研究助成業績報告集

2015（平成 27）年度 指定研究助成

公益財団法人循環器病研究振興財団

序

高血圧・糖尿病・脂質異常症などの生活習慣病が原因で起こる心臓病・脳卒中は、今や我が国における国民総死亡のなかでトップの座を占め、国民医療費の最大部分を占めています。
公益財団法人循環器病研究振興財団は、これらの循環器病の成因、病態、疫学、予防、診
断、治療などの研究を効果的に推進することを目的として、1987 年（昭和 62 年）に設立され、現在に至っています。
ここに、当財団の 2015 年度（平成 27 年度）における研究助成の対象となった指定研究課題の研究報告を集録し、関係各位のご参考に供するとともに、今後の循環器病研究のより一層の進展に深い理解を寄せて頂くことを期待するものであります。

平成 28 年 9 月

公益財団法人循環器病研究振興財団 理事長（国立循環器病研究センター 名誉総長）

北 村 惣一郎

No

＊

総

研

究

目

課

次

＊

題

研究代表者

頁

1

血管病変の早期診断治療における画像処理の向上に関する研究

飯 田 秀 博1

2

メタボリックシンドロームの動脈硬化症の発症・進展に及ぼす影響に関する基礎的、臨床的研究

宮 本 恵 宏10

小林 順二郎133

心房細動を合併する僧帽弁弁膜症患者に対する低侵襲手術の臨床試験

4大動脈手術に関する感染症の検討

湊 谷 謙 司175電子血圧計を用いた客観的な高血圧治療に関する研究(HOMED-BP)

今 井

潤

20

6

積極的脂質低下療法による不安定プラークの検討-血管内視鏡と血管内超音波法（IVUS）によるプラークの評価-

齋 藤穎
平 山 篤 志31

7

様々な心血管疾患における酸化ストレスの関与に関する基礎およ
び包括的大規模臨床検討

小 川 久 雄40

血管病変の早期診断治療における画像処理の向上に関する研究
国立循環器病研究センター・画像診断医学部長

飯
Ⅰ．緒 言

田

秀

博

ついて、文献に基づく調査を行った。その上で、当該本研究では、血管病変の早期診断と有効な治療に資研究チームが開発したシステム用いて得た実測デー

する画像診断技術の開発と精度向上にかかる研究をタを基に、安全管理の根拠データを得た。現在の問題行ってきた。SPECT と 123I-iodoamphetamine を使点と今後の課題について整理した。

った安静時および脳血管拡張薬(acetazolamide,
ACZ)投与後の局所脳血流量を一回の検査で定量診断

Ⅲ．結 果

する方法では、SPECT を使った定量診断を可能にす

III-１ 15O ガス PET 検査の背景と検査の実際
15O ガス（15O2, C15O2, C15O）を用いた PET 検査

る画像再構成法の確率と医療ソフトとしての実用化を行い、PET との一致、同一被検者内の再現性確保、では局所脳血流量、局所脳酸素消費量、酸素摂取率、および施設を超えた再現性の確保にかかる基盤技術

局所脳血液量などの機能画像が撮像でき(1-4)、我が国の整備を行ってきた。さらに、局所心筋血流量の定量では保険診療検査として認められており、脳虚血性疾化が可能であることを確認し、また内容放射線治療に患の病態理解(5-7)や、血行再建治療の適用診断に利用おける全身各臓器の局所吸収線量の定量評価への道されてきた。脳循環代謝量を診断する検査のゴールド筋も確認した。一方、脳純化代謝量診断法としてゴースタンダードと位置付けられ(7-9)、脳卒中医療のガイ

15O ガス
（15O2, C15O2,
ルドスタンダードとされている、

ドライン作成(10)などにも貢献してきた。脳卒中診療

C15O）を用いた PET 検査法においても、検査手順の以外にも、15O-酸素で得た酸素消費量と FDG を使っ省力化と迅速化に必要な方法論開発を行い、これらのて得たブドウ糖消費量から求められる指標すなわち基づくプロトタイプ検査システムが構築された。現在、

好気的ブドウ糖代謝の程度が脳腫瘍の悪性度に関係

国立循環器病研究センター病院では保険診療に利用すること(11)、またある種の認知症においては、酸素されており、すでに 1500 件を超える検査に利用され消費量と FDG 集積との間に特異的な変化を示すことるに至った。

(12)など、新しい領域での研究も試みられている。
ただし、15O ガス PET 検査は必ずしも広く利用さ

本年度においては、15O ガス吸入 PET 検査におけるれているわけではなく、これは検査が煩雑かつ多項目

放射線安全管理にかかる検討を行った。規制当局にお分野で多くの作業を必要とすることに基づく。すなわ

いても、合理的かつ厳密な安全管理を求めるようにな

ち、PET 撮像と同時にサイクロトロンの運転や 3 種っている中で、15O ガスの飛散を大きく減少させるシの 15O ガス薬剤の製造と吸入を同時に行うために、複ステムが開発されたところである。放射線障害防止法

数の技術スタッフが検査の間には持ち場を離れるこに基づく安全管理規準を満たすための、現実的な運用とができない。PET 画像以外にも複数の計測データについて検討を行った。

の管理が必要であり、放射線計測にかかる処理は放射線減衰に対する配慮が必要であるにもかかわらずほ

Ⅱ．対象・方法

とんどが手作業で処理がなされる。これらのインフラ（１）15O ガス PET 検査の背景と検査の実際、（２）は 1980 年代初期に開発されたものであり、その後本

15O-ガス PET 検査に係る物理学、（３）国立循環器病

質的な改良がなされずにいたことも事実である。15O

研究センターが開発した新しい迅速検査システムのガス PET に代わる方法として MRI を使った脳循環

概要、（４）放射線の安全規制に関する考え方と規制

代謝のマッピングが試みられるが、画像計算の背景理の実際について、（５）放射性ガス飛散の軽減機構、に論はいくつかの仮説に基づいており、その妥当性には

1

議論の余地がある。
多くの研究において 15O-酸素PET

15O ガス PET 検査には、短寿命の気体状の放射性あるいは直との直接比較がなされていない(13-16)か、診断薬を吸入しながら PET 撮像するため、視野内の接比較した検討において否定的な結果が示されてい気体状放射性薬剤が画像に影響を与える。特に近年は、る(17)ことにも注意を要する。国立循環器病研究セン

感度の確保を重視した立体計測（3D 収集）が一般的

ターでは、迅速検査プロトコルと得られた画像を自動であり、被写体周囲の気体状放射性診断薬の存在は重処理するプログラムの開発、迅速検査対応型の全自動

大な誤差要因になりえる。計測の精度確保を担保するの放射性ガス供給・吸入装置の開発、さらに多くの作ためには、口元の放射性ガスを除去する工夫がなされ業項目を自動化することで、省力化と検査時間の短縮てきた。また、気体状の放射性薬剤が室内に飛散した化が達成できた。企業との連携によって、検査システ

場合には、放射線安全管理についても配慮が必要になムとしての普遍化がさらに行われている。

る。特に放射線障害防止法、および医療法においては、作業従事者および施設外の公衆に対する被ばくのリ

III-２ 15O ガス PET 検査の実際

第 1 図 A PET 核種から放出される陽電子のエネルギー分布

スクを軽減するための安全基準が定められている。

第 1 図 B 陽電子が対消滅してガンマ線を放出する位置の分布（モンテカルロシミュレーションによる）

第 1 図 C 放出された陽電子が周囲を電離しつつエネルギー損出す

第 1 図 D 陽電子の飛程分布は磁場中で短くなる。すなわち、MRI 中

るさいの、エネルギーロスの陽電子速度依存性。運動エネルギーがでの PET 撮像の際には、血管内に限局する C15O 吸入検査の場合には、低下するほど単位距離当たりのエネルギーロス、すなわち周囲に与血管内皮など放射線感受性の高い組織への影響が大となる。

えるエネルギーが大きく増大する。第 1 図 B とあわせると、放出原点におけるエネルギー供与が最大となることが明らかである。

15O は半減期 122.24 秒の放射性同位元素であり、ギー値で確率は小さく、700keV あたりで最大値をと最大エネルギー1.73MeV の β+線を放出する。放出さる（第 1 図 A）(18)。β+線はランダムウォークしながれる β+線のエネルギー分布は、ゼロ値と最大エネル

ら運動エネルギーを低下させ、ある程度の飛程距離を2

移動して熱エネルギーの程度にまで減少した後に物

コールフィルタを介することで、炭素の酸化を行う。

質内の原子の核外電子（価電子、伝導電子）と対消滅

これらの反応によって得られる 3 種の放射性ガスする。対消滅した際には、主に 2 つの消滅ガンマ線（15O-O2、15O2-CO2、および 15O2-CO）の放射化学的（511keV）が対方向に放出する。消滅の位置は、β+

純度・化学的純度は十分に高く維持する必要があり、線放出の原点で最も確立が高く、距離が離れるほど指被験者に投与する際の具体的手順と品質基準は日本

数関数的に減少する（第 1 図 C）
。β+線の移動の際にラジオアイソトープ協会・ポジトロン核医学利用専門はエネルギーが減少するほど運動エネルギーの損失委員会が定める基準(19, 20)に記載されている。

の割合（阻止能、dE/dx）が大である。また、消滅す

15O-標識ガスの吸入 PET 検査の実際をみると、局る直前のエネルギー損失が最大であり（第 1 図 B）、

所脳血流量、局所脳血液量、局所脳酸素消費量、およ

この時に周囲に最大の電離を引き起こす。また、β+消び酸素摂取率の画像は、3 種の体内動態が異なる放射滅の分布は半値幅が数 mm 程度のカスプ関数（cusp）

性ガスを使った PET 撮像より計算される。15O-CO2形状で分布する。さらに、3T 以上の磁場中、例えばは肺野で炭酸水素脱水素酵素の助けを借りて 15O-標MRI 装置の中では、磁場の影響（Lorentz 力）により識水（15O-H215O）となり体循環にのって脳組織の局

β+線の飛程が磁場軸に直行する面内で巻きつくため、所血流量に依存して組織に分布し、かつ血流量に依存

対消滅する分布は原点近辺に集中するようになる

して洗い出される。この動態を踏まえて局所脳血流量(18)。放射線診断薬すなわち β+線の放出分布が一様のの機能画像が計算される。15O-CO は、肺野において場合には局所組織に与える線量分布はほぼ一様と考

血液中のヘモグロビンに強く結合しそのまま体循環

えて良いが、小さな領域に限局して集積される診断薬

によって全身の血液に分布する。PET で撮像した単の場合には、その近傍におけるが放射線被ばく線量が位体積当たりの放射能濃度の脳画像を血中の放射能大きくなる。

濃度数値で除することで局所血液量の計算がなされ15O の製造には主に窒素ガスをターゲットとし重る。15O-O2 についてもヘモグロビンに結合して循環す

陽子（d）を入射した核反応、すなわち 14N(d,n)反応、るが、毛細血管床内の血液から局所脳組織への酸素摂あるいは 15N の同位体濃縮（エンリッチ）した窒素ガ

取率に比例して組織に取り込まれる。組織に移行した

スをターゲットとして陽子（p）を照射した核反応す

15O-O2 は、直ちに代謝を受けて放射性 15O は 15O-

なわち 15N(p, n)反応が利用される。両者とも比較的入

H215O の形になり組織血流量に比例して洗い出され射エネルギーの低い核反応で生成される。比較的広くる。さらに代謝生成された 15O-H215O は局所脳血流量利用されているのは前者の反応で、重陽子のターゲッに依存して脳組織に集積する。ヘモグロビンに結合しトへの入射エネルギーは 9MeV 程度が一般的である

た血液中の 15O-O2 の影響も無視できない(21)ため、局が、3MeV 程度の低いエネルギー加速を行う 15O 製造所脳血流量や局所血液量の情報を踏まえて、15O-O2 吸専用の超小型専用サイクロトロンも利用される。ター

入後の PET 撮像画像から酸素摂取率が計算される。

ゲットガスの成分は窒素ガスであるが、0.3～2%程度

その後に、動脈血中の酸素モル数と酸素摂取率画像のの目的とする標識化合物（O2, CO2）を混入させると、積から局所酸素消費量が計算される。吸入プロトコル

ターゲット内で核反応生成された 15O がそれぞれのの工夫や、画像計算の基になる数理モデルの最適化や

15O-O2 および 15O2化合物における 16O分子と交換し、計算手順にも工夫がなされている。医療機器として承CO2 が生成される。

認を受けた合成・吸入装置が利用されるが、施設ごとに検査プロトコルが構築され、計算ソフトウエアもメターゲットから取り出された放射化されたガスは、ーカ毎に異なり、独自のプログラムで対応している施

自動合成装置に供給されるが、ここでの反応はどちら設も多い。これらの手法は施設の判断で運用されていかというと純度の確保であり、15O-O2 の供給においてる。機能画像の結果は施設によって少なからず系統的はソーダ石灰で主に 15O-標識された窒素酸化物を除な差を認めたが(22)、検査プロトコルや画像計算パラ

15O-CO2 の製造に供給においては、
およそ400去する。

メータやソフトウエアの違いに基づくものと考えら

度に加熱したチャコールフィルタを介して、主に不純れる。

物としての 15O2-CO2 の除去を行う。また、15O2-CO を生成においては、15O-O2 を 900℃以上に加熱したチャ

3III-4. 15O-標識ガスの飛散と安全確保の実際

検査方法は大きく分けて、2 種の放射性ガス（15OO2、15O-CO2）を持続吸入して平衡に至った時点で撮一連の 15O-標識ガス吸入 PET 検査では、吸入に基像する steady state 法、およびボーラスまたは短時間

づいて 3 種の放射性診断薬が体内に投与される。投与

吸入し、比較的短時間の PET 撮像から機能画像を計

全量以上の放射能が撮像対象部位の周辺に存在する算する autoradiography 法が一般的である。
さらに、

ため、PET データ収集に影響を与える。具体的には、

放射性ガス投与しながら体内動態の時間変化を観察

偶発同時計数の頻度が放射能量の二乗に比例して大して、これに数理動態モデル式を適用して機能画像をきくなり、これは画質の劣化（画像ノイズの上昇）に

15O-CO2計算する dynamic 法も多く試みられている。

加えて、計数率の数え落しの増大に伴う定量精度の低の吸入は 15O-標識水（H215O）の静注に置き換えられ下を来す。さらに、気体であるが故に、散乱線補正のることも多い。二つのガスの投与時間を短くして検査

プログラムによっては、視野外からの散乱線との弁別

時間を短縮化するプロトコルと解析手法（DBFM 法）ができないために補正精度の誤差の増大、すなわち画なども利用される。

像精度が著しく阻害される場合がある。また、15O-O2
吸入中には、肺における血中への移行率が低いために

III-3. 国立循環器病研究センター迅速検査システム

肺野にも高放射能が存在し、これも偶発同時計数率の国立循環器病研究センターの研究チームが、多岐分

上昇と、これに伴う同時計測数え落しの頻度を増大さ

野の技術整備を行い、これを集約して超迅速に検査実せる。

施できる 15O ガス PET システム（NCVC システム）を開発した。被ばく量の軽減と画像の高精細化、さら一般には、放射性診断薬の投与量を増やすと画像のに省力化も果たしたことで、検査スループットの向上

質が向上するが、徐々に画質の向上は飽和し、さらにの可能性が見えてきた。

増大すると逆に画像が劣化することが知られている。
計数率にかかる性能に限界のある装置ではこの影響

NCVC システムの概要は以下のとおりである。

が顕著であった。実効的な画質の程度を示す noise-① 超短時間化を実現する動態解析理論（CBV 補正精equivalent count rate (NECR)と呼ばれる指標は、実度改善を含む）測された同時計数と偶発同時の計数値と被写体の大② ガス吸入中の PET の画質改善と精度確保、被検者

きさおよび散乱線の寄与の程度から計算され、体内の被ばく量の低減化

放射能量の決定や、PET 装置の精度管理などに利用③ 実効投与量の実測システム（検出器・プログラム）

される。しかし、15O-標識ガス吸入 PET 検査では、④ 超迅速検査対応型の全自動放射性ガス標識・供給

体内の放射能よりも多い気体状の放射能の放射能が装置（薬事承認済）

体外に存在しており、この指標は、主には被写体外の⑤ 新規吸入機構による飛散の減少と医療従事者と公放射線源の影響を大きく受ける。対象臓器以外の放射衆の内部被ばくの軽減化

能が極端に上昇すると、放射線パルス信号の重なり⑥ 周辺の機器とのネットワーク接続（放射能計測機（パイルアップ現象）が発生し、この現象に対する補器群持続血中放射能モニター、井戸型検出器シス

正技術は確立しておらず、定量計測は補償されない。

テム、時間管理機構、EtCO2・呼吸数のモニター）

すなわち、気体状の放射能の影響を排除する工夫が本⑦ 専用の画像解析プログラム（自動関心領域・セカ

質的である。被写体外の気体状の放射線診断薬を除去

ンダリキャプチャ作成含む）

するために多くの工夫がなされてきた。代表的な放射⑧ 無採血定量化プログラム（単体プログラム（評価性ガス吸入機構の例とそれぞれの問題点を第 1 表に用バージョン））示す。

今後は、企業への技術移転の後に他施設においても実施可能な検査システムとして実用的な検査実施が可能になったと考えられる。

4

第１表 被写体周囲の気体状放射性診断薬を除去する機構とその問題点。

被検体周囲の気体状放射線を除去する機構

説明

問題点

①

周囲の放射性ガスを扇風機 PET 撮像への影響を軽減するこなどで吹き飛ばす方法とが目的であるが、放射線安全管理の立場からは注意が必要である。医療従事者の内部被ばく
および公衆の被ばくに配慮して、検査数を制限する必要がある。

②

周囲の放射能を強く吸引 飛散量を実測して、使用量を制 ① と同様に、公衆に対する被し、室外に強制排気排出す 限する管理が必要である。公衆 ばくのリスクを配慮して、最大る方法の被ばくおよび医療従事者の内 使用量に制限を設ける必要が部被ばくを回避する必要があ ある。
る。

③②と同様であるが、吸入した放射性ガスは一旦加圧タンクに貯蓄し、減衰を待ってから排出する方法。放射性ガスの回収効率を高めるために被いシートも利用される。

回収した気体状の放射性物質を一旦加圧タンクに貯蓄し、減衰を待ってから排出することで、医療従事者と公衆の被ばくのリ
スクを回避する本機構は推奨される。

飛散量の実測に基づき、最大使用を決める必要がある。
実測データがない場合には、最悪の事態を想定して最大使用量を定める必要がある。

④

機密性が保証された医療機
器マスクを利用することで飛散を防止する方法。放射性ガスは供給空気に混入される。回収した放射性ガス
は一旦加圧タンクに貯蔵し、減衰を待ってから排出する。

既存の医療機器マスクを利用した方法で、気密性が担保されるとしている。ただし、ある程度の飛散は存在する。

気密性が高いことで、呼吸が苦しくなる欠点がある。
呼吸の不安定性は血中二酸化炭素分圧を不安定にし、脳血流量の定常性の担保がただし、ある程度の飛散が確認されているため、
新規システムを利用する際には、飛散量の実測が必要である。
呼吸に対する負荷故に安全性にも配慮が必要になる。

⑤③と同様であるが、2 重構造の外側被いを小型化して、かつこれを換気することで、放射性ガスの飛散を抑える方法。回収した放射性ガスは一旦加圧タンクに貯蓄し、減衰を待ってから排出する。

国立循環器病研究センターで開発したシステムでは、3 か月の平均飛散率は、0.1%以下であったことから、本製品あるいは同等品の利用徹底が推奨される。

新規な放射性ガス機構が設置された場合には、その都度飛散量の実測が必要である。
完全密
閉にしないこと、および生物学的接触基準（ISO 10993）に準拠するなどの安全管理が必要である。

15O ガス PET 検査において、室内に飛散した 15O

医療従事者の内部被ばくを防護するために、室内の換気が求められる。
ドイツなどでは毎時
室体積の 8 倍量を換気する。
また、
公衆の被ばくを回避するた
めに、放射能濃度が下限数値、
あるいは法の定める基準値を超えないように運用する必要がある。

放射性ガスは、半減期 2 分間程度の短い寿命ではある5

が医療従事者に対して被ばくを与える。このため、十すなわち、空気中への飛散を軽減する機構を設け、分な安全管理が必要である。室内への飛散がないようかつ十分な換気を行うか、さもなくば、一週間毎に設な工夫を行いつつも、飛散が不可避的である場合には定される最大使用量が限度値を超えないように検査室内を換気するなど、作業従事者に与える被ばくを回数を制限する必要がある。

避する工夫が必要である。大気中への飛散の総量が限一方、放射線管理施設外に放出される空気中の放射度値を超えないような基準値を設定した上で、検査数

能濃度に対しても限度値が設定されている。これは、を制約するなどの運用が必要である。ドイツでは毎時

公衆の被ばくに対する安全確保が目的であり、第(1)式

室内体積の 8 倍量を換気（排出）することが定められと同様に、次式により得られる 3 か月間の平均濃度にている。我が国においては、室内の放射能濃度を希釈

対して上限値（日本の法令においては、C15O, 15O2,するために十分な換気を実施する機構は常套手段とC15O2 いずれもおよそ 7x10-4 Bq/mL の濃度値）が与して設けられている。

