転移性膀胱癌に対して Pembrolizumabが長期投与可能であった一例

尾道市立市民病院
泌尿器科

鵜川聖也，杉本盛人，安藤展芳，大枝忠史

9［症例報告］

転移性膀胱癌に対して Pembrolizumabが長期投与可能であった一例
尾道市立市民病院

鵜川要

旨聖也，杉本泌尿器科

盛人，安藤展芳，大枝忠史

症例は60歳代，女性．転移性膀胱癌に対して Pembrolizumab を開始．5コース目投与後に免疫関連有害事象（immune related adverse events，以下 irAE）と思われる下垂体炎（副腎機能低下）による低 Na血症を発症した．ヒドロコルチゾン補充療法を開始して速やかに改善したため Pembrolizumab 治療を再開．その後は最良総合効果 PRを得て、SDを維持できていたため計23コースまで施行できた．本症例においては irAEである下垂体炎に対して適切な治療を行うことで，結果的に Pembrolizumab を長期間に渡って投与継続できており，予後延長を得ることができたのでここに報告する .

Key words：転移性膀胱癌，Pembrolizumab，下垂体炎

はじめに転移性膀胱腫瘍の薬物治療はファーストラインの Gemcitabinet Cisplatine（以下 GC療法）からセカンドラインの Pembrolizumab，サードラインのEnfortumab Vedotin（以下 EV療法）と逐次治療が確立しているが，同時に免疫チェックポイント阻害薬の副作用である irAEへの対応も重要となってくる．

本症例では，Pembrolizumab 投与後に下垂体炎による副腎機能低下症を発症したが，適切な対応により Pembrolizumab を約2年6カ月に渡って投与できており，長期予後を得た症例を経験したため若干

道的膀胱腫瘍切除術（TURBT）を施行した．病理結 果 は pT2以 上，Invasive UCの診 断であったた

め術前化学療法後，膀胱全摘術を行う方針となった．同年３月25日より術前化学療法として GC療法を100% doseで２コース施行した後，6月23日に全身麻酔下で腹腔鏡下膀胱 全摘除 術および回腸導管造設 術を施行した．病 理 結果は Invasive UC，pT2a，G2でリンパ管浸潤および右内腸 骨リンパ節への転移を認めた．術後化学療法を提案したが希望されず，経過観察の方針となった．しかし術後の文献的考察を加えて報告する

症例
症例：60歳代

女性

既往歴：なし病歴と経過：20XX年２月３日に肉眼的血尿を主訴に当科紹介となった．尿検査では沈査で赤血球＞100/HPFであり，尿細胞診は classIIであった．膀胱
鏡検査では右後壁に乳頭状腫瘍を認め（図1），CT検査で明らかな周囲臓器への浸潤や転移の所見がなかったため，同年2月25日に腰椎麻酔下に経 尿図１

初診時の膀胱鏡像

A case study of using Pembrolizumab over time for metastatic bladder canser.
Department of Urology Onomichi Municipal Hospital
Seiya Ugawa Morito Sugimoto Yoshinobu Ando Tadashi Oeda

10

尾道市病医誌 vol.36 No.1（2023）3か月後の CT検査で右肺下葉に２か所の結節影が出現し（図２），肺転移と診断した．転移性膀胱癌とス目まで投与した（図５）が，その時点での CT検査で肺転移巣の増大を認め PDとなったため，20XX＋して同年10月７日より First Lineの GＣ療法を再開し２年８月７日より３rd Lineの EV療法を開始した．以降中に Grade４の好中球減少を発症したため４コース目いる .

た．３コース目までは100% doseで施行したが，経過以降は Cisplatine を80%doseで施行した．５コース終了後の CT検査で肺転移巣の増大を認め PDとなった（図３）ため，20XX＋１年２月22日より2nd Lineの Pembrolizumab を開始した．２コース目投与後腫瘍縮小を維持しながら現在も EV療法を継続して考察
免疫チェックポイント阻害薬によるがん免疫療法

では一般的な抗がん剤治療と異なる特有の副作用の CT検査では肺転移巣は増大していたが，３コース（irAE）を認めることがある．irAEでは内分泌障害となっていた．
「しかし５コース目投与後の20XX＋腎皮質機能低下症，１型糖尿病などを発症すること

