Clin Eval 34

Suppl XXIV 2006

企業と規制当局に重大な過失
─動物実験を普通に評価すれば TGN1412 事件は避けられた─
浜六郎

NPO 法人医薬ビジランスセンター（薬のチェック）

The crucial negligence of the regulatory authority and the company
─ Normal evaluation of the results of animal experimentation
could have prevented the TGN1412 tragedy ─
Rokuro Hama
Non-Profit-Organization of Pharmacovigilance

Abstract
On 13th March 2006 the TGN1412 trial resulted in an unprecedented tragedy, when all of the six healthy
volunteers, to whom the new drug was administered for the first time in humans as an investigational product,
suffered multi-organ failure with severe shock and were treated with ventilator. It raised serious doubts about
the validity of current measures for new drug approval. This paper examines the validity of the regulatory
agency s conclusion that an unexpected biological effect is the most likely cause of the severe reactions andadverse incidents which occurred were not as a result of any errors made in the manufacture of TGN1412, its
formulation, dilution or administration to trial participants . It also examines lessons learned from the incident.
Anti-CD28 monoclonal antibody（S-mAb）activates lymphocytes on its own. Following the developmentof anti-rat CD28 S-mAb, TG1412 was developed as humanized S-mAb. Non-observed adverse effects level（NOAEL）of JJ312 for rat was 0.2mg/body（or estimated as 0.5mg/kg）. NOAEL for the Cynomolgus monkey
whose amino acid sequence of extracellular domain of CD28 was 100%, the same as that of human CD28 was
decided as 50 mg/kg by the manufacturer. However, it may be 1mg/kg if swelling of lymph nodes or death is
TG1412-related. If one considers the lesser dose should be NOAEL, 1/500 of 0.5mg/kg should have been
determined as the first human safe dose.
Therefore, 0.1mg/kg, which was the first human dose of TG1412 approved and actually used, was 100
times higher than the safe dose according to current medical common sense for safety.
Before human-specific biological products are used for humans, the following procedures should be taken.
First, species-specific biological products for two animal species should be developed（in this case speciespecific S-mAb）. Second, the toxicology studies should be conducted with the same animal species as thoseused for investigating general pharmacology and efficacy. Third, another series of toxicology studies using
humanized monoclonal antibodies should be conducted with one primate that has the most similar amino acidsequences of whole antigen（in this case：CD28）of not only the extra-cellular but also the intra-cellular domainof the lymphocyte to that of human lymphocytes. Fourth, 1/500（in mg/kg basis）or 1/250（in mg/bodysurface basis）of the lower level of NOAEL among both species should be the first human dose. And finally,
The investigational product should not be applied（infused）faster than the rate at which it was used in the
animal toxicity studies. Stricter regulation should be established to ensure that the above procedures would beappropriately followed since they currently seem to be neglected.

Key words
TGN1412, superagonist anti-CD28 monoclonal antibody（anti-CD28 super mAb）
, Non-observed adverse effects
level（NOAEL）, pre-clinical animal experimentation, protection of human subjects

Rinsho Hyoka（Clinical Evaluation）2006；34（Suppl XXIV）：171 − 84.
− 171 −

臨 床 評 価 34 巻 別冊

2006

1． TGN1412 とははじめに
英国で 3 月 13 日，臨床試験の安全性，研究対象

この試験に使用された物質 TGN1412 の性質に者の保護を考えるうえで極めて深刻な事件が発生

ついては，他の方が詳述していると思われるが，したことが 15 日報道された 1，2）．ヒトでは全く初本論に必要な範囲で簡単に触れておきたい．

めてとされる物質が使用された臨床試験（第¿相

TGN1412 は humanized agonistic anti-CD-28試験）で，プラシーボが使用された 2 人は異常な

monoclonal antibody（ヒト型作動性抗CD-28モノ

かったが，試験物質 TGN1412 が使用された 18 歳

クロナル抗体），あるいは humanized agonisticから 40 歳までの健康ボランティア 6 人全員が，直IgG4 antibody directed against the human CD28

後から全身の痛みや呼吸困難を訴え，1 時間後に

antigen expressed on T lymphocyte（T リンパ球は多臓器不全のため ICU に入院，全員に人工換気

表面 CD28 抗原に対する作動性ヒト型 IgG4 抗体）装置がつけられた．1 週間後には 6 人中 4 人は意識である 4-e,f）．従来のモノクロナル抗体は単独でT細が出てきてうち 3 人は人工換気装置がはずされ，胞を活性化できないが，TGN1412 は，これ単独で最終的には幸い全員救命されたが，後遺症を残しT 細胞を活性化させうることから superagonistic3）

た人もあるといわれる ．速やかに試験中止の措

anti-CD28 monoclonal antibody（superagonistic

置が取られ，規制当局（The Medicines andanti-CD28 mAb），superagonistic anti-CD28

Healthcare Products Regulatory Agency：医薬品

a n t i b o d y ，C D 2 8 - S u p e r M A B ，C D 2 8

医療器具規制局：MHRA）は試験実施の承認を取

superagonists，あるいは agonistic anti-CD28 an-

2）

り消し ，4 月 5 日には MHRA による中間報告が4）

tibody などとも呼ばれているヒト CD28 モノクロ

5）

公表され ，5 月 25 日には最終報告がなされた ．

ナル抗体である 4，6，10）．B 細胞性慢性リンパ性白また，保健大臣の諮問により組織された専門家会

血病や，慢性関節リウマチの治療用 11）として，ド議が第¿相試験の実施に関して勧告（案）を提示

イツTeGenero Immuno Therapeutics社が開発し，

6）

し，9 月 14 日までに意見を求めている ．

製造販売はBoehringer-Ingelheim社が担当すると筆者は，BBC放送を見たという人からの情報をの契約が交わされていた 12）．

3 月 16 日に得て，早速インターネットで調査を始

本物質は，2005 年 3 月，欧州医薬品局（EMEA）

め，3 月 28 日発行の TIP 誌（2006 年 3 月号）に問からオーファン・ドラッグ（希少薬）の指定を受

題点をまとめた論文 7） を書くとともに，薬のけ 13），動物モデルで著しい予防・治療効果を示しチェックの速報版

8）としても掲載し，英文9）でも寛解させた 10）ことから，開発が大いに期待されていた 10） 物質であった．

掲載している．
本稿では，基本的な記述でこれらの記載と重複

2．作用機序するが，その後に公表されたMHRAによる中間報
4）

5）

6）

告 ，最終報告 ，専門家会議の勧告（案） を精

2.1 superagonistic anti-CD28 mAb の作用査した結果，動物実験から推定した安全量の 100

部位

倍量から試験を開始したことが判明した．そのほか，いくつかの点で，安全確保が不可能な動物実

T細胞が十分活性化されるには通常，signal-1（T験に基づいて第¿相試験が開始されていることがcell antigen receptor：T 細胞抗原受容体 TCR）と判明したので，その詳細を述べたい．

signal-2（co-stimulation：補助刺激）が必要である．Signal-1 は TCR と，抗原提示細胞（APC）の細胞表面に提示された抗原断片のペプタイドと− 172 −

