プレスリリース

2023 年 4 ⽉ 18 ⽇
報道機関各位

遺伝性乳癌卵巣癌の原因遺伝⼦である BRCA2 遺伝⼦の⽇本⼈に特有の病的バリアントを発⾒−ゲノム情報に基づく個別化医療の実践に期待−
独⽴⾏政法⼈国⽴病院機構東京医療センター
公益財団法⼈佐々⽊研究所附属杏雲堂病院
国⽴研究開発法⼈国⽴がん研究センター
独⽴⾏政法⼈国⽴病院機構岩国医療センター
公益財団法⼈がん研究会有明病院
順天堂⼤学
昭和⼤学
慶應義塾⼤学地⽅独⽴⾏政法⼈東京都⽴病院機構東京都⽴駒込病院【概要】
国⽴病院機構東京医療センター遺伝診療科 ⼭澤⼀樹医⻑、乳腺外科 松井哲科⻑らの研究グルー
プは、佐々⽊研究所附属杏雲堂病院、国⽴がん研究センター、国⽴病院機構岩国医療センター、がん研究会有明病院、順天堂⼤学、昭和⼤学、慶應義塾⼤学、東京都⽴駒込病院との共同研究により、⽇本⼈に特有の BRCA2 遺伝⼦のバリアント（注 1）を発⾒、その病的意義を機能解析実験により実証し、病原性を証明しました。
本研究成果は、当該バリアント保有者の乳癌・卵巣癌に対するサーベイランス（注 2）やリスク低減⼿術（注 3）、分⼦標的治療薬（注 4）の使⽤につながり、ゲノム検査の結果に基づき患者⼀⼈⼀⼈にあった治療を⾏う個別化医療の実践に貢献することが期待されます。
1

本研究グループは、BRCA2 遺伝⼦の c.7847C>T (p.Ser2616Phe)というバリアントをもつ⽇本⼈の乳癌・卵巣癌患者を７家系 10 名同定しました。このバリアントは⽇本⼈にのみ存在し、海外の⼀般集団データベースには登録されておらず、その病的意義は不明でした。各種のシミュレーション解析の結果、本バリアントは⾼い確率で病原性を持つことが⽰唆され、また本バリアント保持者の臨床的特徴は、遺伝性乳癌卵巣癌の特徴と⼀致していました。さらに、MANO-B 法および ABCD テスト（注 5）と呼ばれる機能解析⼿法により、このバリアントが病原性をもつことが分⼦遺伝学的に証明されました。したがって、この BRCA2 遺伝⼦のバリアント c.7847C>T (p.Ser2616Phe)は、乳癌・卵巣癌の発症確率を⾼める⽇本⼈集団に特有の病的バリアントであると結論づけました。
本研究成果は、2023 年 4 ⽉ 18 ⽇午前 0 時（⽇本時間）に国際科学誌 Cancer Science オンライン版に掲載されました。
【背景】
⽇本⼈の⼥性は、その⽣涯のうちに 11％が乳癌を、1％が卵巣癌を発症するといわれています。⼀
般的には癌は遺伝する疾患ではありませんが、遺伝性乳癌卵巣癌は親から⼦へ 50％の確率で遺伝します。BRCA1 および BRCA2 遺伝⼦は、遺伝性乳癌卵巣癌の原因遺伝⼦として知られています。
これらの遺伝⼦のいずれかに⽣まれつきの病的な変化（バリアント）を持つ⽅は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前⽴腺癌等を若年で発症する可能性が⾼く、定期的な癌のサーベイランス、予防的なリスク低減⼿術や、分⼦標的治療薬（特に PARP 阻害薬）の投与などの積極的な医学的管理が⾏われます。
現在、BRCA1 および BRCA2 の遺伝⼦検査（遺伝学的検査）は健康保険が適応され、⼀般診療でも広く実施されていますが、この際、病的意義がわからないバリアント（Variant of UncertainSignificance: VUS）が同定されることがあります。この VUS が検出された場合は、癌発症のリスクが判断できないため、上記のような積極的な管理は⼀般的には⾏われず、時にバリアント保持者の不利益につながることがあります。こうした VUS に対して、病的意義を評価する有効な⽅法のひとつが、分⼦⽣物学的な実験によってバリアントの機能解析を⾏うことです。
【成果】

