信州医誌，67⑵：121～122，2019

ヒストンメチル化修飾によるベージュ脂肪細胞制御
群馬大学生体調節研究所代謝エピジェネティクス分野

稲垣Ⅰ ベージュ脂肪細胞
脂肪組織には，白色脂肪のほかに褐色脂肪やベージュ（ブライト）脂肪が知られている1）。白色脂肪が毅ル化）はエンハンサーマークで，特に後者は活性化エンハンサーマークとして知られている（図１）。
Ⅲ

H3K27メチル化とベージュ化

中性脂肪の形でエネルギーを貯蔵するのに対し，褐色転写活性化型 H3K4me3と抑制型 H3K27me3が同じ

脂肪やベージュ脂肪は活発な熱産生を介してエネルヒストン８量体（それぞれ異なる H3）に入ると，ビバギーを燃焼する。ベージュ脂肪細胞は，外部環境に応レント修飾（H3K4/K27me3）と呼ばれる転写の一時答して白色脂肪組織に生じる熱産生性の細胞であり，停止状態となる 1）。たとえば多分化能をもつ ES 細胞前駆細胞から分化するものと考えられているが，白色では，種々の遺伝子の転写が行われやすいようにゲノ脂肪細胞の形質転換で生じるとする主張もみられる。

ム構造が緩く開いた状態にあるため，H3K4/K27me3

ベージュ脂肪細胞の分化は，長期の寒冷や β アドレナ

ビバレント修飾によって分化関連遺伝子だけを一時停リン受容体もしくは PPARγ リガンドの刺激，運動，止する。最近，JMJD3という H3K27me2/me3の脱メ癌悪液質などで誘導され，長期寒冷に関しては体温維チル化酵素がこのビバレント修飾を解いて，褐色脂肪持の環境適応機構と解釈できる。分子機構についてはやベージュ脂肪細胞の分化を制御する機構が示された

多くの因子の関与が報告されており，最終的にほとん（図１）。その他にも，H3K27me3の脱メチル化に関わど（もしくはすべて） の因子が PRDM16，PGC1α，る UTX や EZH2といった酵素とベージュ化との関わ

1）

CEBPβ，PPARγ を介する 。ベージュ脂肪細胞の性質は，環境刺激が解除されたのちも一定期間（げっ歯りが報告されている1）。
Ⅳ

H3K9メチル化とベージュ化類では２週間程度）維持されたのち，中間的な前駆段

我々は，もう一つのビバレント修飾として H3K4/階を通らずに直接的に白色脂肪細胞（より正確に言えK9me3ビバレント修飾による白色脂肪細胞分化制御ば白色脂肪細胞の性質を持つ細胞）へと変わる。この機構を報告した1）。H3K9のメチル化マークは，H3K27

ような一時的ではありながらも持続性のある環境応答

メチル化と比較において広いゲノム領域を閉じた状態

性の細胞性質変化の制御機構には，ゲノム配列の変化にすることで遺伝子発現を抑制する。褐色脂肪は熱産を伴わない転写調節の機構であるエピゲノムの関与が生を運命づけられた細胞であるため，UCP1のような考えられる1）。

熱産生遺伝子領域はもともと H3K9me2レベルが低い。

Ⅱ

ヒストンメチル化修飾とベージュ化

一方，ベージュ脂肪細胞前駆細胞は H3K9me2レベル

エピゲノムは，DNA や RNA のメチル化，種々のが極めて高く，長期の寒冷や β アドレナリン刺激を受ヒストン修飾，ノンコーディング RNA などを含む概けてはじめて脱メチル化が起き，ベージュ化へと向か念であり，その中でもヒストンのメチル化修飾は化学う2）。我々は，JMJD1A（JHDM2A）という H3K9me1/的に安定した翻訳後修飾で，長期の細胞記憶に適したme2の脱メチル化酵素がベージュ化を誘導することを機構である1）。ベージュ脂肪細胞の分化，性質制御にお見出した（図１）。JMJD1A は，寒冷時に β アドレナ

