医学統計学の道標‐ EZRによる統計的データ解析の実践 ‐下川敏雄
和歌山県立医科大学 医学系研究科 医療データサイエンス講座
和歌山県立医科大学附属病院 臨床研究センター

シェーマ

1. EZRとは何か？
2. EZRにおいて実行できる統計解析１：質的データ(2章)
2. EZRにおいて実行できる統計解析２：量的データ(1章)
3. EZRにおいて実行できる統計解析３：生存時間的データ(3章)Ｒとは何か？

EZRとは自治医科大学附属さいたま医療センター 血液科の神田善伸教授が統計解析環境RのGUI環境であるRコマンダーをカスタマイズしたものがEZRである．
EZRでは，医学統計学における諸種の統計的方法をマウスのみで実行できる．
ダウンロードは，ブラウザで「EZR」と入力すれば，左図のホームページがトップにくる．
http://www.jichi.ac.jp/saitama-sct/SaitamaHP.files/statmed.html

Warning!!
MacOSでは，EZRのもととなるRcommanderを動かすために，X11というプラグインが必要になる．そのため，EZRをインストールする前に，
https://www.xquartz.org/
から，X11をダウンロードおよびインストールする必要がある．

EZRのインストール方法：Windowsを例に説明

右側の画面が表示される

STEP.2:「○○はここをクリックしてダウンロード...」をクリック

STEP.1:希望のOSを選択

EZRの実行ファイルがダウンロード
される

http://www.jichi.ac.jp/saitamasct/SaitamaHP.files/statmed.html「EZR」を検索エンジンで調べると最初に出てくる

実行ファイルを実行するとインストールされる

EZRの起動方法
Windowsの場合
EZRインストール後に作成されるEZRのアイコンをダブルクリックするか，メニューからEZRを選択すればよい (通常のアプリケーションと同じ)．

MacOSの場合
MacOSの場合には，Rを起動したうえで，EZRのプラグインを読み込む必要がある．
[STEP.1] Rを起動する(のアイコン)．

[STEP.2] 次のように入力する＞ library(Rcmdr)[STEP.3] Rcommanderが起動するので，「ツール」→「Rcmdrプラグインのロード」
としてRcmdrPlugin.EZRを選択し，「再起動しますか？」という問いに「はい」を選ぶとEZRが起動する．
Rコマンダーの動作が遅くなる場合には．「ツール」→「R.appのためのMac
OS Xのapp.napの管理」でapp nappの設定をオフに変更する．

EZRのアウトプットと解釈の留意点
出力結果の一例

ＲスクリプトEZRではメニューで選ばれた解析方法をＲに変換して実行している．ここは，そのＲでの実行コマンドが表示されている．

Ｒでの実行コマンド(無視してよい)

Ｒでの結果

Ｒでの実行コマンド(無視してよい)

出力
EZRでの結果の出力

これらを解釈する

ＥＺＲでの結果(Ｒでの結果の要約)

ＥＺＲの結果は日本語で表示される

EZRにおけるメニュー

EZRにおけるメニュー

EZRにおいて実行できる統計解析
名義変数の解析編(2章)

名義変数の解析(2章)
頻度分布
1標本の比率の検定

DataSetDirect
DataSet

2群の比率の差の信頼区間の計算

Direct2群の比率の比の信頼区間の計算

DirectDirect比率の信頼区間の計算

分割表の直接入力と解析
分割表の作成と群間の比率の比較(Fisherの正確検定)

DataSet対応のある比率の比較(二分割表の対称性の検定，McNemar検定)

DataSet対応のある3群以上の比較(Cochran Q検定)
比率の傾向の比較(Cochran-Armitage検定)
二値変数に対する多変量解析(ロジスティック回帰)

DataSet
DataSet
DataSetDirect ：標本サイズ(サンプル数)，成功回数(イベント数)等を直接入力する．
DataSet ：データ集合を読み込んで解析する．

直接入力(Direct)における様々な統計量の計算

ClinicalQuestion

大腸内視鏡検査において，NBI検査と白色光検査で1個以上の鋸歯状病変の検出割合に違いがあるか？
所見有り

所見無し

計

NBI

204 (51.1%)

195 (48.9%)

399

白色光

158 (39.4%)

243 (60.6%)401

計362 (45.2%)

438 (54.2%)

800

群1の総サンプル数(NBIの例数)399

群1のイベント数(鋸歯状病変例数)

204

群2の総サンプル数(白色光の例数)401

群2のイベント数(鋸歯状病変例数)158

直接入力(Direct)における様々な統計量の計算■ リスク差の計算方法

群1の総サンプル数(NBIの例数)399

群1のイベント数(鋸歯状病変例数)

204

群2の総サンプル数(白色光の例数)401

群2のイベント数(鋸歯状病変例数)

158> #####2群の比率の差の信頼区間の計算#####> prop.diff.conf(204, 399, 158, 401, 95)[1] 比率の差: 0.117[1] 95% 信頼区間
: 0.049 - 0.186

NBIと白色光のリスク差(鋸歯状病変の検出割合の差)は，0.117 [0.049, 0.186]である．
EZRでは「群1－群2」でリスク差が計算される．

直接入力(Direct)における様々な統計量の計算■ リスク比群1の総サンプル数(NBIの例数)399

群1のイベント数(鋸歯状病変例数)

204

群2の総サンプル数(白色光の例数)401

群2のイベント数(鋸歯状病変例数)

158> #####2群の比率の比の信頼区間の計算#####> prop.ratio.conf(204, 399, 158, 401, 95)[1] 比率の比: 1.298[1] 95% 信頼区間
: 1.112 - 1.515

NBIと白色光のリスク比(NBIの検出割合／白色光の検出割合)は，1.298[1.112, 1.515]である．つまり，NBIは白色光に比べて1.298倍ほど鋸歯状病変の検出能がある．
EZRでは「群1/群2」でリスク比が計算される．

直接入力(Direct)における様々な統計量の計算■ オッズ比クロス集計表のセルの数を入力
行数：縦方向
列数：横方向次のクロス集計表を入力する．
所見有り

所見無し

NBI

204

195

白色光

158

243

オッズ比を計算するにはチェッ
クが必要パーセントの計算
行 ：横方向で100%になるように計算
列 ：縦方向で100%になるように計算
総計：全体で100%になるように計算

直接入力(Direct)における様々な統計量の計算
EZRではオッズ比を計算するためのメニューが用意されていない．一方で，RのFisherの正確検定のアウトプットには，オッズ比及び95%信頼区間のアウトプットが表示されるため，それを用いる．
> #####分割表の直接入力と解析#####> .Table <- NULL
> .Table <- matrix(c(204,195,158,243), 2, 2, byrow=TRUE)(中略)> fisher.test(.Table)
Fisher's Exact Test for Count Data
data: .Table
p-value = 0.001072
alternative hypothesis: true odds ratio is not equal to 1
95 percent confidence interval:
1.203573 2.151081
sample estimates:
オッズ比及び95%信頼区間を表している
odds ratio
1.607948(下略)

NBIと白色光のオッズ比(NBIのオッズ／白色光のオッズ)は，1.608[1.203, 2.151]である．
つまり，NBIは白色光に比べて1.608倍ほど鋸歯状病変の検出能がある．
EZRでは「群1/群2」でオッズ比が計算される．

リスク差とリスク比の違い
リスク比では1.298倍，オッズ比では1.608倍ほどNBIは白色
光に比べて鋸歯状病変の検出能がある．どちらが正しい結果なの？
コホート研究ではリスク比，ケースコントロール研究ではオッズ比を用いると言われているが，近年では，オッズ比で解析することも増えてきている■ リスク比の欠点(1)：ロジスティック回帰と対応しない■ リスク比の欠点(2)：上限が分母のリスクで決まる(おまけ１参照)．
リスク比の場合には，0倍～有限倍(分母のリスクで上限が決まる)までしか定義域がないのに対して，オッズ比の場合には，0倍～∞倍まで定義可能である．

■ リスク比の欠点(3)：ラベル付けの問題(おまけ2参照)
関心のあるイベントではなく，関心のあるイベントの非発現を考えると，「○○倍ほど皮膚かぶれになる」といっていたものが「1/○○倍ほど関心のあるイベントが起きない」と逆数での解釈になるはずだが，リスク比ではこのような数値にはならない．

おまけ１：リスク比の天井効果
10p2(例：白色光)を0.5(オッズ=1.0)に固定したときのp1(例：NBI)に対するオッズ
比orリスク比の推移

9

オッズ比 or リスク比

8p1=0のとき

7

0
=0
0.5
0 / (1 − 0)
=
=0
オッズ比
1

リスク比 =

6

オッズ比

5
4

p1=1のとき1=2
0.5
1 / (1 − 1)=
オッズ比 =
1

リスク比 =

3
2

リスク比

1
0
0

0.2

0.4

p1

0.6

0.8

1

つまり，リスク比では2倍までしか表すことができないのに対して，オッズ比では∞まで表すことができる．

おまけ２：リスク比の逆数の問題
所見有り

所見無し

計

NBI

204 (51.1%)

Odds=1.045

195 (48.9%)

Odds=0.957

399

白色光

158 (39.4%)

Odds=0.650

243 (60.6%)

Odds=1.538401

計362 (45.2%)

438 (54.2%)

800

例：NBIで所見有りのオッズ=0.511/(1-0.511)=1.045■ リスク比所見有り： 0.511 / 0.394 = 1.297 ​(丸め誤差のためEZRと少し異なる)所見なし：0.489 / 0.606 = 0.807
NBIは白色光に比べて0.807倍所見無しになるので，その逆数1/0.807が所見有りのリスク比になるはずなのに，その結果は，1.239であるが，そうはならない．

■ オッズ比所見有り：1.045 / 0.650 = 1.608
所見なし：0.957 / 1.538 = 0.622
NBIは白色光に比べて0.622倍所見無しになるので，その逆数1/0.622が所見有りのオッズ比になるはずなのに，その結果は， 1.608であり，一致する．

データを読み込むことでできるメニューと統計的方法

頻度分布
比率の信頼区間の計算
1標本の比率の検定

カイ2乗検定(母比率の検定)，正確検定

2群の比率の差の信頼区間の計算
2群の比率の比の信頼区間の計算
分割表の直接入力と解析
分割表の作成と群間の比率の比較(Fisherの正確検定)

カイ2乗検定(母比率の差の検定)
Fisherの正確検定対応のある比率の比較(二分割表の対称性の検定，McNemar検定)

McNemar検定

対応のある3群以上の比較(Cochran Q検定)

Cochran Q検定

比率の傾向の比較(Cochran-Armitage検定)

Cochran-Armitage検定

二値変数に対する多変量解析(ロジスティック回帰)

ロジスティック回帰分析（変数選択を含む）

ＥＺＲの内容と統計的方法の関係(1/5)
Clinical Question
大腸内視鏡検査において，NBI検査を実施した被験者群と白色光検査を実施した被験者群で無作為化比較試験を実施し，1個以上の鋸歯状病変の検出割合を比較した．
所見あり

白色光

検査前
対象

所見有り

所見無し

計

NBI

204 (51.1%)

195 (48.9%)

399

白色光

158 (39.4%)

243 (60.6%)401

計362 (45.2%)

438 (54.2%)

800

統計的方法

所見なし

検定：カイ2乗検定(標本サイズ多数)
Fisherの正確検定(標本サイズ少数)

所見あり

要約：各群の所見有りの割合
オッズ比及び95%信頼区間

R
NBI
所見なし

■ ＥＺＲでの解析手順(2.2.5節)
1. 「分割表の作成と群間の比率の比較(Fisherの正確検定)」を選択する．
2. 「行の選択」で群，「列の選択」でアウトカムを選択する．
3. 「パーセントの計算」で「行」を選択する(各群のアウトカムの割合が計算できる)．
4. 「仮説検定」で「カイ2乗検定」and/or 「フィッシャーの正確検定」を選択する．
Fisherの正確検定を選択しないとオッズ比及び95%信頼区間が計算できないので注意．

