BMC Veterinary Research (2015) 11:176
DOI 10.1186/s12917-015-0464-z
http://bmcvetres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12917-015-0464-z

International Veterinary Epilepsy Task Force によるコンセンサス提案：
ヨーロッパにおける⽝のてんかんの薬物療法[International Veterinary Epilepsy Task Force consensus proposal:
medical treatment of canine epilepsy in Europe]
Sofie F.M. Bhatti1*, Luisa De Risio2, Karen Muñana3, Jacques Penderis4, Veronika M. Stein5, Andrea
Tipold5, Mette Berendt6, Robyn G. Farquhar7, Andrea Fischer8, Sam Long9, Wolfgang Löscher10, Paul
J.J. Mandigers11, Kaspar Matiasek12, Akos Pakozdy13, Edward E. Patterson14, Simon Platt15, Michael
Podell16, Heidrun Potschka17, Clare Rusbridge18,19 and Holger A. Volk20（訳：湯 祥彦，監訳：齋藤弥代⼦・⻑⾕川⼤輔）
Abstract
ヨーロッパでは，⽝で認可された抗てんかん薬（AEDs）の数はここ数年でかなり多くなってきている．それでもなお，同じ疑問は残ったままで，それらは，1）治療をいつ開始するか，2）どの薬を最初に⽤いるのが最良なのか，3）最初の薬が不⼗分な効果であった場合，どの薬の追加が勧められるのか，そして 4）
いつ治療の変更を考慮するべきなのか，である．このコンセンサス提案にて，AED 療法の⽬的，てんかんの⽝における⻑期治療をいつ開始するのか，そして現在どの AED が⽝に使⽤可能であるのかに関する概要を提供する．この薬物療法プロトコルのコンセンサスの提案は，1）現在出版されているエビデンス・ベー
スドな⽂献に基づき，2）ヨーロッパにおける動物薬の処⽅における現在の法律的枠組みを考慮し，また 3）
著者らの経験を反映している．我々の⽬的は本論⽂にて⽝の特発性てんかんの管理に関するコンセンサスを提供することである．さらに，構造的てんかんの管理において，根本原因を治療することが可能ならばその治療を⾏うが，それに加え AEDs も必要不可⽋である．
Keywords：⽝，てんかん発作，てんかん，治療て，AED 療法の目的，てんかんの犬における長期治療をいつ開始するのか，そして現在の獣医領域においてどの AED が犬に使用可能であるのかに関する概要を提供する．この薬物療法プロトコルのコンセ
ンサスの提案は，1）現在出版されているエビデン
ス・ベースドな文献に基づき[17]，2）ヨーロッパにおける動物薬の処方における現在の法律的枠組みを考慮し，かつ 3）著者らの経験を反映している．本論
文は犬の特発性てんかんの管理に関するコンセンサ
スを提供することが目的である．さらに，構造的てBackgroundヨーロッパでは，犬に認可された抗てんかん薬
antiepileptic drugs（AEDs）の数は，ここ数年でかなり多くなってきている．それでも，同じ疑問は残っ
たままで，それらは，1）治療をいつ開始するか，2）
どの薬を最初に用いるのが最良なのか，3）最初の薬が不十分な効果であった場合，どの薬を追加するのが勧められるのか，そして 4）いつ治療の変更を考慮するべきなのか，である．このコンセンサス提案に1

んかんの管理においては，根本原因を治療することが可能ならばその治療を行うが，それに加え AEDsも必要不可欠であることを唱う．
現在のところ，AEDs の投与がてんかん治療の主軸であることに疑いの余地はない．実際，ほとんどのAEDs の作用様式がてんかん原性あるいはてんかんの病態生理学的機序を標的としているわけではなく，
てんかん発作そのものを抑制しているため，AED という用語はむしろ不適切である．ヒトのてんかんにてますます使用されている，抗てんかん発作薬
anti-seizure drugs という用語がおそらく将来的に，獣医神経病学においてより適切となるだろう．さらに，未治療の特発性てんかんの犬の部分母集団において,てんかん発作の頻度が時間の経過とともに増加することが知られているが，それは，それら患者での AED
療法の必要性を反映している[63]．
分類と用語法における我々のコンセンサス提案では，我々は特発性てんかんを，それ自体で病気そのものを表す言葉と定義した．特発性てんかんが遺伝に起因することは，遺伝子検査（利用可能な時）により支持され，遺伝的影響は，高い品種内罹患率（>2%），系統学的解析かつ/あるいはてんかん個体の家系的集積により支持される．しかし，臨床の現場では，反応性発作と構造的てんかんの原因の診断的調査後の除外診断により，特発性てんかんと診断されることが未だ最も一般的である。
Aims of AED treatment― 発作間⽋期が 6 ヶ⽉以下（すなわち 6 ヶ⽉間のう
ちに 2 回以上のてんかん発作）― てんかん重積状態あるいは群発発作― 発作後徴候が特に重度とみなされる（例えば，攻撃性，視覚消失）または 24 時間以上持続する― てんかん発作の頻度および/または持続期間が増加し/または発作重症度が 3 つの発作間⽋期間中に悪化する
ヒトでは，AED 療法をいつ推奨するかに関する決定は危険因子（例えば，再発のリスク，発作型，認容性，副作用）の数に基づく[42，115]．ヒトでは，単回の非誘発性発作の後に AED 療法を開始する有益性は存在しないという明確な証拠が存在するが[42]，二度目の発作後の治療開始を支持する根拠が存在する[43,108]．犬では，特に高い発作密度を呈する
犬や重度な様式のてんかんを罹患することが知られている犬種において，適切な AED 療法を疾患経過の早期から開始することにより長期の発作管理が最も成功すると考えられている[12-14]．疾患の最初の 6ヶ月間に合計 10 回以上の発作を起こすことは，特発性てんかんのオーストラリアン・シェパードにて不良な予後と相関するようである[132]．さらに，最近
では，群発発作を経験するといった発作密度が重要な危険因子であり，またオスであることが AED の反応不良と相関するというエビデンスがある[84]．
ヒトのてんかんにおいて，AED 療法前の高い発作
頻度と不良な AED 反応性との間に強い相関性が存在する[16,34,59]．歴史的に，これは，発作活動がその後の発作を強めるというキンドリング kindling（燃え上がり）によるものとされている [117]．しかし，反復性発作を呈する犬[54]またはヒト[111]のいずれにおいても，キンドリングが役割を担っているという臨床的根拠はほとんどない．ヒトでは，多因子的病原性 multifactorial pathogenesis が考慮されている[14,52]．

AED 療法の⽬的

AED 療法の理想的ゴールは，てんかん発作を消失させる力と患者の生活の質（QOL）とがバランスの取れた状態となることである。発作の根治は犬ではしばしば達成できない．より現実的なゴールは，犬とオーナーの QOL を最大限にするため，AED 副作用が皆無か，あるいは限定的でかつ許容される状態での，発作頻度，持続時間，重症度，短期間において発生するてんかん発作の総数の減少である．臨床医
は以下のパラダイムを用いて治療を行うべきである[23,76,91,92,120]：― AED 療法をいつ開始するかを決定する― 最も適切な AED と投与量を選択する― ⾎清 AED 濃度のモニターと，それに応じた治療の調整を⾏うべきか，⾏うならいつ⾏うのかを知る― いつ別の AED を追加または変更するのかを知る―オーナーのコンプライアンスを⾼める

When to recommend maintenance AED
treatment?

