イオン液体中での有機化合物の選択的フッ素化
Selective Fluorination of Organic Compounds in Ionic Liquid
東京工業大学大学院総合理工学研究科 教授

淵上 寿雄

TOSHIO FUCHIGAMI(Professor)
助教

稲木 信介

SHINSUKE INAGI(Assistant Professor)
Interdisciplinary Graduate School of Science and Engineering, Tokyo institute of Technology

増している。これらに加え、多量通信用フッ素系プラスチッ

1．はじめにク光ファイバーや含フッ素EL材料は大いに注目されており、元素の中で最も反応性の高いフッ素をフランスのMoissan

フッ素化ナノカーボンも電池材料や半導体デバイスへの応

教授が無水フッ酸の電解酸化によりはじめて単離すること用が期待されている。リチウム二次電池用の電解質、燃に成功したのは、今から約120年前の1886年のことである。

料電池用の固体電解質膜、グリーンケミストリーとしてのフフッ素は毒性が強く、有機化合物と爆発的に反応するのロラス溶媒やイオン液体などもフッ素なしでは実現できず、今で反応制御が困難である。Moissan教授がノーベル賞受賞

後さらに飛躍的な展開が見込まれている。

時にフッ素の研究が何の役に立つのだろうかと感想を述べこれらの合成にはフッ素化が必要不可欠であるが、塩素たというが、当時としては今日のようなフッ素化学の有用性化などの他のハロゲン化と異なり、フッ素化には困難なものを彼は夢想だにしなかったのも当然であろう。

が多い。最近、グリーンケミストリーを指向し、イオン液体を他のハロゲン化学に比べフッ素化学の歴史は浅い。

用いた有機化合物の選択的フッ素化が開発されている。

Moissan教授のフッ素の発見から半世紀を経て、米Du

本稿ではまずイオン液体中での試薬を用いた化学的フッ®

®

Pont社によるフレオン 、テフロン の発明はフッ素化学を世

素化について紹介し、ついでポリHF塩イオン液体中での界のスターダムへと押し上げた。

選択的電解フッ素化や電解脱硫フッ素化について筆者ら

フッ素化合物は、耐薬品性、耐熱性、耐光性、非粘着の研究を中心に解説する。

性、撥水撥油性、低摩擦性、低屈折率、低誘電率、電気絶縁性、放射感応性、特異な生理活性などを有し、余2．選択的フッ素化について

人をもって代え難いものがある。超耐候性のフッ素系塗料・農業ハウス用フッ素系フィルム、撥水撥油性加工剤、自動有機分子の水素原子を安全に位置選択的かつ効率的

車の軸受け用潤滑油、耐久性の化学プラント用パッキングに直接フッ素原子で置換（直接フッ素化）する選択的フッ素やライニングは省エネルギー、省資源に大いに貢献している

化法は有機フッ素化学の根幹をなすものであり、今日でも

1,2）。さらには半導体産業における洗浄剤、レーザー光源、最重要課題の一つであることは言を俟たない。有機化合

レジスト材料、エッチングガス（液）、絶縁膜などの材料があ物の直接フッ素化には、フッ素ガスやフッ素ガス由来のフッ素

り、また液晶表示素子・プラズマディスプレイの反射防止膜、化剤が主に用いられてきた。フッ素ガスは無水フッ酸を電解それに除草剤・殺虫剤・殺菌剤などの農薬として広く利用さ

酸化して得られるものであるが、塩素ガスを用いた塩素化とれている。一方、5‐フルオロウラシル（5‐FU）に代表されるは大きく異なり、フッ素化剤としての利用は制限されている。

抗癌剤や含フッ素ニューキノロン系抗菌剤は医薬として、まこれはフッ素ガスの毒性が強く反応性が高すぎて反応の制182

た、病巣を迅速・的確かつ非破壊的に検出できる Fを利御が一般に困難なためである。そのため反応性を和らげ用したPET（陽電子放出断層撮影、Positron Emission

たさまざまな誘導体が開発され、求電子的フッ素化剤としてTomography）
は先端医療科学を支えるものとして重要性が使用されている3,4）。

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（通巻209号）

イオン液体中の有機化合物の選択的フッ素化

3．イオン液体中での化学的フッ素化
Balz-Schiemann反応はスキーム１に示すように芳香族アミンからジアゾニウム塩へと導き、ついで加熱脱硫しフッ素［emim］［PF6］：I-Ethyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate

スキーム4を導入する反応として広く用いられている3,4）。

スキーム1

スキーム5

イオン液 体の耐 熱 性を利 用し、イオン液 体 中でB a l z -これに対し、Chiらは一級メシラートとフッ化カリウムとの反Schiemann反応によりフッ素化体が得られる。すなわち、Olah

