分子神経情報学 06-Jan-2006

1 The Fick’s law of diffusion
物質の拡散 Diffusion は、実験的な (empirical) 式で表される。

Jdif f = −D

∂[C]
∂x

J は diffusion flux（molecules/sec· cm2 ）。[C] は濃度（molecules/cm3 ）、x は距離（cm）、D は拡散定数で（cm2 /sec）である。すなわち濃度勾配があると濃度勾配を下がる方向に拡散が起こり、拡散の程度は濃度勾配に比例する。

2 The Ohm’s law of drift
Jdrif t = ∂el E= −µz[C]∂V∂x

Jdrif t は drift flux（molecules/sec·cm2 ）。∂el は電気的伝導度 electrical conductivity（molecules/V·sec·cm）。
E は電場 electric field （V/cm）。電位を V としたとき、E = ∂V∂x とあらわされる。µ は移動度 mobility（cm2 /V·sec）。z はイオンの valence（単位なし）。

3 The Nernst-Einstein relationshipDiffusion coefficient と mobility の関係は、
D=kTµqで表される。k は Boltzmann 定数で 1.381 × 10−23 （VC/K）。T は温度（◦ K）。q は分子の持つ電荷（C）。

4 The Nernst-Planck equation
J = Jdrif t + Jdif f∂V∂[C]= −µz[C]−D∂x∂xµ¶∂VµkT ∂[C]= − µz[C]+∂xq ∂x
J は molecules/sec·cm2 で表されている。Avogadoro 数（6.02 × 1023 /mol）を NA であらわす。Faraday 定数 F と elementary charge e の間には、

F = eNA(9.64846 × 104 C/mol)
1の関係があり、また Boltzmann 定数 k とガス定数 R の間には、

R = kNA(8.31441 J/K · mol)の関係がある。いま、µ をモル単位に変換して u = µ/NA とすると、µ¶∂VRT ∂[C]J = J/NA = − uz[C]+u∂xF ∂xとなる。u は molar mobility (cm2 /V·sec·mol) と呼ばれる。イオンの流れを電流量で表すとµ¶∂[C]∂V2I = J · zF = − uz F [C]+ uzRT∂x∂x

5 The Nernst equation
電流 I が 0 となる場合、¶µ∂[C]∂V2+ uzRT=0I = − uz F [C]∂x∂x

したがって、zF [C]∂V∂[C]= −RT∂x∂x∂VRT 1 ∂[C]=−∂xzF [C] ∂x
両辺を x について積分すると、

Z x2x1

変数を V と [C] であらわすと、

dVRTdx = −dx
zF

Z V2dV = −V1RTzF

すなわち、

V2 − V1 = −Z x2x1d[C]dx[C]dx

Z [C]2[C]1

d[C]
[C]

RT
[C]2logezF[C]1T = 20◦ C、z = +1 としたとき、イオン i の平衡電位 equilibrium potential Ei は、
Ei = 58 log10[C]out[C]inとあらわされる。たとえば [K]out = 4 mM、[K]in = 155 mM とすると、

EK = 58 × log10

4= −92 mV
155[Na]out = 145 mM、[Na]in = 12 mM とすると、EN a は、T = 20◦ C の時、何 mV になるか？

26 イオンの膜透過
実験的に、

J = −P ∆[C]
P は permiability (cm/sec) 膜の中で、濃度が linear に変化すると仮定すると、
d[C]
∆[C]
=
βdxl
β は、water-membrane partition coefficient と呼ばれる。膜の中の拡散定数を D∗ 、膜の中の molar mobilityを u∗ とすると、

D∗ =kT ∗u∗ RTµ =qF

P =βu∗ RTD∗ β=llFの関係が成り立つ。

7 The Goldman-Hodgikin-Katz (GHK) equations
濃度勾配と電位勾配がある時のイオンの動きは、Nernst-Planck equation によりあらわされることは上に述べた。

µ¶∂V∂[C]∗ 2∗
I = − u z F [C]+ u zRT∂x∂x

ここで、電位の勾配が一定であると仮定する。すなわち、

dVV=dxlとする。細胞内から細胞外に流れる電流を正 positive と定義すると、細胞内の電位は細胞外に対しての電位であるから、Nernst-Planck equation は、

