意 見 書 （４）２０１０年６月１４日
医師

濱

六郎

〒543-0062 大阪市天王寺区上汐３－２－１７ ９０２
TEL 06-6771-6314 FAX 06-6771-6347
医薬ビジランス研究所
特定非営利活動法人 医薬ビジランスセンター(NPOJIP)

1

所長
理事長

2010 年 2 月 8 日付けの私の意見書(3)（以下、濱意見書（3））に対して、2010 年
6 月 4 日付で、西條康夫医師（以下、西條医師）の意見書（西條意見書）が提出された。
西條医師は、濱意見書(3)で引用した 5-2 論文（Inoue ら）の責任著者として、その論文に関する私の意見への批判を意見書で述べているが、的を射ない指摘が多く見られるので、その問題点を述べる。
【１】西條意見書の骨子
まず、西條意見書の骨子を以下に列挙する。
１．はじめに
本実験結果から、ヒトのゲフィチニブによる間質性肺炎の発症機序が証明されたとはいえないし、感染症（細菌性の肺炎等）とゲフィチニブとの関連についても証明された、とはいえない。
間質性肺炎の発症機序に関して、本論文と同様の結果を示す論文は未だ発表されておらず、ゲフィチニブによる間質性肺炎の発症機序は現在もなお不明であり、濱意見書(3)の意見は妥当でない。
２.実験の概要：
in vitro では、ヒト肺腺癌細胞の培養細胞を用いてサーファクタント蛋白（SP）の発現量への影響を調べた結果、SP-A の発現量が抑制されたが、他のサーファ
クタント蛋白（SP-B、SP-C、SP-D）の発現量は抑制されなかった。
in vivo では、1 週間ゲフィチニブを投与後に LPS（リポ多糖体）を気管内注
入すると SP-A 量が抑制され肺の炎症が増強した。またこの炎症が SP-A 投与で軽減した。
３.実験結果の意義と留意点(1)この実験で、ヒトでのゲフィチニブ使用後の間質性肺炎発症が、部分的にSP-A の減少と関連がありうることが示唆された。しかし、(2)in vitro や in vivo での実験という限界があり留意すべき点がいくつかある。
1)あくまで in vitro や in vivo での実験であり、ヒトには当てはまらない。
2) LPS による肺炎増強をみたもので、ヒト間質性肺炎には当てはまらない。
3)200mg/kg はヒト 60kg 換算で 12000mg/日という大量である。
4)SP-A の減少は投与後数日かけて徐々に減少している。投与後１～２日で発症するヒトの例には当てはまらない。
(3)そのため、「SP-A の減少に部分的に関係している可能性がある」との記載にとどめた。

2

４.濱意見書(3)について（問題点、誤り）(1)本実験で、濱の見解があたかも証明されたかのように論評しているのは間違いである。
(2)ゲフィチニブでⅡ型細胞が減少する（濱意見書(3)p96 図）というのは誤り。
(3)濱は「ゲフィチニブの EGFR チロジンキナーゼ阻害によりサーファクタン
ト蛋白の産生が減少し、肺胞虚脱が生じる」と述べているが、本実験結果
は、肺胞虚脱の発生を示すものではなく、肺胞を膨らませる作用を有する
SP-B と SP-C の減少は認められず、本実験結果からは、ゲフィチニブがEGFR チロジンキナーゼを阻害することにより肺胞虚脱を生じるとの結論は得られない。
(4) 石井論文に対する本論文の著者らの評価は、支持しない、というものではない。
【２】サーファクタント、サーファクタント脂質、サーファクタント蛋白（１）西條意見書ではサーファクタント蛋白のみを述べている
西條意見書では、４－(2)において、私の意見として「ゲフィチニブの EGFR
チロジンキナーゼ阻害によりサーファクタント蛋白の産生が減少し、肺胞虚脱が生じると述べておられる」としている。
しかしながら、私は、一貫して、ゲフィチニブの EGFR チロジンキナーゼ阻
害により、「サーファクタントが減少する」ことを指摘しているのである。西條
意見書のこの引用は、まったくの誤引用である。
また、西條意見書では、その後でも、「サーファクタント蛋白には、前述のとおり、SP-A、SP-B、SP-C、SP-D の４種類が存在し、このうち SP-A と SP-Ｄ
は感染等に対する防御作用が、SP-B と SP-C には表面活性作用（肺胞を膨らませる作用）がある。」として、サーファクタント蛋白の蛋白部分にこだわり、脂質そのものについては全く論じていない。
したがって、西條意見書は、誤引用をしているばかりか、サーファクタント
とサーファクタント蛋白を区別していないのではないかと疑う。西條意見書では、まったく触れられていないが、界面活性剤、すなわち、サーファクタント
として作用する主な部分は、リン脂質である。
そこで、サーファクタントとサーファクタント脂質、およびサーファクタン
ト蛋白について述べておきたい。
（２）サーファクタントは脂質が主－その構成と形
肺サーファクタント中の 90％は脂質であり、残りの 9～10％が蛋白である（文献１、p27 左列■肺サーファクタントシステム、文献２ｐ58 左列肺サーファク3

