182

日呼吸誌●原1（3），2012著

気腫合併特発性肺線維症の臨床病理学的特徴
伊藤

貴文ａ

杉野

圭史ａ

坂本

晋ａ

黒崎

敦子ｂ

植草

利公ｃ

本間

栄ａ

要旨：気腫を合併した特発性肺線維症（idiopathic pulmonary fibrosis：IPF）を combined pulmonary fibrosis and emphysema（CPFE）として，その臨床的特徴ならびに予後因子を明らかにし，次に CPFE の発癌部位に関して病理組織学的特徴を明らかにすることを目的とした．過去 6 年間に，東邦大学医療センター
大森病院にて胸部 HRCT 検査を行った，気腫性病変と両肺に蜂巣肺を呈する CPFE 患者（E 群）35 例を対象に，同時期に入院した気腫非合併 IPF 患者（F 群）57 例と比較し，臨床的特徴を検討した．次に原発性肺癌合併のために外科的肺切除術を施行され，病理組織学的に E 群と診断された 6 例を対象に，気腫あるいは線維化と発癌の関連性について，F 群，肺気腫群と対比し病理組織学的にその特徴を検討した．患者背景では E 群で有意に喫煙指数が高く，原発性肺癌の合併も多かった．予後は E 群で有意に不良で，予後不良因子として肺気腫，原発性肺癌，肺高血圧症，composite physiologic index 増加ならびに急性増悪などが挙げられた．また肺癌合併例を除いた両群においても，予後は E 群で有意に不良で，肺気腫の合併が単独の予後不良因子であった．さらに E 群において，肺癌合併の有無別の予後に差は認めず，予後不良因子は，
急性あるいは慢性増悪であった．病理組織学的に原発性肺癌合併 E 群の発癌部位は気腫あるいは線維化病変を伴った気腫に隣接しており，この線維化病変は線維芽細胞巣，肺胞虚脱および胸膜下病変が目立たず構造破壊が顕著で，F 群にみられる線維化とは異なるものであった．E 群では F 群に比して原発性肺癌の合併率が高いものの，肺癌合併の有無にかかわらず予後不良であった．病理組織学的には，E 群の発癌母地として F 群とは異なる線維化を伴った気腫の存在が重要であることが示唆された．
キーワード：気腫合併特発性肺線維症，特発性肺線維症，肺気腫，原発性肺癌
Combined pulmonary fibrosis and emphysema，Idiopathic pulmonary fibrosis，Pulmonary emphysema，Primary lung cancer

緒

た特発性肺線維症（combined pulmonary fibrosis and言emphysema：CPFE）は，予後不良とされている．一特 発 性 肺 線 維 症（idiopathic pulmonary fibrosis：

方で，予後に差はなく，むしろ気腫合併例では年間の肺IPF）において，呼吸困難が強い症例1），一定観察期間

活量および肺拡散能変化率が IPF のみの患者に比べて，6 分間歩

軽度であるとする報告もみられ10），その予後ならびに予行試験で desaturation をきたす症例5）や歩行距離が短い

後不良因子に関しては，一定の見解が得られていない．

症例6），網状病変および蜂巣肺が広範に広がっている症

そこで今回，気腫を合併した IPF を CPFE とし，そのにおける FVC や％DLco の漸減する症例

2〜4）例 などが予後不良であることが報告されてきた．近年，臨床的特徴ならびに予後不良因子を検討した．さらに

Cottin ら8）や Mejía ら9）により報告された，気腫を合併しCPFE の発癌部位に関して，病理組織学的特徴を検討し7）た．
連絡先：杉野 圭史〒143‑8541 東京都大田区大森西 6‑11‑1ａ

東邦大学医療センター大森病院呼吸器内科ｂ

虎の門病院放射線診断科

ｃ

独立行政法人労働者健康福祉機構関東労災病院病理診
断科（E-mail: k-sugino@med.toho-u.ac.jp）（Received 12 Sep 2011/Accepted 30 Nov 2011）

対象および方法
2003 年 4 月から 2009 年 10 月までに東邦大学医療センター大森病院呼吸器内科に入院した気腫性病変と両肺に蜂巣肺を呈する CPFE 患者（E 群，clinical IPF withemphysema：pathological IPF with emphysema＝29
例：6 例）35 例を対象に，同時期に入院した気腫非合併
IPF 患者（F 群，clinical IPF：pathological IPF＝48 例：

