レムデシビル（商品名ベクルリー）

COVID-19に無効の可能性が大きい
薬のチェック 編集委員会
2020.6.28

レムデシビルの作用機序(添付文書より要約）
・レムデシビルはプロドラッグ。

・体内で代謝されウイルス感染細胞内に入り、さらに代謝されて活性体となる。
・活性体はアデノシン三リン酸（ATP）の類似物質（偽物）。
・ウイルスのRNA依存性RNAポリメラーゼによりウイルスRNAが合成される際にはATPが取り込まれる。
・レムデシビルの活性体が、ATPと競合し（偽物として取り込まれ）、ウイルスRNA鎖が途中までしかできない。 基本的に、ファビピラビル（アビガン）の作用機序と同じ。

添付文書の記載2

動物実験（１） 症状が出た後では、効かない
エボラ、MERS、Nipah、SARS-CoV、SARS-CoV-2、いずれも動物実験で効果は証明されていない。

• すこしでも症状が出現した後で開始して死亡を減らしたという実験はなく、まして重症化後に開始して死亡を防止したという動物実験もない。
• 本来、動物実験は、人での状況を再現して、効果が期待できるかどうかを知るために行うもの。
• しかし、レムデシビルの動物実験では、人でのウイルスの感染状況を考慮した実験は行われていない。
• したがって、COVID-19の重症化後にレムデシビルを使用して効果があるかどうかは、動物実験でも確かめられていない。
• レムデシビルのすべての動物実験が、本来の実験方法になっていないのは、症状が出てから、しかも重症化してからでは、効果がほぼ期待できないことが分かっているから実験がなされていない、ということではないか。
• 動物実験を点検しよう。
3

動物実験(2)：エボラウイルス
エボラウイルスをサルに注射、症状開始前に大量使用で死亡減。 しかし、症状発現後に投与した実験はなし。

0日：エボラ・ウイルスを筋肉注射

4) Warren TK et al. Nature 2016;531:381-5.

3日～10mg
3日10,4日～3mg
2日～3mg接種後5日目症状開始

接種後3日目
血中RNA出現0日～3mg対照 2日10,3日～3mg

4動物実験(３)：ニパウイルス
5) Lo MK et al. Sci Transl Med2019;11:eaau9242.

ニパウイルスをサルに注射、症状開始前（接種１日後）に大量使用で死亡減.
しかし、症状発現後に投与した実験はなし。
レムデシビルなしでは対照群の症状は3日後から８日目に全例が死亡

24時間後開始

5

動物実験(4)：MERSウイルス
6) de Wit E et al. Proc Natl Acad Sci 2020;117:6771-6.

接種

ＭＥＲＳ ウイルス感染サルへのレムデシビルの予防的、治療的投与⇒ウイルス接種12時間後に開始で症状改善

レントゲン・スコア（累積）接種の前と12時間後にレムデシビル開始

症状発現は1日後～

溶媒
対照

接種
接種前 12時間
投与 後投与

コントロール
12時間後開始
接種前投与

6

動物実験(5)：SARSコロナウイルス感染マウスへのレムデシビル投与の効果

7) Sheahan TP et al. Transl Med. 2017:9(396):eaal3653.

予防投与は接種の１日前、治療投与は接種1日後で症状軽減、しかし症状発現後に投与した実験はなし。

症状は2日目に出現

対照対照予防投与は接種の１日前、治療投与は接種1日後レムデシビル群

WBP: whole-body plethysmography これによって肺機能を測定（精度は高いとされる）

マウスに１日２回、25mg/kg＝50mg/kg=HED=4mg/kg
78) Williamson BN et al. bioRxiv 2020.04.15.043166. [Preprint.]

