信州医誌，64⑹：357〜364，2016

12年間酵素補充療法を行った古典型ファブリー病１男性症例の治療成績
小林真二

澤井信邦

1) JA 長野厚生連小諸厚生総合病院小児科
2) 佐久市立国保浅間総合病院小児科

Twelve‑year Outcome of Enzyme Replacement Therapyin a Male Case with Classical Fabry Disease
Shinji KOBAYASHI and Nobukuni SAWAI1) Department of Pediatrics, Komoro Kosei General Hospital2) Department of Pediatrics, Asama General Hospital

The main clinical management for Fabry disease is enzyme replacement therapy (ERT)with genetically
recombinant agalsidase‑β.ERT for Japanese Fabry disease was started in 2004.This is a report of a classicalFabry patient treated with ERT for 12 years.
The patient is a 49 ‑year‑old Japanese male having a nonsense mutation (p. A227X)in the α‑GAL gene.
He had sweating abnormality(anhydrosis),mild vascular cutaneous lesions (angiokeratomas)and proteinuria
in childhood,but no periodic crises of pain in the extremities.ERT was initiated at the age of 37 in 2004 with
1mg/kg algalsidase‑beta for 2 weeks.
There have been no severe clinical cardiac,cerebrovascular or renal events throughout.Echocardiographyshows mild hypertrophic change of interventricular septum (10.5 mm at baseline,13.0 mm at the end of follow‑up), but normal left‑ventricular thickness and volume. Brain M RI and MR angiography show normal whitematter and cerebral arteries. However, gradual deterioration of renal function has occurred during these 12years. He had stage 1 CKD at the baseline.The urine protein‑to‑creatinine ratio (UP/Cr),and the estimatedglomerular ﬁltration rate calculated from creatinine (eGFRcre)were 0.41 and 121.3 ml/min per 1.73m before
ERT,and 0.74 and 52.0 ml/min per 1.73m recently.The slope for eGFRcre is ‑3.65 ml/min per 1.73m per year,
which is a faster rate than the rate of decline in a normal individual (approximately ‑1.00 ml/min per 1.73m
per year). In the most recent analysis the slope for eGFR calculated from cystacin C (eGFRcys)is ‑6.16 ml/
min per 1.73m per year,which seems to show more rapidly progressive kidney disease.With regard to otherclinical features,right‑ear hearing loss appeared at the age of 42 and angiokeratomas increased with age,but
anhydrosis disappeared in the early stage of ERT.
This report indicates that, compared to the natural history of Fabry disease, ERT has the eﬀect ofdelaying the onset of severe events such as cardiac and cerebrovascular disease and end‑stage renal disease.
However, the therapy has not been as highly eﬀective as expected. Shinshu Med J 64 : 357 ―364, 2016
(Received for publication June 1, 2016;accepted in revised form July 29, 2016)
Key words:classical Fabry disease, enzyme replacing therapy, renal Function, eGFR
古典型ファブリー病，酵素補充療法，腎機能，推算糸球体濾過量

別刷請求先：小林真二〒384‑8588

はじめに小諸市与良町３‑２‑31 小諸厚生総合病院小児科
E‑mail:shkoba＠komoro‑kosei.com

No. 6, 20162004年，ファブリー病に酵素補充療法（Enzyme357

小林・澤井replacement therapy；ERT）がわが国でも適応されるようになり過去十数年にわたって ERT の効果が報告されてきた。今回筆者らは，幼少時より症状からファブリー病を疑われ2004年，α‑ガラクトシダーゼ（α‑Gal A）活性の低値と血漿グロボトリアオシセラミド（globotriaosylceramide；GL‑3あるいは Gb3）の高値および遺伝子診断から古典型ファブリー病と診断された当時37歳男性に対して ERT を行いその12年にわたる臨床症状の推移と治療成績について報告する。
症例

