コロナウィルスプログラム | 2020年11月

SARS-CoV-2メインプロテアーゼ(Mpro)は、重複するポリタンパク質pp1aとpp1abを切断して、ウイルスのライフサイクルに必要な機能性タンパク質（酵素）を形成します。 RdRpやnsp13などのウイルス複製に不可欠な酵素は、事前のタンパク質分解なしでは完全に機能することができないことから、Mproはウイルス複製サイクルの重要な酵素として位置付けられており、Mproを阻害することで、感染性ウイルス粒子の産生を停止させ、疾患の症状を軽減する可能性が考えられます。
近縁種のSARS-CoVやMERS-CoVのMpro構造と阻害剤から得られた知見を利用することができるため、Mproは抗SARS-CoV-2創薬の最も魅力的な標的の1つとされています。 これらの活性部位は構造的類似性が高く、コロナウイルス全般に有効な治療薬開発に役立つ可能性があります。

ACE2 TMPRSS2
Endosomal entry
Exocytosis
genomic RNA

Translation

Virion assembly

Replication
Proteolysis
pp1a/ab

MProTranscription

ERGIC

RTC

Structural proteins

Translation

PLProERnsps

概要 | SARS-CoV-2および関連したヒトコロナウイルスのデザインに大きな進展
SARS-CoV-2 を標的としたSBDD創薬
主要目的： COVID-19治療薬開発において経口剤として最適化可能な化合物をデザインすること。
二次目的： MProプロテアーゼの構造類似性の高さを利用して、より広範なコロナウイルスおよびその他の関連ウイルス感染によって引き起こされる疾患を治療するための経口剤をデザインすること。

創薬
標 的 と す る Mpro の 阻 害 剤 の 設 計 に は 当 社 の 構 造 ベ ー ス 創 薬（SBDD）を活用し、3つの化合物シリーズに焦点を当てています。そのうち、現在最も進んでいるシリーズ3はSyngene International との緊密な協力により実施されており、同社は重要な化合物の化学合成、酵素阻害スクリーニング、および薬物動態の特性評価をサポートしています。当社はインシリコドラッグデザイン、タンパク質生産、X線による構造解析を行い、構造ベース創薬と化合物結合の生物物理学的特性の特定を担当し、プログラム全般にわたり協力企業と連携を図りながら進めています。

プログラム協力企業

ターゲットとする製品プロファイル
SARS-CoV-2ウイルス感染症治療のための1日1回または2回の経口剤。
陽性の検査結果が出た直後から最大2週間の投与。関連するヒトコロナウイ
ルスおよびウイルスが関係する感染症へも幅広く応用できる可能性を持つ製品。

プログラムの進捗
2020年4月20日のプロジェクト開始以
来、3つの化合物シリーズで優れた進捗が見られました。経口剤への最適化に適しているリード化合物を同定しています。

次のステップ
臨床試験への進捗を加速するためのパートナーを特定。

主要な結果• HCoV-OC43、NL63および229Eアッセイの初期データは優れた効力を示している• 主要化合物のSARS-CoV2複製阻害アッセイ実施の予定

IC50: 0.02 µM

シリーズ3の化合物SH-580はSARS-CoV-2 Mプロテアーゼの阻害剤としてボセプレビルよりもinvitroで100倍以上強力であり、さらなる最適化に適した化合物である

806040Boceprevir

20SH-5800-20• ボセプレビル（HCVプロテアーゼ阻害剤）を標準アッセイとして使用。 Mpro活性を調節する
SBDDの一部は、このスキャフォールドに対する構造的洞察から得た-4-3-2-1012Log [Compound] (µM)

Chloroquine

SH-594120120

100% of live cells

細胞ベースの抗ウィルスアッセ
イの開発が完了

IC50: 5.33 µM

10080229E

60

MRC540200-200.1

110

OC43100

OC43% of live cells• 主要文献/承認済プロテアー
ゼ阻害剤をベンチマークとするアッセイ

120% Inhibition

酵素アッセイ（SARS-CoV2-MProおよび関連プロテアーゼ）を共同研究者と迅速に確立

229E

80MRC560402001000.1-20concentration (µM)

110100concentration (µM)

シリーズ3の化合物SH-594はさまざまなヒトコロナウイルスに対してクロロキンよりもはるかに高い抗ウイルス活性を示している
構造ベース創薬（SBDD）は当社独自に進めている本プロジェクトの要となっています。
初期の設計には公開されている構造を利用し、さらに高解像度の結晶構造を少なくとも1つ独自で得ることで、各化合物シリーズの構造を解明しています。

SBDDにより明らかにされたボセプレビル（左、ピンク色部分 PDB ID：6WNP）に結合したSARS-CoV-2MPro（左、青色）の結晶構造と、当研究で最も進んでいる化合物シリーズのひとつに結合したSARS-CoV-2 MProの結晶構造（非開示：右、 オレンジ色）。 これらは、SBDDがより優れた効力と薬物特性を持つ阻害剤の設計・最適化を可能にすることを示しています。

SH-580とそれに関連するシリーズは、ボセプレビルよりもin vitroクリアランスが低いことから、ウイルスを阻害するために非常に重要であるinvivoクリアランスと血漿中曝露量がより優れているということを示しています。SH-580は、市販薬のボセプレビルに匹敵する経口バイオアベイラビリティ（生物学的利用能）を備えており、シリーズ内のバイオアベイラビリティを改善するための明確で構造的に有効な戦略が実施されています。
Cl 52 mL/min/kg
t1/2 0.25 hr

