抗加齢医学から進化医学への展望

山口東京理科大学 工学部 准教授

早川

あけみ

神，言語，さらに文化を創造し子孫を残し近はじめに代社会を築いています。しかしながらヒトは本学の生涯学習センター健康講座「アンチ環境への適応性には個人差があり社会を取りエイジング」を担当した経緯から，内容をテ巻く対人関係やストレスを浴び遂には心の風ーマである「抗加齢医学から進化医学への展

邪を引き，いずれ精神疾患をわずらうことも望」について，時間という縦軸に置き換え考あり，その結果として孤立や自殺行動に陥るえてみたく思います（図１）。

ことにもなります。

まず，多くの病気は遺伝と環境の複雑な相健康の定義を WHO（世界保健機関）憲章に互関係の上に成り立ち，その病気の成因は，「完全な肉体的，精神的及び社会的福祉のダ進化の立場から考える必要があるのではと感

イナミックな状態であり，単に疾病又は病弱じています。生物の進化は自然選択により，の存在しないことではない」とあります。

遠い将来を見越したのではなく，目前のさまこのようなことから医学的見知から加齢をざまな環境への適応のために起きたのではな探るためにも生物の進化の視点は，人類の健いかと思われます。

康未来を考える上に重要であります。

進化の過程で，生物は種の保存として環境に順応するためにあらゆる適応能力を獲得し生命と環境を語るてきました。ヒト以外の生物は貪欲なまでに21世紀の医療はヒトゲノム解析の進展によ本能をむき出して行動適応性を活用しながらり，従来の西洋医学に加え統計学的な処方か環境の中を生と性の戦略で進化してきていまら，個々の人にふさわしい処方とするオーダす。一方，ヒトは脳の発達により理性，精ーメイド医療へと移行すると言われています。そこでいかに健康で日々快適に過ごすかは，個人の生活リズムに重点が置かれている

生きているとは何か？

かとも言えます。さらに病気を予防するため哲学に，さまざまな相補代替医療や心の病である生命科学

精神疾患には環境が関与し生体リズムを知る生命とは何か？

再生医療

人工生命

ことで予防医学として役立つ一方，その治療法には機能性食品も含めいろいろな選択肢があります。

人工臓器人工頭脳

図１

いのちと生命科学の捉え方

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ここでは病気がどのように治るかを考える
前に，病気にかからないための基本的な身体の仕組みや環境因子，さらに遺伝因子を探る
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必要があるでしよう。
ここで精神疾患を取り上げながら環境との細胞死と老化関わりを述べます。精神障害は病気と言える

ま ず， エ イ ジ ン グ（Aging） と は 英 語 でのか？との疑問が湧いて調べたところ，近年「老化」「加齢」のことをいい，「アンチエイの医学的モデルの精神障害は研究進歩によりジング」は，「老化・加齢に対抗すること」

脳科学と認知科学が大きく関与しています。

を意味します。アンチエイジングは「病気に1950年～60年代頃より不安障害，精神分裂症ならない，歳をとらない，死なない」という（現在は統合失調症），抑うつの症状に効果がことを基本概念とし，誰もが望む永久のテーある薬が発見されたことに始まりを見ていまマでもあります。現在，このテーマの研究はす。その後，国や民間製薬会社などが精神的アメリカでアンチエイジングメディスン（抗な病気の遺伝的や生理学的相関を研究するこ加齢医学）として取り組まれています。とに予算をつぎ込むようになりました。その高齢化社会を迎えた我が国でも「老化」にこともあり，多くの精神障害の症状はおそら関する医学的な解明が進みつつあり，「老くそれ自体が病気ではなく，例えば季節性感化」の現象に対し個人が積極的にコントロー

冒による発熱と咳き込みなど免疫作用とするルすることで，若返りの可能性が出てきてい防御機構の働きが症状であることも解明されます。

たのです。さらに言えば精神障害を生じる引

さて，次に細胞の生と死の謎を解説しまき金となる遺伝子の多くは適応する利便性がす。

あり，誘導する環境（さまざまな近代化によ「アポトーシス」（apoptosis）とは多細胞生る現代生活）因子が人の心理状態よりも深く物体を構成する細胞の死に方の一種で，個体関わりをもつようになっています。

