研究助成業績報告集

第 21 回（2013 年度）バイエル循環器病研究助成『日本人の血栓・塞栓の特異性』

公益財団法人 循環器病研究振興財団

No

研

＊

目

次 ＊

究

課

題

研 究 者

頁

1

CYP2C19 遺伝子多型及び PON-1 活性が Everolimus-eluting
stent 留置後、2 剤併用抗血小板療法に与える影響： 光干渉断層法を用いた多施設共同前向き研究

大竹 寛雅

1

2

VWF-ADAMTS13 反応軸制御に基づく血栓症予防と治療--出血リスクを軽減した日本人仕様の血栓症治療戦略の基盤構築を目
指して

松井 英人

5

3

心房細動に対する新規経口抗凝固薬のオーダーメイド治療の確立に関する前向きおよび後ろ向き探索的臨床研究

宮本 康二

8

4

危険因子と発症様式から見た日本人糖尿病患者における脳血管障害の臨床疫学森本 剛

19

CYP2C19 遺伝子多型が Everolimus-eluting stent 留置後、2 剤併用抗血小板療法に与える影響：―光干渉断層法を用いた検討―

神戸大学大学院医学研究科 助教

大竹 寛雅
Ⅰ．緒 言

特に新生内膜の不均一性を評価するため

現在多くの学会が薬剤溶出性ステント（DES）留neointimal unevenness score (NUS: maximum

置後の継続的な抗血小板薬の 2 剤併用療法（DAPT）

neointimal thickness in one cross-section divided by theを推奨している。しかし、DAPT 抵抗症例や出血性

mean neointimal thickness of the cross-section)として算合併症の存在が報告され、現行の DAPT の問題点と出した。(4)

して認識されている。近年の研究で、クロピドグレ

血液サンプルは 8 か月後のフォローアップカテー

ルに対する血小板の反応には顕著な個体間変動がみ

テル検査の際に採取し、CYP2C19*2 (681G > A) orられ、DAPT をうける患者の血小板凝集能や臨床経*3 (636G > A) polymorphisms を TaqManTM

過に影響を及ぼしていることが示されてきた(1)。クDrug Metabolism Genotyping Assays (Applied

ロピドグレルは、その薬効を発現するためには主にBiosystems, Foster City, CA, USA) と Applied

肝臓で代謝を受ける必要がある。この活性体への代Biosystem 7500 Real-Time PCR System を用いて

謝は cytochromes P450 (CYP)により規定されてい評価した. また全症例に対しステント留置後アスる。(2) そのため、クロピドグレルに対する反応性

ピリンとクロピドグレルを用いた DAPT を開始し、の個体差には、CYP2C19 の遺伝子多型の関与が推

最低限 12 か月継続した。クロピドグレルの効果は察され、DAPT 後の血小板凝集能および臨床イベン

VerifyNow P2Y12 test (Accumetrics, San Diego,

トに与える影響が数多く報告されてきた。(3)しかし、CA)を用いてフォローアップカテーテルの際に評価

これまでの検討は、第一世代 DES により治療されした。(5)た症例を対象としており、現在の第 2 世代 DES を

また、ステント治療後中期(median 480 日)におけ用いた標準的治療とは異なる。そこで今回我々は、る臨床イベントの発現について評価を行った。評価

CYP2C19 の遺伝子多型の存在が第 2 世代 DES で項目としては、心臓死、心筋梗塞、再血行再建、スある Everolimus-eluting stent (EES)留置後のステ

テント血栓症(6)とした。また、出血性イベントに関

ント内血栓付着や長期臨床イベントの発現に対しどしても評価を行ったのように影響を及ぼすのかについて検討を行った。

Ⅱ．対象・方法

Ⅲ．結 果

当院において第一世代 DES (Cypher, Cordis

今回登録された症例において、その患者、病変背Corp, Miami Lakes, FL, USA, TAXUS®, Boston

景は第1 世代DES 群とEES 群間において有意差をScientific, Natick, MA)、EES( XIENCE V™, Abbott

認めなかった（表 1）。

Vascular, Inc, Santa Clara, CA)を用いて治療を受けた合計 196 人の症例を登録し、患者、病変背景などの情報を収集した。ステント治療 8 か月後に光干表１ 患者、病変背景因子の比較

渉 断 層 影 像 法 (optical coherence tomography:
OCT)を用いステント留置部を観察し血管修復の程年齢 (Years)

度や血栓付着について定量的、定性的評価を行った。

1

第一世代

EES

P value69.8±9.3

68.1±8.6

0.21

男性, n (%)

88 (78%)67 (79%)0.83

観察期間 (days)

236

266

0.10

高血圧, n (%)

93 (83%)71 (84%)0.78

高脂血症, n (%)

86 (76%)64 (76%)

糖尿病, n (%)

43 (38%)42 (50%)0.98

平均最少ステント面積

喫煙, n (%)

43 (38%)37 (44%)

0.42

(mm2)

透析, n (%)

12 (10%)5 (6%)

0.25

ACS, n (%)

11 (10%)9 (10%)

0.83

39 (34%)32 (38%)0.93

Extensive
metabolizer, n (%)

第一世代

EES

P value

平均新生内膜厚 (μm)

145±115113±620.0065非被覆ストラット(%)

6.1±12.3

2.1±4.70.0007

非圧着ストラット (%)

0.63±1.4

0.63±1.8

0.98

5.2±1.7

5.0±1.50.33

平均内腔面積 (mm2)

5.8±1.6

5.5±1.6

0.16

Mean NUS

2.7±0.8

1.8±0.3

0.0001

血栓付着, n (%)

42 (35)16 (13)0.0001

血栓最大面積 (mm2)0.6±0.2

0.3±0.3

0.0002

Intermediate
57 (50%)41 (48%)0.96

16 (14%)11 (12%)0.95

229±49233±630.82

LOF-carrier と non-carriers の比較：第 1 世代

metabolizer, n (%)

DES 群では 78 人の LOF-carriers と 42 人のPoor metabolizer,

non-carriers、EES 群においては 77 LOF-carriers

n (%)
PRU

vs. 50 non-carriers を認めた。LOF-carrier とnon-carriers においてその患者、病変背景において内服加療
PPI, n (%)

有意差を認めなかった。第 1 世代 DES 群および71 (63%)58 (69%)0.40

6 (5%)

6 (7%)

0.60

Warfarin, n (%)

16 (14%)8 (9%)

0.31

であった（表 3）。それにも拘らず、第 1 世代群におCilostazol, n (%)

9 (8%)

4 (5%)

0.26

い て 、 血 栓 付 着 の 頻 度 は LOF-carrier で は

Omeprazole,

EES 群ともに LOF-carrier と non-carriers においnて平均新生内膜厚, 非被覆ストラットの頻度は同等(%)

non-carriers に比較して有意に高く、そのサイズも対象血管有意に大きかった(表 3）。

LAD / LCX /54 / 24 / 42

48 / 28 / 51

0.69

RCA, n表３OCT 所見の比較 第一世代 DES 群

病変背景B2/C, n (%)

76 (63%)88 (69%)0.32

慢性閉塞, n (%)

17 (14%)21 (17%)0.56

分岐部, n (%)

39 (32%)42 (33%)0.85

LOF-carriers

Non-carriers

P

平均新生内膜厚 (μm)

147±120140±106

0.76

非被覆ストラット(%)

5.9±12.3

6.7±12.3

0.72

5.2±1.85.23±1.40.97

平均内腔面積 (mm2)

