ISSN 0916‐ 3719

研 究 業 績 報 告 集

2011(平 成 23)年 度 指 定研 究助成

公益財団法人 循環 器病研 究振興 財 団

序高血圧・糖尿病・脂質異常症などの生活習慣病が原因で起こる心臓病・脳卒中は、今や我が国における国民総死亡のなかでトップの座を占め、国民医療費の最大部分を占めています。
公益財団法人循環器病研究振興財団は、これらの循環器病の成因、病態、疫学、予防、診
断、治療などの研究を効果的に推進することを目的として、1987 年（昭和 62 年）に設立され、現在に至っています。
ここに、当財団の 2011 年度（平成 23 年度）における研究助成の対象となった指定研究課題の研究報告を集録し、関係各位のご参考に供するとともに、今後の循環器病研究のより一層の進展に深い理解を寄せて頂くことを期待するものであります。

平成 24 年 9 月

公益財団法人循環器病研究振興財団理事長（国立循環器病センター名誉総長）

山

口

武

典

＊

No

研

究

総 目 次 ＊課

題

研 究 代 表 者頁

1

血管病変の早期診断治療における画像処理の向上に関する研究

飯

田

秀

博

1

2

メタボリックシンドロームの動脈硬化症の発症・進展に及ぼす影響に関する基礎的、臨床的研究

宮

本

恵

宏

14

3

遺伝性高コレステロール血症の病態解析、病態に関わる分子の同定と治療
への応用

斯

波

真理子

18

4

致死性不整脈の病態とその治療法および抗不整脈薬の薬剤反応性に関する
研究

鎌

倉

史

郎

23

5

弓部大動脈全置換術における超低体温療法と中等度低体温療法のランダム
化比較試験

荻

野

均

28

6

生活習慣病合併虚血性心疾患の心血管イベント抑制を目的とした適切な薬
物的介入の検討

大

塚

頼

隆

31

7

二管球搭載型マルチスライスCTを用いた心筋灌流評価法の確立

内

藤

博

昭

34

8

脊髄障害防止の観点からみた胸部下行・胸腹部大動脈瘤外科治療ないしは
ステントグラフト治療体系の確立

荻

野

均

36

9

高血圧合併心房細動に対する心拍数調節治療薬としてのカルベジロールの有効性と安全性の検討

清

水

渉

42

10

小児期肺高血圧に対するPDE5阻害薬の効果、安全性、薬物動態に関する
研究

山

田

修

45

11

家庭血圧に基づいた高血圧の至適治療に関する大規模臨床試験（HOSP研究）

河

野

雄

平

49

12

遠隔成績からみた術後冠状動脈造影に基づいたバイパスグラフトの選択と使用法に関する日米多施設共同研究

小

林

順二郎

54

13

標準化された脳血流量および神経細胞密度測定に基づくバイパス手術の効
果判定に関する多施設共同研究

飯

原

弘

58

二

血管病変の早期診断治療における画像処理の向上に関する研究

国立循環器病研究センター研究所 画像診断医学部 部長

飯
Ⅰ．緒 言

田 秀 博

いったふたつの物理的な誤差要因を正確に補正する

種々の化合物を放射性同位元素で標識しこの体内手法が未熟であるが故に、PET のような定量的な体分布を画像診断するのが核医学検査である。放射性内の放射能動態観察は困難であったことがその理由

同位元素 18F（半減期がおよそ 2 時間）で標識したである。

フルオロデオキシグルコース（FDG）は、ブドウ糖

SPECT では装置毎に画像を再構成する手法が異に類似して組織に取り込まれる化合物であるが、悪なり、同一データであっても得られる画像は装置や性腫瘍細胞によく集積することからガンの診断に使施設によって大きく異なってしまう。PET でも同様

われるようになった。同様に、適切な化合物を放射ではあるが、SPECT の場合には特にこれを保障す

性同位元素で標識し体内各臓器の動態を詳細に解析ることが困難であり、工業会規格（NEMA）に画像することで、局所組織の循環や種々の基質代謝量や、の定量性に関する指針が提示されていない。近年ヨ受容体結合能、さらには分子プロセスの各要素を数ーロッパで行われた多施設研究では、同一の数値シ値として（定量的に）提示することができる。循環ミュレーションデータに対して複数の施設で画像を器疾患においては、酸素の輸送を担う循環（組織血計算したが施設により大きく異なっており、
SPECT流量）や、血流が種々の薬理的あるいは生理的な負を使った施設間の比較は困難である
（
“神話”
である）

荷に対する変化する程度が重要な病態評価の指標でとの見解がなされた(8)。しかし近年、SPECT 画像ある。さらに、酸素分子の消費、種々基質の代謝、を正確に再構成する理論の整備や、コンピュータ性さらに細胞膜に存在する受容体結合能やトランスポ

能の大きな進歩によって PET に匹敵する精度でのーター機能とこれらの酸化ストレスなどに基づく機

画像提供は可能になりつつある。これに基づき、施能変化などの画像が病態理解だけでなく種々治療法

設や装置をこえた画像再現性の確保や、正確な画像の有効性評価に有用である。比較的解像度が高く、化と動態解析に基づく脳や心筋領域の組織血流量や放射性化合物の分布を正確に撮像できるとされる

これらの変化量の画像化を支える画像化体系の構築

PET が研究開発の主流となっている中で、主任研究は可能であると言える。

者らも酸素消費量を定量的に（数値化して）画像化

SPECT 装置は現在国内で1100 を超える臨床機関

する手法の開発を行ってきた(1-7)。しかし PET でで一線の医療に貢献しており、多施設臨床研究にお扱う放射性同位元素の寿命は短く、撮像装置と同じいて重要である。サイクロトロンや放射性薬剤の標

施設内に核反応にて同位元素を製造するサイクロト

識が不要であることも重要な利点であり、有用な診ロンの設置や、また短い寿命の中で迅速に標識合成断技術になる可能性がある。

と検定などを行う煩雑さが限界要素であり、実施できる施設には限りがあった。一方、SPECT は PET

治療薬や新規医療の有効性評価に画像診断技術のと同様の技術であるが、放射線検出の感度が PET

利用が推奨されるようになり、米国 FDA においてに劣るものの、放射性薬剤の体内動態を観察するこもとができる。多くの一線の臨床機関で利用されてはRadiopharmaceutical Drug Products が設置され、いるものの、一般的には定性的な画像化に基づく診

PET および SPECT の活用が言及された。施設を越断への貢献に限られていた。光子の吸収と散乱線とえた標準的な評価法の構築とこれを検証するための

1

DivisionofMedicalImagingand基礎的・臨床的研究の実施、および人材育成が必要であるとしている。
当該研究では、すでに一線の臨床機関に設置されている既設 SPECT 装置を用いた血管病変の定量的画像解析技術の整備と検査プロトコルの作成、さらに多施設で行う臨床試験に SPECT を利用するための技術整備を目標とした。特に、血行力学的な虚血
重症度の診断を迅速かつ高精度で定量診断する方法

第 1 図 SPECT における誤差要因―吸収と散乱を開発し、かつこの手法に基づく検査において施設を超えた標準化に必要な技術開発を行った。さらに本研究では、既存の SPECT 装置を使った診断に高い空間解像度を得るための新しい撮像装置と高いおいて、従来から SPECT 定量診断の限界要因とさ

時間解像度を得るための新しい画像解析理論の開発れてきた吸収と散乱線（第 1 図）を正確に補正するを行い、日常の診療への貢献を試みた。今までに、手法を実用化し、汎用 Windows コンピュータにて迅速かつ高精度診断を可能にする検査理論とこれに動作する解析パッケージを実装した。これをもとにもとづく検査システムの実用化、マウス、ラット、

SPECT を使った臨床診断法の定量化と標準化を実

ブタ、サルを対象として前臨床研究での評価、かつ現するものである。画像精度の大幅な向上と施設間臨床研究への貢献、さらに次世代の診断に有用な時

誤差をなくす一貫した撮像・解析体系を構築し、こ間解像度と空間解像度を改善するプロトタイプ装置

れに基づき脳においては一回の検査のみから安静時の開発に成功するなど、一定の成果を得たのでここと血管拡張後の局所脳血流量画像を評価する方法(9,に報告する。

17-21)、ベンゾジアゼピン神経受容体結合能イメー
ジング法の開発と応用領域の開発、ドーパミン前シ

Ⅱ．対象・方法

ナプス機能画像の定量化、さらにこれらの施設を超SPECT は長く日常の臨床に利用されてきた技術でえた再現性の実証を試みた。心筋検査においても、あるが、吸収と散乱（第1 図）という二つの物理的誤

組織血流量と血管反応性を定量評価する診断システ

差要因のために正確な画像が得られず、視覚的な診断ムを構築し、その妥当性と動脈硬化の進行を評価す

評価に用いられるのが通常であった。一方、多くの臨る指標としての意義について調査を行った。
SPECT

床機関にて稼働している状況は、施設を超えたデータ

画像情報をエビデンスとして治療効果を客観的に評をプールし、かつデータベースの構築などに有利であ価し、医療の実践に反映させる体系の定着を目指しる。このため、SPECT 画像における定量精度の向上た。

や装置を超えた再現性の確保は長く望まれてきた。当
該研究事業の初期において我々は、上記二つの誤差要因を正確に補正するための基盤技術の整備を行ってきた。現在、脳はもとより胸部領域においてもほとんどの核種で正確な画像が得られることが確認され(9-16)、
ほとんどの臨床 SPECT 装置のデータに適用できるよ
うな汎用プログラムパッケージの開発と臨床評価を進めてきた。さらに、二つの誤差要因（吸収と散乱）は被写体内で発生するものであり、装置には依存しない(第 2 図) 。この事実は、これらの誤差要因に対する補正を組み込んだ画像再構成ソフトウエアを用いれば、第 2 図 二つの異なるメーカーのコリメータに対する 201Tl 線線源計算された画像および機能の指標は、本来、装置モデの広がり関数の比較。本来散乱線分布および量は装置幾何学に依存

ルや構成に依存しないことを意味する。すなわち多くせず一定である。

の臨床施設にて、施設間誤差のない種々病態のSPECT 機能画像評価が可能になる。

2

また、当該研究事業で実用化したソフトパッケー

データベースの構築を行った。これらのデータを比ジを使った診断と解析、多施設臨床研究における画較解析することで、施設間差および機種間差の程度

像データの運用と管理、さらに標準化された解析を評価を行った。また、17 例の症例を対象に施設内再支援する人材の育成を目指した。

現性を評価し、またさらに異なるメーカー装置を有する関連施設を跨って検査を受診した 5 例の症例を

当該研究チームで開発した SPECT 定量解析理論

対象に安静時およびDiamox 負荷後の局所脳血流量に基づき(9, 10)、プログラムパッケージ（QSPECT）

画像の再現性を評価した。

を整備した。本パッケージには、①各メーカーが提供するフォーマットのプロジェクションデータの入出力、②輪郭抽出に基づく吸収減弱係数マップの作

Original projections

製、③TDCS 散乱線補正と吸収減弱補正を組みこみ

Filtered
Backprojection

ながら画像再構成を行う、④ダイナミックスキャン
Scatter Correction by
Transmission -Dependent
Convolution Subtraction

においてはスキャン間の体動の補正などの基本的な画像再構成機能だけでなく、⑤一回の検査中に 2 回の I-123 iodoamphetamine 注射液を静脈投与してScatter
Corrected
projections

安静時とDiamox 負荷後の局所脳血流量を計算するプログラム、⑥I-123 iomazenil を投与した後に早期Edge Detection and map Generation
Forward Projection

OSEM Reconstruction
Scatter andAttenuationC
orrected
Image

および後期の二つの撮像画像から脳移行速度定数（K1）と結合能（binding potential, BP）の機能画

Simulated TCT projection

像の計算プログラム、⑦解析のログ記録、⑧結果ファイルのデータベース管理機能を搭載した。第 3 図

第 3 図 当該 QSPECT プログラムにおける頭部検査データの画像に当該パッケージの中の画像再構成プログラムの流

再構成の流れ図 各装置において均一補正など処理されたプロれ図を示す。共同研究契約に基づき民間企業に技術

ジェクションデータを読み込み、輪郭を抽出し、これから散乱線移転され、無償ソフトとして一般の臨床機関への提補正、吸収補正を含む画像再構成が行われる。

供がなされている。有害事象については開発者らに周知され、原因究明と解決法を協力して検討してい神経受容体の結合能の定量計測も重要な検査項目

る。
2012年3月末現在、180施設にて臨床利用され、である。そこで、正確な画像再構成のもとに I-123

年間 13,000 件を超える臨床検査に利用されるに至iomazenil（IMZ）画像から中枢性ベンゾジアゼピン

った。統一化された手順で実施する体制は、そのま受容体の結合能（BP）と influx 速度定数（K1）のま多施設臨床研究を実施できる体制でもあり、実際

機能画像を定量計算する理論(19)にもとづき、実用

いくつかの試みが開始された。

的なプログラム（IMZTLU）を開発した。
従来は IMZ
投与のおよそ 3 時間後に撮像した SPECT 画像から

我々は、当該プログラムパッケージの中に一回の中枢性ベンゾジアゼピン受容体 BP として診断評価

検査で安静時局所脳血流量（CBF）と血管拡張薬を行っていたが((22)、虚血領域において BP を過小(acetazolamide)投与後の反応性（CVR）画像を定量評価する可能性が指摘されている（第 4 図）。

評価(18,19 )するプログラム（QSPECT-DTARG 法
version 2）を搭載した。これを用いて、我々は、32コンパートメントモデルを仮定し、過去に報告さ例を対象に当該DTARG 検査の前後6 日間以内に施れた標準入力関数を用いて、かつ過去に報告した

行した PET 検査の結果との一致について系統的なTable-look-up 法に従って、123I-標識トレーサの神経所見比較を行った。安静時および Diamox 投与後の受容体に対する K1 と BP のふたつの画像を計算す

局所脳血流量値の一致に加え、PET で得た酸素摂取るプログラムを開発し、一連のパッケージに組み込率（OEF）との関係についても調査を行った。三つんだ。なおこのプログラムでは入力関数の規格化をの研究協力機関では、それぞれ厳密に定義された健

行わないこととした。したがって BP の相対的な画常者を対象に、かつそれぞれの施設の SPECT 装置

像のみが得られ、かつ動脈採血が不要である。このを利用して当該検査を施行し、其々の施設の健常者プログラムで得た BP 画像の妥当性を確認する目的

3

で、11 名の健常者を対象に得た早期および後期画像

目的で、21 頭の犬を対象にダイナミック SPECT 撮を撮像し、K1 画像、BP 画像を計算した。標準形態

像を行い、組織血流量絶対値を放射性マイクロスフ

脳に画像規格化処理し、平均値と分散画像を計算しェア投与時の値と比較することで得られた定量値のた。また、従来の画像再構成法によっても同様の計

妥当性を評価した。

算を行い、両者を比較した。また 11 例のモヤモヤ
病患者の IMZ 早期および後期画像を撮像し、かつまた、一回の検査中に 2 回 Tl-201 を投与して、検IMP を用いた安静時局所脳血流量画像を撮像し、査中に血管拡張薬を投与しながら安静時局所心筋血

IMZ の早期画像と K1 画像および脳血流量画像との流量と血管反応性（予備能）を定量評価するプロト

一致、後期画像と BP 画像との一致について評価をコルと解析プログラムを整備した。その妥当性を検行った。

証するためにブタを対象とした検査を施行した。2
回目投与の前にアデノシン A2A 受容体拮抗薬
K1=150%120

SPECT カウント（CGS21680）を投与した。同様のプロトコルを覚K1=175%140

醒下のラットを対象にしたダイナミックマイクロ

K1=125%100

K1=100%80

K1=75%

SPECT 検査に適用し、その妥当性を確認した。お60

K1=50%

よそ 1 時間のダイナミック SPECT 撮像中に Tl-201

40

を 2 回静注し、2 回目の Tl-201 静注のおよそ 10 分

K1=25%

20

前に CGS21680 を投与して健常ラットにおける血低CBF領域ではＢＰを過小評価する

流上昇の有無、かつ Dahl 疾患モデルラットにおけ

0
0

60
120
投与後の時間（分）180

る安静時血流量値、および上昇率の変化が検出できるか否かを確認した。

第 4 図 IMZ の局所放射能濃度曲線のＫ1 値に対する依存性。およそ 3 時間後の画像は脳血流量値および K1 値に依存しないとさ胸部領域の臨床検査において正確な SPECT 画像

れるが、実際には低い血流領域で BP 値を過小評価する。コンパ
ートメントモデルに基づいた解析プログラムでこの問題が解決

再構成を実現するために、外部線源や X 線 CT 画像できる。

から得られる吸収減弱分布（μ マップ）を利用するプログラムを開発した。これに基づき我々は、同様

また、健常者データベースの構築を試みた。中村に臨床検査における X 線 CT 検査中の呼吸深度を定記念病院で撮像された 20 症例をもとに、IMZ より

量的にモニターできる光学トラッキング装置を開発計算された BP 画像を SDSSP プログラムを使ってし、被験者が中期呼吸フェーズをよく認識した上で標準脳に座標変換しプールした。このデータベース

再現性よく停止することを可能にした。また CTμ

は、今後登録される脳外傷性高次脳機能障害症例をマップ画像と Tl-201 などの心筋への集積がよく確

IMZ 画像と比較し、特に前頭内側面（帯状回など）認でき、体動などによる位置ずれの補正が可能なユの力学的圧力が加えられたさいに圧力が加えられる

ーザーインターフェースを開発した(第 5 図)。国立とする領域での低下に位置することなどを頼りに、循環器病研究センター病院の福島らは、この機能の高次脳機能障害の因果関係の裏付けとして利用でき

臨床上の評価を行うために、14 名の健常ボランティ

る可能性について検討した。

アに Tl-201 ダイナミック SPECT を施行し、従来からゴールドスタンダードとされたトランスミッショ

心筋領域に定量的な画像再構成を適用するためのンスキャン法(21)との一致を確認した。組織放射能基盤技術の整備を行った。まず、安静時あるいは血濃度の時間変化をコンパートメントモデルにフィッ管拡張負荷時の組織血流量を定量評価する理論と検トし、局所心筋血流量値を算出した。従来から PET

査プロトコルを整備した。血流量診断トレーサとしにより得られている値との一致を確認した。
さらに、て Tl-201 を利用し、その際にコンパートメント動態

簡便な臨床検査を可能にするために、予め標準入力

モデルを適用することの妥当性を評価した。解析に関数を求め、これを一点採血のみで校正することの必要な任意パラメータとして分布体積値（Vd 値）

是非について検討した。検査の実際、特に負荷との最適化を行った。一連の手技の妥当性を確認する

Tl-201 投与のタイミング、さらに SPECT 撮像の時
間管理について検討した。

4

登録施設への情報提示

登録施設

登録データ
妥当性確認・結果の開示

受取状況リスト
症例登録数一覧リスト

事務局

第5図 X線CT画像から得られるμマップとエミッション画像とJET3事務局への進捗報告の位置合わせ確認のためのユーザーインターフェース
第7図 QSPECT事務局によるSPECT画像登録･解析状況の関係者

一方、虎の門病院の丸野らは、心筋虚血無症候のに対する Web 閲覧、確認システム

被験者を対象に X 線 CT 検査に続き運動負荷中にTl-201 を投与、その後ダイナミック SPECT 検査を施行した(第 6 図)。局所心筋血流量を求め、最大運QSPECT 多施設研究支援事務局では、EU 多施設

動負荷時の心拍数との関係をみた。

研究にて開発された PVElab パッケージを採用し、MRI 画像から脳灰白質、白質、脳脊髄液領域などにセグメンテーション化し、部分容積効果の補正を行う。また全ての画像は個々の症例の初期画像に位置合わせされ（第 8 図）
、画像の詳細な変化の検出を可能にし、一方系統的な解析の支援に貢献する。この体系は別の研究事業にて実施されている多施設臨
床研究『標準化された脳血流量および神経細胞密度

第 6 図 丸野らの開発した QSPECT プログラムを利用した運動負測定に基づくバイパス術の効果判定に関する多施設

荷中の局所心筋血流量検査プロトコル

共同研究(JET-3 Study)』に応用され、13 施設における 46 の症例を対象に追跡調査が行われている。

多施設にわたる画像データの検証を行うにあたり、• データ確認、一連の画像処理（血管反応性、神経残存、MRIより脳委縮指標）• 画像位置合わせ、結果フィードバック• Ｗｅｂ閲覧（旭化成情報、ベンチャー企業）

結果画像を集約的に解析するために事務局を設置し、SPECT 画像を用いた多施設臨床研究を支援する体制を整備した。脳血流量および血管反応性の検査を用いた多施設研究においては、処理ワークフローを構築し、体動や、採血、Well カウント計測の誤差を確認するためのフローチャートを整備した。フォロ
ーアップ検査における CBF 画像、MRI 形態画像を•Web閲覧システム•形態・機能画像処理•全画像を同一座標

初回 SPECT 検査時に位置合わせ処理し、一括解析する環境を構築した。

第 8 図 画像の集約化・統合解析結果。
SPECT 機能画像、
MRI, MRI各施設から集められた画像は、必要に応じて解析より計算された脳各セグメント画像は、全てが初期の画像に位結果を研究関係者に Web 上で閲覧可能（第 7 図）

置合わせされ、またフォローアップの結果が閲覧可能である。

にするとともに未登録データの確認と督促、さらに
画像データの不備問い合わせ等、多施設研究におけ（倫理面への配慮）

る円滑な情報交換環境を整備した。

動物実験は、動物の保護及び管理に関する法律」（昭和 48 年 10 月 1 日法律第 105 号）、及びこの法律を受けた「実験動物の飼育及び保管等に関する基5

準」（昭和 55 年 3 月 27 日総理府告示第 6 号）に基像はほぼ均一であり、ほぼ同程度の画質を呈示した

づき、当該施設の動物委員会で承認された方法で行(第 10 図)。

った。ヒトを対象とした研究に関しては、国立循環器病センターおよびそれぞれの施設における倫理委
員会の承認を受け、インフォームドコンセントは書面により行った。

Ⅲ．結 果
銭谷らが行った検討では、当該 QSPECT プログ
ラムの提供する再構成画像において、線線源により第 10 図 一様円筒ファントムの画質と均一性補正に基づく改善見積もられた空間解像度は吸収体のあるなしにかかわらず一様であった。また一様な円筒ファントム、

DTARG 理論(29, 30)は I-123 iodoamphetamine

ピラミッドファントムにおいては 3 種類の核種におの 2 回投与法によく適用され、安静時および血管拡いて一様な画像が得られている（第 9 図）。

張時の局所脳血流量の定量評価がなされた。主任ら
In Water

In Air(20 cm diam cylinder)

9.1mm 9.1mm

が 7 つの施設の協力の基に行った、同一被験者に異
123I

201Tl

なる日に 2 回検査を施行して行った CBF 値の再現性調査では、安静時および血管拡張時でよく一致し9.1mm 9.2mm
123I

99mTc

99mTc

99mTc

た(31)。異なる装置を有する 4 つの施設で得られた

201Tl

201Tl

典型的な比較例を第 11 図に示す。DTARG 検査にて得られた安静時およびDiamox 負荷後の局所脳血流量画像と、別日に行われた Diamox 負荷後の血流

第 9 図 QSPECT 画像再構成に基づくファントムの画像比較。

量画像（一番右は安静時）を示す。一回の検査で二つの脳血流量画像を定量するが、画質の劣化が見ら

現在開発中の新規高解像度定量画像再構成法のフれないことに加えて、よい再現性が認められた。主ァントム実験による評価結果では、Tc-99m、I-123

幹動脈疾患による血流量欠損のパターンもよく再現

ともに再構成画像の解像度は5 mm 程度まで改善ししている。ただし空間解像度の装置間の差は顕著でた(23, 24)。様々な直径を有する一様濃度ピラミッドあった。

ファントムにおいても、再構成画像の濃度一様であり、これは吸収補正と散乱線補正の妥当性を示すも(ml/min/100g)

CBF at rest by DTARGのである。また、再構成画像の濃度は、真の放射能60

濃度と 5%程度の精度で一致しており、定量計測の必要条件を満たしていることが確認できた(25-28)。

CBF after acetazolamide by DTARGQSPECT パッケージを配布した施設においては、
臨床検査に先立ち行った一様円筒プールファントム
CBF after acetazolamide by IMPARGの画像は必ずしも良好ではなくクオリティコントロ

