Matching
マッチングはどのようなときに用いますか？
アメリカでは、頚部悪性腫瘍は白人女性より黒人女性に多くみられます（10 倍）。これはよく知られている疫学的傾向なので、頚部悪性腫瘍の人種以外のリスクファクターを調べようと思います。ある研究者が地域病院から 60 人の黒人女性と 40 人の白人女性患者を調べてきました。そしてコントロールはその地域病院周辺の住民から電話番号をランダムに選ぶことにより抽出されました。100 人のコントロールのうち 90 人は白人女性であり、10 人は黒人女性でした。

白人女性
ExposedUnexposed

Total

Diseasea1b140No disease

c1

d1

90

ExposedUnexposed

Total

Diseasea２b２60No disease

c２d２

10

黒人女性

これでは０のマスができてしまうかもしれませんし、数が少なく非常に不正確です。そこで人種をマッチさせてもう一度コントロールを選ぶことにしました。Case 1 が白人であれば control から 1 人の白人を選び、次の case が黒人であれば 1 人の黒人 controlを選ぶといった要領です。すなわちコンロロールの 40 人の白人女性と 60 人の黒人女性にしたのです。今回は人種以外のリスクファクターを探そうとしているので人種をmatching させても問題ありません。

白人女性
ExposedUnexposed

Total

1Diseasea1b140No disease

c1d140

ExposedUnexposed

Total

Diseasea２b２60No disease

c２d２60

黒人女性

コントロールをマッチする際、通常症例数の 1 倍、2 倍、、、10 倍といった形で行ないます。しかしながら、コントロールの数（分母）が増えれば増える程、症例の数（分子）が霞んでしまいます。また相当コントロールの比を増やさないと、効率が上がりません。
特にコントロールの中で exposure された人が少ない場合や RR が大きい場合効率がよくありません。
HA=RRExp%

125100551/15930202/16853354/1807154Cont/case
8/116/188958392738432/1979593∞
100100100

マッチングを行なうことによって人種という大きな因子を度外視して解析することができます。同じ人数を解析するのであればマッチングを行なわない場合に比べて相当パワーをあげることができます。

2マッチングの実際
Trichopoulos(1969)らは過去人工流産をした既往歴のある女性に子宮外妊娠が多いのではないかと仮説を立てました。

過去少なくとも 1 度以上妊娠した既往歴を持つ患者（子宮外妊娠）に対して、妊娠の回数、年齢、夫の年齢によりコントロールを選定しました。この研究で知りたいのは人工中絶(exposure)の影響です。実際の論文では症例(case)に対して 4 倍の人数のコントロールを選んでいますが、ここでは 1 倍に留めておきます。

子宮外妊娠患者
123456789101112131415161718

患者の人工中絶の有無++++++++++++

コントロールの人工中絶の有無+++++

見た目でも人工中絶は子宮外妊娠の危険因子にみえます。それではもう少し見やすく 2x 2 table を作ってみましょう。

人工中絶をしたことのある外妊患者
人工中絶をしたことのない外妊患者
合計

人工中絶をしたことのあるマッチしたコントロール

人工中絶をしたことのないマッチしたコントロール

合計

4812156513183

Discordant pair とは人工中絶をしたことのある外妊患者と人工中絶をしたことのない、あるいは人工中絶をしたことのない外妊患者と人工中コントロールのペア（f10=８人）
絶をしたことのあるコントロールのペア（f01=1 人）をさします。特にこのペアは外妊を誘発する他の因子を示唆している点で重要です。逆にconcordant pair とは人工中絶をしたことのある外妊患者と人工中絶をしたことのあるコントロールのペア（f11=４人）
あるいは人工中絶をしたことのない外妊患者と人工中絶をしたことのないコントロールのペア（f00=５人）です。

Pair-matched case-control study においては、その解析はいたって簡単で、しかもdiscordance pair しかその解析に使用しません。
Mantel-Haenszel χ2 test
Z2 = [f10 – f01]2/f10 + f01
このテストは McNemar’s test とも呼ばれます。
Mantel-Haenszel OR は以下の式で表されます。
ORMH = f10/f01
Var[ln(ORMH)] = 1/f10 + 1/f01

