浸潤性膵管癌および漿液性囊胞腫瘍(1)I Invasive ductal carcinoma and Serous cystic neoplasms (1)表1膵腫瘍の組織型分類[1]上皮性腫瘍
A.外分泌腫瘍1. 漿液性囊胞腫瘍(腺腫,腺癌)
2 粘液性囊胞腫瘍(腺腫,腺癌)
3 膵管内乳頭粘液性腫瘍(腺腫,腺癌)
4 異型上皮および上皮内癌
5 浸潤性膵管癌:腺癌(高分化型,中分化型,低分化型),腺扁平上皮癌,粘液癌,退形成癌

6. 腺房細胞腫瘍(腺腫,癌)
B,内分泌腫瘍〇.併存腫瘍
消化器系

D. 分化方向の不明な上皮性腫瘍:Solid-pseudopapillary tumor,膵芽腫E. 分類不能F. その他[2]非上皮性腫瘍
血管腫,リンパ管腫,平滑筋肉腫,悪性線維組織球腫,悪性リンパ腫,傍神経節腫,その他

膵臓(6)(「膵癌取扱い規約」第7版,2016より簡略的抜粋)

図11浸潤性膵管癌、 不規則な大小の腺管形成を呈する腺癌

図12像を呈する.弱拡大

拡大

同前•癌細胞周囲に線維性結合組織がよくみられる・ 中他臓器の腫瘍と同等に,膵腫瘍も病理組織学的には多種類由来とされ,そのほとんどが腺癌(優勢像により,高分化型’に分類される.通常,上皮性と非上皮性に大別され,上皮性中分化型,低分化型に亜分類されるものの,これらの混在しは外分泌腫瘍(浸潤性膵管癌など)や内分泌腫瘍などに亜分た状態がよくみられる)からなり(図11),間質浸潤した癌

類され,非上皮性では血管腫,リンパ管腫などがある(表細胞周囲には線維性結合組織の増生が目立つ場合が多い(■1).以下,医学生などの医療系学生や研修医などの若手医師

12)•外科的摘出手術が可能な場合でも, 膵周囲組織への癌などにおいても認知すべき代表的腫瘍のなかから一部の腫瘍浸潤が確認できる例が高率であり,このことが予後不良状況を抜粋し解説する.の一因となっていることはいうまでもない.
漿液性囊胞腫瘍(SCNs)腫瘍•腫瘤の肉眼的割而は特徴

浸潤性膵管癌膵癌の代表的腫瘍であり,消化器癌の約8%程度であるが,近年増加傾向にある.早期発見が困難であることなどから,予後不良の最たる消化器癌とされる.頭部発生が多い.ほとんどの癌は膵管ないしその近辺の上皮細胞300的であり,スポンジ状•蜂の巣状などと称される1013
中年女性の膵体尾部に好発し,病理組織学的には淡明細胞(グリコーゲン豊富)から構成される大小の囊胞の密任からなI

第漿液性囊胞腫瘍・膵体部に腫瘤状領域がみられ(左),その輪切り(割面)は大小の隙間の集簇からなり(右)’スポンジ状・蜂の巣状と表現される.肉眼像図13

章 消 化 器 系

5

膵臓

(6)

図14漿液性囊胞状腺腫・各囊胞はグリコーゲンを豊富にもつ淡明細胞から構成され,異型性は軽度である.中拡大り(図14),大部分は腺腫(漿液性囊胞腺腫)である.しか織への破壊性浸潤や肝転移を呈する漿液性囊胞腫瘍例も報告

L,その組織像が腺腫とおおむね同等であるものの,周囲組されており,腺癌例(漿液性囊胞腺癌)もあるとされている.

301膵管内乳頭粘液性腫瘍,膵腺房細胞腫瘍および膵神経内分泌腫瘍(1)Intraductal papillary-mucinous

neoplasms, Acinar cell neoplasms and Pancreatic neuroendocrine neoplasm (1)消化器系

図15膵管内乳頭粘液性腫瘍•写真左側・膵頭部〜体部に腫瘤がみられる.肉眼像膵臓(6)図17 同前•図15の腫瘤を含む膵組織の横断的割面の肉眼像で,囊胞状拡張を呈する病変と認識できる

