通常の統計解析と生存時間解析の違い
通常の統計解析

生存割合■ データ集合の要約について考えた場合
生存時間解析

平均値

データ集合

生存時間平均値などデータ集合の代表値を推定する

生存曲線を推定する

通常の統計解析

生存割合■ 群間比較を考えた場合

比較

生存期間データのメカニズム：打ち切り(censoring)

比較

データ集合

生存時間

代表値(例：平均値)を比較する

生存曲線を比較する

生存曲線の描写：Kaplan-Meier法

2016
登録期間

追跡期間

死亡
死亡
追跡不能

イベント有転院打ち切り(censoring)
死亡

イベント有
打ち切り(censoring)

追跡打ち切り

研究開始

1.0

イベント有

研究終了

生存期間

生存時間データは，個体の死亡(あるいは故障)までの時間を観測して得られる．観測される生存時間は生存時間(確率変数)Tの実現値tであるか，あるいは中途打ち切りが生じたときには，その打ち切り(censoring)時点の値である．
本報告でとり扱う右側打ち切りとは，個体の登録時点はわかるものの，追跡期間中に死亡(event)が起こらなかっとことを表す．

生存率

2010

生存時間解析

生存率が50%(0.5)での生存期間(例では286日)を中央生存時間(MST)という．
生存期間がT年での生存率をT年生存率(MST)という．例示では1年生存率が38%(0.38)である．

0.5

同じ生存割合として推定される

0.38

0.0

286日 365日(1yr.)

生存期間

ここで注意点は，365日のところで，矩形の上側を見るのか下側を見るのかという点である．Kaplan-Meier曲線の矩形は上側ではなく下側での生存率を見なければならない．

JMPの生命表で生存割合を探る

Kaplan-Meier曲線の意味
MSTに信頼がおける状況
MST前にヒゲが殆どないた
め，今後あまり変化しない

MSTに信頼がおけない状況

生存率

生存率

■ 中途打ち切りを表すヒゲには意味がある
MST前にヒゲがたくさんあるため，今後の追跡調査のなかで変化する可能性がある

・・・

・・・

・・・

・・・

・・・

・・・

・・・

0.5

0.5中央生存期間 = 310日

MST・・・

生存率

生存率

・・・・・・・・・・・・・・・・・・■ 中途打ち切り例を削除してはならない
1年生存割合(365.25日)= 40.92%・・・・・・・・・・・・・・・・・・

・・・

2年生存割合(365.25×2=730.5日)= 11.57%

5年生存率 = 12.3%
中途打ち切り例を削除した後のKaplan-Meier曲線は「死亡された患者のなかで5年間は生存した割合」となり本来の評価になっていない!!

5年生存率 = 88.5%

生存期間

少し脱線：エンドポイントについて

Kaplan-Meier法の見方での注意点
1.0

削除後のKaplan-Meier曲線

もとのKaplan-Meier曲線

生存期間

生存率

MST 生存期間

生存期間

生存率

後期の打ち切りが多く，かつイベントが少ない初期の時点の打ち切りが多い

1年生存率

0.50.5・予後良好な場合，打ち切り(censoring)が多くなり，不完全データになりやすい．
・長期のフォローアップ期間が必要になる．
・後続ラインの影響を受ける．とくに，治療法がクロスオーバーする場合は深刻である．

MST不明

生存期間

MST

初期の時点で打ち切りが多いということは，きっちりとしたフォローアップがなされていない，あるいは，研究実施体制に問題があると判断される可能性がある．
また，この場合のMSTは不完全である．

がん臨床研究での真のエンドポイントの一つは，全生存期間である．一方で，全生存期間には，

1yr.

