2012年追補 ダイジェスト版

2 012 年 追 補ダイジェスト版

福井大学医学部内科学（1）
教授 ･ 医学部長

帝京大学薬学部医薬化学講座臨床分析学研究室教授

兵庫医科大学先進糖尿病治療学特任准教授
鳥取大学医学部地域医療学講座特任准教授

福井大学医学部内科学（1）講師
医療法人仁友会北彩都病院副院長 ･ 尿路結石センター長
兵庫医科大学副学長 ･ 内科学内分泌 ･ 代謝科主任教授

本冊子は，『高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン（第２版）』第３章の追補に伴うダイジェスト版です。
2010年に改訂・発行された『高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン（第２版）』は，第１版（2002年発行）に引き続き，わが国における高尿酸血症・痛風の診療の標準化に貢献してきたと考えます。このたび，2011年に高尿酸血症・痛風治療の新しい薬剤であるフェブキソスタットが使用可能となり，ガイドラインを修正する必要性が生じましたので，第３章「高尿酸血症・痛風の治療」のみの追補版を作成しました。追補版では第２版からの変更点がわかるように下線で表示しておりますので，ご参照ください。
本冊子はあくまでダイジェスト版ですので，臨床的に役立つエッセンスのみを掲載しています。是非とも『高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン（第２版）』および2012年追補版をご覧になり，ガイドラインを十分に活用していただきたいと思います。
『高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン（第２版）』にも記載しましたが，ガイドラインは，より良質な診療を行う補助として臨床の現場で個々の症例に対して個々の判断が下される際に用いる参考資料です。日常診療を制限するものではなく，「ガイドラインの記載通りの診療が行われなければならない」との考えは正当性を欠くものと考えています。
『高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン（第２版）』および2012年追補版が臨床の現場で適正に活用され，一人でも多くの臨床医の治療方針決定に役立ち，一人でも多くの患者さんが良質な医療を享受できることを願ってやみません。
2012年10月 日本痛風・核酸代謝学会ガイドライン改訂委員会

2 012 年 追 補ダイジェスト版

2
ステートメント

1

エビデンス3推奨度

C2b2エビデンス

3エビデンス

3推奨度

推奨度

BC

1.高尿酸血症の性別・年齢別頻度と報告されている。年齢別の頻度では，30歳台，40歳台が最も高く，30歳台の頻度は30％に達した。また，10歳台における高尿酸血症の頻度は16.3％であった。女性では，閉経後に血清尿酸値が上昇することから，高尿酸血症の頻度は閉経を考慮に入れる必要があるが，明確に閉経前後で分けて検討した報告は本邦にはない。日本人女性の閉経年齢は45〜55歳とされているが，職域における調査で，女性の高尿酸血症の頻度は，50歳未満で1.3％，50歳以降で3.7％であった。
2.高尿酸血症頻度のトレンド
高尿酸血症が増加傾向であるか否かについては，増加傾向であるとする報告が多い。職域における1996年から2004年にかけての調査では，男性において20〜60歳台のすべての年齢層で増加傾向であった。
3.最近の痛風有病率
国民生活基礎調査では，現在通院している疾患について本人が回答する形式で調査が行われているが，2004年の調査では，「痛風で通院中」と答えた者は全国で87万4,000人であった。この調査による痛風患者数は急速に増加傾向であり，2004年は1995年と比べて2.1倍，1986年と比べると3.4倍となっている。しかし，この調査では疾患の選択肢の中に高尿酸血症は入っておらず，痛風発作を生じていない無症候性高尿酸血症で尿酸降下薬による治療をすでに受けている者が含まれていると考えられる。

31 痛風関節炎・痛風結節
ステートメント

12aエビデンス

推奨度

A2エビデンス

342aエビデンス

2aエビデンス

推奨度

推奨度

3推奨度

CB

B

1.痛風関節炎の発症リスクp
血清尿酸値の上昇に伴い痛風関節炎発症の明らかな増加が認められた。台湾では20 0 0年にLinらが223人の無症候性高尿酸血症男性を対象に５年間の前向きコホート研究を行い，ほぼ同様の成績を報告している。
2.生活習慣と痛風
米国で20 04年にChoiらは４万7,150人の痛風の既往のない男性を対象に12年間の前向きコホート研究を行っている。
04

