田辺薬局株式会社

薬物有害反応情報の収集・分析と積極的情報収集への取り組み

P-2-42○東風平秀博、小川路代、鎌田睦美、小嶋智明、須山炎、滝川絵美、佐野敦彦

背景

薬剤師は適正な薬物治療を行う上で、薬剤を安全に服用できるよう情報提供・収集は必要不可欠である。特に副作用情報の収集・報告は重要とされ、その発現に注意を払うことが薬剤師としての重要な役割となっている。当社では薬剤により発生した、薬物有害反応（AdverseDrugReaction:以下、ADR）の収集を行い、集計した情報を社内共有することでADRの意識強化に努めている。
この報告集計を検証したところ、新薬において製薬会社からの製品情報と当社ADR報告に相違がみられた。このことから、直接患者に情報提供を行う薬局薬剤師にとって、根拠の確認が重要であることを再認識し、取り組むべき課題について報告する。

方法

投薬時に患者からの聞き取りから有害作用による薬剤の変更、中止されたケースを「ADR報告」とし、平成22年2月から平成23年1月におけるADR報告（330件）を集計、報告件数の多い被疑薬を抽出しその内容について検証した。

結果

被疑薬別ADR報告集計（全330件上位10位）
ミルタザビン錠
13件
3.9％
ビオグリタゾン塩酸錠

13件

3.9％

アムロジピン錠

9件

2.7％

セフカペン ピボキシル塩酸塩錠

9件

2.7％

シロスタゾール錠
プレガバリンカプセル

8件
6件

2.4％
1.8％

テオフィリン錠

6件

1.8％

ガレノキサシン錠

5件

1.5％

オロパタジン塩酸錠

5件

1.5％

ボグリボース錠

4件

1.2％

リマプロスト錠

4件

1.2％

ミルタザビン錠ADR報告内容
12345678910111213

発症日
不明
不明
服用開始１日
服用開始１日
服用開始１日
服用開始１日
不明
1日
3～4日
3日
2日
1日
服用開始１日ADR症状

新薬に注目した理由

服用期 処置 転機
間
14日
変更 回復
14日 変更 回復
1日 変更 回復14日 変更 回復
1日 変更 回復
40日 変更 回復
14日 変更 回復
5日 中止 回復
1日 中止 回復
7日 中止 回復
60日 減量 回復
1日 中止 回復
4日 中止 回復

強い眠気
頭痛、眠気、翌朝起きるの辛い気絶(意識消失）
強い眠気、だるさ倦怠感、怠さ眠気、翌朝起きるの辛い
酷い眠気
めまい、ろれつが回らない、口渇過眠（15時間眠っている）
口渇、ろれつが回らない、めまい
眠気、吐き気
強い眠気
眠気、倦怠感集計で最も報告数が多かった
ミルタザピン錠は、発売2年未満の新薬であるが、1ヶ月で6件、１年で13件の報告があった。
各報告を検証したところ、継続的な眠気を訴える報告であり、発売当初提供された眠気は改善されるという情報と異なるものであった。

製薬会社発売時の情報と弊社ADR報告の相違点
製薬会社の発売時の情報 （薬剤師会研修会にて）
弊社ADR報告・投与後1日目は日中の眠気が現れる可能性はあるが投与を継続 ・眠気の発現が１日から60日まで継続しているすることにより自然に解消される。
・眠気の度合いに個人差があり訴えが様々（強い眠気、酷い眠気、・眠気の発現率は50％、しかし軽度から中程度以下であり14日 翌朝の起床に問題）以内にはほぼ治まる。
・眠気以外の神経症状の発現（だるさ4件、眩暈2件、口渇2件、（発売当初は、国内で行なわれた臨床治験の結果に基づき１週ろれつが回らない2件）間単位での眠気発現率を示していたが、現在ではその後のADR報告で投与開始１日目での脱落が多いこと、投与３～４日までの日中の覚醒度が極端に落ちると訂正している）

薬局の取り組むべき新たな課題
情報収集の見直し①情報の相違点の検証
製薬会社からの情報と当社収集ADR報告の相違点『１日だけではなく、14日服用しても眠気が継続軽度から中等度ではなく、さらに度合いが強いケースもあり』

