2015年11月23日

デンマークの展望

The Danish Perspective
ルイーセ・ブレント, 医師
協力研究センター/失神ユニット
フレデリクスベルク病院（デンマーク）
Louise Brinth, MD PhD
Coordinating Research Center/Syncope Unit
Bispebjerg and Frederiksberg Hospital
Denmark1

はじめにThank you

2015年11月23日• HPVワクチンによる障害について• 問題の世界的な広がり• 日本とデンマークがさきがけとなった ?
－同時に そして独立に• 協力関係とコミュニケーションが必須– 早く、より多くの情報を把握することが必要– 複数の国で起こっている現状を世界に知らせることも必要• シンポジウムにお招きいただき感謝します• HPV-vaccine related disorders• Worldwide problem• Japan and Denmark in front ?
– Simultaneously and independently• Collaboration and communication essential– We need to know more – fast
– We need to address this challenge from several countries• Thank you for inviting me2

デンマークについてDenmark

2015年11月23日• 人口 5.627.235 (2014年)• 5 地域• デンマークの社会福祉モデル− 高い税負担− 教育と医療は無料• Population 5.627.235 (2014)• 5 Regions• The Danish welfare model– High taxation levels– Educational and health system free3

デンマークDenmark

2015年11月23日

4デンマークでのHPVワクチン導入
The HPV-vaccine in Denmark

2015年11月23日• 4価ワクチンガーダシル 2006年導入• 一部小児（12歳女子）へのワクチン接種プログラム
開始 2009年• 3回接種 → 2回接種 2014年8月• 非接種者への接種プログラム• qHPV vaccine Gardasil introduced 2006
• Part of Childhood Vaccination Program since 2009(12 year old girls)• Three vaccines  two vaccines August 2014
• Catch up program5

私たちはなぜHPVワクチン被害者を診察しているのか？
2015年11月23日

Why do we see these patients?
• フレデリクスベルク病院• 失神ユニット• 自立神経研究所• 研究センター• これまでも筋痛性脳脊髄炎と線維筋痛症を研究対象としてきた• Frederiksberg Hospital• Syncope Unit
• Autonomic laboratory• Research Center• Already interested in ME and6fibromyalgia

人体機能の特徴

2015年11月23日

The human challenge• 起立位になり• 起立状態を維持するようになった• ”起立位のためには心血管機能が十分反応して循環動態を調整することが必要”• 自立神経系• 心血管系の機能• Becoming upright• Keeping upright• ”The circulatory adjustments to upright
posture demands the full capabilities of
the reflexes that governs cardiovascularfunction”• Autonomic nervous system• Cardiovascular system
7

2015年11月23日

自律神経系
The autonomic nervous system (ANS)
••
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

拮抗的でありかつ協調的に機能する中枢神経系と末梢神経系
自律神経求心路
迷走神経線維の80%は求心性
自律神経系は内的および外的身体刺激の両方を感知し反応する恒常性（ホメオスタシス）
攻撃と逃避
自律神経反射Antagonistic but coordinatedinterplay SNS/PNS
Remember the autonomic afferents
80% of vagal fibres are afferents
ANS senses and responds to bothintra- and extra somatic stimuli
Homeostasis
Fight and flight
Reflexes – autonomic8

私たちが診ている患者
The patients we see

2015年11月23日• 自律神経系の機能と不調• 自律神経系の異常– 多臓器からの多症状• 精神－身体• 消化管症状• 心因性と機能性のものが重複している• 起立性障害+• 立位になると心血管系の十分な反射調節が必要である• Function and dysfunction of theautonomic nervous system• Autonomic dysfunction –– many symptoms from many organs• PSYCHE – SOMA
• Gut feelings……
• Difficult overlap to psychosomatic illness, functionaldisorders• Orthostatic intolerance9体位性起立性頻脈症候群の診断
POTS diagnosis

