日腎会誌 2017；59（4）：562‒567．

特集：腸内細菌叢と腎疾患

腸内細菌叢と生活習慣病
Gut microbiota and chronic kidney disease

脇野

修

吉藤

歩

伊藤

裕

Shu WAKINO, Ayumi YOSHIFUJI, and Hiroshi ITOHている。SCFA にはプロピオン酸，酪酸，吉草酸があり，はじめに腸管の各所で産生されている。SCFA ではないが，腸管で腸管内には 500～1,000 種類，
100 兆～1,000 兆個の腸内細は乳酸やコハク酸といった有機酸も発生し腸管から吸収さ菌が生息し腸内細菌叢（フローラ：flora，microbiota）を形成れている。そしてこれら SCFA，有機酸の受容体として，している。この数は人体の他の部位，例えば皮膚などに生

生体には G 蛋白質共役型受容体（G protein-coupled recep-

息する細菌叢と比較してきわめて多数であり，人体におい

tor：GPR）
である遊離脂肪酸受容体（free fatty acid receptor：て最多である。消化管内でも特に大腸には糞便 1 g 当たりFFAR）が存在している。GPR はヒトの各臓器に発現し，さ1011 ～ 1012 個腸内細菌が存在している。この大腸を中心と

まざまな作用をしていることが明らかになっている。例えする腸内細菌叢はヒトの年齢ごと，さらに個人ごとに構成

ば，白色脂肪組織では FFAR2 や FFAR3，GPR109A が発現が異なる。そして，これらの菌の構成は Bacteroidetes, Fir-

しており，lipolysis を抑制し，レプチンの分泌を亢進させmicutes, Actinobacteria, Proteobacteria の 4 つの門（phylum）
がる。このように，腸から発生した物質がさながら内分泌物優勢であることが明らかとなっている 。このような腸内質のように全身を循環し，受容体に結合して作用するとい細菌叢の研究は近年注目されており，それには 2 つの背景

う新しいシステムに注目が集まっている2）。メタゲノム解が指摘されている。一つは菌の同定に，菌そのものの培養

析では，糞便内の腸内細菌叢を検出するだけでなくその代ではなく菌の遺伝子を検出する方法が開発された点であ謝産物も解析するメタボロームも併用可能で，この 2 つのる。もう一つは，腸内細菌叢と疾患との関連が明らかにシステムの解明が進んでいる。

1）

なった点である。炎症性腸疾患，肥満，糖尿病，大腸癌，
自閉症，アテローム性動脈硬化症などは，その疾患の発症

腸内細菌叢と生活習慣病との関連機序に腸内細菌叢が関与していることが明確に証明されて
きている。

1．肥満

本稿では生活習慣病との関連に重点をおき，腸内細菌叢

肥満と腸内細菌叢との関連については早くから明らかにと生活習慣病をつなぐ因子である短鎖脂肪酸（small chain

されている。肥満マウスでは Firmicutes が増えること，まfatty acid：SCFA）につき解説するとともに，種々の生活習

た，便移植実験により肥満マウスの便を正常マウスに移植

慣病と腸内細菌との関連について解説する。

すると体脂肪が増えること3）などが証明されている。したがって，肥満マウスの便中の腸内細菌にはマウスを太らせ短鎖脂肪酸－腸内細菌と生活習慣病をつなぐ因子る細菌が含まれていることが想定される。さらに，高脂肪食により肥満が生じ，腸内細菌叢が変化するといったデー

近年，腸内細菌叢に起因する生活習慣病の病態を形成す

タも報告されている 4）。この肥満や耐糖能に影響を与えるる因子として腸内細菌が産生する SCFA の役割が注目され

腸内細菌叢の変化の一つが Firmicutes の増加と Bacteroidetes の減少である。高脂肪食でも太らない RELMβノックア

慶應義塾大学医学部腎臓内分泌代謝内科

ウトマウスに高脂肪食を与えると，通常食のマウスと比べ

脇野

修

他2名

563

Firmicutes の増加と Bacteroidetes の減少，すなわち F/S 比の2．高血圧増加が認められることが示された 。この結果は肥満自体

腸内細菌の血圧調節に関する報告も散見される。高血圧が腸内細菌叢を変化 (dysbiosis) させるのではないことを示が直接 dysbiosis を引き起こすことは考えにくいが，近年，唆しており，これを端緒に腸内細菌叢の生活習慣病の病態

