認知症克服を志向する
天然物創薬研究拠点の形成

平成 27 年度～令和元年度「私立大学戦略的研究基盤形成支援事業」

研

究

成

果

報

告

書

令和 2 年 3 月 31 日
学校法人名

明治薬科大学

大学名

明治薬科大学

研究組織名

認知症創薬資源研究開発センター

研究代表者

小山 清隆
（明治薬科大学薬学部教授）

まえがき

文部科学省の「私立大学戦略的研究基盤形成支援事業」は、大学が独自の研究
戦略に基づき先端的研究を実施するために必要な研究基盤の形成を支援する競争的研究資金助成制度です。この事業に明治薬科大学・認知症創薬資源研究開発
センター研究事業「認知症克服を志向する天然物創薬研究拠点の形成」（S1511016）が平成 27 年から 5 ヵ年の計画で選定されました。本冊子は、その5 年間の研究成果報告書です。
現在我が国での認知症患者数は 500 万人以上と推計され、早急な対策が社会的に強く求められています。認知症疾患のうち最も頻度が高いアルツハイマー病は、アミロイドベータと呼ばれる異常タンパク質が脳に蓄積し、神経細胞死が進行する原因不明の難病であり、画期的な創薬シードの開発が望まれています。本研究事業では、未だ有効な治療薬が確立されていないアルツハイマー病に焦点を当て、認知症の克服を目指した革新的な天然物創薬研究拠点の形成を目的としています。
事業開始にあたり、明治薬科大学認知症創薬資源研究開発センター（Dementia
Drug Resource Development Center; DRC）を創設し、学内の主任研究者 5 名を中心に共同研究チームを組織して、本格的に活動を開始しました。この事業では入手困難
かつ新規性の高い天然物素材（群体ホヤや海綿、放線菌、キノコなど）の二次代謝産物から、創薬シード化合物を探索し、化学変換反応を駆使して多種多様な誘導体を創製するとともに、全合成経路の開発により恒久的な安定供給手段を構築する計画です。5 年間の研究を通じて、アミロイドベータの産生および凝集を標的とした創薬シー
ド化合物のスクリーニング（選別）を展開し、多数のヒット化合物を獲得しました。その中から、アルツハイマー病モデルマウスを用いた評価で活性を示す有望な化合物を見出しました。化合物スクリーニングと並行して、さらに認知症研究に資する化合物ライ
ブラリーの拡充や化学合成法の確立、認知症関連遺伝子の解析などを含む個別研究を推進し、創薬開発研究に有用な種々の成果を得ました。本事業で構築した研究
体制と成果を基軸として今後も研究を進展させるとともに、若手研究者の育成や研究
成果の社会への発信に努めていく所存です。
令和 2 年 3 月 31 日
明治薬科大学
認知症創薬資源研究開発センター
研究代表者 小山 清隆
2

目次
頁

1.

研究成果報告書概要

42.

認知症創薬資源研究開発センター研究事業活動報告

58

3.

研究成果報告: 佐藤準一（バイオインフォマティクス研究室）

90

4.

研究成果報告: 齋藤直樹（薬化学研究室）

104

5.

研究成果報告: 高取和彦（有機合成化学研究室）

114

6.

研究成果報告: 杉田隆（微生物学研究室）

122

7.

研究成果報告: 小山清隆（生薬学研究室）

132

8.

外部評価表

141

3

（様式 2）
法人番号プロジェクト番号131094
S1511016

平成 27 年度～令和元年度「私立大学戦略的研究基盤形成支援事業」
研究成果報告書概要
１ 学校法人名

明治薬科大学

２ 大学名

３ 研究組織名

認知症創薬資源研究開発センター

明治薬科大学４ プロジェクト所在地〒204-8588 東京都清瀬市野塩 2-522-1

５ 研究プロジェクト名

認知症克服を志向する天然物創薬研究拠点の形成

６ 研究観点研究拠点を形成する研究７ 研究代表者
研究代表者名

所属部局名

職名

小山 清隆

生薬学

教授

８ プロジェクト参加研究者数
９ 該当審査区分

12 名

理工・情報

生物・医歯

人文・社会

１０ 研究プロジェクトに参加する主な研究者
研究者名

所属・職名

プロジェクトでの研究課題

小山 清隆

生薬学・教授希少天然物由来化合物からの認知症治療創薬への
アプローチ

齋藤 直樹

薬化学・教授海洋天然物を創薬シードとする認知症治療薬の開発

古源 寛

アルツハイマー病標的タン
医薬分子設計パク質構造情報に基づく
学・教授
低分子薬剤設計

高取 和彦

アルツハイマー病標的タン
有機合成化学・
パク質構造情報に基づく
教授
低分子薬剤設計

4

プロジェクトでの役割
研究代表者・研究プロジ
ェクト統括およびキノコ類・地衣類・海洋真菌由
来のビフラボノイド・イソ
プレノイド化合物をシードとするアルツハイマー病の新規治療薬の創製
認知症創薬シードとしての海洋生物由来イソキノ
リン化合物の大量合成法の確立と独創的化合物ライブラリーの構築
アルツハイマー病新規治療薬開発のための創薬
シード化合物の探索とタ
ンパク質構造情報に基づく最適化
アルツハイマー病新規治療薬開発のための創薬
シード化合物の探索とタ
ンパク質構造情報に基づく最適化

（様式 2）
法人番号プロジェクト番号131094
S1511016

アルツハイマー病創薬資極限微生物由来の抗認知源としての微生物ライブ
症天然素材および微生物
ラリーの品質保証と安定改変による安定供給
供給

杉田 隆

微生物学・教授

佐藤 準一

NGS ゲノム解析情報とシ
ステムズバイオロジーをフ認知症治療薬評価系樹バイオインフォマル活用したアルツハイマー
立と NGS 解析
ティクス・教授
病新規創薬標的分子とバイオマーカーの探索

紀 嘉浩

NGS ゲノム解析情報とシ
ステムズバイオロジーをフ認知症治療薬評価系樹バイオインフォマル活用したアルツハイマー
立と NGS 解析
ティクス・准教授
病新規創薬標的分子とバイオマーカーの探索＜研究者の変更状況（研究代表者を含む）＞
旧
ﾌﾟﾛｼﾞｪｸﾄでの研究課題
所属・職名
研究者氏名
NGS ゲノム解析情報とシ
ステムズバイオロジーをフ
バイオインフォマル活用したアルツハイマ
佐藤 準一
ティクス・教授
ー病新規創薬標的分子とバイオマーカーの探索

プロジェクトでの役割
研究代表者・研究プロジェ
クト統括および認知症治
療薬評価系樹立と NGS 解析

（変更の時期：平成 29 年 4 月 1 日）

新
変更前の所属・職名変更（就任）後の所属・職名
バイオインフォマティ
バイオインフォマティクス・教授
クス・教授

研究者氏名
佐藤 準一

プロジェクトでの役割
認知症治療薬評価系樹
立と NGS 解析

旧ﾌﾟﾛｼﾞｪｸﾄでの研究課題

所属・職名

研究者氏名

希少天然物由来化合物
からの認知症治療創薬 生薬学・教授へのアプローチ

小山 清隆

プロジェクトでの役割
キノコ類・地衣類・海洋真菌由来のビフラボノイド・イソプ
レノイド化合物をシードとするアルツハイマー病の新規治療薬の創製（変更の時期：平成 29 年 4 月 1 日）

新
変更前の所属・職名変更（就任）後の所属・ 研究者氏名
職名
5

プロジェクトでの役割

（様式 2）
法人番号プロジェクト番号

生薬学・教授生薬学・教授小山 清隆

131094
S1511016

研究代表者・研究プロジェク
ト統括およびキノコ類・地衣類・海洋真菌由来のビフラボ
ノイド・イソプレノイド化合物
をシードとするアルツハイマ
ー病の新規治療薬の創製

旧ﾌﾟﾛｼﾞｪｸﾄでの研究課題
所属・職名
NGS ゲノム解析情報とシステ
ムズバイオロジーをフル活用
したアルツハイマー病新規創薬標的分子とバイオマーカー
の探索

研究者氏名

プロジェクトでの役割（変更の時期：平成 29 年 5 月 1 日）

新
変更前の所属・職名変更（就任）後の所属・職名

研究者氏名

バイオインフォマティクス ・紀 嘉浩
講師

プロジェクトでの役割
認知症治療薬評価系
樹立と NGS 解析

旧ﾌﾟﾛｼﾞｪｸﾄでの研究課題
所属・職名
研究者氏名
NGS ゲノム解析情報とシステ
ムズバイオロジーをフル活用
バイオインフォマティク
したアルツハイマー病新規創
紀 嘉浩
ス ・講師
薬標的分子とバイオマーカーの探索

プロジェクトでの役割
認知症治療薬評価系
樹立と NGS 解析（変更の時期：平成 30 年 4 月 1 日）

新
変更前の所属・職名変更（就任）後の所属・職 研究者氏名名

バイオインフォマティクス ・ バ イ オ イ ン フ ォ マ テ ィ ク
紀 嘉浩
講師
ス ・准教授6

プロジェクトでの役割

認知症治療薬評価系
樹立と NGS 解析

（様式 2）
法人番号プロジェクト番号131094
S1511016

旧ﾌﾟﾛｼﾞｪｸﾄでの研究課題

所属・職名

研究者氏名

アルツハイマー病標的タ
医薬分子設計学・ンパク質構造情報に基づ
古源 寛
教授
く低分子薬剤設計

プロジェクトでの役割
アルツハイマー病新規治療薬開発のための創薬シード
化合物の探索とタンパク質
構造情報に基づく最適化（変更の時期：平成 30 年 4 月 1 日）

新
変更前の所属・職名変更（就任）後の所属・職名

有機合成化学・教授

7

研究者氏名

プロジェクトでの役割

高取 和彦

アルツハイマー病新規治療薬開発のための創薬シード
化合物の探索とタンパク質
構造情報に基づく最適化

（様式 2）
法人番号プロジェクト番号131094
S1511016

１１ 研究の概要（※ 項目全体を１０枚以内で作成）（１）研究プロジェクトの目的・意義及び計画の概要【目的・意義】 本邦では認知症患者数が既に 500 万人を超えると推計され、超高齢化を背景に今後も増加が続く見通しである。認知症の原因疾患の中で最も頻度の高いアルツハイマー病はアミロ
イドベータと呼ばれるペプチドの異常蓄積が発症の引き金となる神経難病である。本疾患の根本的な治療薬は存在せず、画期的な創薬シード化合物の創製が望まれている。本学にはキノコ、海洋
生物由来天然物、放線菌など多様かつ独自性の高い創薬資源が豊富に蓄積されている。しかし、従来これらの素材は主に個別の研究による限られた範囲での資源利用に留まっていた。本研究プ
ロジェクトでは、天然物及び関連化合物群を有効に活用し、認知症をターゲットとした新規創薬シー
ド化合物の共同開発を目的とする。生物系・化学系研究室がそれぞれの専門を活かし知識と技術を提供し合うことで、新たな学内横断的研究拠点として持続的な共同研究の基盤を形成し、認知症に対する新薬開発を促進することで、本学の社会的貢献を果たすとともに、次世代を担う若手研究者・学生の育成を図る。
【計画】 本プロジェクトでは、学内の主任研究者を中心に連携した共同研究チームを組織し、天然物を中心とした資源を活用し、認知症をターゲットとした新規創薬シード化合物の共同研究を目的とした認知症創薬資源研究開発センター(Dementia Drug Resource Development Center: DRC)を創設する。各研究室が独自の候補化合物群を提供し、共通の活性評価系(無細胞系・培養細胞系・モデルマウス)で有望な化合物を選別し、有機化学的な構造変換を通じて活性を最適化していく。化合物の集約によりライブラリーを整備し、多数の化合物を活性測定系に供することが可能にな
り、統一したアッセイ系を用いることで化合物スクリーニング(選別)を効率化する。また、多数の検体から有望な化合物を選別することで、信頼性の高いヒット化合物を得ることができる。アッセイ系としては無細胞系（in vitro）、培養細胞、疾患モデルマウスを使用する。サンプルとしては各研究室が新たに抽出・精製した化合物・抽出物を中心とするが、各研究室が既に保有する研究資源ライブラ
リーも合わせて用いる。
さらに、プロジェクトの主軸となる上記の化合物開発研究と並行して、各参加研究室では化合物
ライブラリーの拡充やサンプル供給の効率化、あるいは抗認知症活性の実験系の充実化に関わる
個別研究も推進する。具体的には、新規化合物の合成によるライブラリーの拡充、各合成段階の最適化による総収量の向上、大量供給手段の開発、有用微生物のゲノム解読による生合成に関わる遺伝子経路の特定、培養細胞における化合物アッセイ系の樹立、患者由来組織サンプル・疾患モデル細胞・疾患モデルマウスにおけるバイオマーカーの発見などが挙げられる。これらを通じて、化合物ライブラリーや実験系の質の向上を追究する。

（２）研究組織
本研究では明治薬科大学の 5 つの研究室が認知症創薬資源研究開発センター(DRC)を構成し、抗認知症活性化合物の開発を行う。うち 4 研究室から海洋生物由来天然アルカロイド及びポリフェノール誘導体(齋藤・横屋)、ビフラボノイドライブラリー・キノコ(小山・木下)、合成品・植物由来抽出
物(古源・高取)、放線菌(杉田)の提供を受け、BACE1 阻害活性試験(佐藤・紀)とアミロイドベータ凝集抑制試験(小山・齋藤)による活性評価を行う。研究代表者小山はプロジェクトの統括を行い、各研究者間の連携及び情報共有を図る。各研究室の教員(計 12 名)に加えて、新たに雇用した DRC
専属博士研究員 2 名、研究技術者 2 名、研究補助者 2 名、事務補助者 1 名を含む組織体制である(5 年度延べ人数、派遣労働者を含む)。また、各年度 15 名程度の大学院生が研究に参加する。
研究支援組織として、学内の教職員 10 名で構成される DRC 運営委員会を設立した。必要に応じて DRC 運営会議を開催し、プロジェクトの進捗状況の確認及び研究方針の協議を行うことで情報共有を図る。

8

（様式 2）
法人番号プロジェクト番号131094
S1511016（３）研究施設・設備等
研究施設： （全て明治薬科大学・研究棟）① DRC 所属研究室の実験スペース(165 m2 x 5 研究室、使用者計 30 名)② 機器分析センター (占有 12 m2、使用者 3 名)
③ 動物研究施設の一部 (占有 4 m2、使用者 3 名)
研究設備： 機器分析センターに設置① Illumina 次世代シークエンサー(NGS)解析装置 MiSeq、通算利用時間 4500 時間② Bio-Rad Bio-Plex MAGPIX システム、 通算利用時間 150 時間（４）研究成果の概要 ※下記、１３及び１４に対応する成果には下線及び＊を付すこと。
プロジェクト所属 5 研究室のうち 4 研究室が化合物または天然物抽出エキスを作成した。これらを用いてアミロイドベータ凝集抑制効果とアミロイドベータ産生に関わる酵素 BACE1 の阻害効果の 2点について生物活性を評価した。いずれも初期段階の選別では無細胞系での活性測定を行った。
最終的な化合物評価はアルツハイマー病モデルマウス(APP<NL-G-F>ノックインマウス、理化学研究所・西道隆臣シニアチームリーダーより供与)を用いた。BACE1 阻害活性については化合物の細胞内への透過が必要であるため、動物実験の前に培養細胞系での評価を実施した。各測定の結果は、サンプルを提供した研究室に随時フィードバックし、新たな候補化合物の合成や精製の参考情報として提供した。各研究室は随時、活性化合物の誘導体合成を展開し、より高活性の化合物の取得を試みた。
全体像としては、現在までに、アミロイドベータ凝集抑制については化合物 514 種のうち 104 種、抽出物 628 種のうち 154 種が無細胞系での活性を示した(計 1142 種のうち 258 種)。一方、BACE1阻害活性に関しては、化合物 600 種のうち 77 種、抽出物 719 種のうち 54 種で無細胞系における活性を確認した(計 1319 種のうち 131 種)。次いで培養細胞系で活性評価した。事業 3 年目までは本事業で新たに樹立した HEK293-APP-BACE1 細胞で BACE1 活性を測定し、化合物は 8 種、抽出物は 1 種で活性を確認した。事業 3 年目から、市販のアルツハイマー病患者 iPS 細胞から分化誘導で作製した神経細胞（AD-iPS 神経細胞）による評価を開始した。HEK293-APP-BACE1 細胞と比べて AD-iPS 神経細胞の方がより生理的な条件に近いと考えられる。このアッセイ系では、計 12
種の化合物が活性を示した。最後に、アルツハイマー病モデルマウスにおける評価を実施した。その結果、KS-39 と仮称する化合物が 3 カ月齢のモデルマウスの脳において、アミロイドベータの蓄積を有意に低減することを確認した。この化合物は有力なシード化合物として集中的な開発研究に進む予定である。興味深いことに、得られたヒット化合物には、新規の骨格・構造を持つものや、ア
ミロイドベータ凝集抑制と BACE1 阻害の両活性を示し、二重阻害剤となり得るものが見出されており、独自性の高い化合物開発に繋がることが期待できる。また、若手研究者の育成面では、若手教員・博士研究員や大学院生による原著論文発表(筆頭著者それぞれ 32 報と 17 報)の他、多数の学会発表を行った。以下、各研究者の研究成果を記す。
佐藤・紀は他研究室から提供された天然物由来抽出エキスおよび純化学合成品に関して、
BACE1 阻害活性を無細胞系アッセイ系で測定した（計 1142 種）。また BACE1 阻害アッセイのための細胞系として、アミロイド前駆体タンパク質(APP)遺伝子と BACE1 遺伝子を導入し、両者を安定発現する HEK293 細胞株(HEK293-APP-BACE1 細胞)を樹立した(*1,2)。BACE1 活性により本細胞から培養液中に遊離する APP 切断断片を検出することで活性を評価した。市販 BACE1 阻害剤を用いたところ、無細胞系で活性を示しながら本細胞系では不活性の化合物が存在したため、培養細胞系による評価の重要性が確認された。この細胞系で活性を示した化合物を、アルツハイマー病患者由来 iPS 細胞から分化した神経細胞(AD-iPS 神経細胞、リプロセルより購入)を用い、培養液に分泌されるアミロイドベータを ELISA 法で定量することで活性評価した。さらに、第 3 世代アルツハイマー病モデルマウスとして知られる APP<NL-G-F>ノックインマウスを評価のために導入した
9

（様式 2）
法人番号プロジェクト番号131094
S1511016（理化学研究所・西道隆臣シニアチームリーダーとの共同研究）。本マウスので評価条件を決定した後、各候補化合物を脳内に投与して、海馬または大脳皮質のアミロイドベータ量を指標に効果を判定した。その結果、1 種の化合物（KS-39、古源・高取が提供）がアミロイドベータ量を低減することを確認した。また、例数は少ないものの、もう一種の化合物（YKS-30）に関しても、持続投与時に活性を示すことが示唆された。以上の化合物スクリーニングに加え、バイオマーカー探索として、軽度認知障害(MCI)と正常対照のヒト血漿中の microRNA 発現プロファイルを比較し、前者に特徴的な microRNA 発現パターンを見出した(*3)。また、アルツハイマー病モデルマウスの血漿を BioPlex
MAGPIX を用いて解析し、23 種のサイトカインの高感度検出から、対照マウスと比べて有意に発現増加しているもの 1 種を同定した。那須ハコラ病は認知症を呈する遺伝性疾患で、TREM2 またはDAP12 遺伝子の変異を原因とする。本疾患の遺伝子変異を、次世代シークエンサーMiSeq を用いたターゲットシークエンスにより確認した（*4）。また、那須ハコラ病とアルツハイマー病の剖検脳を用いて、脳の免疫担当細胞ミクログリアにおける病理所見の相違点・共通点を明らかにするとともに、TMEM119 がミクログリアマーカー分子となることを見出した(*5-9)。さらに、那須ハコラ病のスプ
ライス部位変異の解析を端緒として、アルツハイマー病リスク遺伝子でもある TREM2 の選択的スプ
ライシングを通じた新規の発現制御機構を明らかにした(*10)。紀は横浜市立大などとの共同研究において、シークエンスデータから反復配列伸長変異を同定するためのソフトウェア Tandemgenotypes の開発に際し、検証用 DNA コンストラクトを提供することで貢献した(*11)。このソフトを応用することで、原因未知の疾患、神経核内封入体病が NOTCH2NLC 遺伝子のリピート伸長変異により発症することが判明した(*12)。また、同志社大学・理化学研究所などと共同研究で、認知症関連タンパク質 FUS の遺伝学的解析を行った。FUS 欠損マウスを作製し成体での FUS 機能欠損の影響を調べた結果、不安様行動の低下や活動量の亢進を示し、海馬での空胞形成を認めた(*13)。次に、舞踏症状と認知機能異常を主徴とする遺伝性疾患であるハンチントン病における FUSの役割に注目した。FUS 遺伝子をヘテロ欠損したハンチントン病モデルマウスを作製したところ、通常のハンチントン病モデルマウスよりも疾患進行が早く、寿命の短縮が見られたため、FUS の機能低下がハンチントン病の悪化につながることが示唆された(*14)。
齋藤は、タイの海洋生物由来天然物および関連化合物、薬用植物由来生物活性天然物あるいは合成品を生物活性試験に提供した。また、化合物 468 種と抽出物 485 種についてアミロイドベー
タ凝集抑制試験を実施した。その結果、レスベラトロール誘導体および青色海綿由来イソキノリンア
ルカロイド誘導体から、アミロイドベータ凝集抑制活性を持つ化合物計 82 種を得ることができた(*15-18)。またレスベラトロール誘導体からは無細胞系で BACE1 阻害活性を持つ化合物が得られた(*15-18)。そのため、構造最適化による活性増強が見込まれる有望な化合物であると判定し、多数の誘導体（計 161 種）を合成した。このうち 6 種（YKK-37、YKS-22、YKS-26、YKS-28、YKS-30、
YKS-33）が AD-iPS 神経細胞において有意な BACE1 阻害効果を示した(*19)。YKK-37 および YKS30 についてアルツハイマー病モデルマウスで活性評価を実施したところ、YKS-30 については一部の条件でアミロイドベータ量の低減効果が示唆された。また、各種レスベラトロール誘導体のBACE1 阻害活性とアミロイドベータ凝集抑制活性を比較したところ、両者の生物活性の相関性が低い傾向が見られたが、YKS-22 は両活性を併せ持つことが分かった(*19)。さらに微生物学研究室が保有する放線菌を培養後、酢酸エチル、クロロホルム、1-ブタノールで順次抽出して抽出エキス(各438 種)を作製し、生物活性試験に提供した。この中で最も有望な菌株について、大量培養液から活性化合物の分離同定を試みた結果、化学的前処理と溶媒の検討により、新規化合物 2 種と既知化合物 4 種の単離・構造決定に成功した。このうち、極微量既知天然物 1 種（KN-198 と仮称）は比較的強力なアミロイドベータ凝集抑制活性と BACE1 阻害活性を示した。残りの化合物に関しても、極微量成分であったため、逆合成解析を経て、大量合成による一般的供給手段を開発した。また、生薬学研究室と共同研究として、ビフラボノイド化合物 27 種とその構成フラボノイドであるアピゲニンのアミロイドベータ凝集抑制活性を評価し、ビフラボノイドの一部がポジティブコントロールであるミリセチンと同等の活性を有することを見出した(*20)。
10

（様式 2）
法人番号プロジェクト番号131094
S1511016

古源・高取は 真菌由来生理活性物質フェオスフェリド A とその類縁体を合成し、生物活性試験に提供した。これまで天然物のフェオスフェリド A の立体構造は一部不明であったが、全合成に世界で初めて成功し、絶対立体配置を含めその構造を確定した(*21, 22)。一方、エポキシ-γ-ラクタム
環を有する真菌由来天然物 L-755,807 は、その相対および絶対立体配置が不明であったが、可能な全ての立体異性体 4 種類の合成に成功し、天然物の全立体構造を決定した。さらに、合成した 4種の化合物がいずれもアミロイド凝集抑制活性を持つことを見出し、その中で天然物が最も強い活性を示すことを明らかにした(*23-26)。活性発現に必須のファーマコフォア構造を解明するために
L-755,807 の環部または側鎖部の部分構造を持つモデル化合物の活性を比較した結果、側鎖部モデル化合物から L-755,807 の 3 倍程度活性が強いものが得られた(*27)。次に、中国の苔類由来の
ent-longipinane 型セスキテルペノイドであるマルスペリン類の合成において、アセチルコリンエステ
ラーゼ活性を持つことが知られるマルスペリン A, B を含む 5 つの天然物について初の全合成を達成した（*28, 29）。また、これまでアシルグリセロールアシル転位酵素(DGAT)阻害剤の化合物設計
及び合成研究を行う過程で得られた化合物ライブラリーを BACE1 阻害試験に供したところ、DGAT
活性を持たない 9 個の化合物が新たに BACE1 阻害活性を示すことが確認された(*30, 31)。そこで、これらの知見を基にさらに誘導体を合成したところ、AD-iPS 神経細胞において活性を示す化合物(KS-39 と仮称)が得られた。本化合物はアルツハイマー病モデルマウスにおいてもアミロイドベータ量を低減させることが確認された。
杉田は研究室保有の放線菌カルチャーコレクションから未分類菌株を選択し、その二次代謝産物を提供した。そのためにまず、微生物培養上清の供給から活性探索までの工程を効率的にルーチン化できる体制を整備し、次いで培養液を大量供給する系を構築した。得られた培養上清は、齋藤の元で抽出エキスの作製に供し、抗認知症活性試験に提供した。これまでに菌株 146 種の培養液から酢酸エチル、クロロホルム、1-ブタノールでの順次抽出により、計 438 種の抽出エキスを作成した。このうち、63 種でアミロイドベータ凝集抑制活性、12 種で無細胞系での BACE1 阻害活性が確認された。この中から、強力なアミロイドベータ凝集抑制活性と HEK293-APP-BACE1 細胞でのBACE1 阻害活性を同時に示す微生物(YK-36 株)を最終的に選択した。DRC 研究設備である次世代シークエンサーを用いてこの微生物のゲノム解析を行った結果、Streptomyces ｓp.と同定し、ゲノムサイズが 8.43 Mbp, ORF が 7400, GC 含量が 72.45％であることを明らかにした。また生合成に関する遺伝子クラスター形成の解析から、6 種の抗菌薬および 1 種の抗悪性腫瘍薬に類似した経路の存在が示唆された。YK-36 株の大量培養系を確立し、齋藤の元で単離された二次代謝産物
KN-198 がアミロイドベータ凝集抑制活性と BACE1 阻害活性を示すことが確認された。
小山はキノコ抽出物と研究室ライブラリーのビフラボノイド化合物を生物活性試験に提供した。キノコ抽出エキス 180 種を作製し、BACE1 阻害活性評価に提供した。その結果､41 種のキノコ抽出エ
キスに BACE1 阻害活性が確認された。また、キノコ抽出エキス 180 種のうち 122 種についてアミロ
イドベータ凝集抑制活性を評価し､52 種のキノコ抽出エキスにアミロイドベータ凝集抑制活性が確認された。BACE1 阻害活性を示したウツロベニハナイグチ抽出エキスから、活性を指標に化合物を分離精製した結果、BACE1 阻害活性を有する複数の化合物が得られ、このうち一部は新規化合物であった(*32-34)。一方、アミロイドベータ凝集抑制活性を示したヌメリアイタケ抽出物からは 2 種類の活性化合物(SY-5, SY-6 と仮称)が得られ、SY-6 は新規化合物であった。さらにこれら 2 種はともに BACE1 阻害活性も有しており、二重阻害剤としての開発が期待出来る(*35-38)。ボタンイボタケから単離されたテルフェニル化合物（SY-19 と仮称）もアミロイドベータ凝集抑制活性および BACE1阻害活性をともに示した。そこで、二重阻害活性を示すテルフェニル化合物の探索のため、カラスタ
ケ抽出エキスについて活性を指標に分離精製した結果、テルフェニル化合物 2 種（SY-24、SY-25と仮称）が二重阻害活性を持つことを明らかにした。また、小山の先行研究からビフラボノイド化合物群が無細胞系で BACE1 阻害活性を持つことが既に明らかになっていた。そこで今回新たにビフ
11（様式 2）
法人番号プロジェクト番号131094
S1511016

ラボノイド化合物群のアミロイドベータ凝集抑制活性を測定したところ、一部が活性を示した(*20)。
さらに、2 種類のビフラボノイド化合物と前述の SY-19 が AD-iPS 神経細胞でアミロイドベータ量の低下を示した。以上の一連の分離精製過程から、asiaticinol A をはじめとする 14 種の新規化合物を単離同定した。
【達成度】 本事業の中心となる化合物スクリーニングの最終目標はマウスでの効果の確認である。BACE1 阻害活性を持つ化合物 1 種（KS-39）がマウス脳においてアミロイドベータの量を低下させることを確認できたため、主たる目標を達成した。KS-39 以外にも、有望ながら動物での効果を未検討の候補化合物が複数残っている。これまでに、in vitro において既存のポジティブコントロールと同等の強力なアミロイド凝集抑制効果を持つ化合物、および AD-iPS 神経細胞において市販
BACE1 阻害剤に匹敵する阻害効果を示す化合物が得られた。
＜優れた成果が上がった点＞① 多環式ウレア誘導体から新規性の高い構造を持った化合物群がヒットし、構造の化学変換により活性が上昇した化合物(KS-39)が得られた(*30, 31)。この化合物は無細胞系だけではなく、
HEK293-APP-BACE1 細胞でも阻害効果を示し、さらに AD-iPS 神経細胞でも対照として用いた
市販の BACE1 阻害剤 KMI-429(和光純薬)と同等の活性を示した。本化合物はアルツハイマー病モデルマウスでもアミロイド蓄積を低減させる効果を示したため、現在最も有力な化合物でとして開発を継続する。
② ヌメリアイタケ(キノコ)のメタノール抽出物から、アミロイドベータ凝集抑制活性と BACE1 阻害活性の両者を合わせ持つ、二重阻害剤の候補化合物が 2 種類得られた(SY-5, SY-6)(*35-38)。
このうち SY-5 は AD-iPS 神経細胞でも活性を示し、特に有望な化合物であると考えられている。このほかにも、本事業ではレスベラトロール誘導体やカラスタケ抽出エキスから二重阻害活性を示す化合物が複数得られている点が特徴である。これらの化合物の構造上の特徴を抽出することで、ユニークな阻害剤の創出に繋がる可能性がある。
③ アルツハイマー病リスク遺伝子として注目されている TREM2 に関して、新規のスプライシング
パターンの存在とそれを介したタンパク質発現量調節機構を明らかにした(*10)。この発見に際し TREM2 発現量の人工制御を行ったが、この知見を元にしてアルツハイマー病の病態改善法を開発できる可能性がある。なお、本成果を発表した大学院生は日本薬学会・2018 年度長井記念薬学研究奨励および日本学術振興会特別研究員 DC2 に採用された。
④ TMEM119 タンパク質がミクログリアに特異的に発現するタンパク質であることを見出した（*9）。
本成果は既に 100 回以上引用されており、TMEM119 はミクログリアのマーカー分子として広く活用されている。
⑤ アルツハイマー病の前駆病態と考えられる軽度認知障害を区別できる可能性のあるマイクロ
RNA の組み合わせを発見した（*3）。今後、より大規模な集団での検証が必要であるが、バイオマーカーとして利用できる可能性が期待できる。
⑥ 大学院生によるレスベラトール関連化合物群のアミロイドベータ凝集抑制活性に関する発表
が、日本薬学会第 138 年会の講演ハイライトに選出された(*13)。
⑦ DRC 博士研究員による天然由来化合物イソキノリンアルカロイドの構造活性相関研究により、2019 年の国際学会 20th Tetrahedron Symposium において Elsevier Best Poster Prize を受賞した（*39）。
⑧ マルスペリン類の合成において見出したチタンニトリルエノラートから、スクシノニトリル誘導体の簡便な新規合成法を見出した（*29,40）。機能性液晶分野でのこの方法の応用が期待される。また、チタンニトリルエノラートを用いた様々なラジカル反応の開発が期待でき、医薬品や生物活性天然物の合成において有用な手段になる可能性がある。
⑨ 微生物ライブラリーの中からアミロイドベータ凝集抑制活性と BACE1 阻害活性を共に示す二次代謝産物を産生する放線菌株を見出し、その活性成分を単離同定した。
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法人番号プロジェクト番号131094
S1511016⑩ 前頭側頭型認知症の一部で異常な細胞内集積を示す FUS タンパク質の遺伝学的解析を実施
し、FUS 欠損マウスにおける行動学的異常と病理学的異常を確認した(*13)。また、舞踏症状と認知機能異常を示す遺伝性疾患であるハンチントン病における FUS の役割を調べ、。FUS の機能低下がハンチントン病モデルマウスの症状の悪化させることを見出した(*14)。FUS は凝集性の高いタンパク質であり、生物学的相分離の分野で注目されているが、2 種の神経変性疾患
関連タンパク質における遺伝学的相互作用を明らかにした。
＜課題となった点＞
化合物スクリーニングにおいては、幸いにも初期スクリーニングで多数のヒット化合物が得られたが、その一方、全ての化合物を十分に吟味することは困難であると考えられた。そのため、数を絞って特定の化合物を集中的に検討する方針をとった。最も難航した点は、モデルマウスにおける活性評価であった。飼育スペースの制限から動物数を一定以上に増やせず、また、今回用いたマウス系統では、繁殖を続けると交配成功率が低下することが知られる。これらのため、最大効率での化合物投与実験ができない期間が生じた。また、当初 AD-iPS 神経細胞で最も強力な活性を示した
ビフラボノイド化合物を有力視して、その検討に注力していたが、効果を確認するに至らなかった。
そこで、他の化合物に切り替えることで、最終的に活性を示す化合物（KS-39）を確認することができた。この結果を得たのが、最終年度の終盤であったため、本成果の特許化・論文化に関しては事
業終了後に持ち越しとなった。KS-39 の他にも複数の有望な化合物が存在するが、これらの化合物の動物実験での評価も事業終了後の課題となった。想定外の事態として、最終年度末に新型コロナの影響で一部の実験を中断せざるを得なかったことも、研究が持ち越しとなる一因となった。
また、放線菌培養液からの活性成分探索も予定より時間を要した。その理由として、活性成分が特定の画分に濃縮されににくく、分離が困難であったことと、抽出画分の不溶化が挙げられた。最終年度には専属の博士研究員を雇用することで、活性成分の探索が急速に進み、候補化合物の構造決定に至った。本化合物についても、、動物実験での検討は今後の課題である。
KS-39 はモデルマウスの投与で効果を示したが、ADMET、すなわち化合物の吸収(absorption)、
分布(distribution)、代謝(metabolism)、排泄(excretion)、毒性(toxicity)の特性は不明である。これらの不適合が臨床試験で候補薬が脱落する要因の 7 割を占める。この点を改善し、候補化合物の最適化を進めるために、AMED(日本医療研究開発機構)の創薬支援事業である BINDS(創薬等先端技術支援基盤プラットフォーム)によるコンサルテーションをなるべく早期に受け、候補化合物のADMET 特性の解明と共に、構造変換による活性と ADMET 特性の最適化を進め、生体内でも有効な化合物の創製を目指す。
＜自己評価の実施結果および対応状況＞
各年度末に研究者毎に費用対効果の観点を含めた自己評価を実施した。学内研究評価委員として学長及び副学長、事務局長の 3 名に研究成果の評価を依頼した。初年度にはアッセイの進捗が遅い点およびサンプル供給に時間を要している点が問題として指摘され、学内共同研究の連携強化と発展が必要であるとの意見が出された。これらの問題点に対応するため、研究室の連携方法を見直し、エキス抽出-活性測定-化合物単離-構造決定-活性再測定のサイクルが円滑に進むよ
うに DRC 内の役割分担を見直すことで連携体制を改善した。具体的には、初年度においては小山の研究室が生物活性測定を全て担っていたが、2 年度目に佐藤の研究室が BACE1 阻害アッセイを担当し、新たに専属の研究技術者を配置して生物活性試験の担当とすることでアッセイが迅速化された。3 年度目にはさらに新加入した DRC 博士研究員 1 名が生物活性試験の過半数を分担し、処理数を大幅に増加させることができた。以上の取り組みを反映して、雇用にかかる人件費等(支払手数料含む)への配分が増加した。また、2 年度目の内部評価者の意見として、モデル動物の準備の促進が挙げられた。モデル動物は当初海外から取り寄せたものを使用する予定であったが、各種手続きと微生物学的クリーニングに予想以上に時間的・金銭的コストがかかることが判明し、計画を見直した。そこで、既に本学薬理学研究室（大石一彦教授）が入手していたモデルマウスを13

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共同研究として使用することで、準備期間を大幅に短縮することができた。3 年度目の自己評価として、大型機器設備の活用の促進が指摘された。次世代シークエンサーに関しては、杉田が積極的に微生物のゲノム解析に利用するに至った。一方、BioPlex MAGPIX に関しては生体サンプルの収集に時間がかかり、実質的な使用は最終年度となった。また、ヒット化合物数が予想を大きく上回ったことを反映して、3 年度目、4 年度目には有力な化合物を絞り込み、動物実験を推進することが目標化された。そこで、これまで生物活性試験を担当した研究補助者を動物実験にも従事させ、さらに研究補助者 1 名を増員した。また、微生物培養上清の活性成分探索も難航していたため、最終年度に博士研究員を増員して研究体制を強化した。最終年度には、動物実験をさらに促進するため、全体の予算配分を見直し、各研究室への配分額を抑え、スクリーニング経費を増分した。
最終年度（事業終了時）における内部評価者からの意見として、「①化合物スクリーニングに関しては、有望な化合物が得られた点は評価できるが、特許出願や企業導出には至らなかった。事業終了後も開発を粘り強く継続することを望む、②論文数、研究費獲得、国際連携での成果および新たな研究プロジェクトの創出など、研究の活性化に繋がったことは高く評価できる、③本プロジェクトで研究者キャリアを開始し研究助成を得て国立大学で更なるポストを得た博士研究員、本学教員に採用された博士研究員、他大学で教授のポストを得た若手教員など、若手人材養成に成功している点は高く評価されて良い。④総評として、本学の DRC チームは小さなグループではあるが、特徴ある背景を持つ研究者が共同し、プロジェクトの中で一定の成果を得たことは評価される。」との講評を得た。
＜外部(第三者)評価の実施結果及び対応状況>
これまで 5 回に渡り、毎年 2 名の専門家による外部評価を受けた。外部評価委員を慶應義塾大学薬学部医薬品化学研究室・増野匡彦教授(第 1 回～第 5 回)、千葉大学名誉教授・五十嵐一衛
博士（第 1 回～第 3 回）、公益財団法人ヒューマンサイエンス振興財団・高柳輝夫理事長（第 4 回、第 5 回）に委嘱し、研究成果の評価を受けた。いずれの回についても、研究費の配分に関しては特に指摘事項はなかった。
【第 1 回の評価(平成 27 年度)】 五十嵐委員からは「5 研究グループがより一層綿密に連携し、5年以内に臨床応用可能な抗認知症のリード化合物が取得される事を強く切望する」との意見が出された。増野委員からは「スクリーニング系を確立し、学内共同研究を推進して構造活性相関を検討することが早い段階から必要である」との意見が出された。なお、「論文発表など、研究成果の公表を積極的に行っている点は評価できる」との講評もあった。【対応】研究者間の連携とチーム内の連携の改善に関しては、上記の自己評価でも問題となったため、対応は前述の通りである。スクリーニング系の確立に関しては、紀が研究補助者と共に培養細胞系でのアッセイ系を樹立し、実際のスクリー二ングでの使用に至った。また構造活性相関研究はヒット化合物が得られた時点で、他の化合物の進行を待たずに可能なものから開始した。この結果、2 年度目に得られた初期のヒット化合物から、構造活性相関研究を経て、同年度内に活性が数倍〜20 倍程度上昇した誘導体の発見に至った。
【第 2 回の評価(平成 28 年度)】 五十嵐委員からは「研究は基礎研究、応用研究共に順調に進展している。この研究より、効果的な抗認知症薬が開発される事を大いに期待している」との評価が得られた。増野委員からは「5 年間の研究期間内成果を上げるにはリード化合物の絞り込みと最適化、並びに AD 患者 iPS 細胞や AD モデルマウスでのアッセイ系の確立が次に必要である。また
AD 患者 iPS 細胞や AD モデルマウスでのアッセイにかける候補化合物の選択には活性だけではなく、膜透過性や代謝等の検討が必要であり、この点も考慮する必要がある」との評価が得られた。【対応】事業 3 年目には AD-iPS 神経細胞のアッセイ系を確立し、化合物の評価に用いた。また、同年度には上述のように理化学研究所のアルツハイマー病モデルマウスを導入し、繁殖による個体数確保と化合物投与の予備実験を開始した。候補化合物の薬物動態毒性(ADMET)に関しては、第 3 回 DRC セミナーを通じて情報収集を行い、有望化合物が絞られた段階で創薬等先端技術
14

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支援プラットフォーム(BINDS)を通じ、化合物の ADMET や物性測定を担当する創薬機構構造展開
ユニットの支援を得て、化合物の評価と薬効の改善を進める方針を立てた。
【第 3 回の評価(平成 29 年度)】 五十嵐委員からは「A凝集阻害活性を示す化合物および BACE
阻害活性を示す化合物より、活性に必要な構造単位を特定し、創薬のリード化合物が選定出来ることが期待される」との意見を得た。増野委員からは「AD 患者 iPS 細胞系での活性物質探索がスタートし有効物質も見出されてきており、進展が見られる。また、AD モデルマウスを用いたアッセイ系の確立にも着手している点も評価できるが、動物を用いた系では ADMET 等の評価も必要である。
研究期間を考えると、研究を集約する方向をより出すべきである。すなわち、現在ある有効物質をすみやかに AD モデルマウス系で評価し、それをベースとした化合物の最適化を全ての研究者が協力した進めるべきである。」との意見が出た。【対応】 候補化合物の薬物動態毒性（ADMET）に関しては、前述の BINDS 事業の前に、本学・薬物動態学研究室（花田和彦教授）の協力のもと、解析が実施できる体制を整備した。また、研究の集約化に向け、2 種の候補化合物とその誘導体の検討を重点化した。また、アルツハイマー病モデルマウスの実験を迅速化するために、これまで生物活性試験を担当していた研究補助者１名に対し、動物実験を主として従事するよう配置を変えた。
【第 4 回の評価(平成 30 年度)】 高柳委員からは「創薬シード化合物のスクリーニングを進展させ新たな候補化合物を得たことが成果として挙げられる。学術論文ならびに学会発表による成果の公表に関しては意欲的に実践されている点は高く評価される。一方研究によって見出された知見・発明の特許化への意識・意欲が旺盛とは言えず成果に繋がっているとは言えない。最終年度の成果獲得と総括に向けて、研究の“選択と集中”による重点的推進が特に望まれる。」との意見が出された。増野委員からは「in vitro 系で有効な化合物の探索、合成などは順調に進んでいる。さらに、AD モデルマウスを用いたアッセイ系がスタートした点も評価できるが、問題点も明らかにな
り、早急な解決が望まれる。ADME に関しても専門家との協力体制の構築までは進展している。また、特許出願に向け、有効性とともに特許性もある化合物の絞り込みもはじめるべきである。」との意見が出された。【対応】 両委員から指摘のあった特許出願を目指した研究の集約化として、最終
年度はマウスにおける化合物評価を最重点課題に位置付け研究を進めた。この目的の達成のた
め、マウス実験に関わる研究補助者を 2 名から 3 名へと増員し、博士課程大学院生の協力も得た。
さらに研究費の配分を見直し、各研究室への配分を減らし、マウス実験にかかる経費を重点的に増額した。当初、AD-iPS 神経細胞でのアミロイドベータ産生阻害効果が最も強力であったビフラボ
ノイド化合物 1 種を最優先として実験を続けたものの、残念ながらマウス脳では明瞭な効果が認められなかった。そこで、他の候補を試したところ、最終年度末に 1 種の化合物（KS-39）で、阻害効果を確認できた。本化合物の保有量が僅少であるため ADMET 評価は未実施であるが、今後、本事業から得られた最も有望な化合物として特許化および更なる開発を目指している。
【第 5 回の評価(令和元年度終了後)】 高柳委員からは「本研究プロジェクトは総体的に成功裡に遂行できたと評価する。特に最終年度はスクリーニング系を最終段階まで進展するに到った。アル
ツハイマー病モデルマウスを利用した評価により生体内で活性を示す有望な化合物獲得に到ったことは評価に値する。同時に、各研究者がそれぞれの研究成果の公表に心がけたことは有意義であった。しかし、研究成果の知的財産としての活用についてはこれまで総体的に不十分であり、引き続き活用の機会を意欲的に創り出すことを強く期待する。」との評価を得た。増野委員からは、「最終的にモデルマウスで有効な物質を見出したことは高く評価できる。これは、共同研究体制を整備した成果と言え、多くの論文投稿、学会発表にもつながっている。さらに副次的な成果も上げており、今後の研究に期待が持てる。5 年間を通した計画としては前半でより広範な 1 次スクリーニングを行い、後半はそこで得られた有効物質の構造展開、特に活性のみでなく ADME や特許性も含めた展開が必要で、その意味では最終年度の計画により工夫が必要であったと考えられる。」と評価を得た。 【対応】 事業終了後の対応に関しては、次項に記した。
＜研究期間終了後の展望＞15

