統計数理（2021）
第 69 巻 第 1 号 65–82©2021 統計数理研究所

特集「マテリアルズインフォマティクスの最前線」［総合報告］

高分子インフォマティクスの諸問題
ウ ステファン1,2 ・山田 寛尚1,3 ・林 慶浩1 ・ザメンゴ マッシミリアーノ4（受付 2020 年 10 月 30 日；改訂 2021 年 4 月 4 日；採択 4 月 6 日）

要旨

高分子はモノマー分子の設計やプロセス制御により様々な物理化学的特性を発現する．多様な機能を有する高分子の用途は，プラスチックやゴムのような日用品から電子材料や光学材料の部材など，極めて多岐に渡る．このような多機能性により，高分子は現代社会に欠かすことができない材料となっている．高分子インフォマティクスは，高分子科学，コンピュータサイ
エンス，機械学習の接点から生まれた学際領域である．高分子物性データと機械学習を組み合わせることで，機能性高分子の設計や材料創生のプロセスを加速させることが高分子インフォマティクスに課されたミッションである．近年，高分子材料の研究にデータ駆動型アプローチを導入する事例が増えてきているが，利用可能なデータが少ないことや統一的な構造表現の方法が欠如していること，高分子の構造物性相関が複雑な階層性を有することなど，様々な技術
的・社会的課題が顕在化しつつある．本研究では，高分子物性データベース，高分子構造の数
値表現，材料特性の予測，設計という四つの観点から，高分子インフォマティクスの現状と展望を論じる．
キーワード：高分子インフォマティクス，機械学習，ハイスループットスクリーニン
グ，逆設計，実験計画法．
1.

はじめに

高分子材料は日常生活の様々な場面に利用されている．材料の用途は，レジ袋やペットボト
ル，電子機器，光学材料，航空宇宙産業の構造部品に至るまで多岐に渡る．高分子（ポリマー）
は，繰り返し単位であるモノマー（低分子化合物）が繋がった鎖状あるいは網目状の巨大分子である．ポリマー鎖は多種多様な構造を形成する．構造を制御することで，柔軟な材料から硬く変形しにくい材料を作製できる．このような構造多様性が高分子の物理的・化学的特性に寄与している．高分子には，単一モノマーが連なるもの以外に，2 種類以上のモノマーから構成される共重合体や環状高分子のような特異なトポロジーを形成するものも存在する．現代社会で利用されている高分子材料は．常に高機能化が求められてきた．高分子工学や高分子科学は，新しい高分子の発見を機に，その科学的理解，制御，設計を目的に発展してきた．これまでに数多くの高分子が発見されてきたが，一般に，高分子は天然高分子と合成高分子に分類される．
本稿は後者に焦点を当てる．
1

統計数理研究所：〒 190–8562 東京都立川市緑町 10–3

2

総合研究大学院大学 複合科学研究科統計科学専攻：〒 190–8562 東京都立川市緑町 10–3

3

東京薬科大学 薬学部：〒 192–0392 東京都八王子市 1432–1

4東京工業大学 物質理工学院：〒 152–8550 東京都目黒区大岡山 2–12–1

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図 1．様々なスケールにおけるポリマーの構造．

高分子の研究は，20 世紀前半に盛んになり，これまでにいくつかの大きなパラダイムシフトを経験してきた．研究の初期は，1953 年にノーベル賞を受賞したシュタウディンガー（Hermannがその発展を大きく牽引してきた（Feldman, 2008）．当時は試行錯誤から導いた経Staudinger）
験則を手掛かりに，新しい高分子が発見されてきた．その中で実験データの蓄積も進み，ポリマーの設計指針を与える統計モデルが開発されるようになった．代表的なモデルには，1974
年のノーベル賞受賞者フローリー（Paul John Flory）の研究や原子団寄与法がある（Flory, 1969;
van Krevelen and te Nijenhuis, 2009; Bicerano, 2002）．また，ここ数十年，計算機の能力が大きく進歩したことで，物理モデルを用いた計算機実験による特性評価も広く実施されるようになった（Saha and Bhowmick, 2019）．例えば，異なる長さのポリマーの特性を計算機実験で評価できるようになった（Steinhauser and Hiermaier, 2009; Gartner and Jayaraman, 2019）．他の材料系に比べると高分子の実験データの取得は膨大なコストを伴うため，計算機実験による大規模データベースの創生が待ち望まれる．さらに近年は，高分子科学，コンピュータサイ
エンス，機械学習の融合領域である高分子インフォマティクスの学術創生が活発化している．
ビッグデータに基づくデータ駆動型アプローチで材料創生のペースを大幅に加速させるというビジョンが掲げられている．しかしながら，高分子インフォマティクスの実践には，高分子構造の複雑な階層性に起因する様々な課題が立ちはだかっている（Audus and de Pablo, 2017;．
Kumar et al., 2019a）
ポリマー設計のプロセスは次の三つのステップから構成される：モノマーの設計（重合），微細組織の設計（結晶化），材料加工（製造）（図 1）．分子のサイズは有機材料の特性に大きな影響を与えるが，ポリマーの「サイズ効果」はモノマーの分子サイズとは直接相関しない．例えば，エチレンは炭素 2 個から構成される炭化水素であり，非常に小さな分子である．これを重合したものが，ポリ袋などに使われるポリエチレンである．ポリエチレン自体は非常に大きな分子になり，モノマーの分子サイズとは関係ない．代わりに，ポリマーの分子量分布（MWD,高分子インフォマティクスの諸問題

