平成25年度 医工連携セミナー 平成25年5月7日 8:45～10:15	

コホート研究	
１．疫学の発展	
２．コホート研究のデザイン	
３．日本多施設共同コーホート研究
４．コホート研究をささえる技術

名古屋大学大学院医学系研究科医療行政学	
浜島信之	

疫学 Epidemiology• epi = upon, demos = people, logia = science• “Epidemiology is the study of thedistribution of disease in human populations
and of the factors that determine thatdistribution” by MacMahon B, 1981
• 疾病予防対策を策定する場合の基礎資料（疾病や要因の頻度や分布）や有効性の証拠を提供する。	

疫学の発展	
感染症の疫学	

１要因曝露を解明する
ための疫学	

慢性疾患の疫学	

多要因を考慮した疫学	

体質の疫学	

1. 多数の遺伝子型とバイオマー
カーを用いた疫学研究
2. 遺伝子環境交互作用の特定
3. 確率的な関連探索から疾病発生経路解明へ	図３ 多要因疾患の因果に関する仮想モデル	

要因Ｃ	

要因Ａ	

要因Ｂ	

要因Ｄ	

要因Ｅ	

疾病発生	
多要因とは
１：複数の経路がある（Aから始まる経路とCから始まる経路）
２：1つの経路に複数の要因が必要（AとB、CとDもしくはCとD）
３：1つの経路の中でも、代替しうる要素がある（DとE）

疫学の発展	
感染症の疫学	

１要因曝露を解明する
ための疫学	

慢性疾患の疫学	

多要因を考慮した疫学	

体質の疫学	

1. 多数の遺伝子型とバイオマーカーを用いた疫学研究
2. 遺伝子環境交互作用の特定
3. 確率的な関連探索から疾病発生経路解明へ	

遺伝子型検査の有用性が確立したもの	
UGT1A1	  *6型、*28型	  	  	  	  (保険医療)	  	  CYP2D6 *5型、*10型	  CYP2C9、VKORC2	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  CYP2C19	  *2型、*3型	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  IL-­‐28B	  	  	  	  イリノテカン投与による	  	  有害作用	  	  タモキシフェンの効果	  	  ワーファリンの容量設定	  	  Proton	  Pump	  Inhibitorと	  	  クロピドグレルの効果	  	  C型肝炎に対するＩＦＮα 	  /ribavirin 療法	

遺伝子型検査の疾病リスク予想が確立したもの	
アルツハイマー病	  	  	  葉酸欠乏に起因する疾患	  血清尿酸値	  	  	  	  血清LDL-­‐ｺﾚｽﾃﾛｰﾙ	  	  	  糖尿病	  	  	  	  APOE4	  	  	  MTHFR	  C677T	  	  	  SLC22A12 	  	  	  	  LDLRなど	  	  	  MODYなど	

疫学の発展	
感染症の疫学	

１要因曝露を解明するための疫学	

慢性疾患の疫学	

多要因を考慮した疫学	

体質の疫学	

1. 多数の遺伝子型とバイオマー
カーを用いた疫学研究
2. 遺伝子環境交互作用の特定
3. 確率的な関連探索から疾病発生経路解明へ	Gene-environment Interaction
Different OR for environmental factors among different genotypes

Exposure （－）（＋）（－）（＋）（－）（＋）	

Whole population

Genotype non-A

Genotype AInteraction
No interaction

Exposure
Genotype- + - +A B

- +A

-+B

Interaction
Interaction : YES

Exposure
Genotype- + - +A B

- +A-+B

Interaction
Interaction : YES

Exposure
Genotype- + - +A B

- +A-+BInteraction (IA)RR1 × RR2 = RR
1.5 ×

4= 6RR1 × RR2 ×

IA= RR1× 1×6= 66× 6×

1/6 = 6

下の表から交互作用の値を求めよ	
曝露なし

曝露あり	

アレル なし12アレル あり1.512

疫学研究の方法	
• 観察研究 Observational studies
1) 記述的研究 Descriptive studies2) 生態学的研究 Ecological studies
3) 横断的研究 Cross-sectional studies
4) 分析疫学	
- コホート研究 Cohort studies- 症例対照研究 Case-control studies• 介入研究 Intervention studies

コホートとは	

古代ローマの軍隊の単位 	

Sir Richard Doll, who
discovered the link
between smoking andlung cancer celebrated
his 90th birthday at theVictoria and AlbertMuseum.
Born in Hampton,England, on 28 October
1912
Dies after a shortillness aged 92, on 24July 2005

