日呼吸誌●症12（3），2023

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例

ニボルマブ・イピリムマブによる筋炎合併重症筋無力症を発症した悪性胸膜中皮腫の 1 例
浅岡るう麻生裕紀

福島曜

西永侑子清水隆宏

馬場智也

要旨：症例は 73 歳男性．悪性胸膜中皮腫にてニボルマブ・イピリムマブ（nivolumab/ipilimumab）併用療法
を 1 コース施行開始した 4 週後に CPK 上昇と両下肢の脱力・眼瞼下垂・構音障害を認めた．筋炎合併重症筋無力症（myasthenia gravis：MG）と診断しステロイド治療を開始後に，MGの急性増悪によるⅡ型呼吸不全をきたした．人工呼吸管理下で血漿交換療法を施行したが呼吸不全が遷延し，免疫グロブリン大量静注療法を追加後に人工呼吸器を離脱して自宅退院が可能となった．ニボルマブ・イピリムマブ投与後に重症の筋炎合併 MG を発症したが救命しえた，貴重な症例と考えた．
キーワード：悪性胸膜中皮腫，重症筋無力症，筋炎，ニボルマブ，イピリムマブ
Malignant pleural mesothelioma, Myasthenia gravis (MG), Myositis, Nivolumab, Ipilimumab緒

喫煙歴：Current smoker，30 本/日×60 年．

言

職業歴：建築業，アスベスト曝露歴あり．

ニボルマブ（nivolumab），イピリムマブ（ipilimumab）

現病歴：2 年前より左胸痛があり，近医を受診した際は免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpointに胸部単純 X 線検査で左胸水を認めたが通院を自己中断

inhibitors：ICIs） の 一 つ で あ り， 免 疫 関 連 有 害 事 象していた．胸痛が持続したため当院を受診し，精査の結（immune-related adverse event：irAE）として多くの症

果，悪性胸膜中皮腫（二相型）cT2N0M1 stage Ⅳ（肺内状を呈することで知られている．稀な合併症として重症転移）と診断した．ニボルマブ・イピリムマブ併用療法

筋無力症（myasthenia gravis：MG）があるが，筋炎・を施行し，day 15 にニボルマブを投与し（CPK 24 U/L），心筋炎を合併することもあり，時に重症化する ．今回

day 29 のニボルマブ投与予定日に両下肢の脱力を主訴に我々は，悪性胸膜中皮腫に対してニボルマブ・イピリム外来を受診したところ CPK 4,987 U/L の上昇があり，筋マブ併用療法を施行した後に筋炎を合併した MG を発症炎が疑われたが本人の希望で帰宅した．その後，体動困し人工呼吸管理となったが，ステロイド治療に加えて血難となったため 3 日後に来院し，筋炎所見の悪化にて緊漿交換療法（plasma exchange therapy：PE）と免疫グ急入院となった．

1）

ロブリン大量静注療法（intravenous high-dose immuno-

入院時現症：身長 164.0 cm，体重 74 kg，意識清明，体globulin therapy：IVIg）を行い救命しえた症例を経験し温 36.1℃，血圧 150/85 mmHg，脈拍 24 回/分，SpO2 95％たので，報告する．

（室内気），呼吸数 24 回/分．頭部挙上は可能だが保持は症

例

困難，眼裂の左右差なし，眼球運動に異常所見なし，複視なし，顔面に左右差なし，四肢近位筋にて徒手筋力検患者：73 歳，男性．

査（manual muscle testing：MMT）4 と筋力低下を認め

主訴：両下肢の脱力．

た．筋肉の自発痛や把握痛はなく，腱反射は正常でバビ

既往歴：肥大型心筋症．

ンスキー反射など病的反射は認めなかった．
入院時血液検査：WBC 7,900/μL（Neu 76.0％，Lym

連絡先：麻生 裕紀〒 491‒8558 愛知県一宮市文京 2‒2‒22一宮市立市民病院呼吸器内科（E-mail: hirohiroaso@gmail.com）（Received 26 Jun 2022/Accepted 24 Jan 2023）

11.0％，Eo 7.0％），Hb 14.2 g/dL，Plt 23.0×104/μL，AST
399 U/L，ALT 211 U/L，LDH 1,033 U/L，ALP 36 U/L，
CPK 9,544 U/L，CRP 5.58 mg/dL，TSH 1.9 μIU/mL，
FT3 2.40 pg/mL，FT4 1.09 ng/dL，アルドラーゼ122.6 U/L，ミオグロビン 9,272 ng/mL，尿中ミオグロビン 53,000 ng/

150

日呼吸誌

A

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B

Fig. 1 Chest CT on admission. (A, B) Chest CT revealed left-sided pleural eﬀusion and bilateral
pleural plaques.

