信州医誌，62⑸：295〜302，2014

ランダム皮膚生検にて診断し得た血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の２例
佐々木関口茂和
五味大輔
小林孝至
坂本明之
伊藤俊朗
石田文宏
日根野晃代
小泉知展

1)
2)
3)
4)

信州大学医学部包括的がん治療学教室
信州大学医学部内科学第二教室
信州大学医学部保健学系病因・病態検査学領域
信州大学医学部内科学第三教室（脳神経内科，リウマチ・膠原病内科)

Two Cases of Intravascular Large B‑cell Lymphoma Diagnosed by Random Skin Biopsy
Nodoka SEKIGUCHI , Daisuke GOMI , Takashi KOBAYASHI , Akiyuki SAKAMOTO
Shigeru SASAKI , Toshiro ITO , Fumihiro ISHIDA , Akiyo HINENO and Tomonobu KOIZUMI1) Department of Comprehensive Cancer Therapy, Shinshu University School of Medicine
2) Department of Medicine, Division of Hematology, Shinshu University School of Medicine
3) Department of Biomedical Laboratory Sciences, Shinshu University School of Health Sciences
4) Department of Medicine (Neurology and Rheumatology), Shinshu University School of Medicine

Intravascular large B‑cell lymphoma (IVLBCL)is a rare subtype of extranodal large B‑cell lymphoma.
Most patients show non‑speciﬁc symptoms including fever,elevated lactate dehydrogenase (LDH)and thrombocytopenia.IVLBCL tumor cells are frequently hard to detect because of the selective growth of lymphoma
cells in the lumina of small vessels without apparent mass lesions. We experienced 2 cases diagnosed as
IVLBCL by random skin biopsy,who had no visible skin lesions.One had suﬀered from left partial hemiparalysis and was initially diagnosed with diﬀuse large B‑cell lymphoma (DLBCL)of the central nervous system.
However, her condition worsened not withstanding whole brain radiation therapy for DLBCL. The other
patient was thought to suﬀer from a collagen disease. She too had shown a poor response to high doses ofcorticosteroid for fever and severe thrombocytopenia. Blood examination revealed severe thrombocytopenia
and increased serum LDH levels in both cases.Since we suspected these patients to be suﬀering from IVLBCL,
random skin biopsies were performed, although no skin lesions were present in either case. Large B cell
lymphoma cells in the venules were recognized in the specimens, resulting in the diagnosis of IVLBCL.
Random skin biopsy is a safe and useful diagnostic tool in patients with IVLBCL and should be performedin patients who are suspected of having this disease. Shinshu Med J 62 : 295 ―302, 2014
(Received for publication February 17, 2014;accepted in revised form June 5, 2014)
Key words:malignant lymphoma, intravascular large B‑cell lymphoma, thrombocytopenia,
random skin biopsy
悪性リンパ腫，血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫，血小板減少，ランダム皮膚生検

緒

言

血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（intravascular large
別刷請求先：関口和〒390‑8621

松本市旭３‑１‑１

信州大学医学部包括的がん治療学教室

E‑mail：nodokas＠shinshu‑u.ac.jp

No. 5, 2014

B‑cell lymphoma：IVLBCL）は，節外性Ｂ細胞リンパ腫の稀な一病型であり，中悪性度リンパ腫に分類されている。中高年に多く認められ，Ｂ症状と呼ばれる
発熱，盗汗，体重減少を呈し，血液検査では貧血，血小板減少，LDH 高値を示すことが多い 。また，その腫瘍細胞は小血管，特に毛細血管や小静脈内で増殖
295

関口・五味・小林ら

し，血管外に明らかな腫瘤を形成する事は基本的には飽和度96％（室内気吸入下），意識は清明であり，表ない点が特徴である 。IVLBCL 症例は，以前は生前在リンパ節は触知せず，肝脾腫もなかった。左四半盲

診断が困難で致命的な経過となる症例が多かったが，視野障害を認めたが，転院時には明らかな麻痺は認め

最近では疾患概念が認知され，適切な方法とタイミンなかった。Eastern Cooperative Oncology Group

グで診断がなされた結果，治療が奏功し，長期生存のperformance status（ECOG PS）は１であった。

症例が報告されている。骨髄生検組織で診断され入院後経過：開頭生検が施行され，その組織所見で，る症例が最も多いが，肝生検や経気管支肺生検，皮膚CD10陰性，CD20陽性，CD79a 陽性の大型でクロマ生検などで診断される症例も散見される。今回

チン粗造な核をもつ異型細胞が血管周囲の神経組織に我々は，明瞭な皮膚病変は認めなかったが，ランダム浸潤増殖している像を認め（図１），悪性リンパ腫

皮膚生検にて IVLBCL と診断し得た２症例を経験し（diﬀuse large B cell lymphoma：DLBCL）と診断さたので，文献的考察を加えて報告する。

