序高血圧・糖尿病・脂質異常症などの生活習慣病が原因で起こる心臓病・脳卒中は、今や我が国における国民総死亡のなかでトップの座を占め、国民医療費の最大部分を占めています。
公益財団法人循環器病研究振興財団は、これらの循環器病の成因、病態、疫学、予防、診
断、治療などの研究を効果的に推進することを目的として、1987 年（昭和 62 年）に設立され、現在に至っています。
ここに、当財団の 2012 年度（平成 24 年度）における研究助成の対象となった指定研究課題の研究報告を集録し、関係各位のご参考に供するとともに、今後の循環器病研究のより一層の進展に深い理解を寄せて頂くことを期待するものであります。

平成 25 年 9 月

公益財団法人循環器病研究振興財団 理事長（国立循環器病研究センター 名誉総長）

山

口

武

典

＊

No

研

究

総

目

課

題

次

＊

研 究 代 表 者頁

1

血管病変の早期診断治療における画像処理の向上に関する研究

飯

田

秀

博

1

2

メタボリックシンドロームの動脈硬化症の発症・進展に及ぼす影響に関する基礎的、臨床的研究

宮

本

恵

宏

15

3

遺伝性高コレステロール血症の病態解析、病態に関わる分子の同定と治療
への応用

斯

波

真理子

19

4

致死性不整脈の病態とその治療法および抗不整脈薬の薬剤反応性に関する
研究

鎌

倉

史

郎

22

5

弓部大動脈全置換術における超低体温療法と中等度低体温療法のランダム
化比較試験

荻

野

均

27

6

二管球搭載型マルチスライスＣＴ・３２０列マルチスライスＣＴを用いた
心筋灌流評価法の検討

内

藤

博

昭

30

7

脊髄障害防止の観点からみた胸部下行・胸腹部大動脈瘤外科治療ないしは
ステントグラフト治療体系の確立

湊

谷

謙

司

32

8

高血圧合併心房細動に対する心拍数調節治療薬としてのカルベジロールの有効性と安全性の検討

清

水

渉

38

9

小児期肺高血圧に対するPDE5阻害薬の効果、安全性、薬物動態に関する研
究

山

田

修

41

10

心不全に対するレスベラトロールの効果に関する研究

安

斉

俊

久

45

11

PCI 後の上部消化管出血ならびに潰瘍に対する発症抑制に関する研究

横

井

宏

佳

47

12

遠隔成績からみた術後冠状動脈造影に基づいたバイパスグラフトの選択と使用法に関する日米多施設共同研究

小

林

順二郎

54

13

標準化された脳血流量および神経細胞密度測定に基づくバイパス手術の効
果判定に関する多施設共同研究

飯

原

弘

59

二

血管病変の早期診断治療における画像処理の向上に関する研究

国立循環器病研究センター・画像診断医学部長

飯

田 秀 博

手法が未熟であるが故に、PET のような定量的な体Ⅰ．緒 言
種々の化合物を放射性同位元素で標識しこの体内

内の放射能動態観察は困難であったことがその理由

分布を画像診断するのが核医学検査である。放射性である。

同位元素 18F（半減期がおよそ 2 時間）で標識した

SPECT では装置毎に画像を再構成する手法が異フルオロデオキシグルコース（FDG）は、ブドウ糖

なり、同一データであっても得られる画像は装置やに類似して組織に取り込まれる化合物であるが、悪施設によって大きく異なってしまう。PET でも同様性腫瘍細胞によく集積することからガンの診断に使ではあるが、SPECT の場合には特にこれを保障す

われるようになった。同様に、適切な化合物を放射ることが困難であり、工業会規格（NEMA）に画像

性同位元素で標識し体内各臓器の動態を詳細に解析の定量性に関する指針が提示されていない。近年ヨすることで、局所組織の循環や種々の基質代謝量や、ーロッパで行われた多施設研究では、同一の数値シ受容体結合能、さらには分子プロセスの各要素を数

ミュレーションデータに対して複数の施設で画像を値として（定量的に）提示することができる。循環

SPECT計算したが施設により大きく異なっており、器疾患においては、酸素の輸送を担う循環（組織血を使った施設間の比較は困難である
（
“神話”
である）

流量）や、血流が種々の薬理的あるいは生理的な負との見解がなされた(8)。しかし近年、SPECT 画像

荷に対する変化する程度が重要な病態評価の指標でを正確に再構成する理論の整備や、コンピュータ性ある。さらに、酸素分子の消費、種々基質の代謝、能の大きな進歩によって PET に匹敵する精度でのさらに細胞膜に存在する受容体結合能やトランスポ

画像提供は可能になりつつある。これに基づき、施ーター機能とこれらの酸化ストレスなどに基づく機設や装置をこえた画像再現性の確保や、正確な画像

能変化などの画像が病態理解だけでなく種々治療法

化と動態解析に基づく脳や心筋領域の組織血流量やの有効性評価に有用である。比較的解像度が高く、これらの変化量の画像化を支える画像化体系の構築

放射性化合物の分布を正確に撮像できるとされるは可能であると言える。

PET が研究開発の主流となっている中で、主任研究

SPECT 装置は現在国内で1100 を超える臨床機関

者らも酸素消費量を定量的に（数値化して）画像化

で一線の医療に貢献しており、多施設臨床研究におする手法の開発を行ってきた(1-7)。しかし PET でいて重要である。サイクロトロンや放射性薬剤の標

扱う放射性同位元素の寿命は短く、撮像装置と同じ識が不要であることも重要な利点であり、有用な診施設内に核反応にて同位元素を製造するサイクロト

断技術になる可能性がある。

ロンの設置や、また短い寿命の中で迅速に標識合成と検定などを行う煩雑さが限界要素であり、実施で治療薬や新規医療の有効性評価に画像診断技術のきる施設には限りがあった。一方、SPECT は PET

利用が推奨されるようになり、米国 FDA においてと同様の技術であるが、放射線検出の感度が PET

もに劣るものの、放射性薬剤の体内動態を観察するこRadiopharmaceutical Drug Products が設置され、とができる。多くの一線の臨床機関で利用されてはPET および SPECT の活用が言及された。施設を越いるものの、一般的には定性的な画像化に基づく診えた標準的な評価法の構築とこれを検証するための断への貢献に限られていた。光子の吸収と散乱線と基礎的・臨床的研究の実施、および人材育成が必要

いったふたつの物理的な誤差要因を正確に補正するであるとしている。

1

DivisionofMedicalImagingand当該研究では、すでに一線の臨床機関に設置されている既設 SPECT 装置を用いた血管病変の定量的画像解析技術の整備と検査プロトコルの作成、さらに多施設で行う臨床試験に SPECT を利用するための技術整備を目標とした。特に、血行力学的な虚血
重症度の診断を迅速かつ高精度で定量診断する方法を開発し、かつこの手法に基づく検査において施設を超えた標準化に必要な技術開発を行った。さらに
図 1 SPECT における誤差要因―吸収と散乱高い空間解像度を得るための新しい撮像装置と高い時間解像度を得るための新しい画像解析理論の開発を行い、日常の診療への貢献を試みた。今までに、本研究では、既存の SPECT 装置を使った診断に迅速かつ高精度診断を可能にする検査理論とこれにおいて、従来から SPECT 定量診断の限界要因とさもとづく検査システムの実用化、マウス、ラット、

れてきた吸収と散乱線（図 1）を正確に補正する手

ブタ、サルを対象として前臨床研究での評価、かつ法を実用化し、汎用 Windows コンピュータにて動臨床研究への貢献、さらに次世代の診断に有用な時作する解析パッケージを実装した。これをもとに間解像度と空間解像度を改善するプロトタイプ装置

SPECT を使った臨床診断法の定量化と標準化を実の開発に成功するなど、一定の成果を得たのでここ現するものである。画像精度の大幅な向上と施設間に報告する。

誤差をなくす一貫した撮像・解析体系を構築し、これに基づき脳においては一回の検査のみから安静時と血管拡張後の局所脳血流量画像を評価する方法

Ⅱ．対象・方法
SPECT は長く日常の臨床に利用されてきた技術で(17-21)、ベンゾジアゼピン神経受容体結合能イメー

あるが、吸収と散乱（図 1）という二つの物理的誤差

ジング法の開発と応用領域の開発、ドーパミン前シ

要因のために正確な画像が得られず、視覚的な診断評

ナプス機能画像の定量化、さらにこれらの施設を超価に用いられるのが通常であった。一方、多くの臨床えた再現性の実証を試みた。心筋検査においても、機関にて稼働している状況は、施設を超えたデータを組織血流量と血管反応性を定量評価する診断システ

プールし、かつデータベースの構築などに有利である。

ムを構築し、その妥当性と動脈硬化の進行を評価す

このため、SPECT 画像における定量精度の向上や装る指標としての意義について調査を行った。
SPECT置を超えた再現性の確保は長く望まれてきた。当該研

画像情報をエビデンスとして治療効果を客観的に評究事業の初期において我々は、上記二つの誤差要因を価し、医療の実践に反映させる体系の定着を目指し正確に補正するための基盤技術の整備を行ってきた。

た。

現在、脳はもとより胸部領域においてもほとんどの核種で正確な画像が得られることが確認され(9-16)、ほとんどの臨床 SPECT 装置のデータに適用できるような汎用プログラムパッケージの開発と臨床評価を進めてきた。さらに、二つの誤差要因（吸収と散乱）は被写体内で発生するものであり、装置には依存しない(図 2) 。この事実は、これらの誤差要因に対する補正を組み込んだ画像再構成ソフトウエアを用いれば、計算された画像および機能の指標は、本来、装置モデル
図 2 二つの異なるメーカーのコリメータに対する 201Tl 線線源の広がり関数の比較。本来散乱線分布および量は装置幾何学に依存せず一定である。

や構成に依存しないことを意味する。すなわち多くの臨床施設にて、施設間誤差のない種々病態の SPECT
機能画像評価が可能になる。

また、当該研究事業で実用化したソフトパッケージを使った診断と解析、多施設臨床研究における画2

像データの運用と管理、さらに標準化された解析を評価を行った。また、17 例の症例を対象に施設内再支援する人材の育成を目指した。

現性を評価し、またさらに異なるメーカー装置を有する関連施設を跨って検査を受診した 5 例の症例を

当該研究チームで開発した SPECT 定量解析理論

対象に安静時およびDiamox 負荷後の局所脳血流量に 基 づ き (10, 19) 、 プ ロ グ ラ ム パ ッ ケ ー ジ

画像の再現性を評価した。

（QSPECT）を整備した。本パッケージには、①各メーカーが提供するフォーマットのプロジェクショ
ンデータの入出力、②輪郭抽出に基づく吸収減弱係

Original projections

数マップの作製、③TDCS 散乱線補正と吸収減弱補Filtered
Backprojection

正を組みこみながら画像再構成を行う、④ダイナミ
Scatter Correction by
Transmission -Dependent
Convolution Subtraction

ックスキャンにおいてはスキャン間の体動の補正な
どの基本的な画像再構成機能だけでなく、⑤一回の検査中に 2 回の I-123 iodoamphetamine 注射液をScatter
Corrected
projections

静脈投与して安静時とDiamox 負荷後の局所脳血流量を計算するプログラム、⑥I-123 iomazenil を投与

Edge Detection and map Generation
Forward Projection

OSEM Reconstruction
Scatter andAttenuationC
orrected
Image

した後に早期および後期の二つの撮像画像から脳移
行速度定数（K1）と結合能（binding potential, BP）

Simulated TCT projectionの機能画像の計算プログラム、⑦解析のログ記録、
図 3 当該 QSPECT プログラムにおける頭部検査データの画像再構成の流れ図 各装置において均一補正など処理されたプロジェクションデータを読み込み、輪郭を抽出し、これから散乱線補
正、吸収補正を含む画像再構成が行われる。

⑧結果ファイルのデータベース管理機能を搭載した。
図 3 に当該パッケージの中の画像再構成プログラムの流れ図を示す。共同研究契約に基づき民間企業に技術移転され、無償ソフトとして一般の臨床機関への提供がなされている。有害事象については開発者

神経受容体の結合能の定量計測も重要な検査項目

らに周知され、原因究明と解決法を協力して検討しである。そこで、正確な画像再構成のもとに I-123ている。2012 年 3 月末現在、180 施設にて臨床利用

iomazenil（IMZ）画像から中枢性ベンゾジアゼピン

され、年間 13,000 件を超える臨床検査に利用され受容体の結合能（BP）と influx 速度定数（K1）のるに至った。統一化された手順で実施する体制は、

機能画像を定量計算する理論(22)にもとづき、実用

そのまま多施設臨床研究を実施できる体制でもあり、的なプログラム（IMZTLU）を開発した。
従来は IMZ

実際いくつかの試みが開始された。

投与のおよそ 3 時間後に撮像した SPECT 画像から中枢性ベンゾジアゼピン受容体 BP として診断評価を行っていたが((23)、虚血領域において BP を過小

我々は、当該プログラムパッケージの中に一回の評価する可能性が指摘されている（図 4）。

検査で安静時局所脳血流量（CBF）と血管拡張薬(acetazolamide)投与後の反応性（CVR）画像を定量評価(18,19 )するプログラム（QSPECT-DTARG 法

コンパートメントモデルを仮定し、過去に報告さ

version 2）を搭載した。これを用いて、我々は、32れた標準入力関数を用いて、かつ過去に報告した例を対象に当該DTARG 検査の前後6 日間以内に施Table-look-up 法に従って、123I-標識トレーサの神経行した PET 検査の結果との一致について系統的な受容体に対する K1 と BP のふたつの画像を計算す

所見比較を行った。安静時および Diamox 投与後のるプログラムを開発し、一連のパッケージに組み込

局所脳血流量値の一致に加え、PET で得た酸素摂取んだ。なおこのプログラムでは入力関数の規格化を率（OEF）との関係についても調査を行った。三つ

行わないこととした。したがって BP の相対的な画の研究協力機関では、それぞれ厳密に定義された健像のみが得られ、かつ動脈採血が不要である。この常者を対象に、かつそれぞれの施設の SPECT 装置

プログラムで得た BP 画像の妥当性を確認する目的を利用して当該検査を施行し、其々の施設の健常者で、11 名の健常者を対象に得た早期および後期画像

データベースの構築を行った。これらのデータを比を撮像し、K1 画像、BP 画像を計算した。標準形態

較解析することで、施設間差および機種間差の程度

脳に画像規格化処理し、平均値と分散画像を計算し3た。また、従来の画像再構成法によっても同様の計

また、一回の検査中に 2 回 Tl-201 を投与して、検算を行い、両者を比較した。また 11 例のモヤモヤ

査中に血管拡張薬を投与しながら安静時局所心筋血病患者の IMZ 早期および後期画像を撮像し、かつ流量と血管反応性（予備能）を定量評価するプロト

IMP を用いた安静時局所脳血流量画像を撮像し、コルと解析プログラムを整備した。その妥当性を検IMZ の早期画像と K1 画像および脳血流量画像との証するためにブタを対象とした検査を施行した。2

一致、後期画像と BP 画像との一致について評価を回目投与の前にアデノシン A2A 受容体拮抗薬

行った。

（CGS21680）を投与した。同様のプロトコルを覚醒下のラットを対象にしたダイナミックマイクロ

140

K1=150%120

SPECT カウント

SPECT 検査に適用し、その妥当性を確認した。おK1=175%

よそ 1 時間のダイナミック SPECT 撮像中に Tl-201

K1=125%100

K1=100%80

K1=75%

を 2 回静注し、2 回目の Tl-201 静注のおよそ 10 分

60

K1=50%

前に CGS21680 を投与して健常ラットにおける血40流上昇の有無、かつ Dahl 疾患モデルラットにおけK1=25%

20

る安静時血流量値、および上昇率の変化が検出でき

低CBF領域ではＢＰを過小評価する

0
0

60
120
投与後の時間（分）るか否かを確認した。

180

胸部領域の臨床検査において正確な SPECT 画像

図 4 IMZ の局所放射能濃度曲線のＫ1 値に対する依存性。およそ3 時間後の画像は脳血流量値および K1 値に依存しないとされるが、実際には低い血流領域で BP 値を過小評価する。コンパート
メントモデルに基づいた解析プログラムでこの問題が解決できる。

再構成を実現するために、外部線源や X 線 CT 画像
から得られる吸収減弱分布（μ マップ）を利用するプログラムを開発した。これに基づき我々は、同様に臨床検査における X 線 CT 検査中の呼吸深度を定

また、健常者データベースの構築を試みた。中村

量的にモニターできる光学トラッキング装置を開発

記念病院で撮像された 20 症例をもとに、IMZ よりし、被験者が中期呼吸フェーズをよく認識した上で計算された BP 画像を SDSSP プログラムを使って再現性よく停止することを可能にした。また CTμ

標準脳に座標変換しプールした。このデータベース

マップ画像と Tl-201 などの心筋への集積がよく確は、今後登録される脳外傷性高次脳機能障害症例を認でき、体動などによる位置ずれの補正が可能なユ

IMZ 画像と比較し、特に前頭内側面（帯状回など）

ーザーインターフェースを開発した(図 5)。国立循環の力学的圧力が加えられたさいに圧力が加えられる器病研究センター病院の福島らは、この機能の臨床とする領域での低下に位置することなどを頼りに、上の評価を行うために、14 名の健常ボランティアに

高次脳機能障害の因果関係の裏付けとして利用でき

Tl-201 ダイナミック SPECT を施行し、従来からゴる可能性について検討した。

ールドスタンダードとされたトランスミッションス
キャン法(21)との一致を確認した。組織放射能濃度

心筋領域に定量的な画像再構成を適用するためのの時間変化をコンパートメントモデルにフィットし、基盤技術の整備を行った。まず、安静時あるいは血

局所心筋血流量値を算出した。従来から PET によ

管拡張負荷時の組織血流量を定量評価する理論と検り得られている値との一致を確認した。さらに、簡査プロトコルを整備した。血流量診断トレーサとし便な臨床検査を可能にするために、予め標準入力関て Tl-201 を利用し、その際にコンパートメント動態数を求め、これを一点採血のみで校正することの是

モデルを適用することの妥当性を評価した。解析に非について検討した。検査の実際、特に負荷と必要な任意パラメータとして分布体積値（Vd 値）

Tl-201 投与のタイミング、さらに SPECT 撮像の時の最適化を行った。一連の手技の妥当性を確認する

間管理について検討した。

目的で、21 頭の犬を対象にダイナミック SPECT 撮像を行い、組織血流量絶対値を放射性マイクロスフ
ェア投与時の値と比較することで得られた定量値の妥当性を評価した。

4

登録施設への情報提示

登録施設

登録データ
妥当性確認・結果の開示

受取状況リスト
症例登録数一覧リスト

事務局

図 5 X 線 CT 画像から得られるμマップとエミッション画像との位置合わせ確認のためのユーザーインターフェース

JET3事務局への進捗報告

図7 QSPECT 事務局によるSPECT 画像登録･解析状況の関係者に対する Web 閲覧、確認システム

一方、虎の門病院の丸野らは、心筋虚血無症候の被験者を対象に X 線 CT 検査に続き運動負荷中にTl-201 を投与、その後ダイナミック SPECT 検査をQSPECT 多施設研究支援事務局では、EU 多施設施行した(図 6)。局所心筋血流量を求め、最大運動負研究にて開発された PVElab パッケージを採用し、荷時の心拍数との関係をみた。

MRI 画像から脳灰白質、白質、脳脊髄液領域などにセグメンテーション化し、部分容積効果の補正を行う。また全ての画像は個々の症例の初期画像に位置合わせされ（図 8）、画像の詳細な変化の検出を可能にし、一方系統的な解析の支援に貢献する。この体系は別の研究事業にて実施されている多施設臨床研
究『標準化された脳血流量および神経細胞密度測定に基づくバイパス術の効果判定に関する多施設共同

図 6 丸野らの開発した QSPECT プログラムを利用した運動負荷
中の局所心筋血流量検査プロトコル研究(JET-3 Study)』に応用され、13 施設における46 の症例を対象に追跡調査が行われている。

多施設にわたる画像データの検証を行うにあたり、結果画像を集約的に解析するために事務局を設置し、• データ確認、一連の画像処理（血管反応性、神経残存、 MRI より脳委縮指標）• 画像位置合わせ、結果フィードバック• Ｗｅｂ閲覧（旭化成情報、ベンチャー企業）

SPECT 画像を用いた多施設臨床研究を支援する体制を整備した。脳血流量および血管反応性の検査を用いた多施設研究においては、処理ワークフローを構築し、体動や、採血、Well カウント計測の誤差を確認するためのフローチャートを整備した。フォロ
ーアップ検査における CBF 画像、MRI 形態画像を
初回 SPECT 検査時に位置合わせ処理し、一括解析•Web閲覧システム•形態・機能画像処理•全画像を同一座標する環境を構築した。

図 8 画像の集約化・統合解析結果。SPECT 機能画像、MRI, MRI
より計算された脳各セグメント画像は、全てが初期の画像に位置合わせされ、またフォローアップの結果が閲覧可能である。

各施設から集められた画像は、必要に応じて解析結果を研究関係者に Web 上で閲覧可能（図 7）にするとともに未登録データの確認と督促、さらに画像
データの不備問い合わせ等、多施設研究における円（倫理面への配慮）

滑な情報交換環境を整備した。

動物実験は、動物の保護及び管理に関する法律」（昭和 48 年 10 月 1 日法律第 105 号）、及びこの法律を受けた「実験動物の飼育及び保管等に関する基準」（昭和 55 年 3 月 27 日総理府告示第 6 号）に基づき、当該施設の動物委員会で承認された方法で行5った。ヒトを対象とした研究に関しては、国立循環器病センターおよびそれぞれの施設における倫理委
員会の承認を受け、インフォームドコンセントは書面により行った。
Ⅲ．結 果
銭谷らが行った検討では、当該 QSPECT プログ
図 10 一様円筒ファントムの画質と均一性補正に基づく改善

ラムの提供する再構成画像において、線線源により見積もられた空間解像度は吸収体のあるなしにかかわらず一様であった。また一様な円筒ファントム、

DTARG 理論(30, 31)は I-123 iodoamphetamine

ピラミッドファントムにおいては 3 種類の核種におの 2 回投与法によく適用され、安静時および血管拡いて一様な画像が得られている（図 9）。

張時の局所脳血流量の定量評価がなされた。主任ら

In Water

In Air(20 cm diam cylinder)

9.1mm 9.1mm

なる日に 2 回検査を施行して行った CBF 値の再現
123I

99mTc

201Tl

性調査では、安静時および血管拡張時でよく一致した(32)。異なる装置を有する 4 つの施設で得られた

9.1mm 9.2mm
123I

99mTc

が 7 つの施設の協力の基に行った、同一被験者に異99mTc

典型的な比較例を図 11 に示す。DTARG 検査にて

201Tl

201Tl

得られた安静時およびDiamox 負荷後の局所脳血流量画像と、別日に行われた Diamox 負荷後の血流量画像（一番右は安静時）を示す。一回の検査で二つ

図 9 QSPECT 画像再構成に基づくファントムの画像比較。

の脳血流量画像を定量するが、画質の劣化が見られないことに加えて、よい再現性が認められた。主幹

現在開発中の新規高解像度定量画像再構成法のフ動脈疾患による血流量欠損のパターンもよく再現し

ァントム実験による評価結果では、Tc-99m、I-123ている。ただし空間解像度の装置間の差は顕著であともに再構成画像の解像度は5 mm 程度まで改善しった。

た(24, 25)。様々な直径を有する一様濃度ピラミッド
ファントムにおいても、再構成画像の濃度一様であ(ml/min/100g)

CBF at rest by DTARG

り、これは吸収補正と散乱線補正の妥当性を示すも60のである。また、再構成画像の濃度は、真の放射能濃度と 5%程度の精度で一致しており、定量計測の

CBF after acetazolamide by DTARG

必要条件を満たしていることが確認できた(26-29)。
QSPECT パッケージを配布した施設においては、
CBF after acetazolamide by IMPARG

臨床検査に先立ち行った一様円筒プールファントム

Rest by IMPARGの画像は必ずしも良好ではなくクオリティコントロ
ール（QC）の不整備が指摘された施設があった。
施設や装置を超えた比較がなされたことで調整不足

