仲 井 賞 受 賞 論 文'The Nakai Award'-Winner's Article

密閉型チューブ式凍結乾燥システムの開発
Development of Integrated Closed System for Lyophilization

細見 博
Hiroshi HOSOMI

共和真空技術株式会社

技術本部技術部

Technical Dept, Kyowa Vacuum Engineering, Co., Ltd.

要旨
密閉型チューブ式凍結乾燥機は、従来の棚式凍結乾燥機では実現が困難であった異物の排除・無菌保証・高活性医薬品の封じ込めも容易に実現し作業員の安全性も確保される。凍結乾燥の物理的挙動も大気圧下での薬液流下凍結を実現したことによりトレイ・バイアルと同様になり、製剤性状の同等性も検証されている。無菌室の面積も飛躍的に小さくなり、イニシャルコスト・ランニングコスト共に大幅な削減が見込まれる。また、アイスライニング技術の利用による乾燥物付着問題の解決により高回収率が達成できた。さらにインラインでの密閉系粉砕回収が実現できたことから本装置が無菌製剤生産ラインに組み込まれ、今後の無菌の連続製造の可能性も見えてきた。ここでは、
本システムの構造・機構・凍結乾燥メカニズムについて説明する。

SummaryThe ICS lyophilyzer is able to solve the difficult subjects such as exclusion of foreign matters, sterile
guarantee and containment of hyperactive API to protect workers from exposure, with which have notbeen easy to deal by the conventional shelf type lyophilizer. Freezing the formulated bulk solution in amanner of downward flow under atmospheric pressure made it possible that the physical behavior duringlyophilization process and the quality of drug products become the same as those with the conventional
shelf type lyophilizer. The aseptic area required, then, becomes so small that the initial and running costs
can be drastically reduced. The use of ice lining technology solves the adhesion of the dried products on
the surface of the tube to allow high recovery rate. By equipped with the in-line milling system, the ICS
lyophilizer could be integrated to the continuous manufacturing system for sterile products. Here, thestructure and mechanism of this equipment, and lyophilization process using this system are explained.

1 はじめにによる異物混入の懸念。
③ 開放系での操作であり、高活性製剤・ハザード物質の封じ込めが困難。

近年、無菌製剤の連続製造プロセスについて議論がされるようになったが、棚式凍結乾燥機を使用したバ

これらの問題点を解決するために、アイソレータ接イアル（アンプル）・トレイでの乾燥には以下の問題

続型棚式凍結乾燥機の採用が増加しているがいまだ点が指摘されており、解決するために多大な努力が費に滅菌（除染）対応などの懸案事項も多く、密閉系のやされたが問題解消に至らない点が数多く存在した。

連続式凍結乾燥装置が望まれている。その要望に対応① 内部に構造物が多く、結合部・摺動部等洗浄おしたのが、密閉型チューブ式凍結乾燥機（Integrated
Closed System for Lyophilization：以下「ICS 凍結乾燥よび滅菌の困難な個所がある。

機」）である。

② 搬送時や棚板に製品を挿入する際の移動・摩擦■ Keywords ■ lyophilization, sterile, aseptic, closed system, continuous, manufacturing

5

製剤機械技術学会誌 (291)2 無菌製剤の連続製造

現在稼動している。

P.V.Arnum1）, 2） の記述にあるように、連続したプロ4 システムの構成と運転工程 4）セスでの無菌製造が以下のように焦点になっている。
4.1① 固形製剤の場合と同様に、連続無菌製剤製造にシステム構成も製造経費の削減やプロセスの変動が低減でき

ICS 凍結乾燥機は下記の装置で基本構成される。

る利点がある。

① 液ろ過フィルタと 1 組（ 2 個）のスプレー回収タ② 連続無菌製造では、出来高増加が 100 〜 400％とンク、流下スプレーノズルからなる「薬液（アイなり、クリーンルーム環境維持費や保全費を含むスライニング水）供給システム」製造経費全体が大きく減少した。

②

棚式凍結乾燥機では棚板と容器に相当する、均③ 無菌製剤の製造はチューブの中で実施する。

等に凍結させるための特殊なジャケット構造を④ 技術的にはクリーンルームが不要になる。米国

持った 1 本当たり最大 15 リットルを処理する「乾FDA や EU の薬事規制当局は、連続無菌製剤製燥チューブ」

造法で製造される製品の品質と安全性にみられる③ 乾燥チューブ下部に設置されチューブ内部の乾燥いくつかの長所を理解し始めている。

体を気体輸送に適した大きさに粉砕する「粗粉砕ここにあるように調液から分注、凍結乾燥、粉砕ま装置」

でをチューブの中で一貫して実施することにより、棚④ 乾燥チューブ内で昇華し発生した水蒸気をコール式凍結乾燥機では困難であった無菌製剤の連続製造ドトラップに導く「主管・主弁」が行え、医薬品および作業者の安全性が飛躍的に向上⑤ 昇華した水蒸気を再凝結して真空度を維持するする。

