中村ら；カルシウム拮抗薬内服中の浮腫発現関連因子の検討
日本地域薬局薬学会誌 Vol.8, No.2, 127-133 (2020)《 短報 》

カルシウム拮抗薬内服患者の浮腫発現状況と浮腫発現関連因子の検討―保険薬局における薬剤服用歴の分析―中村宏洋 1，甲斐絢子 2，小原道子 3，林 秀樹 2,3,4，杉山 正*2,3,4
Incidence of Calcium Channel Blocker-Induced Edema in Elderly Patientsand Analysis of Risk Factors of CCB-Induced Edema- Analysis of Drug History Notebook in Community PharmacyKoyo Nakamura1, Junko Kai2, Michiko Obara3, Hideki Hayashi2,3,4,
and Tadashi Sugiyama*2,3,4
In elderly patients with hypertension, calcium channel blockers (CCBs) are one of the firstchoice drugs. Edema is a common adverse effect of CCBs, but there are no reports of theincreasing incidence of CCB-induced edema in elderly patients and the risk factors of CCBinduced edema. Therefore, we investigated the incidence of CCB-induced edema and comparedelderly patients (>65 years old) with non-elderly patients (<65 years old) by analysis of drug
history notebook in community pharmacy. We found that, the incidence rates of CCB-induced
edema were 18.4% and 7.9% in elderly and non-elderly patients, respectively (P < 0.01). Next,
we retrospectively analyzed the risk factors of CCB-induced edema and calculated the cut-offvalue. Age and sex were found to be the risk factors of CCB-induced edema, and the cut-off
value of age was 73 years. Administration of CCB to elderly patients and women must be
considered with caution because of the risk of CCB-induced edema.
Key words: calcium channel blocker，edema，elderly patients
Received May 22, 2020; Accepted July 16, 2020
Koyo Nakamura 中ノ丸薬局
Junko Kai, Hideki Hayashi, Tadashi Sugiyama 岐阜薬科大学在宅チーム医療薬学寄附講座   3
Michiko Obara, Hideki Hayashi, Tadashi Sugiyama 岐阜薬科大学地域医療薬学寄附講座
4
Hideki Hayashi, Tadashi Sugiyama 岐阜薬科大学実践社会薬学研究室* 連絡先：杉山正〒501-1196 岐阜県岐阜市大学西 1-25-4
TEL：058-230-8100  FAX：058-230-8106  E-mail：tsugi@gifu-pu.ac.jp1
2

127127

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中村ら；カルシウム拮抗薬内服中の浮腫発現関連因子の検討

義し，高齢者と非高齢者の浮腫発現率の比較を1．緒 言行った．
2．CCB 投与患者における浮腫発現関連因子の高齢者では，若年者に比べて薬物有害事象の解析発生が多い．高齢者の疾患・病態上の特徴の多2017 年 1 月から 2017 年 12 月までの期

くが薬物有害事象につながるが，薬物動態の加間に中ノ丸薬局に来局した患者のうち，CCB齢変化に基づく薬物感受性の増大と服用薬剤の投与及び浮腫発現有無の確認がなされた患数の増加が有害事象増加の大きな要因となっ者を対象とし，年齢，性別，使用薬剤，CCB のている 1)．急性期病院の入院患者においては，高用量投与の有無，アンギオテンシンⅡ受容体

加齢とともに薬物有害事象発現率は増加し 2)，拮抗薬（angiotensin Ⅱ receptor blocker , ARB）ま

外来患者のうち，高齢者における薬物有害事象

たはアンギオテンシン変換酵素阻害薬

発現率は年間 10%以上になるとされている 3)．

（angiotensin-converting enzyme inhibitor , ACEI）

カルシウム拮抗薬（calcium channel blocker,併用の有無，利尿剤併用の有無，心不全の有無，CCB）は，高血圧患者に対し幅広く使用されて浮腫発現の有無を薬歴より後ろ向きに調査しおり，高齢者においても積極的適応がない場合た．浮腫発現の有無に関しては，対象期間内にの降圧薬治療の第一選択薬の１つとなってい薬剤師から患者へ口頭で浮腫の有無を確認し，る

4)．その代表的な副作用に浮腫があり，CCB患者側から浮腫があると回答された症例を浮と浮腫発現に関する報告がなされている 5,6)．

腫があるとみなし，その旨を薬歴に記載した．

また，CCB による浮腫発生の機序は，細動脈拡

また，CCB の高用量とは添付文書記載の標準張による毛細血管圧亢進に伴う滲出液の増加用量を超えたものとした．本研究の主要調査項

6)．
CCB 投与に目は浮腫発現の有無とし，各調査項目と浮腫発おける浮腫の頻度が高齢者で増加することを現の有無の関連性を検討し，CCB 投与患者に示す明らかなエビデンスや危険因子に関するおける浮腫発現の関連因子の解析を行った．な報告はない．また，保険薬局と医療機関におけお，本研究において除外基準は設けていない．

