患者ベネフィットおよび安全性確保のためのジェネリック医薬品選択基準［Ⅱ ]［原著論文］

患者ベネフィットおよび安全性確保のためのジェネリック医薬品選択基準［Ⅱ ]各種ジフルプレドナート含有製品 ( 軟膏剤 , クリーム剤およびローション剤 ) の先発医薬品および後発医薬品における物理化学的特性野澤1)

充 1), 和田侑子 2), 山﨑紀子 2), 下川健一 2), 石井文由 2)

トライアドジャパン株式会社2)

明治薬科大学薬学部(2014 年 5 月 3 日受理）
要旨

副腎皮質ステロイド剤であるジフルプレドナート含有製剤について , 先発医薬品および後発医薬品との製剤的な物性の比較評価を行った . 比較した製剤の剤形は軟膏剤 (6 種 ), クリーム剤 (3種 ) およびローション剤 (2 種 ) で , それぞれ pH 測定 , 延び測定 , 粘度測定 , チキソトロピー測定および顕微鏡観察の 5 項目を実施した . まず ,pH 測定は先発医薬品のマイザー ® 軟膏およびマイザー ® クリームがいずれも pH 5.3 であったが , 後発医薬品は pH 4.4 ～ 6.8 の値を示し , その中でフルナート ® クリームは pH 6.8 と高値を示した . 延びはスプレッドメーターを用いて測定し , マイザー ® 軟膏を相対基準値 100% とすると , サイベース ® 軟膏は相対比 652% と最も高い延び率を示した .
粘度はコーン・プレート型粘度計を用いて測定し , 先発医薬品のマイザー ® 軟膏 (47.0 Pa•s)を 相 対 基 準 値 100% と し て , フ ル ナ ー ト ® 軟 膏 (177.9 Pa•s) は 相 対 比 379% と 最 も 高 い 粘 性を示した . チキソトロピー測定はマイザー ® 軟膏の流動曲線が示す面積を相対基準値 100% とした
とき , スチブロン ® 軟膏は相対比 140% と最も高い値を示した . 顕微鏡観察は各製品間で粒子の均質性に大きな差異が認められ , さらに , 遠心分離処理後の上清について観察したところ ,2 種の軟膏剤で針状結晶が認められた . 結論として , 先発医薬品および後発医薬品に関わらず , 各製剤の物理化学的な特性を明らかにすることにより , 患者のニーズに沿った選択指標を示すことができた .
キーワード : ジフルプレドナート , 先発医薬品 , 後発医薬品 , 軟膏剤 , クリーム剤 , ローション剤 ,使用感 , 医薬品評価
連絡先：明治薬科大学

薬学部

医療製剤学教室

石井文由〒 204-8588

東京都清瀬市野塩 2-522-1

E-mail: fishii@my-pharm.ac.jp

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患者ベネフィットおよび安全性確保のためのジェネリック医薬品選択基準［Ⅱ ]緒

少なからず治療効果にも影響を及ぼすことが推言察されることから , 先発医薬品とは異なった製剤的特徴を知ることは , 患者へ後発医薬品を薦

後発医薬品は先発医薬品と有効成分が同一める上で重要な要因の一つと考える .

で , 投与経路 , 用法・用量 , 効能・効果が同じ医薬品であり , 先発医薬品より低価格で提供でそこで , 本研究では副腎皮質ステロイドであきることから , 国民医療費の削減および患者負るジフルプレドナート含有製剤に対して , 先発担の軽減を目的としてその使用が推奨されてい医薬品と後発医薬品を物理化学的に比較評価す1)

る . 近年 , 調剤報酬の改定により後発医薬品ることで , 患者一人ひとりに最適な医薬品選択を取り扱う割合は急速に拡大しており , 保険薬の根拠となる情報を提供するための研究を行っ

局では後発医薬品の採用について選択の基準がた.
方重要になると思われる .

法

さて , 後発医薬品はその含有成分が先発医薬
1. 実験材料品と同等であれば , 有効成分以外の成分あるいは薬剤の使用感などにも工夫を施すことが認め先発医薬品である外用合成副腎皮質ホルモンられている . 現在までに多くの後発医薬品が市剤のジフルプレドナート軟膏 ( 一般名 ) のマイ場に出ており , それに伴い , 先発医薬品と後発ザー ® 軟膏 0.05%, マイザー ® クリーム 0.05%

医薬品を評価する多くの論文が報告されている2-9).

