信州医誌，67⑴：71～74，2019

多発性骨髄腫の最近の話題
信州大学医学部内科学第二教室血液内科

中澤Ⅰ はじめに英之

また，近年の NGS 解析によって，多発性骨髄腫の悪性腫瘍としての特殊性の理解も進み，臨床判断への応国内における最近の成人血液内科領域のトピックス用が検討されつつある。多発性骨髄腫は，現在もなおを挙げる時，多発性骨髄腫の話題を避けることはでき「難治性」ではあるが，将来性が期待される疾患の一ない。10年以上前までに多発性骨髄腫について学んだつとして，注目をされてきている。

医師にとって，多発性骨髄腫と言えば「難治性」で「治療方法が極めて限られた」疾患であり，辛い臨床経験をされた医師も少なくないだろう。

Ⅱ 多発性骨髄腫とは
多発性骨髄腫は，形質細胞が腫瘍性に増殖し，単ク現在でも多発性骨髄腫が「難治性」であることにはローン性免疫グロブリン血症，高カルシウム血症，貧変わりがない。図１にあるように，生存曲線は右肩下血，腎障害，病的骨折，易感染性などの臨床像を呈す

1）

がりで plateau がみられない 。しかし，メルファラる疾患である。国内の推定罹患率は5.4人/10万人で男ン・プレドニゾロン併用（MP）療法とビンクリスチ性にやや多く，診断年齢の中央値は66歳，罹患率 ･ 死

ン・ドキソルビシン・デキサメサゾン併用（VAD）

亡率ともに高齢になるほど悪化する点は，他の悪性腫療法しか存在しなかった10数年前と異なり，過去３年

瘍と同様である。

間でさまざまな治療方法が保険診療で使えるようにな

多発性骨髄腫には MGUS（意義不明の単クローンり，図１の曲線も少しずつ上向きになってきている。

性免疫グロブリン血症） という前癌病変がある。

図１ 診断年と全生存率
多発性骨髄腫の治療成績は経時的に改善してきている。
No. 1, 201971

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図２ 治療経過の１例
多発性骨髄腫の治療は短距離競走ではなくマラソンに例えられる。

MGUS が進行すると，臓器障害を生じていない初期なるクローンが交互に交代するがごとく増殖の優位性の多発性骨髄腫である無症候性多発性骨髄腫（SMM）を得て多数派（メジャー）なクローンとして現れるのを経て，治療を要する症候性多発性骨髄腫（MM）とである。この non-linear branching evolution model

なる。MGUS と SMM は治療適応がないため，診断は，まさに，難治性 ･ 治療抵抗性を繰り返し，根治す時にしっかりと区別することが重要とされる。しかし，ることが稀である臨床現場での経験にしっくりいく概

一旦 MM となると，治療と再燃を繰り返すことを余念である。

儀なくされ，その治療は短距離競走と言うよりマラソ2）ンに例えられる（図２） 。
Ⅲ ‘linear evolution’ vs ‘non-linear branchingevolution’3）

それでは，われわれ血液内科医は，この変幻自在な多発性骨髄腫のクローンに対して何ができるのであろうか。
Ⅳ

自家末梢血幹細胞移植

多発性骨髄腫は，治療を繰り返す過程でしばしば治治療による深い奏功が無増悪生存期間（PFS）をも療抵抗性を示し，根治する症例は極めて稀であるが，たらすため，自家末梢血幹細胞移植を併用した大量メ