自然発症高血圧ラット（SHR）とそのコントロールラットのへの関与が注目されるようになった。この diet-induced

WKY ラット正常血圧との比較では，SHR では菌の多様性

dysbiosis の機序の一つとして，食餌中の脂肪と食物繊維のが減少するとともに F/S 比の増加が認められることが報告

変化が指摘されている。ヨーロッパのイタリアと西アフリされた 10）。さらにアンジオテンシン II（angiotensin II：

カのブルキナファソの子供の腸内細菌叢を比較すると，前

AngII）の持続投与を行うと，血圧が上昇するとともに F/S

者では Firmicutes が優勢であるのに対し，後者では Bacte-

比が SHR のように増加し，さらに AngII 持続投与に抗生物

roidetes，それも Prevotella や Xylanibacter が優勢であること質であるミノサイクリンを投与すると，F/S 比の低下ととが報告されている 。この原因として，ブルキナファソのもに血圧が下がることが示された 10)。これは，高血圧の原

子供の食物は低脂肪，低たんぱくで食物繊維に富んでいる

因となるレニン・アンジオテンシン系（RAS）の活性化がことが指摘されている。すなわち，
Prevotella や Xylanibacterdysbiosis を引き起こす可能性を示唆する結果であった。

4）5）は食物繊維に多く含まれているセルロースや キシランをその一方で，dysbiosis が血圧に関与することを示す報告

加水分解する酵素を有しており，その加水分解の結果は多数ある。腸内細菌の一種である乳酸菌 Lactobacillus

SCFA を産生しており，実際，ブルキナファソの子供の血

helveticus は，乳酸を発酵する過程で valyl-prolyl-proline

中総 SCFA のレベルはイタリアの子供よりも高く，これら（VPP），isoleucyl-prolyl-proline（IPP）を産生する。これらペの腸内細菌叢の活性化が示唆される 6）。更なる機序として

プチドは，アンジオテンシン変換酵素（angiotensin II con-

胆汁酸の役割が注目されている。高脂肪食の動物において

verting enzyme：ACE）阻害活性を持ち，SHR への経口投与

は，脂肪の消化吸収を促進させるために胆汁の消化管へので軽度な血圧降下作用を示すことが報告されている11）。ま分泌の亢進が認められる。実際，高脂肪食は胆囊収縮刺激

た，腸内細菌主要代謝産物である SCFA と血圧調節に関すとなる。そして胆汁の主成分であるコール酸を直接マウスる報告がある。Olfactory receptors（ORs）は 7 回膜貫通型に経口投与することにより腸内細菌の種類が減少し，Clos-

GPR で，嗅覚受容体であるが，この受容体は鼻以外の組織

tridia や Erysipelotrichi の過剰増殖による Firmicutes の増加にも存在していることが明らかとなった12）。その ORs の一が認められた。コール酸はある種の Clostridia による 7-つである Olfr78 は，腎臓の腎動脈，傍糸球体細胞に存在

α-dehydroxylation によりデオキシコール酸（deoxycholic

し，血圧調節に関与していることが報告された 13）。この受

acid：DCA) となるが，DCA はその界面活性化効果により容体のリガンドは，腸内細菌の主要代謝産物である SCFA

他の腸内細菌を殺菌する。したがって，DCA の蓄積する高である酢酸，プロピオン酸であることが明らかとなり13），

脂肪食では界面活性剤に強い菌が優勢になるとともにそのOlfr78 の作用により血圧上昇が認められることが明らかに数も減少し，Firmicutes 優勢の腸内細菌叢となる 。

された。のちの研究で，この酢酸，プロピオン酸による血7）

この dysbiosis が肥満をいかに引き起こすかはさまざまな圧調節機構には他の SCFA 受容体である GPR41 もかかわっ機序が想定されているが，腸管からのエネルギー吸収が有ていることが明らかとなった14）。GPR41 は血管で発現し13），

