そーせいグループ株式会社

レビー小体型認知症を適用とした
INTRODUCTION TO
HTL001831の開発（日本）
SOSEI GROUP
ティム・タスカーチーフ・メディカル・オフィサー

2018年個人投資家説明会
2017
於July
東京・ホテルニューオータニDisclaimer
The material that follows is a presentation of general background information about Sosei Group Corporation and its subsidiaries (collectively, the “Company”) as of the date of this presentation.
This material has been prepared solely for informational purposes and is not to be construed as a solicitation or an offer to buy or sell any securities and should not be treated as giving investment
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This presentation contains “forward-looking statements,” as that term is defined in Section 27A of the U.S. Securities Act of 1933, as amended, and Section 21E of the U.S. Securities Exchange Actof 1934, as amended. The words “believe”, “expect”, “anticipate”, “intend”, “plan”, “seeks”, “estimates”, “will” and “may” and similar expressions identify forward looking statements. All
statements other than statements of historical facts included in this presentation, including, without limitation, those regarding our financial position, business strategy, plans and objectives ofmanagement for future operations (including development plans and objectives relating to our products), are forward looking statements. Such forward looking statements involve known andunknown risks, uncertainties and other factors which may cause our actual results, performance or achievements to be materially different from any future results, performance or achievements
expressed or implied by such forward looking statements. Such forward looking statements are based on numerous assumptions regarding our present and future business strategies and theenvironment in which we will operate in the future. The important factors that could cause our actual results, performance or achievements to differ materially from those in the forward looking
statements include, among others, risks associated with product discovery and development, uncertainties related to the outcome of clinical trials, slower than expected rates of patient
recruitment, unforeseen safety issues resulting from the administration of our products in patients, uncertainties related to product manufacturing, the lack of market acceptance of our products,
our inability to manage growth, the competitive environment in relation to our business area and markets, our inability to attract and retain suitably qualified personnel, the unenforceability orlack of protection of our patents and proprietary rights, our relationships with affiliated entities, changes and developments in technology which may render our products obsolete, and otherfactors. These factors include, without limitation, those discussed in our public reports filed with the Tokyo Stock Exchange and the Financial Services Agency of Japan. Although the Company
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References to "FY" in this presentation are to the Company's fiscal years, namely the 12-month periods commencing in each case on April 1 of the year indicated and ending on March 31 of thefollowing year, unless specifically otherwise indicated.

2

HTL0018318 ムスカリンM1作動薬
レビー小体型認知症治療に対する新規治療アプローチ

本発表で取り上げるものを示す

自社独自のGPCRポートフォリオ

提携に至ったGPCRポートフォリオ

主要3プログラム

主要2製品

CGRP

M1

第II相試験実施予定
2018年第I相試験実施予定
コード: HTL0018318
コード: HTL0022562
レビー小体型認知症（日本）偏頭痛及びその他の重症頭痛

mGlu5
2018年第I相試験実施予定
コード: HTL0014242
適応の例：筋萎縮性側索硬化症（ALS）又はジストニア症

前臨床試験段階のパイプラインプログラムより選抜した事例

SSTR

GLP-1

GLP-2

前臨床試験段階
コード：開示せず
適応の例:
適応の例：クッシング病

前臨床試験段階
コード：開示せず適応の例：低血糖症

前臨床試験段階
コード：開示せず適応の例：短腸症候群

ウルティブロ® ブリーズヘラー®
慢性閉塞性肺疾患（COPD)

シーブリ® ブリーズヘラー®
慢性閉塞性肺疾患（COPD)

共同で選定した第I相段階の新規候補物質3種

A2a

M1

M4

後期第I相試験段階
AZD4635
免疫腫瘍学領域

後期第I相試験段階
HTL0018318
アルツハイマー病 (AD)第I相試験段階
HTL0016878
ADの神経行動学的症状

創薬及び前臨床における協力提携企業

レビー小体型認知症を適用としたムスカリンM1プログラムの日本における第Ⅱ相臨床試験(PoC)を2018年中に開始することを目標としている
3

アジェンダ4
4

1

レビー小体型認知症(DLB)の概要

2

DLBの診断/治療アプローチ

3

日本におけるDLBに対するHTL0018318 M1作動薬

レビー小体型認知症(DLB)の概要
認知症とは何か?
 認知症とは – 以下の一連の症状を含む


記憶障害



思考力、判断力、言語能力などの低下

アルツハイマー型認知症
レビー小体型認知症(DLB)

