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Information from Industry

エンシトレルビル フマル酸によるCOVID-19
罹患後症状（Long COVID）抑制の可能性
Ensitrelvir fumaric acid potential for reduction of COVID-19 post-acute symptom（Long COVID）

迎 寛 ・四柳 宏 ・大曲 貴夫
1）Hiroshi Mukae

2）

3）

Hiroshi Yotsuyanagi Norio Ohmagari
迎 寛土井 洋平 4）・倭 正也 5）

Yohei Doi1985 年 長崎大学 医学部 第二内科医員'93 年 宮崎医科大学 第三内科助手'97 年 カナダブリティシュコロンビア大 学
Pulmonary Research Laboratory 研究員
2001 年 長崎大学 医学部 第二内科 併任講師
'03 年 長崎大学 医学部・歯学部附属病院
呼吸器内科講師'07 年 長崎大学大学院 医歯薬学総合研究科 感染免疫学講座 准教授'09 年 産業医科大学 医学部 呼吸器病学教授'15 年 長崎大学大学院 医歯薬学総合研
究科呼吸器内科学分野 教授'19 年 長崎大学病院 副病院長

Masaya Yamato柘植 優子 6）・坂口 弘樹 6）

Yuko Tsuge

Hiroki Sakaguchi

今村 拓未 6）・福士 剛純 6）

Takumi Imamura

Akimasa Fukushi

市橋 健樹 6）・上原 健城 6）

Genki Ichihashi

Takeki Uehara

Key words COVID-19，エンシトレルビル，
COVID-19 罹患後症状，Long COVID

1）長崎大学大学院 医歯薬学総合研究科 呼吸器内科学分野（第二内科）
Department of Respiratory Medicine
Nagasaki University Graduate School of Biomedical Sciences
2）東京大学 医科学研究所附属病院
The Institute of Medical Science, The University of Tokyo3）国立国際医療研究センター 国際感染症センター
Disease Control and Prevention Center
National Center for Global Health and Medicine
4）藤田医科大学 医学部 微生物学講座・感染症科
Departments of Microbiology and Infectious Diseases
Fujita Health University School of Medicine5）りんくう総合医療センター 感染症センター
Infectious Diseases Center, Rinku General Medical Center6）塩野義製薬株式会社 医薬開発本部
Drug Development and Regulatory Science Division, Shionogi & Co., Ltd.

Abstract

た集団で顕著であり，125 mg 群で急性期症状45％，神経症状 33％の低下が見られた。

軽症 / 中等症の SARS-CoV-2 感染患者を対本解析によりエンシトレルビルによる急性象としたエンシトレルビルの第 3 相パートの期の COVID-19 治療が Long COVID 発現を抑探索的評価として患者の罹患後症状を調査し，制する可能性が示唆された。

Day 169 までの中間解析を実施した。
プラセボ群と比較してエンシトレルビル
125 mg および 250 mg 群では，COVID-19 急性期症状において 25％，10％，罹患後神経系症状において 26％，9％の Long COVID 発現

はじめに新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患リスク低下が見られた。その傾向は治療開始者では，急性期症状が数ヵ月持続したり，急時の COVID-19 症状合計スコアが高値であっ性期症状消失後に新たな症状が出現したりすAD venture

Precision Medicine Vol.6 No.4, 2023（291）39

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Information from Industry 》》》》》》

る場合がある。WHO は，COVID-19 の持続する症状を「新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）

1．方法に罹患した人にみられ，少なくとも 2 ヵ月以軽症／中等症の SARS-CoV-2 感染患者を対上 持 続 し， 他 の 疾患による症状として説明象としたエンシトレルビルの第 2／3 相試験にがつかないもの」と定義している 1）。また，おける第 3 相パートの治療期・追跡期（Day 1

厚 生 労 働 省 の『 新型コロナウイルス感染症～ 28）の有効性評価を完了した患者の探索期（COVID-19）診療の手引き 別冊 罹患後症状の（Day 85 ～ 337）の罹患後症状調査を実施した。

マネジメント』ではこれを罹患後症状と呼んでいる 2）。国内外で罹患後症状に関する多く

1）調査方法の報告があり，対象集団や評価方法はそれぞ

被験者は治療期・追跡期の Day 1 ～ 10 まで

れ異なるが，罹患後半年～ 1 年が経過しても1 日 2 回，Day 11 ～ 21 まで 1 日 1 回被験者日10 ～ 70％の患者に何らかの症状を認めると言誌を入力した。その後の探索期に，被験者はわれている 2）。代表的な症状に疲労感・倦怠感，

