GLP-1受容体作動薬で最も効果が⾼いのは？
作成者：東京ベイ・浦安市川医療センター

2023/6/19
総合内科 ⼩林俊昭

監修者：東京ベイ・浦安市川医療センター

総合内科

江原淳

症例：50歳代男性〔主訴〕右⾜底の疼痛，発熱〔現病歴〕糖尿病性腎症で⾎液維持透析中の⽅．
右⾜底の胼胝からの膿の流出と周囲の発⾚・腫脹・疼痛，および38度までの発熱があり受診となった．
〔治療薬〕
・デュラグルチド（トルリシティⓇ） 0.75mg 週1回

症例の経過• ⾜部の⽪下膿瘍・⾻髄炎の評価で創部の洗浄および抗菌薬投与をおこなった．
• ⼊院⾷においても，早朝空腹時が160-180mg/dL程度，随時⾎糖が200mg/dLを超えることがあり，感染症治療中であることを踏まえてもう少し糖尿病の治療強化を⾏うことが求められた．
• ⼀時はインスリン併⽤も，退院を⾒据えて治療の変更が検討され…
→腎臓内科の先⽣より，「⾎糖管理を強化するため，デュラグルチドをセマグルチドへ変えよう！」Clinical Question
GLP-1受容体作動薬間で臨床効果に差があるのか？

EBMの5つのステップ
1.患者さんの疑問を定式化
2.問題についての情報を収集
3.情報の批判的吟味
4.情報の患者さんへの適応を検討
5.Step1からStep4の評価

Step1：Clinical Questionを定式化• GLP-1受容体作動薬間で臨床効果に差があるのか？
（セマグルチド vs デュラグルチド）P

2型糖尿病の患者

I

セマグルチドCデュラグルチド

O

⾎糖降下作⽤EBMの5つのステップ
1.患者さんの疑問を定式化
2.問題についての情報を収集
3.情報の批判的吟味
4.情報の患者さんへの適応を検討
5.Step1からStep4の評価

GLP-1のはたらき
GLP-1(Glucagon-Like Peptide-1)：グルカゴン様ペプチド

⾷欲低下

胃の蠕動の低下

体重減少

GLP-1は腸管から分泌され，インスリン分泌促進，グルカゴン分泌抑制
作⽤により，直接⾎糖降下に働くだけではなく，様々な臓器に働き，⾎糖低下や体重減少をおこす機序がある．

⾷後⾼⾎糖の抑制

インスリン↑グルカゴン↓
Nat Rev Endocrinol.2020;16:642-653.

GLP-1受容体作動薬(GLP-1RA)のはたらき• GLP-1RA：GLP-1のはたらきを強める．
〔参考〕DPP-4阻害薬：インクレチン(GLP-1，GIP*など)の分解するDPP-4のはたらきを抑制してGLP-1（とGIP）のはたらきを強める．
〔作⽤〕
膵作⽤①⾎糖依存性のインスリン分泌促進，グルカゴン分泌抑制による⾎糖改善作⽤②胃内容排泄遅延による⾷後⾼⾎糖の改善作⽤③体重減少作⽤
膵外作⽤①消化管運動低下による悪⼼，⾷欲低下②脂質改善，脂肪肝改善③収縮期⾎圧の低下
適応インスリン分泌がまだ保たれている．
⾼度肥満*GIP：gastric inhibitory polypeptide（胃抑制ポリペプチド）／Glucose-dependent
間⾷，過剰摂⾷
insulinotropic polypeptide（グルコース依存性インスリン分泌促進ポリペプチド）．⼩腸から分泌され，⾎糖依存性に膵β細胞からのインスリン分泌を促進する消化管ホルモンの1つ．

ガイドラインにおけるGLP-1RAの位置づけ（⽇本）
ステップ3：種類の異なるステップ2の薬剤の追加
または，下記D, Eの追加

インスリンの適応はあるか？
なし

D αグリコシダーゼ阻害薬
E SU薬（少量）またはグリニド薬

まずは⾷事・運動療法
反応なし
ステップ１：単剤で開始
A ビグアナイド薬（eGFR≧30mL/min/1.73m2）

反応なし

反応なし

ステップ4：さらに１剤上乗せ
B, C, D, Eからさらに他種を追加する．
反応なし

反応なし
ステップ2：１剤上乗せ
B DPP-4阻害薬
C SGLT2阻害薬*（*：⼼⾎管疾患の既往，⼼不全，微量アルブミン
尿・蛋⽩尿，肥満の際は積極的に投与開始してよい）．

ステップ5：多剤併⽤やインスリンやGLP-1受容体作動薬（注射薬）を考慮↑GLP-1受容体作動薬はここで登場する．

※それぞれのステップは，数ヶ⽉ごとに効果判定して進んでいく．
糖尿病標準診療マニュアル2023より⼀部抜粋・作者改変

ガイドラインにおけるGLP-1RAの位置づけ（⽶国）・ASCVD*や⼼不全，CKDのリスクがあれば，HbA1cのtargetやメトホルミンの内服有無によらず，GLP-1作動薬 or SGLT2阻害薬を考慮．
※特に⼼不全，CKDがある際は，SGLT2阻害薬優先．

・体重増加抑制/体重減少を⽬指
すなら，GLP-1作動薬 or SGLT2阻害薬*ASCVD：動脈硬化⽣⼼⾎管疾患

アメリカ糖尿病学会(ADA)
DMの標準薬物治療について
2022年版

American Diabetes Association.
Standards of Medical Care in
Diabetes-2022. Diabetes Care.
2022;45:S1-S264.

