抗菌薬 TDM ガイドライン 2016
公益社団法人日本化学療法学会/一般社団法人日本 TDM 学会
日本化学療法学会/日本 TDM 学会
抗菌薬 TDM ガイドライン作成委員会編

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抗菌薬 TDM ガイドライン 2016

【ガイドライン】

抗菌薬 TDM ガイドライン 2016
抗菌薬 TDM ガイドライン作成委員会
日本化学療法学会抗菌薬 TDM ガイドライン作成委員会
委員長：竹末芳生（兵庫医科大学感染制御学）
委

員：大曲貴夫（国立国際医療研究センター病院国際感染症センター）
岡田賢二（横浜薬科大学実務実習センター）笠原
関敬（奈良県立医科大学感染症センター）
雅文（東北医科薬科大学病院感染症内科・感染制御部）

髙倉俊二（京都大学医学部附属病院感染制御部）
高橋佳子（兵庫医科大学病院薬剤部）
時松一成（神戸大学医学部附属病院感染制御部）
松元一明（慶應義塾大学薬学部実務薬学講座）
三鴨廣繁（愛知医科大学大学院医学研究科臨床感染症学）
猪川和朗（広島大学大学院医歯薬保健学研究院臨床薬物治療学）
平田純生（熊本大学薬学部附属育薬フロンティアセンター）
日本 TDM 学会 TDM ガイドライン策定委員会―抗菌薬領域―
委員長：木村利美（東京女子医科大学病院薬剤部）
委

員：小林昌宏（北里大学病院薬剤部）
西圭史（杏林大学医学部付属病院医療安全管理部・感染対策室）

浜田幸宏（愛知医科大学病院薬剤部・感染症科）
項目担当責任者：
総論
薬物動態一般概論：木村利美
腎機能の評価：平田純生
上記以外：竹末芳生

各論・バンコマイシン：松元一明
・テイコプラニン：
PK/PD：猪川和朗
上記以外：高橋佳子
・アミカシン・ゲンタマイシン・トブラマイシン
TDM の方法，TDM の目標値，初期投与設計：竹末芳生
腎機能低下患者，血液透析（HD），持続的血液ろ過透析（CHDF）：笠原
上記以外：西圭史

・アルベカシン：岡田賢二
・ボリコナゾール：浜田幸宏

敬抗菌薬 TDM ガイドライン 20163

Conflict of interest（COI）
利益相反については，それぞれが所属する委員会が設置されている学会の COI 自己申告基準に従って申告した。
竹末芳生は，旭化成ファーマ株式会社，アステラス製薬株式会社，MSD 株式会社，大正富山医薬品株式会社，大日
本住友製薬株式会社，一般社団法人日本感染症学会，Meiji Seika ファルマ株式会社，ファイザー株式会社より講演料を受けている。
竹末芳生は，武田薬品工業株式会社，大正富山医薬品株式会社，第一三共株式会社，大日本住友製薬株式会社，塩野義製薬株式会社，MSD 株式会社，アステラス製薬株式会社より奨学寄付金を受けている。
大曲貴夫は，MSD 株式会社，塩野義製薬株式会社，大正富山医薬品株式会社より講演料を受けている。
関

雅文は，MSD 株式会社，大正富山医薬品株式会社，塩野義製薬株式会社，大日本住友製薬株式会社，第一三共

株式会社より講演料を受けている。
関

雅文は，扶桑薬品工業株式会社より奨学寄付金を受けている。

三鴨廣繁は，富山化学工業株式会社より顧問料を受けている。
三鴨廣繁は，アステラス製薬株式会社，MSD 株式会社，塩野義製薬株式会社，第一三共株式会社，大正富山医薬品株式会社，大日本住友製薬株式会社，ファイザー株式会社，Meiji Seika ファルマ株式会社より講演料を受けている。
三鴨廣繁は，MSD 株式会社，大正富山医薬品株式会社より原稿料を受けている。
三鴨廣繁は，大正製薬株式会社，杏林製薬株式会社，バイエル薬品株式会社より研究費を受けている。
三鴨廣繁は，アステラス製薬株式会社，MSD 株式会社，第一三共株式会社，大正富山医薬品株式会社，富山化学工業株式会社，ファイザー株式会社より奨学寄付金を受けている。
木村利美は，Meiji Seika ファルマ株式会社より講演料を受けている。
岡田賢二，笠原敬，髙倉俊二，高橋佳子，時松一成，松元一明，猪川和朗，平田純生，小林昌宏，西田幸宏は申告すべきものなし。

圭史，浜

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抗菌薬 TDM ガイドライン 2016

目次

I． 緒言…………………………………………………………………………………………………………………………… 5
II． 作成方法……………………………………………………………………………………………………………………… 9III． 略号……………………………………………………………………………………………………………………………11
IV． 各論（Executive summary）
1.

バンコマイシン ……………………………………………………………………………………………………………122.

テイコプラニン ……………………………………………………………………………………………………………21

3.

アミカシン・ゲンタマイシン・トブラマイシン ………………………………………………………………………28

4.

アルベカシン ………………………………………………………………………………………………………………37

5.

ボリコナゾール ……………………………………………………………………………………………………………39［項目；1．TDM の適応，2．薬物動態・薬力学（PK/PD），3．TDM の方法，4．TDM の目標値，5．初期投与設計，
6．小児，7．特殊病態，8．薬物間相互作用，9．血中濃度測定法］＊総論ならびに各論の Literature review は A4 版のみに掲載。

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抗菌薬 TDM ガイドライン 2016

抗菌薬 TDM ガイドライン 2016
I.

