日本神経治療学会

標準的神経治療：結核性髄膜炎

編集：日本神経治療学会治療指針作成委員会

日本神経治療学会
治療指針作成委員会

緒言

結核性髄膜炎は，初期治療が患者の転帰に大きく影響するため，緊急対応を要する疾患（Neurological emergency）として位置づけられている．新たな抗結核薬や検査方法の進歩した現在でも，医療資源の整っている国
における致死率は 14 〜 28％，後遺症率も 20 〜 30％であり，未だ満足すべき成績ではない．転帰不良要因として，免疫不全，水頭症，治療時の重症度，痙攣，意識障害などが知られているが，医師による診断・治療の遅れも転帰不良要因として報告されている．治療の遅れた理由として，約 1/3 の症例が急性発症を呈していたこと，前医の抗菌薬使用により細菌性髄膜炎の髄液所見が変化したものと担当医が考えたことが挙げられている．一方，治療開始が 24 時間遅れると有意に転帰不良になることが知られており，我々に許されている時間は少ない．従って早期診断が重要であり，また本症を疑った場合は確定診断を待たずに直ちに治療開始することが必要である．第一線の一般医が本症を早期に疑うことの重要性を理解することについての周知の必要性と，本症の初期診断の難しさに対する一定の基準作成および不適切な治療に対する改善の必要性の理解が重要であると考え，今回，日本
神経治療学会による標準的神経治療の項目として本症について企画・立案・作成を行った．この作成に際しては，
以下に示す手順および基準を基に執筆していただいた．なお，この標準的神経治療は現時点の日本における結核性髄膜炎の診断と治療水準の向上を目的に作成しており，臨床現場において刻々と変わる個々の患者の病態に合わせた臨床家の治療についての裁量権や今後の疫学的変化に対応した治療について規定するものではないことを，ここにお断りしておく．
本症の標準的神経治療作成の資金源および利益相反（conflict of interest：COI）についてこの標準的神経治療は日本神経治療学会の経費により，日本神経治療学会の COI 運用規程に基づき，作成された．この標準的神経治療作成に携わる執筆者は日本神経治療学会治療指針作成委員会および理事会の承認を得ている．また，当該疾患に関与する企業との間の経済的関係につき，以下の基準で，各委員から過去 1 年間の利益
相反状況の申告を得た．
役員報酬など（100 万円以上），株式など（100 万円以上もしくは全株式の 5％以上保有），特許権使用料（100 万円以上），講演料など（50 万円以上），原稿料など（50 万円以上），研究費・助成金など（200 万円以上），旅費・贈答品など（5 万円以上），奨学（奨励）寄付金など（200 万円以上），寄付講座への所属．
本症の標準的神経治療作成に際し，COI で申告された企業はなかった．
エビデンスレベルおよび推奨度について
結核性髄膜炎は早期に適切な治療が行われないと，極めて予後が悪い疾患であり，その医療水準の向上のためには，初期対応の改善が不可欠である．専門医以外の一般の実地臨床家にとって，分かりやすく実用的な標準的神経治療とするために，以下の点に配慮してエビデンスレベルの分類と推奨度を行った．
エビデンスレベルの分類は，エビデンスの科学的妥当性の指標となるものであり，わが国では，日本医療機能評価機構の運営する Minds によってまとめられた「Minds 診療ガイドライン作成の手引き 2007（以下，Minds
2007 と略記）」が，現時点で最も標準的と考えられ，本標準的神経治療では Minds 2007 で示されているエビデンスレベルを採用した．http://minds4.jcqhc.or.jp/minds/glgl/glgl.pdf
エビデンス・レベルの分類
I

システマティック・レビュー /RCT のメタアナリシス

II

1 つ以上のランダム化比較試験によるIII

非ランダム化比較試験によるIVa

分析疫学的研究（コホート研究）

神経治療

Vol. 32513

No. 4（2015）

標準的神経治療：結核性髄膜炎

IVb

分析疫学的研究（症例対照研究，横断研究）

V

記述研究（症例報告やケース・シリーズ）

VI

患者データに基づかない，専門委員会や専門家個人の意見

推奨度の分類に関しては，結核性髄膜炎の臨床的特殊性を考慮に入れ，また一般医家にとっての分かりやすさにも配慮して，最近公表された細菌性髄膜炎診療ガイドライン 2014 1）に準拠して作成した．
推奨度の分類A

行うよう強く勧められる（少なくともレベル II 以上のエビデンスがある）

B

行うよう強く勧められる（少なくともレベル IV 以上のエビデンスがある）

C

行うよう勧められる（レベル IV 以上のエビデンスがないが，一定の医学的根拠がある）

D

科学的根拠がないので勧められないE

行わないように勧められる

推奨度の決定に当たっては，エビデンスレベルの高さを重視しつつも，現状での少ないエビデンス（BestAvailable Evidence）を最大限に生かし，臨床的有効性の大きさや適用性などを含めて総合的に判断することで，迅速な意思決定と対応が要求される第一線の診療現場での実用性に配慮した．
いうまでもなく，ランダム化比較試験（RCT）は，医療行為の科学的妥当性を検証するための理想的な方法論の 1 つであるが，本症では，発症数が極めて少ないこと，地域や時代により対象集団の背景が異なるなどの理由
により，その研究結果を十分に考慮する必要がある．さらに，感染症においては RCT を実施しにくい事情もあり，
エビデンスレベルの高い研究は実際のところ極めて限られているというのが実情である．つまり，現時点でエビデンスレベルが十分でない治療法でも，臨床の現場では必要なものが多いというのも事実である．特に初期治療の現場では，変化する薬剤耐性菌の種類や頻度も考慮に入れた迅速な対応が要求される．このような意味において「科学的根拠」については，そのニュアンスの違いを強調する意味で，推奨度分類では「医学的根拠」という表現を用いている．疾患の特殊性と臨床現場の実情をふまえた推奨度分類であり，エビデンスに基づきながらも，その不足を補い的確な臨床的判断を行いやすいよう，専門家のノウハウ（Clinical Expertise）を加味して，各推奨度は設定されている．一線の臨床医へのわかりやすく実用的な診療指針（拘束ではなく支援）を提供することを強く意識し，かつ感染症分野で標準的なエビデンスが少ない実情を考慮して，A，B，C，D，E の 5 段階とした．当然のことであるが，実地臨床では，患者の背景など様々な要素を踏まえた総合的な治療の意思決定がなされることが期待される．以上の点についてご理解を賜われれば幸甚である．
なお，この標準的神経治療に記載したエビデンスレベルと推奨度は引用論文に対する評価ではなく，当該の記載文に対する評価である．
文
献1 ）細菌性髄膜炎診療ガイドライン 2014 作成委員会（作成委員会委員長 亀井東京，2014，pp.1‑123.

聡，他）．細菌性髄膜炎診療ガイドライン 2014．南江堂，2015 年 5 月
日本大学医学部内科学系神経内科学分野

亀井

神経治療

Vol. 32514

No. 4（2015）

聡標準的神経治療：結核性髄膜炎

執筆担当者一覧緒言I亀井聡（日本大学医学部内科学系神経内科学分野）

疫学
三木 健司（川口市立医療センター神経内科）
荒木 俊彦（同 上）

II

症状と症候
高橋 育子（北海道大学大学院医学研究科神経病態学講座神経内科学分野）
佐々木秀直（同 上）III

診断と鑑別診断（病原体の遺伝子診断を除く）
中嶋 秀人（大阪医科大学第一内科（神経内科）
）
松木

IV

充（近畿大学医学部放射線診断学）

結核菌の遺伝子診断
高橋 輝行（長岡西病院神経内科）
田村 正人（同 上）V治療
石川 晴美（日本大学医学部内科学系神経内科学分野，
国立病院機構埼玉病院神経内科）

神経治療

Vol. 32515

No. 4（2015）

標準的神経治療：結核性髄膜炎

標準的神経治療：結核性髄膜炎

目 次
I

疫学

（A）PCR 法を用いた検査法

1．発症数と発症リスク（B）発展的な核酸増幅法を用いた検査法

2．予後2）RNA を増幅する手法（C）Transcription Mediated Amplification（TMA） 法

II

症状と症候

を用いた検査法（D）Transcription‑Reverse Transcription Concerted

はじめにreaction（TRC）法を用いた検査法

1．急性期における主な症状

3）結核性髄膜炎の診断における各検査法の評価

2．結核性髄膜炎の古典的症状・症候

2．各施設で実施されている核酸増幅法

3．予後予測と症状・症候

1）PCR 法による結核性髄膜炎の診断の実際

4．他疾患合併例での結核性髄膜炎における症状・症候

2）結核性髄膜炎の診断への Nested PCR 法の導入
III 診断と鑑別疾患（病原体の遺伝子診断を除く）

3）PCR 法を応用した結核性髄膜炎の迅速・高感度

はじめにV

1．確定診断，診断基準

治療

2．髄液検査はじめに

3．画像検査1．標準治療4．脳以外の結核菌感染病巣の検索

2．薬剤耐性時の治療

5．鑑別疾患3．HIV 感染合併時の治療
4．副腎皮質ステロイド薬の併用

IV 結核菌の遺伝子診断

5．治療上の注意点

はじめに

6．結核腫

1．商業ベースで展開されている核酸増幅法

7．水頭症

1）DNA を増幅する手法

神経治療

Vol. 32516

No. 4（2015）

標準的神経治療：結核性髄膜炎

I

疫学

1,636 例の小児で，死亡率は 19.3％（95％ CI 14.0‑26.1），生存例で後遺症を残したのは 53.9％（95％ CI 42.6‑64.9），後遺症を残さず

1.

