APPLICATION OF METABOLIC PROGRAMMING TO

The Journal of Farm Animal in Infectious Disease
Vol.6 No.2 2017

総

FEEDING ANIMAL AND DISEASE PREVENTION

説

代謝プログラミングの飼養への応用と疾病予防：最近の研究の動向
後藤貴文
鹿児島大学大学院学術研究院

農水産獣医学域

農学系（食肉科学研究分野）〒 890-0065 鹿児島県鹿児島市郡元 1 丁目 24 番

［要約］

近年、胎児期や生後の初期成長期に受けた栄養刺激により、その後の動物体の代謝システム、体質および形態、さらに最近の研究では、特に肝臓、骨格筋および脂肪組織の代謝に多大な影響を及ぼすことが明らかになりつつある。近年、実験動物を用いた研究が医学分野で進んでいる。これは DOHaD（Developmental Origins of Health and Disease：成長過程の栄養状態や環境因子の作用に起因する疾患の発生）という概念として医学分野で捉えられ、エピジェネティクス研究分野と関連して代謝プログ
ラミングあるいは代謝インプリンティングとも呼ばれる。近年、医学分野において DOHaD 概念に関連してヒトの疫学調査やモデル動物実験が盛んにおこなわれている。特に妊娠期の栄養と免疫刺激ある
いは感染症が、子孫の代謝や表現型にどのような影響を及ぼすのかについての研究報告が多数集まりつつある。また、それらの相互作用についても考慮される。本講演では、DOHaD に関連した研究の動向について紹介し、代謝プログラミングシステムの家畜への応用の可能性とその研究の必要性について議論する。
キーワード：妊娠期栄養、免疫刺激、代謝プログラミング、胎児、子孫

る。

はじめに

近年再び、仔牛の哺乳期の重要性が議論されこれまでの牛肉生産における多くの研究は、始めた。畜産分野において、離乳までの飼養は、子牛市場で試験牛を購入した後の肥育期間にその後の成長に大きく影響することは、飼養者

ターゲットをおいて、栄養的な試験が実施されにより経験的に認識されている。ウシをフルラてきた。そして近年では、生後の哺乳期の栄養

イフで飼養し、観察されてきた方は、よく感じにも焦点が当てられ、その重要性も明らかになることである。昨今、医学分野では、エピジェ

りつつある。また、初乳の果たす役割もその多

ネティクスと関連して、動物のいわゆる体質形

機能性が見い出され始めている。筆者らのグ成に関して、胎児期の代謝プログラミングや代ループでは、農林水産省の革新的技術開発・緊謝インプリンティングといった概念が、研究急展開事業（いわゆる先導プロジェクト研究開

テーマとして注目を浴びている。

発、個別提案型）において、胎児期および初期

エピジェネティクスを基盤とした生命現象に

成長期の栄養が、成長や産肉性、さらに肉質には、発生、再生、加齢・老化、遺伝および疾患

及ぼす影響を調査中である。今後は、繁殖牛のが考慮される。細胞の機能的な個性は、遺伝子飼養管理から見直すことで、コストや労力の効の発現パターンで決定され、それは、DNA メ

率的・効果的な点において“肥育を胎児から始チル化やヒストン修飾等で制御された遺伝子発める”という概念も必要ではないかと考えてい現パターンをもつエピゲノムに記憶され維持保存される。また、一方で、それらの遺伝子発現
パターンも形成あるいは消去されることもあ

受理：2017年5月10日－ 57 －

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代謝プログラミングの飼養への応用と疾病予防

り、発現パターンの組み合わせにより、細胞や28］。胎児は母親の生理状態から、出生後自分器官の多様性を生み出す。このエピゲノムの制が生きていく環境を、特に胎児期や初期成長期

御は、栄養、生活習慣、育つ環境により影響さの栄養状態からモニタリングし、その環境に合れる。家畜管理という点から考えると、これら

わせて、体のサイズや体の代謝をセットアップの関係を明らかにすることは、家畜の生産におしていくという仮説が唱えられた。そのためこけるより精度の高い制御につながると思われの概念は“Predictive Adaptive Response（予る。

測適応反応）”とも呼ばれる［13］。一方、ヒト

この概念は、過去の戦時中の極端な栄養環境においては、自然環境だけでなく、人工的な要に関する疫学調査から導き出された。すなわち、因による栄養環境の制御が可能となるが、出生成熟後の肥満、心臓疾患、高血圧症および糖尿後 に 栄 養 環 境 に お い て、 親 等 の 都 合 に よ る病等の慢性疾患は、遺伝的な要因、成熟後の生“mismatch”が起こり、この mismatch が様々活習慣等だけでなく、初期成長期の環境要因、な疾病に起因していることが明らかとなった。