（著作権の関係で削除）	

コホート研究：相対危険度の推定	
1996

1998

2000

2002

2004

リスク レイト	
1/4 1/33人年	
1/2 1/13人年	

に対するの	リスク比＝2
レイト比＝2.54

疾病頻度が小さくなればリスク比とレイト比の差は小さくなる	前向きコホート研究	

研究開始	
1996

1998

2000

2002

2004

対象者を特定し、将来に向けて追跡する	後向きコホート研究	
1996

1998

2000

2002

研究開始	
2004

過去の対象者リストに基づいて現時点まで追跡する	相対危険度の計算	
コーホート研究		

対象者数	

罹患数	 累積罹患率	 	

リスク比	

要因あり	

N1

A1

A1/N1

A1/N1÷A0/N0

要因なし	

N0

A0

A0/N0		

観察人年	罹患数	罹患率		

レイト比	

要因あり	

N1

A1

A1/N1

要因なし	

N0A0

A0/N0		

曝露なし		

オッズ比		

A1/(N1-A1)÷A0/(N0-A0)

コーホート研究		

A1/N1÷A0/N0

症例対照研究		

対象者数	 曝露あり	

症例	

N1

A1

N1-A1

対照	

N0A0

N0-A0

相対危険度の計算	
コーホート研究		

対象者数	

罹患数	

要因あり	

1000

30

要因なし	

9000

90

累積罹患率	 	リスク比				レイト比				オッズ比	コーホート研究		

観察人年	

罹患数	

要因あり	

10000

30

要因なし	

50000

30

罹患率	

症例対照研究		

対象者数	 曝露あり	

曝露なし	

症例	

200

40

160

対照	

360

40

320	

コホート研究	
1996

1998

2000

2002

２004

生活習慣が変化しても把握できない
相対危険度が１に近づく	

わが国での大規模コーホート研究	
国立がんセンター「計画調査」
40歳以上 27万人	
環境省「三府県コホート研究」
40歳以上 13万人	
放射線影響研究所が実施する 「寿命調査（Life Span Study）」 被爆者	http://www.rerf.or.jp/programs/outline/proglss.html	
国立がんセンター「多目的コホート研究（JPHC Study）」	
http://epi.ncc.go.jp/jphc/ 40-69歳 14万人	
文部省の研究費による「Japan Collaborative Cohort Study (JACC Study)」	
http://www.aichi-med-u.ac.jp/jacc/index.html
40-79歳 11万人		
オーダーメイド医療実現化プロジェクト：20万人、30万疾患	
http://biobankjp.org/	
文部科学省の研究費による「日本多施設共同コーホート研究（J-MICC Study）」	
http://jmicc.com/
目標10万人(現在7万人)	
JPHC-Next：2011年開始。
http://epi.ncc.go.jp/jphc/	
長浜研究（京都大学）：1万人のＤＮＡを収集。	
山形大学G-COE：2011年6月10日 5,800人 	
http://gcoe.id.yamagata-u.jp/ 		
平成23 年度科学技術戦略推進費「ゲノム情報と電子化医療情報等の統合によるゲノムコホート研究の推進」（1年間3億円で3年）: 平成23年8月12日ﾋﾔﾘﾝｸﾞ 	ゲノムコホート	
JPHC : 1990年より 国立がんセンター が開始。
6万人のＤＮＡ
JPHC-Next：2011年開始。

http://epi.ncc.go.jp/jphc/

J-MICC：2005年より中央事務局を名古屋大学において開始。
9万人のＤＮＡを管理。
http://www.jmicc.com/
長浜研究（京都大学）：1万人のＤＮＡを収集。
山形大学G-COE：2012年11月9日 13,847人
http://gcoe.id.yamagata-u.ac.jp/* オーダーメイド医療実現化プロジェクト：2003年東京大学医科学研究所で開始。20万人の病人のＤＮＡを管理。薬剤の有効性。