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DRC 事業の化合物スクリーニングにおいて得られた候補化合物の開発を継続する。事業期間内の特許出願は未達であるが、以下の研究成果の特許化・論文化に向けて今後も取り組む。
① BACE1 阻害活性を有し、マウス脳でアミロイドベータの蓄積を低減する化合物（KS-39）が現在最も有力な候補である。本化合物に関しては脳移行性を含め ADMET の検討が必要であり、そのためには大量合成法を確立することも重要である。日本医療研究開発機構（AMED）・BINDS(創薬等先端技術支援基盤プラットフォーム)の連携・支援を受けられるよう申請する。この他、有望かつマウスで未検討の化合物が複数存在するが、マウス実験において KS-39 と同等以上の結果が得られた場合は開発の候補とする。
② アミロイドベータ凝集抑制活性および BACE1 阻害活性の両者を併せ持つ化合物はユニークな二重阻害剤として、同様の例の有無を精査の上、特許出願を目指す。
③ BACE1 阻害活性およびアミロイドベータ凝集抑制活性を併せ持つ二重阻害活性化合物 KN198 を産生する放線菌 YK36 株に関しては、既にゲノム配列の解析から種同定を行っている。本株が微生物特許の要件を満たすか判断し、可能であれば出願する。
以上に加え、本事業を基盤として派生した新たな研究課題が採択された（文部科学省・科研費 7
課題・ いずれも基盤研究 C）。これらを遂行することで、研究の発展的な継続を目指すともに、学
生・大学院生の研究への参画を促す。さらに、本事業で培われた共同研究体制あるいは研究資源の活用から、新たな認知症研究の枠を超える新たな共同研究テーマも派生した（下記⑦参照）。また、本事業で得られた経験やノウハウの記録・共有化のため、事業関係者による事後検証の機会を設け、新たな共同研究プロジェクトの機会に役立てる予定である。
今後も、本事業で培った学内・学外共同研究体制および研究資源（化合物ライブラリー・解析機
器・実験技術など）を有効に活用し、持続的な研究発展の基盤としていく所存である。
＜研究成果の副次的効果(実用化や特許の申請など研究成果の活用の見通しを含む)＞① 前述の KS-39 を筆頭に、高い BACE1 阻害活性またはアミロイドベータ凝集抑制活性を示した化合物については、明治薬科大学知的財産管理運営委員会を介して、特許化の実現を視野に入れて研究を展開する。
② 本プロジェクトで単離した多数の化合物からなるライブラリーは抗認知症活性以外にも有用な
生物活性を有する可能性があり、今後、他分野での創薬研究においても貴重な研究資源として活用が見込まれる。その一例として、生薬学研究室のビフラボノイドライブラリーを用いた RNA
プロセシング阻害剤の研究が新たに開始された。
③ 本プロジェクトで供試した菌株の大部分にゲノム情報を付加したため、付加価値の高いバイオリソースとなる。さらに、抗認知症活性を示す物質を産生する微生物の一部は分類学的な新種であったことから、単なる物質特許のみならず微生物特許取得の可能性を視野に入れている。
④ アルツハイマー病前駆病態である MCI(軽度認知障害)と正常対照の血漿中の microRNA を定量的に解析した。その結果、hsa-miR-191 と hsa-miR-101 のペアおよび hsa-MiR-103 と hsamiR-222 のペアを用いると、MCI を診断可能なことを見出した(*3)。これらの microRNA のペア
はアルツハイマー病早期診断の新規バイオマーカーとなる可能性がある（国立長寿医療研究センターとの共同研究）。
⑤ スクシノニトリル誘導体は、機能性液晶として最近注目されている化合物だが、その合成法は複雑である。有機合成化学研究室では、Marsupellin 類の合成において見出したチタンニトリル
エノラートから、スクシノニトリル誘導体の簡便な新規合成法を見出した(*29,40)。機能性液晶
分野でのこの方法の応用が期待される。また、チタンニトリルエノラートを用いた様々なラジカル反応の開発が期待でき、医薬品や生物活性天然物の合成において有用な手段になる可能性がある。
⑥ 反復配列の異常伸長を原因とする疾患は 30 以上が報告されているが、その配列の特徴上、ゲノム解読による原因遺伝子の発見は未だに困難である。1 分子シークエンサーを用いた配列デ16

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ータの解析法である Tandem-genotypes の開発に貢献した(*11)。その後、この手法を用いて、認知症や運動機能異常を示す原因未同定の疾患、神経核内封入体病の遺伝子変異が実際に同定された(*12)。即ち、クリニカルシークエンスに実用可能であることが示された。（横浜市立大学などとの共同研究）⑦ 本事業の共同研究体制から、認知症研究の枠を超える新たな研究テーマも発足した。その例として、紀（バイオインフォマティクス研究室）および木村（薬化学研究室）「RNA を認識する機能性
低分子化合物の創製研究」が令和元年度明治薬科大学・特定共同研究に採用され、大学からの支援体制も得られた。なお、本課題の一部では、DRC 事業で構築したレスベラトロール誘導体を用いている。
⑧ 本事業は国際共同研究の進展にも貢献した。明治薬科大学では 2006 年にアジア・アフリカ創薬研究センターを開設し、タイ・インドネシア・フィリピンを中心とした各国との創薬研究を展開してきた。インドネシアのバンドン工科大学との共同研究ではビフラボノイドの成分探索とそのBACE１阻害活性を検討したが、これが今回の DRC 事業の化合物スクリーニングの土台となった。その際に単離、同定したビフラボノイドについて、今回新たにアミロイドベータ凝集抑制活性を検討し、学術論文として発表した(*20)。この論文の筆頭著者はタイのチュラロンコン大学出身の DRC 博士研究員であり、各国の研究者・留学生と本学の橋渡し役としても貢献した。また、タイ・マヒドン大学との共同研究を端緒として、BACE１阻害活性またはアミロイドベータ凝集抑制活性を示すレスベラトロール誘導体（YKS-30 など）の開発が進展した(*15)。令和元年度にはバ
ンドン工科大学の研究者１名が生薬学研究室に留学し、Cryptocarya 属植物からの二次代謝産物の探索研究を実施し、アミロイドベータ凝集抑制活性を示す数種の化合物を見出した。このように、本学が長年培ってきたアジア諸国との研究交流ネットワークを生かし、それを拡張・深化した点は特筆すべき点であると考える。

１２ キーワード（当該研究内容をよく表していると思われるものを８項目以内で記載してください。）（１）
アルツハイマー病（２） 天然物創薬研究（３） キノコ
（４）
放線菌
（５）
海洋生物
（６） 次世代シークエンサー（７） アミロイドベータ凝集抑制（８） BACE1 阻害剤

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１３ 研究発表の状況（研究論文等公表状況。印刷中も含む。）
上記、１１(４)に記載した研究成果に対応するものには＊を付すこと。
＜雑誌論文＞
佐藤・紀
1. Satoh J, Kino Y, Niida S. MicroRNA-Seq data analysis pipeline to identify blood biomarkers for
Alzheimer’s disease from public data. Biomark Insights, 10, 21-31 (2015)
2. Satoh J, Asahina N, Kitano S, Kino Y. Bioinformatics data mining approach indicates the expressionof ChIP-Seq-based HIF-1 alpha target genes in periplaque lesions of multiple sclerosis. Clin Exp
Neuroimmunol, 6, 159-169 (2015)
3. Satoh J, Kino Y, Motohashi N, Ishida T, Yagishita S, Jinnai K, Arai N, Nakamagoe K, Tamaoka A,
Saito Y, Arima K. Immunohistochemical characterization of CD33 expression on microglia in NasuHakola disease brains. Neuropathology, 35, 529-537 (2015)
4. Satoh J, Asahina N, Kitano S, Kino Y. Legumain is expressed on macrophages in active
demyelinating lesions of multiple sclerosis. Clin Exp Neuroimmunol, 6, 304-305 (2015)
5. Satoh J, Asahina N, Kitano S, Kino Y. A comprehensive profile of ChIP-Seq-based Oligo2 target
genes in motor neuron progenitor cells suggests the possible involvement of Olig2 in thepathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis. J Cent Nerv Syst Dis, 7, 1-14 (2015)
6. Kitano S, Kino Y, Yamamoto Y, Takitani M, Miyoshi J, Ishida T, Saito Y, Arima K, Satoh J.
Bioinformatics data mining approach suggests coexpression of AGTPBP1 with an-ALS-linked geneC9orf72. J Cent Nerv Dis, 7, 15-26 (2015)
7. Satoh J, Kino Y. Expression profiles of RNA-Seq-based grey matter-specific genes versus whitematter-specific genes in grey matter lesions of multiple sclerosis. Clin Exp Neuroimmunol, 6, 289298 (2015)
8. Kino Y, Washizu C, Kurosawa M, Yamada M, Miyazaki H, Akagi T, Hashikawa T, Doi H, Takumi
T, Hicks G, Hattori N, Shimogori T, Nukina N. FUS/TLS deficiency causes behavioral andpathological abnormalities distinct from amyotrophic lateral sclerosis. Acta Neuropathol Commun,
3, 24 (2015).

(*13)

9. 佐藤準一. 特集 II 知っておきたい神経疾患. 那須ハコラ病. 精神科, 26, 138-144 (2015)
10. 佐藤準一. 那須ハコラ病とミクログリア. Clinical Neuroscience, 33, 1400-1405 (2015)11. Satoh J, Kino Y, Asahina N, Takitani M, Mitoshi J, Ishida T, SaitoY. TMEM119 marks a subset of
microglia in the human brain. Neuropathology, 36, 39-49 (2016) （＊9）
12. Satoh J, Takitani M, Miyoshi J, Kino Y. RNA-Seq data mining approach identifies opalin as areliable marker for myelinating oligodendrocytes. Clin Exp Neuroimmunol, 7, 66-68 (2016)13. Satoh J, Takitani M, Miyoshi J, Kino Y. RNA-Seq data analysis identifies the comprehensive profile
of in vivo interferon-beta-stimulated genes (ISGs) in multiple sclerosis. Clin Exp Neuroimmunol,
7, 39-51 (2016)14. Satoh J, Tosaki Y, Sakai K, Yanaizu M, Kino Y. P2Y12 expression on microglia in the human brain.
Clin Exp Neuroimmunol, 7, 366-368 (2016)18

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15. Satoh J, Yanaizu M, Tosaki Y, Sakai K, Kino Y. Targeted sequencing approach to identify genetic
mutations in Nasu-Hakola disease. Intractable Rare Dis Res, 5, 269-274 (2016) (*4)
16. Satoh J, Yamaizu M, Tosaki Y, Sakai K, Kino Y, Ishida T, Saito Y. Expression of gp91phox andp22phox, catalytic subunits of NADPH oxidase, on microglia in Nasu-Hakola disease brains.
Intractable Rare Dis Res, 5, 275-279 (2016)（*5）

17. Kayano M, Higaki S, Satoh J, Matsumoto K, Matsubara E, Takikawa O, Niida S. Plasma microRNAbiomarker detection for mild cognitive impairment using differential correlation analysis. Biomark
Res, 4, 22 (2016) (*3)
18. Kino Y, Washizu C, Kurosawa M, Yamada M, Doi H, Takumi T, Adachi H, Katsuno M, Sobue G,
Hicks GG, Hattori N, Shimogori T, Nukina N: FUS/TLS acts as an aggregation-dependent modifierof polyglutamine disease model mice. Sci Rep, 6, 35236 (2016)(*14)

19. 佐藤準一. 那須・ハコラ病の脳分子病態. BRAIN AND NERVE, 68, 543-550 (2016)
20. 佐藤準一. 那須・ハコラ病の病態と診断基準. 指定難病最前線. 新薬と臨牀, 65, 76-81 (2016)21. Satoh J, Yanaizu M, Tosaki Y, Sakai K, Kino Y. RNA-Seq data analysis identifies a difference ingene

expression

profilebetweenmicroglia

andastrocytes

following

LPS-induced

neuroinflammation. Clin Exp Neuroimmunol, 8, 6-62 (2017)22. Oyanagi K, Kinoshita M, Suzuki-Kouyana E, Inoue T, Nakahara A, Asakawa M, Arai N, Satoh J,
Aoki N, Jinnai K, Yazawa I, Arai K, Ishihara K, Kawamura M, Ishizawa K, Hasegawa K, Yagisita
S, Amano N, Yoshida K, Terada S, Yoshida M, Akiyama H, Mitsuyama Y, Ikeda S. Adult onset
leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia (ALSP) and Nasu-Hakola disease:
Lesion staging and dynamic changes of axons and microglial subsets. Brain Pathol, 27, 748-769(2017)
23. Satoh J, Kino Y, Yanaizu M, Tosaki Y, Sakai K, Ishida T, Saito Y. Expression of GPR17, a regulatorof oligodendrocyte differentiation and maturation, in Nasu-Hakola disease brains. Intractable Rare
Dis Res, 6, 50-54 (2017).

（*6）

24. Satoh J, Kino Y, Yanaizu M, Tosaki Y, Sakai K, Ishida T, Saito Y. Microglia express ABI3 in thebrains of Alzheimer’s disease and Nasu-Hakola disease. Intractable Rare Dis Res, 6, 262-268 (2017)（*7）
25. Tabata E, Kashimura A, Wakita S, Ohno M, Sakaguchi M, Sugahara Y, Kino Y, Matoska V, Bauer
PO, Oyama F. Gastric and intestinal proteases resistance of chicken acidic chitinase nominateschitin-containing organisms for alternative whole edible diets for poultry. Sci Rep 7, 6662 (2017)26. Satoh J. Gene expression profiles of M1 and M2 microglia characterized by comparative analysis
of public datasets. Clin Exp Neuroimmunol , 9, 124-138 (2018)27. Satoh J, Kino Y, Yanaizu M, Saito Y. Alzheimer’s disease pathology in Nasu-Hakola disease brains.
Intractable Rare Dis Res, 7, 32-36 (2018)（*8）

28. Yanaizu M, Sakai K, Tosaki Y, Kino Y, Satoh J. Small nuclear RNA-mediated modulation of
splicing reveals a therapeutic strategy for a TREM2 mutation and its post-transcriptional regulation.
Sci Rep, 8, 6937 (2018) (*10)
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S1511016

29. Higaki S, Muramatsu M, Matsuda A, Matumoto K, Satoh J, Michikawa M, Niida S. Defensive effectof microRNA-200b/c against amyloid-beta peptide-induced toxicity in Alzheimer’s disease models.
PLoS One, 13, e0196929 (2018)30. Satoh J, Kino Y, Yanaizu M, Ishida T, Saito Y. Microglia express gamma-interferon-inducible thiol
reductase in the brains of Alzheimer’s disease and Nasu-Hakola disease. Intractable Rare Dis Res,7, 251-257 (2018)31. 佐藤準一. Nasu-Hakola 病の遺伝子異常と分子病態. 神経内科, 89, 83-90 (2018).
32. Yatsu G, Kino Y, Sasaki H, Satoh JI, Kinoshita K, Koyama K. Meroterpenoids with BACE1
inhibitory activity from the fruiting body of Boletinus asiaticus. J Nat Prod, 82, 1797-1801 (2019)33. Satoh J, Kino Y, Yanaizu M, Ishida T, Saito Y. Microglia express GPNMB in the brains of
Alzheimer's disease and Nasu-Hakola disease. Intractable Rare Dis Res, 8, 120-128 (2019)34. Mitsuhashi S, Frith MC, Mizuguchi T, Miyatake S, Toyota T, Adachi H, Oma Y, Kino Y, Mitsuhashi
H, Matsumoto N. Tandem-genotypes: robust detection of tandem repeat expansions from long DNA
reads. Genome Biol, 20, 58 (2019)(*11)

35. Sone J, Mitsuhashi S, Fujita A, Mizuguchi T, Hamanaka K, Mori K, Koike H, Hashiguchi A,
Takashima H, Sugiyama H, Kohno Y, Takiyama Y, Maeda K, Doi H, Koyano S, Takeuchi H,
Kawamoto M, Kohara N, Ando T, Ieda T, Kita Y, Kokubun N, Tsuboi Y, Katoh K, Kino Y, Katsuno
M, Iwasaki Y, Yoshida M, Tanaka F, Suzuki IK, Frith MC, Matsumoto N, Sobue G. Long-readsequencing identifies GGC repeat expansions in NOTCH2NLC associated with neuronal
intranuclear inclusion disease. Nat Genet, 51, 1215-1221 (2019)(*12)

36. Satoh J, Kino Y, Yanaizu M, Ishida T, Saito Y. Microglia express TMEM119 in the brains of NasuHakola disease. Intractable Rare Dis Res, 8, 260-265 (2019)37. 佐藤準一. 那須・ハコラ病. 指定難病ペディア 2019, 148, S308-S309 (2019)
38. Akiba M, Kinoshita K, Kino Y, Satoh J, Koyama K. Isolation of three new meroterpenoids andseven known compounds from Albatrellus yasudae and their Aβ-aggregation inhibitory activity.
Bioorg. Med. Chem. Lett., 30, 126808 (2020)(*35)

齋藤 【研究協力者： 横屋正志、木村真也】
1. Kimura S, Kawai S, Azuma M, Umehara Y, Koizumi Y, Yokoya M, Saito N. Synthetic studies onsaframycin antibiotics: An improved synthesis of tricyclic lactam intermediate and construction of
the core ring system of saframycin A. Heterocycles, 90, 327-343 (2015)
2. Yokoya M, Kobayashi K, Sato M, Saito N. Chemistry of renieramycins. Part 14: Total synthesis ofrenieramycin I and practical syhthesis of cribrostatin 4 (renieramycin H). Marine Drugs, 13, 49154933 (2015).
3. Sirimangkalakitti N, Yokoya M, Chamini S, Chanvorachote P, Plubrukarn A, Saito N, Suwanborirux
K. Synthesis and absolute configuration of acanthodendrilline, a new cytotoxic bromotyrosine
alkaloid from the Thai marine sponge Acanthodendrilla sp. Chem Pharm Bull, 64, 258-262 (2016).
4. 横屋正志、齋藤直樹. 抗腫瘍性レニエラマイシン海洋天然物の化学的研究. 有機合成化学協会誌, 73, 723-736 (2015)20

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5. Yokoya M, Fujino A, Yaguchi A, Yamazaki M, Saito N. Practical synthesis of tricyclic lactam modelof antitumorrenieramycin-saframycin natural products. Heterocycles, 93, 802-815（2016）
6. Yokoya M, Toyoshima M, Suzuki T, Le VH, Williams RM, Saito N. Stereoselective total synthesisof (-)-Renieramycin T. J Org Chem, 81, 4039-4047 (2016)
7. Toyoshima R, Mori N, Suzuki T, Lowtangkitcharoen W, Suwanborirux K, Saito N. Chemistry ofectinascidins. Part 5. An additional proofof cytotoxicity evaluation of Ectinascidin 770 derivertives.
Chem Pharm Bull, 64, 966-969 (2016)
8. Sirimangkalakitti N, Chamini S, Charupant K, Chanvorachote P, Mori N, Saito N, Suwanborirux K.
Chemistry of renieramycins. Part 15. Synthesis of 22-O-ester derivatives of Jorunnamycin A andtheir cytotoxicityagainst nomn-small lung cancer cells. J Nat Prod, 79, 2089-2093 (2016)
9. Pinkhien T, Maiuthes A, Chamini S, Swanborirux K, Saito N, Chanvorachote P. Bishydroquinone
Renieramycin M induces ahuman lung cancer cell apoptosis through mitochondria-dependent
pathway. Anticancer Res, 36, 6327-6333 (2016)10. Puksasook T, Kimura S, Tadtong S, Jiaranakulwanitch J, Pratungdejkul I, Kitphati W, Suwanborirux
K, Saito N, Nukoolkarn V. Semisynthesis and biological evaluation of prenylated resveratorol
derivatives as multi-targeted agents for Alzheimer’s disease. J Nat Med, 71, 665-682 (2017) (*15)
11. Maiuthed A, Pinkhien T, Chamni S, Suwanborirux K, Saito N, Petpiroon N, Chanvorachote P.
Apoptosis inducing effect of hydroquinone-5-O-Cinnamoyl ester analog of renieramycin M on nonsmall cell lung cancer cells. Anticancer Res, 37,6259-6267 (2017)12. Saito N, Hiramatsu A, Hirade H, Kubota M, Toyoshima R, Fujino A, Sirimangkalakitti N,
Suwanborirux K, Concepcion G. Chemistry of renieramycins. Part 16. Structure of 7desmethylrenieramycin O (= 14-hydroxyrenieramycin S) from blue sponge, Xestospongia sp.,Heterocycles, 95, 748-752 (2017)
13. Chamni S, Sirimangkalakitti N, Chanvorachote P, Saito N, Suwanborirux K. Chemistry ofrenieramycins. Part 17. A new generation of renieramycins: 5-O-ester monohydroquinone analoguesof renieramycin M as potential cytotoxic agents against non-small-cell lung cancer cells. J Nat Prod,80, 1541-1547 (2017)14. 齋藤直樹. 最前線：天然物をツール・情報源とする低分子医薬品の創薬研究. ファルマシ
ア, 53, 555-559 (2017)15. Senbonmatsu Y, Kimura S, Akiba M, Ando S, Saito N. Preparation of chiral right-half models of
antitumor bistetrahydroisoquinolinequinone natural products. Heterocycles, 97, 1050-1067 (2018)
16. Kimura S, Saito N. A sterocontrolled total synthesis of (+/-)-saframycin A. Tetrahedron, 74, 45044514 (2018)
17. Kimura S, Saito N. Construction of the pentcyclic core and formal total synthesis of (rac)renieramycin T. ChemistryOpen, 7, 764-771 (2018)18. Matsunaga K, Takatori K, Kogen H, Saito N. Synthesis of 6,6-dimethyltricyclo[5.4.0.02,8]
undecane-2,9-diol for (ent-)longipinane- type sesquiterpenoids using two types of radical
cyclization reactions. Tetrahedron Lett, 59, 3872-3875 (2018)19. Yokoya M, Takahashi S, Saito N. Preparation of tricyclic analog as CDE ring model of renieramycin
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marine natural product by novel photo-induced transformation of 6-methoxy-1,2,3,4tetrahydroisoquinline-5,8-dione. Heterocycles, 2019, 99, 1276-1303 (2019)20. Matsubara T, Yokoya M, Sirimangkalakitti N, Saito N. Asymmetric synthesis and cytotoxicity
evaluation of right-half models of antitumor renieramycin marine natural products. Marine Drugs,
17, 3 (2019)
21. Chantarawong W, Chamni S, Suwanborirux K, Saito N, Chanvorachote P. 5-O-Acetylrenieramycin
T from blue sponge Xestospongia sp. induces lung cancer stem cells. Marine Drugs, 17, 109 (2019)22. Tun J, Salvador-Reyers L, Velarde M, Saito N, Suwanborirux K, Concepcion G. Synergistic
cytotoxicity of renieramycin M (RM) and doxorubicin (DOX) in MCF-7 breast cancer cells. Marine
Drugs, 17, 536 (2019)23. Matsunaga K, Saito N, Kogen H, and Takatori K. Total synthesis of (+/-)-marsupellines A and B
via acetoxymarsupelline using a new intramolecular reductive cyclization of epoxy-cyanohydrin
derivative with CpZTiI. Org. Lett., , 21, 6054-6057 ( 2019)24. Sirimangkalakittia N, Juliawaty L. D, Hakimb E. H, Walianab I, Saito N, Koyama K, and Kinoshita
K. Naturally occurring biflavonoids with amyloid β aggregation inhibitory activity for developmentof anti-Alzheimer agents:, Bioorg. Med. Chem. Lett., 29, 1994-1997 (2019) (*20)
25. Yokoya M, Monden K, Sato M, Sirimangkalakitti N, Saito N. Chemistry of renieramycins part 18.
Synthesis of renieramycin M and so-called fennebricin A from (/-)jorunnamycin A. Heterocycles,
101, 548-558 (2020)
26. Petsri K, Yokoya M, Tungsukruthai T, Rungrotmongkol T, Nutho B, Vinayanuwattikun C, Saito N,
Matsubara M, Sato R, and Chanvorachote P. Structure-activity relationships and molecular docking
analysis of Mcl-1 targeting renieramycin T analogues in patient-derived lung cancer cells. Cancers,
12, 875 (2020)

古源・高取 【研究協力者： 小林健一、松永和磨】
1. Kobayashi K, Kobayashi Y, Nakamura M, Tamura O, Kogen H. Establishment of relative andabsolute configurations of Phaeosphaeride A: Total synthesis of ent-Phaeosphaeride A. J Org Chem,
80, 1243-1248 (2015) (*21)
2. Tanaka K III, Kobayashi K, Kogen H. Total synthesis of (−)-L-755,807: Establishment of relative
and absolute configurations. Org Lett, 18, 1920–1923 (2016) (*23)
3. Takatori K, Ota S, Tendo K, Matsunaga K, Nagasawa K, Watanabe S, Kishida A, Kogen H, Nagaoka
H. Synthesis of methylenebicyclo[3.2.1]octanol by a Sm(II)-induced 1,2-rearrangement reaction
with ring expansion of methylenebicyclo[4.2.0]octanone. Org Lett, 19, 3763-3766 (2017)
4. Tanaka K III, Kobayashi K, Takatori K, Kogen H. Efficient synthesis of syn-α-alkoxy epoxide via
a diastereoselective Darzens reaction. Tetrahedron, 73, 2062-2067 (2017)
5. Kobayashi K, Kunimura R, Tanaka K III, Tamura O, Kogen H. Total synthesis of (–)phaeosphaeride B by a biomimetic conversion from (–)-phaeosphaeride A. Tetrahedron, 73, 23822388 (2017)22

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6. Kobayashi K, Kunimura R, Takagi H, Hirai M, Kogen H, Hirota H, Kuroda C. Total synthesis ofhighly oxygenated bisabolane sesquiterpene isolated from Ligularia lankongensis: Relative andabsolute configurations of the natural product. J Org Chem, 83, 703-715 (2018)
7. Kobayashi K, Tanaka K III, Kogen H. Recent topics of the natural product synthesis by Horner–
Wadsworth–Emmons Reaction. Tetrahedron Lett, 59 568-582 (2018)
8. Kobayashi K, Kuwahara K, Tanaka K III, Kunimura R, Kogen H. Total synthesis of lissoclinolideby acid-induced lactonization of an (E)-α-bromo-γ,δ-epoxy acrylate derivative. Heterocycle, 97,
1019-1027 (2018)
9. Matsunaga K, Takatori K, Kogen H, Saito N. Synthesis of 6,6-dimethyltricyclo[5.4.0.02,8]
undecane-2,9-diol for (ent-)longipinane-type sesquiterpenoids using two types of radical cyclization
reactions. Tetrahedron Lett, 59, 3872-3875 (2018)
10. Tanaka III K, Honma Y, Yamaguchi C, Aoki L, Saito M, Suzuki M, Arahata K, Kinoshita K, Koyama
K, Kobayashi K, Kogen H. Total synthesis, stereochemical assignment, and biological evaluation of
L-755,807. Tetrahedron, 75, 1085-1097 (2019)
11. Kobayashi K, Tanaka III K, Kogen H. Total synthesis and biological evaluation of phaeosphaerides.
Catalysts, 8, 206-215 (2018)12. Matsunaga K, Saito N, Kogen H, Takatori K. Total synthesis of (±)-marsupellins A and B via
acetoxymarsupellone using an intramolecular reductive cyclization of epoxycyanohydrin derivativewith Cp2TiI. Org Lett, 21, 6054-6057 (2019). (*28)
13. Kobayashi K, Endo R, Honma Y, Kasahara E, Saito H, Tanaka III K, Suzuki M, Kogen H.
Stereospecific ring-expanding skeletal rearrangement of isoindoline to tetrahydroisoquinoline via asequential aziridine ring formation/opening. Heterocycles, 99, 1239-1250 (2019).
14. Suzuki M, Hashimoto S, Sakamoto S, Kogen H, Kobayashi K. Studies toward the total synthesis of
epothilone D: synthesis of the thiazole-containing northern segment. Nat Prod Commun, 14(9), 1-7(2019).
15. Kobayashi K, Tanaka III K, Suzuki M, Kogen H. Catalytic asymmetric intramolecular Darzens
reaction of 2-halomalonate derivatives. Nat Prod Commun, 14(10), 1-6 (2019).
16. Kobayashi K, Kunimura R and Kogen H. Total synthesis of the proposed structure ofparaphaeosphaeride C. Molecules, 24, 4230-4238 (2019).
17. Kobayashi K, Tanaka III K, Honma Y, Suzuki M and Kogen H. Studies toward identifying thepharmacophore of L-755,807 for amyloid-β aggregation inhibitory activity. Heterocycles, 98, 17691776 (2019). (*27)
18. Suzuki N, Kanazawa T, Takatori K, Suzuki T, Fukami T. Crystal Structure Analysis andPharmaceutical Properties of Amide Salts Consisting of Paracetamol/Sulfonic Acids as Solid Forms
Prepared by Grinding. Cryst Growth Des, 20, 590-599 (2020).
19. Tanaka III K, Kobayashi K, Kogen H. Total synthesis and amyloid β aggregation inhibitory activityof (–)-L-755,807. J Synth Org Chem Jpn, 77, 673-683 (2019).

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杉田 【研究協力者： 松本靖彦、倉門早苗】
1. Sugita T, Yamazaki T, Yamada S, Takeoka H, Makimura K, Mukai C, Watanabe K, Ohno G, Cho
O, Tanaka T, Ohshima H, Ishioka N. Temporal changes in the skin Malassezia microbiota ofmembers of the Japanese Antarctic Research Expedition (JARE): A case study in Antarctica as a
pseudo-space environment. Med Mycol, 53, 717-724 (2015)
2. Takemoto A, Cho O, Morohoshi Y, Sugita T, Muto M. Molecular characterization of the skin fungal
microbiome in patients with psoriasis. J Dermatol, 42, 166-170 (2015)
3. Cho O, Matsukura M, Sugita T. Molecular evidence that the opportunistic fungal pathogen
Trichosporon asahii is part of the normal fungal microbiota of the human gut based on rRNA
genotyping. Int J Infect Dis, 39, 87-88 (2015)
4. Takashima M, Manabe R, Iwasaki W, Ohyama A, Ohkuma M, Sugita T. Selection of orthologous
genes for construction of a highly resolved phylogenetic tree and clarification of the phylogeny ofTrichosporonales species. PLoS One, 10: e0131217 (2015)
5. Murata Y, Chambers JK, Uchida K, Nakashima K, Hanafusa Y, Ikezawa M, Sugita T, Nakayama
H. Mycotic aneurysm caused by Graphium species in a dog. J Vet Med Sci, 77, 1285-1288 (2015)
6. Ishii S, Hiruma M, Hayakawa Y, Sugita T, Makimura K, Hiruma M, Yoshiike T. Cutaneous
Pseudallescheria boydii / Scedosporium apiospermum complex. Med Mycol J, 56, E25-30 (2015)
7. Sugita T, Cho O. Significance of changes in the skin fungal microbiomes of astronauts staying on
the international space station. J Dis Res, 10, 1031-1034 (2015)
8. Harada K, Saito M, Sugita T, Tsuboi R. Malassezia species and their associated skin diseases. J
Dermatol, 42, 250-257 (2015)
9. 杉田 隆、張 音実. 真菌感染症―この10 年の進歩―、真菌命名法の改訂.どの様に病原真菌の学名は変わるのか？ 医薬ジャーナル6, 75-77 (2015)
10. 杉田 隆、張 音実. 国内で初めて確定されたCryptococcus gattii Genotype VGIIa 株による感染例について. 病原微生物検出情報 (Infectious Agents Surveillance Report (IASR)), 36, 187188 (2015)
11. 杉田 隆. 興味のつきないマラセチア研究. 広島医学, 68, 226 (2015)12. 張 音実、杉田 隆.ヒドロコルチゾン酪酸エステルとベタメタゾン酪酸エステルプロピオ
ン酸エステルがアトピー性皮膚炎増悪因子Malassezia のアレルゲンタンパク遺伝子の発現変動に及ぼす影響. 新薬と臨床, 64, 755-761 (2015)
13. 倉門早苗、杉田 隆. カビ検査法、カビ染色法. 日本防菌防黴学会誌43, 295-297 (2015)14. 高島昌子、張 音実、杉田 隆. 国際菌学会(IMC10)における酵母の菌種名に関する議論. Med
Mycol J, 56, 81-82 (2015)
15. Cho O, Ichikawa T, Kurakado S, Takashima M, Manabe R, Ohkuma M, Sugita T. Draft genome
sequence of the causative antigen of summer-type hypersensitivity pneumonitis, Trichosporon
domesticum JCM 9580. Genome Anouncement, 4, e00651-16 (2016)
16. Tanimura A, Takashima M, Sugita T, Endoh R, Ohkuma M, Kishino S, Ogawa J, Shima J. Lipid
production through simultaneous utilization of glucose, xylose, and L-arabinose by Pseudozyma
hubeiensis: a comparative screening study. AMB Express, 6, 58 (2016)24

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法人番号プロジェクト番号131094
S1511016

17. Sriswasdi S, Takashima M, Manabe R, Ohkuma M, Sugita T, Iwasaki. Global deceleration of gene
evolution following recent genome hybridizations in fungi. Genome Research, 26, 1081-1090(2016)
18. Urai M, Kaneko Y, Ueno K, Okubo Y, Aizawa T, Fukazawa H, Sugita T, Ohno H, Shibuya K, Kinjo
Y, Miyazaki Y. Evasion of innate immune responses by the highly virulent Cryptococcus gattii byaltering capsule glucuronoxylomannan structure. Front Cell Infect Microbiol, 5, 101 (2016)19. Sugita T, Yamazaki T, Makimura K, Cho O, Yamada S, Ohshima H, Mukai C. Comprehensive
analysis of the skin fungal microbiota of astronauts during a half-year stay at the international spacestation. Med Mycol, 54, 232-239 (2016)
20. Cho O, Sugita T. Low DNA sequence diversity of the intergenic spacer 1 region in the human skincommensal fungi Malassezia sympodialis and M. dermatis isolated from patients with Malasseziaassociated skin diseases and healthy subjects. Mycopathologia, 181, 839-842 (2016)
21. 杉田 隆、倉門早苗. 抗真菌薬の作用機序と耐性機序、呼吸器内科, 30, 256-261（2016）
22. Cho O, Sugita T. Comprehensive analysis of the fungal microbiota of the human external auditory
canal using pyrosequencing – The external auditory canal exhibits low fungal species diversity.
Medical Mycol J, 58, E1-4 (2017)23. Unno M, Cho O, Sugita T. Inhibition of Propionibacterium acnes lipase activity by the antifungal
agent ketoconazole. Microbiol Immunol, 61, 42-44 (2017)
24. Kurakado S, Takatori K, Sugita T. Minocycline inhibits the Candida albicans budded-tohyphalform

transition

andbiofilm

formation.

Japanese

JournalofInfectDis,

doi:10.7883/yoken.JJID.2016.369 (2017)
25. Khunnamwong P, Ribeiro J.R, Garcia K.M, Hagler A.N, Takashima M, Ohkuma M, Endoh R,
Sugita T, Jindamorakot S, Limtong S. Occultifur plantarum f.a., sp. nov., a novel
cystobasidiomycetous yeast species. Int J Syst Evol Microbiol, 67, 2628-2633 (2017)
26. Kurakado S, Kurogane R, Sugita T. 17β-Estradiol inhibits estrogen binding protein-mediated hypha
formation in Candida albicans. Microb Pathog, 109, 151-155 (2017)
27. Takashima M, Sriswasdi S, Manabe RI, Ohkuma M, Sugita T, Iwasaki W. A Trichosporonales
genome tree based on 27 haploid and three evolutionarily conserved ‘natural’ hybrid genomes.
Yeast, 35, 99-111 (2017)
28. Toyoki M, Hase M, Hirasawa Y, Umeyama T, Miyazaki Y, Kano R, Sugita T, Hiruma M, Kodama
Y, Ikeda S. A giant dermatophyte abscess caused by Trichophyton rubrum in an
immunocompromised patient. Med Myco J, 58, E63-66 (2017)29. 杉田 隆. 第4 世代アゾール系全身投与抗真菌薬の登場、Progress in Medicine, 37, 1439-1445(2017)
30. 杉田 隆、張 音実、高島昌子. 病原性酵母の分類の現状、Medical Mycology Journal, 58,
J77-81 (2017)31. Okamoto H, Koizumi S, Shimizu H, Cho O, Sugita T. Characterization of the axillary microbiota
of Japanese male subjects with spicy and milky odor types by pyrosequencing. Biocontrol Sci, 23,
1-5 (2018)25

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法人番号プロジェクト番号131094
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32. Matsuda Y, Cho O, Sugita T, Ogishima D, Takeda S. Culture supernatants of Lactobacillus gasseriand L. crispatus inhibit Candida albicans biofilm formation and adhesion to hela cells.
Mycopathologia, 183, 691-700 (2018)
33. Kurakado S, Arai R, Sugita T. Association of the hypha-related protein Pra1 and zinc transporter
Zrt1 with biofilm formation by the pathogenic yeast Candida albicans. Microbiol Immunol, 62, 405410 (2018)34. Higashide S, Cho O, Matsuda Y, Ogishima D, Kurakado S, Sugita T. Loop-mediated isothermal
amplification for the rapid detection of Gardnerella vaginalis. Microbiol Immunol, 62, 607-611(2018)
35. Tanimura A, Sugita T, Endoh R, Ohkuma M, Kishino S, Ogawa J, Shima J, Takashima M. Lipid
production via simultaneous conversion of glucose and xylose by a novel yeast, Cystobasidium
iriomotense. PLoS One, 13, e0202164 (2018)
36. Lim HJ, Jeon YD, Kang SH, Shin MK, Lee KM, Jung SE, Cha JY, Lee HY, Kim BR, Hwang SW,
Lee JH, Sugita T, Cho O, Myung H, Jin JS, Lee YM, Inhibitory effects of Euphorbia supina on
Propionibacterium acnes-induced skin inflammation in vitro and in vivo. BMC Complement
Altern Med, 18, 263 (2018)37. 那須正夫、一條知昭、杉田 隆、嶋津 徹、Christophe Lasseur, David J. Smith, Kasthuri
Venkateswaran：宇宙居住と微生物、生体の科学、69, 168-174 (2018)38. 杉田 隆、張 音実、倉門早苗：深在性真菌症のすべて Ⅰ 基礎 2. 病原真菌のゲノム解析
から得られる情報、化学療法の領域、34, 557-563 (2018)39. 杉田 隆：マラセチアとマラセチア皮膚炎の発症機序、Monthly Book Derma, 269, 49-54(2018)
40. 杉田 隆、張 音実、高島昌子：真菌（病原性酵母）、臨床と微生物、45, 235-240, (2018)41. Higashide S, Cho O, Matsuda Y, Ogishima D, Kurakado S, Sugita T. Rapid detection of
Lactobacillus crispatus and Lactobacillus iners in vaginal specimens by loop-mediated isothermal
amplification. J Microbiol Methods, 158, 18-20 (2019)42. Takashima M, Manabe RI, Nishimura Y, Endoh R, Ohkuma M, Sriswasdi S, Sugita T, Iwasaki W.
Recognition and delineation of yeast genera based on genomic data: Lessons fromTrichosporonales. Fungal Genetics and Biology, 130, 31-42 (2019)
43. Kawai M, Ichijo T, Takahashi Y, Noguchi M, Katayama H, Cho O, Sugita T, Nasu M. Culture
independent approach reveals domination of human-oriented microbes in a pharmaceuticalmanufacturing facility. Eur J Pharm Sci, 137, 104973 (2019)
44. Kimura M, Enomoto A, Maenishi O, Chikugo T, Sugita T. A fungal ball within a maxillary sinus
with dental root canal filler and rare fungal propagules. Pathol Int, 69, 360-365 (2019)45. Hirakata T, Urabe H, Sugita T. Phosphoproteomic and proteomic profiling of serine/threonine
protein kinase PkaE of Streptomyces coelicolor A3(2) and its role in secondary metabolism andmorphogenesis. Biosci Biotechnol Biochem, 83, 1843-1850 (2019)46. Matsumoto Y, Azami S, Shiga H, Nagamachi T, Moriyama H, Yamashita Y, Yoshikawa A, Sugita
T. Induction of signal transduction pathways related to the pathogenicity of Cryptococcus
neoformans in the host environment. Drug Discov Ther, 13, 177-182 (2019)47. Takashima M, Suh SO, Bai Y, Sugita T. Takashi Nakase’s last tweet: what is the current direction26

（様式 2）
法人番号プロジェクト番号131094
S1511016

of microbial taxonomy research? FEMS Yeast Res, 19, pii: foz066 (2019)48. Takashima M, Sugita T. Draft genome analysis of Trichosporonales species that contribute to thetaxonomy of the genus Trichosporon and related taxa. Med Mycol J, 60, 51-57 (2019)49. 杉田 隆：ヒトに悪さをする酵母、かびと生活、12, 15-18 (2019)小山 【研究協力者： 木下薫】
1. Sato H, Obara O, Kinoshita K, Hara K, Komine M, Yoshizawa Y, Yamamoto Y. Proliferation
inhibitory activity against HL-60 cells in natural thalli of lichen. Lichenology, 13, 1-8 (2015)
2. Sasaki H, Kitoh Y, Tsukada M, Miki K, Koyama K, Takahashi K, Kinoshita K. Inhibitory activitiesof biflavonoids against amyloid--peptide 42 cytotoxicity in PC-12 cells. Bioorg Med Chem Lett,
25, 2831-2833 (2015)
3. Kamauchi H, Kon T, Kinoshita K, Takatori K, Takahashi K, Koyama K. New diterpenoids isolated
from Stevia rebaudiana fermented by Saccharomyces cervisiae. Tetrahedron Lett, 56, 4377-4382(2015)
4. Kinoshita K, Fukumaru M, Yamamoto Y, Koyama K, Takahashi K. Biosynthesis of panaefluoroline
B from the cultured mycobiont of Amygdalaria panaeola. J Nat Prod, 78, 1745-1747 (2015)
5. Haraguchi A, Kinoshita K, Fukai M, Koyama K. A novel nucleoside from the edible mushroom,
Tricholoma japonicum. J Nat Med, 69, 584-588 (2015)
6. Okabe M, Sugita T, Kinoshita K, Koyama K. Macrolides from a marine-derived fungus, Penicillium
meleagrinum var. viridiflavum, showing synergistic effects with fluconazole against azole-resistantCandida albicans. J Nat Prod, 79, 1208-1212 (2016)
7. Ishino M, Kamauchi H, Takahashi K, Kinoshita K, Sugita T, Koyama K. Three novel phomactintype
diterpenes from a marine-derived fungus. Tetrahedron Lett, 57, 4341-4344 (2016)
8. Kamauchi H, Kinoshita K, Sugita T, Koyama K. Conditional changes enhanced production of
bioactive metabolites of marine derived fungus from Eurotium rubrum. Bioorg Med Chem Lett, 26,4911-4914 (2016)
9. Fujihara K, Takahashi K, Koyama K, Kinoshita K. Triterpenoid saponins from Polaskia chichipe
Backbg. and their inhibitory or promotional effects on the melanogenesis of B16 melanoma cells. J
Nat Med, 71, 606-616 (2017)
10. Fujihara K, Koike S, Ogasawara Y, Takahashi K, Koyama K, Kinoshita K. Inhibition of amyloid aggregation and protective effect on SH-SY5Y cells by triterpenoid saponins from the cactus
Polaskia chichipe. Bioorg Med Chem, 25, 3377-3383 (2017)
11. Kai H, Kinoshita K, Harada H, Maeda A, Suzuki R, Okada Y, Takahashi K, Matsuno K.
Establishment of a direct-injection electron ionization-mass spectrometry metabolomics method andits application to lichen profiling. Anal Chem 89, 6408-6414 (2017)
12. Tsuji M, Sriwilaijaroen N, Inoue H, Miki K, Kinoshita K, Koyama K, Furuhata K, Suzuki Y,
Takahashi K. Synthesis and anti-influenza virus evaluation of triterpene-sialic acid conjugates.
Bioorg Med Chem, 26, 17-24 (2018)
13. Kamauchi H, Noji M, Kinoshita K, Takanami T, Koyama K. Coumarins with an unprecedented
tetracyclic skeleton and coumarin dimers from chemically engineered extracts of a marine-derived
27

（様式 2）131094
S1511016

法人番号
プロジェクト番号
fungus. Tetrahedron, 74, 2846-2856 (2018)

14. Kamauchi H, Kinoshita K, Koyama K. Coumarins with anti-melanogenesis activities from achemically engineered extract of a marine-derived fungus. Heterocycles, 96, 273-285 (2018)
15. Kamauchi H, Shiraishi Y, Kojima A, Kawazoe N, Kinoshita K, Koyama K. Isoindolinones,
Phthalides, and Naphthoquinone from Fruiting Body of Daldinia concentrica. J. Nat. Prod., 81,
1290-1294 (2018).
16. Sirimangkalakittia N, Juliawatyb L D, Hakimb E H, Walianab I, Saito N, Koyama K, Kinoshita K.
Naturally occurring biflavonoids with amyloid β aggregation inhibitory activity for development ofanti-Alzheimer agents. Bioorg. Med. Chem. Lett., 29, 1994-1997 (2019)(*20)

17. Yatsu G, Kino Y, Sasaki H, Satoh J, Kinoshita K, Koyama K. Meroterpenoids with BACE1
inhibitory activity from the fruiting body of Boletinus asiaticus. J. Nat. Prod., 82, 1797-1801 (2019)(*32)
18. Akiba M, Kinoshita K, Kino Y, Satoh J, Koyama K. Isolation of three new meroterpenoids andseven known compounds from Albatrellus yasudae and their Aβ-aggregation inhibitory activity.
Bioorg. Med. Chem. Lett., 30, 126808 (2020)

28

(*35)

（様式 2）
法人番号プロジェクト番号131094
S1511016＜図書＞
1.

