信州医誌，63⑷：205〜213，2015綜説

１型糖尿病に対する膵島移植三田篤義

信州大学医学部外科学第一教室

Islet Transplantation for Type 1 Diabetes Mellitus
Atsuyoshi M ITA
Department of Surgery, Shinshu University School of Medicine
Key words:islet transplantation, type1 diabetes mellitus, insulin‑dependent state,pancreas transplantation
膵島移植，１型糖尿病，インスリン依存状態，膵臓移植はじめに上昇する。これが高血糖と呼ばれる状態である。
高血糖が長期間続くと，動脈硬化を引き起こし，さ膵島移植とは，インスリンのみでは十分に血糖をコ

まざまな臓器や組織への血液の供給が滞って，虚血をントロールすることができない，重症１型糖尿病の患惹起する。虚血によりさまざまな臓器や組織の障害が者に行う治療である。臓器提供者（ドナー）から提供

起こり，神経障害，糖尿病性腎症，糖尿病性網膜症，された膵臓から，インスリン分泌細胞を含む膵島を単心筋梗塞，脳梗塞など重篤な糖尿病合併症を引き起こ離し，患者の肝臓の門脈に点滴で移植する（図１）。

す。

本稿では，2014年４月より信州大学医学部附属病院

糖尿病の分類で治療を行うことができるようになった，新しい治療

糖尿病は，その病因により，１型糖尿病，２型糖尿法である「１型糖尿病に対する膵島移植」について述

病，妊娠糖尿病，その他の糖尿病の４つに大きく分類べる。

される。２型糖尿病は，いわゆる生活習慣病の代表的
１型糖尿病

糖尿病とはな疾患で，インスリンの分泌の低下や，インスリン抵抗性の増加により，慢性的な高血糖状態となる。遺伝的素因と環境因子が関与して発症すると考えられ，本糖尿病は，インスリンの作用が不足し，慢性的に血糖が高くなる疾患である。

邦における糖尿病の95％は２型糖尿病である。それに対して１型糖尿病では，インスリンを産生する細胞人間は約60兆個の細胞で構成されているが，それぞである β細胞が破壊され，人体にとって重要なホルモれの細胞が活動するにはエネルギーが必要である。こンであるインスリンが絶対的に不足する。 β細胞に対のエネルギーを効率よく生み出すことができる原料がする自己抗体により破壊が起こる自己免疫的機序が関グルコースで，各細胞はグルコースを取り込んで，エ与しているが，その他にも未だ解明されていない原因ネルギーを得，活動している。各細胞にグルコースをがあると考えられている。

取り込ませる働きをするホルモンがインスリンであり，糖尿病の状態は，「インスリン非依存状態」と「イしたがってインスリンが不足すると細胞がグルコースンスリン依存状態」の２つで言い表される（表１）。

を取り込むことができず，血液中のグルコース濃度が前者は β細胞からのインスリン分泌が保たれている状

別刷請求先：三田篤義〒390‑8621

松本市旭３‑１‑１

信州大学医学部外科学第一教室

E‑mail:mita＠shinshu‑u.ac.jp

No. 4, 2015

態で，食事療法や経口糖尿病薬の効果が見られる。さらに病状が進んでも，少量は自己のインスリンが分泌されているので，血糖に応じて生体内で自動的に分泌205三 田 篤 義

図１

膵島移植のイメージ膵島移植はインスリン依存状態となった１型糖尿病患者を対象とする組織移植で，ドナーより提供された膵臓から単離した膵島細胞を，患者の肝臓の門脈に留置したカテーテルから点滴のように移植する。

表１ インスリン依存状態と非依存状態の違い
インスリン依存状態
特徴

インスリン非依存状態

生命維持のためインスリンが必要

血糖コントロールのためインスリンが必要なことがある（絶対的欠乏）（相対的欠乏）臨床指標

血糖値：不安定ケトン体：著増することがある

血糖値：さまざまケトン体：増加してもわずか治療

１．強化インスリン療法
２．食事療法
３．運動療法１．食事療法
２．運動療法３．経口薬・ GLP‑1受容体作動薬もしくは４．移植
インスリン分泌能枯渇（空腹時血中Ｃペプチド）（＜0.5ng/mL）

