白血病予後因子解析
白血病再発の予後因子について仮想データを用いて検討したいと思います。エンドポ
イントを病気の再発とし、諸々の予後因子についても検討したいと思います。つまり何が再発と関係するかを知りたいのです。治療効果をみるだけであれば、Kaplan Meier 生
存曲線でよいのですが、予後因子はお互いに影響し合っていることもよくあるので、１
つ１つ解析せずに同時に解析する必要がでてきます。そのような場合には Kaplan Meierは不適切であり、Cox を用います。Proportional hazard とは曲線が似た形をしていることを意味します。
まずこのデータを生存曲線として扱うことをコンピュータに宣言します。ttf は time to
failure すなわち再発するまでの日数を示しています。データはこの章の最後に付してあります。cens は censor を示しており、cens = 0 は 42 日の経過観察で再発した、あるいは
追跡不能例です。15 人に関して最後まで追跡調査することができませんでした。
. stset ttf censfailure event:obs. time interval:
exit on or before:

cens ~= 0 & cens ~= .
(0, ttf]
failure-----------------------------------------------------------------------------224 total obs.
0 exclusions-----------------------------------------------------------------------------224 obs. remaining, representing
120 failures in single record/single failure data
6305 total analysis time at risk, at risk from t =0earliest observed entry t =0last observed exit t =42

224 人について観察し、各々0‐42 日観察し、のべ日数は 6305 日です。次に性別(gender)
によって再発する時期に差がないか Kaplan-Meier グラフでみてみます。少なくとも、年齢と性別はどのような臨床研究でもまず考慮に入れます。
. sts graph, by(gender)
Kaplan-Meier survival estimates, by gender
1.00

g ender 1

0.75

0.50
g ender 0

0.25

0.00

0

10

20
analysis time

30

40

1

gender 0 は女性で gender 1 は男性です。途中でクロスしています。みたところ大きな差はなさそうです。
同様に治療開始日、検査値 C が正常範囲であれば= 0, 異常値であれば =1 としてあります。
. sts graph, by(C)failure _d:analysis time _t:

cens
ttf

Kaplan-Meier survival estimates, by C

1.00

0.75

C 0

0.50

C 1

0.25

0.00
10

0

20
analysis time

40

30

見た目、差がはっきりしません。検査値 C は他の検査値とパラレルに動くかもしれません。Kaplan-Meier 生存曲線は１つのパラメーターについて検討することができますが、多くの因子を一度に検討することができません。多因子を同時に解析したいので Cox
proportional hazard model を用います。

1. 最初に年齢、性別、C、D、E と再発についての関係を個別に検討してください。次に全部同時に検討してください。どれか省略しても問題の無い変数がありますか？

年齢と再発の関係. stcox age
failure _d:analysis time _t:

cens
ttf

Iteration 0:
log likelihood = -608.20335
Iteration 1:
log likelihood = -604.99821
Iteration 2:
log likelihood = -604.98229
Iteration 3:
log likelihood = -604.98229
Refining estimates:
Iteration 0:
log likelihood = -604.98229

Null modelCox regression -- Breslow method for ties
No. of subjects =No. of failures =Time at risk
=

224
120
6305

Number of obs=

224

LR chi2(1)

=

6.44

2

Log likelihood=-604.98229

Fitted modelProb > chi2=

0.0111-----------------------------------------------------------------------------_t |_d | Haz. Ratio
Std. Err.
zP>|z|[95% Conf. Interval]---------+-------------------------------------------------------------------age |.9785644.0085478-2.481
0.013.9619537.995462------------------------------------------------------------------------------

ｐが 0.05 未満であり、95％CI は 1.0 を含んでいないので、年齢と再発の間には有意な関係があると結論できます。Hazard ratio が 0.98 ということは、年齢が 1 歳上がると再発のリスクは 0.98 になる、年齢が 10 歳上がるとリスクは 0.82 になる、つまりリスクは18％低下することになります。
下はχ2 を示しています。上のFitted mode におけるLog likelihood からNull model における
Log Likelihood を引いて 2 倍すると、χ2を算出することができます。この場合自由度は１なので、3.8 より大きければ有意にモデルが改善されたことを示します。つまり、年齢を考慮に入れることにより、再発をより正確に予測できることを意味します。
. di 2*((-604.98) - (-608.20))
6.44
下はpseudo χ2 を示しています。
. di 2*((-604.98) - (-608.20)) / (0 - (-608.20)).01058862
下は Hazard ratio を示しています。上の表と照らし合わせてください。
. di exp(-.0216687).97856438
下は Hazard ratio lower limit を示しています。
. di exp(-.004455).99555491
下は Hazard ratio upper limit を示しています。
. di 2*((-462.04)-(-463.28))
2.48