および現在市販されている後発医薬品を表１, 注射剤 , 点眼剤 , 軟膏に示す . すなわち , 軟膏剤 ( 先発医薬品 1 種 ,剤 6-8) およびテープ剤 9) など , 後発医薬品の中

後発医薬品 5 種 ), クリーム剤 ( 先発医薬品 1には先発医薬品に比べて利便性の高いものがあ

種 , 後発医薬品 2 種 ) およびローション剤 ( 後例えば , 錠剤

2, 3)

4)

5)るとの報告もある . このような製剤学的改良

発医薬品 2 種 ) の 11 種類の製剤を被検体とし点が後発医薬品を選択する上で考慮すべき重要て本実験に使用した .

8)な要素になりつつある10). 後発医薬品は先発医薬品と添加剤や製剤工程が異なり , その物性に差異が生じる可能性が考えられる . すなわち ,表1

各種ジフルプレドナート含有製剤の剤形 , 分類 , 製品名 , 製造番号および製造会社

剤形

軟膏剤

クリーム剤

ローション剤

分類

製品名

製造番号

製造会社

先発品

マイザー ® 軟膏 0.05%

S107

田辺三菱製薬後発品

ソロミー ® 軟膏 0.05%

VGDB

辰巳化学

後発品

プラパスタ ® 軟膏 0.05%

00S104小林化学工業

後発品

サイベース ® 軟膏 0.05%

WT02

前田薬品工業

後発品

スチブロン ® 軟膏 0.05%

08015

岩城製薬

後発品

フルナート ® 軟膏 0.05%

N0601

摩耶堂製薬

先発品

マイザー ® クリーム 0.05%

S023

田辺三菱製薬後発品

スチブロン ® クリーム 0.05%

06062

岩城製薬

後発品

フルナート ® クリーム 0.05%

N0801

摩耶堂製薬

後発品

サイベース ® ローション 0.05%

WH02

前田薬品工業

後発品

スチブロン ® ローション 0.05%

05054

岩城製薬

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患者ベネフィットおよび安全性確保のためのジェネリック医薬品選択基準［Ⅱ ]計 (TPE-100H 型：株式会社東機産業 , 東京都 )2. 実験方法を用い , 測定温度は 25℃でコーン・プレート(CORD-P1：1°34’×R24,φ48.0 mm) を 使 用 し2.1. pH 測定
軟膏剤に関しては , 軟膏剤 2g に精製水を加た . 測定方法についてはステップ 1 がずり速度

えて全量を 20g とし ,60℃に加温した後 , 油

2 (1/s) で保持時間が 60 秒間 , ステップ 2 が 4相と水相を分離して得た水相の pH を pH メー(1/s) で 30 秒間 , ステップ 3 が 6 (1/s) で 60 秒

ター (F-74: 株式会社堀場製作所 , 京都府 ) で間 , ステップ 4 が 4 (1/s) で 30 秒間 , ステップ測定した . クリーム剤 2 g に精製水を加えて全5 が 2 (1/s) で 60 秒間の作動プログラムでコー量を 20g とし ,90℃に加温した後 , 同様に測ン・プレートを回転させて , 各ステップにおけ定した . ローション剤に関しては , 検体を処理るずり応力 (Pa) を求めた . また , チキソトロ

せずに直接測定した . なお , 実験はそれぞれ 3ピーの流動曲線より各製品における面積につい回ずつ測定し , その平均値を算出した .て画像処理ソフトウェア (ImageJ 1.47v)11) を用いて計算し , 先発医薬品の面積を相対基準値100% として後発医薬品の面積比 (%) を示した .

2.2. スプレッドメーターによる延びの測定
室温 (25℃ ), 相対湿度 50% の一定条件の
下 , スプレッドメーター ( 平行板粘度計 : 株

2.5. 顕微鏡による外観観察の評価

式会社離合社 , 東京都 ) を用いて各種製品の延各製品について ,DMBA310 デジタルマイびを測定し , それぞれの延びが制止するまで測ク ロ ス コ ー プ ( 画 像 ソ フ ト ウ ェ ア : Motic

定を行った . また , ローション剤はスプレッド

Images Plus2.2s)( 株 式 会 社 島 津 理 化 , 東 京

メーターでの測定が可能な時間の延びを測定し都 ) を使用し ,400 倍の倍率で観察した . なお ,た . また , 軟膏剤およびクリーム剤については試料を遠心分離 (10,000 rpm×5 分間 ) した後 ,先発医薬品の延び率を 100% とし , 後発医薬品各上清について顕微鏡観察を行った .

