日本神経治療学会

標準的神経治療：Restless legs症候群

編集：日本神経治療学会治療指針作成委員会

日本神経治療学会
治療指針作成委員会

緒

言

日本神経治療学会の治療指針作成委員会が編集する「標準的神経治療」シリーズの一つである「Restless legs症候群」がここに完成した．
第一線のプライマリケアで見逃されがちな神経疾患の一つが「Restless legs 症候群」である．
神経内科や脳神経外科の専門医が多くなった現在でも「Restless legs 症候群」の患者が最初に受診するのは，脳疾患を専門としない一般医家である場合も少なくない．
「Restless legs 症候群」の患者が来た時には，いわゆ
る足のムズムズした感じについて問診と診察を先ず行う．それらを的確，かつ迅速に処理するには，永年の経験に裏付けられた知識とコツがものを言ってくる．また，ムズムズに対して対症的な薬をただ漫然と使うのではな
く，使い方のコツを心得ておくことは日常診療に大切なことである．
本指針では，最初に神経内科の立場から平田幸一先生にその「定義と発症機序」についてまとめてもらった．
続いて，野村哲志先生に「疫学」，岡 靖哲先生に「臨床症状と病態生理」について，また，「二次性の Restlesslegs 症候群」については睡眠医学の立場から小池茂文先生に，「診断基準」については坪井義夫先生にお願いした．また，「問診，検査，鑑別診断」といった日常診療に直結する問題を中村真樹先生に記述していただいた．最後に宮本雅之先生には「治療」について，薬物治療のみならず，非薬物治療にまで言及していただくことをお願いした．このように，神経内科と睡眠を専門とする部門，クリニックそれぞれ「Restless legs 症候群」の第一人者にまとめていただいたので，本疾患を多面的な視点で理解するのに役立つ指針になったと自負している．
本指針「Restless legs 症候群」により，本疾患の診療に役立つ実践的な知識が整理され，これが臨床医の一助となって足のムズムズに悩まれているたくさんの患者さんのために役立つことを期待して序にかえたい．
2012 年 1 月

黒岩 義之

標準的神経治療：Restless legs 症候群73執筆担当者一覧
緒言I

黒岩 義之（横浜市立大学神経内科・脳卒中科）

Restless legs 症候群の定義と発症機序平田 幸一（獨協医科大学神経内科）

II

Restless legs 症候群の疫学
野村 哲志（鳥取大学脳神経内科）
中島 健二（III）

Restless legs 症候群の臨床症状と病態生理
岡

IV

同

靖哲（愛媛大学睡眠医学講座）

二次性 Restless legs 症候群
小池 茂文（豊橋メイツ睡眠障害治療クリニック）

V

Restless legs 症候群の診断基準
坪井 義夫（福岡大学神経内科）

VI

睡眠センターでの問診，検査，鑑別診断
中村 真樹（神経研究所附属睡眠学センター・東京医科大学睡眠学講座）
井上 雄一（同

VII Restless legs 症候群の治療（薬物治療と非薬物治療）
宮本 雅之（獨協医科大学神経内科）
宮本 智之（獨協医科大学越谷病院神経内科）
平田 幸一（獨協医科大学神経内科）

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神経治療

Vol. 29

No. 1（2012））

標準的神経治療：Restless legs 症候群

目 次I

Restless legs 症候群の定義と発症機序

IV 二次性 Restless legs 症候群

1．定義

はじめに

2．病態生理1．神経疾患と RLS

3．RLS における脊髄上位および脊髄の影響

a．Parkinson 病と RLS

4．ドパミンの脊髄内での作用

b．ニューロパチーと RLS

5．L‑dopa を増量すればするほど強化現象（augmentation）のc．ミエロパチーと RLS

発生は高まる事実

d．脊髄小脳変性症と RLS

6．RLS のメカニズムにおける自律神経系の関与

e．Huntington 病と RLS

7．A11 と脊髄知覚シグナル伝達

f．家族性痙性対麻痺と RLS

8．新皮質および背側縫線核への A11 投射

g．筋萎縮性側索硬化症と RLS

おわりに

h．多発性硬化症と RLS
2．鉄欠乏と RLS

II

Restless legs 症候群の疫学

3．腎不全と RLS

はじめに

4．妊娠と RLS

1．欧米における RLS 有病率

5．リウマチ性疾患と RLS

2．アジアでの RLS 有病率

a．関節リウマチ

3．アフリカ，南アメリカでの RLS 有病率と今後の展望

b．Sjögren 症候群

4．RLS に影響する因子

c．強皮症

a．年齢

d．線維筋痛症

b．性別

6．内分泌疾患と RLS

c．遺伝

a．糖尿病

d．生活習慣b．甲状腺疾患

e．合併疾患7．消化器疾患と RLS

おわりに

a．吸収不良症候群
b．出血を伴った胃癌，大腸癌

III Restless legs 症候群の臨床症状と病態生理

c．胃切除後はじめに

8．精神疾患と RLS

1．RLS の臨床症状

a．うつ病

a．下肢を動かさずにはいられない衝動と異常感覚

b．抗うつ薬の使用

b．症状の増悪と改善

9．その他の内科疾患と RLS

c．周期性四肢運動

a．クローン病

d．RLS 症状に伴う夜間・日中の障害

b．慢性肝疾患

e．RLS mimics

c．慢性閉塞性肺疾患

f．発症年齢と臨床的特徴

d．サルコイドーシス

g．小児の RLS

e．原発性副甲状腺機能亢進症

2．RLS の病態生理10．薬剤による RLS

a．特発性 RLS と二次性 RLS

おわりに

b．鉄代謝異常
c．ドパミン機能異常

V

Restless legs 症候群の診断基準

d．症状の日内変動

はじめに

e．注意欠如多動性障害との関連

1．RLS の基本症状と分類

おわりに

2．RLS の診断基準
3．RLS を支持する補助所見
標準的神経治療：Restless legs 症候群

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4．認知機能を伴う高齢者 RLS 診断基準

f．感情障害5．小児 RLS 診断基準

4．認知症高齢者や小児における診断

6．RLS の鑑別診断

おわりに

おわりに
VII Restless legs 症候群の治療（薬物療法と非薬物療法）
VI 睡眠センターでの問診，検査，鑑別診断

はじめに

はじめに

1．治療の目標

1．問診・スクリーニング

2．非薬物療法

2．検査

3．薬物療法a．一般生化学検査

a．ドパミン作動薬（1）ドパミンアゴニスト

b．終夜ポリグラフ検査
c．Suggested Immobilization Test（SIT）（2）レボドパ製剤

d．その他の検査

b．ベンゾジアゼピン系薬物

3．鑑別診断c．抗てんかん薬

a．アカシジアd．オピオイドb．痛む脚と動く趾症候群

e．鉄剤

c．線維筋痛症

4．今後期待される薬物治療

d．多発性神経障害

おわりに

e．血管疾患I

Restless legs 症候群の定義と発症機序
1.

Table 1

定義

むずむず脚症候群はそもそも Restless legs 症候群（RLS）の異訳で，日本神経学会用語集では下肢静止不能症候群と命名されているが，近年は RLS あるいはむずむず脚症候群と称せられることが多い．
これは 17 世紀にはじめて報告されたといわれているが，RLS は欧米に限らずわが国でも多くの人々にみられ，いわば common disease
であるといってよい 1）．もちろん厳密には RLS を正確に診断し，また治療反応性などをみるには睡眠ポリグラフ検査（polysomnography：PSG）が必要である 2）．なぜならかなりの患者に（睡眠時）周RLS の診断基準

1．脚を動かしたいという強い欲求が存在し，また通常その欲求が，不快な下肢の異常感覚に伴って生じる
2．静かに横になったり座ったりしている状態で出現，増悪する
3．歩いたり下肢を伸ばすなどの運動によって改善する
4．日中より夕方・夜間に増強する
診断を補助する特徴
1．家族歴
2．ドパミン作動薬による効果
3．睡眠時の periodic leg movements が睡眠ポリグラフ検査上有意に多く出現期性四肢運動（periodic limb movement（in sleep）：PLM（S））がみられるからである．PSG は主に睡眠中の前脛骨筋の表面筋電図によりPLMS をみるものであり，覚醒時の PLMS の定量法として指示ることによる．

不動検査（suggested immobilization test：SIT）という定量法が以上を踏まえたうえで考えると，RLS の定義は，IRLSSG 診断基あり，ドパミン作動薬の薬効評価などに用いられる ．しかし，RLS準に準拠したものとみなすのが現実的であろう．すなわち，覚醒安3）

は common disease であり，外来の第一線臨床で診断がくだされな

静時および入眠時の四肢異常感覚（知覚異常）を特徴とする知覚障ければならない．以上の点に鑑み睡眠ポリグラフ検査などの所見を害であり，その症状は，発現部位の筋肉を活動させることによって背景にしながらも簡便かつ詳細な種々の角度からの検討が行われ 4），軽減する．また RLS の知覚異常は脚を中心に局所的で原因不明の特2003 年 NIH の International RLS Study Group（IRLSSG）は 4 項

発性が多く，発現のピークは夕方および夜に現れる．また，多くの

5）．これはバイオマー目で表される診断基準を提唱した（Table 1）

患者に PLMS がみられる．そしてこれに加えるならば，遺伝性がみ

カーなどなしにまさに RLS の定義に基づき診断するものと解釈できられるものがかなりおり，これらの症状はドパミンアゴニストによるが，これによれば，睡眠障害に関する記述はわずかに症状が日中って緩和されるものとしてよいのではないかと考えられる．もちろ

より夕方・夜間に増強する，もしくは夕方・夜間のみに起こること

んこれには適切な鑑別診断が行われたうえでの定義であることはいの日内変動の記載があるにすぎない．

うまでもない．

一方，これもまた RLS の定義上の問題と大きく関与するが，RLS

2.

病態生理

はそもそも国際睡眠学会分類第 2 版（ICSD‑2）の睡眠関連運動障RLSに関し現在考えられている病態生理は，中枢ドパミン系機能低害として分類される 6）．これは先に述べた発現のピークが夕方およ

下が関連することや，中枢のドパミンシグナル伝達が夕方を最低点とび夜である症状の日内変動の存在のほか，中等症以上の RLS では

した日内リズムを示すこと，すなわちRLS が脳のドパミンシグナル伝

睡眠障害が頻発すること，さらにはかなりの患者に PLMS がみられ達の機能低下を反映していることにある．また，脳の鉄利用能障害が

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神経治療

Vol. 29

No. 1（2012）

ドパミン代謝異常に拍車をかけるという論理が基本にある 7）．脳脊髄態をみた最近の研究では，内側痛みシステムを司る領域で，痛みス

液とMRI 検査のどちらでも脳の鉄欠乏が認められる．早期発症 RLS

コアと眼窩前頭皮質と前帯状回のオピオイド受容体結合能が逆相関

患者の脳組織の剖検では黒質の異常が確認されており，全体的にはフした 16）．これらの所見は RLS 症状がより激しいほど，内側痛みシス

ェリチンの異常分布や減少と鉄輸送体の減少も確認されて，鉄の細胞

テム領域のオピオイド受容体結合能が低く内因性のオピオイドの放制御の基礎障害が考えられている．臨床的にも鉄欠乏の改善とドパミ

出はより大きいことを示唆する．しかし，RLS 患者でオピオイドとン受容体アゴニストが知覚および運動の両症状を緩和するため非常にドパミン作動システムを同時に神経画像検査することは現在でき効果的であることから，この概念は支持されている．

ず，運動および感覚症状両方の問題の相互作用について，新情報を

この点を基本的に解明するために RLS 患者の黒質線条体システム

得るのはこれからである．

のドパミン系について神経画像研究が行われている．これらの神経以上の膨大な検討結果からも RLS について中枢ドパミン仮説が画像処理研究の結果では，黒質のドパミン作動性神経の一次性神経存在し続けているにもかかわらず，ドパミンおよび主要代謝物の脳変性は見出せずドパミン作動システムの機能異常を示唆している．

脊髄液中濃度は明らかになっておらず，黒質線条体の画像検査所見

機能的磁気共鳴映像法（fMRI）や SPECT によるシナプス前後のも一致していない．RLS における主な病態生理は，ドパミン神経系

ドパミン受容体結合の測定のみならず，最近は PET によりドパミンの変性ではなく，ドパミン系間脳脊髄経路の機能低下異常を支持すのほかオピオイド系の動態検査まで行われている．

るものとなっている．

I CIT または 123I IPT 放射性リガンドを使用した SPECT での検

123

3.

RLS における脊髄上位および脊髄の影響

討では，Parkinson 病にみられる片側性の集積低下はみられなかっ

RLS が脊髄損傷などと関連することは，上位の知覚運動回路ととたばかりか，RLS 患者では正常なドパミン輸送体結合が確認されもに脊髄そのものが RLS 発現に関与していることを示している．

た ．さらに，神経シナプス前終末に位置するドパミンに高い親和

Clemens ら 14） は，視床下部のドパミン系領域ならびに交感神経節

8）性を有するコカインアナログの I tropane（ I β‑CIT）あるいは

前ニューロンを標的とする下行経路，求心性神経処理を行う後角領

Tc TRODAT‑1 を使用した SPECT 研究でも特発性 RLS 患者と健域，介在ニューロンおよび体性運動ニューロンの機能不全が，RLS

123

123

99m

常者の結果に差はなかった 9）．

の病因に深く関与するという仮説を立てている．PLMS そしておそRLS における 3 つの 18F‑dopa PET 研究ではドパミン作用システ
ムの軽度の機能低下を見出したものの，線条体プレシナプスの結合

らく RLS 自体も脊髄レベルで下行抑制性系の障害に基づくダウンレ
ギュレーションにより生じると推定している（Fig. 1）．

度低下と RLS の重症度の相関はほとんどないことを示した 10）．すな

経頭蓋磁気刺激検査では PLMS の発症機序として脊髄レベル以上

わち，RLS 患者においては被殻と尾状核の平均 F‑dopa 取り込みで下行抑制性系の関与は考えられるものの皮質起源は考えづらく 17），18の減少は非常に少ないことを示したといえる．そして，特発性 RLS

恐らくは脳幹網様体がジェネレーターと考えられている．ただし，では健常者と比較したすべての 18F‑dopa PET 検査においても 11C‑

PLMS が周期的な EEG 活動や自律神経と同期することがあり，このraclopride PET を使用した検査でもドパミン取り込みは Parkinson

事実から皮質起源もありうるという反論もある 18）．さらに PLMS に

病患者やそのほかの神経変性疾患で認められるような低下はなかっは脊髄自体の興奮性が直接関与していることもあげられている 19）．

た ．RLS 患者では概日リズムを考慮した上でもこれらの異常は認

PLMS を伴った RLS ではとくに夜間の屈筋反射閾値の低下がみられめられないという報告もある ．さらに多くの近年の研究結果としることもその証拠とされる 20）．

11）

12）

ては線条体および外部線条体シナプス後結合に異常はないとの結果であった．

さらに，PLMS はステレオタイプなあらかじめプログラムされた
脊髄前角細胞興奮発射（自動発射）が筋を動かすものとのさらに下

しかしながら，治療的にドパミンを投与されていない RLS 患者に位の原因を考える意見もあるが，反論もある 21）．

ついて，D2 受容体利用率を検討するために行われた C‑FLB 457

結論として，脊髄レベルでの抑制減弱が運動ニューロンのランダ

PET 研究では，脳の部位により D2 受容体利用率の違いがあること

ムな発火をもたらし PLMS を発現していることが主要因と解釈するが示唆され，RLS の感覚性症状の原因としての感覚の処理，感情やのに異論はないであろう．

11

動機の異常を示すものではないかとも推察されている ．これは後動物実験では，A11 領域損傷ラットおよび D3 受容体ノックアウト

述する RLS の現在最も大きな発症メカニズムとして考えられている（D3KO）マウスは過活動状態にあり，安静─活動周期における覚醒

A11 領域に存在する背後側視床下部ドパミン細胞群の前頭葉・前頭時間が増大した 14）．A11 損傷動物からは，知覚閾値の長期持続的低13）

皮質下の感覚入力誤処理との関連を示唆するものかも知れない 14）．

下も示された．これらの所見は，ヒトの RLS 症状と一致する．さらRLS 脳の一部でみられる D2 受容体利用率増加に対する説明としに D3KO 動物では，ドパミン依存性脊髄反射調節の抑制が低下し，ては，おそらくより高い受容体密度，あるいは，内因性のドパミン

脊髄交感神経系ニューロンのチロシン水酸化酵素の日内変動が逆転のレベルの低下またはドパミン受容体感受性異常を反映している可しているとわれている 14）．しかし一方で，Earley ら 22）によるヒトで能性がある．

の死後の剖検による A11 領域の詳細な検討で，病理学的異常は全く

いくつかの SPECT 研究 9）における D2 受容体への IBZM 結合低下がシナプスのドパミン濃度の増加によるものなのか，さらには D2 受

認められなかったということが動物実験との整合性を欠くかもしれない．
ドパミンの脊髄内での作用

容体数の低下であるのか IBZM に対するドパミンの親和性の減少の4.

