The Journal of Farm Animal in Infectious Disease
Vol.3 No.4 2014

総EFFECT TO MICROBIOTA BY ANTIBIOTICS IN CHILDREN

説

小児の抗菌薬使用と腸内常在菌叢
西尾壽乘

九州大学病院グローバル感染症センター・小児科（〒 812-0054［要福岡県福岡市東区馬出 3-1-1）

約］

小児医療は感染症医療が中心であり、抗菌薬の使用は日常茶飯事の医療行為である。しかし、抗菌薬使用は細菌感染でしか効果がないのにも関わらず、ウイルス感染などでも使用されているのが現実である。この抗菌薬使用が常在菌叢にどのような影響を与え、それが human health においてどのような影響を与えているかについて考えていく。ヒトは無菌状態で生まれた後、母親の常在菌叢が一度定着し、その後食生活などに影響を受けながら個人の常在菌叢が形成されていき、時間が経過するについて多様性・安定性を増していく。抗菌薬を使用すると、腸内常在菌叢は 1 週間後より回復へ向かうが、完全には元に戻らない。耐性遺伝子については 2 年以上保有するという報告もある。さらに、抗菌薬の小児腸内常在菌叢に対する影響の報告はないものの、抗菌薬の使用が小児疾患（炎症性腸疾患、特にクローン病の発症やアレルギー性疾患など）と関連があるとの報告も散見される。以上からも、抗菌薬の適正使用が human health へ影響を与え、特に多様性・安定性に乏しい小児期の腸内常在菌叢においては、『本当に必要なときに抗菌薬を使用する。必要のないときには使わない』が重要である。
キーワード：小児感染性下痢症、抗菌薬、腸内常在菌叢［はじめに］［小児の細菌感染症の現状］

小児医療は感染症医療が中心であり、抗菌薬抗菌薬使用は当然ながら細菌感染症に対しての使用は日常茶飯事の医療行為である。最近、行うが、小児において抗菌薬を使用する疾患と小児呼吸器感染症診療ガイドラインの作成なしては、上気道炎（溶連菌など）、下気道炎（肺ど、抗菌薬の適正使用に対する取り組みが行わ炎球菌、インフルエンザ菌など）、尿路感染症（大れてきているが、まだ日常診療でどこまで適正腸菌、クレブシエラ、腸球菌など）、腸管感染症・使用が行われているかについては疑問の余地が感染性下痢症（大腸菌、サルモネラ菌、カンピ残る。また、抗菌薬使用が常在菌叢にどのようロバクターなど）、菌血症（肺炎球菌、インフな影響を与えるかについて考えながらの治療とルエンザ菌など）が一般的である。
これらの治療は、以前は内服薬による治療がいうレベルにはまだ至っていない。
そこで、本稿では、まず小児での抗菌薬の使中心で、効果が見られなかった場合は入院にて用について概説し、その抗菌薬使用と腸内常在抗菌薬の点滴静注による治療が行われてきた。

菌叢について考察していきたい。

しかし、血中濃度半減期が長いことを特徴にした、第 3 世代セフェムであるセフトリアキソンの小児への投与が 2007 年 11 月に我が国で認可され、外来での点滴静注治療が可能となった。
さらに、インフルエンザ菌タイプ B ワクチ

受理：2014 年 10 月 28 日－ 117 －家畜感染症学会誌
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小児の抗菌薬使用と腸内常在菌叢

ンおよび 7 価肺炎球菌ワクチンのワクチンが表 1

2010 年 11 月に、さらに 13 価肺炎球菌ワクチ

小児感染性下痢症の原因病原体

病原体
ウイルス

ンが 2013 年 11 月に公費で接種できるようにロタウイルス
ノロウイルスなった。それにより、2012 年にはインフルエ

アストロウイルス

ンザ菌タイプ B の髄膜炎は 92％、肺炎球菌髄腸管アデノウイルス膜炎が 71％減少した。

細菌

以上のように、日本における小児の細菌感染など

サルモネラ菌カンピロバクター
腸管出血性大腸菌症はここ 10 数年で大きく変化してきた。

（志賀毒素産生性大腸菌）［感染性下痢症に対する抗菌薬治療］

下痢原性大腸菌
ビブリオ

小児の感染性下痢症の病原体はウイルスでは赤痢菌

ロタウイルス、ノロウイルスなど、細菌ではサエルシニアなど
寄生虫

ルモネラ菌、カンピロバクター、腸管出血性大赤痢アメーバなど腸菌などが主なものである（表 1）［8］。ウイルスに対する治療は対症療法のみで、抗菌薬は役割を果たしていたりしていうことがわかり、無効であり、無駄な抗菌薬投与が抗菌薬の耐性

