便秘編

16

慢性便秘症の内服治療薬の特徴と使い方は？

▶ 従来，わが国での便秘治療薬の主流は酸化マグネシウムと刺激性下剤でした。しかし，酸化マグネシウムは腎障害のある患者や高齢者に対しては慎重投与になっており，刺激性下剤には耐性化や依存の問題があります。近年，酸化マグネシウムと刺激性下剤一辺倒の状況を変えることができる新たな作用機序を有する治療薬が開発され，また，欧米では長らく使用されながら，わが国では保険適用を有していなかった薬も使用できるようになりました。便秘は QOL を損なう重要な症状です。 診療の際には，これらの種々の薬の特徴を理解して患者満足度の高い治療をしていく必要があります。

解説

わが国で用いられている慢性便秘症の内服治療薬の特徴
現在，多くの種類が用いられています。ここでは，『慢性便秘症診療ガイドライン 2017』1）（以下， ガイドライン）のクリニカルクエスチョンに取り上げられた治療薬とともに，ガイドライン発刊後にわが国で処方が可能となった治療薬について解説します。
①プロバイオティクスプロバイオティクスとは，適正量を摂取することによりヒトに有用な効果をもたらす生きた微生物，または，それらを含む製品を指します。慢性便秘症に対して保険適用はありませんが，プロバイオティクスが有効であるという報告は多数あります。しかし，報告により使用される微生物の種類は様々であり，標準的治療法になるにはさらなるエビデンスの集積が必要です。したがって，ガイドラインのステー

52

トメントでは，治療法として用いることを提案するという弱い推奨にとどまってい

01ます。

02

②膨張性下剤03

硬化便を物理的に軟便化する消化管内で消化吸収されない素材でできており，同

04

時に服用した水とともに腸内で粘性のコロイド液となり便を軟化させ，便容積を増05加させます。便容積の増加は，腸管に拡張刺激を与え，排便を促します。主に用い06られているのはカルメロース製剤や寒天です。しかし，便量が多い場合は逆効果に07なる可能性もあり，注意が必要です。

08③浸透圧性下剤

09

腸内の浸透圧を高めて腸内腔へ水分を引き寄せます。 それによって， 腸内容物10は軟化・膨張し，排便が促されます。酸化マグネシウムに代表される塩類下剤，ラ11クツロースに代表される糖類下剤，そして，ポリエチレングリコール（PEG）製剤

12があります。PEG 製剤は海外で第一選択薬となっており，エビデンスが豊富です。

132014 年の Am J Gastroenterol のシステマティックレビューにも，「症状改善に14有効であり，その推奨度およびそのエビデンスレベルは高い」とあります 2）。ラク15ツロースも有効であり実施することが推奨されていますが，そのエビデンスはまだ16十分ではありません。PEG 製剤であるマクロゴール 4000 とラクツロースは， よ17

うやく日本での保険適用を得たばかりであり，日本人に対しても有効かどうかが，18今後明らかとなってくるでしょう。

1920

一方，酸化マグネシウムは日本で最も多く使われ，実臨床では，その効果を実感21することがしばしばあると思います。しかし，有効性についてのエビデンスとなる

22

報告は少なく，その効果は十分に評価をされていません。酸化マグネシウム製剤に23はいくつかの問題点があります。まずは，高マグネシウム血症の問題です。長期間

24内服をしている患者，腎障害を有する患者，そして高齢の患者では高マグネシウム25血症を起こしやすくなっており，特に大腸通過遅延型の便秘症患者では，腎機能が正常でも高マグネシウム血症を発症する可能性があるので注意が必要です。また，また薬物相互作用の問題があります。ニューキノロン系抗菌薬，ビスホスホネート

262728製剤，ロスバスタチン，ラベプラゾールをはじめ，多数の薬が酸化マグネシウムと29の併用注意薬となっています。併用注意薬の多くは酸化マグネシウム製剤と併用することにより，その薬効が減弱します。また，活性型ビタミン D3 と併用した場合，

