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レーザープラズマ駆動高エネルギー電子加速の研究開発
R&D on laser-plasma-driven electron acceleration

テーマ

Theme

量子ビーム物理
Beam Physics

研究分野
Department

Researcher

細貝知直 金 展
T. Hosokai J. Zhan
水田好雄
Y. Mizuta

Y. グー
Y. Gu

中野和美
K. Nakano

レーザー加速、プラズマ、超短パルスレーザー、極短電子バンチ
laser-driven particle acceleration, plasmas, ultra-short pulse lasers, ultra-short electron bunches

キーワード
Keyword高エネルギー加速器、卓上加速器、超高速イメージング、医療、材料、創薬
high-energy accelerators, table-top accelerators, ultra-fast imaging, medicine, materials, drug discovery

応用分野
Application▼

研究開発段階
基 礎

背研究者

実用化準備

応用化景解

高強度レーザーとプラズマとの相互作用で電子を加速するレーザープラズマ加速は従来の高周波加速の1000倍以上の超高加速電場を生成可能であることから、キロメートルサイズの高エネルギー加速器を卓上サイズにまで小型化可能と期待されています。

析概要・特徴Analysis

レーザープラズマ加速器の実現に向けた研究開発と高エネルギー電子ビームの利用開拓を行っています。

技術内容
レーザー航跡場加速はGeV 級の超高エネルギーの電子加速を卓上サイズで実現可能と期待されています。
電子ビームの安定性／再現性、品質、制御性等の粒子加速器としての性能指標の向上がレーザープラズマ加速器実現への大きな課題です。相対論プラズマの挙動と電子加速機構の詳細な理解をベースに、レーザー加速実験を実施し、レーザープラズマ加速器の実現を目指します。同時に、レーザープラズマ加速器ならではのユニークなビームの特徴を利用する新しい研究テーマの開拓も行っています。

開発中のプラズマフースター−5cmiJJGeV級レーザー加速装置

社会への影響・期待される効果
レーザープラズマ加速による高エネルギー電子ビームをドライバーにしたXUV領域の自由電子レーザーの発振を目指して研究開発を進めています。並行して、体内深部ビーム創薬など、高エネルギー電子ビームの新奇応用を開拓しています。

医療Medical43

高エネルギー電子ビーム創薬実験【論 文 Paper】【特 許 Patent】［1］Z. Lei et al., Rev. Sci. Instrum. 95, 015111 (2024).
[2] Z. Lei et al., Prog. Theor.l Exp. Phys. 033J01 (2023).
[3] N. Pathak et al., Phys. Plasmas, 28, 053105 (2021).
[4] N. Pathak et al., Phys. Plasmas, 27, 1033106 (2020).
[5] A. Zhidkov et al., Phys. Rev. Res., 2, 013216 (2020).
[6] Z. Jin et al., Scientific Reports, 9, 20045 (2019).

［1］特許第6873465号「電子ビーム照射装置及び電子ビーム照射装置の作動法」［2］US 10,104,753 B2 (米国)
［3］GB 2559676 B (英国)
［4］特許第6319920号「光導波路形成法」［5］特許第5611699号「電子ビームパルス出射装置」

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50テーマTheme

多剤耐性細菌の情報伝達を阻害する新規抗菌薬の開発
Development of novel antibiotics targeting signal transduction of multi-drug resistant pathogens

生体分子反応科学
Biomolecular Science and Reaction

研究分野
Department

岡島俊英
T. Okajima

内海龍太郎
R. Utsumi

多剤耐性菌、二成分情報伝達系、ヒスチジンキナーゼ
Multi-drug Resistant Bacteria, Two-component Signal Transduction System, Histidine Kinase

キーワード
Keyword

多剤耐性菌感染症治療薬、新規抗生物質
Drug for Infection of Multi-drug Resistant Bacteria, Novel Antibiotics

