ライフサイエンス

創薬

ネオセルフを標的にした自己免疫疾患発症機構の解明と治療薬開発
免疫学フロンティア研究センター
ライフサイエンス

教授 荒瀬 尚微生物病研究所
助教 金 暉

免疫化学研究室

https://researchmap.jp/read0187233

免疫化学分野https://researchmap.jp/huijin

研究の概要
我々はペプチドを T 細胞に提示すると考えられてきた HLA クラス II 分子が細胞内のアンフォールド蛋白質を細胞外へ輸送するシャペロン様分子として機能すること、さらに、
自己抗原と HLA クラス II 分子の複合体―ネ
オセルフが様々な自己免疫疾患で産生される
自己抗体の標的になっていることを明らかにしてきた。そこで、本研究では、ネオセルフの機能を解析したところ、自己免疫寛容を破綻させ、自己免疫応答を惹起することが明らかになり、ネオセルフが自己免疫疾患の原因分子の一つであることが明らかになった。

▍ 研究の意義と将来展望
本研究により自己抗原・HLA クラス II 分子複合体であるネオセルフには、自己寛容を破綻させ自己免疫応答を誘導する病原性がある
ことが初めて明らかになった。したがって、
ネオセルフがどの様に形成されるかを解明することは、自己免疫疾患の発症原因を解明する上で重要である。現行の自己免疫疾患治療
薬は、いずれも対症療法薬であるため、長期間の服用が必要である。本研究により、ネオセルフの形成機構が明らかになれば、ネオセルフを標的として自己免疫疾患の原因を修復する新たなタイプの治療薬開発が期待される。

特
論

10

許 特許第6373842B2号
Jin, Hui et al. Abrogation of self-tolerance by misfolded self-antigens complexed
文 with MHC class II molecules. Science Advances. 2022, 8(9): eabj9867.
doi: 10.1126/sciadv.abj9867

参 考 U R L http://immchem.biken.osaka-u.ac.jp
キーワード 自己免疫疾患、ネオセルフ、HLAライフサイエンス

医療・ヘルスケア、創薬

先制医療技術開発に向けたがん・老化の根本的原理の解明
教授 石谷 太生体統御分野ライフサイエンス

微生物病研究所

https://researchmap.jp/read0148831

研究の概要
誰もがより長く元気に活躍できる健康長寿社会を実現するためには、がんなどの重大疾病の克服や老化の抑制は重要な課題である。
これらの課題に取り組むためには、がん発生や老化の起点となる最初期の原理を明らかにし、そこに介入してこれらを予防するアプロー
チ、すなわち「先制医療」が有効と考えられる。我々の研究室では、特徴的なモデル生物と最先端の解析技術を駆使して、がんや老化の超初期メカニズムの解明に取り組んでいる。
最近では、小型魚類ゼブラフィッシュをモデルとしたイメージング解析により、動物組織
が免疫細胞を介さずに前がん細胞を感知して排除する「新たながん抑制メカニズム」を発見し、さらに、このメカニズムの破綻によって初期腫瘍が生じる機序も見出した。また一方で、ヒト老化機構の理解を加速するために、脊椎動物の中で最短の寿命を持つターコイズ
キリフィッシュ（略称キリフィッシュ）を利用した老化機構高速解析系を独自に構築し、これを駆使して新たな “ 抗老化物質 ” の候補を見出しつつある。

解明したい。そして、独自の発見と解析系を基盤とした異分野連携により、ヒトのがん克服・老化抑制を実現する革新的先制医療技術を確立し、これにより健康長寿社会を実現したい。

図1: 小型魚類ゼブラフィッシュを用いた「がん発生超初期メカニズム可視化解析系」▍ 研究の意義と将来展望
独自のモデル生物解析系を駆使して、がんや老化の「起こり」を制御する根本的原理を特論

図2: 可視化解析により明らかになった「がん超初期メカニズム」

許Haraoka, Yukinari et al. Zebrafish imaging reveals TP53 mutation switching oncogene-induced
senescence from suppressor to driver in primary tumorigenesis. Nature Commun. 2022, 13(1), 1417.
doi: 10.1038/s41467-022-29061-6
文 Oginuma, Masayuki et al. Rapid reverse genetics systems for Nothobranchius furzeri, a suitable modelorganism to study vertebrate aging. Sci Rep. 2022, 12(1), 11628. doi: 10.1038/s41598-022-15972-3
Akieda, Yuki et al. Cell competition corrects noisy Wnt morphogen gradients to achieve robust patterningin the zebrafish embryo. Nature Commun. 2019, 10(1), 4710. doi: 10.1038/s41467-019-12609-4

https://ishitani-lab.biken.osaka-u.ac.jp/
参 考 U R L https://twitter.com/IshitaniLab
http://www.biken.osaka-u.ac.jp/en/achievement/research/2022/178
キーワード がん、老化、先制医療、超初期メカニズム11

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医療・ヘルスケア、創薬

中枢神経炎症病態を緩和する
分子標的治療の開発
医学系研究科

創薬神経科学共同研究講座／分子神経科学

ライフサイエンス特任准教授 糸数 隆秀

https://researchmap.jp/22360679

教授 山下 俊英

https://researchmap.jp/ToshihideYamashita

医学系研究科

分子神経科学／創薬神経科学共同研究講座

研究の概要
中枢神経組織内の炎症は種々の病態の進展に多大な影響を及ぼしており、その適切な制御方法の開発は、幅広い神経疾患に対する新規創薬に直接的に結びつく鍵となる。我々は重篤な神経障害を呈する視神経脊髄炎の動物モデルを用いて、中枢神経系の炎症を制御する新たな分子メカニズムを解明した。
視神経脊髄炎では、自己抗体によるアスト
ロサイト障害が契機となり、各種免疫細胞が中枢神経組織内に浸潤して高度の炎症を起こすことにより神経機能障害が生じる。我々は中 枢 神 経 系 に 浸 潤 し た マ ク ロ ファー ジ がRGMa という分子を介するシグナルを受け取ることで、好中球を呼び寄せて炎症をさらに加速させていることを見出した。NMO モデ
ル動物に抗 RGMa 中和抗体（RGMa の機能特論を阻害する）を投与したところ、好中球の浸潤抑制およびアストロサイト障害の緩和効果が得られ、運動症状が大きく改善した。さらにこのモデル動物が臨床上大きな問題となる
神経障害性疼痛を呈することを明らかにし、
RGMa 中和抗体が疼痛症状の遷延を抑制できることも示した。

