医学統計アドバンスコース 第４回⽬

医学統計アドバンスコース 第４回⽬

2016年度 医学統計セミナー

医学統計セミナー アドバンスコース

メタアナリシス

下川 敏雄

和歌⼭県⽴医科⼤学 臨床研究センター■ ベーシック・コース
 基礎統計学 (6⽉15⽇・住⾦棟5F ⼤研修室)
 量的データの解析 (7⽉27⽇・住⾦棟5F ⼤研修室)
 質的データの解析 (8⽉24⽇・住⾦棟5F ⼤研修室)
 共変量調整を伴う解析 (11⽉2⽇・病院棟4F 臨床講堂1)
 ⽣存時間・臨床検査データの解析(11⽉16⽇・住⾦棟5F ⼤研修室)■ アドバンス・コース
 多群・経時データの解析と多重⽐較(11⽉30⽇・病院棟4F 臨床講堂1)

 臨床試験における症例数設定とガイドライン(12⽉28⽇・住⾦棟5F ⼤研修室)

 アンケート調査データの解析 (2⽉1⽇・病院棟4F 臨床講堂1)
 統計的因果推論と傾向スコア (2⽉22⽇・住⾦棟5F ⼤研修室)
 メタアナリシス (3⽉22⽇・病院棟4F 臨床講堂1)

医学統計アドバンスコース 第４回⽬

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研究デザインとエビデンス

メタアナリシスとは治療に関する論⽂のエビデンスレベル(AHRQ:⽶国医療政策研究局)
Level.1

ランダム化⽐較試験のメタアナリシス

Level.2

少なくとも⼀つのランダム化⽐較試験Level.3

⾮ランダム化⽐較試験
コホート研究Level.4

ケース・コントロール研究

Level.5

ケースシリーズ・症例報告

Level.6

論説・専⾨家の意⾒や考え

論⽂A

論⽂B

論⽂C・・・

論⽂Z

重み付け
前向き研究

統合
分析疫学研究記述研究

複数の独⽴した研究の結果を統計的に統合するための技法がメタアナリシスである．

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なぜメタアナリシスのエビデンスが⾼いのか︖

メタアナリシスに⽤いる論⽂の記載例

0.9

2値アウトカムに対する標本サイズと95%信頼区間の関係 (割合=0.50とした場合)

0.80.7

⾮⼼臓⼿術前にβ遮断薬を開始した無作為化⽐較試験を統合したメタアナリシス

例数

研究⽅法

被験者背景等(適格・除外規準など)

介⼊内容(⼿術・投与レジメン)

MethodParticipants

Intervention

follow

割合0.60.5
0.4
0.3
0.2
0200

400

600

800

Outcomes

0.1

標本サイズ

1000

研究を統合することで，研究全体としての標本サイズが増える← 精度(いいかえれば推定値に対する標準誤差)が上昇

エビデンスが⾼い研究結果となり得る

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統合解析︓単純な意味 (丹後, 2016)

研究結果を平均で扱うことの危険性■ 平均値に関する単純な意味(各研究の測定値) = (共通な真値)＋(誤差)■ 割合に関する単純な意味(各研究の測定値) = (共通な割合)＋(誤差)最も単純なのは，すべての研究の平均値をとることである
平均値をとるとは，すべての研究が同じ重みであると考えることを意味する．
標準誤差(研究の精度)は標本サイズが⼤きくなるほど⾼い．つまり，標本サイズが異なる研究を等しく統合することは，異なる精度の研究結果を同じ結果として扱ってしまうことを意味する．
丹後俊郎︓メタアナリシス(第2版)，朝倉書店, 2016.

