仲井賞受賞論文

The Nakai Award -Winner s Article

製剤機械技術研究会誌
J. Jpn. Soc. Pharm. Mach. & Eng.
19
（4）
5-15
（2010）

噴霧凝固造粒による苦味マスキング技術
Development of Taste-masking Method using Spray-congealing Technique

矢島稔央
大正製薬株式会社
Toshio YAJIMATAISHO PHARMACEUTICAL CO., LTD.

A method of taste-masking using a spray-congealing technique was developed. Clarithromycin （CAM）, a
macloride antibiotic with a bitter taste, was selected as the model compound. Glyceryl monostearate （GMS） andaminoalkyl methacrylate copolymer E（AMCE） were selected as ingredients. As a result, the optimum formulafor the matrix in consistency with the criterion was 3 : 6 : 1 for CAM, GMS and AMCE, respectively.
The effects of operating conditions in the spray-congealing process on the release and the micromeritic properties
of CAM wax matrix were evaluated. CAM wax matrix was manufactured at various atomizer wheel speeds andliquid feed rates with a spray dryer. In conclusion, an atomizer wheel speed of 20,000 rpm and a liquid feed rate of
61.0 g/min provided optimum spray congealing conditions for masking the bitter taste of clarithromycin wax matrix.
A mini-column with inner diameter 0.76 cm and height 5 cm packed with CAM dry syrup was used for the
release test. The release rate of CAM in test solution was then measured to evaluate bitterness. The release rateof CAM in the release test using the mini-column correlated well with the result of a sensory test for bitterness of
CAM dry syrup. This threshold was found to be 135μg/mL using the mini-column.
The purpose of this study was to clarify the mechanism of transformation from α-form to β-form via β -form of
GMS and to determine the optimum conditions of heat-treatment for physically stabilizing GMS in a pharmaceuticalformulation. In conclusion, GMS was transformed in the consecutive reaction, and 50 ℃ was the optimum heattreatment temperature for transforming GMS from the α-form to the stable β-form.
The effects of the content of AMCE in CAM wax matrix on the mechanism of polymorphic transformation of GMS
were clarified by evaluating the enthalpy change. By applying the tumbling that accelerated the transformation of
GMS in CAM wax matrix, almost all of the α-form disappeared and release of CAM from the wax matrix
diminished, when enthalpy change was more than 0.8.
要旨
薬物の苦味をマスキングする方法として、噴霧凝固造粒法が最適な手段である事を提案し、本造粒方法に最適な添加剤の選択と、BAを考慮したクラリスロマイシン（CAM）マトリックス製剤の粒子設計を行った。その結果、
CAMマトリックス製剤の最適な比率は、CAM、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE（AMCE）、グリセリ
ルモノステアレート（GMS）が、それぞれ30：10：60であった。
噴霧凝固造粒法の操作条件である噴霧速度とディスク回転数は、マトリックス製剤の薬物の初期放出量、放出速度等に影響した。CAMマトリックス製剤の苦味マスキングに関して最適な噴霧凝固条件は、ディスク回転数
20,000rpm、噴霧速度61.0g/minであった。
CAMマトリックス製剤の溶出試験結果は、ヒトによる苦味の官能試験と相関しなかった。そこで、官能試験と相関のあるミニカラム法を新たに確立した。
β結晶のGMSを含有したドライシロップの苦味マスキング性は、α結晶を含有したドライシロップに比べ良好であった。そこで、GMS中のβ結晶含有率と、α結晶からβ結晶への転移速度を応用し、転移のための最適処理
温度を求めた。その結果、GMSの最適な転移温度は、50℃であった。
CAMマトリックス製剤の最適な熱処理条件は、振動を与えながら40℃の熱処理を施し、エンタルピー変化率が0.8以上になった時点で熱処理を終わらせれば、安定なCAMマトリックス製剤が得られる事を見出した。

● Keywords- clarithromycin, taste-masking, spray-congealing technique, atomizer wheel speed,
mini-column, crystal transformation−5−

製剤機械技術研究会誌（353）やすいことである。これらの事を考え低融点物質をはじめに選択した。低融点物質選択のための試験項目は、融良い医薬品であるための条件は、高い有効性と高点、溶融状態での変色、粘度、冷却固化速度、冷却い安全性を確保していることである。これは、薬物

