162

特 集

気管支喘息診療の進歩 2014

Topics 2治療の進歩 1―吸入ステロイド薬―
新実彰男

要旨：気道の慢性炎症性疾患との理解が進み，喘息治療の中心は従来の気管支拡張薬から，強力な抗炎症作用を有する吸入ステロイド薬（ICS）へと移行した．ICS による長期管理により発作による救急受診，入院，死亡は減少した．エアロゾル製剤とドライパウダー製剤の 2 剤型を中心に，単剤 ICS に加えて最近は ICS/長時間作用性β2 刺激薬の配合剤が使用可能となり，治療はさらに進歩した．個々の製剤の特徴に基づく患者ごとの薬剤選択が重要である．今後は，炎症部位（中枢気道，末梢気道）も意識した治療戦略も考慮していく必要がある．
キーワード：喘息，吸入ステロイド薬，末梢気道，ドライパウダー製剤，エアロゾル製剤
Asthma, Inhaled corticosteroids, Small airways,
Dry-powder inhalers, Aerosol inhalers

連絡先：新実 彰男〒467‑8601 愛知県名古屋市瑞穂区瑞穂町字川澄 1
名古屋市立大学大学院医学研究科腫瘍・免疫内科学（E-mail: a.niimi@med.nagoya-cu.ac.jp）

特集

表1剤型

一般名163

我が国で使用できる吸入ステロイド薬（単剤）

エアロゾル（p-MDI）

ドライパウダー（DPI）

べクロメタゾン シクレソニド
（BDP）
（CIC）

フルチカゾン
（FP）

吸入懸濁液

モメタゾン
（MF）

商品名

キュバール

オルベスコ

フルタイド
エアー

フルタイド
ロタディスク

フルタイド
ディスカス

適応

気管支喘息診療の進歩 2014

ブデソニド
（BUD）

アズマネックス パルミコート

パルミコート
（BIS）

成人・小児

成人・小児

成人・小児

成人・小児

成人・小児

成人

最大量

800 μg800 μg800 μg800 μg800 μg1,600 μg1,600 μg

2.0 mg

発売年

2002

2007

2003

1998

2002

2009

2002

2006

＋スペーサー

ディスク
ヘラー

ディスカス

ツイストヘラー

タービュ
ヘイラー

ジェット
ネブライザー

吸入器具
添加剤

無水エタノール 無水エタノールにおい・味 アルコール臭

成人・小児

−

乳糖水和物

乳糖水和物

無水乳糖−−

アルコール臭−

甘味甘味−

苦み−

5.3 μm

5.3 μm

2.0 μm

2.6 μm

平均粒子径1.1 μm

0.9 μm

2.8 μm

フロンガス

HFA

HFA

HFA

はじめに

ICS による喘息の長期管理治療が，発作による救急受診，入院，喘息死の減少をもたらす．我が国においても，喘息有病率の増加にも関わらず入院や喘息死は減少して喘息の基本病態は，長らく気管支平滑筋の攣縮によるおり，ICS 普及との関連が示されている．

可逆性の気流閉塞として理解されてきたが，1980 年代以降の臨床研究の進歩により，喘息が好酸球や T リンパ球などが関与する気道の慢性炎症性疾患であることが我が国で使用できる ICS 製剤明らかにされた．このような疾患概念の変遷に伴い，長期管理治療の中心的薬剤は従来の気管支拡張薬から吸入

現在我が国で成人患者に使用できる ICS 製剤は，エステロイド薬（ICS）へと移行した．本稿では，ICS 療アロゾル（p-MDI）製剤とドライパウダー（DPI）製剤法の近年の進歩と現状について述べる．の 2 剤型に加えて，ブデソニド（budesonide：BUD）
吸入液が乳幼児に追加して成人でも適応を得た（本剤はICS の薬理作用と臨床効果ジェットネブライザーで吸入する）．
単剤の ICS 製剤の一覧を表 1 に示す．最近の十数年の間に続々と新たな製剤が発売され，喘息治療管理の進

副腎皮質ステロイド薬は，気道の種々の炎症細胞，構歩に貢献してきた．なおいずれの薬剤も適応症は喘息の成細胞に対して，細胞数の減少，サイトカインやメディみで，COPD は適応外である［ICS/長時間作用性β2 刺エーターの産生低下，アポトーシスの促進などの広範な激薬（LABA）配合剤については後述］．

機序により強力な抗炎症作用を発揮する．喘息では ICS治療によって炎症の改善と並行して呼吸機能，臨床症状，気道過敏性の改善が得られることも数多くの研究で証明されている1）．

