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第 23 巻１号 2008（平成 20）年１月 28 日発行

昭和 61 年７月４日第三種郵便物認可（毎月１回 28 日発行）

1Jan. 2008 Vol.23 No.1

１．曝露の影響を考えるための基本：２×

オセルタミビル（タミフル）
と異常行動

２表の見方

廣田班データを適切に解析すれば有意な関連，10 歳未満も浜

表１に，薬剤など，健康に影響を与え六郎 *る物質が健康状態（イベント発生）に影平 成 19 年 度 第 5 回 安 全 対 策 調 査 会

い．したがって，この値は意味がある 3）．

響を与えているかどうか，その関連を評（2007 年 12 月 25 日開催）において公表

このように，当センターにおいて正し

価する基本的な分類方法を示した．疫学されたタミフル関連の研究結果の大部分

い方法で再計算した結果によれば，タミ的評価方法の基本中の基本であり，２×は，それ以前の作業班で報告された内容

フルにより異常行動が増加することを示

２表，あるいは４分表と呼ばれる．

であり，本誌 2007 年 12 月号 1） でその問していると判明した（『薬のチェック』
3）

速報版 No101 ）．

題点を指摘した．

曝露要因の「あり・なし」で分けて，イベントの発生を前向きに見て比較する

当日，大規模疫学調査（主任研究者：

適切な解析方法はどのようなものか，のがコホート調査であり，イベント発生

廣田良夫大阪市立大学大学院教授）（以下

廣田班の解析方法の誤りは何なのか，適割合，Ａ /（Ａ＋Ｂ）とＣ /（Ｃ＋Ｄ）を「廣田班」調査）の第一次予備解析結果

切な解析方法による結果はどう解釈すべ比較する．本件でも，タミフル処方の有が報告された 2）．あくまでも第一次予備きであるのか．改めてこの問題点につい

無でイベント（異常行動）の発生を前向解析結果であり最終結果ではないとしなて考えたい．

きに調査しているので，短期間である

がらも，タミフル服用群が非服用群に比が，一種のコホート調査とみなすことがべてかえって異常行動が少なかったといできる．

う結果が公表された（非服用群 22％，服一方，症例対照研究では，イベントの用群 9.7％，オッズ比 0.382；95％信頼区
間 0.338-0.432，p<0.0001）．
しかし，この結果は，これまでの研究

表１：関連を検討するための２×２表（４分表）
イベント（従属変数）

結果と矛盾し，いかにも不自然である．
NPO 法人医薬ビジランスセンター（薬のチェック）においてその原因について検

曝露要因 ( 独立変数）なし

討したところ，解析方法に根本的な欠陥
3）（誤分類）があることが判明した ．
そこで，適切な方法で解析した結果，タミフルが処方された場合，処方されない場合に比較して有意に高頻度に異常行動を起こした．最も低く見積もった場合
でも，オッズ比 1.37（95％信頼区間 1.181.58，p=0.0000192），最 大 で オ ッ ズ 比2.56（95％信頼区間 1.83-3.61）であった．
「事故につながったり，他人に危害を与えたりする可能性がある異常な行動」
は「重症異常行動」と定義されたが，そのオッズ比は 1.70（95％信頼区間：0.76− 3.79，p=0.19）であった．全異常行動が有意であり，重症異常行動については有意ではないものの，オッズ比の値そのものは，全異常行動のオッズ比よりも高*NPO 法人医薬ビジランスセンター

あり

合計

あり

なし

A

B

合計
A+B

C

D

C+D

A+C

B+D

A+B+C+D

コホート調査では曝露要因「あり・なし」別にイベント発生割合， Ａ／（Ａ＋Ｂ）とＣ／（Ｃ＋Ｄ）を比較する．一方，症例対照研究では，イベントの「あり・なし」別に，曝露要因保有の割合すなわち，Ａ／（Ａ＋Ｃ）とＢ／（Ｂ＋Ｄ）を比較する．オッズ比はいずれの場合も，（A × D）／（B × C) である．この
表の見方の前提として最も重要なことは，比較しようとする２群が比較可能な２群であるかどうかである．
誤分類すると，比較できない 2 群ができるため，本来の結果と異なってくる．

アドフィード9
アルミニウム含有貼付剤
8
イソニアジド11
インターフェロンα10インターフェロンβ-1b12
インフリキシマブ
11
エタネルセプト
12MS温湿布
9オセルタミビル
1,12
カトレップ
9
カルボプラチン9
グレープフルーツ
12
クロミプラミン11

サリドマイドシクロスポリン
シプロフロキサシン
シルデナフィル
シロスタゾール
スコポダームセフトリアキソン
タミフル
チタン含有貼付剤
ニコチネルTTS
ニトロダームTTS
パクリタキセルバンコマイシン

目

11
11
10
11
12
8
9
1
9
9
8
9
9

BCG
10
ビスホスホネート
10
フルコナゾール
11
ペグインターフェロン 10
ミノサイクリン
12
ミルタックス9
メトホルミン11
メドロキシプロゲステロン 12
メルカプトプリン11
リシノプリル
10
リバビリン
10
ロチゴチン
8

次

オセルタミビル（タミフル）と異常行動………………………………………………………………… 1
オセルタミビル（タミフル）の脳中移行に関する訂正とその解説…………………………………… 7
アルミニウム含有貼付剤：熱傷のリスク………………………………………………………………… 8
ＣＡＰＳＵＬＥ……………………………………………………………………………………………… 9

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第 23 巻１号 2008（平成 20）年１月 28 日発行「あり・なし」別に，曝露要因保有の割（毎月１回 28 日発行）