近年，多発性骨髄腫の難治性・治療抵抗性を裏付ける

ルファラン療法（自家移植）は，20年前から MM 治

遺伝子解析結果が明らかになってきた。

療の中心に位置付けられている。65～70歳が適応年齢

か つ て ，MGUS → SMM → MM → 治 療 抵 抗 性

上限で，重篤な臓器障害がなく大量化学療法に耐えう

MM →形質細胞性白血病というように，形質細胞性ると判断される必要があるため，適応患者は限られて腫瘍の表現系が増悪・進行する背景には，複数の遺伝いるものの，その有効性は欧米における複数の臨床研子変異が経時的に蓄積しているという多段階の直線的究で明らかにされている。下記に紹介する新規薬剤のモデルが想定されていた。 しかし，NGS の解析に登場後も，同様の移植 vs 非移植の比較検討がなされよって，多発性骨髄腫には腫瘍細胞の遺伝的多様性がており，一部は中間解析のみではあるが，upfront の診断時から存在することが明らかになり（図３），そ自家移植の優位性は変わっていない。の増悪は直線的ではなく，遺伝的多様性を保ちつつ枝初発患者の治療計画においては，まず自家移植の適分かれ的に進展する様子が明らかにされた。すなわち，応を見極め，より多くの患者に治療選択として提案す治療の過程あるいは治療そのものの圧力によって，異ることが重要である。しかし深い奏功が全生存期間

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討され，より少ない副作用で深い奏功と高い生Tumor initiating cell存率を目指した治療法の開発が進んできている。
１．プロテアゾーム阻害剤（PI）：細胞内異常タンパク質の分解をする20S プロテアゾームのβ サブユニットに可逆的・非可逆的に結合し，Ancesteralclones

小胞体ストレスを介して腫瘍細胞のアポトーシスを誘導する薬剤で，第１世代のボルテゾミブと第２世代であるカルフィルゾミブとイグザゾ

Diagnostic dominant
and minor clones

ミブがある。ステロイドあるいは IMiDs との併用で高い奏功率が知られ，末梢神経障害，心筋障害，消化器症状などに注意を要する。
２．免疫調節薬（IMiDs）：直接的な抗腫瘍効
果のみならず，抗腫瘍免疫活性化と骨髄微小環

Tx

境への制御効果が知られ，サリドマイドの誘導体であるレナリドミドは他の薬剤と最も多く併

relapse

用される多発性骨髄腫治療のプラットフォーム的な位置を占めている。第３世代とも言えるポマリドミドも強力なＴ細胞活性化作用が知られ，海外では多剤併用療法の中心的位置を占めつつあり，今後の国内での展開が期待される薬剤の一つである。
３．モノクローナル抗体（moAbs）：多発性骨＝ メジャーなクローン髄腫の標的抗原として SLAMF7と CD38が臨＝ マイナーなクローン床応用されている。エロツズマブは９割以上の多発性骨髄腫細胞の細胞膜に強発現している蛋白 SLAMF7を標的としたヒト化 IgG1 moAbであり抗体依存性細胞障害（ADCC）活性を介枝分かれ的に変異した独立したクローンして抗腫瘍効果を発揮する。ダラツズマブは同様に CD38に対する moAb であり，ADCC 活性や補体依存性細胞障害（CDC）活性などを介して強力な抗腫瘍効果を発揮する。いずれも直線的な変異が蓄積したクローン

IMiDs などと併用する。

図３ 治療抵抗性の遺伝子的背影
多発性骨髄腫は診断時から遺伝的多様性があり，枝分かれ的に㻟変異したクローンが交互に増殖優位性を獲得してメジャーなク
診断時
伝的多 性ローンとなって臨床的に再発する（文献３から筆者改変）。に変異したクローン 交互 増 優位性を獲得してメジャー

４．ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤：腫瘍細胞において，ヒストンアセチル化酵素（HAT）と HDAC は DNA 制御機序の重要な位置を占めている。HDAC は腫瘍組織において過剰発現し， 特に血液悪性腫瘍では（OS）の延長には必ずしもつながらない可能性があり，HDAC class Ⅰと class Ⅱが過剰発現している。パノ

今後の長期的観察期間を経た解析結果が待たれる。

ビノスタットは HDAC class Ⅰ，Ⅱ，Ⅳを阻害し抗腫Ｖ 新規薬剤の導入瘍効果をもたらす。PI との併用でその効果が増強することが知られている。

新規薬剤の登場によってより深い奏功が達成され，PFS と OS の改善が得られるようになった。複数の新規薬剤を用いたさまざまな併用プロトコールが比較検No. 1, 201973