緒

言

2012 年 8 月に抗菌薬 Therapeutic drug monitoring（TDM）ガイドラインを発表し 3 年以上経過した。それまで
ディスカッションの基となる明確な指針がなかった抗菌薬 TDM において，初版の果たした役割は大きいものがあったとの評価を得ることができた。今回の改訂における基本姿勢は，初版よりさらに実用的なガイドラインの作成である。初版ガイドラインの目的は TDM の標準化であったが，改訂版の目的は実用化である。その意味で学生レベルから社会人レベルに grade up したガイドラインを，多くの医師，薬剤師に活用いただき，わが国における
antimicrobial stewardship program 推進の一助となることを期待する。
1.

目的
本ガイドラインは，日本化学療法学会と日本 TDM 学会の consensus statement である。臨床医ならびに薬剤師が効率的かつ適切に抗菌薬における TDM を行い下記の事項を達成し，患者に質の高い医療を提供することにより，臨
床成績や予後を改善する目的で作成した。①高い臨床的，細菌学的有効率，②抗菌薬による有害事象防止，③耐性菌発現予防，④入院期間短縮化，⑤コスト削減，⑥医療スタッフへの教育。
2.

対象
ガイドラインを活用する対象としては，感染対策チーム（Infection Control Team, ICT）に所属し，特に病院内のantimicrobial stewardship program に従事する薬剤師や医師などの医療スタッフを想定した。
3.

基本姿勢
ガイドラインを作成するにあたっての基本姿勢は，欧米のガイドラインを踏襲したものでなく，日本で活用できる

実用的な勧告を行うことであり，以下の事項を留意した。① TDM だけでなく，その目標血中濃度を達成するための投与設計に関しても具体的に言及，②エビデンスが少なく欧米のガイドラインでは詳細には触れられていない腎機能低下症例，間歇血液透析ならびに持続的血液ろ過透析，小児に関する勧告も積極的に行った，③抗菌薬による有害反応の予防に重点をおき，そのなかで最も高い効果が得られる初回目標血中濃度や投与設計を勧告した。
4.

留意事項

a．ガイドラインの位置づけ；ガイドラインはあくまでも標準的な指針であり，本ガイドラインは実際の診療行為を決して強制するものではない。個々の患者の個別性や施設の状況を加味して，病院責任者や主治医と相談し最終的に方針を決定していただきたい。
b．保険適応の問題；TDM における目標血中濃度達成のために保険適応の上限を超える投与量が必要な場合には，臨床効果を優先して適応外使用の勧告もあえて行った。また特定薬剤治療管理料（TDM の診療報酬）はひと月 1 回に限り算定可能であるが，初回後のフォローのための TDM も必要に応じ推奨した。
c．十分な臨床的エビデンスがないが，薬物動態・薬力学（PK/PD）からの検討で適切であり，実臨床での抗菌薬活用上必要な事項と委員会が判断すれば，「本委員会が作成。今後の臨床的検証が必要」と注釈を入れ勧告を行った。
この項目に関しては各施設で十分検討のうえ，実施することをお願いしたい。
5.

改訂にいたった理由
初版ガイドラインは，抗菌薬 TDM の臨床または学問に一石を投じたものの，実際にこのガイドラインを活用していくなかでいくつかの問題点が明らかになってきた。さらに，限られたエビデンスが理由で初版では明確に示されなかった箇所がいくつかあったが，その後のエビデンスの集積もあり，今回その点を追加，改善する必要があった。
第 2 の理由として，実用的なアミノグリコシド系薬の TDM ガイドライン作成が急務となったことがあげられる。
この数年間における extended spectrum β -lactamase（ESBL）産生菌の分離頻度増加や，カルバペネム耐性腸内細菌科細菌（CRE）の国内での広がりもあり，それらに良好な抗菌活性を示すアミノグリコシド系薬の使用機会が増えてきた。この際，国際的標準量投与が行われ，ルーチンの TDM 実施が必須になったことから，改訂を望む声が少なからずあった。
第 3 の理由として，抗菌薬投与設計を行う際の腎機能評価があげられる。現在 Cockcroft-Gault 式で算出される推算クレアチニンクリアランス（CLcr）が利用されているが，いくつかの問題点があり，それを認識したうえでの評価

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抗菌薬 TDM ガイドライン 2016

を行わなければ，投与設計に支障を生じる可能性がある。初版では CLcr を推奨したこともあり，その点を改善する必要があった。

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抗菌薬 TDM ガイドライン 2016

Appendix：抗菌薬 TDM ガイドライン初版の海外での評価
日本語版に続き，海外への発信も必要と考え，随時英語版ガイドラインも作成した。Appendix- 表 1 に示すごとく
バンコマイシンの TDM ガイドラインは欧米からの報告も多いが，6 つの因子からなる AGREE II（Appraisal of
Guidelines for Research ＆ Evaluation II）による総合評価では，日本（Matsumoto K et al. J Infect Chemother 2013；19：365-380）と米国のガイドラインのみが推奨されており，海外からも高い評価が得られた（Ye Z-K et al：PlosOne
2014 June 16；9：e99044，Appendix- 表 2）。
Appendix―表 1. バンコマイシン TDM の診療ガイドライン
タイトル

発表年

Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients：A consensus review of the American Society of
Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious
Doseases Pharmacists（AME）

国/地域

2009

USA

Vancomycin dosing and monitoring of serum vancomycin levels Infectious diseases section guidelines
（LOS）

2013

Los Angeles

Practice guidelines for therapeutic drug monitoring of vaancomycin：a consensus review of the JapaneseSociety of Chemotherapy and the Japanese Society of Therapeutic Drug Monitoring（JAP）

2013

Japan

Vancomycin Therapeutic Drug Monitoring Vancouver Coastal Health & Providence Health Care Regional
Guideline（VAN）