▍ 研究の意義と将来展望
本研究成果により、既存の治療薬とは異なる作用点をもった NMO の急性期治療薬開発の可能性が拓かれた。今回明らかになったマ
クロファージと好中球の連関はさまざまな神
経疾患における神経炎症病態に共通している可能性が高く、今後、幅広い神経疾患に対して抗 RGMa 抗体が有効な治療法となることが期待される。

許 特願2021-567731
Iwamoto, Shosuke; Itokazu, Takahide; Yamashita, Toshihide et al. RGMa signal
文 in Macrophages Induces Neutrophil-related Astrocytopathy in NMO. Annals of
Neurology. 2022, 91, p. 532-547, doi: 10.1002/ana.26327

参 考 U R L https://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/molneu/
キーワード 視神経脊髄炎、マクロファージ、RGMa

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遺伝子導入、免疫療法、ワクチン

外来遺伝子発現量を調節できる
新規 LCMV ベクター開発
微生物病研究所

新興ウイルス感染症研究グループ

ライフサイエンス特任准教授 岩崎 正治

https://researchmap.jp/m_iwasaki

研究の概要
LCMV（リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス）は、5′末端に cap 構造を持つが、3′末端はポリ A 付加を受けない mRNA を生成する。
我々はこれまでの研究で、ウイルスゲノムの遺伝子間領域（intergenic region, IGR）に由来する、ポリ A 付加を受けない3′-UTR がウイルス mRNA の翻訳効率を制御することを明らかにしてきた。本研究では、3′-UTRの中でも、ORF 直下のごく狭い領域（proximal region, PR）が翻訳制御に特に重要な役割を果たすことを見出した。さらに、IGRの PR に相当する配列を改変することで、上流に配置したレポーター遺伝子発現量を変化させられることを、組換え LCMV を用いた解析で明らかにした。

図1▍ 研究の意義と将来展望
LCMV には長期間の細胞性免疫を誘導する特性があり、がん免疫療法のウイルスベクターとしての利用が期待されている。本研究の成果は、PR 配列の改変によって外来遺伝子発
現量と弱毒化の程度を細かく調節（fine-tuning）した LCMV ベクター開発に応用できる。
さらに外来遺伝子発現量を調節できる LCMV
ベクターは、iPS 細胞作製のような、外来遺伝子発現量の厳密な制御が必要なアプリケー
ションへの利用が期待される。

特
論

図2

許

Hashizume, Mei; Takashima, Ayako; Iwasaki, Masaharu. A small stem-loopforming region within the 3′-UTR of a non-polyadenylated LCMV mRNA
文 promotes translation. Journal of Biological Chemistry, 2022, 298 (2): 101576,
doi: 10.1016/j.jbc.2022.101576

参 考 U R L https://iwasaki-lab.biken.osaka-u.ac.jp
キーワード ウイルスベクター、非翻訳領域、翻訳制御

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医療・ヘルスケア、創薬

細胞外小胞を介した骨代謝制御機構の解明
医学系研究科

免疫細胞生物学

ライフサイエンス

特任助教 上中 麻希

医学系研究科 / 生命機能研究科
准教授 菊田 順一
教授 石井 優https://researchmap.jp/umaki

免疫細胞生物学
https://researchmap.jp/jkikuta
https://researchmap.jp/read0076684

研究の概要
骨は常に新しく作り変えられ新陳代謝を行なっている。破骨細胞が古く傷んだ骨を壊し、そこに骨芽細胞が新たな骨をつくる。この破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞による骨形成のバランスが崩れると、骨粗鬆症などの骨関連疾患を引き起こす。これまで、骨吸収から骨形成への移行を調節する因子については数多く報告されてきたが、骨形成から骨吸収へ
どのように移行するか、その制御因子についてはよくわかっていなかった。我々は、これまでに独自で開発してきた生体イメージング
技術をさらに改良し、生体内で骨芽細胞が細胞外小胞と呼ばれる小胞を分泌することを発見した。さらに、小胞を取り込んだ周囲の骨芽細胞が、「骨形成を抑制する作用」と「骨吸収を担う破骨細胞の分化を誘導する作用」を持ち、骨形成から骨吸収へと骨代謝を制御していることを見出した。また、このメカニズムとして、小胞中に含まれる miR-143-3pが寄与していることを明らかにした。

▍ 研究の意義と将来展望
我々の体は骨形成過程において、どのように骨形成の終わりを感知し制御しているのか、
そのメカニズムはわかっていなかった。骨をつくる骨芽細胞は、自らが作りだす骨基質に小胞を分泌し、その局所において周囲の骨芽

特
論

14

細胞の分化を抑制し破骨細胞分化を誘導する機能を担っていることが、我々の研究から明らかとなった。また、小胞の機能の中心的役
割を果たす miR-143-3p の同定にも成功した。
将来的には、骨形成から骨吸収への移行を時空間的かつ緻密に制御するこの小胞を、骨粗鬆症や異所性骨化の病変部へデリバリーし、骨吸収や石灰化の制御を通した治療への応用を目指す。