既存薬
標本サイズ 有効例数
臨床試験A
臨床試験B
臨床試験C

20240120155032

新薬
有効割合
標本サイズ 有効例数(%)
75.024620.8
230
100
26.7
130
40

平均値 = 40.8

有効割合
(%)
25.0
43.5
30.8

平均値 = 33.1

単純平均では，既存薬のほうが新薬よりも有効割合が⾼い
症例数が最も少ない臨床試験A(既存薬20例，新薬24例)の試験結果の影響が強い
精度が最も低い研究結果が多⼤な影響を及ぼしている．

臨床試験の結果を単純に平均してはいけない

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研究結果をまとめて扱うことの危険性

メタアナリシスにおけるキーワード︓効果量 (effect size)■ Simpsonのパラドックス(丹後,2016)

Simpsonのパラドックスの例︓同じ対象，同じ治療法であっても，それぞれの群の患者特性，医師群の特性，診療環境が異なる．

新薬

標準薬

有効(%割合)症例数

有効(%割合)症例数

試験１25(83.3)

3044(78.6)56

試験２31(57.4)

5417(54.8)

31

試験1+256 (66.7)

84

61 (70.1)87

個別の試験では，新薬のほうが標準薬よりも有効割合が⾼いにも関わらず，まとめて取り扱ってしまうと，結果が逆になってしまう．
同じ対象，同じ治療法であっても，それぞれの群の患者特性，医師群の特性，診療環境が異なる．

臨床試験単位で取り扱う必要がある

各試験の群間での違い(例︓新薬と既存薬での有効率の違い)は，異なった研究においても，同じであると考えるのが⾃然である．
同じ環境試験A

新薬

既存薬治療効果の違い

同じ環境試験B

新薬

既存薬

治療効果の違い

同じ環境試験C

新薬

既存薬

治療効果の違い

そのため，メタアナリシスでは，各試験について，それぞれの群の治療効果ではなく，治療効果の違いを取り扱うことが多い．この治療効果の差のことを，効果量(effect size)という．

丹後俊郎︓メタアナリシス(第2版)，朝倉書店, 2016.

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効果量の種類

効果量のグラフィカル表現︓Forest plot
⾮⼼臓⼿術前にβ遮断薬を開始した無作為化⽐較試験を統合したメタアナリシスの結果である．

相対尺度2値

オッズ⽐ (odds ratio)
リスク⽐ (risk ratio)

⽣存時間ハザード⽐ (hazard ratio)

Patient︓⼼⾎管以外の⼿術を受ける⼼⾎管イベントのリスクが⾼い患者に対して，Intervention︓β遮断薬の投与が，Control︓β遮断薬を投与しない患者に⽐べてOutcome︓術後 30 ⽇あるいは退院時全死亡率(副次的評価項⽬︓⾮致死的⼼筋梗塞，脳卒中，低⾎圧)のリスクを低下させる．

絶対尺度2値

リスク差 (risk difference)

連続平均値の差(mean difference)
標準化された平均値の差(standardized mean difference)*1*1︓標準化された平均値の差は次式で計算できる．
標準化された平均値の差 ＝(平均値の差)／(各群の標準偏差の平均値)
なお，Cohen’s dとも呼ばれる．
Cohen’s dは，標本サイズが⼩さい場合に過⼤評価になる可能性があるため，⾃由度で調整したHedges’ gもある．

・個々の研究の効果量及び95%信頼区間
・個々の群の標本サイズ・重み付けした効果量及び95%信頼区間をグラフとともに表したものがForest plotである．

Bouri, S. et al.: Meta‐analysis of secure randomized controlled trials of β‐blocakade to prevent perioperative death in non‐cardiac surgery, Herat, 100, 456‐464, 2014.

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Forest plotのグラフ説明

代表的な統計的モデル
︓髭は95%信頼区間，■の⼤きさは標本サイズに対応
︓頂点は重み付けされた効果量，横幅は95%信頼区間に対応■ 固定効果モデル (Fixed‐effect model)
各研究の効果量

共通の効果量(偶然) 誤差

効果量は，統合する研究に拠らず同⼀であると仮定したモデルであり，各試験による効果の違いは(偶然)誤差のみが原因であると考える．

■ 変量効果モデル (Random‐effect model)
各研究の効果量

共通の効果量(偶然) 誤差

各研究の偏り

誤差の部分
各試験による効果の違いを(偶然)誤差だけでなく，試験によって⽣じるバラツキにも原因があると考える．

効果量(Relative Risk)
濃い部分は重み付けされた効果量

各研究の偏りは，研究の違いによるバラツキを持つ．これを異質性(heterogeneity)という．

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統合解析における効果量の推定メタアナリシスの異質性の検討■ 変量効果

