特 集

手術、抗がん剤、放射線に次ぐ第4の治療法として期待されるがん免疫療法。いくつかの免疫チェックポイント阻害薬の効果が認められ承認されたことで、がん治療におけるがん免疫療法の位置づけは大きく変わりました。今特集では、がん治療の新時代の扉を開いたといわれる、がん免疫療法について、そのしくみや効果に関する基本的な知識、さらにがん免疫療法の最新の情報と課題、そして今後への展望を、慶應義塾大学医学研究科委員長、医学部先端医科学研究所教授の河上裕氏に解説していただきます。

Credentials No.107 August 20175

監 修

慶應義塾大学医学研究科委員長、医学部先端医科学研究所教授河上裕氏

効果も報告されました 。進行した悪性黒色腫であっても約 2

免疫チェックポイント阻害薬の登場で割に長期生存がみられたのです。米国の臨床試験では、免がん免疫療法は新しい時代へ

疫チェックポイント阻害薬の１つであるCTLA-4阻害抗体薬（イピリムマブ ）では 10年生存率は約 20%、抗 PD-1抗体薬

がん免疫療法とは、ヒトに備わっている免疫防御機構を（ニボルマブ ）の 5年生存率は 34％で、3人に1人は 5年以上使って、がんを治そうという治療法です。がん免疫療法の概生存できるという結果が出ています。他の多くのがんでも10念は古く、今から120年以上前の1890年代には、がんワクチ〜20%の奏効率が得られています。

ンの始まりと思われる事例が見られます 。その後も研究ががん免疫療法が注目されている理由としては、①他の薬続き、非特異的免疫賦活剤、がんワクチン、サイトカイン療が効かなくなった様々ながんの患者さんでも一定の割合（10法（サイトカインを注射して免疫細胞を活性化する）、モノク～30％）で明確な治療効果を示す、②しかも人によっては比ローナル抗体療法（ヒトのがん細胞に対する抗体をマウス

較的持続的な効果が得られるかもしれない、という２つがを用いて作る）など様々な免疫療法が開発されてきました 。

挙げられます。従来のがん免疫療法における腫瘍縮小効果

非特異的免疫賦活剤やサイトカイン療法は体全体の免疫をは期待できないが、標準治療後の再発予防や延命ぐらいな底上げしてがんと闘うことを目指すものです。がんワクチンらば可能かもしれないという考え方から、本当に効くがん免は有名ですが、臨床試験ではフェーズⅠ（副作用などの安全疫療法は進行がんに対しても有効であることが明らかにな性について確認する第Ⅰ相試験 ）、フェーズⅡ（少数の患者さり、臨床の場でのがん免疫療法の位置づけが一変したのでんで、有効で安全な投与量・投与方法などを検討する第Ⅱす 。今多くの製薬メーカーは、免疫療法の開発に力を入れ相試験 ）までは比較的よい結果を出すのですが、フェーズⅢ始めました。10年前には考えられなかったことです。

（多数の患者さんで、有効性を確認する第Ⅲ相試験 ）で人数を増やすと有効性の有意差が付かないという歴史をくり返してきました 。そのため、標準治療になるまでは至っていません 。モノクローナル抗体療法は患者さん自身が作る抗体ではないですが、Her2や CD20やVEGFに対する抗体が標準がん治療となっています。
そうした状況が大きく変わるきっかけになったのが、免疫チェックポイント阻害薬の登場です。1990年代に入り、免疫細胞ががん細胞を攻撃するメカニズムが次々と明らかにされると、がん細胞特異的ながん免疫療法の研究が進みました（表 1 ）。なかでも注目されたのが、免疫チェックポイント阻害薬です。2000年代に入って臨床試験が始まると、当初の想定を超えてフェーズⅢでも明確に効くことが示され、一躍注目を集めました 。最初の臨床試験は抗がん剤が効かな

表1
1893年
1960年
1988年
1991年
1992年
1995年
1996年
2000年
2002年
2006年
2008年
2011年
2012年
2014年
2015年

