日呼吸誌●症8（1），201921例

乳房転移巣からの再生検により EGFR T790M 変異が確認された若年者肺癌の 1 例
平生敦子

須﨑規之永田拓也

丸川將臣

要旨：35 歳女性．慢性咳嗽を主訴に近医を受診し，右大量胸水を指摘され当院に紹介となった．造影 CT にて右乳房に境界不明瞭な造影効果と右腋窩リンパ節の腫大を認めた．胸水細胞診と乳房針生検組織診の結果，EGFR 遺伝子変異陽性肺腺癌，乳房転移と診断した．ゲフィチニブ（gefitinib）による 1 次治療，さらに殺細胞性抗癌剤による 2 次治療を行ったのち，乳房転移巣からの再生検により T790M 変異を確認した．3 次治療としてオシメルチニブ（osimertinib）を投与し奏効が得られ，良好な全身状態を維持することができた．
キーワード：乳房転移，再生検，T790M 変異，若年者肺癌
Breast metastasis, Re-biopsy, T790M mutation, Lung cancer in the young緒

眼球結膜に黄疸なし，眼瞼結膜に貧血なし．表在リンパ言節は触知せず．心雑音なし，右呼吸音の減弱あり．腹部上皮成長因子受容体（epidermal growth factor recep-に異常所見なし，下腿浮腫なし，神経学的に異常所見なし．

tor：EGFR）T790M二次変異の証明には腫瘍からの再生検査所見：血液検査では赤血球数 558×104/μL と増多検を要するが，実際には容易ではない．我々は，乳癌のを認め，CEA 69.1 ng/mLと高値であった．胸部 X線写真

0.4〜1.3％ と稀な乳房転移を有する臨床病期Ⅳ期にて右大量胸水を認め（図 1a），造影 CTでは右大量胸水

遺伝子変異陽性の若年者肺癌に対して，乳房転移巣からと右無気肺，右胸膜の肥厚に加え，右乳房に境界不明瞭の再生検という低侵襲な方法で T790M 変異を確認し得な造影効果と右腋窩リンパ節の腫大を認めた（図 1b）．

1）

たため報告する．

臨床経過：胸水細胞診の結果，class Ⅴ/adenocarcinoma症であり，癌性胸膜炎と診断した．胸水セルブロックの免例

疫染色では thyroid transcription factor（TTF）-1 陽性，

患者：35 歳，女性．

，さらNapsin A陽性であり肺腺癌と考えられ（図 2a〜c）

主訴：慢性咳嗽．に PNA-LNA PCR clamp 法で既往歴：23 歳時に交通外傷で入院．

21 L858R）を認めた．乳腺エコーにて右乳房 C 領域に多家族歴：父親関節リウマチ，妹

1 型糖尿病，祖父悪性リンパ腫．

遺伝子変異（exon発腫瘤が確認され，針生検を行ったところ，既存の乳腺組織の構築が保たれた背景に腺癌が浸潤しており，転移喫煙歴：なし．

性癌と診断された．免疫染色では TTF-1，Napsin Aとも

現病歴：2 ヶ月前から続く咳嗽を主訴に近医を受診しに陽性（図 2d〜f），かつ胸水と同じく L858R 変異を認めたところ，胸部 X 線写真で右大量胸水を指摘され，当院たことより，肺腺癌の乳房転移と判断した．18F-ﬂuorode-に紹介となった．

oxyglucose（FDG）-PET/CT では右胸膜と乳房に stan-

初診時現症：Eastern Cooperative Oncology Group per-dardized uptake value最大値（SUVmax）2.8〜3.8 の FDG

formance status（ECOG PS）1，身長158 cm，体重 62.9 kg，集積を認め，また右肺中葉に SUVmax 8.0 の FDG集積を

体温 35.9℃，血圧139/97 mmHg，脈拍 85回/min・整，経認めたことより，中葉原発と考えられた（図 1c）．頭部，意識清明．
皮的動脈血酸素飽和度（SpO2）98％（室内気）造影 magnetic resonance imaging（MRI）では脳転移は認めなかった．以上より本症例を連絡先：丸川 將臣〒 763‒8502 香川県丸亀市城東町 3‒3‒1
香川労災病院内科（E-mail: mmarukawa@kagawah.johas.go.jp）（Received 14 Jun 2018/Accepted 25 Oct 2018）

