招待講演

1

統合バイオデータベースの活用における個人情報保護
位田 隆一

滋賀大学 学長

統合データベースの活用がようやく軌道に乗ってきたようである。これまで、ヒトデータベースについては、それぞれの研究機関（研究室単位を含む）
が独自に収集・構築してきた蓄積が多種多様に存在していた。データベースの重要性をクローズアップさせたのは、20 世紀末のアイスランドの国家
的バイオバンク・データベース事業であろう。その後には多くの国が国家的規模で展開し、わが国でも BBJ の構築が始まった。この約 20 年間のライフサイエンスの状況はバイオバンクとデータベースの構築とその利活用の進展にあったといっても過言でない。
（以下それぞれ「 BB 」、「 DB 」という）
他方で、ゲノム情報は究極の個人情報の側面があり、その利用には十分な注意が必要である。ゲノム・遺伝情報については、2000 年 6 月のヒトゲノム研究に関する基本原則、2001 年 3 月のヒトゲノ
ム・遺伝子解析研究に関する倫理指針（いわゆる 3 省指針）が、連結不可能匿名化を原則とすることで保護を図った。しかし、2003 年のヒトゲノムシークエンス解析完了に伴って、ポスト・シークエンス時代に入り、個人の遺伝子解析による個人遺伝情報の蓄積により、大量の試料・情報を収集・保管し、それを長期間連結しかつ詳細な個人情報を添付した大規模 BB・DB が不可欠となった。これに伴い、倫理規範の構成も変更を要した。即ち、試料提供者のインフォームド・コンセントの内容が、

1 研究・1 同意型の個別のものから、将来の研究目的を特定しない、多目的・1 同意型（いわゆる包括
同意ではない）の同意形態が必要であった。同時に連結が基本であるため、従来以上に厳格な個人情報保護が欠かせないことになる。わが国では、まず 2004 年に個人情報保護法が制定され、一昨年これが改正されて、ゲノム情報も個人識別情報であり要配慮個人情報として扱われることになり、医学系研究指針やヒトゲノム・遺伝子解析研究指針もこれに沿って改正された。海外でも同様であり、とりわけ EU では個人データ保護規則が策定され、厳格な個人情報保護体制がとられている。
こうした状況の変化の中で、わが国でも大規模な DB や BB が構築されていくことになるが、ゲノムに関していえば、指針にはこれまで明示的に DB や BB の名称で規律されるのではなく、試料・情報の収集・分析を行う機関として一般的な形で規定されている。ここで基本的に重要なのは、個人情報保護法の目的は、適切な個人情報の利用であって、個人情報を隠そうとするものではない。超スマート社会（ Society5.0 ）においては、ヒトデータを大量のデータとして収集・蓄積し、それを個人のレベルでの情報としてと同時に集合的な情報としても利用することになる。そこでは、大量の情報の中から統計学的な作業により解析し、因果関係を見出す、データサイエンス的手法が重要となる。
データが多ければ多いほど、個別のデータや提供者の識別性や特定性が高くなるから、DB のヒト
データを用いた解析からヒトデータの新しい意味を発見することも可能となり、発見される価値が高ければ高いほど、個人情報の重要度は高くなるから、必然的に個人情報保護の必要度も上昇する。そこでは、もはや個別のインフォームド・コンセントの確保のみではなく、BB・DB のシステム全体として、個人情報の保護が図られることが重要であり、また、個人情報が利用された時に生じる様々な不利益や権利侵害、とりわけ遺伝情報に基づく差別の禁止や防止が必要になる。
それ故、バイオサイエンスデータベースセンター（ NBDC ）のヒトデータについては、特定個人のデータの側面とビッグ・データとしての利用の側面が併存する。NBDC では統合 DB の構築・維持・運用自体を研究と見立てて、倫理審査委員会が DB の構築・利用体制の倫理的妥当性を審査している。
そこでは、個人情報保護法改正の下で個人識別情報として扱われるゲノム情報を中心に基礎医学研究6

シンポジウム2018

招待講演

図1

BBDB
バイオバンク・遺伝情報データベース

透明性(transparency)
説明責任(accountability)
追跡可能性(Traceability)

構築

計画の広報／一般的議論

参加

住民協議／説明会

同意

バンク同意
撤回ー全部又は一部保管

連結可能匿名化
個人情報保護措置
アクセス
利用基準

利用

遵守
コントロール----------------質
アクセス
管理運営
倫理
コントロール
倫理審査
社会的コントロール----------------公表
評価

