日本地域薬局薬学会誌 Vol.3, No.2, 51-58（2015）《 論 文 》

ガバペンチン錠粉砕製剤の物理化学的安定性に関する検討
岡田賢二 1*,3，宮田祥一 2,3，宇都宮（成瀬）有希 3，毛利公則 4，佐川賢一 3,5
A Physicochemical Stability Study of Gabapentin Pulverized Powder Form from Tablets
Kenji Okada1,3, Shoichi Miyata2,3, Yuki Naruse-Utsunomiya3,
Kiminori Mohri4, Kenichi Sagawa3,5
Pulverizing tablets is a widely used method to prepare pharmaceuticals for patients who are not
to take tablets or need a very small dosage.

However, the physicochemical stability ofcompounds in a pulverized powder form is not the same as that in tablet form.

We examined

the physicochemical stability of gabapentin, an antiepileptic agent, in a pulverized powder form.
Gabapen® tablets （400 mg） were pulverized and stored under open and closed conditions
at either 40℃/75％RH or 25℃/50％RH. To study the photostability, the pulverized tablets
were stored under light or in a light-resistant container.

Changes in color, moistening,aggregability, and weight by moisture absorption were checked until 90 days after pulverization.
The residual rate of gabapentin under each storage condition was also determined by HPLC.
Under both closed and open storage conditions, no significant changes in color and moistening
were observed until 90 days after pulverization. However, the pulverized tablets stored at
40℃/75％RH under open condition showed a little aggregation and solidification 7 days afterpulverization, and the increased weight by moisture absorption was only 0.4±0.09％. The
residual gabapentin rates 90 days after pulverization were 101.0±1.5％ and 100.6±1.4％ at
40℃ /75％RH under open and closed conditions, respectively. The residual gabapentin rates
under light irradiation and light-resistant conditions were 102.6±0.8 ％ and 103.3±1.9 ％,respectively. The results suggest that gabapentin in pulverized powder form prepared fromtablets was stable up to 90 days at common storage conditions.
Key words; Gabapen® tablets, gabapentin, antiepileptic agent, pulverized form from Tablets,

physicochemical stability

Received December 7, 2015; Accepted December 19, 2015
Clinical Pharmaceutics Laboratory, Yokohama University of Pharmacy，2 有限会社 つちばし薬局 Tsuchibashi Pharmacy Ltd.，3 前東京女子医科大学病院薬剤部 Department of Pharmacy, Tokyo Women'sMedical University Hospital，4 明治薬科大学 Meiji Pharmaceutical University，5 株式会社 神奈川ファーマ Kanagawa
Pharma Ltd.
*連絡先：岡田賢二 〒245-0066 神奈川県横浜市戸塚区俣野町 601
E-mail: okaken5596@yahoo.co.jp
1 横浜薬科大学実務実習センター5151

岡田ら；ガバペンチン錠粉砕製剤の安定性のマスキングを考慮したフィルムコート錠で
1． 緒

言ある．ガバペン®錠については，有効成分および錠剤の安定性について検討されているが，ガ咽喉頭疾患や脳血管障害などによって嚥下バペン®錠粉砕製剤の物理化学的および有効能力が低下した患者，小児や高齢者では，錠剤成分の安定性については未だ検討されていなやカプセル剤の服用が困難な場合がある．錠剤

い 6）．

やカプセル剤の服用が困難な患者や微量な用本試験では，ガバペン®錠粉砕製剤を日常想量調整を必要とする患者に対しては，散剤，顆定される条件下で保存した場合の外観変化，重粒剤または内用液剤などの剤形選択が優先さ

量変化および有効成分の含量を調べ，粉砕製剤れる．しかし，全ての内用医薬品に錠剤，カプの物理化学的安定性およびガバペンチンの含セル剤，散剤，顆粒剤および内用液剤などの剤量変化について検討した．

形が上市されているわけではない．近年の口腔2. 方 法内崩壊錠，経口ゼリー剤および経皮吸収型製剤
1）の開発や簡易懸濁法 の導入などによって，固2.1. 対象薬剤および試薬形製剤の服用が困難な患者に対する薬剤の投与法の選択肢は拡大しつつある．しかし，嚥下

試験対象薬剤であるガバペン®錠 400mg は能力が低下した患者に適用できる剤形の医薬ファイザー株式会社（東京都）の製品を使用し品は極めて限られている．また，簡易懸濁法はた．ガバペンチン含量測定で標品に用いたガバ

