77● 121℃滅菌対応メディカル容器用ポリエチレン
高分子材料研究所

モールド G

菊地濵
中尾元三
晋平
英誉

Polyethylenes(PE) having both excellent transparency and high heat resistance have been developed. The novelPE grades are used for containers of pharmaceuticals needed for 121℃ sterilization such as injection bags composedof multi layered film and injection bottles composed of mono layered blow moldings. Since the novel PE grades areadditive-free and show favorable cold resistance, the medical containers of these material can replace conventional
121℃ sterilizable medical containers, made of Polyvinyl chloride and Polypropylene. The results of DSC and SALS
measurements indicated that the novel PE grades restricted the growth of the spherulites, although the melting
point are quite high(128℃ ).

し、分岐導入の程度により結晶化度（密度）が制御さ

1．はじめにれるポリエチレンにおいては、透明性と耐熱性が相反ポリエチレンなどの熱可塑性樹脂を溶融成形するこするために、121℃滅菌対応のメディカル容器材料にとにより、メディカル容器が生産されている。これら

使用することは困難と考えられてきた６）。具体的には、の容器に薬効成分を充填した医薬品、特に、直接血液分岐量が少ない高密度なポリエチレンほど、融点が高中に投与される注射剤には、無菌性が厳しく求められくなるため、121℃滅菌に対応できるが、光を散乱す

１）る 。無菌性を保証するため、注射剤は加熱滅菌処理

る高次構造（球晶）が大きく発達してしまい、日本薬されることが一般的であり、安全基準の世界標準化に局方の透明性の規格をクリアできなくなってしまう。

伴い 121℃での高温加熱滅菌がグローバルスタンダー

反対に低密度ポリエチレンは、融点が低いものの透明ドとなっている 2）。また、メディカル容器には、薬液性は良好であるため、高温加熱滅菌を必要としない点の視認性が確保できる程度の透明性も求められ、日本眼薬容器などには好適に使用されている。

薬局方にて規定された透明性の水準を超えることが3）

既存ポリエチレンにおいて透明性と耐熱性を両立す義務づけられている 。このような状況で、121℃滅る検討としては、輸液バッグの多層化が挙げられる。

菌対応メディカル容器の原料としては、透明性と耐熱同分野では、高密度ポリエチレンを内、外層に、低密性のバランスに優れるポリプロピレンやポリ塩化ビニ

度ポリエチレンを中間層に使用する多層フィルム化技

ルが広く用いられている。しかしながら、ポリプロピ術により、透明性と耐熱性を両立する試みがなされてレンやポリ塩化ビニルは、酸化防止剤や可塑剤などのきた７）－９）。しかし、ポリエチレンのみによる多層化添加剤が必須であるため、最終製品への添加剤のブ

では、121℃滅菌対応輸液バッグの市場要求を満足す4）

リードアウトが恒久的な課題となっている 。また、るレベルには至っていないのが現状である。さらに、

121℃滅菌対応メディカル容器の原料として使用され輸液ボトル製剤やアンプル製剤などは、単層ブロー成るポリプロピレンには、本質的に劣る耐寒衝撃性を補形法により生産されているため、ポリエチレン単独でうために、高価なスチレン系ゴム成分などがブレンド

透明性と耐熱性を両立することは不可能と考えられて５）されている 。そのため、メディカル容器市場では、ポリプロピレン系原料のコストの高さも問題視されている。

きた。
本報告では、多層フィルム成形用、単層ブロー成形用に開発した 121℃滅菌対応メディカル容器用の添加

ポリエチレンは、ポリプロピレンと比較して酸化劣剤フリーポリエチレンの特徴、用途開発例を紹介する

化しにくいため、酸化防止剤を必要としないこと、ポとともに、ポリエチレンでは相反する透明性と耐熱性

リ塩化ビニルのように可塑剤の添加が必要ないことかを両立し得た理由などを考察する。

らクリーン性が高い材料として認識されている。しかTOSOH Research & Technology Review Vol.60（2016）

78の融点は、128℃であるため、121℃滅菌に対応が可能

2．121℃滅菌対応グレードである。また、開発品Ａの機械特性は、弾性率がやや高い以外、既存ポリエチレンとほぼ同等である。ブロー［1］代表物性とラインナップ

成形グレードは、単層で透明性と耐熱性を両立するこ開発グレードの代表物性を表 1 に示し、既存メディカルグレードと対比した。とを特長としているため、透明性（容器物性）につい（1）インフレ成形グレードては、後述の用途開発の項を参照されたい。

