昭和 61 年７月４日第三種郵便物認可






 

 
 
第 20 巻 6 号 2005（平成 17）年 6 月 28 日発行（毎月１回 28 日発行） 67

Jun. 2005 Vol.20 No.6

2） 新規の非小細胞性肺癌患者へのゲ

ゲフィチニブ（イレッサ）：新たな患者には原則使用禁止（米国）

フィチニブの一般使用を中止すること――日本でも実施すべき――

3） EGFR 遺伝子変異以外の有望な生命浜

予後改善因子を発見するための探索的臨

六郎 *床試験以外には，大規模臨床試験への使に対応済み」（医薬食品局安全対策課）

はじめに
ゲフィチニブ（イレッサ）問題が，まとの判断だそうである 6）．

用も中止すること．
したがって，現在進行中のドセタキセ

たひとつの大きな節目を迎えた．米国

日本における対応はこれでよいのか．

ルを対照とした第 III 相試験は中止し，FDA（食品医薬品局）が，6 月 17 日，

FDA の今回の対応の意味を考察し，日EGFR 遺伝子変異以外に生命予後を改善

イレッサを新たな患者には原則禁止とす本における対処方法を提言する．

する可能性のある因子が発見された場

る内容の添付文書の改訂を，メーカーの申し出により承認した

1,2）．新たな添付文

合，改めて第 II 相，第 III 相の臨床試験
１．「新規患者に禁止」は 3 月の NPOJIP

計画を検討すること「これ
書 3） の改訂にあたって，FDA は，の提案に一致4） 現在，一般臨床ならびに，臨床試験までイレッサを使用している肺がん患者

FDA の措置「新規患者に禁止」は適切において使用中で，患者が継続を希望で，主治医が患者の役に立っていると判

アストラゼネカ社が提案し，FDA がし，医師も適切と判断する場合には，無断した場合に限る．大規模臨床試験で寿承認したという今回のイレッサ措置は，償でアストラゼネカ社からゲフィチニブ

命を延長させることができないため，新NPOJIP（NPO 法人医薬ビジランスセンが提供されるように配慮すること

たな患者には使用すべきではない．寿命

ター）が第 4 回のゲフィチニブ検討会にを延長させる薬剤が他にある．」としてい

先立ち提出していた，厚生労働大臣あて

今回の FDA の措置は，少なくとも，る 1）．

要望書の内容（新規患者には禁止，効果

2）と 4）については，ほぼ NPOJIP の要
望書に沿ったものとなった．

同時に FDA は，米国での処方は，医ありと考えられ医師が同意し患者も希望

師が「イレッサで現在利益が得られていした人にはメーカーが無償提供し継続でEGFR 遺伝子変異の有無にかかわらず

る」あるいは「過去に利益が得られた」

きるように）7,8） と基本的に合致する．

延命効果が認められなかったという点にと判断した患者に限定し，新規症例への処方は臨床試験への参加を前提とするこ
1,2,4）

厚生労働大臣あて要望書の骨子は以下．また，改訂内容をよ

1） ゲフィチニブは EGFR 遺伝子変異のり確実に実行するため，９月 15 日より，有無にかかわらず延命効果がないと判断

投与対象患者を登録しリスク管理計画をすること行うための「イレッサ・アクセス・プロ

アゼラスチン77
アテノロール69
アトルバスタチン76
アナストロゾール73
アムロジピン70
アンギオテンシンⅡ受容体拮抗剤69
イブプロフェン
78
イルベサルタン71
インターフェロンα 76,78
インターフェロンα-2b 75
HMG-CoA還元酵素阻害剤 76
ACE阻害剤69
エソメプラゾール
77
エナラプリル69
オランザピン
75,77とを発表したグラム」をスタートさせ，登録患者のみに処方がなされるようにするという 5,6）．
一方，この問題で厚生労働省は，「国内での新たな措置は考えていない」と答えているという 6）．ISEL 試験の初回解析結果発表後，４回にわたり開いた厚労省の「ゲフィチニブ検討会」が今年３月，当面の対応として（１）従来の安全対策を
引き続き実施する（２）日本肺癌学会のガイドラインを周知徹底する――ことを内容とした報告書をまとめており，それに基づき添付文書も改訂．「FDA より先*NPO 法人医薬ビジランスセンター

関 す る NPO 法 人 医 薬 ビ ジ ラ ン ス セ ン
ターの分析結果はすでに報告した 7）．

のとおりである．

FDA の医師・薬剤師向け情報 4） では，
There was no significant survival
benefit in the overall study population

カプトプリルカルシウム拮抗剤
カンデサルタン
クエチアピン
クラリスロマイシン
クロルタリドンゲフィチニブ
シクロスポリン
ジピリダモール
シルデナフィル
制癌剤
タクロリムス
タモキシフェン
トランドラプリル
ナプロキセン
ニソルジピン

目

69
69
72
77
77
70
67
78
78
76
76
77
73
71
75
69

バルサルタン72
ヒドロクロロチアジド 69
フォシノプリル
70
フルコナゾール
76
PEGインターフェロンα-2a 77,78
PEGインターフェロンα-2b
78
β遮断剤
69
ベラパミル
71
ラミブジン
76
リシノプリル
70
利尿剤
69
リバビリン
77,78
リュープロレリン
75
レトロゾール74
レフルノミド77
レボフロキサシン
75

次ゲフィチニブ（イレッサ）：新たな患者には原則使用禁止（米国）……………………………………67
タイプ２糖尿病における高血圧の治療 ―特にアンギオテンシンに着目して―……………………69
乳癌に対する補助ホルモン療法 ―タモキシフェンに対する代替両方―……………………………73
ＣＡＰＳＵＬＥ………………………………………………………………………………………………75

68








 

 


第 20 巻 6 号 2005（平成 17）年 6 月 28 日発行（毎月１回 28 日発行）

nor in patients who had high levels of a

単剤での延命効果の有無をみた 2 件の臨るし，２つのカテゴリー（商業的か，研

surface marker called "EGFR."

床試験があり，合計 4 件となった．

究的か）にも分けることができる．また，

すなわ

ち，｢ 臨床試験の全対象者の解析でも，ISEL 試験では非東洋人（大部分が欧米

未承認薬剤の場合と，既承認薬剤の未承

細胞表面マーカー「ＥＧＦＲ ｣ の高発現人）ではまったく延命効果が示されな認適応症への使用も，IND の扱いとな患者においても延命効果が認められなかった．また，すでに触れてきたように

る．

かった」
としている．
タルセバ (erlotinib)

東洋人でも喫煙者では延命効果はなく，では EGFR 高発現患者で延命効果が認め

非喫煙者で認められた対照群とイレッサ

参考文献

られているため，それも今回の措置を判

群間の差は背景因子の差，すなわち，も断する重要な根拠のひとつとなっていともと寿命の長い人がイレッサ群に多くる．

入った可能性があると考えられた 12）．

１）FDA，Gefitinib （marketed as Iressa）
Information 2005.6.17
http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/gefitinib/default.htm
２）FDA Public Health Advisory:New
Labeling and Distribution Program for
Gefitinib （Iressa）
http://www.fda.gov/
cder/drug/advisory/iressa.htm
３）イレッサ添付文書（米国，2005 年 6 月 17 日
改訂）
http://www.fda.gov/cder/foi/label/2005/
021399s008lbl.pdf４）Alert for Healthcare Professionals，Gefitinib （marketed as Iressa）
http://www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/gefitinibHCP.htm
５）IRESSA Access Program:
http://www.iressa-us.com/patient.asp６）エルゼビアジャパン・ミクス医療ニュース（ミクス eX-press 05-06-21）
http://www.elsevierjapan.com/maga/search.php
７）a）浜六郎，ゲフィチニブ（イレッサ）：EGFR
遺伝子変異ある患者にも「延命効果なし」，
TIP「正しい治療と薬の情報』，2005:20（3）:32-34b）NPOJIP,『薬のチェックは命のチェック』イ
ンターネット速報版 No55
http://www.npojip.org/sokuho/050322.html
８）NPOJIP, 厚 生 労 働 大 臣 あ て 要 望 書（2005.3.23）
2005:20a）TIP「正しい治療と薬の情報』，（3）:34b）http://www.npojip.org/sokuho/no551.pdf
９）CDER: Investigational New Drug（IND）
Application Process
http://www.fda.gov/cder/regulatory/applications/ind̲page̲1.htm#Introduction
10）
浜六郎，ゲフィチニブ（イレッサ）の無効とTIP「正しい治療と薬の情報』，
害：新情報，
2005:20（5）:62-64
11）
NIH, Clinical Trial of Gefitinib for
Advanced Lung Cancer Closes EarlyNIH News: April 18, 2005
http://www.nih.gov/news/pr/apr2005/
nci-18.htm
12）
イレッサ ISEL 試験−患者背景に有意の偏り：「東洋人に延命効果は疑問」，a）TIP「正しい治療と薬の情報』，2005:20（3）:31-32
b）『薬のチェックは命のチェック』インター
ネット速報版 No51
（2005.3.14）
http://www.npojip.org/sokuho/050314.html3）の臨床試験については，すでに一般臨床試験（註 a）の対象として組み入れ

４．中断した臨床試験では，よほど不都られた人，あるいは，2005 年 6 月 17 日

合な結果であったのでは？

以前に IRB を通過した一般臨床試験の対象者にしか処方できなくなった．

本年 3 月までに S0023 試験 11）に登録された対象者は，予定対象者数の半数にもた だ し，IND（investigational new

満たない．それにもかかわらず，その後

drug）（註 b）9） の基準に合致し，アスト

1 か月程度という短期間の観察だけで試

ラゼネカ社が IND としてイレッサの提験中止の結論に至ったというのである．

供に応じた場合には新患者にも使用可能

中止に至った理由の詳細を知るための具としている．

体的データは明らかにされていない．しかし，対象者が半数にも満たず短期間で２．米国ＦＤＡが原則禁止とした理由

中止されたのは，イレッサ群によほど不ＦＤＡがイレッサの新規患者への使用利な結果が起こったのではないかと想像を原則禁止とした理由は，同様の作用機する．短期間で多数の毒性死が出た可能序を有するタルセバで延命効果が示され性が最も大きいのではないのか，確認がていること ( 上述 ) と，延命効果を証明必要であろう．

するための２つの III 相臨床試験でいずれも延命効果が得られなかったことである 1,2,4）．

５．まとめ
欧州での承認申請の取り下げに引き続

延命効果が証明されなかった臨床試験

き，米国において，通常の処方での新たのひとつは本誌でしばしば取り上げてきな患者への使用はできなくなった．イ

た ISEL 試験である．非東洋人ではまっ

レッサの延命効果はすでにあらゆる面かたく延命効果が示されなかった．

ら否定されていたのであるが，今回の米もうひとつは，本誌前号

10）

でも紹介し

た．アメリカ国立ガンセンターが資金を提 供 し て Southwest Oncology Group

国の措置は，そのことがさらに決定的になったといえる．
日本においても，（SWOG）の研究者中心となって実施し

１）新規患者には禁止とし，たイレッサの延命効果をみるための

２）医師も患者も，イレッサで利益が得「S0023」と呼ばれる臨床試験である．

られていると判断し，かつ患者が希望しCisplatin/Etoposide に放射線治療を加えた場合にはメーカーが無償提供し継続でた療法の上に，地固め療法としてドセタ

きるようにすべきである．また，キセルを使用した患者を対象とし，イ３）EGFR 遺伝子変異以外の有望な生命

レッサもしくは，プラセボを使用した．

予後改善因子を発見するための探索的臨

当初予定対象者数 672 人中，本年 3 月に床試験以外には，大規模臨床試験への使276 がランダム割付けされたが，SWOG

用も中止すべきである．

の中間解析で，さらに対象者数や追跡期間を増やしても，イレッサによる寿命延註 a：下記（註 b）の IND に該当しない，命効果は得られないだろうとの結論が得

市販の承認をとるための臨床試験を意味

11）られたものである ．

する．
註 b：IND（investigational new drug）

３．「延命効果なし」臨床試験は 2 件ではとは，正式承認前に，承認を得る目的以なく４件外の目的で医師が患者に使用する薬剤

延命効果なしの結果に終わった臨床試（の候補）のことを言う．米国の医薬品

験は，他の化学療法剤への上乗せ効果を

食品法では，３つのタイプ（研究目的，

みた INTACT 試験が 2 件，それに今回の緊急救命的，一般治療目的）に分けられ






 

 



第 20 巻 6 号 2005（平成 17）年 6 月 28 日発行（毎月１回 28 日発行）

ACE 阻害剤やβ遮断剤の使用を避ける）

タイプ 2 糖尿病における高血圧の治療と に 分 け て，そ の 治 療 効 果 を 検 討 し――特にアンギオテンシンに着目して――* Hypertension in type 2 diabetes ――

69

た 15,18）． 厳密 群と 緩やか 群とを比targeting angiotensin

較すると，フォローアップ（中央値で 8.4** Drug and Therapeutics Bulletin 43(6):41-45, 2005.