えられる。

現在の放射線障害防止法では、医療従事者（放射線作業従事者）の被ばくに対する防護を目的に、人が常時立ち入る場所の空気中の平均放射能濃度について、最大値が定められる。空気中の一週間平均放射能濃度(2)は、次式で計算される。

すなわち、空気中への飛散を軽減する機構を設け、かつ十分な換気を行うことで希釈し、あるいは排気口から排出される前にフィルタなどで捕獲することで施設外への飛散が基準値以下になるような設備設計(1)を行うか、そうでなければ、3 か月間の使用量が限度
値を超えないように検査数を制限する必要がある。

第２図

15

O ガス PET 検査に利用されるサイクロトロンと合成装置、吸入機構の例。被験者に供給する量を使用量とするのが妥当である。ただし、サイクロトロン、合成装置、吸入制御装置でのリークがないように管理することが前提である。

6

現在のところ ICRP では、15O のように短い半減期の核種に対して、放射線管理区域の外に気体状の放射線源が飛散した場合の基準値を与えていない。これは、万一飛散した際には、排気口から施設外への排出を止めて、作業従事者は管理区域外に退避することを想定しているためである。しかし、医療従事者が医療の現場を離れることはできない。
短寿命の PET 核種を、医療を目的として実施している際には、医療従事者と公衆の両方に対する被ばくのリスクを配慮して、基準値を参照した厳密な運用が徹底されるべきである。

るが、実際の飛散の量について実測データを基に、運用ルールを定める必要がある。
III-5. 放射性ガス飛散軽減機構の例
15O ガス PET における放射性ガスの供給と飛散防止機構について、代表的な機構を第 1 表に示したその中で①および②は、飛散率は 100%として取り扱う必要がある。③については、具体的な吸引機能を示した
うえで、実測データに基づいて飛散率を定める必要がある。④および⑤については、ある程度の密閉性が確保されているとは思われるが、実測データに基づいて飛散率を定める必要がある。

実際の 15O ガス PET 検査では、概ね第 2 図に示すように、サイクロトロンと 15O ガス標識合成装
置、および吸入装置があり、PET 検査室内で被験者に15O ガスが吸入される。放射線遮蔽の観点からは、サ
イクロトロン本体および付随する配管・バルブにおいては、高密閉性の規格の機器が利用される。合成装置
および吸入制御装置においても同様であるが、ただし不純物除去カラムやフィルタなどは高密閉基準を満たしておらず、運用上リークは起こり得る。有意な放射線飛散が発生していないことを確認するために日常の管理が不可欠である。一方、被験者への供給においては、第 1 表に示したように飛散が前提となるもの

第３図 当該研究代表者らが開発した 15O-放射性ガス吸入機構でから、飛散除去に注力したシステムまで施設の運用に採用したフェースマスクの概要。第 2 表の⑤に対応する。

依存している。後者のシステムにおいては、飛散回収

第３図に、当該研究者らが開発した 15O-放射性ガス

した放射性ガスを一旦加圧タンクに回収して（典型的吸入機構で採用したフェースマスクを示す。内側の不には毎分 30L 程度の流量）、減衰を待ってから大気に織布マスクの中に放射性気体状診断薬を供給し吸入放出するため、実質の飛散率は限りなく小さい。このさせる。放射性ガスは過剰に供給がなされ、吸入されような状況を鑑みると、使用量は被験者口元への供給ない場合には不織布マスクの外に放出されるので、こ量で定義することが妥当であり、かつ、第 1 式およびれを。外部のシリコン樹脂性マスクで被い、毎分 30L

第 2 式における飛散率は、この時の室内への飛散の量

で換気を行う。十分な吸入を維持しつつ、効率的な放から見積もるのが妥当である。

射性ガスの回収を行う。回収した放射性ガスは、加圧

また、15O ガスが飛散しえる室内を毎時 8 回入れ替える程度の換気がなされ、ヒトが立ち入るエリアの空気中放射能濃度が希釈される。これにより、
第 1 式および第 2 式の平均濃度が基準値を超えないように、検査数に上限を設けて運用される。施設外への飛散を抑制するための捕獲機構（フィルタ等）については、実際には利用されていないが、それぞれの 15O 標識化合物に有効なフィルタが存在しえる。また、第 1 式、第 2 式に基づく要件の中で室内への飛散を軽減することは本質的であり、特に検査数を確保する必要がある場合には不可欠である。いくつかの飛散防止機構が利用されていタンクに貯蓄し、放射線減衰を待って放出される。
このシステムがどの程度の飛散を明らかにするために、2012 年 11 月 20 日から 2015 年 3 月 31 日までに行った 749 件の 15O ガス PET 臨床検査を対象に、飛散量の実測を行った。対象とした全ての検査は、同一の検査プロトコルに基づくもので、2,400MBq のC15O を 2 分間かけて持続供給した後に 2,400MBq の15O2 と 2,000MBq の C15O2 を 4 分 30 秒間隔で連続して投与する Dual- Autoradiography（DARG）法に従った。飛散した放射能量は、PET 室の換気ダクトに設置された放射線検出器（Aloka 社製、γ 線ガスモニ

7

タ Model DGM-151）を、供給用放射線量は 15O 放射とは現実的ではない。すなわち、患者を対象とした検査

性ガス供給装置（Molecular Imaging Labo 社製、であるが故に、医療従事者が持ち場を離れることができ

MIL-UG1）に設置された濃度計測検出器の出力を利ないので、人道的に室内の換気および飛散した気体状放用した。両放射線検出器は、同一のキュリーメータで射性同位元素を排気することは止めるわけには行けな

感度校正を行った。スキャン毎の飛散量を実質投与量い。そのような状況下、そもそもリークを抑制する本質で除した値を飛散率として、その平均値と分散値を算的な機構の設置が不可欠である。

出した。

Ⅴ．結 論

対象とした748 症例において合計2247 スキャンが本研究では、規制基準を満たすように安全機構の開発実施され、このうち 1314 スキャン（全体の 59.7％）を行い、年間数千例以上の検査を実施したとしても十分では排気口においてリークを認めず、検出限界以下でに抑制できることを示した。このことは、医療従事者のあった。また、全スキャン中の平均飛散率はみならず施設外の公衆の被ばくのリスクを抑制するた

0.477±0.2110％であった。検査毎にみると、C15O、

めにも本質的な性能であると考えられる。今後、日本核

15O2,、C15O2 吸入スキャンそれぞれに対して、吸入量

医学会と連携して普遍的な安全管理体系の整備に貢献

が 2581±219 MBq、2224±766 MBq、1766±157 MBq

していくことが期待される。

に対して、それぞれの飛散率は 0.0556±0.2455%、
0.0548±0.2426%、0.0402±0.1938％であった。一部のⅥ．研究協力者

スキャンでは 1%を超えたが、これは髭や、あるいは

中川原譲二 国立循環器病研究センター

マスクと顔の間の隙間が大であったことが関係して脳卒中統合イメージングセンター・部長いると考えられた。ほとんどの検査では 0.1%以下で越野 一博 国立循環器病研究センター研究所あり、平均飛散率として 0.1%以下として問題はない

画像診断医学部 室長と考えられた。

瀧尾 正喜 株式会社モレキュラーイメージングラ
ボ

Ⅳ．考 察

中澤 真弓 日本メジフィジックス株式会社

一般の核医学検査で利用される放射性同位元素の総赤松 哲也 アルファシステムズ株式会社

量は概して少量であり、かつ放射線の寿命も短いので不必要に厳密な管理は必要ではない。実際に、医療法の中Ⅶ．参考文献で実施される場合には、必ずしも放射線障害防止法にお1)ける安全管理基準に基づいている場合ばかりではない。

Frackowiak RS, Jones T, Lenzi GL, Heather
JD. Regional cerebral oxygen utilization and

しかし、医療従事者の被ばく防止は重要な課題であり、

blood flow in normal man using oxygen-15 and厳密な管理規準に基づいた運用が不可欠である。さらに、

positron emission tomography. Acta Neurol

気体状の放射性診断薬を利用する際には、医療従事者のScand. Dec 1980;62:336-344.

内部被ばくに対する配慮は重要になり、かつ施設外に飛2)散した場合には安全防護に配慮する必要がある。現在、Leenders KL, Wolfson L, Jones T. Cerebral
blood

ICRP においては、短寿命放射性同位元素の下限数値が定められているが、実際の核医学検査ではこれを超えた利用がなされているのが通常である。気体状の放射線診

flow

and

measurementwithtomographyinoxygenmetabolism

positronemission

Parkinson's

disease.

Monographs in neural sciences. 1984;11:180-

断薬としての 15O-標識ガスにおいても同様であり、一定186.

の基準を満たすような運用が求められる。

3)

Mintun MA, Raichle ME, Martin WR,

ICPR においては、短い寿命の気体状放射性同位元素

Herscovitch P. Brain oxygen utilization

が施設内に飛散した際の安全基準を定めていない。これ

measured with O-15 radiotracers and positron

は、施設内に飛散した際には施設換気を止めて、施設外

emission tomography. J Nucl Med. Feb

への飛散をさせないことで回避できるからと考えられ1984;25(2):177-187.
4)

る。この運用は、物理学研究などにおいては理にかなっ

Raichle

ME,

Grubb

RL,

Eichling

JO,

Terpogossian MM. Measurement of Brainているが、医療で実施する際に同様の運用を適用するこ8

Oxygen Utilization with Radioactive Oxygen-

United15 - Experimental-Verification. Journal of

2007;104:2945-2949.

Applied Physiology. 1976;40:638-640.
5)

9)

Feb

20

derived cerebral oxygen metabolic index inal.

experimental hyperoxic hypercapnia, hypoxia,

Reversal

of

by

focal

"misery-perfusion

extra-intracranialarterial

and ischemia. Stroke; a journal of cerebral
circulation. Jun 2009;40:2165-2172.

case study with 15O positron emission14) Ances BM, McGarvey ML, Abrahams JM, et al.

tomography. Stroke; a journal of cerebral

Continuous arterial spin labeled perfusion

circulation. Jul-Aug 1981;12:454-459.

magnetic resonance imaging in patients before

Baron JC, D'Antona R, Pantano P, et al. Effects

and after carotid endarterectomy. Journal ofof thalamic stroke on energy metabolism of theneuroimaging : official journal of the American

cerebral cortex. A positron tomography study

Society of Neuroimaging. Apr 2004;14:133-138.

in man. Brain : a journal of neurology. Dec

15) He X, Yablonskiy DA. Quantitative BOLD:

1986;109 ( Pt 6):1243-1259.

mapping of human cerebral deoxygenatedBaron JC, Jones T. Oxygen metabolism,

blood volume and oxygen extraction fraction:oxygen extraction and positron emission

default state. Magnetic resonance in medicine :tomography: Historical perspective and impact

official journal of the Society of Magneticon

Resonance in Medicine / Society of Magnetic

basic

and

clinicalneuroscience.

NeuroImage. Jun 2012;61:492-504.
8)

America.

13) An H, Liu Q, Chen Y, Lin W. Evaluation of MR-

bypass in hemodynamic cerebral ischemia. A

7)

ofBaron JC, Bousser MG, Rey A, Guillard A, et
syndrome"

6)StatesResonance in Medicine. Jan 2007;57:115-126.

Wintermark M, Sesay M, Barbier E, et al.

16) Wang J, Aguirre GK, Kimberg DY, et al.

Comparative overview of brain perfusion

Arterial spin labeling perfusion fMRI with very

imaging techniques. Journal of neuroradiology

low task frequency. Magnetic resonance in

Journal de neuroradiologie. Dec 2005;32:294-

medicine : official journal of the Society of314.

Magnetic Resonance in Medicine / Society ofJones T, Rabiner EA. The development, past

Magneticachievements, and future directions of brain

2003;49:796-802.

PET. J Cereb Blood Flow Metab. Jul

ResonanceinMedicine.

May17) Donahue MJ, Lu H, Jones CK, et al. An

2012;32:1426-1454.

account of the discrepancy between MRI and10) 篠原幸人、小川彰、鈴木則宏、片山秦朗、木村彰

PET cerebral blood flow measures. A high-field

男 , ed. 脳 卒 中 治 療 ガ イ ド ラ イ ン 2009

MRI investigation. NMR in biomedicine. Dec（Japanese guidelines for the management of

2006;19:1043-1054.

stroke 2009）: 脳卒中合同ガイドライン委員会

18) Iida H, Kanno I, Miura S, et al. A simulation（The jpint committee on guidelines for the

study of a method to reduce positron

management of stroke）; 2009.

annihilation spread distributions using a11) Vlassenko AG, McConathy J, Couture LE, et al.

strong magnetic field in positron emission

Aerobic Glycolysis as a Marker of Tumor

tomography.

Aggressiveness: Preliminary Data in High1986;33:597-600.

Grade

Human

Brain

Tumors.

Diseasemarkers. 2015;2015:874904.
12) Powers WJ, Videen TO, Markham J, et al.
Selective defect of in vivo glycolysis in early
Huntington's disease striatum. Proceedings of
the National Academy of Sciences of the

9

IEEE

Trans

Nucl

Sci.

メタボリックシンドロームの動脈硬化症の発症・進展に及ぼす影響に関する基礎的、臨床的研究

国立循環器病研究センター
予防健診部・部長
予防医学・疫学情報部・部長
バイオバンク・副バンク長
循環器病統合情報センター・センター長

宮
Ⅰ．緒 言

本

恵

宏

基礎的な研究から示唆されている(文献 1)。

我が国は、生活習慣の変化により、肥満、耐糖能障

２．対象と方法

害、脂質代謝異常といった代謝性動脈硬化疾患の有病率が増加している。これらの危険因子は重積しやすく、

国立循環器病研究センター通院中で 20-80 歳の２それぞれの重症度は小さくても集積により、疾患リス

型糖尿病患者 30 名（年齢；68±7 歳、男/女；24/6）

クが高まることが知られ、この危険因子の集積した病を対象に DPP4 阻害薬のリナグリプチン 5mg を投与

態はメタボリックシンドロームと呼ばれ、心血管病のし、3 ヶ月後の血中 Malondialdehyde Modified LDL

危険因子として注目されている。

(MDA-LDL)，高感度 CRP、尿中 8OHdG の変化を検討した。期間中に他の血糖降下薬、脂質異常治療薬、降圧

メタボリックシンドロームを原因とする疾患とし薬の追加、変更、中止は行わなかった。

て糖尿病と動脈硬化性疾患があり、さらに糖尿病は重要な心血管病の危険因子となっている。従って糖尿病

３．結 果

治療の重要な目的の一つは動脈硬化の進展を予防す

リナグリプチン投与 3 ヶ月後血糖は有意に低下しることである。また、動脈硬化進展の抑制を低侵襲性た（HbA1c; 7.9 ± 1.2 → 6.9 ± 0.6%）。また酸化に評価することが必要である。
そこで、今回は、研究１：DPP4 阻害薬リナグリプチ

LDL である MDA-LDL および酸化ストレスマーカーのンの抗酸化作用に関する検討、研究２： 強化スタチ

尿中 8OHdG は有意に低下していた（図 1）。一方、高ン療法による冠動脈高輝度プラークの輝度の変化に

感度 CRP については有意な変化を認めなかった。

関する検討を行った。

Ⅱ．研究１ DPP4 阻害薬リナグリプチンの抗酸化作用に関する検討
１．背 景
糖尿病治療の重要な目的の一つは動脈硬化の進展を予防することである。近年我が国において第 1 選択薬として用いられている DPP4 阻害薬は内因性のインクレチン作用を増強する血糖降下薬である。インクレ
チンは血糖に応じてインスリン分泌を促進しグルカ

図 1 リナグリプチン投与による酸化ストレスマーカーの変化

ゴン抑制に働くことが知られているが、心血管系や腎臓に直接的に作用し臓器保護的に作用する可能性が10

４．考 察Ⅲ. 研究 2 強化スタチン療法による冠動脈高輝度プラークの輝度の変化に関する検討

これまでの研究においてDPP4 阻害薬が抗炎症作用
や血管内皮機能改善(文献 2)を有することが報告さ

１．背 景れ、動脈硬化進展を予防することが期待されている。
DPP4 阻害薬の中でもリナグリプチンはキサンチン骨

我々は放射線被曝も無く造影剤も必要としない核格を持っており、これらの効果に加えて抗酸化作用

磁気共鳴画像（MRI）を用いた非造影 T1 強調法によるを有する可能性が基礎的な研究で示唆されている。

冠動脈プラークイメージングを推進してきた。本技術

本研究ではリナグリプチン投与により炎症マーカー

では冠動脈および頸動脈ハイリスクプラークが高輝である高感度 CRP の低下は認められなかったが、酸度（白く輝く）に描出される（HIP,high-intesntity

化 LDL や酸化ストレスマーカーの尿中 8OHdG の低下

plaque）。冠動脈疾患患者を対象に非造影 T1 強調冠動を認めており、実際の糖尿病患者への投与において脈プラークイメージングでは、冠動脈高輝度プラーク

も抗酸化作用を有する可能性が示唆され、このこと（冠動脈 HIP）を有する患者は心血管イベントと強くは動脈硬化進展抑制につながる可能性があると考え関連すること、特にプラークの輝度が心筋の輝度に比られる。現在リナグリプチンを用いた大規模臨床研

べて 1.4 倍以上であれば、さらに心血管イベントの発究である CAROLINA 研究(文献 3)が実施されており、生率が上昇することを世界に先駆けて報告した（文献

実際の心血管イベント抑制効果についての結果が待

４）
。

たれる。

今回は、抗動脈硬化作用（プラーク安定化作用）のあるスタチンによる強化スタチン療法によって MRI に

５．結 論

よる冠動脈高輝度プラークの輝度が減少するか検討

DPP4 阻害薬リナグリプチン投与により動脈硬化にを行った。

促進的に働く酸化ストレスが軽減できる可能性が示

冠動脈高輝度プラークが、プラーク安定化作用を持唆され、DPP4 阻害薬が糖尿病大血管症予防に有用で

つ強化スタチン療法によって輝度が減衰する報告はある可能性が示唆された。

ない。そこで、我々は前向き観察介入研究を行いその関連を検討した。

６．参考文献1) Saraiva FK, Sposito AC.

Cardiovascular

２．対象・方法

effects of glucagon-like peptide 1 (GLP-1)
receptoragonists.

Cardiovasc

冠動脈 CT 検査を受けた虚血性心疾患患者５０名にDiabetol.

心臓 MRI 検査をおこなった。非造影 T1 強調画像で高2014;13:142－153

輝度プラークの輝度を plaque-to-myocardium signal

2) Matsubara J, Sugiyama S, Akiyama E, Iwashita

intensity ratio (PMR)で算出し、ピタバスタチン 4mg

S, Kurokawa H, Ohba K, Maeda H, Fujisue K,による強化スタチン療法（目標 LDL コレステロール値

Yamamoto E, Kaikita K, Hokimoto S, Jinnouchi<80mg/dl）によって 1 年後のプラーク輝度の変化を比

H, Ogawa H. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor,

較した(AQUAMARINE 研究、UMIN000003567）。

sitagliptin, improves endothelial dysfunction inassociation with its anti-inflammatory effects in

３．結 果

patients with coronary artery disease andピタバスタチンを服用し、LDL コレステロールが低uncontrolled diabetes. Circ J. 2013; 77:1337-44

下した患者群（平均 LDL-コレステロール値 70mg/dl 未3) Marx N, Rosenstock J, Kahn SE, Zinman B,満）では、プラークの輝度は約 19%も低下したが、ス

Kastelein JJ, Lachin JM, Espeland MA,

タチンを未服用群（コントロール群）は逆に 19%上昇

Bluhmki E, Mattheus M, Ryckaert B, Patel S,

しました。さらに、ピタバスタチン服用による輝度のJohansen OE, Woerle HJ. Design and baseline

低下は、PMR1.4 倍以上のプラークで顕著なことが判

characteristics of the CARdiovascular Outcome

明した。本研究成果は J Am Coll Cardiol.誌に掲載

Trial of LINAgliptin Versus Glimepiride in Typeされた（文献５）2 Diabetes (CAROLINA®). Diab Vasc Dis Res.
2015 ;12:164-74

11

４．考 察本研究の結果から、被曝や造影剤投与による副作用の心配の無い MRI で不安定プラークを同定できること、さらに抗動脈硬化作用の期待できる薬剤の効果判
定に MRI を用いた評価法が有用であることが判明した。今後、研究に用いられた 1.5 テスラの MRI 装置よりもさらに鮮明な画像が得られる 3 テスラ MRI 装置
を用いた多施設研究で本研究の結果を検証していく。

５．結 論
冠動脈 HIP の輝度はプラーク安定化作用のあるス
タチンの投与によって減弱することを前向き介入試
験で明らかになった

６．参考文献4)

Noguchi T, Kawasaki T, Tanaka A, et al.:High-Intensity Signals in Coronary Plaqueson

Non-contrast

T1-Weighted

Magnetic

Resonance Imaging as a Novel Determinant ofCoronary Events. J Am Coll Cardiol. 2014
63:989-99.
5)Noguchi T, Tanaka A, Goto Y, Morita Y,
Asaumi Y, Nakao Y, Fujiwara R, Nishimura K,
Miyamoto Y, Ishhara M, Ogawa H, Koga N,
Narula J, Yasuda S. Effect of Intensive Statin
Therapy on Coronary High-intensity Plaques
DetectedbyNon-contrast

T1-Weighted

Imaging: the AQUAMARINE Pilot Study.. J
Am Coll Cardiol.2015;66:245-256.

