皮膚細胞間バリアの破壊に関わる光センサーの解明と予防薬の開発
岐阜薬科大学薬学部

五十里

彰In this study, we focused on red light, which may have a protective effect against ultraviolet ray (UVB) light, a lightassociated with skin barrier dysfunction. Red LED light irradiation did not alter the expression level of tight junction barrierrelated factor claudin-1 (CLDN1), cellular localization of CLDN1, or cell proliferation signals including Akt and ERK.
Irradiation with red LED light significantly suppressed the increase in reactive oxygen species (ROS) production induced
by UVB irradiation. Pre-irradiation with red LED light significantly suppressed the increase in NFE2L2, SFN and PPAR-δ
mRNA expression induced by UVB irradiation. Moreover, red LED light also significantly ameliorated the UVB irradiationinduced suppression of PPAR-γ mRNA expression. Red light, which has been considered to have little biological effect, hasbeen shown to enhance the skin stress response and to attenuate oxidative stress, one of the mechanisms by which red light
can attenuate oxidative stress. In human epidermis-derived cells, irradiation with red LED light was also shown to reduce
UVB-induced increase in ROS production, which is associated with skin barrier disruption.
The establishment of scientific evidence may lead to the future development of technologies and devices that use red
light to enhance the skin's stress response. Since it is becoming clear that light has different physiological effects depending
on its wavelength, it is expected that new concepts for cosmetic materials will be developed that maintain the positive effectsof sunlight on the skin while preventing only the negative effects on the skin barrier.

１．緒を標的として、新たな予防法の開発に繋がることが期待さ言れる。

皮膚において、脂質膜による角質層と細胞間接着因子によ光線照射を用いた生体へのアプローチはフォトバイオモ

る顆粒層の二種類のバリアが存在し、体内からの水分・イ

ジュレーションと呼ばれ、基礎から臨床まで幅広く研究がオンの漏出や外界からの微生物などの侵入を防いでいる

1 , 2）。

行われ、様々な有益な作用が報告されている 5）。皮膚細胞

過度の紫外線を受けると炎症や核酸損傷による皮膚がん発において紫外線や可視光の中でも青色光などの短波長光は症リスクの増加だけでなく、乾燥などの皮膚バリア破綻をオプシンなどの光受容体タンパク質に受容されると考えら伴う光老化が生じる。光老化において、角質層の天然保湿れるが、赤色光をはじめとした長波長光の受容と作用機序

因子との関与が明らかになっているが、顆粒層バリア破綻については不明な点が多い 6 , 7）。興味深いことに、健常者におけるメカニズムは不明である。

皮膚に赤色 LED 光の前照射により紫外線誘発紅斑形成が顆粒層バリアは隣接細胞の接着を担うタイトジャンク

抑制されることが知られ 8）、皮膚バリア保護に関わる波長

ション（tight junction: TJ）によって形成される。TJ は膜の光の存在が示唆されているため、赤色光による作用メカ

貫通型タンパク質であるクローディン（CLDN）や足場タン

ニズムの科学的エビデンスの確立が必要不可欠である。

パク質である ZO- 1 などによって形成される。これまでに本研究では、皮膚バリア破綻に関わる光である紫外線に

我々は、微弱紫外線照射や活性酸素種（ROS）
によって細胞

対して保護的に作用する可能性のある赤色光に着目し検討

間バリアが破綻する際に、CLDN 1 のリン酸化やニトロ化した。

などの翻訳後修飾状態が変化し、クラスリン依存性エンド

２．方サイトーシスの促進によって内在化することを報告した 3 , 4）。
さらに、微弱紫外線による皮膚バリア破綻において、光セ法

2 . 1. 細胞培養

ンサー受容体であるオプシンタンパク質および下流のカル

ヒ ト 表 皮 ケ ラ チ ノ サ イ ト 由 来 の HaCaT 細 胞 を 用 い

シウム流入を伴う細胞内シグナルの関与を明らかにしておて各種検討を行った。細胞は 5 % ウシ胎児血清を含むり、光センサーを介する皮膚バリア破綻の細胞内シグナル

Dulbecco’ s modified Eagle Medium で 培 養 し た。5 %CO 2 インキュベーターを用いて、37 ℃にて培養を行った。
0 . 5 % trypsin-EDTA 溶液を用いて 3 ～ 4 日ごとに継代し、Elucidation of photosensors involved in
the breakdown of the skin intercellularbarrier and development of prophylactic
agents実験に用いた。