年間）期間後の種々の糖尿病関連事象を

英国では，タイプ 2 糖尿病患者の死因と，ACE 阻害剤やアンギオテンシン IIの 60％を占めるのは心血管系の病気で受容体拮抗剤は，その降圧効果の如何に

厳密 群のほうが減少していた（ 厳密あり，また糖尿病は腎機能不全や若年死

関係なく心筋梗塞や脳卒中，腎合併症の50.9 vsの主要な原因である 1,2）．このような転帰予防に役立つことが示唆されてい

相対リスク 0.76, 95％CI 0.62-0.92）18）．しをとる主因は，タイプ２糖尿病をもつ多る 11-14）．

かしながら ,

くの人々は同時に血圧も高く，そのこと総合した複合一次エンドポイントは，緩やか

67.4 件 /1000 人・年；

厳密

群の中のサブグループ比較では，カプトプリル群とアテノ
ロ ー ル 群 の 平 均 達 成 血 圧（各 々 144/

．これらの人々

ガイドラインにはどんなことが述べられているか ?

においては，１ないし複数の降圧剤を用

高血圧を併発したタイプ 2 糖尿病患者は見られず，複合一次エンドポイントやいて高血圧を下げることが，罹病率や死の多くは，その血圧をコントロールする

全死亡に関しても有意差はなかった 15）．

亡率を下げることになる 6,7）．タイプ２糖

ために複数の降圧剤併用を必要とす

２番目の研究は ABCD（Appropriate

尿病の患者に対して，英国の治療ガイド

る 3,6,8）．これらの降圧剤併用治療には，

Blood pressure Control in Diabetes の頭ラインでは，ACE 阻害剤やアンギオテ

通常 , ACE 阻害剤やアンギオテンシン II

文字をとって名付けられた）と呼ばれる

ンシンⅡ受容体拮抗剤を用いることを勧

受容体拮抗剤が含まれる．ミクロアルブ試験であり，タイプ２糖尿病患者で高血めている 3, 8, 9）．ここでは , そのような治

ミン尿（尿蛋白 20 〜 200μg/ 分）や蛋白尿圧を合併する例および合併しない例を対療が他の降圧剤に比べて勝っているかどの顕著な糖尿病患者に対して，英国およ象に実施されたものである 16）．最初に対うかを検討する．

び他のガイドラインでは，
β遮断剤やサ

象患者を " 強化 " 管理群（管理目標を拡

イアザイド利尿剤の代わりに，
ACE 阻害張期血圧≦ 75mmHg とする群）と " 中庸剤やアンギオテンシン II 受容体拮抗剤を" 管理群（拡張期血圧＝ 80-89mmHg を目が血管性合併症を引き起こす可能性を高めているためである

3-5）

背景
血圧のコントロールにはレニン・アン

3, 6, 8）83mmHg vs 143/81mmHg）に有意の差．

指す群）にランダムに振り分けた．このギオテンシン系が大きな役割を果たして

また , ミクロアルブミン尿や蛋白尿の顕ようにして拡張期血圧の平均基準値

いる．酵素レニンは主として腎臓で産生

著な糖尿病患者に対して，今日の GP 契

90mmHg を達成したタイプ 2 糖尿病 470

され，循環血中に存在する蛋白アンギオ

約（英国政府と GP との契約）では，腎人をさらにランダムに割り付けし，エナ

テンシノーゲンをアンギオテンシンⅠに機能の悪化速度を抑えるという理由でラプリル（5-40mg/day）治療群とニソ変換する．アンギオテンシンⅠは，主とACE 阻害剤やアンギオテンシン II 受容ルジピン（10-6-mg/day）治療群に振りして肺の血管内皮に存在するアンギオテ体拮抗剤の処方を条件に報奨金の支払い

分けた．これらの患者はまた，メトプロ

ンシン変換酵素（ACE）によりアンギオ

を取り決めている 9）．これらの薬が推奨

ロールやヒドロクロロチアジドなどの降テンシンⅡに変えられる．アンギオテン

され，しかも高薬価である点を考慮する

圧剤も必要に応じて追加してよいこと

シン II は血管収縮を促し，アルドステロと，はたしてこのような治療が他の代替（ただし，カルシウム拮抗剤や ACE 阻害

ンとバゾプレッシンを放出し，これらが薬にくらべて明らかに優れているのだろ剤の追加は不可）にしたが，この点に関血圧上昇をもたらす．ACE 阻害剤はアうかという疑問が自然にわいてくる．

しては非遮蔽とした．当初高血圧とされ第一次治療薬として推奨している

ンギオテンシン II の産生を減らすと同た患者の 60 カ月後の達成血圧は，エナ時に， 内因性の血管拡張物質であるブ

心血管疾患

ラプリル治療群とニソルジピン治療群とラジキジンの崩壊を抑制する．アンギオ

ACE 阻害剤を比べても有意差はなかった（いずれのテンシン II 受容体拮抗剤はアンギオテン

糖尿病患者だけを対象とした研究

降圧剤を用いても，" 強化 " 管理群ではシがその受容体にアクセスするのを阻害

３件のランダム化比較試験が，タイプ

135/80mmHg 前後，" 中庸 " 管理群ではし，これによって循環血中のアンギオテ

２糖尿病患者だけを限定して，心血管疾135/85mmHg 前後だった）．67 カ月後 ,ンシンの効果を抑える．

患の併発に対する ACE 阻害剤と他の降試験データと安全性について監視してい

圧剤との効果を比べている 15-17）．

たモニタリング委員会では，当初高血圧29 件のランダム化比較試験（患者総数162,341 人，必ずしも全てが糖尿病患者

タイプ２糖尿病＋高血圧症（平均血圧症と定義された患者のうちニソルジピン

ではない）を総合したメタアナリシス研:160/94mmHg）の患者 1148 人を対象にを投与された患者に心筋梗塞の発生率が究によると，ACE 阻害剤・カルシウム拮行われたある二重遮蔽試験では，患者を高いことに気づいた（ニソルジピン治療

抗剤・β遮断剤・利尿剤などの各種降圧

ランダムに２群に振り分け，一方には群では 25 件であったのに対し，エナラ

剤治療の間に死亡率の差はなかった ．

厳密な

プリル治療群では 5 件；調整相対リスク

主な心血管事象リスクや総死亡率の低下以下に抑える；この中はさらにカプトプ

は 7.0，95％信頼区間：2.3-21.4）．したがに影響するのは，降圧剤にどの種類の薬

リル 25-50mg を 1 日２回投与される群とって , モニタリング委員会ではニソルジを使うかよりは，むしろどれくらい血圧

アテノロール 50-100mg/ 日を投与されピンの治療を中止するよう勧告した．しが下げられたかによってきまるように思る群にランダムに振り分けられた）を行

かし , 観察された心筋梗塞の発生率は，われる．一方，糖尿病患者を対象としたった群と，他方には

管理群

この研究の主要エンドポイントではな

いくつかのプラセボ比較対照試験による（目 標 値 を 180/105mmHg 以 下 と し，く，少数の事象に基づいたデータだっ10）

管理群（目標値を 158mmHg

緩やかな

70








 

 


第 20 巻 6 号 2005（平成 17）年 6 月 28 日発行（毎月１回 28 日発行）

た．したがって , エナラプリルの優越性などの薬が追加投与されたが，追加に関を示すこの臨床試験のエビデンスは弱い

しては遮蔽的条件はとらなかった．平均

ACE 阻害剤と他の降圧剤とをどのよものであり，特に全死亡に関しては群間

4.9 年間の追跡期間の後に，タイプ２糖

うに比較するかのデータ解釈は困難であの差は認められなかった（ニソルジピン

尿病患者に関して，致死的冠疾患や非致る．例えば , これらの研究の一部は非遮群の死亡が 17 人であるのに対し，エナ

死的心筋梗塞の複合一次アウトカム，全蔽試験であり，狭心症や一過性虚血発作

ラプリルの死亡は 13 人であり，調整相死亡などを評価したところ，リシノプリなどのエンドポイント報告にはバイアス

対 リ ス ク は 1.0，95％ 信 頼 区 間 は 0.4-

ル群とクロルタリドン群の間に差は認めが入り込みやすい．さらにまた，多くの

2.3）．

られなかった．達成された血圧に関する

被験者はランダム割付をした薬剤以外に

第 3 番目の研究はタイプ 2 糖尿病と高報告はない．リシノプリルとアムロジピ

他の薬剤を追加投与される場合があり，血圧（収縮期血圧 140mmHg 以上，またンとの直接比較は行われていない．しかときには対照薬さえ投与される場合があは拡張期血圧 90mmHg 以上）を併発してしながら , 一次アウトカムや全死亡に関って，結果を混乱させる．一部の試験でいる患者 380 人を対象に実施された非遮しては，アムロジピン群とクロルタリド

は，最終的に達成された血圧が記載され蔽試験であり，ランダム割付によりフォン群の間に有意の差はみられなかった．

ていない例もある．全体的に見ると，厳シノプリル（20mg/day）またはアムロ

第 2 番目の研究は非遮蔽のランダム化

密な血圧管理を行ったほうが良いようにジピン（10mg/day）が投与された 17）．血比 較 試 験 で あ り，カ プ ト プ リ ル

見えるが，糖尿病患者の心血管リスクに圧をコントロールするためには必要に応（50mg/day；場合によっては 100mg を１

関連して ACE 阻害剤が他の高圧剤よりじて代替薬を追加することもあり，フォ

日 1 〜 2 回まで増量可．さらに必要ならも優れていると確信させるようなエビデ

シノプリル群の 37％はアムロジピンを，利尿剤 and/or カルシウム拮抗剤の追加

ンスはまだ得られていない．

アムロジピン群の 26.2％にはフォシノプ

併用もできる）治療と従来型の降圧剤（βアンギオテンシンⅡ受容体拮抗剤

リルが追加された．平均 2.5 年の追跡期遮断剤 and/or 利尿剤；必要に応じてカル高血圧（収縮期血圧 160 〜 200mg また間後の結果は，フォシノプリル群の血圧

シウム拮抗剤も追加可能）による治療とは拡張期血圧 95 〜 115mmHg）と左室肥が 157/88mmHg，アムロジピン群の血圧の比較が行われた 20）．対象患者は 10,985

大をもつ患者 9,193 人を対象にロサルタ

が 153/86mmHg であった（収縮期血圧に

人 の 高 血 圧 患 者（拡 張 期 血 圧 ≧ンとアテノロールを比較した二重遮蔽試

関しては p<0.05 で有意差あり）．脳卒

100mmHg）であり，これらのうち 5％が験がある（薬の用量は記載されていな

中・急性心筋梗塞・狭心症による入院を

糖尿病をもっていた（タイプ１とタイプい）22）．血圧を 140/90mmHg 以下の目標

総合した複合一次エンドポイントでは，２の比率については記載されていない）．

値とするためには，必要に応じて利尿剤

フォシノプリル群のほうが低い値を示し

6.1 年間の追跡期間後の評価では，カプを追加したり，β遮断剤・ACE 阻害剤・た（14 件 vs他の降圧剤よりも効果的か ?

