Ver.1

動物細胞加工製品（自己由来）の品質及び安全性確保に関する指針

1
2
3

はじめに

4
5

１．本指針は、動物細胞加工製品のうち、自己由来細胞を加工したものの品質及び安全性6の確保のための基本的な技術要件について定めるものである。

7

しかしながら、再生医療等製品の種類や特性、臨床上の適用法は多種多様であり、また、

8

本分野における科学的進歩や経験の蓄積は日進月歩である。本指針を一律に適用したり、9

本指針の内容が必要事項すべてを包含しているとみなしたりすることが必ずしも適切でな

10い場合もある。したがって、個々の再生医療等製品についての試験の実施や評価に際して11は本指針の目的を踏まえ、その時点の学問の進歩を反映した合理的根拠に基づき、ケース・

12

バイ・ケースで柔軟に対応することが必要であること。

13
14

２．製造販売承認申請時における品質及び安全性の確保のための資料は、本指針に沿って15充実整備されることを前提としている。

16

しかしながら、当該製品の由来、対象疾患、対象患畜、適用部位、適用方法及び加工方法

17等により資料の範囲及び程度が異なり、本指針では具体的に明らかでないことも少なくな

18

いので、個別に動物医薬品検査所に相談することが望ましい。

19

Ver.1

目次
第１章 総則・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 1
第１ 目的・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 1
第２ 定義・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 1
第２章 製造方法・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 2
第１ 原材料及び製造関連物質・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 2
１ 目的とする細胞・組織・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 2(1) 起源及び由来、選択理由・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 2(2) 原材料となる細胞・組織の特性と適格性・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 2(3) 細胞・組織の採取・保存・運搬・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 2２ 目的とする細胞・組織以外の原材料及び製造関連物質・・・・・・・・・・・ 3(1) 細胞の培養を行う場合・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 3(2) 非細胞成分と組み合わせる場合・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 4(3) 細胞に遺伝子工学的改変を加える場合・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 5
第２ 製造工程・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 6
１ ロット構成の有無とロットの規定・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 6２ 製造方法・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 6(1) 受入検査・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 6(2) 細菌、真菌及びウイルス等の不活化・除去・・・・・・・・・・・・・・・・・ 6(3) 組織の細切、細胞の分離、特定細胞の単離等・・・・・・・・・・・・・・・ 6(4) 培養工程・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 7(５) 細胞のバンク化・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 7(６) 製造工程中の取り違え及びクロスコンタミネーション防止対策・・・・・・・ 7
３ 加工した細胞の特性解析・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 7
４ 最終製品の形態、包装・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 8５ 製造方法の恒常性・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 8
６ 製造方法の変更・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 8
第３ 最終製品の品質管理・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 8
１ 総論・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 8
２ 最終製品の品質管理法・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 9(1) 細胞数並びに生存率・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 9(2) 確認試験・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 9(3) 細胞の純度試験・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 9

Ver.1(4) 細胞由来の目的外生理活性物質に関する試験・・・・・・・・・・・・・・・・ 9(5) 製造工程由来不純物試験・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 9(6) 無菌試験及びマイコプラズマ否定試験・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 10(7) エンドトキシン試験・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 10(8) ウイルス等の試験・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 10(9) 効能試験・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 11(10) 力価試験・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 11(11) 力学的適合性試験・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 11
第３章 再生医療等製品の安定性・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 11
第４章 安全性試験・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 12
１ 総論・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 12
２ 安全性に関する試験・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 12(1) 動物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 12(2) 動物数・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 12(3) 投与経路・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 13(4) 投与量及び群分け・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 13(5) 投与回数及び投与期間・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 13(6) 観察及び検査項目・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 13
第５章 薬理試験・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 13
１ 総論・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 13
２ 薬効・薬理試験・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 14
第６章 体内動態・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 14
１ 総論・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 14
２ 体内分布・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 14
第７章 臨床試験を始めるにあたって・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 15
１ 総論・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 15
２ 臨床試験（治験実施計画書）・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 15
解説書・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 16
20
21
22
23

Ver.1

24

第１章

総則

25

第１目的

26

本指針は、動物細胞加工製品のうち、自己由来細胞を加工したものの品質及び安全性の確27

保のための基本的な技術要件について定めるものである。（解説書Q1参照）

28
29

第２定義

30

本指針における用語の定義は以下のとおりとする。

31
32

１「細胞の加工」とは、疾患の治療や組織の修復又は再建を目的として、細胞・組織の人

33

為的な増殖・分化、細胞の活性化等を目的とした薬剤処理、生物学的特性改変、非細胞成

34分との組み合わせ又は遺伝子工学的改変等を施すことをいう。組織の分離、組織の細切、35細胞の分離、特定細胞の単離（薬剤等による生物学的・化学的な処理により分離するもの

36を除く。）、抗生物質による処理、洗浄、ガンマ線等による滅菌、冷凍、解凍等は加工と37みなさない（ただし、本来の細胞と異なる構造・機能を発揮することを目的として細胞を38使用するものについてはこの限りではない。）。

39
40

２「製造」とは、加工に加え、組織の分離、組織の細切、細胞の分離、特定細胞の単離、41

抗生物質による処理、洗浄、ガンマ線等による滅菌、冷凍、解凍等、当該細胞の本来の性42

質を改変しない操作を含む行為で、最終製品である再生医療等製品を出荷するまでに行う

43行為をいう。

44
45

３「表現型」とは、ある一定の環境条件のもとで、ある遺伝子によって表現される形態学

46

的及び生理学的な性質をいう。

47
48

４「ドナー」とは、再生医療等製品の原料となる細胞・組織を提供する動物個体をいう。

4950

５「遺伝子導入構成体」とは、目的遺伝子を標的細胞に導入するための運搬体、目的遺伝

51

子及びその機能発現に必要な要素をコードする塩基配列等から構成されるものをいう。

52
53
54
55
56

Ver.1

57

第２章

製造方法

58
59

第１原材料及び製造関連物質

60

１目的とする細胞・組織61(1)原材料となる細胞・組織の特性と適格性

62①生物学的構造・機能の特徴と選択理由

63

原材料として用いられる細胞・組織について、その生物学的構造・機能の特徴を示し、当64

該細胞・組織を原料として選択した理由を説明すること。（解説書Q2参照）

65②ドナーの感染症に対する留意点

66

患畜、製造従事者及び獣医療従事者の安全性確保及び公衆衛生の観点から採取細胞を介し67て感染する可能性がある各種感染症を考慮して感染症に関する検査項目を定め、その妥当68

性を明らかにすること。（解説書Q3、Q4参照）

6970(２) ドナーに関する記録

71

原材料となる細胞について、安全性確保上必要な情報が確認できるよう、ドナーに関する

72

記録が整備、保管されていること。また、その具体的方策を示すこと。

7374(３) 細胞・組織の採取・保存・運搬

75①採取者及び採取診療施設等の適格性

76

採取者及び採取診療施設等に求めるべき技術的要件について、明らかにすること。

77②採取部位及び採取方法の妥当性

78

細胞・組織の採取部位の選定基準、採取方法を示し、これらが科学的及び倫理的に適切に79選択されたものであることを明らかにすること。

80③ドナーの飼い主に対する説明及び同意

81

細胞・組織採取時のドナーの飼い主に対する説明及び同意の内容を規定すること。

82④ドナーの飼い主の個人情報の保護

83

ドナーの飼い主の個人情報の保護方策について具体的に規定すること。

84⑤ドナーの安全性確保のための試験検査

85

細胞採取時にドナーの安全性確保のために採取部位の状態の確認など試験検査を行わなけ

86

ればならない場合には、その内容、検査結果等に問題があった場合の対処法について具体87的に規定すること。（解説書Q5、Q6参照）

88⑥保存方法及び取り違え防止策

89

採取した細胞・組織を一定期間保存する必要がある場合には、保存条件や保存期間及びそVer.190の設定の妥当性について明らかにすること。また、取り違えを避けるための手段や手順等

91

について具体的に説明すること。

92

⑦運搬方法

93

採取細胞・組織を運搬する必要がある場合には、運搬容器、運搬手順（温度管理等を含む。）

94

を定め、その妥当性について明らかにすること。

95⑧記録の作成及び保管方法

96①～⑦に関する事項について、実施の記録を文書で作成し、適切に保管する方法について

97

明らかにすること。

98
99

２目的とする細胞・組織以外の原材料及び製造関連物質

100

目的とする細胞・組織以外の原材料及び製造関連物質を明らかにし、その適格性を示すと

101

ともに、必要に応じて規格を設定し、適切な品質管理を行うことが必要である。

102

なお、他動物種由来製品を原材料として使用する場合は、その使用量を必要最小限とし、103「動物用生物由来原料基準（平成15年農林水産省告示第1911号）」をはじめとする関連法

104

令及び通知を遵守すること。特に、ウイルス不活化及び除去に関する情報を十分に評価す105る必要があるほか、遡及調査等を確保する方策についても明らかにすること。

106
107

(1) 細胞の培養を行う場合

108①培地、添加成分（血清、成長因子及び抗生物質等）及び細胞の処理に用いる試薬等のす109

べての成分等についてその適格性を明らかにし、必要に応じて規格を設定すること。各成110分等の適格性の判定及び規格の設定に当たっては、最終製品の適用経路等を考慮すること。

111②培地成分については、以下の点に留意すること。

112

ア

113

されている生物学的純度の高い品質のものを使用すること。（解説書Q7、Q8参照）

114

イ

115

らかにし、必要に応じて品質管理法等を明確にすること。ただし、培地の構成成分が周知116のもので、市販品等が一般的に使用されているDMEM、MCDB、HAM、RPMI のような培117

地は１つのものと考えてよい。

118

ウ

119

ていることを判定する必要がある。必要に応じてそのための性能試験を実施する。その他、

120

工程管理上必要と思われる試験項目を規格として設定し、適切な品質管理を行う必要があ121る。（解説書Q9参照）

122③血清及び血清に由来する成分については、以下の点を考慮し、血清等からの細菌、真菌、培地に使用する成分及び水は、可能な範囲で動物用医薬品に相当する基準で品質管理培地に使用する成分は主成分のみでなく可能な限り使用するすべての成分について明

すべての成分を含有した培地の最終品については、無菌性及び目的とした培養に適しVer.1

123

ウイルス及び異常プリオン等の混入・伝播を防止するとともに、最終製品から可能な限り

124除去するよう洗浄や処理方法等を検討すること。なお、異種血清を使用する場合でも無血125

清培養に用いる添加タンパク質との安全性比較をし、十分に除去されることが立証される

126

場合には、その使用を妨げるものではない。特に繰り返して使用する可能性のある製品で127は可能な限り安全性に留意すること。

128

ア

血清等の由来を明確にすること。

129

イ

由来動物種に特異的なウイルスやマイコプラズマに関する適切な否定試験を行い、ウ130

イルス等に汚染されていないことを確認した上で使用すること。（解説書Q10参照）

131

ウ

132

な不活化処理及び除去処理を行う。例えば、潜在的なウイルス混入の危険性を避けるため

133に、必要に応じて加熱処理、フィルター処理、放射線処理又は紫外線処理等を組み合わせ

134て行うこと。

135

エ

136

るモニター及び異種血清成分に対する抗体産生等の調査のために、使用した血清の一部を137

保管すること。

138④抗生物質の使用は必要最小限とする。ただし製造初期の工程において抗生物質の使用が139不可欠と考えられる場合には、その後の工程で可能な限り漸減を図るほか、用いる抗生物

140

質に過敏症の既往歴のある患畜の場合には、十分に注意すること。なお、抗生物質を使用141する場合でも十分に除去されることが立証される場合には、その使用を妨げるものではな

142

い。

143

⑤成長因子を用いる場合には、細胞培養特性の再現性を保証するために、例えば純度及び144

力価に関する規格を設定する等適切な品質管理法を示すこと。

145⑥最終製品に含有している可能性のある培地成分や操作のために用いられたその他の成分、146

増殖機器等については、生体に悪影響を及ぼさないものを選択すること。

147⑦フィーダー細胞として異種動物由来の細胞を用いる場合には、異種動物由来の感染症の148

リスクの観点から安全性を確保すること。

細胞の活性化、増殖に影響を与えない範囲で細菌、真菌及びウイルス等に対する適切培養細胞でのウイルス感染のモニター、患畜レベルでのウイルス性疾患の発症に対す

149
150

(2) 非細胞成分と組み合わせる場合

151①細胞以外の原材料の品質及び安全性について

152細胞とともに最終製品の一部を構成する細胞以外の原材料（マトリックス、医療材料、ス

153

キャフォールド、支持膜、ファイバー及びビーズ等）がある場合には、その品質及び安全154

性に関する知見について明らかにすること。（解説書Q11参照）

155

当該原材料の種類と特性、最終製品における形態・機能及び想定される臨床適応の観点かVer.1156

ら見た品質、安全性及び有効性評価との関連を勘案して、適切な情報を提供すること。生157

体吸収性材料を用いる場合には、分解生成物に関して必要な試験を実施すること。

158②目的とする細胞との相互作用について

159

細胞との相互作用に関し、以下の事項について、確認方法及び確認結果を示すこと。

160

ア

161

に悪影響を与えないこと。

162

イ

163

考慮し、その影響を可能な範囲で評価すること。

164

ウ

165

質が損なわれないこと。

166③細胞と適用部位を隔離する目的で非細胞成分を使用する場合

167

非細胞成分を細胞と適用部位を隔離する目的で使用する場合、下記の項目を参考に効果、168

安全性を確認すること。

169

ア

免疫隔離の程度

170

イ

細胞由来の目的生理活性物質の膜透過キネティクスと薬理効果

171

ウ

栄養成分及び排泄物の拡散

172

エ

非細胞成分が適用部位周辺に及ぼす影響

非細胞成分が、想定される臨床適応に必要な細胞の機能、生育能力、活性及び安定性
非細胞成分との相互作用によって起こり得る、細胞の変異、形質転換及び脱分化等を細胞との相互作用によって、想定される臨床適応において非細胞成分に期待される性

173
174

(3) 細胞に遺伝子工学的改変を加える場合

175

細胞に遺伝子を導入する場合は、次に掲げる事項に関する詳細を示すこと。

176①目的遺伝子の構造、由来、入手方法、クローニング方法並びにセル・バンクの調製方法、177

管理方法及び更新方法等に関する情報

178②導入遺伝子の性質

179③目的遺伝子産物の構造、生物活性及び性質

180④遺伝子導入構成体を作製するために必要なすべての原材料、性質及び手順（遺伝子導入

181

法並びに遺伝子導入用ベクターの由来、性質及び入手方法等）

182⑤遺伝子導入構成体の構造や特性183⑥ベクターや遺伝子導入構成体を作製するための細胞やウイルスのバンク化及びバンクの

184

管理方法

185

遺伝子導入細胞の製造方法については、その設定の妥当性を明らかにすること。（解説書186

Q12参照）

187

なお、遺伝子組換え生物等の使用等の規制による生物の多様性の確保に関する法律(平成15188年法律第97号）に基づき、「ヒトの細胞等」若しくは「分化する能力を有する、又は分化

