COVID-19 情報
COVID-19 の治療に関する情報を 90 号、91 号、92 号と掲載してきました。今回はそれらの追加情報を解説します。まず、90 号で取り上げたレムデシビルについては、最大規模の WHO の試験で無効であったこと、91号で取り上げたステロイド補充療法は最大規模の RECOVERY 試験以外を合わせても重症 COVID-19 に救命的であることです。そして大いに問題のあるモノクローナル抗体についても解説します。参考文献は 15 頁にまとめています。（薬のチェック編集委員会）

レムデシビル：WHO 試験で効果を認めずキーワード：COVID-19、Solidarity 試験、ACTT-1 試験、総死亡リスク

本誌 90 号 [1] で、レムデシビル特例承認の最大の根28 日目までの総死亡であり、プラセボ対照でない、つ拠 ACTT- １試験 [2] は、入院時の４段階の重症度のうまり割り付けが判明していても、結果の判定に偏りがち１つのサブグループのデータが不自然にレムデシビ生じることはまずありません [3]。なお、Solidarity 試

ルに有利で、信用できないことを述べました。

験は 2020 年 12 月２日、査読論文として公表されました [7]。

大規模の WHO 試験で無効が判明
2020 年 10 月８日、世界保健機関（WHO）が実施し４件の RCT の総合解析で死亡減少効果認めずたレムデシビルを用いた最大規模のランダム化比較試

また、Solidarity 試験 [3] の考察では、これまでに公験（RCT：Solidarity 試験）の結果が公表されました [3]。

表されたレムデシビルのプラセボまたは標準治療と比合計１万人超の入院 COVID-19 患者をレムデシビルや較した RCT4 件 [2-4,7] を総合解析して、レムデシビルクロロキン製剤など４剤と、標準治療のみの、それぞの総死亡への影響を検討しました。４件の RCT とは、れに対する対照群とを比較した大規模試験です。

プラセボと比較した武漢 RCT [7] と ACTT-1 試験 [2] のレムデシビル群 2,743 人と、それに対応する対照群（レムデシビルを使わない 2,708 人） で比較されまし２件、「標準治療」を対照として比較したギリアド社の試験 [4] と WHO の Solidarity 試験 [3] です。

た。主評価項目は、28 日目までの総死亡です。その

これら４件の RCT から、ランダム割り付け時の重症結果、レムデシビル群の死亡率は 11.0 ％、対照群は度別の 10 件のサブグループの死亡危険度を総合解析

11.2 ％、リスク比は 0.95（95 ％信頼区間：0.81-1.11,p=0.50）であり、両群に有意差はなく、退院までの日数にも差は認められませんでした [3]。
ギリアド社の批判は当たらない
レムデシビルの製造元ギリアド社
は、米国での ACTT-1 試験 [2] がプラセ
ボ対照 RCT で、他の RCT[4,5] も査読済
み 論 文 で あ る と 強 調。 他 方、WHO の
Solidarity 試験がプラセボ対照でないことや、未査読での公表であることを強調し、ACTT-1 試験のほうが信頼性は高いと批判しています [6]。
しかし Solidarity 試験がその論文の考察で述べているように、主な評価項目はPage 12・薬のチェック JAN. 2021/Vol.21 No.93

図１：レムデシビルと死亡リスク：４RCT メタ解析

COVID-19 情報
した結果、やはり総死亡を減らす効果は認められませんでした。総合リスク比は元論文 [3] では 0.91（95 ％
信頼区間：0.79-1.05） でした。これらのデータを本誌

なら異質性が全くなく、試験間で再現性が高いので信頼性が高い。0 ～ 30％は異質性が少ないと判断する [7]。

WHO はレムデシビルを推奨せずでも独自に解析しました。その結果、総合リスク比 0.92

こ の 結 果 を 受 け て、WHO は 2020 年 11 月 20 日、（0.76 -1.11、P= 0.3647、I2 =0%）でした（図１は本誌のレムデシビルが入院患者の生存率をはじめ、その他の解析結果）。

