仲 井 賞 受 賞 論 文Award-winning Paper for 17th Nakai Award

直接顆粒化装置「CTS-SGR」の開発
Development of ConTinuouS-Spray GRanulator “CTS-SGR”

小川 達也、久澄 公二、松井 航、長門 琢也
Tatsuya OGAWA, Koji HISAZUMI, Ko MATSUI, Takuya NAGATO

株式会社パウレック

技術本部

研究開発部

Reserch and Development DIV, POWREX Corporation

要旨
直接顆粒化装置 CTS-SGR（ConTinuouS-Spray GRanulator）は、薬物溶液や分散液などに含まれる固形分を、直接的に顆粒として得られる装置である。CTS-SGR は従来の湿式粒子加工技術である造粒やレイヤリング法による原料粉体のハンドリング性改善に加え、賦形剤を使うことなく均一性に優れた球形顆粒を生成することを実現する。また、製造プロセス中に分級回収機構を組込むことで製品粒子径の制御を可能とするだけでなく、生産スケールを時間によって調整することを可能としている。CTS-SGR によって得られる薬物顆粒は経口固形製剤の中でも口腔内崩壊錠やミニタブレットといった、服用アドヒアランス向上に寄与する剤形の製造や新規粒子設計への展開が期待される。ここに装置開発の経緯とアプリケーションについて解説する。

SummaryCTS-SGR (ConTinuouS-Spray GRanulator) is the device that enables to prepare granules from solutions orsuspensions of drugs or excipients directly. CTS-SGR achieves to improve handling ability of law material
powder by conventional methods for processing wet particles (granulation or layering) and prepare
uniformly spherical granules without core particles. Classification-collection function were added tomanufacturing process to control product particle size, and to control production scale by time. Granules
produced by CTS-SGR are expected to develop in the dosage forms contributing to adherence(orallydisintegrating tablets , mini tablets) and in new particle design. Here, the background and application
examples of the developed device will be discussed.

1 はじめにスキングや徐放制御などの機能を付与した薬物顆粒を製し、付加価値を向上させる技術が用いられる。他

湿式状態で生成される薬物溶液やナノ粒子の分散にも服用感の向上を目的に錠剤の小型化に関する研究

液から固形物を得るには沈降・遠心分離やろ過、噴霧が行われている。錠剤を小型化するためには薬物が高乾燥などの手段により溶媒を分離・除去しなければな含量で流動性が良く、かつ粒子径が小さい顆粒が求めらない。さらに得られた固形物をハンドリング性の良られる。
顆粒の製造工程を簡略化し、かつ上記のような要求い顆粒として利用するには粉砕（解砕）や造粒などの条件を満たす製品を得る方法として、直接顆粒化装置工程を経る必要がある。

「CTS-SGR」を開発した。開発経緯と開発された装置

また近年、経口固形製剤の製造において、服用アドによるアプリケーション例を以下に示す。

ヒアランスを向上させるための取組みが検討されている。口腔内崩壊錠（OD 錠）の開発においては苦味マ■ Keywords ■ granulation, continuous, orally disintegrating tablets, mini tablets

5

製剤機械技術学会誌 (313)2 装置の構成

び流動層容器内に戻される。このように 2 段階の分級工程を経て所望の粒子径を有する顆粒のみを、製品と薬物溶液や分散液から直接的に製品顆粒を得るためして回収する（Fig. 1 ）。この工程の繰返しにより所望に、流動層技術を応用してスプレー方式や付着防止機の粒子径に育った顆粒のみを回収し続けることができ

構、分級・回収方式を種々検討した。結果的に、撹拌る。この分級・回収サイクルの時間及び分級エアの風流動層をベースとしたボトムスプレー方式の直接顆粒量は任意に変更することが可能であり、所望の製品顆化装置の開発に至った。以下、要点について述べる。

粒粒子径や製造量に応じてパラメータを設定する。

2.1

流動層の形式

スプレー初期に噴霧乾燥法によりシード粒子を製する必要性があること、顆粒を成長させるには粒子同士の凝集を抑止しつつシード粒子へのレイヤリング造粒が欠かせないことから、スプレー位置は底部としボトム方式を採用した。スプレー方向は鉛直上向きとして、スプレーパターンを妨げないよう十分な乾燥スペースを設けた。さらに、粉体の流動状態を制御することを目的とし、流動層底部にブレードロータを備えた撹拌流動層方式と組み合わせた。
Fig. 1