図１：全経過における異常行動の有無の記入欄（患者家族用）

合すなわち，Ａ （/ Ａ＋Ｃ）とＢ （/ Ｂ＋Ｄ）
を比較する．
オッズ比はいずれの場合も，（A × D）/（B × C）
である．
このような２×２表，あるいは４分表の作成過程において，最も注意すべきことは，コホート調査でも，症例対照研究
でも，比較しようとする２群が，比較が可能な２群であるかどうかである．背景や出所が明らかに異なる２群ができるよ
うではいけないし，イベントの採用の時期をはじめ，その条件が同一であることを確認する必要がある．比較できないものを誤分類すると，分母と分子が本来のものと異なるため，結果が全く異なってくるからである．
２．廣田班第一次予備解析結果のデータの構造今回公表された廣田班の調査は，横田班が調査計画を立て，2007 年の調査が開始され，途中で廣田班に受け継がれたものである．
異常行動の有無は，患者家族による全経過における異常行動の有無のチェック（図１）と，異常行動を起した時間を時間軸の右側にチェックすることにより判明する（図２）．
一方，タミフルに関しては，医師による処方のチェックと，患者家族による服用時間のチェック
（図２）のみである．患者家族による全経過での服用有無の記入はされていない．
記入方法の基本は上記のとおりである．その結果，全経過において異常行動があっても異常行動を起した時間の記入がない例，タミフルが処方されたが服用（時間）が記入されていない例が存在しうる．
また，タミフルを服用後に異常行動を起こした例だけでなく，タミフル服用前に異常行動が出現した例が存在する．タミフルが処方され異常行動が出現したが，いつ異常行動があったのか不明な場
合もあり，それは服用（時間）の記入がある場合もない場合にも存在した．
そうした状況を細かく分類し，それぞれに該当する人数を，廣田班の一次予備解析報告には記載している．一般にも分かり易く書き直したものを表２に示した．
タミフル処方群の，異常行動を起した
時間の記入もれは（c+e）（/ a 〜 e 合計）＝
179/1196（15.0％）と求めることができ

図２：患者家族が記入する経過観察調査票（記入例）

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第 23 巻１号 2008（平成 20）年１月 28 日発行（毎月１回 28 日発行）

タミフル服用例とタミフル非服用例（他

表２：廣田班で得られたデータの構造
異常行動あり

タミフル処
方の有無

処方あり

区分

人数

合計

区分

人数

人数

(b）タミフル服用前に異常行動(f) 服用記285
入有
171

5953 7109

常行動の発症割合が比較できるデータでタミフルと異常行動の関連検討のための２×２表（１）に示す．
必要な数値（Ａ 1，Ｂ 1，Ｃ 1，Ｄ 1）

32 (g) 服用無
8 記入

528

(h) 異常行動時間記入(j) いずれ
227
もなし

1931 2192(i) 異常行動時間記入なし

34(e) 服用無記入，異常行動時間不明

薬剤服用例）における，薬剤服用後の異ある．そのデータ構造の基本を表３-1：

700(d) 服用無記入，異常行動時間記入

処方なし

異常行動なし(a）タミフル服用後に異常行動(c）服用記入有，異常行動時間不明

568を，表２の記号を用いて表した．この表中には，x1 や x2 で表したように，表 2

異常行動の有無は，患者家族による全経過における異常行動の有無のチェックと，異常行動を起したの数値からは求められない数値がある．
したがって，表３-1 のような理想的な，タミフル服用の有無別，タミフル（ある時間をチェックすることにより判明する．
全経過において異常行動があっても異常行動を起した時間

いは他薬剤）を服用後の異常行動発症割の記入がない例があり，時間の記入もれは約 15％である．
一方，タミフルに関しては，医師による処合は求められない．

方のチェックと，患者家族による服用時間のチェックのみである．患者家族による全経過での服用有無の記入はされていない．
したがって，服用（時間）無記入は，服用しなかった場合と，服用してが記入漏れとがありうるが，この調査で区別は不可能である．
廣田班公表データを用い，医薬ビジランスセンター（薬のチェック）で再構成．

（2）次善の方法（タミフル服用有無別

表３− 1：タミフルと異常行動の関連検討のための２×２表（１）
薬剤＊服用後の異常行動

タミフル服用

各セルに相当する値
合計

A1=a

も不可能
つぎに次善の方法として，タミフル服
用の有無別の，全経過における異常行動
発症割合が比較できるかどうかを見てみ

なし

あり

A1

B1

A1+B1 C1=h ＋ i-x2の表中にも，y1 や y2 で表したように，表

なし

C1

D1

C1+D1 D1=j-x3

2 の数値からは求められない数値があB1=f-x1＊この場合の薬剤は，タミフル服用群ではタミフル，タミフル非服用群ではタミフル以外の薬剤である．
もし全く何も服用していないなら，タミフル服用群における最初の診察から１回目のタミフル服
用までの平均時間を求め，その時間以降の異常行動をイベントとするべき．

表３− 2：タミフルと異常行動の関連検討のための２×２表（２）

タミフル服用

全経過の異常行動発症割合比較：表 3 − 2）あり

全経過の異常行動

合計

ると，これも不可能である（表３-2）．こる．したがって，表３-2 のような次善の方法でも異常行動発症割合は求められない．

各セルに相当する値（3）可能なのはタミフル処方有無別全A2=a ＋ b ＋ c ＋ y1

経過の異常行動発症割合比較（表３−３）

ありなし

B2=f ＋ y2

最も明確に定義され，2 群で比較可能

あり

A2

B2

A2+B2 C2=h ＋ i ＋（d+e-y1)

な数値が得られるのは，表３-3 の方法で

なし

C2

D2

C2+D2 D2=j ＋（g-y2）

ある．この方法では，もともとタミフル

本来調べたいのは，上記の関係のうち，さらにタミフル服用後（もしくは非服用群の他薬剤服用後にが処方された全員をタミフル処方群と生じた異常行動であるが，収集されたデータから，そうしたデータを抽出することは不可能である．
タミフル服用か非服用かの分類による数値を求めることができない（確実な D1 の値すら求められない）．
したがって，確実に D の値が決まる（２）の表の D2 を選ばざるを得ない．