齋藤直樹. 第 11 章 アミン、スタンダード薬学シリーズ II 3、化学系薬学 I.（化学物質の性質と反応）日本薬学会編、東京化学同人 pp. 326-339 (2015)2.

杉田 隆. 衛生試験法・注解 2015 (1.2 微生物試験法). 日本薬学会編、金原出版（2015）3.

佐藤準一. 多発性硬化症における個別化医療は可能か. アクチュアル脳・神経疾患の臨床. 免疫性神経疾患. 病態と治療のすべて. 吉良潤一編、南江堂 pp. 125-136 (2016)4.

張 音実、杉田 隆. 実験医学別冊・今すぐ始める！メタゲノム解析. 実験プロトコール、(ア) 第3章4. 皮膚における真菌叢解析、羊土社 pp. 156-161（2016）5.

小山清隆. スタンダード薬学シリーズⅡ3 化学系薬学Ⅲ. 自然が生み出す薬物、第Ⅰ部第3 章 SBO1,5,6、1 マクリ、2 ブクリョウ、3 マオウ、62 ウコン、63ショウキョウ、
日本薬学会編、東京化学同人 pp. 34-36, 75-76（2016）6.

新飯田俊平、佐藤準一. microRNA 研究と認知症. バイオインフォマティカルアプローチ.
miRNA の最新知識. 基礎領域から診断・治療応用まで. 落合孝広編、医薬ジャーナル社 pp. 49- 56 (2017)7.

齋藤直樹. エクチナサイジン海洋天然物. 発見から新規抗がん剤の創製まで. 第 21 章アルカロイドの科学. 高山廣光編、化学同人 pp. 421-447（2017）8.

杉田 隆. スタンダード薬学シリーズII6 医療薬学 Ⅳ. 薬理・病態・薬物治療（4）、
SBO20抗真菌薬の薬理（薬理作用、機序、主な副作用）および臨床適用を説明できる、
pp.118-122、SBO21、以下の真菌感染症について、病態（病態生理、症状など）・薬物治療（医薬品の選択など）を説明できる、皮膚真菌症、カンジダ症、ニューモシスチス
肺炎、肺アスペルギルス症、クリプトコックス症、日本薬学会編、東京化学同人 pp.
123-128 (2017)9.

杉田 隆. 食と微生物の事典、第4 章食とヒト常在微生物4-29. ヒトに常在する真菌、北本勝彦、春田 伸、丸山潤一、後藤慶一、尾花 望、齋藤勝晴編集、朝倉書店 pp. 374375、(2017)

10. Kino Y, Satoh J, Ishiura S. Molecular mechanisms of myotonic dystrophy: RNA-mediatedpathogenesis and RNA-binding proteins. In Myotonic Dystrophy. Disease mechanism, current
management and therapeutic development, ed by Takahashi MP and Matsumura T. Springer Nature
Shigapore Pte Ltd, pp. 19-43 (2018)
11. Kobayashi K, Tanaka III K and Kogen H: Bromomethylenation of carbonyl using a brominecontaining Still–Gennari-type phosphonate for stereocontrolled trisubstituted olefin synthesis andits application to natural product synthesis, In Understanding Halogenation, pp. 66-99, ed. byPhelps VT, Nova Science Publishers, Inc., New York (2019).

29

（様式 2）
法人番号プロジェクト番号131094
S1511016＜学会発表＞
佐藤・紀1.

Satoh J. Remarkable differences in NRSF/REST target genes between human ESC and ESC-derived
neurons. 第58回日本神経化学大会. シンポジウム. Sound of Silence: Neural restrictive silencer(NRSF/REST) Revisited. (2015) 大宮

2.

佐藤準一. 那須ハコラ病の臨床病理遺伝学的研究. 第17回茨城県脊椎・脊髄研究会. (2015)筑波3.

佐藤準一. RNA-Seq データ解析で発見したアルツハイマー病脳バイオマーカー. 武蔵野フォーラム2. (2015) 東京

4.

Satoh J, Yamamoto Y, Kitano S, Asahina N, Kino Y. Molecular network analysis suggests apathological role of C9orf72 in ALS/FTD. 第56回日本神経学会総会. (2015) 新潟

5.

佐藤準一、紀 嘉浩、石田剛、齊藤祐子、有馬邦正. Alzheimer 病脳のneuritic plaque におけるPLD3 の集積. 第56回日本神経病理学会総会. (2015) 福岡

6.

佐藤準一、北野翔大、朝比奈直弘、紀 嘉浩. RNA-Seq データ解析で発見したアルツハイマ
ー病脳バイオマーカーNeuroD6. 第3回NGS 現場の会研究会. (2015) 筑波

7.

紀 嘉浩、滝谷美香、山本洋司、木村美咲、三好潤子、佐藤準一. C9orf72 のリピート伸長に由来するタンパク質凝集体の解析. 第38回日本神経科学大会Neuro2015. (2015)8.

Takitani M, Kino Y, Yamamoto Y, Kimura M, Miyoshi J, Satoh J. Cellular analysis of aberrant
proteins derived from expanded GGGGCC repeat associated with ALS. 第58回日本神経化学大会.
(2015) 大宮

9.

佐藤準一、滝谷美香、三好潤子、紀 嘉浩. SPMS のperiplaque 病巣形成におけるHIF-1alphaの役割. 第27回日本神経免疫学会学術集会. (2015) 岐阜

10. Satoh J, Kino Y, Niida S. MicroRNA-Seq data analysis pipeline to identify blood biomarkers for
Alzheimer’s disease from public data. 2015 生命医薬情報学連合大会. (2015) 京都
11. 紀 嘉浩、滝谷美香、山本洋司、木村美咲、三好潤子、佐藤準一. GGGGCC のリピート伸長に由来するタンパク質凝集体の解析. 第38回日本分子生物学年会・第88回日本生化学会大会合同大会BMB2015. (2015) 神戸
12. 三好潤子、滝谷美香、紀 嘉浩、佐藤準一. C9orf72 結合タンパク質SMCR8 の機能の解析.
日本薬学会第136年会. (2016) 横浜
13. 滝谷美香、三好潤子、紀 嘉浩、佐藤準一. C9orf72 リピート伸長タンパク質の凝集体の解析. 日本薬学会第136年会. (2016) 横浜
14. Satoh J, Kino Y, Niida S. MicroRNA-Seq data analysis pipeline to identify blood biomarkers for
Alzheimer’s disease from public data. 第57 回日本神経学会総会. (2016) 神戸
15. 小柳清光、木下通亨、鈴木絵美、井上輝彦、中原亜沙、新井信隆、佐藤準一、青木直哉、
陣内研二、矢澤生、新井公人、石原健司、河村満. 腫大軸索を伴う優性遺伝性白質脳症(HDLS)と那須-ハコラ病の病理学的ステージとミクログリアの変化. 第57回日本神経病理会総会.
(2016) 弘前
16. Kino Y, Takitani M, Satoh J. Identification of proteins sequestered by dipeptide repeat aggregatesassociated with ALS/FTD. The 39th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society. (2016)
Yokohama30

（様式 2）
法人番号プロジェクト番号131094
S1511016

17. 茅野光範、檜垣さゆり、佐藤準一、松本健治、滝川修、新飯田俊平. 共発現解析による軽度認知障害の血漿microRNA マーカーの検出. 産学連携ワークショップ「統計科学の新展開と産業界・社会への応用」. (2016) 金沢
18. 佐藤準一、酒井健治、戸崎陽平、柳津茂慧、紀 嘉浩. RNA-Seq データ解析によるMS in vivo
IFNB-stimulated genes のプロフィール. 第28回日本神経免疫学会学術集会. (2016) 長崎
19. 紀 嘉浩、鷲頭知花、黒澤大、黒澤みず樹、土井宏、内匠透、足立弘明、勝野雅央、祖父江
元、Geoffrey G. Hicks、服部信孝、下郡智美、貫名信行. ポリグルタミン病におけるFUS/TLS
ヘテロ欠損の影響. 第39回日本分子生物学会年会. (2016) 横浜
20. 佐藤準一. SPMS のperiplaque 病巣形成におけるHIF-1alpha の役割. 平成27年度厚生労働科
学研究費補助金多発性硬化症に対する新規免疫修飾薬の実用化に関する研究班班会議.
(2016) 東京
21. 紀 嘉浩. 神経疾患関連タンパク質FUS/TLS のマウス遺伝学的解析. 第2回認知症創薬資源
研究開発センター公開講演会. (2016) 東京
22. Oyanagi K, Kinoshita M, Nakahara A, Satoh J, Aoki N, Jinnai K, Yazawa I, Arai K, Ishihara K,
Kawamura M, Arai N, Hasegawa K, Yagisita S, Amano N, Yoshida K, Terada S, Yoshida M,
Akiyama H, Mitsuyama Y, Ikeda S. Adult onset leukoencephalopathy with axonal spheroids andpigmented glia (ALSP) and Nasu-Hakola disease. Lesion staging and dynamic changes of axons andmicroglial subsets. XXIII World Congress of Neurology. (2017) Kyoto
23. 三好潤子、山本洋司、滝谷美香、紀 嘉浩、佐藤準一. C9orf72 結合タンパク質Smcr8 の機能の解析. 日本薬学会第137年会. (2017) 仙台
24. 滝谷美香、三好潤子、紀 嘉浩、佐藤準一. 筋萎縮性側索硬化症・前頭側頭葉型認知症と関連するジペプチドリピート凝集体の解析. 日本薬学会第137年会. (2017) 仙台
25. 柳津茂慧、酒井健治、戸崎陽平、紀 嘉浩、佐藤準一. 那須ハコラ病スプライス部位変異に対する新規治療アダプター分子の開発. 日本薬学会第137年会. (2017) 仙台
26. 戸崎陽平、酒井健治、柳津茂慧、成田由希美、紀 嘉浩、佐藤準一. 培養細胞におけるTREM2- DAP12 相互作用検出系の構築. 日本薬学会第137年会. (2017) 仙台
27. 酒井健治、戸崎陽平、柳津茂慧、木村美咲、紀 嘉浩、佐藤準一. FUS/TLS によるPtk2b選択
的スプライシング制御機構の解析. 日本薬学会第137年会. (2017) 仙台
28. 紀 嘉浩、柳津茂慧、佐藤準一. 那須ハコラ病の原因となるTREM2 スプライス部位変異に対する治療分子. 第40回日本神経科学大会. (2017) 幕張
29. 紀 嘉浩、正木泰行、滝谷美香、佐藤準一. 蛍光性アプタマーを用いた神経疾患関連リピー
トRNA の可視化. 第40回日本分子生物学会年会. (2017) 神戸
30. 柳津茂慧、酒井健治、戸崎陽平、紀 嘉浩、佐藤準一. 改変型U1snRNA を用いたTREM2那須ハコラ病関連スプライシング異常の矯正. 第40回日本分子生物学会年会. (2017) 神戸
31. 紀 嘉浩. RNA 結合タンパク質FUS/TLS の機能低下と神経疾患. 第19回応用薬理シンポジ
ウム. (2017) 東京
32. 石田ひかり、戸崎陽平、紀 嘉浩、佐藤準一. アミロイドbetaの産生・凝集を評価するための培養細胞実験系の樹立. 日本薬学会第138年会. (2018) 金沢 (*1)

31

（様式 2）
法人番号プロジェクト番号131094
S1511016

33. 正木泰行、紀 嘉浩、滝谷美香、佐藤準一. 蛍光性アプタマーdBroccoli を用いたGGGGCC
リピートRNA の可視化. 日本薬学会第138年会. (2018) 金沢
34. 大槻絢彩、戸崎陽平、柳津茂慧、紀 嘉浩、佐藤準一. CRIISPR/CAS9 による那須ハコラ病
DAP12 変異修復を目指したレポーター細胞系の検討. 日本薬学会第138 年会. (2018) 金沢
35. 石野友基、三好潤子、紀 嘉浩、佐藤準一. RNAi ベクターによる複数遺伝子の同時ノックダウン. 日本薬学会第138年会. (2018) 金沢
36. 柳津茂慧、酒井健治、戸崎陽平、紀 嘉浩、佐藤準一. 那須ハコラ病に関連したTREM2スプ
ライシング異常の矯正. 日本薬学会第138年会. (2018) 金沢
37. Satoh J, Kino Y, Ishida T, Saitoh Y. Expression of GPR17, a negative regulator of oligodendrocyte
differentiation and maturation, in Nasu-Hakola disease brains. WCN2018. (2018)September 24,
Tokyo, Japan
38. Oyanagi K, Kinoshita M, Satoh J, Ishihara K, Hasegawa K, Terada S, Yoshida M, Akiyama H,
Mitsuyama Y, Ikeda S-I. Dynamic changes in microglia along with progression of lesion stages in
ALSP and Nasu-Hakola disease. WCN2018, September 25. (2018) Tokyo, Japan
39. Kino Y. RNA biology of neurodegenerative diseases: Repeat expansion, splicing, and Alzheimer’srisk factors. 35th International Annual Meeting in Pharmaceutical Sciences and CU-MPU
International Collaborative Research Conference. (2019) Bangkok, Thailand
40. 河合美南、滝谷美香、紀嘉浩、佐藤準一. GAジペプチドリピート凝集体と共局在するタンパク質の性状解析. 日本薬学会第139年会. (2019) 幕張
41. 本多由佳、柳津茂慧、石野友基、紀嘉浩、佐藤準一. アルツハイマー病リスク因子CD33のスプラ
イシング制御因子の同定. 日本薬学会第139年会. (2019) 幕張
42. 紀嘉浩、Natchanum Sirimangkalakitti, 石田ひかり、木下薫、齋藤直樹、小山清隆、佐藤準一.
培養細胞におけるBACE1阻害剤アッセイ系の樹立. 日本薬学会第139年会. (2019) 幕張 (*2)
43. 川口誠、紀嘉浩、佐藤準一. ダイレクトリプログラミングによる疾患モデル細胞系の樹立. 日本薬学会第139年会. (2019) 幕張
44. 柳津茂慧、紀嘉浩、佐藤準一. アルツハイマー病関連遺伝子TREM2のRNA制御因子の同定.
日本薬学会第139年会. (2019) 幕張
45. 足立遥香、佐藤準一、紀嘉浩、柳津茂慧. TREM2の5’非翻訳領域によるタンパク質発現への影
響. 日本薬学会第139年会. (2019) 幕張
46. 安部隆蔵、木村真也、Natchanum Sirimangkalakitti, 紀嘉浩、佐藤準一、Veena Nukoolkarn, 齋
藤直樹. 新規アルツハイマー病治療薬の創製：スチルベン誘導体の合成と構造活性相関. 日本
薬学会第139年会. (2019) 幕張(*18)

47. 谷津元気、紀嘉浩、佐々木寛朗、高取和彦、木下薫、佐藤準一、小山清隆. ヌメリイグチ科担子菌類の産生するBACE1阻害活性物質の探索. 日本薬学会第139年会. (2019) 幕張
48. Jun-ichi Satoh, Yoshihiro Kino, Yuko Saito. Alzheimer’s disease pathology in Nasu-Hakola disease
brains. 第60回日本神経学会. (2019) 大阪
49. 紀嘉浩、正木泰行、河合美南、佐藤準一. In vitroおよび細胞内における蛍光性アプタマーを用いたリピートRNAの検出. 第42回日本神経科学大会. (2019) 新潟
32

（様式 2）
法人番号プロジェクト番号131094
S1511016

50. 柳津茂慧、紀嘉浩、佐藤準一. アルツハイマー病リスク遺伝子TREM2の種特異的な選択的スプ
ライシング制御機構. 第42回日本分子生物学会年会. (2019) 福岡
51. 河合美南、紀嘉浩、佐藤準一. GAジペプチドリピートおよびポリグルタミンと相互作用するタンパク質の解析. 第42回日本分子生物学会年会. (2019) 福岡
52. 本多由佳、柳津茂慧、紀嘉浩、佐藤準一. アルツハイマー病リスク因子CD33のスプライシング制
御因子の解析. 第42回日本分子生物学会年会. (2019) 福岡
53. 西宮 海、紀 嘉浩、佐藤 準一. RNA fociの形成・分解に関わる新規遺伝子探索. 日本薬学会第140年会. (2020) 京都
54. 神谷 隆滋、紀 嘉浩、佐藤 準一. 蛍光性RNAアプタマーBroccoliに結合する細胞内タンパク質の探索. 日本薬学会第140年会. (2020) 京都
55. 太田 和伸、河合 美南、紀 嘉浩、佐藤 準一. 筋萎縮性側索硬化症と関連する長鎖GGGGCCリ
ピート配列の作製と発現. 日本薬学会第140年会. (2020)京都
56. 端山 美央、柳津 茂慧、紀 嘉浩、佐藤 準一. 多発性硬化症リスク因子であるIL7Rのスプライシ
ング制御因子の探索. 日本薬学会第140年会. (2020) 京都
57. 本多 由佳、柳津 茂慧、紀 嘉浩、佐藤 準一.アルツハイマー病に関連するCD33選択的スプライ
シングを制御するRNA結合タンパク質. 日本薬学会第140年会. (2020) 京都
58. 柳津 茂慧、佐藤 聡太、紀 嘉浩、佐藤 準一. アルツハイマー病関連遺伝子の選択的スプライ
シング制御因子の探索. 日本薬学会第140年会. (2020) 京都
59. 川島 美紀、中井 啓陽、横屋 正志、紀 嘉浩、倉門 早苗、杉田 隆、佐藤 準一、齋藤 直樹.
認知症新規治療薬の開発に向けた科学的研究 (その1). 日本薬学会第140年会.(2020) 京都
60. 木村 真也、清水 昂成、安部 隆蔵、北原 佳美、Natchanun Sirimangkalakitti、紀 嘉浩、佐藤準一、齋藤 直樹. アルツハイマー病治療薬の創製を志向したスチルベン誘導体の合成と構造活性相関. 日本薬学会第140年会. (2020) 京都(*19)

61. 秋庭 愛、木下 薫、紀 嘉浩、佐藤準一、小山清隆. ヌメリアイタケ(Albatrellus yasudae) CHCl3エ
キスとツチスギタケ(Pholiota terrestris) CHCl3エキスからのA凝集抑制活性物質の探索とその構
造活性相関. 日本薬学会第140回年会. (2020) 京都 (*36)
62. 増田優紀、紀 嘉浩、林 賢、野地匡裕、木下 薫、佐藤準一、高波利克、小山清隆. ヌメリアイタ
ケMeOHエキスgrifolin誘導体A凝集抑制活性およびBACE1阻害活性. 日本薬学会第140回年
会. (2020) 京都 (*37)
63. 大林優介、柳津茂慧、紀嘉浩、佐藤準一. ゲノム編集を用いたTREM2スプライス部位変異の修復. 日本薬学会第140回年会. (2020) 京都

齋藤 【研究協力者： 横屋正志、木村真也】
1.

Yokoya M, Toyoshima R, Saito N, Le V, Williams RM. Synthetic studies on a total synthesis ofantitumor renieramycin T. 25th International Symposium of Heterocyclic Chemistry. (2015)
California, USA2.

豊嶋涼子、横屋正志、齋藤直樹. レニエラマイシン系海洋天然物のキラル合成アプローチ.
第59回日本薬学会関東支部大会. (2015) 千葉

33

（様式 2）
法人番号プロジェクト番号3.

131094
S1511016

佐藤充浩、小林恵一郎、横屋正志、齋藤直樹. 海洋天然物クリブロスタチン4 の改良合成
及びレニエラマイシンI の全合成. 第70 回記念有機合成化学協会関東支部シンポジウム.
(2015) 長岡

4.

森ななえ、豊嶋涼子、藤野晃也、鈴木俊宏、横屋正志、齋藤直樹、Khanit Suwanborirux. 抗腫瘍活性エクチナサイジン海洋天然物の合成と生物活性. 第33回メディシナルケミストリ
ーシンポジウム. (2015) 千葉

5.

木村真也、梅原義史、河合慎太郎、横屋正志、齋藤直樹. 強力な抗腫瘍活性を有するビステ
トラヒドロイソキノリン系天然物の合成研究. 第33回メディシナルケミストリーシンポジ
ウム. (2015) 千葉

6.

齋藤直樹. 新規ラジカル反応の開発と制がん活性海洋天然物の合成. 第12回アカデミック
フォーラム. (2015) 東京

7.

Yokoya M, Sato M, Kobayashi K. A versatile synthesis of renieramycin marine natural products.
The 25th French-Japanese Symposium on Medicinal and Fine Chemistry. (2016) Tokyo

8.

Saito N. Chemistry of antitumor isoquinoline marine natural products: Total synthesis of (-)Renieramycin T. Chulaborn Research Institute and Chulaborn Graduate Institute Special Lecture.
(2016) Bangkok

9.

Saito N. Chemistry of antitumor renieramycin marine natural products: Synthetic studies on avariety of renieramycin derivatives for evaluate cytotoxicity profiles. The 3rd Symposium of Showa
Pharmaceutical University (SPU) Innovative Pharmaceutical Analysis of Covalent Modification in
Biomolecules. (2016) Tokyo

10. 佐藤充浩、横屋正志、齋藤直樹. レニエラマイシン系海洋天然物の多様性のある合成. 日
本薬学会第136年会. (2016) 横浜
11. 豊嶋涼子、鈴木俊宏、齋藤直樹. 新規レニエラマイシン海洋天然物のシスプラチン耐性菌に対する効果. 日本薬学会第136年会. (2016) 横浜
12. 平松亜依、藤野晃也、平出裕美、豊嶋涼子、 G. P. Concepcion 、齋藤直樹. 新規レニエラ
マイシン系天然物の単離、構造、および生物活性. 日本薬学会第136年会. (2016) 横浜
13. 丸山 崚、横屋正志、齋藤直樹. 新規海洋天然物レニエラマイシンY の合成研究. 日本薬学会第136年会. (2016) 横浜
14. 丸山 崚、横屋正志、齋藤直樹. 新規海洋天然物レニエラマイシンY の合成研究. 第42回
反応と合成の進歩シンポジウム. (2016) 静岡
15. Saito N. Development for Medicinal Chemistry on Bioactive Marine Natural Products in Asia
region. BioJapan 2016. (2016) Yokohama
16. Kitahara Y, Puksasook T, Nukoolkarn V, Kimura S, Saito N. Semi-syntheses and biologicalevaluation of alkylated resveratorol derivatives as multi-targeted agents for Alzheimer’s disease.
The JSPS-NRCT Follow-Up Seminar 2017 and 33rd International Annual Meeting inPharmaceutical Sciences. (2017) Bangkok, Thailand (*16)
17. Mochizuki M, Chamni S, Yokoya M, Saito N. A photo-induced unpredictable formation of 1,3dioxocyclopentane ring. The JSPS-NRCT Follow-Up Seminar 2017 and 33rd International Annual
Meeting in Pharmaceutical Sciences. (2017) Bangkok, Thailand
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法人番号プロジェクト番号131094
S1511016

18. Saito N. Successful international collaborative medicinal chemistry of biologically active marine
natural products based on Thai marine organisms. The JSPS-NRCT Follow-Up Seminar 2017 and33rd International Annual Meeting in Pharmaceutical Sciences. (2017) Bangkok, Thailand
19. Saito N, Nakai K, Yamazaki M, Yokoya M. Chemistry of biologically active marine natural
1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline. Unpredictable photochemical transformation of renieramycin typep-quinone into ecteinascidin type phenol. 26th International Symposium of Heterocyclic Chemistry(ISHC) Congress. (2017) Regensburg, Germany
20. 木村真也、齋藤直樹. 強力な抗腫瘍活性を有するビステトラヒドロイソキノリン系天然物の合成研究. 日本薬学会第137年会. (2017) 仙台
21. 門傅研人、横屋正志、佐藤充浩、小林恭一郎、齋藤直樹. 生物活性新規イソキノリンキノ
ンアルカロイドFennebricin A及びBの全合成研究. 日本薬学会第137年会. (2017) 仙台
22. 安齋 凌、横屋正志、齋藤直樹. 相関移動触媒を用いたキラルチロシン誘導体の合成とレ
ニエラマイシン系天然物の不斉合成への応用. 日本薬学会第137年会. (2017) 仙台
23. 丸山 崚、横屋正志、齋藤直樹. 新規極微量海洋天然物レニエラマイシンY の合成アプロ
ーチ. 日本薬学会第137年会. (2017) 仙台
24. 松永和磨、高取和彦、齋藤直樹. Marsupellin 類の合成研究. 日本薬学会第137年会. (2017)仙台
25. 藤野晃也、鈴木俊宏、横屋正志、齋藤直樹. 抗腫瘍活性レニエラマイシン系海洋天然物の右半部モデルの合成研究. 日本薬学会第137年会. (2017) 仙台
26. 高橋昇平、横屋正志、山崎未来、齋藤直樹. 光変換反応を利用した1,3-ジオキサシクロペ
ンタン環の形成. 日本薬学会第137年会. (2017) 仙台
27. 木村真也、秋葉 愛、千本松勇樹、安藤慎悟、齋藤直樹. 抗腫瘍活性ビステトラヒドロイ
ソキノリンキノン系天然物の光学活性右半部モデルの不斉合成. 日本薬学会第137年会.
(2017) 仙台
28. 北原佳美、木村真也、Thanchanok Puksasook, Veena Nukoolkarn, Natchanun
Sirimangkalakitti、齋藤直樹. 新規認知症治療薬の開発を目指したレスベラトロール誘導体の合成. 第61回日本薬学会関東支部大会. (2017) 東京 (*17)
29. 安齋 凌、横屋正志、齋藤直樹. 相関移動触媒を用いた光学活性チロシン誘導体の合成. 第61回日本薬学会関東支部大会. (2017) 東京
30. 松原健浩、横屋正志、齋藤直樹. Renieramycin 類の光学活性CDE 環モデルの合成. 第61回
日本薬学会関東支部大会. (2017) 東京
31. 横屋正志、Nachanun Sirimangkalakitti, Supakarn Chamni, 望月萌、鈴木俊宏、齋藤直樹. 抗腫瘍活性イソキノリン系天然物の化学的展開と創薬リードの創製. 第35回メディシナルケ
ミストリーシンポジウム. (2017) 名古屋
32. 木村真也、齋藤直樹. 強力な抗腫瘍活性を有するビステトラヒドロイソキノリン天然物の合成研究. 第43回反応と合成の進歩シンポジウム. (2017) 富山
33. 門傅研人、佐藤充浩、小林恵一郎、横屋正志、齋藤直樹. 海洋天然物 7-デメチルレニエラ
マイシンO の全合成及びフェネブリシン類の合成研究. 第74回有機合成化学協会関東支部
シンポジウム. (2017) 新潟
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（様式 2）
法人番号プロジェクト番号131094
S1511016

34. Yokoya M, Sato M, Monden K, Kobayashi K and Saito N. A versatile synthesis of renieramycin
marine natural products. International Congress on Pure & Applied Chemistry (ICPAC) 2018,(2018) Siem Reap, Cambodia
35. Saito N. Chemistry of antitumor isoquinoline marine natural products and related compounds. 35th
International Annual Meeting in Pharmaceutical Sciences. (2019) Bangkok, Thailand
36. 高橋昇平、横屋正志、齋藤直樹.1,3-ジオキサシクロペンタン環を生じる新規光反応前駆体の柔軟な合成法の開発.日本薬学会第138年会. (2018) 金沢
37. 木村真也、安部隆藏、Natchanun Sirimangkalakitti、紀 嘉浩、佐藤準一、齋藤直樹. 新規ア
ルツハイマー病治療薬の創製 : スチルベン誘導体の合成と構造活性相関. 日本薬学会第138年会. (2018) 金沢
38. 望月 萌、横屋正志、齋藤直樹. 含窒素複素環キノンに対する新規光反応の開発. 日本薬学会第138年会. (2018) 金沢
39. 松原健浩、横屋正志、Natchanun Sirimangkalakitti、齋藤直樹. Renieramycin類の光学活性
CDE環モデルの合成. 日本薬学会第138年会. (2018) 金沢
40. Natchanun Sirimangkalakitti、中井啓陽、山﨑未来、紀 嘉浩、佐藤準一、齋藤直樹. 生物活性イソキノリン抗生物質を基軸とする新規認知症改善薬の創出. 日本薬学会第138年会.
(2018) 金沢
41. 門傳研人、横屋正志、佐藤充浩、小林恵一朗、齋藤直樹. 新規極微量海洋天然物7demethylrenieramycin Oと誘導体の合成研究. 日本薬学会第138年会. (2018) 金沢
42. 安齋 凌、横屋正志、大西琢磨、齋藤直樹. 相間移動触媒を用いたキラルチロシン誘導体の合成と生物活性テトラヒドロイソキノリン天然物の不斉合成への応用. 日本薬学会第138年会. (2018) 金沢
43. 松永和磨、高取和彦、古源 寛、齋藤直樹. Marsupellin類の合成研究. 日本薬学会第138年
会. (2018) 金沢
44. 木村真也、齋藤直樹. 抗腫瘍活性を有するビステトラヒドロイソキノリン系天然物の全合成研究. 日本薬学会第138年会. (2018) 金沢
45. 小林 翔、横屋正志、丸山崚、齋藤直樹. 新規微量海洋天然物レニエラマイシンYの合成ア
プローチ. 日本薬学会第138年会. (2018) 金沢
46. 松原健浩、横屋正志、Natchanun Sirimangkalakitti、齋藤直樹. Renieramycin類の光学活性
CDE環モデルの合成研究. 第62回日本薬学会関東支部大会. (2018) 東京
47. 北原佳美、木村真也、石倉彩香、Thanchanok Puksasook、Veena Nukoolkarn、Natchanun
Sirimangkalakitti、紀 嘉浩、佐藤準一、齋藤直樹. 新規認知症治療薬の開発を目指したレスベラトロール誘導体の合成と構造活性相関. 第62回日本薬学会関東支部大会. (2018) 東
京
48. 安部隆藏、木村真也、Natchanun Sirimangkalakitti、紀 嘉浩、佐藤準一、Veena
Nukoolkarn、齋藤直樹. 新規アルツハイマー病治療薬の創製：スチルベン誘導体の合成と構造活性相関. 第22回天然薬物の開発と応用シンポジウム. (2018) 熊本
49. 小林 翔、横屋正志、丸山 崚、齋藤直樹. レニエラマイシン海洋アルカロイドの前駆体として想定されるレニエラマイシンＹの合成研究. 第44回反応と合成の進歩シンポジウム.
(2018) 熊本
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（様式 2）
法人番号プロジェクト番号131094
S1511016

50. 安部隆藏、木村真也、Natchanun Sirimangkalakitti、佐藤準一、Veena Nukoolkarn、齋藤直
樹. 新規アルツハイマー病治療薬の創製：スチルベン誘導体の合成と構造活性相関. 日本
薬学会第139年会. (2019) 千葉 (*18)
51. 松永和磨、齋藤直樹、古源寛、高取和彦. Marsupellin類の合成研究. 日本薬学会第139年

年会. (2019) 千葉
52. Sirimangkalakitti N, Yokoya M, Chamni, Suwanborirux K, Saito N. Structure-cytotoxicity
relationship studies of bis-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoine alkaloids as promising anticancer agents.
20th Tetrahedron Symposium. (2019) Bangkok, Thailand（*39）

53. Senbonmatsu Y, Kimura S, Akiba M, Ando S, Sirimangkalakitti N, Saito S. Synthesis andbiological evaluation of the chiral right-hand models of antitumor bis-1,2,3,4tetrahedroisoquinoline natural produsts. 20th Tetrahedron Symposium. (2019) Bangkok, Thailand
54. Saito N, Sirimangkalakitti N. Nakai K, Yokoya M, Chamni S, Suwanborirux K. Chemistry ofantitumor renieramycin marine natural products. Structure-activity relationship study for evaluation
cytotoxicity, 3rd International Caparica Christmas Confrence on Translational Chemistry 2019.
(2019), Risbon, Portugal
55. 野田大樹、横屋正志、齋藤直樹. 海洋天然物 renieramycin T の合成研究.第63回日本薬学会関東支部大会. (2019) 東京
56. 佐藤凌、横屋正志、齋藤直樹. Ecteinascidin類のE環部構築手段の開発： 第63回日本薬学会関東支部大会. (2019) 東京
57. 佐藤凌、横屋正志、齋藤直樹.エクチナサイジン海洋天然物の特徴的なフェノール置換様式の構築. 第45回反応と合成の進歩シンポジウム. (2019) 岡山
58. 沼野 一明、横屋 正志、齋藤 直樹. 複素環キノンに対する新規ラジカル反応の開発. 日本
薬学会第140年会. (2020) 京都
59. 藤本 りょう、望月 萌、横屋 正志、齋藤 直樹. 1, 4–ナフトキノンに対する新規分子内ラジカル環化反応の開発. 日本薬学会第140年会. (2020) 京都
60. 川島 美紀、中井 啓陽、横屋 正志、紀 嘉浩、倉門 早苗、杉田 隆、佐藤 準一、齋藤 直
樹. 認知症新規治療薬の開発に向けた科学的研究 (その1). 日本薬学会第140年会. (2020)京都
61. 横屋 正志、中井 啓陽、石田 敬士、川島 美紀、齋藤 直樹. 認知症新規治療薬の開発に向けた科学的研究 (その2). 日本薬学会第140年会. (2020) 京都
62. 千本松 勇樹、木村 真也、森 創太、秋庭 愛、安藤 慎悟、Natchanun Sirimangkalakitti、齋藤 直樹. 抗腫瘍活性レニエラマイシン海洋天然物の右半部モデル化合物の合成と生物活性に関する研究 (その3). 日本薬学会第140年会. (2020) 京都
63. 木村 真也、清水 昂成、安部 隆蔵、北原 佳美、Natchanun Sirimangkalakitti、紀 嘉浩、佐藤 準一、齋藤 直樹. アルツハイマー病治療薬の創製を志向したスチルベン誘導体の合成と構造活性相関. 日本薬学会第140年会. (2020) 京都 (*19)

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法人番号プロジェクト番号131094
S1511016

古源・高取 【研究協力者： 小林健一、松永和磨】
1.

Kobayashi K, Kobayashi Y, Nakamura M, Tamura O, Kogen H. Relative and absoluteconfigurations of Phaeosphaeride A: Total synthesis of ent-Phaeosphaeride A. PACIFICHEM.
(2015) Honolulu, USA (*22)

2.

Tanaka K III, Kobayashi K, Kogen H. Efficient synthesis of epoxy-γ-lactam ring using
stereoselective Darzens condensation. The 25th French-Japanese Symposium on Medicinal andFine Chemistry. (2016) Tokyo (*24)

3.

Matsushita K, Hirano R, Mori W, Gunji Y, Kobayashi K, Kogen H, Wakasugi M, Hirono S,
Sirahase H . Design, synthesis, and biological evaluation of DGAT-1 inhibitor drug candidates. The
25th French-Japanese Symposium on Medicinal and Fine Chemistry. (2016) Tokyo (*30)

4.

田中耕作三世、小林健一、古源 寛. Darzens 縮合を用いたepoxy-γ-lactam 環の効率的合成法の開発. 日本薬学会第136年会. (2016) 横浜

5.

松下航平、平野遼太郎、森 若菜、郡司幸恵、小林健一、古源 寛、若杉昌輝、広野修一、
白波瀬弘明. DGAT-1 阻害剤のデザイン、合成、及び活性評価. 日本薬学会第136年会.
(2016) 横浜 (*31)

6.

田中耕作三世、小林健一、古源 寛. syn 選択的なDarzens 反応を用いたエポキシ-γ-ラクタ
ム環の効率的構築法の確立. 認知症創薬資源研究開発センター第2回公開講演会. (2016)東京

7.

田中耕作三世、小林健一、古源 寛. L-755,807 の全合成および全立体構造の決定. 第42回
反応と合成の進歩シンポジウム. (2016) 静岡 (*25)

8.

Kobayashi K, Kunimura R, Tanaka K III, Kogen H. Total synthesis of phaeosphaeride A and its
biomimetic conversion to phaeosphaeride B. The 26th French-Japanese Symposium on Medicinaland Fine Chemistry. (2017) Strasbourg, France

9.

Kobayashi K, Kunimura R, Kogen H, Kuroda C. Total synthesis and structural determination of ahighly oxygenated bisabolane sesquiterpene. The 26th French-Japanese Symposium on Medicinaland Fine Chemistry. (2017) Strasbourg, France

10. Kobayashi K, Kunimura R, Tamura O, Kogen H. Total synthesis of phaeosphaerides A and B.
International Congress on Pure & Applied Chemistry (ICPAC) 2018. (2018) Siem Reap, Cambodia
11. 内田美和、田中耕作三世、田島広大、小林健一、古源 寛. Darzens 縮合を鍵反応とした(+)-epolactaene の全合成研究. 日本薬学会第137年会. (2017) 仙台
12. 相沢 唯、國村理紗子、小林健一、古源 寛、高橋遥那、黒田智明. 1α-アシルオキシ基を有するビサボランモデル化合物の合成. 日本薬学会第137年会. (2017) 仙台
13. 國村理紗子、相沢 唯、小林健一、古源 寛、平井美咲、高木広和、黒田智明. ビサボラン型セスキテルペンの全合成及び立体構造決定. 日本薬学会第137年会. (2017) 仙台
14. 桑原佳祐、小林健一、古源 寛. 抗菌活性および抗腫瘍活性を有する天然物lissoclinolideの全合成研究. 日本薬学会第137年会. (2017) 仙台
15. 田中耕作三世、小林健一、古源 寛. Rubrobramide およびberkeleyamide D の全合成研究.日
本薬学会第137年会. (2017) 仙台

38

（様式 2）
法人番号プロジェクト番号131094
S1511016

16. 國村理紗子、相沢 唯、小林健一、高取和彦、古源 寛、平井美咲、高木広和、黒田智明.
ビサボラン型セスキテルペンの全合成による立体構造の解明. 第61回日本薬学会関東支部大会. (2017) 東京
17. 國村理紗子、小林健一、古源 寛. 生合成経路を模倣したParaphaeosphaeride Aの全合成研
究. 74回有機合成化学協会関東支部シンポジウム. (2017) 新潟
18. 吉田智喜、松下航平、小林健一、古源 寛、広野修一. 尿素骨格を持つ新規 BACE1阻害剤：分子ドッキングによる結合様式予測と FMO を利用したリード設計. 日本薬学会第138年会. (2018) 金沢
19. 田中耕作三世、本間祐介、小林健一、荒幡一博、木下 薫、小山清隆、古源 寛. アミロイド
β凝集阻害活性を有するL-755,807の構造活性相関研究. 日本薬学会第138年会. (2018) 金沢(*26)
20. 國村理紗子、田中耕作三世、小林健一、古源 寛. STAT3 阻害活性を有するParaphaeosphaeride
A の全合成研究. 日本薬学会第138 年会. (2018) 金沢
21. 松永和磨、高取和彦、古源 寛、齋藤直樹. Marsupellin 類の合成研究. 日本薬学会第138年
会. (2018) 金沢
22. 小林健一、國村理紗子、古源 寛、黒田智明. 高度に酸化されたビサボラン型セスキテル
ペンの全合成. 日本薬学会第138年会. (2018) 金沢
23. 本間祐介、田中耕作三世、小林健一、高取和彦、古源 寛. Euvesperin類の立体構造決定に向けた全合成研究. 第60回天然有機化合物討論会. (2018) 福岡
24. 谷津元気、紀 嘉浩、佐々木寛朗、高取和彦、木下 薫、佐藤準一、小山清隆.ウツロベニ
ハナイグチ (Boletinus asiaticus)の新規メロテルペノイドの BACE1阻害活性. 日本生薬学会第65回年会. (2018) 広島 (*33)
25. Kobayashi K, Tanaka III K and Kogen H. Total synthesis and biological evaluation of L-755,807.
International Congress on Pure & Applied Chemistry Langkawi (ICPAC Langkawi) 2018. (2018)
Langkawi, Malaysia
26. 本間祐介、田中耕作三世、古源 寛、小林健一、高取和彦. Euvesperin A及びBの全合成研
究.日本薬学会139年会. (2019) 千葉
27. 小林健一、田中耕作三世、本間祐介、荒幡一博、木下 薫、小山清隆、古源 寛、高取和彦.アミロイドβ凝集阻害活性物質L-755,807の構造活性相関研究. 日本薬学会139年会.
(2019) 千葉
28. 倉林七海宏、芝田早弥、桑原佳佑、小林健一、古源 寛、高取和彦. Biverlactone A及びCの全合成研究. 日本薬学会139年会. (2019) 千葉
29. 松永和磨、齋藤直樹、古源 寛、高取和彦. Marsupellin 類の合成研究. 日本薬学会139年会.
(2019) 千葉
30. 松永和磨、岸田 敦、縄田茉夕、高取和彦.低原子価チタンを用いた新規シアノアルキルラ
ジカル生成法の開発. 日本薬学会139年会. (2019) 千葉
31. 谷津元気、紀嘉浩、佐々木寛朗、高取和彦、木下 薫、佐藤準一、小山清隆. ヌメリイグ
チ科担子菌類の産生するBACE1阻害活性物質の探索. 日本薬学会139年会. (2019) 千葉

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（様式 2）
法人番号プロジェクト番号131094
S1511016

32. Suzuki M, Hashimoto S, Takatori K, Kogen H and Kobayashi K. Synthetic studies toward
epothilone D. the 27th French-Japanese Symposium on Medicinal and Fine Chemistry. (2019)
Fukuoka, Japan.
33. Kobayashi K. Synthetic studies toward euvesperins A and B. International Congress on Pure &Applied Chemistry (ICPAC) Yangon 2019. (2019) Yangon, Myanmer.
34. 松永和磨、齋藤直樹、古源 寛、高取和彦.エポキシ－シアノヒドリン誘導体の新規分子内
還元的環化反応を用いた(±)-Marsupellin 類の全合成. 第61回天然有機化合物討論会. (2019)広島. (*29)
35. 遠藤龍生、松永和磨、岸田敦、長澤心、高取和彦. 低原子価チタンを用いたシアノヒ

ドリン誘導体からのカップリング反応の開発. 日本薬学会第140年会. (2020) 京都(*40)

36. 三浦宗一郎、小山遼太朗、津野直哉、高取和彦、Varin Titapiwatanakun、深水啓朗. アルテ
ミシニンの物性改善を目的とした共結晶探索スクリーニング. 日本薬学会第140年会.
(2020) 京都

杉田 【研究協力者： 松本靖彦、倉門早苗】
1.