Ver.1

189した細胞等であって、自然条件において個体に成育しないもの」以外の細胞、「ウイルス」

190

及び「ウイロイド」に対して遺伝子工学的改変を加える場合には、別途手続きが必要と191なるので留意すること。（解説書Q13参照）

192
193

第２製造工程194

再生医療等製品の製造に当たっては、製造方法を明確にし、可能な範囲でその妥当性を以195

下の項目で検証し、品質の一定性を保持すること。

196
197

１ロット構成の有無とロットの規定

198

製品がロットを構成するか否かを明らかにすること。ロットを構成する場合には、ロット

199の内容について規定しておくこと。

200
201

２製造方法

202

原材料となる細胞・組織の受け入れから最終製品に至る製造の方法の概要を示す

203

とともに、具体的な処理内容及び必要な工程管理、品質管理の内容を明らかにする

204

こと。

205
206

(1) 受入検査

207

採取した細胞・組織について、その種類や使用目的に応じて実施する受入のための試験検208

査の項目と各項目の判定基準を設定すること。（解説書Q14参照）

209
210

(2) 細菌、真菌及びウイルス等の不活化・除去

211

採取した細胞・組織について、その細胞生存率や表現型、遺伝形質及び特有の機能その他

212の特性及び品質に影響を及ぼさない範囲で、必要かつ可能な場合は細菌、真菌及びウイル

213

ス等を不活化又は除去する処理を行うこと。当該処理に関する方策と評価方法について明214らかにすること。（解説書Q15、Q16参照）

215
216

(3) 組織の細切、細胞の分離、特定細胞の単離等

217採取した細胞・組織から製品を製造する初期の過程で行われる組織の細切、細胞の分離、

218

特定細胞の単離及びそれらの洗浄等の方法を明らかにすること。特定細胞の単離を行う場

219

合には、その確認方法を設定すること。

220
221

Ver.1

222(4) 培養工程

223

製造工程中に培養工程が含まれる場合は、培地、培養条件、培養期間及び収率等を明らか224にすること。

225
226(5) 株化細胞の樹立と使用

227

株化細胞の樹立に当たっては、ドナーの遺伝的背景を理解したうえで樹立すること。樹立228の方法を明確にし、可能な範囲でその妥当性を明らかにすること。

229

株化細胞の品質の均質性および安定性を保持するため、必要な特性解析要件（細胞純度、

230

形態学的評価、表現型特異的マーカー、核型など）を同定してその基準を設定するととも

231に、安定性を維持したまま増殖が可能な継代数を示すこと。

232

株化細胞に関しては、適切な動物モデル等を利用し、腫瘍形成及びがん化の可能性につい233て考察し、明らかにすること。（解説書Q17、Q18参照）

234
235

(6) 細胞のバンク化

236

再生医療等製品の製造のいずれかの過程で、細胞をバンク化する場合には、その理由、セ237

ル・バンクの作製方法及びセル・バンクの特性解析、保存・維持・管理方法・更新方法そ238の他の各作業工程や試験に関する手順等について詳細を明らかにし、妥当性を示すこと。

239

平成12年7月14日付け医薬審第873号厚生省医薬安全局審査管理課長通知「生物薬品（バイ240

オテクノロジー応用医薬品／生物起源由来医薬品）製造用細胞基剤の由来、調製及び特性

241

解析について」等を参考とすること。（解説書Q19参照）

242
243

(7) 製造工程中の取り違え及びクロスコンタミネーション防止対策244

再生医療等製品の製造にあたっては、製造工程中の取り違え及びクロスコンタミネーショ

245

ンの防止が重要であり、工程管理における防止対策を明らかにすること。

246
247

３加工した細胞の特性解析

248

加工した細胞について、加工に伴う変化を調べるために、例えば、形態学的特徴、増殖特249

性、生化学的指標、免疫学的指標、特徴的産生物質、その他適切な遺伝型又は表現型の指250標を解析するとともに、必要に応じて機能解析を行うこと。また、培養期間の妥当性及び

251

細胞の安定性を評価するために、予定の培養期間を超えて培養した細胞において目的外の252変化がないことを示すこと。

253
254

Ver.1

255

４最終製品の形態、包装

256

最終製品の形態、包装は、製品の品質を確保できるものでなければならない。

257
258

５製造方法の恒常性

259

再生医療等製品の製造に当たっては、製造工程を通じて、個別に加工した製品の細胞数、260

細胞生存率並びに製品の使用目的及び適用方法等からみた特徴（表現型の適切な指標、遺261

伝型の適切な指標、機能特性及び目的とする細胞の含有率等）が製品（ロット）間で本質262

的に損なわれないことを、試験的検体を用いてあらかじめ評価しておくこと。製造工程中

263の凍結保存期間や加工に伴う細胞培養の期間が長期に及ぶ場合には一定期間ごとに無菌試

264

験を行うなど、無菌性が確保されることを確認すること。

265
266

６製造方法の変更

267

開発途中に製造方法を変更した場合、変更前の製造方法による製品を用いて得た試験成績

268

を承認申請に使用するときは、製造方法変更前後の製品の同等性及び同質性を示すこと。

269（解説書Q20参照）

270
271

第３最終製品の品質管理

272
273

１総論

274

再生医療等製品の品質管理全体の方策としては、最終製品の規格及び試験方法の設定、個275

別患畜への適用ごとの原材料の品質管理、製造工程の妥当性の検証と一定性の維持管理の

276

ほか、中間製品の品質管理を適正に行うこと等が挙げられる。

277

最終製品の規格及び試験方法については、対象とする細胞・組織の種類及び性質、製造方

278

法、各製品の使用目的や使用方法、安定性、利用可能な試験法等によって異なると考えら

279

れるため、取り扱う細胞・組織によってこれらの違いを十分に考慮して設定すること。ま280

た、製造工程の妥当性の検証と一定性の維持管理法、中間製品の品質管理等との相互補完

281

関係を考慮に入れて、全体として品質管理の目的が達成されるとの観点から、合理的に規282

格及び試験方法を設定し、その根拠を示すこと。なお、無菌性やマイコプラズマの否定な

283

ど必須なものを除き、治験後に臨床試験成績と品質の関係を論ずるために必要な品質特性

284については、やむを得ない場合は少数の試験的検体の実測値をもとにその変動をしかるべ

285

き範囲内に設定する暫定的な規格及び試験方法を設定することで差し支えない。ただし、286

規格及び試験方法を含む品質管理法は治験の進行とともに充実・整備を図ること。

287

Ver.1

288

２最終製品の品質管理法

289

最終製品について、以下に示す一般的な品質管理項目及び試験を参考として、必要で適切290

な規格及び試験方法を設定すること。

291

ロットを構成しない製品を製造する場合は個別製品ごとに、ロットを構成する製品を製造292する場合には、通常、各個別製品ではなく各ロットが品質管理の対象となるので、これを293踏まえてそれぞれ適切な規格、試験方法を設定すること。

294
295

(1) 細胞数並びに生存率296得られた細胞の数と生存率は、最終製品又は必要に応じて適切な製造工程の製品で測定す297ること。なお、治験開始時においては、少数の試験的検体での実測値を踏まえた暫定的な

298

規格を設定することでも良い。

299
300

(2) 確認試験

301

目的とする細胞の形態学的特徴、生化学的指標、免疫学的指標、特徴的産生物質その他適302

切な遺伝型あるいは表現型の指標を選択して、目的とする細胞であることを確認すること。

303
304

(3) 細胞の純度試験

305

目的細胞以外の異常増殖細胞、形質転換細胞の有無や混入細胞の有無等の細胞の純度につ306

いて、目的とする細胞の由来、培養条件等の製造工程等を勘案し、必要に応じて試験項目、

307

試験方法及び判定基準を示すこと。なお、治験開始時においては、少数の試験的検体での308

実測値を踏まえた暫定的な規格を設定することでも良い。（解説書Q21参照）

309
310

(4) 細胞由来の目的外生理活性物質に関する試験311

細胞由来の各種目的外生理活性物質のうち、製品中での存在量如何で患畜に安全性上の重312

大な影響を及ぼす可能性が明らかに想定される場合には、適切な許容量限度試験を設定す

313

ること。なお、治験開始時においては、少数の試験的検体での実測値を踏まえた暫定的な

314

規格を設定することでも良い。

315
316

(5) 製造工程由来不純物試験

317

原材料に存在するか又は製造過程で非細胞成分、培地成分、資材、試薬等に由来し、製品

318

中に混入物、残留物、又は新たな生成物、分解物等として存在する可能性があるもので、

319

かつ、品質及び安全性の面からみて望ましくない物質等（例えば、ウシ胎児血清由来のア320

ルブミン、抗生物質等）については、当該物質の除去に関するプロセス評価や当該物質にVer.1321

対する工程内管理試験の結果を考慮してその存在を否定するか、又は適切な試験を設定し322て存在許容量を規定すること。試験対象物質の選定及び規格値の設定に当たっては、設定323の妥当性について明らかにすること。なお、治験開始時においては、少数の試験的検体で324の実測値を踏まえた暫定的な規格を設定することでも良い。（解説書Q22参照）

325
326

(6) 無菌試験及びマイコプラズマ否定試験

327

最終製品の無菌性については、あらかじめモデル検体を用いて全製造工程を通じて無菌性328を確保できることを十分に評価しておく必要がある。最終製品について、患畜に適用する

329

前に無菌性（一般細菌及び真菌否定）を試験により示すこと。また、適切なマイコプラズ

330

マ否定試験を実施すること｡最終製品の無菌試験等の結果が、患畜への投与後にしか得られ331ない場合には、投与後に無菌性等が否定された場合の対処方法をあらかじめ設定しておく332こと。また、この場合、中間製品で無菌性を試験により示し、最終製品に至る工程の無菌333性を厳密に管理する必要がある。また、同一施設・同一工程で以前に他の患畜への適用例

334がある場合には、全例において試験により無菌性が確認されていること。

335

ロットを構成する製品で密封性が保証されている場合には、代表例による試験でよい。適336

用ごとに試験を実施する必要がある場合で、無菌試験等の結果が、患畜への投与後にしか337得られない場合には、適用の可否は直近のデータを参考にすることになるが、この場合で338も最終製品の無菌試験等は必ず行うこと。

339

抗生物質は細胞培養系で極力使用しないことが望まれるが、使用した場合には、無菌試験

340に影響を及ぼさないよう処置すること。（解説書Q23参照）

341
342

(7) エンドトキシン試験

343

試料中の夾雑物の影響を考慮して試験を実施すること。規格値は必ずしも実測値によらず、

344

日本薬局方等で示されている最終製品の１回投与量を基にした安全域を考慮して設定すれ345ばよい。また、工程内管理試験として設定することも考えられるが、その場合には、バリ

346

デーションの結果を含めて基準等を設定し、その妥当性を説明すること。（解説書Q24参

347

照）

348
349

(8) ウイルス等の試験

350

公衆衛生上のリスクが高いと考えられるウイルス等を製造工程中に増殖させる可能性のあ

351

る細胞の場合には、中間製品、最終製品等についてもウイルス等の存在を否定する適切な352試験を実施すること。また、製造工程中で生物由来成分を使用する場合には、最終製品で353

当該成分由来のウイルスについての否定試験の実施を考慮すべき場合もあるかも知れない。

Ver.1354

しかし可能な限り、もとの成分段階での試験やプロセス評価で迷入が否定されていること

355が望ましい。（解説書Q25参照）

356
357

(9) 効能試験

358

幹細胞、リンパ球、遺伝子改変細胞その他の細胞等、臨床使用目的又は特性に応じた適切359

な効能試験の実施を考慮すべき場合もある。なお、治験開始時においては、少数の試験的360検体による実測値を踏まえた暫定的な規格を設定することでも良い。（解説書Q26、Q33

361

参照）

362
363

(10) 力価試験

364

細胞から分泌される特定の生理活性物質の分泌が当該再生医療等製品の効能又は効果の本

365

質である場合には、その目的としている必要な効果を発揮することを示すために、当該生366

理活性物質に関する検査項目及び規格を設定すること。遺伝子を導入した場合の発現産物

367

又は細胞から分泌される目的の生成物等について、力価、産生量等の規格を設定すること。

368

なお、治験開始時においては、少数の試験的検体による実測値を踏まえた暫定的な規格を369設定することでも良い。（解説書Q27参照）

370
371

(11) 力学的適合性試験

372

一定の力学的強度を必要とする製品については、適用部位を考慮した力学的適合性及び耐373

久性を確認するための規格を設定すること。なお、治験開始時においては、少数の試験的

374

検体による実測値を踏まえた暫定的な規格を設定することでも良い。

375
376
377

第３章

再生医療等製品の安定性

378
379

製品化した再生医療等製品又は重要なそれらの中間製品について、保存・流通期間及び保380

存形態を十分考慮して、細胞の生存率及び力価等に基づく適切な安定性試験を実施し、貯381

法及び有効期限を設定し、その妥当性を明らかにすること。特に凍結保管及び解凍を行う

382

場合には、凍結及び解凍操作による製品の安定性や規格への影響がないかを確認すること。

383

また、必要に応じて標準的な製造期間を超える場合や標準的な保存期間を超える長期保存384についても検討し、安定性の限界を可能な範囲で確認すること。ただし、製品化後直ちに

385

使用するような場合はこの限りではない。

386

また、製品化した再生医療等製品を運搬する場合には、運搬容器及び運搬手順（温度管理Ver.1

387

等を含む）等を定め、その妥当性について明らかにすること。（解説書Q28参照）

388
389
390

第4章

安全性試験

391
392

1.

総論

393

製品の特性及び適用法から評価が必要と考えられる安全性関連事項について、技術的に394

可能であれば、科学的合理性のある範囲で、適切な対象動物あるいは実験動物を用いた試

395

験又はin vitro での試験を実施すること。なお、非細胞・組織成分及び製造工程由来の不純396

物等については、可能な限り、動物を用いた試験ではなく理化学的分析法により評価する

397

こと。

398

製品の対象となる製品を用いて、臨床上の適用に関連する有用な安全情報を収集すること。

399

動物用医薬品の安全性試験については、①動物用医薬品のための安全性試験法ガイドライ

400

ン、②動物用生物学的製剤を除く動物用医薬品の対象動物安全性試験（VICHGL43）及び

401③動物用生及び不活化ワクチンの対象動物安全性試験（VICHGL44）（農林水産省動物医402

薬品検査所長通知403

認申請資料のためのガイドライン等の10）に詳細が示されているので、動物細胞加工製品

404についての安全性試験は、当該製品の特性に応じてこれらの試験法を参考にすることが望

405

ましい。ここでは対象動物を用いた標準的な試験法を示す。なお、動物を用いる本試験は、406

動物用再生医療等製品の安全性に関する非臨床試験の実施の基準に関する省令（平成26年

407

農林水産省令第60号）に従って実施しなければならない。また、異種遺伝子が導入された408細胞を使用する場合は、遺伝子組換え生物等の使用等の規制による生物の多様性の確保に409関する法律(平成15年法律第97号）に従うこと。（解説書Q13参照）

平成12年3月31日付け12動薬A第418号の別添2：動物用医薬品等の承

410
411

２

安全性に関する試験

412

（１）動物

413

製品の適用を予定している健康な対象動物であって、飼料及び動物用医薬品の使用歴並び414に試験開始前における飼養方法等が明らかなものを用いる。製品の適用に性別の限定がな

415

い場合には、雌雄を用いること。妊娠動物への適用が予定されている場合には、妊娠動物

416を用いること。（解説書Q29参照）

417
418

（２）動物数419

各群について3頭以上を用いる。

Ver.1420（３）投与経路421

原則として臨床適用経路とするが、複数ある場合には障害が最も強く発現する経路で実施

422

して差し支えない。

423424（４）投与量及び群分け

425

試験群及び対照群を置く。試験群の投与量は、臨床適用量とする。ただし臨床的用量に幅426がある場合は、その最も多い量を投与する。

427
428

（５）投与回数及び投与期間429

予定している投与期間及び投与回数で投与する。その後、同一製品で再度治療する場合に430は、適当な間隔をおいてさらにもう1回投与する。ただし予定している投与期間が長期の場