遺伝子変異陽性

肺腺癌，臨床病期Ⅳ期 cT3N1M1b（「肺癌取扱い規約」第7 版）と診断した．
第 10 病日よりゲフィチニブ（geﬁtinib）250 mg/日を開始し，肺と乳房病変はいずれも縮小し，部分奏効（partialresponse：PR）が得られた．右胸水は胸腔ドレナージに

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図 1 初診時胸部画像所見．（a）X線写真にて右大量胸水を認める．（b）造影 CTにて右大量胸水と右無気肺，右胸膜の肥厚に加え，右乳房に境界不明瞭な造影効果を認める．（c）FDG-PET/
CT にて右胸膜と乳房に SUVmax 2.8〜3.8，右肺中葉に SUVmax 8.0 の FDG 集積を認める．

acb50 µm

50 µmed100 µm50 µmf

100 µm

100 µm

図 2 病理所見．
（a，d）Hematoxylin-eosin染色，（b，e）TTF-1 染色，（c，f）Napsin A染色．上段に胸水セルブロック（×400），下段に乳房針生検組織（×200）を示す．乳房では既存の乳腺組織の構築が保たれた背景に腺癌の浸潤を認める．両検体
ともに TTF-1，Napsin A 染色に陽性を示す．て制御し得た．しかしながら両側下腿のざ瘡様皮疹や潰PS 2 へ低下した．

瘍形成が拡大し忍容性が得られなくなったため，10 ヶ月

2 次治療として，ゲフィチニブ中止 2 ヶ月後（初診より後にゲフィチニブを中止した．同時期に癌性腹膜炎によ12ヶ月後）にカルボプラチン（carboplatin，AUC 5 mg/mL/る病勢の進行（progressive disease：PD）を認め，ECOGmin）＋ペメトレキセド（pemetrexed，500 mg/m2×0.8）

乳房転移巣から再生検を行った若年者肺癌の 1 例

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図 3 乳房転移巣からの再生検時の胸部 CT画像所見．肺病変と乳房転移は増大し，右乳房から再生検を行った．オシメルチニブを投与することでいずれの病変も縮小した．12 ヶ月後にオシメルチニブが無効となり，左癌性胸膜炎と左乳房転移をきたした．

併用療法を開始したところ，PRとなったが，重篤な骨髄は肺癌に比べ若年発症であることもあり，初診時には原抑制や腎障害，遷延性嘔吐により ECOG PS 3 まで低下し発性乳癌に伴う癌性胸膜炎を疑った．しかしながら乳房た．4 サイクル終了 2 ヶ月後には肺病変と乳房転移は増組織にて他臓器腺癌からの転移が疑われたこと，免疫染大し，PD となった．

色と遺伝子変異の結果が胸水と乳房の両検体で一初診より 18 ヶ月後に，右肺中葉の経気管支肺生検を試致したことより，肺腺癌の乳房転移との診断に至った．

みたが患者の恐怖心のため施行できず，右乳房転移巣か乳房外悪性腫瘍からの乳房転移は乳癌全体の 0.4〜1.3％

ら再生検を行ったところ，アレル特異的リアルタイムと稀であり，理由として乳腺は比較的血液供給の乏しい

PCR法（コバス EGFR変異検出キットv 2.0）にて exon 20

線維組織が広範囲を占めるためとされている4）．原発腫

T790M変異が検出された．これにより発売後間もないオ瘍の頻度は，Kochらによると悪性黒色腫の 29.8％に次いシメルチニブ（osimertinib）80 mg/日を開始でき，そので，肺癌が 16.4％と 2 番目に多い 5）．