転帰を改善するという証拠が現在ないため、重症度にACTT-1 試験の第５ 群（酸素吸入群）のみが、有意の死亡リスク減少を示していて、例外的に見えますが、2I が 0%でしたので（註 1）、Solidarity 試験などと矛盾するものではないことを意味しています。
註１：I2 は、各調査間のデータに違いがあるかどうか（異質性）を表す指標。I2 が 50％以上もあると、試験結果に再現性がかけるため、結果の信頼性が乏しくなる。一方、I2 が０％関係なく、入院患者へのレムデシビルを使用しないようにとの勧告をしました。
この勧告は、臨床ケアの専門家 28 人、患者関係者４人、それに生命倫理学者１人などからなる国際ガイドライン開発グループにより作成されたものです。適切な判断であると考えます。

ステロイド補充：重症例の救命効果ありキーワード：

RECOVERY 試験、Metcovid 試験、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、補充用量

英国の大規模 RCT（RECOVERY 試験）[9] で、重症COVID-19 患者に対してステロイド補充用量が死亡を減らしたと本誌 91 号 [10] で報告しました。
ところが、この試験の結果に異議を唱える報告がでました [11]。そこで、本誌で検討しました。

Metcovid 試験は標準量の２倍
ただし、多少の違いはあるかもしれません。最大の問題点は、Metcovid 試験で用いたメチルプレドニゾロ
ン 1mg/kg が、多すぎる点です。
RECOVERY 試験のステロイド（デキサメタゾン１日６mg） の量は、プレドニゾロンに換算して 37.5mg でMetcovid 試験の結果

すが、Metcovid 試験で用いたメチルプレドニゾロン

COVID-19 で 入 院 し た 393 人 に メ チ ル プ レ ド ニ ゾ

1mg/kg/ 日は、体重 80kg なら 80mg であり、これをロン１mg/kg/ 日を５日間用い、プラセボと比較したプレドニゾロンに換算すると１日 100mg と１日必要

RCT（Metcovid 試験） [11] の結果、この報告の著者らは、量 40 ～ 60mg の約２倍に相当する大量です。高用量

メチルプレドニゾロンとプラセボとで死亡リスクに有使用の害で総合的な効果が減弱した可能性があります。

意差がなく、RECOVERY 試験 [9] の結果と異なるとしています。しかし、Metcovid 試験の酸素吸入例の死亡総合解析で高用量の効果は低いのハザード比は 0.82（95％信頼区間 0.43-1.56)、人工換

COVID-19 で入院した患者にステロイド剤を用いた気例では 0.81（0.56-1.18) で、有意差はありませんが、RCT を前向きに調査して総合解析した WHO のチーム死亡リスクが減少する傾向を示しています。

（REACT）による研究結果が報告されています [12]。こそこで、 RECOVERY 試験と Metcovid 試験を総合解の調査では、各研究者から、対象患者の入院時の重症析しました。危険度は 0.77（95％信頼区間 0.68-0.86)、度別、昇圧剤の有無別に、ステロイド群と対照群の総p<0.0001 と有意でした。

死亡のデータを収集して総合解析しています。

つまり、Metcovid 試 験（重症例 321 人が対象） は、その結果を見ると、RECOVERY 試験や Metcovid 試

RECOVERY 試験（重症例 4890 人が対象）に比べて、対験以外にも、いくつかの RCT が実施されていることが象者数が 10 分の１にも満たない小規模の試験であっわかります。そして、ステロイドの用量が、補充用量（プたために、有意な結果が得られなかった、ということ

レドニゾロン換算で 40 ～ 60mg）か、高用量かで区別がであり、両試験の結果は何ら矛盾しません。

可能です。
薬のチェック JAN. 2021/Vol.21 No.93 ・Page 13

COVID-19 情報
WHO の報告書では用量別の総図２：重篤 COVID-19 に対するステロイド剤と死亡合解析の結果が図示されていませんでしたので、本誌で独自にステロイドの用量別の総合解析を実施しました。図２がその結果です。
補充用量の試験４件でみると、総合オッズ比は 0.62（95％信頼区間0.49, 0.79, p=0.0002、I2=38.3 ％）。

一方、高用量の試験４件の総合オッズ比は 0.82（0.55, 1.23, P=0.3984、I2=0％）でした（図２）。

この結果をみると、高用量ではむしろ救命効果が減弱するといえ標準的補充用量の試験４件と高用量の試験４件、合そうです。やはり、従来からの知見どおり、重症例に計８件を総合解析すると、総合オッズ比 0.67（95％信ステロイドを使う場合は標準的補充用量（低用量）とす