ためなのかは，不明なままである．

前述したように，A11 領域には，間脳ドパミン神経細胞群が存在

Tribl ら 15）による PSG まで施行し診断された RLS 患者における検している．A11 領域のニューロンは局所視床下部の連結，新皮質お討では，線条体のシナプス後結合は正常と報告している．また，di-

よびセロトニン系背側縫線核への投射をもち，また唯一の脊髄ドパ

prenorphine をリガンドとして用いた PET によるオピオイド系の動ミン供給源として，主に後側索および側副枝を下行する．A11 脊髄
標準的神経治療：Restless legs 症候群

77Fig. 1

特発性 Restless legs 症候群の病態生理（Clemences ら 14）より改変引用）

投射は交感神経節前経路の発端である表在知覚関連後角および中間容体刺激により症状は素早く改善するが D2 受容体崩壊により症状は外側核（intermedio lateral nucleus：IML）に最も集中している．

再び悪化する．L‑dopa による症状の改善の速さと augmentation の

後角に対する A11 ドパミン調節欠損により，知覚入力の脱抑制が生発生はこれによるものの可能性が示唆されている 28）．

じ，その結果，異常な筋知覚が発現しやすくなると考えられる．
また，ドパミンは D1 様（D1 および D5）および D2 様（D2，D3 お

ドパミントランスポーター（dopamine transporter）の機能は，より高いドパミンレベルで障害される．より高いドパミンレベルはよび D4）受容体経路を通して作用し，ヒトの脊髄には D1，D2 およ

D2 受容体数を減らすが D1 は減らない．また，D3 受容体作動の RLS

び D3 受容体が存在する．ドパミンの制御で最も重要視される A11

に対する効果は D3 ノックアウトマウスで証明されている．

細胞群は最初に後角に到達する 23），そして，運動ニューロンに投射前述したように Clemens ら 14） は，マウス脊髄において，ドパミされる．ドパミン D2 受容体への作用は治療効果すなわち感覚異常

ンおよび D2 様アゴニストが単シナプス反射を抑制し，これが D3 受の緩和につながるが，D1 刺激はその反対に侵害受容刺激となるとも

容体を介して行われることを示した．このドパミンによる抑制は，考えられている．

D3KO マウスでみられないことから，RLS 患者における脊髄反射の髄内ではこの D1 受容体結合部位が D3 受容体結合部位より 60 倍多い，そして，D2 受容体結合より 10 倍多い 24）．この相違はドパミン

亢進は D3 受容体を介したドパミンシグナル伝達の障害によることが支持されている．

受容体の異なる親和性により補正されている．特に D2 受容体結合

RLS の根底には機能性障害があり，変性ではないということは，による運動機能への作動は重要ではあるが，D1 と D2，D2 と D3 の調

すでに述べてきたが，一方で，A11 間脳脊髄軸索は特に損傷や細胞和のとれた刺激，理論的には D2，D3 優位の刺激が RLS 治療に必要損失されやすい．細胞機能の低下は，脊髄ドパミン終末後吻側変性であると考えられている 25, 26）．

を介して現れると考えられる．実際，RLS 症状は通常，はじめは下

5.

L‑dopa を増量すればするほど強化現象（augmentation）の発生は高まる事実

肢に徐々にしか現れない．またヒト脳のドパミン濃度は夜間および早朝で最も低いため，日内変動による相対的あるいは絶対的ドパミ

RLS の augmentation の発生は 60％にも達するといわれている．

ン濃度の低下によって，脊髄内のネットワークに異常興奮が生じ，

しかしドパミン受容体刺激薬を使用すると L‑dopa の投与より明らか

RLS の症状が出現する可能性がある．さらに RLS が末梢神経障害にそれは少ない．その理由は L‑dopa 投与によりD1 受容体よりD2 受に関連して二次性に起こるということが知られている容体の方がより不安定化・傷害されやすいからといわれている．と比較的小さい患者群を対象としている研究において，RLS は軸索

くに．鉄欠乏下と A11 神経系の障害下においては D1 受容体のほうがアミロイドニューロパシー，クリオグロブリンニューロパシー 29），

D2 受容体よりはるかに安定しているという実験結果がある ．D2 受

Charcot‑Marie‑Tooth 病を伴ったニューロパシー 30） でサブクリニ

27）

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神経治療

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No. 1（2012）

カルに合併していることがある．

刺激に痛覚過敏を呈し，これは夜間にみられる感覚過敏に似る . こ

最近の調査では主に細い線維の感覚性神経障害による多発性ニュ

れはおそらく脊髄への痛覚過敏と神経障害性疼痛，アロディニア型

ーロパシーを有する 97 例の患者のうちの 29 例（30％）が RLS を有の中心感作が存在することを示すのであろう．RLS 患者が脚を動かすることが示された．Rutkove らのより大規模調査でも大径線維多

したり，皮膚をかいたりして低閾値の非疼痛関連筋自己受容器を活発ニューロパシーの 5.2％，小径線維多発ニューロパシーの RLS 有「ゲート・コントロール」メカニズムにより高閾性化することで 39），

病率は 30％を報告し，小径線維の障害で RLS は多かった．また

値の筋求心性経路が抑制され 40），この限局性アカシジアが抑制され

RLS において，後天性とくに免疫性神経障害は頻度が高かった ．

る可能性がある．

31）

新皮質および背側縫線核への A11 投射

小径線維の温度感覚閾値障害は 72％，大径線維神経障害は 55％に8.

もみられた 32）．

前頭および前頭前野新皮質は，知覚系，大脳辺縁系の統御にも関一方，二次性疼痛（ジーンとする遷延性で鈍い痛み）を伝達する

与する 41）．中枢感作，共存症としてのうつ，不安はこれに関与してC 線維機能を評価する定量的軸索反射試験は二次性 RLS 患者では異生じる可能性もある．A11 ニューロンは新皮質への側副投射ももっ常を示したが，特発性 RLS 患者では正常だった．

ている．限局性アカシジアは，高次知覚処理が A11 調節制御障害とこれらの所見は，特発性 RLS で示される温度感覚中心の体性感
覚処理の機能障害は末梢小径線維損傷のためではなく，主には中枢性の機序にあることを示していると解釈できる．

同時に生じることにより，さらに増悪する．これは，RLS 患者の不穏（restlessness）症状と一致する．
おわりに長期のドパミン作用薬治療による RLS 患者における知覚症状の

RLS の定義は診断基準を読み替えるということでなされるならば減少は RLS の病態生理学的には主因は脊髄より上位の基底核およある意味で簡単である．しかし，各個人の症状に幅があることや二び下行ドパミン作動路を含む痛み刺激を調節することによると考え

次性のものと一次性のものが明確に区別できない場合があることをられている．しかし，以上に示してきた末梢神経障害はどの程度考えると，やはり RLS は症候群として定義をせざるをえない．すな

RLS 症状の発現に関与しているかはまだ不明である．

わち RLS 病とはできないのが現状である．

とくに，注意すべきことは，二次性 RLS でみられる小径線維神経発症機序（病態生理）については，A11 ドパミン回路ととくに下障害は特発性 RLS でもみられることである．しかし，Aδ（チクチク

位への抑制性の作用，さらにそれを受ける脊髄の機能的興奮性が中とする短く鋭い痛み：一次性疼痛を伝達）と C 線維機能に関しては心であるが，交感神経の役割，さらには末梢神経の役割については，

ごく少数の報告があるのみであり詳細は不明である．

まだよく解っていないのが現状である．さらに病態生理学的基盤と一方，Aδ線維経路を評価するレーザー痛み刺激誘発電位によるなる A11 ドパミン細胞群自体が多くの神経画像研究やヒトでの死後

神経生理学検査の結果では，結局，末梢性疼痛の問題ではなく脊髄の剖検による検討で異常は認められなかったということを考える

性感作が中心侵害受容伝播の求心入力によって誘発された可塑性とと，より RLS は変性疾患ではなく機能的疾患であることを示唆する

促進性のバランスを崩し，増加した脊髄性過興奮性に対する抑制性ものであろう．

の上位レベルの下行性抑制機能障害が証明されたものとなっている．
膝部での切断患者は RLS 症例報告においては，下肢の存在しない部分で RLS の症状があり，この事実はさらに中枢の役割，とくに中枢感作の役割が重要なことを再認識させるものである 33）．
6.

RLS のメカニズムにおける自律神経系の関与

脊髄交感神経系
脊髄交感神経は，RLS の発現だけでなく，その持続性に対してもかなり中心的役割を果たす．脊髄では A11 からのドパミン活動が，IML の交感神経節前神経に直接的な抑制作用を示している 34）．対称的に，セロトニン系背側縫線核下行性ニューロンは IML に強い興奮作用を示す 35）．縫線核─脊髄投射の活動も A11 により抑制されていると想定されている．このため，次に示す筋活動亢進から PLMS な
どが SSRI 投与により生ずるという理論が信じられている．
交感神経出力が増大した結果，末梢神経のアドレナリン活動が亢進し，副腎からアドレナリンが放出される．交感神経刺激により筋
紡錘活動が亢進することが示唆され，間接的に筋肉内の痛み・異常
感覚を引き起こす 36）．これがまさに RLS 症状の一つである．
7.

A11 と脊髄知覚シグナル伝達

筋緊張が亢進すると，後角への知覚入力が変化する．脳への深部
求心性入力中継領域である脊髄部位（lamina I）でドパミン系抑制
的投射が減弱することにより 37），高閾値の疼痛関連筋求心性神経からの上行性シグナル伝達の亢進または異常が生じ限局性アカシジアともいえる状態 38） が生じる．実際，特発性 RLS ではピンプリック

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80

神経治療

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Restless legs 症候群の疫学

II

Table 1

欧米における Restless legs 症候群疫学調査

報告者（発表年）

はじめに

調査地

全体

男性

女性

加齢

9.8

6.1

13.9

増加

Rothdach, et al.（2000）

ドイツ

Ulfberg, et al.（2001）

スウェーデンを 生じる 疾 患 で ある．1995 年，International RLS Study Group

Berger, et al.（2004）

ドイツ

10.6

（IRLSSG）が RLS の診断基準を提示し 1），2003 年に改訂が行われHening, et al.（2004）

ヨーロッパ，
アメリカ

9.6

た 2）．これにより診断基準の 4 症状を認める時に RLS と診断することが明確になった．IRLSSG の診断基準を使用して診断が行われる

Bjorvatn, et al.（2005）8） スカンジナビア
Tison, et al.（2005）
Allen, et al.（2005）

3）

Restless legs 症候群（RLS）は，主として睡眠時や安静時に下肢の不快な耐えがたい感覚のためにじっとしていられず，不穏な運動

ようになり，特発性だけでなく，種々の疾患でも RLS が検討されている．
RLS の疫学としては，ヨーロッパ，アメリカを中心に研究が進み，その後アジアでの報告も見られるようになった．最近では南アメリ
カ， ア フ リ カ 等 で の 報 告 も 見 ら れ る．RLS の 診 断 に お い て は，
IRLSSG の診断基準が確立しているため，本稿では IRLSSG を使用

4, 5）

5.8

4）

11.4

5）

7.6

13.4

増加

11.5

9.4

13.4

関連なし

フランス

8.5

5.8

10.8

増加

ヨーロッパ，
アメリカ

7.2

Allen, et al.（2010）11） ヨーロッパ，
アメリカ

4.4

6）

7）

9）

10）

して検討された疫学研究を中心に述べる．
1.

欧米における RLS 有病率（Table 1）2000 年に Rothdach らがドイツで 65 歳以上の 369 名に行った検Table 2

アジアにおける Restless legs 症候群疫学調査

報告者（発表年）

調査地

全体

Tan, et al.（2001）

シンガポール

0.6

Sevim, et al.（2003）

トルコ

3.2

2.5

3.9

RLS を有していたと報告している 5）．Berger らは北東ドイツの 20〜

Mizuno, et al.（2005）

日本

1.1

0.6

1.5

79 歳の 4,310 名について検討し，RLS の有病率は 10.6％で年齢と共Nomura, et al.（2007）

日本

4.0

3.0

4.9

関連なし

に増加し，女性が男性の 2 倍の頻度であった 6）．2004 年には，米国，

Nomura, et al.（2008）

日本

1.8

1.2

2.3

関連なし

Tsuboi, et al.（2009）

日本

1.0

0.5

1.2

れらのうち約 3 分の 1 で，RLS 症状が週 2 回以上出現していた 7）．

15）

Cho, et al.（2009）

韓国

0.9

0.6

1.3

増加

Bjorvatn らがノルウェーとデンマークのスカンジナビアで 18 歳以Kim, et al.（2010）

韓国

8.3

5.7

10.2

増加傾向

上の 2,005 名に行った検討では，有病率 11.5％（女性 13.4％，男性

Park, et al.（2010）

韓国

6.5

関連なし

Chen, et al.（2010）

台湾

討で 9.8％（男性 6.1％，女性 13.9％）の頻度と報告した 3）．2001 年には Ulfberg らがスウェーデンで 18〜64 歳の男性 4,000 名のうち5.8％ 4），18〜64 歳の仕 事をしている女 性 200 名のうち 11.4％が英国，ドイツ，フランス，スペインの 23,052 名を対象とした大規模な研究が実施され，RLS の有病率は 9.6％という結果であった．こ

9.4％）であった 8）．2005 年にフランス人の成人 10,263 名を対象とした調査では，12 ヵ月間の RLS 症状の有病率は 8.5％（男性 5.8％，

13）

14）

21）

19）

20）

22）

16）

17）

18）

1.6

男性

女性

加齢
増加
関連なし

関連なし

女性 10.8％）であった．性別を問わず，有病率は 64 歳まで加齢に伴って増加し，それ以降の高齢者では減少していた 9）．Allen らは

RLS 症状がある重症例であった 14）．韓国からの報告としては，Cho2004 年に 18 歳以上の 16,202 名にインタビューを行い，1 週間に 2

らが 18〜64 歳までの 6,509 名を対象とした調査で 0.9％（女性 1.3

回以上か中等度以上の不快感のある RLS 患者が 7.2％であり，5％15）％，男性 0.6％），Kim らが 65 歳以上の 1,118 名を対象とした調査は少なくとも 1 週間に 1 回以上症状があった . そのうち，6.2％の16）で 8.3％（女性 10.2％，男性 5.7％），Park らが 40〜69 歳の女性

RLS 患者のみしか診断されていず，RLS の QOL 障害が強いことも1,000 名を対象とした調査で 6.5％17）と報告している．韓国では 0.9示している 10）．さらに，2009 年にはデンマーク，ドイツ，アイルラ〜8.3％と報告間の有病率に大きな差があり，結論にはさらなる検ンド，オランダ，スペイン，イギリスの 62 のプライマリー施設の討 が 必 要 で ある．さらに，Chen らは 台 湾 で 2010 年 15 歳 以 上 の

10,564 名を対象とした調査で，各国 2.1 〜 5％の患者が RLS と診断

4,011 名に電話インタビューを行い，1.6％の RLS 有病率を報告してされ（全体 3.5％），インタビューを受けなかった例も含めると各国いる 18）．

2.4 〜 6％（全体 4.4％）の有病率であった ．これらを総合すると，本邦において著者らはまず，E mail を用いて全国の 20〜59 歳のヨーロッパ，アメリカを中心とした白人における RLS 有病率は 4〜

8,426 名を対象に調査を行った．この調査では RLS 有病率は 4.0％

15％であり，報告による差は少なくほぼ同一の傾向である 12）．

で，女性（4.9％）では男性（3.0％）より有意に有病率が高いもの

11）

2.

アジアでの RLS 有病率（Table 2）であったが，各年代間での差はみられなかった 19）．RLS 例では全般

アジアでの RLS の報告も最近多くなっている．シンガポールで的に睡眠障害を有する例が多いこともわかった．さらに，鳥取県大Tan らが 55 歳以上 157 名の一般調査を行い，RLS 有病率は 0.6％で山町住民 2,822 名を対象に行ったアンケート後に電話インタビュー

あり，さらにプライマリケア施設の 21 歳以上 1,000 名を対象としたを行った検討では 1.8％の有病率であった．この検討でも女性に有調査では，有病率は 0.1％であったと報告した 13）．Sevim らがトル意に多かったが，年齢に伴い減少傾向にあった．RLS は睡眠障害，コで行った 3,234 名を対象に 1 ヵ月以内の RLS 症状を調査した検討

うつ症状，QOL の悪化を起こしていた 20）．この二調査の差は前者にでは，3.2％が RLS と診断された．若い例では女性が圧倒的に多か高齢者が含まれていなかったことや，前者が日本全国が対象なのにったが，年齢とともに差はなくなっていた．大多数は 2 日に 1 回

対して後者は地方の地域での検討と地域差による相違が原因とも考標準的神経治療：Restless legs 症候群

81

方，後期発症型は家族性に乏しく，二次性の RLS が多く含まれている可能性がある 26）．我々が比較した Parkinson 病（PD）合併 RLSと特発性 RLS の比較においても二次性 RLS である PD 合併 RLS は
発症年齢が高く，このことを支持している 27）．したがって，RLS 有
病率の年齢に従う増加は二次性 RLS との関連がある可能性も考えられる．このため対象によって年齢の影響に差があるのかもしれない．
b. 性別
性別に関しては上記の RLS 有病率においても，ほとんどの報告で女性の方が男性より高い．このように RLS は女性に多く，妊娠期に多くみられることも分かっている．女性のほうが軽症でも症状を訴えることの影響が示唆されているが 28），3 人以上の多産の女性は男
Fig. 1性の 3 倍以上の RLS 有病率があり 29），閉経後のエストロゲン低下に

Restless legs 症候群の発現に関する多因子

よってドパミン受容体の down regulation と COMT の脱抑制が起こることも示唆されており 30），ホルモンの一過性の変化と関係があるかもしれない．

えられる．

c.

一方，本邦では Mizuno らが 2005 年に出雲市で，施設非入居の

遺伝

RLS の遺伝性については Ekbom により既に示唆されていたが 31），65 歳以上の高齢者 3,287 名を対象として行ったアンケート調査でRLS 診断基準の補助項目としても，第 1 度近親者に RLS 患者がいる

は，RLS 有病率は 4.6％であり，診察による RLS 有病率は 1.1％で人の RLS の有病率はいない人の 3〜5 倍と示されている 2）．2000 年あった 21）．Tsuboi らは大分県安心院村の 65 歳以上 1,251 名を対象とWinkelmann らは特発性 RLS の 42.3％に明らかな家族歴があり，した調査を行い，1.0％の有病率で女性が 1.2％と男性の 0.5％より

さらに 12.6％で家族歴のある可能性があった 32）．上述したように，

有意に多かったと報告している ．

家族性 RLS は常染色体優性遺伝に適合することが多いが，連鎖解

22）

日本でもアジアでの報告と同様に欧米よりは少ないが，1 〜 4％

析の結果，RLS 遺伝子座として 5 ヵ所（12q，14q，9p，2q，20p）の RLS 有病率であった．日本の報告ではいずれの報告でも女性が多が報告されている 33）．最近全ゲノム関連解析による検討が行われてく，また高齢者で少ない傾向が見られた．アジアでは当初 RLS が稀いる．Stefansson らが，アイスランドとアメリカの periodic limb

であると考えられていたが，その後の報告では欧米よりも少ないが，

movement（PLM）を 伴 う RLS で 遺 伝 子 多 型（SNPs）を 評 価 し

1 〜 8％の RLS が存在していた．欧米と比較してアジアでの RLS 有BTBD9 を含む領域が候補として挙げられている 34）．同様に Winkel-

病率が低い原因としては，文化や言語の違いと共に人種差の影響がmann らがドイツ，カナダ の 家 族 性 RLS と健 常 対 照 者に 対して強いのかもしれない．

MEIS1，BTBD9，MAP2K5，LBXCOR1 等の領域 35） を，チェコ，3.