タントを構成する成分）。この蛋白は、サーファクタントアポプロテインまたは、
単にサーファクタント蛋白と呼ばれ、いずれにしても SP と略される特異蛋白質である。
肺サーファクタント蛋白については多くの研究がなされてきたが、サーファ
クタントの 80％以上を占めるサーファクタント脂質についてはほとんど知見がなかった（文献 3、p56、はじめに）。
サーファクタント脂質の大部分（80～90％）は、ホスファチジルコリン（PC）
を主体とするリン脂質であり、その中でもジパルミトイルホスファチジルコリ
ン（DPPC）が PC の 50～60％を占める（文献１、p27 左列■肺サーファクタ
ントシステム）。DPPC は、ジパルミチルホスファチジルコリン、またはジパル
ミチルレシチン（文献 4、p177、A）とも呼ばれる。
サーファクタント蛋白(SP)は、サーファクタントの機能発現には必要不可欠である（濱注：サーファクタント脂質はサーファクタントの主要成分であり機能発現に必要不可欠であるのは当然）。現在、SP-A、SP-B、SP-C、SP-D の４種類が同定されている（文献 1、p27 左～右列、■肺サーファクタントシステム）。
サーファクタント脂質とサーファクタント蛋白（SP-A、SP-B、SP-C、SP-D）の形は、下記図１（文献 5、p1456、Fig1 より）のごとくである。
図１
肺サーファクタント主要構成成分の概略の形と相対的な大きさを図示したもの。リン脂質（PL）は、電子顕微鏡で見える種々の他の構造物（小胞やシート、管状のミエリン、膜状構造物など）を省略して、二重膜構造のみを示してある。サーファクタント蛋白(SP)-A はブーケのような形をした 18量体(octadecamer)として示されている。また SP-D は十字架のような形をした 12 量体(dodecamer)として描かれている。この２種類の蛋白が炭水化物を認識する部位は、球状の部分として描かれている。
SP-B は単量体(monomer)として描かれているが、肺胞の気体の部分には
2 量体(dimer)の状態でかなりのものが存在している。SP-C は膜に組み込まれた単量体（monomer）として描かれている。
PL：リン脂質（文献 2、p1456 図１より）

4

SP-A と SP-D の１分子、３量体、12 量体、18 量体の構造を図２に示す（文献２、p58 図１より）。

図２（文献２、p58 図１より）

SP-A と SP-D は親水性であり、重く（SP-A が 32kDa、SP-D が 43ｋDa）、
病原微生物や異物と結合する一方、肺胞細胞や免疫成分、免疫細胞などと結合して、病原体や異物による損傷からの防御に関係している（文献２ｐ58 左～右列■肺サーファクタント、文献 5、p1455-1456）。

5

また、SP-B と SP-C は疎水性であり軽く（SP-B が 8kDa、SP-C は 4kDa）、
SP-B は肺胞Ⅱ型細胞とクララ細胞から分泌され、SP-C はもっぱら成熟した肺胞Ⅱ型細胞から分泌され、DPPC (ジパルミチルホスファチジルコリン)とともに、肺胞の気-液界面におけるリン脂質表面膜の形成促進や表面張力低下作用に欠かせず、それを維持させる機能を担っている（文献２ｐ58 左～右列■肺サーファ
クタント、文献５、p1455-1456）。
ハーパーの生化学書（文献４）は、医学生が生化学を勉強するためによく用いている代表的な生化学の教科書であるが、これにも明瞭に記載されている（文献４、ｐ177－Ａの部分）。
ホスファチジルコリンはレシチンとも呼ばれるリン脂質の中でも代表的なものであり、そのなかでも「ジパルミチルレシチン」について強調して記載されている。すなわち、「ジパルミチルレシチンは極めて強い表面活性物質であり、表面張力による肺内面の癒着を防ぐサーファクタントの主成分である。この物
質が幼児の肺で欠如すると、呼吸窮迫症候群の原因となる。」「レシチン」とは、上記「ホスファチジルコリン」のことであり、パルミチル（またはパルミトイル）というのは、p174 の表 16-1 の中の⇒部分「パルミ
チン酸」を意味している。すなわち、炭素が 16 個つながった脂肪酸である。そして、「ジ」というのはそれが２個あることを意味する。

6

この２個がどこに結合しているかというと、p178 の図 16-11(下記図３)の、R1 に 1 個、R2 に１個、このパルミチン酸が結合する。
図３

図４に、パルミチン酸が２個結合した状態のジパルミチルホスファチジルコ
リンを示す。
図４

パルミチン酸
パルミチン酸ジパルミチルレシチン（ジパルミチルホスファチジルコリン）（３）リン脂質と結合しなければ蛋白だけではサーファクタントではない
ジパルミチルレシチン（ジパルミチルホスファチジルコリン、ジパルミトイ
ルホスファチジルコリン）は、種々のタイプの特異タンパク質（SP-A、SP-B、
SP-C、SP-D）と結合することによって、さまざまな機能を発揮している。
SP-A、SP-B、SP-C、SP-D は、単に蛋白部分を指しているだけであり、それぞれ単独ではサーファクタントとはなりえない。リン脂質（その大部分がホスファチジルコリン）と結合して初めてサーファクタントとなるのである。
表面張力の低下に、SP-A、SP-B、SP-C、SP-D など蛋白成分が必須である、と強調されていることが多いが、これは、あくまでサーファクタントの主成分がサーファクタント脂質であることを前提にしたうえでのことである。
ハーパーの生化学教科書では、ジパルミチルレシチン（ジパルミチルホスフ