Clin Eval 34

MHC（Major Histocompatibility complex：MHC）

Suppl XXIV 2006からとされている 10）．

との相互作用で生じる．最初に発見され現在でも

2.2 B 細胞性慢性リンパ性白血病（B-CLL）に最も強力な補助刺激を示すのが CD28 である 10）．

対してTCR への抗原断片ペプタイドの結合（あるいはin vitro では TCR への anti-TCR モノクロナル抗体

メーカーの説明 11）によれば，B 細胞性慢性リンの結合）により signal-1 が生成されるが，CD28 のパ性白血病（B-CLL）は，抗原提示細胞（APC）と補助刺激がなければ，T 細胞は anergy（その後両しては機能しておらず，T リンパ球の活性化にシグナルがあっても反応しない 14））に陥るか，ア

よってアポトーシスが促進されないが，TGN1412

10）

ポトーシスを生じる（Fig. 1-A） ．また，signal1がなく，従来の抗CD28モノクロナル抗体を単独で用いてもT細胞は増殖しない（Fig. 1-B）が，anti-

Fig. 2

TCRモノクロナル抗体と併用するとT細胞が増殖し，インターロイキン 2（IL-2）を産生するようになる（Fig. 1-C）．

Conventional and superagonistic
anti-CD28 mAb bind to the different
part of CD28 anti-CD28 mAb.10）

従来の anti-CD28 mAb と superagonistic antiCD28 mAb は CD28 の異なる部分に結合する 10）

ところが，TGN1412 など superagonistic anti-

B7 molecules（MYPPPY motif）

CD28 mAb は，従来の anti-CD28 モノクロナル抗Conventionalanti-CD28 mAb

体とは異なり，これ単独で T 細胞を活性化し（増殖させ），IL-2 を産生することができるとされる

Superagonistic
anti-CD28 mAb（C D loop）（Fig. 1-D）10）．従来の抗 CD28 モノクロナル抗体と異なる点は，CD28 分子の C D loop 部位にTGN1412 が結合し（Fig. 2），CD28 の分子団が 2価結合により線状複合体を形成することができる

Fig. 1 Two classes of CD28 specific monoclonal Antibodies（mAbs）10）
2 種類の CD28 特異モノクローナル抗体（mAbs）の作用の違い 10）
Conventionalanti-CD28

anti-TCR

CD28
TCR

Anergy Apoptosis
アナジーアポトーシス

No cellular response
細胞は無反応Í ÎÏ Ðanti-TCR + anti-CD28

Superagonistic
anti-CD28

CD28

CD28

TCR

Proliferation IL-2 production
増殖 IL-2 産生

Proliferation IL-2 production
増殖 IL-2 産生− 173 −

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2006

が CD28 superagonists として作用すると CLL のりました．恐ろしい痛みがきているような感じにB細胞がAPCとして機能するようになり内因性腫

見えました．次に 4 人目も同じような症状が出て瘍抗原特異性 T細胞の標的として見えるようになきました．何段階か症状が進行した後でショックる．さらに TGN1412 は CLL 腫瘍細胞がアポトー状態になったんですが，その前に「我慢できない．

シスを起こしやすくする．その結果，細胞性の抗トイレがしたい．」と言っていました．看護師が用

腫瘍免疫活性を高め，さらには腫瘍細胞のアポ意した黒いポリ袋に大量に嘔吐しました．全員

トーシスを増強するとしている

11）．

ショック状態になり意識がなくなりました．私の左にいた男性は背中が痛いといっていました．恐

2.3 慢性関節リウマチに対してろしかったです．プラシーボに当ったのは申し訳

慢性関節リウマチは自己反応性T 細胞が関与しないと思っています．まるでロシアンルーレット

た自己免疫疾患のひとつであるが，この慢性関節ですよ．私はお金がほしくて試験を受けたのです

リウマチに対する TGN1412 の作用こついてメーが，40万円は命の代価とはならないとおもいます．
」

カーは以下のように説明している

11）．

被害者の一人 Ryan Wilson（21 歳）は，あまり慢性関節リウマチの動物モデルでは TGN1412の断末魔の苦しみのため，医師に「眠らせてほしによる T 細胞の活性化は，TCR 複合体（T 細胞抗い」と懇願したという．家族らの話を伝えた情報

原受容体複合体）に対して作用する他の物質とはを総合すると，彼の頭は普段の 3 倍になり，首も異なる．他の物質では炎症性サイトカインを主と腫れて頭よりも太くなり，皮膚はどす黒い紫色にして誘導し，毒性の強いサイトカイン・ストーム

なり，心臓も肺も腎臓もだめになって，死にそうを引き起こすが，TGN1412による T 細胞の活性化な状態だったという 16，17）．

ではその作用より，主として IL-10 などの抗炎症

これらの情報を総合すると，注射後約20分でお性サイトカインが誘導される．この TGN1412 はおむね，頭痛，嘔吐，全身の灼熱感を伴う痛みを

regulatory T cell（サプレッサー T 細胞：最近は生じシャツまで脱ぎ，発熱し，ほぼ 12 時間以内にregulatory T cell ＝調整 T 細胞と呼ばれる）をは

