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日呼吸誌●症10（2），2021

例

アスベスト肺の経過中に発症した多発血管炎性肉芽腫症の 1 例
白波瀬
佐伯賢ａ

西山翔ａ

清水理ａ

重喜ｂ

大森東田隆ａ有智ａ

要旨：症例は 84 歳男性．アスベスト肺の経過観察中，胸部 CT で両側下葉に新たにすりガラス影を伴った結節影（halo sign）を認めた．経気管支肺生検組織で小血管壁の好中球浸潤および弾性線維の破壊像を認めた．
MPO-ANCA陽性であり，多発血管炎性肉芽腫症（granulomatosis with polyangiitis：GPA）と診断した．ア
スベスト肺に GPA を発症した報告はなく，粉塵曝露と ANCA 産生および血管炎発症との関連を考えるうえで貴重な症例と考えられた．
キーワード：アスベスト肺，多発血管炎性肉芽腫症，間質性肺疾患，ミエロペルオキシダーゼ抗好中球細胞質抗体

Asbestosis, Granulomatosis with polyangiitis (GPA), Interstitial lung disease,

Myeloperoxidase anti-neutrophil cytoplasmic antibody (MPO-ANCA)緒

喫煙歴： 紙巻きタバコ；20〜79 歳，20 本/日×59 年．

言

加熱式タバコ；79 歳以降継続．

抗好中球細胞質抗体（anti-neutrophil cytoplasmic an-職業歴：空調設備修理メンテナンス業（25〜68 歳）．

tibody：ANCA）関連血管炎は，免疫複合体の沈着がな

飲酒歴：なし．

いかほとんどみられない小型血管優位の壊死性血管炎で，現病歴：20XX−4 年 2 月から当科でアスベスト肺の経発症には ANCAが密接に関連しているとされる ．珪肺，過観察を受けていた．20XX−3 年尿潜血陽性（2＋）おアルミニウム肺，アスベスト肺の経過中に発症した my-よび MPO-ANCAの上昇（21.0 U/mL）を指摘された．腎eloperoxidase（MPO）-ANCA関連血管炎の報告が散見さ臓内科で腎生検が考慮されたが穿刺可能な視野がなく施

1）．今回，アスベスト肺の経過中に多発血管行できず，以降腎臓内科で経過観察となった．20XX 年

炎性肉芽腫症（granulomatosis with polyangiitis：GPA）

11 月中旬より 37〜38℃の発熱と湿性咳嗽が出現し，胸部を発症した 1 例を経験したので報告する．

単純 X線写真にて左中肺野に新たな浸潤影を認めたため，れている

2）
〜4）症

精査目的で入院となった．

例

入院時身体所見： 身長 160.2 cm， 体重 50.5 kg，BMI

患者：84 歳，男性．

19.68 kg/m2．体温 36.8℃，血圧 114/60 mmHg，脈拍 88/分，SpO2（室内気）94％，呼吸数 18/分．意識清明，眼主訴：発熱，湿性咳嗽．
早期胃癌

瞼結膜貧血なし，眼球結膜黄染なし．表在リンパ節触知（内視鏡的粘膜下層剥離術）・急性胆管炎（内視鏡的逆行せず，両側下肺背側に ﬁne crackles を聴取．心音整，心性胆管ドレナージ法・内視鏡的乳頭大径バルーン拡張術

雑音聴取せず．腹部弾性軟，肝脾腫認めず，下腿浮腫認により総胆管結石除去）．

めず．

既往歴：42 歳

胃潰瘍（胃亜全摘），77 歳

家族歴：1 番目の弟白血病，2 番目の弟

糖尿病．

入院時検査所見（Table 1）：MPO-ANCA陽性（26.4 U/mL）．その他の自己抗体は認めず．PaO2 72.6 Torr（室内連絡先：西山 理〒 589‒8511 大阪府大阪狭山市大野東 377‒2気）と低酸素血症を認めた．
胸部単純 X 線写真（Fig. 1）：既存の右胸膜肥厚，左胸ａ膜プラーク，両下肺の網状影に加え，左中肺野に新たなｂ浸潤影を認めた．

近畿大学医学部呼吸器・アレルギー内科

公立学校共済組合近畿中央病院病理診断科（E-mail: nishiyama̲o@yahoo.co.jp）（Received 18 Jul 2020/Accepted 24 Nov 2020）

胸部 CT（Fig. 2）：既存の両側胸膜肥厚，左胸膜プラー
ク，両下葉背側の牽引性気管支拡張と網状影に加え，両アスベスト肺に合併した GPA の 1 例

Table 1
Hematology
RBC
Hb
Ht
Plt
WBC
Neut
Eosi
LymphoMono
Baso
Biochemistry
T-bil
ALP
Glu
AST
ALT
LDH
CPKCr
TP
Alb
BUN
Na
K
Cl
Ca

