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ストレスに応答した植物の細胞周期停止機構
高橋 直紀, 梅田 正明
奈良先端科学技術大学院大学先端科学技術研究科バイオサイエンス領域〒630-0192 奈良県生駒市高山町 8916-5

Mechanisms of stress-induced cell cycle arrest in plants
Naoki Takahashi, Masaaki Umeda
Graduate School of Science and Technology, Nara Institute of Science and Technology,
Takayama 8916-5, Ikoma, Nara 630-0192, Japan
Key words: abiotic stress, cell cycle, NAC-type transcription factor,
R1R2R3-type MYB transcription factor
DOI: 10.24480/bsj-review.11b2.00184
１. はじめに植物は通常の生育環境とは異なるストレス条件下におかれると，その環境に適応するために自らの成長を柔軟に変化させることで，持続的な成長を可能にしている。植物にとってストレスとなる要因は，高温，低温，乾燥，高塩，強光など様々あり，植物はこれらのストレスを受けると一時的に細胞分裂を抑制し，ストレスへの対処を優先させる。一般に，細胞分裂の停止や遅延にはチェックポイント機構（細胞周期が適切に進行しているか監視する機構）が重要な役割を果たしており，細胞周期進行に異常が発見されるとチェックポイント機構が働くことで速やかに細胞周期進行が抑制される。
植物が浸透圧や栄養飢餓のストレスを受けると主に G1 期で細胞周期が停止し，高温・高塩ストレスや DNA 損傷を受けると G2 期で細胞周期が停止することが報告されている（Zhao et al., 2014）。このようなストレスに応答した細胞周期の進行阻害にもチェックポイント機構が働いていると考えられるが，その分子メカニズムの解明は殆ど進んでいなかった。最近，複数のストレスに応答する G2 期停止機構の一端が解明されつつあるので，本稿ではその最近の知見について紹介したい。
２. 植物の G2/M 期制御機構
細胞周期の G2 期から M 期への移行には，R1R2R3 型 MYB 転写因子（MYB3R）が重要な役割を果たす（Ito, 2015）。MYB3R 転写因子は，G2/M 期特異的に発現量が上がる遺伝子のプロモーターに存在するシス配列（M-specific activator（MSA）エレメント；5’-AACGG-3’）に結合し，転写制御を行う（Ito et al., 1998）。G2/M 期特異的遺伝子の中には，サイクリン B や B2 型サイクリン依存性キナーゼ（CDKB2）などの CDK 活性の制御に関わるものや，細胞質分裂に関わる KNOLLE，PLEIADE/MAP65-3，
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ENDOSPERM DEFECTIVE 1（EDE1）などが含まれている。シロイヌナズナには 5 種類の MYB3R 転写因子（MYB3R1 から MYB3R5）が存在し，MYB3R4 は発現誘導に，
MYB3R3 と MYB3R5 は発現抑制に働くことが示されている（Haga et al., 2007; Haga etal., 2011; Kobayashi et al., 2015）。また，MYB3R1 は発現誘導と抑制の両方に働くと考えられている（Kobayashi et al., 2015）。変異体を使った解析から，分裂組織の細胞では，抑制型 MYB3R が G2/M 期以外のステージで G2/M 期特異的遺伝子の発現を抑制することが示されている。さらに，分化した細胞では，抑制型 MYB3R が細胞分裂の停止と細胞分化に重要な役割をもつことも示唆されている（Kobayashi et al., 2015）。
MYB3R 転写因子の活性制御には CDK によるリン酸化が重要である。タバコ BY-2細胞では，活性化型 MYB3R が CDK によりリン酸化されると活性化され，G2/M 期特異的遺伝子の転写を誘導する（Araki et al., 2004）。G2/M 期特異的遺伝子の中にはサイクリンも含まれているため，この転写誘導はさらに CDK 活性を上昇させ，G2/M 期特異的遺伝子群の爆発的な誘導を引き起こすと考えられる。一方で，抑制型 MYB3R もCDK によりリン酸化されるが，シロイヌナズナにおいてこのリン酸化は抑制型