Rest by IMPARG

ール（QC）の不整備が指摘された施設があった。
施設や装置を超えた比較がなされたことで調整不足があることが多くの施設で認識された。主には検出

Institute 6

Institute 3

Institute 13

Institute 9

GE Millenium

Toshiba 9300

Toshiba ECAM

Shimadzu IRIX

0器の均一性補正の不備が主な理由であったが、一部
第 11 図 異なる装置における CBF 画像の再現性の施設においては検査中のパラメータ設定（エネル
ギーウインドウ設定）の誤りや、コリメータの不備

第 12 図には 7 施設において行われた 42 の症例にが原因である施設も認められた。いずれにせよ QCの調整不備が重要な誤差要因であることは明らかにおける再現性の結果を示す。±5 mL/min/100g 以下なった。調整の後には、円筒プールファントムの画の偏差で、有意な差がなくよく再現していることが
わかる。

6

60
40
20
0
-20
-40
-60
0

20

40

60

80

100

CBF by IMPARG (mL/min/100g)
第 14 図 重度リスクを認める症例の安静時および Diamox 負荷後
第 12 図 異なる装置における CBF 値の再現性(SPECT)の局所脳血流量画像の比較。

別の大学で行われた検討においても、よく標準化

6 例において行われた PET の比較検査のまとめされた検査プロトコルにて撮像されたデータにおいは、第 15 図に示すとおり、QSPECT-DTARG 法検ては、関連病院を跨った検査で良い再現性が確認さ査の方が優位に過小評価するもののよく相関していれた。重要なことは、異なるメーカーの異なるタイ

た。別に行った 32 症例を対象とした検討でも、プの機種、コリメータにて撮像されていることであQSPECT-DTARG 検査にて得られた安静時およびる。関連病院ではシーメンス社製 2 検出器装置にパDiamox 負荷後の局所脳血流量は PET で得られた

ラレルビームコリメータを使用、大学病院では東芝

結果と有意な強い正相関を示した（R=0.643、P＜製の 3 検出器装置にファンビームコリメータを使用

0.0001）。

している。このような中でも高い再現性が得られた

回 帰 直 線 は Q-SPECT(CBF) ＝ PET(CBF)

ことの意義は大きい。

×0.537 ＋ 11.9 で 、 PET で の 脳 血 流 量 が我々の行った研究では、当該 QSPECT-DTARG

40ml/100g/min 以上の高血流域ではQ-SPECTで脳法で得られた安静時およびDiamox 負荷後の局所脳血流量を過小評価する傾向がみられた。Q-SPECT

血流量画像が PET の結果とも一致していることがでの安静時脳血流量と PET-OEF は、全体としては確認された(第 13 図、第 14 図)。血管反応性の低下対数関数で近似される負の相関を示した（R=0.370、

領域と低下の程度は典型的な 2 症例において良く一P＜0.0001）(31)。QSPECT での脳循環予備能と致している。

PET-OEF とは、全体としては有意な関係は示さなかったが、OEF が 0.6 以上と著明に上昇している部
位は、脳循環予備能が＋10％以下と高度に低下していることが多くみられた。一方、OEF が 0.52～0.6の中等度上昇例では、脳循環予備能にばらつきがみられた。
3 施設にて得た健常者群における安静時および血管拡張時の脳血流量画像は、集約解析の結果、施設の間で顕著な差を認めなかった。また中大脳動脈領域始め脳内各部位での定量値にも有意な差が認められなかった。

第 13 図 軽度リスクを認める症例の安静時および Diamox 負荷後の局所脳血流量画像の比較。上段：T1 強調 MRI 画像、中段：
QSPECT-DTARG 法による安静時および Diamox 負荷後の局所血流量画像、下段：O-15 水 PET による安静時および Diamox 負荷後の局所血流量画像7

脈血液採血などの手技上のエラーの可能性がある中で、検査データの信頼性を確認するために貢献して

60

いる。

40
20

-6.1 +/- 5.1

0-20
r = 0.88(n=12, 6 rest, 6 diamox)

-40
-60

0

10

20

30

40

50

60

70

80

PET CBF (mL/min/100g)
第 15 図異なる装置における CBF 値再現性(PET)QSPECT-DTARG 法で得た安静時局所脳血流量および血管反応性が 3 つの施設間で再現性よく測定できることから、新規治療薬の薬理作用を確認する
多施設研究における指標として利用できる可能性が示唆された。循環器疾患領域の治療薬の『多面的効果』に基づく脳梗塞発症の 2 次予防効果に関連した、
血管内皮機能の改善の検出を試みるものである。第16 図には、II 型糖尿病を有する脳梗塞発症患者を対123

象に耐糖能改善治療薬（Pioglitazone）投与に基づ

第17図

I-iodoamphetamineを使った脳血流および血管反応性

く血管反応性の改善の有無の観察を試みた結果の 1の検査における脳内局所放射能曲線をコンパートメントモデル

症例を示す。症例数も少なく、また複雑な背景病態

フィットの例。上図：理想的な検査が実施されたときの脳内局所の中で、必ずしも明確な傾向は得られなかったもの

放射能濃度とコンパートメントモデルフィット。下図：体動に加の、今後当該標準化された血管反応性検査法の応用

えて投与の遅れが確認された症例における例。

領域はあり得ると考えられた。さらに系統的な検討が必要である。

心筋組織の局所血流量計測における Tl-201 の利用(9)については、まずイヌを用いたダイナミック
第16 図 インスリン抵抗性改善薬の血管反応性に与える効果

SPECT 計測において 3 コンパートメントモデルがよく適用できること(10)、ただし簡便化した 2 コン

脳機能の定量検査において、検査データの信頼性

パートメントモデルにおいても十分に精度が保証でを確認することは重要である。第 17 図には、きることが示された(10)。一連の検討は、臨床プロ

123

I-iodoamphetamine を使った脳血流および血管反トコルの策定に重要な基礎情報となった(32)。安静

応性の検査における脳内局所放射能曲線をコンパー

時、アデノシン負荷、ベータブロッカ負荷の条件下

トメントモデルフィットした結果を、その 1 例としにて局所放射能濃度曲線はよく変化した。さらにこて提示する。被験者の体動、放射性薬剤の投与や動8のモデルに基づいて計算された局所血流量は放射性
マイクロスフェアにて計測した局所心筋血流量とよく一致することが確認できた（第 18 図）。

第 19 図 家畜ブタを対象にしたダイナミック SPECT 実験の結果。30 分間隔で Tl-201 を 2 回投与し、2 回目の Tl-201 投与前に血管拡張薬（CGS21680）を投与した際の局所心筋放射能濃度
第 18 図 21 頭の犬を用いたダイナミック SPECT 実験の結果。安

の時間変化（左図）、およびコンパートメントモデル解析により

静時、アデノシン負荷、ベータブロッカ負荷の条件下にて局所放得た局所心筋血流量値とマイクロスフェアによるものとの比較

射能濃度曲線（左）、およびコンパートメントモデルで計算した局を示す（右図）。

所心筋血流量値とマイクロスフェアに基づく結果との比較（右）。

ブタを対象に行ったダイナミック SPECT 計測では、Tl-201 をおよそ 30 分間隔で投与した後の局所
心筋放射能濃度の時間曲線を得た。第 19 図に示す通り 2 回目の Tl-201 投与後に立ち上がるが、その直前に投与した血管拡張薬の効果により 1 回目の立
ち上がりよりも大である。これは局所心筋血流量が血管拡張薬投与後に増加したことを示し、かつTl-201 の体内動態が血流量の変化を反映していることを示す。またこのような生理的な変化を正確に捉える定量 SPECT 画像再構成の環境が整備できていることも示唆される。実際に、コンパートメント
モデル解析の結果、安静時および血管拡張時の心筋
ラットの局所心筋血流量においても覚醒下にて固血流量がマイクロスフェアにて計測した結果とよく定され、安定した状態で Tl-201 ダイナミック

一致した。

SPECT が施行可能であった。30 分間隔で 2 度尾静脈に投与した際の 2 度目の投与後の局所心筋放射能
濃度は、より高く上昇し、かつ早い洗い出しを認めた（第 20 図左）。これは局所血流量の上昇を示唆する。コンパートメントモデルの結果、健常ラットでの局所心筋血流量の上昇はおよそ 60％上昇した。
Dahl 疾患モデルラットにおいては健常ラットよりも上昇率が低かった（第 20 図）。

第20図 覚醒下ラットに繰り返しTl-201を静注した際の局所放射能濃度曲線(左)、健常ラットの局所心筋血流量の安静時から血管拡張薬投与後の変化(中)、同様に Dahl 疾患モデルラットの別の病院における解析によると、QSPECT 画像再血流量変化(右)構成は今までにファントムで評価してきたのと同様に、心筋全体に一様な放射能分布を認めた。これにコンパートメントモデルに基づく計算理論（ARG法）
を適用することで局所心筋血流量を計算できる。

9

第 21 図に示す通り、安静時に比べると運動負荷時量化の場合には 123I 標識 amphetamine (IMP),心筋の局所血流量は有意に上昇していた。

血流量の場合には 201Tl を選択した(18, 38)。
本研究では、SPECT 検査において本質的な誤差要因である吸収と散乱線を正確に補正すれば施設間や装置間の再現性がよく保障されることが示された。
これは最近の立体 PET（3D‐PET）と大きく異なる点である。すなわち PET では検出器リングの直径や視野、あるいはガントリ前後のシールド幾何学
設計に依存して散乱線量が変化し、また偶発同時計
数による画質劣化があるが、SPECT ではこれらの影響が理論上起こりえない。当該 QSPECT プログ
ラムは過去の研究によって高い精度で定量評価を可第21図 CT/SPECT一体装置を使って求めた動負荷時と安静時の能にすることが示されてきたが、さらに本研究によ局所心筋血流量の比較。

って、既存の SPECT 装置を使っても装置やコリメ
ータ幾何学に依存しないことが確認できた。従来かまた第 22 図に示す通り、最大運動負荷時の心拍数

ら SPECT は定量性を得ることは困難とされてきた（および心拍血圧積）との有意な相関が認められた。

が(8,55 )、当該ソフトを使うことでこの問題を解決

このことは、得られた血流量数値の妥当性を示唆すすることができた。また、多施設評価臨床研究におるものと考えられた。

いては PET 以上に有用な診断手法であることは明らかである。ただし QC、特に検出器の均一補正においては十分な配慮が必要である。
IMP-DTARG法は一回の検査で安静時とDiamox
投与後の血管反応性を定量的に評価することを可能にする。従来の方法では別日にて再検査を必要としていたが、診断精度を向上させるだけでなく被験者への負担が大きく軽減できる。また。日常の診療の中でも安定して血管反応性の評価、およびこれに基第 22 図 最大運動負荷時 MBF と心拍数の関係

づく主幹動脈閉塞・狭窄症例の脳虚血グレーディン
グ診断が可能になったと考えられる。糖尿病や高脂Ⅳ．考 察血症などによる潜在的な動脈硬化を有すると予測さ脳神経受容体のイメージング研究において、治療れる症例においても血管反応性が低下していたこと

薬および治療候補薬剤の標的への特異性集積や最適は重要な発見である。インスリン抵抗性改善治療薬

な投与量の決定などに PET イメージングが有用で(pioglitazone)の血管反応性に与える効果を検討しあることが示された。機能画像イメージング技術はた結果からも分かるように、脳梗塞発症の二次予防

循環器疾患を含む多くの医療領域で、新規治療薬のや、脳血流改善にかかる治療薬の有効性評価に貢献

開発に貢献することが期待されている。血管拡張薬

する期待がある。

投与に基づく組織血流量の変化率すなわち血管反応性あるいは血流予備能の算出が可能になり、動脈硬Tl-201 は小動物の心筋においても薬理効果を反化の病態を表し、かつ治療薬有効性評価の指標と位映した心筋局所血流量の観察が可能であること、さ置づけられるようになった(33-37)。この指標はらに病態を反映した変化が観察できることが示唆さ

SPECT 画像の定量化を実現すれば、適切な放射性れた。この実験においては、無麻酔下のラットを安薬剤を選択することで動態解析に基づき提示できる

定に固定するための固定具（特許出願）、および大腿

ことが期待される。我々は、高い組織血流量まで線動脈と大腿静脈をカテーテルにてシャントし、動脈形性が担保されるとされる薬剤として、脳血流量定

血圧にて自然に流れるチューブ内の動脈血液中放射10能濃度を GSO シンチレーション結晶にて持続的に鈴木倫保

山口大学 医学部

モニターする手技が開発された。限りなく無侵襲的福島和人

国立循環器病研究センターに入力関数を得て、かつ動物に限りなく負担を軽減

銭谷勉

国立循環器病研究センター研究所

して生理的な状態で薬理作用の検査ができるように

堀祐樹

国立循環器病研究センター研究所なった。臨床検査と等価な手技によって、種々の薬

村上翔太

国立循環器病研究センター研究所

効評価、病態評価が観察できるようになったと言え山本明秀

国立循環器病研究センター研究所

る。

中澤真弓

日本メジフィジックス㈱赤松哲也

アルファシステムズ㈱循環器疾患に対する治療薬の大規模臨床評価試験を実施する体系が構築された今、この体系を糖尿病、Ⅶ．参考文献高脂血症、高血圧、喫煙などの血管病変リスク因子

1)

Iida H, Higano S, Tomura N, et al.:と、本検査で得られる脳および心筋などの血管反応

Evaluation of regional differences of tracer

性との関係調査、脳梗塞 2 次予防に向けた利用など

appearance time in cerebral tissues usingに利用されるべきである。

[15O] water and dynamic positron emission
tomography. J Cereb Blood Flow Metab

SPECT 装置は多くの臨床機関に設置され日常の1988;8:285-288.
2)

診療に利用されてはいるが、局所脳血流量や血管反Iida H, Kanno I, Miura S, Murakami M,

応性、種々神経受容体の結合能、さらに局所心筋血

Takahashi K, Uemura K: Error analysis of a

流量などの機能画像の定量には、撮像や採血を含む

quantitative

周辺プロトコルの厳密な標準化が不可欠である。まmeasurement using H215O autoradiography

た得られた画像を集約した上で、普遍的な結果を導and positron emission tomography, with

くためには系統的な画像処理技術に習熟している必

respect to the dispersion of the input

要もある。当該研究事業ではこのような労務を支援

function. J Cereb Blood Flow Metab

cerebral

blood

flow

1986;6:536-545.

する事務局を構築した。すでに内頚動脈閉塞症にお3)ける頭蓋内バイパス術や、血管内皮機能の改善を期

Iida H, Kanno I, Miura S, Murakami M,

待する内科治療薬の有効性評価の多施設臨床研究のTakahashi K, Uemura K: A determination of

画像解析事務局として貢献している。厳密な精度管

the regional brain/blood partition coefficient

理のもとに、精度の高い解析が可能になり、少ないof water using dynamic positron emission

症例にて高い統計精度で有効性の確認評価に貢献す

tomography. J Cereb Blood Flow Metab

ることが期待される。PET 分子イメージングとあわ

1989;9:874-885.
4)

せて今後の臨床検査に反映させたい。

Iida

H,

Kanno

I,

Miura

S.

Rapid

measurement of cerebral blood flow with
本事業は、多くの企業の協力のもとに行われた。

positron emission tomography. Exploring the

関係する機器メーカーはもとより、放射性薬剤製造

brain functional anatomy with positron

企業、ソフトハウスなどの関係者に心から謝辞の意

tomography. Chichester: John Wiley & Sonsを示す。

1991;23-37
5)

Iida H, Tamura Y, Kitamura K, Bloomfield
PM,

Ⅴ．結 論
本定量 SPECT 画像再構成パッケージは実際に臨床装置で得た画像に対応可能であり、応用研究が可能
になった。

Eberl

correlates of

S,

Ono

Y:

Histochemical

15O-water-perfusabletissuefraction in experimental canine studies of old
myocardial

infarction.

J

Nucl

Med

2000;41:1737-1745.

Ⅵ．研究協力者

6)

Ito H, Inoue K, Goto R, et al.: Error analysis

中川原譲二 医療法人医仁会中村記念病院

of measured cerebral vascular response to高橋正昭

acetazolamide

医療法人医仁会中村記念病院

11stressby

I-123-IMP7)8)

autoradiographic method with single photon

scatter and validation of transmission

emission computed tomography: errors due

dependent

to distribution volume of I-123-IMP. Ann

methodologies. IEEE Trans Nucl Sci 2001;

Nucl Med 2004;18:221-226.

48:689-696.

compensation

Kudomi N, Hayashi T, Watabe H, et al.: A15) Deloar HM, Watabe H, Aoi T, Iida H:

physiologic model for recirculation water

Evaluation of penetration and scatteringcorrection in CMRO2 assessment with 15O2

components in conventional pinhole SPECT:

inhalation PET. J Cereb Blood Flow Metabphantomstudies

using

Monte

2009;29:355-364.

simulation.

Phys

Med

Biol

Hapdey S, Soret, M., Ferrer, L., Koulibaly,995-1008.

Carlo2003;48:

PM., Henriques, J., Bardiès, M., Darcourt, J.,16) Deloar HM, Watabe H, Kudomi N, Kim KM,

Gardin, I., Buvat, I. : Quantification in

Aoi T, Iida H: Dependency of energy and

SPECT : myth or reality ? A multicentric

spatial distributions of photons on edge ofstudy. . IEEE Nuclear Science Symposium

object in brain SPECT. Ann Nucl Med

Conference Record 2004;5:3170-3317.
9)

scatter

2003;17:99-106.

Iida H, Eberl S: Quantitative assessment ofregional

myocardial

blood

flow

17) Iida H, Itoh, H., Nakazawa, M., Hatazawa,withJ., Nishimura, H., Onishi, Y., Uemura, K., :thallium-201 and SPECT. J Nucl Cardiol

Quantitative mapping of regional cerebral

1998;5:313-331.

blood flow using iodine-123-IMP and SPECT.

quantitation of myocardial blood flow with

Journal of nuclear medicine : official
publication, Society of Nuclear Medicine(201)Tl and dynamic SPECT in canine:

1994;35:2019-2030.

10) Iida H, Eberl S, Kim KM, et al.: Absolute

optimisation

andvalidationofkinetic

18) Iida H, Akutsu T, Endo K, et al.: A

modelling. European journal of nuclear
medicine and molecular imaging 2008;35:

multicenter validation of regional cerebral

896-905.

[123I]iodoamphetamine and single photon

blood

human

brain

using

Blood Flow Metab 1996;16:781-793.

Quantification of nicotinic acetylcholine
inquantitation

emission computed tomography. J Cereb

11) Fujita M, Ichise M, van Dyck CH, et al.:receptors

flow

using

19) Iida H, Itoh H, Bloomfield PM, et al.: A[123I]5-I-A-85380 SPET. Eur J Nucl Med

method to quantitate cerebral blood flow

Mol Imaging 2003;30:1620-1629.

using a rotating gamma camera and12) Iida H, Watabe H, Akamatsu T, et al.

iodine-123 iodoamphetamine with one blood

Validity and value of quantitative SPECT

sampling. European journal of nuclear

reconstruction in a multi-center clinicalmedicinestudy using I-123 radiopharmaceuticals.

1994;21:1072-1084.

Paper presented at: The 23rd international
symposiumoncerebral

blood

and

molecular

imaging20) Iida H, Narita Y, Kado H, et al.: Effects offlow,

scatterandattenuation

correctiononmetabolism and function. , 2007; Osaka,

quantitative assessment of regional cerebral

Japan.

blood flow with SPECT. J Nucl Med13) Fujita M, Ichise M, Zoghbi SS, et al.:Widespreaddecreaseof

nicotinic

acetylcholine

receptorsinParkinson's

1998;39:18181-18189.
21) Iida H, Shoji Y, Sugawara S, et al.: Designanddisease. Ann Neurol 2006;59:174-177.

Experimental

Quantitative

validation

myocardial

201Tl

of

a

SPECT

System. IEEE Trans Nucl Sci 1999;

14) Kim KM, Watabe H, Shidahara M, Ishida Y,
Iida H: SPECT collimator dependency of

46:720-726.

1222) Iihara K, Okawa M, Hishikawa T, et al.:Slowlyprogressive

neuronalofN-isopropyl-p[123I]iodoamphetamine].

Kaku Igaku 2002;39:13-20.

death

associated with postischemic hyperperfusion

31) Iida H, Nakagawara J, Hayashida K, et al.:in cortical laminar necrosis after high-flow

Multicenter evaluation of a standardized

bypassintracavernous

protocol for rest and acetazolamide cerebral

aneurysm. Journal of neurosurgery 2010;

blood flow assessment using a quantitative

112:1254-1259.

SPECT

for

a

carotidstrategyfor

Med Mol Imaging 2004;31:1166-1172.

32) Iida H, Hayashi T, Eberl S, Saji H.
Quantification in SPECT cardiac imaging. J24) Zeniya T, Watabe H, Aoi T, et al.: Use of a

Nucl Med. 2003;44:40-42.

compact pixellated gamma camera for small
animal pinhole SPECT imaging. Ann Nucl

33) Laine H, Raitakari OT, Niinikoski H, et al.:Med 2006;20:409-416.
A,

Early impairment of coronary flow reserve in

Watabe

H,

Iida

H:

young men with borderline hypertension.

Journal of the American
Cardiology 1998;32:147-153.

Three-dimensional SPECT reconstruction
withtransmission-dependent

scattercorrection. Annals of nuclear medicine

familial

Phys

SPECT.

Medcombined

hyperlipidemia.

Circulation 1999;99:1678-1684.

of Monte Carlo-based scatter compensation

Biol35) Pitkanen OP, Nuutila P, Raitakari OT, et al.:2008;53:N277-285.

Coronary flow reserve is reduced in young
men with IDDM. Diabetes 1998;47:248-254.

27) Sohlberg A, Watabe H, Shidahara M, Iida H:
Body-contourofCoronary flow reserve in young men with

26) Sohlberg A, Watabe H, Iida H: Acceleration
cardiac

College

34) Pitkanen OP, Nuutila P, Raitakari OT, et al.:2008;22:549-556.

for

and

nuclear medicine : official publication,
Society of Nuclear 2010;51:1624-1631.

image

improvement in pinhole SPECT. Eur J Nucl25) Sohlberg

programsplit-dose 123I-iodoamphetamine. Journal of23) Zeniya T, Watabe H, Aoi T, et al.: A newreconstruction

reconstruction

versuscircularorbit36) Pitkanen OP, Raitakari OT, Niinikoski H, etacquisition in cardiac SPECT: assessment ofal.: Coronary flow reserve is impaired in

defectyoung

detectability

Hotellingobserver.

withchannelized

Nuclearmedicine

men

with

familial

Journal of theAmerican College of Cardiology 1996;28:
hypercholesterolemia.

communications 2007;28:937-942.
28) Sohlberg A, Watabe H, Zeniya T, Iida H:

1705-1711.

Comparison of multi-ray and point-spread37) Pitkanen OP, Raitakari OT, Ronnemaa T, etfunction based resolution recovery methodsal.: Influence of cardiovascular risk status onin pinhole SPECT reconstruction. Nucl Med

coronary flow reserve in healthy young men.

Commun 2006;27:823-827.

The American journal of cardiology 1997;29) Kim K, Watabe H, Hayashi T, et al.:Quantitativeand38) Kado H, Iida H, Kimura H, et al.: Brainvasareactive cerebral blood flow using

perfusion SPECT study with 99mTc-bicisate:

123I-idoamphetamineand single

clinical pitfalls and improved diagnostic

photon emission computed tomography.

accuracy with a combination of linearization

Neuroimage 2006;46:689-696.

and scatter-attenuation correction. Ann Nucl

split-dose

mappingofbasal

79:1690-1692.

Med 2001;15:123-129.

