（2021.3.25 号 3.27 改訂）『薬のチェック』速報版 No192

アナフィラキシー：
アドレナリンとステロイドを直ちに薬のチェック編集委員会
まとめ●アナフィラキシーは、命にかかわる害反応ですが、適切な治療で救命が可能です。
●死亡に直結する兆候は喉頭浮腫による気道閉塞。皮膚症状もなく窒息し、呼吸停止することがあります。
●アナフィラキシーと判断したら速やかにアドレナリンを筋注し、ステロイドも速やかに使用しなければなりません。アドレナリンの使用の遅れは致命的です。特に心停止後の使用はほとんど無効です。
●アドレナリンが効く理由は、β2 作用でアナフィラキシーの元「マスト細胞の脱顆粒」を抑えるからです。
●しかし、アドレナリンは耐性ができて時間単位で効きが悪くなります。その時期にステロイドが効果を増すので、アドレナリンに引き続き、ステロイドを必ず使っておく必要があります。重症ほど必要です。
●ガイドラインがアドレナリンの重要性を強調しているのは適切ですが、β2 受容体を介したマスト細胞の安定化よりも、アドレナリンの昇圧作用や気管支拡張作用を主作用としているのは間違いです。
●ステロイド剤の位置づけが低すぎます。ステロイドを使用しなければ、再重症化が12倍高まります。
●β遮断剤使用中でもアドレナリンとステロイド剤で対処可能です。グルカゴンを使う根拠はありません。
●アナフィラキシーの経験者の割合が急増しています。いつ、だれに起こるかもしれないので、一般の方々も、早く気付き、適切な治療を受けるためにぜひ、その症状を心得ておいていただきたいと思います。
結論：アナフィラキシーには直ちにアドレナリン、引き続きステロイドを使う
キーワード：喉頭浮腫、気道閉塞、マスト細胞、脱顆粒、β2 受容体、耐性、グルカゴン

アナフィラキシー経験者が急増
アナフィラキシーを経験したことのある人の割合
が、最近増えてきています。
図１：アナフィラキシー経験者が急増

はじめに
COVID-19（いわゆる新型コロナウイルス感染症）
用のワクチンの接種が進められています。アナフィ
ラキシーは、ワクチンの害反応として、まれとはいえ自発報告をもとにして 100 万回で５～20 人[1]、医療従事者を対象にした日本の調査[1]を基にした
厚生労働省（厚労省）の判断では 65 人、同じ調査を基にした本誌の検討で 160 人[2]、米国の医療従事者を対象にした綿密な調査では 270 人でした[3]。詳細な調査では4000人から6000人に１人という大変高頻度の発症となっています[3,4]。治療を間違えば命にかかわる重大な害反応です。世界人口（約 70億人）の半分がワクチンを受けたとすると、約 70

小～高校生でアナフィラキシーを経験したことのあ万人がアナフィラキシーを起こすことになります。

る児童・生徒の割合が、2004 年には 0.14％（約 700

日本で、人口の半数 6500 万人が受けると 1 万人に人に１人）でしたが、2013 年には 0.48％（約 200

アナフィラキシーが起こることになります。

人に１人）と急増していました[4]（図１）。食物ア
レルギー（2.6％→4.5％）やアレルギー性鼻炎（9.2
1

→12.8％）も増えているなかで、特にアナフィラキ

ルギーであることが判明しました[10]。アレルギー

シーの増加程度が著しいといえます。米国では成人の４つの型のうちのⅠ型アレルギーは、１回目の接も含めて 1.6％がアナフィラキシーを経験している

種で抗原に対する IgE 抗体が体内にでき、これが２との報告もあり[5]、決してまれな反応ではありませ

回目に接種された抗原と結合し、それがマスト細胞ん。

を刺激して反応を起こします。アナフィラキシーは
I 型アレルギーの中で最も重篤な反応です。

個々の薬剤や食物に対するアナフィラキシーは何

重篤な症状はマスト細胞の脱顆粒などによるアナフィラキシーの重篤な症状は、基本的には、２つの仕組みで起こります。
（１）脱顆粒：マスト細胞があらかじめ貯蔵していた炎症物質を含む顆粒を放出する（直ちに症状出現）（２）新たに炎症性物質を作り放出（詳細後述）

