仲井賞受賞論文

The Nakai Award -Winner s Article

製剤機械技術研究会誌
J. Jpn. Soc. Pharm. Mach. & Eng.
12（4）4-10（2003）

新しい製剤設計法としての加熱熔融混練技術の開発と応用展開
New Pharmaceutical Procedures using Hot-melt Kneading Technology and its Applications

中道 孝一、泉 正悟、案浦 浩幸、田中 利憲、中野 富夫
日本新薬株式会社 開発研究所 薬剤研究部
Kouichi NAKAMICHI, Shogo IZUMI, Hiroyuki YASUURA, Toshinori TANAKA, Tomio NAKANO
Pharmaceutical Research Laboratory, Nippon Shinyaku Co., Ltd.,

Hot-melt kneading technology, including the twin-screw extrusion, is widely used in the polymer and foodindustries. We have used this technology for pharmaceutical applications. It was found that a poorly solublecompound could be dispersed in an inert polymer using the twin-screw extruder to give a solid dispersion andimprove its dissolution in aqueous medium. Also, sustained release wax matrices and floating dosage forms could
be prepared using a twin-screw extruder.
During the development of a new drug, formulation studies have to be started as early as possible. However, in theearly stages very little new drug is available to allow research on pharmaceutical production. We present examples
of procedures used to decide the formulation with hot-melt kneading technology using a capillary rheometer and arotary disc extruder.

ォーミュレーション検討から工業化までの手順例を1．はじめに示す。

粉体工学における混練操作は、複数の原料素材を混ぜ合わせる工程であり、造粒・成形、コーティング、表面改質等の目的で、広く用いられている。特2．2軸混練エクストルーダーを用いた加熱
熔融混練技術に２軸混練エクストルーダーをはじめとする加熱熔

２軸混練エクストルーダー（Fig. 1、KEX-30、栗融混練技術は、アロイ・分散化、複合・高機能化が本鐵工所）は主にスクリュー、バレル、ダイ、ヒー可能であり、高分子樹脂分野や食品分野において実ターなどからなり、混練と加熱操作を同時に制御す用化され、多くの製品が世に出ている。この技術のることのできる押出し混練機である。具体的には、特徴として、「生産性が高い」「材料の熱熔融特性一台の機械で、搬送、混合、剪断、圧縮、熔融など（熱可塑性）を利用できる」「有機溶媒の使用規制にの工程を行える複合機能をもった連続処理装置であ１）対応できる」などの点が挙げられる 。我々はこれる。特にスクリューに構成されている混練パドルは、まで、２軸混練エクストルーダーに関する技術およ

精密に噛み合い、一定のクリアランスを保ちながらび装置の特性を医薬品分野へ応用することを試みて回転し、均一な分散を可能としている。

きた２−８）。

本稿では、有機溶媒を用いない固体分散体製造技¸ 固体分散体の製造術をはじめとして、胃内浮遊性製剤、ワックスマト

難溶解性薬物の溶解性および吸収性の改善は、医リックス徐放性製剤等の製造技術を紹介する。また、薬品開発を進める上で重要な課題となっており、プ当社における医薬品開発の実用例を紹介し、プレフロドラッグ化をはじめ、界面活性剤による可溶化、● Keywords- hot-melt kneading, twin-screw extrusion, capillary rheometer, rotary disc extruder（262）Vol. 12 No. （4 2003）−4−Fig.1 Scheme of a twin-screw extrudera. Hopper b. Barrel（second to fifth） c. Plate barrel d. Screwe. Kneading paddle elements f. Die g. Motor

Fig.2 Powder X-ray diffraction patterns of extrudates composed of NP and HPMCP
a. Intact NP b. Physical mixture（1：5）

Fig.3 Dissolution profiles of NP from physicalc. Solvent evaporate（1：5）

mixture and NP-HPMCP（ 1： 5） solidd. Twin screw extrudate（1：1）

dispersions in 900ml of JP 2nd fluid（pH 6.8）

e. Twin screw extrudate（1：3）

at 37℃f . Twin screw extrudate（1：5）● , Twin screw extrudate； ■ , Solvent
evaporate；△, Physical mixture