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図 2．PoLyInfo の 54,151 件のデータの内訳（2016 年 4 月時点）．
（a）データ数が多い上位
100 ポリマーの頻度を降順にプロットしている．（b）83 種類の熱物性のデータ数を降順にプロットしている．

molecular weight distribution）
が，分子の大きさと特性を関連付ける．例えば，重合プロセスを制御することで，同一モノマーから異なる分子量分布を持つポリマーを合成できる．分子量分
布はポリマー特性の制御パラメータとなる（Imrie et al., 1994; Nunes et al., 1982; Fetters et al.,1994）．また，重合されたポリマー鎖は集合体となり，結晶化のプロセスを経て多様な構造をは，形成する．最終的に，結晶構造がポリマーの特性に影響を与える．例えば，Yi et al.（2018）
分子の結晶性と配向性を制太陽電池の性能を向上させるために，ポリ（3 - ヘキシルチオフェン）
御し，さらに延伸や添加剤の混合などの製造プロセスを経ることで，その特性を向上させた．このように実用材料のポリマー設計のパラメータ空間は複合的であ（Pascu and Vasile, 2005）
る．例えば，ポリマーが単一または複数のモノマーから構成されているか（ホモポリマー，コ
ポリマー），重合プロセスの温度，添加剤や充填剤の種類，成形方法など，設計空間は異なる階層の異種パラメータから構成される．ただし，実際の研究では，探索空間を絞り込むために一部のパラメータだけに着目し，他のパラメータを無視することが多い．
このような広大な設計空間を対象にデータ駆動型研究を実践するには，量的にも質的にも包括的なデータセットが必要となる．しかしながら，オープンな高分子物性データベースは極めて少ない（Audus and de Pablo, 2017）．また，ポリマーの種類や特性に大きな偏りがあることも多い．例えば，世界最大の高分子物性データベースである PoLyInfo（National Institute forMaterials Science, 2011; Otsuka et al., 2011）では，熱特性のデータの約 30% が 10 種類のポリ（図 2）．高分子
マーから構成されており，その内，40% 以上がガラス転移温度の測定値である
材料のデータ駆動型研究には，限られたデータに基づく機械学習の解析技術が必要不可欠にな

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る．本稿では，高分子物性データベース，高分子構造の数値表現（記述子），材料特性の予測，設計という四つの観点から，高分子インフォマティクスの現状と諸問題を論じる．また，我々が開発している Python オープンソースライブラリ XenonPy（Liu et al., 2016）の高分子材料研
究への適用事例を解説する．
2.

高分子インフォマティクスにおける機械学習

統計的推測の基本問題は，データ集合 D が与えられたもとで，入力 x から出力 y への写像 fを推定することである．例えば，x はポリマーの構造を数値化したベクトル（記述子），y は特性である．(f, y, x, D) の設定によって，機械学習の問題設定は次のように分類される．
D として x と y のサンプル（ラベル付きデータ集合）が与えられ，これを用いて x から y の写像 f を学習する．このような問題設定を教師あり学習という．出力 y が実数の場合を「回帰」，クラスラベルの場合を「判別」という．例えば，モノマーの化学構造を記述子 x で表し，ポリマーのガラス転移温度 y を予測する（Wu et al., 2016; Kim et al.,．
2018）
• 教師なし学習 データ集合 D が x のみのサンプルからなるとき，教師なし学習という問題に帰着する．教師なし学習の代表的な手法は，クラスタリングと次元削減である．例えは，教師なし学習でポリマーの相転移を研究している．クラスタリン
ば，Xu et al.（2019）
グは，ラベルなしデータ集合から，出力のクラスラベル y を予測する問題である．ラベルの情報がないので，一般に f の構造やデータ生成過程に強い仮定をおく必要がある．写像f の推定を目的とせず，単に x の分布特性を調べたり，教師あり学習の補助解析の道具（例
えば，特徴抽出）として活用することもある．
• 強化学習 強化学習では，ある目標を達成するために，対話的な環境から戦略を学習することを目的とする．我々は，現在の状態 s を観測し，行動 a を選択することで，目標達成度に応じた報酬を得る．行動を選択すると環境の状態は確率的に遷移する．したがって，
報酬も確率的に決定する．確率的な状態遷移と報酬決定のメカニズムは未知であり，対話的にデータを蓄積しながら学習を進めていく．強化学習では，データ集合から状態価値関数と行動価値関数を推定する．前者の入力は x = s，後者は x = (s, a) となる．Li et al.
（2018）
は，強化学習を適用して適応的に実験を計画することで，ポリマーの MWD を制御することに成功している．
• 教師あり学習