2.2

CTS-SGR の構成

スプレーノズル

スプレーノズルには、二流体スプレーノズル「NP Ⅻ」

23

CTS-SGR による直接顆粒化の原理を採用した。本ノズルはスプレーの脈動を低減し、またスプレーミスト径が噴霧時、常に均一である特長をCTS-SGR による顆粒化（以下、SGR 法）は、噴霧乾もつ。そのため、流動層による粒子コーティングや薬燥によるシード粒子生成、継続的なスプレーによるレ物レイヤリング操作時の団粒の防止やコーティングイヤリング造粒、分級・回収と大きく 3 つのプロセス被膜品質の向上が可能である。に分けられる（Fig. 2 ）。ここで、SGR 法と、噴霧乾燥法およびレイヤリング法との違いについて説明する。

2.3

サイドエアノズル
3.1

スプレー初期においては、噴霧乾燥によって製され従来技術と SGR 法の違いた微細粒子が壁面に付着しやすく、そのまま壁面に滞医薬品や食品分野で溶液や分散液から固形分を分離留する恐れがあるため、製品の均一性を欠き品質安定する際、一般的に用いられる方法としてスプレードラ化の妨げになりかねない。そこで、定期的に壁面の粒イヤによる噴霧乾燥法が挙げられる。噴霧乾燥法に子を落とし、層内の粉粒体が定常的に流動状態を確保

よって得られる製品の粒子径は固形分の粒子径やスプするよう、循環を促す必要がある。それらの課題を解レーミスト径に依存し、一般的に数 µm ～数十 µm の決するために流動層内壁面には複数箇所のサイドエア粉粒体として得られる。また、より大きな粒子を得るノズルを設け、壁面付着を払い落とす機能を付与した。にはスプレーミスト径の均一化が技術的な課題となり、製品粒子径に大きなばらつきを生じることにつながり2.4

サンプリング・分級・回収機構かねない。対して、SGR 法では粉粒体が所望の粒子径噴霧乾燥およびレイヤリング造粒が行われる流動層に成長するまでレイヤリング造粒することで、流動性容器内には、プロセス中、十分に成長した顆粒と未成などハンドリング性を向上させることが可能である。

長な微細粒子が混在している。その中から成長した顆また、備え付けられた分級・回収機構により未成長な粒のみを回収するために、まず流動層容器内から一定微細粒子は流動層容器内に戻されるため、粒子径が量の粉粒体をエア吸引および特殊サイクロン方式にシャープな製品顆粒を得ることが可能である（Fig. 3 ）。

よってサンプリングする。この際に微細粒子は流動層微細な薬物などを顆粒として得る方法として、レイ容器内に戻される。特殊サイクロンの下には風力分級

ヤリング法が挙げられる。レイヤリング法は撹拌流動機構を備えており、未成長な顆粒を分級エアにより再層などで流動させた賦形剤核粒子に、薬物やバインダ（314） Vol.26 No.4（2017）6

プロセス①

Fig. 2

Fig. 3

プロセス②

プロセス③

SGR 法を構成する 3 つのプロセス

噴霧乾燥法と SGR 法の違いなどを含むスプレー液を噴霧しつつ、乾燥させて被覆より分離された固形分である。このため、製品顆粒はする、湿式粒子加工技術の一つである。製品が顆粒と数十 µm を下限（ただし固形分の粒子径による）としして得られるためハンドリング性に優れ、またスプて回収可能である。さらに、賦形剤核粒子を使用しなレー液の固形分に含まれる薬物含量や賦形剤核粒子いことでスプレー液の固形分中に占める薬物含量がへの被覆量を調整することで製品顆粒の薬物含量をそのまま顆粒の薬物含量になるため、薬物高含量顆粒調節し、一般的な湿式造粒法よりも含量均一性を向上を製することも可能である。薬物の高含量化に伴ってさせる効果が期待できる。一方、製品粒子径は賦形剤

