信州医誌，71⑷：225～233，2023

抗 PD-1抗体薬治療により長期の病勢コントロールが得られている
MSI-H/dMMR 転移性上行結腸癌の１例中村学1）＊ 中 山淳2）１） 飯山赤十字病院外科
2） 信州大学医学部分子病理学教室

Programmed Death 1 Blockade Therapy with Long-lasting Disease Control
in a Metastatic Ascending Colon Carcinoma with High-level Microsatellite
Instability/Mismatch Repair Deficiency : Literature Review of the Case Report
Manabu Nakamura1） and Jun Nakayama2）
1） Department of Surgery, Iiyama Red Cross Hospital2） Department of Molecular Pathology, Shinshu University School of Medicine
A 70-year-old woman was admitted to our hospital because of anemia with headache and nausea. As aresult of anemia workup, she was diagnosed with ascending colon cancer with a para-aortic lymph nodemetastasis. Ileocecal resection and excision of an enlarged para-aortic lymph node were performed. Histopathological diagnosis of the resected specimen was poorly differentiated adenocarcinoma (solid type) with somemucinous carcinoma, and the metastatic lymph nodes showed differentiation into mucinous carcinoma. Immunohistologically, CD8＋T cell infiltration was observed in the cancer tissue, but mucinous carcinoma in the metastatic lymph nodes showed sparse CD8+T cell infiltration. During chemotherapy for liver metastases aftersurgery, lymph node metastases appeared near the hepatic hilum. The histology of lymph node metastases wasdiagnosed as mucinous carcinoma based on CT findings, and pembrolizumab was administered due to microsatellite instability-high.Twenty-two months after the start of treatment with pembrolizumab, the metastaticlymph nodes were judged to be in partial response and have maintained the reduction. The disappearance ofliver metastases was confirmed 25 months after the start of pembrolizumab treatment. In our case, the time topartial response in the metastatic lymph nodes was longer than the reported median time to objective responseto pembrolizumab. It is possible that the differentiation into mucinous carcinoma at the metastatic site caused
the suppression of the infiltration of CD8-positive T cells into cancer cell clusters. The difference in time toresponse between mucinous and non-mucinous carcinoma in patients treated with immune checkpoint inhibitor
is a matter for further study. Shinshu Med J 71 : 225―233, 2023
(Received for publication December 13, 2022 ; accepted in revised form March 15, 2023)
Key words : metastatic ascending colon cancer, mucinous carcinoma, MSI-H, Pembrolizumab
転移性上行結腸癌，粘液癌，MSI-H，Pembrolizumab
Ⅰ 緒言

チ 修 復 機 能 欠 損（ mismatch repair deficiency 以 下dMMR）を示す転移性大腸癌は68 ％が右側結腸にみ高頻度マイクロサテライト不安定性（microsatellite

られ，免疫チェックポイント阻害薬の効果が期待できinstability-high 以下 MSI-H）または DNA ミスマッる1）2）。今回我々は，抗 programmed death 1（以下 PD-1）＊

抗体薬である Pembrolizumab 投与により長期間の病Corresponding author：中村
飯山市大字飯山226-1〒389-2295

飯山赤十字病院外科

E-mail : manabu0831@live.jp

No. 4, 2023

学勢コントロールが得られ，また病理組織学的に転移巣で興味ある粘液癌への分化を認めた MSI-H/dMMR225

中村・中山図１ 術前術後の腹部 CT
ａ：術前造影 CT。腹部大動脈と下大静脈の間に腫大したリンパ節（矢印）を認める。
ｂ：術後２か月の単純 CT。肝に３か所の転移（矢頭）を認める。
ｃ，ｄ：術後７か月の化学療法中の造影 CT。肝転移（矢頭）は縮小しているが，肝門部付近に計３個の囊胞状腫瘤（転移リンパ節）（矢印）が出現した。

上行結腸癌例を経験したので報告する。
Ⅱ 症

例に進行癌を認め，生検で por1と診断された。腹部 CT
では大動脈周囲に腫大リンパ節を１個認めた（図１ａ）。

患者：70代，女性。

入院時現症：体温36.9 ℃, 血圧178/110 mmHg，脈主訴：嘔気，頭痛。

拍85回 / 分，呼吸回数16回 / 分，SpO2 98 ％。眼瞼結既往歴：高血圧，虫垂炎術後，腎機能障害，脂質異膜に貧血がみられた。腹部所見は平坦かつ軟で，圧痛常症，右人工肩関節置換術後，左肩腱板断裂。
飲酒歴：なし。
喫煙習慣：なし。

