressure adherence tracking systems．The optimal moni-や治療効果判定に臨床応用できる可能性があり，OSAS

toring strategies and outcome measures in adults．Am Jの重症度を反映することが示唆された．
付Respir Crit Care Med 2013；188：613―620．
７）Takeno S，Noda N，Hirakawa K：Measurements of Na-記sal Fractional Exhaled Nitric Oxide with a Hand―held

本論文の要旨は，第２９回日本口腔・咽頭科学会総会

Device in Patients with Allergic Rhinitis：Relation to Ce-（２０１５年９月８―９日，島根）にて発表した．
文

dar Pollen Dispersion and Laser Surgery．Allergology
International 2012；61：93―100．

献８）Christopher O，James A，William I，et al： Exhaled Pen１）清水大樹，尾長谷靖，岡三喜男：喘息バイオマーカーのtane and Nitric Oxide Levels in Patinets With Obstruc-最前線―呼気一酸化窒素（FeNO）を中心に―判定の注意

tive Sleep Apnea．CHEST 1997；111：1500―1504．

点―喫煙，アト ピ ー 素 因，鼻 疾 患―．喘 息 ２０１３；２６：３７―９）長 内

４１．
２）筒井正人，上野忍，井 出宏，山 本 泰 司，他：呼 気 一 酸 化 窒 素．

日本臨牀 ２０００；８ ５８巻：１６６５―１６７０．
晋，豊平由美子，他：一酸化窒素合成

酵 素 の 構 造 と 機 能．蛋 白 質

核酸

酵 素 ２００２；４７：（平成２８年１１月８日２０２４―２０３０．

受理）

別刷請求先：３）Michels Dde S，Rodrigues Ada M，Nakanishi M，et al：〒５７３―１０１０ 枚方市新町２―５―１

Nasal Involvement in Obstructive Sleep Apnea Syn-

関西医科大学耳鼻咽喉科頭頸部外科学講座

drome．International Journal of Otolaryngology 2014；

河内理咲

2014：717419．

224

OSAS における鼻腔 NO

口 咽 科 30 ： 2

Clinical application of the nasal cavity nitric oxide in patients with obstructive sleep apnea syndrome
Risaki Kawachi１）, Yoshiki Kobayashi１）, Hisashi Ooka１）３）
Akira Kanda１）, Mikiya Asako１）, Hiroshi Iwai１）and Hirotaka Yasuba２）
１）Department of Otorhinolaryngology―Head and neck surgery, Kansai Medical University２）Department of Allergy and Respiratory Medicine, Mitsubishi Kyoto Hospital３）Ooka clinic Inari clinic

Recently, fractionated exhaled nitric oxide（FENO）is being clinically used as a marker for disease diagnosis or anactivity indicator for airway inflammatory diseases such as asthma. FENO reflects nitric oxide（NO）, which is released
from the airway epithelium, especially the paranasal sinus, due to upper airway inflammation and oxidative stress.
Therefore, FENO is also associated with NO levels in the nasal cavity. Obstructive sleep apnea syndrome（OSAS）
iscaused partly due to nasal obstruction and fluctuation of the airflow, suggesting that FENO, especially nasal cavity NO,
could be associated with the clinical condition in patients with OSAS.
In this study, we evaluated nasal cavity NO for 68 patients suspected of having OSAS. We measured both nasal
FENO and oral FENO and defined the nasal cavity NO as the difference between the two（nasal FENO―oral FENO）.
Nasal cavity NO levels were significantly elevated in patients with severe OSAS（respiratory event index of 30 ormore）and reduced after continuous positive airway pressure therapy.
These findings indicate that nasal cavity NO levels might be linked to the condition of patients with OSAS andmight be clinically used as a marker of disease activity.
Key words : FENO, nasal cavity NO, OSAS

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