27 件，ハザード比：0.49，

トプリルを使用していた糖尿病患者は，

アンギオテンシン II 受容体拮抗剤以外の95％信頼区間：0.26-0.95）．この試験は対照群に比べて，致死的 or 非致死的心筋薬なら用いてもよかった．対象患者のう

全死亡や脳卒中，心筋梗塞，狭心症によ

梗塞・脳卒中・心血管死などの一次エン

ち 13％は糖尿病（タイプ２の可能性がる入院などといった個別エンドポイント

ドポイント（相対リスク：0.59，95％信大）だった．平均 4.7 年間のフォローアの違いを検出するには症例数が少なすぎ

頼区間 0.38-0.91）や全死亡が少なかった

ップでは，追加投薬を要した患者の比てパワー不足だった．

（相対リスク：0.54, 95％信頼区間：0.31-

率，最終達成血圧などに関しては，両群

0.96）
．

間に違いは見られなかった（ロサルタン

この研究は，最初のランダム割付後に追加された他の治療薬や，達成された血試験報告論文には何人の患者が被験薬群の平均血圧 146/79mmHg，アテノロー

圧がそれぞれの治療群間で異なることも以外の投薬を受けたか，最終的にどれくル群の平均血圧 148/79mmHg）．糖尿病

あって，その解釈は難しい．

らいまで血圧が下がったのか，そして各患者の中では , ロサルタンを投与された糖尿病患者を一部対象とした研究

群の絶対死亡率はどれくらいだったのか

群のほうが，アテノロールを投与された等については何も述べられていない．

群よりも心血管死・脳卒中・心筋梗塞なACE 阻害剤と他の降圧剤の比較研究
に関しては，以上のほかに，サブグルー

第 3 番目の研究は 70-84 才の老年者

どの一次エンドポイントが少なく（39.2

プ解析において糖尿病と高血圧を合併し6,614 人を対象に実施された非遮蔽試験

vs 53.6 件 /1000 人・年，相対リスク 0.76；

た症例を取り扱ったものが３件あであり，うち 11％がタイプ２糖尿病患者

95％信頼区間 0.58-0.98），全死亡も少な

19-21）

だった．これらの患者はランダムに振りかった（11％ vs 17％，ハザード比 0.61；

こらの研究の中で最大のものは 33,347

分けられ，それぞれの群に ACE 阻害剤，

95％ 信 頼 区 間 0.45-0.84）．し か し な が人を対象にした ALLHAT（Antihyper-

従来型の降圧剤，またはカルシウム拮抗

ら , これらの患者には左室肥大があり，

る

．

21）

tensive and Lipid-Lowering treatment

剤が投与された ．薬の投与量について

典型的な糖尿病＋高血圧の患者ではない

to prevent Heart Attack Trial）研究だ

は述べられていない．24 カ月達成されことに留意すべきである．

が，これらの患者のうち 36％はタイプ２

た 血 圧 は，ACE 阻 害 剤 群 で糖尿病だった．患者は二重遮蔽でランダ

161/80mmHg 前 後 , 従 来 型 降 圧 剤 でムに割り付けられ，リシノプリル（10-161/81mmHg 前後，カルシウム拮抗剤でミクロアルブミン尿は糖尿病性腎障害

40mg/day）,クロルタリドン（l2.5-25mg/

は 162/79mmHg 程度だった . 糖尿病患者の初期段階を表す特徴であり，マクロア

糖尿病性腎症day）またはアムロジピン（2.5-10 mg/のうち , ACE 阻害剤で治療した群と従来

ルブミン尿症（尿中アルブミン排出＞day）が投与された 19）．目標血圧を得るた型降圧剤やカルシウム拮抗剤で治療した

200 μg/min）に進展する可能性がある．

めには，これらの薬のいずれか，または群との間には，心血管死（一次アウトカ発表された研究論文で一般に扱われるのアテノロール，クロニジン，レセルピン

ム）や全死亡に差はなかった．

は，終末期の腎不全や死亡などの臨床的






 

 



第 20 巻 6 号 2005（平成 17）年 6 月 28 日発行（毎月１回 28 日発行）

71

エンドポイントよりもむしろ，ミクロア単独に対しては p<0.05）．しかし，このリル群とカルシウム拮抗剤群との間に差

ルブミン尿からマクロアルブミン尿への効果は薬自体の違いよりはむしろそれには な か っ た （-0.98mL/min/min/yr/

進展とか，尿中アルブミン排出率の変化

よってもたらされた血圧低下の結果とし1.73m2 vs.

-1.44mL/min/yr/1.73m2,などといった早期の変化を腎症の代理エて説明できる．いずれの群も死亡例が少

p=0.11）.

しかし，アテノロール群ではンドポイントとして用いてきた．その 1

なすぎたため，各群間の死亡率の差を検他の群に比べて，クレアチニン・クリア

つの理由は，糖尿病性腎障害が緩徐な進討することはできなかった．

ランスの低下が大きかった（アテノロー

行を示す疾患であるため，臨床的な利益別の研究では，タイプ２糖尿病・高血ル群：-3.48mL/min/yr/1.73m2 という値を確認するのに多数の患者を対象とした

圧・ミクロアルブミン尿症および初期糖は，リシノプリル群，カルシウム拮抗剤

長期の臨床試験が求められるからであ

尿病性腎症を呈する 335 人の患者を対象

群のいずれと比べても大；それぞれの違る．しかしながら , ミクロアルブミン尿に 12 カ月にわたって行われた二重遮蔽

いは p=0.004 および p=0.0001 で有意）.

もマクロアルブミン尿も，ともに腎不全試験があり，患者はリシノプリル投与群

したがって，この効果は各薬剤のクラスの終末期を示唆するよりは，むしろ心血（10-20mg/day）とニフェジピン SR 投与の違いに起因するよりは，むしろ血圧コ

管死に関する指標としての意味が強い．

群（20-40mg/day）とにランダムに振りントロールの違いを反映しているように

事実，ミクロアルブミン尿の患者は，腎分けられた 25）．目標とする血圧を達成す見受けられる．

不全に発展する前に心血管死をきたすのるためフロセミドによる追加治療を行っ

ALLHAT 研究（前記）では長期の透が一般的だから，その中で腎不全末期のた患者は，ACE 阻害剤投与群のほうが析治療開始・腎移植・腎疾患死などの腎状態にまで進展する例はごく稀である．

多かった（27.4％ vs 18.6％）．血圧がど不全末期への進展が試験の二次エンドポ

タイプ 2 糖尿病患者の血圧をコントロー

こまで下げられたかという点では各群間イントとして用いられた．同研究では糖ルすれば，糖尿病性腎症に進展する例はに有意差はみられなかった（リシノプリ

尿病患者をランダムに振り分けて，被験著明に減少する 23）．

ル群では 147/88mmHg であるのに対し，薬を投与し，全体で６年間におよぶ観察

ACE 阻害剤

ニフェジピン群では 150/88mmHg）．12が行われたが，末期腎不全に進展する例

タイプ２糖尿病と高血圧を合併する患カ月時点における尿中アルブミン排出率

はリシノプリル（3.3％），クロルタリド者に対する ACE 阻害剤とカルシウム拮の中央値で比べるとリシノプリルのほう

ン（2.7％），アムロジピン（3.6％）の３

抗剤の効果を比較したランダム化比較試

が低下していた（リ シ ノ プ リ ル で は群間に有意の差はみられなかった 28）．

験は５件ある 24-28）．

65.5 μg/min から 39.0μg/min に下がった

他の降圧剤よりも効果的か ?

第 1 番目の研究は，タイプ 2 糖尿病とのに対し，ニフェジピンでは63.0μg/min

現在入手可能なデータでみるかぎり，高血圧を合併するがアルブミン尿のないから 58.0μg/min に下がり，両群間の中ACE 阻害剤が他の降圧剤に比べて，血患者 1,204 人を対象に，トランドラプリ

央値の差は 20μg/min と推定された，
p＝

圧低下以外の点で腎への利益をもたらす

ル 2mg/day，またはベラパミル 240mg/

0.0006）．しかし，この違いが臨床的にという結果は示されていない．試験の成day，または両方の併用（トランドラプリ

どの程度の意味があるかは不明である．

績に差が見られる場合は，血圧がどこまル 2mg ＋ベラパミル 180mg/day），またABCD 試験（前記）では，クリアチニでさげられたかとか，他の降圧剤が使用はプラセボのいずれかを投与したものでン・クリアランスの低下（一次アウトカ

されたかどうかによる違いである可能性ある（遮蔽をどのように行ったかについム）やミクロアルブミン尿の進行に関しがある．

ては記載されていない） ．トランドラては，5 年後の時点でみると，エナラプ

アンギオテンシン ll 受容体拮抗剤

プリル＋ベラパミル投与群では血圧がリル治療群とニソルジピン治療群との間

151/87mmHg から 139/80mmHg に低下に違いはなかった 26）．

24）

糖尿病性腎症に対するアンギオテンシ
ン ll 受容体拮抗剤の効果については２件

し，トランドラプリル単独投与群では血第 4 番目の試験では，タイプ２糖尿病

圧が 151/87mmHg から 139/81mmHg に＋高血圧＋腎症合併の確実な患者 52 人まで低下した．いずれの場合も，ベラパを対象に，リシノプリル群，ベラパミル

第 1 の研究は，タイプ２糖尿病＋高血

ミ ル 単 独 投 与 群（150/88mmHg か らまたはジルチアゼム群，またはアテノロ圧＋腎症（900mg/24hrs を越える明らか

141/82mmHg に低下）やプラセボ投与群

ール群にランダム割付を行って，6 年間な蛋白尿）合併の確実な患者 1715 人を対（152/88mmHg から 142/83mmHg）よりの追跡が行われた（遮蔽の条件に関して象に，イルベサルタン（75-300mg/day），