国 ＝ 法的基盤と統一基準
基準

図 2 バイオバンク・遺伝情報データベースのガバナンス

から臨床研究までの様々な研究から収集されるヒトデータについて、その収集、保管、加工、提供という一連のプロセスを全体として審査して、倫理的・法的な適切性を確保している。いうまでもなく個別のデータ提供・利用計画はさらに研究倫理審査委員会が審査する。それぞれのヒトデータには医療情報や環境情報等が付随している可能性も多く、各データの個人への連結による特定性と関連情報間の連結性が重要な要素となる。加えて NBDC では、提供される膨大なヒトデータの整理、セキュ
リティの確保、利用のルールの策定も行っている。
同時に NBDC はこれまで別個に存在していたヒトデータベースを統合し、公開する役割を持つ。
特に国立遺伝学研究所内の DDBJ と協力することで、内容の充実を図ると同時に、他の様々な DB に
データの提供・共有・利用を促進する役割を果たしている。これによって、日本全国に散らばっているヒトデータの統一的な管理や利用が可能となる。また海外のヒトデータベースとの相互利用も見通せる。
ところで、こうした状況が確立されれば、ヒトデータの価値が飛躍的に向上するとともに、その由来する個人の情報の保護も不可欠であり、保護が破られた時に報じる差別などの人権侵害や不利益の発生回避や保証、権利・利益の回復、損害賠償などの制度整備も必要になる。しばしば指摘されるよ
うに、わが国には差別禁止法が存在しない。今後は法制度整備も視野に入れて、個人情報及び個人の保護も確立していく必要があろう。こうした時代に重要なのは、単に指針や法律の整備にとどまらず、BB と DB に関する包括的なガバナンスである。社会全体が BB や DB の重要性を認識して、広範で統合的な BB・ DB の構築とそのガバナンス体制の確立を図らなければならない。
バイオデータベース：つないで使う

7

招待講演

2

大規模スパコンにおけるHPCとビッグデータ・AI の統合
松岡 聡

理化学研究所計算科学研究センター センター長

フラッグシップ 2020「ポスト京」は我が国の次世代のトップスパコンとして、様々なアプリケー
ション分野とのコ・デザインにより高性能計算に特化しつつ汎用性を両立させる形で開発が進んでいる。その中心となる CPU である A64fx は、2018 年時点で既に最初のチップがテスト製造されているが、ARM v8 の標準命令セットや他の標準に全て準拠する形で Linux や Windows などの標準 OS が動作する一方、HPC ワークロードに特化することによって従来型の CPU と比較して数倍の性能を極め（ FLOPS ）を誇るものの、て低い電力で実現している。A64fx は CPU としてはトップクラスの演算性能
その一番の特徴はそれでなく、その高いバンド幅（ BYTES ）にある。メモリバンド幅は 1 TByte ／秒と、通常の CPU の 10 倍近く、ハイエンド GPU と同等のメモリバンド幅である。ネットワークもイ
ンジェクションバンド幅が 40 GByte/ 秒と、通常のクラスタ計算機の数倍の性能がある。また、個々の CPU コアは弱いコアではなく、ハイエンドの CPU のもので、それがチップあたり 48 コア存在し、高いスレッド性能とそのチップ内並列処理で、ライフサイエンスに重要なインデクス処理などで高い

8

シンポジウム2018

性能を示す。「ポスト京」を単に「京」の延長線上にあるマシンとみなすのは大きな誤解であり、その良好な性質を受け継ぎながら、個々のプロセッサの世界トップの性能指標やあらたな分野への展開、
エコシステムへの訴求により、従来のスパコンとは一線を画す、革新的なマシンであるといえる。
招待講演「ポスト京」は、CPU でありながら GPU のような性能を示す A64fx を超高速な TOFU ネットワー
クを用いて 10 万ノード以上集積したものであるが、その性質上、ライフサイエンス系のアプリケー
ションに革新的な性能向上をもたらす可能性が高い。メモリとネットワークにおける高いバンド幅と低いレーテンシおよび並列性、更に高いシングルスレッド性能により、多くのゲノム系のアプリケー
ションは大変高い性能を発揮することが期待される。MO, MD などの分子シミュレーションなども、GPU に匹敵する性能を発揮し、かつ非常に大規模までスケールする。更に、FP16, INT8 などの機械
学習用低精度演算命令、高いバンド幅によって、深層学習性能は GPU のそれに迫り、それによって
医療画像解析や創薬のたんぱく質などの構造予測などの分野において複雑な経験的手法の適用の大幅な加速が期待される。これらの高性能は、特殊なソフトウェア環境が必要されることなく、Arm プ
ロセッサの Xeon に匹敵するソフトウェアエコシステムとの互換性により、従来の Xeon 向けの標準的なツールチェーンがほぼそのまま動作する事が数多く報告されている。
このように、「ポスト京」はライフサイエンスにおいて多大なる活躍が期待されるだけでなく、その高性能・汎用性によって、その派生品が多くのスパコン、クラスタ、ワークステーション、クラウドに浸透し、我が国ひいては世界のライフサイエンスを含む多くの分野の隆盛に貢献するであろう。
本講演では、これらの技術的な詳細と、ライフサイエンスの適用への可能性について紹介する。