7ァチジルコリン）が「極めて強い表面活性物質であって、表面張力により肺内部の癒着を防ぐサーファクタントの主成分である」と記載し特別サーファクタ
ン蛋白には触れていないことが、脂質部分の重要性を物語っている。
文献６（ｐ366、A）に記載されている以下のことからも、リン脂質と特異蛋
白という両者が重要であることがわかる。
出生後の肺呼吸に必要な、リン脂質と特異蛋白質（サーファクタント
アポプロテイン：SP）の複合体である肺サーファクタントを産生・貯蔵するⅡ型肺胞上皮細胞はヒトでは胎生 24 週ごろから出現する。羊水中のそのリン脂質成分が認められるのは 28 週頃で、その量は 33 週ころより急激に増加する。SP は 26 週以降その存在が確認され、週数とともに増加する。
【３】ALI／ARDS(急性肺傷害/急性呼吸窮迫症候群)とサーファクタントALI(急性肺傷害)や ARDS(急性呼吸窮迫症候群)では、私の意見書（2）の文献
5-24（Corrin B et al ed, Pathology of the lung 2nd ed. Churchill Livingstone-Elsevier,2005）の Figure 4-2（図５はその翻訳を一部改変したもの）で示されたように、肺胞上皮細胞の傷害・障害のために、サーファクタントが欠乏し、肺胞虚脱、浮腫、呼吸機能低下による低酸素血症を来たし、さらに肺胞Ⅱ型細胞の機能が低下し、サーファクタントの更なる欠乏を招き悪循環を生じる。
図５8このように、欠乏することによって肺胞の虚脱を生じさせるサーファクタン
トは、SP-B と SP-C、特に SP-C を有する疎水性のサーファクタントである。
したがって、このことだけから考えても、ALI や ARDS で欠乏してくるサー
ファクタントが SP-C を有するサーファクタントであることが分かる。
まして、EGFR チロジンキナーゼ阻害剤により、成熟した健常なⅡ型肺胞細胞の補充が不十分となり、既存の肺胞Ⅱ型細胞自体の機能も低下したなら、SP-Cを有するサーファクタントが欠乏するのは当然である。
実際、ALI／ARDS で生じる肺サーファクタント異常として、表面活性成分（すなわち肺サーファクタント）の欠如や、リン脂質・脂肪酸・SP 構成の変化、がまずあげられている（文献１、p27 右列■ALI／ARDS 病態下における肺サーファクタントシステムの異常）。そして、ARDS 患者の BALF（肺胞洗浄液）の解析から、①リン脂質含量の低下、②ホスファチジルグリセロール（濱注：これはホスファチジルコリンの誤りではないかと思われる）の減少、③パルミチン
酸含量の低下など、のために DPPC（ジパルミチルホスファチジルコリン）は著明に減少していることが判明している（文献１、p27 右列、１．表面活性成分の欠如、リン脂質・脂肪酸・SP 構成の変化）。
次項で述べるように、その後、ゲフィチニブの使用によって、ホスファチジ
ルコリンの成分であるコリンの取り込みが低下することも証明されている（文献７）。
【４】コリンの取り込みと EGFR チロジンキナーゼ阻害
最近発表された Ishiguro らによる論文（文献７）の中に、ゲフィチニブが肺サーファクタントの主要成分であるホスファチジルコリンのうち「コリン」成分の取り込みを阻害することが判明した。
具体的には、「コリン」のトランスポーター（輸送体）を阻害することによってサーファクタントの産生を阻害するとされている（文献７）。
Ishiguro らの報告のサマリーを翻訳して示す。
目的：われわれは、抗癌剤であるゲフィチニブが、肺胞Ⅱ型細胞におけるホスファチジルコリン（PC）の生合成とコリンの取り込みを阻害するかどうかについて検討した。
材料および方法：コリンの取り込みと、PC の生合成は in vitro で実施した。モ
デルとして用いたのは、ヒト肺胞上皮由来の培養細胞系「A549」とラットの肺胞Ⅱ型（AT-II）細胞である。

9

結果：ゲフィチニブは A549 でも、ラットの AT-II 細胞でも、PC への[3H]コリンの取り込みを減少させた。PC への[3H]コリンの取り込みの程度は、（ゲフィ
チニブの）濃度依存性であった。その Km 値は、それぞれ、15.0μM（A549 で）、および、10～100μM であった。A549 とラット AT-II 細胞の PC への[3H]コリンの取り込みは、弱いが Na＋依存性であり、ヘミコリニウム-3 で阻害された。
RT-PCR により、両細胞内に、コリン・トランスポーター様蛋白（CTL）1 および有機カチオントランスポーター（OCT）３の mRNA が検出された。A549 とラット AT-II 細胞によるコリンの取り込みは、ゲフィチニブにより強力に阻害され、その IC50 はそれぞれ 6.77μM と 10.5μM であった。
結論：われわれの結果は、A549 とラット AT-II 細胞によるコリンの取り込み（主に CTL1 を介している）を阻害することによりゲフィチニブは PC の生合成を阻害すること、その結果、肺サーファクタントの異常を生じることを示している。これが、ゲフィチニブによる間質性肺疾患の発症機序のひとつであることを示している。