ABCDFig. 2 T2-weighted MRI with fat suppression on admission showed high intensity
signals in (A) the erector spinae muscles, (B) the muscles around the shoulder joint,and (C, D) the thigh muscles.

mL， 赤血球沈降速度 1 時間値 44 mm． 抗 acetylcholine

側胸膜プラークがあり，治療前より胸膜肥厚の増悪を認

receptor（AChR）抗体（0.4 nmol/L）は陽性であり，抗めた．筋 MRI（脂肪抑制 T2 強調像）
（Fig. 2）は脊柱起ARS抗体，抗 MDA5 抗体，抗 Mi-2 抗体，抗 TIF1-γ 抗体，立筋，斜角筋群，僧帽筋，肩甲下筋など肩関節周囲筋，

抗 Jo-1 抗体，抗 muscle-speciﬁc tyrosine kinase 抗体，抗胸筋群，肋間筋，骨盤から大腿部など多数の筋に不均等横紋筋抗体（抗 titin 抗体，抗 Kv1.4 抗体）はいずれも陰な高信号があり，広範な筋の炎症所見を認めた．

性 で あ っ た． 抗 核 抗 体 640 倍（speckled 640 倍 ）．抗入院時生理所見：呼吸機能検査では著明な拘束性換気

SS-A 抗体， 抗 SS-B 抗体， 抗 Scl-70 抗体， 抗 RNP 抗体，障害（VC 1.18 L，34.0％）と呼吸筋力の低下（PEmax 40.3

抗ミトコンドリア抗体は陰性であった．

cmH2O，PImax 27.8 cmH2O）を認めた．反復神経刺激試

入院時画像所見：胸部 CT（Fig. 1）は左胸膜肥厚と両験，単線維筋電図では異常所見は認めなかった．心臓超筋炎合併重症筋無力症を発症した悪性胸膜中皮腫

151

Fig. 3 Clinical course after admission to our hospital. PE: plasma exchange therapy,
IVIg: intravenous high-dose immunoglobulin therapy, mPSL: methylprednisolone.

音波検査では左室駆出率は 55％と比較的保たれており壁で呼吸不全に至り，死亡率も高くなると報告されてい運動異常もなく，心電図にて異常所見は認めなかった．

る2）．わが国において，切除不能な進行・再発の悪性胸膜

入院後経過（Fig. 3）：irAEとしての筋炎と判断し，補中皮腫に対するニボルマブ・イピリムマブ併用療法が液と安静にて経過観察とした．入院 2 日目に構音障害と2021 年 5 月に厚生労働省の承認を受け，今後悪性胸膜中眼瞼下垂が出現した．CPK 10,056 U/Lと上昇を認め，筋皮腫に対する ICIs の使用機会は増えると考えられること

炎の進行に MG の合併が考えられ，入院 3 日目よりメチから，さらなる irAEの対策が重要である．本症例に用いルプレドニゾロン（methylprednisolone）80 mg/日にてたニボルマブ・イピリムマブ併用療法による MG の症例治療を開始した．入院 5 日目にⅡ型呼吸不全にて挿管下報告について，Table 1 3）〜10）に示した．治療開始から 5 日

人工呼吸管理へ移行し，MGの急性増悪と判断し PEを施〜4 週で発症し，CPKは 6 例で上昇が認められ，3 例で抗行した．PE施行中，十分ではないながらも呼吸不全の改AChR 抗体が陽性であった．人工呼吸管理を要した症例

善傾向が認められ，計 7 回施行した．PE施行後も呼吸不は 2 例に認められ，2 例で死亡に至っている．本症例のよ全の遷延があり人工呼吸管理は継続し，入院 21 日目に気うに MG 発症後に急速に呼吸不全の悪化が認められる症

管切開術を施行した．CPKは改善していたものの神経所例があり，早期からの治療介入を検討する必要がある．

見の改善は乏しく，翌日よりIVIg（400 mg/kg/日）を 5日

本症例では抗 AChR 抗体は陽性であり，抗横紋筋抗体間施行した．徐々に改善を認め，ステロイドは漸減し入は陰性であった．ICIs による抗 AChR 抗体産生の関与に