I = u∗ z 2 F [C]となる。計算を容易にするために、

y=I−V∂[C]− u∗ zRTl∂xu∗ z 2 F [C]Vlと置き、両辺を x について微分すると、

dIu∗ z 2 F V [dC]dy=−dxdxldx
定常状態において、であるから、

dI=0dxdyu∗ z 2 F V d[C]=−dx
ldx
3すなわち、

ldyd[C]=− ∗ 2dx
u z F V dx

Nernst-Planck equation と組み合わせて、u∗ z 2 F [C]Vld[C] u∗ z 2 F [C]VV−= u∗ z 2 F [C] − u∗ zRTldx
ld[C]= −u∗ zRTdxu∗ zRT l dy
= ∗ 2u z F V dx
RT l dy=zF V dx

y=I−

この式は、

dx =

RT l dyzF V yとあらわされる。両辺を積分すると、

Z x=l

RT l
dx =zFVx=0

従って、

l=Z y(Cx =l)dyy(Cx =0) yRT l{loge (y(Cx = l)) − loge (y(Cx = 0))}zF V∗ 2I − u z lF V β [C]outRT ll=loge∗ 2zF VI − u z F V β [C]inl

式を整理すると、

eV− zFRTµ¶u∗ z 2 F V βu∗ z 2 F V β
I−[C]out = I −[C]inll

ξ=とすると、u∗ z 2 F V βI=lµP =を用いると、µI = P zF ξあるいは、
2F2V
I = PzRTÃzF VRT[C]in − [C]out e−ξ
1 − e−ξ¶βu∗ RTlF[C]in − [C]out e−ξ
1 − e−ξ¶zF V[C]in − [C]out e− RTzF V

1 − e− RT4!

この式は、GHK current equation と呼ばれる。
イオンの動きの独立性を仮定して、流入 Iin と流出 Iout を別々にあらわすと、

Iout = P zF ξ
Iin = −P zF ξ[C]in1 − e−ξ

[C]out e−ξ
1 − e−ξ

いま、K+ 、Na+ 、Cl− が混在するとする。

I = IK + IN a + IClµ +¶µ¶[K ]in − [K+ ]out e−ξ[Na+ ]in − [Na+ ]out e−ξ= PK zF ξ+ PN a zF ξ
1 − e−ξ1 − e−ξ
¶µ ++−ξ
[Cl ]in − [Cl ]out e+PCl zF ξ1 − e−ξµ¶PK F ξPClPN a+++=[K ]in + [Na ]in+ [Cl ]out
1 − e−ξ
PKPKµ¶PK F ξPPClNa+++−[K ]out + [Na ]out+ [Cl ]ine−ξ
1 − e−ξPK
PK
I = 0 ならば、
¶ µ¶
µPCl
PN aPClPN a+ [Cl+ ]out
= [K+ ]out + [Na+ ]out+ [Cl+ ]ine−ξ[K+ ]in + [Na+ ]in
PK
PKPKPKξe =すなわち、V =[K+ ]out + [Na+ ]out PPNKa + [Cl+ ]in PPCl
K[K+ ]in + [Na+ ]in PPNKa + [Cl+ ]out PPCl
K[K+ ]out + [Na+ ]out PPNKa + [Cl+ ]in PPCl
RTKlogeF[K+ ]in + [Na+ ]in PPN a + [Cl+ ]out PPCl
KK

この式は GHK voltage equation と呼ばれる。

8 2 価カチオンの取り扱い
Goldman-Hodgkin-Katz current equation は、
IX =2F 2 zX
PX V [X]o − [X]i ezX F V /RTRT
1 − ezX F V /RTと表される。1 価カチオン、2 価カチオンの場合は、それぞれ

