他覚的定量評価を伴った嗅覚検査の開発
兵庫県立尼崎総合医療センター耳鼻咽喉科・頭頸部外科

石川正昭

Clinical assessment reflecting olfactory function with objective indicators can provide novel insights for the diagnosisof olfactory dysfunction. Initial pupil size (INIT) can be affected by olfactory stimulation and psychological states, being
the candidate of the indicator. However, the effects of changes in the psychological state related to olfactory stimulation on
INIT remain unclear. We investigated the effects of olfactory stimulation-induced psychological changes on INIT, using
a double-blind study design with repeated measurements. We collected data on INIT and six mood subscales of the Mood
States Profile from 28 healthy subjects. Subjects underwent a 10-min olfactory stimulation on different days with six odorants available with the T&T olfactometer. Olfactory stimulation using the no-odor liquid (a control odorant) did not affectmood states and INIT. The sweat odorant significantly worsened five mood subscales, including fatigue-inertia (Fatigue)and decreased INIT compared to the control odorant. When comparing INIT responses related to changes in mood subscales
between the control and the sweat odorant, worsened Fatigue were associated with decreased INIT in the sweat odorant.
Fatigue can be regarded as an indicator of mental fatigue. Thus, methodology focusing on decreased INIT related to mental
fatigue after olfactory stimulation might be a key factor to establish the objective indicators.

1．緒

瞳が起こる 15 , 16）。これまで痛み刺激により散瞳する事は言知られていたが 9 , 10）、疼痛由来の精神的疲労による縮瞳と1）

2 , 3）

でいう知見は報告がなく、瞳孔が心理学的側面に影響を受けは、嗅覚障害が最初の臨床症状の 1 つであり、嗅覚障害をる重要な知見であった。前述した嗅覚刺激による散瞳を報定量的に診断するツールが臨床的に求められている。現在、告した研究では、嗅覚刺激による心理学的変化は評価して嗅覚閾値／同定検査を中心に様々な嗅覚検査が嗅覚障害のおらず、散瞳において心理的側面の影響があったかは不明

定量的診断を可能にするツールとして広く用いられている 4）。

である。

COVID- 19 による感染症 や神経変性疾患の一部

しかし、臨床的に使用されている嗅覚検査には限界がある。

本研究の目的は、臨床的に利用可能な嗅覚検査と心理状

これらは、患者の積極的な参加と良好な言語能力を必要と態の評価に用いられる国際的な質問票を用いて、嗅覚刺激5）する自覚的な検査である 。COVID- 19 の患者では、味覚由来の心理学的変化が初期瞳孔径にどのような変化を生じ評価に対する自覚的検査は、客観的検査よりも低い感度にさせるかを評価する事である。

6）なることが報告されている 。発話や積極的な参加を必要

2．方とせず、嗅覚能力を他覚的定量評価できる代替的なアプローチの確立は、嗅覚障害の評価に新たな知見をもたらすかもしれない。

法

本研究は、尼崎総合医療センター倫理委員会の承認を得て（No 2 - 183）、倫理規定に準じて実施した。

他覚的定量評価を伴った嗅覚検査の開発のために、脳や7）

研究デザイン：繰り返し測定デザイン

瞳孔に焦点を当てたレビューが報告されている 。このレ使用した検査：T&T オルファクトメーター（第一薬品

ビューでは、嗅覚刺激による瞳孔拡張を報告した人を対象

産業株式会社 , 最高濃度の花のにおい、甘いにおい、腐敗とした研究は 2 件ある 5 , 8）。これらの研究では、嗅覚刺激臭、果実臭、糞臭、無臭）、瞳孔対光反射測定機器（PLR 3000 ,により初期瞳孔径が大きくなる（散瞳）事が報告されている。

NeurOptics 社 , USA）
、日本語版 Profile of Mood States 2 nd

申請者は、これまでに瞳孔とストレスの関連性に焦点を当edition（POMS 2）てた臨床研究を行い、幾つかの知見を得ている。例えば、被験者：
60 歳以下のBody mass indexが 18.5kg/m 2 以上、25.0kg/患者に疼痛が生じると、精神的疲労が生じ、それにより縮2m 未満、嗅覚障害や中枢神経疾患、慢性副鼻腔炎を伴わない健常者（嗅覚障害の定義は、T&T オルファクトメータ
The development of olfactory tests with
objective assessmen

ーにより、5 種類の匂いの認識力の平均点を算出し、1 . 1

Masaaki Ishikawa

評価方法：

Department of Otolaryngology, Headand Neck Surgery, Hyogo Prefectural
Amagasaki General Medical Center点以上）
被験者には、検査開始前に POMS 2 を施行し、6 つのサブスケールを評価した ; anger–hostility（Anger），confusion–− 156 −他覚的定量評価を伴った嗅覚検査の開発

bewilderment（Confusion），depression–dejection（Depression），関連性を評価した。< 1 - 1 > では、POMS 2 サブスケール

fatigue–inertia（Fatigue），tension–anxiety（Tension），and値の嗅覚前後の変化を Mann–Whitney 検定で評価した。

vigor–activity（Vigor）。得られた各スケールのスコアは< 1 - 2 >、< 2 - 1 / 2 >、< 3 > では線形混合効果モデルを使POMS 2 の付録を用いた年齢・性別による点数標準化を行用した。このモデルは、固定効果とランダム効果から構成い、標準化スコアを評価に使用した。

される線形回帰である 12）。固定効果は興味のある因子をPOMS 2 測定後に、被験者にはマスク（Pro Care, A.R.