科学的問いを明文化し，問題の背景にある物理化学的知識を整理し，利用可能なデータや計算資源を把握し，機械学習の問題設定として定式化し，適切な記述子と学習アルゴリズムを選択することが，高分子インフォマティクスの研究の本質である．
3.

データベース

データ駆動型研究における最も重要な構成要素はデータである．データの質と量によって，データ科学の最高到達点が決まる．一般に機械学習の予測は外挿領域の信頼性が低い．言い換
えれば，予測対象と訓練データの類似度が低くなるにつれ，予測精度は低くなる．材料研究の目標は新しい材料の発見であるが，革新的な材料は常に外挿領域に存在する．外挿の実現可能性を高めるには，広大な探索空間を包含する高品質なデータが必要になる．表 1 に高分子物性を含むデータベースの一覧を示す．一覧に示したもの以外にも，高分子に関する大量の出版物
や合成技術を集めたデータベース（例えば，NIST Synthetic Polymer MALDI Recipes Database（NIST, 2014））が存在するが，高分子インフォマティクスに適用可能なデジタルデータとして

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表 1．高分子データベースの一覧（2020 年 9 月 15 日現在）．

利用できるものは，ほぼ全て表中に記載されている．
一般的な機械学習の応用分野のデータベースと比較すると，高分子インフォマティクスで利用できるデータベースは量も多様性も著しく小さい．高分子科学の歴史は長く，その中で大量のデータが蓄積されてきたはずだが，ハンドブックや出版物に記録されている歴史的なデータのほとんどはデジタル化されておらず，データの多くは公開もされていない．また，学術コ
ミュニティでデータを共有化しようという取り組みも極めて低調である．これこそが高分子イ
ンフォマティクスの発展を阻害している最も大きな要因である（Audus and de Pablo, 2017）．

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今後，埋蔵データの整理および学術コミュニティにおけるデータ共有が進み，シミュレーショ
ン技術やスーパーコンピュータの演算性能の進歩により計算機実験のデータの蓄積が大幅に進むことで，高品質で大規模なオープンデータが創出されることを期待したい．さらには，ハイスループット実験の技術（Oliver et al., 2019）に人工知能やロボットを組み合わせることで，高分子の実験の効率化が進み，そのようなデータのオープン化が進むこ（Burger et al., 2020）とを期待したい．
4.