文献１にも記載されているように、ALI／ARDS では、表面張力低下の主成分であるジパルミチルホスファチジルコリン（DPPC）の含有量が低下する。このことにも、Ⅱ型肺胞細胞の機能低下により、コリン成分が減少することが関係していることは容易に推察できる。
さらに、後述するように、EGF が２飽和脂肪酸型 PC（DSPC：DPPC がその代表物質）を増加させ、その主成分であるパルミチン酸成分を増加させることも 1989 年には報告されている（文献８、Higuchi 論文）。
こうしたことから、ゲフィチニブを用いると、サーファクタント蛋白の種類にかかわらず、肺胞虚脱防止の主成分であるサーファクタント（SP-C を含むサーファクタント）が減少することは確実である。
したがって、このために、肺胞Ⅱ型細胞の余力の少ない（老化したⅡ型細胞の割合が多い）場合には、わずかのゲフィチニブ使用でもサーファクタントが極端に減少し（サーファクタントの半減期は５時間程度と言われているので産生されなくなると極めて短時間で極端に減少する）、肺胞虚脱が生じうると考えるのは自然である。
【５】Inoue 論文では、濱の意見を否定する根拠にはなりえない
間質性肺炎の発症機序に関して、Inoue 論文と同様の結果を示す論文は未だ発表されていないかも知れないが、Inoue 論文の不完全な部分を補う極めて重要な論文（上記 Ishiguro 論文：文献７）が、Inoue 論文（2008 年 4 月電子版出版）より前の 2007 年 7 月 12 日に電子出版されていた（Inoue 氏が論文を投稿した

10

のが 2007 年 12 月であるから、その 5 か月まえにすでに Online で出版されていた）。したがって、Inoue ら（西條医師を含む）は、SP-A だけでなく、SP-B
や C も阻害することを実証したこの論文も引用して考察すべきであった。
Ishiguro 論文では、ゲフィチニブは、サーファクタント脂質を減少させるため、サーファクタント蛋白の種類を問うことなく肺のサーファクタントが減少するため、サーファクタント機能が低下して、極端な場合には、短時間に肺胞虚脱が生じる機序となる。
したがって、ゲフィチニブによる間質性肺炎だけでなく、肺胞虚脱、肺虚脱の発症機序についても、その一部はすでに解明されている、といえる。
【６】EGFR 欠損による SP-C 欠乏は Miettinen 論文ですでに判明
つぎに、EGFR の欠損が SP-A だけでなく SP-C の産生を阻害することは、濱意見書（１)でもすでに引用してきた Miettinen 論文（文献９：甲 E３号証）からも十分に予測できた点を指摘しておく。

下線部分の訳：
虚脱した肺胞内には、SP-C や SP-A が染色された細胞はわずかしかなかった（データは示していない）。
私は、このことから、EGFR チロジンキナーゼ阻害剤であるゲフィチニブを使用すれば、SP-C の産生も減少することが当然予測すべきと考えてきた。これも、肺胞虚脱の発症機序の一つといえよう。
【７】EGF の注射で PC が増加、パルミチン酸成分増加が 1989 年に判明
さらに遡って、ヒトの EGF をウサギの胎児に注射すると、総 PC 量、そのう
ちの、２飽和脂肪酸型 PC（DSPC:ジパルミチルホスファチジルコリンがその典

11型例）、さらには、PC 分子中のパルミチン酸成分の上昇が認められたとしている（文献８）。
以下に、Higuchi らの報告のサマリーを翻訳して示す。
ヒト上皮成長因子（hEGF）のウサギ胎児肺の成熟に対する影響を調べた。妊娠 25 日目に、0.1μg の hEGF を含有する生理食塩液を、子宮筋壁を通して片側の子宮の胎児に筋注し（hEGF 治療群）、もう 1 方の子宮の胎児には同量の生理食塩液を同様に筋注した（生理食塩液対照群）。また、両側の子宮に生理食塩液を投与した偽治療群も設けた。妊娠 27 日目に、帝王切開で両側の胎児を分娩させた。３群で胎児の体重、胎児の肺の湿重量に差はなかった。総ホスファチ
ジルコリン（PC）および二飽和ホスファチジルコリン（DSPC）の濃度（／肺
乾燥重量ｇあたり）は、hEGF 治療群、生理食塩液注射群、偽処置群の順に高かった。PC の濃度は３群で有意の差はなかったが、偽処置群に比較して、hEGF
治療群も生理食塩液群も DSPC の濃度は有意に高かった（p<0.05）。興味深いことに、DSPC 濃度とパルミチン酸の構成は、hEGF 治療群と生理食塩液治療群とで有意の差がなかった。いわゆる隣接効果、すなわち、一側の子宮内の胎児に注射した影響が、胎盤を介して他側の胎児にも及んだものと考えられる。こ
れらの結果は、hEGF は肺サーファクタントの産生を促進するが、胎児肺細胞の成長を阻害することはない、ということを示唆している。
したがって、EGFR の阻害は、コリンの取り込み阻害だけでなく、PC 中パル
ミチン酸成分の減少を介して、肺胞虚脱の防止の役割をしているサーファクタ
ントの減少につながるという機序についてもその可能性を強く示唆している。
以上【２】から【７】までで見てきたように、サーファクタント産生の種々の段階のすべてに、EGF と EGFR が関係しているといえよう。
EGFR が肺胞Ⅱ型細胞への成熟、自己増殖、Ⅰ型細胞への分化、サーファク
タント産生や水ポンプ作用など、Ⅱ型肺胞細胞のさまざまな機能に関係していることを考慮すれば、当然のことといえる。
【８】西條意見書のその他の問題点（１）in vitro で用いたのはヒト肺腺癌培養細胞－正常細胞とは異なる
Inoue 論文で、SP-B と SP-C を含めてサーファクタント蛋白を調べたのはヒト肺の腺癌培養細胞である。正常の肺胞Ⅱ型細胞と全く同じ機能とは言えない可能性が高い。動物の正常の肺胞Ⅱ型細胞の方が、ヒトの正常肺胞Ⅱ型細胞に近いであろう。また、SP-C を測定した研究は極めて少ないことから、測定が12