後期の時点で打ち切りが多く，かつフォローアップ期間中にイベントが少ない理由：① 対象疾患の予後が良好な疾患の場
合②フォローアップ期間が十分でない場合がある．
この場合には，MSTは計算できないた
め，年次生存率のみを計算のような問題があることから，代替エンドポイント(サロゲートエンドポイント)が用いられる．その代表的なものの一つが無増悪生存期間(PFS)である．

全生存期間は治療効果を「常に」評価し得るものか？
JCOGにおけるエンドポイントの定義
イベント (いずれか早いもの)

エンドポイント
全生存期間
Overall Survival (OS)無増悪生存期間
Progression-Free Survival (PFS)

無発生生存期間
Relapse-Free survival (RFS)

無病生存期間Disease-Free survival (DFS)

治療生存期間(治療完了なし)
Time to Treatment Failure (TTF)

治療生存期間(治療完了あり)
Time to Treatment Failure (TTF)

この研究のエンドポイントをどう思いますか？
切除可能進行胃癌に対する、手術＋術後S-1療法vs. Docetaxel（DTX）＋Oxaliplatin（OX）＋
S-1併用の術前補助化学療法（DOS療法）＋手術＋術後S-1療法：PRODIGY試験打ち切り日

あらゆる死亡――最終生存確認日

あらゆる死亡増悪／再発―

最終無増悪確認日

あらゆる死亡再発―

最終生存確認日(最終無再発確認日)

あらゆる死亡再発

2次がん

最終生存確認日(最終無再発確認日)

あらゆる死亡

治療中止―

最終治療継続確認日

あらゆる死亡治療中止プロトコル治療完了後の増悪／再発

最終治療継続確認日(プロトコル治療中)
最終無増悪確認日(プロトコル治療後)

NAC: DTX+OX+S-1

PrimaryPFS■ 術後補助化学療法において，PFSを利用することは多いように思われる．
■ 術前補助化学療法，手術については，DFSを利用することが多いように思われる．
■ 術後補助化学療法の継続性を評価することを意図して，TTFを副次的に評価することも増えてきている．

この研究のエンドポイントをどう思いますか？
R0切除割合は，CSC群（238例）96.4% vs. SC群（246例）85.8%である，

Yoon-Koo Kang, et al. : A Phase III open label randomized study of neoadjuvant chemotherapy with docetaxel, oxaliplatin and S-1 (DOS)followed by surgery and adjuvant S-1, vs surgery and adjuvant S-1 for resectable advanced gastric cancer (PRODIGY Study), ESMO
Congress 2019

生存期間を取り扱ううえで重要な測度(関数)■ 生存時間関数
個体が少なくとも時点 t で生存する確率
時点tまで生存した割合．
年次生存割合などは，生存時間関数を用いて計算する■ ハザード関数
個体が時点 t まで生存しているという仮定のもとで微小区間t  T  t  t で死亡する確率
R0切除後の症例のイベントは，死亡 or 新病変の出現時点tにおける死亡リスク．
症例数設計などは，ハザード関数を用いて計算する■ 確率密度関数 (probability density function)
ちなみに，OSはCSC群のイベントが少なく(27.3%)，HR＝0.84（95% CI: 0.60-1.19）,p＝0.3383

本試験のPrimary endpointはPFSでよかったのでしょうか？ 良くないならば，何が良かったのでしょうか ？

個体が微小区間 t  T  t   t 内で死亡する確率■ 累積ハザード関数 (cumulative hazard function)
ハザード関数の累積値

ハザードの意味

生存時間解析において重要な関数
被験者が時点Aまで生存している
ときに，時点Aで死亡する確率．
つまり，死亡リスクを意味する．

ハザード関数ハザード関数h(t)(a) 増加(b)一定それぞれの関数は相互関係がある

生存時間関数(c)減少

確率密度関数

生存確率S(t)登録時点では死亡(あるいはイベント)のリスクは高いものの時間経過とともに減少することを意味する．
一般に，進行がんに対して見られる．

ログランク検定ではハザードを評価しているのに，生存時間曲線を描写してグラフを描写している．これは，3種類の関数は相互関係があるため．

時間t生存曲線の比較において重要な指標：ハザード比

ログランク検定とは何をしているか？
1.0

ハザード(危険度) λ(t)とは「時間tまで患者が生存しているという条件のもとで，時間tで死亡する確率」を表す．つまり，時間tでの死亡リスクである．

0.4

既存薬でのハザード λ0 (t)