DerSimonian‐Laird法が⼀般的に⽤いられるが，最近では，Bayes流接近法も増えている．
異質性が崩れている場合でも，統合解析が可能．ただし，信頼区間は固定効果モデルよりも広くなる．

異質性を⾒てしているか否かを精査したうえで，固定効果を⽤いるか変量効果を⽤いるかを選択しなければならない．

個々の試験の成績
統合結果

異質性がほとんどない場合には，統合された効果量の信頼区間が⼩さくなる．⼀⽅で，異質性が著しい場合には，固定効果モデルの利⽤は推奨されない．

個々の試験の成績

2値(オッズ⽐，リスク⽐，リスク差)︓Mantel‐Haenszel法，Peto法などがある．
Peto法は，RCTの結果に基づく統合解析以外に⽤いるべきでない．

統合結果

連続値(平均値の差)︓個々の試験の効果量の標準誤差を⽤いて重み付けを⾏う

異質性が⼩さい場合異質性が⼤きい場合■ 固定効果効果量

試験によって効果量に⼤差がない試験によって効果量が異なる← 試験毎でのバラツキが⼤きい■ フォレストプロットを視覚的に省察する
個々の試験の効果量の類似性，■ 統計的⽅法の利⽤
CochranのQ検定，効果量← 試験毎でのバラツキが⼩さい

信頼区間の重なり具合

異質性尺度I2の利⽤

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異質性の評価β遮断薬の例⽰■ CochranのQ検定

Q  (重み)  (試験での効果量)  (統合した効果量)  の合計

2

Qを利⽤して検定する．有意な場合には，異質性があると判断し，0.1未満で疑義を持つ必要がある．
CochranのQ検定は試験数に左右されるため注意が必要(試験数が増えるほど有意になりやすい傾向にある)．

■異質性尺度I2の利⽤

I2 

有意でないことから異質性は認められないQ  (試験数  1)
 100 (%)
Q

有意でないもののI2は⾼い(有意でないのは，試験数が少ないことに依存するため)全体では異質性が有意である．

0(%)から100(%)までの範囲をとる．Qに対して，試験数で調整を⾏うため，試験数に左右されない．

異質性が認められた場合には，サブセットに分けることで原因を探索することが考えられ，異質な試験のみで評価することが求められる．

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公表(出版)バイアスの検討︓funnel plot

メタアナリシスの例⽰︓２値データの場合

臨床試験では，結果が有意でない(negative study)のときに論⽂誌に掲載されない傾向がある(とくに少数例の試験の場合には⽣じやすい)．このような状況下でのメタアナリシスでは，統合結果にバイアス(偏り)を⽣じさせる恐れがある．公表バイアスを評価するためのグラフがfunnel plotである．
公表バイアスがない状況
標本サイズ OR 標準偏差

標本サイズ OR 標準偏差

公表バイアスがない状況

効果量(OR)

存在しない効果量(OR)すなわち，funnel plotにおいて対称な場合には，公表バイアスがないと判断され，⾮対称な場合には，公表バイアスがあると判断される．

抗がん剤治療中の抗真菌剤フルコナゾールの予防投与が全⾝性真菌症発症の予防に繋がるかどうかのメタアナリシスのデータ(神⽥,2015)
投与群
研究名

⾮投与群

陽性

陰性

例数

陽性

陰性

Goodman

5174179

28149

例数
177

Winston

5118

123

10122132

Chandrasekar

2

2123

12223

Schaffner

66975

76976

Slavin

10142

152

26122

148

Egger

1424324446

Kern

23436

230

32

Rotstein

4137141

22111

133
59

Akiyama

17071

257

Ellis

24042

1038

48

Meunier

4263062329

Menichetti

11409

420

10390

400

Ninane22342365244249Groll

1242502525

Philpott-Howard62502569246255

Rozenberg-Arska

1242502525

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Forest plot

Funnel plot

GoodmanWinstonChandrasekar
Schaffner
SlavinEgger
Kern
Rotstein
AkiyamaEllis
Meunier
Menichetti
NinaneGroll
Philpott-Howard
Rozenberg-Arska