5.7±1.75.9±1.4

0.60

Mean NUS

2.7±0.8

2.8±0.9

0.51

血栓付着, n (%)

33 (42)9 (21)

0.02

血栓最大面積 (mm2)0.7±0.2

0.4±0.3

0.006

平均最少ステント面積

手技背景
SES / PES, n

105 / 60

0/0

0.0001

EES, n0149

0.0001(mm2)

Total stent length28.6±13.0

26.4±11.5

0.15

(mm)
Stent size (mm)54 / 7 / 61 /2.5 / 2.75 / 3.0 /60 / 7 / 75 / 23

0.40
27

その一方でEES 群においては、
血栓付着の頻度、

3.5, n

そのサイズともに有意差を認めなかった（表 4）
8 か月後の OCT においては両群間でステントの表４OCT 所見の比較 EES

拡張度や非圧着ストラットの頻度に有意差を認めなかったが、第 1 世代 DES 群では EES 群に比してよLOF-carriers

Non-carriers

P

り高頻度の非被覆ストラットと高い NUS, より高

平均新生内膜厚 (μm)

112±4.8

114±8.00.90

頻度の血栓の付着を認めた（表２）。

非被覆ストラット(%)

2.1±4.8

2.04±4.67

0.91

5.0±1.6

5.1±1.5

0.71

平均最少ステント面積(mm2)

表２OCT 所見の比較

2平均内腔面積 (mm2)

5.6±1.6

5.5±1.6

0.73

Mean NUS

1.8±0.3

1.8±0.3

0.99

血栓付着, n (%)

11 (15)5 (10)

0.48

血栓最大面積 (mm2)0.4±0.4

0.2±0.2

0.21

表 7 EES 群における血栓形成に関する独立したリスク因子の
評価

HD

OR

95% CIP

35.3(3.64342.0)0.002

臨床イベントに関しては死亡、心筋梗塞, ステン

CYP2C19 LOF の有無と PRU,血栓形成の関係：

ト血栓症において LOF-carrier と non-carriers では

VerifyNow P2Y12 testをおこなった第1世代DES

有意差を認めなかった. 第 1 世代 DES 群に限局し治療群 52 人と EES 治療群 84 人に対し、その結果て観察すると、再血行再建の頻度は LOF-carrier でと血栓形成の関連について評価した。結果、両軍とは non-carrier に比して有意に高頻度に認めていたもに LOF-carrier では non-carriers に比較して有意(LOF 20% vs. non-carriers 5%, p=0.03)。その一方にクロピドグレルに対する抵抗性が高いことが明らで EES 群においては、LOF-carrier と non-carrier

かになった（第 1 世代群：PRU: 245±53 vs. 202±間において再血行再建の頻度に有意な差を認めなか

27, P=0.001; EES 群: PRU: 258±51 vs. 194±61,

った (LOF 8% vs. non-carriers 3%, p=0.39)。

P=0.0001）また、両群において、血栓付着を認めた
症例においては認めなかった症例に比してクロピド
グレル抵抗性が強いことも明らかになった（第 1 世

ステント内血栓付着に関するリスク因子の評価

代：259±46 vs. 212±44, P=0.0006, EES 群：266

多変量解析を用いてステント内血栓付着に関する±58 vs. 226±59, P=0.03）

独立した因子を検討した結果、透析患者、急性冠症候群の患者、第 1 世代 DES による治療とともに

Ⅳ．考 察

LOF-carrier が独立したリスク因子として残った（表 5）。

クロピドグレルはその作用発現のために肝臓で代謝される必要があり、CYP2C19 はその代謝を担う
重要な酵素の一つである。これまで、CYP2C19 遺

表 5 血栓形成に関する独立したリスク因子の評価

OR

95% CIP

伝子多型の存在が DES 留置後の臨床イベントに関

HD

9.1

(3.2-25.6)

0.001

連するという報告がなされてきた。(2,3)今回我々は、

ACS

3.0

(1.2-7. 8)

0.022

OCT を用いることにより、再血行再建を必要とした

Loss-of-func

2.3(1.0-4.9)

0.038

症例においてはステント内血栓付着の頻度が高く、CYP2C19 遺伝子多型を有することがその独立した

tion carriers0.001

規定因子になる可能性を明らかにした。特に第１世

第 1 世代 DES 群に限定し同様の検討を行ったと

CYP2C19 遺伝子多型の存在が、ステント内血栓付

EES

0.3

(0.2-0.6)

代 DES により治療された症例においては、着のリスクを 3 倍に増加させることがわかった。そころ、LOF-carrier は約 3 倍の血栓形成のリスクをの一方で、EES 治療群においては CYP2C19 遺伝子有することが明らかになった（表 6）。

多型の存在は血栓付着や再血行再建のリスク因子とならないことが明らかになった。

表 6 第一世代 DES 群における血栓形成に関する独立したリス

こういった現象のメカニズムについては推測の域

ク因子の評価HDOR

95% CIP

5.3(1.7-16.7)

0.004

3.7

(1.3-10.0)

0.011

を超えないが、我々は以下のような可能性を考えている。EES は非常に薄いステントストラットに血栓原性の低いポリマーがコーティングされている。

Loss-of-functi
on carrier

Kolandaivelu らは近年の論文で、全く同じデザイン、
ストラット厚のステントと比較することで、ポリマーコーティングされている EES のほうがされてい一方で EES 群においては LOF-carrier であるこない bare metal stent より優位に血栓付着が少ないことは独立した血栓形成のリスクとはならなかったとを報告した。(7) ゆえに、我々は、EES はたとえ

（表 7）
。

LOF-carriers に留置されたとしてもその生体適合性

3

の高いポリマーのおかげで血栓付着をある程度予防

disease. Journal of the American College of

してくれているのではないかと考えている。もう一Cardiology 2007;50:1822-34.
2)つの可能性は、EES のもつ均一な血管修復という特Collet JP, Hulot JS, Pena A et al.

徴である。我々は以前、ステント内の不均一な修復

Cytochrome P450 2C19 polymorphism inはステント内血栓付着のリスクになりうるというこ

young patients treated with clopidogrel afterとを報告している。(4) 今回の検討では、EES 群は

myocardial infarction: a cohort study. Lancet

第一世代 DES 群に比して非被覆ストラットの頻度

2009;373:309-17.
3.

がひくく均一な血管修復の指標である NUS も有意

Sibbing D, Stegherr J, Latz W et al.

に低いことがわかった。ゆえに我々は EES の持つこ

Cytochrome P450 2C19 loss-of-function

ういった均一な血管修復という特徴が全体的な血栓polymorphism

形成のリスクを下げることによって CYP2C19 遺伝

stentthrombosis

followingpercutaneous

coronary

子多型の影響を最小限にとどめているのではないか

intervention.

Europeanjournalと推察している。

2009;30:916-22.

今回の検討で示されたように第 2 世代 DES であ

4)

and

heart

Otake H, Shite J, Ako J et al. Local

る EES は CYP2C19 遺伝子多型の影響を第 1 世代

determinantsofthrombus

formation

留置後ほどは受けないことが明らかになった。しかfollowing

sirolimus-eluting

stent

しながら、
EES 群であっても LOF-carrier において

implantation assessed by optical coherence

は、non-carrier よりも、統計学的有意差は認めない

tomography.

ものの、数字上高頻度の血栓形成がみられる傾向に

2009;2:459-66.

あり、単変量解析においては VeryfyNow で評価さ

5)

JACC

Cardiovasc

IntervMalinin A, Pokov A, Spergling M et al.