図18膵管内乳頭粘液性腺腫•軽度の異型性を伴った腫瘍
腺管の亜乳頭状増生がみられ,膵管内乳頭粘液性腺腫と病理診断される.弱拡大

図19膵管内乳頭粘液性腺癌•拡張性膵管内に乳頭状腫瘤がみられる(の(挿入図:病変部の拡大).肉眼像

膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMNs)従来,膵管内乳頭腫瘍の,乳頭状増生や膵管拡張が目立たない場合も亜型として不と称していた膵管上皮性腫瘍で,典型例は膵管上皮の乳頭状腫瘍に含まれる(図15〜17).
病変の主座によって,主膵管型,分枝型,混合型(主膵管増生,膵管内の粘液貯留による膵管拡張を特徴とするもの
302

牌管内乳頭粘液性腫瘍,膵腺房細胞腫瘍および膵神経内分泌腫瘍(2)I Intraductal papillary-mucinous
neoplasms, Acinar cell neoplasms and Pancreatic neuroendocrine neoplasm (2)第£図20膵管内乳頭粘液性腺癌•乳頭状増生を呈する腺癌が膵臓みられる.中拡大

図22膵腺房細胞癌の組織像・腫瘍細胞は均一•密在し(左),多くがBCL1〇染色に陽性である(右)•ともに中拡大および分枝にまたがる)に亜分類される.病理組織像からは,中高年者•男性にやや多い.腫瘍径が数cm〜20cm (平均8腺腫 intraductal papillary-mucinous adenoma(IPMA)(図18),cm)とやや大きく,膵頭部にやや多いものの,膨張性発育主腺癌(腺腫成分が種々の割合にみられる場合を含む) intra-体(図21)のためか,黄疸を伴う頻度は低いとされる.肝転ductal papillary-mucinous carcinoma (IPMC)に分けられ,移などの遠隔転移は数1〇%〜50%と高率ではあるものの,外さらにIPMCは非浸潤性non invasiveと浸潤性invasiveに分科的切除可能例の5年生存率が40%前後であり,前述の浸潤類される.そして上述のように,IPMAは浸潤性膵管癌の先性膵管癌よりは予後良好と言える.組織像は特徴的で,好酸行病変の1つと考えられている.一方,IPMCは乳頭状増生性・立方状腫瘍細胞の均一な充実性増生に加え,比較的小型した浸潤癌として観察されることが多く,単に IPMAの悪性の腺腔構造の介在が観察される(図22-左)•腫瘍細胞は,後化であるとはいいがたい側面もあり,その組織発生について述の神経内分泌腫瘍のように,免疫組織化学的染色にてシナは未知な部分が残るといえよう(図19, 20).

プトフィジンなどの神経内分泌マーカー陽tfeになりえるもの

膵腺房細胞腫瘍(ACNs)膵腺房細胞への分化を示す良性の,従来から,トリプシンなどの膵外分泌酵素系染色に陽性膵外分泌腫瘍として腺房細胞囊胞腺腫acinar cell cystade-となることが病理診断的に重要とされ,さらに,近年,よりnomaがあるものの,かなり低頻度で,かつ,neoplasmな疾特異性の高いBCL10陽性像(図22ー右)は診断的価値が高い

患か否か議論中なので,ここでは,腺房細胞癌acinar cellとされる.

carcinoma (ACC)について記す.
ACCは膵外分泌腫瘍の0.4〜1%程度と比較的まれであり,膵神経内分泌腫瘍(膵NEN)膵の内分泌腫瘍の代表的なものに神経内分泌腫瘍neuroendocrine neoplasm (NEN)が303

膵管内乳頭粘液性腫瘍,膵源房細胞腫瘍および膵神経内分泌腫瘍〇) | Intraductal papillary-mucinous

neoplasms, Acinar cell neoplasms and Pancreatic neuroendocrine neoplasm (3)第章 消 化 器 系5(6膵臓

図23 NET • Grade1.比較的単調,かつ,細胞質豊富な腫瘍細胞群からなる.中拡大

図24

インスリノーマ・腫瘍細胞は抗インスリン抗体染色にて陽性となり(茶色),臨床症状があればインスリノーマとされる.中拡大ある.膵NENは必ずしも単一な神経内分泌細胞由来ではな(図23),インスリン産生•これによる臨床症状を呈する場合

く,膵ランゲルハンス島の多彩なホルモン細胞が混在するこはインスリノーマinsulinoma (図24)と称される.このようともある.WHO分類(2017年/2019年)では,NET (neuro-にインスリノーマなどのホルモン産生・症状を呈する NENはendocrine tumor) Gl,NET G2, NET G3 及び NEC (neuroen-

機能性,症状のない場合を非機能性とよぶ・いずれにしても,docrine carcinoma)に分類された.WHO分類(2010年)と病理診断の確定にはクロモグラ二ン A, CD56,シナプトフィの大きな違いは,増殖能の高いNETG3とは分子生物学的特ジンなどの神経内分泌マーカーの免疫組織化学的染色が必須徴・予後•治療法の異なるNECを区別した点である.NENであり,膵ランゲルハンス島細胞の各種ホルモンの産生の有では腫瘍は比較的単調で,細胞質豊富な細胞群から構成され無を検索することも重要である.