発症数と発症リスクに治癒したのは 36.7％（27.9‑46.4）であった．

WHO の Global Tuberculosis Report 2014 に よ れ ば，2013 年 に

結核性髄膜炎の 657 例中 307 例（47％）が進行期に診断され，早全世界で 900 万人が結核に罹患し，その約半分が東南アジアおよび期診断群に比較して予後不良であった．診断根拠となった症状は順

西太平洋地域で発生している．900 万人のうち 110 万人（13％）はに，髄液細胞数増多（99.9％，95％ CI 68.5‑100），髄液単核球増多

HIV 罹患者であった．

（97.9％，51.9‑100），発熱（89.8％，79.8‑95.2），水頭症（86.1％，

結核性髄膜炎（tuberculous meningitis：TBM）は先進国では比68.6‑94.6）であった．抗酸染色による陽性率は 8.9％（95％ CI 5.0‑

較的まれな疾患であり，米国では年間 100 〜 150 例で，細菌性髄膜15.4），髄液培養による陽性率は 35.1％（16.8‑59.2）であった 18）．

炎の約 3％である 1, 2）．2009 年における本邦の結核性髄膜炎新規登録

以上のように，結核性髄膜炎の発生率と予後には未だ改善すべき患者数は 171 人で，肺外結核の 3.5％を占めている．2008 年の米国課題が多いと言える．

での結核性髄膜炎は肺外結核の 6.3％であり，本邦の報告数が実際の発症数より少ない可能性がある．亀井らが行った本邦の中枢神経

本論文は COI 報告書の提出があり，開示すべき項目はありません．

感染症全国調査では結核性髄膜炎発症者数は年間 264±120 例であ文献1 ）Vinnard C, Winston CA, Wileyto EP et al : Isoniazid‑resistanttuberculous meningitis, United States, 1993‑2005. Emerg Infect Dis 17 : 539‑542, 2011
2 ）Thigpen MC, Whitney CG, Messonnier NE et al : Bacterial
meningitis in the United States, 1998‑2007. N Engl J Med
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3 ）Kamei S : Nationwide survey of the annual prevalence of viraland other neurological infection disease in Japanese inpatients. Intern Med 39 : 894‑900, 2000
4 ）Pehlivanoglu F, Yasar KK, Sengoz G : Tuberculous meningitis
in adults : a review of 160 cases. The Sci World J 2012 doi :10.1100/2012/169028
5 ）Berenguer J, Moreno S, Laguna F et al : Tuberculous meningitis in patients infected with the human immunodeficiency virus. N Engl J Med 326 : 668‑672, 1992
6 ）Farer LS, Lowell AM, Meador MP : Extrapulmonary tuberculosis in the United States. Am J Epidemiol 109 : 205‑217,
1979
7 ）De Cock KM, Soro B, Coulibaly IM et al : Tuberculosis andHIV infection in sub‑Saharan Africa. JAMA 268 : 1581‑1587,
19928 ）Keane J, Gershon S, Wise RP et al : Tuberculosis associatedwith infliximab, a tumor necrosis factor α‑neutralizing
agent. N Engl J Med 345 : 1098‑1104, 2001
9 ）Thwaites G, Chau TTH, Mai NTH et al : Tuberculous meningitis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 68 : 289‑299, 2000
10）Girgis NI, Sultan Y, Farid Z et al : Tuberculous meningitis, Abbassia Fever Hospital ─ U.S. Naval Medical Research Unit No.
3‑Cairo, Egypt, from 1976 to 1996. Am J Trop Med Hyg 58 :
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11）Rock RB, Hu S, Gekker G et al : Mycobacterium tuberculosis
induced cytokine and chemokine expression by human microglia and astrocytes : effects of dexamethasone. J Inf Dis 192 :2054‑2058, 2005
12）Verdon R, Chevret S, Laissy JP et al : Tuberculous meningitis
in adults : review of 48 cases. Clin Infect Dis 22 : 982‑988,
199613）Kent SJ, Crowe SM, Yung A et al : Tuberculous meningitis : a
30‑year review. Clin Infect Dis 17 : 987‑994, 1993
14）Bidstrup C, Andersen PH, Skinhøj P et al : Tuberculous men-

り，その 15％は小児例であると報告している 3）．結核性髄膜炎の発症年齢は 160 例の解析で，発症年齢 14 〜 78 歳で平均年齢 32.18±
13.62 歳との報告がある 4）．結核性髄膜炎発症の独立危険因子は，小児の初発感染，加齢や栄養失調に伴う免疫不全，もしくは HIV や悪性腫瘍に伴う免疫不全である 5, 6）．HIV 感染症が広がる以前は，
結核性髄膜炎の最大の発症リスクは年齢であった．以前は 0 〜 4 歳に発症ピークが認められ，成人の結核性髄膜炎発症危険因子はアルコール依存症，糖尿病，悪性腫瘍，および最近のコルチコステロイ
ド使用であった．
HIV 感染合併結核では結核性髄膜炎を中心とした肺外結核の頻度は高く，先に挙げた危険因子より遙かに高いリスクである．CD4 数の減少に比例して結核性髄膜炎発症のリスクは増加する 7）．また，
抗腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor：TNF）α薬の使用も結核性髄膜炎を含めた肺外結核の危険因子である 8）．
また近年，結核の罹患リスクに人種間の違いがあると言われている．自然抵抗関連マクロファージ蛋白 1（natural‑resistance macrophage protein 1：Nramp1）遺伝子は西アフリカでの肺結核罹患
リスクを増多させる可能性があると言われているが，この遺伝子変異が結核性髄膜炎罹患リスクに与える影響ついては不明である 9）．
2.

予後

結核性髄膜炎は高い確率で後遺症を残すことが多く，速やかな治療開始が行われなかった場合には死亡率も高い．予後は治療開始時の神経所見，治療開始までの期間に比例する 10 〜 14）．
本症はたとえ医療資源の整っている国であっても，致死率は 14〜 28％，後遺症率も 20 〜 30％と未だ予後不良の疾患である．発展途上国での死亡率は 65％ 14 〜 16），後遺症率 50％ 14）と更に高い値を示
す．
転帰影響要因としては，免疫不全，水頭症，治療開始時の重症度，痙攣，意識障害などが知られている．最近，医師による診断・治療の遅れが不良要因として報告されている．105 成人例の retrospective 解析では 50 例（47.6％）が医師の判断の誤りで治療開始が遅れて い た．34 例（32.4 ％） が 急 性 の 臨 床 経 過 を 取 っ て おり，76 例（72.4％）が前医より抗菌薬治療を受けていた．急性発症の臨床経過と，前医の抗菌薬の使用は治療開始遅延に寄与する重要な因子であったと報告されている 17）．
結核性髄膜炎の予後に関するシステマティックレビューとしては
小児例の解析が報告されている．結核性髄膜炎として治療を受けた

神経治療

Vol. 32517

No. 4（2015）

標準的神経治療：結核性髄膜炎

症状と症候

II

ingitis in a country with a low incidence of tuberculosis : stilla serious disease and a diagnostic challenge : Scan J Infect
Dis 34 : 811‑814, 2002
15）Verdon R, Chevret S, Laissy JP et al : Tuberculous meningitis
in adults : review of 48 cases. Clin Inf Dis 22 : 982‑988, 199616）Kent SJ, Crowe SM, Yung A et al : Tuberculous meningitis : a
30‑year review. Clin Inf Dis 17 : 987‑994, 199317）Sheu JJ, Yuan RY, Yang CC : Predictors for outcome and treatment delay in patients with tuberculous meningitis. Am J
Med Sci 338 : 134‑139, 200918）Chiang SS, Khan FA, Milstein MB et al : Treatment outcomesof childhood tuberculous meningitis : a systematic review andmeta‑analysis. Lancet Infect Dis 14 : 947‑957, 2014

はじめに
結核性髄膜炎の診断において最初に必要なことは，まずそれを疑うことであり，疑わなければ診断プロセスの開始，ひいては治療の開始が遅延する．現代の日本においては結核感染症の頻度そのものが，国民病と呼ばれていた過去と比べ稀になっており，初診時に医療者，患者ともにこの感染症に意識が向くことは少なくなった．小児，成人の双方における結核性髄膜炎はそれぞれの初期の症状の特異性が低く，一見すると発熱や倦怠感などのみを認め，髄膜炎としての徴候を十分呈さずに内科的疾患を疑われる場合や，髄膜炎を疑い腰椎穿刺で細胞数の増多を証明できても，日常診療で多数を占めてしまう無菌性髄膜炎等の比較的良性の経過をとる髄膜炎との間に症候及び一般髄液所見において大きな違いが認められないことも多い．また，無菌性に見える髄膜炎に対する検査のうち，病初期の結核菌の培養はその結果判定において時間を要し，かつ偽陰性の可能性が否定できない．また Polymerase Chain Reaction（PCR）法についても検出感度が不十分で診断に至らないケースもある．高い検出感度を持つ Nested PCR 法は保険収載されていないこともあり，多忙な二次，三次救急を受け持つ基幹病院において，ルーティンに行う体制が未だ不十分な状況にある．そういった事情から，初療時に本症を十分に疑われず検索も不十分なために本症の診断が遅れ，結果的に予後に大きな影響を及ぼすケースは少なくないと推定される．本稿では結核性髄膜炎の診断に至るためのその最初の契機となる症状及び症候，またそれらと予後との関連，及び他疾患合併例（主に，近年増加しつつある HIV 感染合併例）における症候につい
て述べる．
1.