2011

Canada, Vancouver

Vancomycin Monitoring and Dosing Guideline（ALB）

2011

Canada, Edmonton

Vancomycin Guideline for Adults（NHS）

NR

United Kingdom

Prescribing Guidelines for Intravenous Vancomycin in Adults（CAL）

2009

United Kingdom,
Calderdale and
Huddersfield

Guidelines on Intravenous（IV）Vancomycin Dosing in Adults（DEV）

2010

United Kingdom,Devon and Exeter

Vancomycin prescription and therapeutic drug monitoring guideline（COR）

2010

United Kingdom,
Cornwall

Guidelines for the Dosing and Monitoring of Gentamicin, Vancomycin and Teicoplanin（BAT）

2009

United Kingdom,
BathIntravenous Vancomycin Use in Adults Intermittent（Pulsed）Infusion（SAP）

2013

United Kingdom,
Scottish

Guidelines for Vancomycin Dosing and Monitoring in Adult Patients（WOR）

2008

United Kingdom,
Worcestershire

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抗菌薬 TDM ガイドライン 2016
Appendix―表 2. バンコマイシン TDM の診療ガイドラインに対する AGREE II 標準化スコア
対象と目的
（%）

利害関係者の参加（%）

作成の厳密さ
（%）

提示の明確さ
（%）

適用可能性
（%）

編集の独立性
（%）

AME

100

50

71

100

54

67

Recommend

LOS

39

6

4

78

38

25

Not recommend

JAP

94

50

73

100

58

67

Recommend

VAN

89

33

13

78

54

42

Recommend withmodification

ALB

50

17

13

94

54

42

Recommend withmodification

NHS

28

11

4

61

42

33

Not recommend

CAL

50

11

4

78

42

42

Not recommend

DEV

50

22

8

56

46

42

Not recommend

COR

83

50

13

72

46

50

Recommend withmodification

BAT

33

17

8

73

46

42

Not recommend

WOR

78

44

19

67

42

50

Recommend withmodification
Not recommend

ガイドライン

SAP
Mean（Range）

56

17

6

72

46

42

63（28―100）

27（6―50）

20（4―73）

77（56―100）

47（38―58）

45（25―67）

総合評価抗菌薬 TDM ガイドライン 2016

II.
1.

9

作成方法

本ガイドラインの作成経過2014 年 10 月に日本化学療法学会と日本 TDM 学会から委員を選出し，抗菌薬 TDM ガイドラインの改訂が開始された。下記の作成手順でドラフト版を作成し，パブリックコメントを募集した。それを反映し，2016 年に executive
summary を両学会ホームページに掲載するとともに，両学会雑誌に literature review も併せ発表した。学会員以外での活用も考慮し冊子も発刊する。
2.

本ガイドライン作成方法
抗菌薬における TDM に関する臨床研究を PubMed および医学中央雑誌 Web 版を用いて検索し知見を収集した。

ただし無作為化比較試験（RCT）の基づくエビデンスがほとんどない領域であり，コホート研究，比較対照試験，症例集積研究なども参考とした。
推奨グレード，エビデンスレベルの定義を表 1 に示す。エビデンスレベルは，ガイドライン発表時期により多少の変更はあるものの，どのガイドラインでも本来は同一のはずである。しかし推奨グレードは定義により異なってくる。
通常米国ガイドラインの定義では，エビデンスレベル I は推奨グレード A，II は B，III は C となるはずであるが，これでは委員会の見解は示されないし，推奨グレードとエビデンスレベルを別々に表示する意味合いがなくなってしまう。実用に即したガイドラインとするために，以下の 4 点が本ガイドラインの推奨グレード，エビデンスレベルの定義における特徴となっている。
①科学的根拠がある場合，推奨グレード（A，B）はエビデンスレベル（I，II）に影響されることなく，委員会の意見で決定した（エビデンス II であっても推奨 A をつけることは許される）。
②ガイドライン作成にあたって問題となる点は，「エビデンスはないが実施することが勧められる事項」と「エビデン
スがなく推奨できない事項」とが明確に区別できないことである。そのため本ガイドラインではエビデンスがない事項（グレード III）については，推奨レベルに C1（勧める場合），C2（勧めない場合）という区分を設けた。
③行われないことを勧告するためのエビデンスがある場合は，推奨グレード D とし，C2 との差別化を行った。
④現状では勧告するうえで十分な根拠となる報告がなく，結論が出せない事項は unresolved issue として今後の課題とした。
表 1. 推奨グレード，エビデンスレベルの定義
区分/等級
推奨グレードA
B
C1
C2
D
エビデンスレベル
I
II

III

定義
科学的根拠があり，行うように強く勧められる
科学的根拠があり，行うように勧められる
科学的根拠はないが，行うように勧められる
科学的根拠がなく，行わないように勧められる
無効性や害を示す科学的根拠があり，行わないように勧められる
一つ以上の無作為化比較試験による証拠無作為化はされていないが，よくデザインされた臨床試験；コホート（集団）または case-controlled（患者対照）解析研究（複数の施設での実施が望ましい）；多時系列；非対照試験から得られた
画期的な結果，による証拠専門家の意見；臨床経験に基づく証拠；記述的研究；専門委員会
からの報告，による証拠

Unresolved issue；現状では報告がほとんどなく明確な勧告を示せない事項

多くの米国ガイドラインでは前述の米国の定義に厳格に従って推奨度がつけられているとは言えない（B-III などの勧告は本来ないはずであるが散見される）。本ガイドラインでは委員会の申し合わせにより，推奨グレード A または
B はエビデンスレベル I，II の事項にのみつけられ，推奨グレード C1 または C2 はエビデンスレベル III，推奨グレー
ド D はエビデンスレベル I，II とした（表 2）。つまり，推奨グレードにおける委員会の裁量権は A と B の区別，ならびに C1 と C2 の区別であり，あとはエビデンスレベルに則って厳格に推奨度を示した。

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抗菌薬 TDM ガイドライン 2016
表 2. 推奨グレードとエビデンスレ
ベルの関係
推奨グレード3.