対象集団で730人が痛風を発症したが，さまざまな生活習慣が痛風発症に関連することを改めて示し，痛風が生活習慣病

緒 言であることを明確に位置 づけた。特に，肉類摂取量が多い，アルコール摂取量が多い，砂糖入りソフトドリンク摂取量が多いなどは痛風発症を増加させ，逆に，乳製品摂取量が多い，コーヒー摂取量が多い，などは痛風発症を低下させることも明らかになった。

2 腎障害
ステートメント

2b1推奨度

エビデンス

2b2

エビデンス

3推奨度
エビデンス

AA

3推奨度

1b4

B
推奨度

エビデンス

A

3 尿路結石ステートメント

1

エビデンス

2

エビデンス

34
5

3推奨度

6

3推奨度
推奨度

エビデンス

33推奨度

B

エビデンス

3エビデンス

エビデンス

3推奨度

BB

B

B
エビデンス

3推奨度

B

は水分摂取不足，②尿中尿酸排泄量の増加，③酸性尿の存在，が挙げられる。

4 メタボリックシンドローム関連ステートメント

12エビデンス

33B
エビデンス

45推奨度

3推奨度

Bエビデンス2bエビデンス

推奨度

B3推奨度

B推奨度

B

2 012 年 追 補ダイジェスト版

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2 012 年 追 補ダイジェスト版

痛風患者116例を対象にフェブキソスタットを最長５年間継続投与した米国の長期臨床試験における後ろ向き解析において，血清尿酸値の低下が大きい症例ほど推算GFRの低下が抑制された。一定レベル以上の血清尿酸値に対しては，副作用に十分注意して腎保護を目的とした薬物治療も必要と考えられる。尿路結石については血清尿酸値の高値よりは高尿酸尿症と酸性尿の関与が大きく，尿中の尿酸排泄の減少と尿のアルカリ化によって尿酸結石のみならずカルシウム結石の再発も防止される。

持することが望ましい。この際，尿路結石の既往や尿路結石を保有している患者には尿酸生成抑制薬を使用して尿中の尿酸排泄も抑制する必要がある。

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本邦では尿酸排泄促進薬として３種類，尿酸生成抑制薬に関してはアロプリノール１剤であったが，2011年５月より，本邦において新しい尿酸生成抑制薬としてフェブキソスタットが使用可能となった（表３）。

尿酸生成抑制薬の投与が望ましく，尿路結石を合併している症例には尿酸排泄促進薬を使用すべきでない。また，アロプリノールに関しては，尿酸排泄低下型ではオキシプリノールの血中濃度が増加しやすく，オキシプリノールの蓄積に関連した副作用の危険が高まる可能性がある。このようなことから，主として副作用回避を目的に，尿酸排泄低下型に対しては尿酸排泄促進薬を，尿酸産生過剰型に対しては尿酸生成抑制薬を適応することが基本原則である（表４）。
一方，本邦で使用可能となった尿酸生成抑制薬であるフェブキソスタットは，尿中尿酸排泄量での層別による尿酸産生過剰型以外の病型に対しても有効であり，副作用を増加させることがなかったとの報告がある。フェブキソスタットの使用において，病型による使い分けが必要であるか否かについては，さらなる検討が必要である。

推奨される１日 併用しない投与量と投与方法
薬剤
溶血性貧血，再生不良性貧血，ア
ナフィラキシー様反応，肝壊死，ネフローゼ症候群

皮膚粘膜眼症候群（StevensJohnson症候群），中毒性表皮壊死症（Lyell症候群）
重篤な肝障害

皮膚粘膜眼症候群（StevensJohnson症候群），中毒性表皮壊死症（Lyell症候群），剝脱性皮膚炎等の重篤な発疹，ショック，ア
ナフィラキシー様症状，再生不良
再性貧血，汎血球減少，無顆粒球症，血小板減少，劇症肝炎等の重篤な肝機能障害，黄疸，腎不全，腎不全の増悪，間質性腎炎を含む腎障害，間質性肺炎，横紋筋融解症

