新潟大学 腎研究センター・教授 河内 裕
ネフローゼ症候群の診断、病態鑑別のための新規マーカー【キーワード】蛋白尿

ネフローゼ症候群

ポドサイト

スリット膜

シナプス分子■概要
腎糸球体上皮細胞（ポドサイト）の細胞間接着装置であるスリット膜が蛋白尿発症を防ぐ主要バリアであることを世界に先駆けて証明し、スリット膜の分子構造、蛋白尿発症メカニズムの解明に向けた研究を進めてきた。シナプス小胞並びに前シナプス細胞膜関連分子群がスリット膜に発現しており、病態発症時尿中に漏出し、その分子機能の低下がネフローゼ症候群の発症に関与していることを明らかにした。
これらの分子群の腎組織、尿中での発現定量は、ネフローゼ症候群の病態、予後鑑別に有効であることを示した。また、これら分子群は新規治療法開発の標的となると想定される。

■詳細/トピック🔸慢性腎不全により人工透析療法を受けている方は34万人を超え、その予備軍である慢性腎臓病患者数は成人人口の13％、約1330万人と推定されている。
・蛋白尿は腎疾患の増悪因子であるだけでなく、蛋白尿陽性者は、脳卒中、心血管疾患の発症率が３倍以上と報告されている。重篤な蛋白尿を呈する疾患であるネフローゼ症候群の早期診断、予後不良群の鑑別、有効な新規治療法の開発は急務である。
●腎糸球体上皮細胞（ポドサイト）の細胞間接着装置であるスリット膜は血清蛋白の漏出を防ぐ最終バリアとして機能しており、スリット膜のバリア機能の低下により発症することを明らかにしてきた。●ポドサイトは終末分化細胞であること、特徴的な突起を有することなど、神経細胞と共通する特徴を有している。その細胞間接着装置であるスリット膜とシナプスには、多くの共通する分子機構があることを明かにしてきた。私たちは、動物モデル、培養系を用いた基礎研究で、各種シナプス関連分子がポドサイトに発現しており、スリット膜の機能維持に重要な役割を果たしていることを明らかにした。 ●今回特定したシナプス小胞膜分子（分子A)、シナプス前膜分子(分子B)、(分子C) はポドサイト傷害時、発現が著明に低下しており、病態発症に関与していることを示した。●分子Cは、予後不良なネフローゼ症候群モデルの尿中に早期から検出されること、尿蛋白軽度陽性のヒト尿検体の一部で検出されることを見出した （左の図参照）。
🔸今回提示した分子A、Ｂ、Ｃは、新規蛋白尿治療法開発の標的として有用であると考える。シナプス関連分子は高度の蛋白尿を呈する疾患であるネフローゼ症
候群の病勢、分子Cは、ポドサイト傷害を早期に検知するマーカーとして有用であること、蛋白尿の病態鑑別、成因の探索に有用なマーカーとなることを示した。

■応用を期待する分野

競合研究に対する優位性・独自性●蛋白尿発症に直接関与する分子を標的とした新規治療薬の開発である。既に同定されているシナプス関連分子に修飾作用を持つ薬剤、化合物が蛋白尿に対して効果があることが想定される。
●スリット膜機能分子である分子Cは傷害の初期から尿中で検出されるためスリット膜障害の鋭敏なマーカーとして利用できる。

診断試薬開発会社、製薬会社（創薬： 腎臓病領域、神経疾患領域）
本技術の問い合わせ先

新潟大学 地域創生推進機構
TEL：025-262-7554 FAX：025-262-7513 E-mail：onestop@adm.niigata-u.ac.jp

Niigata University Kidney Research Center
Hiroshi Kawachi, Professor

Novel Markers for Differential Diagnosis ofNephrotic Syndrome
Proteinuria

NephroticSyndrome

Podocyte

SlitDiaphragm

Synapse■Summary
Establishments of a novel therapy for proteinuria and a novel diagnostic method for nephrotic syndrome
are keenly awaited. Slit diaphragm, a cell-cell junction of glomerular epithelial cells, functions as a final
barrier to prevent the leak of plasma protein into urine. We found that several synaptic vesicle-associatedmolecules and presynaptic membrane proteins are expressed at slit diaphragm, and that some of themolecules are downregulated and excreted into urine in proteinuric states. Evaluation of the expression ofthese molecules in glomeruli and in urine will be helpful for differential diagnosis of nephrotic syndrome. It
is also assumed that these molecules could be targets of a novel therapy of proteinuria.

■Subject Details/Topic
Kidney Glomeruli

・The number of the patients with chronic kidney disease (CKD) is estimatedto be more than 13 Millions in Japan. Proteinuria enhances the progressionof kidney diseases. The recent epidemiological study showed that the CKD
patients with proteinuria have about 3 times higher risk of cardiovasculardiseases and cerebral vascular diseases. Establishment of a novel therapy
for proteinuria, and novel diagnostic tool for nephrotic syndrome are very
necessary.
・Slit Diaphragm bridging neighboring foot processes of kidney glomerularepithelial cell (Podocyte) is a highly differentiated cell-cell junction, sinceneighboring foot processes derived from different cell bodies. Our grouphas reported the slit diaphragm functions as a final barrier to prevent theleak of plasma protein into urine. It is now accepted that dysfunction of theslit diaphragm causes proteinuria in several types of glomerular diseases.
・Our group has reported that some functional molecules in synapse, a cellcell junction of neural cells, are expressed in podocyte and that thedownregulation of these molecules causes proteinuria.
・Here, we showed that synaptic vesicle molecule (A), presynaptic membrane
molecules (B, C) are downregulation in proteinuric state and thedownregulation of these molecules causes proteinuria. We also showedthat presynaptic membrane molecules (C) is excreted into urine from earlyphase of nephrotic models.
・Evaluation of presynaptic membrane molecules (C) in urine could be usefuldiagnostic tool of nephritic syndrome. The molecules A, B and C could betargets of a novel therapy of proteinuria.

■We hope to collaborate with…
Pharmaceutical Companies to develop new drug and a novel diagnostic tool for nephritic
syndrome.

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