応用分野
Application▼

研究開発段階基 礎

背研究者
Researcher

実用化準備

応用化

景

既存の複数抗生物質が効かない多剤耐性菌の院内感染あるいは市中での蔓延は、公衆衛生上の大きな問題となっています。これまでの抗生物質が改良されても、新たな耐性菌が直ちに出現する状況にあり、新しいコンセプトによる抗生物質の開発が望まれています。

概要・特徴
細菌の情報伝達系を阻害することによってMRSAやVREなどの多剤耐性菌にも抗菌作用を示す新規な薬剤を開発することに成功しました。

技術内容
細菌の主要な環境応答システムである二成分情報伝達系（TCS）は、細胞膜に存在するヒスチジンキナーゼ（HK）と転写因子レスポンスレギュレーター（RR）から構成されています。HKは環境シグナルに応答して、自己の His残基をリン酸化し、そのリン酸基をRRへ転移します。リン酸化RRは遺伝子発現を制御し、各種の重要な生理過程に関わります。TCSはヒト細胞に存在せず、動植物病原菌の病原性、増殖、薬剤耐性等にも関与するため、抗菌薬の新規かつ重要な標的と考えられています。これまでに我々はHKに特異的に作用する阻害剤を放線菌から発見し、特許化しています。そのひとつwaldiomycin
は、HKの自己リン酸化部位周辺の保存領域に対して特異的に結合します。その結果、MRSA(メチシリン耐性黄色ブドウ球菌)やVRE(バンコマイシン耐性腸球菌)等の多剤耐性菌の情報伝達を阻害して、抗菌作用を示すことを明らかにしました。

社会への影響・期待される効果［1］特許第5686981号

Medical【特 許 Patent】［1］Biomolecules 12 (2022) 1321‑1321［2］Anal. Biochem. 600 (2020) 113765‑113765［3］化学と生物57 (2019) 416‑427［4］J. Antibiot. (Tokyo) 70 (2017) 251‑258［5］J. Gen. Appl. Microbiol. 63 (2017) 212‑221［6］J. Antibiot. (Tokyo). 66 (2013) 459‑64

療【論 文 Paper】

医Waldiomycinは広範なTCSを同時に阻害するため、抗菌特性を示すばかりでなく、同時に薬剤耐性や病原性も抑え込むマルチな機能性をもつ次世代型抗菌薬のシードとなり得ます。

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テーマ

Theme

遺伝子の迅速検査技術
Development of rapid, accurate, and cost effective technology for gene analysis

精密制御化学
Regulatory Bioorganic Chemistry

研究分野
Department

中谷和彦
K. Nakatani

遺伝子、ウイルス、診断
genome, virus, diagnosis

キーワード
Keyword

遺伝子検査キット
diagnosis kit for genetic analysis

応用分野
Application▼

研究開発段階基 礎

背研究者
Researcher

実用化準備

応用化

景

実用的な迅速且つ高精度なウイルス検出を目指し、簡便な遺伝子検出法の開発を行います。

概要・特徴

バイオ

DNAのシトシンバルジに特異的に結合し蛍光を発する低分子リガンド（DANP）を化学修飾したプライマーを用い、特徴的な蛍光強度変化から遺伝子検査を行うヘアピンプライマー
PCR法を開発しました。
遺伝子を迅速、簡便、安価に検査、検出する技術
基本はポリメラーゼ連鎖反応（PCR）を用いる
ウイルスの迅速な確定検査技術としての実用化を検討中

技術内容

Bio

PCRのプライマー3'側にシトシンバルジをもつプライマーを使います。低分子リガンドDANPはシトシンバルジに結合すると蛍光を発します。PCR前はプライマーが大量に有るため、DANPの結合により蛍光強度が高い。PCR が進行するとプライマーのヘアピン構造が解消し、DANPが結合することができず蛍光強度が低下します。PCR前と後の蛍光強度により、PCRの進行（プライマーの消費）度合い、即ち、検査する遺伝子の量や存在の有無が判ります。

