USP 最新情報 -稼働性能確認試験の新しい判定基準-

平素は格別のご高配を賜り、厚く御礼申し上げます。
2010 年 4 月より、溶出試験器の稼動性能確認試験基準が大きく変更されました。
大きな変更点としては、・サリチル酸標準錠剤の廃止
・PVT の判定方法の変更
上記の 2 点となります。
そこで 2010 年 4 月にセミナーにて弊社が発表させていただきました、資料を掲載させていただきます。
詳細に関しては、電話およびホームページよりお問い合わせ下さい。

富山産業株式会社℡06-6371-2637 FAX06-6372-0843
http://www.toyamas.co.jp/

USP最新情報
USP
最新情報－稼働性能確認試験の新しい判定基準－
溶出試験セミナー
2010年4月14日 東京

4月16日 大阪

富山産業株式会社

PVTに関するUSPの動向◆ USPは、溶出試験の稼働性能確認試験（PerformanceVerification Test, PVT）の内容を大きく変更◆ サリチル酸標準錠剤を2009年12月1日付で廃止
プレドニゾン錠剤、マレイン酸クロルフェニラミン錠剤は継続● プレドニゾン錠剤との二重試験を解消し、負担を軽減◆ PVTの判定方法を変更① 試験回数を二度に増加② その溶出率の平均と変動係数に許容範囲● ISO 5725-6（JIS Z 8402-6）に準拠
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判定基準変更の背景

判定基準の推移（１）◆ 導入当初は、共同実験の総平均（m）を参照値とし確率（1-）95%の（室間）再現許容差として定義

m + Z(0.025) SDR  Xi  m + Z(0.975) SDR
SDR ：再現標準偏差
Z(0.025) 、Z(0.975) ：標準正規分布の分位点（Z(0.025) = -1.96、Z(0.975) = 1.96）◆ この許容範囲にn=6のすべての試験結果（溶出率）が含まれることで適合とした

3

判定基準変更の背景

判定基準の推移（２）◆ その後、溶出率を対数正規分布に従う確率変数と仮定
確率（1-）99%の再現許容差に拡大※( µ + Z(0.005)R )e( µ + Z(0.995)R ) xi  eµ ：対数の総平均、R ：対数の再現標準偏差
Z(0.005) 、Z(0.995) ：標準正規分布の分位点（Z(0.005) = -2.58、Z(0.995) = 2.58）※ 確率95%では、n=6の試験結果（溶出率）のいずれかが許容範囲に入らない確率（過誤の確率）が5%を大きく上回るため

1 - (1-0.05)6 = 0.26



1 - (1-0.01)6 = 0.059

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判定基準変更の背景

判定基準の現状◆ 結果として、許容範囲がかなり広くなった● 例えば、10 mgプレドニゾン錠剤（P0E203）
パドル法：30 % - 57 %回転バスケット法 ：47 % - 82 %◆ FDAは化学的校正に代えて厳密な機械的校正を提言The Use of Mechanical Calibration of Dissolution Apparatus 1 and 2- Current Good Manufacturing Practice (CGMP) ,January 20105

判定基準変更の背景

判定基準の統計的解釈（１）◆ そもそも、ある装置での試験結果の分布の尺度は再現分散ではない◆ 試験結果は室間分散（L2）に従ってかたより、併行分散（r2）に応じてばらつく

x=µ+B+e
B ：併行条件下でのかたよりの試験室成分（同じ装置では一定）

e ：併行条件下での偶然誤差

V(e) = r2
V(B) = L2 = R2 - r26

判定基準変更の背景

判定基準の統計的解釈（２）◆ ある装置での溶出率の対数の平均の分散は、
22+=
m L

r2n= R

2–2 (n – 1)
r n◆ ある装置での溶出率の対数の分散は、

x2 = r2
◆ したがって、試験結果の判定基準は平均と標準偏差（変動係数）のそれぞれに設けるのが妥当

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新判定基準の詳細

試験方法（単段階）◆ 単段階試験（Single-Stage Test）
試験を二度繰り返して実施● 検出力を上げるため◆ 溶出率の幾何平均（GM）を算出

GM = e ln x1i +  ln x2i
2nx1i：一度目の i 番目の結果、x2i：二度目の i 番目の結果、n：連数◆ 溶出率の変動係数（CV）を算出
 (ln x1i – ln x1)2 +  (ln x2i – ln x2)2(n –1)(n –1)
sr2 =2CV = e – 1
sr2E(x) = e

µ +  22 , V(x) = e2
2µ +  2 

e –1 8新判定基準の詳細判定基準（単段階）◆ 幾何平均
共同実験の対数の総平均（µ）を参照値とし、確率（1-）95%の平均値の再現許容差として判定
µ + Z(0.025)eR2 – r2(n –1) n 

µ + Z(0.975)
 GM  eR2 – r2(n –1) n 

◆ 変動係数共同実験の対数の併行分散（r2）から、有意水準（ ）5%の片側2検定により判定

CV  er22(0.05,)–1

2(0.05,) ：自由度 の2分布の分位点
9

新判定基準の詳細

二段階試験◆ 二段階試験（Two-Stage Test）
試験を一度実施し、中間解析適合すれば終了
適合しなければ試験を継続（再試験）● 試験に対する負担軽減のためのオプション● 群逐次検定を応用◆ 中間解析では、許容範囲を狭くして判定