304

夂三4資自冊179

図13膵管内乳頭粘液性腫瘍(腸型)
粘液を入れ,著明に拡張した主膵管内に乳頭状の腫瘍が見られる.

図14膵管内乳頭粘液性腫瘍(腸型)
大腸の絨毛状腺腫に似た丈の高い乳頭状構造を示す.

図15膵管内乳頭粘液性腫瘍(胃型)拡張した膵管枝の集簇からなる.

図16膵管内管状乳頭腫瘍
壊死を伴う管状構造主体の病変.

•膵管内腫瘍

または幽門腺に類似した形態を示す.分枝型に多く,一般►膵管内乳頭粘液性腫瘍

intraductal papillary mucinous neo-に異型性が弱く緩徐な発育を示す.胆膵型や好酸性細胞型

plasm(IPMN)

は,樹枝状の発育形態を特徴とし,異型性の強いものが多膵管上皮細胞から発生する腫瘍で,乳頭状に増生する粘<.管状腺癌像での浸潤を示す.

液性腫瘍細胞からなり,膵管内での外向性増殖と膵管内進

IPMN例では同時性,異時性に10%程度で浸潤性膵管癌

展傾向が強い.多量の粘液を産生することが多く,膵管はを合併することが知られており,その腫瘍発生に共通因子拡張している.主膵管(主膵管型)(図13)にも分枝膵管(分の関与が示唆されている.

枝型)(図15)にも発生する.細胞異型性に乏しい腫瘍から►・膵管内管状乳頭腫瘍

高異型度のものまであり,同一腫瘍内にこれらが混在して見られることがある.更に,浸潤癌を伴っていることがある.

intraductal tubulopapillary neoplasm(ITPN)

比較的稀な膵管内腫瘍である.異型性の強い腫瘍細胞が腫瘍細胞には,腸上皮,胃腺窩上皮,胆膵上皮および好乳頭状•管状に発育するが,粘液産生性に極めて乏しく,酸性細胞などへの分化を示すものがある.腸型は,絨毛状腺腫に似た丈の高い乳頭状構造を示す(図14).主膵管型にしばしば巣状の腫瘍壊死を伴っている(図16). K-rasやp53遺伝子の変異を欠いており,IPMNの発生とは異なる多く,高異型度のものが多い.粘液産生が目立ち,浸潤部経路が示唆されている.

は粘液癌の像を示すことが多い.胃型は胃腺窩上皮(図⑸18011•膵臓

図17漿液性囊胞腫瘍
海綿様の小さな囊胞の集簇からなる.

図18漿液性囊胞腫瘍
囊胞の被覆細胞は立方状で,核は小型類円形を示す.

図19粘液性囊胞腫瘍大きな囊胞内に小さな囊胞が形成されている(囊胞内囊胞) .

図20粘液性囊胞腫瘍
上皮下粘液性で,上皮下には細胞密度の高い卵巣様間質が見られる.

•囊胞性膵腫瘍陽性を示し,ジアスターゼ消化後のPASでは陰性となる.

膵臓にはいくつかの種類の囊胞性病変が認められるが,細胞核は小型類円形均ーで,異型性に乏しい(図18).免疫

膵管と関係なく膵内に発生する囊胞形成性腫瘍は,漿液性組織化学では.a-inhibin, MUC6が陽性を示す.

囊胞腫瘍と粘液性囊胞腫瘍だけである.

A 粘液性囊胞腫瘍A漿液性囊胞腫瘍

mucinous cystic neoplasm

serous cystic neoplasm

粘液産生細胞に囊胞内腔面を被覆された囊胞性腫瘍で,無色透明の漿液を入れた囊胞性腫瘍・殆ど良性で,悪性上皮を支える間質が卵巣間質に類似した特徴的な像を示す •例は例外的である.von Hippel-Lindau(VHL)病に合併することがあり,それぞれの発見の契機となることがある.

