v序神経内科領域でも，最近では切れ味のよい分子標的療法が，免疫性神経疾患を中心に日常臨床で用いられるようになりました．このような免疫分子を標的とする生物学的製剤・モノ
クローナル抗体では，思わぬ重篤な副作用が出現することがあります．したがって，切れ味のいい病態修飾薬が免疫系のどこに作用するかをよく理解したうえで，使用することが不可
欠といえます．そこで，本書では，シリーズ《アクチュアル 脳・神経疾患の臨床》として初めて免疫性神経疾患全般をテーマに取り上げました．
免疫性神経疾患は多種多様であり，新たな自己抗体が発見されると，その数は増えていきます．近年では，免疫性神経疾患の治療薬の進歩も著しいため，新しい治療薬が導入されると，新たな章が付け加えられるということになります．このため，本書はこのシリーズでは，
おそらく最も大部なものとなりました．このような多種類の疾患と多様な治療薬を記載する「最新
ものは，えてして辞典のような教科書になりがちです．本シリーズのコンセプトは，の動向を反映した神経内科医のプロフェショナリズムを究める」ということですから，責任編集者としては，教科書とは一味違うものを目指しました．
そこで本書ではまず，最近の知見に基づいた免疫系の仕組みを，「免疫を知る」というセクションで解説しています．また免疫性神経疾患の治療に際しては，診断マーカーや治療反応性に関連するバイオマーカーが着実に開発されつつありますので，次に「免疫を測る」というセクションを設けて，画像も含めて様々な免疫性神経疾患のバイオマーカーについての解説を入れました．そのあとに，免疫性神経疾患で共通する治療法について，「免疫を治す」のセクションで概観しています．以上の総論に続いて各論として，「免疫性神経疾患の病態と治療を学ぶ」のセクションで，個々の疾患について最近の成績も含めて詳しく解説しています．最後に，「Topics ここが知りたい」のセクションを設け，最先端の研究成果を解説しています．
このような免疫性神経疾患の発症機転と病態修飾薬の作用機序を十分に理解した上で，患者さんお一人お一人の予後や薬剤反応性の予想の下に，最適な治療薬を選択して治療を開始
する個別化医療の実践が進むことを願っています．本書がその一助ともなれば幸いです．
2016 年 2 月
九州大学大学院医学研究院神経内科学教授

吉良潤一

vi
アクチュアル 脳・神経疾患の臨床

免疫性神経疾患

Contents

病態と治療のすべて

I．免疫を知る─神経免疫学の基礎
免疫系オーバービュー─自然免疫と適応免疫

近藤誉之

2

T 細胞と細胞性免疫能登大介，三宅幸子

9B 細胞・形質細胞・免疫グロブリンと液性免疫，補体

宮﨑雄生，新野正明

15

マクロファージと樹状細胞
好中球，好酸球，好塩基球，肥満細胞

山﨑

亮

20

三須建郎，黒澤和大，藤原一男

30

血小板と凝固・線溶因子

髙

昌星

36

主要組織適合遺伝子複合体（MHC）と抗原認識

深浦彦彰

42

リンパ器官の構成（リンパ節と脾臓）および免疫細胞の神経系への移動と接着分子髙橋和也

47

病原微生物に対する免疫とワクチン

齊藤峰輝

52

神経系内の免疫担当細胞─グリアの神経免疫における役割

竹内英之

57

免疫寛容と自己免疫疾患の発症メカニズム

宮本勝一

62

中辻裕司

70

新野正明，宮﨑雄生，菊地誠志

75

II．免疫を測る─バイオマーカーの測定法と解釈
末梢血バイオマーカー・免疫セマフォリン
髄液免疫マーカー
全般的な自己抗体─神経系に特異的でない自己抗体の意義

富岳

亮

79

抗神経抗体─神経系に特異的な自己抗体の意義

髙橋利幸

83

抗糖脂質抗体の意義

海田賢一

89

神経筋接合部ならびに炎症性筋疾患における自己抗体

鈴木重明

96

サイトカイン，ケモカインとその受容体

松下拓也 101

リンパ球サブセットと表面マーカー

森

疾患感受性遺伝子，疾患抵抗性遺伝子

吉村

画像検査所見─ MRI，PET，SPECT，神経超音波

越智一秀 123

電気生理学的検査所見

三澤園子 131

神経・筋病理所見

雅裕 108

中野雄太，尾本雅俊，神田

怜 117

隆 136

vii

III．免疫を治す─治療薬・治療法
免疫性神経疾患治療の考え方
副腎皮質ステロイド薬

吉良潤一 144佐藤

血液浄化療法
免疫抑制薬─細胞毒性薬を中心に

滋，藤原一男 150
松尾秀徳 158

河内

泉，西澤正豊 164

免疫グロブリン大量静注療法

野村恭一 173

インターフェロンβ，インターフェロンα

甲田

フィンゴリモドとフマル酸

田中正美 191

モノクローナル抗体療法

荒木

胸腺摘除術

村井弘之 209

免疫性神経疾患治療の今後の展望

越智博文 213

亨 183

学 199

IV．免疫性神経疾患の病態と治療を学ぶ
多発性硬化症

越智博文 222

tumefactive MS

眞﨑勝久，吉良潤一 237

バロー病

眞﨑勝久，吉良潤一 242

視神経脊髄炎中島一郎 246

急性散在性脳脊髄炎

鳥巣浩幸，原

アトピー性脊髄炎，ホプキンズ症候群

藤井敬之，吉良潤一 259

HTLV-I 関連脊髄症

中村龍文，中嶋秀樹 264

自己免疫性脳炎

髙橋幸利，西田拓司，山口解冬 270

橋本脳症

米田

stiﬀ-person 症候群と progressive encephalomyelitis
with rigidity and myoclonus
肥厚性脳・脊髄硬膜炎
ギラン・バレー症候群
フィッシャー症候群，Bickerstaﬀ 型脳幹脳炎