応がイミダゾール系イオン液体［l-Butyl-3-methylimidazolium

らは溶媒を用いずに自ら開発したOlah試薬（ピリジンのポリHF［BF4］）
中、100℃で2時間反応さ
tetraf luoroborate（［bmim］

塩）（７０％HF、
３０％ピリジン）
中でBalz-Schiemann 反応を行い、せるとフッ素化が効率良く起こることを見出している（スキー

芳香族フッ素化合物が好収率で合成できることを示した5）。

ム６）10）。本フッ素化は通常の有機溶媒中では殆ど起こら

萩原らにより開発されたイオン液体、イミダゾリウムHF塩ない。興味深いことに溶液中に少量の水を存在させるとをエポキシドと反応させることによりフルオロヒドリンが得られオレフィンの生成が完全に抑制され、収率が９２％まで向上

る。少量のメタノールを反応に加えるのがポイントである（スする。アセトニトリル中にイオン液体を触媒量存在させただ

キーム２）6）。

けで収率８４％と満足ゆく結果が得られる。このようにイオ
ン液体中でフッ化物イオンの求核性が大幅に向上する（ア
ニオンが活性化される）点が大いに注目される。

スキーム2
スキーム6

PlaqueventとCahardらはイオン液体中で求電子的フッ素化剤Selectfluorにより、置換インドールのフッ素化を行い、さらに、彼らは上記イオン液体構造部位をポリマーに担フッ素化されたオキシインドールを定量的収率で得ている持したものを触媒としてスキーム６のフッ素化を行うと、ろ過（スキーム３）。ここではイオン液体とアルコール（メタノールやするだけでポリマーが分離除去でき、フッ素化生成物を単エタノール）が１：１で使用されているので無溶媒系とはいえ離し、分離回収したポリマーはフッ素化に再利用できること7）を示した11）。本法は短寿命のためにこれまでラベル化が困

ないが、アルコールの存在が必須である 。

難とされたＰＥＴ用の18F標識化合物の迅速合成に応用できるものと期待される。
袖岡らはキラルなBINAP〔2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）1,1'-ビナフチル〕
を配位子としたパラジウム触媒とN‐
フルオロベ
ンゼンスルフォンイミ
ド（NFSI）
をフッ素化剤として用いることによ［bmim］［PF6］：I-Butyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate

スキーム3

り、イオン液体中で活性メチレン化合物の不斉フッ素化に成功している（スキーム７）。パラジウム触媒はイオン液体中にフッ素化剤にDFI（2,2‐ジフルオロ‐1,3‐ジメチルイミダゾリ保持されるため、触媒の再利用が簡単で、同じパラジウム

ジン）を利用したフッ素化反応や光学活性フッ素化エポキ

触媒を１１回も繰り返し使用しても収率、不斉収率ともに高8）シ化合物の合成（スキーム４）も知られている 。
イオン液体中でKFやCsFをフッ素化剤とするフッ素化反9）応が報告されているが、オレフィンが副生する（スキーム５）。

い値が維持できる。これは現在、治験中の脳梗塞治療薬
MaxiPostTM（BMS204352）の触媒的不斉合成に応用可能である12-14）。

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HF塩を用い、陽極として白金やグラッシーカーボン、グラファ
イトなどで基質を酸化することにより行われる。また、HF塩を支持電解質とし、陰極に水素過電圧の小さい白金を用い

スキーム7

ると、陰極ではH+の還元（水素発生）が優先的に起こるた
筆者らはごく最近、HF系イオン液体中でPrins環化とフッめに無隔膜で電解を行うことができる場合が多い。電解フッ素化とが同時に起こり、含フッ素環化合物が高収率かつ素化の問題点はフッ化物イオンの求核性が低く、フッ素化の

高立体選択的に得られることを見出した（スキーム８）15）。

選択性に欠ける点や、電解中に陽極表面に非導電性の被膜形成が起こり（陽極の不動態化）
フッ素化の収率が低下する点などがあげられる16,17）。しかしながら、筆者らはこれ
らの問題点をパルス電解、メデイエーターの利用、さらにはジ

スキーム8

メトキシエタン（DME）などのエーテル系溶媒を用いることにより克服し、種々のヘテロ原子化合物や複素環化合物など

4．選択的電解フッ素化の選択的電解フッ素化を達成してきた18-25）。
無水フッ酸は安価で求核的フッ素化剤として工業的に利用されている。しかしながら、無水フッ酸は腐食性が強く