MYB3R のプロテアソーム系によりタンパク質分解を促すことが報告されている（Chen et al., 2017）。すなわち，CDK によるリン酸化を介して活性化型 MYB3R と抑制化型
MYB3R が正負逆に制御されることで，G2/M 期特異的遺伝子の発現のオンオフが厳密に調節されているのである（図1）。G2 期から M 期にかけて CDK 活性と G2/M期特異的遺伝子群の発現が連動して急上昇するのは，このような活性化型と抑制型の MYB3Rのリン酸化制御に依るものと考えられる。
動物の MYB 転写因子は，8 種類以上のタンパク質からなる巨大複合体を形成することで，細胞周期遺伝子の転写を制御することが知られている。ヒトでは DREAM（DP,RB-like E2F, and MuvB）複合体もしくは LINC（LIN complex），ショウジョウバエではdREAM（Drosophila RBF, E2F2, and Myb）複合体もしくは MMB（Myb-MuvB）複合体として報告されている（Korenjak et al., 2004; Georlette et al., 2007; Litovchick et al., 2007;
Schmit et al., 2007）。ヒトの DREAM 複合体は，RETINOBLASTOMA（Rb）関連タンパ
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ク質（p130 もしくは p107），E2F ファミリータンパク質（E2F4 もしくは E2F5），DP，MuvB core 複合体（LIN9，LIN37，LIN52，LIN54，RBBP4）などの因子により構成されている（Litovchick et al., 2007; Schmit et al., 2007）。これらのうちの多くはショウジ
ョウバエの dREAM 複合体でも保存されており，ヒトと同様な機能をもっていると考えられている（Korenjak et al., 2004; Georlette et al., 2007）。シロイヌナズナにおいても多くの因子が保存されており，質量分析による複合体成分の解析により，MYB3R 転
写因子は E2F 転写因子や Rb 関連タンパク質などと同一複合体を形成していることが明らかにされている（Koboyashi et al., 2015）。
興味深いことに，活性化型である MYB3R4は E2FB（転写活性化型）と，抑制型の MYB3R3 は E2FC（転写抑制型）と複合体を形成していることから（Koboyashi et al., 2015），MYB3R と E2F という 2 種類の転写因子が連動して活性化型もしくは抑制型の DREAM 複合体を形成していると考えられる。
E2F は G1/S 期の移行を制御する上で鍵を握る転写因子なので，細胞分裂活性が高い状態と低い状態でどのような複合体成分が変化をするかをさらに詳細に解析することにより，G1/S 期と G2/M 期の協調的制御における DREAM 複合体の役割が明らかになると期待される。
３. DNA 損傷に応答した細胞周期停止における MYB3R 転写因子の役割
植物は，通常の DNA 複製の過程で起こる複製エラーや，光合成等により生じる活性酸素などにより DNA 損傷を受ける。さらに，太陽光に含まれる紫外線や土壌中に含まれるアルミニウムやホウ素，さらには病原菌感染なども DNA 損傷を引き起こすことが知られている（Rounds & Larsen, 2008; Sakamoto et al., 2011; Song & Bent, 2014）。
真 核 生 物 に お い て は， DNA 損 傷 を 受 ける と ATM （ ATAXIA-TALANGIECTASIAMUTATED）および ATR（ATM AND RAD3-RELATED）と呼ばれるキナーゼが損傷 DNAを認識する（Shiloh, 2006; Su, 2006; Cimprich & Cortez, 2008）。ATM は DNA 二本鎖切断を認識し，ATR は複製エラーや DNA 一本鎖切断を認識する。植物でも ATM およびATR が損傷 DNA を認識するが，これらのセンサーキナーゼは植物特異的な NAC 型
転写因子 SOG1（SUPRESSOR OF GAMMA RESPONSE 1）をリン酸化し活性化することにより，DNA 損傷シグナルを伝達する（Yoshiyama et al., 2013; Sjogren et al., 2015;
