医学統計セミナー2018 第2回目

生存時間・臨床検査値の評価

吉川 隆範
和歌山県立医科大学 臨床研究センター

2018年度 医学統計セミナー
11月8日(木) 量的変数・質的変数の評価
吉川(隆)12月21日(金) 生存時間・臨床検査値の評価
吉川(隆)1月17日(木) 多変量解析と統計的因果推論
吉川(隆)
2月5日(火) 観察研究と傾向スコア分析
下川先生
3月26日(火) メタアナリシス
下川先生

2第2回：目次
1.生存時間データの要約
カプランマイヤー(Kaplan-Meier)曲線
2.生存時間データの統計的仮説検定
ログランク検定
3.臨床検査データの解析
ROC曲線

1.生存時間データの要約

生存時間データの特徴
生存時間研究では，殆どの場合，不完全データを含んでいる．

死亡

死亡
死亡

死亡

打ち切り

脱落
死亡
調査打ち切り
研究開始

死亡
打ち切り

研究終結

研究期間
生存時間

生存時間データは，個体の死亡(あるいは故障)までの時間を観測して得られる．
観測される生存時間は生存時間(確率変数)Tの実現値tであるか，あるいは中途打ち切りが生じたときには，その中途打ち切り(打ち切りともいう)(censoring)時点の値である．
打ち切り：個体の登録時点はわかるものの，追跡期間中に死亡(event)が起こらなかっとことを表す．

生存時間曲線の推定：Kaplan-Meier法

生存率

1.0

生存率が50%(0.5)での生存期間(例では286日)を中央生存時間(MST)という．
生存期間がT年での生存率をT年生存率という．
例示では1年生存率が38%(0.38)である．

0.5
0.38

0.0

286日 365日(1yr.)

生存期間

ハザード比ハザード(危険度) λ(t)とは「時間tまで患者が生存しているという条件のもとで，時間tで死亡する確率」を表す．つまり，時間tでの死亡リスクである．
ハザード比(相対危険度)とはハザードの比である．例えば，既存薬のハザードに対する新薬のハザードでのハザード比はハザード比 HR(t)=

新薬でのハザード λ1 (t)既存薬でのハザード λ0 (t)2.生存時間データの仮説検定

1.0

ログランク検定とは何をしているか？
ある時点tjにおける死亡・生存に対するクロス集計表

0.2

0.40.6

処理１0.0

生存率0.8=O j (d1 j − E(d1 j ))生存時間051015202530

O1O2

処理1

d11

n11-d11処理2

d21

n21-d21d1J
n1J-d1J
d2J35

n2J-d2J

OJ

死亡

生存合計

d1 j

n1 jnj

処理２d2 j

n1 j − d1 j
n2 j − d 2 j合計

dj

nj − d jn2 j

もし，処理1と処理2で死亡数が同じであれば(つまり処理効果がなければ)，■の期
待度数は，カイ2乗検定と同じ理屈からE(d1 j ) =d j n1 jnj

である．期待度数からの乖離
上記の2×2クロス集計表の■部分をすべての時点において計算し，その総和をとる O1 + O2 +  + OJ ことで構成されたのが，ログランク検定である．

2標本の比較の例示
小児急性白血病データ(Freireich et al., 1963)

6MP群
対照群

611+25+1512

61332+
1815

61632+
28
176+17+34+
28
22

719+35+38
239+20+

10
2210+
23

4
114
11

512

0.8

1.0+は中途打ち切り，単位は月

ログランク検定 p<0.0001

生存率

0.6

6MP群

0.0

0.20.4

対照群

05

10

1520

生存時間(月)2530

35

3.臨床検査データの要約カテゴリカルデータ(定性テスト)の評価
疾病の有無
有無陽性

真陽性(TP)

偽陽性(FP)

陰性

偽陰性(FN)真陰性(TN)

検査結果

感度

特異度疾患の有無には有病率が関係する■ 真陽性(TP,true positive)：疾患有の被験者を陽性と正しく診断すること．
■ 偽陰性(FN,flase negative)：疾患有の被験者を陰性と誤って診断すること．
■ 真陰性(TN)：疾患無の被験者を陰性と正しく診断すること．
■ 偽陽性(FP)：疾患無の被験者を陽性と誤って診断すること．

感度(Sensitivity)

感度 = TP/(TP+FN) ：疾患有の被験者を陽性と正しく判断する確率

特異度(Specificity)

特異度 = TN/(TN+FP)：疾患無の被験者を陰性と正しく判断する確率

感度・特異度の留意点
感度(Sensitivity)

感度 = TP/(TP+FN) ：疾患有の被験者を陽性と正しく判断する確率

特異度(Specificity)