し，処方されなかった全員を非処方群と表３-3：タミフルと異常行動の関連検討のための２×２表（３）
全経過の異常行動

タミフル処方合計

して，異常行動発症者の割合を比較する方法である．
一旦，処方あるいは非処方が決定した

各セルに相当する値

後，処方群で服用したかどうかが明瞭で

A3=a ＋ b ＋ c ＋ d ＋ e

ない例が存在するため，処方群全例を分母にして異常行動の発症割合を求め，非ありなし

B3=f ＋ g

あり

A3

B3

A2+B2 C3=h ＋ i

なし

C3

D3

C3+D3 D3=j

D2
（タミフル処方なし，異常行動なし =j）が決まれば，それに対応する「異常行動あり」は，C2（h+i）である．
「タミフル処方なし」に対応するのは，「タミフル処方あり」だから，A2（タミフル処方あり，異常行動あり）は，A2=a+b+c+d+e であった．
この考え方により，タミフル処方群と非処方群を比較するのが最も適切である．

処方群と比較する．タミフル非処方群といっても，タミフルが処方されていないだけであり，他に薬剤は処方されている
例がほとんどであろう．いわば，タミフ
ル以外の薬剤のみの処方群である．
（4）タミフル非処方群にも薬剤非服用

る．タミフル非処方群の異常行動を起し

３．タミフルと異常行動の関連検討のたた 時 間 の 記 入 も れ は i/（h+i）＝ 34/261

めの方法（廣田班データを用いて）（13.0％）でありほぼ同じである．

（1）薬剤服用後異常行動のタミフル服薬剤処方群中にも，薬剤服用前に異常行

用有無別比較の 2 × 2 表作成（表 3 −１）動が発症する例や，薬剤非服用例が存在が理想的だが不可能

しうるはずである．それらいわば，早期服用（時間）無記入には，服用しなかった場合と，「服用したが記入漏れ」とがありうるが，この調査で区別は不可能である．

3

イベントが発症する
したがって，そうしたタミフル以外のタミフルと異常行動の関連を検討する

発 症 薬 剤 非 服 用 イ ベ ン ト（EEWOD：

ために，最も求めたい適切なデータは，

early event without drug），あ る い は，

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第 23 巻１号 2008（平成 20）年１月 28 日発行

単なる薬剤非服用イベント（EWOD：

す．

（毎月１回 28 日発行）比較した相対危険やオッズ比よりも高く

event without drug）である．これらは，したがって，両群に同程度に含まれなるはずである（分母は同じで分子が同いずれにしても薬剤とは全く無関係である，薬剤非服用イベント（EWOD：event

割合小さくなるため）．しかし，絶対リるから，両群に同程度含まれていること

without drug）を両群から減じて求めた

スク増加（もしくは絶対リスク減少），つになる（ただし，タミフル処方群と非処

理想的な表 3-1 の服用の有無別，薬剤服まり，「処方群のイベント発症割合−非方群とで，インフルエンザの症状の程度

用後の異常行動の発症割合の相対危険や処方群のイベント発症割合」は異ならななど背景因子が同程度であったとの仮定

オッズ比は，これらを含むタミフル処方

い．

が必要である）．図３に，その関係を示

群と非処方群（主に他薬剤処方例）とをしたがって，タミフル処方群と非処方群（主に他薬剤処方例）の比較は，タミ

図３：全経過における異常行動の有無の記入欄（患者家族用）

フルの影響を過小評価することになっても，過大評価になることはないので，検定の障害にならない．
また，絶対リスク増加が変わらないということは，ＮＮＨの計算にも影響しないのである．
４．服用（時間）記入なし例の問題点
表２におけるタミフル服用（時間）無記入の例（d，e，g）の扱いには，かな

異常行動早期発症例は，タミフル処方群にも非処方群にもいるはずだが，タミフル非処方群の異常行動発症例は，時期の区別がされていないため，タミフル処方群 (b) のように除くことができない．

り注意を要する．仮に，タミフル服用（時間）無記入の例が独立した群として

表４：服用記入有無，処方なし群別異常行動発症割合の比較

存在すると仮定して，表４に示した．
この群の異常行動の発症割合は，タミ

異常行動

タミフル
処方の有無
服用の有無

人数

％

人数

人数

群よりもさらに小さい（p<0.001）．一方，

１．処方あり服用確実

1156

16.3

5953

7109

タミフル服用（時間）無記入の割合は，

40

7.0

528

568

異常行動なし群に比し異常行動あり群で１＋２．処方あり

1196

15.6

6481

7677

３．処方なし

261

11.9

1931

2192

あり

２．処方あり服用無記入 *オッズ比

１ vs ２

2.56

１ vs ３

1.44

２ vs ３0.56

１＋２ vs ３

1.37

合計

なし

1.83-3.61
95％信頼区間

フル服用群はもとより，タミフル非処方

極端に少ない（8.1％対 3.3％，p<0.001）とみることもできる．いずれにしても，タミフル服用（時間）無記入群はタミフル
服用例とは異質である．

1.24-1.66

しかしながら，タミフル服用（時間）0.39-0.80

無記入を「タミフル非服用」とするわけ

1.18-1.58にはいかない．異常行動を起した子では* タミフルが処方されたが，服用 ( 時間 ) が記入されていない例．この群の異常行動の発症割合は，タミフル服用群はもとより，処方なし群よりもさらに小さい．
一方，服用無記入の割合は，異常行動なし群に比し異常行動群で極端に少ない（8.1％対 3.3%) とみることができる．タミフル服用無記入例はタミフル服用例とは異質な群ではあるが，「タミフル非服用」とするわけにはいかない．異常行動を起した子では異常行動のなかった子よりも，タミフル服用した場合の記入もれが少なくなる可能性があるからである．
したがって，この点からも，タミフルの処方の有無別に集計するのが妥当である．
廣田班公表データを用い，医薬ビジランスセンター（薬のチェック）で解析．

