Stratified Data Analysis
II. Case-Control Studies
Case control study の場合は下の表のような形になります。

cases
non-case
total

exposedac
N1

unexposed
bdN0

total
M1M0T

性別や年齢など confounder variable によって層化すると(stratify)、いくつかの似たような表ができあがります。i = 1, , , , , I 番目の strata としますと stratum iは以下のように表されます。
Exampleage I groupcases
non-case
total

exposedai
ci
N1i

unexposed
bidiN0i

total
M1i
M0i
T

１つの臨床研究で confounder はしばしば複数考えられます。例えば避妊薬(OC)の心筋梗塞（MI）発生リスクについて調べた場合、結果は当然年齢に影響されますし、アルコールの量にも影響されるかもしれません。以下の例題をもとに前章と同様、年齢がconfounder であるかどうか、それを排除したあとも OC 使用と MI 発生の間に相関があるかについて検討していきましょう。
MI 発生と OC 使用の関係を示した表です。
年齢
OCMIcontroltotal
OR25-29Y
23130153

N1121306

total
N
135
1436

1418

1571

2.06

全体でみると OC 使用者は非使用者に比べ 2.06 倍の頻度で心筋梗塞に罹患しています。
しかし、OC は若い人の方が多く使うでしょうし、心筋梗塞は若い人では少ないので、その辺はどうなっているのでしょうか？年齢別にデータを整理しなおしてみましょう。
年齢OCMIcontroltotal
OR25-29
Y46266

N2224

total
N
6286

226292

7.21

年齢OCMIcontroltotal
OR

年齢OCMIcontroltotalOR年齢OCMIcontrol
total
OR30-34
Y93342N12390

total
N21423402

444

N33330total
N37356363393

N65362

total
N71371427442

8.935-39Y
42630
1.540-44Y
69153.7

H0＝OC使用とMI発生の間に関係がない。OR=1
HA=OC使用とMI発生の間に関係がある。OR≠1
基本は
chi2= [X – E (X /H0) ]2 / Σvar(X /H0)
X = 暴露された中での患者数 = a
E(X/H0) = confounder が存在しない状況下で暴露された中から発生することが期待される患者数 = M1(N1/T)
Var(X/H0) = M1M0N1N0/T２(T-1）:open cohort と異なるので注意してください。
され confounder を打ち消すために層化(stratification)しましたが、それぞれの表 iを合算しなくてはなりません。基本公式は crude table のものと類似しています。
chi2= [ΣXi – ΣEi (X i /H0 i) ]2 / Σvari (X i /H0 i)
Σは最初から I 個の表を全部合算するという意味です。
Xi = 暴露された中での患者数 = ai
Ei(Xi/Hi0) = confounder が存在しない状況下で暴露された中から発生することが期待される患者数 = M1i(N1i/Ti)
Vari(Xi/H0i) = M1iM0iN1iN0i/Ti２(Ti-1）2

自由度は１です。
Xi = 23Ei(Xi/Hi0) とVari(Xi/H0i) を表から計算します。

年齢OCMIcontroltotalOREi(Xi/Hi0)
Vari(Xi/H0i)

年齢
OCMI
controltotalOR

Ei(Xi/Hi0)
Vari(Xi/H0i)

年齢
OCMI
controltotalOR

Ei(Xi/Hi0)
Vari(Xi/H0i)

25-29
Y
462

N
2224

66

226
7.2
6x66/292=
1.36

total
N
6286
292

6x286x66x226/29
22x291=
1.03

30-34
Y
933

N
12390

42402
8.9
21x42/444=
1.99

total
N
21423
444

21x423x42x402/4
442x443=
1.72

35-39
Y
426

N
33
330

30363
1.5
37x30/393=
2.82

total
N
37356
393

37x356x30x363/3
932x392=2.373

年齢OCMI
controltotal
OREi(Xi/Hi0)
Vari(Xi/H0i)