30) Kurisu R, Ogura T, Takikawa S, Saito H,
Nakazawa M, Iida H: [Estimation andoptimization of the use of standard arterial
input function for split-dose administration13

メタボリックシンドロームの動脈硬化症の発症・進展に及ぼす影響に関する基礎的、臨床的研究

国立循環器病研究センター 予防健診部 部長
予防医学・疫学情報部 部長

宮 本 恵 宏Ⅰ．緒 言ージングの臨床的妥当性を評価するために動脈硬化

我が国はこの 50 年余りの間に、住環境、食生活の安定化作用が証明されているスタチンを用いた前向変化、医療の進歩とともに長寿社会を迎えることがき介入試験、３テスラ MRI を用いた新しい冠動脈プできたが、少子高齢化社会を迎え疾病構造も大きく

ラーク・イメージングの開発の経過を報告した。

変化した。特に、肥満、耐糖能障害、脂質代謝異常

本年度は引き続き、脂肪細胞から分泌されるアデといった代謝性動脈硬化疾患の有病率が増加し、平ィポネクチン、レプチンといったアディポサイトカ

均血圧の減少にも関わらず、脳卒中や心筋梗塞の罹

インや炎症などの代謝関連因子が 2 型糖尿病患者に病率は減少せず、社会的な負担は増大している。こおける血管合併症の発症進展に及ぼす影響の検討、れらの危険因子は重積しやすく、それぞれの重症度

1.5 テスラ心臓 MRI を用いた冠動脈プラーク・イメ

は小さくても集積により、疾患リスクが高まること

ージングの臨床的妥当性を評価するために動脈硬化が知られ、この危険因子の集積した病態はメタボリ

安定化作用が証明されているスタチンを用いた前向

ックシンドロームと呼ばれ、心血管病の危険因子とき介入試験、さらに 3 テスラ MRI を用いた新しいして注目されている。肥満の増加に伴い、糖尿病患

冠動脈プラーク・イメージングの開発研究を報告す者においてもこのメタボリックシンドロームのコンる。

ポーネントを有する患者が増加していることが予想

Ⅱ．研究１： 2 型糖尿病患者における血管合併症発症進展に関与する因子の検討される。そしてこのような糖尿病患者は、高率に心血管病を合併することが予想され、心血管病予防の観点からもこれらの患者の病態を解明する必要がある。

１）対象・方法

メタボリックシンドロームの動脈硬化の発症進展

1998 年から2009 年までに国立循環器病研究センに及ぼす影響を明らかにし、その検査法、治療法をターで糖尿病教育入院を行った糖尿病患者のうち開発するため、本研究において、まずインスリン感
受性を測定した糖尿病患者のデータベースを用いて

steady state plasma glucose (SSPG) 法によるイン

アディポサイトカイン、動脈硬化進展に重要な血管

スリン感受性の評価、血中レプチン、アディポネク

内皮障害、炎症、凝固系のマーカーに関して横断的

チン、高感度 CRP、IL-6 の測定を行った患者 376

解析を行い、さらにこれらの患者群において 1－2

名（男性 234 名、女性 142 名）に関して、冠動脈イ

年後の腎機能の推移について報告した。さらに、ア

ベントを後ろ向きに収集し、解析した。冠動脈イベ

ンギオテンシン受容体拮抗薬（ARB）が糖尿病患者のントは心筋梗塞の発症、狭心症による入院、冠動脈

糖脂質代謝に与える影響の検討、２種類の ARB を用

血行再建術（経皮的冠動脈血行再建術および冠動脈

いて高脂肪食負荷時の血糖、中性脂肪の推移に関して検討した研究、冠動脈狭窄スクリーニング検査とバイパス術）の施行と定義した。

しての MDCT の診断精度に関する前向き観察研究、代謝因子の指標については糖尿病、脂質異常症の管1.5 テスラ心臓 MRI を用いた冠動脈プラーク・イメ

理目標値に従い HbA1c は 8.0 ％、LDL-C は14

120mg/dl、HDL-C は 40mg/dl、TG は 150mg/dl
で 2 群に分け、SSPG 値、レプチン、アディポネク
チン、高感度 CRP、IL-6 に関しては測定値の中央値により 2 群に分け、それぞれのイベントの発症率について解析をおこなった。

２）結 果
対象患者は平均年齢 62±9 歳で、74％に高血圧、76％に脂質異常症の合併を認めていた。また冠動脈疾患の既往がある患者は 29％であった。
観察期間は 7±3 年で、男性 47 例、女性 16 例に冠動脈イベントがみられた。それぞれの代謝因子と冠動脈イベントとの関連については、HbA1c は有意な関係は認められず、インスリン抵抗性の指標である
SSPG 値は高値群（インスリン抵抗性低下群）で冠動脈イベントが多い傾向であったが、有意な差は認められなかった（P＝0.074）。またアディポネクチ

図１女性において低 HDLC、高 TG 血症は冠動脈

ン値、レプチン値に関しては冠動脈イベントと明らイベント発症と有意に関連した

かな関連は認められなかった。一方高 TG 血症、低HDLC 血症は冠動脈イベントと有意に関連しており、特に女性において有意であった（図１）。これらの関連は年齢、喫煙、高血圧の有無で調整しても有意であった（高 TG：HR 5.72、95％CI 2.11－16.19、
P＝0.0008、
低 HDLC：HR 5.62、95％CI 1.92－25、
P＝0.0014）また、炎症マーカーに関しては IL-6 高
値が特に男性において有意に冠動脈イベントと関連していた（図２）。これらの関連は年齢、喫煙、高血圧の有無で調整しても有意であった（HR 4.64、95％
CI 1.16－30.92、P＝0.0283）。

図 2 男性において炎症マーカー高値は冠動脈イベント発症と有意に関連した

３）考 察

15

2 型糖尿病患者の冠動脈イベントの発症に関するえられる。

因子として脂質代謝異常の重要性が報告されている。
我々の検討においても、高 TG 血症、低 HDLC 血４）結 論症が冠動脈イベント発症に関して特に女性において本研究の結果から糖尿病患者において男性では炎症有意に関連していた。一方我々の検討においてはが冠動脈イベントの発症に強く関与している一方で、

LDL-C 値については明らかな関連が認められなか

女性では脂質代謝異常が冠動脈イベントに発症に関った。この理由の一つは、対象患者にスタチン内服与していることが示された。

例が多かったためと考えられる。もう一つの理由は

Ⅲ．研究１： 1.5 テスラ心臓 MRI を用いた冠動脈プラーク・イメージングの臨床的妥当性を評価するために動脈硬化安定化作用が証明されているスタチンを用いた前向き介入試験

糖尿病患者の冠動脈疾患の発症には LDL-C 値より
TG 値の関与が多きいと報告されており１）、本研究においても TG、HDLC でのみ差が認められたことはその結果に合うものである。
肥満に伴うインスリン抵抗性やアディポサイトカ

１）対象・方法

インの異常が動脈硬化の進展に関与していることが新古賀病院および古賀 21 病院（福岡県・久留米

これまでの報告において明らかとなっている。
実際、市）で MD (multi-detector-row) CT で冠動脈 CT

疫学研究において一般集団におけるインスリン抵抗検査をおこない、冠動脈プラークを伴う冠動脈狭窄を確認した虚血性心疾患患者に冠動脈 MRI 検査

性と動脈硬化の関連が報告されている２）。また同様（T1 強調画像）を実施し、T1 強調画像で高輝度プに疫学研究にて一般住民において低アディポネクチ

ラークを認めた群（高輝度群）と低輝度プラークをン血症が冠動脈疾患発症と関連することが報告され認めた群（低輝度群）の 2 群に分類し、MRI 検査にている３）。しかし糖尿病患者の冠動脈イベント発症

おける冠動脈プラークの輝度と冠動脈リスク因子

に対するインスリン抵抗性や低アディポネクチン血（LDL-C、hs-CRP、血糖、HbA1c など）との相関症の関与はまだ十分明らかにされていない。我々のを評価する。次に LDL-C が 100mg/dL 以上の患者検討においてインスリン抵抗性は 2 型糖尿病患者のに対しては、AHA/ACC ガイドラインに基づきスタチンを用いて厳格に LDL-C を管理した（LDL-C 値

冠動脈イベント発症と相関する傾向があったが有意

70mg/dL を目標にして、少なくとも 100mg/dL 未な差は認められなかった。また血清アディポネクチ満とする）。LDL-C が 100mg/dL 未満の患者にはスン値に関しても今回の検討においては冠動脈イベン

タチンは投与しない。スタチン投与開始 12 ヶ月後ト発症と有意な関連は認められなかった。既に糖尿に、MRI/MDCT を施行し、プラークの MRI 信号強病を発症した患者においてはインスリン抵抗性や血度、および CT 値の経時変化を比較する（前向き観清アディポネクチン濃度の冠動脈疾患発症への関与

察研究）。

は非糖尿病患者に比べ小さくなっていることが、こ

２）結 果の結果をもたらした可能性は否定できない。
さらに、我々の検討において炎症マーカーが男性

次図に右冠動脈近位部に高輝度冠動脈プラークを認める例を示す（CTA：冠動脈 CT 画像、CMR：冠動脈において冠動脈イベント発症と関連しており、炎症

MRI 画像）。LDL-コレステロールは 125.1 ± 29 mg/dL

マーカーを低下させるような治療介入が血管合併症から 68.1 ±16 mg/dL まで低下した (P < 0.001)。 スタ予防を目指した糖尿病治療に有用である可能性、すチン投薬前と比べて hs-CRP は 61.3 % 低下した (P <なわち血管合併症阻止を目指した糖尿病治療の効果

0.001 )。
さらに、プラークの輝度を表す信号強度は20 %判定に炎症マーカーの測定が有用である可能性が考低下した (P < 0.001)。

16動脈近位部のプラークの可視化に成功した。

Ⅴ．研究協力者
槇野久士 国立循環器病研究センター糖尿病・代謝内科 医長
野口暉夫 国立循環器病研究センター心臓血管内科
医長
山田直彦 国立循環器病研究センター放射線科 非常勤医師
古賀伸彦 医療法人天神会新古賀病院 理事長

３）考 察

川﨑友裕 医療法人天神会 新古賀病院

MRI による冠動脈検査は非侵襲的なプラーク性状部長

田中敦史 慶應義塾大学循環器内科 大学院

診断法の確立という観点において医学的意義がある。
本研究の実施により、非侵襲的な冠動脈プラーク性状診断法として MRI の有用性が実証され、破綻す

Ⅵ．参考文献る可能性の高いプラークのスクリーニングや ACS

1)

予防に大きく貢献できると期待される。

Sone H, Tanaka S, Tanaka S, Iimuro S, Oida
K, Yamasaki Y, Oikawa S, Ishibashi S,
Katayama S, Ohashi Y, Akanuma Y, Yamada

４）結 論

N; Japan Diabetes Complications Study

目標症例 40 人の結果を解析し、冠動脈プラーク性Group. Serum level of triglycerides is a状診断法として MRI の有用性を示した。

potent risk factor comparable to LDL
cholesterol for coronary heart disease in

Ⅳ. 研究 2：３テスラ MRI を用いた新しい冠動脈プラーク・イメージングの開発

Japanese patients with type 2 diabetes:
subanalysis

１）方 法

Complications

国立循環器病研究センター放射線科で、3 テスラ

of

the

Japan

Diabetes

Study(JDCS).

J

Clin

Endocrinol Metab. 2011; 96: 3448-3456.

MRI 臨床機を用いて新しい冠動脈血管壁イメージ

2)

ング法の開発を目的とした撮像シークエンスの最適Howard G, O'Leary DH, Zaccaro D, Haffner
S, Rewers M, Hamman R, Selby JV, Saad化を開始した。

MF,２）結 果

SavageP,

BergmanR.

Insulinsensitivity and atherosclerosis. The Insulin

冠動脈疾患患者を対象に非造影 T1 強調画像のシ

Resistance Atherosclerosis Study (IRAS)

ークエンスの最適化を行い、冠動脈近位部のプラー

Investigators.

クの可視化に成功した。

Circulation. 1996; 93:

1809-1817.
3)

３）考 察

Ai M, Otokozawa S, Asztalos BF, White CC,

従来の 1.5 テスラ MRI に比べてより高い空間分

Cupples LA, Nakajima K, Lamon-Fava S,

解能を誇る 3 テスラ MRI によって詳細に動脈硬化

Wilson PW, Matsuzawa Y, Schaefer EJ.

プラークを評価できる可能がある。本法の確立によ

Adiponectin: an independent risk factor forって不安定冠動脈プラークの同定に大きく貢献でき

coronary heart disease in men in the

ると期待される。

Framingham

offspring

Atherosclerosis. 2011; 217: 543-548.

４）結 論
冠動脈疾患患者を対象に 3 テスラ MRI 用いて冠17

Study.

遺伝性高コレステロール血症の病態解析、病態に関わる分子の同定と治療への応用―家族性高コレステロール血症の超ハイリスク患者の抽出―

国立循環器病研究センター研究所 病態代謝部 特任部長

斯 波 真 理 子
Ⅰ．緒 言

総コレステロール(TC)値、トリグリセリド(TG)家 族 性 高 コ レ ス テ ロ ー ル 血 症 (Familial

値、HDL-C 値は酵素法にて測定した。LDL-C 値はFriedwald の式を用いて計算した。

hypercholesterolemia; FH)は、LDL 受容体経路に関わる遺伝子による遺伝病であり、常染色体性優性遺LDL-C 値について、3 分位に分け、(1)LDL-C

伝形式をとる。高 LDL 血症、皮膚および腱黄色腫、＜206、(2)206≦LDL-C＜260、(3) 260mg/dL≦

若年性動脈硬化症による冠動脈疾患(CAD)を主徴と

LDL-C とした。ATT 値についても 3 分位に分け、する。我々は、FH ヘテロ接合体の予後を左右する重(1)ATT＜9.0、(2)9.0≦ATT＜14.5、(3)14.5≦ATT

篤な合併症である CAD のリスクについて、解析を行とした。

ってきた。FH の中でも特にリスクの高い患者を抽出

初診時から CAD 発症時あるいは 2010 年 12 月

して、早期から、より積極的な動脈硬化症の発症やまでの間に、冠動脈疾患を引き起こした例は 21 例

進展予防ができると考えられる。そこで本年度は、であり、その群を CAD(+)、引き起こさなかった群

国立循環器病研究センター代謝内科において外来フを CAD(-)とし、ロジスティック解析によりオッズ比ォロー中の FH329 例について、LDL-C 値およびアキを求めた。連続変数については ANOVA を用いて解レス腱厚さ(ATT)を 3 分位に分類し、CAD リスクを計

析し、カテゴリーデータについてはχ2 検定を行っ

算し、FH の中でもより高い CAD リスクを有する群のた。解析は、SPSS バージョン 17.0 を用いた。

抽出に成功した。なお、本研究の内容は、Journal of
Atherosclerosis and Thrombosis に採択された（参Ⅲ．結 果

考文献 1）。

１．CAD(+)および(-)群の比較
CAD を 有 す る 群 (CAD+)(n=21) と 有 し な い 群

Ⅱ．対象・方法(CAD-)(n=88)の特徴を表 1 に示す。CAD(+)群は国立循環器病研究センター糖尿病・代謝内科外CAD(-)群に比べて高齢で、ATT 値が高値、角膜輪を来にてフォローされ、臨床的に FH ヘテロ接合体と有する例が多く、未治療時のTC 値、
LDL-C 値が高値、診断された症例 329 例（男性 139 例、女性 190 例）

喫煙の習慣のある例が多く、高血圧の頻度が高値でを対象とした。初診時に CAD スクリーニングをと

あった。
（表 1）
。

してトレッドミルを行い、陽性例に対しては CAG

２．LDL-C 値 3 分位によるロジスティック解析を行い、冠動脈に 75％以上の狭窄を有する例および

LDL-C 値により 3 分位に分け、それぞれの群の特徴

CAD 既往を有する例は除外した。さらに、未治療を表 2 に示す。総コレステロール値、CAD の頻度の時の TC 値、HDL-C 値、TG 値、ATT 値のいずれ

みに、有意差を生じた。

かのデータが存在市内例および TG 値が 300 mg/dL

さらに、それぞれの群の CAD リスクのオッズ比を以上の例は除外し、最終的に109例の解析を行った。

表 3 に示す。年齢、性別、高血圧、糖尿病、喫煙、初診時より、食事療法や薬物療法は、当センターの

CAD の家族歴、低 HDL-C 値(HDL-C＜40 mg/dL)を交絡

FH 診療プロトコールに従って行った。本研究につ因子として調整したところ、LDL-C 値が 260 mg/dL

いては、国立循環器病研究センター倫理委員会にて以上の群で、オッズ比が 8.29 となった。

承認された（承認番号 M20-25-2）。

18

TotalCAD(-)CAD(+)

n=109

n=88

n=21

Age (years)

41.9 ± 16.2

39.7 ± 16.7

50.9 ± 10.5

<0.01

Sex (Male), n (%)

43 (39.4%)

30 (34.1%)

12 (57.1%)

0.052

Achilles tendon thickness (mm)12.6 ± 5.4

11.5 ± 4.5

17.4 ± 6.3<0.0001

Skin xanthomas, n (%)

25 (22.9%)

16 (18.2%)

9 (42.9%)

0.052

Arcus cornea, n (%)

45 (41.3%)

27 (30.7%)

16 (76.2%)

0.001

Total cholesterol (mg/dl)

321 ± 68309 ± 56368 ± 92

<0.001

Triglyceride (mg/dl)

139 ± 82

134 ± 85

156 ± 65

0.272

HDL-C (mg/dl)

51 ± 1551 ± 1550 ± 15

0.747

LDL-C (mg/dl)

242 ± 70232 ± 59287 ± 92

0.001

Smoking (past or current), n (%)

42 (38.5%)

28 (31.8%)

14 (66.6%)

0.003

Hypertension, n (%)

19 (17.4%)

10 (11.4%)

9 (42.9%)

0.003

Diabetes Mellitus, n (%)

9 (8.2%)5 (5.7%)4 (19.0%)

0.186

Family history of CAD, n (%)

47 (43.1%)

37(42.0%)

10 (47.6%)

0.411

p value表１．初診時に冠動脈疾患を有しない FH ヘテロ接合体で、経過中に CAD を引き起こした群：CAD(+)と引き起こさなかった群：CAD（-）の初診時の患者背景

LDL-C (mg/dl) categories

Age (years)
Sex (Male), n (%)
Body mass index (kg/m2)
Total cholesterol (mg/dl)
Triglyceride (mg/dl)
HDL-C (mg/dl)
Smoking (past or current), n(%)
Hypertension, n (%)
Diabetes Mellitus, n (%)
Family History of CAD, n(%)
Achilles Tendon Thickness(mm)
CAD, n (%)

LDL-C ＜206

206 ≦LDL-C ＜260260≦LDL-C

n=36

n=36

n=37

43.7 ± 15.6
14 (38.9%)
22.2 ± 3.3
258 ± 28
149 ± 10254 ± 1642.0 ± 17.5
13 (36.1%)
22.5 ± 3.2
308 ± 20134 ± 67
51 ± 1540.0 ± 15.8
15 (40.5%)
22.8 ± 6.8
394 ± 55
134 ± 74
47 ± 14

0.645
0.928
0.880
<0.001
0.672
0.100

15 (41.7%)

10 (27.8%)

15 (40.5%)

0.385

5 (13.9%)2 (5.6%)6 (16.7%)
3 (8.3%)3 (8.1%)2 (5.4%)

0.660
0.831

17 (47.2%)

14 (38.9%)

16 (43.2%)

0.775

10.7 ± 4.2

12.5± 5.5

14.6 ± 5.8

0.282

5 (13.9%)3 (8.3%)

13 (35.1%)

0.02

表２．初診時の LDL-C 値による分類での臨床的特徴

19p valueLCL-C categoriesnOdds Ratio

95% CI

p value

LDL-C ＜206 mg/dl

36

1.0 (referent)--

206 ≦LDL-C ＜260 mg/dl

36

0.42

0.05-3.26

0.409

260 mg/dl≦LDL-C

37

8.29

1.33-51.47

0.023

表３．初診時 LDL-C 値 3 分位のロジスティック解析による CAD リスク

ATT ＜99≦ATT ＜14.5

14.5≦ ATT

n=36

n=37

n=36

Age (years)

39.7±18.3

39.4±16.445.2±13.5

0.177

Sex (Male), n (%)

11 (30.6%)

13 (35.1%)

18 (50.0%)

0.207

BMI (kg/m2)

22.3±2.8

21.7±2.823.1±2.7

0.883

Total cholesterol (mg/dl)

293±42319±66350±790.002

Triglycerides (mg/dl)

140±106

134±69142±67

0.505

HDL-C (mg/dl)

57±14

47±14

48±15

0.916

LDL-C (mg/dl)

208±44245±67274±780.003

Smoking habits, n (%)

9 (25.0%)

13 (35.1%)

14 (38.9%)

0.001

Hypertension, n (%)

4 (11.1%)

2 (5.4%)8 (22.2%)

0.094

Diabetes Mellitus, n (%)

1 (2.8%)1 (2.7%)5 (13.9%)

0.125

Family history of CAD, n (%)

16 (44.4%)

17 (46.0%)

14 (38.9%)

0.815

CAD, n (%)

2 (5.6%)4 (10.8%)

15(41.7%)<0.001

ATT (mm) categories

p value表４．初診時 ATT 値分類での臨床的特徴

ATT (mm) categoriesnOdds Ratio

95% CI

p value

ATT＜9 mm36

1.0 (referent)--

9≦ATT＜14.5 mm

37

1.42

0.18 - 11.14

0.740

14.5 mm ≦ATT

36

7.82

1.28 - 47.7

0.001

表５．初診時 ATT 値 3 分位のロジスティック解析による CAD リスク

20

LDL-C and ATT categoriesnOdds Ratio

95% CI

p value

LDL-C ＜260, ATT＜14.5 mm

54

1.0 (referent)

-

-

37

23.94

3.11-184.16

0.002

18

20.62

2.91-145.89

0.002

LDL-C ＜260, ATT≧14.5 mm or
LDL-C≧260, ATT＜14.5 mm
LDL-C≧260, ATT≧14.5 mm

表６．LDL-C 値、ATT 値のロジスティック解析による CAD リスク

因子が CAD 発症のリスクに関わっていることが示さ

３．ATT 値の 3 分位による CAD 解析

れた。

次に、ATT 値により 3 分位を行った。それぞれの

高 LDL-C 血症は、CAD のリスクであることは古く群の特徴を表 4 に示す。LDL-C 値、喫煙、CAD 罹患頻度と ATT 値は関連を認めた。年齢、性別、高血圧、から知られているが、FH の中でも、極端に高 LDL-C

糖尿病、喫煙、CAD の家族歴、低 HDL-C 値(HDL-C＜

値を示す群では、極端に高い CAD リスクを有するこ

40 mg/dL)を交絡因子として調整したところ ATT がとが明らかとなり、FH の中でも超高リスク群を選び14.5 mm 以上の群はオッズ比が7.82 であった
（表5）。

出す criteria を示すことができたことは、非常に有意義である。
アキレス腱肥厚は、FH に特徴的な臨床所見であり、４．LDL-C 値および ATT による CAD リスク解析
LDL-C 値と ATT 値の両方を用いた CAD リスク解析

高 LDL-C 値と年数との掛け算に比例すると言われてを行った。LDL-C 値が 260 未満、ATT 値が 14.5 未満いる。アキレス腱の厚さ(ATT)は、組織へのコレステの群に比し、LDL-C 値が 260 以上あるいは ATT 値がロールの沈着量を非侵襲的に測定できる指標であり、14.5 以上の群は、24 倍もの CAD リスクを有すること

動脈硬化の進行とも相関すると言われている。
今回、が示された（表 6）。また、LDL-C 値が 260 以上かつ我々は、日本人の FH における LDL-C 値、
ATT 値と CAD

ATT が 14.5 以上である群においても、CAD リスクは罹患頻度との関係を明らかにすることができ、簡単

対照群の 20 倍以上であることが示された。

で確実なハイリスク群の抽出に、LDL-C 値と ATT 値が有用であるということを示すことが出来た。

D. 考察

Ⅴ．結 論

FH ヘテロ接合体は生下時より暴露される高LDL-C 血症により、若年齢で動脈硬化が進行し、CAD

FHヘテロ接合体の中でも、未治療時LDL-C値が260を高頻度に有する。FH においては、CAD リスクが高mg/dl 以上、あるいは ATT が 14.5 mm 以上の例で、