をより良い状態に保つために積極的に引き起生物の進化から考察したことによれば，分こされる，管理・調節された細胞の自殺，す裂病の起源は15万年前に人類が分裂病を獲得なわちプログラムされた細胞死のことです。

するという説がありますが，アフリカや中近これに対し，血行不良，外傷などによる細胞東で人類分岐にそうとうの長い時間を費やし内外の環境の悪化によって起こる細胞死は，５万年ぐらい時間がかかり，おそらく分裂病

ネ ク ロ ー シ ス（ ギ リ シ ャ 語 の “íÝêñùóéò”，のルーツはおおよそ14万年前とも言われていnecrosis） または壊 死 と呼ばれ，言わば事故ます。

死とも言えます。Apoptosis の語源はギリシ

この説によれば，分裂症の特徴を有する遺えし伝子変異をもつ家族（東アフリカのサバンナ

ャ語の “áðüðôùóéò”，apoptosis アポプトー
シス：「apo-（離れて）」と「ptosis（下降）」の部族）から何代もの子孫が誕生し，やがてに由来し，「（枯れ葉などが木から） 落ちる」

はその子が生活に役立つ新たな技法を開発しという意味です（図２）。

たが，さらに芸術家も生まれることもありま「アポトーシス」の概念は病理学者によりす。つまり，精神疾患の要因は環境への適応提唱され，およそ40年が経ちます。アポトー性が大切であります。外部の環境からストレシスは個体の生命を維持するために遺伝子にスを浴びると自律神経の作用が乱れ，その結より制御された細胞死です。個体発生におけ

果，脳内の化学物質のドーパミン（快楽），る形態形成（指の形成やおたまじゃくしが蛙にノルアドレナリン（意欲），セロトニン（不なる）や神経系ネットワークの確立，あるい安）による精神と行動のバランス維持が保ては成熟個体における細胞の交替および内分泌ずに神経疾患を発症します。

系によるホメオスタシスの維持と免疫系の成32

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立に重要な役割を果たしていまヒトの遺伝子す。一方，アポトーシスの機能ヒトが異常となれば，癌，自己免疫組織細胞

核疾患，エイズなどのウイルス感染症やアルツハイマー病など重染色体DNA

篤な疾患の発症に深く関わっていることが知られています（表１）。

図２

遺伝子とアポトーシス細胞

アポトーシスは生物学から今や臨床医学に及ぶ生命科学の重要な研究テーマの１つでもあり，多くの研究者は
国 内 で 唯 一 の 日 本Cell
Death 学会が中心となり細胞死研究の成果や難治療性疾患に対する研究開発に繋げようとしています。

表１

アポトーシスの機能と疾患

アポトーシス抑制による疾患
疾患

アポトーシス亢進による疾患

癌

自己免疫疾患

エイズ

肝炎

アルツ
ハイマー

原因

癌遺伝子
変異

T 細胞

HIV

ウイルス

アミロイド機序

再生系細胞
増殖

自己免疫細胞放出

T 細胞破壊

肝細胞死

神経細胞死

症状

臓器障害

自己免疫免疫不全（膠原病・関節リウマチ）

肝不全

神経障害

このアポトーシスの分子機構は，細胞質や核における特定のタンパクカニズムを解明することで生と死の謎に迫る

質と DNA の分解する cascade（連鎖的増幅反とともに老化にも着目しようとしています。

応）を主な反応とし，誘導機構はさまざまな

このようにアポトーシスの究極の目的は，アポトーシスシグナルにより，細胞が自ら総おそらく，個体の遺伝子型（genotype）の異合的に判断し，スイッチを on にし決定され常な変異を消去することによって遺伝子の存ます。このようにアポトーシスの誘因となる続（種の保存） を図ることにあると考えら

シグナルの多くは細胞膜上にデスレセプターれ，この機能を進化の過程で獲得されること（受容体） を介して伝達されます。主なシグにより，初めて，細胞種の多様性が生まれ，ナルとしてサイトカイン，薬物，増殖因子，系統発生が飛躍的に実現したと考えられま

