解説

キ ラル ケイ 素 分 子 の 化 学－－地球上に存在しなかったキラル分子をつくりだす
井川和宣・友岡克彦
九州大学先導物質化学研究所

光

学活性なキラルケイ素分子は地球上にはまったく存在せず，手に入れるためには化学合成しなければならない．また，そのためには，キラル炭素CSi

地球上に遍在するキラル分子

地球上に存在しなかったキラル分子分子の場合とは大きく異なる工夫が必要となる．ここでは筆者らが開発した不斉合成法を紹介するとともに，それにより得られた光学活性なキラルケイ素分子に関する知見と，それらに何を期待するのかを述べたい．

図1

キラル炭素分子（左）とキラルケイ素分子（右）生命現象を司るキラル分子イ素分子で構成された「ケイ素生命体」の存在が語られる 2）．

生物は多くのキラル分子によって構成されている．アミノ

ところが実際の私たちの世界，地球上には元来，光学活性酸（タンパク質），核酸（RNA，DNA），糖質，ステロイドなど， なキラルケイ素分子は一切存在しない．いかなる動物，植物，いずれも生命現象に不可欠な役割を担っている．それらはす微生物もそれをつくりださない．べて炭素の中心性不斉をもつキラル炭素分子（図 1 左）である．

筆者らは十数年前に偶然，光学活性キラルケイ素分子の新キラル炭素分子の研究は，Pasteur による酒石酸のキラル合成法と出合ったのをきっかけとして，これまでいくつかの現象の発見（1849），その後の van't Hoff と Le Bel らによる研究を行ってきた．ここではその概略を紹介したい．

構造化学的原理の解明（1874）により幕を開け，そこから現在に至るまで有機化学研究の中心課題の一つをなしてきた 1）．

キラルケイ素分子の歴史

なぜ，私たちの世界はキラル炭素分子を生命現象の要としキラルケイ素分子の歴史は古く，van't Hoff と Le Bel がキて選んだのだろうか．ほかの元素でもよかったのではないだ

ラル炭素化学の原理を解明した 33 年後（1907）に，Kippingろうか．たとえばキラルケイ素分子（図 1 右）はどうだろうか． によって最初の報告がなされている 3）．彼はキラルケイ素分炭素と同族で一つ下の周期に位置するケイ素は「炭素とよく子 1（図 2）のラセミ体と光学活性キラルアミンの塩を調製し，似た元素」であり，また地球上には炭素よりもはるかに多く存在している．それゆえに SF の世界ではしばしばキラルケ

いがわ・かずのぶ ● 九州大学先導物質化学研究所助教，2003 年東京工業大学大学院理工学研究科博士課程修了，＜研究テーマ＞有機合成

HO3S

化学，構造有機化学ともおか・かつひこ ● 九州大学先導物質化学研究所教授，1988 年
慶應義塾大学大学院理工学研究科博士課程修了，＜研究テーマ＞有機合成化学，構造有機化学

12 化学 Vol.72 No.2（2017）

SO3H
SiOSi1

図2

Kipping が報告したキラルケイ素分子

キラルケイ素分子の化学

それを分晶することによって光学活性な 1 を得ることに成功し，キラルケイ素分子の存在を実証した．
光学活性キラルケイ素分子の調製に関しては，のちにSommer らによってメントール由来のシラン 2 のジアステレオマー分割法が開発された（式 1） ．この不斉合成法は現4）