死亡リスク

小ハザード比0.2

1.00.0

1.0ハザード比

ハザード比

ハザード比

新薬
better

ハザード比

既存薬
better

1.0

大大時間

時間

ハザード比が生存時間に依らず一定．これは，新薬のほうが死亡リスクが低い．この状
況が一般的に想定される(比例ハザード性の仮定)．

ハザード比が生存時間とともに上昇，これは，新薬での死亡リスクが生存時間の短い患者では低いものの，その有効性は長期生存症例になるにつれて薄れる．

生存時間
0510152025

ハザード比
小小時間

ハザード比が生存時間とともに下降，これは，新薬での死亡リスクが生存時間の短い患者では既存薬と大差がないものの，その有効性は長期生存症例になるにつれて強くなる．

生存合計

処理１

d1 j

n1 j  d1 j

n1 j

処理２

d2 j

n2 j  d 2 j

n2 j

合計

djnj  d jnj

死亡

0.6

生存率

新薬でのハザード λ1 (t)

ある時点tjにおける死亡・生存に対するクロス集計表

O j  (d1 j  E(d1 j ))0.8

ハザード比(相対危険度)とはハザードの比である．例えば，既存薬のハザードに対する新薬のハザードでのハザード比は大(b) の状況(c) の状況

確率密度関数，確率密度関数，生存時間関数は相互関係があり，どれか1個が決まれば，すべてが決定できる．

ハザード比 HR(t)=登録時点では死亡(あるいはイベント)のリスクは低いものの時間経過とともに増大することを意味する．

全時間上でハザード(すなわちリスク)が一定であることを意味する．

時間t

被験者が時点Aで死亡する確率

被験者が時点Aまで生存する確率(a) の状況

30

O1O2

処理1

d11

n11-d11処理2

d21

n21-d21d1J
n1J-d1J
d2J35

n2J-d2J

OJ

もし，処理1と処理2で死亡数が同じであれば(つまり処理効果がなければ)，■の期待度数は，カイ2乗検定と同じ理屈からE(d1 j ) d j n1 jnjである．期待度数からの乖離
上記の2×2クロス集計表の■部分をすべての時点において計算し，その総和をとる O1  O2    OJ ことで構成されたのが，ログランク検定である．

もうひとつの検定方法：一般化Wilcoxon検定

× 比例ハザード性

生存率

治療効果

一般化Wilcoxon検定
Sˆ (t j )  (d1 j  E(d1 j ))0.8

ハザード関数h(t)

ハザード関数h(t)

対照

0.4

対照

0.6

○ 比例ハザード性

ログランク検定 (d1 j  E(d1 j ))1.0

ログランク検定における仮定：比例ハザード性

処理

処理時間t

時間tに関係なく治療効果の差が一致である．

時間tに関係なく治療効果の差が一致でない．

0.0

0.2

時間t

生存時間0

対照群156666+
79+
11+ 13 16 17+ 19+ 20+25+ 32+ 32+ 34+ 35+
112234588881112 15 17 22 23102210+23

411512

高グレイド群

0.4

対照群

いずれの検定法でも6MP群と対照群のあいだで有意であることがわかる．

34
309
392

88
351
429+

137
358
451

5

10

1520

⽣存時間(⽉)

25

30

35

280
369

291
370

299+
375

300+
382

1.0
0.8

ログランク検定 p=0.0183

0.6

低グレイド群Gehanの一般化Wilcoxon検定 p=0.0995

⾼グレイド群

0.0

0199
369
1119+

421+

+は中途打ち切り，単位は⽇

0.4

⽣存率

0.6

⽣存率

35

諸種の検定におけるP値

0.2

1.00.8

ログランク検定 p<0.0001
⼀般化Wilcoxon検定 p=0.0002

0.2

30

卵巣がん患者のグレイド毎での病気進⾏期間(Fleming et al., 1980)
2889
175
195309377+ 393+462709+ 744+ 770+ 1106+ 1206+
低グレイド群 447+