けるヒストンメチル化修飾制御については不明な点がリン刺激を受けて265番目のセリンがリン酸化され，多いものの，最近いくつかの事実が明らかになってきた。

それに伴って PRDM16，PGC1α，PPARγ と複合体をヒストンは H2A，H2B，H3，H4のそれぞれ２つから形成し，標的遺伝子領域（Ucp1など）にリクルートなる８量体にゲノム DNA を巻き取る構造をしており，H3されることで H3K9me2を脱メチル化してベージュ化のＮ端から４番目のリジンのトリメチル化（H3K4me3）を誘導する 2）。さらに，もともと H3K9me2の低い褐

は転写の活性化マーク，H3K9や H3K27のメチル化は色脂肪においては，リン酸化 JMJD1A は SWI/SNF，転写の抑制化マーク，H3K4me1と H3K27Ac（アセチPPARγ と複合体を形成し，脱メチル化を介さずにクNo. 2, 2019121

最新のトピックス

ベージュ細胞ベージュ前駆細胞
H3K4me3

白色化ベージュ細胞

H3K4me3

H3K27me3

JMJD3Ucp1など

H3K9me2
JMJD1A

Ucp1などH3K4me1

H3K27ac H3K4me1

エンハンサー Ucp1など
領域

エンハンサー領域

エンハンサー
領域

図１ ヒストンメチル化修飾によるベージュ脂肪細胞制御
H3K27脱メチル化酵素 JMJD3と H3K9脱メチル化酵素 JMJD1A はヒストン脱メチル化を介してベージュ化に関与する。
エンハンサーマーク H3K4me1はベージュ細胞の白色化後も残り，再褐色化に関与すると考えられる（詳細は本文参照）。

Ⅵ

ロマチンの立体構造を変えてエンハンサーとプロモー

おわりにターを近接化することで熱産生を誘導する機構を見出

以上のように，エネルギー蓄積臓器を燃焼臓器に変した3）。その他，EHMT1（H3K9のメチル化酵素）やえるベージュ化の機構は，肥満や糖尿病などの生活習LSD1（H3K4me1/me2と H3K9me1/me2の脱メチル慣病に対する新規治療戦略としての可能性を秘めてい化酵素）がベージュ化を制御する機構が示されている1）。

る。例えば，JMJD1A 欠損マウスは肥満や糖尿病をヒストンメチル化と白色化示す5）。今後の研究の推進によってこれらの疾患の治Ⅴ

長期寒冷が解除された後に白色脂肪細胞へと変化し療シーズとして提示されることが期待される。

たベージュ脂肪細胞では，熱産生遺伝子 Ucp1などの最後に，執筆の機会を与えて下さりました信州大学

エンハンサー領域の H3K4me1レベルが維持される（活第四内科駒津光久教授に感謝申し上げます。また，紙性化マーク H3K27Ac は外れる）（図１）。この機構は，面の制約で十分な文献を引用できなかったことをお詫

将来繰り返し起こりくる長期の寒冷に備えてベージュび申し上げます。

4）化の誘導を円滑にする機構と解釈することができる4）。
文献1） Inagaki T, Sakai J, Kajimura S : Transcriptional and epigenetic control of brown and beige adipose cell fate andfunction. Nat Rev Mol Cell Biol 17 : 480-495, 2016
2） Abe Y, Fujiwara Y, Takahashi H, et al : Histone demethylase JMJD1A coordinates acute and chronic adaptation tocold stress via thermogenic phospho-switch. Nat Commun 9 : 1566, 20183） Abe Y, Rozqie R, Matsumura Y, et al : JMJD1A is a signal-sensing scaffold that regulates acute chromatin dynamics
via SWI/SNF association for thermogenesis. Nat Commun 6 : 7052, 2015
4） Roh HC, Tsai LTY, Shao M, et al : Warming Induces Significant Reprogramming of Beige, but Not Brown,
Adipocyte Cellular Identity. Cell Metab 27 : 1121-1137 e1125, 2018
5） Inagaki T, Tachibana M, Magoori K, et al : Obesity and metabolic syndrome in histone demethylase JHDM2adeficient mice. Genes Cells 14 : 991-1001, 2009122

信州医誌

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