信州医誌，65⑵：117～123，2017

術後補助化学療法にて長期寛解が得られている
胃大細胞型神経内分泌癌の１例
小山佳紀

小 出 直 彦＊加賀谷丈紘

久米田茂喜

長野県立病院機構長野県立木曽病院外科

A Case of Large Cell Neuroendocrine Carcinoma of the Stomach with Long Remission
after Postoperative Adjuvant Chemotherapy
Yoshinori Koyama, Naohiko Koide, Takehiro Kagaya and Shigeyoshi Kumeda
Department of Surgery, Nagano Prefectural Kiso Hospital

The patient was a 61-year-old man. Ten years after eradication of H. pylori (HP) in the stomach, esopha­
gogastroduodenoscopy showed an ulcerative lesion in the great curvature against the gastric angle, and thetumor was diagnosed as gastric cancer using the biopsy specimens. The patient underwent a distal gastrectomy
with D2-node dissection. Pathologically, the large tumor cells infiltrated the subserosa of the gastric wall, andthese tumor cells immunohistochemically showed a positive reaction for chromogranin A and synaptophysin.
Therefore, the tumor was diagnosed as large cell-neuroendocrine carcinoma of the stomach. Metastasis wasobserved in 4 regional lymph nodes, and the TNM classification was defined as pStage ⅢA. After surgery,adjuvant chemotherapy consisting of 4 cycles of S-1 therapy following 6 courses of cisplatin (CDDP)/irinotecan(CPT-11) therapy was performed. The patient is well without any recurrence over 4 years after surgery.
Adjuvant chemotherapy using CDDP/CPT-11 followed by S-1 is a treatment option for a possible therapeutic
regimen. Furthermore, it is necessary to check the HP-eradicated stomach for detection of neuroendocrine
carcinoma in the long term. Shinshu Med J 65 : 117―123, 2017
(Received for publication October 27, 2016 ; accepted in revised form December 20, 2016)
Key words : stomach, neuroendocrine carcinoma, adjuvant chemotherapy
胃，神経内分泌癌，補助化学療法

Ⅰ はじめにも不良である1）-3）。遠隔転移を伴わずに根治的切除が可能であっても術後再発をしばしば来す疾患である。

神経内分泌癌（neuroendocrine carcinoma： 以下

よって術後補助化学療法は治療成績の向上のために施NEC と略記）は2010年の WHO 分類で示され，小細胞行が望ましい。しかし，胃 NEC に対する術後補助化型 NEC（従来の小細胞癌，small cell NEC：以下 SCNEC

学療法の標準的治療は示されておらず，肺小細胞癌にと略記）および大細胞型 NEC（large cell NEC：以下準じた cisplatin（以下 CDDP と略記）ベースの化学LCNEC と略記）に大別された。胃 NEC の治療成績

療法や最近では通常の胃癌に対する標準治療であるは，本邦の胃癌診療の大規模施設よりの報告においてS-1ベースの術後補助化学療法も行われている。今回，＊別刷請求先：小出直彦〒397-8555

長野県木曽郡木曽町福島 6613-4
長野県立病院機構長野県立木曽病院外科
E-mail : nkoide@shinshu-u.ac.jp

No. 2, 2017

H. pylori（以下 HP と略記）除菌10年後に発見され，根治切除後の補助化学療法として CDDP および irino­tecan（以下 CPT-11と略記）を用いた PI 療法と，これに続いて S-1単剤の内服治療を施行して術後４年を117

小山・小出・加賀谷ら

Fig. 1 Endoscopic findings
An ulcerative lesion is observed in the great curvature against
the gastric angle. This lesion shows a submucosal appearance.

経過して無再発生存中の胃 LCNEC を報告する。そしpoorly differentiated adenocarcinoma と診断された。て胃 LCNEC および SCNEC の治療成績の差異を含め

腹部 CT 検査所見：胃大弯の No.4d リンパ節に造影て，NEC に対する術後補助化学療法に関して文献的される８mm 大のリンパ節を認め，転移が疑われた。

考察を行う。

肝転移は認められなかった。
Ⅱ 症

例

以上より胃癌の診断にて幽門側胃切除 D2郭清術が施行された。

患者：61歳の男性。

切除標本肉眼所見：胃角部大弯後壁に腫瘍径19×16

主訴：特になし。

mm の粘膜下腫瘍様の潰瘍性病変を認めた（Fig. 2）。

既往歴：10年前に胃潰瘍に対して入院治療が行われ，病理組織検査所見：腫瘍は比較的大型の腫瘍細胞のこの際に HP を指摘され，HP の除菌治療が行われた。

充実性発育により形成されていた（Fig. 3A），腫瘍はProton pump inhibitor（以下 PPI と略記）の内服は漿膜下まで浸潤し，リンパ管浸潤（ly2）および静脈この10年間行われていなかった。

