フォーラム富山「創薬」第２１回研究会「肺癌における分子標的療法の基礎と臨床-バイオマーカーによる治療法の選択-」
菓子井 達彦
富山大学附属病院がん治療部 部長

はじめに近年の細胞生物学，分子生物学の進歩により肺がんの診断・治療も変貌を遂げ，1990 年代以降には優れた効果や新たな作用機序を持つ抗腫瘍薬が臨床の現場に導入されてきた．しかし，そのような治療の進歩にも関わらず，進行癌を含めた肺がん全体の５年生存率は 15%前後にとどまっている．IIIB/IV期非小細胞肺癌を対象とした，既存の抗癌剤を用いた大規模臨床試験においても，その中間生存期間は 6-8 ヶ月にすぎない．治療成績のさらなる向上のためには，分子標的療法などの新たな方向性を目指す必要がある．
分子標的薬-ゲフィチニブゲフィチニブ（イレッサ®）は EGFR（ヒト上皮成長因子受容体）のチロシンキナーゼ阻害剤であり，EGFR 細胞内領域の ATP 結合部位において，ATP と競合しリン酸化を阻害することで，そのチロシンキナーゼ活性を阻害し，細胞増殖を抑制する薬剤である．既治療進行非小細胞肺癌患者を対象としたゲフィチニブの第 II 相試験（IDEAL-1）において，250mg/day 投与群，500mg/day 投与群でそれぞれ奏効率 18.4%，19.0%を示し本疾患に対する抗腫瘍効果が確認された．非小細胞肺癌に対するゲフィチニブ治療においては，しばしば劇的な効果を長期に持続する症例を経験する．臨床上の効果予測因子として，腺癌，女性，非喫煙者などが知られているが，EGFR 発現量とゲフィチニブ奏効とが相関していないことが報告され，効果予測因子となり得るバイオマーカーの同定は現在もなお研究段階である．
EGFR 遺伝子変異とゲフィチニブの効果
2004 年春，Massachusetts General Hospital の Lynch らのグループは，ゲフィチニブが奏効した
非小細胞肺癌症例の腫瘍組織 9 例中 8 例に EGFR チロシンキナーゼ部位に遺伝子変異がおこっていることを見出し N Engl J Med に報告した．時期をほぼ同じくして，Paez らもゲフィチニブ奏効例 7 例中 7 例に EGFR チロシンキナーゼ部位の遺伝子変異を見出した．非小細胞肺癌患者 119 例 (米国から61 例，日本から 58 例)の腫瘍組織について解析を行ったところ EGFR 遺伝子変異は，腺癌，女性，日本人，非喫煙者で有意に多く認められ，その割合はこれまでに報告されているゲフィチニブの奏効率に近似していることを Science に報告している．
ゲフィチニブの臨床試験（Non-target study）
ゲフィチニブの未治療進行非小細胞肺癌を対象とした 2 つの第 III 相試験（INTACT-1,2）においては，標準的化学療法との同時併用が試みられたが，ゲフィチニブを同時併用することは，生存の延長には寄与しないことが示されている．また本邦で行われた，化学療法未治療例を対象とした第 II 相試験においては奏効率 30％が示されたが，一方で急性肺障害による死亡例も認められ，ゲフィチニブの奏効する患者群の特定が望まれている．EGFR 遺伝子変異のある非小細胞肺癌症例にゲフィチニブ投与がなされた場合の生存期間中央値は 20 ヶ月を超えていると報告されており，プロスペクテイブにこの患者群におけるゲフィチニブ単剤投与の初回治療としての役割を早期に明確にすることは，今後のゲフィチニブの臨床開発において不可欠であると考えられる．これらの背景をもとに我々は，EGFR

の exon18,19,21 の遺伝子変異をもつ III/IV 期非小細胞肺癌に対して，ゲフィチニブ単剤療法の効果と安全性を検討する多施設共同研究を計画した．
EGFR 遺伝子変異を有する非小細胞肺癌に対するゲフィチニブの第 II 相試験
根治的胸部放射線療法の適応のないⅢ/Ⅳ期の未治療非小細胞肺癌および，前治療として施行された化学療法が 2 レジメン以内（ゲフィチニブ，エルロチニブは含まない）の既治療非小細胞肺癌患者を対象とした．インフォームド・コンセントの得られた症例に対して仮登録を行ない，EGFR 遺伝子 のexon18,19,21 の特定の領域における変異の解析を行なった．遺伝子変異を検出した症例に対して，他の適格条件を満たすことを確認のうえ本登録を行なった．本登録症例に対し，ゲフィチニブ (250mg/日)の治療を PD（増悪）まで施行した．遺伝子変異を検出できなかった症例は本プロトコールを OFFとし，その後の治療，他の臨床試験への登録に関しては自由とした（Slide1）．2005 年 3 月から 2006
年 1 月までの間に 118 例が仮登録され，32 例で EGFR 遺伝子変異が認められた．最終的に 28 例が本登録され，ゲフィチニブの投与が行なわれた（Slide2）．
WJTOG 0403
Study Scheme

NSCLC• Stage IIIB/IV• PS 0-2• 20-75 years old• Less than 1 priorchemotherapy

EGFR
mutation*YES

biopsy or
surgicalresection

IRESSA®
250mg/day
until PD

Enrolled Patients
N=118
Primary
endpoint
Response(RECIST)

Paraffin block
Exons 18, 19,21

WJTOG 0403
Flow chart of the study

Analysis for EGFR mutations* (Exons 18, 19 and 21)
N=117

Mutation analysis
was failed.# N=6

No

In 1 pts,
tumor tissues are notavailable.