特に栄養環境に大きく影響を受けるという説でオランダの飢饉においても、食料封鎖を受けてある［12］。これは一度、胎児期や初期成長期いた地域の母親から出生した新生児は、戦争がに強い栄養刺激を受け、エピゲノムが変化する

終了したことにより、栄養環境が改善されたこと、成熟後も長期的に遺伝子の発現パターンのとが、胎児期のモニタリングにより準備してい変化や、そこから導かれる代謝の変化に関するた体のサイズや代謝系と“mismatch”を生じ、影響が続くというものである。すなわち、胎児

成人後の心臓疾患に大きく影響したことが明ら期や生後の初期成長期に受けた栄養刺激によかとなった。この DOHaD 仮説をもとに、医学り、その後の動物体の代謝システム、生理およ

分野では胎児期や新生児期の栄養を変化させ、び形態、さらに最近の研究では、種々の器官のその子畜がどのような表現型や体質をもつのか構造形成にも多大な影響を及ぼす［13］。近年、に関して様々な研究が行われてきた。この概念

これに関して実験動物を用いた研究が医学分野

は、大きくの 4 つの要因により評価される。すで進んでおり、これは DOHaD（Developmental

なわち 1）胎児期および初期成長期の限られたOrigins of Health and Disease：成長過程の栄期間の可塑性時期あるいは感受性時期（critical

養状態や環境因子の作用に起因する疾患の発window）の現象であること、2）critical window

生）という概念として医学分野で捉えられ、エにおける栄養刺激等において、一度変化した代

ピジェネティクス研究分野と関連して代謝プロ謝システムは、その後は一貫して変化しないこ

グラミングあるいは代謝インプリンティングとと、3）器官の形態変化等も伴うこと、および 4）も呼ばれている。

critical window における栄養刺激の量的差異

この概念に関連して、有名な疫学調査に“オが、その後の表現型の変化に反映されること、ランダの飢饉”と呼ばれる調査がある。この調である［28］。この概念は、動物生産システム

査は、オランダのある地域で、非常に心臓疾患の高度化を研究している畜産分野においては、の多い地域があり、彼らの生涯を詳細に疫学調大いに興味深く、生産技術に応用できるものと

査 し た。 そ の 結 果、 彼 ら の 胎 児 期 に あ た る

確信する。また、家畜の免疫や健康にも大いに1944 － 1945 年に、彼らの母親が暮らしていた

影響するものであろう。

地域が戦火にあり、ドイツ軍により食料封鎖さ

この総説では、昨今、ヒトの疫学調査や実験れており、彼らを身ごもっていた母親は、その動物を用いた多くの研究成果が発表されている

ため 1 日約 700kcal（推定）しか食することが“DOHaD”あるいは“代謝プログラミング”分

できなかった。この調査結果をもとに、その後野において、その研究の動向について紹介する。

のヒトの疫学調査および多くのモデル動物での疫学調査に見る妊娠期の免疫活性と実験も実施され、胎児期の母親の栄養が少なく

代謝ストレスの関係と DOHaD 現象

出生時の体重が小さいことは、成熟後の肥満、心臓疾患、糖尿病や高血圧の発症と密接に関連

胎 児 期 の 子 宮 内 の 環 境 は、 非 伝 染 性 疾 患

し て い る こ と が 明 ら か と な っ て い る［2, 13,（non-communicable disease: NCD） の 成 熟 後－ 58 －

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FEEDING ANIMAL AND DISEASE PREVENTIONのリスク因子として認識される。DOHaD 概念

リスクも高めるが、それよりも、胎児のサイズに関連した NCD 研究は、昨今多く発表されてを基本的に小さくする。微量栄養素の投与は、いる。妊娠中の様々なストレスと、その子孫へ

妊婦の熱病や HIV の感染者に対して若干の効の NCD、すなわち心血管系の疾患、肥満や糖果が認められるのみであった。妊娠中の肥満や尿病等の代謝障害、神経認知障害等の発症リス

異常なグルコース抵抗性は、子孫の感染症の罹

クの関係を示す研究が多い。そこには、妊娠中患率を高めるようである。一方で妊娠中の肥満の栄養の多少［5, 24］、肥満や高血糖［30, 26,

は、新生児の腹壁破裂のリスクを減少させる傾31］、毒物の暴露および妊娠中の感染症による向にある。ヒトにおける疫学調査は、モデル動

免疫刺激が影響しているとされる。一般に妊娠物実験のような形で実施できない。そのデータ中の代謝障害は、子孫の代謝障害につながる。

が調査計画されて採取されたものか、あるいは、

すなわち一度、妊娠中に代謝障害を体験すると、過去のデータを集めて解析するといったものな

それは世代を超えて受け継がれる可能性もあのかにより、バイアスもかかり、バラツキも大る。胎児への種々の栄養環境等の暴露が、子孫きくなる。妊娠中の母親の栄養や疾病罹患、あの成熟御後の健康にどのような影響をもたらす