目投与後には SD，４コース目投与後にはＰＲ（図４）

１年５月19日より倦怠感および食思不振，嘔気の症状が出現し，外来受診された．血液検査で Na値がの頻度が高く，甲状腺機能異常症，下垂体炎，副．抗 PD-1抗体による下垂体障害のが知られている１）

発症頻度は1%程度であり，ACTH単独障害となること

126m Eq/Lと低 Na血症を発症しており，ACTHおよ．しかし，抗 CTLA-４抗体では4-10%にが多い２）３）副腎機能低下症と診断した．
」CT検査では明らかな欠損するケースもある．これは下垂体自体が CTLA-びコルチゾールの低下を認めたため下垂体炎による発症し，ACTH欠損に加えて TSHや GnRHが同時に下垂体腫大や副腎腫大の所見はなく，各種下垂体ホ４を発現しており抗 CTLA-４抗体の標的になりうる欠損型の下垂体炎と判断し，５月27日よりヒドロコル．本症例では転移性膀胱癌に対しするとされている４）ルモンは ACTH以外は正常値であった．ACTH単独
チゾンを30mg/dayで補充開始した．補充療法開始

が，PD -1や PD -L1の発現は認めていないことと一致て Pembrolizumabを5コース投与後に下垂体炎にから1週間以内に Na値は正常範囲内まで回復し，自よる副腎機能低下症を発症しており，諸家の報告でンを維持量である15mg/dayまで減量し，６月23日よ数の中央値197（106 ～ 278）日とほぼ一致していた５）．

覚症状も軽快していた．６月１日よりヒドロコルチゾ

り Pembrolizumab治療を再開した．その後定期的な CT検査で肺転移巣の縮小を維持したまま23コー「免疫チェックポイント阻害薬による irAEを発症する

症例は抗腫瘍効果も強い場合が多く，一度抗腫瘍肺転移出現時のＣＴ像

図4

Pembrolizumab療法４コース終了時のＣＴ像

GＣ療法５コース終了時のＣＴ像

図5

Pembrolizumab療法10コース終了時のＣＴ像

図2

図3の Pembrolizumab投与から下垂体炎発症までの日転移性膀胱癌に対して Pembrolizumab が長期投与可能であった一例

効果を認めるとその効果が長期間持続する durable

responseもある．そのため，irAEの早期発見と適切な対応を行うことで免疫チェックポイント阻害薬を有効に長期間投与することが可能となるケースが多く存在する．
」本症例のように下垂体炎や副腎機能低下症に対するアプローチのポイントとしては，倦怠感や食欲不振，低 Na血症などの症状出現時だけでなく，Pembrolizumab投与開始後6カ月前後での副腎ホルモンや下垂体ホルモンのルーチンでの測定を検討すべきである .

まとめ
転移性 膀胱癌に対して Pembrolizumab投与 後に下垂体炎による副腎機能低下症を発症し，適切な対応によりPembrolizumabを約２年６カ月に渡って投与可能であった症例を経験した．免疫チェックポイント阻害薬による irAEへの適切な対応が求められ，下垂体炎および副腎機能低下症においては，Pembrolizumab投与 後6カ月付近でのホルモン検査が必要と考えられる .

引用文献・参考文献
1） Brahmer J.R.,et al.National Comprehensive

Cancer Network.Management of immune -related Adverse Events in Patients TreatedWith Immune Checkpoint Inhibitor Therapy:

American Society of Clinical Oncology Clinical

Practice Guideline.J Clin Oncol 36（17）; 1714-1768, 20182） 岩間信太郎，他．免疫チェックポイント阻害薬による内分泌障害．最新医 2018 ; 73; 693-700.

3） Cho KY, et al.Typonatremia can be a powerfulpredictor of the development of isolated

ACTH deficiency associated with nivolumab

treatment．Endocr J 2017 ; 64 ; 235- 6.

4） Joshi MN, et al.Immune checkpoint inhibitor -related hy pophysit is a nd endocr i ne

dysfunction: clinical review.Clin Endocrinol

2016 ; 85 ; 331- 9.

5） R e c k M , et a l . Pem br ol i z u m a b ver s u schemotherapy for PD -L1-positive non -small - cell lung cancer, N Engl J Med 2016 ;375 ; 1823-33.

1112尾道市病医誌 vol.36 No.1（2023）