CPFE の臨床病理学的特徴

1839 例）57 例と比較し，はじめに臨床的特徴ならびに予後因子の解析には Cox 比例ハザード回帰分析，ロジス

不良因子を検討した．なお，気腫の診断は，HRCT 上

ティック解析を用いた．また，肺癌合併の予測因子の解で壁のない，あるいは 1 mm 未満の壁厚を有する低吸収析における smoking index，％TLC，％FVC の最適カッ領域が，上葉を中心に散在性に 25％以上分布するもの

トオフ値については，receiver operating characteristicと定義した ．IPF の診断は，外科的肺生検あるいは（ROC）線を作成することにより求めた．生存率は Ka-

American Thoracic Society/European Respiratory Soci-

plan-Meier 法で算出し，その有意差検定には log rank

11）

ety（ATS/ERS）の international consensus statement

12）

test を用いた．成績は平均値±標準偏差で示し，有意差および厚生労働省びまん性肺疾患研究班第 4 次診断基

水 準 を 5％ 未 満 と し た． な お 統 計 解 析 ソ フ ト は Stat

準13）に準じた．画像所見の評価は，両側の肺葉ごとにView（version 5.0，SAS Institute, Cary，NC，USA）

honeycombing（HC）と ground glass opacity（GGO）

を使用した．

また判定は放射線科医1人，の程度を数値化し検討した14）．
呼 吸 器 内 科 医 2 人 の 同 意 に よ っ た． 呼 吸 機 能 検 査 はCHEST 社製の Chestac-33 を使用し，拡散能は 1 回呼吸法で測定した．推定収縮期肺動脈圧（estimated systolicpulmonary arterial pressure：esPAP）の測定は，室内

本研究は東邦大学医療センター大森病院倫理委員会で承認されている（承認番号 22-36）。

結果Table 1 に示すように，患者背景では，E 群は男性で気吸入下で経胸壁心臓超音波を用いて行われ，安静時の多く，喫煙歴，smoking index，肺癌合併率はともに E

esPAP が 35 mmHg を超えるものを肺高血圧（pulmonary

群で有意に高かった．また，
肺癌組織型の内訳としては，

arterial hypertension：PH）と診断した15）．また，com-

E 群では，扁平上皮癌（38.9％）が最多で，次いで小細posite physiologic index（CPI）は，［91−（0.65×％pre-胞癌（22.2％），腺癌（16.7％）であった．一方，
F 群では，

dicted DLco）−（0.53×％predicted FVC）＋
（0.34×％pre-

扁平上皮癌（12.5％），腺癌（12.5％），小細胞癌（25.0％）

dicted FEV1.0）］により算出した．

で両群間に有意差は認められなかった．6 分間歩行試験

次に原発性肺癌合併のために外科的肺切除術を施行さ，では，歩行距離（272±119 m vs. 279±134 m，p＝NS）

れた E 群 6 例について，
F群（n＝5）
および肺気腫群（n＝5）

Lowest SpO2（87.2±4.7％ vs. 88.3±5.1％，p＝NS），

を対照として，切除肺を用いて気腫あるいは線維化と発ΔSpO2（8.1±3.7％ vs. 7.3±4.6％，p＝NS），Borg scale

癌の関連性について，hematoxylin and eosin（HE）染（2.59±2.12 vs. 2.58±2.14，p＝NS）ともに両群間で有意

色および Elastica van Gieson（EVG）染色を行い，光顕差は認めなかった．画像所見では，HC score（9.3±3.0で病理組織学的に比較検討した．なお，肺癌周囲の肺組

vs. 11.4±3.9，p＝0.008），
GGO score（7.0±4.1 vs. 8.9±4.3，

織におけるそれぞれの病理組織学的所見に関しては，以

p＝0.04）ともに F 群において有意に高かった．呼吸機

下のように半定量的評価を行った．

能検査では FVC，％FVC，FEV1.0，％TLC は E 群で有（1）線維芽細胞巣，扁平上皮化生：200 倍 5 視野中 3

意に高く，FEV1.0％，％DLco/VA は E 群で有意に低かっ

個以上の線維芽細胞巣あるいは扁平上皮化生を認める場た．さらに Fig. 1 に示すように，CPFE および IPF の合を 3＋，2 個を 2＋，1 個を 1＋，0 個を陰性（−）と診 断 後 の 生 存 期 間 中 央 値 は，E 群 で 18ヶ 月，F 群 でした．

