信州医誌，64⑹：365〜371，2016

FOLFOX 補助化学療法を施行し，術後５年無再発生存中の上行結腸神経内分泌癌の１例
小山佳紀

小出直彦

久米田茂喜

長野県立木曽病院外科

A Case of Neuroendocrine Carcinoma of the Ascending Colon without Recurrence
Treated by Adjuvant Chemotherapy Using FOLFOX
Yoshinori KOYAMA, Naohiko KOIDE and Shigeyoshi KUMEDA
Department of Surgery, Nagano Prefectural Kiso Hospital

We report a case of neuroendocrine carcinoma of the ascending colon with an intramural metastasis thatwas treated by adjuvant chemotherapy using FOLFOX after surgery. A 62‑year‑old man complained ofabdominal pain.An egg‑sized tumor was detected in the right lower abdomen.CT showed ileus due to a tumorof the ascending colon,and an emergency operation was performed.The tumor was located in the ascending
colon, and right hemicolectomy with regional node dissection was performed. Macroscopically, two tumors
were observed in the ascending colon :a type 5 tumor (50×30 mm ;Lesion A)and a 0‑Ip tumor (30×30 mm ;Lesion B).Histopathologically,Lesion A was diagnosed as neuroendocrine carcinoma (pT3 pN0 cM0:pStageII),and Lesion B was diagnosed as an intramural metastasis from Lesion A.These lesions macroscopicallyand
histologically were separate from each other. FOLFOX as an adjuvant chemotherapy was performed aftersurgery, and the patient is alive without recurrence or metastasis 5 years after surgery. Shinshu Med J 64 :365 ―371, 2016
(Received for publication July 12, 2016;accepted in revised form August 22, 2016)
Key words:neuroendocrine carcinoma, colon, FOLFOX
神経内分泌癌，大腸，FOLFOX

はじめによる補助化学療法を行い，無再発生存中の１例を報告する。

消化管の神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor：症NET）は2010年の WHO 分類 で NET G1お よ び G2

例と，neuroendocrine carcinoma（神経内分泌癌：NEC）

患者：62歳，男性。

として分類された 。大腸のNECは大腸癌の１％以下

主訴：腹痛。に認められる稀な腫瘍で，その治療成績は極めて不良

既往歴：アルコール性肝障害。とされる

家族歴：特記すべきものなし。

。そして治療成績の改善のためには化学療法が重要な鍵を握っているとされる。今回，腸閉塞

現病歴：１カ月前より便秘となり，１週間前より時々を契機に発見された壁内転移を伴う上行結腸 NEC に腹痛を自覚するようになったが放置していた。２日

対して 手 術 と5‑ﬂuorouracil（5‑FU），l‑leucovorin

前より強い腹痛を自覚して当院を受診した。血便はな（LV）とoxaliplatin（L‑OHP）を用いたFOLFOXにかった。

別刷請求先：小出直彦〒397‑8555

入院時現症：体温37.2℃，血圧124/74mmHg，脈

木曽郡木曽町福島6613‑4 長野県立木曽病院

拍92/min であった。腹部はやや膨満し，下腹部に圧E‑mail:nkoide＠shinshu‑u.ac.jp痛を認めた。右下腹部には鶏卵大の可動性不良な硬いNo. 6, 2016365

小山・小出・久米田

Fig. 1 Enhanced computed tomography before surgery
A :A well‑enhanced tumor,5 cm in diameter,is located in the ascending colon (arrow).The small intestine
is dilated due to obstruction of the ascending colon.
B :The ascending colon and terminal ileum are covered bythe greater omentum,including some air shadows
around the ascending colon (arrows).

腫瘤を触れ，その周囲に特に強い圧痛を認め，腹膜刺激症状を伴っていた。直腸指診では腫瘍は触れなかった。胸部には異常所見を認めず，体表リンパ節は触知しなかった。
血液検査所見：WBC 17,350/μl，CRP 18.5mg/dlと炎症所見を認め，RBC 359×10 /μl，Hb 10.7g/dl，Ht 31.9％と貧血を認めた。CEA 2.1ng/ml，CA19‑9４U/ml は正常範囲内であった。
腹部単純Ｘ線所見：ニボーを伴う小腸ガス像を認め，大腸ガスは認められなかった。
腹部造影 CT 所見：小腸の拡張が認められた。上行結腸に径５cm の腫瘍を認め，上行結腸内腔を占拠する病変で，腸閉塞の原因と考えられた（病変Ａ：Fig.
。腫瘍を含む上行結腸は大網に被覆され，結腸外1A）に air 像が認められた（Fig. 1B）。上行結腸間膜には径１cm の腫大したリンパ節が認められた。遠隔転移を疑う病変は認めなかった。以上より，腸閉塞と穿孔を伴った上行結腸癌を強く疑い，緊急手術を施行した。
手術所見：右傍腹直筋切開にて開腹した。上行結腸は回腸終末部とともに大網に広く覆われ，腹壁に癒着していた。大網の剥離を行うと少量ではあるが膿汁の流出を認めた。小腸は拡張し，上行結腸の腫瘍によるFig. 2 M acroscopic ﬁnding of the resected specimen
The white arrow shows the ulcerative part,and theblack arrow shows the protruding part of Lesion A.
The white arrowhead shows another protruding lesion(Lesion B), macroscopically separate from Lesion A.
Scale bar＝4 cm

