総説
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インフルエンザ治療と予防に関する最新情報

タミフルの効力と害：ECDC はコクラン報告の重要知見を見逃している
ECDC（欧州疾病予防コントロールセンター）は、2016 年いて何ら考慮しないなど、多くの欠陥を有している、と2 月 17 日、「インフルエンザの治療と予防のためのノイの意見書を提出した。ノイラミニダーゼ阻害剤の効力とラミニダーゼ阻害剤に関する意見書（案）」[1] について、害に関する非常に複雑な問題点に関して、徹底的な総合広く意見を聴取すると発表した。この意見書（案）では、的検討を加えたうえでの意見である。その内容は多岐に主に最近のシステマティックレビューとメタ解析を検討わたるので、詳細は、web 資料 [2] を参照してほしいが、しており、コクラン・ノイラミニダーゼ阻害剤チームが特に重要な項目について、要約して紹介する。

実施したシステマティックレビューとメタ解析（以下、コクラン報告） と、ECDC が重視した Dobson らによるシステマティックレビュー（以下、D 報告）が主に検討された。
Hama ら [2]（英文）は、上記 ECDC 意見書（案）の専門家のアドバイスや意見は、コクラン報告中、最重要な所見を誤引用したり、無視したり、中枢神経抑制作用につ

参考文献
1)ECDC 意見書 ( 案 ): http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/neuraminidase-inhibitors-flu-consultation.pdf
2) Hama R, Jefferson T, Henehgan C. Comments on the ECDC’s Expert
Opinion (2016-3-13): （英字版 Medcheck TIP No.4 参照）
http://www.npojip.org/english/MedCheck/medchecktip.html
コクラン報告と Dobson 報告は、ECDC 意見書（案）の参考文献のそれ
ぞれ [14] と [17]ECDC 意見書（案）へのコクランチームのコメント：

浜六郎、トム・ジェファーソン、カール・ヘネガン 2016.3.13

結論と要旨
タミフル（一般名オセルタミビル）などノイラミニダーゼ阻害剤に関する ECDC の専門家グループによる意見書（案）は、私たち（以下、コクランチーム）がシステマティックレビューの結果と考察において最も重要と考えた知見について、誤解 / 曲解があり、多くの問題点を有している。ECDC の専門家グループに対して、コクランチームのレビュー結果を再度精読されるよう、強く勧めたい。
疫学的研究（註：特に前向きのコホート研究とそのシステマティックレビュー）からの知見は重要であり、考慮しなければならない。基礎医学的な知見についても、ノイラミニダーゼ阻害剤による効力と害の機序を理解するために、きわめて重要である。
人はもともと体内にノイラミニダーゼを持っている。ノイラミニダーゼ阻害剤は、インフルエンザに感染し服用した人（宿主）の体内のノイラミニダーゼの作用を阻害することにより、免疫システムや、代謝系（高血糖や糖尿病）、腎臓、心臓および神経細胞など、さまざまな細胞の機能を障害する。このため、さまざまな臓器・システムに障害が生じ、害作用と密接に関系している。
タミフルには中枢神経系の抑制作用と刺激作用があるがリレンザ（一般名ザナミビル）にはない。このことが、タミフル使用後に、その使用と密接に関連した異常行動や、呼吸抑制に伴う突然死が生じうる要因である。
ECDC のような公的な団体が、コクラン・レビューが見出した重要な知見を退けて、製薬企業が資金提供したシステマティックレビューの結果と一致する結論を導き出したことは、奇異である。なぜなら、ECDC が評価しているシステマティックレビューは、プロトコルが存在せず、レビューした試験のバイアスの危険度評価もしていない、

ECDC 意見書（案）の問題点
ECDC に提出したコクランチームの意見書から、主な項目とその要約を紹介する。50 番までの文献番号は、ECDC の意見書（案）の引用文献番号と同じ、51 番以降は、コクランチームが新たに引用した文献番号である。

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システマティックレビュー方法の問題点と治療試験の効力の解析結果について・基本的問題点：ECDC の意見書（案）の見解はほぼ D 報
告 [17] の結果に基づいている。しかし、D 報告は、コクラン報告 [14] と異なり、予防試験のレビューなし、プロトコルなし、エビデンスの質の評価もなし。標準的レフルエンザ様疾患の罹患率は、タミフル群 23.9％、プラビューと言えない。

セボ群 23.5%で全く差がない [67]。したがって、予防に・抗体産生低下でインフルエンザ偽陰性者がタミフル群もタミフルは無効である。に多くなる [51] ため、効力の解析のためには、ITT 集団を用いなければならないが、D 報告は、検査陽性のインフルエンザ集団（ITTI 集団） を用いて解析しており、こ予防試験における有害事象についてECDC では、タミフルもリレンザも、治療にも予防にも、の手法は間違いである。

また小児にも成人にも用いて、重篤な害が増加したとの・D 報告は高用量群を解析に用いていないため、高用量エビデンスはなかったと結論したが、私たちは厳しく反で多くなっていた入院や精神症状、つまり用量 - 反応関論する。