アフリカ，南アメリカでの RLS 有病率と今後の展望

オーストリア，フィンランドにおいて MEIS1，BTBD9，MAP2K5/

上記の地域以外でも RLS 疫学調査が行われるようになっている．

LBXCOR1 等の領域 36）を候補として挙げている．これらの報告より

Winkler らはタンザニアの 14 歳以上の 7,654 名に RLS の調査を行RLS と BTBD9 の共通性が示唆されるが，RLS 遺伝子座とは異なっい，1 人のみ（0.013％）が RLS と診断された．WHO の標準人口にた領域である．また，遺伝子の検討はヨーロッパ，北アメリカを対調整しても 0.02％であった 23）．Persi らがアルゼンチンの 471 名を象としたものであり，日本人にあてはまるか，遺伝子多型の寄与の調査し，RLS 有病率を 20.2％で男女比を 3：1 と報告している．ア

度合い等は不明のままである．

ルゼンチンは 80.2％がヨーロッパ出身者であり，人種差の影響があd. 生活習慣るのかもしれないと考察している 24）．

生活習慣として肥満，低収入，喫煙，運動不足，少量のアルコー

これらの地域では，RLS の有病率を決定するにはまだ報告が少な

ル摂取および糖尿病と RLS の間に有意な関連を示す報告がある 37）．

い．欧米においても RLS の認知度が低く，診断に至ってないケース

社会的に孤立する傾向のある RLS 患者では，睡眠に関連した愁訴とが多いため，医師，社会全般の RLS 認知を広げていく必要がある．

覚醒時および日中の頭痛がより多く起きることがわかり，日中の眠そのうえで文化，医療制度，医療環境を考慮した上で，人種差の有気，抑うつ，高血圧や心臓疾患の増悪もみられている 5）．さらに，

無の真偽判定のためにも全世界での有病率調査が必要である ．

喫煙も飲酒もしない妊娠女性では RLS の有病率は 4.5％であるのに

25）

4.

RLS に影響する因子（Fig. 1）

対して，喫煙および飲酒をする者では有病率が 10.2％と高率であり，

a. 年齢

妊娠女性の喫煙および飲酒が RLS に悪影響を与えることも示されて

著者らが行った E mail 調査においても年齢による変動はなく ，
19）

いる 38）．
合併疾患

大山町で行った疫学調査においては，RLS を認める群は若年者で多e.

かった 20）．しかし，年齢についてはいくつかの疫学検討では 60〜69

他疾患に関連した二次性の RLS も数多く報告されている．二次性歳の高齢者では 20〜29 歳の若年者の 2〜3 倍 RLS が増加すると報告の RLS としては腎不全，鉄欠乏，妊娠などの頻度が高い．神経障害している 3, 10, 13）．このように，年齢による RLS の変化は一定ではなを起こす病態として脊髄症，糖尿病，末梢神経障害，Parkinson 病

い． RLS は，発症時期により 45 歳以前の早期発症型と 45 歳以降のとの関連も見られる．さらに，選択的セロトニン再取り込み抑制薬

後期発症型に二分されるが，早期発症型は常染色体優性遺伝を示すや三環系抗うつ薬等の抗うつ薬で誘発される RLS も存在する 39）．

ことが多く，その症状は軽く，進行は比較的遅いとされている．一
82

神経治療

Vol. 29

No. 1（2012）

おわりにこのように，ヨーロッパ，アメリカでは RLS の頻度が高く，アジ
アでは頻度が低く，その他の地域ではまだ不明のままである．これが人種差によるものなのか，文化，医療環境によるのかは不明なままである．RLS の遺伝解析としては全ゲノム関連解析，連鎖解析を含めて西欧よりの報告であり，その他の地域での検討はなく，RLSの人種差を示唆するような結果である．しかし，RLS の頻度が低い
理由として一般的に RLS は認知度が低く潜在的な患者がいる可能性がある．まず RLS に対する認知の普及がさらに必要である．また，RLS mimic と言われる疑陽性の RLS としてこむら返り，肢位による不快感，局所的な下肢の病態等が挙げられており，診断，疫学調査には考慮が必要である 40）．
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2009

III

Restless legs 症候群の臨床症状と病態生理

はじめに
Restless legs 症候群（RLS）は，下肢を動かさずにはいられない衝動と異常感覚を生じる感覚運動障害である 1）．RLS の診断マーカ
ーは現在のところ見出されておらず，臨床症状の的確な把握が重要である．RLS 症状の背景にある病態生理を明らかにするための研究が進められているが，未だ十分に解明されていないのが現状である．
RLS の臨床症状と病態生理についての知見を概説する．
1.

RLS の臨床症状

RLS の中核症状は，「下肢を動かさずにはいられない衝動（urgeto move of the legs）」であり，多くの場合，それと関連して下肢の異常感覚を伴う．この症状が，夕方から夜間に生じるあるいは増悪する，安静によって増悪する，運動により改善するのが RLS の特徴である．
（臨床症状に基づく診断については，「RLS の診断基準」の項を参照）
a. 下肢を動かさずにはいられない衝動と異常感覚
下肢を動かさずにはいられない衝動が生じると，じっとしていられず絶えず脚を動かしたり，立ち上がって歩き回ったりしたくなる．
夜間であれば寝つきを妨げる原因となり，日中であれば，日常生活上の支障ともなる．
RLS では，こうした衝動に加えて下肢の異常感覚を伴うことが多く，むしろ異常感覚が主訴となる場合も多いが，その訴えの内容は多岐にわたる．RLS に伴う異常感覚は，通常経験することの少ない感覚であり，的確に表現できないと訴える場合も多い．むずむずする，虫が脚の中を這うような感じ，火照る，などと表現されること2）が多いが，症状の表現は多彩である（Table 1）．高齢者では，地域に独特の表現や言葉（方言）で症状を訴える場合もある．全体としては，下肢表面の異常感覚というよりは，脚の内部の不快感として訴えることが多い．
以前は，感覚症状として痛みの訴えは少ないと考えられていたが，
近年 RLS においても痛みの訴えは少なくないことが明らかにされている 3）．患者は痛だるい，痛重いといった表現をすることがある．
4, 5）
また小児においては，成長痛を訴える場合もある（後述）．

RLS はメディア等では「むずむず脚症候群」と称されることも多いが，むずむず感を伴わない患者が見落とされている場合もあり，

Table 1
うずく
熱い
火照る
冷たい
冷え
虫が這うような
むずむずするような引き寄せられるような電気が流れるようなあせり
痛みが強くなる
熱感
イライラ，ビクビ
クした状態

84

神経治療

Vol. 29

No. 1（2012）

RLS でみられる下肢感覚症状 2）
不快でたまらない
不安がふくらむような叫びだしたいような
表現できないつらさ
むずがゆい
水が流れるような
痛い
痛がゆい
かゆい
引っ張られるようなじっとしていられない
焼けつくような

脚を切ってしまいたい
引き裂くような
ズキズキする
むりやり引っ張られるような歩き回らずにはいられない足踏みしたい動かなくてはという気持ちFig. 1 周期性四肢運動
RLS 患者における周期性四肢運動の終夜睡眠ポリグラフ記録．左前脛骨表面筋電図にて，約 30 秒間隔の周期的な筋活動（黒矢印）が認められる．筋活動に伴って短い脳波上の覚醒反応（白矢印）や，覚醒（灰矢印）を伴っている．

様々な感覚症状の訴えがありうることに留意する．
上肢や体幹に同様の症状が見られることもあるが，RLS では少な
くとも下肢の症状を有することが必須である．

も運動を続けている間は症状の改善がみられるという特徴がある．
患者の多くは，症状を緩和するために，無意識あるいは意識的に運動による改善を図っており，寝床の中で脚を動かす，立ち上がってb. 症状の増悪と改善

歩く，屈伸をする，脚をさする（さすってもらう），脚を叩く，マ

RLS の症状は，夕方〜夜間にのみ起こる，もしくは増悪するといッサージする，などで対処している．また，日中の運動により症状う日内変動が特徴である．逆に，朝の時間帯に症状が出現することが改善する場合があるが，逆に日中にエクササイズやウォーキング，

は稀である．また，安静により症状が始まる，もしくは増悪するの山歩きなどの運動をした日の夜に症状が強く出現すると訴える場合

も RLS の特徴であり，動きを制限されるほど，また安静が長時間にもあり，日中の運動の状況も症状の出現に影響しうる．

なるほど症状は増悪する．

c.

周期性四肢運動臨床症状としては，夜間および安静の両要素を伴う就床後は症状

周期性四肢運動（periodic limb movements：PLM）とは，睡眠が出現しやすく，「寝床に入ってしばらくすると，じっとしていら

中に主に下肢が周期的に短く動くものをいい，睡眠中あるいは覚醒

れなくなり寝つけない」，あるいは「夜中に目が覚めたときに，脚時にも出現する（Fig. 1）．終夜睡眠ポリグラフィ（polysomnogra-

が不快で再び寝つくことができない」という訴えとなる．
「仕事中

phy：PSG）における下肢表面筋電図で，持続時間 0.5〜10 秒，5〜

は気にならないが，夕食後にソファーで横になるとじっとしていら

90 秒間隔で，8μV 以上の振幅増加を伴う下肢運動が，4 個以上連続れなくなる」という訴えも両要素が重なって症状が生じている事例

して出現するものが PLM と定義されている 6）．RLS 患者においてである．日中であれば，「劇場や映画館で長時間座っていると脚がは約 8 割以上と高頻度に合併することが知られている 1, 7）．下肢の感不快で耐えられなくなる」，「美容院でじっと座っていることができ覚症状に加えて，就床すると下肢がぴくつく，入眠しかけると下肢ない」，「飛行機内で狭い席に座っていると脚を動かしたくなるが，がぴくついて眠れない，夜間にぴくついて覚醒すると訴える場合も立ち歩けないので辛い」，といった訴えがみられる．夜間の症状のあるが，多くの患者は PLM を自覚していない．PLM により睡眠のために睡眠が十分にとれず，日中に昼寝をしようとしても，横にな障害を伴うものを周期性四肢運動障害（periodic limb movementると症状が出現してやはり眠れない，というケースもある．

disorder）という 8）．

RLS 症状は，歩いたり足を伸ばすなどの運動によって，少なくとPLM の存在は RLS の診断を支持する所見の一つであるが，PLM
標準的神経治療：Restless legs 症候群

85Table 2

発症年齢による RLS の臨床特徴の違い
早期発症

後期発症

発症年齢

＜45 歳

＞45 歳

家族歴

しばしば家族性

孤発性

病態

特発性（一次性）

二次性

血清フェリチンとの関連

小

大

病状の進展

緩徐に進行

急速に進行

治療反応性

良好

不良な場合あり

異的な所見とも考えられる 20）．
RLS 症状の影響としては，運動欲求，睡眠障害，起床困難，日中20）の眠気，集中力の低下，疲労などが高頻度に認められる（Fig. 2）．

成人 RLS では睡眠の障害が主体であるが，小児では授業中にじっとしていられないという訴えが前景に立つこともある．日中の症状の有無，それに伴う学校生活への支障の程度についても把握する必要がある．
2.

RLS の病態生理

RLS の病態生理研究は，臨床症状や治療への反応性，生化学的あるいは生理学的検討，画像研究などをもとに進められているが，未だ十分に解明されていない．ここでは臨床症状や治療と関連する病
態生理について概説する．
（発症機序については，「RLS の定義と発は RLS の有無を問わず高齢者においては比較的高頻度にみられる現象であり 9），また，腎不全透析患者などのように RLS を伴わない
PLM が高頻度に見られる疾患もあることから ，判定には慎重を10）期する必要がある．

症機序」の項を参照）
a. 特発性 RLS と二次性 RLS
RLS は，特発性（一次性）RLS と二次性 RLS に大別され，病態生理にも違いがある．特発性 RLS では小児期より症状がみられ，高d. RLS 症状に伴う夜間・日中の障害

頻度に家族歴が認められる．二次性 RLS は，RLS の病態と密接にRLS は夜間の睡眠を障害し，睡眠を量的にも質的にも低下させる．

関連するとされる鉄欠乏に加え，感覚・運動系にかかわる脊髄・末PSG において，睡眠潜時が延長し，睡眠効率が低下するとともに，梢神経の障害，妊娠，慢性腎不全，リウマチ性疾患などが主な背景

徐波睡眠が減少する 11, 12）．RLS に高頻度に合併する PLM も，しばとなるが，これらの疾患が RLS 症状をきたす病態機序は必ずしも明しば脳波上の覚醒を生じ，睡眠を障害して日中の眠気や疲労感の原（二次性 RLS については，「二次性 RLS」の項
らかではない 21 〜 26）．

因となるだけではなく ，自律神経の活性化につながって，血圧・

を参照）

8）

心拍数を増加させ，高血圧・心臓血管疾患のリスクを上昇させるこ

b. 鉄代謝異常とが報告されている 13 〜 16）．

鉄欠乏は，RLS の病態と密接に関連することが知られており，鉄e.

欠乏をきたしやすい状態としては，胃切除後，慢性の出血を伴う消RLS mimics

下肢の異常感覚を伴う末梢神経障害や脊髄疾患などの神経疾患

化器疾患，閉経前の女性などがあげられる 27）．鉄欠乏は RLS の発症

は，RLS と類似する感覚症状を呈しうる ．これらの疾患による下や重症度に関与しており，鉄欠乏の指標として血清フェリチン値が肢の強い異常感覚のために「脚を動かしたくなる」という訴えは，

よく用いられ，50ng/ml 未満が低値の目安とされる 28）．小児 RLS 患時に本来的な RLS の運動欲求と判別しにくい．感覚障害の分布と性者では，約 7 割で，血清フェリチン値が 50ng/ml 未満であるとの報状，日内変動の有無をとらえることが重要であるが，これらの疾患

告があるが，小児では思春期までは低値を示す傾向にあることも考に伴う痛みやしびれ感が夜間に臥床するとより強く感じられる場合

慮する必要がある 29）．鉄剤投与による鉄欠乏の解消のみで，RLS 症

17）もある．またこれらの疾患は二次性 RLS の原因ともなりうることか状が改善・消失する患者もあることから，鉄欠乏が RLS の病態と深ら，これらの疾患による異常感覚と二次性の RLS 症状がオーバーラ

く関与していることは確かである．ただし，RLS 患者全般に鉄欠乏

ップし鑑別が困難となる．
（鑑別診断については「睡眠センターでを有するわけではなく，逆に鉄欠乏患者の多くが RLS 症状を呈するの問診，検査，鑑別診断」の項を参照）

わけでもない点は注意を要する．

f.

発症年齢と臨床的特徴

RLS は発症年齢により臨床的特徴に違いがある．概ね 45 歳まで

RLS の病態における鉄の役割については，まだ十分にわかっていないが，中枢神経における鉄の動態が関与しているとされる．RLSに発症する早期発症 RLS では，特発性 RLS が多く，緩徐に進行し，患者において，脳脊髄液中のフェリチン濃度が低いとの報告がある

しばしば家族性で，血清フェリチンとの関連が少ない．一方，45 歳

ほか 30），MRI を用いた検討で，線条体と赤核の鉄含量が RLS 患者

以降に発症する後期発症 RLS では，症候性（二次性）RLS が多く，

では低下しているとの報告がなされている 31）．後述するドパミン機

急速に進行し，孤発性で，血清フェリチンとの関連が強い傾向があ能異常と鉄欠乏との関連も指摘されている．

る（Table 2）．

c.

g. 小児の RLS

ドパミン機能異常

RLS 患者は，レボドパ，非麦角系および麦角系ドパミンアゴニス

小児 RLS も成人と同様の臨床症状を呈するが，特に低年齢では

トの種類を問わず，ほとんど全てのドパミン作動薬に反応し症状が患児が自ら症状を訴えられない場合も多く，保護者も気づきにくい．

改善することから，中枢神経系におけるドパミン機能異常がその病

夜寝つく頃に脚をよく動かす，脚をさすらないと寝つけない，とい態と考えられている 32）．特に，Parkinson 病治療に用いるより少なった症状があれば，RLS の可能性が考慮される．

い用量で著明な効果が得られる点が特徴であり，作用するドパミン

成長痛とは，就床時や夜間に四肢の痛みや不快感を訴えるもので，小児では比較的よく経験されるが，近年，成長痛を訴える小児の一部が RLS の診断に合致することが報告されている 4, 18, 19）．RLS 児でレセプタのサブタイプやアフィニティ，作用部位が異なっていると考えられる．
鉄代謝異常との関連では，鉄輸送と貯蔵の異常がドパミン機能異は成長痛の経験は約 8 割と非 RLS 児より有意に高頻度ではあるが，常に関与していると想定されている（鉄・ドパミンモデル）．ドパ

非 RLS 児においても約 6 割が成長痛を経験しており，成長痛は非特ミン合成過程における律速酵素であるチロシン水酸化酵素が鉄を補

86

神経治療

Vol. 29

No. 1（2012）

Fig. 2 児童・思春期 RLS 患者の症状
RLS と確定診断された症例において，RLS による苦痛の各項目があてはまると回答した割合．＊は，8 〜 11 歳と 12 〜 17 歳の間で有意差（p＜0.05）が認められた項目．（文献 20）より引用）

因子として必要とすること，また，鉄がドパミン D2 レセプターの構動があることから 39），ドパミンや鉄の日内変動が RLS 症状の夜間の成要素であることから ，中枢の鉄欠乏がドパミン系の機能を障害

増悪と平行して変動を示していることがわかる．

33）

する可能性が指摘されている．

e.