FY11、FY12、FY13 は、水冷インフレーション成形により製造される三層構成の輸液バッグをターゲット［2］クリーン性用途としている。内・外層にて耐熱性を、中間層にて容器試験法に定められた溶出物試験の結果を表２に透明性を付与するコンセプトであるため、耐熱性を示す。開発品は全て、既存メディカル用ポリエチレン重視した内・外層用の FY11、FY13 と、透明性を重視と同様に同規格をクリアしている。

した中間層用の FY12 をラインナップしている。尚、
FY13 は FY11 よりも更に耐熱性を重視した樹脂設計

3．121℃滅菌対応グレードの応用例となっている（透明性は FY11 より劣る）ため、少量薬液充填用輸液バッグなどで滅菌後に内層同士が融着［1］輸液バッグ（三層水冷インフレーション成形）する場合には、FY13 の使用を推奨する。それぞれの（1）成形性グレードの機械特性は、同等密度の既存ポリエチレン

三層水冷インフレーション成形は、押出された三層同様であるため、同原料からなるメディカル容器は、からなる円筒状溶融物を水槽中で固化させながら引き既存ポリエチレン製容器同様に実用上の問題がなく使取り、急冷延伸フィルムを製造する方法である。三層用できる。尚、積層構成の最適化により透明性と耐熱水冷インフレーション成形機を使用し、内・外層が性を両立するため、容器物性については、後述の用途

