結核感染症モデル
抗生剤の効かない時代
世界の人口は６０憶人を超えました。2040 年には倍になるだろうと予測されています。中国の人口は 1981 年から 1999 年の間に 26％増え、肉の消費は 3 倍以上になったと言われています。増え続ける世界人口を支えるには効率良く食料が大量生産されなくてはなりません。家畜や養殖魚への抗生剤使用は病気を減らし成長を促進するため広く使用されています。最近デンマークで抗生剤耐性サルモネラ菌による腸炎の流行と、死亡が報告されました。報告した著者は病気のコントロールが非常に難しかった点と原因菌が豚から検出された点を強調し、家畜への抗生剤の使用は即刻中止するべきであると警告しています。
また不適切な抗生剤使用はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌等の院内感染を生んだばかりでなく、マラリアや結核の耐性菌をも発生させました。アメリカでは減少し続けていた結核が 1986 年以降増加に転じたのです。一般的に結核は感染しても感染症に進展するのは極一部であると考えられています。しかしエイズなど免疫抑制状態にあるとその率は 50％まで増加します。アメリカにおける結核患者増加の主な要因としてエイズの患者さんに結核が蔓延したこともありますが、多剤耐性結核菌が増えつつある事実も見逃せません。この多剤耐性結核菌は病原性が強く、宿主が弱くなくてもインフルエンザのように流行することがあります。ニューヨークでは 3 人に 1 人が多剤耐性と云われていますが、ロシアの囚人は 100％多剤耐性結核菌を持つとみなされ、毎年 30 万人が出所しています。我々は近い将来抗生剤の無かった時代に逆戻りするかもしれません。
BCG の有効利用を再考すべきなのではないでしょうか？
麻疹は急性感染症モデルとして最適でした。その逆をいくのが結核です。結核はツベルクリン反応（ツ反）、喀痰検査、胸部レントゲン写真など比較的安価なスクリーニングを行うことができます。これらを行なうことにより誰が既感染で誰が未感染であるか、そして latent period, infectious period, recovered period を推察することができます。

Susceptible (S)Latent (E)Infectious (I)Immune ®

Skin test+++Sputum test+-Chest x-ray+±

結核菌暴露
感染せず
50％

感染
発症せず
90％

結核発症
早発進行型
5％

晩期再発型
5％

1結核はペルーでは大きな問題です。ホプキンズのチームが年齢によるツ反の調査を行ないました。BCG はリマの乳児の大多数に接種されますが、接種 1―2 年後 1/3 に 4 – 9mm のツベルクリン反応をみる程度です。

ツ反 10mm 以上を陽性とし、BCG では 10mm 以上にならない、すなわち仮に BCG を施行していても 10mm を超えていれば結核の latent period であると考えます。リマでの未感染者の年齢による推移を示したグラフです。乳児期、青年期で未感染者が減少している、すなわち潜伏期に移行する患者が増えていることがわかります。特に乳児期の陽転率が最も高く、乳児では粟粒結核、髄膜炎が問題となります。我々はまず家庭訪問による intervention を行なわなくてはなりません。

2結核モデル以下に示すグラフは北米の人口動態を想定した SEIR モデルで、ツ反陽性者を T として新たなパラメーターを加えました(T = E + I + R)。基本的パラメーターは南インド
Waaler の data を基に計算してあります。
N=1000,000, b = 0.00000125/year, m = 0.019/year, g = 0.0085/year, d = 0.1/year
S’ = mN – mS – bSI
E’ = bSI – gE – mE
I’ = gE – dI – mI
R’ = dI - mR

tb1
SI

T

1000000

S

7500005000002500000050

100 150 200 250 300 350 400 450 500

time (years)
麻疹と比較して上のグラフから結核がこの population に対して安定するまでにどれくらいかかっていますか？麻疹では 1―2 年で安定しましたが、結核では 2 世紀以上かかります。先に Id = bI, A = 1 / Id を説明しました(Id: incidence of disease, b: βxk, A:average age of disease onset)。

3

下図は上記グラフの infectious period にある人の部分を拡大したものです。ピーク時人数が 36,000、安定期 34,500 人としますと、

tb2
50000
45000
40000
35000

I

30000
25000
20000
15000
10000
5000
0050

100

150

200

250

300

350

400

450

500

time (years)
ピーク時平均発症年齢は 22 歳、安定期でも 23 歳となります。このモデルでは北米であり m=0.019 と設定していますが、平均寿命を逆算してみてください。ｍが 0.019 ということは 100 万人の人口が毎年 98.1％になると考えます。何年で人口が半分にまで減少しますか？
N x (0.981)x = N/2Xlog(0.982) = log(0.5), x = 38.16 years old, ∴平均寿命＝76 歳
このモデルでは g=0.0085/year です。Latent period の平均はどれくらいになりますか？
1 / 0.0085 = 118 years
同様に infectious period は何年になりますか？
1 / 0/1 = 10 years
平均寿命が 76 歳に対して結核の latent period が 118 年、infectious period 10 年とはどういうことですか？多くの人々は結核に感染してもこれを発症することなく latentperiod のうちに死んでいくといえます。