エビデンスレベル
I

II

III

A

○

○

―

B

○

○

―

C1

―

―

○

C2

―

―

○

D

○

○

―

外部評価
ガイドライン案が作成された後，2015 年 9〜11 月にかけて両学会のホームページに掲載し，パブリックコメントを求めた。いただいたコメントをもとに改変を行った。
4.

改訂
5 年後を目安に改訂を行う予定である。ただし，診療上の変化やガイドラインに影響する重要なエビデンスが発表された場合，それ以前に追補や改訂を行うことがある。
5.

資金，利益相反本ガイドラインは，日本化学療法学会ならびに日本 TDM 学会の資金で作成し，他の外部からの資金提供は受けていない。日本化学療法学会抗菌薬 TDM ガイドライン作成委員会ならびに，日本 TDM 学会 TDM ガイドライン策定
委員会―抗菌薬領域―の委員は，おのおのの学会の定める利益相反の基準に沿って，利益相反の有無やその内容を申告した。もし利害関係が認められた場合には，関連する製品の推奨に関する審議には関与しないこととした。
6.

臨床指標
ガイドライン発表後は，ガイドラインの普及程度，また，その効果を評価するために，臨床指標を明示し，そのモニタリングを行うことが勧められている。本ガイドラインで扱った抗菌薬における各施設での投与設計や目標血中濃度に関するモニタリングは，普及の程度を評価するうえで必要である。またガイドラインで提示した投与設計での目標血中濃度達成状況や，血中濃度と臨床成績（有効率，有害反応）との相関性は効果指標として用いられる。特に「本委員会が作成。今後の臨床的検証が必要」と注釈を入れ勧告を行った項目に関しては，多施設共同研究も含め，今後本委員会が計画すべき課題である。

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抗菌薬 TDM ガイドライン 2016

III.
1.

略

号

抗菌薬
VCM：vancomycin，バンコマイシン，TEIC：teicoplanin，テイコプラニン，GM：gentamicin，ゲンタマイシン，
TOB：tobramycin，トブラマイシン，AMK：amikacin，アミカシン，ABK：arbekacin，アルベカシン，VRCZ：
voriconazole，ボリコナゾール，DAP：daptomycin，ダプトマイシン

2.

腎機能評価
Cre：creatinine，クレアチニン，CLcr：creatinine clearance，クレアチニンクリアランス，GFR：glomerular filtration rate，糸球体濾過率，eGFR：estimated GFR，推定 GFR

3.

PK/PD 関連
TDM：therapeutic drug monitoring, 薬物治療モニタリング，PK/PD：薬物動態・薬力学，Vd：volume of distribution，分布容積，CL：clearance，クリアランス，t1/2：half-life，消失半減期（半減期），Cpeak：peak concentration，
ピーク濃度，Cmax：maximum concentration，最高血中濃度，Cmin：minimum concentration，最低血中濃度，トラフ値，AUC：Area under the plasma concentration time curve，血中濃度 時間曲線下面積4.

測定法
HPLC：high performance liquid chromatography，高速液体クロマトグラフィー，IDMS：isotope dilution mass
spectrometry，同位体希釈質量分析法，HEIA：homogeneous enzyme immunoassay，ホモジニアス酵素免疫測定
法，EMIT：enzyme multiplied immunoassay technique，競合的酵素免疫分析法，CLIA：chemiluminescence
immunoassay，化学発光免疫測定法，KIMS：ラテックス凝集免疫比濁法

kinetic interaction of microparticles ina solution，PETINIA：particle-enhanced turbidimetric inhibition immunoassay，ラテックス免疫凝集阻害法
5.

その他
MRSA：methicillin-resistant Staphylococcus aureus，メチシリン耐性黄色ブドウ球菌，VISA：vancomycin intermediate Staphylococcus aureus，バンコマイシン中等度耐性黄色ブドウ球菌，MIC：minimal inhibitory concentration，
最小発育阻止濃度，BMI：body mass index，BSA：body surface area，体表面積，HD：intermittent hemodiafiltration，間歇的血液透析，CHDF：continuous hemodiafiltration，持続的血液ろ過透析，CAPD：continuous ambulatory peritoneal dialysis， 持 続 的 腹 膜 透 析，CYP：Cytochrome P450， チ ト ク ロ ー ム P450，SBECD：
sulfobutylether-β -cyclodextrin，スルホブチルエーテル β シクロデキストリンナトリウム12

抗菌薬 TDM ガイドライン 2016

IV.
1.
1.

各

論

バンコマイシン

TDM の適応Executive summary
1，
2）
ａ．4 日以上バンコマイシン（VCM）治療を行う予定の場合に TDM を実施する（C1-III）。

ｂ．特に VCM 高用量投与例，重症感染症例，腎機能障害例［持続的血液ろ過透析（CHDF）も含む］，肥満または低体重患者，分布容積が予測困難な熱傷患者など特殊病態下では TDM は必須である（C1-III）1〜11）。
ｃ．間歇的血液透析例（HD）においても TDM を考慮するが，その臨床的有用性に関しての報告は限られる（unresolved issue）。
2.

薬物動態・薬力学（PK/PD）

Executive summaryａ．Area under the plasma concentration time curve（AUC）/最小発育阻止濃度（MIC）≧400 は臨床および細菌学
12，
13）
的効果を予測する指標となるが，一般臨床ではルーチンの AUC 評価は推奨しない（C2-III）。その他の目的でAUC を測定する場合は，少なくとも 2 ポイント採血し評価を行う。
11，14）ｂ．実臨床ではトラフ値を AUC の代替指標とする（B-II）。ただし 1 日 3 回以上分割投与，腎機能低下例，小児においてトラフ値が AUC/MIC≧400 達成の指標にならないことも留意し評価を行う必要がある。
5，12，13，
15〜17）
ｃ．腎毒性にはトラフ値を指標とする（B-II）。

ｄ．耳毒性の指標としての TDM の有用性に関しては，コンセンサスは得られていない（C2-III）18〜21）。アミノグリコシド系薬など耳毒性を有する薬剤を併用する場合は耳毒性の発現に留意する（C1-III）。
3.