寿郎 253

誠 280

武藤多津郎 285
米川智，吉良潤一 291

上田昌美，楠進 295

竹下幸男，神田

隆 302

viii

免疫性神経疾患

Contents

病態と治療のすべて

慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチー

千葉厚郎 309

多巣性運動ニューロパチー

千葉厚郎 315

中枢・末梢連合脱髄症

緒方英紀 319

POEMS 症候群（クロゥ・深瀬症候群）

三澤園子，桑原

チャーグ・ストラウス症候群

下島恭弘，池田修一 331

抗 VGKC 複合体抗体関連疾患─アイザックス症候群，モルヴァン症候群，
抗 VGKC 複合体抗体関連辺縁系脳炎

聡 325

渡邊

修 338

自己免疫性自律神経節障害

中根俊成，樋口理 347

急性自律神経性感覚性ニューロパチー

小池春樹，祖父江元 355

重症筋無力症ランバート・イートン筋無力症候群

吉川弘明 359
吉村俊祐，白石裕一，本村政勝 370

多発筋炎，皮膚筋炎

清水

封入体筋炎

池添浩二 390

壊死性ミオパチー

鈴木重明 395

neuropsychiatric SLE（NPSLE）

雪竹基弘 402

神経ベーチェット病，神経スウィート病

久永欣哉 409

シェーグレン症候群

松下拓也 418

神経サルコイドーシス

熊本俊秀 429

傍腫瘍性神経症候群

潤 378

長山成美，田中惠子 437

IgG4 関連疾患に伴う神経障害

大山

GVHD 関連神経・筋障害

中西浩隆，小池春樹，祖父江元 452

健，飯島正博，祖父江元 446

Topics ここが知りたい
免疫性神経疾患のガイドラインにはどのようなものがあり，どう使うのがよいか松井

慢性ウイルスキャリア・既感染者における免疫療法はどうすればよいか

郡山達男 467

disease modifying drug で多発性硬化症の長期予後は改善するか中原

小児の免疫性神経疾患の治療はどうすればよいか

真 460

仁 474

梶本まどか，松重武志，大賀正一 480

ix

妊娠・授乳期の免疫治療はどうすればよいか

清水優子 487

腸管免疫を標的とした免疫療法で免疫性神経疾患の治療は可能か
小脳性運動失調症に免疫療法は有用か

淳，山村

隆 493

南里和紀，大熊美咲，米田

誠 498

神経変性疾患にワクチン療法・抗体療法は有効か

松原悦朗 503

神経炎症は抑制できるか

錫村明生 508

多発性硬化症における個別化医療は可能か佐藤準一 514

免疫性神経疾患のトリガーとなる微生物の遺伝子多型は重症度を決めるか

古賀道明 525

disease modifying drug は患者 QOL を改善するか
超高額な免疫療法はわが国の医療経済を破綻させるかワクチン接種は免疫性神経疾患を悪化させるか