量が調整され，足りないインスリンを補充すれば正常インスリン療法
保たれている（≧0.5ng/mL）

き起こし，生命に危険が及ぶ場合も少なくない。

な血糖値を保つことができる。それに対して，インス

１型糖尿病に対する移植治療リン分泌が枯渇してしまう後者では，インスリン注射なしでは高血糖を回避できない上，血糖に応じてイン移植とはスリン投与量を調整することが難しいため，時にはイ移植とは，不全状態に陥った臓器や組織を新しい臓ンスリンが効きすぎて低血糖を起こしてしまうことが器や組織で置換する治療法である。例えば，心不全にある。このように，後者の「インスリン依存状態」に対する心移植，呼吸不全に対する肺移植，肝不全に対ある糖尿病は，インスリンを持ってしても血糖をコンする肝移植などである。悪性腫瘍に対する外科手術でトロールすることが難しい疾患で，糖尿病合併症を引は，病巣部位を手術で取り除くので，臓器機能の一部

206

信州医誌 Vol. 63

１型糖尿病に対する膵島移植
表２ 膵島移植適応患者と禁忌事項
膵島移植適応・インスリン依存状態糖尿病
・内因性インスリンが著しく低下し，インスリン治療を必要とする
・糖尿病専門医の治療努力によっても，血糖コントロールが困難
・原則として75歳以下
膵臓移植，膵島移植につき説明し，膵島移植に関して，本人，家族，主治医の同意が得られている
・発症後５年以上経過していること膵島移植禁忌事項・重度虚血性心疾患・心不全
・高度の神経障害
・重度脳血管障害・進行中の壊疽・安定化していない前増殖あるいは増殖網膜症（除失明）・肥満 BM I≧25kg/m・感染症
・悪性腫瘍の５年以内の既往・肝疾患・アルコール依存症
・その他移植に適さないもの
・糖尿病性腎症４期が失われる。それに対して，移植医療では不全臓器を臓グラフトは十二指腸の一部とともに骨盤腔に移植さ取り除き，あるいは不全臓器は残したまま，正常な機れ，動脈と門脈は腸骨動静脈に吻合される。膵臓グラ能を有する新しい臓器を植えるため，ほぼ健康だったフトは外分泌細胞を含むため，移植されると膵液を分時の状態まで体調が回復する。

泌する。膵液は消化酵素を含むので，骨盤腔内に漏出問題は，新しい臓器をどこから入手するか，というこすると腹膜炎をきたす。そこで，十二指腸を小腸（回とである。移植医療においては，臓器提供者（ドナー）腸）や膀胱に吻合して，腸管内，あるいは尿中に膵液の存在がかかせない。

が排泄されるようにする。インスリン依存状態にある１型糖尿病に対する移植治療

１型糖尿病の患者の中には，糖尿病性腎症が進行してインスリン依存状態にある１型糖尿病は， β細胞が血液透析療法が導入されている方も多くいるが，その機能不全に陥った状態であると言える。 β細胞は，そような患者には膵臓と同時に腎臓を移植して，インスの他のホルモンを産生する α， δ， ε細胞などと共にリンのみならず血液透析からも離脱し得る膵腎同時移膵島（ランゲルハンス島）と呼ばれる細胞塊を形成し，植という方法もある。

膵臓内に100万個ほど存在する。そこで， β細胞不全

膵島移植に対して膵臓や膵島を移植する，といった発想が生ま

一方，膵島移植は，１型糖尿病を治療するのに膵外れた。これが，１型糖尿病に対する膵臓移植，および分泌細胞はいらないので， β細胞を含む膵島だけを移膵島移植である。膵島移植の適応となる患者の条件と植しよう，という発想の治療である。ドナーから提供禁忌事項を表２にまとめた。