3

性別と再発の関係. stcox genderfailure _d:analysis time _t:

cens
ttf

Iteration 0:
log likelihood = -608.20335
Iteration 1:
log likelihood = -607.6032
Iteration 2:
log likelihood = -607.59767
Iteration 3:
log likelihood = -607.59767
Refining estimates:
Iteration 0:
log likelihood = -607.59767
Cox regression -- Breslow method for ties
No. of subjects =No. of failures =Time at risk=
Log likelihood

=

224
120
6305
-607.59767

Number of obs=

224

LR chi2(1)Prob > chi2

=
=

1.21
0.2711-----------------------------------------------------------------------------_t |_d | Haz. Ratio
Std. Err.
zP>|z|[95% Conf. Interval]---------+-------------------------------------------------------------------gender |.7691464.1784707-1.1310.258.4880884
1.212047------------------------------------------------------------------------------

性別は再発に有意な影響を与えていません。
検査値 C、D、E の正常・異常と再発の関係
治療開始時、検査値 C、D、E それぞれが正常か異常かと再発の関係について検討してみましょう。
. stcox C
failure _d:analysis time _t:

cens
ttf

Iteration 0:
log likelihood = -538.6235
Iteration 1:
log likelihood = -536.50858
Iteration 2:
log likelihood = -536.50778
Refining estimates:
Iteration 0:
log likelihood = -536.50778
Cox regression -- Breslow method for ties
No. of subjects =No. of failures =Time at risk=
Log likelihood

=

197
109
5495
-536.50778

Number of obs=

197

LR chi2(1)Prob > chi2

=
=

4.23
0.0397-----------------------------------------------------------------------------_t |_d | Haz. Ratio
Std. Err.
zP>|z|[95% Conf. Interval]---------+-------------------------------------------------------------------C |1.493287.2946279
2.032
0.042
1.014378
2.198299-----------------------------------------------------------------------------. stcox D
failure _d:analysis time _t:
Iteration 0:

cens
ttf

log likelihood = -608.20335

4

Iteration 1:
log likelihood = -605.8117
Iteration 2:
log likelihood = -605.74487
Iteration 3:
log likelihood = -605.74485
Refining estimates:
Iteration 0:
log likelihood = -605.74485
Cox regression -- Breslow method for ties
No. of subjects =No. of failures =Time at risk=
Log likelihood

=

224
120
6305
-605.74485

Number of obs=

224

LR chi2(1)Prob > chi2

=
=

4.92
0.0266-----------------------------------------------------------------------------_t |_d | Haz. Ratio
Std. Err.
zP>|z|[95% Conf. Interval]---------+-------------------------------------------------------------------D |1.620264.3383853
2.311
0.021
1.076009
2.439808-----------------------------------------------------------------------------. stcox E
failure _d:analysis time _t:

cens
ttf

Iteration 0:
log likelihood = -596.60753
Iteration 1:
log likelihood = -594.54622
Iteration 2:
log likelihood = -594.50875
Iteration 3:
log likelihood = -594.50874
Refining estimates:
Iteration 0:
log likelihood = -594.50874
Cox regression -- Breslow method for ties
No. of subjects =No. of failures =Time at risk=
Log likelihood

=

220
118
6212
-594.50874

Number of obs=

220

LR chi2(1)Prob > chi2

=
=

4.20
0.0405-----------------------------------------------------------------------------_t |_d | Haz. Ratio
Std. Err.
zP>|z|[95% Conf. Interval]---------+-------------------------------------------------------------------E |1.545657.3174746
2.120
0.034
1.033423
2.311788-----------------------------------------------------------------------------.

検査値 C、D,.