164

日呼吸誌

Topics 2

図13（2），2014

日本アレルギー学会ガイドラインが推奨しているスペーサー3）

p-MDI 製剤と DPI 製剤の差異
DPI 製剤は薬の残量がわかりやすく［特にフルタイド
ディスカスとモメタゾン（MF-DPI）］，吸入に p-MDI 製ける必要があるが，いずれの剤型，製剤でも吸入指導がきわめて重要であることはいうまでもない．

ICS/LABA 配合剤剤のような噴霧との同期やスペーサーの使用を必要としない点が利点である．一方p-MDI製剤は局所の副作用（嗄ICS のみではコントロールが不十分な患者においては声，口内炎，口腔内カンジダ症など）が比較的少なく（特他の長期管理薬を併用するが，なかでも LABA の高いにプロドラッグであるシクレソニド），また吸気筋力の有用性は数多くの臨床試験で証明されている．そのよう低下のために，十分な吸気流量が得られにくい高齢者やに有用な LABA を，ICS と一つの吸入デバイスに充填

神経筋疾患を有する患者でも，使用しやすいことが長所

すれば患者の利便性やアドヒアランスが向上し，喘息管である．認知症を有する患者などにおける，介助者によ理のさらなる改善が可能になることが期待され，ICS/る吸入にも p-MDI 製が適している．また粒子径が比較

LABA の配合剤が開発された．1 剤で喘息の基本病態で的小さいので，後述するように近年重要視されている末ある気道炎症と気道狭窄の両方に優れた効果を発揮する

梢気道病変に対する有効性が高い．欠点は，噴霧と吸気薬剤であり，我が国では，現在 4 種類，5 剤型が使用可

を同調させるのがしばしば難しく，スペーサー（図 1）2）能である（表 2）［成人喘息以外の適応として，アドエアの使用を要する場合が多いこと，残量がわかりにくいこ

100 ディスカス・50 エアゾールが小児喘息，アドエアとである（注：配合剤のアドエアエアゾール，フルティ250 ディスカス・125 エアゾール，シムビコート（2 吸フォームには残量表示あり）．

入 1 日 2 回のみ）が，COPD の適応を取得している］．

ICS の局所副作用は，咽頭違和感や，何となく痰が引っ配合剤の有用性には，ICS と LABA の相乗効果も寄かかっている感じといった訴えまで含めるとかなり出現与している．すなわち，フルチカゾン（FP）とサルメ頻度は高い．十分なうがいにても防止できずに薬剤の減テロールを個々の吸入器で投与した場合と同量の 2 剤を量や中止まで余儀なくされることも少なくないので，配合剤（SFC）で投与した場合の治療効果を比較した 4

ICS 製剤の選択においては特に留意が必要である．ICS

つの二重盲検無作為化試験のメタ解析の結果，朝のピー吸入により惹起される咳も特に咳喘息や咳優位型喘息のクフロー（PEF）値の改善度が SFC 群で有意に優れて患者においては重要な問題である．BUD の 2 剤型の比4）．配合剤によって 2 つの薬剤が同時に吸入いた（図 2）

較においては，p-MDI 製剤（我が国未発売）に比較しされることにより，気道の同じ部位に同時に沈着して相て DPI 製剤（パルミコートタービュヘイラー）では吸乗効果を発揮しやすくなる可能性が想定される．

入時に咳が惹起されにくいことが報告されている3）．
以上のような剤型や製剤の特徴をよく理解して使い分

BUD/ホルモテロール配合剤（FBC）においてはホルモテロールには短時間作用性β2 刺激薬（SABA）と同程

特集

表2
商品名アドエア

気管支喘息診療の進歩 2014

165

我が国で使用できる ICS/LABA 配合剤
シムビコートフルティフォーム

レルベア成分（ICS/LABA）

フルチカゾンプロピオン酸エス ブデソニド/ホルモテロー フルチカゾンプロピオン酸エ フルチカゾンフランカルボ
テル/サルメテロールキシナホ ルフマル酸塩水和物
ステル/ホルモテロールフマ ン 酸 エ ス テ ル（FF）/ビ ラ酸塩ル酸塩水和物ンテロールトリフェニル酢酸塩（VI）