くなった悪性黒色腫（メラノーマ）の進行がんに対して行わ

2016年

れ、治療効果を表す奏効率は約 30％ありました 。しかも、2017年

がん免疫療法の歴史初の「がん免疫療法 」コーリーワクチン臨床使用（William Coley）
免疫監視機構仮説提唱（Frank M. Burnet ）TIL療法によるヒトがん治療効果確認（Steven A. Rosenberg ）ヒトがん抗原同定（Thierry Boon ）免疫チェックポイント分子 PD-1遺伝子同定（本庶佑ら）
免疫チェックポイント分子 CTLA-4の免疫抑制機構同定（James P. Allison ）CTLA-4抑制による抗腫瘍効果を発見（James P. Allison ）米・抗 CTLA-4抗体イピリムマブ臨床試験開始
免疫編集・免疫逃避機構の解明（Schreiber RD）
米・抗 PD-1抗体ニボルマブ臨床試験開始
日・ニボルマブ臨床試験開始
米・イピリムマブ承認（悪性黒色腫 ）米・ニボルマブ第Ⅰ相臨床試験結果発表
日米・ニボルマブ承認（悪性黒色腫 ）日・ニボルマブ適応拡大（非小細胞肺がん）日・イピリムマブ承認（悪性黒色腫 ）日・ニボルマブ適応拡大（腎細胞がん、ホジキンリンパ腫 ）日・ペムブロリズマブ承認（悪性黒色腫、非小細胞肺がん）
ニボルマブ適応拡大（頭頸部がん）最初の悪性黒色腫に対する臨床試験では、持続的な治療
週刊医学界新聞 医学書院 第3207号を改変

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Credentials No.107 August 2017ただその一方で、免疫療法が効くというのが強調されすぎにかからずに済みます 。これは、麻疹ワクチンを目印としてることによる誤解や弊害が生じています。現時点でも多くの記憶した T細胞（メモリーT細胞 ）が、長期間にわたって体がんでの奏効率は 10～30％であり、実は効かない症例のほの中に存在し続けるからと考えられています。ある感染症にうが多いのです。より効果を上げるためにはどうしたらよい

一度かかると二度とかからないのは、免疫記憶があるからか。世界中で今、研究が進められています。

です。
B細胞はその細胞表面に抗原特異的に反応するB細胞受まずは免疫について知ろう！

容体を持ち、それが細胞からはずれて抗体となり、様々な異自然免疫と獲得免疫とは？

物に反応します。例えばインフルエンザの抗体はウィルスを除きます。
■ 自然免疫

まずは、免疫のしくみについて説明しておきましょう。
免疫とは、病気を引き起こす細菌やウイルスなどの異物か自然免疫系を担っているのは、好中球、マクロファージ、ら体を守るしくみの総称です。ヒトの免疫は、自然免疫系と樹状細胞などの貪食細胞やＮＫ細胞などです。細菌やウイ獲得免疫系に大別されます。まず自然免疫系が働き、そのルスなどの異物が入ってくると、まずは自然免疫系が働き、後に獲得免疫系が働きます。

好中球などの白血球が食べて異物を排除します。食べて全■ 獲得免疫
獲得免疫で重要な役割を担っているのは、リンパ球の T細胞と B細A）抗原特異性胞です 。抗原特異性と多様性、免持つことが特徴ですが、抗原特異細菌・ウイルス

異物の目印（抗原）

疫記憶と呼ばれるメモリー機能をT細胞受容体（TCR）

認識的なリンパ球が爆発的に増えて強認識力な効果を生み出すことが重要です

活性化（図 1）。
なかでもがん免疫療法のしくみに深く関わるのは T細胞です。T細胞はその細胞表面に T細胞受容体

攻撃T細胞

感染細胞B）多様性?

（T cell receptor : TCR ）を持ってあらゆる抗原に対応おり、この TCRを介して細菌やウイルスなどの異物がもつ目印（抗原 ）を認識することで活性化します。この目印に特異的な反応を「抗原特異的 」と呼びます 。また、私たちのC）メモリー機能★

体内に存在するT細胞はそれぞれ★

異なるTCRを持ち、その数は 10の★
★

十数乗にも及ぶとされます。これが「多様性 」で、ありとあらゆる抗原に対応できます 。
「免疫記憶 」は予防攻撃を終えたT細胞接種を考えるとわかりやすいでしょう 。子どもの頃に麻疹ワクチンを接種しておけば、大人になっても麻疹