フェブキソスタット

フェブリクⓇ

メルカプ ビダラビン，ジダノシン
40〜60mg
10mgから開始し トプリン
（6-MP），漸増
アザチオ
１回服用プリン

肝機能障害，過敏症

尿酸生成抑制薬の適応・副作用で尿酸生成抑制薬が使用不可未満または未満
ニン値2.0mg/dL以上）の腎機能障害を合併している場合は尿酸生成抑制薬を選択する。ただし，アロプリノールは，重篤な副作用を回避するために腎障害の程度に合わせた投与量の調整が推奨される。フェブキソスタットは，軽度から中等度の腎機能障害では減量が不要であるが，重度の腎機能障害がある患者に対しては使用経験が少なく安全性が確立していないため慎重に投与する。なお，フェブキソスタットの腎機能低下患者を対象とした薬物動態試験においては，重度の腎機能低下患者において血中におけるフェブキソスタットのAUCは上昇したが，尿酸低下効果に腎機能低下の影響は認められず，安全性上問題となる有害事象は認められなかった。副作用によって当該薬剤が使用できない場合は，基本原則を外れた薬剤の使用は致し方ない。

2 012 年 追 補ダイジェスト版

痛風関節炎時は尿酸降下薬を投与せずNSAIDパルス療法にて発作の寛解を待つ。寛解約２週後から，病型に即した尿酸降下薬を選択して，少量で開始し徐々に用量を増加する。この場合，ベンズブロマロンは12.5mg（25mg錠を半減して使用），アロプリノールは50mg（アロプリノール50mg錠，他は100mg錠を半減して使用），フェブキソスタットは10mg（フェブキソスタット10mg錠，他は20mg錠を半減して使用）での開始が望ましい。また，尿酸降下薬の投与開始初期は少量のコルヒチンを併用投与すると，痛風関節炎の発症を防止することができる。治療目標値は，尿酸の体液中での溶解限界と考えられる血清尿酸値6.4mg/dLよりも低い6.0mg/dL以下とし，３〜６ヵ月かけて低下させる。
また，尿酸降下薬投与時に痛風関節炎が起こった場合は，尿酸降下薬を中止することなく同量を継続して，痛風関節炎の治療に準じてNSAIDパルス療法を併用する。血清尿酸値が目標域に達していない場合は，痛風関節炎が寛解して約２週経過してから同様に尿酸降下薬を徐々に増量し，血清尿酸値を6.0mg/dL以下にする。以後，尿酸降下薬は血清尿酸値が6.0mg/dL以下に安定する用量を続ける。
尿酸排泄促進薬の投与時は特にクエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物（尿アルカリ化薬）（３〜６g/日，３〜４回に分服）も併用投与し，尿pHを6.0〜7.0に保ち，尿酸結石の出現を防ぐ 。また，尿酸結石を防ぐため日頃より水分摂取を励行し，１日尿量を2,000mL以上にする。血清尿酸値の推移をみるためと，尿酸降下薬による副作用を早期にみつけるために定期的に血液検査を行うことが大切で，投与開始６ヵ月間は毎月検査することが望ましい。