27）の二重遮蔽ランダム化比較試験がある 12-29）．

も有意な血圧低下がみられた．持続性のは記述されていない） ．各群において

アムロジピン（2.5-10mg/day），または

ミクロアルブミン尿を発現した患者は，同様な血圧コントロールが確保されるよ

プラセボのどれかを投与し，平均 2.6 年

ベ ラ パ ミ ル 単 独（11.9％）や プ ラ セ ボ

うに，各薬剤の用量は厳密に調整され，間の追跡を行った研究である 12）．いずれ（10.0％）を投与された群よりも，トラン

他の降圧剤の追加も可能とした．拡張期の群の患者も，必要に応じて ACE 阻害

ドラプリル＋ベラパミル投与群（5.7％）

血圧に関しては，試験期間中に各群間に剤・アンギオテンシン II 受容体拮抗剤・カやトランドラプリル単独投与群（6.0％）

差はみられなかったが，収縮期血圧の方ルシウム拮抗剤以外の降圧剤を追加使用のほうが有意に少なかった．トランドラ

はアテノロール群で他のリシノプリル群

することは可とした．他剤の使用を受けプリル＋ベラパミル，あるいはトランドやカルシウム拮抗剤群よりも有意に高かた患者の比率はどの群も同じようなもの

ラプリル単独は，どちらも持続性ミクロった（しかし，この点に関する実際のデだった．最終的に達成された血圧は，プ

アルブミン尿症の発現までの時期（一次ータは論文中には記載されていない）．

ラセボ群（144/80mmHg）よりも , イル

アウトカム）を有意に延長させた（それ一次アウトカムはクレアチニン・クリア

ベサルタン群（140/77mmHg）やアムロ

ぞれ 2.6 倍および 2.1 倍延長；いずれもランスの低下率を体表面積で補正した値

ジピン群（141/77mmHg）のほうが低かプラセボに対しては p<0.01，ベラパミルであったが，この点に関してはリシノプ

った．１次エンドポイントとしては，血

72








 

 


第 20 巻 6 号 2005（平成 17）年 6 月 28 日発行（毎月１回 28 日発行）

清クレアチニン値が開始時の倍に増えるいる）を対象に比較試験が行われた．評

圧剤よりも臨床的に圧倒的に優れるとはことや，末期腎不全の開始時期，あるい価の指標としては臨床的エンドポイント

一般に言えない．ミクロアルブミン尿症

は死亡などを組み合わせた複合的な指標ではなく代理エンドポイント（尿中アルを伴う患者には，ACE 阻害剤やアンギを用いた．イルベサルタン群（32.6％）

ブミン排出）が使用された．これらの結オテンシン II 受容体拮抗剤を処方するこでは，アムロジピン群（41.1％, p=0.006）

果は , 蛋白尿を伴う患者の場合，アムロとが英国の GP 契約の質的目標とされてやプラセボ群（39.0％, p=0.02）よりも，ジピンを使うよりもアンギオテンシン II

おり英国その他の国々のガイドラインでこれらの結果を示した例が有意に少なか受容体拮抗剤のほうが，得られる利益がも一次治療として推奨されている．しかった．イルベサルタン群の結果が優れて大であることを示唆している．しかし，しながら , このような方針を支持する文いた理由の大半は血清クレアチニン値の当初の腎機能障害があまり重篤でない患

献的根拠はこれまでのところ限られてい増加例が少ないことによるものだった者の場合は，そのエビデンスも弱い .

る．明らかな蛋白尿を伴う患者では，イ（イルベサルタン群では倍増例が 16.9％

両クラスの薬効比較

ベルサルタンのほうがアムロジピンよりであったのに対し，アムロジピン群ではACE 阻害剤とアンギオテンシンⅡ受も優れていることを示唆するエビデンス

25.4％，プラセボ群では 23.7％であった．

容体拮抗剤の比較研究では，尿中アルブがある．実際には，タイプ２糖尿病と高相対リスクは対プラセボで 0.71, 95％信

ミン排出率に関して，エナラプリルとロ血圧を合併する患者で目標血圧を達成す

頼区間 0.54-0.92，対アムロジピンでは相サルタンは等しく 30），リシノプリルとカるためには，多くの場合，降圧剤の併用

対リスク 0.61，95％信頼区間 0.48-0.79

ンデサルタンも等しい利益があるこ治療が必要であり，それらの薬剤の中にだった．ちなみに，死亡率に関してはい（さらにまた，ヒドロクロロチアジと 31,32）は通常は ACE 阻害剤やアンギオテンシ

ずれの群も差はなかった（イルベサルタ

ドとも 32） 等しい効果）が示されている．

ン II 受容体拮抗剤が含まれる .

ン群 15.0％，アムロジピン群 14.6％，プ

しかしながら , これらの研究は規模が小ラセボ群 16.3％）．

さすぎて臨床的エンドポイントに差があ

第２番目の試験はタイプ２糖尿病＋ミるかどうかを検出することはできなかっクロアルブミン尿症の患者 332 人（高血た．別の研究では，糸球体濾過率に対す圧は伴う例も，伴わない例もある）を対るエナラプリルとテルミサルタンの効果

象にバルサルタン（80mg/day）とアムを直接比較している．どちらの薬剤を投ロジピン（5mg/day）とを 24 週間にわ与された群も，糸球体濾過は安定化し，たって比較したものである 29）．血圧の低

５年後の全死亡率はいずれも約 5％であ

下は 2 つの治療で差はなかった（v バルサった．

ルタン 11.2/6.6mmHg 対 アムロジピン
11.6/6.5mmHg）．尿 中 ア ル ブ ミ ン 排 出（一次アウトカム）はバルサルタン群で当害作用
ACE 阻害剤の害作用としては使用者

初値の 56％に減少（95％信頼区間 49.6-の 10 〜 20％にみられる空咳と，約 1％に63.0％，p<0.001）したが，アムロジピン

起こる血管性浮腫がある 3）．製品特性概群では変化がなかった．この効果は高血要によると，アンギオテンシン II 受容体圧を伴う患者，伴わない患者のどちらに拮抗剤の場合は，咳や血管性浮腫の発現もみられた．さらに，アルブミン尿が正は ACE 阻害剤よりずっと少ない（咳は常化した患者も，バルサルタン群のほう

1％未満，血管性浮腫は 0.1％未満）3）．しがアムロジピン群よりは多かった

かし，アンギオテンシン II 受容体拮抗剤（29.9％ vs 14.5％，p ＝ 0.001）．死亡率にでは症候性低血圧やメマイ感を引き起こ

ついては報告されていない．

すことがある（使用者の 1 〜 10％）
．どち

他の降圧剤よりも効果的か ?

らのクラスの薬剤も胎児の腎奇形を引き

タイプ２糖尿病患者に対するアンギオ

起こす危険性があるため，妊娠可能年齢

テンシン II 受容体拮抗剤の効果を検討しの女性への使用は避けるべきである 3）. そたこれらの研究では，アムロジピンと比してまた , これらの薬は腎機能の低下やべても死亡率の点で追加しうるような利腎不全を引き起こす可能性があるため，

益は何もなかった．第 1 番目の比較的大両側腎動脈疾患をもっている患者には，規模な試験では，高血圧＋明らかな蛋白

使用を控えるべきである 3）．

尿を呈する患者を対象に，血清クレアチ
ニン値の増加に対する効果が示された．

結論

血清クレアチニンはすでに腎機能が低下

タイプ２糖尿病患者の高血圧を下げる

しているこれらの患者に対する重要な指ことは , 心血管疾患を減らし，腎機能不標である．これとは対照的に , ２番目の全の悪化を抑制する . 腎症を伴わない患より小規模な研究では，腎機能の障害の者では，ACE 阻害剤やアンギオテンシ

軽い患者（ミクロアルブミン尿症のみで，ン II 受容体拮抗剤が合理的な選択だが，顕著な蛋白尿は伴わない；この中には高これまでに公表されたエビデンスをみる

血圧を伴う例も，伴わない例も含まれてかぎり，これらの薬剤が他のクラスの降文 献
１．Holman R. Acta Diabetol 200l, 38 （suppl
1）: S9-14.
２．Roderick PJ et al. QJM 1998；91:581-7.
３．
Williams B et al. J Hum Hypertens 2004；
18:139-85.
R4．
The Hypertension in Diabetes Study
Group. J Hypertension 1993；11:309-17.
M5．Ruilope LM et al. Clin Ther 2003；
25:3044-64.
６．
Chobanian AV et al. JAMA 2003；
289:2560-72.
R7．
Curb, JD et al. JAMA 1996； 276:188692.
８．
National Institute for Clinical Excellence,
2002. Management of type 2 diabetes.
Management of blood pressure and blood
lipids [online]. http://www.nice.org. uk/
pdf/
９．
Department of Health, 2003. Annex A:
Quality indicators - Summary of points[online]. http://www. dh.gov.uk/
assetRoot/ 04/08/27/10/
M10．Blood Pressure Lowering Treatment
Trialists' Collaboration. Lancet 2003；
362:1527-35.
R11．Lewis EJ et al. N Engl J Med 1993；
329:1456-62.
R12．Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001；
345:851-60.
R13．Heart Outcomes Prevention Evaluation（HOPE） Study Investigators. Lancet
2000； 355:253-9.
R14．Parving H-H et al. N Engl J Med
2001,345:870-8.
R15．UK Prospective Diabetes Study Group.
BMJ 1998； 317:713-20.
R16．EstacioROetal. N Engl J Med 1998；
338:645-52.
R17．Tatti P et al. Diabetes Care 1998； 21:597-603.
R18．UK Prospective Diabetes Study Group.
BMJ 1998； 317: 703-13.
R19．ALLHAT Officers and Coordinators for
the ALLHAT Collaborative ResearchGroup. JAMA 2002； 288:2981-97.
R20．Hansson L et al. Lancet 1999； 353:6116.
R21．Lindholm LH et al. J Hypertens 2000；
18:1671-5.
R22．Lindholm LH et al. Lancet 2002；
359:1004-10.
23．
Anonym DTB 1999； 37:84-7.
R24．Ruggenenti P et al. N Engl J Med
1996； 351:1941-51.
R25．Agardh C-D et al. J Hum Hypertens
1996； 10:185-92.
R26．Estacio RO et al. Diabetes Care 2000；23（suppl2）:B54-64.
以下，P75 ページに続く






 

 



第 20 巻 6 号 2005（平成 17）年 6 月 28 日発行（毎月１回 28 日発行）

73

れている．2000 年に公表されたメタア

乳癌に対する補助ホルモン療法

ナリシスでは，52000 人以上が対象とな――タモキシフェンに対する代替療法――*Adjuvant Hormone Therapy for Breast Cancer ― Alternatives to tamoxifen** Prescrire International 14(77):108-110, 2005

り，閉経後のエストロゲン受容体陽性の女性でのタモキシフェンの利益が確認された 8）．同時に示されたのは，リンパ節・ ホルモン受容体陽性で転移のない閉経後の乳癌患者に対して，外科的切除後，タ転移の有無や，化学療法の有無にかかわ

モキシフェン 20mg/kg を 5 年間使用した治療に関する 55 件の臨床試験をメタアナ

らず利益があるということである．しかリシスした結果では，再発を８％，死亡を５％（絶対値として）減少させた．5 年

し，15 年後の追跡調査の結果，5 年以上以上継続する治療の利点については，確立はしていない．

治療を行っても，利益は追加されないこ・ アナストロゾールとタモキシフェンを比較した二重遮蔽試験の結果（ATAC 試験）とが判明した 9）．

では，再発のリスクを減少させることが示唆された．生存率には差はなかった．

上記のメタアナリシスで述べられていアナストロゾールを使用した女性は性機能異常が多く，骨粗鬆症による骨折のリ

るのは，タモキシフェンの治療を受けた

スクが高まり，タモキシフェンを使用した女性では血栓症と子宮内膜癌のリスク

女性では，静脈血栓症が増加し（死亡にが高くなった．この臨床試験で採用された方法には，問題点もある．両薬剤の最は影響なし），子宮内膜癌の罹患リスク

終的な害／益比は，5 年間の最終解析結果を待つ必要がある．

が増加した（対照群の年率 0.1％に対し・ タモキシフェンを 5 年間補助療法として使用した後のレトロゾールの二重遮蔽プラて，タモキシフェン群は 0.4％）8）．