新薬トピックス
新薬トピックス Vol.2
薬剤名リフレックス錠【効能・効果】うつ病

基本情報

一般名

臨床薬学研修委員会
表 1：主な抗うつ薬の各トランスポーター・受容体に対する薬理学的プロファイル1

ミルタザピン

再取り込み阻害 (nM)

うつ状態

【用法・用量】１日 15mg を初期用量とし、15mg～30mg を１日 1 回就寝前に投与する。
45mg を超えない範囲で適宜増減する。増量は一週間以上の間隔を開けて１日用量として 15mg ず

DA

H1

1

2

musc>7943

2511>10000

0.5

371.5

112.2

794.3

5.11050

58

ミアンセリン

1.872.4

109.6

4.2

2823>10000

43.7

2900

2239245300

8.3

69340

パロキセチン

0.29

815100

19000

19000

1. NA 作動性神経終末の2 自己受容体拮抗作用によるネガティブフィードバックの解除

セルトラリン

0.19160

4810000

2. シナプス間隙において増加した NA による、シナプス後膜1 受容体の活性化

デュロキセチン0.87.5240

3. 5-HT 作動性神経上の NA1 受容体活性化を介した、セロトニン作動神経の活性化

トラゾドン

69030751

経伝達を促進する事により、抗うつ作用を発揮すると考えられている。その作用機序は以下のアミトリプチリンとおりである。1作用機序>10000

5-HT1A

5-HT2A

5-HT2C

D23981

>18

2

5.5

501.2

1460
39810

>500

1.5

1.4

1000

8.9

19000

1188508900

210>100000

18000

20000

52000

2800

1800

1100

>100000

8500

2300

8300

8600

3000

>5000

504

29

12106

12188

4220

24000
916

14000

DA;dopamine, H1;histamine h1 receptor, 1;adrenaline alpha-1 receptor, 2;adrenaline alpha-2 receptor, musc; muscarinic

ミルタザピンは中枢性 H1 受容体遮断作用を有しており、この点が現在抗うつ薬として広く使用

receptor, 5-HT1A;serotonine 1A receptor, 5-HT2A;serotonine 2A receptor, 5-HT2C;serotonine 2C receptor, D2;dopamine

されている SSRI と大きく異なる。承認申請時に行われた長期投与試験においても、ミルタザピ

D2 receptor

ン投与群の 46.8%に、中枢性 H1 受容体遮断作用に基づく傾眠などの鎮静作用関連の有害事象が認められている。さらに、傾眠が一年以上続いた症例も４例認められるなど、必ずしも一過性ADRの ADR ではない可能性がある。2 なお、傾眠の持続期間は以下のとおりである。3

表 2：新規抗うつ薬における有効性および忍容性の比較2
一般名

薬剤名

Efficacy OR

Acceptability OR

持続期間発現頻度

ミルタザピン

リフレックス/レメロン

0.73 (0.60-0.88)*

0.97 (0.77-1.21)

1-7 日間

22.9%

エスシタロプラム

レクサプロ

0.76 (0.65-0.89)*

1.19 (0.99-1.44)

8-14 日間

12.4%

venlafaxine

Effexor（未承認）0.78 (0.68-0.90)*

0.94 (0.81-1.09)

15-28 日間

20.4%

セルトラリンジェイゾロフト0.80 (0.69-0.93)*

1.14 (0.96-1.36)

citalopram

Celexa（未承認）

0.91 (0.76-1.08)

1.11 (0.91-1.37)【ミアンセリンとの相違】

bupropion

Wellbutrin（未承認）

0.93 (0.77-1.11)

1.12 (0.92-1.36)

ミルタザピンは、四環系抗うつ薬であるミアンセリン(薬剤名：テトラミド)を改良したものでパロキセチンパキシル

0.98 (0.86-1.12)

0.91 (0.79-1.05)

あり、薬理作用も類似している。ミアンセリンとの違いは1 受容体に対する親和性が低いこと

ミルナシプラントレドミン

0.99 (0.74-1.31)