固化後の硬さであり、今回これらを目視で観察した。

自身が持つべき機能であり、そのような薬物をどの

ここでの評価の判定基準は、「◎；極めて良好」、

ように創薬するかが重要なポイントとなる。また、「○；良好」、「×；不良」である。その結果を、

医薬品の有効性、安全性が如何に高くても、患者にTable 1 に示す。

とって何らかの原因で服用が困難であっては、その医薬品に期待される効力は十分に発揮されない。そ2 ）噴霧凝固造粒法のための処方の最適化

こで、有効性、安全性のみならず、特に服用性、取（1）粒子設計の目標

り扱い性も考慮した製剤設計が必要となる。例えば、

粒子設計の基本的な目標は、口の中ではCAMを

苦味マスキング製剤の様に、医薬品の苦味をマスキ

放出せず、胃の中でCAMをすばやく放出する事でングすることは、服用性のコンプライアンスを向上ある。従って、pH4.0は胃の中におけるpH、pH6.5

させるための重要な手段の一つと考えられる。

は口腔内におけるpHとし、以下に示すマスキング

苦味マスキング製剤を設計する場合、どの様な製の基準物性値を設定した。そして、操作が簡便であ剤機械を使用し設計するかも重要なポイントとなるパドル法を、最適化のための評価方法として採用る。今回は，噴霧凝固造粒機を用い，BAを損なうした。

ことなく苦味をマスキングした，服用感の良好な経（ア）CAM100mg相当分のマトリックス製剤を1単時的にも安定な小児用クラリスロマイシン製剤を設位とする。

計し，理想的な小児用ドライシロップを上市した。

（イ）胃の中の溶出速度を考慮し、CAMの放出は、この様な背景のもとで行われた本研究について、基pH4.0で20分以内に放出する事とする。

剤の選択からその配合比率、苦味評価方法の確立、（ウ）pH6.5における60分後に溶出するCAMの濃度
1）は、14mg/l（CAMの苦味閾値 ）以下とする。

さらに経時的安定化について報告する。

1. 苦味マスキングのための基本的粒子設計法の確立
1 ）噴霧凝固造粒法の検討（エ）口腔内でのザラツキ感を防止するために、100μm以下の球形のマトリックス製剤が好ましい。

（オ）スプレードライヤーの中へ融解液を連続的に噴霧凝固造粒法でまず検討すべきことは、マトリ噴霧するには、その液の粘度は、120℃で4ポックス基剤としての低融点物質の選択である。医薬品として使用できる低融点物質の条件は、内服固形

イズ以下である。
（2）基剤の選択剤として使用前例があること、加速試験（40℃75％
RH、 6 ヶ月）で外観的に耐えられること、製造しTable. 1

1, 2）

噴霧凝固造粒に適しているGMSは、消化管の酵
素により分解する事が知られている

3, 4）

。また、

Physical Property of Substance with a Low Melting Point
Melting Point（℃）

Discolor-ationViscosity

Triglyceride

45.9-66.5○

Sucrose Esters of Fatty Acids
Paraffin

42.7-64.6
59.9-98.2

×○

Carnauba Wax

83.2

Hydrogenated Oil
Stearic Acid

86.3
66.8

Stearyl Alcohol
Macrogol 6000

Substance

Glyceryl Monostearate

Max Usable

Congeal
Speed

Hardness

○

○

×

3600

×
○

×
○

×
×

600
60

○

○

○

◎

84

○
○

○
○

○
○

◎
×

2800
374

56.1
64.3

○
○

○
×

○
×

◎
×

160
750

70.7-72.5

○

○

○

○

1280

＊

Quantity（mg/day）＊医薬品添加物辞典2000、㈱薬事日報社より（354）Vol. 19 No. （4 2010）−6−

GMSとAMCEは120℃の環境下において、それぞれ低粘度の液体と高粘度の透明なガラス状物質であり、それらは良好に混和することを、本研究において見出した。さらに、AMCEにGMSを徐々に添加すると、高粘度のガラス状物質から、低粘度の透明な液状物質へ変化し、その混合物を冷却すると乳白色の固体となった。これらの添加剤を用い、工業化を前提とした良好な放出性と満足な苦味マスキングの施されたCAM小児用製剤の設計を検討した。
（3）最適なCAMマトリックス製剤の基本処方の決定シンプレックス法による 2 因子中心複合計画

