ISSN 1880-7151

熊本大学医学部保健学科

紀要第13号 （2017）

目

次

総説
IgEクラススイッチのコントロールメカニズム--------------------- 田邊香野

熊本大学医学部保健学科

他---- 1

熊本大学医学部保健学科紀要第 13 号（2017）

総

田邊香野

他

説
IgE クラススイッチのコントロールメカニズム
田邊香野*、乾誠治**

Control mechanism of IgE class switch recombination
Kano Tanabe*, Seiji Inui**Key words: IgE, class switch recombination, IL-4/IL-13, AID, NF-B

受付日

2016 年 11 月 7 日

採択日

2016 年 12 月 5 日*熊本保健科学大学保健科学部医学検査学科
投稿責任者：乾誠治**熊本大学大学院生命科学研究部生体情報解析学

inui@kumamoto-u.ac.jp

IgE 分子は 1966 年に石坂らにより報告されてかⅠ. はじめにら 2016 年で発見 50 年となる。IgE は血中濃度が低
IgE は B 細胞が産生する抗体の一種で、アレルギ

く、含有率は 0.002％程度と他のクラスの抗体と比ーの発症や寄生虫の排除に深くかかわる糖タンパク

較して特に低濃度に保たれている 5)。そのため他のである 1)。私たちの身体は抗原が侵入してくるとそ

クラスの抗体よりも同定は困難を極めた。

の種類に応じた適切な免疫系が活性化し、身体から現在、先進国では IgE は寄生虫排除としての働き抗原を排除しようと作用する。そのなかでも B 細胞

ではなく I 型アレルギーの発症に寄与していること

は抗原特異的な抗体を産生することにより液性免疫で注目を集めている。わが国でもアレルギー疾患はの中心を担っている。B 細胞は初め IgM 型の抗体を増加の一途にあり、2011 年に報告されたリウマチ・膜表面に発現し、B 細胞受容体 (BCR) として特異アレルギー対策委員会報告書では国民の 2 人に 1 人的抗原を認識するために用いている 2)。その後、特は何らかのアレルギー疾患に罹患していると報告さ

異的抗原により活性化された B 細胞は産生する抗体れている。

のクラスを変化させることにより抗原特異性はそのアレルギーは一度免疫した動物を同様の抗原に再ままに抗体の有するエフェクター機能を変化させる。

度暴露させると免疫系が過剰な反応を示し、ショッ

この反応をクラススイッチ (CSR) という。クラス

ク状態を起こすアナフィラキシー反応から発見されスイッチは DNA を組換えて再編成してしまう不可た反応である 6)。本来免疫とは一度暴露した抗原に逆的反応で、クラススイッチの完了した B 細胞が再対しては、二度目以降の暴露に対して速やかに抗原

び IgM を産生することはない 3), 4)。このクラススイを排除するようなシステムとして見つかり、『疫を免

ッチにはサイトカインと T 細胞が細胞表面に発現すれる』ということから免疫と呼ばれるようになった。

る CD40 リガンドの刺激が必須となる。これらのう一方、アレルギーはギリシャ語の Allos (奇妙な、ち、サイトカインがクラススイッチの方向性を握る他の) と ergon (反応、働き) を組み合わせた言葉とカギとなる。クラススイッチは IgM から IgG, IgA,

して生まれた。このようなアレルギー反応を誘導す

IgE のいずれかのクラスへと行われるが本稿ではる抗原をアレルゲンと呼ぶ。しかしなぜ B 細胞は通IgE へのクラススイッチ制御を中心に概説する。

常免疫寛容が誘導されるような分子を異物と認識し、-1-熊本大学医学部保健学科紀要第 13 号（2017）

田邊香野

他

IgG ではなく IgE を産生するようにクラススイッチ

これまでの報告から、IgE クラススイッチにはが誘導されるのかは未だ明らかとなっていない。しCD40 リガンド (CD40L; CD154) の刺激と共に IL-

かし IgE クラススイッチが生じ、IgE を B 細胞が産4 または IL-13 による刺激が重要であることが明ら生するまでのシグナル伝達はこれまでに様々な報告

