TOBIRA第11回研究交流フォーラム

セッション１：メディカルバイオバンクと健康長寿データベース

ブレインバンクと学際的共同研究
齊藤祐子
東京都健康長寿医療センター・高齢者ブレインバンク責任者
研究所老年病理学研究チーム神経病理学研究 研究部長
高齢者バイオリソースセンター部長（兼）村山繁雄
高齢者ブレインバンク事務局長
研究所常勤特任研究員
大阪大学大学院連合小児発達学研究科・ブレインバンクバイオリソース部門
常勤特任教授（クロスアポイント）
2023年7月28日＠ソラシティカンファレンスセンター ソラシティホール（東京・御茶ノ水）

COI (村山繁雄）
本発表に於ける営利企業とのCOIはありません。
教育：（特任・兼任・臨床・客員）教授：
徳島大学・広島大学・鳥取大学・大阪公立大学・東京医科大学、同志社大学
診断：
神経病理コンサルタント（非常勤医員）：
NHO大阪刀根山医療センター、静岡てんかん・神経医療センター、国立相模原病院、広島西医療センター、沖縄病院、北里大学附属病院、香川大学附属病院
国立国際医療研究センター、虎の門病院、亀田病院、横浜労災病院、NTT関東病院
学会活動 (医師免許：日本、米国)
国際神経病理学会副会長、米国神経病理学会誌（JNEN）Senior Editorial Board
国際パーキンソン病学会αシヌクレイン基礎研究パネリスト
日本神経病理学会名誉会員 同ブレインバンク委員長（理事長特任）、日本神経学会名誉会員、日本認知症学会名誉会員
病理コア
厚労省プリオン病サーベイランス、米国DIAN (Dominantly Inherited Alzheimer Disease)ALZFORUM
World Brain Banks

Field Says Farewell to
Neuropathologist
Yasuo Ihara, 78

ブレインバンクの運営20年
東京都健康長寿医療センター
高齢者ブレインバンクプロジェクト
今回の講演内容はPdfをホームページ掲載します。

https://www2.tmig.or.jp/brainbk/2023.06

高齢者ブレインバンク
高齢者コホート連続開頭剖検例 +オールジャパン稀少神経疾患(https://www2.tmig.or.jp/brainbk/)
今堀和友
第二代研究所長
東大名誉教授2016年5月本登録

A. 東京都健康長寿医療センター例
1. 高齢者コホートリソース
連続開頭剖検例 (1972.5-)：7,528例
ブレインバンクは、患者、医師、臨床・画像・病理所見はデータベース化
研究者による、疾患克服のため>2. ゲノムリソース(1985.1-): 2,525例の市民運動である。
凍結部分脳・ゲノム研究への資源>3. 凍結半脳リソース (2001.7-)：1,211例
神経科学全般への資源→臨床縦断研究と結合（アルツハイマー病・パーキンソン病パス）
B. 外部登録例
オールジャパン稀少疾患デポジトリー 120例

生前献脳ドナー登録
創始者：
故豊倉康夫
東京都健康長寿医療センター
名誉院長
東大名誉教授80歳没、2003年5月 本登録
死の前日に残されたメモ
私宛調べるべき病態を網羅

遺言：
私の体で役立つものは全て採取・保存し、医学の進歩・発展に役立てろ。
患者の病気を治せないなら、医学の進歩に貢献したいという、患者の希望をかなえるのも臨床医の役割である。

日本神経科学ブレインバンクネットワーク
推進日本神経病理学会ブレインバンク委員会
高齢者ブレインバンクネットワーク
東京大学；徳島大学；広島大学；東京医科大学；北里大学；帝京大学；香川大学；国立国際医療研究センター；国立東京・下志津・相模原・琉球病院；静岡
てんかん神経・広島西医療センター；虎ノ門・横浜
労災・亀田・JR東日本関東・東京逓信・近森病院

生前・剖検時同意
診断・症例情報の登録

リソース内容の登録

高齢者ブレインバンク（東京都健康長寿医療センター）

国立精神・神経医療研究センター
発達障害・精神・神経疾患
ブレインバンク（大阪大学）
NHO刀根山医療センター

指導

美原記念病院
NHO東埼玉病院

症例データ管理システム
教育資源・研究資源の公開

研究者

福祉村病院

研究リソースのチョイス
テーラーメード方式
井原康夫東大名誉教授
高齢者ブレインバンク
生前献脳同意登録者 2023年6月本登録

文科省学術変革領域 コホート・生体試料支援プラットフォーム

基盤研究者支援国立精神・神経医療研究センター（齊藤）日本ブレインバンクネット（JBBN)

JBBN

ンソーシアム（入谷）

（各倫
施理
設

事務局
（各倫
施理設)

バイオバンク連携（後藤）

都立松沢病院（大島）リソース申請統計アドバイザリーボード（田中）学術審査委員会

岡山大学精神科リソース（寺田・横田）都健康長寿医療セン
ター高齢者ブレインバ
ンク［国立長寿医療研究センター委託］（村山）

2016- 2020

アルツハイマー病 1000例
パーキンソン病 250例
統合失調症 100例

検体情報一括管理（共通Data Base)