FY11、中間層が FY12 よりなる総フィルム厚み 250μm

開発の項を参照されたい。の開発フィルムを成形した。

（2）ブロー成形グレード
開発品Ａは、ブロー成形により製造される輸液ボト（2）容器特性

ルやアンプルをターゲット用途としている。開発品Ａ

表１

開発フィルムの透明性、及び開発フィルム製バッグ

開発グレードの代表物性
インフレ成形用試験法

対象 ISO 規格

単位

FY11

FY13FY12

開発品 A

ペトロセン 175K

メルトマスフローレイト

JIS K6922−1

ISO 1872−1

g ／ 10min

1.11.11.4

1.70.6

密度

JIS K6922−1

ISO 1872−1kg ／ m

930

950915930922

引張降伏応力JIS K6922−2

ISO 1872−2

MPa132281610引張破壊応力

JIS K6922−2

ISO 1872−2MPa

211517＞2514

引張破壊呼びひずみ

JIS K6922−2

ISO 1872−2％

460

250

420＞700

500

引張弾性率

JIS K6922−2

ISO 1872−2MPa

390826161

610240

曲げ弾性率

JIS K6922−2

ISO 1872−2MPa

360

783

172

666260デュロメーター D 硬さ

JIS K7215

ISO 8685965566553

溶融温度（DSC）

JIS K6922−2

ISO 1872−2℃

130

133

128

128111

ピカット軟化温度

JIS K7206

ISO 306℃

113

125

96

110

94℃

＜−70＜−70＜−70＜−70＜−70−

射出

射出

射出

圧縮

圧縮

高耐熱性 高透明性

耐熱性
透明性

高透明性

成形分野

フィルム

中空

中空、フィルム

用途

バッグ

ボトル

ボトル、バッグ

ぜい化温度

JIS K7216

試験片の成形法

JIS K6922−2

ISO 1872−2特長

数値は代表値であり規格値ではありません。

内外層用

ブロー成形用 既存メディカル

項目

3

耐熱性
透明性

中間層用

グレード

東ソー研究・技術報告第 60 巻（2016）

79

医療用グレードの溶出物試験結果

表２

ブロー成形用項目

単位

インフレ成形用

規格値

内外層用
開発品 A

FY11FY13

既存メディカル

中間層用

グレード

FY12ペトロセン 175K

s

180s 以内に消失

1313101018

ΔpH−

1.5 以下

0.1

0.1

00.1

0.1

過マンガン酸カリウム還元物質ml

1.0ml 以下

000.1900.14

紫外吸収スペクトル 220〜241nm−0.08 以下

000.001

0.002

0.002

−0.05 以下

0000.001

0.001

mg

1.0mg 以下

00000

溶出物試験 泡消え時間の吸光度241〜350nm

蒸発残留物

試験方法：第 17 改正日本薬局方プラスチック製医薬品容器試験の耐熱性評価を実施した。耐熱性は、水を充填したとで賦形する成形方法である。ブロー成形機を使用し、バッグを使用し、121℃、20 分間滅菌処理した後の容厚み 400 μｍの角型ボトルを成形した。開発品Ａは、器外観を目視観察して評価した。透明性は、121℃滅

既存低密度ポリエチレンよりもパリソンが垂下しやす

菌後のバッグから切り出した試験片を使用し、日本薬

いものの、クリアランス調整により、均一な厚みのボ局方に準拠した方法（紫外可視光度測定法）にて、波トル成形が問題なく可能であった。

長 450nm の光線透過率を測定して評価した10）。結果を表３に示す。開発フィルムの透明性は、光線透過率（2）容器特性80％以上あり、市販のポリプロピレン製輸液バッグ用

透明性と耐熱性の評価方法は、上述の角型ボトルをフィルムとほぼ同等であった。また開発フィルムから使用した以外は、［1］輸液バッグで記載した方法と同なるバッグは、121℃滅菌後も大きな変形がなく、良様である。結果を表４に示す。開発品からなる容器は、好な容器外観を維持していた。

121℃滅菌後も大きな変形がなく、既存高密度ポリエチレン同様に良好な容器外観を維持していた。一方、［2］輸液ボトル（単層ブロー成形）

既存低密度ポリエチレン（当社ペトロセン 175 Ｋ）か（1）成形性

らなる容器は、溶融して形状を保持できなかった。まブロー成形は、押出された肉厚の円筒状溶融物（パた、開発品の透明性は、61％であり、規格の 55％以リソン）を金型で挟み込んだ後に、空気を吹き込むこ上を十分上回った。尚、既存高密度ポリエチレン（当表３121℃減菌済み PE バッグの特性評価結果
試料

121℃減菌済みバッグ特性
耐熱性

透明性積層構成

容器形状

光線透過率（％）

開発品

FY11 ／ FY12 ／ FY11良好

83

現行品

PP 系樹脂／ PP 系樹脂／ PP 系樹脂

良好

≧85

サンプル

表４121℃減菌済み PE ボトルの特性評価結果
試料

121℃減菌済み容器特性代表物性値

樹脂

グレード

耐熱性密度
容器形状
MFR（g ／ 10min） （kg ／ m3）

透明性
光線透過率（％）

開発品 A−

1.7930良好

61

既存低密度 PE

ペトロセン 175K

0.6922不良

n.d.

1.0954良好20良好＞55

既存高密度 PE ニポロンハード 5700
目標値

TOSOH Research & Technology Review Vol.60（2016）

80

社ニポロンハード 5700）の光線透過率は、20％であり、内容物の視認性が確保できないことを確認した。既存

方位角

低密度ポリエチレンについては、121℃滅菌により溶融してしまったため、透明性の評価はできなかった。

散乱角
偏光子
試料（ポリエチレン）

4．121℃滅菌対応グレードの構造と物性

検光子［1］ポリエチレンの高次構造について諸言でも述べた通り、一般的にポリエチレンでは、

図２結晶化度が高くなるほど融点が向上（耐熱性が向上）

光散乱の基礎図する一方で、球晶が大きく発達して光を散乱してしまうため、耐熱性と透明性を両立することはできないと考えられてきた。今回我々は、独自の触媒技術と樹脂設計により、融点が高いにもかかわらず、球晶が大きく発達しないようにポリエチレンの高次構造を制御することで、ポリエチレンの透明性と耐熱性を両立し得ることを見出した。耐熱性を考察するために、図１に、示差走査熱量測定により得られた開発品Ａの融解挙動を示す。融点（ピーク温度）128℃を頂点とした比較