431

合は、投与期間を短縮して差し支えない。（解説書Q30参照）

432
433

（６）観察及び検査項目434①動物の観察と血液検査

435

投与後における一般状態を多元的に毎日観察し記録するとともに、必要により全部又は一436

部について、血液学的検査及び血液生化学的検査を実施する。その際、製品及び導入遺伝

437

子の発現産物等による望ましくない免疫反応が生じる可能性についても検討又は考察する438こと。（解説書Q31参照）

439

②妊娠動物

440

妊娠動物に対する適用を予定している製品については、試験に用いた妊娠動物の産子につ441

いても投与群に準じて観察を行うこと。

442

③その他

443

必要に応じて、製品の適用が患畜の正常な細胞・組織に影響を与える可能性及びウイルス444

ベクターを使用した場合には増殖性ウイルスの存在程度について検討又は考察すること。

445（解説書Q32参照）

446
447
448

第５章

薬理試験

449
450

１

総論

451

動物細胞加工製品の効力又は性能を推定するための薬理情報を収集すること。通常の医薬452

品で求められる最小有効量に関する試験等は、実施する必要はない場合がある。なお、動Ver.1453

物細胞加工製品の効力又性能による治療が他の治療法と比較したとき、はるかに優れて期454

待できることが国内外の文献又は知見等により合理的に明らかにされている場合には、必455

ずしも詳細な実験的検討は必要とされない。

456
457

２

薬効・薬理試験458①技術的に可能かつ科学的に合理性のある範囲で、対象動物、実験動物又は細胞等を用い、459

適切に設計された試験により、動物細胞加工製品の機能発現、作用持続性及び効果を検討

460

すること。

461

②遺伝子導入細胞にあっては、導入遺伝子からの目的産物の発現効率及び発現の持続性、

462

導入遺伝子の発現産物の生物活性並びに動物細胞加工製品として期待される効果等を検討463すること。（解説書Q33参照）

464③適当な動物由来細胞製品モデル又は疾患モデル動物がある場合には、それを用いて治療465

効果を検討し、臨床適用における用法・用量の設定を検討すること。飼い主の所有する患466

畜を用いる場合は、臨床試験としての実施が必要な場合がある。（解説書Q34参照）

467
468
469

第６章

体内動態

470
471

１

総論

472

動物細胞加工製品が有効で安全であることの傍証となる情報を収集すること。これらの情473

報を得るために既に実施した試験あるいは文献情報等を利用しても差し支えない。

474
475

２

476

①製品を構成する細胞及び導入遺伝子の発現産物について、技術的に可能で、かつ、科学

477

的合理性がある範囲で、対象動物又は実験動物での体内分布を明らかにすること。（解説478

書Q33参照）

479②当該細胞が特定の部位（組織等）に到達して作用する場合には、その局在性を明らかに480すること。（解説書Q35参照）

481
482
483
484
485

体内分布

Ver.1486

第７章

臨床試験を始めるにあたって

487
488

１

総論

489

動物細胞加工製品の有効性の確認又は推定及び安全性を評価することが可能な試験成績490を得るために、当該製品に応じた適切な試験デザイン及びエンドポイントを設定して実施491すること。なお、臨床試験は、動物細胞加工製品の臨床試験の実施の基準に関する省令（平492

成26年農林水産省令第61号）に従って実施しなければならない。
（解説書Q33、Q36、Q37、493

Q38参照）

494
495

２

496

臨床試験を実施する際には、以下のことを考慮して治験実施計画書を作成すること。

497

①対象疾患

498

②対象とする被験動物及び被験動物から除外すべき患畜の考え方

499③再生医療等製品の適用を含め、被験動物に対して行われる治療内容

500④既存の治療法との比較を踏まえた臨床試験実施の妥当性

501⑤現在得られている情報から想定されるリスク及びベネフィットを含め、被験動物の飼い502

主への説明事項の案

503
504
505

臨床試験（治験実施計画書）

Ver.1

動物細胞加工製品（自己由来）の品質及び安全性確保に関する指針

506

解説書案

507
508

Q1.

本指針と「動物細胞加工製品（同種由来）の品質及び安全性確保に関する指針」の二509

つの指針があるが、その違いから特に留意する点は何か。

510

A

511

上なく、感染症伝播のリスクも低いことである。しかし、自己由来であっても製造工程に512おけるコンタミネーションやウイルス増殖のリスクを考慮し、製造従事者等の安全性に配513

慮することは同種由来と同様である。

514

また、多くの自己由来製品は、個別製品の製造となるので、それらの品質の変動を最小限

515

度にする工夫が必要であるが、製品レベルでの品質検査の実施に試験検体の量的制約があ516る。従って、それらに留意した合理的な品質確保方策を採用する必要がある。

自己由来の細胞・組織を用いる場合、その細胞・組織を介する免疫学的な問題が理論

517
518

Q2.

原材料として用いられる細胞・組織について、その生物学的構造・機能の特徴とは具519

体的にどのようなことか。

520

A

521

の特徴を示し、原材料として選択した理由を説明する。例えば、形態学的特徴、増殖特性、

522

生化学的指標、免疫学的指標、特徴的産生物質、主要組織適合性抗原型タイピング、その523

他適切な遺伝型又は表現型の指標のことである。

最終製品の機能、有効性、安全性等の視点から重要と考えられる生物学的構造・機能

524
525

Q3.

自己由来細胞加工製品の適用対象となる患畜について留意すべき感染症の影響とは

526

何か？

527

A

528

ント）自らがドナー動物となるため、同種他家製品等で留意すべきレシピエントへの感染

529

伝播リスクは基本的に考慮する必要がない。ただし、細胞加工製品の製造工程（培養等）

530

で病原体増殖等により（洗浄等では除去できない）リスクが増大するケース、更には人獣

531

共通感染症の場合に、細胞・組織採取時の術者へのリスク、製造工程での担当者へのリス

532

ク等に留意する必要がある。（表１、Q4 参照）

動物細胞加工製品（自己由来）の製造に当たっては、治療対象である患畜（レシピエ

533
534

Q4. ドナー動物について公衆衛生上感染の有無を検査すべき感染症とは？

535

Ａ

536

所有者などに健康被害特に生命に重大な危害が予想される人獣共通感染症は排除されるべ537きである。表１のとおり、犬・猫では狂犬病、馬では日本脳炎が留意すべき重篤な人獣共538

通感染症として知られるが、我国での有病率は無視できるほど低いこと、及び効果的なワ

ドナー動物が罹患している感染症により細胞・組織の採取等の作業者や飼育管理者、

Ver.1539

クチンが普及していることなどからすべてで検査すべきリスク要因とする必要はない。一540

方、海外のドナー動物から採取された細胞、組織等を原料とする場合、或いは海外の動物

541

を国内で治療するため輸入しドナーとする場合などには、当該国での疫学情報、輸入時の542

検疫条件等に留意した上で PCR 法による病原体否定試験等により適切なリスク管理を検543

討すること。

544
545

Q5.

ドナーの安全性確保のための試験検査は、どのような場合にどのような試験検査を行

546

い、その結果に問題があった場合はどのように対処するのか。

547

A

548

安全性を確保することが重要である。ドナーの健康状態、採取部位の特定、その状態の確549

認等を臨床検査、血液検査等を実施し総合的に判断する。また、試験検査結果の程度によ

550

り、採取量、採取時期の延期、採取の見合わせ等の対処方法を規定しておくことが必要で551ある。なお、細胞・組織の採取処置のストレス等による感染症の重篤化のリスクにも注意

552を払う必要がある。

ドナーが家庭で飼育されている動物の場合、細胞・組織の採取にあたってはドナーの

553
554

Q6. ドナーが家庭で飼育されている動物の場合、細胞等を採取するときに何らかのトラブ

555

ルが生じた場合はどのように対処するか。

556

A

557

同意を取っておくことが必要である。トラブルを避けるためには、Q5 で述べた試験検査を

558

しっかり実施することが肝要である。

ドナーの飼い主に対して事前にリスクを含め十分説明し、トラブル等の対処方法等の

559
560

Q7.

培地に使用する成分及び水について、動物用医薬品に相当する基準で品質管理された

561

ものとはどのようなものか。

562

A

563

動物用生物学的製剤基準の通則で、水とは日本薬局方の精製水とされている。また、試薬・564

試液等については動物用生物学的製剤基準において規定するもののほか、日本薬局方一般565

試験法に規定する試薬・試液等を用いても良いとされている。

例えば、動物用生物学的製剤基準に規定されている水、試薬等が相当する。

566
567

Q8.

568

A

培地に使用する成分及び水について、生物学的純度の高い品質とは何か。
エンドトキシンの濃度や無菌性が担保されたものである。

569
570

Q9.

571

A

すべての成分を含有した培地の最終品について、どのような性能試験を実施するのか。
細胞培養に使用する培地の最終品については、当該細胞あるいは類似細胞の増殖性・

Ver.1572

分化能その他の生物学的特性等から選択する。

573
574

Q10.

使用する血清について、由来動物種に特異的なウイルスやマイコプラズマを否定す

575

るための適切な試験とはどのようなものか。

576

A

577

じて実施されたい。なお、PCR 法等新たに開発される手法についてはその妥当性を考慮し578

た上で利用されたい。

動物用生物学的製剤基準のマイコプラズマ否定試験法や迷入ウイルス否定試験法に準

579
580

Q11.

細胞とともに最終製品の一部を構成する細胞以外の原材料について、その品質及び581

安全性に関する知見はどの程度必要か、また、必要な試験とは。

582

A

583

点から見た品質、安全性及び有効性評価との関連を考慮して適切な情報を提供すること。

584

必要な試験等については、平成 24 年 3 月 1 日付け薬食機発 0301 第 20 号厚生労働省医薬585

食品局審査管理課医療機器審査管理室長通知「医療機器の製造販売承認申請等に必要な生586

物学的安全性評価の基本的考え方について」及び「医療用具の製造（輸入）承認申請に必587

要な生物学的試験の基本的考え方について」を参照し、試験結果及び当該原材料を使用す

588

ることの妥当性を示すこと。また、必ずしも試験を実施しなく、文献からの知見、情報を589

合理的に活用すること。

当該原材料の種類と特性、最終製品における形態・機能及び想定される臨床適用の観

590
591

Q12.

遺伝子導入細胞の製造方法の妥当性とは。

592

A

593

れらを使用して製造される物を成分として含む動物用医薬品等の製造販売承認申請書及び594

添付資料について」（農林水産省動物医薬品検査所長通知595

動薬 A 第 418 号の別添 2：動物用医薬品等の承認申請資料のためのガイドライン等の 20）596に準じて妥当性を示すこと。

597

特に、ウイルスベクターを使用した場合には増殖性ウイルスがどの程度存在するかを検査

598

するとともに、検査方法が適切であることについても明らかにすること。

599

また、導入遺伝子及びその産物の性状について調査し、安全性について明らかにすること。

600

細胞については、増殖性の変化、腫瘍形成及びがん化の可能性について考察し、明らかに

601

すること。

製造工程で外来遺伝子の導入が行われている場合には、「遺伝子組換え生物等又はそ平成 12 年 3 月 31 日付け 12

602
603

Q13.

どのような事例が遺伝子組換え生物等の使用等の規制による生物の多様性の確保

604に関する法律(平成 15 年法律第 97 号）（カルタヘナ法)の対象となるか 。

Ver.1605

A

カルタヘナ法の施行規則第１条において、「ヒトの細胞等」と「分化する能力を有す

606

る、又は分化した細胞等（個体及び配偶子を除く。）であって、自然条件において個体に607

生育しないもの」は「細胞等」から除外されている。従って遺伝子工学的改変がカルタヘ

608

ナ法の対象となるのはウイルス等に加えて動物培養細胞では、ウイルスベクター等の遺伝609

子組換え生物等を含む細胞等と動物の胚や配偶子となる。ウイルスベクターを使用した場

610

合、ウイルスの存在が否定できなければカルタヘナ法の対象となる。

611

また、カルタヘナ法の対象にならない細胞等であっても、異種遺伝子を移入した細胞等を612

動物に接種するとその動物は接種された細胞が存在する間、あるいは移入した遺伝子が動613

物の細胞に取り込まれる場合は組換え動物として扱われ、カルタヘナ法の対象になる。ま614

たその遺伝子が配偶子に入り生まれた子は組換え動物である。これらに該当する動物はカ

615

ルタヘナ法に規定されている拡散防止措置を執って第二種使用として飼育するか、拡散防616

止措置を執らずに飼育する場合は第一種使用規程の承認を受ける必要がある。

617
618

Q14.

原材料の受入検査として、どのような検査項目を設定するのか。

619

A

620

等がある。

例えば、目視検査、顕微鏡検査、採取収率、生存率、細胞の特性解析及び微生物試験

621
622

Q15. 原材料となる細胞・組織について、細菌、真菌及びウイルス等の不活化・除去法と623

してどのような方法があるか。

624

A

625

殺菌・殺ウイルス方法で処理することも考慮する。また、細菌・真菌に対しては必要最小

626

限の抗生物質を使用する方法もある。

本来、細胞・組織は、無菌的に採材することが原則であり、原材料の表面等を適切な

627
628

Q16.

Q15 で実施する試験について、どのように評価するのか。

629

A

630

なお、ウイルスクリアランス試験については、「ヒト又は動物細胞株を用いて製造される

631

バイオテクノロジー応用医薬品のウイルス安全性評価」（厚生省医薬安全局審査管理課長

632

通知

直接、無菌試験等で評価するか、適切なウイルスクリアランス試験で評価する。

平成 12 年 2 月 22 日付け医薬審第 329 号）を参考にされたい。

633
634

Q17. 株化細胞とは何か。

635

A

636

あって、特性解析が十分になされ、無限増殖能ないしはそれに準じた増殖能を有するもの637である。（例えば、胚性幹細胞、人工多能性幹細胞等がそれにあたる。）

株化細胞とは、製品の製造に使用されることを目的として樹立された均質な細胞群でVer.1638

Q18.

継代数はどの様に規定すべきか。

639

A 継代数（Passage Number：PN）とは、培養に移された細胞を植え継いだ回数である。

640細胞によって継代方法が異なるため、取り扱う細胞の特性に合わせて継代方法を定義すべ641

きである。例えば、細胞の剥離・回収方法（トリプシン処理や遠心操作等）、継代時の希642

釈率(例えば 4 対 1 に希釈する) 又は播種細胞数（シャーレ又はボトル当たりの細胞数）及643

び継代間隔等を規定するとともに、接着細胞の場合には、継代時のコンフルエント状態（80644～90％コンフルエント）を、浮遊細胞の場合には継代時の細胞密度を規定する。

645
646

Q19.

細胞をバンク化する場合、特性解析等はどのように実施するのか。

647

A

648

適切な試験を選択すべきである。表現型又は遺伝型が一般的に利用される。

649（１）動物又はヒト細胞株の場合、例えば形態学的特徴、アイソザイム解析、細胞種特有

650のマーカー、目的タンパク質の発現が特性解析試験として利用できる。

651（２）微生物細胞の場合、例えば選択培地上での増殖、ファージ型分析、目的タンパク質652の発現が特性解析試験として利用できる。

653

なお、詳細は、「生物薬品（バイオテクノロジー応用医薬品/生物起源由来医薬品）製造用

654

細胞基剤の由来、調整及び特性解析について」（厚生省医薬安全局審査管理課長通知655

成 12 年 7 月 14 日付け医薬審第 873 号）を参考にされたい。

バンク化された細胞の特性解析試験としては、実施可能な試験を全て行う必要はなく、

平

656
657

Q20.

開発途中に製造方法を変更した場合、変更前後の製品の同等性及び同質性を示すに

658

は。

659

A

660

（リスクマネジメントを含む）により示す内容、が存在する。このうち①直接試験を実施

661

して明らかにする内容としては、当該製品の特性解析項目、並びに品質規格に供する項目

662

について、（統計学的考察等を含め）合理的に同等性、同質性が説明できるべきである。

663

さらに、前項の製造方法の恒常性に記載された内容を添付することも望ましい。一方、②664

主に考察により示す内容としては、変更内容の軽重、用いる試薬等のリスクに起因する安665

全性の変化、その他、リスクマネジメントの観点からの同等性、同質性に対する言及も重

666

要である。

同等性及び同質性を示すには、①直接試験を実施して明らかにする内容、②主に考察

667
668

Q21.

