電子版：ISSN 1881-7297

日本保健物理学会専門研究会報告書シリーズ
Vol. 11 No. 1

低線量・低線量率リスク推定法専門研究会
報告書2019 年 9 月

一般社団法人

日本保健物理学会

低線量・低線量率リスク推定法専門研究会

目次

まえがき ................................................................................................................................. 4
1. はじめに............................................................................................................................. 5
1.1

本研究会の設立背景................................................................................................. 5

1.2

国内外の動向............................................................................................................ 5

1.3

本研究会の目的と本書の構成 .................................................................................. 6

2. 疫学調査の現状と課題....................................................................................................... 92.1

放射線疫学調査の現状 ............................................................................................... 92.1.1

疫学研究と放射線リスクの評価 .......................................................................... 92.1.2

低線量放射線リスクと疫学 ............................................................................... 10

2.1.3

本章の構成 ..........................................................................................................11

2.2

最近の論文に対する批評 ......................................................................................... 122.2.1

広島・長崎の原爆被爆者調査研究 .................................................................... 122.2.2

放射線業務従事者 .............................................................................................. 12

2.2.3

小児 CT の疫学研究........................................................................................... 142.2.4

高自然放射線地域 .............................................................................................. 16

2.2.5

メタアナリシス ................................................................................................. 172.3

疫学における交絡除去の重要性の検討例 ................................................................ 17

2.4

今後の課題 ............................................................................................................... 19

3. 生物学研究の現状と課題 ................................................................................................. 27
3.1

生物学研究と放射線防護における位置づけ ............................................................ 27

3.1.1

既存のアプローチの長所及び短所 .................................................................... 27

3.1.2

生物学研究の要素 .............................................................................................. 27

3.1.3

生物学研究の具体的課題 ................................................................................... 283.1.4

放射線被ばくから影響発現までの統合的理解 .................................................. 29

3.1.5

生物学研究の防護への適用 ............................................................................... 30

3.2

最近の国際動向 ........................................................................................................ 30

3.3

今後の課題 ............................................................................................................... 32

4. モデル研究の現状と課題 ................................................................................................. 34
4.1

モデル研究の概要 .................................................................................................... 34

4.1.1

リスク推定におけるモデル利用の意義 ............................................................. 34

4.1.2

線量・反応関係に関する基本的モデル ............................................................. 35

4.1.3

統計モデルと生物モデル ................................................................................... 35

2

4.2

モデル化事例の検討 ................................................................................................. 36

4.2.1

統計モデル ......................................................................................................... 36

4.2.2

生物モデル ......................................................................................................... 38

5. 線量評価の視点からの考察............................................................................................ 445.1

線量評価の概説 ........................................................................................................ 445.2

外部被ばく線量評価の不確かさ............................................................................... 46

5.3

内部被ばく線量評価の不確かさ............................................................................... 47

5.4

線量(エネルギー沈着)分布について ........................................................................ 48

5.5

今後の課題 ............................................................................................................... 50

6. ロードマップの検討 ........................................................................................................ 536.1

低線量・低線量率放射線リスク評価法の構築に向けた課題と提言 ........................ 53

6.1.1

異なるモデルの融合に向けた可能性................................................................. 53

6.1.2

各分野における活動目標に関する提言 ............................................................. 54

6.2

専門研究会の総括とロードマップの検討 ................................................................ 55

7. まとめ .............................................................................................................................. 57
付録 ....................................................................................................................................... 58
A. 委員リスト(敬称略、順不同)....................................................................................... 58
B. 専門委員会の活動 ........................................................................................................ 58
B.1 会合等の主な概要 .................................................................................................. 58
B.2 会合資料(掲載許諾の得られたもの) ...................................................................... 60

3

まえがき
本専門研究会「低線量・低線量率リスク推定法専門研究会」は、低線量・低線量率の放射線被ばくによるリスク推定に関する専門研究会である。放射線防護の世界では、国際放射線防護委員会 ICRP が名目的なリスク係数を与えているが、この係数は、広島・長崎の原爆被爆者調査研究等の疫学研究に基づいて推定されたリスク(過剰絶対リスク、あるいは過剰相
対リスク)と、線量・線量率効果係数 DDREF によって計算されている。しかしながら約100mSv よりも低い被ばく線量においては、疫学研究のみでは直接リスク推定することが困難であり、放射線生物学的知見の助けが必要になる。
生物学と疫学の連携については、UNSCEAR 報告書、あるいは米国 BEIR-VII 報告書でも重要であることは指摘されてきた。また、わが国においても、低線量率放射線リスク評価の重要性は、例えば「低線量放射線リスクの科学的基盤-現状と課題- 平成 16 年 3 月」の報告
書では、低線量リスクについて確実な基盤を形成すること、ひいては理解を深めることの重要性が指摘されてきたが、具体的な進展はなされていなかった。これは、前述の従来的リスク評価法であっても、放射線安全規制等に適用する場合に特段不都合が生じなかったことが主な理由かもしれない。
このような中、2011 年 3 月に発生した東北地方太平洋沖地震後の東京電力福島第一原子力発電所事故では、低線量率の放射線被ばくが、にわかに世間の耳目を集めることとなり、新しい食品基準の適用、住民の避難指示と解除、汚染検査等様々な局面で低線量放射線の規制が適用され、その現実的なリスクの理解が必要な状況となっている。これに応えるためには、様々な大学、研究機関等が連携して低線量放射線のリスク研究、あるいは安全規制への展開までを見据えたオールジャパン体制のネットワーク設立が不可欠であり、例えば放射線医学総合研究所では 2016 年度より「放射線リスク・防護研究基盤」に関する活動を開始
し、検討を進めている。
「低線量・低線量率リスク推定法専門研究会」では、保健物理分野の専門家の参画を得て、疫学、生物学、モデル及び線量評価の観点から現状と課題を明らかにし、ロードマップの検討を行うことを試みた。これは先のネットワークと直接的に関係した活動ではなかったものの、学会独自の視点から放射線防護で注目が高まった低線量リスク推定を議論する場として、また化学物質リスク評価の専門家など、他分野の情報を共有する場として一定の成果を挙げたものと考える。また、この成果を本報告書として取りまとめることにより、会員を含め社会全般に還元することは、さらなる発展につながるものと信じる。
本専門研究会活動に協力いただいた関係諸氏に深く感謝する。
2019 年 9 月 10 日
低線量・低線量率リスク推定法専門研究会
主査 酒井 一夫

4

1. はじめに1.1 本研究会の設立背景
従来の放射線リスク評価は、主に疫学研究を中心に進められてきたが、統計学的な限界か
ら疫学研究の成果だけでは 100mGy よりも低い線量のリスクを定量的に評価することは困
難な状況にある。一方、疫学研究を補完する放射線生物学研究においても、これまで放射線
発がんに及ぼす放射線の影響など基礎研究の分野としての数多く研究成果は報告されているものの、ヒトのリスク評価に直接結びつくような研究成果は得られていない。
このような中、2011 年 3 月に発生した東京電力福島第一発電所事故では、低線量率の放射線被ばくが社会に突如出現したことで、放射線リスクに対する人々の関心が大きくなった。放射線は自然由来のみならず医療分野、産業分野など幅広く発生し、利用されているが、事故後に発生した放射線被ばくは、通常の自然界の放射線レベルより数十倍以上も高いレベルであった。それでもなお、これらは低線量(率)に分類され、放射線影響や予測されるリ
スクの増加が僅かであると推測されることは、UNSCEAR、WHO[1, 2]が報告している。しかし、低線量(率)放射線 1被ばくによるリスクは、広島・長崎の原爆被爆者調査研究のように高線量・高線量率の影響を外挿して推定しているため、不確実性を含む評価になる。
原子力災害後の現存被ばくのようなリアリティがより強く求められるリスク評価の状況
では、放射線防護のみに焦点を当てた従来の保守的なリスク評価ではなく、リスクに影響する多くの因子を取り込んだ推定法が求められ、そのためには、従来の保守的なリスク評価に代わる新しいリスク評価を構築するためには、専門分野を超えた多くの課題を解決する必要がある。
1.2 国内外の動向
低線量・低線量率の放射線リスク評価に対する国内外の主な最近の動向は次が挙げられる。
A) 放射線リスク・防護研究基盤プラットフォーム
放射線医学総合研究所では 2016 年度に標記プラットフォームの準備委員会を設置した。
準備委員会は、日本において独自に放射線影響・防護に関する情報をまとめ、評価し、問題点を抽出した上で解決方策を企画する役割をもつ研究基盤(プラットフォーム)の構築について、そのあり方と機能、優先的に取り扱い研究課題の概要検討、体制について検討し、報告書にて提案した[3]。
B) 規制庁放射線防護研究ネットワーク形成推進事業

1

UNSCEAR の 2010 年報告書では低線量を 200mGy 未満、低線量率を 0.1mGy/分未満と定義しているが、本報告書においては定量的基準では定めておらず、放射線防護の主たる対象であり、公衆や放射線作業が被ばくする、あるいは被ばくすると想定される範囲を意味している。
5

原子力規制庁は 2017 年度に標記事業を公募し、国際的な最新の知見を把握すること、放射線防護研究に携わる専門家のオープンな場での議論において保健物理、放射線安全管理などで取り組むべき課題の抽出、政策提言を推進する事業を展開した。このネッ
トワーク形成事業では放射線防護に関連した様々な学会を繋ぐアンブレラ型統合プラットフォームが形成され、放射線安全規制研究の重点テーマ検討が実施された[4]。
C) 欧州 MELODI 等
欧州では 2009 年より MELODI プラットフォームが設立され、ヨーロッパでの低線量リスク課題における研究の長期計画を策定することを目的として活動している。欧州では 他 の プ ラ ッ ト フ ォ ー ム と し て EURADOS( 線 量 評 価 ) 、 NERIS( 緊 急 時 対 応 ) 、
EURAMED(医療)、ALLIANCE(放射線生態学)等が立ち上がっており、2016 年はこれらが合同で Radiation Protection Week を開催した。2012 年まではプラットフォーム毎に研究戦略が議論されていたが、2016 年以降はプロジェクトである CONCERT の元で放射線防護関連領域合同での研究課題の整理、ロードマップ構築が進行している[5]。
D) 米国 IDEA
1990 年代より米国エネルギー省が主導して低線量プロジェクトが実施されてきたが、ボトムアップ的な課題の集合であったことから全体でリスク評価に結びつく成果は得られなかった。しかし欧州の動きに刺激され、2016 年には IDEA(International Dose EffectAlliance)が立ち上がった。米国電力研究所 EPRI が主体となって研究課題の整理を実施中である[5]。
E) ICRP の研究ニーズ
国際放射線防護委員会 ICRP は 2017 年に「放射線防護体系を支援する研究分野」を 10
項目公表した。これらには(i)低線量率かつ遷延被ばくの影響、(ii)低線量影響のメカニ
ズムと線量応答モデル、(iii)臓器依存、年齢性別とがん発生の感受性、(iv)個人感受性を決定する遺伝的差異の役割、(v)がん以外の影響と遺伝的影響、及びそれらのデトリメ
ントへの寄与、が含まれ、低線量率放射線被ばくの影響とリスク推定は大きな課題として挙げられた[6]。
以上のように、低線量・低線量率放射線リスク評価のニーズは国内外を問わず世界的にも高い。
1.3 本研究会の目的と本書の構成
以上の背景も踏まえ、本研究会では、低線量・低線量率の放射線リスクについて、生物学と疫学の融合したリスク推定法の構築に向けた検討を行うこととした。そのために、リスク推定に影響を与える重要な生物学論文と疫学論文の批評を行いながら、これからのリスク推定法に向けた課題を整理し、それをもとに、学際的なアプローチを必要とする生物学と疫学の融合したリスク推定法の構築に向けたロードマップ作成を検討することとした。

6具体的には、疫学、生物、モデル、線量評価の 4 つの柱を考え、各分野の現状と低線量率
放射線リスク推定に向けた課題の整理について専門家を招聘して議論し、また、化学物質のリスク評価等についても最新の情報を共有して検討を進めた。本専門研究会報告書では、これらの成果を取りまとめており、次のような構成になっている。
第 2 章から第 5 章では、疫学研究、生物学研究、モデル研究、及び線量評価についての現状と課題を整理した。第 6 章では低線量・低線量率放射線リスク評価法の構築に向けた課題と提言、ロードマップの検討について述べた。
また付録として専門研究会活動の概略として委員名簿、各会合の概略及び用いられた資料を作成者の許諾を得たもののみ掲載した。
なお、本資料には疫学、生物学、モデル、線量評価の数多くの専門用語が登場する。これらの意味については ICRP 刊行物 [7–10]、疫学辞典[11]、UNSCEAR 報告書[12, 13]をご参考いただきたい。
【第 1 章の参考文献】[1] UNSCEAR; 2013 Report Volume I, SCIENTIFIC ANNEX A: Levels and effects of radiation
exposure due to the nuclear accident after the 2011 great east-Japan earthquake and tsunami,
United Nations, New York (2013).
[2] WHO; Health risk assessment from the nuclear accident after the 2011 Great East Japan
earthquake and tsunami, based on a preliminary dose estimation. World Health Organization,
Geneva (2013).
[3] 国立研究開発法人

量子科学技術研究開発機構

放射線医学総合研究所

放射線リス

ク・防護研究基盤準備委員会；放射線リスク・防護研究基盤準備委員会報告書, 平成 29
年 3 月 31 日.
[4] 原子力規制委員会原子力規制庁；「平成 29 年度放射線対策委託費(放射線安全規制研究
戦略的推進事業費)」に係る新規研究課題及びネットワーク事業の公募要項，平成 29 年
4 月 25 日，http://www.nsr.go.jp/data/000186956.pdf 2018 年 4 月 19 日閲覧.
[5] 宮崎振一郎；低線量放射線リスク研究動向と放射線防護体系，近畿大学原子力研究所年報, 53, 19–27 (2016).
[6] ICRP; Areas of Research to Support the System of Radiological Protection, Available at:
http://www.icrp.org/docs/ICRP%20Research%20Priorities%202017.pdf, Accessed 20 April
2018.
[7] ICRP; The 2007 Recommendations of the International Commission on Radiological Protection,
ICRP Publication 103, Ann. ICRP, 37 (2–4), (2007).
[8] ICRP; Conversion Coefficients for use in Radiological Protection against External Radiation,
ICRP Publication 74, Ann. ICRP, 26 (3–4) (1996).
[9] ICRP; Adult Reference Computational Phantoms, ICRP Publication 110, Ann. ICRP, 39 (2)7(2009).
[10] ICRP; Occupational Intakes of Radionuclides: Part 1, ICRP Publication 130, Ann. ICRP, 44 (2)(2015).
[11] 疫学辞典第 3 版、日本疫学会(翻訳)、John M. Last (2001).
[12] 放射線の線源と影響 原子放射線の影響に関する国連科学委員会 UNSCEAR2008 年報
告書[日本語版] 第 1 巻、第 2 巻 放医研監訳[13] 原子放射線の影響に関する国連科学委員会 UNSCEAR2010 年報告書[日本語版]
研監訳

8

放医

2. 疫学調査の現状と課題
2.1 放射線疫学調査の現状
2.1.1 疫学研究と放射線リスクの評価
疫学研究は、大きくは観察疫学研究と介入疫学研究の二つに区分[1]でき、放射線リスク評価においては観察疫学研究が主たるものである。観察疫学研究にはコホート研究、症例・対照研究、生態学的研究等があるが、健康影響のリスク要因と考えられる因子、例えば放射線被ばく線量、喫煙量、塩分摂取量などの曝露ないし摂取量が異なる観察対象集団を設定し、観察人数と年数、診断、検診、死因調査等により認められた健康影響、例えば、がん罹患や死亡数の頻度を統計学的解析に基づいて評価する研究は、コホート研究と呼ばれている。コ
ホート研究は、現時点からコホートを設定して将来に向かって健康影響の発生状況を追跡調査する前向きコホート研究と、過去に遡って健康影響を追跡調査する 後ろ向きコホート研究がある。また、観察疫学研究のうち、疾病にかかった人(症例)とそうでない人(対照)を選択し、各群の過去の曝露状況を調査して、疾病との関連を評価する研究を症例・対照研究と呼ぶ(患者・対照研究、ケース・コントロールとも呼ぶ)[1 , 2]。症例・対照研究は、コホート研究に比べて、曝露状況の調査や対象集団設定に関連した様々なバイアスを受けやすい
ため、結果の解釈には注意が必要である。コホート研究の枠組みの中で、同定した症例に対して対照を選択することにより、症例・対照研究のデザインで解析を行うコホート内症例・対照研究と呼ばれる研究もあり、放射線疫学の分野でもしばしばなされている。観察疫学研
究のうち、生態学的研究(地域相関研究、エコロジカルスタディとも呼ばれる)も放射線疫学
研究の分野でしばしば実施されているが、疾病や曝露を観察する単位が個人ではなく地域などの集団という点がコホート研究や症例・対照研究と大きく異なる。曝露と疾病との関連に係わる仮説の提唱には有効と言える研究デザインであるが、交絡因子の影響を受けやす
いため、結果の解釈には特に注意が必要である。
放射線防護の分野においては、公益財団法人放射線影響研究所等が取り組んできた代表
的な前向きコホート研究である広島・長崎の原爆被爆者の追跡調査研究(寿命調査 LSS)が有
名なのは改めて述べるまでもない[3–5]。これらは UNSCEAR、ICRP が取りまとめた報告書[6-9]において、がん死亡、がん罹患の生涯リスク(名目的な集団のリスク)評価、あるいは全体的な損害であるデトリメント計算に基づいた組織加重係数の主たる根拠として採用され、放射線被ばくによる影響を示す尺度の専門家判断に利用されている。また、統計学的解析に基づいて導かれた線量応答曲線とパラメータは、低線量あるいは線量率効果の定量的評価[10]にも使用されている。
一方、統計学的な信頼性の限界により、広島・長崎の原爆被爆者の追跡調査研究ではおおよそ「100mGy 程度」2以下の急性被ばくに対する放射線リスクについて、明確な判断を直接
2