作用発現時間＊

15 分程度

1 分程度

3 分程度

8 分程度

作用持続時間＊

12 時間

12 時間

50 エアゾール：15 時間
125 エアゾール：13 時間

24 時間

吸入器具

ディスカス，p-MDI

タービュヘイラー

p-MDI

エリプタ

平均粒子径

4.4 μm

2.2〜2.4 μm

3.1〜3.6 μm

FF 4.0 μm，VI 2.7 μm

規格（発売年月） 9 規格
2 規格
2 規格
2 規格
ディスカス（28 吸入：2007.6） タービュヘイラー
エアゾール（HFA）56 吸入 エリプタ（14 吸入用）
（60 吸入：2008.7）
160/4.5 μg50/5 μg，125/5 μg（2013.11） 25/100 μg，25/200 μg
30 吸入，60 吸入（2010.1）
50/100 μg
50/250 μg
50/500 μg
エアゾール（HFA）120 吸入
25/50 μg（2009.4）
25/125 μg，25/250 μg（2010.4）

用量

1 回 1 吸入（ディスカス）/
1〜4 吸入 1 日 2 回
2 吸入（エアゾール），1 日 2 回

用量調節

規格を変更

吸入回数変更，SMART 療 規格を変更，吸入回数変更
法あり

添加物

乳糖水和物（ディスカス）乳糖水和物＊50 エアゾール：2 吸入 1 日 2 1 回 1 吸入，1 日 1 回
回
125 エアゾール：2〜4 吸入 1
日2回
規格を変更

クロモグリク酸ナトリウム， 乳糖水和物，ステアリン酸
無水エタノール
マグネシウム

気管支拡張作用．

度の即効性を有する特性を利用して，長期管理薬としての使用と同時に発作治療も FBC の頓用によって行う
Symbicort Maintenance and Reliever Therapy（SMART療法）が我が国でも 2012 年に承認された．FBC の定期喘息予防・管理ガイドライン（JGL）
における ICS 治療および ICS/LABA 配合剤の位置づけ

吸 入＋SABA の 増 悪 時 頓 用 吸 入 と 比 較 し て， 同 量 のFBC 定期吸入＋FBC の増悪時頓用吸入（SMART）の2009 年に改訂された JGL2009 においては，その前のほうが有意に重症の喘息増悪や経口ステロイド薬の使用

JGL2006 と比較して「喘息治療ステップ」における ICSを減少できる（図 3）5）ことなど，本治療法の有用性が報の位置づけに変化がみられた．すなわち従来 SABA の告されている．

頓用で可とされた治療ステップ 1（軽症間欠型相当）において，低用量 ICS が長期管理の基本治療となった．
抗炎症作用のない SABA 頓用のみで治療していると，当初は軽症であった患者が重症の増悪をきたしたり，年余の経過で気道リモデリングが進行してしまう弊害を打開する注目すべき改訂であった．治療ステップ 2・3（軽166

日呼吸誌

Topics 2

図23（2），2014

SFC とサルメテロール（SLM）＋FP 併用の PEF 改善効果（メタ解析）4）

図 3 SMART 療法の有用性の検討：初回の重症の喘息増悪までの時間の Kaplan-Meier 曲線5）．スタンダード治療群（シムビコート 2 吸入 1 日 2 回＋SABA 頓用：青）に比較して SMART 群（赤）では初回の重症の喘息増悪までの時間が有意に（p＜0.008）長かった．

症・中等症持続型相当）においても，基本治療であるトリエン受容体拮抗薬（LTRA），テオフィリン製剤のICS の投与量が低・中用量から，低〜中・中〜高用量と順となった．LABA には配合剤の使用可と付記された．

多めの投与量設定になった．さらに，ICS 単剤で効果不最新の JGL2012 では JGL2009 ほどの大幅な改訂はなかっ

十分な場合に併用する他の長期管理薬についても，従来たが，各 ICS の投与用量の目安が中用量・高用量におはテオフィリン製剤が筆頭に記載されていたのが，有効いて従来幅があったものが今回 1 用量に設定された性，優位性のエビデンスが吸入剤において豊富で欧米の6）．また治療ス（JGL2009 での高めの用量を採用）（表 3）

喘息ガイドラインでもまず選択するべきとされる LABA

テップ 2・3 において SMART 療法について付記された（JGL では吸入，貼付）が筆頭に記載され，以下ロイコ（表 4）6）．

特集

図4

表3
薬剤名
BDP-HFAFP-HFA
CIC-HFA
FP-DPI
BUD-DPI
BIS
MF-DPI

治療ステップ 1〜2 治療ステップ 3 治療ステップ 4
低用量
中用量
高用量
400 μg
400 μg
400 μg
400 μg800 μg
1.0 mg/日
400 μg167