かとされている 8)。B 細胞表面に発現している CD40がある。本稿では IgE へのクラススイッチの制御をを介した刺激はすべてのクラススイッチ反応に必須

シグナル伝達を中心に論じる。

である。このことは CD40 を KO したマウスではす
べてのクラススイッチが喪失することから知られて

Ⅱ. IgE クラススイッチの誘導シグナルには IL-4/IL-13 が重要である

おり、ヒトでは CD40 シグナルの異常は高 IgM 血症を発症することが報告されている 9), 10)。一方、どのクラスに再編成されるかを決定する刺激としてサ抗体の構造は Y 字型をしており、Y 字型の上部にイトカインが重要である。例えば IgG では IFNγ

あたる先端には抗原結合部位が 2 か所存在する 7)。

が、IgA では IL-5 や TGFβが、IgE へのクラスス

この部位は多様性に富み、抗原抗体反応の特異性にイッチでは IL-4 または IL-13 が誘導することが知寄与している。一方、根本にあたる部位は定常部とられている 3)。

呼ばれ抗体の機能を付与するのに重要である。なぜIL-4 と IL-13 はいずれも 5q31 染色体上に存在し、なら多くの細胞は抗体の定常部を識別する特異的な構造や機能もよく似ている。両遺伝子の間はわずか受容体を発現することで抗体を区別し、異なる反応

12kb しか離れておらず、遺伝子重複により出現したを示すからである。抗体の定常部はクラススイッチ

サイトカインであると考えられる 11)。

を起こす前はμ鎖とδ鎖により構成され、IgM とIL-4 は IgE へのクラススイッチ誘導を始め、B 細

IgD として存在する。ヒトではサブクラスも含めゲ

胞での CD23 (低親和性 Fcεレセプター) の発現やノム DNA のδより下流に存在するγ3, γ1, α1,T 細胞の Th2 細胞分化を促進する。IL-13 は IL-4 同γ2, γ4, ε, α2 を利用して抗体分子 IgG3, IgG1,様に IgE へのクラススイッチを誘導するとともに、

IgA1, IgG2, IgG4, IgE, IgA2 のいずれかにクラスス

これまで喘息との関連が報告されている 12), 13)。

イッチされる可能性を有している 3), 4), 7)。(図 1)

図 1 CH 領域とクラススイッチ：定常部をコードする C 領域は VDJ の下流から順に Cμから Cα2 と並んでいる。クラススイッチが生じる前は VDJ に続き Cμが翻訳された場合は IgM を、Cδが翻訳された場合は IgD を産生する。クラス
スイッチ後は VDJ 下流直下に位置する C 領域が変化するが図では Cεが VDJ に近接するため産生される抗体は IgE と
なる。

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発現を認める。このように Type II レセプターは T細胞には発現していないことから Th2 細胞への分化誘導には IL-13 は関与せず、IL-4 が中心的に作用していると考えられている。
T 細胞は分化により異なる機能を獲得するがその中でも司令塔の役割が強いヘルパーT 細胞 (Th 細胞) は産生するサイトカインの種類により Th1 細胞と Th2 細胞などに分けられる 15)。ナイーブヘルパ
ーT 細胞 (Th0 細胞) は TCR を介して抗原特異的に活性化すると周囲の様々なサイトカインにより分化の方向性が決定する。Th1 細胞と Th2 細胞が産生
図 2 IL-4/IL-13 レセプター：IL-4 と IL-13 のレセプター

するそれぞれのサイトカインは Th0 細胞を自身とは TypeⅠと TypeⅡが存在する。両レセプターはともに共同じ種類の Th 細胞に分化するように促し、一方で通して IL-4Rα鎖を有するため IL-4 は両レセプターに結

他方の分化を抑制している。すなわち Th1 細胞産生

合できるが IL-13 は TypeⅡレセプターとのみ結合する。

サイトカイン (IFNγなど) は Th0 細胞の Th2 細胞への分化を抑制し、Th2 細胞産生サイトカイン (IL4 など) は Th1 細胞への分化を抑制している。この

抗原無感作の動物に IL-13 を投与するだけで気道

ように Th 細胞はそのときに必要な Th 細胞の数を過敏症などの喘息様症状を示すことが報告されてお増やすべく、お互いに調節しあっている 16) (Th1-

り、その他、喘息モデルマウスでは IL-4 を阻害する

Th2 パラダイム)。

よりも IL-13 を阻害したほうがより喘息の改善が認

IgE クラススイッチを促進する IL-4 や IL-13 はめられたという報告がある。これらのレセプターはTh2 細胞が産生している。一方、IL-21 や IFN-γなType I と Type II レセプターが存在する 8), 13), 14)。