SARS-CoV-2を感染させたサルへのレムデシビルの治療的効果：やはり症状発現前の実験のみ

12時間後に投与開始
症状発現は24時間後

レントゲンスコア

しかも顕著な効果とはいえない8

レムデシビルはエボラ治療剤ではない （１）エボラ感染症に対するレムデシビルと3種類のモノクローナル抗体との死亡率比較

9) Mulangu S et al. Disease Therapeutics 2019: 381 (24): 2293-2303.
死亡率

５０％

５３％

３５％

３４％

9

レムデシビルはエボラ治療剤ではない （２）モノクローナル抗体よりもはるかに劣る（死亡率が2倍超）モノクローナル抗体１

33.5

モノクローナル抗体２

35.1

モノクローナル抗体３49.7

レムデシビル53.1

モノクローナル抗体１に対してオッズ比2.25（p=0.0003)
モノクローナル抗体2に対してオッズ比2.10（p=0.0007)
010

2030

40

5060

死亡割合（％）

レムデシビルを使うと、2種類のモノクローナル抗体に比較して死亡の危険度がオッズ比で２倍超（いずれも、p＜0.001）。

つまりレムデシビルはエボラ治療剤ではない。

10

レムデシビル特例承認の経過（まとめ）
日 付
4月23日

実施主体
米国の医療関連ニュース
サイトSTAT

内容
WHOが公開したレムデシビル無効の情報をスクリーンショットとして報道(速報No187参照)

4月29日

Lancet誌[10]4月29日

米国立衛生研究所（NIH）

4月29日

ギリアド・サイエンジズ（ギリアド社）

武漢RCT（プラセボ対照試験）NCT04257656の結果が報告された。
国立アレルギー・感染症研究所(NIAID)が主導するプラセボ対照試験(ACTT 試 験 )[2] の 結論のみ公表（登録番号：NCT04280705）
SIMPLE試験（重症例）の初期試験結果をプレス
リリース

5月1日

米国規制当局（FDA)

5月4日

ギリアド社：

5月7日

薬事・食品衛生審議会
医薬品第二部会
厚労省
NIAID主導ACTT試験
SIMPLE試験

5月7日
5月22日
5月27日

緊急使用許可（EUA: Emergency Use Authorization)
厚労省に承認申請
ウェブ会議形式で開催
レムデシビルの特例承認。世界初
NEJMにonline出版[11]NEJMにonline出版[12]11武漢RCT(1)
プラセボ対照試験
10) Wang Y et al .Lancet. 2020:;395(10236):1569-1578.

対象：
酸素吸入なしで酸素飽和度が94％以下など、ある程度以上重症で、発症から12日以内のCOVID-19の患者237人。
時期：２月６日～３月12日までに登録された患者。
28日追跡し、4月10日に終了。
登録が、3月13日以降なかったのは、武漢においてCOVID-19の患者発生がコントロールされてきたため（プロトコルの規定に従い試験への組み入れ中止のため）。
登録患者：
レムデシビル群158人、プラセボ群78人（１人は使用せず除外）
12

武漢RCT(2) 重症COVID-19に対するレムデシビルのプラセボ対照試験：主な背景因子

基本的に差なし

症状の程度
1.退院
2.入院中
酸素不要
3.入院中
酸素要
4.入院中
高用量酸素/非侵襲人工呼吸
5.入院中
ECMOまたは侵襲的人工呼吸
6.死亡

アウトカム評価にも使用
2段階改善
or 生存退院気管挿管や気管切開をおこなって直接気道を確保し換気する侵襲的人工換気に対して，これら以外の方法でおこなわれる人工換気を非侵襲的人工換気と称する。この中で気道内圧を陽圧に保ちつつ，肺胞換気を補助する目的で，マスクを用いて陽圧をかける方法を非侵襲的陽圧換気法（NIPPV）と呼ぶ。
13
日本救急医学会、医学用語解説集より https://www.jaam.jp/dictionary/dictionary/word/0231.html

武漢RCT(3) 有意差ある背景因子
9,10日
11,12日＜＞P=0.037
背景因子で唯一違いがあったのは発症から試験開始までの期間

その他は基本的に差なし
14

武漢RCT(4) 背景因子で差があった因子別の死亡率の比較

11日以後 10日以前に開始 に開始

全体

全体

28日後死亡率
9,10日
11,12日

発症9,10日に開始
発症11,12日に開始

13

プラセボ

P=0.8214レムデシビル

15

プラセボ
11レムデシビル

P=0.56

10プラセボ14レムデシビル
05

10

28日目の死亡割合（％）

15P=0.51
15

武漢RCT(5)：臨床的改善のカプランマイヤー曲線（ITT集団）

臨床的改善率
臨床的改善率臨床症状の程度
1.退院
2.入院中
酸素不要
3.入院中
酸素要
4.入院中
高用量酸素/非侵襲人工呼吸
5.入院中
ECMOまたは侵襲的人工呼吸
6.死亡