高密度ポリエチレン
図３

的シャープな融解挙動であるため、開発品Ａを使用し開発品 A
光散乱パターンた容器は、121℃滅菌後でも形状を維持することが可能となっている。次に透明性を考察するために、球晶つ葉状パターンが観察されず、散乱強度も弱いことかの解析法である光散乱法を説明する。光散乱法とは，ら、球晶構造が形成されていない、あるいは、微細と特定波長のレーザーを試料に照射させ，試料からの散なっているため、光が散乱されにくいと推察した。

乱光の強度分布を二次元 CCD カメラなどにより検出する方法である 11）、12）。ここで，偏光子と検光子の偏［2］耐寒衝撃性

光方向が直交する場合の光学系が Hv と呼ばれており、ポリプロピレンのガラス転移温度は、1 ～－ 10℃程

ポリエチレンのように，中心から放射状の光学異方性度であることが知られている 13）。寒冷地域でポリプロを有する球晶が形成される場合には，四つ葉状のＨｖ

ピレン製容器を使用する場合、取扱い時に破損してし11）、12）（図２）。図３に、既存高まう恐れがあるため、メディカル容器の原料として使密度ポリエチレン（当社ニポロンハード 5700）と開用されるポリプロピレンには、ゴム成分がブレンドさ発品Ａの Hv 光散乱パターンを示す。既存高密度ポリれ、耐寒衝撃性を高める工夫が為されている 5）。対しエチレンでは明瞭な四つ葉状パターンが観察され、散て、ポリエチレンのガラス転移温度は、測定方法によ乱強度も高いため、光を強く散乱する球晶構造が形成り、異なった値が報告されているものの、－ 20℃以されていることを確認した。一方、開発品Ａでは、四下であると一般的に考えられている 13）、14）。したがっ光散乱像が観察されるて、ガラス転移温度を考慮すると、現行のポリプロピ
レン / ゴムブレンド製容器よりも、ポリエチレン製容器のほうが、耐寒衝撃性に優れる可能性がある。そこで、市場から入手した 121℃滅菌対応ポリプロピレ
吸熱ン系樹脂製輸液ボトルと、当社開発品Ａを使用したブロー成形ボトルを使用し、耐寒衝撃性の比較を実施した。結果を表５に示す。開発品Ａ製ボトルは、明らかに市販のポリプロピレン系樹脂製ボトルよりも耐寒衝
7090110

121℃

130

温度（℃）

図１

開発品 A の融解挙動（DSC 融解曲線）150

撃性に優れることから、当社開発ポリエチレンの使用により、寒冷地域での輸液製剤の破損トラブルを現状よりも軽減できる可能性がある。

東ソー研究・技術報告

表５

121℃減菌対応材料の耐寒衝撃性
試料

サンプル

材料衝撃強度（kJ ／ m2）

開発品 APE992

現行品

PP 系樹脂169

引張衝撃試験（ASTM D1822 準拠）
試験機：引張衝撃試験機（東洋精機製作所製）
ハンマー容量：60kg・cm
試験温度：−20℃
試験片：ASTMD1822 S タイプ（厚み 300〜400μm）

5．おわりに
本稿では、121℃滅菌対応メディカル容器用の原料として開発した添加剤フリーポリエチレンの特徴、用途開発例を紹介した。また、従来、ポリエチレンでは相反すると考えられていた透明性と耐熱性は、高次構造の制御により両立可能であることを示した。医薬品製造業界においては、容器のプラスチック化、シングルユース化の流れを受け、引き続きポリエチレンに対する需要は堅調に推移すると予測している。当社は、長年培ってきたメディカル分野でのポリエチレン製造及び販売の経験を強みとして、多様化するニーズに対応すべく、今回開発した技術の深化を含め、新たなグレード開発をしていく予定である。

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PHARM TECH JAPAN、30（14）、35（2014）２）佐々木、PHARM TECH JAPAN、32（7）、41（2016）
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