いただいた膵臓グラフトから膵島だけを取り出し，体膵臓移植

表から肝臓を経由して門脈にカテーテルを挿入し，膵膵臓移植は，開腹手術によって膵臓を骨盤腔に植え島浮遊液を点滴で植える組織移植である。したがって，る臓器移植である。患者本人の膵臓は β細胞が枯渇し膵島移植では移植するのに手術が不要で，手技は短時インスリンを分泌しなくなっているが，グルカゴンや間で終了するため，患者への負担がより少ないというソマトスタチンなどの他のホルモンは産生されていて，特徴がある。

膵液を分泌する外分泌細胞も残っているので，膵臓を膵臓移植と膵島移植の違いを表３にまとめた。

摘出することはしない。ドナーから提供いただいた膵No. 4, 2015207

三 田 篤 義表３膵臓移植と膵島移植膵臓移植（臓器移植）
対象
歴史
日本
手技
合併症
症例数

膵島移植（組織移植）

インスリン依存状態糖尿病
1966年〜
1974年〜（生体1979年〜）（1990年初のインスリン離脱症例）
1984年〜（生体2004年〜）
日本 2004年〜

血管・膵管・腸管吻合
血栓症・膵液瘻・イレウス
世界 ＞37,000例

Ａ

門脈穿刺・門脈内注入出血・門脈血栓症（移植関連死亡極小）
北米 571患者（1072回，1999‑2009）

Ｂ

図２ 先端細胞治療センター
ドナー膵臓からの膵島単離は，信州大学医学部附属病院の先端細胞治療センター 内にある細胞調整室
２ で行われる。

膵島移植の方法
膵島単離半閉鎖回路の中を循環させながら徐々にコラゲナーゼの温度を上げていき，体温と同等な37℃くらいになると，膵管内に充満したコラゲナーゼが消化作用を示膵臓から膵島を取り出す工程を膵島単離 Islet isola-

し，膵島とその他の組織を結合する線維組織が解けてtion と呼んでいる 。ドナー膵臓からどれくらいの数くる（図４Ｂ）。膵外分泌細胞が剥がれた状態の分離の良質な膵島を単離できるか，が膵島移植の成否に大膵島が十分に増えてきたところでコラゲナーゼの温度きく関わっている。

を急激に下げて酵素反応を止め，分離膵島を含む細胞

膵島単離は，信州大学医学部附属病院の先端細胞治療センターにある細胞調整室２で行われる（図２）。

浮遊液を回収する。得られた細胞群の中には膵島細胞や膵外分泌細胞，膵管細胞などが含まれている。

ドナー病院で臓器摘出術により得られた膵臓が搬送さ続いて遠心分離器を用いて膵外分泌細胞などから膵れて来ると，まず膵臓に付属している脂肪組織や血管島細胞を単離する（図４Ｃ）。膵島細胞は，膵臓内のを排除して膵臓だけにする（図３Ａ）。膵管にカニュ大部分を占める膵外分泌細胞に比べて比重が軽いので，ラを挿入し（図３Ｂ），ここから，膵島細胞と外分泌細胞群を比重溶液の中に浮遊させ，洗浄血球処理装置細胞を結合している組織を分解することのできる消化COBE2991を用いて遠心分離し，比重の軽い細胞群を酵素コラゲナーゼを含む溶液を注入する（図３Ｃ）。

回収すると，純度の高い膵島を得ることができる（図この過程を膵臓の膨化（図３Ｄ）と呼んでいる。この４Ｄ）。この工程を純化と呼ぶ。

間，コラゲナーゼの温度を低温に保っておくと，消化作用が抑えられた状態が続く。
十分に膨化したところで膵臓を細片に切り離し，Ricordi Chamber と呼ばれる容器に収め（図４Ａ），208