く、コレステロール低下療法を行う必要がある。しCAD リスクが極端に高いことが示された。

かしながら、FH の中でも 20 歳台に CAD を引き起こ
す重症例から、70 歳台でも CAD を有しない例まであⅥ．研究協力者り、病態は均一ではない。FH の診療において、CAD

岩本 紀之・国立循環器病研究センター・糖尿病・リスクを正確に把握し、超ハイリスクの症例を選択

代謝内科医師して、より若年齢より、より積極的に脂質低下治療

槇野 久士・国立循環器病研究センター・糖尿病・を行う必要がある。FH のリスク因子としては、加齢、代謝内科医長高 BMI 値、高 LDL-C、低 HDL-C 値、高 TG 値、高血圧、

宮本 恵宏・国立循環器病研究センター・集団検診

糖尿病、CAD の家族歴、喫煙の習慣、高 ATT 値など

部長の報告がある。本研究の結果でも、これらのリスク

岸本 一郎・国立循環器病研究センター・糖尿病・21

代謝内科医長山本 剛史・国立循環器病研究センター研究所・病態代謝部研修生
和田 俊輔・国立循環器病研究センター研究所・病態
代謝部研修生
柴田 栄子・国立循環器病研究センター研究所・病態
代謝部特任研究員
森本めぐむ・国立循環器病研究センター研究所・病態代謝部研究補助員
安原秀典・国立循環器病研究センター研究所・病態
代謝部研修生
湯浅 由美子・国立循環器病研究センター研究所・病態代謝部研修生
吉田晶子・国立循環器病研究センター研究所・病態
代謝部事務補助員

Ⅶ．参考文献1)

Sugisawa T, Okamura T, Makino H,
Watanabe M, Kishimoto I, Miyamoto Y,
Iwamoto N, Yamamoto A, Yokoyama S,
Harada-Shiba M: Defining Patients at
Extremely High Risk for Coronary Artery
Diseasein

Heterozygous

Familial

Hypercholesterolemia. Journal of Atherosclr
Thromb. 2012;19 : 369-375

22致死性不整脈の病態とその治療法および抗不整脈薬の薬剤反応性に関する研究－ベプリジルの有効血中濃度と臨床像との比較３－

国立循環器病研究センター・臨床検査部長

鎌 倉 史

郎

症例、6) HIV プロテアーゼ阻害剤（リトナビル、

Ⅰ．緒 言
塩酸ベプリジル（以下ベプリジルと略す）は Va

アンプレナビル）を投与中の症例、は対象から除外

ughan-Williams 分類でⅣ群に分類される、マルチ

し、採血前 1～数日間、服薬の欠落が確認された症

チャネル遮断作用を有する抗不整脈薬である。特に例も除外した。

ベプリジルは ICa だけでなく、IKr、Ito、INa チャ

1 症例あたり 1 回約 5mL の血液を静脈から採血ネルに対する遮断作用を有し、アミオダロンに類似し、採取された血液サンプルから血清を分離した後、した電気生理学作用を呈することから、近年では難新潟薬科大学薬学部に郵送した。血清中ベプリジル

治性不整脈への有効性が注目され、心房細動や心室濃度測定には前処理法として、n-ヘキサンを用いた性不整脈への使用頻度が著明に増加している。しか液抽出法により処理し、高速液体クロマトグラフィ

しながら、ベプリジルは海外では不整脈の適応症をー (HPLC)法により測定した。測定限界は 12.5 ng

持たず、日本においてのみ頻脈性不整脈に対する治/mL であった。血中濃度は、ベプリジル 1 日投与

療適応を有するという現状がある。このためこれま

量、性別、体重、基礎心疾患、併用薬、投与前後ので血中濃度測定がなされず、かつ長期投与における血液生化学・心エコー図・12 誘導心電図の諸指標、有効性や安全性に関する報告も十分になされてこな

頻脈性心房性不整脈発作の有無、ならびに自覚症状かった。本研究では、ベプリジル投与例の血中濃度などと対比し、不整脈抑制効果と副作用 (Torsadeを測定して臨床所見と対比することにより、不整脈

de Pointes、QT 延長、徐脈、肝機能障害)の発生を抑制しうる至適ベプリジル投与量、ならびに安全状況を評価した。なお QT 延長に関しては QTc≧0.

かつ有効な血中濃度域を見出すことを目的とする。

45 秒を異常とし、QTc＞0.48 秒で 2 相性または 2

本年度は主として血中濃度と併用薬との関連性を検峰性の T 波形が出現して担当医が明らかな異常と討すると共に、過去 3 年間の成果をまとめて日本判断したものを副作用とした 。QT 時間の補正に人に適したベプリジル使用法の提言を行うことを目は Bazzet 式を用い、QT 時間終末部は接線法で計的とした。

測した。心房細動時の QT 時間は、3 心拍分の QT、
QTc 時間を測定し、その平均値とした。徐脈に関Ⅱ．対象・方法

しては、心拍数＜50 拍/分で倦怠感、息切れ等の自覚症状を伴うものを副作用と定義した。肝機能障害

不整脈の治療薬としてベプリジルが継続投与されている計 112 例、男性 80 例、女性 32 例、平均年に関してはベプリジル投与前と比較して 3 倍以上

齢 64.3±12.5 歳を対象として、1 症例あたり 1 回約の AST/ALT の上昇を認めるものと定義した。

5mL の血液を静脈から採血した。ただし、1)うっ心房細動は 30 秒以上継続し、7 日以内で洞調律

血性心不全のある症例、2) 高度の刺激伝導障害に復帰する心房細動を発作性心房細動と定義し、7（房室ブロック、洞房ブロック）のある症例、3)日以上持続するものを持続性心房細動とした。また、著明な洞性徐脈のある症例、4) 著明な QT 延長の洞調律維持とは、動悸などの胸部症状が定期受診のある症例、5) 妊婦又は妊娠している可能性のある際に問診上確認できず、心電図上、洞結節起源と思

23

われる P 波を同定できるものと定義した。ベプリmL と高値ではなかった。

ジルの頻脈性心房性不整脈への効果については、自測定時と同一の投与量下で記録された 12 誘導心覚症状の改善、またはベプリジル投与前と比較して電図において、QTc 時間が 0.45 秒以上に延長して50%以上の頻脈発作の減少を改善、自覚症状が改善いたのは 112 例中 43 例 (38%)あり、その血中濃度

しない、またはベプリジル投与前と比較して 50％

は 892 ± 478ng/mL で、正常 QTc 時間群の 663 ±未満の頻脈発作の減少を不変、発作の増加や自覚症

433ng/mL より有意に高値であった (P=0.009)。0.

状の悪化を悪化とした。測定値は平均値±標準偏45 秒以上の QTc 延長が発生した頻度は 100mg 投差で示し、統計的評価には Student’s unpaired T-

与 54 例中 25 例、150mg 投与 45 例中 15 例、200

test、χ2 検定、Scheffe 法による多重比較検定を用

mg 投与 10 例中 2 例であり、投与量による頻度のい、P＜0.05 を有意とした。

差はなかった。なお、0.5 秒以上の著明な QTc 延
長は 9 例に認められた。一方、QTc が 0.48 秒を越え、2 相性または 2 峰性の T 波を認めた 10 例の平

Ⅲ．結 果
対象例の平均体重は 63.0±11.7kg で、ベプリジ

均血中濃度は 1086 ± 471ng/mL、徐脈を認めた 6

ル投与量は 1 日 50-75mg が 3 例、100mg が 54 例、例の平均血中濃度は 1056 ± 522ng/mL で、副作150mg が 45 例、200mg が 10 例で、平均投与量

用のない 96 例の平均血中濃度 (703 ± 438ng/mL)

は 128±34mg/日であった。血中濃度測定用の血液と比較して有意に高値であった(P=0.005, P=0.03)。

は投与後 6～3136 日（平均 508 日）を経過して、併用薬はほぼ全例(111 例)に投与されていた。こベプリジル最終服用時から平均 5.0±2.8 時間後にのうち頻脈性心房性不整脈例において不整脈抑制作

採取されていた。また、併用薬は半減期の長い薬剤用を有する併用薬と血中濃度との関係を検討した。

を除くと、血液採取前 13 時間以内に服用されていその結果、ジルチアゼム併用例 (n=3、うち 200mた。器質的心疾患は、虚血性心疾患、肥大型心筋症、

g 投与 1 例)では 1174 ± 552ng/mL、メトプロロ

拡張型心筋症、弁膜症術後、先天性心疾患、大動脈ール併用例 (n=11、うち 200mg 投与 1 例)では 11

瘤術後などを 34 例で認め、68 例には有意な心疾患

47 ± 598ng/mL と高値であったが、ベラパミルがなかった。不整脈は、発作性心房細動を 77 例に、(n=16、うち 200mg 投与 0 例)、アプリンジン (n=心房頻拍を 14 例に、持続性心房細動を 17 例に、6、うち 200mg 投与 0 例)、ビソプロロール (n=31、心房粗動を 17 例に、心室頻拍または期外収縮を 3

うち 200mg 投与 2 例)、カルベジロール併用例 (n例に認めた。全例の平均血中濃度は 751 ± 462ng/=10、うち 200mg 投与 1 例)ではそれぞれ、748 ±mL で、100mg/日内服群 (n=54)での平均血中濃度

430ng/mL 、755 ± 234ng/mL 、600 ± 375n

は 702 ± 433ng/mL、150mg/日内服群 (n=45)でg/mL 、503 ± 305ng/mL と全例の平均血中濃度は 759 ± 408ng/mL、200mg/日内服群 (n=10)でと同等か、それ以下の数値を示した。

は 1093 ± 721ng/mL であった。200mg 投与群は100mg、150mg 投与群と比べ、血中濃度が有意にⅣ．考 察

高値であった (p=0.02, p=0.049)。このうち血中濃ベプリジルが持続性心房細動に対して使用された

度が 1000ng/mL を超えたものが 28 例、1500ng/m

初期の報告では、ベプリジルは 1 日量 400mg から

L を超えたものが 9 例認められた。1 症例でのみ 5600mg の高用量で使用された。ベプリジルを投与

0mg、100mg 投与時に血中濃度測定を行っていたされた 14 人中 9 人が洞調律に復帰し、高い洞調律が、50mg 投与時には血中濃度は 396ng/mL、100改善効果を認めたが、高頻度の副作用 (14 人中、T

mg 投与時は 1164ng/mL で、投与量と血中濃度にorsades de Pointes (TdP)が 2 人、持続性心室頻関連性が認められた。

拍が 4 人)を認めた。本邦では、1 日 100～200mg

観察期間において、QTc が 0.48 秒を超え、2 相の低用量投与の効果を検討した報告がいくつかある。

性または 2 峰性の T 波を 10 例に、徐脈を 6 例、肝Yasuda らは、心房性不整脈 459 例に対して低用量機能障害を 1 例認めたが、Torsade de Pointes はのベプリジル投与 (最大 200mg/日)による副作用を出現していなかった 。肝障害例の AST、ALT 値検討した。その結果、19 例 (4%)に TdP、QTc 延は 166IU/L、178 IU/L であり、それらは中止によ

長、徐脈といった副作用が生じ、使用量を減らすこり正常化した。また肝障害時の血中濃度も 289ng/とで副作用は減少したものの、依然として致死的な24

副作用が出現したと報告している。また、持続性心に、血中濃度測定が困難な場合の至適投与量は 150

房細動に対するベプリジルの効果を検討した J-BA

mg/日以下と考えられた。一方、200mg/日投与をF 試験ではベプリジルは用量依存性に洞調律復帰妥当とする意見もあり、その場合は血中濃度を参考

効果を認めたが (100mg/日で 38%、200mg/日で 6にしながら頻回に QTc 時間、徐脈の評価をするこ

9%)、200mg 投与群で 1 人 (3.4%)の心室性不整脈とが望ましいと考えられた。

による死亡を認めた。この数値は、J-RHYTHM

前々回の報告で述べたように、ベプリジルの頻脈

試験での心房細動による死亡率：0.6%/年と比べて性心房性不整脈への効果は顕著であり、3 年近い経高いことから、低用量であってもベプリジルの使用過で約半数が症状の改善傾向を示していた。ただ、には注意が必要であると結論づけられている。

この改善効果は 1 日投与量ではなく、血中濃度にベプリジルは従来のジルチアゼムやベラパミルな依存していた。つまり、症状改善例では、不変/悪どの Ca チャネル遮断薬と異なり、強い K チャネ

化例に比べて有意に血中濃度が高かった。また QT

ル遮断作用と、Na チャネル遮断作用を持つことが延長例と、徐脈出現例においても有意に血中濃度が知られている 。薬物動態に関しては、バイオアベ高かった。以上より、ベプリジル投与例で十分な抗イラビリティは約 60％で、分布容積は高く約 8 L/

不整脈作用を期待するためには、軽度の QT 延長がkg、蛋白結合率も高く約 99%である。主として肝生じうる 850ng/mL 前後の血中濃度の上昇が必要

で代謝され、代謝を担う酵素は主として CYP2D6と考えられた。また主として 200mg/日未満の投与が関与し、CYP3A4 も関与する。代謝物は主とし量が用いられ、Torsade de Pointes が出現しなかて腎から排泄されるが、一部胆汁中へも排泄される。

った今回の検討結果から、ベプリジル投与中の軽度

単回投与時の消失半減期は 33 ± 15 時間と長いこの QT 延長は容認される可能性が示唆された。一方、とから 、継続投与中の血中濃度は定常状態を維持

著明な QT 延長と徐脈例における血中濃度を考慮すすると考えられている。

ると、症状を改善し、かつ副作用を生じにくい血中濃度域は 600～1000ng/mL と考えられた。

このようにベプリジルは不整脈治療薬として高い評価を得ている一方で、Torsade de Pointes を含

体重あたりの投与量と血中濃度の相関性が乏しく、む多形性心室頻拍などの催不整脈作用が問題となっ関連個体間変動が非常に大きかった一因として、併ている。本研究ではベプリジルの血中濃度を測定し用している薬剤との相互関係が示唆された。前述のて、日本人に最適かつ有効な血中濃度を見出すこと

ごとく、ベプリジルは肝代謝型の薬物で、その代謝を目的とした。ベプリジルはこれまで血中濃度の測には CYP2D6 や CYP3A4 が大きく関与している

定が十分なされていなかったため、多数例での報告ことが別途実施した動物などを用いた基礎研究によは少ない。杉らは 101 例で血中濃度を測定し、100

り明らかになっている 。本研究においても、CYP

mg/日服用例では 270 ± 140ng/mL、150mg/日服

2D6 を代謝酵素とするメトプロロール、CYP3A4

用例は 530 ± 520ng/mL、200mg/日服用例では 68を代謝酵素とするジルチアゼムの併用群で血中濃度

0 ± 360ng/mL と、服用量の増加に伴って上昇すが高かった。これらの薬剤の併用群では酵素を競合ると報告している。また第一三共株式会社が全国で的に阻害して血中濃度を上昇させた可能性がある。

施行した 244 例の血中濃度測定のデータにおいて一方、CYP3A4 を代謝酵素とするベラパミル、カも、200mg/日を投与された成人男子の平均血中濃ルベジロール、CYP2D6、CYP3A4 の両者を代謝

度は 430mg/mL で、Torsades de Pointes を生じ酵素とするビソプロロール併用群では血中濃度は高た例の下限値が 500ng/mL であったと報告されてくなかった。この原因としては、酵素阻害の程度がいる。これら以前のデータに比べると、今回我々が薬剤間で異なるためと思われた。

測定した血中濃度は高値であった。また服用量毎にこれまでベプリジル投与例ではアプリンジンの併

血中濃度や副作用が増加する傾向は見られなかった。

用で抗不整脈作用が増強されることが知られている。

しかしながら、200mg/日の投与で 1000ng/mL をこの原因として、ベプリジルによる種々の K チャ

越える血中濃度が見られ、その値は QT 延長例や徐ネルの遮断作用に加えて、アプリンジンの Na チャ

脈例の血中濃度に近似していたことから、ベプリジ

ネル遮断作用が影響するためと説明されている。本

ルを安全に使用するためには、その投与量を 200m研究において、アプリンジン併用例は、ジルチアゼ

g/日未満にとどめるのが望ましいと考えられた。特ムやメトプロロール併用例ほど血中濃度が高くなか25

ったが、他の薬剤併用例よりもやや高かった。したⅧ．研究協力者がってアプリンジン併用でベプリジルの有効性が増加する一因としてチャネル遮断作用だけでなく、代相原直彦 国立循環器病研究センター 不整脈科

謝酵素阻害が関与している可能性が考えられた。ま清水渉

た、ベプリジルだけでは不整脈の十分な改善が得ら

相庭武司 国立循環器病研究センター 不整脈科れない場合は、メトプロロールやジルチアゼムを併里見和浩 国立循環器病研究センター 不整脈科用する方法も示唆された。ただ、この場合、副作用

野田崇の発現を避けるため、血中濃度の測定や心電図によ岡村英夫 国立循環器病研究センター 不整脈科

る QT 時間の測定が必須となろう。いずれにしても、

山田優子 国立循環器病研究センター 不整脈科

ベプリジルの適正投与には血中濃度を指標とした個

宮本康二 国立循環器病研究センター 不整脈科

別の投与量設定が重要であると考えられた。本研究

鎌倉令

国立循環器病研究センター 不整脈科

国立循環器病研究センター 不整脈科

京都大学医学部

循環器内科

における対象者の血中濃度は過去の報告に比べ高かったが、この原因は不明である。過去の報告では併Ⅸ．参考文献用薬、服薬時間等に関する詳細な記述がないため比1） Viskin S: The QT interval: too long, too較はできないが、あるいはこれらが平均血中濃度のshortor just right. Heart Rhythm 2009;6:

相違に影響した可能性がある。

711-52） Perelman MS, Mc Kenna WJ, Rowland E,et
al:

Ⅴ．結 論

A

comparisonofBepridilwith

ベプリジル投与例の平均血中濃度は 751 ng/ml

Amiodaronein the treatment of establishedで、投与例の約半数で症状の改善が得られ、それら

atrial fibrillation. Br Heart J 1987;58:339-の血中濃度は非改善例に比して有意に高かった。ま344

た、メトプロロール、ジルチアゼム併用例では血中

3） Yasuda M, Nakazato Y, Sasaki A, et al:濃度が高くなる傾向が認められた。ベプリジルではClinical evaluation of adverse effects during

心房性不整脈の自覚症状を改善させるために、QT

Bepridil administration for atrial fibrillation

時間を軽度延長させる程度に血中濃度を上昇させる

and flutter. Circ J 2006;70:662-666必要があると考えられた。日本人では、ベプリジル

4） Yamashita T, Ogawa S, Sato T, et al: Dose-の致死的副作用を回避するための至適投与量は 150

response effects of bepridil in patients with

mg/日以下、至適血中濃度域は 600～1000ng/mL

persistent atrial fibrillation monitored withと考えられた。

transtelephonicelectrocardiograms.

A

multicenter, randomized, placebo-controled,double-blind study (J-BAF study). Circ J

Ⅵ．行政への効果

2009;73:1020-1027

本研究に関わる論文は日本心電学会誌「心電図」に採択され、2011 年 5 月に発表された。関連学会

5） Ogawa S, Yamashita T, Yamazaki T, et al:

では、過去数年ベプリジルの血中濃度測定の診療報

Optimal treatment strategy for patientswith

酬保険収載を厚労省に働きかけていたが、ベプリジ

paroxysmal atrial fibrillation: J-RHYTHM

ルに関する学術論文がほとんど存在していなかった

Study. Circ J 2009;73:242-248

ために、承認されていなかった。しかしながら本研

6） 杉薫, 草野歩, 野呂真人, 沼田綾香, 手塚尚紀,

究で日本人における血中濃度測定の有用性を証明で

中江武志, 酒井毅, 熊谷賢太, 森山明義, 久次

きた結果、本論文が第 1 の基礎資料となって、201

米真吾, 浅山亨: ベプリジルの薬物動態の特徴.

2 年度から特定薬剤治療管理料の保険収載が認めら(井上博,小野克重, 中谷晴昭, 平岡昌和 編)れることとなった。

ベプリジルの基礎と臨床. 東京: ライフメディ
コム; 2007.45-51
7） 栗田隆志, 安田正之, 中里祐二, 高橋直之, 山Ⅶ．協同研究者
上野和行 新潟薬科大学 薬学部薬学科薬物動態

下武志, 安田聡, 清水渉, 鎌倉史郎: 催不整脈学

作用とその他の副作用について. (井上博, 小野26

克重, 中谷晴昭, 平岡昌和 編) ベプリジルの基礎と臨床. 東京:ライフメディコム;2007. 89103
8） Taguchi M, Fujiki A, Iwamoto J, Inoue H,
Tahara K, Saigusa K, Horiuchi I, Oshima Y,
Hashimoto Y: Nonlinear mixed effects model
analysisofthepharmacokine-tics

ofroutinely administered bepridil in Japanesepatients witharrhythmias. Biol Pharm Bull
2006;29:517-521
9） Fujiki A, Tsuneda T, Sakabe M, Nakagawa
K, Mizumaki K, Hirai T, Inoue

H:

Maintenance of sinus rhythm and recover-yofatrial

mechanicalfunctionafter

cardioversion with bepridilor in combination
with aprindine in long-lasting persistentatrial fibrillation. Circ J 2004;68:834-839
10） 鎌倉令, 山田優子, 岡村英夫, 野田崇, 相庭武司,里見和浩, 須山和弘, 清水渉, 相原直彦, 上野和行, 鎌倉史郎: 不整脈例における塩酸ベプ
リジルの至適投与量と血中濃度 . 心電図
2011;31:150-157

27

弓部大動脈全置換術における超低体温療法と中等度低体温療法のランダム化比較試験

東京医科大学 外科学第二講座 主任教授

荻 野

均

I．緒 言

ランダム割付は登録された適格患者に対して、下記

超低体温循環停止法を基本としてきた弓部大動脈の 2 群に 1：1 に割付ける。

全置換術は、選択的順行性脳灌流（SCP）や逆行性脳

割 付 は 中 央 登 録 と し 、施 設 を 割 付 調 整 因 子 と灌流などの脳保護を加えることで著しい成績の向上

した動的割付け法とする。

をみた。しかしながら、超低体温を基本としており、割付群

全身浮腫、肺障害、出血傾向などの超低体温の弊害

28℃群：膀胱温（BT）28±2℃下（SCP 灌流圧 ≧を伴う。一方、生理的な SCP 下では必ずしも超低体

50 mmHg が目安）

温を用いる必要がなく、中等度低体温下のため低侵20℃群：BT20±2℃下（SCP 灌流圧 30～50 mmHg

襲、それに基づく早期回復が期待できる。しかしなが目安）

がら、この超低体温下弓部全置換術と中等度下弓部

評価項目：1.主要評価項目：輸血量, 2.副次的評価

全置換術を厳密に比較し、長所、短所を明確にした

項目：死亡/合併症, 3.その他の評価項目：血小板報告はない。本研究では、まず、多施設共同前向き

輸血の割合、無輸血症例の割合、死亡および副次的調査研究（JSTAR-I 平成 18 年度 厚生労働科学研

評価項目の各合併症の発生割合、人工呼吸管理時間究費補助金 循環器疾患等生活習慣病対策総合事業）（抜管時期））、その他（手術： 循環停止時間、心筋により超低体温手術と中等度低体温手術のそれぞれ

虚血時間、SCP 時間、体外循環時間、手術時間、麻の特徴を明らかにした。次に、より厳密に二群間で、血
酔時間、術中出血量、総輸血量（MAP、FFP）

ランダム化比較試験（JSTAR-Ⅱ 平成 19 年度 厚

小板輸血、24 時間ドレーン排液量、CO/CI、PCWP、

生労働科学研究費補助金 循環器疾患等生活習慣病

帰室時 DOA/B、NAD、AD の投与量、 術後 72 時

対策総合事業、平成 20 年度 財団法人循環器病研究

間のカテコラミン総投与量 血清乳酸値、ICU 帰室振興財団）の症例登録を終了した。この結果の統計

時 PO2/FiO2 ratio、覚醒時期、脳高次機能、MRI

解析、学会発表・誌上報告を行うと同時に、開設以

評価、血小板、PT-INR、aPTT、フィブリノーゲン、

来当センターで実施してきた弓部置換術の件数は国TAT、D-dimer、FDP、AT-III、プロテイン C、ICU

内随一で、国際的にも極めて多く、全症例の詳細を滞在日数、術後入院期間、入院治療費）

再検討することで、本術式の妥当性を検証し、さらⅢ. 結 果に新たな展開を考察することを目的とする。

JSTAR Ⅱ：最終的に８施設中７施設から 44 例（超Ⅱ．対象・方法

低体温群 22 例、中等度低体温群 22 例）の症例登録

7 施設からの 38 症例（平成 19 年度）に、当院からがあり、42 例において実際にランダム化比較試験が６症例（平成 20 年度）を追加し、二群間でランダム実施された。42 例中、各群 1 例ずつで術中所見によ化比較試験を行った。詳細は省略する。

