Aβ 病理を駆動する新規分子経路の同定：
プレシジョン医療に向けて
Identification of Novel Molecular Pathways Driving Aβ Pathology:
Toward Precision Medicine
大阪大学 認知症プレシジョン医療開発学 寄附講座／寄附講座教授

森原剛史*

達成できる研究である。そして膨大な研究資源を投はじめにある疾患に関する遺伝子の同定に成功すれば、間入した GWAS 等で同定された lead SNP は疾患と統もなく良い薬が開発されその疾患は克服されるとか計学的に関連があるというだけで、lead SNP 自体がつて期待されていた。遺伝子解析技術の革命的な進疾患原因変異というわけではない。lead SNP がアミ歩などのおかげで毎年数千の疾患関連遺伝子座位がノ酸置換を伴うミスセンス変異であれば、この変異

Genome Wide Association Study（GWAS）などで発見と遺伝子が疾患リスクそのものであることはほぼ間される時代が到来した 。しかしながら疾患の克服違いなく、機能解析も変異により産生される異常蛋は期待通りのスピードでは達成されていない。なぜ白質と正常のたんぱく質を比較から始めればよいだだろうか。大きな理由のひとつは疾患関連遺伝子のろう。しかしそのような幸運な lead SNP はまれで機能解析がわずかしか進んでいないからである。大あり多くの lead SNP は non-coding 領域にあり、原量の疾患関連遺伝子の同定成功は、皮肉なことに機因となる変異もわからない。リスク遺伝子は lead能が未解明な疾患関連遺伝子を多量に生むことにな

SNP に一番近い遺伝子だと考えたいが、離れた遺伝った1)。つまり疾患関連遺伝子の同定は疾患克服の子が原因遺伝子であることもままある。そしてたと最初の困難にすぎず、疾患関連遺伝子の機能解析さえ原因となる non-coding 領域の変異が突き止められらには疾患パスウェイ解明という次の困難の大きさたとしても、蛋白質異常を伴わない原因遺伝子の疾1)が顕在化した。機能解析は相変わらず労働集約的な患における機能解析は難しい。ようするに遺伝子研研究のままである。つまりPost-GWAS時代と呼ばれ究で発見される情報は塩基配列情報の変異である

る現在の疾患解明のボトルネックは、遺伝子機能解が、これが non-coding 領域の場合塩基配列情報の効析や疾患パスウェイ解明である。

率的な解釈手段を我々はまだ持っていないのである。
この状況を打破するため塩基配列情報だけではなく発現情報も加えて原因変異や遺伝子の決定と遺伝子Post-GWAS 時代の課題
ヒト疾患遺伝子研究は、革命的に効率化したシーの機能解析を行うという解決法が提案されクエンス技術の恩恵を受け大きく発展した。しかし

functional genomics と呼ばれることもある。functionalながら多因子疾患の新たなリスク遺伝子同定にはgenomics は現状打破のコンセプトとしてはおそらく1 万から数十万の検体など膨大な研究リソースを正しいが、具体的方法は残念ながらまだ手探りの段必要とする。もはや通常の研究室が実行できる規模階である。の研究ではなく、多数の研究室やしばしば国を越えた研究共同体が、時には数百人の研究者が協働して* Takashi Morihara : Endowed Chair Professor, Department of Precision Medicine for Dementia,
Osaka University Graduate School of Medicine- 49 -老年期認知症研究会誌

Vol.23 No.9 2021

遺伝子の複雑な多様性、統制が取れない環境因子、アルツハイマー病の関連遺伝子機能解析の現状アルツハイマー病においても状況は同じである。

臨床診断の曖昧さが遺伝子研究の障害になっている。

現在約 40 のアルツハイマー病リスク遺伝子座位が同我々はヒトの代わりにマウスを使えばこれらの問題定されたが、その多くは機能解明に至っていない 2, 3）。

が簡単に解決できると考えた。さらに lead SNP が原

各遺伝子の機能解明には膨大な努力が必要である。

因遺伝子を明らかにしない問題は、ゲノムの代わりたとえば家族性アルツハイマー病の原因遺伝子としに遺伝子発現を解析対象にすれば解決できると考えて同定された presenilin 変異のほとんどはアミノ酸た。具体的には、最初にアルツハイマー病になりに置換を伴う変異（ミスセンス変異）であり、原因とくいマウス系統は存在するか検討した。そしてなる遺伝子の決定は（発見当時の技術では大変な研DBA/2 系統が背景遺伝子にあると、APP Tg マウス究であったが）容易であり、変異により産生されるの脳内 Aβ 蓄積量が 1/3～1/4 と大幅に少ないことを異常蛋白質と正常の蛋白質を比較する機能解析が可見いだした。DBA/2 はアルツハイマー病になりにく能だったにもかかわらず、その機能解明には10年以いマウスであった。では DBA/2 系統のどの遺伝子が上かかった。1993年に同定されたリスク遺伝子

Aβ 蓄積量を抑制しているのであろうか。まず Aβ 病

APOE の場合もアミノ酸置換を伴う変異であるにも理が出現しない non-Tg マウスをもちいて、DBA/2かかわらず AD での機能は30年近くたった現在も未系統だけで発現量が異なる遺伝子群を抽出した。こだによくわかっていない。近年の GWAS で同定されの遺伝子発現量の違いは Aβ 蓄積による 2 次的変化

た AD リスク SNP の多くは non-coding 領域にあり、ではなく、純粋に背景遺伝子が原因である。次に疾患に対する効果量も APOE よりもはるかに小さいDBA/2 その他の系統を交配することで背景遺伝子ため、遺伝子同定も機能解析も大変困難である。