膵島移植
単離された膵島が移植基準を満たせば（表４），いよいよ移植を行う。膵島浮遊溶液を移植バッグに収めて患者の元へ向かう。
信州医誌 Vol. 63

１型糖尿病に対する膵島移植Ａ

ＢＣＤ

図３ 膵島単離の手順１
Ａ：ドナー膵臓に付着した十二指腸や血管を取り除き，膵頭部と体尾部に分割する。Ｂ：主膵管にカニュラを挿入し，膵臓に付着した脂肪組織を取り除いて綺麗にする。Ｃ：主膵管に挿入したカニュラから，冷やした酵素溶液を注入する。Ｄ：徐々に注入圧を上げていくと，膵臓が膨化してくる。

Interventional radiologyによって患者の体表からるが，免疫抑制剤は再発も抑えると考えられている。

肝臓を穿刺，カテーテルを門脈内に留置する（図５Ａ，

膵島移植の歴史Ｂ）。このカテーテルに，点滴のように膵島浮遊液が入った移植バッグを接続し，約１m の高さで点滴す

膵島移植の誕生る（図５Ｃ）。門脈圧が上昇しないか，確認しながら，1966年にはヒトに対する膵臓移植が始まったが，動通常は10数分程度で移植手技が終了する。門脈内に点物実験で膵島移植が成功したのは1967年，その時は８〜滴された膵島は，門脈末梢枝に塞栓し，２週間ほど経10匹のラットから１匹分の膵島を得るのがやっとであっ過して血管新生が起こってくると生着して，高血糖にた。その後，膵島単離技術の進歩を経て，1974年にア反応してインスリンを分泌するようになる。膵島移植

メリカ・ミネソタ州ミネソタ大学でヒトに対する初め

では，移植手技に伴う重篤な合併症がほとんど起こらての膵島移植が行われ，その後もヒトに対する膵島移ないのが大きな利点となっている。

植が実験的に行われてきたが，その成績は惨憺たるも膵島細胞においても，他の移植医療と同様に，移植後の拒絶反応が問題となる。拒絶反応とは，患者の免のであった。
エドモントン・プロトコルの出現

疫反応により，ドナーから移植されたグラフトを排除

そのような中，2000年にカナダ・アルバータ州エドしようとする反応のことで，移植医療における最大のモントン大学から，インスリン離脱率100％の新しい問題の一つである。拒絶反応を抑えるために免疫抑制膵島移植プロトコルが発表された 。この結果は全世剤の投与を行う。膵島は拒絶反応が起こりやすい組織界に衝撃をもって迎えられ，その後世界各国で追試がで，移植の後は一生免疫抑制剤を飲み続ける必要があ行われて同等の成績が報告されるに至り ，エドモンる。１型糖尿病は自己免疫的機序により発症するため，トン・プロトコルとして膵島移植を一気に臨床レベルドナー膵島を移植すると１型糖尿病の再発も問題となの医療へと押し上げることとなったのである。エドモ

No. 4, 2015209

三 田 篤 義ＡＢＣＤ

図４ 膵島単離の手順２
膵島単離の手順 Ａ：膵臓を10片程度に細分して Ricordi Chamber に入れて蓋を閉める。Ｂ：半閉鎖回路で酵素溶液を巡回させながら徐々に温度を上げていくと，酵素による膵臓内結合組織の消化が起こり，細胞同士の結合が緩くなってバラけてくる。Ｃ：膵臓内の様々な細胞を回収し，洗浄血球 処 理 装 置
COBE2991を用いて，比重の軽い膵島を分離していく。Ｄ：純度の高い膵島を単離することができた。ジチゾンにより濃く染色されているのが膵島で，それ以外の細胞は主に膵外分泌細胞である。
表４膵島単離後の移植適応基準