注意欠如多動性障害との関連

また近年，A11 ドパミンニューロンと脊髄回路が RLS の病態にお小児および成人においても，RLS と注意欠如多動性障害（atten-

いてより重要な役割を果たしていると考えられている．A11 ニューtion deficit hyperactivity disorder：ADHD）との関連が指摘されロンは脊髄後角，中間外側核へドパミンによる調整を行っており，ている．ADHD においては，RLS が約 4 割，PLM が約 6 割と高頻A11 核障害ラットモデルにおいて，RLS モデル同様の運動の増加が度に合併し 40 〜 42），逆に RLS 児の約 3 割が ADHD と診断されていた認められることが報告されている ．

との報告がある 20）．授業中などじっとしていると増悪する RLS 症状

34）d. 症状の日内変動

が，学校などでの落ち着きの無さや多動症状を呈し，ADHD と類似

RLS 症状が夕方〜夜間に増悪するという日内変動を示す機序につした症状を示すこともありうることから，ADHD 本来の多動症状と，いては，夜間は安静にする機会が多く，特に就床後は安静な状態がRLS に起因する多動とを区別することは困難で，病態の解明を困難持続することになることから増悪しやすくなるという可能性があるにしている．

一方，生体の概日リズム（サーカディアンリズム）が RLS 症状の日ADHD，RLS のいずれも鉄欠乏の存在が指摘されているが，血内変動と関連しているという可能性も考えられる．安静・運動条件

清フェリチン低値が ADHD 重症度と関連すること 43），特に RLS とをコントロールし，正常睡眠サイクルと持続覚醒状態における自覚

ADHD の合併症例では血清フェリチン著明低値（12ng/ml）のリス

的 RLS 症状と PLM を連続的に測定した検討では，正常睡眠サイククが高まることも報告されている 44）．

ル・持続覚醒状態のいずれにおいても，夕方〜夜間の時間帯に症状

RLS・PLM と ADHD の合併例にドパミンアゴニストによる治療が増悪することが確認され，概日リズムと類似した変動パターンがを行うことで，RLS・PLM だけではなく，ADHD 症状も改善した示された 35, 36）．

との報告もあり 45），RLS・PLMS と ADHD との関連を支持する所

ドパミン系の活動は朝に上昇して夜に最低を示すことが知られて見と考えられる．

おり 37, 38），血清鉄も夕方から夜にかけて最低値をとるという日内変標準的神経治療：Restless legs 症候群

87

おわりに
RLS の病態生理については，鉄・ドパミン仮説を含めて多くが未解決である．機能画像や神経生化学的検討に加え，脳幹や脊髄の病態についての RLS 動物モデルによる検討も有用であろう．現在のところ，RLS は臨床症状に基づく診断であり，症状の的確な把握が何より重要である．今後，病態の解明が進むことで生化学的診断マーカーが見出されれば，より正確な診断も可能となることが期待され
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88

神経治療

Vol. 29

No. 1（2012）

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標準的神経治療：Restless legs 症候群

89

IV

二次性 Restless legs 症候群

Table 1
報告者

はじめに
Restless legs 症候群（RLS）は，他に原因が見つからない一次性

Ondo WG

1）

Parkinson 病における restless legs 症候群
雑誌名

報告年

地域

調査数

頻度

Arch Neurol

2002

アメリカ

303

20.8％

（特発性）と，RLS と関連することが明らかな病状が併存して起こ

Krishnan PR

Mov Disord

2003

インド

126

7.9％

る二次性（続発性）に分けられている．Parkinson 病や末期腎不全

Nomura T

Mov Disord

2006

日本

165

12.1％

に合併する RLS は二次性 RLS に分類される．しかし二次性 RLS の

Gomez‑Esteban JC

Mov Disord

2007

スペイン

114

21.9％

起こりやすい身体条件，誘因，疾患は他にも多数ある．

Lee JEMov Disord

2009

韓国

447

16.3％

Mov Disord

2009

オーストリア113

24.8％

RLS は神経疾患に分類されるが，主症状の睡眠障害が治療のきっかけになることが多く，睡眠専門医への受診の多い疾患である．

Peralta CM

2）

本章では身体条件，誘因，疾患について標準的に取り上げられている二次性 RLS の起こる可能性がある身体条件，誘因，疾患につい

Table 2て概説する．

雑誌名

報告年

地域

調査数

頻度

Auger C

Neurology

2005

カナダ

200

37.5％

Italian REMS
study group

Sleep

2008

イタリア

861

19.0％

る．別の報告では PD 患者 114 人の RLS 頻度は 21.9％と高頻度であManconi M

Mult Scler

2008

イタリア

82

36.6％

り，そのうち 68％が女性であったとしている（Gomez‑Esteban

Moreira NC

Braz J Med
Biol Res

2008

ブラジル

44

27.3％

RLS 患者に比べて PD 患者の RLS では RLS 発病が有意に高齢で，Deriu MMov Disord

2009

イタリア

202

14.4％

家族歴がなく，有意に血清フェリチン値が低いと報告されている 1）．

Douay X

Rev Neurol

2009

フランス

242

16.9％

1.

報告者

多発性硬化症における restless legs 症候群

神経疾患と RLS

a. Parkinson 病と RLS
Parkinson 病（Parkinson’s disease：PD）患者の RLS 頻度は対照者に比して Table 1 のように有意に多いことが報告されていJC, 2007, Mov Disord）．PD 患者 303 人における検討では，特発性

原発性 PD 患者の RLS の特徴を調査した研究では，原発性 PD 患者
113 人の RLS 頻度は 24％であり，PD 患者で RLS の無い群に比べてRLS のある群では平均年齢（68.8 歳＞63.1 歳）が有意に若く，PDと推測されている 6）．
Huntington 病と RLS

発病年齢（59.2 歳＞54.1 歳）も有意に若かった．さらに PD の発病e.

後平均 4.5 年で RLS 発病が報告されている 2）．つまり一次性 RLS 患

Huntington 病と RLS の家族性発症の報告がある（Evers S, 2003,

者に比べて PD 患者の二次性 RLS 患者の方が高齢であるが，PD 患

Mov Disord）．また Huntington 病のまれな初期症状として RLS を者においては RLS がある方が年齢が若いと報告されている．

位置づける報告もある（Savva E, 2008, Acta Neurol Scand）．

b. ニューロパチーと RLS

f.

家族性痙性対麻痺と RLS

クリオグロブリン血症（Gemignani F, 1997, J Neurol Sci）や糖

家族性痙性対麻痺の患者 132 人の RLS 頻度は 20.5％と対照者の尿病に合併するニューロパチーなどで RLS が合併しやすいという報RLS 頻度 11％に対して有意に多かった（Sperfeld AD, 2006, Eur

告がある．ニューロパチーのない RLS では家族歴が 92％であるのにNeurol）．

対してニューロパチーのある RLS ではわずか 13％にすぎず 3），ニュ

g. 筋萎縮性側索硬化症と RLS

ーロパチーが二次性 RLS の発症の大きな要因であることを報告して筋萎縮性側索硬化症患者 76 人の RLS 頻度は 25％と対照者 100 人いる．一方，一次性 RLS においても神経生理学的調査で末梢軸索神の RLS 頻度 8％に対して有意に多かった（Lo Coco D, 2010, Mov

経障害が認められるという報告（Iannaccone S, 1995, Mov Disord）

Disord）．

や，遅発性の一次性 RLS においては潜在性感覚神経障害が認められ

h. 多発性硬化症と RLSるという報告（Polydegkis M, 2000, Neurology）がある．

多発性硬化症患者の RLS 頻度は 14.4〜37.5％（Table 2）と対照

c.

ミエロパチーと RLS

ポリオ後筋萎縮症，脊髄損傷，脊髄空洞症，横断性脊髄炎などの炎症性疾患，腫瘍性疾患などの原因で RLS の発症の報告がある 4, 5）．

者の RLS 頻度に対して有意に多かった．
2.

鉄欠乏と RLS

古くから RLS の原因として，鉄欠乏や貧血の可能性が指摘されてd. 脊髄小脳変性症と RLS

きた．鉄欠乏が RLS の発病に強く関連していることを示唆する報告

脊髄小脳変性症 1，2，3 型の 58 人では RLS 頻度 28％と対照者のは 1950 年代に始まる．Ekbom7）は，彼の症例の 25％に低血清鉄がRLS 頻度 10％に対して有意に多かった（Abele M, 2001, J Neu-

あることから鉄欠乏の可能性について言及している．Nordlander8）rol）．脊髄小脳変性症 3 型の 89 人では RLS45％と高頻度であるが他は鉄剤の静脈投与後に患者の 90％以上で症状が改善することを報の常染色体優性小脳運動失調症ではまれである（Schols L, 1998,

告している．近年の研究でも，鉄欠乏の関与はさらに補強され，Neurology）．脊髄小脳変性症 6 型では 5 人中 2 人に RLS を認めた

Earley ら 9）は末梢の鉄欠乏と中枢の脳脊髄液のフェリチン減少とト（Boesch SM, 2006, Sleep Med）
．脊髄小脳変性症 1，2，3 型に合併

ランスフェリンの増加を報告している．また MRI 画像では黒質でのした RLS において，positron emission tomography（PET）を用い貯蔵鉄の減少が指摘されている（Allen RP, 2001, Neurology）．

て線条体の D2 レセプターを測定したが減少を認めなかったことよ

一方，RLS に対する治療ではドパミン系薬剤に反応すること，り，脊髄小脳変性症 1，2，3 型の RLS では線条体の他に起源がある

PET を用いた研究では 18F‑dopa の取り込みが減少していることか

90

神経治療

Vol. 29

No. 1（2012）

腎不全における restless legs 症候群

Table 3
報告者

雑誌名

報告年

対象

地域

調査数

頻度

Goffredo GS

Arq Neuropsiquiatr

2003

透析

ブラジル

176

14.8％

Bhowmik D

Sleep Med

2003

透析

インド

121

6.6％

Takaki J

Am J Kidney Dis

2003

透析

日本

426

14.1％

Unruh MLAm J Kidney Dis

2004

透析

アメリカ

894

32.2％

Micozkadioglu H

Ren Fail

2004

透析

トルコ

332

4.7％

Gigli GL

Sleep Med

2004

透析

イタリア

601

21.1％

Musci I

Nephrol Dial Transplant

2005

透析

ハンガリー

333

13.5％

Molnar MZ

Am J Kidney Dis

2005

透析

ハンガリー

176

11.4％

Molnar M

Am J Kidney Dis

2005

腎移植

ハンガリー

816

4.8％

Davis ID

Pediatr Nephrol

2005

小児透析

アメリカ

21

28.6％

Kawauchi A

Clin Nephrol

2006

透析

日本

228

23.2％

Markou N

Lung

2006

慢性腎不全

ギリシャ

35

37.1％

Merlino G

Nephrol Dial Transplant

2006

透析

イタリア

883

18.4％

Koike S

Medical ASAHI

2006

透析

日本

227

22.9％

ら，ドパミン系の機能障害が RLS の原因として指摘されている 10）．
co‑factor であること，またドパミン D2 レセプターは鉄を含んだ蛋
白であることから，鉄欠乏がドパミン D2 レセプターの機能障害をひき起こしている可能性が考えられている．
3.

腎不全と RLS

日本人透析患者での RLS 合併頻度は 14.1 〜 23.2％と欧米人透析

報告者

雑誌名

報告年

地域

調査数

頻度

Ekbom KA

Acta Med Scand

1945

アメリカ

486

11.3％

Jolivet B

These de Paris

1953

フランス

100

27.0％

Ekbom KA

Lakartidningen

1960

アメリカ

202

11.9％

Lee KAJ Womens Health
Gend Based Med

2001

アメリカ

30

23.3％

Suzuki K13）

Sleep

2003

日本

16,52819.9％

Manconi M

Neurology

2004

イタリア

642

26.0％

Sikandar R

Sleep Med

2009

パキスタン

271

29.9％

12）

15）

患者の 4.7 〜 37.1％と同水準（Table 3）であり，人種差を越えてかなり高いものと推定されている．
腎不全患者の RLS では，尿素窒素やクレアチニン濃度が高いほど
RLS 合併頻度が増加し（Walker S, 1995, Am J Kidney Dis）
，糸球
体濾過量の推定値が RLS の危険因子になることが報告（Roger SD,

妊婦における restless legs 症候群

Table 4鉄はドパミンの合成系に関わる補酵素であるチロシン水酸化酵素の16）

1991, Lancet）されている．また腎移植後に RLS が治癒する症例の報告（Yasuda T, 1986, Clin Transpl）（Winkelmann J, 2002, Mov
Disord）があることや，また透析患者の RLS 合併頻度（11.4％）に

49.5％と有意に高頻度であった．同様に家族歴のある男性 527 人で比較して腎移植後患者では有意に RLS 合併頻度が減る（4.8％）この RLS 頻度は 30.0％であり，未経産婦と差がなかったことから，家とが報告（Molnar Mz, 2005, Am J Kidney Dis）されている．

族性 RLS における性差の違い（有意に女性に多い）は妊娠による影

透析患者における RLS は，一次性 RLS に比べて多くの場合，重響が殆どを占めていると結論付けている．つまり一次性 RLS におい症であり覚醒中のジスキネジアや睡眠時周期性四肢運動（periodicても妊娠は悪化要因と指摘されている．妊婦の RLS の原因としては

limb movement in sleep：PLMS）の回数が極めて多いと報告され

鉄欠乏，血清フェリチンの低下だけでなく，葉酸欠乏も指摘されてている 11）．

いる 15 〜 17）．

4.

妊娠と RLS

妊娠中の RLS 有病率は一定ではなく，妊娠 3 〜 4 ヵ月頃より始ま妊婦の RLS は 1945 年に Ekbom12）により初めてなされ，486 人のり，3 番目の三半期，特に 8 ヵ月頃に最も頻度が高くなる．9 ヵ月

妊婦の調査で 11.3％に合併することが報告され，それ以降の報告でになると急速に低下し，分娩ごろに消える．産褥時期になると妊娠も，11.9 〜 29.9％に合併（Table 4）が報告されている．
日本での鈴木らの報告 13） では妊婦 16,528 人の調査で 19.9％に前の頻度に戻る．RLS の既往のない女性においては，妊娠中の RLS
平均有病期間は 3 〜 5 ヵ月と言われている 16, 18）．
リウマチ性疾患と RLS

RLS が見られ，RLS の妊婦は，非 RLS の妊婦に比較して睡眠時間

5.

が短く，入眠困難や熟睡困難も多いことが指摘されている．またa. 関節リウマチ（rheumatoid arthritis：RA）

RLS の危険因子としては初産，薬剤・アルコール摂取，喫煙などがRA 患者では，慢性炎症が悪化すると骨髄マクロファージに鉄が指摘されている．一方，家族性 RLS の家族歴のある女性 492 人の調貯留するため機能的鉄欠乏性貧血となることが知られている．この査 14） では未経産婦の RLS 頻度 33.7％に比べて経産婦の RLS 頻度

貧血と鉄の状態が RA での RLS の発症に関与することが指摘されて標準的神経治療：Restless legs 症候群

91

Table 5
報告者

糖尿病における restless legs 症候群

雑誌名

報告年

地域

DM タイプ

調査数

頻度

Diabetes Care

2005

ブラジル

2型

100

27.0％

Gemignani F

J Peripher Nerv Syst

2007

イタリア

2 型 /DM 性神経症

099

33.3％

Cuellar NG

Diabetes Educ

2008

アメリカ

2型

121

45.0％

Merlino G

Sleep

2007

イタリア

2型

124

17.7％

Happe S

Neuropediatrics

2005

ドイツ

1 型 / 小児

046

02.2％

Lopes LA22）

いる．

における RLS 頻度は一般患者の RLS 頻度に比べて有意な差がない

RA 反応陰性の変形性関節症患者（対照群）の RLS 頻度 4％に対して RA の患者の RLS 頻度は 25％と報告されている（Salih AM,
1994, Br J Rheumatol）．100 人の対照者の RLS 頻度 16％に対してことを指摘する報告もある．糖尿病の場合には糖尿病性ニューロパ
チーのあることが RLS 発症に大きく影響している．
b. 甲状腺疾患 24）

100 人の RA 患者の RLS 頻度は 31％という報告もある（Auger C,

生化学的に甲状腺機能異常と診断された 146 人の RLS 頻度 0％と2005, Neurology）．一方では，158 人（81.9％）の女性を含む 193

比較して対照者 434 人では 0.2％と差がなかった．4 症状のうち 3 症

人の関節症患者の調査（148 人が RA で 45 人が変形性関節症）で，状を伴う RLS 様症状の比較では，対照者では 434 人中 4 人（0.9％）

RA 患者の RLS 頻度は 27.7％に対して関節症患者の RLS 頻度は 24.4に比較して甲状腺機能異常では 146 人中 12 人（8.2％）と有意に多％と差がないことが報告されている（Taylor‑Gjevre RM, 2009, J

いことが指摘されているが，この研究では，甲状腺機能障害者と甲Clin Rheumatol）．

状腺機能正常者の間に有意な差が無いことが報告されている（Tanb. Sjögren 症候群

EK, 2004, Parkinsonism Relat Disord）．一方，血清フェリチン低Sjögren 症候群においても関節リウマチと同様に RLS を高頻度に下を伴った甲状腺機能低下症の患者にサイロキシン治療をすると認 め る と い う 報 告 が あ る．RA42 人 で は RLS 頻 度 2 ％ に 対 し て

RLS 症状が悪化するとの報告がある（Tan EK, 2004, Mov Disord）．

Sjögren 症候群 40 人では RLS 頻度 24％と RA よりも Sjögren 症候群

7.

消化器疾患と RLSの方が有意に多いという報告がある（Gudbjornsson B, 1993, Br Ja. 吸収不良症候群

Rheumatol）．

自己免疫疾患であるセリアック病（Celiac disease）では吸収不強皮症

良による鉄欠乏だけでなく末梢神経障害の合併もあり，RLS が合併

c.

強皮症においても RLS は高頻度で合併する．27 人の強皮症患者しやすい 25）．セリアック病 85 人の 35％に RLS が合併し，RLS に伴のうち 6 人（22.2％）に認めたという報告がある（Prado GF, 2002,

う神経筋症状の 79％は消化器症状の出現時あるいは出現後に始まる

Sleep Med）．

ことを報告している．またセリアック病に伴う RLS では，コントロd. 線維筋痛症

ールの鉄欠乏頻度 6％に対して，鉄欠乏が 40％と有意に多いことを

線維筋痛症の女性患者 332 人の約 64％に RLS が合併し，線維筋報告している 26）．

痛症だけの患者に比べて RLS 合併が加わると睡眠障害と日中の眠b. 出血を伴った胃癌，大腸癌

気の自覚が多くなることを報告している 19）．

これらの疾患は貧血の有無に関係なく，出血に伴う鉄欠乏が主原

6.

内分泌疾患と RLS因と考えられる 24）．

a. 糖尿病c.

2 型糖尿病における二次性 RLS の頻度は，Table 5 のように 17.7

胃切除後の長期経過中にはビタミン B12，葉酸，鉄の欠乏をきた

胃切除後〜 45.0％と高頻度の報告がある．一方，1 型糖尿病における RLS 頻

しやすいが，これらの欠乏症は RLS の発病リスクとなることが指摘

度は，小児例であるが，Happe ら（Happe S, 2005, Neuropediat-

されている．ビタミン B12 欠乏は末梢神経障害のリスクとして，葉rics）は対照群の 50 人中 1 人（2.0％）に対して 46 人中 1 人（2.2％）

酸欠乏は妊婦の RLS の発病リスクとして考えられている 24）．
精神疾患と RLSと差がないことを報告している．Phillips ら 20） による 18 歳以上の

8.