5-8）を用いて、粒子設計の基準物性値を満足する、

Fig. 1

CAM、GMS、及びAMCEの最適配合比率を求めた。
その検討処方をTable 2 に示す。

Optimum Region for Meeting both theRelease and Manufacturing Criteria as
Ratios of CAM and AMCE

その結果を、Fig. 1 に示す。CAMマトリックス

決定とともに、噴霧凝固造粒機の最適な操作条件を製剤の最適な比率は、CAM、AMCE、GMSが、そ見出す事も重要である。特に、ディスク回転数と噴

れぞれ30：10：60であった。この最適処方のCAM

霧速度は、操作条件において重要な要因である。本

マトリックス製剤を、噴霧凝固造粒法により実際に研究において、スプレードライヤーのディスク回転製造し、そのCAMマトリックス製剤の物理的性質

数と噴霧速度の条件を種々変化させて、CAMマトと放出特性を調べた。CAMマトリックス製剤からリックス製剤を調製した。そして、CAMマトリッのCAM放出試験結果は、予測値と良く相関した。

クス製剤からのCAM放出性と粉体特性に影響を及さらにCAMマトリックス製剤とその他の添加剤をぼすパラメーターを、シンプレックスによる2因子

混合し造粒する事により、ドライシロップを調製し、中心複合計画を用い明らかにした。

その服用感試験を実施した。その結果、服用性、味のマスキング性とも良好であった。また、通常のコ1 ）CAMマトリックス製剤の物理的特性に及ぼすーティング顆粒に比べても、服用性とマスキング性

操作条件の影響

ともに明らかに良好であった。

CAMマトリックス製剤の物理的特性における操2. 苦味マスキングのための最適な噴
霧凝固造粒条件の確立
苦味マスキング製剤を開発する上で、最適処方の

作条件の影響を正確に調べるために、シンプレックス法による 2 因子中心複合計画を用い検討をした。
平均粒子径、比表面積、初期放出量、及び放出速度を目的変数として選択した。
ディスク回転数及び噴霧速度が変化した時の、平Table. 2

Experimental Design for Two Factors

均粒子径と比表面積の変化を、Fig. 2 , 3 に等高線図で示す。ディスク回転数が増加するにつれて、平CAM（%） AMCE（%）

GM［X 1 ］［X 2 ］

（%）

A
B

20
40

5
5

75
55

C
D

30
20

20
15

50
65

クの能力とも関係があり、本研究の噴霧速度の変化

E

40

15

45

の範囲内では、平均粒子径に影響しないと思われる。

F
G1

30
30

0
10

70
60

面積は増加した。これは、粒子径が減少した事が原

G2
G3

30
30

10
10

60
60

Formulation

均粒子径は減少した。これは、ディスク回転数が増加する事により、溶融液滴へのせん断力が増加したためと思われる。一方、噴霧速度は、平均粒子径に影響を与えなかった。これは、アトマイザーディス

一方、ディスク回転数が増加するにつれて、比表因であると思われた。ディスク回転数が一定で噴霧速度が変化する時、ある噴霧速度において比表面積−7−製剤機械技術研究会誌（355）

61

33.6
50

87.5

125

162.5

100 μm120 μm140 μmabove

200

Liquid feed rate（g/min）Liquid feed rate（g/min）

93.5

93.5

61

33.6

61

125

162.5

200

700 cm2/g
1000 cm2/g
1300 cm2/g
above

Fig. 4

Liquid feed rate（g/min）Liquid feed rate（g/min）

93.5

87.5

162.5

200

Contour Graph of Initial Amount of
Release as a Function of Atomizer Wheel
Speed and Liquid Feed Rate

93.5

61

33.6
50

Atomizer wheel speed（rpm×100）

Fig. 3125

Atomizer wheel speed（rpm×100）

Contour Graph of Median Particle Size asa Function of Atomizer Wheel Speed andLiquid Feed Rate