Day 85，Day 169 に罹患後症状調査票の電子入

息切れ，思考力や記憶への影響があるが，そ力を行った。治験医師および被験者には投与の機序は不明な点が多く，対処法も十分に確薬情報は知らされてない。なお，
Day 337 のデー立されていない。

タは現在集積中であり，本解析対象には含まエンシトレルビル フマル酸（以下，エンシれない。

トレルビル）は，SARS-CoV-2 の 3CL プロテ

被験者日誌は典型的な COVID-19 の急性期アーゼを選択的に阻害することで，ウイルス14 症状項目，罹患後症状調査票は大項目と症の増殖を抑制する経口抗ウイルス薬である 3）。

状項目で構成されており，大項目は「過去 4本剤の第 2／3 相臨床試験の第 3 相パートは，週間における COVID-19 症状の有無」，「過去多施設共同，無作為化，二重盲検，プラセボ

4 週間における身体的健康状態（5 段階）」，「罹対照試験で，オミクロン株流行期である 2022

患前の健康状態への回復の有無」，各症状項

年 2 月から 7 月に日本，韓国，ベトナムで患目は，被験者日誌で収集した 14 症状に加え，者 を 登 録 し 実 施 された。重症化リスク因子

罹患後症状として報告がある 12 症状であるの有無やワクチン接種の有無にかかわらず，（図 1）5）。

12 ～ 69 歳の軽症／中等症の SARS-CoV-2 感染が確認された患者を対象とし，エンシトレル
ビルを 1 日 1 回，5 日間経口投与した際の有2）罹患後症状（Long COVID）の定義
罹患後症状（Long COVID）は COVID-19 罹効性及び安全性を評価した。エンシトレルビ

患後に感染性 SARS-CoV-2 ウイルスの鼻咽腔ルは主要評価項目である COVID-19 症状消失からの排出がないにもかかわらず，急性期かまでの時間をプラセボに対して有意に短縮しら持続する症状や経過途中から新たに生じてた 4）。この結果により日本国内では 2022 年 11持続する症状全般とされている 2）6）。このよう

月 22 日に緊急承認制度に基づいて製造販売な背景を踏まえ，本中間解析では，COVID-19承認がなされた。この第 3 相パートでは探索の急性期 14 症状，及びそれ以外の 12 症状に的な評価として発症 120 時間以内に本剤の服ついて，Long COVID 発現をそれぞれ解析し，用を開始してから 1 年後まで罹患後症状の有その結果を踏まえ以下の通り定義した。21 日

無を患者アンケートにより追跡調査している。

間の治療期・追跡期から探索期にも継続して

本論文では，Day 85，169（治療開始後 3 ヵ月，収集した COVID-19 の急性期 14 症状は，急性6 ヵ月）における罹患後症状の中間解析結果期から発症し得る症状であることから症状の持続性が重要と考え，「被験者日誌の最終観を報告する。

測時点（e.g., Day 21）から罹患後症状調査票の40（292）

Precision Medicine Vol.6 No.4, 2023

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罹患後症状調査に回答があった被験者における軽度以上の各症状割合
図1Precision Medicine Vol.6 No.4, 2023

重症度：COVID-19 との関連が“有”あるいは“分からない”と判断された軽度以上《《《《《《 Information from Industry（293）41© Precision Medicine転載禁止（コピー禁止），北隆館，令和5年4月号
Information from Industry 》》》》》》

Day 169 までに 2 時点以上連続して同一の症状で あ っ た（ 表 1-1）。 各 群 の 回 答 割 合 は 125が発現する」と定義した。一方，罹患後症状

mg 群 89.2 ％，250 mg 群 91.9 ％， プ ラ セ ボ 群

調査票の症状のうち，COVID-19 の急性期 1491.4％であり偏りは見られなかった。Day 85

症状以外の症状は，経過途中から新たに生じの回答率が 60％強と Day 169 の 90％弱に比べる症状と考え，「Day 85 または Day 169 の少なて低かった。各群で，評価対象集団の平均年くとも 1 時点で症状が発現する」と定義した。

齢は 30 代半ば，ワクチン接種割合は 90％超，また，罹患後症状調査票で報告があった症

COVID-19 急性期 14 症状のベースライン合計状（COVID-19 の急性期 14 症状を含む）は，スコアの平均は約 9 であり，群間の偏りは見被験者自身が COVID-19 と関連がある，またられなかった（表 1-2）。