効になることが示唆されている。腸内細菌の遺伝子発現ま腸内細菌代謝産物である SCFA（結合の強さ：プロピオン酸で検索したメタゲノム解析によれば，高脂肪食飼育下のマ> 酪酸 > 酢酸）が結合することにより血圧低下作用を果た

ウスの腸内細菌叢においては，多糖類を分解し腸管に吸す。遺伝子欠損マウスを用いた実験（図 1）14）では，
Olfr78 遺収させる遺伝子の発現が上昇していることが報告されて伝子欠損マウスにプロピオン酸を投与すると，GPR41 の働

いる 。また，Bacteroidetes に属する細菌が産生する SCFA

きにより血圧低下を認めた。さらに，Olfr78 遺伝子欠損マは，脂肪細胞にある FFAR に作用して脂肪細胞へのエネル

ウスに抗生物質を投与し腸内細菌により産生されるプロピ

ギーの取り込みを抑え，脂肪細胞の肥大化を防ぐ。また，

オン酸の影響を消失させると（無菌状態），GPR41 の作用も神経細胞にある FFAR にも作用し，交感神経系の活性化を消失し，抗生物質非投与の Olfr78 遺伝子欠損マウスと比較

介してエネルギー消費を促すなど，エネルギーバランスをし血圧の上昇を認めた。また，GPR41 遺伝子欠損マウスで整える働きがある 。

はプロピオン酸を投与すると Olfr78 の働きにより血圧上昇8）9）を認めた。このように，Olfr78 と GPR41 は共通のリガンド

腸内細菌叢と生活習慣病

564

ＷＴ

血圧上げる

Oｌ
ｆ
ｒ78

↓

血圧

Olfr78

Oｌ
ｆ
ｒ78

血圧下げる

Gｐ
ｒ41

SCFA

Oｌ
ｆ
ｒ78 KOGPR41 KO

↓

血圧

血圧下げる

Gｐ
ｒ41

SCFA
＋

cillus は腸管細胞に直接作用し tight junction 蛋白の発現を増加させることが報告されているが 17），この Lactobacillus は腎不全患者の腸管でその数が低下していることが知られている18）。このような CKD における腸内細菌叢の変化は近年報告され，24 例の末期腎不全（ESRD）患者と 1 例のコント
ロールとの比較で，Actinobacteria, γ-Proteobacteria は ESRD
患者で多く Clostridium, Bacteroidetes, β-Proteobacteria は少な

↑

血圧

Gｐ
ｒ41

いとも報告されている15）。そこで CKD の病態改善を目的に腸内細菌を直接補充する治療（probiotics）や腸内細菌叢の

SCFA
SCFA/GPR41は降圧効果正常化を促進させる治療（prebiotics）が試されている。5/6

図 1 血圧と短鎖脂肪酸（SCFA），SCFA 受容体（GPR41）
SCFA の血圧に対する作用は，昇圧に作用する受容体である Olfr78 と降圧に作用する GPR41 とのバランスより成り立っている。WT：野生型，KO：ノックアウトマウス（文献 14 より引用，一部改変）の低下を認めたという報告がある19）。近年，腸管クロライ

SCFA/Olfr78は昇圧効果

腎摘ラットに prebiotics を投与することで，寿命延長，BUN
ドチャンネルの活性化作用を有する下剤であるレビプロス
トン 投与により，アデニン誘発腎障害マウスにおいて
BUN の低下，腎線維化の抑制が認められたことが報告された。このマウスの腸内細菌のメタゲノム解析によりレビプ
ロストン投与により Lactobacillus，Prevotella の回復が認めであるプロピオン酸が反応し，血圧調節に関して拮抗す

られ，血中のインドキシル硫酸（indoxyl sulfate：IS），馬尿る作用を有する。通常，SCFA の血中濃度は 0.1 ～ 10mM酸，トランスアコニット酸といった尿毒素の低下が明らかであり，GPR41 はプロピオン酸に対して EC50 11μM で反となった 20）。CKD 患者への投与はこれまで Lactobacillus

