可塑剤インフォメーション

KASOZAI

臨時号

I N F O R M A T I O N

平成 15 年2 月発行

CONTENTS

速報

安全性試験結果レポート

霊長類を用いた幼若期からの長期投与試験でDEHP(DOP)は精巣毒性を示さず発ガン性、環境ホルモン問題の決着に続き、生殖関連の影響でもDEHPの安全性がより確かなものに可塑剤工業会（会長：阿部 紘一）では、欧米の可塑剤業界※と連携し、2000 年 9 月より2 年間にわたって「幼若マーモセット（キヌザル）を用いた DEHP の長期投与試験」を第三者研究機関に委託・実施。精巣への影響や体内での挙動を中心に DEHP の安全性を総合的にチェックしました。2003年1月にその試験結果がまとまり、結論は下記のようなものでした。

結 論1） 霊長類では、ネズミと違い、DEHP は精巣に影響を及ぼさない
2） 精巣に蓄積しないなど、体内での挙動がネズミとは大きく違う
最も一般的な可塑剤である DEHP は、ネズミ（ラット、マウス）に大量に投与すると精巣の小型化が起きることが知られていました 1）。このことは、日本での DEHP のおもちゃへの使用規制（2003 年 8 月より実施予定）における根拠ともなっています 2）。
今回、霊長類では精巣に影響はなく、体内の挙動もネズミとは違うということが明らかになったため、ネズミの試験に基づく従来のリスク評価は再考すべきだと考えられます。
本試験は 2003 年 3 月、SOT ※※の第 42 回年次総会で発表される予定です。
※

欧州＝欧州可塑剤・中間体協議会（ECPI：European Council for Plasticisers and Intermediates）
米国＝米国化学品工業協会ーフタル酸エステルパネル（ACC-PEP：American Chemistry Council - Phthalate Esters Panel）※※ SOT（Society of Toxicology ＝毒性学会）は、国際的な学会であり、世界で最も権威ある毒性学会といわれています。

可塑剤工業会
東京都港区元赤坂 1-5-26 東部ビル 4F 〒 107-0051
TEL. 03-3404-4603(代表) FAX.03-3404-4604〈ホームページ〉http://www.kasozai.gr.jp●本件に関するお問い合わせは、可塑剤工業会

大久保まで

−1−

1. 試験の背景／目的／結果

幼若期の霊長類での影響と体内での挙動の違いがポイント
Point 1
思春期前後（ネズミでは強い影響を受けた時期）の霊長類で精巣に影響なし
●背景

●目的

これまでのいくつかの試験から、DEHP はラット・日米欧 3 極の可塑剤業界では、DEHP の安全性をよマウスに大量に投与すると精巣の小型化が起きることり確かなものとするため、今回の試験において、これが知られ、特に思春期前後の未熟な時期には強く影響まで明らかでなかった「思春期前後のサル」での精巣を受けることも分かっていました 3）。

に対する影響を確かめることとしました。

ラットでの試験に基づき、精巣毒性に関する無毒性量は 3.7mg/ 体重 kg/ 日とされ、厚生労働省では、●結果

DEHP の TDI（耐容 1 日摂取量）の下限を 40 μ g/ 体重 kg/ 日と設定しています。

試験では、生後 100 日（離乳直後）の幼若なマーモセットに対し、成熟するまでの 15 カ月（65 週間）と可塑剤工業会では、まず 1997 年に、こうした変化は「成獣のサル（マーモセット）」では起きないこという長期間にわたってDEHPを投与し、その影響を調べました。

を試験で確かめています 4）。

その結果、精巣への影響は認められませんでした。

試験は（株）三菱化学安全科学研究所に委託したも幼若期、成獣といった発育段階に関係なく、霊長類でのです。マーモセットに DEHP を 13 週間経口反復投は DEHP は精巣に影響を及ぼさないことが明らかに与し、ラット・マウスで起きた精巣の小型化は、投与なりました。

量の大小にかかわらず一切認められませんでした。
海外でのカニクイザルを使った実験でも、同様の結果が得られています 5）。

Point 2
DEHP をいったん吸収するが、ネズミと違って精巣に蓄積しない
●背景

●目的

たとえ経口投与（試料を餌などに混ぜて口から与え今回の試験では、精巣への影響を見るだけでなく、る）試験で何も影響が出なくても、ひょっとするとマーモセットでの DEHP の血中濃度と組織分布およ「吸収されずに体内（胃や腸）を素通りし、そのままび排出といった「体内動態」についても調べました。

糞や尿として排出されてしまっている」のかもしれま

これは、精巣の変化がネズミには起こってサルにはせん。その場合、注射や腹腔内散布といった体内への起きない理由を探るため、ネズミと霊長類でDEHPの直接の投与では影響が出るということもあり得ます。