るいは免疫刺激の影響に対するその後の効果のかについて、器官や組織の構造的変化に関連し傾向を大きくつかむというものである。現在、た経路や細胞老化の加速化、遺伝子発現に関す多くの研究結果が出ているが、妊娠中の栄養やるエピジェネティクス制御等のデータが出始め

罹患が、新生児の基盤的な代謝に大きく影響すている［23］。近年、ヒトの場合、妊娠中の肥ることは確からしい。さらなる、そのメカニズ

満は、新生児の腹壁破裂のリスクを減少するが、ムの解明が必要である。

妊娠中の尿路感染、性感染症および上気道感染

モデル動物実験における症は、そのリスクを増加させる［1］。妊娠中の妊娠期の免疫刺激と代謝異常

インフルエンザの感染や熱性疾患（熱病）の罹患は、先天性心疾患のリスクを高める［3］。妊マウスを用いた実験で、妊娠中の亜鉛の給与

娠中の H1N1 インフルエンザの感染は、低体重

は、とくに子孫に影響を及ぼさなかった。リポ

での出生、未熟児および帝王切開による分娩の多糖（lipopolysaccharide）の投与は、新生児リスクを高める［8］。妊娠中の高い血糖は、出の出生時体重を小さくし、体長を短くした。リ

生児体重を高めるが、一方で、絨毛羊膜炎のリ

ポ多糖は、内毒素であり、種々の炎症性サイト

スクとなる［22］。妊娠中に微量栄養素を摂取

カインの分泌を促進する作用があり、生物系のすると、妊娠の長期化と生時体重の増加につな基礎研究では、炎症性刺激として用いられる。

がるが、HIV に感染している母親ではその効

このリポ多糖投与による負の効果は、亜鉛を投果は制限される［10］。通常 HIV に感染した妊与することで、緩和される［6］。また、マウス

婦の場合、栄養摂取がうまくいかずに胎児は小の妊娠中のタンパク質不足と寄生虫感染は、新さく、早産のリスクが高まる［17］。基本的に生児の出生時体重を小さくし、体長も短くなる。

妊婦が低身長（150㎝未満）である場合、出生

一方、ラットの実験では、妊娠中に鉄分の栄養

児体重が小さくなる。妊娠中に細菌性膣炎に感不足にすることで、出生時体重が小さくなるが、染すると早産になり、妊娠中の歯周炎もまた、

リポ多糖の投与でその効果は緩和される。妊娠

出生児体重を小さくする、また早産となるとい中の栄養は、子孫の行動学的な素養にも影響すう報告がある［25］。また、妊婦が 145㎝未満

ることが報告されている。マウスの妊娠中のリである場合、出生前の糖尿病のリスクが高まる。

ポ多糖の投与は、その子孫の記憶学習能力を減妊婦が尿路感染や腎盂腎炎を罹患した場合、早じる［7］。ラットの妊娠中の鉄分の不足は、受産のリスクが高まる［27］。近年、ヒトの疫学

動的逃避学習能力が減少した［14, 15］。マウス

調査により以上のような報告がなされている。

の妊娠中のタンパク質栄養不足あるいは寄生虫

妊婦における種々の感染症は、概して、新生感染は、子孫の体格、体長を減ずる［18, 20,

児の出生時体重を小さくし、早産のリスクを高21］。これら両方の影響を受けると効果が増強

めるようである。妊婦の HIV 感染は、早産のされる。妊娠中のタンパク質栄養不足は、胎児－ 59 －

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代謝プログラミングの飼養への応用と疾病予防におけるコルチコステロイド、上皮成長因子、刺激、糖尿病は、新生児に影響する。また、そα、IFNγ、Tumor necrosis factor（TNF）

れは新生児のサイズやストレス等に対するinteleukin（IL）-4、IL-10 and IL-17 のレベル

cortisol の反応性、さらには行動特性にも影響の増加と、Insulin growth factor（IGF）1、レ

するようである。何よりも家畜での研究を踏ま

プチンと eotaxin が減少した［21］。このときえてのメカニズム解明が望まれる。家畜の管理の胎盤を microarray 解析すると、タンパク質

おいて、特に繁殖牛等の管理においても、新生栄養不足では、141 の転写因子の発現が減少し、仔牛に多大な影響を与える可能性がある。マウ131 の転写因子の発現が上昇した。また、寄生スやラットの実験をそのまま、家畜の飼養に応