杉田 隆. ヒト常在微生物の網羅的解析 —疾患と健康増進—. 第64 回神奈川医真菌研究会. 特別講演. (2015) 横浜

2.

杉田 隆. 有人宇宙活動と微生物. 国際宇宙ステーションに滞在する宇宙飛行士の皮膚微生物叢の解析. 日本宇宙生物科学会第29 回大会. シンポジウム. (2015) 東京

3.

杉田 隆、張 音実、高島昌子. NGS を活用した医真菌研究の実際. 教育講演. 第59回日本
医真菌学会. (2015) 札幌

4.

杉田 隆. 皮膚真菌叢の解析と疾患制御. 第3回Japanese Consortium for Human Microbiome.
特別講演. (2015) 東京

5.

張 音実、倉門早苗、杉田 隆. トランスクリプトーム解析(RNA-Seq)を用いたTrichosporon
asahii のバイオフィルム形成特異遺伝子の探索. 第36回関東医真菌懇話会. (2015) 東京

6.

鈴木詠律子、杉田 隆、加納 塁、田中陽子、小菅康弘、廣瀬 大、村山琮明. Trichosporon
属のpulsed-field gel electrophoresis (PFGE)法による核型. 第36回関東医真菌懇話会. (2015)東京

7.

豊城舞子、長谷 翠、平澤祐輔、梅山 隆、宮﨑義継、加納 塁、杉田 隆、比留間政太郎、
児玉裕三、池田志斈. 免疫抑制薬使用中の患者に生じた巨大白癬性肉芽腫の1 例. 第36回
関東医真菌懇話会. (2015) 東京

8.

張 音実、渡辺愛弓、杉田 隆、石岡憲昭. 疑似微小重力環境が皮膚常在菌 Malassezia の遺伝子発現に与える影響.日本宇宙生物科学会第29回大会. (2015) 東京

9.

齊藤知慧、張 音実、杉田 隆. Staphylococcus aureusとMalassezia による菌叢バランスの理
解と制御. 日本薬学会関東支部総会. (2015) 東京

10. 倉門早苗、杉田 隆. Candida albicans のestrogen binding protein を介した新規な二形性変換
経路. 第59 回日本医真菌学会 優秀演題賞. (2015) 札幌
11. 張 音実、齊藤知慧、杉田 隆. 癜風原因菌Malassezia globosaの菌糸形成条件の至適化. 第59 回日本医真菌学会. (2015) 札幌
40

（様式 2）
法人番号プロジェクト番号131094
S1511016

12. 杉田 隆、齊藤知慧、張 音実. 微小重力下におけるMalassezia の遺伝子発現変動の解析.
宇宙長期滞在にむけた情報取得. 第59 回日本医真菌学会. (2015) 札幌
13. 高島昌子、杉田 隆. 全ゲノム情報に基づくTrichosporon 属の高解像度分子系統樹の提示.
新しい分類体系構築に向けて. 第59 回日本医真菌学会. (2015) 札幌
14. 齊藤知慧、張 音実、杉田 隆. 菌叢バランスの制御による皮膚環境の適正化.
Staphylococcus とMalassezia の相互作用. 日本薬学会関東支部大会. (2015) 千葉
15. Sugita T. Fungal microbiota. 14th International Conference of Yeasts. (2016) Awaji, Hyogo
16. Sugita T. Malassezia microbiota and related skin diseases. 6th Asian Pacific Society for Medical
Mycology (APSMM) Congress. (2016) Bali, Indonesia
17. Matsuda Y, Cho O, Ogishima D, Sugita T. Lactobacillus supernatant inhibits hyphae and biofilm
formation of Candida albicans. 6th Asian Pacific Society for Medical Mycology (APSMM)
Congress. (2016) Bali, Indonesia
18. Cho O, Sugita T, Saito M, Tsuboi R, Nishikawa A. Molecular characterization of the skin fungal
microbiota in patients with Seborrheic Dermatitis. 6th Asian Pacific Society for Medical Mycology(APSMM) Congress. (2016) Bali, Indonesia
19. 杉田 隆. ワークショップ：注意が必要な菌種名について. 第27回日本臨床微生物学会総会・学術集会. (2016) 仙台
20. 杉田 隆. シンポジウム：病原真菌の新しい命名 ―病原酵母を中心に―. 第60回日本医真菌学会総会・学術大会. (2016) 東京
21. 岡部未来、杉田 隆、木下 薫、小山清隆. 抗真菌薬と相乗的に抗真菌作用を示す化合物の探索及び生合成研究. 日本薬学会第136年会. (2016) 横浜
22. 倉門早苗、杉田 隆. 病原性真菌Candida albicansのエストロゲン結合タンパクを介したス
テロイド薬の二形性変換阻害作用. 日本薬学会第136年会. (2016) 横浜
23. 鈴木俊寛、倉門早苗、張 音実、杉田 隆. 病原真菌 Trichosporon asahiiのバイオフィルム
形成に亜鉛が与える影響. 日本薬学会第136 年会. (2016) 横浜
24. 東出誠司、張 音実、荻島大貴、杉田 隆. LAMP 法を用いた膣スメア検体からのGardnerella vaginalisの検出. 第89回日本細菌学会総会. (2016) 大阪
25. 杉田 隆、張 音実、渡辺愛弓、齊藤知慧、石岡憲昭. RNA-seq of Malassezia restricta under
microgravity: space flight simulation. 第89回日本細菌学会総会. (2016) 大阪
26. 張 音実、杉田 隆. Lactobacillus inhibits the adhesion of Gardnerella vaginalis to cells. 第89回
日本細菌学会総会. (2016) 大阪
27. 浦井 誠、金子幸弘、田辺公一、梅山 隆、山越 智、上野圭吾、金城雄樹、大野秀明、杉田 隆、宮﨑義継. 高病原性 Cryptococcus gattii は莢膜多糖構造を変化させ宿主免疫応答を回避する. 第37回関東医真菌懇話会. (2016) 東京
28. 張 音実、小高隆寛、倉門早苗、杉田 隆. Candida parapsilosis に対する免疫抑制薬タクロ
リムスのアポトーシス作用. 第37回関東医真菌懇話会. (2016) 東京
29. 高島昌子、杉田 隆. 病原真菌等120 株のドラフトゲノムの公開とこれに基づく
Trichosporon 属の全ゲノム系統樹. 第60回日本医真菌学会総会・学術大会. (2016) 東京

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30. 張 音実、倉門早苗、杉田 隆. タクロリムスのCandida parapsilosis に対するアポトーシス
作用とタクロリムス耐性株の RNA-Seq 解析. 第60 回日本医真菌学会総会・学術大会.
(2016) 東京
31. 倉門早苗、杉田 隆. Trichosporon asahiiのbiofilm形成にカチオンが与える影響. 第60回日本
医真菌学会総会・学術大会. (2016) 東京
32. 松田祐子、張 音実、杉田 隆、荻島大貴. Lactobacillus 培養上清が示すCandida albicansの菌糸形成抑制作用. 第60回日本医真菌学会総会・学術大会. (2016) 東京
33. 海野瑞季、張 音実、杉田 隆. 角栓に存在する Malassezia の局在と抗真菌薬ケトコナゾ
ールのリパーゼ阻害作用. 第60回日本医真菌学会総会・学術大会. (2016) 東京 (優秀演題
賞)
34. 高田慎太郎、張 音実、倉門早苗、杉田 隆. カルシニューリン阻害薬タクロリムスがTrichosporon asahiiに与える影響. 第60回日本医真菌学会総会・学術大会. (2016) 東京
35. 井上瑞菜、張 音実、齋藤磨美、坪井良治、杉田 隆. ヒト表皮角化細胞に対する
Malassezia と細菌 Acinetobacter の作用. 第60回日本医真菌学会総会・学術大会. (2016) 東
京
36. 浦井 誠、上野圭吾、金子幸弘、大久保陽一郎、杉田 隆、大野秀明、澁谷和俊、金城雄樹、宮﨑義継. 高病原性Cryptococcus gattiiは免疫誘導性の低い莢膜多糖をもつ. 第60回日本医真菌学会総会・学術大会. (2016) 東京
37. 井上瑞菜、張 音実、齋藤磨美、坪井良治、杉田 隆. 皮膚における Acinetobacter の菌叢
解析と皮膚角化細胞に及ぼす影響. 第60回日本薬学会関東支部大会. (2016) 東京
38. Sugita T. The skin microbiota and related diseases: Can microbes be used in drug development?
The JSPS-NRCT Follow-Up Seminar 2017 and 33rd International Annual Meeting inPharmaceutical Sciences. (2017) Bangkok, Thailand
39. Sugita T, Watanabe A, Cho O, Ishioka N. Is virulence factor of skin microbiota Malassezia changed
in a microgravity environment? – Malassezia is predominant fungal microbiota in skin of astronauts
staying the ISS –. 31st International Symposium on Space Technology and Science. (2017)
Matsuyama, Ehime
40. Sugita T, Cho O. Workshop: Skin fungal microbiome of patients with Malassezia-related skindiseases: 15th International Congress of Mycology and Eukaryotic Microbiology, IUMS 2017(2017) Singapore
41. Inoue M, Cho O, Sugita T. Interaction of an Acinetobacter specific to patients with atopic
dermatitis with over skin microbes. The JSPS-NRCT Follow-Up Seminar 2017 and 33rd
International Annual Meeting in Pharmaceutical Sciences. (2017) Bangkok, Thailand (Presentation
Award)
42. Kurakado S, Sugita T. Arthroconidia play an essential role in biofilm formation in the pathogenic
fungus Trichosporon asahii, but not in T. faecale. 15th International Congress of Mycology andEukaryotic Microbiology, IUMS 2017. (2017) Singapore

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43. Matsuda Y, Cho O, Ogishima D, Sugita T. The Analysis of vaginal microbiota in Japanese
reproductive aged women. 15th International Congress of Mycology and Eukaryotic Microbiology,
IUMS 2017. (2017) Singapore
44. Cho O, Matsuda Y, Ogishima D, Inoue M, Sugita T. Microbiota in the skin of healthy Japaneseindividuals between the neonate and adolescent periods. 15th International Congress of Mycology
and Eukaryotic Microbiology, IUMS 2017. (2017) Singapore
45. 杉田 隆. シンポジウム：微生物叢・環境メタゲノム最前線、皮膚真菌叢解析が明らかにしたこと―健康、疾患、そして宇宙―:. NGS現場の会第5回大会. (2017) 仙台
46. 杉田 隆. 教育講演：なぜ、皮膚に微生物が存在するのか ―皮膚マイクロバイオームの破綻と再構築―：. 第61回日本医真菌学会総会・学術集会. (2017) 金沢
47. 杉田 隆、高島昌子. シンポジウム：Cryptococcus neoformans / C. gattiiの新分類をめぐる諸問題. 第61回日本医真菌学会総会・学術集会. (2017) 金沢
48. 張 音実、井上瑞菜、海野瑞季、杉田 隆. シンポジウム：ヒト皮膚の真菌マイクロバイオーム ―真菌と細菌の相互作用―：. 第61回日本医真菌学会総会・学術集会. (2017) 金沢
49. 杉田 隆. シンポジウム：宇宙居住環境における微生物の全体像理解と地上応用 ～人類の長期宇宙居住の安全・安心を目指して. 日本薬学会第138年会. (2018) 金沢
50. 岩崎 渉、Sriswasdi S、高島昌子、眞鍋理一郎、大熊盛也、杉田 隆. トリコスポロン属酵
母ハイブリッドゲノムにおける遺伝子進化速度の低下. 第11回日本ゲノム微生物学会年会.
(2017) 藤沢
51. 高島昌子、Sriswasdi S、西村祐貴、眞鍋理一郎、杉田 隆、遠藤力也、岩崎 渉、大熊盛也.
ゲノムデータに基づくTrichosporonales 目の系統解析. 第11回日本ゲノム微生物学会年会.
(2017) 藤沢
52. 井上瑞菜、張 音実、杉田 隆. Molecular detection of Acinetobacter spp. from the skin ofpatients with skin diseases. 第90回日本細菌学会総会. (2017) 仙台
53. 倉門早苗、千葉亮太、佐藤千聖、杉田 隆. Arthroconidia contribute to biofilm formation by thepathogenic fungus Trichosporon asahii. 第90回日本細菌学会総会. (2017) 仙台
54. 張 音実、井上瑞菜、杉田 隆. Comprehensive analysis of the skin bacterial microbiota ofhealthy Japanese individuals. 第90回日本細菌学会総会. (2017) 仙台
55. 岡部風葉、岡部未来、木下 薫、杉田 隆、小山清隆. アゾール耐性Candida albicans に対する抗真菌活性物質の探索. 日本薬学会第137年会. (2017) 仙台
56. 新井実柚、服部研之、杉田 隆、石井一行. Staphylococcus epidermidisは表皮角化細胞のAh受容体を活性化する. 日本薬学会第137年会. (2017) 仙台
57. 張 音実、井上瑞菜、杉田 隆. 疑似微小重力環境で皮膚常在真菌Malassezia が皮膚角化細胞に与える影響. 日本薬学会第137年会. (2017) 仙台
58. 大久保友隆、張 音実、杉田 隆. アトピー性皮膚炎治療薬が皮膚常在菌Malassezia に与える影響. 日本薬学会第137年会. (2017) 仙台
59. 井上瑞菜、張 音実、杉田 隆. 皮膚炎患者皮膚におけるAcinetobacter 叢の解析とヒト皮膚角化細胞に及ぼす影響. 日本薬学会第137年会. (2017) 仙台

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60. 千葉亮太、佐藤千聖、倉門早苗、杉田 隆. 病原性酵母Trichosporon asahiiのバイオフィル
ム形成に寄与する形態および微量金属元素の影響. 日本薬学会第137年会. (2017) 仙台
61. 髙田慎太郎、張 音実、倉門早苗、杉田 隆. 病原性真菌Trichosporon asahiiの抗真菌薬耐性機序 : ERG11 に関する検討. 日本薬学会第137年会. (2017) 仙台
62. 須藤綾子、張 音実、倉門早苗、杉田 隆. 皮膚常在真菌Malassezia furfurのバイオフィルム
形成と抗真菌薬耐性. 日本薬学会第137年会. (2017) 仙台
63. 安藤ゆりあ、海野瑞季、張 音実、杉田 隆. Capsaicin による尋常性ざ瘡原因菌
Propionibacterium acnesのリパーゼ阻害作用. 日本薬学会第137年会. (2017) 仙台
64. 倉門早苗、杉田 隆. Candida albicans の二形性変換におけるestrogen binding proteinのメディエーターとしての関与. 真菌症フォーラム第23回学術大会. (2017) 新宿 (優秀演題賞)
65. 那須正夫、一條知昭、杉田 隆. 大気と宇宙微生物生態学の幕開け. 国際宇宙ステーション
与圧部の微生物モニタリングと群集構造―宇宙居住と地上応用―(シンポジウム). 第2回環境微生物系学会合同大会2017. (2017) 仙台
66. 岩崎 渉、Sira Sriswasdi、高島昌子、眞鍋理一郎、大熊盛也、杉田 隆. ハイブリッドゲノ
ム形成後の大規模な遺伝子進化速度の低下. 日本進化学会第19 回大会. (2017) 京都
67. 井上瑞菜、張 音実、杉田 隆. Acinetobacter ursingii培養上清のStaphylococcus spp.の細胞傷害性に対する作用. 第61回日本薬学会関東支部大会. (2017) 東京
68. 高島昌子、杉田 隆. Trichosporon 属および関連真菌のゲノム分類（シンポジウム）.
第61回日本医真菌学会総会・学術集会. (2017) 金沢
69. 倉門早苗、杉田 隆. Trichosporon asahiiのbiofilm 形成における分節型分生子の役割. 第61回日本医真菌学会総会・学術集会. (2017) 金沢（優秀演題賞）
70. 海野瑞季、張 音実、杉田 隆. 角栓中に存在するMalassezia とPropionibacterium acnesの直接鏡検と相互作用. 第61回日本医真菌学会総会・学術集会. (2017) 金沢（優秀演題賞）
71. 須藤綾子、張 音実、杉田 隆. RNA-seq によるMalassezia furfurの菌糸特異遺伝子の探索.
第61回日本医真菌学会総会・学術集会. (2017) 金沢
72. 松田祐子、張 音実、杉田 隆. Lactobacillus 培養上清によるCandida albicansのbiofilm 形成抑制作用と遺伝子変動. 第61回日本医真菌学会総会・学術集会. (2017) 金沢
73. 高田慎太郎、張 音実、倉門早苗、杉田 隆. Trichosporon asahii ERG11 のシーケンス解析.
第61回日本医真菌学会総会・学術集会. (2017) 金沢
74. 井上瑞菜、張 音実、杉田 隆. 皮膚上のアシネトバクターは黄色ブドウ球菌の細胞傷害性を増悪させるか. 日本薬学会第138年会. (2018) 金沢
75. 須藤綾子、張 音実、杉田 隆. 癜風原因菌Malassezia furfurの菌糸形特異的遺伝子の探索と菌糸誘導条件の検討. 日本薬学会第138年会. (2018) 金沢
76. 張 音実、海野瑞季、杉田 隆. 栓中のマイクロバイオーム解析とケラチノサイトへ与える
影響 ―Malassezia とPropionibacterium acnes―. 日本薬学会第138年会. (2018) 金沢
77. 大久保友隆、井上瑞菜、張 音実、杉田 隆. アトピー性皮膚炎患者皮膚より分離したnonStaphylococcus aureus と真菌Malassezia との相互作用. 日本薬学会第138年会. (2018) 金沢
78. 倉門早苗、杉田 隆. 病原性酵母Trichosporon asahiiの形態制御因子の検討. 日本薬学会第138年会. (2018). 金沢
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79. 杉田 隆. 宇宙飛行士の皮膚真菌叢解析. JAXA J-CASMHR 研究開発報告会. (2017) 東京
80. Sugita T. Analysis of the skin fungal microbiome of an astronaut during 1-year stay on the ISS(“Myco”). Workshop on 1-year mission, NASA. (2017) Huston, Texas, USA
81. 杉田 隆. 拉色菌分和定、拉色菌与皮肤病、毛子菌和毛子菌病. 第18 期国家级继续医学教
育项目 (2017) 成都、中国
82. Sugita T, Unno M and Cho O. Comprehensive analysis of the microbiome of keratotic plugs, andinteractions between Malassezia and Propionibacterium (Cutibacterium) acnes. 20th Congress of theInternational Society for Human and Animal Mycology (ISHAM) 2018. (2018)

Amsterdam, The

Netherlands
83. Cho O, Unno M and Sugita T. Comprehensive analysis of the microbiome of the horny plug, andinteraction of Malassezia species and Propionibacterium acnes in keratinocytes. 20th Congress of
the International Society for Human and Animal Mycology (ISHAM) 2018. (2018) Amsterdam, The
Netherlands
84. Matsuda Y, Cho O, Ogishima D and Sugita T. Inhibitory effects of Lactobacillus culture supernatants
on Candida albicans. 20th Congress of the International Society for Human and Animal Mycology(ISHAM) 2018. (2018) Amsterdam, The Netherlands
85. Kurakado S and Sugita T. TPEN, zinc chelator, inhibits biofilm and hyphae formation by
Trichosporon asahii. 20th Congress of the International Society for Human and Animal Mycology(ISHAM) 2018. (2018) Amsterdam, The Netherlands
86. Takashima M, Manabe R, Nishimura Y, Iwasaki W, Sriswasdi S, Endoh R, Sugita T and Ohkuma M.
Genome-based approach for genus delineation in the Trichosporonaceae. 34th International
Specialized Symposium on Yeasts (ISSY34). (2018) Bariloche, Patagonia, Argentina
87. 杉田 隆. シンポジウム：宇宙居住環境における微生物の全体像理解と地上応用 ～人類の長期宇宙居住の安全・安心を目指して～. 日本薬学会第 138 年会. (2018) 金沢
88. 杉田 隆. 教育講演：皮膚マイクロバイオームとしてのマラセチア. 第 117 回日本皮膚科学会総会. (2018) 広島
89. 杉田 隆. 特別講演：皮膚マイクロバイオームの解析とその制御戦略. 第 48 回北陸真菌懇談会. (2018) 金沢
90. 杉田 隆. 教育講演：医真菌学研究に役立つ真菌の分類同定の知識. 第 62 回日本医真菌学会
総会・学術集会. (2018) 東京
91. 杉田 隆. 特別講演：皮膚マイクロバイオームと皮膚疾患. 第 335 回沖縄皮膚科勉強会.
(2018) 沖縄
92. 杉田 隆. シンポジウム：皮膚マイクロバイオーム研究は何を明らかにしたか ～健康、疾病、そして宇宙～. 第 63 回日本放線菌学会学術講演会. (2018) 東京
93. 杉田 隆. シンポジウム：皮膚マイクロバイオームの役割.日本アレルギー学会第 5 回総合アレルギー講習会. (2018) 大阪
94. 井上瑞菜、張 音実、杉田 隆. 皮膚上のアシネトバクターは黄色ブドウ球菌の細胞傷害性を増悪させるか. 日本薬学会第 138 年会. (2018) 金沢
95. 須藤綾子、張 音実、杉田 隆. 癜風原因菌 Malassezia furfur の菌糸形特異的遺伝子の探索と菌糸誘導条件の検討. 日本薬学会第 138 年会. (2018) 金沢
96. 張 音実、海野瑞季、杉田 隆. 角栓中のマイクロバイオーム解析とケラチノサイトへ与える影響： ―Malassezia と Propionibacterium acnes―. 日本薬学会第 138 年会. (2018) 金沢
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97. 大久保友隆、井上瑞菜、張 音実、杉田 隆.アトピー性皮膚炎患者皮膚より分離した nonStaphylococcus aureus と真菌 Malassezia との相互作用. 日本薬学会第 138 年会. (2018) 金沢
98. 倉門早苗、杉田 隆. 病原性酵母 Trichosporon asahii の形態制御因子の検討. 日本薬学会第138 年会. (2018) 金沢
99. 張 音実、海野瑞季、杉田 隆. 角栓中のマイクロバイオーム解析―真菌と細菌の正常ヒト
表皮角化細胞での相互作用―. 第 39 回関東医真菌懇話会. (2018) 東京
100. 倉門早苗、杉田 隆. Trichosporon asahii のバイオフィルム形成および形態変換に関与する因子の検討. 第 39 回関東医真菌懇話会. (2018) 東京
101. 張 音実、海野瑞季、杉田 隆. 角栓中の主要菌種 Malassezia と Propionibacterium acnes の正常ヒト表皮角化細胞での相互作用. 第 62 回日本医真菌学会総会・学術集会. (2018) 東京
102. 倉門早苗、宮下知晃、杉田 隆. Trichosporon asahii の病原因子の探索. 第 62 回日本医真菌学会総会・学術集会. (2018) 東京
103. 大久保友隆、張 音実、杉田 隆. カルシニューリン阻害薬が皮膚常在菌 Malassezia および
ケラチノサイトに与える影響：第 62 回日本医真菌学会総会・学術集会. (2018) 東京
104. 松田祐子、荻島大貴、張 音実、杉田 隆. 卵巣癌治療中に発症した Cryptococcus 髄膜炎の1 例. 第 62 回日本医真菌学会総会・学術集会. (2018) 東京
105. 宮下知晃、倉門早苗、杉田 隆. Trichosporon asahii の分節型分生子誘導条件と制御経路の検討. 第 62 回日本医真菌学会総会・学術集会. (2018) 東京
106. 平方利幸、浦辺宏明、杉田 隆. 放線菌 Streptomyces coelicolor A3(2)におけるセリン/スレオ
ニンキナーゼ PkaE のリン酸化プロテオミクス/プロテオミクス解析. 第 41 回日本分子生物学会年会. (2018) 横浜
107. 倉 門 早 苗 、 杉 田 隆 . Biofilm formation mechanisms and screening of biofilm inhibitors inpathogenic fungus Candida albicans. 感染症研究グローバルネットワークフォーラム 2018.
(2018) 千葉
108. Sugita T and Cho O. Symposium: Comprehensive analysis of the skin microbiome and interaction ofMalassezia and bacteria in keratinocytes. 6th meeting of Asia Pacific Society for Medical Mycology(APSMM). (2019) Guangzhou, China
109. Hirakata T, Urabe H and Sugita T. Metabolomic analysis of PkaE, A Serine/threonine protein kinasefrom Streptomyces coelicolor A3 (2) linked to choline degradation. FEMS congress 2019, (2019)
Glasgow, Scotland
110. Takashima M, Manabe R, Okuma M, Iwasaki W and Sugita T. Fungal diversity based on ortholog
analysis of draft genomes. 35th International Specialized Symposium on Yeasts (ISSY34). (2019)
Antalya, Turkey
111. Cho O, Unno M and Sugita T. Localization of Malassezia detected within keratotic plugs andinhibition of Malassezia lipase by the antifungal agent, ketoconazole. 6th meeting of Asia PacificSociety for Medical Mycology (APSMM). (2019) Guangzhou, China
112. 杉田 隆. シンポジウム：医真菌学研究における酵母分類学の役割. 日本微生物資源学会・
微生物系統分類部会シンポジウム. (2019) 東京
113. 杉田 隆. 特別講演：皮膚マイクロバイオームの解析と疾患制御への応用. Nail disease
conference seminar. (2019) 奈良
114. 杉田 隆、張 音実. シンポジウム：真菌感染症を理解する！―真菌感染現象への多面的アプローチ― 真菌マイクロバイオームと疾患：いかにしてマイクロバイオームと良い関係を構築するか. 第 92 回日本細菌学会総会. (2019) 札幌
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115. 杉田 隆. 招請講演：いかにして皮膚マイクロバイオームとつきあうか. 第 70 回日本皮膚科学会中部支部総会. (2019) 金沢
116. 杉田 隆、北村壽朗、野本竜平、菊池 裕、千葉隆司、高松宏治、川井眞好、三好 伸. 衛生
試験法：腸管出血性大腸菌、リステリア・モノサイトゲネス、クドア、水中ウイルスに関する試験法改定の提案. 日本薬学会第 139 年会. (2019) 千葉
117. 大久保友隆、張 音実、小笠原裕樹、杉田 隆. 皮膚マイクロバイオームの網羅的解析：
Propidium monoazide を用いた生死の判別. 日本薬学会第 139 年会. (2019) 千葉
118. 中嶋拓海、張 音実、大久保友隆、加藤隼平、杉田 隆. 吉草酸ベタメタゾンの皮膚マイクロバイオーム、Staphylococcus aureus に対する抗菌作用. 日本薬学会第 139 年会. (2019) 千葉
119. 加藤隼平、張 音実、小山真珠、大久保友隆、中嶋拓海、杉田 隆. 皮膚マイクロバイオーム
Staphylococcus aureus とステロイド薬がヒト皮膚角化細胞に与える細胞障害性. 日本薬学会第 139 年会. (2019) 千葉
120. 山崎豪己、張 音実、杉田 隆. 抗 HIV 薬エファビレンツの病原真菌に対する増殖抑制作用：
日本薬学会第 139 年会. (2019) 千葉
121. 小板璃央、張 音実、倉門早苗、杉田 隆. RNA-seq 解析から推定された病原真菌 Trichosporon
asahii のバイオフィルム形成機序. 日本薬学会第 139 年会. (2019) 千葉
122. 宮下知晃、倉門早苗、杉田 隆. 病原性真菌 Trichosporon asahii の形態制御に関与する経路の検討. 日本薬学会第 139 年会. (2019) 千葉
123. 倉門早苗、宮下知晃、千葉亮太、杉田 隆. 病原性酵母 Trichosporon asahii と非病原性近縁
種 Trichosporon coremiiforme における分節型分生子の役割. 日本薬学会第 139 年会. (2019)千葉
124. 張 音実、髙田慎太郎、杉田 隆. Candida parapsilosis に対するカルシニューリン阻害薬タク
ロリムスのアポトーシス作用. 第 92 回日本細菌学会総会. (2019) 札幌
125. 大久保友隆、張 音実、杉田 隆. Propidium monoazide 処理後の皮膚マイクロバイオームの網
羅的解析. 第 92 回日本細菌学会総会. (2019) 札幌
126. 加藤隼平、張 音実、大久保友隆、杉田 隆. 皮膚マイクロバイオームである黄色ブドウ球菌が誘導する IL-18 の制御. 第 63 回日本薬学会関東支部大会. (2019) 東京
127. 大久保友隆、張 音実、加藤隼平、小笠原裕樹、杉田 隆. PMA を用いた皮膚マイクロバイ
オーム環境の解明. 第 63 回日本薬学会関東支部大会. (2019) 東京
128. 松本靖彦、山﨑豪己、山﨑雄介、立山祐樹、山田 剛、杉田 隆. 病原性真菌 Trichosporon asahiiの感染システムを解明するためのカイコ感染モデルの開発. 第 31 回日本薬学会微生物シン
ポジウム. (2019) 京都
129. 松本靖彦、山﨑豪己、山﨑雄介、立山祐樹、山田剛、杉田 隆. 病原性真菌 Trichosporon asahiiのカイコ感染モデルを用いた抗真菌薬の評価系の確立. 第 102 回日本細菌学会関東支部総会. (2019) 長野
130. 倉門早苗、宮下知晃、杉田 隆. Trichosporon asahii の高温耐性への分節型分生子の寄与. 第63 回日本医真菌学会総会・学術集会. (2019) 千葉
131. 加藤隼平、大久保友隆、張 音実、杉田 隆. 正常ヒト表皮角化細胞における真菌 Malasseziaと細菌 Staphylococcus aureus の相互作用. 第 63 回日本医真菌学会総会・学術集会. (2019)千葉
132. 宮下知晃、倉門早苗、杉田 隆. Trichosporon asahii の形態変化へのオートファジーの関与.
第 63 回日本医真菌学会総会・学術集会. (2019) 千葉
133. 大久保友隆、加藤隼平、張 音実、杉田 隆. 皮膚微生物の生死を考慮したヒト皮膚マイクロ47

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法人番号プロジェクト番号131094
S1511016

バイオームの網羅的解析. 第 63 回日本医真菌学会総会・学術集会. (2019) 千葉
134. 張 音実、須藤綾子、杉田 隆. 癜風の発症に関与する皮膚常在真菌 Malassezia furfur の二形性変換因子の解析. 第 63 回日本医真菌学会総会・学術集会. (2019) 千葉
135. 二ッ谷剛俊、野村史絵、牛上 敢、安澤数史、望月 隆、張 音実、杉田 隆. Trichophyton tonsurans
感染症の集団検診で試みた頭皮の真菌マイクロバイオーム解析：第 63 回日本医真菌学会総会・学術集会. (2019) 千葉

小山
1.

【研究協力者： 木下薫】

甲斐久博、木下 薫、原田 浩、前田明寛、岡田嘉仁、高橋邦夫、松野康二. EI-MS 及び
1

H-NMRを用いた地衣類縁種の分類の検討. ヤグラゴケなどの例. 日本地衣学会第14回年会. (2015) 久留米
2.

藤原恒司、鎌内 等、木下 薫、小山清隆. Polaskia chichipe（雷神閣）からのサポニン成分の探索とメラニン産生抑制活性. 日本生薬学会第62回年会. (2015) 岐阜

3.

石野雅弘、鎌内 等、木下 薫、高取和彦、小山清隆. 新規Phomactinの構造について. 日本
生薬学会第62回年会. (2015) 岐阜

4.

鎌内 等、木下 薫、小山清隆. 海洋由来真菌Eurotium rubrumからのメラニン産生抑制物質の探索. 日本生薬学会第62回年会. (2015) 岐阜

5.

小島映世、宋 冬梅、鈴木俊宏、木下 薫、小山清隆. チャコブタケ(Daldinia concentrica)
子実体からの管腔形成阻害活性物質の探索. 日本生薬学会第62回年会. (2015) 岐阜

6.

岡部末来、杉田 隆、木下 薫、小山清隆. 海洋由来真菌からの抗真菌活性物質の探索及び生合成研究. 日本生薬学会第62回年会. (2015) 岐阜

7.

鎌内 等、木下 薫、高取和彦、金 辰彦、辻 恵子、山口智彦、小山清隆. 発酵ステビア（Stevia rebaudiana）からの新規テルペノイドとメラニン産生抑制活性. メディシナルケミ
ストリーシンポジウム. (2015) 千葉

8.

岡部末来、杉田 隆、木下 薫、小山清隆. 抗菌薬と相乗的に抗真菌作用を示す化合物の探索研究. メディシナルケミストリーシンポジウム. (2015) 千葉

9.

藤原恒司、木下 薫、小山清隆、高橋邦夫. Polaskia chichipe（雷神閣）のサポニン成分の探索とメラニン産生似及ぼす影響. 日本薬学会第136年会. (2016) 横浜

10. 鎌内 等、木下 薫、小山清隆. 海洋由来真菌Eurotium rubrumからのメラニン産生抑制活性物質の探索. 日本薬学会第136年会. (2016) 横浜
11. 福澤 侃、藤原恒司、伊藤克彦、横山 岳、萩原 勲、天竺桂弘子、小山清隆、木下 薫.
アマミナナフシ（Entoria okinawaensis）の糞からの医薬品シード化合物の探索. 日本薬学会第136年会. (2016) 横浜
12. 岡部未来、佐々木寛朗、杉田 隆、木下 薫、小山清隆. 抗真菌薬と相乗的に抗真菌活性を示す化合物の探索及び生合成研究. 日本薬学会第136年会. (2016) 横浜
13. 甲斐久博、木下 薫、植沢芳広、原田 浩、前田明寛、岡田嘉仁、高橋邦夫、松野康二.
EIMSによる地衣類縁種の分類法の検討（第２報）:日本地衣学会第15 回大会. (2016) 岐阜
14. 木下 薫、木原 淳、坂田歩美、吉川裕子、原田 浩. LC/MS およびLC/MS/MS による地衣類含有成分の同定と地衣類分類への応用. 日本地衣学会第15回大会. (2016) 岐阜
48

（様式 2）
法人番号プロジェクト番号131094
S1511016

15. 藤原恒司、小池 伸、小笠原裕樹、木下 薫、高橋邦夫、小山清隆. Polaskia chichipe（雷神閣)のサポニン成分の探索とアミロイドβ凝集抑制活性. 日本生薬学会第63回年会. (2016)富山
16. 中島由貴、鎌内 等、木下 薫、小山清隆. 海洋由来真菌発酵エキスを用いた新たな天然資
源の探索. 日本生薬学会第63回年会. (2016) 富山
17. 鎌内 等、木下 薫、小山清隆. 海洋由来真菌Eurotium rubrumからのジケトピペラジン化合物とメラニン産生抑制活性. 日本生薬学会第63回年会. (2016) 富山
18. 加藤優貴、木下 薫、小山清隆. ニンギョウタケ（Albatrellus confluens）からのKDRチロシ
ンキナーゼ阻害活性物質の探索. 日本生薬学会第63回年会. (2016) 富山
19. Masuda Y, Fujihara K, Kino Y, Kamauchi H, Kinoshita K, Satoh J, Koyama K. Inhibitors ofamyloid β aggregation from Albatrellus yasudae. The JSPS-NRCT Follow-Up Seminar 2017 and33rd International Annual Meeting in Pharmaceutical Sciences. (2017) Thailand (*38)
20. 藤原恒司、小池 伸、小笠原裕樹、小山清隆、高橋邦夫、木下 薫. Polaskia chichipe（雷神閣）由来のサポニンアミロイド42 による神経細胞毒性を軽減する効果. 日本薬学会
第137年会. (2017) 仙台
21. 大野雄祐、藤原恒司、木下 薫、小山清隆. Neoraimondia herzogiana（飛鳥閣）からのサポ
ニン成分の探索. 日本薬学会第137 年会. (2017) 仙台
22. 河津亮生、小笠原裕樹、小山清隆、高橋邦夫、木下 薫. Stenocereus pruinosus（朝霧閣）のサポニン成分の探索とアミロイド凝集抑制活性. 日本薬学会第137 年会. (2017) 仙台
23. 白石祐樹、鎌内 等、小島映世、木下 薫、小山清隆. チャコブタケ(Daldinia concentrica)
子実体の成分探索. 日本薬学会第137 年会 (2017) 仙台
24. 鎌内 等、木下 薫、小山清隆. 天然物誘導体の獲得を目標とした海洋由来真菌抽出エキスのクマリン誘導化. 日本薬学会第137年会. (2017) 仙台
25. 福澤 侃、藤原恒司、中根わかな、横山 岳、萩原 勲、天竺桂弘子、小山清隆、木下 薫.
アマミナナフシ（Entoria okinawaensis）糞からの医薬品シード化合物の探索と活性評価.
日本薬学会第137年会. (2017) 仙台
26. 増田優紀、藤原恒司、紀 嘉浩、鎌内 等、木下 薫、佐藤準一、小山清隆. ヌメリアイタ
ケからのアミロイド凝集抑制活性物質の探索. 日本薬学会第137年会. (2017) 仙台 (*24)
27. 岡部風葉、岡部末来、木下 薫、杉田 隆、小山清隆. アゾール耐性Candida albicansに対する抗真菌活性物質の探索. 日本薬学会第137年会. (2017) 仙台
28. 木原 淳、坂田歩美、吉川裕子、原田 浩、小山清隆、木下 薫. LC/MS およびLC/MS/MS
分析による地衣類含有成分の同定と分類への応用. 日本薬学会第137年会 (2017) 仙台
29. 木下 薫、木原 淳、吉川裕子、原田 浩. LC/MS 分析による地衣類含有成分の同定と地衣類分類への応用〜Lecanora sp. とXanthoria spp. を中心として〜. 日本地衣学会第15回
大会. (2017) 高知
30. 鎌内 等、木下 薫、小山清隆. 海洋由来真菌抽出エキスのクマリン二量化とチロシナーゼ
阻害活性化合物の探索. 日本生薬学会第64回年会. (2017) 習志野
31. 川添直樹、鈴木敏弘、木下 薫、小山清隆. シロカイメンタケ（Piptoporus soloniensis）
からの管腔形成阻害活性化合物の探索. 日本生薬学会第64回年会. (2017) 習志野49

（様式 2）
法人番号プロジェクト番号131094
S1511016

32. 中根わかな、中村 尚、小山清隆、荻原 勲、木下 薫、天竺桂弘子. ジャコウアゲハ及びナミアゲハ由来成分の抗癌活性スクリーニング. 第40 回日本分子生物学会年会. (2017) 神戸
33. 中村 尚、中根わかな、小山清隆、横山 岳、荻原 勲、中里猛留、木下 薫、天竺桂弘子.
ツマムラサキマダラEuploea mulciber 幼虫フン由来抗癌活性化合物の探索. 第40回日本分子生物学会年会. (2017) 神戸
34. 谷津元気、紀 嘉浩、佐々木寛朗、木下 薫、佐藤準一、小山清隆. ウツロベニハナイグチのBACE1 阻害活性物質の探索. 日本薬学会第138年会. (2018) 金沢
35. 秋庭 愛、木下 薫、紀 嘉浩、佐藤準一、小山清隆. ヌメリアイタケ(Albatrellus yasudae)
CHCl3 ext.からのA凝集抑制活性物質の探索. 日本薬学会第138年会. (2018) 金沢
36. 木下 薫、谷川寛典、藤本健一郎、原田 浩、吉川裕子、坂田歩美、原 光二郎、小山清隆. 日本産海岸生地衣類の LC/MS による化学成分の分析と分類への応用 〜Caloplaca s. lat.を中心として〜. 日本地衣学会第 17 回大会. (2018) 宇都宮
37. 石倉彩香、荒幡一博、紀 嘉浩、木下 薫、佐藤準一、小山清隆. カラスタケ (Polyozellus
multiplex) MeOHエキスからのA凝集抑制活性物質の探索. 日本生薬学会第65年会. (2018)広島
38. 増田優紀、鎌内 等、木下 薫、杉田 隆、小山清隆. 海洋由来真菌 Galactomyces pseidocandidusからの A凝集抑制活性化合物の探索. 日本生薬学会第 65 年会. (2018) 広島
39. 谷津元気、紀 嘉浩、佐々木寛朗、高取和彦、木下 薫、佐藤準一、小山清隆. ウツロベニ
ハナイグチ (Boletinus asiaticus)の新規メルテルペノイドのBACE1阻害活性. 日本生薬学会
第65年会. (2018) 広島 (*34)
40. 秋庭 愛、木下 薫、紀 嘉浩、佐藤準一、小山清隆. ヌメリアイタケ (Albatrellus yasudae)
CHCl3 ext. からのA凝集抑制活性物質の探索.日本生薬学会第65年会. (2018) 広島
41. 岡田嘉仁、鈴木龍一郎、植沢芳広、堀川琢心、岡部唯、油田正樹、高橋邦夫、木下 薫. Useof 13C-NMR Chemical Shift.日本生薬学会第 65 年会. (2018) 広島
42. 紀

嘉浩、SIRIMANGKALAKITTINatchanun、石田ひかり、木下薫、齋藤直樹、小山清隆、

佐藤準一. 培養細胞における BACE1 阻害剤アッセイ系の樹立. 日本薬学会第 139 年会.
(2019) 千葉
43. 吉野 優太、倉門 早苗、木下 薫、杉田 隆、小山 清隆. 病原真菌 Candida albicans に対する二形性阻害活性物質の探索. 日本薬学会第 139 年会. (2019) 千葉
44. 平林歩、増田優紀、倉門早苗、木下薫、杉田隆、小山清隆. キノコからの二形性阻害活性物
質の探索. 日本薬学会第 139 年会. (2019) 千葉
45. 谷津元気、紀嘉浩、 佐々木寛朗、高取和彦、木下薫、佐藤準一、小山清隆. ヌメリイグ
チ科担子菌類の産生するBACE1阻害活性物質の探索. 日本薬学会第139年会. (2019) 千葉
46. 萩原彩夏、荒幡一博、木下薫、小山清隆. ヌメリスギタケモドキ（Pholiota aurivella）
MeOHエキスからのAβ凝集抑制活性物質の探索.日本薬学会第139年会. (2019) 千葉
47. 小林健一、田中耕作三世、本間祐介、荒幡一博、木下薫、小山清隆、古源寛、高取和彦. ア
ミロイド β 凝集阻害活性物質 L-755,807 の構造活性相関研究. 日本薬学会第 139 年会. (2019)
千葉
50