や腫瘤を認めなかった。他の身体所見に異常はなかった。
入院時血液検査所見：WBC 5560/μL（neutron 75.5

内服薬：バルサルタン，アトルバスタチン，トラマ％），Hb 7.4g/dL，Hct 26.3 ％，Plt 36.3×104/μL，

ドール・アセトアミノフェン配合剤，ロキソプロフェ

LDH 224 U/L，BUN 21.0 mg/dL，Cre 1.00 mg/dL，ンナトリウム，レバミピド，デュロキセチン。

eGFR 41.1，CRP 0.46 mg/dL，Fe 12 μg/dL，フェ家族歴：両親に悪性疾患なし。10人姉弟，弟が肺癌，姉が大腸癌（発症は80代）。
現病歴：数日前からの体動に伴う頭痛と嘔気を主訴

リチン５ng/mL と異常値を示した。腫瘍マーカーは
CEA 5.8 ng/dL，CA19-9 30.1 U/mL の結果で，CEAが軽度高値であった。に受診した。血液検査で鉄欠乏性貧血が認められたた

手術所見：遠隔リンパ節転移を伴う上行結腸癌の診め，精査を行った。下部消化管内視鏡検査で上行結腸断で開腹手術を施行した。回盲部切除術と大動脈周囲226

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抗 PD-1抗体薬が長期奏効している転移性大腸癌

図２ 原発巣と大動脈周囲転移リンパ節の HE 染色
ａ：原発巣。低分化腺癌（por1）主体で，一部に粘液癌を認める。
（×40）
ｂ：ａ□枠内の拡大像。
（×200）
ｃ：大動脈周囲転移リンパ節。粘液癌の組織像である。
（×20）
ｄ：ｃ□枠内の拡大像。
（×200）の腫大リンパ節１個の摘出を行い，腹膜転移や肝転移質と連続した部位の癌細胞ではみられるが，粘液湖内の所見はなかった。の癌細胞集塊では極少数であった。粘液湖内には CD8

病理組織学的検査所見（図２）：癌細胞は por1主体で一部は tub2と muc からなり，癌組織にリンパ球浸潤を認めた。

陽性Ｔ細胞を確認できなかった。
癌細胞遺伝子検査：RAS 遺伝子変異陽性（KRASG12D 変異），BRAF V600E 遺伝子変異陰性，MSI-H。

Ａ，２型，70×40 mm，por1＞tub2＋muc，Ly1c，術後経過：入院後，QOL の低下が著しいためリハ

V1b，T3N1bM1a（LYM）Stage Ⅳa。リンパ節転移ビリを行い，術後42日目に杖歩行退院となった。術後：#201 2/20，#202 0/2，#203 0/3，#216 1/1。

２か月の採血と腹部単純 CT で，CEA（63.2 ng/dL）

転移リンパ節については， 腸管傍は por1＞muc，大動脈周囲は muc の所見であった。と CA19-9（114.7 U/mL）の著増及び３か所の肝転移を認めた（図１ｂ）。CT 検査から14日後の肝単純原発巣と大動脈周囲転移リンパ節の免疫染色所見

MRI では肝転移の急速な増大がみられ，MRI 所見か（図３-５）：原発巣と転移リンパ節は，DNA ミスマッ

ら転移巣に粘液成分が示唆された（図６）。手術治療

チ修復タンパク質の一つである MutL homolog 1（以下を希望されず，化学療法として内服治療を希望したの

MLH1）陰性より dMMR（DNA ミスマッチ修復機能で腎機能障害（eGFR 46mL/min）を考慮して UFT欠損）と判定した。原発巣では部位によって程度の差＋calcium folinate 療法を開始したが，食欲不振と倦はあるが，癌組織に CD8陽性Ｔ細胞浸潤がみられた。

怠感のため１コースで中止した。 術後３か月から転移リンパ節の粘液癌では，CD8陽性Ｔ細胞浸潤は間FOLFIRI 療法を開始し，計７コース投与した。経過No. 4, 2023