説明変数に指定するだけで、通常の線形回帰モデルと同じMedicom. Inc.（Asia）Ltd.）を装着してもらい、部屋を暗室である。一方でランダム効果に被験者番号を指定すれば、にした。暗室にしてから 5、10 分後に左眼、右眼の順で初個体差を調整できる。初期瞳孔径は左右から複数回得るデ期瞳孔径を 4 回ずつ測定した。得られた 2 時点での初期瞳ザインにしているため、同一個体でも嗅覚刺激前後のみな孔径と 1 時点の POMS 2 データは、嗅覚刺激前データとしらず、嗅覚刺激前でも差が生じる可能性がある。またて扱った。次に暗室にしたままで、T&T オルファクトメ

POMS 2 サブスケールでも同じ被験者が異なるにおい物質ーターの溶液を浸した 1 cm×1 cm のガーゼをマスクに挟に よ る 嗅 覚 刺 激 を 受 け る デ ザ イ ン に し て い る た め、み込み、嗅覚刺激を 10 分間行った。初期瞳孔径を 8 回測POMS 2 サブスケールの変化に個体間差のみならず個体内定したのちに部屋を明るくして、POMS 2 の測定を行った。

差も生じるようになる。つまり、得られたデータはクラス

この時得られた 1 時点での初期瞳孔径と 1 時点の POMS 2タ化しており、個体差を含んだデータとみなす事ができる。

データは、嗅覚刺激後データとして扱った。

過去に我々はこの個体差を調整する事で、応答変数におけるなお、T&T オルファクトメーターは前述した 6 種類の説明変数の偽陽性のリスクを減らせる事を報告している 13）。

におい物質から構成される 11）。嗅覚刺激による心理学的< 1 - 2 > では、初期瞳孔径を応答変数とし、年齢、性別、変化を促すためにいずれも最高濃度を検査に用いた。初期

Brinkman index を用いた喫煙指数、測定眼（左右）を固定

瞳孔径に対する各におい物質の嗅覚刺激効果を正確に評価効果に、被験者番号をランダム効果に指定した。< 2 - 1 >するために、6 回の測定はいずれも異なる日程で行った。

では、POMS 2 サブスケールの変化値を応答変数とし、年また個体間・内差を少なくするために 16 時から 19 時の間

齢、性別、におい物質、嗅覚刺激前の POMS 2 サブスケーに行われ、各被験者は 2 週間以内に 6 回の測定を終了する

ル値を固定効果に、被験者番号をランダム効果に指定した。

事にした。

< 2 - 2 > では、嗅覚刺激後初期瞳孔径変化は応答変数に、年齢、性別、Brinkman index を用いた喫煙指数、測定眼（左概要を図 1 に示す。

統計解析：右）、におい物質、嗅覚刺激後 POMS 2 サブスケール変化値、

本研究では、< 1 - 1 > 無臭物質を用いた嗅覚刺激後の心嗅覚刺激前初期瞳孔径を説明変数に指定し、各被験者番号理学的変化、< 1 - 2 > 無臭物質を用いた嗅覚刺激後の初期をランダム効果に指定した。< 3 > では、嗅覚刺激後の初瞳孔径変化、< 2 - 1 > におい物質別での嗅覚刺激後の心理期瞳孔径変化を応答変数に、年齢、性別、におい物質×嗅学的変化、< 2 - 2 > におい物質別での嗅覚刺激後初期瞳孔覚刺激後の POMS 2 サブスケール変化値を固定効果に、被径変化、< 3 > 嗅覚刺激後の心理学的変化と初期瞳孔径の験者番号をランダム効果に指定した。< 2 - 1 / 2 > と < 3 >図１研究方法− 157 −

コスメトロジー研究報告 Vol. 31, 2023

において固定効果に指定したにおい物質では、無臭をではスコア減少を認めた。これは、有意な変化を示したサreference とした。市販解析ソフト R を使用し、全ての検ブスケールの増悪を示唆する所見であった（表 3）。

定の有意水準は 5 % 以下とした。

< 2 - 2 >：嗅覚刺激後の初期瞳孔径変化では、腐敗臭に3．結のみ有意な縮瞳を認めた（表 4）。

果< 3 >：腐敗臭による嗅覚刺激が POMS 2 サブスケールに< 1 - 1 >：無臭物質を用いた嗅覚刺激前後の比較において、一番影響を与える物質であったため、腐敗臭と無臭を対象