（様式 2）
法人番号プロジェクト番号131094
S1511016

48. 稲山朋美、藤原恒司、高橋邦夫、小山清隆、木下薫. サボテン科植物由来サポニン成分の探索とメラニン産生に及ぼす影響. 日本薬学会第 139 年会. (2019) 千葉
49. 木下 薫、谷川寛典、坂田歩美、原 光二郎、原田 浩. 日本産海岸生地衣類の LC/MS による化学成分の分析と分類への応用 〜Enterographa sp.を中心として〜. 日本地衣学会第 18 回
大会. (2019) 大阪
50. 谷川寛典、木下 薫、坂田歩美、原 光二郎、原田 浩. 日本産海岸生地衣類の LC/MS による化学成分の分析と分類への応用（2）〜Lecidella sp.を中心として〜. 日本地衣学会第 18 回
大会. (2019) 大阪
51. 藤原恒司、小池 伸、小笠原裕樹、小山清隆、木下 薫. Polaskia chichipe（雷神閣）のサポニ
ン成分の探索とアミロイド 凝集抑制活性

第 2 報：日本生薬学会第 66 年会 (2019) 東京

52. 山口依里、鎌内 等、倉門早苗、木下 薫、杉田 隆、小山清隆. 海洋由来真菌 Paraboeremia
selaginellae からのアゾール耐性真菌に対する抗真菌活性物質の探索. 日本生薬学会第 65 年
会. (2019) 東京
53. 秋庭 愛、木下 薫、紀 嘉浩、佐藤準一、小山清隆.ヌメリアイタケ(Albatrellus yasudae)
CHCl3エキスとツチスギタケ(Pholiota terrestris) CHCl3エキスからのA凝集抑制活性物質の探索とその構造活性相関. 日本薬学会第140回年会. (2020) 京都(*36)

54. 増田優紀、紀 嘉浩、林 賢、野地匡裕、木下 薫、佐藤準一、高波利克、小山清隆.ヌメリ
アイタケMeOHエキスgrifolin誘導体A凝集抑制活性およびBACE1阻害活性. 日本薬学会第140回年会. (2020) 京都(*37)

55. 平林峻太朗、谷津元気、木下 薫、小山清隆.ツバフウセンタケ(Cortinarius armillatus)からのA凝集抑制活性成分の探索. 日本薬学会第140回年会. (2020) 京都＜研究成果の公開状況＞（上記以外）
シンポジウム・学会等の実施状況、インターネットでの公開状況等＜既に実施しているもの＞
計15回 DRC セミナーをおよび5 回の記念講演会を開催し、概要をホームページ上
http://www.mypharm.ac.jp/drc2015/os_k.html で公開した。

＜これから実施する予定のもの＞
優れた研究成果について、ホームページ上で公開する予定である。

51

（様式 2）
法人番号プロジェクト番号131094
S1511016

１４ その他の研究成果等
1. Sugita T, Yamazaki T, Yamada S , Makimura K, Cho O, Oshima H , Ishioka N , Mukai C. A spaceflight experiment: Temporal changes in the skin fungal microbiomes of astronauts in theInternational Space Station: Joint Conference. 30thISTS, 34th IEPC& 6th NSAT (2015) JAXA 等との共同研究.
2. 杉田 隆. 駆け込みドクター！運命を変える健康診断.ほっておくと怖い顔の病気スペシャル(画像提供) TBS テレビ. (2015)
3. 杉田 隆. 私の何がいけないの. 肺炎 (画像提供) TBS テレビ. (2015)
4. 新聞記事 日経産業新聞（平成 30 年 5 月 2 日付）DRC 紹介記事の掲載（別紙 1）

１５ 「選定時」及び「中間評価時」に付された留意事項及び対応＜「選定時」に付された留意事項＞
該当なし＜「選定時」に付された留意事項への対応＞
該当なし＜「中間評価時」に付された留意事項＞
該当なし＜「中間評価時」に付された留意事項への対応＞
該当なし

52

（様式2）
法人番号プロジェクト番号
１６ 施設・装置・設備・研究費の支出状況（実績概要）
内
年度・区分 支出額 法 人
負 担

平 施 設
成
2 装 置
7 設 備
年
度 研究費
平 施 設
成
2 装 置
8 設 備
年
度 研究費
平 施 設
成
2 装 置
9 設 備
年
度 研究費

0

0

0

0

0

0

25,307

8,470

16,83722,439

11,636

10,803

0

0

0

0

0

0

0

0

0

27,23018,349

8,881

0

0

0

0

0

0

0

0

0

35,33323,504

11,829

0

0

0

0

0

0

平 施 設
成
3 装 置
0 設 備
年
度 研究費

0

0

0

34,91622,891

12,025

施 設

0

0

0

装 置

0

0

0

設 備

0

0

0

研究費

32,33919,614

12,725

施 設

0

0

0

装 置

0

0

0

設 備

25,307

8,470

16,837

研究費

152,257

95,99456,263

177,564

104,464

73,100

令
和
元
年
度

総
額
総

計

（千円）
訳

共同研
受託
究機関
寄付金 その他（
研究等
負担

私 学
助 成

131094
S1511016

53

）

備 考

（様式2）
法人番号131094

１７ 施設・装置・設備の整備状況 （私学助成を受けたものはすべて記載してください。）《施 設》 （私学助成を受けていないものも含め、使用している施設をすべて記載してください。）
施 設 の 名 称

整備年度

研究施設面積研 究 室 等 数 使用者数

事業経費

補助金額

（千円）
補助主体

※ 私学助成による補助事業として行った新増築により、整備前と比較して増加した面積㎡《装置・設備》 （私学助成を受けていないものは、主なもののみを記載してください。）
装置・設備の名称

整備年度

型

番

台

数

稼働時間数

事業経費

（千円）
補助金額

補助主体

（研究装置）ｈｈｈｈｈ（研究設備）
Illumina次世代ｼｰｸｴﾝｻｰ(NGS)解析装置MiSeq

平成27年 MiSeqTypeMKDｼｽﾃﾑ

1式
1式

Bio-Rad Bio-Plex MAGPIXシステム 平成27年 ｺﾝﾌﾟﾘｰﾄｼｽﾃﾑ

4500
150

ｈ
ｈ
ｈ
ｈ
ｈ

19,251
6,056

12,800 私学助成
4,037 私学助成

（情報処理関係設備）
ｈ
ｈ
ｈ
ｈ
ｈ

１８ 研究費の支出状況
研究費の支出状況
年
度
平成
小 科 目
消 耗 品 費光 熱 水 費
通信運搬費
印刷製本費
旅費交通費
報酬・委託料（会合費）（ｿﾌﾄｳｪｱ経費）
計
人件費支出（兼務職員）
教育研究経費支出
計

（千円）
27

年度

支 出 額

主 な 使 途教
育研
究
14,030 実験材料
0060 創立記念講演会
38 創立記念講演会
1,450 解析作業
情報公開用HP
支払手数料等
57 創立記念講演会
805 解析用ソフトウェア
16,440アルバイ
149 事務補助

金

ト

0
149

積 算 内 訳額主 な 内 容経費支出737 ｱﾐﾛｲﾄﾞβ13,293 その他
0060 講演要旨集印刷
38 講演者交通費
1,033 機器オペレーター
100 ホームページ編集代
317 その他
57 茶話会805 KeyMolnetLite・STRAND NGS ライセンス使用料
関係
支出
149 時給 950円，年間時間数 157時間，実人数 1人
0

54

（様式2）
法人番号
教育研究用機器備品

図書
教研用ソフトウェア
計
リサーチ・アシスタント

ポスト・ドクター
研究支援推進経費

計
年

度

小 科 目

主 な 使 途教
育研
究
16,645 実験材料

人件費支出
（兼務職員）
教育研究経費支出
計
教育研究用機器備品

書
計

リサーチ・アシスタント

ポスト・ドクター
研究支援推進経費

計

小 科 目
消 耗 品 費光 熱 水 費
通信運搬費
印刷製本費
旅費交通費
報酬・委託料金

積 算 内 訳
額
主 な
経
費
支
出
2,207 ｱﾐﾛｲﾄﾞβ
696 β-Secretase
13,742 その他
00
91 講演要旨集印刷
25 講演者交通費3,703 機器オペレーター
200 ホームページ編集代
365 その他
92 茶話会
301 年間保守料

内

容

0
0
91 公開講演会
25 公開講演会
4,268 解析作業
情報公開用HP
支払手数料等
92 公開講演会
301 分析機器保守
21,422
ア
ル
バ
イ
ト
関
係
支
出
1,543 事務補助
290 時給 950円，年間時間数 305時間，実人数 1人
研究補助1,253 時給 1,000円，年間時間数 1253時間，実人数 １人
0
0
1,543
設 備 関 係 支 出（１個又は１組の価格が５００万円未満のもの）
0
0
0
0
0
研
究
ス
タ
ッ
フ
関
係
支
出
0
0
4,263 研究者
4,263 学内１人
0
0
4,263
学内１人

（会合費）
（保守契約費）
計

度

年度

支 出 額

光 熱 水 費
通信運搬費
印刷製本費
旅費交通費
報酬・委託料

年28

平成

消 耗 品 費図131094設 備 関 係 支 出（１個又は１組の価格が５００万円未満のもの）
4,900 分析用機器
4,229 M&S Covaris DNAShearingｼｽﾃﾑ
219 Lenovo ThinkStation
188 Lenovo ﾃﾞｽｸﾄｯﾌﾟPC
150 IKA ﾃﾞｼﾞﾀﾙﾏｲｸﾛﾌﾟﾚｰﾄｼｪｰｶｰ
114 LG ﾃﾞｽｸﾄｯﾌﾟPC用ﾃﾞｨｽﾌﾟﾚｲ00950 解析用ソフトウェア
707 ﾌｨﾙｼﾞｪﾝ CLC Genomics Workbench
243 BIORAD Bio-PlexDateProPlus
5,850
研
究
ス
タ
ッ
フ
関
係
支
出
0
0
0
0
0
0
0

29

平成

年度

支 出 額

主 な 使 途教
育研
究
18,984 実験材料

00
174 公開講演会
資料作成等
56 公開講演会
学会発表
4,675 解析作業
情報公開用HP
支払手数料等

55

金

積 算 内 訳
額
主 な
経
費
支
出
2,184 ｱﾐﾛｲﾄﾞβ
1,894 β-Secretase
14,906 その他
00
92 講演要旨集印刷
82 その他
6 講演者交通費
50 旅費
4,222 機器オペレーター
200 ホームページ編集代
253 その他内容（様式2）
法人番号99 公開講演会
2,742 分析機器保守
9 学会発表26,739アル
バ
282 事務補助（会合費）（保守契約費）
（諸会費）
計
人件費支出
（兼務職員）
教育研究経費支出
計書
計

リサーチ・アシスタント

ポスト・ドクター
研究支援推進経費

計
年

度

小 科 目

0
0
207 資料収集
7 学会発表5,140 解析作業
委託作業
支払手数料等307 公開講演会
2,344 分析機器保守
9 学会発表26,339アル
バ
330 事務補助

人件費支出（兼務職員）
教育研究経費支出
計書
計

リサーチ・アシスタント

ポスト・ドクター
研究支援推進経費

計

消 耗 品 費光 熱 水 費
通信運搬費
印刷製本費
旅費交通費

イ

金

ト

積 算 内 訳
額
主 な
経
費
支
出
2,168 ｱﾐﾛｲﾄﾞβ
887 β-Secretase
15,270 その他
00
207 論文印刷
7 旅費
3,866 機器オペレーター
929 遺伝子解析
345 その他
307 茶話会
2,344 年間保守料
9 参加費

内

容

関
係
支
出
330 時給 1,100円，年間時間数 300時間，実人数 1人

00330
設 備 関 係 支 出（１個又は１組の価格が５００万円未満のもの）
0
0
0
0
0
研
究
ス
タ
ッ
フ
関
係
支
出
0
0
6,189 研究者
6,189 学内１人、外国１人
2,058 研究技術者
2,058 学内１人
8,247
学内2人、外国１人

教育研究用機器備品

小 科 目

関
係
支
出
282 時給 1,100円，年間時間数 256時間，実人数 1人

年度

主 な 使 途教
育研
究
18,325 実験材料（会合費）
（保守契約費）
（諸会費）
計

度

ト

支 出 額

光 熱 水 費
通信運搬費
印刷製本費
旅費交通費
報酬・委託料

年30

平成

消 耗 品 費

図

イ

0
0
282
設 備 関 係 支 出（１個又は１組の価格が５００万円未満のもの）
0
0
0
0
0
研
究
ス
タ
ッ
フ
関
係
支
出
0
0
8,313 研究者
8,313 学内１人、外国１人
0
0
8,313
学内１人、外国１人

教育研究用機器備品

図13109499 茶話会2,742 年間保守料
9 参加費

元

令和

年度

支 出 額

主 な 使 途教
育研
究
18,594 実験材料0098 資料収集056

金

積 算 内 訳
額
主 な
経
費
支
出
1,757 ｱﾐﾛｲﾄﾞβ
720 β-Secretase
16,117 その他
00
98 論文印刷0内容（様式2）
法人番号
報酬・委託料（会合費）（保守契約費）
計
人件費支出（兼務職員）
教育研究経費支出
計
教育研究用機器備品

図書
計

リサーチ・アシスタント

ポスト・ドクター
研究支援推進経費

計

5,021 解析作業
情報公開用HP
0 公開講演会
2,387 分析機器保守
26,100
アル
バ
310 事務補助131094

4,818 機器オペレーター
204 ホームページ編集代
0 茶話会
2,387 年間保守料
イ

ト

関
係
支
出
310 時給 1,100円，年間時間数 282時間，実人数 1人

00310
設 備 関 係 支 出（１個又は１組の価格が５００万円未満のもの）
0
0
0
0
0
研
究
ス
タ
ッ
フ
関
係
支
出
0
0
5,929 研究者
5,929 学内１人、外国１人
0
0
5,929
学内１人、外国１人

57

認知症創薬資源研究開発センター研究事業活動報告
DRC 研究代表者

小山清隆

文部科学省・私立大学戦略的研究基盤形成支援事業は、大学が独自の研究戦略に基づき先端的研究を実施するために必要な研究基盤の形成を支援する競争的研究資金助成制度です。本学認知症創薬資源研究開発センター（Dementia Drug
Resource Development Center; DRC）として提案した研究事業「認知症克服を志向
する天然物創薬研究拠点の形成」（事業番号 S1511016）が、2015 年 6 月 18 日付
で、平成 27 年度私立大学戦略的研究基盤形成支援事業（研究拠点を形成する研
究：5 ヶ年計画）として選定されました。ここに 5 年間の事業の研究成果について報告します。
1. 研究目的・意義
現在、本邦では認知症を罹患した高齢者数が約 500 万人を超えると推計されます。今後高齢化の加速に伴う介護負担など、社会的影響が爆発的に増加することが危惧され、早急な対策の構築が強く求められています。認知症疾患の中で最も発症頻度が高いアルツハイマー病（Alzheimer’s disease; AD）は、脳にアミロ
イドベータ（amyloid-beta; A）と呼ばれる異常なタンパク質が蓄積し、神経細胞死が進行する原因不明の難病です。この疾患に対する特効薬はなく、約 10 年の経過で死に至ります。これまでに A産生の抑制を目的として、国内外の製薬企業を中心に種々のセクレターゼ阻害剤が開発されて来ましたが、いまだ上市された医薬品はありません。従って新たな創薬標的分子の選定および画期的な創薬シード化合物による治療法の開発が望まれています。本研究プロジェクトは、
AD をはじめとする認知症の克服を志向した革新的創薬研究拠点の形成を目的としています。研究拠点として、初年度に認知症創薬資源研究開発センター（Dementia Drug Resource Development Center; DRC）を創立し、次世代シークエンサー（next generation sequencer; NGS）とバイオマーカー解析装置を整備しました。主任研究者 5 名が共同研究チームを組織し、若手研究者や大学院生を活用しながら高度先進的な創薬研究を開始しました。（表 1 参照）。

58

表1
認知症創薬資源研究開発センター（DRC）研究組織

所属

研究者
佐藤

職
準一

バイオインフ研究課題
NGS ゲノム解析情報とシステムズバ

教授

イオロジーをフル活用したアルツハォマティクス

イマー病新規創薬標的分子とバイオ
紀薬化学（令和元年度）

嘉浩

准教授

齋藤

直樹

教授

横屋

正志

准教授

木村

真也

助教

高取

和彦

教授

マーカーの探索

海洋天然物を創薬シードとする認知症治療薬の開発

疾患標的タンパク質構造情報に基づ
有機合成化学 小林

健一

講師

松永

和磨

助教

杉田

隆

教授

く低分子薬剤設計

極限微生物由来の抗認知症天然素材
微生物学

生薬学

松本

靖彦

准教授

倉門

早苗

助教

小山

清隆

（研究代表者）
高取（木下）
薫

および微生物改変による安定供給教授

希少天然由来化合物からの認知症治療創薬へのアプローチ准教授＊有機合成化学研究室は前身となる医薬分子設計学研究室・古源寛教授の定年退職に伴い平成 30 年度に高取和彦教授のもとで発足し、研究を引き継ぎました。
59

本プロジェクトでは、A凝集抑制活性（小山）や A産生酵素である BACE1 阻害活性（佐藤）に着目して、キノコ類、放線菌、タイの海洋生物など独創性豊かな天然物素材から創薬シード化合物の探索を展開します。化学系研究者が分離精製した有望な生物活性化合物については、AD 患者 iPS 細胞由来神経細胞および AD モ
デルマウスに投与して治療効果を詳細に評価します。さらに最も有望な抗認知症
活性化合物については、日本医療研究開発機構（AMED）や製薬企業と連携して開発を進める予定です（図 1）。本研究プロジェクトを遂行することにより、ADを克服する新しい創薬シード化合物の開発につながることが期待出来ます。一方、プロジェクトの主軸となる上記の化合物開発研究と並行して、各研究室では化合物ライブラリーの拡充やサンプル供給手段の効率化、あるいは抗認知症活性に関する実験系の充実化に関わる個別研究も推進します。具体的には、天然物の構造を基軸とする新規化合物の合成による化合物ライブラリーの拡充、各合成段階の最適化による収率の向上、大量供給手段の確立、有用微生物のゲノム解読による生合成に関わる遺伝子経路の特定、培養細胞における化合物アッセイ
系の樹立、患者由来組織サンプル・疾患モデル細胞・疾患モデルマウスにおけるバイオマーカーの発見などが含まれます。
図 1. DRC 研究戦略.

60

2. 研究計画・方法(1) 研究体制
認知症創薬資源研究開発センター（DRC）では、主任研究者 5 名を中心として連携した横断的共同研究チームを組織しています（表 1）。各研究室が既に所有している独創性豊かな化合物ライブラリーに加えて、化学系研究者は放線菌（齋藤・杉田）、海洋生物（齋藤）、各種キノコ類（小山）からイソキノリン・イ
ソプレノイド化合物などの新たな機能性分子を精製し、多種多様な誘導体を創製するとともに、全合成経路を開発します（高取・齋藤）。生物系研究者はアルツハイマー病患者 iPS 由来神経細胞やアルツハイマー病モデルマウスを用いて化合物の効果を検証するとともに、アルツハイマー病関連分子・バイオマーカー
をゲノムレベルで解析します（佐藤・紀）。また、有意な活性を示した化合物に関して、構造活性相関解析を展開し、構造最適化します（高取・齋藤）。活性化
合物を産生する微生物に関してはゲノム解析により種を同定するとともに、生合成経路に関する遺伝子の特定を目指します（杉田）。最も有望な新規化合物は
日本医療研究開発機構（AMED）の新薬開発プログラムなどを介して、製薬企業と連携して開発を進める予定です。なお、各研究者は大学院生・ポスドク・留学
生を積極的に活用し、次世代の創薬研究を先導する優秀な若手研究者の育成に取り組みます。各年度に、外部有識者（2 名）を含む評価委員会による客観的な評
価を積極的に受け入れます。また事業の円滑な運営を図るため、10 名の教員と事務職員から構成される DRC 運営委員会を整備し、本プロジェクトに関わる情報の共有に努めました。
(DRC 研究評価委員)
外部評価委員
慶應義塾大学薬学部教授

増野匡彦

千葉大学名誉教授

五十嵐 一衛 （2015～2017 年度評価）

ヒューマンサイエンス振興財団

高柳輝夫（2015～2019年度評価）（2018～2019 年度評価）

内部評価委員
前学長

石井

啓太郎

（2015～2018 年度評価）
61

学長

越前

宏俊

（2015～2019 年度評価）

副学長

高波

利克

（2019 年度評価）

前事務局長

澤田

公和

（2015～2016 年度評価）

事務局長

須藤

功一

（2017～2019 年度評価）(2) 年次計画
ロードマップ（図 2）を参照。
[平成 27 年度] 齋藤はタイに生息する群体ホヤと青色海綿からテトラヒドロイ
ソキノリン化合物を単離し、化学変換により様々な化合物を合成します。杉田は
ヒト常在菌コレクションおよび極限環境微生物コレクションの菌体の培養液か
ら生物活性画分を抽出します。小山は生薬学研究室に保有する天然物ライブラ
リー中のビフラボノイドに加え、多数のキノコ類・海洋由来真菌の培養抽出エキ
スを作製し、アミロイドベータ凝集抑制活性・産生抑制活性を調べます。古源は脳移行性が高い認知症創薬シード候補化合物を検索・選定し、全合成研究を展開します。佐藤・紀は無細胞系および培養細胞系において信頼性の高い創薬シード
化合物のスクリーニング系を確立します。

[平成 28 年度] 齋藤は佐藤と共同で、前年度に合成した化合物群について、抗認知症活性を解析・評価します。杉田は齋藤と共同で前年度に抽出した菌体画分中の活性本体を追跡し、活性本体を単離・構造決定します。小山は前年度抽出したエキスに含まれる多種多様な化合物の構造を解明します。古源は前年度に開発した全合成ルートを利用して、多種の誘導体を合成し、新規性の高い創薬シード
化合物ライブラリーを構築します。佐藤・紀は前年度に樹立した細胞培養系を用
いて、化学系研究室から提供された生物活性化合物の抗認知症活性評価を展開します。また、有望な化合物をさらに絞り込むための AD 患者 iPS 由来神経細胞
および AD モデルマウスでの実験系を樹立します。
[平成 29 年度] 齋藤は、これまでに有望な活性を示した化合物について、さらなる各種誘導体を合成、構造活性相関を解析ののち創薬開発のリード化合物を選62

定します。小山は前年度に構造解明できた化合物について、生物活性試験のために必要な量的供給を検討します。一方、さらに有望な化合物の探索も継続して行います。古源は含窒素複素環骨格の迅速構築法を開発します。各研究が順調に進行すれば、本年度までに有望な認知症天然物由来創薬シード化合物を数種類に絞り込み、開発候補化合物を選定します。
[平成 30 年度] 齋藤は創薬リードの恒久的安定大量供給に適した一般的合成経路の開発と各工程のブラッシュアップによる各工程の収率向上を目指します。
杉田は抗認知症活性を有する微生物の大量培養系を確立するとともに、次世代
シークエンサーを用いて当該微生物のゲノム解析を実施します。小山は天然資
源から単離し、構造解明した天然物のうち、抗認知症活性化合物として有望な候
補化合物について、紀と共同して動物試験を実施します。高取は新たな創薬シー
ド化合物の合成を継続して行います。
[平成 31 年度] 佐藤・紀は化学系研究者が合成した全ての認知症創薬シード候補
化合物の生物活性の測定を完了させます。本研究プロジェクトで得た研究成果を総括し、最も有望な新規化合物に選定して、日本医療研究開発機構(AMED)の新薬開発プログラムなどを介して、国内外の製薬企業との連携に繋げます。

63

図 2. 研究計画のロードマップ(3) 主な研究施設・装置・設備の整備計画
平成 27 年度：新規研究施設として明治薬科大学認知症創薬資源研究開発センター(DRC)を創設し、研究設備として Illumina MiSeq 次世代シークエンサー解
析システムおよび BioRad Bio-Plex MAGPIX バイオマーカー解析システムを研究棟 4 階生物系共通測定室に設置しました（平成 28 年度以降該当なし）。
(4) 事業費(補助金申請額)
平成 27 年度：装置・設備費 17,400 千円、研究費 16,466 千円。平成 28～30
年度：研究費 14,351 千円。平成 31 年度：研究費 14,851 千円（DRC 博士研究員
や研究補助員雇用の人件費を含む）。毎年、博士研究員 1 名および DRC 機器オ
ペレーター1 名と研究補助員 2 名、DRC 専属事務員 1 名を雇用します。

64

3. 本研究事業により期待される効果
本プロジェクトが軌道に乗れば、(1)認知症の画期的治療薬や早期診断法の開発、(2)国内外において高度先進的薬学研究拠点となる DRC の整備、(3)次世代シークエンサーによる先端的ゲノム創薬研究領域の開拓、(4)本学の学術研究基盤の磐石化、(5)将来の創薬研究を先導する優秀な若手研究者の育成、(6)研究成果の情報公開を通じた社会への還元を達成すること、が期待出来ます。
4. 達成目標と公表計画
令和元年度(5 年目：事後評価)までに、査読付き英文論文数十編の報告と特許出願数件を達成目標とします。特許出願に際しては、本学知的財産管理運営委
員会の全面的サポートを受けます。また平成 27 年度(初年度)に外部有識者を含む研究成果評価委員会を設置し、各年度末に研究成果報告書の監査を依頼し、目標達成度の客観的評価を受けます。目標達成度の低い研究項目に関しては、事業
メンバーの交代や外部協力機関の開拓を含む改善策を構築し、運営委員会で可否について検討します。
研究成果の公表手段として、平成 27 年度(初年度)に DRC ホームページ(英文ページを含む)を開設しました(http://www.my-pharm.ac.jp/drc2015/index.html)。研究進捗状況を漸次公表する予定です(未発表データを除く)。また、年度ごとに研究成果発表会を公開で開催する予定です。さらに、DRC 主催の公開セミナーや公開講座、記念講演会や研究発表会を積極的に開催する予定です。
なお、研究成果の公表例として、平成 30 年 5 月に事業 3 年度目までの研究進
捗状況報告書（中間報告書）を作成し、その内容は文科省ホームページ上で公開されております。
5. 研究成果
佐藤・紀（バイオインフォマティクス研究室）は他の研究室から提供された天然物由来抽出エキスおよび純化学合成品の -セクレターゼ（BACE1）阻害活性を無細胞アッセイ系で測定しました。5 年間の累計では、抽出エキス 719 種から 54 種、化合物 600 種から 77 種がヒットしました。BACE1 阻害アッセイのための細胞系として、アミロイド前駆体タンパク質(APP)遺伝子と BACE1 遺伝子を導入し、両者を安定発現する HEK293 細胞株(HEK293-APP-BACE1 細胞)
65

を樹立しました。BACE1 活性により本細胞から培養液中に遊離する APP 切断
断片を検出することで活性を評価しました。市販 BACE1 阻害剤を用いたところ、無細胞系で活性を示しながら本細胞系では不活性の化合物が存在したため、培養細胞系による評価の重要性が確認されました。この細胞系で活性を示した化合物を、アルツハイマー病患者由来 iPS 細胞から分化した神経細胞(AD-iPS
神経細胞、リプロセルより購入)を用い、培養液に分泌されるアミロイドベータ
を ELISA 法で定量することで活性評価しました。AD-iPS 神経細胞を用いることで、これまでに化合物 12 種と抽出物 1 種でアミロイド (A)量の低下を検出しました。最終評価系として、第 3 世代アルツハイマー病モデルマウスとして知られる APP<NL-G-F>ノックインマウスを評価のために導入しました（理化学研究所・西道隆臣シニアチームリーダーとの共同研究）。本マウスので評価条件を決定した後、各候補化合物を脳内に投与して、海馬または大脳皮質のアミロ
イドベータ量を指標に効果を判定した。その結果、1 種の化合物（KS-39、古源・高取が提供）がアミロイドベータ量を低減することを確認しました。なお、実験例数は少ないものの、もう一種の化合物（YKS-30）に関しても、持続投与時に活性を示すことが示唆されました。
以上の化合物スクリーニングに加え、バイオマーカー探索として、軽度認知障害(MCI)と正常対照のヒト血漿中の microRNA 発現プロファイルを比較し、前者に特徴的な microRNA 発現パターンを見出しました。また、血中バイオマー
カー探索のため、アルツハイマー病モデルマウスの血漿を BioPlex MAGPIX を用いて解析し、23 種のサイトカインの高感度検出から、対照マウスと比べて有意に発現増加しているもの 1 種を同定しました。アルツハイマー病リスク遺伝
子 TREM2 および CD33 について、選択的スプライシングを通じた機能制御機
構を明らかにしました。また、シークエンスデータから反復配列伸長変異を同定するためのソフトウェア、Tandem-genotypes の開発に検証用 DNA コンストラ
クトを提供することで貢献しました。このソフトを応用することで、原因未同定の疾患、神経核内封入体病が NOTCH2NLC 遺伝子のリピート伸長変異により発症することが判明しました。また紀は同志社大学・理化学研究所などと共同研
究で、認知症関連タンパク質 FUS の遺伝学的解析を行いました。FUS 欠損マ
ウスを作製し、不安様行動の低下や活動量の亢進を示すこと、海馬 CA3 および歯状回門部に空胞形成の異常所見を認めました。次に、舞踏症状と認知機能異常を主徴とする遺伝性疾患、ハンチントン病における FUS の役割に注目しました。
66

FUS 遺伝子をヘテロ欠損したハンチントン病モデルマウスを作製したところ、通常のハンチントン病モデルマウスよりも疾患進行が早く、寿命の短縮が見られたため、FUS の機能低下がハンチントン病の悪化につながることが示唆されました。
齋藤は、タイの海洋生物由来天然物および関連化合物、薬用植物由来生物活性天然物あるいは合成品を生物活性試験に提供しました。また、化合物 468 種と抽出物 485 種についてアミロイドベータ凝集抑制試験を実施しました。その結果、レスベラトロール誘導体および青色海綿由来イソキノリンアルカロイド誘導体から、アミロイドベータ凝集抑制活性を持つ化合物計 82 種を得ることができました。またレスベラトロール誘導体からは無細胞系で BACE1 阻害活性を持つ化合物が得られました。そのため、構造最適化による活性増強が見込まれる
有望な化合物であると判定し、様々な誘導体（計 161 種）を合成しました。このうち 6 種（YKK-37、YKS-22、YKS-26、YKS-28、YKS-30、YKS-33）は ADiPS 神経細胞において有意な BACE1 阻害効果を示しました。さらに、YKK-37
および YKS-30 についてアルツハイマー病モデルマウスでの活性評価を実施したところ、YKS-30 の投与では一部の条件でアミロイドベータ量の低減効果が示
唆されました。また、各種レスベラトロール誘導体の BACE1 阻害活性とアミロ
イドベータ凝集抑制活性を比較したところ、本化合物群では両者の生物活性の相関性が低い傾向が見られました。一方、YKS-22 は両活性を併せ持つことが分かりました。さらに微生物学研究室が保有する放線菌を培養後、酢酸エチル、ク
ロロホルム、1-ブタノールで順次抽出して抽出エキス(各 438 種)を作製し、生物活性試験に提供しました。この中で最も有望な菌株について、大量培養液から活性化合物の分離同定を試みた結果、化学的前処理と溶媒の検討により、新規化合物 2 種と既知化合物 4 種の単離・構造決定に成功しました。このうち、極微量
既知天然物 1 種（KN-198 と仮称）は比較的強力なアミロイドベータ凝集抑制活性と BACE1 阻害活性を示しました。残りの化合物に関しても、極微量成分であったため、逆合成解析を経て、大量合成による一般的供給手段を開発しました。
また、生薬学研究室と共同研究として、ビフラボノイド化合物 27 種とその構成
フラボノイドであるアピゲニンのアミロイドベータ凝集抑制活性を評価したと
ころ、ビフラボノイドの一部がポジティブコントロールであるミリセチンと同等の活性を有することを見出しました。

67

古源・高取は 文献上、真菌由来生理活性物質として報告されたユニークな構造を有するフェオスフェリド A とその類縁体を純化学合成し、生物活性試験に提供しました。なお、これまで天然物のフェオスフェリド A の立体構造は一部不明でしたが、全合成に世界で初めて成功し、絶対立体配置を含めその構造を確定しました。一方、エポキシ-γ-ラクタム環を有する真菌由来天然物 L-755,807は、その相対および絶対立体配置が不明でしたが、可能な全ての立体異性体 4 種類の合成に成功し、各種スペクトルデータの比較により天然物の全立体構造を決定しました。続いて、合成した 4 種の化合物がいずれもアミロイド凝集抑制活性を持つことを見出し、天然物が最も強い活性を示すことを明らかにしました。さらに活性発現に必須のファーマコフォア構造を解明するために L-755,807の環部または側鎖部の部分構造を持つモデル化合物の活性を比較した結果、側鎖部モデル化合物から L-755,807 の 3 倍程度活性が強いものが得られました。
次に、中国の苔類由来の ent-longipinane 型セスキテルペノイドであり、アセチ
ルコリンエステラーゼ活性を持つと報告されているマルスペリン A, B を含む
5 つの天然物について初の全合成を達成しました。また、これまでアシルグリセ
ロールアシル転位酵素(DGAT)阻害剤の化合物設計及び合成研究を行う過程で得られた化合物ライブラリーを BACE1 阻害試験に供したところ、DGAT 活性を持たない 9 個の化合物が新たに BACE1 阻害活性を示すことが確認されました。そこで、これらの知見を基にさらに誘導体を合成したところ、AD-iPS 神経細胞において活性を示す化合物(KS-39 と仮称)が得られました。本化合物はアルツハイマー病モデルマウスにおいてもアミロイドベータ量を低減させることが確認されました。
杉田は研究室保有の放線菌カルチャーコレクションから未分類菌株を選択し、その二次代謝産物を提供しました。そのためにまず、微生物培養上清の供給から活性探索までの工程を効率的にルーチン化できる体制を整備し、次いで培養液を大量供給する系を構築しました。得られた培養上清は、齋藤の元で抽出エキスの作製に供し、抗認知症活性試験に提供しました。これまでに菌株 146 種の培養液について酢酸エチル、クロロホルム、1-ブタノールでの順次抽出により、計438 種の抽出エキスを作成しました。このうち、63 種でアミロイドベータ凝集
抑制活性、12 種で無細胞系での BACE1 阻害活性が確認されました。この中から強力なアミロイドベータ凝集抑制活性と HEK293-APP-BACE1 細胞でのBACE1 阻害活性を同時に示す微生物(YK-36 株)を最終的に選出しました。ここ68

で DRC 研究設備である次世代シークエンサーを用いてこの微生物のゲノム解析を行った結果、Streptomyces sp.と同定し、ゲノムサイズが 8.43 Mbp, ORF
が 7400, GC 含量が 72.45％であることを明らかにしました。また生合成に関する遺伝子クラスター形成の解析から、6 種の抗菌薬および 1 種の抗悪性腫瘍薬に類似した経路の存在が示唆されました。YK-36 株の大量培養系を確立し、齋藤の元で単離された二次代謝産物 KN-198 がアミロイドベータ凝集抑制活性とBACE1 阻害活性を示すことが確認されました。
キノコ抽出物 180 種を作製し、BACE1 阻害活性評価に提供しました。
（佐藤、
紀グループによる評価）その結果､41 種のキノコ抽出エキスに BACE1 阻害活性が確認されました。また、キノコ抽出物 180 種のうち 122 種についてアミロイ
ドベータ凝集抑制活性を評価した結果､52 種のキノコ抽出エキスにアミロイド
ベータ凝集抑制活性が確認されました。BACE1 阻害活性を示したウツロベニハ
ナイグチ抽出エキスについて、活性を指標に化合物を分離精製した結果、BACE1阻害活性を有する複数の化合物が得られ、このうち一部は新規化合物でした。また、一方、アミロイドベータ凝集抑制活性を示したヌメリアイタケ抽出物からは2 種類の活性化合物(SY-5, SY-6 と仮称)が得られ、SY-6 は新規化合物であった。
さらにこれら 2 種はともに BACE1 阻害活性も有しており、二重阻害剤としての開発が期待できます。ボタンイボタケから単離されたテルフェニル化合物（SY19 と仮称）もアミロイドベータ凝集抑制活性および BACE1 阻害活性をともに示しました。そこで、二重阻害活性を示すテルフェニル化合物の探索のため、カラスタケ抽出物について活性を指標に分離精製した結果、新たにテルフェニル化合物 2 種（SY-24、SY-25 と仮称）が二重阻害活性を持つことを明らかにしました。また、小山の先行研究ではビフラボノイド化合物群が無細胞系で BACE1阻害活性を持つことを既に報告していました。そこで、本事業においてビフラボ
ノイド化合物のアミロイドベータ凝集抑制活性評価に提供しました。今回、これらも合わせて培養細胞系で活性評価したところ、2 種類のビフラボノイド化合物と SY-19 が AD-iPS 神経細胞でアミロイドベータ量の低下を示しました。さらに、一連の分離精製過程から、asiaticinol A をはじめとする 14 種の新規化合物を単離同定しました。

69

6.

DRC 評価委員による事業評価と対応状況【内部評価】各年度末に研究者毎に費用対効果の観点を含めた自己評価を実施しました。学内研究評価委員として学長及び副学長、事務局長の 3 名に研究
成果の評価を依頼しました。初年度にはアッセイの進捗が遅い点およびサンプ
ル供給に時間を要している点が問題として指摘され、学内共同研究の連携強化と発展が必要であるとの意見が出されました。これらの問題点に対応するため、研究室の連携方法を見直し、エキス抽出-活性測定-化合物単離-構造決定-活性再測定のサイクルが円滑に進むように DRC 内の役割分担を見直すことで連携体制を改善しました。具体的には、初年度においては小山の研究室が生物活性測定を全て担っていましたが、2 年度目に佐藤の研究室が BACE1 阻害アッセイを担当
し、新たに専属の研究技術者を配置して生物活性試験を担当させることでアッセイを迅速化できました。3 年度目にはさらに新加入した DRC 博士研究員 1 名
が生物活性試験の過半数を分担し、処理数を大幅に増加させることができました。以上の取り組みを反映して、雇用にかかる人件費等（支払手数料含む）への配分が増加しました。また、2 年度目の内部評価者の意見として、モデル動物の準備の促進が挙げられました。研究開始当初は、海外から取り寄せたモデル動物を使用する予定でしたが、各種手続きと微生物学的クリーニングに予想を超えて時間的・金銭的コストがかかることがわかり、計画を見直しました。そこで、既に本学薬理学研究室（大石一彦教授）が入手していたモデルマウスを共同研究として活用することで、準備期間を大幅に短縮できました。3 年度目の自己評価
として、大型機器設備利用のさらなる活用が指摘されました。次世代シークエンサーに関しては、杉田が積極的に微生物のゲノム解析に利用するに至りました。
一方、BioPlex MAGPIX に関しては生体サンプルの収集に時間がかかり、実質的な使用は最終年度となりました。また、ヒット化合物数が予想をはるかに超えたことを反映して、3 年度目、4 年度目には有力な化合物を絞り込み、動物実験を推進することが目標化されました。そこで、これまで生物活性試験担当の研究補
助者を動物実験にも従事させ、さらに研究補助者 1 名を増員しました。また、微生物培養上清の活性成分探索も難航していたため、最終年度に博士研究員を増員して研究体制を強化しました。最終年度には、動物実験をさらに促進するため、全体の予算配分を大きく見直し、各研究室への配分額を抑え、スクリーニング経
費を増分しました。

70最終年度（事業終了時）における内部評価者からの意見として、「①化合物ス
クリーニングに関しては、有望な化合物が得られた点は評価できるが、特許出願
や企業導出には至らなかった。事業終了後も開発を粘り強く継続することを望む、②論文数、研究費獲得、国際連携での成果および新たな研究プロジェクトの創出など、研究の活性化に繋がったことは高く評価できる、③本プロジェクトで研究者キャリアを開始し研究助成を得て国立大学で更なるポストを得た博士研
究員、本学教員に採用された博士研究員、他大学で教授のポストを得た若手教員など、若手人材養成に成功している点は高く評価されて良い。④総評として、本学の DRC チームは小規模のグループではあるが、特徴ある背景を持つ研究者が共同し、プロジェクトの中で一定の成果を得たことは評価される。」とのコメントを得ました。
【外部評価】これまで 5 回に渡り、毎年 2 名の専門家から外部評価を受けました。外部評価委員を慶應義塾大学薬学部医薬品化学研究室・増野匡彦教授(第1 回～第 5 回)、千葉大学名誉教授・五十嵐一衛博士（第 1 回～第 3 回）、公益財団法人ヒューマンサイエンス振興財団・高柳輝夫理事長（第 4 回、第 5 回）に委嘱し、研究成果の評価を受けました。なお、いずれの回についても、研究費の配分に関しては特に指摘事項はありませんでした。
【第 1 回の評価(平成 27 年度)】 五十嵐委員からは「5 研究グループがより一層綿密に連携し、5 年以内に臨床応用可能な抗認知症のリード化合物が取得される事を強く切望する」との意見が出されました。増野委員からは「スクリーニン
グ系を確立し、学内共同研究を推進して構造活性相関を検討することが早い段階から必要である」との意見が出されました。なお、「論文発表など、研究成果の公表を積極的に行っている点は評価できる」との講評もありました。【対応】
研究者間の連携とチーム内の連携の改善に関しては、学内の自己評価でも問題となったため、前述の通り対応しました。スクリーニング系の確立に関しては、
紀が研究補助者と共に培養細胞系でのアッセイ系を樹立し、実際のスクリー二ングでの使用に至りました。また構造活性相関研究はヒット化合物が得られた時点で、可能なものから開始しました。この結果、2 年度目に得られた初期のヒット化合物から、構造活性相関研究を経て、同年度内に活性が数倍〜20 倍程度上昇した誘導体の発見に至りました。

71

【第 2 回の評価(平成 28 年度)】 五十嵐委員からは「研究は基礎研究、応用研
究共に順調に進展している。この研究より、効果的な抗認知症薬が開発される事を大いに期待している」との評価を得ました。増野委員からは「5 年間の研究期
間内成果を上げるにはリード化合物の絞り込みと最適化、並びに AD 患者 iPS 細胞や AD モデルマウスでのアッセイ系の確立が次に必要である。また AD 患者
iPS 細胞や AD モデルマウスでのアッセイにかける候補化合物の選択には活性だ
けではなく、膜透過性や代謝等の検討が必要であり、この点も考慮する必要がある」との評価を得ました。【対応】事業 3 年目には AD-iPS 神経細胞のアッセイ系を確立し、既に化合物の評価に用いました。また、同年度には上述のように理化学研究所のアルツハイマー病モデルマウスを導入し、繁殖による個体数確保と化合物投与の予備実験を開始しました。候補化合物の薬物動態毒性(ADMET)に関しては、第 3 回 DRC セミナーを通して情報収集を行い、有望化合物が絞られた段階で創薬等先端技術支援プラットフォーム(BINDS)を通じ、化合物のADMET や物性測定を担当する創薬機構構造展開ユニットの支援を得て、化合物の評価と薬効の改善を進める方針を立てました。
【第 3 回の評価(平成 29 年度)】

五十嵐委員からは「A凝集阻害活性を示

す化合物および BACE 阻害活性を示す化合物より、活性に必要な構造単位を特定し、創薬のリード化合物が選定出来ることが期待される」との意見が出ました。
増野委員からは「AD 患者 iPS 細胞系での活性物質探索がスタートし有効物質も見出されてきており、進展が見られる。また、AD モデルマウスを用いたアッセイ系の確立にも着手している点も評価できるが、動物を用いた系では ADMET 等の評価も必要である。研究期間を考えると、研究を集約する方向をより出すべきである。すなわち、現在ある有効物質をすみやかに AD モデルマウス系で評価し、それをベースとした化合物の最適化を全ての研究者が協力した進めるべきである。」との意見が出ました。
【対応】 候補化合物の薬物動態毒性（ADMET）
に関しては、前述の BINDS 事業の前に、本学・薬物動態学研究室（花田和彦教授）の協力のもと、解析が実施できる体制を整備しました。また、研究の集約化に向け、主として 2 種の候補化合物とその誘導体の検討を重点化しました。また、アルツハイマー病モデルマウスの実験を迅速化するために、これまで生物活性試験を担当していた研究補助者１名に対し、動物実験を主として従事するよ72