Institute 6

Institute 3

Institute 13

Institute 9

GE Millenium

Toshiba 9300

Toshiba ECAM

Shimadzu IRIX

0があることが多くの施設で認識された。主には検出
図 11 異なる装置における CBF 画像の再現性

器の均一性補正の不備が主な理由であったが、一部の施設においては検査中のパラメータ設定（エネル

図 12 には 7 施設において行われた 42 の症例におギーウインドウ設定）の誤りや、コリメータの不備が原因である施設も認められた。いずれにせよ QC

ける再現性の結果を示す。±5 mL/min/100g 以下のの調整不備が重要な誤差要因であることは明らかに偏差で、有意な差がなくよく再現していることがわなった。調整の後には、円筒プールファントムの画かる。

像はほぼ均一であり、ほぼ同程度の画質を呈示した(図 10)。

6

60
40
20
0
-20
-40
-60
0

20

40

60

80

100

CBF by IMPARG (mL/min/100g)
図 14 重度リスクを認める症例の安静時および Diamox 負荷後の局所脳血流量画像の比較。

図 12 異なる装置における CBF 値の再現性(SPECT)

6 例において行われた PET の比較検査のまとめ

別の大学で行われた検討においても、よく標準化は、図 15 に示すとおり、QSPECT-DTARG 法検査

された検査プロトコルにて撮像されたデータにおいの方が優位に過小評価するもののよく相関していた。

ては、関連病院を跨った検査で良い再現性が確認さ別に行った 32 症例を対象とした検討でも、れた。重要なことは、異なるメーカーの異なるタイQSPECT-DTARG 検査にて得られた安静時およびプの機種、コリメータにて撮像されていることであDiamox 負荷後の局所脳血流量は PET で得られたる。関連病院ではシーメンス社製 2 検出器装置にパ結果と有意な強い正相関を示した（R=0.643、P＜

ラレルビームコリメータを使用、大学病院では東芝

0.0001）。

製の 3 検出器装置にファンビームコリメータを使用

回 帰 直 線 は Q-SPECT(CBF) ＝ PET(CBF)している。このような中でも高い再現性が得られた

×0.537 ＋ 11.9 で 、 PET で の 脳 血 流 量 がことの意義は大きい。

40ml/100g/min 以上の高血流域ではQ-SPECTで脳

我々の行った研究では、当該 QSPECT-DTARG

血流量を過小評価する傾向がみられた。Q-SPECT法で得られた安静時およびDiamox 負荷後の局所脳での安静時脳血流量と PET-OEF は、全体としては

血流量画像が PET の結果とも一致していることが対数関数で近似される負の相関を示した（R=0.370、確認された(図 13、図 14)。血管反応性の低下領域とP＜0.0001）(32)。QSPECT での脳循環予備能と低下の程度は典型的な 2 症例において良く一致して

PET-OEF とは、全体としては有意な関係は示さないる。

かったが、OEF が 0.6 以上と著明に上昇している部
位は、脳循環予備能が＋10％以下と高度に低下していることが多くみられた。一方、OEF が 0.52～0.6の中等度上昇例では、脳循環予備能にばらつきがみられた。
3 施設にて得た健常者群における安静時および血管拡張時の脳血流量画像は、集約解析の結果、施設の間で顕著な差を認めなかった。また中大脳動脈領域始め脳内各部位での定量値にも有意な差が認められなかった。さらに、stereotactic な標準化をもとに平均化した CBF データベース画像については、
Minoshima ら(33-35)の 3D-SSP プログラムにおい図 13 軽度リスクを認める症例の安静時および Diamox 負荷後の局所脳血流量画像の比較。上段：T1 強調 MRI 画像、中段：ても、また Matsuda ら(36)の eZIS プログラムにおQSPECT-DTARG 法による安静時および Diamox 負荷後の局所血流

いても 3 つの施設の中で良く一致し、全てのピクセ
ルにおいて有意な差を認めなかった
（図16、
図17）
。

量画像、下段：O-15 水 PET による安静時および Diamox 負荷後のこのことは、他施設のデータを使うような診断支援

局所血流量画像7

プログラムの妥当性を確認するものである。標準化

18 には、II 型糖尿病を有する脳梗塞発症患者を対象された多施設臨床評価研究だけでなく日常の診療へに耐糖能改善治療薬（Pioglitazone）投与に基づくの貢献も期待できる。

血管反応性の改善の有無の観察を試みた結果の 1 症例を示す。症例数も少なく、また複雑な背景病態の中で、必ずしも明確な傾向は得られなかったものの、60

今後当該標準化された血管反応性検査法の応用領域

40はあり得ると考えられた。さらに系統的な検討が必
20

要である。

-6.1 +/- 5.1

0-20
r = 0.88(n=12, 6 rest, 6 diamox)

-40
-60

0

10

20

30

40

50

60

70

80

PET CBF (mL/min/100g)
図 15異なる装置における CBF 値再現性(PET)

図18 インスリン抵抗性改善薬の血管反応性に与える効果

123I-Iomazenil (IMZ)投与後の後期画像は神経細胞の残存を示すことが示されている。この事実をもとに、健常者データベースを作成した。さらに外傷
図16 3S-SSP による3 施設それぞれの安静時CBF 画像健常者データ
ベースの比較。最下段は 3 施設の総平均画像を示す。

性高次脳機能障害の症例との対比を行った。処理には上述の 3D-SSP を用いた。その結果、図 19 に示
すように前頭葉内側面に有意な低下を認め、高次脳機能障害の裏付けが示された。今後、このような診断指標で正しく高次機能障害症例の特定が可能か否かについて、多施設研究が実施されることになり、
当該 QSPECT プログラムが利用されることになった。

図17 eZIS プログラムによる3 施設それぞれの安静時CBF 画像健常者データベースの比較。左図は、再構成画像そのままを入力した結果、右図は処理前に空間解像度を一致させる処理を施したもの。最下段図は全施設の総平均画像を示す。

QSPECT-DTARG 法で得た安静時局所脳血流量および血管反応性が 3 つの施設間で再現性よく測定できることから、新規治療薬の薬理作用を確認する

図 19 外傷性脳挫傷により高次脳機能障害が疑われた症例のIMZ 集
積画像における欠損部位の特定。力学的にも強い外圧が予想される領域に、IMZ 集積の低下が認められ、今後高次脳機能障害の画像診断法として利用できる可能性が示唆された。現在多施設臨床試験への利用が検討されている。

多施設研究における指標として利用できる可能性が示唆された。循環器疾患領域の治療薬の『多面的効果』に基づく脳梗塞発症の 2 次予防効果に関連した、
血管内皮機能の改善の検出を試みるものである。図8

図21 21頭の犬を用いたダイナミックSPECT実験の結果。
安静時、アデノシン負荷、ベータブロッカ負荷の条件下にて局所放射能濃度曲線（左）、およびコンパートメントモデルで計算した局所心筋
血流量値とマイクロスフェアに基づく結果との比較（右）。

ブタを対象に行ったダイナミック SPECT 計測では、Tl-201 をおよそ 30 分間隔で投与した後の局所
心筋放射能濃度の時間曲線を得た。図 22 に示す通り 2 回目の Tl-201 投与後に立ち上がるが、その直前に投与した血管拡張薬の効果により 1 回目の立ち上がりよりも大である。これは局所心筋血流量が血

123

図20
I-iodoamphetamine を使った脳血流および血管反応性の検査における脳内局所放射能曲線をコンパートメントモデルフ
ィットの例。上図：理想的な検査が実施されたときの脳内局所放射能濃度とコンパートメントモデルフィット。下図：体動に加えて投与の遅れが確認された症例における例。

管拡張薬投与後に増加したことを示し、かつ Tl-201の体内動態が血流量の変化を反映していることを示す。またこのような生理的な変化を正確に捉える定量 SPECT 画像再構成の環境が整備できていること

SPECT を使った脳血管反応性などの定量検査におも示唆される。実際に、コンパートメントモデル解

いて、検査データの信頼性を確認することは重要で析の結果、安静時および血管拡張時の心筋血流量がある。図 20 には、123I-iodoamphetamine を使った脳マイクロスフェアにて計測した結果とよく一致した。

血流および血管反応性の検査における脳内局所放射能曲線をコンパートメントモデルフィットした結果を、その 1 例として提示する。被験者の体動、放射性薬剤の投与や動脈血液採血などの手技上のエラーの可能性がある中で、検査データの信頼性を確認するために貢献している。
心筋組織の局所血流量計測における Tl-201 の利用(9)については、まずイヌを用いたダイナミック
SPECT 計測において 3 コンパートメントモデルが

図 22 家畜ブタを対象にしたダイナミック SPECT 実験の結果。30分間隔で Tl-201 を 2 回投与し、2 回目の Tl-201 投与前に血管拡張薬（CGS21680）を投与した際の局所心筋放射能濃度の時間変化（左図）、およびコンパートメントモデル解析により得た局所心筋血流量値とマイクロスフェアによるものとの比較を示す（右図）。

よく適用できること(10)、ただし簡便化した 2 コン
パートメントモデルにおいても十分に精度が保証できることが示された(10)。一連の検討は、臨床プロ
トコルの策定に重要な基礎情報となった(37)。安静
時、アデノシン負荷、ベータブロッカ負荷の条件下
にて局所放射能濃度曲線はよく変化した。さらにこのモデルに基づいて計算された局所血流量は放射性
マイクロスフェアにて計測した局所心筋血流量とよく一致することが確認できた（図 21）。

9図 23 覚醒下ラットに繰り返し Tl-201 を静注した際の局所放射能
濃度曲線(左)、健常ラットの局所心筋血流量の安静時から血管拡張薬投与後の変化(中)、同様に Dahl 疾患モデルラットの血流量変化(右)図 26 前下降枝狭窄症における安静時およびアデノシン負荷後の局所心筋血流量の計測とその結果。ステント留置術施行後の血管反応性の存在、部分梗塞あるも viable な心筋の存在を示唆している。

別の病院における解析によると、QSPECT 画像再
構成は今までにファントムで評価してきたのと同様に、心筋全体に一様な放射能分布を認めた。これにコンパートメントモデルに基づく計算理論（ARG法）
を適用することで局所心筋血流量を計算できる。
図 24 に示す通り、安静時に比べると運動負荷時の局所血流量は有意に上昇していた。また図 25 に示
す通り、最大運動負荷時の心拍数（および心拍血圧
図 24 CT/SPECT 一体装置を使って求めた動負荷時と安静時の局
所心筋血流量の比較。

積）との有意な相関が認められた。このことは、得られた血流量数値の妥当性を示唆するものと考えられた。

ラットの局所心筋血流量においても覚醒下にて固定され、安定した状態で Tl-201 ダイナミック

当該施設において、倫理委員会の承認のもとに冠SPECT が施行可能であった。30 分間隔で 2 度尾静動脈狭窄症の症例にて Tl-201 ダイナミック

脈に投与した際の 2 度目の投与後の局所心筋放射能

SPECT 検査を施行し、定量 SPECT 再構成プログ

濃度は、より高く上昇し、かつ早い洗い出しを認め

ラム（QSPECT）にて画像を再構成し、さらに上記

た（図21 左）。
これは局所血流量の上昇を示唆する。

コンパートメントモデルを画像ピクセルに適用してコンパートメントモデルの結果、健常ラットでの局局所心筋血流量画像を計算した。
（図 26）妥当性の

所心筋血流量の上昇はおよそ 60％上昇した。Dahl

確認についてはさらに検討が必要であるが、ステン疾患モデルラットにおいては健常ラットよりも上昇

ト留置術施行後の症例において、前下降枝領域の安率が低かった（図 23）。

静時欠損あるもアデノシン投与後の血管反応性の存
在と、viable な心筋組織の残存を示唆する結果が得られた。今までは PET でのみ可能であった定量診断が SPECT で可能になることで、血流再開治療をはじめとする多くの治療法の適用決定に貢献する可能性が示唆された。
Ⅳ．考 察
脳神経受容体のイメージング研究において、治療薬および治療候補薬剤の標的への特異性集積や最適な投与量の決定などに PET イメージングが有用で

図 25 最大運動負荷時 MBF と心拍数の関係あることが示された。機能画像イメージング技術は10

循環器疾患を含む多くの医療領域で、新規治療薬のや、脳血流改善にかかる治療薬の有効性評価に貢献

開発に貢献することが期待されている。血管拡張薬

する期待がある。

投与に基づく組織血流量の変化率すなわち血管反応性あるいは血流予備能の算出が可能になり、動脈硬Tl-201 は小動物の心筋においても薬理効果を反化の病態を表し、かつ治療薬有効性評価の指標と位映した心筋局所血流量の観察が可能であること、さ置づけられるようになった(38-42)。この指標はらに病態を反映した変化が観察できることが示唆さ

SPECT 画像の定量化を実現すれば、適切な放射性れた。この実験においては、無麻酔下のラットを安薬剤を選択することで動態解析に基づき提示できる

定に固定するための固定具（特許出願）、および大腿

ことが期待される。我々は、高い組織血流量まで線動脈と大腿静脈をカテーテルにてシャントし、動脈形性が担保されるとされる薬剤として、脳血流量定

血圧にて自然に流れるチューブ内の動脈血液中放射量化の場合には 123I 標識 amphetamine (IMP),心筋能濃度を GSO シンチレーション結晶にて持続的に

18, 43)。

血流量の場合には 201Tl を選択した(モニターする手技が開発された。限りなく無侵襲的本研究では、SPECT 検査において本質的な誤差に入力関数を得て、かつ動物に限りなく負担を軽減要因である吸収と散乱線を正確に補正すれば施設間して生理的な状態で薬理作用の検査ができるようにや装置間の再現性がよく保障されることが示された。

なった。臨床検査と等価な手技によって、種々の薬

これは最近の立体 PET（3D‐PET）と大きく異な

効評価、病態評価が観察できるようになったと言える点である。すなわち PET では検出器リングの直る。

径や視野、あるいはガントリ前後のシールド幾何学
設計に依存して散乱線量が変化し、また偶発同時計

循環器疾患に対する治療薬の大規模臨床評価試験

数による画質劣化があるが、SPECT ではこれらのを実施する体系が構築された今、この体系を糖尿病、影響が理論上起こりえない。当該 QSPECT プログ

高脂血症、高血圧、喫煙などの血管病変リスク因子

ラムは過去の研究によって高い精度で定量評価を可と、本検査で得られる脳および心筋などの血管反応能にすることが示されてきたが、さらに本研究によ性との関係調査、脳梗塞 2 次予防に向けた利用などって、既存の SPECT 装置を使っても装置やコリメに利用されるべきである。

ータ幾何学に依存しないことが確認できた。従来から SPECT は定量性を得ることは困難とされてきたSPECT 装置は多くの臨床機関に設置され日常のが(8,55 )、当該ソフトを使うことでこの問題を解決

診療に利用されてはいるが、局所脳血流量や血管反することができた。また、多施設評価臨床研究にお応性、種々神経受容体の結合能、さらに局所心筋血

いては PET 以上に有用な診断手法であることは明流量などの機能画像の定量には、撮像や採血を含むらかである。ただし QC、特に検出器の均一補正に周辺プロトコルの厳密な標準化が不可欠である。まおいては十分な配慮が必要である。

た得られた画像を集約した上で、普遍的な結果を導くためには系統的な画像処理技術に習熟している必

IMP-DTARG法は一回の検査で安静時とDiamox

要もある。当該研究事業ではこのような労務を支援

投与後の血管反応性を定量的に評価することを可能する事務局を構築した。すでに内頚動脈閉塞症におにする。従来の方法では別日にて再検査を必要としける頭蓋内バイパス術や、血管内皮機能の改善を期ていたが、診断精度を向上させるだけでなく被験者待する内科治療薬の有効性評価の多施設臨床研究のへの負担が大きく軽減できる。また。日常の診療の画像解析事務局として貢献している。厳密な精度管中でも安定して血管反応性の評価、およびこれに基理のもとに、精度の高い解析が可能になり、少ない

づく主幹動脈閉塞・狭窄症例の脳虚血グレーディン

症例にて高い統計精度で有効性の確認評価に貢献す

グ診断が可能になったと考えられる。糖尿病や高脂ることが期待される。PET 分子イメージングとあわ血症などによる潜在的な動脈硬化を有すると予測させて今後の臨床検査に反映させたい。

れる症例においても血管反応性が低下していたことは重要な発見である。インスリン抵抗性改善治療薬

本事業は、多くの企業の協力のもとに行われた。関(pioglitazone)の血管反応性に与える効果を検討し係する機器メーカーはもとより、放射性薬剤製造企業、た結果からも分かるように、脳梗塞発症の二次予防

ソフトハウスなどの関係者に心から謝辞の意を示す。

11

Ⅴ．結 論

O-15 water and PET. In: Tamaki N,

本定量 SPECT 画像再構成パッケージは実際に臨床装置で得た画像に対応可能であり、応用研究が可能になった。

Tsukamoto E, Kuge Y, Katoh C, Morita K,
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Ⅵ．研究協力者

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中川原譲二 医療法人医仁会中村記念病院

of measured cerebral vascular response to高橋正昭

医療法人医仁会中村記念病院

acetazolamide

鈴木倫保

山口大学 医学部

autoradiographic method with single photon

福島和人

国立循環器病研究センター

emission computed tomography: errors due

銭谷勉

国立循環器病研究センター研究所

堀祐樹

国立循環器病研究センター研究所

to distribution volume of I-123-IMP. Ann

村上翔太

国立循環器病研究センター研究所

山本明秀

国立循環器病研究センター研究所

physiologic model for recirculation water

中澤真弓

日本メジフィジックス㈱correction in CMRO2 assessment with 15O2

赤松哲也

アルファシステムズ㈱inhalation PET. J Cereb Blood Flow Metabstressby

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7)

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メタボリックシンドロームの動脈硬化症の発症・進展に及ぼす影響に関する基礎的、臨床的研究

国立循環器病研究センター予防健診部・部長
予防医学・疫学情報部・部長
バイオバンク・副バンク長

宮 本 恵 宏Ⅰ．緒 言

よって急激に血管内腔が閉塞することによって発症

我が国はこの 50 年余りの間に、住環境、食生活する。このため、プラークの破綻に至るまでの構造の変化、医療の進歩とともに長寿社会を迎えること的特徴を評価する不安定プラークの診断技術の開発ができたが、少子高齢化社会を迎え疾病構造も大きは、疾患の発症予測だけでなく新規動脈硬化治療薬

く変化した。特に、肥満、耐糖能障害、脂質代謝異の客観的評価にも不可欠である。昨年度の報告にあ常といった代謝性動脈硬化疾患の有病率が増加し、るように、申請者グループはすでに 1.5 テスラ MRI

平均血圧の減少にも関わらず、脳卒中や心筋梗塞のを用いて冠動脈および頸動脈プラークの描出に成功

罹病率は減少せず、社会的な負担は増大している。

している。しかし、1.5 テスラよりさらに高磁場でこれらの危険因子は重積しやすく、それぞれの重症ある 3 テスラ MRI を用いた冠動脈および頸動脈の度は小さくても集積により、疾患リスクが高まるこ

不安定プラークの描出技術によりさらに詳細な情報とが知られ、この危険因子の集積した病態はメタボが得られることが期待されるが、その技術は未だ発リックシンドロームと呼ばれ、心血管病の危険因子

展途上である。今回は 3 テスラ MRI を用いた新しとして注目されている。

い冠動脈プラーク・イメージングの開発研究を試み

肥満の増加に伴い、従来のやせ型の糖尿病患者にたのでそれを報告する。
（研究２）

加え、肥満を基盤としてメタボリックシンドロームのコンポーネントを有する患者が増加していることが予想される。そしてこのような糖尿病患者は、細研究１

小血管障害だけではなく、高率に大血管障害を合併することが予想され、心血管病予防の観点からもこ

メタボリックシンドローム

れらの患者の病態を解明する必要がある。

糖尿病

腎障害

インスリン抵抗性

また近年、肥満、メタボリックシンドロームは慢

炎症性腎臓病のリスクでもあることが明らかになっている。しかし、糖尿病患者においてメタボリックシン

研究２
冠動脈疾患

ドロームの病態を構成する因子が、腎障害進展に及プラーク形成ぼす影響については不明な点が多い。そこで本研究においては、メタボリックシンドロームのコンポー

Ⅱ．研究１： メタボリックシンドロームのコンポ

ネントが糖尿病患者の腎機能低下に与える影響につーネントが糖尿病患者の腎機能低下に与える影響

いて、まずインスリン感受性を測定した糖尿病患者についての検討のデータベースを用いて解析した。
（研究１）
さらに、大血管障害を精査する目的で、冠動脈疾

１）対象・方法

患の画像解析に取り組んだ。急性冠症候群（急性心1998 年から2009 年までに国立循環器病研究セン

筋梗塞、不安定狭心症、
虚血性心疾患による突然死）

ターで糖尿病教育入院を行った糖尿病患者のうちは、動脈硬化プラークの破綻にともなう血栓形成に15steady state plasma glucose (SSPG) 法によるインスリン感受性の評価、血中レプチン、アディポネク
チン、高感度 CRP、IL-6 の測定を行った患者 336
名（男性 215 名、女性 121 名）に関して、腎イベン
トの発生を解析した。腎イベントの定義は血清 Crの 1.5 倍化とした。脂質異常症の管理目標値に従い、LDL-C は 120mg/dl、HDL-C は 40mg/dl、TG は150mg/dl で 2 群に分け、収縮期血圧は 130mmHg
で 2 群に分けた。HbA1ｃ、SSPG 値、レプチン、
アディポネクチン、高感度 CRP、IL-6 に関しては測定値の中央値により 2 群に分け、それぞれのイベ
ントの発症率について解析をおこなった。

図１SSPG 高値は腎イベント発症と有意に関連した

２）結 果
対象患者は平均年齢 62±9 歳で、74％に高血圧、76％に脂質異常症の合併を認めていた。また冠動脈疾患の既往がある患者は 29％であった。
観察期間は 7±3 年で、男性 37 例（17％）
、女性 44
例（36％）に腎イベントがみられた。収縮期血圧
130mmHg 以上（HR1.78, 95%CI 1.08-3.04, p =0.0225）、HbA1c > 8.6% (HR2.09, 95%CI 1.31-3.
42, p = 0.0019)は年齢、性別、喫煙、高血圧、脂質異常症の合併で調整しても有意に腎イベント発生のリスクとなっていた。

図 2 炎症マーカー高値は腎イベント発症と有意にインスリン抵抗性の指標である SSPG 値は高値群

関連した（インスリン抵抗性低下群）で腎イベントの発症は有意に多く（図１）、これは年齢、性別、喫煙、高血３）考 察

圧、脂質異常症の合併で調整しても有意であった

今回の検討において糖尿病患者では従来からの腎（HR 1.75 95%CI 1.08-2.86, p = 0.022）。

症の危険因子である高血糖、高血圧に加えインスリ

またアディポネクチン値、レプチン値に関しては腎ン抵抗性が腎障害進展に寄与している可能性が示さイベントと明らかな関連は認められなかった。

れた。これまでの報告において一般住民を対象としまた、炎症マーカーに関しては高感度 CRP 高値がた研究においてはインスリン抵抗性が腎障害進展と有意に腎イベントと関連していた（図２）。これらの関連することは報告されていたが１）、糖尿病性腎障

関連は年齢、喫煙、高血圧の有無で調整しても有意害におけるインスリン抵抗性の意義は明らかでなかであった（HR 1.94、95％CI 1.07－3.65、P＝0.028）。

った。今回の結果は糖尿病においてインスリン抵抗性是正に向けた介入が腎症進展予防に有意義である可能性を示唆している。
また血清アディポネクチン値に関しても今回の検16２）結 果討においては腎イベント発症と有意な関連は認めら

冠動脈疾患患者１５名の冠動脈プラークを良好にれなかった。アディポネクチンが腎保護作用を有す

描出することができた（図１矢印）。OCT による評ることが基礎研究で報告されているが（２）、既に糖尿価で、非造影 T1 強調画像にて高輝度に描出される病を発症した患者においては血清アディポネクチン

プラークは、不安定プラークの指標である薄い線維濃度の腎症進展への関与は小さいことを示唆してい性被膜(TCFA)を高頻度に含んでいることがわかっる。

た。

さらに、我々の検討において炎症マーカーが腎イベント発症と関連しており、炎症マーカーを低下させるような治療介入が腎合併症予防を目指した糖尿病治療に有用である可能性が考えられる。

４）結 論
本研究の結果から糖尿病患者において古典的なリス
クファクターに加えてインスリン抵抗性や炎症が腎障害進展に関与していることが示唆される。
5）参考文献1.