万人に１人の頻度であっても、薬剤や食物は何千種類にも及ぶので、合計すると結構な頻度になるということでしょう。
このように、アナフィラキシーは、日常的に起こりうる薬剤による重大な害反応です。薬剤だけでな
く、ソバアレルギーや蜂に刺されて起こるアナフィ
ラキシーもあり[5-8]、適切な対処をしなければ、医療過誤事件にもなりかねません。死亡例では、起こ

アナフィラキシーは、I 型アレルギー反応で起こ

りはじめから重篤であることもありますが、診断のることが多いのですが、それだけではありません

遅れと、アドレナリン使用の遅れが大きく関係して（註 1）。アレルギーを介することなく、化学的刺激います（後述）。

や、アレルギーによらない薬物過敏（オピオイドや一方、1970 年代にみられた誤った指針（ノルアドバンコマイシン、造影剤、消毒剤など）、さらには、

レナリンの推奨）は、最近の論説やガイドラインで

寒冷や山での滑落事故による擦過傷など、物理的刺はさすがにみられなくなり、アドレナリンの使用が激でも起こります[5-8]。
註 1：喘息患者にみられ、アスピリンなど非ステロイド抗炎症剤（NSAIDs）の過敏による重症喘息発作はマスト細胞を介さないが、アナフィラキシーに含める分類[6]もある。
また、極めてまれだが、マスト細胞を介さない、II 型アレルギー(細胞傷害性）や III 型アレルギー（免疫複合体）でも起こる[11-13]。

異口同音に推奨されています。これは適切です。
しかし、いくつかの点で、日本アレルギー学会のアナフィラキシーガイドライン[5]や重篤副作用疾
患別対応マニュアル「アナフィラキシー」[6]それに世界アレルギー機関（World Allergy Organization:

アナフィラキシーの症状
原因のいかんを問わず、アナフィラキシーの症状は、基本的にマスト細胞が刺激されて放出された顆
粒や、新たに作られる炎症誘発物質によるものです。
そして、後で詳しく触れますが、このようなマスト細胞の活性化を抑えて、脱顆粒と炎症誘発物質の産生を止めることが、治療に直結するので、特に重要です（註 1 のアスピリン・NSAIDs 喘息以外の機序は極めてまれな例外）。
マスト細胞内にあらかじめ作られていた顆粒には、
主にヒスタミンが含まれています。ヒスタミンは、
激しいかゆみや浮腫を起こしますが、半減期は分単位[10]なので、新たな顆粒の放出を防ぐことができ
れば、比較的速やかに治まります。
一方、新たにマスト細胞内で作られる炎症誘発物
質としては、ロイコトリエン D やプロスタグランジ
ンがあります。これは５分から 30 分程度で出てきます。また TNFαやインターロイキン（IL）-4 な
どサイトカイン類が、時間単位で作られます[10]。

WAO）のガイドライン[7]には、不適切な記載が見られ、診断の遅れや、間違った治療が行われる可能性があります。本稿でこの機会に総点検しました。
アナフィラキシーの病態を理解し、速やかな診断と、適切な治療が行われ、救命可能なこの病態で、患者の命が失われることのないように願います。

アナフィラキシーとはアナフィラキシー（anaphylaxis)は、Portier とRichet が 1902 年にクラゲ毒の代わりにイソギンチ
ャクの毒素で研究中に観察した現象につけられたものです。初回（０日目と３日目と２度）には何の反応も起こさなかった量を 22 日後に３度目に同じイ
ヌに注射すると、数分後には喘ぎだし 25 分後に死亡したと報告されています[9]。この現象は、防御（phylaxis）に働かず、逆に重篤化したことから、「逆」を意味する ana をつけて anaphylaxis「アナフィラキシー」と命名されました。
その後、この反応は、1 回目にイソギンチャクの毒素を接種されたイヌが感作されて起こるⅠ型アレ2

