北海道脳神経疾患研究所医誌第22巻

2011．12．P3〜8

当院における初発神経膠芽腫の治療成績の変遷−ACNU / Temozolomideの比較検討より−
伊東民雄、佐藤憲市、及川光照、杉尾啓徳、尾崎義丸、中村博彦
中村記念病院 脳神経外科、公益財団法人北海道脳神経疾患研究所

Treatment results of newly diagnosed glioblastomas−From the viewpoint of comparison between ACNU and TMZ−
Department of Neurosurgery, Nakamura Memorial Hospital, and Hokkaido Brain Research Foundation,
Sapporo, Japan
Tamio Ito, M.D., Ken-ichi Sato, M.D., Mitsuteru Oikawa, M.D., Hironori Sugio, M.D., Yoshimaru Ozaki, M.D.,
and Hirohiko Nakamura, M.D.

Abstract<Introduction> Currently, standard treatment for newly diagnosed glioblastoma (GBM) is the removal of tumor asmuch as possible, followed by focal radiation therapy (60Gy/30F) and concomitant chemotherapy with temozolomide(TMZ), that is so called Stupp regimen. We have used the Navigator system with the fence post method from May
2004, TMZ on behalf of ACNU from September 2006, and 5-aminolevulinic acid (5-ALA) from April 2007. We
focused particularly on chemotherapy by comparison of treatment results between ACNU and TMZ and we examined the several prognostic factors.
<Materials and methods> Ninety-eight patients with GBM were surgically treated at Nakamura Memorial Hospitalfrom July 1993 to June 2011. These were 57 male and 41 female, ranging in age from 19 to 84 years (mean: 60.6years). All patients were performed surgical resection followed by radiotherapy around 60Gy and ACNU or TMZ
chemotherapy. Median overall survival (mOS) and progression free survival (mPFS) were calculated and we also
evaluated these results using by Recursive partitioning analysis (RPA) Class. We compared the results between
ACNU group (49 patients) (mean age, mean KPS, and rate of total removal: 57.1 years, 65.5, 34.7%) and TMZ group(49 patients) (64.0 years, 64.5, 51.0%). Next, we statistically evaluated the following seven prognostic factors: 1)
age, 2) sex, 3) preoperative KPS, 4) extent of resection (total removal (TR) / non-TR), 5) MIB-1 index, 6) MGMT
immunostaining (＋/−), 7) chemotherapeutic agent (ACNU / TMZ).
<Results> 1) Outcome: 1. In all, mOS was 17 months and mPFS was 7 months. mOS by RPA Class was 48 monthsin class III (2 cases), 22 months in class IV (31 patients), 17 months in class V (31 patients ), and 16 months in classVI (n=34). 2. mOS in ACNU group was 16 months and mPFS was 6 months, however, mOS in TMZ group was 20months (p=0.032) and mPFS was 7 months (ns). 2) Prognostic factors about mOS: extent of resection andchemotherapeutic agent showed statistically significant factors in multivariate analysis.
<Conclusions> 1. Treatment results were significantly better in TMZ group than in ACNU group, though the average age in TMZ group was high. 2. It was thought that the contribution of multimodality such as Navigator and 5ALA was added, because rate of the total removal was high in TMZ group.

−3−はじめに現在、神経膠芽腫（glioblastoma: GBM）に対する標準
治療は、可能な限りの摘出術後、Stupp regimen、すなわ
ち局所放射線療法（60Gy/30F）＋Temozolomide（TMZ）
による化学療法である1）。当院ではGBMに対し2004年5月からfence post法を用いたNavigatorを、2006年9月からACNUに代わってTMZを、2007年4月からPenteroによる5-ALAを使用してきた。今回は特に化学療法に焦点をしぼり、ACNUおよびTMZの治療成績の比較および予後因子の検討を行ったので報告する。

Table 1: RPA Class for glioblastoma

対象・方法
対象は1993.7-2011.6まで、当院にて治療した初発GBM:
98例で、男性: 57例・女性: 41例、年令は平均60.6才（1984才）であった。術前KPSは平均65.0（30-100）であった（Fig. 1）。全例に摘出術後、60Gy前後の放射線療法とTable 2: Patient characteristics in our hospital; ACNU vs.
TMZ

Fig. 1: Preoperative KPS

ACNUまたはTMZによる化学療法を行った。治療成績として、生存期間（median OS）および無増悪生存期間（median PFS）を算出し、RPA（recursive partitioninganalysis）Class別に比較した（Table 1）。さらにこれらをACNU群（49例）:（平均年令、平均KPS、全摘出率: 57.1
才、65.5、34.7%）とTMZ群（49例）:（平均年令、平均KPS、全摘出率: 64.0才、64.5、51.0%）に分けて比較検
Table 3: Prognostic factors