犬における AED 療法をいつ開始するかに関して，発作頻度と発作型に基づいた明確な根拠に基づくデー
タが欠如している．そのため，ヒト医学からの外挿によって治療ガイドラインを提供することが可能かもしれない．臨床医は患者の一般的健康状態と同様に，オーナーのライフスタイル，経済的な制限，そして提案される投薬計画を受け入れられるのかを考慮するべきである．治療プランの決定において個別化された療法が最重要である．原則として，著者らは以下の基準のいずれかに当てはまる場合に，特発性てんかんの犬における長期治療の開始を推奨す
る：

AED の維持療法をいつ勧めるか？

2最近の疫学的データによって，個人間におけるてんかんの内因性の重症度には相違が存在し，それらの相違が患者の薬剤および長期予後への反応性に影響をもたらすということが示唆された．さらに，発作に関連した変化が AEDs の薬力学と薬物動態学に影響を及ぼし得るという証拠が示された[99]．品種に関連しててんかんの重症度に差があることが報告されている。中等度から重度の臨床経過をとる犬種として，オーストラリアン・シェパード[132]，ボーダー・コリー[49,84]，イタリアン・スピノー[24]，ジャーマ
ン・シェパードとスタッフォードシャー・ブル・テ
リア[84]が，それよりも重度でないタイプとして，別集団のコリー（主にラフコリー）[77]，ラブラドール・
レトリーバー[7]，そしてベルジアン・シェパード[45]が報告されている。したがって，遺伝学が治療の成功に影響を及ぼすかもしれないし，遺伝学によって特定の犬種が薬物抵抗性てんかんに罹患しやすい理由が説明されるかもしれない[3,77]．

経毒性や溶血性貧血に関連する）[113，131，138]のように犬においては毒性さえ認める薬も存在する．
1990 年代より，忍容性の向上，より少ない副作用，
そして薬物相互作用の可能性を軽減した新たなAEDs が，ヒトにおけるてんかん治療薬として認可されている．レベチラセタム levetiracetam，ゾニサミド
zonisamide，フェルバメート felbamate，トピラマート
topiramate，ガバペンチン gabapentin，そしてプレガ
バリン pregabalin を含む，これらの新規薬の多くは犬において比較的安全のように思われる．ラコサミド
lacosamide[68]とルフィナミド rufinamide[137]における薬物動態研究では，犬におけるこれらの薬物の使用の可能性を支持する結果が示されたが，それらは臨床段階ではまだ評価されていない．これらの新規薬は，犬のてんかん管理においてある程度の人気を得たが，それらの安全性および有効性に関する科学的データはかなり限定的であり，値段もまたしばしば使用が制限されるほど高価である．

Choice of AED therapy

Phenobarbital

AED 療法の選択

犬における AEDs の選択に関するエビデンスに基づいたガイドラインは存在しない．犬のてんかんの管理における AED の選択時に，いくらかの因子が考慮されるべきである（AED に関連する因子（例えば，規制面，安全性，認容性，副作用，薬物相互作用，投薬の頻度），犬に関連する因子（例えば，発作型，頻度および病因，腎臓／肝臓／消化器における問題
といった根底に存在する病態）およびオーナーに関連する因子（例えば，ライフスタイル，経済的状況））[23]．しかし，最終的に，AED 選択はしばしばケー
ス・バイ・ケースを基本として決定される．
最近まで，てんかんを呈する犬への第一治療選択
は，長い歴史，広く利用可能なこと，そして安価であることから，主にフェノバルビタール phenobarbital（PB）と臭化カリウム potassium bromide（KBr）に集中してきた．どちらの AEDs ともに，未だ獣医臨
床にて広く用いられている一方で，ヒトの承認薬である幾つかの新規 AEDs が，主に追加療法 add-on
treatment として犬の特発性てんかんの管理に用いられつつある．さらに，2013 年の初めより，イメピト
イン imepitoin が特発性てんかんの犬における反復す
る単発性の全般てんかん発作（監訳者補足：群発発
作やてんかん重積状態ではないということ）の管理のために，ほとんどのヨーロッパ諸国にて導入された．
ヒトに認可された古い世代の幾つかの AEDs，そこに は フ ェ ニ ト イ ン phenytoin ， カ ル バ マ ゼ ピ ン
carbamazepine，バルプロ酸 valproic acid，そしてエト
スクシミド ethosuximide が含まれるが，その多くは，半減期が短すぎてオーナーの投薬の都合に適さないため，犬における利用は不適切であることが示されてきた[119]．ラモトリギン lamotrigine（代謝産物が心毒性を示す）[26,136]やビガバトリン vigabatrin（神フェノバルビタール

有効性
PB は，獣医学における全ての AED の中で連用使用
での最も長い歴史を有する．数十年の使用の後，犬の全般てんかんに対するてんかん発作の予防のための薬として 2009 年に認可された．PB は望ましい薬
物動態プロフィールを有し，比較的安全である[2，87，97]．PB は血漿濃度が 25−35 mg/l（訳者注：日本
では µg/ml での表記が一般的）の治療範囲内に維持されている場合，特発性てんかんを有する犬のおおよそ 60−93%において発作頻度を減少させる効果があ る と 思 わ れ る [10,31,74,105]． Charalambous et al.
（2014）[17] によると，特発性てんかんの犬において，単剤療法 monotherapy の AED として PB の使用を推奨するのに，概して良好な根拠が存在する．さらに，PB の優れた有効性は，PB と臭化物（Br）を犬の第一選択 AED として比較した無作為臨床試験において示されており，PB を投与された犬の 85%が 6
ヶ月間 seizure-free となったのに対し，Br を投与された犬では 52%であった[10]．この研究は，単剤療法として，Br に比べ，PB のより高い有効性，より良い発
作コントロール，そしてより少ない副作用を示した．
薬物動態
犬において，PB は経口投与後に急速（2 時間以内）に吸収され，生物学的利用能はおおよそ 90%であると報告されている[2，87]．犬では経口投与後，おおよそ 4−8 時間で最高血清濃度に達する[2,97]．正常犬での反復経口投与後の最初の消失半減期は，37−73
時間と報告されている[96]．犬での血漿蛋白結合能はおおよそ 45%である[36]．PB は胎盤関門を通過し，催奇形性であり得る．
PB は肝臓のミクロソーム酵素によって最初に代3

謝を受け，おおよそ 25%が尿に未変化の状態で排泄される．PB 吸収能，排泄能および消失半減期には個体差が存在する[2,87,97]．犬において，PB は肝臓でのチトクローム P450 酵素活性の強力な誘導物質であり[48]，これは有意に活性酸素種の肝臓産生を増加させ，そのため肝障害のリスクを増加させる[107]．したがって，PB は肝機能不全を呈する犬では禁忌である．肝臓でのチトクローム P450 活性の誘導は，（甲状腺ホルモンといった）内因性化合物と同様，代謝耐性 metabolic tolerance とも呼ばれる，経時的な自己誘導 autoinduction あるいは自身のクリアランスの増加を引き起こす[40，48]．結果として，犬における慢性的な PB 投与では，その全身クリアランスが増加し，消失半減期は進行性に短くなり，それは治療開始後
30−45 日で安定する [97]．これは PB 血清濃度の減少をもたらし，治療の失敗の原因となる．このとこか
ら経時的な投与量調整のため，血清 PB のモニタリン
グは非常に重要である．
PB の非経口投与剤型として筋肉内（IM）または静脈内（IV）投与用の薬剤が利用可能である．異なる
PB 製剤が様々な国々において利用可能であるが，しかしながら，IM 製剤は IV にて用いることができず，
逆も然りということを強調しておくべきである．PBの非経口投与剤は，経口投与を受けることができな
い入院患者にて維持療法を行うために有用である．
犬での PB の IM 投与における薬物動態は調査されていないが，ヒトでは，PB の IM 後の吸収は，経口投与に近似であることが示されている[135]．犬の単回IV 投与後の消失半減期はおおよそ 93 時間である[87]．
薬物動態学的相互作⽤
犬では，慢性的な PB 投与によって，チトクローム
P450 サブファミリーによって代謝される, および/あるいは血漿蛋白に結合する併用薬が影響を受ける場
合がある[48]．PB は薬物動態を変化させ，結果として，コルチコステロイド，シクロスポリン，メトロ
ニダゾール，ボリコナゾール，ジゴキシン，ジギト
キシン，フェニルブタゾン，そしていくつかの麻酔薬（例えばチオペンタール）のみならず，他の AEDs
（レベチラセタム，ゾニサミド，そしてベンゾジアゼピン）の治療効果を減弱させる場合がある[23,33,72,82,130]．臨床ではジアゼパムが緊急使用（例
えばてんかん重積状態）の第一選択薬として用いられているので，PB の連用を受けている犬ではジアゼ
パムの静注または経腸投与時には，投与量を２倍することは強調されるべきである[130]．PB の投与とシメチジン，オメプラゾール，ランソプラゾール，ク
ロラムフェニコール，トリメトプリム，フルオロキ
ノロン，テトラサイクリン，ケトコナゾール，フル
コナゾール，イトラコナゾール，フルオキセチン，
フェルバメート，そしてトピラマートといった肝ミ
クロソームのチトクローム P450 酵素を阻害する薬剤の併用は PB 代謝を阻害し，血清濃度を増加させる場