Hui-Teng

Cheng,

Jenq-Wen

Chih-Kang Chiang et al.

Huang,
Metabolicsyndrome and insulin resistance as risk
factors for development of chronic kidney

３）考 察
３テスラMRIと冠動脈CT検査を使用した冠動脈不disease and rapid decline in renal function

安定プラークの評価方法の確立は、疾患の発症予測

in elderly. J Clin Endocrinol Metab. 2012;

だけでなく、新規動脈硬化治療薬の客観的評価にも97: 1268-76.
2.

不可欠である。本研究によって３テスラ MRI を用い

Sharma K, Ramachandrarao S, Qiu G, et al.

た非造影 T1 強調画像で高輝度に描出される冠動脈

Adiponectin regulates albuminuria andプラークは不安定プラークである可能性が強く示唆

podocyte function in mice. J Clin Invest.

された。

2008, 118:1645-56.
４）結 論
冠動脈疾患患者を対象に 3 テスラ MRI 用いて冠動Ⅲ．研究 2： 3 テスラ MRI を用いた新しい冠動脈プ

脈近位部のプラークの可視化に成功した。冠動脈プ

ラーク・イメージングの開発

ラーク性状診断法として MRI の有用性を示した。
１）対象・方法
５）参考文献国立循環器病研究センター病院にて冠動脈 CT 検査を受けた虚血性心疾患患者を対象に、3 テスラ MRI

1） Noguchi T, Yamada N, Higashi M, et al.

臨床機を用いて非造影 T1 強調画像で左右冠動脈近High-intensity signals in carotid plaques on

位部に 50%以上のプラークを撮像し、冠動脈形成術

T1-weighted magnetic resonance imaging

中に血管内超音波（Virtual histology: VH-IVUS）

predict coronary events in patients withと光干渉断層映像(optical coherence tomography:

coronary artery disease. J Am Coll Cardiol.

OCT)を用いて高輝度プラークの組織性状を評価する。

2011 58(4): 416-422.
2） Tanaka A, Kawasaki T, Noguchi T, et al.

17Hyperintense Plaque with Non-contrast
T1-weighted Magnetic Resonance Coronary
Plaque Imaging Leading to Acute Coronary
Syndrome.

Circulation.

2009

120(23):2400-2401.
3） Kawasaki T, Koga S, Koga N, Noguchi T, etal, Characterization of hyperintense plaquewithnoncontrast

T1-weighted

cardiacmagnetic

resonancecoronaryplaqueimaging:comparison

withmultislice

computed tomography and intravascularultrasound. JACC Cardiovasc Imaging.
2009 2(6): 720-8.
Ⅴ．研究協力者
槇野久士 国立循環器病研究センター
糖尿病・代謝内科 医長
野口暉夫 国立循環器病研究センター
心臓血管内科 医長
山田直彦 国立循環器病研究センター
放射線科 非常勤医師18遺伝性高コレステロール血症の病態解析、病態に関わる分子の同定と治療への応用―家族性高コレステロール血症の遺伝子解析―

国立循環器病研究センター研究所・部長

斯波 真理子Ⅰ．緒 言に示す。全体の 43.4％において LDL 受容体遺伝子の家 族 性 高 コ レ ス テ ロ ー ル 血 症 (Familial

変異を認め、9.2%において PCSK9 遺伝子の機能上昇

hypercholesterolemia; FH)は、LDL 受容体経路に関変異を認めた。
3.8％においては、
LDL 受容体と PCSK9わる遺伝子による遺伝病であり、常染色体性優性遺との両方の遺伝子に変異を認めた。51.2％は、変異伝形式をとる。高 LDL 血症、皮膚および腱黄色腫、を認めなかった。

若年性動脈硬化症による冠動脈疾患(CAD)を主徴とする。我々は、FH ヘテロ接合体の予後を左右する重篤な合併症である CAD のリスクについて、解析を行ってきた。
FH の原因となる遺伝子は、Goldstein およびBrown が最初に報告した LDL 受容体のほか、最近はPCSK9 の機能上昇変異によっても起こることが知られている。本年度においては、FH の原因遺伝子であるLDL受容体およびPCSK9遺伝子解析結果について、
CAD リスクについて検討したので報告する。
Ⅱ．対象・方法
国立循環器病研究センター糖尿病・代謝内科外来
にてフォローされ、臨床的に FH ヘテロ接合体と診断され、書面で遺伝子解析の同意が得られた症例

２．遺伝子変異と未治療時 LDL-C 値、アキレス腱厚

260 例を対象とした。それぞれの患者に対して通常さとの関連診療の採血の際に 10 ml の血液を EDTA 採血して遺伝子の変異に応じて、PCSK9 のみ、LDL 受容体のDNA を抽出した。LDL 受容体遺伝子は 18 エキソ

み、PCSK9 と LDL 受容体の両方、変異不明の 4 群にンすべてについて、PCSK9 遺伝子は 12 エキソンす分類して、未治療時の LDL-C 値、アキレス腱の厚さ

べてについて、ARH(LDLRAP1)は 9 エキソンすべを比較したものを図 2 に示す。PCSK9 のみの変異をてについて、およびエキソン-イントロバウンダリー

示す群に比し、LDL 受容体変異群で LDL-C 値、アキについて、ダイレクトシークエンスを行った。

レス腱厚は高値をとり、PCSK9 および LDL 受容体両方に変異を持つ群は、最大値を示した。

本研究のプロトコールは、国立循環器病研究セン
ターの倫理委員会にて承認されている(M17-56-4)。
Ⅲ．結 果
１．FH ヘテロ接合体における遺伝子解析結果
FH ヘテロ接合体における遺伝子解析の結果を図 1

19

Ⅳ. 考 察FH ヘテロ接合体は生下時より暴露される高 LDL-C血症により、若年齢で動脈硬化が進行し、CAD を高頻度に有する。FH においては、CAD リスクが高く、若年齢よりコレステロール低下療法を行う必要がある。しかしながら、FH の中でも 20 歳台に CAD を引き起こす重症例から、70 歳台でも CAD を有しない例
まであり、病態は均一ではない。FH の診療において、
CAD リスクを正確に把握し、超ハイリスクの症例を選択して、より若年齢より、より積極的に脂質低下治療を行う必要があると言える。これまでの本研究より、FH のリスク因子としては、未治療時の LDL-C
３．遺伝子変異と治療後の LDL-C 値

値、アキレス腱厚さ、LDL 以外のリスクとして糖尿PCSK9 のみの変異を示す群の治療後の LDL-C 値は病、高血圧、低 HDL-C 血症、冠動脈疾患の家族歴、119±25 mg/dL、
LDL 受容体変異群で 136±35 mg/dL、喫煙などがあげられる。

PCSK9 と LDL 受容体両方に変異を持つ群は、145±46

本研究において、遺伝子解析により、PCSK9 と LDL

mg/dL であり、LDL 受容体と PCSK9 の両方に変異を認受容体の両方に変異のある群で、超ハイリスクを有める群において、薬物治療の効果が十分でないことすることが明らかとなった。ＦＨに対して遺伝子解が示された。

析を行うことにより、確定診断を下す他に、超ハイリスク群をスクリーニングでき、より早期に、より積極的に治療を行う、テーラーメード医療を行うことができると言える。
Ⅴ．結 論
FH ヘテロ接合体の中でも、PCSK9 と LDL 受容体の両方に変異を持つ群において、CAD リスクが高いことが示された。
Ⅵ．研究協力者
槇野 久士・国立循環器病研究センター・糖尿病・
代謝内科医長４．遺伝子変異と冠動脈疾患の頻度との関連

宮本 恵宏・国立循環器病研究センター・集団検診

PCSK9 のみの変異を示す群の冠動脈疾患合併頻度

部長

は 7.1％であり、LDL 受容体変異群で 22.5％、PCSK9

岸本 一郎・国立循環器病研究センター・糖尿病・および LDL 受容体両方に変異を持つ群は、60％と最代謝内科医長大値を示した。

堀

美香・国立循環器病研究センター研究所・病態代謝部研究員
山本 剛史・国立循環器病研究センター研究所・病態代謝部研修生
和田 俊輔・国立循環器病研究センター研究所・病態
代謝部研修生柴田 映子・国立循環器病研究センター研究所・病態
代謝部特任研究員
森本恵・国立循環器病研究センター研究所・病態代謝部研究補助員

20

安原秀典・国立循環器病研究センター研究所・病態
代謝部研修生
和田郁人・国立循環器病研究センター研究所・病態
代謝部研修生
湯浅 由美子・国立循環器病研究センター研究所・病態代謝部研修生
吉田晶子・国立循環器病研究センター研究所・病態
代謝部事務補助員

21

致死性不整脈の病態とその治療法および抗不整脈薬の薬剤反応性に関する研究－ピルシカイニドによる早期再分極症候群の病型判別－

国立循環器病研究センター・臨床検査部長

鎌

倉 史

郎

ール時の通常肋間、高位肋間(第 2、3 肋間)での心

Ⅰ．緒 言
ピルシカイニド塩酸塩（以下ピルシカイニドと電図記録に加え、ピルシカイニド負荷後での通常肋略す）は Vaughan-Williams 分類でⅠc 群に分類さ間、高位肋間での心電図記録を行い、まず Brugad

れる抗不整脈薬であり、心筋の Na チャネルを純粋

a 症候群、つまりいずれかの右前胸部誘導(V1-3)でに遮断する薬剤として、本邦では心房細動治療に最2mm 以上の coved 型 ST 上昇かつ陰性 T 波を認めも多く用いられている。一方で、ピルシカイニドはる症例を除外した。また、coved 型波形で T 波が陽Brugada 症候群を顕在化する薬剤として知られ、性もしくは平坦である例も除外した。非侵襲的検査

心室細動を生じた例では、基礎疾患の診断薬、鑑別(病歴聴取、心電図検査、運動負荷検査、加算平均

薬として用いられている。Brugada 症候群は、心心電図、心臓超音波検査、MRI、CT)、侵襲的検査

電図上、前壁誘導(V1-V3)で coved 型または saddle(冠動脈造影、エルゴノビン/アセチルコリン負荷試

back 型の奇異な ST 上昇を呈し、主として夜間に験、右室/左室造影)を行い、催不整脈性右室心筋症

若年～中年男性が心室細動(VF)により突然死するを含めた器質的心疾患を除外した。また、冠攣縮性疾患である 1)が、2008 年に Haissaguerre らが Br

狭心症、QT 延長症候群(QTc≧460ms)、QT 短縮

ugada 症候群とは異なる早期再分極症候群という症候群(QTc＜340ms)、カテコラミン感受性心室頻新たな疾患概念を提唱した 1)。それらは、下側壁拍、冠動脈起始異常症、低体温や薬物による VF 症

誘導(Ⅰ,aVL, Ⅱ,Ⅲ,aVF,V4-V6)で QRS 終末期～S例を除外した。

T 初期に notch または slur 様の J 波という波形を24 例の早期再分極症候群例をコントロール時、有し、Brugada 症候群と同様に心室細動による突ピルシカイニド負荷での通常肋間、高位肋間心電図

然死を生じる疾患と定義されている。早期再分極症

記録の結果により A、B、2 群に分類した。A 群は候群は一部で Brugada 症候群と臨床病態が類似し

高位肋間を含む右前胸部誘導において、コントローており、一方で J 波は 3-20%という高頻度で発見

ル時、もしくはピルシカイニド負荷後に J 波/ST 上されるために、近年非常に注目を集めている 2)-4)。

昇を認める例、すなわち、V1-3 のいずれかの誘導

本研究では、早期再分極症候群または J 波症候群に非 type 1 型心電図、すなわち type2 もしくは ty

におけるピルシカイニドの意義を検討し、それによ

pe3 の saddleback 型 ST 上昇 6,7)を有する症例群

り病型判別を行うことを目的とした。

とした。B 群は右前胸部誘導に早期再分極を認めず、下側壁誘導にのみ早期再分極を有する症例群とした。
下側壁誘導の早期再分極は、コントロール時の通常

Ⅱ．対象・方法
1998 年 2 月から 2011 年 9 月までに当院に入院

心電図記録(25mm/s、10mm/mV)で、下壁誘導(Ⅱ,し、VF 既往があって下側壁誘導に早期再分極を有Ⅲ,aVF)、側壁誘導(V4,V5,V6)、高位側壁誘導(Ⅰ,aする 24 症例(早期再分極症候群)(男性 22 例、平均VL)のうち 2 つ以上の誘導で、ノッチもしくはスラ43.8±14.2 歳)を対象とした。24 例全例でコントロ

ー状の J 波を認めるものとし、J 点が基線から 0.1

22mm もしくは 1mV 以上のものとした 2)。なお、下

しくは類睡眠状態で VF を認めたのに対し、B 群で壁+側壁もしくは高位側壁に J 波を認めるものを広は 1 例(6%)にのみ睡眠中の VF を認めた(A vs. B,

範囲誘導の早期再分極と定義した。

p=0.0027)。B 群ではほとんどの例で、活動時に V

これら二群の臨床的特徴(初発 VF 時の年齢、性F を認めた。J 波はコントロール時心電図にて、A、別、45 歳未満での心臓突然死の家族歴の有無、VFB 群でそれぞれ、高位側壁誘導に 6 例、2 例、下壁時の身体状況、早期再分極を認める誘導)、電気生

誘導に 3 例、13 例、側壁誘導に 2 例、14 例、広範

理学的所見、観察期間中の VF 再発の状況を比較検囲誘導に 1 例、11 例認めた。ピルシカイニド負荷討した。VF 時の身体状況については、睡眠中、活にて、B 群では全例で J 波が消失もしくは減高し、動時の他、起床直後の身体活動をしていない状態を新たに S 波が出現して、QRS 幅が軽度延長した。

類睡眠状態と定義した。経過観察は初回の VF 発症

一方で、A 群では、7 例中 6 例で、右前胸部誘導、日を開始時点とし、観察期間において、植込み型除または下壁誘導の J 波・ST 部分が増高した。

細動器(ICD)で VF が確認された場合、再発ありとした。Electrical storm は 24 時間以内に 3 回以上

3.予後の VF を認めるものと定義した。抗不整脈薬の投与

平均経過観察期間は A 群が 76±32 ヵ月、B 群については、主治医の判断に委ねられた。電気生理が 74±46 ヵ月で有意差は認めなかった。24 症例

学的検査(EPS)は 10 例(A 群;2 例、B 群;8 例)に、のうち、B 群の 1 例を除く 23 例で ICD の植込み

既述の方法で施行した 5)。ピルシカイニド負荷は、が行われた。観察期間中の死亡例はなかった。

上限 1mg/kg の投与量で 5〜10mg/分の速度で行い、VF は A 群で 7 例中 4 例(57%)に再発し、B 群と負荷中は通常肋間に加え、高位肋間(第 2、3 肋間)比較して(12%)、有意に多かった(p=0.038)。VF にでの心電図記録を行った。

よる electrical storm も A 群で多い傾向にあった(2

測定値は平均値±標準偏差で示し、統計的評価

9% vs. 0%: p=0.076)。4 例の再発症例のうち、3には Student’s t-test、χ2 検定、一元配置分散分

例は高位側壁誘導（Ⅰ、aVL）に早期再分極を有し析法を用いた。生存曲線はカプランマイヤー法で作ていた。両群間の致死性不整脈イベント(VF)の Ka成し、Log-rank 検定で比較した。P＜0.05 を有意plan Meier 曲線において、A 群では B 群と比較し差ありとした。

て有意に不整脈イベントを多く認めた(Log-rank, p=0.084)。

Ⅲ．結 果
4.治療

1.心電図所見24 例の早期再分極症候群のうち、7 例(A 群)に右

A 群では、2 回目の VF 再発もしくは electrical

前胸部誘導に非 type 1 Brugada 型心電図を認め

storm の後、ベプリジル 6,7)が 2 例で開始されたが、た。 A 群の右前胸部誘導での心電図波形は、コン

1 例で VF が再発し、シロスタゾール 9)の内服を追トロール時、通常肋間で type 2 が 2 例、type 3 が加することで以後の VF の再発は認めなかった。そ1 例、コントロール時、高位肋間で type 2 が 2 例、の他は、キニジン 8)が 1 例、デノパミン 6)が 1 例

type 3 が１例、ピルシカイニド負荷後の高位肋間で開始され、以後 VF は再発しなかった。B 群ではでのみ、type 2 を 1 例に認めた。残りの 17 例(B

抗不整脈薬が使用されなかった。

群)はコントロール時およびピルシカイニド負荷後の通常肋間、高位肋間心電図記録において、右前胸Ⅳ．考 察

部誘導に saddleback 型 ST 上昇または早期再分極

本研究はコントロール時の通常肋間心電図記録には認めず、下側壁誘導にのみ早期再分極を認めた。

加え、高位肋間心電図とピルシカイニド負荷心電図

A 群は経過観察中において coved 型心電図波形に記録を行うことで、早期再分極症候群が異なる臨床変化しなかった。

的特徴を有する 2 つのサブグループに分類できることを示した。1 つは下側壁誘導の早期再分極に加2.臨床的特徴

え、右前胸部誘導で非 type 1 Brugada 型心電図

VF を伴う早期再分極症例は大多数(92%)が男性を有するグループ(A 群)で、VF の再発率が高く、であった。A 群では 7 例中 5 例(71%)で睡眠中、も夜間に VF 発作が多いといった Brugada 症候群に23類似した特徴を有し、早期再分極症候群症例の 29の早期再分極を含む heterogeneous な疾患群であ%を占めていた。もう 1 群は、右前胸部誘導に早期る可能性があった。これまで Brugada 症候群にお再分極を有さず、下側壁誘導にのみ早期再分極を有いて、Na チャネル遮断薬や高位肋間心電図記録でするグループ(B 群)で、ほとんどの症例では活動時

のみ cove 型心電図を呈する症例は、通常肋間で coに VF を認め、経過観察期間中に VF 再発が少ない

ved 型を呈する症例と予後が変わらないことが報告といった、A 群とは全く異なる臨床的特徴を有してされており 1,7,14)、負荷試験により右前胸部誘導いた。

の ST 上昇が初めて明らかとなる症例の存在も知ら

早期再分極症候群全体では、初回の VF は 25%れていた。今回我々は、通常肋間心電図記録に加え、(6/24)で睡眠中に起こり、EPS での VF 誘発率は 3

高位肋間心電図とピルシカイニド負荷後の心電図記

0%(3/10)で、25%(6/24)に VF の再発があった。こ録を全例に行って、右前胸部誘導における早期再分

れは、Haïssaguerre らの報告で、睡眠中の VF、E極を検出し、各症例の病態を比較した。それによりPS による VF 誘発率、VF 再発率がそれぞれ 19%、

早期再分極症候群を異なる 2 つの病型を有する疾34%、40%であった事実と一致していた 2,9)。さら患群に分類することができた。

に、A 群で VF 再発に対し、キニジン、シロスタゾ

右前胸部誘導の早期再分極波形に関しては、われール、デノパミンといった Brugada 症候群に対しわれが厚生労働省委託研究において、VF 既往のあて有効と報告されている薬剤が有効であったことも、

る非 type 1 Brugada 型心電図を示す症例は、typ

彼らの報告と一致した 2,9)。これらの事実から、本e 1 Brugada 症候群と同様に予後が悪いことを報研究の早期再分極症候群症例の臨床的特徴は、Haï告している 8)。本研究においても、非 type 1 の右ssaguerre らの報告した早期再分極症候群例と極め

前胸部早期再分極を有する下側壁早期再分極症候群て類似していると考えられた。

例の予後は不良であった。一方、本研究において、

これまで、早期再分極症候群と Brugada 症候群

約半数の右前胸部誘導の早期再分極は、コントロー

では共通の遺伝的背景を有し、いずれにおいても心ル時の通常肋間記録だけでは検出されず、ピルシカ

外膜側心筋と心内膜側心筋の活動電位差により J

イニド負荷や高位肋間心電図記録によって初めて検波が形成されると考えられてきた。またこれらはい出されており、病型判別にこれらの手法は極めて重ずれも再分極異常に基づく一連の疾患群であると考要と考えられた。

えられてきた（再分極仮説）10)。しかしながら、J 波を認める誘導と、予後についての関係につい

早期再分極症候群では Brugada 症候群と比較して、ては、Antzelevitch らは J 波症候群を、J 波または

夜間の VF が少なく、VF が主に左室起源の期外収早期再分極を認める誘導の位置や数によりに分類し、縮により起こり、EPS での VF 誘発率が低い、と

J 点の上昇を有する誘導が、側壁、下壁もしくは下いった臨床的特徴が報告されており 2,9)、再分極仮側壁、全体(下側壁と前壁)の順で心室性不整脈発生説に相反する報告も散見されていた。Kawata ら、のリスクが高くなると報告している 15)。本研究でRoten らはそれぞれ、ピルシカイニド、アジマリン

は、A 群で高位側壁に J 波を認める 6 例のうち、3などの Na チャネル遮断薬負荷で、下側壁誘導の J

例で再発を認めた。初発の VF に関しては、下壁、

波は減高、消失するのに対し、Brugada 症候群の広範囲誘導で J 波を有する例に多かったが、VF の

右前胸部誘導の J 波は増高することを報告し、下再発に関しては、J 波を認める誘導の数とは関係は側壁誘導の早期再分極と Brugada 症候群の右前胸なく、右前胸部誘導や高位側壁誘導に J 波を有す部誘導の J 波の機序が異なることを示唆した 11,1

る例に多く認められた。右前胸部誘導と高位側壁誘2)。これらの臨床的所見は、早期再分極症候群と B導の関係については、両者の解剖学的な近接性によrugada 症候群とを一連の疾患とする理論と矛盾すり説明可能と思われた 16)。

るものであり、早期再分極症候群の理解が困難な一本研究にはいくつか課題がある。一つは単一施設因となっていた。

で行った後ろ向き研究である点である。また、症例

これまでの早期再分極症候群の定義では、type

数が少ないために、結果の解釈に限界がある可能性

1 の Brugada 症候群は除外されているが、非 typeがある。また、これまで右前胸部誘導で陽性 T 波

1 Brugada 症例は含まれている可能性があった。

を伴う coved 型の ST 上昇を認める症例は、欧米でしたがって、本症候群は下側壁誘導と右前胸部誘導

は前壁誘導の早期再分極症候群として定義され、様24

々な遺伝子変異と関係が報告されてきた 17)。しか

al. Long-term outcome associated with ear

しながらこれらの症例は、本邦では一般的に typely repolarization on electrocardiography. N

1 Brugada と考えられているため、本研究からはEngl J Med. 2009; 361: 2529-2537.

除外した。このような症例も含め、今後多施設共同

4) Rosso R, Kogan E, Belhassen B, et al. J-p

での前向き研究を行い、本研究の結果の妥当性を検

oint elevation in survivors of primary vent証する必要があると思われる。

ricular fibrillation and matched control su
bjects: incidence and clinical significance. J
Am Coll Cardiol. 2008; 52: 1231-1238.

Ⅴ．結 論
心室細動の既往を有する早期再分極症候群は、1)

5) Kamakura S, Ohe T, Nakazawa K, et al;

下側壁誘導の早期再分極に加えて、右前胸部誘導に

Brugada Syndrome Investigators in Japan.

非 type 1 Brugada 型心電図を有する、Brugada 症

Long-term prognosis of probands with Bru

候群に類似した予後不良なグループと、2)下側壁誘

gada-pattern ST-elevation in leads V1-3. C

導にのみ早期再分極を有し、活動時に VF が多く、irc Arrhythm Electrophysiol. 2009; 2 (5): 4

比較的再発の少ないグループの、2 つの病型に分類

95-503.

