厚生労働科学研究費補助金	
 	
 地球規模保健課題推進研究事業	
 （H25-地球規模-指定-008）	
 	
 医療機器規格の国際標準化を支援する	
 体制構築に関する研究	 平成 25 年度	  総括・分担研究報告書	
 研究代表者	
  新見伸吾	 	 平成 26(2014)年 5 月

平成 25 年度	
  厚生労働科学研究費補助金	
 地球規模保健課題推進研究事業（H25-地球規模-指定-008）	
 医療機器規格の国際標準化を支援する体制構築に関する研究目	
  次Ⅰ．総括研究報告書	
 医療機器規格の国際標準化を支援する体制構築に関する研究（新見伸吾）	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 1	
 
	
 
	
 
Ⅱ．分担研究報告書	 (1)ISO/TC 共通窓口の試験的開設及び啓蒙活動に関する研究（中岡竜介）	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 15	
 
(2)歯科用 CAD/CAM によるセラミック加工法等の国際標準化に	 	  	 関する研究（大熊一夫）	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 36	
 
(3)医用材料規格の新規提案に向けた検証実験に関する研究（蓜島由二）	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 59	
 
	
 
	
 
Ⅲ．研究成果の刊行に関する資料	
 (1)一覧表	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 79	
 
(2)ISO/TC150/SC7 の現状と課題	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
 	
 	
 80	
 
	
 
	
 

協力研究者一覧	
 
	
 
野村祐介	
  	
  国立医薬品食品衛生研究所	
 
福井千恵	
  	
  国立医薬品食品衛生研究所	
 
小園	
  知	
  	
  国立医薬品食品衛生研究所	
 
河上強志	
  	
  国立医薬品食品衛生研究所	
 伊佐間和郎	
  国立医薬品食品衛生研究所	
 
吉田	
  緑	
  	
  国立医薬品食品衛生研究所	
 
井上	
  薫	
  	
  国立医薬品食品衛生研究所	
 
森川朋美	
  	
  国立医薬品食品衛生研究所	
 
市村亮平	
  	
  国立医薬品食品衛生研究所	
 
前田	
  潤	
  	
  国立医薬品食品衛生研究所	
 
高橋美和	
  	
  国立医薬品食品衛生研究所	
 小川久美子	
  国立医薬品食品衛生研究所	
 
熊田秀文	
  	
  神奈川歯科大学	
 
浜田信城	
  	
  神奈川歯科大学	
 
藤澤彩乃	
  	
  東京大学	
 
鄭	
  雄一	
  	
  東京大学	 山﨑佳世	  	  民生科学協会	
 
新藤智子	
  	
  食品薬品安全センター	
 
神谷正己	
  	
  日本画像医療システム工業会	
 
野田	
  穆	
  	
  日本歯科商工協会	
 
鈴木数広	
  	
  日本医療機器テクノロジー協会	
 
中村義一	
  	
  株式会社リボミック	
 
宮川	
  伸	
  	
  株式会社リボミック	
 
金	
  	
  玲	
  	
  株式会社リボミック	
 
柚場俊康	
  	
  川澄化学工業株式会社	
 
坂口圭介	
  	
  テルモ株式会社	
 
谷川隆洋	
  	
  テルモ株式会社	
 
犬飼香織	
  	
  テルモ株式会社	 竹ノ内美香	
  テルモ株式会社	 Ⅰ．総括研究報告書

総括研究報告書
平成 25 年度厚生科学研究費補助金（地球規模保健課題推進）研究事業	
 	
 医療機器規格の国際標準化を支援する体制構築に関する研究（H25-地球規模-指定-008）	
 
	
 

	
 
研究代表者	
  	
  新見	
 伸吾	
  	
  国立医薬品食品衛生研究所	
 医療機器部	 研究分担者	
  	
  蓜島	
 由二	
  	
  国立医薬品食品衛生研究所	
 医療機器部	
 
	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  中岡	
 竜介	
  	
  国立医薬品食品衛生研究所	
 医療機器部	
 
	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  大熊	
 一夫	
  	
  日本歯科大学新潟生命歯学部歯科理工学講座	
 
	
 
	
 
研究要旨	
 
	
 
	
  本研究では、「国際標準化機構（ISO）及び国際電気標準会議（IEC）における医療機器の各種国際規格の策定に関する研究（H23-地球規模-指定-003）」において策定した「医療機器規格・基準の国際標
準化戦略に係る政策的提言」を具体的に実行する体制の構築に資する施策として、幾つかの ISO/TCの活動をサポートする窓口を試験的に開設し、その実用可能性を検証すると共に、国際標準に関する
世界情勢を周知する啓蒙活動を行った。また、新規規格の提案や国際規格の改定作業を通じて国際標準化に必要な戦略等に関する情報を収集することを目的として、材料開発分野、試験法分野及び歯科分野においてケーススタディを実施した。	
 	
  国際標準化戦略窓口の試験的設立については、ISO/TC194、TC198 及び TC150/SC7 の協力を得て再生医療製品に関連する情報の収集と配信を行うための HP を開設した。また、ソフトウェアの品質評価とネットワークに接続する医療機器のセキュリティ対策に係る規格は ISO/TC210、ISO/TC215 及びIEC/TC62 が担当しているが、各団体の情報を一元化する体制を整備した。啓蒙活動については、国際標準化に係る認知度と考え方のほか、参画状況やエキスパートの待遇等を把握するため、国内企業の経営陣を対象としたアンケート調査を実施した。また、産官学の専門家を講師として招き、医療機器開発の留意点と国際標準化をテーマとした講演会を開催した。材料開発分野のケーススタディとして、精巣への影響評価を中心とした DOTP のラット亜慢性毒性試験を実施した結果、DOTP が DEHP の有益な代替可塑剤となり得る可能性を見出した。また、FGF2 捕捉型 RNA アプタマーの有用性評価については、
候補アプタマーの創製と PEG ブラシ表面の作製が完了した。試験法分野のケーススタディとして、
ISO/TC194/WG9 において実施されている溶血性試験ラウンドロビンテストを支援したと共に、処方を改良した溶血性試験用陽性対照材料 Genapol	
 X-080 含有 PVC シートを同ラウンドロビンテスト用標準品として提供した。歯科分野のケーススタディとしては、日本が提案した新規業務項目「Accuracy	
 of	
 machined	
 indirect	
 restorations	 – 	
 Test	 methods	
 and	
 marking」において規定された方法論をタイと連携して検証した。また、2013 年 9 月に開催された ISO/TC106/SC9/ad-hoc5 会議において討議した
結果、5 ヵ国によるインターラボラトリテストを実施することが決定されたと共に、本提案規格を CD
ステージに進めることが承認された。

Ａ．研究目的	 近年、国際市場の拡大に伴い、医療機器に関する各国の法規制を整合化する動きが活発化している。GHTF ではグローバルな整合作業が進められており、その他、ISO や IEC では医療機器の性能や試験法等、有効性と安全性に関する各種規格・基準の国際整合化が行われている。医療機器については、品質維持の観点から国内法
規への適合が求められると共に、主に通商上の観点から国際規格への適合も要求される。すなわち、我が国の優れた製品

を世界的に流通させるためには、日本の国内法規における要求事項を反映した国
際規格を作成し、運用することが最適と言える。また、日本は医療機器開発において先進的な技術力を持つことから、国際的な優位性を確立することが可能な状況にある。例えば、製品や材料の性能評
価等に関する技術については、差別化による高付加価値化を狙い、新たな市場を開拓していくことが重要である。このため、研究開発段階から標準化を視野に入れたプロジェクトを推進すると共に、国際標準策定に必要なデータ取得、ラウン
ドロビンテスト等を産業界と一体となり推進することが必要である。	
 	
  医療機器産業は急成長しており、世界的競争が激化しているが、国内で使用されている医療機器は輸入が年々拡大している。2010 年では 0.6 兆円の貿易赤字となっているのが現状であり、日本のモノづくりの力が生かされていない。米国・
FDA/ANSI、ドイツ・DIN、フランス・AFNOR、
英国・BSI 等、主要国には国内・国際規格に関与する国家機関が存在し、基礎デー
タの収集や保持も行っている。日本にはJISC/JSA があるが、諸外国の関連機関と比較して実質的に対等の機能を果たしていないと思われる。また、デファクト標
準に頼っていた我が国の医療機器関連企
業はデジュール標準の時代が到来していることを認識する必要がある等、我が国における国際標準化に係る環境や意識は他国と比較して立ち後れているのが現状である（図 1）。	
 	
  このような背景の中、現在までに国内の医療機器の評価手法、必要な基準の策定、国際的な整合等に関する研究や活動は行われて来ているが、日本発の良質な医療機器を障壁なく国際的に進出させる環境を整備する戦略的な研究は実施されていなかったため、平成 23,24 年度厚生
労働科学研究費補助金（地球規模保健課
題推進）研究事業「国際標準化機構（ISO）
及び国際電気標準会議（IEC）における医療機器の各種国際規格の策定に関する研究（H23-地球規模-指定-003）」において、国際的に提案できる基準の選別や原案策定過程への提案を含めて、国際標準化活動を国家的にサポートする体制の構築や戦略的な考え方等を取りまとめた「医療機器規格・基準の国際標準化戦略に係る政策的提言」を策定した。	
 本研究では、この政策的提言を具体的に実行する体制の構築に資する施策として、幾つかの ISO/TC の活動をサポートする窓
口を試験的に開設し、その実用可能性を検証すると共に、国際標準に関する世界情勢を周知する啓蒙活動を行った。また、新規規格の提案や国際規格の改定作業を通じて国際標準化に必要な戦略等に関する情報を収集することを目的として、材料開発
分野、試験法分野及び歯科分野においてケーススタディを立ち上げ、検証データ等を収集した（図 1）。	
 
	
  本研究においては、以下に示した 3 件の分担研究課題を実施している。各課題の方法、結果及び考察等の詳細については、該当する分担研究報告書を参照して頂きたい。	 	
 <サポート窓口の開設と啓蒙活動>	
 ISO/TC 共通窓口の試験的開設及び啓蒙活動に関する研究（中岡、蓜島）	 <歯科分野ケーススタディ>	
 歯科用 CAD/CAM によるセラミック加工法

等の国際標準化に関する研究（大熊）	
 	
 <試験法･材料開発分野ケーススタディ>	
 医用材料規格の新規提案に向けた検証実
験に関する研究（蓜島）	
 	
 Ｂ．研究方法	 (1)ISO/TC 共通窓口の試験的開設及び啓蒙活動に関する研究
1-1.ISO/TC 共通窓口の試験的開設	 	
  ISO/TC194、TC198,	
 TC276 及び TC150/	 SC7 の協力を得て再生医療製品に関連する国際規格作成状況情報を収集したと共に、情報配信を行うための HP を構築した。
また、ソフトウェアの品質評価とネット
ワークに接続する医療機器のセキュリテ
ィ 対 策 に 係 る 規 格 は ISO/TC210 、 ISO/	 TC215 及び IEC/TC62 が担当しているため、各団体の情報を一元化する体制を整備したと共に、関連する最新規格案の邦訳を
行った。	
 
	
 
1-2.国際標準化に対する医療機器関連企
業の意識調査	 	  国際標準化に係る認知度と考え方のほか、参画状況やエキスパートの待遇等を把握するため、国内企業の経営陣を対象としたアンケート調査を実施した。また、我が国の国際標準化の現状を周知し、企業経営陣の意識改革及びエキスパートの待遇改善を主な目的として、産官学の専
門家 9 名を講師として招き、医療機器開発における留意点と国際標準化をテーマとした講演会を開催した。	
 	 (2)ケーススタディ	 	  発信すべき医療機器・技術・手法の新規提案及び現行の ISO 規格改訂に向けたデータ収集を行うため、以下に示したケースタディを実施した。	
 	
 2-1.歯科分野：歯科用 CAD/CAM によるセラミック加工法等の国際標準化に関する研究	
 
2-1-1.歯科用修復物の作製	 	
  Ⅰ級インレー、Ⅱ級インレー、クラウン及びブリッジの金型を作製し、タイとの連携のもと、2 種類の CAD/CAM システムを利用して上記の歯科用修復物を作製し
た。	
 
	
 
2-1-2.切削用三次元データの調整と修復物の精度評価	 	  CAD/CAM 装置により作製した各修復物を対応する金型に装着し、ダジマチック
インジケーター（精度：1/1000	 mm）を使用して基準面からの浮き上がり又は沈み込み変位量を測定した。規格値と比較して、作製した修復物の寸法が大きい又は小さい場合は、CAM ソフトを利用して切削用三次元データを修正し、再び修復物を作製した。本操作を繰り返し行うことにより、変位量が 0	
 mm となる切削用三次元
データを決定し、修復物毎に 6 検体作製
した。	
 
	
 
2-1-3.ISO/TC106/SC9/Ad-hoc5 会議	 	
  Ad-hoc5 会議（インチョン：韓国）に暫定座長として出席し、新規業務項目に係る検証データを提示したと共に、CD ステージに進めるための各種討議を行った。	
 	
 2-2.医用材料規格の新規提案に向けた検証実験に関する研究	
 2-2-1.試験法分野：ISO/TC194/WG9 溶血性試験ラウンドロビンテスト支援	 ISO/TC194/WG9 から配布された 5 種類
（ Polyethylene,	  Nitrile	
  glove,	  Latex	 glove,	
 EPDM	
 rubber,	 Buna	
 rubber）の材料を使用した。各試験法のインキュベー
ション時間は、ラウンドロビンテスト用
プロトコルに従い、ASTM 法（直接接触及び抽出液法）：3 時間、NIH 法（直接接触法）：1 時間、MHLW 法（抽出液法）：4 時間とした。Pilot	
 Run は米国（Medtronic：
Santa	 Rosa 及び PRL）と日本（テルモ及び食品薬品安全センター）の 4 施設において実施した。また、処方を改良した溶血性試験用陽性対照材料 Genapol	
 X-080含有 PVC シートを作製し、常法に従ってその溶血性能を検証した後、ラウンドロ
ビンテスト用標準品として提供した。	
 	
 2-2-2.材料開発分野：代替可塑剤の安全性評価/DOTP のラット亜慢性毒性試験	
 訓化した 5 週齢の SD 系雄ラット（8 匹/群）に DEHP（5000	
 ppm）及び種々の量のDOTP（0,	
 5,	
 50,	
 500,	
 5000	 ppm）を 13
週間混餌投与した。イソフルラン麻酔下、断頭採血し、放血殺後の動物を用いて、全身諸臓器の詳細な病理的検査を実施した。精子数及び血中ホルモン量は常法に従って計測した。	
 	
 2-2-3.材料開発分野：RNA アプタマーを用いた革新的医用材料の創製	
 陽性（bFA）及び陰性対照（40N）のほか、合計 10 種の配列（1p01,	
 1p02,	
 1p03,	
 1p07,	
  1p41,	  2p03,	  2p04,	  2p05,	  2p10,	
 2p11）を試験管内転写法によって合成した。合成標品はポリアクリルアミドゲル
電気泳動法によって精製した。	
 RNA アプタマー/bFGF/FGFR1 三者複合体

形成能は、ヘパリン存在又は非存在下、BIAcore	 2000 を用いた表面プラズモン共鳴（SPR）法によって評価した。	
 bFGF の細胞内シグナル伝達状況は、常法に従って、マウス線維芽細胞（NIH3T3）を利用して解析した。FRS2 及び ERK のリ
ン酸化状況はウェスタンブロッティング
法により確認した。	
 	
  RNA アプタマー固定化用表面は、金コー
トガラス板、2 官能性 PEG（5	 kDa）及び
Poly	
 dT	
 (30	
 nt)を利用して作製した。静的接触角は ERMA 接触角測定器（G-1-1000）、
X 線光電子分光分析（XPS）は島津社製
ESCA3200 を利用して行った。	
 	
 Ｃ．研究結果	 (1)ISO/TC 共通窓口の試験的開設及び啓蒙活動に関する研究
1-1.ISO/TC 共通窓口の試験的開設	
 	
  今年度行った情報収集により、再生医療等製品及び医療機器ソフトウェアに関する国際標準化活動状況を取りまとめた。
	 	
  再生医療等製品分野においては、用語や一般的要求事項に関する標準化の取り組みが開始されることになっているほか、無菌操作に関する国際標準化文書の作成が進んでいること等が確認された。また、
基本的には、関連する TC	
 国内委員会の連携が乏しいことも明らかとなった。	
 	
  医療機器ソフトウェア分野においては、
医療機器とソフトウェアとの異なる視点を統合して標準化を行わなければならな
いため、非常に複雑な状況となっていることが判明した。現在、医療機器の品質管理（QMS）に関する国際規格（ISO	 13485）の改訂が進んでいるが、参照文書としてソフトウェアの製品及びプロセス規格が明記されることになり、医療機器ソフト

ウェアが QMS の対象となりうることが明らかになった。	
 	
  今回取りまとめた調査結果等を発信することが、医療機器業界における国際標
準化活動を充実するためには必要と考え、医療機器部のサーバーシステムを利用し、本研究を紹介するホームページを開設した（http://dmd.nihs.go.jp/	
 chikyukibo/	 index.html）。	
 	
 
1-2.国際標準化に対する医療機器関連企
業の意識調査	 	  アンケート調査において回答が得られた企業数は計 49 社であった。具体的な内訳は、日本画像医療システム工業会（JIRA）から 8 社（配布対象企業数 173）、
日本歯科商工協会から 11 社（配布対象企業数 170）、日本医療機器テクノロジー協会（MT	 JAPAN）から 30 社（配布対象企業
数 271）の回答を得た。調査結果を集計・解析した結果、国際標準化に積極的な企業が少ないこと、参画している企業の多くでは何らかの形で担当者を評価する姿
勢があるが担当者にその評価が伝わっていない可能性等があることが明らかとな
り、企業に対する啓蒙活動の必要性が示唆された。そこで、啓蒙活動の一環として、2014 年 2 月 3 日に「医療機器開発における留意点と国際標準化に関する取り組み」と題した講演会を長井記念ホール
において開催し、168 名の参加者を集めた。	
 	 (2)歯科用 CAD/CAM によるセラミック加工法等の国際標準化に関する研究	
 2-1.加工精度の検証実験	
 	
  CAD/CAM システムを利用して作製したⅠ級インレー、Ⅱ級インレー及びクラウンを金型に装着後、基準面と修復物の変位量を測定した結果、規格値と比較して、各修復物の変動誤差は、それぞれ最大±
0.005	
 mm、±0.002	
 mm 及び±0.005	
 mm 以下であり、各修復物の加工精度は本方法により評価できることが確認された。また、Ⅰ級インレーとクラウンについては、	
 金型装着時にマーカを記す必要が無いことも判明した。	
 	
 2-2.ISO/TC/106/SC9/Ad-hoc5 会議	 	
  新規業務項目について、各国から寄せられたコメントに対する回答と検証データを提示し、今後の方向性について討議した。
その結果、日本が 4 種類の金型を提供して、日本、タイ、米国、ドイツ及びスウェーデ
ンによるインターラボラトリテストを実施することが決定された。また、WG 名称
は「Machined	
 devices」とすることが決定されたと共に、日本（日本歯科大/大熊一夫）がコンビーナに就任し、作業原案を修正して CD ステージに進めることが正式に承認された。	
 	 (3)医用材料規格の新規提案に向けた検証実験に関する研究	
 3-1.ISO/TC194/WG9 溶血性試験ラウンドロ
ビンテスト支援	 	
  陽性対照材料である Nitrile	
 glove の溶血性を ASTM 法により評価した結果、直接接触法及び抽出液法ともに強い活性が観察された。Nitrile	
 glove は NIH 法（直接接触法）においても 50%前後の溶血率を示したが、NHLW 法（抽出液法）では顕著な活性が認められなかった。Latex	
 gloveは NIH 法（直接接触法）において 14-28%程度の溶血率を示したが、ASTM 直接接触
法の検出感度は同 NIH 法に比較して顕著に低下した。また、ASTM 抽出液法及び MHLW