R

124FG

母液

Si（S Si）
-2再結晶

（1）

OSi

結晶

図31Si

2R

OH

2R

3R

FG

12FG
Si

R

R

2FG

4FG

4キラルシラ
シクロペンタンキラルプール分子として利用

2Si

1R
R

2Si

1R

3FG

1R

3R
3キラルシラノール
RFG

キラルシクロペンタン，キラルヘテロ五員環
1 2（X＝CR R ，NR，O，S）

O

R

11FG
X

2（ジアステレオマー混合物）

3R
R
キラルアルコール

在でもしばしば利用されている．

SiC

OH

2Si

1R

2H
R

3Li
R

3CO2R
R

3OHSi
HOOHなど多様なキラル
ケイ素分子

キラルケイ素分子の不斉合成素子となりうるキラルプール分子の選択るべきか」という指針すらなかった．そこで筆者らは，なるOべく多様なキラルケイ素分子を光学活性体として得ることを（R Si）-2

第一の目的として，さまざまなキラルケイ素分子の不斉合成

その後，Klebe らによってキラルアミノ酸を用いたジアス素子となりうるキラルプール分子を選択，不斉合成するととテレオ選択的な不斉合成（式 2） が，また，Corriu らによっもに，その官能基の立体特異的変換法の開発を目指した．具てキラルロジウム触媒（RhL*）を用いたジヒドロシランとア体的には，後述のアリール移動反応の発見をきっかけにして，ルコールの脱水素エーテル化によるエナンチオ選択的な不斉またキラル炭素分子のキラルプール分子としてキラルアル合成（式 3 a） が報告された．さらに Corriu ら，熊田らによっコールが有用であることに習い，キラルシラノール 3 を選てケトンに対するヒドロシリル化によるエナンチオ選択的な択した 9 〜13）．また，生理活性分子として重要な糖，ステロイド，7,8）などの先駆的な研究がなされている．
不斉合成（式 3 b）

プロスタグランジン，アルカロイドなどに幅広く見受けられ5）6）る五員環構造のキラル炭素もしくはヘテロ原子をキラルケイRR2RRR1SiR3SiONHOHN Ac

HHRRa）

12N Ac4HOb）

O2R
R , RhL*RSiN

R素に置き換えたキラルシラシクロペンタン 4 も選択し，そ4（2）OO
dr 約 2:1）
3）．
れらの不斉合成を検討した 14,15（図● ケイ素に適した不斉合成法とは？
キラル炭素分子の不斉合成では，アキラルなアルケンやアルデヒド，ケトンなどの炭素二重結合を含む化学種 i のエRR, RhL*

13R

1R2SiH
O〜35% eeRR

ナンチオ面選択的官能基化法が広く用いられている（図 4 a）．
（3）

キラルケイ素分子も同様にして不斉合成できそうなものだが，ケイ素二重結合を含む化学種 ii は不安定で反応基質に適さず，この手法は実現困難である（図 4 b）．一方，sp3 ケイ素上に同じ置換基を二つ導入した分子 iii については多様なもキラルケイ素分子の不斉合成における問題点のが調製可能であり，また取扱いも容易であることから，そ● どのようなキラルケイ素分子を合成標的とするか？

の不斉非対称化による不斉合成法が合理的であろうと考えた．

キラルケイ素分子の化学は，キラル炭素分子のそれに比べこれに基づき筆者らは，3 および 4 をそれぞれケイ素不斉をて圧倒的に未開拓であり，筆者らが研究を開始した当時は，もたない sp3 ケイ素前駆体 5 〜 8 の不斉非対称化により不斉「どのような分子に価値があるか」，「どのような分子をつく合成した．

化学 Vol.72 No.2
（2017） 13

解説b）

a）

XCYRR2XYC

1R1RX

X

YR C
1R22Si

YYRRX

Y

2Si1R

1図4

キラル炭素分子（a）とキラルケイ素分子（b）の不斉合成法の比較

R

5Ar

RArR

12Si

6Si

2R

Y

1Siiii R

RX

2Y

1ORR

OR

R

12Si

7H

R

H

R

12Si

O

8

ジアステレオ選択的手法であるために，不斉合成法としては不斉合成の実際必ずしも効率的ではなかった．そこで次に，より効率的なエ● アリール 1,4- 移動によるシラノールのジアステレオ選択的不斉合成