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新判定基準の詳細許容範囲◆ プレドニゾン標準錠剤の新しいロットP1I300から適用
プレドニゾン標準錠剤P1I300の許容範囲
装置

連数

二段階単段階GM

第一段階%CVGM

第二段階%CVGM61781056 – 75

1060 – 71

7.7

6.8

76.7

129.8

NA6856 – 75

9.7

122%CV25 – 41

6.7
27 – 38

5.1

25 – 41

6.5
6.7

6.6
6.4

NA11計算の実例

単段階試験（プレドニゾン標準錠剤）
1. 規定された採取時点でのUSPプレドニゾン標準錠剤の溶出率（百分率）を自然対数に変換し、平均と分散を算出
2. 12連未満の試験器では繰り返して試験
3. 手順１および手順２の平均と分散の平均値を計算
12連式試験器では手順１の結果のみで計算

4. 幾何平均（GM）および変動係数（%CV）に変換
5. 結果を単段階許容範囲と比較

A

123456789101112131415161718192021222324252627B
Ru n 1
Position
Data
125.8
2
29.1
327.6
4
26.3
5
25.5
6
28.2
Mean
Variance

Cto log
3.250374 =LN(B3)3.370738 =LN(B4)3.317816 =LN(B5)3.269569 =LN(B6)3.238678 =LN(B7)3.339322 =LN(B8)3.29775 =AVERAGE(C3:C8)
0.002797 =VAR(C3:C8)

Ru n 2
Position
Data
1
28.4
2
29.6
3
27.7
4
26.2
528.8
626.9
Mean
Variance

to log3.346389 =LN(B14)3.387774 =LN(B15)
3.321432 =LN(B16)
3.265759 =LN(B17)3.360375 =LN(B18)
3.292126 =LN(B19)
3.328976 =AVERAGE(C14:C19)
0.002032 =VAR(C14:C19)

T o t alMean in log scale
3.313363 =AVERAGE(C9,C20)
GM
2 7 . 5 =EXP(C24)
Variance in log scale 0.002414 =AVERAGE(C10,C21)%CV
4 . 9 =SQRT(EXP(C26)-1)*100
Ac c e pt an c e Ran ge
25 - 41GM
6.7%CV12

計算の実例

二段階試験（プレドニゾン標準錠剤）
A

1. 規定された採取時点でのUSPプレドニゾ
ン標準錠剤の溶出率（百分率）を自然対数に変換し、平均と分散を算出
2. 幾何平均（GM）および変動係数（%CV）に変換し、第一段階許容範囲と比較

3. 基準を満たせば試験終了
そうでなければ次の手順に移行
4. 手順１を繰り返し、平均と分散を算出
5. 手順１および手順４の平均と分散の平均値を計算
6. 幾何平均（GM）および変動係数（%CV）に変換

7. 結果を第二段階許容範囲と比較

1234
567891011121314151617181920212223242526272829B
St age 1
PositionData
1
25.8
2
29.1
3
27.6
4
26.3
525.5
628.2
MeanGMVariance%CVC
to log3.250374 =LN(B3)3.370738 =LN(B4)3.317816 =LN(B5)3.269569 =LN(B6)3.238678 =LN(B7)3.339322 =LN(B8)3.29775 =AVERAGE(C3:C8)
2 7 . 1 =EXP(C9)0.002797 =VAR(C3:C8)
5 . 3 =SQRT(EXP(C11)-1)*100

St age 2
Position
Data
1
28.4
2
29.6
3
27.7
4
26.2
5
28.8
6
26.9
Mean
Variance

to log3.346389 =LN(B16)3.387774 =LN(B17)3.321432 =LN(B18)
3.265759 =LN(B19)
3.360375 =LN(B20)
3.292126 =LN(B21)3.328976 =AVERAGE(C16:C21)
0.002032 =VAR(C16:C21)

T o t alMean in log scale
3.313363 =AVERAGE(C9,C22)GM
2 7 . 5 =EXP(C26)
Variance in log scale 0.002414 =AVERAGE(C11,C23)%CV
4 . 9 =SQRT(EXP(C28)-1)*100
1 st St age Ac c e pt an c e Ran ge
27 - 38
GM
5.1%CV
2 n d St age Ac c e pt an c e Ran ge
25 - 41GM
6.7%CV13参考文献
1.

Hauck WW, Manning RG, Cecil TL, Brown WE, Williams RL, “Proposedchange to acceptance criteria for dissolution performance verification
testing”, Pharm. Forum, 33(3), 574-579, 2007.

2.

Hauck WW, DeStefano AJ, Brown WE, Stippler ES, Abernethy DR,Williams RL, “Description of the Upcoming change in Data Analysis for
USP dissolution performance verification tests”, Pharm. Forum, 34(6),1630-1635, 2008.

3.

JIS Z 8402-6:1999 (ISO 5725-6:1994), “測定方法及び測定結果の精確さ（真度及び精度）－第６部：精確さに関する値の実用的な使い方”.

14