索引

門脇

新野正明，菊地誠志，宮﨑雄生 530
荻野美恵子 533
三井良之，楠

進 539

543

x

執筆者一覧（執筆順）
近藤誉之

京都大学医学部附属病院
地域ネットワーク医療部・臨床神経学

三澤園子

千葉大学大学院医学研究院神経内科学

能登大介

順天堂大学大学院医学研究科免疫学講座

中野雄太

東京都健康長寿医療センター神経病理学／
山口大学大学院医学系研究科神経内科学

三宅幸子

順天堂大学大学院医学研究科免疫学講座

尾本雅俊

山口大学大学院医学系研究科神経内科学

宮﨑雄生

国立病院機構北海道医療センター神経内科

神田 隆

山口大学大学院医学系研究科神経内科学

新野正明

国立病院機構北海道医療センター臨床研究部

吉良潤一

九州大学大学院医学研究院神経内科学

山﨑 亮

九州大学大学院医学研究院神経内科学

佐藤 滋

社会医療法人将道会総合南東北病院神経内科

三須建郎

国立病院機構八戸病院神経内科

松尾秀徳

国立病院機構長崎川棚医療センター神経内科

黒澤和大

東北大学大学院医学系研究科神経内科

河内 泉

新潟大学脳研究所臨床神経学部門
神経内科学分野

藤原一男

福島県立医科大学多発性硬化症治療学講座

西澤正豊

新潟大学脳研究所臨床神経学部門
神経内科学分野

髙 昌星

信州大学医学部保健学科生体情報検査学領域

野村恭一

埼玉医科大学総合医療センター神経内科

深浦彦彰

埼玉医科大学総合医療センター神経内科

甲田 亨

大阪大学大学院医学系研究科神経内科学

髙橋和也

国立病院機構医王病院神経内科

田中正美

国立病院機構宇多野病院
多発性硬化症センター

齊藤峰輝

川崎医科大学微生物学

荒木 学

国立精神・神経医療研究センター
多発性硬化症センター

竹内英之

名古屋大学大学院医学系研究科神経免疫学

村井弘之

九州大学大学院医学研究院脳神経治療学

宮本勝一

近畿大学医学部神経内科

越智博文

愛媛大学大学院医学系研究科
老年・神経・総合診療内科学

中辻裕司

大阪大学大学院医学系研究科神経内科学

眞﨑勝久

九州大学大学院医学研究院神経内科学

菊地誠志

国立病院機構北海道医療センター神経内科

中島一郎

東北大学大学院医学系研究科神経内科学分野

富岳 亮

金沢医科大学神経内科学

鳥巣浩幸

福岡歯科大学総合医学講座小児科学分野

髙橋利幸

国立病院機構米沢病院神経内科

原 寿郎

福岡市立こども病院

海田賢一

防衛医科大学校内科学講座
神経・抗加齢血管内科

藤井敬之

九州大学大学院医学研究院神経内科学

鈴木重明

慶應義塾大学医学部神経内科

中村龍文

長崎国際大学人間社会学部社会福祉学科

松下拓也

九州大学大学院医学研究院神経内科学

中嶋秀樹

長崎大学病院脳神経内科

森 雅裕

千葉大学大学院医学研究院神経内科学

髙橋幸利

国立病院機構静岡てんかん・神経医療センター
小児科

吉村 怜

九州大学大学院医学研究院神経内科学

西田拓司

国立病院機構静岡てんかん・神経医療センター
精神科

越智一秀

広島大学大学院医歯薬保健学研究院
脳神経内科学山口解冬

国立病院機構静岡てんかん・神経医療センター
小児科

xi

米田 誠

福井県立大学看護福祉学部看護学科

長山成美

金沢医科大学神経内科学

武藤多津郎

藤田保健衛生大学医学部脳神経内科学

田中惠子

金沢医科大学総合医学研究所生命科学研究領域／金沢医科大学神経内科学

米川 智

広島赤十字・原爆病院神経内科

大山 健

豊橋市民病院神経内科

上田昌美

近畿大学医学部神経内科／リハビリテーショ
ン科

飯島正博

名古屋大学大学院医学系研究科
難治性神経疾患治療学

楠

近畿大学医学部神経内科

中西浩隆

名古屋大学大学院医学系研究科神経内科学

竹下幸男

山口大学大学院医学系研究科神経内科学

松井 真

金沢医科大学医学部神経内科学

千葉厚郎

杏林大学医学部第一内科学（神経内科）

郡山達男

広島市立リハビリテーション病院

緒方英紀

九州大学大学院医学研究院神経内科学

中原 仁

慶應義塾大学医学部神経内科

桑原 聡

千葉大学大学院医学研究院神経内科学

梶本まどか

山口大学大学院医学系研究科小児科学分野

下島恭弘

信州大学医学部脳神経内科，リウマチ・
膠原病内科

松重武志

山口大学大学院医学系研究科小児科学分野

池田修一

信州大学医学部脳神経内科，リウマチ・
膠原病内科

大賀正一

山口大学大学院医学系研究科小児科学分野

渡邊 修

鹿児島大学大学院医歯学総合研究科
神経内科・老年病学

清水優子

東京女子医科大学神経内科

中根俊成

熊本大学医学部附属病院神経内科（分子神経治療学寄附講座）

門脇 淳

国立精神・神経医療研究センター神経研究所
免疫研究部

樋口 理

国立病院機構長崎川棚医療センター・西九州
脳神経センター臨床研究部

山村 隆

国立精神・神経医療研究センター神経研究所
免疫研究部

小池春樹

名古屋大学大学院医学系研究科神経内科学

南里和紀

東京医科大学八王子医療センター神経内科

祖父江元

名古屋大学大学院医学系研究科神経変性・認知症研究部

大熊美咲

東京薬科大学薬学部

吉川弘明

金沢大学保健管理センター健康科学部門

松原悦朗

大分大学医学部医学科神経内科学講座

吉村俊祐

長崎大学病院脳神経内科

錫村明生

偕行会城西病院神経疾患センター

白石裕一

長崎大学病院脳神経内科

佐藤準一

明治薬科大学薬学部生命創薬科学科
バイオインフォマティクス

本村政勝

長崎総合科学大学工学部工学科
医療工学コース

古賀道明

山口大学大学院医学系研究科神経内科学

清水 潤

東京大学医学部附属病院神経内科

荻野美恵子

北里大学医学部附属新世紀医療開発センター
横断的医療領域開発部門包括ケア全人医療学

池添浩二

松山赤十字病院神経内科

三井良之

近畿大学医学部神経内科

雪竹基弘

佐賀中部病院神経内科

久永欣哉

国立病院機構宮城病院神経内科

熊本俊秀

九州看護福祉大学看護福祉学部看護学科進2

I. 免疫を知る─神経免疫学の基礎

I. 免疫を知る─神経免疫学の基礎
免疫系オーバービュー

自然免疫と適応免疫● 自然免疫系は進化的に保存された防御機構であり，初期防御を行う．
● 自然免疫系免疫応答は病原体やダメージを受けた細胞に存在するが，健全な自己には発現していない分子をパターン認識受容体が認識することが端緒となる．
● 適応免疫系は T 細胞や B 細胞が抗原によって活性化，増殖した後に効果を発揮する防御機構である．
● 適応免疫系は「自己」と「非自己」を区別する．
「非自己」に対して抗原特異的に免疫応答する．
● 適応免疫系では以前に遭遇した同一抗原に対しては速やかに免疫応答する．
● 活性化した自然免疫系細胞は抗原提示細胞として機能し，T 細胞が免疫応答するに十分なシグナルを提供する．
● 適応免疫系細胞の最初の活性化は，抗原受容体からのシグナル 1 と自然免疫系活性化によってもたらされるシグナル 2 が必要である．
● 抗体や CD4 陽性（CD4+）T 細胞の機能発現は NK 細胞や貪食細胞を介して行われる．
● 適応免疫系が自己に反応しない機序の一部は，自然免疫系の関与なしにリンパ球が活性化できないことによる．
● 自然免疫，適応免疫の異常によって免疫寛容が破綻すると自己免疫異常が誘導される．