周囲との境界は明瞭で,通常は膵管系との連絡はない.
大きな囊胞内に小型囊胞が存在する"囊胞内囊胞cyst-in-囊胞は通常,径0.5-5mm程度のものが集簇して見られcyst”の形態を示すことが多い(図19).囊胞内腔面の上皮はる(図17)•径lcm以上の囊胞形成を見るもの(macrocystic

異型性の弱いものから高度のものまであり,乳頭状増生のtype)や肉眼的に充実性の腫瘍と捉えられるもの(solid se-程度も様々である.浸潤癌に発育•進展することもある ■rous adenoma)もある.腫瘍と非腫瘍部の境界は明瞭で,中上皮下には紡錘状細胞が細胞密度高く増生した “卵巣様間心部に瘢痕様構造(時に石灰化を伴う)を見ることが多い.

質ovarian-type stroma”が見られる(図20).卵巣様間質細囊胞内腔面は単層立方上皮が被覆している.グリコーゲンを豊富に含有しているため細胞質は明るく,PAS染色強胞の核にはプロゲステロンレセプター(PgR),エストロゲンレセプター(ER)蛋白などが発現している.

夂込合自冊181

図21管状腺癌
内腔の明瞭な管状腺癌像や孤在性の低分化腺癌像が混在して見られる.

図22管状腺癌
膵周囲には神経組織も多く,しばしば神経周囲腔への進展像が認められる.

図23腺扁平上皮癌
腺腔を作る腺癌像と胞巣状でやや好酸性を帯びた扁平上皮癌像が移行・混在している.

図24上皮内癌
強い異型性を示す膵管上皮(上皮内癌)が見られる. PanIN-3(高異型度PanIN)と同義である.

•浸潤性2卒管癌

invasive pancreatic ductal carcinoma

膵頭部に好発する悪性度の高い癌腫.膵頭部では腫瘍径•亜型:膵管癌に他の細胞分化を示す成分がある程度の量をもって存在することがあり,膵管癌の亜型と考えられて3〜5cmで見つかることが多いが,膵体尾部のものはよりいる.腺扁平上皮癌(図23),粘液癌,印環細胞癌,肝様癌,進行した状態で見つかる傾向がある.膵全体にびまん性に髄様癌,退形成癌,腺房細胞や神経内分泌細胞への分化を広がる症例や多発性に見られるものもある.腫瘍割面は白伴う混合型膵癌などがある.

色調で硬く,周囲の非腫瘍部膵組織との境界は不明瞭であ•浸潤性膵管癌の前駆病変:膵管癌の前駆病変と考えられる.組織型は中〜高分化型管状腺癌が多いが,大きな内腔を有した管状腺癌,異型性の弱い細胞からなる管状腺癌,ている膵管の異型上皮で,膵上皮内腫瘍性病変 pancreatic
intraepithelial neoplasia(PanIN)と呼ばれている(図24).

腺管形成傾向に乏しく孤在性に近い低分化腺癌像などを示

細い膵管枝に見られることが多いが,主膵管にも見られるす例や混在する例が多い(図21,22)•癌浸潤部は種々の程ことがある.異型性が増すにつれ多段階的に膵癌と共通し度に間質線維の増生(desmoplasia)を伴っている.

た遺伝子異常などが検出される.ほかに膵管内乳頭粘液性進展度評価は,腫瘍径と胆管,十二指腸,膵周囲組織,腫瘍(IPMN)や粘液性囊胞腫瘍(MCN)も,浸潤性の腺癌に大血管への浸潤,膵外神経叢および他臓器への浸潤の有無進展しうることから前駆病変として捉えることもできる.

によって行う.これらにリンパ節転移,遠隔転移の有無を膵管上皮の変化のうち扁平上皮化生,炎症を伴った再生性総合して進行度が決定される.

変化などはPanINには含まれない.

18211•膵臓

図25神経内分泌腫瘍
血管を中心にした偽ロゼット状を示す腫瘍・

図26神経内分泌腫瘍
偽ロゼット状や索状を示す腫瘍・

図27神経内分泌腫瘍(インスリノーマ)
間質に硝子様沈着物が多量に見られる.

図28神経内分泌癌
特定の細胞配列は示さない.細胞は N/C比が非常に高い(inset)」

は核の大小不同などの多形性が目立つものがあるが,悪性•神経内分泌腫瘍

神経内分泌細胞への分化を示す腫瘍.ホルモンを産生し度とは必ずしも相関しない.細胞結合性が低下したもの,臨床症状を示すものと,ホルモン非産生性のものがある.