図1. マウス生体内での骨芽細胞の様子
骨芽細胞が小胞を分泌し取り込んでいることを明らかにした。シアン : 骨芽細胞 ; 青色 : 骨 ; 矢頭 : 骨芽細胞の小胞。点線矢印 : 小胞の軌跡。A. 広域像 ;Bar: 20μm; B. 拡大像のタイムラプス画像 ; Bar: 5μm。

許Uenaka, Maki; Kikuta, Junichi; Ishii, Masaru et al. Osteoblast-derived vesicles induce
文 a switch from bone-formation to bone-resorption in vivo. Nature communications.
2022,13 (1), 1066-1066, doi: 10.1038/s41467-022-28673-2

参 考 U R L http://www.icb.med.osaka-u.ac.jp/index.html
キーワード 骨代謝、生体イメージング、細胞外小胞、骨芽細胞、破骨細胞

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医療、創薬

HCV は SPP を標的として MHC class Iによる抗原提示能を低下させる
微生物病研究所／高等共創研究院

ライフサイエンス

教授 岡本 徹https://researchmap.jp/TOKAMOTO

研究の概要
持続感染するウイルスは免疫システムを回避する様々な手段を身に着け、長期に渡り人の体で増殖を続けます。C 型肝炎ウイルス（HCV）の粒子を形成するコア蛋白質は、シグナルペプチドペプチダーゼ（SPP）と呼ばれるプロテアーゼによって切断を受けることが、蛋白質の安定性や機能に必須ですが、その意義は明らかではありませんでした。本研
究では、HCV のコア蛋白質が SPP を利用する こ と に よ り、本 来 の SPP の 基 質 で あ る
MHC class I 分子の切断を阻害することを見出しました。したがって、コア蛋白質が発現している細胞では、MHC class I 分子が切断されず、成熟化が阻害され分解を受けていることを明らかにしました。したがって、コア
蛋白質発現細胞では MHC class I 分子による抗原提示能が低下しており、ウイルス感染
等を CD8陽性の T 細胞のような免疫細胞に情報伝達が充分にできないことを明らかにしました。特に HCV は、高率に持続感染することが知られ、私たちの免疫細胞では HCVを排除することが困難であることが知られていますが、このようなコア蛋白質と SPP との相互作用がウイルスの持続感染に貢献していることが考えられました。

ガロウイルス（HCMV）にも備わっており、SPP はさまざまなウイルスの標的となっていることが考えられますので、持続感染を引き起こす広範なウイルスを標的とした病態緩和のための治療手段の開発が期待できます。

▍ 研究の意義と将来展望
SPP を利用した MHC class I 分子の制御
戦術は、HCV だけではなく、ヒトサイトメ
特論許Hirano, Junki; Yoshio, Sachiyo; Sakai, Yusuke et al. Hepatitis C virus modulates signal
文 peptide peptidase to alter host protein processing. Proc Natl Acad Sci U S A. Jun 1;
118(22): e2026184118, 2021, doi: 10.1073/pnas.2026184118

参考URL

キーワード ウイルス感染症、慢性 C 型肝炎、MHC class I

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超重元素ラザホージウムの水酸化サマリウム共沈挙動の観測
ライフサイエンス

理学研究科

化学専攻

教授 笠松 良崇https://researchmap.jp/kasamatsu_san

研究の概要
原子番号の大きな重元素は比較的新しく発見された新元素であり、その性質は未知の部分が多い。そして、重元素には相対論効果が強く働くため、その化学的性質は周期表内で特異的になる可能性があり、興味が持たれている。我々は、これまでに重元素の沈殿に関する性質を調べるための新しい手法の開発を進めてきた。今回、理化学研究所 RI ビーム
ファクトリーにて104番元素ラザホージウム（261Rf）を製造し、水酸化サマリウム共沈実験法による化学実験を実現した。その結果、Rf が同族元素と同様に水酸化物沈殿を形成し、アンミン錯体の錯イオンは形成しにくい傾向を示すことを明らかにした。また、条件
によっては同族元素とは異なり、擬同族元素であるアクチノイド元素の Th に近い性質を持つという興味深い挙動を観測した。

図1. 261Rf の加速器オンライン共沈実験の概念図▍ 研究の意義と将来展望
本研究により確立された新しい溶液化学実
験手法、自動迅速化学分析装置は、他の重元
素や様々な化学反応系への適用が期待できる。
それによりその元素の化学的性質をより詳細に知ることができ、相対論効果の理解が深まることも期待できる。軽い元素にも小さいな
がらも作用する相対論効果の理解が進むこと
は、周期表上のあらゆる元素の本質的理解につながる。ひとつの物質の新しい性質の発見が大きく社会を変えることも多い現代の物質社会において、すべての元素の性質のより完全な理解は非常に重要な課題といえる。
特論

許Kasamatsu, Yoshitaka; Toyomura, Keigo; Haba, Hiromitsu et al. Co-precipitation behaviour of single atoms
文 of rutherfordium in basic solutions. Nature Chem. 2021, 13, p. 226-230, doi: 10.1038/s41557-020-00634-6

参考URL

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図2. Zr, Hf, Th, Rf の共沈収率

キーワード 超重元素、Rf、共沈、沈殿、水酸化サマリウム

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医療・ヘルスケア、コンパニオン診断薬

T 細胞受容体レパトア解析を用いた免疫チェックポイント
阻害剤早期奏効予測バイオマーカーの探索
医学系研究科泌尿器科学

教授 野々村 祝夫

https://researchmap.jp/taigokato
https://researchmap.jp/read0185096

研究の概要
近年、多癌種において免疫チェックポイン
ト 阻 害 剤（Immune checkpoint inhibitor,
ICI）が使用可能となったが、奏効率は2030% と限定的であり、今後は適切な患者選択を行うための確固たる奏効予測マーカーの確立が急務である。我々は、ICI 使用例における末梢血および腫瘍浸潤 T 細胞の T 細胞受
容 体（T cell receptor, TCR）レ パ ト ア 解析を行い、早期奏効予測マーカーの探索を行った。進行性腎癌患者において PD-1阻害剤治療前後の PBMC を用いて TCR シーケンスを施行したところ、奏効群において Diversity Index が治療開始1ヶ月後で有意に低下
し、特定の T 細胞クローンが増加していた。
また奏効群では非奏効群と比較して治療後に高頻度 T 細胞クローンが末梢血中で有意に増加し、その一部は PD-1阻害剤投与前の腫瘍
組織浸潤 T 細胞と共通していた。以上から
ICI 奏効例では、治療後早期に特定の T 細胞
クローンが末梢血中で増加し、腫瘍抗原特異的 T 細胞として全身循環し得ることが示された。

