日本学術会議公開シンポジウム「子どもの毒性学：子供の高次脳機能への化学物質曝露影響の影響の把握に関わる
実態と基礎・応用科学の関係」

統合失調症と自閉スペクトラム症の

低出生体重児の原因は女性の痩せにある✮ 米国では人種/民族による出生時体重の格差が広く報告。米国出生票
情を用いて2009年から2012年に米国で生まれた10,638,415人の正期産児について、14の人種と民族間の出生時体重の違いを検討

ゲノム解析結果から病態解明へ：

⽇本⼈が最も低い

妊娠時BMI別の妊娠後体重増加量(kg)22q11.2欠失を例に名古屋大学・大学院医学系研究科

名古屋大学医学部附属病院

痩せている日本人妊婦が未来に与える代償は大きい

・妊娠前のやせ・妊娠中体重増加が
⼀番少ない

妊
娠
中
体
重
増
加
量

精神医学・親と子どもの心療学分野

日本人

妊娠前BMI

ゲノム医療センター長・遺伝カウンセリング室室長：尾崎紀夫

Sci Rep 7,p46657,2017

人種別平均出生体重(g)12Science 361,6401 p440,201812

小児期発症統合失調症（COS）患者97名における自閉スペクトラム症(ASD)と非ASDの神経発達症について

Transforming Diagnosis ：Directorʼs Blog

By Thomas Insel on April 29, 2013

DSM診断は、客観的な検査所見によらず、臨床症状に基づいて為される。症状に基づく診断法は、この半世紀、他の領域ではすっかり置き換えられた

COS : 13歳以前に発症
COSの30％はASD（PDDNOS：86％）、40％は非ASDの神経発達症が先行

NIMH は、新たな診断体系を作るため、genetics, imaging, cognitive science等を統合し、診断法を改編するResearch Domain Criteria (RDoC) project を開始
Nature 496,7446 p416-8,2013

病因・病態から精神疾患は、連続性のあるスペクトラムである

知的能力障害 自閉スペクトラム症 統合失調症 双極性障害
うつ病
神経発達面の病理
情動面の病理認知機能障害

精
神
症
状

病
因

J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 48,1 p108,20093

気分症状
環境・心理社会的因子
疾患リスク変異の影響度と数

4

4

自閉スペクトラム症(ASD)や統合失調症の発症と大気汚染物質の暴露

統合失調症の症状と診断
陽性症状

働くこと
人づきあい
自分自身のケア

2.5m未満の粒子状物質（PM2.5）が5μg/m 3増加するごとに、暴露された児のASDリスクが増加(global +7%, pessimistic +5%, optimistic
+15%)

◆

このリスクは妊娠前（ global ＋17％）、妊娠中（ global ＋5％,
optimistic ＋16％）、産後（global ＋11％, optimistic ＋16％）増加◆

その他の汚染物質（PM10、NOx、O3、金属、溶剤、スチレン、PAH、農薬）に関しては、エビデンスレベルが低かった。

会話が進まない
意欲がわかない

その人がもっている 生活の機能が低下

278,p116856,2021◆

American Psychiatric Association: DSM-5 (2013)

診断は陽性症状と陰性症状による 陰性症状
表情が少ない機能低下で為される妄想（かんぐり）
幻覚（そら耳）緊張病症状（興奮か、無反応、オウム返し）

ASDと環境有害物質の関連性のシステマティックレビュー Transl Psychiatry
4,pe360,2014：大気汚染物質と農薬について最も強い証拠が示された
周産期前後（妊娠前〜生後2年目）において大気汚染物質に曝露された児のASDリスクに関するシステマティックレビューとメタアナリシス Environ Pollut

PM2.5の出生前の曝露は、ミトコンドリア呼吸への影響を介して神経発達の問題を起こすのではないか？ Mol Psychiatry 26,5 p1561-1577,2021

認知機能障害その他の症状

注意を集中できない
記憶の問題
物事の段取りができない

気分が落ち込む
たばこ、飲み物に依存する
不安F.小児期の自閉スペクトラム症の既往歴があれば，統合失調症の追加診断は，必須
症状に加えて顕著な幻覚や妄想が少なくとも１ヶ月（または治療が成功した際はより短い期間）存在する場合にのみ与えられる。