急性期における主な症状

発症の超急性期において，通常の無菌性髄膜炎と結核性髄膜炎との違いを指摘するならば，それは結核性髄膜炎の経過が比較的緩徐に始まることと，その年齢に関わらず，初期には項部硬直をはじめとした髄膜刺激徴候を欠落する頻度が高い点が挙げられる 1）．そのため初期の結核性髄膜炎の診断に関しては，むしろ古典的な髄膜炎の徴候以外の症状を読み取る必要がある．結核性髄膜炎は文献的には 2 〜 4 歳に最多である．
（日本においては BCG ワクチンの影響か
欧米よりも少ないとする報告もある）が，この年齢においては体重増加の鈍化，微熱，無気力などの症状を呈することが多い 2）．更に
乳幼児ではほとんどの初期症状はそれに先行する呼吸器感染症，つまり初感染巣である肺結核症に由来するものが主体となる 3）．一方それより年齢の高い小児と成人では，食欲不振や不安感が頭痛や嘔吐に先行する．これらの症状は，一般に広く見られる流行性感冒においても良く認められ，結核性髄膜炎とそれらの鑑別点はその期間が長く持続することであるが，同じ医師が何度か注意深く診察しな
ければ認識しにくい．以上のような極めて初期の症状が経過した後に，後述する古典的な結核性髄膜炎の症状，症候が認められる．過去の文献における報告でよく記述されるのもこの部分であり，それらを確認できれば診断はより容易となるものの，患者にとっては初期治療開始の遅れという大きな代償を求められる結果となる．
2.

結核性髄膜炎の古典的症状・症候

成人及び小児の古典的な結核性髄膜炎の症状として代表的なものは，報告により頻度の差はあるものの頭痛（50 〜 80％）
，発熱

神経治療

Vol. 32518

No. 4（2015）

標準的神経治療：結核性髄膜炎（60 〜 95％）
，嘔吐（30 〜 60％）
，光過敏（5 〜10％）であり，また臨

Table 1

床症候としては項部硬直（20 〜 80％）
，意識不鮮明（10 〜 30％）
，昏British Medical Research Council Stage Criteria
病期

睡（30 〜 60％）
，脳神経障害（30 〜 50％，外転神経，動眼神経，顔面神経に多い），片麻痺（10 〜 20％）
，対麻痺（5 〜 10％）
，痙攣（小児 50％，成人 5％）といった髄膜炎として典型的なものに加え，人格の変化，盗汗などが挙げられてきた 1, 4 〜 7）．これらの中で特に，他の感染性髄膜炎に比べて，多く認められる特徴的な症状は脳神経障害

臨床所見Stage I （Early）

非特異的な症候のみで，明らかな神経学的所見のないものStage II （Medium）

わずかな意識の変容及び局所の神経症状のみを呈するもの

Stage III（Advanced） 四肢の麻痺や痙攣，重篤な意識障害を伴うものである．25 歳以上の成人で認められる割合が多く，最も頻度が高いのは外転神経単独の麻痺であり，次いで外転神経麻痺と視神経，動眼神経，顔面神経のいずれかを同時に障害される例が多い．舌咽神経，迷走神経，副神経，舌下神経を障害される例は比較的少ない 8）．
無菌性及び細菌性髄膜炎と結核性髄膜炎を，問診および症状，症候の所見から鑑別することに関しては過去に複数の報告がある．小腫を合併しやすいことなどが知られている 18, 19）．しかし，条件が細児においては，6 日間を超える症状の持続，視神経萎縮，不随意運分化されることもあり十分な患者数での検討は行われていない．

動，神経局在徴候，15 未満の Glasgow Coma Scale（GCS）につい

また，現在では，自己免疫異常を伴う疾患に対する免疫抑制薬や，て有意差を認めている．成人では 5 日間を超える症状の持続，15 未悪性腫瘍に対する化学療法によって免疫抑制状態にある患者が増加

満の GCS，神経局在徴候に加え，36 歳未満であること，地方在住している．このような患者に対して結核性髄膜炎の合併はたびたびであることが報告されている
3.

．

報告されるものの，通常の結核性髄膜炎との症状・症候に関する差

9 〜 12）

予後予測と症状・症候についての報告はない．また，多くの先進国で急激な高齢化を迎え症候をもとにした大まかな病期分類としては，1948 年以来長年にている現在，結核症の中で高齢者の占める割合は増加している．結わたり多くの論 文が British Medical Research Council（BMRC）

核性髄膜炎に関する，若年成人群と高齢者群の間での経過，症状お13）Stage Criteria を採用している（Table 1）．この stage criteria とよび症候に関する検討も今後必要と考える．

予後とは関係があることが複数報告されているが，臨床の側面から見ればより早期かつ鋭敏にその予後を知る必要がある．初療時の症

本論文は COI 報告書の提出があり，開示すべき項目はありません．

状および症候から見て，四肢の麻痺が存在することが強く予後と関連しているとの指摘もある 14）．また，臨床重症度評価スケールであ文献1 ）Thwaites GE, van Toorn R, Schoeman J : Tuberculous meningitis : more questions, still too few answers. Lancet Neurol 12 :999‑1010, 2013
2 ）池 田， 杉 森： 最 近 の 小 児 結 核 性 髄 膜 炎． 結 核 67 : 607‑612,
1992
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6 ）Curless RG, Mitchell CD : Central nervous system tuberculosis in children. Pediatr Neurol 7 : 270‑274, 1991
7 ）Pehlivanoglu F, Yasar KK, Sengoz G : Tuberculous meningitis
in adults : A review of 160 cases. Scientific World J 2012 :
169028, 20128 ）Sharma P, Garg RK, Verma R et al : Incidence, predictors andprognostic value of cranial nerve involbement in patientswith tuberculous meningitis : A retrospective evaluation. Eur
J Intern Med 22 : 289‑295, 2011
9 ）Thwaites GE, Chau TT, Stepniewska K et al : Diagnosis ofadult tuberculous meningitis by use of clinical and laboratory
features. Lancet 360 : 1287‑1292, 200210）Vibha D, Bhatia R, Prasad K et al : Validation of diagnostic al-

る Acute Physiology and Chronic Health Evaluation（APACHE）
II，および意識障害の評価スケールである GCS は，BMRC Stage
Criteria よりも明瞭に予後を予測できると報告されている 15）．脳神経症状を有する群は，四肢の麻痺と感覚障害や頭蓋内圧亢進を伴いやすく，死亡を含め臨床的予後が悪いとの報告もされている 8）．また，水頭症は結核性髄膜炎においては特に合併しやすく，かつその後の治療を困難にするものであるが，水頭症と関連のある症状・症候についてもいくつか報告がある．一般に病期が進行する程，また身体活動（例えば患者の機能評価スケールである Modified Barthel
Index など）が低下する程，水頭症の発症リスクは上がり，罹患後2 ヵ月を超える経過，複視，痙攣，視力障害，眼底の乳頭浮腫，脳神経障害，片麻痺，肺結核症合併の病歴などが水頭症の出現と強く関連することが報告されている 16）．結核性髄膜炎の後遺障害の中で，その後の日常生活に大きな障害となるのが視力障害であるが，これに関しては発症後 6 ヵ月での所見として乳頭浮腫，視力障害，脳神経障害，BMRC Staging Criteria において II ないし III であることがその後の予後不良因子になるとされている 17）．
4.

他疾患合併例での結核性髄膜炎における症状・症候現在増加しつつある HIV 感染合併結核症については，非合併例とは異なる症候および経過をたどることが以前より指摘されている．
結核性髄膜炎においても同じことが言え，報告によって割合は大きく異なるものの，HIV 感染合併例では結核症への接触歴および結核感染の既往歴が多いこと，ツベルクリン反応陰性例が多いこと，子供で体重がより少ないこと，髄膜刺激徴候を伴う割合がより少ない
一方で意識変容を伴う症例を多く認めること，リンパ節腫脹や肝脾

神経治療

Vol. 32
519

No. 4（2015）

標準的神経治療：結核性髄膜炎

III

gorithm to differentiate between tuberculous meningitis andacute bacterial meningitis. Clin Neurol Neurosurg 114 : 639‑
644, 201211）Cohen DB, Zijlstra EE, Mukaka M et al : Diagnosis of cryptococcal and tuberculous meningitis in a resource‑limited African setting. Trop Med Int Health 15 : 910‑917, 201012）Patel VB, Singh R, Connolly C et al : Comparison of a clinicalprediction rule and a LAM antigen‑detection assay for the
rapid diagnosis of TBM in a high HIV prevalence setting.
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Tuberculosis（Edinb）90 : 367‑374, 2010

診断と鑑別疾患（病原体の遺伝子診断を除く）

はじめに
結核性髄膜炎は亜急性に進展するため，頭痛が次第に増強し，脳神経麻痺や痙攣，意識障害などを呈し，病状が進行して診断に至ることが少なくない．初期では発熱，食欲不振など非特異的症状が多く，また，急性経過を示す症例もあるため早期診断が容易ではない．
そのため結核性髄膜炎の診療においては，本疾患を念頭において積極的な検査を行い早期診断に努めることが重要である 1）．
検査所見として，髄液所見は細菌性髄膜炎に類似しているが，髄液細胞は単核球優位，あるいは混合型の細胞増加が多い．髄液アデ
ノシンデアミナーゼ（adenosine deaminase：ADA）上昇は補助診断になるが，他の疾患でも上昇することがあり注意を要する．髄液から Mycobacterium tuberculosis が検出されれば診断確定になるが，塗抹で確認されることは少なく，培養検査も時間がかかるため，
polymerase chain reaction（PCR）をあわせて行う．結核感染症に対する検査としてインターフェロン ‑γ遊離試験（Interferon Gamma Rekase Assay：IGRA）がある．現在 IGRA には 2 種あり，一つは血液中のインターフェロン ‑γ総量を測定するクォンティフェ
ロン TB 検査，もう一つはインターフェロン ‑γ産生細胞の個数を測定する T‑spot ®・TB（T‑SPOT）である．クォンティフェロン TB
ゴールド検査（QuantiFERON ®‑TB2Gold test：QFT）が広く用いられてきたが，本症では，髄液検体を用いることが可能な T‑SPOTが使用されている．なお，IGRA は結核感染の既往でも陽性になるため，結核性髄膜炎の確定診断には PCR や培養による同定が必要である．
結核性髄膜炎では抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（syndrome of
inappropriate secretion of antidiuretic hormone：SIADH）による
低ナトリウム血症の合併が多く，脳底部の炎症が強いため脳神経麻痺が出現しやすく，水頭症や脳底部の血管炎による脳梗塞を伴うこともあり，これらの所見は結核性髄膜炎の診断に際し参考となる．また，肺結核や粟粒結核などの胸部異常陰影の確認，頭部 CTとMRIによる結核腫の検索，喀痰や胃液を用いた PCRも参考となる．
1.