4

レンジが数百年のレンジですから諸々のパラメータが変化する可能性があります。
ここで結核の伝播(b)が徐々に減少すると仮定します。最初の b0=0.000002 とし、b = b0x (tmax – 0.95time)/tmax; tmax = 500 とします。また寿命も年々改善すると仮定します。
m＝m0x (tmax – 0.48time)/tmax

tb3
SI

T

1000000

S750000

5000002500000050

100 150 200 250 300 350 400 450 500time (years)

やがては結核を根絶できるかもしれませんが、millennium の単位で時間がかかりそうです。しかし近年 HIV 感染者が結核のモデルを少し変えました。AIDS 患者さんが結核に感染すると latent period は僅か 1 年以内で、infectious period は死亡するまで継続します。仮に latent period が無いと考え g = 0, infectious period は同じと考え
d=0.1 とします。
R0 = bN/(d + m) = 0.00000001 x 1000000 x PHIV / (0.1 + 0.013) = 0.1 / 0.113 = 0.885 x
PHIV
結局 AIDS の prevalence によりますが、それでも R0 は１を超えないのでいずれは絶滅するはずですが、絶滅するまでにより長い時間がかかります。

5結核のトレンド
イギリスにおける肺結核年間死亡率（10 万人当り）の推移

1880 年代：結核菌の発見
1890 年代：ツベルクリン反応
1940 年代：BCG ワクチン1940 年代後半：化学療法
1986 年：アメリカで結核増加に転ずる

BCG の有効性はいかに
BCG の有効性については未だ一定の傾向をみていません。しかし、多くの論文を統合して meta-analysis を行なったところ、結核の発症を約 50％、髄膜炎の発症を約 60％、死亡を約 70％防ぐという結果が報告されています(JAMA 1994;271:698-702)。
かつて抗結核剤が使用されていなかった時代、デンマークのある学校で一部の生徒にBCG を接種した直後に結核の流行がありました。しかもその後 12 年間経過観察したという貴重なデータがあります(by Alex Langmuir)。多剤耐性結核菌が増えつつある中、BCG の効果を考える上で貴重な情報を与えています。
1942 年 12 月から翌年 3 月にかけてデンマーク、コペンハーゲンのある公立女子学校でインフルエンザと思われる急性熱性疾患の流行がありました。11 週間で 368 人の生徒のうち 53 人がこの熱性疾患に罹患しています。時間的経緯は下に示す図の通りです。

6

N = 53

クリスマス休み

流行の途中で結節性紅斑を認め、この流行がインフルエンザでなく肺結核によるものであることが判明したのです。ツベルクリン陰性であったものも含め、全ての生徒に対して胃液培養と胸部レントゲン撮影を行いました。
この学校では 1941 年 10 月 3 人の活動性肺結核患者が１つのクラスから発生しています。その後新しい結核はみていませんが、ツベルクリン反応陰性の生徒 200 人の親に BCG 接種をすすめ、144 人が同意し 1942 年 2 月に BCG を受けています。BCG 接種部位の反応は 6‐8 週持続し、ツベルクリン反応も陽転しました。
結核の流行する前、12 月 7 日、ツベルクリン反応の定期検査が行なわれていました。
130 人は自然陽転、133 人は BCG 接種後陽転、105 人は陰性でした。しかし結核の流行後、1943 年 3 月陰性者に再度ツベルクリン反応を行なったところ 70 人が陽転していました。そのうち 53 人はインフルエンザ様症状を示した生徒で、残り 17 人は特別な症状を示していませんでした。
教員、職員に関しても調査を行なったところ、ある物理教員のレントゲン上両肺尖部に病変を認めました。この線維化、石灰化した病変は以前撮影したときと同じで非活動性と思われましたが、胃液培養を行なったところ結核菌４つのコロニーを認め、トモグラフにて直径 10 mm の空洞を認めています。胃液培養を行なった時点では無症状でしたが、他の教員の証言で 1942 年中旬、感冒症状を示していました。この女性教員は学校の 1 階にある物理と化学の教室で９つのクラスを受け持っていました。この教員の授業は２時間目からであり、1 つのクラスは同じ教室で他の教員から教わっていました。
また学年によっては１階で授業を１つも受けないクラスもありました。１階の教室は小7

さく、特に 12 月の物理の教室は暗く、窓際には砂袋が置いてあり光を遮っていました。
窓を開けることができず空気の置換を行なうことができず、いたるところで埃がつもりカビが生えていました。
1942 年 12 月ツベルクリン反応が陰性だった生徒で 1943 年 3 月に陽転した生徒と物理の教員との接点を下の表に示します。
1942 年 12 月の 1943 年 3 月の時点で陰性
時点で陽転A その教員に１階の教室で教え 5346
られていたB その教員の授業の後１階の教 41
24
室で授業を受けていた
0
C １階の教室をその教員の授業 6の前に授業を受けていた
D １階の教室で授業は受けてい 5
0ない
10570