TDM の方法

Executive summary
1，22〜25）
ａ．トラフ値を測定する（B-II）
。
26，
27）
ｂ．ルーチンでのピーク値測定は推奨しない（C2-III）。

ｃ．腎機能正常で 1 日 2 回投与の場合，定常状態に達していると考えられる 4〜5 回投与直前（3 日目）に初回の TDM
1，28，29）を行う（B-II）。

ｄ．初回 TDM 後は 1 週間に 1 回の TDM 実施を推奨する。ただし，TDM にて投与計画を変更した症例，血行動態が不安定な症例，何らかの理由で本ガイドラインでの推奨量を超えた投与を行っている症例，腎機能低下や不安定な患者，腎障害ハイリスク症例［非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）頻用，造影剤使用，他の腎障害の有害事象を有する薬剤の併用］，利尿剤使用（心不全，腹水などの治療）や下痢などによる脱水状態では短い間隔で測定を行う（C1-III）5，6，9，14，30〜34）。
ｅ．トラフ値は投与前 30 分以内に採血を実施する（C1-III）。
4.

TDM の目標値

Executive summary
ａ．MRSA 感染症治療の有効性を高め（B-II），また低感受性株を選択するリスクを避ける（C1-III）ために，トラフ
35〜37）
値 10 μ g/mL 以上を維持する
。
1，
8，14，
22，
24，
38〜41）
ｂ．初回目標トラフ値は 10〜15 μ g/mL に設定する（B-II）。

ｃ．後述する複雑性感染症においては，TDM に基づいた投与量の調整の段階で，必要と判断すればトラフ値は 15〜
20 μ g/mL を目標とした投与設計を行う（B-II）（本ガイドラインで推奨する投与設計では初回トラフ値は 15〜
1，13，14，22，24，42，43）
20 μ g/mL に達しない）。
6，
13，30，
31，
44〜46）
μｄ．トラフ値 20 g/mL 以上は腎毒性の発現が高率となり推奨しない（D-II）。

5.

初期投与設計Executive summaryａ．初期投与設計

抗菌薬 TDM ガイドライン 2016131）腎機能正常例（eGFR≧90 mL/min/1.73 m2）においては，1 回 15〜20 mg/kg（実測体重）を 12 時間ごとに投8，14）
与することを推奨する4，6，8，22，44，47〜51）。ただし 1 日 3 g を超える投与は慎重に行い 1 日 4 g を上限とする（C1-III）。

2）腎機能正常例（eGFR≧90 mL/min/1.73 m2）においては，初日から高い血中濃度を得る目的ならびに定常状態
における目標トラフ値達成の可能性を少しでも高めるために，初回のみ 25〜30 mg/kg の負荷投与を行う
5，
22，
38，
52〜55）（B-II）。

3）初回トラフ値 15〜20 μ g/mL を達成するためのいかなる投与設計も，安全性に関する検証はされていないため推奨しない（C2-III）8，45，51）。
4）重篤な感染症で初回 TDM においてトラフ 15〜20 μ g/mL 達成が必要と判断した場合は，他の抗 MRSA 薬の適応を考慮する（C1-III）8，44）。
32，56〜59）5）持続投与は推奨しない（D-II）。

6）レッドマン症候群を回避するために，
1 g では点滴時間は 1 時間を超える必要があり，それ以上使用時には 500 mg
あたり 30 分以上を目安に投与時間を延長する（B-II）1，60〜62）。
7）通常量使用でも，心疾患合併，脱水や全身状態悪化により予想外に高いトラフ値を呈することがあり，患者病態
3，9，31）の変化には注意が必要である（C1-III）。
63〜68）
8）MRSA に対する VCM の MIC＝2 μ g/mL の場合，菌血症や重症肺炎では代替療法を考慮する（B-II）。その他の MRSA 感染症では臨床反応をみて VCM 継続または他剤への変更を決める（C1-III）22，64，67〜77）。
9）MIC＝4 μ g/mL の場合は VCM 中等度耐性（vancomycin intermediate S. aureus，VISA）であり，他の抗 MRSA
78，79）
薬を選択する（B-II）。ただしテイコプラニンでは交差耐性の可能性があり80），ダプトマイシンにおいても MIC

は高値となる80〜82）。
ｂ．TDM に基づいた投与量の調整
1）菌血症，心内膜炎，骨髄炎，髄膜炎，肺炎（院内肺炎，医療・介護関連肺炎），重症皮膚軟部組織感染などの複雑性感染症において，良好な臨床効果を得るためのトラフ値として 15〜20 μ g/mL を目標に投与量の調整を行う（B-II）1，13，22）。
2）臨床経過が不良で目標トラフ値達成のため 1 日 4 g を超える投与が必要な場合は代替治療を考慮する（C2-III）8，14）。
6.

