The Journal of Farm Animal in Infectious Disease
Vol.4 No.2 2015

十周年記念講演MUCOSAL IMMUNOLOGY FOR ONE HEALTH

総説

粘膜免疫学による One Health への貢献
清野宏

東京大学医科学研究所（感染・免疫部門炎症免疫学分野／国際粘膜ワクチン開発研究センター）〒 108-8639 東京都港区白金台 4-6-1［要約］

消化器、呼吸器、生殖器、泌尿器といった粘膜関連組織には、粘膜免疫系と呼ばれる、全身免疫系とは異なる、独自の免疫機構が発達している。インフルエンザ、肺炎球菌、HIV、コレラなどのヒトを脅かす感染症の多くは、この粘膜組織に病原体が感染することで引き起こされる。家畜の三大疾病である、乳房炎、肺炎、下痢も、全て粘膜組織での感染に伴う疾病である。粘膜免疫系に関する正しい理解と、それに基づいた、粘膜組織を標的としたワクチンや免疫療法の開発は、ヒトのみならず家畜の感染症を予防・治療する上で非常に重要である。その点からも、病気の理解と解明に基づく新規予防・治療法の開発に向けて、獣医学、畜産学、医学、農学、植物学、環境学、工学などの学問融合により One
Health という視点から病気の理解と新規予防・治療法の開発に向けての新展開が始まっている。つまり、Fusion Science、学融合により、人畜共通感染症をはじめとする色々な病気に対して革新的な予知・予防・治療法開発に向けた研究プラットフォームを構築していく事が重要である。その一例として、Fusion
Science が生み出した次世代型ワクチンとして期待されるコメ型経口ワクチン MucoRice システムについて紹介する。
キーワード：IgA、感染症、経口ワクチン、粘膜免疫、パイエル板

は、大きくは 2 つに分けられる。1 つ目は、病［はじめに］原体の直接的な体内への侵入、例えば、虫刺症

ワクチンは、特定の病原体に対する抗体産生等による物理的皮膚バリアの破壊による感染、をはじめとした抗原特異的免疫応答を惹起する

そして 2 つ目は、呼吸、消化、性行為など生理生物製剤を一般的に指す。感染症は世界の死因的行為による粘膜表面を介した感染である。このうちでも大きな割合を占めており、いまだ多のように感染経路から感染症を考えると、病原くの人命が感染症により失われている。また、体に対して、生体の体内と外界に直接暴露され獣医、家畜領域においても感染症は大きな問題ている呼吸器・消化器・生殖器粘膜面の両方にである。ヒト、動物に問わず感染症に対する最効果的に抗原特異的防御免疫を誘導する事が重も効率的な対抗手段の一つは、ワクチンである要になってくる。

ことは言うまでもない。

注射型ワクチンは体内に確実に抗原特異的防ワクチンにより防御すべき、生体の様々な部御免疫を誘導出来るが、粘膜面には効果的に誘位に病態を引き起こす病原菌の感染経路として導出来ない。一方、消化管に代表される粘膜に存在する粘膜免疫システムを駆使した「粘膜ワクチン」は、効果的に体内と粘膜面両方に抗原特異的防御免疫を誘導する事が出来る。病原体

受理：2015 年 4 月 24 日

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粘膜免疫学による One Health への貢献の二つの侵入ルートを考慮すると、体内と粘膜乳類細胞、酵母もしくは大腸菌の培養系を駆使面両方に抗原特異的防御免疫応答が誘導出来るしたリコンビナントタンパク質は人体に投与す「粘膜ワクチン」の有用性が見えてくる。