E それぞれが異常値であると再発するリスクが上がります。

. 年齢、性別、検査値 C, D, E 全ての変数を合わせた場合今まで個々に検討してきた変数について、全部一緒に検討してみましょう。これができる点が Cox の利点です。
. stcox age gender C D E
failure _d:analysis time _t:

cens
ttf

Iteration 0:
log likelihood = -528.04681
Iteration 1:
log likelihood = -517.7733
Iteration 2:
log likelihood = -517.59148
Iteration 3:
log likelihood = -517.5914
Refining estimates:

5

Iteration 0:

log likelihood =-517.5914

Cox regression -- Breslow method for ties
No. of subjects =No. of failures =Time at risk=
Log likelihood

=

195
107
5446

-517.5914

Number of obs=

LR chi2(5)Prob > chi2

=

195

=

20.91
0.0008-----------------------------------------------------------------------------_t |_d | Haz. Ratio
Std. Err.
zP>|z|[95% Conf. Interval]---------+-------------------------------------------------------------------age |.975415.0088091-2.7560.006.9583015.9928342
gender |.9106448.2310515-0.3690.712.553834
1.497333
C |1.479876.3042192
1.907
0.057
.9891065
2.214152
D |1.627401.3650534
2.171
0.030
1.048469
2.526
E |1.583393.3417421
2.129
0.033
1.037229
2.417145-----------------------------------------------------------------------------. lrtest, saving(null)

個々の因子の有意性に関してはｐ値や 95％CI で解決します。しかし、全体として予後をよく表しているかどうかは、Log likelihood で検討します。
年齢に関してはほとんど同じ Hazard ratio に対して 95% CI は狭くなり、P 値も小さくなっています。データを合わせることによってより信頼性の高い値となったのがわかります。一方性別に関してみると、hazard ratio は大きく変動し、P 値は大きく、95％CI も幅広となっており、他の変数と合わせることにより信頼性は落ちています。D、E は相変わらず再発と相関関係にありますが変数を合わせても大きな変化はありません。一方
C に関して hazard ratio はほぼ同じであるにもかかわらず、変数を同時に検討することによって有意な相関関係を失ってしまいました。つまり、１つ１つで検討した結果と全体で検討した結果は異なることがありえるのです。何故ならお互いの因子が連動するためです。それでは変数を合わせることによって大きく数値の変化した性別を全体の中から除いたらどうなるでしょうか？
性別を変数から除いたらどうなる？
. stcox age C D E
failure _d:analysis time _t:

cens
ttf

Iteration 0:
log likelihood = -528.04681
Iteration 1:
log likelihood = -517.81737
Iteration 2:
log likelihood = -517.65838
Iteration 3:
log likelihood = -517.65833
Refining estimates:
Iteration 0:
log likelihood = -517.65833
Cox regression -- Breslow method for ties
No. of subjects =No. of failures =Time at risk=
Log likelihood

=

195
107
5446

-517.65833

Number of obs=

LR chi2(4)Prob > chi2

=

195

=

20.78
0.0004-----------------------------------------------------------------------------_t |_d | Haz. Ratio
Std. Err.
zP>|z|[95% Conf. Interval]---------+--------------------------------------------------------------------

6

age |.9753554.0088605-2.7470.006.9581428.9928772
C |1.505854.3009727
2.048
0.041
1.017782
2.22798
D |1.647741.3653798
2.252
0.024
1.066936
2.544716
E |1.584473.3419288
2.133
0.033
1.037996
2.418654-----------------------------------------------------------------------------. di ((-517.591) - (-517.658))*2.134. di 20.91 - 20.78.13. lrtest, saving(alt). lrtest, model(null) using(alt)
Cox: likelihood-ratio testchi2(1)=
Prob > chi2 =0.17
0.6776