は関連不明と判断した軽度以上の症状の報告

Day 85 あ る い は Day 169 で， 罹 患 後 症 状調査票の大項目にある COVID-19 症状が過去を Long COVID 発現と判定した。

4 週間に渡り見られたと回答した被験者の割合
3）統計解析

は，125 mg 群で 16.6％，250 mg 群で 15.1％，探索期の調査に進んだ治療期・追跡期の有プ ラ セ ボ 群 で 16.6 ％， 同 様 に COVID-19 罹

効性評価対象患者のうち，罹患後症状調査票患前の状態に戻っていない被験者の割合はへの回答があった被験者を罹患後症状に関す10.9％，12.9％，15.1％であった（表 2）。

る解析の解析対象集団とした。

Day 85 あ る い は Day 169 で COVID-19 とLong COVID を発現した被験者の例数，及関 連 が あ る， ま た は 関 連 不 明 と 回 答 さ れ たびその割合を投与群ごとに集計した。加えて，軽度以上の症状として多くみられた症状は，プラセボ群に対するエンシトレルビル各用量

COVID-19 の急性期症状のうち，倦怠感が両時群の相対リスク低下率（％）を推定し，Fisher点で 10％超，次いで咳，鼻水，鼻づまり，喉の直接確率検定を用いてエンシトレルビル各の痛み，息切れまたは呼吸困難といった呼吸用量群とプラセボ群の発現率を比較した。

器症状であった（図 1）。その他の罹患後症状としては，課題解決力の低下，集中力・思考力の低下，物忘れ，不眠といった神経症状が2．結果

5 ～ 20％であった（図 1）。

第 3 相パートの探索期評価に進んだ被験者

プラセボ群と比較してエンシトレルビル両投の う ち，Day 85 あ る い は Day 169 の 罹 患 後与群で Long COVID 発現リスク低下傾向が見ら症状調査票への回答があった被験者は 986 名れた。COVID-19 の急 性 期症 状に対 する Long

表 1-1

探索期の調査に進んだ治療期・追跡期の有効性評価対象患者のうち，罹患後症状調査に回答のあった被験者数と割合
PlaceboEnsitrelvir
125 mg（n=379）Ensitrelvir
250 mg（n=345）（n=362）

Day 85240（63.3％）224（64.9％）228（63.0％）

Day 169

330（87.1％）

310（89.9％）321（88.7％）

Day 85 or Day 169

338（89.2％）

317（91.9％）

331（91.4％）

42（294）

Precision Medicine Vol.6 No.4, 2023

© Precision Medicine転載禁止（コピー禁止），北隆館，令和5年4月号《《《《《《 Information from Industry表 1-2

罹患後症状調査に回答があった被験者の背景
PlaceboEnsitrelvir
125 mgN = 338n（％）

Ensitrelvir
250 mgN = 317n（％）

N = 331n（％）

男性

185（54.7）

169（53.3）

192（58.0）

女性

153（45.3）

148（46.7）

139（42.0）

登録時の年齢（歳）平均値（標準偏差）36.3（12.7）

36.5（12.6）

35.6（12.1）

BMI（kg/m2）

平均値（標準偏差）23.28（4.26）

23.00（3.93）

22.80（3.65）

アジア人

338（100.0）316（99.7）

331（100.0）01（0.3）0

72 時間未満

191（56.5）

185（58.4）

195（58.9）

72 時間以上

147（43.5）132（41.6）

136（41.1）有り

309（91.4）292（92.1）

307（92.7）無し

29（8.6）25（7.9）24（7.3）

例数

331

309

324

平均値（標準偏差）9.5（4.3）

9.3（4.6）

9.2（4.2）＜9151（44.7）

161（50.8）

149（45.0）≧9180（53.3）

148（46.7）

175（52.9）

性別

人種

ハワイ先住民もしくは太平洋諸島住民

発症からランダム化までの時間

SARS-CoV-2 ワクチン接種

投与開始時点の症状スコア aa COVID-19 急性期 14 症状合計スコア．投与開始時点の症状スコアが観測された症例を対象に集計した。

表2

罹患後症状調査票の大項目に対する回答結果
PlaceboEnsitrelvir
125 mgN = 338n（％）

Ensitrelvir
250 mgN = 317n（％）

N = 331n（％）

Day85 または Day169 において，
過去 4 週間に COVID-19 の 14 症状あった

56（16.6）

48（15.1）

55（16.6）

Day85 または Day169 において，通常（COVID-19 罹患前）の状態に戻っていない

37（10.9）41（12.9）50（15.1）

Day85 または Day169 において，
過去 4 週間の身体的健康状態が良好でない

13（3.8）3（0.9）

15（4.5）

Precision Medicine Vol.6 No.4, 2023（295）43

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Information from Industry 》》》》》》