異常行動のなかった子よりも，タミフル

表 5：廣田班データを用いたタミフル処方群と非処方群における異常行動出現割合の比較

５．タミフル処方群と非処方群との比較

タミフル処方

全年齢
１０代
１
０歳未満

異常行動

2323 199

重症異常行動 2237
異常行動

40 0.58 2046
8.6 951

14 0.63 910
26 0.56 1136

この点からも，タミフル処方の有無別に集計するのが妥当であるといえる．

（1）全年齢，全異常行動例の分析
群と非処方群の異常行動発症割合を計算
した．表５にその結果をまとめて示し
た．

0.19

インフルエンザ患者の異常行動は，タ7.7 1.13 0.85-1.49

0.40

ミフル非処方群（主に他薬剤処方例）で3 0.33 1.90 0.55-6.64

0.30

7 0.34 1.70 0.76-3.79
735354 997 18.6 1241 188 15.1 1.28 1.08-1.52

重症異常行動 4669

可能性があるからである．したがって，この点に留意しながら，タミフル処方

オッズ比

P値
対象 異常
対象 異常
オッ ９５％信
％
％
（ｎ）行動
（ｎ）行動
ズ比 頼区間
7677 1196 15.6 2192 261 11.9 1.37 1.18-1.58 0.000019

重症異常行動 6906
異常行動

タミフル非処方を服用した場合の記入もれが少なくなる

4 0.35 1.58 0.53-5.36

0.00410.39

全年齢における異常行動の NNH ＝ 27，10 歳未満では NNH ＝ 29 であった．処方群と非処方群で背景に偏りがないと仮定した場合，タミフルを服用した 27 人中 1 人，あるいは，29 人中１人が，タミフルだけのために異常行動を生じたといえる .
廣田班公表データを用い，医薬ビジランスセンター（薬のチェック）で解析．

は 11.9％（2192 人 中 261 人），一 方，タミフル処方群では 15.6％（7677 人中 1196
人）に異常行動が発症した．非処方群に対するタミフル処方群の異常行動発症
オッズ比は，1.37（95％信頼区間 1.181.58，p=0.0000192）．
異常行動の NNH（Number Needed to（毎月１回 28 日発行）

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第 23 巻１号 2008（平成 20）年１月 28 日発行

Harm）は 27 であった．NNH（異常行動）=27 の意味は，「27 人がタミフルを服用

表６：小児を対象としたタミフルの治療目的ランダム化比較試験における嘔吐の危険度 （1 日目と全経過の比較）

すると 1 人がタミフルのために余分に異症状

常行動を発症する」ということである．
なお，この 27 人に 1 人という数は，タ
ミフル処方群と非処方群（他薬剤処方群）との間に重大な偏りがないことを前提にしている．それを前提にすると，純粋に5プラセボ (n=517) タミフル（n=515）

オッズ比

数

％

数

％

(95% 信頼区間）

嘔吐（1 日目）

16

3.1

51

9.9

3.4 (1.9-6.1)

嘔吐（2 日目以降）

32

6.2

26

5.0

0.8 (0.47-1.4）

嘔吐（全体）

48

9.3

77

15.0

1.7 (1.2-2.5）

NNH
15
18

2 日目以降はタミフルとプラセボ群の嘔吐の割合に全く差がない．したがって，全経過におけるオッ

タミフルによって生じる異常行動の発症

ズ比の増加（1.7）は，もっぱら 1 日目の嘔吐の増加（オッズ比 3.4）に帰することがわかる．

割合と考えることができる．

新薬承認情報集（p395）のデータから，医薬ビジランス研究所で解析．

（2）10 歳未満でも有意に異常言動が増

比は 1.90 であった（表５）．この場合も未使用者に２分の１ずつ振り分け，タミ

加

統計学的には有意な関連とはいえない

フル使用開始区間の発症者は全てタミフ

全年齢のデータと 10 代のデータから，が，タミフル処方群で異常行動の報告がル服用者と仮定して累積発症割合を計

10 歳未満の異常行動の発症割合を計算

なされにくくなる可能性を考慮すると，算）による累積発症割合は 8,9），タミフル

することができる．タミフル非服用例で本来のオッズ比はより高い可能性があ

未使用時の 8.9％に対して，タミフル使は 15.1％（1241 人中 188 人）であった．

る．

用例では 14.3％，オッズ比は 1.7（p ＝一方，タミフル処方群では 18.6％（5354

なお，タミフル服用前など早期異常行

0.006）であった（NNH=19）．

人中 997 人）に発症した（表５）．非処動発症例を両群から同じ割合で除くと，また，タミフル使用例において異常言

方群に対するタミフル処方群の異常行動

オッズ比は，全年齢の重症異常行動では動が最も高頻度に発症すると考えられる

発 症 オ ッ ズ 比 は，1.28（95％ 信 頼 区 間

2.0（0.66-6.2），10 代で異常行動全体でインフルエンザ発症初日昼の終了時点で

1.08-1.52，p=0.0041：表５）であった．10

は，1.2（0.87-1.7），10 代の重症異常行

見ると，未使用時は 0.9％に対して，タミ

歳未満における NNH も 29 であり，全年

動は，2.4（0.4-13.68）と計算でき，統計

フル使用例では 3.1％であった（オッズ比

齢をほぼ同じであった．

学的には有意でないものの，いずれも，

3.3）．初日終了時点では，非使用時には早期発症例を含めたよりも違いが大きく

5.1％，タミフル使用例では 9.5％であっなった．

た，オッズ比は 1.9（p<0.002）であった

10 歳未満で有意であったというこの事実は，タミフル使用禁止措置が，10 歳
代だけでなく，10 歳未満にも必要である

またこれらのデータは，全年齢の異常（NNH=23）．

行動全体の有意な発症増大と同じ傾向に

初日の午後における発症を，タミフルあり，異質性の全くないデータである．

服用確実例（午前に服用済み）の正午〜（3）重症異常行動に関しても異質性の

単に発症数が小さいために統計学的に有18 時における発症と，未服用例として同ないデータ

意にならないだけであり，関連がありう

時間まで未服用例における発症の割合にると考えておくべきデータである．

限ってみると，異常言動のオッズ比は約ことを示す．

廣田班の調査では，軽症の異常行動

4.1（最大は幻覚の 12.1）であった 5,8,9）．

（異常言動を含む）を広範囲に収集しているが，そのうち「事故につながったり，

６．タミフル処方群と非処方群の 1 日目

ケースシリーズにおいて，その 80％以上

他人に危害を与えたりする可能性があるの差はより大きいだろうが服用１〜２回後に発症していること

異常な行動」が「重症異常行動」と定義され，別に集計されている．
そこで，重症異常行動に限ってタミフル処方群とタミフル非処方群（他薬剤処全経過を通じても，タミフルを処方さと，よく一致している．