虫 感 染 で は、109 の 転 写 因 子 が 減 少 し た が、用することはできないが、今後、多くの代謝プ

214 の転写因子が上昇した。妊娠中の寄生虫感

ログラミング実験を積み重ねて、効果を検証す

染において、タンパク質栄養を十分にした場合る必要がある。

に、胎盤における Insulin response substrate 1

おわりにという因子の発現が低くなるが、タンパク質栄
養 を 不 足 さ せ る と、 胎 盤 に お け る insulin

DOHaD 概念の基盤となる“エピジェネティ

growth factor receptor 1 と prolactin の発現がクス”は、Conrad Waddington 博士によって上昇した。この理由については、今後解明して名づけられた［29］。エピジェネティクスは、いく必要がある。

DNA 配列を変えるものではなく、DNA 修飾

人為的にストレプトゾトシンにより糖尿病をに関わる変化である。エピジェネティクスによ誘導した妊娠マウスにおいて、胎児死、胎児奇る修飾には、おもに 3 つのパターンがある。一形、脳ヘルニアや脊椎破裂の割合が増加した。

つは DNA メチル化、ヒストン修飾、およびまた、正常であっても胎児の体重はかなり減少

noncoding microRNA である［4, 11, 29］。これする［19］。Complete Freund’s adjuvant、らの中で特に DNA メチル化およびヒストン修interferon-gamma、granulocyte-monocyte

飾は、栄養環境に影響を強く受ける。したがっcolony stimulating factor 等で、免疫刺激されて、この修飾機構を応用的に使えば、人工的なた妊娠中マウスでは、それらの胎児死等の発生

栄養刺激による制御の可能性もある。

率は減じた。出生前の糖尿病の暴露は、早産の胎児期のインプリンティングあるいはプログ

リスクを高め、加えて感染症を併発すると、さラミングに関して多くの研究がある。特に実験らにそれらのリスクは高まる［27］。妊娠中の動物では、医学分野に関連して胎児期の貧栄養、鉄分の不足は、新生児の出生時体重を減少させ、

あ る い は 子 宮 内 胎 児 発 育 遅 延（intrauterine

行動、特に受動的回避行動等の能力を減じるが、

growth retardation: IUGR）その仔畜に関する

一方、リポ多糖を投与すると胎盤の鉄分の割合

影響を見る研究が多数であった［16］。濃厚飼を高め、社会行動能力等を高める［14,15］。マ

料多給という極めて集約的な飼養方法が、一般

ウスでは、妊娠中のリポ多糖で学習能力が低下化している我が国のウシ飼養システムの状況でするという報告もある［7］。ヒツジにおいて、は、今後、動物の免疫等に関して、代謝プログ

妊 娠 期 の リ ポ 多 糖 投 与 は、 子 孫 のラミング等の概念を応用して、胎児期から考慮

adrenocorticotrophic hormone（ACTH） に 対

していくことは重要と思われる。また、繁殖素する cortisol の分泌反応性を高めたが、妊娠中牛を育成する場合でも、免疫性の高い、骨格のの リ ポ 多 糖 と fish meal（n-3 polyunsturated

しっかりした、また社会行動や情緒の安定した

fatty acid）の同時投与の効果は雌と雄で異なっ家畜を生産していくことは、重要である。今後、た。すなわち雌では、離乳ストレスに対するウシを用いた代謝プログラミングに関する実験

cortisol の分泌を高めたが、雄では、ACTH にをさらに積み重ねて、新しい飼養学を構築して対する cortisol の分泌反応性を高めた。これら

いく必要がある。

は雌雄での効果の違いを示している。妊娠中のFish meal 単独の投与では、子孫に対する効果は得られなかった［9］。妊娠中の栄養素や免疫

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FEEDING ANIMAL AND DISEASE PREVENTION

Application of Metabolic Programming to Feeding Animal and Disease Prevention
Takafumi Gotoh
Graduate School of Agriculture（Department of Agricultural Sciences andNatural Resources Faculty of Agriculture）, Kagoshima University,
1-21-24, Korimoto, Kagoshima-shi, JAPAN 890-0065【Abstract】
Recent research has discovered a unique phenomenon referred to as ‘fetus and neonatal
programming’, which is based on ‘the developmental origins of health and disease（DOHaD）’
concept. These studies have shown that alterations in fetus and early postnatal nutrition andendocrine status may result in developmental adaptations that permanently change the structure,physiology and metabolism of affected animals during adult life. The timing of the perturbation inmaternal nutrient availability plays an important role in determining the effect that the foetal andneonatal programming will have on the developing placenta or fetus and offspring performance. In
medicine field, the prenatal environment is recognized as an important driver of non-communicabledisease risk later in life. Recently there are many papers related to maternal situation like maternal
nutrient restriction, maternal metabolic disorders such as diabetes or obesity, and maternal immune
activation driven by infection have been linked to health results for offspring later in life. In thisreview, I will present current results of papers regarding DOHaD research and discuss its
application to cattle production system, its necessity and potential.
Keywords: Maternal nutrition, Immune activation, Metabolic programming, Fetus, Offspring－ 63 －