免疫（immunity）とは疾病に対する抵抗性と

gen-associated molecular pattern：PAMP）， 壊 死

定義されている．初期防御により効果的に素早細胞，組織から放出されるダメージ関連分子パ

く働く自然免疫系と，より特異的な防御をする

ターン（damage-associated molecular pat tern：

適応免疫系（獲得免疫系）は，生体内で協調しDAMP）を認識して活性化する．適応免疫系でて感染防御を行っている（）．自然免疫系の認識される抗原は突然変異により適応免疫系の活性化によって適応免疫系が発動できる状況が監視から逃れられるが，PAMP は微生物にとっ準備され，適応免疫系の機能発現の一部は感染て宿主への感染能やコロニー形成に必須であ細胞や生体に不都合な分子を自然免疫系である

る．感染性微生物は自然免疫系の監視を逃れる

貪食細胞に取り込ませることによってなされことはより困難である．

る．

自然免疫系の受容体（ ）自然免疫系

PAMP や DAMP を認識するパターン認識受容自然免疫（innate immunity）系は，正常の宿体（pattern recognition receptor：PRR） は，Toll

主細胞には出現しない分子や構造，すなわち，様受容体（Toll-like receptor：TLR），NOD 様受細菌の細胞壁に存在するリポポリサッカライド

容体（NOD-like receptor：NLR），RIG 様受容体（lipopolysaccharide：LPS），細菌や真菌の糖蛋（RIG-I-like receptor：RLR），C 型レクチン受容白質末端のマンノース残基，ウイルスに特徴的体（c-type lectin receptor：CLR）などが同定されな二本鎖 RNA，非メチル化シトシンリン酸グ（

ア ニ ン‑オ リ ゴ デ オ キ シ ヌ ク レ オ チ ド（CpG

上皮細胞，内皮細胞などに発現している．適応ODN）などの病原体関連分子パターン（patho-

免 疫 系 の 受 容 体 で あ る T 細 胞 受 容 体（T cell）
，マクロファージ，樹状細胞，リンパ球，

免疫系オーバービュー─自然免疫と適応免疫

自然免疫と適応免疫
自然免疫

適応免疫

・微生物により共有される構造（PAMP）
・ダメージ細胞より遊離される分子（DAMP）
・遺伝子再構成なく多様性に乏しい・パターン認識受容体（PRR）

・微生物分子の細部構造を認識
・非微生物も認識・遺伝子再構成により多様性を獲得
受容体
・異なるリンパ球クローンは異なった受容体
・抗原特異的受容体（T 細胞受容体，抗体）・正常宿主細胞は認識されないか，自然免疫応答抑 ・自己反応性リンパ球は除去されるが不完全
制分子発現
自己と非自己・自己反応性リンパ球は不応性に存在するが反応性特異性を獲得しうる（自己免疫）

・なし

免疫記憶

・あり

自然免疫系受容体の認識と局在〈細菌由来成分〉〈細胞表面 TLR〉
リポペプチドTLR1‐TLR2 複合体
リポペプチドTLR2‐TLR6 複合体
ペプチドグルカン
TLR2
リポポリサッカライド（LPS）
TLR4
フラジェリン
TLR5

真菌多糖
CLR

サイトゾル
ウイルス
RNA
RLR

NLR

細菌性ペプチドグリ
カン，またはダメー
ジ細胞由来分子

エンド
ソーム

〈核酸〉
〈細胞内 TLR〉
二本鎖 DNA
TLR3
一本鎖 DNA
TLR7
一本鎖 RNA
TLR8非メチル化 CpG DNA TLR9（非メチル化シトシンリン酸
グアニン‑DNA）

Toll 様受容体（TLR）は，細菌成分を認識する受容体は細胞表面に，核酸を認識する受容体はエンドソーム内に存在する．
NOD 様受容体（NLR），RIG 様受容体（RLR）はサイトゾルに存在し，真菌由来成分を認識する C 型レクチン受容体（CLR）
は細胞表面に存在する．

receptor：TCR）や抗体と異なり，体細胞遺伝子存在する．TLR は微生物の特異的分子によって組換えは行われず多様性をもたない．

活 性 化 し， 二 量 体 と な り ア ダ プ タ ー 分 子

TLR はショウジョウバエの発生に必要な遺伝

myeloid differentiation marker 88（MyD88）と結子として同定され，後に感染防御に必須な分子

合し，シグナルを下流に伝達する．TLR3 によであることが判明した Toll と相同性の高い遺伝

る細胞内シグナルと TLR4 の一部のシグナルは子である．ヒトでは 10 種類の TLR が同定され

MyD88 非依存性である．TLR からのシグナルている ．微生物の構成成分を認識する TLR1‑

は nuclear factor-kappa B（NF-κB） や イ ン タ ー

2，TLR4‑6 は細胞表面に，DNA，RNA を認識

フェロン制御因子（interferon regulatory factor：

する TLR3，TLR7‑9 は細胞内エンドソームにIRF）などの転写因子を活性化し，I 型インター

1）

3

4

I. 免疫を知る─神経免疫学の基礎
単球からマクロファージへの分化

単球

IL‐4
IL‐13

TLR への刺激（＋）
IFNγ

細菌感染時に組織内に流入してくる単球〜マクロファージは TLR と結合する
微生物成分や IFNγによって分化誘導されると古典経路活性化マクロフ ァージ（M１）となり，炎症の成立に
大 き な 役 割 を 果 た す．IL-4
や IL-13 に よ っ て 分 化 誘 導されたマクロファージは代替経路活性化マクロファージ（M2） と な り 組 織 修 復，
抗炎症機能をもつようにな
る．

