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ニッケル触媒鈴木カップリング反応技術の開発
箭野裕

一Nickel−Catalyzed Suzuki Coupling Reactions of Aryl Chlorides withArylboronic Acids

Hirokazu YANO

We have developed a technique for Suzuki coupling reactions of aryl chlorides with arylboronic acids using
Nickel−catalysts. Screening of the catalyst candidates showed that a ternary catalyst NiCl2−TMEDA−PPh3 wasefficient in the reactions. The best result was achieved when the reaction was carried out in dioxane at reflux
temperature in the presence of NiCl2(TMEDA)−PPh3 and K2CO3. This Ni−catalyst gave asymmetric biaryls fromboth aryl chlorides and arylboronic acids in good to excellent yields, regardless of their substituents being
electron-withdrawing or electron-donating. The catalyst, which in inexpensive and easy to handle, can be used foraryl chlorides that would require costly and atypical ligands for Palladium catalysts, which in turn isadvantageous because its metallic residue from the reaction products is easy to eliminate.

広い基質適用範囲を有することである ３，４）。課題と

1．はじめにしては、パラジウム触媒が高価であること、安価で入遷移金属錯体を触媒に用いる炭素−炭素結合形成反手容易なクロル原料を利用するには、高価で特殊な配応は、有機合成化学における最も基本的且つ重要な反位子が必要であること ５，６）、製品中からのパラジウ応の一つである。その中でも有機金属と有機ハライドム残渣の除去が困難なことが挙げられる。とを利用するクロスカップリング反応の進歩は著し

これら課題に対して、パラジウム触媒と比較するとく、これらを駆使することにより有機ハロゲン原料か報告例は圧倒的に少ないが、安価なニッケル触媒で代ら広範囲の有機ファイン製品の合成が可能である。

替する研究も報告されている７−13）。ニッケル触媒の特近年、最も広く用いられているクロスカップリング

徴としては、アリールクロライドやアリールスルホネ

反応は、1981年に鈴木、宮浦らにより報告された鈴木ートなどのパラジウム触媒では利用困難な原料が使用カップリング反応１）と考えられる。本反応は、パラできること、触媒が安価であること、触媒金属残渣のジウム触媒と塩基存在下にアリールハライドとアリー除去が容易なことが挙げられる。しかしながら、活性ルボロン酸とをクロスカップリングさせるものであや収率の面では改善の余地を大きく残しているのが現り、医農薬、電子、機能材料分野で有用な非対称ビア状である。
我々は、非対称ビアリールを製造する一つの方法とリール類が収率良く得られることから、工業的にも多２）用されている 。本カップリング反応の長所は、原料して、安価で簡便なニッケル触媒による鈴木カップリとなるボロン酸が容易に得られ、水や空気に安定で取ング反応技術が開発できれば工業的製法として有用でり扱い易いこと、カップリング反応の収率は高く、幅あると考え検討に着手した。

（ 33 ）

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2．実

験

［1］機器

一方、ニッケル−アミン錯体を触媒に用いた例は、1999年のLeadbeaterらによる、NiCl（NEt23）
2 やNiCl 2（bpy）で鈴木カップリング反応が進行したのが最初で触媒探索及び反応条件検討には、Radleys社製ある10）。クロスカップリング体の収率は中程度であっ

Carousel reaction stations（PR98030 ／ 12 Place

たが、アミン配位子でも反応が進行したのは大変興味

Carousel Reaction Station with Reflux Head）を使用し深い。
我々はニッケル触媒による鈴木カップリング反応技た。ガスクロマトグラフィー分析には、SHIMADZU術を開発するにあたり、工業的に入手容易で取り扱い社製GC−17Aを使用した。

やすい2価のニッケル塩と安価なアミン配位子をベー［2］実験方法スとする触媒系の構築に取り組んだ。アミン配位子は、代表的な実験操作を以下に示す。反応操作は全て窒ホスフィン配位子と異なり、金属イオンから配位子の素雰囲気下で行った。乾燥した30mL反応管に、アリ反 結 合 性π＊ 軌 道 へ の d 電 子 の 流 れ 込 み （π−b a c kールクロライド、アリールボロン酸、塩基、ニッケルdonation）が無いため、強固に配位させるには二座化合物、配位子、脱水溶媒を仕込み、所定温度で攪拌配位子が良いと考えた。そこで二座アミン配位子とした。反応終了後、室温まで放冷し、残存した塩基をし て 代 表 的 な T M E D A（ N ， N ， N ， N