2 . 2 . 紫外線および赤色 LED 光の処理
7 × 103 個 / ウェルの濃度で細胞を 96 ウェルプレート

Akira Ikari
Gifu Pharmaceutical University（Thermo Fisher Scientific 社）に播種し、3 日間培養した。

− 84 −

皮膚細胞間バリアの破壊に関わる光センサーの解明と予防薬の開発

LED array driver（ バイオリサーチセンター株式会社）を

2 . 5 . 細胞生存率、細胞内 ROS 産生量、ミトコンド
リア膜電位の解析用いて赤色 LED 光（630 nm, 5 - 100 J/cm 2）を照射後、UVP

96 ウェルプレートに培養した HaCaT 細胞に、ROS 蛍

cross linker（Analytik Jena）を用いて紫外線（UVB, 波長光指示薬である 2 ', 7 '-dichlorodihydrofluorescein diacetate

検討時に培地を Hanks' Balanced Salt Solution に置換し、

2302 nm, 50 mJ/cm ）を照射した。無血清培地に置換してさ（H 2 DCFDA）またはミトコンドリア膜電位の蛍光指示薬でらに培養後、各種検討を行った。

ある MT- 1 MitoMP Detection Kit（Dojindo）を取り込ませ、各種光源の照射 1 時間後に蛍光プレートリーダー（Infinite

2 . 3 . SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動とウェス
タンブロット法
7 × 104 個 / ウェルの濃度で細胞を 6 well plate に播種し、F 200 , Tecan）を用いて蛍光強度を測定した。また、cellcounting kit- 8（CCK- 8 , Dojindo）を用いて 24 時間後における細胞生存率を測定した。

23 日間培養した。赤色 LED 光（630 nm, 10 J/cm ）を照射した 24 時間後、セルスクレイパーを用いて細胞を回収した。

2 . 6 . RNA 抽出とリアルタイム PCR

Lysis buffer（1 % Triton X- 1 0 0 , 0 . 1 % sodium dodecyl

赤色 LED 光および UVB 照射から 6 時間後、TRI reagent

sulfate（SDS），150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 20 mM Tris-（コスモバイオ社）を用いて細胞から total RNA を抽出しHCl, pH 7 . 4）を用いて細胞内タンパク質を可溶化し、遠心た。ReverTra Ace（東洋紡社）を用いて逆転写反応を行により可溶性画分を抽出した。10 % または 12 . 5 % SDS-

い、cDNA を調製した。定量的リアルタイム PCR 法では、

ポリアクリルアミドゲルにタンパク質サンプルをアプラ

Real time PCR Eco（アズワン社）を用いて mRNA 発現量

イし、30 mA で 80 分間電気泳動した。ゲルを PVDF 膜にを測定した。各遺伝子の発現量は、β-actin mRNA の発現

転写後、2 % スキムミルクで 30 分間処理し、ブロッキン

量で標準化した。使用したプライマーを表 1 に示す。

グを行った。各種一次抗体（抗 CLDN 1 抗体、抗 phospho-

３．結

Akt（Ser 473）
抗体、抗 Akt 抗体、抗 pospho-ERK 1 / 2 抗体、

果

洗浄後、HRP 標識二次抗体を室温にて 60 分間反応させた。

3 . 1. 赤色 LED 光照射による CLDN1タンパク質の発現および細胞局在

EzWestLumi plus（ATTO 社）を用いて各タンパク質のバ

CCK- 8 を用いた比色解析によって赤色 LED 光照射後の抗 ERK 抗体）をそれぞれ 4 ℃で一晩処理した。PVDF 膜のンドを検出した。

細胞生存率を検討したところ、顕著な細胞毒性は見られなかった。次に、表皮における TJ バリア形成に対する作用

2 . 4 . 蛍光免疫染色法を解明するため、ウェスタンブロット法により皮膚 TJ 構

カバーガラス上に培養した細胞に赤色 LED 光（630 nm,
2成の必須因子 CLDN 1 タンパク質の発現量を測定した。赤100 J/cm ）を照射してから 6 時間後、メタノールによる固色 LED 光照射によって、CLDN 1 タンパク質発現量は変化