6 人全員がショック状態となり意識消失した 17）．

るかに強く活性化させる 11）．

また，ステロイド剤で炎症を押さえ，血漿交換により TGN1412 をできる限り早く血中から除去す

3．臨床試験の方法と経過るなどの治療がなされたようである 17）．

問題の臨床試験は，PAREXEL という米国の臨放出により組織が急性傷害を受けたことを示して

床試験実施請負会社（CRO）によって，ロンドン

おり，全身熱傷が体内部のあらゆる部位に生じた

これらの変化は，大量の炎症性サイトカインの1）にある Northwick Park Hospital で実施された ．

ことをイメージさせる．

プラシーボが投与された Raste Khan さん（23 歳

4．企業の言い分，および MRHA の評価結果

男性）の話を報道した Times Online の記事 15） によれば，「全員から採血がされたのち，2 分毎に注射をしていった．全員の注射が終了して 5 分くら4.1 企業

いしてから，最初に注射を受けた人が震えだしま

PAREXELと TeGeneroは，臨床試験はプロトコした．彼は上半身裸になったんですが，焼けついルどおりに実施されており，今回の事態は全く予ているような感じで，しきりに頭をさすっていま測不可能であったとしている 1）．また，マウス，した．私はなんともなかったのですが，何分かす

ラット，ウサギ，サルを使って安全性が確認され，ると，3人目の人にも同じような症状が出始め，何

最初の用量は動物での最大安全量の 500 分の 1 で回か嘔吐しました．意識を失い過換気の状態になあったとされている 4 〜 6，17 〜 19）．

− 174 −

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4.2 MHRA

0.8mg/body では 2 倍程度，5mg/body では約 3 倍

当局は，細菌のエンドトキシンなど不純物の混に増加した（Fig. 4-A）．このように明瞭に用量−反入，使用した用量の間違い，製造物そのものの欠応関係が認められた．実験に使用されたラットの陥などの可能性も含めて，今回の事態の原因解明

体重が記載されていないが成熟ラットであることを開始したが，中間報告 4） でも最終報告 5） でも，は記載されているので，仮に 400g とすると，細胞6）

また，専門家会議の勧告（案） でも，全く予測増加がまったく認められなかった J J 3 1 6 の用量できない生物学的作用による事故であった，と結0.2mg/body は 0.5mg/kg である．

2）細胞数増加が 2 週間後も残る論した．

JJ316 や JJ319 の 1mg/body を投与した後の細胞

5 ． 今回の第¿相試験の前に判明していたこと数の経時的変化をみると，JJ319 では全く変化が認められなかったが，JJ316 は 1 日目で約 1.8 倍，
3 日目が最大で 3.5 倍，1 週間後にもなお 2.2 倍，25.1

種特異抗体（ J J 3 1 6 ）では N O A E L は週間後でも 1.3 倍程度と，完全に前値には戻って0.5mg/kg （体表面積換算 0.08mg/kg）

いなかった（Fig. 4-B）22）．1mg/body 投与後 3 日

1）健康動物では脾臓が数倍腫大目にリンパ球のサブセット分析をしたところ，特T G N 1 4 1 2 の前に開発された J J 3 1 6 は，に CD4 ＋ T 細胞と B 細胞の増加程度が大きかった

superagonistic anti-rat CD28 antibodyである 4-e,4-f）．

（それぞれ約 6 倍と約 4 倍（Fig. 4-C）22））．

つまりラットに対する特異抗体である．JJ316 の

これらの実験から，種特異 superagonistic anti-

0.5mg/body/日がラットのアジュバント関節炎を

CD28 mAb は in vitro では CD4 ＋ T 細胞，CD8 ＋ T

軽減すると報告されている 20）．しかしこの実験で細胞を増加し，健康動物に用いた場合には，1 回は正常（健康）ラットには JJ316 が投与されていだけで脾臓やリンパ節を著明に腫大させ，用量-依ない．

存性に CD4 ＋ T 細胞や B 細胞を著明に増加するこラット型 superagonistic anti-CD28 mAb はと，しかも無害用量は，わずか 0.5mg/kg 程度で0 . 0 3 m g / b o d y （0 . 1 5 m g / k g ，体表面積換算であった（アジュバント関節炎を生じた動物では関0 . 0 2 5 m g / k g ）で免疫系細胞の活性化に影響が節炎を軽減することが報告はされているが，この

あった

21）

．

場合の用量は疾患モデル動物に使用した用量と大＋一方 JJ316 を用いてラットの CD4 T 細胞（主にきくは異ならない）．

ヘルパー T 細胞）と CD8 ＋ T 細胞（主にキラー T
3

すなわち，慢性関節炎など異常を生じた動物と22）

健康動物では superagonistic anti-CD28 mAb によ

では，CD4 T 細胞ではコントロールの約 120 倍，り誘導される T細胞の種類もサイトカインの種類

細胞）の［ H］チミジンの取り込みを調べた実験＋＋

CD8 T 細胞も約 30 倍に増加した．このことは，も異なりうること，健常な動物に対するヘルパー T 細胞やキラー T 細胞を in vitro で強く

superagonistic anti-CD28 mAb の無影響量は増殖させることを意味している．

0.5mg/kg であるとの知見が得られていた．

さらに健康ラットを用いた実験

22）

では 1mg のJJ316 を 1 回腹腔内投与しただけで脾臓もリンパ5.2 サルに対する毒性試験

節も著明に腫大した．3 日目に屠殺した剖検写真

サルに対する実験の概略が，文献 4-e，4-f に述

ではいずれも数倍程度以上の腫大に見える（Fig. 3）．

べられている．毒性試験のフルレポートではない

従来型の抗 CD28 モノクロナル抗体（JJ319）ではので，病理所見の詳細などは全く記載されていな

5mg/body まで，また JJ316 では 0.2mg/body で脾

い，したがって疑問点もかなりあり，最終判定は臓の細胞数は全く増加しなかったが，J J 3 1 6 の困難であるが，問題の概略は分かるので，文献4-e，− 175 −

臨 床 評 価 34 巻 別冊

2006

Fig. 3 Splenomegaly and lymphadenopathy of LEW rats which received single i.p. dose of 1 mg
anti-CD28 mAb JJ319（left）or JJ316（right）
1 mg の anti-CD28 mAb JJ319（左）または JJ316（右）の単回腹腔内投与を受けた LEW ラットのリンパ節（上）と脾臓（下）リン
パ
節

筆者注：文献 22 の写真を，著作権に抵触しない形で紹介するため，大きさのみ比較しうる図とした．実際の写真は文献を参照されたい．

脾臓From Tacke M et al
Eur. J Imunol 1997； 27：239-47［22］
JJ319

JJ316

Fig. 4 Lymphocyte subsets responding to anti-CD28 treatment in vivo.
JJ316，JJ319 または等量の PBS を腹腔内投与した LEW ラットにおけるリンパ球サブセットの反応
cell number/spleen（% of control）

