千葉ら；片頭痛治療中の授乳可否《 原著論文 》

乳児への安全性情報に基づく授乳婦に対する片頭痛治療薬の投与選択に関する文献的調査
千葉直子 1，林 愛歌 2，三浦果奈 2，千葉健史 2, 3*
Antimigraine drug recommendations for nursing women based on infant safety information
Naoko Chiba1, Aika Hayashi2, Kana Miura2, Takeshi Chiba2, 3*This study investigated recommendations for nursing women receiving migraine therapy inthe context of infant safety. We surveyed seven migraine abortive agents (sumatriptan,
zolmitriptan, eletriptan, rizatriptan, naratriptan, ergotamine, and lasmiditan) and seven
preventive agents (lomeridine hydrochloride, dimetotiazine mesylate, sodium valproate,
propranolol hydrochloride, galcanezumab, fremanezumab, and erenumab). We investigatedwhether infant safety information was included in the package inserts (PI), interview forms,
Drugs and Lactation Database (LactMed), and Drugs in Pregnancy and Lactation (DPL). In
addition, we extracted specific parameters such as milk to plasma ratio (M/P ratio) and blood
drug concentration from drug information materials to estimate the relative infant dose (RID)
for each agent. Out of the seven migraine abortive agents investigated, safety information
obtained from the LactMed and DPL showed the highest infant safety for eletriptan. No
preventive agents were aggressively recommended to nursing women in the context of infant
safety. However, our findings show that sodium valproate and propranolol hydrochloride canbe recommended for nursing women provided that health professionals adequately explain risks.
Additionally, we found that insufficient information on infant safety was provided in the PI,
DPL, and LactMed of lasmiditan, galnanezumab, fremanezumab, and erenumab. In future,clinical studies to provide additional information on infant safety for lasmiditan, galnanezumab,
fremanezumab, and erenumab should be conducted.

Key words: Migraine，Drug safety information，Breastfeeding，Nursing women，Infant drug safety
Received September 13, 2022; Accepted October 24, 2022
Naoko Chiba 銀座薬局
Aika Hayashi, Kana Miura, Takeshi Chiba 北海道科学大学薬学部 臨床薬剤学分野
3
Takeshi Chiba 北海道科学大学北の大地ライフサイエンス研究所* 連絡先：北海道科学大学薬学部 臨床薬剤学分野 千葉健史
〒006-8585 北海道札幌市手稲区前田 7 条 15 丁目 4-1
Tel: 011-676-8565
Fax: 011-676-8666
E-mail: chiba-t@hus.ac.jp （又は, chiba0816@gmail.com）
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日本地域薬局薬学会誌 Vol.10, No.2, 67-81 (2022)

トレスや精神的緊張, 疲れなどが片頭痛の誘1．緒発因子となることが知られており, 身体的,言

あるいは精神的ストレスを受けやすい授乳期の女性が, 片頭痛に罹患する症例も散見され

母乳育児は, 母子双方に対して多くのメリている 13,14).

ットがあることが分かっている. 乳児に対し片頭痛における薬物治療は, 急性期治療とては, 乳児突然死症候群（SIDS）のリスク低減
1), 下気道感染症 2)や喘息 3)の罹患率低下とい
4)

予防治療に分けられる. 日本において, 急性や糖期治療（発作治療）に適応を有する薬剤とし

尿病 5)のリスク低減, 認知機能の促進 6)等の生ては, 5 つのトリプタン系製剤（スマトリプタ

涯にわたって続くような長期的効果もあるこン, ゾルミトリプタン, エレトリプタン臭化とが報告されている. また, 母親へのメリッ

水素酸塩, リザトリプタン安息香酸塩, ナラった短期的効果に加え, 成人期の肥満7)や,トリプタン塩酸塩）, エルゴタミン製剤, ディ

乳がんや卵巣がんの発症率の低下 8,9) 等をもタン系製剤のラスミジタンがある. また, 予

たらすことが報告されている. 一方, 母乳育防治療には, Ca 拮抗薬のロメリジン塩酸塩,

児は, 社会にも経済的効果をもたらすことが抗セロトニン作用を有するジメトチアジンメ

知られている. 海外の調査によれば, 6 ヶ月間

シル酸塩, 抗てんかん薬のバルプロ酸ナトリの完全母乳栄養と, 少なくとも 2 歳までの母

ウム, β 遮断薬のプロプラノロール塩酸塩, 抗

乳育児継続という世界保健機関（WHO）およカルシトニン遺伝子関連ペプチド（Calcitonin

び国連児童基金（UNICEF）の推奨に従って,

gene-related peptide：CGRP）抗体製剤（ガルガ

全ての乳児に対して母乳育児を行った場合,

ネズマブ, フレマネズマブ）, 抗 CGRP 受容体

毎年 595,379 人の乳幼児の死亡, 974,566 人の抗体製剤（エレヌマブ）が用いられている. し小児肥満, 98,243 人の乳がん, 卵巣がんおよびかしながら, これまでに, 片頭痛の発作治療

糖尿病による死亡を防止できるとされているおよび予防治療を受けながらも母乳育児の継10). また, 最適な母乳育児をしないことによ続を希望する授乳婦に対して, 乳児への安全

る母子双方に対する健康への悪影響は, 医療性の観点から, どの薬剤の投与が推奨される費の増加をもたらすだけでなく, 人的資本のべきなのかを調査した報告はなく, 頭痛診療減少による経済生産性の低下を引き起こし,

ガイドライン 15)においても詳細な記載は認め

これに伴う経済損失は, 年間 3413 億ドルに相られない.