ＥＺＲの内容と統計的方法の関係(2/5)
Clinical Question

NBI

大腸内視鏡検査において，各被験者に対して
NBI検査と白色光検査を実施し，1個以上の鋸歯状病変の検出割合を比較した．

全被
験者

両方
行う

白色
光
NBI

所見あり
所見なし
所見あり
所見なし

白
色
光

合計

あり

なし

あり

85

10

95

なし

18

61

79

103

71

174

合計

統計的方法
検定：McNemar検定
要約：対応のあるクロス集計表
全体パーセント■ ＥＺＲでの解析手順(2.4.1節)
1. 「対応のある比率の比較(二分割表の対称性の検定、McNemar検定)」を選択して解析すると，対応のあるクロス集計表及びMcNemar検定の結果が表示される．
2. 「分割表の直接入力と解析」を選択し「パーセントの計算」で「総計のパーセント」を選択する(全体パーセント)．
全体パーセントの計算において，検定結果は意味がないのですべてチェックを外すことが推奨される．

ＥＺＲの内容と統計的方法の関係(3/5)
Clinical Question

Ｂ

神経障害性疼痛患者に対して，3種類の除痛薬(A,B,C)を投与したときの痛みの軽減の有無を調べるためのチェンジオーバー試験を実施
した．
両方
行う

全被
験者

薬剤
Ａ
薬剤
Ｂ

薬剤
Ｃ

あり
Ａ

なし

軽減
非軽減
軽減
非軽減

あり

なし

5

1

4

2

Ａ

あり

なし

あり

2

4

なし

1

5

Ｃ
あり

なし

あり

3

6

なし

0

3

軽減
非軽減

Ｃ

Ｂ

統計的方法
検定：CochranのＱ検定，McNemar検定の多重比較
要約：対応のあるクロス集計表
全体パーセント■ ＥＺＲでの解析手順(2.4.2節)
1. 「対応のある3群以上の比較(Cochran Q検定)」を選択して解析すると，CochranのQ検定の結果が表示される．
2. 「対応のある比率の比較(二分割表の対称性の検定、McNemar検定)」を選択して解析すると，対応のあるクロス集計表及びMcNemar検定の結果が表示される(これをペアワイズに行う)．その後，ｐ値×比較回数を計算するとBonferroniの多重比較の結果になる．

ＥＺＲの内容と統計的方法の関係(4/5)
治療後あるペインクリニックにおいて，新たな治療法の効果が検討された．結果は，治療前後での5段階評価での評点によって実施された．

治療前

治療前

Clinical Question

１
２

計

計

5

4

3

2

1

5

8

3

1

0

1

13

4

9

10

8

1

1

29

3

3

16

24

3

1

47

2

2

5

10

9

2

28

1

0

3

6

9

5

23

22

37

49

22

10

140

…
５

全被
験者
治療後

１
２

統計的方法
検定：McNemar検定…

要約：対応のあるクロス集計表
全体パーセント

５■ ＥＺＲでの解析手順(2.4.1節)
1. 「対応のある比率の比較(二分割表の対称性の検定、McNemar検定)」を選択して解析すると，対応のあるクロス集計表及びMcNemar検定の結果が表示される．
2. 「分割表の直接入力と解析」を選択し「パーセントの計算」で「総計のパーセント」を選択する(全体パーセント)．

ＥＺＲの内容と統計的方法の関係(5/5)
Clinical Question

Placebo

無効
有効

5mg

対象

R

無効

有効
10mg

無効
有効

30mg

無効
有効

50mg

無効

有効割合が増加(or 減少)するか？

有効

5mg

10mg

30mg

50mg

有効

79

81

169

318

379

無効

235

132

243

305

204

Placebo

5mg

10mg

30mg

50mg

有効率

ある薬剤の用量反応関係を調査するために，Placebo, 5mg, 10mg, 30mg, 50mgの投与群とそのときの効果の有無を調べた．

Placebo

0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0

統計的方法
検定：Cochran-Armitage検定
要約：有効割合■ ＥＺＲでの解析手順(2.2.2節)
1. 「比率の傾向の比較(Cochran-Armitage検定)」を選択して解析すると，Cochran-Armitage検定の結果が表示される．
2. 「分割表の作成と群間の比率の比較(Fisherの正確検定)」を選択する．
3. 「行の選択」で用量，「列の選択」で有効の有無を選択する．
4. 「パーセントの計算」で「行のパーセント」を選択する(有効割合)．

ＥＺＲによるロジスティック回帰分析の留意点

応答
変数1
変数2
変数3

応答

変数1 + 変数2 + 変数3

変数間に「＋」を入れる
交互作用を検討す場合には，「＊」にする．
例(変数1と変数2の交互作用)：変数1*変数2

変数増減法によるステップワイズ法
AIC(Akaike’s Information Criteria) と BIC(BayesianInformation Criteria)では，BICのほうが選択される変数の数が少なくなる傾向にある．

3水準以上の共変量に対する評価
共変量が3水準(Ａ，Ｂ，Ｃ)が存在する場合，ロジス
ティック回帰モデルでは，2個の変数で表現する
変数Ｂ共変量がＢならば1，それ以外は0

変数Ｃ共変量がＣならば1，それ以外は0

したがって，ロジスティック回帰のモデルはその他の共変量＋  B× 変数Ｂ
水準Ａの場合水準Ｂの場合水準Ｃの場合０１０＋  C× 変数Ｃ００１

Wald検定での仮説は帰無仮説H0：この共変量は不要である(変数Ｂ，Ｃの回帰パラメータはともに0である)
対立仮説H0：この共変量は不要である(変数Ｂ，Ｃの回帰パラメータはいずれか or どちらも0でない)
Wald検定とは，変数Ｂ，Ｃの回帰係数がともに0であるという帰無仮説のもとで，帰無仮説からの回帰係数の隔たりを測っている．

共変量の調整：Mantel-Haentzel検定

テキストには非掲載

2.5.2節の頭部外傷データを用いる．このデータは，カナダの3121名の軽度外部外傷患者に対するCTによる脳所見(有:1，無:2)に対する影響要因を探索している．ここでは，嘔吐の有無が脳所見と関連するか否かを評価する．このとき，頭蓋底骨折の有無が影響を及ぼすことが想定されるため，調整を行う．

嘔吐の有無

脳所見の有無結果

要因
頭蓋底骨折の有無影響を調整する

共変量
1.
2.

無作為化比較試験の主解析において，割付調整因子を共変量にしたMantel-Haentzel検定を用いることが多い．
Mantel-Haentzel検定は共変量と要因を説明変数としたロジスティック
回帰分析を実施することと同じである．

EZRによる解析
グループ： vomiting：
嘔吐(無(0)，有(1))
アウトカム：clinically.important.brain.injury： CTによる脳所見(無(0)，有(1))
共変量：basal.skull.fracture：
頭蓋底骨折(無(0)／有(1))

vomiting

basal.skull.fracture

clinically.important.brain.injury

EZRによる解析
Ｒパートの結果
Mantel-Haenszel chi-squared test with continuity correction
data: Dataset$vomiting and Dataset$clinically.important.brain.injury andDataset$basal.skull.fracture
Mantel-Haenszel X-squared = 77.034, df = 1, p-value < 2.2e-16
alternative hypothesis: true common odds ratio is not equal to 1
95 percent confidence interval:
2.909690 5.590633
頭蓋底骨折の有無を調整した共通オッズ比及び95%信頼区間
sample estimates:を表している
common odds ratio
4.033238

ＥＺＲパートの結果
vomiting=0 vomiting=1 MH.p.value
clinically.important.brain.injury=0
clinically.important.brain.injury=1

2631
182

240
68

1.68e-18ｐ値

特殊な状況でのロジスティック回帰分析

テキストには非掲載■ 条件付ロジスティック回帰
EZR：「マッチドペア解析」→「マッチさせたサンプルの比率の多変量(条件付ロジスティック回帰)」■ 皮膚科等での無作為化ハーフサイド試験■ 1対1マッチングされたケースコントロール研究
では，共変量が同じで，アウトカムに対応がある．
Case Control

Same Covariate
Same Covariate
Same Covariate

・・・

・・・

Same Covariate
このような場合に利用できるロジスティック回帰モデルが条件付きロジスティッ
ク回帰分析である．

EZRにおいて実行できる統計解析
連続変数の解析編(1章)統計的方法の取捨選択
単群(単アーム)研究 or 比較研究
単群試験

1標本t検定比較研究

介入は 同一被験者 or 異なる被験者
同一被験者

異なる被験者

正規性が 仮定できる or できない

正規性が 仮定できる or できない

できる

できる

対応のあるt検定

できない

Wilcoxon符号付
順位検定

できない

等分散性が 仮定できる or できない

できる

2標本t検定Wilcoxon検定(Mann-Whitney検定)

できない

Welch検定対応のあるデータと対応のないデータ
対応のある標本

対応のないデータ(独立2標本）■例：無作為化比較試験■例：クロスオーバー試験

治療Aと治療Bを異なる被験者に実施
して有効性を比較する．

同一被験者に対して，治療Aと治療Bに実施する．
個体1

比較
観測A

個体2

比較

観測B

比較
観測A

観測B
・・・

・・・

個体n

群A

群B

比較
観測A

観測B

パラメトリック検定とノンパラメトリック検定
臨床試験のデザイン
平均値に基づいて試験デザイン(症例設計)を行うことが多い．そのため，パラメト
リック検定を用いて評価することが原則になる．
観察研究 or 臨床試験の主解析以外の評価
アウトカムが著しく正規分布から外れた場合にはノンパラメトリック検定の選択が考えられる．ノンパラメトリック検定を用いる条件には，(1) 外れ値が存在する場合(2) アウトカムが著しく歪んでおり正規分布に従わない場合が考えられる．
可能な限りパラメトリック検定を用いる理由◼ 多変量解析において，重回帰分析を用いることが多いが，アウトカムが正規分布に従うことを仮定しているため(ノンパラメトリック検定でアウトカムを比較したあとで重回帰分析を用いるのは理論的に整合性がとれない．
◼ 2標本t検定のほうがWilcoxon検定に比べて検出力(群間に違いがあるときに正しく違いがあると示すことができる確率)が一般的に高い．
◼ パラメトリック検定では，結果が有意なときに「平均値に差がある」といえるがノンパラメトリック検定の場合には「相対的に違いがある」としかいえず，治療効果などを明示的に表すことができない．

連続変数の解析における留意点：対応があるデータの場合
パラメトリック

対応のあるt検定「差は(第1の変数)－(第2の変数)」である

ノンパラメトリック「差は(第1の変数)－(第2の変数)」である

Wilcoxon符号付順位和検定
通常は「正確」を選択したほうがよい

連続変数の解析における留意点：
独立2標本の場合
パラメトリック

2標本の平均値の比較(t検定)

等分散と考えますか？
はい：2標本ｔ検定
いいえ：Welch検定

ノンパラメトリック
2群間の比較(Mann-Whitney検定)

Wilcoxon検定とMann-Whitney
検定は同じもの

通常は「正確」を選択したほうがよい連続変数の解析における留意点：独立2標本の場合有意でない(正規分布に従わないといえない)

正規性の検定有意である(正規分布に従わない)(Kolmogorov-Smirnov検定)

有意でない(不等分散であるといえない)

2標本ｔ検定等分散性の検定(F検定)有意である (不等分散である)

Welch検定

Wilcoxon検定(Mann-Whitney)検定による検定の取捨選択はやってはいけない！！

連続変数の解析における留意点：独立2標本の場合
データ解析における手順：私案
・ヒストグラムが左右対称に布置している
・正規プロットが直線におおよそ布置している

正規性のグラフによる点検

・ヒストグラムが著しく歪んでいる
・正規プロットが著しく直線に布置しない

ヒストグラム・正規プロット(正規プロットはEZRではＱＱプロット)

分散(標準偏差)が大きく異ならない

記述統計(分散あるいは標準偏差)2標本ｔ検定分散(標準偏差)が著しく異なる

Wilcoxon検定(Mann-Whitney)
Welch検定は使わない■ ヒストグラム：「グラフと表」→「ヒストグラム」■ 正規プロット：「グラフと表」→「ＱＱプロット」