図1

メモリーT細胞（異物を記憶している）

T細胞を例にした獲得免疫の特徴
玉田耕治著「やさしく学べる がん免疫療法のしくみ」羊土社を参考に作成

Credentials No.107 August 20177

部排除できればよいのですが、それだけでは抑えられない

一方、がん細胞も生き残りをかけて巧妙な罠を仕掛けてので、その後に獲得免疫系が働きます。その際、自然免疫ときます。T細胞に認識されるタンパク質を出さずに獲得免疫獲得免疫の橋渡し役になるのが樹状細胞です 。樹状細胞を逃れたり、免疫にブレーキをかけるタンパク質を作って、は体のあちこちにあり、がんであれば、壊れたがん細胞の破免疫の働きを抑えたりします。こうしてがん細胞が増殖して片を取り込み、攻撃するべき細胞の目印（抗原 ）をT細胞にいきます。さらに、がんが増殖するにつれて、がんの組織内提示するという役目を担っています（詳細は後述）。

でがん細胞自体も変化して、免疫による排除や治療が難しくなっていきます。

がんと免疫の関係
免疫監視機構を逃れてがん化！

通常、体は異物が入ると反応して免疫が活性化されます
が、活性化されたままだと体が壊れてしまうので、普通の状態に戻るための免疫抑制機構（ブレーキ）があります 。まこの免疫防御機構をがんにどう効かせるかが問題です。

た、免疫が自分の体を壊さないように抑えるシステム（自己細菌やウイルスなど外から入ってきた異物に対しては強い免免疫寛容）も備えています。これがうまく働かなくなって起疫反応が起こるので排除できますが、がん細胞はもともとこるのが自己免疫疾患です。がん細胞は、本来有害な免疫自分の細胞が遺伝子異常（人間の体の設計図であるDNA反応を抑えるためのブレーキである免疫抑制機構を働かせに傷がついたり〔塩基配列の変異〕や遺伝子の発現異常がて、免疫防御機構から逃れていることがわかってきました 。

起こる）を起こして増殖したものです。通常、正常な細胞はがん細胞は、体に備わっている免疫を抑える機構を「悪用し互いにくっつくと制御し合って増殖が止まります（接触阻害）ている」のです 。実際、臨床で見られるがん細胞は免疫抵が、DNA異常でその調節がきかなくなると、その細胞は無抗性や抑制性を獲得していることが観察されています。

限に増殖するがん細胞に姿を変えていきます。体内ではがん細胞の元になる遺伝子の異常をもつ細胞が生み出されて免疫チェックポイント阻害薬います。

そのしくみと効果は？

遺伝子異常が起こる原因としては、紫外線、放射線、タバコ、発がん物質などの外因性要因と、細胞分裂時に偶然がん免疫療法は大きく分けると2種類あります。①がんに起こるDNAのエラーや活性酸素によるダメージなどの内因対する免疫を強める「アクセルを踏む」方法と、②がん細胞性要因があります 。一般的には、がんは喫煙や紫外線などがかけた免疫の「ブレーキを外す」方法です。前者には、が外因性要因によって起こると思われがちですが、DNAのコんワクチン療法、サイトカイン療法、培養 T細胞を用いた養ピーエラーなどの内因性要因によるものが多いとの報告もあ

子免疫細胞療法（後述 ）などがありますが、ごく一部のサイります。

トカイン療法や非特異的免疫賦活剤以外には、有効性やさて、私たちの体内では遺伝子異常をもつ細胞が生まれ安全性が確立されて標準治療になっている方法はありませていますが、それがそのままがんになるわけではありません 。明確ながんに対する治療効果が明らかになっている免ん 。遺伝子修復などの様々な体の防御機構がありますが、疫チェックポイント阻害薬は後者です。

その一つとして免疫監視機構と呼ばれるしくみが、がんの免疫のブレーキ役の１つが、免疫チェックポイント機構で発生を防いでいます 。樹状細胞はがん細胞の一部を貪食す。免疫チェックポイント機構に関わる分子には、T細胞上すると、がん細胞内のタンパク質をアミノ酸約10個からなるに発現するPD-1、CTLA-4などがあります。がんは、免疫か短いペプチド（抗原 ）に分解し、それをHLA（ヒト白血球抗ら逃れられるような特殊な環境（がん微小環境と呼ばれる）原 ）と呼ばれる細胞表面分子を介して、細胞外に提示させを形成しており、その微小環境を構成するがん細胞やマクます。T細胞上の TCRは抗原ペプチドを細胞表面で提示すロファージなど細胞表面には、PD-L1という膜タンパクが発るHLAとの複合体を認識し、活性化します。がん細胞の場現することがあります。PD-1とPD-L1は鍵穴と鍵のような関合、ペプチドはがん抗原と呼ばれ、それに反応するT細胞が係にあり、結合するとT細胞の機能にブレーキがかかってがんを攻撃するキラーT細胞となります。

