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日呼吸誌●症4（4），2015

例

超高齢者 EML4-ALK 肺癌におけるクリゾチニブ奏効例に生じた洞性徐脈
林和菜ａ

山岸智子ｂ,ｃ

越智宣昭ｂ

本多宣裕ｂ

山根弘路ｂ

瀧川奈義夫ｂ

要旨：症例は 89 歳，男性．7ヶ月前に左下葉肺腺癌（T3N3M1b，stage IV）と診断し化学療法を施行したが，左胸水の増加を認めた．胸水細胞診は class V で，EML4-ALK 融合遺伝子が検出された．クリゾチニブ投与を開始したところ，5 週後の PET 検査で原発巣を含めて明らかなフルオロデオキシグルコースの集積は認められなかった．治療開始 6 週後に QT 延長症候群を伴わない無症状の洞性徐脈（45/min）を認めたが，減量にて改善した．クリゾチニブによる徐脈は高齢者に多いとされ，注意すべき有害事象の一つと考えられた．
キーワード：肺腺癌，EML4-ALK 融合遺伝子，クリゾチニブ，高齢者，徐脈Pulmonary adenocarcinoma, EML4-ALK fusion gene, Crizotinib, Elderly, Bradycardia

緒

言る肺癌に対してのクリゾチニブ（crizotinib）の有効性は証明されているが 5）6），高齢者に限定した臨床試験はなく，2008 年の我が国における悪性腫瘍罹患率のなかで，肺その効果や有害事象については明らかではない．今回癌は男性では胃癌（19.2％）に次いで多く 15.4％を，女

我々は，クリゾチニブが奏効した 89 歳の超高齢者肺癌患

性では乳癌（19.0％），大腸癌（15.1％），胃癌（12.4％）

者において，洞性徐脈の有害事象を経験したので報告すに次ぎ 9.5％を占めていた1）．肺癌の年齢別罹患数においる．ては，男性では 75〜79 歳，女性では 85 歳以上がピーク症となっており，高齢者の割合が非常に高くなっている2）．

例

2010 年の悪性腫瘍による年齢調整死亡率のなかでは，肺患者：89 歳，男性．

癌は男性で第 1 位，女性でも大腸癌とほぼ同率で最大で主訴：呼吸困難感．

あり3），高齢者肺癌の治療はますます重要になっている．

現病歴：7ヶ月前，食欲低下，倦怠感および不眠を訴

高齢者においても，performance status（PS）が良好

え，近医を受診し，血液検査にて CEA 高値（284 ng/で，かつ臓器機能が保たれている進行非小細胞肺癌に対ml），胸部 CT で左 S8 に 15×13 mm 大の結節影，左下葉しては化学療法による延命効果が臨床試験で証明されてに多発小結節影，および胸膜播種を疑う所見を認めたた

きた ．実地医療のなかで肺癌の分子標的となる遺伝子め，当科を紹介された．気管支鏡下擦過細胞診，ポジトとして，上皮成長因子受容体（epidermal growth factor

ロンエミッション断層像（positron emission tomogra-receptor：EGFR）遺伝子と anaplastic lymphoma kinasephy：PET）などの検査にて左下葉肺腺癌 T3N3M1b，（ALK）融合遺伝子がある．高齢者の EGFR 遺伝子変異

stage IV（対側縦隔・腹腔内リンパ節転移）で EGFR 遺を有する肺癌にも EGFR-チロシンキナーゼ阻害剤の有伝子野生型と診断された．診断時の CT 画像を図 1A，B

効性は報告されている ．一方，ALK 融合遺伝子を有すに，PET 画像を図 2A に示す．PS は 1 と良好であり初4）4）

回化学療法として，カルボプラチン（carboplatin［Area連絡先：瀧川 奈義夫〒700‑8505 岡山県岡山市北区中山下 2‑1‑80ａ

川崎医科大学附属川崎病院臨床教育研修センター

under the curve（AUC）5］とテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム（tegafur-gimeracil-oteracil potassium：S-1）（100 mg/day）併用療法を開始した．4 コース

ｂ施行し，最良効果は stable disease であった．治療終了

ｃ

7ヶ月後に呼吸困難感を訴え入院となった．

川崎医科大学総合内科学 4岡山労災病院呼吸器内科（E-mail: ntakigaw@gmail.com）（Received 2 Feb 2015/Accepted 19 Mar 2015）