年齢、D、Eに関する数値はあまり変動しませんが、Cに関してはP値が 0.05 未満となり、95％CIも 1.0 を含まず、Cは再発と関係するという結果になりました。0.05 に近いところにあるので微妙です。おそらくはCの異常値にわずかながら性差があるためでしょう。
Log likelihood はあまり変化していません。χ2は 0.134 で有意ではありません。また検定している内容は同じなのですが、先の性別を含めたモデルをnull として保存し[lrtest,
saving(null)], 性別を除いたモデルも保存し[lrtest, saving(alt)], そして２つのモデルに差がないかどうか検討します。このlikelihood ratio test でも性別を検討するべき変数から除外
しても、モデルの精度には影響がないとでています。
2. 先の問題の最後でいくつかの変数を同時に検討しましたが、これに別の予後因子 A, B
をそれぞれ、あるいは同時に加えたらどうなるでしょうか？log likelihoods, estimates,
standard errors の変化も同時に検討してみてください。
B を加える. stcox age gender B C D E
failure _d:analysis time _t:

cens
ttf

Iteration 0:
log likelihood = -528.04681
Iteration 1:
log likelihood = -515.75797
Iteration 2:
log likelihood = -515.60895
Iteration 3:
log likelihood = -515.6089
Refining estimates:
Iteration 0:
log likelihood = -515.6089
Cox regression -- Breslow method for ties
No. of subjects =No. of failures =Time at risk=
Log likelihood

=

195
107
5446

-515.6089

Number of obs=

LR chi2(6)Prob > chi2

=

195

=

24.88
0.0004-----------------------------------------------------------------------------_t |_d | Haz. Ratio
Std. Err.
zP>|z|[95% Conf. Interval]---------+-------------------------------------------------------------------age |.9733815.0089222-2.9430.003.9560505.9910266
gender |.8498389.2171111-0.6370.524.5150832
1.402154
B |
1.731153.4523839
2.100
0.036
1.037289
2.889156
C |1.519354.3118546
2.038
0.042
1.016122
2.27181
D |1.595395.3575971
2.084
0.037
1.028199
2.47548E |1.627915.3522842
2.252
0.024
1.065197
2.4879047-----------------------------------------------------------------------------. di 24.88 - 20.91
3.97

年齢、B, C, D, E は有意です。Log likelihood も−517.59 から−515.61、Chi2 も 20.91 から
24.88 まで若干増加しており、B を加えることによってモデルは有意に改善したといえます。
A を加える. stcox age gender A C D E
failure _d:analysis time _t:

cens
ttf

Iteration 0:
log likelihood = -528.04681
Iteration 1:
log likelihood = -517.60872
Iteration 2:
log likelihood = -517.43562
Iteration 3:
log likelihood = -517.43555
Refining estimates:
Iteration 0:
log likelihood = -517.43555
Cox regression -- Breslow method for ties
No. of subjects =No. of failures =Time at risk=
Log likelihood

=

195
107
5446

-517.43555

Number of obs=

LR chi2(6)Prob > chi2

=

195

=

21.22
0.0017-----------------------------------------------------------------------------_t |_d | Haz. Ratio
Std. Err.
zP>|z|[95% Conf. Interval]---------+-------------------------------------------------------------------age |.9748824.0088335-2.8070.005.9577218.9923505
gender |.8956904.2288297-0.4310.666.542868
1.47782
A |1.147307.2788128
0.565
0.572
.7125655
1.847287
C |1.481096.3046864
1.909
0.056
.9896383
2.216612
D |1.623458.3640473
2.161
0.031
1.046083
2.51951
E |1.589285.3431317
2.146
0.032
1.040937
2.426492------------------------------------------------------------------------------

A を加えたこと自体、上の解析では有意でなく、Log likelihood も chi2 も大きな変化を示していません。
全て一緒に. stcox age gender A B C D E
failure _d:analysis time _t:

cens
ttf

Iteration 0:
log likelihood = -528.04681
Iteration 1:
log likelihood = -515.76644
Iteration 2:
log likelihood = -515.60786
Iteration 3:
log likelihood = -515.60781
Refining estimates:
Iteration 0:
log likelihood = -515.60781
Cox regression -- Breslow method for ties
No. of subjects =No. of failures =Time at risk
=

195
107
5446

Number of obs=

195

LR chi2(7)