今回、研究グループは、各施設の受診患者、JOHBOC データベース（注 6）、過去の論⽂報告を調査し、BRCA2 遺伝⼦のバリアント c.7847C>T (p.Ser2616Phe)を有する乳癌・卵巣癌の⽇本⼈患者 7
家系 10 名を発⾒しました。本バリアントはいずれの家系でも VUS と解釈されており、遺伝性乳癌卵巣癌における積極的な医学管理は実施されていませんでした。本バリアント保有者の癌の発症年齢や病理組織型などの臨床的特徴は、遺伝性乳癌卵巣癌でみられる特徴と⼀致していました。このバリアントは⽇本⼈家系でのみ存在し、海外の⼀般集団データベースには登録されておらず、⽇本⼈に特有のものと考えられました。さらに、各種のコンピュータシミュレーションによる機能予測
では、本バリアントは⾼い確率で病原性を持つことが推定されました。
2I3286N
I3286N
T207I
T207I
K1530N
K1530N
G602R
G602R
N108S
N108S
V2503D
V2503D
N854S
N854S
Q2491R
Q2491R
R1329SR1329S
R18C
R18C
G1224VG1224V
S3319F
S3319F
R2336P
R2336P
F590C
F590C
E462G
E462G
E3002DE3002D
Y592C
Y592C
D23V
D23V
T1128IT1128I
H2074N
H2074N
K2075N
K2075NR3385H
R3385H
R2488GR2488G
S2516C
S2516C
V159E
V159E
K2777E
K2777E
L2865V
L2865V
S2509R
S2509R
T598A
T598A
S2509N
S2509NT2412A
T2412A
P3292L
P3292L
V208G
V208G
T2412I
T2412I
A2764V
A2764V
I3183V
I3183V
S326R
S326R
D1728ND1728N
V2527I
V2527I
K2411T
K2411T
S445Y
S445Y
D1737VD1737V
M2676T
M2676T
V2138D
V2138DK2673NK2673N
A1170V
A1170VI1167VI1167V
V211I
V211I
R2336G
R2336G
R324T
R324T
Y3035S
Y3035S
N588D
N588D
L2862Q
L2862Q
Y42C
Y42C
T1980I
T1980I
A2911E
A2911E
P3301LP3301L
P168T
P168T
Y2905H
Y2905H
A2717S
A2717S
E747G
E747G
I2944F
I2944F
T2515I
T2515I
R2602T
R2602T
K2514T
K2514TP2532H
P2532H
G602V
G602V
F32L
F32L
D1420YD1420Y
A2911V
A2911V
S2697NS2697NY3098H
Y3098H
F1524VF1524V
G2901V
G2901V
I3044V
I3044V
D23Y
D23Y
L1019V
L1019V
E2020K
E2020KE1695VE1695V
P3054S
P3054S
Q147R
Q147R
S755C
S755C
K2729NK2729N
V2747IV2747I
L3011P
L3011PH595YH595Y
V1532F
V1532F
F2873C
F2873C
G2755V
G2755V
K2833N
K2833N
N30H
N30H
P41L
P41L
Y600C
Y600C
P2800T
P2800T
I2627V
I2627VS1074CS1074C
Q3126P
Q3126PD1699ND1699NM1168I
M1168I
H2324R
H2324R
S1172LS1172L
D2900V
D2900V
R2520P
R2520P
G2813E
G2813E
F2642C
F2642C
T2337A
T2337A
N1228DN1228D
A2730V
A2730V
S2922R
S2922R
L2972W
L2972W
G1696VG1696V
P59A
P59A
I2664M
I2664M
N2436I
N2436I
G2584CG2584CY2601CY2601C
R18H
R18H
P2771L
P2771L
H1918R
H1918R
G25R
G25R
V2966A
V2966A
R2418G
R2418G
P2639L
P2639L
L2581W
L2581W
Q3295P
Q3295PP2329LP2329L
D2913V
D2913V
S3291C
S3291CI2869N
I2869NY2905CY2905C
T3033I
T3033I
D2913H
D2913H
R2842H
R2842H
R3007G
R3007G
Q2925H
Q2925H
C2535X
C2535X
P2800R
P2800R
W2788C
W2788CV2908G
V2908G
R2842L
R2842L
Q2925R
Q2925R
G2508S
G2508S
W31C
W31C
W2626R
W2626R
Y3006DY3006D
Empty−vector
Empty−vector
E2663K
E2663K
