比例ハザードモデルの動機(1)
薬剤(治療による違い)
新薬

共変量(予後因子)

予後

年齢

治療効果

遠隔転移
LN転移数

標準薬

PS・・・

臨床研究では，予後(アウトカム)に影響を及ぼすのが治療(ここでは薬剤)だ
けではない(治療前の患者の状態(患者背景)がアウトカムに影響を及ぼす)．
例えば，新薬を服薬した群の80%がPS0の患者であり，標準薬を服薬した群の80%がPS2の患者だった場合，たとえ，新薬が標準薬よりも有効性が認められても，「患者の全身状態が影響したのか，薬が影響したのかを評価できない」
これら共変量の影響を調整したうえで治療効果を評価する場合に，多変量解析が用いられる．このとき，生存時間データを解析する場合の多変量解
析手法が，Cox比例ハザードモデルである．

Cox比例ハザードモデル

比例ハザードモデルの動機(2)■ モデルの記述：h(t , x )  h0 (t ) exp 1 x1   2 x2     p x p   h0 (t ) exp  β T x

共変量(予後因子)

胃癌患者の予後

年齢
遠隔転移

記法

h0 (t )：基線ハザード(Baseline hazard)

共変量に依存しない潜在的なハザード

どの共変量がどの程度，予後に関わっているか？
(予後因子の探索)

LN転移数
PS・・・

観察研究では，患者の予後に影響を及ぼす要因を探索する研究が行われる．
そこでは，それぞれの共変量が予後に対してどの程度影響しているのかをオッズ比で評価することが多い．
このときに，比例ハザードモデルを用いることで，他の共変量の影響を調整しながら，それぞれの共変量の影響を評価することができる．

x ：p×1共変量ベクトル
β ：p×1パラメータ・ベクトル

モデルを書き直せば，

log h(t , x )  h0 (t ) log exp 1 x1   2 x2     p x p   log h0 (t )  β T xとなり，一種の回帰モデルであることがわかる．さらに h(t , x ) Tlog  β xh(t) 0と表すこともできる．すなわち，重回帰モデルは，共変量の有無によるハザードの比(ハザード比)の対数値を表している．

■ 比例ハザードモデルによる生存率の記述：

S (t , x )  S0 (t )exp 1 x1   2 x2   p x p S0 (t ) exp β T x

生存時間関数に基づいて比例ハザードモデルを眺める(次ページ)

Cox比例ハザードモデルの意味

比例ハザードモデルにおける「比例ハザード性」

モデル：h( x)  h0 ( x) exp(  x)

比例ハザードモデル

h(t ; x )  h0 (t ) exp( 1 x1  β T x )ドイツで実施された，ホルモン療法の有無による有効性・安全性を評価するための無作為化比較第III相試験の例
ホルモン療法有りを1，無しを0とする
1.0

x1がz1, z2をとるときのモデル

h(t ; z1 )  h0 (t ) exp( 1 z1  β T x )0.8

ホルモン療法有z1, z2でのハザード比

ホルモン療法無S ( x)  S0 ( x)h(t ; z1 ) h0 (t ) exp( 1 z1  β T x ) exp( 1 z1  β T x )h(t ; z2 ) h0 (t ) exp( 1 z2  β T x ) exp( 1 z2  β T x )exp(  1)

0.6

 S0 ( x)exp(  )S ( x)  S0 ( x)exp(  0) exp( 1 z1  β T x  1 z2  β T x )exp(  ) だけ増加

 S0 ( x) exp( 1 ( z1  z2 ))

0.2

0.4

生存割合

h(t ; z2 )  h0 (t ) exp( 1 z2  β T x )0.0つまり，比例ハザード・モデルとは，ベースラインハザード(基本となる生存曲線)から，共変量xによって変化するように作られた回帰分析
0500

1000

1500

2000

生存時間に関わらずハザード比は一定となる．すなわち，比例ハザードモデルで仮定されている比例性とは「異なる共変量を有する個体のハザードがすべての時間上で一定である」ことを意味する．