粉砕による微粒子化などが行われてきた９）。その中

溶媒法と熔融法を組み合わせた手法や超音波を利用

で、固体分散体化技術は、不活性な担体中に薬物をした調製法

分散させる手法であり、一般的に、溶解速度・溶解

こうした中で我々は、２軸混練エクストルーダーが度の上昇および過飽和状態の維持が可能であるた

極めて効率良くかつ連続的に固体分散体を調製できめ、吸収性の改善を目的としてよく用いられている。

る装置であることを見出してきた最もよく知られた固体分散体の調製法として、薬物加熱操作とメカノケミカルの相乗効果により、薬物と担体を有機溶媒に溶解した後、その溶媒を除去すの融点や高分子担体の熔融温度よりも低い温度で固ることにより得られる有機溶媒法がある。しかし、体分散体が調製できる特徴をもつ。Fig. 2に、モデ

有機溶媒法では、爆発事故や環境汚染を防止する方ル薬物ニフェジピン（以後NPとする）と高分子担11）など、様々な技術が試みられている。

２−６）。この手法は、策にコストがかかるだけでなく、ICHの「医薬品の体ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート残留溶媒ガイドライン」に対応すべく、製剤中の残（以後HPMCPとする）を２軸混練エクストルーダ

留溶媒について十分にモニタリングしなければならーで処理して得た固体分散体の粉末X線回析図を示

10）はスルファチアゾールと尿素す。NP結晶由来のピークが消失し、非晶質化が認の混合物を加熱熔融させた後、冷却固化させて固体められた。各試料からのNPの溶出パターンでは、分散体を得る熔融法を報告している。他にも、有機２軸混練エクストルーダー処理品は有機溶媒法よりない。一方、関口ら−5−

製剤機械技術研究会誌（263）Fig.6 Scheme of a capillary rheometera. Piston b. Cylinder c. Heater
Fig.4 Plasma concentrations of NP in beagle
dogs after oral administration of NPHPMCP（1：5）solid dispersions

Dose：d. Die e. Sample
Table.1 Effects of mannitol added to polymer on
Tfb and viscosity with a capillary rheo-

20mg/body, mean±S. E,（n=3）

meter● , Twin screw extrudate； ■ , Solvent2

Load weight：100kg/cm

evaporate；△, Physical mixture

Fig.5 Chemical structure of SFP-279
調製した固体分散体と同様、急激な溶出の立ち上がロース（HPMC）を主体とした加熱熔融混練法にりと過飽和現象が認められた（Fig. 3）。ビーグルよる固体分散体化を企図した。しかしながら、「加犬での吸収性を確認した結果、２軸混練エクストル

熱熔融時に高い粘性を生じ、２軸混練エクストルー

ーダー処理品はNPの溶解性の改善に伴い、物理混ダーのモーター部への負荷が大きい」、「粉砕などの合物とは明らかに異なる優れた吸収特性を示し、有後の工程が困難である」などの問題点を抱えた。こ機溶媒法で調製した固体分散体と同様の血漿中濃度れを改善するため、助剤としての添加剤を調査した推移であった（Fig. 4）。このように、２軸混練エ結果、糖アルコールが有効であることを見出した。

クストルーダーによる加熱熔融混練法が、固体分散

Table 1にD-マンニトールの添加量に対する熱熔融体の調製法の一つとして、活用できることが明らか物のTfbおよび押出し品の粘度を細管式レオメータとなった。

ーにて測定した結果を示す。D-マンニトールを添当社にて合成されたSFP-279（Fig. 5）は水への溶加することにより、Tfbおよび粘度が低下すること解度が数μg/mLの難溶解性のトリテルペン化合物が判り、固体分散体処方内の助剤として有用であるであり、溶解性および吸収性の改善が必須であった。と考えられた。

