前立腺癌臨床試験
前立腺癌の患者さん 38 人について抗癌剤 A を用いる場合とプラシーボで比較してみました。腫瘍の大きさが予後因子です。この抗癌剤 A が統計学的に有効かどうかを検討したいと思います。
まずはデータを STATA に入力してみてください。Tsize は腫瘍の大きさを、time は観察期間（月）を、status 0 は生存、１は死亡を意味しています。
list

1.
2.
3.
4.
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37.
38.

rx
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1

tsize
2
3
4
5
6
7
7
7
8
8
8
10
10
18
24
26
34
37
2
2
3
3
3
4
4
4
7
7
7
8
8
8
10
15
19
19
20
21

time
23
62
36
52
58
43
59
67
2
51
67
24
61
14
42
69
65
26
65
70
5
60
70
45
61
64
54
55
67
16
57
66
51
66
28
68
50
51

status
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
1
1
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0

1

治療群とプラシーボ群で予後因子などの特徴を比較してみてください。
. sort rx. by rx: summarize-> rx=
0Variable |Obs
Mean Std. Dev.
Min
Max---------+----------------------------------------------------rx |
18
0
0
0
0
tsize |
18
12.44444 10.68931
2
37
time |
18
45.61111 20.46845
2
69
status |18.2777778 .4608886
01-> rx=
1
Variable |Obs
Mean Std. Dev.
Min
Max---------+----------------------------------------------------rx |
20
1
0
1
1
tsize |
20
8.7 6.473427
2
21
time |
20
53.45 17.93402
570
status |20.05 .2236068
01-> rx=.
Variable |Obs
Mean Std. Dev.
Min
Max---------+----------------------------------------------------rx |0tsize |
0time |
0status |0

腫瘍サイズの大きいものがプラシーボ群に多いようにも思えますが、大丈夫でしょうか？
まずは、抗癌剤 A 治療群がプラシーボ群と比較して有意かどうかについて検討します。
腫瘍サイズは後で補正することにして、また時間を無視し、poisson regression
model で検討してみてください。
. poisson status rx, exposure(time)
Iteration 0:
Iteration 1:
Iteration 2:

log likelihood = -17.115496
log likelihood = -17.115433
log likelihood = -17.115433

Poisson regression

Log likelihood = -17.115433

Number of obs
LR chi2(1)=Prob > chi2=
Pseudo R2

=

38
4.07
0.0436=0.1063-----------------------------------------------------------------------------status |Coef. Std. Err.
zP>|z|[95% Conf. Interval]---------+-------------------------------------------------------------------rx | -1.873394 1.095445-1.710 0.087-4.020427.2736393_cons | -5.101085 .4472136-11.406 0.000-5.977608 -4.224563
time | (exposure)------------------------------------------------------------------------------

log likelihood test (LRT) では p = 0.0436 で有意なのですが、Wald test で2

は p = 0.087 で有意ではありません。このような場合には LRT を優先して、治療群とプラシーボ群に有意差ありととります。
上のモデルに対して、腫瘍サイズを加えてコントロールしてください。
.
. poisson status rx tsize, exposure(time)
Iteration 0:
Iteration 1:
Iteration 2:
Iteration 3:

log likelihood = -15.174747
log likelihood = -14.758899
log likelihood = -14.755301
log likelihood = -14.755299

Poisson regression

Log likelihood = -14.755299

Number of obs
LR chi2(2)=Prob > chi2=
Pseudo R2

=

38
8.79
0.0123=0.2295-----------------------------------------------------------------------------status |Coef. Std. Err.
zP>|z|[95% Conf. Interval]---------+-------------------------------------------------------------------rx | -1.299631 1.168725-1.112 0.266-3.59029.9910281
tsize |
.077045 .0357305
2.156 0.031.0070144.1470756_cons | -6.459824 .9481853-6.813 0.000-8.318233 -4.601415
time | (exposure)------------------------------------------------------------------------------

先に確認したように、プラシーボの方が若干腫瘍が大きめでした。よってこれを調整す
ると先程得た治療効果のコントラストが弱くなってしまいます。今度は有意差が無くなってしまいました。0.0123 は腫瘍サイズも含めたモデル全体を評価していますので、２つ以上の解析の際には、各因子のｐ値をみる必要があります。つまり、腫瘍サイズを補正しない場合には 0.087 だったのに対して、補正後は 0.266 とｐ値の増加をみています。つまり、腫瘍サイズで補正すると、抗癌剤 A による治療効果はプラシーボ群を変らないと結論することができます。