応し，Olfr78 はプロピオン酸に対し EC50 0.9mM で反応すacidophilus21），Streptococcus thermophilus + Lactobacillus aci-

る 13）。したがって，通常の血中濃度ではプロピオン酸をは

dophilus + Bifidobactrium longum の合剤 22），Lactobacillus

じめとする SCFA は GPR41 により血圧を低下させる方向に

casei shirota + Bifidobacterium breve Yakult の合剤と prebiotics

働くが，SCFA の濃度が上昇すると Olfr78 による作用も加としての galacto-oligosaccharides との合剤 23）が試されていわり，血圧上昇傾向を認めることとなり，GPR41 による過る。いずれの試験でも尿素，クレアチニン，p-クレゾール

度な血圧低下を抑制する（図 1） 。したがって，抗生物質といった尿毒素の血中レベルの低下は認められたが，患者投与により腸内細菌により産生される SCFA の影響をなくの腎機能，栄養状態の改善は達成されていない。

14）

すと，GPR41 と Olfr78 を介しての作用が消失するため，血圧が変化しないかわずかに上昇を認める。

われわれは CKD における腸管環境の変化と CKD の病態に及ぼす影響について検討した 24）。SHR の腎臓を 5/6 摘出3．慢性腎臓病

し重篤な腎不全ラットを作製し，その腸の状態を検討し慢性腎臓病（chronic kidney disease：CKD）
において腸内細た。この腎不全ラットではクレアチニン，BUN が顕著に上菌叢は変化する。例えば，透析患者では健常人と比べて腸昇し，尿蛋白が上昇するとともに腸管から吸収される尿毒

内細菌叢が変化することが示されている。また腎不全ラッ素の一つである IS の血中レベルが上昇し，サイトカインでトとコントロールのラットを比較した実験で，5/6 腎摘群のある IL-6，腸内細菌由来の毒素であるエンドトキシン，

ラットでは腸内細菌群の profile が異なることも報告され

CRP も上昇し，微小炎症状態であることが明らかとなった。また，腸管のバリアを形成する tight junction を形成た。この腎不全ラットにおける腸内細菌の分布を検討し，

15）する occludin，claudin-1，Zo-1 といった蛋白の発現が腎不Lactobacillus が減少し，Bacteroidetes が増加していることが全ラットでは低下していることが明らかにされた 16）。腸管

明らかとなった。さらに Lactobacillus の菌量と尿蛋白との上 皮 と 腸 内 細 菌 は ム チ ン や 上 皮 の Toll-like receptor 2間に有意な負の相関が認められた。これより Lactobacillus（TLR2）
を介して腸上皮の tight junction の形成維持に関与すの低下は腎不全の病態に関与することが予測された。Lac-

る。したがって，腎不全では腸内細菌の分布や腸上皮の変tobacillus の補充実験の結果，腎摘による BUN の有意な上化が認められ，腸管環境が変化し，病態に影響を及ぼして昇は Lactobacillus の補充によって有意に低下した。また尿いる可能性が考えられる。腸内細菌の一つである Lactoba-

蛋白も有意に低下した。全身の炎症状態に関しては，血中

脇野

修

他2名

565

腎臓

局所微小炎症
糸球体硬化
IS
PCS
肝臓

CRP
全身微小炎症

IL-6

大腸
透過性

透過性
Tight junction

p-Cresol

Bacteroidetes

AhR?/PXR?

IndoleTLR2LPS

Lactobacillus

図 2 CKD における腸内環境
腸内細菌の産生するインドール，p-クレゾールは，腸細胞の tight junction の発現を低下させるとともに，血中に移行して尿毒素物質であるインドキシル硫酸，硫酸 p-クレゾールとなる。CKD では腸管の透過性が亢進し，尿毒素前駆物質の侵入を増加させるとともに腸内細菌の菌体成分であるエンドトキシンの血中移行も亢進させる。これらは CKD における微小炎症を惹起させるとともに，腎局所での炎症反応を亢進させ糸球体硬化増悪を促進させる。
IS：インドキシル硫酸，PCS：硫酸 p-クレゾール，AhR：arylhydroxycarbon 受容体，PXR：
preglenone X 受容体，TRL2：Toll-like 受容体 2，LPS：リポポリサッカライド，IL-6：インターロイキン 6，CRP：C-reactive protein（文献 24 より引用，一部改変）