れなかった場合に比較してタミフルが処

また，7 日齢のラットの実験 10a,b,c）でも，方された例では，異常行動が 1.37 倍で投与１回目で大部分が呼吸抑制から突然あった．

死している．

方群）で比較した．全年齢では，非処方

タミフル処方後の精神神経症状（特にさらに，ランダム化比較試験の結果で群 0.34％（2046 人中 7 人）に対し，タミ

異常行動）のケースシリーズの解析 4） ,も，嘔吐に関して初日と２日目以降の発フル処方群は 0.58％（6906 人中 40 人），

突然死例のケースシリーズの解析 5），異症割合をタミフル群とプラセボ群で比較オッズ比は 1.69 であった．割合の差は

常行動 ･ 事故死例のケースシリーズの解が可能である．これは，小児のインフル

統計学的には有意ではないが，異常行動析 5） などの結果から，こうした短期突発

エンザの治療のランダム化比較試験をい全体よりもむしろオッズ比が高い傾向に型反応は，その約 80％以上が１〜２回のくつか合わせたものである 10a）．全経過あった（表 5）．

服用で生じている．

では，オッズ比は 1.7（95％信頼区間 1.2-

10 代では，異常行動全体は，非処方群

2006 年 11 月に公表された横田班の調2.5）であったが，初日だけをみると 3.4

が 7.7％（951 人中 73 人）に対し，タミ

査結果では，全体では，タミフル未服用（95％信頼区間 1.9-6.1）２日目以降は差

フル処方群では 8.6％（2323 人中 199 人）

時の異常言動の累積発症割合が 10.6％にがなかった（表６）．

で，両群に差はなかった（オッズ比 1,13）

対して，タミフル服用時の累積発症割合

以上，これまでの成績で示されている（表５）．一方，10 代における重症異常が 11.9％，ハザード比 1.16（95％信頼区

ように，廣田班の全経過における異常行

行動は，非処方群が 0.33％（910 人中 3

間 0.90-1.49）と報告されている 6,7）．

動の発症割合のオッズ比が 1.37 であっ人）に 対 し て，タ ミ フ ル 処 方 群 で はしかし，当センターによる最もリーズ

たということは，非特異的な早期発症例

0.63％（2237 人 中 14 人）で あ り，統 計

ナブルと考えられる解析方法（タミフル

や 2 日目以降の発症例（他の薬剤の影響

学的には有意の差はないものの，オッズ

使用開始区間の人数をタミフル使用者とがあり得る）などを除いて，タミフル服

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第 23 巻１号 2008（平成 20）年１月 28 日発行

まちがった解析をしている．

表７− 1：廣田班一次予備解析２×２表の値

疫学の専門家である廣田教授が，この

異常行動

タミフル

（毎月１回 28 日発行）

合計

あり

なし

あり

700

6481
（5953+528)

7181

なし

546
（227+34+285)

1931

2477
（227+34+1931+285)

ような疫学の基本的間違いをするはずがないが，どうしてこのような単純かつ基本的な間違いを犯すに至ったのか検証されなければならない．

700 は a，
（227+34+285) はそれぞれ h ＋ i ＋ b，（5953+528) はそれぞれｆ＋ g，1931 は j の数字である

８．廣田班は，解析結果を至急訂正し公

表７− 2：廣田班一次予備解析２×２表の値表すべきである

異常行動

タミフル

合計

あり

なし

あり

a

ｆ＋ g

a ＋ｆ＋ g

なし

h＋i＋b

ｊ

h ＋ i ＋ｊ＋ b

廣田班の解析には重大な誤分類が主に３つある．第１の誤りは，タミフルが処方され服用したが，服用前に異常行動を発症した「早期発症例」(b：285 人 ) を「タミフル」群から除き，タミフル非処方群か
らそれに相当する数を減じなかったことである．
第２の誤りは，「早期発症例」(b：285 人 ) を，本来異質な非タミフル非処方群の分母と分子に加えたこと（しかも，加えた異常行動発症２８５人は，タミフ
ル非処方群の異常行動発症 261 人より多い）．
第３の誤りは，タミフル非服用者が多数いるはずのタミ
フル服用 ( 時間）
無記入例のうち，異常行動なしの例（g：528 人）を，
「タミフル」群の分母に加えたことである．
この結果，タミフル群の分子が過小，分母が過大となり，タミフルなし群の分母が倍増以上となり，タミフル群の異常行動の割合が極端な過小評価となった．
廣田班公表データを用い，医薬ビジランスセンター（薬のチェック）で再構成．

厚労省は，25 日の調査会に先立ち，数
日前にマスメディアに対して，廣田班の第一次予備解析結果を「タミフル使用者の頻度が非使用に較べて有意に低い」と，さも確定的な結果であるかのように発表した．これを受けて，25 日夕方５時〜 7
時開催の調査会に合わせてマスメディア
各社は報道内容を用意した．その結果，
NHK を筆頭に，「タミフル服用群の方が非服用群よりも，異常行動の割合が低かった」との趣旨で各社が報道した．
厚労省担当官は，事前の記者会見で，用１〜２回目数時間以内における異常行