25ヶ月と F 群に比して E 群で有意に生存期間が短かっ（2）平滑筋増生，II 型肺胞上皮細胞増生，腺様化生：

た（p＝0.007）．死因としては，急性増悪 19 例，肺癌 13

100 倍 5 視野中 4〜5 視野で線維化病変内に平滑筋増生，例，呼吸不全の進行 10 例，細菌性肺炎 4 例，心不全 3 例，

II 型肺胞上皮細胞増生あるいは腺様化生を認める場合を

その他，心筋梗塞 1 例，気胸 1 例，胃癌 1 例であった．

3＋，2〜3 視野を 2＋，1 視野を 1＋，0 個を陰性（−）

そこで予後不良因子を明らかにするため Cox 比例ハザーとした．

ド回 帰分 析を 行 った とこ ろ，単変 量解 析で は，年 齢（3）弾性線維増生：100 倍 1 視野あたり線維化病変内（Hazard Ratio（HR）＝1.001，p＝0.96），
性別（HR＝1.750，の80％以上を占める場合を3＋，
50％以上80％未満を2＋，

p＝0.18），smoking index（HR＝1.000，p＝0.23），気腫

50％未満を 1＋，増生のない場合を陰性（−）とした．

合併（HR＝2.202，p＝0.008），原発性肺癌合併（HR＝3.254，（4）肺胞構造の破壊，拡張：ルーペ像で明らかな肺胞

p＝0.0001），MMRC scale（HR＝1.821，p＝0.0001），

構造の破壊，拡張を認める場合を 3＋，4 倍で認める場

esPAP（HR＝1.057，p＝0.0003），6MWD（HR＝0.997，

合を 2＋，10 倍で認める場合を 1＋，0 個を陰性（−）

p＝0.02），CPI（HR＝1.023，p＝0.02），FVC（HR＝1.015，とした．

p＝0.93），％FVC（HR＝0.995，p＝0.46），％DLco

統計学的解析として，2 群間の比較には，Mann-Whit-（HR＝0.976，p＝0.007），急性増悪（HR＝2.730，p＝0.0007）

ney U 検定およびχ2 検定を用い，予後因子ならびに危険であった．次に多変量解析を行ったところ，原発性肺癌

日呼吸誌

184

Table 1

1（3），2012

Comparison of baseline patient characteristics between Groups E and F

Gender（M/F）
Age（years）
Smoking history（Current/Former/Never）
Smoking index
Dust exposure
Duration from onset of symptoms to hospital visiting（days）
MMRC scale（0/1/2/3/4）
Disease severity of IPF by JRS classification（I/II/III/IV）
Complication of lung cancer
Acute exacerbation
Histological type of lung cancer（AD/SCC/SCLC/others）
FVC（L）％FVC（％）
FEV1.0（L）
FEV1.0％（％）％FEV1.0（％）％TLC（％）％Dlco（％）％DLco/VA（％）
CPI

Group E（n＝35）

Group F（n＝57）

p value

34/1
71.5 ± 6.5
11/23/1
1,148±742
12/26（46.2％）
144±255
3/14/15/3/0
16/5/9/5
18（51.4％）
7（20.0％）3/7/4/4
3.0±0.891.6±23.2
2.3±0.679.1±12.5
98.5±20.5
88.0±16.7
48.1±13.950.4±12.1
44.6±14.6

43/14
74.1 ± 6.2
8/39/10699±610
17/54（31.5％）
303±378
8/27/16/4/2
30/5/12/10
7（12.3％）12（21.1％）
2/1/2/3
2.1±0.773.0±18.2
1.8±0.586.4±7.490.1±19.7
71.4±14.9
51.0±18.5
69.9±19.5
49.8±14.6

0.007
0.03
0.02
0.003
0.30
0.04
0.30
0.76
＜0.0001
0.99
0.58＜0.0001＜0.0001
0.00030.00080.053＜0.0001
0.44＜0.0001
0.10

MMRC, Modified British Medical Research Council; JRS, Japanese Respiratory Society; AD, adenocarcinoma; SCC,
squamous cell carcinoma; SCLC, small cell lung cancer; CPI,composite physiological index.