細管式レオメーター（Fig. 6、フローテスター、D-マンニトールを処方内に組み込み、２軸混練CFT-500、島津、詳細は後述する）を用いて製したエクストルーダーで調製したSFP-279固体分散体の各種高分子担体との加熱熔融処理品を比較した結ビーグル犬における吸収性を確認したところ、有意果、HPMCやHPC等のセルロース系高分子との処に吸収性が改善されていた。また、60℃および40℃理品でSFP-279の溶解性が大きく改善されることが75%RH下での安定性を評価したところ、非晶質状判明した。そこで、ヒドロキシプロピルメチルセル

態、薬物含量および溶解性に変化は認められず、安（264）Vol. 12 No. （4 2003）−6−

Fig.8 Release profiles of Compound A from threetypes of sustained release formulation in
Fig.7 Dissolution profiles of SFP-279 frompurified water at 37℃

pharmaceuticals containing the solid◇, IR；△, matrix - rapid；○, matrix - middle；

dispersion in purified water at 37℃□, matrix - slow●, fine granules；○, effervescent tablet；△ , conventional tablet containing 25% of
disintegrant
定な固体分散体であることが確認できた。

1.

この固体分散体を製剤化する際、主薬の用量によ混練能に優れ、任意のワックス量で処理が行えるってはHPMCが多量に含まれたものとなりうる。

2.

このような製剤では、水との接触時、強いゲル形成得られるにより崩壊・分散性が悪くなる問題をもつ。固体分

3.

連続処理であるため生産性が高い

散体化で改善された溶解性を製剤に反映させるため

4.

均一なマトリックスが得られるに、崩壊性に優れる製剤の設計を試みた。その結果、当社開発化合物Aは生体内の消失半減期が短く、発泡錠がSFP-279固体分散体の製剤設計として優れ徐放性製剤としてのみ選択肢が残されていた。そこた剤形の一つであると考えられた（Fig. 7）。こので、加熱熔融混練技術を用いてワックスマトリック

ように固体分散体の開発においては、溶解性改善のス徐放性製剤の調製を試みた。

みならず、その製剤設計においても十分に注意を払う必要がある。

ダイ口径サイズ・形状により任意の成形体がワックス基剤を選択するにあたり、細管式レオメーターを用いた。化合物Aと種々のワックス（ステ以上、２軸混練エクストルーダーによる固体分散

アリン酸、硬化ヒマシ油、硬化ナタネ油、カルナウ

体技術は、当社の化合物SFP-279にも適用でき、溶バロウ、ショ糖脂肪酸エステル、モノステアリン酸

解性、吸収性の大幅な改善が可能であった。

グリセリド）との適合性により、押出し状況が異なった。組み合わせによっては、ワックスの分離が観¹７）

ワックスマトリックスの製造察され、処方設計が困難になりうる。化合物Aでは、ワックスマトリックスは薬物がワックスの格子に硬化ヒマシ油との組み合わせが最も押出し状況が良包みこまれたデバイスであり、主に消化管のpHや好であり、ワックス担体として適した基剤と判断しイオン強度等に影響されない徐放性製剤の製造や苦味マスキング

13−14）12）た。

を目的として利用されてい２軸混練エクストルーダーによりワックスマトリる。また、ゲルマトリックスや高分子膜をコーティックスを調製し、検討した結果、主薬を含む硬化ヒングしたタイプと比較して、機械的強度にも優れるマシ油に放出制御剤を配合することで溶出挙動を制利点をもつ。２軸混練エクストルーダーによるワッ御することが可能であった（Fig. 8）。なお、放出クスマトリックスの製造法は、ワックスと薬物およ制御剤としては水溶性高分子であるHPMCを採用

び必要に応じて放出制御剤を加え、混合した後、こした。

れを温度制御されたバレル内部で混練し、押出し処生産を考慮したスケールについても検討を加え理することで簡便に実施できる。この手法には以下た。２軸混練エクストルーダーKEX-30と動作原理のような特徴が挙げられる。