トとしては, 分娩後のうつ病予防効果

当すると報告されている 10).

本研究では, 日本で承認されている片頭痛

片頭痛は, 頭痛発作により日常生活や社会治療薬に焦点をあて, 臨床現場の薬剤師が簡生活に支障を来す疾患である 11). 主な症状に便に入手可能な情報源と, 乳児への安全性評

は, 拍動性・片側性の頭痛や, 悪心・嘔吐, め価の指標の一つである相対的乳児薬物投与量

まい, 光・音過敏, 閃輝暗点等の随伴症状があ（Relative Infant Dose; RID）の両者を利用し,

11). 日本における片頭痛の有病率は, 男性

各薬剤の乳児への安全性を評価するとともに,3.6%, 女性 12.9%と, 女性の有病率が男性に片頭痛治療を受けながらも母乳育児の継続を比べて 3.6 倍高く, 特に 20〜40 代の妊娠可能

希望する授乳婦に対して, どの薬剤が選択さ

年齢の女性で高いとされている 12). また, ス

れるべきなのかを考察することを目的とした.

る

68
68

千葉ら；片頭痛治療中の授乳可否

づく授乳婦への投与可否に関する情報が記載
2．方され, 世界的に多くの専門家に利用されてい法る書籍の Drug in Pregnancy and Lactation 12thedition（Wolters Kluwer 社, 以下 DPL）とした.

1. 対象薬剤なお, DPL で用いられている乳児への安全性に日本において, 片頭痛の発作治療および予関する評価基準を表 3 に示した.

防治療に適応を有する薬剤を調査対象とした.
発作治療の対象薬剤については, 5 つのトリプ

3. RID の算出

タン製剤（スマトリプタン（SUM）, ゾルミト
リプタン（ZOL）, エレトリプタン臭化水素酸

RID は, 母親の薬物投与量に対する乳児の塩（ELE）, リザトリプタン安息香酸塩（RIZ）,

薬物摂取量の割合を示した値であり, 薬物がナラトリプタン塩酸塩（NAR））, エルゴタミン

母乳を介して乳児へ及ぼす影響を判断する際

酒石酸塩・無水カフェイン・アンチピリン配合の指標となっている 16). RID が 10%未満を示す剤（以下, エルゴタミン製剤）, ラスミジタン

薬物であれば, 一般的に乳児への安全性が高

コハク酸塩（LAS）とした. また, 予防治療のいと判断される 16). 調査対象薬剤の RID は, 以対象薬剤については, ロメリジン塩酸塩, ジメ

下の式を用いて算出した.

トチアジンメシル酸塩, バルプロ酸ナトリウ
ム, プロプラノロール塩酸塩, 2 つ抗 CGRP 抗

RID ＝
（ %）

体製剤（ガルガネズマブ, フレマネズマブ）, 抗
CGRP 受容体抗体製剤のエレヌマブとした. な
お, 複数の剤形がある製剤については, 錠剤のM/P 比×母親の血漿中薬物濃度（µg/mL）×
体重あたりの乳児の1 日母乳摂取量（mL/kg・日）
体重あたりの母親の 1 日薬物摂取量（mg/kg・日）×1000

×100

なお, 上記式内のパラメータ情報の抽出条

みを調査対象とした.

件は, 以下の通りとした. 「M/P 比（母乳中薬

片頭痛の発作治療および予防治療に適応を物濃度と母親の血漿中薬物濃度の比）」は, 各有する各薬剤の作用機序, 用法・用量, その他薬剤の添付文書/IF/審査報告書の中の記載内容の特徴等を表 1 および表 2 に示した.

をもとに, その最大値を計算に用いた. もし,
上記資料に M/P 比の記載が無ければ, LactMed,

2. 情報源および資料

あるいは DPL に記載されている情報を用いた.

本調査では, 臨床現場の薬剤師が活用し, か「母親の血漿中薬物濃度」については, 添付

つ容易に入手可能であるものとして, 3 つの資文書/IF/審査報告書の中から, 健常成人, ある料および情報源を用いた. 1 つ目は, 医薬品医

いは片頭痛患者等に対して当該薬剤の適応用

療機器総合機構のホームページから入手可能量に基づいて投与された際の最高血中濃度

な医療用医薬品添付文書（添付文書）・インタ（Cmax）値を計算に用いた. ただし, 発作治療

ビューフォーム（IF）・承認申請時の審査報告

薬については単回投与時の Cmax 値を, 予防治書（審査報告書）の資料（以下, 添付文書/IF/審療薬については反復投与時の Cmax 値を用い査報告書）, 2 つ目は, 米国国立医学図書館が運た. なお, 添付文書/IF/審査報告書の中に, 該営する無料で利用可能なデータベースである

当情報が無かった場合は, PubMed および医中

LactMed（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NB

誌 web を用いて該当情報の抽出を試みた. まK501922/）, 3 つ目は, 乳児への安全性評価に基た, 「体重あたりの乳児の 1 日母乳摂取量」は,
69
69