れた PRU 値が血栓形成のリスクであることが示さ

Monitoring

れている。ゆえにクロピドグレル抵抗性の問題は、

clopidogrel with the VerifyNow-P2Y12(R)DES 治療における課題として今後も認識する必要

rapid analyzer: the VERIfy Thrombosis riskがあり、プラスグレルやチカグレロールといった

ASsessment (VERITAS) study. Thrombosis

CYP2C19 遺伝子多型の影響を受けない抗血小板剤

research 2007;119:277-84.
6)に関する検討が必要ではないかと考えている。

plateletinhibition

after

Cutlip DE, Windecker S, Mehran R et al.
Clinical end points in coronary stent trials: acase for standardized definitions. Circulation

Ⅴ．結 論
CYP2C19 の遺伝子多型は第１世代 DES 留置後

2007;115:2344-51.
7)のステント内血栓付着と再血行再建のリスクとなり

Kolandaivelu K, Swaminathan R, Gibsonうる。その一方で、EES による治療後にはこういっ

WJ et al. Stent thrombogenicity early in

た傾向は認められなかった。EES はクロピドグレル

high-risk interventional settings is driven byによる内服加療を必要とする冠動脈疾患患者におけ

stent design and deployment and protected

る CYP2C19 の遺伝子多型による影響を減弱させる

by

可能性があることが示唆された。

2011;123:1400-9.

Ⅵ．研究協力者
新家 俊郎 神戸大学医学部附属病院 准教授
西尾 亮 神戸大学医学部附属病院 大学院生
岩崎 正道 神戸大学医学部附属病院 医員

Ⅶ．参考文献1)

Gurbel PA, Becker RC, Mann KG, Steinhubl
SR,

Michelson

AD.

Platelet

functionmonitoring in patients with coronary artery4

polymer-drugcoatings.

Circulation

VWF-ADAMTS13 反応軸制御に基づく血栓症予防と治療-出血リスクを軽減した日本人仕様の血栓症治療戦略の基盤構築を目指して-

奈良県立医科大学

血栓制御医学講師
松 井 英 人実験システムを確立し、生体状況に最も近いと考え

I.緒 言られる全血流動状況下における血栓形成メカニズム

昨今、本邦では血栓性疾患が欧米先進国と同様にの解明を進めてきた(1-2)。この一連の仕事で、増加しており、血栓症対策は現代社会における喫緊ADAMTS13 分子のずり応力依存性 VWF 機能制御およびのテーマとなっている。病的血栓症は、止血メカニ

血栓成長制御の分子・細胞メカニズムを明らかにしズムの過剰発現がトリガーとなって発症すると考えた(3)。興味あることに、我々が解明した「ADAMTS13

られ、抗血小板療法や抗凝固療法が抗血栓症戦略のによる高ずり応力下での血栓成長制御メカニズム」

基盤となる。しかしながら、欧米主導で構築されたは、従来型の抗血栓症戦略とは全く異なる新機軸の抗血栓症戦略は必ずしも日本人にはマッチしない。

抗血栓症メカニズムの可能性を示唆している。前述

実際、欧米で心筋梗塞などの急性冠症候群に汎用さしたように、従来型の抗血小板療法や抗凝固療法にれている抗血小板膜糖蛋白 GPIIb/IIIa 抗体医薬品

よる抗血栓戦略は出血傾向を助長する。これに対し（Reopro）は出血による副作用が重篤であり、日本て、我々が見出した ADAMTS13 のずり応力依存性機能での臨床治験は打ち切られた。また、経口抗血栓薬

特性は、「正常の止血機転が十分に作動した後においの至適用量においても、日本人と欧米人との乖離がてのみ、血管閉塞に直結する過剰な血栓形成のみを議論となっている。したがって、現時点では日本人阻止する」という極めて特異的かつ魅力的なものでの血栓症リスクは増大しつつあるものの、遺伝的、あり、理論的には止血機能と抗血栓機能の両立の可環境的背景の違いから未だ欧米人レベルにはないと能性を提示している。実際、我々はごく最近に、マ改めて再認識する必要がある。すなわち、“日本人にウス実験的脳梗塞モデルにおいて「ADAMTS13 は出血

おける血栓・塞栓の特異性”を組み入れ

リスクなく虚血後の臓器虚血傷害を著しく改善する

た”Japan-made”の抗血栓症戦略を再構築する必要こと」を見出している(4)。

性に迫られている。

したがって、本研究ではこれら一連のアプローチ

心筋梗塞や脳梗塞などの致死的な動脈血栓症は、で、出血リスクを可及的に軽減し、かつ効果的な

血流鬱滞が要因となる静脈血栓症とは異なり、早い

ADAMTS13 による VWF 機能制御をターゲットとした日血流下（高ずり応力下）で成立する。高ずり応力下

本人仕様の抗血栓症治療戦略の基盤構築を目的とす

での血栓形成は、凝固メカニズムではなく、vonる。

Willebrand 因子（VWF）と血小板との結合に依存した血小板凝集反応が主役を演じる。したがって、抗II.対象・方法

動脈血栓症戦略の構築においては、「VWF 機能の適正な制御」が本質的かつ最も効果的であると考えられ

動物実験には、雄 8-10 週齢の野生型(WT)およびる。最近、生体での VWF 機能は VWF 切断酵素

ADAMTS13 ノックアウト (ADAMTS13-KO)マウスを用い（ADAMTS13）で精密に制御されていることが判明した。実験計画はすでに奈良県立医科大学組換え DNA

た。

安全委員会および動物実験安全委員会から事前に承認されている。マウスは挿管による麻酔人工呼吸管

我々はここ数年来、in vitro フローチャンバー

5

理下で開胸し、冠動脈左前下行枝を結紮して心筋梗ている。

塞を誘起した。手術 1 週間後にマウス心機能を M モ
ード心エコーで評価した後に、心筋梗塞を組織学的に検索した。

III.結 果WT マウスと比較して ADAMTS13-KO マウスでは有意の心機能低下と梗塞範囲の増大を認めた。(図 1・2・
3)

図３心筋梗塞の組織学的評価
マウス心臓のアザン染色(x20):赤く染色されるのは健常な心臓組織であり、青く染色される線維化像は梗塞部位に一致する。梗塞率(Infarction ratio):全左心室面積に対する梗塞面積の比率。図１に示した心エコー所見と一致して心筋梗塞を誘起された
ADAMTS13-KO マウスでは、WT マウスよりも有意に梗塞範囲が広がっており、この所見はrhADAMTS13でWTマウスレベルまで改善される。

IV.考 察図 1. M モード左室心エコーの典型像

De Meyer ら(5)は、マウス心筋虚血/再灌流実験モデこれら ADAMTS13－KO マウスの心臓所見は遺伝子組

ルで、ADAMTS13-KO マウスでは WT マウスと比較してみ換え ADAMTS13 分子の投与で WT マウスレベルまで

梗塞体積が増大することを見出した。また WT マウス

改善された。(図 1・2・3)に遺伝子組み換えヒト ADAMTS13 を前処置投与した
場合に梗塞体積が有意に減少することを報告した。
また Gandhi ら(6)は、完全に同一の実験プロトコー
ルで遺伝子組み換え ADAMTS13 投与成績を示さなかったが、ADAMTS13－KO マウスでの同様の成績に加えて VWF-KO マウスの成績を報告している。すなわち、
VWF-KO マウスでは ADAMTS13-KO マウスとは逆に、心筋梗塞体積が縮小していることを示した。両報告ともに、ADAMTS13 の心筋虚血/再灌流障害に対する効
果は、トロポニン I 放出の低下に反映される心筋細図 2. 心エコーによる心機能評価
拡張期左心室径(left ventricular end-diastolic diameter: LVDd),