 「認知症」と呼ばれる病気はない
 複数の病気が認知症の原因である

パーキンソン病(PDD)
脳血管性認知症

 認知症は大脳の疾患の症状（群）をいう
 認知症という病気があるのではない
 多くの認知症を起こす病気がある

55

前頭側頭葉変性症(ピック病)
クロイツフェルト・ヤコブ病

レビー小体型認知症(DLB)の概要
確実に増加する日本の認知症患者数
認知症患者は45年後まで増え続ける 急速な高齢化に伴い、認知症患者は増加

900

 治療・介護ニーズの現実的な問題

800

 社会的・経済的インパクトは極めて大きい

700

30
25

人数（万人）

600

20

500

15

400
300

10

200

5

100
0

2012 2015 2020 2025 2030 2040 2050 2060

認知症は、患者さんだけでなく、介護者、家族、社会全体に対し、身体的・心理的・社会的・経済的な影響を及ぼす
660

高齢者に占める割合（％）

 現在の日本における認知症患者の数約500万人

レビー小体型認知症(DLB)の概要
認知症は社会的・政策的な優先課題
 認知症日本における政策的な優先課題
 日本政府の‘認知症施策推進5か年計画(オレンジプラン)’

早期診断・早期対応



医師やプライマリケア提供者の増強

徘徊に対応できる見守りネットワーク、地域で認知症の人やその家族を支援する「認知症サポーター」

 日本での認知症治療の新規開拓
 日本での新薬開発の可能性

Government's 5-year Plan
“Change the flow of dementia care”

Long Term
Hospitalization

Post Crisis Intervention

Living in thecommunity
Community care services Home
doctor Short term treatment inpsychiatric hospitalization

Early, proactive,
preventive approach
Integrated community care center
Dementia medical center Initial
Phase intensive care team

日本におけるDLBを含む認知症の治療への取り組みは、世界的にみても先駆的
7
7

Source: Alzheimer’s Disease International Presentation, 2014

レビー小体型認知症(DLB)の概要
2番目に多いタイプの進行性認知症
 レビー小体型認知症(DLB)

小阪憲司が提唱

 アルツハイマー病に次いで2番目に多い進行性認知症
 認知症の10～20%を占める推定される
 低い認知度 発現する症状が複雑なため診断が困難
 中核的症状は、進行性の認知機能低下

88

顕著な認知の変動



再発性幻視



パーキンソニズム



レム睡眠関連行動異常(RBD) 84歳の女性
 主訴：ぼけてきた １年前から部屋の中に「大勢の子どもが見える」，「犬や猿がいる」と訴える(幻視)．
テレビの中の登場人物が実際に自分の家にいるように行動したり，災害が自分のまわりで起こったように言う(誤認妄想) ．
とりつかれたようになって，理解力が全くなくなってしまうことがよくある(認知機能の変動) ．
数年前から夜間睡眠中突然大声で叫ぶ(レム
睡眠関連行動異常) ．歩行が遅く，転倒しやすい(パーキンソニズム)レビー小体型認知症(DLB)の概要
DLBは認知症全体の約20%を占めるとされている…しかしながら、高齢比率の高まり、認知症の疾患に対する認識の広がり、診断の進歩を考えると、DLBの割合はさらに高くなっている可能性がある
その他
10%
脳血管性
認知症
15%,
アルツハイマー
型認知症,
55%

DLB,
20%

約20%の認知症患者さんがDLBと診断されている
9
9

Source: Management estimates; Eisai Press Release, April 2015

医薬品開発における潜在的な可能性の大きい領域

レビー小体型認知症(DLB)の概要
病理 レビー小体病(LBD)には以下のものが含まれます:



10
10



DLB – 軽度のパーキンソン病を伴う認知症



認知症を伴うパーキンソン病–パーキンソン病(PDD)