バイオデータベース：つないで使う

9誰がためにTogoVar はある
三橋 信孝

科学技術振興機構バイオサイエンスデータベースセンター 研究員

本シンポジウムのテーマである「つないで使う」は、データベース統合プロジェクトにとって数年
来の課題であり、前回のトーゴーの日でのバイオサイエンスデータベースセンター（ NBDC ）高木センター長の発表においても、データを利活用して新たな発見につなげるために、データベース利用者の意見をこれまで以上に収集・反映していく方針が示されている。この方針を具体化する一環として、TogoVar（日本人ゲノム多様性統合データベース）をライフサイエンス統合データベースセンター（ DBCLS ）と共同で開発し、2018 年 6 月に公開した。多種多様なデータベースに散在して収録されてきた genotype や phenotype に関連する情報を整理・統合し、バリアントを解釈するための情報をワンストップでわかりやすく提供することを目指している。
開発の背景には、NBDC が 2013 年から国立遺伝学研究所 DDBJ センターと連携して運用している「 NBDC ヒトデータベース」に登録されているデータの利用を促進するために、個人由来のゲノムデータを個人特定の問題がないバリアント頻度情報に加工して制限なく公開することでデータ概要を提示し、データセットにたどり着き易くしたいという要望があった。また、バリアントデータベース
や関連文献が散在しているために、それらのデータを研究者が各々収集・整理せざるを得ない状況も目の当たりにしていた。NGS データから大量に産出される新規バリアントに dbSNP rs 番号のようなID が付与されていない状況もデータ統合が進まない要因であった。
開発段階から第三者の意見を収集しているが、複数のバリアントデータベースのアレル頻度を一度に比較可能であることなどは一定の評価を得ている。一方で、課題も多く寄せられ、エンドユーザーの痒いところに手が届くためには、まだまだ改良する必要がある。そのひとつとして phenotype での検索が可能な PubCaseFinder との連携も検討を開始している。ワークショップ「日本人ゲノム多様性
統合データベース TogoVar を使ってみる」では、エンドユーザーだけでなくデータベース開発者からも忌憚のない意見をいただくことで、今後の TogoVar の改良につなげていきたいと考えている。
それでもこの時期に TogoVar を公開したことは大変意義があったと感じている。日本人 NGS デー
タは臨床データなどと共に、バイオバンク・ジャパンや東北メディカル・メガバンク機構などにおいて数千人規模で集められているが、これらのプロジェクトの関係者から TogoVar に注目していた
だき、NBDC も参画してデータベース間の連携やデータの集約が具体化しようとしているからである。国外ではプロジェクト間の連携が進んでおり、例えば、米国ブロード研究所が主導する Genome
Aggregation Database（ gnomAD ）に、40 以上のプロジェクトから収集した 13 万人を超える個人由来の NGS データを再解析して集計した頻度情報が公開されている。プロジェクトの垣根を超えて 1 万人を超えるデータを集約する日本版の gnomAD の実現は待ったなしである。
そして何よりも、開発計画から 1 年以内での公開が実現したのは、NBDC や DBCLS を中心に
データベース統合プロジェクトで整備してきた基盤技術を「つないで使う」ことで、アプリケー
ション固有の開発に集中できたからである。例えば、主要なバリアントデータベースである Exome
Aggregation Consortium（ ExAC ）や ClinVar は開発開始時点で RDF データが利用可能であったし、可視化に関しても TogoStanza を利用することができた。
今後も TogoVar の開発を通じて、データ産出者、基盤技術開発者、研究プロジェクト運営管理者が「つながり」、エンドユーザーのために「使える」データを提供できるように改良を重ねていきたい。
10

シンポジウム2018希少疾患診断支援システムPubCaseFinder の社会実装を目指した取組み
藤原 豊史

情報・システム研究機構ライフサイエンス統合データベースセンター 特任研究員

希少疾患は 6,000 以上存在し、適切な治療を施すには早期の診断を必要とするが、実際には診断までに多くの時間を要する。そこで近年では早期の診断を目的とし、希少疾患が疑われる未診断患者を対象にエクソーム解析などのゲノム解析が実施されている。しかし、患者の約 60 〜 70％ほどはゲノ
ム解析を用いても診断がつかず、また全ての未診断患者がゲノム解析を受けられるわけではない。
口頭発表

これら患者の早期診断には、医療関係者が希少疾患の情報や過去の症例を容易に検索できる環境整備が重要である。そこで我々は、患者の症状を入力するだけで、関連する希少疾患の候補を可能性が高い順に自動的にリストアップする、医療者向けの希少疾患診断支援システム PubCaseFinder（ https://pubcasefinder.dbcls.jp ）を 開 発 し た。 希 少 疾 患 デ ー タ ベ ー ス Orphanet お よ び 遺 伝 性 疾 患
データベース OMIM に含まれる疾患を検索対象とし、各疾患には PubMed から取得した約 30 万件の症例報告（文献）を紐付けてあるので、過去の症例も容易に検索することができる。その他にも、症状の入力を簡便にするために、ヒトの 3D モデルに触れるとその部分に関連した症状をサ
ジェストする PhenoTouch 機能や、検索結果を院内カンファレンス等で活用できるようにまとめる

