信州医誌，61⑴：13〜18，2013

関節リウマチに起因する間質性肺炎の経過中に発症した肺原発悪性リンパ腫の１例
出浦弦横山俊樹

吾妻俊彦
久保惠嗣

角田敏行
小泉知展

1) NHO 国立病院機構信州上田医療センター呼吸器内科
2) 信州大学医学部内科学第一講座
3) 信州大学医学部附属病院がん総合医療センター

Development of Primary Pulmonary Lymphoma in a Patientwith Interstitial Pneumonia Due to Rheumatoid Arthritis
Gen IDEURA , Toshihiko AGATSUMA , Toshiyuki TSUNODA
Toshiki YOKOYAMA , Keishi KUBO and Tomonobu KOIZUMI1) Department of Respiratory Medicine, National Hospital Organization Shinshu Ueda Medical Center
2) First Department of Internal Medicine, Shinshu University School of Medicine
3) Comprehensive Cancer Center, Shinshu University School of Medicine
A 76‑year‑old female, who had been under observation for interstitial pneumonia due to rheumatoid
arthritis for over 10 years,was admitted to our hospital because of dyspnea.Her chest CT showed consolidation in both lower lung ﬁelds positive for FDG‑PET. Transbronchial lung biopsy was performed and diﬀuse
large B‑cell lymphomas were histologically observed. The patient was treated with 6 cycles of Rituximab‑CHOP (cyclophosphamide,doxorubicin,vincristine,prednisolone)and has remained disease free for over threeyears. This is the ﬁrst case of primary pulmonary lymphoma developing during the clinical course of interstitial pneumonia associated with rheumatoid arthritis in patients after cessation of methotrexate or withSjogren syndrome. Shinshu Med J 61 : 13 ―18, 2013
(Received for publication October 4, 2012;accepted in revised form November 6, 2012)
Key words:IIPs, malignant lymphoma, NTM , methotrexate
特発性間質性肺炎，悪性リンパ腫，非結核性抗酸菌症，メソトレキセート

緒言PPL を発症した１例を経験したので文献的考察とともに報告する。

肺原発悪性リンパ腫（primary pulmonary lymph-症

oma；以下 PPL）は non‑Hodgkin lymphoma 全体の例

0.34％ とされまれな疾患である。また関節リウマチの症例：76歳，女性。

治療薬である M ethotrexate（M TX）長期低用量投主訴：息切れ，呼吸困難，体重減少 盗汗。

与はMTX‑associated lymphoproliferrative disorder

家族歴：弟；咽頭癌。

を引き起こす社会歴：喫煙歴なし，アルコール機会飲酒。とされ悪性リンパ腫の一因と考えられている。今回我々は関節リウマチに合併した間質性既往歴：63歳時関節リウマチと間質性肺炎と診断

肺炎患者で，MTX 治療中止後に間質性肺炎の病巣にされ当院整形外科と当科にてそれぞれ経過観察され別刷請求先：出浦弦〒386‑8610

上田市緑ヶ丘１‑27‑21 NHO 国立病院機構
信州上田医療センター呼吸器内科

No. 1, 2013ていた。64歳から MTX にて加療を受けていたが，72歳時２回連続して喀痰から M ycobacerium. avium
が 検 出 さ れ 非 結 核 性 抗 酸 菌 症（non ‑tuberculous13出浦・吾妻・角田ら
Table１Hematology
WBCneulymmoneosbaso
RBC
Hb
Ht
Plt

6300/μL
65.0%
23.3 ％
7.3%
3.6%
0.8%
493×104/μL
11.7 g/dl
36.8%
16.0×10 /μL

Laboratory ﬁndings on admission

Chemistry
TPLDH
AST
ALT
BUN
CreNa

Serology

7.2 g/dL
203 IU/L
23 U/L20 IU/L
22.4 mg/dL
1.0 mg/dL
141 mEq/L
5.0 mEq/L
107 mEq/L

KCl
Tumor makers
CA‑19 ‑9 51.1 U/mL
sIL‑2R 5130 U/mL
KL‑6640 U/mL
SP‑A
21.3 U/mL
SP‑D