5．有機溶媒を用いないイオン液体中での電解フッ素化

取り扱いにくい上に反応性が低い（フッ素の燃えカスともいわれる）。この無水フッ酸中で有機化合物をニッケル陽極

有機溶媒は揮発性があり、可燃性のため安全面や環境で電解酸化し、分子中の殆どの水素原子をフッ素で置換面から問題があった。さらには、前述したように電解フッ素化

する電解ペルフッ素化はSimmonsプロセスとして既に工業に有機溶媒を用いると、しばしば陽極の不動態化が起こり、

16,17）

化されて久しい場合によっては電解が不可能になることもあった。ところで、電。

一方、電解部分フッ素化は立ち遅れており、工業化さ

解フッ素化に使用されるポリHF塩はイオンのみから成り、室温れた例は未だに皆無である。電解部分フッ素化法は電解で液状を示すイオン液体である。通常のイミダゾリウム塩イオン

酸化により有機分子をカチオンラジカルまたはカチオンへと液体に比べ低粘性であり、図１に示すようにHFの含有量が増-変換し、系中に存在するフッ化物イオン（F ）と反応させる-ことによりフッ素化を行う（スキーム９）。F は極めて酸化さ

すに従い酸化側に電位窓が広がり、耐酸化性となる。また、
表１に示すように一部を除き良好なイオン伝導性を有する26）。

-

れにく
く、基質が優先的に酸化されるためF が酸化されてフッ素ガスが発生することはない。従って、一般にフッ素ガスもしくはフッ素ガス由来の危険で取り扱いの難しい試薬を必要とする化学的なフッ素化法に比べ、本法は穏和な条
件下、安全なフッ化物塩を支持塩兼フッ素源として用いるために安全かつクリーンなプロセスであると言える。

図1 ポリHF塩イオン液体の電位窓
スキーム9
表1 25℃における導電率

無水フッ酸は求核的フッ素化剤として最も安価であるが、低沸点で腐食性があり、取り扱いにく
くまた求核性も低い。
ピリジンのポリHF塩やEt 3N・nHF（n=3~5）、Et 4NF・nHF（n=2~5）は、これらの欠点を克服するために開発されたものである。電解部分フッ素化は一般にアセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中で、支持電解質兼フッ素源として上記ポリ

4

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イオン液体中の有機化合物の選択的フッ素化

１９８９年、Meursらは溶媒を用いずにEt3N・3HFやEt3N・6HF中でベンゼンの電解フッ素化を行うと陽極の不動態化が回避でき、フッ素化が円滑に進行することを初めて示した27）。さらに彼らはEt3N・3HF中でクロロベンゼン、ナフタレン、

スキーム14

種々のオレフィン類、フラン、ベンゾフランおよびフェナントロリ
ンの電解フッ素化を行い、フッ素化生成物を５０％以下の収27）

一方、MiddletonらはピリジンのポリHF塩（７０％HF,３０％率で得ている（スキーム１０） 。ついで、百田らはEt4NF・

ピリジン）（Olah試薬）中でスキーム１５、１６のようなベンジ

mHF（m>3.5）中での様々な置換ベンゼン、トルエン、キノリ

リックプロトンの電解フッ素化を行いモノフッ素化体およびα,26,28,29）

ンなどの電解フッ素化の成功例を報告した。トルエン

β-ジフッ素化体をそれぞれ得ている33）。

ではスキーム１１に示すように通電量とともにモノフルオロトル
エン、ジフルオロトルエンが順次生成するが、さらに通電量を増してもベンゼン環がフッ素化されるのみでトリフルオロトルエ

スキーム15ンは得られない28）。キノリンからはジフッ素化体とテトラフッ素化体が得られる（スキーム１２）29）。その後、米田と福原ら
は耐酸化性に優れたEt 3N・5HF中でアルデヒド類の電解
フッ素化に成功するとともにα位がアルキル化された環状ケト

スキーム16ンの炭素−炭素結合解裂を伴うフッ素化（スキーム１３）を見出した30）。さらに活性オレフィンの環拡大を伴うフッ素化（スキーム１４）やフェノールのフッ素化を報告している31,32）。

しかしながら、これらの方法はイオン液体を多量に用いるため、アトムエコノミーの観点から問題がある。筆者らはこれまで選択的直接フッ素化が困難とされてきたラクトン、

スキーム10エステル、エーテル、さらには鎖状および環状のカーボナー
トの電解酸化によるフッ素化を検討した。その結果、これ
ら液体の基質に対しフッ化物イオンが2.4当量となるようにフッ化物塩イオン液体を用い、これを基質と混合したものを電解液とし、無隔膜セル中で白金陽極により高電流密度で定電流電解酸化を行うと高収率でフッ素化体が得られることを見出した34,35）。本フッ素化では陽極でフッ素化がスキーム11