1SiR2X

YX

R*O

RiiiX

X

Y9）

ナンチオ選択的手法について検討し，アキラルな環状ジアル
コキシシランに対する不斉求核置換反応が，光学活性シラアセタール，ヘミアミナールを用いた有機合成法の研究過ノールのよい合成法となることを見いだした．すなわち，環程で，光学活性なヘミアミナール 5a（＞ 95％ ee）に固体酸状ジアルコキシシラン 6a に不斉配位剤の光学活性ビスオキ

K10 存在下，アルコール ROH を作用させると，ケイ素のサゾリン 10 の共存下，アルキルリチウムを作用させると置中心性不斉が制御された化合物 9 が得られることを見いだ

換生成物 11 が光学活性体（最高 84％ ee）として得られる（式した（式 4）．この反応では 5a のヒドロキシ基保護に用いた5）．この 11 を Birch 還元条件に付すことで光学活性シラノー

TBDPS 基上のジアステレオメリックな二つの Ph 基の一方

ル 3 を合成することに成功した．なお，不斉配位剤 10 を触が選択的に窒素 α 位に 1,4- 移動するとともに，RO 基のケイ媒量に減じることもできる．

素上への置換反応が立体特異的に進行したと理解できる．9をさらに塩基処理するとシロキシ基が β- 脱離し，光学的に純粋なキラルシラノール 3a（＞ 95％ ee）が得られる．これが筆者らとキラルケイ素分子との出合いであり，キラルシラノールの世界初の不斉合成例となった．
Boc

BocNNOOHSi5a（> 95 ％ ee）

ROHK10OPhSi

塩基ORHOO
Si2OR
R

6aBirch 還元Si（4）OR3a（> 95 ％ ee）

9（> 95 ％ dr）● ジアルコキシシランの不斉求核置換反応によるシラノーHOO
R3Li，（S，S）
-10
Si
32R
R11（最高84% ee）
R1R
R

12Si3OH
R1OONN（5）3（S，S）-10● ジヒドロシランとアルキンの不斉ヒドロシリル化反応によるシラノールのエナンチオ選択的不斉合成 11）
次に筆者らは，アキラルなジヒドロシラン 7 をアルキンとのヒドロシリル化反応で不斉非対称化させ，光学活性なアルルのエナンチオ選択的不斉合成 10）

ケニルヒドロシラン 12 を得ること，またその変換により光前述の反応は基質上の炭素不斉からケイ素不斉を誘起する学活性シラノールを不斉合成することを検討した．その結果，

14 化学 Vol.72 No.2（2017）

キラルケイ素分子の化学

触媒量の白金錯体［Pt（dba）と酒石酸由来のホスホナイト配3］に成功した．この反応にはアラニン由来の新型リチウムアミ位子 13 を組み合わせて用いることでヒドロシリル化反応がド 19 を DBU（ジアザビシクロウンデセン）と組み合わせて高エナンチオ選択的に進行し，さまざまな光学活性な 12 を用いるのが最適であり，さまざまな 18 を高エナンチオ選択効率的に不斉合成（最高 86％ ee）することに成功した（式 6）．

的（最高＞ 95％ ee）に得ることができる（式 8）．

これにより得られた 12 はアルケンとのヒドロシリル化反応，付加型オゾン酸化によりシラノール 3b に変換できる 16）．
R

1RSi27HRRRPt（dba）
133，HR

1RRSiH12（最高86 % ee）
R2R1）O32）塩基Pt（0）R

12OOHSiO

R3bN
Li

12OSi

N
19DBU

R
R

12OHSi（8）18（最高 > 95 ％ ee）

8

さらに 18 を変換することによって多様なシラシクロペン．
タン 4 の誘導体を高立体選択的に合成できる（図 5）

Ar Ar
RR

Ar ArOPO

Ph （6）13OHSi● キラルシラカルボン酸の不斉合成 12）
不斉合成した 3 は多様な変換が可能であり，キラルプー
ル分子として有用である．その一例として，キラルシラカル