ど IgE クラススイッチを抑制するサイトカインは(図 2) 共通の IL-4Rα鎖を有し、Type I レセプタ

Th1 細胞が産生している。これらの産生サイトカイー で は 共 通 γ 鎖 (common cytokine receptor γ-

ンは Th0 細胞の分化にも影響を与えるため、IgE ク

chain : γc) と、Type II レセプターは IL-13Rα1

ラススイッチは T 細胞の分化バランスによる制御をとで構成されている。これらのレセプターの活性化受けているといえる。

はともに転写因子 STAT6 の活性化を誘導するが活性化までの細胞内シグナル伝達や各レセプターの発

Ⅲ. IgE クラススイッチにはεGLT 合成とAID 活性が必須である

現分布などに違いがある。
まず IL-4 は Type I および Type II レセプターに結合することが可能だが、IL-13 は Type II レセプ

クラススイッチを起こす H 鎖は 14 番染色体長腕

ターにしか結合することが出来ない。この Type I レ

上に存在し、可変領域をコードする VDJ の下流にセプターは B 細胞や T 細胞、単球を始めとする血球定常部をコードする領域 (CH) として配列が続く 4)。

系細胞を中心に発現している。一方、Type II レセプ

タンパクをコードする各 Constant (C) 領域の上

ターは気道上皮細胞や気管支平滑筋細胞など非血球流には I 領域と Switch (S) 領域が存在する。これら系細胞を中心に発現し、活性化した B 細胞にもそのはクラススイッチに重要な役割を担い、Cδを除く-3-

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すべての C 領域の近接した上流には特異的な I 領域

リットを形成する。DNA-RNA ハイブリット を形と S 領域が存在する 4)。

成 し な い 鎖 の DNA は 部 分 的 に 一 本 鎖 DNA(ssDNA) となる 3), 17)

一般的にはクラススイッチは I 領域に転写因子が(R-ループ)。この R-ループ

結合し、Sμと目的のクラス上流にある S 領域に相は G リッチな特徴的配列であることが分かってい補的な一本鎖 RNA：Germline transcript (GLT) がる。

合成されることから始まる。2 種類の GLT に挟まれ次 に 一本鎖 DNA と なっ た 配列に activation-

た DNA 配列は切り取られ、染色体内除去を受ける。

induced cytidine deaminase (AID) が作用する 18)。

切り取られた S 領域は環状を形成し除かれ、残った

AID は CD40 刺激により誘導され、一本鎖 DNA の配列同士がハイブリットを形成することで再びつな

C を U に置換する。つまり DNA であるにもかかわぎ戻され、クラススイッチが完了する。目的の C 領

らず、U を有した配列となる。AID は一本鎖 DNA

域はクラススイッチ後、VDJ 近傍の下流に位置するにのみ作用し二本鎖 DNA には作用しないことが知ようになり、その後産生される抗体は IgM ではなくられている。この AID を欠損させるとすべてのクラ特異的 GLT が合成された下流のクラスの抗体を産ススイッチが損なわれることから AID はクラスス

生するようになる。(図 3)

イッチ全般において必須の分子であることが分かる。

IgE クラススイッチにおけるεGLT 合成から染色AID により C を U に置換された配列は塩基除去型の修復酵素である uracil-N-glycosylase (UNG)

体内除去を概説する。
GLT は翻訳されることのない一本鎖 RNA であり、より認識され、U が除かれる。これは一本鎖または

強力に S 領域に結合する。IgE クラススイッチでは二本鎖 DNA に含まれる U 残基を特異的に認識し、まず CD40L と IL-4 による共刺激が B 細胞に伝わデオキシリボースとの間にある N-グルコシド結合

ると Sεに相補的なεGLT が合成される。εGLT はを加水分解することにより起きる反応であり、RNA

2 本鎖 DNA の S 領域で部分的に DNA-RNA ハイブの有する U が損なわれることはない。

図 3 クラススイッチに伴う遺伝子配列の除去：2 か所の S 領域に合成された相補的な GLT に挟まれた領域は環状を形成
して除去される。残った配列は再結合することでクラススイッチが完了する。IgE クラススイッチの場合μGLT とεGLTが合成される。