起こり、陰極ではフッ化水素のプロトンが還元され水素が発生するのみであり、極めてクリーンな反応である。イオン
液体は不揮発性のためフッ素化エーテル類は電解液を直接蒸留するだけで収率良く単離できる。本フッ素化は少量のフッ化物塩イオン液体で十分であり、アトムエコノミーのスキーム12

観点からも望ましいプロセスといえる。これによりリチウム二次電池用有機溶媒として有望視されている難酸化性の含フッ素カーボナートの合成もできる。
筆者らは難酸化性のフタリド（酸化電位：Epox=2.8 V vsSCE）がEt 3N・5HFを含むl-Ethyl-3-methylimidazolium
trif luoromethanesulfonate（［emim］［TfO］）中で効率良く
位置選択的に電解フッ素化されることを見出した36）。本フ

スキーム13

ッ素化は通常の有機溶媒中やイオン液体Et3N・5HF中のTHE CHEMICAL TIMES 2008 No.3
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5

みでは殆ど進行しないことから、スキーム１７に示すように-いエーテル系溶媒では脱硫が抑制され、硫黄の隣接位で［emim］［TfO］のTfO がフタリドのカチオン中間体（Ａ）ののフッ素化が選択的に起こることを見出している（スキーム

対アニオンとなり、Ａを活性化し求電子性の向上に寄与し

１９）39）。そこで筆者らはポリHF塩イオン液体の溶媒効果ているものと思われる。興味深いことに酸化されやすいをフッ素化の生成物選択性の違いから明らかにしようとし

Et3N・3HFを用いても［emim］［TfO］との混合系では電解た。スキーム1９の反応をイオン液体Et3N・4HF中で行うと酸化が進行し、フッ素化体が８０％近い収率で得られる。

脱硫フッ素化が専ら起こるのに対し、Et3N・3HF中では脱硫は起こらず収率は低いもののα-フッ素化体のみが得られた40）。類似したイオン液体の溶媒効果はPhS基を持つ糖
40）
誘導体の電解フッ素化においてもみられた（スキーム２０）。

Et3N・3HFには遊離のEt3Nが含まれており、これが硫黄のスキーム17

カチオンラジカル中間体を安定化するとともに、隣接位の脱プロトン化過程を促進するために脱硫よりもα-フッ素化が無溶媒系では溶媒を用いた系に比べフッ化物イオンの求選択的に得られたものと考えられる。一方、Et3N・4HFは核性が低下する。前述したようにDMEなどのエーテル系溶

遊離のアミンが存在しないため脱硫フッ素化が優先したも媒はフッ化物イオンの求核性を向上させるが、基質の酸化のと考えられる。

電位が高い場合には溶媒の酸化が併発し電流効率の低下を招く。筆者らは通常のポリマーが電極不活性で陽極酸化を受けないこと37）に着目し、DMEに類似した分子構造を有するポリエチレングリコール（PEG）
をポリHF塩イオン
液体に添加すればフッ化物イオンの求核性が上がり、電解

スキーム19フッ素化の収率が向上するものと考えた。実際にα（２−ピリミジルチオ）酢酸エステルをモデル基質とし、Et4NF・5HF中で電解酸化したところフッ化物イオンの求核性が低いために低収率でしかα-フッ素化体が得られなかったが、分子量３００のPEGを僅か２％系中に存在させただけで収率が２

スキーム20０％以 上も向 上することを見 出した（スキーム１８）3 8 ）。
DME を３％存在させても同様の効果が見られたが、PEGは回収再利用できる可能性があり現在検討中である。

さらに、イオン液体Et4NF・4HF中でPhS基を持つフタリドの電解脱硫フッ素化が繰り返し行うこともできることも示す
ことができた（スキーム２１）40）。

スキーム18

スキーム216．イオン液体中での電解脱硫フッ素化
筆者らはスキーム２２に示すように異なるポリHF塩イオン6

筆者らは電解脱硫フッ素化に関する一連の研究から、液体の混合系を用いることにより、脱硫フッ素化の収率がアリールチオ基を有するエチレンカーボナートの電解フッ素

大幅に向上することも見出している41）。ポリHF塩イオン液化においてカチオンに対する溶媒和能の低いジクロロメタ体を単独で用いる場合よりも高い収率を与えるが、理由にンでは脱硫フッ素化が優先するのに対し、溶媒和能の高ついては現在解明中である。