確定診断，診断基準

結核性髄膜炎の診断確定は脳内の結核菌感染を証明することである．すなわち，① 髄液の塗抹での抗酸菌陽性，② 髄液の培養での結核菌同定，③ 髄液の PCR による結核菌遺伝子の検出であり，以上 3 項目のうち 1 項目以上を満たすことで診断が確定する．塗抹と培養は診断信頼性の高い手段であるが，感度は塗抹で 10 〜 37％，
培養では 43 〜 52％と低く 2 〜 4），培養結果の判明には 4 〜 8 週間を要する．これらの検出率を上げるためには，できるだけ多量の髄液（6 ml 以上）を用いることが推奨される 5）．また，検査を繰り返し行
うことで陽性率は上昇し，計 4 回の腰椎検査により塗抹・培養とも
陽 性 率は 80％台まで向上する 4）．PCR は迅 速 性に優れ，最近はnested PCR により感度 75 〜 100％，特異度 89 〜 100％と有用性が向上している 6）．PCR は迅速性に優れるが，薬剤感受性検査のためには培養検査も必要であり，結核性髄膜炎の診断においては塗抹，培養，PCR の 3 つすべてを行うことが重要である．
結核性髄膜炎の診断基準として Marais らが Consensus tuberculous meningitis diagnosis とまとめて報告している 7）（Table 1）．
診断確定 definite は塗抹，培養，または PCR による結核菌の同定で神経治療

Vol. 32520

No. 4（2015）

標準的神経治療：結核性髄膜炎

Table 1

結核性髄膜炎の診断基準

臨床症状（下記の 1 つ以上）
頭痛，易刺激性，嘔吐，発熱，項部硬直，痙攣，局所神経症状，意識障害，嗜眠
結核性髄膜炎の臨床的分類
definite（A または B を満たす）A）臨床症状に加えて下記の検査項目のうち 1 項目以上認める．
① 髄液の塗抹での抗酸菌陽性② 髄液の培養での結核菌同定③ 髄液の PCR による結核菌遺伝子の検出B）臨床症状と髄膜炎を示唆する髄液所見または肉眼所見（剖検）があり，組織学的に病変部位に抗酸菌を認める．

probable• 臨床症状に加えて，診断スコアが 10 点以上（脳画像所見が得られていない場合），または 12 点以上（脳画像所見が得られている場合）ある．
• ただし，少なくとも 2 点以上の髄液所見または画像所見の診断スコアが必要．

possible• 臨床症状に加えて，診断スコアが 6 〜 9 点（脳画像所見が得られていない場合），または 6 〜 11 点（脳画像所見が得られている場合）あり，さらに他疾患が除外されている．
• ただし，髄液検査または画像検査を施行して possible かどうか判定する．
（Marais S et al : Lancet Infect 10 : 803‑812, 2010 より引用）あり，definite でない場合は，髄液検査，もしくは画像検査を施行

linked immunosorbent spot（ELISPOT）法である T‑SPOT も利用した上で，結核性髄膜炎診断スコア（Table 2）を用いてポイントをされるようになった．この T‑SPOT は髄液を用いることが可能であ計算して probable か possible に該当するか判定する．脳画像所見がり，結核性髄膜炎の診断での有用性が期待されるが，成人例での検得られている場合は，合計ポイント12 点以上で probable，6 〜 11 点

討では特異度は 89％であったが，感度は 59％と低く，髄液の T‑

で possible とし，脳画像所見が得られていない場合は，10 点以上でSPOT 単独では結核性髄膜炎の診断に十分ではない 14）．

probable，6 〜 9 点で possibleとする．
2.

3.

髄液検査

画像検査

結核性髄膜炎の脳 CT・MRI 所見の特徴として，水頭症，脳底部

髄液検査は結核性髄膜炎の診断，他疾患との鑑別のために重要で髄膜の造影剤増強効果，脳梗塞，結核腫，単純 CT での脳底部脳槽ある．結核性髄膜炎の髄液所見の特徴として，外観透明，単核球優部の高吸収域があり，重症例ではこれらの所見が認められる頻度が位の細胞数増多（10 〜 1,000/mm ），蛋白上昇（50 〜 300mg/dl），増加する 15 〜 18）（Fig. 1）．水頭症，脳底部髄膜の造影剤増強効果は

3

髄液糖 / 血糖比 0.5 未満があげられる．しかし，初回の髄液検査ではCT でも良好に確認でき，小児において水頭症は 80％，脳底部髄膜

多形核球優位を示すものが 28％あり 2），さらに，HIV 感染者など免の造影剤増強効果は 75％に認められるが，成人ではそれぞれ 45％，

疫抑制状態では上記特徴を示さないことも多く注意を要する 8, 9）．

8 〜 34％に低下し，高齢者ではさらに減少する 5）．MRI は CT に比結核性髄膜炎では髄液 ADA が高値を示し，その診断に一定の有べ，髄膜の増強効果，血管炎による脳梗塞，結核腫の描出に優れ，用性があるとされる 10, 11）．具体的には，ADA 9U/l 以上で結核性髄膜

特に脳幹部病変の確認に有用である．結核腫は病初期では 20％程度炎の疑いがあり，15U/l 以上で強く示唆されるが 12），特異度は高いと認められ，抗結核薬治療中には 70％以上に上昇するが，ほとんどがいえず，細菌性髄膜炎，脳悪性リンパ腫，マラリア，サイトメガロ

無症候性である 18）．これらの画像所見は結核性髄膜炎に特異的ではウイルス感染症，クリプトコッカス髄膜炎などでも高値を示すことなく，同様の画像所見はクリプトコッカス髄膜炎，サイトメガロウがあり注意が必要である 5）．かつて髄液クロール低下が結核性髄膜

イルス脳炎，脳トキソプラズマ，サルコイドーシス，悪性腫瘍の髄炎 の 特 徴 とさ れ た が（ 正 常 値：120 〜 130mEq， 血 中 より 15 〜

膜転移，脳悪性リンパ腫などでも認めることがある 19）．
脳以外の結核菌感染病巣の検索20mEq/l 高値），蛋白が増加するとクロールが低下するため，特異的4.

なものではなく検査の意義はない．

結核性髄膜炎患者の約半数に活動性，または陳旧性の肺結核病変

QFT は結核菌の特異蛋白や抗原に対して特異的に産生されるインが認められ，患者の 10％に粟粒結核が認められたとも報告されておターフェロン γ を検出する方法で，結核感染症に対する検査として

り 8, 15），胸部 X 線や CT は補助診断のための検査として有用である．

広く用いられるようになった．しかし，QFT は結核感染の既往でもまた，結核性髄膜炎では肺結核以外にも腸結核など腹部病変やリン陽性になるため，若年者の結核既往の確認や肺結核の併発のない結パ節結核などを伴うこともあり，これら肺以外の結核病変は HIV 感

核性髄膜炎症例の補助診断に限られる．また，髄液のリンパ球は髄染者で増加する．従って，CT や MRI，超音波による全身検索は結液採取後まもなく死活するため，髄液を用いて QFT を行うことは

核性髄膜炎の診断の手がかりをもたらすこともあり積極的に施行すできない 13）．近年，QFT と同様に結核菌の特異蛋白に対してインべきである 7）．

ターフェロンγを産生するリンパ球を検出する方法として enzyme‑

神経治療

また，髄液以外からの結核菌検出も補助的診断として有用であり，Vol. 32521

No. 4（2015）

標準的神経治療：結核性髄膜炎

Table 2

結核性髄膜炎診断スコア
診断スコア

臨床症状の基準• 症状が 5 日間以上持続• 次の症状が 1 つ以上ある• 体重減少（小児なら体重増加に乏しい）• 寝汗• 2 週間以上持続する咳嗽
• 1 年以内の肺結核患者との接触（10 歳未満患者のみ）• 局所神経障害（脳神経障害以外）• 脳神経障害• 意識障害合計の上限 6 点
42

脳脊髄液の基準• 外観透明• 細胞数 10 〜 500/mm3• 単核球優位（50％以上）• 蛋白 l00mg/dl 以上• 髄液糖 / 血糖比 0.5 未満

合計の上限 4 点
1
1
1
1
1

脳画像所見の基準• 水頭症• 脳底部髄膜の造影剤増強効果
• 結核腫
• 脳梗塞
• 単純 CT での脳底部脳槽部の高吸収域

合計の上限 6 点
1
2
2
1
2

脳以外の結核所見の存在• 胸部画像所見：肺結核 2 点 / 粟粒結核 4 点• CT または MRI または超音波による他組織の結核性病変• 他組織からの抗酸菌染色または培養での結核菌同定（喀痰，胃液，リンパ節，尿，血液培養など）合計の上限 4 点
2/4
2
4
4

2
1
1
1

• 他組織からの髄液の PCR による結核菌遺伝子の検出

除外疾患• 細菌性髄膜炎，クリプトコッカス髄膜炎，梅毒性髄膜炎，ウイルス性髄膜脳炎，脳マラリア，寄生虫または好酸球性髄膜炎，脳トキソプラズ
マ，脳膿瘍，悪性腫瘍（悪性リンパ腫など）（Marais S et al : Lancet Infect 10 : 803‑812, 2010 より引用）

本論文は COI 報告書の提出があり，開示すべき項目はありません．

喀痰や吸引採取した胃液を用いて塗抹，培養，PCR を試みることが重要である．その他の検体として，リンパ節，尿，腹水，血液，骨髄なども対象となりうるが，血液培養で陽性結果が得られるのは非文
献1 ）Thwaites GE, van Toorn R, Schoeman J : Tuberculous meningitis : more questions, still too few answers. Lancet Neurol 12 :999‑1010, 2013
2 ）Verdon R, Chevret S, Laissy JP et al : Tuberculous meningitis
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1996
3 ）Thwaites G, Chau TT, Mai NT et al : Tuberculous meningitis.
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4 ）Kennedy DH, Fallon RJ : Tuberculous meningitis. JAMA 241 :264‑268, 1979
5 ）Thwaites G, Fisher M, Hemingway C et al ; British Infection
Society : British Infection Society guidelines for the diagnosis
and treatment of tuberculosis of the central nervous system
in adults and children. J Infect 59 : 167‑187, 20096 ）Takahashi T, Tamura M, Takasu T : The PCR‑Based Diagno-

常に稀である 7）．
5.

