アルツハイマー病の診断：治アルツハイマー病の診断：
療における新たな展開
治療における新たな展開
Alzheimerʼs disease：New prospect of therapy

弘前大学大学院医学研究科附属脳神経血管病態研究施設脳神経内科学講座／教授

東海林幹夫

*

はじめにとして神経原線維変化（tauopathy；神経細胞内）に認知症が爆発的に増加している．今後中国をは大脳皮質，脳血管）が特徴である．

先進各国とアジア諸国では人口の高齢化とともじめとしたアジアでも急速な増加が予想されている．世界では2,430万人，米国では400万人，本邦でも既に200万人を超しており，少子超高齢化時と脳アミロイド（Aβ amyloidosis；神経細胞外，診断における進歩

近年のAD診断にはMRIにおける側頭葉内側面代を迎える15年後には人口の11%，400万人と推の進行性萎縮やPET，SPECTにおける後部帯状回計されている．未だに根本的な治療法はなく，認の早期における血流障害などが注目されてきた知症は早急に解決すべき国民の医療・福祉の最重が，最近ではバイオマーカーやアミロイド画像な要課題である．この認知症の約半数は既にアルツどに大きな進歩がみられている．脳脊髄液Aßとハイマー病（AD）によると考えられ，残りの2割

tau関してはこの数年間に大規模前向き共同研究が脳血管性認知症，レビー小体型認知症が占めてで感度は70 ～ 80％，特異性は90％とほぼADの診いる．

断マーカーとして確立され，さらに根本的な治療法の評価やMCIからAD発症の予測因子としてのアルツハイマー病（AD とは）重要性が確立しつつある．最近発表されたMAYO

ADでは優性遺伝を示す家族性ADは約100家系

clinic，Rotterdamにおける大規模前向き追跡研究ほどであるが，ほとんどは孤発例で65歳以上のでは，血漿Aß42/40比の低下がAD発症のリスクで4%（120万人）を占めている．65歳以前発症を早あることが解明された．アミロイド画像として期発症，それ以後を晩期発症と分け，約半数が寝の標識PIB－PETも欧米では頻用されるようになたきりとなるのは平均5±3年，欧米では死亡原因

り，ADではほぼ90％，MCIで60%，正常でも約の第7位で，前駆状態としての軽度認知障害（MCI；20％で陽性と報告されつつある．Faganらは脳脊60歳以上の3%）が注目を浴びている．症状は記髄液Aß42やtauの値とPIB－PETの相関を検討し，憶障害，高次機能障害，思考・遂行機能障害としAß42が低下しtau値の高い例では正常であってもた認知症で既にβAPP, presenilin-1/2, ApoE4, DMP,脳内には既にアミロイドが沈着していることを示

SORL1, CTNNA3がそれぞれ原因遺伝子，疾患関している．このような，バイオマーカーと画像診連遺伝子として明らかにされている．障害部位は断の進歩は昨年から米国を先頭としたAlzheimer

大脳皮質，海馬，前脳底部で神経細胞死，シナプ

Disease Neuroimaging Initiative（ADNI） 研 究 に まス減少とアセチルコリン低下がみられ，病理変化

とまりつつあり，CSFのバイオマーカー，MRI,* Mikio Shoji, MD, PhD: Professor, Department of Neurology Institute of Brain Science, Hirosaki University Graduate Schoolof Medicine－ 39 －老年期認知症研究会誌 Vol.17 2010

PRT, PIBア ミ ロ イ ド 画 像 で 正 常 者，MIC， 軽 度

アルツハイマー病の病態と新たな治療法

こ の10年 のAD研 究 の 進 歩 は， ① 常 染 色 体 優

AD患者を3年間追跡し，MCIからADを発症に至る各種因子の基本的情報の集積する方向に進んで性遺伝形式をとる家族性ADの原因遺伝子変異いる．同時にこれらのバイオマーカーとアミロイ（ßAPP，presenilin-1/2）のすべてがAß42の生成やド画像，疾患関連遺伝子研究の成果から新たなAßの凝集を亢進させること，②ß-secretaseとしてADの診断基準の作成の試みもなされており，本のBACE1，presenilin-1/2, nicastrinm, APH-1, PEN-