セボ対照比較試験は，2.4 年で追跡中止となった．4 年目に外挿した場合の結果で2001 年の米国のコンセンサスでは，メ

は，再発の危険を（タモキシフェン群 13％に対して７％に）減少させた．しかしタアナリシス 10） と同様の結論となり，ながら，生存期間には影響がなかった．

2001 年のフランス専門家会議による推・ タモキシフェンを２〜３年間使用してきた 4742 人の女性患者に対して，タモキシ

奨事項と同様の結果となった 1）．

フェンと exemestane を比較した二重遮蔽比較試験の結果では，3 年目の無再発生
存率が exemestane 群で有意に高かった（91.5% 対 86.8％）．生存率全体では両群

アロマターゼ阻害剤：予備調査は期待でに差がなかった．

きそう・ 現在進行中の臨床試験の今後の結果を別にして考えると，ホルモン受容体陽性で転アロマターゼ阻害剤は乳癌患者に対す移のない閉経後の乳癌患者の大部分に対する第１選択薬剤は，現在もなおタモキる別のタイプの治療法である（註 a）．こ

シフェンであるのタイプの薬剤はフランスでは 4 種類発売されている（日本では塩酸ファドロゾ
ス合意では，腋窩リンパ節に転移があール水和物：商品名アフェマ，アナスト

乳癌診断時点で手術可能な患者では手り，ホルモン受容体陽性の閉経後の乳癌

ロゾ−ル : 商品名アリミデックス錠の２術後に開始する補助ホルモン療法が局所患者に対してタモキシフェンは，外科的種類）．これらの薬剤は当初，抗エスト再発を防止し，反対側の乳癌の発生を抑切除後の補助療法として第１選択薬剤でロゲン療法が無効となった転移のある乳制し，転移や死亡を減らす 1）．この目的あるとされた 2）．

癌に対する使用に制限されていたが，アはじめにのために，ここ何年かの間にいくつかのナストロゾ−ルとレトロゾールはその薬剤が発売され，臨床試験が実施されて

5 万 2000 人以上の患者を対象としたメ

後，第１選択薬剤としても承認されたいる．そこで，われわれは，これらの臨

タアナリシス（註 c）．

床試験のうち，最も特徴的な臨床試験に1987 年までに，タモキシフェンを評価

初回療法あるいは，タモキシフェン療した比較試験が 15 件公表された ．1992

法実施後の乳癌補助療法剤として，アロ

年までに合計 40 件，総人数として 29892

マターゼ阻害剤は，タモキシフェンと比タモキシフェン：長年にわたり有効性が人の女性を対象とする比較試験が公表さ

較試験が実施された 12）．これらの臨床試知られているれた 4）．その結果は，2 年間以上タモキシ

験のうち，２つが公表されている．

注目して検討を加えた．

3）

タモキシフェンは抗エストロゲン剤でフェンで治療した場合は，再発が減少ある．フランスでは 1977 年に発売されし，10 年後に生存している人の割合が多た（日本では 1981 年）．当初は，ホルモ

かった（59％対 52％）．この効果は，エス

アナストロゾールとタモキシフェンをン依存性乳癌（つまり，エストロゲン受

トロゲン受容体が陽性であることと関連比較した ATAC 試験の結果については，

容体陽性 and/or プロゲストゲン受容体

していたが，リンパ節転移の有無とは関Prescrire International の 2005 年 4 月号

陽性の乳癌）および転移乳癌というよう係していなかった．至適用量は 20mg/

p43 に詳細に述べた．治療 4 年後の成績に，その適応はあいまいであった．しか日とされたが，至適使用期間は２〜 5 年

は，両群の総生存率には差がなかった．

しながら，手術後の乳癌の補助療法としとされただけで詳細は決められなかった

ただ，癌関連事象の再発がわずかに（有て急速に使用されるようになった．1985

5）．こ の メ タ ア ナ リ シ ス の 改 訂 版 が，意の差であるが）あった．有害作用とし

年，コンセンサス会議が米国で持たれ，1995 年に発表された．55 件の臨床試験て，性機能異常と，骨粗鬆症による骨折

手術後の乳癌の補助療法として使用したが解析され，再発を８％（絶対リスク減の危険が増加した．一方，タモキシフェ
ンでは血栓症と子宮内膜癌が増加した．

場 合，タ モ キ シ フ ェ ン は 生 存 率 全 体

少：ARR），死亡率は５％減少した．この（Overall survival）と無再発生存率（dis-

報告では，各群の再発患者数や死亡者数

ease freesurvival）の両方に好ましい結は示されなかった 6,7）．

果が得られると結論された．コンセンサ

このメタアナリシスは 5 年毎に改訂さアナストロゾール対タモキシフェン

この臨床試験の結果は重大な意見の相違を生んでいる．すなわち，ある著者
は，アナストロゾールを第１選択とすべ

74








 

 


第 20 巻 6 号 2005（平成 17）年 6 月 28 日発行

きとし，別の著者は（FDA の専門家など

および至適使用期間についてである．

も），この結果はあまりにも追跡期間が短く，予備的であり，「再発」の定義もあいまいだとしている

13-15）．

存を増加させるが，生存全体は増加しないとされたのである．たとえ現在進行中

タモキシフェンを２〜３年間使用後のの臨床試験がアロマターゼ阻害剤の長期

Exemestane

的な優位性を明らかに確証したとして

ア メ リ カ 臨 床 癌 学 会（ASCO）はタモキシフェンを少なくとも 2 年間

ATAC 試験の 47 か月における結果を検（最大 3 年間）使用後の閉経後の乳癌女性

16）（毎月１回 28 日発行）

も，医師はまだ 3 つの異なる治療方法か
ら選択しなければならない（註 d）．

討し，2003 年の新たな勧告を行った ．

4742 人を対象にしたランダム化比較試

更なる情報を待つとしても，なお，「タASCO によれば，ホルモン受容体陽性の

験では，タモキシフェンを継続した群

モキシフェン 20mg/ 日を 5 年間が閉経後

閉経後の乳癌患者に対する補助療法としと，exemestane を使用した群に割り付

女性の乳がんにおいて第 1 選択の補助療ては，5 年間のタモキシフェン使用が依18）

けられ比較がなされた ．

法」とすべき理由は，この点にある．ア

然として第１選択である．ASCO はアナ

主エンドポイントは，無病生存期間

ナストロゾールがタモキシフェンの代替

ストロゾール治療についての結論を得る（すなわち，局所再発なし，転移なし，反療法となるのは，静脈血栓塞栓症の危険ためには，この臨床試験の 5 年後の追跡

対側の乳癌もなく生存）であった．30.6

性があり，骨粗しょう症骨折の危険性が結果が必要である．長期のリスク，とくか月間の中間追跡期間で，タモキシフェ

多くない患者に対してである．未解決のに骨折のリスクに関して適切な評価が加ン群より exemestane 群のほうが病理学

疑問に答えるには，アロマターゼ阻害剤

えられていないし，適切な治療期間につ的異常を伴う事象は有意に少なかった．

をさらに長期の試験で評価する必要があいても不明である．今後のデータを留保

無病生存率を計算すると，exemestaneる．現在進行中のいくつかの試験の結果しつつ，ASCO は，適切な勧告をした．

群 91.5％，タモキシフェン群 86.8％であが得られるようになれば，乳癌治療におすなわち，アナストロゾールはタモキシ

ったが，生存率に有意の差はなかった．

けるアロマターゼ阻害剤の位置付けがよ

フェンが禁忌である場合の二次選択薬と以下の有害事象が exemestane 群に有り明らかになるであろう．

見るべきであるとした 16）．

意に高率であった．視覚異常（7.4％対
5.7％），関 節 痛（5.4％ 対 3.6％），下 痢註 a：アロマターゼは，閉経後女性の副腎タモキシフェン 5 年使用後のレトロゾー（4.3％対 2.3％）である．骨折が exemes-

アンドロゲン（アンドロステネジオンとルtane 群 に 多 く 発 生 す る 傾 向 が あ っ た

テストステロン）を末梢においてエスト

MA-17 試験では，エストロゲン受容（3.1％対 2.3％）が有意の差ではなかっ

ロゲンに合成する過程に関与する酵素で体陽性の閉経後乳癌があり 5 年間タモキた．一方，以下の有害事象はタモキシフ

ある．

シフェン療法を受けた後，転移の症状がェン群に有意に高率であった．婦人科的註 b：名称をあげると，アミノグルテチミ

ない 5187 人の患者を対象にプラセボま合併症（9％対 exemestane5.8％），子宮出ド，アナストロゾール，exemestane，おたはレトロゾール（2.5mg/ 日）を使用し血（5.4％対 4％），筋痙攣（4.4％対 2.8％），

よびレトロゾールである．

た 17）．当初の使用計画では 5 年間であっ血栓塞栓症（1.9％対 1％），２つ目の原発

註 c：このタモキシフェンとの比較試験

たが，2.4 年間の中間解析の結果が公表

性癌（2.2％対 1.1％，主に子宮内膜癌，においてレトロゾールは，代理エンドポ

された．主エンドポイントは，無病生存

肺癌，メラノーマ）の発生である．

イントでは有望であるように見えたが，期間であった．
4 年後の生存率は，プラセボ群 94％，
レトロゾール群 96％であり，有意の差はわれわれが見たところでは，タモキシフ
まとめ : タモキシフェンが依然第 1 選択

ェンに比較して本当に進歩といえるほどである

十分なデータがそろっているとは言えななかった．4 年後の無病生存率は，プラ

閉経後女性の乳癌における補助療法のかった 11）．アナストロゾールはタモキシ

セボ群 87％，レトロゾール群 93％であ

選択は，長年を経て非常に複雑化してきフェンに比較して何の利点も認められなった（p=0.00008）．

た．タモキシフェンの危険性と有益性のかった 19,20）．第２選択薬剤としてアロマ

次のような有害事象がレトロゾール群

バランスは，長期的な追跡調査と 55 件

ターゼ阻害剤を用いるならレトロゾール

で 多 く 見 ら れ た．顔 面 紅 潮（47.2％ 対の臨床試験のメタアナリシスによって，が選択となる 21）．

40.5％），関 節 痛（21.3％ 対 16.6％），関十分に確立されている．しかしながらア註 d：我々のレビュー記事の原稿を読ん節炎（5.6％対 3.5％），筋肉痛（11.8％対ロマターゼ阻害剤の登場により，多くのだ専門家の間で，意見は分かれた．今ま

9.5％）であった．骨密度計によって診断問題が浮上してきた．アロマターゼ阻害

での第 1 選択であるタモキシフェン治療

した骨粗鬆症の頻度はレトロゾール群に剤を 5 年間，第 1 選択薬として処方したのほうが好ましく，アロマターゼ阻害剤

多 か っ た が，有 意 の 差 で は な か っ た

ほうがよいのか．または 2 〜 3 年間タモには注意が必要であるという意見の専門（5.8％対 4.5％：p=0.07）．骨折の頻度やキシフェンを使用し，次いでアロマター

家もいたが，その一方でアロマターゼ阻

循環器疾患の頻度に有意の差はなかった

ゼ阻害剤を使用したほうがよいのか．そ害剤を第 1 選択として，またはタモキシ（数値は報告されず）．無病生存期間がレ

れともタモキシフェンの 5 年間の使用か

フェン療法を 2-3 年間（または 5 年間）

トロゾール群に長かったとのことで，こら治療を始め，その後アロマターゼ阻害

行った後に使用可能であると説く専門家の臨床試験は中断され，プラセボ群にも剤に移行したほうがよいのか．

もいた．このうち後者は，20 年前にタモ

その後レトロゾールが提供された．

これらの質問に対する現時点の答え

キシフェンが使用され始めたとき，生存残念ながら，この臨床試験では，多くは，たった一つの短期間の比較試験結果

への利点を示すエビデンスがなかったの疑問が未解決のままである．5 年以降

から導かれたものである．その１つの試ということを指摘した．このことは，患の効能，長期使用時のリスク（特に骨に験によって，アロマターゼ阻害剤がタモ者に情報を提供し，共に意志決定を行っ