れた。化学療法目的に４月初旬に当科へ転科した。開症例 ⑴

頭生検当日夕方より，38℃後半の発熱を認め，手術前は14万/μl であった血小板数が転科時には6.7万/μl

症例：78歳，女性。と減少を認め，さらに貧血と LDH 高値を認めた（表主訴：左不全片麻痺，発熱。

１）。発熱の原因として，術後感染症を考え，抗菌薬既往歴：数年前より高血圧症に対しロサルタン，脂の投与を行ったが改善は認められなかった。また症状質異常症に対しアトルバスタチンの内服歴あり。76歳や血液検査所見から血管炎や膠原病は否定的であった。

時に心筋梗塞に対して冠動脈ステント留置術が施行さ腫瘍熱と考え全脳照射を施行したが，発熱は持続してれ，また胃前庭部低分化型腺癌に対し内視鏡下粘膜剥いた。血小板減少は，薬剤性血小板減少症を考慮し被離術を施行された。喫煙歴および飲酒歴はなし。

偽薬を中止したが，改善は認められなかった。骨髄穿

現病歴：201X 年３月初旬，左不全片 麻 痺 に て 近刺を施行したが，血小板の造血能や形態には異常なく，医外来を受診し，頭部 CT 検査にて右 頭 頂 葉 に low

DLBCL の骨髄浸潤を疑わせる異常細胞の増殖も認め

density area を認め，脳腫瘍が疑われ同院へ入院した。

なかった。徐々に倦怠感が強くなり，全身状態は増悪

同年３月下旬，腫瘍生検のため当院脳神経外科へ転院しPS4まで低下した。CT では肺のモザイク状異常陰した。

影と脾臓の軽度腫大のみで明らかな腫瘤形成を認めた

入院時現症：身長146cm，体重51kg，体温36.7℃，
血圧93/56mmHg，脈拍56回/分，経皮的動脈血酸素

部位はなかっ た。Fludeoxyglucose（18F）‑positronemission tomography（FDG‑PET）検査では，右第図１ 脳腫瘍生検標本（症例１）
血管周囲の神経組織と考えられる背景に CD20陽性（図１Ｂ）の大型でクロマチン粗造な核をもつ異型細胞が密に浸潤増殖している像を認める。
（Ａ：Ｈ.Ｅ ×200，Ｂ：CD20免疫染色 ×200）
296

信州医誌 Vol. 62

ランダム皮膚生検で診断し得た IVLBCL
表１

入院時検査所見（症例１）＜Complete blood cell count＞
WBC
segbandmonoeosbaslymph
metamyelo
myelo
RBC
HbHtPlt
M CV7840 /μl
65 ％
6 ％
14 ％
2 ％
0 ％9 ％
3 ％1 ％
343 ×10 /μl
10.8 g/dl
31.7 ％
6.7 ×10 /μl
92.4 ﬂ＜Chemistry/Serology＞
TPAlb
BUN
Cr
T‑bil
ALP
LDHAST
ALTγGTP
NaK
Cl
ferritin
CRP

4.1 g/dl
2.1 g/dl
21 mg/dl
0.56 mg/dl
0.97 mg/dl
51 U/l380 U/l
22 U/l
36 U/l95 U/l130 mEq/l
4.496
289
2.56mEq/l
mEq/l
ng/ml
mg/dl

＜Coagulation test＞
PT％ PTAPTT
FDP‑DD14.8 sec＜Tumor marker＞

56.9 ％
37.1 sec
1.4 mg/ml

sIL‑2R645 U/ml

図２ FDG‑PET 画像（症例１）
Ａ（治療前）：右第１肋間筋，左副腎，肺野，右横隔膜上リンパ節，脾臓，骨髄に集積を認める。
Ｂ（治療後）：異常集積を認めない。

１肋間筋，左副腎，肺野，右横隔膜上リンパ節，脾臓，を疑い，皮膚科にてランダム皮膚生検を施行した。３

骨髄への集積を認めたが，いずれも１cm 以内であっカ所すべての皮膚生検標本で皮下脂肪組織の毛細血管た（図２）。臨床所見および臨床経過より IVLBCL

内のみに CD3陰性，CD20陽性，MUM 1陽性の大型異No. 5, 2014297

関口・五味・小林ら

図３ 皮膚生検標本（Ａ,Ｂ：症例１，Ｃ,Ｄ：症例２）
Ａ,Ｂ：皮下脂肪組織の毛細血管内に大型で１〜２個の核小体を有し，クロマチンの粗大な核を有する
CD20陽性の細胞の集簇を認める。
Ｃ,Ｄ：皮下脂肪織小葉内の血管内に CD20陽性の核小体が明瞭な類円形の核を持つ中型の異型細胞の増殖を認める。
（Ａ,Ｃ：Ｈ.Ｅ ×200，Ｂ,Ｄ：CD20免疫染色 ×200）型細胞の集簇を認め，IVLBCLの診断に合致する所見同一クローン由来であることが示唆された。