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UNG に よ り U が 除 か れ る と apurinic /すると高親和性特異的 IgE を産生すると考えられて

apyrimidinic endonuclease 1 (APE1) により U がいる。これは一度 IgG へクラススイッチした際に抗あった場所にニックが入る。詳細なメカニズムはま

原認識部位の点突然変異と親和性成熟が完了していだ不明であるが DNA-RNA ハイブリットを形成しるためと考えられる 22)。

ている DNA の C も U に置換される。その後、同様

Ⅳ. 転写因子により IgE クラススイッチは制御されるに U が除かれた後の DNA 配列にニックが入る。このニックが、R-ループに形成された複数のニックと近接した位置に形成されると二重鎖切断 (DSB) が生じる。この反応は Sμと Sεで起こり、その間にS 領域の上流には I エクソンとプロモーターを含挟まれた領域は環状 DNA としてループアウトする

む領域がある。それぞれδを除き特異的な Iμ, Iγ,3)。その後、Sμと Sεの切断面同士が非相同末端結Iα, Iεがあり、Iμのプロモーターは恒常的に活性合 (non-homologous end-joining pathway : NHEJ)

化されている。一方で Iγ, Iα, Iεプロモーターはなどにより再結合することで VDJ 近傍の下流に C

クラススイッチの際に刺激を受けてから活性化する。

εが接近することになる。NHEJ は二本鎖 DNA 末Iεには様々な転写因子結合領域が存在する。

端同士を直接つなぐことのできる DNA 修復メカニ

STAT6, NF-κB, PU.1, Pax5, E2A, NFIL3, AP-1 なズムの一つであり、クラススイッチ以外にも DNA

どが挙げられる 6), 23) がヒトおよびマウスに共通に損傷の際の修復にも働く。まず Ku70/80 ヘテロダイ

有し、
よく研究されている転写因子は STAT6 と NF-

マーが切断末端に結合する。そこに DNA-PKcs がリ

κB である。

クルートされると Aretemis ヌクレアーゼと複合体

STAT6 は IL-4 刺激により活性化された JAK がを形成する。その後、XRCC4 や Cemunnos-XLF,

STAT6 をリン酸化することで活性化される 8)。活性DNA ligase IV などが働き、DNA 末端同士を接合さ化された STAT6 は 2 量体を形成し、Iεプロモータせる。このメカニズムには不明な点も残されており、ー領域に結合する。このとき同様に STAT6 結合部

完全に解明されているわけではない。しかし、Ku80

位近傍にある NF-κB 結合部位に NF-κB が結合すを欠損させると CSR が損なわれることが報告されることにより相乗的に作用する。STAT6 は IgE クている 19), 20)。

ラススイッチの責任転写因子で STAT6 を KO すると IgE クラススイッチは完全に阻害される 24)。

IgE クラススイッチは IgM から直接 IgE にクラススイッチする場合と IgG を経由して、最終的に

NF-κB では p50 欠損マウスでの IgE クラススイ

IgE にクラススイッチが完了する場合がある 21)。直ッチの低下や IκBαの欠損によるクラススイッチ

接スイッチした場合、S 領域は Sμと Sεのハイブの亢進などによりその関与が報告されている 25), 26)。

リットとなっているが、IgG を経由した場合は Sμ,Iεプロモーターに結合した STAT6 と NF-κB は

Sγ, Sεのハイブリットとなる。これらの違いは近Iε-Sε-Cεに相補的な一本鎖 RNA の転写を誘導す

年少しずつ解明され始めており、現在は IgE へ至るる。(図 4) この転写産物は Iεにストップコドンを経緯により高親和性特異的 IgE と低親和性特異的有するため翻訳されることはなく、Sε部分がスプIgE に分けられるという考えが広がりつつある。

ライシングにより切り取られる。この切り取られた

IgM から一度 IgG へのクラススイッチを経てからssRNA Sεが DNA の Sε領域に結合することで相IgE クラススイッチが完了 (IgM → IgG → IgE)-5-

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図 4 転写因子とクラススイッチ：①転写因子が結合する
される