胞のアポトーシスの軽減や、マウス虚血心筋への好左心室駆出率(Ejection Fraction)WT マウスの Sham オペに比較し中球浸潤の著名な抑制による ADAMTS13 の抗炎症作て心筋梗塞を誘起されたマウスでは、
左心室収縮能は明らかに低下

用に起因すると結論づけている。これまでのマウスしている。
心筋梗塞を誘起された ADAMTS13-KO マウスの左室機能は脳梗塞実験モデルの成績と合わせて、虚血/再灌流障

WT マウスよりも有意に悪化しており、遺伝子組み換え ADAMTS13 の害の発生メカニズムに関してはいまだ不明な点が多投与で WT マウスレベルまで改善される。

いが、再灌流時の過剰炎症機転が重要な役割をはたすと考えられており、改めて ADAMTS13 の抗炎症作用

本研究には、メタロプロテアーゼドメインからスペの重要性が示された。一方我々の研究では、虚血のーサードメインに至る遺伝子組み換え

みの方法で再灌流を誘導しない実験系で行った。まADAMTS13-MDTCS フラグメント（国立循環器病研究セた遺伝子組み換え ADAMTS13 は心筋梗塞誘起後に行ンター研究所分子病態部 宮田敏行博士から供与）った。その結果 ADAMTS13 の虚血時の心筋保護作用はを用いたが、その VWF 切断活性は全分子型とほぼ同必ずしも虚血/再灌流障害に限定されないことが明等であることが in vitro FRETS アッセイで確認されらかになり、心筋梗塞に代表される急性冠症候群に6対する ADAMTS13 分子の治療応用の可能性の高さをdamage: a possible neuroprotective role of

示唆している(7)。

ADAMTS13

byameliorating

postischemic

hypoperfusion. Blood 2010; 115: 1650-1653.
5) De Meyer SF, Savchenko AS, Haas MS et al.:V.結 論

Protective anti-inflammatory effect of ADAMTS13

今回明らかになった ADAMTS13 の心筋梗塞における

on myocardial ischemia/reperfusion injury in

心筋保護機能の詳細なメカニズムは依然として完全

mice. Blood 2012; 120: 5217-5223.

に明らかになっていないが、ADAMTS13 による VWF 依

6) Gandhi C, Motto DG, Jensen M, et al.: ADAMTS13

存性血栓形成反応および炎症反応の制御および軽減

deficiency

が微小循環の改善に大きく貢献し、臓器機能の保myocardial ischemia/reperfusion injury in mice.

持・改善に直結したものと考えられた。近年の治療

Blood 2012; 120: 5224-5230.

成績の向上により、脳梗塞や心筋梗塞においては救

7) Doi M, Matsui H, Takeda Y, et al.: ADAMTS13

命後の後遺障害の改善も課題になっている。

safeguards the myocardium in a mouse model of

VWF-ADAMTS13 軸が心筋梗塞後の病因論として成立す

acute myocardial infarction. Thrombosis and

るか否かはいまだ不明な点が多いが、少なくとも病

Haemostasis, 2012; 108: 1236-1238.

態進展に重要な役割を果たすことは明らかである。
ADAMTS13 による VWF 依存性の血栓反応および炎症反応の制御は、これらの臓器障害の軽減・予後の改善に直結する新機軸治療法として期待される。

VI.研究協力者
杉本充彦・奈良県立医科大学血栓制御医学・教授
西尾健治・奈良県立医科大学総合診療科・准教授
宮田敏行・国立循環器病研究センター研究所分子病態部・部長

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7

exacerbates

VWF-dependentacute心房細動に対する新規経口抗凝固薬のオーダーメイド
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国立循環器病研究センター

心臓血管内科部門 不整脈科

宮

本 康 二

NOAC 投与中の腎機能低下が臨床経過に及ぼすⅠ. 緒言
非弁膜症性心房細動患者に対する新規経口抗影響について検討することを目的とし本研究を凝固薬(novel oral anticoagulants: NOAC)の有行うこととした。それを行うことにより最終的に効性および安全性は、大規模臨床試験によって確は NOAC 投与を行うにあたり、より注意が必要

認されている(1-4)。NOAC は従来の抗凝固薬でな患者群(安全性が比較的低い症例)を抽出し、患あるワルファリンと比べ多くの長所をもつ。特に者個々人に対するオーダーメイド治療の確立を

抗凝固療法を行うにあたり最も回避したい頭蓋目指す。

内出血を含む大出血の頻度が少ないということは特筆すべき事項である(1-4)。

Ⅱ. 対象・方法

それらの試験では NOAC の有用性には、腎機

1. 対象症例

能、年齢、体重、抗血小板薬の併用といった様々

当院にて 2011 年 4 月から 2013 年 12 月までのな因子が影響を与えることも示されている。特に、間に NOAC を投与された 1072 例を対象として、抗凝固療法開始前に腎機能が低下している症例

NOAC 投与中の腎機能の推移及び有効性・安全では、NOAC もしくはワルファリンいずれを用性に関する検討を行った。NOAC の種類は、ダいた抗凝固療法においても、血栓塞栓症および出ビガトラン 574 例(300mg/日: 206 例、220mg/日:

血性合併症のリスクが高まることが報告されて368 例)、リバーロキサバン 346 例(15mg/日: 160いる(5-9)。しかしながら抗凝固療法開始後の腎例、10mg/日: 186 例)およびアピキサバン 42 例

機能の推移およびその臨床経過に与える影響に(10mg/日: 17 例、5mg/日: 25 例)であった。なおついてはいまだ十分な検討がなされていない。なNOAC の用量は患者の年齢、体重および腎機能

お慢性腎臓病のガイドラインに示されている腎から患者主治医が決定した。我々は患者背景およ

機能低下のリスクファクター(高血圧や糖尿病なびその臨床経過をレトロスペクティブに解析しど)は、心房細動患者において併存することが少た。

なくないため、抗凝固療法が行われている症例で腎機能の指標として Cockcroft-Gault 計算式には一般住民に比べ腎機能が低下しやすいことがよる推算クレアチニンクリアランス(estimated予想される(10-13)。

creatitine clearance: eCCr)を用いた。1072 例のそこで今回我々は NOAC 投与中の心房細動患中で NOAC 投与開始時に腎機能が保たれていた者と一般住民とで腎機能低下の頻度を調べ、また症例(eCCr ≧50ml/min)は 893 例(83%、A group)、8(12,13,17)。

腎機能低下を認めていた症例(eCCr <50ml/min)
は、179 例(17%、B group)であった。A group

CHADS2 スコアの中で、経過観察期間中に腎機能が保たれていた

1 点: うっ血性心不全、高血圧、年齢 75 歳以症例(eCCr ≧50ml/min)を A-1 group、腎機能が上、糖尿病、低下した症例(eCCr <50ml/min)を A-2 group と2 点: 脳梗塞もしくは一過性脳虚血発作した。なお A group のうち、NOAC 投与中の検

CHA2DS2-VASc スコア

査データが得られなかった 110 例は今回の研究

1 点: うっ血性心不全、高血圧、
年齢 65-74 歳、から除外した(図 1)。

糖尿病、血管疾患、女性、
2 点: 年齢 75 歳以上、脳梗塞もしくは一過性
脳虚血発作
HAS-BLED スコア
1 点: 高血圧、腎機能異常、肝機能異常、脳梗
塞、出血の既往、不安定な INR、65 歳以上、薬物(抗血小板薬や非ステロイド性抗炎症薬)、アル
コール依存