神経栄養因子の除去，活性酸素，紫外線，放す。では細胞の老化に関して解説してみます

射線による DNA ダメージがアポトーシスのが，その機構には大別して２つの考え方があ主な要因となります。実行過程は caspase（タり，そのひとつとして「傷害蓄積説」と「プンパク質分解酵素） による特定タンパク質のログラム説」があります。老化細胞と若い細限定分解が役割となり最終的にはアポトーシ胞については細胞周期関連遺伝子の発現量変

ス細胞はマクロファージなどの食細胞により化を比較した際に両者では発現する遺伝子に貪食除去されます。この過程では細胞膜表面大きな違いがあることが明らかとなり，老化で生じるホスファチジルセリン（リン脂質）細胞は増殖因子で刺激した後には DNA 合成の露出や糖タンパク質の糖鎖構造の変化であの S 期へ移行することができず，細胞周期がるイートミー（私を食べて） シグナルを食細停止します。

胞膜表面の特異的な働きが記憶して貪食しまであること（有限分裂寿命）がテロメア DNAす。
最近の細胞死の研究はオートファジーのメ
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このように，細胞分裂が可能な回数が有限2014（3）短縮という分裂回数をカウントするメカニズ33

ム（分裂時計） に支配されていることが解明されています。
分裂時計の進行は，増殖早老疾患者（ウェルナー症候群など）のテロメアを同年齢の正常なヒトと比べるとテロメアが短いことが分かる。
テロメアが短くなることと老化が因果関係を持つ● 細胞が分裂するたびに短くなる生命の回数券，それが染色体末端のテロメア抑制因子を発現させて細胞テロメアの分裂寿命を表すだけでな（染色体末端を保護する役目）
テロメアを切断する酵素（エンドヌクレアーゼ）

く，種々の機能遺伝子の発細胞が分裂するたびに短くなる現を変化させ，そして老化

テロメアが短くなると，細胞は増殖を止めた状態になる（細胞老化）に伴う細胞・組織・臓器の機能の変化のみならず，免疫・神経・内分泌などの調節系の変化も来たしていま

細胞

染色体

図３

生命の回数券のテロメアす。この分裂時計は，DNA の構造上に組みロメラーゼ（酵素）を発現し，これによって込まれ，長期にわたって緩やかに進行する老テロメアの長さを維持しています。

化のプログラム機構であり，染色体の末端部

例えば，卵巣や精巣では強いテロメラーゼ分のことを本来意味し，細胞分裂回数を支配活性があり，精子は年齢によってテロメアしています。すなわち，分裂時計としての役

DNA の長さは変化せず，生殖細胞は分裂時割をもつのはテロメア DNA であり，これは計が停止していることを意味しています。こテロメア部分に存在する特殊な繰り返し配列のように生物の進化で獲得したアポトーシスを持った DNA のことです。細胞分裂を繰りや細胞死と老化のメカニズムとはかなり深く返し，DNA が複製されるたびに，新たに作関与しており環境因子の悪影響で老化の進行られたほうのテロメア DNA は短縮されてしを早めているかと思われます（図３）。

まい，ある長さ（約５kb） のテロメア DNAまで短縮されると，もはや DNA は複製されずに細胞は分裂できなくなります。

免疫系の進化と老化免疫系が出現してくる時代は分化系統樹のただし，テロメア DNA が短くなってしま

円口類らで，いわゆる生体防御機構は備わっった老化細胞であっても，細胞周期が安定にています。外部からの異物の侵入に対して抵停止しているため，すぐに死ぬことにはなら抗する機構が備わり，最も原始的なものは食ないのです。テロメア短縮の要因として活性細胞があり，原生動物は食細胞そのもので，酸素や放射線がありますが，これは特異的に外部からの異物を取り入れ，処理をすること

テロメア部分を傷害しているのではなく，他で栄養を獲得していました。環形動物は体液の部分の DNA と同等の傷を受けていてもテ性の殺菌性因子が出現してはいますが抗体はロメア部分の修復効率の悪さが災いして，テ見られず，円口類になり原始的な抗体が現ロメアの長さを短縮していると考えられていれ，魚類になると IgM が現れてきます。まます。しかし，高等生物は，非常に高度なた，両生類，爬虫類，鳥類は IgG の抗体も出DNA 修復機構を持ち，エラーが少なく，一現しています。