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中村・中山図３ 原発巣の病理組織学的所見（矢頭は，ｂ，ｃ，ｄでは癌部と非癌部の境界を，ｆでは癌細胞集塊と間質の境界を示す）
ａ：HE 染色。大腸粘膜と癌組織（por1）を示す。
（×100）
ｂ，ｃ：ａ□枠内の MLH1免疫染色。癌細胞は陰性。ｂ（×100），ｃ（×200）
ｄ：ａ□枠内の CD8免疫染色。癌組織内に CD8陽性Ｔ細胞を認める。
（×200）
ｅ：HE 染色。癌組織（por1）を示す。
（×200）
ｆ：ｅ□枠内の CD8免疫染色。癌細胞集塊内と間質に CD8陽性Ｔ細胞を認める。
（×400）

中に Bevacizumab を追加したが，左下肢深部静脈血免疫関連有害事象による皮膚症状と小脳出血発症のた栓症のため２回の投与で中止した。術後７か月の腹部め計２回休薬した。Pembrolizumab 投与開始22か月

CT で肝転移は縮小していたが，肝門部付近に計３個後（術後30か月）の CT で，転移リンパ節に関してはの嚢胞状腫瘤を認め，臨床経過と CT 所見より肝転移部分奏効の判定（RECISTv1.1で効果判定）となり巣からの粘液癌の新規リンパ節転移と診断した（図１（図７ａ-ｃ）， 投与開始25か月後（術後33か月） のｃ，ｄ）。MSI-H より，術後８か月から抗 PD-1抗体

CT で肝転移はすべて同定困難となった（図７ｄ）。

薬である Pembrolizumab 投与へ変更し，投与開始日

その後も転移リンパ節はさらに縮小し，新たな転移はの腫瘍マーカーは CEA 6.6 ng/dL，CA19-9 45.8 U/出現していない。腫瘍マーカーに多少の変動がみられ，mL でいずれも高値であった。200 mg ３週間隔投与

術後48か月の採血では CEA5.1 ng/dL，CA19-9 45.2で開始し，その後400 mg ６週間隔投与へ変更した。

U/mL と軽度高値である。Pembrolizumab の投与回治療により CEA と CA19-9は一時基準値内まで低下

数は200 mg/ 回が22回，400 mg/ 回が16回になり，現したが，その後 CA19-9値が漸増するため術後16か月在も投与を継続している。

から CT 検査を３か月毎に行い転移巣の評価を行った。
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抗 PD-1抗体薬が長期奏効している転移性大腸癌

図４ 大動脈周囲転移リンパ節の病理組織学的所見（ｃとｄの矢頭は，非癌部と癌部の境界を示す）
ａ：HE 染色。粘液癌が転移し，辺縁にリンパ節組織が残っている。
（×100）
ｂ：ａの拡大。（×200）
ｃ：ｂと同じ部位の MLH1免疫染色。粘液癌細胞は陰性である。
（×200）
ｄ：ｂと同じ部位の CD8免疫染色。CD8陽性Ｔ細胞は癌細胞集塊に極少数浸潤しているが，粘液湖内には認めない。（×200）

Ⅲ 考察

MSI-H/dMMR 切除不能進行・転移大腸癌に対しての二次治療以降として，CD8陽性Ｔ細胞を活性化させMSI-H/dMMR 大腸癌は大腸癌全体の12-16 ％に認る抗 PD-1抗体薬である Pembrolizumab の投与が可め，直腸から上行結腸へと順次頻度が増加して上行結能になり，その後一次治療からの適応が認められた。

3）
4）。その発生には遺伝性素臨床試験での Pembrolizumab による全奏効割合は，因に伴う発癌（Lynch 症候群） と散発性があるが，２レジメン以上と１レジメン以上の化学療法歴で分け約2/3は散発性である 4）。MSI-H/dMMR 大腸癌は，た２つのコホートからなる治療抵抗群では共に33 ％，腸癌全体の37 ％を占める

5）

Roth ら によると stage Ⅱの22 ％，stage Ⅲの12 ％を一次治療例では43.8 ％の結果であった1）2）。通常の化

占め，Akagi ら 6）が切除不能または転移性大腸癌の学療法が効きにくく予後不良な BRAF 変異陽性を伴3.78 ％に認めたと報告している。MSI-H/dMMR 大う症例に対しても効果を示す可能性がある7）1）2）。臨床

