医学統計アドバンスコース 第４回⽬

医学統計アドバンスコース 第４回⽬

2016年度 医学統計セミナー

医学統計セミナー アドバンスコース

統計的因果推論と傾向スコア

下川 敏雄

和歌⼭県⽴医科⼤学 臨床研究センター■ ベーシック・コース
 基礎統計学 (6⽉15⽇・住⾦棟5F ⼤研修室)
 量的データの解析 (7⽉27⽇・住⾦棟5F ⼤研修室)
 質的データの解析 (8⽉24⽇・住⾦棟5F ⼤研修室)
 共変量調整を伴う解析 (11⽉2⽇・病院棟4F 臨床講堂1)
 ⽣存時間・臨床検査データの解析(11⽉16⽇・住⾦棟5F ⼤研修室)■ アドバンス・コース
 多群・経時データの解析と多重⽐較(11⽉30⽇・病院棟4F 臨床講堂1)

 臨床試験における症例数設定とガイドライン(12⽉28⽇・住⾦棟5F ⼤研修室)

 アンケート調査データの解析 (2⽉1⽇・病院棟4F 臨床講堂1)
 統計的因果推論と傾向スコア (2⽉22⽇・住⾦棟5F ⼤研修室)
 メタアナリシス (3⽉22⽇・病院棟4F 臨床講堂1)

医学統計アドバンスコース 第４回⽬

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関係の種類

因果推論を⾏う上での４種類の変数のタイプ

薬剤Ａを投与した群と薬剤Ｂを投与した群での有効率を評価した結果，薬剤Ａの有効率のほうが薬剤Ｂの有効率よりも⾼かった．
薬剤Ａ投与群と薬剤Ｂ投与群で患者背景が異なる可能性がある．薬剤投与と有効率の間の関係を連関関係(association)という．
薬剤の違い連関関係を表す

有効率

薬剤Ａの投与と薬剤Ｂの投与をランダムに振り分けた場合，患者背景が均⼀になる．この場合，薬剤投与以外に有効率の原因になり得ない．
この場合，原因(薬剤の違い)と結果(有効率)が明確である．この場合には，薬剤投与と有効率の間の関係を因果関係(causality)という．
原因
薬剤の違い

因果関係を表す

結果
有効率■ 処理の違いを表す変数Ｚ (例︓新治療/既存治療)■ 結果変数Ｙ (例︓アウトカム)■ 観測される共変量Ｘ（例︓年齢，疾患の重症度など）■ 観測されない共変量Ｕ
Scenario A
薬剤の投与ＺのみがアウトカムＹに影響を及ぼす場合

Ｚ

Ｙ

Scenario B
共変量ＸがアウトカムＹに影響を及ぼす状況において，薬剤の投与ＺのアウトカムＹへの影響を評価する場合

ＸＺ

Ｙ医学統計アドバンスコース 第４回⽬

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因果推論を⾏う上での４種類の変数のタイプ観察研究において起きうる状況︓Scenario C,Dの再考

Scenario C
共変量Ｘが薬剤の投与Ｚに影響を及ぼす状況において，薬剤の投与のアウトカムＹへの影響を評価する場合

共変量Ｘ
Ｚ

治療法

ＹＸ

共変量治療法アウトカムＺＹ

共変量Ｘが薬剤の投与ＺとアウトカムＹに影響を及ぼす状況において，薬剤の投与のアウトカムＹへの影響を評価する場合

Ｙ
Scenario D

Scenario Cの例

ＸＺＹ

無作為化⽐較試験の場合，Scenario A or Bになる．Bの場合にはＸの影響を統計学的に処理することでＸの影響を排除できる．
観察研究(医師が⾃由に治療法を選択できる)場合，Scenario C or (D)になる．
このような状況下でＺのＹへの因果関係を考えることが今回の⽬的である．

例えば，⾃由診療の治療法Ａと保険診療の治療法Ｂを選択することを考えるとき，医療費Ｘ(共変量)は治療法の選択に影響を及ぼすが，⼆つの治療法によるアウトカムに影響を及ぼさない（治療法とアウトカムに共変量の影響は存在しない）．