定後、0 . 5 % Triton X- 100 含有 PBS で可溶化処理を行った。

しなかった（図 1 A）
。蛍光免疫染色法により、CLDN 1 タ

4 % ブロックエースを用いてブロッキング処理を行った後、ンパク質の細胞内局在を検討したところ、細胞接着領域

一次抗体（抗 CLDN 1 抗体）を 4 ℃で一晩処理した。一次における局在様式に変化は認められなかった（図 1 B）。ま

抗体を洗浄後、AlexaFluor 546 標識二次抗体を室温で 90

た、赤色 LED 光照射が細胞増殖能に及ぼす影響を明らか

分間反応させた。4 ', 6 -diamidino- 2 -phenylindole（DAPI）にするため、細胞生存・増殖シグナルである Akt およびを反応させ、細胞の核を可視化した。カバーガラスをス

ERK 1 / 2 のリン酸化量を検討したところ、いずれも変化

ライドガラスに固定し、共焦点レーザー顕微鏡（LSM 700、は認められなかった（図 1 A）。以上の結果から、赤色 LED

Zeiss 社）を用いて CLDN 1 タンパク質の細胞局在を解析し光照射による直接的な細胞増殖シグナルや TJ 形成能へのた。

作用はないことが示された。

表1

リアルタイム PCR で使用したプラマー

Forward（5’ --- 3’）

Reverse（5’ --- 3’）

NFE 2 L 2

CACCATGGGAATGGACTTG

TCATACTCTTTCCGTCGCTG

Stratifin

AGATGCCGCCCACCAA

ATCTCGTAGTGGAAGACGGAAAAGPPARδCTCTATCGTCAACAAGGACG

GTCTTCTTGATCCGCTGCATPPARγCGACCAAGTAACTCTCCTCAGTTCCGTGACAATCTGTCTG

β-Actin

CCTGAGGCACTCTTCCAGCCTT

TGCGGATGTCCACGTCACACTTC− 85 −

コスメトロジー研究報告 Vol. 31, 2023

3 . 2 . 紫外線照射誘発 ROS 産生に対する赤色 LED
光照射の作用UVB の照射によって細胞内 ROS 産生量が亢進し、細胞

ROS 産生量は減少しなかった。この結果から、赤色 LED
光の前照射によって、UVB 照射誘発 ROS 産生が抑制されることが示された。

3）

毒性が惹起されると、細胞間バリア機能も障害される 。
斑形成が抑制されることが報告されている 8）。そこで、我々

3 . 3 . ミトコンドリア膜電位に対する各種光源照射の作用の実験条件においても、赤色 LED 光の前照射によって赤色 LED 光前照射による ROS 産生抑制のメカニズムをUVB 照射による皮膚細胞へのダメージを減弱できるかど解明するため、細胞内の ROS 産生に関わる細胞内小器官

うかを検討した。我々のこれまでの検討において、5 mJ/でもあるミトコンドリアに着目した。特異的蛍光指示薬

cm 2 以下の線量の UVB 照射では ROS 産生量は増加しない

MT- 1 を用いて、ミトコンドリア膜電位を測定したところ、一方、赤色光を予め照射することで、紫外線暴露による紅2が、50 mJ/cm 以上の線量では顕著に増加することを明ら

各種光源照射条件において、ミトコンドリアの膜電位は変かにしているため 、UVB 50 mJ/cm の照射条件を用いた。

化せず、赤色 LED 光による作用も認められなかった（図ROS 特異的な蛍光指示薬 H 2 DCF を用いた ROS 産生量の3）
。両光源照射によってミトコンドリアの膜電位が減少