Ⅳ．研究協力者
槇野 久士 国立循環器病研究センター
糖尿病・代謝内科・医長
野口 暉夫 国立循環器病研究センター
心臓血管内科・部長

12心房細動を合併する僧帽弁弁膜症患者に対する低侵襲手術の臨床試験

国立循環器病研究センター・副院長

小林

順二郎

2） 僧帽弁形成・置換（人工弁）のために、MICS 手

Ⅰ．緒 言
心房細動(AF)は最も一般的な不整脈であり、僧帽弁術を行う患者

手術を受けた患者の 40～60％が心房細動を合併して

3） 20 歳以上の患者いる。僧帽弁手術だけでは心房細動は治らず、結果と除外基準は以下の通りとする。

して脳卒中を引き起こすことになる 1）。

1） 房室回帰性頻拍（AVRT）の患者

心房細動に対する外科手術として、1987 年に Cox

2） NYHA 分類でクラスⅣの患者らによって、それまでは根治的な非薬物療法は不可能

3） 左室駆出率が 30％以下の患者と考えられていた心房細動に対するメイズ手術が開4） 心原性ショックなど緊急の心臓手術または再開心発された 2)。その後、手術の簡略化や低侵襲化あるい術が必要な患者

はより生理的な心房興奮の回復を目的として、心房切

5） 左房径が 7.0 ㎝を超える患者

開線の変更、凍結凝固や高周波エネルギーによる切開

6） 術前に、動脈内バルーンポンプまたは強心薬の静線の代用、あるいは切開線の簡略化等が行われてきた。

脈内投与が必要な患者

手術の危険性は弁膜症手術等の成人心臓手術とほぼ

7） 透析が必要な腎不全または肝不全の患者同様であり、適切な症例に施行すれば 70～90%で心8） 余命が 1 年未満の患者

房細動を洞調律に復帰させる。そして、僧帽弁形成術

9） 妊娠しているまたは術後 12 ヵ月以内に妊娠希望や人工弁置換術を行う際にメイズ手術を併施するこ

がある患者

とにより、
術後脳梗塞の発生率低下が認められる3）。

10）現在、進行性の全身性感染症と診断されている患一方、右小開胸で、僧帽弁弁膜症に対する低侵襲心臓者

手術(Minimally Invasive Cardiac Surgery ：MICS)

11）登録の 6 週間以内に心筋梗塞を発症した患者が行われるようになってきたが、AF に対するメイズ対象となる被験者に対し、試験内容について、別に手術を、現在市販されている従来の器機でクライオア

定める同意説明文書に基づいて十分に説明し、被験者ブレーションを行うことは、その大きさのため困難でが内容をよく理解したことを確認した上で本試験へあった。今回 AtriCure 社製 cryoICE ablation probeの参加について、被験者の自由意思による同意を文書を用いて胸骨切開術より侵襲性の低い MICS 術にてで得るものとする。併用禁止薬、併用禁止療法は定め

クライオ・メイズ手術を行いその有用性・安全性を明ない。

らかにしたい。

プライマリーエンドポイント
1） 6 ヵ月時点のホルター心電図記録より、AF が 1

Ⅱ．対象・方法

分以上持続しなかった患者の割合

僧帽弁置換術或いは弁形成術を必要としている心セカンダリーエンドポイント

房細動患者を対象として cryoICE ablation probe を

1） 遠隔期の MACCE（主要心脳血管イベント）発使用し、MICS にてクライオ・メイズ手術を行う。選生率

択基準は以下の通りである。

2） 安全性評価項目

1） HRS/EHRA/ECAS ガイドラインによって定義

有害事象の定義

される AF 患者

有害事象とは、当該機器の使用により生じた全ての好ましくない又は意図しない疾病又は障13

害並びにその徴候（臨床検査値の異常を含む。
）のことであり、当該機器との因果関係の有無は問わない。問診および観察により有害事象の有無を調査し、有害事象が認められた場合には、追跡調査を実施するとともに、以下の項目について症例報告書に記入する。
（1）有害事象名（病名、症状、検査値異常など）（2）発現日および転帰日（3）重篤度（「医薬品等の副作用の重篤度分類基準について」に従う）（4）処置 （治療の有無および治療内容）（5）有害事象の転帰 （1.回復（消失） 2.軽快
3.未回復（不変） 4.後遺症 5.死亡 6.不明）
試験終了時に判断する。
（6）試験機器との因果関係 （1.明らかに関連あり 2.おそらく関連あり 3. 関連なし 4.不明）
以下のいずれかに該当するものを重篤と定義する。なお、重篤度の判定において重篤と判断された場合には、緊急報告を行う。
（1） 死に至るもの（2） 生命を脅かすもの（3） 有害事象の治療のための入院の延長が必要となるもの（4） 永続的または顕著な障害・機能不全に陥る
もの（5） 先天異常を来たすもの（6） 上記に挙げるものに準じて重篤であるもの有害事象ごとに試験機器との因果関係について、判定基準を参考にして症例報告書に記入する。

図 2．心房上に冷凍凝固を行い電気的な隔離線を作成し、異常伝導路をブロックする（クライオ・メイズ手術）

Ⅲ．結 果
センチュリーメディカル社が、Atricure 社製
cryoICE cryoablation system を従来の器機の一部改変で申請している。このため当該器機が認可されるのを待たざるを得ず、従来器機での MICS 下のクライ
オ・メイズ手術を行っている。近い症例、この器機を用いた臨床研究に移行する予定である。
これまでに AF（発作性９，持続性１）を合併した
僧帽弁閉鎖不全(MR)に対する MICS 僧帽弁形成術と同時に 10 例にクライオ・メイズ手術を施行した。全
例男性で手術時年齢は平均 58.7±7.9 歳であった。9例は後尖病変で切除縫合を、1 例は前尖病変で腱索再建を施行した。人工弁輪を全例に使用した。手術時間は平均 245±25 分で、人工心肺時間は平均 136±15分、大動脈遮断時間（心停止時間）は平均 105±14 分であった。術中経食道エコーでの僧帽弁逆流はいずれも trivial 以下であった。術後経胸壁エコーでの僧帽弁逆流は、いずれも trivial 以下で、術後平均 7.6 日に退院した。退院時の心電図では全例洞調律であった。
術後遠隔期の心電図では、全例洞調律で、Holter ECGを施行した 5 例では、AF を認めなかった。
遠隔期の有害事象は、1 例に洞機能不全に対するペースメーカー植込みであった。

Ⅳ．考 察
国立循環器病研究センターにおいて、僧帽弁手術と同時にメイズ手術を施行した症例の早期成績として

図 1．自由に曲げることができる cryoICE cryoablation probe 先端

は、退院時の洞調律回復率は 73%であった。我々の施設では、初期にはすべての AF 症例に対して、メイズ手術を行ってきたが、その結果から、メイズ手術のよい適応として、1) AF 歴 10 年以下、2)心電図の V1 誘

14

Ⅴ．結 論

導のｆ波 0.15mV 以上、3)胸部 X 線での心胸郭比 65%以下、4)心臓超音波検査での左房径 65mm 以下があげ

発作性 AF を合併する僧帽弁弁膜症患者に対するられる。これらの基準をすべて満たせば洞調律に復帰

MICS 僧帽弁形成術とクライオ・メイズ手術の同時手する確率は 90%以上である 4)。

術は妥当と思われる。

僧帽弁手術に、メイズ手術を同時に行った場合の遠隔期 AF 回避率は、４年で 64.4%、８年で 61.2%であっ

Ⅵ．研究協力者た。僧帽弁形成術あるいは生体弁による弁置換術では、

藤田 知之 国立循環器病研究センター・医長

ワーファリンによる抗凝固療法は術後３ヶ月を越え

秦ると不要になることから、AF に対するメイズ手術は

島原 佑介 国立循環器病研究センター・医師

できる限り行うべきであると考えられる。メイズ手術

佐藤 俊輔 国立循環器病研究センター・医師

広樹 国立循環器病研究センター・医師

施行後の遠隔期の心事故回避率は、退院時洞調律の症
例では４年で 90.5%、８年で 81.5%であったのに対し、Ⅶ．参考文献AF 症例では、４年で 76.3%、８年で 65.3%と不良であ

1) 循環器病の診断と治療に関するガイドライン

った 4)。脳梗塞の発生を低下させるためにも、洞調律(2010 年度合同研究班報告）.不整脈の非薬物治療
ガイドライン（2011 年改訂版）

回復が期待される症例には、積極的にメイズ手術を行

2) Cox JL, Schuessler RB, Boineau JP. The

うべきであることが明らかとなっている 5)-7)。

surgical

我々は、術後心機能の面からも、術前左室機能低下

treatmentofatrialfibrillation:を有する患者に対しても、積極的にメイズ手術を行っ

Development of definitive procedure. J Thoracている。クライオアブレーションを多用したメイズ手

Cardiovasc Surg 1991; 101: 402-405

術では、心停止時間が、僧帽弁手術に加えてわずか15-3) Itoh A, Kobayashi J, Bando K, et al. The impact

20 分程度延長するのみであり、洞調律により、不全心of mitral valve surgery combined with maze

では心拍出量が 20%以上増加することから、術前の左procedure. Eur J Cardio-thoracic Surg 2006; 29:

室機能によらずメイズ手術を積極的に行うべきであ1030-1035

ると考えている。AF を合併する僧帽弁閉鎖不全にお4) Kobayashi J, Kosakai Y, Nakano K, et al:

いて、弁形成術に加えて、maze 手術を行うことで洞調

Improved success rate of the maze procedure in

律に復帰すれば、左室容積は術前より洞調律の患者とmitral valve disease by new criteria for patients'

同程度にまで縮小する事が明らかになっている 8)。

selection. Eur J Cardio-thorac Surg 1998; 13:247-252

一方 MICS 僧帽弁形成術の妥当性については、未だ議論のあるところである。MICS 僧帽弁形成術の欠点

5) Nakajima H, Kobayashi J, Bando K, et al: The

として、通常の手術と比べて、人工心肺時間や大動脈

effect of cryo-maze procedure on early and

遮断時間が長くなり、脳梗塞や大動脈解離の発生率がintermediate term outcome in mitral valve

高くなるとされる。一方、出血量・輸血量が減少し、disease: Case matched study. Circulation 2002:
106 (Suppl. I): I-46-50

入院期間の短縮や痛みが軽減するとのメリットが指6) Funatsu T, Kobayashi J, Nakajima H, Iba Y,

摘されている 9)。
今回 MR に対する MICS 僧帽弁形成術においてクラShimahara Y, Yagihara T. Long-term results

イオ・メイズ手術を行うことで、著しい心停止時間のand reliability of cryothermic ablation based

延長や僧帽弁逆流の残存・再発も認めなかった。対象

mazeが持続性 AF でなく、発作性 AF ではあるが、遠隔期にconcomitant with mitral valve surgery. Eur J

1 例も AF を認めていない成績は良好なものと考えら

Cardiothorac Surg 2009; 36: 267-71

procedureforatrialfibrillation

れる。1 例において洞機能不全を認めたが、これは従7) Fujita T, Kobayashi J, Toda K, Nakajima H, Iba

来のクライオ・メイズ手術でも認めうる事象である。

Y, Shimahara Y, Yagihara T. Long-term

しかしながら、従来のクライオ装置は広く心房筋を損

outcome of combined valve repair and maze

傷したり、洞結節動脈の狭窄や閉塞を起こしたりする

procedure

可能性もあるため、
新しい cryoablation デバイス 10),regurgitation. J Thorac Cardiovasc Surg 2010;11)を本邦に早期に導入することが重要と思われる。

140: 1332-7

15

for

nonrheumatic

mitral8) Kobayashi J, Sasako Y, Bando K,et al: Eightyear experience of combined valve repair for
mitral regurgitation and maze procedure. J
Heart Valve Dis 2002; 11:165-172
9) Ryan WH, Dewey TM, Mack MJ, et al. “Mitralvalve surgery using the classical heart prt
technique. J Heart Valve Dis 2005; 14:709-714
10) Murphy DA, Miller JS, Langford DA, et al.
Endoscopic robotic mitral Valve surgery. J
Thorac Cardiovasc Surg 2006; 132:776-81
11) Gammie JS, Didolkar P, Krowsoski LS, et al.
Intermediate-term outcomes of surgical atrial
fibrillation correction with the cryo-mazeprocedure. Ann Thorac Surg 2009; 87: 1452-916大動脈手術に関する感染症の検討

国立循環器病研究センター血管外科・部長

湊 谷 謙 司I．緒 言い、6 例に再人工血管置換術、17 例に大網もしくは腹胸部大動脈術後の人工血管感染は非常に重篤な合併

直筋充填術を行った。
13 例に vacuum assisted closure症の一つであり、敗血症、吻合部の破綻などの致命的（VAC 療法）を行った。再人工血管置換のグラフト内な病態を併発し、未解決のまま残された重要な検討課

訳は、凍結保存同種血管 2 例、リファンピシン浸透ダ

題である。その発生率は人工血管置換手術の 0.9～

クロン人工血管1例、ダクロン人工血管3例であった。

1.9%と報告され、死亡率は 25～75%と非常に高率であ全体の病院死亡は 12 例（38.7%）であった。死因は敗る。欧米からの代表的な報告である Coselli らの報告を血症 8 例、周術期心不全 3 例、脳出血 1 例であった。

みても、再手術後の病院死亡率は 42%と非常に高率で、大網もし再人工血管置換症例 6 例中 3 例死亡（50%）

ある。しかしながらこれまでの報告においては、未だ、ＶＡＣ
くは腹直筋充填術 17 例中 6 例死亡（35.3%）

包括的なものが存在しておらず、その発生頻度・治療

療法 13 例中 5 例死亡（38.5%）であった。ＭＲＳＡ人法・その予後については不明である点が多い。

工血管感染症例 21 例の病院死亡率は 47.6%であった。

胸部人工血管感染に罹患した患者において、本邦での2007 年以前の前期群 14 例と 2008 年以降の後期群 17

疫学、治療法、危険因子、治療法、予後を症例対象研究

例を比較すると、病院死亡率は前期群 50.0%、後期群にて検討する。

23.5%と後期群の症例の成績が優位に良好であった。
（p=0.050）累積であった。
（図）病院死亡のリスク因子を表に示す。
（表）単変量解析の結果、初回術後 10 日

Ⅱ．対象・方法
2000 年 1 月から 2013 年 12 月の間、当院で施行し以内早期発症症例(p=0.050)、後期群(p=0.050)、ＭＲＳ

た胸部大動脈人工血管置換術 1497 例中、人工血管感

Ａ感染(p=0.045)がリスク因子であった。1 年生存率

染と診断された 31 例（2.1%）を後方視的に検討した。

57.7%、3 年生存率 53.6%、5 年生存率 53.6%（診断時平均年齢 64.1±15.3 歳、男性 24 例）初回手術
は大動脈基部置換術 6 例、上行大動脈置換術 4 例、全表 病院死亡リスク因子 単変量解析

弓部置換術 21 例であった。緊急手術は 7 症例であっ因子

Ⅲ. 結 果
初回手術入院中発症した症例は 21 例、退院後発症した症例は 10 例、初回手術から発症までの期間は中央値

オッズ比

男性

0.535

1.786

0.090-0.349

年齢

0.228

1.033

0.980-1.09

MRSA 感染

0.045

9.900

0.011-0.945

0.050

4.333

0.050

5.319

0.035-1.000

0.530

1.776

0.093-3.391

0.471

1.714

0.396-7.427

0.981

1.018

0.235-4.407

前期群で 17 日であった。確定診断方法は開胸心嚢水培養 22
例、ＰＥＴ5 例、ガリウムシンチグラフィー2 例、一時術後 10 日以内

的心外膜ペースメーカーリード培養 2 例であった。起発症（77.4%）と高率であり、炎菌は黄色ブドウ球菌が24例

再人工血管置換術

うちＭＲＳＡは 21 例であった。その他の起炎菌とし大網・筋皮弁充填て、緑膿菌 1 例、連鎖球菌 1 例、アクネ菌 1 例、腸球術

菌 1 例、カンジダ 1 例、不明 2 例であった。治療は全ＶＡＣ

例抗生剤点滴加療を行い、30 例で開胸心嚢内洗浄を行

17

95%信頼区

Ｐ値た。

間

0.92820.244

により、徐々にその治療成績が向上してきていることがわかった。本研究を踏まえ、人工血管感染をきたした症例に対する治療を実施した。

Ⅵ．研究協力者
湊谷 謙司 国立循環器病研究センター
心臓血管外科・部長
佐々木啓明 国立循環器病研究センター
心臓血管外科・医長
田中 裕史 国立循環器病研究センター
心臓血管外科・医師
清家 愛幹 国立循環器病研究センター
心臓血管外科・医師

図 胸部人工血管感染の累積生存率

糸永 竜也 国立循環器病研究センター

1 年生存率 57.7%、3 年生存率 53.6%、5 年生存率 53.6%

心臓血管外科・医師

Ⅳ．考 察

尾田 達哉 国立循環器病研究センター

胸部人工血管感染の予後は現在においても非常に不心臓血管外科・医師

良であり、その死亡率は 37%－42%と報告されており、人工血管置換術後のもっとも重篤な合併症の一つであⅦ．参考文献る。[1-4]1)

Coselli JS, Crawford ES, Williams

本研究の結果、当院での胸部大動脈人工血管置換術

TW Jr,

Bradshaw MW, Wiemer DR,の予後は、病院死亡率 38.7%、１年生存率 57.7％であHarrisRL,

り、依然として不良である。特にＭＲＳＡ人工血管感

postoperative infection of ascending

染の死亡率は 47.6%と高率であり、特に予後不良であaorta and transverse aortic arch,った。しかしながら、2008 年以降の後期群の病院死亡

including use of viable omentum and率は優位に低下しており、（23.5%）近年徐々に治療成muscle績が向上してきている。前期群・後期群の治療の違い

1990;50:868-81.
2)としては、１．ＶＡＣ療法の導入、２．抗ＭＲＳＡ薬リ

etflaps.

al.

Ann

Treatment

ThoracofSurg

Coselli JS, Köksoy C, LeMaire SA.

ネゾリドの使用開始、３．エンドトキシン吸着療法のManagement of thoracic aortic graft

使用開始、がある。齊木らの報告では、ＶＡＣ療法は、

infections.

縦隔炎を伴う胸部人工血管感染で有用であったとして1999;67:1990-3.

いる。[5] 当院でも 2008 年以降採用しており、その

3)

Ann

ThoracSurg.

T. Oda, K. Minatoya et al. Prosthetic

単独使用では有意差は出ていないが、近年の成績向上

vascular graft infection through aの一助となっている可能性は高い。また、2006 年以降、

median sternotomy: a multicentre

当院でも抗ＭＲＳＡ薬であるリネゾリドの投与を開始

review. Interact Cardiovasc Thorac

している。リネゾリド投与症例は 5 例であり、全例退Surg. 2015 Feb 27. pii: ivv024.

院し、死亡例を認めなかった。また、2010 年以降 4 例

4)Suzuki T, Kawamoto S, Saiki Y.

に敗血症時にエンドトキシン吸着療法を施行しており、Contemporary

4 例とも生存し得た。この 3 種類の治療に合わせて、

surgical management of prosthetic

近年の手術成績の向上が治療予後改善に寄与している

graft infection after a thoracic aorticと思われる。

replacement: is there a room toconsiderclosureⅤ．結 論

outcomevacuum-assisted
as

an

of

the

wound

alternative?

Gen

Thorac Cardiovasc Surg 2014;DOI

今回の研究により、胸部人工血管感染症は、依然と10.1007/s11748-014-0451-5

して重篤な疾患であることが判明したが、医学の進歩

18

5)

Saiki

Y,

Kawamoto

S,

Sai

S,

Tabayashi K. An effective vacuumassisted

closuremediastinitis
replacement.

withtreatment

foraorticarch

Interactive

CardioVasc Thorac Surg 2008;7:7124.