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ⅦⅥ non-linear branching evolutionを踏まえた治療戦略

化学療法以外の治療方法の開発

１．同種造血幹細胞移植（同種移植）の位置づけ：移遺伝的多様性を有する腫瘍であることを踏まえ，次植片対骨髄腫効果（graft versus myeloma effect）との四つの点を意識して治療計画を立てることが重要でいう同種免疫効果による治癒の可能性が期待される治ある 。

療である。その一方で，同種移植には高い治療関連死

１．直列ではなく並列の治療：メジャーなクローンの亡率が伴うこと，自家移植との前向きな比較検討が乏みでなく少数派（マイナー）なクローンを意識した治しいこと，新規薬剤による一般的な奏功率改善もあり，療が必要であり，異なる薬剤を時間的に直列に用いる同種移植の位置づけはまだ不明である。しかしながら，のではなく，併用投与することが治療の基本的姿勢に同種移植が奏功する患者も存在することは国内外からなる。

報告されており4），移植関連毒性を弱める移植方法の２．「中途半端な」治療を避ける：化学療法に比較的開発が望まれる。

抵抗性を有するクローンを選択的に増殖させないため

２．car T 療法：2017年にＢ-リンパ芽球性白血病とにしっかり治療をすることが重要である。しかし，高非 ホ ジ キ ン リ ン パ 腫 に 対 す る CD19 Car Ｔ 療 法 が齢者が多い疾患でもあり，治療強度について症例毎のFDA で承認されて以来，MM における応用が模索さ検討が必要であることは言うまでもない。

れている。標的抗原として CD70，CD56，CD44v6，

３．mutagenic drug の功罪を意識する：アントラサ

SLAMF7，CD38，CD138，kappa light chain，CD19，

イクリンは DNA ダメージを介して新規のクローンをBCMA が一部臨床試験で検討されている5）。国内でも誘導する mutagenic drug の１例である。新規に異常リンパ系腫瘍を対象とした臨床試験が計画されており，クローンを誘導する可能性があるため，注意を要する

今後の発展が期待される。

3）

だろう。

Ⅷ

４．再治療の有効性：過去の治療によって一旦マイ最後にナーなクローンになった細胞が，治療経過中に再び増多発性骨髄腫の病態の遺伝学的理解と治療方法の進殖優位性を獲得してメジャーなクローンとなる場合が歩によって，患者の診療環境は大きく変わりつつある。

ある。つまり過去の化学療法の再投与が効くことがあ

これらの進歩が将来にわたって奏功率の向上と生存率る。の改善をもたらすことを願ってやまない。
謝辞

信州大学医学部保健学科 石田文宏先生にご指導いただきました。
文献1） Kumar SK, Dispenzieri A, Lacy MQ, Gertz MA, Buadi FK, Pandey S, Kapoor P, Dingli D, Hayman SR, Leung N,Lust J, McCurdy A, Russell SJ, Zeldenrust SR, Kyle RA, RajKumar SV : Continued improvement in survival inmultiple myeloma : changes in early mortality and outcomes in older patients. Leukemia 28 : 1122-1128, 20142） Borrello I : Can we change the disease biology of multiple myeloma? Leuk Res 36 Suppl 1 : S3-12, 20123） Bahlis NJ : Darwinian evolution and tiding clones in multiple myeloma. Blood 120 : 927-928, 2012
4） Kawamura K, Tsukada N, Kanda Y, Ikeda T, Yoshida A, Ueda Y, Ishida T, Suzuki K, Murakami H : The Role ofAllogeneic Transplantation for Multiple Myeloma in the Era of Novel Agents : A Study from the Japanese Societyof Myeloma. Biol Blood Marrow Transplant 24 : 1392-1398, 2018
5） Danhof S, Hudecek M, Smith EL : CARs and other T cell therapies for MM : The clinical experience. Best Pract Res
Clin Haematol 31 : 147-157, 201874

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