大気汚染への曝露（特にNO2とNOx）が思春期の精神病体験のオッズの上昇と関連 JAMA Psychiatry 76,6 p614-623,20195

陰性症状
陽性症状（幻覚・妄想）

6

1

統合失調症(SCZ)・双極性障害(BPD)・自閉スペクトラム症(ASD)のゲノムコピー数変異(CNV)解析結果から病態解明・診断治療法開発へ• SCZ, BPD, ASDのゲノム解析（ゲノムコピ
ー数変異：CNV)• SCZ, BPD, ASDに病的CNV同定
・ 1q21.1欠 失 ; 22q11.2欠 失 ; 47,XXX ; 47,XXYと SCZ 、
22q11.2重 複 と ASD、 PCDH15欠 失 ,ASTN2欠 失 と BPの 有 意

22q11.2欠失はライフステージ依存的に多様な精神神経疾患と多様な疾患のリスク
Nat Rev Dis Primers 1,p15071,2015
Am J Psychiatry 171,6 p627-39,2014

な関連

u 若年型パーキンソン病

・ 治 療 抵 抗 性 （ SCZ） 及 び 知 的 能 力 障 害 （ SCZ, ASD） と 関 連
病的CNV：SCZ 288個
ASD 108個(65%はSCZと共通）
BPD 113個(78%はSCZと共通• SCZ: 2,637例• ASD: 1,142例• BP: 1,818例• 健常者: 2,700例• In silico 解析によりSCZ, BPD, ASD共通病態パスウェイ同定• ゲノム医療(診断・評価）の実装
・ 22q11.2欠 失 , 3q29欠 失 は de novo 、 ラ イ フ ス テ ー ジ に 依

u うつ病
u 双極性障害
u 統合失調症

拠した多臓器疾患リスクを踏まえて遺伝カウンセリング

u 睡眠時無呼吸症候群
u 不安症
u てんかんu ADHD

・22q11.2欠失等に基づくモデルから病態解明・創薬
CNVを 持 つ 患 者
か ら iPS細 胞 樹 立神経系細胞解析

病 的 CNVu 自閉スペクトラム症

CNVを 模 し た
モデル動物作製
シナプス

低分子量GTPaseシグナル

ゲノム安定性:SCZ,ASD共通

病

クロマチン
リモデリング:SCZ, BPD, ASD共通

態

明

確

創

行動・脳解析

化

薬

候

補

物

u 知的能力障害

質l 多臓器の先天性疾患
先天性心疾患 口唇口蓋裂50-75%
30-50%(eNeuro 2019; Transl Psychiatry, 2020; EBioMedicine,2021;
Mol Brain 2021)(Mol Psychiatry, 2017; Cell Rep, 2018)7

胸腺低形成・ 甲状腺
免疫不全
機能異常
40%
25%

8

22q11.2欠失はライフステージ依存的に多様な精神神経疾患と多様な疾患のリスク
小さい頃からいろいろな精神症状
Nat Rev Dis Primers 1,p15071,2015
Am J Psychiatry 171,6 p627-39,2014
が出ることがあるので継続的にu 若年型パーキンソン病
相談に乗って欲しい・・・
u うつ病
病勢の進行をu 双極性障害食い止める方法を！
u 統合失調症

Lancet 370,9596 p1443-52,2007

年齢による主症状の変化
着目度

u 睡眠時無呼吸症候群
u 不安症
u てんかんu ADHDu 自閉スペクトラム症
u 知的能力障害
l 多臓器の先天性疾患
先天性心疾患 口唇口蓋裂50-75%
30-50%

腎・尿路
奇形
40%

胸腺低形成・ 甲状腺
免疫不全
機能異常
40%
25%

9

出生時

低カルシウム 摂食

心臓

1歳

心臓

摂食

発達

2歳

摂食

感染

発達

3歳

感染

行動

発達

4-9歳

感染

行動

認知

10歳台

感染

行動

認知

成人

感染

精神疾患

雇用

22q11.2欠失症候群の診療には複数の診療科の連携が不可欠

10

10

Lancet 370,9596 p1443-52,2007

22q11.2欠失児の前向きコホート研究

年齢による主症状の変化
身体合併症が重くても、身体の診療科の1歳先生方と連携して精神科の治療が着目度受けられれば・・・
身体疾患がメンタルに及ぼす影響も含め
低カルシウム摂食
心臓
・
心臓て、総合的に診ていただければ・・
摂食
発達