Scenario Dの例
例えば，現在の治療Ａと以前の治療法Ｂを選択することを考えるとき，年代Ｘ(共変量)は治療法の選択とアウトカム(例えば，検査⽅法の違い等が含まれるため)に影響を及ぼす．
観察研究の多くは，Scenario Dの状況である．この状況下において，共変量Xの治療法Zへの影響を打ち切ることで，Scenario Bの状況下で評価する必要が必要になる(Scenario Bであれば統計学的な調整が可能になる)．

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傾向スコアの動機

因果効果の定義︓Neyman‐Rubinの反事実的モデル□ 治療法の評価 ＝ ある医学的介⼊による影響(因果効果)の検証
治療法(例︓新薬 vs. 既存薬)

因果効果

アウトカム

Ｚ

Scenario C
Scenario D

Ｘ

既存薬を投与したときの効果 yi|0Outcome(例︓全⽣存期間)

共変量(媒介変数，交絡変数)の影響(例︓全⾝状態)

共変量が厄介な理由︓コントロールできないものが多い
検証的な側⾯から共変量の影響を最⼩限にして因果効果を評価する－ 無作為化⽐較試験(RCT:Randomized Controlled Trial)
観察的な側⾯(観察研究)において(治療選択に対する)共変量の影響を最⼩限にして因果効果を評価する－ 統計学的な調整法 (共変量とOutcomeの線形性などの制約)－ 傾向スコア(Propensity score) の利⽤

被験者i

新薬を投与したときの効果 yi|1

本来の治療効果E[ yi|1 ]  E[ yi|0 ]全ての患者にそれぞれの治療を実施した場合の平均的な効果の差個体処理効果ITEという

しかしながら，現実には...

yi|0
被験者i
→ 新薬投与

yi|1

⽋測

yi|0
被験者iʼ
→ 既存薬投与yi|1となり，いずれか⼀⽅は⽋測であると考えられる．

⽋測

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Neyman‐Rubinの反事実的モデル

無作為化⽐較試験による群間の均⼀化□ 無作為化⽐較試験の枠組みで考える
既存薬投与群z=0，新薬投与群z=1としたときの平均的な効果(zは割付変数

既存薬投与

E[ yi|0 | z  1]

E[ yi|1 | z  1]

新薬投与群z=1

⽋測値

E[ yi|1 | z  0]

既存薬投与群z=0

共変量

E[ yi|0 | z  0]

⽋測値

E[ yi|1 ]

全被験者

新薬投与

既存薬投与新薬投与群z=1

E[ yi|1 | z  1]

E[ yi|0 | z  0]≒

新薬投与

2群間の共変量の影響を均⼀化R≒と呼ばれる)

既存薬投与群z=0E[ yi|1 ]E[ yi|0 ]共変量となることから，⽋測と捉えられていた部分を無作為化によって補うことで，本来の因果効果を評価することができる．

E[ yi|0 ]本来の因果効果E[ yi|1 ]  E[ yi|0 ]医学統計アドバンスコース 第４回⽬

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傾向スコアで期待されること傾向スコア(propensity score)による統計解析

傾向スコアの計算に⽤いた共変量は事後の調整因⼦等に⽤いない．
新薬投与

E[ yi|1 | z  1]

≒

全被験者

新薬投与群z=1

≒

共変量

既存薬投与

既存薬投与群z=0E[ yi|1 ]E[ yi|0 ]PS

E[ yi|0 | z  0]

その他
共変量

共変量による投与群の選択性を揃えることで，処理の割付については偶発性のみに依存するようにする．これにより，群間の被験者層を揃えることができる．

□ 傾向スコアの推定
いずれかの群を1としたもとで，共変量(交絡因⼦)を⽤いてモデル(例︓ロジスティック回帰)を構築し，傾向スコアを推定する．
□ 傾向スコアを⽤いた調整● 傾向スコアを類似性の測度として観測値のバランスをとる－マッチング，層別解析の利⽤● アウトカムの調整に⽤いる－共分散分析の調整変数に利⽤する．
－傾向スコアを⽤いた重み付けによって因果効果の推定量を計算(IPW(Inverse Probability Weighting)推定量，2重ロバスト推定量etc...)