3.35×106 /μL
10.4 g/dL
32.2 ％
51.7×104 /μL
9,460 /μL
75.9 ％
1.6 ％
12.4 ％
9.5 ％
0.6 ％

0.3 mg/dL
358 U/L
103 mg/dL
39 U/L22 U/L232 U/L
77 U/L
1.60 mg/dL7.0 g/dL
3.1 g/dL
21 mg/dL
139 mmol/L
4.3 mmol/L
103 mmol/L
9.2 mg/dL

179

Laboratory ﬁndings on admission

Serology
CRP
KL-6
BNP

9.125 mg/dL
524 U/mL
79.9 pg/mL

Coagulation
PT
PT％
PT-INR
APTT
APTT-control
FDP
D-dimer
AT-III

12.9 sec
69.7 ％
1.18
26.9 sec
29.5 sec
10.3 μg/mL
3.1 μg/mL
93 ％Autoantibody
RFAntinuclear ab（quantiﬁcation）
Anti-Jo-1 ab
PR3-ANCA
MPO-ANCA
Anti-CCP ab
Anti-ARS ab
Anti-MDA ab

8 IU/mL

Blood gas analysis（room air）
pH
7.449
35.4 Torr
PaCO272.6 Torr
PaO2
HCO3−
24.0 mmol/L
BE0.3 mmol/L
Urinalysis
Speciﬁc gravity
pHProtein
GlucoseBlood
Urobilinogen
Bilirubin
RBCWBC

1.015
5.52＋（−）
3＋normal（−）
20‒29 /HPF
5‒9 /HPF＜40 mg/dL（−）＜1.0 U/mL
26.4 U/mL
0.2 U/mL＜5.08

レボフロキサシン（levoﬂoxacin：LVFX）を順次使用］
で治療を行ったが，改善が得られなかった．第 13 病日の
胸部 CT で左下葉浸潤影の増悪を認めたため気管支鏡検査を施行した．気管支肺胞洗浄（部位左 B6b）では回収
76/200 mL， 細胞濃度 1.4×105/mL， 細胞分画がマクロファージ 32.0％，リンパ球 36.0％，好中球 30.2％，好酸球1.8％であった．気管支肺胞洗浄液の細胞診でアスベスト小体を認めた．左 B6bより採取した経気管支肺生検（Fig. 3）では，気腔内のフィブリン析出，器質化，出血所見に加え，小血管に好中球が浸潤し，血管壁の弾性線維が破壊
Fig. 1 Chest X-ray image at admission shows newly
developed inﬁltrate in the left middle lung with existing right pleural thickening, left pleural plaque, andreticular shadowing in the bilateral basal lung.

された所見を認め，血管炎と診断した．一部でアスベスト小体を認めた．MPO-ANCA陽性であったことから，厚生労働省の GPA の確実例の診断基準 5），アメリカリウマチ学会の GPA 分類基準 6），Watts らの血管炎分類アルゴリズム7）のすべてを満たし，アスベスト肺に合併した GPAと診断した．

側下葉に新たにすりガラス影を伴った結節影（halo sign）を認めた．

GPAに対して第 23 病日より治療を開始した．高齢であることを考慮し，プレドニゾロン（prednisolone）30 mg/

入院後経過：まずは細菌性肺炎の可能性を考慮し，抗日（0.6 mg/kg）およびシクロホスファミド（cyclophospha-菌薬［アンピシリン・スルバクタム（ampicillin/sulbac-mide）50 mg/日（1 mg/kg）の低用量とした．第 29 病日，tam：ABPC/SBT），メロペネム（meropenem：MEPM），

画像上，左中下肺野の陰影は改善し，CRP も 0.386 mg/

180

日呼吸誌

10（2），2021

ABCDFig. 2 Chest computed tomography (CT) images at admission (A, B: CT at thelevel of segments 6, C, D: CT at the level of basal lungs) show bilateral pleural
thickening and left pleural plaques (arrowheads). Reticular shadows in the bilateral basal lungs are also seen (thin arrows). In addition, newly developed
nodules with surrounding ground-glass opacity (halo sign) are observed in thebilateral lower lobes (thick arrows).