る点から、必ず抽出・精製工程を経て製造してきた。一方で、植物にタンパク質を作らせた場［経口ワクチンの特徴］

合、可食部に均一かつ安定的に発現すれば、そ経口ワクチンは、従来のほとんどのワクチンのまま精製しないで経口投与できるような医薬の接種方法である皮下接種（注射）による方法品として使用できる可能性がある。と比べて、下記にあるように優れている点がいこのような視点を考慮しながら、当研究グくつかある。特に発展途上国における感染症のループでは、「冷蔵保存・注射器・注射針不要深刻な流行を防ぐ意味において、これらの優位なワクチン開発」に向けて、粘膜免疫学、農学・点は大きな意味を持つ。また、動物・家畜の感植物学、人工栽培工学の異分野融合により我が染症予防という点からもワクチンを経口的に投国が誇る「コメ」をワクチンの生産体・貯蔵体・与出来る事は、簡便性という点からもその開発投与体とする MucoRice システム開発を推進しが期待される。てきた。腸管感染症として開発途上国を中心と第一に経口での投与には注射筒および注射針して数百万人が今でも感染し、十数万人が死亡を使用する必要がないことが挙げられる。注射するコレラは、同菌が腸管内で産生するコレラ型ワクチンは使い捨てタイプの注射筒および注毒素（CT）により重篤な下痢症が引き起こさ射針を使用するが、その使用済み注射筒・針は、れる。当研究グループは、コレラ菌が産生する医療用廃棄物処理の問題が浮上してくる。また、

コレラ毒素の一部で、無毒でかつ免疫原性が高開発途上国における注射器・針の再使用によるいサブユニット抗原（コレラ毒素 B サブユニッ

2 次感染リスクが増大する。経口ワクチンの場

ト；CTB）をイネの種子に発現させ、コメの合は投与に特別な器具を用いることはなく、こまま投与することで CTB に対する免疫を誘起れらの問題は発生しない。

できる米型経口ワクチン、MucoRice-CTB を第二に、上述したように粘膜ワクチンの一つ開発した（図 1）。例えば、MucoRice-CTB をである経口ワクチンは、注射型ワクチンでは得粉末状にして、マウスに経口投与することで、られない、粘膜面での免疫が誘起されることがコレラ菌が産生するコレラ毒素に対する防御免挙げられる。つまり、体内と粘膜面両方に防御疫を粘膜面と体内両方に獲得させることに成功免疫を誘導出来る効果的な免疫手法である。さした。さらに、ヒトと同じ霊長類であるサルにらに、経口ワクチンは上述のように注射器を用対する MucoRice-CTB の経口免疫により、防いず、非侵襲性であるため、小児はもとより、御免疫誘導効果が確認されている。

動物・家畜への投与も比較的容易である。

［MucoRice システムの［コメ型経口ワクチン MucoRice- の開発］

家畜用ワクチンとしての応用性］

近年、農学・植物学における植物バイオテク

MucoRice システムは、ワクチン抗原を発現ノロジーの進歩により、様々な植物のゲノム中しているコメ種子の粉末を原薬とすることでに外来遺伝子を導入し、有用なタンパク質生産様々な応用性が考えられる。例えば、家畜用経体として利用する技術が開発されてきた。植物

口ワクチンとして、至適濃度の MucoRice 原薬

は工業的な生産スケールアップが容易であり、を家畜用飼料に混ぜる事で、経口投与する可能生産コストも低く抑えることが出来る。さらに、性が考えられる。現在の畜産用ワクチンとして、人工太陽光、人工風を駆使した完全閉鎖系植物

豚や牛といった大動物に投与するワクチンの大工場開発に向けての工学分野の存在と研究の発部分は皮下あるいは筋肉内に抗原を注射する手展がある。植物の特性とそれを支える人工栽培法を採用している。しかしながらヒトと同様、工学を利用して、植物による医薬品生産というワクチン接種時の動物へのストレス緩和や、食新たな試みが世界中で進んでいる。これまでバ肉として出荷する際に動物体内に注射針が残存イオテクノロジーを活用した医薬品生産は、哺する危険性を回避できることから、経口ワクチ－ 68 －

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MUCOSAL IMMUNOLOGY FOR ONE HEALTH

ンの畜産への応用は現実的であるといえる。当化させ、効果的に経口投与されたワクチンに対研究グループでは MucoRice による豚の経口ワして抗原特異的免疫応答を惹起する粘膜アジュクチン開発をも目指し、研究を進めている。哺バントの開発も重要になってくる。このような乳期の豚はウイルス性および細菌性の下痢症に課題は、ヒト用経口ワクチンだけではなく、伴大変感受性が高く、これらの疾病に対して受動侶動物・家畜用ワクチンでも共通の課題であり、免疫により仔豚を発症から防御することが定法垣根を超えた共同研究体制の下に、ヒト、伴侶となっている。牛と同様、豚では胎盤を介した動物、家畜における腸内フローラ、粘膜免疫、母子間の抗体授受が起きないため、乳汁中に防上皮バリアなどの共通性、ユニーク性の基礎的御抗体が分泌され、乳を摂取した仔豚の腸管で検討をする中で、開発研究を推進していく事が病原体や毒素の侵入を阻止できるよう働くワク益々重要となってくる。