M1
活性酸素
一酸化窒素
リソソーム酵素M2

IL‐1，IL‐12
IL‐2，ケモカイン

細菌，真菌の
貪食とキリング

炎症

IL‐10
TGFβ
組織の修復
線維化促進

代替経路

古典経路

フェロン（interferon：IFN）である IFNα，IFN

好中球は組織では数時間しか生存できないが，βや イ ン タ ー ロ イ キ ン（interleukin：IL）‑1，

マクロファージは長期に存在可能で宿主防御に

IL-6，IL-8，IL-17 などのサイトカインの産生を重要な役割を果たしている．マクロファージは誘導し，炎症を惹起する．PRR から発生するシPRR を介した刺激や自然免疫系細胞や T 細胞

グナルは樹状細胞をより強力な抗原提示細胞にから産生される IFNγによって活性化する．活誘導し，抗原ペプチドを T 細胞に提示すること性化したマクロファージはマンノース受容体やにより適応免疫との架け橋になる．

スカベンジャー受容体を微生物や他の微粒子に多発性硬化症（multiple sclerosis：MS）の動

直接結合させ，貪食する．また，補体受容体や物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（ex-Fc 受容体は補体や抗体に捕捉された微生物や

perimental autoimmune encephalomyelitis：EAE）

ダメージ細胞の食細胞による取り込み，破壊をでは TLR2，TLR4，TLR7 や TLR9 の活性化に促進するとともに発生した細胞内シグナルによ

よって増悪し，TLR3 の活性化は防御的に機能ってマクロファージの活性化を促す．貪食されすることもあることが報告されている ．

た異物は細胞内のリソソームと融合し，さまざ2）

自然免疫系細胞
好中球と単球は感染部位に移動し，微生物をまな加水分解酵素によって分解される．このような PRR や IFNγによって誘導されるマクロフ
ァージの活性化を古典経路活性化といい，微生細胞内に取り込み破壊する．好中球は感染に反物の破壊や炎症の惹起に強くかかわっている

応して骨髄から速やかに動員される血液中に最（も多い免疫細胞である．単球は微生物を血管内や IL-13 によって生じる活性化を代替経路活性や組織で取り込む食細胞であり，血管外に出る化という 3）．この経路で活性化したマクロファとマクロファージと呼ばれる細胞に分化する．

ージ（M2）は抗炎症性サイトカインを産生し）． 一 方，PRR や IFNγの 非 存 在 下 で IL-4

免疫系オーバービュー─自然免疫と適応免疫

NK 細胞の活性化受容体と抑制性受容体
A

活性化受容体NK

正常細胞

MHC class I

抑制性受容体

活性化受容体
癌細胞
ウイルス
感染細胞

NK
抑制性受容体

B

抗体に
被覆された
細胞

NK

細
胞
表
面

IgG
抗
原
Fab

細
胞
表
面

Fc領域が
CD16
（FcgRIII）によって認識される

NK 細 胞 の 抑 制 性 受 容 体 に よ っ て
MHC class I 分子が認識されるために宿主正常細胞は NK 細胞による傷
害を受けない（A）．感染細胞，ダメージを受けている細胞や癌細胞では活性化受容体が認識する分子を発現し，また MHC class I の発現が低下するために NK 細胞の攻撃対象となる（A）．
標的細胞（たとえば感染細胞）に結合した抗体の Fc 部位と NK 細胞表面の Fc 受容体とが結合することで，抗体依存的に誘導される細胞傷害活性を抗体依存性細胞傷害（ADCC）という（B）．

炎症の制御や組織の修復に寄与する．樹状細胞性化し，NK 細胞から分泌される IFNγはマク

は皮膚組織をはじめ，消化管，呼吸器官など微ロファージを活性化し，貪食機能を高める．

生物の侵入門戸に存在する最も強力な抗原提示NK 細胞は前感作を必要とせず，すぐに腫瘍細細胞であり，T 細胞に抗原を提示することによ胞や感染細胞に対応可能である．免疫グロブリって自然免疫系と適応免疫系を媒介し，後の Tン（Ig）受容体や TCR などの抗原受容体をも細胞の分化に決定的な関与をする．

たないかわりに，抑制性受容体と活性化受容体

肥満細胞（mast cell〈マスト細胞〉）は粘膜を発現している（‑A）4）．抑制性受容体は主下組織や結合組織に存在する細胞顆粒をもつ骨要組織適合遺伝子複合体（major histocompati-

髄由来細胞で，PRR からの刺激によって活性bility complex：MHC）class I 分子 / 自己抗原ペ化する．肥満細胞は免疫グロブリン（immuno-