る医薬品の副作用に関する情報共有は十分で

3. カットオフ値の算出が原因の一因と考えられているはなく，課題が多いとされており，保険薬局か多変量ロジスティック回帰分析において有らの副作用に関する報告は薬物治療の安全性意となった因子に対して，臨床的な危険値を予確保に寄与する可能性が示唆されている 7,8)．

測するための最適なカットオフ値を receiver

本研究では，保険薬局における薬剤服用歴operating characteristic（ROC）曲線から算出し（薬歴）を基に，CCB 内服中患者の浮腫発現率た．ROC 曲線は縦軸に感度，横軸に偽陽性率を高齢者と非高齢者で比較し，また CCB 内服（1-特異度）をとって抽出し，座標（0，1）よ中の浮腫発現の関連因子の検討を行った．

り最も近い点をカットオフ値とした．
4．統計解析

2．方 法 高齢者と非高齢者の浮腫発現率の比較に関する解析には Fisher's exact test を行った．

1．高齢者と非高齢者における浮腫発現率の比較

浮腫発現関連因子の解析には浮腫の有無を対象患者において，65 歳以上を高齢者と定従属変数とし，方法 2 の項に記載した調査項目
128128

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2．浮腫発現関連因子の解析を独立変数として単変量解析を行った．単変量解析において P < 0.2 であった独立変数を選択

対象患者は 437 名であり，そのうち浮腫が発し，ステップワイズ 法 による多変量ロジステ現した患者は 66 名，浮腫が発現しなかった患ィック回帰分析を行った．有意水準は P < 0.05

者は 371 名であった．浮腫発現の有無を従属変とし，すべての統計解析には EZR を使用した数として行った単変量解析の結果を表 1 に示

9)．

す．P < 0.2 に該当した関連因子は，年齢，性5．倫理的配慮

別，CCB の高用量投与の有無，ニフェジピン投与の有無，ARB または ACEI 併用の有無，利尿

本研究は，「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」を遵守して実施し，鹿児島県薬25剤師会倫理審査委員会の承認（鹿県薬倫理第1901 号）を得て実施した．

P < 0.01

浮腫発現率（%）

203．結 果
1．高齢者と非高齢者における浮腫発現率15105

 高齢者と非高齢者の浮腫発現率はそれぞれ
018.4%（55/298）と 7.9%（11/139）であり，高齢者における浮腫発現率が有意に高かった（P <65歳以上(n=298)65歳未満(n=139)図 1 Incidence of edema related CCB in elderly
and non-elderly patients

0.01）
（図 1）
．

表 1 Univariate analysis about edema related CCB

表 1 Univariate analysis about edema related CCB

P

浮腫発現なし浮腫発現あり人数37166

年齢69.1 ± 11.4

74.7 ± 10.3

< 0.01 a)

性別 女性/男性

184/18741/250.06 b)

CCB の高用量投与

67/34419/470.06 b)

 アムロジピン

325581.00 b)

 ニフェジピン

22100.01 b)

 シルニジピン

1300.23 b)

 アゼルニジピン

700.60 b)

 ベニジピン611.00 b)

ARB または ACEI の併用

196440.04 b)

利尿剤の併用1811< 0.01 b)

心不全

130.02 b)

CCB の種類a) Mann-Whitny U-testb) Fisher’s exact test

129129

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中村ら；カルシウム拮抗薬内服中の浮腫発現関連因子の検討

表 2 Multivariate logistic regression about edema related CCB
オッズ比

95%信頼区間P

年齢性別 女性/男性
CCB の高用量投与
ニフェジピン投与

1.040.54
1.87
1.73

1.01-1.07
0.30-0.98
0.93-3.72
0.69-4.35< 0.01
0.04
0.08
0.24

ARB または ACEI の併用

1.73

0.96-3.20

0.07

利尿剤の併用
心不全

2.24
11.7

0.84-5.93
0.91-150.0

0.110.06

剤併用の有無，心不全の有無の 7 項目であった．該当した 7 つの関連因子により多変量ロジスティック回帰分析を行った．その結果，独立した有意な関連因子として年齢〔オッズ比（OR）
1.04 ，95%信頼区間（C.I.）1.01-1.07 ，P < 0.01〕，
性別〔オッズ比（OR）0.54 ，95%信頼区間（C.I.）
0.30-0.98 ，P = 0.04〕が抽出された（表 2）．
3．ROC 曲線によるカットオフ値の算出
浮腫発現の有無を予測するための年齢のカットオフ値は，ROC 曲線から 73 歳と算出された（図 2）．このときの感度は 68.2%，特異度は60.9%であった．また，ROC 曲線下面積は 0.649であった．
4．考 察図 2 ROC curve for age and edema related
CCB