Table 2 Prognostic factors（Groups E and F, n＝92）:
Multivariate Cox Proportion Hazard Regression
AnalysisFig. 1 The Kaplan-Meier survival curve in Groups E
and F patients. Survival time was significantly lower
in Group E patients than in those of Group F（p＝0.007）.

Age（years）
Male gender
Complication of emphysema
Complication of lung cancer
MMRC scale
esPAP（mmHg）
6MWD（m）％DLco（％）
CPI
Acute exacerbation

HR

95％ CI

p value

1.010
0.930
2.288
10.996
1.393
1.047
1.002
1.037
1.093
2.581

0.927‑1.100
0.265‑3.265
0.952‑5.498
3.979‑30.387
0.852‑2.278
1.012‑1.084
0.998‑1.005
0.974‑1.104
1.009‑1.184
1.016‑6.557

0.82
0.91
0.06
＜0.0001
0.18
0.009
0.34
0.25
0.03
0.04

MMRC, Modified British Medical Research Council; esPAP, estimated systolic pulmonary arterial pressure; 6MWD, 6-minwalking distance; CPI, composite physiologic index.

合併，esPAP 上昇，CPI 増加，急性増悪が有意な予後不良因子であった（Table 2）．そこで最も強い予後不良（n＝18 例）
，非合併群（n＝17 例）を比較検討したところ，因子である原発性肺癌合併に影響する因子として多変量

原発性肺癌合併群では肺気腫スコアが非合併群に比してロジスティック解析を行ったところ，肺気腫，smoking

有意に高値であり，非合併群では MMRC scale，血清index＞775 が有意な危険因子であった（Table 3）．さSP-D 値，esPAP が原発性肺癌合併群に比して有意に高らに原発性肺癌合併例を除いた67例（E群：F群＝17例：

値であった．呼吸機能検査では，原発性肺癌合併群で50 例）で上記同様に検討を行ったが，E 群は F 群に比FVC，％FVC，％TLC，％DLco が有意に高く，一方，して有意に予後不良で，その予後不良因子は肺気腫合併

FEV1.0％，CPI が有意に低かった．また両群間の予後にが単独因子として挙げられた（Table 4）．次に，Table

差は認められず（生存期間中央値，肺癌合併群：非合併

5 に示すように，E 群（n＝35 例）の原発性肺癌合併群

群＝18.8ヶ月：17.7ヶ月），その予後不良因子は急性ある

CPFE の臨床病理学的特徴

Table 3 Predictive factors of complication of lungcancer（Groups E and F, n＝92）: Multivariate Logistic Analysis
Complication of emphysema
Smoking index＞775％TLC＞81.1％％FVC＞76.5％

OR

95％ CI

p value

4.031

1.258‑12.916

0.02

4.261
5.530
1.227

1.197‑15.169
0.902‑33.919
0.181‑8.322

0.03
0.06
0.83

Table 4 Prognostic factors（Groups E and F without
lung cancer, n＝67）: Multivariate Cox Proportion
Hazard Regression Analysis
Age（years）
Male gender
Complication of emphysema
MMRC scale
esPAP（mmHg）
6MWD（m）％FVC（％）％DLco（％）
FEV1.0％（％）
CPI
Acute exacerbation

HR

95％ CI

p value

1.039
0.896
3.659
1.716
1.058
1.001
1.000
1.034
1.073
1.069
2.503

0.926‑1.166
0.208‑3.851
1.033‑12.964
0.927‑3.178
0.995‑1.125
0.997‑1.006
0.961‑1.040
0.938‑1.140
0.983‑1.172
0.918‑1.246
0.825‑7.589

0.51
0.88
0.04
0.08
0.07
0.64
0.99
0.50
0.11
0.39
0.10

MMRC, Modified British Medical Research Council; esPAP, estimated systolic pulmonary arterial pressure; 6MWD, 6-minwalking distance; CPI, composite physiological index.