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傾向スコアとは︖

傾向スコアのための共変量Ｘの選定
傾向スコア︓新薬z=1の確率

治療選択ｚ
新薬z=1

共変量ｘ

既存薬z=0アウトカム y治療選択の根拠となる共変量を選ぶ
傾向スコア計算のための共変量Ｘは，アウトカムへの影響を与える要因として考えるのではなく，治療選択Ｚの根拠となるものを選択しなければならない(治療選択に交絡がない状況(条件付独⽴性)が担保されなければならない)．

必要な変数はなるべく⼊れる
予後因⼦の評価で問題となる多重共線性は，共変量の解釈上で問題になるが，傾共変量Ｘが与えられたときに，新薬z=1が与えられる確率を傾向スコアという．

向スコア計算では，予測確度に主眼がおかれているため，あまり問題にならない．

傾向スコアの計算⽅法は，治療選択zを応答変数とした回帰モデルを⽤いて計算される．傾向スコアを精度よく推定することが回帰モデルの⽬的である
ことから，統計⼿法・機械学習⼿法など，様々な⽅法が提案されている．そのため，傾向スコア計算に⽤いた⽅法を論⽂に記載する必要がある︓

何でもかんでも⼊れてはいけない・ロジスティック回帰分析
・プロビットモデル
・⼀般化加法モデル ・Boostingモデル etc...

・ニューラルネットワーク

同様に，変数選択の⽅法によっては⽤いなくてもよい．

治療に影響を及ぼす共変量をなるべく含めるべきであるが，治療の影響を受ける共変量は含めるべきでない(つまり，治療前の要因のみが選択されるべきである)．

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傾向スコアによる解析の留意点

傾向スコアの利⽤● マッチング
傾向スコアの⼀致した(あるいは極めて近い)個体同⼠を選択する．

新薬(新治療)群● 層別
傾向スコア(propensity score)
既存薬(既存治療)群

治療選択が完全に分離しているため，⽐較可能性が担保できない(いいかえれば，治療選択が明確であり，アウトカムを⽐較する状況にないことを⽰している)

傾向スコアを⽤いて層別(5層程度)したうえで層別解析を⾏う．

● 逆確率重み付け(IPWE: Inverse Probability Weighting Estimator)
傾向スコアを⽤いて層別(5層程度)したうえで層別解析を⾏う．

● 共分散分析
傾向スコアを共変量にとった共分散分析を実施する．

新薬(新治療)群

傾向スコア(propensity score)
既存薬(既存治療)群

傾向スコアが重複している部分については，どちらの治療も候補となり得る．このような状況においては，⽐較可能性が担保されている．

これらの⼿法はいずれかを使うということではなく，組み合わせて⽤いることもできる．例えば，マッチング後に共分散分析を⾏うことが考えられる．
実際の応⽤分野では，マッチングあるいは逆確率重み付けを⽤いることが多いようである．

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マッチング

マッチングの利点と⽋点(McKinlay, 1977; 岩崎, 2015)■ ペアマッチング■ 利点(1) わかりやすく，統計の知識がなくても使える．

新薬(新治療)群

傾向スコア(2) 独⽴なサンプルよりも推定効率が良い(注意︓1:1マッチングだからといって対応のある解析は⾏わない)．

既存薬(既存治療)群個体間をマッチングする(1:1だけでなく，1:kなどのアンバランスも可能である．)(3) データ解析が容易である．

■ ⽋点■ 度数マッチング(1) マッチングにコストがかかる．また，マッチングを⾏うと標本サイズが必ず少なくなる．

新薬(新治療)群

傾向スコア

個体間ではなく，傾向スコアの分布を合わせるようにマッチングを⾏う⽅法である(分布の重複部分の個体を抽出する)．

既存薬(既存治療)群(2) 標本サイズの減少に伴い，標準誤差(標準偏差を標本サイズの平⽅根で割ったもの)が増加するため，推定効率が下がる場合がある．
(3) 必ずしも効率が良い⽅法ではない．

