仲井賞受賞論文

The Nakai Award -Winner s Report

製剤機械技術研究会誌
J. Jpn. Soc. Pharm. Mach. & Eng.
16（4）5-9（2007）

遠心転動造粒コーティング装置「グラニュレックス」の開発
Development of Multi-Functional Rotor Processor Granurex for Granulating and Coating

武井 成通
フロイント産業㈱技術開発研究所

Narimichi TAKEI
Freund Corporation , R&D Laboratory

要旨
新しい遠心転動造粒コーティング装置の開発経緯を紹介する。本装置は、粉末被覆造粒とスプレーコーティングを１台で処理できる多機能型装置である。
粉末被覆造粒法は、製剤工程における薬物の結晶形変化が極めて少ないので、経時安定性に優れた球形粒子の製造が可能である。傾斜ローターの採用により容積効率が上がり、スケールアップ性能に優れた粉末被覆造粒が可能になった。
徐放性粒子の製造では、球形核粒子の表面に薬物層をレイヤリングし、徐放性皮膜をスプレーコーティングすることにより、少量の皮膜量で十分な機能性を得られることが確認された。

１．はじめに粉末被覆造粒法を用いた球形粒子製造装置とし2．粉末被覆造粒法とサスペンションスプレー法て、遠心流動型造粒コーティング装置「ＣＦグラニ

図 1 にＣＦグラニュレーターの概略を示す。同ュレーター」が、製剤技術者の間に普及したのは装置による造粒は、回転円板（ローター）上でらせ1）

1970年代後半と考えられる 。やがて、サスペンシ

ん回転する核粒子表面を、バインダーの液滴で濡らョンスプレー法によるレイヤリング機構を有する、しながら、その表面上に粉末を被覆していくもので2−4）。

ある。こうした造粒操作は、粉末を飛散させること

しかし、サスペンションスプレー法は安定した製造なく、核粒子表面に付着凝集させる一方で、核粒子条件が得られる反面、薬物の結晶形変化のリスクがどうしの凝集を防止しなければならず、バインダーつきまとってしまう。と粉末の供給速度バランス（核粒子表面の濡れ状態）

転動流動層造粒コーティング装置が誕生した

ここでは、薬物の結晶形変化のリスクが極めて少は、精度良く調整される必要がある。

ない粉末被覆造粒法、および生産性が高く安定した薬物をバインダー液中に懸濁（場合によっては一製造条件が得られやすいサスペンションスプレー法

部溶解）させ、その懸濁液を核粒子にスプレーするの両製造法に対応した新しい球形粒子製造装置としのが、サスペンションスプレー法である。本製造法て、遠心転動造粒コーティング装置「グラニュレッによる造粒操作は、粉末飛散のリスクが少なく、薬クス」を紹介する。

物とバインダーがあらかじめ懸濁状態に保たれてい● Keywords- granulation, coating, pharmaceutics, sphere, rotor processor−5−

製剤機械技術研究会誌（291）れつつある。

3．転動運動のスケールアップ
ローター上を転がる粒子が受ける遠心力は、次式で表せる。
2∫mrω ・dr ＝ 1/2m（rω）

2

ここに、m：粒子の質量、r：ローターの半径、ω：ローターの角速度である。
図１

CFグラニュレーター概略図

従来のＣＦグラニュレーターでは、個々の粒子が受ける遠心力を一定に保ちながら、バッチサイズをスケールアップしていたので、このときのローターの回転数は次式となる。
21/2m（rω）＝const.

─１∴ rω＝const.

ω∝rすなわち、ローターの周速度を一定に保ちながら、スケールアップが行われていた。個々の粒子が受ける遠心力は、粒子がローターの周囲にある固定壁（ステーター）を上昇する力と考えることができる
ので、従来法によるスケールアップは図 3 ─ bに示
すように、粒子のフローパターンが鉛直方向に増加することはない。
新しいスケールアップ理論として、図 3 ─ aに示
すように粒子のフローパターンの相似性に着目すると、個々の粒子が受ける遠心力は、装置の大きさに
図２

スパイラフロー概略図比例させる必要があり、その関係は次式で表せる。
21/2m（rω）∝r∴ rω∝r1/2ω∝r─1/2

この式は、大型装置におけるローターの回転数が、ることから、粉末被覆法に比べ、安定した運転が容易に行える。しかし、スプレーコーティングするた従来法よりも大きくなることを意味する。

めには、懸濁液の固形分濃度はあまり高く調製でき

しかし、CFグラニュレーターに装着されたほぼ水ず、粉末被覆法よりもバインダー液の使用量が増え

平面のローターでは、回転数を大きくすると粒子はる傾向にあるので、本製造法を用いるには乾燥能力（とくに湿潤粒子は）ローター上でスリップし、十の高い転動流動層造粒コーティング装置を使用する分な遠心力が得られないという現象が発生した。

ことが望ましい。転動流動層造粒コーティング装置

この問題は、水平面から約30°傾斜した形状のロー「スパイラフロー」の概略を、図 2 に示す。同装置

5）ター の採用により、解決することができた。傾斜は、流動層造粒コーティング装置の底部に設けられたローターと攪拌羽根（アジテーター）を用いて、核粒子を安定した転動流動状態に保つことにより、良好な粒子コーティングを容易に処理することができる。
一般に、サスペンションスプレー法では水溶性高分子をバインダーとして用いることが多い。薬物と水溶性高分子が混在する液をスプレーした場合、形成されるレイヤリング層内で薬物の結晶形が変化したり、非晶質化したりすることがある。こうした現象は、製剤の経時安定性を損なうおそれがあり、安定した結晶形で造粒できる粉末被覆造粒法が見直さ（292）Vol. 16 No. （4 2007）