Table 6185

Table 5 Comparison of baseline patient characteristics between 2 groups with or without lung cancer
in CPFE
Lung cancer
Lung cancer（＋）（n＝18） （−）（n＝17）
Gender（M/F）
Age（years）
Smoking index
MMRC scale（0/1/2/3/4/）
Honeycombingscore
GGO score
Emphysema score
KL-6（U/ml）
SP-D（ng/ml）
esPAP（mmHg）
FVC（L）％FVC（％）
FEV1.0（L）
FEV1.0％（％）％FEV1.0（％）％TLC（％）％DLco（％）％DLco/VA（％）
CPI

pvalue18/069.3±7.1
1,224±614

16/1
73.0±5.4
1,068±870

0.48
0.06
0.22

3/11/4/0/0

0/3/11/3/0

0.00038.3±2.1

10.4±3.4

0.09

6.6±4.4
10.7±3.6653±272124±9427.0±12.1
3.4±0.7
103.0±19.5
2.5±0.675.7±14.8
103.0±20.9
97.6±14.455.2±10.952.0±13.6
35.5±10.7

7.4±3.8
7.2±3.6
1,608±2061
283±24235.9±8.1
2.6±0.879.5±20.8
2.1±0.583.0±8.2
93.8±19.5
77.9±12.540.6±13.0
48.4±9.854.3±11.7

0.36
0.005
0.04
0.04
0.02
0.003
0.003
0.09
0.007
0.32
0.00040.00090.53＜0.0001

GGO, ground glass opacity; CPI, composite physiological index.

HRCT findings and semiquantitative analysis of histological findings in CPFE, IPF, and PE

Case

Subtypes

Localization
Backgroundof lunglung structure Subtypes
canceradjacent to lung of lung
（HRCT
cancercancerimages） （HRCT images）

Fibroblastic focus

Smoothmuscleproliferation

1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16

CPFE
CPFE
CPFE
CPFE
CPFE
CPFE
IPF
IPF
IPF
IPF
IPF
PE
PE
PE
PE
PE

LUL（S1＋2）
LUL（S3）
LLL（S6-8）
RLL（S9）
LLL（S9）RLL（S8）RLL（S6）
LLL（S6）
RUL（S2）
LLL（S9）RLL（S8）RUL（S2）
LUL（S3）
LUL（S1＋2）
RUL（S6）
RUL（S3）

＋
＋
−
−
−
＋
＋
＋＋
＋＋
＋＋
＋＋＋
−
−
−
−
−

＋＋
＋
−
＋
＋
＋
＋＋
＋＋＋
＋＋＋
＋＋
＋＋＋
−
−
−
−
＋

E
E
F
E＋F
E＋F
F
F
F
F
F
F
E
E
E
E
E

SCC
SCC
AD
SCC
SCLC
SCLC
AD
AD
SCLC
SCC
AD
AD
AD
SCC
SCC
SCLC

Elastosis

Hyperplastic type II
AECs

Bronchiolization

Squamous
metaplasia

Alveolardestruction
andenlargement

＋
＋＋
＋
＋＋
＋
＋
＋＋＋
＋＋＋
＋＋＋
＋＋＋
＋＋＋
−
−
−
−
−

＋＋
＋
＋
＋＋＋
＋＋
＋＋
＋＋
＋＋＋
＋＋
＋＋
＋＋
＋＋
−
−
＋
＋

＋＋
＋＋
＋＋
＋＋
＋＋＋
＋＋
＋＋
＋＋＋
＋＋
＋＋＋
＋＋
＋
＋＋
＋
＋＋
＋＋

＋
＋
−
＋＋＋
＋＋
−
−
＋
−
−
＋
−
−
−
＋＋
＋

＋＋＋
＋＋
＋＋＋
＋＋
＋＋＋
＋＋
−
＋
−
−
−
＋＋＋
＋＋＋
＋＋＋
＋＋＋
＋＋＋

Histological scoring: −, negative; ＋, weak; ＋＋, moderate; ＋＋＋, intense. CPFE, combined pulmonary fibrosis and emphysema; IPF,
idiopathic pulmonary fibrosis; PE, pulmonary emphysema; LUL, left upper lobe; LLL, left lower lobe; RUL, right upper lobe; RLL, rightlower lobe; E, emphysematous lesion; F, fibrotic lesion; AD, adenocarcinoma; SCC, squamous cell carcinoma; SCLC, small cell lung cancer; IP, interstitial pneumonia; AECs, alveolar epithelial cells.