小児Executive summary
84，
85）
ａ．初回ならびに TDM に基づいた投与量の調整においても目標トラフ値は 10〜15 μ g/mL とする（C1-III）。
ｂ．小児で 15〜20 μ g/mL を目標とした場合の臨床的有用性（有効性および安全性）やそれを達成するための投与設計は今後の課題である（unresolved issue）86）。
ｃ．初回トラフ値は VCM 4 回目投与直前（6 時間ごとであれば 2 日目）に測定する（C1-III）28，29，84，87）。
ｄ．成長とともに，クリアランスと，分布容積とのバランスは変化する。半減期はこの両者から計算されるため，小児期における半減期は一定でないことを考慮して投与設計を行う（B-II）84，88）。
ｅ．新生児：新生児期においてクリアランスや分布容積は在胎週数や体重による変化が大きい。そのため新生児期を通した一律な投与設計を推奨することは避け，本ガイドラインでは新生児の勧告は行わないこととした（unresolved issue）。
ｆ．幼児，学童，青年：1 回 15 mg/kg，6 時間ごと投与が基本であるが，前述の理由で，本ガイドラインでは年齢に22，85，
87〜97）よる投与設計をさらに詳細に分類し表 1 に示した（C1-III）。

ｇ．小児において，目標トラフ値を速やかに達成するためのローディングドーズに関しては臨床的検討が限られ，今98）
後の課題である（unresolved issue）。

表 1. 年齢による VCM における 1 日投与量（本委員会が作成，今後の臨床的検証が必要）
年齢

1 日投与量

1 カ月～ 12 カ月

15 mg/kg ，6 時間ごと

1～6歳

20 mg/kg ，6 時間ごと

7 ～ 12 歳

15 mg/kg ，6 時間ごと

13 ～ 17 歳

15 mg/kg ，8 時間ごと

18 歳以上15 ～ 20 mg/kg ，12 時間ごと

14

7.

抗菌薬 TDM ガイドライン 2016

特殊病態

Executive summaryａ．腎機能低下時：
1）eGFR（mL/min/1.73 m2）に応じて，体重換算（mg/kg/日）による投与量を調節するノモグラムを表 2 に示す。
ただし固定用量（g/日）を用いる場合，eGFR（mL/min/1.73 m2）は適さず，標準体表面積から患者体表面積に変換した eGFR（mL/min）や Cockcroft-Gault 式による推定 CLcr を用いる［A4 版，総論 6. b. 4）参照］。
2）1 回量は標準量または減量し，投与間隔は 48 時間を上限に延長して調整する（C1-III）5，83）。
3）3 日目に TDM を実施する。ただし腎機能低下時には半減期延長により 3 日目でも定常状態に達していないた
め，トラフ値過小評価の危険性を考慮する（B-II）28，29，99〜101）。
4）腎機能低下時は定常状態に達する時期は遅延するため，目標トラフ値を速やかに達成するため負荷投与が望ましい。しかし臨床的な安全性の検討は限られており，ルーチン使用は推奨しない（C2-III）5，55，67）。
5）腎機能低下症例において，十分に検証されたノモグラムはなく，適宜 TDM 結果に基づき調節を行う5，51，83，102〜104）。
ｂ．血液透析（HD），持続的血液ろ過透析（CHDF）：透析条件は HD における血流量は日本 180〜200 mL/min，欧
米 350〜500 mL/min であり，CHDF では透析液と濾過液流量を併せ，日本での保険適用は 800 mL/h，欧米
2,000 mL/h 以上と，日本と欧米で大きく異なり，欧米で推奨されている投与量を使用すると過量投与となる危険性がある105〜107）。以上のことを留意した投与設計を本ガイドラインでは勧告する。
1）HD
i． 後述する理由で，有害事象や有効性の指標となる血中濃度が示されておらず，HD 症例におけるルーチンのTDM の必要性に関しては再考の余地がある（unresolved issue）。
ii． TDM は HD 前に行う。HD 後はリバウンド現象があるため，HD 終了直後の血中濃度は，正確に体内薬物濃度を反映しない（C1-III）108〜111）。
iii． 透析患者において定常状態に達する時期は遅延する。TDM 実施時期に関する明確な根拠はないが，通常投与開始後 2 回目の透析日に TDM を実施する（C1-III）。
iv． 投与量の変更のない場合，HD 症例における 2 回目以降の TDM は推奨しない（C2-III）。
v． トラフ値は 20 μ g/mL 以下が望ましいが，腎機能が完全に荒廃した慢性透析患者において，腎機能以外の有害事象発生を予防する目標血中濃度は示されていない。また VCM は透析後投与され，次回の透析前に血中濃度が測定されることから，その間における VCM クリアランスは期待できず，有効性に関する指標としても今後の検証が必要である（unresolved issue）。
108，
112〜115）
vi． 初日は 20〜25 mg/kg（実測体重）を 1 回投与する（C1-III）。

vii． 透析で除去されるため，初回以降は透析日のみに透析後に通常量の半量（7.5〜10 mg/kg）の投与を行う（C1-III）112，114）。

表 2. 腎機能別の体重換算による投与設計（本委員会が作成，今後の臨床的検証が必要）eGFR＊（mL/分/1.73 m2）

負荷投与（初回のみ）

1 日 VCM 投与量≧120

30 mg/kg

20 mg/kg×2 回

90 ～ 120

25 mg/kg

15 mg/kg×2 回

80 ～ 90

15 mg/kg

12.5 mg/kg×2 回

60 ～ 80
50 ～ 60

20 mg/kg×1 回―

30 ～ 5015 mg/kg×1 回
12.5 mg/kg×1 回＜30

適応としないHD

20 ～ 25 mg/kg

透析後に 7.5 ～ 10 mg/kg

CHDF

20 ～ 25 mg/kg

7.5 ～ 10 mg/kg×1 回：表に示す体重換算（mg/kg/日）でなく固定容量（g/日）を用いる場合，
eGFR（mL/min/1.73 m2）は適さず，標準体表面積から患者体表面積に変換した eGFR（mL/min）や Cockcroft-Gault 式による推定 CLcr を用いる。
＊