法（抽出液法）による評価では溶血性陰性と判定された。Buna	 rubber の溶血誘導能は低く、ASTM 直接接触法及び NIH 法（直接接触法）における溶血率はそれぞれ
6.8-9.7%及び 3.7-	
 5.4％であり、ASTM 抽
出液法及び MHLW 法（抽出液法）では顕著な活性を示さなかった。また、米国が実施した 2 施設の試験においてもほぼ同様の結果が得られた。	
 	
  Genapol	
 X-080 含量の異なる 3 種の PVC
シートの溶血誘導能を評価した結果、直接接触法を利用した ASTM 法及び NIH 法では、Genapol	
 X-080 添加量に比例して溶血率が増加した。抽出液法を利用した場合、1.5 及び 10 パーツ添加標品は ASTM 法及び
MHLW 法ともに完全溶血を惹起したが、1.0
パーツ添加標品の溶血率はそれぞれ86.8%及び 49.9%であり、1.5 及び 10 パー
ツ添加標品と比較して溶血性が低いことが確認された。	
 	
 3-2.代替可塑剤の安全性評価/DOTP のラット亜慢性毒性試験	
 	
  投与期間中の発育状況は全群ともに良好であり、体重推移及び摂餌量について
は各実験群間に有意差が認められなかった。	
 DOTP 投与群は、対照群（DOTP	
 0	
 ppm）
と比較して、全群ともに各臓器の絶対重量及び相対重量に有意な変動を示さなかった。一方、DEHP 投与群では、相対重量において、肝臓と腎臓にそれそれ 18%及び14%程度の軽度な増加が観察された。	
 	
  病理組織学的検査において、DEHP 群の肝臓に軽度なびまん性肝細胞肥大が 8 例
中 7 例認められた。この肝細胞肥大は統
計学的に有意な増加であった。また、肝細胞肥大を示す肝細胞は、やや顆粒状で好酸性を呈していた。対照群（DOTP	
 0	
 ppm）
及び DOTP	 5000	
 ppm 投与群においては異常が認められなかった。精巣については、いずれの群においても正常な精子形成像が認められ、精子形成ステージの構成細胞にも投与による異常は認められなかった。精巣上体については、精巣上体管腔
内に細胞残差が散見される個体が観察されたが、対照群と比較して有意な変化ではないことが確認された。腎臓については、皮質及び髄質いずれの部位においても投与による変化は認められなかった。
比較的発生頻度の高かった病理組織学的変化として、小葉周辺性の肝細胞脂肪化等が観察されたが、いずれも対照群と同程度の発生であり有意差は認められなかった。その他、精子数及び血中ホルモン量にも対照群を含めた各実験群に有意差は認められなかった。	
 	
 3-3.RNA アプタマーを用いた革新的医用材料の創製	
 bFGF との相互作用を解析した結果、bFA
及び 1p01 に bFGF を添加することによりRU 値が増加したことから、これらのアプ
タマーは bFGF に結合することが確認された。また、これらの複合体に FGFR1 を添加した際、RU 値が若干上昇したことから、アプタマー/bFGF/FGFR1 三者複合体も形成されることが確認された。ヘパリン存
在下での相互作用解析を行った結果、bFA
及び 1p01 ともに bFGF との結合能力が顕著に低下した。FGFR1 を添加して三者複合体形成状況を検討した結果、bFA では
FGFR1 添加による RU 値変動は観察されなかったが、1p01 では bFGF 添加前と同程度
まで RU 値が顕著に低下した。その他の RNA
アプタマー候補についても同様の実験を行った結果、いずれも 1p01 と類似した性状を示した。	
 	
  BIAcore を利用した bFGF/FGFR1 結合能解析結果に基づいて、bFA、40N、1p01、
1p02、1p07、2p03、2p05 及び 2p11 の bFGF
細胞刺激阻害能の評価を行なった。その結果、bFA、1p07、2p05 及び 2p11 では
P-FRS2 抗体と P-ERK 抗体を用いたウエス
タンブロットによりバンドが確認されなかったが、40N、1p01、1p02 及び 2p03 では FRS2 と P-ERK のリン酸化体が検出された。これらの成績から、1p01、1p02 及び2p03 は、bFGF の生理活性を保った状態でbFGF を補足する RNA アプタマーであることが判明した。	
 金コートしたガラス板のほか、同基材上に PEG5k 又は PEG5k-poly	 dT を結合させた材料表面の静的接触角を測定した結果、金表面は 86°の接触角を有していたが、PEG5k 及び PEG5k-poly	 dT 固定化表面の接触角はいずれも低下し、それぞれ 37°及び51°を示した。XPS 解析を行った結果、リン元素のピークが PEG5k-poly	
 dT	
 固定化
表面のみに検出されたことから、PEG5k-	
 poly	
 dT が基板上に存在していることが確認された。	
 
	
 
Ｄ．考	
  察	
 
(1)ISO/TC 共通窓口の試験的開設及び啓蒙活動に関する研究
1-1.ISO/TC 共通窓口の試験的開設	 	
  我が国では、従来の再生医療、具体的には分化細胞や間葉系幹細胞を用いた再生医療等製品で製造販売承認を得たもの
は 2 品目のみであり、その他は未だに治験や臨床研究の段階であることから、再生医療等製品の国際標準化にまで目が行
き届かない面がある。しかしながら、実用化までの時間はまだ必要なものの、iPS細胞のような我が国発の万能細胞開発が進んでいることから、知的財産権との効率的な併用を考慮しつつ将来展開を見越したデジュール規格の作成を戦略的に進めていかなければならないと考える。作
成された国際規格が実際に規制当局に利用されるか否かは別に議論しなければならないが、少なくとも我が国がこの分野で主導権を握っていくためには
stakeholder 間で情報及び認識を共有しつつ、戦略的且つ統一的に再生医療等製品の国際標準化に取り組んでいかなければならないことが明確となった。その一環として、我々は、TC	
 150/SC	
 7、TC	
 194/SC	 1、TC	
 198、TC	
 276 国内委員会関係者及び関係省庁関係者との間で、再生医療等製品に関する国際標準化に関して統一した
方向性と連動性を共有するための連携体
制構築に取り組み始めた。これにより、
今後の国際規格作成が戦略的な All	 JAPAN体制となるような土台が出来上がることを期待している	 	  医療機器ソフトウェアの標準化は米国が主導権を握って素案の作成を行っていることが示唆される調査結果が得られた。
また、ISO	 13485 の改訂に伴い医療機器ソフトウェアが QMS の対象となりうること、その際の引用規格が非常に多くなることから医療機器ソフトウェアの製造工程管理が非常に複雑化する可能性が示唆された。これは、ソフトウェアを必要とする医療機器にとっても非常に大きな変更になることから、医療機器分野全体の課題として改訂される ISO	
 13485 の運用をフォローしていく必要があると思われる。	
 	
 1-2.国際標準化に対する医療機器関連企

業の意識調査	 	  今回の回答社数は 49 件であり、国際標準化に積極的に関与している企業はあまり多くないことが予想される。今回、国際標準化に積極的に参加している企業の割合は、従業者数に比例して増加する傾向がみられたことから、国際標準化に興味を持つ企業であっても、その活動に参加するか否かは企業規模、すなわち人員的に余裕があるかどうかに左右されることが示唆された。	
 	
  今回のアンケートでは、企業は国際標準化活動に関わっている従業員を何らかの形で評価しているとの回答が多く寄せられたが、実際に活動を行っている方との意見交換を行ったところ、社内でその活動が正当に評価されていないと感じている方が多かった。これは、回答企業の中で、給与等にその評価を反映させている企業が 4 社のみであったことから、具体的に目に見える形で「評価している」
企業が少ないことが原因だと思われる。
企業からの国際標準化活動参加を活発化させて国際市場における日本企業の優位性を確保するためには、企業上層部の理解は不可欠であることが改めて明らかとなった。この問題を解決する一つの手段として、国が企業上層部を対象とした啓蒙活動を行うことが重要な因子となる。
その一環として、政策的提言やアンケー
ト調査結果の公表を兼ねて講演会を開催
したが、160 名を超える参加者があったことから、潜在的には国際標準化の重要性を感じている方々が多いことが示唆された。よって、来年度以降も同様の取り組みを行って行く必要があると考えられる。
それと同時に、企業上層部に直接国際標準化の必要性を訴えていく等の活動が来年度以降必要になると思われる。	
 	 (2)歯科用 CAD/CAM によるセラミック加工法等の国際標準化に関する研究	
 	
  歯科用修復物の測定精度を向上させる
ためには、修復物を一定の圧力で金型に圧接することが重要であるため、本研究においては、各金型に修復物を圧着し、測定精度を向上させるための治具を考案した。	
 	  クラウンの作製と比較して、精度の高いブリッジの作製は難易度が増す。幾つかの CAD/CAM マシンでは、ブリッジが作製できない事例も存在するため、ブリッジの標準化に関しては、次年度にドイツで開催される全体会議において検討することとした。	
 	  スウェーデンは国から大きな経済的バックアップを受けており、CAD/CAM 関連企
業がエキスパートを選出して、組織的にISO 活動に参画している。同国のエキスパ
ートは CAD/CAM システムの利用経験に乏しく、提案規格の本質と異なる内容のコメントが大量に寄せられたが、新規業務項目を標準化するためには、このような点においても多くの労力が必要となる。
これらの経験を通して、新規業務項目を国際標準化するためには、会議前のロビ
ー活動が非常に重要であることを再確認した。	
 	
  現在、国際標準化作業を進めている新規業務項目については、インチョン会議の討議内容を反映させた修正版を 2014 年
5 月末までに SC9 事務局に送付した後、CD投票が行われる予定である。	
 	 (3)医用材料規格の新規提案に向けた検証実験に関する研究	 3-1.ISO/TC194/WG9 溶血性試験ラウンドロ
ビンテスト支援	 	  血液に接触する医療機器には安全性上の不具合を生じないよう、ISO	
 10993-4 において規定される血液適合性評価が求められているが、具体的且つ標準化された試験法が明記されていない点が大きな課題となっている。今回実施した Pilot	
 Run においては、溶血性の異なる 5 種類の試料を用いて各試験法の性能が評価されたが、試験法毎に得られるデータが相違し、中でもMHLW 法の検出感度が比較的低い成績が得られた。これは試料の特性に由来することが懸念されたため、我々が開発した溶血性試験用陽性対照材料 Genapol	
 X-080 含有
PVC シートの処方を改良し、その基本性能を検証した。その結果、同陽性対照材料はGenapol	
 X-080 添加量に応じて弱溶血性又は強溶血性を示すことが確認されたことから、ラウンドロビンテスト用標準品として提供した。	
 	
 3-2.代替可塑剤の安全性評価/DOTP のラット亜慢性毒性試験	
 SD 系雄ラットを用いて DOTP 及び DEHP
を 13 週間混餌投与した結果、投与による影響は、肝臓に肝相対重量の増加に対応
し、びまん性の肝細胞肥大として DEHP 群にのみ観察された。対照群及び DOTP 投与群には同様の変化は認められなかったが、飼料に起因すると思われる肝臓脂肪化が観察された。今回の実験では、DEHP 及び
DOTP 投与群ともに、精巣及び精巣上体における病理組織学的変化は観察されなかった。また、その他の各臓器に認められた病理組織学的変化については、対照群と同程度であり有意差は認められなかったことから、DOTP は比較的安全性の高い代替可塑剤となり得ることが判明した。	
 	
  我が国において定められた DEHP の経
口摂取 TDI 値は 40-140	
 µg/kg/day であり、その上限値と下限値はそれぞれ Poon ら及び Lamb らの報告に基づいて決定された。
本研究は Poon らの報告に準拠して実施したが、DEHP が精巣/生殖毒性を発現する用量は報告毎に異なっているため、今後実施する代替可塑剤の毒性試験においては、
Lamb らの報告に従って投与量を設定する。
	 	
 3-3.RNA アプタマーを用いた革新的医用材料の創製	
 本研究では、特許戦略を考慮した製品
開発に係るケーススタディとして、RNAア
プタマーを用いた革新的医用材料の創製を目指し、生理活性を保持した状態で増殖因子であるbFGFを補足するRNAアプタ
マーを選定すると共に、材料表面への適切な固定化法を確立することを試みた。	
 生体内において、bFGF/FGFR1 間の相互作用にはヘパリンが重要な役割を果たしているため、RNA アプタマーの機能解析は実験レベルでもヘパリン存在下で行うことが重要となる。bFA はヘパリン存在下においても bFGF/FGFR1 間の相互作用を阻害したが、今回選定した RNA アプタマー候
補と bFGF との相互作用は、bFGF/FGFR1 相互作用よりも弱く、RNA アプタマー/bFGF
複合体に FGFR1 を添加した際、bFGF から
RNA アプタマーが解離した。本来の目的としては、RNA アプタマー/bFGF/FGFR1 三者
複合体が安定して形成されることが理想的であるが、RNA アプタマー/bFGF 複合体形成によって材料表面に補足された bFGF
が細胞膜上に存在する FGFR1 と結合した
後に RNA アプタマーから解離した場合でも、bFGF シグナル伝達が正常に稼働する

環境であれば機能性材料としての性能は確保される。NIH3T3 細胞に対する bFGF の細胞刺激阻害試験を行った結果、bFGF/	 FGFR1 相互作用を阻害することが知られている bFA のほか、1p07 及び 2p1 も FRS2
及び ERK のリン酸化を強く阻害した。一方、1p01、1p02 及び 2p03 は FRS2 及び ERKのリン酸化を阻害しないことが確認された。これらの結果は BIAcore 解析において得られた成績とも一致していることから、今後、この 3 種類の RNA アプタマーを利用して機能性材料の開発を進めて行
く。	
 
	
 
Ｅ．結	
  論	
 

目的とした啓蒙活動を行う必要があると思われる。	 	 (2)歯科用 CAD/CAM によるセラミック加工法等の国際標準化に関する研究	 	
  日本が提案した新規業務項目「Accu-	
 
racy	
 of	
 machined	
 indirect	
 restorations	 – 	
 Test	 methods	
 and	
 marking」において規定された方法論をタイと連携して検証した結果、CAD/CAM システムにより作製された歯科用修復物の加工精度は本規格により正確に測定できることが確認された。
インチョン会議における討議の結果、5 ヵ
国によるインターラボラトリテストを実施することが決定されたと共に、本提案
規格を CD ステージに進めることが承認さ(1)ISO/TC 共通窓口の試験的開設及び啓れた。	
 蒙活動に関する研究
1-1.ISO/TC 共通窓口の試験的開設	 	 	  再生医療等製品分野については、製品(3)医用材料規格の新規提案に向けた検開発に先行してデジュール規格の作成取証実験に関する研究	
 り組みが活発化していることが判明した。 3-1.ISO/TC194/WG9 溶血性試験ラウンド
また、関連情報を配信するための HP を開
ロビンテスト支援	
 設した。医療機器ソフトウェア分野にお	  Pilot	
 Run において配布された各種材料
いては、その標準化が QMS をも巻き込み
は、陰性対照を除き、ASTM 法、NIH 法及複雑化していると共に、関連規格の改訂
び MHLW 法によりそれぞれ異なる溶血挙動
作業が急ピッチで進行しているため、今を示した。一方、我々が開発した Genapol	 後、我が国も積極的に関与していかなけ
X-080 含有 PVC シートの性能は良好であり、ればならないことが示唆された。	
 いずれの試験法においても類似した溶血	
 性が観察されたことから、同 PVC シート
2)国際標準化に対する医療機器関連企業
をラウンドロビンテスト用標準品としての意識調査	
 提供した。	
 	  国際標準化に積極的な企業は多くない	 と共に、国際標準化に積極的に参画して3-2.代替可塑剤の安全性評価/DOTP のラいる企業であっても、目に見える形で担ット亜慢性毒性試験	
 当者を評価している企業は少ないことが代替可塑剤の安全性を評価する一環と判明した。医療機器分野の国際標準化活して、SD 系雄ラットを用いて DOTP 及び発化のためには、国を挙げてのサポート
DEHP を 13 週間混餌投与した結果、投与にのみではなく、企業上層部の意識改革をよる影響は、DEHP 投与群の肝臓にのみ観察された。DOTP については、いずれの臓器においても投与による影響は認められず、その無毒性量は 297±12	
 mg/kg/day
以上と判定された。
3-3.RNA アプタマーを用いた革新的医用材料の創製	 RNA アプタマーを用いた革新的医用材料の創製を目指し、生理活性を保持した状態で bFGF を補足する RNA アプタマーを選定した結果、1p01、1p02 及び 2p03 が機能性材料として利用できることが確認された。本研究においては、金コートした
ガラス板上への RNA アプタマー固定化法も確立した。	
 	 Ｆ．健康危険情報	 	  特になし。	
 	
 Ｇ．研究発表等	 <誌上発表>	
 	 1)Haishima	
 Y,	
 Hasegawa	
 C,	
 Nonura	 Y,	
 Kawakami	  T,	  Yuba	  T,	  Shindo	  T,	 Sakaguchi	
 K,	
 Tanigawa	 T,	
 Inukai	
 K,	
 Takenouchi	
 M,	
 Isama	 K,	
 Matsuoka	
 A,	
 
and	
  Niimi	  S.	
  Development	  and	
 performance	  evaluation	
  of	
  a	
  posi-	
 tive	
 reference	
 material	
 for	
 hemoly-	
 sis	
 testing.	
 J.	
 Biomed.	
 Mater.	
 Res.	
 
Part	
 B,	
 in	
 press	 (2014).	
 	 2)Haishima	
 Y,	
 Kawakami	
 T,	
 Hasegawa	
 C,	
 Tanoue	 A,	
 Yuba	 T,	 Isama	 K,	
 Matsuoka	
 
A,	
 and	
 Niimi	 S.	
 	 Screening	 study	 on	
 hemolysis	
 suppression	 effect	
 of	
 an	
 
alternative	  plasticizer	
  for	
  the	
 development	
 of	
 a	
 novel	 blood	 con-	
 tainer	 made	 of	
 polyvinyl	
 chloride.	
 J.	
 Biomed.	
 Mater.	
 Res.	
 Part	 B,	 in	
 press	 (2014).	
 	 3)Haishima	  Y,	  Isama	  K,	  Hasegawa	
  C,	
 
Yuba	
 T	
 and	
 Matsuoka	
 A.	
 	
 A	
 develo-	 pment	
 and	
 biological	
 safety	 evalu-	 ation	 of	
 novel	 PVC	
 medical	 devices	
 with	
 surface	 structures	 modified	
 by	
 
UV	
 irradiation	
 to	
 suppress	
 plasti-	
 cizer	 migration.	
 	 J.	
 Biomed.	
 Mater.	
 Res.	
 Part	 A,	 101:2630-2643	
 (2013).	
 	 4)Sawada	
 R,	
 Kono	 K,	 Isama	 K,	
 Haishima	
 
Y	
 and	
 Matsuoka	
 A.	
 	
 Calcium-incorpo-	 rated	
  titanium	  surface	  influence	 the	
  osteogenic	
  differentiation	  of	 human	 mesenchymal	
 stem	 cells.	
 	 J.	
 Biomed.	
  Mater.	
  Res.	
  Part	  A,	  101:	 2573-2585	
 (2013).	
 	 5)Hoshino	
 T,	
 Narukawa	
 Y,	
 Haishima	
 Y,	
 
Goda	
 Y	
 and	
 Kiuchi	
 F.	
 	
 Two	
 new	
 sul-	
 fated	
  oleanan	  saponins	  from	  Achy-	 ranthes	 root.	
 	