り、大動脈弁人工弁置換が施行された。さらに、中等度低体温群の 1 例において、安全を考え術者の判方法：

断でより低温へ冷却した。したがって、純粋に統計研究デザイン

解析に使用できる症例は、超低体温群 20 例、中等

多施設共同・ランダム化・非盲検比較試験である。

度低体温群 19 例と、予定の半分の症例に止まった。

28

Ⅴ．結 論

なお、両群において死亡例を認めなかった。
①②

ランダム化比較試験である JSTAR Ⅱにおいて、術中のパラメータにおいては有意差を認めなかった。

中等度低体温の安全性および一部で優位な傾向が確

手術死亡、脳障害、その他合併症の発生頻度に認できたが、症例数の限界もあり、超低体温と比較有意差を認めなかった。

して明らかな優位性を証明するまでに至らなかった。

③

術後の回復状況に有意差を認めなかった。

今後、遠隔成績や当センター単独の成績の解析も含④

輸血量、無輸血率、血小板輸血率などにおいてめ、再検討の予定である。

有意差を認めなかった。
⑤

Ⅵ．研究協力者

血液凝固能の面で中等度低体温の軽度の有用性が示唆された。

荻野 均・東京医科大学外科学第二講座主任教授⑥

術後の肝、腎機能に有意差を認めなかった。

湊谷謙司・国立循環器病研究センター心臓血管外⑦

術後、新たな脳梗塞病変の検出において有意差科・部長を認めなかった。

長束一行・同脳血管内科・部長

高次機能検査において有意差を認めなかった

大西佳彦・同麻酔科・部長

が、超低体温群での低下がより顕著であった。

松田 均・同心臓血管外科・医長⑧

佐々木啓明・同心臓血管外科・医長

Ⅳ．考 察

田中裕史・同心臓血管外科・医師
伊庭 裕・同心臓血管外科・医師８施設でランダム化比較試験を行った。心臓血管
外科手術の中でも弓部全置換は未だリスクの高い手

宮田茂樹・同輸血部・医長術であり、対象患者も高齢（平均年齢が 70 歳代）で、

嘉田晃子・同臨床研究センター・研究員

症例登録が予定よりかなり下回った。
結果を学会（Aortic symposium 2010、米国、NY、Ⅶ．参考文献2010/4 ）で報告した。危険性の高い弓部大動脈全置1. 論文発表

換術においてランダム化比較試験を、しかもこのよ

1)

Minatoya K, Ogino H, Matsuda H, Sasaki H,

うな前向きの試験の困難な日本において実施した意

Tanaka H, Kobayashi J, Yagihara T, Kitamura

義は高い評価を得た。しかしながた、登録された症

S. Evolving selective cerebral perfusion for

例数に限界があり、研究継続を要請された。生物統

aortic arch replacement: high flow rate with

計学者と議論を重ねたが、ランダム化比較試験の症

moderate hypothermic circulatory arrest. 1:

例追加は研究の意味合いから実施不可能であり、新Ann Thorac Surg. 2008; 86:1827-31.
2)

たな別のランダム化比較試験を計画する必要がある。

Ogino H, Sasaki H, Minatoya K, Matsuda H,

最近の 80 歳以上高齢者の増加や、複雑広範囲な大動

Tanaka H, Watanuki H, Ando M, Kitamura S.

脈病変症例、脳、心、肺、腎に合併疾患を有する患

Evolving者の極端な増加も背景にある中で、同様のランダム

antegrade selective cerebral perfusion: impact

化比較試験をさらに多くの症例を集めて実施するこof axillary artery perfusion. 1: J Thoracとは極め困難である。したがって、今回の JSTARⅡ

Cardiovasc Surg. 2008; 136:641-8; discussion

において、当初の予定でもある、遠隔成績を調査し、948-9.

arch

surgeryusing

integrated

改めて研究結果を報告する予定である。
2. 学会発表

したがって、本年度は、JSTAR 研究に関連して、

1)

2001 年より 2012 年まで当センタ-において実施さ

Ogino H, Minatoya K, Sasaki H, Matsuda H,

れた弓部置換術 1,007 例について、早期・遠隔期成Tanaka H, YAmanaka K, Yamazaki F, Okita Y,

績、早期死亡および脳梗塞の危険因子などについて

Okabayashi O, Tabayashi K, Kazui T,

調査、解析を実施し、2012 年 4 月に開催される

Kitamura S : Arch Replacement with Moderate「Aortic symposium 2012」において報告予定であHypothermia

る。

Comparative Study and Randomized Control:

Multicenter

Prospective

Study in Japan. session, Aortic Synposium

29

2010, New York, 2010.4.29
2)

Ogino

H.

Arch

repairwithmoderate

hypothermia. Surgery The Thoracic Aorta.
Bologna, 2011.11.15.
3)

村下貴志、荻野 均、松田 均、佐々木啓明、田中裕史、伊庭 裕、堂前圭太郎、熱田祐一、米本
由美子、奥田直樹：80 歳以上の超高齢者における弓部大動脈瘤に対する治療戦略．ポスター、第41回日本心臓血管外科学会学術総会、千葉、
2011.2.23

4)

村下貴志、荻野 均、松田 均、佐々木啓明、田中裕史、伊庭 裕、堂前圭太郎、藤原立樹、島田
勝利、奥田直樹：遠位弓部大動脈瘤に対する手術
治療戦略 (Open or Hybrid)．ポスターセッショ
ン、第39回日本血管外科学会学術総会、沖縄、2011.4.21

5)

伊庭 裕、湊谷謙司、松田 均、佐々木啓明、田中裕史、斉藤正博、島田勝利、三隅祐輔、山下 築、
岡島年也、吉牟田剛、原田光太郎：弓部大動脈手術と冠動脈バイパス術の同時手術成績．外科パ
ネルディスカッション、第25回日本冠疾患学会
学術集会、大阪、2011.12.16

30

生活習慣病合併虚血性心疾患の心血管イベント抑制を目的とした適切な薬物的介入の検討-内皮機能を指標とした虚血性心疾患患者の積極的脂質コントロールに適した薬剤の検討-

福岡和白病院 循環器内科部長

大 塚 頼 隆Ⅰ．緒 言
はじめにリックシンドローム、慢性腎臓病など）の病態や薬剤の組み合わせ・薬剤自体の心血管効果について解生活習慣病（高血圧、高脂血症、糖尿病、メタボ

明し予防および治療方法を検討することを目的とす

リックシンドローム、慢性腎臓病など）は主要な心る。

血管疾患のリスクファクターであるが、現在、全世

今回我々は、血管内皮機能を低侵襲に測定する手界的に増加傾向にあり、その予防および治療は、公法(Endo-PAT)を用いた血管内皮機能測定及び血液衆衛生及び臨床医学上極めて重要な課題となってい生化学所見(hsCRP など)をサロゲートマーカーとる。

して、冠動脈疾患患者の心血管作用ひいては 2 次予

日本においても、心血管病は依然、死因の約 1/3 を防において適切な薬剤を検討する。

しめ、その予防、治療、病態解明は、国民の健康増Ⅱ．対象・方法
対象

進および医療費抑制のために必須の課題である。
これまでリスクファクターである生活習慣病の治療においては、個々の因子を十分に改善させること

虚血性心疾患を有しアトロバスタチンを 10mg 内が心血管疾患を予防し、予後の改善につながると考服中かつ LDL コレステロールが 100mg/dl からえられてきが、近年、これまでのパラダイムの変換

120mg/dl の患者で下記を満たすもの。

を迫られるような事象が起こっている。

①虚血性心疾患患者(陳旧性心筋梗塞症、安定狭心症、それぞれの疾患を、肥満という共通の因子のもとで無症候性心筋虚血、PCI 後)再構成するメタボリックシンドロームという疾患単②直近の 3 ヶ月間薬剤変更していないこと

位の構築や、糖尿病において、より厳格な血糖コン③直近の 3 ヶ月間に血行再建を施行していないこと

トロールが必ずしも心血管疾患を予防するわけでは＜除外基準＞な い こ と を 示 唆 す る 大 規 模 臨 床 研 究 (NEJM①肝疾患(ALT値またはAST値が100IU/L、
総ビリ ル

35:2545-2559)がなされたことなどである。

ビンが 2.5mg/dl を超える)を有する患者

すなわち、今後は、どのような病態にどのような②腎機能障害（血清クレアチニン≧2.0mg/dl、また治療介入をどの程度行うのが適切なのかをより詳細

はクレアチニンクリアランス 30mL/min /1.73m2）に検討する必要がある。それには、大規模臨床研究を有する患者を行うことが望ましいが、多大な年月と費用を必要③先天性心疾患を有する患者とするなどの問題点がある。一方、血管内皮機能な④心筋梗塞後 3 か月以内および高度の低心機能患者

どの、サロゲートマーカーを用いることで、より少⑤内分泌疾患を有する患者数の個々の病態に適した治療をより短時間で同定で⑥悪性新生物、炎症性疾患を有する患者

きる可能性がある。

⑦重度の呼吸器疾患(肺動脈性肺高血圧症を含む)を有する患者⑧脳神経疾患、運動器疾患により高度に日常生活が目的障害される者⑨重症高血圧患者

生活習慣病（高血圧、高脂血症、糖尿病、メタボ

31

⑩ステロイドを含め、免疫抑制剤の内服をしている

しているが、他の群では 100 以下に達していない。

者

しかし、小数例であり、今後症例数を増やして解析⑪1 型糖尿病およびコントロール不良の 2 型糖尿病を行う。また、内皮機能については当初投与前しか(空腹時血糖>200, HbA1c>10.0)患者ないため、こちらについても今後症例数を増やして⑫妊娠中または妊娠の可能性がある患者解析を行う。

⑬カテコラミン投与中の患者

Ⅳ．考 察⑭現在症候性低血圧を呈している患者⑮血行動態上有意な左室流出路狭窄を有する患者

本研究はスタチンで治療中の患者で高脂血症のコ(閉塞性肥大型心筋症又は大動脈弁狭窄症)

ントロールが不十分と考えられる患者において、心⑯その他、担当医師が不適当と判断した患者

血管イベントの予測因子としての意義が確立されている血管内皮機能および血液生化学マーカーを測定方法することで、心血管効果という観点から適切な追加

追加薬物治療が必要と判断された虚血性心疾患患者治療を検討するものである。現在のところ、いわゆに対して、内皮機能評価、各種採血(炎症マーカー等)

るスタチンの心血管イベント抑制効果に対する効果を行ったのち、アトロバスタチン増量（20mg）投与

はエビデンスが多く存在し、確立した治療法である群、エゼチミブ 5mg 追加投与群、エゼチミブ 10mg

が、”Post statin”においては未だ一定の結果が得

追加投与群、
イコサペント酸エチル 1800mg 追加投与

られていないのが現実である。

の 4 群に無作為割り付けを行い、内服開始前および

Ⅴ．結 論

6 ヵ月後に内皮機能評価及び採血を実施する。内皮心血管イベントに対する効果を証明するためには、機能は Endo-PAT(Itamar 社製)にて非侵襲的に測定

長期にわたる follow up および症例数が必要であるする。

が、今回の研究では、短期的に効果を認め心血管イ＜研究デザイン＞並行群間比較, ランダム化(単位;

ベントの surrogate maker としての内皮機能に着目

個別), オープン, 用量対照 単施設

し、症例数は少ないがパイロット的に行う予定である。スタチンに加えて、他の抗高脂血症薬の相乗効

Ⅲ．結 果

果について試験していく。現在、少ないながらエン

これまで、スタチンによる高脂血症への介入は、トリーし始めているので、今後症例数を増やして解虚血性心疾患の予防に寄与することが明確に証明さ析し、結果次第では論文発表を行う予定である。

れてきた。しかし、現在のところ、病態や人種の違いによる脂質の至適値や、薬剤の組み合わせの効果

Ⅵ．研究協力者については十分に明らかにされていない。とくに虚駒村和雄・兵庫医療大学薬学部医療薬学科・教授

血性心疾患患者は、心血管イベントのハイリスク群

宍戸稔聡・国立循環器病センター研究所循環動態であり、より積極的かつ厳格なコレステロールコン

機能部・室長トロールが求められており、今後は、薬剤の組み合

斉藤太郎・福岡和白病院・副院長

わせや、薬剤自体の心血管効果についても十分に検野口博生・福岡和白病院・循環器内科部長

討する必要がある。主任研究者の異動により、国立

仲村圭太・福岡和白病院・循環器内科医師

循環器病研究センターでの継続が困難となったため

小山 卓・福岡和白病院・循環器内科医師に、異動先の倫理委員会での承認を得た。現在、

伊元裕樹・福岡和白病院・循環器内科医師

Endo-PAT(Itamar 社製)の購入を行い、患者のエント

小此木太一・福岡和白病院・循環器内科医師

リーを始めて、数例エントリー行ったが、思うようにエントリーができず、症例が集まらないために多Ⅶ．参考文献施設共同研究を検討中である。現在のところ、スタ

1) The Action to Control Cardiovasculer Risk in

チン増量群 2 例、ゼチーア 5mg 群 1 例、ゼチーア

Diabetes Group: Effects of Intensive Glucose

10mg 群 1 例、エパデール群 2 例エントリーし、ス

Lowering in Type 2 Diabetes. N Engl J Med

タチン群とゼチーア 10mg 群では LDL 100 以下に達2008; 358: 2545-59.

322) James B. Meigs, Frank B. Hu, Nader Rifai,
JoAnn E. Manson: Biomarkers of Endothelial
Dysfunction and Risk of Type2 Diabetes
Mellitus. JAMA 2004; 291: 1978-1986.
3) Natali A, Baldeweg S, Toschi E, Capaldo B,
BarbaroD, Gastaldelli A, Yudkin

JS,

Ferrannini E: Vascular Effects of Improving
MetabolicControlWith

MetforminorRosiglitazone in Type 2 Diabetes. Diabetes
Care 2004: 27: 1349-57. .
4) Hamburg Naomi M, Keyes Michelle J, Larson
Martin G, Vasan Ramachandran S, Schnabel
Renate, Pryde Moira, Mitchell, Gary F, Sheffy
Jacob, Vita Joseph A, Benjamin, Emelia J:
Cross-Sectional Relations of Digital VascularFunction to Cardiovascular Risk Factors in
the Framingham Heart Study. Circulation
2008; 117: 2467-2474.

33

二管球搭載型マルチスライス CT を用いた
心筋灌流評価法の確立

国立循環器病研究センター 病院長

内 藤 博 昭So らは、安静時の心筋血流量（myocardial blood

Ⅰ．緒 言

flow, MBF）は 104.5±18.4mL /100 mL/min、ジピ

虚血性心疾患の治療を考える上で、冠動脈の狭窄
度のみでなく、心筋虚血の有無や程度も重要な判断

リダモールを用いた負荷時で、230.2±42.2mL/100

資料となる。心筋虚血の評価方法として、運動負荷

mL/min と報告した 1)。
Nakauchi らは、Non-infarcted area の MBF を

あるいは薬剤負荷を用いた心臓核医学検査が一般的

108.84±13.29mL/100 mL/min と報告した 2)。

である。一方、CT や MRI を用いた心筋血流評価も二管球搭載型を用いた報告では、安静時の MBF報告されているが、広く普及するには至っていない。
その理由として、手技の煩雑さがあげられる。CTとして、Wang らが 142.9±30.6 mL/100 mL/minに関しては被曝の増加も問題となる。MRI を用いた

3)、Bastarrika らが 96±27.9 mL/100 mL/min 4)、

心筋虚血評価には、薬剤負荷が用いられるが、そのHo らが 82±22 mL/100 mL/min 5)、Mahnken らが負荷のために必要な時間、副作用の出現とその対応

98.2 mL/100 mL/min6)と報告した。

が問題となる。また、心筋負荷検査に時間を費やす

Ⅳ．考 察

ことで、他の検査ができなくなることは、病院経営

前年度の調査により、心筋灌流像のみでは診断能上のデメリットになる。
CT を用いた心筋灌流検査の報告は、負荷時の造は通常の冠動脈 CTA におよばず、冠動脈 CTA を併

影不良域を視覚的に評価したものが多い。近年は装用した診断、あるいは、冠動脈 CTA の補助に用い置の進歩に伴い、放射線被曝を抑えながら、複数回る画像としての役割になると思われた。

の撮影を行い、定量評価を行った報告がされてきてしかし、心筋灌流量を定量的に評価できるのであいる。今年度はこれらの CT を用いた定量的心筋灌れば、血行再建を決定する際の精密検査としての位流の文献を調査した。

置づけが期待できる。今回の調査の中で得られた
MBF は 100 mL/100 mL/min 前後とする論文がほ
とんどであるが、143 mL/100 mL/min とした報告

Ⅱ．対象・方法
PubMed にて、論文の検索を行った。論文のタイも１論文あり、どの方法がより精度が高いのか、検ト ル に myocardium or heart, CT perfusion,

定していく必要がある。

quantitative or dynamic を含む英語論文の中から、CT を用いた心筋灌流の定量化では、誤差の要因

CT にて心筋の血流を定量的に算出していた 6 論文がいくつか挙げられる。その中で重要な物として、を調査とした。

造影剤による線質硬化によるアーチファクト、心拍動によるアーチファクトが挙げられる。CT 装置や

Ⅲ．結 果

再構成ソフトウェアの進歩により改善はされてきて第２世代の二管球搭載型 CT では、ヘリカル撮影いるが、いまだ解消はされていない。これらの対策を高速で繰り返す"shuttle" mode が可能となった。

を行いつつ、得られた結果と予後との比較が今後の今回の 4 論文はこの手法を用いて、心筋血流を算出

課題と考える。

していた。
他の２論文は 64 列 MDCT を用いていた。

34

Rosenblum MA, Abro JA, Brothers RL,

Ⅴ．結 論
CT を用いた心筋血流の定量評価に関する調査を

Zubieta JL, Chiaramida SA, Kang DK :Adenosine-stress

行った。

dynamic

myocardial

volume perfusion imaging with second

Ⅵ．研究協力者

generation

東 将浩

tomography: Concepts and first experiences.

国立循環器病研究センター・放射線部医長

J Cardiovasc Comput Tomogr

山田直明

127-1355)国立循環器病研究センター・放射線部特任部長

dual-source

computed
2010; 4:

Ho KT, Chua KC, Klotz E, Panknin C :福田哲也

Stress

国立循環器病研究センター・放射線部医長

perfusion imaging by evaluation of complete

神崎 歩time-attenuation curves with dual-source CT.

国立循環器病研究センター・放射線部医師

JACC Cardiovasc Imaging 2010 ; 8 : 811-20
6)

森田佳明

and

rest

dynamic

myocardial

Mahnken AH, Klotz E, Pietsch H, Schmidt B,

国立循環器病研究センター・放射線部医師

Allmendinger T, Haberland U, Kalender WA,

杉山宗弘

Flohr T : Quantitative whole heart stress

国立循環器病研究センター・放射線部医師

perfusion

岸本健太郎

assessment of hemodynamics in coronary

国立循環器病研究センター・放射線部専門修練医

artery千葉輝明

experience. Invest Radiol. 2010 ; 45 : 298-305

国立循環器病研究センター・放射線部専門修練医

Ⅶ．参考文献1)

So A, Wisenberg G, Islam A, Amann J,
Romano W, Brown J, Humen D, Jablonsky G,
Li JY, Hsieh J, Lee TY : Non-invasive
assessment of functionally relevant coronary
arterystenoseswithquantitativeCT

perfusion: preliminary clinical experiences.
Eur Radiol 2012; 22: 39-50
2)

Nakauchi Y, Iwanaga Y, Ikuta S, Kudo M,
Kobuke K, Murakami T, Miyazaki S :Quantitative myocardial perfusion analysis
using multi-row detector CT in acute
myocardial infarction. Heart

2012; 98 :566-72
3)

Wang Y, Qin L, Shi X, Zeng Y, Jing H,
Schoepf UJ, Jin Z : Adenosine-stress
dynamic myocardial perfusion imaging withsecond-generation
Comparison

withdual-sourceCT:conventional

cathetercoronary angiography and SPECT nuclear
myocardial perfusion imaging. AJR 2012 ;198: 521–529
4)

Bastarrika G, Ramos-Duran L, Schoepf UJ,

35

CT

imaging

stenosis:asnoninvasive

preliminary

animal脊髄障害防止の観点からみた胸部下行・胸腹部大動脈瘤
外科治療ないしはステントグラフト治療体系の確立

東京医科大学 外科学第二講座 主任教授

荻 野

均

I．緒 言

MRI・CT による Adamkiewicz 動脈の同定実施が脊近年、大動脈瘤外科治療全体の成績向上が得られて髄障害発生に与える影響（発生防止のための有効性）

いるが、胸腹部大動脈瘤の外科治療は手術侵襲も大について検討する。さらに、胸部下行・胸腹部大動

きく成績は決して良好とは言えない。特に、術中の脈手術およびステントグラフト治療における脊髄障

脊髄障害（対麻痺）は重要な問題で、広範囲胸腹部

害発生に与える要因を検討することにより、脊髄障

大動脈手術においては 10～20％の頻度で発生し、や

害発生率の軽減、治療成績の向上を目的とする。

や低いとされるステントグラフト治療においても 5～10％に発生する。したがって従来より、① 軽度低Ⅱ．対象・方法

体温下の部分体外循環や左心バイパスによる下半身① 胸部下行・胸腹部大動脈手術もしくはステントグ

灌流法あるいは超低体温下の循環停止法、② MRI・

ラフト治療を施行された（る）患者において、MRI・CT を用いた Adamkiewicz 動脈の同定、③ 運動誘

CT による Adamkiewicz 動脈の同定実施が脊髄障害

発電位（motor evoked potential、MEP）などによ発生に与える影響を多施設共同コホート研究 (前る術中脊髄虚血のモニタリング、④ 肋間・腰動脈の向きおよび後ろ向き)にて検討する。② 胸部下行・温存・再建、⑤ 脳脊髄液ドレナージ、⑥ 薬物療法、

胸腹部大動脈手術もしくはステントグラフト治療をなど様々な脊髄障害防止対策が試みられてきた。し施行される患者において、脊髄障害および院内死亡

かしながら、明らかなエビデンスに乏しく、一施設の発生に影響を与える要因について多施設共同コホでの症例数にも限界があり、各施設で独自の防止対ート研究(前向き)にて検討する。③ Adamkiewicz

策を行っているのが現状で、未だ標準化された脊髄動脈の同定に関して、部位、同定可能割合について

障害防止対策の確立に至っていない。そのような中多施設共同コホート研究(前向きおよび後ろ向き)にで、脊髄の栄養血管として主に第 8 胸椎から第 1 腰て調査する。

椎の範囲の大動脈から分岐し肋間（腰）動脈を経て

１）研究対象：① 胸部下行、胸腹部大動脈手術もし

脊髄前面

くはステントグラフト治療を施行された患者、②に至る Adamkiewicz 動脈が存在し、脊髄障害の防2000 年 1 月から 2010 年 12 月までに手術を施行さ止のためにはその血行再建の必要性が指摘されていれた患者、③ 倫理委員会承認後に登録を行う患者にる。しかしながら、術中限られた時間内で、手がか対しては、同意能力があり、自ら同意文書に署名でりもなく Adamkiewicz 動脈へとつながる責任肋間きる患者（腰）動脈を正確に同定し、かつその血行再建を成２）研究デザイン：多施設共同コホート研究（13 施

功させることは容易なことではない。したがって、設）術前に Adamkiewicz 動脈を MRI・CT により脊髄

３）目標症例数：① 下行大動脈瘤 1,100～1,320 例、への血流パターンを把握することは、確実な② 胸腹部大動脈瘤 550～770 例

Adamkiewicz 動脈血行再建を含め手術全体の戦略

４）評価項目：を立てる上で極めて有用と考える。本研究の目的は、主要評価項目：退院までの脊髄障害発生割合

胸部下行・胸腹部大動脈手術において、術前の副次評価項目：36

(1) Adamkiewicz 動脈の同定方法

3.