マスト細胞は、体のあらゆる場所（粘膜下や結合難、頻呼吸、低酸素性のせん妄、チアノーゼが起こ

組織）に分布していますが、臓器別の多さは人によります。上記（A)のように、喘鳴もなくいきなり呼って異なっています。アトピーで皮膚炎が出やすい

吸困難と呼吸停止の場合もあるので要注意。

人、花粉症で目にかゆみが起こりやすい人、鼻炎が（C）Circulation 循環:
血管の周辺で反応が起こり血管が拡張し、体液が血管外に滲みだし、血圧が低下し、頻脈になります。

起こりやすい人、気管支喘息の症状が出やすい人がいるのは、それぞれの臓器にマスト細胞が多くて反片頭痛もマスト細胞で起こりますが、これは頭や硬（D）Derma 皮膚・粘膜：
ジンマシンやかゆみ、発赤が起こります。急激な膜のマスト細胞が反応して炎症が起こるためです。

例では、ジンマシンや発赤が起こる前に、口唇や手アナフィラキシーの症状も、人により強く出る部

指先のシビレ、チカチカするといった症状で発症す

応しやすいからと考えると、理解しやすいでしょう。

位が違います。これも、臓器別のマスト細胞の多さることもあります。

が関係しているでしょう。

（E）Entero-腸・消化管：
吐き気や腹痛、下痢、嘔吐といった症状になります。食べ物や内服薬剤でアナフィラキシーが起こるときには、まず、胃腸の粘膜が腫れて吐き気や腹痛が起こり、その後に下痢をし、次いでジンマシンが現れるといった順番で起こることがあります。
また、食べ物や内服薬剤の場合は、1 回目は、こうした腹部の症状だけであったのが、２回目にはジンマシンまで出たけれど治まった。そして３回目に食べたり服用したりして、アナフィラキシーとなり、ショック状態となることがあります[13]。
（F）頭（脳、硬膜）にアナフィラキシーが起これば、頭痛やめまい、不安、突然の行動の変化、せん妄状態、あるいは重症例ではけいれんや意識障害になり、（G）心臓にアナフィラキシーが起これば、不整脈が生じたり心筋虚血が生じたりします。
（H）その他：膀胱や、子宮など、あらゆる臓器でアナフィラキシーは起こりえます。

アナフィラキシーの症状も蘇生時の A:airway、
B:breathing、
C:circulation の順で重要です[8](表 1)。
表 1：アナフィラキシーの症状：重篤な順に ABC（A）Airway 気道:
最も重篤な症状は喉頭浮腫による気道（Airway）の閉塞です。喉頭部分（声帯のある部分）は狭いので腫れると気道が閉塞して、低酸素状態になり、意識消失やけいれん、ショックを起こします。この低酸素状態で起こるショックが最も重篤かつ危険で、死亡の最重要の原因となります。この状態では、患者は呼吸困難やゼーゼーといった呼吸症状を訴える
間もなく呼吸が停止する[14,15]ので、経験のない医師には何が起こったのかわからないことがあります。
ジンマシンやかゆみ、発赤が出る間もない場合があります。この状態では昇圧剤では血圧は上がりません。アドレナリンを速やかに使い（できれば緩徐に静注し）、気管挿管して酸素補給が必要です。その後アドレナリンの持続点滴とステロイドが必要です。
軽い症状は、声の変化（しわがれた声=嗄声）、のどが詰まる感じ、吸気性喘鳴（ヒーヒー）などです。

いずれにしても、命に関わるのは、喉頭が腫れて気道が閉塞し、低酸素症となって起こるショックです。低酸素によるショックには酸素が必要です。い
くら昇圧剤を使っても無効です。十分に心得ておいてください。この点、ガイドラインは不十分です。

アドレナリンとステロイドで「元」を絶つ
アナフィラキシーの症状を起こしているのはマスト細胞の活性化です。出てきたヒスタミンによって下がった血圧を上げようとしても、次々にマスト細胞からヒスタミンが出てきます。だから、「元」を断たなければアナフィラキシーは治まりません。
脱顆粒などを起こすマスト細胞の活性化を断つにはどうすればよいのか。

