精 神 経 誌（2018）120 巻 5 号

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特集

治療抵抗性抑うつに対し外来診療でできること

難治性うつ病―リスクと予測，診断の再考―渡邊衡一郎

うつ病治療において薬物療法で症状が寛解しない場合，米国精神医学会（APA）Practice Guideline では，診断の再検討，副作用の評価，他疾患の併存状況や心理社会的因子についての評価，治療同盟やアドヒアランスについての評価，そして薬物動態を考慮した用量設定の再検討などを求めている．Parker らは診断上のパラダイムエラーとして，単純なうつ病でなく，それが双極性障害や精神病性うつ病，あるいは不安症やパーソナリティ障害の併存や器質因子の存在などである可能性などを挙げている．特に双極性障害に関しては，正しく診断されるまでに平均 4 年を要し，時間を要した要因は当事者・医師双方にあることが当事者へのウェブアンケートでわかっている．アドヒアランスに関しては，半年で半数以上が治療につながらなくなるとされており，薬物の服用期間や依存性がないということについての説明の重要性，そして副作用が少なく，効果があることが肝要と再認識された．薬物療法に関しては，今のところ抗うつ薬の使い分けよりも，その早期反応性に注目し評価していくことの大切さが示唆される．難治性うつ病といえども，さまざまなアプローチでその 6 割が寛解し，特に社会的サポートがあると 1.76 倍寛解しやすいとされている．なかなか寛解しない場合も診断の再検討をはじめとした上記の確認を行い，転帰を予測し，さらには社会的サポートや認知行動療法を加えていくなど，あきらめずに取り組むことで良好な転帰につながるものと思われる．
＜索引用語：難治性うつ病，双極性障害，不安障害，併存障害，アドヒアランス＞

は じ め にの治療環境とは多少乖離があるものの，3 分の 1

米国の 4,000 名を超える大うつ病患者の寛解にが難治という結果は，当時われわれに大きなイン関する大規模プロジェクト，Sequenced Treat-

パクトを与えた．

ment Alternatives to Relieve Depression（STAR＊D）研究によると，薬物療法や認知療法

Ⅰ．診断の再考などいろいろなアプローチを 1 年以上かけて行っ薬物療法でなかなか症状が寛解しない場合，米たとしても，寛解率は約 67％であるとされてい国精神医学会（American Psychiatric Associa-

る ．実臨床に近いこの研究結果は，うつ病の約

tion：APA）Practice Guideline（2010）1）では，5

3 分の 1 は難治であると捉えられるきっかけとつの検討が必要であるとしている．診断を再検討なった．実際のところ，本研究は現在広く行われすること，副作用を評価すること，他疾患の併存ている治療法である抗精神病薬による増強療法が状況や心理社会的因子について評価すること，治選択肢に入っていない．計画時点ではその効果が療同盟やアドヒアランスについて評価すること，

まだよく知られていなかったためと考えられ現在

そして薬物動態を考えて用量設定を再検討するこ

16）

著者所属：杏林大学医学部精神神経科学教室

特集

渡邊：難治性うつ病385とである（表 1）．抗うつ薬治療に効果がみられながわかる．このわずかな期間をいかに探し出し，い要因として，Parker, G. B.ら は表 2 のように，双極性障害と正しく診断するかが問われるのであ

診断上のパラダイムエラーとして 6 つを挙げている．著者ら21）が行った 457 名の双極性障害の当事る．本稿では，まずこの項目に沿って，エビデン

者へのウェブアンケートによると，初めて医療機

スや当方の経験に基づいて論じていく．

関を受診してから，双極性障害と診断されるまで

15）の平均期間は 4 年であった．さらに，双極性障害
1．双極性障害をうつ病と見誤ってしまうと正しく診断されるまでに時間を要してしまった

なぜ双極性障害を見抜くことが困難なのであろ

要因は，当事者・医師双方にあることが示されうか．その一因として考えられる，うつ状態と躁

た．要因としては，図 2 のように躁の状態を病気状態の期間の違いに着目する．双極Ⅰ型障害とⅡとは思わずに医師にその症状を伝えていない型障害の 10 年以上にわたる追跡によると，図 1 の（38.5％）や，当事者自身が双極性障害を知らなようにⅠ型障害では，抑うつ状態が 31.9％，無症状が 52.7％11），Ⅱ型障害では抑うつ状態が 50.3％，
無症状が 46.1％を占めた12）．このことから，いずれの型も，症状経過の大半を抑うつ状態と無症状が占めており，軽躁・躁状態また混合状態である
期間は，他の症状の期間と比べて著しく短いこと