552
610
12412
4112
16
1

Fixed effect model
Random effects model

179
123
2375
152
43
36141
71
42
30
420
236
25
256
25
1877

28
10172622222
10610
5090OR

95% -CI W(fixed) W(random)177132
2376
148
46
32
133
59
48
29
400
249
25
255
25

0.15 [0.06; 0.41]
0.52 [0.17; 1.56]
2.10 [0.18; 24.87]
0.86 [0.27; 2.68]
0.33 [0.15; 0.71]
0.52 [0.05; 5.99]
0.88 [0.12; 6.65]
0.15 [0.05; 0.44]
0.41 [0.04; 4.61]
0.19 [0.04; 0.92]
0.59 [0.15; 2.35]
1.05 [0.44; 2.50]
0.42 [0.08; 2.17]
3.12 [0.12; 80.39]
0.66 [0.23; 1.87]
3.12 [0.12; 80.39]

20.2%
6.8%
0.7%
4.7%
18.2%
1.4%
1.5%
16.3%
1.6%
6.6%
3.9%
7.4%
3.6%
0.3%
6.5%
0.3%

10.1%
8.7%
2.4%
8.3%
13.0%
2.5%
3.5%
8.8%
2.5%
5.2%
6.4%
11.5%
4.9%
1.5%
9.3%
1.5%

1857

0.42 [0.31; 0.57]
0.47 [0.31; 0.70]100%---100%0.0

0.5Standard error

Odds Ratio
Experimental
Control
Events Total Events Total 予防投与Better ｺﾝﾄﾛｰﾙBetter

Study

1.0

⽋けている

1.5

Heterogeneity: I-squared=28.1%, tau-squared=0.1762, p=0.141

0.1

有意でないことから異質性は認められない

0.5 1 20.02

10

異質性が⼩さい固定効果と変量効果の結果が⼀致する．

いずれのモデルでも統合結果(菱形)が1.0を下回っており，かつ，95%信頼区間が1をまたいでいないことから，抗真菌剤フルコナゾールの予防投与が全⾝性真菌症発症の予防に繋がることが認められる．

0.05

0.10

0.20

0.50

1.00

2.00

5.00

10.00

Odds Ratio

左下が⽋けているため，⾮対称でない傾向を⽰しているが，ネガティブスタディの⼩規模な臨床試験が2試験(Groll, Rozenberg‐Arska)存在する．これらの試験の95%信頼区間は広く，信頼性が認められない．これらは，統合解析上重みが⼩さいため，結果にはほとんど影響せず，仮に外した場合には，対称に近くなるかもしれない．

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システマティックレビュー及びメタアナリシスのチェックリスト︓PRISMA

システマティックレビュー及びメタアナリシスのチェックリスト︓PRISMA

タイトル
タイトル

1

その報告がシステマティック・レビューなのか，メタアナリシスなのか，あるいはその両⽅なのかを特定すること。

抄録
構造化抄録

2

背景，⽬的，データの情報源，研究の適格基準や参加者や介⼊，研究の評価および統合⽅法，結果，限界，結論ならびに主要結果の意味，システマティック・レビュー登録番号などの情報を適宜含んだ，構造化された要約を提供すること。

はじめに論拠3

既知の事項と照らし合わせてレビューの理論的根拠を説明すること。

⽬的

4

参加者，介⼊，⽐較対照，アウトカム，研究デザイン(study design)と関連付けて(PICOS)，取り扱う疑問に関する明確なステートメントを提供すること。

⽅法
研究計画書と登録

5

適格基準

6

レビューの研究計画書の有無や，そのアクセス可能性とアクセス可能な場所（例：ウェブアドレス）を⽰し，また⼊⼿可能であれば登録番号を含む登録情報を提供すること。
適格基準として採⽤された研究特性（例：PICOS, 追跡期間の⻑さ）や報告特性（例：検討した年数，⾔語，出版状況）について，理論的根拠を⽰しながら明⽰すること。