下行大動脈手術 4.9％、胸腹部大動脈手術(2) Adamkiewicz 動脈の部位

11.1％、ステントグラフト治療 2.9％に脊髄障(3) Adamkiewicz 動脈の同定可能割合

害を認めた。

(4) 手術による院内死亡割合

4.

下行大動脈手術 13.1％、胸腹部大動脈手術(5) 合併症の発生割合

17.3％、ステントグラフト治療 15.4％に入院(6) 下記項目の評価

死亡を認めた。
5.

① 手術：術式（置換範囲）、補助手段、循環停止
時間、心筋虚血時間、体外循環時間、手術時間、AKA 同定実施は胸腹部大動脈手術において脊髄障害の発生を減少させていた。

6.

麻酔時間

年齢、緊急、術前腎不全、長時間手術、大量出、血② 出血：術後出血、輸血量（MAP、FFP）

血、術後呼吸不全、術後腎不全が入院死亡の危

小板輸血

険因子であった。
7.

③ 回復：挿管時間、ICU 滞在日数、術後入院期

緊急、広範囲胸腹部瘤、術前腎不全、長時間手間術、大量出血、術後呼吸不全、術後腎不全が脊④ 遠隔期調査における死亡割合、など

髄障害の危険因子であった。

Ⅳ．考 察（倫理面への配慮）
本研究はヒトを対象とした臨床研究であり、ヘルシ

電子媒体（USB と電子メール）を用いた全国規ンキ宣言に基づく倫理原則、臨床研究に関する倫理模登録試験で初の試みであったが、初期トラブルは指針、疫学研究に関する倫理指針、ならびに本邦にあったものの、予想を上回るデータが収集できたこ

おける法的規制要件を遵守し実施する。患者を登録とは、これまでの単独施設からの症例数の壁を打ちする前に、研究実施計画書について、各施設に倫理破り、結果を出すという今回の主旨に沿うことがで委員会または審査委員会から文章による承認を得る。

きた。

患者への同意・説明文書には、試験データは研究者

MRI や CT などの非侵襲的画像検査により、まず、により厳重に保護される旨説明される。前向き研究

約 9 割の症例で Adamkiewicz 動脈が同定できていにおいては、研究担当医師は、登録までに本研究にた。以前は 5〜７割程度とされていたが、非侵襲的ついての内容を患者本人に説明し、参加について文

画像診断技術の進歩と知識の広まりにより、高率に書による同意を患者本人より得るものとする。同時

Adamkiewicz 動脈の同定が可能となっていた。初期に、当該研究の目的を含む研究の実施についての情の頃は MRI で始まったこの同定検査も、最近の CT報を公開し、研究対象者となる者が研究対象者とな機器の進歩により冠動脈を中心に細かな血管の評価ることを拒否できるように配慮する。また、実施計

検査の発展は著しく、簡便に施行できる点から今や

画書は、患者本人の希望により、いつでも閲覧でき主流となった。石灰化や骨の影響を受けやすいが、ることとする。本研究で得られた個人情報は画像情CT により同定率が高まったことは事実である。
また、報も含め厳重に保護し、個人を特定できる情報は開同定できた症例のほとんどにおいて、Adamkiewicz

示しないなど取り扱いには十分留意する。本研究は動脈は第８肋間動脈から第１腰動脈の範囲から分岐研究対象者の自発的同意と協力により行い、その段していたが、残りの３％の症例においてはその範囲階でも同意を撤回拒否でき、拒否による不利益はな

以外から分岐していた。わずかな頻度ではあるが、いものとする。

手術やステントグラフト治療においてこの事を十分念頭に置き、責任肋間・腰動脈の温存、再建に努め

Ⅲ. 結 果る必要がある。

13 施設より予定以上の2,551 症例の登録から以下の次に、本研究の主要評価項目である脊髄障害の実

統計解析結果を得た。

際の発生に関して、わが国の主要施設の症例登録で1.

CT や MRI により、51.5％に AKA 同定が施行あったこともあり、手術、ステントグラフト治療のされ、うち 87.2％で AKA 同定が可能であった。

両群において、脊髄障害の発生数は海外からの主要97%で AKA は第８胸椎から第 1 腰椎の間が分論文から想定される範囲内にあった。ただ、入院死

岐し、残り 3％は他部位から分岐していた。

亡に関しては、緊急例も含まれていることもあり、

2.

37想定より不良であり、特にステントグラフト治療にⅦ．参考文献

おいて、手術と同程度の死亡率を認めた。一つには、

１．論文発表緊急症例の成績が不良であること、さらに、術前状

1) Minatoya K, Ogino H, Matsuda H, Sasaki H,

態不良例（ハイリスク症例）が含まれていた可能性

Yagihara T, Kitamura S. Replacement of theがある。

descending aorta: recent outcomes of open

今回の主要評価項目である、術前の Adamkiewicz

surgery

performed

withpartialJ

Thorac動脈同定が脊髄障害の発生防止に効果的であるか、

cardiopulmonary

bypass.

については、現段階の解析では、有用性が判明した

Cardiovasc Surg. 2008;136:431-5.

のは胸腹部大動脈手術においてのみであった。ステ2) Ogino H. 1. Is Hypothermia a reliable adjunct

ントグラフト治療においては、術中の脊髄虚血モニ

for spinal cord protection in descending andタリングも一過性に虚血を呈するが、血圧上昇や脳thoracoabdominal aortic repair with regional

脊髄液ドレナージで容易に回復することが多く、手or systemic cooling? Gen Thorac Cardiovasc

術の場合と異なるようである。ただ、鎖骨下動脈閉Surg. 2010;58: 220-2 (Editorial)

塞例、腹部大動脈置換術後、広範囲瘤などのハイリ

3) Matsuda H, Ogino H, Fukuda T, Iritani O,

スク症例においては、手術と同様の注意が必要であSato S, Iba Y, Tanaka H, Sasaki H, Minatoya

る。

K, Kobayashi J, Yagihara T: Multidisciplinary

このように、手術とステントグラフト治療では、

approach to prevent spinal cord ischemia

脊髄障害の発生頻度、発生メカニズム、防止対策、

after thoracic endovascular aneurysm repairなどに差を認める。特に、ステントグラフト治療にfor distal descending aorta. Ann Thorac Surg.

おいては Adamkiewicz 動脈再建が実質不可能であ

2010; 90:561-5.

り、逆に Adamkiewicz 動脈分岐部をステントグラ

4) Matsuda H, Fukuda T, Iritani O, Nakazawa T,

フト治療のランディングゾーンとして確保するなど、

Tanaka H, Sasaki H, Minatoya K, Ogino H.

Adamkiewicz 動脈の血流が無視されても大きな障Spinal cord injury is not negligible after

害につながっていないのが現状である。収集された

TEVAR for lower descending aorta. Eur J

データより、今後、更にサブ解析を行い、その効果

Vasc Endovasc Surg. 2010; 39:179-86.

を詳細に検証する予定である。
研究協力者
1) (proceedings) Yoshioka K, Tanaka R, Ehara S:

Ⅴ．結 論
術前の Adamkiewicz 動脈同定の試みが脊髄障害

Noninvasive Diagnosis of the Artery ofの発生防止に効果的であるかを検討したが、胸腹部

Adamkiewicz. In: Kazui T, Takamoto S (eds).

大動脈手術において有用性が判明し、可能であればAdvances in Understanding Aortic Disease.
Springer. Tokyo. 2009 ;15-20.

実施すべき有用な術前検査と考える。置換範囲、
Adamkiewicz 動脈の局在、治療法、など、サブ解析

2) 吉岡邦浩、田中良一：Adamkiewicz 動脈の CTAと MRA. 脈管学 2009; 49:517-521.

を行い、有用性を更に検討する予定である。

3) Yoshioka K, Tanaka R, Kamada T, Abiko A:

Ⅵ．研究協力者

Three-dimensional demonstration of the

荻野 均・東京医科大学外科学第二講座主任教授

collateral

湊谷謙司・国立循環器病研究センター心臓血管外

Adamkiewicz via the thoracodorsal artery

科・部長

with

松田 均・同心臓血管外科・医長

angiography.

佐々木啓明・同心臓血管外科・医長

2010 ;37:1234.

multi-slice

4) Yoshioka

田中裕史・同心臓血管外科・医師

circulation

K,

to

the

computedarteryof

tomography

Eur J Cardiothorac Surg.
TanakaR,

Y:

Three-dimensional

KamadaT,

伊庭 裕・同心臓血管外科・医師

Naganuma

山田直明・同放射線科・医長

demonstration of the collateral circulation to

大西佳彦・同麻酔科・部長

the Adamkiewicz via the thoracodorsal and38

inferior phrenic arteries. Eur J Cardiothorac

ョンシステム運用の改善，生活生命支援医療福Surg. 2011 ;39:137.

祉工学系学会連合大会 2010.

5) 鎌田武、湊谷謙司、岡林均他。術後の対麻痺を

16) 植松美幸(1/10),中野喜隆，許家群 ほか：目標血回避するための取り組み。胸部外管位置の特定のための皮下組織厚の影響縮小に

科.2011;64:56-61.

よる位置決め誤差の削減，生体医工学シンポジ

6) 松川紘大，植松美幸, 中野善隆, 宇都宮隆平, 青ウム 2010.

見茂之, 飯村浩, 中村亮一, 村垣善浩, 伊関洋, 梅17) 植松美幸(1/10),中野喜隆，許家群 ほか：ベイズ

津光生：胸部領域ナビゲーションにおける術中推定に基づく皮下組織厚補正を用いた体表上の体位の変化を考慮した骨格変形補正法，日本コ

解剖学的特徴点ベースのレジストレーション，

ンピュータ外科学会誌. 2008;10: 395-396.

日本生体医工学会誌 2010.

7) 中野喜隆，植松美幸, 松川紘大, 宇都宮隆平, 中18) 坂本怜，植松美幸(2/11)，中野喜隆 ほか：解剖村亮一, 村垣善浩, 伊関洋, 青見茂之, 梅津光

学的特徴点を用いたレジストレーションにおけ

生：大血管ナビゲーションにおけるベッドの動る皮下組織厚に依存する誤差計測，日本生体医工学会誌 2010.

きを補償するマーカーシステムの開発，日本コンピュータ外科学会誌. 2008;10：333-334.

19) 許家群，植松美幸(2/11)，中野喜隆 ほか：大動8) 植松美幸，中野喜隆，松川紘大，宇都宮隆平，

脈ステントグラフト術のための自動画像セグメ

中村亮一，村垣善浩，伊関洋，青見茂之，梅津ンテーション，日本生体医工学会誌 2010.

光生：大血管手術の安全性を高める画像支援ナ

20) Shiiya N, Wakasa S, Matsui K, Sugiki T,

ビゲーションシステム，日本バーチャルリアリ

Shingu Y, Yamakawa T, Matsui Y: Anatomical

ティ学会論文誌. 2009; 14:39-48.

Pattern of Feeding Artery and Mechanism of9) 植松美幸：体内構造を透かし見て目標血管を特Intra-operative Spinal Cord Ischemia. Ann
Thorac Surg 2009; 88, 768-71.

定する～大血管ナビゲーションシステム～，未来医学;2009;24: 76-79.

21) 椎谷紀彦：大動脈外科と脊髄保護－コンセプト

10) 許家群，植松美幸(2/11)，梅津光生 ほ か：大動の変化と麻酔科の役割－．日本臨床麻酔学会雑誌 2010; 30:497-505.

脈ステントグラフト留置を支援する画像表示シ22) 椎谷紀彦：大血管手術の術後ケアと合併症対策．

ステムの開発，日本生体医工学会関東支部若手
研究者発表会 2010.

HEART nursing，2010; 23:37-43.

11) 植松美幸(1/9),梅津光生，青見茂之 ほか：臨床現23) Kuratani

T.,

Kato

M.,

Shirakawa

Y.,

場で学んだ経験をもとに使いやすさ向上を狙っ

Shimamura K. Sawa Y. Long-term results of

た大血管ナビゲーションシステム，人工臓

hybrid器.2010;39, S-57, 5-03.

thoracoabdominal aortic aneurysms. Eur J

12) 植松美幸(1/9),梅津光生，青見茂之 ほか：胸腹部

endovascular

repairfor

Cardiothorac Surg. 2010;38:299-304.

領域を対象にしたナビゲーションシステムの臨

24) Kuratani T., Shirakawa Y., Shimamura K.,

床応用の現状と課題，日本コンピュータ外科学

Kin K., Sawa Y. Thirteen years experience of

会誌，2010;12:268-269.

hybrid13) 許家群，植松美幸(2/11)，梅津光生 ほか：大動

endovascular

repairforthoracoabdominal aortic aneurysms. J Thorac
Cardiovasc Surg. 2010 reviced.

脈ステントグラフト挿入術を支援する血管輪郭25) Kuratani T., Sawa Y. Current strategy of表示システム，日本コンピュータ外科学会誌.
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J

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グラフトへの応用. 人工臓器. 2008.
33) OkadaK,

TanakaA,

spinalMunakataH,

cordischemia

endoplasmic

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thoracoabdominal aortic surgery

J VascMaehara T, Okita Y. Extended replacement ofSurg 2010;52:1580-6.

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Cold

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2008;9：37-41.

35) Izumi S, Okada K, Hasegawa T, Omura A,
Munakata H, Matsumori M, Okita Y.

43) 澤田健太郎, 明石英俊, 青柳成明, 他 3 名：胸部Augmentation of systemic blood pressure

下行大動脈瘤ステントグラフト治療後に腹部大during

動脈瘤血栓閉塞をきたした 1 例, 日本血管外科

spinalcord

ischemia

prevents

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postoperative paraplegia after aortic surgery44) 明石英俊, 兵動弘枝, 大塚吏織, 他 5 名：心臓手

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術と術後管理よくばりｶﾞｲﾄﾞ 胸腹部大動脈瘤手術, HEART nursing 2009; 22:112-118.

36) Pokhrel B, Hasegawa T, Izumi S, Okita Y,45) 明 石 英 俊 ： 大 動 脈 瘤 . HEART nursing

Okada K. Excessively high systemic bloodpressure in early phase of reperfusion

2009;22:486-490.
46) 明 石 英 俊 ： 大 動 脈 解 離 . HEART nursing

exacerbates early- onset paraplegia in rabbit
aortic surgery.J Thorac Cardiovasc Surg 2010;2009;22:491-496.
47) 坂下英樹、明石英俊, 青柳成明, 他 3 名：腹部大140:400-407.

405) Iba Y, Mintatoya K, Matsuda

動脈瘤に対する自作ステントグラフト治療後のH, Sasaki

migration に対して企業デバイスを使用した 1

H, Tanaka H, Ogino H : Surgical Experience

例. 日本血管外科学会雑誌 2010; 19:561-564.

for48) 明石英俊, 青柳成明, 他3名：解離性大動脈瘤. 臨

Aggressive

AorticThoracic Surgeons, Florida, 2012.1.28

49) Yukio K . Infected aneurysm of the thoracic

6) Mintatoya K, Matsuda H, Sasaki H, Tanaka

aorta – A role of omental wrapping of theH, Ibareplaced graft to prevent the graft infection

replacement under-.Cardiovascular anesthesia. 2009; 13:11-7.

bypass50) 國吉幸男：胸部下行大動脈瘤．日外会誌，2009;

Y, OdaT: Thoracoabdominal aortic
partial cardiopulmonary

with moderate hypothermia.

Oral

Session, 20th The Annual Meeting of Asian

110 :249-54.

Society for Cardiovascular and Thoracic51) 國吉幸男：腹部内蔵主要血管分枝の血行再建とSurgery,Bali , 2012.3.10

手術適応．標準血管外科学 II 日本血管外科学会
教育セミナーテキスト，重松 宏 監,太田 敬，
小櫃由樹生 編，東京，2009，メディカルトリビ
ューン，77-82.
S,

Kuniyoshi

Y,

et

al

Intraoperative

retrograde

type

I

aortic:dissection in a patient with chronic type IIIb
dissecting aneurysm. Interact Cardiovasc
Thorac Surg, 2009; 8 : 283-6.
2. 学会発表
1) 田 中 裕 史 、 荻 野
木啓明、伊庭均、松田均、佐々裕：胸腹部大動脈瘤の治 療 成 績 :脊髄障害、腎障害の予防および危 険 因 子 ．口 演 、第 41 回 日 本 心 臓 血管 外 科 学 会 学 術 総 会 、 千 葉 、 2011.2.23
2) 伊庭 裕、荻野 均、松田 均、佐々木啓明、田中 裕史、村下貴志、堂前圭太郎；選択的肋間灌流を併用した部分体外循環 下の胸部下行・胸腹部大動脈置換術．ビデオセッション、第 39 回日
本血管外科学会学術総会、沖縄、2011.4.21
3) 佐藤俊輔、荻野 均、松田 均、佐々木啓明、田中 裕史、伊庭 裕：胸腹部大動脈置換術時の脊髄保護:低体温法の優位性．パネルディスカッシ
ョン、第 39 回日本血管外科学会学術総会、沖縄、2011.4.21
4) Mintatoya K, Satoh S, Tanaka H, Tanaka H,
Matsudawith

Loeys-Dietz Syndrome. Poster, 48th Society of

床と研究 2010; 87:1571-1575.

52) Yamashiro

Pathology

H,

SasakiH,

Iba

Y, Ogino

H : Surgical Results of Contemporary Graft
Replacement for Thoracoabdominal Aortic
Aneurysm with Preoperative Identification of
Adamkiewicz artery. Poster, 48th Society ofThoracic Surgeons, Florida, 2012.1.28

41

高血圧合併心房細動に対する心拍数調節治療薬としての
カルベジロールの有効性と安全性の検討

国立循環器病研究センター

Ⅰ．緒 言

心臓血管内科

部長

清 水

渉

した。

心房細動(AF)は日常診療上最もよく遭遇する不整脈

対象は、下記すべての条件を満たし文書による同意の一つであり、加齢とともにその罹患率が上昇するこが得られた高血圧合併心房細動患者を対象とした。

とが知られている 1)。したがって高齢化社会に突入した

1)心房細動：永続性(6 ヶ月以上持続)または持続性(7 日

我が国においてもその治療戦略の確立は重要な課題で間以上持続)心房細動を有する経口抗凝固剤内服患者。

ある。AF の薬物治療は洞調律維持治療(リズムコント

2)心拍数：安静時心拍数 70/拍以上。

ロール)と心拍数調節治療(レートコントロール)に分け

3)高血圧：外来にて収縮期血圧(SBP)140mmHg またはられる。近年、これら二つの治療法を比較する大規模拡張期血圧(DBP)90mmHg 以上、あるいは家庭血圧測

臨床試験(PIAF2) 、AFFIRM3) 、RACE4) 、STAF5) 、定にて SBP135mmHg または DBP85mmHg 以上が記

J-RHYTHM6))の結果が相次いで報告され、いずれの試録されている。

験でも生命予後はリズムコントロールとレートコント4)年齢：20 歳以上 80 歳未満。

ロール間で差がなく、レートコントロールがリズムコ5)性別：問わない。

ントロールに劣らない治療であることが示された。ま6)入院・外来：問わない。

た最近では RACEⅡ試験 7)で AF の心拍数は、緩やかなレートコントロールが厳格なコントロールと比べて下記に該当する患者群は対象除外とした。

生命予後が劣ることはないという結果が報告された。

1)うっ血性心不全および心機能障害のある患者(心エコ

しかしながら、現在 AF 患者において心拍数と自覚症

ーにて LVDd>55mm、EF<40%）状の関係は不明である。

2)高度の房室ブロック、高度の洞房ブロック、高度の徐カルベジロールは抗酸化作用を有するβ遮断薬で 8)、

脈のある患者

これまでの大規模臨床試験から心不全患者の心血管イ

3)気管支喘息のある患者

ベントを抑制する 9)ことが知られているもののAFに対

4)糖尿病性ケトアシドーシス、代謝性アシドーシスのあする心拍数抑制効果や除細動効果については十分に検る患者討なされていない。そこで今回カルベジロールを治療

5)急性心筋梗塞患者薬として、高血圧合併心房細動症例における QOL の改

6)透析患者および高度腎機能障害のある患者善を主とした有効性と安全性、その他洞調律への復帰、 7)妊婦または妊娠している可能性のある患者維持作用等について、投与前後で検討することとした。 8)未治療褐色細胞腫を有する患者
9)試験薬に対して過敏症のある患者

Ⅱ．対象・方法

10)その他主治医が不適当と判断した患者

高血圧合併心房細動における、カルベジロールの心
房細動の心拍数調節効果と QOL の改善効果および安上記を満たした計 3 名を症例登録した。

全性について、用量を 2 群に分け投与前後で比較検討

42

ち 1 例は、ふらつきのため投与開始後 3 ヶ月目より10mg/日とした。

投与方法①封筒法によりカルベジロール 10mg 群(CV10 群)も

Ⅳ．考 察

しくは 20mg 群(CV20 群)に割り付ける。

高血圧合併心房細動患者において、カルベジロー②カルベジロール 10mg 群(CV10 群)では、アーチス

ルの心房細動の心拍数調節効果と QOL の改善効果

ト 10mg/日(1 日 1-2 回)を開始する。血圧・心拍数・および安全性について検討した。現在少数例である

心電図の変化などを観察する。認容性に問題を生じたが、心拍数および血圧低下作用を有し、QOL を改善

場合は減量あるいは中止する。

した。通常心房細動症例においてビソプロロール③カルベジロール 20mg 群(CV20 群)では、アーチス

2.5mg/日では-9.3bpm、5.0mg/日では-15.8bpm とされる。今回カルベジロール開始にて 10mg/日ではト 10mg または 20mg/日(1 日 1-2 回)から投与開始す-6bpm、20mg/では-22bpm と心拍数低下を認め、QOLる。10mg で開始した場合 1 ヶ月後の外来にて安静時も改善傾向にあった。QOL の改善が心拍数低下によ

心拍数が 80/拍以上の場合 20mg/日に増量する。血るものか相関があるかは不明であるが、今後更に症

圧・心拍数・心電図の変化などを観察し忍容性に問題

例数を増やし検討が必要である。

が生じた場合は減量あるいは中止する。

Ⅴ．結 論④原則ジギタリス製剤や、心拍数に影響を与えるカル

高血圧合併心房細動患者においてカルベジロール

シウム拮抗薬などは、アーチスト開始前 1 ヶ月～2 週

は心拍数および血圧低下作用を有し、QOL を改善す

間前より中止し、アーチスト 10mg・20mg に切り替る可能性が示唆された。今後更に症例数を増やし検える。ただし主治医の判断によっては併用可とする。

討が必要である。

⑤アーチスト投与中に心拍数が 50 未満となった場合
は減量または中止する。

Ⅵ．研究協力者⑥アーチストは 3 か月間内服後、主治医の判断により山田優子 国立循環器病研究センター 心臓血管内

基本的には継続とする。

科 不整脈科 医員
鎌倉史郎 国立循環器病研究センター 臨床検査部
部門長

Ⅲ．結 果
CV10mg 群 1 例、CV20mg 群 2 例。患者背景は、

相庭武司 国立循環器病研究センター 心臓血管内

平均年齢 65 歳、男性 3 例。アーチスト開始前血圧

科 不整脈科 医長

は平均 144±11mmHg、脈拍 110bpm であった。
CV10 群

里見和浩 国立循環器病研究センター 心臓血管内CV20 群

科 不整脈科 医長

前

後

前

後

血圧(mmHg)

142

136

144

130

脈拍(bpm)

70

64

108

86

科 不整脈科 医長

QOL-QLQ1

17

15

17

12

岡村英夫 国立循環器病研究センター 心臓血管内

QLQ2

9

5

7

5

科 不整脈科 医員

QLQ3

6

6

8

6

宮本康二 国立循環器病研究センター 心臓血管内

BNP

82

64

137

185

EF(%)

62

63

64

58

野田 崇 国立循環器病研究センター 心臓血管内科 不整脈科 医員

Ⅶ．参考文献症例が計 3 名と少人数ではあるが、アーチスト

1)

