薬害オンブズパースン会議 シンポジウム（2015.11.23.於東京）「子宮頸がんワクチン」問題を考える」

HANS
臨床症状からみた病態の解析と治療

Human Papillomavirus Vaccine-associated
Neuroimmunopathic Syndrome

横田俊平
横浜市立大学
東京医科大学臨床研究センター客員教授
聖路加国際病院リウマチ免疫科アドヴァイザー
1

症例：19歳、女性
 HPVワクチン接種前：
幼少期よりバイオリンを習っており、現在、音楽大学でヴァイオリン・ソリストとして活躍。
部活：剣道部に属し、段位は上位であった。

 ワクチン歴：これまで推奨のワクチンはすべて接種したが、副反応はなかった。
 HPVワクチン接種状況：サーバリックス① H22年７/31.

② H22年９/４.

③ H23年.４/16.

 HPVワクチン接種後の経過：•HPVワクチン3回目接種約2週間後、ヴァイオリンを弾いていて左腕に激しい疼痛。膝関節痛も出現し歩行困難。剣道で竹刀を握れなくなり退部した。異様なだるさ、ひどい手汗、車酔い、立ち眩みが始まり、平成24年8月から車椅子を使用。KR病院にて血液検査、脳波、MRI、CT などを実施したが異常所見なく、診断・治療はできないと言われた。

•

その後起床時から始まる持続性頭痛、全身痛、手のしびれと振顫様の指の震えが出現、バイオリンの絃を抑えるのが苦痛になった。激痛に襲われると横になって転がっているしかない。「空気を吸えない感じ」から過呼吸を起こす。

•

平成25年9月頃には脱力がすすみ、ヴァイオリンの弓どころか鉛筆も持てなくなった。集中力も落ちてきたが、ヴァイオリンは大好きなので楽譜を覚えることはできている。持続性頭痛とともに発作性頭痛が襲い、家人と温度感覚が起きらかに異なり体温調節がうまくできない。光過敏がすすみ眼痛もしばしばある。音過敏・嗅覚過敏なし。睡眠障害（入眠障害・中途覚醒）もすすみ、また、1日に2、3回は突然眠ってしまう。学校では「昼間の眠気」との戦いである。ストレス、低気圧や台風で体調は悪化する。生理は当初は周期的にきていたが、次第に間隔が延びるようになり、出血量も減り、２日間で終わってしまう。1日目に強い生理痛とともに茶褐色～黒い血液が出て凝塊物が混じる。簡単な計算に時間がかかる。文章を書くと漢字が減少し平仮名が多くなった。論理的な思考はできる。しかし、新規の楽譜の暗譜はきわめて苦手になった。

 理学的診察：allodynia(+)、筋把握痛(+)、関節炎・付着部炎所見(-)、FM圧痛点(18/18)。
2
 血液検査：炎症(-)、甲状腺機能(-)、抗核抗体・抗dsDNA抗体(-)

HPVワクチン接種と症状の累積状況
case No.

birth date

1st vaccination →symptoms

vaccine2nd vaccination → symptoms

3rd vaccination → symptoms

age at investigation
1

18/Jan/2000

Cervarix

10/Oct/2012 → none

10/Oct/2012 → 5/Dec/2012 (8 w)

8/Mar/2013 → 12/Sep/2013 (24 w)①㉜①③④⑤⑥⑧⑩⑫⑭⑮⑯⑱㉒㉓㉔㉕㉖㉗㉘㉜㉟㊱

26/Sep/2011 → 8-10/Oct/2011 (2 w)

20/Feb/2012 → Apr-May/2012 (8-9 w)②➂➇②➂➇⑯⑱③⑳㉑㉕㉗㉚㉟

26/Sep/2011 → Jan/2012 (12 w)

20/Feb/2012 → Mar/2012 (2-3 w)⑯⑱㉑➁➂➇➉⑯⑱⑳㉑㉕㉖㉗㉘㉟㊱

15/Aug/2011 → 15/Aug/2011

20/Sep/2011 → Nov/2011 (6 w)

16/Feb/2012 → gradually worsen⑲①②③④⑰⑲㉗㊱①②③④⑤⑥⑩⑫⑬⑭⑮⑯㉑㉒㉓㉕㉞㉟㊱

8/Aug/2011 → none

10/Sep/2011 → none

3/Mar/2013 → Apr/2012 (7-8 w)