希塩酸で溶解させた後、酢酸エチルで抽出した有機層Tetramethylethylenediamine）に着目した。

−を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層をn−

検討はScheme１に示す4−Chlorotoluene（1a）とDodecane又はCyclododecaneを内部標準物質とするガ

Phenylboronic acid（2b）との鈴木カップリング反応

スクロマトグラフィー分析により、クロスカップリン

において、各種ニッケル化合物にTMEDAを添加してグ体の生成量を決定した。

行った。尚、塩基にはK2CO3、溶媒にはTHFを用いて還流条件で12時間反応させた。結果をTable１に示す。

3．結果と考察［1］触媒探索（1）ニッケル−アミン−ホスフィン触媒
近年、Fig.１に示したニッケル−ホスフィン錯体やニッケル−アミン錯体を触媒に用いて、アリールクロライドとアリールボロン酸との鈴木カップリング反応が進行することが報告されている７−13）。
ニッケル−ホスフィン錯体を触媒に用いた例として

まず2価のNiCl2又は0価のNi（cod）2にTMEDAをニッ

は、1996年の宮浦らによる、NiCl2（dppf）からBuLiでケルに対して3当量添加して検討したが、クロスカッ発生させた0価のNi（0）（dppf）で鈴木カップリング反応プリング反応はほとんど進行しなかった（Entry 1、4）。

７）が進行した報告があり 、これまでにいくつかのニッ
ケル−ホスフィン錯体触媒が提案されている

8，9，11 −13）。

一般に触媒活性種であるNi（0）は、高活性であるが、非常に不安定で壊れやすく、触媒寿命が短いことが知られている8）。その対策として追加配位子を添加している場合が多い 8，11，12）。我々の触媒系でも発生したNi（0）（tmeda）が不安定なために失活してしまい、反応が効率的に進行しなかったと考え、ニッケルに対して3当量のPPh 3を追加配位子として加え反応を試みた。
その結果、クロスカップリング体3aの収率は77％と大きく改善することがわかった（Entry 2）。本結果からNiCl2−TMEDA−PPh3からなる3元系触媒による効果が示唆された。
次にこの効果を確認するための検討を行った。
NiCl2にPPh3のみ添加した場合は、反応が進行しないことからTMEDAの添加効果が確認できた（Entry 3）。

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ーの炭素数及び窒素上の置換基の影響を見た。
TMEDAよりスペーサーの炭素数が少ないアミンの場
合、PPh 3の添加の有無に関わらず反応は進行しなかった（Entry 1、2）。スペーサーの炭素数が4以上の場合も同様であった（Entry 11、12）。これはNiCl2への二座配位が困難になったためと考えられる。一方、炭素数が3の場合には、TMEDAの場合より若干収率は低下したが反応は進行した（Entry 9、10）。
次に窒素上の置換基の影響を確認するために、メチル基をエチル基、フェニル基にかえて検討したが、反応はいずれも全く進行しなかった（Entry 5−8）。本結
果も立体障害の影響で錯体が上手く形成されなかったことに起因すると考えられる。TMEDAを最適二座アミン配位子とした。
（3）NiCl2（tmeda）錯体の合成触媒として効率的に機能させるため、NiCl（tmeda）
2
同様に、Ni（cod）2とPPh3の系に、TMEDAを添加した錯体の合成を行った14，15）。結果をScheme２に示す。

場合は87％と高収率でクロスカップリング体3aを与窒素雰囲気下、黄色の無水塩化ニッケルと等モル量のえたが、TMEDAを添加しない場合には18％と低収率

TMEDAを脱水メタノール溶媒中で加熱還流させた。

であった（Entry 5、6）。さらにNiCl2（PPh3）2錯体で反応後、ろ過して得られた緑色固体を少量のメタノーも同様の検討を行った。NiCl2（PPh3）2にPPh3を添加しルで洗浄した。引き続き、ヘキサン溶媒中で攪拌処理ても反応は進行しないのに対して、TMEDAを添加しし、ろ過して減圧乾燥することでNiCl2（tmeda）錯体た場合には収率が大きく改善した（Entry 7−9）。これを淡緑色粉末として定量的に得た。これまでに本錯体ら一連の検討から、Ni（0）−TMEDA−PPh3が触媒活性をクロスカップリング反応へ適用した例は無い。以後種として働き、反応が進行していると考えている。