院 72 日目に人工呼吸器を離脱した．入院 140 日目には嚥

ついては指摘されているが，irAE としての MG での陽性

下障害・去痰不全の改善にて気管切開カニューレが離脱

率は 60％程度で陰性例の報告も多い2）11）．抗 AChR 抗体でき，入院 163 日目に独歩での自宅退院が可能となった．

陰性例では抗 titin 抗体や抗 Kv1.4 抗体など抗横紋筋抗体

考察が検出される例が多く，筋炎・心筋炎を合併し重症化しやすいことが報告されている12）．その他，MG の診断に

今回我々は，悪性胸膜中皮腫にニボルマブ・イピリム

筋電図・反復刺激試験など電気生理検査・テンシロンテ

マブ投与後に irAE として筋炎合併 MG（CTCAE Gradeストなどを施行するが陰性例も多く2）11），irAEとしての MG4）を発症した症例を経験した．ICIsは多数の腫瘍性疾患の発症機序については十分に明らかとはなっていない．

に対し使用され，多くの irAE が報告されるようになっ

本症例ではステロイド投与後に呼吸不全が認められ PEた． そのうちの一つに MG があり， 発症頻度として約を施行した．さらに呼吸不全の遷延が認められ IVIgを追0.2％と比較的稀ではあるが，MG 発症から 7 日で約半数加した．ガイドラインにおいても，ステロイド投与後にの症例で人工呼吸管理が必要な呼吸不全に至り，死亡率改善が認められない場合の 2 次治療として，特に重症例は 30％程度と高く，適切かつ早急な対応が必要な疾患でにおいて PEや IVIgが推奨されている13）．PEと IVIgの臨ある2）．さらに本症例のような irAE での MG では筋炎・床的効果の差についての報告はないが，PEの速効性につ心筋炎の合併例も多く，MG 単独発症よりも多くの症例いて示唆されており14），本症例は IVIg に先行して PE を日呼吸誌

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Table 1First author

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Cases of nivolumab and ipilimumab induced myasthenia gravis patients

Age/SexDisease

Onset

CPK（U/L） AChR

Chen, et al.3）
57/male non small cell lung cancer 4 weeks
62/femalemalignant melanoma
2 weeks
Sutaria, et al.4）
78/femalemalignant melanoma
5 daysFazel, et al.5）
55/malemalignant melanoma
4 weeks
Leaver, et al.6）
renal cell carcinoma
4 weeks
Sugiyama, et al.7）＊ 78/male
62/malemalignant melanoma
4 weeks
Werner, et al.8）
59/malerenal cell carcinoma
3 weeks
Yanase, et al.9）
70/femalemalignant melanoma
2 weeks
Verma, et al.10）

2,682
8,994
9,198
613
3,056
unknown
8,944
normalTreatment

MVOutcome̶
positive
PSL, PYdeath̶ improvement
positivesteroid pulse, IVIg
unknown steroid pulse, IVIg, PE IPPV improvement
̶ improvement
unknown
PSL, IVIg, PE, MMF
̶ improvement
negativesteroid pulse, PE̶ improvement
unknown
PSL, PY
̶ improvement
unknown
steroid pulse, PE
positive PSL, PY, IVIg, rituximab NPPV
death: In Japanese. MV: mechanical ventilation, PSL: prednisolone, PY: pyridostigmine, IVIg: intravenous high-dose immunoglobulin therapy,
PE: plasma exchange therapy, MMF: mycophenolate mofetil, IPPV: invasive positive pressure ventilation, NPPV: non-invasive positivepressure ventilation.
＊

行った．一方で，PE と IVIg を早期から使用することの有用性も報告されている．ステロイド投与後に MG の急性増悪を発症することはよく知られており，呼吸不全に進展する症例も含めて約半数に認められることが報告されている15）．また，ステロイド使用のみで臨床効果が認められるには数週間かかることもあり14），本症例においても MG の急性増悪にて呼吸不全に至り人工呼吸管理が長期化したことから，ステロイド治療と同時に PE ある
いは IVIg を併用すべきであった可能性があり，さらに，PE施行後も長期にわたり呼吸不全の遷延が認められ，PEの効果が不十分であった際は早い段階での IVIg施行を考慮する必要があると考えられた．
悪性胸膜中皮腫にニボルマブ，イピリムマブを投与後に重症の筋炎合併 MG を発症し，ステロイド治療に加えて PE と IVIg を施行して救命しえた 1 例を報告した．急速な増悪症例もあり，早期からの病勢コントロールのための治療のタイミングについて，さらなる検討が必要であると考えられた．