について伸び率 (%) を示した . なお , 実験はそれぞれ 3 回ずつ測定し , その平均値を算出し2.6. 有効成分含量の測定

た.

各製剤中の有効成分であるジフルプレド
ナートの含量を高速液体クロマトグラフィー(HPLC) により測定した . 測定装置として , 送

2.3. 粘度測定
粘度測定には温調システム一体型のコーン・液ポンプには PU-2089( 日本分光株式会社 ,プレート型粘度計 (TPE-100H 型 : 株式会社東東 京 都 ) を 用 い , 紫 外 可 視 検 出 器 に は UV-機産業 , 東京都 ) を用い , 測定温度は 25℃で2075( 日本分光株式会社 ) を用い , 測定波長は行った . 測定条件はコーン・プレート (CORD-238nm における吸光度を測定した . また , 分

P1：1°34’×R24,φ48.0 mm) の 回 転 速 度 を 0.5

析用カラムは YMC-Pack ODS-A(150×6.0 mmrpm に設定し , 各種製品の粘度が一定の値をI.D.: 株式会社ワイエムシィ , 京都府 ) を使用示すまでの時間を計測することで , 最終計測時

し , データ処理には HPLC データステーショ

間の粘度 (Pa∙s) とした . なお , 実験はそれぞン ChromNAV(LC-NET Ⅱ /ADC: 日本分光株

れ 3 回ずつ測定し , その平均値を算出した .

式会社 ) を用いた . ジフルプレドナートの標準品 ( シグマアルドリッチジャパン合同会社 , 東京都 ) を溶媒 ( メタノール：水＝ 3：1) に溶解

2.4. チキソトロピー測定
粘度測定と同様に , チキソトロピーの測定はしたものを試料とした . また , 軟膏剤およびク温調システム一体型のコーン・プレート型粘度リーム剤の移動相としてメタノール：水＝ 3：1

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患者ベネフィットおよび安全性確保のためのジェネリック医薬品選択基準［Ⅱ ]を用い , ローション剤の移動相としてメタリーム (pH 5.29 ± 0.02) に対し , スチブロン ®

ノール：水＝ 7：3 を用いた . 移動相の流速は

ロ ー シ ョ ン (pH 4.44 ± 0.01) が 最 も 低 く ,1.5mL/min, カラム温度を 25℃に設定し , 試フルナート ® クリーム (pH 6.84 ± 0.02) が最料溶液 3 μL を注入し , 検量線を作成した . 試も高かった .

料溶液について , 検量線作成時と同様の条件でそれぞれ 3 回ずつ測定し , その平均値を算出

2. スプレッドメーターによる延び測定した .

各製品のスプレッドメーターによる延び測定を行った結果 , 軟膏剤は図 1A, クリーム剤は
図 1B およびローション剤は図 1C に , 先発医結果および成績薬品に対する延び率 (%) を表 2 に示す .
図 1A および表 2 において , 軟膏剤の延び

1. pH 測定
軟膏剤 , クリーム剤およびローション剤の測定の結果から先発医薬品のマイザー ® 軟膏

各製品について pH 測定の結果を表 2 に示す .

に対する「延び」を相対基準値 100% として ,表 2 より各製剤について先発医薬品のマイザー ®

他の製剤を相対比 % として比較した . スチブ軟 膏 (pH5.34 ± 0.03)

ロン ® 軟膏が相対比 65% と低値であったが ,およびマイザー ® ク

プラパスタ ® 軟膏が 335% およびサイベース ®
軟膏が 652% で時間と共に高値を示し , それぞれ先発医薬品のマイザー ® 軟膏の 3.4 倍および 6.5 倍の延び率を示した .
次に , 各種クリーム剤の延びの結果を図 1Bおよび表 2 に示す . 図 1B および表 2 において ,クリーム剤の延び測定の結果から先発医薬品のマイザー先発医薬品のマイザー対する延びを相対基準値 100% として他の製剤を相対比 % で比較すると , スチブロン ® クリームは 89% と近値を示したが , フルナート ® クリームは 3%
図 1A

図 1Bと極めて低値を示した .