Ⅲ. 結果
1. NOAC 開始時の腎機能別患者背景
図 1. 本研究の対象症例

表 1 に本研究対象症例である 962 例の患者背景を示す。平均年齢 70±11 歳、男性 660 例(69%)

一般住民の腎機能の推移を調べるために、一般であり、平均体重は 63±12kg、心房細動のタイ

住民を用いたコホート研究である吹田研究のデプの内訳は発作性 59％、持続性 41％であった。

ータを検討した(14,15)。吹田研究は日本の都市

NOAC の内訳は、ダビガトラン 574 例(60％)、

部の一般住民からランダムに抽出された住民を

リバーロキサバン 346 例(36％)、アピキサバン

対象とした研究であり、対象住民は 2 年毎の検診

16 例(4％)であった。血清 Cr 値は 0.87±0.22が行われている。本研究では 2009 年 4 月から

mg/dl、eCCr は 71±25 ml/min であった。脳梗2011 年 3 月の間に吹田研究に登録され、2011 年

塞もしくは一過性脳虚血発作を 31%、うっ血性4 月から 2013 年 3 月の間にフォローアップされ心不全を 21%、高血圧症を 62%、糖尿病を 17%た 1969 例を対象とした。なお 90 歳以上もしくに 認 め た 。 CHADS2 ス コ ア は 2.0 ± 1.4 、は 49 歳以下の症例は除外した。

CHA2DS2-VASc スコアは 3.2±1.9、HAS-BLED

2. 腎機能の評価方法および各種スコア

スコアは 1.5±1.0 であった。

腎 機 能 は Cockcroft-Gault 計 算 式 に よ る

962 例のうち、A group (NOAC 開始時 eCCr

estimated creatitine clearance: eCCr を用いた

≧50ml/min)が 783 例、B group (NOAC 開始時(16)。

eCCr <50ml/min)が 179 例であった。B group

eCCr =

は A group に比べ高齢で(79±6 vs. 67±11 歳: p

(140-年齢) × 体重 (kg ) × [0.85: 女性の場合]< 0.0001)、女性が多く(55 vs. 26%: p < 0.0001)、

72 × 血清 Cr (mg/dl)

低体重(53±10 vs. 65±11 kg: p < 0.0001)であっ

CHADS2, CHA2DS2-VASc, and HAS-BLED

た。また B group は A group に比べ、脳梗塞もスコアに関しては、以下の方法を用いた

しくは一過性脳虚血発作の既往の頻度が高く(439vs. 29%: p < 0.05)、うっ血性心不全および高血圧

p = 0.02)が同定された (表 4)。年齢と体重に関しの頻度も高かった(30 vs. 19%: p < 0.05、69 vs.

て腎機能悪化に関わるカットオフ値を検討する

60%:0.05) 。 CHADS2 ス コ ア 、

ために ROC(Receiver operating characteristic

CHA2DS2-VASc スコアおよび HAS-BLED スコ

curve)曲線を作成したところ、年齢に関しては

アはいずれも B group で高値であった(2.8±1.4

72 歳、体重は 58kg がカットオフ値とし最も適し

vs. 1.8±1.4: p < 0.0001、4.5±1.5 vs. 2.9±1.8: pていることが分かった(図 2A,B)。

p<< 0.0001、1.8±1.0 vs. 1.5±1.0: p < 0.0001)。
2. 腎機能の推移
NOAC 開始時に腎機能が保たれていた 783 例のうち(eCCr ≧50 ml/min、A group)、平均観察期間 306±256 日で 46 例(5.9%)の症例で腎機能の低下(eCCr < 50ml/min)を認めた。A group を
eCCr 維持群(≧50ml/min: A-1 group)と eCCr 低下群(<50ml/min: A-2 group)に分けて患者背景を検討した(表 2)。eCCr 低下群(A-2 group)は維持群に比べ有意に高齢で(77±8 vs. 67±11 歳: p
< 0.0001)，体重が軽く(57±8 vs. 65±11 kg: p <図 2A. 腎機能低下と年齢に関する ROC 曲線

0.0001)，脳卒中あるいは一過性脳虚血発作(43 vs.
28%: p < 0.05),およびうっ血性心不全(33 vs.
18%: P < 0.05)を持つ症例が多かった。CHADS2
スコア,CHA2DS2-VASc スコア、HAS-BLED ス
コアはいずれも A- 2 group で高値であった(2.7±1.3 vs. 1.7±1.4; p < 0.0001、4.2±1.5 vs. 2.8±1.8; p < 0.0001、1.9±1.1 vs. 1.4 ± 1.0; p =0.007)。なお、eCCr は A-2 group で A-1 groupに 比 べ 低 値 で あ っ た が (56 ± 5 vs. 80 ± 23
ml/min: p < 0.0001)、血清 Cr 値には両群間に有意差を認めなかった(0.86±0.18 vs. 0.83±0.17)。
表 3 に A group 腎機能悪化(eCCr < 50ml/min)

図 2B. 腎機能低下と体重に関する ROC 曲線
図 3 には年齢(70 歳以上 vs. 70 歳未満)、体重vs. 60kg 以上)、うっ血性心不全のに関わる単変量解析を示す。年齢、性別、体重、(60kg 未満

eCCr、脳梗塞もしくは一過性脳虚血発作の既往、有無別に経過観察期間中に腎機能が低下した症

う っ 血 性 心 不 全 、 CHADS2 ス コ ア 、

例の頻度を示した。年齢が 70 歳未満の症例では、

CHA2DS2-VASc スコアおよび HAS-BLED スコ

経 過 観 察 期 間 中 に 腎 機 能 の 低 下 (eCCr <アが腎機能低下に関与していた。さらに、多変量50ml/min)を認めたのはわずか 1%なのに対し、解析を行った結果、腎機能低下に関わる危険因子

70 歳以上の症例では 10.8%に腎機能の低下を認と し て 、 高 齢 ( オ ッ ズ 比 1.15 、 95% 信 頼 区 間めた(p < 0.0001)。体重に関しては、60kg 以上の

1.09-1.21、p < 0.0001)、低体重(オッズ比 0.91、症例では、経過観察期間中に腎機能の低下を認め

95%信頼区間 0.87-0.95、p = 0.0004)、うっ血性たのは 3.1%であったのに対し、60kg 未満の症例

心不全(オッズ比 2.39、95%信頼区間 1.16-4.79、では 12%に腎機能の低下を認めた。うっ血性心10

研究群 4.5％(1 年)であった。

不全に関しては、心不全のある症例ではない症例に比べ有意に腎機能悪化の頻度が高かった(10.1

Ⅳ. 考察
本研究において主に以下の 3 つのことが示された。1. NOAC 投与開始時に腎機能が保たれて症例(eCCr ≧50ml/min)において、1 年未満の経
過 観 察 期 間 中 に 5.9% の 頻 度 で 腎 機 能 の 低 下(eCCr < 50ml/min)を認めた。またその腎機能悪化の頻度は一般住民に比べ高頻度であった。2.
NOAC 投与中の症例において、高齢、低体重、
うっ血性心不全の合併が、NOAC 投与中の腎機能悪化のリスク因子であった。3. NOAC 投与中
図 3. 腎機能低下のリスク因子とその頻度の腎機能が悪化する症例では、出血性合併症の発vs. 4.9%: p = 0.02)。