=

24.88

8

Log likelihood=-515.60781

Prob > chi2=

0.0008-----------------------------------------------------------------------------_t |_d | Haz. Ratio
Std. Err.
zP>|z|[95% Conf. Interval]---------+-------------------------------------------------------------------age |.9734074.0089423-2.9340.003.9560377.9910927
gender |.8507174.2181297-0.6310.528.5146731
1.406174
A |.9879947.2553591-0.0470.963.5953212
1.639676
B |1.738428.4801664
2.002
0.045
1.011693
2.987203
C |1.519041.3118107
2.037
0.042
1.015886
2.271402
D |1.59593.3578965
2.084
0.037
1.028317
2.476856
E |1.626965.3526514
2.245
0.025
1.063841
2.488168------------------------------------------------------------------------------

B のみを加えたきとあまり代わり映えしません。A は重要な要素であるとはいえません。
今までみてきてわかる通り、p が 0.05 に近い場合には条件によって有意になったり有意にならなかったりします。そこで、上の例では性別や A のようなモデルに加えても加えなくてもモデルの正確性が変らないものは除去してもよいと判断できます。このようにどの予後因子を加えるかどうかは、モデル全体の正確性を示す log likelihood を 0 になるべく近付けるかどうかで判断します。つまり、ある因子を加えても log likelihood が有意に改善しなければ加える必要はなく、改善すればその因子のｐ値が有意でなくても加えるべきであるといえます。

9

3. 今度は変数を組み合わせて新しい変数を作成し、再発予測因子にならないか検討してみましょう。連続変数と、カテゴリー変数でどちらが有利ですか？

まずは C と A に関する変数を掛け合わせてみます。病態生理から考えると A は C を誘導するとします。新しい変数を AC と設定します。
. gen AC = A*C(27 missing values generated)＊はかける(X)のコマンドです。上は A および C 両方が異常(=1) のとき AC = 1 となり、それ以外は全て 0 になります。
A C のどちらかが欠けていると新しい変数は創れませんが、27 のデータ欠損があります。もしも再発例と非再発例の間でデータ欠損に偏りがなければ、この程度は許容範囲
かと思います次に新しい変数 (AC) を創ります。A の正常・異常、C の正常・異常を組み合わせると 4種類の組み合わせができます。下の表のように C x 2 + A にすると 4 つの組み合わせを 0,
1, 2, 3 のどれかで表現することができます。
C
0
0
1
1

C*2
0
0
2
2

A
0
1
0
1

=ACp
0
1
2
3

意味
A も C も正常
A は異常だが C は正常
A は正常だが C は異常
A も C も異常

. gen ACp = C * 2 + A(27 missing values generated). tabulate ACp, generate (ACp)
ACp |
Freq.
Percent
Cum.
------------+----------------------------------0 |
73
37.06
37.06
1 |
15
7.61
44.67
2 |
85
43.15
87.82
3 |
24
12.18
100.00------------+----------------------------------Total |197
100.00

それぞれのカテゴリーに当てはまる人数は 27 の missing data を除いて上記のような分布になります。やや A は異常で C が正常の人の割合が低いようです。
Model 1: 従来ある変数のみの組み合わせ
これは先に行なった解析と同じです。
. stcox age gender A B C D E
failure _d:analysis time _t:

cens
ttf

10

Iteration 0:
log likelihood = -528.04681
Iteration 1:
log likelihood = -515.76644
Iteration 2:
log likelihood = -515.60786
Iteration 3:
log likelihood = -515.60781
Refining estimates:
Iteration 0:
log likelihood = -515.60781
Cox regression -- Breslow method for ties
No. of subjects =No. of failures =Time at risk=
Log likelihood

=

195
107
5446
-515.60781

Number of obs=

195

LR chi2(7)Prob > chi2

=
=

24.88
0.0008-----------------------------------------------------------------------------_t |_d | Haz. Ratio
Std. Err.
zP>|z|[95% Conf. Interval]---------+-------------------------------------------------------------------age |.9734074.0089423-2.9340.003.9560377.9910927
gender |.8507174.2181297-0.6310.528.5146731
1.406174
A |.9879947.2553591-0.0470.963.5953212
1.639676
B |1.738428.4801664
2.002
0.045
1.011693
2.987203
C |1.519041.3118107
2.037
0.042
1.015886
2.271402
D |1.59593.3578965
2.084
0.037
1.028317
2.476856
E |1.626965.3526514
2.245
0.025
1.063841
2.488168------------------------------------------------------------------------------