症例：49歳 男性（ ‑１）。
家族歴：家系図（図１）の‑２に低汗症と周期的な四肢疼痛発作の症状を認めファブリー病の診断を受けていた。 ‑４および

図１ 家系図‑２に症状は無く，ともにα‑Gal Ａ活性は正常である。また‑２には現時点まで

41歳４カ月のとき突然の腹痛，下痢および下血の症状

心臓疾患および脳血管障害等を認めていないが詳細ながあり下部内視鏡検査および大腸病理組織像から潰瘍検査は行われていない。

性大腸炎と診断された。その後寛解と再発を繰りかえ

現病歴：幼少時より低汗症を認める。四肢疼痛発作のし発症後約１年半以降は潰瘍性大腸炎の症状を認めて経験は無く臍周囲に被角血管腫様皮疹が出現していたいない。46歳８カ月時，めまいと右側耳鳴と難聴を訴ようである。17歳時， ‑２および ‑１， ‑２， ‑４全員えるようになり急性低音―高音障害型感音難聴の合併に当時の技術にて血漿中性糖脂質（dihexosylceramide，を認めた。その後耳鳴は続いているが難聴やめまいのtrihexosylceramide）を，薄膜クロマトグラフィー検自覚症状は改善している。

査で検出し，同時に白血球と皮膚生検組織を電子顕微

２ 定時的血漿 GL‑3値および特異的抗アガルシダー

鏡にて検索した。その結果，血漿中性糖脂質の増加と

ゼ β‑IgG 抗体価の推移（図２）：６カ月毎に測定した

白血球および皮膚組織中に異物沈着を認め，本人およ

アガルシダーゼ β投与直前の血漿 GL‑3値はいずれもび‑２にファブリー病が強く疑われた。2004年36歳

本治療開始前値を下回って推移した。また，特異的抗時，ERT を開始するため再度精査を行った。その結アガルシダーゼ β‑IgG 抗体価は ERT 開始半年後に果，血清 α‑Gal Ａ活性値の正常人活性値対比１％陽性に転じたが投与中の倦怠感を訴えるのみで，重大弱の著しい低下と GL‑3値上昇を認め（表１）さらにな薬剤反応は認めていない。また経過中抗体価が大きDNA シークエンス法を用いた遺伝子解析にて GLAく上昇したときもあったが投与中の有害事象に変化は遺伝子exon5のc.679 C＞Ｔ（p.R227X）ナンセンスみられず合併症の進行もみられなかった。

変異を確認し古典型ファブリー病と確定診断された。

３ 腎合併症：小児期からタンパク尿の指摘を受けてこの結果をもとに2004年37歳８カ月より遺伝子組換えいた。経過中常にタンパク尿は（±）〜（＋）を示し

α‑Gal A（アガルシダーゼ β：algalsidase‑beta）１ており，尿タンパク量も大きな変化を認めていない

mg/kg；２週間毎投与を開始した。なお ERT 開始直（表１）。自覚症状では口渇，多飲，夜間尿等の尿濃縮前の臨床症状は低汗症および軽度の被角血管腫の２症能低下を示唆する症状は現れていないが，血清クレア状を有し四肢疼痛発作，聴力視覚異常，神経症状等はチニンおよび血清シスタチンＣを用いた推算糸球体濾認めなかった。

過量 eGFRcre および eGFRcys の推移は緩徐な腎機１ 臨床症状の推移（図２）：ERT 開始初期に，投与能低下を示している（図２）。日本腎臓病学会編の慢中の倦怠感の訴えがみられたが発熱，蕁麻疹などの酵性腎臓病 CKD 診療ガイド2012 による重症度分類に

素製剤による重度のアレルギー反応は現れず，現時点よれば，治療当初 G1‑A2ステージに該当していたがまで有害事 象 な く 治 療 を 継 続 中 で あ る。41歳 過 ぎ

