53●フッ素化剤 N-フルオロピリジニウム塩（F-PLUSTM）の特徴と応用
東ソー・エフテック株式会社

河田 恒佐
温井 和則
荒井 昭治

R4

1． はじめにR5

近年、医薬品・農薬をはじめとする生理活性物質やR3

各種機能性材料の研究開発において、ある特定の位置＋や場所をフッ素原子で置換した、含フッ素化合物の研R6究が活発に行われるようになってきた。これは、フッR2N
F

素原子が有する安定化効果、mimic効果、極性効果とX

X＝OTf，BF4−

a；R2,4,6 ＝CH3

いった特異な性質を利用して、生理活性作用や効果のb；R2−6 ＝H増強、新規機能の発現などを期待した方法であり、事c；R2,6 ＝Cl1

実、効果的な含フッ素新規化合物が数多く見出され、上市されてきている。一般に、含フッ素化合物の

１,２）

図１

合成方法には、比較的小分子のフッ素化合物を出発原N−フルオロピリジニウム塩の構造料にして、各種合成手法を駆使して目的化合物を創り上げていく「ビルディングブロック法」と、フッ素化る。すなわち、電子供与性置換基を有するフッ素化剤剤などを用いて有機化合物に直接フッ素原子を導入す

ａは、無置換のｂより温和なフッ素化剤となり、逆に、る「フッ素化法」とがある。また、後者の「フッ素化

電子吸引性置換基を有するｃはｂよりも強力なフッ素法」に用いるフッ素化剤は、フッ素アニオンを活性種化剤となる。N-フルオロピリジニウム塩型フッ素化剤とする「求核的フッ素化剤」と、電子欠乏性のフッ素は、フッ素化したい基質の位置や場所に応じて、最適原子を活性種とする「親電子的フッ素化剤」に分類すな組み合わせからなるフッ素化剤を選択することが可ることができる。いずれの方法を用いても、いかに効能となり、これが、本フッ素化剤の際立った第１の特率よく1〜2個のフッ素原子を、目的の位置や場所に導徴となっている。第２の特徴は、その安定性および取入するかが、新規含フッ素化合物開発の成否の鍵となり扱いの容易さにある。N-フルオロピリジニウム塩はっている。そのため、より複雑な化合物に対しても、効果的にフッ素原子を導入できる、取り扱い易いフッ素化剤の開発が必要であった。
本稿では、「親電子的フッ素化剤」に分類され、当R2−6＋N＋N

社が積極的に事業化検討を進めているN-フルオロピリジニウム塩について紹介する。

F

2．N-フルオロピリジニウム塩の特徴３）−TM

NFPY の有効フッ素含量

N-フルオロピリジニウム塩は、ピリジン骨格上にN-

5.7％

CH2Cl
X＝BF4X＝OTfa；R2,4,6 ＝CH3

8.4％

6.6％

b；R2−6 ＝H

10.3％

7.7％

c；R2,6 ＝Cl

7.5％

6.0％

F結合を有するカチオン部分と、対塩のアニオン部分構造から、ピリジン環の置換基と対塩Xの種類によっ

−

B2F7X

N−フルオロピリジウム塩の有効フッ素含量とから成る親電子型フッ素化剤である（図１）。そのNFN＋＋N−［BF4 ］
2Fて様々な組み合わせが考えられる。一方、N-フルオロ
ピリジニウム塩型フッ素化剤のフッ素化力は、ピリジTM

SELECTFLUOR の有効フッ素含量

ン骨格上のN 位の電子密度に依存しており、置換基＋R ２〜R ６の種類を変えるとフッ素化力が大きく変化す（ 53 ）

図２

親電子型フッ素化剤の有効フッ素含量比較

5.4％

54

TOSOH Research ＆ Technology Review Vol.46（2002）

大気中で安定であるうえ、フッ素化反応は、常圧下での特徴が、工業的に大量に使用されはじめている理由

一般的な有機反応試薬と同様に取り扱うことができとなっている。現在当社では、6種類のフッ素化剤をる。

品揃えし、利用者が、目的とする基質のフッ素化反応

本フッ素化剤の第３の特徴は、他の親電子型フッ素化剤に比べて、フッ素化に利用できる1kgあたり有効条件に合う、最適なフッ素化剤を選択できるよう、供給体制を整えている（図３）。

フッ素含量が多いことである（図２）。これらの３つ

FPLUS Tシリーズ
商品名FPLUS T300

FPLUS T500

FPLUS T800

化合物

N-Fluoro-2,4,6-trimethylpyridinium triflate

N-Fluoropyridinium
triflate

N-Fluoro-2,6-dichloropyridinium triflate

CH3H3C＋＋＋ClN

NCH3F

CF3SO3F−−CF3SO3N

ClF

CF3SO3分子量289.25247.17316.06

融点（℃）

168.5-170

185-187

151-153

外観

無色結晶

無色結晶

無色結晶

溶解度 25℃（アセトニトリル）

0.37g/ml

0.69g/ml

0.38g/ml

CAS Reg. No.