3

それでは生存曲線の解析に入ります。
. stset time, failure(status)
failure event: status ~= 0 & status ~= .
obs. time interval: (0, time]
exit on or before: failure-----------------------------------------------------------------------------39 total obs.
1 event time missing (time==.)PROBABLE ERROR-----------------------------------------------------------------------------38 obs. remaining, representing
6 failures in single record/single failure data
1890 total analysis time at risk, at risk from t =0earliest observed entry t =0last observed exit t =70incidence rate を治療群とプラシーボ群でそれぞれまとめてみてください。
. stsum, by(rx)failure _d: statusanalysis time _t: time|
incidence
no. of|------ Survival time -----|
rx| time at risk
ratesubjects
25%
50%
75%
---------+-------------------------------------------------------------------0 |821 .0060901
18
42
69
69
1 |
1069 .0009355
20.
.
.
---------+-------------------------------------------------------------------total |1890 .0031746
38
69
.
.

治療群の survival time が空白なのは 75％が未だ生存しているからです。
まずは古典的な方法で incidence rate を解析してください。
. stir rx
failure _d: statusanalysis time _t: timenote: Exposed <-> rx==1 and Unexposed <-> rx==0| rx|| Exposed Unexposed |Total-----------------+------------------------+---------Failure |1
5 |6Time |
1069
821 |
1890
-----------------+------------------------+---------||
Incidence Rate | .0009355.0060901 | .0031746|||
Point estimate| [95% Conf. Interval]|------------------------+---------------------Inc. rate diff. |-.0051547| -.0107989.0004895
Inc. rate ratio |.1536015| .0032481
1.372571 (exact)
Prev. frac. ex. |.8463985| -.3725711.9967519 (exact)
Prev. frac. pop |.4787302|

4

+----------------------------------------------(midp) Pr(k<=1) =0.0330 (exact)(midp) 2*Pr(k<=1) =0.0659 (exact)

通常の ir コマンドではなく stir を使用します。何故なら時間の要素が含まれているからです。ちなみに Poisson では hazard ratio は時間が経過しても一定であると仮定しています。

5Kaplan-Meier 生存曲線で解析してください。50 ヶ月の時点で治療群、プラシーボ群
それぞれ何％の人が生存していますか？
. sts list, by(rx)failure _d: statusanalysis time _t: time
Beg.
Net
Survivor
Std.
Time
Total Fail Lost
Function
Error[95% Conf. Int.]-----------------------------------------------------------------------------rx=02
18011.0000
.
.
.
14
17
1
0
0.94120.05710.65020.991523
16
0
10.94120.05710.65020.991524
150
10.94120.05710.65020.991526
14
1
00.87390.08370.58120.96713613
100.80670.10070.51120.93364212
1
00.73950.11250.44450.893843
110
10.73950.11250.44450.893851
100
10.73950.11250.44450.893852
90
10.73950.11250.44450.893858
80
10.73950.11250.44450.893859
70
10.73950.11250.44450.893861
60
10.73950.11250.44450.893862
50
10.73950.11250.44450.893865
40
10.73950.11250.44450.893867
30
20.73950.11250.44450.8938691
1
00.0000
.
.
.
rx=1
5
20
0
1
1.0000
.
.
.
16
19
0
1
1.0000
.
.
.
28
18
0
1
1.0000
.
.
.
45
17
0
1
1.0000
.
.
.
50
16
1
0
0.93750.06050.63230.991051
15
020.93750.06050.63230.991054
13
0
10.93750.06050.63230.991055
120
10.93750.06050.63230.991057
11
0
10.93750.06050.63230.991060
10010.93750.06050.63230.991061
90
10.93750.06050.63230.9910648
010.93750.06050.63230.991065
7010.93750.06050.63230.991066
6
02
0.93750.06050.63230.991067
4
0
10.93750.06050.63230.991068
30
10.93750.06050.63230.9910702
020.93750.06050.63230.9910------------------------------------------------------------------------------

プラシーボ：74％
治療群：
94％

6

Kaplan-Meier 生存曲線を描いてみてください。

. sts graph, by(rx)failure _d: statusanalysis time _t: time

Kaplan-Meier survival estimates, by rx
rx 1

1.00

0.75

0.50
rx 0

0.25

0.00
0

20

40
analysis time

60

80

Log-lank test で治療群とプラシーボ群の間に差ががいかどうか検討してください。
. sts test rx
failure _d: statusanalysis time _t: time