臨床的改善率

臨床的改善の定義：
臨床症状の２段階以上改善
or 生存退院全体で臨床的改善までの日数中央値
21日 vs 23日
臨床的改善までのハザード比：
1·23 (95% CI 0·87–1·75);

開始が遅いと全く差がないが、早めだと,よい傾向ありか？
(A)早期開始群（9日,10日目に開始）
臨床的改善までの日数中央値
18日 vs 23日
臨床的改善までのハザード比
1.52; 95%CI：0.95 - 2.43

(B)遅延開始群（11,12日目に開始）
臨床的改善までの日数中央値
23日 vs 24日
臨床的改善までのハザード比
1.07; 95% CI, 0.63 - 1.8316

武漢RCT(6)：

有害事象は基本的に差がない

有害事象
重篤有害事象17

武漢RCT(7)：
試験中止に至る有害事象

重篤な有害事象

呼吸不全/ARDS

p=0.20

試験中止に至る有害事象中
呼吸不全/急性呼吸窮迫症候群(ARDS)という、COVID-19の中心的症状がレムデシビル群に多い傾向があった。
これは何を意味するのか？
18

武漢RCT(8)：上気道で陽性であった例の累積陰性化の割合
ウイルス量の変化％が小さいほど、ウイルス消失が遅れる

上気道下気道第３～４週に、レムデシビルでウイルス消失が遅れる傾向あり
特に生存者で、10％近い違いは何を意味するのか？これも矛盾

19

ACTT試験（１）基本情報
ACTT試験：米国国立研究機関が主導した、プラセボ対照ランダム化比較試験（RCT)ACTT：Adaptive COVID-19 Treatment Trial

添付文書：論文のサマリーの内容とほぼ同じ

Adaptive：早期の終了や、中間解析の結果に基づいて、途中で試験デザインの変更を可能にする試験方法：適応的デザインによる臨床試験

当初は、開始後29日目の予後で判定する予定としたが、対象者数が急速に増えたので、15日目の予後で判定することに変更した。
その結果、4月27日の予備解析（中間解析）
20
で、上記添付文書記載の結果が得られた。

ACTT試験（2）中間解析

11) Beigel JH et al. NEJM. 2020 May 22.
5月22日公表されたACTT試験
Abstractは添付文書の内容とほぼ同じ

BACKGROUND: Although several therapeutic agents have been evaluated for the treatment ofcoronavirus disease 2019 (Covid-19), none have yet been shown to be efficacious.
METHODS: We conducted a double-blind, randomized, placebo-controlled trial of intravenous
remdesivir in adults hospitalized with Covid-19 with evidence of lower respiratory tract involvement.
Patients were randomly assigned to receive either remdesivir (200 mg loading dose on day 1, followedby 100 mg daily for up to 9 additional days) or placebo for up to 10 days. The primary outcome was
the time to recovery, defined by either discharge from the hospital or hospitalization forinfectioncontrol purposes only.
RESULTS: A total of 1063 patients underwent randomization. The data and safety monitoring board
recommended early unblinding of the results on the basis of findings from an analysis that showed
shortened time to recovery in the remdesivir group. Preliminary results from the 1059 patients (538assigned to remdesivir and 521 to placebo) with data available after randomization indicated thatthose who received remdesivir had a median recovery time of 11 days (95% confidence interval [CI], 9to 12), as compared with 15 days (95% CI, 13 to 19) in those who received placebo (rate ratio forrecovery, 1.32; 95% CI, 1.12 to 1.55; P<0.001). The Kaplan-Meier estimates of mortality by 14 days
were 7.1% with remdesivir and 11.9% with placebo (hazard ratio for death, 0.70; 95% CI, 0.47 to 1.04).
Serious adverse events were reported for 114 of the 541 patients in the remdesivir group whounderwent randomization (21.1%) and 141 of the 522 patients in the placebo group who underwentrandomization (27.0%).
Adjusted HR for death= 0.74(95%CI： 0.50 to 1.10)
CONCLUSIONS: Remdesivir was superior to placebo in shortening the time to recovery in adults
hospitalized with Covid-19 and evidence of lower respiratory tract infection. (Funded by the National
Institute of Allergy and Infectious Diseases and others; ACCT-1 ClinicalTrials.gov number,
21
NCT04280705.)