体内での挙動がどう違うのかを明らかにするのが目的

DEHPは血液バッグなどの医療器具にも使われていです。特に、霊長類ではDEHPは体内に吸収されるのることから、体内の動きと影響を詳細につかんでおくか、精巣へ回って蓄積するのかといったことがポイン必要がありました。

トになります。

ネズミに関しては、DEHPの代謝物が肝臓や精巣に蓄積して、そこで毒性を示すことが、以前、可塑剤工●結果業会が行った試験で分かっていました 6）。

放射性ラベルした DEHP をマーモセットに経口投与して、体内での動きを追いました。その結果、ネズ−2−

ミと霊長類では体内の挙動が大きく違っていることがかに低い値でした〈組織／血中濃度比が 0.3 以下〉。

明らかとなりました。

ネズミと霊長類では、DEHP代謝物の精巣での蓄積

マーモセットではDEHPおよびその代謝物は、腸で性、つまり精巣の細胞への親和性に差があり、それ吸収されたあと、肝臓を経て胆汁の中に高濃度で排出が、ネズミで起こる精巣の小型化が霊長類には起きなされ、再び腸に戻って糞と一緒に排泄されるというのい理由の一つだと考えられます。今回のデータは、今が主な経路でした。

後、ヒトの薬理動態モデルの改善にも役立つことと思

ネズミに見られるような肝臓や精巣への蓄積は見らわれます。

れませんでした。
特に精巣では血液中の濃度よりはる

2. 試験の概要／結果■幼若マーモセットを用いた DEHP の 65 週間反復経口投与毒性試験●試験物質 DEHP（フタル酸ジ -2- エチルヘキシル）●試験機関 （株）三菱化学安全科学研究所●試験期間 2000 年 9 月〜 2003 年 1 月●試験動物 マーモセット（キヌザル）生後約 100 日●投与期間 15ヵ月（65 週間）●投与頻度、経路 1 回／日 経口●投与量100、500、2,500 mg/ 体重 kg/ 日●溶媒コーン油●群構成（投与量 mg/ 体重 kg/ 日とオス／メスの数）【一般毒性】4 群投与（対照群含む）
0（5/6）、100（6/6）、500（7/6）、2,500（6/5）
【精巣を電子顕微鏡で観察】4 群投与（対照群含む）
0（3/0）、100（3/0）、500（3/0）、2,500（3/0）
【薬物動態（14C ラベル）】2 群投与 3 期間
100（3/3）、2,500（3/3）◎本試験は化審法 GLP（Good Laboratory Practice）に従って実施されたものです。

検査項目

一般毒性
試験

○一般状態観察および体重測定○血液学的検査○血液生化学検査○血中ホルモン測定○解剖検査○病理組織検査○精子数測定○精巣、卵巣の病理組織学的検査○ペルオキシゾーム増殖因子レセプター（PPAR- α）測定
○その他

○組織分布状態測定
薬物動態
○尿検査
試験
（14C ラベル） ○その他

【一般毒性】■方法／生後約 100 日のマーモセットに対し、成熟するまでの 15ヵ月（65 週間）、1 日 1 回、DEHP を経口で与えた。その後、生殖器官、脳下垂体、甲状腺、肝、副腎、腎臓、脾臓の重量をはかり、顕微鏡で観察。精巣は電子顕微鏡で精査し、ペルオキシゾーム増殖活性レセプターを示す mRNA の量を調べた。
■結果●投与群間で、平均体重、平均臓器重量に差はなく、顕微鏡による観察では、どの臓器にも投与に関係する変化は認められなかった。

DEHP を 2,500mg/ 体重 kg/ 日、65 週間投与したマーモセットの精巣（精細管）の顕微鏡写真。異常は何も認められない。

●精巣の電子顕微鏡での観察でも、投与に関係する変化は認められなかった。
●精子数、性ホルモンともに変化はなく、試験終了時には正常に性成熟していた。
●ペルオキシゾーム増殖活性レセプターを示す
mRNA に差は認められなかった。
マーモセット（キヌザル）−3−

【薬物動態】■方法／ 3 カ月齢および 18 カ月齢のマーモセットに対し、14 Ｃラベルした DEHP を経口で単回投与し、血■ DEHP 投与後の血中濃度の変化（生後 3 カ月の時、経口単回投与した場合）（μ g eq./ml）

中濃度、組織分布および排出について調べた。

100mg/ 体重 kg を投与したオス■結果100mg/ 体重 kg を投与したメス●投与 2 時間後、組織／血中濃度比が高かったのは、胆汁が 20 以上、腎臓が 2。他のすべての臓器では、生殖器も含め、平均値で 1 を下回っていた（血中濃2,500mg/ 体重 kg を投与したオス