であった（図３ A， B ）。全身状態が不良なため，プ症

レドニゾロン（50mg/日，５日間），リツキシマブ（Ｒ）の先行投与を行ったところ，解熱し血小板数は徐々に

症例：70歳，女性。

例 ⑵回復した。Ｒを計３回投与した後，miniCHOP 療法

主訴：発熱，乾性咳嗽。

（サイクロフォスファミド：400mg/m day1，ドキソ

既往歴：20歳代で虫垂炎の手術歴があった。50歳代

ルビシン：25mg/m day1，ビンクリスチン：１mg/に近医で高血圧症，２型糖尿病を指摘され，食事運動

body day1，プレドニゾロン：40mg/m day1‑5，３療法にてコントロールをされていた。60歳より縦隔内週毎）を行い，その後Ｒ併用の miniCHOP 療法を継甲状腺腫にて当院乳腺内分泌外科に定期通院され，無続し，計６コース施行し完全寛解となった。現在，治治療にて経過観察されていた。

療11カ月後で無病生存している。

現病歴：201X 年６月中旬より38℃以上の発熱と乾中枢神経病変と皮膚病変の関係および異同に関して検討した。それぞれの病変の パ ラ フ ィ ン 切 片 か ら
genomic DNA を抽出し，IgH

CDRIII 領域を含む性咳嗽が出現し，７月に精査目的で当院脳神経内科
リウマチ・膠原病内科に入院した。
入院時現症：身長148cm，体重52kg，体温37.8℃，

PCR 法にてＢ細胞クローナリティ解析を施行した 。

血圧108/70mmHg，脈拍74回/分，経皮的動脈血酸素

両病変より同一サイズのモノクローナルピークを認め，飽和度94％（酸素 １L/分，カヌラにて投与）であっ298

信州医誌 Vol. 62

ランダム皮膚生検で診断し得た IVLBCL
表２

入院時検査所見（症例２）＜Complete blood cell count＞
WBCsegbandmono
eos4680 /μl
82 ％
3 ％
4 ％
0 ％

baslymph
A‑lymphmetamyelo

0 ％
9 ％

myelo
NRB

1 ％
1 ％

RBC
HbHt
Plt
M CV
＜Coagulation test＞
PT％ PTAPTT
FDP‑DD0 ％1 ％287 ×10 /μl
9.4 g/dl
29.5 ％
3.1 ×10 /μl
102.8 ﬂ19.4 sec
38 ％39.6 sec
6.9 mg/ml＜Chemistry/Serology＞
4.4 g/dl
2.2 g/dl

TPAlb
BUN
Cr
T‑bil

46 mg/dl
0.89 mg/dl
1.99 mg/dl

ALP
LDH
AST
ALT

540 U/l418 U/l

γGTP
NaKClferritin
haptoglobin

110 U/l
133 mmol/l

38 U/l
40 U/lCRP＜Tumor marker＞
sIL‑2R

3.8 mmol/l
80 mmol/l
436 ng/ml
57 mg/dl
5.82 mg/dl
12710 U/ml

た。表在リンパ節は触知しなかったが，縦隔内甲状腺た骨髄検査においても同様の形質をもつ細胞の集簇が腫の一部と考えられる辺縁整で弾性軟な腫瘤を左鎖骨認められ，IVLBCL と診断した。化学療法を含む治上窩に触知した。胸部では異常所見を認めず，また，療目的に当科へ転科した。PS4であり，プレドニゾロ

腹部では肝脾腫はなく，他にも異常所見はなかった。

ン，ビンクリスチン，Ｒの先行投与を行い，一時反応ECOG PS は１であった。

したが，その後増悪した。救援化学療法として GDC

入院後経過：胸部 CT 上甲状腺腫の増大や新たな腫療法（ゲ ム シ タ ビ ン：1000mg/m day1.8，デ キ サ

瘤の形成などは認めず，甲状腺に関連した悪性リンパメサゾン：40mg/body day1‑4，カルボプラ チ ン：腫は否定的であった。成人 Still 病の類縁疾患と 臨AUC＝５ day1，３週毎）を行ったが不応であり，そ床的に判断し，ステロイドパルス療法を含むステロイの後は緩和ケアを行い，同年11月に永眠された。

