平成 24 年度研究報告書

研究代表者
所属 島根大学医学部 内科学講座

内科学第三氏名 山口修平

1.研究テーマ
脳卒中と認知機能障害の発症機序と予防に関する研究
2.研究者氏名
山口修平、小野田慶一、石原正樹、小黒浩明、山口拓也、三瀧真悟、中川知憲、高吉宏幸

研究内容
加齢に伴う認知機能変化と脳内機能的結合性の関連についてはじめに記憶、注意、情動など様々な脳機能が加齢に影響を受けることはよく知られている。
その基盤として神経細胞や神経線維の変性に伴う脳の萎縮と脳各部位を連絡するネットワークの機能低下が関与すると考えられる。最近、安静時の局所脳血流の低周波変動を測定し、脳内各部位の変動の相関を計算することで部位間の機能的結合性を評価することが可能となった。すなわち神経ネットワークを構成する部位間では血流変動が高い相関を示し、これまでに知られている機能解剖学的知見とよく一致することが知られている。仮説を必要とせずにこのネットワークを抽出する方法の一つに独立成分分析がある。この手法で抽出される脳内ネットワークの中で最も強い結合を示すものとして、デフォルトモードネットワーク(DMN)がある 1)。このネットワークは認知活動を行っていないときに最も活動が強くなるネットワークとして見いだされた。それを構成する脳内部位は、内側前頭前野、後部帯状回、頭頂葉が主体で、側頭葉内側部を含むとする報告もある。このネットワークの結合性は加齢と共に低下し、さらに結合性が認知機能成績と相関する事が報告されている 2)。グラフ理論を用いた解析によると、脳全体のネットワーク効率の加齢性低下が報告されている 3)。従って DMN だけでなく他の安静時ネットワークも加齢の影響を受け、それが加齢性の認知機能低下と関連する可能性が考えられる。これまでにも加齢とネットワーク結合性の関連についてはいくつかの報告があるが、その多くは若年と高齢の二群比較であり、対象者の数も十分ではない。本研究では脳ドック参加者を対象として、多数例で加齢とネットワーク結合性の関連について検討し、さらに認知機能との関連についても検討した。

方法
ヘルスサイエンスセンター島根の脳ドックを受検した 73 名（男性 43 名、女性 30 名,36〜86 歳、平均 60.2 歳）を対象とした。対象者には、認知症や脳卒中を含む神経精神疾患の既往のある者は含まれていない。全員に MRI と認知機能検査を施行し、MRI で白質病変が強いものや脳萎縮が見られるものは対象から除外した。 認知機能検査は、
Mini-mental State Examination (MMSE)、Frontal Assessment Battery (FAB)、コース立方体検査、語想起検査（音韻性および意味性）を行った。
MRI の撮像は Siemens AG 1.5 T scanner を用いて、通常の脳ドックに必要な画像の撮像を行った後、T2*強調 gradient-echo 法で５分間の安静時機能的 MRI(rs-fMRI)撮像を行った。被験者には、撮像中は閉眼覚醒状態を維持するように求めた。その後、T1
強調画像により構造画像の撮像を行った。
機能的結合性を計算する際に問題となるのが、脳の萎縮である。これを補正するために DARTEL 法(diffeomorphic anatomical registration through exponentiated liealgebra) 4)を用いて脳灰白質比率を計算し、標準テンプレートに適合させた。rs-fMRIの計算は SPM8 により行い、血流信号変化の時間的平滑化には 0.01〜0.08Hz の周波数帯域のフィルターを使用した。その後、空間的独立成分分析を行い、これにより時間的空間的に独立した４次限の BOLD 信号成分を抽出した。今回の解析では個人のデータを結合しグループ解析で 20 の独立成分を抽出した。全ての脳画像のボクセル毎に、それぞれの成分の寄与度を計算し、成分毎に寄与度の高いすなわち結合度の高い部位を決定した。そしてそれぞれのネットワーク内での結合性の強さと加齢との関連、さらに認知機能検査成績との関連を検討した。

結果
認知機能検査成績は、MMSE、FAB、コース立方体検査、語想起のいずれに関しても年齢と共に低下を認めた。その相関係数は、-0.36 から-0.40（P < 0.002）であった。
独立成分分析により抽出され、機能的意味づけが可能なネットワークを図１に示す。
DMN、左前頭頭頂ネットワーク、右前頭頭頂ネットワーク、顕著性ネットワーク、視覚ネットワーク、聴覚ネットワーク、感覚運動ネットワーク、小脳ネットワークの８つが抽出された。