（B）Breathing 呼吸:
呼吸器症状：喉頭以外の気管支に主に作用すると気管支喘息のような、咳と喘鳴(ゼーゼー）、呼吸困
3

マスト細胞の脱顆粒など活性化を抑制する主体は、

ことと、アドレナリンの注射時期を失することが極

アドレナリンβ２作用とステロイドです。マスト細めて重要です[22-24]。

胞の表面に、どちらの受容体も存在しています。

たとえば、アナフィラキシーの初期に、血圧が下アドレナリンは、そのβ2 受容体に作用して、秒がっていないからと、アドレナリンの注射をためら

単位でマスト細胞の活性化・脱顆粒を抑制しますっていると、みるみるうちに血圧が下がり、呼吸停[16-18]。脱顆粒でヒスタミンの放出を抑制するだけ

止することがあります。
アナフィラキシーによる死亡例では 62％でアドでなく、ロイコトリエンやプロスタグランジンの産生と放出も抑制します[16,18]。

レナリンが使用されていましたが、心停止前に使用

また、ステロイドもマスト細胞の表面の受容体にされていたのは 14％に過ぎなかったとの報告があ作用して秒単位、分単位で作用するとともに、マス

ります[23,24]。このほかにもアドレナリンの遅れがト細胞内の核内遺伝子に作用して 30 分から時間単死亡につながったことを示唆する調査が何件か報告

位でマスト細胞の活性化を抑制します[19,20]。

されています[24]。

ステロイドもアナフィラキシーに必須
ガイドラインのもう一つの欠陥は、ステロイド剤に関する扱いの低さです。日本のガイドライン[5]では「作用発現に数時間を要し、二相性アナフィラ
キシーを予防する可能性があるが、その効果は立証されていない」、WAO のガイドライン[7]では、「ス
テロイド剤は、アナフィラキシーにおける持続症状（特に喘息患者）の予防や、二相性反応の予防を目的としてよく用いられているが、アナフィラキシー
の急性管理に有益ではない、有害でさえあるかもし
れないという証拠が増えてきており、日常的な使用
は、議論となってきている。
」と記載しています。
しかし、ステロイドがマスト細胞の受容体に結合し、核内遺伝子に作用して炎症誘発物質を抑制するまでの時間は数時間ではなく、早ければ 30 分程度です[19]。しかも、マスト細胞表面の受容体（遺伝子以外）にも作用して秒単位、分単位で脱顆粒を抑制する作用も有しています[19,20]。
さらに、アドレナリンのβ2 受容体に対する耐性[16,25,26] のためにアドレナリンの作用が減弱す
る１～２時間後にステロイドの効果が強くなってくるので重要です（註２）。人の体内ではこれが自然の仕組みとして働きます。しかし、アナフィラキシーという特別の外的刺激に対しては、アドレナリンとステロイドが適切に作用するように使っておかな
ければいけません。

だから、アナフィラキシー治療には、アドレナリ
ンはもちろん必須ですが、それだけでなく、ステロ
イドも即座に使っておく必要があるのです。
ガイドライン[5,7,8]には、この「元を絶つ」という考え方が、基本的に希薄です。

図２:アナフィラキシーに β2 作用が必須の理由「元を絶つ」ためのアドレナリンβ2 作用が重要なことは、次の点からも言えます。アドレナリンとノルアドレナリンのα作用（末梢血管収縮作用）およびβ1 作用（心収縮力増強）はほぼ同じですから、
アドレナリンのα作用（末梢血管の収縮）とβ1 作
用（心臓の収縮を強化）が重要なら、ノルアドレナ
リンもアナフィラキシーに効くはずです。しかし実際は全く無効です。だからノルアドレナリンにはな
いβ2 作用こそが重要であることが明瞭です（図２）。
この点についても、日本のアナフィラキシーガイ
ドライン[5,6] は、書き方が極めてあいまいです。

心停止後にアドレナリンを使用しても無効
マスト細胞による脱顆粒が進んだ状況では、循環状態をほとんど改善しない[21-24]ということも、「元を絶つ」ことの重要性を示しています。
アナフィラキシーで死亡の原因となるのは、もともとの反応が数分以内に起こるなど超重篤例である