しまいます。CTLA-4とペアになるのは抗原提示細胞上の8Credentials No.107 August 2017

CD80/86という分子です。
免疫チェックポイント阻害

樹状細胞

樹状細胞がキャッチしたがん細胞の情報をナイーブT細胞に伝えると、ナイーブT細胞は活性化したT細胞に変わる

ナイーブT細胞薬として使われているのは、免疫チェックポイント分子に結合活性化したT細胞抗PD-1抗体薬

がん細胞などしてブレーキをかける機能を阻害するモノクローナル抗体
で、抗 PD-1／PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体があります。これ

活性化

PD-1

がん細胞など活性化したT細胞

抗PD-1抗体薬ががん細胞のPD-L1より先に、活性化したT細胞のPD-1と結合することで、がん細胞や免疫細胞のPD-L1が結合するのを邪魔し、Ｔ細胞が抑制されなくなってがん細胞を攻撃できるようになる

らの抗体が免疫チェックポイン
ト分子同士の結合を阻害する
ことで免疫に対するブレーキを解除し、T細胞ががん細胞を攻撃できるようにします（図 2 ）。

PD-L1

インターフェロンなどのがん細胞がT細胞の…
がん細胞を攻撃するために活性化した働きを止める仕組み
サイトカイン
T細胞がインターフェロンなどのサイ…抗PD-1抗体薬の働きトカインを出す。
がん細胞など図2 がん細胞がT細胞の働きを止める仕組みと抗PD-1抗体薬の働き活性化したT細胞

PD-1/PD-L1阻害薬治療でPD-1

は、最初は悪性黒色腫のみだっ

PD-L1

サイトカインの刺激を受け、がん細胞や周りの 免 疫 細 胞 はPD-Ｌ1を 表 面 に 出し、活性化したT細 胞のPD-1と結合して活性化したT細胞の働きを止める

た適 応は、肺がん、腎 細胞がん、ホジキンリンパ腫、頭頸部が図2

がん細胞がT細胞の働きを止める仕組みと抗PD-1抗体薬の働きんへと広がり、さらに胃がんなど、さまざまながん種で臨床試
験が進んでおり、一定の治療効

河上裕 監修「もっと知ってほしいがんの免疫療法のこと NPO法人キャンサーネットジャパン」2016年を改変

表2

おもな免疫チェックポイント阻害薬

果が示されつつあります（表 2 ）。
最近は、免疫チェックポイン
ト阻害薬がどんな人に効くかも徐々にわかってきました。DNA

標的とする分子抗体の一般名

CTLA-4

イピリムマブ

悪性黒色腫

ニボルマブ

悪性黒色腫、非小細胞肺がん、腎細胞がん、ホジキンリンパ腫、頭頸部がんの異常は大きく分けて、①遺伝子に傷が付くパターン、②エピ
ジェネティクスといって、環境なPD-1
ペムブロリズマブ

対象となるがん（承認済み）

悪性黒色腫、非小細胞肺がん

どによって DNAの塩基配列の変化を伴わずに遺伝子の発現

2017年6月時点の情報に基づいて作成が変わっていくパターンの２つがあります 。このなかで、遺子を見つけて、そのタンパクに対する阻害薬を開発します。

伝子に傷が付いてアミノ酸が変わったためにがん細胞にだ

一方、パッセンジャー変異は、傷はたくさん付いていても、そけ発現するペプチド抗原が、がんを攻撃するT細胞の標的との傷自体は細胞の異常増殖にあまり関係がなく、昔はゴミして重要であることがわかり、免疫チェックポイント阻害薬のような、何もしていない変異と考えられていました 。ところの効果にも関係します。