ライフサイエンス

助教 加藤 大悟

細胞輸注療法など患者ごとの個別化免疫療法へと展開する。

図1: 腫瘍組織や PBMC より RNA を抽出し、次世代シーケ
ンサーによる T 細胞受容体α / β鎖のレパトア解析を行い、抗原認識部位である相補性決定領域（CDR3）の配列を決定する。

▍ 研究の意義と将来展望
TCR レパトア解析による末梢血 T 細胞のDI やクローン数の増減は、ICI 治療後早期に奏効を予測し、治療を継続あるいは中止する
ための簡便なバイオマーカーになると考えられた。将来的には、奏効例において有意に増加した T 細胞クローンが同定できれば、ネオ
アンチゲンに反応する TCR 配列を決定し、ネオアンチゲン特異的な TCR 遺伝子導入 T

特論

図 2: 奏 効 例 に お い て は、非 奏 効 例 と 比 較 し て Diversity
Index が PD-1阻害剤開始1ヶ月後に有意に低下し、Top10クローンの総和も増加傾向であり、主要な T 細胞クローンが末梢血中で有意に増加したと考えられた。また奏効例では PD-1阻害剤投与1ヶ月後に増加した T 細胞クローンが有意に多く、これらは投与3・6ヶ月後でも血中に残存し、長期に渡る抗腫瘍効果を示すと考えられた。

許Kato, Taigo; Kiyotani, Kazuma; Tomiyama, Eisuke et al. Peripheral T cell receptor
repertoire features predict durable responses to anti-PD-1 inhibitor monotherapy in
文 advanced renal cell carcinoma. Oncoimmunology. 2021 Jan 19; 10(1): 1862948.
doi: 10.1080/2162402X.2020

参考URL

キーワード 腎細胞がん、免疫チェックポイント阻害剤、T 細胞受容体、次世代シーケンス、バイオマーカー

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医療・ヘルスケア、創薬、加速器技術

がん細胞型アミノ酸トランスポーターを標的とする放射線療法
ライフサイエンス

理学研究科

附属フォアフロント研究センター

教授 兼田（中島）加珠子

https://researchmap.jp/read0131912

研究の概要
本研究では、がん細胞型アミノ酸トランスポーター LAT1*1 をターゲットとした新たなアルファ線治療薬（アスタチン*2 標識芳香族
アミノ酸誘導体 211At-AAMT）の開発を目標としました。LAT1はがん特異的に発現するアミノ酸トランスポーターです。その機能を阻害することで抗腫瘍効果を持つことが知られていましたが、LAT1を標的とする核医学
治療薬の開発は進んでいませんでした。我々は核物理研究センターの加速器を用いて、アスタチン（211At）を製造し、LAT1高選択性の化合物に標識することで、LAT1を標的とする核医学治療薬の開発を行いました。
今回、開発した治療薬を膵臓がんモデルマ
ウスに投与したところ、腫瘍への選択的集積
ならびに増殖抑制効果が確認されました。治療薬はアミノ酸トランスポーター LAT1を介してがん特異的にデリバリーされることが分かりました。つまり、本治療薬はがん細胞に栄養分として取り込まれた後、細胞内部からがんを攻撃することができます。これにより、難治性の膵臓がんのみならず、治療薬のない
様々ながんに対する画期的な治療法になることが期待されます。

▍

研究の意義と将来展望

アルファ線核医学治療は注射薬による全身治療であり、多発転移のある進行がんにも用いることができます。本研究成果として開発に成功したアスタチン標識アルファメチルチ
特論18

ロシン注射薬は、膵臓がんをはじめとする難治性がんにおける、画期的な治療法となることが期待されます。

図1. 211At-AAMT の投与後の増殖抑制効果（左）と膵臓がんモデルマウスにおける211At-AAMT の腫瘍（矢印）への集積画像（右）図2. メラノーマ肺転移モデルにおける211At-AAMTの効果。
*1 LAT1: L-type amino acid transporter 1; 大型中性アミノ酸トランスポーター。分岐鎖アミノ酸と芳香族アミノ酸を優先的に輸送するヘテ
ロ二量体膜輸送タンパク質。
*2 ア スタチン: Astatine; 原子番号85の元素。元
素記号は At。ハロゲン元素。安定同位体は存在しない。同位体は約30個。半減期が短くギリシ
ア語の不安定という astatos を語源とする。

許 特願2018-048562、PCT/JP2019/030006、特願2022-150608
Kaneda-Nakashima, Kazuko; Zhang, Zijian; Manabe, Yoshiyuki et al. α -Emitting
211
At-AAMT targeting LAT1. Cancer Sci. 2021, 112(3), 1132文 cancer therapy using
1140, doi: 10.1111/cas.14761

参 考 U R L https://www.frc.sci.osaka-u.ac.jp/project/ms_core
キーワード 核医学治療、アルファ線、アスタチン、アミノ酸、トランスポーター