Wilcoxon検定(Mann-Whitney)分散分析と多重比較
パラメトリック

一元配置の分散分析
繰り返し測定の分散分析
多元配置の分散分析

ノンパラメトリック
Kruskal-Wallis検定
Friedman検定

分散分析の種類(1/4)：多標本データの比較
Data structure

Clinical Question
神経障害性疼痛患者がランダムに割り付けられ，3種類の除痛薬(Ａ,Ｂ,Ｃ)のいずれかが投
与された．

薬剤Ａ
対象

R

P ：被験者

薬剤Ａ

P P P P P P P P P P P

薬剤ＢP P P P P P P P P P

薬剤ＣP P P P P P P P P P P P

薬剤Ｂ
薬剤Ｃ

3薬のVAS減少量に違いがあるか？

■ パラメトリック検定：一元配置の分散分析
EZR：3群以上の間の平均値の比較(一元配置分散分析one-way ANOVA)■ ノンパラメトリック検定：Kruskal-Wallis検定
EZR：3群以上の間の比較(Kruskal-Wallis検定)

分散分析の種類(2)：繰り返し測定データの解析(1)Data structure

Clinical Question

直前

30分後

N名の神経障害性疼痛患者に対して，新薬の除痛薬を投与し，投与直前，30分後，60分
後，90分後のVASの変化を調査した．

Patient.2

N人の被験者に対して測定

Patient.N■ パラメトリック検定：繰り返し測定の分散分析
EZR：対応のある2群以上の間の平均値の比較(反復[経時]測定分散分析)■ ノンパラメトリック検定：Friedman検定
EZR：対応のある3群以上の間の比較(Friedman検定)

・・・

90

・・・

60

・・・

30

Patient.3
・・・

直前
被験者i

90分後

Patient.1

新薬投与

対象

60分後

分散分析の種類(3)：繰り返し測定データの解析(2)Data structure

Clinical Question

直前 30分後 60分後 90分後

・・・

・・・

・・・

薬剤
Ａ

Patient.1
Patient.2
・・・

神経障害性疼痛患者がランダムに割り付けられ，3種類の除痛薬(Ａ,Ｂ)のいずれかが投与され，投与直前，30分後，60分後，90分後のVASの変化を調査した．

Patient.N

薬剤
Ａ

30

60

90

60

90

N人の被験者に対して測定

Patient.N

・2剤のVASに違いがあるか？
・VASに経時的変化があるか？
・(時間×薬剤の交互作用があるか？)■ パラメトリック検定：繰り返し測定の分散分析
EZR：対応のある2群以上の間の平均値の比較(反復[経時]測定分散分析)■ ノンパラメトリック検定：存在しない
EZR：存在しない

・・・

30

・・・

直前
被験者i

薬剤
Ｂ

・・・

R
薬剤
Ｂ

Patient.1
Patient.2

N人の被験者に対して測定
・・・

対象

直前
被験者i

分散分析の種類(4)：多元配置の分散分析
Clinical Question
神経障害性疼痛患者がランダムに割り付けられ，3
種類の除痛薬(Ａ,Ｂ,Ｃ)のいずれかが投与された．
この試験では，年齢(65歳以上，65歳未満)を割付調
整因子とした．
薬剤A
65歳
未満

年齢

対象

R

65歳
以上

薬剤B
65歳
未満

65歳
以上

Data structure
65歳未満

65歳以上

薬剤Ａ

P P P P P
P P P P P

P P P P P
P P P P P P

薬剤ＢP P P P P P
P P P P P P

P P P P P
P P P P P P

薬剤ＣP P P P P
P P P P P

P P P PP P P P P

薬剤C
65歳
未満

65歳
以上

・年齢で調整(adjust)したときの3薬のVAS減少量に違いがあるか？
・(年齢×薬剤の交互作用効果があるか？)■ パラメトリック検定：多元配置の分散分析
EZR：複数の因子での平均値の比較(多元配置分散分析multi-way ANOVA)■ ノンパラメトリック検定：存在しない
EZR：存在しない

P ：被験者

共分散分析の動機□ 介入前後での変化量 or 変化率を比較する
介入後

差Active

obs

obs

obs

Control

obs

obs

obs

test

介入前

ActiveとControlの差を評価
しても，個人差(baselineによる影響)を排除できない．

□ 介入前の共変量の影響を排除して解析する
Outcome

ActiveControl

obs

Control
の影響

obs

test

共変量
の影響

Activeの影響

共分散分析の適用

共変量がアウトカムに影響を及ぼす場合，群間での偏りにより，正しく評価できない．

共分散分析の手順

介入後■ 共分散分析(ANCOVA：ANalysis of COVAriance)とは，2群のそれぞれに対して，説明変数Xに介入前，応答変数Yに介入前としたときの回帰直線を引き，その切片の差を比較する方法である．
■ ただし，切片を比較するうえにおいて，傾きが有意に異なる場合には評価が不可能になるため，事前に傾きが異なるか否かを検定する必要がある．
Active[STEP.1] Active，Controlそれぞれに回帰直線を引く．
test

Control[STEP.2] 2種類の検定を考える[STEP.2-1] 傾きの違い(交互作用)を比較する(介入前値の違い

介入後

ANCOVAが適用できる状況
介入前

Activeによる介入後値の変化が同じであるか検討する)[Test.1][STEP.2-1] 切片を比較する(介入前値の違いによる介入後値の変化が同じであるか検討する)[Test.2]

Control
Test.1が有意な場合には治療前後での比較は不可能
ANCOVAが適用できない状況
介入前

Test.2が有意な場合には変化に違いがあると解釈

EZRによるANCOVAの実行
これは，10名づつランダムに割り付けたうえで，2種類の降圧剤(A,B)のいずれかを投与したときの，投与前後での収縮期血圧の値である．
薬剤A

投与前
投与後
投与前
投与後

薬剤B

159
158
181
162

127
126
162
149

142
137
188
173

146
134
130
122

157
148
127
110

183
176
186
159

149
136
137
129

141
131
173
141

189
177
143
124

167
151
150
144

薬剤
A

B

ANCOVAの手順

170

Test.1：傾きの違い(交互作用)を比較する
160

Test.2：切片を比較する
投与後

150

140

130

120

因みに，左図はEZRにおいて次の手順で作成できる

110
130

140

150

160

投与前

170

180

190

1. 「グラフと表」→「散布図」を選択する．
2. 「x変数(1つ選択)」で「投与前」，「ｙ変数(1つ選択)」で「投与後」を選択する．
3. 「層別」(左下のボタン)をクリックし，「薬剤」を選択する．

EZRによるANCOVAの実行(上略)> cat(gettextRcmdr("P value for interaction between
grouping variable and covariate is"),「有意でない」場合に，ANCOVAによ0.473, "")る比較可能性が担保できていると判> AnovaModel.5 <- AnovaModel.5 <- lm(投与後 ~ 断される
1 + factor(薬剤) + 投与前, data=TempDF, na.action=na.omit)
群別変数と共変数の交互作用のP値は 0.473> Anova(AnovaModel.5, type="III")
Anova Table (Type III tests)
Response: 投与後
Sum Sq Df

F value

Pr(>F)(Intercept)

80.1 12.05100.17024

factor(薬剤)

283.5

1

7.26340.01533 *投与前5917.01 151.6012 6.782e-10 ***Residuals

663.5 17

この部分がANOCVAの結果である．p
値が0.05未満なので，降圧剤による違いが認められる．

---

Signif. codes: 0 '***' 0.001 '**' 0.01 '*' 0.05 '.' 0.1 ' ' 1

因果(回帰)と相関は違う
急性アルコール中毒で入院した患者100人すべての膀胱がいっぱいだった．膀胱圧と急性アルコール中毒には因果関係があるといえるか？
この問題の図解
多量の飲酒を行った

多量の飲酒を行ったので急性アルコール中毒になった.

急性アルコール
中毒で入院した？

因果関係はあるのか？

膀胱がいっぱいになった
多量の飲酒を行ったので膀胱がいっぱいになった．
新谷歩：みんなの医療統計，講談社, 2015.

因果(回帰)と相関は違う

因果(回帰)関係
原因

結果

多量の飲酒を行った

急性アルコール中毒
で入院
時間経過「原因があった(なかった)から結果が起きた(起きなかった)」という関係を因果関係という．

相関関係

変 数1

変数2

急性アルコール中毒
で入院

膀胱がいっぱいになった

２個の変数の関係性のみのことを相関関係という相関分析
パラメトリック相関
Pearsonの積率相関係数 (通常の相関係数)

ノンパラメトリック相関
Spearmanの順位相関係数，Kendallの順位相関係数

順位相関係数にはSpearmanの順位相関係数をもちいることが一般的

1.データに外れ値あるいはいずれか(or 両方)の分布が著しく歪んでいる場合には，ノンパラメトリック相関を用いることが推奨される．
2.相関係数の表記において，無相関性の検定におけるｐ値を記載することが多い
が，SAMPLガイドラインでは95%信頼区間を表記することが推奨されている．
(検定は標本サイズに依存するため，症例数が多いと低い相関係数でも有意になるため)

重回帰分析

目的変数
応答変数
従属変数

説明変数
独立変数
重回帰分析では交互作用を設定できない．

変数増減法によるステップワイズ法
AIC(Akaike’s Information Criteria) と BIC(BayesianInformation Criteria)では，BICのほうが選択される変数の数が少なくなる傾向にある．

EZRにおいて実行できる統計解析
生存時間解析編(3章)生存曲線の推定(Kaplan-Meier曲線)・ログランク検定
生存曲線の記述と解釈(1標本) ：3.1.3節
ここでは，North Central Cancer Treatment Groupによって実施された進行肺癌患者に対するデータ を用いる．このデータは，228名の進行肺癌患者の全生存期間(日)がとられている．

生存曲線の記述と群間の比較(Logrank検定)
1標本：Kaplan-Meier推定
2標本：ログランク検定(or 一般化Wilocxon検定)

time

status結果の解釈生命表を用いた年次生存率の推定
Call: survfit(formula = Surv((time/365.25), status == 1) ~ 1, data = Dataset,na.action = na.omit, conf.type = "log-log")
time n.risk n.event survival std.err lower 95% CI upper 95% CI
5228
10.9956 0.00438
0.9693
0.999
11
227
3
0.9825 0.00869
0.9539
0.993
12

224

1

0.9781 0.00970

0.9481

363
364
371

69
67
65

2
1
2

0.4154 0.03583
0.4092 0.03582
0.3966 0.03581

0.34480.33870.3264

707
728
731

15
14
13

1
1
1

0.1246 0.02904
0.1157 0.02830
0.1068 0.02749

0.07480.06760.0606

0.991
(省略)
0.484
0.478
0.466
(省略)
0.188
0.178
0.168
(省略)

中央生存期間(MST)の推定：ＥＺＲのアウトプットによる解釈
サンプル数 生存期間中央値 95%信頼区間
1

228

310

284-361

1年生存率(365.25日)

2年生存率(365.25×2=730.5日)

Kaplan-Merierプロットの出力結果と保存方法

1.0

プロット上で右クリック

Probability

0.8

0.6

「メタファイルにコピー」

ベクター形式でコピーできる
0.4「ビットマップにコピー」

画像形式でコピーできる
0.2「メタファイルに保存」

TIFFでコピーできる

0.0
0

200

400

600
time

800

1000

「ビットマップにコピー」

BMPでコピーできる

生存曲線の推定(Kaplan-Meier曲線)・ログランク検定
生存曲線の比較：3.2.3節
ここでは，卵巣癌データ を用いて生存曲線を比較する．このデータは，26名の卵巣癌患者に対する2種類の抗癌剤(既存薬，新薬)における全生存期間(日)がとられている．
生存曲線の記述と群間の比較(Logrank検定)
1標本：Kaplan-Meier推定
2標本：ログランク検定(or 一般化Wilocxon検定)

time

group
検定方法は2種類存在「logrank」→ログランク検定「Peto-Peto-Wilcoxon」→一般化Wilcoxon検定

status結果の解釈
group

1.0

0
1

Probability

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0
0

200

400

600

800

1000

1200

time

中央生存期間(MST)の推定：ＥＺＲのアウトプットによる解釈> km.summary.table
サンプル数 生存期間中央値 95%信頼区間 P値
group=013
638
156-NA 0.303
group=1

