島根医学
第! 巻 第" 号#$%/〜%&'(#頁)*(#+$,%)) & %..-+,./0123456


いしばしやまがた

おおやけ

ゆたか

豊木

じまつね

たかのうしんご

くろ こうちかず

たかほんのぶゆき

たかのぶゆき

石 橋
山 形
公 受

真 吾
伸 之

き島 庸

黒河内 和
高はし橋 伸

貴貴幸

能°µ¾À
みだ本

田のそう

野まさゆき

美 雅

之さとし聡

よし宗 義

ひろ博

キーワード：慢性心不全, 急性増悪, ピモベンダン, 234

78

多剤併用にも関わらず急性増悪を反復する慢性心不全例は少なくなく, その治療に苦慮することも度々である｡ このような症例に対して 56#7感受性増強作用とホスホジエステラー

ゼⅢ (89:0Ⅲ) 阻害作用を有するピモベンダンが 234の改善をもたらすことが報告されているが, 多くは;年以下の短期観察である｡ 我々は, 心不全急性増悪を繰り返す慢性心不全にピモベンダンを追加投与し, <年以上の経過観察をした%%例を解析し, その有用性について検討した｡ 方法：対象は, 拡張型心筋症=例, 拡張相肥大型心筋症;例, 虚血性心筋症>例, 心筋炎後;例, アミロイド心;例, 陳旧性心筋梗塞と僧帽弁閉鎖不全症合併;例で平均年齢 ?
歳 (##〜)
1歳) で従来の薬剤にピモベンダンを追加し, 平均
%ヶ月 (#.
〜?
ヶ月)の観察を行った｡ 結果：%
%例全例で利尿剤が投与されており, @ABまたは @5:阻害剤投与C例, β遮断剤投与/例, ジギタリス製剤投与<例である｡ ピモベンダン投与量は,$D%#1EFの少量で開始し漸増あるいは当初から 1EFの高用量投与と種々であるが, 心不全重症度は投与前 GHI@#D±$D), 血中 BG81)1
D%JFKELに比して;年後 GHI@#
D$±+D?± %$
D#JFKEL, < 年 後 GHI@%
D+± $D?, 血 中 BG8#$
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%D$D, 血 中 BG8%)

JFKELと有意に減少した｡ しかし, ;年後と<年後では差はなかった｡ 一方, 超音波検査
での心機能変化は, 左室収縮能, 拡張能ともに有意な変化を示さなかった｡ 入退院回数は,投与前%%例中M例で<回以上の入退院が, 投与後は<例が一過性心房細動で短期入院したのみであった｡ これらの結果は, 治療抵抗性の慢性心不全例におけるピモベンダン追加の効果を示すものであり, その効果は必ずしも心機能の改善効果によるものではなく, ピモベンダンのもつ他の多面的作用によると推察され, 更にその効果は;年以内に現れそれ以上の効果は投与期間に影響されないことを示した｡ 総括：多剤併用下でも急性増悪を反復する慢性心不全例においてピモベンダンの追加は, 患者の入退院を減らし 234改善の効果が期待できる｡ しかし, 生命予後についての検討は十分でなく今後の更なる検討が必要となる｡

!"!#$%#&'$%#( !)*島根大学医学部総合医療学講座
連絡先：〒 +0)
1$%出雲市塩冶町)+0%
島根大学医学部総合医療学講座

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慢性心不全の急性増悪は, プライマリーケアに

ガイドラインにおいて収縮性心不全, 拡張性心不携わる医師にとって頻繁に遭遇する病態であると全両方において心不全治療薬の選択肢の*つと提同時に同じ症状を繰り返し, かかりつけ医を悩ま示された (エビデンスＣ)｡せる病態でもある｡ 心不全治療は, アンギオテン