PubCaseSummary 機能を有する（図）。
我々は PubCaseFinder の社会実装を目指して、国内外の症例リポジトリに PubCaseFinder の検索機 能 を API（ https://pubcasefinder.dbcls.jp/mme ）で 提 供 し て い る。 ま た、PubCaseFinder の API は
GA4GH（ Global Alliance for Genomics and Health ）のドライバープロジェクトである MatchmakerExchange にも採用され、新規希少疾患の定義や新規疾患原因遺伝子の同定に活用されている。今後、より多くの臨床現場で活用されることを目指して、日本人ゲノム情報統合データベース TogoVar との連携によるヒトゲノムバリアント評価機能の追加を検討している。

バイオデータベース：つないで使う

11

創薬・疾患研究のためのデータ統合の実際
水口 賢司

医薬基盤・健康・栄養研究所バイオインフォマティクスプロジェクト プロジェクトリーダー

創薬研究の各段階に関連する実験データは、すでに公共データベースに多数格納されている。しかし、それらをビッグデータとして解析するためには多くの課題を克服する必要がある。例えば、実験条件についての情報が十分に構造化されておらず、必要なデータの取捨選択が難しい、用語や単位が統一されていないなどは、分子レベルのデータから非臨床、臨床データに至るまで共通して見られる問題と言える。
本講演では、我々が遂行している統合データベースや予測モデルシステム開発において、データ統合に関わる課題にいかに取り組んでいるかの具体例を紹介する。薬物動態の基礎データベースとそれに基づく物性・薬物動態関連パラメータの予測モデル構築プロジェクトでは、薬理活性データベース

公共データベース
ヒト肝ミクロソーム
代謝安定性実験データをダウンロード自動で絞り込みを行うワークフロー
を作成

No.

Name

Value

1

Comp. A

66000

Unit

Description

mL/min/g

Intrinsic clearance in human liver microsomes2Comp. B

135

mL/min/g

Drug metabolism in human liver microsomes assessed as
intrinsic clearance

3Comp. C

58.5

mL/min/kg

Intrinsic clearance in human microsome in presence of NADPH

4Comp. C

16.2

mL/min/kg

Intrinsic clearance in human microsome

・
・
・

・
・
・

・
・
・

No. 1
No. 2
No. 3

絞り込んだ
実験データの論文をチェック

精査されていない大規模実験データ

No. 4

・
・
・

精査されたデータだけをデータベースに格納

数値と単位を修正

Journal
66 mL/min/mg

JournalμL/min/mg

JournalμL/min/mg
NADPHなし

単位を修正
単位を修正
異なる実験方法Ｘ除外

図 1 代謝安定性実験データを例にしたキュレーションの実際

メカニズムについてのアノテーションの拡充

より効率的なターゲット探索支援

ChIP-seq データ

からの多型情報推定された遺伝子発現制御に関わる転写因子の情報

疾患・
表現型

多型

転写因子

と

から遺伝子の要約情報
化合物の構造情報の追加

化合物

多型

からのゲノム変異情報

タンパク質

化合物情報の拡充

から、
EC50、AC50など生物活性情報の追加

図2

12

シンポジウム2018

TargetMine データウェアハウスにおけるデータ統合

ChEMBL や他の幾つかのデー
タソースから抽出したデータについて、実験条件の精査や単位の正確な変換、その他のマニュ
アルキュレーションを効率化するためのワークフローを構築した（図 1；Esaki et al., Mol.
Inform. 印刷中）。キュレーショ
ンによって訓練データの質を上げることが、予測モデルの精度向上につながることを確認している。創薬初期の探索研究を支援 す る TargetMine デ ー タ ウ ェ
アハウスでは、複数のデータベースから遺伝子と疾患・表現型、遺伝子と発現組織などの関係性に関わるデータを取得して、これらを統合しいるが（図 2 ）て有効な解析ツールにするためには、用語や概念の統一が大きな課題になっている。これらは、個別の研究領域における例ではあるが、データ整備、オントロ
ジーなど、人工知能技術の応用における共通の基本課題に示唆を与えるものと考えている。