最終製品の品質管理法である細胞の純度試験として、どのような試験を実施すれば

669

良いのか。

670

A

再生医療等製品は、必ずしも単一の細胞で構成されているわけではないため、必然的Ver.1671に目的外の細胞が混入している可能性がある。ここでいう、最終製品の品質管理方法とし672て実施する細胞の純度試験は、目的外の細胞が製品の品質に悪影響をもたらすことが想定673される場合に実施するものである。例えば、目的外の細胞によって有害な反応が生じる恐

674

れがある場合、目的細胞の存在比率が下がることによって有効性が発揮できなくなる場合、675

等がこれに相当する。純度試験は必ずしも最終製品で全て実施する必要はなく、その場合

676

は各細胞の純度（構成比率）に関してバリデーション試験等で担保できることが望ましい。

677
678

Q22.

最終製品の製造工程由来不純物の存在許容量を規定する方法とは。

679

A

680

工に用いた酵素等が考えられる。これらの中で対象動物への影響が大きいと考えられる成681分に関しては、分析が可能な場合には規格に設定すべきである。不純物に関する規格値に682

ついては、臨床試験及び非臨床試験で用いたロット等から得られたデータに基づいて設定683する必要がある。抗生物質や化学物質など、その化合物の毒性等が明らかな場合には、最684

大無作用量に 100 倍等の安全係数をかけ、規格値を設定してもよい。なお、不純物のうち685のあるものについては、適切な製造工程の管理により許容できるレベル内に収まっている

686

か、あるいは容認できるレベル以下まで効率的に除去できることを適切な検討によって実687

証していれば、規格値を必ずしも設定する必要がないものもある。

製造工程由来不純物質としては、培養に用いた血清・抗生物質等を含む培地成分や加

688
689

Q23.

抗生物質を細胞培養系で使用した場合、無菌試験に影響を及ぼさないための処置と

690

は。

691

A

692

規定する無菌試験法及び日本薬局方一般試験法に規定する無菌試験法の直接法において試693

験系への影響を与える可能性がある。一般的に、最終製品に無菌試験への影響を与える抗694

生物質等の成分が含まれる場合には、日本薬局方一般試験法に規定する無菌試験法のメン

695

ブランフィルター法が用いられるが、細胞等が含まれる最終製品においては、メンブラン

696

フィルターの目詰まり等の影響が考えられるので最終製品そのものを分析することは困難697である。従って、遠心操作等により細胞等を除いた上清を用いてメンブランフィルター法

698

にて無菌試験を行う方法が考えられる。なお、日本薬局方一般試験法の無菌試験法で規定699された「手法の適合性試験」により、遠心操作等の前処理法も含め、手法の適合性は確認

700する。あるいは、最終製品を無菌試験に影響を及ぼさない濃度まで希釈し、動物用生物学

701

的製剤基準の一般試験法に規定する無菌試験法及び日本薬局方一般試験法に規定する無菌702

試験法の直接法にて実施することが考えられる。但し、上記の両試験において、検出感度703（偽陰性）の課題が残る。望ましくは、製造の最終段階での培養では抗生物質を含まない抗生物質を含む可能性のある最終製品では、動物用生物学的製剤基準の一般試験法に

Ver.1704

培地を用いて、直接法にて無菌試験を実施すべきである。

705
706

Q24. 最終製品試験または工程内管理試験として設定したエンドトキシン試験の妥当性を707

確認するにはどのような方法があるか。

708

A

709

定された試験を行うことにより、試験法の精度と有効性を確認する。なお、工程管理試験

710の基準値等については、臨床試験及び非臨床試験で用いたロット等の実測値に基づいて設711

定することで、その妥当性を説明することが可能である。

日本薬局方一般試験法のエンドトキシン試験法を設定する場合は、予備試験として規

712
713

Q25. 最終製品の品質管理法(8)ウイルス等の試験に指摘される「公衆衛生上のリスクが高714

いと考えられるウイルス等」とは。

715

A

716

に健康被害が及ぶ恐れのあるものをいう。（解説書 Q3、Q4 参照）

717

最終製品の品質管理法におけるウイルス等の試験については、生物学的製剤基準に定める

718

迷入ウイルス否定試験法等を参照する。

公衆衛生上のリスクとはその製造工程、中間製品を含む再生医療等製品を介してヒト

719
720

Q26. 最終製品の効能を担保する試験とは。

721

A 最終製品の効能を推定できる in vitro もしくは in vivo の試験である。例えば、幹細胞

722の場合には、分化能の評価やモデル動物での評価等がある。

723
724

Q27. 最終製品の力価を担保する試験とは。

725

A

726

ある。サイトカイン等の分泌量や遺伝子導入産物に関しては、遺伝子発現量、タンパク量727

及び生理活性（力価）などの内で十分に検証された方法により測定することが望ましい。

最終製品から分泌されるサイトカインや遺伝子導入された産物の量を測定する試験で

728
729

Q28. 最終製品の保存や輸送に伴う安定性を確認する試験とは。

730

A

731

より保存期間中の安定性を確認する。また、出荷後の最終製品について、輸送時の温度変732

化、振動、輸送形態等を考慮した安定性の評価も必要であるが、実際に輸送試験を行い、733

出荷時と同等の品質が保たれていることを確認することでもよい。

申請する保存温度、容器、容量、細胞数、保存液、期間等の条件を考慮した試験系に

734
735

Q29. 安全性試験において各動物に投与する製品はどのようなものを使用するのか。

736

A

3 頭の動物からそれぞれ採取した組織・細胞を用い、製造方法で規定したとおりの方法

Ver.1737で製造した製品を用いること。製品は、それぞれのドナー動物に投与しなければならない。

738

自己由来の細胞加工製品では製造できる数量が少量であったり、培養時間がドナーによ739

り異なったり、有効期限が短い等の理由から、3 頭同時に試験をスタートできない場合が740想定される。このような場合は、1 頭ずつ投与量が確保できる時点で投与してもよい。

741

なお、指針本文では「健康な対象動物」と規定しているが、ドナーは、該当する疾患を持742

つ個体である場合もある（例えば、樹状細胞を用いた腫瘍の免疫療法等）。

743
744

Q30.

安全性試験において、予定された投与回数終了後、適当な間隔をおいてもう一度投745

与する理由とは。

746

A

747

う一度投与してアナフィラキシー等の出現を観察するためである。従って、治療が単回投748与である製品では、もう一度投与する必要はない。

749

なお、自己由来の細胞加工製品では製造できる数量が少量であったり、有効期限が短い等

750の理由から投与できる製品が不足する場合が想定される。このような場合は、同一ドナー

751から新たに製造した製品を投与に使用すること。

当該生剤そのものが抗原となり宿主の免疫反応を惹起することも予想されるため、も

752
753

Q31.

製品及び導入遺伝子の発現産物等による望まない免疫反応が生じる可能性につい754て、どのように検討又は考察するか。

755

A

756

想されるために、3 頭以上の動物を用いてアレルギー反応やアナフィラキシーショックの757

発現を観察することが評価すべき項目として重要である。また製品特性を考慮したときに758

これら以外の望まない免疫反応についても注意し、必要により全部又は一部について血液759

学的検査及び血液生化学的検査を実施して多元的に観察し、起こったときの対応を考察す

760

る。

製品から由来するサイトカイン等が抗原となり、宿主の免疫反応を惹起することも予

761
762

Q32. ウイルスベクターを使用した場合、増殖性ウイルスの存在程度についてどのように

763

検討又は考察するか。

764

A

765

た対象動物の主要臓器、血液、リンパ節、投与部位等で投与した細胞あるいはウイルスが766

移行している可能性が有る部位について、遺伝子検査法（リアルタイム PCR、nested PCR

767など）（感度 100 コピー/㎍以上）にてウイルスの遺伝子検出を実施する。遺伝子が検出さ768れた部位については組織のホモジネートを作製してウイルス分離試験（プラーク試験など）769を実施する。

投与する細胞にウイルスが残存している可能性が否定できない場合は、細胞を投与しVer.1770

Q33.

異種遺伝子が導入された細胞を動物に投与する場合に注意すべき法令とは。

771

A

772

る間、あるいは移入した遺伝子が動物の細胞に取り込まれる場合は「遺伝子組換え生物等

773の使用等の規制による生物の多様性の確保に関する法律(平成 15 年法律第 97 号)」の対象

774

となる。

異種遺伝子を移入した細胞等を動物に接種するとその動物は接種された細胞が存在す

775
776

Q34.

薬理試験における用量設定の根拠とは。

777

A

778

するが、動物細胞加工製品ではそれらの実施が困難な場合がある。製品の特性に合わせ、779

内外の文献・知見等を根拠に用量を設定してもよい。また、極めて少数の試験例を根拠に780してもよい。

通常の医薬品であれば、用量設定試験及び用量確認試験を実施し、臨床適用量を決定

781
782

Q35. 製品を構成する細胞が特定の部位（組織等）に到達して作用する場合には、どのよ

783

うにしてその局在を明らかにするか。

784

A

785

示すと共に、有害事象の発生が想定できる部位に集積していないことを示す。科学的に可786

能な限り具体的には、例えば標識細胞などを用いて目的組織への到達程度（局在化の程度）

787を実測定すると共に、機能発現の程度（治療効果）などを指標に当該細胞の目的組織への788

到達程度を考察することが望ましい。

本項で明らかにすべき局在については、当該細胞が所望の部位に到達していることを

789
790

Q36.

動物細胞加工製品の特性に応じた適切な試験デザインとは。

791

A

792

推定及び安全性を評価できるように適切な試験デザインを設定することになるが、通常の793

医薬品と異なり、対照群の設定、統計処理等が困難なことが想定されるので、個々の症例

794について正確かつ詳細な観察・試験データを取るようにデザインされたい。なお、薬理試

795

験や文献的知見、臨床試験での少数の症例等で有効性の推定ができれば、条件付きの承認796が与えられることから、少数例であっても十分な解析をされたい。

目的とする細胞・組織の由来、対象疾患、適用方法等を踏まえて、有効性の確認又は

797
798

Q37.

飼い主の所有する患畜を用いるとき、臨床試験として実施が必要な場合とは。

799

A

800

一環として用法用量設定試験を実施することになる。

801

・この場合は、開発者から獣医師に対する被検製品の譲渡が生じるため、臨床試験の枠組

802

みで実施しない場合、医薬品医療機器等法違反に抵触する可能性がある。

・モデル動物が利用できない場合は、動物病院等の獣医師の協力の下で、臨床活動のVer.1803

Q38. 動物用再生医療等製品動物細胞加工製品の臨床試験において設定すべきエンドポイ

804

ントとは。

805

A

統計学的な有意差が出ないとき、サロゲートマーカーでも承認が可能な場合がある。

○

トキソプラズマ症*4

犬・猫

疾病名は日本獣医学会の「疾患名用語集」に準拠した。
*1
見た目上健康な動物の保菌・保毒の頻度を指す。
*2
犬伝染性喉頭気管炎*3
家伝法では「ブルセラ病」である。
*4
家伝法では「トキソプラズマ病」である。

〇

クラミジア症

猫

〇
〇
〇

日本脳炎

☓
☓
☓
☓

〇
☓
☓
☓
☓
☓

人獣共通

（細菌・寄生虫）犬
レプトスピラ症
ブルセラ症*3

馬

猫白血病ウイルス感染症（FeLV)
猫免疫不全ウイルス感染症（FIV)
猫汎白血球減少症（FPLV)

猫

猫伝染性腹膜炎（FIP)/猫腸コロナウイルス感染症（FECV)

狂犬病
ジステンパー
犬パルボウイルス感染症
犬伝染性肝炎（犬アデノウイルス1型感染症）
犬アデノウイルス2型感染症*2
犬ヘルペスウイルス感染症

犬・猫
犬（ウイルス）

子猫で高

低

低
低

高

子猫で高

子犬で高

高
高～低
子犬で高
高～低

致死率

表１．動物用再生医療等製品のドナー動物の適格性に影響する犬、猫、馬の感染症概要

参考資料（解説書Q3,Q4関係）

低低低20%（抗体）

低
3～12％

低
低
中
低
高
高

有病率

中
中

低

高
高
低

低
低
低
低
低
高

感染リスク*1

角・結膜上皮

腎、泌尿器
生殖器

神経細胞
〇
〇

〇

〇
〇

〇

リンパ組織
リンパ組織
リンパ組織
リンパ組織・全身

終生免疫リンパ組織、全身
血管内皮、全身
呼吸器上皮
全身、神経節、扁桃

持続・潜伏感染リンパ組織、上皮組織

神経細胞

感染標的細胞

無

有

有
無

有

有
有
有
無

低

低

低
低

低

中
中
低
中

ワクチン 検査の
の有無
要否
有
低
有
低
有
低
有
低
有
低
無
中

有

有

有
有

治療

Ver.1

動物細胞加工製品（同種由来）の品質及び安全性確保に関する指針

1
2
3

はじめに

4
5

１．本指針は、動物細胞加工製品のうち、同種由来細胞（自己由来のものを除く。）を加6工したものの品質及び安全性の確保のための基本的な技術要件について定めるものであ

7

る。

8

しかしながら、再生医療等製品の種類や特性、臨床上の適用法は多種多様であり、また、

9

本分野における科学的進歩や経験の蓄積は日進月歩である。本指針を一律に適用したり、10本指針の内容が必要事項すべてを包含しているとみなしたりすることが必ずしも適切でな11

い場合もある。したがって、個々の再生医療等製品についての試験の実施や評価に際して12は本指針の目的を踏まえ、その時点の学問の進歩を反映した合理的根拠に基づき、ケー

13

ス・バイ・ケースで柔軟に対応することが必要であること。

14
15

２．製造販売承認申請時における品質及び安全性の確保のための資料は、本指針に沿って16充実整備されることを前提としている。

17

しかしながら、当該製品の由来、対象疾患、対象患畜、適用部位、適用方法及び加工方法

18等により資料の範囲及び程度が異なり、本指針では具体的に明らかでないことも少なくな

19

いので、個別に動物医薬品検査所に相談することが望ましい。

20

Ver.1

目次
第１章 総則・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 1
第１ 目的・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 1
第２ 定義・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 1
第２章 製造方法・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 2
第１ 原材料及び製造関連物質・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 2
１ 目的とする細胞・組織・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 2(1) 起源及び由来、選択理由・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 2(2) 原材料となる細胞・組織の特性と適格性・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 2(3) ドナーに関する記録・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 2(4) 細胞・組織の採取・保存・運搬・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 2２ 目的とする細胞・組織以外の原材料及び製造関連物質・・・・・・・・・・・ 3(1) 細胞の培養を行う場合・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 3(2) 非細胞成分と組み合わせる場合・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 5(3) 細胞に遺伝子工学的改変を加える場合・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 5
第２ 製造工程・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 6
１ ロット構成の有無とロットの規定・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 6２ 製造方法・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 6(1) 受入検査・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 6(2) 細菌、真菌及びウイルス等の不活化・除去・・・・・・・・・・・・・・・・・ 7(3) 組織の細切、細胞の分離、特定細胞の単離等・・・・・・・・・・・・・・・ 7(4) 培養工程・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 7(5) 株化細胞の樹立と使用・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 7(6) 細胞のバンク化・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 7(7) 製造工程中の取り違え及びクロスコンタミネーション防止対策・・・・・・ 7
３ 加工した細胞の特性解析・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 8
４ 最終製品の形態、包装・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 8５ 製造方法の恒常性・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 8
６ 製造方法の変更・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 8
第３ 最終製品の品質管理・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 8
１ 総論・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 8
２ 最終製品の品質管理法・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 9(1) 細胞数並びに生存率・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 9