48歳には G3a‑A3ステージに移行している。

（ERT３年経過）には発汗を経験するようになった。

４ 心血管疾患：経過中不整脈，狭心症状，心不全症

358

信州医誌 Vol. 64

古典型ファブリー病12年間の治療成績
表１ ERT 前および ERT12年の検査所見
正常値

37歳（ERT 前）

49歳（ERT12年）

正常人：10.260.33
12.7―
5.5

血清 α‑Gal Ａ活性GL‑3nmol/ml/2hr
μg/ml

WBC
RBC/μl×10 /μlg/dl

4900

6200

470
15.3

501
15.9g/dl
IU/l
IU/lmg/dl

6.3
19169.0

6.2251817.7mg/dlmmol/l
mmol/lmmol/l

0.7
141

1.2
141

3.9
1064.410594―
―

140
1.4
31.4

121.3
―

52.0
52.7

（＋）
0.41
658.2

（＋）
0.78
668.4

546.0
1083.3（−）

679.0
1956.2
（−）

Hgb
TP
AST
ALT
BUN
Cr
Na
K
Cl
CPK
シスタチンＣ
BNP

IU/l
m/l
pg/ml

eGFRcreeGFRsys

ml/min per1.73m
ml/min per1.73m

尿タンパク
尿タンパク/Cr 比
尿アルブミン/Cr 比

g/g.Cr
mg/g.Cr

0.00〜0.14
0.0〜10.0μG/L
μg/g.Cr

4.0〜180.0

尿 β2‑M G
尿 β2‑M G・Cr 換算
血尿0.59〜1.03
0〜18.4状の既往はない。心臓超音波検査では，治療前より軽７ 皮膚，眼，第８神経症状：本人によれば，青年期度僧帽弁逆流（ 〜 / ）を認め，45歳時には非対より大小混在した被角血管腫様皮疹が臍周囲を中心に称性心室中隔肥大（ASH）を疑わせる変化を確認し散在していたとのことであるが年齢とともにその周囲ている。しかしながら，左心室肥大，左心室後壁の菲に増加していると訴えている。経過中に確認できる範薄化は認めておらず，左心室壁運動および各機能は正囲でも臍周囲から腹部にかけて被角血管腫が増加して常である（表２）（図３）。さらに，定期的心電図所見いる。一方，ファブリー病では高頻度に角膜病変を認でも刺激伝導障害や不整脈等は出現していない。

めるが ，渦巻状角膜混濁および水晶体混濁，結膜血

５ 脳血管疾患：経過中脳血管疾患を疑う症状は経験

管病変および網膜血管病変等は眼科的精査では確認さしていない。直近の脳核磁気共鳴画像；M RI およびれていない。46歳８カ月時（ERT 開始約９年）にめ

脳核磁気共鳴血管画像；M RI（M R angiography）でまいと耳鳴，難聴の訴えがあり聴力検査にて右側125‑も脳白質病変や血管の狭小化等の画像異常はみられて250Hz および4000Hz 域の急性低音―高音障害型感いない。

音難聴の診断を受けた。そののち３カ月ほどで低音域

６ 低汗症および神経症状：本人によれば，幼少時期難聴は改善したものの高音域難聴は変化なく現在にから発汗の経験がなく ERT 開始３年経過したころか至っている（図４）。

ら初めて発汗を体験することとなった。また，四肢疼

８ その他の臨床症状：41歳過ぎに発症した潰瘍性大痛発作や肢端感覚異常，激しい起立性低血圧や大腸過腸炎とファブリー病の関係は不明である。ほかの消化敏症などの自律神経性障害の訴えはない。

器症状，呼吸器症状も関係を示唆される症状は認めてNo. 6, 2016359

小林・澤井

図２ 臨床症状および各検査値の推移360

信州医誌 Vol. 64古典型ファブリー病12年間の治療成績
表２

心機能および左心室壁厚さ

40歳（ERT3年経過）

45歳（ERT8年経過）

49歳（ERT12年経過）

62.8
116
43.2
72.9

60.6
10441
62.9

64.8
123
43.2
79.5

3.43

3.3

4.37

EF％

EDV
ESV

mlml

SVCO

mll/min

拡張期左心室後壁厚mm

10.3

10.8

10.5mm

10.5

14.0

13.0

最大心室中隔厚Ａ：45歳（ERT8年経過）

Ｂ：49歳（ERT12年経過）

図３ 心臓超音波検査（長軸断面像）
心室中隔厚約13‑14mm の非対称性心室中隔肥大（ASH）を疑わせる変化を認める（矢印）ERT8‑12年の経過において左室後壁厚および心室中隔厚に変化は認めない。