プチドに特異的であり，活性化受容体は感染細globulin：Ig）E を介して活性化し，I 型アレル

胞や腫瘍細胞に発現している分子を認識する．

ギー反応を起こす主細胞である．

抑制性受容体と活性化受容体のバランスによっナチュラルキラー（natural killer：NK）細胞て細胞傷害性がコントロールされる．NK 細胞

は細胞質に豊富な顆粒をもち，標的とする細胞は抗体に感作された細胞を標的に破壊すること（感染細胞や DNA が損傷した細胞や癌化細胞）も可能で抗体依存性細胞傷害（antibody depend-と遭遇すると活性化し，放出された細胞質内顆

ent cellular cytotoxicity：ADCC）という（‑B）．

粒は標的細胞内に侵入し，アポトーシスを誘導

CD56 強陽性 NK 細胞の細胞傷害性は自己免する．NK 細胞はマクロファージや樹状細胞に疫性 T 細胞にも発揮され，ダクリズマブ（dacli-

産生される IL-15，I 型 IFN，IL-12 によって活

zumab：抗 CD25 抗体，2015 年現在国内未承認）

5

144

III. 免疫を治す─治療薬・治療法

III. 免疫を治す─治療薬・治療法

免疫性神経疾患治療の考え方● 主な免疫性神経疾患に関しては，学会主導で作成された日本の治療ガイドラインが存在するので，それらを適切に活用する．
● 免疫性神経疾患の治療薬は，欧米人のエビデンスに基づいていることが多いので，治療法の選択にあたっては常に日本人でのエビデンスはどの程度あるかに留意する．これは免疫性神経疾患の臨床像には人種差があることが少なくないからである．
● 早期治療開始が後遺症や障害の進行を最小限にするために，強く望まれている．早期治療の開始にあたっては診断の正しさを，公表されている診断基準に照らして考慮する．
● 免疫性神経疾患では，自己抗体などのバイオマーカーが治療法の選択に有用な場合がある．
●分子標的薬などのピンポイントに作用する切れ味のよい薬は，まれに重篤な副作用をきたすことがあるので，リスクとベネフィットを一例ごとに熟考する．
● 免疫性神経疾患の治療薬の選択にあたっては，当該疾病の最新の病態に基づいた治療薬の作用点を理解したうえで使用する．
● 同じ疾患名であっても臨床像は幅広いので，個々の患者について induction therapy がよいか
escalation therapy がよいかを検討する．
●治療薬への反応性に留意し，responder か non-responder かの判断を定期的に実施する．当初，
responder と判断していても，生物学的製剤の中和抗体の出現により non-responder に変化することがある．
● 治療法の選択肢を，治療効果や副作用についてのエビデンスに基づいてわかりやすく患者に提示し，インフォームドコンセントを得ることが大切である．

免疫性神経疾患は，標的となる抗原が解明さな分子標的薬の臨床試験が，わが国でも重症筋れている自己免疫疾患から，免疫機序の関与が無力症（myasthenia gravis：MG）やギラン・バ

示唆されるレベルのものまで幅が広い．近年，

レー症候群（Guillain-Barré syndrome：GBS）で免疫性神経疾患の経過を変えることができる病

進められている．このように治療薬の選択肢が態修飾薬（disease modifying drug：DMD）が次々増えてきていることは，患者にとって大きな福と開発，臨床応用されている．たとえば，多発音であるが，DMD を適切に選択するための指性硬化症（multiple sclerosis：MS）では，最初の標となる治療反応性バイオマーカーの開発は遅病態修飾薬として登場したインターフェロンβ

れている．また，切れ味のよい免疫分子標的療は 20 年以上世界的に用いられ，ブロードな作用

法では，思わぬ重篤な副作用が出現することも機序をもち再発抑制効果は比較的マイルドだっある．したがって，DMD が免疫系のどこに作た．最近では切れ味のよい免疫分子標的療法が用するかをよく理解したうえで，使用すること導入され，顕著に再発は抑えられるようになっが不可欠となっている．このような免疫性神経た．日本でもフィンゴリモド，ナタリズマブ，

疾患の病態と DMD の作用機転の理解のうえ

グラチラマーが認可され，今後さらにフマル酸

で，個々の患者の予後や薬剤反応性の予想の下ジメチルの認可も期待されている．MS 以外のに，最適な DMD を選択して治療を開始する個

免疫性神経疾患についてもエクリズマブのよう別化医療の実践が必要な時代に入りつつあると

免疫性神経疾患治療の考え方

145

Minds 推奨グレード分類とそれを用いて日本人診療ガイドラインを作成する際の課題
Minds 推奨グレード分類
推奨
グレード

内容

A

強い科学的根拠があり，行うよう強く勧められる

B

科学的根拠があり，行うよう勧められる

C1

科学的根拠はないが，行うよう勧められる

C2

科学的根拠がなく，行わないよう勧められる

D

無効性あるいは害を示す科学的根拠があり，行わないよう勧められる

ExpertopinionMinds 推奨グレードに基いて日本人での診療ガイドラインを作成する場合の課題
1. 日本人での科学的根拠が乏しい（人種差が考慮されていない）
2. 古い科学的根拠しかない
3. エビデンスレベルを機械的にあてはめて推奨グレードを決めると実情にそぐわない
4. 少数の専門家の意見で C1（勧める）と C2（勧められない）が決められている場合がある
5. 推奨されるグレードであっても，わが国の保険診療では認められていないことがあるいえる．本稿では，最も DMD の開発が進んで床でよく経験する clinical question に対して，エいる MS を例にあげて，免疫性神経疾患治療のビデンスレベルに基いた answer が記載されて考え方について，注意すべき点に絞って述べる．