Ver.1(2) 確認試験・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 9(3) 細胞の純度試験・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 9(4) 細胞由来の目的外生理活性物質に関する試験・・・・・・・・・・・・・・・・ 9(5) 製造工程由来不純物試験・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 10(6) 無菌試験及びマイコプラズマ否定試験・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 10(7) エンドトキシン試験・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 10(8) ウイルス等の試験・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 11(9) 効能試験・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 11(10) 力価試験・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 11(11) 力学的適合性試験・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 11
第３章 再生医療等製品の安定性・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 12
第４章 安全性試験・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 12
１ 総論・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 12
２ 安全性に関する試験・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 12(1) 動物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 12(2) 動物数・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 13(3) 投与経路・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 13(4) 投与量及び群分け・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 13(5) 投与回数及び投与期間・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 13(6) 観察及び検査項目・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 13
第５章 薬理試験・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 14
１ 総論・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 14
２ 薬効・薬理試験・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 14
第６章 体内動態・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 14
１ 総論・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 14
２ 体内分布・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 14
第７章 臨床試験を始めるにあたって・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 15
１ 総論・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 15
２ 臨床試験（治験実施計画書）・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 15
解説書・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 16
21
22

Ver.1

23

第１章

総則

24

第１目的

25

本指針は、動物細胞加工製品のうち、同種由来細胞（自己由来のものを除く。）を加工し26

たものの品質及び安全性の確保のための基本的な技術要件について定めるものである。

27
28

第２定義

29

本指針における用語の定義は以下のとおりとする。

3031

１「細胞の加工」とは、疾患の治療や組織の修復又は再建を目的として、細胞・組織の人

32

為的な増殖・分化、細胞の株化、細胞の活性化等を目的とした薬剤処理、生物学的特性改

33

変、非細胞成分との組み合わせ又は遺伝子工学的改変等を施すことをいう。組織の分離、

34

組織の細切、細胞の分離、特定細胞の単離（薬剤等による生物学的・化学的な処理により35

分離するものを除く。）、抗生物質による処理、洗浄、ガンマ線等による滅菌、冷凍、解36

凍等は加工とみなさない（ただし、本来の細胞と異なる構造・機能を発揮することを目的

37として細胞を使用するものについてはこの限りではない。）。

38
39

２「製造」とは、加工に加え、組織の分離、組織の細切、細胞の分離、特定細胞の単離、40

抗生物質による処理、洗浄、ガンマ線等による滅菌、冷凍、解凍等、当該細胞の本来の性41

質を改変しない操作を含む行為で、最終製品である再生医療等製品を出荷するまでに行う

42行為をいう。

43
44

３「表現型」とは、ある一定の環境条件のもとで、ある遺伝子によって表現される形態学

45

的及び生理学的な性質をいう。

46
47

４「主要組織適合性抗原型タイピング」とは、各種動物の主要組織適合性抗原型のタイプ

48を特定することをいう。

49
50

５「ドナー」とは、再生医療等製品の原料となる細胞・組織を提供する動物個体をいう。

5152６「遺伝子導入構成体」とは、目的遺伝子を標的細胞に導入するための運搬体、目的遺伝

53

子及びその機能発現に必要な要素をコードする塩基配列等から構成されるものをいう。

54
55

Ver.1

56

第２章

製造方法

57
58

第１原材料及び製造関連物質

59

１目的とする細胞・組織60(1) 起源及び由来、選択理由

61

原材料として用いられる細胞・組織の起源及び由来について説明し、当該細胞・組織を選62

択した理由を明らかにすること。

63
64(2) 原材料となる細胞・組織の特性と適格性

65①生物学的構造・機能の特徴と選択理由

66

原材料として用いられる細胞・組織について、その生物学的構造・機能の特徴を示し、当67

該細胞・組織を原料として選択した理由を説明すること。（解説書Q1参照）

68②ドナーの選択基準、適格性

69

ドナーは健康な動物であることを原則とする。その選択に当たっては、ドナーが倫理的、

70

動物福祉・動物衛生及び公衆衛生の観点から適切に選択されたことを示すこと。また、選71

択基準、適格性基準を定め、その妥当性を明らかにすること。（解説書Q2、Q3、Q4、

72

Q5、Q6参照）73③ドナーの主要組織適合性抗原のタイプの特定

74

免疫適合性を考慮し、必要に応じてドナーの主要組織適合性抗原のタイピングを明らかに75すること。タイピングを実施しない場合は、妥当性を明らかにすること。（解説書Q7参

76

照）

77
78

(3) ドナーに関する記録

79

原材料となる細胞について、安全性確保上必要な情報が確認できるよう、ドナーに関する

80

記録が整備、保管されていること。また、その具体的方策を示すこと。

8182(4) 細胞・組織の採取・保存・運搬

83①採取者及び採取診療施設等の適格性

84

採取者及び採取診療施設等に求めるべき技術的要件について、明らかにすること。

85②採取部位及び採取方法の妥当性

86

細胞・組織の採取部位の選定基準、採取方法を示し、これらが科学的及び倫理的に適切に87選択されたものであることを明らかにすること。採取方法については、用いられる器具、88

微生物汚染防止、取り違えやクロスコンタミネーション防止のための方策等を具体的に示Ver.1

89

すこと。

90

③ドナーの飼い主に対する説明及び同意

91

細胞・組織採取時のドナーの飼い主に対する説明及び同意の内容を規定すること。

92④ドナーの飼い主の個人情報の保護

93

ドナーの飼い主の個人情報の保護方策について具体的に規定すること。

94⑤ドナーの安全性確保のための試験検査

95

細胞採取時にドナーの安全性確保のために採取部位の状態の確認など試験検査を行わなけ

96

ればならない場合には、その内容、検査結果等に問題があった場合の対処法について具体97的に規定すること。（解説書Q8、Q9参照）

98⑥保存方法及び取り違え防止策

99

採取した細胞・組織を一定期間保存する必要がある場合には、保存条件や保存期間及びそ100の設定の妥当性について明らかにすること。また、取り違えを避けるための手段や手順等

101

について具体的に説明すること。

102

⑦運搬方法

103

採取細胞・組織を運搬する必要がある場合には、運搬容器、運搬手順（温度管理等を含104む。）を定め、その妥当性について明らかにすること。

105⑧記録の作成及び保管方法

106①～⑦に関する事項について、実施の記録を文書で作成し、適切に保管する方法について

107

明らかにすること。

108
109

２目的とする細胞・組織以外の原材料及び製造関連物質

110

目的とする細胞・組織以外の原材料及び製造関連物質を明らかにし、その適格性を示すと

111

ともに、必要に応じて規格を設定し、適切な品質管理を行うことが必要である。

112

なお、他動物種由来製品を原材料として使用する場合は、その使用量を必要最小限とし、113「動物用生物由来原料基準（平成15年農林水産省告示第1911号）」をはじめとする関連

114

法令及び通知を遵守すること。特に、ウイルス不活化及び除去に関する情報を十分に評価115する必要があるほか、遡及調査等を確保する方策についても明らかにすること。

116
117

(1) 細胞の培養を行う場合

118①培地、添加成分（血清、成長因子及び抗生物質等）及び細胞の処理に用いる試薬等のす119

べての成分等についてその適格性を明らかにし、必要に応じて規格を設定すること。各成120分等の適格性の判定及び規格の設定に当たっては、最終製品の適用経路等を考慮するこ

121

と。

Ver.1122②培地成分については、以下の点に留意すること。

123

ア

124

されている生物学的純度の高い品質のものを使用すること。（解説書Q10、Q11参照）

125

イ

126

らかにし、必要に応じて品質管理法等を明確にすること。ただし、培地の構成成分が周知127のもので、市販品等が一般的に使用されているDMEM、MCDB、HAM、RPMI のような

128

培地は１つのものと考えてよい。

129

ウ

130

ていることを判定する必要がある。必要に応じてそのための性能試験を実施する。その131

他、工程管理上必要と思われる試験項目を規格として設定し、適切な品質管理を行う必要132がある。（解説書Q12参照）

133③血清及び血清に由来する成分については、以下の点を考慮し、血清等からの細菌、真134菌、ウイルス及び異常プリオン等の混入・伝播を防止するとともに、最終製品から可能な135限り除去するよう洗浄や処理方法等を検討すること。なお、異種血清を使用する場合でも

136

無血清培養に用いる添加タンパク質との安全性比較をし、十分に除去されることが立証さ137れる場合には、その使用を妨げるものではない。特に繰り返して使用する可能性のある製138品では可能な限り安全性に留意すること。

139

ア

血清等の由来を明確にすること。

140

イ

由来動物種に特異的なウイルスやマイコプラズマに関する適切な否定試験を行い、ウ141

イルス等に汚染されていないことを確認した上で使用すること。（解説書Q13参照）

142

ウ

143

な不活化処理及び除去処理を行う。例えば、潜在的なウイルス混入の危険性を避けるため

144に、必要に応じて加熱処理、フィルター処理、放射線処理又は紫外線処理等を組み合わせ145て行うこと。

146

エ

147

るモニター及び異種血清成分に対する抗体産生等の調査のために、使用した血清の一部を148保管すること。

149④抗生物質の使用は必要最小限とする。ただし製造初期の工程において抗生物質の使用が150

不可欠と考えられる場合には、その後の工程で可能な限り漸減を図るほか、用いる抗生物

151

質に過敏症の既往歴のある患畜の場合には、十分に注意すること。なお、抗生物質を使用152する場合でも十分に除去されることが立証される場合には、その使用を妨げるものではな

153

い。

154

⑤成長因子を用いる場合には、細胞培養特性の再現性を保証するために、例えば純度及び培地に使用する成分及び水は、可能な範囲で動物用医薬品に相当する基準で品質管理培地に使用する成分は主成分のみでなく可能な限り使用するすべての成分について明

すべての成分を含有した培地の最終品については、無菌性及び目的とした培養に適し細胞の活性化、増殖に影響を与えない範囲で細菌、真菌及びウイルス等に対する適切培養細胞でのウイルス感染のモニター、患畜レベルでのウイルス性疾患の発症に対すVer.1

155

力価に関する規格を設定する等適切な品質管理法を示すこと。

156⑥最終製品に含有している可能性のある培地成分や操作のために用いられたその他の成157分、増殖機器等については、生体に悪影響を及ぼさないものを選択すること。

158⑦フィーダー細胞として異種動物由来の細胞を用いる場合には、異種動物由来の感染症の

159

リスクの観点から安全性を確保すること。

160
161

(2) 非細胞成分と組み合わせる場合

162①細胞以外の原材料の品質及び安全性について

163細胞とともに最終製品の一部を構成する細胞以外の原材料（マトリックス、医療材料、ス

164

キャフォールド、支持膜、ファイバー及びビーズ等）がある場合には、その品質及び安全165

性に関する知見について明らかにすること。（解説書Q14参照）

166

当該原材料の種類と特性、最終製品における形態・機能及び想定される臨床適応の観点か

167

ら見た品質、安全性及び有効性評価との関連を勘案して、適切な情報を提供すること。生168

体吸収性材料を用いる場合には、分解生成物に関して必要な試験を実施すること。

169②目的とする細胞との相互作用について

170

細胞との相互作用に関し、以下の事項について、確認方法及び確認結果を示すこと。

171

ア

172

に悪影響を与えないこと。

173

イ

174

考慮し、その影響を可能な範囲で評価すること。

175

ウ

176

質が損なわれないこと。

177③細胞と適用部位を隔離する目的で非細胞成分を使用する場合

178

非細胞成分を細胞と適用部位を隔離する目的で使用する場合、下記の項目を参考に効果、179

安全性を確認すること。

180

ア

免疫隔離の程度

181

イ

細胞由来の目的生理活性物質の膜透過キネティクスと薬理効果

182

ウ

栄養成分及び排泄物の拡散

183

エ

非細胞成分が適用部位周辺に及ぼす影響

非細胞成分が、想定される臨床適応に必要な細胞の機能、生育能力、活性及び安定性
非細胞成分との相互作用によって起こり得る、細胞の変異、形質転換及び脱分化等を細胞との相互作用によって、想定される臨床適応において非細胞成分に期待される性

184
185

(3) 細胞に遺伝子工学的改変を加える場合

186

細胞に遺伝子を導入する場合は、次に掲げる事項に関する詳細を示すこと。

187①目的遺伝子の構造、由来、入手方法、クローニング方法並びにセル・バンクの調製方

Ver.1

188

法、管理方法及び更新方法等に関する情報

189②導入遺伝子の性質

190③目的遺伝子産物の構造、生物活性及び性質

191④遺伝子導入構成体を作製するために必要なすべての原材料、性質及び手順（遺伝子導入

192

法並びに遺伝子導入用ベクターの由来、性質及び入手方法等）

193⑤遺伝子導入構成体の構造や特性

194⑥ベクターや遺伝子導入構成体を作製するための細胞やウイルスのバンク化及びバンクの

195

管理方法

196

遺伝子導入細胞の製造方法については、その設定の妥当性を明らかにすること。（解説書

197

Q15参照）

198

なお、遺伝子組換え生物等の使用等の規制による生物の多様性の確保に関する法律(平成199

15年法律第97号）に基づき、「ヒトの細胞等」若しくは「分化する能力を有する、又は200

分化した細胞等であって、自然条件において個体に成育しないもの」以外の細胞、「ウイ201ルス」及び「ウイロイド」に対して遺伝子工学的改変を加える場合には、別途手続きが必202

要となるので留意すること。（解説書Q16参照）

203
204

第２製造工程205

再生医療等製品の製造に当たっては、製造方法を明確にし、可能な範囲でその妥当性を以206

下の項目で検証し、品質の一定性を保持すること。

207
208

１ロット構成の有無とロットの規定

209

製品がロットを構成するか否かを明らかにすること。ロットを構成する場合には、ロット

210の内容について規定しておくこと。（解説書Q17参照）

211
212

２製造方法

213

原材料となる細胞・組織の受け入れから最終製品に至る製造の方法の概要を示す

214とともに、具体的な処理内容及び必要な工程管理、品質管理の内容を明らかにする

215

こと。

216
217

(1) 受入検査

218

原材料となる細胞・組織について、その種類や使用目的に応じて実施する受入のための試219

験検査の項目と各項目の判定基準を設定すること。（解説書Q18参照）

220

Ver.1

221(2) 細菌、真菌及びウイルス等の不活化・除去

222

原材料となる細胞・組織について、その細胞生存率や表現型、遺伝形質及び特有の機能そ

223の他の特性及び品質に影響を及ぼさない範囲で、必要かつ可能な場合は細菌、真菌及びウ224

イルス等を不活化又は除去する処理を行うこと。当該処理に関する方策と評価方法につい225て明らかにすること。（解説書Q19、Q20参照）

226
227

(3) 組織の細切、細胞の分離、特定細胞の単離等

228

原材料となる細胞・組織から製品を製造する初期の過程で行われる組織の細切、細胞の分229

離、特定細胞の単離及びそれらの洗浄等の方法を明らかにすること。特定細胞の単離を行230う場合には、その確認方法を設定すること。

231
232

(4) 培養工程

233

製造工程中に培養工程が含まれる場合は、培地、培養条件、培養期間及び収率等を明らか234にすること。

235
236(5) 株化細胞の樹立と使用

237

株化細胞の樹立に当たっては、ドナーの遺伝的背景を理解したうえで樹立すること。樹立

238の方法を明確にし、可能な範囲でその妥当性を明らかにすること。

239

株化細胞の品質の均質性および安定性を保持するため、必要な特性解析要件（細胞純度、240

形態学的評価、表現型特異的マーカー、核型など）を同定してその基準を設定するととも241に、安定性を維持したまま増殖が可能な継代数を示すこと。

242

株化細胞に関しては、適切な動物モデル等を利用し、腫瘍形成及びがん化の可能性につい243て考察し、明らかにすること。（解説書Q21、Q22参照）

244
245

(6) 細胞のバンク化

246

再生医療等製品の製造のいずれかの過程で、細胞をバンク化する場合には、その理由、セ247

ル・バンクの作製方法及びセル・バンクの特性解析、保存・維持・管理方法・更新方法そ

248の他の各作業工程や試験に関する手順等について詳細を明らかにし、妥当性を示すこと。

249（解説書Q23参照）

250
251

(7) 製造工程中の取り違え及びクロスコンタミネーション防止対策

252

再生医療等製品の製造にあたっては、製造工程中の取り違え及びクロスコンタミネーショ

253

ンの防止が重要であり、工程管理における防止対策を明らかにすること。

Ver.1254

３加工した細胞の特性解析

255

加工した細胞について、加工に伴う変化を調べるために、例えば、形態学的特徴、増殖特256性、生化学的指標、免疫学的指標、特徴的産生物質、その他適切な遺伝型又は表現型の指257