チンが必要となる。

［謝辞］

CTB と相同性の高い毒素である易熱性毒素［Heat labile toxing（LT）］を産生する腸管毒

本原稿の準備に当たりご協力いただいた、当研

素原性大腸菌症を対象疾病とし、妊娠中の母豚究室を給餌する際に MucoRice-CTB を混合し 2 週します。本研究内容の一部は、科学研究費補助間隔で 4 回経口免疫した結果、LT の B サブユ

金基盤研究（S）23229004、CREST「炎症の慢ニット抗原と交差する抗体の乳汁中への分泌性化機構の解明と制御に向けた基盤技術の創が確認された。抗体は IgG に加えて通常注射出」、「橋渡し研究加速ネットワークプログラム」

型抗体では産生されにくい IgA も分泌された。

シーズ C により支援されており、この場を借

IgG は乳汁から新生豚の血中への移行し、また、りて感謝申し上げます。

IgA は出産後の追加経口免疫により常乳中に継鹿島光司、竹山夏実、幸義和に感謝いた［参考文献］続的に分泌されることが示された。コメ型経口

1.

ワクチン MucoRice の、畜産 / 伴侶動物への更なる展開が期待される。
［経口ワクチンへの期待と課題］
経口ワクチンは注射型ワクチンにはない様々な優位性があるが、世界では限られた数の経口ワクチン（例、ポリオウイルス、ロタウイルス、コレラ）しか上市されていない。この原因とし

2.ては、非常に簡便で、疼痛、精神的不安が伴わない「経口＝口から飲み込む」という接種方法に起因する課題（例、腸管での消化・分解）や、個々ヒトの腸管における腸内フローラ多様性にともなう免疫状態（例、免疫応答力）の違いに3.

起因する問題などが考えられる。
これらの課題を克服するには、コメ型ワクチンの様に、消化耐性を有し、的確に腸管免疫誘導組織（例、パイエル板）に抗原を送達する新規粘膜デリバリー体の開発が重要となる。さらに、腸管粘膜は多種多様な抗原に暴露されており、特に生体にとって有益な抗原（例、共生微生物、食物抗原）に対して過剰な反応をしない4.

様に寛容状態（例、経口免疫寛容）が構築されている。そこで、一過性に粘膜免疫機構を活性－ 69 －Nochi, T., Takagi, H., Yuki, Y., Yang, L.,
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粘膜免疫学による One Health への貢献

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Vol.4 No.2 2015

MUCOSAL IMMUNOLOGY FOR ONE HEALTH

Mucosal Immunology for One Health
Hiroshi Kiyono
Division of Mucosal Immunology, Department of Microbiology and Immunology
International Research and Development Center for Mucosal Vaccines
The Institute of Medical Science, the University of Tokyo
（4-6-1 Shirokanedai, Minato-ku, Tokyo 108-8639, Japan）［Abstract］
The aero-digestive, reproductive and lactation tissues are equipped with the mucosal immune
system which provides the first line of surveillance and barrier functions for the host. Most of thepathogens including influenza, Streptococcus pneumonia, cholera and HIV are invading the host via
the mucosal surface. Further, mastitis, pneumonia and diarrhea, three major livestock diseases arealso associated with mucosal and secretory system. For creating the next generation of prophylaxis
and control tools for these common infectious diseases between livestock and human under the flagof“One Health”, one has to organizing the platform of fusion science among veterinary medicine,
animal husbandly, medicine, agriculture science, engineering and environmental science. As anexample of fusion science among mucosal immunology, plant biology and plant farm engineeringresulted in the creation of rice-based vaccine system“MucoRice”as a new generation of oral vaccine
for the prevention and control of infectious diseases for farm animal and human.
Key words: IgA , Infection Disease, Mucosal immune system, Oral vaccine, Peyer’s patches－ 71 －