が、免疫チェックポイント阻害薬によってパッセンジャー変遺伝子に傷が付く場合、がんの増殖、浸潤、転移に関わる異が改めて注目を集めることになりました 。免疫チェックポ「ドライバー変異 」と、がん細胞の増殖などとは直接関係のイント阻害薬を投与した後、がんに特異的なT細胞が増え、ない「パッセンジャー変異」に分けられます。たとえば、分子それががん細胞を排除してくれます。そのターゲットはいろ

標的薬はがんだけに起こっている遺伝子異常に対して、それいろありますが、なかでも重要なのが、パッセンジャー変異をピンポイントで叩くように作られます。分子標的薬の開発が起こったところのタンパクであることがわかってきました 。

者は、ドライバー変異のような、がんの増殖に関与する遺伝最近はこれを「ネオ抗原 」と呼んでいます。今まではなかっCredentials No.107 August 2017

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たが、DNAが傷ついたせいで新しくがん細胞特有のタンパ

では効かない人を効くようにしようという研究が世界中で行クが作られ、それが免疫チェックポイント阻害薬を投与したわれています。すでに米国を中心に数百の臨床試験が進行ときに標的になって、T細胞が活性化されます。逆に言うと、中で、一部では併用による治療効果の増強が認められていネオ抗原を持っていない人には免疫チェックポイント阻害薬ます。

が効きにくい可能性があります 。前述したように奏効率は悪性黒色腫で10～30％、他の多くのがんではたかだか10～

単剤免疫療法から複合的免疫療法へ20％です。効かない人のほうが多いのです。

T細胞利用免疫療法も期待

免疫チェックポイント阻害薬が抗がん剤治療では多剤併用療法が一般的ですが、免疫効かない人への対応が課題

療法も複合免疫療法によりさらに高い効果が得られることが期待されています 。現在、臨床試験で明らかになっていこのように免疫チェックポイント阻害薬が効く人の理由がるのが抗 PD-1抗体と抗 CTLA-4抗体の併用です。悪性黒一部わかってきました 。一つは遺伝子にたくさん傷が付い色腫の場合、抗 PD-1抗体単独で治療すると奏効率は３割て、T細胞のターゲットとなるネオ抗原が多いタイプが効き程度でしたが、抗 CTLA-4抗体を併用すると奏効率は６割やすいことです 。同じがん種でも、患者さんによって DNA程度になったと報告されています。これは、免疫に対してブ変異の数は個人差があります。変異が 10個しかない人もいレーキを解除する薬同士の組み合わせです。

れば、3000個ある人もいるなど千差万別なのです 。たとえ免疫療法同士だけでなく、従来の標準がん治療である、ば肺腺がんの場合、喫煙者は DNA変異が多く、こういう人化学療法、分子標的薬、放射線治療との併用も多数試みら

は T細胞のターゲットもたくさん持っているので、免疫チェッれています。これらは、投与の量や方法によって、単にがんクポイント阻害薬が効きやすい傾向にあります。

細胞を障害するだけでなく、免疫反応を活性化させる作用

逆に効きにくいのは DNA変異が少ないがんです。肺がんのあるものも報告されています。現在、さまざまな複合免疫では、非喫煙者の肺腺がんで、EGFR遺伝子やALK遺伝療法で、治療効果が上がる可能性が報告されており、今後、子変異などのドライバー変異で起こったがんは、喫煙や炎さらなる評価により、承認されていくと考えられます。

症などによって長い期間をかけて多くのDNA変異をもつ肺一方、免疫チェックポイント阻害薬が効かない症例や苦扁平上皮がんと異なり、DNA変異が少ない場合が多く、免手とするがんでは、がんを特異的に認識するT細胞を体外で疫チェックポイント阻害薬が効きにくい場合が多いです。逆培養して投与する養子免疫細胞療法も進められています 。に、このようながんでは、ドライバー変異をターゲットとした悪性黒色腫と子宮頸がんでは、腫瘍浸潤 T細胞を培養したゲフィチニブなどの分子標的薬が効きます。

TIL療法の効果が示されていますが、他のがんではうまく行

その一方で、遺伝子に傷がたくさんあっても必ずしも効かかず、がん抗原を認識する受容体を人工的に作成して、そのないこともわかっています。傷、すなわちT細胞のターゲッ遺伝子を導入したT細胞（TCRT, CART）を用いた養子免トが存在しても、他の因子のためにがんを攻撃するT細胞疫療法の開発も進められています。