A 用量反応関係

B 注射後反応の推移

C リンパ球サブセット別反応

400

500

800

PBS

JJ319

300

JJ316
300

250

200

200

PBS

JJ316

350

JJ319

400

JJ319
600

JJ316

400
250
100

200

100

0

0

0
0.2mg

0.8mg

5mg

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
注射後日数

B

CD8

CD4

γδT

NK

αβT

4-fの記述をもとに，サルを用いた毒性試験の結果

kg を各 1 頭に追加し，2.5mg/kg と 5mg/kg の単について述べる（文献番号は記載しないが 4-e，4-f回投与とした．3 頭目は TGN1412 を 5mg/kg であに基づく）．

るが，2.5mg/kgが静注投与されている．これが同1）サルでは最低量 1mg/kg （ヒト体表面積換
算 0.3mg/kg ）で開始時に実施されたのか，他の 2 頭同様，3 時間あけて実施されたか不明である．リンパ節腫大の有無な

単回投与毒性試験は TGN1412 が 5mg/kg の用

どの診察の他，ルーチンの検査が継続された．

量で一頭に，T G N 1 4 1 5 の I g G 1 v a r i a n t である

TGN1112 を 5mg/kg を投与された 1 頭は 155 日目

T G N 1 1 1 2 が，2 . 5 m g / k g と 5 m g / k g の用量でに屠殺され剖検が実施され，主要な臓器の組織検Rhesus monkey（アカゲザル）各 1 頭に投与され査が実施された．他の 2 頭は，実験終了後，仲間

た．TGN1112 は最初に，1mg/kg が 2 頭に静注投の元に戻された．

与され，3 時間経過観察して異常がないことを確

害作用も解剖学的な異常もTGN1112やTGN1412

認したうえで，残りの 1.5mg/kg あるいは，4mg/に関連した異常は認められなかったとされている− 176 −

Clin Eval 34

Suppl XXIV 2006

が，屠殺されたサルには局所性慢性肉芽腫性肺炎

動物にとっては明瞭な adverse effect である．まが認められた．病理医の報告ではTGN1112とは無た，14 日目には，CD8 は 2 〜 3 倍程度の増加であ関係とされたが，次に示すB細胞数の持続的増加をるが，CD4 は約 4 倍増加している．その後前値の考慮すれば死亡の原因としての局所性慢性肉芽腫

1.5〜2倍程度に低下している．TGN1412抗体の出性肺炎は，TGN1112と無関係の所見とは言えない．

現はアカゲザルよりも頻度が少ないようであった．

16 日（5mg/kg の TGN1112）あるいは 23 日

しかしながら，この場合も，50mg/kg で異常所（2.5mg/kg の TGN1112）をピークに CD4 と CD8見が認められなかったとして，5 0 m g / k g が発現 T 細胞数が 2 倍程度に一過性に増加した（たNOAEL とされた（問題点は後述）．

だしTGN1412の5mg/kgについては不明），ELISA

3）反復投与本試験 5mg/kg で 3 日目に下痢で死亡法で測定した抗 -TGN1412 抗体が単回投与後 3 週

反復投与本試験は，対照群（溶媒のみ）はオス，

間で，どちらのレベルでも認められた．また，CD3

メス各 5 頭，TGN1412 の 5mg/kg にはオスメス各発現T細胞の増加は両用量とも40日前後まで持続

3 頭，50mg/kg はオス，メス各 5 頭を用いた．4 週

し，CD20 発現細胞（B 細胞）は 40 日前後から約後，対照群と 50mg/kg 群からオスメス 2 頭ずつを2 倍に増加し，78 日あるいは 106 日（2.5mg/kg）で屠殺し，残りを回復試験（メス 41 日，オス 43 日）

はさらに増加しそれ以降も持続したと考えられる．

に供した 5mg/kg には毒性は現われないと考えら

そもそもアカゲサルに発症した慢性肺炎の症状れ，試験終了時に屠殺せず，全てが回復試験にまが 155 日目まで回復せず，屠殺の事態になったのわされた．

であろう．このような重大な変化を無関係とする

ところが，5mg/kg のオスザルは，水様下痢をことは，どうみても普通ではない．どうして無関起こしたため 3 日目に屠殺されたと記載されてい係としたのであろうか．特別な説明はなく，ただる．解剖された結腸，盲腸のぬぐい液から病理医が無関係とした，との記載があるのみであCampylobacter jejuni が検出された．他の対照群

る（問題点の詳細は後述）．

のオスザルでも水様下痢があり，Campylobacter

2）反復投与予備試験は 5mg/kg を 1 時間で点

jejuni や Salmonella spp が検出され，全動物のス

滴静注， 5mg/kg でリンパ節腫大あり

クリーニングで高率に Campylobacter jejuni が証

反復投与試験は，予備試験，本試験ともいずれ

明され，水様下痢も高率に認められたので，5mg/

も Cynomolgus monkey（カニクイザル）が用い

kg の TGN1412 を投与されたオスザルの死亡はられた．予備試験は 5mg/kg，10mg/kg，25mg/

TGN1412と関連がないことは明瞭であるとされた．

kg，50mg/kg の用量漸増方式でオス，メス各 1 頭以上の結果，50mg/kgまで影響がなかったと考を用いて実施された．投与は 5mg/kg の最低量かえられ，最大無影響量（NOAEL）が 50mg/kg とら1時間かけて点滴静注し，1週間毎に用量を増や判定された（問題点は後述）．

4）Toxicokinetics（トキシコキネティックス）していった．

と発癌性試験

5mg/kg を投与開始してから，13 日目〜 19 日目（10mg/kg 投与後 6 日目以降）にかけて，腋窩と，

TGN1412 の用量が 5mg/kg から 50mg/kg に増そけい部のリンパ節が腫大してきた．報告書では加すると，TGN1412 の全身曝露は約 20 倍となっ5mg/kgによる影響か10mg/kgによる影響かは不た．最終排泄半減期は，個体差が大きかった．平

明，とされているが，2.5mg/kg（あるいは 5mg/

均 8 日という半減期は，5mg/kg の最初の投与かkg）投与後16日目をピークに細胞数の増加がみとら計算されたものである．用量が増加すると半減められているので，13 日目でリンパ節が腫大して期が増加すると考えられた．