錠剤中の薬物顆粒配合量を低減し、剤形を小型化する

核粒子のサイズに依存するため百数十 µm ～数百 µm

ことで、薬物アドヒアランスの向上も期待できる程度となり、この製品顆粒に溶出制御や苦味マスキン（Fig. 4 ）。

グなどの機能を付与するとさらに顆粒を大型化する必要がある。一般的に 200 µm 以上の粒子径の顆粒は4 装置のスケールアップ

口腔内において不快感を覚えるとされるため、例えば4.1

OD 錠の製造時に上記のような大型の顆粒を含むと、ラボ検討機から生産機へのスケールアップについて服用アドヒアランスの低下を引き起こしかねない。服用アドヒアランスを低下させないよう顆粒の薬物被CTS-SGR はラボ検討用の CTS-SGR-01（以下 SGR-

覆量を減らすと顆粒に含有される薬物含量が低下す01 ）と、生産を見据えた CTS-SGR-X（以下 SGR-X）のるため、薬物顆粒配合量を増加させなければならず剤2 機種を取り揃えている（Fig. 5 ）。

形の大型化につながりかねない。対して SGR 法では、

SGR-X は SGR-01 の約 10 倍の乾燥能力を有するよ

核となる粒子そのものがスプレー液から噴霧乾燥にう、相似則によって流動層容器を大型化した。スプ7

製剤機械技術学会誌 (315)Fig. 4

レイヤリング法と SGR 法の違い

4.2

スケールアップ時の製品顆粒特性

SGR-01 と SGR-X を用いて、標準処方での比較検討を実施した。結果として、得られた顆粒は粒子径がシャープであり、表面が滑らかで締まっているという、共通の特性を持っていることが確認できた。原料
組成および結果を下に示す（Table 1 ，Fig. 6 ）。
Table 1

Fig. 5CTS-SGR-01 および CTS-SGR-X 外観

スケールアップ検討 原料組成液処方（％）

固形分比（％）

乳糖（DFE pharma 社）

13.53

67.7

コーンスターチ（松谷化学工業㈱）

5.80

29.0

HPC-L（日本曹達㈱）0.683.4

水80.00-レーノズルはそれぞれの生産速度（スプレー噴霧速度）範囲内において、スプレーエアの調整によりスプ5 SGR 法によって得られる製品顆粒の特徴レーミスト径を同等にできることを確認した上で、SGR-01 で 1 本、SGR-X では 3 本とし、生産速度の増加に対応した。また、分級・回収機構については生産

SGR 法は溶液、分散液を問わず顆粒化でき、薬物量の増加に応じて台数を増やすことで対応し、SGR-高含量顆粒を製することも可能である。また、粒度別

01 での検討条件を SGR-X へのスケールアップ検討に薬物含量やかさ密度が均一、粒子径がシャープ、かつ反映できるよう設計した。

重質で球形に近い顆粒を連続的に回収し続けること

Fig. 6（316） Vol.26 No.4（2017）

スケールアップ検討 顆粒の SEM 写真（×200）

8Fig. 7

直接顆粒化事例

この顆粒の D50 粒子径 210 µm を例に、SGR 顆粒とができる。以下に詳細を述べる。

レイヤリング顆粒とで生じる薬物含量の違いを比較5.1

した（Table 3 ，Fig. 9 ）。SGR 顆粒はスプレー液か直接顆粒化事例

SGR 法により、針状結晶の例としてカフェイン、ら分離された固形物のみで形成されているため、この無機化合物の例として軽質無水ケイ酸、また糖などの固形物量を 100 ％とする。対してレイヤリング法で、顆粒化事例を示す。結合剤として HPC を使用し、SEM仮に賦形剤核粒子として一般的に用いられる原料（D50

写真のように溶液、分散液を問わず顆粒化できること

粒子径 =160 µm）を使用した場合、スプレー液から分を確認している（Fig. 7 ）。

離された固形物が占める体積の理論比は 55.8 ％となる。同等の薬物含量を要求する場合、顆粒の大型化や5.2

顆粒中の薬物高含量化剤形に含まれる薬物顆粒量の増量が必要であることは先に述べたとおりである。

SGR-X を 使 用 し、 固 形 分 と し て エ テ ン ザ ミ ド を89.3 ％含有する薬物高含量顆粒を製した例を示す（Table 2 ，Fig. 8 ）。
Table 2