−6−

図３

CF装置のスケールアップ

ローターを採用し、ローター上部を密閉構造にし、図 5 に示すような徐放性を付与した球形粒子

乾燥空気の導入機構（ムーバブロー）を備え付けたを得た。ここで使用したマンニトール球形粒子装置が、「グラニュレックス」として、1999年に開も、図 6 に示すような手順で、グラニュレッ発された。グラニュレックスの概略を図 4 に示す。

クスを用いて製造した。製した徐放性粒子は、10％のフィルムコーティングで、約12時間の徐4．コーティング実験放性を有していた。その溶出プロファイルを図7 に示す。

¸ サスペンションスプレー法によるアセトアミノ
フェン徐放性粒子の調製

6）

球形粒子を核に用いることの優位性を確認するため、球形粒子を用いない比較実験を実施しグラニュレックス（GX-20型、フロイント産た。平均粒子径が約70μｍの薬物（ＡＡＰ）微業）を用い、平均粒子径が約200μｍのマンニ粒子に、直接、徐放性フィルム（Aquacoat

トール球形粒子（ノンパレル108、フロイントECD）をコーティングし、図 8 に示すような産業）に、アセトアミノフェン（AAPと略、平均粒子径約220μmの粒子を製したが、約APIコーポレーション）をサスペンションスプ70％のコーティング処理をしたにもかかわらレーし、球形薬物粒子を調製した。その表面に、ず、 8 時間程度の徐放性しか得ることができなエチルセルロース水分散液（Aquacoat ECD、かった。このときの溶出プロファイルを図 9

ＦＭＣコーポレーション）をコーティングし、に示す。同一の主薬および徐放性基剤処方において、球形粒子を核に使用することで、10％のコーティングで約12時間の徐放性が得られたのに比べ、球形粒子を用いない場合には、70％コーティングしても約 8 時間の徐放性効果しか得図４

グラニュレックス概略図
図６

図５

図７

徐放性球形粒子模式図−7−

ノンパレル108製造手順

アセトアミノフェン球形粒子からの溶出挙動

製剤機械技術研究会誌（293）

図８

図９

アセトアミノフェン原末のコーティング

アセトアミノフェン原末コーティング
粒子からの溶出挙動

られず、球形核粒子を使用することの優位性が裏付けられた。
¹ 粉末被覆造粒法によるテオフィリン徐放性粒子
7）の調製

グラニュレックス（GX-20型）を用い、32〜42メッシュの白糖・デンプン球状顆粒（ノンパレル101、フロイント産業）に、テオフィリン（白鳥製薬）を粉末被覆造粒し、球形薬物粒子

図10多層コーティング球形粒子模式図を調製した。その表面に、アクリル酸エチルメ
タアクリル酸メチルコポリマーエマルジョン

溶層のみ主薬を含有させた 5 層構造粒子（図（オイドラギットNE─30D、Degussa）をスプレ10−c）、徐放層のみ主薬を含有させた5層構造ーコーティングし、徐放性を付与した。得られ粒子（図10−d）も調製した。これらの粒子かた3層構造の徐放性球形粒子の模式を図10−a

らの、薬物の溶出プロファイルを図11に示す。に示す。同様な操作を繰り返すことで、テオフ5層構造の徐放性球形粒子（図10−ｂ）は、速ィリン徐放層と速溶層を含む 5 層構造の徐放性溶性と徐放性を併せ持つことが観察された。

球形粒子（図10─b）を得た。比較のため、速（294）Vol. 16 No. （4 2007）−8−

中の薬物結晶形の変化を考慮すれば、サスペンションスプレー法よりも、粉末被覆造粒法のほうが、より安定した結晶形の製剤を得られやすい。これらの製剤設計を支援する目的で、筆者らは今年（2007年）、卓上型のテスト機（CF-LABO、ローター直径160mm）を開発した。同装置の外観写真を図12に示す。
本装置は50ｇ／バッチの少量処理が可能であり、
図11

テオフィリン球形粒子からの溶出挙動

国内はもとより欧米の製薬会社も導入を検討している。本装置が、粉末被覆造粒法を用いた多層構造の球形粒子製剤を研究開発するための、誘因になれば5．おわりに幸いである。

前述したように、徐放性球形粒子の調製には、球形核粒子を用いる手法が望ましい。また、製剤工程
参考文献

図12

CF─LABO概観写真

1）Funakoshi Y.,M.Yamamoto,Y.Matsumoto andH.Komeda：Powder Technol. 27,13-21（1980）2）武井成通、明 長良：粉体工学会誌、26,103-107（1989）
3）鵜野澤一臣、武井成通、竹村安弘、坂下 攝：第6回製剤と粒子設計シンポジウム講演要旨集、60-64（1989）
4）鵜野澤一臣、武井成通：粉体と工業、22（4）,4953（1990）
5）日本国特許：第3839531号
6）山中邦昭、鵜野澤一臣、武井成通：Pharm TechJapan、23,1261（2007）7）武井成通、加藤久善、山中邦昭、鵜野澤一臣：製剤機械技術研究会誌、14,110-114（2005）−9−

製剤機械技術研究会誌（295）