対する影響），レトロゾールの至適用量

キシフェンに比べ，癌関連事象のない生ていく重要性を，際立たせている．

（毎月１回 28 日発行）






 

 



第 20 巻 6 号 2005（平成 17）年 6 月 28 日発行

参考文献
１）Federation Nationale des Centres de lutte
contre le cancer "Standards, options etrecommendations-Cancers du sein infiltrants non metastatiques（2e edition misea jour）" January 2001: 320 pages.
２）Prescrire Redaction Rev Prescrire 1987；
7（68）: 374-376.
３）Prescrire Redaction Rev Prescrire 1988；
8（78）: 389.
４）Prescrire Redaction Rev Prescrire 1992；
12（124）: 625-626.
５）Prescrire Editorial Staff Prescrire Int
1996； 5（22）: 46-47.
６）Prescrire Editorial Staff Prescrire Int
2000； 9（46）: 56-58.
７）Early Breast Cancer Trialists'
Collaborative Group "Tamoxifen for earlybreast cancer （Cochrane Review）In:"The Cochrane Library" John Wiley andSons, Chichester 2003 Issue 4:30 pages.
８）Namer M Rev Presse Oncol Clin 2001； 10（3）: 14-20.
９）Prescrire Redaction Rev Prescrire 2002；
22（227）: 300.
10）National Institutes of Health "Adjuvant
therapy for breast cancer" 1-3 November
2000: 15 pages.
11）Prescrire Editorial Staff Prescrire Int
2003； 12（64）: 58.
12）Allred DC et al. Breast J 2003； 9 （3）:213-222.
13）Aapro MS and Forbes JF Breast Cancer
Res Treat 2003； 80（suppl.1）: 3-11.
14）Baum M Breast Cancer Res 2002； 4: 213217.
15）Fleming GF Cancer 2003； 98（9）: 17791781.
16）Winter EP et al. J Clin Oncol 2003； 20（15）: 3317-3327.
17）Goss PE et al. N Engl J Med 2003； 349（19）: 1793-1812 ＋ 1857-1859.
18）Coombes RC et al. N Engl J Med 2004；
350（11）: 1081-1092 ＋ 351（1）: 100-102.
19）Prescrire Editorial Staff Prescrire Int
2001； 10（53）: 76-77.
20）Prescrire Redaction Prescrire Int 1998；
18（183）: 250-252.
21）Prescrire Redaction ???

P72 の続き
R27．Bakris GL et al. Kidney Int 1996；
50:1641-50.
R28．Rahman M et al. Arch Intern Med
2005； 165:936-46.
R29．Viberti G et al. Circulation 2002；
106:672-8.
R30．Lacourciere Y et al. Kidney Int 2000；
58:762-9.
R31．Mogensen CE et al. BMJ 2000；
321:1440-4.
R32．Schram MT et al. J Hum Hypertens
2005； 19:429-37.
R33．Bamett AH et al. N Engl J Med 2004；
351:1952-61.
[M=meta-analysis；R=randomised controlled
trial]

インターフェロンα-2b（イントロン A）による多発性ニューロパシーおよび心嚢液貯
溜44 才女性が，門脈圧亢進を伴う慢性 C 型

肝炎に対して，インターフェロンα-2b
3MU 週３回とリバビリンによる治療を開始した．貧血進行のためリバビリンを減量し，その後，中止した．約１カ月後，知覚異常，下肢筋力の低下，下肢の浮腫，乾性咳嗽および 4kg の体重増加で来院した．体
温 36.2℃，脈拍 96 拍 / 分，血圧 100/70mm
Hg であった．下肢の浮腫は大腿の中ほどまで拡がり，知覚低下，膝蓋腱反射の減弱を認め，心エコーで心嚢液貯溜が認められた．筋電図は，多発性ニューロパシーの徴候を示し，CRP 1.2mg/dl であった．イン
ターフェロンα-2b を中止して，アスピリン投与を開始，15 日以内に心嚢液は消失，ビタミン B1 投与を受けて神経学的な改善が見られた．
Gressens B et al. Acta Gastroenterol.
Belgica 67:301,2004
インターフェロンα-2b によるサルコイ
ドーシス
52 才女性が，慢性 C 型肝炎に対して，イ
ンターフェロンα-2b 3MU 週３回とリバビリンによる治療を受けていた．最初の２カ月間に，軽いインフルエンザ様の症状を訴えたが，症状は徐々に消失した．イン
ターフェロンα-2b を開始して 30 週間後，
乾性咳嗽，軽い関節痛および倦怠感を訴えた．労作時呼吸困難，食思不振，痛みを伴わない頚部リンパ腺の腫大，関節の腫脹と圧痛を来し，胸部 X-p および胸部 CT で，
両側肺門リンパ腺腫大と間質陰影の増強を認めた．リンパ節の組織学的検査では，多数の非乾酪化肉芽腫が認められた．肺サル
コイドーシス Stage Ⅱと診断され，インターフェロンα-2b とリバビリンを中止，
ロフェコキシブ内服により，関節の症状は消失した．胸部 X-p でも，肺門リンパ腺の腫大も著明に縮小し，サルコイドーシスと診断されて８カ月後の胸部X-p の所見は殆ど正常であった．
Papaioannides D et al. Medical Science
Monitor 10:5,2004
リュープロレリン（リュープリン）による
疱疹状皮膚炎68 才男性が，前立腺癌で根治手術を受け，３カ月毎のリュープロレリン筋注とbicalutamide 内服による治療を開始した．
１回目のリュープロレリン筋注の 2 〜 3 週
間後に，肘，膝，左拇指に，痒みを伴う紅斑状の丘疹と水疱が出現した．まもなく皮疹は軽減したが，次のリュープロレリン筋
注の 1 〜 3 日後に，再び皮疹が増強し，３回目のリュープロレリン筋注の２カ月後に来院し，疱疹状皮膚炎と診断された．
リュープロレリンの再チャレンジにより，３日以内に丘疹状水疱状皮疹が再び出現した．局所の皮膚軟化剤塗布を行い，９カ月
後には皮疹が改善したが，水疱は時々再燃

75

した．
Grimwood RE et al. Cutis 75:49,2005
レボフロキサシン（クラビット）によるア
キレス腱と腱断裂
76 才男性が，急性虫垂炎で入院し，２週間，抗生物質の IV 投与を受けた後，レボフ
ロキサシン 300mg/day の処方を受けて退院した．レボフロキサシンを開始して７日
後，両側アキレス腱の痛みを経験し，14 日
後にアキレス腱の腫脹を来し，４日経って，ズボンをはき替える時に右アキレス腱に激しい鞭を打たれたような痛みを来した．左
足が床に着いた時に，左アキレス腱にも鞭を打たれたような激しい痛みが起こり，歩けなくなって病院を受診し，両側アキレス
腱断裂が確認された．外科的に修復したが，術中，アキレス腱は，腱の中ほどで断裂していた．断裂した部分は水分が乏しい
ようで，腱傍結合織は黄色調で瘢痕状を呈していた．
Kowatari K et al. J. Orthopaedic
Science 9:186,2004
ナプロキセン（ナイキサン）によるアナフィ
ラキシー反応55 才男性が，ナプロキセン 500mg を内
服して１時間後に，血管性浮腫，血圧低下
および呼吸困難を来した．ほかに，アスピリンを服用していた．直ちに，エピネフリ
ン SC 投与を行い，入院した後，メチルプレ
ドニゾロン，エピネフリン，ジフェンヒド
ラミン投与を受けた．１カ月後，ナプロキ
セン（総量 550mg）の再チャレンジを行ったところ，最後の内服の 65 分後，吸気時に胸の締めつけられる感じと舌の根元が腫脹した感じを訴えた．血圧は上昇し，O2 飽和度の低下を認め，エピネフリン SC 投与を行った．
Klote MM et al. Allergy 60:260,2005
オランザピン（ジプレキサ）による悪性症
候群
17 才の男児が，精神病の治療で，オラン
ザピン 2.5mg 1 日 2 回および 5mg 就寝前の内服を開始した．翌日，躁状態が疑われ，バルプロ酸 250mg 1 日 3 回を追加した．翌朝までに，精神運動緩徐，発汗，心拍数 140
拍 / 分，血圧 150/90mm Hg，体温 37.4℃，
著明な寡黙が見られた．その後，体温は38.4℃ に上昇し，心拍数は 148 拍 / 分に増加，呼び掛けに殆ど反応しなくなり，CPKが 2288U/L に上昇した．著明な精神運動
遅滞，固縮および感情鈍麻が見られ，メ
ディカルセンターに移送されて，すべての向精神薬を中止したが，翌日，CPK は，さらに 4650U/L にまで上昇，筋電図異常を呈して，気管内挿管を行い，機械的な呼吸管理を開始した．固縮と悪性症候群に対して，ダントロレン投与を行い，精力的に補

76








 

 