いるので，わかりやすい構成となっている．た個々の免疫性神経疾患の治療方針については，

だし，DMD の開発と臨床応用が日進月歩であそれぞれの疾患の項目を参照されたい．

るため，ガイドラインも作成後年月が経つと新しい治療薬がカバーされていないことがあり，

ガイドラインの活用と日本人でのエビデンス

いつまでの文献を渉猟してエビデンスとしていわが国の免疫性神経疾患の治療 / 診療ガイドがある．MS などでは，新しく導入された DMD

ラインとしては，「多発性硬化症治療ガイドライについては，日本神経免疫学会のホームページ

ン 2010」，「慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパなどで追加情報を入手することもできる．
また，チー，多巣性運動ニューロパチー診療ガイドラ

フィンゴリモドなど長期の安全性のデータ不足

イン 2013」，「重症筋無力症診療ガイドライン

から第二選択薬の位置づけとなっているもの

2014」がある．これらは日本神経免疫学会や日が，将来，安全性データが蓄積されれば，第一本神経学会が主導して関連学会と合同でガイド選択薬に位置づけが変更になることもあり得るラインを作成したものである（☞ Topics「免疫ので，追加情報を収集することが望ましい．

るかを意識してガイドラインを参考にする必要性神経疾患のガイドラインにはどのようなもの

このような日本人の診療ガイドラインを作成があり，どう使うのがよいか」p.460）．MS のガするうえでの課題は，MS のような人種差のあイドラインは，作成当時には治療ガイドライン

る疾患においては，日本人でのエビデンスがなを作成する方針であったので，診断まで含めた

い場合に欧米白人のデータに基づいて指針が示

診療ガイドラインとはなっていないが，診療のされている点である（

フローチャートが示されている．それ以降のもどの以前からある治療薬については古いエビデのでは，最初から診療ガイドラインを作成する

ンスしかないことがあり，最新の評価基準でな方針であったので，診断と治療の両者がカバーされた臨床試験でのエビデンスとの比較が難しされている．これらのガイドラインは，日常臨

いこともある．このためエビデンスレベルを機）．また，免疫抑制薬な146

III. 免疫を治す─治療薬・治療法
械的にあてはめて推奨グレードを決めると実情いことが多い．意識障害を伴う脳障害，腱反射にそぐわないものになる場合もあり，注意するの低下，対称性の白質病巣，基底核の病巣，す必要がある．
明らかなエビデンスがない場合は，べての病巣が一様に造影される場合は，急性散専門家の意見に基づいて，「科学的根拠はないが在性脳脊髄炎が示唆される．長大な脊髄病巣，

行わないように勧められる（Minds 推奨グレー

両側視神経炎，高度の視神経障害などを呈する

ド C1）」，あるいは「行わないように勧められる例は，抗アクアポリン 4（aquaporin-4：AQP4）（Minds 推奨グレード C2）」に分類されるので，抗体の測定が視神経脊髄炎（neuromyelitis opti-

このような場合は個々の症例について慎重な検

ca：NMO）の除外診断のために必須である．ま討が必要であり，専門家の意見を聞くことを考た，シェーグレン症候群（Sjögren syndrome），ベ

えてもよい．

ーチェット病（Behçet disease），全身性エリテマ

さらに，わが国では保険収載されていないもトーデスなどの膠原病も中枢神経症状で初発すのも記載されているので，日常臨床では使いにることがあるため，末梢血でこれらの疾患に比くいことがある．ガイドラインが医師の裁量を較的特異性の高い自己抗体を測定することは不拘束したり医療訴訟に悪用されたりすることを可欠である．したがって，早期治療開始をめざ懸念する意見もあるが，本来ガイドラインは，

して早期診断をする方向は望ましいが，その際医療の標準化ならびに適切な情報提供による医には十分な鑑別診断を行うことが不可欠であ師と患者のコンセンサス形成を円滑にする助ける．他疾患を除外できない場合や非典型的な症となるものなので，適切に活用されることが望例では，DMD の使用を控えて経過を観察する

まれる．

ことも選択肢となる．

早期治療開始と診断基準の活用

経過やバイオマーカーからみた治療法の選択

免疫性神経疾患の診断基準には，難病法（難病の患者に対する医療等に関する法律）で指定

免疫性神経疾患の予後を予測するバイオマー

難病となっているものには，診断（認定）基準

カーや治療反応性を予測するバイオマーカーのと重症度分類が公表されているので参考にす

開発はいまだ不十分である．しかしながら，現る．国内国外の診断基準がそれぞれの免疫性神状でもたとえば抗 AQP4 抗体が陽性であれば，経疾患で参照できる．診断基準は，検査法の進

抗体陰性例より再発しやすい，あるいはインタ

歩とともに改訂されるので，最新の診断基準をーフェロンβやフィンゴリモドに反応しない可

参照することが望まれる．たとえば，MS では，能性が高いということは示されている 2-5）．た

世界的には McDonald の診断基準が 2010 年に改だ，抗 AQP4 抗体価が高いからといって，再発訂され，1 回の MRI でも空間的な多発性の基準が起こるというわけではない（抗体価そのものを満たす病巣があり，かつそのうちの一部がガと再発とは直接は関連せず，低力価でも陽性なドリニウムで造影される場合（造影される病巣