既往歴：胃潰瘍（35 歳），脳梗塞（73 歳），前立腺肥大（80 歳），結腸狭窄（84 歳）．

高齢者肺癌に生じたクリゾチニブによる洞性徐脈279

図 1 胸部 CT 写真．（A）診断時の肺野条件で，左 S8 に原発巣を認める．（B）診断時の縦隔条件で，原発巣と気管分岐下のリンパ節腫大を認める．
（C）クリゾチニブ治療後の肺野条件で，原発巣は消失している．（D）クリゾチニブ治療後の縦隔条件で，気管分岐下リンパ節は著明に縮小している．

喫煙歴：ブリンクマンの喫煙指数 180（10 本/日×18FDG）の異常集積は消失していた．血清 CEA 値もクリゾチニブ開始後 9ヶ月の時点で 6.0 ng/ml と低下し，CT年，35 歳で禁煙）．
家族歴：特記事項なし．

上も効果は持続している（図 1C，D）．有害事象として内服薬：オルメサルタン メドキソミル/アゼルニジピ

治療開始 6 週後で，QT 延長を伴わない洞性徐脈（45/ン（olmesartan medoxomil/azelnidipine）配合剤，イフェmin）を認めたが，血圧低下はなく心臓超音波検査でもンプロジル酒石酸塩（ifenprodil tartrate），イコサペント異常はなかった．また，狭心症，心筋梗塞および不整脈酸エチル（ethyl icosapentate），酸化マグネシウム，大などの心臓疾患の既往もなかった．クリゾチニブを 1 週

建中湯，エソメプラゾールマグネシウム（esomeprazole

間休薬して改善し 400 mg/日へ減量して投与を再開し，

magnesium）．

11ヶ月経過したが増悪はない．図 3 に，クリゾチニブ治

現症：身長 160.0 cm，体重 52.0 kg，体温 35.3℃，脈拍療前，徐脈発現時，および減量再開後の心電図を示す．

72/min，血圧 152/68 mmHg，経皮的動脈血酸素飽和度

他の有害事象として 1 日 4 回までの下痢が認められたが，（室内気）96％，心音正常，左下肺野の呼吸音は減弱．ほ悪心，食欲不振，倦怠感，および視覚異常のいずれも認かに特記すべき身体所見を認めなかった．

められなかった．

入院時検査所見：一般血液生化学所見に特記すべき異常を認めなかった．CEA は 562 ng/ml と高値であった．
入院時胸部 X 線写真（図 2C）：左胸水を認めた．

考察

化学療法既治療および未治療での ALK 陽性肺癌に対経過：左胸水細胞診は class V であった．胸水セルブ

して，クリゾチニブは化学療法よりも無増悪生存期間のロ ッ ク の 免 疫 組 織 染 色 で ALK 蛋 白 陽 性 お よ び ALK延長効果をもたらした5）6）．しかしながら，高齢者に限定

Break Apart FISH probe kit（Vysis ）を用いた蛍光した臨床試験はなく，前述の比較試験においてもクリゾ®

ハイブリダイゼーションで echinoderm microtu-チニブ投与群の最高齢者は，それぞれ 81 歳と 76 歳であっbule-associated protein-like 4（EML4）-ALK 融合遺伝子た．クリゾチニブを投与された c-ros oncogene 1（ROS1）が検出された．クリゾチニブ（500 mg/日）の投与を開融合遺伝子を有する肺癌患者でも最高齢は 77 歳であっ始したところ，1 週間後の胸部 X 線写真（図 2D）では速た7）．高齢者は既往歴，併存疾患あるいは PS 不良のため，やかな胸水の減少を認め，5 週後の PET 画像（図 2B）で年齢上限のない臨床試験でもその適格基準を満たさないは，フルオロデオキシグルコース（ﬂuorodeoxyglucose：ことが多い．本症例は投与開始時 89 歳と超高齢であっ280

日呼吸誌

4（4），2015

図 2 ポジトロンエミッション断層像と胸部 X 線写真．
（A）診断時，左 S8 の原発巣，縦隔および腹腔内リンパ節にフルオロデオキシグルコースの高集積を認める．
（B）
クリゾチニブ治療開始 5 週後には，フルオロデオキシグルコースの集積は消失している．
（C）
クリゾチニブ投与開始前，左胸水貯留を認める．（D）治療開始 1 週間後には，左胸水は減少している．

図 3 心電図．（A）クリゾチニブ治療前は，正常心拍数（65/min）である．
（B）QT 延長を伴わない洞性徐脈（45/min）を認める．（C）クリゾチニブ減量再開後は，正常心拍数（63/min）である．