胞体がより好酸性を示すもの.粘液産生,紡錘形化,淡明

また現行の国際分類では,細胞増殖能(核分裂像または化等,かなりのバリエーションが見られる.組織形態と産Ki-67の頻度で評価)を基に,神経内分泌腫瘍(NET)と予後不良な神経内分泌癌(NEC)に大別している.

生ホルモンの相関性は高くないが,間質にアミロイド沈着

A 神経内分泌腫瘍

neuroendocrine tumor(NET)を伴うものの殆どはインスリノーマで(図 27),また砂粒体を含む腺管様構造を示すものはソマトスタチノーマに多い・

腫瘍割面は境界明瞭で淡褐色調の充実性病変を示すこと

腫瘍は非腫瘍部と明瞭に境されることが多いが,境界部にが多いが,線維成分が目立つと硬く白色調を増し また多膵組織が取り込まれるように交わって見えることもある■

結節性のものや内部が崩壊し囊胞状になったものもある.

組織学的には,胞巣状,索状,腺様,腺房様,偽ロゼッ> 神経内分泌癌 neuroendocrine carcinoma(NEC)膵神経内分泌癌は,オルガノイドパターンなどに乏じい,卜配列などで特徴づけられるオルガノイドパターンを示す

低分化,未分化な像を示す(図28).腫瘍細胞の増殖能は高(図25,26)•腫瘍細胞は比較的均一で,淡好酸性細胞質と<.充実性に増殖し,しばしば壊死を伴う.NETとは増殖中心に位置する類円形核を有している.核質の性状は,い能の違いのみではなく,その組織像の違いから腫瘍発生がわゆるごま塩状(“salt-and-pepper”)を示す.症例によって異なる可能性が示唆されている.

各論

183

図29充実性偽乳頭状腫瘍
血管を中心にした偽乳頭状構築pseudopapillary structureが見られる.

図30腺房細胞癌
充実性成分に腺管様,腺房様構造が混在して見られる.

図31膵芽腫腺房細胞への分化を示す成分に連続して,扁平上皮への分化成分(squamoid nests)が見られる.(写真は昭和大学藤が丘病院•大池信之先生のご厚意による)

図32破骨細胞型多核巨細胞の出現を伴う未分化癌
多核巨細胞と異型の強い未分化な腫瘍細胞が見られる.

・その他の腫瘍

割合で混在して見られる(図30)•個々の腫瘍細胞は,淡好►充実性偽乳頭状腫瘍

solid pseudopapillary neoplasm(SPN)

腫瘍の充実性増殖部分と出血壊死を伴う囊胞状部分が様々な割合で混在した腫瘍・組織学的には淡好酸性の細胞酸性〜両染性の細胞質を有しており,核小体が目立つものもある.膵管枝内に腫瘍が乳頭状に発育するものもある.
A 膵芽腫

pancreatoblastoma

質と類円形小型の核を持つ細胞が比較的充実性に増生し,様々な分化傾向を示す小児に多い悪性腫瘍である.径その中心に硝子様間質を伴う小血管が見られる(この像を10cm程度の境界明瞭な分葉状形態を示す.腺房細胞への"偽乳頭状pseudopapillary"構築と表現する)(図29). PAS

分化を示す成分が主体をなすことが多く,それに扁平上皮陽性の好酸性小体,泡沫細胞の集簇,コレステリン結晶,への分化成分(squamoid nests)(図31)や他(膵管’内分泌石灰沈着などがしばしば認められる.免疫組織化学では,細胞,間葉細胞など)への分化成分が混在して見られる.

細胞質だけでなく核も/9-catenin陽性となる.

A 未分化癌A 腺房細胞癌

acinar cell carcinoma(ACC)

undifferentiated carcinoma

分化方向の不明瞭な未分化な癌である.破骨細胞様多核

線維成分が少なく比較的髄様な増殖を示している.狭い巨細胞を伴うもの(図32)と伴わないものとがある.腫瘍辺腔を囲むように腫瘍細胞が配列している腺房様配列 (acinar

縁などに浸潤性膵管癌や上皮内癌が連続して見られることpattern),腺房構造が拡張したような形態の腺管様(glandular pattern)»充実性増殖像(solid pattern)などが種々のが多い.