Yoshiyama et al., 2017）。シロイヌナズナの SOG1 は，N 末端領域に DNA 結合に必要なNAC ドメイン，C 末端領域に転写調節領域を持っている。SOG1 の C 末端領域には 5箇所のセリン−グルタミン（SQ）モチーフが存在し，それらが ATM によりリン酸化されることにより活性化される（Yoshiyama et al., 2013; Yoshiyama et al., 2017）。そして，活性化した SOG1 が下流遺伝子の転写を誘導することで，G2 期での細胞周期停止やDNA 修復，幹細胞の細胞死などの DNA 損傷応答を引き起こすことが明らかにされている（Yoshiyama et al., 2009; Fulcher & Sablowski, 2009; Furukawa et al., 2010; Adachi etal., 2011）。
シロイヌナズナにおいては，DNA 損傷に応答して細胞周期が G2 期で停止することが報告されている（Adachi et al., 2011; Chen et al., 2017）。その際，M 期サイクリンや
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CDKB2 などの G2/M 期特異的遺伝子群の発現が一斉に抑えられることか
ら，これが G2 期停止を引き起こす要因になっていると考えられる（Adachi et al., 2011）。シロイヌナズ
ナに DNA 損傷を与えると，CDK インヒビターをコードする SMR5，
SMR7，KRP6 の発現が SOG1 により直接転写誘導される（Yi et al., 2014;Ogita et al., 2018）。また，活性化型
MYB3R をコードする MYB3R4 の発現 が SOG1 依 存 的 に 抑 制 さ れ る（Chen et al., 2017）。このことから，
CDK インヒビターの発現誘導による CDK 活性の低下が MYB3R4 のリン酸化（活性化）を阻害し，さらにMYB3R4 の発現抑制が MYB3R4 自体の蓄積を阻害すると考えられる。しかし，myb3r4 変異体に DNA 損傷を与えても野生型植物と同程度の細胞分裂阻害を示すことから（Chen et al.,2017 ）， MYB3R4 の 制 御 だ け で はG2/M 期特異的遺伝子群の発現抑制を説明することはできない。そこで，抑制型 MYB3R に着目した研究が進められた結果，DNA 損傷下で CDK 活性が減少すると，MYB3R3 や MYB3R5 のリン酸化レベルが低下し，安定化した MYB3R3/5 が蓄積することにより G2/M 期特異的遺伝子群の転写が完全に抑制されることが明らかになった（Chen et al., 2017）。実際，myb3r3 や myb3r5 変異体は DNA 損傷下でも細胞分裂の抑制が起きにくく，DNA 損傷剤に対する高い耐性を示す（Chen et al., 2017）。以上のような研究から，抑制型 MYB3R が外的ストレスに応答した細胞周期停止に重要な役割をもつことが初めて明らかになった（図 2）。
４. ストレス応答性の NAC 型転写因子を介した G2 期停止機構
上述のように抑制型 MYB3R のリン酸化制御が細胞周期停止に一義的に重要であれ
ば，CDK 活性の低下をもたらす MYB3R4 の活性・発現減少だけで G2 期停止が誘導されるはずである。しかし，myb3r4 変異体は野生型植物と同様な DNA 損傷感受性を示すことから，他にも抑制型 MYB3R を制御する鍵因子が存在すると考えられる。その答えは，SOG1 の標的遺伝子の探索から見つかった。ANAC044 と ANAC085 は，N. Takahashi & M. Umeda - 4BSJ-Review 11:125 (2020)

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DNA 損傷に応答して SOG1 により直接転写誘導される NAC 型転写因子である（Ogitaet al., 2018; Bourbousse et al., 2018）。両者とも SOG1 とアミノ酸配列が似ており，NACドメインにおいては 70 %以上の相同性を示す。一方で，SOG1 がもっているような SQモチーフは持っていないことから，ATM や ATR によるリン酸化制御は受けないと考えられる。興味深いことに，anac044 anac085 二重変異体では，DNA 損傷に応答したG2 期停止が起きないことが明らかになった。また，この変異体では DNA 損傷を与えても抑制型 MYB3R タンパク質の安定化が起きないことも明らかになった（Takahashiet al., 2019）。そのことから，ANAC044 と ANAC085 は抑制型 MYB3R のタンパク質分解を阻害することにより，抑制型 MYB3R による G2/M 期特異的遺伝子の転写抑制を促進し，G2 期停止を誘導していると考えられる（図 3）。ANAC044，ANAC085 がどのように抑制型 MYB3R の安定性制御に関わっているのかは未だ不明であるが，これらの NAC 型転写因子が G2 期停止に主要な役割を担っているのは確かである。
