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日呼吸誌●症6（5），2017

例

Performance status 不良の肺扁平上皮癌にニボルマブが奏効した 1 例
神宮大輔

矢島剛洋

生方智庄司淳高橋洋

渡辺洋

要旨：症例は 74 歳，男性．肺扁平上皮癌，cT3N1M1a Stage IV，PLE，driver mutation なし．6 次治療終了時の performance status（PS）は 3 であったが，7 次治療でニボルマブを投与した．2 コース終了後に腫瘍は縮小し，PS は 1 まで改善した．PS 不良例に対するニボルマブの有効性は未確立で，安易な使用は厳に避けるべきであるが，自験例のように奏効例も存在する．PS 不良例におけるニボルマブの有効性に寄与している要素は未解明であり，さらなる臨床データの蓄積が必要である．
キーワード：ニボルマブ，肺非小細胞癌，PS 不良，免疫チェックポイント阻害薬，免疫療法
Nivolumab, Non-small cell lung cancer, Poor performance status,
Immune-checkpoint-inhibitor, Immunotherapy

緒tion）による治療がこれまで実施されたが，全身状態の言低下および腫瘍増大が認められた．上皮成長因子受容体

ニボルマブ（nivolumab）は 2015 年 12 月に，肺非小（epidermal growth factor receptor：EGFR）遺伝子変異細胞癌に適応症が拡大された．Performance status（PS）

および echinoderm microtubule-associated protein-like

良好例での有効性は証明されているが ，PS 不良例にお4-anaplastic lymphoma kinase（EML4-ALK）融合遺伝ける臨床情報は不明である．今回，我々は PS 不良の肺子は陰性で，4 次治療（ビノレルビン）終了後の再生検

扁平上皮癌にニボルマブ投与が奏効した 1 例を経験し検体で Cancer Genome Screening Project for Individu-た．

alized Medicine in Japan（SCRUM-Japan）を含め遺伝子1）2）症例

患者：74 歳，男性．
主訴：全身倦怠感，呼吸困難感．

検索を実施したが，治療対象となる driver mutation は認められなかった．
，
身体所見：意識清明．体重 42 kg（初診時比：−5 kg）
身長 161 cm，体温 36.7℃，血圧 122/73 mmHg，脈拍 82

喫煙歴：ex-smoker，20 本/日×50 年．

回/min・整，経皮的動脈血酸素飽和度（SpO2）98％（室PS：3．

内気）．診察室にはかろうじて独歩で入室した．左肺呼併存症：前立腺癌（無治療経過観察中）．

吸音聴取せず．その他，特記所見なし．

現病歴：2013 年 8 月に当科で左上葉肺扁平上皮癌：受診時画像所見（図 1）：胸部 X 線写真では左肺野の透cT3N1M1a Stage IV；PLE と診断された．カルボプラ過性低下が認められた．胸部造影 CT では内部壊死を伴チン（carboplatin）＋アルブミン懸濁型パクリタキセル

う左肺門部腫瘍の増大を認め，腫瘍より末梢側は無気肺（paclitaxel），ドセタキセル（docetaxel），ゲムシタビンとなっていた．

（gemcitabine），ビノレルビン（vinorelbine），イリノテカン（irinotecan），テガフール・ギメラシル・オテラシ
ルカリウム配合剤（tegafur-gimeracil-oteracil combina-

入院時血液検査所見（表 1）：炎症反応および腫瘍マーカーの増加，低アルブミン血症が認められた．
治療経過：原病の進行に伴い，易疲労感ならびに労作
時呼吸困難感が顕著に認められ，日常生活の多くを椅子

連絡先：神宮 大輔〒985‑8506 宮城県塩釜市錦町 16‑5
宮城厚生協会坂総合病院呼吸器科（E-mail: d.jinguuu@gmail.com）（Received 4 Oct 2016/Accepted 19 Jun 2017）に座って過ごす状態であったことから，PS は 3 に該当した．しかし，意識清明で，日常生活動作は完全に自立していた．左肺原発巣の増大は認められたが，脳転移を含め新規転移巣は認められず，治療の障害となる併存症も確認されなかった．Best supportive care も含め，患者おニボルマブが奏効した PS 不良肺扁平上皮癌の 1 例323

図 1 ニボルマブ投与前画像所見．胸部 X 線写真では左肺野の透過性低下が認められた．胸部造影 CT では内部壊死を伴う左肺門部腫瘍の増大を認め，腫瘍より末梢側は無気肺となっていた．

表 1 治療前血液検査所見
生化学
CRP
AST
ALT
ALP
T-bil
LDH
NaK
Cl
Ca
BUN
Cr
Alb

9.36 mg/dl
16 U/L14 U/L318 U/L
0.4 mg/dl
229 U/L
138 mEq/L
3.9 mEq/L
103 mEq/L
8.3 mg/dl
19.7 mg/dl
0.66 mg/dl
2.5 g/dl