特異度 = TN/(TN+FP)：疾患無の被験者を陰性と正しく判断する確率

利点：当該疾患の有病率(prevalence)に影響されず診断性能を評価できる．
注意点：「感度 ≠ 疾患の確率」であることに注意する．

感度疾患患者

臨床的有用性陽性

感度は，結果がわかっている状況のなかで評価している．

陽性

疾患患者

陽性と診断されたときに，本当に疾患だった確率が重要になる．

陽性的中率(陽性予測値)・陰性的中率(陰性予測値)

検査
結果

疾病の有無
有無陽性

真陽性(TP)

偽陽性(FP)

陰性

偽陰性(FN)真陰性(TN)疾患の有無には有病率が関係する

陽性的中率
陰性的中率

陽性的中率(positive predictive value)

陽性的中率 = TP/(TP+FP)：陽性の被験者のなかで疾患有の確率

陰性的中率(Specificity)

陰性的中率 = TN/(TN+FN)：陰性の被験者のなかで疾患無の確率
利点：臨床的有用性は陽性的中率で評価できる．

陽性

疾患患者

注意点：これらの指標は，有病率の影響を受ける．

感度・特異度と陽性的中率・陰性的中率の関係
感度・特異度と陽性的中率・陰性的中率の関係は，Bayesの定理を用いて計算できる．

陽性的中率 =

有病率 × 感度(有病率 × 感度) ＋ (1-有病率)×(1-特異度)

この数式からも陽性的中率では有病率が問題になることがわかる．

余談
Bayesの定理とは，Thomas Bayesによって発見された定理である．このBayesの定理を用いる統計学のことをBayes統計学という．
その利点は，データ以外の知識・経験などの様々な情報を事前情報として，未治療の推測のために活用できる．また，新たなデータを得たときには，これを事前情報(事前分布)として取り込むことができる．
Thomas Bayes(1702-1761)

Bayesの定理そのものは，300年近くまえに発見されたものだが，近年Bayes統計学が脚光を浴び，医学・薬学分野にも広く応用されている．

例示：疑似データ(新谷, 2016)
検査結果

陽性
陰性

合計

有疾病の有無無24 (TP)19 (FP)

43 (TP+FP)

16 (FN)941 (FP)957 (FN+FP)

40 (TP+FN)

960 (FP+FP)

1,000

感度(Sensitivity)

感度(TPR) = TP/(TP+FN) = 24/40 = 0.60

特異度(Specificity)

特異度(TNR) = TN/(TN+FP) = 941/960 = 0.98

陽性的中率(positive predictive value)

陽性的中率 = TP/(TP+FP) = 24/43 = 0.56

陰性的中率(Specificity)

合計

陰性的中率 = TN/(TN+FN) = 941/957 = 0.98

ROC曲線
偽陽性(FP)

真陰性(TN)
非疾患群

カットオフ値(u)特異度

1-特異度（FPR)

真陽性

疾患群において，カットオフ値(u)以上となる．

偽陽性

疾患群において，カットオフ値(u)未満となる．

真陰性疾患群

非疾患群において，カットオフ値(u)以上となる．

感度(TPR)
非疾患
偽陰性(FN)判定

疾患
真陽性(TP)

偽陰性

非疾患群において，カットオフ値(u)未満となる．

ROC曲線
ROC曲線良好不良

カットオフ値uを小さいほうから大きいほうに動かしたときの，(1-特異度，感度)をプロットしたものがROC曲線である．

感度

ROC曲線は，45度の直線に対して扇型の形状を示す．座標(0,1)[●で表された場所]に近くなるほど良好な診断であるといえる．

曲線化面積AUC

1-特異度

ROC曲線の曲線以下の面積である(■の面積)．複数の検査を比較したり，診断能を数値化するのに用いられる．

事例に対するROC曲線
頭部外傷症データ(Zhou, et al.,2002)
頭部外傷症の重篤度を識別するために，CK-BB(クレアチン・キナーゼBB)が有効か否かを判定している．ここに，重篤度は，重度および非重度の2値とする．Zhou et al.(2002)は，CK-BBが成人での重篤度の判定だけでなく，未成人においても利用可能であるか否かを検討している．

14010872301831256
700
1680025374012615328390303
193761370重症群
543
913
230463
60509
576
671
80490
156356350
323
1560
120216
443

523
76
303
353
206

136286281
23200
14622096100

非重症群601727126
100
253
7040646

ROC曲線の結果
ROC曲線に接する45度の直線であり，最適カットオフ値を示す指標の一つ
最適カットオフ値にはROCテーブルのなかに＊印がついている．

感度-(1-特異度)が最大になる地点

ROC曲線の曲線下面積

ご清聴ありがとうございました