2500

生存時間

例示：ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group)が実施した卵巣癌に対するランダム化比較試験のデータ(Edmunson et al., 1979)

比例ハザードモデルとハザード比

0.91.0

治療間の違いのように，カテゴリカル変数を数値変数にしたものをダミー変数という．

cyclophosphamide単剤群(対照群) exp( 1  β T x  β T x ) exp( 1 )すなわち，回帰係数の指数値は，2群でのハザード比を表す．これを用いることで，例えば，回帰係数に対する信頼区間に基づいて，ハザード比の信頼区間を計算できる．

0.10.0h(t ;1) h0 (t ) exp( 1  β T x ) exp( 1  β T x )h(t ; 0)h0 (t ) exp( β T x )exp( β T x )0.20.3ハザード比

cyclophosphamide+adriamycin併用群(処理群)0.6

 h0 (t ) exp( 1  β x )T0.5

 h0 (t ) exp( β x )T生存割合h(t ;1)  h0 (t ) exp( 1  1  β T x )0.4h(t ; 0)  h0 (t ) exp( 1  0  β T x )

0.7

0.8

ダミー変数として処理群1，対照群0とおいた場合は06121824303642

生存期間(月)

いま，処理群を1，対照群を0としたときの比例ハザードモデルは

h(t ; x)  h0 (t ) exp(0.595  xtreat )なので，ハザード比HRは，次のように計算できる．

HR  exp(0.595)  0.551

48

ちょっと脱線：共変量が量的尺度の場合の2値化の留意点

1.0

ハザード比

0.10

45歳 (HR＝0.719)

0.05

ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group)が実施した卵巣癌に対するランダム化比較試験のデータ(Edmunson et al., 1979)

HR=1.152
中央値による評価

p値

0.20

1.5

p値=0.222

中央値による評価

３種類の検定では，仮説に対するアプローチが違うが，どれを用いても誤りではない(因みに，治療をダミー変数で表した比例ハザードモデルの回帰係数のスコア検定のp値とログランク検定のp値は一致する)．

0.25

いずれの検定においても，仮説は同じである．
帰無仮説H0：回帰係数βは0である．
対立仮説H1：回帰係数βは0でない．

2.0

0.30

Wald検定，スコア検定，尤度比検定

0.5

比例ハザードモデルの回帰係数βの検定には，3種類が存在する．

ドイツ乳がん研究グループによって実施されたランダム化比較試験のデータ(Schumacher et al., 1994)0.15

回帰係数に対する3種類の検定

ちょっと脱線：共変量が量的尺度の場合の2値化の留意点
45歳(＜45/≧45)の場合
高年齢群(45歳以上)のほうが低年齢群(45歳未満)よりも死亡リスクが低い (HR=0.719)

53歳(＜53/≧53)の場合
解釈が逆

高年齢群(53歳以上)のほうが低年齢群(53歳未満)よりも死亡リスクが低い (HR=1.152)

カットオフ値の選定に関するRule of Thumb(1)中央値を用いる(2) 臨床的にリーズナブルなカットオフ値を選定する
臨床的にリーズナブルとは，今回の事例の場合には，例えば疫学的調査などから得られた乳癌患者の平均年齢を用いたり，あるいは，閉経年齢を用いることを意味する．いずれにしても，カットオフ値選定におけるゴール
ド・スタンダードは存在しないため，試行的に決定する必要がある．

0.00.30350

53歳 607080

20304050

年齢

53歳 607080

年齢

変量の2値化において用いられることが多い中央値(53歳以上，53歳未満)をカットオ
フ値にした場合，p値は0.222である(有意でなかった)．一方で，45歳(45歳以上，45歳未満)をカットオフ値にした場合，p値は0.018である(有意だった)．
Schumacher, M., et al. ： Randomized 2×2 trial evaluating hormonal treatment and the duration of chemotherapy in
node-positive breast cancer patients. Journal of Clinical Oncology, 12, 2086–2093, 1994.