図2

Long COVID が発現した被験者の割合＊：Fisher の直接確率検定 p < 0.05

a 投与開始時点での 14 症状合計スコア ≥ 9（中央値以上）

COVID の発現割合はプラセボ群で 20.6％であ相対リスク減少が見られた。

り，これに対する相対リスクは国内承認用量で治療開始時の COVID-19 急性期 14 症状合計ある 125 mg 群で 25％の低下が見られた。罹患スコアが 9 以上と高値であった被験者集団にお後神経症状については，日常生活，職場への復いて，エンシトレルビル投与群で COVID-19 の帰，就学・就労の妨げに繋がり，社会に与える14 症状のうち 13 症状，および罹患後神経 4 症

影響が大きいと考え，課題解決力の低下，集中状全てにおいて，Long COVID 発現リスクの数力・思考力の低下，物忘れ，不眠を本中間解析値的な低下が見られた（図 3 および表 3）。

で取り上げることした。プラセボ群の発現割合が38.4％であった罹患後神経 4 症状においてはエンシトレルビル 125 mg 群で 26％の低下が見られた（図 2）。この傾向は治療開始時の COVID-19 の急3．考察
COVID-19 の 罹 患 後 症 状 に つ い て 国 内 の性期 14 症状合計スコアが 9 以上と高値であった

入院歴のある患者についての診断後 3 ヵ月，被験者集団で顕著であり，14 症状のいずれかに6 ヵ月，12 ヵ月追跡調査で見られた症状として，ついて Long COVID 発現を認めた患者の割合は，多い順に倦怠感・疲労感，呼吸困難，筋力低下，プラセボ群の発現割合が 26.3％に対してエンシ集中力低下，睡眠障害，記憶障害などが報告

トレルビル 125 mg 投与群で 45％，250 mg 群でされている 2）7）。本中間解析と調査方法や時期37％の相対リスク減少が見られた。罹患後神経が異なるものの，倦怠感・疲労感が最も多かっ

4 症状についても同様の傾向が見られ，プラセボた点，咳，息切れ・呼吸困難などの呼吸器症状，群の発現割合が 44.0％に対してエンシトレルビル

集中力低下，物忘れなどの神経系症状が多かっ

125 mg，250 mg 投与群でそれぞれ 33％，26％のた点は類似しており，本試験で使用した Long44（296）

Precision Medicine Vol.6 No.4, 2023

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図3

Long COVID 発現リスクに対する影響～投与開始時点の症状スコアが中央値以上の患者集団 a，プラセボ群での観測が 3 例未満の COVID-19 の急性期症状～COVID の定義が妥当だったことが伺えた。

ビル投与で 30％弱の抑制であった 8）9）。本解析Long COVID 発現抑制効果については，ワク

ではエンシトレルビルが投与された被験者全チン接種および抗ウイルス薬ニルマトレルビ

体で 10 ～ 25％程度，治療開始時の COVID-19

ルの DB 研究で示唆されており，その効果はの急性期 14 症状合計スコアが高値であった被ワクチン接種単独で 30％程度，ニルマトレル

験者集団で 26 ～ 45％の抑制効果が見られてPrecision Medicine Vol.6 No.4, 2023（297）45

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表3

Long COVID 発現リスクに対する影響～投与開始時点の症状スコアが中央値以上の患者集団 a，プラセボ群での観測が 3 例未満の COVID-19 の急性期症状～

COVID-19 の急性期症状
悪寒

熱っぽさ

吐き気

嘔吐

下痢

Ensitrelvir
125 mg0％0/1310.8％
1/1310％
0/131

0％
0/131

0.8％
1/131

Ensitrelvir
250 mg0％0/1020％0/1020％
0/102

0％
0/102

0％
0/102

Placebo

0.8％
1/118

1.7％
2/118

1.7％
2/118

0.8％
1/118

1.7％
2/118

a 投与開始時点での 14 症状合計スコア ≥ 9（中央値以上）

おり，COVID-19 に罹患したワクチン接種者に対しても効果がある可能性が示された。と低い，被験者による自己報告のみで症状を判断しているため正確性が担保できていない，Long COVID 発 現 率 は 罹 患 時 の COVID-19