ライフサイエンス

医療・ヘルスケア、創薬

腸内細菌による潰瘍性大腸炎増悪メカニズムの解明と治療への応用
高等共創研究院

https://researchmap.jp/0425Kayama_Hisako

教授 竹田 潔https://researchmap.jp/read0118278

医学系研究科

免疫制御学

ライフサイエンス

准教授 香山 尚子

研究の概要
大腸や小腸などに慢性の炎症や潰瘍が生じる難治性疾患である炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）では、「腸内細菌叢の乱れ」「腸内細菌が産生する代謝産物の種
類や量の変化」が発症および病態形成に深く関与すると考えられている。しかし、その制御にかかわる分子メカニズムについては不明な点が多い。本研究グループは、上皮細胞に発現する膜型 ATP 分解酵素 E-NTPD8が増
殖期の腸内細菌が腸管腔内に分泌するアデノ
シン三リン酸（ATP）の分解に必須であること、潰瘍性大腸炎患者の大腸上皮細胞では
ENTPD8 mRNA の発現が低下していることを見出した。Entpd8 の欠損に伴いマウス腸管 内 で 増 加 し た 腸 内 細 菌 由 来 ATP は、
P2X4受容体を介して細胞内代謝経路の一つである解答系を亢進させることにより好中球のアポトーシスを抑制し、好中球の増加を伴う大腸炎の重症化にかかわることを明らかにした。

図1 E-NTPD8による好中球依存的大腸炎の抑制（A）ヒト大腸上皮細胞における ENTPD8 mRNAの 発 現。（B and C）デ キ ス ト ラ ン 硫 酸 塩 の 重 症
度。大 腸 炎 活 動 性 指 数（disease activity index
score）: 下痢 重症度スコア（0-4）と血便重症度ス
コア（0-4）の合計。

▍ 研究の意義と将来展望
多因子疾患であり、未だ根本的治療法は確立されていない炎症性腸疾患では、症状に合わせた多様な治療法の開発が望まれている。
本研究成果により、炎症性腸疾患の重症化につながる宿主免疫細胞内代謝リプログラミン
グ機構の一部が明らかとなり、細胞外 ATPや P2X4受容体シグナル経路を標的とした治療法および診断法の開発が加速することが期
待される。

特
論

図2 腸管恒常性維持における E-NTPD8による細胞外 ATP 分解の役割
膜型 ATP 分解酵素 E-NTPD8は、腸内細菌が分泌した ATP を分解し、P2X4受容体を介した好中球の解糖系促進とそれに伴う寿命延伸を抑制する。このメカニズムは、上皮バリアの異常が起こった際、好中球の増加を原因とする大腸炎の重症化を防ぐために必須である。

許Tani, Haruka; Kayama, Hisako; Takeda, Kiyoshi et al. The ATP-hydrolyzing
ectoenzyme E-NTPD8 attenuates colitis through modulation of P2X4 receptor文 dependent metabolism in myeloid cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2021, 118(39):e2100594118. doi: 10.1073/pnas.2100594118

参 考 U R L https://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/ongene/
キーワード 潰瘍性大腸炎、腸内細菌叢、代謝産物、上皮細胞、免疫細胞

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ライフサイエンス

医療・ヘルスケア、創薬

自己と非自己の RNA を識別する
新たな機構を解明
医学系研究科

神経遺伝子学

ライフサイエンス

教授 河原 行郎
助教 中濱 泰祐

https://researchmap.jp/rnabiology
https://researchmap.jp/Tomato-kirai

研究の概要
我々の体には、ウイルスなどの病原体が感染すると、これを迅速に感知し排除する自然免疫が備わっている。自然免疫はウイルスなどに共通した分子構造を認識しており、2本鎖 RNA 構造もその1つである。しかし、2本鎖 RNA は我々の体内でも恒常的に形成されているため、異物と誤認されるリクスがある。
こ れ を 回 避 す る た め、自 己 2 本 鎖 RNA は
RNA 編集を受けてイノシン化されている。
しかし、この RNA 編集の詳しいメカニズムは分かっていなかった。本研究では、RNA
編集酵素 ADAR1が左巻き2本鎖 RNA を認
識・結合することが適切な RNA 編集に不可欠であることを見いだした。左巻き2本鎖
RNA へ結合できないように操作した変異マ
ウスでは、自然免疫が異常活性化し、ヒトの自己免疫疾患に似た症状を呈することを発見した。2本鎖 RNA は通常右巻きが安定であり、生体内で左巻きになるのかどうかも不明であったが、その生理的意義を明らかにした画期的成果である。

発に役立つと考えられる。また、副反応の生じない安全な人工 mRNA 合成技術へ応用することも期待される。

図 1. ADAR1 p150 を 介 し た RNA 編 集 に よ り 2 本 鎖
RNA 中のアデノシン（A）がイノシン（I）へと置換されると、この2本鎖 RNA は MDA5によって異物と誤認されなくなる。この一連の過程に、2本鎖 RNA の一部を右から左巻きに変えることが不可欠であることを発見！

▍ 研究の意義と将来展望
生体内で2本鎖 RNA の巻き方を感知していることを明らかにした。近年、左巻き2本
鎖 RNA は、新型コロナウイルスやインフル
エンザウイルス由来の RNA にも形成されていることが明らかになっており、ウイルス感
染を早期に感知する手法や重症化予防法の開特論20

図2. Z αに変異を入れたマウスは、小型で痩せており、脳室の拡大（*）や白質の菲薄化（矢印）などを呈した。
また、MDA5が異常活性化し、各種臓器でインターフェ
ロン関連遺伝子（Ifit1）の上昇が認められた。

許Nakahama, Taisuke; Kawahara, Yukio et al. Mutations in the adenosine deaminase
文 ADAR1 that prevent endogenous Z-RNA binding induce Aicardi-Goutières-syndrome-like
encephalopathy. Immunity. 2021, 54(9), p.1976-1988, doi: 10.1016/j.immuni.2021.08.022

参 考 U R L https://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/rna/index.html
キーワード RNA 編集、AGS、左巻き RNA、自己免疫疾患、インターフェロン