生頻度が高かった。

3. 腎機能の推移と血栓塞栓症および有害事象

1. 抗凝固療法と低腎機能の関連について
非弁膜症性心房細動症例に対する NOAC とワの関連
表 5 に、それぞれの group における血栓塞栓

ルファリンの有効性と安全性を比較した大規模症および有害事象を示す。血栓塞栓症の頻度は臨床試験において、いずれの NOAC もワルファ

A-1 group (eCCr 維持群) 1%、と A-2 groupリンに比べ頭蓋内出血の頻度を減少させている(eCCr 低下群) 4%で、有意差を認めなかった。

(5-8)。しかしながら、低腎機能症例に対する抗A-2 group (eCCr 低下群)では A-1 group (eCCr

凝固療法は、NOAC とワルファリンいずれを用維持群)に比べ、NOAC 投与中の有害事象の発生いたとしてもその有効性および安全性が低下すが有意に多かった(39 vs. 21%: p = 0.005)。大出ることが報告されている(5-9)。Eikelboom らは血の発現率は eCCr 低下群 9％、eCCr 維持群

eCCr が 50ml/min 未満の症例では、80ml/min

0.1％であり(p < 0.0001)、小出血を含めた出血性以上の症例に比べ大出血の頻度が 2 倍になるこ合併症の発現率は、eCCr 低下群 22％、eCCr 維とを報告している(6)。低腎機能症例において出

持群 6％と、いずれも両群間で有意差が認められ血性合併症が増加する機序としては、凝固能の亢た(P < 0.0001)。なお NOAC 開始時に腎機能低下

進、血管内膜の異常、高血圧、炎症、動脈石灰化・(eCCr < 50ml/min)を認めている症例(B group)

動脈硬化の進行、貧血、併存疾患の存在や併用薬

では、有害事象の発生を 29%に認め、出血性合の増加などが挙げられている(18-20)。

併症を 12%、大出血を 2%に認めた。

すべての NOAC は程度の差はあれ腎臓から排4. 腎機能の推移: 一般住民との比較泄されるために、低腎機能が薬物の血中濃度に与本研究で対象とした NOAC 投与患者と、一般える影響は少なくない(21-23)。本研究では、今住民を対象に実施しているコホート研究（吹田研までの報告と同様に、NOAC 開始時に低腎機能究）の 1969 例を比較したところ、平均年齢と平を呈する症例では出血性合併症の頻度が高いこ均 eCCr は同程度であったが(70±11 vs. 69±9とが示されことに加え、NOAC 投与中に腎機能

歳、72±25 vs. 73±22 ml/min)、約 1 年間の観が悪化する症例では、出血性合併症の頻度が高い

察期間中に eCCr が 50mL/min 未満に低下したことも示された。

症例は NOAC 投与群 5.9％(306±256 日)、吹田

2. 腎機能悪化のリスク因子11本研究では NOAC 投与中の心房細動患者におングが不要であるといわれている。しかしながら、ける腎機能悪化の危険因子として、高齢、低体重、用量を固定した血液モニタリングのない NOAC

心不全が同定された。

の投与は、臨床医が気づかないうちに腎機能悪化

心房細動患者の多くは高齢であり、また年齢はからの薬物血中濃度をきたす恐れがあり、またそ

腎機能悪化のリスク因子として知られている

れは出血性合併症の発生に結びつく可能性があ(24)。Poggio らは腎移植のドナーを対象に年齢とることが本研究で示された。したがって、NOAC

腎機能の関連を検討し、高齢になるほど腎機能低投与前は当然であるが、NOAC 投与後において下の程度が大きくなることを報告した(25)。また

も、特に、高齢、低体重、うっ血性心不全のある

高齢になると糖尿病など別の腎機能悪化のリス症例などでは腎機能などの血液検査の定期的なク因子となる疾患を併存することも少なくない

フォローアップが必須である。そのような症例に(26)。

対する定期的な血液モニタリングは、腎機能悪化

心不全が腎機能悪化のリスク因子であることの早期発見につながり、それにより NOAC によは以前から報告されている(27)。心不全患者におる出血性合併症を回避できる可能性がある。なおける腎機能障害の頻度は 25%程度と報告されて本研究では腎機能維持群と低下群で NOAC 開始

いる(28)。心腎連関と呼ばれる病態は心臓と腎臓、時の eCCr には差を認めたが、血清 Cr 値は両群それぞれの臓器障害がもう一つの臓器に対する間で有意差を認めなかった。したがって腎機能の障害を引き起こすことを意味している。心不全患

評価は、血清 Cr 値のみで行うのではなく、eCCr

者における腎機能障害の原因として、腎血流の低を算出して行うべきである。

下、血管内皮障害、炎症、利尿剤に起因する循環Ⅴ. 結論

血液量の減少、薬剤に起因する低血圧などが挙げ

抗凝固療法施行中に腎機能が悪化する心房細られる(27,28)。
慢性腎臓病のガイドラインでは腎機能悪化の動症例は少なくない。特に、高齢、低体重、うっリスク因子が挙げられている。Yamagata らは日血性心不全などの症例では注意が必要である。ま本の一般住民における腎機能悪化のリスク因子

たその腎機能低下は出血性合併症の発現につなとして、高齢、高血圧、糖尿病、脂質異常症、喫がる可能性がある。NOAC 投与前は当然である

煙、蛋白尿、血尿を報告している(29)。一方で、が、投与中も腎機能を含めた定期的な検査が重要

心房細動患者に対して抗凝固療法を行う基準とである。

なっている CHADS2 スコアや CHA2DS2-VASc
スコアの中には、高齢、高血圧、糖尿病など腎機Ⅵ. 研究協力者

能悪化のリスク因子ともなる因子が含まれてい相庭武司

国立循環器病研究センター心臓血管内科部門

る。すなわち、抗凝固療法が必要な心房細動患者の多くは、腎機能悪化のリスク因子を持っている。

有廣昇司

実際本研究では、抗凝固療法を行っている患者に中治療科おいて、経過中の腎機能が低下する症例は少ない

小久保喜弘

ものではなく、その頻度は一般住民に比べて高い

診部ことが示された。また本研究では抗凝固療法施行

渡邉至

中に腎機能が悪化する症例では、出血性合併症の医長頻度が高いことも示された。NOAC はワルファ

中島育太郎

医長
国立循環器病研究センター脳卒中集

12

国立循環器病研究センター予防健医長
国立循環器病研究センター予防健診部

管内科部門

リンと異なり定期的な血液検査によるモニタリ

医師

国立循環器病研究センター心臓血
医師

石橋耕平
内科部門
山田優子

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部門長
熊本大学医学部循環器内科

国立循環器病研究センター

6. Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, et教授

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副院長

dabigatran compared with warfarin in older

国立循環器病研究センター中央診療

and

部長

日本医科大学循環器内科

教授

循環器病研究センター心臓血管内科部門

youngerpatientswithatrialfibrillation: an analysis of the randomized

国立
部

長

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国立循環器病研究センター心臓血管内科部門

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部長

部門臨床検査部andCompared with Warfarin in Relation to

国立循環器病研究センター心臓血管

草野研吾

Japanese

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部長

内科部門

清水渉

investigators.