ド投与，免疫抑制剤の投与が開始された。一時的に症考状の改善を認めたが，再度発熱，咳嗽の悪化を来し，察徐々に全身状態は増悪した。入院後より血小板数は

WHO 分類第４版には，IVLBCL はアジア型と欧徐々に減少し，血小板輸血を施行したが血小板の増加

米型の２つの病型パターンが記載されている 。アは認められなかった。骨髄穿刺による骨髄検査では造ジア型では，腫瘍の存在部位として，骨髄（75％），血には問題なく，異常細胞も認められなかった。血液脾臓（67％），肝臓（55％）が多いとされ検査上は貧血，血小板減少，LDH 高値を呈していた枢神経（27％），皮膚（15％）の頻度は低いとされて（表２）。CT 検査では，肺にモザイク状異常陰影と肝いる脾腫を認めた。臨床経過や画像所見より IVLBCL をれる症例が多く疑い，８月中旬に皮膚科にてランダム皮膚生検を施行

骨髄穿刺・生検は IVLBCL が疑われた際にまずすべした。貧血や血小板減少の進行を認めていたため骨髄き検査と考えられる。経気管支肺生検 や経皮的肝生生検を含めた骨髄検査も再検した。皮膚生検検体の皮検 ，経頸静脈的肝生検

下脂肪織小葉内の血管内に CD20陽性，CD79a 陽性のれた報告例もあり，これらは有用な検査法の一つと考異型大型細胞の増生を認めた（図３ C ， D ）。再検しえられるが，いずれも侵襲性が高く，慎重に適応を考No. 5, 2014，中。IVLBCL は骨髄穿刺・生検にて診断さ，比 的低侵襲性や簡便性から，により IVLBCL と診断さ299関口・五味・小林ら慮すべきである。に腫瘍細胞を認めたとしている。また，DLBCL と診

近年，M atsueら は， IVLBCLの診断に際し，ラ断された症例が寛解後 IVLBCL で再発した症例

ンダム皮膚生検を施行し12例中10例（83.3％）で腫も報告されており，IVLBCL 症例における腫瘤性病瘍細胞が認められたことから，その有用性を報告した。

変の出現や，組織型の変化に関しては更なる検討が必今回の２症例では，いずれも皮疹を認めなかったが，要である。

ランダム皮膚生検により腫瘍細胞が確認された。また，

症例⑵は，発熱の鑑別・診断・治療に難渋した症例

皮膚病変の存在は中枢神経再発の予後因子であると報である。初回の骨髄検査施行時には，プレドニゾロン告されており ，中枢神経再発は予後に直接的に関与の使用により一時的に腫瘍細胞が減少し，腫瘍細胞がすることから，IVLBCL 症例におけるランダム皮膚検出されず，悪性リンパ腫の診断が困難になったと考生検の意義，重要性は高いと考えられる。皮膚生検は，えられる。骨髄検査で腫瘍細胞が検出されない場合で血小板減少や凝固異常を合併している症例についてはも，皮膚，肝臓，肺などの組織生検で診断される場合注意が必要ではあるが，圧迫止血が可能であり，止血があるため，IVLBCL を疑う症例では骨髄以外の組確認が直視できることから，比織生検の適応の検討をすることや，生検組織標本を再的安全に施行できると考えられる。

評価する必要があることも指摘されている 。不定な症例⑴は，当初中枢神経の DLBCL と診断されて発熱で IVLBCL を除外できない場合には，ランダムおり，IVLBCL と診断に至るまでに難渋した。中枢

皮膚生検を含めた組織評価を注意深く検討することが神経の生検組織では，リンパ腫細胞は血管内のみなら重要と考えられた。

ず組織にびまん性に浸潤していた。本症例の中枢神経結組織と皮膚組織では悪性リンパ腫の組織型の違いを認めたが，両組織のＢ細胞クローナリティ解析の結果から，同一クローンの腫瘍であると考えられた。

語

ランダム皮膚生検が診断に有用であった IVLBCLの２症例を経験した。発熱，LDH 高値，血小板減少

通常 IVLBCL 症例では，基本的には腫瘤を形成しを来す症例で IVLBCL が疑われた場合には，たとえないとされているが，これまでも，節外性の腫瘤を形皮疹が認められなくても，ランダム皮膚生検は有用な成した症例や本症例と同様に中枢神経に腫瘤を診断法となりうる可能性があるため，考慮すべきと考形成した症例などの報告があり，血管内の病変えられた。

が主座であるものの一部では腫瘤形成を伴う事もあると考えられる。Imai ら は，IVLBCL と診断された

謝辞：本例の皮膚生検を施行していただきました信州

症例で中枢神経病変合併例５例の中枢神経病変生検組

大学医学部附属病院皮膚科三宅知美先生，面高俊和先織像について検討し，全例で血管内ではなく血管周囲生，宇原 久先生，松本和彦先生に深謝いたします。

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（Ｈ 26. 2.17 受稿；Ｈ 26. 6. 5 受理）302

信州医誌 Vol. 62