嚥下能力が低下した患者に対しては適してい

ペンチン，ガバペンチンラクタム，内部標準物るが，微量な用量調整が必要な患者には適して質（IS）として用いた D－シクロヘキシルグリ

いない．簡易懸濁法では服用医薬品を分割投与

シンは和光純薬株式会社（大阪府）より購入しする場合，懸濁後の投与量の不均一性が指摘さた．リン酸二水素カリウム（試薬特級），メタれている 2）．

ノール（高速液体クロマトグラフ用），蒸留水

このような背景から，錠剤やカプセル剤の粉（高速液体クロマトグラフ用）はナカライテス

砕調剤は現在も臨床上必要とされるケースが多い

ク株式会社（京都府）より購入した．

3, 4）．しかし，粉砕調剤の留意点として，粉砕製剤の物理化学的安定性，薬物動態の変化， 2.2. ガバペン®錠粉砕製剤の調製
薬効および副作用への影響，味・におい・刺激

ガバペン®錠 400 錠を錠剤粉砕器（小西医療感などの感覚器に対する影響などが指摘され器機株式会社（大阪府））で粉砕後，42mesh3）ている ．

（0.355mm）のふるいで篩過した．

ガバペンチン，1-（aminomethyl） cyclohexane
acetic acid は抗てんかん作用を有する GABA 類

2.3. ガバペン®錠粉砕製剤の保存方法似体である 5）．日本では 2006 年にガバペンチ

ガバペン®錠粉砕製剤 1.000g を透明なガラン錠（ガバペン®錠）が医療用医薬品として薬ス製サンプル瓶に各保存条件 3 セットずつ秤

価基準に収載された 6）．現在日本では，ガバペ取した．これらを D65 ランプ照射（1 日照射量

ンチンの錠剤とシロップ剤の 2 剤形が上市さ= 500 lux×8 時間＝4000 lux・h）または遮光条件下，高温多湿（40℃/75％ relative humidity :RH）れている．ガバペン®錠は製剤の安定化と苦味
5252

日本地域薬局薬学会誌 Vol.3, No.2, 51-58（2015）

2.5. 試料中のガバペンチンおよびガバペンチまたは室温（25±2℃/50±5％RH）の温度/湿度条
件下，開放または閉鎖条件下で 90 日間保存しンラクタムの定量た（表 1）．尚，高温多湿条件での試料の保存ガバペン®錠粉砕製剤 100mg を秤量し 0.06Mには，卓上恒温恒湿器（エスペック株式会社（大HCL 5mL に懸濁後，4℃下 15,000×g で 10 分間阪府））を使用した．

遠心分離した．上澄を孔径 0.45µm のメンブランフィルターでろ過した．ろ液 20µL に IS（10mg/mL）を 10µL 加え蒸留水で 100µL に希

表 1 ガバペン®錠粉砕製剤の保存条件
D65 ランプ照射＊釈し，HPLC に 10µL 注入した．ガバペンチン

遮光およびガバペンチンラクタムの定量は以下の

保存条件
開放

閉鎖

開放

閉鎖

40℃/75％
RH－－

①②

室温＊＊

③④⑤⑥

条件で HPLC 法にて行った（構造式 1）．
カ ラ ム は CAPCELL PAK UG 120 （ 5μm,4.6×250 mm, 株式会社資生堂（東京都））を使用した．検出器（Jasco UV-2070 Plus Intelligent

UV/VIS Detector），ポンプ（Jasco PU-2080 PlusIntelligent HPLC Pump），オートサンプラー

1 日照射量 ＝ 約 500 lux×8 時間＝ 約 4000 lux･h＊＊
25±2℃/50±5％RH＊（Jasco AS-2051 Plus Intelligent Auto-Sampler）
およびカラムオーブン（Jasco CO-2065 PlusIntelligent Column Oven）は日本分光株式会社製