ライフサイエンス

医療・ヘルスケア、バイオインフォマティクス

血液セルフリー DNA による神経免疫疾患の病態解明
医学系研究科神経内科学

教授 望月 秀樹

https://researchmap.jp/101101101101101
https://researchmap.jp/read0207787

研究の概要
セルフリー DNA は多様な様式で細胞外に放出され血液中に存在することが知られているが、その生理的役割及び病態形成における位置づけは不明な点が多い。一方で、Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder（NMOSD）は、代表的な中枢神経特異的自己免疫疾患であり、高度の視神経・脊髄障害を特徴とする難治性病態である。今回、大阪大学神経内科の研究グループは、NMOSD の患者血漿からセルフリー DNA を精製し、そのメチル化パターンを次世代シークエンサー
にて解読することにより、患者血漿中のセル
フリー DNA は末梢血中の好中球を起源とすることを同定した。これら好中球由来のセル
フリー DNA は末梢血球の1型インターフェ
ロン産生を上昇することで、NMOSD 病態形成に寄与することが解明された。本研究成果
により、これまで NMOSD の疾患活動性を規定する因子は明らかとなっていなかったが、その根本的メカニズムの解明への道がひらけた。

ライフサイエンス

特任講師 木下 允

た。セルフリー DNA は多彩な疾患の病態機序に関与していることが予想され、本研究成
果は神経免疫領域を超えた多様な疾患への普遍的応用が期待される。

細胞のメチル化アトラスにより NMOSD 末梢血中のCell-free DNA の起源を同定▍ 研究の意義と将来展望
本研究ではセルフリー DNA の放出起源となる細胞や組織を同定する技術をメチル化パ
ターンに着眼することで可能とし、その源となる細胞腫を同定することで中枢神経特異的
自己免疫疾患の新規病態メカニズムを解明し
特論

好中球由来 Cell-free DNA による NMOSD でのインターフェロン経路活性化の解明

許Murata, Hisashi; Kinoshita, Makoto; Yasumizu, Yoshiaki et al. Cell-Free DNA
Derived From Neutrophils Triggers Type 1 Interferon Signature in Neuromyelitis
文 Optica Spectrum Disorder. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2022, 9: e1149.
doi:10.1212/NXI.0000000000001149

参考URL

キーワード セルフリー DNA、自己免疫疾患、バイオインフォマティクス、神経疾患

21ライフサイエンス

医療・ヘルスケア、創薬

核酸アプタマーを⽤いた
軟⾻無形成症治療薬の開発
医学系研究科

小児科学

ライフサイエンス

助教 木村 武司

准教授 窪田 拓生
教授 大薗 恵一

https://researchmap.jp/kimutake
https://researchmap.jp/k_b_t
https://researchmap.jp/read0092357

研究の概要
軟骨無形成症は四肢短縮型低身長を来す最も頻度の高い骨系統疾患であり、線維芽細胞
増殖因子受容体3（FGFR3 ）遺伝子の機能獲得型変異によって発症します。軟骨無形成症
に対する根治療法は現在でも存在しないため、
FGFR3の安全かつ効果的な阻害薬が求められてきました。今回我々は、FGFR3のリガンドである FGF2を中和する RNA アプタマー（RBM-007）を開発し、患者由来の疾患特異的 iPS 細胞を用いて有効性を評価しました。
その結果、軟骨分化誘導実験系においてRBM-007は in vitro での軟骨分化を回復されることが分かりました。また得られた軟骨組織を免疫不全マウスに移植して内軟骨性骨化を観察する異種移植モデルでも、成長軟骨の形成異常を改善する効果を示しました。モ
デルマウスや培養細胞系でも同様の効果が確認され、RBM-007が FGFR3阻害薬として機能することを証明することができました。

第2相試験について、現在計画しているとこ
ろ で す。日 本 初 の 新 た な 核 酸 医 薬 と し て、
RBM-007が軟骨無形成症治療の新たな選択肢となることが期待されています。

図1: RNA アプタマーの作用機序
RBM-007は37ヌクレオチドの RNA で構成され、ヒト・マウス・ラット FGF2と高い特異性・親和性を持って結合できる。生体内で FGF2と FGFR3の結合を阻害することで、FGFR3シグナルを抑制する。

▍ 研究の意義と将来展望
本研究において、我々は FGFR3を標的としたリガンド抑制による治療効果を明らかにし、軟骨無形成症やその他の FGFR3関連骨異形成症に対する新規治療法となる可能性を示しました。軟骨無形成症を対象疾患とする
RBM-007 皮 下 投 与 の 第 1 相 臨 床 試 験（JapicCTI-205345）は既に完了しており、次の段階である実際の小児患者を対象とした

特論

許Kimura, Takeshi; Bosakova, Michaela; Nonaka, Yosuke et al.
文 An RNA aptamer restores defective bone growth in FGFR3-related skeletal dysplasia in mice.
Sci Transl Med. 2021 May 5;13(592):eaba4226. doi: 10.1126/scitranslmed.aba4226

参考URL

22

図2: 本研究での創薬アプローチ
従来の実験動物を用いた細胞、組織、生体での有効性評価に加えて、ヒト iPS 細胞を用いた疾患モデル
でも薬効を確認した。この成果に基づいて、ヒトでの有効性評価を計画している。

キーワード 軟骨無形成症、核酸医薬、疾患特異的 iPS 細胞

ライフサイエンス

バイオ燃料、バイオ電池、藻類応用

光合成微生物の光合成電子伝達反応の構造研究と応用
蛋白質研究所

助教 川本 晃大https://researchmap.jp/read0051718
https://researchmap.jp/akikawa019

ライフサイエンス

教授 栗栖 源嗣

研究の概要
光合成の電子伝達反応は光エネルギーにより駆動される化学反応です。光エネルギーから化学エネルギーへの変換は光化学系 I と IIと呼ばれる膜タンパク質が担っています。そのうち好熱性シアノバクテリアがもつ光化学系 I 複合体について、単量体として存在する状態での構造を高分解能で解析して、単量体化する理由や複合体に含まれるクロロフィル
分子がどのようにして特徴的な光吸収を可能にし、電子伝達を駆動しているのか詳細なモデルを提唱することに成功しました。