 J.	
 Nat.	 Med,	
 67:386-	
 389	
 (2013).	
 	 6)中岡竜介．ISO/TC	
 150/SC	
 7 の現状と課題．セラミックス，48(10):819-823	
 (2013)．	
 	 7)中村里香,	
 酒井信夫,	
 蓜島由二,	
 福井千恵,	
 鈴木孝昌,	
 中村亮介,	
 蜂須賀曉子,	
 安達玲子,	
 手島玲子．ショットガ
ンプロテオミクスによる加水分解小麦とその原料であるグルテンに含まれるタンパク質の網羅的解析．国立医薬品食品衛生研究所報告,	
 131:50-57	
 (2013).	
 	
 <学会発表>	 	 8)蓜島由二，福井千恵、山﨑佳世、野村祐介、小園	 知、熊田秀文，藤澤彩乃，
井上	
 薫，森川朋美，市村亮平，前田	
 潤，
高橋美和，河上強志，伊佐間和郎，柚場俊康，浜田信城，鄭	
 雄一，小川久美子，新見伸吾，吉田	
 緑．DEHP 代替
可塑剤を利用した新規血液バッグの開発：ラット精巣に及ぼす DOTP の影
響評価．日本薬学会第 134 年会（2014
年 3 月・熊本）．	
 	 9)蓜島由二，福井千恵，澤田留美，河野	
 健，野村祐介，新見伸吾．ヒト骨髄由
来間葉系幹細胞の増殖能に対する抗酸化剤の影響評価．第 13 回日本再生医療学会総会（2014 年 3 月・京都）．	
 10)中岡竜介．再生医療分野における国際標準化の現状とその展望について．第
13 回日本再生医療学会総会（2014 年 3月・京都）	 	 11)Uematsu	
 M,	
 Haishima	
 Y,	
 Nakaoka	 R,	 Niimi	 S,	 Segawa	 K,	
 and	
 Nakano	
 T.	
 	
 A	
 
novel	
  evaluation	  methodology	  of	
 materials	
 for	
 medical	 devices	 based	 on	  molecular	  dynamics	
  simulation.	
 	
 
The	
 15th	
 International	 Conference	
 on	
 Biomedical	
 Engineering	 (Dec.,	 2013	 in	
 Singapore).	
 12)蓜島由二，福井千恵，長部真博，上野良之，菅谷博之，棚橋一裕，野村祐介，
松岡厚子，新見伸吾．ポリスルホン材
料表面に吸着する蛋白質の網羅的比
較定量解析：PVP 含量と血液適合性の相関性について．第 35 回日本バイオマテリアル学会大会（2013 年 11 月・船堀）．	
 13)蓜島由二，福井千恵，田中	
 賢，野村祐介，松岡厚子，新見伸吾．HEMA/MEA
ランダム共重合体表面に吸着する蛋
白質の網羅的比較定量解析：血液適合性評価マーカの選定について．第 35
回日本バイオマテリアル学会大会（2013 年 11 月・船堀）．	
 14)野村祐介，河上強志，福井千恵，柚場俊康，新藤智子，坂口圭介，谷川隆洋，
犬飼香織，竹ノ内美香，伊佐間和郎，
松岡厚子，新見伸吾，蓜島由二．溶血性試験用陽性対照材料 Genapol	
 X-080含有 PVC シートの性能評価．第 35 回
日本バイオマテリアル学会大会（2013年 11 月・船堀）．	
 15)加藤玲子，蓜島由二，福井千恵，澤田留美，宮島敦子，新見伸吾．生体親和性高分子材料によるヒト骨髄由来間葉系幹細胞の機能への影響（２）：タンパク質発現の網羅的解析．第 35 回
日本バイオマテリアル学会大会（2013年 11 月・船堀）．	
 16)植松美幸，蓜島由二，中岡竜介，新見伸吾，瀬川勝智，中野達也．血液適合性評価のための中間水同定シミュレーション．第 35 回日本バイオマテリ
アル学会大会（2013 年 11 月・船堀）．	
 17)中岡竜介，比留間	
 瞳，蓜島由二，新見伸吾．SAM を利用したベタイン構造
模倣表面調製とその構造に関する研究．第 35 回日本バイオマテリアル学会大会（2013 年 11 月・船堀）．	
 18)中村里香，蓜島由二，福井千恵，鈴木
孝昌，中村亮介，安達玲子，手島玲子．
加水分解小麦(グルパール 19S)に特異的に発現するペプチドの探索及び同定．第 50 回全国衛生化学技術協議会
年会（2013 年 11 月・富山）．	
 19)Nakaoka	
  R.	
  Activities	  of	  standa-	
 rdization	  for	
  tissue-engineered	 medical	 products	
 in	
 Inter-	 national	 Organaization	  for	
  Standardization	 (ISO),	
  Termis-AP	  2013	
  Annual	  Con-	 ference,	
 Wuzhen,	 China	 (2013.10).	
 20)風間-小出未来，大熊一夫，小倉英夫，

三吉	
  愛，宮川行男．Nd：YVO4 レーザ
ーを用いたジルコニアコーピングの新しい加工法	 ―被照射面のラマン分
光分析―．第 62 回日本歯科理工学会
学術講演会（2013 年 10 月，新潟）．	
 21)植松美幸，蓜島由二，中岡竜介，瀬川勝智，中野達也．医用高分子材料表面の水和状態に関する分子動力学的解析（第 2 報）．第 42 回医用高分子シンポジウム（2013 年 7 月・青海）．	
 22)Sawada	
 R,	
 Kono	 K,	 Isama	 K,	
 Haishima	
 
Y,	
 and	
 Matsuoka	
 A.	
 	
 The	
 effect	
 of	
 calcium-incorporated	 titanium	
 sur-	
 faces	
  on	
  the	
  osteogenic	
  differen-	 tiation	  of	  human	  mesenchymal	  stem	 cells.	
  	  International	  Society	  for	 Stem	  Cell	
  Research	  11th	  Annual	 Meeting	 (Jun.,	 2013	 in	
 Boston).	
 23)風間-小出未来,	
 大熊一夫,	
 海老原善
則	
  三吉	
  愛,小倉英夫.	
 Nd-YVO4 レー
ザーを用いたジルコニアコーピングの新しい加工法	
 ―プログラム修正した時の加工精度―.	
 第 61 回日本歯科理工学会学術講演会（2013 年 4 月，東
京）．	
 
	
 
<知的財産権>	
 24)特許第 5454887 号（平成 26 年 1 月 17日）．発明者：小倉英夫，大熊一夫．	
 25)特願 2013-104082（平成 25 年 5 月 16日）「血液バッグ」．発明者：蓜島由二,
河上強志,福井千恵,田上昭人,伊佐間和郎,松岡厚子,柚場俊康．	
 
	
 
参照資料	
 
	
  特になし	
 

	
 
	
 

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ČĎæ"~1ÄÀ¯wăoāď4Æf*Ē3ďçćúæVï4ă"~1ĂĒøď¯wĒÜáßÍÜÙ×ĂzĂGøďôĀĂČĎælqă©
¼ā"~1ĒÇ<āñ4ÆĂÁõùď:ĒføďôĀĂEøďç	 図 1. 本研究の概要
	 Ⅱ．分担研究報告書

分担研究報告書
平成 25 年度厚生科学研究費補助金（地球規模保健課題推進）研究事業	
 医療機器規格の国際標準化を支援する体制構築に関する研究（H25-地球規模-指定-008）	
 
	
 
	
 

分担研究課題名	 ISO/TC 共通窓口の試験的開設及び啓蒙活動に関する研究	
 研究代表者	
  	
  	
 新見	
 伸吾	
  	
  国立医薬品食品衛生研究所	
 医療機器部	 研究分担者	
  	
  	
 中岡	
 竜介	
  	
  国立医薬品食品衛生研究所	
 医療機器部	 研究協力者	
  	
  	
 蓜島	
 由二	
  	
 	
 国立医薬品食品衛生研究所	
 医療機器部	
 
	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  神谷	
 正己	
  	
 （一社）日本画像医療システム工業会	
 
	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  野田	
  穆	
  	
 	
 （一社）日本歯科商工協会	
 
	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  鈴木	
 数広	
 	
 	
 （一社）日本医療機器テクノロジー協会	
 
	
 
研究要旨	
 
	
 
	
  平成 23,24 年度に行った厚生労働科学研究費補助金／地球規模保健課題推進事業において作成
した「医療機器規格・基準の国際標準化戦略に係る政策的提言」を具体的に実行する体制の構築に資する施策として、ISO/TC の活動をサポートする窓口を試験的に開設した。今年度は、「再生医療等製品」及び「医療機器ソフトウェア」の国際標準化活動を行っている ISO/IEC の TC 国内委
員会等に参加して情報収集を行い、それらの活動現状を取りまとめた。また、企業から参画する
エキスパートの作業環境を改善するため、関係団体を介して医療機器メーカーの国際標準化に関する意識調査を行ったところ、国際標準化に積極的な企業が少ないこと、参画している企業の多くでは何らかの形で担当者を評価する姿勢があるが担当者にその評価が伝わっていない可能性等が明らかとなり、企業に対する啓蒙活動の必要性が示唆された。そこで、啓蒙活動の一環として、2014 年 2 月 3 日に「医療機器開発における留意点と国際標準化に関する取り組み」と題した講演会を開催し、168 名の参加者を集めた。	
 

	
 
	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
 

	
  	
  	
 

A.	
 研究目的	 	  医療機器の国内規格として我が国には	  近年の国際市場拡大により、法的規制

JIS が存在し、それらは許認可における技を国際的に整合化する動きが活発になっ

術基準・規格として数多く利用されていている。同時に、医療機器の性能や試験る。近年、JIS 規格は ISO/IEC 等の関連国

法等、有効性と安全性に関する各種規際規格を医療機器業界が翻訳して作成し格・基準の国際整合化が ISO や IEC で行ていることが非常に多いため、元の国際われている。これらの規格・基準は各国

規格を日本が先導して作成することが、における法的規制にも使用されている。

国際市場において日本の医療機器業界がこれらの状況を鑑みると、今後、医療機優位に立つ上で重要になってきているこ器の許認可においては、その国内法規へとになる。	
 の適合のみならず各種国際規格への適合	  このような状況にも関わらず、国内のも要求されることになる。	
 医療機器の評価手法、必要な基準の策定、

国際的な整合等に関する研究や活動は行に関連する ISO/IEC の関連 TC	
 国内委員会

われて来ているものの、日本発の良質なに参加して各々の TC における活動状況及

医療機器を障壁なく国際的に進出させる

び国際標準化対象を調査し、その結果を環境を整備する戦略的な研究は実施され取りまとめた後、今後、日本発の国際標ていなかった。	
 準を作成するための戦略を考察した。	
 	  そこで、産官学連携のもとに平成 23,24	  一方、国際標準化を戦略的に進めて行

年度厚生労働科学研究費補助金／地球規

くためには、医療機器業界の積極的関与

模保健課題推進事業「国際標準化機構も必須であることが前述した提言にも挙（ISO）及び国際電気標準会議（IEC）にげられていた。そのためには、企業としおける医療機器の各種国際規格の策定にて国際標準化活動に参画し、エキスパー

関する研究（H23-地球規模-指定-003）」

トの貢献が正当に評価される環境を整えにおいて「医療機器規格・基準の国際標るため、会社経営者層を対象として国際準化戦略に係る政策的提言」が作成され標準に関する世界情勢とその重要性を周た。その具体的な提言内容の一つが、米知する啓蒙活動を行う必要がある。そこ

国 のAmerican	  National	  Standards	
 で、医療機器業界団体を介して、医療機

Institute （ ANSI ）、 英 国 の British	
 器関連企業を対象とした国際標準化に関Standards	
 Institution（BSI）、ドイツのする意識調査及び現状に関するアンケー

Deutsches	
 Institut	 für	
 Normung（DIN）

トを行い、現在、国際標準化に対して企のように、自国政府及び関連省庁と連携

業がどのような姿勢をとっているのかをして基礎データの収集や保持管理も行い調査し、今後の課題や啓蒙活動の必要性

つつ国際標準化活動を分野毎に取りまと等についての考察を行った。	
 め、一元的且つ戦略的に実施・サポート	 する機関を国内に設立することであった。 B.	
 研究方法	
 国内においては日本工業標準調査会

1)ISO/TC 共通窓口の試験的開設	
 （Japanese	
 Industrial	
 Standards	
 Commi-	
 	  本年度は、試験的窓口業務の対象としttee:	 JISC）が存在するが、医療機器分て、薬事法の改正で医薬品、医療機器と野に関連する複数の技術委員会

並んで個別分野となる「再生医療等製品」（Technical	
 Committee:	
 TC）各々に対すと、Stand	 alone 製品であっても医療機器る実務は関連する国内審議団体により取として扱われることになる「医療機器ソり仕切られており、結果的に異なる業界

フトウェア」を選択した。いずれも、近団体が活動を実施・支援している。その年、急速に発展し、今後もその展開が着ため、それらの活動状況や TC における審目されている分野である。	
 議内容を包括的且つ具体的に把握してい	  まず、それぞれの分野における国際標る団体等は存在しないのが現状である。	
 準化活動を行っている ISO/IEC の TC を調	  そこで、本研究においては、現在のニべ出し、当該 TC の国内審議団体を介してーズや社会的背景等を考慮して「再生医それぞれの国内委員会に委員、オブザー

療等製品分野」と「医療機器ソフトウェ

バー等で参加し、情報収集を行った。以ア分野」を最初の対象分野とし、それら下に参加した TC を記す。	
 	 たり、回答者の役職及び従業員数は必須＜再生医療等製品＞	
 としたが、回答者の個人情報は任意とし・ISO/TC	
 150/SC	
 7「再生医療機器」（国た。実際に配布したアンケート用紙は参際幹事）	
 ・ISO/TC	
 194/SC	
 1「組織由来製品の安全性」（国内委員）	
 ・ISO/TC	
 198/WG	
 9「無菌処理」（オブザ

考資料として末尾に添付しているが、主な設問概要は以下の通りである。	
 	 a)国際標準化の現状、他国及び海外企業ーバー）	
 ・ISO/TC	
 276「バイオテクノロジー」（ミの取り組み状況を知っているか	 b)国際標準化と知的財産権に係る戦略状ーティング）	
 	 況	 c)国際標準化活動への取り組み状況（人＜医療機器ソフトウェア＞	
 員体制、国内委員会及び国際会議参加

・ISO/TC	
 210「医療機器の品質管理と関の有無や今後の予定等）	
 連する一般事項」（オブザーバー）	
 d)国際標準化活動に対する対応状況（支・IEC/TC	
 62「医用電気機器」（オブザーバー）	
 ・IEC/TC	
 62/SC	 62A「医用電気機器の共通事項」（オブザーバー）	
 ・IEC/TC	
 62/SC	 62D「医用電子機器」（オブザーバー）	
 援、評価の有無等）	
 	 	  準備したアンケートは、（一社）日本画
像医療システム工業会、（一社）日本歯科
商工協会及び（一社）日本医療機器テクノロジー協会に協力の元、当該団体所属

	
 企業に配布した。アンケートに対する回	  情報収集の結果、両分野における国際答は当該団体を介して回収し、その結果

標準化の動向を取りまとめ、今後の展開を取りまとめて企業における国際標準化に関する考察を行った。また、取りまと活動の現状把握と考察を行った。	
 めた動向等に関する情報発信用ホームペ	
 ージの立ち上げを開始した。	
 C.	
 研究結果	 	 1)ISO/TC 共通窓口の試験的開設	
 2)国際標準化に対する医療機器関連企業

	  今年度行った情報収集により、「再生医の意識調査	
 療等製品」及び「医療機器ソフトウェア」

	  「政策的提言」では、我が国が国際標に関する国際標準化活動状況を取りまと準化において戦略的に活動しその主導権めた。その結果を図 1（再生医療等製品）、を握るために、まず、企業において国際

図 2（医療機器ソフトウェア）に示す。な

標準化に関する現在の状況とその重要性

お 、 図 2 は 、 IEC/TC	  62	
  Software	  and	
 を認識してもらうことが重要であること

Networks	
 Advisory	 Group	 (SNAG)国内支が示されている。そこで、企業上層部へ

援委員会資料を改変したものである。	
 の啓蒙活動を行う前に、今年度は医療機	  ISO における「再生医療等製品」の標準器関連企業を対象とした意識調査をアン化状況であるが、最近、TC	
 150/SC	
 7 の活

ケート形式で行うこととした。回答にあ動が本格的になり、「用語」や「一般的要求事項」に関する標準化の取り組みが開

国際標準化活動を充実するためには必要始されることになっていることが明らかと考え、医療機器部のサーバーシステムとなった。また、TC	
 198/WG	
 9 では細胞をを利用し、本研究を紹介するホームペー含む製品を対象とした「無菌操作」に関ジを開設した（http://dmd.nihs.go.jp/	
 する国際標準化文書の作成が進んでいる

chikyukibo/index.html）。	
 こと、昨年新設された TC	
 276 では「医療	
 産業は業務範囲から除外する」ことにな

2)国際標準化に対する医療機器関連企業っているものの、再生医療等製品製造にの意識調査	
 係る周辺技術の標準化を目指した活動が	  今回、医療機器業界団体に傘下企業へ行われていることが明らかとなった。まの配布を依頼したアンケートを、参考資

た、基本的には、関連する TC	
 国内委員会料として末尾に添付した。依頼先の業界の連携が乏しいことが明らかとなった。	
 団体を介してこのアンケートに対する回	  ISO/IEC における「医療機器ソフトウェ

答を回収したが、回答企業数は計 49 社でア」関連の標準化状況であるが、医療機あった。具体的な内訳は、日本画像医療器とソフトウェアとの異なる視点を統合

システム工業会（JIRA）から 8 社（配布

して標準化を行わなければならないため、 対象企業数 173）、日本歯科商工協会から
非常に複雑な状況となっていることが明

11 社（配布対象企業数 170）、日本医療機らかとなった。まず、現在、医療機器の器テクノロジー協会（MT	 JAPAN）から 30

品質管理（QMS）に関する国際規格（ISO	 社（配布対象企業数 271）の回答を得た。

13485）の改訂が進んでいるが、参照文書

表 1 から 4 に、得られたアンケート回答

としてソフトウェアの製品及びプロセス

を、設問 4「国際標準化に対する状況」で規格が明記されることになり、医療機器得られた回答毎に単純に整理したものをソフトウェアが QMS の対象となりうるこ示す。	
 とが明らかになった。それ以外に、図２

	  このアンケート結果を取りまとめた結に示したように、非常に多くのソフトウ

果、回答を得た企業の国際標準化に関す

ェア関連規格が QMS に取り込まれることる理解、姿勢等の現状は以下のようなもが明らかになった。	
 のであった。	
 	  また、QMS に引用される各種規格は IEC	
 

単独ではなく、ソフトウェア関連の・国際標準が国際市場を制する上で重要

IEC/TC と ISO/TC との合同ワーキンググル

であり、その作成方法が、良いものをープ（joint	 WG）で作成されていること、作り市場を制したものが実体的な標準医療機器関連の規格となるにも関わらずとなる「デファクト」から、国際標準

ISO 側からは医療情報を中心に取り扱っ

化機関において議論を重ねて標準を作ており、情報系の専門家が多数参加して成する「デジュール」へと移ってきている TC	
 215 が関わっているケースが多い

いることは、ほとんどの企業が概ね理ことが明らかになった。	
 解している。	
 	  なお、今回取りまとめた調査結果等を

・国際標準化に対する諸外国の活動が活発信することが、医療機器業界における発化していることは多くの企業が把握

しているが、企業単位での活動状況は末の皮膚再生にまで溯るが、初めての製把握していない。	
 品（自家培養表皮、自家培養軟骨）がア

・自社製品において何を協調領域（国際メリカで販売されたのは 1997 年になる。

標準化）、何を競争領域（知財等）とす

我が国においても、J-TEC が 2007 年に自るか、適切な線引きを行っている企業

家培養表皮、2012 年に自家培養軟骨の製が多い上、国際標準化を重要視してい造販売承認を取得したが、国内外を見渡る企業が多い。一方、知的財産権のみしてもまだ再生医療等製品の数は数える