AB

CDFig. 3 The lung biopsy specimen shows numerous neutrophil inﬁltrates in pulmonary vessels
and destruction of elastic ﬁbers in the vessels (arrows) [A: Hematoxylin-eosin (HE) staining,original magniﬁcation ×20，B: Elastica van Gieson (EvG) staining，original magniﬁcation ×20]. Intraluminal ﬁbrins are also seen (arrow) (C: HE staining, original magniﬁcation ×20). An
asbestos body is observed (arrow) (D: EvG staining, original magniﬁcation ×40).

dL と低下したため，第 31 病日退院となった．
その後，外来にてプレドニゾロンを 12.5 mg/日まで漸減した．20XX＋1 年 8 月に間質性肺炎の急性増悪を発症し，ステロイドおよびシクロホスファミドで治療し改善を認めた．同年 10 月，誤嚥性肺炎のため入院し，抗菌薬にて一時改善を示したものの，同年 11 月呼吸不全で死亡した．

考察ANCA関連血管炎は，ANCAが病態に関与すると考えアスベスト肺に合併した GPA の 1 例181

られている血管炎で，最小動静脈と毛細血管を主体としANCA産生および血管炎発症との関連を考えるうえで本た小型血管に壊死性血管炎をきたす疾患である ．肺は症例は貴重と考えられた．

1）

豊富な血管網を有する臓器であるため，ANCA関連血管本症例は MPO-ANCA陽性の GPAと診断されたが，わ炎の主要な標的臓器の一つとなる．ANCA関連血管炎にが国の GPA の約半数は MPO-ANCA 陽性例とされていは， 顕 微 鏡 的 多 発 血 管 炎（microscopic polyangiitis：る17）．一方，欧米では PR3-ANCA 陽性の GPA 例が多い．

MPA），GPA，好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（eosino-Human leukocyte antigen のハプロタイプの違いとの関

philic granulomatosis with polyangiitis：EGPA）の 3 つ連が報告されており18）19），このような遺伝的背景の違いの代表疾患があり，それぞれ特徴的な肺病変を呈するこがわが国で PR3-ANCA 陽性 GPA が少ない要因の一つととが多い．MPA では肺胞出血や間質性肺炎を，GPA で考えられている．

は上・下気道に肉芽腫性血管炎を，EGPA では喘息および好酸球浸潤を認める肉芽腫性血管炎を生ずる．

本症例では 20XX−3 年から ANCA 関連腎炎が疑われており，当時すでに GPA が発症していた可能性がある．

本症例は 43 年間，空調設備修理メンテナンス業に従事

腎生検で特徴的な所見が得られていれば，GPAの早期診しており，その際アスベストの曝露を認めている．胸部断が可能であったかもしれない．アスベスト肺がベース

CT で胸膜プラークと両下葉に牽引性気管支拡張像をとなり GPAが発症したのであれば，その最初の発症が腎伴った間質性陰影を認めたため，アスベスト肺と診断さ炎であった可能性が高い点は，肺で生じた免疫学的異常れていた．今回の気管支肺胞洗浄液および経気管支肺生が先に腎臓で発現したと考えられ興味深い．

検からもアスベスト小体を認めている．両側下葉に新た

本論文の要旨は，第 91 回日本呼吸器学会近畿地方会（2018に出現したすりガラス影を伴った結節影（halo sign）の年 7 月，神戸）（豪雨のため誌上発表），第 92 回日本呼吸器学部分は，GPA に矛盾しない所見と考えられた．

会近畿地方会（2018 年 12 月，奈良）で発表した．

本症例は MPO-ANCA陽性であった．ANCA産生の環境因子としてシリカ，アルミニウム，アスベストなどの粉塵曝露の重要性が報告されている2）〜4）8）〜10）．わが国のデータベースからの検討でも，塵肺患者において ANCA関連血管炎・腎疾患の発症頻度が高いことが報告されている11）．その機序は明らかではないが，たとえばシリカ
では遊離珪酸が単球マクロファージおよび好中球のアポトーシスを誘導し，その結果生じる MPOと MPO-ANCA

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

引用文献
1）厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）．ANCA 関連血管炎診療ガイドライン 2017．2017；1‒169．

が結合することによって血管炎が生じるという仮説12）や，

2）Nishimura Y, et al. Silicosis, then microscopic polyan-遊離珪酸が肺胞マクロファージからの TNF-α産生を増加

giitis-antineutrophil cytoplasmic antibodies-associatedさせ， これらが好中球を刺激し MPO が出現し， そのvasculitis may be work-related disease in patientswith silicosis. J Gen Fam Med 2017; 18: 288‒90.

MPOと MPO-ANCAが血管内皮細胞に結合することにより血管炎が生じるとの仮説13）14）などがある．アスベストでも同様の機序が推測されるが，アスベスト吸入歴を有する患者では肺病変がなくても ANCA陽性率が高いことから，シリカよりも ANCA産生力が強いと考えられている4）． 先行する上気道感染症などの感染がトリガーとなって MPAが発症することが多い1）ことから，塵肺のため MPO 産生が亢進している状態において，感染によるTNF- α・MPO-ANCA 産生がトリガーとなり血管炎が発症する可能性も考えられる．
塵肺における ANCA 陽性例はその多くが perinuclear（P）-ANCA または MPO-ANCA で， 合併する血管炎はMPA である ．Cytoplasmic（C）-ANCA または protein10）

ase 3（PR3）-ANCA の陽性例は報告されてはいるものの15）16），血管炎のタイプはすべて MPA であり GPA の症例はきわめて稀とされている10）．我々の調べ得た限りア
スベスト肺に GPA を発症した報告はなく，粉塵曝露と3）清家正博，他．アルミニウム肺に顕微鏡的多発動脈炎による間質性肺炎の合併が疑われた 1 例．日呼吸会誌 2000；38：408‒12．
4）Pelclová D, et al. Asbestos exposure and antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) positivity.
Arch Environ Health 2003; 58: 662‒8.