よび家族と相談したところ，患者からの強い治療希望が血算
WBCNeutLymMon
EosRBCHbHtPlt
腫瘍マーカー
CYFRA

9,000/μl
74.8％
19.7％
3.9％
1％
223×104/μl
7.9 g/dl
24.7％
43.5×104/μl

16.8 ng/mlを発症したが，抗菌薬投与のみで速やかに改善した．そあった．度重なる科内検討の結果，PS 不良な患者での有のほかの有害事象は認めず，ニボルマブ投与 2 コース目に効性・安全性が確認されていないが，重喫煙歴を有し，は，PS，体重，腫瘍マーカーの改善が確認された．以降

driver mutation のない扁平上皮癌であり，既存報告からの経過は良好で，8 コース投与後には PS 3 → 1，体重は奏効する可能性も否定できないことから，患者および42 → 49 kg と改善し，炎症反応および腫瘍マーカーも低家族に病勢進行を止められない懸念や予期せぬ有害事象下した．胸部 X 線写真で左肺透過性の改善が認められ，のリスクなどを再度説明のうえ，ニボルマブの投与を希造影 CT で左肺門部に認められた腫瘍はほぼ消失したこ

望するか確認する方針に至った．患者および家族に科内とが確認できたが，左肺構造は破壊され嚢胞化していた

検討の結果を伝えたところ，ニボルマブ投与を強く希望（図 2，3）．また，4 次治療終了後に実施した再生検時の組し，7 次治療として 2016 年 1 月よりニボルマブを投与し®の染色を追加したが，陰性であった
織で PD-L1（SP263）た．
ニボルマブ投与開始後 7 日目に肺炎球菌性気管支肺炎（図 4）．投与開始後 6ヶ月を経過したが，腫瘍再増大または新規病変の出現なくニボルマブ投与を継続している．

日呼吸誌

6（5），2017

図2. ニボルマブ投与後の臨床経過

体重〔㼗㼓〕

50㻼㻿㻞㻼㻿㻟

（▼：ニボルマブ投与）

㻼㻿㻝24484644㻯㼅㻲㻾㻭〔㼚㼓㻛㼙㼘〕

3241914

㻯㼅㻲㻾㻭

942

体重40

41/8 1/22 2/5 2/19 3/4 3/18 4/1 4/15 4/29 5/13 5/27 6/10

㻝月㻤日

㻞月㻝㻞日

㻢月㻝㻣日

図 2 ニボルマブ投与後の臨床経過．ニボルマブ投与後，PS，体重，腫瘍マーカーの順調な改善を確認した．胸部 X 線
写真では左肺野の透過性の改善を確認した．

●投与前（1 月 8 日）
PS：3，体重：42 kg
CRP：9.36 mg/dl
CYFRA：16.8 ng/ml
時間内歩行検査：実施不可● 8 コース投与後（6 月 17 日）
PS：1，体重：49 kg
CRP：0.15 mg/dl
CYFRA：4.8 ng/ml
時間内歩行検査：482 m

基準値（CRP：0.00〜0.30 mg/dl，CYFRA：0.0〜3.5 pg/ml）
時間内歩行検査の標準予測値：452 m
図 3 ニボルマブ投与前および 8 コース投与後の比較．8 コース投与後は PS，体重，炎症反応および腫瘍マーカー，時間内歩行検査の改善を確認した．胸部 X 線写真で左肺透過性は改善が認められ，造影 CT で左肺門部に認められた腫瘍はほぼ消失したことが確認できたが，左肺構造は破壊され嚢胞化していた．

ニボルマブが奏効した PS 不良肺扁平上皮癌の 1 例

Hematoxylin-eosin 染色325®
PD-L1（SP263）
検査

図 4 再生検検体の病理組織所見．4 次治療終了後の再生検検体で PD-L1（SP263）® 検査を追加したが，陰性であった．

考るが，癌細胞における PD-L1 の発現頻度は抗体試薬間の察反応性や推奨される評価基準やその評価の再現性に大きニボルマブはがん免疫療法において，統計学的な有意な差異があることが報告されており6），現時点では効果差をもって抗腫瘍効果が確認された初めての治療薬であ

予 測 因 子 と し て 不 十 分 と さ れ る． 自 験 例 で も PD-L1

る．肺癌においては，肺扁平上皮癌を対象とした Check-（SP263）® 発現は陰性であった．

Mate0171）および肺非扁平上皮非小細胞癌を対象とした

一方，腫瘍組織中の遺伝子変異量を示す mutation bur-

CheckMate0572）で既治療の IIIB/IV 期におけるニボルマ

den が治療予測因子になる可能性が示唆されている7）8）．

ブのドセタキセルに対する優越性がそれぞれ示された．

Mutation burden は喫煙歴・扁平上皮癌などの臨床情報

CheckMate017 お よ び CheckMate057 の， サ ブ グに相関する可能性がある．自験例も driver mutation をループ別にまとめた全生存期間のハザード比のフォレス認めず，重喫煙歴を有する扁平上皮癌であることから，トプロット図からは，75 歳以上の高齢者や脳転移例，mutation burden が高値だった可能性も考えられる．