14y 3m2

28/Jan/1997

Cervarix

24/Aug/2011 → none

17y 3m319/Apr/1998

Cervarix

24/Aug/2011 → none

16y 0m415/Feb/1997

Cervarix

17y 3m51/Jul/1997

Cervarix➀➂➃➄➅⑫⑬⑮⑯⑱㉑㉒㉓㉔㉕㉖㉗㉚㉜㉟㊱

16y 10m
623/Feb/1994

Cervarix

2-y 2m72/Oct/1998

Cervarix

16y 7m81/Apr/1998

Gardasil

16y 1m
920/Jul/1997

Cervarix

16y 9m1012/Feb/1998
16y 3mCervarix

6/Oct/2011 → 10/Oct/2011

8/Nov/2011 → 15/Nov/2011 (1 w)

30/Mar/2012 → 8/Apr/2012 (1-2 w)㉝①⑧㉝①➁➂➃➅➆➇⑬⑯㉑㉒㉓㉔㉕㉖㉗㉜㉟㊱

27/Jul/2011 → 27/Jul/2011

17/Oct/2011 → 24-26/Oct/2011 (1 w)

26/Mar/2012 → Apr/2012 (3-4 w)①②⑧⑲㉖㉝③⑧㉑㉗㉝①②➂➃➄➅➆➇➉⑬⑭⑰⑱⑲㉒㉓㉔㉕㉖㉗㉘㉛㉜㉟㊱

24/Jul/2012 → 19/Aug/2012

5/Dec/2012 → 8/Jan/2013 (3 w)

none

➀➂➅⑲㉜

➀➁➂➅➆➉⑪⑫⑭⑮⑯⑱⑲㉒㉓㉕㉖㉜㉟㊱

3/Sep/2011 → graduallyprogressed

6/Oct/2011 → gradually progressed

8/Mar/2012 → gradually progressed

➃

➃

➃➅⑭⑱

11/Sep/2010 → 12/Sep/2010

23/Oct/2010 → Feb/2011

28/Mar/2011 → a few days (1 w)⑲②⑲①③④⑥⑦⑧⑨⑩⑰⑲㉑㉒㉖㉗㉞㉟㊱① widespread pain
② headache③ cataplexy④ arthralgia/arthritis⑤ involuntary limb movements ⑥ myalgia/lassitude⑦ tender points⑧ constipation/diarrhea ⑨ irritable colon disease ➉ anxiety⑪ visual and auditory hallucination ⑫ acoustic hyperesthesia⑬ optic hyperesthesia ⑭ palm sweat⑮ scopophobia⑯ menstrual irregularity ⑰ lumbago⑱ absence of school⑲ numbness of extremities⑳ persistent mild fever ㉑ fever (>38 ℃)㉒ concentration drop ㉓ memory disorder㉔ orientation disturbance ㉕ dizziness/syncope㉖ hypersomnia㉗ sudden sleep attack ㉘ delusion㊱ decreased3scholarship

HPVワクチン接種後に症状を呈した１０例の症状の発生頻度
7070

widespread pain
headache attacks
lassitude/weakness
numbness
locomotion
arthralgia
systemmyalgia/muscle weakness
disturbances
involuntary movement
recurrent constipation/diarrhea
gastrointestinal
abdominal pain
disturbances
irritable colon syndrome
respiratory distress/hypercapnea
respiratory
asthmadisturbances
metrorrhagia/menorrhagia
endocrine
disturbances
hypermenorrhea
apathycataplexyinsomnia
memory disorderdizziness/recurrent syncope
loss of concentration
anxiety/impatiencecognitive
phonophobia
dysfunctiondisorientation
scopophobia
photosensitivity reaction /photophobiadelusionconvulsion
bulimia nervosa
pseudopsia/hallucination
violent language
roamingrefusal to go to school as a neurotic symptom
recurrent fever
Seriously affected
decline in learning ability
daily-living
palm sweat
activities
hypothermia <36℃
wide-spread pain

40

50

60

70

90

50

1040

20

80

30

0

10
10

20
20

20
0

100

20

30

40
40
40

70
70
70

50

80
80
80

90

Cognitive dysfunction is the most frequentand severe manifestations in these 10 patients.