1,803 人の成人における RLS 頻度の大規模調査では，18〜29 歳でa. うつ病3％，30〜79 歳で 10％，80 歳以上で 19％であった．同時に RLS の

不安とうつ症状は，コントロールよりも RLS の患者により強く観危険因子として年齢，BMI，低収入，喫煙，運動欠如，低いアルコ

察されるという報告が多い 27 〜 30）．健常者に比較して RLS の患者でール消費，糖尿病を指摘している．

はうつ病は 2 〜 4 倍のリスクがあることが指摘されている（Hornyak2 型糖尿病に RLS が起きやすい理由として，糖尿病性ニューロパ

M, 2009, Nervenarat）．うつ病に RLS が起こりやすいという側面

チーとの関連を指摘する報告が多い．Greco ら 21） は 2 型糖尿病のと，RLS にうつ病が起こりやすいという側面があり，両者は複雑なRLS 患者の 96％に糖尿病性ニューロパチーの合併を報告している．

関係にある．

Merlino ら 22） は 対 照 群 の RLS 頻 度 87 人 中 5 人（5.7 ％）に 対 し て

b. 抗うつ薬の使用

2 型糖尿病での RLS 頻度は 124 人中 22 人（17.7％）と有意に多いこ

多くの抗うつ薬は，RLS 症状を悪化させることが報告されていとを指摘し，多発性神経障害があるとない場合に比べて 7.88 倍の発る 24, 31）．幾つかの抗うつ薬，抗精神病薬，リチウム薬，オピオイド症リスクを報告している．しかし，Skomro らの離脱は RLS を起こしたり，悪化させるが，なかでも SSRI（selec-

92

神経治療

Vol. 29

No. 1（2012）23）のように，糖尿病

tive serotonin reuptake inhibitors），venlafaxine，四環系抗うつなりうる薬剤には，ドパミン遮断薬，神経遮断薬，鎮静遮断薬，制薬はハイリスクと指摘されている 32）．抗うつ薬と RLS との関連にお吐薬，胃腸内服薬（metoclopramide），抗うつ薬（三環系抗うつ薬，

ける性差を調べた研究では，抗うつ薬の使用は男性で RLS 発病を

SSRI，ノルエピネフリン再取り込み遮断薬，リチウム薬），中枢作

1.77 倍高める危険性があったが女性では見られなかった．薬剤との動性抗ヒスタミン薬，カルシウム拮抗薬，脂質低下薬，非ステロイ

関連では，女性の RLS の発病危険性は fluoxetine で 2.47 倍高くな

ド性抗炎症薬などが報告されている 24）．

り， 男 性 の RLS の 発 病 危 険 性 は，citalopram で 2.09 倍，parox-

おわりに

etine で 1.97 倍，amitriptyline で 2.40 倍高くなることが報告されて二次性の RLS の背景を調べると神経内科医や睡眠専門医への啓いる 33）．また，第 2 世代の抗うつ薬（fluoxetine，paroxetine，cit-

蒙だけでは，多くの患者が見落とされてしまう危険があることに気alopram，sertraline，escitalopram，venlafaxine，duloxetine，がつく．

reboxetine，mirtazapine）の RLS 発病率を調べた研究では，mir-

RLS 患者を適切な診断と治療へ誘導するためには，神経内科医や

tazapine で 28％に，reboxetine で 0％に，その他の薬剤では 5〜10

睡眠専門医だけでなく，二次性の RLS の起こりやすい身体条件や疾％であったことが報告されている 34）．
9.

その他の内科疾患と RLS

患の治療に関わる医師および誘因となる薬剤投与に関与する医師にも知識の啓蒙が必要である．

a. クローン病
クローン病の連続 272 人の患者における RLS の合併頻度は 42.7％との報告がある．同報告では，配偶者における RLS 頻度 9％に対してクローン病では 30.2％と有意に多いことを述べている．クローン病では鉄欠乏，炎症，細菌増殖が起こるため RLS 発病にも，それらの関連が検討されている．クローン病の RLS の 91.8％はクローン病の診断開始時あるいは診断後に始まり，クローン病の全体的な改善と RLS の質的な改善と関連があることを報告している 35）．
b. 慢性肝疾患
慢性肝疾患 141 人の調査では，88 人（62.4％）が RLS を合併していた．このうち 23 人の患者では RLS の既知の原因（二次性を含む）
を全く認めず，肝疾患が RLS のリスクとして指摘されている．しかし肝硬変の有無や病因を含む肝機能障害の重症度と RLSとの間に関連はなかった 36）．一方，慢性 C 型肝炎に対する interferon 療法の副作用でも RLS が起こる可能性が指摘されている（LaRochelle JS,
2004, Mov Disord）．
c.

慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease：COPD）

健常者 110 人の RLS 合併頻度は 11.0％に対して 87 人の COPD 患者に合併する RLS 頻度は 36.8％と有意に多いことが指摘されている（Lo Coco D, 2008, Sleep Med）
．134 人の COPD 患者における調査では，RLS は 39 人（29.1％）にあり，RLS のある人は，無い人に比べて，COPD の期間が長く，気道閉塞や高炭酸血症や低酸素血症がより明白であったと報告している 37）．
d. サルコイドーシス
慢性サルコイドーシスは RLS，PLMS などを高率に合併することが報告されている．サルコイドーシス患者 46 人の調査では RLS 52％，PLMS 41％と対照患者 102 人の RLS 1.4％，PLMS 13.7％に対し て 有 意 に 高 率 で あ る こ と が 報 告 さ れ て い る（Verbraecken J,
2004, Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis）．
e.

原発性副甲状腺機能亢進症 24）

原発性副甲状腺機能亢進症が原因と考えられる RLS の症例報告がある（Lim LL, 2005, Sleep Med）
．694 人の維持透析患者の調査
では，311 人（45％）に不眠症があり，不眠症の主原因として RLS（不眠患者の 52％）が指摘されている．不眠症の群では，ない群に比較して，透析歴 12 ヵ月以上，午前中の透析患者，副甲状腺ホルモン高値が，大きなリスクとなることが指摘されている 38）．
10. 薬剤による RLS
投与薬剤によって RLS が誘発される場合がある．RLS の原因と文
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標準的神経治療：Restless legs 症候群

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94

神経治療

Vol. 29

No. 1（2012）

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Restless legs 症候群の診断基準

V

はじめに
Restless legs 症候群（RLS）は，日本神経学会用語委員会によれば，下肢静止不能症候群と定められている 1）．一般的に「むずむず脚症候群」なる呼び方もある．RLS は特に下肢に生じる，不快な異常感覚に伴って，下肢を動かしたくなる衝動を特徴とする症候群である．この運動感覚症状を日本語表記することが難しいために，
Restless legs 症候群と呼ばれることが多くなっているが，英語表記
restless legs syndrome のカタカナ発音としてはレストレスレッグ
ズ症候群とするのが正しいと思われる．ひとつの疾患表記に複数のTable 1

RLS の診断基準

1．脚を動かしたいという強い欲求が存在し，また通常その欲求が，不快な下肢の異常感覚に伴って生じる
2．静かに横になったり座ったりしている状態で出現，増悪する
3．歩いたり下肢を伸ばすなどの運動によって改善する
4．日中より夕方・夜間に増強する
診断を補助する特徴
1．家族歴
2．ドパミン作動薬による効果
3．睡眠時の periodic leg movements が睡眠ポリグラフ検査上有意に多く出現（文献 4）より引用）

用語が存在することは好ましくなく，今後，整理がなされるべきと思われる．
1945 年の Ekbom による Restless legs syndrome の記述には，現在の診断基準に含まれる症候がすでに盛られているが 2），その後の基準は特発性の RLS を意識して作られている．

臨床研究を加味した形で，Ekbom から半世紀遅れて 1995 年，The（1）脚を動かしたいという強い欲求が存在し，また通常その欲求

International Restless Legs Syndrome Study Group（IRLSSG）

が，不快な下肢の異常感覚に伴って生じる．

により診断基準が提唱された 3）．この診断基準の確立以降，これに不快な感じは必ずしも「むずむず」ではなく，皮下に虫が這うよ基づいた多くの疫学調査，臨床研究がなされて，2003 年，診断基

うな感じであったり，説明しがたい不快感であったり，あるいは痛準の改定とさらに認知機能が低下した高齢者や小児における RLS

みとして感じることもあり，その頻度も高い．したがって痛みは診断基準が追加された ．
4）

1.

RLS の基本症状と分類

RLS として除外してはいけない．また 3 〜 5 割の患者に上肢にも異常感覚を伴うことがあるといわれている 9）が上肢のみに出現するここの不快な症状は概日リズムと関連があり，夕方から夜にかけてとはまれである．また脚の不快感は足のみに限局することは少ない．

症状が出現することが多い．軽症で頻度が低いときは疾患と自覚さ（2）静かに横になったり座ったりしている状態で出現，増悪する．

れないが，重症例では座位で同一姿勢を長く維持するのが困難にな

安静により症状は強く出現する．たとえば 1 時間安静で座位を保り，睡眠薬抵抗性不眠の原因にもなることから，医療機関を受診するつ試験（suggested immobilization test：SIT）などを行うと，RLS機会が多くなる．通常，症候は夕方以降に出現し，安静時に強い不患者では不快な感覚が強くなり，同時に periodic leg movements

快な異常感覚に伴って，下肢を動かしたくなる衝動が特徴である．

（PLMS）の出現を認める 10）．安静の定義は肉体的な安静と，精神的不快な感じは必ずしも「むずむず」ではなく，皮下に虫が這うような

安静の双方が含まれ，コンピューターゲームなどで気をそらすこと感じであったり，説明しがたい不快感であったり，あるいは痛みとしにより，不快感は軽減する．循環障害による痛みを RLS と混同してて感じることもある．就眠時にはこの不快な感覚を取り除くために脚はならない．

を常に動かしたくなり，もむ，たたく，歩き回るなどの行為が見られ（3）歩いたり下肢を伸ばすなどの運動によって改善する．

ることが多い．いったん歩くと少しの時間は不快感覚から解放されるが，静止するとまたすぐに再燃するといったことを繰り返す．
1995 年，IRLSSG による診断基準が確立し 3），疫学調査が欧州にこの不快な感覚を取り除くために脚を常に動かしたくなり，もむ，
たたく，歩き回るなどの行為が見られることが多い．いったん歩くと少しの時間は不快感覚から解放されるが静止するとまたすぐに再おいて相次いで研究された．その結果，RLS 罹患率が一般住民にお燃するといったことを繰り返す．したがってこの症状を診断する際

いて 6〜12％であり，この疾患がまれでないことを示した 5, 6）．一方に，歩行など，動いているときに不快な症状が取り除かれる点，さで，本邦を含むアジア地域における罹患率は，欧州の結果と大きならに動いている間中その改善が持続する点を確認する．脚を揉む，乖離を示し，0.1〜4％程度と考えられる 7, 8）．この人種差を決める背あるいは入浴で暖めると楽になる場合も多い．症状が重度になると，景はまだ明らかでない．

このような動作を行っても完全に改善しないこともあるが，このよ

原因不明の特発性 RLS と，二次性あるいは疾患関連 RLS に分類

うな場合でも，その病初期には，完全に改善していた時期があるこされる．特発性 RLS が一番多く，しばしば遺伝歴がある．二次性あとが多いので，病歴を確認する必要がある．

るいは疾患関連 RLS の原因としては，薬剤誘発性，鉄欠乏状態，末（4）日中より夕方・夜間に増強する．

期腎不全（透析患者），Parkinson 病，妊娠，リウマチ性疾患，糖RLS の症状は夕方から夜にかけて出現し，増悪する．症状のピー

尿病，多発ニューロパチーなどが知られている．RLS の病態はドパ

クは真夜中で，最も少ないのは朝の遅い時間とされている 11）．重度

ミン作動性神経の機能障害，中枢内鉄代謝異常および遺伝的背景がRLS ではこの概日リズムが明らかでなくなることもあるが，このよ関連していると思われる．

うな場合でも，その病初期には，概日リズムがはっきりしていた時

2.

RLS の診断基準

RLS の診断は，あくまでも臨床診断であり，特殊な検査は必要期があることが多いので，同様に病歴を確認する必要がある．
3.

RLS を支持する補助所見としない．1995 年の IRLSSG による診断基準は 2002 年に一部改さらに診断を補助する所見として，RLS の家族歴，ドパミン作動

定を経て，次に示す 4 つの症状をすべて満たすことが必須とされた薬による効果，睡眠時あるいは日中の周期性下肢運動（periodic（Table 1）．RLS はあくまでも症候群であるが，一般に RLS の診断

limb movements/periodic limb movements during sleep：PLMS）
標準的神経治療：Restless legs 症候群

95Table 2認知症を伴う高齢者 RLS の診断基準

1．下肢の不快感を示す症状として，脚を揉む，さするなどの行
為や，下肢をつかみ苦しそうな状態を示す
2．脚の過剰な運動が観察される．たとえば歩き回る，あるいはベッド上で蹴る，両脚をこすり合わせる，などの動作が見られる．またじっと座位を保つことができない
3．下肢の不快感を示す症状が安静時にみられる4．下肢の不快感を示す症状が運動により消失する
5．下肢の不快感を示す症状，および脚の過剰な運動は日中よりも夕方から夜間にかけて強く出現する

Table 3

小児 RLS の診断基準

1．一般成人の RLS 診断基準をすべて満たす
さらに，自身の言葉で下肢の不快感を表現する（年齢相応の表現：くすぐったい，走りたくなる，など）
2 一般成人の RLS 診断基準をすべて満たす
さらに次のうち 2 つ以上を満たす
年齢に比して明らかな睡眠障害がある
親あるいは兄弟に RLS の家族歴がある
睡眠ポリグラフで周期性下肢運動（PLMS）指数が 5 以上
（文献 4）より引用）（文献 4）より引用）が含まれる．

6.

RLS の鑑別診断

家族歴に関する欧米の研究では，特発性 RLS の 40〜60％にみら

以上は特発性 RLS を対象にした基準であり，さらに他の内科疾れる 12, 13）．これに対して二次性あるいは疾患関連 RLS では，家族歴

患，薬物により誘発される二次性あるいは他の疾患に合併することの頻度は低い．また家族歴の頻度は若年発症の RLS に高い傾向がの多い疾患関連 RLS との鑑別を必要とする．また，RLS に類似しある．

た他の症候 RLS‑mimics は RLS の診断基準に見合う場合があり注

ドパミン作動薬による効果もRLSであることを補助する所見とされる．この薬剤の中には L‑DOPA，ドパミンアゴニストが含まれ，これ意を要する．
二次性あるいは疾患関連 RLS は鉄欠乏，Parkinson 病，末期腎不らの薬剤の反応性は，90％以上の感受性がある．しかし，二次性ある全（透析患者），妊娠，リウマチ性疾患，糖尿病，多発ニューロパ

いは疾患関連 RLSに関してはこの限りでないので注意を要する．

チーなどに併発する．

PLMS は，睡眠中に足関節の背屈が，20 〜 40 秒程度の規則的な鉄欠乏患者や妊娠，末期腎不全における透析患者において RLS

周期をもって出現する不随意運動であるが，PLMS の頻回な出現が，の頻度が高く，現疾患に隠れてあまり注目されないことが多いが，RLS 診断の補助となる．PLMS は夜間の長時間ビデオ撮影で，そのRLS の合併は患者の生活の質（quality of life：QOL）に影響を与存在を知ることが可能であるが，厳密には睡眠ポリグラフ検査上のえることが多く，二次性 RLS においても，しっかりと診断，治療を

表面筋電図にて記録される．PLMS は 60 歳以上の高齢者において考慮すべきである．たとえば，鉄の補充や腎移植により RLS 症状が少なくとも 30〜40％に出現し，必ずしも RLS に特異的な現象では改善するとされる．また，疫学的に Parkinson 病や糖尿病，多発ニない 14）ことに注意する．しかし，RLS の 80％に PLMS が出現する

ューロパチーにおいて RLS の頻度が高いが，これらの疾患関連ことが示されており，重症度も疾患のない高齢者に比べ高いことか

RLS は特発性 RLS と機序が異なると考えられる．

ら ，総合的に判断する際に補助となる．その上で，他の内科疾患，
15）

薬物により誘発されるものを除く必要がある．
4.

認知機能を伴う高齢者 RLS 診断基準

2003 年の改定診断基準の中には，新たに認知症を伴う高齢者

さらに，RLS に類似した症候の鑑別も必要となる．この RLS‑
mimics には抗精神病薬に伴うアカシジアが含まれる．アカシジア
は落ちつきのなさが特徴であり，じっとしていることができない．
しかし，RLS のように不快な異常感覚を伴わず，概日リズムもなく，

RLS 診断基準が盛り込まれた（Table 2）．認知症を伴う高齢者は，運動も全身性であることなどから鑑別ができる．また夜間の有痛性

RLS の診断に必要な脚を動かしたくなる衝動や，不快な異常感覚を筋痙攣も RLS と間違えないように注意すべきである．Painful legs

問診で正確に聴取ができない場合が多く，診療上の観察から，そのand moving toes syndrome（「痛む脚と動く趾症候群」と訳されて存在を疑うために作成された．表に示すように，① 下肢の不快感をいる）は通常足趾に出現し，痛みに伴いゆっくりとした指の動きを示す症状として，脚を揉む，さするなどの行為や，下肢をつかみ苦

不随意に呈する．概日リズムもなく，動かしたい衝動ではないのでしそうな状態がある．② 下肢の過剰な運動が観察される．これは歩鑑別になる．このような RLS‑mimics の症候も注意をして鑑別する

き回る，あるいはベッド上で蹴る，こすり合わせる，などの動作が必要がある 16, 17）．

見られる．またじっと座位を保つことができない．③ 下肢の不快感

おわりにを示す症状が安静時にみられる．④ 運動により消失する．⑤ 下肢

歴史的に RLS は，古くから認識されていたにもかかわらず診断基の不快感を示す症状，および下肢の過剰な運動は日中よりも夕方か

準の作成以降に，注目されてきた疾患である．診断基準が確立され，ら夜間にかけて強く出現する．

疫学的な検討が国際的になされ，比較が可能になったが，興味深い

小児 RLS 診断基準

ことに本邦を含むアジアで，欧州に比べて罹患率は低いことが明ら

5.