鑑別疾患

年齢や宿主の免疫状態を踏まえて，微生物学的検査（塗抹，培養，PCR），血清学的検査，組織学的検査により鑑別診断を行う．鑑別疾患として細菌性髄膜炎，クリプトコッカス髄膜炎，梅毒性髄膜炎，
ウイルス性髄膜脳炎，脳マラリア，寄生虫または好酸球性髄膜炎，
脳トキソプラズマ，脳膿瘍，悪性リンパ腫を含む悪性腫瘍があげられる．具体的には，細菌性髄膜炎との鑑別では髄液のグラム染色と培養を行い，クリプトコッカス髄膜炎の鑑別には墨汁染色，クリプ
トコッカス抗原を検査する．ウイルス性髄膜脳炎との鑑別には髄液
PCR，抗体，培養を行い，梅毒性髄膜炎では血清および髄液の梅毒血清反応を調べる．脳トキソプラズマでは血清キソプラズマ抗体および生検による組織学的検査，脳膿瘍と悪性腫瘍では組織学的検査が必要となる．

神経治療

Vol. 32522

No. 4（2015）

標準的神経治療：結核性髄膜炎

Fig. 1 結核性髄膜炎の画像所見
a：水頭症（ガドリニウム造影）．b，c：脳底部髄膜の増強効果（ガドリニウム造影）．d，e：併発した脳梗塞（拡散強調画像）．f 〜 h：結核腫（f，g：ガドリニウム造影，h：T2 強調画像）

sis of Central Nervous System Tuberculosis : Up to Date. Tuberc Res Treat 2012 : 831292, 2012
7 ）Marais S, Thwaites G, Schoeman JF et al : Tuberculous meningitis : a uniform case definition for use in clinical research.
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神経治療

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Vol. 32523

No. 4（2015）

標準的神経治療：結核性髄膜炎

IV

結核菌の遺伝子診断

4 〜 7, 10, 11）
Amplicor® MTB）

本検査法は，専用のキットで検体から DNA を抽出し，それを鋳はじめに型に結核菌 DNA の 16S rRNA のコード領域の配列に特異的なプラ

中枢神経系結核，即ち結核性髄膜炎は，結核の最も重篤な病態のイマーを用いて，PCR 法により標的配列を増幅する．増幅された標一つとされ，確定診断には，髄液からの結核菌群の分離同定が必須とされている 1, 2）．しかしながら，従来の Gold standard

的配列は，特異的なオリゴ DNA プローブで検出される．
② Cobas® TaqMan® MTB 4 〜 7, 12）である塗抹・培養による結核菌の検出は 20 〜 30％程度と低く，加えて培本検査法は，上述の Cobas Amplicor® MTB キットの後継品であ養には 4 〜 8 週と時間を要することから，実地臨床の場では，従来る．前者と同様に結核菌 DNA の 16S rRNA のコード領域を標的との細菌学的手法に代わる迅速かつ確実な新しい診断法が求められてし，その一部を Real‑time（TaqMan®）PCR により増幅する．増幅いる 1 〜 9）．近年，核酸増幅法を応用した結核菌群の遺伝子検査が，された標的配列は，特異的な TaqMan® プローブでリアルタイムに簡便で迅速な結核性髄膜炎の診断法として用いられている 1 〜 9）．結測定・検出される．

核菌の核酸増幅法とは，喀痰や髄液等の臨床検体から結核菌群の上記の 2 法は何れも製造元が Roche Diagnostics 社（スイス）で

DNA あるいは RNA を抽出・増幅し，結核菌の存在を証明する検査あり，現在，最も普及している結核菌群の核酸増幅法である 4 〜 12）．

法である 2 〜 9）．DNA の増幅法の代表が Polymerase Chain Reaction

加えて，全自動化測定装置も製造されている．

（PCR）法であり，核酸増幅法の中心的な手法として，結核菌の遺伝子診断において極めて重要な位置を占めている③ GENECUBE®MTB 8, 13）．現時点で，

本検査法は，専用のキットで検体から DNA を抽出し，それを鋳これらの遺伝子検査は，上記の臨床上の要求を満たすほぼ唯一の検型に結核菌 DNA の Dna‑J 遺伝子領域の配列に特異的なプライマー

2 〜 9）

査法である 8）．従って，従来の Gold standard である細菌学的手を用いて，PCR 法により標的配列を増幅する．増幅された標的配列法に加えて，結核菌の遺伝子検査を可能な限り併用することが強くは，特異的な 蛍光標識プローブ（＝Q‑Probe）を用いた融解曲線解推奨される 1 〜 9） I‑A ．ただし，自施設で検査が行えない場合には，

析により検出される．製造元は東洋紡（日本）であり，全自動化測結果が得られるまでに時間がかかり，病初期の治療方針に寄与でき定装置も製造されている．

ない可能性もある点に留意すべきである．
1.

④ Xpert® MTB/PIF 8, 9, 14, 15）

商業ベースで展開されている核酸増幅法

GeneXpert® は全自動化されたマルチプラットフォームデバイス

現在，結核菌群に対する核酸増幅法の一部はキット化され，商業的展開により急速に普及しているであり，各種の病原菌の検出カートリッジの一つに本検査法がある．

（Table 1）．

製造元は Cepheid 社（USA）である．本カートリッジを用い，溶4 〜 19）1）DNA を増幅する手法

解・均質化・殺菌処理した検体から，迅速に（約 2 時間で）結核菌（A）PCR 法を用いた検査法

群の遺伝子とリファンピシン（rifampicin：RFP）耐性遺伝子（RNA① Cobas Amplicor Mycobacterium Tuberculosis Test（Cobas

polymerase submit β：rpoB）の変異を Real‑time PCR により増®

Table 1

髄液を用いた結核性髄膜炎の診断における各検査法の評価

遺伝子検査

手法

対象

標的配列

商業ベースの核酸増幅法

エビデン
スレベル

保険
適用

定量性

I‑C

感度
（％）

特異度
（％）

引用文献

56

98

4，5

17.5 〜 60

100

4 〜 7，10 〜 12

Cobas Amplicor MTB

Single PCR 法

Tb‑DNA

16S rRNA

I‑C

○

−

Cobas TaqMan MTB

Real‑time PCR 法

Tb‑DNA

16S rRNA

I‑C

○

○

GENECUBE®MTB

Single PCR 法

Tb‑DNA

Dna‑J

V‑C

○

−

不明

不明

13

Xpert MTB/PIF

Real‑time PCR 法

Tb‑DNA

rpoB 他V‑C−○

27 〜 86

99 〜 100

9，14，15

TB‑LAMP

LAMP 法

Tb‑DNA

gyrB
IS6110

V‑C

○

−

88.23

80

9，16

Gen‑Probe® MTD

TMA 法

Tb‑RNA

16S rRNA

I‑C

○

−

38 〜 83

99 〜 100

4，5，17，18

TRCRapid M.TB

TRC 法

Tb‑RNA

16S rRNA

V‑C

○

−

不明

不明

19

IS6110

IVb‑B

−

−

70 〜 98

66 〜 100

2，4 〜7, 20 〜 30

MPT64

IVb‑B

−

−

53 〜 90

83 〜 100

4 〜 7，20 〜 22

®

®

®

®

各施設で実施されている核酸増幅法
Single PCR 法

Tb‑DNA

Nested PCR 法

Tb‑DNA

MPT64

IVb‑B

−

−

90 〜 100

100

2 〜 7，26 〜 28

WR‑QNRT‑PCR 法

Tb‑DNA

MPT64

V‑C

−

◎

96.3

100

29，30

○：認められる場合を示す，◎：特に顕著に認められる場合を示す．Tb：tuberculosis

神経治療

Vol. 32524

No. 4（2015）

標準的神経治療：結核性髄膜炎

度 98％であり，特に感度の点で結核性髄膜炎の診断を確定するには

幅し，Molecular Beacon で検出する．
（B）発展的な核酸増幅法を用いた検査法不十分と評価されている 4, 5） I‑C ．このような成績不振の最大の理⑤ Loopamp 結核菌群検出キット（TB‑LAMP）

由は，商業ベースの核酸増幅法における結核菌 DNA の抽出キット

栄研化学（日本）独自の遺伝子増幅技術であるLoop‑mediated iso-が，何れも結核菌が比較的多量に含まれる喀痰からの抽出を主たる®

8, 9, 16）

thermal amplifycation（LAMP）法を用いた，結核菌群検出キット

目的としており，髄液からの少量の結核菌 DNA の抽出に適合してである．LAMP 法は，標的遺伝子の6 つの領域に対して 4 種類のルーいないためと推測されている 4 〜 7）．一方，LAMP 法のような新しい

ププライマーを設定し，鎖置換反応を利用して一定温度下（60 〜

核酸増幅法は，結核性髄膜炎の診断に用いられた機会が未だ少なく，65℃）で増幅から検出までの工程を1ステップで行うのを特徴とする．

今後のさらなる研究の蓄積が必要と見なされている 8, 9, 16）．
各施設で実施されている核酸増幅法

本検査キットでは，結核菌 DNA の gyr‑B 及び IS6110 遺伝子領域の2.