2015年11月23日••••

体位性起立性頻脈症候群
HPVワクチン副反応の可能性がある症例として欧州でPOTSが議論される
起立性調節障害起立試験またはヘッドアップティルト試験(HUT)で、10分以内に心拍数が臥位よりも30(40)/分以上増加、または心拍数レベルが120/分を超える• 起立性低血圧は起こらない (血圧が不安定なことが多い)• 他に起立性頻脈を起こす明らかな原因がない• Postural orthostatic tachycardia syndrome• POTS central in Europe when discussing suspected HPV-vaccine sideeffects• Orthostatic intolerance• Heart rate increment > 30(40)bpm or to levels > 120 bpm within 10 minutesof standing or HUT• Abscence of orthostatic hypotension (often instability of blood pressure)• Abscence of other overt causes of orthostatic tachycardia
10

2015年11月23日

HPVワクチンの副反応が疑われた症例
Suspected side effects to the HPV-vaccine• 2011年 – 私たちが経験した最初のHPVワクチン副反応症例
は、起立性調節障害の診断目的で紹介された患者だった.
• 2013 年 – 6-7人の症例を診て、これらの患者が呈する症状にはある傾向（パターン）があると考えられた.
• 2015年11月– 300人を診断、700人の紹介患者あり• 2011 – first patients referred to our clinic for evaluation due
to orthostatic intolerance suspected to be side effects to theHPV-vaccine• 2013 – after having evaluated 6-7 patients we suspects apattern in the symptoms described by this group of patients.
• November 2015 – evaluated 300 patients, 700 referred 11

これまでの私たちの活動は？
What have we done?

2015年11月23日• 副反応の報告• 保健当局への報告• 活動を広める• 臨床家と研究者のネットワーク作り• 公表論文 3報• 5地域における”HPV-センター”の設立• Reported side effects• Informed health authorities• Disseminating activities• Established network of clinicians and researchers• Published three papers
12• 5 regional ”HPV-center”

副反応報告Reporting side effects

2015年11月23日• 医療者と患者（薬の使用者）はデンマーク政府厚労省に直接、副反応を報告できる.
• 医療者は、副反応の可能性を認めた場合には報告するよう、法律で義務付けられている…
• Healthcare professionals and medicine
users/relatives can report side effects directly to theDanish Health and Medicines Authority• Health care professionals obliged by law to reportpossible side effects if they can not be dismissed…
13

副反応の可能性ありの症例
Possible side effects

2015年11月23日• 接種数 1.651.152件• 重篤な副反応症例数 543
合計

HPV-V

2009

2010

2011

2012

2013

2014

2015
(～6/30)

副反応

288

66

4395514

1923871586

重篤な副反応257918186

96202543347.690 151.476 163.374 349.730

488.224114.467

36.1911.651.152

接種数14最初の公表論文
1st paper

2015年11月23日「HPVワクチンによる副反応が疑われた起立性調節障害と起立性頻脈症候群」
著者 ルイーセ・ブレント他

15ガーダシルによる副反応の可能性ありとして紹介された
2015年11月23日
起立性調節障害患者の概要
Patients referred with orthostatic intolerance
as a possible side effect to Gardasil
患者数:

紹介患者数78人 うち70人でHUT検査
最初の論文発表には35人を含めた
23,3 歳 (年齢幅: 13 – 39)
22,0 歳 (年齢幅: 12 – 39)

HUT検査時平均年齢 :症状発症時平均年齢:
身長: 168 cm、体重: 62,4 kg
BMI: 22,0 kg/m2<19: 13%; 19-25: 74%; 26-30: 3%; >30: 10%
発症前の身体活動の程度:中程度: 29%; 高度: 71%(国際標準化身体活動質問票: IPAQ-SF) (エリート選手: 33%)
Number of patients:

78 patients referred
70 examined with HUT
35 included in first publication
Age at HUT :23,3 år (range: 13 – 39)
Age at symptom onset:
22,0 år (range: 12 – 39)
Height: 168 cm
Weight: 62,4 kg
2BMI:
22,0 kg/m<19: 13%; 19-25: 74%
26-30: 3%; >30: 10%
Level of activity before symptom onset: Moderate: 29%; High: 71%(IPAQ-SF)(Elite:33%)

162015年11月23日

ガーダシルによる副反応と考えられた起立性調節障害患者

Patients with orthostatic intolerance
as a possible side-effect to Gardasil
・ワクチン接種から発症までの時間:
・発症から HUT試験までの時間:・症とワクチン接種回数:

・日常生活の支障の程度

9 日 (0-30日)
1,9 年 (0-5年)-1回目接種後: 24%- 2回目接種後: 51%- 3回目接種後: 25%- 97 % 重度- 60% 通学または就労を中止• Time from vaccine to symptom-onset: 9 days (0-30)• Time from symptom-onset to HUT: 1,9 år (0-5)• Symptom onset after:-1st vaccine: 24%- 2nd vaccine: 51%- 3rd vaccine: 25%• Activities of daily living- 97 % seriously affected- 60% had quit school/work

17症状Symptoms

2015年11月23日• 起立性調節障害

100%• Orthostatic intolerance 100%

• 嘔気

94%

• Nausea

94 %• 頭痛82%• Headache82 %• 疲労82%• Fatigue

82 %• 動悸77%• Palpitations

77 %• 認知障害77%• Cognitive dysfunction

77 %• 皮膚病変76%• Skin changes

76 %• 体節性ジストニア

68%• Segmental dystonia

68 %• 神経障害性疼痛68%• Neuropathic pain

68 %• 睡眠障害61%• Sleeping disorder61 %• 筋力低下61%• Muscular weakness

61 %

18

症状
Symptoms

2015年11月23日• 試験 Compass-31の結果＋POTS：52.7－POTS：45.6 (p=0.194; 統計学的有意差なし )（健常対照の場合: 9.6“自律神経障害”ありの患者の場合: 39.2）• Compass-31+POTS: 52,7
- POTS: 45,6
(p=0,194)(Healthy controls: 9,6
Patients with ”autonomic failure”: 39,2)
Sletten DM et al. Mayo Clin Proc 2012 December;87(12):1196-201.
Singer W et al. Neurology February 12, 2013; 80. 37.001

19

2つめの公表論文
2nd paper

2015年11月23日「4価HPVワクチンによる副反応が疑われた症例」
デンマーク医学雑誌 2015年4月号

202015年11月23日
POTS診断ありでもなしでも、各種症状の発症割合はほぼ同じ
Headache
Orthostatic intolerance
Fatigue
NauseaCognitive dysfunction
Blurred vision
Feeling bloated
Disordered sleep

Abdominal painNeuropathic pain
Dyspnea%-POTSLight sensitive% +POTS

Skin problems
Voiding dysfunction
Involuntary muscle activity
Constipation
Diarrhoea
Limb weakness
Vascular abnormalities
Recurrent syncope

Irregular periods
Dry mouth
Hyperventilation
Dry eyes
0%

20%

40%

60%

80%

100%

120%

21

3つめの公表論文
3rd paper

2015年11月23日「慢性疲労症候群/筋痛性脳脊髄炎は、HPVワクチンの副反応が疑われる患者の診断として妥当か？」
22

3つめの公表論文
3rd paper

2015年11月23日• 主な知見: 我々が診断し、HPVワクチンの副反応を疑った症例のほとんどが筋痛性脳脊髄炎の診断基準を満たしている• Primary finding: Most of the patients we
see with suspected side effects to theHPV-vaccine fulfills the diagnostic criteriafor ME23

診断上の混乱2015年11月23日

Diagnostic mess….
• HPVワクチン関連神経免疫異常症候群 • HANS
• 体位性起立性頻脈症候群• 複合性局所疼痛症候群• 筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群• 線維筋痛症• 心因性/”機能性障碍”• 多発性硬化症

•
•
•
•
•

•
• 急性散在性脳脊髄炎•• 小児自己免疫性溶連菌関連性精神神経•障害•• 不安/抑うつ•• 代理ミュンヒハウゼン症候群

POTS
CRPS
ME/CFS
Fibromyalgia
Psychogenic/”Functionaldisorder”
MSADEM
PANDAS
Anxiety/Depression
Munchausen by proxy24

デンマークの現状は？
What is going on in Denmark?