同疫学研究では結腸の吸収線量であり、ガンマ線の吸収線量、および中性子の吸収線量に 10 を乗じた値の和として評価されている。
9

的に下すことは難しい。がんによる罹患及び死亡に関しては統計学的な限界により、また他のリスクとして、本専門研究会の対象とはなっていないが、ICRP は 2007 年勧告[9]において、胚の致死的な影響や小児への有意なリスクの発現、先天性異常、精神遅延については、
しきい値の存在や臨床的確認の難しさを指摘している。
2.1.2 低線量放射線リスクと疫学
前述したように、放射線の健康影響については、比較的高い線量に高線量率で被ばくした
原爆被爆者を対象とした疫学研究による知見が、放射線防護や安全規制の主な科学的根拠として役立っている。しかし、原爆被爆者を対象とした疫学研究では、基本的に高線量率の一回(短時間)被ばくによる健康影響を観察しているため、低線量率かつ長期の放射線被ばくの健康影響リスク推定のために、それらの結果を直接的に用いることは適当ではない。一方で、人々が環境、職業、医療など様々な状況で被ばくする機会の多い低線量・低線量率放射線の健康影響についても多くの疫学研究が実施されてきたが、それらの研究結果は一貫しておらず、低線量・低線量率放射線のリスク評価に関しては、不確かさが大きく直接の根拠となっていない。したがって、放射線防護を目的とした低線量・低線量率放射線のリスク評
価は、しきい値なし直線(LNT)モデルを用いた高線量・高線量率被ばくのデータからの外挿に依存している。
低線量・低線量率放射線のリスクにおいて不確かさが大きい理由の１つとして、放射線によるリスクの増加があったとしても、その増加は放射線以外の要因によるリスクに比べてわずかであり、それを疫学研究で統計学的に検出することは極めて困難であることが挙げられる。検出力が低いというこの問題については、例えば、低線量放射線のがんリスクの外挿に関する知見や課題を取りまとめた ICRP Publication 99[11]では、被ばくがない時のがんリスクを 10%、1Gy でのがん過剰相対リスクを 0.1 と仮定した場合、放射線によるがんリス
ク増加を 80%の検出力で統計学的に検出するために必要な集団の大きさとして、受けた線
量が 100mGy、10mGy、1mGy に対してそれぞれ、6,390 人、62 万人、6,180 万人と示されている。このように、低線量放射線リスクに関する疫学研究では、統計学的検出力が不足していることが共通した大きな問題の 1 つである。この問題に対しては、特に原子力施設作業者におけるがんリスクに関する疫学研究や、屋内ラドンと肺がんに関する疫学研究で実施されているように、プール解析と呼ばれる複数の研究データをまとめた解析が問題解決のための有効な手段の 1 つである。
低線量放射線の疫学研究では、検出力不足の問題以外にも研究手法に関連した様々な問題が解決すべき問題として残されている。そのうち線量評価については、個人毎に線量がどれだけ精度高く推定されているかが重要である。低線量放射線に関する一部の疫学研究では、個人を観察単位とするのではなく、地域ごとに平均線量とがんの死亡率や罹患率を比較した生態学的研究のデザインで実施されているが、これらの研究では研究デザインに関連したバイアスを受けやすく、放射線の健康影響を評価するには大きな限界がある。放射線の10

疫学研究では、線量評価と同様、疾病確認も高い精度で行うことが重要である。エンドポイ
ントが死亡や罹患のいずれであれ、公的な死亡統計やがん登録を用いて疾病を確認する場
合と、個人の自己申告によって疾病を確認する場合とでは当然、後者のほうが確認の精度が劣る。
さらに、交絡因子の問題は低線量放射線の疫学研究の実施と解釈の際に考慮すべき重要な問題である。交絡とは、図 2.1 に示すように原因(例えば、放射線被ばく)と結果(例えば、肺がん)の関連を評価する際、その両者に関連した第三の因子(例えば、喫煙)により、原因と結果の間に誤った見かけ上の関連がもたらされることを言う。特にがん死亡やがん罹患をエンドポイントとする疫学研究では、放射線と比べてがんに与える影響が喫煙の影響を十分に制御することが重要である。しかしながら、放射線に関連する疫学研究、特に低線量放射線の疫学研究のうち、喫煙の情報を個人単位で収集し、解析で調整した研究は限られている。
低線量・低線量率放射線の健康影響については、2011 年に発生した福島第一原子力発電所事故以降、特に社会的懸念が高まっているが、以上のように、関連したこれまでの疫学研究による知見には不確かさが大きく、社会的なコンセンサスを得るには至っていない。

図 2.1 放射線と肺がんにおける交絡因子の例
2.1.3 本章の構成
以上のような現状を踏まえ、本章では、最初に最近注目されている代表的な疫学論文を、
最近 5 年程度から選択し、それらの概説と批評を試みる。次に、疫学解析において結果に大きな影響を与えうる交絡除去の重要性や取り組み例を述べ、最後に今後の疫学研究における課題をまとめる。

11

2.2 最近の論文に対する批評
以下、広島・長崎の原爆被爆者調査研究では高線量率の急性被ばく、その他の研究では低線量・低線量率の慢性被ばくとなっている。
2.2.1 広島・長崎の原爆被爆者調査研究
本節ではもっとも新しい Grant らの論文[5]について概説と批評を試みる。Grant らは
105,444 人の対象者に対し 1958 年から 2009 年までの追跡期間、308 万人年の観察人年に基づき固形がん罹患リスクの推定がなされた。なお対象者 80205 人の線量評価は新しい線量
評価システム(DS02R1)[12]が適用された。喫煙を調整した過剰相対リスク(ERR)と過剰相加リスク(EAR)モデルに基づいて、重み付け結腸線量 1Gy あたりの放射線被ばく起因リスク
が、被ばく時年齢 30 歳、到達年齢 70 歳をベースとして評価された。この研究では 22,538の固形がん症例が特定され、そのうち 992 症例が放射線被ばくによるものとされた。女性のERR は 0.64/Gy であり、線量応答が直線性を示した一方で、男性の ERR は直線二次モデル
がフィットし、ERR は 0.2(1Gy 被ばく)および 0.01(0.1Gy 被ばく)であった。到達年齢の増加によって ERR は減少するが、この傾向は女性より男性が顕著であった。直線 ERR モデル、
男女平均を用いた場合、統計学的に有意な線量応答を持つ最低線量範囲は 0–100mGy であった。
結論として被ばく後 60 年を経過しても放射線による固形がんリスクは残存していた。
ERR の性差は過去の研究結果とまったく同一ではないため、将来的に女性にも曲線の傾向が現れるか、線量応答の違いは男女の性差によるものか、他の因子が影響しているか等が、新たな課題として生じた。
これらの成果は喫煙及び被ばく時年齢、到達年齢、性別等リスク修飾要因を考慮した調整を行っているものの、固形がん全体での結果であり、著者らが述べているように、部位別がんについて詳細に解析が望まれる。また、喫煙の影響について相加モデル、相乗モデルが用いられているがモデル依存のリスクインパクトは小さく、放射線によるリスクは喫煙には影響を受けないとしている。喫煙の効果が考慮され、かつ、線量評価にも新しい成果が取りこまれている。
2.2.2 放射線業務従事者(1) INWORKS
英国、米国、フランスの 3 か国の約 31 万人の作業者のデータを使用した死亡を指標としたプール解析であり[13–16] 、これに先立って実施された 15 か国解析[17–19]に提供されたデータが元となっている。
解析に使用された線量は死因ごとに異なっており、白血病では赤色骨髄線量、がんでは結
腸線量、非がんでは記録線量となっており、被ばくを受けた作業者における平均累積結腸線
量は 20.9mGy であった。また、調整変数も到達年齢、性別、暦年等が調整されているが、12

がん、非がんでは暦年を出生年に替える等、解析対象死因によって調整変数が異なっている。
15 か国解析では中性子線量が全身線量の 10％を超える従事者は線量測定に不確かさがあるという理由で除外されたが、INWORKS では含めている。また、解析結果は白血病 2.96
(90%CI 1.17, 5.21)、固形がん 0.47 (0.18, 0.79)、非がん 0.19 (0.07, 0.30)といずれも有意に高い ERR/Gy を示しているが、固形がんから喫煙関連がんを除外した場合、ERR/Gy は 0.47
(0.18, 0.79)から 0.37 (-0.14, 0.95)と減少し、有意性が消失した。このことは喫煙による交絡の可能性があることを示唆している。これについては Little、Iwai らも同様の指摘をしている[20, 21] 。
大規模コホートに対する長期間の観察により、総人年は 800 万人年を超えている。低線量
放射線による慢性被ばくの健康影響リスク推定として大きな成果ではあるが、前述の線量評価に不確かさがある従事者を含めたこと、喫煙による交絡の可能性があることの 2 点については留意する必要がある。
(2) J-EPISODE
放射線影響協会が 1990 年より実施している死亡を指標とした疫学調査である。原子力発電施設従事者を主たるコホートとして約 20 万人について生死を確認し、そのうちの 7.5 万人について 2 度の生活習慣等質問票調査(1997 年、2003 年)により喫煙等の生活習慣情報を取得し、解析で調整していることが特徴となっている。研究対象者の平均累積線量は前述の20 万人では 13.8mSv、7.5 万人では 25.8mSv である[22]。
死亡に大きな影響を与える喫煙を調整した場合に、ERR/Sv が減少することを示している[22, 23]。喫煙調整が ERR/Sv を減少させる効果は大きく、例えば全死亡では 1.05 (0.31, 1.80)
から 0.45 (-0.24, 1.13)へ、白血病を除く全がんでは 0.92 (-0.30, 2.16)から 0.36 (-0.79, 1.50)へ
と、死因によっては喫煙調整後に ERR/Sv が半分以下となっているものもある。ERR/Sv の減少は線量と喫煙との相関、即ち被ばく線量が高い従事者ほど現在喫煙割合が高いことに起因する[24]。喫煙以外の変数では教育年数も喫煙に匹敵する ERR を減少させる効果を示したが[22, 23]、飲酒、職種、職位による調整効果は明確ではなかった[25]。
低線量放射線による慢性被ばくの健康影響の検討における交絡因子調整の重要性を示す調査といえるが、ERR の信頼区間は LSS、INWORKS よりやや広くなっている。その主な理由として、喫煙調整が可能なコホートの総人年は 62 万人年と、LSS、INWORKS より少ないことが挙げられる(3) Mayak
ロシアの軍事関連施設従事者を対象とした死亡を指標とした疫学調査である[26, 27]。一人当たりの平均累積外部被ばく線量は 354 mGy、肝臓の内部被ばく線量は 460 mGy と原爆被爆者(200mGy)や他の放射線作業者(INWORKS：20.9mGy、J-EPISODE：25.5mSv 等)に比べて高い。多くの放射線疫学コホートにおける女性従事者は、男性に比べて非常に低い被ばく
線量となっていることが多いが(日本では 1999 年 3 月末までの従事実績がある女性従事者のうち 10 mSv 以上を被ばくしている者は 10 人強[25])、Mayak では男性の平均累積外部被13

ばく線量 366 mGy に対して女性 317 mGy と、ほぼ同等の被ばくとなっている。他の放射線
疫学コホートと比較した場合、この際だって高い平均線量とプルトニウムによる内部被ばくの可能性がある従事者が全体の 15%と多いことが特徴となっている。
肺、肝、骨のがんを除く固形がん(の外部被ばくに関する)ERR/Gy は 0.12 (95%CI 0.03, 0.21)と有意に高く、部位別では食道がんが 1.26 (0.36, 3.27)と有意に高い ERR/Gy を示した。喫煙
調整はリスク推定値に大きな影響を与えなかったと述べられている。
総人年は 95 万人年あり、死亡に大きな影響を与える喫煙調整も行っているが、前述したとおり、高い平均線量とプルトニウムによる内部被ばくの可能性がある従事者が多いことには留意する必要がある。
(4) Million Person Study
米国において進められている 100 万人以上のコホートを有する放射線疫学調査である[28]。
コホートは退役軍人 11.5 万人、エネルギー省職員 36 万人、原子力発電施設等の従事者 33万人、工業放射線従事者 13 万人、医療放射線従事者 24 万人の 117.5 万人であり、なおも追加を模索中とのことである。
線量評価についてのガイドラインを作成し、現在も線量評価は継続中と思われる。また、様々な職種が混在するコホートとなっており、職種間では線量、バックグラウンド死亡率が異なることが予想されるため、職種の調整は必須と思われる。本研究の解析結果が公表された際の評価ポイントは線量評価と交絡因子調整の妥当性ということになろう。
2.2.3 小児 CT の疫学研究
原爆被爆者や放射線治療を受けた患者、チェルノブイリ原発事故の周辺住民等を対象とした疫学研究により、甲状腺がん、脳腫瘍、皮膚がん、白血病などのがんにおいて、小児期は成人期に比べて放射線感受性が高いことが示されている。このため、小児期の CT 検査については、被ばくによる健康影響が懸念され、2012 年以降英国、ドイツ、豪州、台湾などで実施された疫学研究結果が相次いで発表された。CT 検査を受けた小児において白血病や脳腫瘍などのリスクが増加することが示唆されたこれらの研究の概要を下記に紹介する。
(1) 英国の研究[29]英国で 1985～2002 年に初めて CT 検査を受けた 22 歳未満の約 17 万人を対象にがん罹患と死亡が調査された。2008 年末までに脳腫瘍が 135 人、白血病が 74 人確認され、CT 検査
で受けた線量とこれら疾病の罹患率との関係が解析された。線量の増加とともに脳腫瘍と白血病のリスクがともに有意に増加した。また、CT 検査を受けた時の年齢が高くなるほど脳腫瘍のリスクが高くなる傾向性が示されたが、白血病リスクについては年齢と明瞭な関係が示されなかった。この研究では、CT 検査による放射線被ばくに関連した健康影響を調査した初の大規模疫学研究として注目された。しかし、同じ集団に対する Berrington ら[X]による追加調査では、解析の対象となった白血病 74 症例および脳腫瘍 135 症例の中に、CT検査を受ける前にがんにかかっていたか、がんの素因を有していた小児をそれぞれ 4 症例
14および 28 症例含んでいることが明らかとなった。このことは、CT 検査による放射線被ばくに関連した白血病と脳腫瘍のリスクが過大評価された可能性を示唆している。
(2) オーストラリアの研究[30]オーストラリアで 1985 年現在 19 歳以下であったか、それ以降 2005 年までに生まれた約1,090 万人を対象に 1985～2005 年の間に受けた CT 検査と 2007 年末までのがん罹患が調査された。CT 検査を一回以上受けた人は約 68 万人で、そのうち 3,150 人ががんを発症し、その中には脳腫瘍 283 人と白血病 211 人が含まれていた。
CT 検査を受けていたグループでは、受けていなかったグループに比べ、全がんのリスクは 1.24 倍(95%CI：1.20，1.29)と有意に増加し、また主な部位別がんのうち悪性黒色腫が 1.12 倍(95%CI：1.04，2.41)、脳腫瘍が 2.13
倍(95%CI：1.88，2.41)、甲状腺がんが 1.40 倍(95%CI：1.23，1.59)、白血病が 1.19 倍(95％CI：
1.03，1.37)とそれぞれ有意に増加した。この研究では、各臓器・組織が受けた線量とがんリスクの関連は解析されなかった。この研究では、放射線誘発性が高いと考えられている乳がんやリンパ性白血病で有意な増加がなかった一方で、放射線誘発性が低いと考えられている悪性黒色腫やホジキンリンパ腫で有意な増加が見られている点などでこれまでの疫学的知見との食い違いが大きく、結果の解釈は難しい。
(3) 台湾の研究[31]台湾で 1998～2006 年に 18 歳未満で CT 検査を一回以上受けた約 2 万 4 千人と、CT 検査を受けていなかった約 9 万 8 千人を対象に、2008 年末までのがんと良性脳腫瘍の罹患が調査された。CT 検査を受けていたグループでは 19 人が良性脳腫瘍を発症し、CT 検査を受けていなかったグループに比べ、罹患率は 2.97 倍(95%CI：1.49，5.93)と有意に増加した。また、CT 検査の回数別の解析では、良性脳腫瘍の罹患率は CT 検査を１回受けたグループで約 3 倍、3 回以上受けたグループで約 17 倍となり、受診回数とリスクの間には強い相関が示された。この研究では、各臓器・組織が受けた線量とがんリスクの関連は解析されなかった。
(4) フランスの研究[32]1995 年 1 月 1 日以降に生まれ、2000～2010 年の間に 10 歳未満でフランスの 23 施設において初めて CT を受けた小児約 6 万 7 千人を対象に、小児がん全国登録に基づき 2011 年までのがん罹患が調査された。平均追跡期間は 4 年で、中枢神経系腫瘍 27 例、白血病 25 例、リンパ腫 21 例が確認され、そのうち 32%は CT 受診時にがんになりやすい素因を有する小児であった。それらの素因を解析で調整することにより、CT からの累積線量による過剰リ
スクは減少し、CT 被ばくと小児がんの有意な関連は見られなかった。
(5) ドイツの研究[33]ドイツの 20 病院で 1980～2010 年に CT 検査を受けた 15 歳未満の小児約 4 万 5 千人における 1980～2010 年のがん罹患が調査された。
合計 46 例のがん(うち白血病 12 人、中枢神経系腫瘍 8 人)が確認され、がん罹患率は総じてドイツ全体の小児における罹患率を上回り、白血病では 1.72 倍、中枢神経系腫瘍では 1.35
15

倍となった。また、線量の増加とともに中枢神経系腫瘍や白血病リスクが増加することが示された。
これらの研究では、ドイツとフランスの研究を除けば、CT 検査を受けた理由が調査されていない点が大きな問題の１つである。脳腫瘍などの病気の症状を呈した小児はそれらの症状を理由とした CT 検査を受ける機会が多くなり、結果として CT 検査と白血病や脳腫瘍との間に見かけ上の関連、すなわち因果関係の逆転が生じた可能性が懸念される(図 2.2)。

図 2.2 因果の逆転
研究方法にかかわるその他の問題点として、研究によっては、受けた CT 検査の必ずしもすべてが把握されていない点、がんリスクを評価するために用いた線量推定値に大きな不確かさがある点などが挙げられる。
単位線量あたりのがんリスクの点からは、原爆被爆者の疫学研究に比べ、小児 CT の疫学研究では同様の推定値を報告する研究(ドイツの脳腫瘍)がある一方で、かなり高い(英国の脳腫瘍)あるいは低い(ドイツの白血病)推定値を報告する研究もある。このようにがんリスクの観点からは、小児 CT 検査にかかわる最近の研究結果は様々で、他の疫学研究結果と一部食い違っている。各研究における結果の不確かさに加え、方法論的な問題も考慮すれば、低線量放射線リスクについて小児 CT の疫学研究結果だけで結論を下すことは難しい。
2.2.4 高自然放射線地域
中国陽江、インドケララ地方は高自然放射線地域として知られており、がん死亡、がん罹
患等をエンドポイントにしたコホート研究が取り組まれている[34–36]。
高自然放射線地域の放射線被ばくは、低線量率の慢性被ばくであり、各村、あるいは各住
居での屋内および屋外ガンマ線の測定値と性別・年齢別居住係数から個人線量を推定している。観察終了時の平均累積線量は中国 84.8mGy、インド 161mGy である。これらは累積線量の増加に伴うがん罹患、死亡リスクの増加は認められていないため、広島・長崎の高線量・