40-44Y69N
6536215427
3.771x15/442=
2.41

total
N
71371
442

71x371x15x427/4
422x441=
1.96

ΣEi(Xi/Hi0) = 8.58
ΣVari(Xi/H0i) = 7.08
よって
chi2= [ΣXi – ΣEi (X i /H0 i) ]2 / Σvari (X i /H0 i)=(23 – 8.58)2 / 7.08 = 29.4
Pr (chi2> 29.4) = 0.000001
H0は棄却され、喫煙と冠動脈疾患死亡率の間に関連があると結論できます。もちろん年齢についてはある程度control していますが、さらに年齢層を 5 年でなく更にこまかくすることもできるのですから、confounder が残存していないとも限りません(residualconfounder)。また他のconfounder (飲酒、性別など)、selection bias, information biasが存在しないことが前提となります。
年齢で層化していない場合の p value は 0.003 であったのに対して、年齢(confounder)で層化した後の p value は 0.000001 と大分小さくなっています。年齢が上がれば上がるほど OC 使用が減る傾向にあり、年齢が高くなればなる程 MI の発症も増える傾向にあります。つまり confounder は negative の方向に働くので、confounder を調整しないと結果が過小評価されてしまいます。
さてそれでは何倍に増加させるのでしょうか？
Open cohort の場合はwi = biN1i/Ti
ですが、case control study における Mantel-Haenszel weights は以下のようになります。
wi = bIｃ1i/Ti
他の weight の方法もありますが、現在では MH を先に述べた理由から MH を使用します。
ORMH = ΣwiʼORi / Σwiʼ=Σbici/Ti(aidi/bici) /(Σbici/Ti) =(Σaidi/Ti)/(Σbici/Ti)
95%CI = ln(ORMH) ±1.96 √var(X)var (X) = computer program によって算出すると 0.075 となります。
ln(4.00) ±1.96 √0.075 = e(0.847, 1.921) = (2.33, 6.83)

41986 年 Robins, Greenland, & Breslow (RGB)の公式が発表されるまでは下記公式を使用していました。しかし（必ずしもそうではないのですが）、この公式では本当のvar(lnOR) を過小評価し誤った結果に導く可能性があります。SAS はまだ古い公式を使用しているため、問題があります。
eln(ORMH) ±1.96 √[ln(ORMH)]2/χ2 ・・= (2.42, 6.58)
年齢OCMIcontrol
total
OR25-29Y
46266

wi
wi[ln(ORi)-ln(ORMH)
]2

total
N37356
393

N65
362
427

total
N71
371
442

2.803

35-39
Y
42630
1.5
0.322
3.108

Var ln(OR)wiwi[ln(ORi)-ln(ORMH)
]2

wi

N
33
330
363

8.9
0.227
4.399

wi

Var ln(OR)total
N21423
444

30-34
Y
933
42

wi[ln(ORi)-ln(ORMH)
]2

年齢
OCMI
control
total
ORN
12390
402

0.4578

Var ln(OR)年齢
OCMIcontrol
total
ORtotalN
6286292

7.2
0.771
1.298

Var ln(OR)

年齢OCMIcontrol
total
ORN
2224
226

2.822

40-44
Y
6915
3.70.295
3.379

5

wi[ln(ORi)-ln(ORMH)]20.0175

ORMH = (Σaidi/Ti)/(Σbici/Ti) = (3.07 + 7.91 + 3.36 + 4.91)/(0.42 + 0.89 + 2.18 +1.32) = 19.25 / 4.81 = 4.00
95%CI = ln(ORMH) ±1.96 √var(X)var (X) = 1/a + 1/b + 1/c + 1/dchi2 = 0.4578 + 2.803 + 2.822 + 0.0175) = 6.10Pr [chi2i-1=3 > 6.10] = 0.12
各 年 齢 層 の OR は 同 じ で あ る (homogeneity) と す る 仮 説 は 棄 却 で き ず 、 effectmodification の証明はなりませんでした。Effect modification を統計学的にいうには相当の違いがないと証明しにくいとされています。つまり、H0が棄却されない理由は、effect modification が存在しないというよりは、パワーが足りない場合が多いのです。
もしもH0が棄却された場合には全部を合わせた表を示すことは意味がなく、それぞれの表毎に（ここでは年齢層毎に）OR、95%CIを示すべきでしょう。
上の例では年齢を confounder として調べてきました。いくら不必要に confounder を選んでも bias になることはありませんが、efficiency を落とす事になります。

