ライフサイエンス
医療・ヘルスケア

胸腺腫が重症筋無力症をはじめとする自己免疫性神経筋疾患を合併する機序の解明

医学系研究科神経内科学

准教授 奥野 龍禎				https://researchmap.jp/neuroimmunology

特任教授 大倉 永也				https://researchmap.jp/read0007148

教授 望月 秀樹					https://researchmap.jp/read0207787

医学系研究科
医学系研究科

基礎腫瘍免疫学共同研究講座
神経内科学

重症筋無力症（MG）は神経筋接合部に存在するアセチルコリン受容体を標的とした自己抗体が出現する自己免疫疾患であるが、高率に胸腺腫を合併する。また胸腺腫には MG だけでなく自己免疫性脳炎やステイッフパーソン症候群などの自己免疫性神経疾患を合併することが知られていた。我々は、胸腺腫の公開データと病理及び臨床データを１細胞解析、トランスクリプトーム解析と組み合わせることにより、これら自己免疫性神経筋疾患が胸腺腫に合併する機序の解明を試み、神経筋抗原および CXCL12などのケモカインを高発現して自己抗原提示やリンパ球のリクルートメントを行うことにより自己免疫反応のトリガーとなりうる細胞 neuromuscular TEC（nmTEC）を同定した。

▍ 研究の背景と結果
MG はアセチルコリン受容体により、神経筋接合部が障害される自己免疫疾患であり、胸腺腫に高率に合併する。胸腺腫は腫瘍化した胸腺上皮（TEC）とリンパ球からなる腫瘍であり、胸腺上皮は自己抗原を発現することにより免疫寛容を誘導するが MG の病態にどのように関わっているかは未解決のまま残されている課題であった。
我々はこの点を明らかにするために The Cancer Genome Atlas に登録された胸腺腫データの再解析を行い、MG 関連遺伝子を探索した。
同定できた遺伝子の中には、ニューロフィラメント、GABA 受容体、カリウムチャンネル、グリシン受容体、リアノジン受容体、ミオシンといった胸腺腫患者に出現する自己抗体の標的抗原が含まれていた。
これらの MG 関連遺伝子がどの細胞に発現しているか検討するために、胸腺腫合併 MG 患者由来の胸腺腫及び末梢血単核球の単一細胞 RNAシーケンスを行ったところ、既存のデータベース上に存在しない未知の TEC に集簇していた。免疫染色ではニューロフィラメントや GABA受容体をはじめとする神経筋関連蛋白の発現が確認できた。神経筋抗原を発現する TEC という意味で我々はこの細胞を neuromuscularTECs（nmTECs）と名付けた。遺伝子セット解析では nmTEC はクラス I、II MHC 抗原処理・提示の経路などが動いていた。またこの細胞はケモカイン CXCL12/SDF-1を高発現しており、リンパ球を胸腺腫に呼び込んで抗原提示をする微小環境を形作っていることが推定された。
胸腺腫においては nmTEC により神経筋抗原反応性リンパ球が出現することが MG などの自己免疫性神経筋疾患を発症する要因となっていFormation of theると考えられた。
cornified envelope

3322



.57

3Cell CycleTissue

2G1G2M
SPeriphery
ThymusmablasteBGC B

ocyte (CD16)

RF\WH &'rophage21

ated Trege Treg

7HPUD 7K

7HP 7K

7HP 7K

7FP 7K

7FP 7IKonist

7FP 7KLF&'7 ,,7FP 7KLF&'7 ,7QDLYH

7HPUD

7UP

LF&'7

7HP'7 ,,

7QDLYH'7 ,

ing DN/DP T(periphery)

thelial   0HDQH[SUHVVLRQ
in group(thymus)

Fraction of cells
in group (%)

C (II)

参 考 U R L https://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/neurol/myweb6/index.html
dキーワード 重症筋無力症、胸腺腫、nmTEC、自己免疫性神経筋疾患

EC

1
Yasumizu, Yoshiaki; Okuno, Tatsusada; Mochizuki, Hideki et al. Myasthenia gravis-specific aberrant
neuromuscular gene expression by1
1
文 medullary thymic epithelial cells in thymoma. Nature Communications
2022, 13(1), 4230. doi: 10.1038/s41467-022-31951-8
2

ic memory B

ITGAX


ory B (II)許Stromal cells

itched memory B

UMAP2&'$DOILE

論

Myeloid cells

C (I)

特CD3E

B cells

UMAP1

cTEC
mTEC (I)mTEC (II)nmTEC
Tumor associated fibroblast
Normal fibroblast
Endothelial

ory B (I)c

Innate lymphoid cells

Cycling DN/DP TDD&'7 ,DN T cell,,
神経関連分子DD&'7
筋関連分子
DP T cellNK
T agonist
NKT (periphery)
7K\PLF&'7 ,NKT (thymus)
7K\PLF&'7 ,,gd T
7K\PLF&'7
ILC
Naive Treg
Naive B
Activated Treg
Plasmablast&'7QDLYH
GC B&'7FP 7IK
Pre GC B
Unswitched memory B&'7FP 7K
&'7FP 7K
Thymic memory B&'7FP 7KMemory B (I)&'7HP 7K
Memory B (II)&'7HP 7K0RQRF\WH &'&'7HPUD 7K
Monocyte (CD16)
nmTEC&'7QDLYH
Macrophage&'7HP
cDC1&'7UP
cDC2&'7HPUD
pDC

Stromal cells

T cells

我々が同定した nmTEC が、MG をはじめとする胸腺腫関連自己免疫
Immature T cells
性神経筋疾患のトリガーとなっている可能性が示された。胸腺は免疫
Cell sorting
寛容誘導のために自己抗原を発現するという性質を有するが故に選択(Immune cells,のエラーが起きると MG などの自己免疫性神経筋疾患が発症してしまEpithelial cells)う可能性が示唆される。nmTEC についてさらに研究を進めることによSingle-cell isolation
り臓器特異的自己免疫疾患の発症機序に迫ると共に MG 自然発症モデ
JHQHH[SUHVVLRQ 9'ルの作成やこの細胞を選択的にターゲットとする治療法の開発に繋がることが期待できる。
Sequencing

nmTECの同定
Innate lymphoid cells

MG合併胸腺腫と末梢血に存在する細胞集団

B cellsb
Thymoma, Blood
0*SDWLHQWVQ 

Myeloid cellsaT cells▍ 研究の意義と将来展望

RUDVVRFLDWHGILE

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研究の概要