各種製剤のスプレッドメーターによる延び値 (n=3)○：マイザー ® 軟膏 0.05%( 先発品 ), □：ソロミー ® 軟膏 0.05%,△：プラパスタ ® 軟膏 0.05%, ●：サイベース ® 軟膏 0.05%,■：スチブロン ® 軟膏 0.05%, ▲：フルナート ® 軟膏 0.05%

同様に , 各種ローション剤の延びの結果を

図 1C

各種製剤のスプレッドメーターによる延び値 (n=3)○：マイザー ® クリーム 0.05% ( 先発品 ),■：スチブロン ® クリーム 0.05%,▲：フルナート ® クリーム 0.05%40各種製剤のスプレッドメーターによる延び値 (n=3)●：サイベース ® ローション 0.05%,■：スチブロン ® ローション 0.05%

患者ベネフィットおよび安全性確保のためのジェネリック医薬品選択基準［Ⅱ ]表2

各種ジフルプレドナート含有製剤の pH, 延び率 , 粘度およびチキソトロピー相対面積比
pH

製品名延び
( 相対比 %)

粘度 (Pa•s)( 相対比 %)

チキソトロピー
相対面積比 (%)

マイザー ® 軟膏

5.34 ± 0.03

100

47.0 ± 1.2 (100)100

ソロミー ® 軟膏

5.12 ± 0.07

170

17.1 ± 2.4 (36)126

プラパスタ ® 軟膏

5.62 ± 0.03

335

21.6 ± 1.4 (46)51

サイベース ® 軟膏

6.39 ± 0.07

652

36.1 ± 0.4 (77)128

スチブロン ® 軟膏

6.35 ± 0.04

6567.2 ± 1.3 (143)140

フルナート ® 軟膏

6.08 ± 0.08

161

177.9 ± 0.7 (379)56

マイザー ® クリーム

5.29 ± 0.02

100

37.9 ± 0.6 (100)100

スチブロン ® クリーム

5.04 ± 0.02

89

23.8 ± 0.6 (63)62

フルナート ® クリーム

6.84 ± 0.02

3

20.7 ± 0.9 (55)44

サイベース ® ローション 4.76 ± 0.03－

6.7 ± 0.6 ( － )－スチブロン ® ローション 4.44 ± 0.01

－0.9 ± 0.1 ( － )－図 1C に示す . 図 1C において先発医薬品は市は共に低値を示した .

販されていないことから , 後発医薬品 2 種のローション剤の延び測定を比較した . スチブ

4. コーン・プレート型粘度計によるチキソト

ロン ® ローションの延びは開始後 100 秒で測ロピー測定定限界となり , サイベース ® ローションも高各種製品の外用剤塗布時における使用感を検値を示した .

討するため , ずり速度 (1/s) とずり応力 (Pa)の関係を流動曲線に示した ( 図 2).
まず , 図 2A および表 2 において , 各軟膏

3. コーン・プレート型粘度計による粘度測定
表 2 の粘度測定の結果から軟膏剤において ,剤のチキソトロピーの相対面積比 (%) を比較

先発医薬品のマイザー ® 軟膏 (47.0 ± 1.2 Pa•s)

したところ , 先発医薬品のマイザー ® 軟膏のに対する粘度を相対基準値 100% として他の製相対面積を 100% として , プラパスタ ® 軟膏剤と比較した相対比 % は , ソロミー ® 軟膏がは相対比 51% およびフルナート ® 軟膏は 56%

17.1 ± 2.4 Pa•s ( 相対比 36%) と低値を示したと低値を示したのに対し , ソロミー ® 軟膏はのに対し , フルナート ® 軟膏は 177.9 ± 0.7 Pa•s

126%, サイベース ® 軟膏は 128% およびスチ( 相対比 379%) と約 3.8 倍の高値を示した .

ブロン ® 軟膏は 140% と高値を示した .

次に , クリーム剤の粘度測定の結果から先発

次に , 図 2B および表 2 において , 各クリー医薬品のマイザー ® クリーム (37.9 ± 0.6 Pa•s)

ム剤のチキソトロピーの相対面積を比較したとを 100% とすると ,スチブロン ® クリームがころ , 先発医薬品のマイザー ® クリームの相23.8 ± 0.6 Pa•s ( 相対比 63%), フルナート ®

対面積を 100% とすると , スチブロン ® クリー

クリームが 20.7 ± 0.9 Pa•s ( 相対比 55%) でムは相対比 62% およびフルナート ® クリーム

共に低値を示した .