1 回 2.5mg を経口

1 回 50mg を経口
1 回 20mg を点鼻
1 回 3mg を皮下注

用法・用量（初期投与量）70

70

1 回 10mg錠, RPD 錠

マクサルト®など

リザトリプタン
安息香酸塩
（RIZ）

1 回 2.5mg

錠

アマージ®など

ナラトリプタン塩酸塩（NAR）Group 1（有効）

頭痛診療のガイドラインでの位置づけ 15)
Group 1（有効）3.2

未変化体：2.40（錠）N-脱メチル体：
2.35（錠）

2.2（錠）

t1/2

Group 1（有効）1

未変化体：3.00（錠）N-脱メチル体：
3.00（錠）

1.8（錠）

Group 1（有効）1.6（錠）

1.0（錠）

Group 1（有
効）

5.05

2.68

5-HT1B/1D 受容体に結合し, 頭蓋内外の血管の収縮と, 三叉神経からの起炎性ペプチドの放出抑制

Tmax（hr）

作用機序

錠

錠, RM 錠錠, 点鼻, 皮下注剤形

1 回 20mg

レルパックス®など

ゾーミッグ®など

イミグラン®など

商品名

エレトリプタン（ELE）

ゾルミトリプタン（ZOL）

スマトリプタン（SUM）

トリプタン系

Group 3（有効, 副作用に注意）

6.5（エルゴタミン）

2.5（エルゴタミン）

側頭動脈及び後頭動脈の拍動や振幅を減少

エルゴタミン酒石酸塩として, 1 回 1mg

配合錠

クリアミン®

エルゴタミン酒石酸塩・
無水カフェイン・アンチピリン配合剤

エルゴタミン製剤

表 1 日本で承認されている片頭痛の発作治療に用いられる薬剤の主な特徴

Group 1（有効）

3.5

2.5

選択的に 5-HT1F 受容体に結合し, 中枢における疼痛シグナ
ルの伝達抑制と, 三叉神経からの炎症や疼痛伝達に関わる神経伝達物質の放出抑制

1 回 100mg

錠

レイボー®

ラスミジタンコハク酸塩
（LAS）

ディタン系

日本地域薬局薬学会誌 Vol.10, No.2, 67-81 (2022)

錠

剤形

71

71

頭痛診療ガイドライン
での位置づけ 15)

作用機序

用法・用量
（初回投与量）ミグリステ ン®

ミグシ ス®

商品名Group 1（有効）Ca 拮抗薬Group 2
（ある程度有効）

脳内 GABA 濃度, ドパ
ミン濃度を上昇させ,脳内の抑制系の賦活作用をもたらす.

抗セロトニ ン作用により頭蓋血管の血管を収縮させることで頭痛発作の発症を抑制する

Group 2
（ある程度有効）【デパ ケン®R として】
1 日 400～800mg を
1～2 回に分けて

1 日 20mg を 1 日 3
回Group 1（有効）β 遮断薬

1 日 20～30mg を
2 回～3 回に分けて錠

インデラル®など

デパ ケン®R, セレニ
カ®など
錠, R 錠, R 顆粒,
細粒, シ ロ ップ

プ ロ プ ラノロール
塩酸塩

バ ル プロ 酸
ナトリウム

1 回 5mg を 1 日
2回

錠

ジメトチアジン
メシル酸塩

ロ メリジン塩酸塩

Group 1（有効）CGRP 受容体に直接作用し, CGRP 受容体
シグナルの伝達を阻
害（モノクローナル抗体）

70mg を 4 週間に 1 回
皮下投与

225mg を 4 週間に1 回, 又は 675mg
を 12 週間に 1 回
皮下投与
初回に 240mg,
以降は 1 か月
間隔で 120mgを皮下投与

内因性 CGRP に選択的に結合することで, CGRP 活性を阻害する（モノク
ローナル抗体）皮下注

アイモビーグ®

エ レヌマ ブ

皮下注

アジョビ®

フレマ ネズマ ブ

皮下注®

エ ム ガル ティ

ガル カネズマブ

表 2 日本で承認されている片頭痛の発作予防治療に用いられる薬剤の主な特徴

千葉ら；片頭痛治療中の授乳可否

72

72

薬物が母乳中へ 移行するか不明. 授乳は母親の治療が完了するまで控えるべ き .

ヒト試験のデータが存在しない か, あるい は非常に少ない. しかし, 利用可能なデータにより, 乳児に対して重大なリスクを示さないと考えられる.

ヒト試験の データが存在しない か, あるい は非常に少ない. 薬物の特性から考えて, 乳児に対して臨床的に重大なリスクを引き起こすと推測されるため, 授乳は推奨されない.

ヒト試験のデータにより, 乳児へ のリスクが示唆されている. 一般的に, 薬物の服用中は, 授乳を避けたほうが良い. 薬物によっては,使用を短期間にとどめることで授乳可能となるが, その場合は乳児の状態を注意深く観察する必要がある.

ヒト試験のデータが存在しないか, あるい は非常に少ない. 薬物の特性から考えて, 母親に対して臨床的に重大なリスクを引き起こすと推測されるため, 授乳は推奨されない.

ヒトでの使用経験の有無にかかわらず, 様々なデータにより, 乳児に対して重篤なリスクを引き起こすと推測されるか, 薬物の適応となる母体の状態により, 授乳は禁忌である.

HOLD BREASTFEEDING

NO (LIMITED) HUMAN DATA-PROBABLY COMPATIBLE

NO (LIMITED) HUMAN DATA-POTENTIAL TOXICITYHUMAN DATA SUGGEST-POTENTIAL TOXCITYNO (LIMITED) HUMAN DATA-POTENTIAL TOXICITY(MOTHER)CONTRAINDICATED※ 各評価基準の内容は、原文を著者らが訳し、日本語で表記した。

母乳中へ 移行する薬物量が, 乳児に対して臨床的影響がある量ではない か , あるい は , 授乳中の母親が服用したとしても, 乳児に対して毒性を引き起こさないと推測される.

