●総説●「病理学」論文特集

酸化ストレスと動脈障害
坂田要則行

旨：酸化ストレスは癌や炎症，老化をはじめとするさまざまな病態に関わっている。心血管系では，粥状硬化だけでなく，再狭窄や心不全なども酸化ストレスの亢進によるとされている1）。
粥状硬化，高血圧性動脈病変，動脈の石灰化には，高脂血症，高血圧，糖尿病，加齢などの複数の危険因子が関わっている。一方，これら危険因子はいずれも酸化ストレスの亢進を引き起こす。
すなわち，酸化ストレスは，危険因子と動脈病変とを結ぶ共通のメカニズムである。
（J. Jpn. Coll.
Angiol., 2003, 43: 685-689）
Key words: Oxidative stress, Atherosclerosis, Hypertensive arterial lesion, Calcification, Aging

1．酸化ストレスと活性酸素は，高脂血症，高血圧，糖尿病および肥満であるが，このいずれもが酸化ストレスの亢進と深く関わってい酸化ストレスとは，活性酸素種の異常発生と，それる。に対抗する抗酸化機構との力関係が破綻した状態であ高脂血症は，最も重要な危険因子である。高脂血症

る。活性酸素種は，フリーラジカルまたはフリーラジで問題となるのが酸化LDLである。粥状硬化の初期病

カルではないがフリーラジカルになりやすいか，ある変である脂肪線条や粥状硬化部には，泡沫化したマク

いはフリーラジカルを発生しやすい分子の総称であロファージに酸化LDLが蓄積している（Fig. 1）
。また，る。フリーラジカルは，その最外層の軌道に不対電子粥状硬化部の脂質画分には，lipid hydroperoxides，をもっているため，非常に強い酸化力を発揮する。とlysophospholipid，carbonyl compoundなどの過酸化物が同時に，フリーラジカルが一度発生すると，連鎖反応存在する。これらの変性脂質や変性アポ蛋白は，マク的にフリーラジカル類の生成が加速されるため，強いロファージや血管壁細胞からの接着分子，サイトカイ組織障害を引き起こす。活性酸素種は，炎症や再灌流

ン，炎症性物質の産生を誘導する3, 4）。また，異種抗原時に好中球やマクロファージなどの血液細胞のburstにとしてT細胞に認識され，補体の活性化や免疫反応をよって発生するだけでなく，血管内皮細胞や平滑筋細引き起こす5）。その結果，内膜における持続的な いわ2）胞などからも産生される 。これらの細胞で産生されゆる炎症反応 が起こり，血管壁細胞の障害と増殖，細たスーパーオキシドは，反応性が弱く寿命も短いが，胞外マトリックスの分解と合成および脂質を中心とすより反応性の強い水酸化ラジカル（HO・）の前駆体としる壊死物質の蓄積により，粥状硬化が完成する。しかて重要である。また，NOと反応してパーオキシ亜硝酸し，生体内で酸化LDLが形成される正確なメカニズムに変換され，パーオキシ亜硝酸は脂質の過酸（ONOO−）

はまだ不明である。これまでの酸化LDLに関する研究化や蛋白質のニトロソ化を引き起こし，強力な組織障は，金属触媒で得られた酸化LDLを用いて得られたも害作用を発揮する。のが多い。しかし最近，粥状硬化巣には次亜塩素酸に2．酸化ストレスと粥状硬化よる変性脂質が確認されている6）。ミエロペルオキシダーゼ（MPO）
は，過酸化水素とハロゲンイオンを反応

粥状硬化は，内膜における脂質沈着と膠原線維の形させて次亜塩素酸を作るが，粥状硬化性大動脈瘤壁に成，内膜平滑筋細胞の増殖からなる病変で，多くの原出現するマクロファージには，ミエロペルオキシダー因が複雑に絡み合って発生する。その主要な危険因子

ゼが発現している（Fig. 2）。したがって，生体内ではマ

福岡大学医学部病理教室

2003年 7 月17日受理

THE JOURNAL of JAPANESE COLLEGE of ANGIOLOGY Vol. 43 No. 11685

酸化ストレスと動脈障害

Figure 2 Myeloperoxidase (MPO)-positive macrophages inatherosclerotic abdominal aneurysm (arrow). Bar: 50 애m.