Table 3

薬物高含量顆粒 原料組成
原料液処方
（％）

固形分比
（％）

エテンザミド（岩城製薬㈱）

21.42

89.3

PVA
（㈱クラレ）

2.58

10.7

水76.0

SGR 顆粒とレイヤリング顆粒の薬物含量比較例
SGR 顆粒レイヤリング顆粒

噴霧固形物が占める体積［µm3］4,846,590

2,703,017

一粒中の噴霧固形物が占める割合［％］100％55.8％-

Fig. 95.3

SGR 顆粒とレイヤリング顆粒の薬物含量比較例

薬物顆粒の小型化

SGR-01 により分散液系のプラセボとして軽質無水ケイ酸を、溶液系のプラセボとしてエリスリトールをFig. 8

薬物高含量顆粒の SEM 写真（×50）

顆粒化した例が先に示した Fig. 7 である。賦形剤核9

製剤機械技術学会誌 (317)粒子を使用しないことで 50 µm 程度から顆粒を製し、に製品回収を行い、これらを評価用顆粒とした。

製品として回収することが可能なため、OD 錠などを経時的に採取した評価用顆粒の内 4 点を取り出し、製する際に口腔内におけるざらつきを感じにくい顆ミニタブレットを想定した 15 mg を HPLC 分析（n= 6 ）粒を製することができる。に供した結果について、各回収時間におけるエテンザミド含量と標準誤差を下に示す（Table 5 ，Fig.11）。

5.4

製品顆粒粒子径の均一性

測定量 / 理論量にて算出した割合の平均が 102.07 ～CTS-SGR はプロセス中に分級・回収機構を備えて104.69 ％、標準誤差が 0.84 ～ 2.02 と、非常に含量均

おり、風力による精密な分級を行うことで粒子径の一性が良好な顆粒が得られていることを確認した。

シャープな製品顆粒を得ることが可能である。Fig.10

また各回収時間における評価用顆粒のかさ密度おは同一処方を撹拌造粒、流動層造粒、SGR 法の 3 方よび平均粒子径を確認した。その結果、回収時間 510式にて造粒または顆粒化した結果の比較である。SGR法で得られた製品顆粒粒子径の幾何標準偏差σg は

ロングランテスト 回収時間別含量均一性

Table 51.1 ～ 1.4 と、非常にシャープなことが確認された。

運転時間（min）

これにより、粒子コーティング操作における流動高さ

測定量 / 理論値
（％）

平均（％）

標準誤差102.770.84104.692.02102.660.94102.071.3599.66や運動性の均一化、粒子径の分布による充填ばらつき103.91を軽減、といった効果が期待できる。また、粒子コー540

ティングの被覆性に関しても、粒子径が均一なことで105.73
103.31

被覆厚みを一定にしやすいため、薬物溶出時間のばら101.88つきを低減する効果にも期待できる。

102.12112.97
103.34600

攪拌造粒機

99.63
104.12100.52
107.59103.84101.801080

98.99
102.57102.82

Fig.10105.96

粒子径分布の幾何標準偏差（σg）比較（標準処方）

100.71102.735.51440

ロングランテストにおける経時的な製品安定性108.3399.79
101.64

SGR-X を用いて 24 時間連続運転を実施した。乳糖

99.23をベースに、トレーサとしてエテンザミドを使用し、固形分 20％にて調製したスプレー液を Microfluidizer®
にて微粉砕前処理し、直接顆粒化操作を行った。原料。運転開始から 360 分時点組成を表に示す（Table 4 ）Table 4