107264-00-6107263-95-6130433-68-0

弱い−

強いフッ素化力

FPLUS Bシリーズ
商品名FPLUS B500

FPLUS B300
N-Fluoro-2,4,6-trimethylpyridinium tetrafluoroborate

化合物

FPLUS B800

N-Fluoropyridinium
tetrafluoroborate

N-Fluoro-2,6-dichloropyridinium tetrafluoroborate

CH3H3C＋＋＋N

CH3N

F−FCl

CF3SO3−

CF3SO3N

ClF

CF3SO3分子量226.98184.90253.79融点（℃）

217-217

197-198203-205

外観

無色結晶

無色結晶

無色結晶

溶解度 25℃（アセトニトリル）

0.10g/ml

0.20g/ml

0.16g/ml

CAS Reg. No.

109705-14-8

107264-09-5140623-89-8

図３N-フルオロピリジニウム塩の品揃え（ 54 ）−東ソー研究・技術報告 第46巻（2002）55

反応熱（54〜57kcal／mol；実測値）の対策、未反応

3．N-フルオロピリジニウム塩の製法

フッ素ガスの効果的な除去法などの技術開発を必要としたが、現在は、強酸法による製造プロセスを確立し、Meinertらは、1965年に、フロン11を溶媒とし数トン／年レベルの生産体制を整えている。て、−80℃の低温下に、窒素で希釈したフッ素ガスとピリジン（Py）とを反応させると、Py・F2付加体が4．N-フルオロピリジニウム塩の応用例生成することを報告した４）。しかし、この付加体は、非常に不安定であり、−２℃以上になると、付加体中本フッ素化剤を用いるフッ素化反応では、基質の性のF−イオンが求核的にピリジンのα位を攻撃し、N-F質に合わせて、最適なフッ素化剤を選択することによ結合の解裂を伴いながら爆発的に分解する。この不安って、各種エノール誘導体、芳香族、カルバニオン類、−定さを解消するために、F イオンを求核性のないアエナミン類、スルフィド類、オレフィン類など、幅広ニオンと交換し、安定な結晶として単離したのがN-フい化合物に対して位置選択的なフッ素化を高収率で行ルオロピリジニウム塩である。N-フルオロピリジニウ

うことができるようになった６）（式２）。著者らの経験

ム塩の製造は、母核となるピリジン化合物とフッ素ガによれば、エノール誘導体などの反応性の高い基質にスとを、対塩を形成させるための強酸、または強酸の対しては弱いフッ素化剤を選択すると、また芳香族や、金属塩の存在下に反応させることによって行う

オレフィン類などの反応性の低い基質に対しては、強５）いフッ素化剤を選択すると良い結果が得られている。

（式１）。
強酸の金属塩として、Na塩などを用いると、反応一方、本フッ素化剤により、カルバニオンやエナミン後に析出する金属フッ化物（NaF）をろ別し、次いで類などの基質をフッ素化すると、これらの基質が求核反応液を濃縮する操作が必要になる。この煩雑さを除性の塩基として働き、ピリジン環上のα位またはγ位けば、金属塩法は、基本的に、中性条件下での塩交換を攻撃して、フッ素化剤自体が分解する。このため、反応となるため、比較的温和な条件でフッ素化を行う収率が著しく低下してしまう。このような基質のフッことのできる、本フッ素化剤の製造方法である。一方、素化には、ピリジン環上のα位とγ位がメチル基で置強酸を用いると、反応後にHFが生成することを考慮換された、コリジンタイプのフッ素化剤を使用するとしなくてはならない。そのため、使用する反応釜の材高収率で目的物が得られる。（式３）。最近ではこれら質等に注意を必要とするが、強酸法には、反応液を直カルバニオン類のフッ素化応用例として、光学活性な接濃縮できるという利点がある。いずれの場合にも、α−アルキルマロン酸エステル誘導体のエナンチオ選濃縮後に得られる粗結晶を再結晶するだけでN-フルオ択的なフッ素化の実施例も報告されており７）、今後のロピリジニウム塩が高収率で得られるため、この製造展開が期待される（式４）。