33.6
50

87.5

50

Atomizer wheel speed（rpm×100）

Fig. 2

5％
7％
9％
above

87.5

125

162.5

200

0.3％/min0.5
0.6％/min0.5
0.9％/min0.5
above

Atomizer wheel speed（rpm×100）

Contour Graph of Specific Surface Area
as a Function of Atomizer Wheel Speedand Liquid Feed Rat

Fig. 5

Contour Graph of Release Rate as a
Function of Atomizer Wheel Speed andLiquid Feed Rateの極小値が存在した。
キングに適した放出特性を有するマトリックス製剤
2 ）CAMマトリックス製剤のCAM放出に及ぼす操を製造できることが判明した。

作条件の影響以上の結果から、CAMマトリックス製剤の苦味

初期放出量の等高線図をFig. 4 に示す。ディスク

マスキングに関して最適な噴霧凝固条件は、ディス回転数が減少すると、初期放出量が増加した。

ク回転数20,000rpm、噴霧速度61.0g/minであるとFig. 2 , 3 に示したように、ディスク回転数が減少判断した。

すると、平均粒子径が増加し比表面積が減少するので、初期放出量は減少するはずである。この矛盾は、
マトリックス製剤の物理的性質によって説明する事

3. CAMドライシロップの新規苦味評
価方法の確立1 ）官能試験とその代替法ができる。
放出速度の等高線図をFig. 5 に示す。ディスク回苦味を有する薬物の製剤を設計する時、苦味マス

転数が増加するにつれて、放出速度が増加した。こキング技術の開発とともに、苦味の改善度合を評価

れは、比表面積が増加する事によると思われる。デする方法の確立も必要である。苦味を評価する上で、

ィスク回転数が一定で、噴霧速度が変化する時、そ最も正確な方法は、ボランティアを用いた官能試験

れぞれのディスク回転数において、放出速度に極大である 。しかし、官能試験を実施する事は困難を値が存在した。

要するため、簡単な代替法が必要とされる。注射筒

9）を倒立させその放出量を測定する方法、遠沈管を振この様に、適切なディスク回転数と噴霧速度によ

とうしてその放出量を測定する方法、局方収載のパり、初期放出量が少なく放出速度の速い、苦味マス

ドル法等、In-vitro放出試験が官能試験の代替法と（356）Vol. 19 No. （4 2010）−8−

10, 11）して採用されている。

このCAMの苦味がマスキングされた小児用製剤（ドライシロップ）を開発するために、噴霧凝固造粒技術を確立した

12, 13）。その開発途中で、本ドライ

シロップは、低融点物質であるGMSを含有するマ
トリックス製剤から構成されているので、乾燥工程
において温度が上昇すると、GMSの融解により苦味が増強することが判明した。検討当初、各条件で製造したそれぞれのバッチの放出速度を、パドル法を用い評価したが、苦味の程度と放出量には相関が見られなかった。
本ドライシロップの場合、CAM放出量が増加す
るにつれて、苦味は増加する。しかし、完全に苦味
マスキングされたドライシロップが、常に低い放出

Fig. 6

Mini-column apparatus for evaluating thebitterness of CAM dry syrup

パターンを示すとは限らなかった。本研究では、薬物放出量と苦味との間に良好な相関が得られたミニ
カラムを用いた、CAMドライシロップの苦味を評価する新しい方法を確立した。さらに、この方法を使用して苦味閾値を求め、クラリスドライシロップの設計指針を示した。
2 ）ミニカラム法による苦味閾値の決定
熱処理を施したドライシロップと標準ドライシロ
ップを、各割合で混合し、これらの混合物からのCAM放出量を、ミニカラムを用い測定した。ミニ
カラム法の概略図をF i g . 6 に示す。その結果をFig. 7 に示す。 1 分後のCAM放出量と熱処理を施したドライシロップの配合比との関係、及び放出速度とその配合比との関係を、Fig. 8 に示す。熱処理
したドライシロップの配合比が高くなるにつれて、CAM放出量と放出速度は増加し、放出量と放出速Fig. 7 Relationship between Blending Ratio ofBitter Dry Syrup and Amount of CAM
Released
Tapping frequency, 10 times ; flow rate, 0.5
ml/min ; inner diameter, 0.76 cm ; filling quantity,
0.25 g ; blending ratios, 50%（□）, 40%（○）,
30%（△）, 20%（▽）, 10%（◇）, 0%（＋）.