IS，IL-6，エンドトキシンも Lactobacillus により有意に低あるインドールを Caco-2 細胞に投与すると occludin と Zo-1

下し，血中の CRP も減少した。腎組織では，腎不全ラット

発現の低下を認めた。この低下は Lactobacillus 投与によっで認められた糸球体硬化が，Lactobacillus 投与により改善て 改 善 し， そ の 改 善 効 果 は TLR2 の ブ ロ ッ カ ー で あ るした。大腸内の tight junction の変化を検討したところ，腎OXPAPC を投与したところ消失した。さらに Lactobacillus

不全ラットで低下した occludin，
Zo-1 の発現は Lactobacillus

は TLR2 の発現を上昇させた。以上の検討より，慢性腎不投与により回復した。同様の結果はラットに抗生物質を投全の腸管においては Bacteroidetes が上昇し，Lactobacillus が与し腸管内をほぼ無菌に近い状態にした条件でも認めら低下すると考えられた。Lactobacillus の低下は腸管におけれ，他の菌の影響を最小限にした場合でも Lactobacillus のる TLR2 と tight junction の発現の低下をもたらす。Tight

効果が再現された。さらに Lactobacillus の腸管への直接作

junction の低下は腸管透過性の亢進を引き起こし，イン用を検討する目的で腸管上皮細胞である Caco-2 細胞を用

ドール，p-クレゾールの吸収が亢進するとともに腸内細菌いた検討を行った。腸管の有毒物質で尿毒素 IS の前駆体での菌体成分であるリポポリサッカライド（LPS）の侵入が亢腸内細菌叢と生活習慣病

566

CKD/末期腎不全

腸管
血流低下

尿毒素

繊維質の
少ない食事

尿毒素

腸管バリアの傷害
腸管透過性の亢進

抗生物質，
リン吸着薬など

dysbiosis
血中への移行（細菌，
エンドトキシン）腸管における
炎症

尿毒素

腸管感染症
エンドトキシン血症
慢性炎症
図 3 慢性腎不全における dysbiosis の機序
腸管血流低下，尿毒素，繊維質の少ない食事，尿素，抗生物質やリン吸着薬などの薬剤が原因で dysbiosis および腸管のバリア機能の破綻がきたされる。その結果，CKD における微小炎症が成立する。

進し，IL-6 などのサイトカインの上昇，CRP の上昇が起こ

おわりに

24）
り，全身性炎症が増悪する（図 2）。このように，腸内細菌と腎障害をつなぐ因子として，透過性の亢進した腸管に生活習慣病における腸内細菌叢（microbiota）の意義につよるエンドトキシン血症や腸管由来の尿毒素の上昇によるいて説明した。高血圧，肥満の分野では高脂肪食や RAS の微小炎症の存在が想定されている。さらに SCFA の意義も変化などが dysbiosis の原因となっている可能性が示唆され注目されている。腸内細菌叢から産生される SCFA であるている。CKD では腸内細菌 Lactobacillus が減少し，CKD に

酢酸，酪酸，プロピオン酸が抗炎症，抗酸化作用により腎おける病態の一つである微小炎症の形成に寄与する。Lac-

臓の虚血再灌流障害を抑制することが報告された。さらに

tobacillus 補充治療は腎不全進展を抑制する可能性を有す

酢酸を産生する菌である Bifidobacterium longum や Bifido-

ることも示唆される。今後は腸内細菌叢の作用のメディ

bacterium adolescentis を植菌すると SCFA の直接投与と同様

エータとしての SCFA，その受容体である FFAR，GPR よに虚血再灌流障害が抑制され，腸内細菌叢，SCFA の腎保り成る経路の解明も期待される。

護作用が示された。

25）

この CKD，慢性腎不全による dysbiosis の原因としてい利益相反自己申告：申告すべきものなし

くつかの因子が指摘されている（図 3）。腎機能低下による
血中尿素の蓄積が腸管における尿素の排泄を亢進させ，ウレアーゼを有する腸内細菌によりアンモニアの腸管内の濃度が上昇し，これが正常腸内フローラに影響を与えた可能性が示唆されている 26）。そのほか野菜，果物といった繊維質の多い食物摂取の回避，易感染性に伴う抗生物質の頻回の投与，リン吸着薬，カリウム吸着薬の投与などによる
dysbiosis が重要と思われる。腸管虚血，アシドーシス，腸管浮腫なども dysbiosis に関与する可能性が示唆されている27）。