頼区間 0.54, 0.83, p=0.0002、I =0％）でした。

べきです。

2

モノクローナル抗体：動物実験で効果の証明なし
キーワード：エボラウイルス感染症、レムデシビル、REGN-EB3、LY-CoV555、LY-CoV016

エボラウイルス感染症用では成功したが米国規制当局 FDA が最初に承認したのは、上記試験

2020 年 10 月はじめに、当時の米国大統領トランプ[13] で死亡率が最も低く、動物実験でも明瞭な効果を氏が COVID-19 に罹り、入院して受けた治療で注目さ示したレジェネロン社のモノクローナル抗体３種類をれたのが、モノクローナル抗体（註２）による療法です。

混 合 し た REGN-EB3（ 一 般 名 Inmazeb） で す（2020 年

理論的には、モノクローナル抗体は、ウイルスを血液中で中和し、細胞内に侵入できないようにするので、ウイルスの増殖を抑制する効果が期待できます。
実際、エボラウイルス感染症用に開発されたモノク
ローナル抗体３種類のうち２つは、臨床試験で、レムデシビルを使った場合に比較して、死亡率を半分以下に抑制することができました [13,1]。レムデシビルと死亡率がほぼ同じであったモノクローナル抗体 (ZMapp）
でも、動物実験では、症状が出始める感染５日後から投与を開始して死亡を防止していました [14]（註３）。
また、死亡率を最も低くすることができたモノクローナル抗体 REGN-EB3 は、プラセボ群６匹全例が５～ 9日に死亡したサルの実験で５日目から開始した 9 匹は、一部で症状が一時期悪化しましたが、全例回復し 28日後まで生存しました [15]。もう一つの Mab114 の動物実験でも感染５日後に投与して３例中３例が生存していました [16] （註４）。
Page 14・薬のチェック JAN. 2021/Vol.21 No.93

10 月 14 日承認）[17]。妥当な結果といえます。
註 2：抗体を作る細胞は、ウイルスの特定の部品に対する抗体を、１対１で別々に作っている。ヒトの血液中の抗体は、こうしてできた、いろんな部位に対する抗体の混合物である。ウイルスの増殖に最も重要な部分に対する抗体は、ウイルスの増殖を最も効率よく抑えることができるだろう。
そこで、その抗体を作る遺伝子を持つ抗体産生細胞だけ（モノ＝ ” 単一 ” を意味する）を増殖させて、同じ遺伝子をもつ多数の均一な細胞（クローン）を多数作る。こうして、モノクローナルな（単一クローンの）抗体産生細胞から作られた抗体を製剤化したものが、モノクローナル抗体である。
註 3：サルを使った動物実験で、エボラウイルスを感染させると４～６日目に症状が出現するが、モノクローナル抗体を投与しない３匹は４～ 7 日目に死亡。５日目にモノクローナル抗体 ZMapp を開始した６匹は 28 日まですべて生存した [14]。しかし、ヒトではレムデシビルと比較して死亡を抑制しなかった。
註４：対照群のサルは種々の検査値（血小板減少、ALT 異常、クレアチニン値上昇、ウイルス血症）の異常が６日目には出現し、６～ 10 日後に死亡したが、５日目に症状があった

COVID-19 情報
かどうかは不明。また、感染５日後に投与した実験の無処置群（対照群）のサルは９日目に死亡しており、他の検査所見は明瞭でないので、症状が出てから投与して死亡を減らしたかどうかも不明。

SARS-CoV-2 感染後に症状が出現してからワクチンを使い、症状が軽減することを確認しなければ、ヒトで重症化を軽減し、死亡を減らとは言えず意味がありません。しかし、そうした実験は避けているように見受緊急使用許可の申請直後に臨床試験を中断
COVID-19 用に開発されているモノクローナル抗体けられます。
、効果を期待していないことの表れではないかと考えます。

は、イーライ・リリー社（リリー社）製のもの（LY-CoV555

エボラ感染症では、動物実験で症状出現時期から開および LY-CoV016） と、トランプ氏が「治癒した」と始していて死亡を確実に減らしていても、ヒトでは効絶賛したレジェネロン社の製剤 (REGN-CoV2) がありま果が認められない製剤もあるくらいです。動物実験です。

効果が認められなければ、ヒトに使って効果はとてもリリー社製剤の第３相試験はプラセボを対照に、米期待できないでしょう。

国政府機関（国立衛生研究傘下の国立アレルギー感染症研
究所：NIAID）の資金で、緊急入院した患者１万人を目

COVID-19 はエボラ感染ほど重症でない

標に 2020 年８月４日から 2021 年７月までの予定でエボラ感染症では、感染者の半数以上が死亡してい実施中でした（ACTIV-3 試験：NCT04501978）。トラン