諸種の検定におけるP値

0.0

25

2標本の比較の例示(2)+は中途打ち切り，単位は⽉

6MP群

20

一般化Wilcoxon検定の用途

2標本の比較の例示(1)
6MP
投与群

10

時間tが小さい場合には，Sˆ (t j ) が1に近い(重みが大きい)ことから，一般化
Wilcoxon検定では，早期の2群間の差に敏感である．

比例ハザード性の仮定は，ログランク検定だけでなく比例ハザードモデルにおいてもおかれている．

⼩児急性⽩⾎病データ(Freireich et al., 1963)5一般化Wlcoxon検定では，ログランク検定に対して，生存率による重み付けを行っている(生存率の推定がKaplanMeier法の場合にはPeto-Petoの一般化
Wilcoxon検定，Prentice法の場合にはPrenticeの一般化Wilcoxon検定と呼ばれる)．

0200

400600800

⽣存時間(⽇)

1000

1200

⽐例性は満たされていないと指摘されているデータではあったものの，ログランク検定のみに有意差が認められた．初期の⽣存時間で差が認められなかったことが寄与していると考えられる．

手法による違い(大橋・浜田,1995)

少し脱線：ITT(Intent-To-Treat)の原則とPPS(Per Protocol Set)
■ JASPAC 01 Study (Uesaka et al., Lancet, 388, 248-257, 2016)(c) 生存曲線が交差(a) 後期で生存率の差が顕著 (b) 前期で生存率の差が顕著

治癒切除された浸潤性膵管癌患者に対するGEM vs. S-1の無作為化比較非劣勢試験

Primary endpoint ：PPSにおける全生存期間(OS)Gemcitabine (GEM)群A

群B
GEM (n=193)

群B

群B

S‐1 (Active arm)

生存率

群A

生存率

生存率

R

GEM群の3年生存割合を36%と仮定し，S1群のGEM群に対するハザード比を0.87と見込み，片側α=0.025，検出力80%（非劣性マージン1.25）で240イベントが必要である．
登録期間3年・観察期間2年とした場合に，必要症例数は360例と計算されている．

S1 (n=192)
ITT

群A

S-1
生存時間

生存時間

生存時間

GEM

(a)の状況では，ログランク検定のほうが一般化Wilcoxon検定よりも検出力が強い．
(b)の状況では，一般化Wilcoxon検定のほうがログランク検定よりも検出力が高い．
(c)の状況では，いずれの方法も検出力が低い．

検出力とは，治療効果があるときに「有意である」と正しく判断できる確率を意味する．

少し脱線：ITT(Intent-To-Treat)の原則とPPS(Per Protocol Set)
Intent-To-Treat(ITT)Full Analysis Set(FAS)

Per-Protocol Set(PPS)

ランダム化された
全参加者

最大の解析対象集団

計画書の適合した対称集団• 不適格症例• 治療前に脱落• ランダム化後のデータなし• 計画書違反• 欠測値• 追跡不能■ 選択バイアスの観点から，原則的には，ITT症例(or FAS)での解析が行われる(ICH-E9ガイドラインにも記載)．
■ 純粋に治療法(あるいは薬剤)の評価を行う場合には，PPSを主解析とする場合がある．例えば，安全性が主要評価項目の場合である．
■ また，非劣性試験では，研究の質が悪いと群間差が小さくなることや，プロトコルのアドヒアランスを評価するために，PPSで実施することがある．JASPAC01において，PPSを利用したのはそのため．

GEM (n=190)

S1 (n=187)
PPS

無作為化比較試験では，ITT症例で解析することが一般的では？

共変量調整による生存時間分布の比較
共変量調整による比較の主な狙い
・応答と共変量の間に何らかの強い関連のあることが既知であるとき，共変量の応答への影響を排除することで個体間のバラツキを縮小させ，比較の精度をあげる．
・共変量の個々の層で明快な治療差が出なくても，幾つかの層で治療差が同一方向を示せば，治療差の検出感度を高めることができる．
共変量が必要な場面
・層別因子を含む確率化臨床試験
・共変量の治療群間での偏りの調整(事後層別)
生存時間分布の比較における共変量調整方法
・既存の順位検定の拡張(層別ログランク検定)
・比例ハザードモデルに基づく尤度比検定