GLP-1RAの種類はたくさんあるが，週１回の⽪下注射が使いやすい．
デュラグルチド；トルリシティⓇ
セマグルチド；オゼンピックⓇ

この２製剤についての⽐較について調べてみる．

※「糖尿病リソースガイド」の「インスリン製剤
早⾒表2022-2023より」

Step2：論⽂の検索

EBMの5つのステップ
1.患者さんの疑問を定式化
2.問題についての情報を収集
3.情報の批判的吟味
4.情報の患者さんへの適応を検討
5.Step1からStep4の評価

SUSTAIN7試験

Lancet Diabetes Endocrinol.2018;6:275-286.

多施設，無作為化，open-label*，2剤の直接⽐較，第3b相試験
実施場所：16ヶ国（アジアはインド，⾹港を含む）
追跡期間：40週間
解析：Intention-to-treat解析*：2種類の注射製剤のデバイスが異なるため．

論⽂のPICO
P

18歳以上のHbA1c 7.0-10.5%の2型糖尿病患者．

I

セマグルチド 0.5mg/週 301⼈
セマグルチド 1.0mg/週 300⼈
デュラグルチド 0.75mg/週 299⼈
デュラグルチド 1.5mg/週 299⼈
・40週時点のHbA1cのベースラインからの変化
率，ベースラインからの体重減少

CO論⽂の背景• 2型糖尿病患者の約85％が肥満を合併し，肥満はインスリン抵抗性を促進し，⻑期的な臨床転帰を悪くする．
MMWR Morb Mortal Wkly Rep.2004;53:1066-68.
N Engl J Med.2014;370:233-44.

• GLP-1受容体作動薬は低⾎糖のリスクが低く，体重減少を促進する．
Exp Clin Endocrinol Diabetes.2017;125:419-35.

• セマグルチドおよびデュラグルチドは，第3相試験において，プラセボおよび他の⾎糖降下薬と⽐較され，HbA1c低下や体重減少作⽤が⽰されているが，週１回のGLP-1RA同⼠での⽐較はされていない．
Lancet Diabetes Endocrinol.2017;5:251-60.
Lancet Diabetes Endocrinol.2017;5:341-54.
Diabetes Metab Res Rev. 2016;32:776-90.

Inclusion criteria• 18歳以上の2型糖尿病患者．
• スクリーニング時HbA1c 7.0-10.5%.
• スクリーニング前にメトホルミン1500mg/⽇以上または患者ごとの最⼤耐容量で90⽇間以上治療をうけている．

Exclusion criteria• 妊娠中，授乳中，妊娠を計画している⼥性，妊娠の可能性があり，適切な避妊⽅法を使⽤していない⼥性．
• スクリーニング前90⽇間にメトホルミン以外の糖尿病治療薬の投与を受けている．
• 急性/慢性膵炎の既往．
• 多発性内分泌腫瘍2型，または甲状腺髄様がんの既往/家族歴．
• eGFR 60mL/min/1.73m2の腎機能障害.
• NHYAⅣの⼼不全．
• 急激な治療を要する増殖性網膜症または⻩斑症．
• 過去5年以内に悪性新⽣物の既往または存在．

Study design• セマグルチド0.5mg/週，1.0mg/週，デュラグルチド0.75mg/週，1.5mg/週の4群に1:1:1:1に割り付ける．
• セマグルチドは，0.25mg/週から開始して，4週後に0.5mg/週に増量，1.0mg群はさらに4週後に1.0mg/週に増量する．
• デュラグルチドは最初から規定の量を注射する．
• スクリーニング期間中に服⽤していたメトホルミンはそのままの量で継続する．

Outcome
Primary outcome
・ベースラインから40週⽬までのHbA1cの割合の変化
Secondary outcome
・ベースラインから40週⽬までの体重の変化
・⾎糖値（空腹時，⾷後など）の変化，など

論⽂の妥当性の検討：患者の組み⼊れ，ランダム化

セマグルチド，デュラグルチドをそれぞれ低⽤量，⾼⽤量の2群ずつ計4群に1:1:1:1で割り付け

論⽂の妥当性の検討：患者の組み⼊れ，ランダム化
セマグルチド0.5mg/週群

追跡率279/301=92.6%

デュラグルチド
0.75mg/週群

287/300=95.6%

セマグルチド1.0mg/週群

279/300=93.0%

デュラグルチド
1.5mg/週群

284/300=94.6%患者背景

Step3：情報の批判的吟味• 患者はランダム割り付けされていたか• ランダム化割り付けは隠蔽化(concealment)されていたか→web 応答システムを⽤いて，隠蔽化されたランダム割り付けができていたと考えられる．
• 既知の予後因⼦は群間で似ていたか=base lineは同等か→等しくなっている．