註２：危機に際して体はアドレナリンやドパミンを出して対処するが、体に過酷な興奮や闘いが続くと、体の各部位の虚血を招く。そのため、刺激を受ける受容体を減らして闘い続けないようにする。これをダウンレギュレーション（down regulation)という。高校生までの 50 分授業 10 分
休み（最近は大学でも採用）は、ストレスの持続で体に虚血性の損傷をつくらないための工夫として合理的である。

4

[14]、メトプロロール１例[31]です。これらβ遮断剤は、観察研究からステロイドの再重症化防止は明瞭

アドレナリンのβ2 作用を阻害しませんから、アナフィ

日本のガイドライン[5,7]だけでなく、世界アレルラキシーで活性化されたマスト細胞のβ2 受容体を介ギー機関（WAO）のガイドライン[7]でもステロイ

してアドレナリンは十分に効果を発揮します。

ドの位置づけは高くありません。しかし、WAO が経過をよく検討すると、全例でアドレナリンの使用引用したレビュー論文[27]を、詳細に点検したとこが不適切でした。うち 3 例[14,29,30]は造影剤使用直後

ろ、ステロイドは無意味と結論付けていた論文のデに血圧低下し、そのうち 1 例[14]は 2 分後に心停止がータ[28]は、むしろステロイドが再重症化を防いで生じた超劇症例でした。アドレナリンを静注して、一いたことを如実に示していました。

旦は心拍が再開、もしくは血圧が一旦上昇しています。

図３：ステロイドはアナフィラキシー再増悪を防止

しかし、2 例[14,30]は 10～15 分間にアドレナリンを３アンプル（1mg×３）静脈注射が必要でした。１例[29]は、5 分後には昇圧効果が消失したとしています。
アドレナリンの効果持続時間は静注した場合、数分以内と極めて短いため、これら症例では、絶対に持続点滴が必要です（註３[32-35]）。ところが、３例とも持続点滴をしていません。２例[14,30]では、ノルアド
レナリンやドパミンが持続点滴されただけで（註４[36,37]）、再度血圧低下をきたしたためにグルカゴンが使用されたものです。

発症から 8 時間以上入院を要したアナフィラキシ

註３：イソプレナリンの効果持続時間は３分程度だが[32]、アドレナリンの効果持続時間は、それよりも短い[33]。また、通常のアナフィラキシーでは、アドレナリンの筋肉注
射では５～10 分後に効果のピークがあり、40 分程度は持続する[5,34]。しかし動物実験の結果から、いきなり心停止
する超重篤例では、筋注や皮下注は効果がなく、1 回の静注の効果は一時的で、持続点滴をしなければ効果がない[35]。

ーはきわめて重篤なアナフィラキシーで、240 人中ステロイドを使用していなかったのは１人だけでした。したがって、重症化の要因はステロイド以外だったと考えられます（もともと重篤であったことが重要でしょう）。

註４：１例[14]では、その後アドレナリンを持続点滴しているが、0.02~0.08μg/kg/分と、重篤例に対する推奨用量（0.3～0.45μg/kg/分）[36,37]に比べて極めて少ない。いずれにしてもアドレナリンの使い方が不適切であった。なおこの例は発症から少なくとも２時間はステロイドが使われておらず、グルカゴン注射時期と、遅れて使用されたス
テロイドの効果が発現してきた時期が一致したものと推察される。

一方、８時間未満で退院した（比較的軽症と考えられる）アナフィラキシー292 人中、ステロイドが使われていた 277 人(95％）では、再重症化は８人（３％）だけでしたが、ステロイドを使っていなかった 15 人（５％）では４人（27％）が再重症化していました。ステロイド不使用による再重症化の危また、１例[29]では、アドレナリン１mg 静注後５～

険度は 12 倍でした（図３）[28]。

10 秒後に血圧は 80 まで上昇したので、効果はあった

グルカゴンはβ遮断剤使用例にも不要のですが５分後に消失したため、効果が短いのはβ遮断剤のためと判断され、すぐにグルカゴンが静注されアドレナリンとステロイドの適切使用こそ重要
β遮断剤を用いている人における難治性アナフィラました。しかしこれも約 30 分後には無効になったためキシーで、グルカゴンが推奨されています[5-8]。しかにグルカゴンを持続点滴して血圧を維持できた、といし、世界的に認知されつつあるこの方法は、わずか１うものでした。アドレナリンを持続点滴なしでは、ア