わが国では高齢化が進んでおり，過去の高齢以上の高齢者となる見込みである．また，高齢化の状況及び今後の高齢化の推移については，者は非高齢者に比べ薬物有害事象の出現率が平成 28 年版厚生労働白書－人口高齢化を乗り高く，高齢者という special population における

越 え る 社 会 モ デ ル を 考 え る －医薬品の安全性に関する情報の集積は重要な（ https://www.mhlw.go.jp/wp/hakusyo/kousei/16/

取り組みであると考えられる．これまで CCBdl/all.pdf,2019/08/01）として一般公開されてお投与における浮腫の頻度が高齢者で増加する

り，1950 年時点で 5％に満たなかった高齢化率ことを示す明らかなエビデンスや危険因子の（65 歳以上人口割合）は，1985 年には 10.3％，報告はなかった．また，これまでは保険薬局と2005 年には 20.2％と急速に上昇し，2015 年は医療機関における医薬品の副作用に関する情26.7％と年々上昇しており，2060 年まで一貫し報共有は十分ではなく，課題が多いとされておて高齢化率は上昇していくことが見込まれてり，保険薬局から医療機関への副作用に関するいる． 2060 年時点では約 2.5 人に 1 人が 65 歳

報告，情報共有を行うことで薬物治療の安全性
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確保に薬局薬剤師が貢献できる可能性が示唆63.3%，6.7%であり，シルニジピンはアムロジされてきた 7,8)．そこで今回，保険薬局におけピンと比較し，下肢浮腫発現率が有意に少ない

る薬歴を基に，CCB 内服中患者の浮腫発現率とされている 10)．また，Shetty らの報告では，を高齢者と非高齢者の 2 群間で比較した．また

アムロジピンからシルニジピンへの変更を行

CCB 内服中の浮腫発現の有無により 2 群に分うことで下肢浮腫の軽減がみられたとされてけ，浮腫発現関連因子の検討を行った．

いる 11)．しかし，本研究の結果からは CCB の本研究において，CCB 内服中の浮腫発現率

種類は浮腫発現の危険因子には該当しなかっは高齢者で 18.4%，非高齢者で 7.9%であり，浮た．本研究において使用された CCB の多くは腫発現率は高齢者において有意に高かった．まアムロジピンやニフェジピンであり，シルニジた，単変量解析の結果をもとに，多変量ロジスピンは 13 例と少数であったことがその一因とティック回帰分析を行い，年齢，性別が浮腫発なった可能性も考えられる．Makani らの報告

現の関連因子に該当した．CCB 内服中患者のでは，CCB にレニンアンギオテンシン系阻害浮腫発現に年齢が関係していることが判明し薬を併用した場合，CCB 単剤に比べ，浮腫の発たことは新しい発見であった．Messerli らの報

現率が 38%低かったとされている．
その中でも，

告では，男性と比べ女性が血管拡張性浮腫を生CCB に ACEI を併用した場合は CCB 単剤に比じやすいとされており 6)，本研究においても同

べ，浮腫の発現率が 54%低く，CCB に ARB を様の結果であった．また，Messerli らの他の報併用した場合は CCB 単剤に比べ，浮腫の発現

告では，アムロジピン 5mg，10mg，ニフェジピ率を 21%低かったとされている 12)．しかし，

ン 30mg，60mg における浮腫発現率はそれぞれ

本研究の結果からは ARB または ACEI の併用5%，24%，5%，15%であり，CCB による浮腫有無は浮腫発現関連因子には該当しなかった．

は用量依存的に増加するとされているが 5)，本Makani らの報告で解析された臨床試験におい研究の多変量ロジスティック回帰分析の結果て用いられた CCB の用量は低用量から高用量において，CCB の高用量投与の有無は浮腫発と幅広く，また，ARB や ACEI の用量について現関連因子に該当しなかった．Messerli らの報は高用量のものが複数含まれていたことが本告において，ニフェジピンの投与量が 60mg の研究結果との相違を生み出した可能性が考え症例を高用量とみなし，本研究ではニフェジピられる．

ンの投与量が 40mg を超える症例を高用量とみ本研究ではさらに，臨床的な危険値を予測すなしており，その差異が本研究結果との相違をるために ROC 解析を行ったところ，年齢のカ生み出した可能性が考えられる．CCB によるットオフ値は 73 歳であった．73 歳以上の高齢