記述子

高分子インフォマティクスにおけるもう一つの重要な構成要素は記述子の選択である．記述子の目的はモデルの入力変数の特徴をコンパクトな形で符号化することである．しかしな
がら，ポリマーの場合，階層構造が複雑であるため，その符号化は容易ではない（Baer et al.,．ポリマーのユニークな表現の例として，ポリマーマークアップ言語がある．これを利用1987）することで，ポリマーの組成情報から加工パラメータまでの情報を厳密に記述できる（Adams．この表現は，データベースの構築には適しているが，モデルの入力変数として使et al., 2008）
用するには扱いづらい．記述子の良さは，材料を一意に表現する能力とタスクに対する学習性．例えば，インクジェット沈着の能，計算コストのトレードオフから決まる（Zhou et al., 2019）
制御に有益なポリイミドの探索において，ポリマー鎖の組成や化学構造に加えて，材料組織の．また，特定の相転移特性を持つ
微細構造の特徴を表す記述子が重要になる（Hart et al., 2015）
ポリマーを設計するには，原子レベルの構造を識別する記述子が必要になる（Ramprasad et al.,
．記述子は現象の背後にある物理的・化学的特性に応じて選択されるべきである．このよ2017）
うな階層的な記述子を構成するために，Materials Knowledge System という Python パッケー．
ジが開発されている（Brough et al., 2017）
温度，添加剤や溶媒の選択，膜厚など，ポリマーの製造プロセスに関するパラメータは数値で与えられることが多く，そのようなパラメータを記述子に含めることは容易である．一方，ポリマー鎖の分子骨格や微細組織の構造は固定長の数値ベクトルによる表現方法が自明ではな
く，記述子を定めるには工夫が必要である．畳み込みニューラルネットワークを用いれば，電子顕微鏡による材料微細組織の撮像データを入力とし，特性予測モデルを構築できる（Wanget al., 2020）．また，原子配置のような点群形式のデータをパーシステントホモロジーという位．高分子の 1 次構造や高次構造
相情報記述子で表現する研究も進んでいる（Buchet et al., 2018）
を何らかの方法でグラフの形で表現できれば，グラフデータの正定値カーネルを活用すること．ただし，高分子構造を表現する上で高分子鎖の長さの表もできる（Vishwanathan et al., 2010）
現が重要になることがある．そのような場合，適切なグラフ表現の定め方は自明ではない．
高分子インフォマティクスで最も広く用いられている記述子は，モノマーの化学構造の表現を対象としたものである．元々は低分子化合物のために開発された物性記述子やフィンガー
プリントをモノマーの表現に直接適用する．これらの記述子は Python のケモインフォマティ
クスライブラリ RDKit などを使えば計算できる．通常は，化学構造のグラフ表現（隣接行列な（Weininger, 1988）によど）や線形表記法（SMILES, simplified molecular input line entry system）
る文字列が入力のインタフェースとなっている（Miccio and Schwartz, 2020）．しかしながら，モノマーの化学構造を直接入力すると，モノマー間の連結部の構造情報が無視されてしまう．
この問題を解決するために，n 個のモノマーを連結したオリゴマーを入力することが考えられるが，n の選び方に明確な基準がない．n を大きくとれば，一般にポリマーの適切な表現に近づいていくと考えられるが，物理量を算出するような記述子は，n の選択によりその意味が異なってくる．また，分子が大きくなると計算量が大きくなってしまう．分子フィンガープリン

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図 3．オリゴマー化におけるモノマー数を変えたときのフィンガープリントの変化．Tanimoto
類似度を用いてオリゴマーとモノマーのフィンガープリントの差を評価した．XenonPyに実装されている三つの RDKit フィンガープリントを使用した．“RDKitFP” は標
準フィンガープリント，“ECFP” は Morgan フィンガープリント，“MACCS” はMACCS キーを表す．

トは，化学構造の最も基本的な記述子である．部分構造（フラグメント）の集合に対し，各フラグメントの有無（バイナリ型）
や頻度（カウント型）に基づき化学構造のパターンを数値化する．
モノマーの連結部の情報をフィンガープリントに反映するためにオリゴマー化を行うと，n の選択によってフラグメントの数が変わる．n を大きくしていくとフラグメントの数は収束していくが，ポリマーやフィンガープリントの種類によって収束の速度が変わるので，適切な n の選択は難しい．図 3 は，異なるフィンガープリントの n に対する収束の振る舞いを示している．Wu et al.（2016）はモノマーが無限に繰り返すポリマー鎖を仮定した記述子の計算アルゴ
リズムを提案しているが，いくつかのフィンガープリントについては偏りの問題を解決できていない．
ポリマーの記述子には，いくつかの未解決の課題がある．ポリマー鎖は主鎖と側鎖に分けることができる．この二つの成分を区別することは，ポリマーの特性を記述する上で非常に重要である．しかしながら，ポリマーによっては主鎖と側鎖の定義が曖昧であり，自動識別のアル
ゴリズムを作成することは簡単ではない．もう一つの課題は，コポリマーの記述子である．交互共重合体の場合，複数のモノマーが繰り返し単位となる．これを単に「メタモノマー」と考えればよいが，分子が大きくなるため記述子の計算負荷が大きくなる．また，ブロック共重合体
やグラフト共重合体の記述子は確立されていない．
記述子の選択は解きたいタスクやデータの取得コストによって決まる．材料研究における機械学習の主な用途は候補材料のスクリーニングである．通常，候補材料の個数は，多いときで数億のオーダーになることもある．量子化学計算に基づく物性記述子などは大規模スクリーニ
ングの用途には適さない．当然ながら，実験値を含む記述子も使うべきではない．材料探索を目的とする場合，そのような変数は入力ではなく予測対象の出力変数として問題を定式化すべ
きである．
5.