討した（Table 2）。

−4−

次に予後因子について、以下の7項目について検討した。
1）年令、2）性別、3）術前KPS、4）摘出度（全摘出/非全摘出）、5）MIB-1 index、6）MGMT免疫染色（＋/−）
、7）化学療法剤（ACNU/TMZ）について、統計学的に評価した（Table 3）。
MGMT 免 疫 染 色 は 、 抗 体 と し て MT 3.1（ mousemonoclonal antibody, Chemicon International, 1: 200）を用いて、4-titered grading systemにて0, 1+, 2+, 3+の4段階に分類
した2）（Fig. 2）
。MGMTは正常細胞にも発現するため、特Fig. 3: Kaplan-Meier survival curve; OS (left), PFS (right)に鑑別が困難なマクロファージと区別すべく、CD-68（macrophages/microglias marker）染色も合わせて行った2）。

Fig. 4: Kaplan-Meier survival curve; RPA Class

Fig. 2: MGMT immunostaining; 4-titered grading system
結果1）治療成績:全体での治療成績は、mOS: 17ヶ月、mPFS: 7ヶ月であった（Fig. 3）。RPA Class別に分けると、III（2例）; 48ヶ月、IV（31例）; 22ヶ月、V（31例）; 17ヶ月、VI（34例）; 16ヶ月であった（Fig. 4）。次に化学療法剤別に検討すると、ACNU群: mOS: 16ヶ月、mPFS: 6ヶ月であったのに対し、TMZ群: mOS: 20ヶ月（p=0.032）、mPFS: 7ヶ月（n.s）と、mOSに関し2群間では有意にTMZ群の生存Fig. 5: Kaplan-Meier survival curve; ACNU vs. TMZ; OS(left), PFS (right)期間が長かった（Fig. 5）。
2）予後因子:OSにおいて単変量解析では、年令、術前KPS、化学療法剤が有意差を認めたが、多変量解析では、摘出度、化学療法剤が有意差を認めた（Table 4）。

−5−

芽腫に対して放射線療法にテモゾロミド（TMZ）を併用し、生存期間中央値で2.5ヶ月の上乗せ効果を報告した1）。
これはHazard Ratio: 0.64、すなわち36%の上積み効果であった。
BCNUとTMZの比較試験はないが、BCNUのHazardRatioは0.85なので、TMZのほうがBCNUより有効とされ、欧米では放射線療法＋TMZが標準治療となったのである。
わが国でも2006年9月に、TMZが悪性グリオーマの適応で承認されたことにより、悪性グリオーマの化学療法は新しい時代に向かっている。
今までの経緯から、現在わが国では悪性グリオーマのTable 4: Univariate and multivariate analysis of OS inpatients with GBs (n=98)

化学療法はTMZが標準治療とされているが、ACNUと比較した試験は存在しない。
そこで今回我々は、当院における初発神経膠芽腫に対す る 治 療 の 変 遷 を 、特 に 化 学 療 法 に 焦 点 を し ぼ り 、考察

ACNUおよびTMZの治療成績を比較検討した。mOSに関してはACNU群が16ヶ月、TMZ群が20ヶ月と有意にTMZ

悪性グリオーマに対する化学療法は、1970 年代に米国で行われた大規模臨床試験から始まった。1978年Walker
らは、放射線療法にBCNUを上乗せすることにより、生存期間が37.5週から40.5週に延長したと報告した3）。しかしながら有意差は認められなかったため、米国では放射線療法＋BCNU併用が標準的治療とされたものの、ヨーロッパでは放射線療法単独が標準的治療とされた。
日本では、1986年Takakuraらは、放射線療法にACNUを上乗せすることで奏功率では有意に優れていたが、生存率では有意差を認めなかったと報告した4）。したがって、わが国では放射線療法＋ACNUは標準治療ではなく、community standardレベルであるに過ぎなかった。

Table 5: Patient characteristics in our hospital and othercontributions; ACNU vs. TMZ

その後も多くのPhase III studyが行われてきたが、化学療法の併用が有意に生存期間を延長させたという結果は得られなかった。
最近になって2002年、Stewartらは、Glioma metaanalysis trials groupにおいて、12のランダム化比較試験から3004例の症例を集めて、放射線療法に化学療法を上乗せした効果を解析した5）。これによると、化学療法併用（BCNU）による有意の生存期間延長効果（1年生存率で6%の増加、生存期間中央値で1.5ヶ月の延長）が示された。Hazard Ratio: 0.85、すなわち15%の上積み効果が統計学的に示されたのである。

Table 6: Relationship between RPA Class and median OS

しかしながら2005年、Stuppらは、573例の初発神経膠−6−

群が良かったが（p=0.032）、mPFSは2群間で有意差を認

2007年Natsumeらは、基礎実験レベルでIFN-βの先行めなかった。当院での治療成績を過去のエビデンスレベ

投与によりMGMTの転写が抑制されTMZの抗腫瘍効果がルの高い報告と比較しても、ACNU群、TMZ群ともに遜増強されることを示した10）。現在JCOG（Japan Clinical（Table 5）。しかもStuppらの色がないことが示された1,6）