社会への影響・期待される効果

医療Medical51

コスト従来比1／10
従来技術に比べて圧倒的な簡便性
ウイルス増殖を待つ必要の無い、初期感染時期での検査が可能【論 文 Paper】【特 許 Patent】［1］Secondary Structure-Inducible Ligand Fluorescence Coupled with PCR, Takei, F.;［1］特開2008‑125425
Igarashi, M.; Hagihara, M.; Oka, Y.; Soya, Y.; Nakatani, K. Angew. Chem. Int. Ed.
［2］特願2010‑054658号
2009, 48, 7822‑7824.
［3］特願2012‑51551号[2] Competitive Allele-specific Hairpin Primer PCR for Extremely High Allele
Discrimination. Takei, F.; Igarashi, M.; Oka, Y.; Koga, Y.; Nakatani, K.
ChemBioChem 2012, 13, 1409‑1412.

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核酸標的低分子創薬基盤技術開発

ThemeDevelopment of research tools and molecules accelerating research toward smallmolecule drugs targeting nucleic acids

研究分野

精密制御化学
Regulatory Bioorganic Chemistry

テーマ

Department

低分子、核酸、DNA、RNA、創薬
small molecule, nucleic acids, DNA, RNA, drug development

キーワード
Keyword

創薬リード創出、スクリーニング技術
drug lead development, screening technology

応用分野
Application▼

研究開発段階基 礎

背中谷和彦
K. Nakatani

研究者
Researcher

実用化準備

応用化

景

ヒトゲノムの３／４を占める非翻訳RNAなど、機能を有する核酸を標的とした低分子創薬に大きな期待が寄せられています。欧米の研究速度に負けない、創薬研究の加速を支援します。

概要・特徴
標的を標識せずに、化合物ライブラリーを混ぜるだけの簡便な「蛍光ディスプレイスメントアッセイ」。
既に創薬企業２社が採用。
表面プラズモン共鳴（SPR）を使った、標的DNA・RNA結合分子の探索技術
世界で唯一無二のハンチントン病（CAGリピート）、脆弱X症候群（CGGリピート）結合分子開発実績

技術内容

蛍光ディスプレイスメントアッセイ（HTS)バイオ１）HTS対応蛍光ディスプ
レイスメントアッセイ
２）疾病関連DNA、RNA
結 合 分 子探 索・開 発技術
３）創薬候補低分子に結合するRNAの探索

Bio

社会への影響・期待される効果

医

核酸を標的とした低分子創薬開発
企業における核酸標的低分子創薬の加速、参入障壁低減［1］PCT/IB2017/054932（平成29年8月12日）他

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Medical【特 許 Patent】［1］Scanning of guanine-guanine mismatches in DNA by synthetic ligands using
surface plasmon resonance assay, Nakatani, K.; Sando, S.; Saito, I. Nat.
Biotechnol.2001, 19, 51 55.
［2］Small-molecule ligand induces nucleotide flipping in (CAG)n trinucleotide repeats,Nakatani, K.; Hagihara, S.; Goto, Y.; Kobori, A.; Hagihara, M.; Hayashi, G.; Kyo, M.;
Nomura, M.; Mishima, M.; Kojima, C. Nature Chemical Biology 2005, 1, 39‑43.

療【論 文 Paper】

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テーマ

Theme

エピジェネティクスの化学的制御に基づいた
医薬品創製
Development of therapeutic agents based on epigenetics
複合分子化学
Complex molecular chemistry

研究分野
Department

研究者
Researcher

エピジェネティクス、阻害剤
epigenetics, inhibitor

キーワード
Keyword

医薬品、生物試験用試薬
therapeutic agents, reagents for biological studies

応用分野
Application▼

研究開発段階基 礎

背鈴木孝禎
T. Suzuki

実用化準備

応用化

景

DNAの塩基配列に依存しないで遺伝子の発現を制御する機構「エピジェネティクス」の異常は、がんなどの疾病に関与する。エピジェネティクスをコントロールする化合物は、抗がん剤などの治療薬として応用することが期待できます。