対応を行っている企業も 9 社存在したほどであり、海外展開を行っている企業（図 3）。	
 は存在しない。それにも関わらず、ISO の・実際に、国際標準化活動に取り組んで複数の TC、SC で再生医療の stakeholder

いる企業は 21 社、興味ありと回答したらが集まり国際規格の作成を行っている

企業は 25 社であった（図 4）。	
 ことは、海外展開を見据えた戦略を準備

・国際標準化活動に取り組んでいる企業

している国や企業があることを示唆してであっても、専門部署をもつ企業はないる。とりわけ、各 TC での活動に米国 FDA

く、部署毎に対応していることが分か

関係者が積極的に関与していることが明った。	
 らかになったことは、どちらかと言えば、・専門人材を雇用している企業は 1 社の産業化を先行させ自国規格を実質上の国み、社内トレーニングを行っている企

際規格とする「デファクト」手法を重視

業は 4 社で、ほとんどの企業が担当者してきた米国が、再生医療等製品においの個人努力で標準化活動に対応していては「デジュール」へとその手法をシフた。	
 トしつつ国際標準化の主導権を握ろうと

・社員の国際標準化会議参加に係る資金していることを示しており、今後、この援助を行っている企業が 15 社、全く支

米国の方針変更による影響が「再生医療援していない企業が 2 社であった。	
 等製品」分野に留まらず広範なものにな・国際標準化活動を評価して給与・賞与ることも予想される。	
 等に反映させている企業は 4 社、全く	  我が国では、従来の再生医療、具体的反映させていない企業は 1 社、人事等には分化細胞や間葉系幹細胞を用いた再何らかの形で反映させている企業は 15

生医療等製品で製造販売承認を得たもの社であった。	
 は 2 品目のみであり、その他は未だに治・国際標準化活動に「興味あり」と回答

験や臨床研究の段階であることから、再したものの活動には参画していない企

生医療等製品の国際標準化にまで目が行業の半数以上が、その理由として人き届かない面がある。しかしながら、実材・人員不足を挙げていた（図 5）	
 用化までの時間はまだ必要なものの、iPS	
 細胞のような我が国発の万能細胞開発が

D.	
 考察	
 

進んでいることから、知的財産権との効

1)ISO/TC 共通窓口の試験的開設	
 率的な併用を考慮しつつ将来展開を見越	  現在の再生医療と呼ばれるものが実用した「デジュール」規格の作成を戦略的化に向けて研究が始まったのは 1970 年代に進めていかなければならないと考える。

作成された国際規格が実際に規制当局にをフォローしていく必要があると思われ利用されるか否かは別に議論しなければる。	
 ならないが、少なくとも我が国がこの分	 野で主導権を握っていくためには

2)国際標準化に対する医療機器関連企業

stakeholder 間で情報及び認識を共有しの意識調査	
 つつ、戦略的且つ統一的に再生医療等製	  今回の回答社数は 49 と極めて限られた品の国際標準化に取り組んでいかなけれものであったことから、ここから医療機ばならないことが明確となった。そこで、器業界における国際標準化への姿勢を正

そのための一歩として、現在、我々は、確に掴むのは難しい。しかしながら、今TC	
 150/SC	
 7、TC	
 194/SC	
 1、TC	
 198、TC	 276

回のアンケートに回答を寄せた会社は、国内委員会関係者及び関係省庁関係者と実際の活動状況に関わらず国際標準化にの間で、再生医療等製品に関する国際標

興味を持っていると考えられることから、準化に関して統一した方向性と連動性を

今回のアンケート結果は、国際標準化に共有するための連携体制構築に取り組み

興味のある企業を母集団としていると考始めた。これにより、今後の国際規格作

えても差し支えないと考えられる。この成が戦略的な All	 JAPAN 体制となるようことを前提とすると、まず、回答社数かな土台が出来上がることを期待している。
	
  ら国際標準化に積極的に関与している企	
  医療機器ソフトウェアの標準化も、現業はあまり多くないことが予想される。

在、米国が主導権を握ってその作成を行

また、今回、国際標準化に積極的に参加っていることが示唆される調査結果を得している企業の割合は、従業者数が多いた。しかしながら、医療機器としての標ほど多くなっている傾向がみられたこと

準化にも関わらず、ISO 側では主に情報系から、国際標準化に興味を持つ企業であ専門家で形成される TC	
 215 が関わっておっても、その活動に参加するか否かは企り、医療機器の特性を考慮しない規格が業規模、すなわち人員的に余裕があるか作成されるのではないかとの点が危惧さどうかに左右されることが示唆された。	
 れた。医療機器業界側でも同様の点を危	  また、今回のアンケートでは、企業は惧しているようであり、その解決のため、

国際標準化活動に関わっている従業員をTC	
 215、あるいは joint	
 WG にメンバーを何らかの形で評価しているとの回答が多送り込んでいることが明らかとなった。

く寄せられたが、実際に活動を行ってい

また、ISO	 13485 の改訂に伴い医療機器ソる方との意見交換を行ったところ、社内

フトウェアが QMS の対象となりうること、

でその活動が正当に評価されていないとその際の引用規格が非常に多くなること感じている方が多かった。これは、回答

から医療機器ソフトウェアの製造工程管企業の中で、給与等にその評価を反映さ理が非常に複雑化する可能性が示唆されせている企業が 4 社のみであったことかた。このことは、ソフトウェアを必要とら、具体的に目に見える形で「評価してする医療機器にとっても非常に大きな変いる」企業が少ないことが原因だと思わ

更になることから、医療機器分野全体のれる。また、国際標準化活動に対する評

課題として改訂される ISO	
 13485 の運用

価を、人事評価上マイナスとしていないことを「評価」としている企業があるこにおいてはその標準化が QMS をも巻き込とも想像される。このような状況では、み複雑化していることが明らかとなった。

たとえ経済産業省、厚生労働省が積極的前者においては、我が国が主導権を握れに旗を振ったとしても、国内企業が積極る分野であるだけに、より戦略的な活動

的に国際標準化に関わっていかなければが試行されていることも明らかになった。

国際市場における優位性を獲得すること

後者においては、ソフトウェアを内包すは難しい。企業からの国際標準化活動参る医療機器も含め、その規制が厳しくな加を活発化させて国際市場における日本る可能性があることも示唆され、今後、企業の優位性を確保するためには、企業

我が国も積極的に関与していかなければ上層部の理解は不可欠であることが改め

ならないことが示唆された。	
 て明らかとなった。よって、これを解決

	 する一つの手段として、国、具体的には

2)国際標準化に対する医療機器関連企業

経済産業省、厚生労働省や関係機関によの意識調査	
 る企業上層部への啓蒙活動が考えられた。 	
  企業を対象としたアンケートを行った
また、国による企業への人的、経済的支

結果、国際標準化に積極的な企業はあま援が有効である可能性もアンケート結果

り多くないことが明らかとなった。国際から示唆された。今年度、啓蒙活動の一標準化に積極的に参画している企業であ環として 2014 年 2 月 3 日に「医療機器開っても、目に見える形で担当者を評価し発における留意点と国際標準化に関するている企業は少なく、担当者のモチベー取り組み」と題した講演会を開催し、アション低下が危惧された。これらのこと

ンケート結果を基にした発表を行った。

から、医療機器分野の国際標準化活発化

160 名を超える参加者があったことから、のためには、国を挙げてのサポートだけ

潜在的には国際標準化の重要性を感じてではなく、企業上層部の意識改革を目的いる方々が多いことが示唆された。よっとした啓蒙活動を行う必要が示唆された。
	
 て、来年度以降も同様の取り組みを行っ	 て行く必要があると考えられる。それとF.	
 研究発表	 同時に、企業上層部に直接国際標準化の1)中岡竜介．ISO/TC	
 150/SC	
 7 の現状と課必要性を訴えていく等の活動が、来年度

題 ． セ ラ ミ ッ ク ス ， 48(10):819-823	
 以降必要になると思われる。	
 (2013)．	
 	 2)Nakaoka	
 R.	
 Activities	
 of	
 standardi-	
 

E.	
 結論	
 

zation	 for	
 tissue-engineered	 medical	 1)ISO/TC 共通窓口の試験的開設	
 products	  in	  International	  Organai-	 	  「再生医療等製品」と「医療機器ソフ

zation	  for	
  Standardization	  (ISO),	
 トウェア」にテーマを絞り込み、現在行

Termis-AP	  2013	
  Annual	  Conference,	 われている国際標準化活動状況を取りま

Wuzhen,	
 China	 (2013.10).	
 とめた。その結果、前者では近年、製品

3)中岡竜介．再生医療分野における国際開発に先行して「デジュール」規格の作標準化の現状とその展望について．第成取り組みが活発化していること、後者

13 回日本再生医療学会総会（2014 年 3

月・京都）	
 	
 G．知的財産権の出願・登録状況	
 
	
  	
  なし

表１．設問４で「国際標準化に積極的関与」と回答した企業のアンケート結果

表 ２ ． 設 問 ４ で 「 国 際 標 準 化 に 積 極 的 関 与 （ 委 員 派 遣 ）」 と回答した企業のアンケート結果

表２（続き）表３．設問４で「国際標準化に興味あり」と回答した企業のアンケート結果

表３（続き）表４．設問４で「国際標準化に興味無し」と回答した企業のアンケート結果

図１．再生医療等製品分野の国際標準化状況

図２．医療機器ソフトウェア分野の国際標準化状況

図３．企業における国際標準と知的財産権の位置付け（アンケート結果より）

図４．企業の国際標準化活動への関与状況（アンケート結果より）

図５．国際標準化活動に「興味あり」の企業が活動に参画しない理由（複数回答可：アンケート結果より）

平成 25 年度厚生労働科学研究費補助金地球規模保健課題推進研究事業	
 厚生労働省医薬食品局審査管理課医療機器審査管理室指定研究	
 「医療機器規格の国際標準化を支援する体制構築に関する研究」	
 	
 ISO／IEC 医療機器規格策定戦略研究班アンケート調査票	
 
	
 
	
 
【設問１】御社における貴方の役職名と御社の総職員数をお教え下さい。差し支えなければ、お名前、会社名及び電子メールアドレスも併せてお教え下さい。	
 	
 役職名（必須）：	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
 
職員数（必須）：	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  名	
 
	
 
氏	
  名（任意）：	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
 
会社名（任意）：	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
 
電子メールアドレス（任意）：	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
 
	
 
【設問２】以下の質問に「はい」又は「いいえ」でお答え下さい。	
 
	
 
1)	
 品質のみで市場を確保できるデファクト標準の時代は終了しつつあり、国際標準を取得して市場を確保するデジュール標準の時代が到来していることはご存じでしょう
か？	
 
	
 
	
  	
  	
  	
  	
  □	
 はい	
  	
  	
  □	
 いいえ	
 
	
 
2)	
 シーメンス及びサムソンには、国際標準化に関与する人員が会社全体でそれぞれ
2,000 名及び 150 名在籍していることをご存じでしょうか？	
 
	
 
	
  	
  	
  	
  	
  □	
 はい	
  	
  	
  □	
 いいえ	
 
	
 
3)	
 欧州諸国、米国、カナダ、オーストラリア、日本等の先進国のほか、近年では中国、
韓国、ブラジル等の国々も自国（又は自社）の製品規格（又は技術）を国際標準化する活動を積極的に推進していることをご存じでしょうか？	
 
	
 
	
  	
  	
  	
  	
  □	
 はい	
  	
  	
  □	
 いいえ	
 
	
 
【設問３】御社における国際標準化と知的財産権に係る戦略についてお教え下さい（複数回答可）。	 	 □	
 1 つの製品又は技術毎に国際標準化（完全開示）と知的財産権（非公開）を使い分
け	
 
	
  	
 ている	
 
□	
 1 つの製品又は技術の中で国際標準化と知的財産権を併用している（部分開示）	
 □	
 国際標準規格を取得又は利用することにより、市場を拡大できると考えている	 □	
 知的財産権のみで市場を確保できると考えている	 □	 国際標準化及び知的財産権ともに不要である	
 【設問４】御社における国際標準化活動の状況を以下の項目から 1 つお選び下さい。	
 	 □	
 国際標準を獲得するため、企業として ISO 又は IEC 等に積極的に参画している	 □	
 ISO 又は IEC 等の関連 TC 又は SC に職員を派遣している	
 □	
 国際標準に興味はあるが、具体的な活動を行っていない	 □	
 国際標準に興味がなく、全く関与していない	 	
 ＊設問 4 において、上 2 つの項目のいずれかを選択された方は設問 5-11 にお答え下さい。
3 番目の項目を選択された方は設問 12-14、4 番目の項目を選択された方は設問 15 にお答え
下さい。	
 
	
 
	
 
【設問５】御社が参画又は職員を派遣している国際標準化組織と規格名をお教え下さい。	
 	
 国際標準化組織：	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  （ISO・IEC	
 /	
 SC・TC 等）	
 
規格名：	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
 
	
 
【設問６】御社において国際標準化に関与する現在の人員体制をお教え下さい。	
 	 □	
 国際標準化の専門部署がある（現員数：	
  	
  名）	
 
□	
 専門部署はなく、関連する部門の職員が担当している（現員数：	
  	
  名）	
 
□	
 現在、関連部門の職員が担当しているが、将来的には専門部著を設立する予定で	 	  	 ある（予定人員数：	
  	
  名）	
 
	
 
【設問７】御社の人員体制の将来構想をお教え下さい。	
 	 □	 将来、国際標準化に携わる人員を補充する予定である（補充人員数：	
  	
  名）	
 
□	
 現状維持	 □	
 将来、減員することを考えている（減員数：	
  	
  名）	
 
□	
 将来的には国際標準化活動から撤退する（撤退時期：	
  	
  年）	
 
	
 
【設問８】御社における国際標準化担当者の育成体制をお教え下さい（複数回答可）。	
 	 □	
 国際会議において海外メンバーと対等以上に渡り合える知識、論理的思考力及び	 	  	 語学力を有する専門の人材を雇用している	 □	
 既存職員のパフォーマンスを向上させるためのトレーニングを行っている	 □	
 今後、専門の人材を確保又は担当者の教育を行う予定である	 □	
 担当者の個人努力に頼っている	 □	
 担当者の育成活動は特に行っていない	 	 【設問９】御社における国際標準化活動の財政的支援体制をお教え下さい（複数回答可）。	
 
	
 

□	
 国内委員会又は国際会議等に出席するための旅費を企業自身が支給している	
 □	
 賛助会員として加盟している商工団体（国内審議団体）が旅費を支給している	 □	
 公的資金を取得して旅費を支給している	 □	
 旅費は支給していない	 	
 【設問１０】御社における国際標準化活動の評価体制をお教え下さい。	
 	 □	
 国際標準化の成果を正当に評価して給与・賞与に反映させている	
 □	
 国際標準化活動は評価しているが、給与・賞与には特段反映させていない	 □	
 会社の業務と切り離し、ボランティアとして実施させているため評価対象として	
 
	
  	
 いない	
 
	
 
【設問１１】国際標準化活動に関する御社の基本的考え方をお教え下さい（自由回答：国際標準化の重要性、旧来の公共的意義との相違、知的財産権の一環としての競争力強化等）。	
 
	
 
	
 

	
 
＊設問 4 において、上 2 つの項目のいずれかを選択された方は設問 11 で終了です。アンケート調査に御協力頂き有り難うございました。	
 
	
 
	
 
【設問１２】御社が国際標準化活動を実施しない又は同活動に参画しない理由をお教え下
さい（複数回答可）。	
 	 □	
 職員数が少なく、国際標準化活動を行う余力がない	 □	
 能力的に国際標準化活動を担当できる人材がいないと共に、専門職員を雇用する	 	  	
 予定もない	 □	
 国際動向を静観し、必要な時に参画すれば良いと考えている	 □	
 現時点で国際標準化するべき規格案を持ち合わせていない	 □	
 現在のところ、知的財産権のみで市場を確保できている	 □	
 その他（具体的に：	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  ）	
 
	
 
【設問１３】御社における国際標準化活動の将来構想をお教え下さい（複数回答可）。	
 	 □	
 将来的には国際標準化活動を行う専門部署を設けたい	
 □	
 将来的には専門職員を雇用し、国際標準化活動を実施したい	 □	 将来的には既存の人員で国際標準化活動に対応することを考えている	 □	
 現状維持	 	
 【設問１４】国際標準化活動に関する御社の基本的考え方をお教え下さい（自由回答：国際標準化の重要性、旧来の公共的意義との相違、知的財産権の一環としての競争力強化等）。	
 
	
 
	
 

	
 
＊設問 4 において、3 番目の項目を選択された方は設問 14 で終了です。アンケート調査に御協力頂き有り難うございました。	
 
	
 
	
 
【設問１５】国際標準化活動に関する御社の基本的考え方をお教え下さい（自由回答：国際標準化の重要性、旧来の公共的意義との相違、知的財産権の一環としての競争力強化等）。	
 
	
 
	
 

	
 
＊設問 4 において、4 番目の項目を選択された方は設問 15 で終了です。アンケート調査に御協力頂き有り難うございました。	
 
	
 
	
 
	
 
	
 
	
 
【回答済み調査票の送付先及びアンケート調査に関する問い合わせ先】	
 〒158-8501 東京都世田谷区上用賀 1-18-1	
  国立医薬品食品衛生研究所医療機器部	
 蓜島由二	  Tel.03-3700-4842，Fax.03-3707-6950，E-mail:haishima@nihs.go.jp	
 分担研究報告書	
 	
 平成 25 年度厚生科学研究費補助金（地球規模保健課題推進）研究事業	
 医療機器規格の国際標準化を支援する体制構築に関する研究（H25-地球規模-指定-008）	
 
	
 
	
 

分担研究課題名	 歯科用 CAD/CAM によるセラミック加工法等の国際標準化に関する研究	 	
 研究代表者	
  	
  新見	
 伸吾	
  	
  	
 国立医薬品食品衛生研究所	
 医療機器部	 研究分担者	
  	
  大熊	
 一夫	
  	
  	
 日本歯科大学新潟生命歯学部歯科理工学講座	
 
	
 
	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
 	
 	
 	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
 
研究要旨	
 
	
 
	
  本研究では、医療機器規格を国際標準化するために必要な行程や戦略を明確化することを目的として、日本が ISO/TC106/SC9 に提案した歯科用 CAD/CAM を利用して作製するセラミックス加工法に関する規格を標準化するケーススタディを実施した。	
 	
  検証データを収集する一環として、各修復物（Ⅰ級インレー、Ⅱ級インレー、クラウン及びブリッッジ）の精度を評価するため、テーパ付きの各修復物に対応する 3 種類の金型を試作した。また、日本とタイの 2 ヵ国が CAD/CAM を利用してⅠ級インレー、Ⅱ級インレー及びクラウンを作製した。
金型の基準面から修復物の浮き上がり変位量又は沈み変位量（1/1000	
 mm 単位）を測定し、各修復物の精度を評価した。その結果、これらの金型を用いることにより、CAD/CAM を利用して作製した
各修復物の精度を正しく評価できることが確認された。	
 	