Figure 1 A typical initial lesion (fatty streak) of human aortic atherosclerosis.
The lesion is stained with the antibody against oxidized LDL.
Note the presence of oxidized LDL within the cytoplasm ofmacrophages in the lesion (arrow). Bar: 50 애m.

3．酸化ストレスと高血圧性動脈病変
高血圧により，脳，冠，腎，大動脈などの全身の動脈に動脈硬化症が起こる。高血圧も粥状硬化の主要な危険因子の一つである。アンギオテンシンIIは，血管収縮作用以外に内皮細胞や平滑筋細胞からの活性酸素

クロファージ由来のミエロペルオキシダーゼが粥状硬の産生を促す12）。また，アンギオテンシンIIIは，血管化の形成に関与している可能性もある。粥状硬化にお平滑筋細胞からインターロイキン-6やMCP-1を，内皮ける生体内での酸化LDLの意義を明らかにするには，細胞からはVCAM-1の産生を促進させる13, 14）。その結さらなる検討が必要である。

果，内膜には いわゆる炎症反応 が起こり，粥状硬化

糖尿病も粥状硬化の重要な危険因子である。糖尿病が形成される。しかし，高血圧による影響は動脈によによる高血糖が粥状硬化を引き起こす生化学的反応にり異なり，発生する動脈病変も違う。高血圧の影響を糖化（glycation）がある。糖化は，蛋白質のアミノ基が最も強く受ける動脈は脳動脈と腎動脈である。一方，糖のアルデヒド基と非酵素的に反応し，後期反応生成冠状動脈では，高血圧がどのように関与しているかま物（advanced glycation end products）を形成するまでの一だよく分かっていない。最も特異的な高血圧性動脈病

連の反応である。後期反応生成物は，その受容体を介変は，中膜平滑筋細胞の萎縮，壊死，消失である。こして内皮細胞やマクロファージに取り込まれ，炎症性れらの変化は脳動脈の穿通枝にもっともよく起こり，サイトカインを産生し，酸化ストレスの亢進を引き起虫食い状に発生する。筋細胞が壊死，消失したところ

7, 8）。また，糖化反応の過程ではスーパーオキシにはコラーゲンと細胞の壊死崩壊物が蓄積する。同様

ド，パーオキシ亜硝酸，ヒドロキシフリーラジカルなの変化は腎の小葉間動脈から輸入動脈にかけても見らこす9）

どの活性酸素種が発生する 。これらの活性酸素種れる。さらに，輸入動脈ではそこに硝子物質がたまは，酸化LDLの形成や内皮細胞，平滑筋細胞の障害をり，いわゆる硝子様変化（hyaline change）が出現する。

引き起こし，粥状硬化を促進する。一方，SODやアル

最近われわれは15），高血圧ラット腸間膜動脈の病変部

ブミンなどの抗酸化物質は，糖化されると抗酸化能がに，好中球浸潤とともに酸化物の存在を確認した（Fig.

10, 11）（Fig. 3）
。その結果，高血糖状態では高度4）。好中球はスーパーオキサイドなどの活性酸素や，な酸化ストレスにより，粥状硬化の形成が促進されミエロペルオキシダーゼを放出する。したがって，高る。

血圧病変の形成にも酸化ストレスが深く関与している

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脈管学 Vol. 43 No. 11

低下する

坂田

Figure 3 Agarose gel electrophoresis of low density lipoproteins (Reference 11).
Freshly-prepared human serum albumin (f-HSA) inhibits copper-induced oxidation of LDL. In contrast, glycoxidative albumin (go-HSA) shows marked decrease of antioxidant activity.
o-HSA: oxidized HSA, ch-HSA: non-oxidized HSA.

則行

Figure 4 Mesenteric artery of hypertensive rat (Reference 15).
Immunohistochemically, 4-hydroxy-2-noneal (HNE), a oxidation product, is observed in the lesion of mesenteric artery(arrow).