2015年11月23日• 副反応報告数の増加• 2015年3月26日 テレビドキュメンタリー放映• HPVワクチンによる副反応が疑われるさまざまな症状を訴える患者のために、5地域にセンターを開くことが約束された－2015年春過ぎには開設予定となった.
• An increasing number of ADR• TV-documentary March 26th 2015
• ”Danish Regions” promises to open 5 regional
centres for patients with diffuse symptoms
suspected to be side effects to the HPV-vaccine– plans to open late spring 201525

2015年11月23日

デンマークの現状は？
What is going on in Denmark?

• ~ 2000人近い患者が5つの ”HPV-centres”に紹介された.
• 保健大臣は、5つのセンターに対して患者たちに均一な診断と治療を提供するよう求めている.
• 保健当局は、5つのHPVセンターの患者に対する診断・治療に関する基準の決定と実施を予定している.
• ~ 2000 patients referred to 5 regional ”HPV-centres”• Health minister wants the five regional centers to offer
same evaluation and treatment of the patients• Health authorities will decide on and implement criterias
for evaluation and treatment of patients in the 5 regions
HPV-centers26

2014年12月、EMA(欧州医薬品庁）とデンマークのリスク評価
2015年11月23日
委員会はPOTS/CRPSに関して以下を発表
EMA (European Medicines Agency) and Danish risk
assessment December 2014 concerning POTS/CRPS• 12月、PRAC（医薬品安全性監視リスク評価委員会）はガーダシルの安全性に関して、HPVワクチンとPOTS/CRPSの関係について詳細な検討をおこなったが、その因果関係については今のところ、その可能性を否定も肯定もできないと結論づけた.
• そこで、今後はガーダシルの安全性についてPOTS/CRPSの綿密なモニタリングが必要であり、POTSやCRPSを示唆する症状を記載した特別な質問票を作成し、適切な副作用報告が得られるよう追跡調査が行われることになった.
••

In the December review of Gardasil® safety, the possible connection between the HPV vaccine andPOTS1 and CRPS2 was thoroughly assessed. The PRAC concluded that presently it is not possible toconfirm or disprove that there is a causal relationship between Gardasil® vaccination and theoccurrence of POTS and CRPS, respectively.
Therefore, POTS and CRPS should be monitored closely in future reviews of Gardasil® safety, and a
special initiative in the form of a new questionnaire has been launched to ensure appropriate follow-up
27
on ADR reports that describe symptoms suggestive of POTS or CRPS.

欧州医薬品庁
EMA(European Medicines Agency)

2015年11月23日• 2015年7月13日プレスレリース: EMAはHPVワクチンのプロフィールについてさらなる解明を進める.
• レビューにおいて、PRACはHPVワクチン後のCRPS＆POTSの発生頻度とその因果関係を含めて最新の科学的知見を考察する. PRACはそのレビ
ューに基づき、製品概要を変更するかどうかを決定し、患者や医療関係者に対する情報提供を改善する. 現在見直しは進行中だが、ワクチンの推奨に関しては何ら変更はない.
• 結果: 現在、HPVワクチンがCRPS/POTSの原因であると支持するエビデンスはない. したがって、現在の製品概要を改訂したり、ワクチン使用法を変更する理由はない.
•••

Press release 13/07/2015 : EMA to further clarify safety profile of human papillomavirus(HPV) vaccines
In its review the PRAC will consider the latest scientific knowledge, including any researchthat could help clarify the frequency of CRPS and POTS following vaccination or identify any
causal link. Based on this review, the Committee will decide whether to recommend anychanges to product information to better inform patients and healthcare professionals. While
the review is ongoing there is no change in recommendations for the use of the vaccine.
Result: The PRAC concluded that the available evidence does not support that CRPS andPOTS are caused by HPV vaccines. Therefore there is no reason to change the way the28
vaccines are used or amend the current product information

デンマークでの対応は？
What is going on in Denmark?

2015年11月23日• EMAの結論を保健当局も追認• 政府が(HIVワクチン)の副作用調査のために向こう三年間に7,000,000クローネ（1億2,360万円）の予算を計上• EMA-conclusion adopted by healthauthorities• 7.000.000 Danish Kroner ~123.600.000 JPY
given to research in suspected side effects
over next 3 years (government)29デンマークの現状は？
What is going on in Denmark?