Model2: 先のデータに AC を加えてみます。
. stcox age gender A B C D E AC
failure _d:analysis time _t:

cens
ttf

Iteration 0:
log likelihood = -528.04681
Iteration 1:
log likelihood = -512.7434
Iteration 2:
log likelihood = -512.31027
Iteration 3:
log likelihood = -512.30936
Iteration 4:
log likelihood = -512.30936
Refining estimates:
Iteration 0:
log likelihood = -512.30936
Cox regression -- Breslow method for ties
No. of subjects =No. of failures =Time at risk=
Log likelihood

=

195
107
5446
-512.30936

Number of obs=

195

LR chi2(8)Prob > chi2

=
=

31.47
0.0001-----------------------------------------------------------------------------_t |_d | Haz. Ratio
Std. Err.
zP>|z|[95% Conf. Interval]---------+-------------------------------------------------------------------age |.97148.0089522-3.1400.002.9540914.9891854
gender |.8372675.2123444-0.7000.484.5093144
1.376393
A |.3879747.1954911-1.8790.060.1445118
1.041606
B |2.024257.5595879
2.551
0.011
1.177494
3.479949
C |1.178192.2640789
0.732
0.464
.7593267
1.828116
D |1.674378.3763596
2.293
0.022
1.077765
2.601255
E |1.618362.3519225
2.214
0.027
1.056761
2.478418
AC |3.937333
2.237464
2.412
0.016
1.292679
11.99261------------------------------------------------------------------------------

C のみ、あるいは A 単独では再発に対して有意な影響をもたらしませんが、A と C を掛け合わせたものを含めると有意であり、Log likelihood は‐515 から‐512 になり chi2(8)11は 24 から 31 まで上昇しモデルの改善をみています。有意な影響を持ちます。つまり、
検査値 A と C の両方が異常であったときに再発に影響すると言えます。
Model 3: C と A の組み合わせを詳細に検討するC があるか A に治療をうけている場合、あるいはその両方の場合を加えています。その際 C にウエイトを置いてみます。
. stcox age gender B D E ACp2 ACp3 ACp4
failure _d:analysis time _t:

cens
ttf

Iteration 0:
log likelihood = -528.04681
Iteration 1:
log likelihood = -512.7434
Iteration 2:
log likelihood = -512.31027
Iteration 3:
log likelihood = -512.30936
Iteration 4:
log likelihood = -512.30936
Refining estimates:
Iteration 0:
log likelihood = -512.30936
Cox regression -- Breslow method for ties
No. of subjects =No. of failures =Time at risk=
Log likelihood

=

195
107
5446
-512.30936

Number of obs=

195

LR chi2(8)Prob > chi2

=
=

31.47
0.0001-----------------------------------------------------------------------------_t |_d | Haz. Ratio
Std. Err.
zP>|z|[95% Conf. Interval]---------+-------------------------------------------------------------------age |.97148.0089522-3.1400.002.9540914.9891854
gender |.8372675.2123444-0.7000.484.5093144
1.376393
B |2.024257.5595879
2.551
0.011
1.177494
3.479949
D |1.674378.3763596
2.293
0.022
1.077765
2.601255
E |1.618362.3519225
2.214
0.027
1.056761
2.478418
ACp2 |.3879747.1954911-1.8790.060.1445118
1.041606
ACp3 |
1.178192.2640789
0.732
0.464
.7593267
1.828116
ACp4 |
1.79979.5445898
1.942
0.052
.9946282
3.256738------------------------------------------------------------------------------

ACp2,3,4 の中で有意なものはありませんでした。しかし Log likelihood および chi2 は
AC (A x C)と同程度改善しています。
Continuous variables
今まで D が異常値(=1)か正常(=0)かの indicator variable として扱ってきましたが、観察された実数、すなわち連続変数として扱ってみましょう。CC は検査 D の実際の値であるとします。
Model 4: 0/1 でなく連続変数で検討する. stcox age gender CC E B C
failure _d:analysis time _t:
Iteration 0:
Iteration 1:
Iteration 2:

A

AC

cens
ttf

log likelihood = -528.04681
log likelihood = -516.08042
log likelihood = -509.80432

