日呼吸誌●症7（3），2018161

例

肺 MAC 症経過中に生物学的製剤を使用し得た関節リウマチ患者の 4 例
倉重理絵

榊原ゆみ

古澤春彦

藤江俊秀

宮崎泰成

稲瀬直彦

要旨：肺 Mycobacterium avium complex（MAC）症合併関節リウマチに治療上の必要があって生物学的製剤を使用し，肺 MAC 症の悪化を認めなかった 4 例を経験した．2 例は生物学的製剤使用中に肺 MAC 症と診断され，生物学的製剤は一時中止後に再開された．他の 2 例は肺 MAC症と診断後，生物学的製剤が導入された．肺 MAC 症の治療として 1 例で標準治療が行われた．いずれも肺 MAC 症の悪化はなく，予後不良因子が少ない場合には肺 MAC 症合併下でも生物学的製剤が使用できる可能性が示された．
キーワード：関節リウマチ，Mycobacterium avium complex，生物学的製剤
Rheumatoid arthritis, Biological agent

緒肺言

既往歴：気管支拡張症．
現病歴：20XX−16 年に RA を発症した．経過不良のcomplex（MAC）症などの非ため 20XX−4 年に当院を紹介受診．同年 5 月からトシリ

結 核 性 抗 酸 菌（nontuberculous mycobacteria：NTM）

ズマブ（tocilizumab：TCZ）8 mg/月が開始された．20XX症を合併した関節リウマチ（rheumatoid arthritis：RA）

年に胸部 X 線写真にて粒状影が出現し，気管支洗浄液かにおいて，生物学的製剤の中止・再開に関して議論が分らが検出された．

かれるところである．「関節リウマチ（RA） に対する検査所見：WBC 3,800/μL，Hb 14.1 g/dL，C 反応性蛋

TNF 阻害薬使用ガイドライン」，および「関節リウマチ白（CRP）0.03 mg/dL．リウマトイド因子（rheumatoid（RA）に対するトシリズマブ使用ガイドライン」ではfactor：RF）は 182 U/mL（基準値：15 U/mL）と高値でNTM 症の発症の際には上記薬剤を原則使用しないことあった．

，生物学的製剤の中止により RA

胸部 CT 所見：右中下葉に気管支に沿った粒状影，舌の治療が困難となることも多い．当院では 2007 年から区に気管支拡張を内部に伴う浸潤影を認めた（図 1a）．

2016 年までの間に肺 MAC 症と診断された RA 患者 26 例

治療経過（図 2A）：MAC 診断後に TCZ は中止し，メ中 6 例で生物学的製剤が使用されていた．このうち 4 例

ソトレキセート（methotrexate：MTX）が開始された．

では肺 MAC 症の診断後に生物学的製剤が使用されてお胸部画像所見は改善傾向にあったため肺 MAC 症の治療り，肺 MAC症合併 RAの診療における課題検討に有用では見送られたが，喀痰培養は陰性であったものの，喀痰が記載されているが1）2）あると思われたため報告する．

症例症状が持続したため 20XX＋1 年からクラリスロマイシン（clarithromycin：CAM）が開始された．MTX は増量，プレドニゾロン（prednisolone：PSL）を追加したが，多【症例 1】関節の腫脹・圧痛が著明となった．呼吸器症状および胸患者：56 歳，女性．Body mass index（BMI）19.7．

部画像所見の増悪がないことより 20XX＋3 年 1 月に TCZ

主訴：なし．

を再開（図 1aʼ），MTX と PSL は継続された．20XX＋4

喫煙歴：なし．

年に耐性菌の可能性を考慮し CAM はエリスロマイシン（erythromycin：EM）に変更した．気管支鏡を再検でき

連絡先：稲瀬 直彦〒 113‒8510 東京都文京区湯島 1‒5‒45
東京医科歯科大学呼吸器内科（E-mail: ninase.pulm@tmd.ac.jp）（Received 28 Sep 2017/Accepted 19 Feb 2018）

ず気管支洗浄液での評価は行えていないが，TCZ再開後に喀痰が出現していた際の培養は持続的に抗酸菌陰性を示し，再開 4 年半後においても画像所見は増悪せず（図，関節炎も良好に経過した．
1aʼʼ）

162

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abca’b’c’7（3），2018

dd’a”

b”

d”c”