2歳

摂食

感染

発達

3歳

感染

行動

発達

4-9歳

感染

行動

認知

10歳台

感染

行動

認知

成人

感染

精神疾患

雇用

出生時

22q11.2欠失症候群の診療には複数の診療科の連携が不可欠

11

腎・尿路
奇形
40%

(歯科口腔外科との共同研究)
言語治療外来通院中の22q11.2欠失（FISHで確認）患児（6-15歳）の認知・発達を継時的に把握
精神疾患発生の早期徴候を同定し、将来的にはより精度の高い精神疾患の二次予防へとつなげる
高解像度アレイCGHを用いて22q11.2欠失患者14名のCNV解析◆ 14名全員で3Mb 欠失を再確認◆ 患者の両親では同欠失をもつ者は認めず → 全て de novo 変異
22q11.2 領域

11

12

12

2

22q11.2欠失を起点とした精神疾患の脳病態解明① ゲノムデータに基づく病態パスウェイ解析

ゲノム変異から疾患発症に到る病態の解明

統合失調症とASDに共通の感覚情報フィルタリング障害
統合失調症とASDに共通の知見：情報処理・注
意、感覚情報のフィルタリングorゲーティングの障害 (Biol Psychiatry 61,4 p482-6,2007)② 発症関連ゲノム変異を有する患者の表現型の解析

フィルタリングorゲーティングの機構は、環境情報の中から必要な刺激へ選択的に注意を払い、反復的な、または些細な情報を無視するため必要

22q11.2
欠失

分子
パスウェイ

このゲーティング機能は、プレパルス抑制（PPI）を使用して評価可能
音刺激
大きな音刺激の反応のみ(100, 105, 110 or 120 dB; 40 msec)

精神症状
（行動）

① ： 22q11.2欠 失 は SCZと 有 意 な 関 連
が あ り 、 in silico 解 析 で 神 経 発 達 分 子
RTN4R な ど の 病 態 関 与 が 示 唆 （CellRep. 2018）。本 欠 失 領 域 内 の 軸 索 伸 長に 影 響 す る RTN4 変 異 が SCZ 発 症 に 関与（Transl Psychiatry. 2017）④ゲノム変異に基づく遺伝
子改変動物の作製と解析② ： 22q11.2欠 失 死 後 脳 解 析 で 上 側 頭 回の ミ エ リ ン ・ オ リ2 ゴ デ ン ド ロ サ イ ト の 形
態 学 的 変 化 (Schizophr Res 2020)③ ゲノム変異を有する患者
由 来 iPS細 胞 樹 立 と そ の 解 析③ ： 22q11.2欠 失 iPS由 来 ド パ ミ ン 神 経 ： 小 胞 体 ス ト レ ス 関 連
分 子 PERK 機 能 不 全 が 生 じ 、 ス ト レ ス 脆 弱 性 惹 起 (EBioMedicine
2021)

おどろきの反応
先に音刺激をしておく(74 or 78 dB; 20 msec)④ ： 22q11.2欠 失 マ ウ ス で 感 覚 ゲ ー ト 処 理 障 害 等 のSCZ様 行 動 （Transl Psychiatry. 2020）、中 脳 で PERK
発 現 低下(EBioMedicine 2021)

先の音刺激 +大きな音刺激
14

100 msec

13

14

Saito R et al., Transl Psychiatry 10,1 p35,2020

Saito R et al., Transl Psychiatry 10,1 p35,2020

手続き記憶(tone)の評価：恐怖条件付け記憶学習試験

22q11.3Del(3.0Mb)/+マウスの行動試験
結果（WTとの比較）
評価指標

結果

活動量

有意差なし

探索行動

減少

不安様傾向

有意差なし

社会性行動

有意差なし

社会記憶：新奇個体との接触行動が減少

低下

文脈記憶

有意差なし

手続き記憶(tone)：恐怖条件付け記憶学習試験

低下

感覚情報処理能力(プレパルス抑制:PPI)低下

Data are expressed as the mean

認知作業記憶、実行機能

課題成績の向上WT, n = 13; Del(3.0Mb)/+, n = 9.
*p < 0.05. n.s., not significant.