STRUCTURE-BASEDDRUG DESIGNCl 11 mL/min/kg
t1/2 2.82 hr

Plasma conc (ng/mL)

最も進んだシリーズから得られた有望なＰＫの結果

Mean plasma concentration-time profiles
following 1 mg/kg IV administrationin SD rats()
(n=3)
10000
SH-580

1000*Boceprevir

100
101012345Time (h)*Boceprevir plasma concentration
below LoQ (1 ng/mL) at 3 h

COVID-19 の治療薬候補としてSH-580 は最適化に適した化合物であり経口投与可能な治療薬の創製に大きな可能性をもたらす

678

GPCR創薬および初期開発の世界的リーダー
GPCRをターゲットとした独自のStaR®技術と構造ベース創薬（SBDD）
日本に軸足を置き英国ケンブリッジに最新R&D施設を構えるバイオテクノロジー企業
東証マザーズ上場（証券コード：4565）

160+

75+

グローバル
従業員数

博士号取得
人員数

200+
掲載論文数

500+

300+

グローバル
特許件数

構造解析数

事業概要 | 比類ない技術により新規治療薬候補を創出し開発パイプラインを拡充
プラットフォーム技術
疾患領域の専門性を強化
当社グループは、StaR®（Stabilized Receptor:安定化された受容体）と名づけた強力なプラットフォーム技術を独自に開発し、業界で初めて実用的で安定化した受容体を用いた強力な構造ベース創薬(SBDD)を可能にしました。

当社グループは複数の疾患領域における広範なパイプラインを構築しています。

創薬

神経疾患
免疫疾患

消化器系疾患その他

前臨床・初期開発段階のプログラム
34%

30%

6%

独自のStaR®/SBDDプラットフォーム技術を活用し、既知および新規のGPCRターゲットに対してより優れたメカニズムで作用する治療薬候補を開発しています。高い生産性を誇る創薬エンジンにより、過去10年で24の高品質な前臨床開発候補品を特定し、７つの治験薬を創製しました。この比率は、業界水準を大きく上回ります。

30%

初期開発
探索・基礎研究段階のプログラム
29%

23%

39%

9%

当社グループは、英国と日本にそれぞれ初期開発チームを確立しています。現在、臨床・非臨床を含め複数のプログラムが、自社ならびに大手グローバル製薬企業との提携により進捗しています。

パイプライン製品/プログラム

モダリティ

適応

提携先

契約条件など

低分子
低分子

COPD
COPD

ロイヤルティ
ロイヤルティ

エナジア®

低分子

喘息

ロイヤルティ

オラビ®

低分子

口腔カンジダ症

製品販売

低分子低分子

転移性去勢抵抗性前立腺がん
DLB(日本)

導出
自社開発

低分子
低分子
低分子
低分子
低分子
低分子ペプチド

固形がん
アルツハイマー型認知症
アルツハイマー型認知症
2型糖尿病/肥満
炎症性腸疾患
物質使用障害
内分泌疾患

導出
導出
導出
導出
導出
アセット特化型企業
自社開発（未提携）

低分子ペプチド抗体
低分子
低分子
低分子
低分子ペプチド
低分子抗体

代謝性疾患・その他
内分泌疾患
がん免疫
片頭痛
アトピー性皮膚炎
がん免疫
炎症性腸疾患
腸疾患
神経障害
アトピー性皮膚炎

低分子/高分子

複数の適応
複数の適応
複数の適応
炎症性疾患
炎症性疾患
ナルコレプシーナルコレプシー上市製品
シーブリ® ®
ウルティブロ®

第Ⅱ相
A2A 拮抗薬（併用）M1 作動薬1
第Ⅰ相
A2A 拮抗薬
M1 作動薬M4 作動薬
GLP-1 作動薬
CCR6 拮抗薬
mGlu5 NAM
SSTR5 作動薬
前臨床
単一ターゲット
GLP-1拮抗薬CXCR4 抗体
CGRP 拮抗薬
H4 拮抗薬EP4 拮抗薬
GPR35 作動薬
GLP-2 作動薬
GPR52 作動薬
PAR2

非開示

導出
ライセンスオプション
共同開発
自社開発（未提携）
自社開発（未提携）
自社開発（未提携）
自社開発（未提携）
自社開発（未提携）
自社開発（未提携）
自社開発（未提携）

探索
複数ターゲット
複数ターゲット
複数ターゲット
単一ターゲット
単一ターゲット
オレキシン作動薬
オレキシン作動薬

低分子/高分子

低分子
低分子ペプチド
低分子
低分子

導出
導出
導出
導出
共同開発
アセット特化型企業
アセット特化型企業

事業開発
当社グループはサイエンスの最先端に挑む企業として世界的に認知されており、これまでに30以上の異なるGPCRターゲットにおいて300以上の構造を解明しています。広範で未開拓のGPCRターゲットの内、従来は創薬不可能とされてきたものについても、当社グループのStaR®技術とSBDDプラットフォーム技術を用いることで、合理的な創薬を可能にしています。当社グループの戦略は、この世界有数のプラットフォーム技術の活用に注力し、革新的な製薬・バイオテクノロジー企業にとって魅力的な高品質の新規医薬品候補を創出することです。

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BusDev@SoseiHeptares.com@soseiheptaresco

1 日本でのDLBを対象としたHTL0018318の第Ⅱ相臨床試験は中止を決定しました。当社グループは、医薬品医療機器総合機構（PMDA）へHTL0018318（あるいは別の新規M1作動薬候補）の新たな治験届を将来再提出する予定です。