概要・特徴疾患に関与するエピジェネティックタンパク質の阻害剤を創製し、それらの阻害剤が疾患細胞を正常細胞に変化させることを示しました。

技術内容
標的誘導型合成やフォーカスドライブラリーのスクリーニングなどの独自の創薬手法を用いて、エピジェネティック阻害剤を創製しました。
エピジェネティック阻害剤は、疾患細胞中の異常なエピジェネティクス状態を正常なエピジェネティクス状態に変えることで、疾患細胞を正常細胞に分化させる作用（例：白血病細胞を好中球などの正常細胞に分化させる作用）を示しました。
動物実験（マウスがんモデル、マウスうつ病モデル）においても、エピジェネティック阻害剤は、少ない副作用で、高い治療効果を示しました。

エピジェネティクス制御によるがん細胞の分化社会への影響・期待される効果

医がんは、1981年以降死因の第1位であり、最近では、総死亡数の約3割を占めています。また、認知症の患者数は約500万人ですが、その数は増加の一途をたどり、2025年には730万人に達すると予測されています。さらに、うつ病などの精神疾患の患者数も約500万人であり、精神疾患による自殺者の増加は著しく、それに伴う損失額は年間2.7兆円と推定されています。これらの疾患治療は、喫緊の課題です。
これらの疾患には、エピジェネティクスの異常が関与していることが分かっており、エピジェネティック阻害剤は、これらの疾患の根本治療に役立つと期待されます。

療
Medical53【論 文 Paper】【特 許 Patent】［1］J. Med. Chem. 66 (2023) 15171 15188［2］ACS Med. Chem. Lett. 13 (2022) 1568‑1573［3］ACS Catal. 10 (2020) 5383‑5392［4］J. Am. Chem. Soc. 142 (2020) 21 26［5］J. Med. Chem. 62 (2019) 5844 5862

［1］特許第6238908号［2］特願2018‑08464「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤」［3］特願2019‑106166「KDM5C阻害剤及び抗うつ剤」

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テーマ

Theme

標的タンパク質分解誘導剤の創製
Development of targeted protein degraders

複合分子化学
Complex molecular chemistry

研究分野
Department

伊藤幸裕
Y. Itoh鈴木孝禎
T. Suzuki

プロテインノックダウン、分解誘導剤、ユビキチン
protein knockdown, degraders, ubiquitin

キーワード
Keyword

医薬品、生物試験用試薬
therapeutic agents, reagents for biological studies

応用分野
Application

研究開発段階▼基 礎

背研究者
Researcher

実用化準備

応用化

景

プロテインノックダウン法は、標的タンパク質を分解する新しい技術として注目を集めています。プロテインノックダウン法で用いるタンパク質分解誘導剤は、抗がん剤をはじめとする様々な医薬品として期待されています。

概要・特徴
標的タンパク質を特異的に分解する技術を確立
し、疾患に関連するタンパク質を標的とする種々の分解誘導剤を創製しました。

技術内容
生体内のタンパク質分解機構であるユビキチン̶
プロテアソームシステムをハイジャックし、狙ったタンパク質を特異的に分解する技術を確立しました。
本技術が様々なタンパク質に適応できることを明らかにしました。
神経芽細胞腫や前立腺がんの生育に関与するタンパク質など、種々のタンパク質を分解する分解誘導剤を創製しました。
タンパク質分解誘導剤は、酵素阻害薬などの従来のタンパク質制御化合物とは異なる作用を示します。

社会への影響・期待される効果

Medical［1］Chem. Commun. 58 (2022) 4635 4638.
［2］ChemMedChem 16 (2021) 1609 1618.