精 福島医大精神疾患BB神 （矢部・國井）疾患 名古屋大学精神科コ

老化
・
認
知症

AMED融合脳

融合脳支援オールジャパン包括死後脳リソース研究代表者：齊藤祐子)

生
物
学
的
精
神
医学会
・
認
知症
学会
・
日
本
神経
学会
・
日
本
神経
病
理学会
・
日
本
病
理
学会

委
員
会

第二期
2021- 2024
PI: 高尾昌樹
精神疾患脳の蓄積

研究者

＠国立精神・神経医療研究センター
倫理アドバイザリーボード（井上）

委
員会

運営委員会

（運営の評価・助言）

神経疾
患

外部評価委員会

新潟大学
脳研究所（柿田）［ゲノム（池内）］愛知医科大学
加齢研（吉田）（関連学会代表者・法医学担当者）（協力）（施設認定・診断の標準化・品質管理）

日本神経病理学会・生物学的精神医学会合同ブレインバンク倫理指針

日本神経病理学会（ブレインバンク委員会）

金澤一郎天皇侍医、東大名誉教授
2016年2月本登録

ブレインバンクとは〇 アルツハイマー病やパーキンソン病などの老化性変性疾患は、脳や脊髄の神経細胞がうまく働かなくなるために起こる。
〇 このような疾患の原因や病態は未だ解明途上であり、発症メカニズムを明らかにし治療法開発へつなげるために、死後脳研究は必須である。
〇 ブレインバンクは、ヒト死後脳を系統的に蓄積し、疾患の病院解明を目標とする医学研究者へ提供することにより、根治療法の開発に貢献することを目的とする。

ブレインバンクの必要性〇 老年性疾患のみならず、精神疾患や発達障害の病態解明は始まったばかり。ヒト脳疾患の最終診断には、罹患された患者様の脳組織診断が不可欠。
〇 ヒト脳に起こっていることを解明するには、ヒト脳を直接調べることを欠かすことができず、研究によって病態を明らかにし、治療や創薬につなげていく。

高齢者ブレインバンクの特徴と役割〇 健常脳と疾患脳だけでなく、健常と疾患の途中段階の脳を多数含む。 高齢であっても正常な脳から、病的な脳までを連続的に研究することにより、脳を正常に保ち、長寿を全うする秘訣の解明に繋がるリソースを構築している。
〇 ヒト死後脳、脊髄、末梢神経、筋、主要臓器を、正確な病理診断の元に系統的に蓄積した、総合的老化研究リソースを基に、倫理委員会承認の元、国内外の研究者と共同研究を行っている。

三つの柱〇 ひとりひとりの方の病気の症状や変化、バイオマーカー、MRl、SPECT、PETなどの放射線画像所見 と、最終病理と比較し解析し、全てをデータベース化する、ADNI型を基本とする。
〇 疾患根治療法開発のために、国際的に一流のリソースを構築する。病理検索法は、国際的プリオン病サーベイランス（臨床・画像・髄液バイオマーカー・免疫組織・遺伝子・凍結脳Western blot、Seeding）に準拠する。
〇 後を継ぐ、若手ブレインバンクプロジェクト医師、技師の教育、育成を行う。対象【都市在住の高齢者対象の急性期総合病院】
における連続開頭剖検例① 1997-2006年：545例
男：女 = 324: 221 48 ～ 104歳（平均 80.7歳）② 2009年～2019年：429例
男：女 = 262:168
26 ～ 111歳（平均 81.0歳）

東京都老人医療センター

160
140
120
10080
6040
200405060

70

80

90

Age

東京都健康長寿医療センター

100110高齢者ブレインバンク運用状況概要 2021
～2020年度
凍結半脳

2021年度

2022年度

センター内

1279

3242

外部受託

151

115

凍結脊髄（全髄節）

470

3242

本登録（ドナー登録）78 (180)

9 (16)

10 (29)髄液（採取）

148 (2100)

1 (109)

N/S

センター内

25

2525

NCNP

２（JBBNによる）

22

MRI（VSRAD）

108

7N/S

MIBG

56

N/S

N/S

PET 本登録842

バイオバンクジャパン

72

N/S

超低温槽

本登録

共同研究

48件（海外１施設）

英文原著論文33件（Nature１, Nature Gen 1) 33件（Nature１, Cell 1)