情報源

7

検索における全情報源（例：データベースと対象期間，追加的な研究を特定するための著者への連絡）ならびに最終検索⽇を⽰すこと。

検索8

少なくとも1つのデータベースの電⼦検索式について，使⽤されたあらゆる“limits”を含め，再現できるくらいに詳細に⽰すこと。

研究の選択

9

研究の選択過程（すなわち，スクリーニング，適格性，システマティック・レビューへの組み⼊れ，また，該当する場合はメタアナリシスへの組み⼊れ）を提⽰すること

データの抽出過程

10

報告からのデータ抽出⽅法（例：⾒本⽤書式，独⽴して抽出，2重に抽出），ならびに研究者からデータを⼊⼿し，確認するためのあらゆるプロセスについて説明すること。

データ項⽬

11

取得されたすべてのデータ項⽬（例：PICOS, 資⾦提供者），ならびにあらゆる仮定や単純化を列挙，定義すること。

個々の研究のrisk ofbias

12

個々の研究のrisk of biasを評価するために⽤いられた⽅法（これが研究レベルで⾏われたのか，アウトカムレベルで⾏われたかの明⽰を含む），そしてこの情報があらゆるデータ統合においてどのように使⽤されるのかを説明すること。

要約指標

13

主な要約指標（例：リスク⽐，平均差）を提⽰すること。

結果の統合

14

データの取り扱い⽅法，そして実施されていれば各メタアナリシスにおける⼀貫性（例：I 2 ）の指標も含め，研究結果の統合⽅法について説明すること。

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システマティックレビュー及びメタアナリシスのチェックリスト︓PRISMA

システマティックレビュー及びメタアナリシスのチェックリスト︓PRISMA

研究全般に関するバイアスのリスク

15

累積エビデンスに影響するかもしれないあらゆるバイアスのリスク評価（例：出版バイアス，研究内での選択的報告）について明⽰すること。

追加的な分析

23

追加的な分析［例：感度分析またはサブグループ解析，メタ回帰分析（項⽬16 参照）］が実施されていれば，その結果を⽰すこと。

追加的な分析

16

追加的な分析（例：感度分析またはサブグループ解析，メタ回帰分析）が実施されていれば，その⽅法を説明し，そのうちのいずれが事前に規定されていたのかを⽰すこと。

考察
エビデンスの要約

24

各主要アウトカムに関して，エビデンスの強さを含め，主な結果について要約すること。またそれらが主要な集団（例：医療提供者，利⽤者，政策決定者）とどう関係しているか検討すること。

限界

25

研究レベルおよびアウトカムレベルにおける限界（例：バイアスのリスク），およびレビューレベルにおける限界（例：特定された研究が完全に検索されていない，報告バイアス）について議論すること。

結論

26

結果の⼀般的解釈を他のエビデンスと関連付けて提⽰し，今後の研究への影響を⽰すこと。

資⾦
資⾦

27

システマティック・レビューの資⾦提供者，ならびにその他の⽀援（例：データの提供），そしてシステマティック・レビューにおける資⾦提供者の役割について説明すること。

結果
研究の選択

17

研究の特性

18

研究内のrisk of bias

19

各研究のrisk of bias に関するデータ，そして⼊⼿可能であれば，アウトカムレベルのあらゆる評価を提⽰すること（項⽬12 参照）

個々の研究の結果

20

結果の統合

21

検討対象となったすべてのアウトカム（利益や害）について，研究別に(a) 各介⼊群に関する簡単な要約データ，(b) 効果推定値と信頼区間を，できればフォレストプロットを付けて提⽰すること。
実施された各メタアナリシスの結果を信頼区間や⼀貫性の指標を含めて提⽰すること。

研究全般に関するバイアスのリスク

22

スクリーニングされた研究，適格性が評価された研究，レビューに加えられた研究の件数を⽰し，各段階での除外の理由について，理想的にはフローチャートを⽤いて述べること。
各研究について，データ抽出が⾏われる⼿がかりとなった特性（例：研究の規模，PICOS, 追跡期間）を⽰し，引⽤を提⽰すること。

研究全般に関するあらゆるバイアスのリスクの評価の結果を提⽰すること（項⽬
15 参照）。

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ご清聴ありがとうございました