186

日呼吸誌

1（3），2012

Fig. 2 （A）Lung cancer associated with idiopathic pulmonary fibrosis. Patchy interstitial fibrosis with architectural distortion such as frequent honeycomb change shows a striking subpleural and perilobular distribution, alternating with areas of normal lung. Marked smooth muscle proliferation and collapse of alveoli,
along with fibroblastic foci, are also present in dense collagen fibrosis. Squamous cell carcinoma of lung（arrows）invade adjacent to honeycomb lesions（Elastica van Gieson stain, scale bar: 250 μm）.（B）Lung
cancer associated with pulmonary emphysema. Alveolar destruction and enlargement is seen in lung parenchyma. The local and irregular fibrosis without collapse of alveoli are present. Lung cancer, histologically squamous cell carcinoma（arrows）, is located next to the emphysematous lesions（Elastica van Gieson
stain, scale bar: 1 mm）.（C）Lung cancer associated with combined pulmonary fibrosis and emphysema.
Small-cell carcinoma of lung（arrows）is located next to emphysematous lesions with or without fibrosis（Elastica van Gieson stain, scale bar: 1 mm）.（D）Microscopic high-power view of the fibrosis corresponding to the circular mark in（C）shows a marked architectural distortion and less significant fibroblastic fociand a collapse of alveoli（Elastica van Gieson stain, scale bar; 250 μm）.

いは慢性増悪であった（HR＝3.044，p＝0.01）．

でみられるような線維化は存在せず，一部の症例で限局

次に発癌母地に関する画像病理組織学的検討（Table 6）

的あるいは非常に不規則な肺胞虚脱を伴わない線維化をにおいて，F 群（case 7〜11）では，画像上，全例で癌認めるのみであった．それらの気腫性病変に隣接して癌は線維化病変に隣接して認められた．
この線維化病変は，の増生を認めた（Fig. 2B）．一方，E 群（case 1〜6）では，病理組織学的に胸膜下，小葉辺縁性に分布しており，健

画像上，線維化病変，気腫性病変ならびに両者の混在部

常部と隣接していた．一部で気腔が単純化しており，蜂に隣接する症例がそれぞれ 2 例ずつに認められた．病理

巣肺を呈していた．線維化内には肺胞虚脱および平滑筋

組織学的に癌は気腫あるいは線維化病変を伴った気腫に増生が目立ち，ところどころ線維芽細胞巣もみられた．

隣接して存在し（Fig. 2C），この線維化病変は線維芽細

それらの蜂巣肺病変に隣接，または一部浸潤して癌の増胞巣，肺胞虚脱および胸膜下病変が目立たず構造破壊が生を認めた（Fig. 2A）．次に肺気腫群（case 12〜16）で顕著で，F 群や肺気腫群でみられる線維化とは異なるもは，画像上，全例で癌は気腫性病変に隣接して認められのであった（Fig. 2D）．

た．病理組織学的には，胸膜側から中枢側にかけて，肺胞の破壊，拡張が認められたが，IPF や fibrotic NSIP

CPFE の臨床病理学的特徴

考187

例においても，E群はF群に比して有意に予後不良であっ察たことから，肺癌合併の有無にかかわらず両群間には予CPFE は気腫を伴う肺線維症として欧米に先駆けて厚後に差があり，多変量 Cox 比例ハザード解析の結果，

生省特定疾患研究班で，特発性間質性肺炎慢性型 B 群

肺気腫合併が単独の予後不良因子であった．Schmidt

としてすでにその概念が記載されていたものの ，いまら21）は，321 例の IPF 患者のうち，約半数に HRCT 上，

だ一定の診断基準は定められていない．このようにその肺気腫を合併していたとしており，その中で中等度〜高概念は古くから認識されていたが，2005 年に Cottin ら

