F R O N T I E R

R E P O R T

非臨床 PET 分子イメージング試験
日本メジフィジックス株式会社
医薬事業本部

事業推進部

木須創薬研究所

土井祥寛

医薬事業本部

信頼性保証部海崎薫

直子

1 はじめにPET 核種として汎用される，11C（半減能を反映する 18F 標識フルオロチミジン

分子イメージングとは，生物が生きた

期 20 分）及び 18F（半減期 110 分）は（FLT），アミノ酸の輸送・代謝活性を反状態のままダメージを与えることなく，化合物の構造を大きく変えることなく導映する 11C 標識メチオニン（MET）など外部から生体内の分子の動きを見るこ入することが可能であり，またイメージンがその代表的な化合物である。疾患モデとができるようにする手法である。人間

グへの応用に適度な半減期を有する核種

ル動物に治療薬を投与し，これらの特徴ドックや病院での検査のメニューとして，である。これらの核種を新規に設計されたを持つ PET トレーサを用いて代謝機能のPET（陽電子放射診断撮影），SPECT（単化合物に導入し，イメージングを行うこと変化（治療への応答）を評価することが一光子放射断層撮影），MRI（核磁気共鳴で，設計された化合物が標的臓器・組織可能である。

画像法）など分子イメージングの手法にや標的疾患部位に到達する量を把握するよるものが普及している。医薬品の開発ことが可能である。

このように，新たに設計された化合物の薬効・薬物動態の評価，既知トレーサによにおいても，分子イメージングを用いたまた，一般的に使用される PET トレー開発の効率化が試みられている。設計さサを用いて，疾患モデル動物での治療効れた化合物（医薬品候補化合物）が，当果を確認することも可能である。PET ト

しかしその一方で，放射性核種を使用す初の予測通りの薬効を有するか，化合物レーサとしては様々な標識化合物が存在るため RI（Radioisotope）施設が必要でが標的臓器・組織・細胞（レセプター等）するが，エネルギー（糖）代謝状態を反あることから，有用とは認識されていても，へどのように移行するかなどの，薬物動映し，がんの診断などに使用される 18F

誰もがすぐに設備を構えて実施すること

態学的な情報を得ることは，研究開発の標識フルオロデオキシグルコース（FDG），はできないのが現状である。また，分子イ意思決定に重要なツールとなりえる。特骨の代謝回転や石灰化状態を反映する

メージング臨床試験計画の根拠資料としてに，PET を用いた分子イメージングは，

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F フッ化ナトリウム（NaF），腫瘍など非臨床分子イメージング試験を実施する際開発初期の薬効・薬物動態評価に使用さの低酸素状態を反映する

F 標識フルオに，信頼性基準下（注；薬事法施行規則第れている。

ロミソニダゾール（FMISO），DNA 合成四十三条（申請資料の信頼性の基準））で

写真1 サイクロトロン（住友重機械工業製 CYPRIS HM-12S）

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る疾患モデルの治療効果の評価に分子イメージングは有用と考えられる。

写真2 多目的合成装置（ユニバーサル技研製 UG-M1）

分 析 技 術 最 前 線→→
図1

F FDGを用いた担がんモデルマウスのPET画像

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F FDGは糖代謝の亢進した組織に集積するPETトレーサである。
矢印は，担がん部位への18F FDGの集積を示す。
左：治療薬（微小管重合反応阻害薬）を投与する前の画像。
右：同一個体の治療薬投与後の画像。

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非臨床試験を実施できる受託施設が少なて目的の PET 薬剤化合物に合成する。製ター）の活性が低下し，その 18F FDG 集

いことも課題であった。

造された PET 薬剤は，直ちに品質評価を積が変化し，画像の変化として認めること行い，使用される。

が可能である。

2 非臨床PET分子イメージング

PET 薬剤は，試験の目的に応じた方法

この事例では，担がんモデルマウスにで動物に投与され，撮像を行う。PMIC では，治療薬（抗がん剤）を投与し，18F FDG

今 回，日 本 メジ フィジックス 株 式 会主に小動物用 PET/CT を用いる。空間分の集積の変化をイメージングで評価し社（NMP）と株式会社住化分析センター解能に優れており，また，一連の操作でた。図１に 18F FDG の PET 画像を示す。

（SCAS）は連携し，国立大学法人大阪大CT（Computed Tomography）の撮像も図の左が治療薬投与前，右が治療薬投与

学大学院医学系研究科附属 PET 分子イ可能である。撮像で得られたデータは，試後の画像であり，治療薬の投与により腫メージングセンター（PMIC）にて動物に験の目的に適した方法で解析が行われる。

瘍における 18F FDG の集積が低下しておける PET 分子イメージング試験の受託

PMIC は，大学の施設でありながら，施いること，すな わち 治 療 効 果により糖を開始した。NMP は核医学の国内リーディ設の信頼性基準化を進めており，SCAS代謝が低下していることが確認できる。

ングカンパニーであり，RI 核種を用いた化はそれを支援している。

試験の概要

合物の製造及び動物イメージングを担当す

3.2 関節炎の状態の可視化る。SCAS は受託試験の営業窓口ならび3 試験事例に実施した試験の信頼性保証を行う。

3.1 抗がん剤の治療効果

骨の代謝は，正常な状態では恒常性を維持する造骨性の代謝，破骨性の代謝がPET イメージング試験の手順として，活動性のがん細胞では，エネルギー代バランスを保っているが，骨の破壊や再生