第 20 巻 6 号 2005（平成 17）年 6 月 28 日発行

液を行った．６日目に抜管し，数日を経て，悪性症候群は軽快した．精神症状に対しては，クロザピン投与を行い，経過は良好である．
Hanft A et al. J.Child ＆ Adolescent
Psychopharmacol. 14:481,2004
シルデナフィル（バイアグラ）による虚血性視神経ニューロパシー
勃起障害に対して，シルデナフィル服用
後に７人の男性が，非動脈性の虚血性視神経ニューロパシーを来した．第１例は 59
才男性で，18 カ月前から，時々シルデナ
フィル 25〜50mg を服用していたが，シルデナフィル 25mg 服用の数時間後に，右眼の視力障害を来した．視野欠損と乳頭浮腫を認め，両眼の視力は，20/20 であった．１
週間後，視野欠損は増強し，副腎皮質ホルモン投与を受けたが，右眼の視力は低下
し，数日を経て，光認知のみとなった．左眼の視力も低下し，視野欠損と乳頭浮腫を認めた．その後も，シルデナフィル 25mgを服用した数時間後に，視力障害が増強した．副腎皮質ホルモン投与を行ったが，１年後，右眼は光認知のみ，左眼は手動弁となった．第２例は，もともと左眼の弱視を有する 58 才男性で，シルデナフィル 50mgを内服してまもなく，右眼の視力障害を来した．９日後，右眼の視力は手動弁で，乳頭の腫脹と出血を認めた．２カ月後も視力は変わらない．第３例は 67 才男性で，５週間前から，時々シルデネフィルを服用していたが，シルデナフィル 50mg を服用して，翌日，右眼の視力低下を来した．１週
間後，乳頭浮腫を認め，右眼の視力は20/200 で，視野欠損を認め，２年半後も改善は見られない．第４例は 50 才男性で，シルデナフィル 50mg/day を２日間服用し，その後，100mg 服用したところ，翌日，
左視力低下を来した．来院時の左視力は20/70 で，３日後には 20/160 となり，乳頭浮腫と視野欠損も見られた．抗凝固薬とプ
レドニゾン投与を行ったが，視力低下は続き，数年間の follow-up でも改善が見られない．第５例は 69 才男性で，３カ月前から，週１回，シルデナフィルを使用していたが，シルデナフィル 50mg を服用して翌日，左視力の低下を来した．左視力は，３カ月前の 20/100 から 20/200 に低下して，乳頭浮腫が認められた．６カ月後の左視力は，20/125 であった．第６例は 66 才男性
で，シルデナフィルを服用して 36 時間後，運動中に右眼の視力障害を来した．４日
後，右眼の視力は 20/25 で，乳頭浮腫が見られた．30 カ月後の視力は，20/30 であった．第７例は 60 才男性で，１年前から時々
シルデナフィルを服用していたが，シルデ
ナフィルを服用して翌日，視力障害を来した．両眼の視力は 20/20 で，右乳頭の腫脹と視野欠損が認められたが，３カ月後も，視力は 20/20 であった．
Pomeranz HD et al. J.NeuroOphthalmol. 25:9,2005
制癌剤治療による深部静脈血栓症
29 才男性が，膝の骨原性肉腫に対して，
ブレオマイシン，シスプラチン，ドキソル
ビシン，イフォスファミドおよびメトトレ
キサートによる 16 週間の治療コースを１回受けた後，全身の CT スキャンで，左総腸骨静脈に無症候性の深部静脈血栓症が認められた．４日間，ウロキナーゼ投与を行い，下大静脈にフィルターを埋め込みを行い，その後，肉腫の外科的切除術を行った．
６カ月後の follow-up では，CT スキャン
上，深部静脈血栓は自然消失していた．
J. Orthopaedic Science 9:182,2004
アトルバスタチン（リピトール）／フルコナゾール（ジフルカン）併用時に見られた横紋筋融解
２年前に大動脈瘤破裂で外科的手術を受け，一過性の横紋筋融解，肺炎，ヘパリン
起因性血小板減少症，腎不全を来したことのある 76 才男性が，グラフト感染を起こし て フ ル コ ナ ゾ ー ル 100mg/day，esomeprazole，ドキシサイクリンなどによる治療を開始した．ほかに，プラバスタ
チン，プレドニゾロン，ワルファリン，ジ
ゴキシンおよび bisoprolol の投与を受けていた．１年半後に，プラバスタチンからア
トルバスタチンに変更したところ，１週間後に倦怠感を来し，３週間経って呼吸困難で入院した．心拡大，肺うっ血を示し，血圧 100/71mm Hg，pO2 7.1pKa，pCO2
5.6pKa，pH 7.41 で，CPK 910U/L，トロ
ポニンTレベル 0.08μg/L，ALT 31U/L，
INR 6.8 であった．その後，乏尿を来し，IV フロセミド，ドパミン投与を受けた．
入院２日目にフルコナゾール，アトルバス
タチン，ドキシサイクリンを中止したが，この時点で血清ミオグロビンが，16,120 μg/L（Normal ＜ 70）であった．無尿が持続し，連日の血液透析濾過にも関わらず，
ミオグロビンは上昇し続け，ピーク時，261,070 μ g/L に達し，入院８日目に多臓
器 不 全 で 死 亡 し た．Naranjo 副 作 用probability scale に照らして，アトルバス
タチン／フルコナゾールの相互作用による横紋筋融解の可能性が示唆される．
Kahri J et al. Europ.J. Clin. Pharmacol.
60: 905,2005
HMG-CoA 還元酵素阻害剤と鼻ポリープ
副鼻腔炎と喘息を有し，副腎皮質ホルモンの噴霧と吸入による治療を受けている
57 才女性が，著明な鼻閉と鼻ポリープによる気道狭窄で受診した．好酸球増多があり，CT スキャンで副鼻腔はポリープ様組
織で充満して混濁を示し，鼻ポリープの切（毎月１回 28 日発行）除を行った．組織学的には，好酸球の炎症性浸潤と浮腫を示した．１カ月以内にポリープの再発を認め，好酸球増多が持続した．患者は，来院する１カ月前から，アト
ルバスタチン内服を始めていることがわかり，アトルバスタチンを中止したところ，３週間以内にポリープは消退した．アトル
バスタチンの再チャレンジ投与を行ったと
ころ，鼻ポリープと好酸球増多が再び起こった．６カ月後，シンバスタチンによる治療を開始した後にも，鼻ポリープが出現した．これとは別に，68 才と 74 才の患者
が，HMG-CoA 還元酵素阻害剤による治療の途中で，鼻ポリープが出現した．この２例の場合も，ポリープの生検で，好酸球増多性ポリポーシスを示し，症状は，HMGCoA 還元酵素阻害剤を中止することにより消退した．
Bucca C et al. Ann. Internal Med. 142:
310, 2005
インターフェロンαによる躁状態
41 才男性が，C 型肝炎に対して，インターフェロンαおよびリバビリンによる治療を開始してもまなく，不眠，情緒不安定，
誇大妄想，関係妄想を来して入院した．入院して，インターフェロンとリバビリンを中止，ハロペリドール投与を行った．症状は，数日で消失し，やがて退院した．
Malik AR et al.
Canad.J.Psychiat. 49:867,2004
ラミブジンによる横紋筋融解
59 才男性が肝臓移植を受け，HBV 感染
予防のために，抗 HBV 免疫グロブリン IVと一緒に，ラミブジン 100mg/day の内服を開始した．最初のラミブジン内服の 16
時間後に，血尿を来し，低 K 血症を認め，
CPK と血中および尿中ミオグロビンの異常高値を認めた．移植後５日目，クレアチ
ニンが 4.09mg/dl，BUN が 196mg/dl に上昇し，透析を必要とした．ラミブジンを中止して尿のアルカリ化を図り，３日間の透析で，腎機能は徐々に改善した．移植後
７日目には，クレアチニン，血中および尿中ミオグロビンは正常化した．その後，ラミブジン 100mg の再チャレンジを行った
ところ，横紋筋融解の指標が上昇し，再度ラミブジン中止によって正常化した．患者は，移植後 37 日目に退院し，血中および尿中ミオグロビン，CPK，クレアチニンレベ
ルは正常であった．３カ月後，移植肝の機能は正常である．
Adani GL et al. Amer.J.Transplantation
5:634,2005
オランザピン（ジプレキサ）による横紋筋
融解
29 才男性が，急性妄想性統合失調症で入院し，オランザピン 10mg/day 内服治療を（毎月１回 28 日発行）






 

 



第 20 巻 6 号 2005（平成 17）年 6 月 28 日発行開始した．２日経って，両下肢筋肉の攣縮が 見 ら れ た．入 院 時，86U/L で あ っ た
CPK が 949U/L に上昇したため，オラン
ザピンを 5mg/day に減量した．しかし，
CPK は，その後も 9,250U/L に上昇し，数時間後には 34,503U/L にまで上昇，LDH，
AST も同じように上昇を認め，横紋筋融解と診断して ICU に移送した．強制利尿による治療で，２週間後，CPK，LDH は下
がった．２週間経ってリスペリドン投与を行い，一時的に，CPK の軽度上昇を示したが，リスペリドンを中止することなく，３日以内に正常化した．
Baumgart U et al. Pharmacopsychiat.
38:36,2005
PEG インターフェロンα-2a ／リバビリン（レベトール）による潰瘍性大腸炎
54 才男性が，慢性 C 型肝炎に対して，
PEG イ ン タ ー フ ェ ロ ン α-2a 180 μ g/
week とリバビリン 1000mg/day による治療を開始して，良好な反応が得られた．14
週間後，突然，水様性血性下痢が出現し，大腸ファイバーで全腸炎を呈し，組織学的には潰瘍性大腸炎に合致した．PEG イン
ターフェロンα-2a とリバビリンを中止して，プレドニゾンとメサラジンによる治療を行い，３カ月後に潰瘍性大腸炎は軽快した．その後まもなく，C型肝炎が再発した．
Sprenger R et al. Gut 54:438,2005
タクロリムス（プログラフ）／クラリスロ
マイシン（クラリス）併用時に見られたタ
クロリムス濃度の上昇
心臓移植を受けた 47 才男性が，免疫抑制のために，タクロリムス 6mg/day とアザチオプリンを内服し，タクロリムスのト
ラフ濃度は，7.6 〜 10ng/ml（目標治療域
5 〜 15ng/ml）であった．移植 40 カ月後にピロリ菌感染で来院，７日間のクラリスロ
マイシン 1g/day とアモキシシリン，オメ
プラゾールの内服治療を受けた．クラリス
ロマイシンを開始する前に，タクロリムス
を 4mg/day に減量していたが，７日間のクラリスロマイシン治療の後，タクロリム
スのトラフ濃度が 34.2ng/ml に上昇し，ピーク時，69.5ng/ml にまで達した．３日間，タクロリムスを休薬した後，４日かけて 3mg/day にまで徐々に増量した．７日
目 に，タ ク ロ リ ム ス の ト ラ フ 濃 度 は
6ng/ml であった．２カ月後，タクロリムス
4mg/day 内服で，タクロリムスのトラフ
濃度は正常治療域内にあった．
Kunicki PK et al. Therapeutic Drug
Monitoring 27:107,2005
アゼラスチン（アゼプチン）点鼻による血圧上昇
高血圧症でコントロールできている 48
才女性が，アレルギー性鼻炎に対して，ア

ゼラチン点鼻による治療の途中で，血圧上昇を来した．再チャレンジで，左右の鼻孔にアゼラスチン点鼻を行ったことろ，10 分
後 に，血 圧 が 134/86mm Hg か ら
138/98mm Hg に上昇した．アゼラスチン
使 用 前 の 通 常 の 収 縮 期 血 圧 は 112 〜
126mm Hg，拡張期血圧は 80 〜 84mm Hg
であった．
Yao l et al. J.Invest.Med. 53:260,2005
エソメプラゾール # による急性間質性腎炎
第１例．63 才女性が，上腹部症状と悪心に対してエソメプラゾール内服治療を開始
して２週間後，悪心，嘔吐，倦怠感が悪化したため内服を中止したが，１週間経って救急外来を受診した．顔面蒼白で，血圧160/60mm Hg であった．患者は，ほかにイルベサルタンとアトルバスタチンを服用していた．試験紙による尿検査で，潜血，蛋白，白血球が陽性で，沈渣に，赤血球，
白 血 球 を 認 め た．ク レ ア チ ニ ン
21.2mg/dl，BUN 117.6mg/dl で，正色素性正球性貧血を示した．入院して，イルベ
サルタンとアトルバスタチンを中止した．
急性間質性腎炎が疑われ，メチルプレドニ
ゾロンに続いてプレドニゾン内服治療を行い，補助的に血液透析を開始した．入院４日目の腎生検の所見は，急性間質性腎炎に合致した．４日間の透析で，腎機能は改善
し，プレドニゾンを４週間かけて漸減中止
した．８カ月後，クレアチニンは 2.1mg/dlであった．第２例．63 才男性が，当初，ラベプラゾールを服用していたが，悪心，上腹部症状が改善しないため，エソメプラゾ
ルールに変更した．２週間経っても症状が続くため服用を中止したが，12 日経って，体重減少，乏尿，悪心，嘔吐で救急外来を受診した．ほかに，イルベサルタン / ヒド
ロクロロチアジド，アムロジピンおよび，
時々ロフェコキシブを内服していた．来院時，顔面蒼白で，試験紙による尿検査では，潜血，蛋白が陽性であった．クレアチニン
12.6mg/dl，BUN 88.6mg/dl
で，正色素性正球性貧血を認めた．尿沈渣には，赤血球，顆粒円柱，硝子様円柱，白血球円柱を認めた．プロトンポンプ阻害剤
起因性の急性間質性腎炎と診断され，入院した．入院２日目の腎生検の所見は，急性
間質性腎炎に合致した．プレドニゾン内服治療により，腎機能は改善し，来院して５日 目 に 退 院 し た．ク レ ア チ ニ ン は6.8mg/dl で あ っ た．し か し，腎 機 能 は徐々に低下して，９カ月後には，腹膜透析を開始した．
Geevasinga N et al. Med.J.Australia 182: 235,2005
レフルノミド（アラバ）による大腸炎
第１例．39 才女性が，難治性関節リウマ
チで，メトトレキサートからレフルノミド