2015年11月23日• ＨＰＶワクチンの接種率は低下しつつある.
• EMAはCRPSやPOTSが副作用である可能性を検討中• デンマークではHPVワクチンの副作用が疑われる患者のために、5つのHPVセンターを設置－これまで2,000人以上の患者が紹介されてきている.
• 研究調査が必要であり、その計画と資金も…
• Vaccination rates are decreasing• EMA looking into CRPS and POTS as possible sideeffects• Five ”HPV-centres” in Denmark – patients referred withsuspected side effects to the HPV-vaccine –so far morethan 2000 patients referred30• Research needed – and planned and funded….

研究Research• 病態生理は?

2015年11月23日• Pathophysiology?

– 神経炎症?
– 自己免疫?
– 小径線維ﾆｭｰﾛﾊﾟﾁｰ?
– 心身症?
– ﾐﾄｺﾝﾄﾞﾘｱ機能異常?
– 自律神経障害?
– 神経細胞死?
– 毒性発現?

– Neuroinflammation?
– Autoimmunity?
– Small fiber neuropathy?
– Psychosomatic?
– Mitochondrial dysfunction?
– Autonomic dysfunction?
– Cellular depletion?
– Toxic reaction?
31

研究Research• 病態生理は?

2015年11月23日• Pathophysiology?

– 神経炎症?
– 自己免疫?
– 小径線維ﾆｭｰﾛﾊﾟﾁｰ?
– 心身症?
– ﾐﾄｺﾝﾄﾞﾘｱ機能異常?
– 自律神経障害?
– 神経細胞死?
– 毒性発現?

– Neuroinflammation?
– Autoimmunity?
– Small fiber neuropathy?
– Psychosomatic?
– Mitochondrial dysfunction?
– Autonomic dysfunction?
– Cellular depletion?
– Toxic reaction?
32

研究Research
1. 症例の定義
2. 神経炎症3. 小径線維ニューロパチー
4. ナルコレプシー
5. 自己免疫6.ミトコンドリア機能異常
7. 遺伝的素因

2015年11月23日

1. Case definition
2. Neuroinflammation
3. Small fiber disease
4. Narcolepy
5. Autoimmunity
6. Mitochondrial dysfunction
7. Genetic susceptibility

33

研究Research

2015年11月23日

科学的研究のプロセス

34

研究
Research
科学的研究のプロセス

2015年11月23日• 日本とデンマークで• 独立に• 並行して• 共通の目的のもと• 共通の研究仮説をたて• 同じ結論を導く?
• Japan and Denmark• Independently• Simultaneously• Same observations• Same hypothesis• Same conclusion?

35

結論Conclusion

2015年11月23日

中枢自律神経線維網は内部制御システムとしての必須部分であり、これにより、脳は内臓運動神経、神経内分泌、痛み、生存に必要な行動反応をコントロールしている.
中枢自律神経線維網には、島皮質、扁桃体、視床下部、中脳水道周囲灰白質、傍小脳脚核複合体、孤束核、延髄腹外側野が含まれる.
• 自律神経障害 ~多くのそしてさまざまな症状• 中枢自律神経線維網• 中心となる病態生理機構は?
• Autonomic dysfunction ~ manyand ”diffuse” symptoms• Central autonomic network• Primary pathophysiologicalprocess?

The central autonomic network (CAN) is an
integral component of an internal
regulation system through which the brain
controls visceromotor, neuroendocrine,pain, and behavioral responses essential
for survival. It includes the insular cortex,
amygdala, hypothalamus, periaqueductal
gray matter, parabrachial complex, nucleusof the tractus solitarius, and ventrolateral
medulla.
36この問題がなぜそんなに困難なのか
Why is this so difficult?

2015年11月23日• ワクチンの副作用• Vaccine side effect• 心身症?
• Psychosomatic
disorder ?
37

2015年11月23日

状態？

診断？
ワクチン

症状

精神不均一な1疾患か（あるいは複数の疾患群か）？

身体38

38

2015年11月23日

状態？

診断？
ワクチン

症状

精神不均一な1疾患か（あるいは複数の疾患群か）？

身体39

39

2015年11月23日

40