標を解析するとともに、必要に応じて機能解析を行うこと。また、培養期間の妥当性及び

258

細胞の安定性を評価するために、予定の培養期間を超えて培養した細胞において目的外の259

変化がないことを示すこと。

260
261

４最終製品の形態、包装

262

最終製品の形態、包装は、製品の品質を確保できるものでなければならない。

263
264

５製造方法の恒常性

265

再生医療等製品の製造に当たっては、製造工程を通じて、個別に加工した製品の細胞数、266

細胞生存率並びに製品の使用目的及び適用方法等からみた特徴（表現型の適切な指標、遺267

伝型の適切な指標、機能特性及び目的とする細胞の含有率等）が製品（ロット）間で本質268

的に損なわれないことを、試験的検体を用いてあらかじめ評価しておくこと。製造工程中

269の凍結保存期間や加工に伴う細胞培養の期間が長期に及ぶ場合には一定期間ごとに無菌試

270

験を行うなど、無菌性が確保されることを確認すること。

271
272

６製造方法の変更

273

開発途中に製造方法を変更した場合、変更前の製造方法による製品を用いて得た試験成績

274

を承認申請に使用するときは、製造方法変更前後の製品の同等性及び同質性を示すこと。

275（解説書Q24参照）

276
277

第３最終製品の品質管理

278
279

１総論

280

再生医療等製品の品質管理全体の方策としては、最終製品の規格及び試験方法の設定、個281

別患畜への適用ごとの原材料の品質管理、製造工程の妥当性の検証と一定性の維持管理の

282

ほか、中間製品の品質管理を適正に行うこと等が挙げられる。

283

最終製品の規格及び試験方法については、対象とする細胞・組織の種類及び性質、製造方

284

法、各製品の使用目的や使用方法、安定性、利用可能な試験法等によって異なると考えら

285

れるため、取り扱う細胞・組織によってこれらの違いを十分に考慮して設定すること。ま286

た、製造工程の妥当性の検証と一定性の維持管理法、中間製品の品質管理等との相互補完

Ver.1287

関係を考慮に入れて、全体として品質管理の目的が達成されるとの観点から、合理的に規288

格及び試験方法を設定し、その根拠を示すこと。なお、無菌性やマイコプラズマの否定な

289

ど必須なものを除き、治験後に臨床試験成績と品質の関係を論ずるために必要な品質特性

290については、やむを得ない場合は少数の試験的検体の実測値をもとにその変動をしかるべ

291

き範囲内に設定する暫定的な規格及び試験方法を設定することで差し支えない。ただし、

292

規格及び試験方法を含む品質管理法は治験の進行とともに充実・整備を図ること。

293
294

２最終製品の品質管理法

295

最終製品について、以下に示す一般的な品質管理項目及び試験を参考として、必要で適切

296

な規格及び試験方法を設定すること。

297

ロットを構成しない製品を製造する場合は個別製品ごとに、ロットを構成する製品を製造298する場合には、通常、各個別製品ではなく各ロットが品質管理の対象となるので、これを299踏まえてそれぞれ適切な規格、試験方法を設定すること。

300
301

(1) 細胞数並びに生存率302得られた細胞の数と生存率は、最終製品又は必要に応じて適切な製造工程の製品で測定す303ること。なお、治験開始時においては、少数の試験的検体での実測値を踏まえた暫定的な

304

規格を設定することでも良い。

305
306

(2) 確認試験

307

目的とする細胞の形態学的特徴、生化学的指標、免疫学的指標、特徴的産生物質その他適308

切な遺伝型あるいは表現型の指標を選択して、目的とする細胞であることを確認するこ

309

と。

310
311

(3) 細胞の純度試験

312

目的細胞以外の異常増殖細胞、形質転換細胞の有無や混入細胞の有無等の細胞の純度につ313

いて、目的とする細胞の由来、培養条件等の製造工程等を勘案し、必要に応じて試験項

314

目、試験方法及び判定基準を示すこと。なお、治験開始時においては、少数の試験的検体

315

での実測値を踏まえた暫定的な規格を設定することでも良い。（解説書Q25参照）

316
317

(4) 細胞由来の目的外生理活性物質に関する試験

318

細胞由来の各種目的外生理活性物質のうち、製品中での存在量如何で患畜に安全性上の重319

大な影響を及ぼす可能性が明らかに想定される場合には、適切な許容量限度試験を設定すVer.1

320

ること。なお、治験開始時においては、少数の試験的検体での実測値を踏まえた暫定的な

321

規格を設定することでも良い。

322
323

(5) 製造工程由来不純物試験

324

原材料に存在するか又は製造過程で非細胞成分、培地成分、資材、試薬等に由来し、製品

325

中に混入物、残留物、又は新たな生成物、分解物等として存在する可能性があるもので、

326

かつ、品質及び安全性の面からみて望ましくない物質等（例えば、ウシ胎児血清由来のア327

ルブミン、抗生物質等）については、当該物質の除去に関するプロセス評価や当該物質に328対する工程内管理試験の結果を考慮してその存在を否定するか、又は適切な試験を設定し329て存在許容量を規定すること。試験対象物質の選定及び規格値の設定に当たっては、設定330の妥当性について明らかにすること。なお、治験開始時においては、少数の試験的検体で331の実測値を踏まえた暫定的な規格を設定することでも良い。（解説書Q26参照）

332
333

(6) 無菌試験及びマイコプラズマ否定試験

334

最終製品の無菌性については、あらかじめモデル検体を用いて全製造工程を通じて無菌性335を確保できることを十分に評価しておく必要がある。最終製品について、患畜に適用する

336

前に無菌性（一般細菌及び真菌否定）を試験により示すこと。また、適切なマイコプラズ

337

マ否定試験を実施すること｡最終製品の無菌試験等の結果が、患畜への投与後にしか得ら

338

れない場合には、投与後に無菌性等が否定された場合の対処方法をあらかじめ設定してお339

くこと。また、この場合、中間製品で無菌性を試験により示し、最終製品に至る工程の無340

菌性を厳密に管理する必要がある。また、同一施設・同一工程で以前に他の患畜への適用

341

例がある場合には、全例において試験により無菌性が確認されていること。

342

ロットを構成する製品で密封性が保証されている場合には、代表例による試験でよい。適343

用ごとに試験を実施する必要がある場合で、無菌試験等の結果が、患畜への投与後にしか344得られない場合には、適用の可否は直近のデータを参考にすることになるが、この場合で345も最終製品の無菌試験等は必ず行うこと。

346

抗生物質は細胞培養系で極力使用しないことが望まれるが、使用した場合には、無菌試験

347に影響を及ぼさないよう処置すること。（解説書Q27参照）

348
349

(7) エンドトキシン試験

350

試料中の夾雑物の影響を考慮して試験を実施すること。規格値は必ずしも実測値によら351

ず、日本薬局方等で示されている最終製品の１回投与量を基にした安全域を考慮して設定352

すればよい。また、工程内管理試験として設定することも考えられるが、その場合には、

Ver.1353

バリデーションの結果を含めて基準等を設定し、その妥当性を説明すること。（解説書354

Q28参照）

355
356(8) ウイルス等の試験357

動物福祉上又は公衆衛生上のリスクが高いと考えられるウイルス等を製造工程中に増殖さ358せる可能性のある細胞を用いる際であって、当該細胞がバンク化されておらずウインドウ

359

ピリオドが否定できない場合には、中間製品、最終製品等についてもウイルス等の存在を360否定する適切な試験を実施すること。また、製造工程中で生物由来成分を使用する場合に361

は、最終製品で当該成分由来のウイルスについての否定試験の実施を考慮すべき場合もあ362

るかも知れない。しかし可能な限り、もとの成分段階での試験やプロセス評価で迷入が否363

定されていることが望ましい。（解説書Q29参照）

364
365

(9) 効能試験

366

幹細胞、リンパ球、遺伝子改変細胞その他の細胞等、臨床使用目的又は特性に応じた適切367

な効能試験の実施を考慮すべき場合もある。なお、治験開始時においては、少数の試験的

368

検体による実測値を踏まえた暫定的な規格を設定することでも良い。（解説書Q30、Q31

369

参照）

370
371

(10) 力価試験

372

細胞から分泌される特定の生理活性物質の分泌が当該再生医療等製品の効能又は効果の本

373

質である場合には、その目的としている必要な効果を発揮することを示すために、当該生374

理活性物質に関する検査項目及び規格を設定すること。遺伝子を導入した場合の発現産物

375

又は細胞から分泌される目的の生成物等について、力価、産生量等の規格を設定するこ376と。なお、治験開始時においては、少数の試験的検体による実測値を踏まえた暫定的な規377

格を設定することでも良い。（解説書Q32参照）

378
379

(11) 力学的適合性試験

380

一定の力学的強度を必要とする製品については、適用部位を考慮した力学的適合性及び耐381

久性を確認するための規格を設定すること。なお、治験開始時においては、少数の試験的

382

検体による実測値を踏まえた暫定的な規格を設定することでも良い。

383
384
385

Ver.1386

第３章

再生医療等製品の安定性

387
388

製品化した再生医療等製品又は重要なそれらの中間製品について、保存・流通期間及び保389

存形態を十分考慮して、細胞の生存率及び力価等に基づく適切な安定性試験を実施し、貯390法及び有効期限を設定し、その妥当性を明らかにすること。特に凍結保管及び解凍を行う

391

場合には、凍結及び解凍操作による製品の安定性や規格への影響がないかを確認するこ

392

と。

393

また、必要に応じて標準的な製造期間を超える場合や標準的な保存期間を超える長期保存394についても検討し、安定性の限界を可能な範囲で確認すること。ただし、製品化後直ちに

395

使用するような場合はこの限りではない。

396

また、製品化した再生医療等製品を運搬する場合には、運搬容器及び運搬手順（温度管理397等を含む）等を定め、その妥当性について明らかにすること。（解説書Q33参照）

398
399
400

第4章

安全性試験

401
402

１

総論

403

製品の対象となる製品を用いて、臨床上の適用に関連する有用な安全情報を収集するこ404と。動物用医薬品の安全性試験については、①動物用医薬品のための安全性試験法ガイド

405

ライン、②動物用生物学的製剤を除く動物用医薬品の対象動物安全性試験（VICHGL43）406

及び③動物用生及び不活化ワクチンの対象動物安全性試験（VICHGL44）（農林水産省動407

物医薬品検査所長通知

408の承認申請資料のためのガイドライン等の10）に詳細が示されているので、動物細胞加工

409

製品についての安全性試験は、当該製品の特性に応じてこれらの試験法を応用することが410望ましい。ここでは標準的な試験法を示す。なお、対象動物を用いる本試験は、動物用再411

生医療等製品の安全性に関する非臨床試験の実施の基準に関する省令（平成26年農林水産412

省令第60号）に従って実施しなければならない。また、異種遺伝子が導入された細胞を使413

用する場合は、遺伝子組換え生物等の使用等の規制による生物の多様性の確保に関する法

414

律(平成15年法律第97号）に従うこと。（解説書Q16参照）

平成12年3月31日付け12動薬A第418号の別添2：動物用医薬品等

415
416

２

417

（１）動物

418

安全性に関する試験
製品の適用を予定している健康な対象動物であって、飼料及び動物用医薬品の使用歴並

Ver.1419

びに試験開始前における飼養方法等が明らかなものを用いる。製品の適用に性別の限定が420ない場合には、雌雄を用いること。妊娠動物への適用が予定されている場合には、妊娠動421

物を用いること。

422
423（２）動物数424

各群について3頭以上を用いる。

425
426

（３）投与経路427

原則として臨床適用経路とするが、複数ある場合には障害が最も強く発現する経路で実施

428

して差し支えない。

429430（４）投与量及び群分け

431

試験群及び対照群を置く。試験群の投与量は、臨床適用量とする。ただし臨床的用量に幅432がある場合は、その最も多い量を投与する。なお、必要に応じ高用量群を設定する場合

433

は、臨床適用量の10倍程度を投与すること。（解説書Q34参照）

434
435

（５）投与回数及び投与期間436

予定している投与期間及び投与回数で投与する。単回投与の製品以外は、その後、適当な437間隔をおいてさらにもう1回投与する。ただし予定している投与期間が長期の場合は、投438

与期間を短縮して差し支えない。（解説書Q35参照）

439
440

（６）観察及び検査項目441①動物の観察と血液検査

442

投与後における一般状態を多元的に毎日観察し記録するとともに、必要により全部又は一443

部について、血液学的検査及び血液生化学的検査を実施する。その際、製品及び導入遺伝

444

子の発現産物等による望ましくない免疫反応が生じる可能性についても検討又は考察する445こと。（解説書Q36参照）

446

②妊娠動物

447

妊娠動物に対する適用を予定している製品については、試験に用いた妊娠動物の産子につ448

いても投与群に準じて観察を行うこと。

449

③その他

450

必要に応じて、製品の適用が患畜の正常な細胞・組織に影響を与える可能性及びウイルス

451

ベクターを使用した場合には増殖性ウイルスの存在程度について検討又は考察すること。

Ver.1452（解説書Q37参照）

453
454
455

第５章

薬理試験

456
457

１

総論

458

動物細胞加工製品の効力又は性能を推定するための薬理情報を収集すること。通常の医薬459

品で求められる最小有効量に関する試験等は、実施する必要はない場合がある。なお、動460

物細胞加工製品の効力又性能による治療が他の治療法と比較したとき、はるかに優れて期461

待できることが国内外の文献又は知見等により合理的に明らかにされている場合には、必462

ずしも詳細な実験的検討は必要とされない。

463
464

２

薬効・薬理試験465①技術的に可能かつ科学的に合理性のある範囲で、対象動物、実験動物又は細胞等を用

466

い、適切に設計された試験により、動物細胞加工製品の機能発現、作用持続性及び効果を467

検討すること。

468②遺伝子導入細胞にあっては、導入遺伝子からの目的産物の発現効率及び発現の持続性、

469

導入遺伝子の発現産物の生物活性並びに動物細胞加工製品として期待される効果等を検討470すること。（解説書Q31参照）

471③適当な動物由来細胞製品モデル又は疾患モデル動物がある場合には、それを用いて治療

472

効果を検討し、臨床適用における用法・用量の設定を検討すること。飼い主の所有する患473

畜を用いる場合は、臨床試験としての実施が必要な場合がある。（解説書Q38参照）

474
475
476

第６章

体内動態

477
478

１

総論

479

動物細胞加工製品が有効で安全であることの傍証となる情報を収集すること。これらの情480報を得るために既に実施した試験あるいは文献情報等を利用しても差し支えない。

481
482

２

体内分布

483

①製品を構成する細胞及び導入遺伝子の発現産物について、技術的に可能で、かつ、科学484

的合理性がある範囲で、対象動物又は実験動物での体内分布を明らかにすること。（解説Ver.1

485

書Q31参照）

486②当該細胞が特定の部位（組織等）に到達して作用する場合には、その局在性を明らかに487すること。（解説書Q39参照）

488
489
490

第７章

臨床試験を始めるにあたって

491
492

１

総論

493

動物細胞加工製品の有効性の確認又は推定及び安全性を評価することが可能な試験成績を494得るために、当該製品に応じた適切な試験デザイン及びエンドポイントを設定して実施す495

ること。なお、臨床試験は、動物用再生医療等製品の臨床試験の実施の基準に関する省令

496（平成26年農林水産省令第61号）に従って実施しなければならない。（解説書Q31、497

Q40、Q41、Q42参照）

498
499

２

500

臨床試験を実施する際には、以下のことを考慮して治験実施計画書を作成すること。

501

①対象疾患

502

②対象とする被験動物及び被験動物から除外すべき患畜の考え方

503③再生医療等製品の適用を含め、被験動物に対して行われる治療内容504④既存の治療法との比較を踏まえた臨床試験実施の妥当性

505⑤現在得られている情報から想定されるリスク及びベネフィットを含め、被験動物の飼い506

主への説明事項の案

507

臨床試験（治験実施計画書）

Ver.1

動物細胞加工製品（同種由来）の品質及び安全性確保に関する指針

508

解説書

509
510

Q1.