まずは PET 薬剤の合成が必要である。現謝が亢進し，酵素（ヘキソキナーゼ）やを繰り返す疾患（関節炎やがん骨転移など）

在，日本国内で市販されている PET 薬剤はトランスポーター（グルコーストランスではそのバランスに異常が発生し，不均一FDG のみであり，それ以外は現場での合ポーター）の活性亢進が，糖代謝アナロな骨の代謝回転の亢進を示す場合があり，成が必要である。PMIC ではそのための設グである

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備が充実しており，サイクロトロン（写真 1）

がん治療薬により，がん細胞の活動性がを用いて 18F や 11C を生成し，それを原料低下すると，酵素（ヘキソキナーゼ）やト

この事例では，不均一な骨の代謝回転のとして多目的自動合成装置（写真 2）にランスポーター（グルコーストランスポー亢進を来たす関節炎モデルを用い，18F NaF

F FDG の集積を向上させる。

18F NaF はその造骨性反応の高い箇所に集積する性質をもつ。

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R E P O R Tの 集 積 を 評 価し た。図２に 18F NaF のん細胞により，栄養血管の供給が間に合わ腫瘍内 18F FMISO の分布を評価した。図３

PET 画像を示す。正常なラットで認めらず，しばしば，その様な環境下で低酸素状に 18F FMISO の PET 画像を示す。担がれる骨の集積像（上段）に加え，関節炎で態を引き起こす。低酸素領域に生存するんモデルマウスのがんへの 18F FMISO のは，骨の破壊・再生といった骨の代謝回転がん細胞は，治療への抵抗性を示すこと

集 積（ 矢 印で 示 す 部 位 ）は，腫 瘍内のが亢進し， F NaF の集積が増加するこが知られている。ニトロイミダゾール系化酸素状態を反映し，低酸素領域で集 積とが確認できる。

合物である 18F FMISO は細胞内に移行後，が増加するような不均一な集積を示し低酸素領域で電子還元を受け，細胞内にている。

183.3 腫瘍内の酸素状態の可視化貯留するといわれている。

がんの組織内は，無秩序に増殖するが4 試験の信頼性保証

この事例では，担がんモデルマウスの医薬品の製造販売承認申請に用いられるデータには，トレース可能な記録であり，かつその記録から試験が再構築でき→→→→→→→図2

F NaFを用いたラット骨のPET画像（MIP画像※）

18F NaFは骨の代謝回転の亢進，組織の石灰化などに集積するPETトレーサである。
上段：正常ラットの全身像，全身の骨が描出される。矢印は膀胱への18F NaFの排泄を示す。
下段：関節炎モデル（ウシⅡ型コラーゲン注入モデル）の下肢の画像。コントロール（左）に比べ，中等度の関節炎を起こすモデル（中），重度の関節炎を起こすモデル（右）で18F NaFの集積が亢進する。

18※ MIP；maximum intensity projection の略。最大値投影法

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図3F FMISOを用いた担がんモデルマウスのPET画像

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F FMISOはがんの低酸素領域に集積するPETトレーサである。
上段：MIP画像※，矢印が担がん部位への集積を示す。
下段：３軸断面の画像（左上―横断像，右上―矢状断像，左下―冠状断像）を示す。十字カーソルは腫瘍の中心部であり，腫瘍内の不均一な集積を示す。

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分 析 技 術 最 前 線

図4 非臨床PET分子イメージング試験における信頼性保証体制

る こ と が 要 求 さ れ る。 そ の た め， 少 な育・訓練を励行するシステムなど，信頼くとも信頼性基準下でこの要求を満たす性基準として不可欠な体制を構築した。

データ作成が不可欠となる。SCAS は，また，NMP と協働での受託試験において第一段階として PMIC 内に，第二段階とは，SCAS が試験の信頼性保証を行うこ

して非臨床 PET 分子イメージング受託とに加え，受託分析専門会社として蓄積事業に対し，信頼性基準体制を構築したしてきたノウハウを最大限に活かし，お（図 4）。

客様のニーズに応じたデータの提供が可SCAS は様々な規制対応に応じた体制能である。

を構築してきた歴史がある。医農薬関連事業を例に挙げると，GMP 組織における5 おわりにFDA 査察適合評価取得，農薬 GLP 適合

NMP と SCAS は 協 働し，ま た PMIC確認取得（2000 年以降）
，医薬品 GLPを試験施設として利用することで，信頼（TK 測定）適合性調査 A 評価取得（1999

性基準下での非臨床 PET 分子イメージン年以降）などの実績がある。PMIC におグ試験が実施可能な受託体制を整備した。

いては，大学の施設でありながらもすでNMP が核医学のリーディングカンパニーに実行されていた PET 装置を中心としとして長年かけて培った高い合成技術やた各種測定装置の定期的な校正・標準化，撮像技術に加えて，SCAS がそれを信頼タイムサーバーによる厳密な時刻管理，性保証することにより，製薬企業のお客様動物飼育室の入室管理・温度モニタリンに利用され，医薬品の製造販売承認申請

グ等があるが，それらに SCAS の実績・にも安心して使用できるデータの提供が経験を踏まえたエッセンスを加え，手順可能と考える。

書の整備，責任体制の明確化ならびに教土井 祥寛（どい よしひろ）
日本メジフィジックス株式会社
創薬研究所

海崎 薫（かいざき かおる）
医薬事業本部
信頼性保証部

木須 直子（きす なおこ）
医薬事業本部
事業推進部

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