配列に特異的なループプライマーを用いる．増幅速度が速く，特異性

1）PCR 法による結核性髄膜炎の診断の実際も高いので，反応の副産物であるピロリン酸マグネシウムの濁度検出，

上述の商業ベースの検査法の範囲を超えて，これまで多数の施設

または蛍光目視により検出・判定を行うことが可能である．

において，結核菌の核酸増幅法を用いた結核性髄膜炎の診断が試み

2）RNA を増幅する手法

られてきた．そこで中心的に用いられたのが PCR 法である 2 〜 9）．

（C）Transcription Mediated Amplification（TMA） 法 を

PCR 法を用いた結核性髄膜炎の診断で最も問題となるのは，その検用いた検査法

出感度と特異度である．そして，両者を同時に向上させるためには，⑥ Gen‑Probe® Mycobacterium Tuberculosis Direct Test（Gen‑① 検体である髄液からの結核菌 DNA の抽出・精製と，② それを特異的且つ効率的に増幅可能なプライマーの設定が最重要の課題とな

4 〜 7, 17, 18）
Probe® MTD）

本検査法は，結核菌群の 16S rRNA を標的とした単一温度転写増る 2 〜 9）．

幅法と液相ハイブリダイゼーション法による検出系を組み合わせた① 髄液検体からの結核菌 DNA の抽出・精製手法であり，製造元は Gen‑Probe 社（USA）である．単一温度転従来の細菌学的手法による結核菌の検出と結核性髄膜炎の診断を写増幅法とは，43℃の一定温度下で逆転写酵素と RNA ポリメラー困難にしている最大の理由は，髄液中に含まれる結核菌量が極めてゼが協奏的に作用し，逆転写反応と転写反応のサイクルが形成され，少ない点にある 2 〜 9）．従って，髄液中の少量の結核菌体から如何に指数関数的に標的 RNA を転写増幅する手法である．増幅した 16S

効率的に DNA を抽出し回収するかが，PCR 法による検出の決め手

rRNA を特異的なオリゴプローブでハイブリダイズし，検出する．

となる．過去の研究報告から，第一段階で proteinase K と界面活（D）Transcription‑Reverse Transcription Concerted性剤として sodium dodecyl sulfate（SDS）とを含む細胞溶解液でreaction（TRC）法を用いた検査法

髄液を処理した後，第二段階でフェノール / クロロフォルム法で⑦ TRCRapid M.TB 8, 19）

DNA を抽出し，エタノール沈殿で精製する手法が良好な成績を挙

本検査法は，結核菌群の 16S rRNA を標的とした転写 ‑ 逆転写協げている 2, 6, 7, 20 〜 22） IVb‑B ．加えて，エタノール沈殿時に核酸共沈奏反応法（TRC 法）と蛍光プローブ（INAF プローブ）による検出剤を添加することで，さらなる回収率の向上を図ることが可能であ系を組み合わせた手法であり，製造元は東ソー（日本）である．

る 6, 7） IVb‑B ．しかし，上記のような従来型の抽出・精製法は，手TRC 法も TMA 法と同様に一定温度下で逆転写酵素と RNA ポリメ

間と時間が掛かりすぎるとの批判がある．そこで，既に汎用されてラーゼを用いた RNA 増幅法である．

いる市販の DNA 抽出キットを用いた報告もあるが，それらは，髄液中の少量の結核菌 DNA の抽出・精製には向いておらず，その成

3）結核性髄膜炎の診断における各検査法の評価
結核性髄膜炎の診断における各検査法の評価を Table 1 にまとめ

績は従来法に比べて不良であった 5 〜 8, 23, 29, 30） IVb‑E ．

る． ① Cobas Amplicor MTB， ② Cobas TaqMan MTB， ⑥®

®

② 特異的で効率的なプライマーの設定®

Gen‑Probe® MTD の 3 法は，米国食品医薬品局（FDA）の認可を受

現 在，結 核 菌 DNA に 特 異 的な 塩 基 配 列とし て，IS6110，16S

けている 4 〜 7）．また，結核菌群の遺伝子と RFP 耐性遺伝子の変異を

rRNA，MPT64 の 3 領域が広く知られている 2, 4 〜 7, 20 〜 30）．それらの中同時に検出し得る手法として，④ Xpert® MTB/PIF が世界保健機関

で，PCR 法で最も汎用されているのは IS6110 である 2, 4 〜 7, 24, 25）．こ（WHO）の推薦を 2011 年より受けている

V‑C ．さらに，近の領域は，反復挿入配列であることから増幅効率が良好で，過去の年，本邦で開発された ⑤ LAMP 法が迅速で簡便な新しい核酸増幅研究で概ね高い検出感度（70 〜 98％）が報告されている 2, 4 〜 7, 24, 25）

8, 9, 14, 15）

法として注目されている 8, 9, 16）．同法は一定温度下での反応系なのでIVb‑B ．また，16S rRNA のコード領域は，前述の商業ベースの複雑な装置を必要とせず，比較的安価であるため，一般医科レベ

核酸増幅法の標的配列として，広く用いられている 4 〜 9）．一方，

ルや発展途上国の医療現場でも使用可能な点が高く評価されていMPT64 は，結核菌に特異的な MPB64 タンパクのコード領域で，結る 8, 9, 16） V‑C ．これらの手法は，何れも原則として「喀痰」を対象

核菌ゲノム上に 1 ヵ所しか存在せず，特異性の点では最も優れていとする検査法として認可を受けており，本邦でも喀痰を対象とる 4 〜 7, 20 〜 22）．また，主要 3 領域を比較検討し，MPT64 が感度と特異してのみ保険適用を受けている．そして，抗酸菌塗抹陽性の喀痰に

度 の 点 で 最 も 優 れ た 標 的 配 列 で あ る， と も 報 告 さ れ て い る 25）

対しては 95％以上の感度で結核菌遺伝子を検出するが，塗抹陰性のIVb‑B ．

4 〜 19）

喀痰に対しては 60 〜 90％の感度と報告されている

2）結核性髄膜炎の診断への Nested PCR 法の導入

．一方，肺4 〜 19）外結核，特に髄液からの結核菌遺伝子の検出成績は何れの検査法でここで，PCR 法の感度と特異度を飛躍的に上昇させ，結核性髄膜

4 〜 19）も不良であった（17.5 〜 88％）
．近年のメタ解析では，結核性髄炎の診断精度を格段に向上させる画期的な手法として，Nested

膜炎の診断において，商業ベースの核酸増幅法は，感度 56％，特異PCR 法の導入が挙げられる 2 〜 7, 26 〜 28）．Nested PCR 法は，外側と内神経治療

Vol. 32525

No. 4（2015）

標準的神経治療：結核性髄膜炎

Fig. 1 Nested PCR 法の原理を示す概略図
Nested PCR 法は，外側と内側の 2 組のプライマーペアを使用して，2 段階の PCR を連続して行う手法である．即ち，標的 DNA に設定した外側のプライマーペアで第 1 段階の PCR を行い，次いで，第 1 段階の PCR 産物を鋳型として，内側のプライマーペアで第 2 段階の PCR を行う．第 2 段階の PCR 産物を電気泳動で分離し，検出する．

3）PCR 法を応用した結核性髄膜炎の迅速・高感度

側の 2 組のプライマーペアを使用して，2 段階の PCR を連続して行う手法である（Fig. 1）．同法は 2 段階の増幅により，充分な量の目

診断法：WR‑QNRT‑PCR 法的とする DNA 断片を得ることができるのに加え，非特異的断片の

近年，定量性を有する Real‑time PCR 法が結核性髄膜炎の臨床検増幅を少なくし，標的配列に対する特異性を飛躍的に高められる優査にも応用されている．そこで，Nested PCR 法の高感度と Real‑．過去の研究では，髄液を対象に MPT64 をtime PCR 法 の 定 量 性 を 組 み 合 わ せ た 画 期 的 手 法とし て，Wide

標的として Nested PCR 法を施行し，感度 90 〜 100％，特異度 100

Range Quantitative Nested Real‑time PCR 法（WR‑QNRT‑PCR％で結核性髄膜炎を診断し得たと報告されている 2 〜 7, 26 〜 28）．さらに，法）が開発・報告された 29, 30）．同法は，基本的には Nested PCR のれた手法である2 〜 7, 26 〜 28）

同法は従来の 1 段階の PCR 法（Single PCR 法）に比べて感度が約原理を応用し，その第 2 段階を Real‑time PCR に置き換えている

1,000 〜 10,000 倍も優れているとも報告されている 2 〜 7, 26 〜 28）．Nest-（Fig 2）．同法で最も重要なのは，2 段階の PCR 増幅を定量的に評

ed PCR 法は感度・特異性共に優れ，従来法が陰性である症例に対価し，補正するための内部標準を用いる点である 29, 30）．即ち，標的

して，特にその威力を発揮するので，結核性髄膜炎の迅速診断に極DNA と増幅・検出効率が同等の特異的な人工配列を含むプラスミド

めて有用である 2 〜 7, 26 〜 28） IVb‑B ．ここで，同法の実施要領を簡潔

を内部標準として用いることにより，初めて Nested PCR 法の高感に示す（Table 2）．しかし，本邦における結核性髄膜炎の診断で，度に定量性の利点の追加が可能となった（Table 1）．

同法は未だ殆ど普及していないのが現状である 2 〜 7, 28）．その最大の結核菌 DNA の MPT64 を標的とする WR‑QNRT‑PCR 法は，感度理由として，同法の手順が複雑で，コンタミネーションが起こり易96.3％・特異度 100％の高精度で結核性髄膜炎を診断し得るとされ，く，精度管理が困難な点が挙げられる 2, 6, 7）．しかし，一部の臨床検