される。右前胸部誘導、高位側壁の J 波は、VF の

6) Ohgo T, Okamura H, Noda T, et al. Acut

再発と関係し、早期再分極症候群のリスク評価に有e and chronic management in patients wit

用である可能性がある。また、約半数の右前胸部誘h Brugada syndrome associated with elect

導の J 波は、高位肋間心電図記録、ピルシカイニド

rical storm of ventricular fibrillation. Hear

負荷でのみ検出された。高位肋間心電図とピルジカ

t Rhythm. 2007;4:695-700.
7) Murakami M, Nakamura K, Kusano KF,

イニド負荷心電図記録は、早期再分極症候群の病型

et al. Efficacy of low-dose bepridil for prev

判別を行う上で極めて有用と考えられた。

ention of ventricular fibrillation in patientswith Brugada syndrome with and without

Ⅵ．研究協力者
清水渉

SCN5A mutation. J Cardiovasc Pharmacol.

国立循環器病研究センター 不整脈科

2010; 56: 389-395.

相庭武司 国立循環器病研究センター 不整脈科

8) Belhassen B, Glick A, Viskin S. Efficacy o

里見和浩 国立循環器病研究センター 不整脈科
国立循環器病研究センター 不整脈科

f quinidine in high-risk patients with Bru

岡村英夫 国立循環器病研究センター 不整脈科

gada syndrome. Circulation. 2004; 110: 17

山田優子 国立循環器病研究センター 不整脈科

31-1737.

野田崇

宮本康二 国立循環器病研究センター 不整脈科

9) Haïssaguerre M, Sacher F, Nogami A, et

中島育太郎 国立循環器病研究センター不整脈科

al. Characteristics of recurrent ventricular

鎌倉令fibrillation associated with inferolateral ear

京都大学医学部

循環器内科

ly repolarization. Role of drug therapy. J
Am Coll Cardiol. 2009; 53 (7): 612-619.

Ⅸ．参考文献1) Wilde AA, Antzelevitch C, Borggrefe M, et10) Yan GX, Antzelevitch C. Cellular basis foral; Study Group on the Molecular Basis of

the electrocardiographic J wave. Circulatio

Arrhythmias of the European Society of C

n. 1996 ;93:372-9.

ardiology. Proposed diagnostic criteria for t11) Kawata H, Noda T, Yamada Y, et al. Eff

he Brugada syndrome: consensus report. C

ect of sodium-channel blockade on early reirculation. 2002; 106: 2514-2519.

polarization in inferior/lateral leads in pati2) Haïssaguerre M, Derval N, Sacher F, et a

ents with idiopathic ventricular fibrillationl. Sudden cardiac arrest associated with eand Brugada syndrome. Heart Rhythm. 2

arly repolarization. N Engl J Med. 2008;

012; 9(1): 77-83.

358: 2016-2023.

12) Roten L, Derval N, Sacher F, et al. Ajima

3) Tikkanen JT, Anttonen O, Junttila MJ, etline attenuates electrocardiogram character25istics of inferolateral early repolarization.
Heart Rhythm. 2012; 9: 232-239.
13) Antzelevitch C, Brugada P, Borgreffe M,
et al. Brugada syndrome; report of thesecond consensus conference; endorsed b
ythe Heart Rhythm Society and the Eur
opean Heart Rhythm Association. Circul
ation. 2005; 111: 659-670.
14) Miyamoto K, Yokokawa M, et al. Diagn
ostic and prognostic value of a type 1 B
rugada electrocardiogram at higher (third or second) V1 to V2 recording in men
with Brugada syndrome. Am J Cardiol.
2007; 99: 53-7.
15) Antzelevitch C, Yan GX. J wave syndro
mes. Heart rhythm. 2010; 7 (4): 549-558.
16) Kamakura S, Shimizu W, Matsuo K, etal.Localization of optimal ablation site of
idiopathic ventricular tachycardia from right and leftventricular outflow tract bybody surface ECG.Circulation. 1998;98:15
25-33.
17) Watanabe H, Nogami A,et al. Electrocar
diographic characteristics and SCN5A m
utationsin idiopathic ventricular fibrillati
on associated with early repolarization.
Circ Arrhythm Electrophysiol. 2011; 4: 8
74-81.

26

弓部大動脈全置換術における超低体温療法と中等度
低体温療法のランダム化比較試験

東京医科大学外 科学第 二講座・ 主任教 授

荻

野

均

方法：

Ⅰ．緒 言

研究デザイン

超低体温循環停止法を基本としてきた弓部大動
脈全置換術は、選択的順行性脳灌流（SCP）や逆行性

多施設共同・ランダム化・非盲検比較試験である。

脳灌流などの脳保護を加えることで著しい成績の向ランダム割付は登録された適格患者に対して、下記上をみた。

の 2 群に 1：1 に割付ける。

しかしながら、超低体温を基本としており、全身割付は中央登録とし、施設を割付調整因子とした動浮腫、肺障害、出血傾向などの超低体温の弊害を伴的割付け法とする。

う。一方、生理的な SCP 下では必ずしも超低体温を割付群用いる必要がなく、中等度低体温下のため低侵襲、28℃群：膀胱温（BT）
28±2℃下（SCP 灌流圧 ≧50 mmHg

それに基づく早期回復が期待できる。

が目安）

しかしながら、この超低体温下弓部全置換術と中20℃群：BT20±2℃下（SCP 灌流圧 30～50 mmHg が等度下弓部全置換術を厳密に比較し、長所、短所を目安）明確にした報告はない。本研究では、まず、多施設

評価項目：1.主要評価項目：輸血量, 2.副次的評価

共同前向き調査研究（JSTAR-I 平成 18 年度 厚生

項目：死亡/合併症, 3.その他の評価項目：血小板労働科学研究費補助金 循環器疾患等生活習慣病対輸血の割合、無輸血症例の割合、死亡および副次的策総合事業）により超低体温手術と中等度低体温手

評価項目の各合併症の発生割合、人工呼吸管理時間術のそれぞれの特徴を明らかにした。次に、より厳（抜管時期））、その他（手術： 循環停止時間、心筋

密に二群間でランダム化比較試験（JSTAR-Ⅱ 平成

虚血時間、SCP 時間、体外循環時間、手術時間、麻19 年度 厚生労働科学研究費補助金 循環器疾患

酔時間、術中出血量、総輸血量（MAP、FFP）、血小板

等生活習慣病対策総合事業、
平成 20 年度 財団法人

輸血、24 時間ドレーン排液量、 CO/CI、PCWP、帰室

循環器病研究振興財団）の症例登録を終了した。

時 DOA/B、NAD、AD の投与量、 術後 72 時間のカテコ

この結果の統計解析、学会発表・誌上報告を行う

ラミン総投与量 血清乳酸値、ICU 帰室時 PO2/FiO2と同時に、開設以来当センターで実施してきた弓部

ratio、覚醒時期、脳高次機能、MRI 評価、血小板、置換術の件数は国内随一で、国際的にも極めて多く、PT-INR、aPTT、フィブリノーゲン、TAT、D-dimer、

全症例の詳細を再検討することで、本術式の妥当性

FDP、AT-III、プロテイン C、ICU 滞在日数、術後を検証し、さらに新たな展開を考察することを目的

入院期間、入院治療費）とする。
Ⅲ. 結 果Ⅱ．対象・方法

JSTAR Ⅱ：最終的に８施設中７施設から 44 例（超7 施設からの 38 症例（平成 19 年度）に、当院か

低体温群 22 例、中等度低体温群 22 例）の症例登録

ら６症例（平成 20 年度）を追加し、二群間でランダがあり、42 例において実際にランダム化比較試験がム化比較試験を行った。詳細は省略する。

実施された。42 例中、各群 1 例ずつで術中所見により、大動脈弁人工弁置換が施行された。さらに、中27

等度低体温群の 1 例において、安全を考え術者の判施し、2012 年 4 月に開催された「Aortic symposium

断でより低温へ冷却した。したがって、純粋に統計

2012 」に おいて 発表し ， 同 内容 を Journal of

解析に使用できる症例は、超低体温群 20 例、中等Thoracic and Cardiovascular Surgery において誌

度低体温群 19 例と、予定の半分の症例に止まった。

上報告した．結論として，脳血管病変，腎不全など

なお、両群において死亡例を認めなかった。

の弓部置換術において危険因子となりうる併存疾患

術中のパラメータにおいては有意差を認めなかった。

を有する症例では従来の超低体温が有利かつ安全で手術死亡、脳障害、その他合併症の発生頻度に有意あったが、その他の低リスク症例においては、中等差を認めなかった。

度低体温下弓部置換術の安全性が確認できた。

術後の回復状況に有意差を認めなかった。
輸血量、無輸血率、血小板輸血率などにおいて有意Ⅴ．結 論

差を認めなかった。

ランダム化比較試験である JSTAR Ⅱにおいて、中等

血液凝固能の面で中等度低体温の軽度の有用性が示

度低体温の安全性および一部で優位な傾向が確認で唆された。

きたが、症例数の限界もあり、超低体温と比較して術後の肝、腎機能に有意差を認めなかった。

明らかな優位性を証明するまでに至らなかった。遠術後、新たな脳梗塞病変の検出において有意差を認

隔成績のデータの解析を加え、誌上報告の予定であめなかった。

る。

高次機能検査において有意差を認めなかったが、超Ⅵ．研究協力者

低体温群での低下がより顕著であった。

荻野 均・東京医科大学外科学第二講座主任教授
Ⅳ．考 察

湊谷謙司・国立循環器病研究センター心臓血管外８施設でランダム化比較試験を行った。心臓血管外科・部長

科手術の中でも弓部全置換は未だリスクの高い手術

長束一行・同脳血管内科・部長

であり、対象患者も高齢（平均年齢が 70 歳代）で、

大西佳彦・同麻酔科・部長

症例登録が予定よりかなり下回った。

松田 均・同心臓血管外科・医長

結果を学会（Aortic symposium 2010、米国、NY、

佐々木啓明・同心臓血管外科・医長

2010/4 ）で報告した。危険性の高い弓部大動脈全置田中裕史・同心臓血管外科・医師

換術においてランダム化比較試験を、しかもこのよ伊庭 裕・同心臓血管外科・医師

うな前向きの試験の困難な日本において実施した意

宮田茂樹・同輸血部・医長義は高い評価を得た。しかしながた、登録された症

嘉田晃子・同臨床研究センター・研究員

例数に限界があり、研究継続を要請された。生物統
計学者と議論を重ねたが、ランダム化比較試験の症

Ⅶ．参考文献例追加は研究の意味合いから実施不可能であり、新1. 論文発表

たな別のランダム化比較試験を計画する必要がある。

1)

Minatoya K, Ogino H, Matsuda H, Sasaki H,

最近の 80 歳以上高齢者の増加や、複雑広範囲な大動

Tanaka H, Kobayashi J, Yagihara T,

脈病変症例、脳、心、肺、腎に合併疾患を有する患

Kitamura S. Evolving selective cerebral者の極端な増加も背景にある中で、同様のランダム

perfusion for aortic arch replacement: high化比較試験をさらに多くの症例を集めて実施するこflowとは極め困難である。したがって、今回の JSTARⅡ

circulatory arrest. 1: Ann Thorac Surg. 2008;

において、当初の予定でもある、遠隔成績を調査し86:1827-31.

rate

with

moderate

hypothermic（データ収集終了）、
改めて研究結果を報告する予定
2)

である。

Ogino H, Sasaki H, Minatoya K, Matsuda H,

本年度は、
JSTAR 研究に関連して、2001 年より 2012

Tanaka H, Watanuki H, Ando M, Kitamura

年まで当センタ-において実施された弓部置換術

S. Evolving arch surgery using integrated

1,007 例を対象に、早期・遠隔期成績、早期死亡おantegrade

よび脳梗塞の危険因子などについて調査、解析を実

impact of axillary artery perfusion. 1: J

28

selective

cerebral

perfusion:

Thorac Cardiovasc Surg. 2008; 136:641-8;

6)

discussion 948-9.

YutakaKenji

Minatoya,

HitoshiMatsuda, Hiroaki Sasaki, Hiroshi Tanaka,
Junjiro3)

Iba,

Kobayashi,

HitoshiOgino.

Iba Y, Minatoya K, Matsuda H, Sasaki H,

Contemporary open aortic arch repair with

Tanakaselective cerebral perfusion in the era ofH,

Kobayashi

J,

Ogino

H.

Contemporary open aortic arch repair withendovascular

selective cerebral perfusion in the era

symposium 2012 New York, 2012.4.26.

endovascularaorticrepair.

Jofaorticrepair.

AorticThoracCardiovasc Surg. 2013;145(3 Suppl):S72-7.

7)

伊庭 裕、松田 均、佐々木啓明、田中裕史、
尾田達哉、奥田直樹、深澤万歓、三隅祐輔、山2. 学会発表

下築：28℃での循環停止による選択的脳分離体

1)

Ogino H, Minatoya K, Sasaki H, Matsuda H,

外循環下弓部大動脈手術についての検討．会長

Tanaka H, YAmanaka K, Yamazaki F, Okita

要望演題、第 42 回日本心臓血管外科学会学術

Y, Okabayashi O, Tabayashi K, Kazui T,

総会、秋田、2012.4.20.

Kitamura S : Arch Replacement with
Moderate
Prospective

Hypothermia
Comparative:

8)

Multicenter
Study

diseases: Japanese results. Essen Aortic live

and2012. Essen, Germanay, 2012/09/07

Randomized Control Study in Japan. session,
Aortic Synposium 2010, New York, 2010.4.29
2)

Ogino H. Arch repair with moderate
hypothermia. Surgery The Thoracic Aorta.
Bologna, 2011.11.15.

3)

村下貴志、荻野 均、松田 均、佐々木啓明、
田中裕史、伊庭 裕、堂前圭太郎、熱田祐一、
米本由美子、奥田直樹：80 歳以上の超高齢者における弓部大動脈瘤に対する治療戦略．ポス
ター、
第41回日本心臓血管外科学会学術総会、千葉、2011.2.23

4)

村下貴志、荻野 均、松田 均、佐々木啓明、
田中裕史、伊庭 裕、堂前圭太郎、藤原立樹、
島田勝利、奥田直樹：遠位弓部大動脈瘤に対する手術治療戦略 (Open or Hybrid)．ポスター
セッション、第 39 回日本血管外科学会学術総会、沖縄、2011.4.21.

5)

伊庭 裕、湊谷謙司、松田 均、佐々木啓明、
田中裕史、斉藤正博、島田勝利、三隅祐輔、山下Ogino H. Surgery of complax thoracic aortic

築、岡島年也、吉牟田剛、原田光太郎：弓部大動脈手術と冠動脈バイパス術の同時手術の成績．外科パネルディスカッション、 第
25 回 日 本 冠 疾 患 学 会 学 術 集 会 、 大 阪 、
2011.12.16

29

二管球搭載型マルチスライスＣＴ・３２０列マルチスライ
スＣＴを用いた心筋灌流評価法の検討

国立循環器病研究センター・病院長

内 藤 博 昭東芝メディカルシステムズ）。体軸方向 40mm のⅠ．緒 言
虚血性心疾患の治療を考える上で、心筋虚血のボリューム撮影を行った。管球回転速度は 350 ミ

評価は重要な判断材料になる。冠動脈に狭窄を認

リ秒、管電圧 120kV。時間分解能に優れるハーフ

めても、心筋灌流に問題がない場合、あるいは虚再構成と SN のよいフル再構成を行った。また、血領域が狭い場合には、CABG や PCI などの血行再線 質 硬 化 補 正 （ beam hardening correction,

建の適応は乏しい。これらの重症度による層別化BHC）を加えた再構成も行った。
20ml 容量の注射器内の CT 値を測定した。

により、個々の患者に対して適切な医療を行う必BHC(-)・ハーフ再構成と BHC(-)・フル再構成、要がある。
CT 装置の進歩により、非侵襲的な冠動脈の描出

BHC(+)・ハーフ再構成の３群で、CT 値の変化をが可能となり、広く普及している。CT では冠動脈求めた。群間の差の検定には Wilcoxon 検定を用のみならず、心筋の描出も可能で、以前より CTい、有意水準は 0.05 とした。

を用いた心筋性状評価（虚血や梗塞）も報告されている。CT を用いた心筋灌流検査の報告は、負荷時の造影不良域を視覚的に評価したものが多い。
しかし、左室内腔と下行大動脈に挟まれた左室下
壁はアーチファクトのため CT 値が低下し、疑陽性の原因となることが知られている。今回我々は心筋内腔、左室心筋と下行大動脈を摸したファントムを作成し、心筋内腔、下行大動脈内腔の CT
値の変化により、心筋壁の CT 値のへの影響について調査した。
Ⅱ．対象・方法
精製水のプラスチックボトルを心内腔、50ml
容量の注射器を下行大動脈と疑似した模型を準備し、その間に 20ml 容量の注射器を心筋と仮定して設置した。血液腔と設定しているプラスチック
ボトルと 50ml 容量の注射器には、希釈ヨード造

ヨード造影剤の濃度に伴う精製水の CT 値の変化

影剤を、20ml 容量の注射器には精製水をいれて横軸は希釈造影剤濃度。縦軸は精製水の CT 値撮影した。希釈ヨード造影剤の濃度を 1%（CT 値
はおよそ 100HU）から 10%（CT 値はおよそ900HU）まで 1%ずつ変化させた。

Ⅲ．結 果
BHC のない再構成では、周囲の造影剤濃度の使用した装置は 320 列 MDCT
（Aquilion ONE、30

上昇に伴い、
20ml 容量の注射器内の CT 値が低下

Romanoした（図）。ハーフ再構成とフル再構成間の CT 値

Jablonsky G, Li JY, Hsieh J, Leeには有意差は認めなかった（p=0.37）。線質硬化

TY.Non-invasive

補正の有無で有意差を認め（p=0.004）、補正を加functionally

えた再構の方が、CT 値が安定していた。

stenoses with quantitative CT perfusion:

W,

Brown

J,

D,

assessmentofcoronary

arteryrelevant

preliminary

Humenclinical

experiences.

Eur

Radiol. 2012 22:39-50.

Ⅳ．考 察
2)

二つの高濃度域に挟まれた場所は、CT 値が大Nakauchi Y, Iwanaga Y, Ikuta S, Kudo M,

きく減弱し、その程度は造影剤濃度に依存していKobuke K, Murakami T, Miyazaki S.

た。実際の冠動脈 CT では、心内腔の CT 値はQuantitative

300HU から 400HU 程度となるよう造影剤を注

analysis using multi-row detector CT in

入しており、40〜50HU 程度の低下が予想される。

acute myocardial infarction. Heart. 2012

myocardial

perfusion

98:566-72.

二つの高濃度域に挟まれていない領域について

3) Wang Y, Qin L, Shi X, Zeng Y, Jing H,

も、心内腔の造影剤による線質硬化によるアーチ
ファクトが予想され、これらの評価も必要と思わ

Schoepf UJ, Jin Z.

れる。

Adenosine-stress

線質硬化補正を用いることで CT 値の変動を抑dynamic

myocardial

perfusion imaging with second-generation

えることができたが、25HU 程度のばらつきが残

dual-sourceCT:

存し、完全な補正は行われていないことが示唆さ

conventional

れた。

angiography

Comparison
catheter

and

with

coronary

SPECT

nuclearmyocardial perfusion imaging. AJR 2012

また、近年コンピュータの進歩により逐次近似

198:521–529

再構成が行われるようになっている。この再構成
4)

法もアーチファクトを減らすことができるので、Bastarrika G, Ramos-Duran L, Schoepf

心内腔に接した心筋濃度の計測に有用である可能

UJ, Rosenblum MA, Abro JA, Brothers RL,性がある。

Zubieta JL, Chiaramida SA, Kang DK.
Adenosine-stress

dynamic

myocardial

Ⅴ．結 論

volume perfusion imaging with second

CT を用いた心筋灌流を評価する際、線質硬化に

generation

dual-source

より心筋の CT 値が大きく減弱することが予想さ

tomography:

Conceptsれる。線質硬化補正は、この誤差を修正する方法

experiences. J Cardiovasc Comput Tomogrとして有用な手段となり得る。

2010 4:127–135.
5)computed
and

first

Ho KT, Chua KC, Klotz E, Panknin C.

Ⅵ．研究協力者

Stress and rest dynamic myocardial

神崎 歩

perfusion

国立循環器病研究センター・放射線部医師

complete time-attenuation curves with森田 佳明

dual-source

国立循環器病研究センター・放射線部医師

Imaging. 2010 8:811-20.

imagingCT.

byevaluation

JACC

of

Cardiovasc

6) Mahnken AH, Klotz E, Pietsch H, Schmidt

杉山 宗弘
国立循環器病研究センター・放射線部医師

B,

三田 祥寛

Kalender WA, Flohr T. Quantitative whole

国立循環器病研究センター・放射線部医師

heart stress perfusion CT imaging as

立石 恵実

noninvasive assessment of hemodynamics

国立循環器病研究センター・放射線部専門修練医

in coronary artery stenosis: preliminary

Ⅳ．参考文献animal experience.

1)

45:298-305.

So A, Wisenberg G, Islam A, Amann J,

31

Allmendinger

T,

Haberland

U,

Invest Radiol. 2010

脊髄障害防止の観点からみた胸部下行・胸腹部大動脈瘤
外科治療ないしはステントグラフト治療体系の確立

国立循環器病研究センター心臓血管外科・部長

湊 谷 謙 司I．緒 言が脊髄障害発生に与える影響（発生防止のための有

近年、大動脈瘤外科治療全体の成績向上が得られ効性）について検討する。さらに、胸部下行・胸腹ているが、胸腹部大動脈瘤の外科治療は手術侵襲も部大動脈手術およびステントグラフト治療における大きく成績は決して良好とは言えない。特に、術中脊髄障害発生に与える要因を検討することにより、の脊髄障害（対麻痺）は重要な問題で、広範囲胸腹

脊髄障害発生率の軽減、治療成績の向上を目的とす

部大動脈手術においては 10～20％の頻度で発生し、る。

やや低いとされるステントグラフト治療においても5～10％に発生する。したがって従来より、① 軽度

Ⅱ．対象・方法

低体温下の部分体外循環や左心バイパスによる下半① 胸部下行・胸腹部大動脈手術もしくはステントグ

身灌流法あるいは超低体温下の循環停止法、②ラフト治療を施行された（る）患者において、MRI・

MRI・CT を用いた Adamkiewicz 動脈の同定、③ 運

CT による Adamkiewicz 動脈の同定実施が脊髄障害

動誘発電位（motor evoked potential、MEP）など発生に与える影響を多施設共同コホート研究 (前による術中脊髄虚血のモニタリング、④ 肋間・腰動向きおよび後ろ向き)にて検討する。② 胸部下行・脈の温存・再建、⑤ 脳脊髄液ドレナージ、⑥ 薬物

胸腹部大動脈手術もしくはステントグラフト治療を療法、など様々な脊髄障害防止対策が試みられてき施行される患者において、脊髄障害および院内死亡た。しかしながら、明らかなエビデンスに乏しく、の発生に影響を与える要因について多施設共同コホ

一施設での症例数にも限界があり、各施設で独自のート研究(前向き)にて検討する。③ Adamkiewicz

防止対策を行っているのが現状で、未だ標準化され動脈の同定に関して、部位、同定可能割合についてた脊髄障害防止対策の確立に至っていない。そのよ

多施設共同コホート研究(前向きおよび後ろ向き)にうな中で、脊髄の栄養血管として主に第 8 胸椎からて調査する。

第 1 腰椎の範囲の大動脈から分岐し肋間（腰）動脈

１）研究対象：① 胸部下行、胸腹部大動脈手術もしを経て脊髄前面に至る Adamkiewicz 動脈が存在し、くはステントグラフト治療を施行された患者、②

脊髄障害の防止のためにはその血行再建の必要性が2000 年 1 月から 2010 年 12 月までに手術を施行さ指摘されている。しかしながら、術中限られた時間れた患者、③ 倫理委員会承認後に登録を行う患者に内で、手がかりもなく Adamkiewicz 動脈へとつな

対しては、同意能力があり、自ら同意文書に署名でがる責任肋間（腰）動脈を正確に同定し、かつそのきる患者

血行再建を成功させることは容易なことではない。

２）研究デザイン：多施設共同コホート研究（13 施

したがって、術前に Adamkiewicz 動脈を MRI・CT

設）

により脊髄への血流パターンを把握することは、確

３）目標症例数：① 下行大動脈瘤 1,100～1,320 例、

実な Adamkiewicz 動脈血行再建を含め手術全体の② 胸腹部大動脈瘤 550～770 例

戦略を立てる上で極めて有用と考える。本研究の目

４）評価項目：

的は、胸部下行・胸腹部大動脈手術において、術前主要評価項目：退院までの脊髄障害発生割合の MRI・CT による Adamkiewicz 動脈の同定実施

副次評価項目：32

(1) Adamkiewicz 動脈の同定方法

3.