19電子血圧計を用いた客観的な高血圧治療に関する研究―Hypertension Objective Treatment Based on Measurement by Electrical Devices ofBlood Pressure (HOMED-BP) Study―

東北大学大学院薬学研究科医薬開発構想講座・教授

今

井

潤

Ⅰ．緒言（はじめに・目的)
高血圧の大規模介入試験が世界各国で実施さ

表 1: 各種血圧測定の特性れ、我が国でも高血圧領域の試験結果が徐々に外来血圧 自由行動下血圧 家庭血圧

出始めている。高血圧診療の指針となる国内外

測定頻度

小

多

多

のガイドラインも、治療の根拠を介入試験の結短期変動性の評価

不可

可

不可

果に求める例が多い[1,2]。しかし、介入研究に限

概日変動性の評価

不可可

可

らず臨床研究の結果は、民族や社会的環境の差（夜間血圧の評価）

異を考慮して解釈・適用しなければならない。

薬効評価

不適

適

最適

研究立国を指向する我が国としては、日本独自

薬効持続時間の評価 不可可最良のエビデンスを構築することはもちろん、地域

長期変動性の評価

不可

不可

可

差を越えて世界に通用する確たるエビデンスを

再現性

不可

良

最良

多く発信して然るべきであるが、現状はまだ西

白衣現象

有

無

無

欧諸国に大きく立ち遅れている。
家庭血圧は高血圧の日常診療における有用な一方、家庭血圧の高い脳心血管疾患予測能がツールである。家庭血圧は、自宅のリビングや明らかとなっているが[4]、これらは主に大迫研寝室などの最も寛げる場所で、血圧測定環境を究をはじめとする長期の観察研究の結果であ一定に整えることによって、被験者本来の血圧

り、家庭血圧における至適血圧域や降圧目標基を良好に反映することができる優れた測定法で準などの詳細な分類基準は未だ確立されていなある[3]。また、被験者が良好な環境を自ら準備い[5]。確かに 近年の大規模介入試験やそれらのして血圧を測定することから、外来血圧測定のメタアナリシス[6,7]により、外来血圧の管理につような測定者や測定環境の違いによる測定値のいては the lower, the better の原則が主流を占偏りが生じにくい。24 時間自由行動下血圧も同めつつある。しかしこれにも根強い異論があ様に日常生活の血圧が反映され得るが、家庭血り、高齢者・動脈硬化進展例における外来血圧の利点は、簡便であることや各回の測定値の圧、ことに拡張期血圧の降圧目標値をどこに設

信頼性がそもそも高いことに加え、日々の測定

定すれば良いのかの明確なコンセンサスは得ら

結果の蓄積によって測定値全体の信頼性が圧倒れていない。まして家庭血圧における降圧目標

的に高くなることである。表 1 に各種血圧測定

域は、現在ほとんどエビデンスがない。そもその特性をまとめたが、家庭血圧の継続的な測定も本研究の開始当時、家庭血圧を用いた大規模によって、朝・晩の一定時間帯の長期にわたる介入試験自体、世界的にみてもまだ皆無といっ

定点測定・記録が可能となる。さらに、被験者て良い状況にあり、それは現在も変わりない。

が自己血圧を正確に認識し、血圧測定を超えてThe Treatment of Hypertension According to

日常の健康管理の基本として家庭血圧測定を用Home or Office Blood Pressure (THOP)試験[8]いることもできる。

および Home versus Office Blood Pressure

20Measurements: Reduction of Unnecessary

公益財団法人循環器病研究振興財団の研究助

Treatment Study (HOMERUS) [9]は、家庭血圧成金を得て、東北大学を中心に全国的な規模で測定と外来血圧測定のどちらが降圧薬による高行われた「電子血圧計を用いた客観的な高血圧血圧患者の長期管理にとって有用であるかの比に関する研究 (Hypertension Objective

較検証を目的として開始された前向き無作為比

Treatment based on Measurement by較試験である。しかし、両試験ともに、降圧目

Electrical Device of Blood Pressure –標を家庭血圧、外来血圧について同一の値 (拡HOMED-BP 研究)」は、特定の製薬企業による

張期血圧 80～90mmHg)に設定したため、降圧直接的な支援を受けない、研究者主導型の介入治療の基準としての血圧測定法の優位性が家庭試験である[13-16]。HOMED-BP 研究は、日本人血圧にあるか外来血圧にあるかの判定は困難でによる日本人のための evidence の構築を目的にあった。日本高血圧学会では、高血圧治療ガイ

掲げているが、同時に世界へ向けたエビデンス

ドラインの 2009 年改定版 (JSH 2009)から家の発信を企図する研究でもあった。HOMED-

庭血圧における降圧目標が提示されたが、2014

BP 研究の目的は、家庭血圧に基づいた降圧レ

年改訂版 (JSH2014)を経てもなお暫定的な基準

ベルと予後や臓器障害退縮の程度を比較し、同にとどまっている[1,10]。

時に我が国で頻用されているカルシウム拮抗薬(CCB), ACE 阻害薬(ACE-I), ARB の 3 群の治療

また、糖尿病については日本高血圧学会ガイ
ドラインでも暫定的に目標基準を定めている

効果を直接比較することで、家庭血圧を指標とが、糖尿病の血圧管理目標値に関するエビデン

した高血圧診療の有用性ならびに至適降圧治療

Action to戦略を構築することである。最終的には、家庭Control Cardiovascular Risk in Diabetes Blood

血圧を指標とした診療の有用性を確立し、またPressure (ACCORD-BP)試験では、集団として

ICT（Information and Communication

外来収縮期血圧 120mm Hg 未満を達成した 2

Technology）を活用した大規模介入試験のノウ型糖尿病患者で、それ以上の血圧群と比べた心ハウを次代に向けて構築することを目指した。

スはまだ少ない[1,10]。近年発表された

血管イベントの有意な抑制効果を認めなかった

Ⅱ．対象・方法[11]。血糖値の厳格な管理に関する解析結果とは異なり、厳格な降圧がイベントを増加させる訳

本研究の対象は、40 歳以上 80 歳未満の軽症ではなかったが、それでも ACCORD-BP 試験～中等症の本態性高血圧患者である。無作為化の結果は糖尿病患者における血圧の the lower,

割付前に 2 週間以上降圧薬を中止できる

the better の原則に疑義を呈するものである。

(wash-out)ならば、降圧治療中であっても登録

また、糖尿病患者における家庭血圧に基づいた可とした。除外基準は、重症高血圧 (家庭血圧

降圧治療の有用性については報告がほとんどな

180/120 mmHg 以上、または外来血圧 220/125
mmHg 以上)、極端な収縮期高血圧 (家庭血圧のく、大規模試験の結果が待ち望まれている。

収縮期 135 mmHg 以上かつ 同拡張期 65

さらに近年、メタボリックシンドロームに代表されるように、高血圧のみならず他の因子もmmHg 以下)、極端な拡張期高血圧 (家庭血圧の含めた総合的な個々の患者における合併症リス

収縮期 110 mmHg 以下かつ同拡張期 85

ク評価・管理の重要性が指摘されている。こうmmHg 以上)、そして第一選択薬 (CCB, ACE-I,

したリスク評価には、主に外来・健診時血圧値

ARB)の内服禁忌を有する患者である。当初、症が用いられているが、前述のように外来血圧よ例数の目標を、3 系統の薬剤系統群それぞれり高い合併症発症予測能を持つ家庭血圧を用い3000 名ずつ（さらに各薬剤系統群を降圧目標レることで、患者のリスクはより的確に評価し得ベルで二分して高値目標群、低値目標群とし、る[12]。家庭血圧による高血圧の診断・治療基準

各々1500 名ずつ）
、計 9000 名と設定した。
試験方式には PROBE(前向き・ランダム化・の確立と普及が待ち望まれているが、そのためには家庭血圧に関する一層のエビデンス構築、

オープンラベル・エンドポイントブラインド)

特に家庭血圧を用いた大規模介入試験の結果が法、すなわち医師・患者ともにランダム (無作

強く求められている。

為)割付された投薬の内容を正しく把握している21

が、予後などの評価指標と投薬内容との関連性
は割付内容の情報を有さない評価者 (イベント
判定委員会)が独立して判定する方式を採用している。本研究の最大の先進性は、家庭血圧を中心としたほとんどの医療情報と治療指示とが、各医療施設のコンピュータ端末と東北大学のホストコンピュータ(サーバ)との間で双方向に伝達される点にある (図 1)。
HOMED-BP研究フローチャート
②

試験説明

③
②

①

①

家庭血圧計(HEM747IC N )による自己測定

②
②
③

③
③
処
方

②

主
治
医
判
断

③

③

②

②

医
療
機
関
端
末

③

③

ホ
ス
ト
コ
ン
ピ
ュ

ー

随時血圧値を端末から仮転送

②

試験事務局

画面上あるいは fax調査票

①

タ

②

登録基準照合

②

②

登録
不可

登録可

図 2: HOMED-BP 研究における処方ステップの推移

②
同意書取得
②

②

情報は①②と進む。(再来以降は③を回転する)■治療法

薬剤選択ランダム化
降圧レベルランダム化（第一ステップ）

症例登録以後、外来受診時に患者が持参した

以下第二ステップ以降へ

家庭血圧値が毎回ホストコンピュータに転送さ

図 1: HOMED-BP 研究の試験実施フローチャート

れ、ホストコンピュータは患者の朝の家庭血圧
値と降圧目標レベルによって、第 2 ステップ：

本研究の対象患者は、試験参加に口頭で同意し第一選択薬の増量、第 3 ステップ：少量の利尿

たうえでホストコンピュータに仮登録され、専薬の追加、第 4 ステップ：β 遮断薬または α 遮用の家庭血圧計を手渡された。その後、次回の断薬の追加、第 5 ステップ：中枢性交感神経抑診療時まで降圧薬を服用しない状態で、大迫研制薬または任意の降圧薬の追加と、ステップ上究などに準拠した方法で家庭血圧を毎日測定し下の指示を出した。一方、例えば拡張期血圧がた。次の外来受診時に、主治医は患者の状態が65 mmHg 未満であれば過降圧を警告して段階

エントリー基準に適合していることを確認した

的な減薬を指示したり、レニン=アンギオテンシ

うえで、正式に文書による参加同意(インフォー

ン=アルドステロン系阻害薬が処方された場合はムド・コンセント)を得て本研究に患者を登録しカリウム値の定期的なチェックを推奨したりすた。こうして登録された患者は、3 系統の第一るなど、ホストコンピュータは血圧値・処方内

選択薬(CCB、ACE-I、ARB)と、家庭血圧に基容に応じて主治医の降圧治療をナビゲートしづいた 2 階層の降圧目標レベル(高値目標群：

た。ただし HOMED-BP 研究では、この治療内

125～135/ 80～85mmHg、低値目標群：

容の最終決定権が常に主治医の手に委ねられて

125/80mmHg 未満)について、それぞれ独立におり、ステップに従わない降圧薬の処方も可能

ホストコンピュータによって完全無作為化割付

な限り許容して柔軟に治療ならびに試験が進めされ、第 1 ステップ(降圧薬の単剤使用)としてられるように設計された。受診頻度や降圧薬以治療ならびに試験追跡が開始された(図 2)。

外の併用薬にも厳格な規定を設けなかったた
め、試験参加医師の側としては本研究システム
を通じて、日常診療の延長として家庭血圧に基づいた質の高い高血圧治療が実施できることになった。
家庭血圧測定に際し、われわれオムロンヘル
スケア社 (京都市)と共同で、測定した全データ

22

（測定時間、血圧値、心拍数）を約 350 回分、態の遺伝的要因を家庭血圧という高精度の臨床内蔵メモリ内に蓄えることができる家庭血圧計

表現型と組み合わせて解析することで、個々人

Omron HEM747IC-N を開発した[17]。本研究でに最適化された高血圧治療方法の開発を目指しは、この HEM 747IC-N を患者に貸与することた。

で高い測定精度管理を実現した。すなわち、こⅢ．結果（成績）の血圧計で測定し、内蔵メモリに測定時刻とともに自動記録された血圧値が、外来受診時にホHOMED-BP 研究は先行準備期間を経て、ストコンピュータに収集されることで、患者や2002 年 5 月から本格的に開始された[18,19]。

主治医の記録バイアスの入り得ない家庭血圧情2004 年に実施した中間解析では、12 ヶ月以上報の獲得が実現された。

追跡されデータの整った 971 例の割付時の平均

加えてこの家庭血圧計 HEM747 IC-N は、予

家庭血圧は、CCB, ACE-I, ARB の順にそれぞれめ設定された時刻に自動駆動するよう設定可能

150/90, 152/89, 151/89 mmHg で、12 ヶ月後にである。被験者はカフを腕に巻いて就寝するだ

はそれぞれ 131/80, 134/79, 132/79mmHg と、けで、タイマー機能によって設定時刻に血圧計

有意差なく同等に降圧されていた。一方、降圧が自動的に起動し、睡眠時の血圧測定および内目標レベル別に群を分けたところ、低値目標

蔵メモリへの血圧値の自動記録が行われる。本群、高値目標群の順に、それぞれ割付時は研究では、午前 2 時の就寝中家庭血圧を測定

151/90, 150/89mmHg、12 ヶ月後は 133/79,

し、ホストコンピュータで他の血圧同様に収集

132/80mmHg であり、いずれも有意な群間差を管理した。なお、毎回の受診時に測定される外認めなかった。また、収縮期家庭血圧における来血圧も、カフ-オシロメトリック法を用いた電未達成者が、特に低値目標群で多かった。この

子自動血圧計 HEM-907IT を用いて同様にインことから、特に低値目標群において、厳格な降ターネット経由でホストコンピュータへ転送さ

圧目標レベルの達成のための更なる降圧治療介れ、家庭血圧と同程度に高い測定精度を保証し入の追加が必要であることが示された[20]。
本研究は当初、2012 年までの追跡を予定してた。

いた。しかし中間解析の結果、降圧目標 2 群間

■評価項目(エンドポイント)
一次エンドポイント(primary endpoint)は致の血圧差が当初設定していた降圧値の群間差

死性ならびに非致死性の脳・心血管障害の発症

7mmHg より小さく、一次エンドポイントとしとした。また、二次エンドポイント(secondaryて設定した循環器死亡・脳卒中発症・心筋梗塞

endpoint)として、心不全・腎不全や末梢血管疾発症の合計発生率も事前の想定の 13 名/1000

患、悪性新生物、肺炎、糖尿病などの発症、そ人年より低率であった。そのために研究の早期の他あらゆる原因による死亡を設定し、発症例終了が提案され、2009 年 4 月に症例登録終了、については専用のフォームを用いて詳細な発症2010 年 4 月に本試験追跡終了となった。

状況を収集し、研究実施事務局から独立したイ
主結果: 家庭血圧に基づいた降圧治療[14]ベント判定委員会が各エンドポイントの精度を最終的に本研究では、日本全国 457 ヶ所の医複数名で個別に判定・分類した。
■派生解析・サブスタディ

療機関においてリクルートされた軽～中等症の本研究登録症例の一部を対象に、いくつかの

本態性高血圧患者 5211 名のうち、高血圧未治

派生解析・サブスタディを、HOMED-BP 研究

療または wash-out 期間を経て 3518 名が無作の本体と独立して実施した。このうち大阪大学

為化割付に至った。登録時の基礎特性ならびにを中心となった HOMED-BP-GENE サブスタ

家庭血圧の推移には群間差を認めなかった。一

ディでは、改めて本サブスタディについて追加

方、過去に比し効果の高い降圧薬使用が可能なのインフォームド・コンセントを取得した患者

現在においてさえ、全体のおよそ半数が最終的を対象に、採取した血液検体から合計 50 万に第 5 ステップに到達しており、厳格な降圧の

SNP の DNA マイクロアレイを用いてゲノム
ワイド関連解析(GWAS)を施行し、高血圧の病ために多剤併用療法を必要とする患者が多い現状が認められた。対象患者 3518 名の平均追跡23期間は 5.3 年 (最長 8.9 年)であり、家庭血圧は積発症率。(文献[14])高値目標群で 21.3/13.1 mmHg、低値目標群
22.7/13.9 mmHg、それぞれ降圧された。追跡期

一方、この結果から全対象者を一つの高血圧

間中に 51 例の一次エンドポイント (うち脳卒

治療集団 (コホート)として取り扱った解析で中 16 例)が発生したが、降圧目標 2 群、第一選

は、割付前の観察期未治療血圧、降圧治療中の択薬 3 群の間に、一次エンドポイントについて

治療中管理血圧ともに有意に一次エンドポイン

有意な群間差を認めなかった (図 3 A,B)。

トの発症を予測し、家庭血圧値とリスクの関係も直線的であった。そこで、5 年間の一次エンドポイント発症リスクをモデル化したところ、一次エンド ポイント の累積発症率 (%)

3

高値目標群

リスクが 1%となる治療中の家庭血圧値は収縮

低値目標群

期 131.6mmHg (95%信頼区間 131.1–132.1
mmHg)であった (図 4)。なお、イベント発症者

P(log-rank) = 0.93の追跡期血圧は、イベント自体の潜在的影響を2

除外するために発症 6 ヶ月前の測定値を採用した。追跡開始、6 ヶ月以内にイベントを起こした対象者については、追跡期血圧値を Multiple

1

Imputation 法[21]で補完したが、血圧を補完せずに対象者を除外した場合も結果は同等であっ
た。

0
0

2

4

6

1759
1759

1471
1492

1132
1144

170 mm Hg
5年間の一次エンド ポイント 発症リ スク (%)

人数
高値目標群
低値目標群

693
717

図 3(A): 降圧目標 2 群間における一次エンドポイントの累積発症率。(文献[14])一次エンド ポイント の累積発症率 (%)

3

観察期血圧

4

無作為化割付後の経過年数

ACE阻害薬群
ARB群
カ ルシ ウム拮抗薬群

P 観察期 = 0.019
P 治療中 = 0.0020

3160 mm Hg

150 mm Hg
2

140 mm Hg

1

P(log-rank) = 0.31

2

0

110

120

130

140

150

160

治療中血圧 (mm Hg)

図 4: 5 年間の一次エンドポイント発症リスク。図上の曲線
は、観察期 (治療前)家庭収縮期血圧 10mmHg ごとのリ

1

スクを、治療中血圧 (横軸)に応じてモデル化したものである。縦軸は発症リスクを表す。(文献[14])0派生解析: 糖尿病患者のリスク[16]024本派生解析では、HOMED-BP 研究で無作為6化され、かつ追跡期の血圧情報が揃っている

無作為化割付後の経過年数
人数
ACE阻害薬群
ARB群
カ ルシウム拮抗薬群

1172
1175
1171

982
998
985

739
757
780

3080 名を解析対象とした。一次エンドポイント

492
447
472

の発症が少ないことから、本解析では狭心症や一過性脳虚血発作なども含めた総循環器イベン
ト発症をエンドポイントに定めた。対象患者は

図 3(B): 薬剤系統 3 群間における一次エンドポイントの累

24

IGM 群(Impaired glucose metabolism; 糖尿病

表 2: 治療中血圧の降圧目標未達成群と比較した、目標達成と糖代謝異常をあわせた対象者 979 名)と群の総循環器イベントリスク。

NGM 群 (Normal glucose metabolism; 2101
血圧区分名)の二群に分類され、それぞれ主結果解析にな
らい、全体を一つの高血圧治療コホートとして

評価群の値

ハザード比
(95%信頼区間)

p値

比較群

0.025

≥135

<0.0001

≥85

0.51

≥140

0.42

≥90

0.064

≥125

0.0085

≥75

0.12

≥130

0.028

≥80

NGM 群

取り扱った。

家庭血圧

追跡期間中、IGM 群で 48 名、NGM 群で

収縮期

<135

お、本解析でもイベント発症者の追跡期血圧

拡張期

<85

は、イベント自体の潜在的影響を除外するため外来血圧に発症 6 ヶ月前の値を採用している。本試験で

収縮期

<140

拡張期

<90

53 名に総循環器イベントの発症を認めた。なは追跡開始 6 ヶ月以内に 10 名がイベントを起こしていたが、これらの対象者における追跡期
血圧値は Multiple Imputation 法[21]で補完しIGM 群

た。家庭血圧と外来血圧を同時に生存分析モデ

家庭血圧

ルに投入した結果、未治療・観察期の外来血圧

収縮期

<125

は有意なイベント予測能を示さなかったが、家

拡張期

<75

庭血圧は IGM 群において有意に総循環器イベ

0.53(0.31-0.92)
0.27(0.14-0.49)
0.81(0.44-1.50)
0.69(0.29-1.68)

0.53(0.27-1.04)
0.45(0.24-0.81)

外来血圧

ントを予測した。一方、追跡治療中の家庭血圧は、両群で概ね有意な予測能を有しており(p≤0.030, IGM 群の収縮期では p=0.050)、この

収縮期

<130

拡張期

<80

0.62
(0.34-1.13)
0.50(0.27-0.93)