3）2

解析を行った。UVB 50 mJ/cm の照射によって、Control

しており、何らかのダメージが生じた可能性があるが、原（無処置サンプル）と比較して顕著に増加した ROS 産生量

因は不明である。以上の結果から、紫外線照射に誘発され2は、赤色 LED 光（10 J/cm ）の前照射によって有意に抑制る ROS 産生亢進および赤色 LED 光による改善作用はミトされた（図 2）
。一方で、赤色 LED 光単独照射細胞において、コンドリアを介さない機序によるものと考えられる。

2

図 1 赤色 LED 光照射後の CLDN1 タンパク質の発現量および細胞
局在（A）
ウェスタンブロット法における結果。未処理または赤色 LED 光照射（10J/cm2）の照射 24 時間後、各タンパク質の発現量を測定した。
CLDN1、phospho-Akt（Ser473）、Akt、phospho-ERK1/2、ERKに対する一次抗体を用いた。
（B）
蛍光免疫染色法における蛍光撮影画像。赤：CLDN1、青：DAPI（核を染色）。赤色 LED 光照射（10J/cm2）の照射 6 時間後の細胞を用いて、蛍光免疫染色を行った。

図 2 紫外線照射誘発 ROS 産生に対する赤色 LED 光照射の作用
赤色 LED 光照射（5 or 10J/cm2）および紫外線（UVB 50mJ/cm2）の照射 1 時間後の細胞における H2DCF の蛍光強度を測定し、赤色 LED 光・紫外線未照射の細胞における蛍光強度を100% と し た。**P < 0.01 and NS P > 0.05 vs control（non-UVB）．## P < 0.01 vs UVB only. n = 5-6.

図 3 ミトコンドリア膜電位に対する各種光源照射の作用
赤色 LED 光照射（10J/cm2）および紫外線（UVB 50mJ/cm2）の照射 1 時間後、蛍光プレートリーダーを用いて MT-1 の蛍光強度を測定し、ミトコンドリア膜電位の指標とした。
**P < 0.01 and NS P > 0.05 vs control（non-irradiated）．
Control: non-irradiated, UV: UVB（50 mJ/cm 2），UV+RL:
UVB（50mJ/cm2）+Red LED（10J/cm2），
RL: Red LED
（10J/
2
cm ）
．n = 5-6.

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皮膚細胞間バリアの破壊に関わる光センサーの解明と予防薬の開発

3 . 4 . ストレス応答因子の発現に対する各種光源照射の作用ることが知られ、紫外線照射されたケラチノサイトにおい

赤色 LED 光前照射による酸化ストレスの抑制メカニズ

リア機能の低下に関与することが報告された 11）。そこで、ムを解明するため、ストレス応答に関わる因子の mRNA

ストレス感受性因子として SFN の発現量を検討したとこ

発現量をリアルタイム PCR 法によって解析した。

ろ、紫外線照射によって SFN mRNA 発現量が増加し、赤て増加する SFN mRNA 発現が、光老化皮膚の保水力やバ

酸化ストレス応答の主要因子である Nrf 2 は、抗酸化酵

色 LED 光前照射によって紫外線誘発効果は抑制された（図素であるヘムオキシダーゼ - 1 やキノン酸化還元酵素 - 1 な4 B）。一方、赤色光単独では SFN mRNA 発現量に影響を

どの発現を制御する 。Nrf 2 をコードする遺伝子である

与えなかったため、SFN は赤色 LED 光の直接の標的分子

NFE 2 L 2 mRNA は紫外線照射によって増加傾向を示し、ではないと考えられる。

9）

赤色 LED 光前照射によって顕著に減少した（図 4 A）
。赤核内受容体であるペルオキシソーム増殖剤活性化受容体

色 LED 光単独照射でも発現抑制の傾向がみられた。以上（PPAR）-δ は、酸化ストレスに対する細胞応答に必須な役の結果から、紫外線照射による細胞内 ROS 産生の亢進は、割を果たすことが知られている。皮膚線維芽細胞において、Nrf 2 シグナルによる酸化ストレス応答を惹起することが抗酸化酵素カタラーゼをコードする遺伝子は、PPAR-δ の示された。赤色 LED 光単独では Nrf 2 発現への影響が認め標的であることが報告されている 12）。紫外線照射によっられなかったため、赤色光による Nrf 2 発現誘導抑制作用て PPAR-δ mRNA 発現量が顕著に増加したが、赤色 LED