下行大動脈手術 4.9％、胸腹部大動脈手術(2) Adamkiewicz 動脈の部位

11.1％、ステントグラフト治療 2.9％に脊髄障(3) Adamkiewicz 動脈の同定可能割合

害を認めた。

(4) 手術による院内死亡割合

4.

下行大動脈手術 13.1％、胸腹部大動脈手術(5) 合併症の発生割合

17.3％、ステントグラフト治療 15.4％に入院(6) 下記項目の評価

死亡を認めた。
5.

① 手術：術式（置換範囲）、補助手段、循環停止

Open surgery においては脊髄障害のリスクフ

時間、心筋虚血時間、体外循環時間、手術時間、ァクターは、年齢 65 歳以上、広範囲胸腹部大麻酔時間

動脈瘤、緊急手術であった。
6.

、血② 出血：術後出血、輸血量（MAP、FFP）

これらの患者群のサブ解析で、Adamkiewicz 動

小板輸血

脈が置換範囲に含まれている症例では、③ 回復：挿管時間、ICU 滞在日数、術後入院期

Adamkiewicz 動脈を再建しなかったことが、脊間髄障害のリスクファクターとなった。
7.

④ 遠隔期調査における死亡割合、など

ステントグラフト治療では脊髄障害のリスク
ファクターは同定しえなかった。

（倫理面への配慮）
本研究はヒトを対象とした臨床研究であり、ヘルⅣ．考 察

シンキ宣言に基づく倫理原則、臨床研究に関する倫

電子媒体（USB と電子メール）を用いた全国規理指針、疫学研究に関する倫理指針、ならびに本邦模登録試験で初の試みであったが、初期トラブルはにおける法的規制要件を遵守し実施する。患者を登あったものの、予想を上回るデータが収集できたこ

録する前に、研究実施計画書について、各施設に倫とは、これまでの単独施設からの症例数の壁を打ち

理委員会または審査委員会から文章による承認を得

破り、結果を出すという今回の主旨に沿うことがでる。患者への同意・説明文書には、試験データは研きた。

究者により厳重に保護される旨説明される。前向き

まず、
MRI や CT などの非侵襲的画像検査により、研究においては、研究担当医師は、登録までに本研

約 9 割の症例で Adamkiewicz 動脈が同定できてい究についての内容を患者本人に説明し、参加についた。以前は 5〜７割程度とされていたが、非侵襲的て文書による同意を患者本人より得るものとする。

画像診断技術の進歩と知識の広まりにより、高率に同時に、当該研究の目的を含む研究の実施について

Adamkiewicz 動脈の同定が可能となっていた。初期の情報を公開し、研究対象者となる者が研究対象者の頃は MRI で始まったこの同定検査も、最近の CTとなることを拒否できるように配慮する。また、実機器の進歩により冠動脈を中心に細かな血管の評価

施計画書は、患者本人の希望により、いつでも閲覧

検査の発展は著しく、簡便に施行できる点から今やできることとする。本研究で得られた個人情報は画主流となった。石灰化や骨の影響を受けやすいが、像情報も含め厳重に保護し、個人を特定できる情報

CT により同定率が高まったことは事実である。
また、は開示しないなど取り扱いには十分留意する。本研

同定できた症例のほとんどにおいて、Adamkiewicz

究は研究対象者の自発的同意と協力により行い、そ動脈は第８肋間動脈から第１腰動脈の範囲から分岐の段階でも同意を撤回拒否でき、拒否による不利益

していたが、残りの３％の症例においてはその範囲

はないものとする。

以外から分岐していた。わずかな頻度ではあるが、手術やステントグラフト治療においてこの事を十分

Ⅲ. 結 果念頭に置き、責任肋間・腰動脈の温存、再建に努め

13 施設より予定以上の2,551 症例の登録から以下る必要がある。

の統計解析結果を得た。
1.
2.

次に、本研究の主要評価項目である脊髄障害の実

CT や MRI により、51.5％に AKA 同定が施行際の発生に関して、わが国の主要施設の症例登録でされ、うち 87.2％で AKA 同定が可能であった。

あったこともあり、手術、ステントグラフト治療の97%で AKA は第８胸椎から第 1 腰椎の間が分両群において、脊髄障害の発生数は海外からの主要岐し、残り 3％は他部位から分岐していた。

論文から想定される範囲内にあった。ただ、入院死

33

亡に関しては、緊急例も含まれていることもあり、

伊庭 裕・同心臓血管外科・医師

想定より不良であり、特にステントグラフト治療に

山田直明・同放射線科・医長

おいて、手術と同程度の死亡率を認めた。一つには、

大西佳彦・同麻酔科・部長

緊急症例の成績が不良であること、さらに、術前状

荻野 均・東京医科大学外科学第二講座主任教授

態不良例（ハイリスク症例）が含まれていた可能性がある。

Ⅶ．参考文献今回の主要評価項目である、術前の Adamkiewicz

１．論文発表動脈同定が脊髄障害の発生防止に効果的であるか、

1) Minatoya K, Ogino H, Matsuda H, Sasaki H,

については、現段階の解析では、有用性が判明した

Yagihara T, Kitamura S. Replacement of theのは胸腹部大動脈手術においてのみであった。またdescending aorta: recent outcomes of open

Adamkiewicz 動脈を置換範囲に含む症例では、これsurgeryを再建することが、脊髄障害の予防になった。ステcardiopulmonary

ントグラフト治療においては、術中の脊髄虚血モニ

Cardiovasc Surg. 2008;136:431-5.

performed

withpartialJ

Thoracbypass.

タリングで一過性に虚血を呈するが、血圧上昇や脳

2) Ogino H. 1. Is Hypothermia a reliable adjunct

脊髄液ドレナージで容易に回復することが多く、手for spinal cord protection in descending and術の場合と異なるようである。ただ、鎖骨下動脈閉thoracoabdominal aortic repair with regional

塞例、腹部大動脈置換術後、広範囲瘤などのハイリ

or systemic cooling? Gen Thorac Cardiovasc

スク症例においては、手術と同様の注意が必要であSurg. 2010;58: 220-2 (Editorial)
3) Matsuda H, Ogino H, Fukuda T, Iritani O,る。
このように、手術とステントグラフト治療では、

Sato S, Iba Y, Tanaka H, Sasaki H, Minatoya

脊髄障害の発生頻度、発生メカニズム、防止対策、

K, Kobayashi J, Yagihara T: Multidisciplinaryなどに差を認める。特に、ステントグラフト治療にapproach to prevent spinal cord ischemia

おいては Adamkiewicz 動脈再建が実質不可能であafter thoracic endovascular aneurysm repair

り、逆に Adamkiewicz 動脈分岐部をステントグラ

for distal descending aorta. Ann Thorac Surg.

フト治療のランディングゾーンとして確保するなど、

2010; 90:561-5.

Adamkiewicz 動脈の血流が無視されても大きな障

4) Matsuda H, Fukuda T, Iritani O, Nakazawa T,

害につながっていないのが現状である。収集された

Tanaka H, Sasaki H, Minatoya K, Ogino H.

データより、今後、更にサブ解析を行い、その効果

Spinal cord injury is not negligible afterを詳細に検証する予定である。

TEVAR for lower descending aorta. Eur J
Vasc Endovasc Surg. 2010; 39:179-86.

Ⅴ．結 論
術前のAdamkiewicz動脈同定の試みが脊髄障害の研究協力者

発生防止に効果的であるかを検討したが、胸腹部大1) (proceedings) Yoshioka K, Tanaka R, Ehara S:

動脈手術において有用性が判明し、可能であれば実Noninvasive Diagnosis of the Artery of

施すべき有用な術前検査と考える。また胸腹部大動

Adamkiewicz. In: Kazui T, Takamoto S (eds).

脈手術においては、Adamkiewicz 動脈が置換範囲にAdvances in Understanding Aortic Disease.

ふくまれる場合、これを再建することが、脊髄障害

Springer. Tokyo. 2009 ;15-20.
2) 吉岡邦浩、田中良一：Adamkiewicz 動脈の CTAの予防に有用であると思われた。

と MRA. 脈管学 2009; 49:517-521.
3) Yoshioka K, Tanaka R, Kamada T, Abiko A:

Ⅵ．研究協力者
湊谷謙司・国立循環器病研究センター心臓血管外

Three-dimensional demonstration of the

科・部長

collateral松田 均・同心臓血管外科・医長

Adamkiewicz via the thoracodorsal artery佐々木啓明・同心臓血管外科・医長with

田中裕史・同心臓血管外科・医師

angiography.

34

circulation

multi-slice

to

the

computedarteryof

tomography

Eur J Cardiothorac Surg.

2010 ;37:1234.
4) Yoshioka

K,

管の位置合わせ誤差を軽減するためのレジスト
TanakaR,

Y:

Three-dimensional

Naganuma

KamadaT,

レーション法の比較検討，日本コンピュータ外科学会誌，2010;12:424-425.

demonstration of the collateral circulation to15) 植松美幸(1/10),坂本怜，許家群 ほか：体表面レ

the Adamkiewicz via the thoracodorsal andジストレーションの導入による手術ナビゲーシ

inferior phrenic arteries. Eur J Cardiothorac

ョンシステム運用の改善，生活生命支援医療福Surg. 2011 ;39:137.

祉工学系学会連合大会 2010.

5) 鎌田武、湊谷謙司、岡林均他。術後の対麻痺を

16) 植松美幸(1/10),中野喜隆，許家群 ほか：目標血回避するための取り組み。胸部外管位置の特定のための皮下組織厚の影響縮小に

科.2011;64:56-61.

よる位置決め誤差の削減，生体医工学シンポジ

6) 松川紘大，植松美幸, 中野善隆, 宇都宮隆平, 青ウム 2010.

見茂之, 飯村浩, 中村亮一, 村垣善浩, 伊関洋, 梅17) 植松美幸(1/10),中野喜隆，許家群 ほか：ベイズ

津光生：胸部領域ナビゲーションにおける術中推定に基づく皮下組織厚補正を用いた体表上の体位の変化を考慮した骨格変形補正法，日本コ

解剖学的特徴点ベースのレジストレーション，

ンピュータ外科学会誌. 2008;10: 395-396.

日本生体医工学会誌 2010.

7) 中野喜隆，植松美幸, 松川紘大, 宇都宮隆平, 中18) 坂本怜，植松美幸(2/11)，中野喜隆 ほか：解剖村亮一, 村垣善浩, 伊関洋, 青見茂之, 梅津光

学的特徴点を用いたレジストレーションにおけ

生：大血管ナビゲーションにおけるベッドの動る皮下組織厚に依存する誤差計測，日本生体医きを補償するマーカーシステムの開発，日本コ工学会誌 2010.

ンピュータ外科学会誌. 2008;10：333-334.

19) 許家群，植松美幸(2/11)，中野喜隆 ほか：大動8) 植松美幸，中野喜隆，松川紘大，宇都宮隆平，

脈ステントグラフト術のための自動画像セグメ

中村亮一，村垣善浩，伊関洋，青見茂之，梅津ンテーション，日本生体医工学会誌 2010.

光生：大血管手術の安全性を高める画像支援ナ

20) Shiiya N, Wakasa S, Matsui K, Sugiki T,

ビゲーションシステム，日本バーチャルリアリ

Shingu Y, Yamakawa T, Matsui Y: Anatomical

ティ学会論文誌. 2009; 14:39-48.

Pattern of Feeding Artery and Mechanism of9) 植松美幸：体内構造を透かし見て目標血管を特Intra-operative Spinal Cord Ischemia. Ann
Thorac Surg 2009; 88, 768-71.

定する～大血管ナビゲーションシステム～，未来医学;2009;24: 76-79.

21) 椎谷紀彦：大動脈外科と脊髄保護－コンセプト

10) 許家群，植松美幸(2/11)，梅津光生 ほ か：大動の変化と麻酔科の役割－．日本臨床麻酔学会雑誌 2010; 30:497-505.

脈ステントグラフト留置を支援する画像表示シ22) 椎谷紀彦：大血管手術の術後ケアと合併症対策．

ステムの開発，日本生体医工学会関東支部若手
研究者発表会 2010.

HEART nursing，2010; 23:37-43.

11) 植松美幸(1/9),梅津光生，青見茂之 ほか：臨床現23) Kuratani

T.,

Kato

M.,

Shirakawa

Y.,

場で学んだ経験をもとに使いやすさ向上を狙っ

Shimamura K. Sawa Y. Long-term results of

た大血管ナビゲーションシステム，人工臓

hybrid器.2010;39, S-57, 5-03.

thoracoabdominal aortic aneurysms. Eur J

12) 植松美幸(1/9),梅津光生，青見茂之 ほか：胸腹部

endovascular

repairfor

Cardiothorac Surg. 2010;38:299-304.

領域を対象にしたナビゲーションシステムの臨

24) Kuratani T., Shirakawa Y., Shimamura K.,

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Kin K., Sawa Y. Thirteen years experience of

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hybrid13) 許家群，植松美幸(2/11)，梅津光生 ほか：大動

endovascular

repairforthoracoabdominal aortic aneurysms. J Thorac
Cardiovasc Surg. 2010 reviced.

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endovascularaortic repair for thoracic aortic

14) 坂本怜，植松美幸(2/11)，許家群 ほか：標的血aneurysms. Gen Thorac Cardiovasc Surg.

35

Okada K. Excessively high systemic blood

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26) Shimamura K, Kuratani T., Shirakawa Y,

pressure in early phase of reperfusion

Takeuchi M, Matsumiya G, Takano H, Sawa

exacerbates early- onset paraplegia in rabbit

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using branched endoprosthesis; The second

140:400-407.
37) Shigetoshi Mieno, Hideki Ozawa, Masahiro

generation ‘branched’ open stent graftin
technique.

J

ThoracCardiovasc

Daimon, Kan Hamori, Tomoyasu Sasaki, Eiki

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Woo, and Takahiro Katsumata：Minimizing

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Transcranial

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motor-evoked potentials following intra-aortic

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30) Shimamura K, Kuratani T, Matsumiya G,
Kato M, Shirakawa Y, Takano H, Ohta N,39) Hamaishi M, Orihashi K, Isaka M, Kumagai

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H, Takahashi S, Okada K, Ohtaki M, Sueda

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clamped aorta prevents ischemic spinal cord

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32) 竹内麦穂、倉谷 徹: 人工血管の現状とステント

Sodium 4-phenylbutyrate protects against

グラフトへの応用. 人工臓器. 2008.
33) OkadaK,

TanakaA,

spinalMunakataH,

cordischemia

endoplasmic

reticulumbyinhibitionofstressduringMatsumori M, Morimoto Y, Tanaka Y,

thoracoabdominal aortic surgery

J VascMaehara T, Okita Y. Extended replacement ofSurg 2010;52:1580-6.

the aortic arch aneurysms through left
posterolateralthoracotomy.

Eur41) Takahashi S, Orihashi K, Imai K, Mizukami
T, Takasaki T, Sueda

J

T:

Cold

blood

spinoplegia under motor-evoked potential

Cardiothorac Surg, 2009; 35: 270-5.
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J

during surgery for thoracoabdominal aortic

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Stent-graft migration,日本血管内治療学会雑誌

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2008;9：37-41.

35) Izumi S, Okada K, Hasegawa T, Omura A,
Munakata H, Matsumori M, Okita Y.

43) 澤田健太郎, 明石英俊, 青柳成明, 他 3 名：胸部Augmentation of systemic blood pressure

下行大動脈瘤ステントグラフト治療後に腹部大during

動脈瘤血栓閉塞をきたした 1 例, 日本血管外科

spinalcord

ischemia

prevents

学会雑誌 2008;17:663-667.

postoperative paraplegia after aortic surgery44) 明石英俊, 兵動弘枝, 大塚吏織, 他 5 名：心臓手

in a rabbit model J Thorac Cardiovasc Surg
2010;139:1261-1268.

術と術後管理よくばりｶﾞｲﾄﾞ 胸腹部大動脈瘤手術, HEART nursing 2009; 22:112-118.

36) Pokhrel B, Hasegawa T, Izumi S, Okita Y,3645) 明 石 英 俊 ： 大 動 脈 瘤 . HEART nursing

H : Surgical Results of Contemporary Graft
Replacement for Thoracoabdominal Aortic

2009;22:486-490.
46) 明 石 英 俊 ： 大 動 脈 解 離 . HEART nursing

Aneurysm with Preoperative Identification of

2009;22:491-496.

Adamkiewicz artery. Poster, 48th Society of47) 坂下英樹、明石英俊, 青柳成明, 他 3 名：腹部大Thoracic Surgeons, Florida, 2012.1.28
57) Iba Y, Mintatoya K, Matsuda

動脈瘤に対する自作ステントグラフト治療後のH, Sasaki

migration に対して企業デバイスを使用した 1

H, Tanaka H, Ogino H : Surgical Experience

例. 日本血管外科学会雑誌 2010; 19:561-564.

for48) 明石英俊, 青柳成明, 他3名：解離性大動脈瘤. 臨

Aggressive

AorticPathology

withLoeys-Dietz Syndrome. Poster, 48th Society of

床と研究 2010; 87:1571-1575.

Thoracic Surgeons, Florida, 2012.1.28

49) Yukio K . Infected aneurysm of the thoracic58) Mintatoya K, Matsuda H, Sasaki H, Tanaka

aorta – A role of omental wrapping of theH, Ibareplaced graft to prevent the graft infection

replacement under-.Cardiovascular anesthesia. 2009; 13:11-7.

bypass50) 國吉幸男：胸部下行大動脈瘤．日外会誌，2009;

Y, OdaT: Thoracoabdominal aortic
partial cardiopulmonary

with moderate hypothermia.

Oral

Session, 20th The Annual Meeting of Asian

110 :249-54.

Society for Cardiovascular and Thoracic51) 國吉幸男：腹部内蔵主要血管分枝の血行再建とSurgery,Bali , 2012.3.10

手術適応．標準血管外科学 II 日本血管外科学会

59) 田 中 裕 史 、湊 谷 謙 司 、松 田

均 、佐 々 木

裕 、小 林 順 二 郎：中 等 度 -超教育セミナーテキスト，重松 宏 監,太田 敬，

啓 明 、伊 庭小櫃由樹生 編，東京，2009，メディカルトリビ

低体温法とアューン，77-82.

による胸腹部大動脈手術時の脊髄保護．

52) YamashiroS,

Kuniyoshi

Y,

et

al

Intraoperative

retrograde

type

I

aortic

学 会 学 術 総 会 、 秋 田 、 2012.4.20

dissecting aneurysm. Interact Cardiovasc
Thorac Surg, 2009; 8 : 283-6.
2. 学会発表53) 田中裕史、荻野 均、松田 均、佐々木啓明、
伊庭 裕：胸腹部大動脈瘤の治療成績:脊髄障
害、腎障害の予防および危険因子．口演、第41 回日本心臓血管外科学会学術総会、千葉、
2011.2.23
54) 伊庭 裕、荻野 均、松田 均、佐々木啓明、田中 裕史、村下貴志、堂前圭太郎；選択的肋間灌流を併用した部分体外循環 下の胸部下行・胸腹部大動脈置換術．ビデオセッション、第 39 回日
本血管外科学会学術総会、沖縄、2011.4.21
55) 佐藤俊輔、荻野 均、松田 均、佐々木啓明、田中 裕史、伊庭 裕：胸腹部大動脈置換術時の脊髄保護:低体温法の優位性．パネルディスカッシ
ョン、第 39 回日本血管外科学会学術総会、沖縄、2011.4.21
56) Mintatoya K, Satoh S, Tanaka H, Tanaka H,
H,

Sasaki

H,

Iba

動脈再建

会 長 要 望 演 題 、第 42回 日 本 心 臓 血 管 外 科:

dissection in a patient with chronic type IIIb

MatsudaムキュービッY, Ogino37

高血圧合併心房細動に対する心拍数調節治療薬としての
カルベジロールの有効性と安全性の検討

国立循環器病研究センター心臓血管内科・部長

清

水

渉

Ⅰ．緒 言

Ⅱ．対象・方法

心房細動(AF)は日常診療上最もよく遭遇する不整

高血圧合併心房細動における、カルベジロールの

脈の一つであり、加齢とともにその罹患率が上昇す

心房細動の心拍数調節効果と QOL の改善効果およることが知られている 1)。したがって高齢化社会に突び安全性について、用量を 2 群に分け投与前後で比入した我が国においてもその治療戦略の確立は重要較検討した。

な課題である。AF の薬物治療は洞調律維持治療(リ対象は、下記すべての条件を満たし文書による同ズムコントロール)と心拍数調節治療(レートコント

意が得られた高血圧合併心房細動患者を対象とした。

ロール)に分けられる。近年、これら二つの治療法を

1)心房細動：永続性(6 ヶ月以上持続)または持続性(7比較する大規模臨床試験(PIAF2) 、AFFIRM3) 、日間以上持続)心房細動を有する経口抗凝固剤内服患

RACE4)、STAF5)、J-RHYTHM6))の結果が相次いで者。

報告され、いずれの試験でも生命予後はリズムコン

2)心拍数：安静時心拍数 70/拍以上。

トロールとレートコントロール間で差がなく、レー

3)高血圧：外来にて収縮期血圧(SBP)140mmHg また

トコントロールがリズムコントロールに劣らない治は拡張期血圧(DBP)90mmHg 以上、あるいは家庭血療であることが示された。また最近では RACEⅡ試

圧測定にて SBP135mmHg または DBP85mmHg 以験 7)で AF の心拍数は、緩やかなレートコントロール

上が記録されている。

が厳格なコントロールと比べて生命予後が劣ること

4)年齢：20 歳以上 80 歳未満。

はないという結果が報告された。しかしながら、現5)性別：問わない。

在 AF 患者において心拍数と自覚症状の関係は不明

6)入院・外来：問わない。

である。
カルベジロールは抗酸化作用を有するβ遮断薬で下記に該当する患者群は対象除外とした。

8)、これまでの大規模臨床試験から心不全患者の心血

1)うっ血性心不全および心機能障害のある患者(心エ管イベントを抑制する 9)ことが知られているもののコーにて LVDd>55mm、EF<40%）

AF に対する心拍数抑制効果や除細動効果について

2)高度の房室ブロック、高度の洞房ブロック、高度のは十分に検討なされていない。そこで今回カルベジ

徐脈のある患者

ロールを治療薬として、高血圧合併心房細動症例に

3)気管支喘息のある患者

おける QOL の改善を主とした有効性と安全性、その4)糖尿病性ケトアシドーシス、代謝性アシドーシスの他洞調律への復帰、維持作用等について、投与前後ある患者で検討することとした。

5)急性心筋梗塞患者
6)透析患者および高度腎機能障害のある患者
7)妊婦または妊娠している可能性のある患者

38

8)未治療褐色細胞腫を有する患者

CV10 群前後

前後血圧(mmHg)

146

136

146

130

脈拍(bpm)

100

91

118

88

QOL-QLQ1

17

15

17

12

QLQ2

9

5

7

5

QLQ3

6

6

8

6

9)試験薬に対して過敏症のある患者
10)その他主治医が不適当と判断した患者
上記を満たした計 8 名を症例登録した。

CV20 群

投与方法

BNP

156

99

137

140

①封筒法によりカルベジロール 10mg 群(CV10 群)

EF(%)

56

63

64

60

もしくは 20mg 群(CV20 群)に割り付ける。
症例が計 8 名と少人数ではあるが、アーチスト②カルベジロール 10mg 群(CV10 群)では、アーチ

10mg/日または 20mg/日開始後、血圧および心拍スト 10mg/日(1 日 1-2 回)を開始する。血圧・心拍数は低下し、QOL は改善を認めた。BNP や心エ

数・心電図の変化などを観察する。認容性に問題をコー上の駆出率(EF)には変化はなかった。CV20生じた場合は減量あるいは中止する。

群のうち 2 例はふらつきのため 10mg/日とした。

③カルベジロール 20mg 群(CV20 群)では、アーチ
スト 10mg または 20mg/日(1 日 1-2 回)から投与開Ⅳ．考 察
高血圧合併心房細動患者において、カルベジロ始する。10mg で開始した場合 1 ヶ月後の外来にてールの心房細動の心拍数調節効果と QOL の改善

安静時心拍数が 80/拍以上の場合 20mg/日に増量す効果および安全性について検討した。現在少数例

る。血圧・心拍数・心電図の変化などを観察し忍容であるが、心拍数および血圧低下作用を有し、QOL性に問題が生じた場合は減量あるいは中止する。

を改善した。通常心房細動症例においてビソプロ④原則ジギタリス製剤や、心拍数に影響を与えるカロール 2.5mg/ 日では-9.3bpm 、5.0mg/ 日ではルシウム拮抗薬などは、アーチスト開始前 1 ヶ月～-15.8bpm とされる。今回カルベジロール開始にて

2 週間前より中止し、アーチスト 10mg・20mg に10mg/日では-9bpm、20mg/では-20bpm と心拍数低下を認め、QOL も改善傾向にあった。QOL の改善が切り替える。ただし主治医の判断によっては併用可

心拍数低下によるものか相関があるかは不明であ

とする。

るが、
今後更に症例数を増やし検討が必要である。

⑤アーチスト投与中に心拍数が 50 未満となった場
合は減量または中止する。

Ⅴ．結 論⑥アーチストは 3 か月間内服後、主治医の判断によ

高血圧合併心房細動患者においてカルベジロー
ルは心拍数および血圧低下作用を有し、QOL を改り基本的には継続とする。

善する可能性が示唆された。今後更に症例数を増やし検討が必要である。

Ⅲ．結 果
CV10mg 群 1 例、CV20mg 群 2 例。患者背景は、平均年齢 65 歳、男性 3 例。アーチスト開始

Ⅵ．研究協力者

前血圧は平均 146±12mmHg、
脈拍 114±22bpm

鎌倉史郎 国立循環器病研究センター 臨床検査

であった。

部 部門長
相庭武司 国立循環器病研究センター 心臓血管
内科 不整脈科 医長
里見和浩 国立循環器病研究センター 心臓血管
内科 不整脈科 医長
野田 崇 国立循環器病研究センター 心臓血管39

内科 不整脈科 医長

investigators, Lenient versus Strict Rate Control

岡村英夫 国立循環器病研究センター 心臓血管

in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med.