血2,500mg/ 体重 kg を投与したメス

中濃度度より低かった）。精巣では 0.3 だった。
●主な排出ルートは糞（投与量の 35 〜 65％）、尿（10〜 22％）。
時 間●投与後 24 時間で、血中濃度はおよそ 1 ／ 100 に下がり、速やかに排出されていた。

3. 発ガン性・環境ホルモン問題の現状／今後の取り組み
発ガン性は国際ガン研究機関が否定、内分泌攪乱作用は環境省が否定■発ガン性■環境ホルモン問題

DEHP の発ガン性については、1980 年代、ラット・かつてDEHPは、試験管内試験で弱いエストロゲン

マウスに DEHP を高濃度で投与すると肝臓に腫瘍が発活性を示したという報告 9）があり、環境省では「環境生するという報告 7）がありましたが、その後の研究で、ホルモン戦略計画

そうした変化はラット・マウスなどのげっ歯類に特有のが疑われる物質作用であり、霊長類であるサルでは起きないことが確認されています 8）。

SPEED'98」の 内分泌攪乱作用に DEHP を含めていました。

しかし、その後可塑剤工業会では、試験管内試験および霊長類を用いた詳細な生体内試験を行って、DEHPは2000年には、国際ガン研究機関（IARC：国連・WTOエストロゲン活性を示さないことを確認しています10）。の下部機関）が、DEHP の発ガン性評価ランクをそれ環境省でも、試験管内試験とげっ歯類を用いた生体までの「2B」から、より安全な「3」へと改正し、ヒ内試験を行い、2002 年 6 月、ヒト（哺乳類）への影響

トに対して発ガン性がないことを明確に示しました。

に関して、DEHP（他、一緒に試験をした 9 物質）は

■ IARC による発ガン性評価の分類（2000 年）『低用量（文献情報等により得られた人推定暴露量をグループ／評価考慮した比較的低濃度）での明らかな内分泌攪乱作用物 質は認められなかった。』との報告 11） を出しています。

ヒトに対して発ガン性

アスベスト、煙草の煙、アルコール性飲料、他ヒトに対しておそらくディーゼルエンジンの排ガス、ベンツピレン、他

1 がある

2A 発ガン性がある■今後の取り組み
今後とも可塑剤工業会では、広く社会に役立っていヒトに対して発ガン性が コーヒー、酢漬けの野菜、サッカリン、ガソリン、他
ヒトに対する発ガン性に DEHP、お茶、水道水(塩素ついて分類できない処理した飲料水)、他

2B ある可能性がある

る DEHP の安全性をより確かなものにしていくため3の努力を続けていきます。

ヒトに対しておそらく4 発ガン性がない

カプロラクタム (1 物質のみ)

（出典）
※ 1)
※ 2)
※ 3)
※ 4)

小泉睦子ら、フタル酸エステルの生殖・発生無毒量、精巣毒性の週令差、種差及び DEHP の１日耐容摂取量 日本食品化学学会誌 ７、65-73(2000)および８、1-10(2001)
厚生労働省『薬事・食品衛生審議会食品衛生分科会毒性・器具容器包装合同部会報告について』（2002 年 5 月 29 日）※ 1 に同じ
Kurata, Y., Kidachi, F., Yokoyama, M., Toyota, N., Tsuchitani, M., and Katoh, M. (1998) Subchronic toxicity of di(2-ethylhexyl)phthalate in common marmosets: lackof hepatic peroxisome proliferation, testicular atrophy, or pancreatic acinar cell hyperplasia. Toxicol. Sci., 42, 49-56※ 5) George Pugh, Jr., et al., Effects of Di-isononyl Phthalate,Di-2-ethylhexyl Phthalate, and Clofibrate in Cynomolgus Monkeys : Toxicological Sciences, 56. 181-188(2000).
※ 6) (株)三菱化学安全科学研究所 , 14C 標識 DEHP のラットにおける胎児移行性 ,2001（未発表）※ 7) NTP. Technical Reports Series No.217(1982).
※ 8) Kurata, Y., Toyota, N., Tsuchitani, M., Katoh. M., et.al., Subchronic Toxicity of di(2-ethylhexyl)phthalate(DEHP) in common marmoset: Lack of Hepatic Peroxisome
Proliferation, Testicular Atrophy, or Pancreatic Acinar Cell Hyperplasia, Toxicological Sciences, 42, 49-56(1998).
※ 9) Environmental Heaith Perspevtives, 103, Supplement 7, October, 1995 : Estrogens in Environment.
※ 10) (株)三菱化学安全科学研究所 , フタル酸エステルのエストロジェン活性試験 , 1997.
※ 11) 環境省『平成 14 年度第１回内分泌攪乱化学物質問題検討会について』（2002 年 6 月 14 日）−4−