たが，いわゆる ﬁt elderly と考えられた．我が国ではク1259716380925&key3＝0#linkToTop）が公開されている

リゾチニブ発売元のファイザーによる 2012 年 5 月 29 日

が，その 554 例のなかでは 75 歳以上が 55 例（9.9％）で，か ら 2014 年 2 月 25 日 ま で の 適 正 使 用 情 報（Vol. 2）

最高齢者は 90 歳であった．今後も高齢者に対してその（http://pfizerpro.jp/cs/sv/druginfo?key1＝3&key2＝

使用頻度は増加していくと予想される．

高齢者肺癌に生じたクリゾチニブによる洞性徐脈

281

ALK 融合遺伝子を有する肺癌は，非・軽喫煙者，非高が，血圧低下を合併しないことから，心筋収縮ではなく，．ALK 融合遺伝

洞房結節や房室結節への影響が考えられている14）．また，子陽性（n＝19），EGFR 遺伝子変異陽性（n＝31），およ他の mesenchymal epithelial transition（MET）阻害薬

び両者陰性（n＝91）の非小細胞肺癌を比較したところ，であるチバンチニブ（tivantinib）の有害事象として徐脈

年齢中央値（範囲）はそれぞれ 52（29〜76），66（36〜が認められることから，クリゾチニブの標的の一つであ90），64（29〜87）と ALK 陽性はそれ以外と比べて有意る MET を介した機序が推測されている14）15）．しかしなに若年者に多く，特に 65 歳未満が多数を占めていた10）11）．

がら，MET 阻害のない選択的 ALK 阻害剤のアレクチニ

しかしながら，上述の適正使用情報によれば我が国でのブでもその適正使用ガイド（中外製薬，2014 年 9 月作成）

クリゾチニブ使用者の年齢中央値（範囲）は 59（22〜90）によると 58 例中 3 例（5.2％）に徐脈が生じており，ALK齢者，そして腺癌に多いとされていた

8）9）と比べて高齢者が多い．罹患率も死阻害そのものが徐脈を誘導している可能性がある．上述

亡率も高い肺癌患者にとっては，標的分子が存在するかのクリゾチニブによる徐脈と奏効率の相関14）とあわせる否か，そしてその標的分子に効果を示す薬剤を使用すると，徐脈は ALK 阻害の強さを反映しているのかもしれか否かにより，予後が大きく変わる ．高齢者が対象とない．と Shaw らの報告

9）10）

12）

いえども積極的な ALK 検索の必要性を改めて認識した．

我が国の実地医療では，高齢者 ALK 肺癌に対してク

本症例は，初回治療前は EGFR 変異陰性，ALK 不明のリゾチニブ投与例も多く，その有害事象も報告されてき75 歳以上，PS 1 であることから，2014 年日本肺癌学会た．今後，高齢者における ALK 阻害剤の有害事象がさによる肺癌診療ガイドラインでは，第 3 世代抗癌剤単剤らに解析されることが望まれる．

が治療レジメンとして推奨されるが，カルボプラチン併

謝辞：病理所見について，詳細にご検討くださった川崎医用療法も考慮してよいとされている．75 歳未満では標準科大学附属川崎病院病理部の物部泰昌先生に深謝いたしまとされるカルボプラチンと S-1 併用療法を，75 歳以上のす．

fit elderly でも考慮するか否かは臨床研究として検討すべき課題と考える．

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：瀧川奈義夫；講クリゾチニブは第 2 世代の ALK 阻害剤であるアレク

演料（ベーリンガーインゲルハイムジャパン），研究費・助成

チニブ（alectinib） と有害事象のパターンは異なり，前金（ベーリンガーインゲルハイムジャパン）．他は本論文発表者に多いのは視覚異常，嘔気，下痢および QT 延長で，内容に関して特に申告なし．

13）

後者に多いのは皮疹である．本症例は徐脈と下痢以外の引用文献毒性は認められなかった．徐脈は QT 延長を伴わないもので，クリゾチニブを投与された 42 人の肺癌患者では，60/min 未満が 29 人（69％）で，そのうち 50/min 未満となったのは 13 人と非常に多かった14）．いずれも無症状で治療を継続したが，興味深いことに，60/min 未満の徐脈群の奏効率は 62.1％で，正常群の 23.1％と比べ有意に高かった（p＝0.0195）．前述のクリゾチニブ適正使用情報において徐脈の頻度は年齢別には報告されていないが，全症例では 5.2％を占め我が国でも少なくはない．ただ，クリゾチニブは高齢であるほど徐脈を生じやすく ，
14）