77に変更した．症状は改善したが，18 カ月
後，激しい慢性の下痢，腹痛，悪心，胸やけ，食思不振および体重減少を来した．大腸ファイバーで，多数の粘膜出血が大腸全体に認められ，生検で，潰瘍性，出血性大腸炎を示した．レフルノミドを中止して，
ブデソニド投与を行い，症状は改善して体重も増加したが，３カ月後に，リウマチの増悪を来した．大腸ファイバーで，慢性の充血が持続していたが，潰瘍や出血は見られず，adalimumab を開始して関節炎は改善した．その後も，軽い下痢のエピソードが続いている．第２例．63 才女性が，難治性関節リウマチに対して，レフルノミドとプレドニゾロンによる治療を開始してまもなく，症状は改善した．ほかに，NSAIDs
を服用していた．２年経って，慢性の水様性下痢と体重減少が起こった．S 状結腸の生検で，リンパ球性大腸炎を示した．ブデ
ソニドによる治療を行ったが，症状は持続し，３カ月後にレフルノミドを中止した後，下痢は消失した．
Verschueren P et al. Clin. Rheumatol.
24: 87,2005
PEGインターフェロンα-2b による全身性
剥脱性皮膚炎41 才男性が，慢性 C 型肝炎に対して，
PEG イ ン タ ー フ ェ ロ ン α-2b 1.5 μg/kg/week SC投与とリバビリンによる治療を開始した．３カ月後，肝機能は改善したが，蕁麻疹と顔面を除く全身の皮膚の落屑を来した．リバビリンを中止して，副腎皮質ホルモンの塗布を行ったが，著明な効果がなく，２週間後にも皮膚病変は持続した．HCV-RNA 力価が陰性化したため，
PEG インターフェロンα-2b を中止したと
ころ，１週間後に皮膚病変は著明に減少した．
Gallelli L et al. Ann. Pharmacotherapy
38: 2173,2004
クエチアピン（セロクエル）による末梢の浮腫
パーキンソン病と Lewy小体痴呆を有する 72 才男性が，過敏性，幻視に対して，ク
エチアピン 25mg 朝夕２回の治療を開始した．ほかに，Ca 拮抗剤を服用していた．
しばらくして，行動障害が悪化したため，
痴呆病棟に入院した．攻撃的であったため，ク エ チ ア ピ ン を，朝 50mg，夕 方
100mg に増量したところ，翌日，両下肢の浮腫を来した．外傷，心不全，静脈還流の異常などによるものではなかった．時間的な経緯から，浮腫は，クエチアピンによるものと考えられた．クエチアピンを中止して，下肢の浮腫は著明に改善した．
Rozzini L et al. Drugs ＆ Aging 22:183〜 184,2005

78








 

 


第 20 巻 6 号 2005（平成 17）年 6 月 28 日発行

シクロスポリン（サンディミュン）による
洞性徐脈
43 才男性が，幹細胞移植を受けた後，メトトレキサートとシクロスポリン
3mg/kg の持続点滴を行い，血中シクロス
ポリン濃度 250 〜 400ng/dl を維持していたが，急性 GVHD 治療のために，移植 19日目にメチルプレドニゾロンを開始した．
移植 23 日目に血中シクロスポリン濃度が450ng/dl に上昇，心拍数 30 〜 40 拍 / 分の洞性徐脈を来し，翌日，失神と激しい発汗が見られた．イソプレナリン投与を行い，メチルプレドニゾロン以外のすべてのクスリを中止し，心拍数は，徐々に 80 〜
100 拍 / 分にまで増加した．26 日目にイソ
プレナリンを中止した後，再発は見られなかった．移植 37 日目，シクロスポリンのチャレンジ投与を行ったところ，徐脈と失神前状態を来し，シクロスポリンを中止して心拍数は正常化した．引き続きタクロリムスを開始したが，徐脈の再発は起こらなかった．
Fujisaki G et al. Bone Marrow
Transplantation 35:211,2005
ジピリダモール（ペルサンチン）による気管支痙攣
非定型的な胸部不快感を有する 69 才女
性に，タリウム負荷試験を行うことになった．患者には軽い喘息の既往があり，サル
メテロール / フルチカゾンの吸入で良好に
コントロールされていた．負荷試験に先立って，ジピリダモール IV 投与を行った
ところ，数分以内に喘鳴が聴取され，咳嗽，
呼吸困難を来し，ルーム・エアー下で，酸素飽和度が 89％に低下した．アミノフィ
リンの IV 投与を行い，症状は５分以内に消失して，この後，タリウム負荷試験を施行した．
Cogen F et al. J.Allergy ＆ Clin.
Immunol. 115:203,2005
イブプロフェン（ブルフェン）による喘息
重積状態
喘息を有する17才男児が，鼠径ヘルニアの手術の直後，痛みのコントロールのために，イブプロフェン 400mg 内服したとこ
ろ，15 分後に，喘息が起こり，スペーサー
を用いてサルブタモールの吸入を８回行った．その後も症状は増強し続け，努力呼吸を来し，話すことが困難になり，O2 飽和度
は 90％であった．さらに，サルブタモー
ル吸入を12回繰り返したが効果なく，サルブタモール投与，ネブライザー治療と IV
デキサメサゾン投与を行った．呼吸困難は増強し，喘息重積状態を示し，その後も，持続的なネブライザーを要した．イブプロ
フェンを投与して約５時間後に，最後のネ
ブライザー治療を行った．夜間の観察のため入院したが，新たなネブライザー治療は必要としなかった．痛みのコントロールには，アセトアミノフェン / コデイン投与を行い，翌朝，退院した．その後は，予防的な吸入を行い，喘息の症状はない．
Palmer GM et al. Anaesthesia ＆Intensive Care 33:261,2005
インターフェロンαによる遅発性サルコイ
ドーシス
52 才男性が，慢性 C 型肝炎に対して，12
カ月間，インターフェロンα 6MU 週３回の治療を受け，ウイルス学的に良好な反応が得られた．インターフェロンαを中止して６カ月以内にウイルス学的に再発を来したが，患者は再治療を拒否した．５年後に，肝機能の異常を認め，肝生検で，非乾酪化
類上皮細胞肉芽腫，多核巨細胞が認められ，遅発性のサルコイドーシスと考えられた．胸部 CT では，前縦隔リンパ節を認め，中葉にスリガラス様陰影を伴った．気管支肺胞洗浄液の分析では，50％がリンパ球で，そのうち 75％が CD3+ で，その殆どが CD4+ であった．サルコイドーシス
に対する治療は特に行わず，follow-up 中である．
Tortorella C et al. J.Interferon ＆
Cytokine Research 24:655,2004
PEG インターフェロンα-2a/ リバビリン（レベトール）による多形紅斑
56 才女性が，慢性 C 型肝炎に対して，
PEG イ ン タ ー フ ェ ロ ン α-2a 180
μ g/week とリバビリン 1200mg/day による治療を開始した．インターフェロン
α-2a の最初の投与の後，インフルエンザ様症状を来し，２回目の投与の後，発熱と大腿部に痒みを伴う皮疹を来して来院した．両下肢に多数の斑状丘疹状病変を認
め，皮膚生検では，多形紅斑に合致した．
フェキソフェナジン内服と副腎皮質ホルモン塗布を行い，皮疹は，10 日後には消褪した．
Erben N et al. Clin.Microbiol. ＆Infection 11（suppl.2）:205,2005
PEG インターフェロンαによるサルコイ
ドーシス
慢性C型肝炎に対して，約10年前に９カ月間，インターフェロンα-2b 治療を受けたことのある 65 才男性が，PEG インター
フェロンαによる治療を開始した．７カ月経って，背部と四肢に痒みを伴う皮疹が出現し，１カ月後に眼瞼に痒みと紅斑を来した．インフルエンザ様症状のため，PEG イ
ンターフェロンαを中止，皮膚生検で，非乾酪化肉芽腫を認めた．高 Ca 血症，好酸
球増多，リンパ球減少を認め，ACE レベル
が 133U/ml であった．胸部 X-p では，両肺に微細結節状の浸潤影を認め，CT で，間質病変と縦隔のリンパ節腫大を認めた．

（毎月１回 28 日発行）

肺機能は，拡散能の低下（43％）を示し，
PEG インターフェロンα起因性サルコイ
ドーシスが疑われた．退院して約２カ月で皮膚病変は消褪し，３カ月後には，検査成績も正常化して，肺機能も改善した．
Guilabert A et al. Brit. J. Dermatol. 152: 377, 2005

TIP データベース「クスリのガイド」
パスワード
最終有効年月日

201012oEZ

The Informed Prescriber(邦文誌名：「正しい治療と薬の情報」)
編集長
別府宏圀（新横浜ソーワクリニック）
副編集長 浜 六郎（医薬ビジランス研究所）
編集委員
相沢力（神奈川・湘南中央病院内科）
榎本武（東京・えのもと小児科）
川合仁（京都・川合診療所）
谷岡 賢一（京都・日本バプテスト病院小児科）
福島 雅典（京都・京大薬剤疫学）松浦美喜雄（東京・府中病院整形外科）
宮田 雄祐（大阪・医真会八尾総合病院）
藤田 民夫（愛知・名古屋記念病院泌尿科）村井 直樹（福岡・小文字病院内科）
森 久美子（大阪・阪南中央病院薬剤科）
山田真（東京・八王子中央診療所小児科）
柳元和（大阪・東大阪短大）
編集協力者・アドバイザー
青木 敏之 青木 芳郎
阿部 和史 雨森 良彦
泉
早苗 上野 文昭大島明 大津 史子
岡本 祐三 金森 憲明
木村
健 久保田英幹
栗田 敏子 小塚 雄民
坂上 章子 阪田久美子
清水 裕幸 庄司 紘史
関顕 高木徹
高須 俊明 田口 博國
塚本
泰 堂川 嘉久西端 義広 西村 嘉郎
福井 直仁 福本真理子
藤村 正哲 細田 真司
松田 圭子 水野 正浩
宮城征四郎 村田 三郎
山本
敬 横山 正夫
編集・発行

跡部 正明
石井
明
松岡晃一郎
大西
昇
川幡 誠一
倉田 義之
酒井 天栄
清水 純孝
瀬川 昌也
高木 宏子
丁
元鎮
豊島協一郎
等
泰三
藤野 武彦
増田寛次郎
溝口とく子
矢尾板英夫
他９名

医薬品・治療研究会
代表 別府宏圀事務局 〒160-0022 東京都新宿区新宿1-14-4
AMビル５階担当 宮下郁子
TEL 03(3341)7453 FAX 03(3341)7473
年間購読会費 個人・病院・医院・薬局 6000円
（送料込）
製薬企業
12,000円
購読申し込みについては，事務局宛直接お問い合わせ下さい。
銀行口座とみん銀行西国分寺支店（普）No．0014863
郵便振替 00140 − 8 − 74435〒543-0062 大阪市天王寺区逢阪2−3−1−502
医薬品・治療研究会大阪事務局
担当 坂口啓子
TEL 06(6771)6345 FAX 06(6771)6347
2005年６月28日発行 第20巻６号
本誌の掲載記事を無断で転載・複写・使用することをお断りします。