抗結核薬治療の効果判定にも有用であった 30） V‑C ．加えて，同法

査企業ではこの問題を克服し，髄液を対象に結核性髄膜炎の診断目で算定した髄液中の結核菌 DNA 8,000 コピー /ml 以上は，結核性髄的で Nested PCR 法を臨床検査として実施している（保健科学 東日膜炎の予後不良に対する独立した危険因子（OR＝16.142，95％ CI

本社）．但し現在，保険適用は受けていない．

＝1.192‑218.79，*p＝0.0365）と見なし得ることも示唆された 30）．
しかしながら，同法もまた，新規の手法であるので，結核性髄膜炎の診断に用いられた機会が少なく，今後のさらなる研究の蓄積が必神経治療

Vol. 32526

No. 4（2015）

標準的神経治療：結核性髄膜炎

Table 2

Nested PCR 法の実施要領（a）プライマーの設定
標的遺伝子

プライマーの種別

塩基配列

WF1：Outer forward primer

5́‑ATCCGCTGCCAGTCGTCTTCC‑3́

WR1：Outer reverse primer

5́‑CTCGCGAGTCTAGGCCAGCAT‑3́

WF2：Inner forward primer

5́‑CATTGTGCAAGGTGAACTGAGC‑3́

WR2：Inner reverse primer

5́‑AGCATCGAGTCGATCGCGGAA‑3́

HBG‑F：forward primer

5́‑GGCAGACTTCTCCTCAGGAGTC‑3́

HBG‑R：reverse primer

5́‑CTTAGACCTCACCCTGTGGAGC‑3́

First step PCR

Second step PCR

96.0℃：3 minutes

96.0℃：3 minutes

amplification
denatureannealingextention

35 cycles
95.0℃：30 seconds
60.0℃：30 seconds
72.0℃： 1 minutes

25 cycles
94.0℃：30 seconds
55.0℃：30 seconds
72.0℃： 1 minutes

final extention

72.0℃：10 minutes

72.0℃：10 minutes

First step PCR（外側）

結核菌
MPT64
遺伝子

Second step PCR（内側）Humanβ‑globin（HBG）遺伝子

内部標準

PCR
サイズ
239 bp194 bp197 bp（b）反応条件の設定

initial denature

Fig. 2 WR‑QNRT‑PCR 法の原理を示す概略
Real‑time PCR 法は，PCR による DNA 断片の増幅過程を real‑time に測定することで，その増幅率に基づき，最初の標的とする鋳型 DNAを定量する手法である．ここでは，より特異性が高いとされる，標的 DNA の塩基配列に特異的な，蛍光プローブを用いる方法，いわゆるTaq Man 法を用いる．
WR‑QNRT‑PCR 法は，基本的に Nested PCR 法の原理を応用し，2 段階の PCR を連続して行う．そして，第 2 段階目の PCR を real‑time
PCR（Taq Man 法）に置き換えている．従って，2 段階の PCR 増幅を定量的に評価し，補正するための内部標準が必要であり，その内部標準の条件として，標的 DNA と増幅・検出効率が同等であることが要求される．

神経治療

Vol. 32527

No. 4（2015）

標準的神経治療：結核性髄膜炎

要とみなされている 29, 30）．

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本論文は COI 報告書の提出があり，開示すべき項目はありません．
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神経治療

Vol. 32528

No. 4（2015）

標準的神経治療：結核性髄膜炎

治療

V

Table 1

はじめに
結核性髄膜炎は，治療の遅れと不全治療が死亡と強く関連する

抗結核薬分類
薬剤名

略語

First‑line drugs（a）

Rifampicin
Rifabutin
Isoniazid
Pyrazinamide

RFP
RBT
INH
PZA

First‑line drugs（b）

Streptomycin
Ethambutol

SM
EB

Second‑line drugs

Levofloxacin
Kanamycin
Ethionamide
Enviomycin
p‑Aminosalicylic acid
Cycloserine

LVFX
KM
TH
EVM
PAS
CS

新薬

Delamanid

DLM

medical emergency である．結核性髄膜炎が疑われるすべての患者に，直ちに抗結核薬治療を開始することが重要である．
1.

標準治療

治療は，ランダム化比較試験が少なく，観察研究と日々の診療から得られた経験に基づく．
抗結核薬のグループを示す（Table 1）．first‑line drugs（a）は，
rifampicin（RFP），rifabutin（RBT），isoniazid（INH），pyrazinamide（PZA）の 4 剤であり，最も強力な抗菌作用を示す必須の薬剤で あ る．RFP，RBT，PZA は 滅 菌 的，INH は 殺 菌 的 に 作 用 す る．
first‑line drugs（b）は，streptomycin（SM），ethambutol（EB）の2 剤で，first‑line drugs（a）との併用で効果が期待される薬剤である．SMは殺菌的，EBは主に静菌的に作用する．second‑line drugs
は，levofloxacin（LVFX），kanamycin（KM），ethionamide（TH）
，

髄液移行率

enviomycin（EVM），para‑aminosalicylic acid（PAS），cycloserine

Table 2（CS）の6 剤で，first‑line drugsに比し抗菌力は劣るが，多剤併用で

抗結核薬

髄液移行率

Isoniazid

80–90％

中心として感受性のある系統の異なる抗結核薬を多剤併用および長Rifampicin

10–20％

効果が期待される薬剤である 1）．
INH と RFP は結核治療におけるキードラッグであり，これらを期治療が必須である．これは，自然耐性菌（未治療耐性）が 1/10

Pyrazinamide

90–100％の確率で含まれ，単剤療法では耐性菌の増殖につながること，治療

Ethambutol

20–30％

中断例に再発や死亡がみられたことによる．RFP と RBT や SM と

Streptomycin

10–20％

Kanamycin

10–20％

皮質ステロイド薬の併用療法である．近年，結核性髄膜炎 4 剤目のAmikacin

10–20％

抗結核薬としては，SM ではなく EB が標準となっている．① SM

Moxifloxacin

70–80％の耐性化は世界的に高率である，② 腎障害を合併する患者には重篤

Levofloxacin

70–80％

p‑Aminosalicylic acidNo data

Ethionamide, protionamide

80–90％SM や EB の代替薬として，副作用が少なく，髄液移行率が高い TH

Cycloserine

80–90％

を推奨するグループもある ．

Linezolid

40–70％

6‑8

KM と EVM の併用はできない．結核性髄膜炎の初回や薬剤非耐性時の経験的治療の基本は，INH，RFP，PZA，EB の 4 剤と，副腎な副作用を生じる可能性がある，③ EB を標準量で使用した際には視神経障害の発生は 3％未満と低率であることが主な理由である 2）．
WHO ガイドラインにおいても髄膜炎では EB が推奨されている 3）．
2）

髄液移行率は，標準治療時の RFP・INH・PZA への併用薬の決定
や，薬剤耐性結核性髄膜炎を治療する際に特に重要である（Table2）2）．

対し，治療歴がある例では 15％と 5 倍に増加する．また，多剤耐性結核菌での治療成功率は約 50％，超多剤耐性では約 30％と治癒が治療法① 2, 4） A‑III
投与量
INH 300mg＿ 50kg：600mg
RFP 体重＜ 50kg：450mg，＞＿ 50kg：2.0g
PZA 体重＜ 50kg：1.5g，＞
EB 15mg/kg
治療期間
INH・RFP・PZA・EB 2 ヵ月間⇒ INH・RFP 10 ヵ月間投与2.

非常に困難である 3）．
すべての患者に経験的治療を開始した後，少なくとも INH とRFP の薬剤感受性検査を行う．この結果により個々の患者に対して交叉耐性のない効果的な最低 4 剤を選択する必要がある．本邦で薬剤耐性結核菌感染症に使用可能な抗結核薬を表に示す（Table 3）．
Group 1 〜 4 をそれぞれ 1 つ用いることが推奨されるが，耐性等により使用できない場合に Group 5 から選択する 3）．
INH 耐性では，PZA が治療全期間で使われる限り，臨床的転帰

薬剤耐性時の治療には大きな影響はないことが示唆されている 6）．INH 耐性髄膜炎で薬剤耐性結核菌は世界的に増加傾向にあり，重大な問題である．

は，フルオロキノロン（なかでも levofloxacin：LVFX）（本邦では追自然耐性以外に，抗結核薬によって髄液を無菌化するまでに長い時加承認申請中）が臨床的転帰を改善する可能性がある 7, 8）．Moxi-間を要することとも関連している 5）．耐性率は治療初回例では 3％に

floxacin（MFLX）（保険未適応）は，髄液移行性は LVFX と同等に神経治療

Vol. 32529

No. 4（2015）

標準的神経治療：結核性髄膜炎

薬剤耐性結核菌感染症に使用される抗結核薬

良好で，髄腔内に蓄積し，試験管内では活動性結核菌に対し LVFX

Table 3より強い抗菌活性を示すことより，WHO ガイドラインでは INH 耐

分類

抗結核薬

Group 1：
第一選択薬

PZA（酸性環境では殺菌的）EB（静菌的）RBT（殺菌的）Group 2：
静脈内投与

KM
AMK
SM

Group 3：
Fluoroquinolones

LVFX
MFLX
Ofloxacin：OFLX

Group 4
静菌的
第 2 選択薬PAS
CS
THGroup 5
役割不確定

Clofazimine
Linezolid
Amoxicillin/clavulanate
Imipenem/cilastatin
High‑dose INH（16 〜 20mg/kg/day）*
Clarithromycin性菌に対して LVFX とともに推奨されていた 3）．しかし，合併症のない薬剤感受性塗抹陽性肺結核で未治療の 18 歳以上の 1,931 例に対し MFLX ベースレジメン短期 4 ヵ月投与について検討した第Ⅲ相無作為化二重盲検プラセボ対照試験では，転帰について非劣性は示されなかった 9）．Ciprofloxacin は結核菌に対する抗菌力が弱く推奨されない．
治療② 2, 4） B‑III INH 耐性（SM 耐性・非耐性）
1．低濃度耐性例 INH＋RFP＋PZA＋EB
2 ヵ月間⇒ INH＋RFP＋PZA
10 ヵ月間2．高濃度耐性
例 RFP＋EB＋PZA＋フルオロキノロン
2 ヵ月間⇒ RFP＋EB＋PZA
10 ヵ月間
例 RFP＋EB＋PZA
2 ヵ月間⇒ RFP＋EB
10 ヵ月間
例 RFP＋PZA＋フルオロキノロン＋EB
2 ヵ月間⇒ RFP＋PZA＋フルオロキノロン
10 ヵ月間RFP 耐性ではフルオロキノロンを使用し，重篤である場合には，初期治療 2 ヵ月間は，SM，amikacin（AMK），LVFX などの注射投* イソニアジド低濃度耐性であっても高濃度感性（＞1％ of bacilli
resistant to 0.2μg/ml but susceptible to 1μg/ml of isoniazid）の場
合には使用は考慮される．しかし，高濃度耐性（＞ 1％ of bacilli re-