合があり，毒性をもたらし得る[10]．
⼀般的な副作⽤
PB による副作用の大半は用量依存性であり，治療開始または投与量増加後早期に起こり，薬物動態的あるいは薬物力学的耐性の向上のため，大概はその後の数週間のうちに消失または減衰する[35,121]（Table1）．副作用には，鎮静，運動失調，多食，多飲多尿が含まれる．PB の副作用についてのより深い学習のため，読者はより包括的な成書を参照されたい[23,32,91]．
特異体質的な副作⽤犬におけるこのタイプの副作用の発現は一般的ではないが，これらには肝毒性 [13,22,39,75]，血液学的異常（貧血，そして/または血小板減少症，そして/または好中球減少症） [51,56]，表在性壊死溶解皮膚炎 [66]，膵炎の潜在的リスク [38,46]，ジスキネジア[58]，不安症 [58]，そして低アルブミン血症 [41]（Table 1）が含まれる．これら特異体質的な副作用の大部分は，PB の中止によって回復する可能性がある。特異体質的な副作用の詳細なレビューは，包括的な成書の該当する章を参照されたい[23,32,91]。
⾎液化学的変化犬における慢性 PB 投与に関連する血液化学的変化には，血清肝酵素活性 [39,41,75]，コレステロールおよびトリグリセリド濃度 [41]の上昇が含まれる．内分泌機能検査における変化（甲状腺および副腎機能，下垂体-副腎軸）が生じる場合がある [21,41,128]．これら血液化学的変化のさらなる確認のため，読者は包括的な成書の該当する章を参照されたい[23,32,91]．
投与量とモニタリング（Fig．1）
犬で推奨される PB の経口開始投与量は 2.5−3
mg/kg BID である．その後に，発作コントロール，副作用そして血清濃度モニタリングに基づいて個々の患者ごとに経口投与量は調整される．
PB の薬物動態は，患者ごとに相当な多様性がある
ため，血清濃度を治療開始（将来の調整のための基準濃度として）あるいは投与量変更から 14 日後に測定するべきである．代謝耐性の影響を評価するため，治療開始 6 週間後に 2 度目の PB 血清濃度を測定する．
犬の血清 PB 濃度モニタリングのための採血の適切なタイミングの推奨は研究間で異なっている [23]．
一般に，一度，定常状態 steady-state に達すれば，毎日の投与間隔内における PB 濃度の変化に治療的な関連性はないため，投与サイクルにおいて，いつでも血清濃度を測定することが可能である [62,70]．しかしながら，5 mg/kg BID あるいはそれ以上の投与を受けている犬では，トラフ濃度 trough concentration

4

が非トラフ濃度よりも有意に低値を示すため，それらの犬での結果の正確な比較を可能にするためには投薬後の同じ時間での血清 PB 濃度モニタリングが推奨される [70]．別の研究では，個々の犬におけるピークとトラフ PB 濃度間の有意差が認められたため，トラフサンプルでの血清 PB 濃度測定を推奨している [10]．血清中の PB 治療域 therapeutic range は犬
では 15 mg/l から 40 mg/l である．しかし，犬の大多数において，25−30 mg/l の血清 PB 濃度が適切な発作
コントロールには必要であるというのが著者らの見解である．35 mg/l よりも高値の血清濃度は肝毒性のリスクの増加と関連し，避けられるべきである[22,75]．不適切な発作コントロールの症例では，薬物を増量する際に，血清 PB 濃度を指標として用いなければならない．投与量調節は以下の公式に従って算出することが可能である（公式 A）：

動態プロファイルがより好ましかったため，犬の特発性てんかん治療のためにイメピトインを開発する
方向に変わった [102]．てんかんの犬における抗てん
かん作用の有効性，高い認容性，そして安全性を示
す無作為化比較試験に基づき，本薬はヨーロッパに
おいて，その適応症のため 2013 年に認可された[64,98,122]．反復性の単発全般てんかん発作を罹患す
る特発性てんかんの犬におけるイメピトインの使用が推奨されているが，群発発作またはてんかん重積を呈する犬においてその有効性は示されていない[30]．最近の無作為化比較試験 [122]において，イメ
ピトインの有効性が 226 匹のクライアントが所有する犬で PB と比較された．10，20 または 30 mg/kg の
１日 2 回のイメピトインの投与によって，特発性てんかんの犬の大多数で PB の有効性との有意差を伴わずに，イメピトインでの発作コントロールに成功した．副作用（例えば，鎮静，多飲，多食）の頻度
は PB 集団において有意に高かった [122]．Rieck et al．
（2006）による研究では[98]，PB あるいはプリミド
ン primidone に反応しない慢性てんかんの犬に，追加
AED としてイメピトイン（開発段階の剤形で）または KBr を投与し，発作頻度は両グループで同程度に改善した．Charalambous et al．
（2014） [17]によると，反復性単発全般てんかん発作を呈する犬における単剤療法としてのイメピトインの使用を推奨する良好なエビデンスは存在するが，追加 AED としての使用を推奨するエビデンスは不十分である．現在のところ，どの AED がイメピトインと組み合わされると最良であるのかを記載した科学的データおよびエビデンスに基づくガイドラインは存在せず，さらなる研究が要求される．それにも関わらず，現在，著者らはイメピトインが最大量で処方されているものの発
作コントロールが不良な犬に対しては，追加 AED として PB を推奨する。 イメピトインと PB の併用療法 combined therapy の症例において，発作コントロー
ルが PB にて成功しているようならば，イメピトイン
をゆっくりと数ヶ月かけて漸減中止する，あるいは副作用（例えば，鎮静）が生じたならば，イメピト
インの投与量を減らすことを，著者らは勧める（Fig.
2）．

新たな PB の日量の総投与量（mg）＝（望まれる血清 PB 濃度／実際の血清 PB 濃度）×実際の日量の PB
総投与量（mg）
血清薬物濃度が，報告されている治療域よりも下回っているものの，適切な発作コントロールができている犬では，その血清濃度がその患者にとって十分であるため，薬物投与量の変更を必要としない．
一般的に，個々の患者で望まれる血清 AED 濃度は，＞50%の発作頻度減少あるいは発作寛解，そして容認できない副作用の欠如を満たす，適切な最低濃度であるべきである [23]．
群発発作，てんかん重積または高い発作頻度を呈する動物において，早急に治療的脳内濃度を得て，その濃度を維持するために，PB の負荷投与量 loadingdose である 15−20 mg/kg を 24−48 時間かけて投与する。負荷投与量は，１回 3−5 mg/kg で，複数の投与に分割して，IV，IM または PO にて投薬することができる[10]．血清 PB 濃度を負荷投与の 1−3 日後に測定する．可能な限り早急に（40−60 分かけて）負荷するために，10−12 mg/kg IV 後，20 分離して，4-6 mg/kg
を 2 回ボーラス投与行う著者もいる．
完全血球計算，生化学プロファイル（コレステロ
ールとトリグリセリドを含む），そして胆汁酸刺激試
験を PB 療法の開始前および 3 ヶ月ごとに定期的に，その後は治療している限り 6 ヶ月ごとに行うべきである．適切な発作コントロールを行えている症例では，血清 PB 濃度を 6 ヶ月毎にモニターするべきである．もし犬が寛解または発作を呈さない状態になったならば，12 ヶ月毎の定期的コントロールが勧めら
れる．

