日補綴会誌 Ann Jpn Prosthodont Soc 8 : 364-368, 2016

依 頼 論 文◆企画：第 124 回学術大会／イブニングセッション 6「咬合支持の有無と脳機能研究の展開」

咬合・咀嚼と認知機能
大野晃教，木本克彦

The Effects of cognitive function by occlusion and mastication
Akinori Ohno, DDS, PhD and Katsuhiko Kimoto, DDS, PhD

抄録
日本の高齢者人口が増加するにつれて，認知症患者は増加の一途を辿っている．認知症は記憶障害などの中核症状を呈する疾患で，患者本人のみならず患者家族の日常生活に多大な影響を与えるため，予防対策が必要とされている．近年，疫学調査や咀嚼不全モデルを用いた動物実験により咀嚼機能と脳機能，特に認知機能の関連性が注目されている．このようなことから本稿では，咀嚼と認知機能の関連性を調べるために我々がこれまでに行ってきた，脳内の神経伝達物質と活性酸素種の変化を調べた基礎研究と fMRI を用い補綴装置を装着したときの脳の賦活を観察した臨床研究を紹介する．
キーワード
認知症，咀嚼不全モデル動物，ドーパミン，活性酸素種，fMRI

1），モデル動物を用いた研究は近年数多く報告されてきている．さらに歯の喪失数と義歯の未使用が多いと認知症のリスク因子となることが示され 3, 4）咀嚼と脳機能，特に認知機能との関連性が注目されている．
本稿では，咀嚼と認知機能の関連性に着目し，我々がこれまで行ってきた脳内の神経伝達物質と活性酸素種（Reactive Oxygen Species：ROS）の変化を調べた基礎研究と，fMRI を用いて補綴装置を装着したときの脳の賦活を観察した臨床研究を紹介する．

Ⅰ．はじめに
平成 24 年の厚生労働省の報告によると 65 歳以上の高齢者の認知症有病率は 15％で認知症有病者数は462 万人と推定されている 1）．さらに，平成 27 年の65 歳以上の高齢者が占める割合は 3,384 万人にのぼり，総人口に占める割合が 26.7％と過去最高である 2）．
このことから今後，高齢者人口の増加に伴い，認知症患者のさらなる増加が予想されることは疑う余地もな
い．認知症患者は大脳辺縁系の海馬萎縮による記憶障害により，徘徊による行方不明や鉄道事故，介護者による虐待などの問題が生じ，患者はもちろん家族全体の日常生活に重大な影響を与え社会的な問題となっているため，認知症の予防対策は急務である．
咀嚼と脳機能に関する基礎研究では，マウスやラットに対して長期にわたり軟性飼料のみを与え飼育することや，臼歯部の歯冠部の削合や抜歯を行うことで，咀嚼不全モデル動物を作製するのが一般的であり（図Ⅱ．咀嚼機能不全による脳内の神経伝達物質と活性酸素種への影響
認知症の 1 つであるアルツハイマー病は，記憶障害や見当識障害や理解・判断力の障害などの中核症状があり，その原因として考えられているのがアミロイ
ド β の蓄積によるニューロンのアポトーシスである．
これに伴いアセチルコリン系やドーパミン系，セロトニン系などの神経伝達物質の作動系が全般的に障害さ神奈川歯科大学大学院歯学研究科口腔機能修復学講座咀嚼機能制御補綴学分野
Division of Prosthodontics & Oral Rehabilitation, Department of Oral Function and Restoration, Graduate School ofDentistry, Kanagawa Dental University364

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図 2 ドーパミンの遊離に及ぼす咀嚼不全の影響
図 1 咀嚼不全モデル

れる．
中でも大脳皮質および海馬などへ広く投射され，学習・記憶に関するアセチルコリン系は，アセチルコリンの合成酵素であるアセチルトランスフェラーゼ活性が著しく低下することが知られている 5）．現在ア
ルツハイマー病の治療薬としてアセチルトランスフェラーゼの活性化を促す，ドネペジル塩酸塩が一定の効果を示すのはその理由である 6）．しかし，長期にわたり咀嚼不全の状態が続くことでも，同様にアセチルコリンの合成量低下や，神経刺激に対するアセチルコリンの遊離の減少を引き起こし，その結果，空間認知機能も低下することが報告されている 7）．また，ドーパミン作動性神経についても，アルツハイマー病の前駆症状として情動障害である抑うつ症状が発症していることや，パーキンソン病の治療薬であるレボドパが，アルツハイマー病を改善させることから 8, 9），その関与が示唆されているがその詳細は不明である．そこで我々は，アルツハイマー型モデルラットを用いて，咀
嚼不全がドーパミン作動性神経に及ぼす影響について検証を行った．
3 週齢から 12 週齢目で粉末飼料を与えたアルツハ
イマー型モデルラットに対して，マイクロダイアリシス法を用いて海馬での神経刺激におけるドーパミン遊離量の測定を行なうと，ドーパミンの遊離量はアセチルコリンと同様に有意に減少していた 10）．また，粉末飼料を与えた影響が実際に学習・記憶能力に関連しているかを調べるために，Step-through 型の受動回避実験装置を用いて行動学的に検証を行った．
その結果，学習・記憶能力が低下しておりドーパミン遊離量の低下と行動実験の結果がリンクしていることが確認された 10）．
次に，通常のラットにおいても同じ実験を行った
結果，ドーパミン遊離量の低下と行動実験の結果が咀嚼不全により海馬内のドーパミンの遊離量が減少していることが確認された．（文献 12 より引用改変）