度は熱処理を施したドライシロップの配合比との間に良好な相関が見られた。これらの結果から、ミニ
カラム法はCAMドライシロップの苦味評価方法として有用である事が実証された。
熱処理を施したドライシロップが各種割合で配合されたサンプルの官能試験を実施した。その官能試験の結果と、ミニカラム法における試験開始1分後の放出したCAMの量をFig. 9 に示す。CAMの放出量が増加するにつれて、苦味を感じたボランティアの数が増えた。熱処理を施したドライシロップが30％含有したサンプルにおいて、半数のボランティ
アが苦味を感じた。このサンプルにおける1分後のCAM放出量（135 μg/ml）を、CAMドライシロッ

Fig. 8

プの苦味閾値と定義した。この値は、CAM溶解液の閾値（14 μg/ml）よりも約10倍大きかった。ド−9−Relationships between the Amount of
CAM Released after 1 min, the Release
Rate and Blending Ratio of Dry Syrup（DS）
with Heat Treatment

製剤機械技術研究会誌（357）ライシロップに含まれる甘味剤や香料の影響から、この様な結果が得られたものと思われる。

移させておく必要がある。
本研究では、転移途中のGMSを、製造工程中にβ結晶へ転移させるための最適な条件を探索した。
そのために、まずGMSのα結晶からβ結晶への転移に的を絞り検討をした。次に、GMSの結晶転移に及ぼすGMS、AMCE、CAMの比率の影響、さらに、CAMマトリックス製剤からのCAM放出速度に及ぼす結晶転移の影響を検討した。
（1）結晶転移における熱力学的変化
2 種類のGMSの粉末X線回折パターンをFig.10に示す。これらのパターンから、日局品として市販されているGMSはβ結晶であり、融解し凝固したもFig. 9Relationship between Amount of Release
and Results of Sensory Test of Each Sample
Containing Dry Syrup with Heat Treatment

う一方のGMSはα結晶であった。α結晶とβ結晶のDSCの結果をFig.11に示す。それぞれ67.9℃と以上、ミニカラム法と官能試験により得られた結果をもとに、ドライシロップの苦味閾値を135 μg/mlと決定した。ミニカラム法は、苦味マスキング
処理の施された粒子表面の近傍で放出された薬物の濃度を測定するのに有用な方法であることを示す事ができた。

4. CAMドライシロップの経時的安定化法の確立
1 ）GMSの結晶転移
市販されているGMSは、脂肪酸のグリセリルエ
ステルの混合物であり、グリセリルモノステアレー
ト（65％）、グリセリルモノパルミテート（30％）、
グリセリルモノミリステート（ 5 ％）を含有していFig.10 Powder XRD Patterns of Two Kinds ofGlyceryl Monostearate━：GM of the grade specified in the Pharmacopoeia of Japan（β-Form）,

─：GM melted at 120℃ and solidified（α-Form）

る。このGMSは、食品分野における乳化剤としても広く使用されている。
丸山らは、このGMSの結晶多形について詳細な検討をしており、GMSに4種の結晶形が存在する事
14, 15）を報告している。融解したGMSを急激に冷却固化させると、α結晶を得る事ができる。このα結晶のGMSは、室温下でβ結晶を経てβ結晶へ転移する。一方、α結晶に比べて高融点、高密度を有す
るβ結晶は、起泡性と水への濡れ易さに乏しい。
ここで、CAMマトリックス製剤の構成成分の一つであるGMSは、製造工程中において一旦溶融固化されるとα結晶となり、次に室温において徐々にβ結晶へ転移していく。この転移は、ドライシロッ
プからのCAMの溶出を低下させることが判った。

Fig.11 DSC Curves for α-form and β-form of
Glyceryl Monostearate━：GM of the grade specified in the Pharmacopoeia of Japan