2.4. 観察項目と観察時期（東京都）を用いた．なお，測定条件はカラム

2.4.1. 外観

温度；35℃，移動相；50mM リン酸二水素カリ

外観は目視にて色調，湿潤状態，流動性を観

ウム：メタノール（95:5 → 50:50 グラジエント

察し，粉砕直後（コントロール）と比較した．

方式），流速；1.0 mL/min，検出 UV 波長； 210

2.4.2. 重量変化

nm に設定した．

保存前後の重量を経時的に測定した．観察開OO始時の重量を 100％とした場合の重量の増減率を重量変化率とした．

OH2.4.3. ガバペンチン残存率

NH2NH

高速液体クロマトグラフィー（HPLC）を用いて，ガバペン®錠粉砕製剤中に含有するガバ構造式 1 ガバペンチン構造式（左）とガバペンチンラクタム構造式（右）ペンチンと分解物であるガバペンチンラクタムを定量した．観察開始時のガバペンチン含量

2.6. 評価基準と統計学的処理を 100 ％とした場合の残存率（％）を算出し錠剤粉砕製剤中のガバペンチン含量についた．ては，コントロールの 95％以上を規格基準内2.4.4. 観察時期とした．また，有意差は対応のない Student’ t-

観察および試料採取時期は粉砕直後 0 日目

検定で行い，粉砕後 0 日目と比較し p<0.05 を（コントロール），7 日目，14 日目，30 日目，有意差有りとした．

60 日目，90 日目とした．
5353

岡田ら；ガバペンチン錠粉砕製剤の安定性製剤の凝集および固化が認められた．粉砕製剤
3. 結果の凝集および固化は粉砕後 90 日まで継続した．
その硬さはスパーテルによる撹拌で崩壊する

3.1. 外観変化程度であった．
3.2. 重量変化

ガバペン®錠粉砕製剤を表１の①～⑥の保存条件下で 90 日間保存し，経時的に目視にて粉砕製剤を 40 ℃/75 ％RH 開放条件下（表色調，湿潤状態，流動性を観察した．いずれの1①）で保存した場合，粉砕 7 日後の重量変化

保存条件下においても，粉砕後 90 日まで粉砕率は 0.40 ± 0.09 ％で粉砕直後の重量に比べて製剤は白色を呈し，色調の著しい変化は認めら有意に増加した（図 1）．一方，粉砕製剤をれなかった．一方，40 ℃/75 ％RH 遮光開放条

40 ℃/75 ％RH 閉鎖条件下（表 1②）で保存し件下（表 1①）でのみ，粉砕 7 日後より，粉砕た場合，有意な重量変化は認められなかった．

重量変化 (%)

10.5

*

*

*

0-0.5
-103060

保存期間 （日）90

図 1 ガバペン®錠粉砕製剤の重量変化（40 ℃/75 ％ RH）（mean±S.D., n=3）●：遮光/開放, △ ：遮光/閉鎖＊：粉砕後 0 日目に対する有意差 （p<0.05）

重量変化 (%)

10.5¶

0*-0.5-10# † #*

*30

¶

#††

**

†6090

保存期間 （日）図 2 ガバペン®錠粉砕製剤の重量変化（室温；25±2℃/50±5％ RH）（mean±S.D., n=3）●： 光照射/ 開放, ▲： 光照射/ 閉鎖, ○： 遮光/ 開放, △： 遮光/ 閉鎖＊ # † ¶ ：粉砕後 0 日目に対する有意差（p<0.05）

5454

日本地域薬局薬学会誌 Vol.3, No.2, 51-58（2015）

光照射/室温開放（表 1③）または遮光/室温開粉砕製剤を 40℃/75％RH 開放条件下（表 1①）放（表 1⑤）のいずれの条件下で粉砕製剤を保で 90 日間保存した場合のガバペンチン残存率

存した場合，粉砕 90 日後の粉砕製剤の重量変は 98.04±0.76~104.25±2.99％であった（図 3）．

化 率 は そ れ ぞ れ － 0.49 ± 0.04 ％ ， － 0.52 ±一方，粉砕製剤を 40℃/75％RH 閉鎖条件下0.03 ％と有意に低下した（図 2）．一方，光照（表 1②）で 90 日間保存した場合のガバペン射/室温閉鎖（表 1④）または遮光/室温閉鎖

チン残存率は 96.79±2.72~102.43±1.27％であっ（表 1⑥）のいずれの条件下で粉砕製剤を保存た（図 3）．

した場合，粉砕 90 日後の粉砕製剤の重量変化

粉砕製剤を 90 日間，光照射/室温開放（表 1率はそれぞれ－0.10 ± 0.04 ％，－0.08 ± 0.02 ％③）で保存した場合のガバペンチン残存率はであった．光照射および遮光のいずれの条件に96.56±1.67~101.51±0.78％，光照射/室温閉鎖（表おいても，重量変化率は 0.01 ％未満であった