  2013 年 10 月 2 日に開催された ISO/TC106/SC9/Ad-hoc	
 5（Dental	
 CAD/CAM	
 systems:	
 Accuracy	
 of	
 machined	
 indirect	
 restorations）会議（インチョン会議：韓国）では、プロジェクトリーダとして議事進行を行ったと共に、CAD/CAM により作製した修復物の精度の測定方法と検証実験結果を提示した。インチョン会議における討議の結果、本新規業務項目の内容を更に検証するために、日本が 4 種類の修復物の金型を提供し、日本、タイ、米国、ドイツ及びスウェーデンによるインターラ
ボラトリテストを実施することが決定された。また、本 WG の名称は「Machined	
 devices」とし、日本（日本歯科大/大熊一夫）がコンビーナを取得して、作業原案を CD ステージに進めることが承認された。	 	 	
 Ａ．研究目的	 	  本研究では、医療機器規格を国際標準化するために必要な行程や戦略を明確化す
ることを目的として、歯科領域における最大の関心事の一つである「歯科用 CAD/CAM」
分野から選択した規格案の国際標準化活動を行っている。	
 	  ISO/TC106/SC9 は、歯科用 CAD/CAM について討議する場を設けることを目的として、日本の提案により 2011 年に新設された SC であり、コンビーナ及び幹事国ともに日本が取得した（日本歯科大/故・小倉英夫）。2011 年に日本が提案した規格である「ISO/FDIS	
 12836：Dentistry	
 —	
 Digi-	 tizing	 devices	
 for	
 CAD/CAM	
 systems	
 for	
 indirect	  dental	  restorations	  —	  Test	 methods	
 to	
 assess	
 the	
 accuracy」は、SC9に設立された WG1 において協議され、2012
年 8 月に実施された投票において、賛成12 カ国、反対 2 カ国の結果をもって、同年 10 月 1 日に ISO 規格として発行された。
2012 年 10 月に開催された ISO/TC106 総会（パリ会議：フランス）では、日本が提案した新規業務項目「Accuracy	
 of	
 machined	
 indirect	  restorations	  –	  Test	  methods	
 and	
 marking」の概要説明が行われた（資料 1）。投票の結果、本提案は賛成 9 ヵ国、反対 2 ヵ国（スイス及びスウェーデン）をもって、正式に WD として採択された（資料 2）。	
 
	  本研究では、同新規業務項目の国際標準化を目指し、タイとの連携のもとに CAD/	 CAM を利用して作製した修復物の精度評価法に関する検証実験を行った。また、検証を規定することなくメーカの選択に任せ
た。	
 
	
 
1-2.切削用三次元データの調整と修復物の精度評価	 	  CAD/CAM 装置により作製した各修復物を対応する金型に装着し、基準面からの浮き上がり又は沈み込み変位量を測定した。測定器としては、ダジマチックイン
ジケーター（精度：1/1000	 mm）を使用した（図 6）。	
 	
  資料 1/Fig.1-3 に示した規格値と比較して、作製した修復物の寸法が大きい又は小さい場合は、CAM ソフトを利用して切実験の成績を 2013 年 10 月 2 日に開催された ISO/TC106/SC9/Ad-hoc5（インチョン会
議：韓国）において提示し、その内容について討議した。	
 	
 Ｂ．研究方法	 (1)修復物の作製と精度評価	
 1-1.歯科用修復物の作製	 	
  Ⅰ級インレー、Ⅱ級インレー、クラウン及びブリッジの金型を図 1-3 に示した（金型寸法：資料 1/Fig.1-3）。CAD/CAM 装置として、ジーシー社製 GM-1000（日本）と Amann	
 Girrbach 社製 CAD/CAM	
 system（タイ）を使用し（図 4,5）、金型から取得した三次元データに基づいて、上記 3種の修復物を作製した。	
 	
  切削用三次元データの作製方法は新規
業務項目において規定されていないため、修復物が同一であっても、必ずしも同じ
三次元データになるとは限らない。CAD/	 CAM 材料には、ワックス、セラミックス及び金属が存在する。また、ブロックの形
態や寸法も様々な種類が存在するため、
新規業務項目においては、これらの種類

削用三次元データを修正し、再び修復物を作製した。本操作を繰り返し行うこと
により、変位量が 0	
 mm となる切削用三次元データを決定し、修復物毎に 6 検体作
製した。	
 
	
 
(2)ISO/TC106/SC9/Ad-hoc5 会議	 	
  新規業務項目「Accuracy	
 of	
 machined	
 indirect	  restorations	  –	  Test	  methods	
 and	
 marking」について、各国から寄せられたコメントへの対応策を ISO/TC106/SC9
国内委員会において討議した。2013 年 9
月 2 日に開催された Ad-hoc	
 5 会議では、新規業務項目に係る検証データを提示し、CD にステップアップするための各種討議を行った。	 	
 Ｃ．研究結果	 (1)加工精度の検証実験	
 1-1.Ⅰ級インレーの精度評価	 	
  Ⅰ級インレーを金型に装着後、4 箇所について基準面と修復物の変位量を測定した結果、規格値と比較して、修復物の寸法が大きい又は小さい場合、それぞれ正又は負の値が得られたことから、Ⅰ級イ
ンレーの加工精度は本方法により評価できることが確認された（図 7,8、表 1）。
また、4 箇所の測定部位における最大誤差は±0.005	
 mm 以下であることから、金型装着時に修復物にマーカを記す必要が無いことも判明した。	
 	
 1-2.Ⅱ級インレーの精度評価	 	
  Ⅱ級インレーを金型に装着後、2 つの基準面（Occlusal 及び Proximal）と修復物の変位量を測定した結果、規格値と比較して、修復物の寸法が大きい又は小さい
場合、それぞれ正又は負の値が得られたれたコメントに対する回答を提示した
後、参加国（日本、米国、タイ、ドイツ、
スウェーデン、カナダ、オーストリア、
韓国、中国及びブラジル）のエキスパー
トと討議した。	
 ・4 種類の歯科用修復物の加工精度を測定するために使用する金型の作製方法等について討議した結果、日本が 4 種類の金型を提供して、日本、タイ、米国、ドイツ及びスウェーデンによるインター
ラボラトリテストを実施することが決定された。	
 ・本 WG 名称は「Machined	
 devices」とすることが決定された。	
 ことから、Ⅱ級インレーの加工精度は本方法により評価できることが確認された（図 9-11、表 2）。Proximal の変動量は±0.002	
 mm であり、精度評価を行うにあた
り困難を要した。	
 	
 1-3.クラウンの精度評価	 	  クラウンを金型に装着後、基準面と修復物の変位量を測定した結果、規格値と比較して、修復物の寸法が大きい又は小さい場合、それぞれ正又は負の値が得られたことから、クラウンの加工精度は本方法により評価できることが確認された（図 12、表 3）。4 箇所の測定部位における最大誤差は±0.005	
 mm 以下であることから、金型装着時に修復物にマーカを記す
必要が無いことも判明した。	
 	 (2)ISO/TC/106/SC9/Ad-hoc5 会議	
 2-1.討議概要	
 	
  暫定座長として出席し、以下の事項について検討した。	
 	
 ・新規業務項目について、各国から寄せら

・日本（日本歯科大/大熊一夫）がコンビーナに就任し、作業原案を修正して CD
ステージに進めることが承認された。	
 	
 2-2.コメント対応	 	
  各国から寄せられたコメント（資料 3）に対する日本の回答は以下のとおりである。なお、各回答は資料 3 に掲載された順番に従って記述したため、質問内容は省略する。	 	 ・実際に CAD/CAM 装置を利用して修復物を作製した後、金型を用いて加工精度を評価した。評価結果は会議において提示する。	
 ・加工精度の評価方法を標準化することが目的であるため、まずは検証データを取得することが肝要である。	
 ・直角部分の切削は非常に困難である。
この問題を解決するため、5.3 項の記述
に従い、切削用三次元データを修正する必要がある。角度を丸めた場合、デジタイザーによる読み取りが不正確になることが推測される。	
 ・以前、鋳造修復物の精度を評価するにあたり、金型を応用して成功した経緯がある。今回、円錐台形の修復物を金型に装着した後、4 箇所の異なる部位で加工精度を測定した結果、誤差は±0.005mm 以下であったため、修復物にマーカを記す必要はないと思われるが、
インターラボラトリテストの結果を考慮して判断する。	
 ・日本製のフライス盤を使用した（Mazak：	 410B）。この機械の加工精度は±2μmである。	
 ・この国際標準化は CAD/CAM システムを利用して作製した修復物の精度を評価

から、口腔内スキャナシステムは除外
する。	
 	
 
・単純な円錐台形状とすることにより、評価精度が増加する。臨床的形状を模擬した場合、加工精度の評価方法が複雑になるため、本新規業務項目は修正しない。	
 ・インターラボラトリテストの結果、修復物にマーカを記す必要があると判断された場合は新規業務項目の挿絵を差し替える。	
 ・本新規業務項目の根幹をなす重要ポイントである。本新規業務項目は CAD/CAM
システム自体の精度を問う規格ではなすることが目的である。ジルコニアにみられる焼成収縮を要因として考慮しないことも、本新規業務項目の特徴である。	
 ・日本企業は各修復物の寸法又はデジタ
イザーにより、切削用三次元データを作製している。	
 ・今回の新規業務項目は、セメントスペースを考慮することなく、修復物の機
械的な加工精度を評価することを目的としている。	
 ・セメントスペースは考慮しないが、必要に応じて切削用三次元デーダーを修正することにより解決できると思われ
る。	
 
・ISO	
 12836 の改正も視野に入れて討議する。	
 ・CAD/CAM システムで使用できる素材は多種存在するため、使用する材質は特定しない。問題の有無については、イン
ターラボラトリテストの結果から判断する。	
 ・各修復物の三次元データを口腔内スキャナにより読み取ることは難しいこと

く、現在市販されている歯科用 CAD/CAM
システムが適合することを確認するための方法論を示す国際標準である。	
 ・エッジを丸めた場合、デジタイザーで読み取る際にデータが不正確になる。	
 ・6 つの試料は同じバーを利用して、連続的に作製する。切削工具の使用回数を限定する必要性については、インター
ラボラトリテストの結果を踏まえて判断する。	
 ・金型を用いた時の精度は±5μm（0.005	
 mm）である。	
 ・評価の必要条件は 5.3 項に記述されて
いる。	
 
	
 
Ｄ．考	
  察	
 
	
  本研究では、新規規格の提案を通じて国際標準化に必要な戦略等に関する情報を収集することを目的として、歯科分野におけるケーススタディを実施した。	
 	
  歯科用修復物の測定精度を向上させる
ためには、修復物を一定の圧力で金型に圧接することが重要である。特にⅡ級インレーの精度を測定する場合、Occusal	 及び Proximal 部に同時に同じ荷重を加える必要がある。ブリッジの精度測定では、この重要度が増す。そこで本研究においては、図 13 に示したように、各金型に修復物を圧着し、測定精度を向上させるための治具を考案した。図 13 はⅡ級インレ
ー測定治具である。	
 	  ブリッジは各支台歯との適合性のほか、連結部においても適正な寸法精度が要求される。すなわち、クラウンの作製と比較して、精度の高いブリッジの作製は難易度が増す。また、幾つかの CAD/CAM マ
シンでは、ブリッジが作製できない事例も存在するため、ブリッジの標準化に関スウェーデンは反対票を投じた。同国のエキスパートは CAD/CAM システムの利用経験に乏しく、提案規格の本質と異なる内容のコメントが大量に寄せられたが、新規業務項目を標準化するためには、このような点においても多くの労力が必要
となる。	
 
	
  参加国から提出されたコメントは予想の範疇であり、スウェーデン以外の参加
国は新規業務項目の標準化に概ね協力的であった。これらの経験を通して、新規業務項目を国際標準化するためには、会
議前のロビー活動が非常に重要であることを再確認した。	
 

しては、次年度にドイツで開催される全体会議において検討することとした。	
 	  	  WG 名称は「Machining	 devices」とすることを日本が提案した。この提案は Ad-	 hoc5 会議において承認されたが、その後に 開 催 さ れ た SC9	  Plenary に お い て 、「Machined	
 devices」に変更された。この変更に伴い、日本が得意とする機械分
野のイニシアチブを握られる恐れがある
ため、2013 年 10 月 31 日に ISO/TC106/SC9
国内委員会を開催し、歯科分野の加工機（CAM）自体に特化した国際規格を提案す
ることについて検討した。	
 	
  インチョン会議において、米国は日本に対して非常に友好的であった。インターラボラトリテストへの参画も承諾されたことから、2014 年 3 月に渡米し、CAD/CAM
システムによる 4 種類の修復物の作製方法と各修復物の加工精度の測定方法を直接説明する予定である。	
 	  スウェーデンは国から大きな経済的バックアップを受けており、CAD/CAM 関連企
業がエキスパートを選出して、組織的にISO 活動に参画している。NWIP 投票時、

	  現在、国際標準化作業を進めている新規業務項目「Accuracy	
 of	
 machined	
 in-	
 direct	 restorations	 –	
 Test	 methods	
 and	
 marking」については、インチョン会議の討議内容を反映させた修正版を 2014 年 5月末までに SC9 事務局に送付した後、CD投票が行われる予定である。	
 	  ISO/TC106/SC9（CAD/CAM	
 Systems）インチョン会議では、Ad-hoc5 を含めた 5 つの新しい Ad-hoc	 meeting が開催された。
同会議において、これらの ad-hoc は以下のように名称が変更された。各 WG のタイ
トルとコンビーナは表 4 に示したとおり
である。	
 
	
 
・Ad-hoc1→WG1:	
 Terminology	
 of	
 process	 chain	 for	
 CAD/CAM	
 systems.	
 ・Ad-hoc2→WG3:	
 Terminology	
 of	
 process	 chain	 for	
 CAD/CAM	
 systems.	
 ・Ad-hoc3→WG2:	
 Digitizing	 devices	
 for	
 CAD/CAM	 systems	
 for	
 indirect	
 dental	 restorations.	
 ・Ad-hoc4→WG5:	
 Dental	
 CAD/CAM	
 Machin-	
 able	
 Zirconia.	
 ・Ad-hoc5→WG4:	
 Dental	
 CAD/CAM	
 systems	
 -	
 Accuracy	
 of	
 machined	
 indirect	
 res-	 torations.	
 
	
 
Ｅ．結	
  論	
 
	
  日本が提案した新規業務項目「Accu-	
 
racy	
 of	
 machined	
 indirect	
 restorations	 –	
 Test	 methods	
 and	
 marking」において規定された方法論をタイと連携して検証した結果、CAD/CAM システムにより作製された歯科用修復物の加工精度は本規格により正確に測定できることが確認された。
インチョン会議における討議の結果、5 ヵ
国によるインターラボラトリテストを実施することが決定されたと共に、本提案
規格を CD ステージに進めることが承認さ
れた。	
 
	
 
Ｆ．健康危険情報	 	  特になし。	
 	
 Ｇ．研究発表	 1)風間-小出未来,	
 大熊一夫,	
 海老原善
則	
  三吉	
  愛,小倉英夫.	
 Nd-YVO4 レー
ザーを用いたジルコニアコーピングの新しい加工法	 ―プログラム修正した
時の加工精度―.	
 第 61 回日本歯科理工学会学術講演会（2013 年 4 月，東京）．	
 2)風間-小出未来，大熊一夫，小倉英夫，三吉	
  愛，宮川行男．Nd：YVO4 レーザーを用いたジルコニアコーピングの新しい加工法	
 ―被照射面のラマン分光分
析―．第 62 回日本歯科理工学会学術講演会（2013 年 10 月，新潟）．	
 3)特許第 5454887 号（平成 26 年 1 月 17日）．発明者：小倉英夫，大熊一夫．	
 	 参照資料：特になし	
 

	
 
	
 
	
 
	
 
	
 
	
 

図1. Ⅰ級インレー用金型	

図2. Ⅱ級インレー用金型	

図3. クラウン及びブリッジ用金型	

図4. ジーシー社製GM-1000	

図5. Amann’s CAD/CAM system	

図6. ダジマチックインジケータと底盤	

図7. Ⅰ級インレー金型装着時の基準面と変位量の測定	

図9. Ⅱ級インレー金型装着時の基準面と変位量の測定	

図12. クラウン金型装着時の基準面	
と変位量の測定	

図8. Ⅰ級インレーの測定ポイント（4カ所）	

図10. Ⅱ級インレー測定	
(Occlusal)	

図11. Ⅱ級インレー測定	
(Proximal)	

図13. Ⅱ級インレー測定治具	表1. Ⅰ級インレーの変位量（mm）	

表2. Ⅱ級インレーの変位量（mm）	

表3. クラウンの測定結果（変位量：mm）	

表4. SC9/WGのタイトルとコンビーナ	

㈨ᩱ

Reference number of working document: ISO/TC 106/SC 9 N 19
Date: 2013-01-29
Reference number of document: ISO/WD nnn-nCommittee identification: ISO/TC 106/SC 9
Secretariat: JISC

Dentistry — CAD/CAM systems – Accuracy of machined
indirect restorations – Test methods and marking

Warning
This document is not an ISO International Standard. It is distributed for review and comment. It is subject tochange without notice and may not be referred to as an International Standard.
Recipients of this draft are invited to submit, with their comments, notification of any relevant patent rights ofwhich they are aware and to provide supporting documentation.

ISO/WD nnn-nFig. 1-a Class I inlay die,Cross section

Fig. 1-b Class I inlay die,Upper view   Fig. 2-a Class II inlay die,Upper viewFig. 2-b Class II inlay die,Cross section

Fig. 1-c Class I inlay die,Removable structure

Fig. 2-c Class II inlay die,
Proximal view   Fig. 2-d Class II inlay die,Removable structure

2© ISO 2013 – All rights reserved

ISO/WD nnn-n                 Fig. 3-a Full crown die,Cross section

Fig. 3-b Full crown die,Upper viewFig. 3-c Full crown die,Removable structure

Note: For a full crown die either left part or right part of the bridge die (Fig. 4) can be used. Fig. 3
shows the left part of the bridge die

Fig. 4-a Bridge die (cross section)
Fig. 4-b Bridge die (upper view)
Note: The removal structure of the bridge die is the same as that of the full crown die (Fig. 3-c). The
shapes and dimensions of the full crown and bridge dies are identical to those specified by
ISO 12836.
5.4 Machining of restorations
The prepared 3-D data are input into the machining device and a target restoration is machined following the
manufacturer’s instruction. The material specimen (blank) shall be used following the manufacturer's instruction.
Fabricate six restorations for each of the target restorations.
5. 5 Evaluation of accuracy
5. 5. 1 General
The accuracy of the machined restorations is expressed by the discrepancy between the margin of a restoration andbaseline (cavity margin for inlays and abutment shoulder for crown and bridge). The measurement is carried out using
a dial gauge or 3-D measuring microscope at the accuracy of 1/200 mm or higher. The measured value shall be
expressed in mm to two decimal places.
5. 5. 2 Class I inlay
Place the machined inlay in the cavity of a metal die and apply a load of 50 N for 30 sec on the center of the inlay.
Remove the load and examine where the margin of the inlay is located.
When the inlay margin is located higher than the baseline (cavity margin), measure the discrepancy between the inlay
margin and the baseline (Fig. 5-a). The measured value is expressed with plus sign.
When the inlay margin is located at the same level of the baseline or beneath the baseline, remove the cavity base of
the die and place the inlay in the die cavity. Apply a load of 50 N and remove it after 30 sec. Measure the discrepancy
between the inlay margin and the baseline same as above (Fig. 5-b). The measured value is expressed with minus
sign. If the inlay margin is still located at the same level of the baseline, the discrepancy is 0, 00 mm.
For both cases (measurements with and without removable part), the measurement shall be carried out at four points(Fig. 5-b) for each of the six fabricated inlays and the four measured data of one inlay are averaged to represent the© ISO 2013 – All rights reserved3

資料2!"#$%&'()'*(&+,-'(,',".'.(!/'+&"0'1!(1(#2%!"#$!"#$%"&%!','34!"#$%&'()*$"&'+%&#'$()*(%+,-+(.)/.$0/$1()*+,-./0(1/02.343+)53%)(2$(.)34'$#$1(25(#6$(7$.0$#"0&"#("/1(7$/#(#)(#6$(8-9(+$/#0"'(-$.0$#"0&"#("/1(#)("''(:;("/1(9;3$32$07()*(#6$(%+()0(-+(.)/.$0/$1<(=&#6("(.)45#)(#6$(%+(7$.0$#"0&"#(&/(#6$(."7$()*("(7>2.)33&##$$?