表2

抗うつ薬の治療不成功における診断上のパラダイ
ムエラー

パラダイムエラー
エラー 1
エラー 2
エラー 3

表1

抗うつ薬治療が奏効しなかったならば…
―APA Practice Guideline より―

エラー 4

・診断を再検討
・副作用の評価・他疾患の併存状況や心理社会的因子の評価
・治療同盟やアドヒアランスについて評価
・薬物動態を考えて用量設定を再検討

エラー 5
エラー 6

（文献 1 を改変して引用）

詳細
双極性障害を診断，対応できない
精神病性うつ病を診断，対応できない
メランコリー親和型うつ病を診断，対応できない非メランコリー親和型うつ病をメラ
ンコリー親和型と誤って診断，対応してしまう
不安症やパーソナリティ障害の併存への認識不十分器質因子を見落とす（脳卒中，認知症）（文献 15 を改変して引用）

31.9％
46.1％

52.7％

50.3％

9.3％
5.9％

2.3％

1.3％

双極Ⅰ型障害（平均 12.8 年追跡） 双極Ⅱ型障害（平均 13.4 年追跡）
抑うつ状態
図1

（軽）躁状態

混合状態

無症状

双極Ⅰ/Ⅱ型障害の長期追跡における各状態の占める割合（文献 11，12 を改変して引用）

精 神 経 誌（2018）120 巻 5 号

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躁の症状を病気と思わず，医師に伝えなかった

38.5％（176 名）

自分が双極性障害（躁うつ病）を知らなかった

38.3％（175 名）

医師と自分とのコミュニケーションが不足していた

24.5％（112 名）

躁の症状が現れなかった

23.4％（107 名）

医師の双極性障害（躁うつ病）に対する理解が不足していた

17.3％（79 名）

家族が双極性障害（躁うつ病）を知らなかった

15.1％（69 名）
11.6％（53 名）

医師が症状を真剣に受け止めてくれなかった

7.4％（34 名）

家族や友人のサポートがなかった
うつの症状を病気と思わず，医師に伝えなかった

6.8％（31 名）

精神科・心療内科などの専門医を受診しなかった

6.1％（28 名）
2.6％（12 名）

医療チーム間でのコミュニケーションが不足していた

10.1％（46 名）

その他

8.3％（38 名）

わからない

5.9％（27 名）

双極性障害と診断されるまでに時間はかからなかった
0
図2

10

20

30

40

50

60

70

80（％）

双極性障害と正しく診断されるまでに時間がかかった理由（n＝457）（文献 21 より改変して引用）かった（38.3％）など，当事者側の要因が上位に摘している．たとえうつ病の診断でもここに列挙挙げられたが，その次には医師と当事者間でのコした要素をもつ場合，躁転に注意しながらうつ病

ミュニケーション不足や医師の双極性障害への理治療を慎重に進めていく必要があろう．

解不足など医師側の要因が並んだ．

Goto, S.ら9）は後方視的ではあるが，発揚気質と

米国で 2001〜2003 年に行われた対面式の世帯

循環気質という躁的成分と考えられる気質をもつ調査によると，双極Ⅰ型障害は 0.7％，双極Ⅱ型障者に対して寛解に至るか至らないか薬剤間で差を害は 1.6％，大うつ病性障害は 16.9％であった．そみたところ，リチウムでは 100％が寛解した一方の 16.9％のうつ病患者に対してさらに軽躁のスク

で，SSRI は寛解が少ない傾向であったと報告しリーニングを行うと，軽躁成分があるものの診断ている．躁的成分をもつ場合はたとえうつ病で上軽躁病には至らない閾値下の軽躁を伴う大うつあっても抗うつ薬を用いないほうがよいとも考え病が，約 3 分の 1 にあたる 6.7％の患者にみられられる．