M

E

M

O

バイオデータベース：つないで使う

13

ユーザー発表

1

DBKERO の活用 “ 肺がん細胞パネルの薬剤応答マルチオミクスデータの解析 ”
小野寺 圭一富士フイルム株式会社医薬品ヘルスケア研究所 研究員

本講演では、DBKERO（ http://kero.hgc.jp/ ）に収載されているがん細胞のマルチオミクスパネルをもとに推進した薬剤応答データの収集および解析について紹介する（図；論文投稿中）。
本研究グループでは、がん細胞における遺伝子発現・転写制御異常を層別化し、がんの新規治療
標的を探索するために、DBKERO に収載された豊富な多層オミクス情報の付随した 23 肺腺癌細胞株に対して、標的分子が明らかとなっている 95 個の標準化合物を用いて刺激を行い、エピゲノムおよびトランスクリプトーム変動を解析した。様々な濃度および処理時間で薬剤刺激したがん細胞より、3,240 の RNA-seq および 3,393 の ATAC-seq ライブラリを調製、シークエンス解析に供した。安価かつ簡便にライブラリ調製を行うために、単一細胞シークエンス解析プラットフォームを活用し、96
ウェルプレートベースのライブラリ調製手法を構築した。
本研究では、まず共発現モジュールを中心に肺がん細胞株のマルチオミクス情報を統合し、それぞれの細胞株において薬剤感受性に関わるモジュールを同定、それらモジュールの発現パターンを制御しうる薬剤を探索した。その結果、単剤もしくは複数化合物の組み合わせで、モジュールの遺伝子
発現・転写制御状態を制御できる可能性を示唆した。特に、エピゲノム作動薬の一つである BET 阻
害剤が、KEAP1-NFE2L2 を中心としたモジュールの制御に重要な役割を果たす可能性を見出した（図右）。このように、本研究では、薬剤刺激下のエピゲノムおよびトランスクリプトーム摂動を詳細に解析することによって、モジュールおよび多層オミクスステータスを効率よく制御する合理的な新規薬剤併用候補を同定する手法を提案した。また、がんの治療標的となりうる特徴的なモジュールを組み合わせることで、肺がんを多層オミクスレベルで新規層別化できる可能性を示した。
豊富なオミクスデータを基盤に、薬剤刺激に対するマルチオミクスプロファイルの変動を網羅的に解析し、薬剤の単剤および併用効果を予測、検証することによって、より合理的かつ効率的ながんの治療戦略の開発が可能となるのではないかと考えられる。
DBKERO
http://kero.hgc.jp/

BET(+)-JQ1

305.1

1 µM

183.3

10 µM

158.3

Dose

ENCODE(+)-JQ1(rpkm)
111.7

0.01 µM

85.2

0.1 µM

124.3

1 µM

128.4

10 µM

132.3

Expression

TF binding

DMSO

Accessibility

GSR

Gene expression

Chromatin mark571.3

0.1 µM

NFE2L2

Histonemodification

TSS

586.0

0.01 µM

Expression

DNA methylation

Genomic mutation(rpkm)DMSO

Accessibility

ALDH3A1

NFE2L2

Dose

図

14

シンポジウム2018

DBKERO の多層オミクスパネルと薬剤刺激応答データの例

開発者から疾患ヒトゲノム変異の生物学的機能注釈を目指した
多階層オーミクスデータの統合
菅野 純夫

東京医科歯科大学難治疾患研究所 非常勤講師

ユーザー発表・開発者から

DBKERO （ Database of Kashiwa
Encyclopedia for human genome mutations
in Regulatory regions and their Omics
contexts ）はヒトゲノム中に見出された多型、変異における生物学的意義を検証するために、周辺領域の多層オーミクスデータを集積したデータベースである。特にその遺伝子発現制御かく乱の可能性についての情報を抽出すべく、広く、エピゲノム、トランスクリプトームのデータを内外から収集、掲載している点に特色がある。また申請者らが近年、実践している新規ゲノム解析技術から得られたデータセットについて
図 1 DBKERO のデータコンテンツもいち早く生データとして公開している（図 1 ）。今回、その最新の更新について Update を報告する。
新規データについて、今年度、我々は、日本人ゲノムについて合計 13,368 人のゲノム多型 / 変異のデータを拡充した。これは様々な国内 GWAS 研究により収集されたものである。これに加えて、参照エピゲノムデータを 455 datasets（ 67 人の健常人組織）を公開した。これは、International Human
Epigenome Consortium（ IHEC ）における CREST 日本チームの貢献としてデータ産生、公開されたものである。新規ゲノム解析技術を用いたものについては、がん細胞を中心としたシングルセル解析の結果について 30 データセットを公開した。これらは肺腺癌細胞株について、種々の薬剤刺激時での細胞応答多様性を検出すべく収集されたものである。さらに、合成的、物理的ロングリード解析として、Nanopore/10x Genomics のデータを公開している。データコンテンツの検索例を図 2 に示す。
本データベースは、http://dbkero.hgc.jp/ から無償で全データを取得可能である。

図 2 DBKERO のデータ検索例

参考文献

Suzuki A et al. DBTSS/DBKERO for integrated analysis of transcriptional regulation NAR DB issue 2018
バイオデータベース：つないで使う

15

ユーザー発表

2

構造データベースを活用したインシリコ創薬支援研究
広川 貴次

産業技術総合研究所創薬分子プロファイリング研究センター 研究チーム長

インシリコ創薬には、化合物の情報に基づく Ligand-based drug design（ LBDD ）とタンパク質立体
構造情報に基づく Structure-based drug design（ SBDD ）があり、それぞれの長所を生かしながら、創薬研究の現場で用いられている。近年では、急増するタンパク質立体構造解析技術の発展により、創薬標的タンパク質の構造生物学データを起点とした SBDD による創薬支援研究が本格的に促進されている。しかし、構造生物学データの中には、特定の条件や環境に依存した構造情報により、そのま
まのデータでは創薬へ適用が難しいものがある。インシリコ創薬技術は、このような問題を補完できる技術であり、構造生物データと融合させることで、より高度な医薬品分子候補化合物の探索・設計が実現可能となる。