Log-rank test for equality of survivor functions-----------------------------------------------| Eventsrx| observed
expected------+------------------------0
|
5
2.47
1
|
1
3.53
------+------------------------Total |66.00
chi2(1) =Pr>chi2 =4.42
0.0355

両群間で統計学的有意差を認めました。

7

Mantel- Haenszel effect についても検討してみてください。
. stmc rx
failure _d: statusanalysis time _t: time
Mantel-Cox comparisons
Mantel-Haenszel estimates of the rate ratio
comparing rx==1 vs. rx==0
controlling for time (by clicks)
Overall Mantel-Haenszel estimate, controlling for time---------------------------------------------------------RR
chi2
P>chi2[95% Conf. Interval]---------------------------------------------------------0.132
4.42
0.03550.014
1.223----------------------------------------------------------

log rank test と同じ結果を得ました。

8

Proportional Hazard Model
グラフを描く事によって constant hazard であるかどうか検証してください。この作業は何の為に行ないますか？
. sts gen surv=s, by(rx). gen H=-ln(surv)(2 missing values generated). graph H time, c(l) by(rx)

rx==0

rx==1

.301787

H

0
2

2

70

70

time

Graphs by rx
データ数が少ないと上のようにきれいなグラフにならずコンスタントかどうかはっき
りしないことがあります（曲線が直線に近ければコンスタント）。もしもコンスタントととれば poisson を用いることができますし、そうでなければ Cox を解析に用います。

9

同じ目的で Nelson-Aalen cumulative estimation を行なうこともできます。
. sts graph, na by(rx)failure _d: statusanalysis time _t: time

Nelson-Aalen cumulative hazard estimates, by rx
1.50

1.00

0.50
rx 0

rx 1

0.00
0

20

40
analysis time

60

80

データが少な過ぎるようです。最後のマルで囲った部分のような、曲線の最後の部分が急に変化するような現象はデータ数が少ないと発生します。2 つの群を合わせてもわず
か 6 人しか死亡していません。
治療の有無に関して Cox model を用いて解析してください。

. stcox rx, nohr
failure _d: statusanalysis time _t: time
Iteration 0: log likelihood = -18.174457
Iteration 1: log likelihood = -15.92217
Iteration 2: log likelihood = -15.899784
Iteration 3: log likelihood = -15.899688
Refining estimates:
Iteration 0: log likelihood = -15.899688
Cox regression -- no ties
No. of subjects =No. of failures =38
6Number of obs

=

38

10

Time at risk=

Log likelihood =1890-15.899688

LR chi2(1)=Prob > chi2=

4.55
0.0329-----------------------------------------------------------------------------_t |_d |Coef. Std. Err.
zP>|z|[95% Conf. Interval]---------+-------------------------------------------------------------------rx | -1.977951 1.098233-1.801 0.072-4.130447.1745464------------------------------------------------------------------------------LR chi2(1) は 4.55 で有意であり、治療群はプラシーボ群より効いていることを示しています。一方 coefficient [=ln(HR)] は P＝0.072 で有意ではありません。
時々このようなことがありますが、LR を優先します。よって治療が効いたと考えます。
Coefficiency = ln(HR) なので同じことですが、hazard rate を直接示すこともできます。
. stcox rx
failure _d: statusanalysis time _t: time
Iteration 0: log likelihood = -18.174457
Iteration 1: log likelihood = -15.92217
Iteration 2: log likelihood = -15.899784
Iteration 3: log likelihood = -15.899688
Refining estimates:
Iteration 0: log likelihood = -15.899688
Cox regression -- no ties
No. of subjects =No. of failures =Time at risk
=

38
6
1890

Log likelihood =-15.899688

Number of obs=

LR chi2(1)=Prob > chi2

=

38

4.55
0.0329-----------------------------------------------------------------------------_t |_d | Haz. Ratio Std. Err.
zP>|z|[95% Conf. Interval]---------+-------------------------------------------------------------------rx | .1383525 .1519433-1.801 0.072.0160757
1.190706------------------------------------------------------------------------------

当然ながら同じ結果です。Hazard rate は時間によらず一定であると仮定しています。
ここで腫瘍の大きさを考慮に入れてみましょう。先に行なった操作に tsize を加えてみてください。どのように結論できますか？
. lrtest, saving(null). stcox rx tsize, nohr
failure _d: statusanalysis time _t: time
Iteration 0:
Iteration 1:
Iteration 2:
Iteration 3:

log likelihood = -18.174457
log likelihood = -14.525146
log likelihood = -13.93556
log likelihood = -13.886378