腸閉塞と判断された。上行結腸を被覆した大網とともに D2リンパ節郭清を伴う右半結腸切除術を施行した。の隆起部と潰瘍部が合わさった形状の５型病変（病変切除標本肉眼所見：切除標本の切開に先立って結腸Ａ）とその対側に30×30mm の0‑Ip 型の隆起性病変を触れると２cm ほど離れて２個の腫瘍を触れた。注（病変Ｂ）が認められた（Fig. 2）。病変ＡとＢの間に意深く切開して観察すると，上行結腸に50×30mmは肉眼的に連続性は認められなかった。

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信州医誌 Vol. 64

上行結腸神経内分泌癌の１例

Fig. 3 Histopatholigic ﬁndings of Lesion A
A :HE. Large carcinoma cells with condensed nuclei are diﬀusely inﬁltrated.
B :HE. Adenocarcinoma component is occasionally observed in this tumor.
C :Synaptophysin immunostaining. These tumor cells diﬀusely show a positive reaction for synaptophysin.
D : Ki‑67 immunostaining. The nuclei of tumor cells frequently show a positive reaction for Ki‑67; thelabeling index is 68 %.

病理組織所見：HE 染色にて病変Ａは，大型の濃染組織像は HE 染色と免疫組織染色所見は病変Ａと同性の核を有する異型細胞からなり（Fig. 3A），これ様であった。両者には組織学的な連続性は認められず，らの腫瘍細胞が血管性間質を伴って充実性に漿膜下ま病変Ｂは壁内転移と考えられた。

で浸潤，増殖していた。腫瘍細胞の核分裂像は８個/

術後経過：手術後の経過は順調であった。術後退院

10 high‑power ﬁelds であった。このような組織像が前の採血では，術前に測定していなかった血清 NSE腫瘍の大部分を占めたが，一部に腺管形成を示す組は11.5ng/ml（＜16.3）と正常範囲内 で あ っ た。術織像が混在していた（腫瘍全体の１％；Fig. 3B）。免後補助化学療法を行う方針とした。補助化学療法の

疫組織染色にて病変Ａの大部分を占める充実性のメニューとして大腸 NECの標準的な治療はなく，腫瘍細胞は chromogranin Aは陰性，synaptophysin

通常の大腸癌に準じた FOLFOX あるいは5‑FU/LV/

はびまん性に陽性（Fig. 3C）およびCD56が部分的にirinotecan（CPT ‑11）に よ る FOLFIRI を 選 択 す る陽性であった。Ki‑67 labeling indexは68％であった

か，切除不能進行 NEC に対する cisplatin（CDDP）（Fig. 3D）
。腫瘍細胞のリンパ管浸潤を認めたが，リベースの治療とするか，患者と相談して，まずは通ンパ節転移は認められなかった。以上より病変Ａは常の大腸癌としての補助化学療法を行い，再発が認めNEC（pT3，INFb，ly2，v1，pN0，cM 0： pStageられた場合には肺小細胞癌に準じた CDDP ベース）と診断された。一方，病変Ｂは粘膜下層に主座をの治療を考慮する方針とした。このためCPT‑11を含置き，粘膜下腫瘍様の病変であった（Fig. 4）。その

ま な い FOLFOX を 選 択 し た。Modiﬁed FOLFOX 6

No. 6, 2016367

小山・小出・久米田ての病変Ａにおける Ki‑67 labeling index は60％を超えて非常に高く，脈管浸潤も認められた。大腸腺癌における壁内転移は直腸において認めやすいとされる 。
壁内転移は悪性度の高い NEC の特性の一つとして念頭に置く必要がある。医学中央雑誌（医中誌 Web）
で「大腸/直腸」と「神経内分泌癌/内分泌細胞癌」ある
いはPubM edで「colon/rectum」と「neuroendocrinecarcinoma/endocrine cell carcinoma」をkeywordとして検索して，過去20年分を調査したが，大腸 NECの壁内転移を認めた報告は本例以外にも１件 存在した。この報告例では壁内転移に関する十分な検討は行われておらず，疑いとされている。大腸 NEC における壁内転移の頻度は高くはないが，注意すべき病態と考えられた。
二つの病変に連続性が存在しないため大腸 NEC の多発病変の可能性を探らなければならない。上記検索における調査では，大腸 NEC の多発癌の症例は認められなかった。消化管の NET ‑G1（従来のカルチノ
Fig. 4 Histopathologic ﬁndings of Lesion B
Lesion B was mainly located in the submucosal
layer of the colon. The white arrows show the tumor
mainly located in the submucosa, and the blackarrows show the mucosa.