DPL による乳児への安全性に関する評価基準

COMPATIBLE

表3

日本地域薬局薬学会誌 Vol.10, No.2, 67-81 (2022)千葉ら；片頭痛治療中の授乳可否

平均的な母乳摂取量とされる 150 mL/kg・日 16)

影響はおそらく無い旨の記載がなされていた.

を用いた.

また, NAR では, 新生児や早産児の場合は, 代さらに, 「体重あたりの母親の 1 日薬物摂取

替薬への変更を推奨する旨の記載があった.

量（mg/kg・日）」は, 母親の 1 日薬物摂取量と,一方, エルゴタミン製剤は, 主成分のエルゴタ

母親の体重に関する情報から算出した. すな

ミンが乳児へ悪影響を与える可能性があり,

わち, 母親の 1 日薬物摂取量には, 各薬剤の添

母乳産生量も減少させる可能性があるとの理付文書の用法・用量に記載された初回投与量を由から, 授乳婦へ投与した場合の授乳は禁忌

用い, 母親の体重は, 日本人女性の平均出産年とされていた. さらに, LAS に関しては, 授乳

齢（30.7 歳）17)とその年齢に該当する日本人女婦への使用経験に基づくデータが無いものの,

18)

性の平均体重に関する情報から 54.3kg とし,

NAR 同様に, 生後ある程度経過した乳児であ

これらの値を RID の算出に用いた.

れば, 悪影響が起きる可能性は少ないこと, 新
生児や早産児の場合は, 代替薬への変更を推3．結奨する旨の記載があった.

果

DPL では, ELE のみが授乳可能（Compatible）に位置づけられ, SUM に関しては, 少数のヒト

1. 発作治療薬の情報源・資料を用いた乳児へ

試 験 に 基 づ く 結 果 か ら , お そ ら く授 乳 可 能の安全性情報に関する調査（表 4）
7 つの発作治療薬の乳児への安全性情報に（Probable Compatible）と評価されていた. まついて, 添付文書/IF/審査報告書, LactMed, おた, ZOL, RIZ, および NAR に関しては, 参考とよび DPL を用いて調査した結果を表 4 に示しなるヒト試験データが無く, あくまで乳児へた.

の影響は不明としていたものの, おそらく授

エルゴタミン製剤の添付文書/IF/審査報告書

乳可能（Probable Compatible）と評価されていには, ヒト母乳中への移行を理由に, 授乳婦へた. エルゴタミン製剤については, LactMed との投与を避けることや, やむを得ず投与する

同様に, 授乳婦に投与した場合の授乳は禁忌

場合は投与を中止する旨の記載があったものとされていた. 一方, LAS については, 参考との, 乳児への安全性に関する情報の記載は無なるヒト試験データが無く, あくまで乳児へかった. また, その他の薬剤についても, 添付の影響は不明としていたものの, 乳児へ悪影

文書/IF/審査報告書の中に, 乳児への安全性情響を及ぼす可能性がある（Potential Toxicity）と報に関する情報の記載は無かった.

評価されていた.

LactMed の記載をみると, LAS を除く, 全て
2. 予防治療薬の情報源・資料を用いた乳児への薬剤について, 授乳婦への使用経験に基づの安全性情報に関する調査（表 5）

く乳児への安全性に関する情報の記載があった. 特に, トリプタン系製剤に関しては, いず

8 つの予防治療薬の乳児への安全性情報にれも少数の集積症例に基づく評価ではあった

ついて, 添付文書/IF/審査報告書, LactMed, おが, NAR を除く全てのトリプタン系製剤で, ヒ

よび DPL を用いて調査した結果を表 5 に示し

ト母乳への移行量が少ないこと, 乳児への悪た. 全ての薬剤において, 添付文書/IF/審査報

73
73

DPL

トリプタン系

74

74

エルゴタミン製剤

LAS

未記載（ラット乳汁中へ 移行） 授乳婦へ の投与例が無いが, 生後, ある程度経過した乳児であれ
ば, おそらく悪影響無い.
 新生児, 早産児の場合は代替薬へ の変更が望ましい.

No Human Data-Potential Toxicity（ラス ミジタンの分子量（約 436）から考えて, ヒト母乳への 移行が予想される）

エ ル ゴタミン：Contraindicated（禁忌）（乳児に対して, 嘔吐, 下痢, 痙攣などの有害事象の報告
あり）

NAR

エ ル ゴタミン ：乳児に悪影響を与える可能性があり, 母乳産生量を減少させる可能性があるため授乳禁忌.
カフェ イン ：乳児に悪影響を与える可能性があり.
アンチピリン ：乳児へ の悪影響の可能性は低い.

No Human Data- Probably Compatible（分子量 336 から考えておそらく母乳中に移行すると予想されるが, 乳児へ の影響は不明）

 1 名の 授乳婦（授乳 1 ヶ月目）へ の投与例があり, 平均母乳中薬
物濃度は 12.8 µg/mL であっ た.
 生後, ある程度経過した乳児であれば, おそらく悪影響無い.
 新生児, 早産児の場合は代替薬への変更が望ましい.

未記載（ラット乳汁中へ 移行）

未記載（ただし, 授乳婦へ の投与を避ける
こと, やむを得ず投与する場合は,授乳を中止する旨の記載あり）（ヒト母乳中へ 移行）

No Human Data- Probably Compatible（分子量 269 から考えておそらく母乳中に移行すると予想されるが, 乳児へ の影響は不明）

ヒト母乳へ の移行量は少ないため, おそらく乳児へ の悪影響は無い.

未記載（ラット乳汁中へ 移行）

RIZ

エルゴタミン酒石酸塩・
無水カフェ イン・アンチピリン配合剤

Compatible(母乳中へ 移行量はごく少量であることから, 授乳可能）

ヒト母乳へ の移行量は少ないため, おそらく乳児へ の悪影響は無
い.