16高線量率被ばくとは異なる傾向を示唆している。しかし、最大の累積線量群では信頼区間が大きいことから更なる追跡研究による精度向上が望まれる。その他、ラドン吸入による内部
被ばく、医療被ばくが考慮されていないこと、喫煙など潜在的な交絡因子が調整されていな
いことも課題として挙げられる。
2.2.5 メタアナリシス
固形がんの放射線リスクを評価するための死亡を指標としたメタアナリシスである[37]。
低線量放射線の疫学調査文献 22 編から、固形がん ERR/Gy の値として 0.15 (95%CI：0.07,0.24)を算出し、これを低線量率放射線による固形がんリスク(以下 LDR)と位置づけた。また、抽出した文献の各々の研究におけるコホートの性、年齢と合致するデータを原爆被爆者のデータより抽出した上でリスクを算出し、これを高線量群放射線による固形がんリスク(以下 LSS)とした上で、LSS に対する LDR の比、すなわち LDR/LSS がメタアナリシスの手法で解析された。解析の結果、LDR/LSS は 0.36 (0.14, 0.57)であり、1 を有意に下回って放射線による生物影響が同じ線量でも線量率により変化する、即ち線量率効果係数 DREF が 2に近似できることを示唆した。
観察研究では無作為化比較試験等と異なり、無作為化割り付けができない等、研究デザイ
ン上の困難さから様々なバイアスが混入することとなる。疫学研究のメタアナリシスにより一見統合できた推定値を利用することは誤った印象を与えるとの批判がある[38–40]。また、統合した結果への寄与は Mayak が支配的であり、前述の LDR/LSS は Mayak のプルト
ニウム施設を除外した場合は 0.71 (0.27,1.15)となり、さらに Mayak 全体を除外した場合は1.12 (0.40, 1.84)となる。22 編の文献を用いたメタアナリシスではあるが、実質は Mayak、
INWORKS、Techa の 3 研究により結果のほとんどが決定されている。さらに著者らも認めているが、メタアナリシスでは交絡因子の調整ができない。
以上述べたように、本論文は幾つかの不確実性を含んでいるため、その解釈は慎重であるべきと考えられる。
放射線業務従事者、高自然放射線地域住民、CT 受診者、原爆被爆者の調査におけるコホートの概要、主な結果、調整変数等について表 A.1–A.3 に示す。コホートの構成、回帰モデ
ル、調整変数等の解析手法は全て異なっており、同じものはない。異なる調査間で結果を直接比較することは困難であり、その解釈には注意を要すると考える。
2.3 疫学における交絡除去の重要性の検討例
2.2.2(2)で述べた J-EPISODE では喫煙等の放射線以外の情報を質問票調査により収集している。この結果、累積線量の増加と共に高リスク集団である喫煙者、短教育年数群の割合が増加する傾向が見られた(図 2.3)[41]。教育年数は社会経済状態(Socio Economic Status: SES)の一つであり、教育年数自体がリスクを持つというよりは、その違いによる生活習慣、収入、住環境等の違いが死亡率の違いとなって現れると考えられている。

17

図 2.3 累積線量群別の喫煙者割合と教育年数 13 年未満の割合(N=45,382)
放射線リスクが喫煙リスクや短教育年数リスクより小さい場合には、累積線量の増加と共に死亡率の増加が認められたとしても、それは喫煙や教育年数と累積線量との相関による可能性が考えられる。事実、本コホートに対して要因別に見た喫煙や教育年数の相対リスクの差異は放射線 100mSv の相対リスクより大きい結果が得られている(図 2.4)[42]。

図 2.4 要因別相対リスク(N=45,382)
本コホートに対する放射線リスク算出の際に喫煙、教育年数の双方を調整した場合、白血病を除く全がん、喫煙関連がんとも ERR/Sv がほとんどゼロとなる結果を示した[23]。喫煙情報を有しないコホートでは、間接的な喫煙調整として全がんや喫煙関連がんから肺がんを除外する手法が用いられることがある。本コホートにおいて肺がんを除外した場合、信頼区間の重なりはあるものの点推定値は喫煙を直接調整した場合とはやや異なる値を示した。
このことは放射線リスク算出の際に、喫煙等の交絡因子を直接調整することの重要性を示

18唆していると言える。
表 2.1 日本の原子力作業者の白血病を除く全がん、及び喫煙関連がんの過剰相対リスク
[23]
調整項目

白血病を除く全がん (観察喫煙関連がん a (観察死亡数

死亡数=741)=704)

ERR/Sv (90%CI)

ERR/Sv (90%CI)

基本調整 b

0.78 (-0.65, 2.20)

0.68 (-0.97, 2.33)

基本調整＋喫煙0.31 (-1.03, 1.65)

0.08 (-1.44, 1.60)

基本調整＋教育年数

0.42 (-0.94, 1.79)

0.35 (-1.24, 1.94)

基本調整＋喫煙＋教育年数

0.08 (-1.22, 1.39)-0.09 (-1.58, 1.39)

基本調整

0.19 (-1.36, 1.74)-0.35 (-2.17, 1.46)(肺がんを除外)
a: 口腔がん, 咽頭がん, 食道がん, 胃がん, 肝がん, すい臓がん, 鼻腔がん, 喉頭がん, 肺がん, 膀胱がん, 腎臓がん, 尿管がん
b: 到達年齢と居住地域のみ調整
2.4 今後の課題
低線量放射線のリスク推定における不確かさの原因を疫学の観点からみた場合、統計学的検出力が不足していることと交絡因子の調整が不十分であることが挙げられる。検出力の不足については、これを補うために 15 か国解析、INWORKS 等の合同解析が行われてきた[14, 17]。しかしながら交絡因子調整の問題は依然として残っており、特に死亡に大きな影響を与える喫煙を調整した研究は少ない[23, 43, 44](本章末尾 P24～表 A.1〜A.3)。
これらの不確かさを解決するためには、喫煙等の調整により交絡因子を除外し、より大きな集団を形成したプール解析の実施が望まれる。しかしながら、交絡の影響が抑えられるとともに、検出力が大幅に向上したとしても従来の疫学研究による結果のみに基づき低線量
放射線のリスクを推定することには限界がある。そこで、疫学研究と生物学研究のより緊密な連携が望まれる。具体的には、生物学的な技術や知見を疫学研究に取り入れたアプローチ
として、いくつかの研究で既に試みられているように、以下の取り組みが考えられる。
· 被ばくから疾病発症の過程における被ばく、健康影響や交絡因子等に係わる経時的な情報および生体試料を収集する。
· 分子生物学等の知識/技術を適用して、収集した生体試料により染色体異常、DNA 二重
鎖切断マーカーである γH2AX などを指標とした被ばく評価を行うとともに、遺伝子多型などの遺伝的要因による修飾効果を評価する。
· 線形、線形二次などの線量反応関係、および線量反応関係に与える被ばく時年齢等の修19

飾効果、交絡因子の役割などについて、生物学的機構に基づいた解析を行う。
· ゲノムコホート研究、エコチル研究など他の大規模研究と連携し、放射線以外の曝露因子の情報、生体試料等を活用する。
· ベイズ統計など最先端の情報科学・統計学に基づき、被ばくと健康影響の関連を解析する。
上記を勘案した調査研究により、疫学研究と生物学研究とのさらなる融合が期待され、低線量低線量率の放射線リスクについて、より精度の高い推定が可能になると考えられる。
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Schumacher, M. Seidenbusch, C. Spix, B. Spors, G. Staatz, T. Vogl, J. Wagner, G. Weisser, H.
Zeeb, M. Blettner; Risk of cancer incidence before the age of 15 years after exposure to ionisingradiation from computed tomography: results from a German cohort study, Radiat. Environ.
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[42] 第 75 回日本公衆衛生学会総会. 放射線、生活習慣、社会経済階層別死亡相対危険の比較.
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23表A.1 職業被ばく疫学研究(死亡を指標)の結果のまとめ
対象集団
研究名
参考文献番号
観察期間
a
コホートの主な構成

J-EPISODE
生活習慣調査対象集団
1-3
1999-2010
NPP, Res, Fu

コホートサイズ(人)75,442

204,103

総人年

623,000

2,889,000

一人当たりの人年
解析で使われた線量c
平均線量

8.3

INWORKS

4-6
1943-2000
NPP, Mili
407,391(275,312)b
5,192,710(4,067,861)bb
12.7 (14.8)
C, L, BM

7-10
1944-2005
Mili, Fu, Res, NPP

UK(NRRW)
11-12
1955-2001
Mili, Fu

308,297

174,541

8,221,032
26.7
C, BM, Rec
15.9 mGyd1
d2
20.9 mGyd3
25.2 mSv
Poisson90%
11

全集団
1991-2010

14.2
Rec

25.8 mSv

15ヵ国研究13.8 mSv

19.4 mSvb(20.7 mSv)

原子力作業者
US(プール解析)13
1944-1991
Mili, Res

US
(NPP)
14
1979-1997
NPP

FranceMayak

Canada

Korea

15-16
1968-2004
Fu, NPP, Res

17-18
1948-2008
Mili, Fu

19
1956-1994
Res, NPP

20
1992-2004
NPP, NDT

119,196

53,69859,02125,75745,316

79,6793,900,000

4,019,065

698,051

1,467,611

950,896

613,648

633,159

22.3
Rec

33.7
Rec

13.0
Rec

24.9
Rec

36.9
C, L

13.5
Rec

7.9
Rec

24.9 mSv

20.2 mSv

25.7 mSv

22.5 mSv

354 mGyd4
460 mGyd5

21.64 mSv

6.1 mSv

回帰モデル
PoissonPoissonPoissonCox
PoissonPoissonPoissonPoissonPoisson
90%
信頼区間
90%
90%
95%
95%
90%
95%
95%
95%
e
6
11
7
12
7
11
4
4
線量カテゴリー数
喫煙
調整なし
調整あり
3,281
全死因
観察数
20,51918,99323,326
41,50812,438935
ERR/Sv (Gy)
1.05
0.45
0.29
0.42
0.145
1.7
信頼区間
0.31, 1.80
-0.24, 1.13
-0.09, 0.68
0.07, 0.79
0.00, 0.3
-4, 7
47
白血病
観察数
207
196
531
198
369
26
60
17
9
f
ERR/Sv (Gy)
1.93
2.96
1.712
1.7
5.67
3.96
9.79
16.8
-3.12
ND
-0.27
(CLLを除く )信頼区間-6.50, 0.25
-4.07, 3.52
<0, 7.14
1.17 : 5.21
0.06, 4.29
-0.22, 4.7-2.56, 30.4
<0, 16.82<-1.49, 107-34, 149
1,421
全がん
観察数
7,929
5,024
19,064
7,455
10,877468
256(白血病を除く)
ERR/Sv (Gy)
0.92
0.36
1.20
0.97
0.48
0.275
0.14
1.20
7.2
信頼区間
-0.30, 2.16
-0.79, 1.50
0.43, 1.96
0.27, 1.80
0.20 : 0.79
0.02, 0.56
-0.17, 0.48
-0.73, 4.33
-5, 21固形がん
観察数17,957
368
2,312
437
1825g
ERR/Sv (Gy)
0.47
0.506
0.34
1.77
0.12g
信頼区間
0.18, 0.79
-2.01, 4.64
-0.56, 1.38
-0.42, 5.30
0.03, 0.21g
235
胃がん
観察数
1,407
347
518
16
98
452
ERR/Sv (Gy)
0.79
0.11
0.50
0.49
0.336
19.50
4.02
0.12
信頼区間
-2.27, 3.86
-2.70, 2.92
-1.23, 2.23
<0, 3.92-0.51, 1.58
-2.23, 141<0, 13.74-0.03, 0.31
148
肝がん
観察数
1,219
62
89
80
ERR/Sv (Gy)
6.32
5.54
2.52
6.47
0.800
1.71
信頼区間
0.70, 11.95
0.21, 10.86
0.33, 4.72
<0, 27.0-1.19, 8.28
<0, 8.47
340
肺がん
観察数
1,457
2,230
3514
125
585
174
38
1,756
446h
h
ERR/Sv (Gy)
1.86
0.106
0.069
0.246
1.20
3.13
1.2
2.18
1.20
3.15
7.4
h
信頼区間
0.49
:
3.63
-0.35
:
0.67
-0.43,
0.66<-2.51,8.44-0.63,
3.55
-0.45
:
10.4
-5,
52
-0.51, 4.88
-1.20, 3.61
1.34, 4.96
5.0 : 11
1,334
非がん
観察数
9,483
11,25546,029773
ERR/Sv (Gy)
1.85
1.17
0.71
0.24
0.19
6.40
信頼区間
0.45, 3.25
-0.12, 2.47
0.02, 1.39
-0.23, 0.78
0.07, 0.30
2.29, 12.2
a NPP: 原子力発電所, Res: 研究, Fu: 燃料処理, Mili: 軍, NDT: 非破壊検査
e 以下mSv あるいはmGy。ただしMayak (肺)を除く。
b カッコ内に示された値はOntario Hydro (Canada), アイダホ国立研究所(USA), 及び日本を除く結果.
J-EPISODE0-, 5-, 10-, 20-, 50-, 100+
白血病(CLLを除く)以外の結果はこのコホート(275,312)を基本としている。非がんは95%信頼区間を示す。
15-country0-, 5- , 10- , 20- , 50- , 100- , 150- , 200- , 300- , 400-, 500+
INWORKS0-, 5- , 10- , 20- , 50- , 100- , 150- , 200- , 300- , 400-, 500+c Rec: 記録線量, C: 結腸線量, L: 肺線量, BM: 骨髄線量
d1 白血病には赤色骨髄線量が使われた。
UK (NRRW)
0-, 10-, 20-, 50-, 100-, 200-, 400+
US(NPP)
それぞれの線量カテゴリーにおいておおむね等しいアウトカムを与えることを考慮し、d2 がんには結腸線量が使われた。
d3 非がんには記録線量(Hp(10)線量)が使われた。
12のカテゴリーが選定された(<1mSvの線量カテゴリーを除く)
France0-, 5-, 10-, 20-, 50-, 100-, 200+d4 外部被ばくによる結腸線量
Mayak (がん)d5 内部被ばくによる肝臓線量
0-, 10-, 25-, 40-, 100-, 150-, 500-, 1000-, 1500-, 2000-, 3000+ (肺、肝臓、骨がんを除く固形がん)g
Mayak (肺)f 慢性リンパ性白血病
0, >0, 0.05-, 0.1-, 0.2-, 0.3-, 0.4-, 0.5-, 0.75-, 1-, 1.5-, 2-, 2.5-, 3-, 3.5-, 4-, 5-, 6-, 10+ (Gy, 肺)hCanada0-, 1-, 50-, 100+g 肺、肝臓、骨がんを除く固形がんの結果
Korea
0, >0, 10-, 50+
h 固形がんに対し異なるコホートと解析方法を用いて示された結果

表A.2 環境放射線が高い地域、CT患者、および原爆被爆者の追跡調査疫学研究の結果のまとめ
対象集団
研究名
参考文献番号
観察期間

環境放射線(自然放射線、原子力事故による)が高い地域の住民
Kerala (罹患)Yangjiang
Techa
Techa (罹患)
21
22
23
24
1990-2005
1979-1998
1950-2007
1956-2007

France25
2000-2011

コホートサイズ(人)69,95831,60429,73017,43567,274

総人年

736,586

736,942927,743

472,788296,863

一人あたりの人年
a
解析に使われた線量

10.5
結腸

13.8
結腸

31.2
胃

27.1
胃

4.4
RBM, 脳60ｍGy

4.1mSvb5
8.9mGyb6
23.1mGv

CT患者g
UK
26, 27
1985-2008
178,602（L）
176,582（B）
1,720,982(L)1,188,188(B)
9.6 (L), 6.7 (B)RBM, 脳LSS
Germany
28
1980-201029
1950-2003

44,584

86,611

161,4073,294,210

3.6
RBM, 脳, 結腸

38.0
BM, 結腸 etc.

b7

平均線量

161mGy84.8mGyb2
21.6mGy

35ｍGy

回帰モデル
信頼区間
c
線量カテゴリー数
全死因

Poisson95%
5

Poisson95%
6

Poisson
95%
13

観察数
ERR/Sv (Gy)
信頼区間
白血病
観察数
20
d
ERR/Sv (Gy)
3.72
(CLLを除く )信頼区間
ND, 336.8
全がん
観察数
1,349
(白血病を除く)
ERR/Sv (Gy)
-0.13
信頼区間
-0.58, 0.46
固形がん
観察数
ERR/Sv (Gy)
信頼区間
胃がん
観察数
ERR/Sv (Gy)
信頼区間
肝がん
観察数
ERR/Sv (Gy)
信頼区間
肺がん
観察数
189
ERR/Sv (Gy)
-0.07
信頼区間
ND, 1.94
脳腫瘍
観察数
ERR/Sv (Gy)
信頼区間
非がん
観察数
ERR/Sv (Gy)
信頼区間a
RBM: 赤色骨髄, BM: 骨髄b1 放射線量が高い地域
b2 コントロール地域
b3 5年のラグ期間
b4 実効線量
b5 赤色骨髄線量
b6 脳線量b7 生存集団の赤色骨髄線量b8 死亡集団の赤色骨髄線量
b9 生存集団の脳線量
b10 死亡集団の脳線量
b11 結腸線量b12 結腸線量0.005 Gy以上のコホートの死亡b3b3

Poisson
95%
13

15e
10.68
<0, infinity
941
-1.01
-2.53, 0.95
2,303
0.61
0.04, 1.27

275
-3.38
-5.16, -0.61
104
-1.54
-4.61, 4.81

Poisson95%
Not described

11.89 mGyb8
18.92 mGyb9
43.08 mGy
b10
77.48 mGy
Poisson95%
6 (L), 8 (B)25e
57-79, 193

74e
36
5, 118b4

b1

b4

11.7mGyb5
34.4 mGyb11
5.8 mGy
Cox95%-

0.2 Gyb12

Poisson95%
22
22,3020.15
0.10, 0.2017e
9-19, 3739f-14-56, 30

1,933
0.77
0.13, 1.5365
1.3
-0.2, 3.4
48
0.1
<0.1, 6.4
339
0.1<-0.2, 1.8

5,235
0.31
0.21, 0.42
1,689
0.13
-0.02, 0.30
879
0.30
0.08, 0.58
901
0.40
0.17, 0.6727
22-13, 37135
23
10, 490

7
8
4, 13

4,525
0.10
-0.64, 0.94
c 以下mSv あるいはmGy。
HBG: Kerala
0-, 50-, 100-, 200-,500+
HBG: Yangjiang 0-, 25- , 50- , 75-, 100- , 125+
HBG: Techa
0-, 2- , 4-, 8-, 10- , 50- , 75-, 100- , 150- , 200- , 250- , 300-, 500+
CT: UK0-, 5-, 10-, 15-, 20-, 30+ (Leukemia)
0-, 5-, 30-, 50-, 75-, 100-, 150-, 200+ (Brain)
LSS0-,5-, 20-, 40-, 60-, 80-, 100-, 125-, 150-, 175-, 200-, 250-, 300-,
500-, 750-, 1000-, 1250-, 1500-, 1750-, 2000-, 2500-, 3000+
d 慢性リンパ性白血病
e 白血病
f 全がん
g L: 白血病, B: 脳腫瘍