3031

高マグネシウム血症を起こす恐れがあります。酸化マグネシウム自身もプロトンポ

32

ンプ阻害薬などの強力な酸分泌抑制薬との併用により，有効性が変化するというこ

33とも問題点の 1 つです。pH が低い場合のほうが酸化マグネシウムは溶けやすくな

34

り，低酸・正酸の場合，酸化マグネシウムの溶解度が低下するため，活性化への第35

一段階である塩化マグネシウムの生成ができなくなります。したがって，胃内が酸

16 慢性便秘症の内服治療薬の特徴と使い方は？

53

性でなければ，酸化マグネシウムの効果は減弱します。
④刺激性下剤
だいおう

刺激性下剤にはアントラキノン系下剤（センナ，センノシド，大黄，アロエ）と，ジフェニール系下剤（ピコスルファートナトリウム，ビサコジル）があります。刺激性下剤は腸管運動を亢進し，水分吸収を抑制して，緩下作用をもたらします。アントラキノン系下剤とピコスルファートナトリウムは，胃および小腸から吸収されず，そのままの形で作用部位である大腸に到達した後，腸内細菌の作用により活性体のレインアンスロンとジフェニール体となり作用します。刺激性下剤は腹痛が出やすく，またアントラキノン系下剤の長期連用により melanosis coli が生じることや，腸管運動の低下が生じ耐性化が生じ，依存に至ることが知られており，ガイドラインのステートメントには頓用または短時間の投与が提案されています。
⑤上皮機能変容薬
2006 年に誕生，すなわち世界のいずれかの国で販売が開始され，2012 年 11 月
よりわが国で使用可能となったクロライドチャネル（chloride channel：CLC）アクチベーターであるルビプロストンと，2012 年に誕生し，2017 年 3 月より過敏性腸症候群便秘型，2018 年 3 月より慢性便秘症に対して使用可能となったグアニル酸シクラーゼ C（guanylate cyclase：GC-C）受容体アゴニストであるリナクロチドがあります。
〈ルビプロストン〉
主として小腸に働き，小腸上皮頂端膜（腸管内腔側）に存在する CLC- 2 を選択的に活性化させて，クロライドイオン（Cl －）の腸管内腔側への移動を増加させます。
その結果，腸管内腔への水分泌が促進されます。腸管内の水分が増加することにより腸管内容物は軟化し，腸管内輸送能も亢進します。さらに，ルビプロストンは，虚血により傷害を受けた小腸粘膜上皮のバリア機能を修復させる働きもあります。
ルビプロストンの作用は腸管局所で発現し，電解質への影響もありません。複数の臨床研究によりその有効性は示されています。 副作用としては， 悪心， 下痢が報告されています。2018 年 12 月より含有量 12μg が使用可能となったため，今後，悪心，下痢の頻度が減少してくるかもしれません。動物実験での胎児喪失が報告されているため，妊婦には投与できません。妊娠する可能性がある婦人には妊娠していないことを確認して投与しなければなりません。
〈リナクロチド〉
GC-C 受容体の刺激を介して，細胞内 cGMP を増加させます。増加した cGMPは， 囊胞性線維症膜貫通因子（cystic fibrosis transmembrane conductanceregulator：CFTR）を活性化し， 活性化した CFTR により腸管腔内への水分泌が増加し， 小腸輸送能が亢進します。 また，cGMP は腸管粘膜下の知覚神経の活動54

を抑制し， 大腸痛覚過敏を抑制します。 便通の改善とともに腹痛や腹部不快感を01改善する効果が期待されています。副作用としては下痢が最も多く報告されていま02す。わが国の用量は 250 または 500μg と，欧米の用量は 145 または 290μg より03高く設定されています。下痢回避のため，今後わが国でも欧米で使用されている用04量が使われるようになるかもしれません。

05⑥消化管運動賦活薬
慢性便秘症に用いられる消化管運動賦活薬の多くは 5 -HT4 受容体刺激薬です。

06
07

中でもプルカロプリドに関する報告が多く，メタアナリシスでも有効であることが08

示されていますが ，日本では使用できません。日本で使用できるモサプリドも慢

09

性便秘症に対する保険適応は有していません。また，その有効性を論じた報告も少10ないのが現状です。

113）

⑦漢方薬

12さんしょう

腸管運動亢進作用を有する生薬には大黄と山椒があります。 大黄の主成分はセ
だいおうかんぞうとう

ま13

しンノシド A を中心としたセンノシド類です。 大黄は大黄甘草湯をはじめ， 麻子にんがんじゅんちょうとう

14だいけん15

仁丸， 潤 腸 湯など， 多数の漢方薬に異なる分量で含まれています。 山椒は大建ちゅうとう

ぼうしょう中 湯に含まれています。便の軟化作用を有する生薬には，芒硝（主に天然の含水硫16酸ナトリウムからなる鉱物，あるいは主に含水硫酸マグネシウムからなる鉱物）が17