そして以下の仮説について検証してみましょう。
H0: 人工中絶の既往と子宮外妊娠の間に関係がない。
HA: 人工中絶の既往と子宮外妊娠の間に関係がある。

Z2 = [f10 – f01]2/f10 + f01 = [8 – 1]2/(8 + 1) = 5.44Pr[χ12>5.44] = 0.02

よってH0を棄却し、人工中絶の既往と子宮外妊娠の間に関係があると結論付けることができます。

今度は 95％CI から検討してみます。
ORMH = f10/f01＝8
仮に中絶の既往歴に関して confounder が十分調整されたとして、また他の危険因子に4より confounder が存在せず、そしてバイアスもないとすると、人工中絶の既往歴を持つことによって子宮外妊娠の危険性は 8 倍になります。
Var[ln(ORMH)] = 1/f10 + 1/f01＝1/8 + 1/1 = 1.125
よって ln(OR)の 95％CI はln(ORMH) ±1.96√var[ln(ORMH)]=2.076 ±1.96√1.125 = (0.00055, 4.158)
これより 95％CI を算出するとe(0.00055, 4.158) = (1.00, 63.96)
よって得られた 8 倍は有意ではありますが、95％CI の範囲は広く、1.0 にかかっており、そのパワーは低いと言えます。

STATAによるMcNemer計算
上の例を計算してみます。

. mcci 4 8 1 5| Controls
Cases

|

|

ExposedUnexposed |Total-----------------+------------------------+---------Exposed |

48 |

12

Unexposed |

15 |

6

-----------------+------------------------+---------Total |McNemar's chi2(1) =513 |5.44

Pr>chi2 = 0.0196

Exact McNemar significance probability

18= 0.0391

Proportion with factor
Cases.6666667

Controls.2777778[95% conf. interval]-----------------------------

difference .3888889.0605119.7172659

ratio

2.4

1.123425.127199.5384615.2311846.8457385

rel. diff.

5

odds ratio

8

1.072641

354.959(exact)OR の上限が大分変わってしまいましたが、結論は同じです。対象数が少ないために統計学的には有意ですが信頼性が乏しいといわざるを得ません。

Crude data との比較 ･ マッチングを行なうことの利点
Matching したデータは先に示した通りです。
人工中絶をしたことのあるマッチしたコントロール

人工中絶をしたことのないマッチしたコントロール

合計

4812

156

人工中絶をしたことのある外妊患者
人工中絶をしたことのない外妊患者
合計

51318
この表から人工中絶したことのある外妊患者は 12 人で、人工中絶したことのない外妊患者は６人です。また人工中絶したことのあるコントロール（外妊患者でない）は 5人、人工中絶したことのないコントロールは 13 人です。これをもう一度よくある疫学研究の表（マッチングを無視）にまとめなおします。
人工中絶あり人工中絶なし合計

1251761319181836

外妊患者
外妊なし
合計

ORcrude = (12 x 13)/(5 x 6) = 5.2

Matched case control data から計算した OR は８だったのに、作り直した crude data
では 5.2 と有意差なしの方向に近付きました。何故でしょう？

Control sample と case を matching でなく、random に母集団から抽出した場合、その confounder は同じ形で引き継がれます。一方リスクファクターの１つを matching
すると、control および case 両者で他の confounder が混在する率が高くなります。上の場合、control にせよ case にせよ、妊娠回数、年齢、夫の年齢により抽出すると、母集団と相似にはならず偏った集団になってしまいます。そして若年者であるとか、年間妊娠回数が高いといった人々は収入が低い、肉体労働をしている場合が多いなど他のconfounder も一緒にピックアップしてしまう可能性が高くなります。Confounder は

6それぞれのリスクファクターや病気と一緒に動くためです。よって matching した
control は一般と比較して子宮外妊娠を起こし易い傾向にある可能性がでてきます。すなわち matching により抽出した control は一般よりも outcome を起こし易いことになり、よって crude data を小さくみせてしまうのです(falsely attenuated crude RR)。