結果は観察期血圧で補正した場合も同様であった。収縮期の家庭血圧が 1SD 降圧されること

サブスタディ: 降圧効果の規定遺伝子の探索[15]で、1000 人年あたりの総循環器イベントリスク

本 HOMED-BP-GENE サブスタディでは、は NGM 群で 2.41、IGM 群で 3.27 抑制されARB, ACE-I, CCB がそれぞれ無投薬の状態から単剤で投与されて多剤併用となるまでの期間 (2～4 週間)における各薬剤の降圧効果を評価し、同意を得た各群それぞれ 100 名弱の対象者について GWAS を実施し、3 薬剤の降圧効果関連 SNP を探索した。結果は図 5 に示す通りで、多重比較補正を行った有意水準
p<10-7 を超える p 値を示す有意な SNP は見
つからなかったが、p<10-5 を超える関連性の強い SNP が各薬剤で複数認められた。
続いて本解析で同定された SNP について、国立循環器病研究センターが中心となって全国の大学・医療センター計 24 施設が降圧薬感受性遺伝子多型同定のために行った多施設共同研究(GEANE 研究:Gene Evaluation
for ANtihypertensive drug Effect)で得られた
家庭血圧のデータを用いて、ARB と CCB の降圧効果に対して HOMED-BP-GENE 研究とほぼ同一の 50 万 SNP の DNA マイクロア
レイを用いて GWAS を施行した結果とHOMED-BP-GENE サブスタディの結果を照た。
続いて、治療中の血圧値がガイドラインで提唱された降圧目標域に達した対象者の総循環器
イベントリスクを、達していなかった対象者と比較した。表 2 のように、家庭血圧が降圧目標を達成した場合、NGM 群で有意にリスクが軽減され (p≤0.025)、IGM 群においても同様の傾向を認めた (p≤0.064)。また、外来血圧は、
IGM 群の拡張期において降圧目標 80 mmHg未満とする有用性が認められた(p=0.028)。さらに、拡張期外来血圧を 70 mmHg 未満に細分化した群では、80 mmHg 以上の群に比べてリス
クが 46%に抑制されていた (95%信頼区間
29%-75%, p=0.0016)。これらの結果は、追跡開始 6 ヶ月以内のイベント発症者 10 名を除いた場合も同様であった。

25

合し、各 SNP の降圧効果差の再現性を検証した。その結果、p<0.05 の有意水準を満たす
SNP を複数確認した。このうち ABCC9
rs1283807 では、表 3 に示すように遺伝子多型間に明らかな ARB の降圧効果の差異を認めた。

であった。HOMED-BP 研究は、実地臨床に即した軽症～中等症の本態性高血圧患者を対象にしており、国内外の介入試験と比較しても重篤イベントの発生が少なかった。また、イベント数の事前推定の根拠とした岩手県花巻市の地域
住民コホート「大迫研究」の主な追跡時期は1980～1990 年代であった。近年、大規模臨床試験における重篤な循環器合併症の発症率が減
少しつつあり、特に日本における発症例の少なさが多国間研究でも言及されている[22]。さらに、介入研究は観察研究と異なり、系統的な組
み入れバイアス、すなわちイベントが起こりそうな症例が登録されない傾向があるためイベン
ト発生率が日常診療より低率となる。その一方
HOMED-BP 研究において、収縮期家庭血圧
130 mmHg のリスクは 1%弱であったが、対象者の過半数が実際にこの血圧値に到達した。同時に対象者の外来血圧も平均として同程度にまで降圧し得た。これらの結果は、家庭血圧に基づいた厳格な降圧治療が実際に可能であり、かつ有用であったことを実践的に証明した成果といえる。いわば HOMED-BP 研究のデザイン・
遂行システムそのものが、高血圧診療に役立つ「ガイドライン」であった。しかし、今後の大規模介入試験においては、最新のイベント発生
予測に基づいた試験プロトコルの改良が求めら

図 5: 薬剤群ごとの、収縮期家庭血圧の降圧度に関連するれよう。なお、本研究システムに基づいた高血-5

SNP のマンハッタンプロット。
：p<10 の関連性の強い
SNP が 3 薬剤に複数存在する。(文献[15]

圧診療を実施している多くの試験参加医師が、)研究システムの継続を希望したことから、ホス
トコンピュータは追跡期間終了後も診療支援シ

表 3: ABCC9 遺伝子多型と ARB の降圧効果。G/G 多型群は A/A
群、A/G 群に比べ有意に強い降圧を得た。(文献

ステムとして改修を施された上で 2012 年末ま

[15]

)

で稼働し、診療支援と同時に血圧データや予後情報の延長収集が行われた。
試験開始当初の設定と異なり、降圧目標レベ
ル間の家庭血圧差は収縮期でも 3mmHg 弱と小さかった。また、収縮期家庭血圧における降圧Ⅳ．考目標未達成者が、特に低値目標群で多かった。

察

こうした降圧目標の達成の困難性は、降圧目標

本研究では一次エンドポイントの発症が 3 名/1000 人年、狭心症などを広範に含めても 6 名群の分離に失敗した HOT (Hypertension/1000 人年余りと低率であった。しかし、本研Optimal Treatment)研究[23]をはじめ降圧目標群

究対象者の治療開始前血圧は、wash-out 例も含を設定した大規模介入試験の多くで観察されてめて全員未服薬の状態で 151.6/89.9 mmHg (外いる。特に家庭血圧を指標として降圧治療を行

来血圧 154.2/90.2 mmHg)、また割付時の脳心う本研究の場合、治療の強化につれて家庭血圧

血管疾患既往も 3.0%に過ぎない低リスク集団

よりも先に外来血圧が、至適血圧域である
120/80mmHg 以下に達した場合が多く認められ26た。この加療状況から、引き続いて家庭血圧を増強を認めた[27]。脳卒中発症の多い我が国で低値目標まで降圧しようと試みた場合に、外来は、脳卒中予後に関する結果が相対的に重視さ血圧が過降圧域まで下がることがある。実際にれるべきであり、日本人の高血圧患者に対しても、こうした事態を主治医・患者ともに危惧しは厳格な降圧治療の有用性が高いと考えられていることが、家庭血圧測定と治療状況に関する。

るアンケート結果から明らかとなっている[24]。

単一遺伝子変異によって高血圧を発症する疾さまざまな降圧薬が比較的安全に使用可能な現患 (Liddle 症候群や Gordon 症候群など)は、頻

在、実地臨床での最も大きな課題は、降圧目標

度こそ稀であるが遺伝因子の影響が 100%であ

未達成の時に増薬・増量をためらう例が少なくり、遺伝子解析研究によりその病態が明らかにないことである。その際に家庭血圧測定は、患なっている。しかし、多因子疾患である本態性者の治療アドヒアランスを自ら向上させる強力

高血圧は遺伝因子と環境因子から発症する疾患なツールとなるし、JSH2014 の家庭血圧に基づであることが古くから知られている。近年のいた降圧目標[1]を治療者自身が遵守する姿勢をDNA マイクロアレイなどの技術の進歩により、示すことが、併せてアドヒアランス向上につな

本態性高血圧における遺伝因子の寄与の解明ががるであろう。多くの疫学研究、介入試験が血急速に進み、非常に頻度の多い生活習慣病であ圧に関して the lower, the better を結論付けてる本態性高血圧の診療においても、遺伝子情報

いる以上、高血圧の集団全体の健康のためにはを用いた患者ごとに異なるテーラーメイド診療

何よりも降圧目標の達成が肝要であることに疑を確立する意義が提唱されている。本研究サブ

いはなく、本研究結果もそれを裏付けている。

スタディ「HOMED-BP-GENE 研究」ではいく

耐糖能異常に関する派生解析の結果、家庭血

つかの関連遺伝子変異を同定し得たが、同時に圧管理が IGM 群で一層有用性が高いことが明解決すべき課題も浮かび上がった。すなわち、らかとなった。また、糖尿病あるいは IGM 患(1)血圧という表現型は非常に変動が大きく、降者における家庭血圧は 125/75 mmHg 未満に管

圧薬感受性遺伝子の同定には外来診察室血圧の理すべきであり、たとえ外来血圧であっても、みならず家庭血圧や 24 時間血圧などの評価もIGM 患者では少なくとも拡張期 80 mmHg 未

重要である、(2)降圧薬への反応性を良好、不良満を目指すべきであることが示唆された。これと判断する分類基準が不明確である、(3)遺伝子は ACCORD-BP 試験における、2 型糖尿病患

解析の方法として GWAS を用いる場合、多重比者での厳格な降圧の心血管イベント予防効果を

較の問題から多数の対象者を必要とするが、通認めなかった結果とは異なる[11]。ただし、常の疫学研究のような多くの対象者リクルート

ACCORD 試験の対象は北米のハイリスク 2 型が難しい、などである[28]。これらの問題点も考

糖尿病患者であり、イベントの内訳をみると、慮しながら降圧薬関連遺伝子の研究を進め、精心筋梗塞発症 272 例に対し脳卒中発症が 98 例

度の高い治療効果予測が出来る方法を構築し、と少数であった。しかし、脳卒中発症について遺伝情報を織り込んだ降圧薬選択、テーラーメ

は厳格降圧群が有意に低リスクであった

イド治療を実現することが、今後の高血圧診療(p≤0.03)[11]。我が国の脳卒中発症は米国の 3に大きなインパクトをもたらすであろう。

倍、心筋梗塞発症は 1/3 倍といわれている[25]。

本研究では、予後解析に際して欠損例の補完

久山町研究では、2421 名の一般地域住民を 14に Multiple Imputation 法を用いた[21]。これは年追跡した際の脳卒中と冠動脈疾患の発症数が悪性腫瘍の治療予後など、デザイン上臨床デー

132 対 112 例であったが、この冠動脈疾患にはタの悉皆的な収集が困難な研究領域で発達した心筋梗塞だけでなく冠動脈形成・バイパス術施手法である。今回は最終到達血圧値の収集がで行例が含まれている[26]。糖尿病の介入試験の対きなかった例を本法によって補完したが、これ

象患者 73913 名を対象としたメタアナリシスでは未収集例を除外した感度分析の結果とほとん

も、降圧治療の強さとイベント予防効果の関連ど一致していた。今後の循環器領域の臨床試験

性は、心筋梗塞については不明瞭であったが、で、Multiple Imputation 法の一層の活用が期

脳卒中については降圧度に比例して予防効果の

待される。

27

Ⅴ．結論（まとめ）Ⅵ．研究協力者

現在、家庭血圧測定は完全に市民権を得て、

大久保孝義 帝京大学医学部

24 時間自由行動下血圧測定に続いて保険適応も衛生学公衆衛生学講座・主任教授

視野に入れつつある。本研究は、実地臨床におJan A. Staessen Leuven 大学循環器疫学・ける家庭血圧に基づいた長期間の降圧治療の有名誉教授

用性を証明するとともに、厳格な降圧が対象者

神出

計 大阪大学大学院医学系研究科の予後を改善することを明らかにした。また、総合ヘルスプロモーション科学

ホストコンピュータによる無作為化割付と ICT講座・教授を活用した長期間の血圧測定・予後追跡が成功

楽木

宏実 大阪大学大学院医学系研究科を収めたことも意義深い。また、派生解析によ

老年・総合内科学・教授って家庭血圧が、IGM、糖尿病患者における血野口雄一 埼玉医科大学内分泌糖尿病内科・

圧管理や長期のリスク評価に役立つことが明ら講師かとなった。IGM 患者における家庭血圧は片山茂裕 埼玉医科大学・理事

125/75 mmHg 未満に管理すべきであろうし、

三浦

克之 滋賀医科大学社会医学講座

浅山

敬 帝京大学医学部衛生学

たとえ外来血圧であっても、IGM 患者では少な

公衆衛生学部門・教授

くとも拡張期 80 mmHg 未満を目指すべきであ
るといえよう。

公衆衛生学講座・講師

しかし本研究では一次エンドポイントの発症率が予想より低く、降圧目標 2 群間、薬剤系統

Ⅶ．参考文献3 群間に有意な予後の差異を認めなかった。「降1) Shimamoto K, Ando K, Fujita T, et al. The

圧薬のエビデンス」という観点からは、Japanese

Societyof

HOMED-BP 研究はまだ充分な成果を出すに至GuidelinesforManagementっていない。本研究は、限られた医療機関で実Hypertension (JSH 2014). Hypertens Res

theHypertensionof

2014;37:253-390.

施される特定の薬剤に関する介入研究と異な

2) Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al.

り、無作為化割付以外の箇所は可能な限り日常診療に即した形で試験が進められた。そのた2013

め、長期に及ぶ治療・追跡期間中に選択・変更

management of arterial hypertension: theされた降圧薬の種類や服薬期間などのさまざま

Task Force for the Management of Arterial

な要因が複雑に交絡している。こうした要因をHypertension of the European Society of

包括的に把握可能なモデルの構築はいまだ困難

Hypertension (ESH) and of the European

であり、今後の課題である。

Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J

HOMED-BP 研究では、2012 年末にホストコ

ESH/ESC

guidelines

for

the

2013;34:2159-2219.
3) Imai Y, Kario K, Shimada K, et al. The

ンピュータが血圧測定値の受信を終了したが、それまでに蓄積された血圧測定回数は 1000 万Japanese

回に及んでいる。また、現在も対象患者の予後

Guidelines for Self-monitoring of Blood

追跡が、高血圧治療コホートの枠組みで続けら

Pressure

れている。HOMED-BP 研究は、日本人の高血Hypertens Res 2012;35:777-795.

Society
at

of

Home

Hypertension(Second

Edition).

圧患者を対象とした大規模介入試験であるが、4) Asayama K, Thijs L, Brguljan-Hitij J, et al.

何よりも家庭血圧に基づいた大規模介入試験のRisk stratification by self-measured home

試金石となる研究である。家庭血圧に基づいた

bloodpressureacrosscategoriesof

降圧治療の 10 年、20 年にわたる長期的影響の

conventional blood pressure: a participant-

分析が期待される。そして家庭血圧のエビデン

level

スが複数の大規模介入研究によって確立されて2014;11:e1001591.

meta-analysis.

PLoS

Med

5) Asayama K, Brguljan-Hitij J, Imai Y. Out-of-

初めて、家庭血圧は高血圧診療の中軸に据えら

officeれるものとなろう。

28

blood

pressure

improvesrisk

stratificationinnormotension

prehypertension

people.

andpressure

Current

Research

Press

Monit

14)Asayama K, Ohkubo T, Metoki H, et al.

6) Allhat Officers and Coordinators for the
Collaborative

Blood

2002;7:77-82.

hypertension reports 2014;16:478.
Allhatstudy.

Cardiovascular outcomes in the first trial ofGroup.

antihypertensive therapy guided by self-

Major outcomes in high-risk hypertensive

measured home blood pressure. Hypertenspatients

Res 2012;35:1102-1110.

randomized

toangiotensin-

converting enzyme inhibitor or calcium
channel15)Kamide K, Asayama K, Katsuya T, et al.

blockervsdiuretic:

The

Genome-wide response to antihypertensive

Antihypertensive

andLipid-Lowering

medication using home blood pressure

Treatment to Prevent Heart Attack Trialmeasurements: a pilot study nested within(ALLHAT). JAMA 2002;288:2981-2997.

the HOMED-BP study. Pharmacogenomics

7) Staessen JA, Wang

JG,

Thijs

L.

protection

and

blood

16)Noguchi Y, Asayama K, Staessen JA, et al.

pressure reduction: a meta-analysis. Lancet

Predictive power of home blood pressure

2001;358:1305-1315.

and clinic blood pressure in hypertensive

Cardiovascular

2013;14:1709-1721.

8) Staessen JA, Den Hond E, Celis H, et al.

patients with impaired glucose metabolism

Antihypertensive treatment based on bloodand diabetes. J Hypertens 2013;31:1593-

pressure measurement at home or in the1602.

physician's office: a randomized controlled17)Chonan K, Kikuya M, Araki T, et al. Device

trial. JAMA 2004;291:955-964.

for the self-measurement of blood pressure9) Verberk WJ, Kroon AA, Lenders JW, et al.

that can monitor blood pressure during

Self-measurement of blood pressure at

sleep. Blood Press Monit 2001;6:203-205.

home reduces the need for antihypertensive18)Aoki Y, Asayama K, Ohkubo T, et al.

drugs:

arandomized,

controlled

trial.

Progress report on the HOMED-BP Study:

Hypertension 2007;50:1019-1025.

hypertension objective treatment based on10)Ogihara T, Kikuchi K, Matsuoka H, et al.

measurement by electrical devices of blood

The Japanese Society of Hypertension

pressure

Guidelines

2004;26:119-127.

for

the

ManagementofHypertension (JSH 2009). Hypertens Res

study.

Clin

Exp

Hypertens19)Saito S, Asayama K, Ohkubo T, et al. The

2009;32:3-107.

second progress report on the Hypertension11)Cushman WC, Evans GW, Byington RP, etObjective treatment based on Measurement

al. Effects of intensive blood-pressure

by Electrical Devices of Blood Pressure

control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J(HOMED-BP) study. Blood Press Monit

Med 2010;362:1575-1585.

2004;9:243-247.

12)Asayama K, Sato A, Ohkubo T, et al. The

20)Hosohata K, Saito S, Asayama K, et al.

association between masked hypertension

Progress

and waist circumference as an obesity-

Objective

related anthropometric index for metabolic

Measurement by Electrical Devices of Bloodsyndrome: the Ohasama study. Hypertens

Pressure (HOMED-BP) study: status at

Res 2009;32:438-443.

February13)Fujiwara T, Nishimura T, Ohkuko T, et al.

reporton

The

Treatment

2004.

Clin

Hypertension
Based

Exp

on

Hypertens

2007;29:69-81.

Rationale and design of HOMED-BP Study:21)RubinDB.

Multiple

imputationforhypertension objective treatment based on

nonresponse in surveys. Hoboken, New

measurement by electrical devices of blood

Jersey, USA: John Wiley & Sons, Inc.; 2008.

2922)Bhatt DL, Eagle KA, Ohman EM, et al.
Comparative

determinantsof

4-yearcardiovascular

event

rates

in

stable

of

or

with

outpatients

at

risk

atherothrombosis. JAMA 2010;304:13501357.
23)Kjeldsen SE, Hedner T, Jamerson K, et al.
Hypertension optimal treatment (HOT)study: home blood pressure in treatedhypertensive

subjects.

Hypertension

1998;31:1014-1020.
24)Obara T, Ohkubo T, Funahashi J, et al.
Isolated uncontrolled hypertension at home
and

in

the

officeamong

treatedhypertensive patients from the J-HOME
study. J Hypertens 2005;23:1653-1660.
25)Asayama K, Ohkubo T, Kikuya M, et al.
Prediction of stroke by self-measurement ofblood pressure at home versus casual
screening blood pressure measurement inrelation to the JNC-7 classification: theOhasama study. Stroke 2004;35:2356-2361.
26)Doi Y, Ninomiya T, Hata J, et al. Impact of
glucose tolerance status on development ofischemic stroke and coronary heart disease
in a general Japanese population: theHisayama study. Stroke 2010;41:203-209.
27)Reboldi G, Gentile G, Angeli F, et al. Effects
of intensive blood pressure reduction on
myocardial

infarction

andstrokeindiabetes: a meta-analysis in 73,913 patients.
J Hypertens 2011;29:1253-1269.
28)Kamide

K,

KawanoY,

RakugiH.

Pharmacogenomic approaches to study theeffectsofantihypertensive

drugs.

Hypertens Res 2012;35:796-799.