行動の柔軟性

有意差なし
15

15

SEM.

16

16

Arioka Y et al., EBioMedicine 63,p103138,2021

22q11.2欠失症候群(22q11.2DS）では発達期ドパミン神経に異常あるいは脆弱性が生じているのではないか？

神経細胞の成熟から神経回路形成
神経突起が成熟すると樹状突起と軸索を形成
成長円錐：伸長中の神経突起先端部アメーバ状構造物

成熟度

神経突起

発達期ドパミン神経細胞の異常あるいは脆弱性を検討する方法
iPS細胞
ドパミン
ドパミン神経幹/神経細胞
前駆細胞

健常者（Control)3例
22q11.2DS患者（22DS）3例

Day 0

Day 7

Pre-treat2

フィロポディア

軸索

Day 22神経突起形成期のF-アクチン解析 ラメリポディア、フィロポディア
Floating

ラメリポ
ディア
健常者

22q11.2欠失患者

Day 28Day 24
プロテオーム解析

小胞体ストレス応答解析
各種タンパク質発現解析
Plating
健常者

22q11.2欠失患者

βIII-tubulin

MAP2

樹状突起
βIII-tubulin 陽性神経突起⻑短

17

MAP 陽性樹状突起形成未熟

183

Arioka Y et al., EBioMedicine 63,p103138,2021

Arioka, Y., et al. EBioMedicine 63,p103138,2020Protein kinase R-like endoplasmic reticulum
kinase (PERK)の障害が、22q11.2欠失患者由来中脳ドーパミン作動性ニューロンの脆弱性の原因

22q11.2DS患者iPS細胞由来ドパミン(DA)神経細胞の分子病態解析
22q11.2DS患者DA神経細胞プロテオーム解析

PERKタンパク質の発現低下+その下流シグナルの低下

Control vs 22DSでP<0.05, FC>10である
タンパク質→KEGG pathway解析
小胞体ストレス応答に関わる
pathwayが最も有意にヒット

健常者

22q11.2DS患者

ス
トレ
体ス
小胞

ス
トレ
体ス
小胞

F-アクチン
動態適切

F-アクチン動態異常（葉状構造が消失して針状構造が長い）PERKの活性化により改善が認められた

F-アクチン
動態異常

発現低下
活性低下

タンパク質
適切な合成

小胞体ストレス
に耐え生存

タンパク質
合成低下

DGCR14

小胞体ストレスに耐えられず細胞死DGCR14

ヘテロ欠失

小胞体
ミトコンドリア

小胞体とミトコンドリアの接触が低下小胞体とミトコンドリアの適切な接触PERK病態に即した治療薬開発

PERK活性剤（Salubrinal）添加 健常者と似た状態に改善

19

20

135

c o r t e x 5 7 ( 2 0 1 4 ) 1 2 8 e1 4 2

有岡祐子 and 尾崎紀夫 et al., BRAIN and NERVE,2021

Cortex 57,p128-42,2014

先天性心疾患は22q11.2欠失症候群(DS)における
脳皮質および海馬の容積減少に関連

何らかの免疫系関連疾患75%：胸腺低形成とT細胞産生障害。易感染性、自己免疫疾患併発等領域内にTBX-1, DGCR8,CRKLといった免疫関連遺伝子

22DSにおいて、先天性心疾患の有無で、脳皮質容積の差異を有する部位

134

22q11.2欠失と免疫関連疾患及び領域内の免疫関連遺伝子

22DSにおいて、先天性心疾患の有無で、海馬容積の差異を有する部位

c o r t e x 5 7 ( 2 0 1 4 ) 1 2 8 e1 4 2ミクログリア 脳

アストロサイト
足突起の一部

ミクログリア

血管内皮細胞タイトジャンクション
血管基底膜
Fig. 2 e Subfield differences in hippocampal volumes between patients with 22q11DS with and without CHD. A) Sagittal andCoronal views demonstrating Van Leemput segmentation. As per Van Leemput nomenclature, “Hippocampus” alone refers
to the tail of the hippocampus (coronal slices caudal to the point at which the fornix is fully formed, where the different
subfields are no longer discernible). B) Mixed model polynomial orders for each of the hippocampal subfields. C) Statisticalsignificance of volumetric differences for all subfields.