13NA

464-NA

NA：計算できなかった場合に表示される

ログランク検定と一般化Wilcoxon検定の違い(c) 生存曲線が交差

群B

生存時間

群A
群B

生存時間

生存率

群A

生存率

生存率

(a) 後期で生存率の差が顕著 (b) 前期で生存率の差が顕著

群B
群A
生存時間

(a)の状況では，ログランク検定のほうが一般化Wilcoxon検定よりも検出力が強い(また比例ハザード性の仮定のもとで一様最強力検定となる)．
(b)の状況では，一般化Wilcoxon検定のほうがログランク検定よりも検出力が高い．
(c)の状況では，いずれの方法も検出力が低い(いずれの方法でも，生存時間関数が一様に高いことを仮定するため)．このような場合には，折れ線ハザードモデル(文献の中村：Cox比例ハザードモデルが詳しい)，あるいは比例ハザードモデルによる交互作用の精査が必要である．

比例ハザード・モデル

生存時間
打ち切り
変数1
変数2
変数3

生存時間

打ち切り

変数1 + 変数2 + 変数3

変数間に「＋」を入れる
交互作用を検討す場合には，「＊」にする．
例(変数1と変数2の交互作用)：変数1*変数2

変数増減法によるステップワイズ法
AIC(Akaike’s Information Criteria) とBIC(Bayesian Information Criteria)では，
BICのほうが選択される変数の数が少なくなる傾向にある．

傾向性の検定：ログランク・トレンド検定

テキストには非掲載

ホルモン療法の効果を検討するために，ドイツ乳癌研究グループ(GBSG; German Breast
Cancer Study Group)が実施した無作為化比較第III相試験の結果である．
このデータは，腫瘍グレイド(tgrade)が1から3までとられている．
ここでの関心は，主要グレードが高くなるにつれて，生存曲線が下側にいく傾向にあるか否かを検定することにある．
tgrade1.0

123Probability

0.8

0.6

グレイドが悪くなるほど生存曲線が下側に布置している

0.4

0.2

共変量(順序関係あり)に対する傾向変化の有無を評価するのがログランク・トレンド検定である．

0.0
0

500

1000

1500
time

2000

2500

傾向性の検定：ログランク・トレンド検定

打ち切り指標(0：打ち切り，1：イベント)

生存期間

cens

time

順序がある共変量

tgarde(上略)> logrank.trend(res)
生存期間の傾向の検定(Logrank trend検定)
カイ二乗値
19.9
自由度
1
P値
8.3e-06

テキストには非掲載

特殊な状況での比例ハザードモデル(1)■ 時変型共変量を伴う比例ハザードモデル

EZR：「生存時間の解析」→「時間依存性変数を含む多変量解析(Cox比例ハザード回帰)」
登録

来院

来院

来院

来院

検査値

検査値

検査値

検査値

検査値

通常のPHモデル
共変量

時変型共変量を伴うPHモデル

1.
2.
3.
4.

時変型共変量臨床試験では，登録時だけでなく，来院時等においてもデータが取得される．
一方で，通常の比例ハザードモデルの共変量には登録時の検査データを用いるものの，来院時等でのデータを共変量(多変量解析)に用いない．
時変型共変量を伴う比例ハザードモデルとは時間経過とともに変化する共変量(時変型共変量)を取り扱う．
ただし，時変型共変量は解釈が難しいため，あまり用いられない．

特殊な状況での比例ハザードモデル(2)■ 層別比例ハザードモデル

EZR：「マッチドペア解析」→「マッチさせたサンプルの生存率の多変(層別化比例ハザード回帰)」

通常の比例ハザード・モデル

ハザード

＝

基線
ハザード
(BH)

× exp

共変量：治療法，性別，腫瘍径などのこと

1 x1 +  2 x2 +  +  p x p係数1×共変量1 +係数2×共変量2 + ・・・

時間tのみに依存

共変量xのみに依存

例えば，国際共同治験などの場合には，国や民族差・人種差などが違うため，基線ハザード自体が異なる可能性がある

層別比例ハザード・モデル

共変量：治療法，性別，腫瘍径などのこと

BH1
ハザード

＝

BH2

× exp

1 x1 +  2 x2 +  +  p x p

BH3

係数1×共変量1 +係数2×共変量2 + ・・・

時間tのみに依存

共変量xのみに依存最後を前に余談：ＥＺＲの使い勝手の良さ
乳癌に罹患している患者に対するホルモン療法の効果を調査するために，ドイツ乳癌研究グループが8個の共変量・年齢(age)
・閉経の有無(menostat)・腫瘍径(tsize)
・腫瘍グレイド(tgrade)・リンパ節転移個数(pnode)・プロゲステロン・レセプター(progrec) ・エストロゲン・レセプター(estrec)
・ホルモン療法が行われたか否か(horTh)
とともに生存時間を調査している．

年齢(age)

連続データ

閉経の有無(menostat)

名義データ

腫瘍径(tsize)

連続データ

腫瘍グレイド(tgrade)

順序データ

リンパ節転移個数(pnode)

連続データ

プロゲステロン・レセプター(progrec)

連続データ

エストロゲン・レセプター(estrec)

連続データ

ホルモン療法が行われたか否か(horTh)

グループ変数ホルモン療法の有無で2群に分けられたそれぞれに対して，背景因子の要約の表を作るのは意外に面倒Summary tableの自動生成
horThmenostattgrade

留意点・平均値(標準偏差)で要約する場合には，「連続変数(正規分布)」を選択する．

・「出力先」において結果をCSVファイルに保存する場合には，「CSVファイル」を選択する．
・「四分位範囲」で中央値のバラツキを表示する場合には「四分位変数」を選択する．

age
tsize
pnode
progrec
estrecSummary tableの自動生成

度数(割合)
Fisherの正確検定

中央値 最小値，最大値]

Wilcoxon検定

連続変数(正規分布)の場合
平均値 (標準偏差)

連続変数(正規分布)の場合
2標本ｔ検定因みに，出力先に「クリップボード」(デフォルト)を選択した場合には，Excel
で貼り付けを選択すると，結果がペーストされる．

結びに代えて：EZRの書籍紹介

EZRに関する書籍としては，製作者の神田先生，大阪市立大学の新谷歩先生
が出版している．いずれの書籍もマニュアルとして利用しやすく，また，医学統計での利用を想定している点も利点の一つである．

ご清聴ありがとうございますshimokaw@wakayama-med.ac.jp

症例数の設計必要症例数の設計とその意味
第1種の過誤(αエラー)と第2種の過誤(βエラー)

H0を棄却[H1を受容]H0を受容[H1を受容]検定により評価

標本サイズで規定

H0が正しい [H1：偽]

H１が正しい [H0：偽]

第1種の過誤α検出力1-β(H0が正しいのに棄却)(H0が正しいので受容)正しい判断1-α

第2種の過誤β(H1が正しいので棄却)(H1が正しいのに受容)■ 第2種の過誤が一定水準未満(β未満)になるように，標本サイズを規定する (本当はpositiveなのに本試験を通じてnegativeと判断する可能性を低くする)．
■ 統計解析の結果，第1種の過誤が一定水準未満(α未満)であるか否かを確認する(本当はnegativeなのに本試験結果を通じて
positiveと結論付けるエラーがかなり低いことを確認する)．

プロトコルにおける記載例
ToGA 試 験 に お け る 奏 効 率 は 、 化 学 療 法 群 で 35%（ 95%CI: 29-40 ） 、 Trastuzumab 併 用 群 で 47%（95%CI: 42-53）と報告されており、Trastuzumabの上乗せ効果は約12%前後と考えられる。3週1コースのTS-1＋CDDP併用療法の奏効率は、2つの臨床試験で48%（95%CI: 33-62）と報告されているが、これらのデータは5-FUベースの術後補助化学療法がほとんど実施されていない症例が対象となっていた。現在はACTS-GCの結果より、本邦における再発症例についてはほぼ全例に前治療としてTS-1が投与されていると考えられる。TS-1術後補助化学療法施行後に再発した胃癌患者に対する化学療法の効果に関するretrospectiveな報告では、再発後の一次治療としてTS-1を含むレジメン群の奏効率が0～6.7%に対し、TS-１を含まないレジメン群では16.3～42.9%であった。今回の対象としてTS-1adjuvant既施行例が含まれることを考慮して、
TS-1＋CDDP＋Trastuzumab併用療法の閾値奏効率を35%、期待奏効率を50%であると仮定する。
帰無仮説「TS-1+CDDP+Tmab併用療法の奏効率は35% で あ る 」 に 対 し て ， 片 側 対 立 仮 説 「 TS1+CDDP+Tmab併用療法の奏効率は35%を上回る」を有意水準α=0.1のもとで母比率の検定で評価するとき(片側対立仮説)、検出力1-βが0.8以上になる必要最小被験者数は48例である。そのため、不適格例を考慮して50例とした。

臨床的仮説
文献等から設定する．
試験デザイン：Phase II Study (単アーム)
主要評価項目：奏効割合 (RR: Response Rate)
閾値奏効率：35%，

期待奏効率：50%

統計的仮説
仮説検定(or 信頼区間)から設定する．
第1種の過誤(有意水準)：α = 0.1
1－第2種の過誤(検出力 )：1-β = 0.8 (80%)

必要症例数の設計とその意味
H0：奏効率は35%である．

H1：奏効率は35%を上回る．

試験後のはなし

試験前のはなし

検定により評価

標本サイズで規定

H0が正しい [H1：偽]

H１が正しい [H0：偽]

H0を棄却[H1を受容]第1種の過誤α0.10 (片側)検出力1-β0.80

H0を受容[H1を受容]正しい判断1-α

第2種の過誤β

試験後の評価試験の結果，奏効率が50%のとき，有意水準α＝0.10のもとで有意になる．

試験計画

必要症例数 = 49

必要症例数の計算(6章)
必要症例数設定のプロセス
STEP.1：主要評価項目(主たるアウトカム)を考える
・本研究におけるクリニカルクエスチョンに応えられるものか(妥当性)？
・当該分野においてAgreeされるものか(信頼性)？
・エンドポイントを取得できるか(実施可能性)？
－例えば，抗がん剤治療において標的病変がなければ奏効率が測定できない等

STEP.2：仮説を決定する
・無作為化比較試験の場合には非劣勢・優越性・同等性を検討する．
・単アーム試験の場合には閾値を文献等から決定する．
・本プロトコル治療における主要評価項目での有用性を検討する．
量的変数の場合：共通の分散(標準偏差)を決定する(個体差)．
・
生存時間の場合：受け入れ期間，フォローアップ期間を決定(censoring割合)

STEP.3：有意水準・検出力を決定する
単アーム：α=0.05​or​0.10，1-β​=​0.8
多アーム：α=0.05,​1-β = 0.80 or 0.90

試験デザインとアウトカム等の症例設計に必要な情報と対応する検定

EZR

EZR

EZR

EZR

EZR

EZRでは非劣性試験のデザインも可能

EZR

EZR

EZRでは，1標本における生存曲線の評価における症例数設計ができない．
→ 例えば，SWOGのホームページから計算可能(後ほど説明)

EZRにおける症例数設計の内容
タイトル

比
率

必要な情報

閾値奏効率，期待奏効率からのサンプル
サイズの計算臨：閾値奏効率，期待奏効率
統：有意水準，検出力

1群の比率の信頼区間をある幅におさめるためのサンプルサイズの計算

臨：想定する比率，信頼区間の幅
統：信頼係数(confidence level)

1群の比率を既知の比率と比較するためのサンプルサイズの計算

臨：既知の比率，想定する比率
統：有意水準，検出力

2群の比率の比較のためのサンプルサイ
ズの計算

臨：グループ1の比率，グループ2の比率
統：有意水準，検出力，サンプルサイズの比

備考
3とほぼ同じ(オプションが異なる)

1とほぼ同じ(オプションが異なる)