BDP 製剤の AX への影響9）

各吸入ステロイド薬の投与用量の目安6）

100〜200 μg
100〜200 μg
100〜200 μg
100〜200 μg
200〜400 μg
0.5 mg100〜200 μg気管支喘息診療の進歩 2014

800 μg800 μg800 μg800 μg1,600 μg
2.0 mg800 μgる8）ことなどが報告されている．末梢気道病変が喘息の増悪やコントロール不良に寄与することのエビデンスはほかにも数多くみられ，末梢気道を意識した治療戦略が特に重症例では必要と考えられる．
ICS の気道〜肺への到達度はその粒子径に大きく影響され，粒子径が大きいほど中枢気道に沈着しやすいのに対して，微細な粒子径成分を多く含む薬剤ほど末梢気道まで到達しやすい．DPI 製剤に比べて p-MDI 製剤では1）．DPI
粒子径が小さく肺沈着率が高い傾向がある（表 1）

製剤のなかでは，2009 年に上市された MF-DPI は，最も小さい平均粒子径（2.0 μm）を有している．実際に平気道炎症の部位によるICS の使い分け

均粒子径の微細なICSが末梢気道病変に奏効することが，IOS（図 4）9）や呼気中 NO 濃度の肺胞〜末梢気道成分（alveolar NO）などを指標とする研究で明らかにされており，また粒子径の大きな ICS，ICS/LABA でコントロー

喘息における末梢気道病変の病態生理学的な重要性が近年の臨床研究で明らかにされてきている．すなわち，ルできない一見難治例に，微細粒子径の ICS を上乗せすることで劇的に改善する場合も少なくない10）．

切除肺での検討で好酸球性の炎症が中枢気道よりも末梢一方で，IOS で評価した中枢気道，末梢気道の両者が気道で強いこと，高分解能 CT で評価した末梢気道病変

喘息患者の健康関連 QOL に独立して寄与することや11），（肺野濃度でみた air trapping）が喘息の重症度や気道喘息患者の呼吸困難症状が末梢気道狭窄，咳が中枢気道過敏性と相関すること7），呼気中 NO 濃度の肺胞〜末梢狭窄に由来する可能性も報告されており12），中枢気道の気道成分（alveolar NO）や impulse oscillometry（IOS）

炎症の制御も重要である．1991 年の Aerosol Consensusの末梢気道病変を反映すると想定される指標（R5-R20，

Statement では，中枢気道への薬剤送達には平均粒子径X5，AX，Fres）が喘息児のコントロール不良と相関すが 2.0〜5.0 μm の薬剤，末梢気道から肺実質への薬剤送

168

日呼吸誌

Topics 2

表4
治療ステップ 1吸入ステロイド薬（低用量）

3（2），2014

喘息治療ステップ

治療ステップ 2吸入ステロイド薬（低〜中用量）治療ステップ 3
吸入ステロイド薬（中〜高用量）治療ステップ 4
吸入ステロイド薬（高用量）

上記が使用できない場合以 上記で不十分な場合に下記 上記に下記のいずれか1剤， 上記に下記の複数を併用
下のいずれかを用いる
あるいは複数を併用のいずれか 1 剤を併用
LABA
LTRA
LABA
LABA
（配合剤の使用可）
テオフィリン徐放製剤（配合剤の使用可＊）（配合剤の使用可＊）
LTRA
LTRA
LTRA
基本治療
テオフィリン徐放製剤（症状がまれであれば必要 テオフィリン徐放製剤
テオフィリン徐放製剤
長期管理薬なし）
上記のすべてでも管理不良の場合は下記のいずれかあるいは両方を追加
抗 IgE 抗体
経口ステロイド薬
追加治療
発作治療

LTRA 以外の抗アレルギー薬

LTRA 以外の抗アレルギー薬

LTRA 以外の抗アレルギー薬

LTRA 以外の抗アレルギー薬

吸入 SABA

吸入 SABA＊

吸入 SABA＊

吸入 SABA

ブデソニド/ホルモテロール配合剤を長期管理薬と発作治療薬の両方に使用する方法で薬物療法を行っている場合には，これを発作治療薬に用いることもできる．（文献 6）より引用）＊

達には平均粒子径が 0.8〜3.0 μm の薬剤が適しているとい分けが重要といえる15）．

されている ．このことから，2.0〜3.0 μm が中枢，末13）

引用文献

梢気道の両者をカバーする最適の平均粒子径であるとする考え方もあるが，実際には平均粒子径だけではなく，粒子径の分布も重要である．中枢気道，末梢気道の関与には多様性があるものと想定されているが ，実際の知14）

見はまだ少なく今後の研究の発展が期待される．

1）Barnes PJ, et al. How do corticosteroids work inasthma? Ann Intern Med 2003; 139: 359‑70.
2）Engel T, et al. Clinical comparison of inhaledbudesonide delivered either via pressurized metered dose inhaler or Turbuhaler. Allergy 1989; 44:
220‑5.