1④）で保存した場合のガバペンチン残存率は（図 2）．

96.30±0.14~102.59±0.83％であった．また，遮光/室温開放（表 1⑤）で保存した場合のガバペン

3.3. ガバペンチン残存率
粉砕製剤中のガバペンチンおよびガバペンチン残存率は 97.60±1.25~102.64±1.24％，遮光/チン分解物であるガバペンチンラクタムの定室温閉鎖（表 1⑥）で保存した場合のガバペン量は HPLC を用いて行った．IS，ガバペンチン，チン残存率は 96.72±0.88~103.31±1.85％であっガバペンチンラクタムの保持時間は，それぞれた（図 4）．

5.0 分，7.2 分，21.3 分であった．定量に用いたいずれの保存条件下（表 1）でも，クロマト

ガバペンチンの検量線は 1.0～3.0 mg/mL，ガバグラム上に分解物であるガバペンチンラクタ

ペ ン チ ン ラ ク タ ム の 検 量 線 は 0.01 ～ 0.06

ムのピークは検出されなかった．

ガバペンチン残存率 (%)

mg/mL で直線性を示した．
100
806040200714306090

保存期間 （日）図 3 ガバペン®錠粉砕製剤中のガバペンチン残存率（40℃/75％ RH）（mean±S.D., n=3）

遮光/開放,

5555

遮光/閉鎖岡田ら；ガバペンチン錠粉砕製剤の安定性

ガバペンチン残存率 (%)

100806040200714306090

保存期間 （日）図 4 ガバペン®錠粉砕製剤中のガバペンチン残存率（室温; 25±2℃/50±5％ RH）（mean±S.D., n=3）
光照射/開放,光照射/閉鎖,遮光/開放,遮光/閉鎖

吸湿性であることが記載されている 9）．ガバペ
4. 考ン®錠粉砕製剤を 25±2℃/50±5％RH 開放条件

察下で保存した場合（図 2）のみ，保存後 90 日
ガバペン®錠粉砕製剤の物理化学的安定性

目の重量が約 0.5％軽減した．この重量の軽減と保存条件下におけるガバペンチン含有量のは，粉砕製剤からの水分の蒸発による可能性が変動について検討した．40℃/75％RH 開放条件考えられる．ガバペン®錠粉砕製剤の重量変化下において，粉砕後 7 日目に粉砕製剤の凝集がは 40℃/75％RH および室温（25±2℃/50±5％RH）

観察された．粉砕後 7 日目は重量増加が最大とのいずれの条件下で保存した場合でも，1.0％なった時期で（図 1），凝集と重量増加が最大と未満であり，ガバペンチン粉砕製剤の吸湿性はなる時期がほぼ一致していたことから，粉体の極めて小さいと考えられる．

凝集が吸湿によるものと考えられる．高温多湿

安定性試験ガイドラインでは「明確な品質の条件である 40℃/75％RH に加えて開放状態で変化」の判定基準として，試験開始時から含量粉砕製剤を保存したために，粉砕による粒子の5％以上の変化を規定している 10）．ガバペン®

表面積の増加が吸湿を亢進させたものと考え

錠粉砕製剤を 40℃/75％RH または室温，開放られる．Tsutsumi らは，ベラプロストナトリウまたは閉鎖系条件下で 90 日間保存した場合ム錠（ドルナー®錠 20μg）を粉砕し乳糖を賦形（図 3，4）の，ガバペンチンの残存率は 95～して製したドルナー散（20μg/g）の長期安定性105％以内であり評価基準内であった．また，について検討した．ドルナー散を 25℃/75％RH室温で光照射または遮光のいずれの条件で粉で保存した場合，試験開始 3 日目以降の重量増砕製剤を保存した場合（図 4）でも，ガバペン加が約 2.3％と急速に重量増加し，さらに外観チンの残存率に著しい低下は認められなかっ変化として凝集を認めたことを報告している

