（様式 20）成果報告書

TSUBAME 共同利用 令和 5 年度 学術利用 成果報告書

MD シミュレーションと量子化学計算を用いた医薬品開発支援
MD and MO calculations for supporting drug development process
山下 雄史
Takefumi Yamashita
星薬科大学
Hoshi University
https://www.hoshi.ac.jp/
邦文抄録（300 字程度）
本研究は、スーパーコンピュータ TSUBAME3.0 の計算能力を活用し、MD シミュレーションと量子化学計算を組み合わせて医薬品開発を支援する方法を探求することを目的とする。今年度は、医薬品として期待されるデュオカルマイシンの反応性に関する基礎的な知見を得ることを主たる目標とした。まずは、分子軌道法計算によって反応性を定性的に予測することが可能かを検証するため、デュオカルマイシン様分子の solvolysis に着目した。計算の結果、量子化学計算の結果はすでに報告のある実験結果の傾向とよく一致していたことが分かった。本研究で得られたデータは、MD 計算などに活用できる分子モデルを構築するのに必須である。
英文抄録（100 words 程度）
This study aims to explore methods to support drug development by utilizing the supercomputer
TSUBAME3.0, combining MD simulations and quantum chemical calculations. In this year, theprimary goal was to gain fundamental insights into the reactivity of duocarmycin, a promising
pharmaceutical compound. Initially, we focused on the solvolysis of duocarmycin-like molecules toverify whether their reactivity could be qualitatively predicted using molecular orbital (MO)calculations. The results showed that the MO calculations closely matched the trends observed inpreviously reported experimental data. The obtained data will be important for constructing molecularmodels that can be utilized in MD calculations and further research.
Keywords: duocarmycin, molecular orbital, solvolysis, modeling, quantum chemistry
背景と目的

用 を 軽 減 す る こ と 検 討 し てい る （ J. Sakata et al.,

本研究の目的は、スーパーコンピュータ

Protein Expr Purif, 214, 106375, (2024).）。実際に、TSUBAME3.0 の高度な計算能力を活用し、MD シミマウス実験で腫瘍を消失させることが可能であることがュレーションと量子化学計算を統合することで医薬品開確認されました。本研究では、デュオカルマイシン様分発のための新しい支援方法を探求することにあります。

子の反応性に直接アプローチすることを考えます。高

特に、新規薬剤候補として注目されるデュオカルマイシ

性能計算を利用して、デュオカルマイシン様分子の反ンの化学的反応性に関する基礎的な理解を深め、その応性や電子構造の詳細な評価を行い、これまでに得らデータを医薬品設計に応用することを主たる目標としてれていなかった新たな知見を医薬品開発プロセスに提設定しました。

供することを試みました。

背景としては、デュオカルマイシンはその強力な薬効にも関わらず、副作用の懸念があり、その利用には限概要界がありました。このようなコンテキストの中で、デュオ計算の概要に関して、本研究では MP2 法を用いたカルマイシンの詳細な化学的性質を理解し、その知見量子化学計算を実施しました。計算には 6-31G(d)基底をもとに副作用を低減しつつ効果を維持、または強化関数系を採用し、分極連続体モデル（PCM）を組み込できる新しい医薬品の設計につなげることが、研究のんで溶媒効果を考慮しました。この計算手法を使用す大きな動機となっています。以前の研究ではデュオカルることで、デュオカルマイシン様分子の詳細な電子構造

マ イ シ ン を Antibody-mimetics-drug conjugateと反応性をより正確に予測することが可能になると考え(AMDC)の形にし、がん特異的に輸送することで副作られます。

（様式 20）成果報告書
本研究では、これらの計算手法を用いてデュオカルルマイシン様分子のエネルギー状態や反応経路、特にマイシン様分子の加溶媒分解反応をシミュレートし、そ加溶媒分解反応に関する詳細なメカニズムが明らかにの反応性を評価しました。得られた計算結果は実験デなり、分子の溶媒中での挙動についての理解が深まりータと照らし合わせて解析され、デュオカルマイシンのました。さらに、得られた結果が実験データと一致する医薬品としての改良や開発に関する貴重な洞察を提供ことから、理論計算が医薬品開発における有力なツーしました。

ルであることが確認されました。
今後の研究では、このアプローチをさらに多様なデュ結果および考察オカルマイシン様分子や他の薬剤候補分子に適用し、本研究では、スーパーコンピュータ TSUBAME3.0より広範なデータセットを構築することが重要です。こを用いた MP2/6-31G(d)/PCM 計算を通じて、デュオカれにより、反応性や安定性の理解をさらに進めることがルマイシン様分子の反応性と加溶媒分解の挙動を解できます。また、理論計算で得られたデータと実験結果析しました。計算から得られたデータは、これらの分子の統合分析を通じて、薬剤設計のためのより信頼性ののエネルギー状態と反応経路を定量的に示し、デュオ高いガイドラインを確立することが求められます。

カルマイシン様分子の溶媒中での安定性と反応性に関

総じて、この研究は医薬品開発のための理論計算する重要な洞察を提供しました。特に、反応経路とエネの有効性を示し、将来の研究でのさらなる探求に向けルギー障壁の詳細な分析は、分子の反応メカニズムをた道を示唆しています。理論と実験の融合により、新し深く理解する上で貴重な情報となります。

い医薬品の発見と開発が加速し、より効果的かつ安全な治療オプションの提供に寄与することが期待されます。

図：デュオカルマイシン様分子の例
得られた結果は、デュオカルマイシン様分子がどのような化学的性質を持ち、どのような反応経路をたどるのかについての詳細な理解を可能にしました。これらの知見は、医薬品としてのデュオカルマイシンの効果と安全性のバランスを最適化するための基盤となり得ます。また、計算結果が既存の実験結果と一致している
ことは、使用した計算手法の妥当性を示すものであり、量子化学計算が医薬品開発の有効なツールであることを裏付けます。

まとめ、今後の課題
本研究において、スーパーコンピュータ
TSUBAME3.0 を活用した MP2/6-31G(d)/PCM 計算
は、デュオカルマイシン様分子の反応性に関する貴重な洞察を提供しました。この計算手法により、デュオカ