与可能な薬剤が推奨される．
治療③ 2） B‑III RFP 耐性
例 INH＋PZA＋EB＋フルオロキノロン⇒ INH＋PZA＋EB

sistant to 1μg/ml of isoniazid）では推奨されない．

2 ヵ月間
10 ヵ月間

INH ＋ RFP や 多 剤 耐 性 で は 死 亡 率 が 高く，長 期 間 加 療 す る．

薬剤の副作用が生じやすいこと，② ryfamycin 系薬剤と抗 HIV 薬

PZA と EB 耐性の場合には，初期強化期に TH，CS，linezolid などとの間に相互作用があり，特に RFP では併用が不可能な抗 HIV 薬

少なくとも 5 種類の感性薬剤に変更する．

が多数存在すること（詳細は抗 HIV 治療ガイドライン 2014 年参照），③ CD4 リンパ球が低いほど，抗 HIV 薬の開始が早いほど免疫治療④ 2） B‑III INH＋RFP 耐性，多剤耐性例 PZA＋EB＋フルオロキノロン（i.v）＋X 6 ヵ月間⇒ PZA＋EB＋フルオロキノロン
18 ヵ月間
X：TH，CS，linezolid など
i.v：静脈内投与

再構築症候群が発症しやすいことが挙げられる．免疫再構築症候群
は 2 ヵ月以内に抗 HIV 療法を始めた場合に高率にみられる．抗結核薬を直ちに開始し，その後抗 HIV 薬を開始することが推奨されているが，抗 HIV 薬の開始時期は非常に重要である．米国 The Department of Health and Human Services（DHHS），2014 では，CD4＿ 50cells/＜ 50cells/mm3 では結核治療開始後 2 週間以内に，CD4 ＞

高用量 RFP 静脈投与と MFLX 併用療法が死亡率を低下させたとの報告があるが，本邦では RFP 注射薬は未承認である 10）．

mm3 では 2 〜 4 週以上で 8 〜 12 週以内に，妊娠中の女性では可能2014 年 7 月，多剤耐性結核菌治療薬 delamanid が本邦で製造販な限り早期に抗 HIV 治療が開始されることが推奨されている．
副腎皮質ステロイド薬の併用売が承認された．強力な抗結核活性を有するが，肺外結核には適応

4.

がなく，髄液移行性に関するデータもないため，現時点では推奨で副腎皮質ステロイド薬の併用は約 60 年にわたる 7 つのランダム化

きない．

比較試験において，死亡率と後遺障害を約 30％減少させることが立

結核感染症では，耐性菌の拡大予防のためには，患者自身が服薬証されている 11）．HIV 感染非合併例では重症度にかかわらずその併の重要性を理解し，確実に服薬できるように治療終了まで一貫した用が推奨される．しかし，HIV 感染合併例では ST の効果は明確で支 援 を 行 う 治 療 法 で あ る 直 接 服 薬 確 認 療 法（directly observedはない．Dexamethasone によって治療された HIV に感染したベト

therapy，short‑couse：DOTS）が推奨されている．

ナム成人 545 人の解析ではプラセボ群と比較して転帰の改善に有意3.

HIV 感染合併時の治療差は見られなかった．HIV 感染合併例は 98 人と少数であり，さら日本結核病学会治療委員会は，2014 年の見直しで，治療期間をなる解析が必要ではあるが，死亡率は dexamethasone 使用群 61.4

3 ヵ月延長することを勧める要件に HIV 感染症を追加した．経験的％，プ ラセ ボ 群 68.5 ％，転 帰 不 良 率 で は dexamethasone 使 用 群治療を開始し，感受性試験に従い抗結核薬を変更するのは同様であ63.6％，プラセボ群 70.4％と両群に有意差はなく，副腎皮質ステロ

る．

イド薬を使用したとしても，少なくとも転帰を悪化させることはな

治療上の注意点としては，① 抗結核薬と抗 HIV 薬との併用で両神経治療い 12）．HIV 感染合併例では，重篤な結核関連免疫再構築症候群に対Vol. 32530

No. 4（2015）

標準的神経治療：結核性髄膜炎

してもステロイドパルス療法の併用を考慮する．

には INH は半量を 2日間投与後全量に増量，RFP は INH 再開後 4日

本症では血管炎による脳梗塞併発率は，MRI や剖検で 22 〜 57％

後に 150mg から開始，150mg/ 日ずつ増量する．INH・RFP を常用である 13 〜 17）．MRI を用いたベトナム成人 43 例の報告では，副腎皮量で 14 日間投与しても肝機能が正常であるなら PZA を再開する．

質ステロイド薬群で脳梗塞の発生が半減したと報告されている 18）．

6.

結核腫

CT を用いた南アフリカの小児例では発症に有意差がなかったとの内科的治療を続行し，抗結核薬耐性時には個々に合わせた薬剤に報告 19）もあり，今後の研究が望まれる．また，アスピリンが脳梗塞変更する．必ずしも耐性菌ではない．内科的治療にもかかわらず頭発生と死亡率を減少させたとの報告もあり，両者の併用でさらに発蓋内圧が上昇する場合，痙攣，脳幹・脊髄圧迫等により生命・神経生率を減少させる可能性が示唆されている

学的に重篤な状況を伴う場合や結核性膿瘍や腫瘍との鑑別が必要な．

20, 21）

場合には外科的評価が必要である．

治療法⑤ 4） A‑I
Glasgow coma score（GCS）＝ 15 点，巣症状なし
dexamethasone 0.3mg/kg/day を静脈内投与．
以降，1 週ごとに 0.1mg/kg/day 減量．
3mg/kg/day からは内服とし，3 週間以上かけて1mg ずつ減量
GCS 15 点かつ巣症状あり，11 〜 14 点で巣症状なし，
GCS＜10 点
dexamethasone 0.4mg/kg/day を静脈内投与．
以降，1 週ごとに 0.1mg/kg/day 減量．
4mg/kg/day からは内服とし，3 週間以上かけて1mg ずつ減量
5.

7.

発生率が高い重大な合併症である．70 〜 80％が交通性であるが，残りは閉塞性で，多くは第四脳室流出障害が生じている．交通性水頭症ではアセタゾラミドとフロセミドでの改善が報告されている 29, 30）．
交通性水頭症で内科治療に反応しないものや非交通性水頭症では，
脳室腹腔シャントが考慮されるが，特に HIV 感染合併症などでは感染等のシャント合併症を考慮し，神経内視鏡的治療（endoscopic
third ventriculostomy：EVT）が行われることが増加している．
本論文は COI 報告書の提出があり，開示すべき項目はありません．

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治療期間が長期にわたるため，様々な副作用により治療継続に苦慮することが多い．主要な点を解説する．
INH は，主に N‑acetyl transferase 2（NAT 2）によって，肝臓でアセチル化代謝され，排泄される．NAT 2 遺伝子には遺伝子多型が存在し，酵素活性の低い変異型アレルの数により，rapid acetylator（RA），intermediate acetylator（IA），slow acetylator（SA）の 3 群に分類される．NAT 2 活性が低い SA では，INH が通常の経路で代謝されずに，肝毒性をもつヒドラジンになるため薬剤性肝障
害の発症率が高く 22, 23），RA タイプでは治療反応性が低下する可能性がある 24 〜 27）．本邦において，肺結核 172 例を対象に，NAT 2 遺伝子
多型に基づいて INH 量を調節する個別化療法における多施設ラン
ダム化ファーマコゲノミクス試験が行われた．RA‑type 36.4％，
IA‑type 54.5％，SA‑type 9.1％であった．個別化治療群の SA に肝障害は発現せず，早期治療効果に関しては，RA における個別化治療群（INH 450mg）は標準化治療群（INH 300mg）よりも有効例の頻度が高かった 28）．髄膜炎においても，初期治療への反応が低く，INH 非耐性または不明である場合には INH を増量し，それでも不十分であるなら髄注を考慮する．
INH ではビタミン B6 欠乏性末梢神経障害を生じることが知られており，ビタミン B6 を併用する．
SM，KM では可能であるなら血中濃度を測定し，治療が 1 ヵ月をこえて長期にわたる場合には聴力検査を行い，障害がないことを確認しながら続行する．
EB では視神経障害について定期的に検査を行う．
薬剤性肝炎が生じた場合には，血清トランスアミナーゼが正常の5 倍を上回るなら PZA を中止し INH・RFP・EB は続行，その後血清アルブミンの低下やプロトロンビンの上昇がみられたり，トラン
スアミナーゼが上昇し続けるなら INH・RFP を中止し SM・EB を投与，LVFX を追加することが推奨されている．肝機能が正常化後，
RFP・INH を再投与，肝機能が再増悪するなら中断する．再投与時

神経治療

水頭症

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標準的神経治療：結核性髄膜炎

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本稿については各執筆者より COI 報告書の提出があり，開示すべき項目はありません．

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