は 44% といずれも低値を示した . なお , 各

同様に , 各種ローション剤の延びにおいて ,ローション剤については共にヒステリシスルー

先発医薬品は市販していないことから , 後発プは認められず , チキソトロピーを示さな

医薬品 2 種のローション剤の粘度を比較したとかった .

ころ , サイベース ® ローションが 6.7 ± 0.1 Pa•sおよびスチブロン ® ローションが 0.9 ± 0.1 Pa•s41患者ベネフィットおよび安全性確保のためのジェネリック医薬品選択基準［Ⅱ ]

図 2A

図 2B
各種軟膏剤の流動曲線○：マイザー ® 軟膏 0.05% ( 先発品 ), □：ソロミー ® 軟膏 0.05%,®
®
△：プラパスタ 軟膏 0.05%, ●：サイベース 軟膏 0.05%,■：スチブロン ® 軟膏 0.05%, ▲：フルナート ® 軟膏 0.05%

各種クリーム剤の流動曲線○：マイザー ® クリーム 0.05% ( 先発品 ),■：スチブロン ® クリーム 0.05%,▲：フルナート ® クリーム 0.05%

結晶が認められた . なお , クリーム剤および5. 顕微鏡観察

ローション剤の上清から結晶は認められなかっ

各剤形における薬物の分散および乳化状態をた.

評価するために光学顕微鏡における外観観察を行った結果を図 3 に示す .

6. 有効成分含量の測定

軟膏剤において , 光学顕微鏡を用いて観察した結果を図 3A-F に示す . 図 3A-F において ,各製品に配合されているジフルプレドナート

各種軟膏剤間で粒子の分散状態に大きな差異がの含量を HPLC にて測定し , 先発医薬品に対認められた . 顕微鏡観察から各種軟膏剤を比する後発医薬品の含量を比較した ( 表 3).

先発医薬品のマイザー ® 軟膏

表 3 の結果から軟膏剤において , 先発医薬品( 図 3A), ソロミー ® 軟膏 ( 図 3B) およびサのマイザー ® 軟膏 (26.0 ± 0.4 µg/mL) およびイベース ® 軟膏 ( 図 3D), プラパスタ ® 軟膏

マイザー ® クリーム (25.0 ± 0.5 µg/mL) をそ( 図 3C) およびスチブロン ® 軟膏 ( 図 3E),

れぞれ 100% とすると , 後発医薬品の成分含そしてフルナート ® 軟膏 ( 図 3F) の順に粒子量はそれぞれの剤形に対しての相対比が 83 ～径が小さくなった . クリーム剤において光学99% であった .

較したところ ,顕微鏡を用いて観察した結果を図 3G-I に示す .
図 3G-I において , 各種クリーム剤間で粒子の考察

分散状態はほぼ同等であったが , フルナート ®
クリーム ( 図 3I) の粒子は他のクリーム剤と副腎皮質ステロイド剤であるジフルプレド

比較して , 粒子がより均一に分散していた .

ナート含有製剤について , 先発医薬品および

図 3J-K に示したローション剤の観察結果から後発医薬品との製剤的な物性の比較評価を行っ粒子が均一に分散していた .

た . 比較した製剤の剤形は軟膏剤 , クリーム

次に , 各剤形における均質性を確認するた剤およびローション剤で , それぞれ pH 測定 ,め遠心分離を行い , 各上清における顕微鏡観

延び測定 , 粘度測定 , チキソトロピー測定お察を行った . まず , 各種軟膏剤の遠心分離後よび顕微鏡観察の 5 項目を実施した .
まず , pH 測定について , 外用剤の pH はの上清について , 顕微鏡観察の結果を図 4A-Fに示す . 図 4A-F において ,( 図 4A)

マイザー ® 軟膏

製剤における主薬の安定性に関与するだけでな( 図 4B) にく長期間患部に留まるため , 外用剤の使用時におよびソロミー ® 軟膏

42

患者ベネフィットおよび安全性確保のためのジェネリック医薬品選択基準［Ⅱ ]図3

各種製剤の拡大写真
A：マイザー ® 軟膏 0.05% ( 先発品 ),B：ソロミー ® 軟膏 0.05%,C：プラパスタ ® 軟膏 0.05%,D：サイベース ® 軟膏 0.05%,
E：スチブロン ® 軟膏 0.05%,F：フルナート ® 軟膏 0.05%,G：マイザー ® クリーム 0.05% ( 先発品 ),H：スチブロン ® クリー
ム 0.05%,I：フルナート ® クリーム 0.05%,J：サイベース ® ローション 0.05%,K：スチブロン ® ローション 0.05%