図 3 受動回避実験
行動学的に検証を行った結果，咀嚼不全により記憶・学習能力の有意に低下が確認された．

リンクしていることが確認された（図 2, 3）．また一方で，ROS による酸化ストレスは，脳内で亢進することで神経変性を発症させる可能性があり，認知機能低下の原因となることが報告されている 11）．脳内の ROS を評価するため in vivo L-band Electron
Spin Resonance（ESR）法を用いて脳内の ROS を測定すると，粉末飼料を与えたラットは ROS が有意に（図 4）．さらには，亢進していることが確認された 12）
生体内の ROS を消去する機能を有する superoxide
dismutase は，粉末飼料を与えたラットの海馬内では，有意に低下していることが確認された（図 5）．
このことから，咀嚼不全により，海馬内での酸化ストレスは亢進している可能性が示唆された．興味深い
ことに，in vitro X-band ESR 法を用いた dopaminehydrochloride によるスーパーオキサイトラジカル，ヒドロキシラジカル（HO•）の消去能を調（O2•－ ）べてみると dopamine hydrochloride は O2•－と HO•

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8 巻 4 号（2016）

図 4 脳内の ROS に及ぼす咀嚼不全の影響
咀嚼不全により脳内の ROS が有意に亢進していることが確認された．（文献 12 より引用改変）
図 6 インプラント治療

図 5 海馬内の superoxide dismutase に及ぼす咀嚼不全の影響
咀嚼不全により海馬内の superoxide dismutase が有意に低下していることが確認された．の消去能が高いことが示され 12），咀嚼不全による海馬でのドーパミン遊離の減少は ROS が影響していることが推察された．このような動物実験の結果から，学習・記憶に関与する海馬内において，神経伝達物質やROS は，咀嚼不全により変化し，このことより認知機能にも影響を及ぼしていることが示唆された．

Ⅲ．補綴装置を装着したときの脳賦活
現在インプラント治療は，欠損補綴の一選択肢としての位置づけが定着し，広く応用されている．特に，顎堤吸収が顕著な無歯顎患者の全部床義歯では，満足の得られる維持や安定を得難いというのが大きな選択理由であり，実際にインプラントオーバーデンチャー（Implant overdenture: IOD）
（図 6）は，全部床義歯と比較すると患者満足度と口腔関連 QOL が高いことが報告されている 13）．我々は，この患者満足度の高い補綴装置を装着した場合に，脳活動はどのように変化するかを調べるために，4 名の高齢患者を対象に全部床義歯治療とインプラント治療の比較を行った．実験は，無歯顎でインプラント治療を希望する患者に対して，fMRI を用いて全部床義歯と IOD を装着し咀嚼中の脳活動を評価した．全ての患者に上下新義歯を入れてもらい 1 カ月後，3-T MRI scanner（GE，Milwaukee，WI，USA）によりガム咀嚼の間の脳領域の活性を評価した．その後，両側下顎犬歯相当部に2 本のインプラントを埋入し，IOD を作製した．IODを装着後 1 カ月にて 2 回目の fMRI の撮像を行い同様の評価を行った．その結果，
IOD では一次体性感覚野，一次運動野，補足運動野，前頭前野さらには視床，小脳など，過去の報告にある有歯顎者の結果 14, 15） とほぼ同じ部位に賦活が認められた．そして，興味深いことに脳の賦活範囲は，患者によって個人差は大きいものの，全部床義歯と IOD を比べると，前頭前野の活（図 7）．前頭前動量に違いがあることが示された 16）
野は，海馬と神経ネットワークを形成し，認知機能とも深く関与している部位であり，思考，行動の抑制，意識や注意力の分散や集中，意欲などの知的で論理的な機能が挙げられる．高齢者の記憶課題の成績と脳活動を解析した臨床研究では，多くの脳部位の活動量が加齢とともに低下したにもかかわらず，海馬と前頭前野における脳活動が増大した高齢者だけが，8 年間という長期の実験期間においても加齢に伴う成績の低下が，生じなかったことが報告されている 17）．同じ無歯顎患者に対して補綴装置の種類によって，患者満足度の違いにより，咀嚼中の前頭前野の活性状態が異なる

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図 7 ガム咀嚼時による脳の賦活部367

図 8 近赤外分光法

IOD では有歯顎者と同じ部位に賦活が認められた．
（文献 16 より引用改変）

ことは，補綴治療が認知機能に与える影響を解明する1 つの切り口となると考えている．

Ⅳ．今後の展望適正な咀嚼機能を維持，回復することによる健康長寿の延伸や，アルツハイマー病をはじめとする認知症の予防の可能性を検証することは，今後ますます増加する高齢者に対して非常に重要な研究テーマとなる．
今後は，基礎研究の分野では咀嚼不全による認知機能の低下のメカニズムに関する研究や，臨床研究においてはチェアサイドでも簡便の脳機能を測定できる近赤外分光法（Near-infrared Spectroscopy: NIRS）（図 8）などを応用して多くの臨床データを構築していくことが重要と考えている．
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8 巻 4 号（2016）

著者連絡先：大野 晃教〒 238-8580 神奈川県横須賀市稲岡町 82
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