表A.3 それぞれの疫学研究において用いられた調整変数

時間
地域
職業

社会経済的状況(SES)
モニタリング状況
生活習慣

暦年
誕生年
国
地域
市
職種
職位 / 産業分類
会社 / 雇用主
施設
就業期間
モニタリング期間
教育
給与支払い方法
収入
SES 五分位数
中性子モニタリング状況
プルトニウムモニタリング状況
内部被ばくモニタリング状況
喫煙a
飲酒

その他b

✓

✓

✓

✓
✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓
✓

✓
✓

✓
✓

✓

✓

✓
-

✓
-

✓
-

-

-

✓
-

✓
✓
✓

✓
△

-

✓
-

-

-

-

✓
-

✓
-

✓
-

✓

✓

✓

✓

✓

-

-

-

-

-

✓
✓
✓

✓
＊

△

✓
✓

✓
✓

✓
✓
✓

✓
✓
△

✓
＊
＊
✓

✓
✓

✓

＊
＊

✓

✓
✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓
✓

✓

✓
✓
△
✓

✓

△

△
✓

△
✓
✓
✓

△

△
✓

△

△

✓ 調整された変数＊ 単一の変数として分類され調整されたもの△ 補足的解析において調整されたもの
abGermany CT

人種

UK CT

✓

France CT✓

Techa (罹患)✓Techa (死亡)✓

Yangjiang✓

Kerala

-

Korea

✓

Canada (その他)✓

Canada (白血病)

✓

Mayak

✓

France (その他)

UK, NRRW✓France (白血病)

INWORKS (非がん)✓性別USA, NPP (非がん)

INWORKS (がん)

到達年齢USA, NPP (固形がん)

INWORKS (白血病)生物的指標

CT patients

USA, NPP (白血病)

15ヵ国研究

調整変数

USA, プール解析

J-EPISODE

変数カテゴリー

HBG residents

LSS

Nuclear workers

KeralaにおけるBidiの喫煙習慣
J-EPISODE : 質問票の期間 (第1回, 第2回)
INWORKS (がん) : すべての放射性核種, トリチウム以外のすべての放射性核種
UK, NRRW: 就業開始以降の年月
Canada : モニタリング状況 (いまだにモニタリンスされているか、あるいはモニタリングされていないか)
HBG Kerala: かみたばこ
HGB Techa: 最初に被ばくした時に住んでいた行政区分
CT France: コホートに入ってからの年月
CT UK: 最初に被ばくしてからの年月

✓
✓

△

✓
✓

✓

✓

3. 生物学研究の現状と課題
3.1 生物学研究と放射線防護における位置づけ
3.1.1 既存のアプローチの長所及び短所
これまで低線量・低線量率放射線に関する研究においてとられてきたアプローチのそれ
ぞれの長所、短所を抽出して表にまとめた(表 3.1)。疫学研究ではヒトのデータを直接扱う
長所がある反面、交絡因子の評価が困難な短所がある。一方、分子・細胞・動物実験による生物学的実験では、放射線の影響と作用機序について調べることが出来るが、結果をヒトに当てはめるところで困難を伴う。よって、これらのアプローチを補完し合うことで低線量・低線量率放射線のリスクについて総合的な理解が可能になると考えられる。
表 3.1 既存のアプローチの長所及び短所

3.1.2 生物学研究の要素
低線量・低線量率リスクを推定するにあたり､以下の三つの要素を必要とする。
1) リスク評価のために適切にデザインされた低線量・低線量率放射線の疫学研究
放射線防護体系における線量限度は、原爆被爆者およびその他の放射線被ばく集団の疫27

学研究結果から得られたリスク推定値を用いて算出されている。低線量のリスク推定値は、
中・高線量から直線しきい値なしモデルによって推定し、さらに線量・線量率効果係数(DDREF)で調整している。この時、低線領域でも直線しきい値なしモデルが適用できるのか、
また DDREF の値として採用する値がはたして妥当なものかどうか問題がある[1, 2]。さらに、原爆被爆者やその他の放射線被ばく集団で推定されたリスクを転換する場合にも、集団間の生活習慣や遺伝的素因の違いを考慮しつつ不確実性が存在する。よってこれらの不確実性を極力小さくするようにデザインされた疫学研究が必要である。
2) 低線量・低線量率放射線のリスク評価のための機構解明研究
低線量・低線量率放射線を被ばくしたときに生体に生じる影響の発現機構を明らかにし、その知見を得る必要がある。放射線発がんを例にとると、初期の DNA 損傷に起因した突然変異や染色体異常等が、組織幹細胞に蓄積することで発がんに至ると考えられており[3]、
この時のバイオマーカー(被ばく応答を示す生物学的表現型、例えば染色体異常など)あるいはバイオインジケーター(疾患影響に結びつくのに必要な変化因子、例えばがん遺伝子変異など)の同定や、幹細胞の細胞競合(放射線による損傷の有る細胞と無い細胞とが近接した場
合において、損傷細胞が排除される現象)とターンオーバー(幹細胞の分裂増殖、分化、および細胞死による入れ替わり)の定量的評価を進める。またいろいろな修飾因子の作用機所についても含めて検討する。
3) 動物実験データを疫学研究での解釈に用いるための橋渡し研究
動物実験を中心とする生物学的アプローチによって積み重ねられた実証データは、影響発現の機構研究で得られた知見をもとに、数理モデル等を活用して疫学研究でのデータ解釈に用いていくことが重要である。そのモデルは、どれくらいよく疫学データに一致するか、
低線量・低線量率での反応を説明できるかという観点から評価される。
3.1.3 生物学研究の具体的課題
生物学研究で行うべき研究課題について、個体、細胞、分子レベルに分けてまとめてみたい。
1) 個体レベルでは、発がんのリスク評価とその修飾要因に関わる研究が重要である。すな
わち、線量効果関係に対するリスク修飾要因(性、年齢、遺伝要因、エピジェネティック
要因、生活習慣、複合曝露)の影響を評価する研究課題が挙げられる。
2) 細胞レベルでは、がんの基になる幹細胞のがん化機構研究が必要となる。生体の複雑さ(幹細胞と周囲の微小環境を含めた組織)を反映した実験系における幹細胞動態と微小環
境の相互作用の解明を目指した研究課題である。
3) 分子レベルでは、発がんに係るバイオインジケーターの研究が今後進められるべきである。発がんバイオインジケーター(遺伝子変異、エピジェネティックな変化)の探索、お28

よび感受性の個人差のマーカー(幹細胞感受性組織差、レドックス状態(生体の抗酸化作用による還元状態と呼吸や活性酸素による酸化状態)、遺伝子多型、DNA 修復能、細胞死、免疫・内分泌・炎症 )を探索する研究課題がある。
3.1.4 放射線被ばくから影響発現までの統合的理解
これまで低線量・低線量率リスクを推定するため必要な生物学研究の三つの要素、および三つのレベルでの具体的研究課題について述べた。次にこれらの研究で得られた知見を整理、統合してまとめ、放射線による被ばくがどのようにして生物学的に意味のある影響に繋がるのか、その経路を明らかにしてリスク評価に利用できるようにすることが求められる。
環境毒性研究分野では、化学物質などの毒性研究結果を整理し、リスク評価を支える概念
的な枠組みとして Adverse Outcome Pathways (AOP)を考案している[4, 5]。ある化学物質が、まずある標的生体分子(例えば受容体)へ作用(Molecular Initiating Event, MIE)し、次いで定量が可能な重要な事象(Key Event、KE)を生じさせる。さらにその KE と関係する次の KE が生じ、この段階が生体の各レベル(分子、細胞、器官)において生じて最終的に一つの有害事象(Adverse Outcome, AO)が発生する。この MIE から複数の KE を介して AO に至る一連の経路と、各 KE 間の関係(Key Event Relationship、KER)を示したものが AOP である(図 3.1)。

図 3.1 AOP の概要
AOP は定量可能な KE で構成したモジュールであって、複数の AOP が存在し、その中で共有される KE や KER を介した AOP のネットワークを形成する。このような AOP ネット
ワークを利用することにより、いろいろな化学物質の有害性発現機序の推定や AO の定量的な評価に役立つことなどが期待される。
この AOP を放射線の影響評価に応用することも考えられるだろう。その場合 MIE としては DNA の切断、塩基損傷、タンパク質の酸化、フリーラジカル生成、染色体異常等があり、KE として遺伝子発現の活性化、タンパク質の産生等、図 3.1 に示した応答が挙げられる。
これらはバイオマーカーあるいはバイオインジケーターとして定量的に測定できる指標となる。また、放射線の場合、個体の応答として AO にはがん及び非がん疾患が追加される。
放射線影響について MIE、KE、AO および KER を調べて AOP ネットワークを構築すれ
ば、低線量・低線量率放射線による影響を予測することも可能になることが期待される。し29

かしながら、AO が必ず生じる経路しか見ることができないこと、そもそも低線量(率)放射線では、例えば DNA 修復が惹起されないなど KE や KER が高線量(率)のそれと異なっており、従って AOP も異なる可能性も考えられる。それゆえ、その利用のためには、低線量(率)
放射線による反応において、どの様な KE や KER を介した AOP なのかを検討し、明らかにしていくことが必要である。
3.1.5 生物学研究の防護への適用
現在の放射線防護体系では、主に高線量・高線量率被ばくによる健康影響のデータから外挿して、低線量・低線量率放射線のリスクが推定されている。このため、公衆や作業者の実際の被ばく状況である低線量・低線量率での影響を必ずしも反映するものではない。
一例として、ICRP では原爆被爆者データとその他の疫学データ、及び特定の動物実験データの解析結果から線量・線量率効果係数(DDREF)の値について 2 を勧告[6]しており(0.2Gy
未満、0.1Gy/h 未満において)、BEIR VII[7]はその値を 1.5 としている。
DDREF を求めるためには、同一集団において高線量・高線量率被ばくの影響と、低線量・低線量率被ばくの影響を比較するのが最適であるが、そのような疫学集団は存在しない。よって、最近の研究において、高線量・高線量率の研究(原爆被爆者)から推定したリスクと、
分割あるいは遷延被ばくの研究(原子力作業者のメタ解析)から推定したリスクを比較してDDREF の算出を試みている[1, 2]。その結果、その比が 1 未満になることが示されたが、これらは異なる集団の比較であり、より正確な評価については困難である。
動物はヒトとは異なるが、疫学データを使うことの難しさにより、線量と線量率を別々にコントロールできる動物実験データを利用することは有益である。これまで、生涯飼育により発がん等を指標とした動物実験は数多く行われてきており、生物学的効果比(RBE、線質
効果)や線量効果関係、線量率効果等が、寿命短縮や様々な死因(がんと非がん)を指標として調べられてきている。
最近、これらデータを利用できるデータベース(Northwestern University Radiation Tissue
Archives (NURA)、European Radiobiological Archive (ERA))として整備し、再解析することにより DDREF を評価する研究が行われ始めて来ている[8, 9]。その再解析では、エンドポイン
トを発がんと非発がんで分けると共に臓器レベルでの影響を観察して評価に反映している。
低線量率(5mGy/h, 120mGy/day 未満)での、多くの悪性エンドポイントの単位線量あたりの線
量率効果係数(DREF)は 1.2〜2.3 の範囲になると報告しており、疫学研究の結果と大きく異なることはない。
3.2 最近の国際動向
1) ICRP は、「放射線防護の発がん面に関する幹細胞生物学」という報告書をまとめ、主に放射線が作用する標的である幹細胞に焦点を当て、放射線による影響のうち特に発がん機構の研究を進め、リスク評価に応用していくことについて報告している[8]。そこでは、発がん30の標的と幹細胞、発がんに必要な突然変異数、放射線による突然変異数と線量効果関係、絶対および相対リスクモデルと潜伏期、ニッチェをめぐる幹細胞の競合と選択的淘汰について検討され、幹細胞の動態から放射線による発がんの年齢依存性、炎症依存性、線量率効果の理論的説明が試みられている。
2) UNSCEAR は、低線量における放射線作用の生物学的機構についてショートレビューをまとめ[10]、ゲノム不安定性、バイスタンダー効果およびアブスコパル効果、適応応答、活性酸素代謝とミトコンドリア機能、DNA 配列解析と遺伝子多型の影響、遺伝子およびタン
パク質発現、細胞間相互作用と組織レベルの現象、システム生物学的アプローチについて報告をまとめている。
報告は発がんに関連するメカニズムに集中しているが、ここで考慮されたプロセスのい
くつかは組織反応にも関連しており、したがって、低線量・低線量率放射線被ばくにおける非がん病変の潜在的リスクを評価するのに有効であろうと述べている。
さらにヒトの疾病に関連するかもしれない低線量放射線の作用を理解するような研究を継続し、生物学的な根拠に基づくリスクモデルと、リスク評価に機構研究のデータを統合するためのシステム生物学の枠組みをさらに発展させる事を勧めている。
3) 米国放射線防護測定審議会(NCRP)は、「パラレログラムアプローチ：疫学研究と生物学研
究の統合」解説書 24 [5]において、ヒトを直接観察している疫学研究と放射線生物学を統合することにより、放射線リスク評価を行う上で存在する不確実性を改善することを目指した研究を提案している。
その統合の基本的枠組みに、化学物質のリスク評価で長年用いられてきたパラレログラ
ムアプローチの手法(図 3.2)を取り入れることを検討している。
この手法は、①分子・細胞レベルの知見と個体レベルの知見を実験動物とヒトにおいてそれぞれ比較・統合し、②実験できないヒト個体におけるリスクを推定するものである。

動物培養細胞の機構研究(in vitro)

実験

ヒト培養細胞の機構研究(in vitro)

実験
動物の影響研究、機構研究(in vivo)

推定
推定

ヒトの影響研究、機構研究(in vivo)

図 3.2 パラレログラムアプローチの概要(参考文献[5]より引用)
31分子・細胞レベルと個体レベルにおける放射線疾患に関連した重要事象(がん、細胞死など)を結びつけ、さらに生物種を越えて共通に適用できる生物学的現象(エンドポイント)とその指標(バイオインジケータ―)に注目する。
この時、がんリスク評価のための有用なバイオインジケーターとしては、防護上の重要臓
器のがんに特有の、①染色体異常と遺伝子変異、②標的組織の細胞死と再生のために誘導される細胞増殖、③標的組織の炎症反応が考えられる。
さらに線量反応を修飾しうる要因(適応応答、バイスタンダー効果、遺伝的感受性、環境、
生活習慣)を考慮する。最終的には、ヒトの健康影響につながる動物及び細胞モデルを利用してエンドポイントとバイオインジケーターを同定し、生物学的線量反応モデルに取り込
むことにより、ヒトにおける低線量放射線リスク評価に活かすとしている。
4) 欧州原子力共同体(EURATOM)からの資金による低線量放射線研究プログラムである
DoReMi (Low Dose Research towards Multidisciplinary Integration)では、多くの分野の専門家の協力により大規模なバイオマーカー/分子疫学研究が計画された[11]。これは、低線量・低線量率放射線(100mSv 以下、0.1mSv/min 以下)の健康リスクは、ヒトでの直接的な証拠が不足していて論争中であり、疫学と生物学研究を統合し、バイオマーカーとバイオアッセイを取り入れた分子疫学研究によって重要な知見が得られることが可能になるだろうとの考えに基づく。
このレビューでは、バイオマーカーの種類として、a) 被ばくのバイオマーカー(被ばくの後、ある時点で利用できて、被ばく線量を推定することに役に立つ、例として染色体異常)、b) 感受性のバイオマーカー(被ばくの前、その間、またはその後に利用でき、放射線によって誘発された健康影響のリスクを予測することができる)、c) 晩発影響のバイオマーカー(放射線によって誘発された病気の臨床症状が現れる前、または死亡前に、被ばくから長期間経過後現れる健康影響を評価できる)、d) 持続的な影響のバイオマーカー(被ばくから長期間わたって現れる放射線影響の評価に用いられる)に分類している。また、これらの種類のバ
イオマーカーが、放射線誘発疾病プロセスのどのタイミングで発現するのか、その関係をまとめると共に、マーカーの有効性 (感度、特異性、再現性と生物学的もっともらしさ)と疫学的研究に用いられる際の分析方法の適合性が検討されている。今後、低線量・低線量率放射線リスク評価に有効な知見がこの分子疫学研究から得られることが期待される。
3.3 今後の課題
これまでの生物学的知見のデータが防護で必要とされる低線量・低線量率で不足しており、その領域での生物実験を行うと共に、サンプルアーカイブの利用や最先端ライフサイエ
ンス技術を用いたアプローチが必要になる。また、動物実験により、個体での放射線影響の実証データを得るとともに、幹細胞への影響の作用機序を考え、より科学的知見としてのモ

32

デルの構築のために必須なデータを得ることも重要である。さらに、生物学と疫学を融合させ、低線量・低線量率の放射線影響のリスク評価における全体的な不確実性を減らして行く必要があるだろう。
【第 3 章の参考文献】[1] P. Jacob, W. Rühm, L. Walsh, M. Blettner, G. Hammer, H. Zeeb; Is cancer risk of radiation
workers larger than expected? Occup. Environ. Med., 66, 789–796 (2009).
[2] R. Shore, L. Walsh, T. Azizova, W. Rühm; Risk of solid cancer in low dose-rate radiation
epidemiological studies and the dose-rate effectiveness factor, Int. J. Radiat. Biol., 93, 1064–
1078 (2017).
[3] ICRP; Stem cell biology with respect to carcinogenesis aspects of radiological protection. ICRP
Publ. 131, Ann. ICRP, 44 (3/4) (2015).
[4] G. T. Ankley, R. S. Bennett, R. J. Erickson, D. J. Hoff, M. W. Hornung, R. D. Johnson, D. R.
Mount, J. W. Nichols, C. L. Russom, P. K. Schmieder, J. A. Serrrano, J. E. Tietge, D. L.
Villeneuve; Adverse outcome pathways: a conceptual framework to support ecotoxicology
research and risk assessment, Environ. Toxicol. Chem., 29, 730–741 (2010).
[5] NCRP; Health Effects of Low Doses of Radiation: Perspectives on Integrating Radiation Biology
and Epidemiology, NCRP Commentary No. 24, National Council on Radiation Protection andMeasurements, Bethesda (2015).
[6] ICRP; The 2007 Recommendations of the International Commission on Radiological Protection,
ICRP Publication 103, Ann. ICRP, 37 (2-4) (2007).
[7] National Research Council; Health Risks from Exposure to Low Levels of Ionizing Radiation:
BEIR VII Phase 2, Washington, DC: The National Academies Press. (2006).
[8] B. M. Haley, T. Paunesku, D. J. Grdina, G. E. Woloschak; The increase in animal mortality risk
following exposure to sparsely ionizing radiation is not linear quadratic with dose, PLoS One, 10,e0140989 (2015).
[9] V. Tran, M. P. Little; Dose and dose rate extrapolation factors for malignant and non-malignant
health endpoints after exposure to gamma and neutron radiation, Radiat. Environ. Biophys., 56,
299–328 (2017).
[10] UNSCEAR; Biological Mechanisms of Radiation Actions at Low Doses, A White paper to guidethe Scientific Committee's future programme of work. United Nations, New York (2012).
[11] E. Pernot, J. Hall, S. Baatout, M. A. Benotmane, E. Blanchardon, S. Bouffler, H. El Saghire, M.
Gomolka, A. Guertler, M. Harms-Ringdahl, P. Jeggo, M. Kreuzer, D. Laurier, C. Lindholm, R.
Mkacher, R. Quintens, K. Rothkamm, L. Sabatier, S. Tapio, F. de Vathaire, E. Cardis; Ionizing
radiation biomarkers for potential use in epidemiological studies, Mutat. Res., 751, 258–286(2012).
33