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Clause/Figure/Table

Paragraph/comment

Type of2

Template for comments and secretariat observations

Subclause

Comments

Date:2013-05-10

All the dies and the restorations are based on transition

be included.

pass/fail on the outcome of measurements should thenstandard could be developed, but parameters such as

results of investigations/studies). At a later stage, aa TR (Technical Report, Only informative. Describes

It is suggested that the proposal should be prepared aspresent results before we can accept the proposal

recommend that the proposer performs tests anddetect problems and errors and strongly

test protocols need to be challenged by testing toWe have learnt from previous proposals that new

specified.

The requirement for “Marking” should be

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areas with angles that are close to 90 degrees. This is
not a realistic approach. The sharp angles will be very
difficult do prepare, both on the die, as well as in the
milling process.
90 degree or close to 90 degree preparations are highly
unsuitable as they carry no clinical relevance and only
creates problem in matching replacement vs die. See
further down.

Document: NP(SC9 N019)

Proposed change

MB = Member body / NC = National Committee (enter the ISO 3166 two-letter country code, e.g. CN for China; comments from the ISO/CS editing unit are identified by **)Type of comment:ge = generalte = technical ed = editorial

MB/
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Project:

secretariat

Observations of the

資料3

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Clause/Figure/Table

Paragraph/comment

Type of2

Template for comments and secretariat observations

Subclause

Comments

Date:2013-05-10

Thus, the restorations can be placed and rotatedWill the manufacturer receive data of the proposed die?

restorations)?

data handling or shrinkage problems (zirconia

the CAM) from other problems like errors in indata or

wear, tool bend, error in filing correct tool dimensions in

How will it be able to distinguish machine problems (toolused for this purpose?

original intended size? Which scanner is going to be

assure that the milled die is in correspondence with the

How will the close to 90 degree angles be assessed toconsistency? Is it going to be reference-measured?

How is the milled die going to be checked forblueprint?

the maximum positive and negative deviation from theWhich milling machine will prepare the dies and what isrelevance!

360 degrees. Restorations do not carry clinical(XY).

the crown has no specific path of insertion in 3D space

Dies and restorations are symmetrical. The inlay and

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If so – it will not fit the final die as there will for sure beminor milling errors.

Document: NP(SC9 N019)

Proposed change

MB = Member body / NC = National Committee (enter the ISO 3166 two-letter country code, e.g. CN for China; comments from the ISO/CS editing unit are identified by **)Type of comment:ge = generalte = technical ed = editorial

MB/
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Project:

secretariat

Observations of the

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Clause/Figure/Table

Paragraph/comment

Type of2

Template for comments and secretariat observations

Subclause

Comments

Date:2013-05-10

Any data received can of course be altered for eachbelow regarding processing of data.

the manufactured die? If that is the case – please see

Or is it so that the manufacturer will receive 3D data ofminor milling errors.

If so – it will not fit the final die as there will for sure bethat is a perfect negative or positive shape of the die?

Will the manufacturer receive data of the 3D restoration

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system. In clinical usage the 3D model is created where
there will be cement-spacing. The cement space differsfrom system to system, and can be different in specificareas.
Since the test for instance in the case of inlay relies on
measuring the discrepancy, it will fail its purpose.
If a cement spacing is introduced, the restoration willend with a negative discrepancy (fig 5b). The
discrepancy says absolutely nothing on precision, but it
will be inherited from the cement spacing.
If a cement space is added, it must be similar between
all systems.

Document: NP(SC9 N019)

Proposed change

MB = Member body / NC = National Committee (enter the ISO 3166 two-letter country code, e.g. CN for China; comments from the ISO/CS editing unit are identified by **)Type of comment:ge = generalte = technical ed = editorial

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Project:

secretariat

Observations of the

Page 3 of 6

Subclause

Clause/Figure/Table

Paragraph/comment

Type of2

Comments

Date:2013-05-10

If no cement spacing is added, and the dies carrytransitions areas close to 90 degrees, this will mean thatthe restoration will also be required to incorporate
negative or positive form relating to this. In milling, it will
be very difficult to produce and reproduce such a sharptransition, and the lack of cement-space will notsmoothen the discrepancies found.
The result from this will be that any error in the
manufacturing of the die or in the manufacturing of the
final restoration, will lead to an automatic positive
discrepancy (A+). This error would clinically have been
avoided if a cement space would have existed.
The proposal covers many of the features in ISO
12836:2012 and may be considered as a proposal forrevision. Note that a proposal for limited amendment ofDocument: NP(SC9 N019)

Proposed changeStandard material for testing should be included.

ISO 12836 has been approvedte

The target models are too symmetric for some intra-oral Each target model to be redesigned to show

tooth-like detail that allows unique identification of

TE

te

Line

Whole doc

1,2,3,5,7

numberTemplate for comments and secretariat observations
MB/
NC1
SE

1

5

NO

TH
5.1

scanners to process the data.

each aspect of the model.
OR

Change the scope to specifically exclude systems

MB = Member body / NC = National Committee (enter the ISO 3166 two-letter country code, e.g. CN for China; comments from the ISO/CS editing unit are identified by **)Type of comment:ge = generalte = technical ed = editorial

NO

1
2

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Figure/Table

Paragraph/comment

Type of2

Template for comments and secretariat observations
Clause/Comments

Date:2013-05-10

Document: NP(SC9 N019)

Proposed change

based on intra-oral scanning.

might serve as a better test reference.

studies of digitizers conducted in our lab, the systems

circular symmetry and a symmetrical ridge. In previous

placed on the “ridge” to improve orientation of thereference mark, perhaps an “x” shaped groove be

geometry, perhaps one being an oval shape. Also, a

It is proposed that the 6 specimens be machined

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were unable to recognize the abutments as distinct

images for certain systems.

The specification states that 6 specimens should beconcsecutively with the same set of burs.

reference point is missing for fig 1,3 and 5.

corners must comply with tool radius). Rotational lock or

Radius is missing for inner and outer corners. (innerperfectly against the dies?

modified freely by the manufacturer until the samples fit

involved).” Does this means that the 3-D data can beproduce accurate restorations (the data conversion isdimensions of the dies and the data can be modified to"The 3-D data are not necessarily identical to thetogether due to lack of a reference point on the ridge.

parts of a bridge; also the images culd not be stitched

The proposed bridge test specimen has abutments with It is proposed that the abutments be of different

relevant.

cone with circular symmetry. This is not clinically

The proposed inlay has the form of a “cork” or truncated An trough design replicating a clinical Class I inlay

Subclause

te

te

te

te

te

Line

Figure 1 to 4

Figure 4

Figure 1

number

5.2

5.2

5.3

5.3

5.4

fabricated. Repeated milling with the same set of burs
should be specified as bur wear might occur and thisMB = Member body / NC = National Committee (enter the ISO 3166 two-letter country code, e.g. CN for China; comments from the ISO/CS editing unit are identified by **)Type of comment:ge = generalte = technical ed = editorial

MB/
NC1

US

US

SE

SE

US

1
2

Clause/Figure/Table

Paragraph/comment

Type of2

Template for comments and secretariat observations

Subclause

Comments

Date:2013-05-10!"#$%&&'(%&)$*+$,"#$-.&(*/&*0#$./$12113--$%45$,"#$

machined part.

might significantly affect the fit or accuracy of the

Line

te

number

5.5.1

6%7'#$/"*'75$8#$#90(#//#5$.4$--$:.,"$,:*$5#&.-%7/$,"%,$-#%4/$,"%,$,"#$-#,"*5$:.77$4*,$5#,#&,$
5./&(#0%4&.#/$8#7*:$3'-$*($(#0*(,$5./&(#0%4&.#/$
8#7*:$1;1<--;$!"./$4##5$,*$8#$&*-0%(#5$:.,"$,"#$%&&'(%&)$*+$,"#$
5.#/;$="%,$./$,"#$%&&'(%&)$*+$,"#$5.#/>$

Document: NP(SC9 N019)

Proposed change

MB = Member body / NC = National Committee (enter the ISO 3166 two-letter country code, e.g. CN for China; comments from the ISO/CS editing unit are identified by **)Type of comment:ge = generalte = technical ed = editorial

MB/
NC1

SE

$

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分担研究報告書
平成 25 年度厚生科学研究費補助金（地球規模保健課題推進）研究事業	
 医療機器規格の国際標準化を支援する体制構築に関する研究（H25-地球規模-指定-008）	
 
	
 
	
 

分担研究課題名	 医用材料規格の新規提案に向けた検証実験に関する研究	
 研究代表者	
  	
  	
 新見	
 伸吾	
  	
  	
 国立医薬品食品衛生研究所	
 医療機器部	 研究分担者	
  	
  	
 蓜島	
 由二	
  	
  	
 国立医薬品食品衛生研究所	
 医療機器部	 	
 研究協力者	
 野村祐介	  	  国立医薬品食品衛生研究所	
 

宮川	
  伸	
  	
  株式会社リボミック	
 

福井千恵	
  	
  国立医薬品食品衛生研究所	
 

金	
  	
  玲	
  	
  株式会社リボミック	
 

小園	
  知	
  	
  国立医薬品食品衛生研究所	
 

山﨑佳世	
  	
  民生科学協会	
 

河上強志	
  	
  国立医薬品食品衛生研究所	
 

熊田秀文	
  	
  神奈川歯科大学	
 伊佐間和郎	
  国立医薬品食品衛生研究所	
 

浜田信城	
  	
  神奈川歯科大学	
 

吉田	
  緑	
  	
  国立医薬品食品衛生研究所	
 

藤澤彩乃	
  	
  東京大学	
 

井上	
  薫	
  	
  国立医薬品食品衛生研究所	
 

鄭	
  雄一	
  	
  東京大学	
 

森川朋美	
  	
  国立医薬品食品衛生研究所	
 

柚場俊康	
  	
  川澄化学工業株式会社	
 

市村亮平	
  	
  国立医薬品食品衛生研究所	
 

坂口圭介	
  	
  テルモ株式会社	
 

前田	
  潤	
  	
  国立医薬品食品衛生研究所	
 

谷川隆洋	
  	
  テルモ株式会社	
 

高橋美和	
  	
  国立医薬品食品衛生研究所	
 

犬飼香織	
  	
  テルモ株式会社	 小川久美子	
  国立医薬品食品衛生研究所	
 竹ノ内美香	
  テルモ株式会社	
 

中村義一	
  	
  株式会社リボミック	
 

新藤智子	
  	
  食品薬品安全センター	
 

	
 
研究要旨	
 
	
 
	
  本研究では、新規規格の提案や国際規格の改定作業を通じて国際標準化に必要な戦略等に関する情報を収集することを目的として、試験法及び材料開発分野において 3 件のケーススタディを実施した。	
 	
  試験法分野のケーススタディでは、ISO/TC194/WG9 において実施されている溶血性試験ラウンドロ
ビンテストを支援し、我が国の試験法を ISO10993-4 に取り込むように努力するため、処方を改良した溶血性試験用陽性対照材料 Genapol	
 X-080 含有 PVC シートを新たに作製し、その基本性能を検証した
後、ラウンドロビン試験用標準品として提供した。本陽性対照材料の性能は良好であり、今後、
ISO/TC194/WG12 に国際標準品として新規提案する予定である。	
 	
  材料開発分野におけるケーススタディでは、ISO/TC194/WG11 における代替可塑剤の安全性評価に関する規格作成に対応するため、我が国が開発を進めている新規血液バッグの代替可塑剤である DOTPのラット亜慢性毒性試験を実施した。その結果、DOTP はいずれの臓器に対しても顕著な影響を与えず、その無毒性量は 297±12	
 mg/kg/day 以上と判定された。また、機能性蛋白質を選択的に補足する RNA
アプタマーを用いた革新的医用材料の開発研究においては、蛋白質間相互作用解析及び細胞内シグナ
ル伝達解析により、生理活性を保持した状態で bFGF を補足する 3 種の RNA アプタマー（1p01、1p02
及び 2p03）を選定したと共に、材料表面への適切な固定化法について検討した。今後、これらの候補
アプタマーを固定化した表面上で培養実験を行い、細胞増殖能への影響等について検証する。	
 Ａ．研究目的	
 制が強化される方向にあり、特にフランス
本研究では、新規規格の提案や国際規格 及びデンマークでは 2015 年から DEHP の使の改定作業を通じて国際標準化に必要な 用が禁止される。日本の医療機器分野にお戦略等に関する情報を収集することを目 いてもリスク患者群の治療にあたっては的として、医療機器関連業界と連携のもと、 代替機器又は代替可塑剤を利用した製品試験法分野及び材料開発分野において 3 への切り替えが推奨されている 1)。このよ
件のケーススタディを実施している。	
 うな背景のもと、諸外国では安全性に優れ	  試 験 法 分 野 の ケ ー ス ス タ デ ィ で は 、 た代替可塑剤を利用した PVC 製品の開発
ISO/TC194/WG9 が実施している溶血性試験 研究が活発に進められているため、PDTS	 に関する多施設国際共同検証試験（ラウン 29741 文書の改訂作業が完了次第、代替可ドロビンテスト）を支援している。血液に 塑剤の安全性に関する議論が ISO/TC194/	
 接触する医療機器には安全性上の不具合 WG11 において開始されることが容易に予を生じないよう、ISO	
 10993-4 において規 測される。そこで本研究では、我が国が開定される血液適合性評価が求められてい 発を進めている新規血液バッグの代替可るが、具体的且つ標準化された試験法が明 塑剤である DOTP の安全性評価を通じて代記されていない点が大きな課題となって 替可塑剤に関する国際規格の作成に寄与いる。ISO	 10993-4 文書としては、2002 年 することを目的として、同可塑剤のラット
及び 2006 年に本体と Amendment がそれぞ 亜慢性毒性試験を実施した。	
 れ発行されたが、現在、ISO/TC194「医療国際標準化は、日本発の医療機器を世
機器の生物学的評価」技術委員会では、WG9 界的に展開し、国際市場の主導権を握るが主体となって同文書の改訂作業を行っ 手段の一つとして非常に重要である。そており、日本も積極的に参画している。溶 の一方、企業戦略としては知的財産権を血性試験の国際ラウンドロビンテストは、 取得し、品質又は技術的優位性をもってその一環として行われており、現時点で 市場を確保することも重要となる。そこ
Pilot	
 Run の第一回目の試験が終了した。	
  で材料開発分野においては特許取得に係	  材料開発分野におけるケーススタディ るケーススタディも実施している。	
 としては、代替可塑剤の安全性評価に関す
医用材料を生体内に埋植すると、材料
る 研 究 を 行 っ て い る 。 現 在 、 表面に水やイオンが速やかに吸着し、次ISO/TC194/WG11 では、PVC 製医療機器の製 いで生体蛋白質の吸着が起こる。すなわ
造 に 利 用 さ れ る 代 表 的 な 可 塑 剤 で あ る ち、医用材料と細胞は吸着蛋白質層を介DEHP の毒性、化学分析法及び耐用摂取用 して相互作用するため、同蛋白質は材料
量 を 取 り ま と め た ISO/PDTS	
  29741 ： の機能発現や生体適合性に大きく関与すBiological	  evaluation	  of	  medical	
  ると考えられている。通常、材料表面へ
devices	  – 	  Development	  of	  tolerable	
  の蛋白質吸着は受動的であり、その吸着
intake	  values	  for	
  Di(2-ethylhexyl)	
  挙動は材料表面の物理化学的特性に大きphthalate	 (DEHP)文書の改訂作業を行っ く影響される。成長因子等の生理活性物ている。その一方、DEHP の使用について 質や抗体を固定化し、特定の機能を付与
はリスク回避の観点から欧州を中心に規 した表面も開発されているが、現在のと

ころ、新しい医用材料として実用化には至っていない。一方、核酸医薬分野では
特定の蛋白質を特異的に捕捉し、その活性を阻害する RNA アプタマーが医薬品として上市化されている。	
 SELEX 法により RNA アプタマー医薬品候補を検索する際、活性を保持した状態で標的蛋白質を特異的に捕捉する RNA アプ
タマーが多数ヒットする。RNA の生体内寿命は非常に短いが、相応の化学修飾を施すことにより、その寿命を延長することが可能となる。すなわち、適切な RNA ア
プタマーを医用材料上に固定化すること
により、特定の蛋白質を特異的且つ能動的に材料表面に補足し、その機能を一定期間に渡り制御できる可能性が非常に高い。また、抗体や増殖因子等と異なり、
RNA アプタマーは単独では生理活性を示さない合成可能な化学物質である利点もある。そこで本研究では、RNA アプタマーを用いた革新的医用材料の創製を目指し、生理活性を保持した状態で増殖因子の一つである bFGF を特異的に補足する RNA ア
プタマーを選定すると共に、材料表面への適切な固定化法について検討した。	
 	
  本報告書では、平成 25 年度に実施した
上記 3 件のケーススタディにおいて得られた成果を報告する。なお、知的財産権に係るケーススタディについては、特許出願の都合上、全データの開示は行わない。	
 	
 Ｂ．研究方法	 (1)ケーススタディ 1：ISO/TC194/WG9 溶血性試験ラウンドロビンテスト支援	
 1-1.溶血性試験用陽性対照材料の調製	
 	
  表 1 に示した処方に従って、100 パーツの PVC に対して、1.0、1.5 及び 10 パーツの Genapol	
 X-080 を含有する可塑化 PVC

パウダーを調製した。Genapol	
 X-080 含有
PVC シート（厚さ 0.4	 mm）は同パウダーを利用してヒートプレス法（180℃）により作製した。	
 	
 1-2.溶血性試験ラウンドロビンテスト	 1-2-1.試験材料及び方法	
 ISO/TC194/WG9 から配布された 5 種類
（ Polyethylene,	  Nitrile	
  glove,	  Latex	 glove,	
 EPDM	
 rubber,	 Buna	
 rubber）の材料を使用した。各試験法のインキュベー
ション時間は、ラウンドロビンテスト用
プロトコルに従い、ASTM 法 2)（直接接触
及び抽出液法）：3 時間、NIH 法 3)（直接接触法）：1 時間、MHLW 法 4,5)（抽出液法）：4
時 間 と し た 。 Pilot	
  Run は 米 国（Medtronic：Santa	
 Rosa 及び PRL）と日本（テルモ及び食品薬品安全センター）の 4 施設において実施した。	
 	
 1-2-2.倫理面への配慮	 	
  動物血液の採取については、所属機関が規定する動物実験指針に従い、動物に対する苦痛が最小となるよう務めた（財団法人ヒューマンサイエンス振興財団/
動物実験実施施設認証認定番号：食品薬品安全センター/12-005、テルモ/12-030）。
動物実験にあたっては、動物実験倫理委
員会の承認を得て実施した（食品薬品安全センター/承認番号 1120331A、テルモ/
承認番号 120163）。	
 	 (2)ケーススタディ 2：代替可塑剤の安全性評価/DOTP のラット亜慢性毒性試験	
 2-1.動物実験及び病理解析	
 訓化した 5 週齢の SD 系雄ラット（8 匹/群）に DEHP（5000	
 ppm）及び種々の量のDOTP（0,	
 5,	
 50,	
 500,	
 5000	 ppm）を 13