療【論 文 Paper】

医

プロテインノックダウン法で用いるタンパク質分解誘導剤は、狙ったタンパク質を特異的に分解し、その細胞内存在量を減らすことができます。病原性タンパク質を標的とする従来の医薬品の多くは、受容体アンタゴニストや酵素阻害薬であり、それらはタンパク質の特定の機能を阻害します。一方、タンパク質分解誘導剤は、標的タンパク質のみを分解するため、特定の機能のみならず、そのタンパク質が持つあらゆる機能を阻害できます。このように、タンパク質分解誘導剤は、これまでの医薬品とは異なる新たな創薬モダリティとして期待できます。実際、本技術ならびに分解誘導剤は世界中の創薬研究で利用されており、その中には臨床研究に進んでいるものがあります。

［3］Chem. Rec. 18 (2018) 1681 1700.
［4］J. Am. Chem. Soc. 132 (2010) 5280 5286.

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テーマ

Theme

多剤耐性菌感染症を克服するための創薬研究
Drug Discovery to Overcome Multidrug-Resistant Bacterial Infections

生体分子制御科学
Biomolecular Science and Regulation

研究分野
Department

Researcher

西野邦彦
K. Nishino

山崎聖司
S. Yamasaki

西野美都子
M. Nishino

田口厚志
A. Taguchi

多剤耐性、化学療法、細菌感染症
multidrug resistance, chemotherapy, bacterial infection

キーワードKeyword

感染症治療
treatment of infection

応用分野
Application▼

研究開発段階
基 礎

背研究者

実用化準備

応用化

景

世界中で抗菌薬で治療することができない薬剤耐性菌による感染症が問題となっている。薬剤排出ポンプは抗菌薬を細菌の中から外へ排出することで、細菌多剤耐性化に関係しています。

概要・特徴
私達の研究室では、抗菌薬を効かせなくする病原細菌について、薬剤排出ポンプの機能と制御機構に着目し、細菌の適応能力を明らかにした上で、新たな感染症治療戦略の開発に取り組んでいます。

薬剤排出ポンプ制御因子による抗菌薬認識

技術内容
ポストゲノム解析を駆使して、これまでに細菌ゲノムに潜む数多くの薬剤排出ポンプと、その制御ネットワークを同定してきました。これらの同定された因子は、多剤耐性を克服する新たな薬のターゲットとして期待されています。さらには、病原性発現と多剤耐性の両方に関与する制御因子の構造を明らかにしました。薬剤排出ポンプや制御因子に対する阻害剤を用いることによって病原性を軽減させながら、細菌の多剤耐性化を抑制する新たな感染症治療が可能になります。

バイオBio医療
Medical55

社会への影響・期待される効果
世界中で問題となっている多剤耐性菌感染症の克服

感染症新規治療戦略の確立【論 文 Paper】［1］Proc. Jpn. Acad. Ser. B Phys. Biol. Sci. 100 (2024) 57‑
67. Changes in the expression of mexB, mexY, andoprD in clinical Pseudomonas aeruginosa isolates.
［2］Front. Microbiol. 14 (2023) 954304. Investigating multidrug efflux pumps associated with fatty acid salt resistance in Escherichia coli.
［3］J. Biol. Chem. 299 (2023) 104892. Functional andstructural characterization of Streptococcus pneumoniae pyruvate kinase involved in fosfomycin resistance.
［4］Antimicrob. Agents Chemother.66 (2022) e00672-22.
Spatial Characteristics of the Efflux Pump MexB Determine Inhibitor Binding.
［5］Front. Microbiol. 13 (2022) 839718. Identification ofBacterial Drug-Resistant Cells by the Convolutional
Neural Network in Transmission Electron MicroscopeImages.
［6］Antimicrob. Agents Chemother.66 (2022) e02392‑21.
Proximal Binding Pocket Arg717 Substitutions in Escherichia coli AcrB Cause Clinically Relevant Divergencies
in Resistance Profiles.