30積極的脂質低下療法による不安定プラークの検討―血管内視鏡と血管内超音波法（IVUS）によるプラークの評価―

日本大学病院・顧問
医療法人社団博栄会

赤羽中央病総合病院・特別顧問

齋

藤

穎

日本大学医学部内科学系循環器内科学分野・主任教授

平

Ⅰ．緒

山

篤

志

設定して LDL-C 値を低下させることを推奨して

言

ストロングスタチン類を用いた積極的低比重いない[14]。さらに、プラークの不安定性に関し

リポ蛋白コレステロール（LDL-C）低下療法にて同一スタチンで異なる用量を比較した試験はより、心血管死亡率および心血管疾患の有病率がない。

低減することがこれまでに明らかになっている

著者らはこれまでに、冠動脈内視鏡と IVUS

[1-3]。多数の多施設共同試験から、スタチン療の両方を用いてスタチン類が冠動脈プラークに法により血管内超音波法（IVUS）を用いて測定

与える影響を報告した。TWINS 試験 7)と TOG

されるプラーク容積を退縮させることができる

ETHAR 試験[8]では、プラークの安定性と容積ことが明らかになってきた[4-6]。また、スタチ

退縮は非並行的に生じる可能性があることを示

ンは、IVUS をはじめとする毛館内イメージング

唆した。

を用いた観察では、プラーク安定性も増大させる

したがって、本試験の目的は、高用量ロスバス

ことがわかった[7-12]。これらの報告は、カラータチン投与群と低用量ロスバスタチン投与群にマッピング IVUS または血管内視鏡の所見から、ランダム化してストロングスタチンの容量の違

スタチン投与によって脂質領域または壊死成分

いによるプラーク容積およびプラークの性状変が低減し、冠動脈プラーク内の線維組織含量また化を IVUS と血管内視鏡を用いて比較すること

は線維性被膜の厚さが増大が示唆されたものでである。

あり、現在、ストロングスタチンによる積極的脂Ⅱ．対象・方法

質低下療法の必要性が高まっており、[13-15]。
「脂質低下作用が強いほど、プラークの安定

本試験は、前向き非盲検無作為化並行群間比較化・退縮するため、アウトカムにも好影響をあた試験である。安定狭心症または無症候性心筋虚血える」という原理は広く受け入れられている。しに脂質異常症を合併した患者で以下の基準を満かし、この概念を直接裏付ける血管内イメージン

たす合計 56 例を本試験に登録した。

グ試験はほとんどない。SATURN 試験では、L

選択基準として、（1）経皮的冠動脈インターベ

DL-C の追跡レベルの異なるロスバスタチンとンションの施行を予定している患者、（2）血清アトルバスタチンの比較においては血管内プラ

LDL-C 値 100 mg/dL 以上の脂質異常症の患者、ークの容積割合（同試験の主要評価項目の一つ）（3）黄色グレード 2 以上の黄色プラークを有すに有意な減少は認められないことが示された[6]。

る患者、（4）年齢 20～75 歳の患者、とした。

米国心臓病学会（ACC）
・米国心臓協会（AHA）

登録された患者は、割付因子を性別、年齢およの 2013 年版ガイドラインでは、もはや目標値をび過去のスタチン使用の有無とし、最小化法にて、

31

1 対 1 の割合でロスバスタチン 20 mg/日投与のコンソール（インターテック・メディカルズ社製、

高用量投与群（H 群）とロスバスタチン 2.5 mg/大阪）を用いて血管内視鏡観察を実施した。近位日投与の低用量投与群（L 群）のいずれかに割付

閉塞バルーンの使用しない技術（非遮断性）を用けた。割付け結果は、コアラボでの血管内視鏡おいて、冠動脈造影の直後にベースライン時の血管

よび IVUS 所見の評価に関与する関係者全員に内視鏡画像を取得した[10-20]。これらの画像をは盲検化した。

使用して血管内視鏡検査のための主要な冠動脈

0 週、48 週および 96 週時に血管内視鏡および病変を選択し、デジタルビデオテープに記録した。

IVUS を実施し、試験開始の 4 週間以上前とベー

黄色プラークの評価は、4 段階（すなわち、0：

スライン時（0 週）のほか、4 週、48 週および白色、1：淡黄色、2：黄色、3：濃黄色）に基づ

96 週時または試験中止時に血液検査を実施した。

いて行なった 8)。各被験者についてベースライ

本試験の除外基準は、急性冠症候群発症からン時の黄色調の最大グレードを判定した。48 週

24 時間以内の患者、48 時間以内に血行再建術が時に、ベースライン時に黄色調グレードが最大で必要となる患者、家族性高コレステロール血症のあったプラークの位置をベースライン時の値と患者、あるいは二次性高コレステロール血症の患して使用した側枝の位置と比較してその位置を者、高トリグリセリド血症（≧400 mg/dL）、コ

血管内視鏡で確認した。色調グレードは、患者プントロール不良糖尿病（HbA1c 値≧8.0%）、スタ

ロファイルと画像の取得時期を盲検化して血管チン類に対する不耐性または禁忌、重度な肝機能

内視鏡画像を審査する研究責任医師 2 名が独立

障害・腎機能障害（Cr≧2.0 mg/dL または CCr

して判定を行なった。この 2 名の審査者の判定が＜30 mL/分）および血液透析患者とした。

一致しなかった場合は、プラークの色調を再評価

本試験の試験実施計画書は、日本大学医学部附したが、さらにその再評価が一致しない場合は、

属板橋病院、日本大学付属練馬光が丘病院、大阪

合意に達するまで 2 名で検討して解決した。

警察病院および尼崎中央病院の施設内倫理審査

2. IVUS 測定‐方法と測定‐委員会の承認を得た。被験者は、本試験の目的おニトログリセリン 100～300 μg を冠動脈内よび手順について十分な説明を受け、本試験への投与した後、2.6-Fr 40-MHz Atlantis Pro IVU

参加について文書による同意を取得した後に試S カテーテルと Clear View イメージングシステ

験に登録した。血管内視鏡の黄色グレード判定は、

ム（ボストン・サイエンティフィック社製、米国

患者の診療に関与していない独立した専門家とマサチューセッツ州ナティック）を用いて IVUS

して、愛媛県立今治病院ならびに国立循環器病研

イメージングを実施した。IVUS プローブを標的究センターのコアラボにおいて実施した。また、病変のできるだけ近くまで挿入し、速度 0.5 mm

IVUS 容積分析は、患者プロファイルを知らない/秒で自動的に引き戻す間に画像を取得し、DVD独立した専門家として、日本大学医学部内科学系

ディスクに記録した。ベースライン時と 48 週時

先端心血管画像解析学分野ならびに公益財団法に、病変部位の長さ 5～10 mm の分節を用いて

人 心臓血管研究所附属病院（東京）のコアラボ

標的病変容積の IVUS 測定を実施した。血管内視において実施した。データ安全性モニタリング委

鏡の場合と同様に、経皮的インターベンション部

員会は、参加者の安全性を保証し、データの収集

位（ステント留置部位）またはその部位からの距

および管理の品質を維持するために、本試験の実離が 5 mm 未満のプラークは IVUS 手順の対象

施について審査した。本試験は、公益財団法人 日外とした。ベースライン時の IVUS 検査では、分本心臓財団および公益財団法人 循環器病研究振析対象とした分節には、同時に記録した蛍光透視

興財団の研究助成により実施した。

法と側枝の部位から判断して黄色度が最大のプ

1.非血流遮断型血管内視鏡‐方法と評価‐

ラークを含めた。48 週および 96 週時に実施した

0 週（ベースライン）、48 週および 96 週時にIVUS 検査時には、側枝、石灰化またはステント

冠動脈造影、IVUS および血管内視鏡を実施して、端を以前に報告した TWINS 試験における目印

プラークの安定性と退縮を評価した。

として利用し、対象となる分節の位置を決めた「ビジブル」ファイバー・イメージングシステ[7]。内腔と外弾性板（EEM）をトレースしてプム（FT-203F、ファイバーテック社製、東京）とラーク部分描出し、3-D 分析システム（echoPla

32

que2、INDEC システムズ社製、米国カリフォル（3）登録基準違反、（4）割り当てられていないニア州）を用いて、0.08 mm ごとの分節のデジ治療を受けた被験者を除き、無作為化された全被タル化した横断面上に半自動的に描出した。過去

験者を対象とした。

の報告に記載したとおり、分節に対するアテロー

連続データは、2 標本 t 検定またはウィルコク

ム領域を合計して（∑(EEM CSA -内腔 CSA)）、ソンの順位和検定を用いて両群間で比較し、1 標

総アテローム容積（TAV）を算出した 18)。計算

本 t 検定またはウィルコクソンの符号付順位和式 100 × {TAV(追跡調査時) - TAV(ベースライ検定を用いてベースライン時と治療後の比較をン時)}/TAV(ベースライン時)を用いて TAV の変行なった。カイ 2 乗検定またはフィッシャーの直化率を計算した。患者の診療に関与していない医

接確率検定を用いて両群間のカテゴリカルデー

師が IVUS 容積の測定を行った。別の日に、患者タを比較した。各変数に段階的重回帰モデルを適の個人情報や個々の画像の取得時期について盲用して、どの要素がプラークの安定性およびプラ検化したコアラボとは関係のない独立した別のーク退縮の独立予測因子となるかを特定した。被研究責任医師が、ベースライン時および 48 週時

験者 1 例に対して複数のプラークが登録されたの標的病変分析の正確さについて評価した。

場合は、両群間の比較にはネスト共分散解析（A

多変量解析では、IVUS で容積および色調グレ

NCOVA）を使用した。段階的アルゴリズムにつードが最大の代表的なプラーク 1 個のみを選択

いて、p＝0.1 をモデルへの入力用に設定し、p＝した。

0.1 をモデルにそのまま残して、95%信頼区間（C3.主要評価項目I）でそれぞれの回帰係数を算出した。p 値は両主要評価項目は、ベースライン時と 48 週時に側とし、有意水準は 5%とした。すべての統計解

おける血管内視鏡で見た黄色調グレードの変化

析には SAS システムバージョン 9.2（SAS イン

量と IVUS によって測定した TAV および%TAV

スティチュート社製、米国ノースカロライナ州ケの変化量とした。検査値の各変数について重回帰ーリー）を使用した。

分析を実施して、どの要素がプラークの安定化と退縮の独立予測因子となっているか探索した。

Ⅲ．結

4.統計

1.被験者の内訳

果有効性の解析（主要評価項目）には最大の解析

本試験は、2010 年 9 月に日本で開始し、48 週

対象集団（FAS）を用いた。過去の試験での高強時の評価後に独立データモニタリング委員会の度スタチンを用いた積極的脂質低下療法施行後助言に基づいて 2013 年 4 月に終了した。同委員のプラークの黄色調グレードの変化に基づいて、会からは、H 群では 48 週時のプラーク容積の減症例数を算定した 7)。選択的 PCI を受けている少が L 群よりも有意に大きいため、本試験を継黄色プラークの黄色グレード 2 以上の患者を対続して実施することは L 群に対して不利になる

象として積極的脂質低下療法アプローチを施行可能性があると指摘された。このため、48 週がした試験では、高強度スタチン処方後の LDL-C

本試験の最終評価時点となったため、48 週までの低下率および色調グレードの平均低下度はその試験データを分析した。本試験の被験者の内訳

れぞれ 40.2%および 0.6 であった。この結果に基を図 1 に示す。

づいて、H 群および L 群における LDL-C の低下

56 Patients enrolled

率はそれぞれ 50%および 35%、色調グレードの56 Patients randomized

低下度はそれぞれ 0.9 および 0.3 で標準偏差は29 Patients assigned to receive
20 mg of rosuvastatin (Group H)

0.7 と推定した。この推定の下では、両側有意水
準 5%かつ検出力 80%で 2 群間の色調グレードの4 Patients excluded
1 IVUS not analyzable
3 angioscopy not analyzable

変化量の差を検出するためには各群に被験者 21

25 Safety analysis set

例が必要となる。対象集団は、試験期間中の中止、

1 lost to follow up since
first visit

脱落を考慮に入れて各群 25 例ずつとした。

24 Full analysis set

FAS は、（1）治療薬の投与を受けなかった被験6 angioscopy notanalyzable

者、（2）無作為化後のデータが全くない被験者、

18 Per protocol set

33

27 Patients assigned to receive
2.5 mg of rosuvastatin (Group L)
2 Patients excluded
1 IVUS not analyzable
1 angioscopy not analyzable
25 Safety analysis set
1 adverse event
24 Full analysis set
5 angioscopy notanalyzable
19 Per protocol set

2.患者背景

図 1．本試験の患者の内訳を示した。適格患者 56 例（高用量ベースライン時の患者背景および併用薬（表 1）［H］29 例、低用量［L］27 例）を登録した。最終的には、合には両群間に有意な差は認められなかった。

計 37 例（H：18 例、L：19 例）が試験を完了した。

適格患者合計 56 例（H 群：n＝29、L 群：n

表 1．患者背景＝27）を登録した。ベースライン時、IVUS を 2

患者数（N）
男性の数
年齢
体格指数
喫煙歴
家族歴
高血圧既往歴狭心症既往歴心筋梗塞既往歴
糖尿病既往歴併用薬
ACE-I または ARB
DPP-4 阻害薬
インスリン抵抗性改善薬
スタチン類

例（H 群：n＝1、L 群：n＝1）に対して、血管内視鏡を 4 例（H 群：n＝3、L 群：n＝1）に対して実施することができなかった。そのため、安全性の解析対象集団は IVAS 未実施例、血管内視鏡未実施例を除く、各群 25 例計 50 例とした。L
群では 1 例が有害事象（不安定狭心症）のために中止し、H 群では 1 例が追跡不能となったため
IVUS または血管内視鏡を施行できなかった。したがって、48 週時に追跡調査例数は 2 群で計 48例となった（H 群：n＝24、L 群：n＝24）。H 群

P値

H群
18
13 (72.2)
65.1±10.1
25.4±3.0
8 (44.4)
5 (27.8)
15 (83.3)
15 (83.3)
3 (16.7)
7 (38.9)

L群
19
16 (83.3)
63.8±8.525.3±3.5
10 (52.6)
5 (26.3)
15 (78.9)
15 (78.9)
4 (21.1)
10 (52.6)

5 (27.8)
2 (11.1)

9 (47.4)
3 (15.8)--0.44
0.683
0.909
0.746
1.000
1.000
1.000
1.000
0.515
--0.313
1.000

0 (0)

1 (5.3)1.000

8 (44.4)

6 (31.6)

0.508

データは、数（%）で示す。連続変数は、平均±標準偏差（SD）の被験者 6 例および L 群の被験者 5 例の血管内で報告する。

視鏡記録については、画像では内膜表面が明確に

ACE-I：アンジオテンシン変換酵素阻害剤-I、ARB：アンジオ

観察できなかったため、解析することができなか

テンシン II 受容体遮断薬、DPP-4：ジぺプチジルペプチダーったため、試験完了例は 2 群で 37 例となった（Hゼ-4、H：高用量、L：低用量を指す。

群：n＝18、L 群：n＝19）。
3.検査値パラメータ（表 2）
表 2．ベースライン時および追跡調査期間中の検査値
群（平均±標準偏差［SD］）

変化率 （%）（0 週対 48 週）
平均±標準偏差（SD）

P 値

H 群対 L 群
P 値
0.006

0 週時

48 週時

（平均±標準偏差［SD］
）
LDL-C

H

130.3

±

25.5

61.7

±

16.5

-50.1

±

18.8

<0.001(mg/dL)

L

130.9

±

28.5

89.7

±

29.0

-30.3

±

22.2

0.000

HDL-C

H

45.3

±

9.7

47.7

±

9.3

6.6

±

14.7

0.073

(mg/dL)

L

44.6

±

13.0

47.7

±

14.4

8.2

±

22.3

0.129

TG

H

132.5

±

56.4

111.4

±

53.4

-10.8

±

33.0

0.181

(mg/dL)

L

138.9

±

95.2

120.8

±

54.6

11.7

±

84.6

0.555

MDA-LDL

H

193.1

±

54.2

95.4

±

20.0

-43.7

±

31.2

0.000

(U/L)

L

170.3

±

59.5

133.7

±

39.3

-16.1

±

28.5

0.024

s-Cr

H

0.822

±

0.22

0.796

±

0.224

-3.337±

10.5260.196(mg/dL)

L

0.785

±

0.267

0.769

±

0.181

1.126

±

16.583

0.771

H

70.72

±

13.95

74.78

±

20.7045.476±

16.1230.168(mL/分 1.73m )

L

79.88

±

19.88

79.08

±

17.5991.483±

17.1620.711

hs-CRP

H

0.200

±

0.163

0.070

±

0.102

-51.209±71.8680.008(mg/L)

L

0.225

±

0.196

0.090

±

0.120

15.267±209.772

0.755

HbA1c(NGSP)

H

6.31

±

1.29

6.07

±

0.79

-2.18

±

10.43

0.388

(%)

L

6.23

±

0.79

6.15

±

0.75

-1.04

±

5.89

0.453

LDL-C/HDL-C

H

2.98

±

0.81

1.37

±

0.53

-0.53

±

0.20

<0.001

L

3.12

±

0.91

2.05

±

0.91

-0.32

±

0.29

0.000

e-GFR
2

0.810

0.299

0.008

0.338

0.471

0.211

0.683

0.016

eGFR：推算糸球体濾過量、HbA1c（NGSP：国際標準値）：糖化ヘモグロビン、HDL-C：高比重リポ蛋白コレステロール、hs-CRP：
高感度 C 反応性蛋白、LDL-C：低比重リポ蛋白コレステロール、MDA-LDL：マロンジアルデヒド修飾低比重リポ蛋白、TG：トリグ
リセリド

34

LDL-C 値は、H 群ではベースライン時の 130.
3±25.5 mg/dL から 48 週時の 61.7±16.5 mg/d
L に、L 群ではベースライン時の 130.9±28.5
mg/dL から 48 週時の 89.7±29.0 mg/dL に大幅に低下した。LDL-C 値の変化率（H 群の-50.1%
対 L 群の-30.3%）および MDA-LDL 値の変化率（H 群の-43.7%対 L 群の-16.1%）は、両群間に有意な差が認められた。さらに、48 週時の LDL-C 値は、H 群の方が L 群よりも有意に低かった。
このほかの脂質パラメータについては、両群間でほぼ同等の値であった。
eGFR、高感度 C 反応性蛋白（hs-CRP）および HbA1c 値の変化率には両群間に差が認められなかった。
4.血管内視鏡評価
黄色調の平均色調度ではわずかである（H 群ではベースライン時 2.0±0.7 で 48 週時には 1.5±
0.9、L 群ではベースライン時 2.0±0.8 で 48 週時には 1.6±1.0、図 2）となりベースラインからの有意な黄色度の低下が見られた。しかし、色調
度の変化率には両群間に有意な差はなかった（H群では-21.5%に対して L 群では-16.4%、図 3）。

図 3．両群のベースライン時から追跡調査期間までの黄色プ
ラークの色調度にみる変化率を示した。色調度の変化率には両群間に差はなかった（L 群：被験者 19 例からプラーク 60
個、H 群：被験者 18 例からプラーク 55 個）。

血管内視鏡で判定した色調度の変化と患者背景（ベースライン時の血清バイオマーカを含む）との関係の多変量解析（表 3a）から、スタチンによる治療歴、狭心症、心筋梗塞および HbA1c
値をプラーク退縮抵抗性に関連する有意な独立因子であると特定した。
表 3．プラークの色調および容積の変化に対する多変量回帰
分析（a）黄色プラークの色調度の変化に対する重回帰（95%信頼区間
標準化
説明変数
係数
確率
［CI］）
係数
年齢

0.0354(0.0047–0.0661)

0.02520.3686

過去のスタ
チン使用
（0,1）

0.8428(0.2808–1.4047)

0.0046

0.4565

狭心症既往歴（0,1）

0.8388(-0.0274–1.7051)

0.05720.3744

心筋梗塞既
往歴（0,1）1.1932(0.356–.0303)

0.00670.5326

ベースライン時のHbA1c 値

0.2641(-0.0267–0.5549)

0.0734

0.2667（定数）-5.7666(-8.3189–-3.2144)0.0001

決定係数
（R2）
自由度調整
済み決定係
数
数（N）

0.42930.3342
36

5.IVUS 容積分析
H 群では 0 週から 48 週までにプラーク容積および血管容積の有意な減少が認められたが、L 群では認められなかった（図 4）。プラーク容積の低下率、内腔容積の変化率および血管容積の変化
率は H 群の方が有意に大きかった（図 5）。しかし、内腔容積は両群のいずれにおいても 0 週から
48 週まで変化がなかった（図 4）。

図 2．黄色プラークの平均色調度（平均±標準偏差［SD］）を示した。血管内視鏡による黄色プラークの評価は 4 段階尺度
（すなわち、0：白色、1：淡黄色、2：黄色、3：濃黄色）に
基づいて行なった。両群のベースライン時から追跡調査期間までのプラークの平均色調度の変化を示した。両群とも、ベースライン時から 48 週までに色調度は低下した。

35

Ⅳ．考

図 4．
IVUS 測定値‐両群の IVUS 容積測定にみる変化を示した。

察

H 群では 0 週から 48 週時までにプラーク容積が有意に減少し

本試験では、ロスバスタチンは高用量であってたが、L 群では変化は認められなかった（H 群：被験者 17 例

も低用量であっても追跡調査期間 48 週間にわたからプラーク 29 個、L 群：被験者 19 例からプラーク 30 個）。

ってプラークの安定性を増大させることのほか、両群とも、内腔容積に変化はなかった。H 群では血管容積が安定冠動脈疾患患者では高用量ロスバスタチン

有意に減少した（p=0.0476）が、L 群では変化は認められなの方が低用量ロスバスタチンよりもプラーク容かった（p=0.5057）。

積の退縮に有効であることが明らかにされた。本試験は、高強度スタチンの用量が異なれば IVUS
および冠動脈内視鏡の両方を用いて評価したプ
ラークの特徴に与える影響が異なることを示す
初めての試験である。このことは、冠動脈疾患患者の治療においては、投与量だけではなくスタチンの強度（高強度、中強度または低強度）も重要であることを示唆するものであると考えられる。
1.プラークの色調に対するロスバスタチンの影
響
冠動脈の血管内視鏡観察では、動脈硬化性病変

図 5．両群のベースライン時から追跡調査期間までの IVUS 容は黄色を呈し、その異なる色調度に応じてグレー

積変数にみる変化率を示した。プラーク、内腔および血管のド評価されている[16]。黄色調が強いほど、ある容積にみる変化率は、H 群の方が L 群よりも有意に低下した

いはグレードが高いほどプラークは破裂しやす（プラーク容積（L 群対 H 群）3.8±12.8 対-5.1±12.2%、p=く、血栓を形成する傾向があるため、不安定であ0.0047、内腔容積：4.8±20.0 対-4.1±17.6%、p=0.0475、血るとみなされる。本試験では、ロスバスタチンの管容積：3.8±13.5 対-5.5±10.7、p=0.0024）。