腸癌は癌の進行に伴いその比率は低下し，さらに遠隔試験での治療期間は最長約２年から２年半で，奏効例転移も減少する

4）5）。その組織型では低分化腺癌や粘液癌に多い7）8）。
MSI-H/dMMR 大腸癌は microsatellite stable/proficient MMR（以下 MSS/pMMR）大腸癌と比較して，の82.6 ％は２年以上効果が維持される1）2）。本症例は３年３か月投与を継続しているが，奏効例では単剤でも長期間病勢コントロールが得られることを示している。

癌組織内に CD8陽性Ｔ細胞の浸潤が多くみられるが，最近の研究では， 大腸癌の原発巣と転移巣での腫瘍細胞によりその抗腫瘍活性が抑制されている9）10）。

MSI/MMR の不均一性がわかってきた11）12）。一致率は原No. 4, 2023229

中村・中山図５ 大動脈周囲転移リンパ節の癌部の病理組織学的所見
ａ：HE 染色。粘液湖内の癌細胞を示す。
（×200）（×400）
ｂ：ａの CD8免疫染色。一部の癌細胞集塊に極少数の CD8陽性Ｔ細胞浸潤がみられ，粘液湖内には認めない。
ｃ：HE 染色。間質と広く連続している癌細胞を示す。
（×200）
ｄ：CD8免疫染色。間質と連続している癌細胞集塊には，CD8陽性Ｔ細胞浸潤を認める。間質にも CD8陽性Ｔ細胞の浸潤を認めるが，粘液湖内には認めない。
（×400）

発巣 MSI-H/dMMR で88.1 ％，原発巣 MSS/pMMR性化や腫瘍局所へのリンパ球浸潤が抑制され，癌細胞で96.9 ％とほとんどの症例で一致するが， 原発巣が免疫監視機構から逃避している可能性が指摘されてMSI-H/dMMR で は 腹 膜 転 移 と 卵 巣 転 移 に お い ている 14）-18）。間質のリンパ球が粘液湖内への遊走を拒MSS/pMMR へ変異する傾向が高い。一方，原発巣まれる原因は不明であるが，病理組織学的に本症例のMSI-H/dMMR の肝転移や肺転移，遠隔転移リンパ転移リンパ節では粘液癌細胞集塊が CD8陽性Ｔ細胞

12）

節では一致率が高く ，本症例でも大動脈周囲リンパを含まない粘液湖に囲まれ，特に粘液湖内の癌細胞集節の dMMR が確認でき，新規リンパ節転移巣に対し塊では CD8陽性Ｔ細胞浸潤が極めて少数であった。て Pembrolizumab の効果が期待できた。

このような所見は，癌の進行とともに宿主の抗腫瘍免

本症例では原発巣の組織像は低分化腺癌（充実型）疫機構から逃避する方向へ進化し，結果として遠隔転が主体であるが，転移リンパ節では粘液癌への分化方移巣では免疫チェックポイント阻害薬の効果が薄れる向を示した。肝 MRI 所見より肝転移巣に粘液産生癌ことを示している。

が含まれ，さらに肝転移からの転移と考えられる肝門本症例では Pembrolizumab が奏効して肝転移は消部付近の転移リンパ節の癌細胞は，画像診断で充実性失し，新たな転移を認めていない。一方，化学療法中成分を指摘出来ないため，細胞外への粘液分泌能力がに出現した転移リンパ節に関しては，２回の休薬があっより高度に分化した粘液癌であると考えられた。このたが治療開始後22か月で部分奏効と判定できた。Pem-13）

ような画像所見は大腸粘液癌の原発巣でもみられる 。

brolizumab 投与による客観的奏効までの期間中央値

癌細胞由来の粘液または粘液層のためリンパ球の活が4.3か月（範囲；1.8-24.9か月），3.9か月（範囲；230

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抗 PD-1抗体薬が長期奏効している転移性大腸癌

図６ 術後２か月の肝単純 MRIａ：（拡散強調像，ｂ＝1,000s/mm2）３個の肝転移を認める。
b1：（T2WI），b2：（ADC map）肝転移巣の内部は高信号を示し，粘液成分の存在を示唆する所見である。