薬物動態
健常ビーグル犬においてイメピトイン 30 mg/kg を経口投与したところ，投与後 30 分以内に高い血漿レベ
ルが確認されたが，最大血漿レベルは延長した吸収時間に続き 2−3h 後にのみ到達した [101]．消失半減期は短く，おおよそ 1.5−2h であった．しかし，ビー
グル犬を用いた別の研究では，イメピトイン投与量をさらに多くしたところ，半減期は延長（〜6h）し，BID 連用期間中には血漿レベルの蓄積を認めた [64]．
ビーグル犬は他の犬種よりも，より急速に AEDs が排泄されることも考慮されなければならない [122]．
健常ビーグル犬における短い半減期にも関わらず，

Imepitoin イメピトイン
有効性
イメピトインは，当初ヒトの新規 AED として開発されたが，ヒトよりも犬においてイメピトインの薬物

5

[122]．てんかんの犬においても，耐性は発現せず，治療中断後の退薬徴候 withdrawal signs は観察されなかった [64]．

この薬物動態プロファイルは犬において治療活性濃度を維持するには 1 日 2 回の投与が適切であると報告された [64,122]．イメピトインは排泄前に肝臓においてほとんどが代謝される．犬では，イメピトイ
ンは尿排泄経路よりもむしろ便排泄経路によって主に排出される．腎機能の低下あるいは肝機能障害のいずれもイメピトインの薬物動態に強く影響しないようである．

投与量とモニタリング（Fig. 2）
イメピトインの経口投与量は 10−30 mg/kg BID である．イメピトインで推奨される経口開始投与量は 10−20 mg/kg BID である．この投与量での治療開始から少なくとも 1 週間後に発作コントロールが十分でない場合，薬剤は良好な耐用性を有するので，投与量を 30 mg/kg BID の最大量まで増加することができる．
血漿または血清イメピトイン濃度の参照値は未知であり，製造業者からのイメピトインにおける治療モ
ニタリングの推奨は存在しない．血漿イメピトイン
濃度は，個体間およびサンプリング時間で変動する
ことが，犬における薬物動態研究によって示唆されている．しかし，血漿イメピトイン濃度と発作頻度減少との間の相関性は確認されておらず [64]，また治療指数 therapeutic index は広いため，イメピトインの血清モニタリングは必要とされない。
著者らはイメピトイン療法の開始前および治療中の 6 ヶ月毎の定期的な完全血球算定と血液化学プロ
ファイルの実施を推奨する．もし犬が寛解または発作を呈さなくなったなら，12 ヶ月毎の定期的なコントロールが勧められる．

薬物動態的相互作⽤と副作⽤
イメピトインと他の薬剤間での薬物動態的相互作用に関する情報は存在しない．イメピトインは，GABAA
受容体のベンゾジアゼピン結合部位への低親和性部
分的アゴニストであるが，臨床上は（例えば，てんかん重積の犬において）ジアゼパムのようなベンゾ
ジアゼピン完全アゴニストの薬理学的活性の阻害は認められていない[122]．結果として，GABAA 受容体へのジアゼパムの親和性は，イメピトインよりもはるかに高いため，救急時には注意が払われるべきである [122]．したがって，イメピトインにて治療を受け，てんかん重積で来院した特発性てんかんの犬は，
ジアゼパムに加え，更なる非経口的 AED（例えば，PB，レベチラセタム）を必要とするかもしれない．
軽度で，通常は一時的な副作用（Table1）として，治療初期の多食，活動亢進，多尿，多飲，傾眠，流涎過多，嘔吐，運動失調，嗜眠，下痢，瞬膜突出，
視覚および音に対する感受性低下が，イメピトインの初期製剤を 10−30 mg/kg BID で投与された犬において認められている[64,98]。
犬のてんかん治療薬としてのイメピトインの開発の一環として，犬における対象動物安全試験が実施された [96]．実験環境下にて，健常ビーグル犬が 6ヶ月間イメピトインの高用量投与（150 mg/kg q12hまで）を受けた．毒性の臨床徴候は軽度かつ頻度は少なく，それらはたいてい CNS（抑うつ，一時的な運動失調）または胃腸系（嘔吐，体重減少，流涎）に関連するものであった．これらの臨床徴候は生命を脅かすものではなく，対症療法が行われた場合，
概して 24h 以内に消失した．これらのデータによって，イメピトインは安全な AED であり，1 日 2 回の投薬を受けた犬にて，高用量でも良い耐用性を有することが示唆された [96]．しかし，イメピトインの安全性は 5 kg 未満の体重の犬，あるいは腎臓，肝臓，
心臓，胃腸または他の疾患といった安全性への懸念を伴う犬では評価されていない．現在のところ，特異体質的反応は示されていない．常法にて測定された肝酵素活性はイメピトインでは誘導されないようである [96]．GABAA 受容体のベンゾジアゼピン部位の完全アゴニストとして作動するジアゼパムといったような伝統的ベンゾジアゼピンと比較して，イメ
ピトインのような部分アゴニストは鎮静的な副作用をそれほど示さず，動物モデルにて長期投与中の耐性 tolerance および依存性 dependence には関連しない

Bromide

臭素

有効性
Br はたいていカリウム塩（KBr）として投薬される．
ナトリウム塩型（NaBr）はグラム単位でより多くのBr を含むため，投与量は KBr で算出されたものよりもおおよそ 15%少なくするべきである [124]．ほとん
どの EU 諸国にて，KBr は第一選択 AED 療法に対して薬物抵抗性てんかんの犬における追加療法としてのみ認可されている．PB と KBr は相乗効果 synergistic
effect を呈し，てんかんの犬にて KBr の追加療法により PB 単独で発作コントロールが不良であった犬において発作コントロールの改善が認められる[46,93,126]．最近の研究によって，KBr は第一選択薬
として PB よりも有効ではなく，低い認容性を呈した
ことが示された [10]．Charalambous et al．
（2014）によると [17]，単剤療法としての KBr の使用を推奨す
る妥当なレベルのエビデンスが存在するが，追加
AED としてのエビデンスレベルよりも低い．
薬物動態
健常犬での経口投与後における Br の生物学的利用能はおおよそ 46%である．消失半減期は犬では長く，
25−46 日の範囲であり，そのため，治療開始後に維持投与量で定常状態に達するまでには数ヶ月（おおよそ 3 ヶ月）を要する [46,67,90,125]．KBr は血漿蛋白に非結合性で，細胞膜を自由に拡散することができ

6

る．KBr は肝臓での代謝を受けず，そのため肝機能障害を呈する犬には良い代替薬である．KBr は尿中に未変換の状態で排泄され，塩素と競合して尿細管再吸収を受ける．したがって，塩素レベルに影響を与える食事因子は血清 KBr 濃度を変化させる [123]．
高い（低い）食事中の塩素濃度は KBr の排泄を増加（減少）させ，その半減期を短縮（延長）させる．
KBr を投与された犬は，治療の破綻または毒性につながる血清 KBr 濃度の変動を防止するため一定の食事（および塩素摂取）が維持されるべきである．もし食事の変更が必要であるのならば，それらは徐々に（少なくとも 5 日間かけて）行われるべきであり，特に犬が鎮静または予期しない発作を呈したなら，
食事変更に続いて血清 KBr 濃度をモニターするべきである．血液化学プロファイルにて，塩素イオンと臭素イオンとを検査機が区別できないため，血清塩
素濃度はしばしば誤った高値を示す（“偽高塩素血症
pseudohyperchloraemia”）[123]．
薬物動態的相互作⽤と副作⽤
KBr の薬物動態的相互作用は，KBr が代謝されない，
または蛋白結合性ではないため，限定的である．主な相互作用は KBr の腎排泄における変化と関連している．既に言及したように，KBr の消失率は塩素摂取に比例し，また反比例して変動する．フロセミド
といったようなループ系利尿薬によって，腎尿細管
塩素イオンチャネルを通した KBr 再吸収が防止されることで KBr 排泄は増強されるだろう．低下した腎排泄能に続発する毒性を防止するために，KBr は腎機能不全を呈する犬では避けられるべきである [80]．
犬における KBr の一般的な用量依存性副作用には，鎮静，運動失調および後肢虚弱，多飲/多尿，そして体重増加を伴う多食が含まれる [4,25,46,124]（Table
1）．これらの作用は治療初期の数週間に起こり，併用している PB 服用によって増強される可能性がある．KBr 濃度が定常状態に達すると，これら副作用は（部分的に，または完全に）治まる[125]．Br を食事とともに投与したり，1 日の投与を 2 回以上に分割したりすることによって，胃腸への刺激およびそれに伴う臨床徴候を防止または最小限にすることができる [4]．
犬における KBr の一般的でない特異体質的反応には，性格の変化（攻撃的行動，興奮性，活動亢進），
持続性の発咳，膵炎および巨大食道症のリスク増加が含まれる [4,46,67,106]（Table 1）．KBr はヒトでは皮膚疾患（ブロム疹 bromoderma）を引き起こす場合があるが [106]，犬では現在のところ，その報告は存在しない．Br の副作用のさらなる確認のため，読者は包括的な成書の該当する章を参照されたい[23,32,91]．
投与量とモニタリング（Fig. 3）
追加薬として用いる場合の KBr の推奨される経口