は、ROS 産生抑制による間接的な影響である可能性が考

光前照射により抑制されなかった（図 4 C）
。以上の結果かえられる。

ら、赤色 LED 光はカタラーゼを含む遺伝子制御には影響

14 - 3 - 3 タンパク質ファミリーの一種である stratifinを与えないことが示された。
紫外線照射は、PPAR-γ の発現抑制を介して、シクロオ（SFN）は、ヒト皮膚のケラチノサイトから分泌され、他の細胞の遺伝子発現に影響を与える

10）。近年、紫外線照射によって光老化と呼ばれるヒト皮膚の早期老化が起こ

キシゲナーゼ- 2 発現やプロスタグランジンE 2 産生を亢進させ、皮膚に炎症反応を誘導することが知られている 13）。

図 4 各種光源照射におけるストレス応答因子 mRNA 発 現 量 解
析赤色 LED 光照射（10J/cm2）および紫外線（UVB 50mJ/cm2）の照 射 6 時 間 後 の 細 胞におけるN F E 2 L 2、S F N、P PA R -ä、
PPAR-ã mRNA 発現量を、リア
ルタイム PCR 法により解析した。
各 mRNA 発 現 量 は â-actinmRNA 発現量で補正した。
*P < 0.05 vs control（ nonUVB）．#P < 0.05 and ##P<
0.01 vs UV B only. NS P >0.05 vs control or UVB only.
Control: non-irradiated, UV:UVB（5 0mJ/cm 2 ），UV+R L:
UVB（50mJ/cm 2）+Red LED（10J/cm2），
RL: Red LED（10J/cm2）．n=3-4.

− 87 −

コスメトロジー研究報告 Vol. 31, 2023

本検討においても、紫外線照射によって PPAR-γ mRNA定の波長の光線を照射することで皮膚疾患の症状を緩和さ発現量が顕著に減少した（図 4 D）
。赤色 LED 光の前照射にせる方法は一部臨床でも用いられている。科学的エビデン

より PPAR-γ mRNA 発現量が顕著に増加し、紫外線によスが確立されることによって、赤色光を用いて皮膚のストる発現抑制作用を抑制した（図 4 D）
。興味深いことに、赤レス応答を高めるような技術・デバイスなどが将来発展し色 LED 光単独照射細胞において、PPAR-γ mRNA 発現量ていく可能性がある。光は波長によりそれぞれ異なった生が 3 倍程度に増加した。PPAR-γ のアゴニストは紫外線に理作用を持つことが解明されつつあるため、太陽光の持つよる皮膚損傷を軽減することが報告されており

14）

、赤色

て悪い影響のみを予防する新しいコンセプトの化粧品素材

LED 光による作用点の一つである可能性が示された。

４．考

皮膚にとって良い影響を維持しながら、皮膚バリアにとっの開発に繋がることが期待される。

察

赤色 LED 光を照射された表皮細胞において、皮膚バリ

謝

本研究の遂行にご支援を賜りました公益財団法人コーセ

ア破綻に関わる紫外線誘発 ROS 産生増加を軽減することが示された。過去の報告において、黒色腫 A 2058 細胞に辞ーコスメトロジー研究財団に御礼申し上げます。

おいてチトクローム c オキシダーゼが赤色光の受容体として機能して、ミトコンドリア膜電位が上昇することが細胞増殖促進の機序の一つであると提案されている

15）

。しかし、

（引用文献）
1） Tsukita S, Furuse M, Itoh M. Multifunctional strands

本検討において赤色 LED 光はミトコンドリア膜電位を増in tight junctions. Nat Rev Mol Cell Biol., 2, 2 8 5-2 9 3

加させなかったことから、ミトコンドリア障害に対する保（2001）

護作用ではないと考えられる。そのため、赤色光による

2） Tsukita S, Tanaka H, Tamura A. The Claudins:

ROS 産生抑制のメカニズムは不明である。UVB 照射によ

From Tight Junctions to Biological Systems. Trends

り NADPH オキシダーゼの活性化を介して ROS 産生が増Biochem. Sci., 44, 141-152（2019）

加することが報告されているため、今後 NADPH オキシダ3） Kobayashi M, Shu S, Marunaka K, Matsunaga。遺伝子発現解T, Ikari A. Weak ultraviolet B enhances the

析の結果、紫外線照射と赤色 LED 光照射による発現制御

mislocalization of claudin-1 mediated by nitric oxideが逆方向となる因子として PPAR-γ を同定した。今後、皮and peroxynitrite production in human keratinocyte-ーゼなどの関与を検討する必要がある

16）

膚バリアを破壊する光（紫外線）の細胞内シグナルと、逆に

derived HaCaT cells. Int. J. Mol. Sci., 21, 7138（2020）

保護する光
（赤色光）
の作用メカニズムとの関連を解析する

4） Marunaka K, Kobayashi M, Shu S, Matsunaga T,

ことで、光線による皮膚バリア制御の科学的エビデンスの

Ikari A. Brazilian green propolis rescues oxidative

確立に寄与していきたい。

stress-induced mislocalization of claudin-1 in human

５．総

keratinocyte-derived HaCaT cells. Int. J. Mol. Sci., 20,括3869（2019）

これまでに我々は、皮膚細胞間のバリア機能の破壊に関

5） Mosca RC, Ong AA, Albasha O, Bass K, Arany P.

わる光センサーとして、紫外線の受容に関わるセンサーとPhotobiomodulation therapy for wound care: A potent,

その機序を解明した 。本検討では、その細胞内メカニズ

noninvasive, photoceutical approach. Adv. Skin Wound

ムとは異なる光受容を介して保護的に作用する可能性のあCare, 32, 157-167（2019）3）

る赤色光に着目した。赤色光は皮膚に対して有益とする報告はあるが6） Suh S, Choi EH, Atanaskova Mesinkovska N.
The expression of opsins in the human skin and its

5 , 6）、詳細なメカニズムは不明なままである。

本研究により、PPAR を含む数種類のストレス応答因子がimplications for photobiomodulation: A systematic

赤色光照射による皮膚生理作用の一端を担う可能性が示さ

review. Photodermatol. Photoimmunol. Photomed., 36,

れた。

329-338（2020）

また、慢性的な太陽光の暴露によって生じる乾燥肌や肌

7） Olinski LE, Lin EM, Oancea E. Illuminating insights

トラブルに対する予防というコスメトロジーの観点から、

into opsin 3 function in the skin. Adv. Biol. Regul., 75,

光の受容から始まる細胞内シグナルと CLDN 1 を起点とし100668（2020）た皮膚バリアの制御メカニズムの解明が必要である。加え

8） Barolet D, Boucher A. LED photoprevention: reducedて、紫外線照射によってもたらされる皮膚細胞への負の影

MED response following multiple LED exposures.

響を打ち消す方法は、抗酸化剤の使用が有効と考えられる

Lasers Surg. Med., 40, 106-112（2008）

ものの、全身性の影響を鑑みると未だ現実的ではない。特9） Ryšavá A, Vostálová J, Rajnochová Svobodová A.

− 88 −

皮膚細胞間バリアの破壊に関わる光センサーの解明と予防薬の開発

Effect of ultraviolet radiation on the Nrf2 signalingin HaCaT cells through PPAR-γ activation. Exp.

pathway in skin cells. Int. J. Radiat. Biol., 9 7, 1 3 8 3-

Dermatol., 23 , 18 - 22（2021）
14）R a m o t Y , M a s t r o f r a n c e s c o A , C a m e r a E ,1403（2021）
10）Medina A, Ghaffari A, Kilani RT, Ghahary A. The

Desreumaux P, Paus R, Picardo M. The role ofrole of stratifin in fibroblast-keratinocyte interaction.

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pathology: new targets and opportunities for clinical

11）Lai A, Ghaffari A, Li Y, Ghahary A. Paracrinedermatology. Exp. Dermatol., 24 , 245 - 251（2015）

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induced COX- 2 expression and PGE 2 production− 89 −