ヒトは超個体（superorganisms：多数の個体誘導を引き起こすと考えられている。また、細から形成され、まるで 1 つの個体であるかのよ

菌感染による感染性下痢症に対する抗菌薬につうに振る舞う生物）であると考えられるように

いては現在でも様々な意見があり、抗菌薬使用なった［4］。

が推奨されているのは菌血症合併（疑）症例、もともとヒトは無菌環境下の子宮の中から始免疫不全や 6 か月未満のサルモネラ腸炎、偽膜まり、当然無菌状態であった。そこから体外へ性腸炎、細菌性赤痢や寄生虫疾患などである。とでて、それ以来様々な微生物の襲来を受ける。

また、抗菌薬治療を行う症例については、便培

まず、出生後、経膣分娩で出生した赤ちゃんで養検査を行うべきとされている［8］が、実際は母親の膣常在菌叢（Lactobacilllus spp、Pre-の臨床においてすべての症例で行われているわ

votella spp など）に、帝王切開で出生した赤ちゃけではない。

ん で は 母 親 の 皮 膚 常 在 菌 層（Staphylococcusspp）に似た常在菌叢が形成される（図 1）［1］［常在菌叢の形成と抗菌薬の影響］［2］。その後、数週間かけて部位特異的な常在19 世紀後半にロベルト・コッホが疾患の細菌叢へと変化していき、さらに食生活などに影菌病因論（germ theory of disease）を推し進響されながら、常在菌叢を形成していく。成人めて以来、臨床微生物学者らはサルモネラやエの解析では、菌叢の組成は個人により様々ではボラウイルス、ペスト菌など体外由来の病原体ありながら、菌叢全体としての発現遺伝子群をに執着し、それらを同定して単離・培養し、疾あまり変化させずに、腸生態系の恒常性を保っ患との因果関係を明らかにしてきたが、体内やている［10］。つまり、年齢を経過していく毎に、体表に常在する微生物は、ヒトの健康にはあま常在菌叢は多様性、安定性を増していく。

り重要ではないものとして片付けられることがそういう常在菌叢を形成している過程で抗菌多かった。しかし、1985 年に 16srRNA 系統解薬を使用するとどうなるか？ Dethlefsen らは析が報告されてから、微生物叢（microbiota）成人においてニューキノロン系抗菌薬シプロフの研究はその 16s rRNA 系統解析やメタゲノムロキサシンを内服すると、3～4 日目には腸内解析などにより急速に進んだ。その結果、腸内常在菌叢への影響を認め、内服中止後 1 週目頃だけでも 10 から 10 の細菌がいて、そのゲから元に戻り始めるが、不完全にしか戻らないノムの総計はヒト自体のゲノムの 100 倍以上にことを報告した［3］。他にも、抗菌薬投与後になることや、微生物が食物からエネルギーや栄腸内常在菌叢は回復するものの、特定の細菌が養素を取り入れたり、必須アミノ酸を合成した年単位で影響をうけるという報告もある。さらり、肌を保湿したり、免疫系の発達に不可欠なに、クリンダマイシン投与によりその耐性遺伝

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ギー疾患の関連性については疫学的な結論がで子である erm が、抗菌薬投与後 2 年以上経過しても保持されるという報告もあり［6］、抗菌てはいない。しかし、基礎的実験などから 1．

薬により腸内常在菌叢へ一時的でも影響がある

抗菌薬の免疫作用効果、2．抗菌薬の常在菌叢ことは間違いないと考える。

への影響、以上の 2 つの作用からアレルギー性残念ながら、小児での抗菌薬投与による直接疾患が発症すると考えられている（図 2）［7］。

的腸内常在菌叢の影響についての研究はほとん

前者は、抗菌薬、特にマクロライド系やキノロ

ど報告がないが、腸内環境を変化させる可能性

ン系抗菌薬が直接的 Th1 抑制効果を有し、まは十分あると考えられ、小児の常在菌叢は多様た抗菌薬使用による微生物曝露の減少による間性や安定性が乏しいため、長期に影響を受ける

接的 Th1 抑制効果も重なり、Th2 免疫反応の可能性も否定できない。それがどのような影響亢進を認めることでアレルギー疾患が発症しやを受け、どのような疾患へとすすんでいくのだ

すくなるというメカニズムで、後者は、抗菌薬

ろうか？

使用による前述の腸内細菌叢の影響から Th1
免疫反応の成熟が抑制されるため、Th2 免疫［衛生仮説と小児疾患］反応に傾き、アレルギー疾患が発症しやすい状況になるというメカニズムである。

1989 年 に Stachan ら が 衛 生 仮 説（hygienehypothesis）を提唱した［9］。これは、細菌、Hviid らがデンマークで 1995 年から 2003 年