7投与開始量は 15 mg/kg BID である．単剤療法として用いる場合の経口投与量は 20 mg/kg BID が勧められている．長い消失半減期のため，KBr は 1 日 1 回の投与（夕方が好ましい）が可能ではあるが，食事とともに投与するのと同様に 1 日 2 回の投与によって胃腸粘膜の刺激性を防止する助けとなる [123]．1 日
2 回の投与は過度の鎮静が認められる場合においても推奨される．治療域は PB と併用している場合，おおよそ 1000 mg/l から 2000 mg/l（訳者注：1.0−2.0
mg/ml）で，単独で投与している場合 2000 mg/l から
3000 mg/l であると報告されている [126]．Br は長い
半減期を有し，そのため，定常状態の血清濃度に達するには数ヶ月を要する（おおよそ 3 ヶ月）．この長い半減期のため，経口投与に関連する血液サンプル
採取のタイミングは重要ではない [123]．
基準となる完全血球算定，血液化学プロファイル（コレステロールとトリグリセリドを含む）を，KBr療法を開始前および治療中 6 ヶ月毎に定期的に行うべきである．血清 KBr 濃度を治療開始（または投与量変更）3 ヶ月後にモニターするべきである．長期的に，適切な発作コントロールができている犬では，
血清 KBr 濃度を 6 ヶ月毎にモニターするべきである．
もし犬が寛解または発作を呈していないのなら，12ヶ月毎の定期的コントロールが勧められる．
治療濃度をより早急に定常状態へ到達させるため，負荷投与が推奨される場合がある（例えば，頻繁な，または重度な発作を伴う犬，あるいは生命を脅かす
副作用のために急速に PB を中断しなければならない場合）。負荷投与について異なるプロトコルが報告されている．KBr の経口負荷投与は，625 mg/kg の投
与量を 48h かけて，8 回以上の分割投与にて投与する
ことで実施することができる．より緩徐な負荷投与法としては，5 日間連続で 125 mg/kg/day を 1 日 3−4
回に分割して投与を行う．オーナーとの毎日の電話連絡が勧められる．負荷投与法では副作用（例えば，吐き気，嘔吐，下痢，鎮静，運動失調および後肢虚弱，多飲，多尿，そして多食）が起こる場合があり，負荷に 48h 以上かかる場合は，犬を入院させるべきである [7,85]．重大な副作用が生じた場合は負荷投
与を中止することが勧められる．KBr が PB の追加
AED として用いられている犬では，副作用が発生しやすい場合があることを考慮すべきである．それらの症例では，PB 投与量を 25%減少させることが必要なこともある．血清 KBr レベルを負荷投与の 1 ヶ月後に測定すべきである．
増加量は以下の公式にて算出される
公式 B：
PB と KBr の併用療法において，新たな維持投与量は以下のように算出され得る：（2000 mg/l – 実際の血清 KBr 定常状態濃度 mg/l ）× 0.02 = mg/kg/day 現在の投与量への追加量
監訳者注：単位に注意すること

公式 C：
KBr 単剤療法の症例では，新たな維持投与量は以下のように算出され得る：

pulse treatment としてのレベチラセタム投与の可能性を確認している．
追加 AED としての観点から，レベチラセタムは犬において都合の良い薬物動態プロファイルを有している．経口投与後の急速かつ完全な吸収性，最小の蛋白結合能，最小の肝臓代謝，そして腎臓により多くは未変化のまま排泄される．ヒトと犬において，レベチラセタムの腎クリアランスは重度な腎機能不全を呈する患者にて進行性に減少しすることから[85]，腎機能障害がある患者においては投与量の減少が考慮されるべきである．レベチラセタムは最小の肝臓代謝しか受けないため [85]，肝機能障害が既知
または疑われる動物において本薬剤は有効な治療オ
プションである．しかし，その 3−6 h という短い消失
半減期のため，頻回の投与が必要とされる．犬におけるレベチラセタムの推奨される経口維持投与量は20 mg/kg TID−QID である．経口投与が不可能な場合，犬において同用量による非経口投与（SC，IM，IV）
が可能である [86]．以前の研究において[127]，慢性使用した場合，犬がレベチラセタムへの耐性を発現することが示された．‘ハネムーン効果 honeymoon
effect’と呼ばれるこの現象は，てんかんの犬において他の AED，例えばゾニサミドやレベチラセタムにて記載されてきた [127,129]．したがって，レベチラセ
タムを治療域濃度まで急速に到達させる必要がある
群発発作の症例において，パルス療法プロトコル（発作が生じた，またはオーナーにより発作前徴候が認められた時から，経口あるいは非経口で 60 mg/kg を初回投与し，48 h の間，発作が起こらなくなるまで
20 mg/kg TID で投与を継続する）の導入が実施された．Packer et al．（2015） [83]による最近の研究結果
は，この臨床アプローチを支持している．しかし，パルス療法はレベチラセタム維持療法と比較してより多くの副作用と関連した [83]．犬においてレベチ
ラセタムは一般的に十分な耐用性と安全性を有する．
犬において，軽度の鎮静，運動失調，食欲減衰，そして嘔吐以外に記載されている副作用は非常に希である [79,127]（Table 2）．またレベチラセタムは他のAED と比較し異なる作用機序を有するため，多剤療法 polytherapy が開始された場合，有用であるだろう．
レベチラセタムはシナプス前蛋白（SVA2）に選択的に結合し，それによって神経伝達物質の放出を調整しているようである [86]．犬の治療域に関する利用可能な情報が存在しないため [79]，ヒトの目標濃度（12−46 µg/l）が治療域のガイダンスとして用いられることがある．
ヒトにおける研究によって，PB のようなチトクローム P450 代謝を誘導する AEDs の併用投与がレベチ
ラセタムの性質を変化させ得ることが示されている[19]．最近，PB 投与が正常犬におけるレベチラセタ
ムの薬物動態を有意に変化させることが示された[73]．そのため，PB と併用する場合，レベチラセタ
ムの経口投与量を増加する，あるいは投与間隔を短（2500 mg/l – 実際の血清 KBr 定常状態濃度 mg/l ）× 0.02 = mg/kg/day（現在の投与量への追加量）
監訳者注：単位に注意すること

EU では犬のてんかんの第一選択の治療として，PBとイメピトインのみが認可されている．ほとんどのEU 諸国では，KBr は第一選択薬の治療に抵抗性を呈する犬対する追加治療としてのみ認可されている．
以下のセクションにて考察されているいずれの薬剤
も犬のてんかん治療薬として承認されているものはなく，そのため，EU 薬事法によって，これらの薬は，認可されている薬剤を用いた単剤療法あるいは多剤療法が失敗した場合に，追加治療薬としてのみ用いることが可能である．さらに，レベチラセタムを除いて，以下のセクションにて考察される AEDs のい
ずれも，てんかんの犬における無作為比較試験にて評価されていないため，それらの有効性のエビデンスは非常に限定的である [17]．
Levetiracetam