困難、あるいは定量的な測定が困難であるのかもしれない。
（２）Inoue 論文でゲフィチニブが SP-B、SP-C を減少しないとは言えない
Inoue 論文では、SP-B、SP-C は reverse PCR 法で調べただけであり、組織化学的手法では調べていない、また、in vivo では、SP-B、SP-C とも調べてもいない。
したがって、Miettinen 論文（文献９）には反論できず、ヒトの EGF が PC
とくに、パルミチン酸成分の増加させる(文献８)との点にも反論できず、ゲフィ
チニブが SP-B、SP-C、さらに SP-B、SP-C を含むサーファクタントを減少しないとは決して言えない。
（３）肺胞Ⅱ型細胞数減少／機能低下についても的を射ていない
西條意見書では、濱意見書(3)では「Ⅱ型肺胞細胞が減少する」としていると、この点だけ取り出して議論している。
しかし、意見書(3)p96 の図では、Ⅱ型肺胞細胞自己増殖減退→成熟Ⅱ型肺胞細胞減少／機能減退、と明瞭に記載している。どうして、これを「Ⅱ型肺胞細胞が減少する」だけ取り出して議論するのであろうか。
しかもその反論に用いた根拠は、「H441 細胞がゲフィチニブで減少しなかった」ことと、in vivo での HE 染色で減少していなかったとの「印象」だけである。
ゲフィチニブを用いた後で肺胞虚脱が生じた場合、肺胞Ⅱ型細胞は減少していても一見増加したように見える、という点については、濱意見書(3)の p84～
p89 に詳述したので、繰り返さない。
ただ、一言触れておくと、Ⅱ型肺胞細胞が I 型肺胞細胞に変化するとともに自己増殖して肺胞細胞の前駆細胞として働き、水やイオン、サーファクタントの産生など、多くの機能を発揮するとともに、Ⅱ型肺胞細胞の前駆細胞からのⅡ型肺胞細胞へと成熟すること、これらが EGFR を介して行なわれているという点である。そのため EGFR チロジンキナーゼが阻害されれば、これらの機能が阻害されるとともに、成熟Ⅱ型肺胞細胞の数が減少することは理論的には当然予想できることである点を指摘するにとどめる。
西條医師は、濱意見書(3)の p84～p89 を読んでいないのであろうか。
（４）H441 細胞で生じた現象では、濱意見書(3)を誤りなどと指摘できない
西條意見書では、濱意見書(3)の記載が誤りであるというが、これは筋違いもはなはだしい。「SP-B、SP-C、SP-D の発現量への影響は見られなかった」、また、肺腺癌培養細胞（H441）が SP-A 産生能では正常細胞と似ている、といっても、全ての点で正常細胞と同じという保証はどこにもない。癌細胞であるた13

め、自己増殖性があり、しかも培養細胞であるため、in vivo とも異なる。
ウサギやラット、マウスの胎児、新生児の肺胞 II 型細胞の方がよほどヒト正常細胞に近いであろう。
また、肺癌細胞が EGFR 阻害で増殖を減少させないなら、肺癌に本当に効くとも言えない。実際、癌細胞の EGFR 発現程度と増殖抑制には必ずしも相関が明瞭でなかったともされている。
（５）ヒト用量への換算方法が間違っている－体表面積換算を理解していない
西條意見書では、マウスでの 200mg/kg を体重換算ではヒト用量に比べて大量であると記載し、わざわざ、12000mg／日に相当するとしている。
しかし、動物の用量をヒト用量に換算するためには、平均血中濃度あるいはAUC（曲線下面積）が適切であり、それが利用できない場合は、体表面積換算が適切であることは、毎回のように意見書で触れてきた。濱意見書(3)でも詳細に述べた（p27）。
体表面積換算が不適切である、という点を（ほとんどの薬剤に適用できるため、ありえないが）、理由を示して論じなければ、私への反論にはならない。
マウスでの 200mg/kg は、体表面積換算ヒト用量で 22mg/kg に相当する。50kgの体重のヒトの用量（5mg/kg）のたかだか 4 倍強に過ぎない。しかも肺が老化していない若いマウスを使っているので、ヒト用量より少し多い量がヒトの高齢者での用量に該当するといえる。したがって、200mg/kg はヒト用量に極めて近い用量である。むしろ 25mg/kg でも生じたということは、驚くべきものである。
（６）石井論文などの問題について
西條意見書では、Inoue 論文の著者らが石井論文を評価していないのではない、と記載しているが、石井論文の問題点、Hardie らの実験の問題点については、
すでに指摘したことばかりであり、何ら新しい論点で反論した内容ではないの
で、あらためて記さない（濱意見書(3)の p92～p93 を参照のこと）。
【９】総合的に見て総合的にみて、ゲフィチニブの EGFR チロジンキナーゼ阻害作用により、肺胞Ⅱ型細胞の機能が低下すると、コリントランスポーターを阻害して肺胞Ⅱ型細胞へのコリンの取り込みを阻害し、またホスファチジルコリン、特にパルミ
チン酸成分の取り込みをも阻害する可能性がある。そのため、SP-C（おそらくSP-B も）の合成が阻害される可能性が高く、そのために肺胞の虚脱防止作用を有するサーファクタントの減少により肺胞虚脱が生じ、SP-A や SP-D の阻害ともあいまって、異物や病原体に対する防御能の減退を招き、間質性肺炎や、ウ