きたなら 5mg/kg 単独であっても影響がありうる

発がん性試験は実施されていない（問題点は後述）．

と考えるべきであろう．リンパ節の腫大は健常な

しかし，ラット型 superagonistic anti-CD28− 177 −

臨 床 評 価 34 巻 別冊

2006

mAb である JJ316 をラットに微量使用して著明なが最大数倍となり，1〜2週間後にも完全には回復

脾臓の変化を起こしたのであるから，それほど免していなかったにもかかわらず，その反応を，疫に影響する物質をさらに微量で長期使用すればメーカーは軽度で一過性の反応が認められたと発癌の危険性は危惧される．ヒト型superagonistic

し，MHRA もその主張を認めた．

anti-CD28 mAb である TGN1412 をサルで発癌性

これらの実験からは通常，当該動物種に対する試験をするのが意味がないとするならば，

superagonistic anti-CD28 mAb は最大無害量はTGN1412 のサルに対する一般毒性試験も意味が0.5mg/kg であると解釈すべきである．ところが，ないであろう．

その点についてメーカーもMHRAも，何ら触れて一般毒性試験は，これで 50mg/kg が NOAEL だとしながら，発癌試験をしないのも不可解である．

いない．
「軽度で一過性の反応」との評価からすれば，有害との認識はないのであろう．
次項とも関係しているが，ヒト型抗体はあくま

5.3 がん患者でも半数が異常にでヒトでしか有効でないはずであり，ヒト型をヒ

Angus Dalgleish 氏（サウスロンドン，セントトに使用する前の実験では動物特異抗体をその動ジョージ大学病院教授）の以下のような談話が紹物種で用いた毒性実験を行い，その際の最大無害介されている 18）．

量を基準にヒトの初回用量を決めるべきである．

The previous studies which caused similar severe side effects were in patients already suffer-

6.2 サル型抗体をサルに用いるのでなくヒト型

ing from cancer, but ［the researchers］ should

抗体（TGN1412）をサルに用いた

have known they would get a meltdown because

1）カニクイザルに用い，50mg/kg が NOAEL

this drug was hitting exactly the same immune

アカゲザルを用いて実施された単回投与毒性試

response pathways, 「以前の試験でも同様のこと

験では，TG1412 の IgG1variant である TGN1112があったがそれは，入院中のがん患者で生じたもが 2.5mg/kg と 5mg/kg の用量でそれぞれ 1 頭にのだ．しかし（研究者は）まったく同じ免疫経路

投与され，TGN1412 が 5mg/kg の用量で 1 頭に，に働くものであるから，「炉心融解」ともいうべき合計3頭に投与された．TGN1112では16日（5mg/

重大事態が起こりうることを知っておくべきでkg）あるいは 23 日（2.5mg/kg）をピークにしたあった．」

CD4 および CD8 発現 T 細胞の 2 倍の一過性増加がその試験は，2005 年 5 月の American Society ofあり，CD3 発現 T 細胞の増加は 40 日前後まであClinical Oncology（ASCO）で報告されたもので，り，B 細胞の 2 倍以上の増加は 40 日前後から 106

TGN1412 と同様の経路で作用する物質であり，日を超えても持続したと考えられる．TGN1112をアメリカ国立がん研究所（N C I ）の S t e v e n

5mg/kg 投与されたアカゲザルは 155 日に屠殺さ

Rosenberg のチームの研究であったが，約半数にれ，死因は慢性肉芽腫性肺炎であった．

重篤な副作用が生じたとされている 18）．

そのためかどうかは不明であるが，カニクイザ
ルの CD28 分子のクローニングがなされ，その細6．前臨床試験の問題点

胞外ドメインのアミノ酸構成がヒトの同部分と100％一致していたことが分かったという．そこ

6.1 種特異抗体（JJ316）における強い毒性を
軽度で一過性と評価

で，カニクイザルで TGN1412 の toxicokinetics が実施可能と考えられて，反復投与試験が5mg/kg，Superagonistic anti-rat-CD28 mAb（ラット型
superagonistic anti-CD28 mAb：種特異抗体）で10mg/kg，25mg/kg，50mg/kg の用量漸増方式で実施された．

ある JJ316 では，3 日目に反応（リンパ球数増加）− 178 −

それでも，3 日目に下痢で死亡を含めて悪影響

Clin Eval 34

Suppl XXIV 2006が認められたが，最終的には全てTGN1412には無で強力な作用を有しているのに，細胞外ドメイン

関係で 50mg/kg まで影響がなかったと考えられ，のアミノ酸構成がヒトの同部分と 100％一致して50mg/kgが最大無影響量（NOAEL）と判定された．

いるカニクイザルに対して，ヒト superagonistic

しかし，カニクイザルをヒト型 superagonistic

anti-CD28 mAb はラットに用いた 200 倍（50mg/

anti-CD28 mAb の毒性試験に用いたこと自体，用kg）でも無作用であった．このことから TGN1412

量漸増の試験方法，50mg/kg を NOAEL とした試は，サル（カニクイザル）には「実質的にはあま験結果の解釈には重大な問題があり，間違であっり作用していないのではないか」，「それは，細胞たと考える．以下にその問題点について詳述する．

内ドメインのアミノ酸構成は異なりうるためでは

2）カニクイザル細胞外ドメインの 100% 一致はないか」．

抗体の 100% 一致を意味しない

その可能性を推論することは，この分野についカニクイザルとヒトの CD28 の細胞内ドメインては非専門家であっても，薬剤の安全性についアミノ酸の異同については述べられていない．

て，まっとうに考えてきたものならだれでも気付

Anti-CD28 タンパクの全組成は細胞外ドメインだ

くことである．

けでなく細胞内ドメインアミノ構成をも反映した

3）サル型 Superagonistic anti-CD28 mAb をものであろう．そうであるなら，細胞外ドメイン

作成し毒性実験を実施すべきであったのアミノ酸構成がヒトの同部分と 100％一致した

したがって，完全なカニクイザル型のからといって，ヒトとサルの superagonistic anti-

superagonistic anti-CD28 mAb が開発され，それCD28 mAb全体が完全に一致しているとの保証にをもって毒性試験を実施したならば，この用量ではならない．素人が考えても，その点は疑問になる．