SBDD は、タンパク質−化合物相互作用様式によって “Lock and key model”、“Pre-existing equilibrium
model”、“Induce-fit model”、“Cryptic-site binding model”、“Protein-protein interaction”、“Ligand
binding pathway” に分類され、それぞれの難易度に応じて、インシリコ創薬の要素技術であるドッキ
ング計算（タンパク質−タンパク質、タンパク質−低分子）や分子動力学（ MD ）計算を統合して活用することが鍵となる。例えば、タンパク質立体構造データを活用したタンパク質−タンパク質ドッキン
グ計算等の新しいインシリコ創薬技術によるタンパク質−タンパク質相互作用の制御化合物の探索が実現されれば、枯渇している創薬標的タンパク質の拡大が期待できる。
本発表では、構造データベースを活用した、初期肺腺癌における標的タンパク質間相互作用阻害薬
探索の事例について紹介する。実施内容としては、標的タンパク質である SFN と SKP1 の立体構造を
PDB より取得し、タンパク質−タンパク質ドッキング計算で SFN − SKP1 複合体を予測した。次に、SFN タンパク質内の SKP1 結合部位周辺に存在するポケットのドラッガビリティをコンピュータで評
価し、低分子結合が可能であると判断した。この結果に基づき、SKP1 と競合する医薬品候補となりうる小分子化合物を、既存薬データベース DrugBank からインシリコスクリーニングし、候補化合物の同定を行った。候補化合物は、共同研究先の筑波大学で様々な生化学実験で評価が行われ、その結果、2 つの既存薬において特に強い阻害活性を持ち、さらにヌードマウスを用いた腫瘍抑制効果を有することが確認できた。現在、開発元の製薬会社と共にドラッグリポジショニングとしての可能性を検討している。様々な構造データベースとインシリコ技術を活用した成果といえる。

16

シンポジウム2018

開発者から

蛋白質構造データバンクのデータ検証高度化・統合化と創薬研究
栗栖 源嗣

大阪大学蛋白質研究所 教授

蛋白質構造データバンク（ Protein Data Bank：PDB ）は、蛋白質、核酸、糖鎖など生体高分子の立体構造情報を集めたデータベースである。放射光施設の高度化、超高磁場 NMR 装置の普及や革新的、そして EMDB（電な電子顕微鏡装置の開発により、PDB と BMRB（ NMR 実験情報データバンク）
子顕微鏡マップのデータバンク）の登録件数は増加の一途をたどっている。2018 年 7 月末時点でのバイオデータベース：つないで使う

ユーザー発表・開発者から

PDB 登録件数は 14 万件を優に超えている。PDBj（ PDB Japan: https://pdbj.org/ ）は、国際組織である
worldwide PDB（ wwPDB：https://wwpdb.org ）の一員として、共通した品質管理により PDB、BMRB、EMDB の各データ登録を行ってきた。また、ダウンロード・サイトの運営や、横断的な検索サービ
ス・ツール類を独自に開発するとともに、ライフサイエンス・データベースの統合的な利用を可能にするため、PDB 関連データのセマンティック化を実施している。
今期プロジェクトでは、データベース利用者にデータの品質を保証するとともに、エントリーごとの品質を識別しながら利用することを促す目的で、PDBj では PDB データの検証と検証レポートの利用拡大に力を入れている。具体的には、これまで PDF フォーマットで提供してきた検証レポートをRDF 化し、データの質を機械的に評価できる仕組みを構築中である。
PDB 利用研究のうち、機能分子である蛋白質の立体構造に基づいて創薬を加速させようとする創薬研究の割合が、年々大きくなっている。創薬プロジェクトの現場では、蛋白質に結合した生理活性
ペプチド様化合物や薬剤など低分子化合物を、高効率・高精度で解析するため、効率よく信頼性の高い構造情報にアクセスすることが重要となっている。これらユーザーからの声に対応して、wwPDBの 枠 組 み の 下 で Chemical Component Dictionary（ CCD ）や Biologically Interesting Molecule
Reference Dictionary（ BIRD ）の整備が進められてきた。PDBj では、PDB に含まれる低分子化合物情報の検索機能の高度化を進め（図）、化学分野のデータベースであるケンブリッジ結晶構造データベース（ CSD ）との統合化も進めている。