10mg/日または 20mg/日開始後、血圧および心拍数

Inoue H, Fujiki A, Origasa H, Ogawa S,

は低下し、QOL は改善を認めた。BNP や心エコー

Okumura K, Kubota I, et al.: Prevalence of

上の駆出率(EF)には変化はなかった。CV20 群のうatrial fibrillation in the general population of43

Japan, An analysis based on periodic healthaxamination. Int Cardiol. 2008(e-Pub)2)

Hohnloser SH, et al.: Rhythm or rate control
inatrialfibrillation,

pharmacologicalintervention in atrial fibrillation (PIAF), a
randomized trial. Lancet 2000 ; 356 :
1789-1794
3)

Wyse D.G, et al.: A comparison of rate control
and rhythm control in patients with atrial
fibrillation (AFFIRM). N Engl J Med. 2002 ;347 : 1834-40

4)

Van Geｌder IC, et al.: For the rate control
versuselectrical

cardioversion

for

the

persistent atrial fibrillation study group, A
comparison of rate control and rhythm control
in patients with recurrent of atrial fibrillation.
N Engl J Med. 2002 ; 347 : 1834-1840
5)

Carlsson J, et al.: Randomized trial ofrate-control

versusrhythm-controlinpersistent atrial fibrillation, the Strategies ofTreatment of Atrial Fibrillation (STAF). J Am
Coll Cardiol. 2003 ; 41 : 1690-1696
6)

Yamashita T, et al.: Investigation of the
optimaltreatment

strategyforatrialfibrillation in Japan(J-RHYTHM). Circ J.
2003 ; 67 : 738-741
7)

Van Gelder IC, et al: Lenient versus Strict
Rate

Controlin

Patients

with

AtrialFibrillation. N Engl J Med. 2010 ; 362 :
1363-1373
8)

NakamuraK, et al.: Carvedilol decreases

elevated oxidative stress in human failingmyocardium. Circulation

2002

;

105 :

2867-2871
9)Group.Packer M, et al.: The effect of carvedilol
on morbidity and mortality in patients withchronic heart failure. U.S. Carvedilol Heart
Failure Study. N Engl J Med. 1996 ; 334 :
1349-135544小児期肺高血圧に対する PDE5 阻害薬の効果、安全性、薬物動態に関する研究

国立循環器病研究センター 小児循環器科 医長

山 田

Ⅰ．緒 言

修

1 対象症例

タダラフィル（Tad）は長時間作用型の PDE5 阻害薬であり、2009 年に本邦でも肺動脈性肺高血圧

Ⅲ．結 果(PAH)の治療薬として発売された薬剤である。

1. Tad 血中濃度の経時測定

成人では急性期の効果・薬物動態が報告されていTad 血中濃度はグラフ１に示す。投与後 1∹3 時間でるが、小児では急性期効果・薬物動態の推移の報告

ピークを迎え、そこから低下する症例と、10 時間以

は乏しく、投与量・投与間隔に明確な指標はない。

上ピークがはっきりしないで緩やかに上昇ないし、

今回 PAH 治療中の小児において急性期の血行動態

横ばいの症例も認められた。ピークの濃度も 200～

変化・血中濃度の評価を行った。

600ng/ml と大きなばらつきが見られた。

Ⅱ．対象・方法

表１ Tad 血中濃度推移

対象症例は 2011.7.1～2011.12.31 の間に心臓カテーテル検査で入院した PAH 症例のうち、インフォームドコンセントが得られた 5 例。(表 1)
これらの全例に対し、心臓カテーテル検査時ないし検査後に 1mg/kg(最大 40mg)の Tad を内服させ、以後経時的に最大 24 時間後まで採血を実施、Tad
血中濃度・cGMP 濃度を測定した。
またこれらの症例中２例について肺動脈内にカテーテルを留置し、Tad 内服後５時間に渡って肺動
脈圧・肺動脈楔入圧・肺血管抵抗(Rp)・心係数(CI)2.cGMP 濃度(グラフ 2)の測定を実施した。
Tad 血中濃度の測定には MS/MS を用い、Rp・CI

cGMP 濃度は全例で上昇していた。10 時間以上

は Fick 法を用いて算出した。検体は採血後 30 分以の長時間に渡り測定した症例では、20 時間近く持内に血漿分離・凍結保存し、後日 Tad 血中濃度・続的に高値を維持していた。

cGMP 濃度を測定した。
症例 年齢 性別疾患

表 2 cGMP 濃度

PA圧(mmHg) Rp(U・㎡)

1

15

女

IPAH

80/40(57)

14.3

2

12

男

IPAH

112/46(70)

19.5

3

7

男

IPAH

82/30(55)

13.9

4

15

男

IPAH

91/48(67)

17.4

5

5

女

RPVO PAH

80/26(53)9.9

45

3.血行動態変化（グラフ 3-グラフ 8）

表 6 Pp/Ps 経時変化

収縮期肺動脈圧(グラフ 3)・平均肺動脈圧(グラフ 4)は Tad 内服後 1-2 時間をピークに低下が認められ、その後上昇した。これに対し収縮期血圧(グラフ 5)は低下が軽度であり、これに伴い Pp/Ps(グラフ 6)も内服後 1-2 時間で低下が認められた。
Rp(グラフ 7)・CI(グラフ 8)については測定した２症例においては Tad 投与で明らかな改善は確認出来なかった。
表 3 収縮期肺動脈圧の経時変化

表 7 Rp 経時変化

表 4 平均肺動脈圧の経時変化

表 8 CI 経時変化

Ⅳ．考 察

表 5 収縮期血圧の経時変化

これまでに成人において報告されてきた Tad の薬物動態 1),2)は、40mg の Tad 投与後約 3 時間でピークを迎え、その後 72～120 時間をかけて緩やかに低下するとされている。その最高血中濃度の平均は 446μg/L と報告されている。しかしながら46

今回の小児例での検討ではピークを迎える時間、いて検討を実施した。薬物血中濃度は成人での既その後の血中濃度の下がり方、ピーク時の血中濃報とは異なり、ピークが遅く血中濃度低下も非常

度とも大きなばらつきを認めていた。これは一つに緩徐な症例がみられ、最高血中濃度もばらつきにはカテーテル時に使用した薬剤の影響(チオペが大きい結果であった。

ンタールナトリウム等の鎮静剤)や、肺血管拡張薬

血行動態変化は既報とほぼ同様の投与後 60～として既に投与されていた薬剤(シルデナフィル、

120 分で収縮期肺血圧・平均肺血圧の低下が認め

ベラプロストナトリウム等)の影響が否定できなられたが、血行動態の変化率は既報より小幅であい。既存の肺血管拡張薬ではボセンタンのみが併った。

用時にTad血中濃度が約40%低下すると報告され今後より多くの症例での検討を行い、より本剤

1)ている が、他の薬剤では報告に乏しい。今回のの小児における薬物動態・血行動態を明らかにし、検討ではボセンタン内服症例は含まれていなかっ本剤の小児おける標準的な投与量・投与間隔を設たが、他剤でも相互作用を及ぼした可能性が否定定したい。

できない。２つ目には小児において Tad はそもそ
も代謝などの個人差が大きく、血中濃度のばらつ

Ⅵ．協力研究者きが大きい可能性が考えられる。糸井らは心臓手

岩朝 徹・国立循環器病研究センター・専門修練

術後の乳児という特殊な条件下ではあるが、小児医におけるシルデナフィル血中濃度を測定し、成人

松尾 倫・国立循環器病研究センター・専門修練の単回投与のデータと大きく異なる上そのばらつ

医3)

きが非常に大きなものであったことを報じた 。

小野 晋・国立循環器病研究センター・レジデン

今回の検討では症例数が少なく、このような結果

トとなった可能性も考えられる。

明石 暁子・国立循環器病研究センター・レジデ

また Tad 内服後の血行動態変化は既報 1)2)でントは投与後 90-120 分でピークを迎える。Hossein

松岡 道生・立循環器病研究センター・レジデン

ら 4)は無治療の PAH 症例への投与で、平均肺動脈

ト

圧-18%、PVR -27%と大幅な改善を報じたが、今

安田 謙二・国立循環器病研究センター・医師

回の 2 症例では平均肺動脈圧で-15.5%(-9mmHg)

大内 秀雄・国立循環器病研究センター・医長

及び-11.1%(-4mmHg)、肺血管抵抗で梶野 浩樹・旭川医科大学小児科学教室・講師-11.4%(-0.4U･㎡)及び+8.2%(+1.4U･㎡)であり、既報には及ばない結果であった。また Saibal ら 4)はⅦ．参考文献無治療の Eisenmenger 症候群での検討を行って

1） 日本新薬株式会社 医薬品情報ホームペー

いるが、平均肺動脈圧-5.3mmHg、肺血管抵抗-5.5

ジアドシルカ錠 20mg インタビューフォー

単位と小幅な改善を報じた。今回の血行動態検討

ム

症例はいずれも IPAH ではあったが、既に PGI2

http://www.nippon-shinyaku.co.jp/official/系の薬剤が長期間投与されており、これ以上の肺

medicine/product/interview_adcirca.pdf

血管拡張の余地が少ないこと、また Rp 14U･㎡以(2012 年 4 月 3 日改訂)

上高く、比較的病変の固定化が進んだ症例での検2） Forgue TS, Phillips DL, Bedding AW, et al.

討であったことから、Saibal らの検討に近い結果

Effects of gender, age, diabetes mellitusに至ったと考えられた。

and renal and hepatic impairment on
tadalafil pharmacokinetics Br J Clin

いずれにしても、より多くの症例での検討により Tad の小児における薬物動態・血行動態変化とPharmacol 2006; 63: 24-35
3） 糸井利幸, 岡達二郎, 山岸正明：心臓手術後も、より明らかにできると考えられた。

乳児に対する Sildenafil(0.5mg/kg)単回投与の血中濃度変化.第 38 回日本小児臨床薬理

Ⅴ．結 論
５例の小児においてTad内服後の薬物血中濃度学会プログラム・抄録集 2011；57を測定し、うち２例で急性期の血行動態変化につ

4） Hossein AG, Robert V, Frank R, et al.

47

Differencesin

Oxygenation

Hemodynamic

Responses

to

and
Three

Different Phosphodiesterase-5 Inhibitors
in Patients With Pulmonary Arterial
Hypertension A Randomized Prospective
Study JACC 2004; 44;1488-1496
5） Saibal M, Manish S, S. Ramakrishnan, etal.

Phosphodiesterase-5

InhibitorinEisenmenger Syndrome : A Preliminary
Observational Study Circulation 2006;
114: 1807-1810

48

家庭血圧に基づいた高血圧の至適治療に関する
大規模臨床試験（HOSP研究）
国立循環器病研究センター高血圧・腎臓科 部長

河 野 雄 平Ⅰ．緒 言
高血圧は脳卒中や虚血性心疾患など種々の循環器

本研究は、朝の家庭収縮期血圧に基づいた降圧治療の無作為介入試験であり、HOSP研究（Hyperten

疾患の重要な危険因子であり、降圧治療により高血圧患者の心血管予後が改善することは明らかである。
これまでの高血圧治療のエビデンスのほとんどは欧米における臨床試験によるものであったが、高血圧の大規模臨床研究はわが国でも試みられ、成果が得られている1,2)。

sion Control Based On Home Systolic Pressure
Study）と称する7)。高血圧の至適治療を、家庭血圧の異なる目標血圧と代表的な2種の降圧薬により検討するものである。本研究により、わが国における循環器疾患予防のための降圧療法について、重要な資料が得られることが期待される。また、降圧治

家庭血圧は外来血圧より、臓器障害や予後に強く関連する3,4)。家庭血圧の測定は普及してきたが、これまでの臨床試験は外来血圧に基づいて行われており、家庭血圧に基づいた高血圧治療の知見は乏しい。
また、中高年者では収縮期血圧が拡張期血圧より臓
器障害や予後に強く関連する5)。収縮期血圧のみが高療における家庭血圧の意義や降圧薬の差について、新しい知見が得られると考えられる。本研究は、個々の高血圧患者におけるよりよい治療への資料となるとともに、国民や社会全体における循環器疾患の予防に貢献し得ると考えられる。

い収縮期高血圧を示す者は多く、治療中の高血圧患者においても、拡張期血圧は正常でも収縮期血圧がコントロールされていない場合が少なくない。
血圧には日内変動があり、朝の血圧上昇は、心血管事故に関与すると考えられる6)。早朝高血圧を呈する者は多いが、早朝血圧のコントロールを目標とす

Ⅱ．対象・方法

る高血圧治療試験はほとんど行われていない。また、降圧薬に関しては、カルシウム（Ca）拮抗薬がわが国では最も多く用いられており、アンジオテンシン
II受容体拮抗薬（AII拮抗薬）の使用は急速に増加している。しかし、いずれの薬剤が優れているかは未だ明らかではない。

ること、脳卒中や心筋梗塞の既往者を除く、との条件を設定したが、メインスタディにおいてはこれらの制限はなく、担当医の判断で参加可能とした。
HOSP研究の研究組織は、主任研究者、登録管理者、ステアリング委員会、モニタリング委員会、解析評価委員会、安全性評価委員、事務局、および多これらの背景により、家庭血圧に基づいた大規模臨床試験による降圧治療を実施し、ガイドラインの資料となる成績を得ることが求められる。適切な降圧レベルと降圧薬の決定は、医療経済上からも重要な問題と考えられる。本研究は、高血圧の大規模臨床研究に関し，国立循環器病センターと国立病院機数の研究協力者よりなる。研究参加施設は、国立循
環器病センターおよび全国の国立病院機構の施設、その他の病院や診療所等、約100施設である。また、研究組織には生物統計学者、リサーチナースが含まれている。事務局は、国立循環器病センター内の臨床研究センターに設けられている。

構の施設を中心として，家庭血圧に基づいた降圧レベルと降圧薬の無作為割り付けによる多施設共同の臨床試験を施行し，わが国における降圧治療指針の資料となる成績を得ることを目的とするものである。

本研究は、各施設の倫理委員会の承認下で、イン
フォームド・コンセントを得た上で実施され、個人情報は守秘されている。用いる薬剤は既に広く用いられており、すべての症例は降圧薬による治療を受

HOSP研究の対象は、未治療あるいは治療中の40
才以上80才未満の高血圧外来患者で，重篤な合併症を伴わない者である。本研究のパイロットスタディ
においては、無治療期を設け、外来および家庭収縮期血圧が140 mmHg以上で 200 mmHg未満であ49

Ⅲ．結 果けることから、倫理的問題はほとんどないと考えられる。
本研究のメインスタディのデザインは、PROBE(Prospective Randomized Open Blinded Endpoint)である。オープンであるが無作為で、日常診療に

1) HOSP メインスタディ
HOSP 研究には約 100 施設の参加が得られ，563 例が登録された。男 283 例、女 280 例で、平均年齢は 62 歳であった。割り付けは、家庭血圧

近い形で臨床試験を行うことが可能であり、独立した解析者により客観的な評価ができると考えられる。
メインスタディは、厚生労働科学研究費により平成15年に開始された。平成17年度より循環器病研究振興財団の指定研究として助成を受けている8)。症例登録は、平成19年3月に締め切られた。

140 mmHg 未満群と 130 mmHg 未満群、および
アムロジピン群とロサルタン群は、ほぼ同数であった。観察期の血圧は、外来血圧は平均 154/90
mmHg、朝の家庭血圧は 148/89 mmHg、夜の家
庭血圧は 146/86 mmHg であった。各群の外来および家庭血圧値は同等であった。臨床背景では、

本研究は，朝の家庭収縮期血圧に基づいて，2種類の降圧薬（Ca拮抗薬あるいはAII拮抗薬）と，2段階の降圧レベル（厳格あるいは緩和なコントロール）
による，降圧治療の効果を検討する無作為介入試験である。4週間の観察期の後，降圧目標と降圧薬を無作為に割り付けて治療を行う。降圧目標は，1. 朝の高脂血症は 51%、糖尿病は 12%、高尿酸血症は11%にみられ、習慣飲酒者は 36%、喫煙者は 14%であった。
メインスタディはまだ継続中であるが、終了例の 5 年後の朝の家庭血圧は、140 mmHg 未満群は133/79 mmHg、130 mmHg 未満群は 129/79

家庭収縮期血圧140mmHg未満（130mmHg以上），
2. 同130mmHg未満である。降圧薬は，A. アムロ
ジピン2.5-5mg，1×朝，B. ロサルタン25-50mg，1×朝とし，はじめの3か月間は単剤により治療を行う。
降圧が不十分な場合には，A群はAII拮抗薬、ACE阻
害薬以外，B群はCa拮抗薬以外の降圧薬を追加する。

mmHg で、各群は目標を達成できていた。アムロ
ジピン群とロサルタン群との間には、血圧差はなかった。中間解析では心血管イベントは 24 例で、心血管死亡は 2 例であった。目標血圧あるいは使用降圧薬による群間に、心血管イベントの明らかな差はなかった。

また、血圧が低すぎる場合には、初期選択薬を半量に減量する。メイン研究の主要エンドポイントは、心血管イベントおよび死亡であり、その他に臓器障害や血圧コントロールと併用薬、副作用などについて評価する。目標症例数は2000例で，Follow-upは5年間の予定である。登録症例の割付は、国立循環器

2) HOSP パイロットスタディ
本研究のパイロット研究には、167 名（男 82
女 85 名、平均年齢 63 才）が登録された。治療前の外来血圧および朝と夜の家庭血圧の平均値は、それぞれ 161/95、 152/93、150/89 mmHg であった。パイロットスタディは既に終了しており、5病センター内HOSP事務局にてコンピューターにより行う。
本研究のパイロットスタディは、厚生労働省循環器病委託研究費により、10施設の共同研究として平成12年に開始されている。さらに、サブスタディとして24時間血圧測定や尿アルブミン排泄量測定、心年後の結果は 107 名について得られた。
朝の家庭血圧は、130 mmHg 未満および 140
mmHg 未満群ともに目標は達成され、平均値は125/78 および 132/82 mmHg であった。アムロジ
ピン群とロサルタン群との間には、朝の家庭血圧には差はなかった。併用薬の使用は、140 mmHg

や頚動脈エコー検査、脈波速度測定などが行なわれており、血圧や臓器障害、動脈硬化を精密に評価している。また、アムロジピンおよびロサルタンの降圧効果に関連する遺伝子を検討するHOSP-GEANE
研究を行なっている7)。
本年度は、HOSP研究のメインスタディを継続し、未満群およびアムロジピン群が他の群より少なかった。心電図の左室肥大は、130 mmHg 未満群が140 mmHg 未満群より少なく、アムロジピン群とロサルタン群との間には差はなかった。心血管イ
ベントは 14 例で、130 mmHg 未満群が 140mmHg 未満群より、アムロジピン群がロサルタン

中間あるいは終了時の臨床情報を収集した。また、パイロットスタディやサブスタディについても、5年後の結果について新たな解析を行なった。

群より少ない傾向がみられた。
3) HOSP サブスタディ
国立循環器病センターにおいては、サブスタデ
ィとして尿アルブミン排泄量や、心や頸動脈の超50

音波検査、脳 MRI、脈波伝播速度、中心血圧の測定により、臓器障害の詳細な評価を行っている。
80 例についての観察期の成績は、全例に明らかな蛋白尿や腎機能障害はなく、平均尿アルブミン排泄量（UAE）は 41 mg/日で、38%が微量アルブ

用降圧薬による差は明らかでなかった。
これらの結果は、目標血圧別に割り付けられた各群は、5 年間の長期にわたり目標を達成できていたことを示している。このことは、本研究の第1 の目的である家庭収縮期血圧の差が予後に及ぼミン尿を呈していた。腎機能の指標である血清ク
レアチニン（SCr）は平均 0.68 mg/dl, 推定糸球
体濾過率（eGFR）は 82 ml/min であった。
5 年後の朝の家庭血圧平均値は，130 mmHg 未
満群 126/80 mmHg，140 mmHg 未満群 135/82
mmHg で，ともに目標は達成され，アムロジピン

す影響を検討する上で重要で、研究計画のプロト
コールに従って適切に治療が行なわれたことを表している。薬剤別では、アムロジピン群とロサル
タン群の朝の家庭血圧は同等であったが、他の降圧薬の併用を要した者の割合は前者が後者より少なかった。また、140 mmHg 未満の緩和降圧群で群とロサルタン群は同等であった 9)。また、使用降圧薬は、130 mmHg 未満群は平均 1.9 剤，140
mmHg 未満群は平均 1.4 剤であり、アムロジピン
群は 1.5 剤、ロサルタン群は 1.9 剤であった。
UAEは減少し，SCr は上昇，eGFR は低下した。UAEの減少は厳格降圧群およびロサルタン群で有意で，は過半数は単剤であったが、130 mmHg 未満の厳格降圧群は、多くが併用薬を要した。さらに、心肥大に関しては、家庭血圧の厳格なコントロール
が緩和な降圧より効果的であった。
サブスタディでは、血圧は目標に従ってよくコントロールされていた。5 年後の尿アルブミン排緩和降圧群とアムロジピン群では有意でなかった。
SCr の上昇と eGFR の低下は各群において認められ，その程度は同等であった。
また、本年度は頸動脈の内中膜厚、脈波伝播速度および中心血圧の推移について解析した。頸動
脈内中膜厚の進展度は、1 年後はアムロジピン群

泄量は、各群とも減少したが、その変化は 130mmHg 未満群とロサルタン群においてのみ有意であった。厳格な降圧やレニン・アンジオテンシン系の阻害が腎保護に有用であることが示されて
おり 10)、本研究の結果はこれを支持するものである。しかし，前 2 者は 5 年間の腎機能の低下度にがロサルタン群より小さかったが、5 年後は目標
血圧および降圧薬による群間に有意の差はなかった。脈波伝播速度は、厳格降圧群は低下傾向、緩和降圧群は増加傾向を示し、薬剤間の差はなかった。中心血圧は、厳格降圧群は緩和降圧群より低値で、薬剤間の差はなかった。

関しては後 2 者と同等であり，腎保護効果には限界があると考えられた。また、頸動脈内中膜厚、
脈波伝播速度、中心血圧についての解析では、有意差はなかったが、厳格な降圧が動脈硬化の伸展抑制にはたらくことが示唆された。
パイロットスタディやサブスタディの結果は、朝の家庭収縮期血圧を130 mmHg未満に厳格にコントロールすることが、より緩和なコントロールより
心血管や腎保護に効果的であることを示唆している。
一方、Ca拮抗薬アムロジピンとAII拮抗薬ロサルタン
については、心血管系には前者が、腎保護には後者がより優れていることが示唆された。今後、メイン

Ⅳ．考 察
HOSP 研究は家庭血圧に基づいた高血圧治療の無作為介入試験であり、パイロットスタディは既に終了している。また、メインスタディは開始後9 年が経過し、追跡期間が終わった症例も多いが、まだ継続中である。
メインスタディは、登録症例数は目標に達しなかったが、目標血圧と使用降圧薬についての割り付けは均等であり、各群の観察期の血圧値には差はなかった。また、臨床背景では高血圧以外の心血管危険因子を有する者が多く、大多数は中等リスタディの結果とパイロットスタディやサブスタデ
ィのさらなる解析により、家庭血圧に基づいた降圧
目標と降圧薬による心血管予後や臓器保護への効果
が、さらに明らかになることが期待される。

スクあるいは高リスクと考えられた。追跡が終了した症例では、厳格および緩和な降圧の各群ともに朝の家庭血圧の平均値は目標を達成していた。
心血管イベントはまだ少数で、目標血圧および使家庭血圧に基づいた高血圧の至適治療に関する大規模臨床研究として、朝の家庭収縮期血圧と降圧薬の無作為割り付けによる臨床試験HOSP研究を継続し、結果を解析した。メインスタディはまだ継続中

Ⅴ．結 論

51

であるが、中間解析では血圧は目標に従ってコントロールされており、心血管イベントは目標血圧ある
いは使用降圧薬の各群間に明らかな差はなかった。
パイロットスタディ、サブスタディの解析では、降圧目標別の２群は各々目標血圧が達成され、朝の家

安全性評価委員
柊山幸志郎
門司掖済会病院院長
研究協力者
国立循環器病研究センター高血圧・腎臓科医師
国立病院機構施設医師，その他協力施設医

庭収縮期血圧を130 mmHg未満にコントロールすることが心血管や腎保護に効果的であることが示唆された。しかし、頸動脈内中膜厚や脈波伝播速度についての解析では、目標血圧および降圧薬による群間には明らかな差はみられなかった。

師 約 100 名

Ⅶ．参考文献1)

Ⅵ．研究協力者
研究組織
主任研究者
河野雄平 国立循環器病研究センター高血圧・
腎臓科部長
登録管理者

2)

佐瀬一洋 順天堂大学臨床薬理学教授
ステアリング委員会
河野雄平 国立循環器病研究センター高血圧・
腎臓科部長
小嶋俊一 国立病院機構静岡医療センター
副院長

3)
4)

恵谷秀紀 国立病院機構大阪医療センター
副院長
斎藤大治 国立病院機構岩国医療センター
院長
𡈽橋卓也 国立病院機構九州医療センター
内科医長

5)

6)

品川達夫 国立病院機構長崎神経医療セン
ター副院長
今井潤
東北大学大学院臨床薬学教授
堀尾武史 国立循環器病研究センター高血圧・
腎臓科医長
モニタリング委員会
友池仁暢 国立循環器病研究センター病院長
瀧下修一 琉球大学循環系総合内科学教授
中村敏子 国立循環器病研究センター高血圧・腎臓科医長
解析評価委員会
小久保 嘉弘 国立循環器病研究センター予防

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河野雄平：家庭血圧と 24 時間血圧の評価. 日
本医事新報 2008; N0.4384: 90-91
Kawano Y, et al: Masked hypertension:
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河野雄平：早朝高血圧管理が予後に及ぼす影

7)

響をみる．血圧 2005; 12: 227-231.
河野雄平：HOSP study. 高血圧（下）第４版：臨床編，日本臨床 2009; 67 巻 増刊号 6:8)651-654.
河野雄平：家庭血圧に基づいた高血圧の至適治療に関する大規模臨床研究．厚生労働科学
研究費補助金循環器疾患等総合研究事業，平成 16 年度総括・分担研究報告書，2005.