内科 不整脈科 医員

2010 ; 362 : 1363-73

宮本康二 国立循環器病研究センター 心臓血管

8) Nakamura K, et al. : Carvedilol decreases

内科 不整脈科 医員

elevated oxidative stress in human failingmyocardium. Circulation. 2002 ; 105 : 2867-2871

Ⅶ．参考文献9)1)Inoue H, Fujiki A, Origasa H, Ogawa S,

carvedilol on morbidity and mortality in patients

Okumura K, Kubota I, et al. : Prevalence of atrial

with chronic heart failure. U.S. Carvedilol Heartfibrillation in the general population of Japan: An

Failure Study N Engl J Med. 1996 ; 334 :analysis based on periodic health axamination.

1349-1355

Int Cardiol. 2008(e-Pub)2)

Hohnloser SH, et al. : for the PIAF

investigators, Rhythm or rate control in atrial
fibrillation,

pharmacologicalinterventioninatrial fibrillation (PIAF), a randomized trial.
Lancet. 2000 ; 356 : 1789-94
3) The atrial fibrillation follow-up investigationof rhythm management (AFFIRM) investigators,
A comparison of rate control and rhythm control
in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med.
2002 ; 347 : 1834-40
4) Van Geｌder IC, et al. : for the rate control
versus electrical cardioversion for the persistentatrial fibrillation study group, A comparison ofrate control and rhythm control in patients withrecurrent of atrial fibrillation. N Engl J Med.
2002 ; 347 : 1834-40
5) Carlsson J, et al. : for the STAF Investigators,
Randomized trial of rate-control versus rhythmcontrol in persistent atrial fibrillation, theStrategies of Treatment of Atrial Fibrillation(STAF) study. J Am Coll Cardiol. 2003 ; 41 :
1690-6
6)

Yamashita T, et al. : for J-RHYTHM

Investigators, Investigation of the optimaltreatment strategy for atrial fibrillation in Japan.
Circ J. 2003 ; 67 : 738-41
7)

Van Gelder IC, et al : for the RACE Ⅱ

40Group.Packer M, et al. : The effect of

小児期肺高血圧に対する PDE5 阻害薬の効果、安全性、薬物動態に関する研究

国立循環器病研究センター 小児循環器科・医長

山 田修

CI は Fick 法を用いて算出した。検体は採血後 30

Ⅰ．緒 言
タダラフィル（Tad）は長時間作用型の PDE5 阻分以内に血漿分離・凍結保存し、後日 Tad 血中濃度・cGMP 濃度を測定した。

害薬であり、2009 年に本邦でも肺動脈性肺高血圧(PAH)の治療薬として発売された薬剤である。

表 1 対象症例

成人では急性期の効果・薬物動態が報告されているが、小児では急性期効果・薬物動態の推移の報告は乏しく、投与量・投与間隔に明確な指標はない。
一昨年度我々は PAH 治療中の小児において急性期の血行動態変化・血中濃度の評価を行ったが、昨年度はさらに対象症例を増やして検討を行った。
Ⅱ．対象・方法
対象症例は 2011.7.1～2013.3.31 の間に当科に入院した特発性肺動脈性肺高血圧(IPAH)症例及び門脈肺高血圧(PoPH)、小児心臓外科手術後に肺高血圧が残存、あるいは肺血管抵抗が高くフォンタン手術に進めない状況にある症例のうち、インフォームドコンセントが得られた10 例(昨年度より5 例を追加)。

Ⅲ．結 果

(表 1)

１．Tad 血中濃度の経時測定

これらの全例に対し、1mg/kg(最大 40mg)の Tad

Tad 血中濃度は図１のグラフに示す。投与後 2-7を内服してもらい、以後経時的に最大 24 時間後ま時間で血中濃度はピークを迎え、そこから低下するで採血を実施、Tad 血中濃度・cGMP 濃度と血圧を症例と、10 時間以上ピークがはっきりしないで緩や測定した。

かに上昇ないし、横ばいの症例も認められた。総じまたこれらの症例中 3 例について肺動脈内にカテて24時間後も150ng/ml以上の血中濃度を維持してーテルを留置し、Tad 内服後最長 18 時間に渡っていた。特にピークの血中濃度の高い２症例(症例 8・

肺動脈圧・肺動脈楔入圧・肺血管抵抗(Rp)・心係数

9)はいずれも心臓外科手術後早期の１歳未満の乳児(CI)の測定を実施した。

であった。

昨年度はカテーテル検査と同日に Tad 血中濃度を測定したが、本年度はカテーテル時の絶飲食や鎮静剤投与が薬物血中濃度に影響する可能性を考慮し、事情が許す限り絶飲食状態を避け、鎮静剤を投与しない状況で測定している。
Tad 血中濃度の測定には MS/MS を用い、Rp・41

図 1 Tad 血中濃度推移

図 3 収縮期肺動脈圧の経時変化

２．cGMP 濃度(図 2)
cGMP 濃度は多くの症例で上昇しており、約 24
時間後も上昇している症例も認められた。一方で内服後も低値のままの症例も２例認められた。

図 4 平均肺動脈圧の経時変化

図 2 cGMP 濃度
３．血行動態変化（図 3，図 8）
収縮期肺動脈圧(図 3)・平均肺動脈圧(図 4)は Tad
内服後 1-2 時間をピークに低下が認められ、その後上昇した。特に内服後１時間の平均肺動脈圧は有意

図 5 収縮期血圧の経時変化

差(p<0.05)を持って低下していた。
収縮期血圧(図 5)も内服後約１時間でほぼ全例で10mmHg 程度の有意な血圧低下を認めていた。
Rp(図 7)・CI(図 8)については測定した 3 症例中２例では内服後１時間程度で Rp 低下・Pp/Ps 低下・CI 上昇を認めたが、１例では改善が得られず、これに伴い全体として有意な血行動態改善が得られていない結果であった。

図 6 Pp/Ps 経時変化42

あった可能性が考えられる。
また Tad 内服後の血行動態変化は既報 1)2)では投与後 90-120 分でピークを迎える。Hossein ら 4)は無治療の PAH 症例への投与で、平均肺動脈圧-18%、
PVR -27%と大幅な改善を報じたが、今回の 3 症例
では内服後１時間の平均肺動脈圧で有意差を持って-14%(-8.6mmHg)の低下を認めた。Rp では 1 例が若干上昇した影響から有意な改善には至らなかった。
しかしこれらの症例のうち２例(症例 1・2)は既に他
図 7 Rp 経時変化剤(ベラプロストナトリウム)による治療が既に数年行われている状況での評価のため、効果が乏しかった可能性が考えられる。実際無治療の状況で血行動態の評価が可能であった症例 7 では内服後３時間で平均肺動脈圧 13mmHg(-18%)、 収縮期肺動脈圧-12mmHg(-15%) 、 Rp -6.95U ･ ㎡ (-44%) 、 CI
+1.24L/min/㎡(+29%)と顕著な血行動態の改善を示していた。
一方で、投与後１時間で平均 9mmHg(8.9%)の収
縮期血圧の有意な低下が認められた。本剤の血管拡張効果を示すものと考えられるが、低血圧の患児や

図 8 CI 経時変化

年少児における本剤の導入時には、内服後１時間程
度の血圧のモニタリングが望ましいと考えられた。

Ⅳ．考 察

いずれにしても、さらにより多くの症例での検討

これまでに成人において報告されてきた Tad のにより Tad の小児における薬物動態・血行動態変化

薬物動態 1),2)は、40mg の Tad 投与後約 3 時間でピとも明らかにできると考えられた。

ークを迎え、その後 72～120 時間をかけて緩やかに低下するとされている。その最高血中濃度の平均はⅤ．結 論

446μg/L と報告されている。昨年我々が測定した結10 例の小児患者において Tad 内服後の薬物血中

果はばらつきが大きいものであったが、本年度の５濃度を測定し、うち 3 例で急性期の血行動態変化に例を解析に加えたところ、全体として成人の血中濃ついて検討を実施した。薬物血中濃度は今回の症例度に近い推移を示した。特に６歳の症例 10 ではほを増やした検討では 1mg/kg の投与で成人におけるぼ成人同様の血中濃度推移であり、1mg/kg という血中濃度推移に似通った結果が得られたが、心臓外投与量の設定で成人同様の血中濃度を得られる可能

科手術後早期の乳児例ではピークが高い傾向が認め性が示唆された。

られた。

また今回の検討では１歳未満の乳児の心臓外科手

血行動態変化は既報とほぼ同様の投与後 60～120

術後早期の肺高血圧残存例(症例 8・9)においても血分で収縮期肺血動脈圧・平均肺動脈圧の低下が認め

中濃度を測定したが、ピークの血中濃度がられたが、３例のみでは有意な血行動態変化は確認

1000ng/ml を超える値であった。乳児という年齢が出来なかった。未治療の１例では顕著な血行動態の影響しているのか、心臓外科手術後早期というコン改善が確認された。

ディションが影響しているのかは、今回は検討でき

今後より多くの症例での検討を行い、より本剤のていないが、年少児及び心臓外科手術後の患者にお小児における薬物動態・血行動態を明らかにし、本ける投与には注意が必要であろうと考えられた。こ剤の小児おける標準的な投与量・投与間隔を設定しれは以前に糸井らがシルデナフィルにおいて同様にたい。

開心術後の乳児例で血中濃度が症例により大きく異なることを報告 3)しており、我々の検討でも同様で

43

Ⅵ．協力研究者
岩朝 徹・国立循環器病研究センター小児循環器科・専門修練医小野 晋・国立循環器病研究センター小児循環器科・レジデント
松岡 道生・国立循環器病研究センター小児循環器科・レジデント
安田 謙二・国立循環器病研究センター小児循環器科・医師
大内 秀雄・国立循環器病研究センター小児循環器科・医長
梶野 浩樹・旭川医科大学小児科学教室・講師
Ⅶ．参考文献1） アドシルカ錠 20mg インタビューフォーム 日
本新薬株式会社 医薬品情報ホームページ
http://www.nippon-shinyaku.co.jp/official/medicine/product/interview_adcirca.pdf(2012.4.3 改訂)
2） Forgue TS, Phillips DL, Bedding AW, et al.
Effects of gender, age, diabetes mellitus andrenal and hepatic impairment on tadalafilpharmacokinetics Br J Clin Pharmacol
2006; 63(1): 24-35
3） 糸井 利幸, 岡 達二郎, 山岸 正明心臓手術
後乳児に対する Sildenafil(0.5mg/kg)単回投与の血中濃度変化 第 38 回日本小児臨床薬理学会 プログラム・抄録集 57p
4） Hossein AG, Robert V, Frank R, et al.
Differences in Hemodynamic andOxygenation Responses to Three Different
Phosphodiesterase-5 Inhibitors in Patients
With Pulmonary Arterial Hypertension A
Randomized Prospective Study JACC 2004;
44(7): 1488-1496

44心不全に対するレスベラトロールの効果に関する研究

国立循環器病研究センター心臓血管内科・部長

安

斉 俊 久

= 4 ）、TAC 手術後にレスベラトロール 100

I．緒 言

mg/kg/day を PBS に溶解して 4 週間、経口投与すフランス人は、高脂肪・高カロリーの食事を多く摂取するにも関わらず、心臓病の有病率が低く、ヨる群（TAC/RSVT, n = 4）の 3 群を作成した。

ーロッパ人の中で平均寿命が最も長いといわれてい

２）生命予後の評価る。これを「フレンチ・パラドックス」と呼ぶが、手術後 4 週間にわたり生命予後を観察し、カプラン

この要因に、世界で赤ワインの一人当たりの消費量

マイヤー曲線により 3 群間で比較する。

が最も多いことが関係している可能性が指摘されて

３）左室機能の評価いる。赤ワインのもととなるブドウの皮には、ポリ術後 28 日目に、心拍数、心エコーによる左室機能

フェノールの一種であるレスベラトロール（左室拡張末期径、収縮末期径及び短縮率）の評価（3,4’,5-trihydroxy-trans-stilbene）
が多く含ま

を行った。

れており、その抗酸化作用などが動脈硬化の予防に

４）心臓の摘出と組織固定役立っている可能性が考えられている。レスベラト

静脈血採血、左室機能、血行動態測定後、心臓を摘

ロールは、抗酸化作用以外にも、抗炎症作用、血管出し、重量を測定する。一部の切片は組織学的検討

新生抑制作用、抗腫瘍作用などさまざまな生理活性用に 10％ホルマリンにて固定し、残りは OCT コンを有することが知られている。さらに最近では、レパウンドに包埋後、液体窒素にて急速凍結し、-80℃

スベラトロールが、SIRT1（silent informationに保存した。

regulator two ortholog 1）を活性化し、抗加齢作

５）心筋線維化の定量化用をもたらす可能性が明らかにされている 。我々

Masson-Trichrome 染色により、心筋の血管周囲なは、塩化カルシウム刺激によるマウス腹部大動脈瘤

らびに間質における線維化を評価した。

1)（Abdominal Aortic Aneurysm: AAA）モデルにおい
Ⅲ．結 果て、レスベラトロールが AAA の形成を抑制すること
2)

を最近明らかにした 。本研究では、強力な抗酸化１） 生命予後作用、抗炎症作用を有し、長寿遺伝子 SIRT1 を活術後、各群に振り分けた後の死亡率に有意差は認め性化させることが知られているポリフェノールの一られなかったが、生存曲線による検討にはさらなる種、レスベラトロールの心不全に及ぼす効果につい検討が必要と考えられた。

て検討した。

２） 左室機能の評価
心拍数に 3 群間で差は認められなかった。

Ⅱ．対象・方法

左室拡張末期径（LVEDD）、収縮末期径（LVESD）

１）心不全モデルの作成

は TAC/CON 群において、Sham/CON 群に比べ有野生型マウスに対してケタミン・キシラジン麻酔

意に増大し、短縮率（FS）は有意に低下した。

下に気管内挿管後、大動脈弓部を縮窄し、大動脈縮TAC/RSVT 群では、
TAC/CON 群に比べ、
LVEDD、

窄（TAC）モデルを作成した。縮窄以外の全処置を

LVESD は有意に低下し、FS は有意に増加した（表行う群を Sham 群とした。Sham 手術後に PBS を

レスべラトロールによる圧負荷不全心に対する１）。

投与する群（Sham/CON, n = 4）
、TAC 手術後に心機能改善効果が認められた。

PBS のみを 4 週間、経口投与する群（TAC/CON, n45表１ 左室機能（心臓超音波による測定）

出灌流心を用いた実験では、レスベラトロールによSham/CONTAC/CON

TAC/RSVTってフリーラジカルが除去され、梗塞サイズが縮小

HR (bpm)

460 ± 22474 ± 25470 ± 24

される効果が示されている 3)。心不全に対する効果

LVEDD

2.90±

3.42 ±

3.08 ±

に関しては、これまで報告されておらず、本研究で

(mm)

0.03

0.13*

0.15✝

得られた preliminary なデータは、心不全に対する

LVESD

1.30 ±

1.95 ±

1.63 ±

新たな治療法を考える上での重要な知見と考えられ

(mm)

0.04

0.10*

0.13✝

る。

FS (%)

55.0 ±

43.0 ±

47 ± 0.10

0.8

1.7*

✝

Ⅴ．結 論
強力な抗酸化作用を有するレスベラトロールは圧*: p<0.05 vs. Sham/CON, ✝: p<0.05 vs. TAC/CON

負荷不全心における左室機能低下、心筋線維化に対
３） 心筋線維化の評価

して保護的に働く可能性が示唆された。詳細な作用

術後 28 日目に TAC/CON 群では、Sham/CON 群

機序に関しては、今後の検討により明らかにされるに比較し、著明な心筋間質の線維化を認めた。

ことが期待される。

TAC/RSVT 群では、線維化の改善が認められた。現時点では標本数が少なく、定量化による評価には今Ⅵ．研究協力者

後のさらなる検討を要する。

神崎 秀明・国立循環器病研究センター・医長
長谷川 拓也・国立循環器病研究センター・医師

Sham/CON大原 貴裕・国立循環器病研究センター・医師

TAC/CON

高濱 博幸・国立循環器病研究センター・医師

TAC/RSVT

天木 誠・国立循環器病研究センター・医師
舟田 晃・国立循環器病研究センター・医師
Ⅶ．参考文献1)

図１心筋線維化（Masson-Trichrome 染色）

安斉俊久：心血管疾患治療への応用．レスべラ
トロールの基礎と応用．東京：シーエムシー出

TAC/CON では、Sham/CON に比較し、心筋間質の著版；2012. p.222-230

明な線維化を認めるが、レスべラトロール投与群
2)（TAC/RSVT）では線維化の抑制が認められる。

Kaneko H, Anzai T, et al.: Resveratrol
prevents the development of abdominal
aortic aneurysm through attenuation ofⅣ．考 察

inflammation,

Preliminary な段階ではあるが、レスべラトロー

oxidative

stress,andneovascularization. Atherosclerosis 2011 ;ルにより、
圧負荷心不全モデルにおける心機能低下、

217 : 350-357

心筋線維化が改善される可能性が示唆された。
3)

酸化ストレス、炎症は、心筋梗塞後左室リモデリ

Sato M, Maulik G, et al.: Myocardial

ングや圧負荷心不全、あるいは糖尿病性心筋症の病

protection by protykin, a novel extract of態においても重要な働きをしていることが、近年明trans-resveratrol and emodin. Free Radic

らかにされている。レスベラトロールは、活性酸素

Res 2000 ; 32 : 135-144
4)種の除去だけでなく、炎症細胞による活性酸素種のNagai T, Anzai T, et al.: C-reactive protein

産生抑制、NADPH オキシダーゼ活性の抑制、内因

overexpression

exacerbatespressure

性 の 抗 酸 化 物 質 で あ る Nrf2 （ nuclear

overload-induced

cardiacremodelingfactor-E2-related factor-2）の産生促進など、多く

through enhanced inflammatory response.