レビー小体型認知症の病理には、行動、認知、運動を調節する脳の領域に蓄積するレビー小体(αシヌクレインと呼ばれるたん白の異常な沈着物)が含まれる

 広範かつ多数のレビー小体の中枢神経系への出現を特徴とする変性性認知症疾患










DLBの臨床診断基準（1996)
認知症/認知障害の存在
パーキンソニズム発症から１年以内
３主徴のうち２つ
特発性のパーキンソニズム
繰り返す構築され具体的な内容の幻視体験
注意や明晰さの著明な変化を伴う認知機能の変動
示唆的特徴（2005改訂版)
RBD，抗精神病薬に対する過敏性，DATスキャン

レビー小体型認知症(DLB)の概要
アルツハイマー型認知症と比較したDLBの臨床的な特徴
 認知障害のタイプが異なり、日々刻々と認知力の重症度が変動する
 進行が速い
 死亡率が高い可能性がある
 認知症の行動および精神病症状の特徴(BPSD)








幻覚, 妄想、レム睡眠障害、錯乱、抑うつ、不安

BPSDは 介護者の生活の質(QOL)に影響を及ぼす
老人ホームへの入所を早める
頻回な転倒および転倒による怪我
自律神経障害精神病薬および抗コリン薬に対する過敏症は、幻覚を制御するための他の薬物の使用を妨げる

 重症化が早い
 死亡率が高い
 精神症状・行動異常（BPSD）が特異的









幻視，誤認妄想，RBD，意識・認知の変動
BPSDが介護者QOLを決める
患者・介護者のQOLが低く，入所が早い
パーキンソニズムによる運動障害が問題
抗精神病薬でパーキンソニズムが生じる（過敏性）
転倒事故が多い
自律神経障害が強い

日本ではドネペジル がDLBの治療として認可されているが、他に世界で承認されている薬剤はない
1111レビー小体型認知症(DLB)の概要
認知症の行動・心理症状(BPSD)の特徴
認知症の行動・心理症状(BPSD) 幻視

pareidolia=para（疑似の,異常な）+ eidolon/eidos（像）
心霊写真

座敷わらし

 再発性の構築された具体的な幻視•

人、子供、動物、虫 記憶 +/-，洞察 +/- 過ぎさり幻覚、実体意識性、錯視
 妄想性誤認 被害妄想 うつ・不安パレイドリア
知覚対象を他のものとして
知覚する
12
12

幻視
現実には存在しないものを視覚的に知覚するレビー小体型認知症(DLB)の概要
ロビン・ウィリアム(Robin Williams)-レビー小体型認知症患者であった
 2014年8月11日に米国人俳優・コメディアンのロビン・ウィリ
アムズが自殺 解剖によりびまん性レビー小体病が認められた
 死亡前にパーキンソン病と診断されていた‘ うつ病、不安、妄想の症状悪化もみられた13
13

 自宅で首つり自殺しているところを発見された．63歳だった．うつ，不安，妄想，初期のパーキンソン病に苦しんでいた(CNN 2014/8/11)
 レビー小体型認知症が自殺のキーファクターだった(CNN
2014/11/10)

アジェンダ14
14

1

レビー小体型認知症(DLB)の概要

2

DLBの診断/治療アプローチ

3

日本におけるDLBに対するHTL0018318 M1作動薬

DLBの診断/治療アプローチ
DLBについては中核的症状とバイオマーカーが存在 – 日本が先駆的役割を担っている
DaTSCAN

 認知症
 記憶障害は顕著ではない場合がある

健常者

パーキンソン病
 メタアナリシス 対AD (病理):• 感度=87%• 特異度=92%
Brigo F, et al. J
Neurol Sci 2015

 注意、遂行機能、視知覚能力の欠損が顕著な場合がある

 中核的な臨床的特徴
 認知の変動 反復性の幻視
 レム睡眠行動障害（RBD）

アルツハイマー病DLB

MIBG心筋シンチグラフィ― パーキンソニズム バイオマーカー
 DaTSCAN MIBG心筋シンチグラフィー
 筋緊張の抑制が伴わないレム睡眠のPSGによる確診