を混合させた APP Tg マウスを用意した。これらのマウスの脳内 Aβ 蓄積量と発現量が相関する遺伝子

小さな研究室でアルツハイマー病の新規発症分子パを、先に抽出した遺伝子群の中から探した。こうしてスウェイを明らかにする

Aβ 病理駆動遺伝子産物 Klc1 splice variant E（Klc1vE）

このような状況の中、我々の小さな研究チームとを同定した 4, 5）。またこのマウス transcriptomics ヒト

共同研究者はアルツハイマー病リスク遺伝子の機能GWAS を統合解析することで、さらに 2 つの AD 関解明だけでなく、新規疾患パスウェイまで一気に明連遺伝子も報告した 6）。

らかにすることに成功した。まずなぜ GWAS に膨大

DBA 由来の Klc1 アレルを持つマウスは脳におけるな研究リソースが必要か我々は考えた。ヒトの背景Klc1vE の発現が低く Aβ 蓄積量も少なかった。我々も図 1 Aβ 蓄積促進因子として kinesin light chain 1 (Klc1) splice variant E が同定された。

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Aβ 病理を駆動する新規分子経路の同定：プレシジョン医療に向けて含めて6 つの研究グループが7 つのマウス系統間でAβand challenges in linking non-coding genetic

病理の出現しやすさが有意に異なることが報告されvariation to functional consequences that modulateているが、その原因となる背景遺伝子を同定したのはAlzheimer’s disease risk. Molecular

我々のみである。
そこでKlc1 が7 つのマウス系統のAβ

Neurodegeneration, 16(1), 1–13.

病理の出現しやすさを説明しているのか確認するた

https://doi.org/10.1186/s13024-021-00449-0

め Klc1 領域の SNPs を調べた。Ａβ 病理が出現しやす

3） Sierksma, A., Escott-Price, V., & de Strooper, B.

いマウス系統は共通の Klc1 アレルをもち Klc1vE 高値(2020). Translating genetic risk of Alzheimer’sであり、出現しにくい系統は別の Klc1 アレルを共有しdisease into mechanistic insight and drug targets.

Klc1vE 低値であった（図１左下 一部の結果は投稿準Science, 370(6512), 61–66.

備中）。そしてヒト剖検脳ではアルツハイマー病でhttps://doi.org/10.1126/science.abb8575

KLC1vE が高値であった。

4） Gan, K. J., Morihara, T., & Silverman, M. A. (2015).

マウスではKlc1アレルがKlc1vE 発現量を規定しＡβAtlas stumbled: Kinesin light chain-1 variant E

病理の出現しやすさも決定していた。ヒトの KLC1vE

triggers a vicious cycle of axonal transportの発現量を規定しているのは何だろうか？マウス同disruption and amyloid-β generation in Alzheimer’s

様 KLC1アレルだろうか、それとも未知の遺伝子だろ

disease. BioEssays, 37(2), 131–141.

うか。我々は GWAS でアルツハイマー病リスク遺伝子

https://doi.org/10.1002/bies.201400131

として同定されたものの、アルツハイマー病における

5） Morihara, T., Hayashi, N., Yokokoji, M., Akatsu, H.,

機能が不明な遺伝子Ｘに注目した。遺伝子Ｘが作る蛋

Silverman, M. a, Kimura, N., Sato, M., Saito, Y.,

白が KLC1と強く結合していることを網羅的解析で見Suzuki, T., Yanagida, K., Kodama, T. S., Tanaka, T.,

出し、遺伝子Ｘが KLC1のスプライシングを制御してOkochi, M., Tagami, S., Kazui, H., Kudo, T.,いることを培養細胞及び人種が異なる2種類の剖検脳

Hashimoto, R., Itoh, N., Nishitomi, K., … Takeda,

で明らかにした（投稿準備中）。アルツハイマー病リM. (2014). Transcriptome analysis of distinct

スク遺伝子→KLC1vE→Ａβ 病理という新たなアルツ

mouse strains reveals kinesin light chain-1 splicing

ハイマー病の発症分子パスウェイを明らかにした。

as an amyloid-β accumulation modifier.

アルツハイマー病は複雑な疾患であるのに、解明さProceedings of the National Academy of Sciences of

れている発症分子パスウェイは極めて単純で分子のthe United States of America, 111(7), 2638–2643.

数も少ない。例えば脂質異常症では多数の発症分子パ

https://doi.org/10.1073/pnas.1307345111

スウェイが解明され、様々な作用機序が異なる治療法

6） Yamaguchi-Kabata, Y., Morihara, T., Ohara, T.,が開発されている。アルツハイマー病も他の多因子疾

Ninomiya, T., Takahashi, A., Akatsu, H.,

患のように、しっかり発症分子パスウェイを解明し十Hashizume, Y., Hayashi, N., Shigemizu, D.,

分な数の治療ターゲットを提供することが疾患克服

Boroevich, K. A., Ikeda, M., Kubo, M., Takeda, M.,のために重要である。

& Tsunoda, T. (2018). Integrated analysis of human
genetic association study and mouse transcriptome
suggests LBH and SHF genes as novel susceptible

文献1） Gallagher, M. D., & Chen-Plotkin, A. S. (2018).

genes for amyloid-β accumulation in Alzheimer’s

The Post-GWAS Era: From Association to Function.

disease. Human Genetics, 137(6–7), 521–533.

American Journal of Human Genetics, 102(5),https://doi.org/10.1007/s00439-018-1906-z

717–730. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2018.04.002
この論文は、2021 年 6 月 5 日（土）第 34 回老年

2） Novikova, G., Andrews, S. J., Renton, A. E., &Marcora, E. (2021). Beyond association: successes

期認知症研究会で発表された内容です。

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