高用量投与群においても低用量投与群においても同程度に、プラークの黄色度は有意に低下し、IVUS によって測定したプラーク容積の変化

脆弱性プラークの安定性が増大した。Hong らは、と患者背景（ベースライン時の血清バイオマーカ

バーチャル・ヒストロジー血管内超音波法（VH-を含む）との関係の多変量解析（表 3b）から、IVUS）を用いてシムバスタチンおよびロスバス

ロスバスタチンの高用量投与およびトリグリセ

タチンが冠動脈プラークの特徴に与える影響に

リド高値をプラーク退縮に影響を与える独立因ついて検討し[17]、シムバスタチンではプラーク

子として特定した。

に定性的変化は認められなかったのに対して、ロ
スバスタチンを用いて治療を施行した患者では

表 3．プラークの色調および容積の変化に対する多変量回帰

壊死性コアの容積が減少し、脂質に富んだ線維性分析

組織の容積が増大した。Hong らのデータは、著（b）プラーク容積の変化率（%）に対する重回帰（95%信頼区間
説明変数 係数
確率［CI］）
群（L：0、H：-7.75(-14.4437 –0.024461-1.0685)
1）
ベースライ
-0.04
(-0.0889 –0.0385ン時の TG 値
57-0.0026)7.322(-0.2285 –（定数）0.05693
14.8731)
決定係数
0.225
（R2）
8
自由度調整
済み決定係
数
数（N）

者らのデータとは少し矛盾していると思われる。

標準化
係数-0.3621-0.3307

著者らの所見に対してはいくつかの説明が可能である。第 1 に、低用量ロスバスタチンであってもプラークの安定化には十分であると考えられる。第 2 に、プラークの安定化は多面的効果によるものであって LDL-C に依存する機序ではな
いと考えられる。第 3 に、両群間のプラークの安

0.178
9

定化にみるわずかな差は血管内視鏡を用いて評36の黄色調のグレードは、その脂質含量と線維性被価することはできないと思われる。プラーク表面
膜の厚さによって決まることがこれまでに明らかにされている。そのため、冠動脈の血管内視鏡36

検査はプラークの表面に限られる。それでもなお、

hs-CRP 値の変化と有意に相関していることをロスバスタチンが（用量に関係なく）プラークを明らかにした[20]。これらの報告は、スタチンに安定させたことは強調すべきである。

よって誘発される冠動脈プラークの安定化を裏

2.プラーク容積に対するロスバスタチンの影響付けている。プラーク容積の変化は上記のすべて

血管内視鏡データとは対照的に、IVUS データの組織特性にみる変化を反映している。そのため、は H 群でプラーク容積が有意に大幅に退縮した色調および容積の変化に対するロスバスタチン

ことを示しており、ロスバスタチンによって誘発の影響は著しく異なる可能性がある。

される退縮が用量依存性または LDL-C 値依存性

3D 後方散乱波血管内超音波法（3D-IB IVUS）
を用いて、Kawasaki らは、スタチン療法から 6であることを示唆している。
COSMOS 試験[18]では、追跡調査時の平均 L

ヵ月以上経過後プラーク容積に有意な変化はな

DL-C 値が 82.9±18.7 mg/dL まで低下した。しかったが脂質が有意に低減したことを明らかにたがって、安定冠動脈疾患を来した日本人患者でした 9)。TWINS 試験[7]の所見に加えて、著者

は、ロスバスタチンを用いた高用量スタチン療法

らの所見から、スタチンはプラーク容積の変化をによって有意な冠動脈プラークの退縮が認めら引き起こす前にプラーク成分の変化を引き起これた。COSMOS 試験と本試験から、プラーク容す場合があることが示唆された。このことも著者

積の退縮はスタチンの強度とは関係なく、LDL-らのデータを説明するものであると思われる。

C 値依存性であることが示唆された。ロスバスタ

プラークの安定化の根底にあるメカニズムは、

チンには、プラーク容積の退縮に与える用量依存

HDL-C によるコレステロール除去のみではなく、性と多面的効果の両者が考えられるが、さらに明マクロファージによる壊死片および脂肪に富む

確にする必要がある。

蛋白の除去にも関係があると考えられる 20)。し3.ロスバスタチンにおるプラークの安定化およかし、本試験の多変量解析では、HDL-C 値の変

び退縮の機序化と hs-CRP 値の変化との間には何の関係も認

病理学的所見から、スタチン療法はマトリク

められなかった。

ス・メタロプロテアーゼ活性、アポトーシスのほ

光干渉断層計（OCT）を用いて、Takarada らか、マクロファージ、泡沫細胞、脂質または壊死

は、黄色度が線維性被膜の厚さとプラーク内の脂片および細胞外脂質の局所的蓄積を低減するこ

質含量に相関していることを明らかにし[11]、急とにより、コラーゲン含量および線維性被膜の厚性心筋梗塞の発現後 9 ヵ月にわたってスタチンさを増大させることが明らかにされてきた[19,を投与したところ線維性被膜厚が有意に増大し20]。

た（対照群と比べて）ことを示した。これは、黄本試験（高用量群においてのみ）では、HDL-C

色度にみる変化はプラークの安定性を示すもの

値は有意に上昇し、MDA-LDL 値は有意に低下であるという本試験における著者らの所見を裏した。これは、LDL-C の肝臓への逆輸送が強化付けるものであると思われる。

され、動脈硬化を促進する LDL-C の酸化が有意

4.評価に弱まったことを示唆しており、著者らのデータ

本試験は非盲検試験であったため、研究責任医を説明することができると思われる。

師らは各被験者に投与したロスバスタチンの用IVUS と血管内視鏡を用いたヒトを対象とし量を認識していた。この認識により、プラークのた過去の試験から、スタチンは脂質または壊死組

定性的評価および定量的評価にバイアスが生じ織を低減させ、線維性被膜が占める領域を増大さる可能性があった。しかし、このバイアスの可能せることができることも明らかにされている性を排除するために、独立したコアラボに依頼し[9-12,21]。これまで、プラークの色調が線維性被て内視鏡所見の評価を実施し、IVUS を用いて血膜厚およびプラークの脂質含量の指標であると管の特徴を評価した。さらに、治療の割り付けお推測されてきた。Nasu らは、VH-IVUS を用い

よびデータの収集時期を知らない独立した評価て、フルバスタチンがプラーク容積と線維脂肪組者（研究責任医師ではない）を盲検化して、プラ織含量を有意に低減することのほか、線維脂肪容ークの色調の評価を依頼した。

積の変化は LDL コレステロール値の変化および

37

Ⅴ．結

cholesterol, and cardiovascular events, N

論

Engl. J. Med. 2007 ; 357 : 1301-1310

高用量ロスバスタチンも低用量ロスバスタチ
ンも、安定冠動脈疾患患者においてプラークを安4) S.E. Nissen, E.M. Tuzcu, P. Schoenhagen,et

定化させた。ただし、プラーク容積の減少においal, REVERSAL Investigators, Effect ofては、高用量ロスバスタチンの方が低用量ロスバ

intensive

comparedwithmoderate

lipid-lowering therapy on progression of

スタチンよりも効果が認められた。

coronary

atherosclerosis:aⅥ．研究協力者

controlled

trial,

2004

高山

1071-1080

忠輝 日本大学医学部内科学系

上田

センター長（現・社会福祉法人大阪

high-intensity statin therapy on regression

暁明館病院循環器内科）

of coronary atherosclerosis: the ASTEROID
trial, JAMA 2006 ; 295 : 1556-1565

恭敬 大阪警察病院・循環器科・部長

6) S.J. Nicholls, C.M. Ballantyne, P.J. Barter,
et al, Effect of two intensive statin
regimens

聖二 日本大学医学部内科学系

progressionofcoronary

2078-2087

高史 日本大学医学部内科学系

7) A. Hirayama, S. Saito, Y. Ueda, et al,

循環器内科分野・診療教授

Qualitative and quantitative changes in

篤志 日本大学医学部内科学系

coronary plaque associated with atorvast

循環器内科分野・主任教授
齋藤ondisease, N. Engl. J. Med. 2011 ; 365 :

循環器内科分野

平山:

ASTEROID Investigators, Effect of very

循環器内科）

廣291

誠 尼崎中央病院心臓血管センター・（現・国立大阪医療センター
福島;5) S.E. Nissen, S.J. Nicholls, I. Sipahi, et al,

循環器内科分野・准教授
小松

JAMA

randomized

atin therapy, Circ. J. 2009 ; 73 : 718-72

穎 敬愛病院・理事長

5（現・日本大学病院 顧問、

8) K. Kodama, S. Komatsu, Y. Ueda, et al,

医療法人社団博栄会

Stabilization and regression of coronary

赤羽中央総合病院 特別顧問）

plaques treated with pitavastatin provenby

Ⅶ．参考文献angioscopy

1) C.P. Cannon, E. Braunwald, C.H. McCabe,ultrasound--the TOGETHAR trial, Circ. J.

et

al.,

Pravastatin

Evaluation

or

Atorvastatin

andTherapy-Thrombolysis

intravascular2010 ;74 : 1922-1928

Infectioninand9) M. Kawasaki, K. Sano, M. Okubo, et

Myocardial

al,Volumetricquantitative

analysisofInfarction 22 Investigators, Intensive versus

tissuecharacteristics of coronary plaques

moderate lipid lowering with statins after

after

acute coronary syndromes, N. Engl. J. Med.

three-dimensional integrated backscatter2004 ; 350 : 1495-1504

intravascular ultrasound, J. Am. Coll.

2) J.C. LaRosa, S.M. Grundy, D.D. Waters, etal,Treating

Investigators,

to

New

Intensive

statintherapyusing

Cardiol. 2005 ; 45 : 1946-1953

Targets(TNT)10)K. Hattori, Y. Ozaki, T.F. Ismail, et

lipid

lowering

al,Impact of statin therapy on plaquewithatorvastatin in patients with stablecharacteristics

coronary disease, N. Engl. J. Med. 2005 ;OCT,grayscale and integrated backscatter-

352 : 1425-1435

IVUS, JACC Cardiovasc. Imaging 2012 ; 5 :3) P. Barter, A.M. Gotto, J.C. LaRosa, etasassessedbyserial169-177

al,Treating to New Targets Investigators,

11)S. Takarada, T. Imanishi, K. Ishibashi,et

HDL cholesterol, very low levels of L LD

al, The effect of lipid and inflammatory38

profiles on the morphological changesof

coronaryplaques assessed by volumetriclipid-richwithvirtual histology intravascular ultrasoundnon-ST-segment elevated acute coronary

analysis,JACC Cardiovasc. Interv. 2009 ; 2 :syndrome: follow-up study by optical

679-688

plaquesinpatients

coherence tomography and intravascularultrasound,

JACC

Cardiovasc.

17)T. Takayama, T. Hiro, M. Yamagishi, etal,

Interv.

COSMOS2010 ; 3 : 766-772

Investigators,

Effectofrosuvastatin on coronary atheroma in12)European Association for Cardiovascularstable coronary artery disease: multicenter

Prevention & Rehabilitation, Z.Reiner,A.L.

coronary atherosclerosis study measuring

Catapano, et al, ESC Committee for

effects of rosuvastatin using intravascular

Practice Guidelines (CPG) 2008-2010 and

ultrasound2010-2012(COSMOS), Circ. J. 2009 ; 73 : 2110-2117

Committees,

Guidelines

ESC/EASforthemanagementofdyslipidaemias:

the

Task

for

Force

in

Japanese

subjects

18)S.J. Nicholls, A. Hsu, K. Wolski, et al,
Intravascular ultrasound-derived

themanagement of dyslipidaemias of themeasures

European Society of Cardiology (ESC) andplaque burden and clinical outcome, J. Am.

theColl. Cardiol. 2010 ; 55 : 2399-2407

EuropeanAtherosclerosis

Society(EAS), Eur. HeartJ. 2011 ; 32 : 1769-1818
13)N.J.

Stone,

J.G.

Robinson,ofcoronary

atherosclerotic19)K.J. Williams, J.E. Feig, E.A. Fisher, Rapid

A.H.

regression of atherosclerosis:insights from

Lichtenstein, et al, American College ofthe clinical and experimental literature,

Cardiology/AmericanNat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. 2008 ; 5 :Heart

Association

Task Force on Practice Guidelines, 2013

91-102

ACC/AHA Guideline on the Treatment of20)K. Nasu, E. Tsuchikane, O. Katoh, et al,

Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic

Effect of fluvastatin on progression of

Cardiovascular Risk in Adults: A Report ofcoronary

the

of

Heart
Practice

AmericanForceonplaqueevaluatedby

virtualhistology

Association

intravascularultrasound,

Guidelines,

Cardiovasc. Interv. 2009 ; 2 : 689-696

College

Cardiology/AmericanTask

atherosclerotic

Circulation 2014 ; 129 (25 Suppl. 2) :S1-S45
14)T. Teramoto, J. Sasaki, S. Ishibashi, etal,
Japan Atherosclerosis Society, Executive
summary

of

the

Japan

AtherosclerosisSociety (JAS) guidelines forthediagnosisandpreventionofatherosclerotic cardiovascular diseases in
Japan

-2012

version,J.

Atheroscler.

Thromb. 2013 ; 20 : 517-523
15)Y. Ueda, M. Asakura, O. Yamaguchi, etal,Thehealing

processofinfarct-relatedplaques: Insights from 18
months of serial angioscopic follow-up, J.
Am. Coll. Cardiol. 2001 ; 38 : 1916-1922
16)M.K. Hong, D.W. Park, C.W. Lee, etal,Effectsofstatintreatments

on

39

JACC

様々な心血管疾患における酸化ストレスの関与に関する基礎および包括的大規模臨床検討

熊本大学大学院生命科学研究部循環器内科・教授

小Ⅰ. 諸 言川久雄

また、抗酸化酵素であるチオレドキシンの血漿中の値も不安定狭心症患者 9)や、耐糖能異常患者 10)で有血管内皮機能障害は多くの心血管病の前駆段階であり増悪因子でもあることから、その発症機転や病態意に増加していことを明らかにした。
本研究では、これまでの基礎研究を踏まえて ROSへの関与機序を明らかにすることが極めて重要である。

による血管内皮をはじめとした様々な臓器障害の関

我々は以前より一貫して、血管内皮機能障害の循環与メカニズムを様々な循環器疾患病態モデル動物を器疾患における関与メカニズムを主に酸化ストレス用いて検討する基礎検討と、実際のヒト病態における（ROS; Reactive Oxygen Species）や一酸化窒素

ROS 関与の有無を新しいバイオマーカーを用いて臨（Nitric Oxide; NO）を中心に、動物モデルを用いた床的に検討するトランスレーショナル・リサーチを展基礎研究と、実際の心血管病患者を対象にした臨床的開する。
これらにより、心血管病に対する新たな診断ツール

検討を一貫して行ってきた。

の確立とともに新たな治療アプローチについての知

例えば、循環器領域でもっとも重要な分子の一つである NO を産生する内皮型 NO 合成酵素（eNOS）の見がえられると考える。

機能不全である eNOS アンカップリング現象が ROS

Ⅱ．対象・方法の産生源になるという新たな知見を詳細なメカニズ

本研究では主に下記の研究を同時進行的におこなムとともに動物実験を中心とした基礎研究で明らかにしており 1,2)、さらに、NADPH xodase やキサンっていく。

チン oxidase などのいわゆる“古典的”ROS 産生シ① 各種循環器疾患での新規 ROS バイオマーカーのステムも様々な循環器病態の発症と進展に関与することを基礎的に検証し 3,4)、その結果を報告している。

有効性に関する検討（臨床研究）② 各種循環器疾患における ROS 産生メカニズムおまた、ROS との関連ということで、ROS 誘導性のシよびその役割の解明（基礎研究）

グナル分子の探索と機能解析も研究しており、細胞のアポトーシスを惹起するシグナル分子 MAPKinase
Kinase Kinase (MAPKKK)である Apoptosis signal

上記①に関しては、近年では実際の臨床病態でのregulating kinase -1 (ASK1)を中心に、その病態の関

ROS 関与について検討しており、ROS のひとつであ与のメカニズムを ASK1 遺伝子欠損マウスを用いてる Hydroperoxide の代謝物を新しい ROS マーカー

検討し、様々な心血管疾患における同分子の重要性をで あ る d-ROM ； derivatives of reactive oxygen

証明した 5,6)。

metabolites として専用の測定器を用いて定量し、循臨床研究では、尿中の ROS の代謝物であるバイオ

環器疾患との関与ならびに予後予測マーカーとしてピリン値が心不全患者では上昇しており、その重症度の有用性を既存の ROS マーカー（8-OHdG など）ととも有意に相関すること、尿中の 8-hydroxy-2'-

比較検討をおこなう。

deoxyguanosine が、急性心筋梗塞患者に対する緊急

d-ROM に関しては、これまでも様々な疾患での有の再灌流療法ののちに、やはり血中で増加することな用性が散見されているが、循環器疾患への関与はそうどを明らかにしている 7,8)。

多くない。心房細動に対する経皮的カテーテルアブレ

40

ーション後の再発に対してこれが有用な予測ツール（HFREF）に対する血管内皮機能障害の関与、ならになりうる報告がなされたが 11)、他の循環器疾患にびに ROS を中心とした関与機序の検討を行う。

おけるある程度のボリュームをもつ臨床研究はまったくなされていない。これまでの既存の ROS 測定法

図 1 Endo-PAT2000 による末梢血管内皮機能の定量化と違い、d-ROM テスト（Diacron srl, Grosseto, Italy）
は少量の血液で測定でき、測定時間も専用の測定機器（F.R.E.E.; Diacron srl）で 5 分あまりででき、測定手技もシンプルなため検者間でバイアスがかかる可能性はない。その有用性と信頼性に関してもほぼ確立されているといえるため 12,13)、本研究ではこのツールを測定デバイスとして用いている。
これまで我々は、以下の 3 つの循環器疾患におけるd-ROM 測定の有用性をそれぞれ報告している。
（研究 1-1）心拡張不全での eNOS アンカップリング
による ROS の関与の臨床的検討 14)（ 研 究 1-2 ） 慢 性 腎 臓 病 (CKD; chronic kidney

・法令等の順守への対応：

disease)患者での血管内皮機能障害ならびに ROS の

事前に十分な説明を行い全ての患者より承諾書を関与の臨床的検討 15)得た後に血管内皮機能検査および採血を行う。血管内（研究 1-3）冠動脈疾患（CAD; coronary artery

皮機能検査は非侵襲的なもので技術的にも特に問題

disease）患者での ROS の関与の臨床的検討 16)はないものと考えられる。保存した採血は鍵のかかる
冷蔵庫に保管され、データは個人が特定できないよう

また現在も、慢性心不全患者を、心不全の分類であ番号を付す。

る左室収縮保持型心不全（HFNEF; Heart failure

患者情報の保管場所は熊本大学医学部付属病院内

with non-reduced left ventricular ejection fraction）とし責任者は小川久雄（循環器内科診療科長）とする。

と、左室収縮低下型心不全（HFREF; Heart failure

終了後の資料は予後調査の資料として同部局で保管with reduced left ventricular ejection fraction）に分する。さらに、測定終了後の検体は当科にて-20℃以下

けてそれぞれ d-ROM 値を定量化し、心不全重症度

設計の冷凍庫にて維持管理する。

（NYHA 分類）との相関や心血管イベントの予測マ
ーカーとなるうるかを検討しており、HFNEF と研究②に関しては、主に以下のような基礎研究をおHFREF での ROS 関与の割合など相違点を明らかにこなっていく。

し、それぞれの心不全病態にあわせた新たな治療法・（実験）左室収縮保持型心不全（HFNEF）における診断法の確立に寄与したいと考えている。

ROS ならびに線維化促進因子：galectin-3 の関
与機序の検討・研究の方法：当科入院の慢性心不全患者において入院時あるい・研究の方法：は心臓カテーテル検査施行時に採血を行い、既存のバ

食塩感受性高血圧のモデル動物であるダール食塩

イオマーカーのほか ROS マーカー（血中 d-ROM、感受性(DS)ラットは、高濃度食塩を負荷すると直ちに

尿中 8-OHdG など）を測定する。

高血圧性血管内皮機能障害をきたし、やがて HFNEF

さらに血管内皮機能の指標としては、新しい非侵襲を呈し死に至ることが知られる。つまり、DS ラット

的な生理的血管内皮障害測定装置である Endo-

は HFNEF のモデル動物であるが、本実験においてPAT2000（図 1）を用いて客観的・定量的に測定をおはこのモデルを用いて様々な薬剤や阻害剤を投与し

こなう 17)。これにて、現在注目され新たな治療法の効果を検討する。さらに同モデルを病理学的・生化学確立が急務である循環器疾患である心拡張不全心不的に解析し、HFNEF の分子メカニズムを明らかにす