測定量 / 理論値平均（％）

で分級・回収機構にサンプリングを開始し、30 分毎ロングランテスト 原料組成
液処方（％）

固形分比（％）

乳糖（DFE pharma 社）

16.0

80.0

エテンザミド（岩城製薬㈱）

2.8

14.0

HPC-L
（日本曹達㈱）

1.2

6.0

水80.0

-（318） Vol.26 No.4（2017）

運転時間（min）

Fig.11

10

ロングランテスト 回収時間別含量均一性

5.6分以降、かさ密度が 0.64 ～ 0.67 g/mL とほとんど変化

高い含量均一性がなく、かつ重質な顆粒であることを確認した。レー

5 . 5 で示したロングランテスト後、製品容器に残ザー回折法により測定した D50 粒子径は 90 µm（±留した未分級の粉粒体を採取して篩分けし、エテンザ9 µm）であり、幾何標準偏差σg は 1.42 以下と、非ミドの粒度別含量均一性を評価した。比較対象として常に安定的、かつ粒子径がシャープであることを確認

ラボ検討機である FD-MP-01（標準流動層仕様）で製しした。回収時間毎のかさ密度および D50 粒子径を以下た同一処方顆粒の粒度別含量均一性を示す（Fig.14）。

。に示す（Fig.12）

噴霧乾燥によるシード粒子生成およびレイヤリング造粒によって、エテンザミド含量は顆粒粒子径の違いによらず、ほぼ理論どおりの含量であることが示された。
5.7

顆粒の重質化と球形化

一般的に流動層造粒によって製された顆粒はポーラスで、かさ密度が低い傾向にあり、撹拌造粒によって製された顆粒は圧密効果によりかさ密度が高い傾向にある。CTS-SGR によって製された顆粒はボトム
Fig.12

スプレーによってレイヤリング造粒されているため、ロングランテスト かさ密度および D50 粒子径

粒子表面に空隙がほとんどなく、かさ密度が高い重質な顆粒になりやすい。また、スプレー液が粒子表面に上記のように、SGR 法にて製した顆粒は薬物含量展延しながら乾燥することで球形化しやすいといえが均一で重質、かつ粒子径がシャープ、そして製品品る。同一処方により製した顆粒のかさ密度および円形質の経時的な安定性に非常に優れる特性を有する。ま度を評価し、比較した結果を示す（Fig.15）。この特た、走査型電子顕微鏡（SEM）で確認した粒子表面は、

徴は「 5 . 4

エテンザミドや乳糖など原料由来の凹凸は見られる同様に、顆粒の運動性の均一化やコーティング被覆性ものの、空隙がほとんどなく、滑らかで締まっているの向上が期待できるといえる。

製品顆粒粒子径の均一性」での説明とことが確認された（Fig.13）。

Fig.13

ロングランテスト 製品顆粒の SEM 写真（×100 および 500）

CTS-SGR-X

Fig.14FD-MP-01（標準流動層）

製品顆粒の粒度別含量均一性11

製剤機械技術学会誌 (319)ばらつきが大きいと錠剤毎の薬物含量にも影響しか流動層造粒ねない。薬物含量均一性に優れる SGR 顆粒はこの課題を解決し、寄与できると考える。以下に実際にミニ円形度
0.438

タブレットを製した条件および結果を示す（Table 6 ，7 ，Fig.17）。SGR 顆粒に滑沢剤を添加混合し、打錠

かさ密度0.3 〜 0.5g/mLした結果、回転盤回転数や杵先数に関わらずほぼ理論値に等しい薬物含量の錠剤が得られた。

攪拌造粒ミニタブレット原料組成

Table 6
円形度
0.825
かさ密度0.6g/mL

SGR 法
円形度0.935

原料

固形分比
（％）

乳糖（DFE pharma 社）

56.0

コーンスターチ（松谷化学工業㈱）

24.0

HPC-L
（日本曹達㈱）6.0

エテンザミド（岩城製薬㈱）14.0

Table 7

かさ密度0.7 〜 0.8g/mL

ミニタブレット打錠条件

機種

FETTE 社製 2090i

臼杵TSM19φ2.5mm, R3.5

杵先数

3, 6, 9臼杵取付け

3 ステーション

Fig.15 顆粒の円形度とかさ密度（標準処方）

6 SGR 顆粒により期待される品質向上例
120

SGR 法により製した顆粒を様々な剤形に展開し、100測定値/理論値［％］品質を向上させることが期待できる。以下に例を紹介する。
・OD 錠への展開
主薬の高含量化や薬物顆粒の小型化が可能である点、得られる顆粒表面に空隙が少なく滑らかな点は、前述のように OD 錠用顆粒を製する際に非常に有用な