cancer: a case report and literature review. Medicine 2017; 96: e9262.
4）Sutaria R, et al. Autoimmune myositis and myasthenia gravis resulting from a combination therapy
with nivolumab and ipilimumab for metastatic melanoma. Eur J Rheumatol 2019; 6: 153‒4.
5）Fazel M, et al. Severe myositis, myocarditis, andmyasthenia gravis with elevated anti-striated muscle antibody following single dose of ipilimumabnivolumab therapy in a patient with metastaticmelanoma. Case Reports Immunol 2019; 2019:2539493.
6）Leaver PJ, et al. Immune checkpoint inhibitor-mediated myasthenia gravis with focal subclinical myocarditis progressing to symptomatic cardiac disease. BMJ Case Rep 2020; 13: e232920.
7）杉山幸生，他．発症 1 年後の抗横紋筋抗体を追跡し得た免疫チェックポイント阻害薬に関連した筋炎合併重症筋無力症の 1 例．臨神経 2021；61：630‒4．
8）Werner JM, et al. Successful treatment of myasthe-

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

nia gravis following PD-1/CTLA-4 combination
checkpoint blockade in a patient with metastaticmelanoma. Front Oncol 2019; 9: 84.

引用文献1）Möhn N, et al. Neurological immune related adverse
events associated with nivolumab, ipilimumab, andpembrolizumab therapy ̶ review of the literatureand future outlook. J Clin Med 2019; 8: 1777.
2）Safa H, et al. Immune checkpoint inhibitor relatedmyasthenia gravis: single center experience andsystematic review of the literature. J ImmunotherCancer 2019; 7: 319.
3）Chen JH, et al. Coexisting myasthenia gravis, myositis, and polyneuropathy induced by ipilimumaband nivolumab in a patient with non-small-cell lung9）Yanase T, et al. Myocarditis and myasthenia gravis
by combined nivolumab and ipilimumab immunotherapy for renal cell carcinoma: a case report ofsuccessful management. Urol Case Rep 2020; 34:101508.
10）Verma N, et al. Rituximab for immune checkpoint
inhibitor myasthenia gravis. Cureus 2021; 13:e16337.
11）Huang YT, et al. Immune checkpoint inhibitorinduced myasthenia gravis. Front Neurol 2020; 11:634.
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筋炎合併重症筋無力症を発症した悪性胸膜中皮腫

Ann Clin Transl Neurol 2018; 5: 1421‒7.

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checkpoint inhibitor therapy: American Society of15）Bae JS, et al. Clinical predictors of steroid-inducedClinical Oncology clinical practice guideline. J Clin
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13）Brahmer JR, et al. Management of immune-related

14）Guptill JT, et al. Current treatment, emerging

Abstract

A case of myasthenia gravis and myositis induced by nivolumab andipilimumab in a patient with malignant pleural mesothelioma
Ru Asaoka, Hiromichi Aso, Akira Fukushima, Yuko Nishinaga,
Takahiro Shimizu and Tomoya Baba
Department of Respiratory Medicine, Ichinomiya Municipal Hospital

A 73-year-old male with malignant pleural mesothelioma developed muscle weakness of the lower limbs, ptosis, and dysarthria with elevation of serum creatine phosphokinase (CPK) levels after the ﬁrst course of combination therapy with nivolumab and ipilimumab. He was diagnosed with myasthenia gravis with myositis and wassubsequently started on steroid therapy. After that, he developed rapidly worsening type 2 (hypercapnic) respiratory failure caused by exacerbation of myasthenia gravis and required intubation and mechanical ventilation.
Although plasma exchange therapy was performed, respiratory failure persisted, and intravenous high-dose immunoglobulin therapy was added. We performed plasma exchange therapy and intravenous high-dose immunoglobulin therapy with steroid therapy. After that, his respiratory status improved progressively and he could
eventually be weaned from the ventilator and discharged home. We consider this to be a valuable case in which
the life of a patient with malignant pleural mesothelioma was saved from myasthenia gravis with myositis, whichdeveloped and rapidly deteriorated after administration of nivolumab and ipilimumab.