環境省では、日本中で10万組の子どもたちとそのご両親に参加していただ
く大規模な疫学調査「子どもの健康と環境に関する全国調査（エコチル調査）」を開始しました。
「エコロジー」と「チルドレン」を組み合わせて「エコチル調査」です。
赤ちゃんがお母さんのお腹にいる時から13歳になるまで、定期的に健康状態を確認させていただき、環境要因が子どもたちの成長・発達にどのような影響を与えるのかを明らかにします。
環境リスクが私たちの健康に与える影響を明らかにするために、従来から動物実験、基礎研究を中心としたメカニズムの解明が図られてきました。
hKp://www.env.go.jp/chemi/ceh/about/index.html	

hKp://www.env.go.jp/chemi/ceh/outline/index.html	

日本多施設共同コーホート研究（J-MICC	 Study）	 
主任研究者：2005-10年	 浜島信之、2010年以降	 田中英夫	 

目的：がん発生に関与する生活習慣、生体指標、遺伝子型の組み合わせを探索検証する。	 
方法：10万人を目標対象者数とした多施設共同コーホート研究：対象者は35〜69歳の男女。	 
収集する情報と検体：生活歴、検診結果、血清、血漿、ﾊﾞﾌｨｰｺｰﾄ(遺伝子型測定用検体)	 
参加者数：約72,598人（2011年2月末現在）	 	 
横断調査 	 	 	 生活習慣-遺伝子型-生体指標の関連	 	 	 発病前診断研究	  採血後早期（2年以内）の発症症例から早期診断に利用できる生体指標を探索	 	 
追跡調査	 がん発生に関与する	 生活習慣-遺伝子型-生体指標の組合わせの探索	 

2006:
滋賀	 

2004:
福岡*	 

開始年:地域	 
2005:愛知	 

2005:
佐賀	 

2007:
京都	 

2008:名古屋	 
2006:
千葉	 

2005:
鹿児島	 

2007:
徳島	 

2006:
岡崎	 

2006:
浜松	 

2011:
静岡	 

*	 COEコーホート研究との連合	 

エンドポイント：がん罹患とすべての死亡	 ゲノムコホート研究で提案する収集情報	
生活習慣	

遺伝子型	

生体指標：1回目

登録時に収集	検査値、検体

生体指標：2回目
検査値、検体：疾病発生	
死因追跡調査で収集	
医療費用

保険者が持つレセプト情報を利用		情報統合	

情報統合		

サーバー

生活習慣・健診情報	 	

ID ・
検体管理システム（検体履歴等）		

検体

ID 番号	

17208#
5 963	4

ゲノム情報等	

ID 番号

センサー情報一括スキャンニング	

生化学分析	

-80℃自動倉庫	位置情報と検体情報のひも付け	

2次元バーコード	1. 生活習慣をどのように客観的に正確に把握するか	
生活習慣	

遺伝子型	

生体指標：1回目

登録時に収集	

検査値、検体喫煙、飲酒、食事、運動、睡眠、既往、仕事、教育、ストレス
生体指標：2回目

10万人	

検査値、検体：自記式質問票？ 追跡調査で収集	
疾病発生	
医療費用
死因 参加の直接入力端末？
測定チップ？	
保険者が持つレセプト情報を利用	

今回のゲノムコホート研究で提案する収集情報	
生活習慣	

遺伝子型	

生体指標：1回目

登録時に収集	

検査値、検体

生活歴調査票
モニターリング
生体指標：2回目
食事調査	
姿勢（立位、座位、臥位）
検査値、検体運動量：
自律神経の状態
追跡調査で収集	
疾病発生	
（体温、発汗、脈拍）
医療費用
死因など
保険者が持つレセプト情報を利用	生活歴調査票	
4. 喫煙① あなたはたばこを吸いますか。
1. 吸う
2. やめた年（ヶ月）前 3. 吸わない ・・・★に進んでください		 ↓↓1または2と答えた方におたずねします。
② 1日に吸う本数は 平均本（やめた方はやめる前に吸っていた本数）	
③ 習慣的に吸いはじめたのは歳の時		
★たばこを吸う方も、吸わない方もお答えください。
家庭、職場等で他人のたばこの煙を吸わされることがありますか。
最近1年間は	
1. ほぼ毎日6時間以上 2. ほぼ毎日4～6時間ほど 3. ほぼ毎日2～4時間ほど	
4. ほぼ毎日2時間以内 5. 時々あるいはほとんどない	1. 睡眠① ふだん1日の平均睡眠時間はどれくらいですか。	
およそ時間	