80
6040200

特長といえる。

20・ミニタブレットへの展開

30405060

回転盤回転数［min-1］
3tips

近年、投与量の調整や小児用製剤への適用を含め、Fig.17

ミニタブレットへの注目が高まっている。杵臼の金型

6tips

9tips

ミニタブレットの含量均一性を小型化し、さらに多本杵とすることで、生産量を減らさず小さな錠剤を得ることができる（Fig.16）。

・低含量製剤への展開
高薬理活性薬物などを低濃度で含む剤形を製する

ただし、一錠が小さいため、原料粉体の薬物含量に際、含量均一性を向上させる必要がある。薬物を賦形剤などによって倍散し低濃度にする製法や賦形剤核粒子に薬物をレイヤリングして顆粒とし、賦形剤などと混合する製法が用いられている。ただしどちらの製法においても、粉体同士の原料混合時に薬物含量均一性が担保できるか、という問題が生じかねない。また
Fig.16

ミニタブレット打錠用 臼・杵・セグメント

賦形剤核粒子を使用する製法ではコストデメリットが生じる。この点において SGR 法を用いれば、薬物（320） Vol.26 No.4（2017）12

Table 9

低含量でも含量均一性が良好な顆粒を製することが低含量製剤 含量均一性運転時間（min）可能である。表に示す原料配合にて SGR-01 による顆粒化を 500 分まで行った（Table 8 ）。打錠障害を抑制

測定量 / 理論値（％）

平均（％）

標準誤差

100.120.71103.71

し、排出圧を低減する目的で親水基を持つ滑沢剤であ103.97
97.57

る PRUV（JRS ファーマ㈱）を配合した。また、錠剤

101.46硬度の向上と導水を目的に Kollidon CL-M（BASF ジャ

98.99500

パン㈱）を配合した。得られた顆粒の SEM 写真を示

99.00す（Fig.18）。

97.56
99.91

Table 899.74

低含量製剤 原料組成
原料配合率
（％）

固形分比
（％）

マンニトール（Roquette 社）

15.6

78.0

HPC-L
（日本曹達㈱）2.4

12.0

クロスポビドン（BASF ジャパン㈱）

1.6

8.0

アセトアミノフェン（岩城製薬㈱）0.1

0.5

PRUV（JRS ファーマ㈱）

0.3

1.5

水80.0-99.32

Table10 低含量製剤 打錠条件

Fig.19機種

FETTE 社製 102i

臼杵

TSM19
φ8.0mm, R12.0

臼杵取付け

3 ステーション

低含量製剤打錠品外観および物性して期待される効果について記した。本稿では製剤における中間原料としての顆粒製造について主に述べFig.18 低含量製剤用顆粒の SEM 写真（×100）

たが、CTS-SGR の利用範囲はその限りでなく、原薬を合成・晶析した液を直接的に顆粒化する製法などもこの顆粒を 180 mg ずつ 10 点サンプリングし、アセト利用範囲と考えている。また、最終製品としての顆粒。薬
アミノフェン含量を測定した結果を示す（Table 9 ）製造にも利用できる。OD 錠やミニタブレット、低含物が固形分中に 0.5 ％と非常に低含量であっても含量均量製剤など、服用アドヒアランス向上やターゲットへ一性が良好であることが確認された。さらに、この顆粒の服薬量最適化など、様々な要求を満たすために多様に賦形剤や滑沢剤を添加することなく打錠を行った。条化する剤形に対して、特徴的な顆粒を製し、提供する件および結果を示す（Table10，Fig.19）。薬物低含量かことが可能である。

つ含量均一性に優れ、打錠障害も見られず、打錠後の硬度や崩壊性、摩損度が良好な顆粒を製することがで参考文献

きた。

1 ）久澄公二, PHARM TECH JAPAN, Vol.31, No.16
15-23 (2005)．

7 おわりに2 ）社団法人 日本粉体工業技術協会 編 , 造粒ハンドブック, 株式会社オーム (1991)．

CTS-SGR の開発経緯からアプリケーション例、そ13

製剤機械技術学会誌 (321)