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マッチング結果の評価

先ほどのJMPの事例におけるマッチング後の共変量マッチングの効果は，傾向スコアの分布のバランスのチェックに統計的検定(有意でないからマッチングがうまくいっていると解釈する)を⽤いてはならない．(1) 両群での平均値および分散，(2) グラフによる分布の重複性のチェック，にとどめるべきである．

マッチング前投与群 (N=71)

⾮投与群 (N=110)

p値

男性

52 (73.2%)

69 (62.7%)

0.1500⼥性

19 (26.8%)

41 (37.3%)

54.1 (8.62)

53.4 (8.32)

0.6040有34 (47.9%)30 (27.3%)

0.0048**

無37 (52.1%)

80 (72.7%)

BMI

25.0 (3.77)

24.1 (2.92)

0.0632

重症度スコア8.8 (0.22)

7.3 (0.18)<0.0001***

投与群 (N=38)

⾮投与群 (N=38)p値

男性

24 (63.2%)

24 (63.2%)

1.0000⼥性

14 (36.8%)

14 (36.8%)

55.3 (1.36)

55.3 (1.36)

0.2947

有13 (34.2%)

14 (36.8%)

0.811

無25 (65.8%)

24 (63.2%)

BMI

24.3 (0.48)

24.2 (0.48)

0.951

重症度スコア8.2 (0.29)

8.2 (0.29)

1.0000

性別
年齢
喫煙

N=71

N=101

N=38

N=38

JMPの仮想データ

共変量︓年齢，性別，喫煙歴，ＢＭＩ，重症度スコア

群︓薬剤の投与，⾮投与

0.53(0.219)

0.30(0.191)

0.42(0.218)

0.42(0.218)

マッチング後アウトカム︓効果あり／効果なし

性別

傾向スコア︓ロジスティック回帰
マッチング︓１対１マッチング

年齢
喫煙医学統計アドバンスコース 第４回⽬

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傾向スコアの利⽤の有無によるアウトカムに対する結果の違い

事例検討

マッチング前

効果あり

効果なし

p値

投与群 (N=71)30(42.25%)

41(52.25%)

0.0012**⾮投与群(N=110)

21(19.1%)

89(80.9%)

OR = 3.10 [1.59, 6.06]
マッチング後

効果あり

効果なし

p値

投与群 (N=38)

17(44.7%)21(55.3%)

0.0896⾮投与群(N=38)9(23.6%)29(76.3%)

⽶国において，996名の院経⽪的冠動脈形成術を施⾏された996名の患者に対して，術後期待余命が調査された．

オッズ⽐も減少していることから，群間のインバランスの影響が少なからず存在したことが⽰唆される．

共変量の分布

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共変量

Kereiakes DJ, Obenchain RL, Barber BL, et al. Abciximab provides cost effective survival advantage in highvolume interventional practice. Am Heart J 2000; 140: 603-610.

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群毎の傾向スコアの分布とマッチング

6040
201200

この重複部分がマッチングの標本になる．

200.30

投与なし

00.25
0.20
0.15
0.10

%7⽇以内のAMIAbciximab投与

0.40.05

有無Abciximab投与

0.00

0.35
0.30
0.25
0.200.15%糖尿病
有無Abciximab投与

0.00

0.05

0.05
0.000.05

有無Abciximab投与

Fisherの正確検定(p‐value<0.001***)

Fisherの正確検定(p‐value＝0.031*)

0.10

0.15%⼥性

0.15
0.10

0.10

0.20

0.20

0.25

0.25

0.30

0.300.35

Fisherの正確検定(p‐value＝0.110)

有無
Abciximab投与

Frequency
40 60 80 100 120

140160

⾝⻑

左室駆出率

180

80

1211109

Fisherの正確検定(p‐value<0.001***)%ステント

Wilcoxon検定(p‐value=0.004**)有無Abciximab投与

有無Abciximab投与

0.00Wilcoxon検定(p‐value=0.786)8log(PCI施⾏後の6ヵ⽉間の⼼臓病関連医療費)

Wilcoxon検定(p‐value<0.001***)