毒性が現われていた可能性がありうる．これは，そのことは，毒性実験でメーカーが「50mg/kg

少なくとも，今回の事件の教訓の一つとすべきでまで安全であった」としたことと，ラット型

ある．

4）効果にはアカゲザルを用い，毒性試験の最大

superagonistic anti-CD28 mAb の毒性の強さとの無害量はカニクイザルで判定

乖離を見ればさらに疑問が強くなる．
前項で述べたごとく，ラット型 superagonistic

他の薬剤でもよくある誤りだが，効果の検討

anti-CD28 mAb は 0.03mg/body（0.15mg/kg，体は，効果が発現しやすい動物を用い，毒性につい

表面積換算で 0.025mg/kg）で免疫系細胞の活性ては，毒性が現われ難い動物を用いる方法であ化に影響があり，別の実験では 1 m g / b o d y

る．TGN1412 についても，まさしく，この方法が（2.5mg/kg，体表面積換算で 0.4mg/kg）で脾臓が採用された．効果の確認はアカゲザルを用い，毒数倍腫脹し，0.8mg/body（2mg/kg）以上で脾臓性試験も単回投与にはアカゲザルが用いられた細胞（リンパ球）を最大数倍増加し 2 週間でも完が，TGN1412 の IgG1variant である TGN1112 を全回復しなかった．この実験でのリンパ球を増殖用いた 1 頭が 155 日目に死亡し，CD4，CD8 も 16

させない最大量は 0.2mg/body（0.5mg/kg）で− 23 日目をピークに増加，anti-TGN1412 抗体があった．体表面積換算すれば，0.08mg/kgである．

2.5 mg/kg 群でも出現した．さらに B 細胞の増加

メーカーがカニクイザルで「最大無害量

は 100 日を超えても持続した．

NOAEL」とした 50mg/kg は体表面積換算でほぼそのためかどうかは記載がないが，細胞外ドメ

16mg/kg であるから，ラットにおける NOAEL とインアミノ酸組成がヒトと 100％一致しているカは体重換算で 100 倍，体表面積換算では 200 倍のニクイザルを反復投与毒性試験では用いた．細胞違いがある．

外ドメインアミノ酸組成がより一致したサルを用

この違いをみれば，次のような推論が可能であいたことは，一方で組成の違いに基づく不都合なる．ラット superagonistic anti-CD28 mAb が微量反応は抑制できるため，毒性は一見少なくなろ− 179 −

臨 床 評 価 34 巻 別冊

2006

う．しかし，根本的にヒト型抗体とは異なるため，ことになる．

毒性が過小評価されてしまう（その理由については前述した）．

これらの毒性所見がありながら，TGN1412のヒ
ト試験前の検証で，MRHA も TGN1412 と無関係

5）毒性試験の結果の解釈上の問題点：1 時間でとしたのであろうか．試験開始前にこれらの毒性

点滴静注， 5mg/kg でリンパ節腫大を害作

所見を無関係と評価したのなら，MHRAや専門家

用とせず

会議が，再検討時に「関係あり」とすることは自)反復投与では全て点滴静注で投与らの判断ミスを認めることになる．また見逃して単回投与実験ではワンショット静注がなされた

いたのなら，検証のミスを自ら指摘することになが，その後の反復投与試験では全て，1 時間かけり，それも極めて困難であろう．

て点滴静注された．
*リンパ節腫大7．第¿相試験のプロトコールの問題点

そうしても，5mg/kg でリンパ節腫大が認めら

7.1

れた．TGN1412 はヒト型 superagonistic anti-

500 分の 1 とすべきであった

CD28 mAb であり，カニクイザルにとっては異物

1 ） JJ316 のラットにおける最大 0.5mg/kg かであるための，異物反応としてのリンパ節腫大でら， 1 μg/kg で開始すべきだった

あ っ た 可 能 性 も あ る が ， こ れ は TGN1412 のpharmacodynamic effectとされ

種特異抗体の最大無害量（ NOAEL ）の種特異抗体（JJ316）をラットに用いた場合の細toxic effect

胞増殖させなかった用量を最大無害量とすると，とは見なされなかった．
+慢性肉芽腫性肺炎，下痢など

0.5mg/kg であった．その 500 分の 1 は 1 μg/kg で155日目の局所性慢性肉芽腫性肺炎，B細胞数のある（体表面積でヒト用量に換算すると 0.08mg/

持続的増加，3日目の水様性下痢による死亡など，

kg であるが，500 分の 1 という安全係数は，体表いずれも異常な所見が無関係とされた．

面積換算も考慮にいれた数字である．したがっカニクイザルに 5mg/kg の TGN1412 を使用して，0.08mg/kg の 500 分の 1 ではなく，0.5mg/kgて 3 日目に水様下痢を生じて死亡したがこれを無の 500 分の 1，すなわち，1 μg/kg で開始すべき関係としたことも問題である．10倍量のTGN1412であった．

が使用されていても，死亡例はなかったのである

2）カ ニ ク イ ザ ル に 対 す る 種 特 異 抗 体 のから，5mg/kg における水様下痢による死亡例がNOAEL と 0.5mg/kg のうち小さい方を

TGN1412 は無関係であるかもしれないが，しかNOAEL とすべきであった

し，完全に無関係と言ってしまうことは可能であ

ヒト型 superagonistic anti-CD28 mAb である

ろうか．非常に感受性の高いサルがTGN1412の影

TGN1412に対する真のNOAELはヒト以外でもと響をより強く受けたということはないのであろうか．

めることは不可能であるから，2 つの動物種のそゲフィチニブの毒性試験で認められた死因となれぞれに対する特異抗体を作成し，それぞれの種る肺傷害の所見を「本薬に基づく異常所見は認めでのNOAELを求め，そのうち小さい方をNOAEL