表５ エドモントン・プロトコル膵島量 ≧5,000IEQ/kg（患者体重）純度 ≧30％組織量 ≦10ml

・対象は血中Ｃ‑ペプチドが測定限界以下の１型糖尿病
・膵島単独移植で，腎不全合併患者は対象としない・低血糖発作を繰り返す重症1型糖尿病を適応とする

Viability ≧70％
グラム染色陰性
エンドトキシン ≦５IU/kg（患者体重）・移植膵島は・新鮮膵島のみを用いる
・単離の工程で動物タンパクを使用しない
・冷阻血時間を最短にする・インスリン離脱が得られるまで繰り返し移植する

ントン・プロトコルの詳細を表５に示す。膵島単離で単離後，時間を経るに従って数が減少してしまい，保は，ドナー膵臓に存在する100万個の膵島すべてを取存が効かない。エドモントン・プロトコルでは新鮮膵り出すことができず，数が目減りしてしまう。患者の島を移植することにより可及的に数多くの膵島を移植体内に移植すると，拒絶反応や生体反応による細胞傷し，免疫抑制剤の組み合わせを工夫することによって害を受けて膵島の数が減少する。血管新生が起こって移植後の膵島の減少を抑えて，さらに，十分な膵島の酸素供与が開始されるまでは低酸素状態になって，さ数に達するまで繰り返し肝臓門脈内に移植することで，らに膵島が減少してしまう。膵島はとても弱い細胞で，様々な問題を一気に解決したのである。

210

信州医誌 Vol. 63

１型糖尿病に対する膵島移植Ａ

ＢＣ
図５ 膵島移植手技
Ａ：透視下に体表より肝臓の門脈を穿刺し，先端が門脈本幹に位置するようにカテーテルを挿入する。Ｂ：カテーテルに点滴ルートを接続し，Ｃ：移植バッグに収めた膵島浮遊液を門脈内へ点滴のように移植していく。

この結果を受けて，それまでヨーロッパや北米で細々と実験医療として行われてきた膵島移植が世界中逆戻りしてしまったのである。
膵島移植の改良で脚光を浴びるようになり，それ以外の地域でも臨床そのような中，エドモントン・プロトコルを改良し膵島移植が行われるようになった。日本でも，2004年て，膵島移植の長期成績を改善させようとする研究がに京都大学のグループにより初めて膵島移植が行われなされるようになった。一人の患者を治療するのに複た 。

数のドナーが必要であるという膵島移植の欠点を補う

膵島移植の問題点べく，ドナー選択と膵島単離技術の向上，免疫抑制療

2005年にエドモントン・プロトコルを用いた臨床膵法の改良を組み合わせた新しいプロトコルにより，一島移植の長期成績が発表された 。２〜３回の膵島移人のドナーからの膵島移植でインスリン離脱が達成さ植により８割以上のインスリン離脱が達成され，短期れ，多くの症例で移植後５年が経過してもインスリン成績は依然良好であったのだが，徐々に膵島グラフト離脱を維持できることが示されたのである 。

機能が低下し，インスリン分泌が減少して自己注射の2008年頃には新規コラゲナーゼが開発・発売され再開を余儀なくされる症例が増加し，移植後５年でイて臨床膵島移植が再開された。北米にある Clinical

ンスリン離脱を維持できる症例が10％以下であるこ

Islet Transplantation Registry（CITR）を主体としとが明らかとなった。

た，新しいプロトコルを用いた多施設共同大規模臨床

また，2006年頃に，当時使用されていたコラゲナー試験 CIT07が開始された。近年，症例の集積と観察

ゼを精製する過程でウシの髄膜を使用していることがが終了し，まもなく詳細な結果が報告される予定だが，明らかとなり，プリオン混入の危険があって臨床で使移植後５年間インスリン離脱を維持できる症例が６割用することができなくなった。当時他には優れたコラに達し，さらに多くの症例で膵島グラフトからのインゲナーゼが発売されておらず，一時臨床膵島移植がススリン分泌が維持されて血糖管理が容易となり，晩期トップする事態となった。膵島移植は再び冬の時代にの糖尿病合併症を回避することができるようになっ