第２の誤りは，そうしてタミフル処方

有意に低くなる理由として，「早く解熱動のみを集計した場合には，おそらく，群から除いた「早期発症例」（b：285 人）するからタミフル群に異常行動が少なく

これよりは相当高いオッズ比となることを，それに相当する数を減じるどころなる」ということまであげていたという．

が強く推察される．

か，本来異質な非タミフル非処方群の分

廣田班長は，25 日の第５回調査会にお母と分子に加えている．しかも，ここでいて，「この結果を最終報告ととらない

７．廣田班の３つの大きな間違い：処方群

加えた異常行動発症 285 人は，タミフルように」と，繰り返し発言していたのだの早期発症者を非処方群に入れる誤分類

非処方群の異常行動発症 261 人よりも多が 11），このギャップはどう説明できるのなどいのである．

だろうか．

では，廣田班の第一次予備解析ではど第３の誤りは，タミフル非服用者が多本来，この調査は，タミフルと異常行のような方法を使って，服用群が非服用数いるはずのタミフル服用（時間）無記

動との因果関係を深め，10 代だけでな群の半分という結果を導き出したのであ

入例のうち，異常行動なしの例（g：528

く，10 歳未満についても使用禁止の措置

ろうか．

人）を，「タミフル」群の分母に加えたをとるべき根拠となるはずであった．

その最大の間違いは，３つの誤分類でことである．

ところが，厚生労働省が，この調査がある．廣田班第一次予備解析報告書 2） のタミフル服用（時間）無記入例の中の本来持っている意味とは全く逆の結果を13 ページ下段の表「全症例 [ タミフル×

一部はタミフルを服用したが服用（時間）公表し，マスメディア各社が流した．タ

異常行動 ]：実データ」のデータは，表７-を記入し忘れたと考えられるが，その大ミフルとの因果関係を深めるどころか，

1 のようになっている．

半は，タミフルを服用しなかった例と考逆に，因果関係に否定的な印象を国民に

第１の誤りは，タミフルが処方されタえるべきである．したがって，タミフル

与えてしまった．逆の結果を示すデータ

ミフルを服用したが，服用前に異常行動

服用群の分母に入れることはできない．

に基づいて，本来禁止措置を広げるべきを発症した「早期発症例」（b：285 人）

ところが，これを分母に加えている．こ

判断をしない方向に誘導する役割をしたを「タミフル」群から除き，タミフル非の誤りは第１と第２の誤りほど大きな影のである．

処方群からそれに相当する数を減じな響ではないものの，結果に影響を与える

かったことである．

基本的な間違いである．

第一次予備解析とはいえ，小児の全年齢で異常行動との関連が認められ，10 歳

２-（4）項において，図３を用いて詳これら３つの重大な誤りの結果，タミ未満についても有意な関連が認められ述したように，タミフル非処方群（他薬フル群の分子が過小，分母が過大となた．国は「因果関係が否定的」とした段

剤のみ処方群）にも，早期発症薬剤非服り，タミフルなし群の分母が倍増以上と階でも 10 代について「原則禁止」とし用イベントなど，薬剤非服用イベント

なり，タミフル群の異常行動の割合が極たのであるから，関連が認められた段階

が，タミフル処方群同様に発症する．し端な過小評価となったものである．

では「全面禁止」とし，10 歳未満についたがって，服用前に異常行動を発症した

このように，もともと処方群の分子をても「全面禁止」の措置を広げるべきで「早期発症例」（b：285 人）を「タミフ抜いて（タミフル非処方群でない）それある．今回のデータは，そうすべき根拠

ル」群から除くならば，タミフル非処方らの子を，タミフル非処方群に入れ，処となる重要なデータである．研究班（廣群からも，それに相当する数を減じる必方されても服用しなかった子を処方群の田班）解析結果を至急訂正し，速やかに要があるが，そうしなかった．これが第分母に加えるという，疫学調査では基本

正しい解析結果を公表すべきである．

一の誤りである．

的にしてはいけない誤分類をするという

また，調査会において改めて訂正デー

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タに基づきその意味を吟味し，未成年者「全面使用禁止」とすべきである．
もちろん，突然死の害についても忘れてはならない．また成人も，幼児と同様，突然死の危険は大きい．成人にも禁止とし 5,12），承認取り消し，回収が必要である 12）．
参考文献
１）浜六郎，
オセルタミビル（タミフル）の害−作業班に開示された因果関係を示唆する知見について．TIP「正しい治療と薬の情報」
22（12）：136-138，2007
２）インフルエンザ随伴症状の発現状況に関する調査研究（分担研究者：廣田良夫 大阪市
立大学大学院医学研究科公衆衛生学教室教授） 第 1 次予備解析結果
http://www.mhlw.go.jp/shingi/2007/12/
dl/s1225-7y.pdf
３）浜六郎，タミフル薬害：1 万人調査で有意の関連，10 歳未満も，『薬のチェック』速報
http://npojip.org/sokuho/080114-all.html
４）浜 六郎，ＦＤＡは異常行動とタミフルとの関連を実質的に認め警告，ＴＩＰ「正しい：108-110，2006
治療と薬の情報」 21（11）http://www.tip.gr.jp/pdf/2006/2006_11.

pdf５-a）オセルタミビルの害−主要な２タイプとその発症機序の考察（1），ＴＩＰ「正しい治：121-127，2007
療 と 薬 の 情 報」，22（11）http://npojip.org/sokuho/TIP_v22_no11.
pdf５-b）オセルタミビルの害−主要な２タイプ
ＴＩＰ「正しいとその発症機序の考察（2），： 131-138，
2007
治 療 と 薬 の 情 報」，22（12）http://npojip.org/sokuho/TIP_v22_no12.
pdf
５-c）
上 記 の 訂 正 記 事 http://npojip.org/
sokuho/080110.html#seigo1
６）厚生労働科学研究費補助金平成 17 年度分
担研究報告書，「インフルエンザに伴う随伴
症状の発現状況に関する調査研究」（主任研
究者：横田俊平横浜市立大学教授）http://
www.mhlw.go.jp/topics/2006/10/dl/tp102
0-2.pdf
７）藤田利治 平成 17 年度「インフルエンザに伴う随伴症状の発現状況に関する調査研究」（主 任 研 究 者：横 田 俊 平），2005/2006 年
調査：補足集計（2007 年 4 月 19 日）
８）浜 六郎，タミフルは初日昼（初回服用後）に異常言動を起こす（その１）
厚労省研究班報告書とＦＤＡ報告を正しく読めば因果関Ｔ Ｉ Ｐ「正 し い 治 療 と 薬 の 情係 は 明 瞭，
： 110-116，2006 http://www.
報」，21（11）tip.gr.jp/pdf/2006/2006_11.pdf
９）浜 六郎，タミフルは初日昼（初回服用後）