浮腫発生の機序は，細動脈拡張による毛細血管者が浮腫発現関連因子であることを示唆する

圧亢進に伴う滲出液の増加が原因の一因と考ものであり，臨床に活用できる具体的な数値でえられており 6)，CCB の中でも N 型 Ca チャネあると考えられる．

ルへの作用をもつシルニジピンや ACEI，ARB

保険薬局において臨床検査値の入手が困難

は輸出細動脈拡張作用を有するため，CCB にな症例が多く，各種検査値を含めた解析を行うよる浮腫の軽減に寄与した報告がある

5,10,11,12)．

ことができなかった点，また，浮腫の有無の判

Adake らの報告では，アムロジピン及びシルニ定が薬歴からの調査であり，患者の訴えに基づジピンによる下肢浮腫発現率はそれぞれき，医師の確定診断に基づくものではなかった
131131

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中村ら；カルシウム拮抗薬内服中の浮腫発現関連因子の検討

3) Rothschild JM, Bates DW, Leape LL,点，後ろ向きの調査であった点が今後の検討課

Preventable medical injuries in older patients,

題である．
本研究より，CCB 投与における浮腫発現関Arch Intern Med, 2000; 160: 2717-2728.

連因子として，年齢，性別を見出し，さらに年4) 日本高血圧学会高血圧治療ガイドライン作齢の臨床的カットオフ値として 73 歳を検出し成委員会,高血圧治療ガイドライン 2019, ラ

た．CCB 投与患者が高齢者である場合や女性

イフサイエンス出版, 東京, 2019; pp.139-である場合は浮腫発現により注意が必要であ151.

る．ただし，本研究は高齢者に対する CCB の

5) Messerli FH, Oparil S, Feng Z, Comparison of

投与や女性に対する投与を否定するものでは

efficacy and side effects of combination therapy一切ない．本研究結果が高齢者の安全な薬物療of angiotensin-converting enzyme inhibitor法の発展に寄与することを祈念する．

(benazepril) with calcium antagonist (eithernifedipine or amlodipine) versus high-dose
calcium antagonist monotherapy for systemic

謝辞

hypertension, Am J Cardiol, 2000; 86: 11821187.

岐阜薬科大学在宅チーム医療薬学寄附講座
は，（株）ゆうホールディングスの寄附金にて支援

6) Messerli FH, Vasodilatory edema: a common

されている．岐阜薬科大学地域医療薬学寄附講

side effect of antihypertensive therapy, Am J

座は，ウエルシア薬局（株）の寄附金にて支援さHypertens, 2001; 14: 978-979.
7) 上田幹子，仁木一順，上田紘子，大石美奈子，れている．

上島悦子，口腔機能に着目した医歯薬連携
利益相反の必要性―口腔領域の副作用に対する保険薬局の役割―, 医療薬学, 2017; 43: 320-327.
8) 飯原なおみ，西尾貴之，横田ひとみ，吉岡貴開示すべき利益相反はない．

代，岩本明彦，小比賀信茂，小坂信二，十河
引用文献

八重子，安西英明，保険薬局において副作用を疑う症例に対応する際の課題, 医薬品1) 日本老年医学会・日本医療研究開発機構研情報学, 2012; 13: 194-198.

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easy-to-use software 'EZR' for medical statistics,

ドライン 2015”, メジカルレビュー社, 東Bone Marrow Transplantation, 2013; 48: 452-

京, 2015, pp.12-16.

458.

2) 鳥羽研二，秋下雅弘，水野有三，江頭正人，

10) Adake P, Somashekar HS, Mohammed Rafeeq

金承範，阿古潤哉，寺本信嗣，長瀬隆英，長PK, Umar D, Basheer B, Baroudi K,野宏一朗，須藤紀子，吉栖正雄，難波吉雄，Comparison of amlodipine with cilnidipine on

松瀬健，大内尉義，老年者の薬物療法 薬剤

antihypertensive efficacy and incidence of pedal

起因性疾患, 日本老年医学会雑誌, 1999; 36:

edema in mild to moderate hypertensive

181-185.

individuals: A prospective study, J Adv Pharm132132

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12) Makani H, Bangalore S, Romero J, Wever-11) Shetty R, Vivek G, Naha K, Tumkur A, Raj

Pinzon O, Messerli FH, Effect of renin-A, Bairy KL, Excellent tolerance toangiotensin system blockade on calcium

cilnidipine

channel blocker-associated peripheral edema,inhypertensives

with

amlodipine -induced edema, N Am J Med

Am J Med, 2011; 124: 128-135.

Sci, 2013; 5: 47-50.

133133