とうかくじょうきとう

18

ぼうふうつうしょうさん

あり，浸透圧性に便を軟化します。桃核承気湯や防風通聖散などに異なる分量で含とうき19

まれています。麻子仁や当気は脂肪質に富んでおり，腸を潤す作用があります。甘20

しゃくやく

草や芍薬には，鎮痙，鎮痛作用があり，腸管の過剰収縮を和らげ，痛みを軽減する

21作用があります。これらの生薬とその他の生薬の異なる分量の組み合わせにより便22

秘症を改善する複数の漢方が作られていますが，患者の体力，症状そして病態に応23

じた使い分けが必要です（表）。また，甘草は偽アルドステロン症を発症させること24があるため，甘草を含む漢方薬を使用する場合には定期的な血清カリウム値の測定25が必要です。実臨床では効果が実感されている漢方薬ですが，科学的に効果が証明

26

されたものはあまり多くありません。今後エビデンスレベルの高い研究が行われて27いくことを期待します。

28⑧エロビキシバット
ガイドライン発刊時にはまだ市場に出ていなかった薬です。2018 年 1 月誕生，2018 年 4 月よりわが国で使用可能となっています。胆汁酸トランスポーター（ileal

293031

bile acid transporter：IBAT）阻害薬であり，回腸末端部の上皮細胞に発現して32いる IBAT を阻害して胆汁酸の再吸収を抑制することにより，大腸に到達する胆汁33

酸量を増加させます。 大腸に流入した胆汁酸が膜貫通 G タンパク質共役型受容体34（transmembrane G protein-coupled receptor：TGR）5 に結合することによ35

り cAMP が生成され，CFTR が活性化されます。活性化した CFTR により腸管腔

16 慢性便秘症の内服治療薬の特徴と使い方は？

55

内への水分泌が増加します。 さらに， 胆汁酸は EC 細胞の TGR5 に結合することにより腸壁側にセロトニンを放出して大腸運動を促進します。この二重の働きにより，幅広い便秘患者への効果が期待されますが，二重の働きに応じた下痢と腹痛という副作用が報告されています。大腸に流入する胆汁酸量が多いほうが便秘症を改善する働きが強くなります。したがって，十分な薬効を発揮するためには，食前に服用すること，そして胆汁酸分泌を促す量の食事量をとることが重要です。
⑨ナルデメジン
末梢性μオピオイド受容体拮抗薬であり，2017 年 3 月に誕生， オピオイド誘発性便秘症に対して，2017 年 6 月よりわが国で使用可能となっています。本薬は中枢に作用することはないためオピオイドの鎮痛作用を阻害せず，便秘誘発作用のみを阻害します。緩和医療や慢性疼痛治療のためにオピオイドの需要が増えていますが，オピオイドによって誘発される便秘は難治であり，オピオイドの継続使用が困難な場合もしばしばですが，本薬がその現状を打開してくれるかもしれません。

慢性便秘症の内服治療薬の使い方
わが国の便秘診療においては，その功罪について顧みられることなしに，酸化マグネシウムに代表される浸透圧性下剤と刺激性下剤を主とした治療が行われてきました。 わが国ではこれらの薬以外に効果的な治療薬がなかったということが大きな要因です。しかし欧米で長らく使用されていた浸透圧下剤であるマクロゴール4000 やラクツロースがわが国でようやく使用可能となり，新たな作用機序を有する慢性便秘症治療薬が登場し，治療選択肢が急激に増えてきました。使い分けに際しては，各種薬剤の特徴や臨床治験・研究の結果に基づく有効性，患者の希望や全身状態などを考慮する必要があります。たとえば，腎機能異常がある場合，酸化マグネシウムからマクロゴール 4000 へ切り替えます。初期治療で刺激性下剤を連用しないことがとても重要ですが，刺激性下剤をすでに常用している場合は，上皮機能変容薬や IBAT 阻害薬を上乗せしながら徐々に刺激性下剤の投与間隔を延ばしていきます。もちろん，下痢を好ましく思わない軽症患者には酸化マグネシウムを少量使用することも考えます。ガイドラインには診断と治療のフローチャートがありません。エビデンスが少ないことより作成に至らなかったようです。各種薬剤の使用経験を科学的に検証して，その効果についてのエビデンスを蓄積していくことが今後の課題と考えます。

56

表▶ 日常臨床で頻用されるエキス剤使用目標

便秘に対する基本処方

適応症

便秘
特便秘

特

いらいらを伴う症状を有する患者向け

便秘

便秘

特便秘
特便秘

特便秘
平滑筋の緊張に伴う腹痛を訴える患者
向け

大黄

芒硝

枳実

麻子仁

当帰芍薬

山椒

甘草

大黄
甘草湯

4−−−−−−2徴

大黄の含有量が多い。大黄の主成分はセンノシドである。
甘草の含有割合が高く，甘味があり飲みやすい

特
腹痛

特徴

1.5

0.7−

−

1.2−

1.2−

−

0405

1.5207

大腸刺激＋塩類下剤

徴−

0306

大黄に加えて，芒硝（硫酸ナトリウム）を含有し，酸化マグネシウムと同様に塩類下剤（高浸透圧による蠕動亢進）としての作用が期待される。
女性で比較的体力があり，のぼせて便秘しがちなタイプが漢方的な使用目標とされる。