オセルタミビル（タミフル）の脳中移行に関する訂正とその解説
浜六郎 *本誌 2007 年 12 月号（p131-137）の「タミフルの脳中移行について」の記載の誤りを訂正します．

に異常言動を起こす（その２）
厚労省研究班報告書とＦＤＡ報告を正しく読めば因果関
係 は 明 瞭，Ｔ Ｉ Ｐ「正 し い 治 療 と 薬 の 情：127-131，2006 http://www.
報」，21（12）tip.gr.jp/pdf/2006/2006_12.pdf
10-a）リン酸オセルタミビル（タミフルドライシロップ）新薬承認情報集
http://211.132.8.246/shinyaku/g0201/11/
5303990_21400AMY00010.html?
10-b）リン酸オセルタミビル（タミフルカプセル）新薬承認情報集
http://211.132.8.246/shinyaku/g0012/
07/53039900_21200AMY00238.html?
10-c）タミフルカプセル 75（予防）の資料（薬承認情報集）
http://211.132.8.246/shinyaku/g0407/
g040703/index.html?
11）
NPO 法人医薬ビジランスセンター（薬のチ ェ ッ ク），タ ミ フ ル 検 討- 安 全 対 策 調 査
会：突然死無視！多数の因果関係を示す証
拠を全て無視，『薬のチェック』
速報 No99，
http://npojip.org/sokuho/071226.html
12-a）
タミフルは 10 代だけでなく全年齢で禁止 に！ 『薬 の チ ェ ッ ク』速 報 No79
（2007.3.21）
http://npojip.org/sokuho/070321.html
12-b）タミフルの承認取り消し・回収を要望『薬のチェック』速報 No80（2007.3.26）

変化体タミフル，太字の下線部が，訂正箇所である．
表７（p133）の第２項
訂正前（誤）：
２．
ＯＴは脂溶性のため脳中に移行するが，血液- 脳関門（ＢＢＢ），とくに排【解説】

タにある．2007 年 12 月 10 日にメーカー

出トランスポーター機能が正常なら，

１．タミフルは通常状態では，内皮細胞が訂正したが，それ以前のデータによれ

低い濃度に留まる．ＯＣＢは非脂溶性まで入り排出される

ば，未熟ラットではタミフルの脳中濃度のため，基本的には脳中に移行しない．

訂正前の記事は，一旦脳中に移行したが血中濃度の 400 倍にも達し，成熟ラッ

未変化体オセルタミビル（ＯＴ）が，排トでも血中濃度と同程度の濃度になって出トランスポーターによって脳外に排出いた．

訂正後（正）

される，との趣旨で記載した．しかし，この現象を説明するためには，一旦脳

２．
ＯＴは脂溶性のため，血液- 脳関門（Ｂ排出トランスポーターは，血液- 脳関門

中にタミフルが移行する必要があると考ＢＢ）である毛細血管内皮細胞内に移である毛細血管内皮細胞の，血液に接す

えた．しかしながら，訂正されたデータ

行するが，内皮細胞の血液側細胞膜にる側の細胞膜にあるため，通常状態で脂によれば，血中濃度に対する脳中濃度の存在する排出トランスポーター機能が溶性の未変化体オセルタミビルが，一旦割合は最高でも（未熟ラットで）80％，

正常なら，脳内にはほとんど移行せず入り込むのは，毛細血管の内皮細胞内で成熟ラットでは 8.2％であった．この現低い濃度に留まる．ＯＣＢは非脂溶性ある．そして，排出トランスポーター

象なら，通常状態においてタミフルが脳のため，基本的には脳中に移行しな（P- 糖タンパク）が排出するのは，内皮中に一旦移行する必要はない．

い．

細胞内に入り込んだ未変化体オセルタミ

データが訂正されたことによって，メビルであり，これを内皮細胞外に排出すーカーのデータと，他の研究者によるタる，というのが正確である（なお，この

ミフルの脳中移行に関するデータがほぼ

基本的な訂正箇所は上記であるが，関点に関しては，２月に発売予定の，浜六一致してきた．また，血液- 脳関門とし連する他の部位についても以下のとおり郎著『やっぱり危ない タミフル』（株）ての毛細血管内皮細胞内と脳への移行な訂正する．

金曜日発行に詳述した）．

ど，タミフルの挙動が矛盾なくスムーズ

その他の訂正箇所に説明できるようになった．そしてさら４. タミフル服用後に生じた反応の発症機

２．メーカーによる脳中濃度訂正で全てには，TIP 誌 12 月号（p136-137）で述序の現象が矛盾なく説明可能に

べたように，脳中濃度と反応（死亡率や（1） 服用１〜 2 回の後に生じる突発型

有症状割合）との相関係数もより大きくの突然死や異常行動の機序，なった．

第１および第２段落（p124）

筆者が当初，タミフルが脳内に一旦移行するのではないかと推察した最大の原訂正前（誤）：

因は，メーカーが当初公表していたデー【主な訂正箇所】*NPO 法人医薬ビジランスセンター

なお，「ＯＴ」はオセルタミビル = 未

インフルエンザ時の高サイトカイン状
態ではヒト肝カルボキシエステラーゼ

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第 23 巻１号 2008（平成 20）年１月 28 日発行（毎月１回 28 日発行）