イド）は時に多発することが知られていて，消化管NET の13％が２個以上の多発症例と報告されている 。大腸の中では直腸においてカルチノイドの多発病変が指摘されているが，その発生頻度は数％とされている。NET ‑G1の発生起源は消化管腺管内の増殖帯に存在する未熟な内分泌細胞（enterochromaﬃn（L‑OHP 115mg，LV 275mg，5‑FU 550mg/body，cell）とされている。大腸 NEC の発生には数種の発day 1；5‑FU 3250mg/body，day 1‑2）を14コース生起源が考慮されているが，その多くは粘膜内の管状施行した。さらにUFT/LV（ UFT 450mgおよび LV

腺癌の腺癌細胞の分化により増殖能力の高い神経内分75mg/day）を８コース追加し，化学療法を中止した。

泌性の腫瘍細胞の増殖によって形成されるとされてい補助化学療法による有害事象は認めなかった。胸腹部る。発生起源が異なるため単純に NET ‑G1と NEC

CT 検査などを施行し，術後５年で，無再発生存中での多発性を比ある。

発病変は非常に稀な病態と推測される。通常の大腸腺考察することは困難であるが，NEC の多癌と NEC の同時性多発例の報告を上記の検索結果から調査すると６例に認められた。このため大腸腺

本例では上行結腸に２つの NEC の病変が指摘され癌と NEC の重複例は決して稀ではないと考えられるた。１つは深達度 pT3の進行癌で，残りは粘膜下層が，本例では病変Ｂはその主座が粘膜下層に存在するに主座を置く壁内転移であった。NEC はどの臓器にことより壁内転移と判断した。

おいても悪性度の非常に高い腫瘍であり，大腸 NEC大腸を含めて消化管の NEC に対する化学療法にを含めて治療成績が極めて不良である。消化管癌の非は定まったものはなく，肺の小細胞癌に準じた化学連続性の壁内転移の主座は粘膜下に存在し，しばしば療法が用いられるか，あるいは各臓器に代表される標粘膜下腫瘍様の形態を示す。原発巣においてはリンパ準的な化学療法が用いられている。前者に関して大腸

管浸潤が強く，そして広範なリンパ節転移を認めるこ

NEC においても CDDP/etoposide（VP‑16）療法やとが多い。このため壁内転移の多くは消化管壁内のリCDDP/CPT ‑11療法がしばしば用いられているが，ンパ管を経由して転移巣が形成されるとされる。本例期待された効果が得られないことがある。一方，通常ではリンパ節転移は認められなかったが，主病変としの大腸癌に対する術後の補助化学療法として FOL-368

信州医誌 Vol. 64

上行結腸神経内分泌癌の１例
Table 1 Adjuvant chemotherapy for neuroendocrine carcinoma of the colorectum
Cases (n＝23)

Recurrence

Oral 5‑FU
5‑FU/LV or UFT/LV
IFL/FOLFIRI

６3（50％）

３３1（33.3％）
1（33.3％）

FOLFOX

４1（25％）

with VP‑16
with CPT‑11２
４01（25％）１1（100％）Regimens of chemotherapy
5‑FU basedCDDP based

Others5‑FU, 5‑ﬂuorouracil;LV, leucovorin ;UFT, tegafur uracil;
IFL and FOLFIRI, regimens using irinotecan (CPT‑11), 5FU and LV ;FOLFOX, regimens using 5‑FU, LV and oxaliplatin ;CDDP, cisplatin ;VP‑16, etoposide;, including doxiﬂuridine, UFT and S1Table 2 Neuroendocrine carcinoma of the colorectum treated by adjuvant chemotherapy using FOLFOX
Clinicopathologic features
AuthorAge/Sex

Site Size Type(mm)TN

M

Adenomatouscomponent

Surgery

Adjuvant
chemotherapy

Chemotherapy forrecurrence

Outcome(months)

Nakao

68/M

R50

2A

20withAPR

FOLFOX4 with RT(−)

alive (？)

Hasegawa

/M50ʼ

R？

4SM

30withAPR

mFOLFOX6(−)

alive (10)Yabuki

76/F

T

183

2SI？

0without

RCx＋TCx

FOLFOX45‑FU＋LV＋Bmab

alive (40)

Our case

62/M

A50

5SS

00withRCx

mFOLFOX6→ UFT＋LV(−)

alive (60)R, rectum ;T transverse colon ;A, ascending colon ;A, adventitia ;M, mucosa ;SM , submucosa ;SS, subserosa ;SI, serosal invasion ;APR, abdominoperineal resection of the rectum ;RCx, right colectomy, TCx, transverse colectomy;
RT, radiotherapy;UFT, tegafur uracil;LV, l‑leucovorin ;5‑FU, 5‑ﬂuorouracil;Bmab, bevacizumab.
, the metastasis showed complete response after chemotherapy.