健常者

DLB

質の高い臨床試験を行うことができる可能性
15
15

 多施設共同臨床試験• 対AD:− 感度=68.9%（早期/遅延）− 特異度=89.1%（早期/遅延）− Yoshita M, et al. PLoS One 2015
 多施設共同病理研究• 感度: 90.9%(早期)，95.7%(遅延)• Takahashi M, et al. JNNP 2015

DLBの診断/治療アプローチ
DLBについては中核的症状とバイオマーカーが存在
レム睡眠行動障害（RBD）

睡眠ポリグラフ（PSG）

 RBDは、鮮明な、しばしば恐ろしい夢を呈する睡眠時随伴症
である

 筋活動抑制を伴わないレム睡眠のPSGによる確診

 患者はレム睡眠時に夢を単純または複雑な運動行動によって身ぶりで示す

 PSGはRBDの確診に必須
 PSGは認知症患者，メモリークリニックでは困難

 レム睡眠時の筋活動抑制の低下
 患者または同床者が肢の動きにより傷害を被っている 睡眠時のEEG所見が特徴的

日本はDLBの鑑別診断において世界をリードしていると言える
16
16

DLBの診断/治療アプローチ
世界の薬事行政当局は新規治療法に対するニーズがあることを理解している
過去5年で複数の認知症治療薬の開発が中止…
 Axovant Sciences (DLB) – nelotanserin

 Lundbeck (AD) – イダロピルジン Merck (AD) – ベルベセスタット

 Axovant Sciences (AD) - interpirdine Eli Lilly (AD) - ソラネズマブ Prana Biotech (AD) - hydroxyquinoline Pfizer (AD) – bapineuzumab

各規制当局は新規治療法を求める高いアンメットニーズに迅速に対応しつつある…

 「米国の規制当局がアルツハイマー病治験薬の臨床試験の成功に対する障壁を下げることを提案」 - ロイター通信社、2018
年2月15日 「欧州の規制当局は製薬企業の新規アルツハイマー病薬の承認取得を支援するプランについて米国FDAを後追いしている」 ロイター通信社、2018年2月28日

過去15年で認知症の新規治療薬が登場しておらず、世界中の規制当局は新薬の優先的審査および/または成功の可能性を高める方法を検討している
17
17

Source: Alzheimer’s Disease International Presentation, 2014

DLBの診断/治療アプローチ
ムスカリンM1作動薬は優れたプロファイルを有する可能性が高い – レビー小体病はコリン作動性線維の起始部を冒す – アルツハイマー病とは異なる


DLB患者72例と年齢をマッチさせたAD患者72例および対照72例のMRIAD患者における皮質灰白質の著明な減少（赤色）DLB患者における背側中脳、SI、視床下部の減少
AD患者における皮質の減少

DLB患者の脳萎縮はAD患者のものとは異なり、コリン作動系により集中している
18
18

Source: Whitwell et al ,Brain 2007 Focal atrophy in DLB differs from AD

DLBの診断/治療アプローチ
ムスカリンM1作動薬は優れたプロファイルを有する可能性をもつ– DLBでは、アルツハイマー病よりもコリン作動系の損傷がはるかに大きい
N-[11C]-メチル-4-ピペリジルアセテート（MP4A）PETDLB患者では、AD患者よりもAChE活性の低下が大きい
19
19

Source: Shimada H, et al. Int J Geriatr Psychiatry (2015)

DLBの診断/治療アプローチ
日本ではドネペジルが標準治療薬
日本ではドネペジルがDLBに対する標準治療薬であるがその有効性は限定的である

シナプス前コリン作動性ニューロン

 ドネペジルはアセチルコリンエステラーゼ（AChE）によるアセチ
ルコリン(Ach)の分解を抑制
 アセチルコリン(Ach)はM1受容体を刺激し、神経物質であり、認知機能に介在する
 ドネペジルによるAchの分解抑制は患者さんへベネフィットを提供する
 症状の進行に伴うAchレベルの低下/減少傾向にある患者さんには、そのベネフィットは限定的（副作用も存在する1）

ドネペジルはDLB患者にベネフィットを与えるが、効果は限定的

20
20

AcCoA
+
コリン

ChAT

ACh
M2 (–)

N (+)