®

結果 PR が得られた．皮膚障害は Common Terminology

乳房への転移経路として，全身性血行性転移，リンパCriteria for Adverse Events（CTCAE）version 4.0 で行性転移，直接浸潤が挙げられる．遠隔転移や胸壁浸潤

Grade 1 と軽度であり，他に重篤な有害事象の出現もなが明らかでない場合，縦隔リンパ節転移から肋間あるいく，ECOG PS 1 を保ちながら，12 ヶ月間継続投与するこは鎖骨上窩リンパ節を介して腋窩リンパ節へ至り，乳房．その後，左癌性胸膜炎と左乳房転移とができた（図 3）へ逆行性転移するという経路が過去に示されてきた 6）．

をきたし，以降の治療は無効となり，再生検より 17 ヶ月

一方 Huangらは，肺癌細胞が胸膜播種巣から胸壁のリン（初診より 35 ヶ月）後に死亡した．

パ管に侵入後，腋窩リンパ節に至り，乳房へ逆行性転移

考察

癌性胸膜炎の原発腫瘍のうち乳癌は肺癌に次いで多をきたすという説を提案している7）．本症例では診断時に血行性転移や直接浸潤を示唆する所見はなく，同側癌性胸膜炎と腋窩リンパ節・乳房転移が右側から左側に順く，全病期の 2〜12％，胸水細胞診では 3〜27％の割合で次発生したこと，鎖骨上窩リンパ節転移を伴っていな認められる2）．また 2013 年のわが国での 35〜39 歳におけかったことより，後者のリンパ行性転移と推測される．

る人口 10 万対罹患率は乳癌で 60.1，肺癌で 3.1 と3），乳癌

遺伝子変異陽性肺癌に対して EGFR チロシンキ

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ナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor：TKI）を投与した際，62〜82％と高い奏効率が得られるも ，その効8）

果は永続的ではなく，ゲフィチニブの場合，無増悪生存
期間は 9.2〜10.8 ヶ月と報告されている．薬剤耐性機9）〜11）

構のうち EGFR二次変異としての T790M変異が約半数を占めており12），今回再生検によって同遺伝子変異が確認された．
再生検は治療に伴う腫瘍の縮小化や腫瘍周囲の線維化13），また脳転移といった生検困難な部位等 14）の理由により実際には容易ではないが，我々は局所麻酔下乳房針生検という低侵襲な方法で T790M 変異を証明し得た．

8（1），2019

nant pleural eﬀusions. Am J Respir Crit Care Med

2000; 162: 1987‒2001.

3）Hori M, et al. Cancer incidence and incidence rates
in Japan in 2009: a study of 32 population-based cancer registries for the Monitoring of Cancer Incidence
in Japan (MCIJ) project. Jpn J Clin Oncol 2015; 45:884‒91.

4）Jochimsen PR, et al. Metastatic melanoma in thebreast masquerading as ﬁbroadenoma. JAMA 1976;
236: 2779‒80.
5）Koch A, et al. Mammary metastasis of extramam-

初診時に乳房の腫瘍が胸水と同一成分であることが確認

mary cancers: current knowledge and diagnostic
diﬃculties. Gynecol Obstet Fertil 2013; 41: 653‒9 (inされており，オシメルチニブ投与により両病変ともに縮French).

小し，同様の反応を示した．またオシメルチニブは，臨床試験におけるざ瘡や発疹の出現頻度が全 Grade で 34〜58％と第 1・ 第 2 世代 EGFR-TKI の 78〜88.8％と比べ少なく15），本症例でも皮膚障害は軽度にとどまり，無効となるまでの 12 ヶ月間，安全に投与し続けることができた．
若年者肺癌とは一般的に 40 歳未満を指すことが多く，その割合は 2013 年には 0.48％と人口高齢化に伴い相対的に低下している3）．さらに若年者肺癌における遺伝子変異陽性率は高齢者に比べ低い傾向にあり，Choiらによると，女性非小細胞肺癌切除症例の遺伝子変異陽性率は 57 歳以下で有意に低く，45 歳未満では 33％，65 歳超では 73％であった 16）．今回我々は 35 歳と若年であり