層別ログランク検定

層別ログランク検定の例■ ログランク検定

ドイツで実施された，ホルモン療法の有無による有効性・安全性を評価するための無作為化比較第III相試験の例

O1O2n21-d21d11J n11J-d11J
n12J-d12J・・・

n11-d11d21

n21-d21dK1J nK1J-dK1J

OJ

dK2J

OJ

nK2J-dK2J1.00.6

生存割合0.4

ホルモン療法無0.2

d21

O1O2

d110.2処理2d12J層KO1O2n11-d11

リンパ節転移個数＜30.0

層1d110.8

ホルモン療法有■ 層別ログランク検定
処理11.0

OJ

0500

1000

1500

2000

0.0

n2J-d2J0.8

d2J

0.6

n21-d21d1J
n1J-d1J

リンパ節転移個数で層別複数の2×2クロス集計表に基づいて，検定しているのがログランク検定．

生存割合

d21

処理2n11-d110.4

d11

処理12500

生存時間

リンパ節転移個数≧30500

1000

20002500

リンパ節転移個数が多いほど予後不良である．もし，群間でリンパ節転移個数に偏りがあると，治療効果なのか，リンパ節転移個数が影響したのかわからない．
層別ログランク検定

ログランク検定は，時間方向に作成された複数の２×２分割表を平均化したものである．層別ログランク検定，共変量の組み合わせによるそれぞれの層に分割し，そのもとで，時間方向に作成された複数の２×２分割表を平均化することで構成される．

ログランク検定p-value=0.003
HR 0.695 [0.544, 0.888]

層別ログランク検定
p-value<0.001
Adj. HR 0.650 [0.508, 0.831]

打ち切りに情報がある場合：競合リスク (Competing risk)

傾向性の検定：ログランク・トレンド検定
ホルモン療法の効果を検討するために，ドイツ乳癌研究グループ(GBSG; German BreastCancer Study Group)が実施した無作為化比較第III相試験の結果である．
このデータは，腫瘍グレイド(tgrade)が1から3までとられている．
ここでの関心は，主要グレードが高くなるにつれて，生存曲線が下側にいく傾向にあるか否かを検定することにある．

競合リスクの例：心血管系の患者に対する治療法の評価

追跡不能

tgrade1.0

中途打ち切り1230.8

Probability1500

生存時間心血管系疾患患者

Followup

心血管系イベントイベント

0.6

その他の疾患イベント(例：癌)グレイドが悪くなるほど生存曲線が下側に布置している

0.4

End of study

競合リスク

0.2

共変量(順序関係あり)に対する傾向変化の有無を評価するのがログランク・トレンド検定である．

0.00500

1000

1500
time

20002500

心血管系患者が心血管系イベントの前に，癌などの疾患により死亡した場合，心血管系治療後のイベントまでの期間が不明になる．このとき，癌によるイベント発現との関係を競合リスク(competing risk)という．

競合リスクが存在する場合の生存時間解析：累積発生関数

競合リスクでは生存率ではなく発生率を評価する
累積発生関数(CIF; Cumulative Incident Function)

通常の生存時間解析

原因jによるイベントが時間tまでに発現する確率(Kalbfleisch & Prentice, 1980)
時間t
時間

競合リスクがある場合

Kaplan-Meier法

累積発生関数(CIF)

時間tまで生存している割合を評価する(例：1年生存割合，中央生存期間)

時間tまでに関心のあるイベントが発生した割合を評価する(例：1年発生割合)

イベントが発生する確率(CIF)

Kaplan-Meier

任意の原因jCIF

競合リスクを打ち切り

CIF

時間 t

時間
通常の生存時間解析では，生存率：任意の生存期間までに，生存(イベントがない)している割合を評価するが，競合リスクの場合にはイベントにラベリングが行われているので．
累積発現率：任意の生存期間までに，任意のイベントが発現する割合を評価する．