た ．すでに周知のことではあるが，この結果か
2）

らもうつ病は均一な病態ではないことがわかる．

2．われわれの難治性うつ病入院患者からわ

米国で行われた 550 名の大うつ病患者を平均かったこと―不安・パーソナリティ併存

17.5 年経過観察した研究では，10 年間で 19.6％がの問題―

躁か軽躁を経験しており，DSM 5 の解釈に立つ

杏林大学病院において，自らうつが治らないとと双極性障害の診断に変わったといえる．なお，

思う難治性うつ状態の精査入院をした当事者に対診断変更の予測因子としては，躁または軽躁症状して改めて行った精神科診断面接マニュアルの数の多さ，精神病症状があること，双極性障害（Structured Clinical Interview for DSM Ⅳ：の家族歴があること，発症年齢の低さが挙げられSCID）では，2014 年 11 月〜2017 年 3 月までに入た8）．わが国では Inoue, T.ら10）が，同様の転ずる院した 71 名のうち，44.1％がうつ病，32.4％が双要素として，抗うつ薬による躁/軽躁転の経験，混極性障害であった．さらに，うつ病と診断された

合性うつ病，直近の 1 年間で気分エピソードが 2

患者のうち 63.3％の患者に躁的成分と考えられる

回以上，発症年齢が 24 歳以下，自殺企図ありを指先述の気質があった．不安症やパーソナリティ障

特集

渡邊：難治性うつ病387

症状がよくなった
依存性が心配 / 薬をやめられなくなるのがこわい
副作用が出た飲んでも効果がなかった
いつまで服用すればよいかわからなかった
副作用が心配だ
お金がない
薬が多いのが嫌だ
薬をもらう時間がない
家族や知人の影響
その他
0
図3

5

10

15

20

25

30

35

40（％）

抗うつ薬服薬中断理由（文献 19 より改変して引用）

害（主診断，併存を含む）を併存する患者はそれ別の調査ではあるが，服薬を中断した理由で最もぞれ 41.1％，42.6％認められ，双極性障害よりも多かったのは，図 3 のように「症状がよくなった多い状況であった．

から」，次いで「依存性が心配だから・薬をやめら＊STAR D 研究レベル 1 において不安併存の有れなくなるのがこわいから」が挙げられ，服用期無による寛解の差をみたところ，不安があると不間や依存性がないということについての説明の重安がない場合に比べ寛解しにくいという結果が示

要性，そして副作用が少ないことが大切と再認識

された5）．また，初発うつ病の 5 年経過におけるされた19）．

クラスター C パーソナリティ障害（回避性，依存性，強迫性）の有無の影響をみると，同パーソナ

Ⅲ．薬剤の反応そして治療抵抗性うつ病の予測

リティをもつ患者のほうが寛解しにくく，また寛

抗うつ薬の使い分けについては以前から議論と解した後もより再発しやすいという結果であっなっているが，2015 年に発表された International

た ．別の研究でも，うつ病の慢性化に影響するStudy to Predict Optimized Treatment in因子として，回避性パーソナリティ障害であるこDepression（iSPOT D）Trial のうつ病の各サブとやより高齢であることが挙げられた13）．

タイプ（不安併存，非定型，メランコリー型など）

4）

ほかにも Souery, D.ら は，難治性に関連するに対する抗うつ薬の効果をみると，どのサブタイ因子として，17 歳以下の発症（躁的成分の 1 つ），

プにおいても SSRI または SNRI が同様に反応し不安症，パニック症，社交不安症，パーソナリており3），どのタイプのうつ病に対してどの薬剤

ティ障害の併存を挙げているが，当科に入院したがよいとはいえないことがわかった．むしろ，当事者の結果はそれを支持するものと思われる．

STAR＊D 研究レベル 1 における citalopram によⅡ．アドヒアランス（Quick Inventory of Depressive Symptomatol-

Sawada, N.ら18）が後方視的に 367 名のうつ病患

ogy Self Report：QIDS SR）の各項目における変者を調査したところ，1 ヵ月で 3 割，半年で半数化に焦点をあててみると，うつの中核症状がすべ以上が治療につながらなくなることがわかった．