Osaka University SANKEN［7］Front. Microbiol. 11 (2020) 581571. Identification of Genetic Variants via Bacterial Respiration Gas Analysis.
［8］Commun. Biol. 2 (2019) 340. Phylogenetic and Functional Characterisation of the H. influenzae multidrug
efflux pump AcrB.
［9］Nature Commun. 9 (2018) 124. Multiple Entry Pathways
within the Efflux Transporter AcrB Contribute to Multidrug Recognition.
［10］Nature Commun. 4 (2013) 2078. The Crystal Structure ofMultidrug-Resistance Regulator RamR with Multiple Drugs.
［11］Nature 500 (2013) 102‑106. Structural Basis for theInhibition of Bacterial Multidrug Exporters.
［12］Nature 480 (2011) 565-569. Structures of the Multidrug
Exporter AcrB Reveal a Proximal Multisite Drug-Binding
Pocket.
［13］Mol. Microbiol. 59 (2006) 126‑141. Virulence and Drug
Resistance Roles of Multidrug Efflux Systems of Salmonella enterica Serovar Typhimurium.
［14］Science 307 (2005) 864. Bacterial Multidrug Exporters:
Insights into Acquisition of MDR.

56テーマTheme

脂溶性生理活性物質の輸送体の同定と輸送体を標的とした創薬
Discovery of a drug that is targeting a novel lipid mediator transporter
生体分子制御科学
Biomolecular Science and Regulation

研究分野
Department

西毅
T. Nishi

免疫抑制剤、リンパ球、輸送体、阻害剤、脂質メディエーター
immunosuppressant drug, lymphocyte, transporter, inhibitor, lipid mediators

キーワード
Keyword

自己免疫疾患治療、がん転移抑制、感染症治療
treatment of autoimmune diseases, suppression of tumor cells metastasis, treatment of infection

応用分野
Application▼

研究開発段階基 礎

背研究者
Researcher

実用化準備

応用化

景

脂溶性の生理活性物質（脂質メディエーター、ステロイドホルモン、ビタミン等）の細胞内外での輸送機構が様々な細胞機能に必須であることがわかってきました。

概要・特徴
我々は生理活性脂質であるスフィンゴシン１リン酸（S1P）をモデルとして、細胞外への放出輸送体 SPNS2 やMFSD2Bを同定し、これら輸送体の活性を測定する細胞系を開発しました。S1P輸送体の阻害剤はこれまでに無い新しい作用機序で副作用の少ない免疫抑制剤や抗がん剤のターゲットとして有効であると考えられます。
S1Pを細胞内に蓄積する細胞を構築し、そこに輸送体を発現させることで輸送活性を測定できる系を確立しており、この系を用いて阻害剤のスクリーニングが可能です。またこの系は、新しい輸送体や異なる生理活性脂質の輸送系の探索にも応用可能です。

技術内容

バイオ

S1Pはヒトでは免疫細胞の血管移行に中心的な役割を果たします。そのため
S1P 受容体は免疫抑制剤の開発の標的となり、FTY720などの薬が開発されました。しかし、受容体の多様性などから依然として副作用が存在し、S1P受容体の欠損マウスは胎生致死となります。我々はS1Pの細胞外への供給に関わる輸送体を同定し、この輸送体の欠損マウスでは他に顕著な異常を示すことなく、血液中へのリンパ球の移行のみが特異的に抑制されることを見いだしました。このことからこの輸送体の阻害剤がこれまでに無い新しい作用機序で副作用の少ない免疫抑制剤や阻害剤のターゲットになります。測定系が確立しており阻害剤の探索はすぐにでも開始できます。

Bio

社会への影響・期待される効果

医

副作用の少ない免疫抑制剤の実現
トランスポーターオリエンティッドな新しい作用機序を持つ創薬の実現

療【特 許 Patent】［1］Science 323, 524‑527 (2009)［2］J Biol Chem. 286, 1758‑1766 (2011)［3］PLoS ONE 7(6): e38941 (2012)［4］J Lipid Res 57: 2088‑2094 (2017)［5］Sci.Rep. 8 (1), 1‑11(2018)［1］特許第5373346号スフィンゴシン１−リン酸の新規トランスポーター分子

Osaka University SANKEN

Medical【論 文 Paper】

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