4. モデル研究の現状と課題
4.1 モデル研究の概要
4.1.1 リスク推定におけるモデル利用の意義
リスク評価のプロセスは科学的なアプローチであり、その結果はリスク管理における科学的根拠(エビデンス)となりうる。しかしながら、それらのリスク評価の結果を実際のリス
ク管理につなげていくためには、科学的観点だけでなく、社会的観点、政策的観点など、様々な側面からの議論が必要となる。そのような議論において、リスク評価が提示する科学的エビデンスには主に 2 つの方向性がある。１つは、視点の異なる複数の科学的選択肢をそのまま提示することであり、もう 1 つは、複数のエビデンスを何らかの科学的方法により統合して示すことである。前者においては、リスクに関係する多くの要因を調べ、それらの要因ごとの影響や交互作用などの結果を、定量的に予測することに主眼が置かれる。ただし、これらの結果は、要因の組み合わせやデータ収集の方法(例えば、実験的方法か疫学的方法か、など)によって視点が異なるため、多様な選択肢を提示することになる。一方、後者においては、リスク推定に関する視点や方法論の違いを明確にしたうえで、合理的な議論のための共通のフレームワークを提示することを目指している。そして、このいずれの方向性においても、「モデル」が重要な役割を持っている。
モデルの役割の 1 つは、疫学あるいは実験データに基づいて線量とリスクとの間の定量的関係を表現することにあり、これに加えてその他の関連する変量やパラメータを組み込
むことにより、リスク推定やメカニズム解明につながる。ただし、モデル構築にあたっては、さまざまな種類の仮定を置く必要があり、このモデルの妥当性を評価するためには、その仮定に応じて複数の側面から議論しなければならない。
例えば、リスク推定へのモデル活用の代表例は LNT モデルである。LNT モデルは、元々はショウジョウバエを使った実験により導かれたモデルであるが、その後、原爆被爆者をはじめとする多くの疫学データとの整合性等により、現在のリスク推定のスタンダードとして ICRP の放射線防護体系の根幹となっている。LNT モデルの生物学的解釈として、「放射線による一つの突然変異が起源となってがんを誘発する」ということが言われている 3が、それを実験的に裏付けることは困難であり、特に疫学的な裏付けの少ない低線量・低線量率域への適用については、しばしば議論の的となっている。このように、現在最も広く使われている LNT モデルでさえも、全ての条件でリスク評価に活用できるものとして受け入れられているわけではないという状況である。
今後、疫学では検証が難しい低線量・低線量率放射線のリスクを定量的に評価していくた
めには、生物学的な機構を取り入れ、実験的に検証されたモデルを導入し、パラメータ(線量、線量率、線種、被ばく状況等)の違いを乗り越えて活用していくことが期待される。

3

例えば Muller, H. J. (1927). Artificial Transmutation of the Gene. Science. 66 (1699): 84-87.
34

4.1.2 線量・反応関係に関する基本的モデル
放射線のリスク評価における、重要な課題の 1 つは線量・反応関係を推定することにある。線量・反応関係モデルには少なくとも以下の要素(変数)が必要である。すなわち、リス
クを表す何らかの指標：h、ばく露量(線量)：d、時間：t、共変量：z (共変量の個数は 1 個以上)である。例えば、リスクをハザード関数で示すとすれば、 h = h (t | d, z) のように表される。
このとき、A が原因で B が結果であるときの因果関係を A→B と記載するとすれば、放射線リスク評価のための基本的なモデルは以下のように表現される。
d→h←z
さらに、d → h の間に別の変数 y が介在しているとすれば、d → h の間にもう 1 つサブモデルを仮定することができ、その場合は、以下のように表現される。ただし、z1 、 z2 はそれ
ぞれの段階でモデルに取り入れる共変量である。
d → y ← z1
y → h ← z2
上記を基本的なモデルとして、以下さらに複雑なモデルへ展開することができる。いずれにしても、これらの基本的要素を見ることによりモデルの共通性や異質性を整理できる。
4.1.3 統計モデルと生物モデル
一般に、モデルには、統計学的データに基づくモデル(以下、統計モデル)と生物学的メカ
ニズムを考慮したモデル(以下、生物モデル)がある。統計モデルは主に疫学データで用いられ、生物モデルは主に実験データで用いられる。前者は、人間集団に関する直接的なデータを扱うことができるが、現象論的な解釈または確率論的推論が主になるために生物学的なメカニズムの解明につなげることが難しい。一方、後者については、生物学的知見に基づいて構築されるため、推定されたパラメータに関して直接的に生物学的解釈が可能であることが大きな利点である。いずれのモデルにしても、メカニズムや現象を近似的に表現しているものであり、放射線による複雑な生物影響のメカニズムに関しては十分に説明しきれない点が多く残っている。しかしながら、両者ともにデータに基づいて定量的な議論を行う点では共通しており、解析方法には重複する部分もある(表 4.1 および図 4.1 を参照)。

35

表 4.1 統計モデルと生物モデルの主な特徴

図 4.1 2 つのモデルの違いに関する概念
4.2 モデル化事例の検討
4.2.1 統計モデル
統計モデルの主な役割は、放射線ばく露量とリスクとの関係を、現象論的観点から定量的に表現することにある。すなわち、多くの疫学研究では、線量・反応関係の推定にモデルが用いられる。
以下では、放射線のリスク評価で利用される基本的な統計モデルについて述べる。このモデルを用いて致死がんのリスクを評価する場合、通常以下のような値がモデルに含まれる:
a：到達年齢(がんによる死亡時の年齢)
e：被ばく時年齢
d：放射線被ばく線量s：性別(男=0、女=1)
なお、必要に応じて被ばく後の経過時間(t)を用いるが、t = a－e なので、a と e を含むモ
36

デルは必然的に t も含む。被ばくしていない集団に関しては e と d が関係しないので、被ばくした集団のがん死亡率の一般的な形は、ハザード関数 h と過剰絶対リスク(EAR)を用いて以下の式で表される。
h (a, e, d, s) = h0(a, s) + EAR(a, e, d, s)
ただし、h(a, e，d，s)は被ばくした集団のハザード関数、h0(a, s) は被ばくしていない集団のハザード関数でありバックグランドの致死がんのリスク(自然がん死亡率)を示す。
また、過剰相対リスク(ERR)を用いれば以下の式で表される。
h (a, e, d, s) = h0(a, s) { 1 + ERR(a, e, d, s) }これらのモデルにおいて、線量に依存する部分(線量反応関係)を f(d)、それ以外の要因に依存する部分を g(a，e，s)とおき、EAR および ERR がそれぞれ何らかの関数 f (d) と g (a，e，s) との積で表されると仮定すると、EAR および ERR を用いたハザード関数はそれぞれ
h (a, e, d, s) = h0(a, s) + f (d) g (a，e，s)およびh (a, e, d, s) = h0(a, s){ 1+ f (d) g (a，e，s) }となる。前者のモデルは相加モデル、後者は相乗モデルとよばれている。
また、最近の知見では、線量が同じであっても単位時間当たりの線量(線量率)が異なれば、その影響も異なることが分かってきているが、統計学の観点からは、今のところ十分な解決には至っていない。
統計モデルの長所は、データのバラつきや推定値の分散など、統計学的な不確実性を考慮する点にある。線量・反応関係を推定するための統計モデルは複数存在するが、主なものは、
ポアソン回帰、ロジスティック回帰、比例ハザードモデル、などである。また、これらのモデルに使われるリスク指標は、相対リスク(RR)、過剰相対リスク(ERR)、ハザード比、オッズ比などである(表 4.2 を参照)[1-7]。
表 4.2 主な統計モデル

37

4.2.2 生物モデル(1) 生物モデルの概要
生物学はミクロからマクロまで研究対象となっているため、その階層ごとにモデル化が行われている。例えば、細胞内レベルで放射線照射に対して、遺伝子発現の時間変化などが対象となっており、比較的早い時間での応答モデルや化学反応モデルが使用されている。また、発現パターンの解析から発現経路を推定するモデルや、発現経路のネットワークの制御
構造の解析などにモデルが使用されている[8, 9]。細胞内レベルは比較的短い時間での反応の決定論的な記述が多く、放射線発がんのような照射と反応が 1 年以上かかるようなモデル化には向かず、より上位の階層のモデルにおいてパラメータの一部として結果が使用される。
一方で細胞レベル以上の階層では、細胞の変異、死亡、増殖など細胞動態に注目されることが多く、比較的単純なモデルが用いられる。例えば多段階モデルは正常細胞からがんになるまでに多段階の突然変異等の変化が必要と仮定するモデルであり、各段階の遷移率が小さい時には年齢のべき乗に比例し、両対数を取ると直線となる。多段階モデルは、疫学デー
タへのフィッティングにより、がん化に必要な段階数を推定するために用いられることが多く、放射線の影響は遷移率に影響すると仮定されることが多い。Armitage and Doll (1954)
は、複数の固形がんに当てはめ、がん化に必要な段階は 5-6 段階であると推定した[10]。放射線については、Thomas(1990)は原爆被爆者の固形がんの疫学データを用いて検討し、自然がん死亡率は 5 段階と推定され、放射線が二つの異なる段階の遷移率に影響しているモデ
ルが良いとされた[11]。一方、Pierce と Mendelsohn はすべての段階に同じように放射線が影響すると仮定するモデルがよく適合するとしている[12]。また、Little は白血病にデータに多段階モデルを適用して、連続する二つの段階に放射線が作用しているモデルがデータに適合したとしている[13]。
µ0

µ1

µ n−2

µ n −1n-1 段階目 腫瘍細胞

正常細胞 1 段階目

図 4.2 Armitage-Doll の多段階モデル
Armitage and Doll (1954)以降、変異細胞が正常細胞よりも増殖率が高いことが議論になり、Armitage and Doll (1957)では、2 段階で中間細胞が増殖するモデルを構築し、多段階モ
デルと同様に当てはまることを示した[14]。Knudson や Moolgavkar, Venzon などが 1980 年
初頭に体系化し、がん抑制遺伝子の不活性化の過程など、2 段階クローン増殖モデル(TSCE モデルまたは MVK モデルとよばれる)として広く適用されている[15, 16]。

38

細胞増殖

死滅・分化

α

β

µ1

正常細胞

µ2

中間細胞

腫瘍細胞

図 4.3 2 段階クローン増殖モデル
TSCE モデルは放射線に関しても広く適用されており、各段階の遷移率や増殖率、死亡率に放射線が影響するとしてモデル化されている。Moolgavkar ら(1990)はラドンと肺がんについて TSCE モデルを当てはめており、また喫煙との関連性についても考察している[17]。原
爆被爆者については、Heidenreich らや Kai らのモデルがあり、initiation (μ1)に放射線が線形に影響すると仮定し、疫学データを良く説明できるとした[18, 19]。
TSCE モデルを元にして、様々な拡張モデルが提案されている。例えば、Little(1995)は TSCE
モデルを多段階に拡張して疫学データに当てはめており、さらに分化等も考慮したモデルを用いて疫学データに当てはめを行っている(Little et al. 2002, Little and Li 2007) [20–22]。また、Michor ら(2005)は Nowak ら(2002)の染色体不安定性を考慮した 2 段階モデルを用いて、染色体不安定性などのゲノム不安定性が大腸がんの発生に必要であることを示している[23,24]。
多段階モデルや 2 段階クローン増殖モデルは様々な拡張が行われ、疫学データに応用されており、その有用性がレビューされている(Appendix 参照) 。
また、細胞集団の平均的な挙動だけでなく、血管新生やがん細胞の形状などに対しては、空間構造を明示的に考慮したモデルが有効である[18]。例えば、大腸は幹細胞がクリプトの下部にあり、細胞分裂によって古い細胞はクリプトの上部から押し出されるようなパターンを示しており、クリプト下部の変異細胞と上部の変異細胞ではその重要性が異なる(Nowak et al. 2003)[25]。さまざまな生物現象で空間構造の重要性が指摘されているが、リスク評価もしくは防護のようにある程度の単純化が必要になる分野においては空間構造を考慮したモデルが、空間構造がないモデルと比較して、複雑性のため適用しにくいと考えられる。従って、シミュレーションだけでなく、近似手法の応用や開発がより重要と考えられる[26, 27]。
生物モデルでは時間変化をモデル化しているため、線量率を明示的にモデルに取り入れる
ことが可能であり、Appendix で紹介している論文の中には線量率を明示的に考慮しているものがある。疫学データに対して適用される生物モデルは、統計モデルとは対照的に生物学

39

的機構が因果構造として明示的にモデル化されているため、ボトムアップ的なアプローチとなっている。例えば、Haeno らは、発がん過程における転移細胞の出現をモデル化した
Haeno and Michor における出現確率を臨床に応用し、すい臓がんの患者が診察時点でどれくらい転移細胞が出現しているかや投薬の効果を検証し、最適な治療戦略を提案している[28,29]。従って、生物モデルを疫学データに適用することで、メカニズムの妥当性を検討することも可能である。しかし、疫学データなどの観察データは、データに多くの不確実性を含んでいるため、生物モデルがよく適合しているとしても、仮定しているメカニズムの証明になるわけではないことには留意しておく必要がある。生物学的知見を積み上げたモデルが疫学データをどれくらい説明できるかを検討し、さらなる生物学的知見の獲得を行うという数理モデルと実験のサイクルを回すことによって、生物メカニズムに裏付けられた生物モデルが構築されると思われる。
表 4.3 生物モデルの例(2) 線量率効果のモデル化事例
線量率効果のモデル化事例として、「モグラたたき理論」[30, 31]、「幹細胞競合モデル」[32]を検討した。
モグラたたき理論(WAM モデル)は、Russell らのマウスの放射線誘発突然変異に関する実験データ[33]を基に、Manabe らがモデル化したものである。突然変異発生頻度と線量の関係を、係数に線量率を含む微分方程式としてモデル化し、実験データを用いたフィッティン
グにより係数を定めている。
𝑑𝑑
𝐹𝐹(𝑡𝑡) = (𝑎𝑎0 + 𝑎𝑎1 𝑑𝑑) − (𝑏𝑏0 + 𝑏𝑏1 𝑑𝑑) 𝐹𝐹(𝑡𝑡)𝑑𝑑𝑑𝑑

F:突然変異発生頻度、d:線量率、t:時刻、𝑎𝑎0 , 𝑎𝑎1 , 𝑏𝑏0 , 𝑏𝑏1 :定数

(一般解)

40

𝑎𝑎 +𝑎𝑎 𝑑𝑑

𝐹𝐹(𝑡𝑡) = 𝐹𝐹(∞)�1 − 𝑒𝑒 −(𝑏𝑏0 +𝑏𝑏1𝑑𝑑)𝑡𝑡 � + 𝐹𝐹(0)𝑒𝑒 −(𝑏𝑏0+𝑏𝑏1 )𝑡𝑡 . 𝐹𝐹(∞) = 𝑏𝑏0 +𝑏𝑏1𝑑𝑑 Ω
0

1

WAM モデルは、放射線による突然変異の生成率と消滅率が線量率に比例すると仮定したモデルである。著者らは、Russell らの実験の他に、ショウジョウバエや植物の実験データにも適合することからモデルの妥当性を主張している。本研究会で WAM モデルについて検討した結果、WAM モデルでは一部再現できない実験点があること、著者らは「低線量率
長期被ばくのリスクには天井がある」と結論しているが一部の線量率ではモデルの予測の 3倍以上高い線量までリスクが上昇していること、𝑎𝑎0 , 𝑎𝑎1 , 𝑏𝑏0 , 𝑏𝑏1 のパラメータと生物学的なパ
ラメータの関係が明白でないため実験的な検証が難しいことなどの問題点が指摘された。
今後、モデルのさらなる改良が期待される。
幹細胞競合モデルは、Kondo らが、ICRP Publ.131 [34]に示された幹細胞の競合による「組織レベルの品質管理」の仮説に基づき、線量率効果の数値シミュレーションによるモデル化を試みたものである。
幹細胞プール内の細胞が分裂した際に競合・排除が生じ、照射細胞と非照射細胞では競合の際に勝ち残る確率(競合時の強さ)が異なると仮定して、幹細胞プールにおける損傷細胞の割合を評価している。競合時の強さ、線量率(細胞の損傷率と細胞分裂頻度の比)、幹細胞プールの大きさ等をパラメータとして数値シミュレーションを行い、競合時の強さが照射／
非照射で異なる場合には幹細胞プールへの損傷細胞に線量率効果が見られ、線量率が十分に低い場合には幹細胞プールへの損傷細胞の蓄積はほとんどなくなること、線量率効果は幹細胞プールの大きさに依存することを明らかにしている。
本研究会で幹細胞競合モデルについて検討した結果、数値シミュレーションから導かれる結論はいずれも定性的であり、今後定量的な検証が必要であることが指摘された。シミュ
レーションに用いられたパラメータは、生物学的パラメータに結びつけることが可能と考えられることから、今後の生物学的な取り組みが期待される。
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43

5.