て投与 2 週間後の早期に改善し，また 2 週間で症20）

る寛解をみた研究において簡易抑うつ症状尺度

精 神 経 誌（2018）120 巻 5 号

388
表3

モーズレイ治療抵抗性うつ病の重症度重みづけ
Parameter Specification

点数

急性（≦12 ヵ月）
亜急性（13〜24 ヵ月）
慢性（＞24 ヵ月）
亜症候性
症候性
軽症
中等症
重症（精神病症状を伴わない）
重症（精神病症状を伴う）
レベル 1：1〜2 剤
レベル 2：3〜4 剤
レベル 3：5〜6 剤
レベル 4：7〜10 剤
レベル 5：＞10 剤
なし
あり
なし
あり

1
2
3
1

Parameter/Dimension
期間

症状の重症度（ベースライン）抗うつ薬の無効剤数

増強療法の使用
ECT
総得点

2
3
4
5
1
2
3
4
5
0
1
0
1
（15）

（文献 6 を改変して引用）

状がより大きく反応した場合，予後がより良好でA.ら14）もわが国の現場でも同様の報告をしていあることが示された17）．このことから，現在あるる．このように難治性うつ病だとしてもその転帰

エビデンスのなかではどのタイプのうつ病にどのの予想をしていき，社会的サポートや CBT を足抗うつ薬がよいという使い分けは意味がなく，むしていくことなどが重要とわかる．

しろその早期反応性に注目し評価していくことの大切さが示唆される．

お わ り に

英国モーズレイは治療抵抗性うつ病の重症度のうつ病治療を始める前に，診断（不安症・パー

重みづけとして，表 3 のような要素における軽重

ソナリティ障害の併存も含め），社会的状況につにより 3〜6 点を軽症，7〜10 点を中等症，11〜15

いてきちんと確認することが必要と考える．その点を重症としており，点数が高いほどうつが遷延

うえで抗うつ薬を使用するならば，その早期反応することを証明した ．

性に注意して予後を予測することも一考に値す

6）

Fekadu, A.ら は 2 剤が無効な難治性うつ病でる．抗うつ薬が奏効しなかったならば，上記につもさまざまなアプローチによって 6 割が寛解する

いて振り返りを行いつつアドヒアランスに配慮としたが，社会的サポートがあると 1.76 倍寛解しし，社会的サポートの充実や CBT の付加を試みやすいとした．また，Wiles, N.ら は，抗うつ薬

ることが望ましいのではないだろうか．

7）

22）

1 剤を 6 週間投与してもうつ症状が持続する例に認知行動療法（cognitive behavioral therapy：
CBT）を通常ケアに足した群と通常ケア群のみとで比較したところ，CBT を足した通常ケア群における寛解率が 2.30 倍多かったとした．Nakagawa,

利益相反
過去 1 年間で利益相反関係にある企業
日本イーライリリー，大塚製薬，大日本住友製薬，武田薬品工業，ファイザー，Meiji Seika ファルマ，ヤンセン

特集

渡邊：難治性うつ病

389

ファーマ（以上，講演料），大日本住友製薬（原稿料）

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精 神 経 誌（2018）120 巻 5 号

390
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Treatment—refractory Depression：The Risks, Predictions andReconsideration of Diagnosis

Koichiro WATANABE

Potential reasons for nonresponse to pharmacotherapy for major depressive disorders areinaccurate diagnosis, unaddressed co occurring medical or psychiatric disorders, non adherence to treatment, and complicating psychosocial and psychological factors according to theAmerican Psychiatric Association（APA）treatment guidelines for major depressive disorders.
Parker et al. proposed diagnostic paradigm errors such as failure to diagnose and manage
bipolar disorder and psychotic depression, misdiagnosing secondary depression due to anxiety
disorders and personality disorders, and failure to identify organic determinants.
Based on our recent research, it takes an average of four years to finally diagnose bipolar
disorder, and both patients and clinicians are responsible for this diagnostic lateness.
Regarding adherence, it is known that more than half of outpatients with depression
become non adherent within 6 months after their initial consultation. The major reasons fornon adherence are thought to be lack of explanation about treatment duration, as well as lackof dependency on antidepressants, fewer side effects and treatment efficacy.
Regarding pharmacotherapy, focusing on early response may predict good outcomes.
It was clarified that even for treatment refractory patients, almost 60％ reach remission
with social support and augmenting cognitive behavioral therapy. We should never give up on
such patients.
＜Authorʼs abstract＞＜Keywords：treatment resistant depression, bipolar disorder, anxiety disorder, comorbidity,
adherence＞