この問題を解決するためには、ドライシロップの製造が終了するまでに、GMSのα結晶をβ結晶へ転（358）Vol. 19 No. （4 2010）（β-form）,

─：GM melted at 120℃ and solidified（α-form）−10−

には、高い相関性が得られた。そして、次の直線回

71.9℃に吸熱ピークが観察された。
示差走査熱量測定装置を使用し、繰り返し熱分析

帰式が得られた。
E＝1.51（ΔH1−ΔH2）/ΔH2を行った。30℃から90℃まで10℃/minの昇温速度（1）で、 1 回目の熱分析を実施した。次に冷却した後、ここでEは、α結晶がβ結晶へ転移する際に伴う同条件で 2 回目の熱分析を実施した。 1 回目の熱分

エンタルピー変化率である。即ち、エンタルピー変析から得られた融解エンタルピー（40℃〜75℃）を化率（E）は、熱分析を 2 回繰り返して実施しΔH1

Δ H 1、 2 回目の熱分析から得られた融解エンタルとΔH2を求める事により決定できる。

ピー（40℃〜75℃）をΔ H 2とした。 1 回目と 2 回目の熱分析のピークパターンと融解エンタルピーを比較した。Fig.12は、α結晶とβ結晶を種々の比率で混合した混合物とα及びβ結晶のみのGMSの
DSC曲線を示す。混合物の1回目の熱分析においては、 2 つの吸熱ピークが観察された。一方 2 回目の熱分析では、いずれの混合物においても、ピークの位置と強度、そして融解エンタルピーにおいて大きな違いはなく、α結晶のパターンと一致した。この様に、いずれの混合物中のβ結晶も、1回目の熱分
析中にα結晶へ転移した。
Fig.12において、どの条件においてもΔH1はΔH2より大きく、β結晶含有率が増加するにつれて、ΔH1は増加したが、Δ H 2は一定であった。α結晶の融Fig.13 Relationships between Ratio of Enthalpy
and Ratio of the β-form

解エンタルピーとβ結晶の融解エンタルピーの比である、（Δ H 1−Δ H 2）/Δ H 2により、α結晶からβ結晶への転移を説明することができる。ここでΔ（2）安定形結晶転移のための最適な処理温度の決定

H 1、Δ H 2は、それぞれ 1 回目及び 2 回目の熱分析

α結晶のGMSを、熱分析装置の中で、90分間各におけるα結晶β結晶混合物の融解エンタルピーで温度で処理したGMSのエンタルピー変化率を求めある。

た。その結果をFig.14に示す。

Fig.12 DSC Curves for Mixtures of the α-form
and the β-form in Various Ratios━：First thermal analysis,
─：Second thermal analysis

Fig.14 Enthalpy Change of GM treated at Each
Temperature for 90 minutes

50℃以下においては、処理温度が高くなるに従って、エンタルピー変化率は増加した。一方、処理温
度が50℃以上になると、エンタルピー変化率は逆にFig.13は、結晶混合物中のβ結晶含有率と（Δ減少した。これは、GMSを構成している 3 つのグ

H1−ΔH2）/ΔH2の関係を示す。両パラメーター間

リセリンエステルの一つであるグリセリルモノミリ−11−

製剤機械技術研究会誌（359）ステートが、融解しα結晶へ転移したためと思われ或いはβ結晶の特有のピークがX線回折パターンにた。これらの結果から、熱処理のための最適な処理観察された。一方、Eが0.85より大きい時、β 或い

温度は、50℃である事が判った。

はβ結晶と思われるピークが観察された。

（3）転移速度の定量的解析
α結晶からβ結晶への転移に伴うエンタルピー変化率に及ぼすDSCパンの中での処理時間の影響を50℃で検討した。その結果をFig.15に示す。Hancock
Sharpの方法16）を採用し、GMSのα結晶からβ結晶への転移過程を一次式で整理した。Fig.16は、50℃で各時間処理した時のエンタルピー変化率を一次プロットしたものである。転移のパターンは、初期の急激な上昇とその後なだらかに増加する、二相性を示した。そして屈曲点が約 3 時間のところに存在した。Fig.16における二つの直線の交点を点Cとした。
Fig.17 X-ray Diffraction Patterns for E=0.43,
0.85, and 0.93, which correspond in Fig.16,
respectively