の機序を介して抗酸化作用をもたらすことが知られHypertension 2011 ; 57 : 208-215ている。また、レスべラトロールは、虚血再灌流傷
害を抑制する可能性が考えられており、ラットの摘46

PCI 後の上部消化管出血ならびに潰瘍に対する発症抑制に関する研究

社会保険小倉記念病院循環器内科・主任部長

横

Ⅰ．緒 言

井 宏

佳

米では、プロトンポンプ阻害薬は、NSAIDs の継続

低用量アスピリンなどの抗血栓薬は原疾患であ投与下においても、プロスタグランジン製剤と同等

る心筋梗塞や狭心症の再発予防、ステント内血栓症以上の有効性が報告されている。また、最近では、の予防に有効とされており、経皮的冠動脈インター

ランソプラゾールは、NSAIDs の長期間投与中に誘ベンション（PCI) 施行患者には、必須の薬剤とさ発される上部消化管潰瘍の再発を抑制するとしてれている。特に Drug Eluting Stent（DES）では、いる 8)。
そこで、低用量アスピリンを長期服用する PCI 施

遅発性ステント内血栓症の予防のため、本剤の長期にわたる服用が必要となる。

行患者に対して、ガイドラインで推奨し、かつ我が一方、アスピリンは低用量であっても胃・十二指国において汎用されているプロトンポンプ阻害薬

腸潰瘍を発症し、しばしば消化管出血など重篤な有と H2 受容体拮抗薬の 2 剤を用いて、消化性潰瘍の害事象を引き起こすことが報告されている 1)。 PCI抑制効果を比較検討し、日常臨床への応用を試みる

施行患者には高齢者が多く、アスピリン潰瘍リスクこととした。

のひとつとされており、クロピドグレル等の抗血栓薬の併用によりさらに消化管出血リスクが上昇す

Ⅱ．対象・方法

ることも報告されている 2),3）。PCI 施行患者が出血研究対象
狭心症あるいは陳旧性心筋梗塞の治療として PCI性潰瘍を合併した場合、アスピリンの内服を中断せざるを得ないケースも散見されるが、抗血栓薬の中施行を必要とする、試験開始時 20～85 歳の外来通止はステント内血栓症のリスクを伴う為、潰瘍の治院が可能な患者とした。
なお、開始時の内視鏡検査において上部消化管障療あるいは発症予防を念頭においた治療戦略が極めて重要となる。

害（出血性潰瘍、出血性びらん、部位不明の上部消

海外ではアスピリン服用中での潰瘍発症頻度に関化管出血、胃・十二指腸潰瘍）の患者は除外した。

する疫学研究 4)や予防に関する介入試験 5,6)が報告さ

観察期の上部消化管内視鏡検査で瘢痕期が確認されているが、日本人を対象とした前向き試験はほとれた症例は、潰瘍の既往歴ありとして採用した。そんどない。特に、PCI 施行患者を対象とした検討はの他、癌を有する症例（悪性腫瘍）、食道・胃・十皆無に等しい。

二指腸に対し外科的切除後の症例も除外した。

2007 年の EBM に基づく胃潰瘍診療ガイドライン 第 2 版 （ 改 訂 版 ） 7) で は 、 Non-steroidal

倫理的配慮

anti-inflammatory drug (NSAIDs)/アスピリン潰瘍研究実施計画書および同意書等は、あらかじめ施の予防の診療指針において、高用量の H2 受容体拮設の臨床試験審査委員会の承認を得た。

抗薬、プロスタグランジン製剤、あるいはプロトン

本研究の参加について、患者の完全な自由意思に

ポンプ阻害薬が有効である、と記載されている。欧よる同意を得るものとした。

47

用しないこととした。

研究デザイン
無作為割り付け、2 群間比較、オープン試験であアスピリンなどの抗血小板薬、ランソプラゾール

る。コンピュータによるランダム化を行い、およびファモチジンの服薬コンプライアンスは、患

Lansoprazole 群（L 群）と Famotidine 群（F 群 ）者の自己申告により評価した。

に割り付けた。割付因子は、 (1)年齢（＜65 歳、65歳≦） (2)性別（男性、女性） (3) Helicobactor

評価項目

pylori(H.pylori)感染の有無、および (4) 初回内

主要評価項目

視鏡観察時に瘢痕期の潰瘍の有無とした。

(1)有効性：試験開始 6 ヵ月後の上部消化管障害
胃・十二指腸における出血性びらん、潰瘍、出血

試験薬投与量および投与方法

性潰瘍、部位不明の上部消化管出血を評価病変とす<L 群> ランソプラゾール 1 回 15 mg を 1 日 1 回る。
(2)安全性：全ての有害事象

経口投与した。
<F 群> ファモチジンとして 1 回 20 mg を 1 日 1 回

ICHE2A ガイドラインに従い、重篤な有害事象を規定した 10)。
（ICHE2A ガイドライン(平成 7 年 3 月 20経口投与した。

日つき薬審第 227 号厚生省薬務局審査課長通知)。
検査項目と実施スケジュール
アスピリンなどの服用が継続および初回導入の副次評価項目患者を対象とした。カテーテル検査の同意取得後、(1)有効性：潰瘍既往歴を有する患者における潰瘍、PCI 施行に先立ちアスピリンなどの投与を開始した。

上部消化管出血の発症

内視鏡検査は、最長 7 日間のアスピリンなどの投与

65 歳以上の高齢者における潰瘍、上部消化管出血の下に実施することとした。試験参加に同意を得た後

発症

、
に、
上部消化管内視鏡検査、尿素呼気試験
（H.pylori）(2)H.pylori 感染有無別の潰瘍発症率

血液・尿検査を実施し、これらの結果をもとに、コ(3)試験開始 6 ヵ月後の上部消化管症状の改善率

ンピュータによる無作為割付を行い、L 群あるいは F
群のいずれかに組み入れた。さらに、6 ヶ月後に上目標症例数

部内視鏡検査、血液・尿検査を実施した(図１)。

H2 受容体拮抗薬のファモチジンの NSAID 潰瘍予防
効果は、40 mg/day 群では 13％、80 mg/day 群では試験開始時8％、プラセボ群では 20％であった 5）。

6 ヵ月後

アスピリン投与●

一方、アスピリン内服中にランソプラゾールを併

試験薬の投与●用した場合のアスピリン潰瘍再発率は，プラセボ群

内視鏡検査

●

H.pylori 検査(尿素呼気試験)で 14.8％、L 群で 1.6％と有意に低下する報告があ●る 6)。また、消化性潰瘍の維持療法としては、ラン●

ソプラゾール 30 mg/day 群と 15 mg/day 群では潰瘍

上部消化管症状●●

血液・尿検査●●有害事象・自覚症状●の再発率に差がなかった 11）。ランソプラゾール 15
mg/day の継続投与は、本邦においても安全性が確立されており、本試験ではアスピリン潰瘍の予防効果を検討するため、ランソプラゾール 15 mg/day とし

図 1 検査項目・観察項目・観察期間た。ファモチジンは本邦で繁用されている 20mg/day

潰瘍は最大径 5mm 以上の白苔を有する粘膜欠損とし、びらんは最大径 5mm 未満の白苔を有する粘膜病変と（通常量）とした。ファモチジン 20 mg/day 群ではプラセボ群より 30％の相対リスクの軽減が期待できると予想し、症例数の設定は、潰瘍の発生率をフ定義した。胃炎の分類については、改訂版シドニーァモチジン 20 mg/day 群で 10％と設定した。ランソ

システムの内視鏡的分類を用いる。９）プラゾール 15 mg/day 群ではファモチジン 20 mg/day

試験開始時に割り付けられたランソプラゾール

群と比較し 80％の相対リスクの減少を予測した。そおよびファモチジン以外の抗潰瘍薬は可能な限り併の結果、1 群 140 例、合計 280 例と算出し、脱落例

48

その結果、本研究の解析対象症例数は、L 群 42

を 30％見込み 1 群 180 例、合計 360 例とした。

例、F 群 44 例となった。
統計解析
統 計 解 析 は 、 R 2.13.2

患者背景 (表１)(R Foundation for

Statistical Computing, Department of Statistics

L 群および F 群のいずれにおいても、対象疾患はand Mathematics Wirtschafts Universitat, Vienna,

狭心症が 90%前後を占めた。瘢痕期潰瘍保有率は、L

Austria)を用いて行った。患者背景因子の両群間の群 14.3%、F 群 22.7%（ｐ＝0.4090）、H.pyroli 抗体

比較は、t-test または Fischer’s exact test

陽性率は、L 群 50.0%、F 群 47.7%（p=1.0000）と、に評価した。
すべての分析において p<0.05 を有意水

上部消化管系の危険因子については、両群間に統計準とした。値は平均値±標準偏差煮て表記した。

学的有意差は見られなかった。
高血圧症、糖尿病、脂質異常症などの罹患率も統Ⅲ．結 果

計学的有意差は認められなかった。性別、年齢、身登録症例数

長、嗜好、および臨床検査値においても、両群間に社会保険小倉記念病院 循環器内科において、統計学的有意差は認められなかった。ただし、体重2008 年 10 月 1 日～2011 年 2 月 28 日の 2 年 4 カ月の（p=0.0009）および BMI（ｐ＝0.0023）は、統計学

登録症例数は 117 例（L 群 59 例、F 群 58 例）であっ的有意差が認められた。

た。
試験開始時併用薬使用状況は、
表 2 に示した。 降
中間解析実施と研究の終了

圧薬は、L 群 21 例(50.0%)、F 群 20 例(45.5%)で2011 年 4 月 20 日に中間解析を実施した。

あった。 アンジオテンシン I 変換酵素阻害薬（ACEI

集積された試験開始時と 6 か月時の内視鏡所見は、と略）/アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB と略）

エンドポイント評価委員会よる判定の標準化と検証が最も多く、
それぞれ 15 例（35.7%）、
16 例（36.4%）に供した。本判定結果について、一次判定者の消化であった（ｐ＝0.8292）。狭心症/抗不整脈薬は、L器系参加医師との間に相違が生じた場合は、フィー

群 12 例（28.6%）、F 群 16 例（36.4%）であった（ｐドバックを実施し判定結果を固定した。
L 群および F＝0.4952）。

群のいずれにおいても、主要評価項目の“6 ヵ月後潰瘍治療薬・粘膜保護薬は、
L群 6例（14.3”%）、の上部消化管障害（胃・十二指腸における出血性び

F 群 7 例（15.9%）で使用されていた。

らん、潰瘍、出血性潰瘍、部位不明の上部消化管出

なお、いずれの薬剤群においても、両群間に統計血）は認められなかった。

学的有意差は認められなかった。

従って、安全性評価委員会は、登録期間 2 年 4 か
月で 117 例の登録数にとどまったこと、および主要

退院時抗血小板薬の処方状況

評価項目の内視鏡所見による上部消化管障害は全く

PCI 施行後、退院時の抗血栓薬の処方状況は、表見られなかったことから、被験者に対する倫理的配3 に示した。アスピリンは、L 群 33 例(78.6％)、

慮から本研究は終了することとした。

用量 139.4mg±49.6mg、F 群 34 例(77.3%)、用量
141.2mg±55.7mg であった。クロピドグレルは、両群とも 27 例に処方され、いずれも用量 75mg±0 で有効性解析対象集団あった。

試験開始時の内視鏡検査によって検出された胃潰瘍 2 例、胃癌１例、大腸がん１例の計 4 例は、除外基準に抵触のため除外した。 さらに、6 ヶ月未
満に内視鏡検査を実施の１例も除外した。
6 ヶ月までの研究期間中に脱落した症例は 9 例であった（急性心筋梗塞による死亡 1 例、死亡(原因不明)、胃癌発現 1 例、原疾患の治療 1 例、下肢閉塞性動脈硬化症 1 例、試験薬 3 か月目に中止 1 例、および転院 3 例）。

49

表 1 患者背景表 2.試験開始時の併用薬使用状況

L 群：Lansoprazole 投与、F 群：Famotidine 投与

L 群：Lansoprazole 投与、F 群：Famotidine 投与

試験薬用量(mg/日)

L 群（n=42)

F 群 (n=44)

15.5 ± 4.3

19.9 ± 2.3

L 群（n=42)

F 群 (n=44)p21（50.０）20（45.5）

0.829

CCB１

10（23.8）

10（22.7）

1.000

ACE 阻害薬/ARB2

15(35.7)

16(36.4)

1.000

利尿薬

3(7.1)

6(13.6)

0.485

その他

1(2.4)

1(2.3)

1.000

12(28.6)

16(36.4)

0.495

硝酸薬

10(23.8)

11(25.0)

1.000

その他 3

4(9.5)

9(20.5)0.230

糖尿病治療薬6（14.3）8(18.2)

0.772

SU 剤

5（11.9）6(13.6)

1.000

グリタゾン

2(4.8)

3(6.8)

1.000

その他 4

3(7.1)

2(4.5)

0.673

P
降圧薬

患者背景
男性(%)

31 (73.8)

35 (79.5)

0.614

年齢(歳)

71.5 ± 8.1

70.2 ±7.9

0.480

身長(cm)

157.8 ± 8.7

161.1 ± 8.2

0.093

体重(kg)

57.9 ± 8.8

65.7 ± 11.2

0.001

BMI (kg/m2)

23.2 ± 2.2

25.3 ± 3.6

0.002

狭心症
抗不整脈剤

原疾患
狭心症(%)

38 (90.5)

39 (88.6)

1.000

陳旧性心筋梗塞(%)

1 (2.4)4(9.1)

0.361

上部消化管
瘢痕期潰瘍(%)

6 (14.3)

10 (22.7)

0.409

H.Pylori 陽性(%)

21 (50.0)

21 (47.7)

1.000

嗜好
喫煙(%)

5 (11.9)2 (4.5)0.260

脂質代謝治療薬21(50.0)22(50.0)

1.000

飲酒(%)

5 (11.9)4 (9.1)

0.736

スタチン

49(45.2)

22(50.0)

0.673

その他 5

5(11.9)2(4.5)

0.260

6(14.3)7(15.9)1.000

3(7.1)

5(11.4)0.714

3(7.1)

2(4.5)0.673

合併症
高血圧症(%)

13（31.0)

13 (29.5)

1.000

糖尿病(%)

11 (26.2)

16 (36.4)

0.358

脂質異常症(%)

13 (31.0)

14 (31.8)

1.000

その他(%)

15 (35.7)

14 (31.8)

0.820

潰瘍治療薬/
粘膜保護薬
痛風治療薬
排尿障害/
前立腺肥大治療薬

その内訳、抗血栓薬の併用状況を表 4 に示した。
Lanoplazole 群では、アスピリンとクロピドグレル

向精神薬

7(16.7)3(6.8)

0.191の併用が 54.8%(23/42)、
アスピリンとチクロピジン

その他

10(23.8)

12(27.3)

0.807

の 併用

19.0%(8/42) 、 クロ ピドグ レル単 独は11.9%(5/42)であった。一方、F 群では、アスピリン

内視鏡検査所見とクロピドグレルの併用が 40.9%(18/44)、アスピリ

上部消化管内視鏡検査における出血性病変瘢痕

ンとチクロピジンの併用 25.0%(18/44)、そしてク

期潰瘍の保有率および H.pylori 抗体陽性率は、L 群

ロピドグレル単独は 15.9％(11/44)であった。

と F 群の間に統計学的有意差はなかった（表 1）。
PCI 施行 6 ヶ月後の内視鏡所見は、L 群および F群のいずれにおいても、胃および十二指腸における出血性びらん、潰瘍、出血性潰瘍、部位不明の上部
消化管出血などの出血性病変は認められなかった。

50

表 3 PCI 施行後 退院時の抗血小板薬処方状況

上部消化管内内視鏡検査による胃炎所見

ASP:Aspirin, CLO: Clopidogrel, TIC: Ticlopidine

抗血小板薬服用中、6 か月間の潰瘍治療薬の併用は、

L 群（n=42)

発生部位によって相違はあるものの、治療効果を示

P

F 群 (n=44)

す傾向が見られた(表 5)。

ASP
使用者(%)

33(78.6)

34(77.3)

1.000

用量(mg/日)

139.4 ± 49.6

141.2 ± 55.7

表 6 胃炎に対する潰瘍治療薬の効果* McNemer 検定によるCLO
使用者(%)

27(64.3)

27(61.4)

用量(mg/日)

75 ± 075 ± 0

L 群：Lansoprazole 投与、F 群：Famotidine 投与

0.826

内視鏡検査所見
試験開始時

使用者(%)

10(23.8)

12(27.3)

用量(mg/日)

200 ± 0168.2 ± 54.9

健常

胃炎あり

健常(n=5)41

胃炎あり(n=37)

829

健常 (n=8)62胃炎あり (n=36)

6

30

0.877
L 群 (n=42)

表 4. PCI 施行後退院時の抗血小板薬処方状況

F 群 (n=44)

ASP:Aspirin, CLO: Clopidogrel, TIC: Ticlopidine

p*

6 ヶ月後

潰瘍治療薬

TIC

0.046

0.182

L 群 （n=42)

F 群 (n=44)

ASP alone (%)

3（7.1）

3（6.8）ASP + CLO (%)

23(54.8)

18（40.9）

計学的に有意の減少を示した。 一方、F 群では、

ASP + CLO + TIC (%)

01（2.3）

試験開始時 81.8%（36/44）―＞6 ヶ月後 72.7%(32/44)

ASP + TIC (%)

8（19.0)11（25.0）とわずか 9.1%（p=0.1824）の減少にすぎなかった。

CLO alone (%)

5（11.9)7（15.9）（表 6）

CLO+ TIC (%)

00

TIC alone (%)

1（2.3）

1（2.3）

Unknown (%)

2（4.8）

3（6.8）

胃炎の保有率は、
L 群は、
試験開始時 88.0%（37/42）―＞6 ヶ月後 71.4%(30/44)と 16.6%(p=0.0455)の統

有害事象
研究期間中に発現した有害事象は、L 群 3 例（急性心筋梗塞による死亡、その他の死亡、および下肢
末梢血管動脈硬化症）および F 群 1 例（胃癌）で

表 5 6 ヶ月後の胃炎発症部位あった。

L 群：Lansoprazole 投与、F 群：Famotidine 投与
胃炎分類：改訂版シドニーシステムの内視鏡的分類９）による

内視鏡所見

Ⅳ．考 察

６ヶ月後内視鏡所見

試験開始時

本研究は、日常臨床野において、循環器内科と消

健常

前庭部

体部

汎発性

健常(n=5)

4

0

1

0

前庭部(n=8)

1

6

1

0

本研究の登録開始から 2 年 4 か月後、集積登録数

体部(n=1)

0

0

1

0

117 例の 2011 年 4 月 20 日に中間解析を実施した。

汎発性(n=28)

7

2

4

15

解析に先立ち、エンドポイント判定委員会は、試化器内科の連携により実施された。

L 群 (n=42)

中間解析の結果に基づく早期研究終了について

F 群(n=44)

験開始時および 6 ヶ月後の内視鏡所見について判定

健常(n=8)

6

1

0

1

を実施した。その結果、L 群および F 群のいずれに

前庭部(n=11)

2

1

4

4

おいても、主要評価項目の“6 ヵ月後の上部消化管体部(n=5)

1

0

2

2

障害（胃・十二指腸における出血性びらん、潰瘍、

汎発性(n=20)

3

2

5

10

出血性潰瘍、部位不明の上部消化管出血）は認められなかった。
従って、安全性評価委員会は、主要評価項目と規51

定した内視鏡所見による上部消化管障害は全く見ら

PCI 施行後、抗血小板薬 アスピリンとクロピドグれなかったこと、登録期間 2 年 4 か月で 117 例の登

レルの 2 剤に PPI 併用群(751 例)の総死亡率は 2.8%、

録数にとどまったことから、被験者に対する倫理的心筋梗塞発症率は 3.2%と報告されている(15)。しかし配慮を鑑み本研究は終了することとした。

ながら、本研究の総対象症例数が 117 例、PPI 併用
群のそれは 42 例と極端に少ないことから、PPI 併用の安全性について明確な結論を導くことは困難であ

試験開始時内視鏡検査では、胃潰瘍 2 例、胃癌 1

る(16)。

例、および大腸がん 1 例が認められた(2.6%)。今日の高齢化社会においては、治療上の必然性を伴った内視鏡検査の実施は、消化器系癌検診の一つの意義

Ⅴ．結 論を示唆した。

PPI 阻害剤のランソプラゾールは、PCI 施行後の低用量アスピリンやクロピドグレル投与患者に対し主要評価項目（胃および十二指腸における出血性びて、胃炎の発症を抑制あるいは改善することが示唆

らん、潰瘍、出血性潰瘍、部位不明の上部消化管出された。

血など）について
解析対象の患者背景は、表１に示した。患者の平Ⅵ．研究組織と研究参加医師

均年齢は、L 群 71.5 歳、F 群 70.2 歳であった。PCI

研究組織

施行後の抗血小板療法は、L 群では ASP ＋CLO

研 究 総 括 責 任 医 師：横井宏佳、吉田智治

54.8%、ASP+TIC 19.0%、F 群ではそれぞれ 40.9%と安全性評価委員会：横井宏佳、領家 勉

25.0%を占め、抗血小板剤 2 剤併用が 70%前後であっエンドポイント評価委員会：吉田智治、沖田 極

た。これらの併用療法は、ACCF/ACG/AHA によって推研究参加医師奨されている療法を遵守 L 群および F 群のいずれに

小倉記念病院 循環器内科

おいても、
胃および十二指腸における出血性びらん、

登坂淳、數野祥朗、牧原優、永島道雄、富間裕一朗、潰瘍、出血性潰瘍、部位不明の上部消化管出血など

雨宮妃、福永真人、三浦史郎、土井尻達紀、渡部宏の内視鏡所見は見られなかった。6 か月後の内視鏡俊、榎本操一郎、徳田裕輔、岩渕成志

異常所見として胃炎が認められ、その保有率は L 群

小倉記念病院 消化器内科

では 88.1%―＞69.0％（p=0.046）、F 群は 81.8％－

吉田智治、小田原満、浦山直樹、白石慶、藤本憲史、＞68.2%（ｐ＝0.182）と L 群において有意の治療効

松本俊彦

果が認められた。試験前潰瘍治療薬の使用状況は、L群 14.3% vs F 群 15.9% (p=1.000)両群に有意差はな

Ⅶ．参考文献い。 上部消化管障害の危険因子である瘢痕期潰瘍

1)

Feldman M, Cryer B, Mallat D, et.al. Role of

保有率と H.pylori 陽性率においても、それぞれHericobactor

pylori

infection

14.3% vs 22.7% (p=0.409)および 50.0% vs 47.7%

gastroduodenal(p=1.000)と有意差は認められなかった。
少なくとも

prostaglandine

PCI 施行後 6 か月以上の抗血小板 2 剤併用療法には、

longterm/low

潰 瘍 治 療 薬 の 併 用 は 、 ACCF/ACG/AHAExpert

prospective placebo-controlled, double -blindconsensus document を遵守しており 12）、上部消化管

randomized trial. Am J Gastroenterol.

障害を予防に有用であること示唆された 13,14)。

2001;96:1751-7.
2)

injuryandinsynthesis
dose

aspiringastric
duringtherapy:a

Wolfw MM. Gastrointestinal toxicity of
nonsteroidal anti-inflammatory drugs. N

有害事象

Engl J Med. 1999;340:1888-99.

L 群と F 群における、重篤な有害事象発生率は、
3)

それぞれ、7.1%（3/42）および 2.3%（1/44）, 心

Hallias J, Dall M, Andries A, Anderson BS,

血管系死亡率は 2.4％
（1/42）と 0%(0/44), そして、

Aalykke C, Hansen JM, Anderson M, Lassen

総死亡は 4.8%（2/42）と 0%(0/44)と、対象症例数がAT.

少ないものの両群間に大きな差が見られた。The

antithrombotic therapy and risk of serious

Guthrie Health Off-Load Stent (GHOST)の結果では、

upper gastrointestinal bleeding: population

52

Use

of

singleandcombined

4)

5)

6)

based case-control study. BMJ. 2006;333:726

2008

Derry S, Loke YK. Role of gastrointestinal

Reducing the Gastrointestinal Risks ofhaemorrhage with long term of aspirin:

Antiplatelet Therapy and NSAID Use.

meta-analysis. BMJ. 2000;321:1183-7.

Circulation. 2010;122:2619-33.

on

Famotidine for the prevention of gastric and

PPIs and an H2 blocker on the antiplatelet

duodenal ulcers caused by nonsteroidal

function of clipidogrel in Japanese patientsanti-inflammatory drugs. N Engl J Med.

under

1996;334:1435-9.

Atheroscler Theomb. 2012;19:559-69

Lai

KC,

Lam

SK,

for
of

ulcer

antiplatelet

therapy.

J

KM,

et.al.

14) Burkard T, Kaiser CA, Brunner LA et.al.

preventionofCombined clopidogrel and proton pumpfrominhibitor therapy is associated with higher

Chu

the

dual

complication

long-term low-dose aspirin use. N Engl J

cardiovascularMed. 2002;346:2033-8.

percutaneous coronary intervention: a report

EBM に基づく胃潰瘍診療ガイドライン第 2 版

from（改訂版）, じほう, 2007.

2012;271;257-63

BAKET

event
trial.

rates
J

Internafter
Med.

Sugano K, Kontani T, Katsuo S, et.al.

15) Harjai KJ, Shenoy C., Orshaw P.et.al.

Lansoplazole for secondary prevention ofClinical Outcomes in patients with thegastric or duodenal ulcers associated withconcomitant Use of Clopidogrel and Proton

long-term non-steroidal anti-inflammatory

Pump

drug

Inhibitors

After

Percutaneous

therapy:

resultsofaCoronary Intervention. An Analysis From

multicenter,doubleblind,

the Guthrie Health Off-Load Stent (GHOST)

double-dummy,

Investigators. Circ Cardivascular Interv.

(NSAID)

prospective,
randomized,

active-controlled

trial.

J

2011 ; 4: 162 -170

Gastroenterol.

16) Douglas, IJ, Evans, SJW、Hingorani, AD,2012;47:540-52.
9)Document13) Yamane K, Kato Y, Tazaki J, et.al. Effects ofrecurrence

8)Consensus

Taha AS, Hudson N, Hawkey CJ, et al.

Lansoplazole

7)

ExpertDixson MF, Genta RM, Yardley JH, et.al.

et.al. Clopidogrel and Interaction with

Clasification and grading og gastritis. The

proton pump inhibitors: comparison between

updatedcohort and within person study designs.

SydneySystem.

International

Workshop on the Histopathology og Gastritis,

BMJ

Houston 1994.

doi:10.1136/bmj.e4388

10) ICHE2A ガイドライン(平成 7 年 3 月 20 日つき薬審第 227 号厚生省薬務局審査課長通知)。
11) Graham DY, Agrawal MN, Campbell DR,
et.al.

