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免疫系と腸内細菌叢の相互作用の数理モデリング

Modeling of interaction between immune system and gut microbiome.
原 朱音 1, 巌佐 庸 2Akane Haral, Yoh Iwasa’

九州大学大学院システム生命科学府1, 九州大学大学院理学研究院生物科学部門2

Graduate School of Systems Life Sciences, Kyushu Universityl,

Department of Biology, Faculty of Science, Kyushu University21。はじめに免疫系はウイルス、細菌、寄生虫などの感染から我々の体を守るシステムである。しかし一方で、花粉やダニ、食物などの無害な物質が過剰な免疫反応を引き起こすことがあり、これをアレルギーと呼ぶ。現在の主なアレルギーへの治療法は対症療法であり、臨床現場では根本的な治療法は主流ではない。
アレルギーのような過剰な免疫反応を抑制する機構として、制御性 T 細胞

[1] が存在する。近年、ヒト腸内細菌叢のある特定の系統では、代謝産物の産生を通して制御性 T 細胞を誘導すると報告されており [2] . 腸内細菌叢による免疫系の制御が行われていることが示唆される。また、制御性 T 細胞の受容体 (T‐cell receptor) の多様性が限られているマウスでは、常在の腸内細菌叢に免疫反応を起こし腸炎を引き起こすが、野生型由来の制御性 T 細胞の移植によって改善するという報告 [3] から、免疫系から 「非自己」 である腸内細菌叢への免疫応答が起こりうることが示唆される。以上のような実験研究は、腸内細菌叢と免疫系とが動的に相互作用していることを示唆するものである。そこで、腸内細菌叢に介入を加えることでもう一方の系である免疫系を制御することができると予想した。数理モデルを用いた理論解析により、本稿では腸内細菌叢を介入対象とする新たな治療法を構想する。

2。腸内細菌叢一免疫系結合モデル

先行研究の T 細胞分化系のモデル [4] を拡張し、免疫系と腸内細菌叢の相互作用を表す数理モデルを構築した。アレルギーを引き起こすヘルパー T 細胞の数87を H(t) , アレルギー抑制を行う制御性 T 細胞の数を R(t) , 腸内細菌の数を B(t) とおいた数理モデルを以下の式(la‐c) と図1に示す。

\frac{dH(t)}{dt}=A\cdot b\cdot\frac{c}{1+g\cdot B(t)}\cdot\frac{1}{m(R(t)+n)}- d_{h}\frac{dR(t)}{dt}=A\cdot b\cdot(1-\frac{c}{1+g\cdot B(t)})-d_{r}\cdot R(t)H(t) ,(1a)(1 b ),\frac{dB(t)}{dt}=r\cdot B(t)\cdot(1-\frac{B(t)}{K})-fi\cdot H(t)\cdot B(t)

.

(1c)

rgy

図1

腸内細菌叢一免疫系結合モデル

T 細胞系の式(la, lb) に含まれるパラメータ A は、抗原提示細胞により未分化T 細胞に提示される抗原の量で、の個数である。
化し、b は1抗原あたりに活性化される抗原提示細胞

Ab 個の抗原のうち、\frac{c}{1+g\cdot B(t)} の割合のものがヘルパー T 細胞に分

1- \frac{c}{1+g\cdot B(t)} の割合で制御性 T 細胞に分化する。この項のうち は、ヘルパ
c-T 細胞への分化の基礎的な割合を示すパラメータで、これは腸内細菌による制御性 T 細胞の誘導が起こらない場合のヘルパー T 細胞への分化の割合を示す。
さらに1細菌あたり g の強さでの制御性 T 細胞への分化の誘導を考える。

88
またヘルパー T 細胞の増殖項 (1a) には、による分化の抑制が入る。
化の抑制の強さで、

n\frac{1}{m(R(t)+n)} という力で、制御性 T 細胞

は制御性 T 細胞1細胞あたりのヘルパー T 細胞分mは制御性 T 細胞数の基礎値を表す。この基礎値は、分化過程とは独立にあらかじめ胸腺で一定数産生される 「内因性制御性 T 細胞」 の数に対応する。

R(t)+n で内因性を含めた制御性 T 細胞の総数を表し、n) で全体の制御性m(R(t)+T 細胞による抑制の力を表す。またヘルパー T 細胞と制御性T 細胞の減衰率を、それぞれ d_{h},d_{r} とお \langle 。腸内細菌叢の増減 (1_{C}) にはロジステ