FOX の有用性が示されている。そこで治癒切除を含めた FOLFOX がしばしば用いられている。本邦が可能であった本例では補助化学療法として mFOL-

では L‑OHP は2005年に保険収載となり，大腸癌にFOX6を使用した。NEC は非常に悪性度の高い腫瘍対して使用可能となった。このため最近７年間（2006であることが知られており，これまで報告された大腸年から2012年）に報告された大腸 NEC に対する補助NEC では表在癌の症例あるいは本例と同じよう化学療法について検討した。前述の医中誌 web およに pN0の症例 においても遠隔転移や再発をきたすび PubM ed における上記期間中の本邦大腸 NEC 報ことがある。このため本例では pN0であったが，壁告例は，本例を含めて，66例が存在した。このうち治内転移を有していたことより補助化学療法を施行し，癒切除が可能で補助化学療法が施行されたのは23例で，術後５年以上の無再発生 存 が 得 ら れ て い る。大 腸FOLFOX が行われたのは本例を含めて４例

NEC は稀ではあるが，発見時にすでに他臓器転移をあった（Table 1）。FOLFOX以外の補助化学療法を施伴う Stage行されたのは19例であった。FOLFOX を用いた補助であることが多数の症例で認められ，でこのため極めて治療成績が不良である。大腸 NEC の化学療法の症例の臨床病理学的因子を Table 2 に示す。

治療成績向上のためには，本例のような治癒切除が可

矢吹らの症例 では局所浸潤を伴う横行結腸 NEC で，能であった症例においても補助化学療法が必要である

術後５カ月より補助化学療法として FOLFOX4が施と考えられた。

行された。局所再発を認めたが，化学療法を施行して通常の大腸癌に対する化学療法として現在 L‑OHP
No. 6, 2016

生存が得られている。その他の症例では再発の指摘は369

小山・小出・久米田

見られなかった。FOLFOX が施行された症例はいず困難である。ただし補助化学療法として FOLFOX がれも発見時に遠隔転移を伴わず，さらに手術にて局所用いられたこの４例中３例の組織型を見ると，本例を制御が可能な症例であった。一方，以前より消化管の含めて，腺癌あるいは腺管成分を伴っていた。これら

NEC に対して用いられている CDDP based‑therapyの症例における NEC 発生起源を考慮した場合に，前（CDDP/VP‑16あるいはCDDP/CPT‑11）が補助化学

述の発生母地が腺癌である可能性が高い。このため療法として用いられていたのは６例で，再発が認めら通常の腺癌に用いられる FOLFOX によって micro-れたのは１例のみであった。従って，大腸NECに対すmetastasis が制御された可能性も考慮したい。術後る補助化学療法としての FOLFOX と CDDP を基本に FOLFOX による補助化学療法が行われた４例はいとしたレジメンの成績に明らかな差を認めなかった

ずれも生存中であり，FOLFOXは大腸の NEC，特に（FOLFOX再発４例中１例 vs. CDDP based‑therapy

部分的に adenocarcinoma component を有する症例

再発６例中１例：Fisher 直接検定 p＞0.9）。

に対して有効な補助化学療法となりうる可能性がある

大腸 NEC に対する補助化学療法として，通常の腺癌に対して用いられている5‑FU base‑therapyが適と考えられた。大腸 NEC の長期成績を含めた全国的な調査が期待される。

切なのか，それとも様々な臓器の小細胞癌に広く使用されている CDDP‑based therapyが適切なのか，未謝辞：本論分の病理所見を御教授頂いた信州大学医学だ結論が得られていない。大腸 NEC は稀であるため部病理組織学講座の小林基弘先生に深謝申し上げます。

術後短期の経過観察にて報告されている症例が多く，生存中であっても術後１年以内の報告も認められ，どの化学療法に優越性が存在するのかを言及することは文開示すべき COI 状態にある企業，組織，団体はいずれも有りません。
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上行結腸神経内分泌癌の１例
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（Ｈ 28. 7.12 受稿；Ｈ 28. 8.22 受理）

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