2群の比率の比較(非劣性)のためのサンプ 臨：各群の比率，臨床的に意味のある差*1
統：有意水準，検出力
ルサイズの計算

平
均

生
存
曲
線

1群の平均値の信頼区間をある幅におさめるためのサンプルサイズの計算

臨：想定する標準偏差，信頼区間の幅
統：信頼係数(confidence level)2群の平均値の比較のためのサンプルサ
イズの計算

臨：2群間の平均値の差，2群共通の標準偏差
統：有意水準，検出力，サンプルサイズの比2群の平均の比較(非劣性)のためのサンプ 臨：平均の差，標準偏差，臨床的に意味のある差*1
統：有意水準，検出力
ルサイズの計算対応のある2群の平均値の比較のためのサンプルサイズの計算

臨：2群間の平均値の差*2，2群共通の標準偏差*2
統：有意水準，検出力

2群の生存曲線の比較のためのサンプル
サイズの計算臨：登録期間，試験期間*3，年次，各群の生存率
統：有意水準，検出力，サンプルサイズの比

2群の生存曲線の比較(非劣性)のためのサ 臨：登録期間，試験期間*3，年次，各群の生存率，臨床的に意味のある差*1
ンプルサイズの計算
統：有意水準，検出力，サンプルサイズの比*1：非劣性マージンと呼ばれる．非劣性試験において許容されるアウトカムの範囲を表す．
*2：正しくは，個々の被験者における差の平均値，差の標準偏差を意味する．
*3：試験期間とは，登録期間＋フォローアップ期間を表している．

信頼区間の幅に平均値は関係ない

症例設計の例示：先ほどのII相試験を例に...
(前略) TS-1＋CDDP＋Trastuzumab併用療法の閾値奏効率を35%、期待奏効率を50%であると仮定する。
帰無仮説「TS-1+CDDP+Tmab併用療法の奏効率は35%である」に対して，片側対立仮説「TS-1+CDDP+Tmab併用療法の奏効率は35%を上回る」を有意水準α=0.1のもとで母比率の検定で評価するとき(片側対立仮説)、検出力1-βが0.8以上になる必要最小被験者数(後略)[STEP.1 ] メニュー「統計解析」から，以下の手順を実行する

必要サンプルサイズの計算

1群の比率を既知の比率と比較するためのサンプルサイズの計算

症例設計の例示：先ほどのII相試験を例に...
試験デザイン：Phase II Study (単アーム)

第1種の過誤(有意水準)：α = 0.1

主要評価項目：奏効割合 (RR: Response Rate)

1－第2種の過誤(検出力 )：1-β = 0.8 (80%)

閾値奏効率：35%，

期待奏効率：50%

入力前

入力後
0.35
0.50
0.10
0.80
One-sided

連続性補正を「いいえ」

連続性補正を行うほうが精度が上がるものの，必要症例数が多くなる．

症例設計の例示：先ほどのII相試験を例に...

> #####1群の比率を既知の比率と比較するためのサンプルサイズの計算#####> windows(width=7, height=7); par(lwd=1, las=1, family="sans", cex=1, mgp=c(3.0,1,+0))> SampleProportionSingleArm(0.35, 0.5, 0.1, 0.80, 1, 0)
仮定想定する比率0.35
比較する比率
0.5
αエラー
0.1
片側検定
検出力
0.8
計算結果
必要サンプルサイズ48

単アーム試験における生存曲線に基づく症例数設計
いま，多発性骨髄腫に対する中央全生存期間(MST)が46ヵ月であることが報告されている．今回，新たな治療薬が開発され，MSTが60ヵ月まで延長することが期待されている．登録期間3年，フォローアップ期間5年の片側対立仮説のもとで，有意水準α=0.05，検出力1-β=80%での必要症例数を計算しな
さい．
試験デザイン：Phase II Study (単アーム)

第1種の過誤(有意水準)：α = 0.05

主要評価項目：全生存期間(OS)1－第2種の過誤(検出力 )：1-β = 0.8 (80%)

閾値MST：46M，

期待奏効率：60M，登録期間：36M(3yr.)，フォローアップ期間：60M(5yr.)

SWOGのホームページのスクリプトを用いて解析する
https://stattools.crab.org/

単アーム試験における生存曲線に基づく症例数設計

One Arm Survivalを選択

片側対立仮説(1 Sided)を選択

登録期間
36(M)を入力
閾値MSTの46(M)を入力
期待MSTの60(M)を入力

中央生存期間(Median
Survival)を選択

有意水準0.05
を入力

ﾌｫﾛｰｱｯﾌﾟ期間
60(M)を入力

年次生存割合の場合はこちら側に入力
Null Survival Prob：閾値生存率
Alt Survival Prob：期待生存率
At time：生存期間(1年生存率の場合には
1 or 12(どちらでも結果は変わらない))

検出力0.8(80%)を入力

クリックする必要最小症例数(Sample Size)は138例である．

臨床検査データ

例示：マンモグラフィ検査による乳癌検査の仮想例(新谷，2015)
乳癌に対するマンモグラフィ検査の予測確度を評価するために，
10,000人の検査結果と乳癌の有無を調査した．
乳癌あり

乳癌なし

合計

検査陽性

10

799

809

検査陰性

2
12

9,189
9,988

9,191
10,000

合計

乳癌とマンモグラフィ検査の時間的な流れ
乳癌あり
12人
被験者
10,000人

乳癌なし
9,988人

検査陽性：10人
検査陰性：2人
検査陽性：799人

検査陰性：9,189人
新谷歩：今日から使える医療統計，医学書院，2015.

EZRによる定性検査データの要約[STEP.1] 「統計解析」→「検査の正確度の評価」→「定性検査の診断への正確度の評価」を選択[STEP.2] クロス集計表のデータを入力
乳癌あり

乳癌なし

検査陽性

10

799

検査陰性

2

9,189

EZRの結果> remove(predictive.value)> #####定性検査の診断への正確度の評価#####

Rのコマンドなので無視> .Table <- matrix(c(10, 799, 2, 9189), 2, 2, byrow=TRUE)> epi.tests(.Table, conf.level = 0.95)
疾患陽性 疾患陰性計
検査陽性
10
799 809
検査陰性
29189 9191
計129988 10000

アウトプット点推定と 95 % 信頼区間--------------------------------------------------------推定値 信頼区間下限 信頼区間上限
検査の陽性率 0.081
0.076
0.086
真の有病率
0.001
0.001
0.002
感度
0.833
0.516
0.979
特異度
0.920
0.915
0.925
陽性的中率
0.012
0.006
0.023
陰性的中率
1.000
0.999
1.000
診断精度
0.920
0.914
0.925
陽性尤度比 10.417
8.019
13.532
陰性尤度比
0.181
0.051
0.642
---------------------------------------------------------

EZRによる陽性的中率・陰性的中率の計算(有病率が存在する場合)
有症率を例えば5%と考えた場合の計算方法は以下のとおり[STEP.1] 「統計解析」→「検査の正確度の評価」→「陽性的中度、陰性的中度の計算」を選択[STEP.2] テスト前確率(有症率)，感度，特異度を入力

テスト前確率(有症率) = 0.05(5%)
感度 = 0.833 (83.3%)
特異度 = 0.920 (92.0%)

EZRの結果
陽性的中率・陰性的中率の推移のグラフ> #####陽性的中率、陰性的中率の計算#####> windows(width=7, height=7); par(lwd=1, las=1, family="sans",
cex=1, mgp=c(3.0,1,0))・・・> predictive.value

Rのコマンドなので無視

テスト前確率(0-1)
感度
特異度

陽性的中率
陰性的中率

仮定
0.05
0.833
0.92
計算結果
0.354
0.991

アウトプット「右クリック」→「メタファイルにコピー」でコピー可能(画質が変化しない)

二つの定性検査の類似性の評価：Kappa係数

2人の病理医による非小細胞肺癌の組織標本75枚の組織学的分類の結果(Gardis, 2009)

病理医 B

病理医 A
Grade II
Grade III合計

Grade II

Grade III

41
4
45

3
27
30

合計

3
27
75

Gardis, L: Epidemiology (forth edition), Elsevier [木原正博・木原雅子・加治正行：疫学 医学的研究と実践のサイエンス，メディカル・サイエンス・インターナショナル，2010].

Kappa係数の計算式

期待度数

観測度数

病理医 A

病理医 A

Grade II
Grade III合計

Grade III

41

3

合計

44

病理医 B

病理医 B

Grade II

Grade II

45  4430  44= 26.4= 17.67575

44

45  31= 18.675

30  31= 12.4
75

31

45

30

75

4

27

31

45

30

75

合計

41 + 27= 0.90775

偶然による一致率 =26.4 + 12.4
= 0.51775

測定者間の一致率が偶然によって期待される一致率よりどれぐらい大きいか

Kappa係数=

合計

Grade II
Grade III

測定者の全一致率 =Grade III

測定者の全一致率 ― 偶然による一致率
1－偶然による一致率
2人の測定者の一致率が偶然による一致を含めずに最大限取り得る値はいくらか

Kappa係数の計算とその結果
Kappa係数=

測定者の全一致率 ― 偶然による一致率

1－偶然による一致率0.907 − 0.517
Kappa係数 == 0.8101.000 − 0.517
一致度の解釈Kappa係数10

一致度 高い →←​一致度 低い
まあまあ(intermediate)

悪い(poor)Landis & Koch (1977)

0.75

0.40
低い一致度

中程度の一致度(poor～fair agreement)(moderate agreement)

0.40

優れている(exellent)

かなりの
一致度

高い一致度
(almost perfect agreement)

0.60

0.80

(substantial agreement)

EZRによるKappa係数の計算[STEP.1] 「統計解析」→「検査の正確度の評価」→「2つの定性検査の一致度の評価(Kappa係数)」を選択[STEP.2] クロス集計表のデータを入力

病理医 B

病理医 A

アウトプット

Grade II

Grade III

Grade II

41

3

Grade III427

> res[1]$kappa点推定値 信頼区間下限 信頼区間上限
1 0.8066298
0.6702305
0.9430292

EZRによるKappa係数の計算[STEP.1] 次のように入力[STEP.2] 「分析」→「二変量の関係」
Y，目的変数：病理医A，X，説明変数：病理医B
度数：度数[STEP.3] 「▼」から「一致性の統計量」を選択
アウトプット漸近検定は，
帰無仮説H0「Kappa係数は0である」
対立仮説H1「Kappa係数は0でない」
を検定している．

事例：頭部外傷症データ (Zhou, et al., 2002)
頭部外傷症の重篤度を識別するために，CK-BB(クレアチン・キナーゼBB)が有効か否かを判定している．ここに，重篤度は，重度および非重度の2値とする．Zhou et al.(2002)は，CK-BBが成人での重篤度の判定だけでなく，未成人においても利用可能であるか否かを検討している．

140
1087
230
183
1256
700
16
800
253

740
126
153
283
90
303
193
76
1370

重症群
543
913
230
463
60
509
576
671
80

490
156
356
350
323
1560
120
216
443

523
76
303
353
206

136
286
281
23
200
146
220
96
100

非重症群
60
17
27
126
100
253
70
40
6

46

EZRによるROC曲線の描写[STEP.1] 「統計解析」→「検査の正確度の評価」→「定量検査の診断への正確度の評価(ROC曲線)」を選択[STEP.2] 以下を設定してOKボタンを押す
結果：グループ変数
予測に用いる値：検査値
最適なカットオフ値の選定

EZRの結果> ### ↑予測値が閾値「以上」を陽性と判定した場合の感度、特異度を示す。
> ROC
Call:
roc.formula(formula = グループ ~ 観測値, data = Dataset, ci = TRUE,
direction = "auto")
Data: 観測値 in 19 controls (グループ not-serious) < 41 cases (グループ serious).
Area under the curve: 0.8286
95% CI: 0.7257-0.9316 (DeLong)> cat(gettextRcmdr("Area under the curve"), signif(ROC$auc[1], digits=3),+
gettextRcmdr("95% CI"), signif(ROC$ci[1], digits=3), "-", signif(ROC$ci[3], digits=3), "+ ")
曲線下面積 0.829 95%信頼区間 0.726 - 0.932 ROC曲線の曲線下面積
1.0

1.0

0.8

Sensitivity/Specificity

0.6
Sensitivity

カットオフ値に対する感度・特異度の推移

0.8

303.000 (1.000, 0.537)