14イルスあるいは細菌性肺炎が増悪しうると考えられる。
これらの点は、肺胞Ⅱ型細胞の機能として 2000 年以前にほとんど判明していたことであり、その後その考えを裏づける事実が積み重なっているだけで、その考えを否定する適切な（リーズナブルな）実験はない。
以上、今回提出された、西條意見書は、これまでの濱意見書(1)～(3)に対して、何ら有効な反論になっていないと結論付けられる。
【１０】意見書（３）の変更意見書（３）、【５】個々の症例についての検討、（３）第Ⅱ相試験、c)追加検討例（有害事象死ともされていないが死亡と十分因果関係がありうる例）の16-⑥の症例に関する p58～62 の4)間質性肺炎の改善・回復について（工藤意見書ｐ9～12）
その(1) 「30 分間人工呼吸器が外された」について（p9～10）5)間質性肺炎の改善・回復について（工藤意見書ｐ9～12）
その(2) A-aDO2 の有用性について（工藤意見書ｐ10～12）に一部不正確な表現があった。そこで、以下のように変更する。

4)間質性肺炎の改善・回復について（工藤意見書ｐ9～12）
その(1) 「30 分間人工呼吸器が外された」について（p9～10）
ア（ウ）工藤意見書では、11 日に 30 分間人工呼吸器が外されたということで、間質性肺炎が改善したからに他ならない、としている。しかし、これは不適切である。
①「人工呼吸器を外すことができた」のではない
そもそも、11 日に「30 分間人工呼吸器が外された」としているが、これは本来の意味で「人工呼吸器を外すことができた」には該当しない。
なぜならば、人工呼吸器は「やむを得ず外した」のであって、「不要になったから外したのではない」からである。人工呼吸については、「検査およびその移動時、約 30 分間の人工呼吸器離脱症状が可能であった」と記載されているのみである。つまり、人工呼吸器をつけた状態では、検査やそのための移動は不可能であるから、やむを得ず外したのであって、不要になったから外したのではない。

15

このような時に一般的に行なわれることは、酸素ボンベからアンビューバッ
グの吸入口に酸素をつなぎ、高濃度の酸素が入るようにしてアンビューバッグ
を用いて用手法で人工呼吸をしながら、廊下を移動し、CT 検査なら、医師が放射線防護着をつけてアンビューバッグを用いて用手法で人工呼吸をしながら、検査する。そして、検査が終了すればやはり、アンビューバッグを用いて用手法で人工呼吸をしながら、廊下を移動して速やかに病室に帰り、再び人工呼吸器をつける。おそらく、帰室直後にも、血液ガスの状態は測定していると思われるが、そのときのデータは記載されていない。
②mechanical ventilation (人工換気装置)継続は開示カードにも記載
開示カードで、mechanical ventilation (人工換気装置)は 18 日目（12 月 23 日）に開始され“ongoing”であり、死亡まで継続された、という扱いとなっているのはこのように、本来の意味で人工呼吸器を外すことが可能であったとは考えられなかったからであろう。
③人工換気装置死亡まで継続は「回復」と矛盾
また、工藤意見書では「改善した」としている点も大いに疑問である（後述する）が、私が問題にしているのは、「改善したかどうか」ではなく、開示カー
ドが、12 月 22 日に始まった間質性肺炎をグレード３とし、１月 11 日に、これを｢recovered 回復した」としていることである。
「mechanical ventilation (人工換気装置)が 18 日目（12 月 23 日）に開始され死亡まで継続された」ということと、｢recovered 回復した」ということは完全に矛盾する。
④1 月 12 のデータは改善の証拠にはならない
1 月 12 日の血液ガス所見で、FiO2 を 0.3 にして PaO2 が 81.3mmHg だけをみれば、一見改善したように見える。しかし PaCO2 は 57 と著明に増加している。
12 月 24 日の 42.7 から、12 月 28 日に 36.4 に低下して以降は、1 月 4 日 43.4、
1 月 9 日 45.5 と上昇し、1 月 12 日には、ついには 57 と上昇した。
この状態は、それまでは酸素化不全が主病態の I 型呼吸不全の重篤な状態であったが、1 月 9 日には、さらに肺胞低換気による II 型呼吸不全が加わった状態となり、1 月 12 日にはさらに顕著に悪化したと考えるべきである。
呼吸不全とは、室内気吸入時の動脈血酸素（O2）分圧が 60Torr(mmHg)以下となる呼吸障害、またはそれに相当する呼吸障害を呈する異常状態をいう（文献
5-28、p24 診断基準）。