7070

40
40

60

8080

(血液検査, CT, MRI, EEG = いずれも正常範囲内)

1004HPVワクチン接種後の副反応
厚生労働省発表資料より
接種人数（人）～ 3,380,000 （厚労省）

副反応症報告例数（人）

2,475 （0.074％）

重篤な副反応報告例数1,231

副反応症状の件数

7,676

重篤な症状の件数

4,6495

HANS 88症例の呈した臨床症状の種類と人数

臨床症状

人数（人）

頻度の高い20症状
1 頭痛
2 倦怠感
3 疲労感
4 脱力
5 しびれ
6 意識障害7 筋力低下8 記憶障害9 全身疼痛10 学力低下

11121314151617181920

歩行障害
生理異常
腹痛
関節痛
便秘・下痢の反復
集中力低下
めまい
線維筋痛症と診断
過呼吸
羞明（光過敏）（肩、膝、腕の関節痛は「関節痛」として一括した）（難病治療研究振興財団のまとめ）
6

HANS 88症例の症状の重複数（難病治療研究振興財団のまとめ）

臨床症状の重複数

 一人の患者で10～29症状を重複する。
 個々の症状が悪化・改善を繰り返す。
 時間経過と共に主要症状が変化する。
⇒ 一つの診断名で切り取るのは不可能！

人数（人）

7

時間経過に伴う症候の進展と拡大（症候の程度）

光過敏
音過敏
嗅覚過敏
生理不順
不正性器出血
黒い経血・塊Hot-frashes
全身痛・関節痛
しびれ・倦怠感
頭痛

だるさ
脱力・筋力低下
睡眠発作
不随意運動

少食肥満
便秘・下痢の反復立ち眩み・めまい
手掌異常発汗ひどい車酔い

無気力
集中力低下
記憶障害
計算・漢字健忘
幻視・幻覚
相貌失認
空間失認

歩行障害
生活障害
学力低下
登校障害
学修障害
転校・退学

高次脳機能障害（認知症様）
自律神経障害（POTS様）
中枢性内分泌障害

Narcolepsy様Cervarix/Gardasil
vaccination

若年性線維筋痛症様(OR CRPS様)（時間）

HANS: Human Papillomavirus Vaccine-associated Neuroimmunopathic Syndrome8個々の臨床症状の複雑さ
ひとつひとつの症状は“不定愁訴”的であり、“身体表現性障害”的であるが、全体として一つの「疾患の流れ」を形成し、複数例で同じ「流れ」を形成している。
→ 個々の共通な症状の原因を遡って考える必要がある（＝ 心因反応ではない）
全身痛、頭痛、だるさ・疲労感、しびれ
立ち眩み、不随意運動、睡眠障害
生理異常、光過敏・音過敏・嗅覚過敏
集中力低下・記憶障害、認知異常

自律神経系中枢の異常？
辺縁系の異常？
内分泌中枢の異常？

多数例に共通の症状が認められると同時に、少数例ではあるが、特異な“責任病巣”を示唆する症状が発現している。
→ 特異な症状と共通症状とから、責任病巣を推察していく。
・尿崩症
・生理不順・異常月経・骨菲薄化 ・少食肥満・乳汁分泌・愛着

vasopressin
GnRH → LH-FSH
GRH → ＧＨ
PRL/oxytocin

視床下部・下垂体の異常？

・ ムズムズ脚症候群
・ 幻覚・幻聴・ 多重人格（乖離性同一性障害）

責任病巣の推定→

その部位の障害でHANSの病態を説明できるか？
9症状を器官系統別に分ける
HANSの症状1障害される器官系統

姿勢保持障害、起立障害、 歩行障害、けいれん、運動/症候
不随意運動、運動失調

2 痛み、光過敏、音過敏、匂い過敏、味覚変化
過敏性腸症候群、過呼吸、乳汁漏出、無月経・月経不順、無食欲、体重減少、過食症、
3 喘息発作、皮膚アレルギー、高体温、低体温、発汗低下、多汗症、尿崩症、睡眠障害、日中の過眠, 突発性睡眠（ナルコレプシー）

体性感覚 /視覚/聴覚/味覚症候

自律神経/内分泌/アレルギー症候

無気力、不安、焦燥感、パニック発作、記銘力低下、計算力低下、集中力低下、学業成績低下、
4
感情/認知 症候
疲労感 、相貌失認、登校困難、暴言、幻覚、妄想、意識障害
10

HANS責任病巣の推定
症候学的検討による同定
大脳皮質基底核

視床

辺縁系

脳幹

小脳

視床下部

下垂体

□ 運動症候＋＋＋＋＋―＋＋＋＋＋＋―□ 体性感覚症候＋＋＋＋＋＋―＋―□ 視/聴/嗅症候

＋―

＋＋＋―

＋＋

□ アレルギー症候――――――＋―□ 自律神経症候

＋―

＋―

＋＋―

＋＋―

□ 内分泌症候

―――――

―

＋＋＋＋

□ 情動・認知症候＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋（黒岩義之）
11

HANS責任病巣の推定
症候学的検討による同定
大脳皮質

基底核

視床

辺縁系

脳幹

小脳

視床下部

下垂体

□ 運動症候＋＋＋＋＋―＋＋＋＋＋＋―□ 体性感覚症候＋＋＋＋＋＋―＋―□ 視/聴/嗅症候＋―＋＋＋―＋＋□ アレルギー症候――――――＋―□ 自律神経症候＋―＋―＋＋―＋＋―□ 内分泌症候――――――＋＋＋＋□ 情動・認知症候＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋（黒岩義之）
12