浸潤（v2）を認めた。腫瘍周辺の一部には高分化腺癌

家族歴：特記すべきものなし。の併存を認めた（Fig. 3B）。また腫瘍辺縁部の表面は現病歴：スクリーニング目的の上部消化管内視鏡検

正常粘膜に覆われていた。腫瘍細胞の核分裂像21個/査で胃角部大弯に３型病変を指摘されて入院した。

10-high power field であった。免疫組織染色にて腫現症：身長153 cm，体重54 kg。胸部および腹部に瘍細胞は chromogranin A（Fig. 3C）および synapto­

異常所見を認めず，体表リンパ節を触知しなかった。

physin が陽性であった。Ki-67陽性率は43.0 ％であっ

入院時検査所見：血液検査では貧血はなく，肝腎た（Fig. 3D）。以上より LCNEC と診断された。リンパ機能検査に異常所見を認めなかった。血清 CEA は節転移は郭清されたリンパ節24個中４個（No.4d およ1.6 ng/ml，CA19-9は５U/ml と正常範囲内であった。

び No.6）に認められ，いずれも LCNEC の転移であっ上部消化管造影検査所見：胃角部大弯後壁に潰瘍性た。pT3 pN2 cM0：pStageⅢＡと診断された。なお病変を認めた。

切除胃における HP の感染は，メイ・ギムザ染色およ上部消化管内視鏡検査所見：胃角部大弯に潰瘍性病

び抗 HP 抗体を用いた免疫組織染色を施行したが，認変を認めた（Fig. 1）。その周堤隆起は正常上皮に覆められなかった。背景胃粘膜には chromogranin Ａ陽われ，粘膜下腫瘍様の所見を伴っていた。生検にて性細胞の明らかな増加は認められなかった。

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胃大細胞型神経内分泌癌の１例

Fig. 2 Macroscopic finding of the resected
specimen
An ulcerative tumor is located in the great cur­vature of the resected stomach. The borderaround the ulceration is covered with normal gas­
tric mucosa.

ABCDFig. 3 Histopathological findings
Ａ：HE staining. Large tumor cells diffusely infiltrate.
Ｂ：HE staining. Well-differentiated adenocarcinoma is partially observed around the neuroendocrine carcinoma(lower-right part).
Ｃ：Immunohistochemical staining. The tumor cells diffusely show a positive immunoreaction for chromogranin A.
Ｄ：Ki-67 immunostaining. Ki-67 labelling index is 43 % in the neuroendocrine carcinoma.

No. 2, 2017119

小山・小出・加賀谷ら

P-1 6

1y 1

1

P/

⑤ ⑥① ②y２26M

４2Fig. 4 Adjuvant chemotherapy after surgery
CDDP, cisplatin ; CPT-11, irinotecan ; PI, CDDP/CPT-11.
From 4 weeks after surgery, adjuvant chemotherapy using PI was started, and6 cycles of PI-therapy were performed. After 4 weeks, the second chemotherapy
using S-1 was started. Four cycles of S-1 chemotherapy as adjuvant chemother­apy for adenocarcinoma of the stomach were performed.

術後経過：合併症はなく，順調に経過した。十分なな特殊型胃癌である NEC にも留意すべきであった。

IC を行い，補助化学療法を行う方針となった（Fig.

また切除標本では腺癌成分を腫瘍の一部に認め，一般4）。化学療法開始時の体重は50 kg であった。CDDP的に知られている消化管 NEC はそれぞれの臓器の通2260 mg/m （day 1）および CPT-11 60 mg/m （days 1，常型の癌腫を発生母地（食道の場合には扁平上皮癌，8，15）による PI 療法を６コース施行した。有害事象胃や大腸の場合には腺癌）として神経内分泌分化によとして grade 1の食欲低下と嘔気が認められ，制吐剤り NEC を形成することが多いという所見を示唆するにて治療したが，１週間ごとの化学療法となるため就ものであった。

労は困難であった。しかし化学療法の中止を必要とす

胃 NEC の報告は増加し，疫学や臨床的あるいは病る骨髄抑制などの重篤な有害事象は認めず，スケジュー理学的な特徴は明らかになりつつある。未だ解決されルに沿った治療が完遂可能であった。そして S-1単剤ていない問題として，胃における LCNEC と SCNECによる内服治療を４コース（100 mg/day；４週内服，をまとめて NEC として論じてよいかという点と治２週休薬） を追加した。S-1治療では有害事象を認