先天性心疾患による低脳血流は、脳皮質と、海馬の成長が損なわれる

hemisphere, reductions were significant in the entorhinal(p ¼ .0002), fusiform (p ¼ .0006), parahippocampal (p ¼ .0001),
posterior cingulate (p ¼ .0001), rostral middle frontal (p ¼ .0004)
and transverse temporal (p ¼ .0012) regions. In the hippocampus, the reductions were also highly significant between
the two age groups. As with the cerebral cortex, patientsrequiring surgery at less than one year of age showed reduced
hippocampal volumes compared to the cohort requiring surgery at greater than one year of age. Bonferroni-adjusted significance was observed in the global hippocampal volume andall ROIs, with four exceptions. Non-corrected significance wasshown in the hippocampal fissure bilaterally (Left p ¼ .0086,
Right p ¼ .0064) and the right fimbria (p ¼ .0086). NonFig. 1 e Demonstration of volumetric differences between patients with 22q11DS with and without
presence of CHD.
Yellowsignificancewasshown in the left fimbria. Consistent with
regions show some level of significance (p < .05) whereas red regions show Bonferroni-corrected significant differences.
results comparing syndromic patients with and without CHD,
there were no cortical or hippocampal regions with significant
Power ¼ .428) cortical sub-regions were significant. Whilst theage at surgery) for the 34 patients with 22q11DS and CHD
differences in the shape of the development trajectory.
hippocampal sections expressed strongly significant results
for the intercept of the data, this was not seen in the shape ofthe growth trajectory. Significance before correction waspresent in the left fimbria (p ¼ .0346, Power ¼ .309) and rightCA1 (p ¼ .0412, Power ¼ .319).

3.3.

Age at surgery

The mixed model testing for an effect of the age at surgery (asa dummy variable for less than one year and above one year of

showed significant results throughout the cerebral cortex andthe hippocampus (Fig. 4). All significant results showed
reduced cerebral volumes for patients requiring surgery atless than one year of age compared to patients requiring
surgery at greater than one year of age. More specifically,
Bonferroni-adjusted reductions were observed bilaterally insupramarginal region (Left p ¼ .0006, Right p ¼ .0001). In theleft hemisphere, reductions were significant in the caudal
Due to missing data in the sample, results became tooanterior cingulate (p ¼ .0002), isthmus cingulate (p ¼ .0002) andinconsistent
trajectory modelling without reducing
rostral anterior cingulate (p ¼
.0002) regions. Intotheenable
right

3.4.
Cognitive/executive functioning and psychiatric
symptoms

the age range. Resampling was therefore made based on 1.5
times the interquartile range of the data set and the age rangeof the sample adapted from 6.1e44.4 years to 6.1e26.9 years.
All measures showed no significant effect of CHD on longterm cognitive outcome for patients with 22q11DS.

A. S. Brown

炎症のはじまりBonferroni correction was not performed on the results due tothe absence of any provisional significance requiring further
examination.
All model fitting and statistical results for cortical andhippocampal regions in both hemispheres of the brain areavailable in the Supplementary material, with uncorrectedsignificance (p < .05) and Bonferroni-corrected significanceshown.

The technical advances in cardiac surgery have enabled anincreasing number of children and adults to live with corrected CHD (Wernovsky, Shillingford, & Gaynor, 2005). There
are thus important clinical implications for a better understanding of the effect of CHD on neurodevelopment. The
findings of this current study enabled longitudinal understanding of the effect of CHD on reductions in brain volumes
that may become apparent only years after the original injury(Hogan et al., 2006). To the best of our knowledge, this study isthe first to model neurodevelopmental trajectories to examine
the specific effect of CHD, or its surgery, from childhood toadulthood (Khalil et al., 2014). Having modelled developmental trajectories for the cerebral cortex and hippocampus,
the evidence showed significant average volumetric reduction
without impacting the way brain structures evolve over time.
Whilst reductions in the parahippocampal and middle

炎症早期は細胞の接着に重要な分子であるクローディン5（CLDN5：22q11.2領
域内）がミクログリアに発現、血管内皮細胞に密着して、障害を受けた内皮細胞にシールのように張り付き、血液成分の漏出を抑制
炎症後期ではミクログリアは、血液脳関門を構成するアストロサイトの足突起の一部を貪食して、この構造破綻をきっかけに血液脳関門の透過性が亢進