0.4

ROC曲線

0.2

0.6

0.4

0.2

Sensitivity

0.0

Specificity

0.0
1.0

0.8

0.6

0.4
Specificity

0.2

0.0

0

500

1000
Threshold1500

事例検討：仮想データ
これは，ある疾患に対する2種類の検査方法に関するデータである．二つの検査方法の診断能に違いがあるか (対応のあるデータ)
疾患の有無
あり
あり
あり
あり
あり
なし
なし
なし
あり
あり
あり
なし
なし
なし
なし
あり
あり
あり
あり
あり

検査方法1
59
61
55
66
52
60
61
51
60
61
56
65
63
58
59
61
62
65
63
62

検査方法2
95
123
74
145
64
84
128
79
112
107
67
98
105
95
79
81
91
142
84
85

疾患の有無
なし
なし
なし
なし
なし
なし
なし
あり
あり
なし
なし
なし
なし
なし
あり
あり
なし
あり
なし
なし

検査方法1
63
64
65
64
68
64
69
62
64
67
65
66
62
66
65
60
68
62
68
70

検査方法2
93
99
119
92
112
99
113
92
112
128
111
105
104
106
112
115
128
116
134
172

EZRによるROC曲線のAUCの比較[STEP.1] 「統計解析」→「検査の正確度の評価」→「2つのROC曲線のAUCの比
較」を選択[STEP.2] 以下を設定してOKボタンを押す
結果：グループ変数
二つの検査値を選択

EZRでの結果> #####2つのROC曲線のAUCの比較#####> ROC1 <- roc(疾患の有無~検査方法1, data=Dataset, ci=TRUE)> ROC2 <- roc(疾患の有無~検査方法2, data=Dataset, ci=TRUE)> windows(width=7, height=7); par(lwd=1, las=1, family="sans", cex=1, mgp=c(3.0,1,0))> plot(ROC1, lty=1)> plot(ROC2, lty=2, add=TRUE)> legend("bottomright", c("検査方法1", "検査方法2"), lty=1:2, box.lty=0)> (res <- roc.test(疾患の有無~検査方法1+検査方法2, data=Dataset))

DeLong's test for two correlated ROC curves
data: 検査方法1 and 検査方法2 in Dataset by 疾患の有無 (あり, なし)
Z = 1.9255, p-value = 0.05417
alternative hypothesis: true difference in AUC is not equal to 0
sample estimates:
AUC of roc1 AUC of roc2
0.7361111 0.5782828> roc.table <- signif(cbind(res$estimate, res$p.value), digits=3)> rownames(roc.table) <- c("検査方法1", "検査方法2")> colnames(roc.table) <- gettextRcmdr(c("Area under the curve", "p.value"))> roc.table[2,2] <- ""> data.frame(roc.table)

曲線下面積
P値
検査方法1
0.736 0.0542
検査方法2
0.578

AUCの差の検定の結果

医学統計学 Q&A

医学統計学Q & A QA1：平均値に対する要約指標に標準偏差，標準誤差，95%CIのどれを用いる？
 QA2：仮説検定って何をやっているの？
 QA3：有意でないときの解釈は？ 片側対立仮説が有意で，両側対立仮説が有意でない場合はどうすばよい(対立仮説の使い分け)？
 QA4：多変量解析における変数選択の注意点は？

 QA5：対応のあるクロス集計表における「一致性」と「差異」を見ること
統計的方法の違いは？
 QA6：多重比較って何？

統計学の基礎におけるQ&A(1)：連続データのバラツキの意味
連続データにおいて，標準偏差，標準誤差，信頼区間のどれを平均値に対するバラツキの尺度に用いる？
P<0.001***

P<0.001***

P<0.001***

標準偏差(SD)

標準誤差(SE)

信頼区間(CI)雄雌のラットの腸内から採取した標本からある測定値を測定したデータ(Raisman & Field, 1971)統計学の基礎におけるQ&A(1)：連続データのバラツキの意味
標準偏差(SD)の利用
・観測値のばらつきを表すのに用いる．
・例えば，薬剤の有効性を示すとき，その一般可能性が重要になることがある．SDを用いることは，個体間でその効果に大きな違いがない
ことをしめすことができる．

標準誤差(SE)の利用
・平均値の信頼性を表すのに用いる．
・例えば，ラットに対する毒性試験などにおいて，平均的な毒性の大きさを知ることを考えるとする．SEを用いることは，平均毒性の信頼性を示すのに用いる．

信頼区間の利用・真のパラメータに対する区間として構成される．
・用途は標準誤差に類似しているが，エンドポイントの要約に用いることが多い．

統計学の基礎におけるQ&A(2)：仮説検定の意味
HER2陽性の進行・再発胃がん患者に対するフッ化ピリミジン系抗がん剤とCDDPを併用したレジメンでの奏効率が35%であると報告されている．新しい臨床試験では，S1+CDDP+Tmabの併用療法による新たなレジメンの有効性を単アーム試験で実施した．その結果，53例中36例の奏効例が認められた(奏効割合=68%) (Kurokawa et al., BJC, 2014)

母集団

無作為抽出

HER2陽性進行・再発胃がん患者

観測値
53人中36人
奏効

知りたいこと(奏効率が閾値より高い？)閾値0.35
Historical
Control

奏効割合
検定0.68 (68%)

帰無仮説H0(本当は言いたいことと反対の仮説)「S1+CDDP+Tmabの併用療法による奏効率は35%である(上回らない)」
対立仮説H1(本当は言いたいこと)「S1+CDDP+Tmabの併用療法による奏効率は35%を上回る」

統計学の基礎におけるQ&A(2)：仮説検定の意味
帰無仮説H0(本当は言いたいことと反対の仮説)「S1+CDDP+Tmabの併用療法による奏効率は35%である(上回らない)」■ これが正しいと仮定したとき，今回の試験結果が得られる確率 →​p値
p値が小さいとは，「帰無仮説が正しいときに，このような試験結果が得られる確率は非常に小さい」ことを意味する．
上記を言いかえると，「帰無仮説と逆の仮説である対立仮説が正しい」と結論付けることになる．
このような判断を行うには，「p値がどの程度小さくなければいけないか(閾値)」を予め決めなければならない．
■ 帰無仮説が誤っている(有意である)かどうかを判断するための閾値→​有意水準αp値<0.001であることから，高度に有意だった．すなわち，本治療レジメン
は，HER2陽性の進行・再発胃がん患者に対して，非常に有望であることが証明された．

統計学の基礎におけるQ&A(3)：検定で有意でないときの解釈
帰無仮説を受容したからといって，帰無仮説を支持するということではない．つまり，帰無仮説を支持することはできない．
仮説検定において「帰無仮説を棄却しない」ということは，帰無仮説を棄却する根拠がないというだけであって，積極的に帰無仮説が正しいということを主張するものではない．

同等性試験は？ 同じと言っているのではないの？
ActiveがControlに比べてこれだ
け違えば優れていれと判断する

優越性
非劣性

ActiveがControlに比べてこれだ
け違う程度であれば劣らないと判断する(非劣性マージン)

検定

検定
同等性

ActiveとControlが同等と判断される

Control better

効果量0Active better

統計学の基礎におけるQ&A(3)：片側検定と両側検定
病院Cに通院する，腎機能障害の患者6名の血清クレアチニン濃度(mg/dl)を測定した
ところ
4.0 3.9 3.8 4.0 4.4 4.2という観測値が得られた．これに対して，病院Ｂにおける，同じ腎機能障害の血清ク
レアチニン濃度の平均値は4.3(mg/dl)であった．病院Ａと病院Ｂを受診した患者層が異なるといえるか．

■病院Cの標本平均：x = 4.05

■病院Cの標準偏差：s = 0.217

両側対立仮説におけるp値が0.0931なので，有意水準α=0.05よりも大きい．
つまり，帰無仮説が受容された(有意でなかった)．
したがって，病院Cの血清クレアチニン濃度は病院Bの4.3(ml/dl)と異なるとはいえなかった．
一方で，「病院Cの血清クレアチニン濃度は4.3(mg/dl)よりも低い」という片側対立仮説では有意だった．

両側対立仮説ではなく，片側対立仮説の結果を利用してもよいか？

統計学の基礎におけるQ&A(3)：片側検定と両側検定
対立仮説は事前に設定しなければならない

普遍的真理

推論

研究における真理

誤差
リサーチ
クエスチョン

推論

研究で得られた
真理

誤差
研究計画

デザイン

実際の研究
実施

目的母集団

予定症例数

実際の研究
参加者

目的とする
現象

予定変数
(Outcome)

実際の測定

仮説の設定

検定の実施

両側・片側の選択は，研究計画で行われるため，実際の研究において，それを変更することは許されない．
木原雅子・木原正博(訳)：医学的研究のデザイン 第4版，メディカル・サイエンス・インターナショナル, 2014.

統計学の基礎におけるQ&A(4)：多変量解析の基本
下の表は，ある疾患に対する治療法(既存治療：0，新規治療：1)と年齢(65歳未満：0，65歳以上：1)とその成功の有無(成功：1，失敗：0)に対する2個のクロス集計表である．
年齢

治療

65歳以上(1)

65歳未満(0)

成功/失敗
成功(1)

失敗(0)

合計

新規(1)

444

567

1011

既存(0)

56

150

206

合計

500

717

1217

新規(1)

286

324

610

既存(0)

171

254

425

合計

457

578

1035

(多重)ロジスティック回帰分析のモデルは治療の成功に対する対数オッズ＝ 切片 ＋

回帰 ×
治療
係数1

＋

既存治療：0
新規治療：1

回帰 ×
年齢
係数2

65歳未満：0
65歳以上：1

統計学の基礎におけるQ&A(4)：多変量解析の基本
治療の成功に対する対数オッズ

＝

切片

粗オッズ比

＋

回帰
治療
係数1 ×

＋

回帰
年齢
係数2 ×

調整オッズ比調整オッズ比

粗オッズ比

粗オッズ比

(単変量でのオッズ比)

粗オッズ比は，他の要因(共変量)を何も考慮しない．これに対して，調整オッズ比では，・治療のオッズ比では年齢による違いを考慮
・年齢のオッズ比では治療による違いを考慮してオッズ比を計算している．

統計学の基礎におけるQ&A(4)：変数選択の種類
変数増加法

変数減少法

(前進ステップワイズ法)(後退ステップワイズ法)

説明
変数
1個
2個

3個
1. 変数が1個のモデルから始める．
2. 追加する変数の回帰係数が0であるという帰無仮説のもとで検定を行い，最も検定統計量が大きい変数を追加する．
3. 2を検定が有意でなくなるまで繰り
返す．

説明
変数
p個
p-1個
p-2個

1. すべての変数が含まれるモデルから始める．
2. 減少させる変数の回帰係数が0であるという帰無仮説のもとで検定を行い，最も検定統計量が小さい変数をモデルから削除する．
3. 2の検定がすべての変数で有意になるまで繰り返す．

統計学の基礎におけるQ&A(4)：変数選択の種類
変数増減法
説明
変数
p個

(ステップワイズ法)

総当り法
説明
変数
1個
2個

p-1個

3個

p-2個

4個

p-1個

・・・

・・・

変数減少法からスタートするが，変数増化法では変数が削除された場合にその変数を考慮しなかったが，変数増減法では変数の削除と削除した変数の追加の両方を検討しながら各ステップを進める．

すべての
組み合わ
せを検討
すべての
組み合わ
せを検討
すべての
組み合わ
せを検討
すべての
組み合わ
せを検討

説明変数のすべてのパターンを考え，最適な変数を選択する．
○ 評価基準において必ず最適な変数を選択できる．
× 計算時間がかかる．

統計学の基礎におけるQ&A(4)：変数選択の要件(1) 評価したい要因は変数選択に強制的に加える
ランダム化比較試験の結果を評価する場合，治療群を表す共変量を含まなければ意味をもたない．つまり，このような場合には，背景因子などの他の共変量を調整したうえで治療群(評価変数)を調べることに意義がある．
(2) 変数増加法の落とし穴
標本サイズが小さい場合に，変数増加法を用いて変数選択を行う場合，結果の解釈が困難なモデルを選択することがしばしばある．また，本当は必要な共変量が取り込まれる前に変数選択が終了する場合がある．
(3) 多数の共変量(項目)がある場合の留意点
医学系研究では，多数の調査項目(共変量)を評価に用いることは少なくない．このような場合には，全ての共変量を用いて変数選択を行うのではなく，事前スクリーニングを行うことが推奨される ．事前スクリーニングでは，共変量毎に単変量解析(1個の共変量による回帰モデルを推定する)を実施し，その回帰係数に対する検定(回帰係数が0であるか否かを評価する検定)のp値や回帰係数(オッズ比，ハザード比)を用いる．