6STATAによる解析
STATA を用いて経口避妊薬使用（OC）と心筋梗塞発症（MI）の関連を解析します。23人は OC を使用し MI に罹患、130 人は OC を使用しなかったが MI に罹患、112 人は OC を使用したが MI を発症せず、1306 人は OC を使用せず MI を発症しなかった人々です。
. input Y X countY
1. 1 1 23
2. 1 0 130
3. 0 1 112
4. 0 0 1306
5. endXcountCase control study として指示をだします。
. cc Y X [freq=count], woolf| X|
Proportion| Exposed Unexposed |Total
Exposed-----------------+------------------------+---------------------Cases |23130 |
153
0.1503Controls |1121306 |
1418
0.0790-----------------+------------------------+---------------------Total |1351436 |
1571
0.0859|||Point estimate| [95% Conf. Interval]|------------------------+---------------------Odds ratio |2.063049| 1.272071
3.345861 (Woolf)
Attr. frac. ex. |.5152806| .2138805.7011232 (Woolf)
Attr. frac. pop |.0774605|+----------------------------------------------chi2(1) =8.95 Pr>chi2 = 0.0028

オッズ比(Odds ratio) とその 95％CI が算出されました。その範囲は１を含んでいないので有意です。カイ 2 乗検定でもｐは 0.0028 と有意差の存在を示しています。つまりOC 使用は MI 発症を助長するといえます。

7

次に層化したデータを用いて計算します。ここでは年齢層に従って 25―29 歳を Z=0,30―34 歳を Z=1、35―39 歳を Z＝2、40―44 歳を Z＝3 としてデータを入力します。
. input Z Y X countZ
1. 0 1 1 4
2. 0 1 0 2
3. 0 0 0 1 62
4. 0 0 0 224
5. 1 1 1 9
6. 1 1 0 12
7. 1 0 1 33
8. 1 0 0 390
9. 2 1 1 4
10. 2 1 0 3311. 2 0 1 26
12. 2 0 0 330
13. 3 1 1 6
14. 3 1 0 65
15. 3 0 1 9
16. 3 0 0 362
17. end

YXcount

計算を指示します。
. cc X Y [freq=count], woolf by(Z)Z |OR[95% Conf. Interval]
M-H Weight-----------------+------------------------------------------------0 |.
.
.
0 (Woolf)
1 | 8.863636
3.481632
22.5653.8918919 (Woolf)
2 | 1.538462.5060878 4.676786
2.183206 (Woolf)
3 | 3.712821
1.278377 10.78323
1.323529 (Woolf)-----------------+------------------------------------------------Crude | 3.947085
2.368698 6.577233(Woolf)M-H combined | 4.563768
2.694459 7.729929-----------------+------------------------------------------------Test of homogeneity (M-H)
chi2(2) =5.76 Pr>chi2 = 0.0562
Test that combined OR = 1:
Mantel-Haenszel chi2(1) =39.99
Pr>chi2 =0.0000

年齢層によって OR が違うことがよくわかります。しかし、若年者では MI 発症頻度が少ないので、M-H Wight は小さくなっています。Crude OR は 3.9 であるのに対して M-H
combined は 4.6 と大きくなっています。このことは年齢が confounder として OR を実際の値より小さくしていた、即ち我々は OR を過小評価していたことになります。年齢が上がると OC 使用は減り、一方 MI 発症は増えるのでこのような状態になります。crudeOR と比較しておよそ adjusted OR が 10% 以上異なる場合は confounder が存在する可能性が高くなります。もし層化した結果 Crude OR と Adjusted OR がほとんど変わらない場合 confounder の存在を否定して層化をやめた方がよいと思われます。そのままでもバイアスを生じませんが、１つのマスの数が減るので効率が下がります。

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