高血圧や心疾患の治療のため心拍数を低下させるβブロッカーやカルシウムブロッカーを併用している場合には，特に注意する必要があると考えられた．本症例の内服薬のうち，オルメサルタン メドキソミル/アゼルニジ
ピンはカルシウムブロッカーの配合剤であり，0.1％未満の頻度ではあるが徐脈の有害事象が報告されている．し1）Matsuda A, et al; Japan Cancer Surveillance Research Group. Cancer incidence and incidence rates
in Japan in 2008: a study of 25 population-based cancer registries for the Monitoring of Cancer Incidence in Japan（MCIJ）project. Jpn J Clin Oncol
2014; 44: 388‑96.
2）国立研究開発法人国立がん研究センターがん対策情報センター．がん情報サービス．http://ganjoho.jp/professional/statistics/statistics.html（accessed onJan 8, 2015）3）Katanoda K, et al. An updated report of the trends
in cancer incidence and mortality in Japan. Jpn JClin Oncol 2013; 43: 492‑507.
4）Gajra A, et al. Non-small-cell lung cancer in elderly
patients: a discussion of treatment options. J ClinOncol 2014; 32: 2562‑9.

かしながら，クリゾチニブ休薬時および減量再開時にも5）Shaw AT, et al. Crizotinib versus chemotherapy in

内服を続けていたが，徐脈は生じなかった．また，文献

advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med

上はクリゾチニブの休薬も減量もせず投与を続けることが可能ではあるが14），本例では超高齢者ということを考慮して休薬し，減量して再開した．徐脈の機序は不明だ

2013; 368: 2385‑94.
6）Solomon BJ, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J

282

日呼吸誌

4（4），2015

Med 2014; 371: 2167‑77.

genic drivers in lung cancers to select targeted7）Shaw AT, et al. Crizotinib in ROS1-rearranged non-drugs. JAMA 2014; 311: 1998‑2006.
13）Seto T, et al. CH5424802（RO5424802）for patientssmall-cell lung cancer. N Engl J Med 2014; 371:
1963‑71.

with ALK-rearranged advanced non-small-cell lung8）Sasaki T, et al. The biology and treatment of EML4-cancer（AF-001JP study）: a single-arm, open-label,

ALK non-small cell lung cancer. Eur J Cancer 2010;

phase 1‑2 study. Lancet Oncol 2013; 14: 590‑8.
14）Ou SH, et al. Heart rate decrease during crizotinib

46: 1773‑80.
9）Shaw AT, et al. ALK in lung cancer: past, present,treatment and potential correlation to clinical re-and future. J Clin Oncol 2013; 31: 1105‑11.

sponse. Cancer 2013; 119: 1969‑75.

10）Shaw AT, et al. Clinical features and outcome of pa-15）Goldman JW, et al. Phase 1 dose-escalation trial

tients with non-small-cell lung cancer who harbor

evaluating the combination of the selective MET

EML4-ALK. J Clin Oncol 2009; 27: 4247‑53.

（mesenchymal-epithelial transition factor）inhibitor

11）Peters S, et al. Treatment and detection of ALK-re-tivantinib（ARQ 197）plus erlotinib. Cancer 2012;
118: 5903‑11.

arranged NSCLC. Lung Cancer 2013; 81: 145‑54.
12）Kris MG, et al. Using multiplexed assays of onco-Abstract

Successful treatment of an elderly lung cancer patient harboring
EML4-ALK fusion gene by crizotinib
Kazuna Hayashi a, Tomoko Yamagishi b,c, Nobuaki Ochi b, Nobuhiro Honda b,
Hiromichi Yamane b and Nagio Takigawa b

Clinical Education and Training Center, Kawasaki Hospital, Kawasaki Medical School
Department of General Internal Medicine 4, Kawasaki Hospital, Kawasaki Medical Schoolc
Department of Respiratory Medicine, Okayama Rosai Hospitalab

An 89-year-old man presented with increased left pleural effusion on chest X-ray. Seven months before, hehad received combination chemotherapy for advanced lung adenocarcinoma（T3N3M1b, stage IV）in the left
lower lobe. A cytological examination using pleural effusion revealed adenocarcinoma cells with EML4-ALK fusion genes. A positron emission tomography scan showed no accumulation of fluorodeoxyglucose five weeks after treatment with crizotinib. Six weeks later, the patient developed asymptomatic profound sinus bradycardia（heart rate, 45/min）and recovered by a dose reduction of crizotinib. Since elderly patients were reported to bequite likely to experience sinus bradycardia by crizotinib, we should exercise caution in regard to the adverse effect.