D2611G
D2611G
S2616F
S2616F
L2647P
L2647P
G2748DG2748D
R2842C
R2842C
Y2660D
Y2660D
L2654P
L2654P
R2659G
R2659G
L2510P
L2510P
N2622S
N2622S
W31G
W31G
F2562V
F2562V
T2722R
T2722R
Y2826CY2826C
D2723H
D2723H
T2607P
T2607P
V2652G
V2652G
R2784W
R2784W
S2670W
S2670W
G2724W
G2724W
R2784Q
R2784Q
L2604P
L2604P
W31L
W31L
L2653P
L2653P
G2609D
G2609D
T2722K
T2722K
D2723E
D2723E
H2623R
H2623R
W2619C
W2619CD3095E
D3095E
L3101R
L3101R
L3101P
L3101P
R3052W
R3052W
L2688P
L2688P
L2792P
L2792P
V3072E
V3072E
K1984X
K1984X
W2626C
W2626C
Q1502X
Q1502X
L2721H
L2721H
K485X
K485X
D3073G
D3073G
S2670LS2670L
L2686P
L2686P
G3076E
G3076E
G2793V
G2793V
I2627F
I2627FN3124I
N3124I
L997X
L997X
R2520Q
V917A
R3269G
L3274W
K1690NS2998YA2682V
F2058L
G2544D
V2109I
T200I
T3030I
I1929V
K21R
Y3035CS2006R
L2745V
R3269T
P3280R
V159M
S3123R
S1970L
R2933T
S3123G
D156G
F3060C
G2057E
E2847K
S2773C
R2896C
D191V
N55S
P2827AK2597N
R2678G
Wild−type
A2603T
E3096K
S2041P
R2744G
T3387A
Y232C
A2643G
N3187K
T77I
F266L
G185V
N1878K
H2178R
I3286N
T207I
K1530N
G602R
N108S
V2503D
N854S
Q2491R
R1329S
R18C
G1224V
S3319F
R2336P
F590C
E462G
E3002D
Y592C
D23V
T1128I
H2074N
K2075NR3385H
R2488G
S2516C
V159E
K2777E
L2865V
S2509R
T598A
S2509NT2412A
P3292L
V208G
T2412I
A2764V
I3183VS326R
D1728N
V2527I
K2411T
S445Y
D1737V
M2676T
V2138DK2673N
A1170VI1167V
V211I
R2336G
R324T
Y3035S
N588D
L2862Q
Y42C
T1980I
A2911E
P3301L
P168T
Y2905H
A2717S
E747G
I2944F
T2515I
R2602T
K2514TP2532H
G602V
F32L
D1420Y
A2911V
S2697NY3098H
F1524V
G2901V
I3044V
D23Y
L1019V
E2020KE1695V
P3054S
Q147R
S755C
K2729N
V2747I
L3011P
H595Y
V1532F
F2873C
G2755V
K2833N
N30H
P41L
Y600C
P2800T
I2627VS1074C
Q3126PD1699NM1168I
H2324R
S1172L
D2900V
R2520P
G2813E
F2642C
T2337A
N1228D
A2730V
S2922R
L2972W
G1696V
P59A
I2664M
N2436I
G2584CY2601C
R18H
P2771L
H1918R
G25R
V2966A
R2418G
P2639L
L2581W
Q3295PP2329L
D2913V
S3291CI2869NY2905C
T3033I
D2913H
R2842H
R3007G
Q2925H
C2535X
P2800R
W2788CV2908G
R2842L
Q2925R
G2508S
W31C
W2626R
Y3006D
Empty−vector
E2663K
D2611G
S2616F
L2647P
G2748D
R2842C
Y2660D
L2654P
R2659G
L2510P
N2622S
W31G
F2562V
T2722R
Y2826C
D2723H
T2607P
V2652G
R2784W
S2670W
G2724W
R2784Q
L2604P
W31L
L2653P
G2609D
T2722K
D2723E
H2623R
W2619C
D3095E
L3101R
L3101P
R3052W
L2688P
L2792P
V3072E
K1984X
W2626C
Q1502X
L2721H
K485X
D3073G
S2670L
L2686P
G3076E
G2793V
I2627FN3124I
L997X