17

ユーザー発表

3

糖鎖生物学を研究する上でのデータベースへの期待
木塚 康彦

岐阜大学生命の鎖統合研究センター 准教授

タンパク質の 50％以上は糖鎖付加されており、糖鎖のバリエーションは糖タンパク質の機能に大きな多様性を与え、それが様々な生理現象や疾患に深く関わっている。しかし、特定の糖鎖の機能解
析が個別に進む一方で、糖鎖の発現パターンを規定することは現時点でも極めて困難である。糖鎖の生合成は ER、ゴルジ体で行われ、約 200 弱の糖転移酵素の協奏的な作用によりなされる。これらの酵素は、順序良く、またときには同じ基質を奪い合いながら、複雑な糖鎖構造を作り上げる。さらに糖鎖の原料となるのは糖ヌクレオチドであり、そのレベルは細胞が取り込んだグルコース（栄養状態）と、糖の代謝経路および輸送経路に大きく依存している。以上のことから、糖鎖の発現レベルは、糖転移酵素の遺伝子発現、ER/ ゴルジ内局在、糖ヌクレオチドレベルなど、様々な要因により制御されている。すなわち、糖鎖の統合情報であるグライコームは、トランスクリプトーム、メタボロームに加え、酵素学、細胞生物学の知見から総合的に成り立っている。
我々は、糖タンパク質糖鎖の中でも、特に N 型糖鎖と呼ばれる一群の糖鎖に着目した研究を行っ（図）。それぞれの枝を作る糖転移酵素ている。N 型糖鎖の大きな特徴の一つに枝分かれ構造があるはすでに同定されており、これら酵素のノックアウトマウスの解析などから、それぞれの枝は固有の機能を有し、がんや糖尿病など特定の疾患に深く関わることが明らかになってきた。特に我々は、

Bisecting GlcNAc と呼ばれる枝構造に着目し（図）、本構造がアルツハイマー病に深く関わることなどをノックアウトマウスなどを用いて研究してきた。
本発表では、bisecting GlcNAc 構造の生合成を担う糖転移酵素 GnT-III の性質とそのノックアウト
マウスの表現型、またノックアウトマウスのグライコームの解析から見えてきた複雑な糖鎖発現制御システムについてお話する。これらの結果から、糖転移酵素の欠失や存在が他の糖転移酵素の酵素学的性質に与える影響が予想を超えて大きいことがわかってきた。

18

シンポジウム2018

開発者から

医療、食料、環境、エネルギーへの応用を目指した
GlyCosmos Portal
山田 一作

野口研究所 研究員

糖鎖は様々な生命現象のみならず、食料、エネルギー、材料、環境などにも関与していることが明らかになっている。そして国内外で多くのデータベースが開発されてきが、糖鎖構造に対してアクセッション番号を付与するリポジトリがなく、糖鎖研究コミュニティーにおいて必要性が議論され、ユーザー発表・開発者から2013 年の国際会議（第 5 回 ACGG-DB 会議）において国際糖鎖リポジトリの基本合意がなされた。そして、2015 年、統合化推進プログラムの支援を受けて国際糖鎖構造リポジトリ GlyTouCan を開発した。
現在では、多くの糖鎖データベースのハブとして、また海外のプロジェクトにおいても糖鎖構造に
GlyTouCan のアクセッション番号が利用されている。
近年、糖鎖のみではなく糖タンパク質、糖脂質などの複合糖質の研究が盛んに研究されるようになってきた。このような背景から統合化推進プログラムの研究開発課題の一つとして「糖鎖科学ポータルの構築」が GlyCosmos Portal として開始された。本プロジェクトでは、1 ）糖鎖構造および複合糖質構造のリポジトリの開発、2 ）パスウェイおよび複合糖質構造のデータベースの開発、3 ）表記
法およびオントロジーの整備を実施している。GlyCosmos Portal を通して、ゲノム、プロテオーム、
メタボロームなどのデータベースとリンクする基盤が整備されるため、セマンティック・ウェブ上においては相互にリンクされ検索閲覧できるようになる。開発したオントロジーおよび RDF データの統合によって、糖鎖の構造、関連遺伝子、認識タンパク質、および抗原・抗糖鎖抗体の情報が統合され、オミクスデータの統合の基盤ができる。これらの基盤が構築されることにより、糖鎖研究の初心者にとっても糖鎖科学への参入障壁が下げられ、糖鎖研究への参加が容易になり、ライフサイエンス
研究に貢献できると期待する。また、医療を含め、食料、環境、エネルギーなどの分野からもデータを統合し広く生命・生活・人生に役立つポータルを目指している。

GlyCosmos Portal
Standards

Glycan Notation

GlycoRDF, GlycoCoO

WURCS & Tools

GlycoPOST
質量分析

総合グライコーム

複合糖質・糖鎖化学構造

Glycoprotein

Glycolipid

糖鎖が関わるパスウェイ（糖関連遺伝子を含む）

Structural
Glycobiology

GlyComb
複合糖質構造Database

Systems
Glycobiology

Repositories
GlyTouCan
糖鎖構造

GO
FALDO
PIERO
SIO
CHEMINF

Ontologies

Glycobiology
Curation System

GlycoCTIUPAC
KCF
LINUCSGLYDE-II
CabosMLPacDB, GDGDB

バイオデータベース：つないで使う

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ユーザー発表

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千年カルテプロジェクトとKEGG, KEGG MEDICUSとの連携可能性について小林 慎治