ZOL

未記載
（ヒト母乳中へ 移行） ヒト母乳へ の移行量は少ないため, 生後 2 ヶ月以上の乳児では,No human data –Probably Compatible
未記載
おそらく悪影響無い.
（分子量 287 から考えておそらく母乳中に移行すると予想（未変化体および活性代謝異物の両 プロプラノロールとの併用で, 母乳へ の移行量が増加し, 母乳を介されるが, 乳児へ の影響は不明）
者とも, ラット乳汁中へ 移行）
した乳児の摂取量も増加する可能性あり.

ELE

未記載
（ヒト母乳中へ 移行) ヒト母乳へ の移行量は少ない ため, おそらく乳児へ の悪影響は無 Limited Human Date -Probably Compatible（RID は 3.5%であり, 母乳を介した乳児の摂取量は少量）
い.

LactMed

SUM

添付文書/IF/審査報告書

表 4 資料・情報源を用いた乳児への安全性に関する調査結果（発作治療薬）

日本地域薬局薬学会誌 Vol.10, No.2, 67-81 (2022)

ディタン系

千葉ら；片頭痛治療中の授乳可否

表 5 資料・情報源を用いた乳児への安全性情報に関する調査結果（予防治療薬）
添付文書/IF/審査報告書LactMedDPL

ロメリジン塩酸塩

未記載（ラット乳汁中へ移行）

未記載

未記載

ジメトチアジン
メシル酸塩

未記載（乳汁移行性に関するデータなし）

未記載

未記載

バルプロ酸
ナトリウム

未記載
（ヒト母乳中へ移行）

乳児へ悪影響を及ぼす可能性は低いが,黄疸や肝障害の兆候がないか監視する
必要あり.

Limited Human Data ｰ Potential Toxicity（乳児に血小板減少症, 貧血, 赤血球増加症などの有害事象の報告あり）

プロプラノロール
塩酸塩

未記載（ヒト母乳中へ移行）

乳児へ悪影響を及ぼす可能性は低い.
（乳児への有害事象の報告なし）

Limited Human Date-Potential Toxicity(乳児の徐脈や低血糖などの症状を観察する必要がある）

ガルカネズマブ

未記載（ヒト母乳中へ移行が予想される）

乳児の状態に注意しながら授乳可能（授乳婦へ投与した際のデータがない）

No Human Date-Probably Compatible（母乳移行性は不明であるが, 分子量情報（148,000）より, 母乳移行の可能性は低く, 乳児の腸管からも吸収されないと予想される）

フレマネズマブ

未記載（ヒト母乳中へ移行が予想される）

乳児の状態に注意しながら授乳可能（授乳婦へ投与した際のデータがない）

No Human Date-Probably Compatible（母乳移行性は不明であるが, 分子量情報（148,000）より, 母乳移行の可能性は低く, 乳児の腸管からも吸収されないと予想される）

エレヌマブ

未記載（ヒト母乳中へ移行が予想される）

乳児の状態に注意しながら授乳可能（授乳婦へ投与した際のデータがない）

No Human Date-Probably Compatible（母乳移行性は不明であるが, 分子量情報（150,000）より, 母乳移行の可能性は低く, 乳児の腸管からも吸収されないと予想される）

告書には, 乳児への安全性に関する情報の記

は, いずれも添付文書/IF/審査報告書には, ヒ

載は無かった. また, ロメリジン塩酸塩およびト母乳中への移行が予想されるとの記載がな

ジメトチアジンメシル酸塩に関しては,されていたが, その一方で LactMed および

LactMed および DPL のどちらにも, 薬剤自体

DPL では, 授乳婦への投与に基づく試験デーの収載が無く, 今回用いた情報源・資料では,タは無いとしながらも, 高分子量であること

乳児への安全性情報を入手することはできなから母乳中へ移行する可能性は低いこと, もかった.

し母乳移行したとしても乳児の腸管から吸収される可能性は低い旨の記載がなされていた.

一方, バルプロ酸ナトリウムおよびプロプ
ラノロール塩酸塩に関しては, LactMed では,

3. 算出 RID による評価（表 6, 表 7）

どちらも乳児へ悪影響を及ぼす可能性は低いとされていたが, DPL では, どちらも乳児へ毒発作治療薬および予防治療薬の RID の算出性を示す可能性がある旨（Potential Toxicity）のに必要なパラメータ情報と, それらのパラメ

記載がなされていた. また, ガルカネズマブ,ータを用いて算出した RID を表 6 および表 7

フレマネズマブ, およびエレヌマブに関してにそれぞれ示した. なお, 前述した乳児への安75
75

日本地域薬局薬学会誌 Vol.10, No.2, 67-81 (2022)