統計学の基礎におけるQ&A(4)：変数選択の要件(4) 欠測が多い共変量(項目)には注意が必要である
多変量解析では，共変量のなかで1個でも欠測があれば，その被験者を削除しなければならない．そのため，欠測が多い共変量をモデルに含めると，多くの被験者を削除することになる．また，観測方法が煩雑な場合には，欠測が多くなる傾向にある．そのため，このような共変量は，予め変数選択の候補から覗いておくことが望ましい．
(5) 可能であれば総当たり法を用いる
変数増加法や変数減少法が必ずしも最適なモデルに到達するとは限らない．最適なモデルを選択できる唯一の方法は，すべての候補モデルを評価する総当たり法のみである．共変量の数が10個の場合，候補となるモデルの数は1,023個である．最近のコンピューターであれば実現不可能な数ではない(共変量の数が20個の場合には1,048,575個となり，不可能に近い数値となる)．そのため，臨床的知見あるいは，
事前スクリーニングなどを用いて変数選択に用いる共変量を可能な限り少なくし，そのもとで，総当たり法によって変数選択を実施することが考えられる．

統計学の基礎におけるQ&A(5)：一致性と違いを見ること
65歳以上の高齢者を対象に，転倒予防訓練と運動機能の低下の有無に関する研究が実施された．この研究では，200人の被験者に対して，転倒予防訓練前に運動機能検査を行い，3カ月の転倒予防訓練後に同様の検査を実施している(柳川他,2011)．
歩行訓練後

合計
低下あり
歩行訓練前
低下なし

合計

低下あり

低下なし

40
(20.0%)
30(15.0%)

60(30.0%)
70(35.0%)

70

130

100
100

200

(1) 訓練前，訓練後ともに運動機能が低下している割合は20%(2) 訓練前は運動機能が低下していたが，訓練後に低下が認められなかった
割合は30%(3) 訓練前は運動機能の低下が認められなかったが，訓練後に低下していた割合は15%(4) 訓練前，訓練後ともに運動機能の低下が認められなかった割合は35%
柳川 堯・ 菊池泰樹・西 晃央・ 椛 勇三郎・堤 千代：看護・リハビリ・福祉のための統計学，近代科学社, 2011.

一致性を見るということと違いを見るということ一致性を見る場合

変化(違い)を見る場合

例(2種類の定性検査の一致性評価)

例(手術による不安感に関する調査)

2つの検査を同じ被験者に行ったばあいに，検査結果が一致するか否かを評価する研究

医師からの手術に関する説明前に，手術に対する不安感(あり，なし)を質問したうえで，説明後に同じ質問を行う研究

検査B

検査A

陽性

陰性

陽性

(a)

(b)

陰性

(c)

(d)

説明後

説明前

あり

なし

あり

(a)

(b)

なし

(c)

(d)

(a) 検査Aおよび検査Bともに陽性，(d) 検査Aおよび検査Bともに陰性の度数(被験者数)が診断結果が検査A，検査Bで診断結果が異なる(b)(c)よりも大きくなることが期待される

説明前に不安ありだった患者が説明後に不安なしに変化することが期待される．

一致したか否かを検討する(Kappa係数)

変化したか否かを評価する(対応がある場合のオッズ比)

統計学の基礎におけるQ&A(6)：多重比較って何？
ここでは，3種類のコレステロール治療薬(A,B,C)を服用したときの血中コレステロー
ル濃度を比較している．

すべての組み合わせでの比較を行うと，3回検定を行うことになる．これによって生じる，「下手な鉄砲も数打てば当たる」では評価にならない

3種類のコレステロール治療の比較
A

B

C

A vs. B，A vs. C，B vs. C(3回の比較)有意水準α=0.05とは，違いがないのに(H0が正しい)のに，違いがある(H1が正しい)と誤ってしまう確率を表している．

つまり，コレステロール治療の効果に違いがないのに，20回検定すると，1回は有意差が出てしまう(H1と判断してしまう)．
3回比較するということは，その可能性が増しているといえる．

これを多重性という繰り返し検定を行うことと第1種の過誤の増大の関係
いま，3種類の薬剤の有効性を考える．
有意水準とは「有意差がないのに有意差があると誤る確率(第1種の過誤)」をあらわす
検定

VS
A
VS
A

有意水準

有意差がないことを正しく判断できる確率：Pr1
Pr1 = 1-α検定 有意水準

有意差がないことを正しく判断できる確率：Pr2
Pr2 = 1-α

α

B

α

C
検定

VS
B

C

有意水準

α

有意差がないことを正しく判断できる確率：Pr3
Pr3 = 1-α3回の比較のすべてで，有意差がないことを正し
く有意差がないと判断できる確率：Pr0Pr0 = Pr1×Pr2×Pr0= (1-α)33回の比較のなかで1度でも，有意差がないのに有意差があると誤る確率

1 - Pr0 = 1-(1-α)3

1回の検定の有意水準αを
α=0.05(1回の検定において有意差がないのに有意差があると誤る確率を0.05とする)とし，3回の検定を繰り返した場合，3回の検定の中で1度でも有意差がないのに有意差があると誤る確率は，
1-(1-α)3 = 1-(1-0.05)3 = 1-(1-0.05)3 = 0.142となり，誤りの確率が増大してしまう．

多重比較の要件
多重比較はどのような場面で用いるべきか？

■ 3群以上での比較の場面における対比較
全て試験薬

対照群(Controlとの比較)

A

Control

比較

B

比較

比較

比較

比較

C

B

C

Outcome■ 経時測定データにおいて，時点ごとに群間を比較する(下図なら5回比較)

比較
比較

比較

比較

比較

Time

多重比較の要件
多重比較はどのような場面で用いるべきか？

■臨床試験における中間解析

試験開始

比較

比較

比較

中間解析

中間解析

目標症例
到達

■ 中間解析とは，無作為化比較試験において，目標登録症例に到達する前に，中間評価を行い，早期に試験を中止するか否かを検討する．
■ 上図では，2回の中間解析を実施するため，合計3回の比較を行う．

■ 1例が終了する毎に中間解析を行ってしまうと，「下手な鉄砲も数打てば当たる」状況となるため，多重比較を行わなければならない．

多重比較の要件
多重比較は分散分析後に行うべきか？
P84～85にかけて，「複数群間を一気に比較する分散分析で有意差が出たときのみ・・・対比較を行います」と記載されているが，多重比較は分散分析後でないと行えないのか？

■ Tukeyの方法は，分散分析の結果に基づいて多重比較を行うため，分散分析は必須である．
■ Bonfferoniの方法，Holmの方法，Dunettの方法は，分散分析の結果を用いるわけではないので，分散分析が必須ではない．

多重比較の適用場面は？
■ Bonfferoniの方法，Holmの方法は，量的尺度以外のデータにも適用可能である．
■ Bonfferoniの方法は，あらゆる場面で適用できるが最も有意になりにくくなる多重比較法である．
■ Dunettの方法は，対照(Control)群との比較を伴う多重比較において，最良の多重比較法である．

多重比較の方法：Bonfferoniの方法
Bonfferoniの方法

A
比較

B

比較

A群，B群，C群の対比較の場合で全体での有意水準がαの場合には
比較有意水準α/3と比較(or p値を3倍)■ A群 対 B群

C

■ A群

対

C群

有意水準α/3と比較(or p値を3倍)

■ B群

対

C群

有意水準α/3と比較(or p値を3倍)

有意水準αを比較回数で割る(or p値を比較回数で掛ける)方法がBonfferoniの方法である．多重比較が簡単なため，最も用いられる方法の一つである．EZRでは・パラメトリック検定：2標本ｔ検定の結果を調整
・ノンパラメトリック検定：Wilcoxon検定の結果を調整

多重比較の方法：Holmの方法
Holmの方法 (パラメトリック：2標本ｔ検定，ノンパラメトリック検定：Wilcoxon検定を調整)
最小のp値から並べ替え，シーケンシャルに比較する方法．
いま，6回の比較のp値が次のように与えられているとする．
0.001
0.006
0.011
0.012
0.032
0.045
いま，6回の比較のp値が次のように与えられているとする．
Bonfferoni法

0.06

順位
Bonfferoni

0.05

Adjusted p-value

p値

Holm法

比較α

判定

比較α

判定

1

0.001

0.05/6=0.008

有意0.05/6=
0.008

有意

0.04

2

0.006

0.05/6=0.008

有意0.05/5=
0.010

有意

0.03

3

0.011

0.05/6=0.008

非有意0.05/4=
0.013

有意

0.02

4

0.012

0.05/6=0.008

非有意0.05/3=
0.017

有意

5

0.032

0.05/6=0.008

非有意0.05/2=
0.025

非有意

6

0.045

0.05/6=0.008

非有意0.05/1=
0.050

非有意

Holm

0.01
0
1

2

3

4

比較回数

5

6

以降はすべて有意でない

多重比較の方法：Tukeyの方法
Tukeyの方法
データのバラツキ(各群同じと仮定)

比較

データのバラツキ(各群同じと仮定)

比較

データのバラツキよりも，ペアの平均値の差が大きいか否かを評価

データのバラツキ(各群同じと仮定)

A

比較

B

C

一元配置分散分析において有意だった場合には，Tukeyの方法でもいずれかの対比較において有意になっている．
ノンパラメトリック検定の場合には，順位に基づいてTukeyの方法と同様の検定を行うSteel-Dwass検定がある(Kruskal-Wallis検定に対応)．

多重比較の方法：Dunnettの方法
Dunnettの方法
比較

比較

Control

B

ActiveC

Controlとの比較のみを実施する多重比較がDunnettの方法である．ノンパラ
メトリック検定の場合には，Steel検定がある．

Dunnettの方法では，■ 正規分布に従うこと■ すべてのグループ(群)のあいだで，分散が等しいことが仮定される．

その他の疑問その他の疑問
BKUP.1：生存曲線からわかる知られざる解釈
BKUP.2：無作為化比較試験とITT(Intent-To-Treat)の関係(いつもITTが正しいわけではない)．
BKUP.3：共変量が量的尺度の場合の2値化の留意点
BKUP.4：交互作用とはなにか？
BKUP.5：打ち切り(censoring)の情報を活用する：競合リスク
BKUP.6：傾向スコア分析とはなにか？

BKUP.1：生存曲線からわかる知られざる解釈

生存率

1.0

生存率が50%(0.5)での生存期間(例では286日)を中央
生存時間(MST)という．
生存期間がT年での生存率をT年生存率(MST)という．例示では1年生存率が38%(0.38)である．

0.5
0.38

0.0

286日 365日(1yr.)

生存期間

ここで注意点は，365日のところで，矩形の上側を見るのか下側を見るのかという点である．Kaplan-Meier曲線の矩形は上側ではなく下側での生存率を見なければならない．

BKUP.1：生存曲線からわかる知られざる解釈
生存率

1.0

生存率

後期の打ち切りが多く，
かつイベントが少ない

初期の時点の打ち切りが
多い

1年生存率

0.5

0.5

MST不明

生存期間

MST

初期の時点で打ち切りが多いということは，きっちりとしたフォローアップがなされていない，あるいは，研究実
施体制に問題があると判断される可能性がある．

また，この場合のMSTは不完全である．

1yr.