田邊香野

②・③転写が開始され Iε-Sε-Cεに相補的な ssRNA が合成④スプライシングにより ssRNA Sεが生じ、Sε領域に結合するにより C が U へ置換される

他⑦APE1 により ssDNA の U が除かれる⑤Sε領域に R-ループが形成される⑥AID⑧両 DNA 鎖にニックが生じ、近接したニック

同士で DSB が生じる。

補鎖ではない DNA 配列は R-ループとして一本鎖IFN-γによる IgE クラススイッチ阻害は Th2 細DNA が形成される。その後、R-ループは AID など

胞分化抑制による IL-4 および IL-13 産生の抑制かがカスケード的に作用し、クラススイッチが完了す

ら直接的な Iεプロモーターの阻害など重要な働きる。

をしている。また IL-21 は Th2 細胞分化には影響しすなわち IgE クラススイッチの阻害には Iεのプ

ないが IFN-γ同様に直接 Iεプロモーターを阻害す

ロモーター活性抑制が重要となってくる。これまで

ると考えられている。その他、IgE クラススイッチに述べた IFN-γや IL-21 などによる抑制もこの活を阻害し制御している分子として CD45 や CTLA4性化阻害に関与する 8)。

などがある。CD45 は IL-4 レセプター下流にある-6-

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JAK1 や JAK3 を阻害することにより STAT6 の活

AID 誘導などを始め、クラススイッチでも重要であ性を抑制する。さらに IL-4 由来の AID 産生の抑制

ることが報告されている。NF-κB は NF-κB1にも関与すると言われている。CTLA4 は STAT6 や(p105/p50), NF-κB2 (p100/p52), RelA (p65), RelB,

NF-κB の活性化を抑制することで IgE クラススイ

c-Rel により構成されており、細胞種や刺激によりッチを負に制御している。その他、核内で作用する活性化経路や転写因子として機能する分子の組み合

転写因子として B-cell lymphoma 6 (Bcl6) がある。

わせが異なる 27), 28)。NF-κB 活性化経路には古典的

これは IL-4 刺激により誘導された STAT6 が結合す経路と別経路が存在するが、両経路ともリン酸化やる Iεプロモーター領域と競合することにより阻害

ユビキチン化、特定の分子の分解などをうけカスケするため、Bcl6 を欠損させたマウスでは IgE クラス

ード的に活性化する。両経路の活性化シグナルや最スイッチが亢進する。

終的に転写因子として核へと移行する分子の組み合

AID 遺伝子のプロモーター領域には NF-κB や

わせ、その活性化過程などには以下のような違いがSTAT6、Pax5 などの結合部位が存在する 4)。

認められる。(図 5)
古典的経路は多くの細胞で様々な刺激により活性

Ⅴ. クラススイッチと NF-κB 別経路化されることが知られているが代表的な刺激として
TNF や IL-1 が挙げられる。古典的経路では最終的に転写因子として主に p50/RelA が核へと移行する。

NF-κB は B 細胞で働く転写因子の一つであり、

図 5 NF-κB 活性化経路：NF-κB は NF-κB1 (p105/p50), NF-κB2 (p100/p52), RelA (p65), RelB, c-Rel により構成される転写因子でその活性化経路には古典的経路と別経路が存在する。前者は TNF などにより活性化し、後者は CD40Lなどにより活性化される。古典的経路では主に p50/RelA が別経路では p52/RelB が核へと移行し転写因子として機能する。

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この分子は未刺激の状態では IκBαが結合するこの分解や NIK の蓄積、p100 の部分分解などを必要とで、核移行を抑制している。刺激が伝わると IKKとするため比較的ゆっくりと活性化される経路であα, IKKβ, NEMO の複合体が活性化し、IκBαをる。別経路の活性化には TRAF3 の分解が重要で、リン酸化する。するとそれを目印とし、IκBαが

TRAF3 の過剰発現は別経路活性化を抑制すること

K48 ユビキチン化されてプロテアソーム系により分が報告されている 30)。また NIK の過剰発現は活性解される。その結果、遊離した p50/RelA が核へ移化の亢進を示すことも認められている 31)。