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内科部門

鎌倉史郎

study

patients with atrial fibrillation

国立循環器病研究センター心臓血管

小川久雄

AF

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国立循環器病研究センター予防健診

科部門

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准教授

部長

安田聡

Committees

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部門長

安斉俊久

ARISTOTLE

東京医科大学八王子医療センター

国立循環器病研究センター脳血管内

石原正治

al.:

Investigators. Apixaban versus warfarin in

部長

宮本恵宏
部

et

国立循環器病研究センター脳神経内豊田一則

atrial

医長

循環器内科
長束一行

nonvalvular

3. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ,

医師

国立循環器病研究センター心臓血管内

里見和浩

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国立循環器病研究センター心臓血管科部門

warfarin

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医師

内科部門

科

versus

国立循環器病研究センター心臓血管

岡村英夫

科

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医師

内科部門

野田崇

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C,

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25. Poggio ED, Rule AD, Tanchanco R, et al.:Demographic and clinical characteristics

15

population: a 10-year表 1. NOAC 開始時の腎機能別の患者背景
Total

A group

B group(eCCr ≥50 ml/min(eCCr <50ml/min

at baseline)

at baseline)

患者数, n (%)

962

783

179

NOAC, D: R: A

574:346:42

511:256:16

63:90:26*

年齢70 ± 1167 ± 1179 ± 6*

性別, n (男/女)660/302580/203

80/99*

体重 (kg)63 ± 1265 ± 1153 ± 10*

血清 Cr (mg/dl)

0.87 ± 0.22

0.83 ± 0.17

1.04 ± 0.28*

eCCr (ml/min)

71 ± 2578 ± 26

41 ± 6*心房細動, n: (発作性/持続性)

569/393475/308

94/85†

脳梗塞/TIA の既往, n (%)

302 (31)225 (29)

77 (43)†左房径 (mm)

42 ± 842 ± 742 ± 9

うっ血性心不全, n (%)

203 (21)149 (19)54 (30) †高血圧, n (%)

596 (62)472 (60)

124 (69) †糖尿病, n (%)

164 (17)129 (16)35 (20)CHADS2 スコア

2.0 ± 1.4

1.8 ± 1.4

2.8 ± 1.4*

CHA2DS2-VASc スコア

3.2 ± 1.9

2.9 ± 1.8

4.5 ± 1.5*

HAS-BLED スコア

1.5 ± 1.0

1.5 ± 1.0

1.8 ± 1.0*

抗血小板薬の併用, n (%)

91 (9)

64 (8)

27 (15) †NOAC = novel anticoagulant, D = dabigatran, R = rivaroxaban, A = Apixaban, Cr = creatinine,
eCCr = estimated creatinine clearance, *p < 0.0001, †p < 0.05

16

表 2. NOAC 開始時に eCCr ≧50ml/min である症例の患者背景
eCCr ≥ 50 ml/min

eCCr at baseline
eCCr during follow up

A-1 group

A-2 group(eCCr ≥ 50 ml/min)(eCCr fall < 50 ml/min)

患者数, n (%)

737 (94.1)

46 (5.9)

NOAC, D: R: A

485:239:13

26:17:3

年齢67 ± 1177 ± 8*

性別, n (男/女)552/185

28/18†

体重 (kg)65 ± 1157 ± 8*

血清 Cr (mg/dl)

0.83 ± 0.17

0.85 ± 0.18

eCCr (ml/min)

80 ± 2356 ± 5*心房細動, n: (発作性/持続性)

447/29028/18

脳梗塞/TIA の既往, n (%)

205 (28)

20 (43) †左房径 (mm)

42 ± 742 ± 5

うっ血性心不全, n (%)

134 (18)

15 (33) †高血圧, n (%)

443 (60)

29 (63)糖尿病, n (%)

121 (16)

8 (17)CHADS2 スコア

1.7 ± 1.4

2.7 ± 1.3*

CHA2DS2-VASc スコア

2.8 ± 1.8

4.2 ± 1.5*

HAS-BLED スコア

1.4 ± 1.0

1.9 ± 1.1†

抗血小板薬の併用, n (%)

58 (8)

6 (13)

303 ± 252

353 ± 311

経過観察期間, 日

NOAC = novel anticoagulant, D = dabigatran, R = rivaroxaban, A = Apixaban, Cr = creatinine, eCCr = estimatedcreatinine clearance, TIA = transient ischemic attack, *p < 0.0001, †p < 0.05

17

表 3. A group での腎機能悪化に関する単変量解析
Odds ratio

95% Confidence interval

P value

年齢

1.15

1.10 – 1.21

< 0.0001

女性

1.92

1.02 – 3.52

0.04

体重

0.92

0.89 – 0.95

< 0.0001

血清 Cr

2.00

0.36 – 10.8

ns

eCCr

33.0

11.9 – 137.3< 0.0001

持続性心房細動

0.99

0.53 – 1.81

ns

脳梗塞/TIA の既往

2.00

1.08 – 3.64

0.03

左房径

1.00

0.95 – 1.05

ns

うっ血性心不全

2.18

1.12 – 4.08

0.02

高血圧症

1.13

0.62 – 2.14

ns

糖尿病

1.07

0.45 – 2.24

ns

CHADS2 スコア

13.0

3.95 – 43.3

< 0.0001

CHA2DS2-VASc スコア

44.3

10.3 – 200.7< 0.0001

HAS-BLED スコア

4.61

1.50 ± 14.10.008

抗血小板薬の併用

1.76

0.65 – 4.03

ns

NOAC = novel anticoagulant, D = dabigatran, R = rivaroxaban, A = Apixaban,
Cr = creatinine, eCCr = estimated creatinine clearance, TIA = transient ischemic attack
表 4. A group での腎機能悪化に関する多変量解析
Odds ratio

95% Confidence interval

P value

年齢

1.15

1.09 – 1.21

< 0.0001

女性

0.55

0.24 – 1.22

ns

体重

0.91

0.87 – 0.95

0.0004

脳梗塞/TIA の既往

1.20

0.60 – 2.35

ns

うっ血性心不全

2.39

1.16 - 4.79

0.02

TIA = transient ischemic attack
表 5. 血栓塞栓症および有害事象
A-1 group

A-2 group(n=737)(n=46)

血栓塞栓症, n

9 (1)

2 (4)

ns

3 (2)

有害事象, n (%)

157 (21)

18 (39)0.005

52 (29)出血性合併症, n (%)

45 (6)

10 (22)< 0.0001

22 (12)

大出血, n (%)

1 (0.1)4 (9)< 0.0001

3 (2)投与中止, n (%)

188 (26)

17 (37)ns

48 (27)

有害事象による投与中止, n (%)

86 (12)14 (30)0.000237 (21)

全死亡, n (%)

2 (0.3)2 (4)0.00025 (3)経過観察期間, 日

303 ± 252

353 ± 311ns

203 ± 228

NOAC = novel anticoagulant

18

P value

B group(n=179)

危険因子と発症様式から見た日本人糖尿病患者における脳血管障害の臨床疫学
兵庫医科大学内科学総合内科・教授
森本 剛

央値 8.8 年のフォローが完了している。

Ⅰ．緒 言
日本人は欧米人に比較して虚血性心疾患が少なく、主アウトカムは脳梗塞、脳出血、一過性脳虚血発

脳血管障害が多いことが久山町研究を始めとして、作とし、1000 人年を単位とした発生率及び、登録時

多くの疫学研究で指摘されている。また脳血管障害の患者背景について解析した。

における脳内出血やくも膜下出血の割合も欧米に比

Ⅲ．結 果

して高く、
日本人の脳血管障害の特徴とされてきた。
危険因子については、日本人では高血圧の影響が、

表１ 脳血管障害の発生率

糖尿病や肥満などよりも大きいことが従来から報告nされてきた。申請者は、これらの疫学の国際比較を

n /1000人年

脳血管障害

127

6.7

元にシミュレーションの方法を用いて、日本人にお

脳梗塞

85

4.5

ける脳血管障害の予防戦略は欧米とは異なる必要が

脳出血

22

1.2

あることを報告した(1)。

一過性脳虚血発作

201.1

このような日米間の脳血管障害の発症様式や危険因子の差異から、例えば非弁膜症性心房細動の患者

脳梗塞、脳出血、一過性脳虚血発作のいずれかのに対する抗凝固薬の投与は控えめという診療が日本

脳血管障害は 127 件発生し、発生率は 6.7 件／1000

では一般的となっている。しかし、日本人における人年であった。その内、脳梗塞 85 件（4.5／1000

生活習慣の欧米化に伴い、過去の疫学に基づいた診

、一過性脳
人年）
、脳出血 22 件（1.2／1000 人年）

療が必ずしも現状とは合致していない可能性がある。

虚血発作 20 件（1.1／1000 人年）
であった。
（表 1）

従って、国民の生活習慣や患者層の変化に伴った臨床疫学を分析し、新しいデータに基づいた治療指針を提供することは、病態生理を解明し、新規治療を開発する基礎研究やトランスレーショナル研究と並んで、重要な研究領域である。