全（HFNEF）、あるいは左室収縮低下型心不全

41

る。
現在までに Vitamin E をはじめ抗酸化薬による循
環器疾患改善効果は臨床的には悉く証明されなかった。新たな ROS に対する介入方法が希求されているが、これらの動物実験で疾患背景に応じたより効率的な ROS に対する介入による心血管疾患予防・改善方法を確立したい。
・法令等の順守への対応：
動物実験は「熊本大学動物実験等に関する規則」を遵守、熊本大学動物実験委員会承認を経て施行。遺伝図 2 HFNEF 患者での d-ROM 値と高感度 CRP 値の相関

子改変動物を用いた実験は「熊本大学遺伝子組換え生物等第二種使用等安全管理規則」を遵守、学内の安全

さらに、287 人の HFNEF 患者を平均 20 か月フォ

委員会の承認を経て施行する。

ローアップしたところ、合計 71 の心血管イベントをⅢ．結 果認めた。さらに Kaplan-Meier 解析では、d-ROM 値（研究 1-1）HFNEF での ROS の関与の臨床的検討

が低値の群（median 以下、カットオフ値：346

まず、当科に入院となった合計 221 名の心拡張不全

U.CARR）は d-ROM 高値群に比べて有意に心血管イ（HFNEF）患者に対して、患者数と冠危険因子や CAD

ベントが少ないことがわかった（log-rank test:の合併率をマッチさせた 212 名の非心不全の対象患

P=0.01）（図 3）。

者で臨床背景を比較検討した。
結果、
HFNEF 患者では、ROS のマーカーである d-ROM 値は有意に高値であった（343 [312-394] U.CARR vs. 336 [288-381] U.CARR,
p<0.001）。さらに、body mass index（BMI）、血中 BNP
値と高感度C反応性蛋白
（CRP）
値が高い
（全てp<0.01）
ことがわかった。また、拡張能の指標である E/e’値が高く、治療薬である β ブロッカーやループ利尿薬の使用率が有意に高値（全て p<0.01）であることが示された。
さらに、HFNEF 患者において重症度によって dROM 値を比較すると、235 人の NYHA II 度の
HFNEF 患者にくらべて、52 人の NYHA III/IV 度の

図 3 HFNEF 患者での d-ROM 高値群は CV イベントが多い

重症心不全患者は、主に女性で（p<0.008）, 心房細動

（Hirata Y, Ogawa H, et al. Int J Cardiol 2014）の合併、心不全入院の既往、BNP 値・高感度 CRP 値、
左室の mass index（LVMI）がいずれも有意に高値でさらに Cox 比例ハザード解析においても、ln-d-

あ っ た （ p<0.003, p<0.001, p<0.001, p=0.007,

ROM 値は、有意かつ独立して心血管イベント発症を

p=0.04）。また、d-ROM 値は重症の HFNEF 患者に予測することが示された（ハザード比: 4.11, 95%信頼おいて有意に高値であった（405 [346-478] U.CARR

区間: 1.04-16.2, p0.04）18）。

vs. 338 [308-383] U.CARR, p<0.001）。d-ROM 値とさらに、上記と同様の診断基準をみたした HFNEF

その他のバイオマーカーの相関をみると、BNP 値

患者 64 名を対象に、患者数と冠危険因子や CAD の（r=0.19, p=0.001）、（r=0.16, p<0.01）、高感度 CRP

合併率をマッチさせた 64 名の非心不全の対象患者で（図 2）とそれぞれ有意な正相値（r=0.39, p<0.001）

臨床背景を比較検討した。結果、HFNEF 患者では、関を認めた。

ROS のマーカーである d-ROM 値は有意に高値であった（312.5 294.8-396.3 U.CARR vs. 384.0 348.5426.0 U.CARR, P<0.001）。

42

われわれの以前の報告どおり 19）、HFNEF 患者の（r=0.33, p<0.001）、さらには血中 Na 濃度（r=0.33,

末梢血管内皮機能障害が高度に低下していることと

p<0.001）とも強い相関を認めた。なお、既存の ROSあわせると、DS ラットを用いた基礎研究の結果と同のマーカーである8-hydroxy-2’-deoxyguanosineレベ

様に、HFNEF 患者の血管内皮機能障害に eNOS ア

ルとは有意な相関を認めなかった（図 4）。

ンカップリングによる ROS の増加が深く関与していさらに、189 人の CAD 患者を平均 20 か月フォロ

る可能性が示唆された。

ーアップしたところ、Kaplan-Meier 解析では、dROM 値が低値の群（median 以下、カットオフ値：

先の HFNEF の臨床検討と同様に、d-ROM 値はい

351 U.CARR）は d-ROM 高値群に比べて有意に心血ずれの病態でも高感度 CRP 値と比較的強い相関を認管イベント（心血管死、心不全入院、非致死性の心筋めており、“ROS”と”炎症”の病態における強い連関

梗塞、非致死性脳卒中、不安定狭心症、冠血行再建術）を示唆するものである。

が少ないことがわかった（図 5）。

（研究 1-2）HFREF 患者での ROS ならびに血管内
皮機能障害関与の臨床的検討
まず、当科に入院となった合計 189 名の連続のHFREF 患者において、患者数と年齢・性別の冠危険因子合併率をマッチさせた 224 名の HFREF 患者と
非 HF の対象患者で臨床背景を比較検討した。結果、
HFREF 患者では、ROS のマーカーである d-ROM 値
は有意に高値であった（362.4 U.CARR vs. 344.2
U.CARR, p=0.04）。
さらに、HFREF 患者において重症度によって dROM 値を比較すると、138 人の NYHA II 度患者にくらべて、51 人の NYHAIII/IV 度の重症の患者では、

図 5 HFREF 患者における d-ROM 高値群は心血管イベントが多d-ROM 値が有意に高値であった（423.0 [90.6]

いMultivariate Cox hazard analysis では、単変量解

U.CARR vs. 342.0 [60.9] U.CARR, p<0.01）。

析で残った 7 つの因子を含めた 3 つのモデルを作成
し、検討をおこなったが、いずれにおいても d-ROM
は CAD 患者における心血管イベント発症の独立した予知因子であった。
さらに、末梢での d-ROM 値に心臓での d-ROM 産
生が反映されているか検討するために、患者の心臓カテーテル検査の際に、冠循環の入り口と出口、つまり大動脈基部（Ao）と冠静脈洞（CS）における d-ROM
値を測定し、HFREF 患者と非 HF 患者で比較した。
結果、冠循環での d-ROM 産生（DROM = CS での DROM – Ao での DROM）は、HFREF 患者にお図 4 HFREF 患者における d-ROM 値と他のバイオマーカーとのいて非 HF 患者よりも有意に高値であった（-0.3

相関[14.3] U.CARR vs. 9.1 [19.8] U.CARR, p=0.04）（図6）d-ROM 値とその他のバイオマーカーの相関をみると、
BNP 値（r=0.41, p<0.001）、
高感度 CRP 値（r=0.54,p<0.001）と有意な強い正相関を認めたほか、心エコー上の左室駆出率（LVEF）（r=0.25, p=0.01）
、TRPG

43

図 6 冠循環 d-ROM 産生の HFREF 患者と非 HF 患者の比較

以上より、HFREF 患者において末梢の血管内皮機能だけでなく ROS マーカーである d-ROM は、その後の心血管イベント発症の予測、つまりリスク層別化に有用であることが示唆された。さらに d-ROM 値の
少なくとも一部に冠循環でのd-ROM産生が寄与していることが示された。
図7

HFREF 患者における血管内皮機能は心血管イベントの有用な予後予測因子である 20)

また、
我々はHFREF 患者においてEndo-PAT2000
により血管内皮機能を定量化し、血管内皮機能障害例

具体的には、我々は Galectin-3 阻害剤を HFPEF（Low-RHI 群）では、明らかにその後の心血管イベ
ントが多いことも確認している（図 7A）。

モデルラットに投薬し、その改善効果を検証する。まさらに、この血管内皮機能のマーカーである RHI

た、既存の高血圧の臨床での治療薬であるアンジオテ

値と既存の心不全マーカーである BNP 値（図 7B）

ンシンⅡ受容体拮抗薬（ARB）を投薬し、その病態改や、心不全の大規模臨床試験である MAGGIC study

善機序にアンジオテンシンⅡが関与するかも同時にでえられた心不全リスクスコア（図 7C）、さらにはシ

検討したいと考えている。

アトル心不全モデルによるリスクスコア（図 7D）そ

結果、まず心臓での Galectin-3 のタンパク発現をれぞれと組み合わせ、4 群でリスク評価すると、図 7

Western ブロットで定量したところ、図 8 にしめすのようにいずれも組合わせることで予後予測精度がように HFPEF ラットの心臓で増加していた同タン

あがり、有用なリスクマーカーたりうることを報告しパクの発現は、ARB 投与で低下していた。

ている 20)。
（実験 2）HFPEF の新しい分子機序の基礎的検討
従来、基礎研究で用いられていた HFPEF のモデル
動物は存在しなかったが、DS ラットに高濃度食塩を負荷することにより HFPEF を呈することが明らかになり、HFPEF の基礎的研究が飛躍的にすすむことになった。
そこで、我々もラットに同様の刺激をおこない
HFPEF モデルラットを作成し本研究に用いて、現在
HFPEF のバイオマーカーとして注目されている線
維化誘導因子である Galectin-3 にちゃくもくして基図 8 HFPEF ラット心臓での Galectin-3 タンパク発現礎的検討をおこなった。

ROS 産生酵素の一つである NADPH oxidase 活性44

化が Galectin-3 の発現が誘導されることは既報にあ抑制されており、HFPEF に大きく関与することがしり、このことをあわせるると、アンジオテンシンⅡはられる心線維化の誘導に Galectin-3 が大きく関与すNADPH oxidase 活性化から ROS 産生を介して Gal

ることが本基礎研究でしめされた。

ectin-3 を誘導する可能性が強く示唆された。
また、Galectin-3 阻害剤を投与した結果、図 9 のよⅣ．考 察

うに NADPH oxidase のサブユニットの一つである

本臨床研究によって以下の知見が明らかになった。

p22phox の mRNA 発現が低下し、さらに前述の RO

今回の臨床検討で、まず心拡張不全患者では末梢血

S のマーカーである d-ROM 値も低下することがわかの新しい ROS のバイオマーカーである d-ROM 値がった。

上昇しており、さらに同患者での予後にも有意に相関することが明らかになり、d-ROM が心拡張不全患者
における心血管イベント発症の独立した予測因子となることがわかった。
心不全における血管内皮機能障害や ROS の関与は、
これまで主に心収縮不全心不全で明らかにされてきたが、その機序は明確でなかった。以前われわれは心拡張不全患者での末梢血管内皮機能の有用性を報告しているが、心拡張不全患者への効果的な治療法が確立されていない現状があるため、今後は心拡張不全において血管内皮機能障害をターゲットとした治療戦略が新たな治療法の確立に寄与できる可能性を考え

図 9 血中 DROM と左室における NADPH oxidase subunit mR

なければならない。

NA 発現

また、この結果は、我々が以前行った心拡張不全モデルである DS ラットによる検討の結果と合致する

つまり、Galectin-3 の阻害により ROS 産生も NA

もので、心拡張不全において血管内皮機能障害の発症

DPH oxidase を介して抑制されることから、Galecti

機序に ROS が深く関与する可能性を強く示唆するもn-3 は NADPH oxidase を介して ROS 産生を誘導すのである。

ることがわかり、前述のアンジオテンシンⅡから RO

また HFPEF のみならず、HFNEF に対する血管

S→ Galectin-3 の誘導と合わせると、HFPEF におい

内皮機能障害ならびに ROS の関与の検討を本研究でては Galectin-3 を中心とした ROS 産生系の悪循環は臨床的におこなっている。結果、これまでの他のバを形成していることが示唆された。

イオマーカーによる既報通り、新しい ROS のバイオマーカーである d-ROM 値や末梢兼内皮機能のマーカーである RHI 値はいずれも HFREF 患者で有意に悪化しており、さらにいずれのマーカーも同患者での予後に有意に相関することがわかった。さらに特筆すべきは、d-ROM 値の少なくとも一部に冠循環での dROM 産生が寄与していることが示され、HFREF に
おいては少なくとも一部に心臓での ROS 産生が有意であることが臨床的にしめされた。これは、HFPEF
においては見られない現象であり（データ未表示）、
これは HFPEF と HFREF の ROS の意義関与程度の違い、ひいては病態の違いをしめすものと考えられ

図 10

HFpEF ラットにおける左室重量および線維化関連因子のる。
心血管疾患における ROS に対する様々な大規模なmRNA 発現

実際、Galectin-3 の阻害により心線維化関連因子や介入試験（ビタミン C やビタミン E による）は、い

病理上の心線維化は図 10 にしめすように、いずれもずれも有意な抑制効果をしめしておらず、実臨床での45

ROS 抑制の難しさを物語っているが、ROS 誘導性の環器領域で現在もっとも注目されている HFPEF に

シグナル分子に対する介入は、より効果的・実際的な着目し、それぞれにおける ROS の関与に着目し検討

心血管病抑制のみならず、その上流である食塩感受性を行った。

高血圧や生活習慣病の改善効果も期待できる可能性

結果、我々の既存の基礎研究と同様に、臨床研究にがある。今後も心不全病態における血管内皮機能障害

おいても HFPEF はじめ心不全病態には ROS が関与の発症機序、ならびに心拡張不全の分子学的メカニズ

している可能性が示唆され、新しい ROS のバイオマ

ムを検討していき、新たな心拡張不全治療薬の確立にーカーであるd-ROMは心不全の有用なバイオマーカも寄与したいと考えている。

ーになりうることも示唆された。
一方、基礎研究においても HFPEF における ROS

また、前述のように我々は以前より様々な病態モデと ROS 誘導性のタンパク：Galectin-3 の関与を各種

ル動物を用いて、血管内皮機能障害によってもたらさ阻害剤を病態モデル動物に投薬し検討をおこなってれる臓器障害の発症メカニズムを基礎的に検討している。結果、HFPEF における Galectin-3 を中心としきた。DS ラットは、食塩負荷により著明な高血圧がた ROS の悪循環機構が示唆され、その詳細な分子機

惹起され、血管内皮機能障害から HFPEF のを発症す序に関してさらに現在も検討を基礎・臨床両面からすることが知られる。前述のように、我々の基礎研究で、すめている。

同ラットの血管では内皮機能障害のみならず ROS の増加がみられており病態の進展に深く関与すること

Ⅵ．研究協力者を我々は明らかにしている。

山本英一郎

本研究では、Galectin-3 阻害剤と ARB を HFPEF

熊本大学医学部附属病院循環器内科・診療講師、助教

モデルラットに投薬しその改善効果を検証し、HFPE

杉山 正悟

陣内病院・循環器科部長

F の線維化機序における Galectin-3 の役割を生化学

陣内 秀昭

陣内病院・院長、熊本大学医学部附属病院 循環器予防医学先端医療寄附的に検討した。
結果、Galectin-3 阻害により ROS 産生酵素である

講座・客員准教授

NADPH oxidase のサブユニットの一つである p22p

松井 邦彦

hox の mRNA 発現が低下し、さらに前述の ROS の山口大学医学部附属病院
総合診療医学分野・教授

マーカーである d-ROM 値も低下することがわかっ掃本 誠治

た。NADPH oxidase は既報にて Galectin-3 を誘導

熊本大学大学院生命科学研究部
循環器内科学・准教授

することがわかっていることから、HFPEF における

時津 孝典

心臓線維化病態においては ROS 産生の増幅機構とし熊本大学大学院生命科学研究部
循環器内科学・大学院生て Galectin-3 分子が関与している可能性が示唆されⅦ．参考文献た。
Galectin-3 は、これまでの臨床研究の成果から心不

1) Yamamoto E., Yamashita T., Tanaka T., et al.:

全病態の首座をなしている可能性があり、実際のヒト

Pravastatin enhances beneficial effects of

病態での関与の証明は非常に重要である。本研究と平olmesartan on vascular injury of salt-sensitive

行して、我々は Galectin-3 の HFPEF 関与に関して

hypertensive rats, via pleiotropic effects.

臨床的に検討している。結果、Galectin-3 の HFPEF

Arterioscler Thromb Vasc Bio. 27:556-563, 2007.

のみならず HFREF における心臓での有意な産生を

2) Yamamoto E., Kataoka K., Shintaku H., et al.:証明した。さらに研究をすすめ、Galectin-3 のヒト H

Novel mechanism and role of angiotensin II-

FPEF や HFREF 病態への関与が厳密に証明されれinduced

ば、Galectin-3 への介入が効率的な治療法となり、既hypertensive

存の治療への不応例（non-responder）の難治性心不Arterioscler Thromb Vasc Bio. 27:2569-2575,

vascularendothelial

diastolicheart

injuryin

failure.

2007.

全患者にも適用できる可能性が考えられる。

3) Yamamoto E., Tamamaki N., Nakamura T., etal.: Excess salt causes cerebral neuronal

Ⅴ．結 論

apoptosis and inflammation in stroke-prone

今回、臨床研究においては、慢性心不全、とくに循

46

hypertensive rats, through angiotensin II-

Chem Lab Med. 2002;40:673-6.

induced NADPH oxidase activation. Stroke.

14) Yamamoto E, Hirata Y, Tokitsu T, et al. The

39:3049-3056, 2008.

pivotal role of eNOS uncoupling in vascular4) Yamamoto E., Kataoka K., Yamashita T., et al.:endothelial dysfunction in patients with heart

Role of xanthine oxidoreductase in reversal of

failure with preserved ejection fraction. Int J

diastolic heart failure by candesartan in saltsensitive

hypertensiverat.

Cardiol. 190: 335-337, 2015.

Hypertension.

15) Hirata Y, Yamamoto E, Tokitsu T, et al. The

50:657-662, 2007.

pivotal role of a novel biomarker of reactive5) Yamashita T., Yamamoto E., Kataoka K., et al.

oxygen species in chronic kidney disease.

Apoptosis signal-regulating kinase-1 is involved

Medicine. 2015 (In Press)

in vascular endothelial and cardiac remodeling16) Hirata Y, Yamamoto E, Tokitsu T, et al. Reactive

caused by nitric oxide deficiency. Hypertension.

oxygen metabolites are closely associated with

50:519-524, 2007.

the diagnosis and prognosis of coronary artery

6) Yamamoto

E.,

Dong

YF.,

KataokaK.,

disease. J Am Heart Assoc. 4:e001451. 2015.

Yamashita T., et al.: Olmesartan prevents17) Matsuzawa Y, Sugiyama S, Sugamura K, et al.:cardiovascular injury and hepatic steatosis in

Digital assessment of endothelial function andobesity and diabetes, accompanied by apoptosis

ischemic heart disease in women. J Am CollsignalCardiol. 55:1688-96., 2010.

regulating

kinase-1

inhibition.

Hypertension. 52:573-580, 2008.

18) Hirata Y, Yamamoto E, Tokitsu T, et al. Reactive7) Nagayoshi Y, Kawano H, Hokamaki J,et al.:oxidative metabolites are associated with the

Urinary 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine levels

severity of heart failure and predict future

increase after reperfusion in acute myocardial

cardiovascular events in heart failure with

infarction and may predict subsequent cardiac

preserved left ventricular ejection fraction. Int J

events. Am J Cardiol. 95:514-7., 2005.

Cardiol. 179C:305-308, 2014.

8) Hokamaki J, Kawano H, Yoshimura M, et al.:

19) Akiyama E, Sugiyama S, Matsuzawa Y, et al.:Urinary biopyrrins levels are elevated in

Incremental

relation to severity of heart failure. J Am Collperipheral endothelial dysfunction in patients

Cardiol. 43:1880-5., 2004.

with heart failure with normal left ventricular9) Hokamaki J, Kawano H, Soejima H, et al.:prognostic

significanceofejection fraction. J Am Coll Cardiol. 60:1778-86.,

Plasma thioredoxin levels in patients with2012.

unstable angina. Int J Cardiol. 99:225-31., 2005.

20) Fujisue K, Sugiyama S, Matsuzawa Y, et al.,:10) Miyamoto S, Kawano H, Hokamaki J, et al.:Prognostic

significanceof

peripheral

Increased plasma levels of thioredoxin in

microvascular endothelial dysfunction in heart

patients with glucose intolerance. Intern Med.

failure with reduced left ventricular ejection

44:1127-32., 2005.

fraction. Circ J. 79(12);2623-31, 2015.

11) Shimano M, Shibata R, Inden Y, et al.: Reactive
oxidative metabolites are associated with atrial
conduction disturbance in patients with atrial
fibrillation. Heart Rhythm. 6:935-40.,2009.
12) Cesarone MR, Belcaro G, Carratelli M, et al. A
simple test to monitor oxidative stress. Int
Angiol. 1999;18:127-30.
13) Iamele L, Fiocchi R, Vernocchi A. Evaluation of
an automated spectrophotometric assay forreactive oxygen metabolites in serum. Clin47

公益財団法人循環器病研究振興財団

研究助成業績報告集 2015（平成 27）年度

2016 年 発行
発行

公益財団法人循環器病研究振興財団〒565-8565

電

話

大阪府吹田市藤白台５丁目７番１号

06-6872-0010