「コールドトラップ」⑥ 粗粉砕装置から運ばれた乾燥体を再粉砕し粒度23

ICS 凍結乾燥機の開発履歴分布を整える「微粉砕装置（CS 解砕機）」⑦ 微粉砕された粉末をサイクロンで収缶する「回収装置」

薬剤の付着問題を解決したアイスライニング技術とこれらのシステム構成を Fig. 1 、実機概要写真を

多段凍結法を利用したシェルチューブ式凍結乾燥機（アFig. 2 に示す。

イセル）が 1987 年に開発したが、残液・洗浄性等の問題が解決できず生産機への導入は実現しなかった 3）。

装置内部は粉砕装置も含めての全てが配管・円筒容

真空中への薬液スプレーによる凍結乾燥機も実験さ器およびサニタリーバルブだけで構成されており回れたが、真空中への噴霧の際の水分蒸発による自己凍転・摺動・振動・駆動部が一切なく、無塵性の保証が結作用の突沸により組織が破壊されたり、本来の氷か容易である。

Fig. 3 に最大 4 リットル処理、Fig. 4 に最大 1 リッらの昇華作用を利用した凍結乾燥とは異なる乾燥状態になることが観察された。このため多くの凍結乾燥製トル処理の少量テスト用 ICS 凍結乾燥機を示す。

剤では、品質保証や均一性の確保が困難であり実用化は見送られた。

薬液ろ過フィルタ

その後、従来のシェルチューブ式凍結乾燥機（アイスプレー回収タンク
流下スプレーノズルセル）にも利用したアイスライニング技術と大気圧下での薬液流下を利用し、直立した単独のチューブに薬主管・主弁液を凍結するシステムの構築を始めた。これによりバ

コールドトラップ

イアルやトレイでの凍結乾燥製剤と同様の、予備凍結流下整流部から乾燥に至る一連の凍結乾燥工程を密閉系内で再現できる 1 本当たり 15 リットル処理のチューブを 2 本乾燥チューブ連結したプロトタイプ装置が 2001 年に完成した。数々
粗粉砕装置の製薬会社の協力を得てプラセボや実液のテストを重ねてチューブ毎の同等性や無菌性の保障も確認され、薬液循環配管装置改良を加えた後にテスト用装置として 2008 年にFig. 1納入された。生産設備としては 2015 年に設置されて、（292） Vol.25 No.4（2016）

微粉砕装置

6ICS システム構成図

サイクロン
回収タンク

主管

乾燥チューブコールドトラップ

サイクロン

チューブ内部・Size ID 208 × 1000mm
・Capacity 15L/tube

微粉砕装置

微粉砕装置内部

Fig. 24.2

ICS 凍結乾燥機

運転工程説明① アイスライニング工程
チューブへの薬液付着を防止するために乾燥チュー
ブ内面に薄い氷の膜を生成する準備工程である。まず精製水（WFI）を液ろ過フィルタを経由してスプレー回収タンクに注入し、無菌エアー圧により流下スプレーノズルから薄膜状に吐出する。予備冷却し、温度制御した乾燥チューブ内に精製水を流下凍結させることにより、厚さ 2 mm 程度の均一な氷の薄膜を形成させる。
② 薬液凍結工程→予備凍結
アイスライニング工程と同様に、調液された薬液をFig. 4

スプレー回収タンクに注入し、チューブ内に流下凍結

1L 処理試験機することによりアイスライニング層の上に薬液の凍結体が形成される。この際、流下後の未凍結薬液は薬液繰り返すことにより未凍結薬液が無くなるまで乾燥循環配管を通り他方のスプレー回収タンクに差圧を利チューブ内部に流下凍結を続け、連続して予備凍結工用して送られる。一方のタンクが空になるとバルブを程を所定時間実施する。