う配置を変えました。
【第 4 回の評価(平成 30 年度)】 高柳委員からは「平成 30 年度にはアミロイ
ドベータ産生および凝集を標的とした創薬シード化合物のスクリーニングを進展させ新たな候補化合物を得たことが成果として挙げられる。学術論文ならびに学会発表による成果の公表に関しては意欲的に実践されている点は高く評価される。一方研究によって見出された知見・発明の特許化への意識・意欲が旺盛とは言えず成果に繋がっているとは言えない。最終年度の成果獲得と総括に向けて、学内・学外共同研究の効率と質を上げるとともに、研究の“選択と集中”による重点的推進が特に望まれる。」との意見が出されました。増野委員からは「in vitro 系で有効な化合物の探索、合成などは順調に進んでいる。さらに、AD
モデルマウスを用いたアッセイ系がスタートした点も評価できるが、問題点も明らかになり、早急な解決が望まれる。ADME に関しても専門家との協力体制の構築までは進展している。また、特許出願に向け、有効性とともに特許性もある化合物の絞り込みもはじめるべきである。」との意見が出されました。
【対応】
両委員から指摘のあった特許出願を目指した研究の集約化として、最終年度はマウスにおける化合物評価に最重点課題に位置付け研究を進めました。この目
的を達成するため、マウス実験に関わる研究補助者を 2 名から 3 名へと増員し、博士課程大学院生の協力も得ました。さらに研究費の配分を見直し、各研究室への配分を減らし、マウス実験にかかる経費を重点的に増額しました。当初、ADiPS 神経細胞でのアミロイドベータ産生阻害効果が最も強力であったビフラボ
ノイド化合物 1 種を最優先として実験を続けたものの、残念ながらマウス脳では明瞭な効果が認められませんでした。そこで、他の候補を試したところ、最終
年度末にようやく 1 種の化合物（KS-39）で、阻害効果を確認できました。本化合物の保有量が僅少であるため ADMET 評価は未実施ですが、今後、本事業から得られた最も有望な化合物として特許化および更なる研究展開を目指しています。
【第 5 回の評価(令和元年度終了後)】 高柳委員からは「本研究プロジェクト
はアルツハイマー病をはじめとする認知症の克服を志向した革新的創薬研究拠点の形成を目的とした５年間に亘る研究であるが総体的に成功裡に遂行できたと評価する。特に最終年度はアミロイドベータの産生および凝集を標的とした

73

スクリーニング系の確立によりスクリーニング系を最終段階まで進展するに到った。そして、無細胞系で活性が確認された化合物について iPS 細胞由来神細胞による評価を実施し、より高活性な候補化合物の取得を試みるに到った。さらに
アルツハイマー病モデルマウスを利用した評価により生体内で活性を示す有望な化合物獲得に到ったことは評価に値する。同時に、各研究者がそれぞれの研究
成果の公表に心がけたことは有意義であった。しかし、研究成果の知的財産としての活用についてはこれまで総体的に不十分であり、引き続き活用の機会を意
欲的に創り出すことを強く期待する。目標として掲げた若手・次世代研究者の確実な育成に向けた継続的な努力の成果がやや不鮮明であり引き続いての努力が強く望まれる。今回参加・実践されたＤＲＣ事業という極めて貴重で得難い機会
を通して得られた経験ならびにノウハウを関係者間で的確に共有化するととともに今後の教育ならびに研究のために確実に活かされるよう望みたい。そのためにも、それぞれの立場と見識に基づいた記録の作成と共有化に努めていただ
きたい。」との評価を得ました。増野委員からは、「最終的にモデルマウスで有効な物質を見出したことは高く評価できる。これは、共同研究体制を整備した成果と言え、多くの論文投稿、学会発表にもつながっている。さらに副次的な成果も上げており、今後の研究に期待が持てる。5 年間を通した計画としては前半でより広範な 1 次スクリーニングを行い、後半はそこで得られた有効物質の構造展開、特に活性のみでなく ADME や特許性も含めた展開が必要で、その意味では最終年度の計画により工夫が必要であったと考えられる。」と評価を得ました。
7. 事業全体（5 年間）の成果の概要
1） 化合物スクリーニングの全体像
事業期間を通じて、アミロイド凝集抑制活性については、化合物 514 種、抽出物 628
種（合計 1142 種）を測定し、このうち化合物 104 種、抽出物 154 種（合計 258 種）が活性を示しました。無細胞系（in vitro）での BACE1 阻害活性については、化合物 600
種、抽出物 719 種（合計 1319 種）を測定し、このうち化合物 77 種、抽出物 54 種（合計 131 種）が活性を示しました。BACE1 阻害活性を示した化合物のうち、12 種が ADiPS 神経細胞でも活性を示しました。以下にこれらの化合物（仮称も含む）を示します。
薬化学研究室： YKK-37、YKS-22、YKS-26、YKS-28、YKS-30、YKS-3374有機合成化学研究室： KS-39
微生物学研究室/薬化学研究室： KN-198
生薬学研究室： SY-19、ginkgetin, isocryptomerin
このように、サンプル提供した全ての研究室からヒト神経細胞での効果を示す化合物が得られました。このうち、KS-39 は 3 カ月齢のアルツハイマー病マウス脳においてアミロイドの低減効果を示しました。また、例数が少ないものの、YKS-30 の長期投与時におけるアミロイドの低減効果を示唆する結果が得られています。
さらに、SY-19、YKS-22 や KN-198 など、BACE1 阻害活性とアミロイド凝集抑制活性を併せ持つ化合物が複数得られた点も、本事業の特筆すべき研究成果です。残念ながらこれらの化合物のマウスにおける効果は未検討ですが、今後期待できる研究材料であると考えられます。
2） 実用化の見込まれる研究成果① アルツハイマー病前駆病態である MCI（軽度認知障害）と正常対照の血漿中のmicroRNA を定量的に解析した結果、hsa-miR-191 と hsa-miR-101 のペアおよび
hsa-MiR-103 と hsa-miR-222 のペアを用いると、MCI を診断できることを見出しました。これらの microRNA のペアはアルツハイマー病早期診断の新規バイオマー
カーとなる可能性があります（国立長寿医療研究センターとの共同研究）。
② 反復配列の異常伸長を原因とする疾患はこれまでに 30 以上が報告されています
が、その配列の特徴上、ゲノム解読による原因遺伝子の発見は未だに困難です。
一分子シークエンサーを用いた配列データの解析法として Tandem genotypes の開発に関わりました。本年度、この手法を用いて、認知症や運動機能異常を示す
原因未知の疾患、神経核内封入体病の遺伝子変異が実際に同定されました。即ち、クリニカルシークエンスに応用可能であることが示されました。（バイオインフォ
マティクス研究室、横浜市立大学などとの共同研究）③ スクシノニトリル誘導体は、機能性液晶として最近注目されている化合物ですが、その合成法は複雑です。Marsupellin 類の合成において見出したチタンニトリルエ
ノラートから、スクシノニトリル誘導体の簡便な新規合成法を見出しました。機能性
液晶分野でのこの方法の応用が期待されます。また、チタンニトリルエノラートを用いた様々な新規ラジカル反応の開発が期待でき、医薬品や生物活性天然物の75

合成において有用な手段になる可能性があります。（有機合成化学研究室）
3) 若手研究者の活用と育成
DRC 博士研究員：
Natchanun Sirimangkalakitti（薬化学研究室）「認知症改善薬の創製を目的とする生物活性天然物の探索と創薬リードの開発」平成 29 年 4 月～令和元年 9 月
松永 和磨（医薬分子設計学研究室）「新規認知症治療薬として期待される極微量セスキテルペノイドの全合成研究」平成 29 年 4 月～平成 30 年 9 月
中井 啓陽（薬化学研究室）「放線菌由来新規認知症治療薬として有望な生物活性天然物の探索・構造解
析と構造活性相関に関する研究」令和元年 5 月～令和 2 年 3 月
本事業では複数の若手研究者を DRC ポスドクとして雇用しました。Natchanun
Sirimangkalakitti（薬化学研究室）はアミロイド凝集抑制活性の大部分と培養細胞系での BACE1 阻害アッセイを担当し、化合物スクリーニングを推進すると共に、天然由来化合物の構造活性相関研究を行いました。この研究により、2019 年の国際学会 20th Tetrahedron Symposium において Elsevier Best Poster Prize を受賞しました。
本事業採用期間後には公益財団法人東京生化学研究会からの研究助成金支援のもと、大阪大学大学院薬学研究科の博士研究員として活躍しています。
松永和磨（有機合成化学研究室）は抗認知症活性を示す化合物マルスペリン A、
B とその類縁の化合物 5 種の全合成を達成しました。また、この過程で新規性の高い
分子内還元的環化反応を開発しました。博士研究員採用期間後には、本学助教として採用され、引き続き DRC の研究に従事しました。
中井啓陽（薬化学研究室）は放線菌培養上清抽出エキスに含まれる活性成分の単離と構造活性相関研究に従事し、活性化合物（KN-198）の構造を解明しました。本事
業採用期間後には、製薬企業合成部門における主任研究員として採用されました。
また、本事業では多数の大学院生および学部生が研究に参画し、本事業の内容に関わる研究テーマに取り組みました（計 61 名）。大学院生を第一著者とする原著論文76

（計 9 報）に加え、日本薬学会をはじめとする国内外の優秀発表賞も複数受賞しています。中でも、柳津茂慧（バイオインフォマティクス研究室）は DRC に関わる研究課題「TREM2 上流制御因子によるアルツハイマー病の病態制御機構の解明」で 2019 年
度より学術振興会特別研究員 DC2 に採用されました。
以上のように、本事業では若手研究者および学生の貢献により研究の一端が担われ、同時に彼らに活躍の場を提供できたと考えます。
4) 本事業から派生した研究課題
本事業の研究から派生・展開した下記の研究課題が採択されました。本事業が研究基盤形成の役割を担った証左になると考えられます。
小山清隆 「アルツハイマー病の予防・治療の両方に効果を示す化合物の探索」 科
研費・基盤 C （2017-2019）
古源寛 「天然物をリードとしたアルツハイマー病治療薬の創製に関する研究」 科研
費・基盤 C （2016-2017）佐藤準一 「神経難病那須ハコラ病の脳分子病態解明に関する基礎的研究」 科研
費・基盤 C （2016-2018）
高取和彦 「希土類元素およびチタンの誘起する新規骨格形成反応の開発と生物活性化合物の合成研究」 科研費・基盤 C （2018-2020）
齋藤直樹 「新規光変換反応を基軸とする抗腫瘍活性海洋天然物の合成と創薬開発基盤の構築」 科研費・基盤 C （2018-2019）
高取（木下）薫 「新規天然資源の開発とアルツハイマー病治療薬を目指した化合物の探索科研費・基盤 C （2019-2021）
紀 嘉浩 「ミクログリア神経疾患関連遺伝子を制御する RNA 結合タンパク質」 科研
費・基盤 C （2019-2021）

5） DRC 事業と国際共同研究
明治薬科大学では 2006 年（平成 18 年）6 月にアジア・アフリカ創薬研究センターを77

開設し、タイ、インドネシア、フィリピンを中心とした相手国の貴重な天然資源を素材とする創薬研究を展開してきました。インドネシアのバンドン工科大学（Institut Teknologi
Bandung）との共同研究では、これまでにビフラボノイドの成分探索とその BACE１阻害活性を検討しました。その際に単離、同定したビフラボノイドについて、今回の DRC 事
業において A凝集抑制活性を検討し、学術論文として発表しました。この論文の筆
頭 著 者 は タ イ の チ ュ ラ ロ ン コ ン 大 学 大 学 院 薬 学 研 究 科 出 身 の Natchanun
Sirigangkalakitti 博士であり、DRC 博士研究員としての研究活動を通じ、タイを中心とした各国の研究者・留学生と本学の橋渡し役としても貢献しました。また、タイ・マヒドン大学薬学部との共同研究を端緒として、BACE１阻害活性または A凝集抑制活性を示すレスベラトロール誘導体（YKS-30 など）の開発が進展しました。令和元年度には生薬学研究室にバンドン工科大学の研究者１名が 3 ヶ月間短期留学し、Cryptocarya 属植物からの二次代謝産物の探索研究を実施しました。
そこで単離、同定された 10 種の化合物について BACE１阻害活性と A凝集抑制活性を検討した結果、A凝集抑制活性を示す数種の化合物を見いだすことができまし
た。DRC のプロジェクトから新たな国際共同研究の発展につながったことは特記すべ
き点と考えます。
6) 本事業後の研究展開
事業期間内の特許出願は未達ですが、以下の研究成果の特許化・論文化に向けて今後も取り組みます。①BACE1 阻害活性を有し、マウス脳でアミロイドベータの蓄積を低減する化合物（KS-39）が現在最も有力な候補です。本化合物に関しては脳移行性を含め ADMET の検討が必要であり、そのためには大量合成法を確立することも重要です。日本医療研究開発機構（AMED）の連携・支援を受けられるよう申請します。
この他、有望かつマウスで未検討の化合物が複数存在しますが、マウス実験においてKS-39 と同等以上の結果が得られた場合は新たな開発候補とします。②アミロイドベ
ータ凝集抑制活性および BACE1 阻害活性を併せ持つ化合物はユニークな二重阻害剤として、同様の例の有無を精査の上、特許出願を目指します。③二重阻害活性化
合物 KN-198 を産生する放線菌株に関しては、微生物特許の要件を満たすか判断し、可能であれば出願します。
以上に加え、上記 4)に示したように本事業を基盤とした新たな研究課題が採択されています。これらを遂行することで本事業の研究を発展的に継続します。さらに、本事78

業で培われた共同研究体制あるいは研究資源の活用から、認知症研究の枠を超える
新たな研究テーマも発出しました。その例として、紀（バイオインフォマティクス）と木村（薬化学）による「RNA を認識する機能性低分子化合物の創製研究」が令和元年度明治薬科大学・特定共同研究に採択され、大学からの研究支援体制も得られました。
DRC には本学の化学系研究室と生物系研究室が参加しましたが、実際に両者が協力することによって、一方だけでは成し得ない研究成果を得た先例を示すことができたと考えます。
今後も、本事業で構築した学内・学外共同研究体制および研究資源（化合物ライブ
ラリー・解析機器・実験技術など）を有効に活用し、強固な創薬研究ネットワークの基盤として継続的に発展させていく所存です。

79

8. DRC セミナー開催状況
平成 28 年度には、本事業の主要 5 研究室が、それぞれ学外から第一線で活躍されている講師を招聘して公開セミナーを 5 回開催し、最先端の創薬研究に関する知識と技能の修得に努めました（表 2）。

回

開催日時

講演者氏名（所属・役職） 演題

1

平成 28 年 5 月 31

鈴木

日（火）午後 4 時

東京都医学総合研究所

10 分～5 時 30 分

主任研究員

平成 28 年 7 月 12加藤

日（火）午後 4 時

東北医科薬科大学

分子内に S-S 結合を有する大環状デ～5 時 30 分

教授

プシペプチド類天然物の全合成

平成 28 年 9 月 27

国立感染症研究所 ウイ

肝炎ウイルスの基礎研究から創薬日（火）午後 4 時

ルス第二部 主任研究官

研究へ

平成 28 年 11 月

相馬

アミロイドタンパク質に対する革29 日（火）午後 4

東京大学大学院薬学系

時～5 時 30 分

研究科

2

3

元治郎

正

プリオンひろがる―タンパク質

参加者

担当研究室

51 名

バイオイン

構造変化による機能獲得―

フォマティ
クス研究室

天然物合成―最近の展開

56 名

薬化学研究
室

69 名

微生物学研
究室

～5 時 30 分
4

洋平

66 名

新的凝集阻害戦略の開発

医薬分子設
計学研究室

ERATO グループリー
ダー5

平成 28 年 12 月 6荒井

日（火）午後 4 時

千葉大学大学院薬学研～5 時 30 分

究院

緑

天然物を基盤とした生物活性分子の探索と創薬准教授

表 2 平成 28 年度 DRC セミナーの概略

80

58 名

生薬学研究
室

平成 29 年度は 5 回に渡り DRC 参加各研究室がこれまでの進捗状況を報告し、相互理解を深めるとともに、現状における問題点や今後の展望についても議論しました（表 3）。

回

開催日時

講演者氏名（所属・役職）

演題

1

平成 29 年 9 月 29 日

木村真也（薬化学研究室・助手） スチルベン骨格を基盤とした新規アルツハ（金）16:30 ～ 17:30
2

3

4

5

参加者
68 名

イマー治療薬の創薬研究

平成 29 年 10 月 27 日

紀嘉浩（バイオインフォマティ

アミロイド・の生産及び凝集を標的とした（金）16:30 ～ 17:30

クス研究室・講師）

化合物スクリーニング

平成 29 年 11 月 24 日

松永和磨（医薬分子設計学研究

Marsupellin 類の合成研究（金）16:30 ～ 17:30

室・博士研究員）
小林健一（医薬分子設計学研究

アルツハイマー病治療薬創出への有機合成

室・講師）

からのアプローチ

平成 29 年 12 月 22 日

小山清隆（生薬学研究室・教授） キノコが生産する―セクレターゼ阻害活（金）16:30 ～ 17:30

性化合物及びアミロイド凝集抑制化合物

平成 30 年 1 月 26 日

杉田隆（微生物学研究室・教授） 放線菌培養上清からの抗認知症活性化合物（金）15:00 ～ 16:00の探索

表 3 平成 29 年度 DRC 公開セミナーの概略

81

81 名

73 名

82 名

64 名

平成 30 年度は 5 回に渡り DRC 参加各研究室がこれまでの進捗状況を報告し、情報の共有と相互理解を深めるとともに、新たな問題点の抽出と対応策の提示
や今後の展望についても議論しました（表 4）。なお、第 5 回は DRC 公開講演会の一部として講演しました。

回

開催日時

講演者氏名（所属・役職）

演題

参加者

1

平成 30 年 10 月 26 日

Natchanun

Evaluation of Amyloid-b Aggregation and

55 名（金）16:10 ～ 17:10

Sirimangkalakitti（薬化学研-Secretase

Inhibition

Profilefor究室・DRC 博士研究員）

Alzheimer’s

DiseaseBasedon

Biologically Active Natural Products
2

3

平成 30 年 12 月 7 日

高取（木下）薫（生薬学研究室・アルツハイマー病治療薬のシード化合物の（金）16:10 ～ 17:10

准教授）

探索

平成 30 年 12 月 20 日

アルツハイマー病創薬スクリ

アルツハイマー病創薬スクリーニングの（木）16:10 ～ 17:10

ーニングの展開（バイオインフ

展開

67 名

～ビフラボノイドを中心として～
90 名ォマティクス研究室・准教授）
45

平成 31 年 2 月 15 日

松永和磨（有機合成化学研究（金）16:30 ～ 17:30

室・DRC 研究補助員）

平成 31 年 2 月 25 日

杉田隆（微生物学研究室・教授） 放線菌培養上清からの抗認知症活性化合物（月）15:30 ～ 15:50

の探索

表4

Marsupellin 類の合成研究

平成 30 年度 DRC 公開セミナーの概略

82

61 名

116 名

9. DRC公開講演会開催状況
各年度において、下記の通り公開講演会を開催しました。
DRC創立記念講演会
日時：2015年10月17日（土曜日）14:00-16:30 pm
場所：明治薬科大学本部棟大学院マルチメディア教室
テーマ： 認知症克服を志向する革新的な創薬戦略
演者と演題名：同志社大学脳科学研究所・神経疾患研究センター
杉本八郎 先生「アルツハイマー病治療薬開発の夢を追って」

チェア・プロフェッサー

株式会社アミンファーマ研究所社長 千葉大学名誉教授
五十嵐一衛 先生
「脳梗塞・認知症バイオマーカーの開発」

83

第2回DRC公開講演会
平成28年（2016年）10月29日（土）に、国内の第一線で活躍されている著名な創薬研究者2名を招き、学内事業メンバー1名を加え第2回DRC公開講演会を開催しました。また、大学院生、学部学生によるポスター発表（25件）を行い、優秀ポ
スター発表2件を選出し、表彰することにより次世代を担う優秀な若手研究者の育成に努めました。なお、学内外からの参加者総数は125名でした。
日時：2016年10月29日(土曜日) 13:20-17:40 pm
場所：厚生棟3階多目的大講義室
テーマ 次世代の創薬研究から学ぶ
演者と演題名：(1) 明治薬科大学 バイオインフォマティクス研究室 講師 紀嘉浩「神経疾患関連タンパク質 FUS/TLS のマウス遺伝学的解析」(2) 東京薬科大学 薬学部 製剤設計学教室教授 瀬田康生先生「脳内への薬物送達技術の開発と脳神経疾患治療への応用」(3) 株式会社エーザイ 原薬研究部部長 田上 克也先生
「天然物からの創薬 抗がん剤エリブリンの開発研究」

優秀ポスター賞（2 件）
秋庭 愛（薬化学研究室：大学院薬学研究科生命創薬科学専攻 2 年生）「ビステトラヒドロイソキノリン系天然物の光学活性右半部モデルの不斉合成研究」
滝谷 美香（バイオインフォマティクス研究室：大学院薬学研究科生命創薬科学
専攻 2 年生）「筋委縮性側索硬化症・前頭側頭型認知症と関連するジペプチドリピート凝集
体の解析」

84

第3回DRC公開講演会
平成30年3月10日（土）に、国内の第一線で活躍されている著名な創薬研究者2名を招き、第3回DRC公開講演会を開催しました（下記参照）。なお、参加者総数は61名でした。

日時：2018年3月10日(土曜日) 12:40-15:00
場所：本部棟3階大学院マルチメディア教室
テーマ： 期待高まる我が国のアカデミア創薬の最前線
演者と演題名：(1)

東京大学創薬機構 構造展開ユニット 特任教授 宮地 弘幸 先生「アカデミア創薬における多次元評価軸に基づくリード化合物の最適化」(2) 慶應義塾大学 薬学部 医薬品化学講座 教授 増野 匡彦「ADMET 研究と融合したアカデミア創薬」

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第4回DRC公開講演会
第4回DRC公開講演会として平成31年2月25日（月）、講演会を開催しました。
今回の講演会は公益財団法人結核予防会との共催で行い、参加者総数は116名でした。結核予防会の結核研究所および複十字病院は本学と同じ清瀬市に設置されており、後者は2016年より東京都地域連携型認知症疾患医療センターに指定されています。認知症疾患における医療と研究の地域連携および相互理解を図りました。
日 時：2019 年 2 月 25 日（月） 15：00～20：00
会 場：明治薬科大学総合教育研究棟フロネシス 2 階 8211 教室
演者と演題名：明治薬科大学・バイオインフォマティクス研究室准教授「アルツハイマー病克服を目指した創薬研究の展開」

紀 嘉浩

明治薬科大学・微生物研究室教授 杉田 隆
「真菌感染症研究－健康、疾病、そして宇宙－」
明治薬科大学・薬物動態学研究室教授 花田和彦
「肝疾患時における薬物動態の変化に関する検討」
明治薬科大学・薬化学研究室教授 齋藤直樹
「アジア圏に生息する海洋天然物を基軸とする創薬基礎研究の展開」
結核研究所所長 加藤誠也
「世界の結核対策における技術革新」
結核研究所企画主幹 吉山 崇
「疫学から見た結核症の今日」

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第5回DRC公開講演会
第5回DRC公開講演会として本学DRC事業メンバーに参加する学内研究室による研究報告会を下記の通り、開催しました（参加者75名）。なお、今回の講演会は新型コロナウイルスの感染拡大に対する予防の観点から、参加人数を絞り、大講義室で開催しました。各研究室からこれまでの研究成果を総括すべく報告しました。
日 時：2020 年 3 月 12 日（木） 13：10～15：40
会 場：明治薬科大学総合教育研究棟フロネシス 2 階 8211 教室
演者と演題名：紀 嘉浩（バイオインフォマティクス研究室）「DRC における化合物スクリーニングと認知症関連遺伝子の研究展開」
倉門 早苗、杉田 隆（微生物学研究室）「放線菌培養上清からの抗認知症活性化合物の探索」
中井 啓陽（薬化学研究室）「認知症新規治療薬の開発に向けた科学的研究」
Natchanun Sirimangkalakitti（DRC 博士研究員＊・薬化学研究室）＊2019 年 10 月より大阪大学薬学研究科博士研究員「Anti-Amyloid  Activities of Natural Product-Derived Compounds for Treating
Dementia and Alzheimer’s Disease」
松永 和磨（有機合成化学）「Marsupellin 類の合成研究」
高取（木下）薫（生薬学研究室）「キノコからのアミロイド凝集抑制活性及び BACE1 阻害活性成分の探索とビフラボノイドのアミロイド凝集抑制活性」

87

10. 新聞報道 平成 30 年 5 月 2 日に、本事業に関する下記の記事が日経産業
新聞に掲載されました。

（無断転載及び複写禁止：掲載許諾番号
8830062695）

研究成果報告（各研究室）

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アミロイド産生を阻害する化合物スクリーニングと認知症病態解析による新規創薬標的分子の探索
バイオインフォマティクス研究室

佐藤

準一・紀

嘉浩

高齢化を背景に認知症の患者数は世界的に増大しつつあり、本邦でも 2025 年度における認知症の患者数は 600 万人を超えると推計される。アルツハイマー病は認知症の原因疾患として 6 割程度を占め、根本治療薬あるいは予防薬の創製が強く望まれている。アルツハイマー病を特徴づける病理学的特徴は老人斑の沈着であり、その主成分はアミロイドと呼ばれる 40 残基程度のペプチドである。アミロイドは-セクレターゼ（BACE1）および-セクレターゼと呼ばれる 2 種のタンパク質分解酵素によってアミロイド前駆体タンパク質（APP）から産生され、自己凝集によりオリゴマーやアミロイド線維を形成する。脳イメー
ジング研究から、アミロイドの蓄積がそれに引き続く過剰リン酸化タウの凝集による神経原線維変化と神経細胞死、そして認知症発症の引き金になると考えられている。本事業においては、明治薬科大学に存在する研究資源の活用を目指
し、BACE1 阻害活性とアミロイド凝集抑制活性を指標に、活性化合物の選別を試みた。当研究室では、BACE1 阻害アッセイを担当し、有望な化合物の選別に成功した。
上記の抗認知症活性化合物のスクリーニングを主軸としつつ、ヒトおよびマ
ウス病理学的解析・トランスクリプトーム解析・次世代シークエンスなどを用いることで、認知症の発症機構解明・創薬標的探索・バイオマーカー探索に関わる研究を並行して展開した。孤発性アルツハイマー病は遺伝因子と環境因子の両者が関わる多因子疾患であると考えられている。遺伝要因に関しては、近年、ゲノムワイド関連解析やゲノム配列解読の進展により、多数のリスク遺伝子が同定されている。その中で TREM2 遺伝子は、それ自体の遺伝子変異が認知症の原因になるため、特に注目して研究を行った。
1）DRC 参加研究室から提供された化合物の BACE1 阻害活性スクリーニング
アミロイドの産生・凝集は疾患発症に至る分子カスケードの上流に位置し、根本治療や予防を目指した標的として有望である。DRC では、アミロイド凝集90

抑制活性および BACE1 阻害活性を指標としたスクリーニングにより、参加研究室から提供された 1000 種以上の候補サンプル（海洋生物由来天然アルカロイ
ド、ポリフェノール誘導体、ビフラボノイド、キノコ、合成品、植物由来抽出物、放線菌）の活性評価を行った。BACE1 阻害活性については、まず市販の測定キットを用いた in vitro 酵素活性測定系で評価した。5 年間の累計で、化合物 600
種、抽出物 719 種を測定した。このうち 50%以上の阻害を示したヒット数は、化合物で77 種、抽出物で 54 種であった。次に培養細胞系で BACE1 阻害活性を測定した。この目的のため、APP/BACE1 共発現培養細胞系を構築した（図 1）。in vitro で活性を示しながら本細胞系では活性を示さない化合物があることが確認された。

図 1. APP と BACE1 を共発現する HEK 細胞における BACE1 阻害活性の検討（A） APP が BACE1 で切断されると sAPPb が生じる。抗 sAPP抗体を用いて培
養上清中に含まれる sAPPの量を定量することで、BACE1 活性の指標とした。
（B）
既知の阻害剤は本細胞系で BACE1 阻害効果を示した。

事業の後半からは、より生体に近い条件であると考えられるアルツハイマー病患者 iPS 細胞由来神経細胞（AD-iPS 神経細胞）を導入した。神経分化誘導した細胞を各種化合物で処理した後に、培養上清中に分泌された Aを ELISA 法で定量した（図 2）。その結果、計 12 種の化合物において A産生の阻害を確認した。このうち 4 種の化合物をアルツハイマー病モデルマウスに投与した結果、1 種の化合物（KS-39：有機合成化学研究室）がマウス脳でのアミロイドの蓄積の低下を示すことを確認した（図 3）。今後、本化合物の ADMET の検討およびさらなる構造最適化を通じて、DRC 事業後も開発を継続する予定である。また、事業期間内には十分な検討ができなかった有望な候補化合物（YKS-30 など：薬化学研究室）も複数残っているため、これらも今後開発を進めたい。
91

図 2. マウス脳における候補化合物の効果
マウス脳に KS-39 または DMSO を投
与し、ウエスタンブロットでアミロイ
ドの発現量を確認した。KS-39 によるアミロイドの低減が見られた。

2）アルツハイマー病リスク遺伝子を制御するタンパク質の同定
近年、ゲノムワイド関連解析などの遺伝学的解析から、多数のアルツハイマー病リスク遺伝子が同定されており、新たな疾患発症経路や治療標的の特定に繫がることが期待されている。その中で、リスク遺伝子として同定された遺伝子の多く（APOE, TREM2, CLU, SORL1, CD33, CR1, BIN1）が脳の免疫担当細胞であるミクログリアに関連する点が注目を集めている。当研究室では、ミクログリアに関連するアルツハイマー病リスク遺伝子 TREM2、TYROBP、CD33、PTK2B の発現制御に関わる因子の同定を進めてきた。これらのリスク遺伝子を共通に制御する因子が存在するならば、その因子はミクログリアの機能制御を通じてア
ルツハイマー病の病態に関与する可能性が考えられる。TREM2 のエキソン 3 が選択的エキソンであり、その挿入の有無によってタンパク質発現が増減する機構を明らかにした（図 3、Yanaizu et al. 2018 Sci. Rep.）。その制御メカニズムを探索する中で、TREM2 の選択的スプライシングに種間の違いがあることがわかった。さらに、エキソン 3 の制御因子として複数の RNA 結合タンパク質を同定した（Yanaizu et al. 投稿中）
。同様に、CD33 についても新規の制御因子を見出した。現在、PTK2B などについても同様の取り組みを行っており、ミクログリア
におけるアルツハイマー病リスク遺伝子の制御に深く寄与する RNA タンパク質を絞り込むことが期待できる。
92

図 3. 選択的スプライシングによる TREM2 の発現制御
TREM2 のエキソン 3 は選択的エキソンであり、それを欠いた転写産物はナンセン
ス依存的 mRNA 分解（NMD）の機構により、RNA が不安定化する。そのため、全長タンパク質の発現の低下につながる。

3）新規遺伝子変異同定法の開発と応用（横浜市立大などとの共同研究）
反復配列の異常伸長を原因とする疾患は 30 以上が報告されているが、その配列の特徴上、ゲノム解読による原因遺伝子の発見は未だに困難である。その難点を克服する手法として、1 分子シークエンサーを用いた配列データの解析法である Tandem
genotypes の開発に関わった（Mitsuhashi et al. 2019 Genome Biol.）。その中で、紀は方法検証用の人工反復配列 DNA を作製・提供した。その後、この手法を用いて、認知 症 や 運 動 機 能 異 常 を 示 す 原 因 未 知 の 疾 患 、 神 経 核 内 封 入 体 病 （ Neuronal
intranuclear inclusion disease）の遺伝子変異が NOTCH2NLC 遺伝子の GGC リピート伸長であると実際に同定され、臨床応用が可能であることが示された（Sone et al. 2019
Nat. Genet.）。
4）アルツハイマー病関連疾患としての那須ハコラ病分子病態の解析
那須ハコラ病（Nasu-Hakola disease, NHD）は白質脳症による若年性認知症と多発性骨嚢胞による異常骨折を主徴とする常染色体劣性遺伝性疾患である。その原因遺伝子として、TREM2 遺伝子および TYROBP（DAP12）遺伝子の機能喪93

失変異が同定されており、両遺伝子がコードするタンパク質は脳においては免
疫担当細胞であるミクログリアに限局して発現しており、互いに結合すること
で分子複合体を形成することが知られている。このうち、TREM2 はアルツハイ
マー病のリスク遺伝子としても知られており、認知症との関わりが注目されている。NHD に関して下記を明らかにした。
①

7 例の NHD のゲノム DNA を用いて NGS TruSight One 疾患パネル(4,813遺伝子)で、遺伝子変異を網羅的に解析した。結果として全例で効率よく DAP12
または TREM2 の遺伝子変異を確認することができた（Satoh et al. 2016, Intractable
Rare Dis. Res.）。

②

NADPH オキシダーゼの触媒サブユニットを構成する

p22phox, gp91phox は活性酸素種の産生に関与している。NHD 脳とコントロール
脳の p22phox と gp91phox の発現を免疫組織化学的に解析した。その結果、両タンパク質はミクログリアに限局して発現しており、NHD 脳では gp91phox の発現が上昇していた。NHD における白質脳症の機序として、ミクログリアの産生する活性酸素種を介するオリゴデンドログリアの傷害による脱髄の可能性が示唆された（Satoh et al. 2016, Intractable Rare Dis. Res.）。③

アルツハイマー病リスク因子である ABI3 の発現を対照脳、アルツハイマー病脳、NHD 脳で調べた
ところ、ミクログリアに限局した発現を示したが、疾患による発現量の差は認めなかった（Satoh et al. 2017, Intractable Rare Dis. Res.）。④

アミロイドベータおよびリン酸化タウの蓄積はアルツハイマー病に特徴的であるが、NHD 脳での両者の蓄積はわずかであった。即ち、NHD 脳における TREM2 の機能不全はアミロイドベータの蓄積を惹起しないことがわかった（Satoh et al. 2018, Intractable
Rare Dis. Res.）。⑤膜タンパク質 TMEM119 がミクログリア特異的に発現する。本成果は既に 100 回以ことを明らかにした（Satoh et al. 2016, Neuropathology）
上引用されており、現在、TMEM119 はミクログリアの細胞マーカー分子として広く利用されている。また、NHD 脳における TMEM119 の発現状況を対照脳とアルツハイマー病脳と比較したところ、顕著な発現差異は認めなかった（Satohet al. 2019, Intractable Rare Dis. Res.）。
5）軽度認知障害（MCI）のバイオマーカーとなるマイクロ RNA の探索(国立長
寿医療研究センターとの共同研究)

94マイクロ RNA は 22 塩基程度の短いノンコーディング RNA（タンパク質をコードしない RNA）で、標的遺伝子 mRNA の 3’非翻訳領域に存在する相補的な配列に結合し、翻訳レベルでタンパク質の発現を抑制する。ヒトでは成熟マイクロ
RNA の約 70%は脳で発現し、神経細胞やグリア細胞の分化を制御している。一部のマイクロ RNA は血液中を循環している。AD 前駆病態である MCI とコントロールの血漿中の microRNA を定量的に解析した。その結果、hsa-miR-191 と hsamiR-101 のペアおよび hsa-miR-103 と hsa-miR-222 のペアを用いると、MCI を診断可能であることを見出した（AUC 0.962）。これらの microRNA のペアは AD 早期診断のための新規バイオマーカーとなる可能性がある（Kayano et al. 2016,
Biomark. Res.）。
6) 認知症関連タンパク質 FUS の遺伝学的解析(同志社大学・理化学研究所などとの共同研究)
FUS 遺伝子の変異は一部の家族性筋萎縮性側索硬化症(ALS-FUS)の原因となる。また、前頭側頭型認知症（FTD）の一部と上記の ALS-FUS では、FUS を主成分とするタンパク質封入体が病変部位に確認される。FUS はり、種々の RNA
代謝制御に関わる RNA 結合タンパク質であるが、その変異が ALS および FTDの発症とどう関与するかは不明である。近交系での FUS/TLS ノックアウト（KO）
マウスは生後すぐに致死的であるため、これまで成体での解析がなされていなかった。本研究では、成体まで生育する非近交系での FUS KO マウスを作製し、FUS 機能欠損の影響を調べた。行動解析では、KO マウスは不安様行動の低下や活動量の亢進を示した。また、神経病理学的解析では、KO マウスの海馬 CA3 お
よび歯状回門部に空胞形成が認められた。しかし、KO マウスは ALS 様の表現
型を示さずに、2 年程度生存した。以上より、FUS の機能欠損は脳機能および病理学上の異常をもたらし、FTD との関連が示唆されたが、ALS の発症には十分ではないことが明らかになった（Kino et al. 2015, Acta Neuropathol. Commun.）。
次に、舞踏病と認知機能異常を特徴とする遺伝性疾患であるハンチントン病
における FUS の役割に注目した。ハンチントン病は原因タンパク質ハンチンチ
ンのポリグルタミン領域の伸長により発症する疾患であり、変異型ハンチンチ
ンタンパク質は細胞内に封入体を形成する。FUS はこの封入体に強く共局在す

95

るが、その意義は明らかでなかった。そこで、ハンチントン病における FUS の役割を明らかにするために、FUS 遺伝子をヘテロ欠損したハンチントン病モデルマウスを作製した。このマウスは通常のハンチントン病モデルマウスよりも疾患進行が早く、寿命の短縮が見られた。即ち、FUS の機能低下がハンチントン
病の悪化に繋がることが示唆された（Kino et al. 2016, Sci. Rep.）。

【学術論文（査読有り）】
1.
Bioinformatics data mining approach indicates the expression of ChIP-Seqbased HIF-1alpha target genes in periplaque lesions of multiple sclerosis: Satoh J,
Asahina N, Kitano and Kino Y, Clin. Exp. Neuroimmunol. 6, 159-169 (2015)
2.
Immunohistochemical characterization of CD33 expression on microglia in
Nasu-Hakola disease brains: Satoh J, Kino Y, Motohashi N, Ishida T, Yagishita S, Jinnai
K, Arai N, Nakamagoe K, Tamaoka A, Saito Y and Arima K, Neuropathology 35, 529537 (2015)
3.
Legumain is expressed on macrophages in active demyelinating lesions ofmultiple sclerosis: Satoh J, Asahina N, Kitano and Kino Y, Clin. Exp. Neuroimmunol. 6,304-305 (2015)
4.
MicroRNA-Seq data analysis pipeline to identify blood biomarkers for
Alzheimer’s disease from public data: Satoh J, Kino Y and Niida S, Biomark. Insights.
10, 21-31 (2015)
5.
A comprehensive profile of ChIP-Seq-based Olig2 target genes in motor
neuron progenitor cells suggests the possible involvement of Olig2 in thepathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis: Satoh J, Asahina N, Kitano S, and Kino
Y, J. Cent. Nerv. Syst. Dis. 7, 1-14 (2015)
6.
Bioinformatics data mining approach suggests coexpression of AGTPBP1 withan ALS-linked gene C9orf72: Kitano S, Kino Y, Yamamoto Y, Takitani M, Miyoshi J,
Ishida T, Saito Y, Arima K and Satoh J, J. Cent. Nerv. Syst. Dis. 7, 15-26 (2015)96

7. Expression profiles of RNA-Seq-based grey matter-specific genes versus whitematter-specific genes in grey matter lesions of multiple sclerosis: Satoh J and Kino Y,
J. Exp. Clin. Neuroimmunol. 6, 289-298 (2015)
8. FUS/TLS deficiency causes behavioral and pathological abnormalities distinct
from amyotrophic lateral sclerosis: Kino Y, Washizu C, Kurosawa M, Yamada M,
Miyazaki H, Akagi T, Hashikawa T, Doi H, Takumi T, Hicks G, Hattori N, Shimogori T,
Nukina N, Acta Neuropathol. Commun. 3, 24 (2015)
9. TMEM119 marks a subset of microglia in the human brain: Satoh J, Kino Y,
Asahina N, Takitani M, Miyoshi J, Ishida T, and Saito Y, Neuropathology 36, 39-49(2016)
10. RNA-Seq data mining approach identifies opalin as a reliable marker for
myelinating oligodendrocytes: Satoh J, Takitani M, Miyoshi J, and Kino Y, Clin. Exp.
Neuroimmunol. 7, 66-68 (2016)
11. RNA-Seq data analysis identifies the comprehensive profile of in vivo interferonbeta-stimulated genes (ISGs) in multiple sclerosis: Satoh J, Takitani M, Miyoshi J, andKino Y, Clin. Exp. Neuroimmunol. 7, 39-51 (2016)12. P2Y12 expression on microglia in the human brain: Satoh J, Tosaki Y, Sakai K,
Yanaizu M, and Kino Y, Clin. Exp. Neuroimmunol. 7, 366-368 (2016)13. Splicing misregulation of SCN5A contributes to cardiac-conduction delay andheart arrhythmia in myotonic dystrophy: Freyermuth F, Rau F, Kokunai Y, Linke T,
Sellier C, Nakamori M, Kino Y, Arandel L, Jollet A, Thibault C, Philipps M, Vicaire S,
Jost B, Udd B, Day JW, Duboc D, Wahbi K, Matsumura T, Fujimura H, Mochizuki H,
Deryckere F, Kimura T, Nukina N, Ishiura S, Lacroix V, Campan-Fournier A, Navratil V,
Chautard E, Auboeuf D, Horie M, Imoto K, Lee KY, Swanson MS, Lopez de Munain A,
Inada S, Itoh H, Nakazawa K, Ashihara T, Wang E, Zimmer T, Furling D, Takahashi MP,
and Charlet-Berguerand N, Nat. Commun. 7:11067 (2016)
14. Targeted sequencing approach to identify genetic mutations in Nasu-Hakola
disease: Satoh J, Yanaizu M, Tosaki Y, Sakai K, and Kino Y, Intractable Rare Dis Res. 5,269-274, (2016)97

15. Expression of gp91phox and p22phox, catalytic subunits of NADPH oxidase, on
microglia in Nasu-Hakola disease brains: Satoh J, Yanaizu M, Tosaki Y, Sakai K, andKino Y, Ishida T, and Saito Y, Intractable Rare Dis Res. 5, 275-279 (2016)16. Plasma microRNA biomarker detection for mild cognitive impairment using
differential correlation analysis. Kayano M, Higaki S, Satoh J, Matsumoto K,
Matsubara E, Takikawa O, Niida S, Biomark. Res. 4, e22 (2016).
17. FUS/TLS acts as an aggregation-dependent modifier of polyglutamine diseasemodel mice: Kino Y, Washizu C, Kurosawa M, Yamada M, Doi H, Takumi T, Adachi H,
Katsuno M, Sobue G, Hicks GG, Hattori N, Shimogori T, Nukina N, Sci. Rep. 6:35236(2016)
18. Loss and Gain of Human Acidic Mammalian Chitinase Activity by
Nonsynonymous SNPs: Okawa K, Ohno M, Kashimura A, Kimura M, Kobayashi Y,
Sakaguchi M, Sugahara Y, Kamaya M, Kino Y, Bauer PO, Oyama F, Mol. Biol. Evol.
33(12):3183-3193 (2016)
19. RNA-Seq data analysis identifies a difference in gene expression profile between
microglia and astrocytes following LPS-induced neuroinflammation: Satoh J,
Yanaizu M, Tosaki Y, Sakai K, and Kino Y, Clin. Exp. Neuroimmunol. 8, 60-62 (2017)20. Expression of GPR17, a regulator of oligodendrocyte differentiation andmaturation, in Nasu-Hakola disease brains: Satoh J, Yanaizu M, Tosaki Y, Sakai K,
Ishida T and Saito Y, Intractable Rare Dis. Res., 6, 50-54 (2017)
21. Adult onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia
(ALSP) and Nasu-Hakola disease: Lesion staging and dynamic changes of axons andmicroglial subsets: Oyanagi K, Kinoshita M, Suzuki-Kouyana E, Inoue T, Nakahara A,
Asakawa M, Arai N, Satoh J, Aoki N, Jinnai K, Yazawa I, Arai K, Ishihara K, Kawamura
M, Ishizawa K, Hasegawa K, Yagisita S, Amano N, Yoshida K, Terada S, Yoshida M,
Akiyama H, Mitsuyama Y, and Ikeda S, Brain Pathol., 27, 748-769 (2017)22. Microglia express ABI3 in the brains of Alzheimer’s disease and Nasu-Hakola
disease: Satoh J, Yanaizu M, Tosaki Y, Sakai K, Ishida T and Saito Y, Intractable Rare98

Dis. Res., 6, 264-268 (2017)23. Gastric and intestinal proteases resistance of chicken acidic chitinase nominateschitin-containing organisms for alternative whole edible diets for poultry: Tabata E,
Kashimura A, Wakita S, Ohno M, Sakaguchi M, Sugahara Y, Kino Y, Matoska V, Bauer
PO, Oyama F, Sci. Rep., 7, 6662 (2017)
24. Gene expression profiles of M1 and M2 microglia characterized by comparative
analysis of public datasets: Satoh J, Clin. Exp. Neuroimmunol. 9, 124-138 (2018)
25. Alzheimer’s disease pathology in Nasu-Hakola disease brains: Satoh J, Kino Y,
Yanaizu M, and Saito Y, Intractable Rare Dis. Res. 7, 32-36 (2018)
26. Small nuclear RNA-mediated modulation of splicing reveals a therapeuticstrategy for a TREM2 mutation and its post-transcriptional regulation: Yanaizu M,
Sakai K, Tosaki Y, Kino Y and Satoh J, Sci. Rep. 8, 6937 (2018)27. Defensive effect of microRNA-200b/c against amyloid-beta peptde-inducd
toxicity in Alzheimer’s disease models: Higaki S, Muramatsu M, Matsuda A, Matumoto
K, Satoh J, Michikawa M and Niida S, PLOS One 13, e0196929 (2018)28. Microglia express gamma-interferon-inducible lysosomal thiol reductase in thebrains of Alzheimer’s disease and Nasu-Hakola disease: Satoh J, Kino Y, Yanaizu M,
Ishida T and Saito Y, Intractable Rare Dis. Res. 7, 32-36 (2018)29. Microglia express GPNMB in the brains of Alzheimer’s disease and Nasu-Hakola
disease: Satoh J, Kino Y, Yanaizu M, Ishida T and Saito Y, Intractable Rare Dis. Res. 8,120-128 (2019)30. Microglia express TMEM119 in the brains of Nasu-Hakola disease: Satoh J, Kino
Y, Yanaizu M, Ishida T and Saito Y, Intractable Rare Dis. Res. 8, 260-265 (2019)31. Meroterpenoids with BACE1 inhibitory activity from the fruiting body of
Boletinus Asiaticus: Yatsu G, Kino Y, Sasaki H, Satoh J, Kinoshita K and Koyama K, J.
Nat. Prod. 82, 1797-1801 (2019)99

32. Tandem-genotypes: robust detection of tandem repeat expansions from long
DNA reads: Mitsuhashi S, Frith MC, Mizuguchi T, Miyatake S, Toyota T, Adachi H,
Oma Y, Kino Y, Mitsuhashi H, Matsumoto N, Genome Biol. 20, e58 (2019)
33. Long-read sequencing identifies GGC repeat expansions in NOTCH2NLC
associated with neuronal intranuclear inclusion disease:
Sone J, Mitsuhashi S, Fujita A, Mizuguchi T, Hamanaka K, Mori K, Koike H, Hashiguchi
A, Takashima H, Sugiyama H, Kohno Y, Takiyama Y, Maeda K, Doi H, Koyano S,
Takeuchi H, Kawamoto M, Kohara N, Ando T, Ieda T, Kita Y, Kokubun N, Tsuboi Y,
Katoh K, Kino Y, Katsuno M, Iwasaki Y, Yoshida M, Tanaka F, Suzuki IK, Frith MC,
Matsumoto N, Sobue G, Nat Genet. 51, 1215-1221, (2019)
34. Isolation of three new meroterpenoids and seven known compounds from
Albatrellus yasudae and their Aβ-aggregation inhibitory activity: Akiba M, Kinoshita
K, Kino Y, Sato J, Koyama K, Bioorg. Med. Chem. Lett., 30, 126808 (2020)【著書・総説・解説】
1.
佐藤準一：多発性硬化症における個別化医療は可能か、アクチュアル脳・神経疾患の臨床. 免疫性神経疾患. 病態と治療のすべて、p. 125-136、吉良潤一編集、南江堂 (2015)
2. 佐藤準一：特集 II 知っておきたい神経疾患. 那須ハコラ病、精神科、26、pp. 138144 (2015)
3. 佐藤準一：那須ハコラ病とミクログリア、Clinical Neuroscience、33(12)、pp. 14001405 (2015)
4. 佐藤準一：那須・ハコラ病の脳分子病態、BRAIN AND NERVE、68、pp. 543-550(2016)
5. 佐藤準一：那須・ハコラ病の病態と診断基準 指定難病最前線、新薬と臨床、65、pp. 76-81 (2016)
6. 新飯田俊平、佐藤準一：microRNA 研究と認知症. バイオインフォマティカル
アプローチ、miRNA の最新知識. 基礎領域から診断・治療応用まで、p. 49-56、落100

合孝広編集、医薬ジャーナル社 (2017)
7. Kino Y, Satoh J, Ishiura S. Molecular mechanisms of myotonic dystrophy: RNAmediated pathogenesis and RNA-binding proteins. In Myotonic Dystrophy. Disease
Mechanism, Current Management and Therapeutic Development, p19-43, ed by
Takahashi MP, Matsumura T, Springer Nature Shigapore Pte Ltd (2018).
8. 佐藤準一：Nasu-Hakola 病の遺伝子異常と分子病態、神経内科、89、pp. 83-90(2018)
9. 佐藤準一: 那須・ハコラ病、指定難病ペディア 2019, 日本医師会雑誌、148、
S308-S309 (2019)10. Satoh J: Fundamental study on clarification of brain molecular pathology of
Nasu-Hakola disease. Impact 2019, 24-26 (2019).