療成績向上の方策であると考えられる。 まず胃のめず，スケジュール通りの内服が可能であった。仕事LCNEC と SCNEC の治療成績の差異に関して論じらは PI 療法中に休業していたが，S-1内服へ変更後にれ る 報 告 が 少 な い 。Jiang ら 4）は 胃 の LCNEC は 通復帰した。術後は半年に１度の CT による全身検索と常の胃腺癌と比べて治療成績が不良であるとしてい１年に１度の内視鏡検査を施行した。補助化学療法をる。しかし Shia ら5）は消化管 NEC において LCNEC と終了して３年が経過し，術後４年を超えたが無再発生

SCNEC の予後に差が無いと報告し , そして Matsui ら6）存中である。

は胃の LCNEC と SCNEC 間に形態学的な差を認める
Ⅲ 考

察が，その予後に差は無く，いずれも不良であると報告している。 いずれにせよ胃 NEC の予後は SCNEC

本例の診断では教訓的な所見を呈していたと考えらと LCNEC の如何に関わらず不良であるが，その多くれた。内視鏡所見では粘膜下腫瘍様の形態を示し，術は発見時にすでに遠隔転移や周囲臓器浸潤を伴った症前に生検にて低分化腺癌と判断された。低分化腺癌に例である。本例のような根治切除が可能な症例においおいても粘膜下進展することによって粘膜下腫瘍様のても両者を同一に論じて良いかという疑問が生ずる。

形態を呈することがよく知られているが，本例のようそこで最近10年間の本邦報告例を，医中誌 web にて

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胃大細胞型神経内分泌癌の１例
Table 1

NEC of the stomach reported in the last decade in JapanSCNECLCNECUnkowna）

TotalCases
Gastrectomy with curative intent
Adjuvant chemotherapy
WithWithoutUnkownRegimens of adjuvant chemotherapy
S-1 onlyS-1 basedb）

12166

29
23

21
11171
100

34
30
2

13
7333550401022Platina basedc）
OthersUnknown

1372

5

10

6

8＊
7
1

2＊＊
2
1

100

11
92

NEC, neuroendocrine carcinoma ;SCNEC, small cell type/small cell carcinoma ; LCNEC, large cell type.
a), neither histologic subtype nor pathologic findings described in reports.
b), S-1 with cisplatin, irinotecan, or docetaxel.
c), cisplatin with etoposide or irinotecan according to regimens for small cell lung cancer.
＊, including 2 cases with etoposide and irinotecan followed by S-1.
＊＊, including the present case, but no other case with etoposide and irinotecan followed by S-1.

「胃」，
「内分泌細胞癌/神経内分泌癌」あるいは「小細な LCNEC は９例（31.0 ％）であった。LCNEC では胞癌」をキーワードで，そして PubMed にて「stom­

根治切除可能な報告が多く認められた。

ach 」，「 endocrine cell carcinoma/neuroendocrine

胃 NEC に対する化学療法では，切除不能進行・再carcinoma」あるいは「small cell carcinoma」を key

発の胃 NEC 症例において肺小細胞癌において標準治

words として検索したところ170例の胃 NEC が本邦療とされる CDDP/etoposide（VP-16）による PE 療から報告されていた。胃 NEC のうち病理学的に小型法あるいは PI 療法がしばしば用いられ，その有効性の細胞を示したものは SCNEC として報告されてきた。

が指摘されている1）9）。通常型の胃癌では JCOG9912試

中型から大型の腫瘍細胞を認めた症例では NEC とし験 10）により S-1が key drug となり，SPIRITS 試験11）て報告され，SCNEC なのか LCNEC なのか言及され以降，S-1/CDDP 療法が広く用いられている。はたていない報告が一部に認められた。中には SCNEC として胃 NEC において肺小細胞癌に準じた化学療法が7）報告されたが ，LCNEC ではないかとの指摘を受け良いのか，それとも胃癌に準じた化学療法が良いのか，

8）て SCNEC から NEC と変更された症例も存在する 。

未だ明らかとなっていない。現在，前者の治療が広く今回考察する上で，過去の論文を検討すると明確に受け入れられているが，菊池ら12）によると胃 SCNECSCNEC あるいは LCNEC と記載された症例，NEC とに対する化学療法の効果として胃癌に準じた化学療法して報告され SCNEC あるいは LCNEC の言及はない群と肺小細胞癌に準じた化学療法群に差が無いと報告が病理所見の詳細な記載により判断可能な症例，そししている。て組織写真は掲載されているが細胞の特徴の判断に迷術後補助化学療法に関して，通常型の胃癌では ACTS-う症例が存在した。2010年の WHO の新分類以降，

GC 試験 13）により S-1単剤の内服が標準化されている

NEC の報告の際には亜分類を明示すべきであると考が，胃 NEC に関する補助化学療法は controversial でえる。この中で LCNEC と記載あるいは判断が可能である。胃 NEC に関する補助化学療法を検討するため，あった症例は，本例を加えて29例で，SCNEC と記載上記の症例群を検討した。胃 NEC 症例の中から遠隔あるいは判断が可能であった症例は122例であった