8）度の気腫を合併している CPFE 患者において，12ヶ月

が画像学的に CPFE という概念を提唱したのを契機に後に FEV1.0 が 10％減少した症例では，死亡率が 3.7 倍

その存在が再度注目されるようになった．彼らの報告でに上昇し，CPFE 患者において最も信頼できる予後因子

は，CPFE の臨床的特徴として，①重喫煙者の男性に多としている．今回，さらに E 群において原発性肺癌合い，② HRCT で上葉優位の気腫性病変（小葉中心性あ併群，非合併群に分けて比較検討したところ，原発性肺

るいは傍隔壁性）と下葉優位の線維化病変（主に usual

癌合併群では非合併群に比して気腫スコアが有意に高16）interstitial pneumonia：UIP pattern）がみられる，③ 1

か っ た． ま た 呼 吸 機 能 検 査 で は，FVC，％FVC，％

秒率や％肺活量の異常は軽度であるが高度の拡散能低下

TLC が有意に高く，FEV1.0％が有意に低かった．したがっがみられ，労作時の desaturation が顕著である，④肺て，CPFE の中でも気腫の影響がより強い症例において，高血圧症の合併が予後不良因子となる，というもので原発性肺癌を合併する可能性が高いことが示唆された．

あった．今回の検討でも，E 群で 35 例中 34 例に喫煙歴

これらのことから，CPFE 患者の中でも特に気腫スコアがあり，smoking index も平均 1,148 と非常に高値であっ

10 前後の気腫性変化が強い症例においては，原発性肺た．さらに原発性肺癌の高い合併率（51.4％）が挙げら癌の合併に注意が必要である．

れるが，諸家17）18）の報告でも，CPFE において原発性肺

次に原発性肺癌の発生母地としての CPFE の病理組癌の合併が約 50％で認められ，肺癌の組織型としては織学的特徴に注目したところ，肺癌は気腫あるいは線維扁平上皮癌が最多であった．
これらの臨床的特徴からも，化病変を伴った気腫に隣接して発生しており，この線維

CPFE の原因として喫煙が強く関連していると考えられ化病変は線維芽細胞巣，肺胞虚脱および胸膜下病変が目た．しかしながら，その予後ならびに予後不良因子に関立たず構造破壊が顕著で，気腫非合併 IPF にみられる

しては一定の見解が得られていない．近年，
Mejía ら9）は，線維化とは異なるものであった．元来，肺気腫は肺胞構

CPFE 患者は，IPF 単独患者に比べて死亡率が高く，さ造の破壊を伴い，明らかな線維化がみられないものと定らに肺高血圧が予後不良因子の一つであったと報告して義されているが，肺気腫と肺線維症との関係について，いる．一方，Akagi ら は，その予後に差はなく，気腫

TGF- β，TNF- α，PDGF- β，IL-13 のトランスジェニッ

10）

合併例では年間の肺活量および肺拡散能変化率が IPF

クマウスで肺の線維化病変に加えて気腫性病変も生じるのみの患者に比べて軽度であると指摘している．またことが報告されており22），肺の炎症や損傷に対する修復

Kurashima ら19）の報告では，むしろ IPF 単独患者のほ機転の過程において気腫性病変と線維化病変の両者が生うが予後不良であったとしており，これは直接死因におじる可能性が示唆されている．また最近では，airspace

いて IPF 単独患者で急性増悪の頻度が有意に高かった

enlargement with fibrosis（AEF）を肺気腫と間質性肺ことなどが影響しているのではないかと考えられた．最炎の接点にあるものととらえる研究がされており，この近，Todd ら も間質性肺炎単独例で予後不良であった

AEF の頻度は喫煙量とともに増加することが示されてと報告しており，さらに CPFE 群では，気腫スコアがいる23）．さらに Rogliani ら24）は，免疫組織学的染色によ20）高いほど予後良好であったとしている．このように予後りマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）の陽性率に関する見解が報告により異なる理由として，間質性肺を比較したところ，間質の線維芽細胞において，肺気腫炎および肺気腫の重症度や画像スコアならびに病変分布