邦では昨年先端脳ゲノム班のバイオマーカーを含2, TMP21の複合体からなるγ-secretase complexのめたアルツハイマー病の新たな診断基準が提言さ全貌が明らかにされ，βAPPから，Aß40, Aß42，れた．米国でもこれまで使われてきたNINCDS-C末端フラグメント（AICD）が生成する機序がADRDA診断基準が今年改訂され，アルツハイ明らかにされた．さらに，Aßの主な輸送系としマー病の診断には進行性のエピソード記憶の障害てのApolipoprotein EやAßの生理的な分解酵素でに加えてMRIによる内側側頭葉萎縮，CSFAß42，あるinsulin degrading enzymeやNeprylisinの存在がtauの変化，PIB画像，遺伝子診断のどれか1つが明らかにされた．しかし，依然として脳のAß蓄陽性であるという全く新たな基準となった．今積からtau蓄積までの過程は不明である．この過後，診断感度と特異性がこれらの新しい診断基準

程で，ADにおけるシナプスや神経細胞を障害すによってどの程度改善するのかの報告が期待される直接の原因分子は実際には6~12個のAßからなる（図 1）．

る小さな凝集体（Aß oligomer）であることが明らかとなりつつある．我々は，Aß42 oligomerのProbable AD: A plus one or more supportive features B, C, D, or E
Core diagnostic criteria
A. P
 resence of an early and significant episodic memory impairment
1.	Gradual and progressive changes in memory function reported by patients or informants over more 6months
2.	Objective evidence of significant impaired episodic memory on testing
3.	The episodic memory impairment can be isolated or associated with other cognitive changes at the onset ofAD or as AD advances
Supportive features
B. P
 resence of medial temporal lobe atrophy(volume loss of hippocampus, entorhinal cortex, amygdala evedenced on MRI)
C. Abnormal CSF biomarker (low Aß42, increased total tau or phospho-tau concentration)
D. Specific pattern on functional neuroimaging with PET (FDG, PIB, FDDNP)
E. P
 roven AD autosomal dominant mutation within immediate family
Exclusion criteria
History (sudden onset, early occurrence of gait disturbance, seizures, behavoural canges)
Clinical features (Focal neurological features, early extrapyramidal signs)
Other medical disorders severe enough to account for memory and related symptoms(Non-AD dementia, Major depression, CVD, toxic and metabolic abnormalities,
FLAIR or T2 abnormalities in the MTL)
Criteria for definite AD
Both clinical and histological (brain biopsy or autopsy) evidence of the disease,as required by the NIA-Regan criteria
Both clinical and genetic evidence (ch1, 14, 21) of AD
図1

Research criteria for the diagnosis of Alzheimer’s disease: revising the NINCDS-ADRDA criteria (Lancet Neurol 2007)－ 40 －アルツハイマー病の診断：治療における新たな展開

lipid raftへの蓄積が最早期の病変であり，脳アミロイド斑出現以前の6 ヶ月目から蓄積を開始し，結語

アルツハイマー病における診断の進歩と病態解この蓄積が記憶障害と強く関連していることを明に基づいた新たな治療法の進歩を紹介した．こ示した．このlipid raftへのAß42 oligomer蓄積はヒ

れらの開発中の薬剤は既にPhaseIからIIIへと進み

トではMCIの段階でも確認され，Aoplipoprotein Eつつあり，今後の一般臨床への早期応用が期待さの蓄積，過剰リン酸化tauの蓄積も誘発しており，れる．

NFT出現などの引き続くADの病理過程に重要な役割を果たすことを明らかにした．また，我々はこれまでに，Tg2576に抗Aß抗体を投与すること

文献1） 東海林幹夫ほか：アルツハイマー病診断・評によって，脳アミロイド蓄積が改善されることを

価基準試案，臨床神経，45: 128-137，2005.

示してきたが，これらの薬剤の作用が不溶性の

2） Dubois B, Feldman HH, Jacova C, et al. Research

Aß42 oligomerの減少であることを最近見いだし

criteria for the diagnosis of Alzheimer's disease:

た．したがって，根本的治療法の開発には，新たrevising the NINCDS-ADRDA criteria. LancetにAß oligomerの生成・抑制機序の解明が必要でNeurol. 2007 Aug;6（8）:734-46.

あると考えられる．この仮説は現在，急速に世界的なコンセンサスとなりつつあり（Aß oligomer,

この論文は、平成19年11月10日（土）第17回東北老Aß*56），今後の重要な研究課題である．これら年期痴呆研究会で発表された内容です。のAß oligomerを標的とした第二世代のAD治療薬が次々に開発されてきており，抗Aßモノクローナル抗体などはすでにヒトでの臨床治験が進んでおり今後の展開が期待されている．

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