SARS-CoV-2 再感染や同様の症状が見られる感症状が重い患者や女性で高いことが国内外か染症の罹患を否定できないなどの限界がある。

ら報告されている 7）10）。また，本試験のプラ
セ ボ 群 を 対 象 に， 被 験 者 の 性 別， ワ ク チ ン接種，発症から無作為化までの時間，重症化おわりにリスク因子，およびベースライン時点におけ

エンシトレルビルによる COVID-19 急性期

る，SARS-CoV-2 中和抗体価，COVID-19 の急の治療が Long COVID 発現を抑制する可能性

性期 14 症状合計スコア，ウイルス量（ウイルがあることが示唆された。特に治療開始時点

ス RNA／ウイルス力価）を説明変数とする多で症状スコアが中央値以上で比較的 COVID-19変量ロジスティック回帰モデルを用いて Long症状が重かった患者に対して Long COVID 発

COVID 発症に関わる影響因子を探索した。こ

現リスクを半減させる可能性があることが示れまでの報告と同様に，ベースライン時点のされた。

COVID-19 の急性期 14 症状合計スコアが高い

調 査 は 現 在 も 継 続 し て お り， 治 療 開 始 か被験者で Long COVID 発症リスクが有意に高ら 12 カ月後までの Long COVID 発現リスク，いこと，及び女性で発症リスクが高い傾向がLong COVID 発現期間への影響，その他の罹示された。

患後症状へのエンシトレルビル投与の効果を本解析は，抗ウイルス薬投与患者における改めて包括的に最終報告予定である。

Long COVID 発現リスクを評価した初めてのプラセボ対照前向き調査の報告であり，被験者に投与薬情報が知らされていない状態での文献調査であるという特長がある。一方で，試験

1） Post COVID-19 condition（Long COVID）, WHO
7 Dec 2022.［https://www.who.int/europe/newsroom/fact-sheets/item/post-covid-19-condition］に参加した被験者が各群 300 名程度と調査規模が大きくない，Day 85 の回答率が 60％程度
46（298）Precision Medicine Vol.6 No.4, 2023

© Precision Medicine転載禁止（コピー禁止），北隆館，令和5年4月号《《《《《《 Information from Industry2） 新型コロナウイルス感染症（COVID-19）診療8） Marra et al.：Antimicrob Steward Healthcの手引き 別冊 罹患後症状のマネジメント（第Epidemiol. （2 1）：e192, 2022.［https://doi.org/2.0 版）．
［https://www.mhlw.go.jp/content/00100

10.1017%2Fash.2022.336］

1502.pdf］

9） Xie et al.：medRxiv（pre-print）．
［https://doi.org/10.1101/2022.11.03.22281783］
10）Morioka et al.：Public Health 2023, 216, 39-44.
［https://doi.org/10.1016/j.puhe.2023.01.008］

3） Tachibana et al.：J Med Chem. 65（9）：6499-6512,2022.［https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.
2c00117］4） 迎寛 他：第 92 回日本感染症学会西日本地方会
学術集会・第 65 回日本感染症学会中日本地方会学術集会・第 70 回日本化学療法学会西日本支部総会 合同学会 , 情報提供講演 2022 年 11 月．

謝辞
本論文の作成に協力頂いた塩野義製薬株式会社の長谷川 貴大氏，武田 陽介氏，吉田 真奈美氏，小嶋 悟史氏に感謝する。
利益相反の申告
本試験は，塩野義製薬株式会社の出資により実施された。迎 寛は本試験の医学専門家であり，四柳 宏，大曲 貴夫，土井 洋平は本試験の調整医師であり，倭 正也は本試験の分担医師である。迎 寛，四柳 宏，大曲 貴夫，土井 洋平，倭 正也は，本剤のアドバイザリーボードメンバーである。柘植 優子，坂口 弘樹，今村 拓未，福士 剛純，市橋 健樹，上原 健城は，塩野義製薬株式会社の社員である。

5） Long COVID or Post-COVID Conditions, CDC
16 Dec 2022.［https://www.cdc.gov/coronavirus/
2019-ncov/long-term-effects/index.html］
6） Nalbandian et al.：Nat Med. 27：601-615, 2021.
［https://doi.org/10.1038/s41591-021-01283-z］
7） Subramanian et al.：Nat Med. 28：1706-1714, 2022.
［https://doi.org/10.1038/s41591-022-01909-w］

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