16

動脈血炭酸ガス分圧（PaCO2）が 45Torr を超えるか否かによって、I 型と II型に分けられる。
I 型呼吸不全とは PaCO2 が 45Torr 以下の場合で、酸素化不全が主病態である（文献 5-28、下から３行目）。
II 型呼吸不全とは PaCO2 が 45Torr を超える場合である（文献 5-28、p24 診断
基準）。
そして、II 型から I 型への進展はほとんど認められず、主に I 型が II 型に移行するといわれる。これはまず、低酸素血症が存在して、これに炭酸ガスへの感受性の低下、気道抵抗の増加、呼吸筋の疲労など多面的な因子の蓄積により肺胞低換気が加わるためとされている（文献 5-28、p25 上から 7 行目～）。
したがって、FiO2 を 0.8 から一気に 0.3 に低下させても PaO2 が悪化していな
いように見え、その限りでは一見改善したように見えるが、PaCO2 が上昇した
ことは、確実な悪化を示している。しかも、12 月 28 日から 1 月 9 日までの 12日間は、悪化は確実であったが、しかし緩やかに進んでいた（1 日あたり 0.76、
1 月 4 日から 9 日まででは、1 日あたり 0.42 増加していた）のに比べて、1 月 9日から 12 日にかけては 45.5 から 57 と、3 日で 10Torr 以上、1 日あたり 3.83と、それまでの 10 倍近いスピードで悪化した。
このように、FiO2 を 0.8 から 0.3 というように、ふつうではありえないような
急激な FiO2 の低下をさせているが、それまでの悪化スピードに比べて PaCO2
が 57mmHg と顕著な悪化を示している。
そして、(1) 11 日に「30 分間人工呼吸器が外された」前後の血液ガスのデー
タがない。(2) 1 月 12 日以降も、呼吸器の設定条件を変更する前のデータが何もない。
通常、FiO2 を低下させれば、その状態が安定するまでに 20 分程度はかかるものである。しかしながら、FiO2 を 0.3 にして短時間で測定すれば、PaCO2 が57mmHg だが、FiO2 を 0.3 にしても PaO2 が 81.3mmHg というような値になる
ことはありうる。
これだけ重症であった人が、検査のためとはいえ呼吸器を 30 分だけ外せたといって、「回復」としたり、一方、人工呼吸器や昇圧剤は死亡まで継続し、PaCO2
が 57mmHg に上昇していながら、一気に FiO2 を 0.8 から 0.3 にする、しかも、PaCO2 が 57mmHg は顕著に悪化しているのに、0.3 という低い FiO2 で PaO2 が81.3mmHg となっていること、しかも、人工呼吸器を外した前後や、12 日に条件を変更する前の血液ガスのデータがなく、条件変更後と思われるデータは、
変更何分後のデータかも不明である。

17

15 日には IMV（間欠的強制換気）の条件を 5 から 10 に増やし、19 日に FiO2
を 0.3 から 0.4 に増やし、IMV の条件を 16×0.4 に変更したが、それぞれ変更する前の血液ガスのデータがなく、条件変更後と思われるデータは、変更何分後のデータかも不明である。これらの状況は、きわめて不自然である。
したがって、11 日に検査のために人工呼吸器を外した前後および、12 日の提示データ前後、および、その後人工換気装置の条件を変更する前の血液ガスデータ、条件変更後の血液ガス採取時間が示されない限り、「改善した」ということ自体信頼できない。そればかりか、むしろ 11 日に検査のために 30 分間呼吸器を外したために、一気に悪化したのではないかと強く疑う。
⑤福岡ら意見書の論理でも回復ではありえない
開示カードでは、間質性肺炎を CTC グレード３で回復したとするだけでなく、
剖検では「間質性肺炎の所見は肉眼的には認めなかった」と、あたかも完全に回復したかのような記載となっていることに関しても指摘したが、その点に関する反論はない。
なお、福岡ら意見書（p10）では、「有害事象のグレードが３から２や１に低下しても、正常な状態に戻っていない以上「回復」とは記載されないのは当然」と述べている。
この考えからいうと、本例で 30 分間人工呼吸器を検査のためにやむを得ず外したことが、「回復」にはあたらないのは当然である。
⑥実態は回復ではありえず、「改善」ですらないだろう
しかし、実態は、メチルプレドニゾロンによるパルス療法を実施したが、翌日にはショック状態となり挿管し、FiO２を 0.8 として、かろうじて酸素濃度を保つことができた。
急性呼吸不全で、mechanical ventilation (人工換気装置)による人工換気がなされる場合、ごく初期には FiO２を１～0.8 としてとりあえず酸素濃度を保つとしても、FiO２が 0.6 超が 72 時間以上持続すると、高濃度すぎる酸素による毒性（oxygen toxicity）の心配があるため、通常は FiO２をできるだけ早期に 0.6 未満にするようにする（文献 5-29:p1577、左列 1 行目～：ただし「0.6 以下」とある部分の原文は“below 0.6”であるため「0.6 未満」が正しい）。
ところが、本例では、FiO２0.8 が、少なくとも 17 日間（12 月 23 日～1 月 9日）続いた。通常は 0.6 未満で、paO2 が 60 を超えるように調節するとされているので、もう少し Fi O２は下げられた可能性はあるが、それでも極めて重症な状態が持続したことは否定のしようがない。
この状態は重篤なグレード４のなかでも最重症状態であり、少しでも処置の18

手を緩めたら生命にかかわる状態であった、と意見書（２）で記載したのは、この点を考慮したからである。
回復するどころか、途中で気管切開をし、PaCO2 が 1 月 9 日には I 型呼吸不全から、肺胞換気不全が加わり II 型となり悪化の経過をたどりつつあるなかで、検査のためとはいえ、危険な状態で人工呼吸器を一時外し、その後 PaCO2 が一気に上昇して 57mmHg となり、死亡まで人工呼吸器につながれたままであり（途中の 30 分間外されたのは回復したからではない）、昇圧剤ドパミンも 19 日目（12月 24 日）から開始され死亡まで継続使用された。
つまり、12 月 24 日から死亡まで、人工換気装置とドパミンの使用を中止す
れば、まもなく死亡する危険が極めて高い状態で経過し、その効果もついになくなり、死亡に至ったといえる。
「ゾッとする」という表現を使用したのもこのためである。
5)間質性肺炎の改善・回復について（工藤意見書ｐ9～12）
その(2) A-aDO2 の有用性について（工藤意見書ｐ10～12）ア（エ）では A-aDO2 の計算は私も確認した。工藤意見書に記載された A-aDO2の計算結果は、一般的な条件のもとでの計算であり、その限りでは、A-aDO2の数値そのものの計算は大きくは間違っていない。
しかしながら、一般的な条件のもとでの計算式とは、
A-aDO2＝（大気圧 760-47）×FiO2－PaCO2／呼吸商 0.8－PaO2である（文献 5-30、p1762 下から２行目より）
ここで「149」は、室内空気を吸入した時の（大気圧 760-47）×FiO2 であり、（760-47）×0.209）を計算した数である。
これは、大気圧が 760mmHg、呼吸商（産生された CO2 と消費 O2 との商）が0.8（通常の食事の際の標準値）を想定した場合の計算式である。
この式では１月 4 日の A-aDO2 は 433.55mmHg であった。
しかし、A-aDO2 は、その計算が複雑であり、加えて、気圧や食事など種々の要因で変動がありうる。たとえば、気圧は、735mmHg（980 ヘクトパスカ
ル）の低気圧や 780 mmHg の高気圧（1040 ヘクトパスカル）は日常的にもありうる。
この程度の低気圧で呼吸商が 0.8 の場合は 413.7 mmHg と低く、780 mmHg
程度の高気圧で呼吸商が 0.9（脂肪を用いない高カロリー輸液ではこの程度に19