Ⅱ．対象・方法
JPAD trial（Japanese primary Prevention of
Atherosclerosis with aspirin for Diabetes trial）は2002 年 12 月から 2005 年 5 月にかけて全国 163 施
設で 2 型糖尿病患者 2539 人を前向きに登録し、低用量アスピリンを無作為に割り付けたランダム化比

図１ 脳血管障害の累積発生率

較対照試験であり、主結果である低用量アスピリンの有効性については既に報告した(2)。JPAD trialの登録患者は、日本人 2 型糖尿病患者を代表する患者集団であるため、患者の承諾を得て、JPAD trial
終了後も 2536 人の患者について前向きコホート研究としてフォローを続けており、2013 年 6 月に中19

表 2 脳血管障害と患者背景
脳梗塞(n=85)

一過性脳虚血発作(n=20)

年齢, 平均(SD)68 (9)

66 (13)70 (7)

男性, n(%)

58 (68)11 (50)10 (50)24 (3)

25 (3)

24 (3)

6.4 (2.8 - 12.1)

3.5 (1.8 - 19)

BMI, 平均(SD)
糖尿病罹病期間（年）, 中央値(25%-75%)*

9.0 (4.6 - 15.3)

HbA1c, 平均(SD)*

7.5 (1.2)

7.4 (1.5)

7.5 (1.1)

152 (48)

135 (33)

145 (55)

現喫煙, n(%)

20 (24)6 (27)

5 (25)

高血圧症, n(%)

56 (66)

11 (50)13 (65)収縮期血圧, 平均(SD)139 (15)139 (17)139 (15)拡張期血圧, 平均(SD)78 (10)78 (8)

76 (9)

空腹時血糖, 平均(SD)

図 2 脳梗塞の累積発生率

脳出血(n=22)

高脂血症, n(%)

48 (56)

13 (59)10 (50)

総コレステロール, 平均(SD)203 (34)200 (34)

198 (34)

虚血性心疾患家族歴, n(%)

6 (7)

2 (9)

2 (10)

脳血管障害家族歴, n(%)

18 (21)4 (18)

4 (20)

クレアチニン, 平均(SD)

0.9 (0.3)

0.8 (0.3)

0.8 (0.2)

Ca拮抗剤, n(%)

38 (45)8 (36)

9 (45)

アンギオテンシンⅡ受容体拮抗薬, n(%)

19 (22)4 (18)

6 (30)

ACE阻害薬, n(%)

14 (16)

3 (14)

3 (15)

β 遮断薬, n(%)

9 (11)

1 (5)

1 (5)

HMG-CoA還元酵素阻害薬, n(%)

16 (19)9 (41)

7 (35)*

Wilcoxon

脳血管障害の中で、脳出血は脳梗塞や一過性脳虚図 3 脳出血の累積発生率

血発作と比べて、年齢が若く、糖尿病罹病期間が短く、血糖コントロールがよく、高血圧の合併が少なかった。逆に脳梗塞は脳出血や一過性脳虚血発作よりも男性が多く、糖尿病罹病期間が長く、スタチンの服用が少なかった。
（表 2）

Ⅳ．考 察
本研究の結果、日本人 2 型糖尿病患者における脳血管障害の臨床疫学が明らかになった。脳血管障害
では、脳梗塞が最も多く、1000 人年あたり 4.5 件であり、5 年間の累積発生率は 2.4％であった。
これは、脳出血 22 件（1.2／1000 人年、5 年間の累積発生
率は 0.6％）、一過性脳虚血発作 20 件（1.1／1000

図 4 一過性脳虚血発作の累積発生率

人年、5 年間の累積発生率は 0.5％）の 4 倍となっ
Kaplan-Meier 法による累積発生率はいずれかのていた。

脳血管障害が 5 年で 3.5％、9 年で 5.9％であった（図

今回の結果は、最近の我が国からの報告、例えば1）。脳梗塞は 5 年で 2.4％、9 年で 4.0％（図 2）、

Suita Study では、一般市民の脳血管障害の発生率

脳出血は 5 年で 0.6％、9 年で 1％（図 3）、一過性

は 3.2 件／1000 人年、
そのうち脳梗塞 1.9 件／1000

脳虚血発作は 5 年で 0.5％、9 年で 1.0％であった（図人年、脳出血 1.0 件／1000 人年と近似しており
（3）
、

4）
。

本コホート患者の血糖、血圧管理が、一般市民に近20diabetes: a randomized controlled trial.

いぐらい良好に管理されていたことを示唆する。
また、10 年前に我々が行った疫学データによるシ

JAMA 2008;300:2134-41.
3)

ミュレーションでは、糖尿病患者における脳出血のTsukinoki R, Okamura T, Watanabe M et al.

発生率は 0.5～1％／5 年であり(1)、1000 人年に直Blood

すと 1～2 件と今回の 1.2 件と合致する結果であっcholesterol, and incidences of coronary artery

た。このことは、少なくとも脳出血の頻度は、このdisease and ischemic stroke in Japanese: the

10 年、血圧の管理などが標準化された後は、抜本的Suita Study. Am J Hypertens. 2014 Apr 8に脳血管障害を減少させるには至っていないことも示している。
今回、脳血管障害の種類によって、患者背景に傾向があることも示唆された。脳血管障害の中で、脳出血は脳梗塞や一過性脳虚血発作と比べて、年齢が若く、糖尿病罹病期間が短く、血糖コントロールがよく、高血圧の合併が少なかった。このことは、日本人における脳出血は、高血圧による圧負荷や動脈硬化によるよりも、血管などの解剖学的・組織学的異常が影響していることを示唆しており、日本人における脳出血の病態が従来の高血圧性脳出血の時代から変遷してきていることを示唆している。今後、
これらのデータをさらに蓄積し、さらに大きなイベント数で解析を行うことで、現在における脳血管障
害の病態や治療に大きな知見が得られると考えられ
る。

Ⅴ．結 論
日本人糖尿病患者における脳血管障害の特徴が明らかになりつつある。今後も本コホート研究を継続することで、日本人における脳血管障害の臨床疫学が明らかになることが期待される。また、今回の研究結果を患者の管理に生かすことが求められる。

Ⅵ．研究協力者
小川久雄・熊本大学大学院生命科学研究部循環器内科学・教授
斎藤能彦・奈良県立医科大学第一内科学・教授

Ⅶ．参考文献1)

Morimoto T, Fukui T, Lee TH et al.
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2004;117:459-68.

2)

Ogawa H, Nakayama M, Morimoto T et al.
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