文献

1. Ottman N, Smidt H, de Vos WM, Belzer C. The function of our
microbiota：who is out there and what do they do? Front Cell
Infect Microbio 2012；2：104.
2. Kasubuchi M, Hasegawa S, Hiramatsu T, Ichimura A, Kimura I.
Dietary gut microbial metabolites, short-chain fatty acids, andhost metabolic regulation. Nutrients 2015；7：2839̶2849.
3. Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, Magrini V, Mardis ER,
Gordon JI. An obesity-associated gut microbiome with increased

脇野

capacity for energy harvest. Nature 2016；444：1027̶1031.
4. Hildebrandt MA, Hoffmann C, Sherrill-Mix SA, Keilbaugh SA,
Hamady M, Chen YY, Knight R, Ahima RS, Bushman F, Wu
GD. High-fat diet determines the composition of the murine gut
microbiome independently of obesity. Gastroenterology 2009；
137：1716̶1724.
5. De Filippo C, Cavalieri D, Di Paola M, Ramazzotti M, Poullet JB,
Massart S, Collini S, Pieraccini G, Lionetti P. Impact of diet inshaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proc Natl Acad Sci 2010；
107：14691̶14696.
6. Yamada T, Takahashi D, Hase KJ. The diet-microbiota-metabolite
axis regulates the host physiology. Biochem 2016；160：1̶10.
7. Islam, KB, Fukiya S, Hagio M, Fujii N, Ishizuka S, Ooka T,
Ogura Y, Hayashi T, Yokota A. Bile acid is a host factor that regulates the composition of the cecal microbiota in rats. Gastroenterology 2011：141；1773̶1781.
8. Turnbaugh PJ, Bäckhed F, Fulton L, Gordon JI. Diet-induced
obesity is linked to marked but reversible alterations in themouse distal gut microbiome. Cell Host Microbe 2008；3：213̶
223.
9. Kimura I, Ozawa K, Inoue D, Imamura T, Kimura K, Maeda T,
Terasawa K, Kashihara D, Hirano K, Tani T, Takahashi T, Miyauchi S, Shioi G, Inoue H, Tsujimoto G. The gut microbiota
suppresses insulin-mediated fat accumulation via the short-chain
fatty acid receptor GPR43. Nat Commun 2013；4：1829.
10. Yang T, Santisteban MM, Rodriguez V, Li E, Ahmari N, Carvajal
JM, Zadeh M, Gong M, Qi Y, Zubcevic J, Sahay B, Pepine CJ,
Raizada MK, Mohamadzadeh M. Gut dysbiosis is linked to
hypertension. Hypertension 2015；65：1331̶1340.
11. Nakamura Y, Yamamoto N, Sakai K, Okubo A, Yamazaki S,
Takano T. Purification and characterization of angiotensin I-converting enzyme inhibitors from sour milk. J Dairy Sci 1995；
78：777－783.
12. Spehr M, Gisselmann G, Poplawski A, Riffell JA, Wetzel CH,
Zimmer RK, Hatt H. Identification of a testicular odorant receptor mediating human sperm chemotaxis. Science 2003；299：
2054̶2058.
13. Pluznick JL, Protzko RJ, Gevorgyan H, Peterlin Z, Sipos A, Han
J, Brunet I, Wan LX, Rey F, Wang T, Firestein SJ, Yanagisawa M,
Gordon JI, Eichmann A, Peti-Peterdi J, Caplan MJ. Olfactory
receptor responding to gut microbiota derived signals plays a role
in renin secretion and blood pressure regulation. Proc Natl Acad
Sci USA 2013；110：4410̶4415.
14. Jennifer L. Renal and cardiovascular sensory receptors and bloodpressure regulation. Am J Physiol 2013；305：F439̶444.