0.9−

02

大腸刺激性

3−

01

下剤としてのタイプ

桃核承気湯

防風通聖散

特高齢者向け処方名重要生薬（g）

08
09
101112

大腸刺激＋塩類下剤

1314

大黄に加えて，芒硝（硫酸ナトリウム）を含有し，酸化マグネシウムと同様に塩類下剤（高浸透圧による蠕動亢進）としての作用が期待される。
褐色脂肪組織の活性化を介した肥満に対する効果が報告されていることから，肥満を伴う便秘症に使用されるケースが多い。

2徴

大黄に加えて，芒硝（硫酸ナトリウム）を含有し，酸化マグネシウムと同様に塩類下剤（高浸透圧による蠕動亢進）としての作用が期待される。

潤腸湯

2徴

クロライドチャネル CFTR 活性化作用により腸管水分量促進作用，腸管輸送促進作用を示すとともに，大黄による大腸刺激性の排便の誘発が期待される。

麻子仁丸

4徴

甘草を含有しないことから偽アルドステロン症のリスクが少ない。
麻子仁に含まれる脂肪油・精油によって便軟化作用が期待され，大黄による大腸刺激性の排便の誘発が期待される。
腸管の過緊張や痙攣に伴い糞便の通過が遅延しコロコロした乾燥便を呈した場合に効果的と考えられる。

−−−

22−

25−

3−

−−

2−

−

−

11.5−徴芍薬は平滑筋の緊張をやわらげる作用がある。
便秘型過敏性腸症候群が疑われる場合，痛みの軽減に加えて排便が期待される。

−−6−

桂枝加
芍薬湯−徴

芍薬は平滑筋の緊張をやわらげる作用がある。
大黄を含有せずマイルドな整腸作用が期待される。
痛みを伴う交代型 IBS に効果が期待される。

−−−−

6−

2218192021222324

軟便化作用

2−17

クロライド
チャネル刺激桂枝加芍
薬大黄湯−

16

大腸刺激＋塩類下剤

調胃承気湯0.5152526272829

整腸作用

303132

整腸作用

333435（次頁に続く）

16 慢性便秘症の内服治療薬の特徴と使い方は？

57

使用目標

腹部膨満感を訴える患者向け

上腹部のはりを訴える患者
向け

適応症

処方名

腹痛，
腹部膨満感

特

便秘

下剤としてのタイプ

大黄芒硝

枳実

麻子仁

当帰芍薬

山椒

甘草

大建中湯−−−−−−2−

徴

大黄を含有せずマイルドな整腸作用が期待される。
腹部膨満を伴う便秘に効果が期待される。
便秘患者の直腸感覚閾値を下げることで便意を感じやすくする効果が期待される。

大柴胡湯

特重要生薬（g）

徴

0.51.0−−1.5−−

大腸刺激性＋
消化管運動促進

体力が充実して，腹壁からみぞおちあたりにかけて苦しく，便秘の傾向があるものの次の諸症状；胃炎，高血圧や肥満に伴う肩こり，頭痛，神経症，肥満に効果あり。
抗炎症︐低カリウム血症に注意

消化管運動亢進作用

鎮痛・鎮痙

潤腸瀉下

潤腸瀉下

消化管運動亢進作用瀉下︵硫酸マグネシウム︶

瀉下︵センノシド︶

薬理作用など−消化管運動促進，血流増加

大黄・芒硝は妊婦に注意（「日本消化器病学会関連研究会 慢性便秘の診断・治療研究会 , 編 : 慢性便秘症診療ガイドライン 2017 , p. 78 , 2017 , 南江堂」より許諾を得て転載）

文献1） 日本消化器病学会関連研究会 慢性便秘の診断・治療研究会 , 編 : 慢性便秘症診療ガイドライン
2017 . 南江堂 , 2017 .
2） Ford AC, et al : American College of Gastroenterology monograph on the managementof irritable bowel syndrome and chronic idiopathic constipation. Am J Gastroenterol.
2014 ; 109 Suppl 1 : S2 - 26 ; quiz S27 .
3） Shin A, et al : Systematic review with meta-analysis : highly selective 5 -HT4 agonists(prucalopride, velusetrag or naronapride) in chronic constipation. Aliment Pharmacol
Ther. 2014 ; 39 ( 3 ) : 239 - 253 .
北條麻理子，永原章仁

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