variant−specific effect value, η

そこで研究グループは、MANO-B 法および ABCD テストと呼ばれる細胞実験による機能解析を実施しました。この結果、本バリアントが病原性をもつことが分⼦遺伝学的に証明されました（図1）。この結果から、本バリアントは、⽇本⼈集団に特異的に認められ、乳癌および卵巣癌等の発症素因となる病原性をもつと結論づけました。

【展望】本バリアントの病原性が明らかとなったため、バリアント保有者に対して、乳癌・卵巣癌に対するサーベイランスやリスク低減⼿術が推奨され、また PARP 阻害薬の使⽤が考慮されます。本バリアントは⽇本⼈に特有であり、⽇本⼈の祖先に偶然⽣じたバリアントが現在まで世代継承されていると推察されますが、VUS の判定のまま適切な医学的対応が取られていないバリアント保持者も相当数に達すると推察されます。本バリアントの病原性を広く周知することで、ゲノム検査の結果に基づき患者⼀⼈⼀⼈にあった治療を⾏う個別化医療の実践に貢献することが期待されます。
Figure 2

図 1 MANO-B 法および ABCD テストによる BRCA2 c.7847C>T (p.Ser2616Phe) バリアントの病原性評価

10

IARC 分類IARC
IARC
Class 1/2
良性バリアント

c.7847C>T−1(p.Ser2616Phe)−2

Hiroaki Miyata, Masachika Ikegami, Hiroyuki Mano, Shinji Kohsaka, Akira Matsui

3IARC Class 3

Class 3
1/2VUSClass病的バリアントClass 4/5

MANO-B 法による分類
MANOMANOClass 1/2

Class 3

Class 4/5

Class 4/5

MANOfClass 1

fClass
1fClass
1fClass2fClass2fClass 3fClass
4fClass4

機能正常
fClass 2
おそらく機能正常
fClass 3
中間的機能
fClass 3
おそらく機能喪失
fClass4fClass
5fClass 5
機能喪失
fClass 5−3【発表論⽂】

雑誌名：Cancer Science

タイトル：The pathogenic role of the BRCA2 c.7847C>T (p.Ser2616Phe) variant in breast andovarian cancer predisposition

DOI: 10.1111/cas.15799

掲載⽇：2023 年 4 ⽉ 18 ⽇午前 0 時（⽇本時間）

著者名：

Kazuki Yamazawa, Kokichi Sugano, Kohji Tanakaya, Satomi Inoue, Haruka Murakami, MoekoNakashima, Masataka Adachi, Shinya Oki, Takeshi Makabe, Hiroshi Yamashita, Arisa Ueki, Ayako

Sasaoka, Ayako Nakashoji, Takayuki Kinoshita, Tatsuo Matsunaga, Masami Arai, Seigo Nakamura,【研究グループ】
国⽴病院機構東京医療センター
遺伝診療科

医⻑

⼭澤⼀樹

認定遺伝カウンセラー®

井上沙聡

認定遺伝カウンセラー®

村上遥⾹

研究員

中嶋萌⼦

医員

安達将隆

医員

⼤⽊慎也

医員

真壁健

科⻑

松永達雄

医員

安達将隆

医員

⼤⽊慎也

医員

真壁健

科⻑

⼭下博

看護部

看護師

笹岡綾⼦

乳腺外科

医員

中⼩路絢⼦

副院⻑⽊下貴之科⻑

松井哲科⻑

菅野康吉

中央病院 遺伝⼦診療部⾨⾮常勤医師・外来研究員

菅野康吉

研究所 細胞情報学分野

分野⻑

⾼阪真路

任意研修⽣

池上政周

特別研究員・研究所⻑

間野博⾏

院⻑

⽥中屋宏爾

部⻑

植⽊有紗

教授

新井正美

医学部 外科学講座 乳腺外科学部⾨特任教授

中村清吾

臨床ゲノム研究所

所⻑

産婦⼈科

佐々⽊研究所附属杏雲堂病院
遺伝⼦診療科
国⽴がん研究センター

国⽴病院機構岩国医療センター
外科・消化器外科・乳腺外科
がん研究会有明病院
臨床遺伝医療部
順天堂⼤学
⼤学院医学研究科 臨床遺伝学
昭和⼤学

4慶應義塾⼤学
医学部 医療政策・管理学教室

教授

宮⽥裕章

医⻑

池上政周

東京都⽴駒込病院
⾻軟部腫瘍科【研究費】

本研究は下記の⽀援を受けて⾏われました。
⽇本学術振興会 科学研究費補助⾦（19H03628, 20K19082, 21K19751）
⽇本医療研究開発機構 ゲノム創薬基盤推進研究事業（JP22kk0305018）, ⾰新的がん医療実⽤化研究事業（JP22ck0106536）【⽤語解説】（注1）

バリアント

遺伝⼦の多様性を意味する⾔葉で、ヒトによってさまざまな DNA の配列が異なることが、ヒトの特徴や体質の多様性を⽣み出しています。特に疾患の発症に関わることが明らかなバリアントは病的バリアントと呼ばれます。
（注2）