京都大学大学院医学系研究科 特定准教授、
日本医療ネットワーク協会

本邦では 1980 年代より医事会計システムの導入に始まる診療
情報の電子化が進められてきた。

1990 年 代 よ り オ ー ダ ー エ ン ト
リーシステムが開発され、2000
年代にはすべての診療情報を電子化する電子カルテも普及が始まった。診療情報が電子化されるとともに、データを共有して地域医療連携などへ活用する機運が高まり、2000 年に経済産業省研究開発プ
ロジェクトとして全国で医療連携システムが開発された。海外ではヒトの一生涯にわたる健康に関するデータを電子的に収集し、公衆
図 全国共同利用型国際標準化健康・医療情報の収集及び利活用に関する研究
衛生や医学研究への利用も視野に入れて活用するという EHR（ Electronic Health Records ）事業が多くの国で実装されてきた。2010 年
台に入りインターネットを利用して集積された大規模データを活用していくビッグデータが話題とな
り、医療情報分野でのビッグデータ活用について期待されるようになった。同時に長足の進歩を遂げたディープラーニングに代表される機械学習技術を医療分野に応用しようとする試みも国際的に広まりつつある。
本邦においても医療情報の二次活用に向けて、「改正個人情報保護法」が 2017 年 5 月に施行され、ついで「次世代医療基盤法」が 2018 年 5 月に施行された。2020 年には医療版マイナンバー制度も実施される予定であり、これまで諸外国に比べて遅れているとされた EHR 構築のための社会基盤が着実に整備されつつある。当研究室および日本医療ネットワーク協会は 2001 年より宮崎をはじめ、熊本、京都で病院からのデータを収集し、地域の病院および患者へデータを提供する地域医療連携システムの開発と運営に携わってきた。このシステムを全国規模に拡大し、二次利用を前提とした EHR
構築を AMED 研究事業として 2015 年より開発および運営を開始した（図）。既に 50 以上の病院が接続されており、2018 年度中に接続先が 100 を超える予定である。
本研究事業では、これまで MML（ Medical Markup Language ）形式のみで収集してきたデータ形
式を HL7 Version 3 CDA Rel2 形式や SS-MIX 形式、ベンダー独自のフォーマットにも対応し、ISO13606/openEHR 形式で格納することを特徴としている。これによりデータの収集源を増やすと同時に、データの再利用性を高めている。
千年カルテプロジェクトでは、集積された情報を臨床支援および臨床研究へ役立てていくことが次の課題であり、KEGG, KEGG-MEDICUS とのデータ連係および活用とその可能性について展望し、ここに報告する。
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シンポジウム2018

開発者からネットワークによるゲノム・疾患・医薬品の統合
金久 實

京都大学化学研究所 特任教授

ユーザー発表・開発者から

KEGG はゲノムから生体システムの機能や有用性を解読するためのリソースである。細胞、個体、
エコシステムといった高次レベルの機能に関する知識を KEGG パスウェイマップなどの分子ネット
ワークとして表現し、ゲノムにコードされた遺伝子との対応づけ（マッピング）を行う KO システムを体系化することで、あらゆるゲノムやメタゲノムの解読を可能とした。また、疾患は生体システムがゆらいだ状態であるとみなし、疾患の遺伝要因と環境要因、病原体、さらには医薬品を、分子ネット
ワークへのゆらぎ物質として KEGG DISEASE, KEGG DRUG データベースの開発を行ってきた。
統合化推進プログラムにおいては、第Ⅰ期に医薬品添付文書を統合した KEGG MEDICUS を開発
し、研究の最先端と社会との架け橋となるリソース作りを開始した。また従来の KEGG では十分に知識ベース化されていなかったゲノムの多様性（バリエーション）に着目し、第Ⅱ期には病原体ゲノムに内在する遺伝子バリアントと病原性や薬剤耐性などとの関連をシグネチャーモジュールとして蓄積した KEGG MODULE の開発を行い、現在の第Ⅲ期ではヒトゲノムやがんゲノムに内在する遺伝子
バリアントと疾患や医薬品応答との関連をネットワーク要素として蓄積した KEGG NETWORK の開発を行っている。図に示したように KEGG パスウェイマップにあるネットワーク要素をレファレン
スとし、変異遺伝子や融合遺伝子などによるネットワーク要素のバリアントだけでなく、ウイルスなどによるネットワーク要素のバリアントもデータベース化している。
KEGG MEDICUS は独自に開発している NETWORK, DISEASE, DRUG データベースと日本および米国の医療用・一般用医薬品添付文書を統合したリソースである。DISEASE データベースは ICD11 分類、DRUG データベースは ATC 分類との対応づけがなされており、外部データベースとの統合も可能である。KEGG MEDICUS の医薬品情報についてはすでに社会で広く利用されている。疾患
情報についてもヒトゲノム、病原体ゲノムとの関連を明確にしていくことで、社会的に有用なリソー
スにしたいと考えている。

図 がん化に関連したアポトーシスのネットワークアライメント。レファレンス（緑）、遺伝子バリアント（赤）、ウイルスタン
パク質（紫）の区別がなされている（色づけその他の詳細は https://www.kegg.jp/kegg/network.html 参照）。

バイオデータベース：つないで使う

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