大熊；15 年以上服薬後に発現した副作用《 短報 》

高脂血症治療薬服用開始 15 年以後に発現した 2 件の副作用例
大熊哲汪 1*A patient with two adverse reactions
15 years or more after the start of drug therapy for hyperlipidemia
Tetsuo Ohkuma

During hyperlipidemia treatment, two adverse reactions, differing in the timing of appearance,
were observed in 1 patient. They have been reported, and were mild. However, in the package
inserts, they are described as serious adverse reactions. They appeared 15 years or more after thestart of oral administration.
1. Two 250-mg probucol tablets per day (2 divided doses, after breakfast and dinner) had been
administered for 24 years or more. The prolongation of the QT wave (QTc: 0.466 sec) was noted.
Discontinuation led to recovery.
2. Two 10-mg atorvastatin tablets (once a day, after dinner) had been administered for 15 years ormore. There was a slight increase in the CK level (492 IU/L). Discontinuation led to recovery.

Key words; side effects, probucol, atorvastatin, long QT, increase in the CK level
Received October 8, 2015; Accepted November 23, 20151． 緒

る．この度，1 名の患者でプロブコール 2）を 24

言年以上，またアトルバスタチン 3）を 15 年以上
地域薬局の薬剤師には，「医薬品の適正使用服用していたことが原因と考えられる，軽度でを確保し，安全性を守る」ことが求められていはあるが重大な副作用が 2 件認められた，そのる 1）．慢性疾患患者で服用薬の効果が認められ，理由は明らかではないが，これら薬剤の服薬期長期間同じ薬剤での治療が継続している場合，間が長くなり，それに伴い患者が高齢化し，代副作用に対しての考えが希薄になりがちであ謝能などに変化が起きていることも推測され

1 株式会社メディカルアソシエイツ

る．今後の超高齢社会における薬物治療で注意

オオクマ薬局

Medical Associates Co. Ltd.
*連絡先：大熊哲汪 info@med-aso.com〒382-0003 長野県須坂市旭ヶ丘 1-10が必要である．

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日本地域薬局薬学会誌 Vol.3, No.2, 34-37 (2015)

2.5.2. 服用薬剤および服用歴2. 方 法プロブコール錠 250mg
2.1. 個人情報および医学データ

2 錠，分 2 朝夕食後

本報告で用いた個人情報の入手および公表（1989 年 44 才で服用開始，は「医療・介護関係事業者における個人情報の2013 年 10 月 3 日中止）

適切な取扱いのためのガイドライン」等に則り行われた．また，心電図データは小池医院(長野アトルバスタチン錠 10mg県須坂市)より，生化学データはおぶせの里ク

2 錠，分 1 夕食（2000 年 55 才で服用開始，リニック(長野県上高井郡小布施町)より医師の了解のもと提供された．

2015 年 2 月 1 日中止）

2.2. QT 波延長

エゼチミブ錠 10mg

心電図より QT 間隔を求め，次式で補正 QT

1 錠，分 1 夕食後（2013 年 10 月 18 日 68 才で服用開始：間隔（QTc と略）を算出し指標とした．なお，成人男子の正常範囲は 0.36～0.44 秒である．

QTc =

QT 間隔

プロブコール中止後）
ロスバスタチンカルシウム錠 5mg（秒）1 錠，分 1 夕食後

�RR 間隔（2015 年 4 月 24 日 70 才で服用開始：

2.3. クレアチニンリン酸キナーゼ

アトルバスタチン中止後）横紋筋融解症の指標として筋特異的な逸脱
4. 結 果酵素であるクレアチニンリン酸キナーゼ（CKと略）を用いた．血漿 CK 値の測定は医療機関
4.1. QTc 値より株式会社ビー・エム・エル（東京都）に依2013 年脊椎管狭窄症手術の術前検査で QT頼した．なお，成人男子の正常範囲は 50～230
IU/L である．

波の軽度延長を指摘された．服用薬剤のうちプロブコールに可能性を認めたため，同日他の医2.4. コレステロール値

療機関で心電図再検査後，即日被疑薬を中止し，経過観察した（表 1）．

LDL-，HDL-，コレステロール値の測定は医2008 年の QTc 値が 0.427 秒で正常，2013 年

療機関より株式会社ビー・エム・エル（東京都）

10 月 3 日 0.466 秒で異常，プロブコール中止に依頼した．

14 日後 0.450 秒と異常値ではあるが回復傾向を認め，2015 年 3 月 19 日 0.437 秒と正常値に2.5. 患者背景および薬剤服用歴戻った．
2.5.1 患者背景
70 才，男性，家族性高コレステロール血症
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大熊；15 年以上服薬後に発現した副作用

4.2. CK 値

4.3.