後期の時点で打ち切りが多く，かつフォ
ローアップ期間中にイベントが少ない理由：① 対象疾患の予後が良好な疾患の場合②フォローアップ期間が十分でない場
合がある．

この場合には，MSTは計算できないため，
年次生存率のみを計算

RCTとITTの関係：いつもITTが正しいわけではない■ JASPAC 01 Study (Uesaka et al., Lancet, 388, 248-257, 2016)
治癒切除された浸潤性膵管癌患者に対するGEM vs. S-1の無作為化比較非劣勢試験

Gemcitabine (GEM)

R
S-1 (Active arm)

GEM (n=193)

Primary endpoint ：PPSにおける全生存期間(OS)GEM群の3年生存割合を36%と仮定し，S1群のGEM群に対するハザード比を0.87と見込み，片側α=0.025，検出力80%（非劣性マージン1.25）で240イベントが必要である．
登録期間3年・観察期間2年とした場合に，必要症例数は360例と計算されている．

S1 (n=192)
ITT
S-1
GEM

GEM (n=190)

S1 (n=187)
PPS

無作為化比較試験では，ITT症例で解析することが一般的では？

RCTとITTの関係：いつもITTが正しいわけではない
Intent-To-Treat(ITT)

Full Analysis Set(FAS)

Per-Protocol Set(PPS)

ランダム化された
全参加者

最大の解析対象集団

計画書の適合した対称集団• 不適格症例• 治療前に脱落• ランダム化後のデータなし• 計画書違反• 欠測値• 追跡不能■ 選択バイアスの観点から，原則的には，ITT症例(or FAS)での解析が行われる(ICH-E9ガイドラインにも記載)．
■ 純粋に治療法(あるいは薬剤)の評価を行う場合には，PPSを主解析とする
場合がある．例えば，安全性が主要評価項目の場合である．
■ また，非劣性試験では，研究の質が悪いと群間差が小さくなることや，
プロトコルのアドヒアランスを評価するために，PPSで実施することがある．JASPAC01において，PPSを利用したのはそのため．

BKUP.3：共変量が量的尺度の場合の2値化の留意点

0.25

2.0

0.30

ドイツ乳がん研究グループによって実施されたランダム化比較試験のデータ(Schumacher
et al., 1994)

0.5

0.15

1.0

ps
ハザード比

45歳 (HR＝0.719)

0.05

0.10

HR=1.152

中央値による評価

中央値による評価

ps
p値

0.20

1.5

p値=0.222

0.0

0.00

45歳 (p値=0.018)

20

30

40

50

53歳 60

prec
年齢

70

80

20

30

40

50

53歳 60

70

80

prec
年齢

変量の2値化において用いられることが多い中央値(53歳以上，53歳未満)をカットオ
フ値にした場合，p値は0.222である(有意でなかった)．一方で，45歳(45歳以上，45歳未満)をカットオフ値にした場合，p値は0.018である(有意だった)．
Schumacher, M., et al. ： Randomized 2×2 trial evaluating hormonal treatment and the duration of chemotherapy in node-positive
breast cancer patients. Journal of Clinical Oncology, 12, 2086–2093, 1994.

BKUP.3：共変量が量的尺度の場合の2値化の留意点
45歳(＜45/≧45)の場合

53歳(＜53/≧53)の場合

高年齢群(45歳以上)のほうが低年齢群(45歳未満)よりも死亡リスクが低い(HR=0.719)

解釈が逆 高年齢群(53歳以上)のほうが低年齢群(53歳未満)よりも死亡リスクが低い(HR=1.152)

カットオフ値の選定に関するRule of Thumb(1)中央値を用いる(2) 臨床的にリーズナブルなカットオフ値を選定する
臨床的にリーズナブルとは，今回の事例の場合には，例えば疫学的調査などから得られた乳癌患者の平均年齢を用いたり，あるいは，閉経年齢を用いることを意味する．いずれにしても，カットオフ値選定におけるゴール
ド・スタンダードは存在しないため，試行的に決定する必要がある．

BKUP.4：交互作用とはなにか？
交絡

交互作用

• 重要な予後因子が群間で不均衡 • 薬剤の効果が，サブグループ間で異なる．
• 試験計画そのものが問題である(割付因子として組み込む必要• 薬剤の適応患者像に関する制限性)につながる．
• 交絡がないということは試験• 交互作用がないということは治計画の妥当性がいえる．
療の一般可能性のあることがいえる．
「浜田知久馬(1999). 学会・論文発表のための統計学, 新興交易医書出版部」より引用・改編(1) ICH E5ガイドライン「臨床試験の統計的原則」では，多施設共同試験では，薬剤と施設の交互作用を検討することが要求される．これは，薬剤の一般可能性を証明するためである．
(2) 交互作用は，回帰モデル(生存時間解析では，比例ハザードモデル)に治療(薬剤)のダミー変数と予後因子の積による項を追加し，その回帰係数の有意性により検出する．一方で，交互作用の構成については，Cox(1984)によって詳細に吟味されている．
Cox, D.R.(1984). Interaction, Intearnational Statistical Review, 52(1), 1-31.

BKUP.4：交互作用とはなにか？
交互作用の例：下記は抗がん剤Aと抗がん剤Bでの中央生存時
間(MST)をプロットしたものである．
(a) MSTが交差(b) MSTが上昇

群A

MST

MST

群B

群B

群A

≦ 65

> 65
年齢

≦ 65

> 65
年齢

何らかの予後因子によって，抗がん剤の効果が逆転したり，相乗効果によって，より効果が上昇するような現象を交互作用(interaction)という．

BKUP.4：交互作用とはなにか？
ToGA study(Bang et al.: The Lancet, 376, 687-697, 2010)の一文
There was evidence of a significant interaction test (p=0.036) between treatment
and the two HER2 subgroups (high HER2 expression vs low HER2 expression).
切除不能な局所進行性，再発 and/or 転移性のHER2陽性の患者に対する化学療法単独群（5-FU+
CDDP (FP療法)あるいはCapecitabine +CDDP(XP療法)）と化学療法＋Trastuzumab併用群を比較する
国際共同無作為化非盲検試験

HER2 subgroup

TreatmentHR

Low HER2 expression
IHC0 or 1+/FISH positive

High HER2 expression
IHC2+/Fish positive or IHC3+

chemotherapy + trastuzumab(MST=10.0)
chemotherapy alone(MST=8.7)

chemotherapy + trastuzumab(MST=16.0)
chemotherapy alone(MST=11.8)

1.07[0.70-1.62]

0.65[0.51-0.83]

Low HER2ではハザード比(HR)が有意でないが，High HER2では有意にchemotherapy + trastuzumabのハザード比が低い．

BKUP.5：打ち切り(censoring)の情報を活用する：競合リスク
例：小細胞肺癌患者に対する予防的頭蓋照射の有効性・安全性に対する無作
為化比較第III相試験■ 小細胞肺癌では，脳転移が問題になる．
■ 脳転移は予後に重大な影響を及ぼす．

脳に予防的頭頭蓋照射を行うことの有効性・安全性を評価する．

主要評価項目：脳転移をイベントとした生存期間
脳転移までの期間(関心のある期間)

生存期間(event-free survival)
競合リスク(死亡等：当該患者の真の脳転移までの期間は不明)

Slotman, B. et al.: Prophylactic cranial irradiation in extensive small-cell lung cancer, N. Eng. J. Med., 357, 664-672, 2007.

BKUP.5：打ち切り(censoring)の情報を活用する：競合リスク
累積発生関数(CIF; Cumulative Incident Function)→ 時間tまでにイベントが発生する割合を表す曲線
EZR

EZRによる実行

Gray検定CIFを比較する検定がGray検定である．Gray検定はログランク検定の競合リスク版として解釈できる．

BKUP.6：傾向スコア分析とはなにか？
□ 治療法の評価 ＝ ある医学的介入による影響(因果効果)の検証
治療法

因果効果

(例：新薬 vs. 非暴露群)

Outcome(例：全生存期間)

共変量(媒介変数，交絡変数)の影響(例：全身状態)

共変量が厄介な理由：コントロールできないものが多い
検証的な側面から共変量の影響を最小限にして因果効果を評価する－ 無作為化比較試験(RCT:Randomized Controlled Trial)
観察的な側面(観察研究)において(治療選択に対する)共変量の影響を最小限にして因果効果を評価する－ 統計学的な調整法 (共変量とOutcomeの線形性などの制約)－ 傾向スコア(Propensity score) の利用

BKUP.6：傾向スコア分析とはなにか？
傾向スコアとは，研究対象因子に暴露する確率で表される(つまり，傾向スコアは0～1の範囲をとる)．

暴露群

傾向スコア(propensity score)
非暴露群

暴露・非暴露が完全に分離しているため，比較可能性が担保できない(いいかえれば，患者の違い明確であり，アウトカムを比較する状況にないことを示している)

暴露群

傾向スコア(propensity score)
非暴露群

傾向スコアが重複している部分について
は，暴露・非暴露のいずれも候補になり得る．このような状況においては，比較可能性が担保されている．

BKUP.6：傾向スコア分析とはなにか？
傾向スコアの特徴
・条件付き独立性：傾向スコアでの割付がアウトカムに影響しない・バランシング：同じ傾向スコアの値に対応した共変量の分布は，それぞれの群
で等しい
ただし，傾向スコアを計算するのに用いた共変量の範囲でのことであり，観測されていない(あるいは，傾向スコアの計算に用いていない)共変量があり，それが交絡因子である場合には，その限りではない．したがって，傾向スコアを計算するうえで，もちいる共変量は十分に吟味しなければならない．

傾向スコア推定の方法
傾向スコア推定の方法には，ロジスティック回帰を用いる方法から，機械学習(非線形分類手法)の方法を用いる方法まで様々な方法が提案されている．
■ ロジスティック回帰
解釈が分かりやすいものの，交互作用を捉えられない可能性がある．
■ 機械学習の方法(例：Random Forests，Generalized Boosting Modeling)
交互作用を捉えられるものの，解釈ができない．
その他にも，Bayes流傾向スコア推定(An, 2010；Kaplan & Chen, 2012,2014; McCandlesset al., 2009)，2段階(傾向スコア推定と実施)の同時推定(Imai & Ratkovic, 2014)などが提案されている (つまり，いっぱい提案されている)．

BKUP.6：傾向スコア分析とはなにか？
■ マッチングにおいて良く用いられる方法：強欲マッチング(Greedy matching)[STEP.1][STEP.2][STEP.5]

暴露群

暴露群

暴露群

非暴露群

非暴露群

キャリパーに含まれずに選
ばれなかったマッチング
非暴露群
許容される範囲(キャリパー)■ 利点(1) わかりやすく，統計の知識がなくても使える．
(2) 独立なサンプルよりも推定効率が良い(注意：1:1マッチングだからといって対応のある解析は行わない)．
(3) データ解析が容易である．

■ 欠点(1) マッチングにコストがかかる．また，マッチングを行うと標本サイズが必ず少なくなる．
(2) 標本サイズの減少に伴い，標準誤差(標準偏差を標本サイズの平方根で割ったもの)が増加するため，推定効率が下がる場合がある．
(3) 他の方法(事後的な共分散分析や事後層別)に比べて必ずしも効率が良い方法ではない．

事例の結果
傾向スコア：ロジスティック回帰
マッチング：１対１非復元マッチング(キャリパーを伴う最近傍法：0.25SD)
薬剤A (N=110)

薬剤B (N=71)p値

男性

69 (62.7%)

52 (73.2%)

0.1500女性

41 (37.3%)

19 (26.8%)

53.4 (8.32)

54.1 (8.62)

0.6040有30 (27.3%)

34 (47.9%)

0.0048**

無80 (72.7%)

37 (52.1%)

BMI

24.1 (2.92)

25.0 (3.77)

0.0632

重症度スコア

7.3 (0.18)

8.8 (0.22)<0.0001***

薬剤A (N=38)

薬剤B (N=38)p値

男性

24 (63.2%)

24 (63.2%)

1.0000女性

14 (36.8%)

14 (36.8%)

55.3 (1.36)

55.3 (1.36)

0.2947有

14 (36.8%)

13 (34.2%)

0.811

無

24 (63.2%)

25 (65.8%)

BMI

24.2 (0.48)

24.3 (0.48)

0.951

重症度スコア8.2 (0.29)

8.2 (0.29)

1.0000

マッチング前性別
年齢
喫煙

マッチング後性別
年齢喫煙