信州医誌，61⑴：33〜35，2013

薬物性肝障害の新規バイオマーカーとしてのマイクロ RNA
信州大学医学部附属病院薬剤部

山折

はじめに
薬物性肝障害は，臨床上最も頻繁に起こる副作用の大答に関わる多くの標的 mRNA と相互作用する。
薬物性肝障害とマイクロ RNA１つであり，多くの場合，速やかな被疑薬の休薬によ

最近，miR‑122と別の肝特異的な miRNA であるり回復が期待される。一方稀ではあるが，重症化し肝miR‑192の血液バイオマーカーとしての有用性が，解移植などによる救命が必要となる事例もあり，予測不熱鎮痛薬であるアセトアミノフェン（APAP）誘発性可能であるため臨床上大きな問題となっている。また，肝障害のモデルマウスで立証されている 。これを受薬物性肝障害は医薬品の開発や販売の中止に至る主な

け て，Starkey Lewis ら は，ヒ ト の APAP 誘 発 性原因の１つともなっている。そのため，薬物性肝障害

肝障害のバイオマーカー と し て，こ れ ら 肝 特 異 的の有用なバイオマーカーの開発は，臨床および前臨床

miRNA が有用であるか否かについて評価している。の場で重要な課題となっている。従来の肝障害バイオ

肝特異的 miRNA はヒトの APAP 誘発性肝障害

マーカーは，偽陽性/偽陰性の発生頻度が無視できな発症後の血清中で上昇するかかったり，感度や組織特異性が低く，これらのことがAPAP 誘発性肝障害の患者群では，血清 ALT 活

バイオマーカー利用の信頼性を低下させる原因となっ性と同様に，miR‑122と miR‑192の血清レベルはとている。近年，末梢血中の肝特異的 mRNA やマイクもに健常人に比べて有意に高いことが示された（図ロ RNA（miRNA）が既存のマーカーに比べて組織１）。また，APAP と無関係の肝障害（ウイルス性や特異性が高く，高感度なマーカーとして注目されてい自己免疫性の肝炎，悪性病変など）患者群では miR‑る。ここでは，薬物性肝障害の新規バイオマーカーと122のみが健常人よりも有意に高かった。つまり，して期待されている肝特異的 miRNA の有用性につmiR‑122は miR‑192とは対照的に，肝炎や悪性病変いて紹介する。

を含む複数の型の肝障害が発症した後に末梢血中で有マイクロ RNA意に高くなることから，miR‑122は miR‑192よりも優れた診断ポテンシャルを持つことが示唆される。一miRNA は，タンパク質をコードしない22塩基程度

方，心臓特異的な miR‑1の血清レベルは，どちらのの一本鎖 RNA であり，標的 mRNA の主に3ʼ
非翻訳肝障害患者群でも健常人との差異は見られなかった。

領域に部分相補的に結合し，分解または翻訳を抑制す

また，APAP を過量投与しても肝障害に至らなかっることにより，タンパク質の発現を負に制御することた患者群では，miR‑122と miR‑192の血清レベルはが知られている。miRNA は発生，分化，増殖，免疫，ともに健常人と同じレベルであった。慢性腎疾患患者

細胞死，恒常性などあらゆる生命現象に関与している。

群における miR‑122と miR‑192の血清レベルは，健現在までにヒトでは約1,500種類の miRNA が同定さ常人と比べてわずかに高いものの，APAP 誘発性肝れている。多くの miRNA が様々な組織に広く分布障害の患者群ほど高いも の で は な く，さ ら に 血 清しているが，いくつかの miRNA は組織特異性の高ALT 活性は健常人と変わらなかった。ALT の産生

いものが知られている。肝臓は多種類の miRNA を臓器は主に肝臓であるが，その分子種は筋肉など他の発現しており，なかでも miR‑122は最も存在量の多組織にも存在する。Zhang ら は血清 ALT 活性が多い miRNA で成人肝の全 miRNA の約70％を占める。

発性筋炎患者で，また運動によって誘発された筋肉ダ

miR‑122は多機能性の miRNA で代謝やストレス応メージ後により高くなるが，miR‑122の上昇は伴わな

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最新のトピックス

図１

APAP 誘発性肝障害における肝特異的 miRNA の血清レベル
ALI；急性肝障害，CKD；慢性腎疾患（Starkey Lewis らの論文より抜粋）

いことを報告している。ALT の組織特異性を考慮すなかった。心臓特異的な miR ‑1レ ベ ル は 血 清 ALTると，血清 ALT 活性の上昇だけでは肝障害のマーピーク値を含めどのマーカーとも相関しなかったことカーとして不十分な場合があることが分かる。