ががんの中に入ってこれない状態などの問題があり、免疫チェックポイント阻害薬が効かない場合も多いことが分かっ

がん免疫療法は副作用が問題ています。その問題のしくみはさまざまで、これをうまく除く今後の課題は？

方法があれば、それを併用することによって、免疫チェックポイント阻害薬を効くように変えることができるかもしれま

がん免疫療法で問題になるのは副作用です。免疫チェッ

せん 。肺がんの約 80％、悪性黒色腫の約 60％は、がん細胞クポイント阻害薬は免疫のブレーキ機構を解除する治療法に対するT細胞が十分に誘導されていないので、この場合、なので、がんに対する免疫力は上がりますが、場合によって免疫チェックポイント阻害薬に他の治療法をプラスする（複は自己免疫疾患のような副作用が起こります。そのため、抗合がん免疫療法 ）ことで、免疫チェックポイント阻害薬単独がん剤治療とはまったく違った副作用が多く観察され、あら10

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ゆる臓器に様々な自己免疫反応による症状が生じる可能性います。免疫チェックポイント阻害薬が効きにくい人に投与があります（図 3 ）。間質性肺炎、心筋炎など重篤な副作用しても無駄になり、効く人にはしっかり使えばよいので、そもあり、大腸炎、重症筋無力症、甲状腺機能異常、1型糖尿のためにも効く人と効かない人を見分けるバイオマーカーの病などさまざまな自己免疫反応が起こり、臓器を障害しま開発が重要課題となっています 。またいつまで投与すべきす 。今までの抗がん剤とまったく違う副作用が予測不能でかを判定する指標を見つけることも課題になっています。

起こるので、早期発見、抗体の中断、免疫抑制剤の使用などがんの薬物治療ではすでに、その人に合った薬を使う「個早期の対応が必要です 。そこで免疫チェックポイント阻害別化医療 」が進んでいますが、がん免疫療法も同じで個別薬を使うときは、患者さんも含めて全ての医療従事者が免化医療の実現が重要と考えられます。同じがん種であって疫のしくみの概略を勉強し、なぜこのような副作用が起こるも患者さんごとに生じている遺伝子変異が異なります 。がのかを理解したうえで使用し、対応することが大切です。

ん細胞の遺伝子変異は免疫療法の効果にも関係します。患

現在、免疫チェックポイント阻害薬が効く可能性が高い

者さんごとにがん免疫状態を評価して、より適切な免疫療のかどうかなど、がん患者さんの免疫状態がどのような状態法を行えるようになる（precision medicine, personalizedにあるかを評価できるようなバイオマーカーの研究が世界therapy）ことが今後の目標です。

的に進められています 。がんは人によって免疫の状態が違

頭痛（下垂体炎、下垂体機能低下症）
めまい（投与時の急性反応）

倦怠感、悪寒、発熱（間質性肺炎、肝障害、下垂体炎、目の痛み、充血、視力低下、飛蚊症、
光を過度にまぶしく感じる、涙が出る（ぶどう膜炎などの眼障害）
視野が欠ける（下垂体炎）

下垂体機能低下症、甲状腺機能低下症、副腎機能不全、1型糖尿病、投与時の急性反応）

汗をかく、体重減少、不眠（甲状腺機能亢進症）

甲状腺の腫れ（甲状腺機能亢進症）
咳、息切れ、呼吸困難（間質性肺炎）
動悸（甲状腺機能亢進症）

かゆみ（皮膚障害、肝障害）
皮疹、白斑、紅斑（皮膚障害）

食欲減退、吐き気・嘔吐

むくみ（甲状腺機能低下症、腎障害）

腹痛、下痢、排便回数の増加、血便（大腸炎・消化管穿孔）

リンパ球や白血球の減少

手のふるえ（甲状腺機能亢進症）

片側あるいは両側の脱力感、感覚異常、知覚障害、筋力の低下（重症筋無力症、末梢神経障害）

図3

免疫チェックポイント阻害薬の副作用として予測される症状
河上裕 監修「もっと知ってほしいがんの免疫療法のこと NPO法人キャンサーネットジャパン」2016年を改変

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