線量評価の視点からの考察
低線量・低線量率放射線によるリスクの推定精度を向上させるためには、放射線被ばくにより生じる生物影響をより正確に理解することが重要となる。そのために必須となる放射線の線量・線量率と生物影響の関係についての知見を得るために細胞や個体レベルの照射を伴う様々な実験が行われている。また、生物影響と密接に関係する放射線被ばくによる付与エネルギーは、標的の大きさや線質に依存する。そのため、放射線による生物影響の正確な推定のためには、線量推定・測定の改善が必須となる。しかし、線量・線量率が低くなる
程、生物影響の発生確率は低くなり、放射線と放射線以外の要因による影響との区別が困難になるため、広島・長崎の原爆被爆者のような集団規模の大きなデータに用いた疫学的手法に基づくリスク推定研究が行われている。これらのデータの多くは、比較的高線量・高線量率での被ばく条件に基づいている。そのため、低線量・低線量率放射線による生物影響は、
主に LNT モデル等に基づいて、高線量・高線量率条件からの外挿により推定されている。
この際、外挿により低線量・低線量率放射線の影響を定量的に推定・解釈するために、疫学データに対しては統計学モデル、実験データに対しては生物学モデルが利用される。以上のように、生物学、疫学、モデルの各分野から低線量・低線量率放射線のリスク推定のためのアプローチがなされている。一方、疫学的手法に基づくリスク推定研究において基礎となる
広島・長崎の原爆による被ばく線量は、体格や臓器形状を数式により模擬した人体モデルを用いて推定されている。体格等は被ばく線量の決定要因になるが、これまでの被ばく評価法
では、被ばく当時の体格等を十分に再現していない。そのため、現在、被ばく時の体格を正確に模擬した最新の線量評価用人体モデルを用いて原爆被爆者の線量の再検討が進められている。以上のように疫学的手法の研究においても線量推定・測定の改善は重要な問題となる。これの結果は、疫学と生物の統合において、線量推定・測定の改善は重要な課題となっていることを示している。そこで、本章では、各分野からのアプローチを定量的なものにする上で基礎となる被ばく線量の現状と課題について整理した。
5.1 線量評価の概説
国際放射線防護委員会(ICRP：International Commission on Radiological Protection)は、放射線防護における基本的な考え方を示した基本勧告(以下、2007 年勧告)を公開している[1]。
2007 年勧告において、放射線被ばくによる生物への影響は、確定的影響(有害な組織反応)と放射線誘発がんや遺伝性疾患をもたらす確率的影響に分類される。組織反応の重篤度や確率的影響の発生確率は、放射線の被ばく線量と密接に関係していることが過去の研究報告から明らかになっている。そのことから、放射線防護を達成するためには放射線被ばく線量を適切に評価することで組織反応の発生を防止し、確率的影響については許容可能なレベ
ル以下まで発生を低減することが必要になる。そのため、ICRP は、外部線源又は内部線源
により照射された人体内の臓器・組織の吸収線量等の物理量を基にした防護量(等価線量及44び実効線量)を採用している。これらは(1)及び(2)式のように計算される。
𝐻𝐻T,Male = � 𝑤𝑤R 𝐷𝐷T,R,MaleR

𝐻𝐻T,Female = � 𝑤𝑤R 𝐷𝐷T,R,Female
R

𝐻𝐻T,Male + 𝐻𝐻T,Female
𝐸𝐸 = � 𝑤𝑤T �
�
2
T

;

(1)
(2)

ここで，wR は放射線 R の放射線加重係数、DT,R,Male 及び DT,R,Female は、放射線 R が照射された際の男性及び女性それぞれの臓器・組織 T の体積全体にわたって平均化された吸収線量(以下、臓器線量)である。男性及び女性それぞれに対して計算した等価線量 HT､Male 及び HT､Female(Sv)は、放射線加重係数と吸収線量の積の総和として計算される。また、wT は臓器・組

織 T に割り当てられた組織加重係数である。実効線量 E(Sv)は、臓器･組織 T について計算された男性及び女性の等価線量を平均化した値と組織加重係数の積の和として評価される。
以上のように、防護量は臓器線量を基本として計算されるが、この臓器線量について、実際に生きている人の値を直接的に測定評価することはできない。そのため、ICRP では、臓器の形状・質量・元素組成・密度、身長や体重等について欧米人の標準的特性を持たせファン
トムと呼ばれる人体モデルを臓器線量の計算に利用している。従来、臓器線量の計算に利用されてきたファントムは、数式により全身の臓器形状を表現した MIRD 型ファントムであったが[2]、近年、ICRP は医療断層画像データを基に、標準欧米人の解剖生理学的特性を有する標準男性及び標準女性の成人ファントム(以下、標準成人ファントム)を開発した[3]。新たに開発された標準成人ファントムは、ボクセルと呼ばれる直方体要素を組み合わせることで臓器・組織の形状が精密に再現されたボクセルファントムであり、2007 年勧告に基づいた外部被ばく線量換算係数[4]や内部被ばく線量係数[5-7]の基礎となる比吸収割合[8]の評価において利用されている。
一方、前述の通り、実際に生きている人の臓器線量を実測することは不可能なことから、線量計により測定することが可能で、かつ、適切な防護量を合理的に評価することが可能な
様々な実用量が利用されている。この内、外部被ばくにおいては、作業者周辺の放射線情報(フルエンス、エネルギー、線種、入射方向等)が臓器線量に影響することから、作業場におけるエリアモニタリングや作業者に対する個人モニタリングが重要となる。エリアモニタ
リングにおいては、実効線量の評価のための周辺線量当量 H*(10)や、皮膚、末端部、眼の水晶体の線量評価のための方向性線量当量 H’(0.07,Ω)が実用量として利用されている。一方、
個人モニタリングにおける実用量には、個人線量当量 HP(10)や HP(0.07)があり、それぞれ実
効線量や皮膚、末端部、眼の水晶体の線量評価に対して利用される。これらの実用量は、国際 放 射 線 単 位 測 定 委 員 会 (ICRU ： the International Commission on Radiation Units andMeasurements)により定義されており、周辺線量当量 H*(d)や方向性線量当量 H’(d,Ω)につい45

ては、組織等価物質(ICRU 軟組織)で構成された直径 30cm の ICRU 球の表面から深さ d に位置する点における線量当量であり、個人線量当量 HP(d)は、個人線量計を装着している人
体のある特定点での深さ d における ICRU 軟組織中の線量当量である。放射線管理においては、実際の作業場のモニタリングにより得た線量当量の測定値(実用量)を防護量と比較して、放射線防護が十分達成できているか否かについて検討することが重要となる。
また、内部被ばく線量評価に関しては、預託等価線量及び預託実効線量を直接的に推定できる実用量は定義されていない。一方、内部被ばく線量は放射性核種の体内摂取量(Bq)に依存している。そのため、預託等価線量及び預託実効線量の評価のためには、体内摂取量の評
価に有用な体内又は環境中における放射能の測定値が実用量の代わり利用される。この内、体内放射能については、全身又は特定臓器に対して直接的に体外計測を行うことで評価す
る他、尿、糞、血液、髪等の生体試料を計測することで間接的に評価する。また、環境中放射能については、例えば、作業場の空気中放射能濃度の測定値が実用量として有用である。
これらの測定値と放射性核種の体内挙動を示す体内動態モデルを用いることで、放射性核種の体内摂取量を評価することができる。評価された体内摂取量と組織系動態モデル等を用いて予め評価済の線量係数(Sv/Bq：単位放射能摂取当たりの預託実効線量)の積を求める
ことで、被ばく線量評価を行うことが可能である。
5.2 外部被ばく線量評価の不確かさ
線量評価、特に放射線が体外に存在する「外部被ばく」の線量評価に際して、物理量、実用量や防護量の定義とそれらの関係については原子力学会誌の解説が詳しい[9]。本節では詳しく言及はしないが、放射線被ばくの程度を示す量としては、外部からの放射線被ばくに
より、個人の臓器に与えられる吸収線量 が指標としてイメージしやすいと考えられる。全ての不確かさを網羅してはいないが、それを念頭に考察する。
一般的事実として、ICRP が定義する人体ファントム[3]、各個人の臓器の吸収線量は、疫学あるいは実験等で評価を試みる実際の放射線場において、”正確に測定”することはできない。そのため、もっとも確からしい方法としては、放射線検出器(個人線量計を含む)等を用いて実測し、外部被ばくによる吸収線量を”評価”することになるが、排除ができない、
あるいは極めて困難な不確かさが存在する。
具体的には次のような事項が挙げられる。
1.

放射線検出器のレスポンス(測定感度)に不確かさがある。これは機器固有の差、エネ
ルギー依存性や方向依存性、校正に用いられる放射線場の線源強度の不確かさ、不均一さも影響するであろう。

2.

上記をクリアし、任意の放射線場(線種、エネルギー、方向、フルエンス率)を完全に評価できる放射線検出器があったとしても、実際の放射線場においては、検出器部
分と評価対象とした人の臓器部分の放射線場は厳密には異なる。もちろん、放射線場も人の位置も時々刻々と変化する。さらに、

46

3.

臓器サイズには個人に、年齢等によって形状や質量に違いがあるのが普通であろう。
線量評価の対象となる臓器が、吸収体としてそれ自体の大きさに差異もある上に、周囲の臓器による遮蔽、散乱の影響もある。上記と同様に周囲臓器の放射線場は、対象臓器の放射線場と異なる。

上述の 2. 3.に関連する不確かさは根本的に避けられず、定量的な評価も困難である。一方、理想的な照射ジオメトリに対する ICRP 成人ファントムの臓器、として割り切りを考え
れば、平均吸収線量を計算する線量換算係数は、ICRP Publication 74[2]及び 116[4]に与えられている。疫学研究では、放射線検出器の不確かさを評価するとともに、放射線場のエネル
ギーや照射条件等に専門家判断に基づく条件を与え、これら条件での線量換算係数を用いて臓器線量が評価される場合もある[9, 10]。
外部被ばく線量では中性子による被ばくも課題となる。放射線加重係数が ICRP によって中性子エネルギーの関数として与えられているが、放射線防護目的であり、本来の生物学的エンドポイントへの影響を示す指標である RBE そのものではなく、臓器別等に区分された値でもない[11]。また、広島・長崎の原爆被爆者研究では中性子による吸収線量は加重係数
として 10 を採用し、ガンマ線による吸収線量と加算されている[12]。
5.3 内部被ばく線量評価の不確かさ
内部被ばくは、体内に摂取された放射性核種により臓器・組織が照射されることで生じる。
そのため、放射性核種の体内への吸収率(速度)や吸収部位(消化管、呼吸器、皮膚等)、臓器・組織での滞留時間や体外排泄率(速度)等の代謝・生理学的特性が被ばく線量に影響する。加えて、内部被ばくでは、摂取された放射性核種が分布する臓器・組織や臓器内容物が線源領域となる一方で、臓器・組織自身が標的臓器にもなる。そのため、線源領域から放出された
放射線による標的臓器へのエネルギー付与は、両者の質量やジオメトリ(形状、距離、位置関係)等の解剖学的特性に依存しており、これらも被ばく線量に影響する要因になる。一般
的に、代謝・生理学的特性や解剖学的特性については個人差が大きい。さらに 5.1 節において述べたように、内部被ばく線量は、作業者に対するモニタリングにより入手した体内放射能、排泄物中放射能、空気中放射能濃度等の測定可能な実測値を基に評価する。この際、これらの測定値の誤差に加えて、入手可能なより実際に生じた被ばく状況についての情報か
ら、より現実的な放射性核種の摂取シナリオ(核種の種類とその物理学的化学的特性、摂取経路やパターン、摂取から体内放射能やバイオアッセイ試料測定までの経過時間、マスク等の作業装備の防護係数等)を考慮する必要があり、摂取シナリオの仮定の仕方によっては、被ばく線量の評価値が大きく変動することもあり得る。
一方、ICRP は内部被ばく線量評価をおこなうために様々なモデルやデータを開発している。その内、放射性核種の一連の体内挙動については、消化管モデル[13]、呼吸器系モデル[5, 14]、組織系動態モデル[5-7] 等の標準モデルを用いて模擬している。これらの標準モデルに加えて放射性核種崩壊データ[15]を用いることにより、摂取後一定の預託期間(幼児及47び小児は 70 才までの期間、成人は摂取後 50 年間)における標準人の線源領域での放射性核種の総核変換数が計算される。さらに、ICRP が開発した標準的な解剖学的特性を有する標
準成人ファントム[3]を用いて、線源領域から放出された放射線による標的臓器へのエネル
ギー付与(比吸収割合：線源領域から放出された放射線エネルギーの内、単位質量当たりの標的臓器に吸収される割合)の標準値が計算されており、ICRP Publication 133[8]として公開されている。以上のように計算された総核変換数とエネルギー付与を基に放射性核種が放出する放射線のエネルギーと放出率を考慮することで、臓器・組織における預託等価線量及び預託実効線量の標準値[5-7]を導出している。これらの ICRP が開発・公開しているモデル
やデータを用いることにより、様々な種類の放射性核種を摂取した際の内部被ばく線量を計算することが可能である。また、これらの ICRP モデル・データは可能な限り人のデータに基づいているが、被ばく線量評価の対象となる全ての放射性核種の人体内での挙動が明らかにされていないため、例えば、動物実験から得られた体内挙動データの人への外挿や、元素の体内挙動データの物理的化学的特性が同様の他の元素への外挿を行うことも行われている。動物から得られたデータを人に外挿する場合は、両者の放射性核種の体内挙動特性を考慮して、例えば、骨格中の放射性核種分布については猿やヒヒのデータが利用されており、肝臓における放射性核種の挙動については犬のデータが参考にされている[5]。
以上のように、内部被ばく線量評価を行う上での不確かさの原因は多々あるが、放射性核種の摂取量評価と引き続き行われる預託等価線量や預託実効線量の評価の一連のプロセス
で不確かさは factor 3 程度になるとされている[16, 17]。
5.4 線量(エネルギー沈着)分布について
放射線防護分野において ICRP によって定義される臓器線量は、臓器・組織の体積全体に吸収されたエネルギーを平均化することで計算する。ICRP は、低線量・低線量率放射線により誘発されたがん又は遺伝性影響と密接に関係していると仮定している[1]。そのため、放射線防護を合理的に達成するためには、この平均化された臓器線量を低線量・低線量率放射線への被ばくにより生じるリスクの推定に利用することが有用になる。
一方、実際の放射線被ばくでは、その標的となる領域(以下、標的領域)における線量分布(エネルギー付与分布)が均一のみでなく不均一になることもあり得る。全身、臓器・組織、細胞、核、DNA 等の標的領域への線量分布の均一性の違いは、低線量・低線量率放射線による生物影響の発現に影響する要因の一つとなる。そのため、線量分布が誘発する生物影響の違いを考慮する際には、標的領域の空間的大きさに加えて、放射線の線質についても同時に検討することが必要である[1]。以下に、線量分布の考慮が必要となるケースを例として記す。
全身や臓器・組織における不均一な線量分布は、放射線事故等の際に任意の照射条件(線源と被ばく者の位置関係、入射の方向・広がり、フルエンス分布等)により生じる。さらに、放射線治療においては、臓器・組織中のがん等の患部領域に対して可能な限り線量が集積す48

るように照射が行われるが、周辺の正常組織領域に対しても二次放射線によるエネルギー付与が起こる。そのため、放射線治療においては、周辺正常組織に対する二次放射線による有害事象についても注目する必要がある。しかし、周辺正常組織における線量分布は不均一になることも多い。そこで、周辺正常組織に対する二次放射線による生物影響は、平均化された臓器線量のみでなく、その線量分布についても考慮することも求められる。
加えて、臓器・組織の大きさ・形状・体内分布や照射範囲(部分又は全身)も線量分布を生じさせる原因となる。すなわち、全身分布性の臓器・組織である皮膚、赤色骨髄やリンパ節に対して不均一な照射が行われた場合、その線量分布は不均一になる。また、臓器・組織内における密度分布(赤色骨髄又は骨内膜と硬骨の境界)や壁状構造(膀胱、消化管や呼吸気道)も不均一な線量分布を生じさせる原因になる。この傾向は、飛程の短い荷電粒子や平均自由行程が短い低エネルギー光子において顕著になる。
一般的に細胞、核、DNA における線量分布は、線量・線量率が高くなる程均一になる傾向がみられる。対照的に、低線量・低線量率では不均一になる。これは、標的領域である細胞(又は核や DNA)1 個に対して荷電粒子が平均して 1 個以上ヒットする場合、標的領域に付与される線量に依存して確率的影響が増加する。この荷電粒子が平均して標的領域 1 個当たり 1 ヒットする線量は素線量として定義される。一方、素線量未満(つまり荷電粒子のヒット数が 1 個未満)の場合、標的領域に付与される線量は不均一分布になり、そのバラツキ
は大きくなる。素線量は一定の値ではなく、標的領域の大きさに応じて変化する。従って、
低線量・低線量率領域における線量応答を理解するためには、標的領域の大きさを考慮した上で、微視的な線量・線量率分布を正確に評価することが課題になる。
また、標的領域サイズ以外にも放射線の線質等についても線量分布をもたらす要因となる。放射線は、その飛程に沿った単位長さあたりのエネルギー損失を意味する線エネルギー
付与(LET: Linear Energy Transfer)の特性の違いにより、光子及び電子といった低 LET 放射線とα線量、中性子線、陽子線、重粒子線等の高 LET 放射線に分類される。この内、高 LET 放
射線への被ばくの場合、低 LET 放射線の場合と比較してエネルギー付与が局所的になる。
そのため、高 LET 放射線に照射された標的領域では、細胞の大部分のヒット数は 0、少数の細胞で 1、極めて少数の細胞で 1 以上になる。個々の細胞に付与されたエネルギーは、臓器線量から推定される細胞 1 個に付与されるエネルギーの平均値を数桁上回る可能性がある。
このエネルギー付与の不均一性は、低線量・低線量率である程大きくなる。以上のように、
高 LET 放射線への被ばくによる線量分布は不均一になり、その生物影響は平均化された臓器線量から評価されるものと異なる。
さらに、体内に取り込まれた低エネルギーの光子や電子を放出する放射性核種、荷電粒子
又はアルファ粒子による線量分布は不均一になる。例えば、低エネルギーβ線を放出するトリチウムは生体構成元素の一つであるため、体内に容易に取り込まれる。この内、トリチウ
ム水については体液中に存在する水と同様に全身にほぼ均一に分布する。一方、各種のアミノ酸や核酸に取り込まれたトリチウムについては、有機結合型トリチウムとして人体を構49