1）

2）

EGFR 遺伝子変異陽性例では効果に乏しい可能性が示唆

9）では，PS 不我が国での後方視的な症例解析（n＝32）

されているが，現時点では明確な症例選択の基準はな

良例（PS 3）に対して，6 例がニボルマブを投与された．

い．また臨床試験は，IIIB/IV 期において一次治療でプそのいずれも病状悪化により治療が継続できなかった．

ラチナ製剤併用化学療法を実施した全身状態良好例

PS 不良例の詳細な臨床情報は未記載であったが，治療中（PS：0〜1）が対象であり，PS が 2 以上の症例における断例となった 12 例のうち 9 例は腺癌で，扁平上皮癌は 1

有効性および安全性は確立されていない．

例のみであったことから，PS 不良例の大部分は非扁平上一方，PS 不良例における殺細胞性抗癌剤の投与は推奨皮癌であったと考えられる．自験例のように PS 不良なされていないが，EGFR 遺伝子変異陽性例の場合，PS 不扁平上皮癌に関しては免疫チェックポイント阻害薬の有良例におけるエビデンスはゲフィチニブ（gefitinib）の効性が期待できる可能性がある．

みで劇的な治療効果が示されている3）4）．また，ALK 肺癌

PS 不良な患者におけるニボルマブの有効性および安では PS 不良例に対するアレクチニブ（alectinib）の有用全性は確立しておらず，安易な使用は厳に避けるべきで性が証明された ．

ある．しかし，自験例のように奏効する症例も存在する

5）

しかし，ニボルマブを含む免疫チェックポイント阻害ことから，今後のさらなる症例集積や臨床試験によりニ薬に関する PS 不良例のエビデンスは未確立である．癌

ボルマブ奏効例の臨床像が解明され，有効なバイオマー細胞における PD-L1 の発現状況が治療効果を予測するカーが開発されることが望まれる．

バイオマーカーとして有効である可能性が示唆されていPS 不良の肺扁平上皮癌にニボルマブ投与が奏効した 1

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日呼吸誌

6（5），2017例を経験した．PS 不良な患者におけるニボルマブの有効

4）Langer CJ. The “lazarus response” in treatment-na-性および安全性は確立していないが，PS 不良例においてive, poor performance status patients with non-もニボルマブの奏効する例があることから，さらなる症例集積と有効なバイオマーカーの開発に伴うエビデンスの確立が期待される．
謝辞：今回の報告に際し，病理学的見地からご指導いただ
きました当院病理科
病理診断科

伊東干城先生，宮城県立がんセンター

佐藤郁郎先生に深謝いたします．

small-cell lung cancer and epidermal growth factor
receptor mutation. J Clin Oncol 2009; 27: 1350‑54.
5）Iwama E, et al. Alectinib for Patients withRe-arrangement-Positive Non-Small Cell lung Cancer
and a Poor Performance Status（Lung Oncology
Group in Kyushu 1401）. J Thorac Oncol 2017; 12:1161‑6.

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

6）Kerr KM, et al. Programmed Death-Ligand 1 Immunohistochemistry in Lung Cancer: In what stateis this art? J Thorac Oncol 2015; 10: 985‑9.
7）David RS, et al. Total mutation burden（TMB）in

引用文献

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match-Repair Deﬁciency. N Engl J Med 2015; 372:2）Borghaei H, et al. Nivolumab versus Docetaxel in2509‑20.

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of primary disease related to nivolumab in non-3）Inoue A, et al. First-line geﬁtinib for patients withsmall-cell lung cancer patients with poor perfor-advanced non-small-cell lung cancer harboring epi-mance status or brain metastases. Ann Oncol 2016;dermal growth factor receptor mutations without

27: 1354‒6.

indication for chemotherapy. J Clin Oncol 2009; 27:1394‑400.

Abstract

Response to nivolumab in a patient with squamous cell lung cancer and poor performance status
Daisuke Jingu, Takehiro Yajima, Satoshi Ubukata,
Makoto Shoji, Hiroshi Takahashi and Hiroshi Watanabe
Department of Respiratory Medicine, Saka General Hospital

A 74-year-old man with mutation-negative squamous cell lung carcinoma and carcinomatous pleuritis received chemotherapy at our hospital. At the end of the sixth-line therapy, his performance status（PS）was 3. After two cycles of nivolumab as seventh-line therapy, his PS improved to 1 and the tumor size was significantly reduced. Some patients with poor PS are sensitive to nivolumab, but the factors conferring sensitivity in thesepatients have still to be determined. Therefore, it is important to accumulate and study additional clinical data.