Oncology Group）において、INTEGRA study（Interferon

報告は我々よりもRPA Classのよい例を多く治療対象に-β and Temozolomide for Glioma in combination with（Table 6）。
していることがわかる1）

Radiotherapy）として第II相試験が開始されておりその結TMZ群がACNU群よりも治療予後がよかった原因であ果が待たれる。

るが、当院ではGBMに対し2004年5月からfence post法を結用いたNavigatorを、2006年9月からACNUに代わって論TMZを、2007年4月からPenteroによる5-ALAを使用してきた。両群で平均年令、平均KPSは変わりなかったが、1．初発GBMに対しTMZ群はACNU群よりも平均年令は全摘出率がTMZ群のほうが高かった（平均年令、平均高いものの、治療成績は有意に改善が認められた。

KPS、全摘出率: ACNU群: 57.1才、65.5、34.7%、TMZ

2．TMZ群では全摘出率が高いため、Navigator, 5-ALAなど

群: 64.0才、64.5、51.0%）（Table 2）。のmultimodalityの貢献も加味されていると考えられた。

2001年Lacroixらは、416例の初発GBMにてOSを改善す
参考文献

るには98%以上の摘出が必要であると報告したが7）、最近
Sanaiらは、500例の初発GBMにおいて78%以上の摘出ができれば優位にOSは改善すると報告している8）。いずれ

1）Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al: Radiothera-にしてもGBMの予後改善には全摘出に近い摘出が必要で

py plus concomitant and adjuvant temozolomide forある。したがって今回の我々の症例では、TMZ群がglioblastoma. N Engl J Med, 2005; 352: 987-996.

ACNU群 よ り 全 摘 出 率 が 高 か っ た こ と を 考 え る と 、

2）Sasai K, Nodagashira M , Nishihara H, et al: Careful

Navigator, 5-ALAなどのmultimodalityの貢献が加味されてexclusion of non-neoplastic brain components is required摘出率が上がり予後改善につながったものと考えられた。

for an appropriate evaluation of O6-methylguanine-DNA

次に以下の7項目について予後因子を検討した。すなわ

methyltransferase status in glioma: relationship between

ち、1）年令、2）性別、3）術前KPS、4）摘出度（全摘immunohistochemistry and methylation analysis. Am J出/非全摘出）、5）MIB-1 index、6）MGMT免疫染色（＋Surg Pathol, 2008; 32: 1220-1227.

/−）、7）化学療法剤（ACNU/TMZ）である。OSにおい3）Walker MD, Alexander E Jr, Hunt WE, et al: Evaluationて検討すると、単変量解析では、年令、術前KPS、化学of BCNU and/or radiotherapy in the treatment of anaplas-

療法剤が有意差を認めたが、多変量解析では、摘出度、tic gliomas. A cooperative clinical trial. J Neurosurg, 1978;
49: 333-343.

化学療法剤において有意差を認めた。
以上のように、TMZは有効率の高い薬剤であるが、治4）Takakura K, Abe H, Tanaka R, et al: Effects of ACNU

癒には至らず再発は避けることができない。そのひとつ

and radiotherapy on malignant glioma. J Neurosurg, 1986;の 原 因 と し て 、 MGMT（ O 6 -methylguanine-DNA-64: 53-57.

methyltransferase）というTMZの薬剤耐性酵素が知られ5）Stewart LA: Chemotherapy in adult high-grade glioma: aている。従ってこのMGMTの発現の有無を正しく評価すsystemic review and meta-analysis if individual patient

ることはTMZを使用する際に重要である9）。悪性グリオ

data from 12 randomized trials. Lancet, 2002; 359: 1011-ーマにおけるMGMTの発現は60-70%と言われているた

1018.

め、実際の治療にあたってはTMZ不応例が多いことにな

6）Aoki T, Takahashi JA, Ueba T, et al: Phase II study ofる。現在、MGMTを不活化させたり、枯渇化させる戦略

nimustine, carboplatin, vincristine, and interferon-beta withが様々に検討されており、一つにはTMZの投与方法や投radiotherapy for glioblastoma multiforme: experience of

与量の変更、さらには各種薬剤との併用が試みられていthe Kyoto Neuro-Oncology Group. J Neurosurg, 2006;

る。

105: 385-391.

−7−7）Lacroix M, Abi-Said D, Fourney DR, et al: A multivariate
analysis of 416 patients with glioblastoma multiforme:
prognosis, extent of resection, and survival. J Neurosurg,2001; 95: 190-198.
8）Sanai N, Polley MY, McDermott MW, et al: An extent ofresection threshold for newly diagnosed glioblastomas. J
Neurosurg, 2011; 115: 3-8.
9）Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T et al.: MGMT genesilencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N
Engl J Med, 2005; 352: 997-1003.
10）Natsume A, Wakabayashi T, Ishii D, et al: A combinationof IFN-beta and temozolomide in human glioma xenograftmodels: implication of p53-mediated MGMT down regulation. Cancer Chemother Pharmacol , 2008; 61: 653-659.

−8−