表3

各種ジフルプレドナート含有製剤の成分含量
製品名

成分含量 (µg/mL)( 相対比 %)マイザー ® 軟膏

26.0 ± 0.4(100)

ソロミー ® 軟膏

22.7 ± 1.4(87)プラパスタ ® 軟膏

23.5 ± 1.2(90)サイベース ® 軟膏

22.2 ± 1.2(85)

スチブロン ® 軟膏

25.7 ± 1.6(99)フルナート ® 軟膏

24.3 ± 0.4(93)

マイザー ® クリーム

25.0 ± 0.5(100)

スチブロン ® クリーム

20.9 ± 0.1(84)フルナート ® クリーム

22.9 ± 0.3(92)サイベース ® ローション

22.4 ± 0.8( － )スチブロン ® ローション

23.4 ± 0.2( － )43

患者ベネフィットおよび安全性確保のためのジェネリック医薬品選択基準［Ⅱ ]図4

遠心分離後の各種軟膏剤の拡大写真
A：マイザー ® 軟膏 0.05% ( 先発品 ),B：ソロミー ® 軟膏 0.05%,C：プラパスタ ® 軟膏 0.05%,
D：サイベース ® 軟膏 0.05%,E：スチブロン ® 軟膏 0.05%,F：フルナート ® 軟膏 0.05%

表4
各種ジフルプレドナート含有製剤の延び率 , 粘度比およびチキソトロピー面積比の比較
製品名

延び

粘度

チキソトロピー( 相対比 %) ( 相対比 %) 相対面積比 (%)

マイザー ® 軟膏

100100100

ソロミー ® 軟膏

170

36126

プラパスタ ® 軟膏

335

4651

サイベース ® 軟膏

652

77128

スチブロン ® 軟膏

65

143

140

フルナート ® 軟膏

16137956

マイザー ® クリーム

100100100

スチブロン ® クリーム896362

フルナート ® クリーム

355

4444

患者ベネフィットおよび安全性確保のためのジェネリック医薬品選択基準［Ⅱ ]おける皮膚に対する刺激性や使用感にも影響をトロピーの測定を行った . その結果 , 各製品及ぼす可能性が考えられた .pH による皮膚へにおいてチキソトロピー値に差異が認められ ,の影響に関しては各製品の pH が 4.4 ～ 6.8 でその値の大小によって患者の使用感に少なからあり , 健康な皮膚の pH が 4.5 ～ 6.0 の弱酸性ず影響を及ぼす可能性があり , 製剤の選択におであることから , いずれの製品においても皮膚いて考慮すべき要因であると思われた .

へ及ぼす影響は低いと考えられた . この結果よ

さて , 各製品の分散状態や乳化状態を観察

り各製品間での pH の差異は , 各製造会社で使することは , 主成分の経皮吸収性や薬物の安用する添加剤の違いによるものと思われた .

定性に影響を及ぼすことが考えられる . 一般的

次に , スプレッドメーターによる延び測定に外用剤 ( 軟膏剤 , クリーム剤およびローショについて , 外用剤の使用時に製剤の「延び」

ン剤 ) は , 粒子が均一で小さい程その安定性がは使用感に大きく影響することが考えられるこ

高く , 粒子が不均一で大きい場合には分離を起とから , 各製品のスプレッドメーターによる延こすなどより不安定になりやすいことから , そ

び測定を行った . その結果 , 軟膏剤においてはれが原因で治療効果やその使用感に影響を与えプラパスタ ® 軟膏およびサイベース ® 軟膏がる可能性が考えられる . そこで , 各剤形におけ共に高い延び値を示すことがわかった . これる薬物の分散および乳化状態を評価するためににより , 先発医薬品のマイザー ® 軟膏から後光学顕微鏡における外観観察を行った ( 図 3).