図７ Pembrolizumab 投与後の腹部造影 CT
ａ，ｂ，ｃ：Pembrolizumab 投与22か月後。転移リンパ節は35 ％縮小し，PR と判定した。肝転移巣３個のうち２個は同定できない。尾状葉の転移巣は著明に縮小している（○内）。肝外側区域に血管腫を認める。
ｄ：Pembrolizumab 投与25か月後。尾状葉の転移巣も同定困難となる。
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中村・中山1.8-12.5か月），2.2か月（範囲；1.8-18.8か月）であRAS 変異陰性及び BRAF V600E 変異陽性である点が1）2）。

異なる。Tran ら23）は跳躍転移については触れていな

このことは，新規リンパ節転移で粘液癌が CD8陽性

いが，遠隔リンパ節転移頻度に関して MSI-H と MSS

Ｔ細胞の機能を抑制していることを示唆し，病理組織はそれぞれ48 ％，34 ％であるが有意差はないとして学的所見と一致する。

いる。さらに MSI-H 大腸癌は右側結腸に多く，逆にることと比較すると，緩徐に奏効したことになる

Pembrolizumab の MSI-H/dMMR 切除不能進行・右側結腸での大動脈周囲リンパ節への跳躍転移は左側

転移大腸粘液癌に対する治療効果について，医学中央より希少である 2）3）21）。これらのことから，遠隔リン

雑誌では「大腸癌」，「転移」，「粘液癌」，「Pembroli-パ節への跳躍転移の原因として，MSI-H 癌細胞が領zumab」を，PubMed では「colorectal cancer」，「mu-域リンパ節を通り抜けする特性を備えているというよ

cinous adenocarcinoma」，「metastasis」，「Pembroli-りは，リンパ流などの跳躍経路が存在する可能性が高zumab」をキーワードとして検索したところ，わずいと考えられる21）。

か二つの症例報告を得ただけであった 19）20）。１例は

Ⅳ 結stable disease を維持し，もう１例は転移巣の増悪傾語向のため化学療法＋放射線治療へ移行していた。また，

我々は，抗 PD-1抗体薬治療により長期の病勢コン増悪例では転移リンパ節への治療が行われ，臨床症状トロールが得られている MSI-H/dMMR 転移性上行の改善，腫瘍マーカーの正常値化，さらに PET/CT結腸癌の症例を経験した。本症例からは，粘液癌へので腫瘍の代謝活性低下を認めたにもかかわらず，リン分化は宿主の抗腫瘍免疫監視機構や免疫チェックポイ

20）パ節は増大していた 。粘液癌の治療効果判定では，ント阻害薬から逃れるための癌細胞の進化と捉えるこ

標的病変径の測定に癌細胞による粘液分泌量と細胞外とができる。免疫チェックポイント阻害薬が適応され粘液の吸収速度も影響していると考えられ，非粘液癌

る大腸癌では，粘液癌と非粘液癌との間に奏効までのと異なる判定を呈する可能性がある。この点も含めて，期間にどの程度の差があるのか，また治療効果判定に粘液癌と非粘液癌の Pembrolizumab による治療効果

粘液湖がどのような影響を及ぼすか，今後解析すべきの相違については，今後の症例集積で明らかにする必課題である。

要がある。

Ⅴ 謝

我々は以前に遠隔リンパ節への跳躍転移を認めた横飯山赤十字病院医療技術部 松浦博之技師長には本行結腸癌例を報告し，その転移経路について考察し21）

た 。本症例では腸管傍リンパ節から大動脈周囲リン
22）

パ節への跳躍転移が発生した。吉田ら も同様の遠隔辞

論文の執筆にあたり，病理に関して大変お世話になりました。心より感謝申し上げます。

リンパ節転移を伴う MSI-H 盲腸癌を経験しているが，文献1） Le DT, Kim TM, Cutsem EV, et al : Phase II open-label study of pembrolizumab in treatment-refractory, microsatellite
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232

信州医誌ol. 71

抗 PD-1抗体薬が長期奏効している転移性大腸癌
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（Ｒ 4. 12. 13 受稿；Ｒ 5. 3. 15 受理）

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