行し標的分子の転写を誘導する。このように古典的

これまでにクラススイッチではおもに古典的経路

経路は細胞質に存在する活性化型の分子に抑制性のの関与が報告されてきた。一方、別経路の活性を示

分子が結合することにより核移行を阻害している。

唆する報告も認められてはいたが決定的な報告はな

新たなタンパク合成などが不要であり、活性化までかった 32)。ところが 2012 年に Jin らが IgA クラスの時間が比較的早い反応系である。

スイッチを別経路が負に制御しているという直接的

一方、別経路はおもに CD40 や BAFF など TNF

関与を示す証拠を報告した 33)。Jin らは TBK1 といレセプタースーパーファミリーにより活性化される

う IFN 産生に重要なキナーゼをノックアウトしたことが知られている。これまでにリンパ組織の発生

マウスを作製し、その機能を調べた。TBK1 ノックや B 細胞成熟などにおいて重要な働きをしているこ

アウトは全身では致死的であるため、B 細胞特異的とが明らかとなっているが古典的経路と比較し、不TBK1 ノックアウトマウスを作製し、機能解析を行明な点が未だ多く残されており研究報告も少ない。

った。このマウスを様々な抗原で刺激し、クラスス

別経路は最終的な転写因子として p52/RelB が核移

イッチへの影響を調べると IgM および IgG 産生に行する。p52 とは p100 が部分分解を受けてから生は影響が認められなかったが IgA の抗体産生が低下じる分子で、未刺激の状態では p100/RelB の状態でしていることが明らかとなった。さらに B 細胞特異

細胞質に存在している。すなわち不活性型の状態で的 TBK1 ノックアウトマウスでは CD40 や BAFF

存在している。刺激を受けると受容体に TRAF2,

刺激による NF-κB 別経路の活性化が亢進していた。

TRAF3, NIK, cIAP がリクルートされる。これらの

これは TBK1 が別経路の活性化に重要な NIK のセ

分子は未刺激では NIK を低濃度に維持するため、リン 862 番目をリン酸化することで分解を促進し、TRAF3 が NIK と結合し、E3 ユビキチンリガーゼ

別経路を抑制していることを明らかにした。つまりである cIAP により K48 ユビキチン化させることでIgA クラススイッチにおいて NF-κB 別経路による分解が促進されている 27), 29)。刺激後は TRAF2 が制御が必須であることが示された。

cIAP を K63 ユビキチン化することで標的を TRAF3

我々はこれまでに IgE クラススイッチに NF-κB

へと変更させる。これにより cIAP が TRAF3 を K48

別経路が関与しているのではないかと考え、いくつ

ユビキチン化することで TRAF3 は分解され、NIKかの知見を得てきた。

が遊離する。NIK は遊離と新たな生合成により蓄積

これは筆者の一人が同定したシグナル伝達分子が起きると活性化し、下流の IKKαをリン酸化する

α4 の機能解析を行った際に得た、興味深い結果かことで活性化する。活性化した IKKαは p100 をリら知見を得ている 34), 35)。α4 は BCR と複合体を形

ン酸化することで p100 は K48 ユビキチン化を受け、成する Igαに結合する分子として同定された。α4部分分解により p52 となる。これにより活性化状態の機能を解析するためにα4 ノックアウトマウスとなった p52/RelB は核へと移行し、転写因子とし(KO マウス) を作製すると胎生致死であることがて機能することになる。このように別経路は TRAF3分かった。そこで B 細胞特異的α4 KO マウスを作-8-熊本大学医学部保健学科紀要第 13 号（2017）

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他

製することで B 細胞における機能解析を実現させた。

イッチを抑制するといういくつかの報告があるため

B 細胞特異的α4 KO マウスを解析すると確かにである 4)。

BCR シグナル伝達が障害されていた。また興味深い

VI. おわりにことに BCR シグナルのみならず、IgG すべてのサブクラスの抗体価が低下しており、IgE クラススイッチに重要な IL-4 や CD40 刺激に対する反応性も現在、アレルギー疾患の治療は抗原の排除や抗炎低下していることが明らかとなった。このことから症薬などの対症療法が主であり、根治療法の実現はIgE クラススイッチにもα4 が関与しているのでは未だ難しいのが現状である。個々の疾患で起きていないかと考えた。α4 はこれまでの研究よりキナー