ANAC044 と ANAC085 は，DNA 損傷だけでなく，高温・低温・高塩などのストレスによっても発現誘導される（Takahashi etal., 2019）。植物は高温ストレスを受けると細胞周期を G2 期で停止させるが（Zhaoet al., 2014），ANAC044 と ANAC085 はこの際にも G2 期停止を制御していることが報告されている（Takahashi et al., 2019）。
高 温 ス ト レ ス に よ る ANAC044 とANAC085 の発現誘導には SOG1 は必要ないことから，別のシグナル伝達経路を介して転写制御されていると考えられる（Takahashi et al., 2019）。これらの知見を総合すると，ANAC044, ANAC085 は様々なストレスシグナルが集約するハブとして働き，これらを頂点としたシグナル伝達系は，ストレスに応答して G2 期停止をもたらすコアモジュールとして機能していると考えられる（図 3）。
５. おわりにストレス環境下で細胞分裂を停止させる仕組みは，ストレス対処のためのエネルギーを確保する一種のトレードオフの機構として重要である。したがって，上述のような ANAC044/085 や抑制型 MYB3R を介した G2 期停止機構は，ストレス環境下で生存することを運命づけられた植物がもつ，必要不可欠な制御系と言える。しかし，その分子メカニズムに関してはまだ謎の部分が多い。特に，ANAC044/085 がどのように抑制型 MYB3R のタンパク質安定化を制御しているかは，全く不明である。ANAC044/085
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植物科学最前線 11:127 (2020)の下流因子の中に抑制型 MYB3R のタンパク質分解に関わる鍵因子が含まれている可能性も考えられるが，ANAC044/085 を頂点とするシグナル伝達系は様々な細胞内イベントを制御していると予想されるので，それらを一つ一つ紐解くことが最終的な全容解明につながると考えられる。
近年，地球温暖化の影響で，これまで経験したことのないような猛暑や大雨，干ばつなどの異常気象が起きており，世界中で大きな社会問題となっている。イネやコム
ギ，トマトなどの作物生産は今後著しく減少すると予想されている。高温や乾燥などのストレスに対する植物の応答機構については比較的研究が進展しており，それらの知見をもとにストレス耐性植物の作出が試みられている。しかし，ストレス耐性を獲得しても，成長阻害の軽減に至るケースは希であり，バイオマス生産量の確保には大きな壁が立ちはだかっていた。上述のように，ANAC044/085 や抑制型 MYB3R を欠失させた植物はストレスに曝されても細胞分裂を続けることができる。また，
ANAC044/085 は複数のストレスに応答する転写因子なので，その機能阻害により，様々なストレスに曝されても持続的に成長する植物の作出が可能になると考えられる。
したがって，ANAC044/085 の阻害剤の開発やゲノム編集による機能欠損体の作出により，野外環境下で持続的かつ安定的な作物生産を実現できると期待される。また，ストレスによる細胞分裂阻害の影響を軽減した上で，従来試みられてきたようなストレス耐性付与技術を利用すれば，真の意味で環境ストレスに強い作物の育種につながるであろう。今後は，様々な植物種で ANAC044/085 ｰ抑制型 MYB3R 経路の解析を行う
ことにより，野外の複合ストレス下でバイオマス生産量が飛躍的に上がるような新規技術開発が可能になると期待される。
６. 謝辞
本稿で取り上げた我々の研究は，科学研究費補助金（研究課題番号：17H03965，17H06470，17H06477，17K15141，16H01243）による助成のもと行われた。
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