Outcome

術後期待余命(補正なしの因果効果0.4011)

・PCI施⾏後の6ヵ⽉間の⼼臓病関連医療費
・ステントの有無(1︓有，0︓無)・⾝⻑(cm)・性別(1︓⼥性，0︓男性)
・糖尿病の有無(1︓有，0︓無)・7⽇以内のAMI・左室駆動率OR = 2.61 [0.98, 6.98]

マッチングすることで，有意差がなくなった．その理由としては，・症例数が半分未満になったことで検出⼒が減少した．
・群間のインバランスが有意差を⽣じさせたため，それを解消したため．

因果効果

治療法

(例︓Abciximab投与の有無)

有無
Abciximab投与

0.5

0.6
0.7
0.8
Propensity score0.91.0医学統計アドバンスコース 第４回⽬医学統計アドバンスコース 第４回⽬

マッチング後の結果と因果効果

層化解析法
Block.1

マッチング前log(医療費)

Block.2

Block.3

Block.4

Block.5

マッチング後

投与群

⾮投与群

|差|

投与群

⾮投与群

|差|

9.58169.39820.1834log(医療費)

9.58169.6401

0.0585

ステント

0.70490.58390.1210ステント

0.70490.69990.0050⾝⻑

171.44171.450.0100⾝⻑

171.44171.610.1700⼥性

0.33100.38590.0549⼥性

0.33100.32370.0073糖尿病

0.20490.26850.0636糖尿病

0.20490.18630.0186

7⽇以内のAMI

0.17910.06040.1187

7⽇以内のAMI

0.17910.13540.0437

左室駆出率50.403

52.2891.8860

左室駆出率50.40350.7000.2970

マッチング後の例数
Abciximab投与：698

投与なし：298 → 190

新治療平均平均

平均

平均

平均

既存治療平均

平均

平均

平均

平均割合

割合

割合割合

割合

傾向スコア

新治療・既存治療の平均値＝ (各ブロックでの平均値)×(各ブロックでの割合)の合計

マッチング後の因果効果：0.4011 → 0.8033

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層化解析の例⽰

層化解析の結果
0.309

0.150

0.406

0.621

● 投与あり● 投与なし

層1

層2

層3

層4

全体でみると傾向スコアに違いがあるが，層毎では違いが⼩さくなる．層別解析では，層の影響を考慮したうえで評価を⾏う．

層5

傾向スコア

アウトカムによる層化解析の違い
・連続変数の場合︓層を共変量とした分散分析
・２値変数の場合︓層を共変量としたMantel‐Haenszel検定
・⽣存時間の場合︓層を共変量にした層別ログランク検定■ Mantel‐Haenszel検定の結果ｐ値は0.0190になる．したがって，薬剤投与による影響が⽰唆される．また，このときの調整オッズ⽐は，OR = 2.58 [1.17, 5.82]である．

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逆数重み付け(IPW: Inverse Probability Weighting)法

JMPによる傾向スコアの解析

アウトカムの重み
新薬(新治療)群

傾向スコアの逆数で重みづけ
傾向スコア(propensity score)

既存薬(既存治療)群

１－傾向スコアの逆数で重みづけ

アウトカムの重み
逆数重み付け法の場合とは，傾向スコアにおいて新薬・既存薬が選択された必然性が⼩さい個体の影響を強く，必然性が⼤きい個体の影響を弱くするように重みを付ける⽅法である(その極端な状況がマッチングと⾔える)．

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ご清聴ありがとうございました■ JMPを⽤いてマッチングを⾏うときのアドイン
http://www.jmp.com/content/dam/jmp/documents/jp/support/propensityaddin.zip

このアドインでは，Ｋ近傍法という⽅法を⽤いた1︓1マッチングの⽅法を提供している．ただし，Ｋ近傍法では，乱数によって結果(マッチングされる個体)が変化する可能性があるため，繰り返す場合には乱数シードを任意の数で⼀定にしたほうが良い．また，キャリパー(Caliper)とはマッチングの厳しさを表す数値であり，数字を⼤きくするほどマッチングの条件が⽢くなる(マッチングされる個体数が増える)．