Step3：情報の批判的吟味• 研究はどの程度盲検化されていたか→open label• 追跡は完了しているか＝追跡率・脱落率はどうか→追跡率：94.0%• 患者はIntention to treat解析されたか→○Primary outcome：40週後のHbA1cそれぞれ有意差をもって，セマグルチドの⽅が低下した．

セマグルチド 0.5mg-1.5%
セマグルチド 1.0mg
-1.8%

VS

デュラグルチド 0.75mg
-1.1%

VS

デュラグルチド 1.5mg-1.4%(p<0.0001)(p<0.0001)

Scondary outcome：40週後の体重減少それぞれ有意差をもって，セマグルチドの⽅が低下した．

セマグルチド 0.5mg-4.6kg
セマグルチド 1.0mg-6.5kgVS

デュラグルチド 0.75mg-2.3kgVS

デュラグルチド 1.5mg-3.0kg(p<0.0001)(p<0.0001)

Limitation• 2種類の薬剤で異なるデバイスを⽤いたため，open labelの試験になったこと．
• メトホルミン投与可能な腎機能の⽐較的保たれた患者群であり，腎障害患者は含まないこと．
• セマグルチド1.0mg群は，40週時点でも体重減少が続いており，⻑期間ではもっと減少が⾒られた可能性がある．
• 複数の⽤量設定を⽤いたが，低⽤量群同⼠/⾼⽤量群同⼠のみでの⽐較にとどまるデザインであったこと．

EBMの5つのステップ
1.患者さんの疑問を定式化
2.問題についての情報を収集
3.情報の批判的吟味
4.情報の患者さんへの適応を検討
5.Step1からStep4の評価

Step4:本症例における検討• 50代の糖尿病性腎症で透析中の⽇本⼈男性におけるデュラグルチドからセマグルチドへの切り替えは治療強化になるか？
→本症例で直接当てはめられない点
・⾎液維持透析中など腎不全患者であること．
・メトホルミン内服中ではないこと．

2剤の直接⽐較した珍しい試験ではあるが，患者背景が本症例とは異なってはいる…．

腎障害/⾎液透析とセマグルチド少数ずつではあるが，腎機能とセマグルチドの⾎中濃度は相関がなかったとする報告あり．
⾎液透析の影響も受けないと報告されている．
セマグルチド0.5mgの単回投与後における⾎中濃度→↓患者背景Clin Pharmacokinet.2017;56:1381-90.

GLP-1RAが⾎液透析の影響を受けないのであれば，本患者においてもSUSTAIN7試験の結果を当てはめることができる可能性あり！

セマグルチドとデュラグルチドの⽤量の検討
⽇本における承認⽤量は，・セマグルチド：0.25mg>0.5mg>1.0mg いずれもあり！
（ただし，0.25mg/週から開始し，4週ごとに増量）
・デュラグルチドは0.75mgのみ．
→SUSTAIN7試験の結果から，臨床効果が，デュラグルチド0.75mg<セマグルチド0.5mg<セマグルチド1.0mgと期待ができ，実臨床においては忍容性さえあれば，糖尿病に対するより⾼い治療効果（⾎糖降下，体重減少）が期待できるのでは？

EBMの5つのステップ
1.患者さんの疑問を定式化
2.問題についての情報を収集
3.情報の批判的吟味
4.情報の患者さんへの適応を検討
5.Step1からStep4の評価

Step5:Step1-4のふりかえり
Step1• 実臨床における薬剤の使い分けという疑問を定式化した．
Step2• 2薬剤を直接⽐較した前向きランダム化試験を選定した．
Step3• フォーマットに則り批判的吟味を⾏った．
Step4• 透析患者という背景には直接は合致しなかった．
• ⼀⽅で，今回検討したGLP-1RAは透析患者でも⾎中濃度が変わらないという別の既報もある．
→ 本症例においても本試験の結果を踏まえ，治療薬の変更を検討する価値は⼗分にあると考えた．

Take home message• GLP-1受容体作動薬は糖尿病患者において，⾎糖降下作⽤のみならず，⾷欲減退などより体重減少のエビデンスもある薬剤である．
• 連⽇注射，週１回注射など様々な種類・投与法があるが，現時点では週１回⽪下注射のセマグルチドが⾎糖降下作⽤，体重減少の作⽤の点で最も効果が⾼い．
• GLP-1受容体作動薬は腎不全患者，透析患者において⾎中濃度は正常腎機能患者と変わらないと⾔われているが，⼀⽅で，臨床効果に関するエビデンスが限られていることに注意が必要である．