図４ 聴力検査
Ａ；46歳，めまい耳鳴および難聴症状発症時
Ｂ；49歳
No. 6, 2016361

小林・澤井いない。のファブリ−病男性患者121名において尿タンパク‑ク考

レアチ ニ ン 比 UP/Cr 1.5を 超 え る 患 者 の eGFRcre

察減 少 率 平 均 値 は ‑5.6ml/min per 1.73m per year

ファブリー病は，ライソゾームに存在する α‑Galであり予後不良な経過をたどると報告している。同様

A 酵素活性の低下により GL‑3などの非還元末端にに Raphael ら は未治療ファブリー病男性279名の平ガラクトースをもつ糖脂質が，血管内皮細胞，心筋細均 eGFRcre 減少 率 は ‑2.93ml/min per 1.73m per胞，神経節細胞をはじめとする全身の細胞に蓄積しyear と報告している。これらの報告と比その臓器の慢性的な障害を生じ関連する臨床症状を症 例 の eGFRcre 減 少 率 ‑3.65ml/min per 1.73m発する疾患である 。ファブリ−病の遺伝形式は，Ｘper year という値は決して良好な値ではないと判断連鎖性遺伝でありその責任遺伝子は，Ｘ染色体長腕される。同様に血清シスタチンＣを用いた推算糸球体

Xq22.1に コ ー ド さ れ た galactosidase alpha；GLA

濾過量 eGFRcys の推移を測定できた ERT 開始３年遺伝子である 。本文は，性別，家族歴，臨床症状お（2007年）以降で算出してみると，同時に測 定 し た

よび α‑Gal Ａ活性値，血清 GL‑3値および遺伝子解eGFRcre 値よりも良好な数値を示しているが直近の析から古典型ファブリー病と診断され，37歳時より値は両者ともほぼ同じ値を示しており（図２），そのERT を開始し12年経過した現在49歳男性の症状推移減少率は‑6.16ml/min per 1.73m per year とさらおよび治療成績の報告である。に悪い結果を示している。内因性物質であるシスタチ

しても本

古典型ファブリー病の予後はその合併症に依存し，ンＣは，より腎糸球体ろ過機能を正確に表している点

主に心血管疾患，脳血管疾患そして腎疾患の重大３を考慮すれば腎機能の低下は予想に反して進行が速い疾患に大きく関係する。MacDermotら は未治療のと思われる。この腎機能の変化は，ERT 開始年齢がファブリー病男性の平均寿命を正常男子と比した37歳と比 的遅くすでにある程度腎障害を呈していた

Kaplan‑Meier生存率曲線において50％生存率年齢がためと推測される。さらに，酵素製剤に対して抗体が50歳であり短命であると報告している。また，FOS；形成され活性に抑制がみられたのではないかと考えて

Fabry Outcome Surveyによれば2001年以前死因のいる。心血管疾患は，診断評価スケジュールに心電図，１位は腎不全であったが ，ERT 経験患者を含めて心臓超音波検査を用いて伝導障害，不整脈そして肥大も2010年ごろまでの報告をみる限り平均寿命は50歳型心筋症の発症を追跡することが重要である。特に心代（51.4〜60.0歳）でありその死因の１位は心疾患

臓超音波検査では心肥大所見（左室後壁厚さおよび心（34〜40％）に変化している 。重大３疾患の平均発症

室中隔厚さ）や左室内膜のエコー二重構造描出像 ，年齢を調べると，Mehta ら は，腎疾患のうち末期腎心機能などに注目することが大切である。本症例は経不全（end stage kidney disease：ESKD）にいたる過中，不整脈や狭心痛などの症状は認めず超音波所見

平均年齢を32.3歳，心血管疾患のうち左室肥大を発症

では左心室壁の肥大はみられないが軽度の心室中隔非する平均年齢を28.7歳，脳血管疾患のうち脳卒中を発対称性肥大が経過中に指摘された（図４）。BNP 値症する平均年齢を39.2歳と報告し, Waldek ら もほは心不全の指標として重要であるが，本症例でも軽度ぼ同様の報告をしている。本症例の年齢は50歳になろ上昇傾向を認めている。この上昇は心不全によるもの

うとしているが現時点まで重大３疾患の症状はみられではなく糸球体ろ過機能の低下によるものと考えていていない。

る。脳血管疾患の早期発見には画像診断が重要になる。

腎疾患の指標には尿タンパク量（尿タンパク‑クレFellgiebel ら は早期脳血管病変の発見に脳 MRI，アチニン比 UP/Cr）とクレアチニンを用いた推算糸M R angiographyが有効であると報告している。脳球体濾過量（eGFRcre）の推移が重要である。本症例