9)

Kawano Y, et al: Blood pressure andmedication
duringlong-term
antihypertensive therapy based onmorning systolic blood pressure in
hypertensive
patients:
HOSP(Hypertension Control Based On Home
Systolic Pressure) substudy. Clin Exp
Hypertens 2010; 32: 239-243.

健診部医長
佐藤俊哉 京都大学医学研究科医療統計学分野教授
桑島巌 東京都老人医療センター副院長

5210) Bakris GL: Protecting renal function in thehypertensive patient: clinical guidelines.
Am J Hypertens 2005; 18: 112S-119S.

53

遠隔成績からみた術後冠状動脈造影に基づいたバイパス
グラフトの選択と使用法に関する日米多施設共同研究

国立循環器病研究センター

心臓血管外科部門長

小 林 順 二 郎
3 週間以内の冠動脈造影・バイパスグラフト造影をⅠ．緒 言
薬物溶出ステント(DES)の導入により、経皮的冠検討した。また早期成績とグラフト閉塞との関係も動脈インターベンション(PCI)は、三枝病変に対して検討した。バイパス・グラフトが冠動脈からのみ造も無制限に行われるようになり、
2003 年より冠状動

影される場合は閉塞と定義した。吻合部のクオリテ

脈バイパス術(CABG) の数は減少に転じている。しィーは Fitzgibbon ら 1)の定義に従った。血流競合

かしながら、PCI と CABG を比較した randonizedあるいはストリング・サインは狭窄と定義した。術controlled trial や case match study では、遠隔死者は、人工心肺の使用の有無に関しては、自由に選亡率や、Major Adverse Cardiac Event 発生率につ択できるものとし、CABG の術式、術前後の管理、

いては CABG の成績がより良好であり、医療費にグラフトの選択、心筋保護液と注入方法はこの研究関しても短期的には CABG が高いが、PCI を繰りで規定しないものとした。統計は、SPSS15.0 を使返して入院すると逆に PCI の費用が高くなる結果用した。数値は平均±標準偏差あるいは％で示した。

であり、DES 全盛時代においても CABG は冠動脈連続する数値は student T 検定、2 元表の比較は血行再建術の重要な手術手技であることに変わりはFischer’s Exact 検定で比較した。多変量解析は、ない。CABG は現在でも、米国では年間 15 万人以

単変量比較で p<0.01 の因子を含めた。Stepwise

上、本邦では 1,5000 人以上に施行される有効な治regression analysis を行って危険因子を同定した。

療手段である。CABG の安全性は向上しているが、統計学的有意差は p<0.05 とした。

近年の高齢患者の増加や腎不全や脳障害など合併症

Ⅲ．結 果を有する患者の増加や人工心肺を使用しない
CABG（OPCAB）など手術方法も従来と変化し、

本邦の 3532 例の手術時年齢は平均 65.6±10.1 歳

外科治療の詳細な部分、特に、個々の患者に対するであり、OPCAB が 3015 例(85%)であった。平均のバイパス・グラフトの選択と使用法に関するエビデ

末梢吻合数は、3.4±1.2 箇所で、OPCAB 3.4±1.2,

ンスは十分とはいえない。冠動脈バイパス術におい通常の CABG 3.2±1.2 であり有意に(p<0.001)ては、本邦では、CABG 中の OPCAB の割合が 60%

OPCAB での末梢吻合が多かった。平均のグラフト以上と高く、また、動脈グラフトの使用頻度が高い

本数は 2.4± 0.6 (OPCAB： 2.4± 0.6, 通常のなどの欧米と比較し、体格差や重症度などの違いも

CABG： 2.3±0.7, p=0.35)であった。 平均動脈バ含め独特の傾向があるとされている。本研究は、本イパス吻合数は 2.9±2.1 であった。また、吻合部位

邦での CABG の早期成績を集計し、バイパス・グ

は、OPCAB と通常の CABG で差を認めなかった。

ラフトの選択と使用法と術後カテーテル検査造影検

吻合数から見たグラフト材料は左内胸動脈(LITA)

査結果および遠隔成績を統計解析することで有効性36%, 右内胸動脈(RITA) 18%, 胃大網動脈(GEA)の高いグラフトの選択及び使用方法を確立するもの

10%, 橈骨動脈(RA) 19%, 大伏在静脈(SVG) 17%でである。

あった。LITA と SVG のみによる CABG が 30%であった。LITA と RITA の使用は 45% の患者で行われた。 2 本以上の動脈グラフトの使用は 84%

Ⅱ．対象・方法
2002 年から 2005 年の 4 年間で本邦の 12 施設の患者で行われた。動脈グラフトのみによる CABGに於いて施行した冠動脈バイパス術 3532 例の術後は 67%の患者で行われた。グラフトの使用法は

54

49% が in-situ graft、39%が composite graft で他の動脈グラフトと比較して有意に（LITA (4.2%;

12% が aorto-coronary(AC)バイパスであった。

p=0.030), RITA (1.7%; p<0.001), RA (2.2%;

全 体 の グ ラ フ ト 吻 合 部 閉 塞 率 は 3.1%

p<0.001), GEA (3.7%; p=0.029)）高かった。回旋枝(366/11,968) であった。 グラフト吻合部狭窄

領域での RITA の閉塞率は LITA 及び GEA と比較（Fitzgibbon B）率は 1.9%であった。 グラフト材

して有意に(p=0.002 及び p=0.047) 低かった。ま

料別の吻合部閉塞率は、LITA 2.1%, RITA 1.9%, RA

た回旋枝領域の RA の閉塞率も LITA 閉塞率と比較

3.3%, SVG 6.3%, GEA 4.2%であった。 297 例で少して有意に(p=0.025) 低かった（図２）。

なくとも 1 箇所のバイパス閉塞を認めた。
多変量解析では、女性(HR, 1.53: 95% CI, 1.13 to2.07), 肝障害 (HR, 2.09: 95% CI, 1.18 to 3.70), 非
左主幹部病変(HR, 1.54: 95% CI, 1.14 to 2.08) , 虚血性心疾患の家族歴(HR, 1.52: 95% CI, 1.07 to2.17), 4 箇所以上の末梢吻合 (HR, 1.34: 95% CI,
1.01 to 1.77)がバイパス閉塞患者の危険因子であった。OPCAB は危険因子ではなかった。
次に吻合部位別のバイパス閉塞率を検討した。
RITA の前下行枝（LAD）への吻合部閉塞率(2.4%)は有意に(p=0.053) 、LITA の LAD への吻合部閉塞

図３．右冠動脈領域におけるグラフト材料別の閉塞率 (1.4%) より高かった。他の RA, GEA, SVG も閉率
右冠動脈へのバイパスグラフトの閉塞率は全体で塞率は高いものの、使用したグラフト本数が少ない

4.8%であり、LAD 及び回旋枝領域の閉塞率（1.8%ため有意差を認めなかった(図１)。

および 3.5%）と比べて有意に(ｐ<0.001, ｐ=0.015)
高かった。しかしながら、グラフトの種類による差を認めなかった（図３）。右冠動脈領域における部位
別、グラフト材料別の閉塞率を図４に示した。

図１．前下行枝(LAD)領域におけるグラフト材料別の閉塞率
図４．右冠動脈領域における部位別、グラフト材料
別の閉塞及び狭窄率
RITA の右冠動脈主幹部へ吻合部閉塞及び狭窄率(11.1%)は、同部位への RA の閉塞及び狭窄率(0%)
や SVG の閉塞及び閉塞率(2.0%)より有意（p=0.004，
p=0.013）に高かった。また、GEA の右冠動脈主幹部へ吻合部閉塞及び狭窄率(13.3%)も、同部位へのRA および SVG の閉塞及び狭窄率より有意（p<0.001，p<0.001）に高かった。GEA の右冠動
脈主幹部へ吻合部閉塞及び狭窄率は、後下行枝

図２．回旋枝領域におけるグラフト材料別の閉塞率(PDA)への吻合の閉塞及び狭窄率(5.1%)より、有意回旋枝領域では SVG のバイパス閉塞率(7.1%)は、

55

に(p=0.009)高かった。

回旋枝領域に RITA を使用すべきかに関して議論のRA の右冠動脈主幹部へ吻合部閉塞及び狭窄率多いところである。これまでは、RA が SVG に比べ(0%)は、PDA および房室枝への吻合の閉塞及び狭て開存率が良好であったとする報告が、観察試験 2)

窄率(7.2%, 6.5%)より、有意 (p=0.012, p=0.008) にだけでなく無作為比較試験 3)でも多く、Cleaveland

低かった。

Clinic からの報告のみが、RA が SVG に比べて開存

SVG の右冠動脈主幹部へ吻合部閉塞及び狭窄率率が悪いとしている 4)。今回の検討では、回旋枝領(2.0%)は、PDA および房室枝への吻合の閉塞及び狭域では、RA 閉塞率 2.2%、SVG 閉塞率 7.1%と RA窄率(7.4%, 11.6%)より、有意 (p<0.001, p=0.045)の方が閉塞率は低いが、右冠動脈領域では、RA 閉に低かった。

塞率 5.0%、SVG 閉塞率 5.6%と差がない。冠動脈のコンポジットグラフトとした橈骨動脈と AC バイ

狭窄が軽い場合には、RA の方が SVG よりも血流競パスとした橈骨動脈の閉塞率を比較した（図５)。全合を起こしやすく閉塞しやすいが 5)、回旋枝領域で体としては橈骨動脈をコンポジットグラフトにしては、RA が LITA よりも閉塞率が低く、RITA と同等

も、AC バイパスにしても閉塞率に差を認めなかっであることより、少なくとも両側内胸動脈による縦た（3.4%, 2.2%）。また、回線枝領域及び右冠動脈領隔炎の危険性が高いと予測される患者では、回旋枝域のいずれにおいても閉塞率に差を認めなかった。

に RA を使用することは妥当と考えられる。

しかしながら、橈骨動脈をコンポジットグラフトに

右冠動脈にいかなるグラフトを使用するかに関しした場合の、右冠動脈領域の閉塞率(5.4%)は、回旋ては未だ議論の多いところである。2011 年の枝領域の閉塞率(2.1%)よりも有意に高かった。

ACCF/AHA ガイドライン 6)によると、狭窄が 90%以上の場合には動脈グラフトの使用は妥当であろう（Class IIb、Level B）とされている。また RA の使用は、回旋枝では狭窄が 70%、右冠動脈では狭窄が90%以上であれば妥当であろう（Class IIb、Level B）とされている。今回の我々の検討でも、RA をコン
ポジットグラフトにした場合には、回旋枝よりも、
右冠動脈領域でより閉塞率が高かった。我々が以前より報告しているように、狭窄の軽い冠動脈枝へは、
sequential 吻合の最終とならない側々吻合を行うこ

図５．コンポジットグラフトとした橈骨動脈と大動とで、ある程度は解決できると思われる 7)-11)。今脈－冠動脈バイパスとした橈骨動脈の閉塞率比較

後は我々のデータベースから、冠動脈狭窄の程度と血流競合さらには閉塞の危険性を検討していく予定

Ⅳ．考 察

である。

今回の検討で LITA は LAD への最も優れたグラフトであり、RITA を LAD に使用すれば、閉塞率がⅤ．結 論

LITA よりも高くなっていた。また、回旋枝領域で１．LITA は LAD への最も優れたグラフトであり、は、逆に RITA は LITA より閉塞率が低かった。こRITA を LAD に使用すれば、閉塞の確立が LITA よの結果では、LITA を LAD に、RITA を吻合可能なりも高い。

回旋枝の枝に吻合することが最も妥当と考えられた。

２．回旋枝領域では SVG のバイパス閉塞率は、他

回旋枝領域では SVG のバイパス閉塞率は、他のの動脈グラフトと比較して有意に高く、RA あるい動脈グラフトと比較して有意に高く、RA あるいは、は RITA を使用すべきである。

RITA を使用することが望ましいと考えられた。

３．右冠動脈へのバイパス閉塞率は LAD 及び回旋

右冠動脈へのグラフトの閉塞率は LAD 及び回旋枝領域の閉塞率と比べて高い。閉塞を避けるために枝領域の閉塞率と比べて有意に高く、グラフトの種は、右冠動脈主幹部には RA, SVG を使用し、RITA,

類による開存率に差を認めないことから、領域自体

GEA を避けるべきである。

による影響が大きいと考えられた。

４．RA グラフトを右冠動脈領域に使用する場合にRA を SVG に変えて使用すべきか否か、あるいはは、コンポジットにする方が、AC バイパスで使用

56

Yagihara T, Kitamura S. Predictive factors

するよりも閉塞率が高まる可能性がある。

for the intermediate-term patency of arterial

Ⅵ．研究協力者

grafts in aorta no-touch off-pump coronary

川筋 道雄・熊本大学・教授

revascularization. Eur J Cardio-thorac Surg

山本 文雄・秋田大学・教授

2007; 32: 711-717
6)

田林 晄一・東北厚生年金病院・病院長

2011 ACCF/ AHA guideline for coronary

田鎖 修・イムス葛飾ハートセンター・院長

artery bypass graft surgery: A report of the

岡林 均・岩手大学・教授

American

落 雅美・日本医科大学・教授

Foundation/American

田代 忠・福岡大学・教授

Task

坂田 隆造・京都大学・教授

Circulation 2011; 124: e652-e735
7)

佐藤 敏彦・北里大学・教授

College

Force

on

of

Cardiology

Heart

Association

Practice

Guidelines.

Nakajima H, Kobayashi J, Tagusari O,

山崎 健二・東京女子医大・教授

Bando

羽生 道弥・小倉記念病院・主任部長
水上 和虎・メディカルデータマネージメント・データ解析arterial grafts. Ann Thorac Surg 2006; 81:

John D. Puskas ・ Emory University ・ Associate

807-814
8)

Professor

K,

NiwayaK,

Kitamura

S:

Functional

angiographic

evaluationofindividual,

sequential,

andcomposite

Nakajima H, Kobayashi J, Tagusari O,

藤田 知之・国立循環器病研究センター・医長

Niwaya K, Funatsu T, Kawamura A, et al.

秦 広樹・国立循環器病研究センター・医師

Angiographic

島原 佑介・国立循環器病研究センター・医師

arrangement of arterial conduits. J Thorac

佐藤 俊輔・国立循環器病研究センター・医師

Cardiovasc Surg 2006; 132: 1023-9
9)

flow

grading

and

graft

Nakajima H, Kobayashi J, Tagusari O,

Ⅶ．参考文献Niwaya K, Funatsu T, Brik A, et al.. Graft

1)

FitzGibbon GM, Leach AJ, Keon WJ, Burton

design strategies with optimum antegrade

JR, Kafka HP. Coronary bypass graft fate:bypass flow in total arterial off-pumpangiographic study of 1,179 vein grafts early,

coronary artery bypass. Eur J Cardio-thorac

one year, and five years after operation. J

Surg 2007; 31: 276-82

Thorac Cardiovasc Surg 1986; 91: 773-8
2)

3)

4)

10) Nakajima H, Kobayashi J, Koichi T, Fujita T,

Kobayashi J. Radial artery as a graft for

Iba Y, Shimahara Y, et al. Safetty andcoronary artery bypass grafting. Circulation

efficacy of sequential and composite arterial

J 2009;73:1178-1183

grafting to more than five coronary branches

Collins P, Webb CM, Chong CF, Moat NE.

in off-pump coronary revascularization:

Radial artery versus saphenous vein patency

assessmentofrandomized trial. Five-year angiographic

angiographic

bypassfollow-up. Circulation 2008; 117: 2859-2864

Cardio-thorac Surg 2010; 37: 94-9

flow.

Eur

and
J

Khot UN, Friedman DT, Pettersson G,11) Nakajima H, Kobayashi J, Toda K, Fujita T,

Smedira NG, Li J, Ellis SG. Radial artery

Shimahara Y, Kasahara Y, Kitamura S.

bypass grafts have an increased occurrence

Determinantsof angiographically severe stenosis andradial artery grafting to the circumflex andocclusionrightcompared

with

left

internal

mammary arteries and saphenous veinforcoronary

successful
arteries.

sequential
Interactive

Cardiovasc Thorac Surg 2011; 12: 125-9

grafts. Circulation 2004; 109: 2086-2091
5)

intra-operative

Nakajima H, Kobayashi J, Funatsu T,
Shimahara Y, Kawamura M, Kawamura A,

57

標準化された脳血流量および神経細胞密度測定に基づく
バイパス手術の効果判定に関する多施設共同研究－ Japanese EC-IC Bypass Trial (JET)-3 Study －国立循環器病研究センター脳神経外科 部長

飯 原 弘 二Ⅰ．緒 言

時脳血流量およびDiamox 負荷による脳循環予備能Japan EC-IC bypass Trial (JET) study によっての評価を行う。また登録時、治療後 12 ヶ月、24 ヶ中等症以上の血行力学的脳虚血における脳血行再建

月時点で IMZ SPECT による IMZ 結合能の評価を術の有効性が証明され、より軽症の血行力学的脳虚行い、脳血流との関連、脳虚血発作の再発率および血における脳梗塞再発率は JET-2 study によって解

高次脳機能障害に与える影響を評価する。

明されつつある。しかし、これらの研究の基となる
脳血流 SPECT の定量評価については、これまで測Ⅲ．結 果

定法や定量法に施設間差があった。本研究の目的のJET study group を中心とした全国 25 施設から、ひとつは定量的 SPECT 画像再構成・解析パッケー

平成 24 年 3 月 1 日現在、最終的に 46 例の症例登録

ジ（QSPECT）を用いて、脳血流 SPECT 定量評価があった。39 例が JET study 登録基準に合致する法の標準化を行い、より正確な評価のもとに、脳血症例であり、バイパス手術が施行され、7 例が JET-2

行再建術の適応を評価した上で治療方針を決定する

study 登録基準に合致し、内科治療にて経過観察をことにある。

施行している。IMP SPECT による脳血流評価およ

一方、血行再建術施行後、バイパスの良好な開存

び IMZ 結合能の測定は、研究事務局で Raw dataにもかかわらず脳血流量や高次脳機能障害が回復しを回収して、国立循環器病研究センター研究所の飯ない症例が存在することが知られている。本研究の田らと協力して解析を行っている。すでに新規登録

第二の目的は中枢性ベンゾジアゼピン受容体の密度は終了しており、現在同 46 例の 2 年間の経過観察を示す 123I-Iomazenil(IMZ)結合能を測定すること期間である。現在、中間解析において、バイパス手により、慢性脳虚血に伴う選択的神経細胞脱落が、術群において、IMZ 結合能で示される神経細胞密度

バイパス手術の効果である 1）脳虚血発作の再発予が保たれている例では、低下している例と比較して、

防や 2）高次脳機能障害の改善に与える影響を検討

経過観察中における安静時脳血流量および脳循環予することにある。

備能の改善が優れていた傾向がみられた。また、IMZ 結合能が保持されている群において、薬物療法

Ⅱ．対象・方法

単独治療例はバイパス治療群と比較して、経過観察

症候性の内頸動脈系の閉塞性病変を有する症例を中における安静時脳血流量および脳循環予備能の改対象に、QSPECT をもとにした脳血流量の定量を善が乏しい傾向を認めた。現時点では脳虚血発作の行う。JET study、JET-2 study の登録基準に合致再発の報告はみられていない。予定では平成 24 年 3する症例に、
インフォームドコンセントを得た上で、

月 31 日が経過観察期間の終了であるため、症例の症例登録を前向きに行う。

データを各施設から収集し、バイパス術の効果を決JET study 登録基準に合致する症例には薬物治療

定する因子について、最終報告を行う予定である。

に加えて頭蓋内外バイパス手術を、JET-2 study 登

Ⅳ．考 察

録基準に合致する症例には薬物治療単独を施行し、2 年間経過観察を行い、脳虚血発作の再発率およびSPECT を用いた脳血流量定量の標準化は、脳血

高次脳機能障害の評価を行う。また、登録時、治療

行再建術の有効性を証明した JET study の結果を

後 6 ヶ月、12 ヶ月、24 ヶ月時点で、１２３汎用化する上で必須の過程であり、意義深い。また

I—iodoamphetamine（IMP） SPECT による安静

IMZ SPECT を同時に行うことにより、JET study

58

の登録基準に合致する症例においては、バイパス手

bypass for a carotid

術がより効果を示す群を同定しうる可能性があり、

aneurysm. J Neurosurg. 2010；112:1254-9

また軽症脳虚血（JET-2 study 対象）群においては、
慢性脳虚血に伴う選択的神経細胞脱落が発生する可能性を検証するとともに、高次脳機能障害の悪化に与える影響を検証しうる。本研究は超高齢社会が急速に進行する我が国において、意義が高いと考えら
れる。

Ⅴ．結 論
JET study group を対象として、QSPECT を用いた脳血流量測定の標準化を行う環境整備を行った。
今後 2 年間の観察期間の後に、バイパス術の効果を決定する因子について、最終報告を行う。

Ⅵ．研究協力者
中村記念病院 中川原 譲二
札幌医科大学 宝金 清博（現籍 北海道大学医学部）
秋田県立脳血管研究センター 師井 淳太
岩手医科大学 小笠原 邦昭
長岡中央綜合病院
新潟県立新発田病院

竹内 茂和
小澤 常徳（現籍 富山県立中央病院）
千葉県循環器病センター 小野 純一(財)東京都保健医療公社豊島病院 清田 満
独立行政法人国立病院機構金沢医療センター 池田
清延
名古屋市立大学 山田 和雄
京都大学医学部 宮本 享
奈良県立医科大学

榊 寿右

神戸市立医療センター中央市民病院 坂井 信幸
徳島大学医学部 永廣 信治
山口大学医学部 鈴木 倫保
倉敷中央病院 定政 信猛
島根県立中央病院

井川 房夫

福岡大学医学部 井上 亨
長崎大学医学部 永田 泉

Ⅶ．参考文献1)

Iihara K, Okawa M, Hishikawa T et al：
Slowlyprogressive

neuronal

death

associated with postischemic hyperperfusion
in cortical laminar necrosis after high-flow

59

intracavernous公益財団法人循環器病研究振興財団 研究助成業績報告集 2011（平成 23）年度
2012 年 発行
発 行

公益財団法人循環器病研究振興財団 理事長 山口武典
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