られなかった」とした論理と同様，極めて恣意的とすべきであった．
したがって，TGN1412 の場合は，カニクイザル

な可能性があり，こうした見解を安易に採用するに対する種特異抗体を作成し，そのカニクイザル

ことは危険である．
したがって，厳密に考えれば，2.5mg/kgも安全に対する N O A E L とラット特異抗体の N O A E L

量とはいえないであろう．1mg/kg も安全かどう

0.5mg/kg のうち小さい方を NOAEL とすべきでか分からない．そうすると，これだけでも，サルあった．

の試験でも最大無害量は決定されていないという− 180 −

Clin Eval 34

7.2 ヒトにもサルと同様，1 時間かけて点滴静Suppl XXIV 2006

現れたことになる．

注すべきであった

プロトコルによれば，静脈注射は，速度を調整

サルの実験では，アカゲザルを用いた単回投与できるperfuserを用いて実施されたることになっ実験でボーラスによる静注であったが，カニクイていた．したがって，あらかじめ 4 分にスピードザルを用いた反復投与実験では予備実験も本実験を調整しておけば，それより速いスピードでは静も 1 時間かけた点滴静注であった．

注できないはずである．
4-g）

にしたが

もしもプロトコルどおりに実施したとしても，えば，体重が 80kg の人の場合，8mg が用いられ

2 分間隔で各人の静注を開始したならば，全てがることになっていた．プロトコルによれば，終了するのはやはり20分以内となり，今回の事態

TGN1412 は 1mL あたり 2mg に調整されており，が生じていることになるため，これはプロトコル

1mL を 1 分で静注することが決められていた．し

違反とはならないが，極めて危険な事態を招くこ

たがって体重 8 k g の人にとって 0 . 1 m g / k g のとになろう．

一方，ヒト第¿相試験のプロトコル

TGN1412 は 8mg であり，2mg/mL に調整された一人の静注が終了後，1 分の間隔を置いて次のTGN1412 溶液 4mL に相当し，これが 4 分間で使人の静注を介していたとすると，4 人終了し，5 人用することになっていた．

目を実施する前には 1 人目の症状が出現していた

したがって，本当に安全を考慮した 1 μg/kg（80kg の人なら 0.08mg）を 1 時間かけて点滴静注であろう．1人は少なくともプラセボであるので，被害は 3 人で済んだことになる．

することに比べると，たとえプロトコルどおりに

一人に 1 時間かけて実施していたなら，もちろ

行われていたとしても極めて大量を急速に静注すん，被害者は1人だけで済んでいたはずである．まることが予定されていたことになる．

たその一人の被害者も，点滴静注のために一度にしたがって，プロトコル自体，慎重さを著しく欠くものであったと考える．

注入するときより反応は弱いはずであり，それでも 20 分より少し遅れて（たとえば 30 分後に）症状が出現し始めていたとするなら，その時点で点8．第¿相試験の実施上の問題点

滴静注を中止したであろう．注射総量は予定量の半分であり，症状は実際に経験されたよりも軽

プロトコル

4-g）

では，TGN1412の静脈注射は，午かったことはまず間違いない．

前 8 時から 10 時の間に行う，との規定があった．

現実には，プロトコルに書かれた時間の 4 分でこれは，8 人を 2 時間かけて実施する（つまり一人実施されたかもしれないので，10数分で終了した

当たり 15 分かける）との意味ではなく，全員の静ということは，プロトコル違反ではないとしても脈注射をその時間帯の間に行うという意味であっ危険なことであった．一人に 1 時間かけて実施した．したがって，もしも 4 分ずつかけて実施してなかったことも重大な事態を招いた原因であろう．

いたならば，プロトコル違反にはならなかった．

9 ．今回の事態は回避可能，予測可能でどの報告書 4，5，6）にも，実際にどの程度のスピーあった

ドで静脈注射がなされたのか記述はないので正確な状況は不明である．しかし，プラセボを使用された人の談話を報道した Times Online の記事 15）

今回ヒトに生じた重篤な多臓器不全は，「調整Tなどから，実際には 2 分間隔で静注が行われたよ細胞（サプレッサー T 細胞）」よりも「ヘルパー T

うある．そのために，約 15 分程度で全員の注射が細胞」を強く活性化し，IL-2 を大量に産生し，ひ終了し，終了後 5 分程度で最初に注射を受けた人

いてはキラー T細胞の活性化と毒性の強い細胞傷が苦しみだした．注射開始後，20 分程度で症状が害性（炎症性）サイトカインによるサイトカイン・− 181 −

臨 床 評 価 34 巻 別冊2006

ストームが生じた可能性が高いのではないかと考ら危険の徴候がありながら，それらをことごとくえられよう．

TGN1412 とは無関係として安全量を決定したこ

PAREXELやTeGeneroは，動物でわずかにリンとも誤りである．

パ節の腫脹があったが，今回使用した量はそのこれらは，現在の状況でも常識的にみて当然踏500分の1の量であったとし，完全に決められた手

むべき手順が踏まれていたならば，実際に用いら続きを踏んだとしているが，すでに述べたようれた寮の100分の1で開始されていたはずである．

に，種特異抗体（JJ316）の NOAEL の 500 分の 1

そうすれば，これほどの大事故にならずに，わずは，1 μg/kg であるので，0.1mg/kg はその 100 倍かの症状が出現し，それで危険となった可能性が

であった．

ある．

サルでは 1 時間かけて点滴静注するとの慎重な

ヒト特異性生物学的製剤をヒトに適用する前，投与方法がヒトには採用されなかった．この場

あるいは適用にあたっては，以下の手順を踏まな合，真に 500 分の 1 を用いたことにはならない．特ければならないと考える．

に，場合によっては非特異的なアナフィラキシー

1．2 種類以上の動物（1 種類は，3 に述べる霊長やサイトカインストームの危険性まで考えなけれ類）それぞれに対する，種特異的生物活性物ばならない物質の投与実験であった．真のNOAEL

質（この場合は種特異 anti-CD28 S-MAB）をの 500 分の 1 として 1 μg/kg を用いる場合でも，作成する．

少なくともサルで採用した 1 時間という点滴静注

2．期待する薬理活性を検証した動物と同じ動物

を，人でも採用すべきであった．

種を用いて，その種特異的生物活性物質の毒

その意味では，プロトコル自体に問題があり，性試験を実施する．

その問題点を指摘できなかった MHRA の審査は

3．細胞外だけでなく細胞内ドメインの抗原（こ適切であったとはいえない．

の場合は CD28）のアミノ酸配列がヒトと最も類似している霊長類を用いてヒト型 anti-

10．採用すべきであった判断と教訓

CD28 S-MAB を用いる毒性実験を実施する．
4．3者の毒性試験で得られたNOAELのうち，最こうした物質の第¿相試験が英国 MHRA の承も低値を選び，その体重換算で 500 分の 1 以認を受けたことは，これまでの一般的な常識をあ下，あるいは体表面積換算で 250 分の 1 以下てはめれば，完全に定められた手順どおりに実施をヒトへの初回用量とすべきである．また，されていたとしても，危険の可能性が予測できた．