表6

RID の算出に必要なパラメータの調査結果と算出 RID（発作治療薬）

M/P 比

4.9

SUM

32.6

（ヒトデータ, DPL より）（添付文書より）

4.3

5.23：未変化体
3.51：N-脱メチ

トリプタン系（ラットデータ, 未変化体
及びその代謝物を含む放射能濃度として, IF より）

ZOLル体（IF より）

0.25

ELE（添付文書より）

6.0

20.3

（ラットデータ, IF より）（ラットデータ, 審査報告
書より）

5.62
（添付文書より）

ディタン系

3.84

LAS

（ラットデータ, IF より）

母親の
1 回薬物摂取量（mg/日）

122（添付文書より）

母親の体
重（kg）

算出 RID
（％）

50

2.60

2.5

7.33 ： 未 変化体※
4.92 ： N- 脱
メチル体※

20

0.40
54.3

10

（添付文書より）

3.64

NAR

150

38.9

（ヒトデータ, DPL より）

RIZ

体重当たりの
乳児の
1 日母乳摂取量（mL/kg・日）

母親の血漿中薬物濃度（ng/mL）

9.92※

2.5

6.66※

100

3.82※

※ラットの M/P に基づく参考 RID 値

表7ロメリジン塩酸塩

ジメトチアジンメシ
ル酸塩

バルプロ酸ナトリウム

プロプラノロール
塩酸塩

RID の算出に必要なパラメータの調査結果と算出 RID（予防治療薬）
M/P 比

母親の
血漿中薬物濃度（㎍/mL）

未記載

0.014319)

10

算出不可

未記載

未記載
（単回, 反復投
与結果ともにな
し）

60

算出不可

50.120)

800

3.07

0.06
（ヒトデータ,IF より）

1.5（ヒトデータ,DPL より）

ガルカネズマブ

未記載

フレマネズマブ

未記載

エレヌマブ

未記載

体重当たりの
乳児の 1 日母乳摂取量（mL/kg・日）

150

0.057
（IF より）

32.9（添付文書より）

67.9（IF より）

9.63（IF より）

76
76

母親の1 日薬物摂取量（mg/日）

30

母親の
体重
（kg）

54.3

算出 RID
（％）

2.32

240

算出不可

225

算出不可

70

算出不可

千葉ら；片頭痛治療中の授乳可否

全性情報に関する調査において, 全ての情報

メトチアジンメシル酸塩, ガルガネズマブ, フ

源・資料で授乳禁忌と評価されていたエルゴタ

レマネズマブ, およびエレヌマブの M/P 比にミン製剤については, 本評価の対象外とした.

関する情報は, 今回用いた情報源・資料のいず発作治療薬に関して, 全ての薬剤の適応用れにも無かった. 一方, バルプロ酸ナトリウム量に基づく母親の血漿中薬物濃度に該当するの M/P 比に関する情報は, ヒト試験に基づく

情報は, 添付文書/IF/審査報告書から得ること

データが添付文書/IF/審査報告書から得られたが可能であった. また, SUM および ELE の M/P

も の の , 片 頭 痛 に 対 す る 適 応 用 量 （ 400 〜比に関する情報は, 添付文書/IF/審査報告書か800mg/日）の反復投与による母親の血漿中薬物

ら得ることは出来なかったが, ヒト試験に基濃度に該当する情報は, 今回用いた情報源・資づく M/P 比が DPL から入手可能であり, その料のいずれにも無かった. そこで, 医中誌 Web

情報をもとに算出された RID は, それぞれ

による情報抽出を試みたところ, 健常成人に2.60 および 0.40 であった. また, RIZ, NAR, お

おける 800 mg/日での反復投与時における定常

よび LAS に関しては, 今回用いた情報源のい状態の血漿中濃度の情報が得られ, この情報

ずれにも, ヒト試験に基づく M/P 比のデータを用いてバルプロ酸ナトリウムの RID を算出は無かった. しかしながら, 添付文書/IF/審査

したところ, 3.07 という値が得られた. また,報告書の中に, 放射能標識した各薬剤をラップロプラノロール塩酸塩に関しては, DPL の中トに投与した際の乳汁中および血漿中放射能にヒト試験に基づく M/P 比の情報があり, 片

濃度に基づく M/P 比の記載があり, それらを頭痛の適応用量に基づく母親の血漿中薬物濃用いて算出した RIZ, NAR, および LAS の RID度に該当する情報も添付文書/IF/審査報告書かは, それぞれ 9.92, 6.66, および 3.82 であった.

ら得ることが可能であり, これらの情報をも一方, ZOL に関しては, 未変化体だけでなく,とに算出された RID は, 2.32 であった.

代謝物の N-脱メチル体も薬理効果を担ってい4．考ることを考慮し, 両者の RID を算出すること察とした. ただし, ZOL の M/P 比は, 上記 3 剤（RIZ, NAR, LAS）と同様に, ヒト試験に基づ

厚生労働省による平成 27 年度乳幼児栄養

くデータは無く, ラットにおける乳汁中およ調査によると, 近年の日本における授乳期のび血漿中の放射能濃度に基づくデータのみが

栄養方法は, 母乳栄養の割合が増加しており,

添付文書/IF/審査報告書から得られ, 加えて,

妊娠期間中に母乳育児を希望する女性の割合

その M/P 比は, 未変化体と N-脱メチル体の両も同調査に参加した妊婦全体の 9 割を超える者を含む放射能濃度（未変化体と N-脱メチルことが報告されている 21). また, 近年, 母乳体が区別されていない濃度）として, 1 つの値

育児の母子双方に対するメリットのエビデン（4.3）のみが示されていた. このことから, 未スも集積されてきていることから, 母乳育児

変化体および N-脱メチル体の RID の算出には,の重要性に関する認識が高まっている.

どちらにも同じ値（4.3）を用いることとし, そ本調査の目的は, 片頭痛の発作治療, あるの結果, 得られた RID は, それぞれ 7.33 およいは予防治療を受けながらも, 母乳育児の継び 4.92 であった.

