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日呼吸誌●症10（2），2021

例

多剤併用療法で改善を得たによる

慢性進行性肺アスペルギルス症の 1 例
橋本藤井恒ａ裕明ｂ小泉
亀井晴美ｂ克彦ｄ金子彩美ｃ金子猛ａ

要旨：67 歳男性．発熱で受診し，CTで右肺上葉に浸潤影を認め，抗菌化学療法を行ったが，改善に乏しかった．気管支洗浄液で Aspergillus niger を検出し，慢性進行性肺アスペルギルス症と診断した．ボリコナゾール（voriconazole：VRCZ）で改善せず，リポソーマル アムホテリシン B（liposomal amphotericin B：LAMB）へ変更，ミカファンギン（micafungin：MCFG）も併用したものの治療に難渋した．菌種の同定を専門施設に依頼し，A. tubingensis と同定された．感受性検査の結果を基に，L-AMB，カスポファンギン（caspofungin：CPFG），フルシトシン（flucytosine：5-FC）の 3 剤併用療法で約 3 ヶ月間の治療を継続し改善を得た．治療に難渋する肺アスペルギルス症では薬剤感受性検査は有用な手段となり得る．
キーワード：慢性進行性肺アスペルギルス症，併用療法，Aspergillus tubingensis，Aspergillus niger
Chronic progressive pulmonary aspergillosis (CPPA), Combination therapy

緒

言症

慢性進行性肺アスペルギルス症（chronic progressive
pulmonary aspergillosis：CPPA）の治療はボリコナゾール（voriconazole：VRCZ），ミカファンギン（micafungin：MCFG）が第一選択薬として提唱されている1）．
肺アスペルギルス症の起因菌は，
近年，

2）と同定されていた菌のなかに．

るはアゾール系低感受性の割合がに比べて高いとされる5）が，による肺アスペルギルス症の報告はほとんどない．
今回，

主訴：発熱．
既往歴：55 歳時に食道癌，胃癌術後，65 歳時に両側気胸術後．
職業歴：税理士．
生活歴：喫煙歴；5 本/日（20 歳〜）．飲酒歴；日本酒などの関連種が存在することが報告されてい3）4）

患者：67 歳，男性．

家族歴：特記事項なし．

は 9％と頻度が低い ．

が 75％を占め，例が起因菌と同定し得た VRCZ低感受性の CPPA に対し，薬剤感受性検査を基に多剤併用療法にて治療し，改善を得たので，文献的考察を加えて報告する．

1 合/日．
現病歴：20XX 年 7 月 6 日，38℃台の発熱が出現した．
9 日に近医を受診し，レボフロキサシン（levoﬂoxacin：LVFX）を 10 日間処方されたが解熱しなかった．20 日に近医を再診，ファロペネム（faropenem：FRPM）を 5 日間処方されたが改善なく，26 日に当科へ紹介された．
入院時現症：身長 175.7 cm，体重 51.9 kg，BMI 16.8 kg/m2，意識清明，血圧 99/68 mmHg，脈拍 86 回/分，整，体温 36.0℃，呼吸数 16 回/分，SpO2 99％（room air），眼連絡先：橋本 恒〒 236‒0004 神奈川県横浜市金沢区福浦 3‒9ａ

横浜市立大学大学院医学研究科呼吸器病学教室ｂ

国家公務員共済組合連合会横浜南共済病院呼吸器内科

瞼・眼球結膜に異常なし，表在リンパ節触知せず，心音は整で心雑音なし，胸部聴診で右上胸部に coarse cracklesを聴取する，腹部に異常所見なし，四肢・皮膚に異常ｃ所見なし．

ｄが，CRP 11.4 mg/dLと上昇していた．喀痰培養では口腔

横浜市立大学附属市民総合医療センター呼吸器病センター

千葉大学真菌医学研究センター臨床感染症分野（E-mail: hisashi.hashimoto@outlook.com）（Received 17 Jul 2020/Accepted 30 Nov 2020）

入院時検査所見：末梢血白血球数は 4,300/μLであった内正常細菌叢を認めるのみで，血液培養では細菌および真菌は検出しなかった．

による CPPA の 1 例

159

Fig. 1 Clinical course of our case. MEPM: meropenem, GRNX: garenoxacin, VRCZ: voriconazole, L-AMB: liposomal amphotericin B, CPFG: caspofungin, 5-FC: ﬂucytosine, ITCZ: itraconazole, div: drip infusion in vein, p.o.: per os.