係があった項目の所見を見逃している。

・精神医学的反応：タミフルの予防試験のメタ解析で、・入院について、D 報告では、高用量群は採用せず、入精神症状がリスク比 1.8、NNTH=94 と高頻度 [14] であっ院した実患者数を用いて解析し、ノイラミニダーゼ阻害た。治験総括報告書で誤分類をしていた精神症状の例を剤使用群で入院が有意に減少したとしたが、コクラン報

コクランチームは発見した。精神症状の中には、精神病、告では、高用量群も含めて、全ての入院歴を解析した結果、コルサコフ精神病、統合失調症、妄想、うつ病、攻撃性有意差がなかった。など、激しい症状が持続した症例が多数報告されている

・肺炎については、レントゲンで確認される肺炎、入院[14]。また、予防だけでなく治療においても、精神症状を要する肺炎は減少しなかったため、真に効いたとはいとタミフルの間に用量 - 反応関係が認められた [14]。

えない。

・傷害および中毒（不慮の事故）：D 報告 [17] では、治・検査で陰性のインフルエンザ様疾患に対する効力は、療試験でタミフル群に有意に多く認めるとしていた。コ

タミフルでは適切なデータがなく不明。リレンザでは効

クランチームの解析でも、オッズ比 6.54（Fixed effects,力があった。したがって、ノイラミニダーゼ阻害剤の効conditional maximum likelihood, Exact Fisher 法で 95％信頼力はインフルエンザに特異的なものではない。

区間 1.51,59.34, p=0.0051）と、タミフル群に有意であった。

・予防試験のシステマティックレビューについては、タ用量反応関係は認めず、予防でも有意の関連は認めなかっミフルの「偽陰性効果」と、ウイルス量を減らさないとたが、大部分は中毒ではなく傷害であった。精神症状のいう実験結果 [14,54] についての考察が不十分であった

結果としての不慮の事故である可能性があり、重要な知（後述の予防試験における効力参照）。

見である。
・腎臓機能障害については、タミフル群でプラセボ群の治療試験における害反応に関して３倍報告された [14]。試験前の腎障害者がタミフル群に・抗体産生について：コクラン報告 [51] では、治療試験極端に少なかった（３分の１から４分の１）にも関わらず、を解析した結果、４倍以上 HI 抗体が上昇し、オッズ（上である [68]。原因は不明だが、偶然にこのようなことが昇 / 非上昇の比） がタミフルで 18％低下していたことが起きるとは考え難い [68]。

わかった。動物では感染防御に必要な、呼吸器粘膜の・高血糖や糖尿病系イベントが、プラセボ群０人に対して、IgA 抗体が 80%低下し、５分の１になる [55-58]。リレ

タミフルでは８人報告された [14]。

ンザも高用量なら抗体産生を低下する [59,60]。抗体産生・頭痛は、公表論文 [69] では差がないとしていたが、コ低下のため、インフルエンザ再感染が複数報告されていクラン報告では、明瞭な用量 - 反応関係を認めた（p=0.013）

る [61,62]。

[14]。乳児以外の頭痛は、５か月児に繰り返し認められ・QT 間隔の延長に関するコクラン報告の重要な知見を、た大泉門膨隆 [70] と共通した症状であり、タミフル服用ECDC は完全に無視した。動物実験 [63-65] と人 [14] で、により脳浮腫が生じ、脳圧が亢進した結果と考えられる。

オセルタミビル・カルボキシレート（OC）の血中濃度増加と一致して QT が延長する。

非ランダム化研究（観察研究）に基づくエビデンス
・タミフルと精神神経系害反応との関係を示唆している予防試験における効力について疫学的研究として、前向きコホート研究と、そのシステ・タミフルを使うとインフルエンザ感染の検査が「偽陰性」

マティックレビューおよびメタ解析がある。となる。予防効果を判定するためには、インフルエンザ・日本で実施された前向き３件のコホート研究のメタ解様疾患を指標にすべきである。欧米のタミフルの RCT で析 [71] で は、 オ ッ ズ 比 が 1.55（95 % CI 1.21, 1.98; P =は必要なデータが報告されていなかった。比較しうるデー0.0005） であった。３件のうち最大規模のコホート研究

タが報告されていた日本の試験 [66] を分析すると、イン[72,73] では、追跡期間全体（４日間）でせん妄のハザー
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ド比（多変量調整解析）は、1.5 程度であったが、高頻度中枢に対するタミフルの作用に生じる時間帯（21 ～ 24 時） では、ハザード比が 5.6・中枢神経系（CNS）に対して、抑制性にも興奮性にも作（95% CI：1.9,16.1）であった。