今回, われわれは入退院を繰り返す重度の慢性シン変換酵素阻害剤 (Ⅰ), アンギオテン

心不全例にピモベンダンを追加投与し+年以上のシン受容体遮断剤 ( !), β遮断剤を基本的治

臨床経過を観察し得た))例を解析し, その有用性療としながら症状, 胸部Ｘ線画像, 血中 !"#値について検討したので報告する｡の変化などに応じて利尿剤の調整を行っているが,感染, オーバーワーク, 不規則内服などにより増

悪を繰り返し対応に苦慮する例も珍しくない｡ こ表*に対照患者))
例 (男性,例, 女性-例) ののような例においてピモベンダンの追加投与が有背景, ピモベンダン投与方法を示す｡ 基礎疾患は,効であったとする報告は少なくない｡ ピモベンダ

拡張型心筋症.例, 拡張相肥大型心筋症*例, 虚ンは, 心筋における $%&感受性増強作用とホス血性心筋症-例, 心筋炎後*例, アミロイド心*ホジエステラーゼⅢ (#'Ⅲ) 阻害作用を有す

例, 陳旧性心筋梗塞と僧帽弁閉鎖不全症合併例*

る強心薬で, 心筋酸素消費量を増やすことなく陽例｡ 年齢は, 拡張相肥大型心筋症の%%歳から虚血性変力作用と血管拡張作用を与える経口薬剤とし性心筋症の/0歳と幅広く, 平均年齢は12歳｡ 観察て注目されながらも, その使用は限定的である｡

期間は%3から42ヶ月 (平均4)±5ヶ月) であった｡

特に米国においては経口強心薬の効用については))
例中*例 (症例,) を除く)(
例はいずれも外来否定的である｡ 一方, 我が国においては, その有加療, ピモベンダン開始時の心不全重症度は,用性に検討の余地ありとしながらも, 本邦におけ"67分類.度*例, -度5例, +度.例, *る大規模試験の結果をもとに%()(年の心不全治療)例中8例で度*例｡ 過去+年間の入院回数は, )!"#$

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回以上の心不全増悪での入院を要していた｡ 血中!"値 は  例 を 除 い て # 桁 で あ り , 最 高$%&'()*+,-.
, 平均 /)/($±&))(&*+,-.であった｡ ピモベンダン開始前の治療は, 全例に利尿剤が投与されており, ジギタリス0例, 12 または 134阻害剤5例, β遮断剤6例, 亜硝酸製剤0例, 抗不整脈剤#例, スタチン0例であった｡
β遮断剤としては, カルベジロールが最も多く6
例中7例, 他の#例はビソプロロールであった｡-.

ピモベンダンの開始投与量は $(8/-+錠の9(8/錠〜:錠で, 維持量は錠から:錠で多くが−0ヶ月毎の漸増投与を行った｡


0年間の観察期間中に心不全増悪での再入院はなかったが, $$例中0例 (症例7および;) において一過性心房細動で短期間入院した｡ 心不全自覚症状の変化としての !<=1分類は投与開始前>±9(), 投与年後8(9±9(>, 投与0年後$('±8(9(%であり, 年後に僅かながらも有意な改善を認めたが (*＜9(9/), 年後と0年後は同等で-あった (図)｡ 重症度別にみると, 投与前!<=1?度以上であった5例のうち, :度の示したが, いずれも統計学的には有意な変化では例で0度に改善, #度の7例中#例において0度なかった｡ 左室拡張機能も左室拡張早期流入波,に改善, 残り0例は不変であった｡ 一方, 血中組織ドプラ法での左室拡張早期僧帽弁輪速度がい!"は, 図0に示すように投与前に比して年ずれも改善傾向を示したが, その変化は有意では後$)'(%±$?
9(8*+,-.(*＜9(9$), 0年後89?
($±$&$(?*+,-.(*＜9(9$) と有意に減少したが, 年後と0年後では有意な変化は認めなかった｡

なかった｡#$%&$'()*+,

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あらゆる心不全治療薬でも血中 !"が常に高!"