おわりに3）日本アレルギー学会．アレルギー総合ガイドライン
2013．2013: 162.

ICS の普及や発展が，我が国の喘息患者にも大きな恩

4）Nelson HS, et al. Enhanced synergy between ﬂuti-

恵をもたらしたことは疑いのない事実であるが，軽症喘casone propionate and salmeterol inhaled from a

息診療の中心を担う一般開業医における ICS の普及はsingle inhaler versus separate inhalers. J Allergy

まだ十分とはいえない．ICS を使用しない undertreat-

Clin Immunol 2003; 112: 29‑36.

ment に対する戦略を考える前のステップとして under-5）Patel M, et al; SMART Study Group. Eﬃcacy anddiagnosis の回避が不可欠であり，専門的な検査によらsafety of maintenance and reliever combination

ない実地診療に即した喘息の診断手順，診断のコツと

budesonide-formoterol inhaler in patients with asth-

いったものについても啓蒙が必要であろう．またアドヒ

ma at risk of severe exacerbations: a randomised

アランスをいかに改善させるかについての戦略も大切で

controlled trial. Lancet Respir Med 2013; 1: 32‑42.

ある．一方，専門医が対応する中等症以上の喘息，なか6）日本アレルギー学会喘息ガイドライン専門部会（監でも重症難治例においては病態の多様性やフェノタイプ修）．喘息予防・管理ガイドライン 2012．2012: 110‑を意識した治療が必要であり，個々の患者の病態に応じ39.

た ICS，ICS/LABA 配合剤やその他の薬剤の選択や使7）Ueda T, et al. Role of small airways in asthma: in-特集

気管支喘息診療の進歩 2014

169

vestigation using high-resolution computed tomog-control in asthma. Respiration 2010; 80: 120‑6.

raphy. J Allergy Clin Immunol 2006; 118: 1019‑25.

12）McFadden ER Jr. Exertional dyspnea and cough as8）Shi Y, et al. Relating small airways to asthma control by using impulse oscillometry in children. J Allergy Clin Immunol 2012; 129: 671‑8.
9）Yamaguchi M, et al. Effect of inhaled corticoste-preludes to acute attacks of bronchial asthma. NEngl J Med 1975; 292: 555‑9.
13）Aerosol consensus statement. Consensus Conference on Aerosol Delivery. Chest 1991; 100: 1106‑9.

roids on small airways in asthma: investigation us-14）Contoli M, et al. Do small airway abnormalities

ing impulse oscillometry. Pulm Pharmacol Ther

characterize asthma phenotypes? In search of2009; 22: 326‑32.

proof. Clin Exp Allergy 2012; 42: 1150‑60.

10）新実彰男．MDI 製剤・DPI 製剤併用のメリット．
薬局 2013; 64: 71.
11）Takeda T, et al. Relationship between small airway

15）新実彰男．吸入ステロイド薬 Up-Date：成人患者での病態と重症度に応じた吸入ステロイド製剤の使い分け．喘息 2012; 25: 132‑9.

function and health status, dyspnea and disease

Abstract
Recent advance in inhaled corticosteroid treatment in asthma
Akio Niimi
Department of Medical Oncology and Immunology, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences
Asthma is a chronic inflammatory disease of the lower airways, and therefore anti-inflammatory treatment, especiallyinhaled corticosteroids（ICS）,plays the central role in its chronic controller treatment. With the use of ICS, emergency
visits, admission, and death resulting from acute asthma have been decreasing. Besides single-agent ICS, combination
inhalers of ICS/long-acting β2 -adrenergic agonists（LABA）are now available. Several aerosol inhalers and dry-powder
inhalers are available for both ICS and ICS/LABA, and we must be familiar with the characteristics of each inhaler,
including its merits and demerits, to gain therapeutic efficacy in each individual patient. The site of inflammation（centralor peripheral airways）may be an important consideration in the future treatment of asthma.