修

他2名

567

likely cause of CKD-associated inflammation. Nephrol Dial
Transplant 2012；27：2686̶2693.
17. Karczewski J, Troost FJ, Konings I, Dekker J, Kleerebezem M,
Brummer RJ, Wells JM. Regulation of human epithelial tightjunction proteins by Lactobacillus plantarum in vivo and protective effects on the epithelial barrier. Am J Physiol Gastrointest
Liver Physiol 2010；298：851̶859.
18. Wong J, Piceno YM, Desantis TZ, Pahl M, Andersen GL, Vaziri
ND. Expansion of urease- and uricase-containing, indole- andp-cresol-forming and contraction of short-chain fatty acid-producing intestinal microbiota in ESRD. Am J Nephrol 2014；39：230̶237.
19. Ranganathan N, Patel BG, Ranganathan P, Marczely J, Dheer R,
Pechenyak B, Dunn SR, Verstraete W, Decroos K, Mehta R,
Friedman EA. In vitro and in vivo assessment of intraintestinalbacteriotherapy in chronic kidney disease. ASAIO J 2006；52：70̶79.
20. Mishima E, Fukuda S, Shima H, Hirayama A, Akiyama Y, Takeuchi Y, Fukuda NN, Suzuki T, Suzuki C, Yuri A, Kikuchi K,
Tomioka Y, Ito S, Soga T, Abe T. Alteration of the intestinal environment by lubiprostone is associated with amelioration of adenine-induced CKD. J Am Soc Nephrol 2015；26：1787̶1794.
21. Simenhoff ML, Dunn SR, Zollner GP, Fitzpatrick ME, Emery
SM, Sandine WE, Ayres JW. Biomodulation of the toxic andnutritional effects of small bowel bacterial overgrowth in endstage kidney disease using freeze-dried Lactobacillus acidophilus. Miner Electrolyte Metab 1996；22：92̶96.
22. Ranganathan N, Ranganathan P, Friedman EA, Joseph A, Delano
B, Goldfarb DS, Tam P, Rao AV, Anteyi E, Musso CG. Pilot
study of probiotic dietary supplementation for promoting healthykidney function in patients with chronic kidney disease. Adv
Ther 2010；27：634̶647.
23. Nakabayashi I, Nakamura M, Kawakami K, Ohta T, Kato I,
Uchida K, Yoshida M. Effects of synbiotic treatment on serum
level of p-cresol in haemodialysis patients：a preliminary study.
Nephrol Dial Transplant 2011；26：1094̶1098.
24. Yoshifuji A, Wakino S, Irie J, Tajima T, Hasegawa K, Kanda T,
Tokuyama H, Hayashi K, Itoh H. Gut Lactobacillus protects
against the progression of renal damage by modulating the gut
environment in rats. Nephrol Dial Transplant 2016；31：401̶
412.
25. Andrade-Oliveira V, Amano MT, Correa-Costa M, Castoldi A,
Felizardo RJ, de Almeida DC, Bassi EJ Moraes-Vieira PM,
Hiyane MI, Rodas AC, Peron JP, Aguiar CF, Reis MA, Ribeiro
WR, Valduga CJ, Curi R, Vinolo MA, Ferreira CM, Câmara NO.
Gut bacteria products prevent AKI induced by ischemia-reperfusion. J Am Soc Nephrol 2015；26：1877̶1888.

15. Vaziri ND, Wong J, Pahl M, Piceno YM, Yuan J, DeSantis TZ, Ni
Z, Nguyen TH, Andersen GL. Chronic kidney disease alters
intestinal microbial flora. Kidney Int 2013；83：308̶315.

26. Kang JY. The gastrointestinal tract in uremia. Dig Dis Sci 1993；
38：257̶268.

16. Vaziri ND, Yuan J, Rahimi A, Ni Z, Said H, Subramanian VS.
Disintegration of colonic epithelial tight junction in uremia：a

27. Ramezani A, Raj DS. The gut microbiome, kidney disease, andtargeted interventions. J Am Soc Nephrol 2014；25：657̶670.