ィック式に従う増殖を想定し、増殖率 r と環境収容力 K をパラメータとする。さらにヘルパー T 細胞による免疫反応の強さを f とおき、第二項では免疫反応による腸内細菌の除去を表す。これらのパラメータを表1にまとめる。
パラメータ

意味単位

A

提示される抗原量(抗原)/(日)b

未分化 T 細胞の感受性(細胞)/(抗原)c

基礎のヘルパー T 細胞への分化割合1

ヘルパー T 細胞の減衰率1/(日)d_{h}偽制御性 T 細胞の減衰率1/(日)\acute{}mbx{tsmREJCT}
1\prime \mathb {E}T^{J}\#\ovalbox{\t \smal REJECT}細胞に L\infty よる抑制 」の力制\oval」御

1/ ( \#^{c_{4} f l 胞)

nupar ow \not\leq T \#'ffl 胞数’数
内 1^{1}\not\subset 制1J \/御’性(細細胞)g

1腸内細菌あたりの制御性 T 細胞の誘1/(細菌)\ovalbox{\t smalREJCT}

導率r

腸内細菌の増殖率1/(日)f _{\backslash \fbox{*})}^{r\infty}\frac{f腸^{}a内-,t_{\iota}^{\}fl\overline{\fbox{*}叢のfilP_{t} P収R\Leftrightar ow^{\ovalbox{\t smal REJ CT}\ovalbox{\t smal REJ CT}_{\ve 内} }\prime力}{i\wedge\ova叢のlbox{\t smal REJ CT}\ovalbox{\t smal RE細胞(J CT}\ovalbox{ \t sma胞B)
l REJ CT}^{\ovalbox{\t smal REJ CT}^{o}-T'\upar ow_{t}細胞に_{} \vec{L}よる腸^{}B
t_{\ovalbox{\t \smal REJECT} ^{\ }E^{m},除_{}\ovalbox{\t smal REJ CT}

1/(f_{1}'去の力

表 13。結果と考察

パラメータの意味と単位

89

3.1

アレルギーを引き起こさないための条件

非負の範囲に存在する安定平衡点に着目すると、ヘルパー T 細胞数 (H(t)) 、制御性 T 細胞数 (R(t)) 、そして腸内細菌叢数 (B(t)) が十分な時間が経った後に取りうる値は、パラメータの値によって以下の3通りの状況が現れることが分かった。
[1]

正の範囲に安定平衡点を1つだけ持つ場合[2]正の範囲と B(t)=0 の安定平衡点を持つ場合[3]B(t)=0 のみを安定平衡点として持つ場合

このとき、[1] , [2] に現れた正の範囲に存在する安定平衡点は、[2] , [3] の B(t)=0 の安定平衡点に比べて、ヘルパー T 細胞数が小さ\langle 制御性 T 細胞数が大きいため、「健康な状態」 であるとみなした。逆に B(t)=0 の安定平衡点では、ヘルパ-T 細胞数が大き \langle 制御性 T 細胞が小さいため、アレルギー状態に対応づけられた。さらにこの場合は B(t)=0 であるので腸内細菌が極端に少ない場合である。これらの場合分けより、アレルギーに対応する平衡点を持たないための条件式を導くことができた。即ち [1] を実現するためのパラメータの条件式は、
mg\frac{d_{h} {c}(\frac{1-c}{d_{r} +\frac{n}{Ab})>\frac{f}{r},と求められた。つまり患者の状態をこの条件式を満たすように変化させることができれば、患者を健康な状態に落ち着かせることができる。この条件式の右辺は、腸内細菌叢がヘルパー T 細胞の反応により減衰する強さ(fi) を、細菌の増殖率 (r) で割り、腸内細菌への相対的な免疫応答の強さを示すものである。左辺は、ヘルパー T 細胞1細胞あたりの制御性 T 細胞の抑制の強さを表すものである。条件式の意味としては、制御性 T 細胞の免疫抑制力が、腸内細菌叢への免疫応答よりも大きければ、アレルギーを引き起こさないということを示している。