HANSは新規疾患（症候群） 多彩な症状を呈する複数の患者が生じている。
 患者は1４～１９歳の女子で、20歳以上、13歳以下は稀である。
 男性患者はいない。
 個々の症状と症状の組み合わせには、これまでにない特徴がある。
 症状には軽重があるが、特徴的な共通性が認められる。
 HPVワクチン接種前にはなかった症状で、全例接種後に生じている。

⇒HPVワクチン接種による新規疾患の発生

Human papillomavirus vaccine-associated
Neuroimmunopathic Syndrome (HANS)
Subacute Autonomic, Endocrine and Cognitive Disordersafter Human Papillomavirus Vaccination (SAECD)

13

よく受ける質問 （1）HANSなどと言う病気はなく、CRPS や POTSである。
これは精神身体性疾患である。あるいは“こころの問題”である。従って、運動でもしていればよくなる。

14

HANSは症候学的に複雑な疾患である• CRPS: Complex Regional Pain Syndrome.
• POTS: Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome: allodynia (-)➡ memory disorders / cognitive dysfunction (-)

HANS
1

姿勢保持障害、起立障害、 歩行障害、けいれん、不随意運動、運動/症候
運動失調

2

痛み、光過敏、音過敏、匂い過敏、味覚変化

3

過敏性腸症候群、過呼吸、乳汁漏出、無月経・ 月経不順、無食欲、体重減少、過食症、喘息発作、皮膚アレルギー、高体温、低体温、発汗低下、多汗症、尿崩症、睡眠障害、
日中の過眠, 突発性睡眠（ナルコレプシー）

4

無気力、不安、焦燥感、パニック発作、記銘力低下、計算力低下、集中力低下、学業成績低下、疲労感 、相貌失認、登校困難、暴言、幻覚、 妄想、意識障害

体性感覚 /視覚/聴覚/味覚症候
自律神経/内分泌/アレルギー症候

感情/認知 症候15

よくある質問 （2）HPVワクチンによる重篤な副反応が、なぜ日本でだけ問題にされ、諸外国からは報告はないのか？

16

HPVワクチン副反応頻度の国別比較

Denmark

UK

Japan

接種回数

1,635,768

7,632,759

8,898,150

接種人数

630,000

2,670,000

3,380,000

副反応例数（人）

1,730

8,243

(現在の報告数： 2,600)

副反応件数（件）11,52919,359

接種1,000人当たりの副反応例数

2.7

3.1

接種1,000人当たりの推定数： 9,126 ～ 10,478

DK: DHMA, Drug Analysis Print：Data lock 2015/7/31
UK: MHRA, Case Series Drug Analysis Print：Data lock 2015/6/5
JP: PMDA 副作用データベース：Data lock 2015/4/30
17

ＨＰＶワクチン副反応報告 (SOC分類)
デンマーク(DHMA)/フランス(ANSM)/イギリス(MHRA)
SOC順位

デンマーク

件数 ％

フランス

件数 ％

イギリス

件数

1

神経系障害

1,778 28.3

神経系障害

443 21.2

神経系障害

4,263 29.82

一般、全身障害

1,039 16.5

一般・全身症状

400 19.1

一般・全身症状2,940 20.6

3筋骨格系・結合組織障害

671 10.7

皮膚・皮下組織障害

272 13.0

胃腸障害

2,100 14.7

4

皮膚・皮下組織5

胃腸障害

539 8.6

生殖系・乳房障害

173 8.3

皮膚・皮下組織障害

1,3019.1

6

精神障害

238 3.8

感染症・寄生虫症

108 5.2

血管障害

436

3.1

7

眼障害

209 3.3

血液・リンパ系障害

100 4.8 呼吸器・胸郭・縦隔障害

370

2.68

呼吸器・胸郭・縦隔障害

176 2.8

胃腸障害

94 4.5

眼障害

281

2.0

9

心臓障害

119 1.9

免疫系障害

60 2.9

精神障害

232

1.6

10

感染症・寄生虫症

42 2.0

臨床検査

185

1.3

645 10.3 筋骨格系・結合組織障害

119 1.9 呼吸器・胸郭・縦隔障害

191 9.1 筋骨格系・結合組織障害％

1,455 10.2

1～10 計

5,533 88.1

1,883 90.1

13,583 95.0

総計

6,279 100

2,092 100

14,300 100(2006/2/7～2015/2/26)(2006/11/23～2013/9/20)(2008/9/1～2012/7/31)