値でコントロールに苦慮する0例でのピモベンダ

表0に投与前後での心臓超音波検査での心機能ン投与後の臨床経過を図# (症例7), 図: (症変化を示す｡ $$例の平均では左室拡張末期径, 収縮末期径の減少とともに左室駆出率の増加傾向を

例$9), 両者の心機能変化を表#に示す｡
症例7は, $?
歳で拡張相肥大型心筋症と診断さ

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7 /9#$!"#:;< => %?@: "2&@ ""%&'()(*+,-./012345678/9:;<==!>

れ感染を契機に心不全増悪, 入退院を繰り返し,ることから !
"年-月ピモベンダンの追加を開始

血中 は診断当初 !!台であったが次第に上した｡ ピモベンダン投与量は, 催不整脈を考慮し昇し, 小児科から内科加療となった"#歳以降は常て極少量 (!
.
/"$*() から漸増した｡ 開始,ヶに$!
!以上で前医から継続処方のベラパミルをβ

月目に一過性心房細動 (01) 発症し短期入院し遮断剤に変更を試みるも悪化を来たし, 再びベラたが, その後次第に 値は減少し追加投与開パ ミ ル に 変 更 し た が は 最 大 ""%&'()*+始".
$年以降は !
!から/!!台で推移, 就労も可能( !
""年,月) となり就労が難しい状況を反復すとなっている｡ ピモベンダンは現在2.
/&$*(を!")8 0&>1234 5/(65 /7 )(89:)&
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継続中である｡!"#*+,-./0

ロール, #$%を基本として利尿剤 (フロセミド)

症例
は 回の心筋梗塞後の虚血性心筋症であの増減で対応していたが, 収縮期血圧が常に&台る｡ ピモベンダン追加治療前!ヶ月で"回の入退と低値であったことから, ピモベンダンの追加治院を反復｡ 心不全増悪の誘因は, 日常生活での療を少量 ('()*+,) から開始した｡ 開始

オーバーワークで, 心不全軽快退院後の在宅期間月で)'*+,まで増量したが, 血中 %-.は, 追加は ないし"週間と短かった｡ 当初は, カルベジ

治療前の*−から/−0
台まで低下し,ヶPQRS TC
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以後安定した状態が継続しピモベンダン投与量もドカルパミン, ベスナリノンが認可されているが,まで増量した｡ しかし, 血圧は, ピモベン

中でも1##

年以降 2345
5
Ⅲ (エビデンスレベルＣ)

ダン開始前と同様に低く推移している｡

ながら慢性心不全での長期薬物治療として記載さ表 に提示する両者での心臓超音波検査での心れているのがピモベンダンである｡ これは, 1##1

機能は, 症例!において収縮機能, 拡張機能とも年に発表された我が国での 6.+2(試験")の結果に改善傾向を示すのに対して, 症例"#では収縮機に基づいたものである｡ &'()機能分類Ⅱｍま能は次第に低下している｡

たはⅢ度の心不全患者に
1週間ピモベンダンを投

与することにより, プラセボ群に比して累積複合エンドポイント (心臓突然死, 心不全悪化による本研究では, $年間のピモベンダン治療を継続入院・死亡, 運動耐用能低下, 併用薬の追加・増出来た""症例のうち%例において &'()分類に量, 非心臓・他の心臓死) を有意に減少し, 789:

みる自覚症状の改善を認め, 投与期間中の再入院;<=<;);
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43
9で評価した身体活動能力をは心房細動の$例はあるが, 心不全増悪での再入改善したとするエビデンスを示した｡

院はなく *+,の改善を示した｡ その要因として,

ピモベンダンの効果発現機序は, 主に .A6Ⅲ

血中 -&.値の有意な減少を伴っており, ピモベ阻害作用とトロポニンの 241B感受性を高める作

ンダン追加治療による心不全の良好なコントロー用による強心作用1,C)であり, その効果は多くの基ルを示唆するものである｡ 一方で, 心臓超音波で礎研究および臨床研究で示されているところであみた心機能経過では, 左室収縮能及び拡張能とも)F.と ;GF.が体血管およるがD:E), 増加した ;に/年目に改善傾向を示したがその変化は有意でび肺血管に作用し動静脈を拡張させ体循環およびはなく, 心臓超音波で表すことのできない心機能肺循環の改善をもたらすことも報告されているH)｡