5．動物毒性試験で用いた速度を超えてヒトに使

もしも，このプロトコルが現行の承認システム

用してはならない．

で要求されていることを満たしているとするな
ら，現在の承認システムそのものの見直しが必要

現在そうした規定がないなら，新たに規定を設けるべきである．

である．現在多数開発されている生物学的製剤に11．臨床試験簡素化への重大な警告

ついて，動物実験からヒトでの安全を推測する手順のなかで，サルで代用することは当然ながら，日本では，研究対象者の保護に関する法的制度

極めて危険である．
細胞外ドメインのアミノ酸構成の 100％同一とが確立されないまま，第¿相試験を含む治験などいうことから，安全量を推定するための動物とし臨床研究の手続きの簡素化が急がれている 23 〜 25）．

ては不適切であるサルを最終判断の根拠に用いて医薬品・治療研究会とNPO法人医薬ビジランスセはならない．

ンター（薬のチェック）では，人を対象とするす

代替動物として用いたとしても，2.5mg/kg かべての研究を公的に管理・監視し，被験者を保護− 182 −

Clin Eval 34

Agency（MHRA）．Clinical trial suspension report：

する法的制度の確立を求める意見書を2005年7月に提出

Suppl XXIV 2006

last findings（interim report）．2006 Apr 5．Avail-26），「治験審査委員会に係る医薬品の臨床

able

試験の実施の基準に関する省令の一部を改訂する

from：http://www.mhra.gov.uk/home/

idcplg?IdcService=SS̲GET̲PAGE&useSecondary=

省令案」に関する意見書（2006 年 3 月）では，安true&ssDocName=CON2023515&ssTargetNodeId=389

易な治験審査の外部委託を可能とする改訂案を批

a）Investigations into adverse incidents during clini-

判した 27）．

cal trials of TGN1412：interim report．

今回の英国での事件は，安易な研究の進め方にb）Latest findings on clinical trial suspension：press

対する極めて厳しい警告である．決して，対岸のrelease．

火事として見過ごしてはならない．日本では，すc）TGN1412 clinical trial application：release of in-

でにそれ以上の規模の事件が単に埋もれているだ

formation cover note．

けの可能性もあるからである．

d）TGN1412 clinical trial：assessment report．
e）TGN1412 clinical trial：investigational medicinal付

product dossier．

記f） TGN1412 clinical trial：investigator s brochure．

本稿は，2006 年 3 月 28 日発行の TIP「正しい治療とg）TGN1412 clinical trial：protocol．

薬の情報」2006 年 3 月号に緊急掲載した原稿に，その後

5）Medicines and Healthcare products Regulatory

公表された MHRA の中間報告（4 月 5 日），最終報告（5Agency（MHRA）．Clinical trial final report．2006

月 27 日），専門家会議の報告（7 月 25 日）で得られた情May 25．Available from：http://www.mhra.gov.uk/

報を追加して再検討したものである．TIP 誌の記事でhome/idcplg?IdcService=SS̲GET̲PAGE&use

は，とくに中間報告で公表されたプロトコルや医師向け

Secondary=true&ssDocName=CON2023822&の TGN1412 概要書などの情報がなかった段階での見解

ssTargetNodeId=389a）Investigations into adverse incidents during clini-である．これらの情報で動物実験の概要が公表されたの

cal trials of TGN1412．

で，大幅に書き直す必要があった．

b）Press release：Final report on TGN1412 clinical

なお，本稿脱稿後の情報 28）および，それへのTeGerno

trial．

社研究者の反論 29-a）および著者の返事 29-b）は貴重である

6）Expert Scientific Group on phase one clinical trials：

が，本稿を修正，あるいは本稿に付加すべき情報は含ん

A consultation．2006 Jul 25．Available from：http://

でいない．

www.dh.gov.uk/Consultations/ClosedConsultations/
ClosedConsultationsArticle/fs/en?CONTENT̲ID
参考文献・注=4139038&chk=Heo5Fe7）浜六郎．TGN1412 第 I 相試験事件は不可避だったか？．TIP「正しい治療と薬の情報」．2006；21（ 3）：1）PAREXEL．Media Advisory：PAREXEL Interna-

21-4．

tional Statement Regarding TeGenero AG Phase I
Trial at Northwick Park Hospital, U. K.．2006 Mar

8）浜六郎．TGN1412 第 I 相試験事件は不可避だった

15．Available from：http://www.parexel.com/

か？．
『薬のチェックは命のチェック』インターネットnews̲and̲events/press̲releasesSingle.asp?id=233

速報版 No65．2006 Mar 28．Available from：http://2）Six taken ill after drug trials．BBC News 第 1 報．

www.npojip.org/sokuho/060328.html（文献 7）と同
じ内容）

2006 Mar 15．Available from：http://news.bbc.co.uk/

9）Hama R．Couldn t TGN1412 Tragedy be avoided?．

2/hi/uk̲news/england/london/4807042.stm
3）Drugs trial men still improving ．BBC News．2006

Web-Kusuri-no-Check International．No8［serial on

Mar 19．Available from：http://news.bbc.co.uk/2/

the Internet］．2006 Apr 6．Available from：http://
www.npojip.org/english/tip21.html

hi/uk̲news/england/london/4822574.stm
4）Medicines and Healthcare products Regulatory10）Beyersdorf N，Hanke T，Kerkau T，Hunig T．

− 183 −

臨 床 評 価 34 巻 別冊

2006

Superagonistic anti-CD28 antibodies：potent activa-21）Beyersdorf N，Gaupp S，Balbach K，Schmidt J，et

tors of regulatory T cells for the therapy of autoim-

al．Selective targeting of regulatory T cells withmune diseases．Ann Rheum Dis ．2005；64（Suppl

CD28 superagonists allows effective therapy of ex-4）：91-5．

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research̲̲development/drug̲development/

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index.php

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pressrelease̲e.pdf

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tegenero.com/documents/pr̲tegenero̲march̲

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Helper̲T̲cell

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医薬品・治療研究会．すべての人を対象とする研究

article/0,,8122-2090146,00.html

を公的に管理・監視し，被験者を保護する法的制度

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