副反応報告数が異常に多い。
国は違っても、1～5位の障害臓器が同じで、＜consistent pattern＞を認める。
18

よくある質問 （3）もしも、いまHPVワクチンの接種を中止したら、１０年後に日本は子宮頸癌多発国になるだろう。

19

予防接種の効果：免疫学的視点から分泌型IgA

ポリオ、インフルエンザ、HPV

血清IgG

B型肝炎、日本脳炎、ムンプス、麻疹、風疹、水痘

中和抗体

特異抗体の産生

毒素の中和

ジフテリア、破傷風

オプソニン効果

インフルエンザ菌、肺炎球菌

免疫溶菌

髄膜炎菌（ナイセリア菌）（補体によるmembraneattack complex形成）

CTL細胞の誘導

抗原特異的T細胞の誘導

ムンプス、麻疹、風疹、水痘

helper T細胞の誘導→特異抗体産生の補助

ワクチン全般helper T細胞の誘導→マクロファージ活性化

結核菌（BCG）

20

粘膜・上皮細胞へのウイルス感染の予防
ポリオ・ワクチン（生ワクチン）- 経口感染し、腸管で一次増殖 → 細胞融解により遊離ウイルスが血中→神経へ。
- 分泌型IgA抗体が感染防御 ＝ 経口生ワクチンが効果的。IgGも誘導する。
- Ⅰ型・Ⅱ型・Ⅲ型：２回接種で非中和ウイルスに対して３者の抗体獲得。
- ポリオ消滅地域では、非経口/不活化ワクチン（一次増殖は起こるが、IgGで血中ウイルスを中和）

HPVワクチンの満たすべき要件- HPVウイルスの侵入口は腟粘膜・子宮頸部上皮である。
- 感染細胞は上皮細胞 → 一部は持続感染 → 一部はtumorigenesis- 粘膜・上皮細胞への感染防御抗体は、分泌型IgAである。
- 血清中のIgG抗体には、上皮細胞へのHPV感染の防御機能はない。
- 細胞内に感染したHPVは特異抗体ではなく、CTLによるattackが必要。
- したがって、HPVワクチンにはCTL誘導機能が必須である。
排除 (>90%)

HPV感染

Ｘ

①分泌型IgA
●

●

●

上皮細胞

●

②CTL ●
がん化

HLA class I (-)

●
持続感染

●
Viral genome

21

Immune Therapy for Human Papillomaviruses-related Cancers(World Clinical Oncology, 2014;5:1002-19)

HPV genome
Non-keratinised
stratified squamous
epithelial lining cells

Papillomavirus replication is tissue specific.

Ｘ

子宮頸癌に有効なCTLの誘導

Non-keratinised
stratified squamous
epithelial lining cells

Cellular immune response against HPV.

22

粘膜免疫の応用によるHPVワクチンの作成
東大産婦人科川名准教授のグループ「乳酸菌を利用したHPVワクチンの創製」：乳酸菌膜にE7-VLPを結合し、ソフト・カプセルに充填して内服する。

Secretory IgA
Pathogen bacteria

Commensalbacteria

SCvirus

M cellEpithelialcellNNNNNpIgR

Peyer’spatchesNaiive T cells

Thymic stromal
lymphopoietin

Polymeric IgA
pIgR: SC + transmembrane portion
23

病態生理

24

HANSの発症メカニズム（仮説）

HPV
ワクチン

免疫系活性化?

予防的免疫

L1-VLP antigen
HLA DPB1*0501
Adjuvant: AS04

毒性

神経ネットワーク
機能不全

自己免疫応答視床下部-下垂体機能不全

CVO
BBB
BSFB

第3脳室機能不全

Subacute Autonomic, Endocrine, and Cognitive Disorders (Kuroiwa)
25

“HANS”の治療

26

原因治療と対照療法
抗炎症療法
Methyl-prednisolone Pulse Therapy

対象療法

Bronchodilator(phosphodiesterase inhibitor)

Plasmapheresis / Absorption

Theophylline

Immunosuppressive agents

Anti-depressantsPrednisoloneParoxetine
Duloxetine

Cyclophosphamide / MMF

Anti-convulsantsPregabalin
Lamotrigine

Cytokines, Cytokine-R
Inhibitors

Topiramate
Dementia therapeutic agents
Memantine* The final prognosis of HANS is not known at this time.
27

御静聴ありがとうございました !
28