【招待講演】
1.
Remarkable differences in NRSF/REST target genes between human ESC and
ESC-dericed neurons: Jun-ichi Satoh、第 58 回日本神経化学大会. シンポジウム.
Sound of Silence: Neural restrictive silencer (NRSF/REST) Revisited、2015/9、大宮
2. 那須ハコラ病の臨床病理遺伝学的研究：佐藤準一、第 17 回茨城県脊椎・脊髄研究会、2015/11、筑波
3. RNA-Seq データ解析で発見したアルツハイマー病脳バイオマーカー：佐藤準一、
武蔵野フォーラム 2、2015/11、東京
4. RNA 結合タンパク質 FUS/TLS の機能低下と神経疾患: 紀嘉浩、第 19 回応用薬理シンポジウム、2017/9、東京
5. アルツハイマー病克服を目指した創薬研究の展開：紀嘉浩、明治薬科大学認知症創薬資源研究開発センター第 4 回公開講演会（共催：第 1 回 結核予防会と明治薬科大学の研究情報交流会）、2019/2、東京【外部資金獲得状況】
101

1. 佐藤準一：平成 27 年度文部科学省科学研究費補助金基盤研究(C)、「神経難病
ALS/FTD 責任遺伝子 C9orf72 の機能解明に関する研究」、1,300,000 円 (代表)
2. 佐藤準一：平成 27 年度学術研究振興資金、「アルツハイマー病創薬のためのヒト
ミクログリア TREM2 シグナル伝達系モデルの樹立」、2,200,000 円 (代表)
3. 佐藤準一：平成 27 年度 AMED 委託費難治性疾患実用化研究事業、「多発性硬化症に対する新規免疫修飾薬の実用化に関する研究」、800,000 円 (分担)
4. 佐藤準一：平成 27 年度 AMED 委託費難治性疾患実用化研究事業、「二次進行型多発性硬化症の画期的な新規治療の開発に関する研究」、1,000,000 円 (分担)
5. 佐藤準一：平成 27 年度 AMED 委託費創薬基盤推進研究事業、「ドラッグ・
リポジショニングによる視神経脊髄炎（NMO）の治療薬開発に関する研究」、
1,500,000 円 (分担)
6. 佐藤準一：平成 27 年度長寿医療研究開発費、「バイオバンクに提供された検体のオミックス解析情報のデータベース化とインフォマティクスによる疾患関連分子の同定」、1,200,000 円 (分担)7. 紀嘉浩：平成 27 年度文部科学省科学研究費補助金基盤研究(C)、「神経疾患関連 RNA 結合タンパク質 FUS/TLS の機能欠損の影響」、1,560,000 円 (代表)
8. 佐藤準一：平成 28 年度~平成 30 年度文部科学省科学研究費補助金基盤研究(C)、「神経難病那須ハコラ病の脳分子病態解明に関する基礎的研究」、4,810,000円 (代表)
9. 紀嘉浩：平成 28 年度~平成 30 年度文部科学省科学研究費補助金基盤研究(C)、「ALS/FTD とポリグルタミン病をモデルとした疾患横断的病態関連因子の探索」、1,690,000 円 (代表)
10. 紀嘉浩：令和元年度文部科学省科学研究費補助金基盤研究(C)、「ミクログリア神経疾患関連遺伝子を制御する RNA 結合タンパク質」、1,430,000 円 (代表)10211. 紀嘉浩：令和元年度明治薬科大学特定共同研究奨励金「RNA を認識する機
能性低分子化合物の創製研究」、1,000,000 円 (代表)103

海洋天然物を創薬シードとする認知症治療薬の開発
薬化学研究室齋藤直樹【研究の背景・目的、準備状況】
研究の目的：人類はこれまで植物や微生物などの陸上に生息する生物が生産する二次代謝物から多種多様な生物活性天然物を見出し、医薬品として利用してきた。しかし、分離精製技術の飛躍的な進歩と微量成分の分析機器や解析技術の急速な発展に伴い、陸上生物由来の天然物探索では新規性の高い骨格や斬新な構造を有する天然物を発見することが非常に難しくなっている。一方、地球の約70％を占める海洋に生息する生物やその二次代謝産物を基盤とする天然物探索
研究の歴史は浅く、新たな医薬資源としての利用に期待が高まっている。なお、
生物活性天然物を生産する海洋生物の生息地は、太陽光エネルギーが豊富な熱帯・亜熱帯海域に集中している。
さて、これまで約 20 年間、齋藤はタイのチュラロンコン大学薬学部の協力のもと、同国に生息する群体ホヤ（Ecteinascidia Thurstoni: 図 1）や青色海綿由来の抗腫瘍活性イソキノリンアルカロイドの探索と全合成及び構造活性相関研究を精力的に展開してきた。

図 1：タイのプーケット沿岸に生息する群体ホヤ Ecteinascidia thurstoni とその極
微量二次代謝産物エクチナサイジン類（Et 743: X = OH; Et 770: X - CN）の構造

この研究の過程で得た天然物およびその誘導体と各種合成品などの独創性豊
かな化合物群に加えて、タイの海洋生物あるいは薬用植物由来生物活性天然物
について、アセチルコリンエステラーゼ（ACE）阻害活性やアミロイド（A）104

凝集阻害活性を指標とする生物活性試験を指標として高活性化合物を探索する。
次に開発候補化合物を選定し、全合成などによる大量供給手段の確立、構造活性相関研究を経て標的分子の特定につなげる。
研究の意義：入手困難な海洋天然物および多種多様な類縁化合物群から認知症
疾患の中で最も発症頻度の高いアルツハイマー病に対して独創性豊かで画期的な創薬シードの構築をめざす。合わせて合成化学的手法により創薬基礎研究の展開に必要なサンプル供給手段を開発する。本研究では、革新的な骨格、構造を有する生物活性分子の探索が可能となるため、新しい作用機構の解明や標的分子の選定と創薬化学の展開が期待できる。
研究課題：以下に齋藤グループの主な研究課題を示す。
1．青色海綿（Xestospongia sp.: 図 2）由来抗腫瘍活性イソキノリンアルカロイドの部分構造を有する様々な合成品について A凝集阻害活性を検定し、活性発現に必要な構造単位を追究する。（バイオインフォマティクス研究室との共同研究）

図 2：タイのシーシャン島沿岸に生息する青色海綿 Xestospongia sp.とその主な二次代謝産物レニエラマイシン類（E: X = OH; G: X - CN）の構造

2．タイに生息する海綿 Acanthodendrilla sp.由来生物活性チロシン誘導体の構造解析と純合成標品との比較により絶対構造を決定する。次に天然物およびそのエナンチオマーを含む各種誘導体について A凝集阻害活性を測定し、立体化学を含め活性発現に必要な構造単位を明らかにする。（海外共同研究協105

力校との共同研究）
3．本学の微生物学研究室が保有する放線菌（数十種類）を培養し、それぞれについて酢酸エチル、クロロホルム、ブタノールで順次抽出して、各エキスを作成し、抗認知症活性ランダムスクリーニングを実施する。ここで優位に高活性を示したエキスは大規模培養を経て、活性本体の追跡と構造解析を実施する。（微生物研究室との共同研究）
4．最近の天然物関連国際専門誌に掲載された新規性の高い低分子化合物のうち、ACE 阻害活性を示し、かつ骨格構造の面で新規性が高い化合物について
一般的合成経路の開発をめざす。（有機合成化学研究室＊との共同研究）＊本事業開始時において収容研究室の一つであった医薬分子設計学研究室の主任教授であった古源寛教授は 2017 年 3
月末をもって定年退職され、高取和彦教授のもと「有機合成化学研究室」と名称変更して引き継がれた。ここに示す研
究課題は高取教授が中心となり展開されたものであるため、共同研究室名を有機合成化学研究室と表記した。

【研究成果】
1)

東南アジアに生息するイソキノリン海洋天然物及び各種誘導体の認知症
改善活性評価：抗腫瘍活性イソキノリン天然物の部分構造を有する合成品（90 種：いずれもラセミ体）について A凝集阻害活性および BACE1 阻
害活性を測定したところ、3 種の化合物が有為に阻害活性を示すことを見出した。一方、これまでに開発した光学活性体の合成経路を利用して、各種光学活性モデル化合物を合成した。現在、生物活性試験を実施し、ラセ
ミ体と各エナンチオマーの生物活性について比較検討している。

2)

抗認知症活性を有する天然由来チロシン誘導体の合成と生物活性：タイに生息する海綿 Acanthodendrilla sp.の極微量二次代謝物として報告した生物
活性チロシン誘導体及びその化学誘導体に抗認知症活性を有する化合物を見出し、様々な誘導体の合成に有用な光学活性共通中間体の大量合成経路の開発に成功した。その結果、工程数の短縮により従来の経路に比べて収106

率の向上が可能となり、天然型各種誘導体とそのエナンチオマーの純合成と生物活性試験を実施した。しかし、いずれの化合物も不活性であったことから、研究の中止を決断した。そこで新たに、タイに自生する薬用植物
成分由来レスベラトロールを基軸とする新規認知症改善薬の開発研究を立ち上げた（図 3 を参照せよ）。

図 3：Acanthodendrilla sp.由来新規チロシン誘導体の構造（左側）とタイに自生する薬用成分由来レスベラトロールの構造（右側）3)放線菌由来抽出エキスのランダムスクリーニングによる新規認知症改善薬の探索（微生物研究室との共同研究）：杉田隆教授（微生物学研究室）が保有する放線菌（146 種）を培養し、その上清を酢酸エチル、クロロホル
ム、及びブタン-1-オールで順次抽出して作製したエキス（438 種）のうち、高い A凝集抑制活性を示した抽出エキスについて複数回の測定を行い、再現性良く高活性を示した７つのエキスを選出した。しかしながら、いずれのエキスも各種有機溶媒に難溶であり、活性本体の追跡が困難であった。
そこで、各エキスについて、アルキル化やアシル化などの化学的処理を検討したところ、ジアゾメタンによる前処理が溶解性の向上に有効であることを見出し、新規化合物（2 種）と既知化合物（3 種）の単離・構造決定に成功した。また、これらはいずれも極微量成分であったため、独自の逆合成解析を経て、大量合成による一般的供給手段を開発した。一方、抽出エ
キスの分離・精製の際に溶出液として酢酸含有溶媒を使用した場合、極微107

量既知天然物（1 種）の単離に成功した。本品は、比較的強力な A凝集阻
害活性および BACE1 阻害活性を示した。
4)新規認知症改善活性を示す新規天然物の検索と全合成経路の開発（有機合成化学研究室との共同研究）：最近 10 年間に単離・構造決定された新規性の高い ACE 阻害活性物質のうち、魅力的な骨格・構造を有する天然物として中国で採集された苔類 Marsupella Alpine の極微量成分マルスペリン類を研究対象として選出した。次に綿密な逆合成解析により立案した合成戦略
を基盤としてその基本骨格の構築を経て、マルスペリンの初の全合成を達成した。今後、位置および立体選択的な官能基の導入による各種誘導体の合成と生物活性試験を展開する予定である。

5)

ACE 阻害活性を有するレスベラトロールおよびその誘導体をシードとする創薬研究：タイの薬用植物由来 ACE 阻害活性を有するレスベラトロー
ルおよびその誘導体の安定供給を可能とする柔軟性の高い合成経路の開発
を経て各種誘導体を合成し、その抗認知症活性を測定した。その結果、A
凝集阻害活性を示す化合物（6 種）と BACE1 阻害活性を示す化合物（27 種）を見出した。なお、２つの生物活性試験結果に相関性が低い傾向にあることが判明したが、両活性を合わせ持つ興味深い化合物（YKS-22）を見出すことができた。

6)

天然由来ビフラボノイド化合物群のアミロイド凝集抑制活性（生薬学研
究室との共同研究）：フラボノイドの二量体であるビフラボノイドはその結合様式によりいくつかのタイプが天然から見出されている。今回、5 つのタイプのビフラボノイド類（27 種）と、ビフラボノイドの構成フラボノイドであるアピゲニンの活性を評価した。その結果、アピゲニンには活性は認めらないが、メトキシ基がないか、もしくはメトキシ基を 1 つ有する108

ビフラボノイドがポジティブコントロールであるミリセチンと同程度の強い活性を有することを見出した。
【学術論文（査読有り）】
1. Synthetic studies on saframycin antibiotics: An improved synthesis oftricyclic lactam intermediate and construction of the core ring system ofsaframycin A: Kimura S, Kawai S, Azuma M, Umehara Y, Koizumi Y, Yokoya
M. Saito N, Heterocycles 90, 327-343 (2015).
2. Chemistry of renieramycins. Part 14: Total synthesis of renieramycin I andpractical synthesis of cribrostatin 4 (renieramycin H): Yokoya M, Kobayashi
K, Sato M, Saito N, Marine Drugs, 13, 4915-4933 (2015).
3. Synthesis and absolute configuration of acanthodendrilline, a new cytotoxic
bromotyrosine alkaloid from the Thai marine sponge Acanthodendrilla sp.:
Sirimangkalakitti N, Yokoya M, Chamini S, Chanvorachote P, Plubrukarn A
Saito N, Suwanborirux K, Chem. Pharm. Bull., 64, 258-262 (2016).
4. Practical synthesis of tricyclic lactam model of antitumor renieramycinsaframycin natural products: Yokoya M, Fujino A, Yaguchi A, Yamazaki M,
Saito N, Heterocycles, 93 (2), 802-815 (2016).
5.

Stereoselective total synthesis of (-)-renieramycin T: Yokoya M, Toyoshima
M, Suzuki T, Le V. H, Williams R. M, Saito N, J. Org. Chem. 81, 4039-4047(2016).

6.

Chemisty of ecteinascidins. part 5. An additional proof of cytotoxicity
evaluation of ecteinascidin 770 derivatives: Toyoshima R, Mori N, Suzuki T,
Lowtangkitcharoen W, Suwanborirux K and Saito N, Chem. Pharm. Bull, 64,
966-969 (2016).

7.

Chemistry of renieramycins. part 15. Synthesis of 22-O-ester derivatives ofjorunnamycin A and their cytotoxicity against non-small lung cancer cells:
Sirimangkalakitti N, Chamni S, Charupant K, Chanvorachote P, Mori N, Saito N

109

and Suwanborirux K, J. Nat. Prod., 79, 2089-2093 (2016).
8.

Bishydroquinone renieramycin M induced human lang cancer cell apoptosis
through mitochondria-dependent pathway: Pinkhien T, Maiuthes A, Chamini
S, Suwanborirux K, Saito N and Chanvorachote P, Anticancer Res., 36, 63276333 (2016).

9.

Semisynthesis and biological evaluation of prenylated resveratorol
derivatives as multi-targeted agents for Alzheimer’s disease: Puksasook T,
Kimura S, Tadtong S, Jiaranakulwanitch J, Pratungdejkul I, Kitphati W,
Suwanborirux K, Saito N, Nukoolkarn V, J. Nat. Med., 71, 665-682 (2017).

10. Apoptosis inducing effect of hydroquinone-5-O-cinnamoyl ester analog ofrenieramycin M on non-small cell lung cancer cells: Maiuthed A, Pinkhien T,
Chamni S, Suwanborirux K, Saito N, Petpiroon N, Chanvorachote P, Anticancer
Res., 37,6259-6267 (2017).
11. Chemistry of renieramycins. part 16. Structure of 7-desmethylrenieramycin
O (= 14-hydroxyrenieramycin S) from blue sponge, Xestospongia sp.: Saito
N, Hiramatsu A, Hirade H, Kubota M, Toyoshima R, Fujino A. Sirimangkalakitti
N, Suwanborirux K, Concepcion G, Heterocycles, 95, 748-752 (2017)..
12. Chemistry of renieramycins. part 17. A new generation of renieramycins: 5O-ester monohydroquinone analogues of renieramycin M as potential
cytotoxic agents against non-small-cell lung cancer cells: Chamni S,
Sirimangkalakitti N, Chanvorachote P, Saito N, Suwanborirux K, J. Nat. Prod.,80, 1541-1547 (2017).
13. Preparationofchiralright-halfmodelsofantitumor

bistetrahydroisoquinolinequinone natural products: Senbonmatsu Y., Kimura
S., Akiba M., Ando S., Saito N., Heterocycles, 97, 1050-1067 (2018).
14. A sterocontrolled total synthesis of (+/-)-saframycin A: Kimura S, Saito N,
Tetrahedron, 74, 4504-4514 (2018).
15. Construction of the pentacyclic core and formal total synthesis of (rac)renieramycin T: Kimura S, Saito N, ChemistryOpen, 7, 764-771 (2018).

11016. Synthesisof

6,6-dimethyltricyclo[5.4.0.02,8]undecane-2,9-diolfor(ent-)longipinane- type sesquiterpenoids using two types of radical
cyclization reactions: Matsunaga K, Takatori K, Kogen H, Saito N, Tetrahedron
Lett., 59, 3872-3875 (2018).
17. Preparation of tricyclic analog as CDE ring model of renieramycin marine
natural product by novel photo-induced transformation of 6-methoxy1,2,3,4- tertahydroisoquinoline-5.8-dione: Yokoya M, Takahashi S, Saito N,
Heterocycles, 99 (2), 1276-1303 (2019).
18.. Asymmetric synthesis and cytotoxicity evaluation of right-half models of
antitumor renieramycin marine natural products: Matsubara T, Yokoya M,
Sirimangkalakitti N, Saito N, Marine Drugs, 17, 3 (2019).
19. 5-O-Acetylrenieramycin T from blue sponge Xestospongia sp. induces lungcancer stem cells: Chantarawong W, Chamni S, Suwanborirux K, Saito N,
Chanvorachote P, Marine Drugs, 17, 109 (2019).
20. Synergistic cytotoxicity of renieramycin M (RM) and doxorubicin (DOX) in
MCF-7 breast cancer cells: Tun J, Salvador-Reyers L, Velarde M, Saito N,
Suwanborirux K, Concepcion G, Marine Drugs, 17 (9), 536 (2019).
21. Total synthesis of (+/-)-marsupellines A and B via acetoxymarsupelline using
a new intramolecular reductive cyclization of epoxy-cyanohydrin derivativewith CpZTiI: Matsunaga K, Saito N, Kogen H, Takatori K, Org. Lett., 21 (15),6054-6057 (2019).
22. Naturally occurring biflavonoids with amyloid β aggregation inhibitory
activity for development of anti-Alzheimer agents: Sirimangkalakittia N.,
Juliawaty L. D, Hakimb E. H, Walianab I, Saito N, Koyama K, Kinoshita K,
Bioorg. Med. Chem. Lett., 29, 1994-1997 (2019).
23. Chemistry of renieramycins part 18. Synthesis of renieramycin M and socalled fennebricin A from (+/-)jorunnamycin A: Yokoya M, Monden K, Sato
M, Sirimangkalakitti N, Saito N, Heterocycles, 101, 548-558 (2020).
24. Structure-activity relationships and molecular docking analysis of Mcl-1

111

targeting renieramycin T analogues in patient-derived lung cancer cells:
Petsri K, Yokoya M, Tungsukruthai T, Rungrotmongkol T, Nutho B,
Vinayanuwattikun C, Saito N, Matsubara M, Sato R, and Chanvorachote P,
Cancers, 12 (4), 875 (2020).
【学術論文（査読無し）】1.

齋藤直樹：「最前線：天然物をツール・情報源とする低分子医薬品の創薬研究」、ファルマシア、53, 555-559 (2017).

【著書・総説・解説】
1. 齋藤直樹：スタンダード薬学シリーズ II 3、化学系薬学 I. （化学物質の性
質と反応）、第 11 章 アミン、日本薬学会編、東京化学同人、326-339、（2015）
2. 横屋正志、齋藤直樹：抗腫瘍活性レニエラマイシン海洋天然物の化学的研究、
有機合成化学協会誌、73, 723-736 (2015).
3. 齋藤直樹：知っておきたい有機化学反応 100（第 2 版）、第 V 章、日本薬学会編、東京化学同人、83-121 (2019).
4. 齋藤直樹：アルカロイドの科学：生物活性を生みだす物質の探索から創薬の実際まで、第 21 章 エクチナサイジン海洋天然物－発見から新規制がん剤の創製まで、高山廣光編、化学同人、421-447 (2017).
【招待講演】
1. A versatile synthesis of renieramycin marine natural products: Yokoya M, Sato M,
Monden K, Kobayashi K and Saito N, International Congress on Pure & Applied
Chemistry (ICPAC) 2018, Siem Reap, Cambodia（2018/3）.
2. Chemistry of antitumor isoquinoline marine natural products and related compounds:
Saito N, 35th International Annual Meeting in Pharmaceutical Sciences, 2019 ,Bangkok, Thailand（2019/3）.
3. アジア圏海洋生物由来生物活性物質を創薬シードとする化学的研究、齋藤直樹、平成 30 年度東北医科薬科大学創薬研究センターシンポジウム、 仙台（2018/6）.
4. 抗腫瘍活性イソキノリン海洋天然物および関連化合物の化学的研究：齋藤直樹, 日本薬学会第 139 年会、千葉 (2019/3).
【受賞】

112

1. 齋藤直樹、2019 年度日本薬学会「学術貢献賞」受賞（1B 部門）「抗腫瘍活性イソキノリンおよび関連化合物の化学的研究」
2. Natchanun Sirimangkalakitti, Elsevier Best Poster Prize, “20th Tetrahedron
Symposium”, June 18-21 (2019), Bangkok, Thailand【外部資金獲得状況】
1.
平成 27～29 年度 日本学術振興会科学研究費補助金 基盤研究（C） 470
万円 齋藤直樹（代表者）「イソキノリン海洋天然物を創薬シードとする合成と新規制がん剤の開発」
2. 平成 30 年度～令和 2 年度 日本学術振興会科学研究費補助金 基盤研究
（C）312 万円 齋藤直樹（代表者）「新規光変換反応を基軸とする抗腫瘍
海洋天然物の合成と創薬開発基盤の構築」
3.
平成 30 年度 公益財団法人シオノ健康財団健康研究助成金 50 万円 齋藤直樹（代表）「生物活性海洋天然物を創薬リードとする抗腫瘍活性低分子合成医薬品の創製」

113

疾患標的タンパク質構造情報に基づく低分子薬剤設計
有機合成化学研究室

高取和彦

低分子化合物薬剤の設計において、各種疾患の標的タンパク質の構造が明らかになっている場合、その構造のコンピュータ解析により三次元ファーマコフ
ォアを推定し、リガンド設計を行う。しかし、現状では標的タンパク質構造が明らかにされていない場合が多く、上記の方法を適用できないことも多い。その場
合、化合物ライブラリースクリーニングからシード化合物を複数見出し、化合物の構造情報から三次元ファーマコフォアモデルを作成し、それに合わせて新たな化合物を合成、活性測定を行う。得られた活性情報を基にさらにモデルの最適化を繰り返し、医薬開発候補品として有望な化合物を創製する。
新たな疾患治療薬シード化合物の発見において、生物活性天然物の全合成研究を通して得られる化合物は極めて有用なスクリーニング用化合物ライブラリーとなる。ここでは、それら化合物ライブラリーを生物系研究者に提供し、新規創薬候補化合物の発見に貢献することを目的とした。具体的には、アミロイドβ凝集阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、及び BACE1 阻害薬の開発を目指す。本過程では、構造解析を行う天然物化学研究者、化合物合成を行う合成
化学者、活性測定を行う生物化学者との共同研究が不可欠である。本研究は学内
バイオインフォマティクス研究室、生薬学研究室、薬化学研究室との共同研究として実施された。なお、本研究の前半 3 年間は前任者の医薬分子設計学研究室
古源 寛教授の指導の元に行なわれ、我々は古源教授の退任に伴って本研究を引き継いだ。また、標的タンパク質の三次元ファーマコフォア構造のコンピュー
タ推定によって得られたリード化合物の研究結果については今後邦文に報告する予定である。
1）(−)-L-755,807 の全合成(−)-L-755,807 (1) は高度に酸化されたラクタム構造を有する天然物であり、ブラジキニン B2 受容体拮抗作用が報告されている。しかし、1 の立体化学については不明な点が多く、構造活性相関研究に向けた誘導体合成のためには、全合成による構造確認が望まれる。
そこで天然物の全立体構造を決定するため、1 の全合成研究に取り組んだ。まず、ブロモマロン酸エステルを用いるジアステレオ選択的な Darzens 反応を開発
し、ラクタム環部の立体選択的な合成法を確立した。続いて、ラクタム環部と側114

鎖部の連結を経て、(−)-L-755,807 を含む 4 種類の化合物 1−4 の合成に成功した。
これにより、(−)-L-755,807 の相対及び絶対立体配置を決定することができた。

合成した 1−4 のアミロイドβ凝集抑制試験及び BACE1 阻害活性試験を実施した。BACE1 阻害活性はみられなかったが、1−4 はいずれもアミロイドβ凝集抑制作用を示すことが明らかとなり、(−)-L-755,807 がアミロイドβ凝集抑制剤
開発のリード化合物となる可能性を新たに見出した。
次に、アミロイドβ凝集抑制作用の発現に必須のファーマコフォア構造を解明するため、1 のラクタム環部及び側鎖部のモデル化合物 5−9 を合成して生物活性を評価した。その結果、側鎖部モデルとして合成したジメチルテトラエンカル
ボン酸 8 及びアルコール 9 に強力な凝集抑制作用がみられ、9 は天然物 1 より 3倍程度強い活性を示した。この結果から、長炭素鎖と水溶性置換基の組み合わせが、活性発現に重要である可能性が示唆された。

2）Phaeosphaeride 類の全合成
OMe(−)-Phaeosphaeride A (10)は signal transducer and activator ofNtranscription 3 (STAT3) の阻害活性物質として単離された天然OO6物である。我々は以前、10 のエナンチオマーの合成に成功し、
OH
3
OH
天然物の提出構造に誤りがあることを明らかにした。
(–)-Phaeosphaeride A (10)(revised structure)
本 研 究 課 題 で は 、 10 の C6 位 立 体 異 性 体 で あ る (−)phaeosphaeride B (11) の合成を行った。Phaeospharide 類の生合成経路は明らかではないが、11 は 10 から生合成されていると推測し、10 から 11 への生合成的変換を検討することにした。
まず、以前確立したビニルアニオンアルドール反応を鍵とする合成法に従い、天然型の 10 を合成した。合成した 10 から 11 への変換を種々検討した結果、10を CF3CO2H で処理すると、目的とする C6 位の立体配置が反転したトリフルオロ
酢酸エステルが得られ、これを加水分解することで 11 を得ることができた。

115

O

CO2Me
CO2Me
CHO

3

O
MOM

O

NaHMDS
ビニルアニオン
アルドール反応

3

OMe
N

OMe
N

CO2Me
CO2Me
steps

1) CF3CO2H

O

O

OH
O
MOM

OH

3

6
3

OH

(–)-phaeosphaeride A (10)OO2) NaHCO3aq.

6

OH
OH

(–)-phaeosphaeride B (11)

次に、10 の脱 OMe 体として報告された STAT3 阻害活性HN
物質(−)-paraphaeosphaeride C (12) の合成を検討した。天然O
O物の提出構造を全合成することに成功したが、合成品と天OH
3OH
然物の NMR スペクトルは一致しなかったため、天然物の(–)-Paraphaeosphaeride C (12)
提出構造に誤りがあることが明らかとなった。
合成した三つの化合物 10−12 をアミロイドβ凝集抑制試験及び BACE1 阻害
活性試験に供したが、残念ながら活性はみられなかった。
3）ビサボラン型セスキテルペンの全合成
我々の共同研究者らは、キク科 Ligularia 属植物から高度に酸化されたビサボラン型セスキテルペン 13 を単離したが、C8 位及び C10 位の立体配置は不明であった。そこで、13 の全合成による全立体構造の決定を目指した。
(−)-Carbone を出発物質として、非立体選択的な合成により、C8 位及び C10 位に関する可能な 4 つの立体異性体を合成した。合成品と天然物の各種スペクトルデータを比較することにより、天然物を(8S,10S)-13 と決定した。さらに、以下に示す(8S,10S)-13 のエナンチオ選択的な全合成法を確立した｡
O

steps

RO

OH
8R

VO(OiPr)3
TBHP

RO

O
O

10S

(–)-Carvone

O
O

Reported natural product 13(relative configuration)

O

O
8S

O
O

10S

O
O

(8S,10S)-13

O
steps

O

10

O

OH
8R

O
8

O
8S

O
O

10S

O
O

(8S,10S)-13

合成した(8S,10S)-13 を含む 4 種の立体異性体、及び各種合成中間体をアミロ
イドβ凝集抑制試験及び BACE1 阻害活性試験に供したが、残念ながら活性はみられなかった。
4）Lissoclinolide の全合成
海洋生物 Lissoclinum patella から単離された lissoclinolide (14) は、テトラエン
構造とラクトン環を有するシンプルな構造でありながら、抗菌活性や腫瘍細胞増殖抑制活性など興味深い生物活性を有するため、全合成研究の格好のターゲ
116

ットとなっている。
前述のように、L-755,807 の側鎖部モデルとして合成したジメチルテトラエン
カルボン酸やアルコールが強力なアミロイドβ凝集抑制作用を示したことから、類似のテトラエン構造を有する 14 にも同様の作用を期待し、14 の全合成を行うことにした。
E 選択的な Horner−Wadsworth−Emmons (HWE) 反応で合成したエポキシアク
リル酸エステル誘導体を AcOH/H2O で処理し、ラクトンを得た。続く脱水、Stille
カップリング、及び脱保護により 14 の短段階合成を達成した。
O

TBSO

O
CH3CF2O P
CO2Me
CH3CF2O
Br

CHO

O

TBSO

Br

TBSO

OH

Br
O

HF/pyridine

O
HO

OH

O

2) Stille coupling

OH
TBSO

CO2Me

HWE反応

1) Burgess reagent

AcOH
H2O

O
O

O
lissoclinolide (14)合成した 14 のアミロイドβ凝集抑制試験を行ったが、期待に反して活性は全くみられなかった。また、14 は BACE1 阻害活性も示さなかった。
5）メチレンビシクロ[3.2.1]オクタン骨格の構築
メチレンビシクロ[3.2.1]オクタン 15 はカウラン類やジベレリン類などの各種
天然物の重要な構成環構造である。我々はエノンとアレンの光環化反応で容易に得られるメチレンビシクロ[4.2.0]オクタン 16 からの二価サマリウムを用いた骨格転位反応を開発し、15 を合成した。この転位反応は高度に歪んだ 3 員環を経由する新規な転位反応であった。ここで得られた各種 15 の誘導体をアミロイ
ドβ凝集抑制試験及び BACE1 阻害活性試験に供したが、残念ながら活性はみられなかった。現在、1）を参考に、17 を水溶性置換基として、これに長炭素鎖を導入した誘導体の合成を行なっており、得られた化合物をアミロイドβ凝集抑制試験に供する予定である。
R2

R1

R2

R1

SmI2 (3 eq.)
additive

•
R3

O

h

R3

O

THF

R2

R1

R2
H

R3

OSm

16

R1

OH
OH

R3
15

OH
17

6）Marsupellin 類の全合成
2014 年 Lou らにより、中国の苔類 M. alpine から ent-longipinane 型セスキテル
ペノイドである acetoxymarsupellone (18)、9-acetoxymarsupellol (19)、marsupellin A(20) および B (21) が単離構造決定された。これら C3 位と C9 位が酸化された117

ent-longipinane の全合成に成功した例はこれまでにない。その中でも 20 および
21 はアセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有し、アルツハイマー型認知症の新規治療薬の候補として期待される。我々は、22 からの 1 ポット変換によって得た 23 を 24 へ導き、新たに開発した低原子価チタンによるエポキシ－シアノ
ヒドリン誘導体の分子内還元的環化反応（24→25）によって 4 員環を形成した。
更に、25 から marsupellin A (20) および B (21) と 18、19、26 の 5 つの天然物の初の全合成に成功した。その中で、Lou らが 9-acetoxymarsupellol (19)として単離報告した化合物は 9-acetoxy-3-epi-marsupellol (26) の誤りであったことも明らかにした。なお、この過程で得られたこれら 5 つの天然物 18−21, 26 と合成中間体
を化合物ライブラリーとして、アミロイドβ凝集抑制活性試験に供したが、残念ながら、これらに活性は見出されなかった。

7) 新規 BACE1 阻害剤の開発
我々が以前にコンピュータ解析の結果よりリガンドベースで設計した
diacylglycerol O-acyltransgferase-1 (DGAT-1) 阻害活性候補化合物ライブラリーのうち、幾つかの多環式ウレア誘導体は DGAT-1 阻害活性を示さず、代わりにBACE1 阻害活性が見出された。多数の誘導体を合成し活性向上を目指したところ、KS-39 と仮称したジブチルアミド体（cis/trans 混合物）は強い BACE1 阻害
活性を示し、AD-iPS 神経細胞においてもアミロイドの産生を有意に低減した。
118

さらに、アルツハイマー病モデルマウスの脳への投与によりアミロイドの蓄積量が低下することを確認した。今後、最も有望な化合物として、薬物体内動態の確認やさらなる構造最適化が必要である。
【学術論文（査読有り）】
1.

Total synthesis of (−)-L-755,807: Establishment of relative and absoluteconfigurations: Tanaka K, III, Kobayashi K, Kogen H, Org. Lett., 18, 1920–1923(2016).

2.

Efficient synthesis of syn-α-alkoxy epoxide via diastereoselective Darzens
reaction: Tanaka K, III, Kobayasi K, Takatori K, Kogen H, Tetrahedron, 73, 2062–
2067 (2017).

3.

Total synthesis of (−)-phaeosphaeride B by a biomimetic conversion from (−)phaeosphaeride A: Kobayashi K, Kunimura R, Tanaka K, III, Tamura O, Kogen H,
Tetrahedron, 73, 2382–2388 (2017).

4.

Synthesis of methylenebicyclo[3.2.1]octanol by a Sm(II)-induced 1,2rearrangement
reactionwithring
expansionofmethylenebicyclo[4.2.0]octanone: Takatori K, Ota S, Tendo K, Matsunaga K,
Nagasawa K, Watanabe S, Kishida A, Kogen H and Nagaoka H, Org. Lett., 19,3763–3766 (2017).

5.

Total synthesis of highly oxygenated bisabolane sesquiterpene isolated from
Ligularia lankongensis: Relative and absolute configurations of the natural
product: Kobayashi K, Kunimura R, Takagi H, Hirai M, Kogen H, Hirota H and
Kuroda C, J. Org. Chem., 83, 703–715 (2018).

6.

Synthesisof
6,6-dimethyltricyclo[5.4.0.02,8]undecane-2,9-diolfor(ent-)longipinane-type sesquiterpenoids using two types of radical cyclization
reactions: Matsunaga K, Takatori K, Kogen H and Saito N, Tetrahedron Lett., 59,3872–3875 (2018).

7.

Total synthesis of lissoclinolide by acid-induced lactonization of an (E)-αbromo-γ,δ-epoxy acrylate derivative: Kobayashi K, Kuwahara K, Tanaka K III,
Kunimura R and Kogen H, Heterocycles, 97, 1019–1027 (2018).

8.

Studies toward identifying the pharmacophore of L-755,807 for amyloid-β
aggregation inhibitory activity: Kobayashi K, Tanaka III K, Honma Y, Suzuki M
and Kogen H, Heterocycles, 98, 1769–1776 (2019).
119

9.

Total synthesis, stereochemical assignment, and biological evaluation of L755,807: Tanaka III K, Honma Y, Yamaguchi C, Aoki L, Saito M, Suzuki M, Arahata
K, Kinoshita K, Koyama K, Kobayashi K and Kogen H, Tetrahedron, 75, 1085–
1097 (2019).

10. Catalytic asymmetric intramolecular Darzens reaction of 2-halomalonate
derivatives: Kobayashi K, Tanaka III K, Suzuki M and Kogen H, Nat. Prod.
Commun., 14(10), 1–6 (2019).
11. Total synthesis of the proposed structure of paraphaeosphaeride C: Kobayashi
K, Kunimura R and Kogen H, Molecules, 24, 4230–4238 (2019).
12. Total synthesis of (±)-marsupellins A and B via acetoxymarsupellone using an
intramolecular reductive cyclization of epoxycyanohydrin derivative with
Cp2TiI: Matsunaga K, Saito N, Kogen H and Takatori K, Org. Lett., 21, 6054–6057(2019).
13. Stereospecific ring-expanding skeletal rearrangement of isoindoline totetrahydroisoquinoline via a sequential aziridine ring formation/opening:
Kobayashi K, Endo R, Honma Y, Kasahara E, Saito H, Tanaka III K, Suzuki M and
Kogen H, Heterocycles, 99, 1239–1250 (2019).
14. Studies toward the total synthesis of epothilone D: synthesis of the thiazolecontaining northern segment: Suzuki M, Hashimoto S, Sakamoto S, Kogen H andKobayashi K, Nat. Prod. Commun., 14(9), 1–7 (2019).

【著書・総説・解説】
1.

Kobayashi K, Tanaka III K, Kogen H: Recent topics of the natural productsynthesis by Horner–Wadsworth–Emmons reaction, Tetrahedron Lett., 59, 568–
582 (2018).

2.

Kobayashi K, Tanaka III K, Kogen H: Total synthesis and biological evaluation ofphaeosphaerides, Catalysts, 8, 206–215 (2018).

3.

田中耕作三世、小林健一、古源 寛：(−)-L-755,807 の全合成およびアミロイ
ドβ凝集阻害活性、有機合成化学協会誌、77、673–683 (2019).

4.

Kobayashi K, Tanaka III K, Kogen H: Bromomethylenation of carbonyl using abromine-containing Still–Gennari-type phosphonate for stereocontrolled
trisubstituted olefin synthesis and its application to natural product synthesis,120

In Understanding Halogenation, pp. 66–99, ed. by Phelps VT, Nova Science
Publishers, Inc., New York (2019).
5.