週間混餌投与した 6)。イソフルラン麻酔下、 Hoechst	
 33258 含有 PBS（90	 µL）を添加BD 社製バキュティナ採血管（16	
 mm	
 SST
し、室温下 15 分間放置して細胞核を蛍光
採血管血清分離剤入）に断頭採血し、放染色した後、キーエンス社製 BZ-9000 を
血殺後の動物を用いて、全身諸臓器の詳利用して細胞数を計測した（測定波長：
細な病理肉眼的検査を実施した。脳、胸
Ex	
 360	
 nm／Em	 460	 nm）。	
 腺、心臓、脾臓、肝臓、副腎(両側)、腎	
 臓(両側)、精巣(片側)、精巣上体(片側)2-3.ホルモン測定	
 及び前立腺副葉については重量測定を行	
  採取血液を室温下 30 分間放置後、遠心い、絶対及び体重値に対する総体重量を分離して調製した血清を試料として、テ算出した。	
 ストステロン、エストラジオール E2、卵病理肉眼的検査後、精巣(片側)及び眼
胞刺激ホルモン（FSH）甲状腺ホルモン球(両側)を除く以下の臓器を 10%中性緩 （TSH）を ELISA により定量した。テスト
衝ホルマリン液により固定した。精巣はステロン、FSH 及び TSH は Endocrine	 ブアン液、眼球はダビットソン液を用いTechnologies 社製キット、エストラジオて固定した。	
 ール E2 は Enzo	 Life	
 Sciences 社製キッ	
 トを利用して測定した。	
 【採取臓器一覧】	
 	 脳、頭蓋骨（下垂体、三叉神経、舌を2-3.倫理面への配慮	
 含む）、眼球（両目）、唾液腺（頚部リン	  国立医薬品食品衛生研究所が規定するパ節含む）、甲状腺・気管・食道・胸部大動物実験に関する指針に従い、動物に対動脈・縦隔リンパ節・肺（一括採取）、心する苦痛が最小となるよう務めた。動物
臓、胸腺、肝臓、脾臓、腎臓（右に割）、 実験にあたっては、動物実験倫理委員会
副腎、膵臓、胃、小腸、大腸（肛門含む）、の承認を得て実施した（承認番号 434）。	
 腸間膜リンパ節（一括採取）、大腿筋、坐	
 骨神経、胸骨、胸椎、精巣、精巣上体、(3)ケーススタディ 3：RNA アプタマーを精嚢・凝固腺・膀胱・前立腺・尿道球腺用いた革新的医用材料の創製	
 （一括採取）、皮膚（乳腺含む）	
 
3-1.RNA アプタマー候補の選定	
 	
 bFGF に特異的に結合する RNA アプタマ
固定後の各臓器は、切り出し後、常法ー候補として、合計 10 種の配列（1p01,	
 に従って脱水、パラフィン包埋して薄切
1p02,	
  1p03,	  1p07,	
  1p41,	  2p03,	  2p04,	 し、ヘマトキシリン・エオジン(HE)染色2p05,	
  2p10,	  2p11 ） を 選 定 し 、 T7	
  RNA	
 を施して、光学顕微鏡にて病理組織学的polymerase を用いた試験管内転写法によ検索を行った。	
 って合成した。また、陽性及び陰性対照	
 として、bFGF と結合し、その生理活性を2-2.精子数測定	
 阻害する bFGF	
 Aptamer(bFA)と結合活性の	  ラット右精巣上体を採取後、PBS（4.5	  無いランダム配列である 40N も同様に合mL）中で細切し、37%ホルマリンを 0.5	
 mL成した。RNA 合成においては、3’末端に加えて固定化した。同溶液 10	
 µL に 20	
 µM	
  16	
 nt の Poly	
 A が付加されるようにデザインした。合成標品はポリアクリルアミ
ドゲル電気泳動法によって精製した。	
 	
  RNA アプタマー/bFGF/FGFR1 三者複合体
形成能は、BIAcore	 2000 を用いた表面プ
ラズモン共鳴（SPR）法によって評価した。
センサーチップとしては、ストレプトア
ビジン固定化 SA チップを用いた。同チッ
プに 5’末端ビオチン標識 Poly	
 dT（16	 nt）
を 100	
 Resonance	
 Unit	
 (RU)程度結合させた後、リガンドとなる RNA の 3’末端に存在する Poly	
 A と dT の結合により SA チッ
プに候補アプタマーを固定化した。本 SA
チップを利用して、候補アプタマーとbFGF（Peprotech 社）との結合能を評価した後、FGFR1（R&D 社）を添加して三者複合体形成能を評価した。また、三者複合体形成に対するヘパリンの影響も評価し
た。	
 
	
 
3-2.bFGF 活性に及ぼす RNA アプタマーの
影響評価	
 
	
  BIAcore 解析において、bFGF との複合体形成能を有することが認められた候補
アプタマーと bFGF を添加した培地を利用して、マウス線維芽細胞（NIH3T3）を培養した。刺激開始から 30 分後に細胞を回収し、ウェスタンブロッティング法により FRS2 及び ERK のリン酸化状況を観察した。抗体としては、P-FRS 及び P-ERK に対する特異的抗体のほか、抗 Actin 抗体を利用した。	 	
 3-3.RNA アプタマー固定化用 PEG 表面の作
製と表面解析	 	
  両末端にそれぞれ SH 基とカルボキシル基を有するポリエチレングリコール 5000
（PEG5k）を常法に従って、金コートした
ガラス板上に固定化した後、カルボジイ

ミド法により、30	
 nt の Poly	
 dT を結合させた。対照材料として、カルボキシル基を持たない PEG5k のみを固定化したガラ
ス板も作成した。	
 	  静的接触角は各材料表面上にミリ Q 水 2	 µL を滴下し、30 秒後に ERMA 接触角測定器（G-1-1000）を用いて、2/θ法により測定した。X 線光電子分光分析（XPS）は島津社製 ESCA3200 を利用して行った。	
 	
 Ｃ．研究結果	 (1)ケーススタディ 1：ISO/TC194/WG9 溶血性試験ラウンドロビンテスト支援	
 1-1.Pilot	
 Run 試験成績	
 	
  今回の国際ラウンドロビンテストで使用した Nitrile	
 glove は直接接触法及び抽出液法ともに溶血を惹起する陽性対照材料である。Latex	
 glove 及び Buna	 rubberは直接接触法のみに陽性反応を示す材料
であり、Plyethylene 及び EPDM	
 rubber は溶血を惹起しない陰性対照材料に相当する。日本が実施した Pilot	
 Run の結果を
図 1 に示した。陽性対照材料である
Nitrile	 glove の溶血性を ASTM 法により評価した結果、直接接触法及び抽出液法
ともに強い活性が観察された（図 1a）。
Nitrile	 glove は NIH 法（直接接触法）においても 50%前後の溶血率を示したが、NHLW 法（抽出液法）では顕著な活性が認められなかった（図 1a）。Latex	
 glove はNIH 法（直接接触法）において 14-28%程
度の溶血率を示したが、ASTM 直接接触法の検出感度は同 NIH 法に比較して顕著に低下した（図 1b）。また、ASTM 抽出液法
及び MHLW 法（抽出液法）による評価では溶血性陰性と判定された（図 1b）。Buna	 rubber の溶血誘導能は低く、ASTM 直接接触法及び NIH 法（直接接触法）における

溶 血 率 は そ れ ぞ れ 6.8-9.7% 及 び 3.7-	 5.4％であり、ASTM 抽出液法及び MHLW 法（抽出液法）では顕著な活性を示さなかっ た （ 図 1c ）。 陰 性 対 照 材 料 で あ る
Plyethylene 及び EPDM	
 rubber はいずれの方法においても顕著な溶血性を示さなかった。また、米国が実施した 2 施設の試験においてもほぼ同様の結果が得られた。
	 	
 1-2.Genapol	
 X-080 含有 PVC シートの性能評価	 	  Genapol	
 X-080 含量の異なる 3 種の PVC
シートを作製し、その溶血誘導能を評価した結果、図 2 に示したとおり、直接接触法を利用した ASTM 法及び NIH 法では、
Genapol	
 X-080 添加量に比例して溶血率が増加した。抽出液法を利用した場合、1.5
及び 10 パーツ添加標品は ASTM 法及び
MHLW 法ともに完全溶血を惹起したが、1.0
パーツ添加標品の溶血率はそれぞれ86.8%及び 49.9%であり、1.5 及び 10 パー
ツ添加標品と比較して溶血性が低いことが確認された（図 2）。	
 	 (2)ケーススタディ 2：代替可塑剤の安全性評価/DOTP のラット亜慢性毒性試験	
 2-1.体重及び摂餌量の変動	
 	
  図 3 に示したとおり、投与期間中の発育状況は全群ともに良好であり、体重推
移及び摂餌量については各実験群間に有意差が認められなかった。なお、DOTP	
 5000	
 ppm 投与群の DOTP 平均摂取量は 297±12	
 mg/kg/day であった。	
 	
 2-2.臓器重量	 
表 2 及び表 3 に示したとおり、DOTP 投
与群は、対照群（DOTP	 0	 ppm）と比較して、全群ともに各臓器の絶対重量及び相対重量に有意な変動を示さなかった。	
 DEHP 投与群では、いずれの臓器も絶対重量に有意差は認められなかったが、相対重量において、肝臓では 18%、腎臓では14%程度の軽度な増加が観察された。	
 	
 2-3.病理肉眼的検査	
 投与による病理肉眼所見はいずれの臓器ともに認められなかったが、脂肪肝を示す個体が対照群を含むいずれの群においても散見された。	
 	
 2-4.病理組織学検査	 
図 4 に示したとおり、病理組織学的検査において、DEHP 群の肝臓に軽度なびまん性肝細胞肥大が 8 例中 7 例認められた。
この肝細胞肥大は統計学的に有意な増加であった。また、肝細胞肥大を示す肝細胞は、やや顆粒状で好酸性を呈していた。
対照群（DOTP	 0	 ppm）及び DOTP	
 5000	
 ppm
投与群においては異常が認められなかった（図 4）。	
 DOTP	
 5000	
 ppm 投与群の精巣病理所見を
図 5 に示した。精巣については、いずれの群においても正常な精子形成像が認められ、精子形成ステージの構成細胞にも投与による異常は認められなかった。	
 
図 6 に示したとおり、精巣上体については、精巣上体管腔内に細胞残差が散見される個体が観察された。DEHP 群では 3例であったが、対照群においても 2 例認められた。また、変化の程度は、いずれも管内に数個以下と軽度であった。この細胞残差は正常でも 1 個程度は認められる（図 6）。	
 
相対重量で有意な増加が認められた腎臓については、皮質及び髄質いずれの部位においても投与による変化は認められなかった（図 7）。	
 成されることが確認された（図 10a）。	
 その他、比較的発生頻度の高かった病
ヘパリン存在下での相互作用解析を行
理組織学的変化として、小葉周辺性の肝った結果、bFA 及び 1p01 ともに bFGF との
細 胞 脂 肪 化 (Fatty	  change,	  diffuse/	  結合能力が顕著に低下した。FGFR1 を添加
microvesicular)、肝臓のマクロファージ
して三者複合体形成状況を検討した結果、やリンパ球を主とする単核球浸潤
bFA では FGFR1 添加による RU 値変動は観(Infiltration,	
 mononuclear	 cells)、前
察されなかったが、1p01 では bFGF 添加前立腺のびまん性/限局性リンパ球浸潤と同程度まで RU 値が顕著に低下した（図(Infiltration,	
 mononuclear	 cells,	 di-	
  10b）。bFGF/FGFR1 結合にはヘパリンが重ffuse/focal) 、 限 局 性 心 筋 炎 (Infilt-	
  要な役割を果たしていることが知られてration,	 neurtrophils,	
 focal)がいずれいるため、その他の RNA アプタマー候補の群にも認められた。しかし、いずれもについても同様の実験を行った結果、い対照群と同程度の発生であり有意差は認ずれも 1p01 と類似した性状を示した（図められなかった。	
 11）。これらの結果から、RNA アプタマー	 候補として、1p01、1p02、1p07、2p03、
2-5.精子数及びホルモン変動	
 2p05 及び 2p11 を選択し、細胞に対するシ	  右精巣上体中に存在する精子数を計測
グナル伝達阻害能を評価することとした。
	 した結果、個体毎のばらつきが大きく、
	
 各実験群間に有意差は認められなかった
3-2.bFGF 活性に及ぼす RNA アプタマーの（図 8）。また、血清中に存在するテスト
影響評価	
 ステロン、エストラジオール E2、FSH 及	
  BIAcore を利用した bFGF/FGFR1 結合能び TSH 量を ELISA により定量した結果、解析結果に基づいて、bFA、40N、1p01、実験群を問わず、いずれのホルモンとも
1p02、1p07、2p03、2p05 及び 2p11 の bFGFに大きな変動は観察されなかった（図 9）。	
  細胞刺激阻害能の評価を行なった。その	 結果、bFA、1p07、2p05 及び 2p11 では(3)ケーススタディ 3：RNA アプタマーを
P-FRS2 抗体と P-ERK 抗体を用いたウエス用いた革新的医用材料の創製	
 タンブロットによりバンドが確認されな3-1.RNA アプタマー候補の選定	 かったが、40N、1p01、1p02 及び 2p03 で試験管内転写法によって合成したいず
は FRS2 と ERK のリン酸化体が検出された
れの RNA アプタマーともに、BIAcore 解析 （図 12 上段，中段）。Actin は、いずれのに必要な量と純度が得られた。	
 試料ともに抗 Actin 抗体を用いたウエスbFGF との相互作用を解析した結果、bFA
タンブロットにより問題なく検出された及び 1p01 に bFGF を添加することにより （図 12 下段）。これらの結果から、1p01、RU 値が増加したことから、これらのアプ
1p02 及び 2p03 は、bFGF の生理活性を保タマーは bFGF に結合することが確認されった状態で bFGF を補足する RNA アプタマ
た。また、これらの複合体に FGFR1 を添ーであることが判明した。	
 加した際、RU 値が若干上昇したことから、 	 アプタマー/bFGF/FGFR1 三者複合体も形
3-3.RNA アプタマー固定化用 PEG 表面の作

製と表面解析	 影響は、肝臓に肝相対重量の増加に対応
金コートしたガラス板のほか、同基材
し、びまん性の肝細胞肥大として DEHP 群
上に PEG5k 又は PEG5k-poly	 dT を結合さにのみ観察された。DOTP 投与群には同様
せた材料表面の静的接触角を測定した結の変化は認められなかった。同変化は、果、金表面は 86°の接触角を有していたが、 肝細胞が顆粒状/好酸性でびまん性に肥PEG5k 及び PEG5k-poly	 dT 固定化表面の接大していると共に、DEHP が PPARα作用を触角はいずれも低下し、それぞれ 37°及び有することが明らかになっていることか
51°を示した（図 13）。XPS 解析を行った結ら、Peroxisome の増加に起因することが果、リン元素のピークが PEG5k-poly	
 dT	 固示唆された。小葉周辺性の肝細胞脂肪化
定化表面のみに検出されたことから、は、本試験において使用した SD 系ラット
PEG5k-poly	 dT が基板上に存在しているこの雄で体重増加及び加齢により増加するとが確認された（図 14）。	
 変化である。対照群及び DOTP 群のみに認	
 められた脂肪化は、通常の 13 週間反復投
Ｄ．考	
  察	
 
与毒性試験の背景値と比較して若干進行(1)ケーススタディ 1：ISO/TC194/WG9 溶
していると考えられた。肝細胞脂肪化は、血性試験ラウンドロビンテスト支援	
 高脂肪食や高カロリー摂取で観察される	  ラウンドロビンテストのプロトコルは、 ことから、この脂肪化は飼料に起因する医療機器の溶血性試験のために国際的に 可能性が示唆された。また、DEHP 群では広く用いられている ASTM 法、NIH 法及び 脂肪化が殆ど認められなかったが、これ
MHLW 法の 3 法から構成されている。Pilot	  は上記のとおり、投与による肝肥大が誘Run においては、溶血性の異なる 5 種類の 発されているためと考えられた。	
 試料を用いて各試験法の性能が評価され本試験では、DEHP 及び DOTP 投与群ともたが、試験法毎に得られるデータが相違し、 に、精巣における病理組織学的変化は観中でも MHLW 法の検出感度が比較的低い成 察されなかった。精巣上体管腔は、軽度績が得られた。これは試料の特性に由来す な精子形成異常や精細管変性が生じた場ることが懸念されたため、我々が開発した 合、変性した精上皮細胞が腔内に増加す
溶血性試験用陽性対照材料 Genapol	
 X-080 ることから、精巣毒性を検出する鋭敏な含有 PVC シート 7,8)の処方を改良し、その 部位とされているが、今回いずれの投与
基本性能を検証した。その結果、同陽性対 群においても精巣上体に精巣への影響を
照材料は Genapol	
 X-080 添加量に応じて弱 示唆する所見は認められなかった。これ
溶血性又は強溶血性を示すことが確認さ らの結果から、今回の投与条件下では、れたことから、ラウンドロビンテスト用標 DOTP 及び DEHP ともに精巣への影響は認め
準品として提供した。	
 られないと結論した。我が国において定	 められた DEHP の経口摂取 TDI 値は 40-140	
 (2)ケーススタディ 2：代替可塑剤の安全µg/kg/day であり、その上限値と下限値は性評価/DOTP のラット亜慢性毒性試験	
  それぞれ Poon ら及び Lamb らの報告に基SD 系雄ラットを用いて DOTP 及び DEHP
づいて決定された 6,9,10)。本研究は Poon らを 13 週間混餌投与した結果、投与によるの報告に準拠して実施したが、DEHP が精巣/生殖毒性を発現する用量は報告毎に異なっているため、今後実施する代替可塑剤の毒性試験においては、Lamb らの報
告に従って投与量を設定する。	
 その他の各臓器に認められた病理組織学的変化については、対照群と同程度であり有意差は認められなかったことから、投与に関連した増加とは考えられなかった。肝細胞脂肪は肉眼的な脂肪肝に対応する変化と考えられた。	
 	 (3)ケーススタディ 3：RNA アプタマーを用いた革新的医用材料の創製	
 本研究では、特許戦略を考慮した製品
開発に係るケーススタディとして、RNAア
プタマーを用いた革新的医用材料の創製を目指し、生理活性を保持した状態で増殖因子であるbFGFを補足するRNAアプタ
マーを選定すると共に、材料表面への適切な固定化法を確立することを試みた。	
 	
  BIAcoreによる相互作用解析の結果、
RNAアプタマー、bFGF及びFGFR1間の相互作用はヘパリンの存在の有無により大きく影響された。bFGFはヘパリン結合性増殖因子であり、ヘパリンがbFGF/FGFR1間の結合を安定化することが知られている。
ヘパリンは核酸と同様に負電荷を帯びている。一方、bFGFは正電荷に富んでいる
ため、ヘパリンとbFGFとの間には静電相互作用が働いている。それ故、ヘパリン
非存在下において検出されたRNAアプタ
マー/bFGF相互作用には静電効果による
非特異的な結合も含まれていたと考えられる。また、ヘパリン非存在下では、RNA
アプタマー/bFGF/FGFR1三者複合体が形成される成績が得られたが、ヘパリン非存在下ではbFGF/FGFR1の相互作用が弱いため、ここで確認された三者複合体形成