特性予測

高分子インフォマティクスの中心的な課題は，ポリマーの特性予測である．予測対象の特性は，ガラス転移温度，融点，粘度，熱物性，電気特性，光学的特性など多岐に渡る（Willbourn,

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表 2．様々なポリマー特性に対する機械学習の予測モデル．ΔE は原子化エネルギー，gap
はバンドギャップ，κ は誘電率，ρ は密度，HOMO は最高占有分子軌道，LUMO は
最低未占有分子軌道，opt は光学的ギャップ，η は屈折率，δ は溶解度パラメータ，Tg
はガラス転移温度，Eg はガラス弾性率，Er はゴム弾性率，tanδmax は力学的損失正で用いられた複数の記述子
接のピーク．記述子については，Mix は Kim et al.（2018）（Wu et al., 2016），Str は Jørgensen et al.（2018）での混合，ICD は無限連鎖記述子
カスタマイズされた文字列型記述子，D&P は Dragon 記述子（Mauri et al., 2006）とPaDEL 記述子（Yap, 2011）の組み合わせ，Img は 2 次元微細構造画像の直接使用を表す．モデルについては，GP はガウス過程，SVM はサポートベクターマシン，PLS はで提案された変分オートエンコー
部分最小二乗回帰，VAE は Jørgensen et al.（2018）
ダの隠れ層を記述子とする回帰モデル，CNN は畳み込みニューラルネットワークを表（MAE），決す．論文で報告されているモデルの平均二乗誤差（RMSE），平均絶対誤差
定係数（R2 ）を示す．CV-5 は 5 回の交差検証，Split-X は全データセットからテスト
データを X% ランダムに分割，Select-27 は 27 個のデータポイントをテストデータとして手動で選択していることを表す．∗ これらのモデルは，平均絶対パーセント誤差が報告されている．

1976）．
いくつかのポリマー特性については，高分子科学の理論や実験に基づく観察から導かれた経験式が存在する．Python パッケージ thermo には，このような複数のモデルが実装されている（Caleb Bell and Contributors, 2016–2020）．原子団寄与法は，統計モデルに基づくポリマー
特性の予測手法であり，かなり古くから研究が進められてきた（van Krevelen and te Nijenhuis,．分子内の特定の結合原子群（原子団）のポリマー特性への寄与を線形モデルで記述する．
2009）
原子団の間の相互作用をモデルに組み込むこともある．入力変数に化学構造のフィンガープリ
ント記述子を用いた機械学習モデルは，原子団寄与法の発展形と考えられる．機械学習では，
Elastic Net，サポートベクターマシン，ランダムフォレスト，ニューラルネットワークなどのモデルを訓練データから推定する．表 2 に，様々なポリマー特性に対する機械学習の予測モデ

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図 4．Polymer Genome（Kim et al., 2018）のデータを用いた機械学習モデルの外挿性能の（perplexity=30）を適用して，RDKit の 200 次元記述子ベクトルを 2
検証．（a）t-SNE
次元空間に投影した．上図はこのデータセットをランダムに 5 分割した結果，下図は
K-means による 5 分割の結果を表す．ガラス転移温度（Tg）と Hildebrand 溶解度パラ
メータ（HSP）の交差検証の際，分割したデータを訓練とテストデータセットに分配し（BR）とランダムフォレスト（RF）に基づく Tg と HSP の予た．（b）ベイズリッジ回帰（Lloyd, 1982）に基測値と観測値のプロット．赤い十字点は，K-means クラスタリング
づく交差検証の結果．青い丸はランダム分割による交差検証の結果．

ルをまとめている．
機械学習の予測は基本的に内挿である．したがって，一般的に訓練データに近い領域でのみ，その予測は有効である．ケモインフォマティクスの分野で研究されてきたモデルの適用領域という概念は，統計モデルの信頼性の高い領域を同定するために使（applicability domain, AD）（uncertainty）の概念は，予測の妥当用される（Sheridan et al., 2004）．統計学における不確かさ
性と強く相関する一般的な指標を与える（Chatfield, 1995）．図 4 は，機械学習のモデルの外挿領域における予測性能を示した実験結果である．PoLyInfo からガラス転移温度と Hildebrand
溶解度パラメータのデータを抽出し，ベイズリッジ回帰とランダムフォレストを使って予測モデルを作った．外挿性能を評価するために，二種類の交差検証でモデルの性能を評価した．一つ目は，ランダムにデータを 5 個に分割し，その内の 1 個をテストデータセット，残りの 4 個を訓練データとした．この操作を 5 回繰り返し，モデルの予測性能を 5 個のテストセットの平均予測精度で評価した．二つ目は，訓練データとテストデータの分布が異なるようにデータ分割（t-distributed Stochastic Neighbor Embedding）（van der Maaten and Hinton,を行った．t-SNEを用いて記述子ベクトルを 2 次元空間に投影し，K-means クラスタリングでデータセッ2008）
トを 5 分割した．これらを訓練とテストセットに分配した．ランダムな分割に比べて，外挿領
域の予測精度は大きく劣化することが確認された．この問題の解決法として，転移学習という

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手法を導入することが考えられる．転移学習では，あるタスクで学習されたモデルを目標タスクの予測に利活用することで，予測性能の向上を図る．Yamada et al.（2019）は，ポリマーを含む様々な材料科学の問題に転移学習を適用している．転移学習は，グローバルな材料空間からローカルな領域への転移，豊富なデータで学習した特性予測モデルから利用可能なデータが限られた特性予測の問題への転移，計算データから実験データへの転移などに適用できる．転移学習はマルチフィデリティ学習と呼ばれることもあり，ポリマーの結晶化傾向（Venkatramやバンドギャップ
（Patra et al., 2020）の予測にも活用されている．
et al., 2020）
6.