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（通巻209号）

イオン液体中の有機化合物の選択的フッ素化

M. Baizer, eds.）, 3rd ed., p. 1103, Dekker, New York（1990）.
18）T. Fuchigami, in “Organic Electrochemistry”（H. Lund, O.
Hammerich, eds.）, 4th ed., p. 1035, Dekker, New York（2001）.
19）淵上寿雄, 昆野昭則, 有機合成化学協会誌、55, 301（1997）.
20）淵上寿雄、ファルマシア、34, 1118（1998）.
スキーム2221）淵上寿雄、田嶋稔樹、有機電解合成の新展開、淵上寿雄監修、第５章、シーエムシー出版（2004）

7．おわりに

22）T. Fuchigami, T. Tajima, in “ACS Symposioum Series 911.
Fluorine-Containing Synthons”,（V. Soloshonok ed.）, Chapter
15（2005）.

グリーンケミストリーの担い手であるイオン液体には多様23）T. Fuchigami, T. Tajima, J. Fluorine Chem., 126, 181（2005）.

な機能が期待されている。本稿で紹介したように、最近、

24）T. Fuchigami, J. Fluorine Chem., 128, 311（2007）.

化学的フッ素化、電解フッ素化ともにイオン液体が優れた

25）T. Fuchigami, T. Tajima, in “ACS Symposioum Series 949.
Current Fluoroorganic Chemistry. New Synthetic Directions,Technologies, Materials, and Biological Applications”,（V.
Soloshonok ed.）, Chapter 5（2007）.

フッ素化剤や溶媒となることが分かってきた。今後、イオン液体が選択的フッ素化のブレークスルーとなることが期待

26）百田邦堯、溶融塩および高温化学、45, 42（2002）.

される。

27）H. H. Meurs, D. W. Sopher, W. Eisenberg, Angew. Chem. Int.
Ed. Engl., 28, 927（1989）.
28）K. Momota, K. Mukai, K. Kato, M. Morita, Electrochim. Acta,
43, 2503（1998）.

引用文献29）K. Saeki, M. Tomomitsu, Y. Kawazoe, K. Momota, H. Kimoto,Chem. Pharm. Bull., 44, 2254（1996）.

1）F & Fインターナショナル編集、フッ素とわが社、化学工業日報社．

30）S.-Q. Chen, T. Hatakeyama, T. Fukuhara, S. Hara, N. Yoneda,
Electrochim. Acta, 42, 1951（1997）.

2）松尾

仁、フッ素の復権、化学工業日報社．

3）日本学術振興会、フッ素化学第５５委員会、フッ素化学入門―
基礎と実験法、日刊工業新聞社（1997）.
4）田口武夫、フッ素系生理活性物質の進歩と応用展開、シーエ
ムシー（2000）.

31）S. Hara, S.-Q. Chen, T. Hoshio, T. Fukuhara, N. Yoneda,
Tetrahedron Lett., 37, 8511（1996）.
32）T. Fukuhara, M. Sawaguchi, N. Yoneda, Electrochem.
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5）G. A. Plah, J. T. Welch, Y. D. Vankar, M. Nojima, I. Kerekes, J. A.
Olah, J. Org. Chem., 44, 3872（1979）.

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Matsumoto, R. Hagiwara, Y. Ito, J. Fluorine. Chem., 125, 1127
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8）T. Kitazume, T. Ebata, J. Fluorine. Chem., 125, 1509（2004）.

36）M. Hasegawa, H. Ishii, T. Fuchigami, Green Chem., 5, 512（2003）.

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37）T. Tajima, T. Fuchigami, J. Am. Chem. Soc., 127, 2848（2006）.

10）D. W. Kim, C. E. Song, D. Y. Chi, J. Am. Chem. Soc., 124,
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38）S. Inagi, T. Sawamura, T. Fuchigami, Electrochem. Commun.,in press.

11）D. W. Kim, D. Y. Chi, Angew. Chem. Int. Ed., 43, 483（2004）.

39）H. Ishii, N. Yamada, T. Fuchigami, Chem. Commun., 1617
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12）Y. Hamashima, K. Yagi, H. Takano, L/ Tomas, M. Sodeoka., J.
Am. Chem. Soc., 124, 14530（2002）.

40）M. Hasegawa, T. Fuchigami, Electrohim. Acta, 49, 3367
（2004）.

13）Y. Hamashima, M. Sodeoka, Synlett, 1467（2006）.

41）伊藤智史、田嶋稔樹、淵上寿雄、日本化学会第８７春季年
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15）Y. Kishi, H. Nagura, S. Inagi, T. Fuchigami, Chem. Commun.,in press.
16）I. N. Rozhkov, in “Organic Electrochemistry”（M. M. Baizer,
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