抗菌薬 TDM ガイドライン 2016

152）CHDFi． CHDF では HD と異なり持続透析による VCM クリアランスが TDM で得られる血中濃度を規定し，また一過性の腎障害やメディエーター除去目的で実施される場合は腎機能回復が前提であり，TDM 実施は必須
116〜119）である（A-II）。

ii． 3 日目に TDM を実施する。定常状態に達していない可能性，負荷投与による影響も考慮し，2 回目は初回
TDM 後 72 時間目に実施し，その後も短期間の間隔での TDM 実施を推奨する（C1-III）。
iii． 初回は 20〜25 mg/kg（実測体重）を投与し，以降の維持量は 1 回 7.5〜10 mg/kg を 24 時間ごとに投与し，120，121）
適宜 TDM で調節する（C1-III）。

iv． 腎機能がある程度保たれた症例で，メディエーター除去目的に実施される場合は，VCM クリアランスは腎機能と持続透析によるクリアランスの双方に影響されるため，TDM 結果により適宜増量が必要となる（C1-III）119）。
ｃ．持続的腹膜透析（CAPD）：無尿の CAPD 関連腹膜炎患者には 15〜30 mg/kg を 5〜7 日おきに腹腔内投与，無尿ではない患者には 25% 増量して投与する（B-II）122〜127）。
8.

薬物間相互作用

Executive summary
特記すべきことはない。
9.

血中濃度測定法

Executive summary
PETINIA 法，EMIT 法，HEIA 法，CLIA 法において，測定に影響を与える因子の報告はない。
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抗菌薬 TDM ガイドライン 2016

2.
1.

21

テイコプラニン

TDM の適応Executive summaryａ．テイコプラニン（TEIC）は血中濃度予測が困難なため1〜8），効果発現を目的として9，10），4 日以上の TEIC 治療を行う予定の場合に TDM 実施を考慮する（B-II）。
ｂ．重症感染症，腎機能障害（透析も含む），肥満または低体重，小児11〜13），分布容積が変化する特殊病態（熱傷など），低アルブミン血症14〜16）では，血中濃度の予測が困難であり，当初より TDM を計画する（C1-III）。
ｃ．高用量負荷投与（後述 5. c）を行う場合，安全性の面から TDM 実施を考慮する（C1-III）。
ｄ．効果不良時，有害反応発現時も血中濃度を参考とし評価を行う（C1-III）。
2.

薬物動態・薬力学（PK/PD）

Executive summaryａ．臨床および細菌学的効果に関連する PK/PD パラメータは確立していない3，17〜21）。
3.

TDM の方法

Executive summaryａ．トラフ値を測定する1，2，22〜25）（B-II）。
ｂ．トラフ値は投与前 30 分以内に採血を実施する。
ｃ．投与開始後に組織分布が完了するまで長時間を要する。ピーク濃度（Cpeak）と臨床成績との関連に関する報告は限られ，Cpeak 測定の意義は認められていない1〜3，22〜25）（C2-III）。
ｄ．通常，血中濃度は定常状態で評価すべきであるが，TEIC は半減期が非常に長く，定常状態到達に長時間を要す
る3，6）。そのため実地臨床では定常状態を待つことなく，4 日目の TDM にて評価し，4 日目のトラフ値をもって目標血中濃度を設定する（B-II）。早期評価のために 3 日目以内に TDM を実施した場合は，トラフ値の過小評価の可能性を考慮する2，9，24〜29）。
ｅ．トラフ値測定は前回投与から 18 時間以上経過してから行う3）。前日 2 回投与行った場合など必要に応じて，TDM
実施日における TEIC の投与時期を遅らせることを考慮する（C1-III）。
ｆ．初回 TDM は初期投与設計の評価であり，2 回目以降の TDM は維持投与設計の評価のために行うが，ルーチンの 2 回目以降の TDM の必要性に関してはコンセンサスが得られていない。ただし，腎機能低下例，投与設計を変更した症例，重症感染で高トラフ値維持が必要な症例などでは，follow-up の TDM を初回 TDM から 1 週間以内に行う24）（C1-III）。
4.

TDM の目標値

Executive summary
ａ．VCM と比較し TEIC は腎機能障害のリスクが少なく30，31），より高いトラフ値の設定が可能である。下記 1）〜3）の理由で目標トラフ値は 15〜30 μ g/mL を推奨する22，27，28，32〜37）（C1-III）。ただし，重症例や複雑性感染症（心内膜炎，骨関節感染症など）では，より良好な効果を得るために目標トラフ値を 20 μ g/mL 以上に設定する1，6，25，28，38〜47）（B-II）。
1）トラフ値 20〜30 μ g/mL での臨床効果，安全性が確認されている38）。
2）トラフ値が 30 μ g/mL 以上で高い有効率が得られるとの報告はない48）。
3）トラフ値上昇に伴う肝機能障害，トラフ値 40〜60 μ g/mL 以上での血小板減少，腎障害の発現頻度増加が報告されている49〜52）。
5.

初期投与設計Executive summaryａ．開始 4 日目までに目標トラフ値に到達させるために負荷投与を行う（B-II）。
ｂ．本ガイドラインでは，ローディングドーズを含む投与開始 3 日間の初期投与設計と，その後の維持投与設計に分けて勧告を行う。初回 TDM は初期投与の評価であり，維持投与の TDM による評価は必要に応じて行う。
ｃ．初回の TDM でトラフ値を 15 μ g/mL 以上とするためには，一般的な初期投与設計（初日のみ 400 mg を 1 日 2

22

抗菌薬 TDM ガイドライン 2016
表 1. 投与開始 3 日間（初期投与設計）における高用量レジメンの報告
初期投与設計ローディングドーズ
1 回 400 mg×2 回，≧3 日間26, 27, 54）