丸山らは、25℃以上でα結晶はβ結晶を経てβ結晶へ転移する事を報告している。しかし、β結晶とβ結晶を、X線回折法で識別することはできなかった。従って、転移の初期とFig.16における 2 つの直線の交点である点Cとの間で、α結晶はβ 結
Fig.15 Enthalpy Change of GM treated at 50°C
for Each Processing Time晶へ転移すると仮定した。点Cで、α結晶のすべてがβ 結晶へ転移し、エンタルピー変化率（E）は増加する。そしてβ 結晶からβ結晶へ逐次転移が起こり、Eは徐々に増加する。従って、α結晶からβ結晶へのGMSの転移速度は、次式のような逐次反応として表す事ができる。

k1
k2
α→β →β速度式は次のように表す事ができる。

Yα＝exp（−k1・t）（2）

Yβ＝k1（/ k2−k1）・（exp（−k1・t）−exp（−k2・t）） （3）Yβ＝1＋1/（k1−k2）・（k2・exp（−k1・t）（−k2・t）−k1・exp（4）

ここでYα、Yβ 、Yβは、時間（t）に存在するα結Fig.16 First-Order Plot for Enthalpy Change（E）
of GM treated at 50℃ for Each Processing
Time晶、β 結晶、β結晶の割合である。 k 1と k 2は、それぞれα結晶からβ 結晶への、β 結晶からβ結晶への転移速度である。
転移の開始から点Cまでの処理時間を示す t cの間

Fig.16に示したE=0.44、0.85、0.92のX線回折パタで、α結晶はβ 結晶へ転移し、β 結晶は逐次β結ーンを、Fig.17に示す。Eが0.44の時α結晶とβ晶へ転移する。その時のエンタルピー変化率は次式（360）Vol. 19 No. （4 2010）−12−のように表す事ができると考えた。

E（t）＝E（tc）
・（1−Yα）
＋
（1−E
（tc）
）
・Yβ

（5）

ここでE（tc）は、時間tcでのエンタルピー変化率である。E（tc）、k1、k2は、非線型二乗法により計算された値であり、それぞれ0.902、1.074、0.0074であった。

Yα、Yβ 、YβをFig.18に示す。 2 時間でYα、Yβ 、

Fig.19 Effect of Processing Temperature on Enthalpy
Change of Congelation 3
Processing time: 90 min. AMCE:GM=1:6.

の転移のための最適処理温度を40℃と設定し、以後の実験を40℃で実施した。
（2）CAMマトリックス製剤の安定化のための最適な処理条件
機械的振動は、結晶転移を促進させることが期待できる。それを確認するために、CAMマトリック
Fig.18 Simulation Patterns of Transformationsof α-, β -, and β-Forms

ス製剤を、40℃の環境下で、DSCのパン中（静置状態）及び回転するV型混合機中（振動状態）で熱処理し、CAMマトリックス製剤中のGMSのエンタ

Yβは、それぞれ約0.11、0.88、0.01であった。

ルピー変化率に及ぼす振動の影響を観察した。その結果をFig.20に示す。振動状態に置かれたサンプル

2 ）CAMマトリックス製剤中のGMSの結晶転移において、処理開始後しばらくの間エンタルピー変（1）CAMマトリックス製剤中のGMSの転移のため化率が増加しなかった。これは、サンプル量がの最適な処理温度500gであったことから、サンプル全体に熱が伝わ