た．本試験の光照射の条件である 1 日照射量

8）

．また，ドルナー®錠のインタビューフォー

4000 lux・h は，点灯下の調剤台に約 24 時間放ムにはベラプロストナトリウムが極めて高い置した光照射量に相当する．各保存条件下での

7）

5656

日本地域薬局薬学会誌 Vol.3, No.2, 51-58（2015）

ガバペンチン残存率が評価基準内であったこ

験条件下ではラクタムが検出されなかったもとから，ガバペン®錠粉砕製剤は試験条件下のと考えられる．

（25～40℃/50～75％RH, 開放および閉鎖系,

本試験より，フィルムコート錠であるガバペ光照射および遮光）で，光，温度および湿度にン®錠を粉砕したガバペン®錠粉砕製剤は，開対して少なくとも 90 日間は安定であることが放および閉鎖系に関わらず，通常想定される室示唆された．Zour らは水溶液中でのガバペン内での保存条件（25～40℃/50～75％RH） 下でチンの安定性について検討しており，ガバペン少なくとも 90 日間，温度，湿度および光に対チンは脱水による分子内閉環を経てラクタムして安定であることが明らかになった．本知見11）．Zong らははガバペンチン錠（ガバペン®錠）粉砕製剤の固形状態のガバペンチンの分解に及ぼす湿度品質管理，さらには本剤の粉砕調剤が処方され12）．固形状態のガバた患者に対する薬剤の保管指導に有益と考えに分解することを報告しているの影響について検討した

ペンチンをミルで粉砕すると，ガバペンチンのられる．

ラクタム生成率は低湿度環境下で増大し，高湿度環境下で減少した．60 分間ミルで粉砕した
ガバペンチンを 50℃で種々の相対湿度条件下

参考文献

で 100 時間保存したところ，0％RH でのラク1)

タム生成率は約 1.7 mol％に対し，74％RH および 81％RH では経時的なラクタム生成率の増

倉田なおみ, 錠剤をまだつぶしていますか？－簡易懸濁法の活用－. 調剤と情報
2007; 13: 26-30.

加は認められなかった．ミルで粉砕したガバペ
2)

ンチンは少なくとも 31％RH 以上の湿度環境

佐川賢一, 木村利美, 錠剤・カプセル剤粉下で安定することが報告されている．また，

砕ハンドブック（第 7 版）, じほう （東Zong らは高湿度環境下でラクタムの生成が減京）, 2015; xiv-xvii.
3)

少した理由として，高湿度下での水分により分

佐川賢一, 錠剤粉砕の必要性と気をつけた
い薬. 調剤と情報 2007; 13: 16-21.

解物であるラクタムが加水分解されたのでは
4)

なく，むしろ粉砕により結晶構造が変化し大気日本病院薬剤師会, 活動報告 平成 25 年度中の水分曝露が低下したためと考察している．

「病院薬剤部門の現状調査」集計結果報

今回，我々が検討した 40℃/75％RH および室告. 日本病院薬剤師会雑誌 2014; 50（4）:349-426.

温（25±2℃/50±5％RH） 90 日間のガバペン®錠5)

粉砕製剤の保存中にラクタムは検出されず，湿Crawford P, Ghadiali E, Lane R, et al.

度によるガバペンチンの安定化が示唆された．

Gabapentin as an antiepileptic drug in man. J

この結果は Zong らの結果とよく一致している．

Neurol Neurosurg Psychiatry. 1987; 50（6）: 682-686.

ガバペンチンは化学構造上，分子内にカルボニ6)

ル基とアミド基を有する（構造式 1）．ガバペン

抗てんかん剤ガバペン®錠

ガバペン®シチンからラクタムへの反応機構は，分子内脱水

ロップ 医薬品インタビューフォーム, フ縮合による閉環である．そのため，大気中に水ァイザー株式会社, 2015 年 3 月改訂（第 9分が多く存在する状態では，ガバペンチンから版）ラクタムへの生成が抑制され，その結果，本試5757

岡田ら；ガバペンチン錠粉砕製剤の安定性

7)

武隈洋, 高地里佳, 石坂悠, 他. 開封後のスタチン製剤の安定性に及ぼす光・温度・湿度の影響. 医療薬学 2014; 40（3）:135 -146.

8)

Tsutsumi K, Tsuchiya C, Hanawa K, et al.
Evidence-based quality management ofclinical formulations: determination ofexpiration date of powdered medicine
prepared by grinding tablets. Yakugaku Zasshi.
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5858