続を希望する授乳婦に対して, 乳児への安全予防治療薬に関して, ロメリジン塩酸塩, ジ性の観点から, どの薬剤が投与されるべきな
77
77

日本地域薬局薬学会誌 Vol.10, No.2, 67-81 (2022)のかを評価することである. 加えて, 我々は,ある ELE は, 頭痛治療ガイドラインにおいて,特別な手法や知識を使ってその評価を行うの急性期治療薬の中でも有効とされる薬効グルではなく, 一般の薬剤師が日常業務で活用し,ープの Group 1 に位置づけられていることかかつ容易に入手可能な情報源や資料を用いてら, 授乳継続を希望する授乳婦に対して優先

種々評価を試みることが, 片頭痛治療薬の乳的に推奨できる薬剤であると考えられた. ま児への安全性情報に関する充実性の現状把握

た, ELE と同じトリプタン系の SUM に関してと, 現場薬剤師への有益な情報提供に繋がるも, LactMed や DPL のヒト試験に基づく乳児のではないかと考え, 本調査を実施した.

への安全性情報と, 算出 RID を考慮し, ELE に一方, 本調査の中で取り挙げた RID は, 乳

続いて, 安全性が高い薬剤であると考えられ児への安全性を評価する指標の一つとして汎た. 一方, 残りのトリプタン系製剤である

用されているが, あくまで母親の薬物摂取量

ZOL, RIZ, および NAR 関しては, LactMed やに対する乳児の薬物摂取量の割合を表したもDPL では, おそらく乳児へ悪影響を及ぼさなのであり, 乳児に対する毒性の強さを示すもいと評価されており, 各薬剤の算出 RID ものではない. 事実, アテノロールは, RID が10%を下回る結果となった . しかしながら ,10%未満（5.6%）を示しているにも関わらず,

この算出 RID は, あくまでラットの M/P 比に乳児に対してチアノーゼや徐脈などの有害事基づいて算出された値であり, ヒト試験に基象が発生したことが報告されている 16). また,

づく値ではないことを考慮すると, 現段階にRID の算出に用いられる M/P 比は, 薬物摂取

おいて, これら 3 剤と, SUM との優劣につい後, 常に一定の値を示すものではないため,ては評価できないと考えられた.

被験者からの母乳や血液試料の採取のタイミ

LAS に関しては, ヒト試験に基づく乳児へングが, 算出 RID へ大きく影響を与えることの 安 全 性に関 す る 情報が 無 い ことや , 算 出

16). また, 乳児の体調や, 成RID もラットの M/P 比に基づく値のみしか得

長度合い, 育児環境に応じて変化すると考えられなかったことから, 現段階において, LAS

られる母乳摂取量も, 実際の測定が困難であの乳児への安全性を評価することは出来ないるため, 一般的に, RID の算出には定数（150と考えられた. LAS は, トリプタン系の使用

mL/kg・日）が用いられている. これらのことが禁忌である血管障害のリスクを持つ患者には, M/P 比等のパラメータを用いて算出されも安全に使用可能な薬剤であり 22), トリプタ

た RID のみでは, 母親が服用した薬剤の乳児

ン系と同様に, 頭痛治療ガイドラインの中でへの安全性を適正に評価することは不可能でも, Group 1 に位置づけられている急性期治療あり, ヒト試験の結果等を含めた複数の情報薬である（表 1）15). また, 中枢への移行性もを用いた総合的な判断が, 乳児への安全性評

高いことから, 末梢神経系と中枢神経系への価には必要であることを示唆している.

両者の作用を介して, 効率の良い疼痛緩和をも知られている

本調査において, LactMed および DPL からもたらす薬剤でもある（表 1）22). このように,得られたヒト試験に基づく乳児への安全性情

LAS は, トリプタン系に比べて優れた臨床的報と, 算出 RID の情報から, 発作治療薬の中メリットを有する薬剤であるにも関わらず,では, ELE が乳児への安全性が最も高い薬剤

今 回 の 調査で は , 一 般的 に 入 手可能 な 情 報であると考えられた. また, トリプタン系で源・資料からの情報のみでは, 母乳育児を希7878千葉ら；片頭痛治療中の授乳可否

望する授乳婦に対して, 乳児への安全性に関えられている 23). また, このような移行経路する情報を十分に提供できる状況にはないとをたどるため, 一般的には分子量が大きい薬いうことが分かった.

物ほど母乳へは移行しにくく, 特に 1000 ダル

予防治療薬に関して, 本調査では, ロメリ

トンを越える薬物（例えば, インスリンやヘジン塩酸塩およびジメトチアジンメシル酸塩

パリンなど）に関しては, ほとんど母乳移行については, 今回用いた情報源・資料からは,しないとされている 23). ガルガネズマブ, フ

乳児への安全性に関する情報は全く得られず,

レマネズマブ, およびエレヌマブの分子量は,

RID も算出できないことが分かった. また,

いずれも 15,000 前後であることを考慮すると,頭痛診療ガイドラインにおいて, 予防治療薬

これら 3 剤の母乳移行量は, 極めて少ないもの中でも有効とされる薬効グループの Group1のと推測できる . さらに , ガルガネズマブ ,に位置づけられているバルプロ酸ナトリウムフレマネズマブ, およびエレヌマブは, いずおよびプロプラノロール塩酸塩に関しては,れも 1 ヶ月あるいは 3 ヶ月の間隔で皮下投与

両薬剤とも LactMed と DPL の間で, 乳児へのすることで効果が期待される製剤であり, こ

安全性に関する評価内容が異なるという結果のことは, これら 3 剤が, 他の予防薬に比べが得られ（LactMed ではおそらく乳児へ悪影て患者負担を軽減し, コンプライアンス向上

響は無し, DPL では乳児へ悪影響を与える可に寄与する可能性を示唆している. しかしな

能性あり）, その一方で, ヒトの M/P 比に基がら, 現段階においては, 3 剤全てについて,づく算出 RID は, いずれも 10%を下回る結果

ヒト試験に基づく乳児への安全性に関するデとなった. これらの情報から, バルプロ酸ナータが全く無いことから, 乳児への安全性にトリウムおよびプロプラノロール塩酸塩を服関する情報を十分に提供できる状況にはない用する女性が授乳継続を希望する場合には,ということが明らかとなった. 今後, ヒト母

本人に対して, 授乳継続のリスクとベネフィ

乳移行に関する情報（ex.母乳移行の有無, ヒットの情報を十分に提供した上で, 乳児の状ト M/P 比など）を充実させ, それらの情報を態を十分に監視しながら授乳を行うよう指導

もとに, 乳児への安全性を評価できるようなする必要があると考えられた.