サーベイランス

遺伝的に癌の発症リスクが⾼い⽅を対象に、ハイリスクな臓器に対してきめ細かく計画的に検査を⾏うこと。
（注3）

リスク低減⼿術

BRCA1/2 遺伝⼦の病的バリアント保持者に対して、癌発症の前にリスクを下げるために予防的に乳腺や卵巣・卵管を切除する⼿術。
（注4）

分⼦標的治療薬

癌細胞の増殖や DNA 損傷の修復に関わる特定のタンパク質を標的にして、癌の増殖抑制や合成致死経路の活性化により細胞死を誘導する薬剤。特に PARP 阻害薬は BRCA1/2 病的バリアント保持者の乳癌・卵巣癌等に対して治療効果が期待されます。
（注5）

MANO-B 法および ABCD テスト

MANO-B 法は BRCA2 遺伝⼦が安定的に発現するヒト細胞を⽤いた機能解析の⼿法であり、BRCA2遺伝⼦のどの部位のバリアントに対しても機能を評価でき、また⼀度に多数の VUS（病的意義がわからないバリアント）の病原性の判定が可能です。また、ABCD テストは MANO-B 法を⽤いて、評価したいバリアントを⼩規模かつ⾼精度に機能評価する検査法です。いずれも 2020 年に国⽴がん研究センターで開発されました（Ikegami M et al. High-throughput functional evaluation of
BRCA2 variants of unknown significance. Nat Commun. 2020;11(1):2573）
。
5

（注6）

JOHBOC データベース

⽇本遺伝性乳癌卵巣癌総合診療制度機構（JOHBOC）が管理する遺伝性乳癌卵巣癌および BRCA1/2
遺伝学的検査に関するデータベース。2022 年 8 ⽉までに、BRCA1/2 遺伝学的検査受検者約 16,000名、BRCA1/2 病的バリアント保持者約 3,600 名が登録されています。
【問い合わせ先】※ご取材の際には、事前に下記までご⼀報くださいますようお願い申し上げます。
※本リリースは⽂部科学記者会、科学記者会、厚⽣労働記者会、厚⽣⽇⽐⾕クラブ、各社科学部等に送信しております。
研究内容に関して
独⽴⾏政法⼈国⽴病院機構東京医療センター
遺伝診療科 医⻑ ⼭澤⼀樹
TEL: 03-3411-0111
FAX: 03-3411-0185
Email: kyamazawa@ntmc-genet.jp
報道に関して
独⽴⾏政法⼈国⽴病院機構東京医療センター
総務課 庶務係⻑ 飯⽥雅俊
〒152-8902 東京都⽬⿊区東が丘 2-5-1
TEL: 03-3411-0111
FAX: 03-3411-0185
Email: iida.masatoshi.rp@mail.hosp.go.jp
https://tokyo-mc.hosp.go.jp/
公益財団法⼈佐々⽊研究所附属佐々⽊研究所
研究事務室 ⼤⾕道輝
〒101-0062 東京都千代⽥区神⽥駿河台 2-2
TEL: 03-3292-2051
国⽴研究開発法⼈国⽴がん研究センター
企画戦略局 広報企画室〒104-0045 東京都中央区築地 5-1-1
TEL: 03-3542-2511
Email: ncc-admin@ncc.go.jp

6独⽴⾏政法⼈国⽴病院機構岩国医療センター
管理課〒740-8510 ⼭⼝県岩国市愛宕町 1-1-1
TEL: 0827-34-1000
FAX: 0827-35-5600
公益財団法⼈がん研究会
調達・社会連携部 広報課〒135-8550 東京都江東区有明 3-8-31
TEL: 03-3570-0775
Email: ganken-pr@jfcr.or.jp
https://www.jfcr.or.jp/hospital
順天堂⼤学
総務部 ⽂書・広報課〒113-8421 東京都⽂京区本郷 2-1-1
TEL: 03-5802-1006
Email: pr@juntendo.ac.jp
昭和⼤学
総務部 総務課 ⼤学広報係〒142-8555 東京都品川区旗の台 1-5-8
TEL: 03-3784-8059
Email: press@ofc.showa-u.ac.jp
慶應義塾⼤学
信濃町キャンパス 総務課 ⼭崎・飯塚・奈良〒160-8582 東京都新宿区信濃町 35
TEL: 03-5363-3611
Email: med-koho@adst.keio.ac.jp
地⽅独⽴⾏政法⼈東京都⽴病院機構東京都⽴駒込病院
総務課〒113-8677 東京都⽂京区本駒込 3-18-22
TEL: 03-3823-2101
Email: km_soumu@tmhp.jp

7