2. 運動 	

体を動かす時間の内訳	 

な	 1	 

1時間	  3時間	  5時間	  7時間	  9時間	 

11	 

か	 時間	 

以上	 

時間	 

っ	 未満	  3時間	  5時間	  7時間	  9時間	  11時間	  以上	 

以上	 

以上	 

以上	 

以上	 

た	 	 未満	 

未満	 

未満	 

未満	 

未満	 	 

力作業の時間	 1	 2 	 3 	 

4 	 5 	 6 	 7 	 8 	 

歩いている時間	 

1	 2 	 

3 	 4 	 5 	 6 	 7 	 8 	 

立っている時間	 

1	 2 	 3 	 4 	 5 	 6 	 7 	 8 	 

すわっている時間	 

1	 2 	 3 	 4 	 5 	 6 	 7 	 8 	 7. 食生活 	
★最近1年間の食生活をふりかえりながらお答えください。	
① 朝食は週にどのくらい食べますか。
週に日	② ふだん使うお茶碗（ごはん用）の大きさはどれですか。	
1. 小（女性用） 2. 普通
3. 大（男性用）
4. 丼(どんぶり)③ 間食はしますか（三度の食事以外に食べることでおやつや夜食も含めます）。	
1. ほぼ毎日食べる
2. ときどき食べる
3. ほとんど食べない	
④ 主食についておたずねします。朝食・昼食・夕食のそれぞれで食べる回数のあてはまるところに○印をつけ、1回に食べる量をご記入ください。	
主食の種類	 

食べる回数	 週に	 ほとんど 月に	 毎日	 食べない	  1～3回	  1～2回	  3～4回	 5～6回	 

昼	 ごはん	 
パン類（食パン､菓子パンなど）	 
めん類(うどん､ラーメン、そばなど)	 
ごはん	 

1	 1	 1	 1	 2	 2	 2	 2	 3	 3	 3	 3	 4	 4	 4	 4	 5	 5	 5	 5	 6	 6	 6	 6	 	 

パン類（食パン､菓子パンなど）	 

1	 2	 3	 4	 5	 6	 

食	 
夕	 

めん類(うどん､ラーメン、そばなど)	 
ごはん	 

1	 1	 2	 2	 3	 3	 4	 4	 5	 5	 6	 6	 	 

パン類（食パン､菓子パンなど）	 

1	 2	 3	 4	 5	 6	 食	 

めん類(うどん､ラーメン、そばなど)	 

1	 2	 3	 4	 5	 6	 

朝	 	 
食	 

1回に食べる量	 杯	 枚／個	 杯	 
杯	 枚／個	 杯	 
杯	 枚／個	 杯	 

２. 遺伝子型情報をどのように測定解析するか	

生活習慣	

遺伝子型	

10万人	 生体指標：1回目

登録時に収集	

検査値、検体1人50万個ＳＮＰ情報、1人30億塩基の情報
生体指標：2回目
検査値、検体：疾病発生	
死因追跡調査で収集	
医療費用

保険者が持つレセプト情報を利用	

３. 検体をどのように保管するか	

生活習慣	

遺伝子型	

10万人	 生体指標：1回目

登録時に収集	

検査値、検体生体指標：2回目
検査値、検体：血清、血漿、バフィーコート、赤血球、尿など
疾病発生	
死因

追跡調査で収集	

医療費用保険者が持つレセプト情報を利用	

４. 追跡をどのように行うか	

生活習慣	

遺伝子型	

生体指標：1回目

登録時に収集	検査値、検体

生体指標：2回目
検査値、検体

10万人	
疾病発生	
死因

：
追跡調査で収集	
医療費用

保険者が持つレセプト情報を利用	

My number based cohort study	
健診データ	

疾病登録/受療/医療費/介護状況/介護費用	

死亡原因	

生活習慣情報	検体	マイナンバーを利用した登録と追跡調査が実施できれば、生活習慣と検体さえ集めれば、コホート研究は実施できる。	

10万人を対象としたゲノムコホー
ト研究を効率よく実施するためは
1)生活習慣の客観的な新規把握方法の開発（参加者による直接入力、運動量の測定、生活パターンの把握、生体の反応状態など）、
2)検体（血清、血漿、赤血球、バフィーコート、尿等）の効率的管理保管、
3)多角的な健診データの収集4)データの確実な統合
5)追跡調査の精度の確保と効率的実施
6)既存ゲノムコホート研究のデータとの統合方法

おわり	

図４ 遺伝子型が疾病発生に関与する症例と関与しない症
例が混在する場合の症例群全体の遺伝子型頻度	
遺伝子型が関与する症例	

遺伝子型の頻度	1

P1は症例群全体での遺伝子型頻度P1P00

遺伝子型が関与しない症例	

P1=1×S+P0×(1-S)	

P0は一般集団での遺伝子型頻度	

0

1

対照0 S

症例	

1

http://www8.cao.go.jp/cstp/budget/saisyu/sanko02.pdf