も静電相互作用等による非特異的結合であることが示唆された。	
 ヘ パ リ ン 存 在 下 で も RNA ア プ タ マ ー/bFGF間に非常に弱い相互作用が確認された。これは、bFGFがヘパリン結合部位を持っているため、bFGFへの結合に関してヘパリンとRNAアプタマーが競合したことに由来すると思われる。一方、RNAア
プタマー/bFGF複合体にFGFR1を添加した
際、各因子間の相互作用はRNAアプタマー
候補毎に異なる挙動を示した。bFA/bFGFの場合、RU値に変化が観測されなかったことから、同複合体にFGFR1が結合できなかったことが確認された。これは、bFAがbFGFのFGFR1結合部位又は同部位近傍に強く結合してbFA/bFGF複合体を形成する
ことにより、bFGF/FGFR1間の相互作用を
bFAが阻害し、bFA/bFGF/FGFR1三者複合体
形成されないことに由来すると思われる。
一方、1p07/bFGF複合体にFGFR1を添加した際、RU値が若干低下した。これは、FGFR1によって1p07/bFGF複合体からbFGFが若干解離したことが原因であると考えられる。その他のアプタマー及び40Nに関しては、FGFR1の添加により、RU値がRNAアプ
タマー単独の場合と同程度まで減少している。これはヘパリン存在下では
bFGF/FGFR1相互作用が強く、FGFR1添加に伴いbFGF/FGFR1複合体が優先的に形成され、bFGFが完全にRNAアプタマーから解離したことを示唆している。	
 生体内において、bFGF/FGFR1 間の相互作用にはヘパリンが重要な役割を果たしているため、RNA アプタマーの機能解析は実験レベルでもヘパリン存在下で行うことが重要となる。bFA はヘパリン存在下においても bFGF/FGFR1 間の相互作用を阻害したが、今回選定した RNA アプタマー候補と bFGF との相互作用は、bFGF/FGFR1 相互作用よりも弱く、RNA アプタマー/bFGF
複合体に FGFR1 を添加した際、bFGF から
RNA アプタマーが解離した。本来の目的としては、RNA アプタマー/bFGF/FGFR1 三者
複合体が安定して形成されることが理想的であるが、RNA アプタマー/bFGF 複合体形成によって材料表面に補足された bFGF
が細胞膜上に存在する FGFR1 と結合した
後に RNA アプタマーから解離した場合でも、bFGF シグナル伝達が正常に稼働する環境であれば機能性材料としての性能は確保される。NIH3T3 細胞に対する bFGF の細胞刺激阻害試験を行った結果、
bFGF/FGFR1 相互作用を阻害することが知られている bFA のほか、1p07 及び 2p11 もFRS2 及び ERK のリン酸化を強く阻害した。
1p07 及び 2p11 は、それぞれ異なるプールから選別されたアプタマーであるが，両者の配列相同性が高いため、同様の性質を示したものと考えられる。一方、1p01、
1p02 及び 2p03 は FRS2 及び ERK のリン酸化を阻害しないことが確認された。これ
らの結果は BIAcore 解析において得られた成績とも一致していることから、今後、
この 3 種類の RNA アプタマーを利用して機能性材料の開発を進めて行く。	
 
	
 
Ｅ．結	
  論	
 
(1)ケーススタディ 1：ISO/TC194/WG9 溶血性試験ラウンドロビンテスト支援	
 	  Pilot	
 Run において配布された各種材料
は、陰性対照を除き、ASTM 法、NIH 法及び MHLW 法によりそれぞれ異なる溶血挙動を示した。一方、我々が開発した Genapol	 X-080 含有 PVC シートの性能は良好であり、いずれの試験法においても類似した溶血性が観察されたことから、同 PVC シート

をラウンドロビンテスト用標準品として提供した。	 	 (2)ケーススタディ 2：代替可塑剤の安全性評価/DOTP のラット亜慢性毒性試験	
 代替可塑剤の安全性を評価する一環として、SD 系雄ラットを用いて DOTP 及び
DEHP を 13 週間混餌投与した結果、投与による影響は、DEHP 投与群の肝臓にのみ観察された。DOTP については、いずれの臓器においても投与による影響は認められず、その無毒性量は 297±12	
 mg/kg/day
以上と判定された。
(3)ケーススタディ 3：RNA アプタマーを用いた革新的医用材料の創製	 RNA アプタマーを用いた革新的医用材料の創製を目指し、生理活性を保持した状態で bFGF を補足する RNA アプタマーを選定した結果、1p01、1p02 及び 2p03 が機能性材料として利用できることが確認された。本研究においては、金コートした
ガラス板上への RNA アプタマー固定化法も確立した。	
 	 Ｆ．健康危険情報	 	  特になし。	
 	
 Ｇ．研究発表等	 	 1)Haishima	
 Y,	
 Hasegawa	
 C,	
 Nonura	 Y,	
 Kawakami	  T,	  Yuba	  T,	  Shindo	  T,	 Sakaguchi	
 K,	
 Tanigawa	 T,	
 Inukai	
 K,	
 Takenouchi	
 M,	
 Isama	 K,	
 Matsuoka	
 A,	
 
and	
  Niimi	  S.	
  Development	  and	
 performance	  evaluation	
  of	
  a	
  posi-	
 tive	
 reference	
 material	
 for	
 hemoly-	
 sis	
 testing.	
 J.	
 Biomed.	
 Mater.	
 Res.	
 
Part	
 B,	
 in	
 press	 (2014).	
 	 2)Haishima	
 Y,	
 Kawakami	
 T,	
 Hasegawa	
 C,	
 Tanoue	 A,	
 Yuba	 T,	 Isama	 K,	
 Matsuoka	
 
A,	
 and	
 Niimi	 S.	
 	 Screening	 study	 on	
 hemolysis	
 suppression	 effect	
 of	
 an	
 
alternative	  plasticizer	
  for	
  the	
 development	
 of	
 a	
 novel	 blood	 con-	
 tainer	 made	 of	
 polyvinyl	
 chloride.	
 J.	
 Biomed.	
 Mater.	
 Res.	
 Part	 B,	 in	
 press	 (2014).	
 	 3)Haishima	  Y,	  Isama	  K,	  Hasegawa	
  C,	
 
Yuba	
 T	
 and	
 Matsuoka	
 A.	
 	
 A	
 develo-	 pment	
 and	
 biological	
 safety	 evalu-	 ation	 of	
 novel	 PVC	
 medical	 devices	
 with	
 surface	 structures	 modified	
 by	
 
UV	
 irradiation	
 to	
 suppress	
 plasti-	
 cizer	 migration.	
 	 J.	
 Biomed.	
 Mater.	
 Res.	
 Part	 A,	 101:2630-2643	
 (2013).	
 	 4)Sawada	
 R,	
 Kono	 K,	 Isama	 K,	
 Haishima	
 
Y	
 and	
 Matsuoka	
 A.	
 	
 Calcium-incorpo-	 rated	
  titanium	  surface	  influence	 the	
  osteogenic	
  differentiation	  of	 human	 mesenchymal	
 stem	 cells.	
 	 J.	
 Biomed.	
  Mater.	
  Res.	
  Part	  A,	  101:	 2573-2585	
 (2013).	
 	 5)Hoshino	
 T,	
 Narukawa	
 Y,	
 Haishima	
 Y,	
 
Goda	
 Y	
 and	
 Kiuchi	
 F.	
 	
 Two	
 new	
 sul-	
 fated	
  oleanan	  saponins	  from	  Achy-	 ranthes	 root.	
 	
 J.	
 Nat.	 Med,	
 67:386-	
 389	
 (2013).	
 	 6)中村里香,	
 酒井信夫,	
 蓜島由二,	
 福井千恵,	
 鈴木孝昌,	
 中村亮介,	
 蜂須賀曉子,	
 安達玲子,	
 手島玲子．ショットガ
ンプロテオミクスによる加水分解小麦とその原料であるグルテンに含まれるタンパク質の網羅的解析．国立医薬品食品衛生研究所報告,	
 131:50-57	
 (2013).	
 	 7)蓜島由二，福井千恵、山﨑佳世、野村祐介、小園	 知、熊田秀文，藤澤彩乃，
井上	
 薫，森川朋美，市村亮平，前田	
 潤，
高橋美和，河上強志，伊佐間和郎，柚場俊康，浜田信城，鄭	
 雄一，小川久美子，新見伸吾，吉田	
 緑．DEHP 代替
可塑剤を利用した新規血液バッグの開発：ラット精巣に及ぼす DOTP の影
響評価．日本薬学会第 134 年会（2014
年 3 月・熊本）．	
 	 8)蓜島由二，福井千恵，澤田留美，河野	
 健，野村祐介，新見伸吾．ヒト骨髄由
来間葉系幹細胞の増殖能に対する抗酸化剤の影響評価．第 13 回日本再生医療学会総会（2014 年 3 月・京都）．	
 	 9)Uematsu	
 M,	
 Haishima	
 Y,	
 Nakaoka	 R,	 Niimi	 S,	 Segawa	 K,	
 and	
 Nakano	
 T.	
 	
 A	
 
novel	
  evaluation	  methodology	  of	
 materials	
 for	
 medical	 devices	 based	 on	  molecular	  dynamics	
  simulation.	
 	
 
The	
 15th	
 International	 Conference	
 on	
 Biomedical	
 Engineering	 (Dec.,	 2013	 in	
 Singapore).	
 10)蓜島由二，福井千恵，長部真博，上野良之，菅谷博之，棚橋一裕，野村祐介，
松岡厚子，新見伸吾．ポリスルホン材
料表面に吸着する蛋白質の網羅的比
較定量解析：PVP 含量と血液適合性の相関性について．第 35 回日本バイオマテリアル学会大会（2013 年 11 月・船堀）．	
 11)蓜島由二，福井千恵，田中	
 賢，野村祐介，松岡厚子，新見伸吾．HEMA/MEA
ランダム共重合体表面に吸着する蛋
白質の網羅的比較定量解析：血液適合性評価マーカの選定について．第 35
回日本バイオマテリアル学会大会（2013 年 11 月・船堀）．	
 12)野村祐介，河上強志，福井千恵，柚場俊康，新藤智子，坂口圭介，谷川隆洋，
犬飼香織，竹ノ内美香，伊佐間和郎，
松岡厚子，新見伸吾，蓜島由二．溶血性試験用陽性対照材料 Genapol	
 X-080含有 PVC シートの性能評価．第 35 回
日本バイオマテリアル学会大会（2013年 11 月・船堀）．	
 13)加藤玲子，蓜島由二，福井千恵，澤田留美，宮島敦子，新見伸吾．生体親和性高分子材料によるヒト骨髄由来間葉系幹細胞の機能への影響（２）：タンパク質発現の網羅的解析．第 35 回
日本バイオマテリアル学会大会（2013年 11 月・船堀）．	
 14)植松美幸，蓜島由二，中岡竜介，新見伸吾，瀬川勝智，中野達也．血液適合性評価のための中間水同定シミュレーション．第 35 回日本バイオマテリ
アル学会大会（2013 年 11 月・船堀）．	
 15)中岡竜介，比留間	
 瞳，蓜島由二，新見伸吾．SAM を利用したベタイン構造
模倣表面調製とその構造に関する研究．第 35 回日本バイオマテリアル学会大会（2013 年 11 月・船堀）．	
 16)中村里香，蓜島由二，福井千恵，鈴木
孝昌，中村亮介，安達玲子，手島玲子．
加水分解小麦(グルパール 19S)に特異的に発現するペプチドの探索及び同定．第 50 回全国衛生化学技術協議会
年会（2013 年 11 月・富山）．	
 17)植松美幸，蓜島由二，中岡竜介，瀬川勝智，中野達也．医用高分子材料表面の水和状態に関する分子動力学的解析（第 2 報）．第 42 回医用高分子シンポジウム（2013 年 7 月・青海）．	
 18)Sawada	
 R,	
 Kono	 K,	 Isama	 K,	
 Haishima	
 
Y,	
 and	
 Matsuoka	
 A.	
 	
 The	
 effect	
 of	
 calcium-incorporated	 titanium	
 sur-	
 faces	
  on	
  the	
  osteogenic	
  differen-	 tiation	  of	  human	  mesenchymal	  stem	 cells.	
  	  International	  Society	  for	 Stem	  Cell	
  Research	  11th	  Annual	 Meeting	 (Jun.,	 2013	 in	
 Boston).	
 19)特願 2013-104082（平成 25 年 5 月 16日）「血液バッグ」．発明者：蓜島由二,
河上強志,福井千恵,田上昭人,伊佐間和郎,松岡厚子,柚場俊康．	
 
	
 
参照資料	
 
	
 1.平成 14 年 10 月 17 日付け薬安発第 1017001 号，第 1017002 号，第 1017003 号：厚生労働省医薬局安全対策課長通知「ポリ塩化ビニル製の医療用具から溶出する可塑剤（DEHP）について」.	
 	
 2.ASTM	
  Standard	  F756-08:2008.	
  Practice	  for	
 assessment	  of	  hemolytic	
  properties	  of	
 materials.	
 

ASTM	
 

International,	
 

West	
 

Conshohocken,	
 PA.	
 
	
 3.National	  Institute	  of	  Health:	
  1977.	
 Evaluation	  of	  hemodialyzers	  and	
  dialysis	 membranes.	
  <Hemolysis-Rabbit	  Blood>	
  DHEW	 Publication	
 77– 1294.	
 Bethesda,	
 MD.	
 
	
 4.平成 24 年 3 月 1 日付け薬食機発 0301 第 20 号：
厚生労働省医薬食品局審査管理課医療機器審査管理室長通知「医療機器の製造販売承認申請等に必要な生物学的安全性評価の基本的考え方について」.	
 	
 5.	
 Japanese	 domestic	 committee	
 of	
 ISO/TC	
 194.	
 Haemocompatibility	  test.	
  In:	
  Matsuoka	  M,	 Editor-in-chief.	
  Basic	  principles	  of	
 biological	
 safety	 evaluation	
 required	
 for	
 application	
 for	
 approval	
 to	
 market	 medical	 devices	 (bilingual	 in	
 Japanese	
 and	
 English).	
 Tokyo:	
 Yakuji	 Nippo,	 Ltd.;	 2013.	
 p189-203.	
 	
 6.Poon	
 R,	
 Lecavalier	
 P,	
 Mueller	
 R,	
 Valli	 VE,	
 Procter	
 BG,	
 Chu	
 I.	
 Subchronic	
 oral	
 toxicity	 of	
  di-n-octyl	
  phthalate	  and	
  di(2-ethyl-	 hexyl)	
 phthaltate	
 in	
 the	
 rat.	
 	
 Food	
 Chem.	
 Toxicol.,	
 35:225-239	
 (1997).	
 	
 7.蓜島由二．医療機器に係る工学的見地からの具体的事例に関する研究．平成 23,24 年度厚生科学研究費補助金（地球規模保健課題推進）研究事業．「国際標準化機構（ISO）及び国際電気標準会議（IEC）における医療機器の各種国際規格 の 策 定 に 関 す る 研 究 (H23- 地 球 規 模 - 指 定-003)」分担研究報告書．	
 	
 8.Haishima	
 Y,	
 Hasegawa	
 C,	
 Nonura	
 Y,	
 Kawakami	
 T,	
 Yuba	 T,	 Shindo	
 T,	
 Sakaguchi	
 K,	
 Tanigawa	 T,	
 Inukai	
 K,	
 Takenouchi	
 M,	
 Isama	 K,	
 Matsuoka	
 
A,	
 and	
 Niimi	
 S.	
 Development	
 and	
 performance	 evaluation	
 of	 a	
 positive	 reference	
 material	
 for	
 hemoly-	
 sis	
 testing.	
 J.	
 Biomed.	
 Mater.	
 Res.	
 Part	 B,	 in	
 press	 (2014).	
 	
 9.厚生労働省【食品衛生調査会毒性部会・器具容器包装部会合同会】(http://www1.mhlw.go.jp/	
 houdou/1206/h0614-1_13.html).	
 10.Lamb	
 JC,	
 Chapin	
 RE,	
 Teague	 J,	
 Lawton	 AD,	
 Reel	 JR.	
 	
 Reproductive	 effects	
 of	
 four	 phthalic	
 acid	
 esters	
 in	
 the	
 mouse.	
 	
 Toxicol.	
 Appl.	
 Pharmacol.,	
 88:255-269	
 (1987).	
 
	
 
	
 
	
 

a)	

■ 1回目	
■ 2回目	
■ 3回目	b)	c)	図1. 日本における Pilot Run 試験結果．a) Nitrile glove，b) Latex glove，c) Buna rubber．	

■ 1パーツ含有標品 ■ 1.5パーツ含有標品 ■ 10パーツ含有標品	

図2. Genapol X-080 含有 PVC シートの溶血性能	

a)	

b)	

day	

day	

図3. 体重及び摂餌量の変化．a) 体重推移，b) 摂餌量変化．	

【対照群】	
肝細胞には、小葉周辺性に微細から中程度の空胞化が認められ、その形態から脂肪と判断した。単核球(マクロファージやリンパ球など)から構成される炎症細胞浸潤が散見される(*)。C,中心静脈;P,グリソン鞘(周囲が小葉周辺)	

【DOTP 5000 ppm群】	
対照群と同様、肝細胞には、小葉周辺性に微細から中程度の空胞化が認められ、その形態から脂肪と判断した。単核球(マクロファージやリンパ球など)から構成される炎症細胞浸潤が散見される(*)	

【DEHP 5000 ppm群】	
肝細胞がびまん性に肥大している。肥大している肝細胞は顆粒状でやや細胞質全体が赤みを帯びている。この写真
では小葉周辺で観察される。対照群と異なり、肝細胞の脂肪化は認められない。	

図4. ラット亜慢性毒性試験における肝臓の病理所見	

数字は精子形成サイクルのステージを指す。対照群と同様、各ステージの精子形成サイクルが認められる。投与による影響は認められない。	

図5. ラット亜慢性毒性試験/DOTP 5000 ppm 投与群の精巣病理所見	

精巣上体管腔内に精子が認められる。変性した精上皮細胞の残差(*)
が散見されるが、群間の差はない。	

図6. ラット亜慢性毒性試験における精巣上体病理所見	

a) 対照群	b) DOTP 5000 ppm 群	c) DEHP 5000 ppm 群	

皮質 糸球体(G)	

髄質外帯	

腎乳頭部	

図7. ラット亜慢性毒性試験における腎臓病理所見	

図8. ラット精巣上体に存在する精子数計測結果	

a)	

b)	

c)	

d)	

図9. ラット血清中のホルモン濃度．a) TSH，b) FSH，c) テストステロン，d) エストラジオールE2	

a)	

b)	

Time (s)	

Time (s)	

図10. bFA/bFGF/FGFR1 及び 1p01/bFGF/FGFR1 三者複合体の形成状況．a) ヘパリン非	
存在下，b) ヘパリン存在下．アプタマー固定化後：bFGF添加（△），FGFR1添加（▲）．	

a)	

b)	

Time (s)	

Time (s)	

図11. その他のアプタマー/bFGF/FGFR1 三者複合体の形成状況．a) ヘパリン非存在下，	b) ヘパリン存在下．アプタマー固定化後：bFGF添加（△），FGFR1添加（▲）．	

図12. ウエスタンブロットによる FRS2 及び Erk	のリン酸化の解析	

図13. 材料表面の静的接触角	C 1s	

O 1s	

N 1s	

P 2p	

PEG5k	

PEG5k-dT30	

図14. PEG5k 及び PEG5k-dt30 処理した材料表面の XPS スペクトル	表1. 溶血性試験用陽性対照材料 Genapol X-080 含有 PVC シートの組成	

表2. ラット亜慢性毒性試験における最終体重と各種臓器の絶対重量	

表3. ラット亜慢性毒性試験における各種臓器の相対重量	

Ⅲ．研究成果の刊行に関する資料

（別添５）

研究成果の刊行に関する一覧表	
 

	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 
	
 
	
 
	
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発表者氏名	
  論文タイトル名	
 
発表誌名	
 
巻	
 号	
  ページ	
  出版年	
 

中岡竜介	
 

	
 
	
 
	
 

ISO/TC	 150/SC	
 7 の現状と課題	
 セラミックス	 	
 48(10)	
  819-823	
 

2013