例ずつ２件の症例報告[29,30]が根拠です。このほか、

ナフィラキシーが悪化するのは当然です。
もう１例[31]は、気管支喘息のために、抗インター

日本語の文献も含めてもう１例ずつ[14,31]、合計４件

ロイキン-5 モノクローナル抗体のメポリズマブを使用の症例報告が検出できました。
それらを詳細に検討したところ、４例ともすべて、後のアナフィラキシーでした。アドレナリン 0.3mg をβ遮断剤は心選択制、すなわちβ1 選択性のβ遮断剤で３回筋肉注射し、途中でメチルプレドニゾロン 125mgした。アテノロール 2 例[29,30]、ビソプロロール１例を静注して、ようやく、血圧が 186/118、心拍 77/分と5

改善しました。ところが、なおも喉が閉まる感じを訴ンなどの神経遮断剤(抗精神病剤）と併用禁忌になってえたために、グルカゴンが使われたものです。

いましたが、最近、アナフィラキシーの場合は禁忌でこのメポリズマブは、血中濃度がピークに達するのなくなりました[40]。

が静脈注射でも２～３時間、皮下注射なら５日程度か

抗精神病剤の過量中毒・循環虚脱型ショックの際にかり、半減期が 20 日前後と極めて長い（添付文書）。

は、アドレナリンは現在も併用禁忌です。実際に症例そのため、抗原刺激が引き続き起こり、喉頭の閉塞感報告が最近でもあります[41,42]。これは、大量の神経が持続するなどアナフィラキシー症状が持続したと考遮断剤がアドレナリンのα作用に拮抗し、さらには、えられます。それに、血圧も心拍もβ遮断剤による影

アドレナリンのβ2 作用によって筋肉の血管が拡張す

響は全く考えられない値（血圧 186/118）でした。

るために血圧が下がるからです。この場合は、β2 作用

結局、β遮断剤の使用のために難治であったというのないノルアドレナリンを使わなければいけません。

４例は、全例、アドレナリンやステロイドの使い方がしかし、通常量の抗精神病剤を使っている人がアナ

よくなかったために難治になっただけで、アドレナリ

フィラキシーになった場合は、ノルアドレナリンは無ンとステロイド剤を適切に使っていれば（註４）、グル

効です。どうしてもアドレナリンが必要ですし、常用

カゴンは全く不要の例ばかりでした。

量程度の神経遮断剤ではアドレナリンを使っても逆説
的血圧低下はまず起こりません。ただし、気道の閉塞

グルカゴンはβ遮断剤過量にも補助的にすぎないはなくなり、呼吸困難はないのに、血圧の戻りだけがグルカゴンは、アドレナリンとは異なる部位に作用

よくない場合には、ノルアドレナリンが必要になる場

して、細胞内でエネルギーのもとになる c-AMP を増や合もありうるかもしれません。

し、アドレナリン様の作用をし、マスト細胞や血管平実地臨床では滑筋、心筋にも作用します[38]。しかし、β遮断剤過量状態に対しても、基本的な治療剤は、アドレナリン

アナフィラキシーに対する治療の原則を、英国のガやイソプレナリン、バゾプレッシンであり、グルカゴ

イドライン[8,43]を一部修正して表２に示します。

ンは、補助的な意味しかありません[39]。

アナフィラキシーは、薬剤による重篤な害反応でまして、中毒用量ではない通常量のβ遮断剤、特にす。不適切な治療では救命できない場合があります

β1 選択性のβ遮断剤は、アドレナリンのβ2 作用にはが、適切な治療をすれば死亡を回避できます。

拮抗しないので、アドレナリンとステロイド剤を適切

アナフィラキシーは、適切に速やかに診断し、直に使用すれば、グルカゴンは必要がありません。

ちにアドレナリンを注射し、引き続きステロイドを

抗精神病剤使用中でもアドレナリンを使用

忘れずに使用しましょう。

アドレナリンは以前、ハロペリドールやリスペリド

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