基底部動脈の拡張を認める病変が早期に多いという報は，ERT直前においてUP/Crが0.41と高値ではあった

告であるが本症例では直近の MRI からは白質の変化

が eGRFcre 値は121.3ml/min per 1.73m と正常なを含め脳血管の変化は認めていない。

値であった。しかしながら ERT12年間の eGFRcre 減重大３疾患以外の合併疾患に目を向けると，唯一症少率は‑3.65ml/min per 1.73m per yearと正常成人状として改善したのは発汗である。発汗の改善は報告の 自 然 減 少 率 ‑1.0ml/min per 1.73m per year

でも多く，ERT 早期に改善する傾向にあるに比た，小児期から認められた被角血管腫は年齢とともに362して高い値を示した。Christoph ら は未治療。ま信州医誌 Vol. 64

古典型ファブリー病12年間の治療成績多くなる傾向である。被角血管腫に対する ERT 効果

値は腎合併症および心合併症の予測には不十分であるの報告は極めて少なく，その効果を論じた報告 もあとも述べている。本症例の GL‑3値は治療前に比るが本症例では改善なく症状の増大を認めている。さて下回る値を得ているもののこれだけでは予後の予測

らに，46歳時に右側高音障害型感音難聴を発症した。

や酵素活性を正確に反映しているか疑問が残る。近年

Eefje ら は，ERT 開始以前に聴力障害をみとめる

GL‑3に代わる指標として，健常人では検出が著しく古典型ファブリー病では聴力低下の進行を抑えること少ない，GL‑3の脂肪酸部分が脱落したグロボトリアが難しいが聴力異常を認めない例では ERT の効果がシルスフィンゴシン（lyso‑Gb3） が異型バリアント望まれると報告している。本症例では ERT 前の聴力をふくむファブリー病の診断や治療効果の指標としてデータを取得されていないため判断が 難 し い が，非常に有用である報告 が多くみられる。本症例はERT 経過中に第８神経症状を発症する経緯をとった。

lyso‑Gb3の測定追跡を行っていないが今後の治療効直近の聴力検査は改善したが可逆的な突発性難聴や加果判断の指標として期待したい。

齢性の聴力障害の可能性も示唆されファブリー病に関係した障害なのか判断が難しい。

し以上，わずか１例の症例であるが，12年という長期にわたる ERT 期間の治療経過を考察すると，古典型

異形バリアントを含め近年約400以上のGAL遺伝子

ファブリー病の自然歴と比 しても心臓，腎臓，脳血変異が報告されているが遺伝型―表現型関連につい管などの重大臨床イベント発症を遅らせ，クオリティーては十分に明らかにされてない。同じ遺伝子変異でもオブライフを保つ生存期間の延長をとても期待される。

古典型と異形バリアントの双方に検出される報告もあり結非常に複雑である。本症例はＸ染色体長腕（Xq22.1）

語GLA 遺伝子 exon5に c.679 Ｃ＞Ｔ（p.R227X）ナン

古典型ファブリー病１患者への ERT12年間の治療センス変異をもつファブリー病であるが，同変異は最成績について報告した。古典型ファブリー病の自然歴初に1993年 Chrisrine ら が報告されており日本人のを考慮すれば ERT は心，腎，脳血管などの重大臨床報告は文献上ない。この227変異はホットスポットのイベント発症までの時間を充分に延長させる期待が感ひとつで，α‑Gal Ａ活性は非常に低値を示しいじられた。心血管疾患においては，非対称性心室中隔ずれも表現型は古典型である 。それゆえ本症例も典肥大（ASH）を疑わせる変化が認められたもののそ型的な古典型ファブリー病の経過をたどると予想されの悪化はみられず，心筋障害の進行を遅らせる効果をる。

感じた。脳血管疾患についても症状および画像上の変一方，治療効果の指標として ERT 開始より血漿化はみられない。しかしながら，腎合併症に関してはGL‑3値を追跡している（図２）。しかしながら，GL‑3

腎機能低下を遅らせる成果は認められたものの生涯には健常人にも存在するため血漿 GL‑3値の推移だけでわたって end stage kidney disease：ESKD を回避すは治療効果を正確に判断することは難しいと考えられ，る期待は疑問として残った。

Schiﬀmannら はERTにおける尿中，血漿中のGL‑3
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（Ｈ 28. 6. 1 受稿；Ｈ 28. 7.29 受理）364

信州医誌 Vol. 64