IX =
IX =

F 2 PX V [X + ]o − [X + ]i eF V /RTRT
1 − eF V /RT

4F 2 PX V [X 2+ ]o − [X 2+ ]i e2F V /RTRT
1 − e2F V /RTと表される。Na+ 、K+ 、Ca2+ が細胞の内外に存在する場合、逆転電位 V = V0 において、IN a + IK + ICa = 05すなわち、F 2 PN a V [N a+ ]o − [N a+ ]i eF V /RT
F 2 PK V [K + ]o − [K + ]i eF V /RT·+·F
V/RT
RT
RT
1−e
1 − eF V /RT
4F 2 PCa V [Ca2+ ]o − [Ca2+ ]i e2F V /RT+=0·RT
1 − e2F V /RTである。順次、式を簡略にしていくと、

PN a ·[N a+ ]o − [N a+ ]i eF V /RT[K + ]o − [K + ]i eF V /RT[Ca2+ ]o − [Ca2+ ]i e2F V /RT+ PK ·+ 4PCa ·=0FV/RTFV/RT
1−e1−e(1 − eF V /RT )(1 + eF V /RT )¢¡¢¡[N a+ ]o − [N a+ ]i eF V /RT + PPNKa [K + ]o − [K + ]i eF V /RT
1 + eF V /RTPCa=−·PN a4
[Ca2+ ]o − [Ca2+ ]i e2F V /RT

いま、α = eF V /RT とすると、
P++++PCa
1 + α ([N a ]o − [N a ]i α) + PNKa ([K ]o − [K ]i α)=−·PN a4
[Ca2+ ]o − [Ca2+ ]i α2RT /F ' 25 mV であるから、
V0α(= eF V /RT )e−F V /RT01234567891020300
1.04081.0803
1.12751.17351.2214
1.2712
1.32311.37711.4333
1.49182.22553.320100.96080.92310.88690.85210.8187
0.78660.75580.72610.69770.67030.44930.30129 The Boltzmann distribution
熱平衡状態にある 2 つの状態 A と B を考える。それぞれの energy level を EA 、EB とすると、状態 A にある確率 PA と状態 B にある確率 PB の間には、µ¶PBEB − EA= exp −PAkTという関係が成り立つ（Boltzmann 分布）。ただし、PA + PB = 1
いま、状態 A がチャネルが閉じた状態、状態 B がチャネルが開いた状態であるとし、ある電場 V が加わって、状態 B のエネルギーが zeV 変化したとする。新たな状態で熱平衡に達した時、µ¶(EB − EA ) − zeV
PB= exp −PAkT6となる。すなわち、µ¶(EB − EA ) − zeV
PB = exp −PAkTとなる。ここで、PA + PB = 1であるから、µ¶(EB − EA ) − zeV
PA + PB = PA + exp −PAkT½µ¶¾(EB − EA ) − zeV= 1 + exp −PA = 1kTとなり、³1´
1 + exp³´A )−zeVexp − (EB −EkT
1³´=³´
PB =(EB −EA )−zeV(EB −EA )−zeV
1 + exp −1+expkTkTPA =A )−zeV− (EB −EkTが得られる。

w = EB − EAとあらわすと、

1¡¢
1 + exp − w−zeV
kT1¡¢
PB =
1 + exp w−zeVkT
PA =10 Rate constants
上の section では平衡状態にある系について述べた。では平衡な状態に向かう速度はどのようにして決まるのか？
状態 A から状態 B に遷移する反応の速度定数 rate constant を k とすると、k は、

d[A]= −k[A]dtと定義される。
もう少し原始的に書き表すなら、k=

時間∆t の間に、A から B に遷移した量
元の A の量 × ∆t

形を整えると、

k=−A の量 (t + ∆t) − A の量 (t)A の量 (t) × ∆tk=−

1 [A]t+∆t − [A]t[A]t∆t
7∆t → 0 の時、·1 [A]t+∆t − [A]t∆t→0[A]t∆t
1 d[A]=−[A] dtk = lim¸−あるいは、−k[A] =d[A]dt