小児期より発症する RLS の頻度が高いことから，2003 年の改定かになった．また疾患の認知度が高くないために，診断率が低いこ

診断基準の中には，小児 RLS 診断基準も盛り込まれた．診断基準はとも繰り返し指摘されている．罹患率が低いとはいえ，本邦でも決小児が言語でその症状を表すことができることが条件になっており，してまれな疾患ではなく，また診断率が低いこともまた現状である．

また小児期特有の活動性の高さが存在することから，過剰な診断を効果的な治療のエビデンスが確立された現在において，患者の避けるために成人の RLS の診断より厳しい基準が含まれている．こQOL の向上には RLS の診断率を高めることが必要であり，そのたの基準は主に 2 歳から12 歳までの小児を対象とする（Table 3）．

めには，今後，RLS の診断基準を鑑別が，患者だけでなく幅広い医

96

神経治療

Vol. 29

No. 1（2012）

療機関において認知されることが重要である．
文
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VI

睡眠センターでの問診，検査，鑑別診断

はじめに2010 年初頭に，我が国で初めて，Restless legs 症候群（RLS）の治療薬としてドパミンアゴニストの pramipexole が認可された．
それに伴い，RLS の疾患概念に関する啓発活動が広がったことから，「下肢の不快感」を主訴に医療機関を受診する患者が増加傾向にある．しかし，下肢の不快感を認める疾患は必ずしも RLS だけではな
い．RLS 類似の症状を呈する非 RLS 疾患は，純粋な RLS と区別するために包括して RLS mimics1）と呼ばれている．
著者らが勤務する睡眠センター（以下当院）は睡眠障害を専門にした睡眠医療機関であり，ここ最近，下肢の不快感とこれによる不眠を主訴に自ら受診，あるい他院から紹介されて受診する患者が増加の一途をたどっている．もちろん，受診患者には RLS の確定診断に至る症例が多いが，問診，あるいは精査によって RLS mimics と判断される症例もある．本稿では，当院での RLS の問診，検査，鑑別診断の流れを紹介し，これを中心に RLS の診断手順について概説
したい．
1.

問診・スクリーニング

1995 年に国際 Restless legs 症候群研究グループ（International
Restless Legs Syndrome Study Group：IRLSSG）が運動促迫，症状の日内分布特性，安静時の増悪と運動による症状軽減に焦点を絞って診断基準 2）を作成したが，2003 年には，4 つの診断基準と 3 つの補助診断を含むものに改訂された 3）．この診断基準に基づいた自記式調査では，欧米諸国での RLS 有病率は 10％弱 4），日本では 4.6％5）と推定されており，洋の東西を問わず女性に多いとされている．
しかし，RLS に熟知した医師による半構造化面接において，週 1 回
以上 RLS の症状を認めることを基準にした場合，欧米では平均有病率は 3.5〜4.4％6），日本国内では 1％前後 5, 7）という結果であった．
このように疫学調査による有病率にばらつきが生じる原因として，調査・問診に用いる質問に，RLS の症状の頻度や重症度が考慮されていない点とともに，RLS mimics の混入が挙げられよう．事実，Hening らは RLS の 4 徴だけを基準とした場合，その特異度は84％程度になると報告している 8）．この特異度の低下の背景に，
RLS 以外の下肢の不快感の原因として，前述した RLS mimics に属するこむら返り，末梢神経障害，薬剤性のアカシジアや不安障害などに伴う下肢不快感が含まれている可能性が指摘されている 8）．
臨床現場では，RLS mimics をいかに鑑別するかが重要であり，RLS 類似の下肢不快感をきたす疾患を鑑別することを目的とした検査も必要となる．
また，他の疾患に合併して RLS の症状が出現する二次性 RLS がある．二次性 RLS の原因は多岐にわたるが，二次性 RLS の場合は原疾患の治療により，その症状が軽減・消退する可能性が高いため，治療計画を立てる上でも，二次性 RLS をきたす可能性のある疾患については，既往歴の聴取に加え，これらの疾患に関する最低限の検査も必要となる．
当院での問診の流れを以下に紹介する．まず，下肢の不快感を主訴に来院した患者に対して，① 初発年齢，② 罹病期間，③ 発現部
位，④ 日中の不随意運動（dyskinesias while awake：DWA）の有
無 9）， ⑤ 就 寝 中 の 周 期 性 四 肢 運 動 の 指 摘（periodic limb movements during sleep：PLMS），⑥ 家族歴，⑦ 鑑別疾患および二次性 RLS をきたしうる疾患の既往（特に腰部疾患，腎不全・腎透析，標準的神経治療：Restless legs 症候群

97Table 1 レストレスレッグス症候群重症度スケール（Ver2.1）
1.

この 1 週間を全体的にみて，レストレスレッグス症候群による足や腕の不快な感覚は，どの程度でしたか？
4）とても強い，3）強い，2）中くらい，1）弱い，0）全く無し

2.

この 1 週間を全体的にみて，レストレスレッグス症候群の症状のために動きまわりたいという欲求はどの程度でしたか？
4）とても強い，3）強い，2）中くらい，1）弱い，0）全く無し

3.

この 1 週間を全体的にみて，レストレスレッグス症候群によるあなたの足または腕の不快な感覚は，動きまわることによってどれぐ
らいおさまりましたか？
4）全くおさまらなかった，3）少しおさまった，2）中くらい，1）全くなくなった，ほぼなくなった，0）症状はなかった

4.

レストレスレッグス症候群の症状によるあなたの睡眠の障害は，どれぐらいひどかったですか？
4）とても重症，3）重症，2）中くらい，1）軽い，0）全く無し

5.

レストレスレッグス症候群によるあなたの昼間の疲労感または眠気はどれぐらいひどかったですか？
4）とても重症，3）重症，2）中くらい，1）軽い，0）全く無し

6.

全体的に，あなたのレストレスレッグス症候群は，どれぐらいひどかったですか？
4）とても重症，3）重症，2）中くらい，1）軽い，0）全く無し

7.

あなたのレストレスレッグス症候群の症状はどれぐらいの頻度でおこりましたか？
4）とても頻繁（1 週間に 6 〜 7日），3）頻繁（1 週間に 4 〜 5日），2）時々（1 週間に 2 〜 3日），1）軽い（1 週間に1日）， 0）全く無し

8.

あなたにレストレスレッグス症候群の症状があったとき，平均してどれぐらいひどかったですか？
4）とても重症（24 時間のうち 8 時間以上），3）重症（24 時間のうち 3 〜 8 時間），2）中ぐらい（24 時間のうち 1 〜 3 時間），1）軽い（24 時間のうち 1 時間未満），0）全く無し

9.

この 1 週間を全体的にみて，レストレスレッグス症候群の症状は，あなたが日常的な生活（家事，学校生活，仕事など）をする上で，どれぐらいひどく影響しましたか？
4）とても強く影響した，3）強く影響した，2）中ぐらい影響した，1）軽く影響した， 0）全く影響なし10.

レストレスレッグス症候群の症状によって，たとえば，腹が立つ，憂うつ，悲しい，不安，いらいらするといったようなあなたの気分の障害はどれぐらいひどかったですか？
4）とても重症，3）重症，2）中ぐらい，1）軽い，0）全く無し（井上雄一：チェックポイント，見落としやすい病気の話 27，レストレスレッグス症候群．MMJ 3 : 594‑595, 2007 より抜粋）

貧血，糖尿病，動脈硬化性疾患，神経筋疾患など），⑧ 増悪因子とた多彩な表現で症状を訴えるので，注意が必要である．また，症状される飲酒・喫煙・カフェイン飲料の摂取量と頻度の確認を行う．

は必ずしも下肢に限定されるわけではなく，上肢や体幹のこともあ

また，同時に，「レストレスレッグス症候群重症度スケール」（In-るので，患者の自覚症状をうまく引き出し，整理する工夫が重要で10）（Taternational Restless Legs Syndrome Rating Scale：IRLS）

ある．

ble 1）により RLS の重症度を評価する．IRLS は RLS の重症度，他の身体疾患などに続発する二次性 RLS とは別に，特発性 RLS

頻度，日中の疲労・気分などの計 10 項目を 4 段階で評価するもので，は約 30％程度に家族集積性がみられ，常染色体優性遺伝すると考え40 点満点中，0〜10 点は軽症，11〜20 点は中等症，21〜30 点は重られており，45 歳以前に発症することが多い 12）．したがって，家族症，31〜40 点は最重症とする．

歴を詳細に聴取することは診断に有用であり，家族歴の確認は脚の不快感を主訴に一般開業医（general practitioner：GP）を

IRLSSG が作成した診断基準において補助診断項目の一つになって受診した患者の 42.6％が，睡眠障害を主訴に受診した患者の 35.5％

いる．いまだ，RLS 発現メカニズムにおける遺伝子異型の位置付け

が，そして両症状を認めた患者の 54.9％が RLS の確定診断になっは 不 明 で あるが，全 ゲ ノム関 連 解 析（genome‑wide association

たと Crochard らが報告していることからもわかるように ，不眠

study：GWAS） に よ り，MEIS1（ 染 色 体 2p），BTBD9（ 染 色 体

11）は RLS の重要な症状なので，睡眠状態を評価することも重要であ6p），PTPRD（染色体 9p），MAP2K5（染色体 15q）
，LBOXCOR1

る．当院を含め，一般的には，夜間の睡眠状態の確認には，ピッツ（ 染 色 体 15q）など が RLS 発 現 関 連 の 一 塩 基 多 型（single nucle-

バーグ睡眠質問紙票（Pittsburg Sleep Quality Index：PSQI）が，otide polymorphism：SNPs）の候補とされている 13 〜 15）．
検査

日中の主観的眠気の評価にはエップワース睡眠尺度日本語版（Ep-2.

worth Sleepiness Scale，Japanese version：JESS）が用いられて

a. 一般生化学検査

いる．

RLS の病態にドパミン神経系の異常が示唆されているが 16），鉄がRLS に見られる下肢の不快感の表現は様々であり，典型例では

ドパミン合成に関わるチロシン水酸化酵素の補酵素であるとともに「下肢のむずむず感」を訴えるが，患者の多くは「虫が這うような」ドパミン D2 受容体の構成要素でもあることから，鉄代謝異常も「電気が流れるような」
「熱感」
「ほてり」
「焼けつくような」「痛痒

RLS の病態に関与していると考えられている．事実，患者群内におい」「ズキズキする」「水が流れるような」「引っ張られるような」いて血清フェリチン値と RLS の重症度が負の相関を示すこと 17），

「なぜだかじっとしていられない」「何とも言えない不快感」といっ

RLS は主に夜間に症状の悪化を認めるが，一般に血清鉄は日中に濃

98

神経治療

Vol. 29

No. 1（2012）

Fig. 1 PLMS の PSG
前脛骨筋筋電図に，0.5〜10 秒間持続する，25％以上の振幅増高を認める筋活動が，5〜90 秒の間隔を置いて 4 回以上連続して認められる．

度が上昇し，夜間に低下するという日内変動を示すこと 18），RLS 患
者では脳脊髄液内の鉄が低下していること 19）や，MRI を用いた研究で RLS 患者の黒質における鉄含有量の低下が報告されていること 20）などから，RLS の基本 4 徴すべてを満たさない症例だけでなく，問診で RLS の確定診断が見込まれる症例に対しても，フェリチン，血清鉄，TIBC を含めた鉄代謝に関する一般生化学検査は必須である．採 血 上，フェリチ ン 濃 度 が 50μg/dl 未 満 で，鉄 飽 和 率（Fe/TIBC×100）が 16％未満である場合は，鉄代謝異常の関与が疑われるため，血清フェリチン濃度が 50μg/dl を超えるまで鉄剤投与を行うことが望ましいとされている 21）．
また，RLS の治療薬である pramipexole（PPX）は未変化体が腎排泄性であるため，腎クリアランスが低下していると PPX の消失半
減期が延長する．このため，クレアチニンクリアランスが 20ml/
min 未満の場合は，PPX は原則投与禁忌と考えてよいので，治療開始にあたっては，BUN，クレアチニン値の確認は必須である．
b. 終夜ポリグラフ検査（polysomnography：PSG）
RLS の 患 者 の 80〜85 ％ に PLMS が 認 め ら れ る こ と か ら も 22），
PSG による PLMS の確認は RLS を評価する上で重要な補助診断の一つとされている．PLMS は前脛骨筋活動において 0.5〜10 秒の持続時間でキャリブレーション時の 25％以上の振幅を示す脚運動が，5〜90 秒間隔をもって 4 回以上認めた時に PLMS と判定し，1 時間当たり15 回以上存在することが病的とする判断基準となっている 23）．
Fig. 1 に PLMS の PSG を示す．また，PLMS は知覚症状を伴わないことがほとんどで自覚症状に乏しいが，下肢の不随意運動として，① 第一趾あるいは全趾の背屈，② 膝関節の屈曲，③ 股関節の屈曲を認め，時に上肢にも同様な不随意運動を認めることがある（Fig.

Fig. 2 PLMS の症状
PLMS は趾，膝関節，股関節などに生じる不随意運動であるが，知覚症状は伴わないことが多い．時に上肢にも同様な不随意運動が生じることがある．

2）．ただし，RLS の 10〜20％程度は顕著な PLMS を認めないとさ
標準的神経治療：Restless legs 症候群

99Table 2

終夜ポリグラフ検査が推奨される条件①患者の病歴および臨床症状に基づき，レストレスレッグス症候群の可能性が高いが，症状が非典型的または他の障害に罹患している可能性がある②十分量のドパミン作動薬で治療中であるにもかかわらず，実際に重症の不眠があったり，有効性が欠如している，非典型的なレ
ストレスレッグス症候群症状を示す患者③主要症状として日中の眠気を訴える患者で，日中の眠気の他の原因を除外するため④重症レストレスレッグス症候群に罹患し，ドパミン作動薬による治療が毎日必要な 30 歳未満の患者で，生涯にわたる薬物療法の必要性を見込んだ診断を裏付けるため⑤重症のレストレスレッグス症候群に罹患し，オピオイド薬が検討されている患者．この場合は，不眠の重症度および睡眠時周期性四肢運動の発現を記録しなければならず，しかも，それ以前から存在し，かつ，治療中に悪化する可能性のある睡眠関連呼吸障害を除外しなければならない⑥レストレスレッグス症候群に加え，その他の睡眠障害を有していると診断されたが，薬理学的治療中にレストレスレッグス症候
群症状の持続を訴える患者⑦法的目的で専門家による報告を必要とする患者（Garcia‑Borreguero D et al : Diagnosis of the restless legs
syndrome : the use of the sleep laboratory. In : Chaudhuri KR,
Odin P, Loanow CW ed. Restless legs syndrome. Taylor & Erancis,
Abingdon, 2004 より）

Table 3

Restless legs 症候群と鑑別を要する疾患（RLS mimics）とその特徴

RLS mimics になりうる疾患 26）
・運動中枢症候群・夜間下肢けいれん
・体位への不快感
・痛む脚と動く趾症候群
・睡眠時ミオクローヌス・線維筋痛症・低血圧性アカシジア
・感覚障害・多発性神経障害・下肢の血管疾患（跛行・静脈うっ血）・カウザルギー・ジストニア症候群
・感情障害 など

RLS と RLS mimics の鑑別ポイント 11）
RLS

RLS mimics

特定の体位でのみ生じる

少ない

多い

動作中の症状開始・出現

ない

ある

脚を動かしたい衝動・耐え難さ

強い

弱い

静止時の苦痛強い弱い

症状軽減のための運動時間長い

短い

一度のみの動作による症状軽減

ない

ある

痛みの合併

少ない

多い

不眠症状

多い

必ずしも伴わないa. アカシジア
Haloperidol などの抗精神病薬やセロトニン再取込阻害薬（selective serotonin reuptake inhibitor：SSRI）や lithium などを服用あれているし ，健常者でも加齢によりPLMS が増加する傾向にある

るいは中断することで薬剤誘発性に発症する運動不隠症状である．

ため 25），PLMS の存在だけで RLS を確定診断することはできない．

アカシジアには一般的には周期性四肢運動は伴わない 28）ことや，薬PSG が推奨される条件を Table 2 に示す．

剤性パーキンソニズムやジスキネジアを伴うことがあり，これらの

24）

c.

Suggested Immobilization Test（SIT）

RLS での感覚 ‑ 運動症状を定量評価する目的で開発されたのが特徴を含め，上記の薬剤の服用の有無により鑑別は可能である．
b. 痛む脚と動く趾症候群（painful legs & moving toes

26）
Suggested Immobilization Test（SIT）
で あ る．SIT で は，21 時

syndrome）

頃から 1 時間ほど被験者は両下肢を伸展した状態で 45°の傾斜のあ1971 年に Spillane が初めて報告した疾患で，一側または両側下る安楽椅子に横たわり安静開眼状態を維持し，その状態で前脛骨筋肢の主として遠位側の疼痛あるいは不快感とともに，足趾を屈曲・筋電図を測定し，同時に 5 分毎に不快感に関する視覚アナログ尺度

伸展させる不規則な不随意運動を特徴とする疾患である 29）． 運動に（visual analogue scale：VAS）を記入する．RLS 患者の多くでは，

よる疼痛軽減が見られないこと，睡眠中はこの不随意運動が消失す

SIT 実施中に徐々に PLMS および VAS の増加を示す．

る点が RLS とは異なる．
線維筋痛症

d. その他の検査

c.

腰部疾患の既往がある場合は，脊髄疾患による知覚障害の鑑別の全身，あるいは身体の一部の筋肉に耐え難い鈍痛・疼痛が生じ，ためにも，頸椎・腰椎の X 線検査，あるいは MRI 検査を行うことが痙攣・攣縮，異常感覚を認める，中高年女性に好発するリウマチ性ある．また，二次性 RLS の原因にもなりうるミエロパチーやニュー疾患の一つであり，約 80％に睡眠障害が伴うとされる 30）．安静時にロパチー，脊髄小脳変性症などの鑑別のためにも，末梢神経伝達速症状が軽減・消失する点が RLS と異なる 27）．

度検査などの電気生理学的検査を行う．高血圧の既往があり，動脈d. 多発性神経障害

硬化性疾患が疑われる場合，血流障害による下肢不快感の鑑別のた

末梢神経障害のみの場合，安静時や夜間での増悪や，運動によるめにも，脈波伝播速度検査（pulse wave velocity：PWV）を補助

症状の軽減を認めないことが多い．鑑別には電気生理学的評価が有的に行うことがある．

用である．ただし，二次性 RLS の原因疾患になりうるし，RLS と

3.

鑑別診断

合併することがある点には注意したい．

RLS の診断は，主に患者の主観的訴えを基本とするため，下肢の

e.