累積発生関数の適用例

イベント/中途打ち切り

リスク集合 djn

無発症率(event free survival)

イベント発現率

イベント発現率
I1100

イベント

91.00 × (8/9) = 0.89

0.00+1.00×(1/9) = 0.11

0.00+1.00×(1/9) = 0.11

200

中途打ち切り80.89 × (8/8) = 0.89

0.11+0.89×(0/8) = 0.110.11+0.89×(0/8) = 0.11

300

イベント

70.89 × (6/7) = 0.76

0.11+0.89×(1/7) = 0.24

0.11+0.89×(1/7) = 0.24

400

競合リスク

60.76 × (6/6) = 0.76

0.24+0.76×(0/6) = 0.24

0.24+0.76×(0/6) = 0.24

500

イベント

50.76 × (4/5) = 0.61

0.24+0.76×(1/5) = 0.39

0.24+0.63×(1/5) = 0.37

600

競合リスク

40.61 × (4/4) = 0.61

0.39+0.61×(0/4) = 0.39

0.37+0.50×(0/4) = 0.37

700

競合リスク

30.61 × (3/3) = 0.61

0.39+0.61×(0/3) = 0.39

0.37+0.38×(0/3) = 0.37

800

競合リスク

20.61 × (2/2) = 0.61

0.39+0.61×(0/2) = 0.39

0.37+0.25×(0/2) = 0.37

900

中途打ち切り10.61 × (1/1) = 0.61

0.39+0.61×(0/1) = 0.39

0.37+0.12×(0/1) = 0.37

CIFを計算する場合，直感的には，1-KMEと考えられるが，そうすると，Overestimate(イベント発現率を高く見積もる)ことになる．

競合リスクにおける検定：Gray検定

安定冠動脈疾患または急性冠症候群に対するPCIを受けた心房細動（AF）患者1506例を対象に，Edoxeban(エドキサバン) + P2Y12阻害薬 vs VKA(ビタミンK拮抗薬)+P2Y12阻害薬+アスピリンを比較した国際共同第IIIb試験(18カ国，186施設)

通常の生存時間解析

主要エンドポイント：12カ月間での大出血または重大な非大出血(CRNM)→ したがって，それ以外のイベントは競合リスクになり得る．

帰無仮説H0「ハザード比が等しい」に対する検定

競合リスクがある場合

ログランク検定

Gray検定帰無仮説H0「累積発生関数が等しい」に対する検定例示：ホジキンリンパ種データ(Pintillie, 2006)
1968年から1986年のあいだにPrincess Margaret病院で調査された，初期(Stage I/II)のホジキンリンパ腫の患者(n=865)のデータである．Pinttillie(2006)は，この調査データを用いて「放射線療法のみ」「放射線療法＋化学療法」の有効性の検討を行っている．
生存・不明
中途打ち切りホジキンリンパ腫患者

Follow up

再発
イベント

Vranckx et al.(2019). Edoxaban-based versus vitamin K antagonist-based antithrombotic regimen after successful coronary
stenting in patients with atrial fibrillation (ENTRUST-AF PCI): a randomised, open-label, phase 3b trial, The Lancet, 394, 12-18.

(再発なしでの)死亡
End of study

競合リスク

1.0

Thank you for your kind attention

0.8
0.60.4

再発：抗がん剤＋放射線

再発：放射線のみ

0.0

再発：抗がん剤＋放射線

死亡

0.2

0.20.4

再発：放射線のみ

cumulative incident probability

0.60.8

再発

0.0

cumulative incident probability

1.0

例示におけるGray検定の結果

05101520253035Years2
検定統計量： 0  12.685→ p値=0.0003

05101520253035Years2
検定統計量： 0  0.729→ p値=0.393

すなわち，「抗がん剤＋放射線」併用療法の「放射線のみ」に対する有効性
は，再発の抑制に認められたが，再発がない場合の死亡には認められない．