Source of Sera

Schizophrenia

Bipolar Disorder

Influenza
Toxoplasma gondii

CHDS
CHDS
Denmark
SwedenCPP
Denmark
Denmark
CHDS
CPP

Maternal
Maternal
Neonatal
Neonatal
Maternal
Maternal
Neonatal
Maternal
Maternal

Denmark

Neonatal

3-fold increased risk31
3-fold increased risk36
Nearly 2-fold increased risk37
3-fold increased risk38———
No association44
1.6-fold increased risk42
Elevated antibody levels41
1.6-fold increased risk43

4.5-fold increased risk26———
5-fold increased risk (type I strain only)39
No association37
No association40———
No association (including HSV-2, HSV-1,
CMV)40

CHDS, Child Health and Development Studies (US); CPP, Collaborative Perinatal Project (US); HSV-2, herpes simplex virus type 2.

Note: CHDS, Child Health and Development Studies (United States); CMV, Cytomegalovirus; CPP, Collaborative Perinatal Project(UnitedStates); HSV-1, herpes simplex virus type 1; HSV-2, herpes simplex virus type 2.
母体免疫活性化は知的能力障害、自閉スペクトラム症、ADHD、双極性障害の発症リスク Am J Psychiatry 175,11 p1073-1083,2018 , Nat Rev Neurol 17,9 p564-579,2021

examined in that study, including herpes simplex virus type
Toward New Nosologic Methods: Environmental Risk
1 (HSV-1) and cytomegalovirus, were also not related to
Factors?
母体/新生児期免疫活性化
モデルマウスを対象とした検討
BD. Onthe other hand, in the CHDS birth cohort,clinically
Leboyer and Schurhoff50 have provided a compelling
diagnosedmaternal genital/reproductive infections were
◆ PolyI:Cー二本鎖RNAアナログ、処置するとToll-like（TLR）
3rationale for the use receptorof “biomarker-definedsubtypes”
related to a greater than 5-fold increased risk of SZ, but thisto support scientifically valid diagnoses, enabling moreに認識され、ウイルス感染に類似した免疫応答を誘発
study was notable to specify particular G/R infections.45
precise identification of diagnostic subgroups, with parWith◆regard
topro-inflammatory
cytokines,
increased
23
成長後の社会性行動や認知機能の特性(Hidareference
H, Ozaki to
N the
et al.,
Behavcurrently
Brain Res,2014)
ticularpatients
classified withmaternal interleukin-8 and tumor necrosis factor-α, both
SZ-related or BD. They further point out that a more precollected during pregnancy, were associated with SZ in offcise and objective means to distinguish subtypes of disorspring.46,47 Two studies have been conducted on neonatal
der from one another has implications for personalized
inflammatory biomarkers and SZ. The first, from Denmark,psychiatric treatments, analogous to current standards ofshowed that 17 such biomarkers did not differ between SZ
treatment utilized in other medical disciplines. To date,cases and controls.48 The second, from Sweden, examined
there has been little discussion of whether environmental
neonatal acute phase proteins, which are produced in responserisk factors, particularly those that are documented by
to inflammatory cytokines.49 Levels of serum amyloid A andbiomarkers or careful clinical diagnosis, can also be usedprocalcitonin were decreased in neonatal blood of patientsas one factor to identify such biologically meaningful
who later developed SZ; the authors argue that these subsubgroups. We argue that such a quest may prove to bejects may have been more susceptible to infection. It should
one fruitful strategy toward dissecting disorders from one
be kept in mind that studies of maternal, in contrast to neoanother beyond the clinical level. First, etiologic factors
natal cytokines, are measuring different constructs. Notably,
including those that are environmental are more proximal
maternal cytokines become markedly increased at the timeto the pathogenic mechanisms of the condition than clinof parturition and this might affect neonatal cytokine levical symptoms. Hence, discoveries in this domain offer
els. In contrast, maternal cytokine levels are more likely topromise toward early interventions aimed at disrupting
reflect pregnancy-related inflammatory factors, including
the pathogenic processes before it becomes manifest as ainfections, apart from factors during late pregnancy and thefull clinical syndrome. Early detection of SZ symptoms,
peripartum period; consequently, it is not surprising that theincluding at the prodromal stage, offers promise towardfindings from studies of maternal and neonatal cytokines
preventive strategies, including psychopharmacologic or
differ. To date, there are no published studies on prenatal or
psychotherapeutic approaches. Indeed, one of the mostneonatal cytokines in relation to BD in offspring.
important reasons for research on biomarkers in the SZ
In summary, the literature on serologically documented
prodrome is for early intervention strategies. With regard
prenatal/neonatal HSV-2 and SZ is mixed while there isto prenatal infections, several preventive strategies, suchsome evidence that it is not related to BD. Further work is
as influenza vaccination and certain hygienic measures toneeded to clarify these distinctions and to examine other