方法の簡便さが、本フッ素化剤を工業的に利用価値の高いものにしている。工業プロセスを確立するには、

式１N-フルオロピリジニウム塩の製造方法
Metod AMX

R4R5R4R5R3R4R3R5R2R6R4R5R3R3F2＋R6N

R2CH3CN

R6N
・
F2F

−20℃

R2N−F

Metod B
HX不安定

M＝Li, Na, K, TMS
X＝OTf, BF4（ 55 ）＋R6R2N
FX−56TOSOH Research ＆ Technology Review Vol.46（2002）

式２N-フルオロピリジニウム塩によるフッ素化反応例

OO

R〜O

FFROROR＋F
OAcOO

カンバニオン類12％Yield ; 69％FOPhFO
OR

O−OR

ケトエステル類

Yield ; 72％

オレフィン類OPhO

Rin AcOH

Yield ; 86％

in ClCH2CH2Cl

OR
ZnCl260℃

in THF
0℃

r.tempアニソール類OMe
ORエノール類

R4OMe
R3R5ORin ClCH2CH2Cl
AcO

R6in CH2CL2 reflux

O＋NF＋reflux

R2X

OMe
FF

−

Yield ; 31％

33％

F-PLUSF
Yield ; 51％

エナミン類

OR
スルフィド類

ナフトール類OH

in CH2CL2/CH3CN

NO

Cl

−15℃

in CH2Cl2r.temp

S−CH3in CH2Cl2 r.temp

ORFFFOHClO
F

S−CH2FO＋

Yield ; 76％

Yield ; 54％9％

Yield ; 67％

式３カルバニオンのフッ素化反応例

＋
N
COOEt

FOTf−F

COOEt

NaHPh
COOEt

Ph＋

Phr.temp

in THF

COOEt

N

COOEt
COOEt

CH3H3CNaH
in THF＋N
F

Yield ; 2.2％

11.4％

Yield ; 83.4％

no detect

CH3−

OTfr.temp（ 56 ）

東ソー研究・技術報告 第46巻（2002）

式４57

不斉フッ素化反応例

1）LiHMDS,
THF −78℃
MeMeOMeO
PhOFO2）

Ph

CH3O

87％
H3C＋
N
F

F
OMeO

Ph
3.8OMe

O＋

O

Me：OO

1CH3OTf−78℃ to r.temp.

5．おわりに

6．参考文献目的とする基質の、特定の位置をフッ素化する「フ１） 石川延男、フッ素化合物の合成と機能（1987）、ッ素化剤」として、N-フルオロピリジニウム塩の特徴と製造法、応用例について紹介してきた。当社が、本シーエムシー
２）小林義郎、熊懐稜丸、田口武夫、フッ素薬学

フッ素化剤を工業化したことによって、本フッ素化剤を使用して、誰にでも簡単に、実験室レベルでフッ素（1993）、廣川書店
３）特許第1610630号，特許第2859451号，特許第化を検討することができるようになった。このことに3038065号，特許第3207522号.

より、フッ素化学が一般化され、新しい含フッ素化合

４）H. Meinert, Z. Chim., 5, 64（1965）物が開発されている。しかし、本フッ素化剤を用いて、

５） T.Umemoto and K.Tomita, Tetorhedron Lett.,27,

新規含フッ素化合物を、ラボレベルで合成できたとし

3271（1986）ても、工業化スケールにまで拡大するには、フッ素化

６） T.Umemoto, S.Fukami, G.Tomizawa, K. Harsawa,

反応で副生するHFの取り扱い、フッ素化剤の後始末

K. Kawada and K. Tomita, J. Am.Chem.Soc.,112,など、技術やノウハウを必要とする。現在当社では、

8563（1990）

N-フルオロピリジニウム塩をそのまま販売するだけで７ ） M.Ihara, N.Taniguchi, T.Kai, K.Satoh andはなく、本フッ素化剤を用いた受託フッ素化の依頼に

K.Fukumoto, J. Chem. Soc. Perkin. Trans1., 221

も積極的に対応できる体制を整え、顧客のニーズに応（1992）

えている。

（ 57 ）