GMS-AMCE凝固物を、90分間それぞれ35、40、るのに時間を要したものと思われた。両サンプルを

45、50、55、60℃で処理した。そしてこらのサンプ

比較すると、振動状態におけるGMSの k 1は、静止

ルを用い、繰り返し熱分析を実施した。それぞれの状態のそれに比べ大きかった。従って、40℃の環境

サンプルのエンタルピー変化率を、Fig.19に示す。

下で振動を加えることにより、α結晶からβ 結晶転移を促す最適な処理温度は、エンタルピー変化率

へすばやく転移する事が判った。

の一番大きかった50℃であった。この温度は、
17）

CAMマトリックス製剤の E （ T c）を求めるため。このに、粉末X線回折装置を使用した。40℃の振動状態

ように、AMCEをGMSに添加しても、最適処理温で処理したサンプルのX線回折パターンを、Fig.21

度に影響を及ぼさないことが判った。

に示す。これよりα結晶特有のピークが5時間で消GMS自身の最適処理温度と同じであった

一方、CAMマトリックス製剤は、GMS-AMCE

失していることが確認された。従ってFig.20から、凝固物とそれに分散したCAMから成る。CAMの融5 時間後のエンタルピー変化率（E）が約0.8である

点は、200℃以上であることから、CAMマトリック

ことから、CAMマトリックス製剤の E （ T c ）は、

ス製剤中のGMSを転移させるための最適処理温度

約0.8であることがわった。

は、CAMの添加に影響を受けず、50℃であること（3）CAMの放出速度に及ぼすGMS結晶転移の影響が予想される。しかし、噴霧凝固造粒によりCAM

CAMマトリックス製剤の苦味のマスキングに及マトリックス製剤を調製する際に、それが45℃以上

ぼす結晶転移の影響を、ミニカラム法になると、GMSのわずかな融解により、お互い融

検討した。

18）

を用いて

着してしまうことがSEM観察から判った。そこでV型混合機中で40℃の熱処理を施したCAMマト

我々は、操作性を考慮し、CAMマトリックス製剤

リックス製剤の0.1g（CAM30mg相当量）をミニカ−13−

製剤機械技術研究会誌（361）Fig.20 Enthalpy Change of CAM Matrix at 40℃
in Static and Tumbling Conditions▲ : Static,● : Tumbling

Fig.22 Relationship between Processing Timeand Rate of Release from CAM Wax Matrix

5. まとめ以上、噴霧凝固造粒法を用い、BAを損なうことなく苦味をマスキングした、服用感の良好な経時的にも安定なCAM小児用製剤を設計することができた。そして、服用性のコンプライアンスを向上させた理想的な小児用製剤として上市することが出来た。さらに、苦味マスキング製剤のための簡便な新
規評価方法も開発することができた。
今後は本研究での設計コンセプトをさらに発展さ
Fig.21 Powdered XRD Patterns of the CAM
Matrix Stored in a Tumbling Condition （Vblender）
Processing temperature : 40℃

せ、製剤の立場から見た設計に留まらず、患者の立場に立った設計を加味した、マルチな製剤設計の検討を更に続けていきたい。

6. 謝辞

ラムに充填し、放出試験を実施した。その結果、処本研究を終えるにあたり、終始、御懇篤なるご指理時間が増加するにつれて、放出量と放出速度が減導とご鞭撻を賜った、愛知学院大学教授川島嘉明先少した。

生に深甚なる謝意を表します。

Fig.22に、放出速度と処理時間の関係を示す。処

また、実験および論文作成に関して、ご指導、ご理時間が増加するにつれて、放出速度が急激に減少

協力を頂きました、岐阜薬科大学教授竹内洋文先生、した。一方、放出速度は、α結晶のほとんどが消失

神戸学院大学教授福森義信先生、星薬科大学教授高する、5時間以上の熱処理でほとんど一定となった。

山幸三先生、静岡県立大学教授板井茂先生に心より従って、CAMマトリックス製剤におけるCAMの苦厚くお礼申し上げます。

味マスキングに必要な熱処理時間は、5時間でよい

本研究の機会を与えられ、ご支援、ご激励を賜り事が判る。CAMマトリックス製剤が、40℃のV型

ました、大正製薬株式会社の関係者の皆様、ならび混合機中で5時間熱処理された時のエンタルピー変に実験にご協力いただきました同製剤研究室室員の化率は、Fig.20で示されたように約0.8であった。以

方々に深く感謝いたします。

上の結果より、CAMマトリックス製剤の苦味をマスキングするための最適な熱処理条件は、振動を与

参考文献

えながらエンタルピー変化率が0.8以上になるまで、

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（362）Vol. 19 No. （4 2010）−14−

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製剤機械技術研究会誌（363）