単 独 症 例 に 比 べ て CPFE 症 例 で MMP-2，MMP-7，の偏り，間質性肺炎の中に IPF 以外の fibrotic NSIP や

MMP-9，membrane type 1-metalloproteinase の陽性率

その他の慢性線維化型間質性肺炎が混在している可能性が高くなっていることを報告している．しばしば肺気腫などが影響しているのではないかと推測された．そこでにみられる線維化と CPFE の線維化を，形態学的に HE

間質性肺炎を IPF に限定した今回の検討では，E 群で染色のみで鑑別することは困難な事が多く，このようなは F 群に比して有意に予後不良であり，肺気腫，原発

免疫組織学的手法により，これら線維化の質的相違点が性肺癌，肺高血圧症，CPI 増加ならびに急性増悪などが明らかになれば，大変有用なものになりうると考えられ有意な予後不良因子で，特に原発性肺癌合併で最も強いた．

関連が認められた．さらに原発性肺癌合併例を除いた症

以上，CPFE 患者では原発性肺癌の合併率が高いもの

188

日呼吸誌

1（3），2012の，肺癌合併の有無にかかわらず予後不良で，肺気腫合

emphysema delays the decrease of vital capacity in

併が単独の予後不良因子であった．また，病理組織学的idiopathic pulmonary fibrosis. Respiratory Medicineには，CPFE における発癌母地として気腫非合併 IPFとは異なる線維化を伴った気腫の存在が重要であることが示唆された．今後は，この発癌母地に浸潤する炎症細胞や線維化・リモデリングに関連した増殖因子の局在・分布を検討し，さらに発癌部における p53 蛋白およびKi-67 labeling index からみた増殖能についても評価することによって，気腫と線維化の形成機序，さらには発癌との関連性を明らかにしたい．
謝辞：病理診断に関して貴重な助言を賜った東邦大学医療センター大森病院病理科の密田亜希博士に深謝する．

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CPFE の臨床病理学的特徴24）Rogliani P, Mura M, Mattia P, et al. HRCT and histo-

189

struction in IPF associated with pulmonary emphy-

pathological evaluation of fibrosis and tissue de-sema. Respir Med 2008; 102: 1753‑61.

Abstract

Clinicopathological characteristics of patients with combined pulmonary fibrosis and emphysema
Takafumi Ito a, Keishi Sugino a, Susumu Sakamoto a, Atsuko Kurosaki b,
Toshimasa Uekusa c and Sakae Homma a

Department of Respiratory Medicine, Toho University Omori Medical Centerb
Department of Diagnostic Radiology, Toranomon Hospitalc
Department of Pathology, Labor Health and Welfare Organization Kanto Rosai Hospitala

The aim of this study was to clarify the clinicopathological characteristics and the prognostic factors of combined pulmonary fibrosis and emphysema（CPFE）, which is defined as pulmonary emphysema associated with idiopathic pulmonary fibrosis（IPF）. Of 92 IPF patients admitted to our hospital during the past 6 years, 35 were diagnosed as CPFE（Group E）and 57 as IPF without emphysema（Group F）. We retrospectively compared theclinical features between these 2 groups. Furthermore, we investigated the histopathological localization andcharacteristic background parenchymal architecture of lung cancer in 6 patients with CPFE who had undergone
surgical lung resection for complications of lung cancer. Lastly, we compared the histopathological differences inbackground lung structures of the origins of the lung cancers in the following 3 groups: Group E, Group F, and pulmonary emphysema. The smoking index values and the incidence of lung cancer were higher in patients in GroupE than in Group F, but the survival times were significantly lower in Group E patients. The prognostic factors included emphysema, lung cancer, pulmonary arterial hypertension, increased composite physiological index, andacute exacerbation. Histopathologically, the localization of lung cancer in Group E patients was adjacent to emphysematous lesions with or without associated fibrosis, which showed a more marked architectural distortion withless significant fibroblastic foci, collapse of alveoli, and subpleural fibrosis than in Group F patients. In conclusion,
this study demonstrated that the incidence of lung cancer was extremely high in patients with CPFE. However,the prognosis was unfavorable regardless of the presence of lung cancer, with the chief adverse prognostic factor
being complications of pulmonary emphysema. Emphysematous lesions with fibrosis in Group E that are different
from those seen in Group F may be background lung structures characteristic of the carcinogenesis of lung cancer.