レベチラセタム現在までで 3 つの研究によって，他の AEDs の追加薬としてのレベチラセタムの有効性が評価されている [79,114,127]．それらの研究の全てにおいて，大多数の犬が追加薬としてのレベチラセタムの経口投与によって治療に成功した．経口型レベチラセタムの使用は非盲検研究により評価され，薬剤抵抗性てんかん drug resistant epilepsy の犬において 57%の反応率
response rate が報告された [127]．Muñana et al．
（2012）
による最近の無作為化プラセボ対照試験において[79]，薬剤抵抗性てんかんの犬におけるレベチラセタ
ムの有効性が評価された．ベースラインと比較した場合，発作頻度の有意な減少を認めたが，レベチラ
セタムをプラセボと比較したときの発作頻度においては有意差が認められなかった．しかし，集団サイズの相違と少数のサンプルサイズ（高い離脱率による）がこの結果に寄与した可能性がある．とはいう
ものの，この研究では，プラセボと比較してレベチ
ラセタム投与期間中の発作頻度の減少傾向と反応率の増加傾向が認められたため，より大規模な研究にてさらなる評価を行う価値が示された。Charalambous
et al．
（2014）[17]によると，追加 AED としてのレベチラセタムの使用を推奨する正当なエビデンスは存在する．最近，回顧的研究によって，追加 AED としてのレベチラセタム投与は十分な認容性を有し，特発性てんかんの犬において有意にてんかん発作を抑制するというさらなる根拠がもたらされた [83]．また著者らは，もし発作頻度が増加し，他の AED の追加が有益である場合，群発発作に対するパルス療法

8

くする必要性があるかもしれない [73]．てんかんの犬においても，PB のみ，または KBr と組み合わせたPB の併用投与は，KBr のみの併用投与と比較した場合，レベチラセタムのクリアランスを増加させる[78]．そのため，犬においてレベチラセタムを PB と併用する場合，投与量の増加が必要な場合があり[78]，望ましくはレベチラセタムの血清濃度測定によって方針決定がなされるべきである．
Zonisamide

ため，溶血を避ける注意が払われるべきである．有効濃度に関して，ヒトの治療範囲である 10-40 mg/l（µg/ml）がガイダンスとして用いられ得る [28]．ゾ
ニサミド療法の開始前にベースラインとなる完全血球算定および血液化学プロファイルを測定し，その後，治療中は 6 ヶ月毎に定期的な測定を実施する。
Felbamate

フェルバメート

1 つの獣医学研究によって，焦点性特発性てんかんを呈する 6 頭の犬における，PB の追加薬としてのフェ
ル バ メ ー ト の 有 効 性 が 評 価 さ れ て い る [100] ．
Charalambous et al．（2014）[17]は，この研究のバイ
アスのリスクを概して中程度〜高度であると評価した．このことから，追加 AED としてのフェルバメー
トの使用を推奨するエビデンスは，現在のところ不十分である．犬におけるフェルバメートの使用は，より徹底的に調査され，かつより安全な他の AEDsに対して難治性を呈する犬のために保留しておくべきで，そのため本薬は第 4 または第 5 選択薬である．
Ruehlmann et al．（2001）[100]による臨床研究では，
乾性角結膜炎および軽度の血液異常が副作用として認められている（Table 2）．
フェルバメートは，焦点性発作のコントロールのために，ヒトの AEDs として 1993 年に発売されたジカルバメート系の AED である．その作用機序は，グ
リシン増強性 NMDA 誘因性細胞内カルシウム電流の抑制[134]，電位依存性ナトリウムチャネルの阻害，そして電位依存性カルシウムチャネルの抑制と多岐にわたる[133]．
1993 年に，フェルバメートは実証可能な毒性のな
い安全な AED として市場に出され，モニタリング検査は必要ないとされていた。しかし，発売から 1 年
以内に，フェルバメートは食欲不振，体重減少，嘔吐，頭痛，いらつきといった生命を脅かす許容しがたい副作用の発生率に関連していることが明白となった[12]．さらに，再生不良性貧血や致命的な肝毒性も報告された [55,134]．
フェルバメートと他の AEDs との薬物動態的相互作用は十分に記載されてきた．例えば，フェルバメ
ートは併用している PB 血清濃度を用量依存性に上昇させ [12]，フェルバメートの消失は，ガバペンチ
ンとの併用時に顕著に減少することが記された [50]．
フェルバメートは主に肝臓で代謝されるため [88]，肝疾患が既存する犬にて用いられるべきではない．
フェルバメートの消失半減期は 5−7h である．
犬で推奨される経口開始投与量は 20 mg/kg TID で，
1−2 週間毎に 400−600 mg/day まで増加させる [1]．血液学的評価および血液化学パネル（特に肝酵素濃度）を，フェルバメート療法の開始前および治療中に実施するべきである．これは PB 併用中の動物では特に重要である．ヒトでは，治療開始後たいてい 6-12 ヶ月の間に再生不良性貧血や肝不全の徴候が認められる．犬においてもこの期間は最低でも毎月血液検査

ゾニサミド

犬のてんかん治療において認可が下りている日本を除いて，犬におけるゾニサミドの使用に関する報告はほとんどない．単剤療法としての経口ゾニサミド投与の有効性が評価されている [18]．2 つの研究により，薬剤抵抗性てんかんの犬における追加療法としてのゾニサミドが評価されている [28，129]．それらの研究に基づき，Charalambous et al．
（2014） [17]により，犬における単剤療法または追加 AED のいずれとしてもゾニサミドの使用を推奨するエビデンス
は，現在のところ不十分であると結論づけられた．
犬における単剤療法または追加 AED としてのゾニサ
ミドを評価するより大規模な研究が求められる．犬における副作用には，鎮静，嘔吐，運動失調，そして食欲減衰が含まれる [18,28,129]（Table 2）．さらに
最近，ゾニサミドの単剤療法を受けている２頭の犬において，薬剤への特異体質的反応であると考えられる肝毒性が認められている [69,104]（Table 2）．ゾ
ニサミド単剤療法を受けている１頭の犬における尿細管アシドーシスも報告されている [20]（Table 2）．
そのため，腎または肝機能不全を呈する犬において，
ゾニサミドは注意して用いるべきである．同様にゾニサミドを服用しているヒトにおいても肝および腎機能不全は記載されている．現在のところ，ゾニサ
ミドはいずれの国でも利用可能ではなく，利用可能となっても，それは非常に高価であるだろう．
ゾニサミドはヒトでの使用が認可されているスルフォンアミド型の抗けいれん薬である．明確な作用機序は不明であるが，カルシウムチャネル阻害，
GABA 放出の増強，グルタミン酸放出の抑制，および電位依存性ナトリウムチャネルの抑制がその抗けいれん作用に貢献しているのだろう [61]．犬において，ゾニサミドは経口投与にて十分に吸収され，比較的長い消失半減期（おおよそ 15h）を有し，低い蛋
白結合能を有すため，薬物相互作用は最小限である。
薬剤の大部分は，腎臓での排泄前にチトクローム
P450 系により肝臓代謝を受ける [11]．
犬におけるゾニサミドの推奨される経口開始投与
量は 3−7 mg/kg BID，および PB といったような肝ミクロソーム酵素誘導薬を併用している犬では 7−10
mg/kg BID である [11,28]．定常状態到達まで，治療開始または投与量調整から最短で 1 週間後に，ゾニ
サミドの血清濃度を測定する．赤血球の溶血により血清ゾニサミド濃度が誤って高値を示す場合がある