入院時画像所見：胸部単純 X 線で右上肺野に浸潤影をず，23 日の胸部単純 X線で浸潤影は悪化した．17 日に測認めた．胸部 CT では両側上葉に軽度の気腫性変化を認定した VRCZトラフ血中濃度は 4.21 μg/mLと有効域であめ，右上葉の気管支は拡張し，周囲に浸潤影を認めた．

り，内服移行による影響はないと判断した．24 日に再度入院後経過（Fig. 1）：Extended-spectrum β-lactamases

気管支鏡検査を施行，右上幹入口部で気管支洗浄を施行（ESBL）産生株や耐性緑膿菌等による細菌性肺炎を考慮

し，細胞診で少数の菌糸を認めたが，培養検査は陰性でして，メロペネム（meropenem：MEPM）3.0 g/日を開あった．20 日の喀痰培養で始したが，発熱は持続した．8 月 2 日の胸部単純 X線で右VRCZ反応性不良の CPPAと判断して 27 日にリポソーマ

上肺野の浸潤影は拡大し，CRP 11.57 mg/dL，β-D-グル

ル ア ム ホ テ リ シ ン B（liposomal-amphotericin B：L-カン 21.2 pg/mL と上昇したため，3 日に気管支鏡検査をAMB）250 mg/日を開始，VRCZ，GRNXは中止した．9を検出したため，行った．右上幹入口部で気管支洗浄，右 B から経気管支

月 3 日に Cr が上昇し，薬剤性腎障害と考え，L-AMB を肺生検を施行，MEPM を中止して VRCZ 400 mg/日（負125 mg/日に減量した．同日の胸部単純 X 線，臨床検査

荷投与量 600 mg/日）の点滴治療を開始した．2 日に測定に変化なく，カスポファンギン（caspofungin：CPFG）

したアスペルギルス抗原は陽性で，気管支洗浄液培養で50 mg/日を併用開始した．10 日，Cr が改善し L-AMB をが検出された．病理組織で菌体の証明はできず，250 mg/日に増量したが，熱型は悪化した．薬剤性発熱

CPPA と診断した．VRCZ 開始後は熱型，臨床検査ともが否定できず，14 日，L-AMBを中止し VRCZ 800 mg/日に改善し 13 日に VRCZ 800 mg/日内服へ変更した．しか内服を再開したが，解熱しなかった．

2し，その後 37℃台の発熱を認め，16 日に CRP 7.53 mg/

治療に難渋したため，10 月 1 日に千葉大学真菌医学研

dL，β-D-グルカン 62.0 pg/mLと上昇した．P2 の膿性痰を究センターに薬剤感受性検査を依頼した．3 日，胸部単認めており院内肺炎の重複を考慮し，ガレノキサシン

純 X 線で左下肺野に新たに浸潤影が出現し，VRCZ が無（garenoxacin：GRNX）400 mg/日を併用したが解熱せ効であると判断した．VRCZを中止し L-AMB 250 mg/日

日呼吸誌

160

Table 1 The results of the drug susceptibility test
（Method: Clinical and Laboratory Standards Institute M38 E3）
DrugMIC（μg/mL）