1431 腎障害
ステートメント

13 コンセンサス2
エビデンス 3コンセンサス1

エビデンス

2B推奨度
B推奨度

23エビデンス

4エビデンス

5エビデンス

6エビデンス

1bコンセンサス

2推奨度

B

1bコンセンサス

2推奨度

A

3コンセンサス

2推奨度

B

1bコンセンサス

2推奨度

B

ロプリノール（50〜10 0mg/日）の少量併用療法も有効であり，アロプリノールの用量も減ずることができると報告されている。フェブキソスタットは，軽度から中等度の腎機能障害では減量が不要であるが，重度の腎機能障害［推算糸球体濾過量（GFR）30mL/分/1.73m 2未満］がある場合については，使用経験が少なく安全性が確立していないため慎重に投与する。
シクロスポリン治療中の腎移植患者の高血圧・高尿酸血症コントロールにはロサルタンカリウムが有用であり，また腎移植後の高尿酸血症のコントロールには尿酸生成抑制薬より尿酸排泄促進薬の有用性が高いとされている。
セベラマー塩酸塩には血清尿酸値低下作用があるので，維持血液透析患者におけるセベラマー塩酸塩による高リン血症治療は高尿酸血症対策にもつながる。

2 尿路結石緒
言ステートメント

2b1エビデンス

23エビデンス

エビデンス

3コンセンサス

2456コンセンサス

B

推奨度

エビデンス

1bエビデンス

1コンセンサス推奨度

3コンセンサス2推奨度

BA2bエビデンス

1コンセンサス

推奨度

B

32推奨度

B

1推奨度

コンセンサスB

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1.尿路結石の発生防止
尿酸結石の発生予防がその中心である。尿酸結石の主な危険因子として，①尿量低下あるいは水分摂取不足，②尿中尿酸排泄量の増加，③酸性尿の存在，が挙げられる。これに食事性の要因であるプリン体過剰摂取が加わると尿酸結石の発生リスクがさらに上昇する。したがって，これらを是正することにより，尿酸結石の形成を阻止することは可能である。
飲水指導は，尿中に排出される尿酸の飽和度を減じることが目的であり，実際には2,000〜2,500mL/日程度の水分摂取により，尿量を2,000mL/日以上確保することが目標である。尿路結石を合併している症例には，原則として尿酸排泄促進薬を使用すべきではない。尿 路 結石の既往がある症例で，高尿酸 血症の是正のためにやむなく尿酸 排 泄促 進薬を選択せざるを得ない場合は，尿pHと尿量に留意しながらきわめて慎重に投与する。
高尿酸血症や痛風の尿路管理において，尿アルカリ化は必須の事項である。尿アルカリ化薬は，現在はクエン酸製剤（クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物）を使用することが多い。尿pHは6.0〜7.0の維持を目標とする。なお食事療法としてプリン体摂取の制限が有効である。
2.既存の尿路結石の治療
既存の尿路結石の治療として，尿路結石の破砕と摘除は，体外衝撃波砕石術（ESWL）と経皮的腎・尿管砕石術，経尿道的尿管砕石術などの内視鏡的治療が第一選択である。積極的治療が選択できないときには，十分な水分摂取の下，尿アルカリ化薬の内服により，既存の尿酸結石を溶解させることも可能である。その際，尿酸生成抑制薬が併用されることも多い。

3 高血圧・心血管系疾患
ステートメント

12aエビデンス

22bエビデンス

1コンセンサス推奨度

1コンセンサス推奨度

BB

3エビデンス

43コンセンサス2推奨度

C
エビデンス

3コンセンサス2推奨度

C2 012 年 追 補ダイジェスト版

尿酸産生過剰型二次性高尿酸血症では，治療の適応は原発性に準ずる。尿酸生成抑制薬の使用が原則である。尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症では第一選択はベンズブロマロンであるが，腎機能低下が進行すれば，原発性に準じてアロプリノールを併用する。同じ尿酸生成抑制薬であるフェブキソスタットも同様と推測されるが，現時点ではエビデンスがない。
高血圧を合併するシクロスポリン使用中の腎移植患者においては，ロサルタンカリウムの使用により有意に最低血圧の低下と血清尿酸値の低下を認める。

500

こうにょうさんけっしょう

つうふうちりょうだいはん

ねんつい ほばん

高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン 第２版 ［2012年追補 ダイジェスト版］

2012 年11月10日

追補版第1刷発行Ⓒ541-0046 大阪市中央区平野町3-2-8 淀屋橋MIビル

uno@m-review.co.jp

ISBN978-4-7792-0995-6 C3047