順序カテゴリカル変数の取り扱い
ドイツで実施された，ホルモン療法の有無による有効性・安全性を評価するための無作為化比較第III相試験の例
1.0

スコア検定

400.8

0.310

30

Stage I
Stage II

0.6

Wald検定20Stage III
0.4

0.305

0.2

尤度比検定

0.0

p値

0.00

45歳 (p値=0.018)

検定方法

ステイジ別にKaplan-Meierプロットを記載すると，Stageが進行するほど，予後が悪いことが明らかである．
0500

1000

1500

2000

2500

順序カテゴリカル変数の取り扱い

順序カテゴリカル変数の取り扱い取り扱い案1
0 , Stage Iダミー変数： xStage  1 , Stage II
2 , Stage IIIいまの事例では，ダミー変数を2個使うので，回帰係数も2個になる．
その場合には，Stageが予後に影響するかどうかを検定できないのでは？

比例ハザード・モデル：h(t; x)  h0 (t ) exp(   xStage )h(t ; x)  h0 (t ) exp( 1  xSII   2  xSIII )Stage IIによる影響

この場合，Stage IとStage IIのハザード比，Stage IIとStage IIIのハザード比が同じであることを仮定するので，あまり用いられない．

取り扱い案2
1 , Stage II

ダミー変数： xSII  0 , その他
1 , Stage III
0 , その他, xSIII  

先ほどの3種類の検定は複数の回帰係数にまたがって行うことができる．つまり，Stageの場合を例にとると，仮説は次の通り：
帰無仮説H0： β1=β2 =0である(すべての回帰係数は0である)．
対立仮説H1： H0ではない．

比例ハザード・モデル：h(t; x)  h0 (t ) exp( 1  xSII   2  xSIII )xSIIxSIII

Stage I

00Reference

Stage II

10exp(β1)はStage II/Stage IのHR

Stage III

01exp(β2)はStage III/Stage IのHR

ハザード比

p値

Stage II

2.39 (1.48-3.87)<0.001

Stage III3.17 (1.90-5.29)<0.001

統計パッケージ(JMP等)では，順序カテゴリカルデータについては，こちら形式で取り扱っている．

変数選択の動機Stage IIIによる影響

β1，β2のいずれかに意味があれば，Stageの影響があるといえる

全体のWald検定の結果：p値 <0.001

変数選択のアルゴリズムの種類
変数増加法(前進ステップワイズ法)

総当り法
多変量解析では，たくさんの説明変数(共変量)を入れるほど情報がたくさんになるので，良い統計モデルになるということ？

説明変数
1個2個統計モデル3個

必ずしもそうではない．説明変数が多いほど不必要な変数は単なるノイズでしかないわけだし，また，多重共線性の問題などがある．そのため，必要なものだけで統計モデルをつくることが推奨されることが多い．そのための方法が変数選択である．

4個すべての組み合わせを検討
すべての組み合わせを検討
すべての組み合わせを検討
すべての組み合わせを検討

説明変数が1個,2個,...のそれぞれのパターンを計算しその中から最適なものを選ぶ

説明変数
1個2個3個増やす？
増やす？
増やす？

説明変数が1個の場合からスタートして，変数を追加したほうが良ければ増やし，そうでなければ変数の追加をしない．

変数選択における経験則

変数選択のアルゴリズムの種類
変数減少法(後退ステップワイズ法)

変数増減法(ステップワイズ法)

1. 評価したい要因は変数選択に強制的に加える．
2. 変数増加法の落とし穴

説明変数p個

説明
変数p個

標本サイズが少ない場合には，本来必要な変数を追加する前にアルゴリズムが終了する「取りこぼし」が発生する
3. 多数の共変量がある場合の留意点

p-1個減らす？
減らす？

p-1個全ての説明変数からスタートして，変数を減らしても影響がなければ減らし，そうでなければ変数の削除をしない．

変数減少法からスタートするが，変数増化法では変数が削除された場合にその変数を考慮しなかったが，変数増減法では変数の削除と削除した変数の追加の両方を検討しながら各ステップを進める．