切り替えて他方のタンクから再度流下凍結し、これを③ 乾燥工程
薬液が十分に予備凍結されたら庫内を真空排気し、乾燥工程に移行する。乾燥工程ではチューブ温度を適切にコントロールし、コラプス（薬液崩壊）が起こらないように加温する。昇華した水蒸気は主管・主弁を通過してコールドトラップに移動し、冷却プレートで再凝結されることにより真空度を維持する。乾燥が進行すると最終的にはアイスライニング層の氷が昇華される。薬液部分は固形分があるために竹輪状の乾燥体を形成するが、アイスライニング層は水だけであるので乾燥後は何も残らず、乾燥チューブ内面と乾燥体の間には隙間が空いた状態となる。
Fig. 3

4L 処理試験機

7

製剤機械技術学会誌 (293)④ 復圧工程→粉砕工程

全体的に付着製品の乾燥が確認されたら、無菌エア（又は窒素）でチューブ内を大気圧に戻した後に乾燥チューブ下部に設置された粗粉砕装置のノズルから無菌エア（又は窒素）を吹き出すことにより竹輪状の乾燥体を下部からダルマ落としのように順次粉砕し、下流側に気流輸送する。
アイスライニング効果無し

Fig. 6⑤ 製品回収乾燥チューブから気体輸送された乾燥物は微粉砕装置で整粒され、サイクロンで回収容器内に収缶する。
尚、粉砕が不要なバルク乾燥の場合には、粉砕装置の無い構造でチューブ下蓋を開いて一括回収することも可能である。

5 アイスライニングおよび流下凍結の利点

金属光沢
アイスライニング効果有り

Fig. 75.1

アイスライニングの概要

アイスライニングは棚式凍結乾燥機でトレイ等の容通常、薬液は容器内で過冷却を起こして瞬間的に不器に凍結乾燥体が固着してしまうことを解決するため規則に凍結するために、氷晶の構造の制御が困難であに開発された。通常、薬液は容器に直接注入されて凍る。棚温度を正確且つ均等に制御してもバイアルやト結させるが、薬液注入の前に水だけの氷の薄膜を生成

レイ等の容器底面の形状による熱伝導の違いや、乾燥し、その上に薬液を凍結させる。

庫内の置き場所によって対流や輻射熱等の条件が大凍結乾燥終了後に氷は消滅するので、乾燥体と容器きく変わってしまい、氷晶は不規則に成長し、乾燥時の間には隙間が生じて製品固着が起こらない（Fig. 5 ）。の水蒸気移動抵抗の大きい凍結体になる場合が見受

Fig. 6 はチューブ内にアイスライニングを行わなけられる（Fig. 8 ）。

かった場合の写真である。乾燥体は強固に固着して自アイスライニングを行った場合、薬液はチューブ内然落下では回収出来ず、器具を使用してかき落としてに形成された氷の内面を流下しながら凍結するためも製品残留が起こる。一方、Fig. 7 はアイスライニンに、氷の核の上に薬液の凍結層を積み上げるように霜グを行った場合の製品自然落下後の写真である。金属柱状に氷核が成長する。このため水蒸気移動抵抗の少の光沢面が見えるように一切の付着物はない。このよない凍結乾燥に適した理想的な氷結晶を形成できる

うにアイスライニングは製品の回収率と異物混入のリ（Fig. 9 ）。

スクが飛躍的に改善された技術であり、トレイによる5.3

凍結乾燥でも運用されている。

流下凍結の利点

乾燥チューブ内に均等に凍結層を形成するには、適5.2

アイスライニングによる凍結状態の改善

切にチューブ内壁を温度コントロールしても通常のスプレーノズルによる噴霧では困難であった。そこで特乾燥チューブ アイスライニング層 乾燥チューブ

空隙
難透膜

薬液凍結体

熱媒

熱媒

乾燥

薬液乾燥体

不規則結晶

孤立氷晶層

Fig. 5

アイスライニング概念（294） Vol.25 No.4（2016）

Fig. 8

8

アイスライニング効果無し

液を充填し、凍結乾燥を行う。

殊形状のスプレーノズルで薄膜状にスプレーした液を乾燥チューブ上部のロート部で整流して、適切に温度トレイ搬送から薬液分注、乾燥庫内で打蓋を行うまコントロールされたチューブ内面に均等な膜厚で流下では解放状態での操作であるので、広いエリアをクラさせることにより、上下・円周方向共に均一に凍結す

ス A の無菌室内で操作する必要がある。

る方法が確立された。この凍結工程は従来の棚式凍結

次に ICS 凍結乾燥機のエリアの概念を Fig.14 およ

乾燥機で容器を使用して凍結させた場合と同様に大気び Fig.15 に、実機写真を Fig.16 に示す。薬液調整か圧下で行われるため、バイアルやトレイ内部で凍結した場合と同様な氷結晶の成長過程となる。これに対し