MCFG
CPFG
L-AMB
5-FC
FLCZ
ITCZ
VRCZ
MCZ

＜0.0150.250.54＞6422‒80.015

10（2），2021と常に相関するわけではないことから，属に対するブレイクポイントは確立されていない ．EUCAST8）

ではいくつかの属に関して一部，ブレイクポイントを提案しているが，やに関するブレイクポイントは提案されておらず ，CLSI では
7）

最小発育阻止濃度（minimal inhibitory concentration.：MIC）から薬剤感受性の低下している一群を選択する
epidemiological cutoﬀ value（ECV）について対して検討した報告がありに，これらを基に薬剤感受

9）
〜11）

MIC: minimal inhibitory concentration. MCFG: micafungin,
FLCZ: ﬂuconazole, MCZ: miconazole.

性を推測し解釈する状況にある．このように，アスペルギルス症における薬剤感受性検査の解釈は未だ確立しておらず，専門施設への相談が必要となる．
わが国のガイドラインでは CPPA の第一選択薬にはを再開，CPFG 併用とした．22 日に薬剤感受性が判明，VRCZ が挙げられている1）．しかし，および

L-AMB，CPFG，フルシトシン（ﬂucytosine：5-FC）はに対する ITCZ の MIC は 1.0 μg/mL を超える感受性があるが，VRCZは低感受性であった（Table 1）．

割合が 40％以上を占め，ITCZ抵抗性の割合が高い4）．さ

この結果より，L-AMB と CPFG に加え，5-FC 5,000 mg/

らに ITCZ および VRCZ に対する低感受性株の割合を検日内服も併用する方針とした．その後，β-tubulin 遺伝子討した報告では，解析の結果，起因菌は株の割合がそれぞれ 30.0％，55.0％であるが，の関連種である

では ITCZ，VRCZ の低感受性では 79.5％，89.7％と非常に高い5）．これらより，と同定した．
胸部単純 X 線で徐々に浸潤影は改善し，β-D-グルカンはと比較し，アゾール系の感受性も 20〜40 pg/mL で推移し解熱傾向となった．20XX＋1が一層低く，標準的な治療が奏効しにくいと考えられる．

年 1 月 4 日の胸部 CT で浸潤影の改善を確認し，7 日よりさらに，イトラコナゾール（itraconazole：ITCZ）200 mg/日とゾール系に対しての MICが高く，自然耐性を有している5-FC併用に変更した．薬疹により ITCZは中止し 5-FC単可能性がある5）．

剤とせざるを得なかったが，解熱が維持されていたため現在，アゾール系低感受性株による肺アスペルギルス症の標準治療は確立されておらず，expert opinion で，21 日に退院とした．

考VRCZとキャンディン系の併用療法，もしくは L-AMB単察独療法が推奨されている12）．しかし，抗真菌薬の併用療

肺アスペルギルス症の起因菌は，を占め，は環境から採取した検体でもアが 75％

は 9％と頻度が低い ．近年，calmodu2）

linおよび β-tubulin遺伝子解析の登場により，形態学的にと同定されていた菌種のなかに法は症例報告が中心で，有効性に関してはや動物を用いた研究が中心である．アゾール系低感受性を示したに対しポサコナゾール（posaconazole：なPSCZ）と CPFGの併用療法はマウスにおいてキャンディ

どの別の菌種が含まれていたことが明らかになった6）．侵ン系単独よりも高い効果を示し，アゾール系の殺真菌活襲性アスペルギルス症に罹患した臓器移植患者を対象と性を上昇させるとの報告がある13）．また，した報告では，での属に対するアムホテリシン B（amphotericin属の 218 株中，が約 6％，が約 2％でB：AMB），ITCZ，5-FC の 3 剤での併用療法での効果のあった3）．このように，一定数による深在検討では，AMB＋5-FC が最も高い効果を示したとの報性真菌症が存在すると考えられるが，これまで治療経過告もある14）．症例報告で 3 剤併用療法の有効性を示したに関する報告はほとんどない．