この式の意味は、もし初期値 [A]0 が与えられれば、[A] の時間経過がわかるということ。

[A]t = [A]0 e−kt
２つの状態 State A と State B を考え、State A から State B への rate constant を α、また State B からState B への rate constant を β とする。
dpA= −αpA + βpBdtdpB= αpA − βpBdt
いまµQ=−αβα−β¶P = (pA , pB )とあらわすとすると、

dP= PQdt

この形は、容易に multi-state モデルに拡張できる。

11 The Arrhenius’s law
物理化学の分野では、Arrhenius の法則がよくしられている。反応の初速度を k としたとき、log k を 1/Tの関数としてプロットすると、log k = log A −という empirical な関係が得られる。この式は、
Eak = Ae− RTとも書き表される。

8EaRT

12 Selective permeability: Barrier model
GHK equaitons では、イオン間の相互作用はないものと仮定しているが、イオンチャネルを通るイオンの場合、かなり狭いところを通ると考えられ、相互作用を無視できなくなる。
まず”2 barrier-1 site”モデルを考える。barrier1、barrier2 の高さをそれぞれ、g1 、g2 とする。また bindingsite のエネルギーレベルを gb とする。side 1 からの barrier1、binding site の位置を、それぞれ d1a 、d1a +d1b 、side 2 からの barrier2、binding site の位置を、それぞれ d2a 、d2a + d2b とする。ただし、
d1a + d1b + d2b + d1a = 1としておく。

k1bSide(1)

−→
←−
kb1

kb2
Binding Site−→←−
k2bSide(2)いま、binding site にイオンがある確率を p とすると、イオンが binding site にある場合は、side 1 からもside 2 からもイオンは入ってこれない。イオンが binding site にない場合のみ、すなわち 1 − p の時のみイオ
ンが side 1 あるいは side 2 からイオンがはいってこれる。定常状態において、binding site に入ってくるイオンと出て行くイオンの量は等しいから、(1 − p) × (c1 k1b + c2 k2b ) = p × (kb1 + kb2 )したがって、p=

c1 k1b + c2 k2b
c1 k1b + c2 k2b + kb1 + k2b

チャネルを流れる電流 i は、

i = (1 − p) ∗ c1 ∗ k1b − pkb1
= c1 k1b − p(c1 k1b + kb1 )= c1 k1b − (c1 k1b + kb1 ) ×=

c1 k1b + c2 k2b
c1 k1b + c2 k2b + kb1 + k2b

c1 k1b kb2 − c2 kb1 k2b
c1 k1b + c2 k2b + kb1 + k2b

遷移立 k の値は、barrier の高さ、位置、binding site の高さ、位置、そして電場により決まる。Rate theory
を用いて、

µ¶
g1 − 0 zd1a V F
kTexp −+hRT
RTµ¶kT
g1 − gb
zd1b V F
kb1 =exp −−hRTRTµ¶kT
g2 − 0 zd2a V F
k2b =exp −−hRTRTµ¶kT
g2 − gb
zd2b V F
kb2 =exp −+hRTRT
k1b =とあらわされる。但し h は Planck 定数で、h = 6.626176 × 10−34 (J·sec)

9

13 Debye-Hückel theory
溶液中で、電荷 z の周りの電位 ψ は、

ψ=zqe exp(−κr)
4π²0 ²rであらわされる。1/κ は、Debye length と呼ばれ、1=κµ²²0 RT
2F 2¶ 121I− 2で表される。20◦ C で 10 mM NaCl の場合には 30.4 Å、100 mM NaCl で 9.6 Å。

14 Ion permeation に関する計算論的アプローチの現状
最近、いくつかのイオンチャネルの立体構造が明らかとなった。計算論的に ion permeation を研究した論文が多く発表されている。

Molecular dynamics で計算するには、まだコンピュータの計算能力が不足（現在の 1,000 倍程度が望まれる）。現状では従って何らかの近似を行う必要がある。いくつかの方法が開発されている。たとえば、イオンなどを一つ一つ計算するのではなく、diffuse な電荷の分布として計算する方法がある（Continuummodeling）。代表的な例は、Poisson-Nernst-Planck equation を用いた方法である。ある程度の成功は収めているが、Debye length より細かい部分の計算は正確さを欠く。また、molecular dynamics と PNP の中間的な、Brownian dynamics という方法もある。

10