LDL-コレステロール値

2010 年までは正常範囲内であったが，2013高コレステロール血症の指標である LDL-コ

年 6 月より正常範囲の上限である 230 IU/L を

レステロール値は，2013 年 10 月までは 150～超えるようになった．2015 年 2 月 9 日に 492

160 mg/dL と基準値より高かったが，エゼチミ

IU/L となり，主治医より処方変更の必要性をブとアトルバスタチンを併用した 2014 年～指摘された．

2015 年 2 月まで 125～139 mg/dL と基準範囲内

同年 3 月 19 日から 4 月 23 日まで，服用しとなった．しかし，薬剤のウォッシュアウトにていた薬剤を中止，抗コレステロール薬をウォより 274 mg/dL と高値になり，エゼチミブとロッシュアウトした．4 月 22 日にその効果をみスバスタチンの併用開始 4 ヶ月後には 151るための検査を実施，CK 値は 276 IU/L と低下mg/dL と低下した（表 2）．

してきたため，24 日よりエゼチミブの再開と新たな処方薬であるロスバスタチン 5mg の併用を開始した．その後 8 月 11 日には CK 値は正常値 187 IU/L となった（表 2）．
表 1 補正 QT 間隔（QTc）の変化
測定年月日

2008/3/3

2013/10/32013/10/17

2015/3/19

QTc 値（秒）

0.427

0.466

0.450

0.437

正常値（成人男性）： 0.36～0.44 秒
表 2 クレアチニンリン酸キナーゼ（CK），LDL および HDL-コレステロール値（C）の変化
測定年月日

2010/10/13

2013/6/14

2013/10/17

2014/3/19

2015/2/9

2015/4/22

2015/8/11

CK 値（U/L）

189303

383

250

492

276

187

LDL-C（mg/dl）

162

165

158

139

125

274

151

HDL-C（mg/dl）

45

40

5260

636361

正常値（成人男性）： CK 値：50～230U/L，LDL-C:70～139mg/dl，HDL-C：40～80mg/dl

5. 考は 24 年以上服用していたプロブコールであり，もう 1 件は 15 年以上服用していたアトルバスタチン察であった．厚労省の「重篤副作用疾患別対応マニ
家族性高コレステロール血症患者で 15 年以上ュアル」によると，上記 2 剤の副作用の好発時期服用していた薬剤２剤に副作用が発現した．1 件は下記のように記載されている．プロブコールは3636

日本地域薬局薬学会誌 Vol.3, No.2, 34-37 (2015)

服薬後数週間から数か月後に QT が延長してくることも知られている 4)．HMG-CoA 還元酵素阻害

参考文献

薬は服用開始後数か月を経過して徐々に発現す1） 日本薬剤師会. 薬剤師の将来ビジョン.

ることが多い 5)．さらにこの 2 剤の副作用発現機序

2013; pp22．

を考えると，QT 延長作用のある薬物はその電気生理学的作用に起因するため服薬後早期に発現

2） 並木温, 矢島治夫, 山本田ヶ也. Probucol

し，また HMG-CoA 還元酵素阻害薬は，体内のコに よ る QT 延 長 の 臨 床 的 検 討 , Pharma
Medica, 1989; 7; 131-135.

レステロール低下に続く骨格筋細胞膜の不安定

3） 中村治雄. スタチンと横紋筋融解症, 日本化により CK の遊離が起きると想定されるため，数医事新報, 2004; No4205; 43-50.

か月後に発現すると考えられる．本症例での CK

4） 厚生労働省: 重篤副作用疾患別対応マニ

はアイソザイムを検討した結果，MM 型であり骨格筋由来であった（データ略）．服薬開始 15，及び

ュアル「心室頻拍」,
http://www.pmda.go.jp/files/000144745.pdf,

24 年後の発症をどう理解するかが問題となる．

2015 年 9 月 1 日アクセス.

高齢者での副作用発現率についての研究が5） 厚生労働省: 重篤副作用疾患別対応マニ

あり，60 才以上で加齢とともに副作用発現頻度が増加し，その理由として高齢者では疾患数の増加

ュアル「横紋筋融解症」,による投薬数の増加，また，薬の副作用と気づか

http://www.pmda.go.jp/files/000143227.pdf,ず服薬を続けることも一因と述べられている 6)．本2015 年 9 月 1 日アクセス.
6)

患者では代謝能や薬物の体内動態を調べていな

秋下雅弘, 大内尉善, 鳥羽研二, 他. 高齢いので詳細は不明であるが，今回の副作用発現者の服薬状況および副作用に関する検討,には長い期間の服用と，それに伴う高齢化が関日本老年医学会雑誌, 1995; 32; 178-182.
7)

与したとも考えられる．

秋下雅弘, 寺本信嗣, 荒井秀典, 他. 大学

老年科 5 施設の入院患者で薬物有害作用出現

病院老年科における薬物有害作用の実態率が調べられ，9.2％と報告されている 7)．これは調査, 日本老年医学会雑誌, 2004; 41; 303306.

有病高齢者の約 1 割に薬物有害作用が起きてい8)る可能性がある．高齢社会での地域薬局の役割

厚生労働省医政局長. 医療スタッフの協として，副作用のモニタリングを再認識すべきであ

働・連携によるチーム医療の推進について,

り 1)，さらに腎・肝代謝機能に関する検査データの医政発第 0430 第 1 号, 平成 22 年 4 月 30

収集，医療機関との情報共有・連携なども重要と日.

考えられる 8)．
謝 辞
医学的指導を頂いた，東京大学医学部付属病院大島寧氏，おぶせの里クリニック伊藤道雄氏，小池医院小池清一氏に深甚の謝意を表します．

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