ものは，急性骨髄性白血病の女児の侵襲性肺アスペルギが約 63％，

今回，CPPA に対して薬剤感受性検査を基に治療方針を検討した．糸状菌に対する薬剤感受性検査の標準法はルス症に対し L-AMB，CPFG，VRCZ の併用療法が奏効した報告があるのみであった15）．

2008 年 に Clinical and Laboratory Standards Institute

本症例は VRCZ 無効で，L-AMB および VRCZ＋CPFG（CLSI）と European Committee on Antimicrobial Sus-併用療法でも改善が得られなかった．その後，感受性試

ceptibility Testing（EUCAST）により確立された7）．し験の結果を基に L-AMB，CPFG，5-FC の 3 剤併用療法をかし，アスペルギルス症に罹患する患者の多くが免疫低行い，改善が得られた．

下状態にあり，抗真菌薬に対する感受性が臨床的な奏効用療法の有用性が示唆されており，有効な治療の選択肢や動物モデルでは多剤併による CPPA の 1 例

161となり得る可能性がある．また，治療に難渋する肺アス9）Espinel-Ingroﬀ A, et al. Wild-type MIC distributions

ペルギルス症では，遺伝子解析による菌種の同定，およand epidemiological cutoﬀ values for caspofungin

び薬剤感受性検査が有用な手段となり得る．
本論文の要旨は，第 85 回神奈川県感染症医学会（2019 年 3月，横浜）で発表した．

andspp. for the CLSI broth microdilu-tion method ( M38-A2 document ) . Antimicrob
Agents Chemother 2011; 55: 2855‒9.
10）Espinel-Ingroﬀ A, et al. Wild-type MIC distributions著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

and epidemiological cutoﬀ values for the triazoles
and six

spp. for the CLSI broth microdilution method (M38-A2 document). J Clin Microbiol

2010; 48: 3251‒7.

引用文献11）Espinel-Ingroﬀ A, et al. Wild-type MIC distributions

1）深在性真菌症のガイドライン作成委員会．深在性真and epidemiological cutoﬀ values for amphotericin

2）Kawamura S, et al. Clinical evaluation of 61 patientsspp. for the CLSI broth microdi(lution method M38-A2 document ) . Antimicrob

with pulmonary aspergilloma. Intern Med 2000; 39:
209‒12.

12）Verweij PE, et al. International expert opinion on the菌症の診断・治療ガイドライン 2014．2014．

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日呼吸誌

10（2），2021

Abstract

A case of chronic progressive pulmonary aspergillosis due toAspergillus tubingensis treated with combination antifungal drug therapyaHisashi Hashimoto a, Harumi Koizumi b, Ayami Kaneko c,Hiroaki Fujii b, Katsuhiko Kamei d and Takeshi Kaneko a

Department of Pulmonology, Yokohama City University Graduate School of Medicineb
Department of Pulmonology, Yokohama Minami Kyousai Hospitalc
Department of Pulmonology, Yokohama City University Medical Centerd
Medical Mycology Research Center, Chiba University

A 67-year-old man presented to our hospital with fever of 3 weeksʼ duration. Chest computed tomography(CT) showed marked inﬁltrates in the right upper lobe and mild emphysema. Since he did not respond to antibi-otic therapy, we performed a bronchoscopy.
was detected in bronchial lavage ﬂuid culture obtained from the right upper lobe. He was diagnosed with chronic progressive pulmonary aspergillosis due to. Voriconazole, liposomal amphotericin B (L-AMB), and their combination with caspofungin (CPFG)
had no eﬀect. Identiﬁcation of bacterial species and a drug susceptibility test were reperformed, which identiﬁed. Based on the results of the drug susceptibility test, L-AMB, CPFG, and ﬂucytosine (5-FC)combination therapy was started. Three months later, his symptoms had improved, and a small improvement
was observed on CT when compared to the ﬁndings on admission. Drug susceptibility tests are a useful tool in
the treatment of pulmonary aspergillosis, which is diﬃcult to treat.