No. 4, 2015211

三 田 篤 義

た 。膵島移植はようやく膵臓移植と同等の成績を示本で入手できる免疫抑制剤を組み合わせた，日本膵・すことができるようになったのである。

膵島移植研究会プロトコルを用いて，多施設共同臨床研究を開始した。この臨床研究で，膵島移植は先進医

海外における膵島移植の現状療Ｂの認定を受け，将来の保険収載を目指して症例の現在，エドモントン・プロトコル誕生の地であるカ集積が行われている。また，2013年からは脳死ドナーナダでは，いわゆる保険治療として膵島治療を受けるから提供を受けて膵島単離を行うことが可能となり，ことができ，年間50人以上の患者が膵島移植を受けて2013年10月に日本で初めて脳死ドナーからの膵島移植いる 。ニュージーランドやイギリスでも標準治療とが行われた。2015年３月までに３人の患者に計４回のして認められるようになってきた。アメリカでは，移植が行われている。

CIT07の結果を待って保険でカバーされる治療になる見込みとなっている。

信州大学では，2013年９月に日本膵・膵島移植研究会の膵島分離・凍結・移植認定施設となり，2014年４月より１型糖尿病患者の膵島移植の登録を開始した。

日本の現状

現在，日本で膵島分離・凍結・移植認定施設となっ日本でも1970年代には膵島移植が研究されるようにているのは信州大学を含めて10施設である。日本膵・なり，信州大学外科学教室の先輩も膵島移植研究を行っ膵島移植研究会の下部組織であるシェアリング委員会ていた。1982年に発足した膵臓移植懇話会は，その後によって，それぞれの施設にドナー割り当て地域が決規模を拡大して日本膵・膵島移植研究会と名を改め，められており，信州大学では長野県，および山梨県で2015年には第42回を数える学術集会を連綿と開催してドナーが発生した場合に優先して膵島移植が行うこときた。

ができるシステムとなっている。

海外で研鑽を積んだ先生方が中心となり，前述した

ま と め

ように2004年に京都大学のグループが日本で初めての膵島移植を行ったが，当時の様々な制約により，心停膵島移植はインスリン依存状態となった１型糖尿病止ドナーからの移植であった 。海外では膵島移植は患者を対象とする組織移植である。膵島単離技術の進脳死ドナーから提供を受けて行われている。膵島はと歩や免疫抑制療法の改良により膵臓移植と同等の成績ても虚血に弱い組織であるため，心停止直前の低血圧を示すことができるようになってきた。日本では臨床による臓器虚血の危険が高い心停止ドナーよりも，ほ研究として，症例の集積が行われているところである。

ぼ安定した循環状態のもと，臓器保存液の灌流により謝微小血栓を形成することなく血管内が置換される脳死ドナーの方が膵島に対する虚血のダメージが少ないと考えられるからである。

辞膵島移植の統括責任者である外科学第一教室教授の宮川眞一先生，膵島移植チームで一緒に膵島移植プロ

日本では，2007年にコラゲナーゼ問題で臨床膵島移

ジェクトを推進して下さっている糖尿病・内分泌代謝

植が一時停止となるまでに18人の患者が計34回の膵島

内科の佐藤吉彦先生，移植外科の池上俊彦先生，大野移植を受けているが，いずれも心停止ドナーから提供康成先生，増田雄一先生，消化器外科の小林 聡先生，を受け単離された膵島を用いている。膵島グラフトか

清水 明先生，移植コーディネーターの後藤美香さん，らのインスリン分泌が確認されたが，インスリン離脱百瀬美希さん，膵島移植適応検討委員会委員長の糖尿を達成した患者は３人のみであった。

病・内分泌代謝内科教授駒津光久先生にこの場を借り2012年に新しいコラゲナーゼが日本でも手に入るよて謝意を表します。

うになり，CIT07の新しいプロトコルを元にして，日文献

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（Ｈ 27.3.31 受稿）

No. 4, 2015

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