ACTT試験（3）Figure 1.
ACTT試験：組み入れとランダム化
流れ図

22

ACTT試験（4）背景因子

23% vs 28%
Ｐ＝0.05923

ACTT試験（5） Fig. 2 累積回復率：試験開始時の重症度別
カプラン-マイヤー推定値

全体５．酸素吸入あり

４．酸素吸入なし

６．高流量酸素/
非侵襲人工呼吸7．侵襲人工呼吸/ECMO
差なし

この群だけ差あり差なし

24

ACTT試験（6）ベースラインのスコア
４．酸素なし ５．酸素吸入 ６．高酸素

7．侵襲MV

2.9% vs 11%

25

ACTT試験（7） ベースラインの重症度別生存曲線

全体４．酸素吸入なし

ベースラインの重症度が異なっているのに、プラセボ群にほとんど差がないのはきわめて不自然。

５．酸素吸入あり

６．高流量酸素/非侵襲MV

7．侵襲人工呼吸/ECMO

5.群のプラセボ群と、重症（６,7群）のプラセボ群の生存率に差がないのは不自然！！

26

ACTT試験（8） ：14日目死亡率の比較（カプラン・マイヤー推定値）
試験開始時の重症度別にみた死亡率比較
レムデシビル群

プラセボ群

16

合計

15.2 14.7 15.0

14.1

14（ ）

死亡率％

12.7

1211.3

10.9

108

6.7

64
2

1.5

2.5

2.0

2.40
4.酸素不要5酸素要6.高酸素/
非侵襲V

試験開始時の重症度レベル

7侵襲V/
ECMO

試験開始時の重症度がレベル４群（酸素不要）、レベル６群（高流量酸素または非侵襲性人工呼吸器装着）、レベル７群（侵襲性人工呼吸器装着）では、レムデシビル群■とプラセボ群□の死亡率に差はなく、レベル５群（酸素吸入を要する例）でのみ差があった。
レムデシビル群のレベル5群死亡率（2.4%）はレベル４群（1.5％）に近く、プラセボ群のレベル5群の死亡率（10.9%）はレベル6群（15.2％）やレベル７群（11.3%）にむしろ近く、
27
レベル5群のみ、有効である理由は見出しがたく、他の重症度群の結果と矛盾している。

ACTT試験（9） ACTT試験中間解析段階での評価• 背景因子として、試験開始前の重症度レベル７が、p=0.059と有意に近い違いがあったが、それ以外は、大きな背景因子の違いはなかった。
• 開始時重症度別に、臨床症状の改善や、生存率を比較すると、レベル４、６，７では全く差がなく、差があったのはレベル５（酸素吸入要）のみであった。
• レベル５では、プラセボ群の死亡率が著しく高く、レベル６やレベル７と有意差なく、５，６，７を用いたトレンド分析でも有意でなかった。
• 一方、レベル５のレムデシビル群の死亡率が著しく低く、レベル4とまったくと言ってよいほど差がなかった。
• レムデシビル群とプラセボ群を合計すると、レベル５の死亡率は、レベル４とレベル6,7とのちょうど中間となり、生物学的に極めて妥当と考えられる死亡率となった。
• 以上を総合すると、試験開始時にレベル５であった421人のプラセボ群、レムデシビル群への割り付けが適切であったかどうか疑問がある。
• 試験開始時にレベル５であったプラセボ群199人、レムデシビル群222
人の背景因子の詳細（例えば、ランダム化直前の酸素分圧ないし酸素飽和度の分布の比較、クレアチニン値、AST,ALTなど重症度に関係する検査値の分布の比較）が明らとなり、これらの背景因子に差がないことが確認されない限り、この試験結果は信頼できないと考える。
28

SIMPLE試験 （１） 査読論文出版前の段階での情報
添付文書の記載

２段階改善
回復

5日使用と、10日使用での比較試験（プラセボ群なし）
ギリアド社プレスリリース(4/29) 5日群, 10日群

5日使用(n=200) 10日使用(n=197) オッズ比p値

調整p値

129人 (65%) vs 107人 (54%)
140人 (70%) vs 116人 (59%)

1.53
1.63

0.039
0.021

0.16
示されず

120人 (60%)

103人 (52%)

1.37

0.12

0.44

20人(10%)21人(11%)

0.42
0.53

0.030
0.093

0.07
示されず

回復の定義:

退院

有害事象で中止 9人 (5%)
呼吸不全で中止 12人 (6%)

vsvs29

SIMPLE試験 （2）13)Goldman JD et al NEJM 2020 May 27

30

SIMPLE試験 （3）31SIMPLE試験 （4）32SIMPLE試験（5）結果
5日群が10日群より症状の回復が速く、しかも、死亡・重症状態になるのが有意に少ない。

14日目の死亡と侵襲人工呼吸器/ECMO装着を合わせた患者の割合は、16.0％対27.4％
オッズ比=0.50
95%CI：
0.31-0.82、
p=0.006

添付文書
記載の回復
P=0.02133

SIMPLE試験（6） 結果（その２：主要な結果）
５日使用群が10日使用群よりも優れる
10日群ｖｓ5日群
オッズ比(95%CI、P値)

53.8

退院＋酸素なし

18.8

その他

19.5

64.5

0.64(0.43,0.96)、p=0.030

10日群

0.95(0.58,1.57)、p=0.086

5日群

27.4

死亡＋侵襲人工呼吸器

1.98(1.21,3.23)、p=0.006

16.0
02040
割合（％）

6080

34

SIMPLE試験（7）
重篤有害事象が２倍(p=0.003）

呼吸不全系
重篤有害事象は、2.4倍(p=0.003）

重篤有害事象も10日群が5日群よりも約2倍多く（p=0.003)、
特に呼吸不全関連重篤有害事象（ARDS、急性呼吸不全、敗血症性ショック）の合計は2.4倍（p=0.003）

35

36

害反応にも注意が必要• 害反応として、特に注意が必要なのは、腎機能障害が悪化するおそれ。
• 添付文書には、「添加物の尿細管への蓄積により、腎機能障害が悪化するおそれがある。」「非臨床試験でレムデシビルに腎尿細管への影響が認められている。」と記載されている。
• 腎障害のほか、肝障害や、低血圧（血圧低下）、嘔気、嘔吐、発汗、振戦、各種血液検査値、血液化学検査値などの変化も記載されている• これらは、COVID-19の症状そのものの悪化でも起こりうることであり、レムデシビルによる害なのか、現病の悪化なのか、区別が困難なことが考えられる。
37

プラセボ対照試験がますます困難になる•

英国医師会雑誌（BMJ）の最近のEditorial[6]https://www.bmj.com/content/369/bmj.m1610 では、「比較のない観察研究で時間を浪費してはいけない」と、プラセボ対照の比較試験の重要性を強調。

• 「十分な規模の、目隠しが適切に行われたランダム化比較試験が実施されてはじめて、確実な結果が得られる。現在、レムデシビルに関して登録されている臨床試験が少なくとも23件あり、合計23,500人の患者が対象となっているが、二重遮蔽試験は４分の１にも満たず、中には対照をもたない観察研究もある。」• Natureのeditorial（2020-5-13)でも同様の論調
https://www.nature.com/articles/d41586-020-01391-9• 今回のように、一旦、承認してしまうと、あたかも安全性と効力が確認されたかのように受け止められ、プラセボを対照としたランダム化比較試験が「非倫理的」であるかのように誤解されて、まっとうな臨床試験の実施はますます困難になってきます。

38

日本の再評価は何時になるのか•

レムデシビルの承認は「特例承認」[3]であり、承認に際して猶予された資料に関して「提出の猶予期間は、承認取得から起算して９ヶ月」とされ、「提出された資料等により、承認事項を変更する必要が認められた場合には、承認事項の変更を命ずることがある」とはされている。
• しかし、その一方、「再審査期間は８年」とされており、よほどのことがない限り、承認は長期に及ぶ可能性がある。

39

結論• レムデシビルの感染動物を用いた実験や、メーカーによる臨床試験のデザインは、いずれも効力証明のために適切に計画されたものでない。
• このことから、レムデシビルのCOVID-19に対する効力と安全性が証明される見込みは、今後とも極めて少ないと考える。
• まず、症状発症後にレムデシビルを投与するCOVID-19の感染動物実験で死亡減少が証明される必要がある。
• そのうえで、厳密に管理された適切な規模のプラセボ対照試験をヒトで実施すべきである。
• そのプラセボ対照試験で、効力と安全性が証明されない限り無効と考え、使用しないようにすべきである。
40