図 1 各症例の画像所見．
症例 1：（a）肺 MAC症診断時の胸部 CT．（aʼ）トシリズマブ（tocilizumab：TCZ）再開時の胸部 CT．（aʼʼ）TCZ再開 4 年半後の胸部 CT．
症例 2：（b）肺 MAC 症診断時の胸部 CT．（bʼ）エタネルセプト（etanercept：ETN）再開時の胸部 CT．（bʼʼ）ETN 再開
1 年半後の胸部 CT．
症例 3：（c）肺 MAC 症診断時の胸部 CT．
（cʼ）ETN 開始時の胸部 CT．
（cʼʼ）ETN 再開 3 年半後の胸部 CT．
症例 4：（d）肺 MAC 症診断時の胸部 CT．
（dʼ）ETN 開始時の胸部 X 線写真．（dʼʼ）ETN 開始 2 年後の胸部 X 線写真．

【症例 2】

良であり，20XX＋3 年 12 月に MAC 症に対する治療を行

患者：69 歳，男性．BMI 22.5．

いながら ETNが再開された（図 1bʼ）
．気管支鏡検査の再主訴：なし．

検は行えていないものの，喀痰培養検査では抗酸菌陰性

既往歴：糖尿病（インスリン製剤使用），気管支拡張症．

であり，ETN再開 1 年半後の胸部 CTでは肺 MAC症の増

喫煙歴：80 本/日×45 年間（66 歳で禁煙）．

悪はなく（図 1bʼʼ），関節炎の経過も良好であった．

現病歴：20XX−6 年に RA を発症した．20XX−5 年から関節炎が増悪し，複数回の喀痰培養で抗酸菌陰性を確【症例 3】

認できたため，同年 5 月より MTXに加えてエタネルセプ

患者：64 歳，女性．BMI 23.3．

ト（etanercept：ETN）が開始された．20XX 年 12 月の主訴：なし．

胸部 X 線写真および胸部 CT 画像で粒状影が出現し，喀既往歴：陳旧性肺結核，気管支拡張症，間質性肺炎．

痰培養にて 3 回の喫煙歴：なし．の検出があり肺 MAC 症と診断された．
検査所見：WBC 5,100/μL，Hb 13.8 g/dL，CRP 0.03 mg/dL．RF は 47 U/mL であった．
胸部 CT 所見：右中下葉に粒状影と気管支壁肥厚を認めた（図 1b）．
治療経過（図 2B）：MAC 診断後に ETN は中止され，リファンピシン（rifampicin：RFP）， エサンブトール，CAMが開始された．治療開始 12 ヶ（ethambutol：EB）
月後の胸部 CT では両側肺野の粒状影が改善し，20 ヶ月

現病歴：20XX−22 年に RAを発症し，サラゾスルファピリジン（salazosulfapyridine：SASP）が開始された．
20XX 年に胸部 X 線写真で右肺野に粒状影が出現，喀痰培養にて 2 回以上が検出され肺 MAC 症と診断された．
検査所見：WBC 4,200/μL，Hb 11.4 g/dL，CRP 0.2 mg/dL．RF は 356 U/mL と高値であった．
胸部 CT 所見：右中葉に気管支拡張と粒状影，両側肺底部に淡いすりガラス影を認めた（図 1c）．

後に喀痰で MACの陰性を確認した．MTXを継続，イグ治療経過（図 2C）：気管支拡張症に対して使用していラチモド（iguratimod：IGU）を追加したが RAは経過不た EM が継続された．20XX＋2 年から関節症状が増悪

生物学的製剤が使用し得た肺 MAC 症合併 RA163【症例 4】
患者：63 歳，女性．BMI 14.9．
主訴：喀痰．
既往歴：気管支拡張症．
喫煙歴：10 本/日×20 年間（50 歳で禁煙）．
現病歴：20XX−10 年に RA を発症し，SASP で治療された．20XX年から喀痰が増加し，同年 7 月に喀痰検査で2回が検出され肺 MAC 症と診断された．

検査所見：WBC 6,200/μL，Hb 11.4 g/dL，CRP 0.3 mg/dL．RF は 469 U/mL と高値であった．
胸部 CT 所見：右中葉・左舌区を中心に気管支拡張と浸潤影，中葉・舌区・両側肺底部に粒状影，結節影を認めた（図 1d）．
治療経過（図 2D）：肺 MAC 症の標準治療を試みたが嘔気等の副作用のため継続できず，気管支拡張症に対し20XX−8 年 か ら 使 用 さ れ て い た ア ジ ス ロ マ イ シ ン（azithromycin：AZM）を継続した．20XX＋3 年からタクロリムス（tacrolimus：TAC）と IGU を開始したが関節炎は悪化していた．20XX＋5 年 4 月に喀痰培養で抗酸菌 陰 性 を 確 認 し，5 月 か ら ETN を 開 始 し た（ 図 1dʼ）．
ETN開始後も粒状影や浸潤影の明らかな増悪はなく，開始後の喀痰培養では抗酸菌陰性を確認し，これを維持していた．胸部 CT での評価を行えなかったが，胸部 X 線
写真では生物学的製剤導入時と比較し 2 年経過後も粒状影，浸潤影の増悪は認めなかった（図 1dʼʼ）．