NKimura H and Ozaki N et al., Neurosci Resi2021

精神神経疾患の発症と進展

Downloaded from https://academic.oup.com/schizophreniabulletin/article/41/4/786/2338261 by Nagoya University user on 11 August 2020

Cohort/Country

23

22

疾患横断的リスクゲノム変異と母体免疫活性化を起点
脳・免疫系の相互作用を踏まえ、多階層レベルの検討⇒精神疾患病態解明

Findings
Maternal Infection

後期（障害作用）早期（保護作用）

Schizophr Bull 41,4 p786-91,2015

出生前感染症及び免疫学的機能障害は統合失調症の危険因子：統合失調症における母子感染の血清学的研究

Table 1. Serologic Studies of Maternal Infection in Schizophrenia and Bipolar DisorderHSV-2

血管透過性亢進

アストロサイト足突起 ぺリサイト

22q11.2DSおいては、多臓4.
Discussion
21
器連関を検討する必要

21

血液

CLDN5

脳の発達と
恒常性維持の障害

神経発達症

精神疾患

神経変性疾患2

ゲノム変異
Ｘ 環境因子ゲノムと環境の相互作用による発症リスク
免疫系

リスク
ゲノム変異
22q11.2
欠失：TBX-1,
DGCR8,CRKL
免疫関連遺伝子

母体免疫
活性化

免疫関連疾患合併率：75%

知的能力障害合併率: 90%
ASD:20%
ADHD:30%

腸内細菌叢
統合失調症リスク: 40倍

若年型
パーキンソン病
リスク:20倍

Nat Rev Dis Primers 1,p15071,2015; Am J Psychiatry 171,6 p627-39,2014; Lancet Neurol 15 (6):585-96, 2016;
Hum Mol Genet 24,R1 pR45-9,2015; Am J Med Genet A 170A,4 p999-1006,2016244

共同研究者
名古屋大学精神医学
久島周、森大輔、有岡祐子、高橋長秀、木村大樹、Branko Aleksic、
加藤秀一、名和佳弘、鳥居洋太、奥村啓樹、林 優京都大学精神科村井俊哉

藤田医科大学総合医科学研究所
貝淵弘三

九州大学精神科
神庭重信

名古屋大学医療薬学山田清文

慶應大学精神科
三村将名古屋大学システム生物学
島村徹平

福井大学精神科小坂浩隆

名古屋大学神経遺伝情報学
大野欽司

徳島大学精神科大森哲郎

名古屋大学環境医学研究所
荻朋夫

九州大学小児科酒井康成

名古屋大学分子生物学
和氣弘明

名古屋大学小児科
夏目淳

名古屋大学ヘルスケア情報学中杤昌弘

北海道大学精神科
久住一郎

名古屋大学脳神経内科
勝野雅央

名古屋市立大学薬学部
服部光治

新潟大学精神科染矢俊幸

愛知県医療療育総合センター中央病院
水野誠司 、丸山幸一

名城大学薬学部
野田幸弘

国立精神・神経医療研究センター橋本亮太

愛知県医療療育総合センター発達障害研究所
中山敦夫、永田浩一

横浜市立大学松本直通

藤田医科大学精神科
岩田仲生
富山大学精神科鈴木道雄
東京都医学総合研究所
糸川昌成
東京大学精神科
笠井清登

順天堂大学
加藤忠史
浜松医大精神科
山末英典

東京大学
饗場篤
名古屋大学 理学系研究科ニューロサイ
エンス研究センター
辻村啓太

慶応大学生理学岡野栄之
東京医科歯科大学
田中光一
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