る炎症のメカニズムは次々と明らかになっていく一ゼやホスファターゼとの関連が指摘されており、リ方で、IgE 産生メカニズムなどの基礎研究の進捗はン酸化が活性化に重要となる NF-κB 活性化経路と緩やかである。これはアレルギー疾患が遺伝的背景の関連性を推測した。B 細胞特異的α4 ノックアウ

のみならず環境要因や個人差など複数の要因が関与

トマウスで IgG の抗体価が低下していたにも関わらするため、単純な遺伝子ノックアウト解析や過剰発

ず詳細なメカニズムの解析は行われていない。α4現だけでは説明できない点が理由として挙げられる。

は BCR 下流の分子として同定されたが全身ノック

今後は将来的にアレルギー疾患の予防や根治を目

アウトでは胎生致死であることからその機能は未知指していくにあたり、これまでの各疾患へ注意を向数であり、BCR 刺激自身もこれまでに CSR 誘導にけた研究のみならずアレルギー全般に共通する基礎も関与しているのか、ただ B 細胞の活性化のみに関研究に立ち返った新た展開が望まれる。

与しているのかはよくわかっていない 36)。
そこで IgE クラススイッチでは NF-κB 別経路と参考文献

関連があるのではないかと着想し筆者たちは解析を行っている。解析のために我々はマウス B 細胞株

1) Maverakis, E., et al: Glycans in the immune system andM12 に Tet-Off システムを用いて TRAF3 を薬剤依the altered glycan theory of autoimmunity: a critical

存的に過剰発現させるシステムを構築した (M12-review. Journal of Autoimmunity. 57: 1-13, 2015.
2) Treanor, B.: B-cell receptor: from resting state to

TRAF3 細胞株) 37)。TRAF3 は NF-κB 別経路の抑activate. Immunology. 136: 21-27, 2012.

制分子であるため、このシステムにより M12 にお3) Chaudhuri, J., et al: Class-switch recombination:

ける NF-κB 別経路の活性化抑制を容易にし、解析interplay of transcription, DNA deamination and DNAに用いた。Tet-Off システムはドキシサイクリン存在

repair. Nature Reviews Immunology. 4: 541-552, 2004.
4)

下では目的タンパクの発現を抑制するがドキシサイ

Xu,

Z.

Immunoglobulinclass-switch

DNA

クリンを除去することにより速やかに目的タンパク

recombination: induction, targeting and beyond.

を発現させることが出来る可逆的なシステムである。

Nature Reviews Immunology. 12: 512-531, 2012.
5) Pate, M. B., et al: Regulation and dysregulation of

この細胞株を用いて解析を行った結果、我々は

immunoglobulin

NF-κB 別経路が IgE クラススイッチを正に制御しE:

amolecularandclinicalperspective. Clinical and Molecular Allergy. 8: 3, 2010.

ているのではないかという知見を得ている (投稿6) Oettgen, H. C.: Fifty years later: Emerging functions of中)。これは IgA クラススイッチを NF-κB 別経路

IgE antibodies in host defense, immune regulation,が負に制御するという報告と矛盾しない。なぜならand allergic diseases. Journal of Allergy ClinicalIgA クラススイッチを誘導する刺激は IgE クラスス

Immunology. 137: 1631-1645, 2016.

-9-熊本大学医学部保健学科紀要第 13 号（2017）7) Schroeder, H. W., et al: Structure and function of
immunoglobulins.

JournalofAllergy

Clinical20) Manis, J. P., et al: Ku70 is required for late B cell
development and immunoglobulin heavy chain class8) Geha, R. S., et al: The regulation of immunoglobulin E
recombination.

他

Journal. 17: 2404-2411, 1998.

Immunology. 125: S41-52, 2010.
Class-switch

田邊香野

Natureswitching. Journal of experimental Medicine. 187:

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第13号（通巻25号）
平成29年３月31日 発行
編集・発行
発

行

所

熊本大学医学部保健学科
広報・紀要委員会
熊本大学医学部保健学科
熊本市中央区九品寺４丁目24番１号
電話（096）344-2111

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KUMAMOTO UNIVERSITYSCHOOL OF HEALTH SCIENCES
THE 13th ISSUE (2017)
CONTENTS
Review
Control mechanism of IgE class switch recombination ------------------ Kano Tanabe, et al. ----- 1

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