▍

研究の意義と将来展望

光化学系 I における光エネルギー吸収はチ
ラコイド膜にある膜タンパク質に結合したク
ロロフィルが担っています。沢山あるクロロ
フィル分子のうち幾つかが、赤色光を特徴的に吸収することが知られていましたが、その配置や吸収したエネルギー伝搬の仕組みはわ
かっていませんでした。今回、日本電子株式
会社が AMED-CiCLE 事業で開発・高度化した最新型のクライオ電子顕微鏡を使って、光化学系 I 複合体の単量体での高分解能構造解
析に世界で初めて成功しました。光化学系 Iのような巨大な膜タンパク質複合体であっても、高分解能構造があきらかになれば、藻類の機能改変の指針策定に役立つことが期待さ
れます。
特
論

好熱性シアノバクテリア T. elongatus BP-1由来
単量体光化学系 I のクライオ電顕構造

光化学系 I 構造中に見いだされるクロロフィル分子
周辺の密度マップ許Çoruh, Orkun; Frank, Anna; Tanaka, Hidaki et al. Cryo-EM structure of a functional
文 monomeric Photosystem I from Thermosynechococcus elongatus reveals red
chlorophyll cluster. Commun. Biol., 2021, 4, p.304, doi: 10.1038/s42003-021-01808-9

参 考 U R L http://www.protein.osaka-u.ac.jp/crystallography/LabHP/
キーワード 膜タンパク質複合体、光合成エネルギー変換、クライオ電子顕微鏡

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医療・ヘルスケア、創薬

子宮平滑筋肉腫の発症・血行性転移の新規メカニズム解明
医学系研究科

産科学婦人科学教室

ライフサイエンス

助教 小玉 美智子
教授 木村 正https://researchmap.jp/mkyhhttps://researchmap.jp/read0106368

研究の概要
子宮平滑筋肉腫は急速な腫瘍増大及び血行性転移を早期から来たす悪性度の高い腫瘍で、50％生存期間は約31ヶ月と予後不良である。
外科的治療以外の標準治療が存在せず、昨今
分子標的治療薬が開発されているが、その効果は極めて限定的である。
本研究ではマウスを用いた網羅的な癌遺伝
子同定法であるトランスポゾンスクリーニン
グ を 行 い、子 宮 筋 層 特 異 的 に Pten 欠 損、Kras 活性化を生じる免疫正常マウスにおいて発生した子宮平滑筋肉腫、及び転移性肺腫
瘍から平滑筋肉腫発症・血行性転移に関する
ドライバー遺伝子候補を複数同定した。平滑筋肉腫発症に関与したと考えられる19遺伝
子のうち最も高頻度にトランスポゾン転移挿入が認められたジンクフィンガー蛋白の一つである Zfp217、転移性肺腫瘍に関与すると考えられたナルディライジンをコードする
Nrd1について、ヒト子宮平滑筋肉腫における癌遺伝子としての機能を示し、これらの抑制が治療戦略となる可能性を示した。

我々が今回見出した子宮平滑筋肉腫発症・増悪に関与するドライバー遺伝子候補カタログ
は、新規治療戦略の構築につながる可能性がある。

図1▍ 研究の意義と将来展望
子宮平滑筋肉腫は希少疾患である為、本疾患を対象とした大規模な遺伝子プロファイル
データセットが存在せず、その発症機構に基づく新たな治療薬創薬は極めて困難である。

特論

許Kodama, Michiko; Shimura, Hiroko; Kimura, Tadashi et al. Sleeping Beauty
Transposon Mutagenesis Identifies Genes Driving the Initiation and
文 Metastasis of Uterine Leiomyosarcoma. Cancer Res. 2021, 81, p. 5413-5424,
doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-0356

参考URL

24

図2

キーワード 子宮平滑筋肉腫、フォワードジェネティックスクリーニング、Sleeping beauty トランスポゾン

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医療・ヘルスケア、創薬

脂肪組織 GRP78は高齢、肥満、糖尿病に関わる
新型コロナウイルスのホスト因子である医学系研究科

糖尿病病態医療学寄附講座
https://researchmap.jp/shinjihoon0209

教授 下村 伊一郎

https://researchmap.jp/shimomura_i

医学系研究科

内分泌代謝内科学

研究の概要
高齢者や肥満、糖尿病患者は新型コロナウ
イルス感染症が重症化しやすいが、その原因は不明である。新型コロナウイルスの感染にはウイルス膜表面に発現している Spike タン
パクと宿主細胞の ACE2タンパクの結合が重要だが、高齢や肥満、糖尿病、脂肪組織など、
新型コロナウイルスの危険性を上げる要因と関連して結合を促す因子の報告はない。本研
究では、シャペロン蛋白 GRP78が、ストレス環境下で細胞表面や細胞外・血中に分泌され新型コロナウイルスの Spike タンパクと結合し、Spike タンパクの ACE2発現細胞への集積を促進させることを発見した（図1）。
GRP78の遺伝子発現は肺や脂肪組織で高く、特に脂肪組織では高齢や肥満、2型糖尿病状態で発現が誘導されることが分かり高インス
リンを改善する抗糖尿病薬や、運動・食事制限などにより脂肪組織 GRP78の発現を抑制できることを示唆した。

ライフサイエンス

助教 シン ジフン

ンスリン状態を改善する抗糖尿病薬や生活習
慣改善（食事や運動など）により抑制できる
ことを見出し、今後の COVID-19の予防・治療ターゲットとしての応用が期待される。