SiOHOHOH
epi Si -4a4aOHSiOHOH4bCO2Meボン酸 14 の不斉合成への応用を示す（式 7）．
天然キラル分子として重要なキラルカルボン酸のケイ素アSiナログである 14 には，特異な反応性や物性，また生理活性の発現が期待される．その不斉合成は光学活性シラノール 3（＞ 95％ ee）をメチルエーテル化，ヒドリド還元することでヒドロシラン 15 に誘導したのちにラジカル的塩素化，リチ

CO2Me

Br4d4c

図5SiOHOHOHOH

さまざまなシラシクロペンタン誘導体オ化により調製した 17 を二酸化炭素と反応させることで行い，14 を光学活性体（＞ 95％ ee）として得ることにはじめて興味深いことに，その一つであるキラルシラシクロペンタ成功した．なお，14 はエステル化反応で通常のカルボン酸

ントリオール 4a は，セロトニン受容タンパク 5-HT2B に対とは異なる興味深い挙動を示す．して顕著な結合活性を示す．一方，4a のケイ素不斉エピマー

R1SiOH1）Mel，KH2）LiAlH43R
3（> 95 ％ ee）
R2RRR12Si16R12SiHR

epi Si-4a や，tert- ブチル基をメチル基に変えた 4b は有意な活性を示さない．この結果は，ケイ素不斉が生理活性に大きCCl4（PhCO，2）
2な影響を及ぼすことを示したはじめての例である．現在，筆315（> 95 ％ ee）
ClR3＋・­Li ArRR12Si17Li
R

3

者らはケイ素上の置換基や周辺の炭素不斉が生理活性に及ぼCO2RR

12Si

CO2HR3

す効果について精査している．
（7）

冒頭においてケイ素を「炭素とよく似た元素」と称したが，14（> 95 ％ ee）● シラシクロペンテノールのエナンチオ選択的不斉合成

キラルケイ素分子に期待すること実際には当然のことながら「似て非なる元素」である．とくに14）ハロゲンとの高い親和性，安定な高配位構造を形成する，α-シラシクロペンテンオキシド 8 の不斉非対称化を伴う β-カルボアニオンや β- カルボカチオンを安定化するなどの特脱離反応によって，シラシクロペンテノール 18 の不斉合成性は炭素と大きく異なる．そのため，天然に存在するキラル

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（2017） 15

解説

田純子氏，会田 渉氏，宮坂祥司氏，下野智弘氏，古閑直人氏，三宅裕樹氏，九州大学大学院総合理工学府の吉廣大祐博士，平島亮一氏，市川延雅氏，安部雄介氏，重松和樹氏，黒尾明弘氏らとの共同研究によるものであり，彼らの才能と努力に敬意を表します．
CSi