ポリマー設計近年，機械学習によるポリマー設計の適用事例は増加傾向にあるが，モノマーの設計から製造工程までをエンドツーエンドで設計した事例はまだ報告されていない．そのような中，ポリマー設計の各工程で設計効率を向上させるために，高分子インフォマティクスの解析技術を利では，高い熱伝導率をターゲットに用した事例がいくつか存在する．例えば，Wu et al.（2019）
モノマー構造を機械学習で設計し，ポリマー合成ならびに熱伝導率の実験検証を行っている．
Li et al.（2018）
は，ポリマーの MWD を実験的に制御するために，強化学習で最適戦略を導く手法を開発している．機械学習を用いた設計戦略には，ハイスループットスクリーニング，逆設計，実験計画法の 3 種類がある．本節では，これらの手法を高分子設計に適用した事例を紹介する．
6.1 ハイスループットスクリーニング
ハイスループットスクリーニングは，大量の候補材料から有望な特性を持つ候補を絞り込むことを目的とする．高分子インフォマティクスでは，候補ポリマーのライブラリを構築した上で，特性予測モデルを用いて目標値に達する可能性が高い候補を同定する．探索空間が小さい
場合は，全ての候補を検証すればよい．候補ポリマーのライブラリは，データベースから選定
するか，あるいは構造生成モデルを用いて仮想ポリマーのライブラリを構築する．例えば，分子のフラグメント集合を定義し，それらの網羅的な組み合わせを考えて仮想ライブラリを作製する．GDB-17（Ruddigkeit et al., 2012）や PubChem（Kim et al., 2016）のような化合物データ
ベースから，断片化のアルゴリズムを適用してフラグメント集合を得ることができる．また，探索空間をさらに拡張するために，近年は機械学習の生成モデルを用いてライブラリを作製するアプローチもよく見られる．フラグメント法では，構造改変用の部品に既存化合物のフラグ
メントを使用することで，生成される構造の自由度を制限して探索空間を絞り込む．こうする
ことで，仮想ライブラリの合成可能性の向上を図る．しかしながら，探索空間の過度な絞り込
みは，構造の新規性を低下させるかもしれない．この点を克服するために，主に機械学習の研究者らが有機化学の世界に進出し，従来の発想とは全く異なるアプローチで分子生成の問題に（拡張 n グラム）による構造生成取り組んでいる．Ikebata et al.（2017）は，確率的言語モデル
手法を提案している．訓練データ集合に用いる既存化合物の化学構造を SMILES 形式で記述する．この文字列集合を用いて言語モデルを訓練し，既存分子の頻出部分構造や分子骨格のパは Ikebata et al.（2017）の言語
ターンを模倣した構造生成モデルを構築する．Wu et al.（2020）
モデルをポリマーライブラリの生成に活用している．また，有機化合物をグラフや SMILES で表現した上で，グラフ生成や言語生成用のディープニューラルネットワークを用いてライブラ
リを作製するという研究も実践されている（Cao and Kipf, 2018; You et al., 2018; Popova et al.,2018）．
候補ライブラリを作成した後，特性予測モデルを用いて目標特性を持つ候補をスクリーニン

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グする．ハイスループットスクリーニングをポリマーに適用した先行研究は数多くある．最近の例では，高屈折率ポリマーの探索（Khan et al., 2018; Jabeen et al., 2017; Afzal et al., 2019）
や共役ポリマーの光電子特性のスクリーニング（Wilbraham et al., 2018）などがある．このようなポリマー設計の戦略では，対象となるケミカルスペースが広大な場合，目標に達する候補を同定するためにかなり大きなライブラリが必要になる．問題に応じて，合成可能性が高く，十分な多様性を有する高品質のライブラリを構築することが重要なポイントになる．
6.2 逆設計（ポリマー）から出力 y（特性）へのマッピングを定める．これに対し
特性予測モデルは入力 x
逆設計では，y の目標範囲を x のサブドメインにマッピングする．逆写像を求めるために，遺伝的アルゴリズムのような探索的手法やベイズ推定に基づき y の目標範囲に達する確率が高い
x をサンプリングする．いずれのアプローチも基本的に以下のような反復法で問題を解く．