考
図 2 各症例の治療経過．（A）症例 1，（B）症例 2，（C）
症例 3，（D）症例 4．
TCZ： ト シ リ ズ マ ブ，MTX： メ ソ ト レ キ セ ー ト，
PSL：プレドニゾロン，CAM：クラリスロマイシン，
EM： エ リ ス ロ マ イ シ ン，ETN： エ タ ネ ル セ プ ト，
IGU：イグラチモド，RFP：リファンピシン，EB：エサ ン ブ ト ー ル，SASP： サ ラ ゾ ス ル フ ァ ピ リ ジ ン，TAC：タクロリムス，AZM：アジスロマイシン．

察NTM 症発症の危険因子として慢性閉塞性肺疾患，気管支拡張症，低体重，RA，免疫抑制剤，抗 TNF 製剤，ステロイドの使用などが知られている3）．また，RA の罹患率は NTM症を合併していない人の 2.2 倍との報告がある4）．RA 患者が NTM 症に易感染である機序は明確でな
いが，RA では治療や感染の繰り返しのためでない，RA固有の病態としての気管支拡張や細気管支炎といった気道病変の合併が多いことが知られており，これが NTM症の定着や感染の原因に大きく関与していることが示唆

し，MTXを使用したが RAの経過は不良であった．抗酸されている5）．また新規 T リンパ球の産生や，病原体を菌検査は定期的に提出し多くは培養陰性を示したもの

攻撃できる T リンパ球への分化能の低下によることが報の，断続的に陽性となることが 2 回あった．しかし呼吸告されている6）．TNF 阻害薬は細胞内病原体に対する肉器症状がなく，胸部画像所見の増悪がなかったため 20XX

芽腫形成，アポトーシス作用を阻害するため抗酸菌の感＋6 年 5 月に ENTが開始された（図 1cʼ）
．MAC症に対す染リスクを増大する．結核や NTM症の感染が RAで多い

る標準治療に関しては，症状に乏しいことから患者の容理由として，TNF阻害薬の投与により肉芽腫の破綻をき認が困難であり，EMのみの継続希望が強く，行えなかっ

たし，抗酸菌が再燃することも一因とされている7）8）．

た．20XX＋7 年以降は喀痰抗酸菌検査で持続的に陰性を近年 RA の治療として早期から生物学的製剤が推奨さ示しており，ETNを再開後 3 年半が経過したが（図 1cʼʼ），れているが，NTM 症合併例に関しては原則禁忌とされ，肺 MAC 症の悪化はみられていない．

患者の全身状態，RA の活動性，菌種等を慎重に検討したうえで開始を考慮してもよいとされている1）2）．米国で

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は生物学的製剤投与下の NTM症に関して，9％にあたる使用可能かといった明確な指標はなく，さらなる症例の9 例の死亡例が報告されており，特に慎重な対応を求め集積，安全性の評価が望まれる．ている9）．この米国での報告は菌種の検討はされていな
いが，日本では稀であるや，日本での分布と異なる他の迅速発育菌が比較的多く，また著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

これまで MAC 症での死亡例は確認されていないことか

引用文献

ら，わが国では MAC症合併 RA患者への生物学的製剤投与が少しずつ試みられている段階である．一方で，生物学的製剤が必要とされる患者では他に変わる薬剤がないという側面があり，適応可能な患者，菌種側の要因の検

1）日本リウマチ学会調査研究委員会・生物学的製剤使用ガイドライン策定小委員会．関節リウマチ（RA）討が早急に求められている．Hayashiらは肺 MAC症の予に対する TNF阻害薬使用ガイドライン（2017 年 3 月21 日改訂版）；2017：1‒8．

後不良因子として，線維空洞型や線維空洞型＋結節・気2）日本リウマチ学会調査研究委員会・生物学的製剤使管支拡張型，BMI≦18.5，貧血を挙げている ．今回報用ガイドライン策定小委員会．関節リウマチ（RA）

10）

告した 4 例は，全例が結節・気管支拡張型であり，1 例を除いて BMI＞18.5，高度の貧血はなく，予後不良因子は少なかった．また，生物学的製剤再開にあたっては喀痰培養の抗酸菌陰性化や，経時的な画像変化から肺 MAC症の病勢が落ち着いていることを確認し，再開後も慎重に経過観察した．治療に関しては，呼吸器症状が乏しい例や以前より気管支拡張症に対するマクロライド単剤治療で自覚症状が良好であった例は 3 剤標準治療や単剤治療の中止を患者に受け入れてもらえず，また副作用の出
現 に よ り 肺 MAC 症 診 断 後 も や む を 得 ず EM，CAM，に対するトシリズマブ使用ガイドライン（2017 年 3月 21 日改訂版）；2017：1‒7．
3）Prevots DR, et al. Epidemiology of human pulmonary infection with nontuberculous mycobacteria:A review. Clin Chest Med 2015; 36: 13‒34.
4）Adjemian J, et al. Prevalence of nontuberculous
mycobacterial lung disease in US Medicare beneﬁciaries. Am J Respir Crit Care Med 2012; 185: 881‒6.
5）Mori S, et al. Radiological features and therapeutic
responses of pulmonary nontuberculous mycobacterial disease in rheumatoid arthritis patients re-AZMの単剤少量投与を行っていた例が 3 例あった．マク