参考文献

図6

炭素とケイ素により形成されるキラル場の大きさの違い

生理活性分子の炭素不斉をケイ素不斉に置き換えれば，これまでにない生理活性の発現が期待される．
また，ケイ素は炭素に比べて長い結合長をもつことからキラルケイ素分子によって「大きなキラル場」をつくりだすこと．たとえば，炭素­ケイ素結合（1.89 Å）は炭ができる（図 6）素­炭素結合（1.54 Å）の 1.23 倍の長さがあることから，キラル場の容積は 1.86 倍となる．さらにその結合長ゆえに，キラル炭素分子では立体障害が大きくなりすぎて構築できない置換様式も実現できる．
筆者らは，さらに汎用的なキラルケイ素分子の不斉合成法の開発とともに，「キラル炭素分子と似て非なる特性」を利用した「キラルケイ素医薬品」や「キラルケイ素機能性材料」の開発を目指して研究を続けている．
謝辞：本研究の一部は日本学術振興会科学研究補助金，統合物質創製化学研究推進機構，物質・デバイス領域共同研究拠点，住友財団補助金，柿原科学技術研究財団助成金によって行われました．また，東京工業大学名誉教授・中井 武先生にご支援を賜りました．ここに感謝の意を表します．本研究の成果は，東京工業大学大学院応用化学専攻の中崎敦夫博士，臼杵順二氏，九鬼隆容氏，齊藤大介氏，高16 化学 Vol.72 No.2（2017）1）E. L. Eliel, S. H. Wilen, “Stereochemistry of Organic Compounds,”『 立 体 化 学（ 第 4 版 ）』，東 京 化Wiley, New York（1994）； 大 木 道 則 著，学 同 人（2002）．2） た と え ば，I. Asimov, “'X' Stands for Unknown,”『未知の X』，早川書房
Double day, New York（1984），邦訳：山高 昭 訳，（1986）．3）F. S. Kipping, J. Chem. Soc., Trans., 91, 209（1907）．4）L.
H. Sommer, C. L. Frye, G. A. Parker, K. W. Michael, J. Am. Chem. Soc.,
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Lett., 15, 331（1974）．9）a）K. Tomooka, A. Nakazaki, T. Nakai, J. Am.
Chem. Soc., 122, 408（2000）．b）A. Nakazaki, J. Usuki, K. Tomooka,Synlett, 2064（2008）．10）K. Igawa, J. Takada, T. Shimono, K. Tomooka,J. Am. Chem. Soc., 130 , 16132（ 2008）． 11）K. Igawa, D. Yoshihiro,N. Ichikawa, N. Kokan, K. Tomooka, Angew. Chem. Int. Ed., 51, 12745（2012）．12）K. Igawa, N. Kokan, K. Tomooka, Angew. Chem. Int. Ed., 49,728（2010）．13）A. Nakazaki, T. Nakai, K. Tomooka, Angew. Chem. Int.
Ed., 45, 2235（2006）．14）K. Igawa, D. Yoshihiro, Y. Abe, K. Tomooka,Angew. Chem. Int. Ed., 55, 5814（2016）．15）最近の不斉合成研究例，a）N.
Oka, M. Nakamura, N. Soeda, T. Wada, J. Organomet. Chem., 694, 2171
（2009）；b）Y. Yasutomi, H. Suematsu, T. Katsuki, J. Am. Chem. Soc.,
132, 4510（2010）；c）R. Shintani, K. Moriya, T. Hayashi, J. Am. Chem.
Soc., 133, 16440（2011）；d）R. Shintani, H. Otomo, K. Ota, T. Hayashi,
J. Am. Chem. Soc., 134, 7305（2012）；e）Y. Kurihara, M. Nishikawa, Y.
Yamanoi, H. Nishihara, Chem. Commun., 48, 11564（2012）；f）M. Onoe,K. Baba, Y. Kim, Y. Kita, M. Tobisu, N. Chatani, J. Am. Chem. Soc., 134,19477（2012）；g）R. Shintani, E. E. Maciver, F. Tamakuni, T. Hayashi,J. Am. Chem. Soc., 134, 16955（2012）；h）J. O. Bauer, C. Strohmann,Angew. Chem. Int. Ed., 53, 720（2014）；i）R. Shintani, C. Takagi, T.
Ito, M. Naito, K. Nozaki, Angew. Chem. Int. Ed., 54, 1616（2015）；j）Y.
Naganawa, T. Namba, M. Kawagishi, H. Nishiyama, Chem. Eur. J., 21,9319（2015）；k）R. Shintani, H. Kurata, K. Nozaki, Chem. Commun.,
51, 11378（2015）；l）R. Kumar, Y. Hoshimoto, H. Yabuki, M. Ohashi,S. Ogoshi, J. Am. Chem. Soc., 137 , 11838（2015）．16）K. Igawa, Y.
Kawasaki, K. Tomooka, Chem. Lett., 40, 233（2011）．