陽転率86.658.50066.7

1943 年 3 月 70 人の陽転生徒に対して追加の胸部レントゲン写真と胃液培養を行ないました。両方陰性であった生徒は 29 人、両方陽性であった生徒は 32 人、胃液培養のみが陽性であった生徒は 5 人、逆にレントゲンのみが陽性であった生徒は 4 人でした。
また 1942 年 12 月ツベルクリン反応が陽性であった生徒 263 人（自然陽転 130 人、BCGによる陽転 133 人）についてレントゲンを施行していますが、肺に活動性の病変をみつけることはできませんでした。
この 368 人の生徒を定期的に 12 年間追跡調査した表を示します。
生徒数
3 年以内に肺結核症 12 年以内に肺結核状を示した症状を示した
130
491942 年 12 月の時点
で自然陽転していた生徒
13333
1942 年 2 月 BCG 接種をうけ陽転した
生徒
70614
1942 年 12 月から
1943 年 3 月の間に陽転した生徒
3500
1943 年 3 月の時点
で陰性だった生徒
3681326
合計
臨床症状を示した肺結核の内訳は肺上葉実質に浸潤ありが 9 例、空洞で人工的気胸をつくったものが 9 例でした。さらに 10 例は初感染後 3‐9 ヶ月の間に胸膜炎を合併しています。1 人は結核病変が全身に広がり死亡しています。

89結核菌が感染してから初感染巣ができるまでの潜伏期間は通常結核菌暴露時期が不明であったり初感染巣ができたときの症状が曖昧であるため明らかにされていません。
しかしこのデンマークの例はその点明確です。この図で、結核初感染の症状は 2 層性を示しています。興味深いことにインフルエンザ症状を示した生徒が少なかった時期の約1 ヶ月前クリスマス休みとなっています。このことより初感染巣ができるまでの潜伏期間は最短 1 ヶ月前後なのではないかと想像されます。動物実験では潜伏期間は 1‐3 ヶ月とされています。

教員のインフルエンザ様症状

教員の排菌期間クリスマス休みのため、この間生徒は結核を持つ教員からの暴露を免れる

10この流行に関して飛沫感染が原因だと云えますか？上の表からいくつかのデータを組み合わせて新しい表を作ってみました。
原因と疑われる物理の先生に直接 1 階の教室で教えられた生徒とそうでない生徒で陽転の割合を比べてみましょう。その先生のクラスをとっていると 1.9 倍にツベルクリン反応陽転率が上がります。

Converted
Not
Total
Risk

Taught by suspect teacher
Exposed
Not46247285352
0.87
0.46

total
70
35105
Risk Ratio 1.9

その先生は 1 階の教室でしか授業を行なっていません。よって exposed の欄には全員少なくとも 1 回は１階で物理の授業を受けた生徒ですが、not の欄には 1 階で授業を受けていない生徒も含まれます。1 階で授業を受けることが原因ではないでしょうか？もし１階で授業を受けることが原因であれば、１階で授業を受けた生徒のみに対象を絞って、その先生のクラスをとっていたかどうかで比較すればどうでしょうか。もし先生が原因でなく１階の教室に問題があれば、その先生の授業を受けている受けていないにかかわらず陽転率は同じになるはずです。

Converted
Not
Total
Risk

Taught by suspect teacher
in the basement classroom
ExposedNot
462472353
470.87
0.51

total
70
30100
Risk Ratio 1.7

最初の表と大きな変わりはありません。それでは物理の先生の授業の前に授業を 1 階で受けた生徒と１階で授業を受けていない生徒の陽転率を比べてみます。

Converted
Not
Total
Risk

Taughtin the basement classroom
ExposedNot0065650.083
0.1

total
7030100
Risk Ratio 0.83ほとんど変わりません。その先生が１階の教室を使用する前と後で比べてみましょう。
Risk ratio を計算する際、０が含まれていると計算できないので 0.5 として計算しました。

11Converted
NotTotal
Risk

Taught by suspect teacher
in the basement classroom
Not the same day
Exposed
46
07653
60.87
0.083

total
46
1359
Risk Ratio 10.5

相当大きな差があります。1 階を使用しても、その物理の先生が使用してから時間が経っていると大丈夫そうです。以上の結果よりその先生の授業中の飛沫感染が最も考えられます。
12 年間の経過観察の表は私達に非常に興味深い情報を与えていますが、比較方法として正当なものと云えますか？
私の答えは NO です。１つは自然陽転者はいつ陽転したか判らないため、12 年間の経過観察といってもひょっとすると 22 年かもしれません。観察期間が長ければ結核発症者も多いかもしれません。もう１つの理由として、結核は感染していても生涯進行結核に至る人はわずか 10％と云われています。このことは何を意味しますか？先に述べた通り、結核菌が感染してから進行結核に至るまでの潜伏期間は人の一生より長いと考えるべきなのです。しかし 10％くらいは一生を終える前に結核を発症します。ですから結核を論じるには 12 年という観察期間は短いと考えるべきです。そうは言っても、このデータは私達に貴重な教訓を与えているのは間違いありません。
薬剤耐性結核菌が今後増えると仮定して、あなたは BCG 接種を推進しますか？

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