から，薬物性肝障害が末梢血中の miRNA 量に非特肝特異的 miRNA はヒトにおいて既存のバイオマーカーと相関するか
APAP 誘発性肝障害の患者群（ｎ＝53）において，異的な上昇を誘発しないことが示唆される。
肝特異的 miRNA は薬物性肝障害の予後を予測できるか

miR‑122の血清レベルは血清 ALT 活性のピーク値と現在の肝障害バイオマーカーは予後を予測すること有意に相関したが（Pearson Ｒ＝0.46， ＝0.0005），はできないが，miR‑122ではどうだろうか。研究開始

miR‑192は相関しなかった（Pearson Ｒ＝0.19， ＝

１日目に採取した血清試料で miRNA レベルを測定0.16）。一方，血清 miR‑122レベルは，急性肝不全のしたところ，APAP 誘発性肝障害の患者群の中で，臨床マーカーであるプロトロンビン時間（Pearson

肝移植の実施を判断する Kingʼs College CriteriaをＲ＝0.13， ＝0.37）や血清総ビリルビン値（Pear-満たす患者の血清 ALT 活性（6123± 694U/L）は，son Ｒ＝0.10， ＝0.48）との間では有意な相関は見基準を満たさない患者に比べてわずかに11.4％高られなかった。このことから，miR‑122の末梢血へのいだけであったが，miR ‑122レベ ル（ΔΔCt 6848±逸脱は急性肝障害発症時の肝臓の凝固因子産生阻止ま3144）は96.3％も高かった。また，予後不良（死亡またはヘム代謝の攪乱によるものではなく，それより初たは移植を必要とするもの）の患者におけるALT活性期のイベントである可能性が考えられる。また，miR‑（5863± 890U/L）は，回復した患者に比べてわずか122は腎機能の標準マーカーである血清クレアチニン3.5％高いのに対して，miR‑122レベル（ΔΔCt 7522レベル（Pearson Ｒ＝‑0.16， ＝0.26）とも相関し± 3966）は110％も高かった。しかし，いずれの群も34

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最新のトピックス有意差はなかった。現時点では，miR‑122レベルの程害を検出し診断するバイオマーカーとして新しく加わ度でこれらの予後を確実に予測することは困難であるる 可 能 性 を 示 唆 す る。今 後 の 課 題 と し て，細 胞 内ようだが，少なくとも miR‑122の方が血清 ALT 活性

miRNA の逸脱機構やその逸脱が障害応答における機よりも予測性があることは間違いないと思われる。

能的で適応性のある役割をもつのかどうかを明らかにすること，miR‑122が前向き臨床試験や肝疾患の他のおわりに病因をもつ実際の臨床現場で，既存の薬物性肝障害の以上の結果より，肝特異的な miR‑122の血清レベバイオマーカーを凌ぐ臨床診断的価値を見出せるか否

ルは APAP 誘発性肝障害を含めた種々の急性肝障害かを決定することなどが 挙 げ ら れ る。末 梢 血 中 の患者群で有意に上昇し，また薬物性肝障害の既存のバ

miRNA は肝障害以外にも100種類以上の疾患についイオマーカーとも相関することが初めて示された。こて診断バイオマーカーになる可能性が報告されているの結果は，末梢血中の肝由来 miRNA がヒトの肝障ことから，今後の進展が期待される。

文献1) Wang K, Zhang S, Marzolf B, Troisch P, Brightman A, Hu Z, Hood LE, Galas DJ : Circulating microRNAs,
potential biomarkers for drug‑induced liver injury. Proc Natl Acad Sci USA 106:4402‑4407, 20092) Starkey Lewis PJ, Dear J, Platt V,Simpson KJ,Craig DG,Antoine DJ,French NS,Dhaun N,Webb DJ,CostelloEM, Neoptolemos JP, M oggs J, Goldring CE, Park BK :Circulating microRNAs as potential markers of humandrug‑induced liver injury. Hepatology 54:1767‑1776, 2011
3) Zhang Y,Jia Y,Zheng R,Guo Y,Wang Y,Guo H,Fei M,Sun S :Plasma microRNA‑122 as a biomarker for viral‑,alcohol‑, and chemical‑related hepatic diseases. Clin Chem 56:1830‑1838, 2010

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