方大腸菌などにも修復系はありますが，単純一方，リンパ球に関しては円口類で進化なシステムでエラーが多く，遺伝子情報が正し，免疫作用の B 細胞と T 細胞に関しては鳥確には伝達しないことがしばしば起こり，逆類ではじめてファブリキウス嚢（鳥類の器に無限に分裂できる細胞（不死化細胞） はテ官）が発達し機能しています。ヒトの場合は34

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紫外線

放射線薬物されています。このようにヒミトコンド
リア

トは自己産生する免疫担当器官に自律神経系が作用し，そ細胞の中のライソゾーム

細胞
運動

サーチュイン
遺伝子の活性化

活性酸素を生産
レスベラトロール

活性酸素の他に外界からの環境因子なカロリー制限

どにも影響されますが，本来活性酸素を放出が細胞成分を傷つけるの自然免疫システムをうまく機能させながら生体防御機構

老化抑制・寿命延長
発がん抑制の活性化に繋げることも大切

細胞の老化なことです。しかし，老化にカロリー制限，運動，抗酸化物質で活性酸素産生量を減少し老化速度の低下よる免疫機能が減少する要因など未だ明らかではなく今後組織，個体の老化の研究が待たれます。
図４

まとめ

老化のメカニズムと活性酸素

胎生期６週ごろより，免疫担当器官となるリ

最近の健康ブームの勢いは凄まじく，高齢ンパ器官や胸腺が発生し，それに伴って免疫化社会を迎え，ますます人々の健康志向の高担当細胞の成熟も起きています。さらに抗体

まりが現代社会を反映しています。しかし，産生能や細胞性免疫能は生後10～15週ごろに老化には内面的や外見的な個人差がありま備わり，胎生期には母親より胎盤を経由しす。では何故，老化するのでしょうか？

IgG 抗体が免疫を担い，母乳（初乳） 中に含れは多様性である生物の遺伝子が種ごとに異まれる分泌型 IgA 抗体が新生児の気道や腸管なるためです。我々人間は病死や事故死，自器官で免疫として働いています。

殺などではなく寿命切符を調整しながら天寿そつまり，ヒトが自力で抗体産生を営むのはを全うすることを願うのです。しかし，外部10～15週頃で，最初は IgM 抗体が，そして約からのさまざまなストレス（紫外線，薬物，６ヵ月後には IgG 抗体の産生能が働きます。

放射線）が活性酸素を産生し，老化促進を早このように免疫系システムはヒトの老化に伴めてもいます。この老化促進を低下させるたう免疫能の低下により，感染症に対する抵抗めには，カロリー制限，運動，抗酸化物質が性が低下することや癌などを発症しやすくな重要な働きをしています（図４）。

ります。免疫担当器官の老化に伴う変化とし

一方，最近の研究によれば，セロトニンがて比較的よく知られているのは胸腺で，徐々神経系（脳機能）に影響を与え，さらにセロに萎縮しますが，リンパ節などの大きさは老トニンにより脳内のアセチルコリンという化化によって変化はしないとされています。一学物質の分解を抑制することが「痴呆（記憶方，一般的に高齢者は T 細胞の減少，特にヘ力の減少）の進行を遅らせる」ことも解明さルパーT 細胞（CD4＋）の減少が起き，IgG 抗れています。

体は加齢に伴い血中濃度が上がり，IgE は10

何故，病気になるのか？何故，老化になる歳がピークとし，それ以降30歳までは低下しのか？など疑問も残りますが，進化の多様性ますが，30歳以上は一定の値を示していまも含め，22世紀に向け抗加齢医学（アンチエす。

イジング） が脳科学や認知科学の分野を広自己抗体がしばしば高齢者に発現することがあり，それにはリウマチ因子の増加が報告
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め，人の「脳の健康」への研究に挑むことで進化医学に望みを繋げたく思います。
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