NSAID-AssociatedGastric

Ulcer

Preventin Study Group. Ulcer prevention in
long-term

users

anti-inflammatoryofdrugs:

nonsteroidal
resultsofadouble-blind,randomized,

multicenter,

active-placebo-controled

study

and

of

misoprostol vs lansoplazole. Arch Intern Med.
2002;162:169-75.
12) ACCF/ACG/AHA 2010 Expert Consensus
Document on the Concomitant Use of Proton
Pump Inhibitors and Thienopyyridines:A
Focused Updated of the ACCF/ACG/AHA

53

2012

;

345:

e4388

遠隔成績からみた術後冠状動脈造影に基づいたバイパス
グラフトの選択と使用法に関する日米多施設共同研究－施設による成績の差の検討を中心に－

国立循環器病研究センター・副院長

小林 順二郎Ⅰ．緒 言

検査結果および遠隔成績を統計解析することで有効

冠動脈バイパス術(CABG)は本邦においても著し性の高いグラフトの選択及び使用方法を確立するもく増加し、日本胸部外科学会の統計では 2002 年ののである。

CABG は単独手術で 21,000 例を越え、その手術成績も向上して、予定手術の手術死亡率は 1%を切る

Ⅱ．対象・方法に至っている 1)。一方、ステントによる経皮的冠動

2002 年から 2005 年の 4 年間で本邦の 12 施設に

脈インターベンション(PCI)ことに薬物溶出ステン於いて施行した CABG3532 例の術後早期の冠動脈ト(DES: drug eluding stent)の導入により、三枝病

造影、バイパス・グラフト造影を検討した。また早変に対しても無制限に PCI が行われるようになっ

期成績とグラフト閉塞との関係も検討した。バイパ

たため、2003 年より単独 CABG 数は減少に転じて、

ス・グラフトが冠動脈からのみ造影される場合は閉2010 年には 17,000 例と約 15%減少した。左主幹部

塞と定義した。吻合部のクオリティーは Fitzgibbon

病変と三枝病変患者において PCI と CABG を比較ら 4)の定義に従った。血流競合あるいはストリンした前向き無作為比較試験 SYNTAX trial では 2)、

グ・サインは狭窄と定義した。術者は、人工心肺の遠隔死亡率や、MACE (Major Adverse Cardiac

使用の有無に関しては、
自由に選択できるものとし、Event)発生率については CABG の成績がより良好

CABG の術式、術前後の管理、グラフトの選択、心であり、病変の複雑性を加味したガイドラインが出筋保護液と注入方法はこの研究で規定しないものとされている 3)。医療費に関しても短期的には CABGした。統計は、SPSS15.0 を使用した。数値は平均が高いが、PCI を繰り返して入院すると逆に PCI±標準偏差あるいは％で示した。連続する数値はの費用が高くなる結果であり、DES 全盛時代においstudent T 検定、2 元表の比較は Fischer’s Exactても CABG は冠動脈血行再建術の重要な手術手技

検定で比較した。多変量解析は、単変量比較でであることに変わりはない。

p<0.01 の因子を含めた。Stepwise regression

CABG の安全性は向上しているが、近年の高齢患

analysis を行って危険因子を同定した。統計学的有意差は p<0.05 とした。

者の増加や腎不全や脳障害など合併症を有する患者の増加や人工心肺を使用しない CABG（OPCAB）など手術方法も従来と変化し、外科治療の詳細な部

Ⅲ．結 果

分、特に、個々の患者に対するバイパス・グラフト

手術時年齢は平均 65.6±10.1 歳であり、OPCABの選択と使用法に関するエビデンスは十分とはいえが 3015 例(85%)であった。平均のグラフト本数はない。本邦では、CABG 中の OPCAB の割合が 60%

2.4±0.6 (OPCAB： 2.4±0.6, 通常の CABG： 2.3以上と高く 1)、また、動脈グラフトの使用頻度が高±0.7, p=0.35)であった。平均の末梢吻合数は、3.4

いなど、欧米と比較し、体格差や重症度などの違い±1.2 箇所で、OPCAB 3.4±1.2, 通常の CABG 3.2

も含め独特の傾向があるとされている。本研究は、±1.2 であり有意 (p<0.001)に、OPCAB での末梢吻

本邦での CABG の早期成績を集計し、バイパス・合が多かった（図１)。平均動脈バイパス吻合数はグラフトの選択と使用法と術後カテーテル検査造影

2.9±2.1 であった。また、吻合部位は、OPCAB と54

通常の CABG で差を認めなかった。吻合数から見した。症例数とグラフト本数に有意の相関関係は無たグラフト材料は左内胸動脈(LITA) 36%, 右内胸

かったが、平均グラフト本数は最少で 2.6、最大で動脈(RITA) 18%, 胃大網動脈(GEA) 10%, 橈骨動

4.1 であった。

脈(RA) 19%, 大伏在静脈(SVG) 17%であった。

施設ごとの症例数と閉塞率を図４に示した。症例

LITA と SVG のみによる CABG が 30%であっ数とグラフト閉塞率に有意な相関関係を認めなかった。LITA と RITA の使用は 45% の患者で行われたが、閉塞率は最少 0%、最大 6.8%と大きなばらつた。 2 本以上の動脈グラフトの使用は 84%の患者きを認めた。症例数が 200 例以下でも閉塞率 3%以で行われた。動脈グラフトのみによる CABG は下の施設が 3 施設あった。

67%の患者で行われた。グラフトの使用法は 49%

施設別のグラフト本数とグラフト閉塞率の関係をが in-situ graft、39%が composite graft で、12%図５に示した。グラフト本数と閉塞率の間に有意のが aorto-coronary バイパスであった。

相関関係を認めなかった。

図１. 手術方法別の吻合部位とバイパス本数

図３．施設ごとの症例数と平均バイパス本数の関係

グラフト吻合部閉塞率は OPCAB で 3.1%
(319/10319)、通常の CABG で 2.9% (46/1638)で、両者の間に差を認めなかった(図２)。 グラフト吻合
部狭窄（Fitzgibbon B）率は OPCAB で 1.7%
(174/10319)、通常の CABG で 3.1% (51/1638)で、両者の間に有意差(p=0.047)を認めた。グラフト材料
別の吻合部閉塞率は、LITA 2.1%, RITA 1.9%, RA
3.3%, SVG 6.3%, GEA 4.2%であった。 297 例で少なくとも 1 箇所のバイパス閉塞を認めた。
図４．施設ごとの症例数とバイパス閉塞率の関係

図 2．手術方法及びグラフト材料別の閉塞率
図５．平均バイパス本数とバイパス閉塞率の関係

施設別のグラフト本数と症例数の関係を図 3 に示

55

方、RITA は通常の CABG で閉塞率が OPCAB よ
りも高くなっていた。この原因は不明であるが、施設による RITA の使用方法やOPCAB 割合が異なることによるものかもしれない。SVG のバイパス閉
塞率は、他の動脈グラフトと比較して有意に高く、
OPCAB においては、通常の CABG の 3 倍以上の閉塞率を示した。これは、単に OPCAB の手術手技が難しいことでは説明できず、OPCAB 術後に過凝固状態に陥るため、静脈グラフトが閉塞しやすくなるからであると考えられる 10)。
今回、施設ごとの症例数、バイパス吻合数、バイ

図 6．施設ごとの症例数と全動脈グラフト使用率

パス閉塞率、全動脈グラフトによる CABG の割合
施設別の症例数と全動脈グラフト使用率の関係をを検討した。施設ごとの患者背景は不明であるが、図６に示した。症例数と全動脈グラフト使用率の間最大と最少のバイパス吻合箇所が 1.5 も異なることに有意の相関関係を認めなかった。症例数 200 例以は興味深い。我々の OPCAB と通常の CABG の無

下の 5 施設のうち 3 施設で全動脈グラフト使用率が作為比較試験 11)での平均バイパス本数が 3.5 であ40%以下であったのに対し、症例数 200 例以上の施り、吻合可能な冠動脈の枝を各施設がどのように考設では、全動脈グラフト使用率が 50%以上であった。

えているかは、年間手術例数と関係しないということが明らかとなった。

Ⅳ．考 察

グラフト閉塞率も手術症例数と相関関係はなかっ1998 年頃より、多枝病変に対する胸骨正中切開下た。欧米では、手術死亡率と手術症例数とに負の相の OPCAB が行われるようになった 5)-7)。一般的

関関係があると報告されているが 12)、本邦では年な OPCAB の適応は、慢性閉塞性肺疾患・脳血管病

間 50 例以上の施設では手術成績も良好であり 13)、

変・慢性腎不全・上行大動脈石灰化・高齢者・坦癌

グラフトの閉塞を起こす機序は、手術手技と関わり患者等であるが、本邦における OPCAB の頻度は、が無いことが示唆される。また、バイパス本数と閉漸次増加して 2004 年以後 60%を越え 1)、OPCAB

塞率との間にも関係性を認められないことから、細が日常的に行われるようになったと考えられる。こい冠動脈に吻合を試みて閉塞を起こすのではなく、の OPCAB の頻度は、米国における 20%、ドイツに

狭窄の軽い冠動脈にあえて吻合を行うことなどが影おける 5%と比べて著しく高い。

響している可能性も考えられる 14)。

様々な無作為比較試験によれば、OPCAB は心房

近年 LITA に加えて、In situ graft として RITA

細動の減少・輸血の減少・強心剤使用の減少・呼吸や GEA、さらに free graft としての RA、下腹壁動器感染の減少・挿管時間短縮・ICU 滞在日数の短脈等が使用されるようになっている。日本冠動脈外縮・病院滞在日数の減少に貢献していた 8)。しかし科学会の 2011 年統計では、グラフト材料として、ながら、30 日以内の手術死亡率・周術期心筋梗塞・

LITA 36%、RITA 13%、GEA 4%、RA 6%、SVG 41%

脳梗塞・腎不全・IABP 使用・創感染・再開胸止血の割合で使用され、動脈グラフトが 59%使用されて術・再 intervention に関しては OPCAB と通常のいる。日本胸部外科学会の 2010 年度の統計では、

CABG で差がなかった。

動脈グラフトのみの CABG は全体で 24%、
OPCAB

一方、グラフトの開存性については、OPCAB ででは 31%とさらに高い 1)。SVG の 10 年開存率はは SVG の開存性や LITA-LAD 吻合の質が通常の60%程度であり、その 45%程度には重度の動脈硬化

CABG に比べて劣り、このため遠隔予後が OPCABを認め、動脈グラフトより、長期開存率が不良であで通常の CABG より不良であったといった結果もる 14)。LAD への血行再建には LITA を第一選択と出ている 9)。

するべきであるとする強いエビデンスがある。LITA

今回の検討でも、
OPCAB は通常の CABG と同様が術後早期、遠隔期共に開存性に優れ、長期生存率にパイパスを心臓側壁や後下面に吻合可能であり、を向上させることが明らかにされている 15)。例え

平均バイパス本数も少なくなることはなかった。一80 歳以上の高齢者においても、LAD には LITA を56

吻合することで手術成績が良好になる 16)。さらに

2) Kappetein AP, Feldman TE, Mack MJ, et al:

RITA を使用することで、長期予後が改善すること

Comparison of coronary bypass surgery withも証明されている 17), 18)。症例数が 200 例以上の

drug-eluting stenting for the treatment of left

施設では、全動脈グラフト使用率が 50%以上であり、

mainand/or

積極的な動脈グラフトの使用がうかがえる。

follow-up of the SYNTAX trial. Eur Heart J

three-vessel

disease:3-year2011; 32: 2125-2134
3) 2011 ACCF/ AHA guideline for coronary

Ⅴ．結 論
1. OPCAB は通常の CABG と同様にパイパス吻合可artery bypass graft surgery: A report of the

能であり、平均バイパス本数も少なくなることはな

AmericanCollegeof

Cardiology

かった。

Foundation/American

Heart

Association

2. SVG のバイパス閉塞率は、他の動脈グラフト

TaskPractice

Guidelines.

と比較して有意に高く、OPCAB においては、通常

Circulation 2011; 124: e652-e735の CABG の 3 倍以上の閉塞率を示した。

Force

on

4) FitzGibbon GM, Leach AJ, Keon WJ, Burton

3. 施設ごとの症例数とバイパス本数、バイパス閉塞

JR, Kafka HP: Coronary bypass graft fate:率に相関関係はなかった。バイパス本数と閉塞率に

angiographic study of 1,179 vein grafts early,

も相関を認めなかった。

one year, and five years after operation. J
Thorac Cardiovasc Surg 1986; 91: 773-8
5) Cartier R, Brann S, Dagenais F, et al:

Ⅵ．研究協力者
川筋 道雄・熊本大学・教授

Systematic

off-pump

coronary

artery

山本 文雄・秋田大学・教授

revascularization in multivessel disease:

田林 晄一・東北大学・名誉教授

experience of three hundred cases. J Thorac

田鎖 修・イムス葛飾ハートセンター・院長

Cardiovasc Surg 2000; 119:221-229

岡林 均・岩手医科大学・教授

6) Zenati M, Cohen HA, Griffith BP: Alternative

落 雅美・日本医科大学・教授

approach to multivessel coronary disease

田代 忠・福岡大学・教授

with integrated coronary revascularization. J

渡邊 剛・金沢大学・教授

Thorac Cardiovasc Surg 1999; 117:439-446

坂田 隆造・京都大学・教授

7) Arom FV, Flavin TF, Emery RW, et al.: Safety

佐藤 敏彦・北里大学・教授

and efficacy of off-pump coronary artery山崎 健二・東京女子医大・教授

bypass grafting. Ann Thorac Surg 2000;

羽生 道弥・小倉記念病院・主任部長

69:704-710
8) Chen DC, Bainbridge D, Martin JE, et al:

水上 和虎・メディカルデータマネージメント・データ解析

Does off-pump coronary artery bypass reduceJohn D. Puskas ・ Emory University ・ Associatemortality, morbidity, and resource utilization

Professor

when compared with conventional coronary

藤田 知之・国立循環器病研究センター・医長

artery秦 広樹・国立循環器病研究センター・医師

randomized trials. Anesthesiology 2005; 102:

島原 佑介・国立循環器病研究センター・医師

188-203

bypass?

A

meta-analysisof9) Shruyer AL, Grover FL, Hattler B, et al:

佐藤 俊輔・国立循環器病研究センター・医師

On-pump versus off-pump coronary-artery
Ⅶ．参考文献bypass surgery. N Engl J Med 2009; 361:

1) Kuwano H, Amano J, Yokomise H, et al:

1827-1837

Thoracic and cardiovascular surgery. annual

10) Kurlansky PA: Is there a hypercoagulable

report by the Japanese Association foratate after off-pump coronary artery bypass

Thoracic Surgery. Gen Thorac Cardiovasc

surgery? What do we know and what can we

Surg 2012; 60: 680-708

do? J Thorac Cardiovasc Surge 2003; 126:

57

7-10
11) Kobayashi J, Tashiro T, Ochi M, et al: Early
outcome of a randomized comparison of
off-pump and on-pump multiple arterial
coronary revascularization. Circulation 2005;
112 (suppl I): I-338-343
12) Shahian DM, O’Brien SM, Normand ST, et
al: Association of hospital coronary artery
bypass volume with processes of care,mortality, morbidity, and the Society ofThoracic Surgeons composite quality score. J
Thorac Cardiovasc Surg 2010; 139: 273-282
13) Miyata H, Motomura N, Ueda Y, etal: Effectof procedural volume on outcome of coronary
artery bypass graft surgery in Japan:
Implication toward public reporting andminimalvolumestandard.

J

ThoracCardiovasc Surg 2008; 135: 1306-12
14) Kobayashi J: Radial artery as a graft forcoronary arter bypass grafting. Circ J 2009;73; 1178-1183
15) Lytle BW, Loop FD, Cosgrove DM, et al:Long-term (5 to 12 years) serial studies ofinternal mammary artery and saphenous
vein coronary artery bypass grafts. J Thorac
Cardiovasc Surg 1985; 89: 248-58
16) Kurlansky PA, Williams DB, Traad EA, et al:
Arterial grafting results in reduced operative
mortality and enhanced long-term quality oflife in octogenarians.

Ann Thorac Surg

2003; 76: 418-427
17) Buxton BF, Komeda M, Fuller JA, etal:
Bilateralinternal

thoracicarterymay

improve outcome of coronary artery surgery.
Risk-adjusted survival.

Circulation 1998;

98(suppl II): II-1-6
18) Endo M, Tomizawa Y, Nishida H: Bilateralversusunilateralinternal

mammary

revascularization in patients with diabetes.
Circulation. 2003; 108: 1343-958

標準化された脳血流量および神経細胞密度測定に基づく
バイパス手術の効果判定に関する多施設共同研究－ Japanese EC-IC Bypass Trial (JET)-3 Study －国立循環器病研究センター脳神経外科・部長

飯

原 弘

二

後 6 ヶ月、12 ヶ月、24 ヶ月時点で、１２３

Ⅰ．緒 言Japan EC-IC bypass Trial (JET) study によってI—iodoamphetamine（IMP） SPECT による安静

中等症以上の血行力学的脳虚血における脳血行再建時脳血流量およびDiamox 負荷による脳循環予備能術の有効性が証明され、より軽症の血行力学的脳虚の評価を行う。また登録時、治療後 12 ヶ月、24 ヶ血における脳梗塞再発率は JET-2 study によって解月時点で IMZ SPECT による IMZ 結合能の評価を明されつつある。しかし、これらの研究の基となる行い、脳血流との関連、脳虚血発作の再発率および脳血流 SPECT の定量評価については、これまで測高次脳機能障害に与える影響を評価する。

定法や定量法に施設間差があった。本研究の目的のひとつは定量的 SPECT 画像再構成・解析パッケー

Ⅲ．結 果ジ（QSPECT）を用いて、脳血流 SPECT 定量評価

JET study group を中心とした全国 25 施設から、法の標準化を行い、より正確な評価のもとに、脳血最終的に 46 例の症例登録があった。39 例が JET

行再建術の適応を評価した上で治療方針を決定する

study 登録基準に合致する症例であり、バイパス手

ことにある。

術が施行され、7 例が JET-2 study 登録基準に合致

一方、血行再建術施行後、バイパスの良好な開存し、内科治療にて経過観察を施行している。IMP

にもかかわらず脳血流量や高次脳機能障害が回復しSPECT による脳血流評価およびIMZ 結合能の測定ない症例が存在することが知られている。本研究のは、研究事務局で Raw data を回収して、国立循環第二の目的は中枢性ベンゾジアゼピン受容体の密度器病研究センター研究所の飯田らと協力して解析をを示す 123I-Iomazenil(IMZ)結合能を測定すること行っている。46 例に関して、2 年間の経過観察期間

により、慢性脳虚血に伴う選択的神経細胞脱落が、は平成 24 年 3 月 31 日をもって終了し、最終データ

バイパス手術の効果である 1）脳虚血発作の再発予の収集をおこなった。平成 25 年 3 月 31 日現在、2防や 2）高次脳機能障害の改善に与える影響を検討

年後の MRI については 93.4％、SPECT についてすることにある。

は 95.6％でデータ収集可能であった。中間解析において、バイパス手術群において、IMZ 結合能で示さⅡ．対象・方法

れる神経細胞密度が術前に保たれている例では、低症候性の内頸動脈系の閉塞性病変を有する症例を下している例と比較して、経過観察中における安静

対象に、QSPECT をもとにした脳血流量の定量を時脳血流量および脳循環予備能の改善が優れていた

行う。JET study、JET-2 study の登録基準に合致傾向がみられた。また、バイパス群では IMZ 結合する症例に、
インフォームドコンセントを得た上で、能が術後に改善傾向を認める症例も存在した。今後最終解析をおこなうべく、IMP SPECT および IMZ

症例登録を前向きに行う。
JET study 登録基準に合致する症例には薬物治療

SPECT、頭部 MRI において ROI 設定をおこないに加えて頭蓋内外バイパス手術を、JET-2 study 登

解析準備を開始している。現時点では脳虚血発作の録基準に合致する症例には薬物治療単独を施行し、再発の報告はみられていない。

2 年間経過観察を行い、脳虚血発作の再発率および高次脳機能障害の評価を行う。また、登録時、治療

59

Ⅳ．考 察SPECT を用いた脳血流量定量の標準化は、脳血班友行再建術の有効性を証明した JET study の結果を

国立循環器病研究センター 森田 健一

汎用化する上で必須の過程であり、意義深い。また

国立循環器病研究センター 丸山 大輔

IMZ SPECT を同時に行うことにより、JET studyの登録基準に合致する症例においては、バイパス手術がより効果が得られる群を同定しうる可能性があⅦ．参考文献り、また軽症脳虚血（JET-2 study 対象）群においIihara K, Okawa M, Hishikawa T et al：Slowlyては、慢性脳虚血に伴う選択的神経細胞脱落が発生

progressive neuronal death associated with

する可能性を検証するとともに、高次脳機能障害のpostischemic hyperperfusion in cortical laminar

悪化に与える影響を検証しうる。本研究は超高齢社

necrosis after high-flow bypass for a carotid会が急速に進行する我が国において、意義が高いとintracavernous aneurysm. J Neurosurg. 2010；

考えられる。

112(6):1254-9

Ⅴ．結 論

研究発表

JET study group を対象として、頭蓋内外バイパス

論文発表

術または薬物治療単独による治療後の 2 年間の経過

1） Kita T, Banno F, Yanamoto H, Nakajo Y,

観察を多施設共同でおこなった。フォローアップデ

Iihara K, Miyata T. Large infarct and highータの収集は順調であり、バイパス術の効果を決定

mortality by cerebral ischemia in mice

する因子について、今後最終報告を行う。

carrying the factor V Leiden mutation. J
Thromb Haemost. 2012. 10(7): 1453-1455
2） Kaku Y, Iihara K, Nakajima N, Kataoka H,

Ⅵ．研究協力者

Fukuda K, Masuoka J, Fukushima K, Iida

中村記念病院 中川原 譲二（現籍 国立循環器病研究センター）

H, Hashimoto N. Cerebral blood flow and札幌医科大学 宝金 清博

metabolism of hyperperfusion after cerebral（現籍 北海道大学医学部）

revascularization

秋田県立脳血管研究センター 師井 淳太

moyamoya disease. J Cereb Blood Flow

岩手医科大学 小笠原 邦昭

Metab. 2012 . 32(11): 2066-2075

長岡中央綜合病院
新潟県立新発田病院

inpatients

with3） Yanamoto H, Kataoka H, Nakajo Y, Iihara K.

竹内 茂和

The Role of the Host Defense System in the

小澤 常徳（現籍 社会医療法人嵐陽会三之町病院）

Development

千葉県循環器病センター 小野 純一

Analogies

ofCerebralbetweenVasospasm:

Atherosclerosis

and東京都保健医療公社豊島病院 清田 満

Subarachnoid Hemorrhage. Eur Neurol.

国立病院機構金沢医療センター 池田 清延

2012. 68(6): 329-343
4） Kudomi N, Hirano Y, Koshino K, Hayashi T,

名古屋市立大学 山田 和雄
京都大学医学部 宮本 享

Watabe H, Fukushima K, Moriwaki H,

奈良県立医科大学

Teramoto N, Iihara K, Iida H. Rapid

榊 寿右

神戸市立医療センター中央市民病院 坂井 信幸

quantitative

徳島大学医学部 永廣 信治

measurements from a single PET scan with

山口大学医学部 鈴木 倫保

sequential

倉敷中央病院 定政 信猛(15)O-labeled tracers. J Cereb Blood Flow

島根県立中央病院

CBF

andadministration

CMRO(2)ofdual

Metab. 2013. 33(3) : 440-448

井川 房夫

福岡大学医学部 井上 亨

5） Yoshitani K, Kuwajima K, Irie T, Inatomi Y,

長崎大学医学部 永田 泉

Miyazaki A, Iihara K, Ohnishi Y. Clinical
Validity of Cerebral Oxygen Saturation

60

Measured by Time-resolved Spectroscopy
DuringCarotid

Endarterectomy.

J

Neurosurg Anesthesiol. 2012 Dec 23. [Epubahead of print]
6） Miyagi T, Uehara T, Kimura K, Okada Y,
Hasegawa Y, Tanahashi N, Suzuki A, Takagi
S, Nakagawara J, Arii K, Nagahiro S,
Ogasawara K, Nagao T, Uchiyama S,
MatsumotoM,

IiharaK,

ToyodaK,

Minematsu K. Examination Timing andLesionPatterns

inDiffusion-weighted

Magnetic Resonance Imaging of Patientswith Classically Defined Transient Ischemic
Attack. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2013. Jan
22 [Epub ahead of print]61

公益財団法人循環器病研究振興財団 研究助成業績報告集 2012（平成 24）年度
2013 年 発行
発 行

公益財団法人循環器病研究振興財団 理事長 山口武典
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