転移を伴わずに根治切除が可能であった症例は105例（Table 1）。根治切除が困難な T4b あるいは M1を示で，術後補助化学療法が施行されたのは半数の53例のした SCNEC は56例（54.9 ％），一方根治切除が困難みであった。胃 NEC に対する化学療法の重要性を指No. 2, 2017121

小山・小出・加賀谷ら

摘されて久しいが，標準的な補助化学療法のコンセン14例（46.7 ％）に認められ，LCNEC では７例中２例サスが得られていないためにその施行率は低いと考え（28.6 ％）であった。LCNEC において根治切除が可られた。しかし胃 NEC における根治切除後の再発の能であった場合に積極的な補助化学療法が長期生存に状況を検討すると，補助化学療法施行例と非施行例につながる可能性がうかがえた。 補助化学療法のメおける術後再発率は， 施行例30 ％および非施行例

ニューでは S-1ベースおよびプラチナベースの治療法

35 ％で，未だ術後補助化学療法に意義が存在するかが，それぞれ SCNEC では52.9 ％および23.5 ％，そどうか明らかにすることは困難と考えられた。そしてして LCNEC では61.5 ％および15.4 ％に用いられてプラチナベースあるいは S-1ベースの補助化学療法がいた。LCNEC では胃癌化学療法に準じた S-1ベースともに用いられており，S-1ベースの補助化学療法がの治療がやや多く用いられていた。術後補助化学療法やや多く使用されているようである。肺小細胞癌に準を施行した LCNEC の術後早期再発例は報告されていじた PE あるいは PI によるプラチナベースの治療がなかったが，SCNEC では34例中20例が早期再発を認ファーストラインとして選択され後に S-1を含む治療めていた。このため LCNEC の術後補助化学療法は積14）法に変更された症例も認められる 。胃 NEC は稀な極的に行い，S-1ベースの補助化学療法も有用性が考疾患であるため遠隔期の情報がなく報告されている症

慮され，そして本例のような PI 療法とそれに続く S-1例が多く，術後早期の再発の有無での比較しかできな単剤内服治療も選択肢となりうると考えられた。

い状況である。正確な予後調査をもとにした術後補助HP 除菌後も胃の腺癌の発生はしばしば認められ，注化学療法の必要性，そしてメニューに関する検討が必目されている。本例では10年前に HP の除菌が行われ，要であり，全国調査に基づく検討が望まれる。

切除標本でも HP の感染は認められなかった。胃 NEC

さらに術後補助化学療法における LCNEC と SCNECと HP 感染の因果関係は未だ明らかとされていないが，の差異を検討した。補助化学療法は SCNEC のうち35

本例は胃 NEC の発生において HP 除菌後の長期 follow-例（根治切除例の53.0 ％），LCNEC では13例（根治up の必要性を示唆する症例であった。

切除例の65 ％）に施行されていた。しかし補助化学療法施行例における術後再発は，SCNEC では34例

謝辞：本例の病理組織学的所見の指導を賜りました中14例（41.2 ％）に認められたが，LCNEC では本例

信州大学医学部病理学教室 下条久志先生に深謝申しを含めて術後再発は指摘されていない。補助化学療上げます。

法非施行例における術後再発は，SCNEC では30例中文

利益相反：なし。
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信州医誌

Vol. 65

胃大細胞型神経内分泌癌の１例
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ma W, Toh Y, Nagaie T, Takagi S, Yamamura Y, Yanaoka K, Orita H, Takeuchi M : S-1 plus cisplatin versus S-1
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200812） 菊池由宣，松崎淳人，戸倉夏木，藤塚宜功，大塚隆文，竹内基，中野茂，中野弘一，五十嵐良典，住野泰清：胃小細胞癌．本邦報告例および自験例の検討．東邦医誌 56：421-428，200913） Sakuramoto S, Sasako M, Yamaguchi T, Kinoshita T, Fujii M, Nashimoto A, Furukawa H, Nakajima T, Ohashi Y,
Imamura H, Higashino M, Yamamura Y, Kurita A, Arai K ; ACTS-GC Group : Adjuvant chemotherapy for gastriccancer with S-1, an oral fluoropyrimidine. N Engl J Med 357 : 1810-1820, 200714） 松原猛人，根本哉，楯洋，齋藤充生，真希子，曽田玄秀，光谷俊幸，真田均，後藤哲宏，水上博喜，石橋一慶，木川岳，澤田晋，山田雅裕，日比健志：胃のカルチノイドの内視鏡的切除術施行３年後に発生した低分化型内分泌細胞癌の１例．Prog Dig Endosc 74；48-49，2009（Ｈ 28. 10. 27 受稿；Ｈ 28. 12. 20 受理）

No. 2, 2017123