単変量

多変量

回帰係数

ハザード比

p値

回帰係数

ハザード比

p値

ホルモン療法の有無 (有/無)-0.364

0.125

0.004

-0.436

0.646

0.001

閉経の有無 (無/有)-0.063

0.939

0.596

0.169

1.184

0.397

グレード (II/I)

0.872

2.391

<0.001

0.520

1.683

0.040

(III/I)

1.154

3.170

<0.001

0.559

1.748

0.044

年齢 (＞53/≦53)

0.100

1.105

0.390

0.304

1.356

0.116

腫瘍径 (＞25/≦25)

0.325

1.384

0.005

0.109

1.116

0.364

転移個数 (＞3/≦3)

0.945

2.573

<0.001

0.914

2.494

<0.001

プロゲステロンレセプター (＞32 / ≦32)

-0.7640.466<0.001-0.6730.510<0.001

エストロゲンレセプター(＞36 / ≧36)

-0.326

0.722

0.005

0.065

1.067

0.627

変数選択：AIC

閉経の有無 (無/有)5. 可能であれば総当たり法を用いる(JMPでは不可能)

交互作用

乳がんデータの解析例

ホルモン療法の有無 (有/無)4. 欠測が多い共変量は，欠測が多い理由(例えば，検査が煩雑であまり行われていないなど)があることが多い．また，欠測があった被験者が除外されるので，共変量自体を除外するほうがよい．

交互作用の例：下記は抗がん剤Aと抗がん剤Bでの中央生存時間(MST)をプロットしたものである．
(a) MSTが交差(b) MSTが上昇

群B

群B

群A

変数選択：BIC

回帰係数

ハザード比

p値

回帰係数

ハザード比

p値

-0.443

0.642

0.001

-0.413

0.662

0.001

―

―――――

グレード (II/I)

0.509

1.663

0.044

―――(III/I)

0.564

1.758

0.041

―――

年齢 (＞53/≦53)

0.181

1.199

0.125

―

――

腫瘍径 (＞25/≦25)

―――――

―

転移個数 (＞3/≦3)

0.929

2.532

<0.001

0.951

2.589

<0.001

プロゲステロンレセプター (＞32 / ≦32)

-0.641

0.527<0.001-0.7350.480<0.001

エストロゲンレセプター(＞36 / ≧36)――――――群A

MST

p-2個

多数の共変量がある場合には，事前スクリーニングとして単回帰分析などでスクリーニングを行うことが推奨される(ただし，p値を0.05にする必要は必ずしもない)．

p-2個

MST

p-1個

> 65

≦ 65
年齢> 65≦ 65
年齢

何らかの予後因子によって，抗がん剤の効果が逆転したり，相乗効果によって，より効果が上昇するような現象を交互作用(interaction)という．

交互作用の例示：IPASS StudyEGFRで分けると…

IPASS STUDYEGFR +EGFR ‐Gefitinib

Gefitinib(MST=5.7months)

Carboplatin / paclitaxel(MST=5.8)

Mok, T.S. et al. Gefitinib or carboplation-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma, N.Engl.J Med., 361(10), 94757, 2009.

Carboplatin/ paclitaxel
Gefitinib

Mok, T.S. et al. Gefitinib or carboplation-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma, N.Engl.JMed., 361(10), 947-57, 2009.