原材料として用いられる細胞・組織について、その生物学的構造・機能の特徴とは

511

具体的にどのようなことか。

512

A

513

の特徴を示し、原材料として選択した理由を説明する。例えば、形態学的特徴、増殖特514

性、生化学的指標、免疫学的指標、特徴的産生物質、主要組織適合性抗原型タイピング、

515

その他適切な遺伝型又は表現型の指標のことである。

最終製品の機能、有効性、安全性等の視点から重要と考えられる生物学的構造・機能

516
517

Q2. ドナー動物としての適格性基準としてどのような項目を考慮すべきか。

518

Ａ

519

一義に求められる選択基準である。その上でドナーとしての適格性を適正に判断するた

520

め、必要に応じて年齢、性別、品種、場合により血液型や主要組織適合抗原型などの生物

521

学的特性に関する項目、ワクチン接種歴、病歴、投薬・輸血履歴、交配履歴、一般状態等

522の健康状態に関する項目、動物福祉上及び公衆衛生上のリスク要因となる感染症（解説書523

Q3、Q4参照）に関する項目などを検討して適切な適格性基準を設定するべきである。一524

方、健康とは言えない動物をドナーとする場合には科学的根拠を含めてその妥当性を十分

525

説明しなければならない。また、必要に応じて敗血症や悪性腫瘍等によるリスクを踏まえ526て問診、一般血液化学検査等の臨床検査、疾病診断を適切に行いドナーとしての適格性を527

判断すること。

ドナー動物は当該再生医療等製品の適用対象動物と同種の健康な動物であることが第

528
529

Q3. 動物衛生上ドナー候補動物について感染の有無を検査すべき感染症とは何か。

530

Ａ

531

製品を介した伝播によりレシピエント動物（患畜）の生命へ重大な危害を及ぼす感染症

532（病原体）である。その中でも我が国における有病率が一定以上高いもので、且つ予防の533

ためのワクチンが市販されていない感染症については抗体検査や抗原検査による感染のチ

534

ェックを、ワクチンが市販されているものについてはワクチン接種の有無を確認すること

535

でリスクを判断する必要がある。表１に示すように犬、猫には多くのウイルス病があるが536

見た目上健康な個体からの感染リスクはいずれも高くなく、多くはワクチンが実用化され537ていること、細菌・寄生虫病には基本的に治療効果が期待できる薬剤があることなどから

538

感染の検査を必須とする病気は多くない。見た目上健康なドナー動物由来の感染症リスク539を低減させるためには、成獣で持続潜伏感染がある犬ヘルペスウイルス感染症と猫白血病

540

ウイルス感染症、猫免疫不全ウイルス感染症及び猫伝染性腹膜炎/猫腸コロナウイルス感

ドナー動物選択に起因する動物衛生上のリスクは、有効な治療法がなく、再生医療等

Ver.1541

染症について最低限検査すべきと考えられる。一方、病原性の弱い平病的な病原体のドナ

542ーを介した感染リスクは生命に重大な危害が予想されなくとも倫理的に問題があり、問診543

や一般血液化学検査等の臨床検査等、適切な疾病診断によりドナーの適格性を担保する必

544

要があることは言うまでもない。

545
546

Q4. 公衆衛生上感染の有無を検査すべき感染症とは。

547

Ａ

548

所有者などに健康被害特に生命に重大な危害が予想される人獣共通感染症は排除されるべ549

きである。表１のとおり、犬・猫では狂犬病、馬では日本脳炎が重篤な人獣共通感染症と550して知られるが、我国での有病率は無視できるほど低いことや効果的なワクチンが普及し551ているなどから検査すべきリスク要因とは考えられない。一方、海外のドナー動物から採552取された細胞、組織等を原材料とする場合には、当該国での疫学情報等を留意してPCR法

553

等による特定の病原体否定試験等により適切なリスク管理を検討すること。

ドナー動物が罹患している感染症により細胞・組織の採取等の作業者や飼育管理者、

554
555

Q5.

同種他家製品の原材料（細胞・組織）を提供するドナー動物として適切な動物とは

556

どのような動物か。

557

Ａ

558

者の同意を得たボランティア動物のうち供用時点で臨床的に健康、或いはドナーとして選559

択される科学的根拠が明確な動物であり、病歴、投薬歴、ワクチン歴等が掛かり付け医等

560

により記録され、場合により輸血履歴や交配履歴などを持たない個体を適切に選択できる

561

集団からドナーを選択することが望ましい。

ドナー動物は、実験動物として適正に生産、飼育管理された健康な動物、或いは所有

562
563

Q6. 馬、牛等の食用動物に再生医療等製品が適用された場合、食品としての安全性をどの564ように担保するのか。

565

A

566

確保は食品全基本法、食品衛生法、と畜場法等の関係法令により担保される。食用動物に567

適用する再生医療等製品の製造販売承認申請時には内閣府食品安全委員会における食品健568

康影響評価を経ることから、原材料、製造工程そして最終製品の食品衛生上のリスク管理

569

は動物用生物由来原料基準や動物用生物学的製剤基準等既存の規制基準の考え方を適用す570

るべきである。

馬、牛等の食用動物については、食肉等を介した消費者への健康リスクに対する安全

571
572

Q7.

573

A

動物における主要組織適合性の型別をする必要性とは。
他家の細胞や組織を移入（移植）する場合は、ドナーとレシピエントでの免疫適合性

Ver.1574に起因する拒絶反応の発現が危惧される。事前にドナーのMHCタイプを明らかすること

575

で、移植時にレシピエントのMHCタイピングを実施し、適合性を予測できる。一般的

576に、遺伝子解析によるドナーとレシピエントの組織適合性抗原のマッチングや、バイオア

577

ッセイによるリンパ球混合試験などの試験方法があるが、動物では方法論は確立されてお578

らず、新しい技術が開発された場合には、十分に検証して実施することが望ましい。用い579

る組織や動物種によっては、MHCが関与する反応は無視できる場合もあると予測される

580が、その場合妥当性を考察する必要があると考える。

581
582

Q8.

ドナーの安全性確保のための試験検査は、どのような場合にどのような試験検査を583行い、その結果に問題があった場合はどのように対処するのか。

584

A

585

安全性を確保することが重要である。ドナーの健康状態、採取部位の特定、その状態の確586

認等を臨床検査、血液検査等を実施し総合的に判断する。また、試験検査結果の程度によ

587

り、採取量、採取時期の延期、採取の見合わせ等の対処方法を規定しておくことが必要で

588

ある。

ドナーが家庭で飼育されている動物の場合、細胞・組織の採取にあたってはドナーの

589
590

Q9. ドナーが家庭で飼育されている動物の場合、細胞等を採取するときに何らかのトラブ

591

ルが生じた場合はどのように対処するか。

592

A

593

同意を取っておくことが必要である。トラブルを避けるためには、Q8で述べた試験検査

594

をしっかり実施すること肝要である。

ドナーの飼い主に対して事前にリスクを含め十分説明し、トラブル等の対処方法等の

595
596

Q10.

培地に使用する成分及び水について、動物用医薬品に相当する基準で品質管理さ597れたものとはどのようなものか。

598

A

599

動物用生物学的製剤基準の通則で、水とは日本薬局方の精製水とされている。また、試600

薬・試液等については動物用生物学的製剤基準において規定するもののほか、日本薬局方

601

一般試験法に規定する試薬・試液等を用いても良いとされている。

例えば、動物用生物学的製剤基準に規定されている水、試薬等が相当する。

602
603

Q11.

604

A

培地に使用する成分及び水について、生物学的純度の高い品質とは何か。

エンドトキシンの濃度や無菌性が担保されたものである。

605
606

Q12.

すべての成分を含有した培地の最終品について、どのような性能試験を実施する

Ver.1

607

のか。

608

A

609

分化能その他の生物学的特性等から選択する。

細胞培養に使用する培地の最終品については、当該細胞あるいは類似細胞の増殖性・

610
611

Q13.

使用する血清について、由来動物種に特異的なウイルスやマイコプラズマを否定612するための適切な試験とはどのようなものか。

613

A

614

じて実施されたい。なお、PCR法等新たに開発される手法についてはその妥当性を考慮し615

た上で利用されたい。

動物用生物学的製剤基準のマイコプラズマ否定試験法や迷入ウイルス否定試験法に準

616
617

Q14.

細胞とともに最終製品の一部を構成する細胞以外の原材料について、その品質及618

び安全性に関する知見はどの程度必要か、また、必要な試験とは。

619

A

620

点から見た品質、安全性及び有効性評価との関連を考慮して適切な情報を提供すること。

621

必要な試験等については、平成24年3月1日付け薬食機発0301第20号厚生労働省医薬食品

622

局審査管理課医療機器審査管理室長通知「医療機器の製造販売承認申請等に必要な生物学

623

的安全性評価の基本的考え方について」及び「医療用具の製造（輸入）承認申請に必要な624

生物学的試験の基本的考え方について」を参照し、試験結果及び当該原材料を使用するこ625との妥当性を示すこと。また、必ずしも試験を実施しなく、文献からの知見、情報を合理626

的に活用すること。

当該原材料の種類と特性、最終製品における形態・機能及び想定される臨床適用の観

627
628

Q15.

629

A

630

れらを使用して製造される物を成分として含む動物用医薬品等の製造販売承認申請書及び631

添付資料について」（農林水産省動物医薬品検査所長通知

632

A第418号の別添2：動物用医薬品等の承認申請資料のためのガイドライン等の20）に準じ

633て妥当性を示すこと。

634

特に、ウイルスベクターを使用した場合には増殖性ウイルスがどの程度存在するかを検査635

するとともに、検査方法が適切であることについても明らかにすること。

636

また、導入遺伝子及びその産物の性状について調査し、安全性について明らかにするこ637と。細胞については、増殖性の変化、腫瘍形成及びがん化の可能性について考察し、明ら

638

かにすること。

639

遺伝子導入細胞の製造方法の妥当性とは。

製造工程で外来遺伝子の導入が行われている場合には、「遺伝子組換え生物等又はそ平成12年3月31日付け12動薬

Ver.1640

Q16.

どのような事例が遺伝子組換え生物等の使用等の規制による生物の多様性の確保

641に関する法律(平成15年法律第97号）（カルタヘナ法)の対象となるか。

642

A

643

る、又は分化した細胞等（個体及び配偶子を除く。）であって、自然条件において個体に644

生育しないもの」は「細胞等」から除外されている。従って遺伝子工学的改変がカルタヘ

645

ナ法の対象となるのはウイルス等に加えて動物培養細胞では、ウイルスベクター等の遺伝646

子組換え生物等を含む細胞等と動物の胚や配偶子となる。ウイルスベクターを使用した場

647

合、ウイルスの存在が否定できなければカルタヘナ法の対象となる。

648

また、カルタヘナ法の対象にならない細胞等であっても、異種遺伝子を移入した細胞等を649

動物に接種するとその動物は接種された細胞が存在する間、あるいは移入した遺伝子が動650

物の細胞に取り込まれる場合は組換え動物として扱われ、カルタヘナ法の対象になる。ま651

たその遺伝子が配偶子に入り生まれた子は組換え動物である。これらに該当する動物はカ

652

ルタヘナ法に規定されている拡散防止措置を執って第二種使用として飼育するか、拡散防653

止措置を執らずに飼育する場合は第一種使用規程の承認を受ける必要がある。

カルタヘナ法の施行規則第１条において、「ヒトの細胞等」と「分化する能力を有す

654
655

Q17. ロットはどのように規定すべきか。

656

A

657

ロットとして規定する。動物細胞加工製品では、一般的な医薬品やワクチン等に比べて、658

製品に含まれる細胞は均質性から製品の変動が大きい。しかしながら、原材料等のロット

659

や製造工程を適切に管理することにより、製品の品質を一定範囲に収めることができる。

660

従って、動物細胞加工製品においては、原材料等のロットが同じで管理された一連の製造

661

工程により製造され、品質が一定範囲に収められた製品群は、製品の品質を一定範囲に収662めることができ、同一ロットと規定できる。但し、動物細胞加工製品においては、一般的

663

な医薬品やワクチン等とは異なり、細胞は障害を受けやすいので、一回の製造工程で一度664に大量の細胞を処理できない場合がある。特に、品質を確保して細胞を凍結保存するため

665には、可能な限り短時間で処理をする必要があり、一回に処理できる量（製品数）が限ら666れる。このような場合には、一度に、凍結処理できる少数の製品群をサブロットとして管667

理することが、製品の品質を担保するのに重要である。しかしながら、サブロットそれぞ

668

れを個別に管理することは、供給可能な製品数が少なくなり、必要とされる患畜への投与669を阻害する大きな要因となる。更に、動物細胞加工製品の特性として、従来の製品に比べ670て品質の変動が大きいので、同一ロットの原材料と管理された同一の製造工程で製造され671た製品群（サブロット）をまとめて一つのロットとして管理することは、有効性・安全性672に対するリスクを高めないと考えられる。そこで、動物細胞加工製品の特性を考慮したロ

一般的には、一連の製造工程により、均質性を有するように製造された製品の一群をVer.1673

ットの考え方として、以下のように規定すべきである。

674

原材料等のロットが同じで管理された同一の製造工程により製造されたサブロットにおい675て、品質が一定の範囲に収まっていることがプロセスバリデーション等により確認された

676

場合には、それぞれのサブロットは、一つのロットとして規定することができる。たとえ677

ば、動物体性幹細胞加工製品においては、単一のドナーより提供された細胞・組織から均678

質なドナーセルバンクを作製した場合には、ドナーセルバンクから同一の製造工程により679

均質性を有するように製造された製品の一群をサブロットとし、一連の製造工程により製680造された複数のサブロットを1つのロットとして規定することができる（例-1）。また、

681

製品を製造する際に、複数のドナーセルバンクを一定の比率で混合することも可能である

682
683

（例-2）。

684

例-1

685
686
687

例-2

688
689
690

Q18.

691

A

原材料の受入検査として、どのような検査項目を設定するのか。

例えば、目視検査、顕微鏡検査、採取収率、生存率、細胞の特性解析及び微生物試験

Ver.1

692

等がある。

693
694

Q19.

原材料となる細胞・組織について、細菌、真菌及びウイルス等の不活化・除去法

695

としてどのような方法があるか。

696

A

697

殺菌・殺ウイルス方法で処理することも考慮する。また、細菌・真菌に対しては必要最小

698

限の抗生物質を使用する方法もある。

本来、細胞・組織は、無菌的に採材することが原則であり、原材料の表面等を適切な

699
700

Q20.