ます [13]。これほどに重篤な感染症に対して、その死プ氏が絶賛したレジェネロン社の製剤もヒトでの臨床亡率を半減させる薬剤が開発されれば、薬剤費がかな試験の最中であり、いずれの製剤も、正式の報告は未り高価であっても使う価値はあるでしょう。

査読論文も含めて未だ全く公表されていません。

しかし、
COVID-19 の致死率（症例死亡率）は当初、数％そのような状況の中、2020 年 10 月７日、２社ともに、から 10％を超える国もありましたが、2020 年 12 月緊急使用許可（EUA）の申請を規制当局に申請しました。

初めには全世界で２％程度に落ち着いてきています。

ところが、そのわずか１週間後に、米国政府は「安COVID-19 用のモノクローナル抗体の価格がどの程全性の懸念」を理由にリリー社製剤の臨床試験の一時度に設定されるかは不明ですが、すでに承認されてい中断を決定しました。これは、重大な有害事象を理由に、るモノクローナル抗体の抗がん剤ベバシズマブ（商品ジョンソン＆ジョンソン（J&J）社が開発中のワクチン

名アバスチンなど）は１回分が約 10 万円、ニボルマブ候補（ウイルスベクターワクチン）の第３相試験の中断（商品名オプジーボ）は１回約 42 万円と非常に高価です。

を発表した日（10 月 13 日）の翌日でした。

COVID-19 用モノクローナル抗体の効力は不明です。
仮に死亡率を半減することができたとしても、適用症動物実験は予防的に用いただけ例は限られるでしょう。

レジェネロン社の REGN-CoV2 [18] と、リリー社製
LY-CoV555 [19] については、動物に SARS-CoV-2（いわゆる新型コロナウイルス）を感染させ、それぞれの製剤による COVID-19 の症状軽減効果を検討した結果が、未査読論文として公表されています。
レジェネロン社は、アカゲザルに SARS-CoV-2 を感染させる前、および感染させて 24 時間後との２回、REGN-CoV2 を投与して、ウイルス量を調べています。
これでウイルス量は減少し、肺の病変も軽減したと報
告しています。しかし、ハムスターでは、ウイルス量の有意な減少は認められませんでした [18]。
リリー社の LY-CoV555 では、アカゲザルに SARSCoV-2 を感染させる前に LY-CoV555 を投与して、ウイルス量をある程度減少させていますが、肺の病変は報

参考文献
1) 薬のチェック編集委員会、薬のチェック 2020：20(90)：76-79
2) Beigel JHet al (ACTT-1 Study Group) NEJM. 2020;383:1813-26.
3) WHO Solidarity Trial. MedRxiv2020.10.15. 20209817v1
4) Spinner CDet al. JAMA. 2020;324:1048-57.
5) Goldman JD et al NEJM. 2020 383:1827-1837. PMID: 32459919
6) Gilead Sciences https://www.gilead.com/
7) WHO Solidarity Trial Consortium NEJM Dec 2 2020, DOI: 10.1056/
NEJMoa2023184
8)Wang Y et al. Lancet. 2020:395: 1569-78.
9) Horby P et al. NEJM doi: 10.1056/NEJMoa2021436.
10) 薬のチェック編集委員会、薬のチェック 2020：20（91):114-116
11) JeronimoCMP et al. Clin Infect Dis doi: 10.1093/cid/ciaa1177.
12) WHO REACT working group JAMA. 2020; 324(13):1330-1341
13) Mulangu S et al. NEJM 2019: 381 (24): 2293-2303.
14) Qiu X et al Nature. 2014;514(7520):47-5315) Pascal KE et al. J Infect Dis. 2018 ;218(suppl_5):S612-S626
16) Corti D et al Science. 2016;351(6279):1339-4217)https://www.medpagetoday.com/infectiousdisease/ebola/89129
18) Baum A et al. Science. 2020 doi: 10.1126/science.abe2402
19) Jones BE et al. doi.org/10.1101/2020.09.30.318972

告していません。そして、LY-CoV555 の投与は感染前だけで、症状発現後どころか、感染後に投与してウイ
ルス減少させる効果は調べていません [19]。
薬のチェック JAN. 2021/Vol.21 No.93 ・Page 15