は全く同じで約５倍の処理能力を有するKEX-65を−7−

製剤機械技術研究会誌（265）Fig.11 Buoyancy of puffed NH-HPMCAS containing 8% of dibasic calcium phosphate
その手法の一つに、HBS等で知られる胃内浮遊性19）

Fig.9 Scanning electron microphotograph of

製剤がある 。
我々は３軸混練エクストルーダーによる膨化現象

puffed NH-HPMCASに着目して、胃内浮遊性製剤の製造が可能であると考えた。膨化に適した系とするため、スクリュー先端に、被処理品の滞留効果の大きい混練パドル（ひねり角度リバース30°）を装着し、モデル薬物である塩酸ニカルジピン（NH）と腸溶性高分子ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（HPMCAS）と膨化補助剤（リン酸水素カルシウム）を処理し、膨化成形体を得た。Fig. 9のFig.10 Scheme of measuring buoyancy

SEM写真より明らかなように、得られた成形体は、用いてワックスマトリックス徐放性顆粒の製造を試均一な細孔が全体に分布している。簡易な浮力測定みた。その結果、KEX-30で調製したワックスマトシステム（Fig. 10）を構築し、浮遊性能を評価しリックスと同様の溶出プロファイルおよび定量値なたところ、日局第1液中で６時間後においても浮遊どの製剤特性を示し、スケールアップの影響を受け能を有していた（Fig. 11）。また、小麦澱粉の配合難いことが明らかとなった。なお、KEX-65では１により日局第１液での溶出制御が可能であった。こ

時間あたり20kg以上の処理が可能であり、２軸混のように、２軸混練エクストルーダーにより、浮遊練エクストルーダーによる医薬品の生産機として利性能といった更なる機能性を付与することが可能で用できると考えられる。

あった。
»º胃内浮遊性製剤の製造8）

その他（クノール社での実用化（カレンダー法20）による製錠））

２軸混練エクストルーダーは、スクリューパター

２軸混練エクストルーダーのダイから排出されたンなどで装置内圧力を制御することにより、被処理直後の処理品は可塑性が失われていないことから、品を膨張させること（膨化）が可能である。この膨

クノール社（独）では、直接製錠する技術（カレン化は、具体的には、ダイ排出部において高圧下から20）ダー法）が構築されている 。この手法は、製造プ

15）の急激な圧力開放によって生じる現象 であり、食ロセスが少ない利点をもつ。現在、クノール社での品分野においては、スナック菓子などの製造に用い受託生産のビジネスが展開されている。加熱熔融技

16）

られている 。

術を利用する選択肢の一つとして挙げられるであろう。

医薬品分野において、胃内で直接作用を持続させたい薬物、吸収部位が小腸上部に限定されている薬物、あるいは消化管下部で分解される薬物について、薬理効果を持続化するために、製剤の消化管内での滞留時間を延長させる試みが研究されている（266）Vol. 12 No. （4 2003）

3．開発スケジュールを意識した製剤設計（プレフォーミュレーションから生産対応まで）

17−19）。

−8−

医薬品の開発初期段階で化合物の物性を正確に把¹ 細管式レオメーターによる加熱熔融特性の把握と加熱熔融処理
SFP-279固体分散体の担体やワックスマトリックス基剤を選択した際に、細管式レオメーター（Fig.
6）を用いた。熔融物が細管を通過するときの粘性抵抗を測定する装置であり、１〜２ｇの試料で試験することが可能である。試料をシリンダに充填し、周囲から熱し熔融させ、上部からピストンによって一定の圧力を加える。熔融した試料は細いダイを通Fig.12 Crystallization profiles of NP from aqueous

して押し出され、その時のピストンの移動速度から試料の流動性すなわち熔融粘度が算出される。一定

solution containing each polymer at 37℃
×, without polymer；△, PVP；□, HPC（L）；の温度で試験する「定温法」では、その温度における試料の粘度が測定できる（流れ値の測定、JIS規●, HPMC（TC-5R）；◇, PVA