用する。

・ 自 発 報 告 を 元 に し た 報 告 オ ッ ズ 比（ROR） の 検 討 結・ラットの死亡率を高め、用量 - 反応関係があった。７

果 で は、10 ～ 19 歳 男 性 の 異 常 行 動 の 調 整 ROR は 96

日齢ラットを用いた５件の実験 [80-84] の総合解析では、（77.5-120）であった [75]。死亡に至る異常行動の相対報

タミフルの用量が 100 mg/kg 増加する毎に、死亡の危告比（PRR） は、Rixisk.org[76] のデータ（リレンザ０件、険度が２倍以上になると推定された（オッズ比 2.26：95%

タミフル 30 件）を用いると 41.4（p<0.0001）であった。

CI: 2.01 - 2.54, P<0.0001）。成熟ラットでも、十二指腸内つまり、死亡に至る異常行動はリレンザでは起きないが、注入や静脈内投与で、呼吸が停止後に心停止する率が、タミフルでは起きることを示している。

用量依存的に増加した [85]。

・死亡に関する多くの観察調査で、インフルエンザ罹患・タミフルの体温低下作用 [86-89] は、ニコチン性アセ後にタミフルを服用すると、死亡率が改善したとの結果

チルコリン受容体阻害による [89]。

が多数報告され、そのシステマティックレビュー [18] の・異常行動誘発作用 [90-93] は、主に MAO-A 阻害による結果が、ECDC の根拠となっている。しかし、いずれの[93]。

報告も、時間関連バイアスを適切に調整しておらず、改・呼吸中枢の抑制以外にも、さまざまな中枢神経系（CNS）善の証拠とならない。コクランチームが適切な調整を加への作用を有する。例えば、感覚系障害、認知障害、意えたシステマティックレビューの結果 [78] では、死亡率識障害などである [82-84]。

改善効果はなくなっていた。
・突然型死亡が増加する：Hama ら [79] は、2009/10 年

宿主のノイラミニダーゼに対する阻害作用のインフルエンザシーズンに死亡した患者情報や年齢別

一般に、タミフルはウイルスを少なくして症状を軽く処方患者数を、公表データを用いて推定し、死亡率をタすると信じられている [94] が、米国のタミフルの添付文

ミフル使用者とリレンザ使用者で比較した。その結果、

書 [95] には、そのことは述べられていない。

全体の年齢調整オッズ比は 1.9（p=0.031）、12 時間以内

タミフルは、ウイルス量を減少させることなく、インに急変後死亡した突然型死亡の年齢調整オッズ比は 5.9

フルエンザに罹患した宿主の内因性ノイラミニダーゼを（p=0.014）であった。12 時間以内に急変後死亡した突然阻害する結果、症状を軽減する。このことは、動物実験型死亡はリレンザ使用者約 700 万人中０人であったが、[54,96] で明らかである。決定的事実は、ノイラミニダー

タミフル使用者約 1000 万人中 38 人、うち 28 人は６時

ゼのない RS ウイルスに感染した動物の症状をタミフル間以内に急変しての死亡であった。

が改善したこと [96] である。人でも同様である。

・タミフルは妊婦や胎児、新生児に大きな害：妊婦に発抗体産生低下、腎障害、高血糖 / 糖尿病、QT 延長、遅症から 48 時間以内に用いると重篤な合併症を予防でき

発性 / 持続性精神症状、四肢痛などは、内因性ノイラミるという観察調査結果とそのシステマティックレビュー

ニダーゼ阻害作用によると考えられる [14,61,62]。

[24] を根拠に、ECDC では妊婦への使用を推奨している。
しかし、その最大規模の調査 [33] では、時間関連バイア

ハイリスク者に対する効力、有効性および害作用スが全く考慮されていない。むしろ、自発報告 [76] を用

ECDC は、高齢者、乳幼児、糖尿病、腎障害、心血管疾患、いたタミフルとリレンザの PRR の比較では、タミフルが呼吸器疾患、神経疾患、免疫不全患者などインフルエン妊娠、出産、新生児に重大な悪影響があることが示され

ザのハイリスク患者にノイラミニダーゼ阻害剤を推奨している。稽留流産（タミフルとリレンザの PRR：8.7、デーている。しかし、タミフルなどノイラミニダーゼ阻害剤は、タなし）、子宮内胎児死亡（5.8、０）、分娩停止（11.0、０）、これらの疾患を悪化させうるので、ハイリスク患者には早産（4.9、０）、新生児仮死（11.4、０）、新生児死亡（6.2、害があると考えられ、用いるべきでない。

０）、死産（5.5、データなし）などであった。

しかも、これらのデータは、動物実験 [63] によって関連が裏付けられている。

利益相反
ノイラミニダーゼ阻害剤に肯定的評価を与えている研究８件中７件に利益相反があり、利益相反がない研究 29

タミフルの作用および害作用の機序に関する議論がなさ

件中、ノイラミニダーゼ阻害剤の使用に肯定的な結果をれていない出しているのは５件しかなかった [97]。

ECDC はこの点に関して、まったく検討をしていない。
結論（冒頭参照）
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