ceiving biological agents: A retrospective multi-

ロライド系抗菌薬の抗菌活性以外の作用として，気道にcenter study in Japan. Mod Rheumatol 2012; 22:727‒37.

おける過剰分泌の抑制や炎症性サイトカインの調整など気道炎症に対する作用が明らかになってきており11），びまん性汎細気管支炎，気管支拡張症などに適応があるが，NTM症に対して，特に CAMに関しては，単剤使用は試行しないように強く提言されている．Komiya らは肺MAC症に対する EM単剤少量長期投与の有効性を報告しており12），今後さらなる検討が必要ではあると考えられるが，化学療法において CAM をはじめとするマクロライドはキードラッグであり，耐性化の際の治療は非常に難しいものとなる．本症例でも今回は良好な経過であったが，マクロライド単剤使用のために肺 MAC 症の治療に難渋することになった可能性も否定できない．
今回全例で生物学的製剤投与後の肺 MAC 症の再燃はなかった．生物学的製剤を使用している RA合併 NTM症に関して，画像の増悪が認められなかったことや NTM症治療への反応が良好であったという報告があり ，
13）Moriらは NTM症治療下，厳密な監督下で TNF阻害剤を安全に使用できた症例を報告している14）．予後不良因子が少ないこと，画像経過や呼吸器症状，喀痰の排菌の量や有無などを指標に肺 MAC 症の活動性が落ち着いていることを確認し，条件を満たせば生物学的製剤を使用できる可能性が示唆された．しかし現時点で，どの症例に6）Brode SK, et al. Risk of mycobacterial infections associated with rheumatoid arthritis in Ontario, Canada. Chest 2014; 146: 563‒72.
7）Yoo JW, et al. Mycobacterial diseases developed
during anti-tumour necrosis factor- α therapy. EurRespir J 2014; 44: 1289‒95.
8）Borchers AT, et al. Immune-mediated adverse effects of biologicals used in the treatment of rheumatic diseases. J Autoimmun 2011; 37: 273‒88.
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infections and anti-tumor necrosis factor- α therapy.
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10）Hayashi M, et al. Prognostic factors of 634 HIV-negative patients withcomplex

lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2012; 185:575‒83.
11）Kanoh S, et al. Mechanisms of action and clinical application of macrolides as immunomodulatory medi-cations. Clin Microbiol Rev 2010; 23: 590‒615.

12）Komiya K, et al. Long-term, low-dose erythromycin
monotherapy forcomplexlung disease: A propensity score analysis. Int J An-

生物学的製剤が使用し得た肺 MAC 症合併 RA

timicrob Agents 2014; 44: 131‒5.

16514）Mori S, et al. Is continuation of anti-tumor necrosis13）Yamakawa H, et al. Clinical investigation of nontu-factor- α therapy a safe option for patients whoberculous mycobacterial lung disease in Japanese

have developed pulmonary mycobacterial infection? Clin Rheumatol 2012; 31: 203‒10.

patients with rheumatoid arthritis receiving biologic therapy. J Rheumatol 2013; 40: 1994‒2000.

Abstract

Four cases of rheumatoid arthritis with pulmonary Mycobacterium avium complex
infection treated with biological agentsRie Kurashige, Yumi Sakakibara, Haruhiko Furusawa, Toshihide Fujie,
Yasunari Miyazaki and Naohiko Inase
Department of Respiratory Medicine, Tokyo Medical and Dental UniversityWe report four cases of rheumatoid arthritis (RA) with a pulmonary
complex (pMAC)
infection that were treated with biological agents, which were needed for the treatment of RA. In two of the fourcases we had withdrawn the biological agents when the patients developed pMAC; however, subsequently weresumed treatment with biological agents after conﬁrming that the pMAC was suﬃciently stable. In the othertwo cases we administered biological agents after the diagnosis of pMAC. One of the four cases received standard anti-pMAC therapy. Because none of the cases experienced an exacerbation in pMAC during its clinicalcourse, this case series suggests that biological agents may be a potential treatment option in cases of RA with
pMAC in which few factors indicating a poor prognosis for the pMAC are observed.