一般空調エリアて真空中へ薬液を噴射した場合には、過去の実験結果

無菌エリア

薬剤、WFIから水の蒸発による自己凍結作用が起こり薬液組成に調乾燥庫へ挿入液影響がでる可能性があることが観察された。大気圧下での流下凍結では薬液の組成変化を起こさないことも凍結乾燥

無菌ろ過打利点である。懸念されたチューブ上下の濃度分布もほぼ均等になり製剤への影響がないことも確認された 5）

無菌エリア

取り出しトレイ（Fig.10）。

バイアル充填

無菌空気の供給トレイ蓋

6 無菌管理エリアの縮小

蓋

容 器

半 打 蓋

従来の棚式凍結乾燥機の無菌バルク（60 L/Batch）

収缶

外洗製品出荷製造時の無菌エリアの概念を Fig.11 および Fig.12 に、Fig.11

実機写真を Fig.13 に示す。

従来の棚式凍結乾燥機の作業エリア

半打蓋状態のトレイをコンベア・自動搬送装置等で搬送して凍結乾燥機に挿入した後に無菌ろ過した薬針状結晶

Fig.12

アイスライニング効果有り

1000

チューブ底面からの距離（mm）

Fig. 9

棚式凍結乾燥機配置図10％. 10L −40℃
10％. 10L −20℃15％. 10L −40℃15％. 10L −20℃
10％. 15L −40℃
10％. 20L −40℃

900
800
700
600
500
400
300
200
100
005101520

溶質濃度（wt％）

Fig.10

凍結部位による濃度変化（マンニトール 10％及び 15％）9

製剤機械技術学会誌 (295)法により配管内を洗浄することと同様に行え、アルカリ洗浄による不活化や洗浄バリデーションも容易である。
滅菌についても同様にピュアスチームを流通させることで蒸気滅菌が容易に出来る。内部に構造物が無く
棚式乾燥機と比較して装置の熱容量も少ないため、滅菌昇温時間および冷却時間共に短くなりエネルギーコストも削減できる。

8 プロセスシミュレーションテストの対応
凍結乾燥機は真空状態での運転状態が長く、外部かFig.13

らのリークによる保証をする必要があるが、培地充填

棚式凍結乾燥機導入機器でこれを確認しようとすると真空状態で培地が凍ってしまい培地としての役割を果たせなくなってしまう。
このため、棚式凍結乾燥機では棚冷却は + 5 ℃程度で、ら凍結乾燥、粉砕、回収までを一貫して密閉チューブ内で実施するために基本的には無菌室は不要となり、減圧も若干の陰圧にするのみで工程運転の流れを再現

粉末製剤を分注する箇所のみを無菌又はハザード管理しているだけである。減圧−復圧を繰り返すことによするだけで良く、クリーンルームの建設と維持管理のコストが飛躍的に低減できる。Fig.16 は改修部のみをアイソレータ化し、一般空調の機械室に設置した実機導入例である。仮にインラインで C、SIP が可能な密閉系粉末充填機に直接配管で接続できれば、理論的にはクリーンルームは一切不要になる。

7 洗浄、滅菌
前述のように、本システムは給液設備から粉砕装置まで全ての構成機器が配管・円筒容器およびサニタリーバルブで構成されており、内部には一切の可動部
ICS 凍結乾燥機配置図

Fig.15や構造物が無いために棚式凍結乾燥機と比較して格段に洗浄性が良く、洗浄方法も満水・流通・循環等の方

一般空調エリア
薬剤、WFI
無菌エリア
調液

バイアル
粉末充填

無菌ろ過
ゴム栓
打アイスランニング
薬液凍結栓

無菌空気の供給

凍結乾燥AL キャップ
粉砕

巻き閉め

製品出荷

Fig.14（296） Vol.25 No.4（2016）

密閉型（チューブ式）凍乾機の作業エリア

10一般機械室回収用サイクロン

ジェットミル粉砕装置

チューブ式凍結乾燥機
回収部無菌アイソレータ

Fig.16

ICS 凍結乾燥機導入機に、外部からの汚染に対しても保証が容易である。

り、真空から大気圧への復圧時の流入気体体積を合わせることを行う場合があるが、完全性試験で復圧フィ

10 凍結乾燥機システムの規格・規制についてルタの健全さを毎バッチ確認している装置ではあまり意味の無い行為になっている。凍結乾燥中の汚染原因として懸念されるのは真空状態で保持している間の外凍結乾燥機に関しての法規制は、JIS 規格はもとよ部リークによるものであるが、本来の凍結乾燥工程でり GMP や無菌操作法でも明確に示された物は無く、はなく、真空状態でない擬似的なプロセスシミュレー何を指針にして良いかの判断が困難であったが「ASションでしか確認できなかった。