12

Iteration 3:
log likelihood = -509.74945
Iteration 4:
log likelihood = -509.74943
Refining estimates:
Iteration 0:
log likelihood = -509.74943
Cox regression -- Breslow method for ties
No. of subjects =No. of failures =Time at risk=
Log likelihood

=

195
107
5446

-509.74943

Number of obs=

LR chi2(8)Prob > chi2

=

195

=

36.59
0.0000-----------------------------------------------------------------------------_t |_d | Haz. Ratio
Std. Err.
zP>|z|[95% Conf. Interval]---------+-------------------------------------------------------------------age |.972334.0089407-3.051
0.002.9549676.9900163
gender |.8768137.2228907-0.5170.605.5327548
1.44307CC |1.000049.0000119
4.103
0.000
1.000025
1.000072
E |1.534339.3419877
1.921
0.055
.9912834
2.374899
B |2.118163.5850222.717
0.007
1.232717
3.639614
C |1.149935.2586459
0.621
0.535
.7399787
1.787012
A |.4022491.2015523-1.8180.069.1506569
1.073992
AC |3.939228
2.233186
2.418
0.016
1.296752
11.96645------------------------------------------------------------------------------

D を CC 連続変数として扱ったところ強い相関関係を見出せました。しかも, 全体としてLog likelihood および chi2 が少しずつ改善しています。(512.3 – 509.7) x 2 > 3.8 ですから、
統計学的にも有意です。全か無の変数を連続変数に変えることによってモデルの質をあげることができました。
再発率

検査値 D の値
異常値

正常値

もしも検査値 D の値と再発率が左のような関係にあれば、検査値 D を indicatorvariable としてとらえるよりは continuous variable としてとらえる方がモデルの改善を望めます。一方右のような関係であれば、indicator variable としてとらえた方が continuous
variable としてとらえるよりもモデルとして改善します。このように最も再発を予測しえるモデルを作成することが、Cox の目的なのです。この例では、連続変数としてとらえた方が正常・異常でとらえるより再発を予測しやすいという結果となりました。変数はしばしば±として判定もできれば、数値として読むこともできます。変数をどのように扱ったときに log likelihood の値を 0 に近くすることができるかいろいろ検討しなくて13

はなりません。また、相乗効果についても組み合わせは沢山あります。ですから、同じデータを扱っても人によって結果が微妙に異なるかもしれません。しかし、その施行錯誤の過程は論文からはうかがい知ることができません。

14

4. 治療開始後 7 ヶ月以下に再発するもの、7 ヶ月以降に再発するものの間に何か違いはあるでしょうか？

. tabulate cens
cens |
Freq.
Percent
Cum.
------------+----------------------------------0 |
104
46.43
46.43
1 |
120
53.57
100.00------------+----------------------------------Total |224
100.00

再発したものは 224 例中 120 例、センサーとなったものは 104 例です。追跡期間が 8 ヶ月未満（7 ヶ月以下）に限ってみるとどうでしょうか？
. tabulate cens if ttf<8cens |
Freq.
Percent
Cum.
------------+----------------------------------0 |
2
6.90
6.90
1 |
27
93.10
100.00------------+----------------------------------Total |29
100.00センサーとなった例は 29 例中 2 例しかありませんでした。27 例は 7 ヶ月の間に再発した患者さんです。この患者さん達を cens1 として区別します。
. generate cens1 =cens

cens1 でないものは cens0 となりますが、これは 7 ヶ月以降に再発になるかセンサーとなった人々です。
. replace cens1 = 0 if ttf>7(93 real changes made). tabulate cens if ttf >7
cens |
Freq.
Percent
Cum.
------------+----------------------------------0 |
102
52.31
52.31
1 |
93
47.69
100.00------------+----------------------------------Total |195
100.00224 から 29 人引きますから 195 人です。今度はセンサーとなった人の方が若干多くなっています。

この人達を cens2 としましょう。
. generate cens2 = censcens2 でないものは 8 ヶ月未満で観察を打ち切っているものです。
. replace cens2 = 0 if ttf <8(27 real changes made)15