Matching は exposure と confounder の関連をたち切るための処置で、validity を上げることができます。通常 matching を行なってどの程度 confounder があったかはcohort study において評価できますが、case control study ではできません。

例えば白内障発生と喫煙の関係について調査しました。年齢（高齢、中年以下）がconfounder と考えられます。最初に cohort study を行ない、600,000PY の中から 271人の白内障患者が発生しました。271 人の白内障患者に対して、同一地区の人々をcontrol として抽出し比較しました。

Cohort study
Crude data
Exposed
Cases
122
Person-time
100,000
Rates
0.00122
IRR = 4.09, 95% CI = (3.20, 5.24)

Non-exposed
149
500,000
0.000298

total
271
600,000

これに対してある confounder の有無で２つの表に分けてみました。
Confounder あり
Exposed
Cases
100
Person-time
50,000Rates
0.002
IRR = 2.00, 95% CI = (1.41, 2.87)

Non-exposed
50
50,000
0.001

total
150
100,000

Non-exposed
99
450,000
0.00022

total
121
500,000

Confounder なし
Exposed
Cases
22
Person-time
50,000Rates
0.00044
IRR = 2.00, 95% CI = (1.52, 2.64)

7

Crude data と比較して confounder によって書きなおした表では IRR は半分くらいになっており、この confounder は有意であると結論できます。また confounder の有無の表で IRR は同じなので effect modification にはなっていません。

同じ病気に関して case-control study を行なったとします。まずほぼ同数の control を集めて exposure が病気になった群と比較して多いか少ないかを検討してみました。
Case control study（unmatched）
Exposed
Cases
122Controls44OR = 4.17, 95% CI = (2.79, 6.23)

Non-exposed
149
224

total
271
268

さて、268 人の control で confounder の有無で２つの表に分けてみました。
Confounder あり（unmatched）
Exposed
Cases
100Controls
22
OR = 2.00, 95% CI = (1.01, 3.95)

Non-exposed
50
22

total
150
44

Non-exposed
99
202

total
121
224

Confounder なし（unmatched）
Exposed
Cases
22
Controls
22
OR = 2.04, 95% CI = (1.08, 3.86)

上の表２つは単に喫煙者か否かで crude のデータを分けただけのものです。ですから
total の欄で cases と control の人数はばらばらです。これを matching とは呼びません(unmatched)。

Confounder を持つ人は cases の中で 150 人、持たない人は 121 人でした。そこでconfounder の有無によって新たに control を選びだしてきました。よって confounderありのグループでは cases 150, control 150 と同数であり、confounder なしでも cases,control で 120 とほぼ同数となっています。これが case control study で confounderで matching を行なった典型的表です。

8

Case control study（matched）
Exposed
Cases
122Controls
87
OR = 1.72, 95% CI = (1.21, 2.44)

Non-exposed
149
183

total
271
270

さて、268 人の control で confounder の有無で２つの表に分けてみました。
Confounder あり（matched）
Exposed
Cases
100
Controls
75
OR = 2.00, 95% CI = (1.25, 3.19)Non-exposed
5075

total
150150Non-exposed
99108

total
121120Confounder なし（matched）
Exposed
Cases
22
Controls
12
OR = 2.00, 95% CI = (0.94, 4.25)

ORMH = 2.00 (1.34, 2.97), χ2MH = 11.86
OR は crude と matching したデータで大きく変わりませんでした。Matching はcohort study における confounding adjustment に効果を発揮しますが、case control
study においては confounder (=matching factor)の影響をみることはできません。何故なら case control study において confounder を matching することによって、もはや risk factor でなくなってしまうからです（confounder は従来もう１つのリスクファクターとみなすことができます）。（Effect modification に関しては matching はcohort, case control study 両者において有効です。）

9Case Control Study
関係

デザイン

E

D

表の分離する

表の分離しない

stratification

no stratification

Matching

VPPP

Bias

No matching

VP

Bias

Matching

VPP

VPPP

No matching

VPP

VPPP

Matching

VP

Bias

No matching

VP

VPPP

Matching

Bias

Bias

No matching

Bias

VPPP

F
E

DF
E

DF
E

D
Useless matching
F

E

DF

Overmatching due
to reduced validity

E

F

D

Overmatching due
to reduced validity
原因ないしはリスクファクター
原因となりえる関連がある
D: Disease, E: Exposure, F: 3rd factor = confounder,