発医薬品へ切り替える際に , 塗布時に「延び」軟膏剤において , 各種軟膏剤間で粒子の分を好む患者に対しては , この 2 製品を薦める散状態に大きな差異が認められ , これらの差ことができる . また , クリーム剤では先発医

異は各製薬会社における製剤技術の違いに起因薬品のマイザー ® クリームと同程度の「延び」しているものと考えられた . そして , 顕微鏡を示すスチブロン ® クリームを推奨できると観察から各種軟膏剤を比較したところ , 先発医考えた .

薬品と比較して , プラパスタ ® 軟膏 ( 図 3C)

次に , コーン・プレート型粘度計による粘度およびスチブロン ® 軟膏 ( 図 3E) およびフル測定を行った結果 , フルナート ® 軟膏が高い

ナート ® 軟膏 ( 図 3F) の粒子径が小さく均質粘度値を示した . この理由としては , 添加剤であった . 特に , フルナート ® 軟膏の粒子はとしてゲル化炭化水素 , すなわち , 流動パラ

他の軟膏剤と比較して小さく ,「使用感」に影

フィンをポリエチレンでゲル化した化合物が含響を与える可能性が高いと思われた .

まれており , その影響が考えられた . また , ク

次に , クリーム剤およびローション剤についリーム剤の粘度測定の結果から先発医薬品のマて同様に観察したところ , 各種クリーム剤間でイザー ® クリームと比較し , スチブロン ® ク

粒子の分散状態はほぼ同等で粒子が均一に分散

リームおよびフルナート ® クリームが共に低値しており , 特にフルナート ® クリームと 2 種を示した理由としては , 先発医薬品の基剤にのローション剤は均質性に優れていた .

白色ワセリンが使用されていることより , 他のさらに , 各剤形における均質性を確認するた

2 製品より高粘度を示したと考えた . 以上の結め遠心分離を行い , 各上清における顕微鏡観察

果から , 各製品において「延び」と同様に ,「粘を行ったところ , マイザー ® 軟膏 ( 図 4A) お度」が大きく異なることが明らかとなった .

よびソロミー ® 軟膏 ( 図 4B) に針状結晶が認

さらに , 各製品の「使用感」, すなわち ,められた . これらの 2 製品の乳化剤はそれぞれ外用剤の患部への塗布時において , 塗布する力ポリオキシエチレンオレイルエーテルおよびセが加わっている間はよく延び , 塗布後に患部にスキオレイン酸ソルビタンが使用されており ,よく留まることについて検討する為 , チキソ同一条件で処理した他の軟膏剤の上清には結晶45

患者ベネフィットおよび安全性確保のためのジェネリック医薬品選択基準［Ⅱ ]は認められなかったことから ( 図 4C-F), 使用

先発医薬品のマイザー ® クリームから後発医している乳化剤 ( 添加剤 ) の影響かあるいは技薬品のクリーム剤に換える場合も , 同様に , 患術的な要因が考えられた . ちなみに , プラパ者への製品情報として , 延び , 粘度およびチキスタ ® 軟膏 , サイベース ® 軟膏 , スチブロン ®

ソトロピー性などの製剤的特徴について , 説明軟膏およびフルナート ® 軟膏 ( 図 4C-E) で共することができる .

通に使用されている乳化分散剤はプロピレング

結論として , 剤形における各製品間での物

リコールで , フルナート ® 軟膏 ( 図 4F) はゲ

理学的特性に大きな違いがあることがわかり ,ル化炭化水素である . また , クリーム剤およびこれらの差異は各製品間で有効成分以外の添加ローション剤の上清から結晶は認められなかっ剤の種類とその濃度の違いおよび各製薬会社間た . そこで , 結晶が認められた 2 製品についでの製造技術が大きく関与しているものと推察て , この結晶が有効成分のジフルプレドナーされた . さらに ,pH, 延び , 粘度 , チキソトロ

12)である可能性があり , 薬効に少なからずピー性および粒子状態など物理化学的特性値の影響を及ぼす可能性も考えられたことから , こ相違によって , その使用感や効果に差異が生じの結晶の確認も兼ねて , 有効成分含量の測定をる可能性があり , その結果 , 患者のアドヒアラおこなった . その結果 , すべての製品にジフンスに影響を及ぼすことが示唆された . このよルプレドナートが含まれていることが確認され

うに , 各製品の物理的あるいは製剤的特性を詳たが , その含量について僅かな差が認め細に調べる事は , 患者および医療関係者にとっられた . 特に軟膏剤ではソロミー ® 軟膏がて有益な情報 , すなわち , 患者の好みや要望に22.7 ± 1.4 µg/mL( 相対比 87%) およびサイベー応じることができ , また , 薬剤師にとっては服ス ® 軟 膏 が 22.2 ± 1.2 µg/mL( 相 対 比 85%),

薬指導時のエビデンスに基づいた質の高い投薬

また , クリーム剤ではスチブロン ® クリームを行うなど享受出来るものである .