116.0 U/mL

CRP
ANARF
MM P‑30.3 mg/dL
×40127 U/mL
63.7 ng/mL

CCP ab 99.1 U/mL
VCA‑IgG
7.3 (＋)
VCA‑IgM 0.0 (−)
EA‑IgG
0.2 (−)
EA‑IgA ＜10
EA‑IgM ＜10EBNA
HBs ag4.2 (＋)
(−)
(−)
(−)

HCV abHIVHTLV‑1 (−)

mycobacteria：NTM 症）と診断された。画像的には間質性陰影は著変なく，NTM の画像上の責任病変の同定は困難であった。MTX は NTM 感染の増悪への懸念から中止され sarazosulfapyridine（アザルフィジン ）に変更された。
現病歴：2009年５月頃から盗汗，体動時の息切れおよび呼吸困難を自覚した。また６カ月間で６kg の体重減少を認め，2009年７月の胸部画像で両側下肺野に浸潤影を認めたため精査加療目的に入院となった。
入院時現症：意識清明，身長157cm，体重56.9kg，
体 温36.4度，血 圧127/76mmHg，脈 拍92/分，室 内
気 Sp0 95％。表在リンパ節を触知せず。左胸部下部に ﬁne crackle を聴取したが，その他特記すべき所見を認めなかった。入院時心電図所見に異常なく，入院時呼吸機能検査では，FVC；2,080ml，％ FVC；90.0％，FEV1.0；1,600ml，FEV1.0％ 76.9％ であった。

Fig.1 Chest CT scan showed belt‑like andhoneycomb changes in the bilateral lungs
before admission.

入院時検査所見：血算，生化学検査を Table１に示す。RF，MM P‑3，CCP，KL‑6の上昇に加えて可溶

両側下肺野に SUV max 18.8の著明な集積を認めた。

性 IL‑2レセプター抗体（sIL‑2R）と CA‑19‑9の上昇

なお，縦隔・肺門のリンパ節腫大は認めず，他臓器にを 認 め た。ま た EB ウ イ ル ス は VCA ‑IgG 抗 体 とも異常集積を認めなかった。気管支内視鏡検査が施行

EBNA 抗体が陽性で既感染パターンであった。慢性され，左Ｂ10入口部区域気管支および左Ｂ10末梢より関節リウマチおよび間質性肺炎で当院通院中の胸部生検を施行した。両検体（Fig. 3）より HE 染色ではCT 所見（2007年５月）を Fig. 1に示す。両側肺底部核形体不正な大型の異型細胞と密なリンパ球浸潤を認

胸膜沿いに帯状変化，間質陰影を認めていた。今回のめ，免疫染色では CD20陽性で，diﬀuse large B cell

入院時 CT では左肺優位に両側下葉に浸潤影の出現をlymphoma（DLBCL），germinal center B

認め（Fig. 2Ａ）， F‑Fluorodeoxy glucose positron（GCB 型）と診断した。以上より両側下葉の PPL，（Fig. 2Ｂ）にてemission tomography（FDG‑PET）DLBCL，stage ⅢBと診断した。治療としてRituximab

14cell

信州医誌 Vol. 61

リウマチ肺に発症した肺原発悪性リンパ腫

ＡＢ
Fig.2 Chest radiograph and CT scan showed inﬁltration in both lower lung ﬁelds (A),which were positive for
F‑Fluorodeoxy glucose positron emission tomography (FDG‑PET)(B).

H.E. stain×20

Pan‑B‑cell antibody CD20 stain×60

H.E. stain×60

Fig.3 Large atypical cells with irregular nuclear shapes and dense lymphocyte inﬁltration were observed.
Immunostaining study showed most lymphocytes were positive for CD20.

No. 1, 201315

出浦・吾妻・角田ら

Ａ

Ｂ
Fig.4: Chest CT scan (A)and F‑Fluorodeoxy glucose positron emission tomography(FDG‑PET)ﬁndings (B)revealed improvement of inﬁltration in both lower lung ﬁelds after six cycles of R‑CHOP chemotherapy.