9を行い，その後は 6−12 ヶ月毎に実施するべきである．
現在のところ，フェルバメートはいずれの国おいても使用可能ではない．
Topiramate

トピラマート2013 年に，10 頭の犬における PB，KBr およびレベ
チラセタムに追加する形でのトピラマートの有効性評価が行われた [57]．投与量は 2−10 mg/kg, 毎日 2-3回に設定された。鎮静，運動失調および体重減少が犬で認められた最も一般的な副作用であった（Table
2）．Charalambous et al．（2014）[17]は，この研究のバイアスのリスクを概して中程度〜高度であると評価した。そのため，追加 AED としてのトピラマートの使用を推奨するエビデンスは現在のところ不十分である [17]．
ヒトでは，トピラマートは焦点性および全般性発作を治療するため単剤療法および追加療法のどちらでも用いられている [29,71]．トピラマートは，GABA
作動性活性の増強，電位感受性ナトリウムおよびカ
ルシウムチャネル，カイニン酸誘発電流および炭酸
脱水素アイソザイムの抑制といった様々なシグナル機序に作用するスルファミン酸置換単糖類である[118,139]．
利用可能なヒトのデータによると，トピラマート
は一度吸収されると広汎には代謝されず，投与量の70−80%は尿中に未変化の状態で排泄される [65]．ト
ピラマートは 2−4h の消失半減期を有する．トピラマ
ートのクリアランスは腎機能不全の患者では減少し，投与量の調節が必要となる [37]．犬でもまたトピラ
マートは広汎には代謝されず，主に尿中に未変化体のまま排泄される．しかしながら，犬におけるトピ
ラマート投与後に胆汁排泄が認められている [15]．
本薬剤と他の薬剤との臨床的重要性のある相互作用の可能性は比較的低い [8,53]．ヒトで認められる最も一般的な副作用は，傾眠，浮動性めまい，運動失
調，回転性めまい，および会話障害である [110]．10−150 mg/kg を 15 日間にわたって毎日経口投与された
健常ビーグル犬において，副作用は報告されていな
い [116]．
Gabapentin

ガバペンチン

2 つの前向き研究を組み合わせ，サンプルサイズとして 28 頭の犬を用い，他の AEDs への追加薬としての
経口ガバペンチンの有効性評価が行われた [44,89]．
Charalambous et al．
（2014）[17]は，1 つの研究は概して中〜高度なバイアスのリスクを有し，もう一方は高度なバイアスのリスクを有すると評価した。ガバ
ペンチンの経口投与により大多数の犬の治療が成功したという見込みの増加は，いずれの研究においても示されなかった．したがって，追加 AED としてガ
バペンチンの使用を推奨するエビデンスは現在のところ不十分である [17]．もし使用するのなら，犬でのガバペンチンの推奨される経口投与量は 10−20

10mg/kg TID であるが，腎機能の低下した患者では投与量の減少が必要になるかもしれない [9]．鎮静と運動失調が，犬で報告のある最も一般的な副作用である[44,89]（Table 2）．
ガバペンチンは，ヒトの二次性全般化を伴う，あるいは伴わない焦点性発作の追加治療薬およびヘル
ペス後神経痛の治療薬として 1993 年よりヨーロッパおよび US 食品医薬品局（FDA）にて認可されている[9]．その正確な作用機序は不明であるが，その抗けいれん作用の多くは，電位依存性カルシウムチャネ
ルの特異的調節蛋白への結合により，興奮性神経伝
達物質の放出減少をもたらすものと考えられている[112]．ヒトでは，ガバペンチンは腎臓にて完全に排泄される．犬では部分的肝代謝の後に腎排泄が生じる．消失半減期は 3−4h である．
Preganalin

プレガバリン

犬におけるプレガバリンの使用に関するデータは限られている．Dewey et al．（2009）の研究では，9 頭の犬で PB および KBr への追加薬として経口プレガ
バリンの有効性が評価された [27]．Charalambous etal．
（2014） [17]は，この研究のバイアスのリスクを
概して中程度〜高度であると評価した．したがって，
追加 AED としてのプレガバリンの使用を推奨する十分なエビデンスは現在のところ存在しない [17]．もし用いる場合，犬での推奨される経口投与量は 3−4
mg/kg BID−TID である．Dewey et al．（2009）の研究にて最も一般的であった副作用（Table 2）には，鎮静，運動失調および虚弱が含まれ，これらを最小限にするため，治療は 2 mg/kg を 1 日 2-3 回から開始し，最終投与量に到達するまで毎週 1 mg/kg ごと増やして投与する [27]．プレガバリンのクリアランスは腎機能と高く相関するため，腎機能が低下した患者には投与量の低減が必要とされる [5，9]．
プレガバリンはガバペンチンと構造的に類似する
GABA 類縁体である．プレガバリンは 2004 年に成人の末梢神経性疼痛の治療薬及び成人の二次性全般化を伴う，あるいは伴わない焦点性発作の追加治療薬として承認された．プレガバリンはその受容体へのより強力な親和性のため，ガバペンチンよりも有効性が高い [112]．薬物動態研究が犬にて実施され，おおよそ 7h の消失半減期を有すると報告された [103]．
ヒトにおいて，プレガバリンは血漿蛋白に結合せず，ほぼ未変化の状態で腎臓から排泄される [9]．プレガ
バリンは肝臓代謝を受けずに，チトクローム P450 系
といった肝酵素を誘導または抑制しない [5]．ヒトにおいて臨床的に意義のある薬物動態的相互作用は現在のところ認められていない．ヒトで報告されている最も一般的な副作用は用量依存性であり，めまい，
傾眠および運動失調が含まれる [9]．
Discontinuation of AEDs

AEDs の断薬

AED 断薬の２つの主な理由は，発作の寛解あるいは

生命を脅かす副作用である．一般的に，特発性てんかんの治療には生涯にわたる AED の服用が含まれる．
しかし，寛解も犬で報告されている．寛解率は，病院の患者集団の 15−30%であると記載されている[6,7,47,49]．Packer et al．
（2014）の研究では，14%の犬が PB にて寛解した[84]．≧50%以上の発作頻度減少を評価項目として用いた場合，成功率は顕著に上昇し，64.5%の犬がこの発作減少レベルに達成した．
いくつかの因子が寛解達成率の上昇に関連していた：メス，避妊／去勢，群発発作の経験がないこと，
そして発作発症年齢が高い．この 4 つの因子は≧50%の発作頻度の減少達成率の上昇にも関連していた[84]．寛解あるいは≧50%の発作頻度減少に至らなさそうな犬種は，ボーダー・コリー（それぞれ，0%と40%），ジャーマン・シェパード（それぞれ，11%と35%），そしてスタッフォードシャ・ブル・テリア（それぞれ，0%と 57%）である[84]．Hülsmeyer et al．
（2010）の研究では，疾患の重症度に関係なく，ボーダー・コリーの寛解率は 18%であった[49]．AED の投与量の段階的漸減の決定はケース・バイ・ケースに行われるべきではあるが，少なくとも 1−2 年間の seizure
free（発作なし）が勧められる．長期の発作寛解（一般的には 2 年以上）を呈するヒトでは，AED 療法終結の決定は，リスクと有益性を相対的に考慮して個
人ごとに行われる．Seizure free のままでいられる見込みの高い患者は，構造的脳病変を持たず，てんかんの罹患期間が短く，薬物療法開始前の発作が少なく，そして AED 単剤療法を受けている者である[81,109]．しかしながら，犬では発作の再燃の危険因子に関する情報がほとんどなく，そのためペット・
オーナーは AED 漸減中や休薬後，いつでも発作が再発する可能性があるということを認識しなければならない．離脱発作 withdrawal seizures またはてんかん
重積状態を避けるために，1 ヶ月ごとに 20%以下の投与量の減少が勧められる．
生命を脅かす副作用を呈した症例では，24h 監視下
で AED 投与を即座に中止することが必要である．それらの症例では，代替となる AED の負荷投与を迅速に開始し，血清 PB 濃度が減少する前に代替の AEDを目標とする血清濃度に到達させるべきである．KBr（KBr の節を参照）あるいはレベチラセタム（レベチラセタムの節を参照）の負荷投与が可能である．
もし肝機能が正常であるなら，推奨される経口開始
投与量でのイメピトインまたはゾニサミドの開始が別の代替法となり得る．
Pet owner education