0.97 (0.69-1.32)にある。この違いにより、1 受容体遮断による起立性低血圧などの ADR の抑制、1 受容体活性

fluoxetine

Prozac（未承認）

1

1化を介したセロトニン作動性神経の活性化による抗うつ作用の増強が図られている。(表 1)

デュロキセチン

サインバルタ1.01 (0.81-1.27)

0.84 (0.64-1.10)【SSRI との相違】

フルボキサミンルボックス/デプロメール

1.02 (0.81-1.30)

0.82 (0.62-1.07)

SSRI はセロトニン再取り込み阻害を介してセロトニン作動神経を活性化するため、5-HT2,3 受

reboxetine

Edronax（未承認）1.48 (1.16-1.90)*

0.70 (0.53-0.92)*

容体活性化を介した性機能不全や嘔気などの ADR が認められるが、ミルタザピンは 5-HT2,3 受容体を遮断するため、SSRI と比べ嘔気や性機能不全の副作用が有意に少ないと報告されている。
4

一方、傾眠や体重増加の ADR については SSRI と比べ有意に多いとの結果であった。

【MANGA 研究】従来抗うつ薬の第一選択については、副作用プロファイルに基づいた選択が推奨されてきた。しかしながら 2009 年 Lancet 誌において、multiple-treatment meta-analysis という手法を用いて 12 種類の新規抗うつ薬同士の有効性および継続性を比較した結果が報告されコメントた。この Meta-analysis of New Generation Antidpressants (MANGA)研究によれば、ミルタザピンは、エスシタロプラム、venlafaxine、セルトラリンと並び、それ以外の抗うつ薬と比べ有効性に優れているとされている。論文内において著者らは、忍容性も勘案しセルトラリンを第一選択と結論している。(表 2)

考NA

260

ミルタザピンは、中枢神経系においてセロトニン(5-HT)およびノルアドレナリン(NA)作動性神特徴③一次資料を元に新薬情報を作成：『新薬トピックス』
承認申請資料概要、審査結果報告書、一次資料をもとに作用機序、製剤の理解、ADR、特徴、コメントを掲載

5-HTつ行うこと。

4. ミルタザピンが 5-HT2,3 受容体を遮断するため、5-HT1 受容体を特異的に活性化②薬の専門家として行うべきこと：薬剤情報の質の検討
新薬の情報は、薬学情報誌や製薬会社による加工された情報が主体であるが、症例が少ないことと、より客観的に判断するため一次資料を積極的に検索収集する必要がある。

ミルタザピン

受容体結合能 (nM)

【参考文献】
1 Effect of the alpha-2 adrenoceptor antagonist mirtazapine on the 5-hydroxytryptamine system in the rat brain J Pharmacol
Exp Ther. 1996 May;277(2):861-71.
1
リフレックス/レメロン錠承認申請資料概要 表 2.7.4-92 鎮静作用に関連する有害事象の持続期間
1
リフレックス/レメロン錠審査結果報告書 p47 本剤の鎮静関連の有害事象について
1
Safety reporting and adverse-event profile of mirtazapine described in randomized controlled trials in comparison withother classes of antidepressants in the acute-phase treatment of adults with depression: systematic review and meta-analysis
CNS Drugs. 2010 Jan 1;24(1):35-53
1PDSP Ki database より抜粋
1
Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis Lancet.
2009 Feb 28;373(9665):746-58

察

我々薬局薬剤師は、利便性の高い三次資料に頼ることが多いが、加工された情報であること、そのためバイアスがかかっている可能性があることを認識する必要がある。故に情報の根拠となる一次資料が重要となる。今回、主に一次資料を元に『新薬トピックス』を作成したが、これをきっかけに製剤特性の理解を深めるだけでなく、一次資料や有用性の高い情報に触れるきっかけになればと考える。また、ADR報告の集計を行なっていたことで今回の気づきがあり、情報収集の必要性が示唆された。薬局は、最も多く医薬品が使用される場所であり、医薬品に関する多くの情報を収集することができる。今後、薬局は医療機関としてADR等の医療情報を積極的に収集していくことで、医療への貢献を果たすことが必要と考える。