コリン
+
酢酸
アセチルコリン (ACh)

AChE
M1 R

M1 R

シナプス後ニューロン

1 Adverse side-effects of Aricept® (donepezil) could be mediated at other sub-types of muscarinic receptors (M , M , M ), some located peripherally, at which enhanced ACh234

activity does not differentiate

M1 R

Aricept®
(donepezil)
AChEI

DLBの診断/治療アプローチ
ドネペジルは日本でのDLBの標準治療薬– M1作動薬によるコリン作動性の増強によって、同様のベネフィットが得られる可能性がある ドネペジルの投与を受けているDLB患者の臨床研究は、DLBの影
響を受けるいくつかの精神神経ドメインでの改善を実証した
 妄想、幻覚、認知変動
 5mgまたは10 mgのドネペジルの投与を受けた患者が最大の改善を示した MMSEスコアは、ドネペジルの投与を受けた患者ではプラセボとの比較で2.0～3.8ポイント改善した。
 DLB、アルツハイマー病、パーキンソン病による認知症を対象とした
他のChEIの研究での報告より大きな差 アルツハイマー病で必要となる6ヵ月より短い12週間の研究で示された

ChEIは認知機能を改善し、アルツハイマー病よりもDLBで高い有効性を示す
2121Source: Mori E, et al. Ann Neurol, 2012

DLBの治療アプローチ - コリン作動系に影響を及ぼす疾患
ムスカリンM1作動薬は優れたプロファイルを有する可能性が高い
コリン作動性チャンネルはよく理解されている…
 アルツハイマー病（AD）患者に比べ、DLB
患者ではコリン作動性神経の欠落が多い シナプス前コリン作動系の減少により、アセ
チルコリンエステラーゼインヒビターよる治療可能性が低下する

シナプス前コリン作動性ニューロン

DLB患者：シナプス
前コリン作動系はAD
患者ほど保たれて
いない

AcCoA
+
コリン

ChAT

ACh
M2 (–) DLB患者ではより多くのシナプス後受容体が未変化であり、ムスカリンM1作動薬に対する反応が大きい可能性がある

N (+)

コリン
+
酢酸
アセチルコリン（Ach）

DLB患者において、ドネペジルよりもM1作動薬がより優れたプロファイルを有する可能性をもつ22
22

DLB患者：シナプス
後ニューロンはAD患者よりも保たれて
いる



ドネペジル
AChEI

AChE

M1 R

M1 R

M1 R

シナプス後ニューロン

アジェンダ23
23

1

DLBの概要2

DLBの診断/治療アプローチ

3

日本におけるDLBに対するHTL0018318 M1作動薬

HTL0018318はDLB治療に向けたファースト・イン・クラスの可能性を持つ
StaR® & 構造ベースドラッグデザイン(SBDD)により生み出された選択制の高いムスカリンM1受容体作動ムスカリンM1受容体作動薬の論拠

 M2 、M3受容体に関連した心血管(CV)並びに消化器系(GI)の副作用を伴った為、Xanomelineの開発は中止
 HTL0018318 はM2/M3 受容体を活性化しない、 M1作動薬
 StaR® & 構造ベースドラッグデザイン(SBDD)は、好ましくない
M2&M3 受容体への選択性を排除

M1% activation

 Eli LilyのXanomelineに関する臨床試験により、M1 受容体の活性は認知機能の改善に繋がることが判明1

Xanomeline1
Cognition
M GI side-effects

M2 CV side-effects
3

M4

Behavioural-11 -10 -9 -8 -7 -6 -5

Log [Xanomeline] (M)M1

Cognition

HTL0018318はM2&M3 受容体の活性化を排除した
認知機能並びに神経精神症状にベネフィットをもたらす
選択的M1受容体作動薬
選択性は必須：HTL0018318は、DLB患者さんの症状を最適化する可能性を持つ差別化されたメカニズム
2424

Source: Internal analysis
1 Bodick et. al. “Effects of Xanomeline, a Selective Muscarinic Receptor Agonist, on Cognitive Function and Behavioural Symptoms in Alzheimer’s Disease” Arch Neurol. 1997;54@465-473