ら再発は起こり得る）2-4）．また，最近，慢性炎が新規病巣，造影されない病巣が既存の病巣と症性脱髄性多発根ニューロパチーでは，ランヴ考えられるので，異なる時期に病巣が出現してィエ傍絞輪部に局在する neurofascin 155 に対すいる証明となる）に時間的多発性が証明された

る IgG4 クラスの自己抗体が陽性になる例では，として，MS と診断できるようになった ． こ

免疫グロブリン大量静注療法が効きにくく，ス

れは，DMD が日常臨床で汎用されるようにな

テロイドや免疫抑制薬の長期投与に反応するこったことを受け，できるだけ神経障害の少ないとなどが報告されている 6）．重症筋無力症では，早期に治療を開始し，障害の進行を少なくする

筋特異的受容体型チロシンキナーゼ（muscle-

ことをめざしていることによる．ただし，MS

speciÀc receptor tyrosine kinase：MuSK）抗体はの初回発作は急性散在性脳脊髄炎と鑑別が難し

IgG4 クラスなので，吸着カラムに結合しないた1）

免疫性神経疾患治療の考え方

147

め単純血漿交換や二重膜濾過法が行われ，またRRMS）で 40 年後に非進行性である率は 22％，

胸腺摘除術の適応はない（☞ IV.「重症筋無力

50 年後では 14％にすぎないことから 8），初期に症」p.359）．個々の自己抗体の意義については，は benign MS と思われても長い経過で見ると進本書の各疾患を参照してほしい．今後も新たな行性の疾患と考えざるをえない．ただ，それで自己抗体などの疾患マーカーの開発が進むと予も 1〜2 割は良性型が存在するとはいえる．日本

想されるので，この方面の研究の進展を絶えず

人 MS では，発症後平均 10 年経過しても脳 MRI

注視しておくことが望ましい．

で MS らしい脳病巣を欠き，長大な脊髄病巣も免疫性神経疾患では，疫学調査から予後に有有さない，MRI lesion load の少ない MS が 44％意に寄与する臨床的な要因が示されている場合を占める（第 4 回多発性硬化症全国臨床疫学調がある．たとえば，MS では予後不良因子とし査）9）．これらは，比較的良性の経過をとり，HLA-て，男性，高齢発症，一次性進行型多発性硬化

DRB1*0405 との関連が報告されている 10）．した症（primary progressive MS：PPMS），初発時のがって，臨床的な活動性の低い，予後良好と関運動症候・小脳症候・膀胱直腸障害の存在，再係する要因を多くもつ患者では，作用がマイル

発間隔の短さ（年間再発率の高さ），病初期の再ドで副作用も少ない DMD から開始する escala-

発の多さ，初期からの障害の残存，より多くのtion therapy のほうが望ましいといえよう．

神経機能障害，発症 5 年後の障害度の高さと小児期発症の MS は，MS 全体の 3〜5％を占

MRI lesion load の多さなどがあげられている ．

め，
従来は成人より予後がよいといわれていた．

したがって，複数のガドリニウム造影病巣の存

しかし，最近では，成人発症の MS より再発頻在など疾患活動性が高く，前記のような予後不度が高く，二次性進行期に入るまでの期間は成良因子を複数もつ患者では，初期から作用の強人より 10 年長いが，年齢では 10 歳若く進行期

力な DMD を用いる induction therapy を検討するに入ることが示されている 7）．したがって，小価値はあろう．現時点では，アレムツズマブな児だからといって DMD の使用を控えるというど強力な再発抑制作用を有する DMD で再発をことにはならない．なお産褥期（出産後 3 か月）

完全に近く抑制した場合に，障害の慢性的な進には再発が増えるものの長期の障害には寄与し行も抑えられるかは確実なエビデンスがない．

ていないとされている．また，授乳は産褥期の今後，もし病初期から強力な再発抑制効果をも再発には影響しない．挙児希望の場合は，米国

つ DMD で治療開始することで，障害の進行が

食 品 医 薬 品 局（Food and Drug Administration：

抑えられるエビデンスが十分蓄積された場合FDA）の薬剤胎児危険度分類基準などを参考に

7）

は，induction therapy が主流となる可能性はあして胎児への影響のない DMD への変更が望まる．

しい（☞ Topics「妊娠・授乳期の免疫治療はど

免疫性神経疾患のなかには，良性型が報告さうすればよいか」p.487）．

れているものがある．MS では，発症後 10 年で総合障害度スケール（Expanded Disability Status
Scale of Kurtzke：EDSS）がスコア 3（2 または
2.5 とするものもある）以下の MS を benign MS（良性型 MS）ということが多い 7）．benign MS
は発症 10 年後で MS の約 20％あり，女性，若年発症，初発時運動障害がないことが有意に良好な経過と関連するといわれている．しかし，スウェーデンで 307 人の MS 患者を 37〜59 年間の長期にわたって経過観察した報告では，再発寛解型多発性硬化症（relapsing-remmitting MS：

Key
words

escalation therapy と induction therapy
escalation therapy は，病態修飾薬のなかでも比較的マイルドな作用で副作用も少ない，いわゆる第一選択薬から開始し，反応性をモニターし，non-responder と判断された場合に，より強力な作用を有する（それだけ副作
用も強い）第二選択薬に変更していくものを指す．他方，
induction therapy では，最初から強力な作用を有する（それだけに副作用も強い）病態修飾薬を用いて寛解導入を図る．いずれがよいかは，個々の患者の疾患活動性をみながら，リスクとベネフィットのバランスをよく考慮する．十分なインフォームドコンセントが望まれる．