図1. COVID-19のホスト因子としての GRP78▍ 研究の意義と将来展望
本 研 究 は 細 胞 表 面 GRP78、ま た 分 泌 型
GRP78 が SARS-CoV-2 の Spike タ ン パ クに結合し、ACE2発現細胞への集積を増強させることを発見した初の報告である。COVID-19の危険因子として挙げられている高齢や肥満、糖尿病などの高インスリン環境下で脂肪組織 GRP78発現は上昇し、一方、高イ
特論

図2. GRP78による ACE2へのSpike タンパク結合増強作用

許Shin, Jihoon; Shimomura, Iichiro et al. Possible Involvement of Adipose Tissue inPatients With Older Age, Obesity, and Diabetes With SARS-CoV-2 Infection (COVID-19)
文 via GRP78 (BIP/HSPA5): Significance of Hyperinsulinemia Management in COVID-19.
Diabetes 2021, 70(12): 2745–2755, doi: 10.2337/db20-1094

参 考 U R L https://doi.org/10.2337/db20-1094
キーワード 新型コロナウイルス感染症、COVID-19、GRP78、高齢、肥満25ライフサイエンス

医療・ヘルスケア、創薬

くも膜下出血患者における腸内細菌の特徴
医学系研究科

脳神経外科学

ライフサイエンス

助教 高垣 匡寿
教授 貴島 晴彦

https://researchmap.jp/osakansmt
https://researchmap.jp/hkishima

研究の概要
近年、腸内細菌は全身のさまざまな疾患に関係していることが報告されている。脳動脈瘤に関しても腸内細菌が関係していることが報告されているが、ヒトにおける脳動脈瘤の破裂に腸内細菌叢がどのように関係しているのかは不明であった。
今回、我々は脳動脈瘤破裂によるくも膜下出血を発症した患者と未破裂脳動脈瘤を保有する患者の腸内細菌を解析・比較し、くも膜下出血患者に特徴的ないくつかの細菌を同定した（Fig.1）。さらに、他の疾患を対象とした研究では検出されていない Campylobacter 属に注目し、種特異的な PCR 法を用いてより正確な検査を行った。その結果でもCampylobacter 属がくも膜下出血患者に多く 検 出 さ れ る こ と が 確 認 さ れ、ま た、C.
ureolyticus の検出率が高いことが明らかになった（Fig.2）。

Fig. 1: 群間比較解析結果
赤がくも膜下出血患者に多い菌を表す。

▍ 研究の意義と将来展望
本研究成果により、従来では年齢や性別、動脈瘤の大きさなどでしか予測しえなかった
未破裂脳動脈瘤の破裂率に腸内細菌叢という新しい因子を加えることで、より高い精度で破裂予測ができるようになると期待している。
また、これまでは外科的治療しか効果的な破裂予防ができなかった未破裂脳動脈瘤に対して、腸内細菌叢を操作し破裂予防を行うという新しい治療法につながるものと考えている。

特論

許 特願2021-19218
Kawabata, Shuhei; Takagaki, Masatoshi; Kishima, Haruhiko et al. Dysbiosis of Gut
文 Microbiome Is Associated With Rupture of Cerebral Aneurysms. Stroke. 2022, Mar;53(3): 895-903. doi: 10.1161/STROKEAHA.121.034792

参考URL

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Fig. 2: 研究の概略
くも膜下出血患者と未破裂脳動脈瘤患者の腸内細菌叢を比較し、Campylobacter 属、その中でも C.ureolyticus が破裂に関与していることが示唆された。

キーワード くも膜下出血、脳動脈瘤、腸内細菌

ライフサイエンス

医療、創薬

免疫細胞移動の分子メカニズムの解明と医療への応用
医学系研究科

呼吸器・免疫内科学教授 熊ノ郷 淳

https://researchmap.jp/thyota
https://researchmap.jp/read0051725

研究の概要
生体内の狭い空間を移動する際に免疫細胞
は、アクチンとミオシンによる細胞収縮運動（アクトミオシン収縮）を利用しているがその詳細な制御メカニズムは不明であった。リ
ソソーム膜上で栄養感知や代謝制御を担う
Ragulator 複 合 体 の 構 成 分 子 で あ る Lamtor1 を 免 疫 細 胞 特 異 的 に 欠 損 さ せ る と、Lamtor1欠損細胞は細胞尾部の収縮障害に
より前へ進めずアクトミオシン収縮に障害をきたし、それにより、獲得免疫系が誘導されないことを見出した。さらに Ragulator 複合体はミオシン脱リン酸化酵素（MLCP）を
アクチンに留める MPRIP と結合し MLCP の局在を変えることでアクトミオシン収縮を制御していることを明らかにした。

▍ 研究の意義と将来展望
本研究では、Ragulator 複合体がアクトミ
オシン収縮を制御するその詳細なメカニズムを明らかにし、Ragulator 複合体による免疫応答制御の一端を解明した。Ragulator 複合体構成分子の変異がヒト免疫不全症の原因となることや、癌の浸潤や転移に際して癌細胞もアクトミオシン収縮を利用していることが知られており、Ragulator 複合体と MPRIPとの相互作用は、ヒト疾患に対する新規治療標的になるものと思われる。今後、ワクチン効率の改善や、細胞浸潤に起因する炎症や自特論

ライフサイエンス

講師 高松 漂太

己免疫疾患、抗腫瘍免疫応答や癌転移に対する 治 療 薬 と し て、 Ragulator 複 合 体 とMPRIP 相互作用を標的とした細胞移動制御薬の開発へ発展することが期待される。

図1

図2

許

Nakatani, Takeshi; Tsujimoto, Kohei; Park JeongHoon; et al. The lysosomal Ragulator
文 complex plays an essential role in leukocyte trafficking by activating myosin II. Nature
Communications. 2021, 12(1): 3333, doi: 10.1038/s41467-021-23654-3

参考URL

キーワード 免疫細胞移動、アクトミオシン収縮、Ragulator 複合体、Lamtor1、MPRIP

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