血管疾患

不快感や疼痛を呈する他の疾患との鑑別が重要である．前述した血流障害により下肢に疼痛が生じることがあるため，欧米では血RLS mimics に含まれうる疾患 27）とその特徴 11）を Table 3 に示す．

管専門医を RLS 患者が最も高頻度に最初に受診している 4）．血流障

比較的特徴的な RLS mimics を以下に紹介する．

害による間欠性跛行の場合，歩行など運動時に脚の疼痛が悪化し，

100

神経治療

Vol. 29

No. 1（2012）

安静時に改善するという，RLS とは反対の特徴を示す．
f.

Table 4

感情障害

問

感情障害の約 94％に睡眠障害を認めるが 31），これと共に心気症状としての下肢重苦感・しびれ感などを訴えることがあり，症状がRLS に類似することがある．また一方で，下肢不快感による不眠などから日中の疲労感・機能低下を訴える RLS 患者では抑うつ症状を伴うことが多い点にも注意したい 32）．
RLS と RLS mimics を厳密に鑑別できる客観的指標はないが，ほとんどの RLS 患者は，L‑dopa またはドパミンアゴニストにより症状の軽減が認められることから，IRLSSG はドパミン療法に対して反応することを診断基準のうちの補助診断の項目に挙げている．夜間に L‑dopa を服用させ，主観的な下肢症状の軽減を VAS で評価した L‑dopa test

において，80％以上の感度，100％の特異度でRLS を診断できたという報告がある 33）．しかし，本邦では L‑dopa
は RLS の適応外治療薬であることから L‑dopa testを行うことは難しいため，唯一保険適応となっている pramipexole（PPX）を代用するのもよいであろう．
4.

RLS の問診・検査① RLS の診断基準（4 徴）の確認
・下肢の不快感・異常感覚に伴う，下肢を動かしたいという強い衝動
・安静時に下肢の不快感・異常感覚が出現あるいは増悪する
・日中より夕方・夜間に下肢の不快感・異常感覚が出現ある
いは増悪する・この不快感・異常感覚は，運動によって改善する② レストレスレッグス症候群重症度スケール（IRLS）③ ピッツバーグ睡眠質問紙票（PSQI）④ エップワース睡眠尺度（JESS）① 初発年齢② 罹病期間③ 発現部位④ 日中の不随運動の有無

二次性 RLS の原因疾患・鑑別疾
患の既往の確認
・鉄欠乏性貧血，胃切除，妊娠・腎障害，透析・神経筋疾患・動脈硬化性疾患・血管疾患
・向精神薬の服用など⑤ 周期性四肢運動の有無

認知症高齢者や小児における診断

RLS は加齢とともに有病率が増加する傾向にあるので ，認知症
34）

高齢者での RLS にも留意すべきである．この群では，患者自らが言⑥ 家族歴⑦ 飲酒・喫煙・カフェイン飲料

葉によりその苦痛を表現することが困難である場合が多いので，不快感に伴う行動の変化から総合的に判断する必要がある．また，小児においても RLS の存在が指摘されている 34）が，小児では，RLS
症状の表現が成人とは異なることが多い点にも注意したい．RLS に罹患した小児の 69％に睡眠障害を認め，中等度以上の RLS では，
約 60％に気分障害（気分の落ち込みや意欲低下）が，約 40％に集中力の低下が存在し，また，約 20％に日々の活動や宿題・学業への影響が認められるという 35）．小児の RLS に関連したこれらの症状は，
母親や学校の担任に気づかれることが多い．また，RLS による下肢

診

検

査

一般生化学検査・BUN，クレアチニン
・血清鉄，フェリチン，TIBC
生理学的検査・PSG（PLMs，他の睡眠障害合併の確認）
・SIT

陥多動性障害（attention deficit / hyperactivity disorder：ADHD）

画像検査（腰頸部・脊髄疾患の既往・疑い患者）
・腰部 X 線・頸部 X 線・腰椎 MRI・頸椎 MRI

や学習障害（learning disorder：LD）と間違われることがある．

末梢神経伝達速度検査（神経筋疾患が疑われる場合）

その一方で，ADHD や LD では RLS が高頻度に合併するという報告

脈波伝搬速度検査（動脈硬化性疾患が疑われる場合）不快感のため授業中にじっと座っていられないこともあり，注意欠もある 36）ため，小児の RLS を診断するに当たっては，睡眠障害や意欲低下などの関連症状と，下肢の不快感を疑わせる症状の初発時期や相互の関係を，成人以上に，本人だけでなく，家族からも詳細

PSG：polysomnography
SIT：Suggested Immobilization Testに聴取することが重要である．
おわりに睡眠センターにおける実践的経験を交え，鑑別診断を含めた RLSの問診・検査について紹介した（Table 4）．RLS は有病率の高い
common disease であり，QOL の低下をもたらすことは疑いのない
ところである．また，RLS 患者が適切な診断・治療を受けられないために医療費が莫大に費やされているという医療経済学的問題も指摘されている 37）．Hening 8） が指摘しているように，RLS はその症状から睡眠専門医を受診する以前に，神経専門医，血管専門医，リ
ウマチ専門医，整形外科，皮膚科を受診する傾向がある．RLS は，
一般人のみならず医師にも未だなじみの薄い疾患であることを踏まえると，今後，本疾患の適切な診断の普及と社会への啓発が重要と
なろう．

文
献
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VII

Restless legs 症候群の治療（薬物療法と非薬物療法）する入眠障害と中途覚醒後の再入眠困難を抑制し，周期性下肢運動（periodic leg movement：PLM）が併存する場合には，これに由来

はじめにする微小覚醒による熟眠障害とそれによる日中の眠気と倦怠感を改

Restless legs 症候群（RLS）の治療について，アメリカ睡眠医学

善させることが必要である．すなわち，RLS 症状とそれに伴う不眠会（American Academy of Sleep Medicine：AASM） やヨーロッとともに患者の日中の活動や生活の質を向上させることが目標であパ神経学会連合（European Federation of Neurological Societies：

る．RLS の治療効果の判定には，RLS 重症度（例：IRLS 重症度ス

EFNS）からのガイドライン 3）や海外からのレビュー 4 〜 6）が出されケール），Clinical global impression（CGI），主観的睡眠感（例：ているが，わが国においては保険診療の範囲は限定されているのが睡眠障害の評価にピッツバーグの睡眠質問票の日本語版：PSQI‑

1, 2）

現状である．本稿では海外からの報告を紹介するとともに，わが国J），昼間の眠気の評価にエプワース眠気尺度の日本語版：JESS），の医療事情に合わせた治療を示す．

生活の質（quality of life：QOL），客観的な睡眠の指標として PSG

1.

治療の目標

RLSは，特発性と二次性のものからなる．その治療の原則は，In-検査から得られる PLMS index や PLMS arousal index のほか，総睡眠時間，睡眠効率，睡眠潜時などが用いられる．

ternational RLS Study Group（IRLSSG）の臨床診断基準（2003

診療の流れを Fig. 1 と Table 1 に示す．まず二次性 RLS か否か

年）や国際分類第 2 版（2005 年）の診断基準に記載されている本症を判断し，二次性であれば薬物・嗜好品の中止，原因となる疾患やに特徴的な 4 つの症候をとらえ，確定診断のうえ，IRLS 重症度スケ併存する病態の治療を進める．これで改善しないときあるいは二次ールによる重症度評価を行い，治療方針を確定する．RLS の重症度性のものが否定され一次性（特発性）RLS の場合は，以下に示す非は IRLS 重症度スケールに基づき以下のように分類する．すなわち，

薬物療法と薬物療法を進め，定期的に治療評価，治療薬による合併

IRLS 重症度スケールの総得点からみると軽症または間歇型 RLS症や副作用のモニタリングを行う．治療にもかかわらず症状の悪化，（mild or intermittent RLS） は 1〜10 点， 中 等 症 RLS（moderate

合併症，副作用が出現時には治療方針を見直す．

RLS）は11〜20 点，中・重症 RLS（moderately severe RLS）は 21

2.

非薬物療法

〜30 点， 重 症 RLS（severe RLS） は 31〜40 点，ま た 難 治 性 RLS

RLS の重症度を問わず，まず必ず施行すべきものである．RLS の（refractory or intractable RLS）は 40 点に相当する 7）．本症自体の軽症例ではこれのみでも改善する場合がある．
（1）睡眠衛生の見直治療には，非薬物療法および薬物療法からなる．

しを行い良い睡眠がとれるように改善すべき点を指導とともに，（2）

RLS の治療目標は，下肢の感覚異常とこれに伴う異常運動に由来

Fig. 1

RLS 症状の誘発因子となりうる嗜好品，たとえば，アルコール，喫RLS の診療の流れ
標準的神経治療：Restless legs 症候群

103Table 1 診療の手順

Table 3

Restless legs syndrome の薬物療法の基本• RLS か否か？（RLS mimicsを鑑別診断のうえ確定診断）• 患者個人の病状に合わせる• 二次性 RLS ？ 一次性 RLS ？

• 多剤（polytherapy）ではなく単剤（monotherapy）で治療を開始する• 治療の適応
病型別の治療のタイミング─持続型，間歇型• 重症度評価─ IRLS 重症度スケール
治療方針の確定• 治療のエンドポイント
RLS が消失
IRLS 重症度スケールの有意な減少
PLMS が病歴または PSG で減少または消失
QOL の向上• ごく少量で開始し，3 〜 5 日ごとに徐々に至適用量あるいは最大の耐用用量まで増量する• 少量から中等量使用しても見かけ上，重症と思われる症例でも単剤（monotherapy）を試みる• 多剤（polytherapy）で治療をうけている患者はできるだけ単剤（monotherapy）に切替えを試みる• 多剤療法により好ましくない副作用があったときは，いくつかの薬物の用量を減らすか，または中止することを試みる• 副作用，RLS 症状の進行，augmentation，toleranceとreboundをモニターするため定期的なフォローアップを行う

Table 2 非薬物療法• 原因疾患の検索と治療• RLS の原因となる薬物や嗜好品の中止
ドパミン遮断薬
抗うつ薬（SSRI，三環系）
抗ヒスタミン薬
嗜好品：カフェイン，アルコール，ニコチン• 睡眠衛生指導
規則的な就寝と起床
就寝前の激しい活動は避ける• 簡単な行動介入
就寝前に短い時間歩く
暖かい風呂または冷たいシャワー
四肢（脚）のマッサージ• 適度な運動：全く動かないことや通常にない過剰な運動は RLSの発症要因になりうる• 体重の管理：健康的な食事と十分な活動• RLS 症状から注意をそらす工夫
退屈でじっとしているときにはゲームなどに意識を集中する• 情 報 サ イ ト の 利 用（Information support：web sites andpatients support group）（文献 4，5，7）
より改変）（文献 7）より改変）
Table 4

RLS の治療に用いられる薬物

1．ドパミンアゴニスト
非麦角系
プラミペキソール（0.125 〜 0.75mg/day）*
ロピニロール（0.25 〜 4mg/day）
タリペキソール（0.4 〜 0.8mg/day）
麦角系
カベルゴリン（0.5 〜 2mg/day）
2．L‑DOPA/ DCI 製剤（100 〜 200mg/day）
3．ベンゾジアゼピン系薬物─クロナゼパム （0.5 〜 2mg/day）
4．抗けいれん薬─ガバペンチン（800 〜 1,800mg/day）
5．オピオイド
6．鉄剤* 保険診療の適応ありとその有効性と安全性は確立されていない（Cui et al, 2008）
．
3.

薬物療法

薬物治療の原則は，非薬物療法のみで効果が不十分なときに併用する．薬物療法を開始するときは，たとえ重症な例であっても単剤投与を原則とし，最小用量から開始し，薬効を確認しながら必要があれば漸増し，投与用量は症状が抑制あるいは自制しうる至適最低用量にとどめる．多剤併用がすでになされている例では出来る限り単剤に切り替える．また多剤併用により副作用が出現している例で

煙，カフェインを含んだ飲料の就寝前の摂取を避けること，（3）

は原因として考えられる薬物を減量または中止する．薬物療法は長RLS 症状を増悪しうる薬物（抗うつ薬，リチウム，抗ヒスタミン薬，期にわたることが多いため，薬物の副作用の有無，RLS 症状の進行（4）運動は規則正しく中抗精神病薬など） を中止または減量する．

の有無，RLS 症状の増強（augmentation），耐性（tolerance），早程度にとどめる．Aukerman ら 8）は，運動と RLS との関連について

朝の反跳現象（early morning rebound）の有無を定期的に評価す

randomized controlled trial にて 1 週間に 3 日の有酸素下の下半身る（Table 3）．RLS に対し有効性が確認され診療に用いられる薬の抵抗運動が 12 週目において RLS 症状を有意に改善させることを物を Table 4 に示す．本症の治療の第 1 選択はドパミン作動薬であ報告した．激しい運動は RLS 症状を悪化させるため避ける．
（5）

り，わが国において保険診療が認められている薬物は pramipexole

RLS 症状から気を紛らわすためにゲームなど精神的に注意を促す活のみである．RLS の重症度別に治療例を Table 5 に示す．

動を行うこともよい．
（6）症状を軽減させる手段として，温かいま

a. ドパミン作動薬（dopaminergic medications）

7）

た冷たいシャワー，マッサージ，起き上がる，歩き回るなどの手段
4, 5, 7）を講じる（Table 2）．スケジュール上可能であれば，より遅い

時刻に就寝する．

（1）ドパミンアゴニスト（dopamine agonist）
Zintzaras らは，RLS におけるドパミンアゴニスト（pramipexole：ビ・シフロール，ropinirole：レキップ，rotigotine：本邦ではこのほか，RLS に対する認知行動療法の有効性の報告があるが未発売，cabergoline：カバサール）の randomized trial の system-（Hornyak et al, 2008），鍼治療については Cochrane review による

atic review とメタ解析で，RLS に対しドパミンアゴニストが有効で

104

神経治療

Vol. 29

No. 1（2012）Table 5

わが国の現状に即した RLS の重症度別の対応例• 軽症・間歇型
1）非薬物療法2）低フェリチン血症（血清フェリチン値＜50ng/ml）→経口鉄剤
3）薬物療法
少量のドパミンアゴニスト（プラミペキソール）*またはクロナゼパム• 中等症・重症
1）非薬物療法2）低フェリチン血症（血清フェリチン値＜50ng/ml）→経口鉄剤
3）薬物療法
① ドパミンアゴニスト（プラミペキソール）*
RLS 症状と不眠の両者をターゲットにするときは，タリペ
キソール② ①単独で効果がないとき，または残遺不眠例では，クロナ
ゼパムを併用③ ②併用でも効果不十分あるいは疼痛の訴えがあるときは，
ガバペンチン**を併用*腎機能低下のある例では，ロピニロール**ガバペンチンは保険診療上，他の抗てんかん薬との併用が必要

Table 6
薬物

RLS の治療に用いられるドパミン作動薬

カテゴリー

Levodopa

receptoraffinity
D1，D2，

T1/2，hr

Tmax, hr1〜2

投与用量， augmentation
mg/dayrisk，％

1〜1.5

100〜200

80

D3，D4，D5
pramipexole

非麦角

D1，D2，D3

8〜12

2

0.125〜0.75

33

ropinirole

非麦角

D2，D3

6

1〜1.5

0.25〜4？

pergolide

麦角

D2，D3

12〜18

─

0.1〜0.75

25

cabergoline

麦角

D2，D3

60

2.5〜3

0.5〜2

9

（文献 10）より改変）
告した．Inoue らは，RLS に対し本剤をそれぞれ 0.25mg，0.5mg，0.75mg の投与群の 3 群にランダムに割り付けし 6 週間の投与観察を行ったところ，IRLS 重症度スケールが 10 点以上減少し重篤な副作用もみられないことを示した 19）．本剤は ropiniroleと比較して内服後の効果発現までの時間が 1〜3 時間と遅く，血中半減期が 10 時間と長く，症状の発現あるいは就寝する1〜3 時間前に内服する 20）．以上の性質から1回の内服で済むことが多い．Pramipexoleは大部分が未変化体として腎から排泄されるため腎機能が悪い例では内服を避けた方がよい．我が国での適応用量は 0.125〜0.75mg/day である．Quili-

あることを示した 9）．

ciらは，pramipexoleとropinirole の RLSに対する治療効果と耐性に

RLS に使用されるドパミン作動薬の薬理学的特徴を Table 6 に示ついて既報告のメタ解析を行ったところpramipexole の方が IRLS 重す 10）．ドパミン作動薬による治療合併症（augmentation，toler-

症度スケールの改善度および CGI response rate が高く，嘔気・嘔吐，ance，early morning rebound）や副作用の発現を予防するために立ちくらみのような副作用の発現が少ないことを示した 21）．Mon-

も，1 日の投与量は最小用量から開始し，効果発現の最小量を維持

tagna らは，12 週間の double‑blind，placebo‑controlled Phase IV

量とし，就寝 1 〜 3 時間前に投与する．ドパミンアゴニストで注意

pramipexole trial にて中等症から極めて重症な RLS で，IRLS 重症

すべき副作用は，麦角系では心臓弁膜症，心肺後腹膜線維症，胸膜度スケールの質問項目10 で 2 点以上の RLSに関連した気分障害の合肺線維症，非麦角系では予期せぬ眠気がある．使用にあたっては日併例に対し，pramipexole 0.125〜0.75mg/day の内服群にて，プラ本神経学会のドパミンアゴニスト使用上の注意 11）を参考とし，ドパセボ群に比べて有意に IRLS 重症度スケールおよび RLS に関連した

ミンアゴニストの first line は非麦角系とする．患者へは，自動車の気分障害が改善することを報告している 22）．

運転に際して注意を喚起したり，定期的に心疾患の発症に注意する．

② Ropinirole（レキップ）

麦角・非麦角系に共通して生じるものは嘔気・嘔吐など消化器症状

中 等 症 か ら 重 症 例 の RLS に お い て，Adler が 2004 年 に 報 告 しがあり，これを抑制するためにはドンペリドン（ナウゼリン）1 錠

た placebo‑controlled crossover trial 以後，Trenkwalder（TREATを併用する．幻覚，妄想，せん妄，ジスキネジアなど精神神経症候

RLS 1 study）（2004 年）
，Walters（TREAT RLS 2 study）（2004の出現時には漸減中止し，他の薬剤に切り替える．腎不全例では未年），Bogan（2006 年），Montplaisir（2006 年），Kushida（2008 年）

変化体で腎排泄される pramipexole はなるべく避ける．まれな副作

ら の 12 週 間 の double‑blind placebo‑controlled randomized trial

用として dopamine dysregulation syndrome があるからその有効性は確認されている 9）．本剤は即効性があり，血中濃．

12, 13）〈1〉非麦角系

度のピークは 1.5 時間以内に達し，肝臓で代謝され，半減期は 6 時① Pramipexole（ビ・シフロール）間である 20）．平均の有効用量は 1.5〜2mg/day である．原則は就寝 1