併用の cyclophosphamide，doxorubicin，vincristine，

報告が年々増加しており，Ferraro ら によれば PPLprednisolone（R‑CHOP）による化学療法が開始さの約半数が経気管支肺生検にて確定診断されている。

れ，grade3の白血球減少を認めた以外は大きな有害

慢性関節リウマチと悪性リンパ腫との関連性に関し事象を認めず計６コースを行った。画像上両下肺の浸ては既に数多く報告されておりその合併率は一般対照

潤陰影は改善し（Fig. 4Ａ），蜂巣肺の形成を認めた。の２倍 から80倍 と報告されている。この背景には，治療後のFDP‑PET所見も陰性化し（Fig. 4Ｂ），sIL‑

関節リウマチの治療薬である M TX の長期低用量投

2R および KL‑6はそれぞれ658U/mL，460U/mL ま

与はMTX‑associated lymphoproliferrative disorderで低下した。治療開始から約３年経過し，無再発生存を引き起こす中である。

レン症候群を合併する場合にはさらに高率にmucosa‑考

察こと，また関節リウマチにシェーグ

associated lymphoid tissue lymphoma（M ALT）を含む悪性リンパ腫を合併することがあげられる。

本例は，慢性関節リウマチの間質性肺病変を呈する

我々が検索した範囲では，いったんMTX‑associated両下肺に発症した悪性リンパ腫である。病変が肺内のlymphoproliferrative disorder 発症後約３年間の間にみで組織確定診断後少なくとも３カ月以上全身性に転再発をきたした報告 があるが，本例のように非発症移などの肺外病変を認めておらず Saltzstein らの提例で，M TX 中止後４年経過してからの DLBCL 発症唱する PPL の定義を満たす。また，以前 は PPL例の報告はない。また血清学的および自覚症状からもの組織学的診断には外科的肺生検が主流であったが本シェーグレン症候群の合併はなく，本例での PPL 発例のような経気管支肺生検にて組織診断に至った症例

症にはこれらの関与は否定的と判断した。一方で，悪16

信州医誌 Vol. 61

リウマチ肺に発症した肺原発悪性リンパ腫性リンパ腫の発症リスクは，関節リウマチへの治療内等の悪性疾患の合併・進展も関与してことを考慮して容ではなく，病勢に相関するといった報告 もある。

日常診療を当たる必要がある。

本例では関節変形や炎症反応は軽微であり，関節症状

本例では画像的に明らかな責任病変を指摘・提示す自体も約10年間安定していた。本例の経験から，比ることは困難であるが，NTM 感染症も併発していた。

的安定した慢性関節リウマチ患者でも，画像所見や病MALT リンパ腫の発症には抗酸菌による気道炎症が態が変化した際には，悪性リンパ腫の発症・合併を考関与している との報告もある。また関節リウマチ自慮する必要がある。

体でも肺内の M ALT の存在を指摘されている 。本

PPL の胸部画像所見は結節性陰影，腫瘤陰影，び例では既存の間質性肺炎に対する精査が行われていな

まん性網状陰影，気管支透亮像など多彩な変化を呈す

いため推測ではあるが，本例の悪性リンパ腫の発症にる 。本例では，一部に気管支透亮像を含んだ浸潤陰は，基礎疾患の存在と間質性肺炎，NTM 感染症とい影を呈し，既存の間質性病変の比った複雑な免疫学的な因子が関与していると考えられ的強い部位からPPL が発症していると考えられた。肺原発 M ALTた。

リンパ腫の画像的検討でも，既存との間質病変から発結症・進展している症例が報告され ，本例においても語

末梢気道から間質における持続性の慢性炎症が何らか

慢性関節リウマチに伴う間質性肺炎の経過中に，肺のリンパ腫発症への関与が推定される。間質性肺炎の原発のびまん性Ｂ細胞性リンパ腫を合併した症例を報存在自体が，悪性リンパ腫発症の危険因子になるかは告した。

依然不明である が，特発性肺線維症の患者に肺がん合併が多いことは周知であることからも，免疫異常に

本論文の要旨は第190回日本呼吸器学会関東支部会（2010年７月東京）にて発表した。

伴う疾患の間質性陰影の増悪変化では，悪性リンパ腫
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（Ｈ 24.10. 4 受稿；Ｈ 24.11. 6 受理）

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