旅行で犬をペットホテルに残す場合にすべきこと，および行動学的併存症 behavioral comorbidities の恐れ，などについての検討）― AED 療法の必要性と，それはしばしば生涯続くことへの理解― AED 療法の目的― AEDs を規則正しく投与することの重要性― 投与量調整は獣医師に相談した後にのみ行うべ
きだという事実― AED 療法の潜在的副作用― 詳細な発作日記をつけることの重要性― 適切なタイミングでの血液学/血清血液化学検査の実施と AED 血中濃度のモニターのための定期健診を行うことの重要性― 適切な発作コントロールを達成するための治療調整の必要性― てんかん重積状態と群発発作が発生する可能性と，自宅での AED の追加投与について― 係る費用― 他の AEDs や非 AEDs を併用した場合に薬物相互作用が発生するかもしれないという事実― 突然の服用中断が有害となり得ることの理解― 食事（例えば，塩分含有），下痢や嘔吐が AEDsの吸収に影響するという事実．食事を一定のものに維持するか，あるいは徐々に変更する，胃腸徴候が出現した場合は獣医の助言を求めることが勧められる．

略語
AED：抗てんかん薬；PB：フェノバルビタール；KBr：
臭化カリウム；Br：臭化物；IM：筋肉内投与；IV：静脈内投与；PO：経口投与；SC：皮下投与；SID：1
日 1 回；BID：1 日 2 回；TID：1 日 3 回；QID：1 日
4回
利益相反
省略
著者の役割
SFMB を部会長，LDR を副部会長とした治療に関する作業部会（LDR，SFMB，KM，JP，SVM，AT）が校正され，LDR，KM，JP，SVM，AT および HAV の援助の下，SFMB がコンセンサス論文の初稿を執筆した．全ての著者が査読し，最終原稿を承諾した．

オーナー教育著者情報

てんかんのペットの管理を成功へと導くためには，
オーナーに以下のことを徹底的に教育する必要があ
る [23,32,91]：

⽝てんかんの薬物療法作業部会の副部会⻑：Luisa
De Risio
IVETF 会⻑：Holger A. Volk

― 彼らのペットの疾患と彼らの日々の生活への影
響（例えば，犬を１人にさせておくことについて，

11

10.

謝辞
著者らは全てのてんかんペットのオーナーとコンセ
ンサス・ステイトメントを作成するグループに共感してくれた獣医仲間に感謝する．著者らはまたRoyal
Veterinary College の good research practice(Authorisation Number ‒ CCS_ 01027)に従って論⽂
評価を⾏ってくれたresearch officeにも感謝の意を表する．本研究はいかなる組織や交付⾦からも資⾦援助を受けていない．

11.

12.
13.

著者所属
省略

14.

投稿：2015年6⽉4⽇，受理：2015年6⽉29⽇
Online上の公開：2015年8⽉28⽇

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この翻訳論文は IVETF およ びその委 員長である Dr.
Holger Volk と BMC Veterinary Research の Senior
Executive Editor である Dr. Hayley Henderson の許可の元に行われている．本論文の無断転用・転載・複製を禁ずる．本論文を引用する場合は英語の原著（題名も含む）を用いること．
またてんかん用語の日本語訳は可能な限り日本てんかん学会（ILAE 日本支部）が公表する用語に従っている．
IVETF 長谷川 大輔・齋藤 弥代子

16Fig．1

てんかん発作以外は健常な犬の発作管理における治療方針の決定に関する PB 療法のフ

ロー・ダイアグラム．著者らは以下に挙げる犬において，PB にて開始することを勧める（PB の適切な使用の後，発作コントロールが不適切であるならば KBr を追加する（Fig．3））：反復性の単発全般てんかん発作を罹患する特発性てんかんの犬；群発発作あるいはてんかん重積状態を経験している特発性てんかんの犬；他のてんかんのタイプを有する犬．*有効性と認容性に関する適切な（不適切な）発作コントロールの基準（コンセンサス提案：犬と猫のてんかんにおける治療的介入の予後[94]を参照）．1．治療の有効性：a：完全な治療成功（すなわち，発作寛解または治療前の最も長い発作間欠期の 3 倍の発作間欠期に延長すること；この発作間欠期は最低でも 3 ヶ月（理想的には 1 年以上））；b：部分的な治療成功（すなわち，発作発生に関する情報を含む発作頻度の減少（たいてい少なくとも 50%以上の減少を薬剤反応性と定義づける），発作重症度の減弱，または群発発作および/またはてんかん重積状態の頻度減少）．2．認容できない治療，すなわち AED 中断を必要とする重度な副作用の出現．

17

Fig．2 てんかん発作以外は健常な犬の発作管理における治療方針の決定に関するイメピトイン
療法のフロー・ダイアグラム．著者らは反復性の単発全般てんかん発作に罹患する特発性てんかんの犬において，イメピトインにて開始することを勧める．*有効性と認容性に関する適切な（不適切な）発作コントロールの基準（コンセンサス提案：犬と猫のてんかんにおける治療的介入の予後を参照 [94]）．1．治療の有効性：a：完全な治療成功（すなわち，発作寛解または治療前の最も長い発作間欠期の 3 倍の発作間欠期に延長すること；この発作間欠期は最低でも 3 ヶ月（理想的には 1 年以上））；b：部分的な治療成功（すなわち，発作発生に関する情報を含む発作頻度の減少（たいてい少なくとも 50%以上の減少を薬剤反応性と定義づける），発作重症度の低下，
または群発発作および/またはてんかん重積状態の頻度減少）．2．認容できない治療，すなわちAED 中断を必要とする重度な副作用の出現．#現在のところ，発作管理が不適切な症例において，
どの AED をイメピトインに追加するべきかに関する利用可能なデータは存在しない．今現在，現在，著者らはイメピトインが最大量で処方されているものの発作コントロールが不良な犬に対しては，追加 AED として PB を推奨する。

18

Fig．3 てんかん発作以外は健常な犬の発作管理における治療方針の決定に関する KBr 療法のフ
ロー・ダイアグラム．*有効性と認容性に関する適切な（不適切な）発作コントロールの基準（コンセンサス・プロポーザル：犬と猫のてんかんにおける治療的介入の予後を参照 [94]）．1．治療の有効性：a：完全な治療成功（すなわち，発作寛解または治療前の最も長い発作間欠期の 3倍の発作間欠期に延長すること；この発作間欠期は最低でも 3 ヶ月（理想的には 1 年以上））；b：
部分的な治療成功（すなわち，発作発生に関する情報を含む発作頻度の減少（たいてい少なくとも 50%以上の減少を薬剤反応性と定義づける），発作重症度の低下，または群発発作および/またはてんかん重積状態の頻度減少）．2．認容できない治療，すなわち AED 中断を必要とする重度な副作用の出現．

19

Table 1

PB，イメピトインおよび KBr にて治療されている⽝で認められる最も⼀般的に報告されている副作⽤．
（灰⾊で記されるものは稀に報告される，および/または特異体質的な副作⽤）
AED

⽝における副作⽤

PB

鎮静
運動失調
多⾷
多飲多尿
肝毒性
血液学的異常表在性壊死性皮膚炎
膵炎の潜在的リスク
ジスキネジアおよび不安症
低アルブミン血症

イメピトイン

多⾷（しばしば⼀過性）
運動過多，無関心，多尿，多飲，流涎，傾眠，嘔吐，運動失調，下痢，瞬膜突出，視覚および音への反応性の低下

KBr

鎮静
運動失調および後肢虚弱
多飲/多尿
多⾷
吐き気，嘔吐，および/または下痢
性格の変化（攻撃性，興奮性，運動過多）
巨大食道
持続的発咳
膵炎のリスクの増加

20Table 2 レベチラセタム，ゾニサミド，フェルバメート，トピラマート，ガバペンチン，およびプレガバリンにて治療されている⽝で最も⼀般的に報告されている副作⽤（灰⾊で記されるものは，稀に報告される，および/または特異体質的な副作⽤）
AED

⽝における副作⽤

レベチラセタム

鎮静
運動失調
⾷欲減退または⾷欲不振
嘔吐
⾏動の変化

ゾニサミド

鎮静
運動失調
嘔吐
⾷欲不振
急性の肝障害/肝腫大
腎尿細管性アシドーシス

フェルバメート

乾性⾓結膜炎⾎⼩板減少症
リンパ球減少症および⽩⾎球減少症

トピラマート

鎮静
運動失調
体重減少

ガバペンチン

鎮静運動失調

プレガバリン

鎮静
運動失調
虚弱

21