変化の可能性を示唆するものである｡

さらに, &I:
κ-活性の抑制作用0)を介しての J,:

現在の心不全の治療は, β遮断薬およびレニン", J,:
K, L&I:αなどのサイトカイン産生抑制作

アンギオテンシン系阻害薬を基礎にして利尿剤の用"#), 高濃度での血小板凝集抑制作用"")が示され増減を行うことにより入院回数を減らし, ひいてている｡ これらの効果は, まさにピモベンダンのは生命予後も改善することが明らかとなっている｡

もつ多面的作用といえるものであるが, 我々の結しかし, これらの治療を行ってもなお入院を抑え果においても -&.減少, *+,改善を示しながることができない症例にであうことも事実である｡

ら心機能の改善は明らかではなかった｡ この乖離一方で, 生命予後が良くなっても日常生活でのは, 個々の例でみても明らかである｡ 症例"#にお*+,の改善を伴っているとは必ずしも言えない｡

いては, 過去$年で!回, 特に前Mヶ月でN回の種々の大規模研究で生命予後の改善を示すことが入退院を反復していたがピモベンダン追加後は入出来ず"00#年代に心不全の標準治療薬から姿を消院なく生活することができている｡ しかし, 心機した強心薬は, この *+,の改善という観点から能の改善を認めていないことから, ピモベンダン再び注目を浴びることとなった｡ 我が国では, 現の多面効果による結果とも考えられる｡ 7O<4ら

在経口強心薬としてピモベンダン, デノパミン,は"1), ピモベンダンの気管支拡張作用での呼吸環

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境の改善の可能性を示し, 荒尾らはピモベンダン

たが, プライマリー・エンドポイントとして心不による脳血流増加, 特に自覚症状と密接な関係を全死, 不整脈による突然死, 心不全悪化入院は,持つ右尾状核と右小脳の血流増加が 改善のピモベンダン群でプラセボ群に比して"％低かっ機序のひとつとなり得ると示した｡

たと報告した｡ この:つの試験の相違をみると,ピモベンダンの作用として注目すべき報告がある｡ 荒尾らは !),対象の心不全の重症度は ./01分類Ⅱ〜Ⅲで同"例の慢性心不全患者でピモベ様であるが, 投与量およびβ遮断剤の併用の有無

ンダン投与前後における左室心筋拡張能の変化をが異なっている｡ #,(試験では当初から;日心プールシンチを用いて検討し, 左室収縮能では*
2"34, "34か ら 開 始 し た の に 対 し て , 9#<

有意な変化を示さなかったにも関わらず, 左室充(0 試験は, 約=割が *2"34で開始された｡

満率 (#$%) の上昇, 最大充満率までの時間

またβ遮断剤の併用は, #,(試験では全例併用(&#$%) の減少, #$%'&#%$の上昇を認めたなしであったが, 9#(0試験では!
"％で何らかとして, ピモベンダンの左室拡張能, とりわけ早のβ遮断剤が併用された｡ これらの相違点による期拡張能の改善効果を報告した｡ 我々の研究では,予後への影響の違いについて, >?@)Aら ") は,心臓超音波でみた拡張能は, 改善傾向に留まるも./01分類Ⅱ〜Ⅳの心不全 B
8C例中, 通常の治のであったが, 機能評価法としては心プールシン療に経口強心薬を追加投与した!例の:年間の予チが鋭敏であり注目すべき結果である｡ この作用後について後ろ向き研究ではあるが興味ある報告