V = valid

PPP: maximum precisionPP: slightly reduced precision
P: reduced precision10

Confounder が存在する場合、matching & stratification は正確性を上げます（最初の頚部悪 性 腫瘍の例 を 思い出し て ください ）。一方 confounder が存在する の にconfounder に従って表を分離(stratification)しないと bias を生じます。ですから
confounder を疑ったら必ず stratification しなくてはいけません。Stratification だけで matching しなければ、上の表でみた通り、２つに分けた分それぞれのストラータのサンプル数が減少してしまうため正確性を欠きます。
注目した因子が exposure に関係していない場合、stratification しなければ matchingしようとしなかろうと影響はありません。しかし stratification してしまうと先と同様に strata の数が増えて正確性を欠く結果となります。この状態においては matching することは意味がありません（良くも、悪くも影響なし）。
一方注目した因子が病気には関係していないのに exposure にのみ関係していた場合、下手に matching することにより exposure の比率を変えてしまうので bias を生じます。また stratification をしても正確なデータにはなりません。よって overmatching です。「喫煙者は肺癌になりやすい」ことを例にとって考えます。マッチを普段持ち歩いている人（今はそのような人は希となってしまいましたが）では喫煙者が多い傾向にあるとします。しかしマッチを持っていることと肺癌になることは何ら関係がありません。
肺癌になった人の 8 割がマッチを持っていたとします。そして肺癌にならなかった人（control）の 1 割のみがマッチを持っていたとします。Control を肺癌患者個々に対してマッチ所有の有無で matching したとしますと、control でもやはりマッチを持つ人が 8 割となります。しかしこれは exposure {喫煙}以外の条件において著しい偏りを生じていることになり、bias そのものとなってしまいます。そしてコントロールにおいてマッチを持つ人が 8 割になり喫煙者の割合も増えてしまうため、case-control 間の喫煙という exposure に関するコントラストが弱まり、喫煙の肺癌発生に関する効果を過小評価してしまいます。逆に喫煙者では菜食主義者が少ない傾向にあるとします。
しかし菜食主義者であるか否かは肺癌発生と関係ないとします。もしも菜食主義者が肺癌発生の中で 1 割あるとしますと、コントロールにおいても菜食主義者が 1 割になります。その結果非菜食主義者は 9 割でコントロールにおける喫煙者も増えてしまいます。
すると上記のように肺癌患者とコントロールにおける喫煙者の比率が近付いてしまい、コントラストが弱まり有意差なしの方向にバイアスを発生します。

11

注目した因子が単に exposure と disease の間に介在しているだけのとき（注目した因子が exposure に対して独立したリスクファクターでないとき）の matching もやはり overmatching につながります。例えば、鉄欠乏と労作時息切れの関係について調べています。貧血を confounder としてしまって matching するとどうなりますか？労作時息切れを訴えた人の 5 割が貧血と鉄欠乏を持っていたとします。Control も貧血をもつ人が 5 割を占め、並行して 5 割の人が鉄欠乏を示すことになります。よって鉄欠乏は労作時息切れに全く影響しないことになってしまいます。この場合、鉄欠乏が貧血の原因であり貧血が労作時息切れとなっています。すなわち貧血は鉄欠乏と独立した危険因子というよりは鉄欠乏によって引き起こされる因子であって、ほぼ同じものをみていることになります。すなわち exposure を matching させて control を選んでくることになり、cases と control では同じ exposure の頻度ということになってしまいます。
即ち bias となります。くどいようですが、control を選ぶとこは exposure およびexposure related factor に対して independent でなくてはなりません。
以上みてきたように matching は検討しようとしている 3rd factor が confounder になっている場合に必要となってきます。しかし case control study においては validityを上げるのでなく、precision を上げるだけに留まります。例えば twin study において、confounder は matching され打ち消されますが、non confounding factor に関してはかえって bias を生じる原因となり overmatching につながります。

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