49(海外3施設）

事前登録システムの運用（ドナー登録者推移）（人）（累計人数）

35300
ドナー登録

ドナー登録累計

245

30

250

25200
20150
15291018
11

50

2

101

11012212321221820

1821100

50
50（年度）

脳疾患なしが多いのがポイント［リタイア後の高齢者（身体疾患あり）、介護者など家族が多い］

ドナー登録時の疾患

5%

20%

認知症
変性疾患

著変ナシ

43%
32%

2023米国神経病理学会
高齢者コントロールデータの提供が、国際的独自貢献

その他

登録者本登録の方々の数の推移（人）（累積人数）

14120
104
献脳

12献脳累計100

1080
コロナ渦、ドナー登録者の占める割合が特に増えた

86131211101360124046620220601101023320（年度）

共同研究について
凍結保存検体（切り出し・送付）

共同研究数
6050

23991140
830204033

29403510

宛先02018

2019

2020

2021

2022
識別番号
識別番号

新規

継続

識別番号

識別番号

脳フリーザー室
（24台）

Skin

池村雅子
東大病理講師
学位論文
Ikemura, M.
JNEN 2008
東大病理講師皮膚にパーキンソン病理が出現することを世界で初めて記載

皮膚生検によるパーキンソン病診断の根拠

PSer129 (polyclonal)Lewy body pathology in olfactory epithelium

Saito, Y.
Movement
Disorder2020
嗅上皮にパーキンソン病理が出現することを世界で初めて記載

PD-MCIred：PGP 9.5, brown: psyn#64

American Association of Neuropathologists
米国神経病理学会表彰
欧米以外では高齢者ブレインバンク
のみ

Moore Award
Presented toR. Sengoku, Y. Saito, M. Ikemura, H. Hatsuta, Y. Sakiyama, M. Sawabe,
K. Inoue, H. Mochizuki and S. Murayama

For the Best Paper on Clinico-Pathological Correlation
Incidence and Extent of Lewy Body-Related a-synucleinopathy in
Human Aging Olfactory Bulb
San Diego, California
7 April 2008

Ronald L. Hamilton
Awards Committee Chair

Jeffrey A. Golden
PresidentGeorge Perry
Secretary-Treasurer

Sengoku RJNEN 2008

動的神経病理学 (Dynamic Neuropathology)（当ブレインバンク構成員による研究）

アミロイドPET定量解析と神経病理の相関

PiB PET

123I-MIBG心筋シンチの診断精度の検証と心臓交感神経密度との相関
正常例

Lewy小体病

正常例

Lewy小体病

positive
negative

Amyloid β免疫染色
11C-PIB PET：Centiloid値

Polyserial相関係数 0.87

病理学的なAmyloidβの広がり（Thal phase）

Amyloid PETの定量指標であるCentiloid値は、Amyloidβ蓄積の拡がりと強い相関を示す
松原ら..2021年認知症学会学会奨励賞

123I-MIBG心筋シンチグラフィの心縦隔比は心臓交感神経密度と強い相関を持つ
Matsubara et al: Neurology 2022

疫学神経病理学 (Epidemiological Neuropathology)
Locus
coeruleus+n = 178—

レビー病理は伝播により進展する？
Dementiawith Lewy Bodies

34%
Adrenalglandn = 340
66%Esophagus

αシヌクレインは中枢神経系以外でも沈着100%

The positive rate of
Lewy pathology

80%60%

Parkinson’s disease

Denmarkとの共同
研究

Autonomic nervous
disorder
10 µm

mucosaM
muscularis
mucosaMM
submucosaSMmuscularis
propriaMP
adventitia
ADV

40%
20%
0%

0.5

123
BBAR LB stage45

末梢と中枢のレビー病理は相関する
Tanei Z. et al., Acta Neuropathologica 2021

２つの経路がある？
Daniela Berg, Per Borghammer et al., Nat Rev Neurol.
2021;17:349-361.

分子神経病理学 (Molecular Neuropathology)
クライオ電顕を用いた超微形態によるTauopathyの再分類

Cambridge大学との共同研究

BBARから、嗜銀顆粒が単独に多数出現している側坐核を提供
光顕形態、免疫組織、WB、超微形態、タウ遺伝子変異無を確認

Alzheimer’s & Dementia 11 (2015) 964-974

Florbetaben PET imaging to detect amyloid beta plaques in Alzheimer’s disease: Phase 3 study

Beyer社との共同研究治験
JBBNNRで対応
Brain Donorをリクルート
24名が撮像後に本登録

Osama Sabria,*,1, Marwan N. Sabbaghb,1, John Seibylc, Henryk Barthela, Hiroyasu Akatsud,e,f,Yasuomi Ouchig, Kohei Sendah, Shigeo Murayamai,j, Kenji Ishiij, Masaki Takaoj,k,Thomas G. Beachb, Christopher C. Rowel, James B. Leverenzm,3, Bernardino Ghettin,James W. Ironsideo, Ana M. Catafaup, Andrew W. Stephensp, Andre Muellerp, Norman Koglinp,
Anja Hoffmannq, Katrin Rothq, Cornelia Reiningerq,1, Walter J. Schulz-Schaefferr,1, and for theFlorbetaben Phase 3 Study Group2

https://square.umin.ac.jp/cohort/about/B-1.html

リソース使用申請ネットページ

ブレインバンクのまとめ
健康長寿医療センターの地域からの信頼がベース。
センター事業として、病院・研究所全構成員の協力の下に推進。
リソース構築、独自・共同研究成果は国際的に認知。

ヒトリソースを用いた研究についてのアウトリーチ活動が必須。
永続性のための後継者（医師・技師・パラメディカカル）育成努力を継続中。

International Standardization
Prof. Graeber, Imperiaｌ College of London, 2007

Prof. Hedley- Whyte, MGH 2010

Prof. Dickson, Mayo Clinic 2008

Prof. Cairns, Washington University 2013