Q19で実施する試験について、どのように評価するのか。

701

A

702

なお、ウイルスクリアランス試験については、「ヒト又は動物細胞株を用いて製造される

703

バイオテクノロジー応用医薬品のウイルス安全性評価」（厚生省医薬安全局審査管理課長

704

通知

直接、無菌試験等で評価するか、適切なウイルスクリアランス試験で評価する。

平成12年2月22日付け医薬審第329号）を参考にされたい。

705
706

Q21. 継代数はどの様に規定すべきか。

707

A

708

る。細胞によって継代方法が異なるため、取り扱う細胞の特性に合わせて継代方法を定義

709

すべきである。例えば、細胞の剥離・回収方法（トリプシン処理や遠心操作等）、継代時710の希釈率(例えば4対1に希釈する) 又は播種細胞数（シャーレ又はボトル当たりの細胞711数）及び継代間隔等を規定するとともに、接着細胞の場合には、継代時のコンフルエント

712

状態（80～90％コンフルエント）を、浮遊細胞の場合には継代時の細胞密度を規定す

713

る。

継代数（Passage Number：PN）とは、培養に移された細胞を植え継いだ回数であ

714
715

Q22. 株化細胞とは何か。

716

A

717

あって、特性解析が十分になされ、無限増殖能ないしはそれに準じた増殖能を有するもの718である。（例えば、胚性幹細胞、人工多能性幹細胞等がそれにあたる。）

株化細胞とは、製品の製造に使用されることを目的として樹立された均質な細胞群で

719
720

Q23.

細胞をバンク化する場合、特性解析等はどのように実施するのか。

721

A

722

のことである。バンク化された細胞の特性解析試験としては、実施可能な試験を全て行う

723

必要はなく、適切な試験を選択すべきである。表現型又は遺伝型が一般的に利用される。

724（１）動物又はヒト細胞株の場合、例えば形態学的特徴、アイソザイム解析、細胞種特有

ここでいうバンクとは、製品を作る目的で一定の品質規格内にある細胞群の保管単位

Ver.1725のマーカー、目的タンパク質の発現が特性解析試験として利用できる。

726（２）微生物細胞の場合、例えば選択培地上での増殖、ファージ型分析、目的タンパク質727の発現が特性解析試験として利用できる。

728

なお、詳細は、「生物薬品（バイオテクノロジー応用医薬品/生物起源由来医薬品）製造729

用細胞基剤の由来、調整及び特性解析について」（厚生省医薬安全局審査管理課長通知730

平成12年7月14日付け医薬審第873号）を参考にされたい。

731
732

Q24.

開発途中に製造方法を変更した場合、変更前後の製品の同等性及び同質性を示す

733

には。

734

A

735

（リスクマネジメントを含む）により示す内容、が存在する。このうち①直接試験を実施

736

して明らかにする内容としては、当該製品の特性解析項目、並びに品質規格に供する項目

737について、（統計学的考察等を含め）合理的に同等性、同質性が説明できるべきである。

738

さらに、前項の製造方法の恒常性に記載された内容を添付することも望ましい。一方、②739

主に考察により示す内容としては、変更内容の軽重、用いる試薬等のリスクに起因する安740

全性の変化、その他、リスクマネジメントの観点からの同等性、同質性に対する言及も重

741

要である。

同等性及び同質性を示すには、①直接試験を実施して明らかにする内容、②主に考察

742
743

Q25.

最終製品の品質管理法である細胞の純度試験として、どのような試験を実施すれ744ば良いのか。

745

A

746

に目的外の細胞が混入している可能性がある。ここでいう、最終製品の品質管理方法とし747て実施する細胞の純度試験は、目的外の細胞が製品の品質に悪影響をもたらすことが想定

748される場合に実施するものである。例えば、目的外の細胞によって有害な反応が生じる恐

749

れがある場合、目的細胞の存在比率が下がることによって有効性が発揮できなくなる場

750

合、等がこれに相当する。純度試験は必ずしも最終製品で全て実施する必要はなく、その751

場合は各細胞の純度（構成比率）に関してバリデーション試験等で担保できることが望ま

752

しい。

再生医療等製品は、必ずしも単一の細胞で構成されているわけではないため、必然的

753
754

Q26. 最終製品の製造工程由来不純物の存在許容量を規定する方法とは。

755

A

756

工に用いた酵素等が考えられる。これらの中で対象動物への影響が大きいと考えられる成757分に関しては、分析が可能な場合には規格に設定すべきである。不純物に関する規格値に製造工程由来不純物質としては、培養に用いた血清・抗生物質等を含む培地成分や加Ver.1758

ついては、臨床試験及び非臨床試験で用いたロット等から得られたデータに基づいて設定759する必要がある。抗生物質や化学物質など、その化合物の毒性等が明らかな場合には、最760

大無作用量に100倍等の安全係数をかけ、規格値を設定してもよい。なお、不純物のうち761のあるものについては、適切な製造工程の管理により許容できるレベル内に収まっている

762

か、あるいは容認できるレベル以下まで効率的に除去できることを適切な検討によって実763

証していれば、規格値を必ずしも設定する必要がないものもある。

764
765

Q27.

抗生物質を細胞培養系で使用した場合、無菌試験に影響を及ぼさないための処置

766

とは。

767

A

768

規定する無菌試験法及び日本薬局方一般試験法に規定する無菌試験法の直接法において試769

験系への影響を与える可能性がある。一般的に、最終製品に無菌試験への影響を与える抗770

生物質等の成分が含まれる場合には、日本薬局方一般試験法に規定する無菌試験法のメン

771

ブランフィルター法が用いられるが、細胞等が含まれる最終製品においては、メンブラン

772

フィルターの目詰まり等の影響が考えられるので最終製品そのものを分析することは困難773である。従って、遠心操作等により細胞等を除いた上清を用いてメンブランフィルター法

774

にて無菌試験を行う方法が考えられる。なお、日本薬局方一般試験法の無菌試験法で規定775された「手法の適合性試験」により、遠心操作等の前処理法も含め、手法の適合性は確認776

する。あるいは、最終製品を無菌試験に影響を及ぼさない濃度まで希釈し、動物用生物学

777

的製剤基準の一般試験法に規定する無菌試験法及び日本薬局方一般試験法に規定する無菌778

試験法の直接法にて実施することが考えられる。但し、上記の両試験において、検出感度779（偽陰性）の課題が残る。望ましくは、製造の最終段階での培養では抗生物質を含まない

780

培地を用いて、直接法にて無菌試験を実施すべきである。

抗生物質を含む可能性のある最終製品では、動物用生物学的製剤基準の一般試験法に

781
782

Q28. 最終製品試験または工程内管理試験として設定したエンドトキシン試験の妥当性を783

確認するにはどのような方法があるか。

784

A

785

定された試験を行うことにより、試験法の精度と有効性を確認する。なお、工程管理試験

786の基準値等については、臨床試験及び非臨床試験で用いたロット等の実測値に基づいて設787

定することで、その妥当性を説明することが可能である。

日本薬局方一般試験法のエンドトキシン試験法を設定する場合は、予備試験として規

788
789

Q29. 最終製品の品質管理法(8)ウイルス等の試験に指摘される「動物福祉上又は公衆衛生

790

上のリスクが高いと考えられるウイルス等」とは。

Ver.1791

A

動物福祉上のリスクとは再生医療等製品を介して患畜等の動物に健康被害を及ぼす恐792

れがあるウイルス等の感染性病原体を指し、公衆衛生上のリスクとはその製造工程、中間793

製品を含む再生医療等製品を介してヒトに健康被害が及ぶ恐れのあるものをいう（解説書794

Q3、Q4参照）。

795

最終製品の品質管理法におけるウイルス等の試験については、生物学的製剤基準に定める

796

迷入ウイルス否定試験法等を参照する。

797
798

Q30. 最終製品の効能を担保する試験とは。

799

A 最終製品の効能を推定できる in vitro もしくは in vivo の試験である。例えば、幹細800

胞の場合には、分化能の評価やモデル動物での評価等がある。

801
802

Q31.

異種遺伝子が導入された細胞を動物に投与する場合に注意すべき法令とは。

803

A

804

る間、あるいは移入した遺伝子が動物の細胞に取り込まれる場合は「遺伝子組換え生物等

805の使用等の規制による生物の多様性の確保に関する法律(平成15年法律第97号)」の対象と

806

なる。

異種遺伝子を移入した細胞等を動物に接種するとその動物は接種された細胞が存在す

807
808

Q32. 最終製品の力価を担保する試験とは。

809

A

810

ある。サイトカイン等の分泌量や遺伝子導入産物に関しては、遺伝子発現量、タンパク量811

及び生理活性（力価）などの内で十分に検証された方法により測定することが望ましい。

最終製品から分泌されるサイトカインや遺伝子導入された産物の量を測定する試験で

812
813

Q33. 最終製品の保存や輸送に伴う安定性を確認する試験とは。

814

A

815

より保存期間中の安定性を確認する。また、出荷後の最終製品について、輸送時の温度変816

化、振動、輸送形態等を考慮した安定性の評価も必要であるが、実際に輸送試験を行い、817必要とされる品質が保たれていることを確認することでもよい。

申請する保存温度、容器、容量、細胞数、保存液、期間等の条件を考慮した試験系に

818
819

Q34.

安全性試験においてどのような場合に高用量試験を実施するか。また高用量群へ820の投与量が臨床適用量の10倍である理由とは。

821

A

822

大な影響を及ぼす可能性があるような製品の場合には、高用量群を置くべきであろう。臨823

床適用量の10倍量は、動物用医薬品の安全性試験でよく使用される用量であるが、製品特例えば当該製品の有する特徴、用量・用法等を考慮して、投与された動物の生命に重Ver.1824

性を考慮してその用量を設定すること。

825
826

Q35. 安全性試験において、予定された投与回数終了後、適当な間隔をおいてもう一度投827

与する理由とは。

828

A

829

う一度投与してアナフィラキシー等の出現を観察するためである。従って、治療が単回投830与である製品では、もう一度投与する必要はない。

831

なお、細胞加工製品では製造できる数量が少量であったり、有効期限が短い等の理由から

832

投与できる製品が不足する場合が想定される。このような場合は、同一ドナーから新たに833製造した製品を投与に使用すること。

当該生剤そのものが抗原となり宿主の免疫反応を惹起することも予想されるため、も

834
835

Q36.

製品及び導入遺伝子の発現産物等による望まない免疫反応が生じる可能性につい836て、どのように検討又は考察するか。

837

A

838

想されるために、3頭以上の動物を用いてアレルギー反応やアナフィラキシーショックの839

発現を観察することが評価すべき項目として重要である。また製品特性を考慮したときに840

これら以外の望まない免疫反応についても注意し、必要により全部又は一部について血液841

学的検査及び血液生化学的検査を実施して多元的に観察し、起こったときの対応を考察す

842

る。

製品から由来するサイトカイン等が抗原となり、宿主の免疫反応を惹起することも予

843
844

Q37.

ウイルスベクターを使用した場合、増殖性ウイルスの存在程度についてどのよう845に検討又は考察するか。

846

A

847

た対象動物の主要臓器、血液、リンパ節、投与部位等で投与した細胞あるいはウイルスが848

移行している可能性が有る部位について、遺伝子検査法（リアルタイムPCR、nested

849

PCRなど）（感度100コピー/㎍以上）にてウイルスの遺伝子検出を実施する。遺伝子が検850出された部位については組織のホモジネートを作製してウイルス分離試験（プラーク試験

851など）を実施する。

投与する細胞にウイルスが残存している可能性が否定できない場合は、細胞を投与し

852
853

Q38.

薬理試験における用量設定の根拠とは。

854

A

855

するが、動物細胞加工製品ではそれらの実施が困難な場合がある。製品の特性に合わせ、856

内外の文献・知見等を根拠に用量を設定してもよい。また、極めて少数の試験例を根拠に通常の医薬品であれば、用量設定試験及び用量確認試験を実施し、臨床適用量を決定Ver.1857

してもよい。

858
859

Q39.

製品を構成する細胞が特定の部位（組織等）に到達して作用する場合には、どの860ようにしてその局在を明らかにするか。

861

A

862

示すと共に、有害事象の発生が想定できる部位に集積していないことを示す。具体的に863は、例えば標識細胞などを用いて目的組織への到達程度（局在化の程度）を実測定すると

864

共に、機能発現の程度（治療効果）などを指標に当該細胞の目的組織への到達程度を考察865

することが望ましい。

本項で明らかにすべき局在については、当該細胞が所望の部位に到達していることを

866
867

Q40.

動物細胞加工製品の特性に応じた適切な試験デザインとは。

868

A

869

推定及び安全性を評価できるように適切な試験デザインを設定することになるが、通常の870医薬品と異なり、対照群の設定、統計処理等が困難なことが想定されるので、個々の症例

871について正確かつ詳細な観察・試験データを取るようにデザインされたい。なお、薬理試

872

験や文献的知見、臨床試験での少数の症例等で有効性の推定ができれば、条件付きの承認873が与えられることから、少数例であっても十分な解析をされたい。

目的とする細胞・組織の由来、対象疾患、適用方法等を踏まえて、有効性の確認又は

874
875

Q41.

飼い主の所有する患畜を用いるとき、臨床試験として実施が必要な場合とは。

876

A

877

一環として用法用量設定試験を実施することになる。

878

・この場合は、開発者から獣医師に対する被検製品の譲渡が生じるため、臨床試験の枠組879

みで実施しない場合、医薬品医療機器等法違反に抵触する可能性がある。

・モデル動物が利用できない場合は、動物病院等の獣医師の協力の下で、臨床活動の

880
881

Q42. 動物細胞加工製品の臨床試験において設定すべきエンドポイントとは。

882

A

統計学的な有意差が出ないとき、サロゲートマーカーでも承認が可能な場合がある。

○

トキソプラズマ症*4

犬・猫

疾病名は日本獣医学会の「疾患名用語集」に準拠した。
*1
見た目上健康な動物の保菌・保毒の頻度を指す。
*2
犬伝染性喉頭気管炎*3
家伝法では「ブルセラ病」である。
*4
家伝法では「トキソプラズマ病」である。

〇

クラミジア症

猫

〇
〇
〇

日本脳炎

☓
☓
☓
☓

〇
☓
☓
☓
☓
☓

人獣共通

（細菌・寄生虫）犬
レプトスピラ症
ブルセラ症*3

馬

猫白血病ウイルス感染症（FeLV)
猫免疫不全ウイルス感染症（FIV)
猫汎白血球減少症（FPLV)

猫

猫伝染性腹膜炎（FIP)/猫腸コロナウイルス感染症（FECV)

狂犬病
ジステンパー
犬パルボウイルス感染症
犬伝染性肝炎（犬アデノウイルス1型感染症）
犬アデノウイルス2型感染症*2
犬ヘルペスウイルス感染症

犬・猫
犬（ウイルス）

子猫で高

低

低
低

高

子猫で高

子犬で高

高
高～低
子犬で高
高～低

致死率

表１．動物用再生医療等製品のドナー動物の適格性に影響する犬、猫、馬の感染症概要

参考資料（解説書Q3,Q4関係）

低低低20%（抗体）

低
3～12％

低
低
中
低
高
高

有病率

中
中

低

高
高
低

低
低
低
低
低
高

感染リスク*1

角・結膜上皮

腎、泌尿器
生殖器

神経細胞
〇
〇

〇

〇
〇

〇

リンパ組織
リンパ組織
リンパ組織
リンパ組織・全身

終生免疫リンパ組織、全身
血管内皮、全身
呼吸器上皮
全身、神経節、扁桃

持続・潜伏感染リンパ組織、上皮組織

神経細胞

感染標的細胞

無

有

有
無

有

有
有
有
無

低

低

低
低

低

中
中
低
中

ワクチン 検査の
の有無
要否
有
低
有
低
有
低
有
低
有
低
無
中

有

有

有
有

治療