11

Iteration 4: log likelihood = -13.886337
Refining estimates:
Iteration 0: log likelihood = -13.886337
Cox regression -- no ties
No. of subjects =No. of failures =Time at risk
=

38
6
1890

Log likelihood =-13.886337

Number of obs=

LR chi2(2)=Prob > chi2

=

38

8.58
0.0137-----------------------------------------------------------------------------_t |_d |Coef. Std. Err.
zP>|z|[95% Conf. Interval]---------+-------------------------------------------------------------------rx | -1.264761 1.195192-1.058 0.290-3.607294
1.077772
tsize | .0780272 .0394877
1.976 0.048.0006327.1554216-----------------------------------------------------------------------------. lrtest, saving(alt). lrtest, model(null) using(alt)
Cox: likelihood-ratio testchi2(1)
Prob > chi2 ==4.03
0.0448

腫瘍の大きさに関する変数を加えたことによりモデルは有意に改善されました。よって腫瘍の大きさは治療効果を決定する重要な決定因子であるといえます。
同じように HR を直接解析します。
. stcox rx tsize
failure _d: statusanalysis time _t: time
Iteration 0: log likelihood = -18.174457
Iteration 1: log likelihood = -14.525146
Iteration 2: log likelihood = -13.93556
Iteration 3: log likelihood = -13.886378
Iteration 4: log likelihood = -13.886337
Refining estimates:
Iteration 0: log likelihood = -13.886337
Cox regression -- no ties
No. of subjects =No. of failures =Time at risk
=

38
6
1890

Log likelihood =-13.886337

Number of obs=

LR chi2(2)=Prob > chi2

=

38

8.58
0.0137-----------------------------------------------------------------------------_t |_d | Haz. Ratio Std. Err.
zP>|z|[95% Conf. Interval]---------+-------------------------------------------------------------------rx | .2823067 .3374107-1.058 0.290.0271251
2.938126
tsize | 1.081152 .0426922
1.976 0.048
1.000633
1.16815------------------------------------------------------------------------------

同じことですがLRはtsize を解析に加えたことにより改善していますので腫瘍の大きさは重要な予後因子といえます。新薬を用いる事により 82％もhazard が減少してい12

ますが、P＝0.29 で有意ではありません。つまりPoisson で解析した結果と同様、抗癌剤Aの治療効果は証明されなかったことになります。一方tisize は有意です。腫瘍の大きさが 1 cm2 増えることにより 8％死亡のリスクがあがります。これは時間によって変化しないと設定しています。
今度は治療と腫瘍の大きさの相互作用について検討してみてください。

. xi: stcox i.rx*tsize
i.rx
Irx_0-1
i.rx*tsize
IrXtsi_#(naturally coded; Irx_0 omitted)(coded as above)

failure _d: statusanalysis time _t: time
Iteration 0: log likelihood = -18.174457
Iteration 1: log likelihood = -15.539304
Iteration 2: log likelihood = -13.712349
Iteration 3: log likelihood = -12.96756
Iteration 4: log likelihood = -12.894791
Iteration 5: log likelihood = -12.894243
Iteration 6: log likelihood = -12.894241
Refining estimates:
Iteration 0: log likelihood = -12.894241
Cox regression -- no ties
No. of subjects =No. of failures =Time at risk
=

38
6
1890

Log likelihood =-12.894241

Number of obs

LR chi2(3)=Prob > chi2

=

38

10.56
=
0.0144-----------------------------------------------------------------------------_t |_d | Haz. Ratio Std. Err.
zP>|z|[95% Conf. Interval]---------+-------------------------------------------------------------------Irx_1 | .0001954.002502-0.667 0.505
2.46e-15
1.55e+07
tsize | 1.065262 .0433677
1.553 0.120.9835654
1.153744
IrXtsi_1 |1.50635 .9607832
0.642 0.521.431535.258247------------------------------------------------------------------------------

相互作用(effect modification)は有意ではありません。もし有意であれば、腫瘍が小さい場合だけ治療が有効であるなどといった興味深い知見を結論付けることができます。しかし本解析はあくまで練習でデータ数があまりにも少ない為、吟味することができないという方が正解でしょう。このような effect modification の判定は臨
床試験を評価する上で非常に重要です。
まとめ
抗癌剤 A の有効性は証明されませんでした。また腫瘍のサイズによる有効性も証明されませんでした。一方、この腫瘍の予後は腫瘍サイズに影響されることが判りました。

13