格・K2710）。更に、押出された試料は、加熱熔融処理品として、物性評価の試料に供することができ握し、製剤設計に活かすことが製剤研究者に求めらる。この他に、サンプルを一定の割合で昇温しながれている。原薬供給量の限られた初期段階において、ら試験する「昇温法」があり、樹脂の流出開始温度如何に様々な物性情報を入手するかが問われていが測定できる。未知試料の加熱熔融特性を把握するる。

ため、押出し前の予備試験として本装置は役立つと思われる。

¸ 固体分散体の開発における薬物結晶化挙動の把握º

予め種々の高分子担体（薬物重量の５倍量）を溶

熱熔融処理

ロータリーディスクエクストルーダーによる加21）

解している試験液500mLに、NPエタノール溶液

井元製作所にて開発されたロータリーディスクエ（10mg/mL、５mL）を添加し、NPの結晶化挙動をクストルーダー（ディアスポーラ、Fig. 13）は、調査した。その結果、共存する高分子担体によって装置内のロータリーディスクとシリンダ間のわずかNPの結晶化挙動が異なり、HPMCを含む試験液中なクリアランスを調節することにより、２軸混練エではNPの結晶化が最も抑制されることが判明した

クストルーダー同様、原料に対して混合・混練・加（Fig. 12）。薬物の結晶化挙動を調査する試験は、熱・加圧・剪断等の作用を同時に付与できる加熱熔

担体選択の一助となりうる。また、固体分散体の溶融混練機である。１軸スクリューと回転板のみから解後の結晶化挙動を予測する上でも重要と思われ構成され、機構上コンパクト化が可能であり、数る。

10gの原料を使用した実験機として活用できる。本装置により、HPMCを担体としたNPの固体分散体の調製を試みたところ、有機溶媒法で製した固体分

Fig.13 Photographs of a rotary disc extruder−9−

製剤機械技術研究会誌（267）

〈謝辞〉
加熱熔融混練技術の開発において、基礎および理論的な側面からは岐阜薬科大学教授

川島嘉明先生に、ご指導ご助言を承りました。深く謝意を表します。
参考文献

Fig.14 Dissolution profiles of NP from NP-HPMCErythritol in purified water at 37℃
×, intact NP；○, physical mixture；△, Solvent
evaporate；●, Twin screw extrudate；□, Rotary
disc extrudate；NP50mg corresponding amount
was tested.
散体、２軸混練エクストルーダーにより製した固体分散体と同様の溶解挙動を示すことが判った（Fig.
14）。２軸混練エクストルーダーによる検討を開始する前段階の装置として有用である。
２軸混練エクストルーダーは処理量として500ｇ以上が必要であり、原薬量の限られた開発初期段階
では、詳細な検討が行えない。そこで少量の原薬を用いた加熱熔融混練処理の検討が必要となる。細管式レオメーターは２ｇ以下で加熱熔融特性を把握でき、加熱熔融処理が行える。ロータリーディスクエ
クストルーダーは、処理量において、細管式レオメーターと２軸エクストルーダーの中間的な位置づけにある。これらの機種を、目的に応じ、使い分けることで、製剤設計のスピードアップに繋がるものと考えられる。

4．おわりに加熱熔融混練技術は高分子樹脂分野、食品分野などで古くから存在する加工技術である。しかしながら、医薬品分野での適用は比較的新しく、1990年以降急速に伸びている製剤技術である。加熱熔融混練技術の特許が著しく急増し、多くの研究者の関心を集めている。これらの技術は、従来にない新しい技術構築の可能性を秘めている。当社の紹介した技術はもとよりこれらの技術からさらに有益なものが現れてくるであろう。本技術は、医薬品製剤に機能性を付与する選択肢の一つとして発展し続けるものと確信している。

（268）Vol. 12 No. （4 2003）

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