ウイルス、寄生虫への曝露が減少すると、免疫の小児約 58 万人のコホート研究を行ったとこシステムが正常に反応する能力が低下するといろ、抗菌薬治療回数によって、IBD、特にクローう考えであり、この免疫システムの異常・撹乱ン病のリスクが上昇することがわかった（図 3）がアレルギー性疾患や炎症性腸疾患（inflamma-［5］。また、発症前 3 か月の抗菌薬投与がリス

tory bowel disease、IBD）、1 型糖尿病などのク因子となっていた。さらに、IBD では Bac-発症に影響を与えていると考えられている。

teroidetes の低下（図 1）や多様性の消失など

その衛生仮説において、そういった微生物に腸内菌共生バランスが崩れている状況（dysbio-

影響を与えるものとして抗菌薬が上がっておsis） が 指 摘 さ れ て い る。 抗 菌 薬 投 与 に よ り

り、最近では抗菌薬とアレルギー疾患や IBDdysbiosis が誘導され、炎症性腸疾患が発症すの関連性についていろいろと報告されている。

る可能性があり、今後のさらなる研究に期待したい。

アレルギー疾患では小児期、特に 1 歳未満での抗菌薬の曝露との因果関係ついて検討されて以上のように、衛生仮説から様々な疾患へのいる（表 2）［7］。様々な前方視的研究が行わアプローチが行われており、その中で抗菌薬のれてきたが、現時点では抗菌薬曝露とアレル常在菌叢への影響は重要な要素の一つであり、

図 1

常在菌叢の推移

文献［1］を改変－ 119 －

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小児の抗菌薬使用と腸内常在菌叢

表 2 アレルギー疾患と抗菌薬使用に関する前方視的研究（2002-2011）
数

年齢

Risnes, et al. 2011

報告1,4010-6

6 生月以内の抗菌薬使用と喘息・アレルギーあり

Mai, et al. 2010

3,3060-8

生後 1 年以内の抗菌薬使用と喘鳴なし

Su, et al. 2010

4240-5

9 か月以内の抗菌薬使用と喘息発症なし

Marra, et al. 2009

対象と疾患因果関係

251,8170-9

生後 1 年以内の抗菌薬使用と喘息あり

Verhulst, et al. 2008

1540-1

生後 1 年以内の抗菌薬使用と喘息あり

Wichkens, et al. 2008

9860-4

生後 3・15 か月以内の抗菌薬使用とアレルギー・アトピー

なし

Kusel, et al. 2008

1980-5生後 1 年以内の抗菌薬使用と喘息・アトピー

なし

Alm, et al. 2008

4,921

0-1

新生児期の抗菌薬使用と喘鳴あり

Kozyryskyj, et al. 2007

13,1160-7

生後 1 年以内の抗菌薬使用とアトピーありJohnson, et al. 2005

448

0-7

生後 1 年以内の抗菌薬使用とアトピーあり

Celedon, et al. 2004

4,4080-5

生後 1 年以内の抗菌薬使用と喘息なし

Celedon, et al. 2002

4480-5生後 1 年以内の抗菌薬使用と喘息・アトピーなし

McKeever, et al. 2002

29,2380-11

生後 1 年以内の抗菌薬使用と喘息あり

文献［7］を改変

図 2

 抗菌薬曝露とアレルギー疾患の関連性（仮説）

文献［7］を改変

常在菌叢の解析がすすむにつれて疾患とのつながりが解明されていくことが予想される。

図 3



抗菌薬投与回数と小児炎症性腸疾患リスク

文献［5］を改変［おわりに］「お子さんはかぜですね。抗生剤を処方しておきますね。
」
かぜはウイルス感染であり、抗生剤（現在は抗菌薬という呼び方が主流）は効かないのが当然である。しかし、このセリフは小児科診療ではよく聞くセリフである。確かに、小児科診療は親への診療でもあり、親が心配そうだから処方することもある。しかし、抗菌薬治療が不要で、さらにその抗菌薬が腸内常在菌叢に影響し、将来的に何らかの疾患に関わっているとわかれば、親は抗菌薬の使用を望むであろうか？
きちんとした抗菌薬の使用（抗菌薬の適正使用）が幅広く human health へとつながるため、特に常在菌叢の多様性や安定性の乏しい小児期においては、『本当に必要なときに抗菌薬を使用する。必要のないときには使わない』が重要である。

－ 120 －

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312: 1355-1359
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60: 49-54
6． Jernberg, C. et al. 2007. Long-term ecologicalimpacts of antibiotic administration on thehuman intestinal microbiota. ISME J. 1: 56-66

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8． Ralph, D. Feigin et al. 2014. Approach to patients with gastrointestinal tract infections
and food poisoning, Feigin and Cherry's Text-

book of Pediatric Infectious Disease, 7th Edition, 598-631
9． Stachan, D. P. 1989. Hay fever, hygiene, andhousehold size. BMJ. 299: 1259-1260
10． Turnbaugh, P. L. et al. 2009. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature.
457: 480-484

Effect to microbiota by antibiotics in children
Hisanori Nishio

Center for the study of global infection/Department of pediatrics, Kyushu University Hospital(3-1-1 Maidashi, Higashi-ku, Fukuoka)－ 121 －