はなりうるであろう）では、455.8 mmHg となる。
このように、気圧と食事(栄養)の影響を受け、計算が極めて複雑であること
から急性呼吸不全の重症度の判定にはあまり実用的とはいえない。
急性肺傷害や急性呼吸窮迫症候群の診断に必要な呼吸不全の重症度の判定には、もっぱら、PaO2／Fi O２が用いられている（文献 5-29、p1570、表 265-1）。
すなわち、他の項目を満たす場合、
PaO2／Fi O２が 300mmHg 以下で、急性肺傷害（acute lung injury）と診断
し,そのうち、PaO2／Fi O２が 200mmHg 以下の例を、急性呼吸窮迫症候群と診断する。
したがって、本例は、12 月 23 日に人工呼吸器が装着されてからずっと、急性肺傷害（acute lung injury）の状態が持続し、一度も脱することがなかった。
ただし、この点に関しては、多少説明を要する。
1 月 19 日には FiO2 を 0.3 から 0.4 に増やし、IMV の条件を 10 から 16×0.4 に変更したが、この場合も、換気条件変更前のデータが示されていない。
1月19日の血液ガスのデータで計算する限りは、PaO2／FiO2（317.3）は急性肺傷害（acute lung injury）に該当しないが、設定条件をこれほど大幅に変更す
る前には、この状態よりずっと悪かったはずである。
その理由の一つは、A-aDO2が全く改善せず悪化したからである。1月12日以
降A-aDO2は12日61.4、15日61.7、17日78.0、19日105.2、22日126.3、25日146.
9と確実に悪化し一度も改善していない。そして、二つ目は、悪化もなく、改善しているのなら、これほど大幅に人工換気量を増加させる必要はなく、増加させたのは、1月17日の急性肺傷害の状態（PaO2／FiO2=288.0）から悪化したた
めと考えざるを得ないからである。
そして大幅に人工換気量を増加させた条件でも、PaO2／FiO2は、１月22日には250、1月25日には202と下降し、その４日後には死亡した。26日以降、死亡までのデータは示されていない。
このように考察すると、本例は、12 月 23 日に人工呼吸器が装着されてからずっと、急性肺傷害（acute lung injury）の状態が持続し、一度も脱することがなかった、といえる。
1 月 12 日に不自然なデータの場合のみ、PaO2／Fi O２が 200mmHg 以下を満たさなかったが、それでも急性肺傷害の基準を満たし、それ以前は全て急性呼吸窮迫症候群の状態であった。そして、先述したように、1 月 12 日の不自然な
データも場合によっては、本来は PaO2／Fi O２≦200mmHg を満たしていたか

20

もしれない。
少なくとも、その疑いは強まるばかりである。

参考文献
１． 佐田誠、ALI/ARDS とサーファクタント、in 北村論ら編集、別冊医学のあゆみ「呼吸器疾患」2003-2005、医歯薬出版、2003 年 3 月
２． 高橋弘毅、肺サーファクタントと呼吸器疾患、in 北村論ら編集、別冊医学のあゆみ「呼吸器疾患」Ver5、医歯薬出版、2007 年 4 月
３． 清水孝雄ら、肺サーファクタント脂質の合成機構、分子呼吸器病、１１(1)：56-60、2007
４． 上代淑人、監訳、ハーパー・生化学(原著 25 版)、2001（4 刷 2004 年）

５． Griese M. Pulmonary surfactant in health and human lung diseases: state of the art.
Eur Respir J. 1999 Jun;13(6):1455-76.
６． 本田良行、福原武彦編集、第９章

応用呼吸生理学、A 胎児・新生児の呼吸、新生理学体系「呼吸の生理学」、医学書院、2000 年
７． Ishiguro N, Oyabu M, Sato T, Maeda T, Minami H, Tamai I.

Decreased biosynthesisof lung surfactant constituent phosphatidylcholine due to inhibition of cholinetransporter by gefitinib in lung alveolar cells.

Pharm Res. 2008 Feb;25(2):417-27.

Epub 2007 Jul 12.
８． Higuchi M, Hirano H, Maki M. Effect of human epidermal growth factor on lungsurfactant production in fetal rabbit. Tohoku J Exp Med. 1989 Sep;159(1):15-22.
９． Miettinen PJ, Berger JE, Meneses J. et al. Epithelial immaturity and multiorgan failurein mice lacking epidermal growth factor receptor. Nature. 1995 Jul
27;376(6538):337-41（甲 E３号証に同じ）

21