機序として, ピモベンダンの ()*+感受性増強にを行っている｡ 使われた強心薬は, !例中*
D例がよる左室心筋弛緩促進作用とプロテインキナーゼ

ピモベンダン ( *例； 2*"34'日,の活性化を介した ()*+ポンプ作用の増強による34'日, ;例；"34'日), 7例がドカルパミン細胞質内の ()*+排出促進作用が考えられている｡(全例 *B*"634'日), E例がデノパミン (:例；肥大心に代表される拡張性心不全が増加する中,"34'日, :例；!
634'日) であった｡ 強心薬

満足出来る薬物が特定できない現状においてピモ追加投与開始;年間でF人が死亡しているが, 7ベンダンの左室拡張能改善作用は福音となり得る｡

人は心不全死, ;人は突然死であった｡ 死亡群と一方, ピモベンダンの心不全長期予後におよぼ生存群の比較において, 強心薬の種類, ピモベンす効果については, 長期観察がなされておらず定ダンを含む投与量の違いでは差を認めなかったが,まっていない｡ #,(試験 -) は ./01 分類Ⅱ〜死亡群でより高齢であり, β遮断剤併用の有無がⅢの患者を対象に, プラセボ, ピモベンダン予後にも有意な影響をもたらしたとした｡ すなわ(*2", "34'日) の5群, 各 66人での7ヶ月のち, 強心薬開始前からβ遮断薬使用されていた*観察において, 両方の用量のピモベンダンは運動例 (カルベジロール； G
例, ビソプロロール, ア耐用能の改善をもたらしたが, への影響はテノロール各;例) は強心薬開始後全例でカルベ認めず, 死亡リスクはピモベンダン群がプラセボジロールに変更されているが, 非併用群では 6
例群の 28倍であったと報告した｡ これに対して,

中H例 ("6％) が亡くなっているのに対して併用*週の観察でプラセボ
前述の 9#(0試験 )は, "2"％) と有意に少なかった群では* 例中:例 (G群に比して全死亡, 全入院率には差を認めなかっと報告し, 心不全例において経口強心薬を使用す-例；*2"

ijkl mY%nm YoU%pqr `s Ttup 3u 3る際にはβ遮断薬の併用を考慮すべきとした｡ さいう視点からはレニンアンギオテンシン系阻害薬,らに, 彼らはβ, β 両方の遮断作用を有するカβ遮断薬とは異なるものである｡ しかし, 人口のルベジロールを使用する際には, β遮断薬投与下高齢化にともなって心不全症例が増加する中, 心でもその強心作用が失われない !"#$
Ⅲ阻害薬で不全の病態を一人の患者の生活の一部と見据えたあるピモベンダンが推奨されるとした｡ β遮断薬

包括的な治療の選択が必要となってきており, ピとピモベンダンとの併用の効果については, β遮モベンダンの 012, '"2改善効果はあらためて断薬の慢性投与により不全心で低下した筋小胞体見直されるべきであろう｡ 一方で, 本研究では,カルシウムポンプ機能を増加させることで%) ,維持投与量が 3456日の例もあり, 年単位での!"#$Ⅲ阻害薬による &$'(!の増加がより有効

長期予後という点においてマイナスの影響をもたに筋小胞体を介した )*+トランジェットの増大

らす可能性もあり, 同じ投与量を継続するのではをもたらすと考えられる｡ また, β遮断薬の併用なく, ある程度の心不全改善が得られたなら減量により !"#$
Ⅲ阻害薬の副作用とされる催不整脈継続することも考慮すべきかと考える｡ また, 今作用を減弱する可能性も示されている,)｡ 我々の回の研究は, ピモベンダン使用, 非使用での比較研究では, 対象が-年間観察し得た症例であり予はできておらず, その効果の説得力は決して十分後についての言及はできないが

例中.例でβ遮ではない｡ 今後, 更なる症例を積み重ねるととも断薬が使用されており, 比較的良い経過を示したに, 他の強心薬との比較研究があらためて必要に理由の/つとも言える｡

なると推察される｡

ピモベンダンは, 心筋保護, 長期予後の改善と/) 789#!1): ;<=>?@A
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