5）厚生労働省．指定難病一覧（概要，診断基準等・臨床調査個人票） 44

多発血管炎性肉芽腫症．

http://www.mhlw.go.jp/file/06-Seisakujouhou10900000-Kenkoukyoku/0000089937.pdf（accessedon December 1, 2020）6）Leavitt RY, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classiﬁcation of Wegenerʼs granulomatosis. Arthritis Rheum 1990; 33:1101‒7.
7）Watts R, et al. Development and validation of a consensus methodology for the classiﬁcation of the ANCA-

182

日呼吸誌

10（2），2021

associated vasculitides and polyarteritis nodosa for

activation protects from silicosis. PLoS One 2009; 4:

epidemiological studies. Ann Rheum Dis 2007; 66:
222‒7.

e5689.
14）Rojanasakul Y, et al. Antisense inhibition of silicainduced tumor necrosis factor in alveolar macrophages. J Biol Chem 1997; 272: 3910‒4.

8）Beaudreuil S, et al. Occupational exposure in ANCApositive patients: a case-control study. Kidney Int
2005; 67: 1961‒6.

15）Gregorini G, et al. Association between silica expo-9）Gilligan HM, et al. Antineutrophil cytoplasmic auto-

sure and necrotizing crescentic glomerulonephritis

antibodies interact with primary granule constitu-with p-ANCA and anti-MPO antibodies: a hospital-ents on the surface of apoptotic neutrophils in thebased case-control study. Adv Exp Med Biol 1993;
336: 435‒40.

absence of neutrophil priming. J Exp Med 1996; 184:2231‒41.
10）de Lind van Wijngaarden RAF, et al. Hypotheses

16）Siebels M, et al. Silicosis and systemic diseases. Immun Infekt 1993; 21 (Suppl 1): 53‒4.

on the etiology of antineutrophil cytoplasmic auto-17）Sada K, et al. Classiﬁcation and characteristics ofantibody associated vasculitis: the cause is hidden,Japanese patients with antineutrophil cytoplasmic

but the result is known. Clin J Am Soc Nephrol 2008;
3: 237‒52.

antibody-associated vasculitis in a nationwide, prospective, inception cohort study. Arthritis Res Ther2014; 16: R101.

11）大塚義紀，他．病職歴データベースによるじん肺患者における ANCA（好中球細胞質抗体）関連血管

18）Tsuchiya N, et al. Genetic background of Japanese炎・腎疾患発症頻度の検討．日職災医会誌 2018；66：259‒63．

patients with antineutrophil cytoplasmic antibody-12）Yashiro M, et al. Signiﬁcantly high regional morbid-with microscopic polyangiitis. J Rheumatol 2003; 30:1534‒40.

associated vasculitis: association of HLA-DRB1*0901

ity of MPO-ANCA-related angitis and/or nephritis19）Lyons PA, et al. Genetically distinct subsets withinwith respiratory tract involvement after the 1995
great earthquake in Kobe (Japan). Am J Kidney Dis

ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2012;
367: 214‒23.

2000; 35: 889‒95.

13）Di Giuseppe M, et al. Systemic inhibition of NF-κ BAbstract

A case of granulomatosis with polyangiitis coinciding with asbestosisab

Ken Shirahase a, Osamu Nishiyama a, Takashi Oomori a,
Sho Saeki a, Shigeki Shimizu b and Yuji Tohda a

Department of Respiratory Medicine and Allergology, Kindai University, Faculty of Medicine
Department of Pathology, Kinki Central Hospital of the Mutual Aid Association of Public School Teachers

An 84-year-old man with asbestosis presented with newly developed inﬁltrates in bilateral lower lobes thatwere superimposed on existing shadows of asbestosis on his chest computed tomography (CT). Histological ﬁndings of lung specimens that were obtained from the new inﬁltrates with transbronchial forceps showed that neutrophil inﬁltration was destroying pulmonary vessels, indicating vasculitis. With myeloperoxidase anti-neutrophil
cytoplasmic antibody (MPO-ANCA) positivity, he was diagnosed with granulomatosis with polyangiitis (GPA).
The patient is, to our knowledge, the ﬁrst reported coincident case of asbestosis and GPA, indicating signiﬁcantrelationships among pneumoconiosis, ANCA production, and vasculitis.