Lin らが 1998 年に 2 〜 3 ヵ月間の open‑label trial（平均 0.3mg/day） で 本 剤 の 有 効 性 を 報 告， そ の 後，Montplaisir（1999 年 ），Trenkwalder（2006 年 ），Winkelman（2006 年 ），Partinen（The
PRELUDE study）（2006 年）
，Oertel（Effect‑RLS study）（2007〜 3 時間前に内服するが，症例によっては夕方および就寝前の 2 回
内服する必要がある．
③ Talipexole（ドミン）
Talipexole は，azepine 誘導体で D2 受容体およびα2 受容体刺激薬

年），Ferini‑Strambi（2008 年），Jama（2009 年），Inoue（2010 年）である．Inoue らは periodic leg movement disorder と RLS を合併

らの 3〜12 週間の randomized，double‑blind，placebo‑controlled

した 5 例に talipexole 0.4〜0.8mg を就寝前に 4 週間投与し，RLS 症

trial により中等症から重症の RLS に対する有効性と安全性が確認

状および PLMS index のみならず睡眠に対する改善効果がみられるされたことを報告した 23）．本剤の副作用のひとつに眠気があるが，RLS 症．海外での retrospective study では，本剤の長期投与

9, 14, 15）により約 30％に augmentation を発症し，46％の症例では治療

16, 17）

効果を維持するのに増量を必要としたのに対し 17），Inoue ら 18） は，状に不眠を強く訴える症例では効果が期待できる．
〈2〉麦角系

52 週間の phase III，open‑label，long‑term clinical study にて本

当初は麦角系がドパミンアゴニストの主流であり，bromocrip-剤の長期的な有効性と augmentation の発症がみられないことを報

tine（パーロデル）（Walters et al, 1988）をはじめ，pergolide（ぺ標準的神経治療：Restless legs 症候群

105Table 7

Augmentation の診断基準

Max Planck Institute（MPI）Diagnostic Criteria

序言
Augmentation は RLS に対する治療中の患者により経験される RLS 症状の重症度の増悪のことをいう．
一般に RLS 症状はベースラインで経験したものよりも重症である．
A. 基本像（下記のすべてを満たす必要がある）
1）RLS 症状の重症度の増悪が前週の 7 日間のうち 5 日みられる
2）RLS 症状の重症度は他の原因により説明できない（例：治療状況，ライフスタイル，または RLS の自然経過による増悪）
3）以前は治療に対し効果がみられたとみなされる
A＋B and/or C
B. 治療に対する奇異反応が持続する
薬物の投与量の増量後にときに RLS 症状の重症度が悪化したり，投与量を減量後にときに改善する
C. 症状がより早い時間帯に発症する
1）少なくとも 4 時間早く発症するまたは2）治療前の RLS 症状の状態に比べて次にあげる症状の 1 つを 2 〜 4 時間早く発症するa）安静時に症状が出現するまでの時間が短いb）症状が体の他の部位に広がるc）症状の程度がより強くなる（あるいは，PSG または SIT で PLMS index の増加）d）治療による改善の持続時間がより短くなる（文献 28）より改変）
ルマックス），cabergoline の RLS に対する有効性が報告された．

うがよいと思われる．投与用量は levodopa/DCI 合剤（carbidopa ま

Pergolide は，Earley（1988 年），Wetter（1999 年），Trenkwalder

たは benserazide）を 100（DCI 25mg）〜200（DCI 50mg）mg/day（2004 年）らの double‑blind placebo‑controlled trial（0.05〜0.75（例：マドパー 100〜200mg/day）にとどめる 20）．

mg/day）により RLS 症状と睡眠効率や PLM 指標の改善がみられる＊ Augmentation

ことが報告された．Cabergoline は，Stiasny‑Kolster らが中等度か

Augmentation は，RLS に対するドパミン作動薬による長期治療

ら重症の RLS を対象に double‑blind，placebo‑controlled，multi-（1）の合併症であり，1996 年に Allen らにより最初に記載され 27），

center dose‑finding trial を 行 い RLS に 対 す る 有 効 性 を 示 し ，

RLS の重症度が増強する，（2）RLS 症状がより容易に出現する，

Oertel ら は，PSG 検 査 を 用 い た randomized placebo‑controlled（3）1 日のうちでより早い時間帯または午後（いつもより早い時間

9）study に て，本 剤 が PLMS index，PLMS arousal index や RLS 重帯）に出現する，（4）上肢にまで症状が広がることを特徴とし，そ症度，睡眠の質，QOL の改善がみられることを示した 9）．Trenk-の後，2007 年に WASM‑IRLSSG‑Max Planck Institute Diagnos-

walder らは，本剤がレボドパ製剤に比べて IRLS 重症度スケールのtic Criteria（Table 7）が発表された 28）．

改善率が高く augmentation や tolerance をきたしにくいことを示し鑑別すべき病態には，早朝の反跳現象（early morning rebound），

た ．有効用量が 0.5〜2mg/day で半減期 60 時間と長く ，ドパミ

自然経過によるRLS 症状の増悪，耐性（tolerance），ドパミン遮断ン作動薬による治療合併症の予防の観点から期待されたが，麦角系薬（dopamine‑blocking agents）により生じるアカシジア（neuro-

薬物でみられる前記の副作用により，現在は非麦角系薬物が主流とleptic‑induced akathisia）がある 29, 30）．

24）

20）

なっている．

早朝の反跳現象（early morning rebound）は，levodopa のよう（2）レボドパ製剤

な半減期の短い薬物を用いたときに出現しやすい．典型例では深夜

Levodopa は，RLS に対する治療に最初に用いられたドパミン作

から午前 10 時頃にかけて症状が出現し RLS の治療に用いている薬

動薬であり，von Scheele（1986 年）や Akpinar（1987 年）の報告

物の血中濃度が低下する時間帯に一致する．Augmentation との相の後，Brodeur（1988 年），Trenkwalder（1995 年），Benes（1999

違点は，症状が身体の他の部位へ広がることがないこと，安静時に年）らの double‑blind placebo‑controlled trial により RLS に対す

RLS 症状が出現するまでの時間の短縮や症状の程度が増強しないこる有効性が報告された 25）．Conti らは特発性 RLS に対する levodopaとである．

治 療 の randomized ま た は quasi‑randomized，double‑blind trial

耐性（tolerance）は，治療開始前と比べて RLS の重症度が増強に つ い て systemic review を 行 い そ の 有 効 性 を 示 し て い る 25）．

しないことや RLS 症状の出現時刻が早まらないことで augmenta-

Levodopa は短時間作用型であり内服後 0.5〜2 時間で血中濃度のピ

tion とは異なる．

ークに達し血中半減期は 1〜3 時間で，即効性はあるが半減期が短ドパミン遮断薬により生じるアカシジアは，ドパミン遮断薬によいのが特徴である 20）．ゆえに，長期使用 26）や高用量の使用 27）によりり出現し軽度の錐体外路（ジスキネジア，パーキンソニズム）を伴augmentation や early morning rebound 27） を起こしやすいため原うことがある．静止不能や感覚異常が RLS でみられるような脚にみ

則的には治療の基本薬としない．間歇型 RLS で必要時のみに使用られるのでなく体全体に自覚され，症状の日内変動を認めず，睡眠する場合や，急速に RLS 症状を改善させる必要があるときに限るほパラメータの変化も少なく，家族歴もみられない．

106

神経治療

Vol. 29

No. 1（2012）

RLS の自然経過による症状の増悪は，経過が緩徐であるが，augmentation は比較的急に症状が増強する．

c.

抗てんかん薬Conti ら 34） は，特発性 RLS に対する抗てんかん薬による治療のAugmentation への対応 29, 30） は，まず第 1 は augmentation の発

randomized または quasi‑randomized, double blind trial の system-症の予防である．すなわち augmentation の危険因子を避けること

atic review を行った．このなかでレビューの対象となったものはである．まず augmentation に影響を与えうるあらゆる因子を除外

gabapentin（ガバペン）1 件，carbamazepine（テグレトール）2 件，

する．例えば，（1）高用量のドパミン作動薬の投与を避け，できる

valproic acid（デパケン，ハイセレニン，バレリン，デパケン R，セ

限り有効最小用量にすること（pramipexole 0.5〜0.75mg/day 以下，

レニカ R）1 件のみであった．Carbamazepine，valproic acid ともropinirole 2mg/day 以下，レボドパ製剤 200mg/day 以下），（2）ドに RLS に対する効果が報告されているが 34），抗てんかん薬のなかでパミン作動薬と augmentation を増悪しうる薬物（SSRI，ドパミン

主流となるものは，gabapentin である．

拮抗薬，抗ヒスタミン薬）を同時投与しているときは処方を再考す

Gabapentin は，Garcia‑Borreguero らの試験により有効性が報ること，（3）血清フェリチン低値（＜50ng/ml）の場合，鉄剤を補告されている 35）．本剤は，体内では代謝されずに腎から排泄され，給すること，（4）半減期の短い薬物は augmentation を発症するリ

半減期は 5〜7 時間であり，副作用として立ちくらみ，眠気などがスク因子となるため半減期の長い薬物を使用することである．またあり，特に高齢者では注意が必要である．RLS の中核症状および睡これに代わる方法として 1 日の投与用量を分割する方法もあるがそ眠関連症状の改善が期待できる．平均の有効用量は 800〜1,800mg/の有効性を示した controlled study はない．

day である．ドパミン作動薬単剤で治療が難渋しやむをえず多剤併（1）現在内服中のAugmentation を発症したときの対応 29, 30）は，用が必要となる例，augmentation 発症時にドパミン作動薬の代替

ドパミン作動薬の内服時刻を早める（例：使用している薬物の用量薬として，また疼痛を伴う RLS 例に適応になると思われる．ただしを変えずに 2 分割投与する，すなわち半量を午後の早めの時刻に投本剤は我が国の保険診療では抗てんかん薬として単独で使用できな与する），（2）ドパミン作動薬を短時間作用型から長時間型に変更

いことに注意すべきである．

する（例：levodopa を pramipexole へ変更するなど）
，
（3）
（2）の対

d. オピオイド

応でも困難なときはドパミン作動薬から抗てんかん薬（例：gabap-

RLS に対するオピオイドの有効性を示した randomized double‑

entin），clonazepam またはオピオイド（海外報告）に切り替える．

blind trial は oxycodone（Percodan or Percocet） の 1 件 の み で あ

また，ドパミン作動薬の減量や休薬（drug holiday）は，augmen-

る 36）．疼痛を伴う例，治療難渋例，augmentation 発症時のドパミ

tation を軽減することができ，治療前の RLS の重症度レベルに戻る

ン作動薬の代替薬（海外報告）として適用されることがあるが，鎮こともあり，augmentation と自然経過による RLS 症状の進行との静・依存性・便秘に注意が必要である．わが国での処方は麻薬施用

鑑別にも役立つ．

者免許をもつ医師に限られ，薬物の管理の問題も考慮し，国内では

b. ベンゾジアゼピン系薬物─ clonazepam（リボトリール，
ランドセン）
RLSに対するclonazepam の効果は，Matthews（1979 年），Bogh-

一般に使用されていない．海外においても治療の second line に位置付けられている．
e.

鉄剤（iron supplement）

en（1980 年）の報告にはじまる．その後，Montagnaら 31）は，ran-

鉄欠乏性貧血や貯蔵鉄欠乏のような体内における鉄欠乏は RLS

domized double‑blind cross‑over trialにてRLSに対し睡眠の質およを発症する要因のひとつである．O’Keeffe ら 37） は，高齢者の RLS

び下肢の異常感覚に対して短期的な効果があることを報告した．これ

において，血清フェリチン値と RLS の重症度は逆相関がみられ，貧に対して，Boghenら 32）は，4 週間の prospective controlled studyに血の有無にかかわらず貯蔵鉄の欠乏（血清フェリチン値≦45ng/ml）てclonazepam がプラセボに比してRLS 症状に対する有意な改善がみに対し鉄剤の投与は RLS 症状を改善させることを報告した．Davis

られなかったことを報告した．PSG による検討では，Horiguchiらら 38）は，randomized，double‑blind placebo‑controlled trial にて，（1992 年）が clonazepamによりPLMS index が改善することを示し

iron sulfate の 12 週間にわたる投与を行ったところ RLS に対する効たのに対し，Saletu（2001 年）は，acute placebo‑controlled sleep

果は鉄投与群とプラセボ群との間で差がみられなかった．鉄剤の単laboratory study にて RLS および PLMD の患者を対象に，clonaze-

独投与による RLS 治療の限界を示した．しかし結果の解釈に注意すpam 1mgまたはプラセボを内服下にてそれぞれ PSGを施行したとこ

べ き 点 と し て， 彼 ら の 対 象 は 両 群 と も に 血 清 フ ェ リ チ ン 値 がろ，clonazepam の内服にて PLMS 指標の改善は少なかったものの睡134.8ng/ml，100.6ng/ml と 高 め で あ っ た．い っ ぽ う，Wang ら 39）

眠潜時の短縮，総睡眠時間および睡眠効率の増加がみられることを示

は randomized，double‑blind placebo‑controlled trial にて 12 週間

した．本剤の半減期は30〜40 時間で，肝で代謝され腎から排泄され，の鉄剤（ferrous sulfate 325mg twice daily）の経口投与が，血清長時間作用型のベンゾジアゼピン系薬物であり持ち越し効果による昼フェリチン値が正常下限を示す RLS においてプラセボに比べて有効間の眠気やふらつき 20），睡眠時無呼吸症候群の合併例では呼吸障害のであることを報告し（血清フェリチン平均値：RLS 40.6ng/ml，プ

悪化に注意する．投与用量は 0.5〜2mg/日である．本剤の RLSに対

ラセボ 36.7ng/ml），過去の報告と併せて最低でも血清フェリチンする治療効果は報告者により相反する結果がみられるが，RLSで不値 50ng/ml 以上を目標に鉄剤を投与すべきとしている．鉄剤の主な眠の強い例には適応があると思われる．また，Sinnoらは，prospec-

副作用には，便秘，黒色便，嘔気，腹痛などの消化器症状がある．

tive，open‑label，multi‑center study に て pramipexole と clonaze-

また，鉄剤（iron dextran，iron sucrose）の経静脈的投与による

pam の等価換算について検討し pramipexole の初期投与量は clon-

研究が報告されている．経口投与時に比べて消化器症状の出現が少azepam 4（0.5mg）に対し，pramipexole 1（0.125mg）がよいとしなくなるが，鉄の過剰負荷やアナフィラキシー反応を起こすリスク

ている ．
33）

が高い．Open label による iron dextran の有効性が報告されているが，Earley ら（2009 年）による randomized，double‑blind，place標準的神経治療：Restless legs 症候群

107bo‑controlled study による iron sucrose の有効性の検討では global
rating scale の改善はみられたものの IRLS 重症度スケールでは有意な改善が示されなかった．Groteら（2009 年）は，randomized，double‑blind， placebo‑controlled multi‑center study に て， iron sucrose 1,000mg の投与により治療後 7 週目の時点でプラセボ群に比べて低フェリチン血症のRLSで IRLS 重症度スケールの有意な改善をみ
とめたが11 週目と52 週目には有意差がなく長期的な効果は得られなかった．

levodopa/DCI（carbidopa or benserazide）合剤
ネオドパストン，メネシット，マドパー
pergolideぺルマックスpramipexole
ビ・シフロール
ropinirole
レキップ
rotigotine
本邦では未発売
talipexole
ドミン
opioids（海外報告）Percodan or Percocet
valproic acid（valproate） デパケン，ハイセレニン，バレリン
valproate 徐放剤
デパケン R，セレニカ R

以上の報告を考慮すると，貧血の有無を問わず低フェリチン血症のある症例では RLS 症状の増悪と関連すること，ドパミン作動薬による治療中であれば augmentation 発症リスクを高めることから血清フェリチン値が 50ng/ml 以下の例では経口鉄剤を投与する 5, 6）．
4.

今後期待される薬物治療

ドパミン作動薬では，Stiasny‑Kolster（2004 年），Trenkwalder（2008 年）
，Oertel（2008 年），Hening（2010 年）らによる double‑
blind，placebo‑controlled trial にてロチゴチンパッチ（rotigotine
patch）の有効性が報告されている．24 時間の安定した効果の持続とドパミン作動薬の治療合併症として問題となる augmentation や
rebound などのリスクの軽減が期待できると思われる．
抗てんかん薬では，gabapentin 関連薬物である pregabapentin（Garcia‑Borreguero et al, 2010 年）や gabapentin をプロドラッグ化した gabapentin enacarbil（Waltes et al, 2009 年）の有効性が報告されている．
また，漢方薬では，Shinno ら（2010 年）が，高齢の RLS の 3 症
例 に 対 し，pramipexole 0.375〜0.625mg/day ま た は clonazepam
1.0mg/day の内服に，抑肝散 5g/day（夕方，就寝前に 2.5g ずつ内服）の併用が有用であったことを報告している．
おわりに欧米においては RLS 診療のガイドラインが発表されているが，我が国には確立されたものがなく，しかも保険診療でカバーできる範囲が限定されているのが現状である．また RLS に対する認知度も医療従事者および患者において低く，本邦において診療体制が確立されていない原因のひとつになっているものと思われる．宮本らは，
平成 17〜19 年度の厚生労働省精神・神経疾患委託研究による ｢ 睡眠障害医療における政策医療ネットワーク構築のための医療機関連携のガイドライン作成に関する研究 ｣ 班（主任研究者：清水徹男）の分担研究で，地域の一般医療機関および睡眠医療専門機関との RLSの医療連携をはかるための ｢ 睡眠関連運動障害（SRMD）の診断・治療・連携ガイドライン ｣ を作成し報告した 40）．その後，2010 年 1
月に pramipexole が治療薬として我が国で初めて承認され，次いで2012 年 1 月には gabapentin enacarbil が承認された．他の新薬の治験も進められ，近い将来，患者および診療現場にもさらなる福音をもたらすものと思われる．RLS 診療の普及にあたり今後も幅広い啓発が必要である．
［註］（一般名）
bromocriptine
cabergoline
carbamazepine
clonazepam
domperidone
gabapentin
gabapentin enacarbil

108

神経治療

Vol. 29

（商品名）
パーロデル
カバサール
テグレトールリボトリール，ランドセン
ナウゼリン
ガバペン
レグナイト（発売準備中）

No. 1（2012）

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