Tanaka III K, Kobayashi K and Kogen H: Total synthesis and amyloid β
aggregation inhibitory activity of (–)-L-755,807, J. Synth. Org. Chem. Jpn., 77,
673–683 (2019).

【招待講演】
1. 単結晶 X 線構造解析の利用：高取和彦、日本薬剤学会物性 FG セミナー2018,2018/2, 東京.
2.

Total synthesis of phaeosphaerides A and B: Kobayashi K, International Congresson Pure & Applied Chemistry (ICPAC) 2018, 2018/3, Siem Reap, Cambodia.

3.

Total synthesis and biological evaluation of L-755,807: Kobayashi K,
International Congress on Pure & Applied Chemistry Langkawi (ICPAC Langkawi)
2018, 2018/11, Langkawi, Malaysia.

4.

Synthetic studies toward euvesperins A and B: Kobayashi K, International
Congress on Pure & Applied Chemistry (ICPAC) Yangon 2019, 2019/8, Yangon,
Myanmer.

【受賞】
1.

Total synthesis and structural determination of a highly oxygenated bisabolane
sesquiterpene: Kobayashi, K, Best poster award at The 26th French-Japanese
Symposium on Medicinal and Fine Chemistry, 2017/9, Strasbourg, France.

【外部資金獲得状況】
1. 平成 25–27 年度 文部科学省科学研究費補助金 若手研究（B）416 万円、小林健一「新規作用機序に基づく抗がん剤の創製を目指した天然物の合成および構造活性相関研究」
2.

平成 29 年度 文部科学省科学研究費補助金 基盤研究（C）234 万円、古源寛「天然物をリードとしたアルツハイマー病治療薬の創製に関する研究」

3.

平成 30–令和 2 年度 文部科学省科学研究費補助金 基盤研究（C）429 万円、
高取和彦「希土類元素およびチタンの誘起する新規骨格形成反応の開発と生物活性化合物の合成研究」
121極限微生物由来の抗認知症天然素材および微生物改変による安定供給
微生物学研究室杉田隆

本研究では、様々な環境より分離した微生物（真菌および放線菌）が産生する二次代謝産物を創薬シードとして認知症治療薬の開発を行うことを企図している。現在、同定されている微生物は、地球上での存在が予想されている微生物数の１％にも満たない。このことは、創薬シードとなりうる未知微生物が、今なお豊富に地球上に存在している可能性を意味する。実際に、当研究室では、本邦において未同定菌種が豊富に存在することを証明し、それを有用微生物として応用展開している。すなわち、本邦は有用微生物の宝庫といえる。
先行的な研究から生理活性物質は、真菌では Pezizomycotina に、また細菌ではStreptococcaceae に属するいわゆる放線菌から抽出されることが多い。そこでこれらの分類群に位置する微生物から活性物質を抽出•単離し、抗認知症薬の創薬シードの探索を行った。
1）有用微生物の選択と培養上清の大量安定供給系の構築
研究室保有カルチャーコレクションの中から、二次代謝産物産生にむけて菌株を選択し、同時に各々の菌株に至適な培養条件を探索し培養上清を作製した。
先行研究から、真菌では Pezizomycotina に、また Streptococcaceae に属する微生物群を本研究対象とした。また、当該菌株にゲノム情報を付加した。
得られた培養上清は、学内共同研究者である薬化学研究室齋藤直樹教授のもとで抽出エキスを作製し、これをバイオインフォマティクス研究室佐藤準一教授•紀嘉浩准教授および生薬学研究室小山清隆教授のもとで、アミロイド β 凝集阻害活性および β-セクレターゼ（BACE1）阻害活性を指標として活性探索を行った（図 1）。

図 1. 微生物培養上清抽出物のスクリーニング。
（A）in vitro での活性評価。
（B）培養細胞でのBACE1 阻害活性。YK-36 株由来の抽出物（YKC-36, YKE-36）が強い阻害活性を示した。

122

以上の探索の結果、全 438 種の抽出エキスのうち複数の抽出エキスに活性を見出した。その中から、アミロイド β 凝集阻害活性および β-セクレ
ターゼ阻害活性を同時に示す放線菌を見出した（YK36 株（図 2）。そこで、化学構造決定に向けて当該株の活性を低下させない大量培養系を構築し、学内共同研究者への提供を行った。活性を指標とした分離精製および構造決定の結果、KN198 と仮称する天然化合物がアミロイド β 凝集
阻害活性および β-セクレターゼ阻害活性を併せ持つ活性成分であることが明らかとなった。

図 2. Streptomyces griseus clade
YK36 の栄養細胞の顕微鏡像

2) 候補微生物株（YK36 株）の全ゲノム解析
DRC 大型設備である次世代シーケンサーMiSeq を用いて YK 株の全ゲノム情報を取得した。ゲノムサイズは 8.43 Mbp、ORF が 7,400、GC 含量は 72.45%であり、rRNA と tRNA の数はそれぞれ 17 と 65 であった。生合成経路に関する遺伝子は
微生物ゲノム内で遺伝子クラスターを形成する。ゲノム情報から生合成される構造を推定した結果、クラスター形成から６種の抗菌薬および１種の抗悪性腫
瘍薬に類似した経路を発見した。活性物質産生株を 16S rRNA 系統解析したとこ
ろ、Streptomyces griseus clade に位置することが明らかになった。これらの結果
は、今後、さらなる探索に有用な情報を与えると考えられる。

【学術論文（査読有り）】
1.

Temporal changes in the skin Malassezia microbiota of members of theJapanese Antarctic Research Expedition (JARE): A case study in Antarctica
as a pseudo-space environment: Sugita T, Yamazaki T, Yamada S, Takeoka H,
Makimura K, Mukai C, Watanabe K, Ohno G, Cho O, Tanaka T, Ohshima H,
Ishioka N, Med Mycol., 53, 717-724 (2015)

2.

Molecular characterization of the skin fungal microbiome in patients withpsoriasis: Takemoto A, Cho O, Morohoshi Y, Sugita T, Muto M, J. Dermatol.,
42, 166-170 (2015)

3.

Molecular evidence that the opportunistic fungal pathogen Trichosporon asahii
is part of the normal fungal microbiota of the human gut based on rRNA
genotyping: Cho O, Matsukura M, Sugita T, Int. J. Infect. Dis., 39, 87-88 (2015)

4.

Selection of Orthologous Genes for Construction of a Highly Resolved
123

5.

Phylogenetic Tree and Clarification of the Phylogeny of Trichosporonales
Species: Takashima M, Manabe R, Iwasaki W, Ohyama A, Ohkuma M, Sugita T,
PLoS One., 10:e0131217 (2015)
Mycotic aneurysm caused by Graphium species in a dog ：Murata Y, Chambers
JK, Uchida K, Nakashima K, Hanafusa Y, Ikezawa M, Sugita T, Nakayama H, J Vet
Med Sci., 77, 1285-1288 (2015)

6.

Cutaneous Pseudallescheria boydii / Scedosporium apiospermum Complex(Moleculartype: Scedosporium apiospermum [Clade 4]) Infection: A Case
Report and Literature Review of Cases from Japan: Ishii S, Hiruma M,
Hayakawa Y, Sugita T, Makimura K, Hiruma M, Yoshiike T, Med Mycol J., 56,
E25-30 (2015)

7.

Comprehensive analysis of the skin fungal microbiota of astronauts during ahalf-year stay at the International Space Station: Sugita T, Yamazaki T,
Makimura K, Cho O, Yamada S, Ohshima H, Mukai C, Med. Mycol., 54, 232-239(2016)

8.

Draft Genome Sequence of the Causative Antigen of Summer-Type
Hypersensitivity Pneumonitis, Trichosporon domesticum JCM 9580: Cho O,
Ichikawa T, Kurakado S, Takashima M, Manabe R, Ohkuma M, Sugita T, Genome
Anouncement, 4, e00651-16 (2016)9.

Low DNA sequence diversity of the intergenic spacer 1 region in the humanskin commensal fungi Malassezia sympodialis and M. dermatis isolated frompatients with Malassezia-associated skin diseases and healthy subjects: Cho O,
Sugita T, Mycopathologia, 181, 839-842 (2016)

10. Comprehensive pyrosequencing analysis of the bacterial microbiota of the skinof patients with seborrheic dermatitis: Tanaka A, Cho O, Saito C, Saito M,
Tsuboi R, Sugita T, Microbiol. Immunol., 60, 521-526 (2016)
11. Global Deceleration of Gene Evolution Following Recent Genome
Hybridizations in Fungi: Sriswasdi S, Takashima M, Manabe R, Ohkuma M,
Sugita T, Iwasaki W, Genome Research, 26, 1081-1090 (2016)
12. Lipid production through simultaneous utilization of glucose, xylose, and Larabinose by Pseudozyma hubeiensis: a comparative screening study: Tanimura
A, Takashima M, Sugita T, Endoh R, Ohkuma M, Kishino S, Ogawa J, Shima J,
AMB Express, 6, 58 (2016)
13. Evasion of innate immune responses by the highly virulent Cryptococcus gattii
by altering capsule glucuronoxylomannan structure: Urai M, Kaneko Y, Ueno
K, Okubo Y, Aizawa T, Fukazawa H, Sugita T, Ohno H, Shibuya K, Kinjo Y,
124

Miyazaki Y, Front.Cell.Infect.Microbiol., 5, 101, (2016)
14. Comprehensive analysis of the fungal microbiota of the human external
auditory canal using pyrosequencing – The external auditory canal exhibits
low fungal species diversity: Cho O, Sugita T, Medical Mycol J, 58, E1-4 (2017)15. Inhibition of Propionibacterium acnes lipase activity by the antifungal agent
ketoconazole: Unno M, Cho O, Sugita T, Microbiol Immunol, 61, 42-44 (2017)
16. Minocycline inhibits the Candida albicans budded-to-hyphal-form transition
and biofilm formation: Kurakado S, Takatori K, Sugita T, Japanese Journal of
Infect Dis, doi:10.7883/yoken.JJID.2016.369 (2017)17. Occultifur plantarum f.a., sp. nov., a novel cystobasidiomycetous yeast species:
Khunnamwong P, Ribeiro J.R, Garcia K.M, Hagler A.N, Takashima M, Ohkuma
M, Endoh R, Sugita T, Jindamorakot S, Limtong S, Int J Syst Evol Microbiol, 67,
2628-2633 (2017)18. 17β-Estradiol inhibits estrogen binding protein-mediated hypha formation in
Candida albicans: Kurakado S, Kurogane R, Sugita T, Microb Pathog, 109, 151155 (2017)19. A Trichosporonales genome tree based on 27 haploid and three evolutionarily
conserved 'natural' hybrid genomes: Takashima M, Sriswasdi S, Manabe RI,
Ohkuma M, Sugita T, Iwasaki W, Yeast, 35, 99-111 (2017)
20. A giant dermatophyte abscess caused by Trichophyton rubrum in an
immunocompromised patient: Toyoki M, Hase M, Hirasawa Y, Umeyama T,
Miyazaki Y, Kano R, Sugita T, Hiruma M, Kodama Y, Ikeda S, Med Myco J, 58:
E63-66 (2017)
21. Characterization of the axillary microbiota of Japanese male subjects withspicy and milky odor types by pyrosequencing: Okamoto H, Koizumi S, Shimizu
H, Cho O and Sugita T, Biocontrol Sci, 23, 1-5 (2018)
22. Culture supernatants of Lactobacillus gasseri and L. crispatus inhibit Candida
albicans biofilm formation and adhesion to hela cells: Matsuda Y, Cho O, Sugita
T, Ogishima D and Takeda S, Mycopathologia, 183, 691-700 (2018)
23. Association of the hypha-related protein Pra1 and zinc transporter Zrt1 with
biofilm formation by the pathogenic yeast Candida albicans: Kurakado S, Arai
R and Sugita T, Microbiol Immunol, 62, 405-410 (2018)
24. Loop-mediated isothermal amplification for the rapid detection of Gardnerellavaginalis: Higashide S, Cho O, Matsuda Y, Ogishima D, Kurakado S and Sugita T,
Microbiol Immunol, 62, 607-611 (2018)
25. Lipid production via simultaneous conversion of glucose and xylose by a novel
125

yeast, Cystobasidium iriomotense: Tanimura A, Sugita T, Endoh R, Ohkuma M,
Kishino S, Ogawa J, Shima J and Takashima M, PLoS One, 13, e0202164 (2018)
26. Inhibitory effects of Euphorbia supina on Propionibacterium acnes-induced
skin inflammation in vitro and in vivo: Lim HJ, Jeon YD, Kang SH, Shin MK,
Lee KM, Jung SE, Cha JY, Lee HY, Kim BR, Hwang SW, Lee JH, Sugita T, Cho
O, Myung H, Jin JS and Lee YM, BMC Complement Altern Med, 18, 263 (2018)
27. Rapid detection of Lactobacillus crispatus and Lactobacillus iners in vaginal
specimens by loop-mediated isothermal amplification: Higashide S, Cho O,
Matsuda Y, Ogishima D, Kurakado S and Sugita T, J Microbiol Methods, 158, 1820 (2019)
28. Recognition and delineation of yeast genera based on genomic data: Lessons
from Trichosporonales: Takashima M, Manabe RI, Nishimura Y, Endoh R,
Ohkuma M, Sriswasdi S, Sugita T and Iwasaki W, Fungal Genetics and Biology,
130, 31-42 (2019)29. Culture independent approach reveals domination of human-oriented
microbes in a pharmaceutical manufacturing facility: Kawai M, Ichijo T,
Takahashi Y, Noguchi M, Katayama H, Cho O, Sugita T and Nasu M, Eur J Pharm
Sci, 137, 104973 (2019)30. A fungal ball within a maxillary sinus with dental root canal filler and rare
fungal propagules: Kimura M, Enomoto A, Maenishi O, Chikugo T and Sugita T,
Pathol Int, 69, 360-365 (2019)31. Phosphoproteomic and proteomic profiling of serine/threonine protein kinase
PkaE of Streptomyces coelicolor A3(2) and its role in secondary metabolism
and morphogenesis: Hirakata T, Urabe H and Sugita T, Biosci Biotechnol Biochem,
83, 1843-1850 (2019)【著書・総説・解説】
1. 杉田 隆：衛生試験法・注解 2015 (1.2 微生物試験法)：編集 日本薬学会、
金原出版（2015）
2. Sugita T, Cho O：Significance of Changes in the Skin Fungal Microbiomes ofAstronauts Staying on the International Space Station：J. Dis. Res., 10, 10311034 (2015)
3. Harada K, Saito M, Sugita T, Tsuboi R：Malassezia species and their associatedskin diseases：J Dermatol., 42, 250-257 (2015)
4. 杉田 隆、張 音実：真菌感染症―この 10 年の進歩―、真菌命名法の改訂：
どの様に病原真菌の学名は変わるのか？：医薬ジャーナル、6、75-77 (2015)
126

5.

杉田 隆、張 音実:国内で初めて確定された Cryptococcus gattii Genotype
VGIIa 株による感染例について:病原微生物検出情報 (Infectious Agents
Surveillance Report (IASR))：36、187-188 (2015)6. 杉田 隆：興味のつきないマラセチア研究：広島医学、68、226 ( 2015)
7. 張 音実、杉田 隆:ヒドロコルチゾン酪酸エステルとベタメタゾン酪酸エ
ステルプロピオン酸エステルがアトピー性皮膚炎増悪因子 Malassezia のア
レルゲンタンパク遺伝子の発現変動に及ぼす影響：新薬と臨床、64、755-761(2015)
8. 倉門早苗、杉田 隆: カビ検査法、カビ染色法：日本防菌防黴学会誌、43、295-297 (2015)
9. 高島昌子、張 音実、杉田 隆：国際菌学会(IMC10)における酵母の菌種名に関する議論:Med. Mycol. J., 56, 81-82 (2015)
10. 張 音実、杉田 隆：実験医学別冊・今すぐ始める！メタゲノム解析 実験プ
ロトコール、第 3 章 4. 皮膚における真菌叢解析、pp. 156-161、羊土社（2016）
11. 杉田 隆、張 音実：マラセチアと脂漏性皮膚炎・アトピー性皮膚炎―どこまで関与しているのか？どのような機序で関与しているのか？、皮膚アレルギーフロンティア、14、19-22（2016）
12. 杉田 隆、倉門早苗：抗真菌薬の作用機序と耐性機序、呼吸器内科、30、256261（2016）
13. 杉田 隆：スタンダード薬学シリーズ II 6 医療薬学 Ⅳ．薬理・病態・薬物治療（4）、SBO20、pp.118-122、SBO21、pp.123-128、日本薬学会編集、東京
化学同人(2017)
14. 杉田 隆：食と微生物の事典、第 4 章 食とヒト常在微生物 4-29. ヒトに常在する真菌、pp.374-375、北本勝ひこ、春田 伸、丸山潤一、後藤慶一、尾花 望、齋藤勝晴編集、朝倉書店(2017)15. 杉田 隆：第 4 世代アゾール系全身投与抗真菌薬の登場、Progress in Medicine、
37、1439-1445 (2017)16. 杉田 隆、張 音実、高島昌子：病原性酵母の分類の現状、Medical Mycology
Journal、58、J77-81 (2017)17. 那須正夫、一條知昭、杉田 隆、嶋津 徹、Christophe Lasseur, David J. Smith,
Kasthuri Venkateswaran：宇宙居住と微生物、生体の科学、69, 168-174 (2018)18. 杉田 隆、張 音実、倉門早苗：深在性真菌症のすべて Ⅰ 基礎 2. 病原真菌のゲノム解析から得られる情報、化学療法の領域、34, 557-563 (2018)19. 杉田 隆：マラセチアとマラセチア皮膚炎の発症機序、Monthly Book Derma,
269, 49-54 (2018)20. 杉田 隆、張 音実、高島昌子：真菌（病原性酵母）、臨床と微生物、45, 235127

240, (2018)
21. Matsumoto Y, Azami S, Shiga H, Nagamachi T, Moriyama H, Yamashita Y,
Yoshikawa A , Sugita T：Induction of signal transduction pathways related to thepathogenicity of Cryptococcus neoformans in the host environment, Drug Discov
Ther, 13, 177-182 (2019)22. Takashima M, Suh SO, Bai Y, Sugita T：Takashi Nakase’s last tweet: what is thecurrent direction of microbial taxonomy research ?, FEMS Yeast Res, 19, pii:
foz066 (2019)23. Takashima M, Sugita T：Draft genome analysis of Trichosporonales species that
contribute to the taxonomy of the genus Trichosporon and related taxa, Med
Mycol J, 60, 51-57 (2019)24. 杉田 隆：ヒトに悪さをする酵母、かびと生活、12, 15-18 (2019)【招待講演】
1. ワークショップ：真菌感染症の検査法と臨床、医学的重要な真菌の新しい命
名：杉田 隆、第 26 回日本臨床微生物学会総会•学術集会、2015/1、東京
2. シンポジウム：宇宙飛行士の皮膚微生物叢の解析とその制御法への展開：杉田 隆、第 88 回日本細菌学会総会、2015/3、岐阜
3. 特別講演：ヒト常在微生物の網羅的解析 —疾患と健康増進— ：杉田 隆、第64 回神奈川医真菌研究会、2015/6、横浜
4. Space Flight Experiment: Temporal Changes in the Skin Fungal Microbiomesof Astronauts in the International Space Station: Sugita T, Yamazaki T, Yamada
S, Makimura K, Cho O, Oshima H, Ishioka N, Mukai C, Joint Conference, 30th
International Symposium on Space Technology and Science, 34th International
Electric Propulsion Conference, 6th Nano-satellite Symposium, 2015/7, Kobe
5. シンポジウム：有人宇宙活動と微生物、国際宇宙ステーションに滞在する宇宙飛行士の皮膚微生物叢の解析：杉田 隆、日本宇宙生物科学会第 29 回大会、2015/9、東京
6. 教育講演：NGS を活用した医真菌研究の実際：杉田 隆、張 音実、高島昌子 (理研バイオリソースセンター)、第 59 回日本医真菌学会、2015/10、札幌
7. 特別講演：皮膚真菌叢の解析と疾患制御：杉田 隆、第 3 回 Japanese
Consortium for Human Microbiome、2015/11、東京
8. ワークショップ：注意が必要な菌種名について: 杉田 隆、第 27 回日本臨床
微生物学会総会・学術集会、2016/1、仙台
9. シンポジウム：病原真菌の新しい命名 ―病原酵母を中心に―：杉田 隆、第128

60 回日本医真菌学会総会•学術大会、2016/9、東京
10. Fungal microbiota: Sugita T, 14th International Conference of Yeasts, 2016/9, Awaji,
Hyogo
11. Malassezia microbiota and related skin diseases: Sugita T, 6th Asian PacificSociety for Medical Mycology (APSMM) Congress, 2016/10, Bali, Indonesia
12. The skin microbiota and related diseases: Can microbes be used in drug
development ?: Sugita T, The JSPS-NRCT Follow-Up Seminar 2017 and 33rd
International Annual Meeting in Pharmaceutical Sciences, 2017/3, Bangkok,
Thailand13. シンポジウム：微生物叢•環境メタゲノム最前線、皮 膚 真 菌 叢 解 析 が 明 ら
か に し た こ と ―健 康 、 疾 患 、 そ し て 宇 宙 ―: 杉田 隆、NGS 現場の会
第 5 回大会、2017/6、仙台
14. Is Virulence Factor of Skin Microbiota, Malassezia Changed in a Microgravity
Environment? – Malassezia is Predominant Fungal Microbiota in Skin of
Astronauts Staying the ISS –: Sugita T, Watanabe A, Cho O, Ishioka N, 31st
International Symposium on Space Technology and Science, 2017/6, Matsuyama,
Ehime
15. Workshop: Skin fungal microbiome of patients with Malassezia-related skindiseases: Sugita T, Cho O, 15th International Congress of Mycology and Eukaryotic
Microbiology, IUMS 2017, 2017/7, Singapore
16. 教育講演：なぜ、皮膚に微生物が存在するのか ―皮膚マイクロバイオームの破綻と再構築―：杉田 隆、第 61 回日本医真菌学会総会・学術集会、2017/9、
金沢
17. シンポジウム：Cryptococcus neoformans / C. gattii の新分類をめぐる諸問題：
杉田 隆、高島昌子、第 61 回日本医真菌学会総会・学術集会、2017/9、金沢
18. シンポジウム：ヒト皮膚の真菌マイクロバイオーム ―真菌と細菌の相互作用―：張 音実、井上瑞菜、海野瑞季、杉田 隆、第 61 回日本医真菌学会総会・学術集会、2017/9、金沢
19. シンポジウム：宇宙居住環境における微生物の全体像理解と地上応用 ～人類の長期宇宙居住の安全・安心を目指して：杉田 隆、日本薬学会第 138 年
会、2018/3、金沢
20. 教育講演：皮膚マイクロバイオームとしてのマラセチア：杉田 隆、第 117
回日本皮膚科学会総会、2018/6、広島
21. 特別講演：皮膚マイクロバイオームの解析とその制御戦略：杉田 隆、第 48
回北陸真菌懇談会、2018/7、金沢
22. Comprehensive analysis of the microbiome of keratotic plugs, and interactions
129

between Malassezia and Propionibacterium (Cutibacterium) acnes: Sugita T,
Unno M and Cho O, 20th Congress of the International Society for Human andAnimal Mycology (ISHAM) 2018, 2018/7, Amsterdam, The Netherlands
23. 教育講演：医真菌学研究に役立つ真菌の分類同定の知識：杉田 隆、第 62 回
日本医真菌学会総会・学術集会、2018/9、東京
24. 特別講演：皮膚マイクロバイオームと皮膚疾患：杉田 隆、第 335 回沖縄皮膚科勉強会、2018/10、沖縄
25. シンポジウム：皮膚マイクロバイオーム研究は何を明らかにしたか ～健康、
疾病、そして宇宙～：杉田 隆、第 63 回日本放線菌学会学術講演会、2018/11、
東京
26. シンポジウム：皮膚マイクロバイオームの役割：杉田 隆、日本アレルギー学会第 5 回総合アレルギー講習会、2018/12、大阪
27. シンポジウム：医真菌学研究における酵母分類学の役割：杉田 隆、日本微生物資源学会・微生物系統分類部会シンポジウム、2019/2、東京
28. 特別講演：皮膚マイクロバイオームの解析と疾患制御への応用：杉田 隆、Nail disease conference seminar, 2019/3、奈良
29. シンポジウム：真菌感染症を理解する！―真菌感染現象への多面的アプロー
チ― 真菌マイクロバイオームと疾患：いかにしてマイクロバイオームと良い関係を構築するか：杉田 隆、張 音実、第 92 回日本細菌学会総会、2019/4、
札幌
30. 招請講演：いかにして皮膚マイクロバイオームとつきあうか：杉田 隆、第70 回日本皮膚科学会中部支部総会、2019/10、金沢
31. Symposium: Comprehensive analysis of the skin microbiome and interaction ofMalassezia and bacteria in keratinocytes: Sugita T and Cho O, 6th meeting of Asia
Pacific Society for Medical Mycology (APSMM), 2019/11, Guangzhou, China【外部資金獲得状況】
1. 平成 25-27 年度 日本学術振興会科学研究費補助金 (基盤研究 C)
杉田 隆「流産早産の予防治療を可能とする破綻した膣内細菌叢の再構築に向けた情報取得」(代表)
2. 平成 26-28 年度 日本医療研究開発機構（AMED）委託費 新興・再興感染症に対する革新的医薬品等開発研究事業
杉田 隆「酵母様真菌感染症の病原性解明と疫学・診断法・制御法の研究」(分担)
3. 平成 27-令和元年度 文部科学省科学研究費補助金新学術領域研究（研究領域提案型）
杉田 隆「宇 宙 か ら ひ も 解 く 新 た な 生 命 制 御 機 構 の 統 合 的 理 解 」
（分
130

担）
4. 平成 28-30 年度 日本学術振興会科学研究費補助金 (基盤研究 C)
杉田 隆「難治性アトピー性皮膚炎の個別化治療を可能とするマイクロバイ
オーム移植法の開発」(代表)
5. 平成 29-令和元年度 日本医療研究開発機構（AMED）委託費 新興・再興
感染症に対する革新的医薬品等開発研究事業
杉田 隆「侵襲性酵母感染症の病原性解明と疫学・診断法・制御法の研究」(分担)
6. 平成 31-令和 3 年度 日本学術振興会科学研究費補助金 基盤研究(C)杉田 隆「切迫早産の予防と良好な予後を維持するための革新的膣マイクロバイオーム移植の実践」(代表)131希少天然由来化合物からの認知症治療創薬へのアプローチ
生薬学研究室小山清隆

超高齢化社会を迎えている我が国では認知症患者数が 600 万人に達する勢いである．その認知症の原因として約 60%を占めているのがアルツハイマー病（AD）であり，アルツハイマー型認知症を患っている高齢者の介護を含め大きな社会問題となっている．しかしながら，いまだ対症療法薬の開発にとどまり，根本的治療薬の開発には至っていないのが現状である．アルツハイマー病はア
ミロイドベータ（A）と呼ばれる異常なタンパク質が凝集して，脳に蓄積して神経細胞死が誘導される原因不明の難病で，画期的な治療薬の開発が我が国において急務となっている．
本プロジェクトではアルツハイマー病克服を目指した革新的な創薬研究拠点の形成を目的として，５つの研究室が集まり認知症創薬資源研究開発センター（DRC）を創立した．生薬学研究室では，アルツハイマー病治療薬を開発するためのシードとなり得る化合物を天然資源から単離し，構造の解明を目指している．材料としては，研究に必要な量を安定的に確保することが重要である．本
研究では，この条件を満たし，また，成分研究があまり行われていないキノコを扱うこととした．さらに，当研究室で保有する天然由来化合物についても同様に
アルツハイマー病治療薬を開発するためのシードとなり得るかどうか検討した．
抗アルツハイマー活性を調べるために，一次スクリーニングとして，一般に良く用いられている-セクレターゼ（BACE-1；原因物質である Aの産生に関与）
阻害活性試験および A凝集抑制試験（チオフラビン T 法）を用いて抗 AD 活性を検討した．抑制活性を示した化合物については，各種スペクトルデータを基にその構造を明らかにし，さらに細胞や疾患モデルマウスを使って，毒性や有効性を評価した（バイオインフォマティクス研究室との共同研究）．このようにして得られた化合物から有望な構造の骨格を明らかにし，さらに各種誘導体を作成（化学系研究室との共同研究）し，それらの生物試験結果から，より活性の強いシード化合物を作成すべく研究を行った．
(1) BACE-1 阻害活性化合物
ウツロベニハナイグチ（Boletinus asiaticus）MeOH エキスについて活性を指標に分離を行い，既知化合物 asiaticusin A（MA-2）の他に，新規化合物
asiaticinol A（MA-7），asiaticinol B（MA-12），asiaticinol C（MA-3），asiaticinolD（MA-5），14’,15’-dihydroasiaticusin A methyl ester（MA-6），asiachromenic
132acid（MA-8），(+)-boletinic acid A（(+)-MA-13）, (-)-boletinic acid A（(-)-MA13），boletinic acid B（MA-14）, asiachromanoic acid（MA-15）および asiaticusin
C（MA-19）と命名した新規化合物 10 種を単離した．これら化合物のうち
asiaticusin A が IC50 ＝ 2.0 M ， asiaticinol C が IC50 ＝ 14.7 M ，
asiachromenic acid が IC50＝11.4 M ，asiaticusin C が IC50＝21.4 M と 3 種の化合物が阻害活性を示した．

OH

OH

OH

COOH

COOH

COOH

MA-2: Asiaticusin A*
IC50: 2.0 M

COOH

OH

OH

OH

MA-7: Asiaticusinol A*
IC50: >40 M

COOH

COOH
OH

MA-12: Asiaticusinol B*
IC50: >40 M

COOH

OH

COOH

MA-3: Asiaticusinol C*
IC50: 14.7 M

OH

OCH3

COOCH3COOH
OH
MA-5: Asiaticusinol D
IC50: 50.3 M

COOH

COOH
OH

COOH
O

OH
COOH

CH3

MA-8: Asiachromenic acid*
IC50: 11.4 M

COOH

MA-6: 14',15'-Dihydroasiaticusin A methyl ester*IC50: >40 M

COOH

COOH

COOH

(-)-MA-13: (-)-Boletinic acid A
IC50: >40 M(+)-MA-13: (+)-Boletinic acid A
IC50: >40 M
COOH

OH

O
HO

COOH

COOH

MA-14: Boletinic acid B
IC50: >40 M

OCH3

O

COOH

MA-15: Asiachromanoic acid C
IC50: >40M

COOH

HO

COOH

MA-19: Asiaticusin C
IC50: 21.4 M

活性の強かった asiaticusin A について 3 種のメチル化体を作成し，活性を検討したところ，カルボン酸のメチル化は活性に影響しないが，水酸基のメチル化は活性が低下することが明らかとなった．
133

アミハナイグチ（Boletinus cavipes）CHCl3 エキスについて活性を指標に分離を行い，既知化合物 boletinin J（CC-1），1’-farnesyl mesaconate（CC-2）を単離した．これら化合物の BACE-1 阻害活性を検討したところ，すべてに活性が認められ，IC50 はそれぞれ 22.8, 23.7 M であった．
構造活性相関を検討する目的で両化合物の部分構造である mesaconic acidと farnesol の活性を検討した結果，それらには活性は認められなかった．従って，活性には mesaconic acid と farnesol 部分両方が必要であることが明らかとなった．

ボタンイボタケ（Thelephora aurantiotincta）CHCl3 抽出エキスから，テルフェニル化合物で既知化合物の 2’,3’,5’,6’-tetrahydroxy [1,1’:4’,1”-terphenyl]4,4”-diyl bis(2-phenylacetate) （=SY-19 と仮称）を単離した．本化合物は強い
BACE1 阻害活性を示した（IC50=3.7 M）．

HO
O
O

OH

4’

4”
1”

HO

1
1’

OH

4

O
O

2',3',5',6'-tetrahydroxy-[1,1':4',1''-terphenyl]4,4''-diyl bis(2-phenylacetate)(2) A凝集抑制化合物
ヌメリアイタケ（Albatrellus yasudae）CHCl3 エキスについて活性を指標に分離を行い， 2-hydroxy-1-methoxyneogrifolin (1=SY-6 と仮称), 9’-keto-grifolicacid (2), bis-2-hydroxy-1-methoxy neogrifolin (3)と命名した新規化合物 3 種と134

既知化合物 7 種 grifolin(4), grifolic acid (5=SY-5 と仮称), neogrifolin (6),confluentin (7), 2-hydroxyneogrifolin (8), daurichromenic acid (9), scutigenic
acid (10), cerebroside 誘導体 (11)を単離した．2-hydroxy-1-methoxyneogrifolin(1), bis-2-hydroxy-1-methoxy neogrifolin (3) , griforic acid (5), neogrifolin(6),2-hydroxyneogrifolin(8), daurichromenic acid (9)の A凝集抑制活性の IC50 は，それぞれ 29.3 M, 12.3 M, 20.3 M, 19.9 M, 16.7 M, 24.7 M であった.

一方，ヌメリアイタケ MeOH エキスからは新規化合物 1 種を単離した．そのA凝集抑制活性の IC50 は 6.6 M であった．さらに本化合物は BACE 1 阻害活
135

性も示した（IC50 は 1.6 M）．
O
HO
HO

O
OH

AM-3: scutigeric acidカラスタケ（Polyozellus multiplex）MeOH エキスについて活性を指標に分離を行い，活性画分から polyozellin（PMI-1=SY-25 と仮称），kynapcin-12（PMI2=SY-24 と仮称）, NSC617425（PMI-3）および BI-V（PMI-4）の 4 種の既知 化 合 物 を 単 離 し た ． polyozellin （ PMI-1 ）， kynapcin-12 （ PMI-2 ） ,NSC617425（PMI-3）および BI-V（PMI-4）の A凝集抑制活性の IC50 は，それぞれ 0.6 M，5.9 M，3.9 M および 10.6 M であり，非常に強い活性を有することを見いだした．また，これら 4 種の化合物の BACE1 阻害活性を検討したが，すでに BACE1 阻害活性が報告されている polyozellin のみに活性が認められるのみであった。
HO

HO

OH

O

HO

OH

O
O

O

O

OH
O

O

OH

O

OH

O

PMI-1: polyozellin

PMI-2: kynapcin-12

OH

HO

HO

OH

O

HO

OH

O

O

OH

O

O
O

O
O

OH

O

OH

O

PMI-3: NSC617425

PMI-4: Bl-V

ツバフウセンタケ（Cortinarius armillatus）CHCl3 エキスについて活性を指標に分離を行い，活性画分から既知化合物 ergosterol peroxide （AY-1）を単離136

した．A凝集抑制活性の IC50 は 5.7 M と比較的強い活性であった．

H

H
HO

H
O

O

AY-1: ergosterol peroxide(3) 生薬研究室ライブラリーの活性評価
BACE1 阻害活性について，すでに当研究室にて報告済みであったビフラボノ
イドについて A凝集抑制を検討した結果，下記の通り amentoflavone 型ビフラ
ボノイドに強い活性を見いだした．特にメトキシ基が少ない化合物に、強い活性を示す傾向が見られた．
Table 1. Aβ40 aggregation inhibitory activity of biflavonoids 1–27 and monoflavonoid 28,
expressed as IC50 values
no.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28

compounds

R1 (C7)

R2 (C4')R3 (C7'')amentoflavone-type biflavonoids (C3'-C8'' linkage)
amentoflavone19,26,27
OH
OH
OH
sequoiaflavone20
OH
OH
OCH3
bilobetin17,26
OH
OH
OCH3
sotetsuflavone15,27
OH
OH
OCH3
podocarpusflavone A22,26
OH
OH
OH
OH
ginkgetin17,26
OCH3
OCH3
4',7''-di-O-methylamentoflavone24,28
OH
OCH3
OCH3
isoginkgetin17,26
OH
OH
OCH3
7'',4'''-di-O-methylamentoflavone23
OH
OH
OCH3
7,4',7''-tri-O-methylamentoflavone25
OCH3
OCH3
OCH3
sciadopitysin16
OH
OCH3
OCH3
heveaflavone21
OH
OCH3
OCH3
kayaflavone14
OH
OCH3
OCH3
7,4',7'',4'''-tetra-O-methylamentoflavone18,26
OCH3
OCH3
OCH3
robustaflavone-type biflavonoids (C3'-C6'' linkage)4'-O-methylrobustaflavone29
OH
OH
OCH3
7''-O-methylrobustaflavone28
OH
OH
OCH3
agathisflavone-type biflavonoids (C6-C8'' linkage)
7-O-methylagathisflavone30,32
OH
OH
OCH3
7,7''-di-O-methylagathisflavone31,32
OH
OCH3
OCH3
7,4'''-di-O-methylagathisflavone30
OH
OH
OCH3
7,7'',4'''-tri-O-methylagathisflavone25
OH
OCH3
OCH3
cupressuflavone-type biflavonoids (C8-C8'' linkage)
7,7''-di-O-methylcupressuflavone32,34
OH
OCH3
OCH3
7,4',7''-tri-O-methylcupressuflavone24,32
OCH3
OCH3
OCH3
7,4',7'',4'''-tetra-O-methylcupressuflavone32,33
OCH3
OCH3
OCH3
hinokiflavone-type biflavonoids (C4'-O-C6'' linkage)hinokiflavone26,27,35
OHOH
isocryptomerin26,27,37
OH
OCH3
cryptomerin A26,36
OHOH
cryptomerin B27,36
OH
OCH3
monoflavonoid
apigenin137

R4 (C4''')

IC50 ± SE (μM)

OH
OH
OH
OH
OCH3
OH
OH
OCH3
OCH3
OH
OCH3
OCH3
OCH3
OCH3

4.8 ± 0.1
4.9 ± 0.1
4.7 ± 0.7>50
4.9 ± 0.2
13.2 ± 4.0>5010.1 ± 2.0
20.1 ± 1.2
>50
>50
>50
>50
>50

OH
OH

>50
21.3 ± 2.9

OH
OH
OCH3
OCH3

13.0 ± 2.1
32.8 ± 6.2
15.9 ± 1.8
>50

OH
OH
OCH3

17.3 ± 2.9
45.6 ± 7.2
>50

OH
OH
OCH3
OCH3

9.5 ± 1.3
>50
>50
>50
>50

また，A凝集抑制活性の認められたビフラボノイドに関して培養細胞を使用した活性評価を実施した．すなわちヒト野生型 APP と BACE1 を共発現するベク
ターを HEK 細胞に導入して樹立した安定発現細胞株（APP-BACE1 細胞）を使
い，BACE1 によって切り出され，培地中に分泌される sAPP断片量をウエス
タンブロットで検出した．その結果，3 種のビフラボノイドに BACE1 阻害活性が認められた．また，アルツハイマー病患者由来 iPS 細胞（市販）から得られた
神経前駆細胞を分化誘導し，神経細胞（AD-iPS 神経細胞）を得た．その培養液に被験薬を添加し，24 時間培養後，培養上清中に分泌された Aを ELISA で測定することで BACE1 阻害活性を評価した結果においては，2 種のビフラボノイドに活性が認められた．

138

【学術論文（査読有り）】
1.

Inhibitory activities of bioflavonoids against amyloid--peptide 42 cytotoxicity in
PC-12 cells:

Sasaki H, Kitoh Y, Tsukada M, Miki K, Koyama K, Juliawaty LD,

Hakim EH, Takahashi K, Kinoshita K*, Bioorg. Med. Chem. Let., 25, 2831-2833(2015).
2.

New diterpenoids isolated from Stevia rebaudiana fermented by Saccharomyces

cerevisiae: Kamauchi H, Kon T, Kinoshita K, Takatori K, Takahashi K, Koyama K*,
Tetrahedron Lett., 56, 4377-4382 (2015).
3.

Biosynthesis of panaefluoroline B from the cultured mycobiont of Amygdalaria

panaeola: Kinoshita K, Fukumaru M, Yamamot Y, Koyama K, Takahashi K*, J. Nat.
Prod., 78, 1745-1747 (2015).
4.

A novel nucleoside from the edible mushroom, Tricholoma japonicum: Haraguchi A,
Kinoshita K, Fukai M, Koyama K*, J. Nat. Med., 69, 584-588 (2015).

5.

Macrolides from a marine-derived fungus, Penicillium meleagrinum var.

viridiflavum, showing synergistic effects with fluconazole against azole-resistantCandida albicans: Okabe M, Sugita T, Kinoshita K, Koyama K*, J. Nat. Prod., 79,
1208-1212 (2016).
6.

Three novel phomactin-type diterpenes from a marine-derived fungus: Ishino M,
Kamauchi H, Takatori K, Kinoshita K, Sugita T, Koyama K*, Tetrahedron Let., 57,
4341-4344 (2016).

7.

Conditional changes enhanced production of bioactive metabolites of marine derived
fungus Eurotium rubrum: Kamauchi H, Kinoshita K, Sugita T, Koyama K*, Bioorg.

Med. Chem. Let., 26, 4911-4914 (2016).
8.

Inhibition of amyloid  aggregation and protective sffect on SH-SY5Y cells bytriterpenoid saponins from the cactus Polaskia chichipe: Fujihara K, Koike S,
Ogasawara Y, Takahashi K, Koyama K, Kinoshita K*, Bioorg. Med. Chem., 25, 33773383 (2017).

9.

Triterpenoid saponins from Polaskia chichipe. Backbg. and their inhibitory or
promotional effects on the melanogenesis of B16 melanoma cells: Fujihara K,Takahashi K, Koyama K, Kinoshita K*, J. Nat. Med., 71, 606-616 (2017).

10. Synthesis and anti-influenza virus evaluation of triterpene-sialic acid conjugates:
Tsuji M, Sriwilaijaroen N, Inoue H, Miki K, Kinoshita K, Koyama K, Furuhata K,
Suzuki Y, Takahashi K*, Bioorg. Med. Chem., 26, 17-24 (2018).
11. Coumarins with anti-melanogenesis activities from a chemically engineered extractof a marine-derived fungus: Kamauchi H, Kinoshita K, Koyama K*, Heterocycles,139

96, 273-285 (2018).
12. Coumarins with an unprecedented tetracyclic skeleton and coumarin dimers fromchemically engineered extracts of a marine-derived fungus: Kamauchi H, Noji M,
Kinoshita K, Takanami T, Koyama K*, Tetrahedron, 74, 2846-2856 (2018).
13. Isoindolinones, phthalides, and a naphthoquinone from the fruiting body of Daldinia

concentrica: Kamauchi H, Shiraishi Y, Kojima A, Kawazoe N, Kinoshita K, Koyama
K*, J. Nat. Prod., 81, 1290-1294 (2018).
14. Total synthesis, stereochemical assignment, and biological evaluation of L-755,807:
Tanaka K, Honma Y, Chihiro C, Aoki L, Saito M, Suzuki M, Arahata K, Kinoshita K,
Koyama K, Kobayashi K, Kogen H*, Tetrahedron, 75, 1085-1097 (2019).
15. Naturally occurring biflavonoids with amyloid  aggregation inhibitory activity fordevelopment of anti-alzheimer agents: Sirimangkalakitti N, Juliawaty LD, Hakim
EH, Waliana I, Saito N , Koyama K, Kinoshita K*, Bioorg. Med. Chem. Let., 29,
1994-1997 (2019).
16. Meroterpenoids with BACE1 inhibitory activity from the fruiting body of Boletinus

asiaticus: Yatsu G, Kino Y, Sasaki H, Satoh J, Kinoshita K, Koyama K*, J. Nat.
Prod., 82, 1797-1801 (2019).
17. Isolation of three new meroterpenoids and seven known compounds from

Albatrellus yasudae and their A-aggregation inhibitory activity: Akiba M,
Kinoshita K, Kino Y, Satoh J, Koyama K*, Bioorg. Med. Chem. Let., 30, 126808(2020).

【外部資金獲得状況】
1. 平成 29-31 年度 文部科学省科学研究費補助金 基盤研究（C） 377 万円
代表者「アルツハイマー病の予防・治療の両方に効果を示す化合物の探索」

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