成するタンパク質や DNA 中に取り込まれる。特に、DNA 中にトリチウムが取り込まれた
場合、飛程が短い低エネルギーβ線が放出されることから、線量付与は DNA 周辺に集中し、線量分布は不均一になる。また、エアロゾルとして吸入摂取されたα粒子は肺(細気管支や肺胞)に沈着する。このエアロゾルが難溶性の場合、α粒子の体内への吸収速度は極めて遅く、長期間にわたって沈着した領域に留まり、周辺部位を局所的に照射することになる。そのため、極端な不均一な線量分布を生じさせる原因となる。以上の様なケースにおける生物影響
は、平均化された臓器線量から推定される生物影響ものとは異なる可能性がある。
5.5 今後の課題
低線量・低線量率放射線リスクの推定精度を向上させるためには、前述の線量評価上の不確かさ以外にも、次のような課題の解決に取り組む必要がある。
RBE 値
放射線による生物影響を示す指標の一つとして生物学的効果比(RBE)がある。RBE 値は、60Coγ線や X 線等の基準放射線の線量と同じ生物影響を与えるのに必要とされる対象放射線の線量の比であり、放射線防護において用いられる放射線加重係数 wR は、RBE 値を考慮して決定されている[1]。RBE 値は、動物等を用いた照射実験により得られており、照射により発生する生物影響(エンドポイント：寿命短縮、発がん等)及び放射線の種類に依存している。中性子照射されたマウスと人の臓器線量に対する生成 2 次粒子の寄与についてボク
セルファントムを用いた解析研究では、例えば、2 次粒子である電子と陽子の胃線量への寄与が人とマウスの間で異なることが示されている[18]。これは、γ線や X 線等の光子と異なり、中性子が体内に入射した場合、生体組織を構成する元素との相互作用により、生物学的効果が異なる捕獲γ線、電子、反跳陽子、重陽子、α粒子等の 2 次粒子を生成されるが、その種類と量は、中性子の入射エネルギーや被ばく個体の解剖学構造(体表面から標的臓器までの深さや身体サイズ)等の要因に依存していることが原因である。マウスのような小動物における中性子被ばくによる臓器線量を人に外挿する際には、体格差に起因する体内放射線
挙動の違い、放射線感受性の種間差等を考慮することが必要である。
被ばく形態と線量と線量率
放射線被ばくには、外部被ばくと内部被ばくがある。被ばく源が体外に存在する外部被ば
くでは、急性、反復、慢性等の条件での照射が起こるが、被ばく源が無くなれば照射もされなくなる。その一方で、体内摂取された放射性核種が線源となる内部被ばくにおいては、体内に放射性核種が存在する限り照射され続けることから慢性照射条件となる。放射性核種の種類によっては、その体内残留が比較的長期間になるケースもある。そこで、内部被ばく
線量を評価する際には、体内での放射性核種の挙動と残留が被ばく線量に及ぼす影響を考慮して、摂取後一定の預託期間(幼児及び小児は 70 才までの期間、成人は摂取後 50 年間)を50

設定し、この預託期間中に受ける線量を積算した臓器線量及び実効線量を導出している[1]。
従って、導出された臓器線量及び実効線量が同じ値である場合、外部被ばくと内部被ばくでは、臓器が受ける線量率は異なる。そのため、外部又は内部の被ばく形態の違いは、何らかの生体試料、バイオマーカー等を指標として被ばく線量を推定する際に影響を及ぼすことが考えられる。
【第 5 章の参考文献】[1] ICRP; The 2007 Recommendations of the International Commission on Radiological Protection,
ICRP Publication 103, Ann. ICRP, 37 (2–4) (2007).
[2] ICRP; Conversion Coefficients for use in Radiological Protection against External Radiation,
ICRP Publication 74, Ann. ICRP, 26 (3–4) (1996).
[3] ICRP; Adult Reference Computational Phantoms, ICRP Publication 110, Ann. ICRP, 39 (2)(2009).
[4] ICRP; Conversion Coefficients for Radiological Protection Quantities for External Radiation
Exposures, ICRP Publication 116, Ann. ICRP, 40 (2–5) (2010).
[5] ICRP; Occupational Intakes of Radionuclides: Part 1, ICRP Publication 130, Ann. ICRP, 44 (2)(2015).
[6] ICRP; Occupational Intakes of Radionuclides: Part 2, ICRP Publication 134, Ann. ICRP, 45 (3/4)(2016).
[7] ICRP; Occupational Intakes of Radionuclides: Part 3, ICRP Publication 137, Ann. ICRP, 46 (3/4)(2017).
[8] ICRP; The ICRP computational framework for internal dose assessment for reference adults:
specific absorbed fractions, ICRP Publication 133, Ann. ICRP, 45 (2) (2016).
[9] I. Thierry-Chef, M. Marshall, J. J. Fix, F. Bermann, E. S. Gilbert, C. Hacker, B. Heinmiller, W.
Murray, M. S. Pearce, D. Utterback, K. Bernar, P. Deboodt, M. Eklof, B. Griciene, K. Holan, H.
Hyvonen, A. Kerekes, M-C. Lee, M. Moser, F. Pernicka and E. Cardis; The 15-Country
Collaborative Study of Cancer Risk among Radiation Workers in the Nuclear Industry: Study ofErrors in Dosimetry, Radiat. Res., 167, 380–395 (2007).
[10] I. Thierry-Chef, D. B. Richardson, R. D. Daniels, M. Gillies, G. B. Hamra, R. Haylock, A.
Kesminiene, D. Laurier, K. Leuraud, M. Moissonnier, J. O'Hagan, M. K. Schubauer-Berigan, E.
Cardis, and on Behalf of the INWORKS Consortium; Dose Estimation for a Study of Nuclear
Workers in France, the United Kingdom and the United States of America: Methods for theInternational Nuclear Workers Study (INWORKS), Radiat. Res., 183, 632–642 (2015).
[11] ICRP; Relative Biological Effectiveness (RBE), Quality Factor (Q), and Radiation Weighting
Factor (wR), ICRP Publication 92, Ann. ICRP, 33 (4) (2003).
[12] H. M. Cullings, E. J. Grant, S. D. Egbert, T. Watanabe, T. Oda, F. Nakamura et al; DS02R1:
51

Improvements to atomic bomb survivors’ input data and implementation of dosimetry system
2002 (DS02) and resulting changes in estimated doses, Health Phys., 112, 56–97 (2017).
[13] ICRP; Human Alimentary Tract Model for Radiological Protection, ICRP Publication 100, Ann.
ICRP, 36 (1–2) (2006).
[14] ICRP; Human Respiratory Tract Model for Radiological Protection, ICRP Publication 66. Ann.
ICRP, 24 (1–3) (1994).
[15] ICRP; Nuclear Decay Data for Dosimetric Calculations, ICRP Publication 107, Ann. ICRP, 38(3) (2008).
[16] ICRP; Individual Monitoring for Intakes of Radionuclides by Workers, ICRP Publication 54, Ann.
ICRP, 19 (1–3) (1989).
[17] ICRP; 1990 Recommendations of the International Commission on Radiological Protection,
ICRP Publication 60, Ann. ICRP, 21 (1–3) (1991).
[18] D. Satoh, F. Takahashi, Y. Shigemori and K. Sakamoto; DOSE-Analyzer: A Computer Programwith Graphical User Interface to Analyze Absorbed Dose inside a Body of Mouse and Human
upon External Neutron Exposure, JAEA-Data/Code 2010-004 (2010).

52

6. ロードマップの検討
6.1

低線量・低線量率放射線リスク評価法の構築に向けた課題と提言

モデルによる放射線リスクの定量評価は、LNT モデルを初めとして疫学データのモデル化という面では古くから活用されてきた。しかしながら、疫学データを基にしたモデルのほとんどは統計モデルであり、登場するパラメータは生物学的なパラメータには結びつけられていない。一方、生物学を出発点としたモデル、特に機構仮説に基づいたモデルへの取り組みは未だ限定的であり、ヒトのリスクを評価するレベルではない。今後、低線量・低線量
率放射線リスクを推定可能なモデルを開発していくためには、(1)統計モデルと生物モデルの融合、(2)生物学的機構に基づいた新たなモデルの構築と検証という二つのアプローチが考えられる。(図 4.3 を参照)
6.1.1 異なるモデルの融合に向けた可能性
実際のデータへの「当てはまりの良さ」は、どのようなモデルにおいても妥当性評価のための主な指標の１つである。したがって、データへの適合度とメカニズムの両面を考慮しつつ、できる限りパラメータの少ないモデル構築を目指す必要がある。また、モデルの互換性については、統計モデルでは生物学的機構を考慮したモデルを検討する必要があり、生物モ
デルでは人間集団の現象を考慮したモデルを検討する必要がある。すなわち、生物学的機構を表現するモデルに人間集団の個体差や生物種間の差を定量的に取り込むことによりモデルの融合に近づくであろう。一方、疫学データにおける交絡やバイアス(広義には交絡も含む)の影響を合理的な方法によってできる限り取り除くことが課題となるであろう。いずれにしても、異なるモデルの共通要素を比較することにより部分的にはモデルの融合が可能であると思われる。

53

図 6.1 生物学的機構に基づくモデルを通じた低線量・低線量率放射線リスクの推定
6.1.2 各分野における活動目標に関する提言
本章では、主に放射線リスク評価におけるモデルの活用という観点から、現状と課題について述べた。ここで述べた課題を低線量・低線量率放射線リスク評価法の構築に向けた効果的な取り組みにつなげていくためには、関連する各研究分野が協力しつつ、以下のことを目指した検討・議論が有効であると考えられる(図 6.1)。
(1) 疫学研究
・ノイズを徹底的に排除すること
疫学データに含まれる交絡やバイアスといったノイズ因子が、現象の本質を見極めにく
くする要因となっている。疫学データから生物学的機構を抽出するためには、これらの影響を合理的な方法によってできる限り取り除くことが必要である。また、開発されたモデルを検証する際には、ノイズの影響を排除することに加えて、残ったノイズの影響を定量的に把握しておくことも重要である。
・統計モデルの善し悪しの議論に終始しないこと
従来の疫学研究では、データに適合する統計モデルを選択し、その意味を生物学的に解釈することに主眼が置かれてきた。疫学側から生物学的な機構モデルを抽出するためには、
TSCE モデルにおける取り組みに見られるような、数理モデルを出発点として疫学との適合性により機構を絞り込んでいくような手法が有効であると考えられる。
(2) 生物学研究
・ 定量的であること

54生物実験技術の進歩により、様々なパラメータを定量的に取得することが可能となってきている。モデルの検証のためのデータは、定量的であることに加えて、検証に必要な精度を上回る精度で取得する必要がある。
・ パラメトリックであること
疫学で得られるデータは、線量や線量率、年齢、被ばくの状況等の条件が限定されている。
より広い条件でのリスク推定を可能にするためには、条件の変更が容易な生物実験によりパラメトリックなデータを取得してモデルを検証するとともに、その適用範囲を明確にすることが必要である。
(3) モデル研究
・ 人間集団の現象と生物学的メカニズムとをつなぐモデルとして検証可能であること
TSCE モデルなど生物学的な機構仮説に基づいた疫学データの解釈や、WAM モデルのよ
うに既存の生物実験データに適合するモデルの構築が試みられている。これらに共通するのは、視点がモデルの既存データへの適合性に置かれていることである。モデルをリスクの評価に結びつけるためには、そこで用いられるパラメータと実際に実験で取得可能な生物学的なパラメータの関係を明確にし、実験的に検証できるようにすることが不可欠である。
・ ヒトの低線量・低線量率リスクを推定可能であること
生物学的なメカニズムに基づくモデルによりヒトのリスクを推定するためには、そのメカニズムが検証に用いられる動物とヒトとで共通であり、かつ、生物種間の差を定量的に把握できることが必要である。さらにヒト集団のリスクの推定や、疫学データへの適合性の検討のためには、動物実験単独で評価することが難しい集団内の個体差の影響を定量的に把握できなければならない。
(4) 線量評価研究
・ヒトと動物を同じ尺度で測れること
動物実験の結果をヒトに適用するためには、線量評価の面においても、生物種間の違いを明確にしておく必要がある。また、疫学データによりモデルを検証する際には、疫学データ
における線量評価の不確実性の影響についても定量的に把握しておくことが必要である。

6.2

専門研究会の総括とロードマップの検討

図 6.2 に、2016、17 年度の本専門研究会の活動で抽出された現状認識、課題整理に基づき、現時点で考えられる研究のロードマップを示す。本専門研究会の活動を通じて、疫学、
生物、モデル、線量評価の現状認識を深化させると各分野の課題が多種多様であることが鮮明となった。大方針の俯瞰や個別課題解決だけでは進まないことから、まず具体的な例題を設定してロードマップを展開し、さらに、フィードバックを重ねていくことが肝要であろう。
そのためには、他学会や関連機関、海外専門家を交えた議論を展開し、研究プロジェクトの具体化や各分野の個別ロードマップの充実を図ることが不可欠であろう。

55

図 6.2 本専門研究会でまとめた低線量・低線量リスク推定法の確立に向けた研究ロードマップ

56

7. まとめ
低線量・低線量率放射線リスク推定の方法について「生物学と疫学の融合が重要である」との指摘は、半世紀近くにわたって謳われてきた決まり文句のようなものであった。その間、放射線利用の拡大、特に医療分野における放射線の急速な利用拡大に加え、チェルノブイリ、
福島第一原子力発電所事故があり、放射線に対する社会的な関心はいっそう高いものとなっている。それにもかかわらず取り組みが進んでいないのは、リスクの主要因である発がんのメカニズムそのものが解明されていないために放射線の寄与を詳細に議論するに至らなかったことや、低線量域と高線量域での放射線に対する生物応答が異なること、低線量域での生物応答が微弱であり定量的な測定が難しいことなど、様々な要因が障害となってきたためであると考えられる。
一方、近年、DNA 解析技術の発展や分析速度の向上により遺伝子レベルでの影響を観察することが可能となり、生命科学は一昔前とは比べ物にならないほどの変貌を遂げている。
放射線発がんのターゲットと考えられる組織幹細胞についても、複数の組織でマーカーが特定され生体内での動態を観察することが可能になってきている。また、数理生物学や定量生物学など、数理モデルや最新の分析機器を活用して、生物現象を定量的に捉える取り組み
も大きく進展してきている。
このような最新の技術の導入は特に放射線生物学分野では放射線の作用メカニズム解明とそれらの定量化に向けた強力なツールになると考えられる。本専門研究会では、疫学と生物学を融合させるための橋渡し役として「モデル研究」の重要性を指摘した。
これまでの放射線リスク推定を脱却するためには様々な課題があり、解決への道のりは
平坦ではない。各分野の専門家がそれぞれの分野に閉じこもらずに、“理解しにくい”他分野の研究にも関心を持ち続け接点を探り続けることが最低限必要であろう。本研究会では、疫学、生物学、モデル研究、線量評価の専門家の分野横断的な協力を得ることができた。この様な連携体制を構築できたこと自体が、今後へ向けての大きな成果といえるかもしれない。次のステップとして、本報告書に示されているように、個別研究の例題を扱った検討に進んでいく時期に来ていると考えられる。
「低線量・低線量率リスク推定法専門研究会」では、分野を越えた専門家に委員として参加して頂いた。また、他学会協力者、オブザーバなどを交えて有益な議論を行うことができた。さらに、放射線生物、化学物質リスク評価の専門家からは多くの貴重な情報を頂いた。
改めて深く感謝申し上げたい。

57

付録
A. 委員リスト(敬称略、順不同)
所属

氏名

備考

東京医療保健大学

酒井 一夫

委員(主査)

放射線医学総合研究所

山田 裕

委員

電力中央研究所

吉田 和生

委員

放射線医学総合研究所*

吉永 信治

委員

日本原子力研究開発機構

佐藤 薫

委員

女子栄養大学緒方 裕光

委員

電力中央研究所

岩崎 利泰

委員

放射線影響協会

工藤 伸一

委員

藤田保健衛生大学

浅田 恭生

委員

電力中央研究所佐々木 道也委員(事務局)

放射線医学総合研究所

川口 勇生

他学会協力者

九州大学**

波江野 洋

他学会協力者* 現所属：広島大学** 現所属：東京大学
B. 専門委員会の活動
B.1 会合等の主な概要(1) 専門研究会会合○第 1 回会合(2016 年 6 月 7 日(火)13：30～16：30)·

専門委員紹介と趣旨説明○第 2 回会合(2016 年 9 月 30 日(金)13：30～16：00)·

波江野洋委員ご講演「がん細胞の分化、蓄積に関する数理モデルについて」(会合資料あり)·

国内外の情報共有○第 3 回会合(2016 年 11 月 21 日(月)13：30～16：30)·

放射線影響研究所 中村 典先生ご講演「生物学研究と疫学の橋渡し」(会合資料あり)·

国内外の情報共有○第 4 回会合(2017 年 2 月 21 日(火)13：30～16：30)·

工藤伸一委員ご講演「交絡因子調整の重要性」
58

·

吉永信治委員ご講演「疫学と生物学の融合に向けて」·

日本保健物理学会、日本放射線影響学会での発表について○第 5 回会合(2017 年 6 月 19 日(月)9：30～12：30)·

佐藤 薫委員ご講演「線量評価の現状と課題」·

日本保健物理学会での発表等について○第 6 回会合(2017 年 9 月 28 日(木)9：30～12：30)·

国立医薬品食品衛生研究所 小島 肇先生ご講演「Adverse Outcome Pathway の基礎，
現状と動向」(会合資料あり)·

川口勇生委員、吉田和生委員、論文紹介○第 7 回会合(2017 年 12 月 20 日(水)9：30～12：30)·

日本放射線影響学会でのワークショップについて·

専門研究会報告書に関する検討○第 8 回会合(2018 年 3 月 12 日(月)9：30～12：30)·

学会シンポジウム発表内容の検討·

最終報告書の検討(2) 日本保健物理学会研究発表会、シンポジウムにおける活動報告○日本保健物理学会
合同大会

第 50 回研究発表会

日本放射線安全管理学会

第 16 回学術大会(2017 年 6 月 28 日～30 日)

保健物理学会企画セッション H6「低線量・低線量率リスク推定法専門研究会活動報告」○日本保健物理学会シンポジウム III (2018 年 3 月 20 日)「低線量率放射線リスクの推定における論点と課題」※発表スライドは日本保健物理学会ホームページより入手できます。
http://www.jhps.or.jp/cgi-bin/conv/page.cgi?id=58○日本保健物理学会 第 51 回研究発表会 (2018 年 6 月 30 日)
企画セッション「低線量・低線量率リスク推定法専門研究会活動報告」(予定)(3) 日本放射線影響学会学術大会における活動紹介○日本放射線影響学会第 60 回大会(2017 年 10 月 25 日～28 日)
ワークショップ 1 「放射線防護・リスク研究基盤の活動と低線量リスク推定の課題への取59

り組み例」
B.2 会合資料(掲載許諾の得られたもの)

60

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Mithat Gonen (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)
Meghan B. Davis (Johns Hopkins Hospital)
Joseph M. Herman (Johns Hopkins Hospital)
Christine A. Iacobuzio-Donahue (Johns Hopkins Hospital)
Franziska Michor (Dana-Farber Cancer Institute)
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Franziska Michor (Dana-Farber Cancer Institute)