ME-BPE 2014 年度版」7）で初めて、「凍結乾燥機」単ICS 凍結乾燥機の場合は密閉系での操作であるの体として項目が制定された。しかし、ここには棚式凍で、まずプラセボを凍結乾燥した後に、粉砕回収した結乾燥機の記述しかなく、他のシステムは認められて容器内に培地を大気圧下で薬液供給システムから乾燥いない状況であった。そこで 2015 年 1 月の ASME-チューブを経由して注入し、容器ごと培養試験にかけ

BPE 委員会の場において ICS 凍結乾燥機の紹介をしたる。プラセボの凍結乾燥は通常の凍結乾燥と同じプロところ、その先進性が認められ改定要望書を出すようグラムで行うので、本来の凍結乾燥工程の再現が可能に提言された。その後、2015 年 9 月の委員会で承認で、他設備と同様にワーストケースでのプロセスシされ、今年 10 月に発行された 2016 年版 8）では「棚式ミュレーションテストが行える。

以外の凍結乾燥機も認める」一文が追加されることになった。ここでは「棚式以外の凍結乾燥機」と記載さ9 封じ込めの対応れているが、実際には「ICS 凍結乾燥機」のことを示している。

近年、バイオ製剤など高活性医薬品の対応要求が多尚、ASME-BPE 規格は米国の規格ではあるが、そく、作業員の被曝を最小限にすることやコンタミネーの主要メンバーは世界各国の各分野から集まって形成ションを最小限にするために、棚式凍結乾燥機でも封されており、事実上のグローバルスタンダードになっ

じ込めアイソレータの接続や CIP によるアルカリ洗浄ている。

等で対応しているがその構造上、洗浄および滅菌（除11 終わりに染）のバリデーションには困難がともなう。
ICS 凍結乾燥機は前述のように洗浄・滅菌が容易で、コンタミネーションのリスクが飛躍的に低減できる。

密閉型チューブ式凍結乾燥システムの優位点を、現又、真空容器であるので毎バッチの真空によるリーク行の棚式凍結乾燥機との比較を交えて説明した。異物

テスト工程で漏れ検査をしており、陰圧管理での封じの発生を抑え、各種の汚染源から容易に隔離できるこ

込めにも対応し作業員の安全性確保が出来るとともとにより、製品の安全性を飛躍的に高められ、また同

11

製剤機械技術学会誌 (297)時に作業員の保護も出来る。無菌性の保証に関しても3 ）小林正和 , 冷凍 , 63(730), 49-57, 1988

当社の組み立て工場内の一般環境でも、薬液供給シス

4 ）池田康博 , 斎藤正志 , 密閉系凍結乾燥システム ,製剤機械技術学会誌 , 15(1), 43-50, 2006

テムから製品回収容器まで一貫したシステムとして培地充填によるプロセスシミュレーション試験に合格し5 ）Akira Kusai, Evaluation of Innovative Integrated

た。これらの先進的な優位点が認められ 2009 年度新Closed System (ICS) -Lyophilizer for Preparation of6）

Sterile Drug Powder, ISPE Annual Meeting, 2007

機械振興賞の経済産業大臣賞も受賞している 。
現在も製薬会社の協力により実液およびプラセボに6 ）池田康博 , 斎藤正志 , 細見博 , 第 7 回新機械振興よるテストを繰り返し、改良と解析を継続している。

賞受賞者業績概要 , 一般財団法人機械振興協会 ,本システムが医薬品、作業員と環境の安全性向上の一

20097 ）J. Ankers, M. Pelletier, P. D. Stumpfhoka 他 , ASME助になれば幸いである。

BPE-2014 SD-5.4.1 Lyophilizers/Freeze Dryers, The

参考文献

American Society of Mechanical Engineers, 20148 ）J. Ankers, M. Pelletier, P. D. Stumpfhoka 他 , ASME

1 ）P.V.Arnm, The potential of sterile manufacturing,BPE-2014 SD-5.4.1 Lyophilizers/Freeze Dryers, The

Pharm Tech, 32(9), September, 2008

American Society of Mechanical Engineers, 20162 ）PHARM TECH JAPAN, 24(2), 2599, 2008（298） Vol.25 No.4（2016）12