情報の整備をしていく必要があると考えられ

一方, バルプロ酸ナトリウムやプロプラノ

た.

ロール塩酸塩と同様に, 予防治療薬の Group 1

片頭痛の急性期治療では, トリプタン系やに位置づけられているガルガネズマブ, フレ

ディタン系薬剤の他に, アセトアミノフェン

マネズマブ, およびエレヌマブは, いずれもや非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）などのヒト母乳中への移行は確認されていないもの

鎮痛薬や, 随伴症状の悪心・嘔吐を抑制するの, LactMed および DPL の両者において, 3 剤

ための制吐薬が使用されることがある 15). 鎮

すべて, おそらく授乳可能と評価されていた.

痛薬の中では, アセトアミノフェンが,血液中の薬物は, 母乳産生を担う乳腺上皮細LactMed において乳児への安全性が高い薬剤

胞を介して母乳中へ移行することが知られてであること, DPL では授乳可能（compatible）

おり, その移行経路は, 乳腺上皮細胞の細胞と評価されている . また , 制吐薬の中では ,間隙を通過する傍細胞経路か, あるいは細胞

メトクロプラミドが, LactMed において乳児にの中を通る経細胞経路のどちらかであると考悪影響に及ぼす可能性が低いこと, DPL では
7979

日本地域薬局薬学会誌 Vol.10, No.2, 67-81 (2022)

授乳可能（compatible）と評価されている. 本
引用文献

研究では, あくまで片頭痛に適応を有する薬剤に焦点をあて, 各薬剤の乳児への安全性に1)関する調査を行ったが, 今後, NSAIDs や他のIp S, Chung M, Raman G, Chew P, Magula

制吐薬を含めた片頭痛治療に用いられる可能

N, DeVine D, Trikalinos T, Lau J.

性がある薬剤についても同様の調査を行い,Breastfeeding and maternal and infant health

包括的な乳児への安全性情報の評価を行ってoutcomes in developed countries. Evid Rep

いく必要があると考えられた.

Technol Assess (Full Rep), 153, 1-186 (2007).
2)

結論として, 片頭痛の発作治療を受けながQuigley MA, Carson C, Sacker A, Kelly Y.

らも, 母乳育児の継続を希望する授乳婦に対Exclusive breastfeeding duration and infant

して薬剤を選択する場合, 乳児への安全性のinfection. Eur J Clin Nutr, 70, 1420-1427

観点から判断すると, 現段階においては, ELE(2016).
3)の選択が推奨されると考えられた. また, 予Dogaru CM, Nyffenegger D, Pescatore AM,

防治療薬に関しては, 現段階では, 積極的に

Spycher BD, Kuehni CE. Breastfeeding and推奨できる薬剤は無いが, 授乳婦への十分なchildhood asthma: systematic review and

情報提供がなされた上で, バルプロ酸ナトリ

meta-analysis. Am J Epidemiol, 179, 1153-

ウムおよびプロプラノロール塩酸塩の投与選1167 (2014).
4)択は可能であると考えられた. 一方, ディタ

Victora CG, Bahl R, Barros AJ, França GV,ン系薬剤の LAS, 抗 CGRP 抗体製剤のガルガ

Horton S, Krasevec J, Murch S, Sankar MJ,

ネズマブとフレマネズマブ, 抗 CGRP 受容体

Walker N, Rollins NC; Breastfeeding in the

抗体製剤のエレヌマブは, 片頭痛の発作治療

21st century: epidemiology, mechanisms, andあるいは予防治療において, 大きな臨床的メ

lifelong effect. Lancet Breastfeeding Series

リットがあるにも関わらず, 現段階では, 乳Group. Lancet, 387, 475-490 (2016).
5)

児への安全性に関する評価は不可能であり,Horta BL, de Lima NP.Breastfeeding and今後, 乳児への安全性評価に必要な情報の充Type 2 Diabetes: Systematic Review and

実へ向けた臨床研究等の取り組みが必要と考Meta-Analysis. Curr Diab Rep, 19, 1 (2019).
6)

えられた.

Horta BL, Loret de Mola C, Victora CG.
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review and meta-analysis. Acta Paediatr, 104,

利益相反

14-19 (2015).
7)

開示すべき利益相反はない．

Figueiredo B, Dias CC, Brandão S, Canário
C, Nunes-Costa R. Breastfeeding and謝postpartum depression: state of the art review.

辞

J Pediatr (Rio J), 89, 332-338 (2013).
8)

本研究は, JSPS 科研費 22K11810 の助成を受

Collaborative Group on Hormonal Factors in
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けて実施された.

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病態の理解と薬物療

片頭痛薬物療法のあたら菜

潮流! 新薬の最新エビデンス

セロトニ

療学会監修. 頭痛診療のガイドライン

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