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Preston et al. (2007) Rad Res 168, 1-64.
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Preston et al. (2007) Rad Res 168, 1-64.
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26• 䝠䝖䛾30ṓ䜔50ṓ䛻┦ᙜ䛩䜛䝬䜴䝇䠄300᪥㱋䜔600᪥㱋䠅䜢↷ᑕ䛧䛯䜘䛖䛺ᐇ㦂䛿䜋䜌ⓙ↓䛷䛒䜛• 䛛䛴䛶䛿⤊⏕㣫⫱䛧䛶䛔䛺䛔䛣䛸䜒ከ䛛䛳䛯䚹• ⤊⏕㣫⫱䛧䛶䛺䛔䛸䚸㢖ᗘୖ᪼䛻䛧䛛┠䛜ྥ䛛䛺䛔䚹• ⱝᖺಶయ䛿ⱝᖺⓎ⑕䛾䝸䝇䜽䛜䛒䜛ศ䚸୙฼䛺䛰䛡䛛䜒䟿• If so, ⱝᖺಶయ䛾య⣽⬊䜢䛔䛟䜙ㄪ䜉䛶䜒㧗ឤཷᛶ䛺䜟䛡䛜䛺䛔䛜䜣Ṛஸ䛾๭ྜ

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28
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Thompson et al. (1994) Rad Res 137, S17.
1958~1987䠄29ᖺ㛫䠅䛾㏣㊧30ờạọểếỉἰỸἋᛯ૨ỉ၃‫ܖ‬ႎᚐௌᴾ

Shang Y et al. Int J Cancer㻌 135, 1038 (2014)
0Gy 95kcal
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3.8Gy 65kcal
3.8Gy 95kcal

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

Adverse Outcome pathway (AOP)の基礎、現状と動向
国⽴医薬品⾷品衛⽣研究所
⼩島 肇

1

発表内容
化学物質による有害事象発⽣AOPの⼿順OECDによるAOPプロジェクト（AOP Programme）
まとめ

2

発表内容
化学物質による有害事象発⽣AOPの⼿順OECDによるAOPプロジェクト（AOP Programme）
まとめ3

Use of animals for human and ecological risk
assessments
Skin sensitization

Dermal toxicity

Acute toxicity
Chronic toxicity
Genotoxicity
Carcinogenicity
Reproduction toxicity

Eye irritation / corrosion
Skin irritation / corrosion

Neurotoxicity
Development toxicity

DATA QUALITY ENSURED BYOECD Test Guidelines

OECD Principles ofGood Laboratory Practise andCompliance Monitoring Procedures

Mutual Acceptance of Data

SAVINGS FROM MAD

BY AVOIDING DUPLICATIVE TESTINGBY INDUSTRY AND
NON‐TARIFF TRADE BARRIERS:
AT LEAST € 150 MILLION / YEAR

Growing concern over lack of toxicological data

Chemicals

Chemicals on
the market

Only 10 ‐20%
has been
fully assessed

1736

1900

2000

Countries are improving their legislation to assess
more chemicals in a shorter time frame

Chemical Substances
Control Law

Standard toxicity testing is costly,
time consuming and requires many animals

5000 animals / chemical
Test duration
30 – 720 days

Costs
€2,000 ‐ €2,000,000

Avian reproduction study (OECD TG 206)
Animals: > 200
Test duration: > 30 weeks
Cost: > $250,000

Promoting the use of non‐animal methods
OECD Test Guidelines based on non‐animal methods‐ skin and eye corrosion / irritation‐ phototoxicity‐ skin absorption‐ genotoxicity

Developing models to predict toxicity
O N

O
Cl

Cl

Cl

Target Chemical

O
O

OH
OH
C

Cl
Cl
C

CH

CH

C
Cl
Cl

C
Cl
Cl

O
N
O N
C

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C
Cl
Cl

C
ClCl

CH 3

CH3

O O O
N

C

CH

CH

C

CH C
Cl
Cl
O
O N
OCl
O

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CH

ClCl
C

C

CH

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Cl
Cl

O
O
O N
O N

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Cl

C

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OH
OH
C

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Cl

Cl
C

C

C

C

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O
O

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O

O

Cl Cl

N

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C

C

C

C
Cl
Cl

CH

OO
OO NN

C Cl

++

ClCl

C C

Cl

N

N

++

CH

Read
across

Cl

C

O

Cl

C

CH

Cl
C

(Q)SAR
Prediction

Cl

C

C Cl
Cl

CH C
Cl
Cl
N
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Cl

N

CH

O

CH

CH

++

N

O
O
O
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OS

O N

O
O
N
N
O
O

‐‐

Cl

(Quantitative) Structure
Activity Relationships

Developing models to predict toxicity
O N

O
Cl

Cl

Cl

Target Chemical

O
O NO
O N

OH
OH
C

ClCl
C

CH

CH

C
ClCl

C
ClCl

O
O N O
O N
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CH

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O
O

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CH

O N

C
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O

N
O

C

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O

CH

+

++

CH

CH 3
O
OS O
O S O
O

CH

CH

C Cl
Cl

CH C
Cl
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CN

Cl

C

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C

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C

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O N

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Cl

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Cl
Cl

C

CH

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N
O
O

ClO
CN

OH
OH
C

Cl
Cl

C

Cl Cl

++

‐‐

ClCl

Read
acrossWhat is the mechanism that causes allergy?

OHCl
Immune response

Cl
Cl

Cl

Allergy
ProteinChemicalIn vitro method

O
O N

Cl
C

C

CH
C
Cl

CH
C
Cl

Target Chemical

Developmental &Reproductive toxicity

Identifying the mechanism at work

Adverse Outcome (AO)

Key Event (KE)Population
Organism
Organ
TissueCellular
Organelle

Molecular
Initiating
Event
(MIE)

Molecular

pathogenesis / time

AOP example: Aromatase and normal egg
production

EstrogenBlood Vessel
AromataseLiver
Testosterone

Excretion ofVitellogenin

Ovary

Egg

An Endocrine Disruptor In Action

Fadrozole

EstrogenBlood Vessel
AromataseLiver
Low vitellogenin inblood vessels

Testosterone

Ovary

Egg

AOP describes the key events triggered by aromataseinhibition that lead to population reduction
Fadrozole

Aromatase
Inhibition

Reduced E2
synthesis

Reduced E2
concentration

Reduced VTG
production

Low Vitellogenin inblood vessles
Estrogen

Reducedcirculating VTG

Blood Vessel

Aromatase

Ovary

Liver

Reduced Vtg
uptakeTestosterone
FemaleDecreased
spawning

Population
reduction

Early key events can be measured with non‐animal
tests, which can be used to predict the adverse
outcome
Population decline
Decreased spawning (in vivo)

Population
Organism

Reduction egg production (in vivo)

Organ

Reduction VTG synthesis (in vitro)
Reduction in estrogen synthesis (in vitro)

TissueCellular
Organelle

Enzyme binding (QSAR)
inhibition of aromatase (in vitro)

Molecular

The AOP concept can be used as a framework for thedevelopment of Integrated Approaches to Testing andAssessment (IATA)
Field studies
In vivo
In vivo
In vitro
In vitro

Population
Organism
Organ
TissueCellular

In vitro

Organelle

In silico and in chemico

MolecularDevelopment of Integrated approaches to testing andassessment
Read‐across based on mechanistic understanding
Endocrine Disruptor

Endocrine Disruptor

Organism

Egg production 

Organ (in vivo)

VTG 

VTG 

Cellular (in vitro)

Aromatase 

Aromatase 

Molecular (in vitro)

QSAR Enzyme
binding

QSAR enzyme
binding

Structure (QSAR)

Target chemical

Results fromstructurally related
chemicals

AOP: a knowledge bridge

23

Perturbation of Toxicity Pathways
Exposure
Tissue DoseLow Dose
Higher DoseHigher yet

Biologic Interaction
Perturbation

NormalBiologic
Function

Biologic
Inputs
Early Cellular
Changes

Adaptive StressResponses

Cell
InjuryMorbidity
andMortality(Adverse Outcome)Adverse Outcome Pathway

24 24

AOP for skin sensitization developed by OECD

DCs
DPRA

H‐CLAT,
MUSST?,
IL‐8 Luc assay?
Keratinocytes
KeratinoSense

Local Lymph
Node assay(LLNA)

Maximization
or Buehler
test using
guinea pig
25 25

Which elements of an IATA may be
improved by AOP addition(Q)SARs
CategorisationAOPITS / STS
Non‐standard tests
Test Guideline Dev
Element nExposureIA
TA

ADME Chemical /Stressor

Others e.g. Use, Non‐Mechanistic(Q)SAR, other MoA / Mechanistic
reasoning

27

GUIDANCE DOCUMENT ON THE EVALUATION AND APPLICATION OF
INTEGRATED APPROACHES TO TESTING AND ASSESSMENT (IATA)
FOR SKIN SENSITISATION

28

AOPとIATA• 最終的には、in silico、in vitro等の複数の試験法を組み合わせて総合的に毒性を評価する手法であるIATA（integrated approaches to testing and assessment）の作成に有用な知見を得ることが期待される。

29

発表内容
化学物質による有害事象発⽣AOPの⼿順OECDによるAOPプロジェクト（AOP Programme）
まとめ

30

Take home message• Support and champion regulators and scientists in finding alternatives
to replace animal testing• Support the development of a library of AOPs needed to fully realize
the utility of AOPs
• Promote the use of tools, like OECD QSAR Toolbox and Effectopedia,
as a powerful means of sharing results to improve the world ofpredictive toxicology• Stimulate the scientific community setting up research collaborations
and ultimately contributing to the understanding of mechanisms ofaction of chemicals

化学物質による有害作用発現• 化学物質による有害事象は、これが生体分子に作用して、細胞レベ
ル、組織レベルで様々な事象が発生して、生体の恒常性が撹乱され、場合によっては細胞死や細胞増殖を介して、個体レベルでの有害事
象の発生にいたり、最終的には生物集団に影響する。有害化学物質
は、通常複数の分子に作用して、様々な機序により複数の有害事象を発症させる

A

AO1

B

AO2

B
化学物質A、B
34

AOP（1）• 一つの標的分子への作用（Molecular Initiating Event, MIE）と一つの有害事象（Adverse Outcome, AO）に着目• 生体の各レベルにおいて定量が可能な重要な事象（Key Event、KE）を抽出してMIEからAOに至る一連の経路とし、各KE間の関係（Key Event Relationship、
KER）の確かさを示したのものが、Adverse Outcome Pathway（AOP）• AOPに関与する化学物質の情報は含まない。
• MIEに作用する化学物質を関連させることにより、関連するAOPは当該化学物質による有害事象発現に関するMode of Action（MOA）となる。

A

B
B
35

AOP（2）••••

一つの標的分子への作用（Molecular Initiating Event, MIE）と一つの有害事象（Adverse Outcome, AO）に着目
生体の各レベルにおいて定量が可能な重要な事象（Key Event、KE）を抽出してMIEからAOに至る一連の経路とし、各KE間の関係（Key Event
Relationship、KER）の確かさを示したのものが、Adverse Outcome Pathway（AOP）
AOPに関与する化学物質の情報は含まない。
MIEに作用する化学物質を関連させることにより、関連するAOPは当該化学物質による有害事象発現に関するMode of Action（MOA）となる。
A
KE3

MIE
B

KE1

KE2

KE4
AO

B
36

AOPとMOA••••

一つの標的分子への作用（Molecular Initiating Event, MIE）と一つの有害事象（Adverse Outcome, AO）に着目
生体の各レベルにおいて定量が可能な重要な事象（Key Event、KE）を抽出してMIEからAOに至る一連の経路とし、各KE間の関係（Key Event
Relationship、KER）の確かさを示したのものが、Adverse Outcome Pathway（AOP）
AOPに関与する化学物質の情報は含まない。
MIEに作用する化学物質を関連させることにより、関連するAOPは当該化学物質による有害事象発現に関するMode of Action（MOA）となる。
A
KE3

MIE
KE1

B

KE4

KE2

AO

MOA

B
37

AOPの構成（1）Cellular response

MIE
MIE

KER1

KE1
KER2
KE2

Organ response

KER3

Organism response

KE3
KERn‐1
KEn

AO
KERn

• KE
• 測定可能な一般的な生物現象として記載• 測定法とその確かさ• 動物分類への適用• AO• KEの一つ、規制上有用な有害作用• 測定、観察が可能
38

AOPの構成（2）• KER• 前後のKE（KEup→KEdown）の関係を詳細に記載• Weight of evidenceの記載• Biological plausibility• 現在の生物学的理解と一致しているか• Empirical support• KE間の用量、発生順序、頻度差に矛盾がないか• Uncertainties or inconsistency• 上流、下流のKE間の関係に不確かさが無いか• Quantitative understanding• KE間の関係を定量的に示しているか• 相互関係、反応間の関係、閾値の相違等

39

KER

KER

KER
KE

KE

A
O

KE

40

AOP Network(1)• AOPは定量可能な生物応答で構成したモジュール• 生体内で発生する有害事象は、関連するAOPの集合として理解することができる。
• その中で、共有されるKEやKERを介したAOPのネットワークを見いだ
すことができる。
• このようなAOPネットワークを利用することにより、有害作用の予測のためのin vitro試験法の選定やその根拠を得ること、有害性発現機序（MOA）の理解に役立つことなどが期待される。

Chemical

MIE1

KE

KE

KE

AO1

MIE2

KE

KE

KE

AO2

MIE3

KEX

KE

KE

AO3

41

AOP Network(2)• AOPは定量可能な生物応答で構成したモジュール• 生体内で発生する有害事象は、関連するAOPの集合として理解することができる。
• その中で、共有されるKEやKERを介したAOPのネットワークを見いだ
すことができる。
• このようなAOPネットワークを利用することにより、有害作用の予測のためのin vitro試験法の選定やその根拠を得ること、有害性発現機序（MOA）の理解に役立つことなどが期待される。
MIE1

KE

AO2
KE

Chemical

MIE2

KE

AO3

KE
MIE3

KE

KE

AO4

42

Process of AOP development at OECD
Basically, the process comprises 5 steps:
1. Project proposal for development of an AOP
2. OECD/EAGMST review: if positive, proposal
included in AOP work plan
3. Developed AOP entered into AOP Knowledge Base
(AOP-KB)
4. Thorough review of AOP (expert committee,
OECD/EAGMST, OECD/TFHA, OECD/WNT)
5. AOP endorsed published in OECD Series on Adverse
Outcome Pathways

43

44

AOP Wiki• Effectopedia provides
visualisation for all pathway
elements• Capture all experimental
information and models
needed to make quantitative
predictions• Allow collaborative work
between AOP developers

AOP review process

Internal review
EAGMST

External review
EAGMST

Endorsement by WNT and TFHA
Declassification (JM)
Publication
47

Training: Scope & objectives
Scope: Mainly development and assessment of AOPs with some examplesof potential application in testing and assessment
Objectives:• Impart AOP principles and best practices
What is an AOP and how to build one?
• Provide experience in how to assemble & evaluate weight of evidence
What is the plausibility and extent of support that one key event
leads to another?
• Provide hands-on training how to use AOP-Wiki• Increase understanding of template, user’s handbook and AOP-KB
Format: Plenary + breakout sessions (case studies);
duration 1-2 days
48

発表内容
化学物質による有害事象発⽣とAOP
OECDによるAOPプロジェクト（AOP Programme）
まとめ

49

AOP projects by Endpoints

Health Hazards

HazardNo. of projects

Sensitization

2

Genotoxicity

2

Carcinogenicity

30

Reproductive Toxicity

29

Developmental toxicity

13

Liver toxicity

11

Neurotoxicity

8

Hematotoxicity

1

Immunotoxicity

2

Renal toxicity

4

Respiratory toxicity

3

Cardiovascular toxicity

3

Other Health Hazards

47

Percellome toxicogenomics approach for
AOP building AOP building

1

AOP Handbook

1

50

PROJECTS COMPLETED in 2016
Project 1.1

The Adverse Outcome Pathways for Skin Sensitisation Initiatedby Covalent Binding to Proteins.

Project 3.2

Glossary of the Terminology Associated with Adverse Outcome
Pathways.
The Adverse Outcome Pathway from protein alkylation to liver
fibrosis.
The Adverse Outcome Pathway from Binding of Antagonists to
NMDAR During Brain Development (Synaptogenesis) Induces
Impairment of Learning and Memory Abilities.
The Adverse Outcome Pathway from Binding of Agonists to
NMDAR in Adult Brain Causes Excitotoxicity that Mediates
Neuronal Cell Death, Contributing to Reduction of Cognitive
Function.
In vitro test method development strategy for the OECD Skin
Sensitisation AOP.

Project 1.14
Project 1.22

Project 1.23

Project 5.1

51

AOPs proposed by Japanese colleagues
Project No.

AOP

Project 2.5

Percellome Toxicogenomics Approach for AOP Building: Case study on
Pentachlorophenol

Project 2.6

Immunosuppression initiated by metal

Project 1.36

The Adverse Outcome Pathway of cytotoxicity leading to nasal tumors

Project 1.38

The Adverse Outcome Pathway on binding of FK506‐binding protein 12(FKBP12) by calcineurin inhibitors leading to immunosuppression

Project 1.46

The Adverse Outcome Pathway on Hand1 gene dysregulation leading toembryotoxicity

Project 1.48

The Adverse Outcome Pathway on Dysregulation of IL‐2 transcription
leading to immunotoxicity

Project 1.49

The Adverse Outcome Pathway on ROS induces phototoxic reactions

Project 1.52

The Adverse Outcome Pathway on Histone deacetylase inhibition
leading to testicular toxicity
52

発表内容
化学物質による有害事象発⽣とAOP
OECDによるAOPプロジェクト（AOP Programme）
まとめ

53

OECD AOP Programme• 様々な有害事象に関するAOPを作成してデータベースを構築するAOP
プロジェクト（AOP Programme）がOECDにより2012年から進められている。
• AOPは、OECDの専用サイト（AOP Wiki：
https://aopwiki.org/wiki/index.php/Main_Page）に登録されて公開され、OECDによる内部レビュー、さらにその後に外部レビューを受けることになる。
• すでに156件のAOPがAOP Wikiに登録され、その中で、OECDによるレビューの段階にあるものが24件となっている。
• 本邦では、日本動物実験代替法評価センター（JaCVAM）がOECD AOP
プロジェクトに参加し、厚労科研費による研究班（厚生労働科学研
究費補助金(化学物質リスク研究事業)：AOPおよびIATAに立脚した国
際的な安全性評価手法の確立（H27‐化学‐指定‐003））が組織されており、日本からは免疫毒性のAOPを含めて、現在5件のAOPがAOP
Wikiに登録されている。

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最後に
AOP（Adverse Outcome Pathway）を作成し，それらの情報を網羅したIATA（Integrated
Approach on Testing and Assessment）により化
学物質の行政的な安全性評価を推進するという経済協力開発機構（OECD：Organisation for
Economic Co‐operation and Development）の戦略が進んでいる。安全性評価の国際的な潮流に乗り，日本が得意とする分野で主導権を取ってAOPやIATAの作成を押し進める。この中で日本発のAOPを増やすことを目指している。
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