は本錯体を用いて検討を行った。

（2）二座アミン配位子の探索
本触媒系における最適アミン配位子を検討した。結果をTable２に示す。TMEDAをベースに、スペーサ［2］反応条件検討（1）追加ホスフィン配位子
本触媒系における追加ホスフィン配位子の影響を検討した。結果をTable３に示す。不安定なNi（0）（tmeda）の安定化には、単座のPPh3が最も良く（Entry 5、7−9）、使用したニッケルに対して3当量が最適であった（Entry 1−6）。一方、二座ホスフィンのDPPE、DPPP、DPPFの場合はPPh3に及ばなかった（Entry 10−12）。
（2）溶媒本触媒系における溶媒の影響を検討した。結果をTable４に示す。溶媒としてはTHF、Dioxane、CPMEなど環状エーテル系が良く、Dioxaneの場合には反応温度を上げることで収率の改善が見られた（Entry 1−4）。Tolueneのような芳香族炭化水素系でも（ 35 ）36

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Table５に示す。THF溶媒中、塩基としてはK 2CO 3、K3PO4が良い結果を与えた。塩基性と溶解度が大きいほど収率は増加する傾向にあった（Entry 1−4）。但し、K 2CO 3、K 3PO 4よりも塩基性の強いCs 2CO 3、NaOH、NaOBu−tを用いた場合には低収率となった（Entry 5−7）
。塩基による触媒失活が原因と考えられる。

反応は進行したが、収率はやや低下した（Entry 5）。
一方、DME、DMF、NMP、BuOHなどの極性の強い（4）触媒量の低減

溶媒中では全く反応が進行しなかった。溶媒和によるNiCl2（tmeda）−PPh3の触媒量低減を検討した。結果触媒の活性低下が原因と考えられる（Entry 6−9）。塩をTable６に示す。THF還流条件では、収率の観点か基の溶解度が大きく、触媒への配位の影響が少ない溶

らNiCl2（tmeda）は5mol％必要であった（Entry 1−4）。

媒が有効と考えられる。

そこで反応温度をDioxane還流条件まで昇温して検討したところ、NiCl2（tmeda）の触媒量を1mol％まで低減しても高収率でクロスカップリング体3aが得られることが分かった（Entry 5−8）。Entry 6を最適条件とした。
［3］触媒比較
ニッケル−ホスフィン触媒との比較を行った。結果をTable７に示す。弱塩基のK2CO3を用いる本検討条
件において、NiCl2（PPh3）2−PPh3やNiCl2（dppf）−PPh3では反応が進行しなかった（Entry 1、2）。一方、
NiCl2（dppp）−PPh3、NiCl2（dppe）−PPh3では中程度の収率でクロスカップリング体3aを与えた（Entry 3、4）。
さらにNiCl2（dppe）−PPh3の場合、NiCl2（tmeda）−PPh3と同様に、Dioxane還流条件にすることで、触媒量を1mol％まで低減でき、収率は91％まで向上した（Entry 5）。
本結果から、新たに開発したNiCl2（tmeda）−PPh3触媒は、従来のニッケル−ホスフィン触媒と比較して、（3）塩基同等以上の活性を有していると考えられる（Entry 4−

本触媒系における塩基の影響を検討した。結果を7）。

（ 36 ）

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またアリールボロン酸のオルト位にエトキシカルボニル基を有する場合には反応はほとんど進行しなかった。この場合、立体障害に加え、トランスメタル化により生成したNi（Ⅱ）中間体が、近傍のカルボニル基による配位を受けて安定化され、還元的脱離が律速となったためと考えられる（Entry 15）。

［4］基質適用範囲
各種置換基を有するアリールクロライド及びアリールボロン酸を用いて、NiCl2（tmeda）−PPh3触媒の基質適用範囲について検討した。結果をTable８に示す。
アリールボロン酸及びアリールクロライドのパラ位に、電子供与性又は電子求引性のいずれの置換基を有する場合にも、1mol％ NiCl2（tmeda）−3mol％ PPh3触媒で対応するクロスカップリング体3が65−95％と良好な収率で得られた（Entry 1−3、5−14、16）。
一方、アリールクロライドのオルト位にメチル基を有する場合には、立体障害の影響で反応速度が低下したため、収率良くクロスカップリング体3dを得るには触媒量の増加とK2CO3より塩基性の強いK3PO4が必要であった（Entry 4）。ニッケルはパラジウムよりイオン半径が小さいため、ニッケル触媒系ではパラジウ
ム触媒系よりも立体障害の影響を強く受けると考えられる。

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TOSOH Research ＆ Technology Review Vol.53（2009）［5］推定反応機構