5. 第III相試験

交絡と交互作用
交絡

Carboplatin/ paclitaxel

サブグループ解析 交互作用

交互作用

• 重要な予後因子が群間で不均衡 • 薬剤の効果が，サブグループ間で異なる．
• 試験計画そのものが問題である(割付因子として組み込む必要 • 薬剤の適応患者像に関する制限性)につながる．
• 交絡がないということは試験• 交互作用がないということは治計画の妥当性がいえる．
療の一般可能性のあることがいえる．
「浜田知久馬(1999). 学会・論文発表のための統計学, 新興交易医書出版部」より引用・改編(1) ICH E5ガイドライン「臨床試験の統計的原則」では，多施設共同試験では，薬剤と施設の交互作用を検討することが要求される．これは，薬剤の一般可能性を証明するためである．
(2) 交互作用は，回帰モデル(生存時間解析では，比例ハザードモデル)に治療(薬剤)のダミー変数と予後因子の積による項を追加し，その回帰係数の有意性により検出する．一方で，交互作用の構成については，Cox(1984)によって詳細に吟味されている．

Cox, D.R.(1984). Interaction, Intearnational Statistical Review, 52(1), 1-31.

実際の文献事例：SPIRITS trial
進行・再発胃癌患者に対する1st lineとしての，S-1単独療法とS1+CDDP療法を比較した無作為化比較第3相試験

サブセット解析
ハザード比の95%信頼区間が1.0をまたがない場合には，そのサブセットにおいて治療効果に違いがあることを示す．
交互作用の評価有意である(0.05を下回る)場合には，当該要因によって，治療効果に違いが生じることを意味する．
Koizumi, W. et al.: S-1 plus cisplatin versus S-1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer (SPIRITS trial): a phase III trial, Lancet Oncol., 9(3),215-221, 2008 .

生存割合

生存割合

予後因子(prognosis factor)と予測因子(predictive factor)
最近は，バイオマーカーを伴う臨床試験も増えている．いま，共変量をxtreat：新治療を1，既存治療を0とするダミー変数
xmarker：マーカー陽性を1，陰性を0とするダミー変数のように定義した場合の比例ハザードモデルは下式になる：

バイオマーカーによる影響を表す(予後因子)．

バイオマーカーによる治療効果の違いを表す(予測因子)．

生存割合

治療の違いによる影響を表す(治療効果)．

生存時間(b) 予後因子×，予測因子○生存割合

h(t ; x)  h0 (t )  exp 1  xtreat   2  xmarker  3  xtreat  xmarker 

生存時間(a) 予後因子×，予測因子×すなわち，予測因子とは，治療との交互作用で表される．

生存時間

生存時間

(c) 予後因子○，予測因子×バイオマーカー(+)，新薬，バイオマーカー(+)，既存薬，(d)予後因子○，予測因子○
バイオマーカー(-)，新薬
バイオマーカー(-)，既存薬

特殊な状況での比例ハザードモデル(1)

特殊な状況での比例ハザードモデル(2)■ 時変型共変量を伴う比例ハザードモデル■ 層別比例ハザードモデル

登録

来院

来院

来院

来院

検査値

検査値

検査値

検査値

検査値

通常の比例ハザード・モデル
基線

ハザード
通常のPHモデル

(BH)

共変量

時変型共変量を伴うPHモデル＝ ハザード × exp

3.
4.

臨床試験では，登録時だけでなく，来院時等においてもデータが取得される．
一方で，通常の比例ハザードモデルの共変量には登録時の検査データを用いるものの，来院時等でのデータを共変量(多変量解析)に用いない．
時変型共変量を伴う比例ハザードモデルとは時間経過とともに変化する共変量(時変型共変量)を取り扱う．
ただし，時変型共変量は解釈が難しいため，あまり用いられない．

共変量xのみに依存

例えば，国際共同治験などの場合には，国や民族差・人種差などが違うため，基線ハザード自体が異なる可能性がある

層別比例ハザード・モデル
1.
2.

1 x1   2 x2     p x p係数1×共変量1 +係数2×共変量2 + ・・・

時間tのみに依存

時変型共変量

共変量：治療法，性別，腫瘍径などのこと

共変量：治療法，性別，腫瘍径などのこと

BH1
ハザード＝BH2× exp

1 x1   2 x2     p x p

BH3

係数1×共変量1 +係数2×共変量2 + ・・・

時間tのみに依存

共変量xのみに依存