HTL0018318はDLBに対する潜在的な画期的治療薬である
対症療法用の新規アプローチ
HTL0018318はM1受容体刺激の新規アプローチとなる

シナプス前コリン作動性ニューロン

 ドネペジルと類似した論理 –M1受容体を刺激し、認知・精神神経作用を

AcCoA
+
コリン

ChAT

媒介する
ACh

 HTL0018318はシナプス前活動をバイパスし、脳内のACh濃度に依存しない

M2 (–)

N (+)

 シナプス後のAChのアナログとしてM1受容体を直接刺激するよう作用す

コリン
+
酢酸

る
 DLB患者の基礎にある神経化学的欠乏を補充するようデザインされていアセチルコリン（ACh）

る
HTL0018318
ムスカリン M1
受容体作動薬

 HTL0018318は画期的治療薬となる


選択的ムスカリンM1受容体活性化作用がDLB患者に対する画期的治療薬をもたらす
25
25

M1 R


M1 R

シナプス後ニューロンM1 R日本におけるDLBに対するHTL0018318
日本におけるDLBに対するM1作動薬治療の大きな可能性
 DLBは日本で研究が進んでいる疾患であり、認知症として2番目に多

シナプス前コリン作動性ニューロンいタイプである 日本における患者ニーズ – 高齢人口の増加
 DLB症状の認識および診断は日本で大きく進んでいる
 DLBは、アルツハイマー病よりもコリン作動性欠損が顕著であり、 M 作動

薬はアルツハイマー病よりもより迅速かつ容易に活性を示す

AcCoA
+
コリン

ChAT

ACh
M2 (–)N (+)

1

 HTL0018318は前シナプス系とは独立して作用するため、 より優れたプ
ロファイルを有する可能性がある



コリン
+
酢酸
アセチルコリン（ACh）

 潜在的に好ましい環境 –米国/EUの規制当局が疾患に対する研究

HTL0018318
ムスカリン M1受容体作動薬t進度に見合った認知症ガイドラインを採択しつつある HTL0018318は患者に有用性のあるベネフィットを示す可能性を持つ新規治療アプローチとなる




M1 R


M1 R

シナプス後ニューロン
26
26


M1 R

日本におけるDLBに対するHTL0018318
現在までの臨床プログラムの要約
 HTL0018318はHeptares社のStaR®テクノロジーおよびSBDDから生み出された
 HTL0018318 - 当社提携先のAllergan社によるAD試験で検討されている同一の化合物•

Allergan社よりHTL0018318を含むムスカリン作用化合物のポートフォリオに対し1億2500万ドルの契約一時金を受領

 第1相前期試験では、HTL0018318は、高齢者を含め、安全かつ忍容性が良好であることが示された
 Heptares社により人種差ブリッジング試験 – 日本人被験者において安全かつ忍容性が良好であることが示された
 HTL0018318は現在欧州のAD患者を対象に、第Ⅰ相後期試験が行われている 当社が日本におけるDLBに対するHTL0018318 の開発および販売の権利を有することについてAllergan社と合意がなされている

現在までの臨床試験の進捗は良好
2018年中に日本におけるレビー小体型認知症を対等とした第Ⅱ相臨床試験(PoC)開始を目指す
27
27

Sources: EU study of HTL0018318 in AD https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03456349?term=Heptares&rank=1

日本におけるDLBに対するHTL0018318
DLB治療用のムスカリンM1作動薬のターゲットプロダクトプロファイル(TPP)
ベースケース

ベストケース DLBの単剤治療薬

 ドネペジルより優れた認知機能の改善および幻覚・妄想に対する効果

 認知機能を改善する
 特に遂行機能不全および視空間障害（早期MADデー

 自律神経障害の低減と体位性低血圧の低減

タがこの点を裏づける）

 認知変動の改善
 幻視の低減 ドネペジルより忍容性が良好で消化器系および体位性低血圧に対する副作用が少ない
 DLB患者による介護者の負担の低減と治療費に対する経済的ベネフィット

日本におけるDLBに対する、患者の対症療法を大きく改善し、日本社会の負担を軽減する可能性を持つ新薬の研究を進める28
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ご清聴ありがとうございました！

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