還元的脱離には配位子が嵩高い方が有利である。二一般的な鈴木カップリング反応の触媒サイクルとし座アミン配位子により、還元的脱離に有利なシス型にて は 、 ア リ ー ル ハ ラ イ ド へ の P d（ 0 ）の 酸 化 的 付 加

固定されているが、TMEDA配位子では嵩高さが不十（Oxidative addition）、塩基によって活性化されたアリ分なため還元的脱離が遅いと考えられる。ここで添加ールボロン酸とハロゲンとのトランスメタル化したPPh3により、通常の4配位中間体からの還元的脱（Transmetallation）、生成物であるビアリールの還元離ではなく、熱力学的に有利な5配位中間体を経由す的脱離（Reductive elimination）の3ステップを経るもることで還元的脱離が促進されていると推定している。のとされている。最後の還元的脱離によりPd（0）が再つまり二座アミン配位子効果としては、①酸化的付16）生し、触媒サイクルが形成される 。ニッケル触媒で加に有利な反応性の高い屈曲形を与える、②還元的脱も同様の触媒サイクルで進行すると考えている。

離に有利なシス型に固定する、PPh 3添加効果として本ニッケル触媒系での詳細な機構は明らかではないが、推定機構をScheme３に示す。NiCl2（tmeda）錯体

は、①不安定なNi（0）種の安定化、②還元的脱離の促進と考えている。

は、まずアリールボロン酸、塩基、熱条件によってNi（0）（tmeda）へ還元される（アリールボロン酸ホモカップリング体が生成）。発生したNi（0）（tmeda）は、二4．まとめ座アミン配位子により金属上の電子密度が高められ、本研究では、非対称ビアリールの合成法として、工さらに酸化的付加に有利な屈曲形をとることで高い反業的にも幅広く利用されているパラジウム触媒鈴木カ応性を有しているが、非常に不安定な活性種であるとップリング反応に対して、ニッケル触媒を用いた技術考えられる。ここで追加配位子として添加したPPh 3開発を行った。その結果、NiCl2（tmeda）とPPh3からが速やかに安定化に寄与し、Ni（0）（tmeda）−PPh3が生なるニッケル−アミン−ホスフィン3元系触媒が本反成すると推定している。続いて酸化的付加、トランス応に有効であることを見出した。
本ニッケル触媒は、パラジウム触媒では高価で特殊メタル化、還元的脱離を経てクロスカップリング体を与える。

な配位子を必要とするクロル原料に対しても適用可能であり、安価で取り扱いも容易である。また製品中からの触媒金属残渣の除去が容易などの利点を有している。触媒活性の点では、パラジウム触媒には及ばない部分も多く残されており、今後さらなる触媒改良により改善されることを期待する。

5．引用文献１）T. Yanagi，N. Miyaura，A. Suzuki，Synth.

Commun.，11，513（1981）
２）鈴木、ファインケミカル、2006年5月号、35、16（2006）
３）A. Suzuki，H. C. Brown， Organic Syntheses via
Boranes : Volume 3 Suzuki Coupling （2003）
４）鈴木、ファインケミカル、2006年5月号、35、5（2006）
５）A. F. Littke，C. Dai，and G. C. Fu，J. Am. Chem.

Soc.，122，4020（2000）
６）A. F. Littke，C. Dai，and G. C. Fu， Angew.

Chem. Int. Ed.，41，4176（2002）７）S. Saito，M. Sakai，and N. Miyaura，Tetrahedron Letters， 37（17），2993（1996）（ 38 ）

東ソー研究・技術報告 第53巻（2009）８）S. Saito，S. Oh−tani，and N. Miyaura， J. Org.

Chem.，62，8024（1997）９）A. F. Indolese，Tetrahedron Letters，38（20），3513（1997）10）N. E. Leadbeater and S. M. Resouly，Tetrahedron，55，11889（1999）11）K. Inada and N. Miyaura， Tetrahedron ，56，8657 （2000）
12）V. Percec，G. M. Golding，J. Smidrkal，and O.
Weichold， J. Org. Chem.，69，3447（2004）13）Z−Y. Tang and Q−S. Hu， J. Org. Chem .，71，2167（2006）14）E. K. Barefield，A. M. Carrier，D. J. Sepelak and
D. G. Van Derveer，Organometallics，4，1395（1985）
15）L. Sacconi，I. Bertini and F. Mani，Inorg. Chem.，
6，262（1996）16）N. Miyaura，A. Suzuki，Chem. Rev.，95，2457（1995）

著者

氏名 箭 野 裕 一
Hirokazu YANO
所属 南陽研究所
ファインケミカルグループ
副主任研究員（ 39 ）

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