B は最初の 7 ヶ月間に再発する症例と関連がありますか？
. stset ttf cens1
failure event:obs. time interval:
exit on or before:

cens1 ~= 0 & cens1 ~= .
(0, ttf]
failure-----------------------------------------------------------------------------224 total obs.
0 exclusions-----------------------------------------------------------------------------224 obs. remaining, representing
27 failures in single record/single failure data
6305 total analysis time at risk, at risk from t =0earliest observed entry t =0last observed exit t =42. stcox age gender D E B A AC
failure _d:analysis time _t:

cens1
ttf

Iteration 0:
log likelihood = -125.54063
Iteration 1:
log likelihood = -118.97083
Iteration 2:
log likelihood = -118.59129
Iteration 3:
log likelihood = -118.59092
Iteration 4:
log likelihood = -118.59092
Refining estimates:
Iteration 0:
log likelihood = -118.59092
Cox regression -- Breslow method for ties
No. of subjects =No. of failures =Time at risk=
Log likelihood

=

195
24
5446
-118.59092

Number of obs=

195

LR chi2(7)Prob > chi2

=
=

13.90
0.0530-----------------------------------------------------------------------------_t |_d | Haz. Ratio
Std. Err.
zP>|z|[95% Conf. Interval]---------+-------------------------------------------------------------------age |.9495189.0199973-2.4600.014.9111228.9895331
gender |.9842169.5197798-0.0300.976.3495895
2.770915
D |1.821698.8351541
1.308
0.191
.7417282
4.474126
E |2.439475
1.026158
2.120
0.034
1.069648
5.563545
B |1.333872.8982392
0.428
0.669
.3563765
4.992516
A |.4884225.5301526-0.6600.509.0581928
4.099421
AC |1.563443
1.961872
0.356
0.722
.1336472
18.28961------------------------------------------------------------------------------

7 ヶ月以内に再発となる場合、年齢と E が重要な予測因子となります。一方 B は最初の7 ヶ月間に再発とは関係ありませんでした。
B は 7 ヶ月間よりあとに再発になる症例と関連がありますか？
. stset ttf cens2
failure event:obs. time interval:
exit on or before:

cens2 ~= 0 & cens2 ~= .
(0, ttf]
failure-----------------------------------------------------------------------------224 total obs.
0 exclusions------------------------------------------------------------------------------

16

224
93
6305

obs. remaining, representing
failures in single record/single failure data
total analysis time at risk, at risk from t =earliest observed entry t =last observed exit t =0042. stcox age gender D E B A AC
failure _d:analysis time _t:

cens2
ttf

Iteration 0:
log likelihood = -402.50618
Iteration 1:
log likelihood = -391.55474
Iteration 2:
log likelihood = -390.83308
Iteration 3:
log likelihood = -390.83081
Iteration 4:
log likelihood = -390.83081
Refining estimates:
Iteration 0:
log likelihood = -390.83081
Cox regression -- Breslow method for ties
No. of subjects =No. of failures =Time at risk=
Log likelihood

=

195
83
5446
-390.83081

Number of obs=

195

LR chi2(7)Prob > chi2

=
=

23.35
0.0015-----------------------------------------------------------------------------_t |_d | Haz. Ratio
Std. Err.
zP>|z|[95% Conf. Interval]---------+-------------------------------------------------------------------age |.9758802.0099795-2.3880.017.9565155.995637
gender |.7854184.2222799-0.8530.393.4510285
1.367723
D |1.568872.4112266
1.718
0.086
.9385856
2.622413
E |1.406593.3643699
1.317
0.188
.8465829
2.337047
B |2.265086.6933456
2.671
0.008
1.2431714.127039
A |.3348033.1831784-2.0000.046.1145719.9783658
AC |5.85768
3.398843
3.047
0.002
1.878568
18.2652------------------------------------------------------------------------------

7 ヶ月より後では、B が関係していました。他にも年齢と AC が関係していました。しかし E は関係ないようです。つまり再発になる時期によって予測因子が異なることにな
ります。これは effect modification にあたります。
まとめ
年齢，B、D, (C) の異常値が再発を決定付ける重要な予後因子でした。A と C の異常値を同時に持つ人も再発に関係していました。更に、7 ヶ月以内に再発の頻度は、E の異常値をもつもので高い傾向にありました。一方、7 ヶ月以降では、B の異常値があると再発となりやすい傾向にありました。

17