（1）初期候補を選択する．
（2）生成モデルを用いて現在の候補を改変し，新しい候補を提案する．
（尤度）
を評価（3）特性予測モデルを用いて，候補ポリマーの予測特性と目標特性との近さ
する．
（4）尤度に応じて候補を選抜・更新する．
（2）に戻る．
（5）ステップステップ（2）では，ハイスループットスクリーニングと同様に新しい候補を生成するモデルが必要となる．探索空間が非常に大きい場合，ハイスループットスクリーニングで絨毯爆撃的に膨大な数の候補をテストしたとしても，目標特性に近い候補にヒットしないことがある．あるいは，多くの見過ごしが生じる．逆設計では，目標特性に近い入力変数の領域を重点的に探索することで，計算効率の向上を図る．表 3 は，機械学習によるポリマーの逆設計に関するいく
つかの成功事例をまとめている．
一般に逆設計は不良設定問題である．したがって，何らかの正則化を施した上で逆問題を解く必要がある．合成可能性が高いポリマーや探索対象の分子骨格のパターンを絞り込むこと
で，不良設定の問題を緩和する．ただし，そのような正則化を施したとしても，一意性の欠如などの問題は完全には解決しない．逆設計の計算の目的は仮説生成である．目標値に最も近い候補を同定することではなく，目標値の周辺に分布する候補のアンサンブルを得ることが目的である．すなわち，最適化ではなく，数え上げの問題である．モデルには誤りがある．また，逆設計は不良設定問題となっている．したがって，モデルの上で目標値に最も近い候補は，現実において目標値に最も近いとは言えない．不適切な解が含まれていたとしても，多様なアン
サンブル（仮説）をマイニングし，多様なシナリオを専門家に提案することを重視する．そこで重要になるのは，広大な探索空間から多様な解を同定できる探索手法である．特に探索空間が高次元の場合，通常の手法は局所的なモードにとらわれてしまうことが多い．この問題に対しては，探索空間の大きさを適切に制限する，探索空間を低次元空間に射影する，アニーリングなどの緩和手法を採用するなどの対策法が考えられる．
6.3 実験計画法
実験計画の目的は，設計目標に達するまでの実験の量を最小にすることである．機械学習のモデルが広い設計空間をカバーするために，不必要な実験をできるだけ減らし，データ生成の効率化を図りたい．実験を行う候補をランダムに選ぶのではなく，再帰的に実験計画を策定していく．すなわち，新しい試験候補を適切に選び，実験結果を既存のデータセットに追加し

76

統計数理

第 69 巻 第 1 号 2021

表 3．機械学習を用いたポリマーの逆設計の例．

て，次のラウンドの実験に移行する．これは化学者が日常的に行っている設計過程そのものである．これをデータ科学の枠組みで定式化し，よりシステマティックに実行する．
実験計画法は，かなり古くから研究されてきたデータ科学の基本問題である．文脈により，，ベイズ最適化（Bayesian optimization），能動学習（active learning）というクリギング（kriging）
呼称が用いられてきた（Brochu et al., 2010）．ここで直観的な説明を示す．特性 y と入力 x に対し，回帰関数 f (x) を有限個のデータ点から推定する．多くの場合，f (x) にはガウス過程モデルが仮定される．まず適当にデータ点を生成し，推定値 f (x) とその分散 σ(x) を計算する．
基本的には，データ {yi , xi }i を順に追加しながら，最小のステップ数で推定値の分散を最小にする問題を考える．直観的には，現時点の分散 σ(x) が大きな領域から重点的にデータ点を選択すれば，次のステップの推定精度をより大きく改善できることが期待される（厳密には分散
ではなく，分散を元に計算されるある効用関数）．このように推定値の更新と分散が大きい領域からの重点的なサンプリングを繰り返しながら，段階的に推定値を改善していく．厳密な説明ではないが，これが実験計画法に共通するアイデアである．
実験設計に一般的に利用されている手法はベイズ最適化と強化学習である．前者は，予測の不確実性が高い候補を重点的に探索し，それに応じて効用関数を最適化する．後者は，問題を設計目標達成時の報酬を伴うゲームとして扱い，エージェントは最大の報酬（設計目標達成）を得るために最良の戦略（実験の最小化）を学習しようとする．表 4 に，ポリマー設計における異なる階層の実験計画法の適用例を示す．
実験計画法アルゴリズムは，十分に大きなデータベースが存在しない場合に有望な解決策を与える．しかしながら，ポリマーの実験は時間的コストが大きいため，実験計画のサイクルを何度も繰り返すことは容易ではない．特に，新規ポリマーの合成には膨大な時間を要するた
め，実験計画のサイクルを回すには，既に合成されたポリマーに候補を限定しなければならない．また，分子動力学シミュレーションのような物理モデルによる計算機実験も他の材料系に比べると計算コストが極めて大きい．特に，系ごとにパラメータ調整を行う必要があり，計算機実験の自動化が難しい．実験計画による高分子研究を実践するには，合成，物性測定，計算機実験の自動化およびハイスループット化の壁を乗り越える必要がある．

高分子インフォマティクスの諸問題

77

表 4．ポリマー設計の実験計画法の適用例．

7.