3.2

腸内細菌叢に関するパラメータのヘルパー T 細胞数への影響の評価
次に、腸内細菌叢に関連するパラメータについて、介入対象としてのアレルギー抑制効率を調べた。パラメータg, K,rに着目し値を変化させて、t=10000 で90の H(t) の値を計算した。

g, rについては0.1から1.0の範囲で0.1刻み、K は1から10までで1刻みでそれぞれに10段階の値を設定した。2パラメータずつを軸にとり、 H(t) の値をプロットしたものを図2‐4に示す。

(i)

K(環境収容力) と g (制御性 T 細胞の誘導効率)

H(t)
K

.喜‐
\propto\varpi
俺=u\underline{\xi}\varpi

lnduction dfficiency
図2

gsmall — large

Kと g

図2では縦軸 K に腸内細菌の環境収容力、横軸 g に腸内細菌による制御性 T 細胞の誘導の強さをとり、 H(t) の値の大きさを色の濃さで表した。アレルギーの引き金となるヘルパー T 細胞数 (H(t)) に着目すると、K と g ともに、値が大きいときヘルパー T細胞数は小さくなり、つまりアレルギーが抑えられるとわかる。
(ii)\gamma(増殖率) とg(制御性 T 細胞の誘導効率)

H(t)r‐‐‐‐T
helper cells-0

Induction dfficiencyg

図3rsmallと g\infty^{-}large

9191
図3の縦軸 r は腸内細菌の増殖率、横軸 g は腸内細菌による制御性 T 細胞の誘導の強さである。ヘルパー T 細胞数 (H(t)) では、

rと g ともに、値が大きいときヘルパー T

細胞数は小さ \langle なり、アレルギーは抑えられる。さらに、も、

g を大きrが小さい場合であって\langle 取ることでヘルパー T 細胞数を小さ \langle 抑えることができ、腸内細菌の増殖率が小さいことによるアレルギーの起こりやすさを補完して抑制することができる。

(iii)

r(増殖率) とK(環境収容力)H(t)Carryingcapacity

図4Krsmall — largeと K

図4の縦軸 r は腸内細菌の増殖率、横軸 K は腸内細菌の環境収容力である。アレルギーを引き起こすヘルパー T 細胞数 (H(t)) では、-T 細胞数は小さ \langle なる。さらに、

rrと K ともに、値が大きいときヘルパが小さい場合でも K を大き \langle 取ることでヘルパー T 細胞数を小さ \langle 抑えることができ、(ii) の制御性 T 細胞の誘導効率 g と同様に、環境収容力を大きくすることで、腸内細菌の増殖率が小さ \langle 、個体数が少ないことにより起こるアレルギーを抑制することができる。

924。展望

本稿では、数理モデルを構築することにより免疫系と腸内細菌叢の関係性を表現する最初の試みについて述べた。アレルギー症状を腸内細菌叢への介入により改善するという新しい治療法を導くことが本研究の動機であり、より実用的な指標するために今後以下のような改善を行う。

まず、現在の腸内細菌叢のダイナミクス(式 (1c) ) に細菌種構成の構造を考慮することで、特定の系統が制御性 T 細胞を誘導するという先行研究の報告 [2] に即したモデルに近づけることができる。制御性 T 細胞を誘導する細菌種は他の細菌種と資源をめぐる競争関係にあると考え、免疫系に作用するのはそのうちの特定のサブグループであるとして、数理モデル上では別変数としてダイナミクスを計算するという拡張が考えられる。

さらに、3.2で行った解析について、パラメータの範囲をより生物学的に意味のある範囲に設定することが必要である。腸内細菌の増殖率や環境収容力、制御性 T 細胞の誘導効率などのパラメータについて、実際に対応した値を設定することで、新しい治療法への定量的な示唆につなげることができる。

謝辞

本研究は、JSPS 科研費 (No. 15H04423 ) の助成(巌佐) と、リバネス研究費 「メタジェン腸内デザイン賞」 (原) の助成を受けたものです。
引用文献[1] Sakaguchi, S. et al. 2008. Regulatory T cells and immune tolerance. Cell 133,775‐787.

[2] Furusawa, Y. et al. 2013. Commensal microbe‐derived butyrate induces thedifferentiation of colonic regulatory T cells. Nature 504, 446‐50.

[3] Nishio, J. et al. 2015. Requirement of full TCR repertoire for regulatory T
cells to maintain intestinal homeostasis. Proc NatlAcad Sci USA 112, 12770‐5.

[4] Hara, A. and Iwasa, Y., 2017. When is allergen immunotherapy effective? JTheor Biol 425, 23‐42.