これらのネットワークのうち最も加齢との関連が認められたのは、両側島と前帯状回を含む顕著性ネットワークであった。図２A に結合と年齢の関連を示す散布図を呈示した。視覚ネットワークにおいても両側海馬傍回の結合性は加齢と共に低下した（図２B）。
DMN に関しては、後部帯状回の結合性が加齢と共に低下を認めた（図 2C）。他のネットワークは年齢と有意の関連性は示さなかった。
さらにネットワーク同士の関連性についても検討した。図３に示すように、顕著性視覚、顕著性-聴覚、DMN-視覚の各ネットワーク間の結合性が加齢と共に低下を認めた。
他のネットワーク間の結合性に関しては、加齢の影響は認めなかった。
次に安静時ネットワーク結合性と認知機能の関連について検討した。年齢と灰白質密度を共変量として相関解析を行った。図４に示すように、顕著性ネットワークに含まれる左島、背側前帯状回がコース立方体検査および FAB の成績と負の相関を認めた。

考察
加齢に伴う認知機能の低下は脳構造および神経伝達物質の加齢性変化に基づく事が推定される。今回の研究では脳のネットワークの加齢性変化と認知機能低下に関して検討を行った。その結果、年齢は顕著性ネットワーク、視覚ネットワークそして DMN の安静時の機能的結合性をそれぞれ低下させることが示された。特に顕著性ネットワークの加齢性変化は認知機能の加齢性低下と関連する事が示唆された。
これまでの報告では、DMN 内の結合性が加齢により強く影響されることが示されている 5-7)。特に後部帯状回の結合性が低下するとされる。今回の研究でも DMN の加齢性低下が認められ、さらに灰白質密度の変化を共変量にしても加齢の影響を認めたことは、結合性の低下が単に脳萎縮の影響では無いことを示している。また DMN 内の結合性だけではなく、視覚ネットワークとのネットワーク間結合度も低下する事が示された。DMNは脳ネットワークのハブとしての役割を果しているとされており 8)、ハブ機能の低下が示唆された。
高齢者の認知機能との関連では DMN の加齢性変化が注目されてきたが、本研究ではDMN 以外のネットワークも年齢の影響を受けることが示された。その一つが顕著性ネットワークである。このネットワークは Seeley ら 9)が最初に見出したもので、生体の恒常性維持に影響を及ぼすような環境の変化や刺激を受けた場合に、その情報処理に基づいて生体の適切な適応状態を維持する役割を有している。例えば、痛みに対する情動反応 10)、共感 11)、社会的排斥 12)などに関する生体反応に関わっている。構造的には島および前帯状回が構成部分として重要である。今回の検討ではこの顕著性ネットワークも加齢の影響で結合性は低下し、さらに視覚ネットワークおよび聴覚ネットワークとのネットワーク間結合性も低下した。このことは顕著性ネットワークが DMN と同様、脳機能への加齢の影響を理解する上で重要なネットワークであることを示している。
さらに重要な点は、前頭葉機能検査とコース立方体検査の成績が顕著性ネットワークの結合性と強い相関を示したことである。コース立方体検査は視空間能力を測定でき、前頭葉と頭頂葉の両者の機能と関連している。これまでにも加齢に伴い頭葉機能検査とコース立方体検査の成績が低下することは報告されている 13, 14)。しかし今回の検討でこれらの成績と強い相関を示したのは、前頭頭頂ネットワークではなく顕著性ネットワークであった。Dosenbach ら 15)は二重ネットワーク仮説を提唱しており、それによると前頭頭頂ネットワークと顕著性ネットワークは互いに関連しながらそれぞれ異なった機能を担っている。前者は生体の適応制御に関わり、一方後者は適応状態の維持に関わっている。この仮説に従えば今回の結果は、顕著性ネットワークの加齢性機能低下が動機付けを含む内的恒常性の維持の障害を招き、検査成績が低下したとも考えられる。
視覚ネットワークについても今回の研究で加齢に伴う結合性の低下が認められた。特に海馬傍回との結合性に低下が明らかであった。この原因としてはまず加齢に伴う視覚情報の処理能力の低下が考えられる。さらに記憶機能の低下とも関連すると考えられる。
ROI 解析で海馬傍回と後部帯状回の結合性が語想起課題の成績と相関しており、視覚ネットワークと DMN のネットワーク間結合の加齢性低下は記憶機能低下と関連すると推察される。
安静時機能的 MRI による神経機能画像検査は、加齢による神経ネットワークの障害を検出するだけでなく、認知症のタイプの識別にも使える可能性がある。アルツハイマー病や軽度認知障害では、側頭葉内側部と後部帯状回を含む DMN が早期から障害を示す事が報告されている 16, 17)。そして疾患が悪化すると共に、DMN 内の前頭葉内側部や頭頂葉の結合性が低下する 18)。一方、前頭側頭型認知症では顕著性ネットワークの障害が示されており、アルツハイマー病と前頭側頭型認知症の鑑別が安静時機能的 MRI で可能であることが示唆されている 19)。さらにレビー小体型認知症に関してもアルツハイマー病との差が指摘されている 20)。安静時機能的 MRI は簡便で経済的な指標であるため、高次脳機能評価や認知症疾患の臨床に有用である可能性が高い。

文献
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