おわりに

本稿では，高分子インフォマティクスの関連研究のレビューを行った．ただし，高分子イン
フォマティクスの現状は依然として黎明期にあり，本稿で取り上げた研究は萌芽的段階にあるものが多い．高分子インフォマティクスが従来の高分子研究を変革する可能性を有することは間違いない．しかしながら，短中期的にはそれは実現しそうにない．十分に大きなデータセッ
トが存在するなら，データ科学の技術は高分子材料の研究開発プロセスを大幅に加速できるかもしれないが，現状は必要条件を満たしていない．
データ駆動型研究における最も重要なリソースはデータである．しかしながら，高分子物性
データベースの構築には，他の材料系にはない技術的な難しさがある．その一つは，高分子の材料としての多様性である．高分子はプロセスを制御することで，様々な高次構造を形成する．
分子量分布も制御の対象である．また，温度や圧力などを変えると異なる構造を形成する．さらに，実際の材料のほとんどは，単体のポリマーではなく，他の材料との複合材として機能を発現している．このようなプロセス依存性が高分子材料の多様な機能を生み出す源泉となっている．一方，この多様性がデータ駆動型研究にとっては阻害要因となる．設計空間は分子骨格とプロセスの組み合わせから構成される．設計空間があまりにも広大過ぎるため，現在のリソースでは，包括的なデータベースを作ることは難しい．また，個々の研究者が興味を持っている設計空間も多種多様であるため，学術コミュニティ全体でコモンデータを作り出そうという動きも起こりにくい．このことが，オープンデータベースの開発が進まない一因になっていると考えられる．
また，データ科学による予測可能性も高分子の多様性による制限を受ける．化学構造だけでは特性が決まらないため，高次構造を無視したモデルの予測能力には限界がある．一方，高次構造を実験で観測することは容易でないため，モデルの入力変数に含めることは現実的ではな
い．そもそも実験をしないと計算できないモデルは，材料探索の用途には使えない．本来，高次構造はモデルの入力変数ではなく，予測の対象として定式化されるべきである．しかしながら，系統的に収集されたデータが存在しないため，高次構造の予測可能性に関する研究は全くと言っていいほど進んでいない．このような量的にも質的にも限られたデータセットからデー
タ科学の解析技術で何をどこまでできるのかを明らかにしていくことも高分子インフォマティ
クスの学術的課題の一つである．

統計数理

78

謝

第 69 巻 第 1 号 2021

辞本研究は科研費 19H01132，18K18017，JST CREST JPMJCR19I3 の助成を受けたものである。論文で示した計算結果には，東京工業大学 TSUBAME3.0，東京大学物性研究所及び自然科学研究機構計算科学研究センターのスーパーコンピュータを使用させていただいたことに深
謝する．

参

考

文

献

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Proceedings of the Institute of Statistical Mathematics Vol. 69, No. 1, 65–82 (2021)

Challenges in Polymer Informatics
Stephen Wu1,2 , Hironao Yamada1,3 , Yoshihiro Hayashi1 and Massimiliano Zamengo4
1 The Institute of Statistical Mathematics

2 Department of Statistical Science, School of Multidisciplinary Sciences,

The Graduate University for Advanced Studies, SOKENDAI

3 School of Pharmacy, Tokyo University of Pharmacy and Life Sciences

4 School of Materials and Chemical Technology, Tokyo Institute of Technology

Polymers can exhibit a wide range of functional properties based on diﬀerent designof monomer and controlling of their manufacturing processes. Their broad applications
range from the plastic bags and bottles used in daily life to a variety of electronics, andeven structural components in the aerospace industry. Polymer informatics is an interdisciplinary research ﬁeld of polymer science, computer science, information science andmachine learning that serves as a platform to exploit existing polymer data for eﬃcientdesign of functional polymers. Despite the increasing examples of data-driven approach
to polymer design, there has been notable challenges of the development of polymer informatics attributed to the complex hierarchical structures of polymers, such as the lack ofopen databases and uniﬁed structural representation. In this paper, we review and discuss
the applications of machine learning on diﬀerent aspects of the polymer design process
through four perspectives: polymer databases, representation (descriptor) of polymers,
predictive models for polymer properties, and polymer design strategy.

Key words: Polymer informatics, machine learning, high-throughput screening, inverse design, experimental
design.