（HCE-1）の活性が低下し，オセルタミビ

訂正前（誤）：

ル（OT：未変化タミフル）が血中に高７ＯＣＢによりガングリオシドが劣化す濃度になり，濃度勾配により脳中にもよれば細胞膜機能の低下を招き，これは34）伊藤元貢，楠原洋之，杉山雄一ほか，オり多く移行する．

glycoprotein. Drug Metab Dispos.
2007 Oct 16

P-gp の機能低下を招き，脳中に移行

セルタミビルおよびその活性型分子

また，通常は働いている OT の排出ト

したＯＴの脳からの排泄を減少させ，の体内動態を支配する代謝酵素・トラ

ランスポーターである P- 糖タンパク

ＯＴの脳中濃度を上昇させ，その結ンスポーターの解明（第 29 回生体膜

（Ｐ-gp）の活性もインフルエンザ時の高果，遅発型の異常行動，遅発型の突然と 薬 物 の 相 互 作 用 シ ン ポ ジ ウ ム）

サイトカイン状態で低下し，脳中に移行

死，遷延する精神神経症状等を生じう

http://www.pharm.tohoku.ac.jp/˜sout-

した OT を脳外に排出できず，脳中に高る．

atsu/maku29/file/program.pdf

濃度となる．
訂正後（正）

訂正後（正）

改訂後（正）

７ＯＣＢによりガングリオシドが劣化す

33）
Morimoto K, Nakakariya M, Shirasaka Y, Kakinuma C, Fujita T,

インフルエンザ時の高サイトカイン状

れば血管内皮の細胞膜機能の低下を招態ではヒト肝カルボキシエステラーゼ

き，これは P-gp の機能低下を招き，内Tamai I, Ogihara T. Oseltamivir（HCE-1）の活性が低下し，オセルタミビ

皮細胞内に移行したＯＴの排泄を減少（TamifluTM）efflux

ル（OT：未変化タミフル）が血中に高させ，ＯＴの脳中濃度を上昇させ，そthe

濃度になり，濃度勾配により血液- 脳関の結果，遅発型の異常行動，遅発型のglycoprotein. Drug Metab Dispos.

門内（血管内皮細胞内）に多く移行する．

突然死，遷延する精神神経症状等を生2008 Jan；36（1）:6-9. Epub 2007 Oct

また，通常は働いている OT の排出ト

blood-braintransport

barrier

via

at
P-

16

じうる．

34）Ose A, Kusuhara H, Yamatsugu K,

ランスポーターである P- 糖タンパク（Ｐ-gp）の活性もインフルエンザ時の高参考文献（p136）

Kanai M, Shibasaki M, Fujita T, Ya-

サイトカイン状態で低下し，血液- 脳関

改訂前（誤）

mamoto A, Sugiyama Y. P-glycopro-

門内（血管内皮細胞内）に移行した OT33）Morimoto K, Nakakariya M, Shi-tein

を血液中に排出できず，脳中に移行し高rasaka Y, Kakinuma C, Fujita T,

oseltamivir across the blood-brain

Tamai I, Ogihara T. Oseltamivir

barrier.

（TamifluTM）efflux transport at the

Dec 3； [Epub ahead of print]

濃度となる．
表９の第７項（p134）

blood-brain

barriervia

restricts

thepenetrationofDrug Metab Disps. 2007P-

アルミニウム含有貼付剤：熱傷のリスク

図１*Alminium-containing transdermal patches: a risk of burns** Prescrire International 2007； Vol.16: 246.
アルミ層をもつ貼付剤には熱傷のリス製剤）の添付文書の警告は妥当なもので

クがあり，特に AED（自動体外除細動ある．しかし，同様な警告を外層支持体器）を用いた蘇生操作の過程や検査のたにアルミニウムを使用していない貼付剤

めに強力な磁場に置かれた患者が被害をにまでも拡大する必要はない．これはニ被ることがある．したがって，AED で

トログリセリン自体の化学的性状による体外から強力な電気ショックを与えた現象ではなく，あくまでもアルミニウム

り，MRI 検査を行う必要がある場合に（金属）に起因する電気的現象だからであは，注意が肝要である．

る．

熱傷予防のための注意が必要

除細動時のリスク

MRI

ムを用いた貼付経皮製剤が，幾種類か市という複数の報告がある 8-10）．

フランスでは外層支持体にアルミニウ
販されている．ニトロダーム TTS（ニト

胸部に貼付剤を貼った患者に AED を

強磁性体の金属は MRI のように強力行った場合，発煙や火花，破裂音を伴っな電磁場周辺では MRI 装置に激しく引

ログリセリン製剤）やスコポダーム TTSた爆発がみられたという報告はいくつかき寄せられるため，患者を傷つけること（スコポラミン製剤），ロチゴチン #（日本ある 1-3）．ある患者ではⅠ度の熱傷が観がある 4）．

では未承認のドパミン・アゴニストを含

3）

MRI 装置の中で生じる電磁波は，電流察された ．

む貼付剤）などである．（註ｂ）

同様な症例は，ニトログリセリン軟膏

によって体内に埋め込まれた金属性の装つけている貼付剤に導電性物質が含まや電極用のジェルでも報告されてい置を発熱させることがあるため，これられていないと確実に言える場合以外は，

る 1,2）．これらの場合，爆発性の現象は中を装着している患者にとって MRI 検査

MRI 検査の前に全ての貼付剤を外してに含まれる添加剤の導電性によるものでが禁忌であることも当然である 5,6）．

おくべきであり，AED に際しても，状況ある．これらの事故は除細動器の電極と一部の貼付剤に含まれるアルミニウムが許せば貼付剤を剥がしてから除細動を貼付剤のアルミニウム層の間に生じたアは強磁性体ではないが，電気的な発熱導行うべきである 8-12）．検査や除細動が終7）体として作用する ．米国では，アルミ

わったら，貼付剤をまた貼りつけるか貼ニウム含有貼付剤をつけたまま MRI 検

り直すことになるが，その際は，貼付剤査を受けたところⅡ度の熱傷をきたした取り扱いの原則（特に，手洗いや廃棄にーク電流が原因となって起こる

1-3）

ので

ある．
ニトロダーム TTS（ニトログリセリン