EGFR mutation (-)
N=79

4 pts were notregistered due todisease progression.

Study off
Standard chemotherapy
Out of Study
N=85*Direct sequencing using DNA extracted fromp a ra ffi n- em b ed de d tu m o r specimens w a s
performed in a central laboratory (MITSUBISHICHEMICAL SAFETY INSTITUTE LTD ).

• Started in March 2005• Closed in January 2006

EGFR mutation (+)
N=32

Registered Patients
N=28*Direct sequence was performed (Mitsubishi Chemical Safety Institute LTD).
# PCR products for all three exons were not obtained.

Slide 1.

Slide 2.

ゲフィチニブの投与が行なわれた 28 例中，CR 1 例，PR 20 例，SD 6 例，NE 1 例であり，response rateは 75％，disease control rate は 100％であった（Slide3）．主な有害事象として，Grade3/4 の皮疹が 2 例（7％），肝機能障害が 4 例（15％）に認められた．肺臓炎は，2 例（7％）に認められたが，いずれも軽微であった．この研究により，EGFR 遺伝子変異を有する非小細胞肺癌におけるゲフィチニブの効果と安全性が明らかとなった．EGFR 遺伝子変異の有無は，非小細胞肺癌に対するゲフィチニブの効果予測因子となり得ることが示唆された．現在，EGFR 遺伝子変異を持つ III/IV 期非小細胞肺癌に対する，ゲフィチニブ単剤療法と標準的化学療法（シスプラチン＋ドセタキセル）の比較第 III 相試
験が進行中である（Slide4）
WJTOG 0403
Best tumor response (n=28)
No. of patients (%)

Tumor response
Complete response

WJTOG 3405
Phase III study of gefitinib versus cisplatin plus docetaxel
in patients with non-small cell lung cancer with EGFR mutation

IRESSA vs. CDDP+Doc for EGFR mutation(+) NSCLC

1 (4%)

Partial response

20 (71%)

Stable disease

6 (21%)

Progressive disease

0 (0%)

Not evaluable*1 (4%)

NSCLC・ Stage IIIB/IVor
postoperative
recurrence・ PS 0-1
・ Chemo-naïve or
limited adjuvant
chemotherapy

EGFR
mutation
Exon19deletion
or
L858R(exon21)Ran
YES domiz
Noe

CDDP: 80mg/m2+
Docetaxel:60mg/m2
3-6 cycles(n=100)IRESSA®
250mg/day
until PD
(n=100)Primary
endpoint
Progression-freeSurvival

Off Study*Not evaluable due to death prior to first tumor evaluation

Slide 3.

• Started in March 2006

Slide 4.

略

氏

名：歴か し いたつひこ

菓子井達 彦（Tatsuhiko KASHII）

生年月日：

昭和３３年（1958 年）７月４日

本籍地

富山県：

勤務先住所:〒930-0194 富山県富山市杉谷 2630
E-mail:tatsuk-tym@umin.ac.jp

現職：

富山大学附属病院がん治療部部長（助教授）

学歴・職歴：
昭和５９年

金沢医科大学医学部卒業

昭和６３年

富山医科薬科大学附属病院第１内科医員（研修医）

平成２年

富山医科薬科大学大学院医学研究科（環境系専攻）入学
国立がんセンター研究所薬効試験部研修生（国内留学）

平成６年

富山医科薬科大学大学院医学研究科修了（医学博士）

平成８年-１０年

米国・国立癌研究所 肺癌生物学部門研究員(Research Fellow, Lung Cancer Biology Section, Medicine Branch,
National Cancer Institute/Chief: Dr. Bruce E. Johnson)

平成１１年

富山医科薬科大学附属病院第１内科助手

平成１６年１０月

大阪市立総合医療センター臨床腫瘍科副部長

平成１８年４月-

大阪市立総合医療センター臨床腫瘍科部長
大阪市立大学医学部臨床教授

平成１９年２月~富山大学附属病院がん治療部部長（助教授）

専門分野：

臨床腫瘍学，呼吸器内科学，分子腫瘍学，肺癌化学療法，抗癌剤臨床試験

所属学会：

日本肺癌学会（評議員），日本呼吸器学会，日本癌治療学会，
日本呼吸器内視鏡学会，日本内科学会，日本アレルギ−学会，日本臨床腫瘍学会，日本癌学会
American Society of Clinical Oncology (Active member)
American Association for Cancer Research (Active member)International Association for the Study of Lung Cancer (Member)
European Society for Medical Oncology (Member)
Asian Pacific Society of Respirology (Member)

その他：

西日本胸部腫瘍臨床研究機構（WJTOG）（理事）

認定医・指導医：

日本内科学会認定医，日本呼吸器内視鏡学会指導医，
日本臨床腫瘍学会暫定指導医