5．酸化ストレスと動脈老化
動脈は加齢によりその構造が変化する。新生児期で可能性がある。

4．酸化ストレスと動脈石灰化は分岐部に内膜細胞に富む限局性の内膜肥厚が形成され，びまん性の細胞線維性内膜肥厚に発達する。壮年期（40歳代）以降になると内膜は肥厚するとともに，膠動脈壁には石灰化がよく起こる。進行した粥状硬化原線維が蓄積し硬化する。一方，中膜も加齢変化を示

巣では，粥腫とともに壊死に陥った内膜にはカルシウす。大動脈では10歳代からすでに中膜筋細胞の虫食いムが沈着する。一方，Fig. 5に見られる動脈中膜石灰化様変化が出現し始め，40歳を過ぎると筋細胞の萎縮，は異所性石灰化といわれ，糖尿病や長期の透析療法を消失が目立ち，膠原線維が増加する。一方，弾性線維受けた患者によく見られる。血管合併症として四肢やは減少し，その周囲には電子密度の高い微細顆粒状物臓器の循環障害を引き起こす。透析患者の場合，この質が蓄積してくる。生化学的には，コラーゲンやエラ異所性石灰化の原因は血清カルシウムとリンの高値

スチンは極めてライフスパンの長い蛋白質の一つであ2以上になると起こるとさで，その積が60〜70（mg/dl）

り，グリケーションによる修飾を最も強く受ける。そ16）

れている 。しかし，糖尿病患者では必ずしもこれはのため，コラーゲンやエラスチンには加齢に伴い，グ当てはまらない。われわれは，糖尿病や長期透析患者リケーションの最終産物である後期反応生成物が蓄積の大動脈中膜の石灰化部に糖酸化産物であるペントシ（Fig. 6A）。さらに，グリケーションの過程ではする19）

ジンが局在し，透析患者ではその透析期間に相関して多くの活性酸素種が発生する。その結果，コラーゲン増えることを明らかにした17）。最近，酸化ストレスがやエラスチンの物理的，化学的性状は著しく変化する

matrix gla proteinの웂カルボキシル化を阻害し，異所性（Fig. 6B）。このようなグリケーションやオキシデー石灰化を引き起こす可能性が示唆されている18）。糖尿ションによる細胞外マトリックス蛋白の変化が，動脈病や透析患者では全身の酸化ストレスが亢進している老化の原因として機能していると考えられる。

ことから，酸化ストレスによるマトリックス蛋白の変化が異所性石灰化の原因として機能している可能性がある。

6．まとめ
粥状硬化をはじめとする多くの動脈病変は，高脂血症，高血圧，糖尿病，加齢などの複合因子の積み重ね

November, 25, 2003687

酸化ストレスと動脈障害

Figure 5 Medial calcification and advanced glycation end product in gastroepiploic artery of hemodialysis
patient (66-year-old female).
A: Note the medial calcification in the arterial wall (star). B: Note the localization of pentosidine, an advanced
glycation end product, in medial wall calcification (star). Bar: 1 mm.

Figure 6 Age-related change of collagen in the aortic media (A) and relationship between ALFand SCC levels in collagen of aortic media (B).
Advanced glycation end product-related fluorescence of collagen (ALF) increases with age in theaortic media (A). Soluble collagen contents (SCC) of aortic media inversely correlates with thelevel of ALF (B).

によって生ずる。これらはいずれも酸化ストレス亢進

2）Abe J, Berk BC: Reactive oxygen species as mediators of状態を引き起こす。すなわち酸化ストレスは，これら

signal transduction in cardiovascular disease. Trends

危険因子と動脈病変とを結びつける共通のメカニズムである。動脈病変の形成機序としての酸化ストレスの重要性は，今後さらに増すと思われる。

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688

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則行

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naling in vascular smooth muscle. New concepts. Hyper-Oxidative stress and arterial wall injury
Noriyuki Sakata
Department of Pathology, School of Medicine, Fukuoka University
Key words: Oxidative stress, Atherosclerosis, Hypertensive arterial lesion, Calcification, Aging

There is extensive evidence that oxidative stress may be a mechanism of progression in various diseases, including
cancer, inflammation and aging. Various arterial lesions, encompassing atherosclerosis, hypertensive arterial lesion,calcificaiton and senescent changes, may be attributed to the hyperoxidative state, which is caused by hyperlipidemia,
hypertension, diabetes mellitus and aging. This leads to the hypothesis that oxidative stress may be a common mechanism of progression in these arterial lesions. The focus of this review is to examine if oxidative stress plays a role in thesearterial lesions.
(J. Jpn. Coll. Angiol., 2003, 43: 685-689)

November, 25, 2003

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