POMS 2 全サブスケールで有意な変化を認めなかった（表にし、腐敗臭においてどのサブスケールが縮瞳に関連した1）。

かを検証した。結果、腐敗臭と無臭の反応の差を反映する< 1 - 2 >：無臭物質を用いた嗅覚刺激において、嗅覚刺交互作用が有意であったのは、Anger と Fatigue であった

激前の 2 時点と嗅覚刺激後の 1 時点で有意な初期瞳孔径変（表 5）。
表 5 のデータを Anger と Fatigue を対象に図示化すると、化は認めなかった（表 2）。
< 2 - 1 >：無臭物質を reference に定義して他のにおい物無臭では平坦であったのに対して、Anger では正の傾きを質と比較したところ、
5 つの POMS 2 サブスケール（Anger/

とる事・腐敗臭では Fatigue 値の増加で負の傾きをとる事

Confusion/Fatigue/Tension/Vigor）
において、腐敗臭に有が確認された（図 2）。これは Anger 増悪は散瞳と関連、意な変化を認めた。腐敗臭は無臭と比較すると、Anger/Fatigue 増悪は縮瞳と関連を示唆するものであった。

Confusion/Fatigue/Tension に お い て ス コ ア 増 加、Vigor

表1

無臭物質を用いた嗅覚刺激がもたらすPOMS 2サブスケール変化

表2

無臭物質を用いた嗅覚刺激における初期瞳孔径の変化

表3におい物質の違いがもたらすPOMS 2サブスケール変化

表4におい物質の違いがもたらす初期瞳孔径変化の比較− 158 −

他覚的定量評価を伴った嗅覚検査の開発

表5 腐敗臭と無臭物質における嗅覚刺激におけるPOMS 2サブスケール変化に対する初期瞳孔径変化の比較

図24．考る事を報告している 15 , 16）。腐敗臭による嗅覚刺激で精神察的疲労が生じ縮瞳が起こるのであれば、精神的疲労を起こ

本研究より、無臭物質を用いた嗅覚刺激では心理生理学させる嗅覚刺激条件は、初期瞳孔径に着目した他覚的定量的な変化を生じない事・腐敗臭による嗅覚刺激では多様な評価をできる嗅覚検査の開発において重要なキーファクタ

心理学的増悪変化が生じると同時に、縮瞳が起こる事が明ーとなり得る。しかしながら、< 2 - 1 > で個々の症例を見らかとなった。腐敗臭における縮瞳と心理学的変化の関連てみると、腐敗臭による嗅覚刺激由来の精神的疲労が全症性を検証したところ、Fatigue の増悪が縮瞳と関連する事例に生じている訳ではなかった（未公表）。今後の臨床応用が明らかとなった。

を考慮すると、一般化可能性を伴った精神的疲労を生じさ

本 研 究 で は、 マ ス ク に よ る 嗅 覚 刺 激 を 行 っ た。< 1 -せる嗅覚刺激条件の追求が求められる。

1 / 2 > で示されたように無臭物質では、心理学的・初期瞳5．総孔径に変化が起きなかった。つまり、本研究で用いた嗅覚括刺激方法自体は心理生理学的な影響を与えない事を示唆す

臨床で使用できる腐敗臭を用いた嗅覚刺激は、精神的疲るものであり、刺激方法として適切なものであると考える。

労を起こす。嗅覚刺激後に認める縮瞳は、この精神的疲労

POMS 2 の Fatigue や Vigor は、精神的疲労の指標としと関連している可能性がある。他覚的定量評価を伴った嗅て使用できる事が報告されている

14）。つまり、腐敗臭による嗅覚刺激は精神的疲労を起こす事を示唆している。一覚検査を確立するためには、精神的疲労を生じさせる嗅覚刺激条件の追求が有用かもしれない。

方で、< 3 > では Fatigue に有意な交互作用があったが、Vigor にはなかった。これは、縮瞳を反映させる指標とし（引用文献）て、Fatigue の方が Vigor よりも鋭敏である事を示唆して

1） Nakagawara K, Masaki K, Uwamino Yet al. Acute

いるのかもしれない。また Anger と Fatigue の傾きを見た

onset olfactory/taste disorders are associated with a

際に（図 2）、Fatigue の増悪のみが縮瞳と関連している事

high viral burden in mild or asymptomatic SARS-がわかった。腐敗臭による嗅覚刺激は、Fatigue、Anger

CoV-2 infections. Int J Infect Dis 2020; 99:19-22.

を含む 5 つの POMS 2 サブスケール増悪を生じさせるため、

2） Hakyemez HA, Veyseller B, Ozer Fet al. Relationship

Fatigue 増悪（精神的疲労）が縮瞳と関連していると結論づ

of olfactory function with olfactory bulbus volume,

けられる。

disease duration and Unified Parkinsonʼs disease rating

過去に我々は、疼痛由来の精神的疲労により縮瞳が生じ

scale scores in patients with early stage of idiopathic− 159 −

コスメトロジー研究報告 Vol. 31, 2023

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