6）Marcantonio DR, et al. Axillary lymph node metastases of bronchogenic carcinoma. Cancer 1995; 76:803‒6.
7）Huang HC, et al. Lung adenocarcinoma with ipsilateral breast metastasis: a simple coincidence? J Thorac
Oncol 2013; 8: 974‒9.
8）木浦勝行．治療の進歩 EGFR-TKIs 耐性肺癌に対する新しい分子標的治療．永井厚志，他編．Annual

Review 呼吸器 2014．東京：中外医学社．2014；196‒
206．
9）Mok TS, et al. Geﬁtinib or carboplatin-paclitaxel inpulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;

361: 947‒57.

遺伝子変異陽性，さらに乳房転移を伴うとい10）Maemondo M, et al. Geﬁtinib or chemotherapy for

う稀な症例を経験した．診断時にはすでにⅣ期であり根

non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N
Engl J Med 2010; 362: 2380‒8.

治が望めない状態であったが，腫瘍細胞に EGFR majormutation を認めたこと，経過中にオシメルチニブが発売されたこと，さらに再生検が容易な乳房転移を有していたことより，2 種類の EGFR-TKI を用いて計 22 ヶ月間病
勢を抑制することができ，PSの改善と予後の延長に寄与した．
本論文の要旨は，第 59 回日本呼吸器学会中国・四国地方会（2018 年 7 月，島根）で発表した．
謝辞：本症例の病理所見をご指導いただきました香川労災病院病理診断科

大原信哉先生に深謝いたします．

11）Mitsudomi T, et al. Geﬁtinib versus cisplatin plus
docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth
factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomaised phase 3 trial. Lancet Oncol 2010; 11: 121‒8.

12）Cortot AB, et al. Molecular mechanisms of resistance in epidermal growth factor receptor-mutant
lung adenocarcinomas. Eur Respir Rev 2014; 23:356‒66.
13）安田裕一郎，他．肺癌治療の進歩―最新の基礎と臨
床研究状況― 最新の臨床研究 肺癌の治療 再生検の著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

引用文献1）Shen YW, et al. Ipsilateral breast metastasis from apulmonary adenocarcinoma: a case report and a focused review of the literature. Int J Clin Exp Pathol
2015; 8: 9647‒54.
2）American Thoracic Society. Management of malig-

現状と課題（リキッドバイオプシーを含めて）．日臨
2017；75：1121‒7．
14）Kawamura T, at al. Rebiopsy for patients with nonsmall-cell lung cancer after epidermal growth factor
receptor-tyrosine kinase inhibitor failure. Cancer
Sci 2016; 107: 1001‒5.
15）Soria JC, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. N Engl JMed 2018; 378: 113‒25.

乳房転移巣から再生検を行った若年者肺癌の 1 例16）Choi YH, et al. Association between age at diag-25

female patients with resected non-small celllung cancer．J Thorac Oncol 2010; 5: 1949‒52.

nosis and the presence of EGFR mutations inAbstract

A case of lung cancer in the young with EGFR T790M mutation confirmedby re-biopsy of breast metastasis
Atsuko Hirabae, Noriyuki Suzaki, Takuya Nagata and Masaomi MarukawaDepartment of Internal Medicine, Kagawa Rosai Hospital

The patient was a 35-year-old female who visited a local doctor because of chronic cough. She had a massive
right pleural eﬀusion, and was referred to our hospital. Contrast-enhanced computed tomography showed shadowing with indistinct margins in the right breast and swelling in the right axillary lymph node. Pleural cytology
and core needle biopsy of the breast conﬁrmed
gene mutation-positive lung adenocarcinoma with metastasis to the breast. First-line treatment with geﬁtinib was performed followed by second-line treatment with cytotoxic anticancer drugs. Then, re-biopsy of the breast metastasis was conducted which conﬁrmed the T790M
mutation. Third-line treatment with osimertinib was eﬀective. The patientʼs general condition remained good.