トが 20.9 ± 0.1 µg/mL( 相対比 84%) と低値を示謝した . この差異は測定に用いた製品の成分含量

辞の均質性にも要因があると考えられた .
本研究において物理化学的特性を評価するた

本研究を進めるにあたり , 測定実験に多大なめに行った各実験結果より , 先発医薬品およびるご協力を頂きました明治薬科大学薬学部薬学

後発医薬品との製品間において , 延び , 粘度お科吉田篤幸氏に深く感謝申し上げます .

よびチキソトロピー性に差が認められた . 表 4
利益相反は患者が使用する際の使用感に大きく影響を与える因子として挙げられる「延び率」,「粘度比」

本研究における利益相反はありません .

および「チキソトロピー面積比」を比較したものである . この表より , 先発医薬品のマイザー ®

引用文献

軟膏から後発医薬品に換える場合 , 患者からの要望として軟膏の塗布時に「延び」がよいもの
1.

であればサイベース ® 軟膏 ,「粘度」が高く ,坂巻弘之 . 医療費に関わる論点とジェネ効果の持続性を希望するのであればフルナート ®

リック医薬品の役割医療支出 , 医薬品支軟膏 , チキソトロピー性 , すなわち , 保存時

出 , ジェネリック医薬品使用促進策の国は固く安定でずり応力が伴う使用時は流動性が際比較をもとに ( 総説 ). ジェネリック研

高く , 塗りやすさを重視するのであればスチ

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47

患者ベネフィットおよび安全性確保のためのジェネリック医薬品選択基準［Ⅱ ]Generic Selection Criteria for Safety and Patient Benefit [ Ⅱ ]Physicochemical characteristics of original and generic drugs for threedifferent difluprednate-containing preparations (ointment, cream, and lotion)
Mitsuru Nozawa1), Yuko Wada2), Noriko Yamazaki2),
Ken-ichi Shimokawa2), Fumiyoshi Ishii 2)
1)
2)

TRIAD JAPAN Co. , Ltd.,

Meiji Pharmaceutical University(Accepted 3 May 2014)

Abstract
Physicochemical properties were evaluated of original versus generic drugs for preparations
containing a corticosteroid, difluprednate. The dosage form of the compared preparations
was ointment (6 preparations), cream (3), and lotion (2); the pH, spreadability, viscosity, andthixotropy were measured, in addition to microscopy, for individual preparations. The pH was
5.3 for the original drugs, i.e., MYSER® Ointment and MYSER® Cream, whereas it ranged
from 4.4 to 6.8 for the generic drugs and, in particular, was higher for FLUNERT® Cream (6.8).
The spreadability was measured with a spreadmeter. Assuming the spreadability of MYSER®
Ointment as a relative standard value of 100%, it was the highest for SAIVASE® Ointment (arelative rate of 652%). The viscosity was measured with a cone-plate-type viscometer. Assumingthe viscosity of an original drug, MYSER® Ointment, as a relative standard value (47.0 Pa•s), it
was the highest for FLUNERT® Ointment (177.9 Pa•s; a relative rate of 379%). The thixotropy
was the highest for Stibron® Ointment (a relative rate of 149%), assuming an area definedby the flow curve for MYSER® Ointment as a relative standard value of 100%. Microscopy
revealed a marked difference in the homogeneity of particles among individual products.
Furthermore, when observing the supernatant obtained after centrifugations, needle crystals
were identified in two ointments. In conclusion, for both original and generic drugs, we could
provide the guides for the selection of these products to suit patients’ needs by determining thephysicochemical characteristics of individual preparations.
Keywords: difluprednate, original drug, generic drug, ointment, cream, lotion, impression fromuse, pharmaceutical (physicochemical) evaluation
Contact information: Fumiyoshi Ishii, Department of Pharmaceutical Sciences, Meiji
Pharmaceutical University, 2-522-1, Noshio, Kiyose, Tokyo 204-8588, Japan.

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