1 回 600 mg を基本とした負荷投与33, 34, 55 ～ 58）

1 回 800 mg を基本とした負荷投与28, 32, 52, 59）

初日

2 日目

3 日目

6 mg/kg（400 mg）×2 回

6 mg/kg（400 mg）×2 回

6 mg/kg（400 mg）×2 回

600 mg×2 回

600 mg×1 回

400 mg×1 回

10.0 ～ 13.6 mg/kg（600 ～ 800 mg）×2 回

10.0 ～ 13.6 mg/kg（600 ～ 800 mg）×1 回

400 mg×1 回

600 mg×2 回

600 mg×1 回

600 mg×1 回

10 mg/kg（600 mg）×3 回

400 mg×1 回

400 mg×1 回

10 ～ 12 mg/kg（600 mg）
×2 回

10 ～ 12 mg/kg（600 mg）
×2 回

10 ～ 12 mg/kg（600 mg）×1 回

12 mg/kg（800 mg）＋
6 mg/kg（400 mg）

9 mg/kg（600 mg）＋
6 mg/kg（400 mg）

6 mg/kg（400 mg）×2 回

12 mg/kg（800 mg）×2 回

12 mg/kg（800 mg）×1 回

12 mg/kg（800 mg）×1 回

12 mg/kg（800 mg）×2 回

12 mg/kg（800 mg）×2 回

TDM の結果に応じて用量調整

表 2. 腎機能正常者（eGFR＊ 60 mL/min/1.73 m2 を超える）における TEIC の投与設計（本委員会が作成，今後の臨床的検証が必要）
レジメン

初期投与設計維持投与設計

初日

2 日目

3 日目

標準

6.7 mg/kg
×2 回

6.7 mg/kg
×2 回

6.7 mg/kg
×1 回

高用量 1

10 mg/kg
×2 回

10 mg/kg×
1～2回

10 mg/kg
×1 回

高用量 2

6.7 mg/kg
×2 回

6.7 mg/kg
×2 回

6.7 mg/kg
×2 回

高用量 3

12 mg/kg
×2 回

12 mg/kg
×1 回

12 mg/kg
×1 回

TDM

4 日目

5 日目

6 日目

7 日目

8 日目

6.7 mg/kg×1 回
TDM の結果で再評価（＜15 μg/mL の場合 6.7 mg/kg
1 回追加）

6.7 mg/kg
×1 回

6.7 mg/kg
×1 回

6.7 mg/kg
×1 回

TDM の結果で維持量再評価

△＊＊

○

△＊＊＊

＊
：表に示す体重換算でなく固定用量（400 mg/日など）を用いる場合，eGFR（mL/min/1.73 m2）は適さず，標準体表面積から患者体表面積に変換した eGFR（mL/min）を用いる。
＊＊：通常 TDM は 4 日目に実施するが，何らかの理由で 3 日目（前回投与から 18 時間以上経過していることが必要）に実施した場合
は，トラフ値の過小評価の可能性を考慮。
＊＊＊：以下の場合に維持投与設計評価のために TDM を実施。①重症感染症で高トラフ値が必要，② eGFR 60 ～ 80 mL/min/1.73 m2，③初回 TDM 結果により投与設計の変更を行った場合。

回）では不十分である27，32，53）。通常 1 回 400 mg，1 日 2 回の 2 日間連続投与が行われている26，27，33）が，さらに高用量負荷投与が必要とされている。
ｄ．投与開始 3 日間（初期投与設計）における高用量レジメンの報告26〜28，32，34，52，54〜60）（表 1）を参考にして，本委員会が作成した投与設計を表 2 に示す（CI-III）。
ｅ．心臓手術で術後感染予防として TEIC を使用する場合，12 mg/kg の術前単回投与とし61，62），β ラクタム系薬との併用を行う63，64）（CI-III）。
6.

小児

Executive summaryａ．ローディングドーズとして 10 mg/kg を 12 時間ごとに 3 回投与し，その後は 10 mg/kg を 24 時間ごととし，TDMにて調整する12，13，65〜68）（C1-III）。目標トラフ値については，小児において 15 μ g/mL 以上を目標とした検討は少な
く，従来どおり 10 μ g/mL 以上とする（C1-III）。
ｂ．新生児に関しては本ガイドラインでは勧告を行わない方針とした（unresolved issue，総論 6．e．参照）。

TDM

レジメン

TDM

レジメン

TDM

レジメン 2

TDM

レジメン 1

TDM

レジメン 2

レジメン 1

TDM

レジメン 2

6.7 mg/kg
×2 回

6.7 mg/kg
×2 回

6.7 mg/kg
×2 回

6.7 mg/kg
×2 回

6.7 mg/kg
×2 回

6.7 mg/kg
×1 回

6.7 mg/kg
×1 回

10 mg/kg
×2 回
6.7 mg/kg
×2 回

6.7 mg/kg
×1 回

6.7 mg/kg
×2 回

10 mg/kg
×1 回
6.7 mg/kg
×1 ～ 2
回

10 mg/kg
×2 回

2 日目
6.7 mg/kg
×2 回

初日
6.7 mg/kg
×2 回

初期投与設計
3 日目

6.7 mg/kg
×1 回

6.7 mg/kg
×1 回

6.7 mg/kg
×1 回

6.7 mg/kg
×1 回

6.7 mg/kg
×1 回

6.7 mg/kg
×1 回

10 mg/kg
×1 回

6.7 mg/kg
×1 回

3.3 mg/kg
×1 回

3.3 mg/kg
×1 回

5.0 mg/kg
×1 回

3.3 mg/kg
×1 回

5 日目

○

3.3 mg/kg
×1 回

2

3.3 mg/kg
×1 回

4 日目以降に実施される
HD 前

○

―

○

―

○

―

○

3.3 mg/kg
×1 回

4 日目

○

3.3 mg/kg
×1 回

3.3 mg/kg
×1 回

5.0 mg/kg
×1 回○

3.3 mg/kg
×1 回

7 日目

―

―

8 日目

3.3 mg/kg
×1 回○

3.3 mg/kg
×1 回

10 日目

TDM の結果で再評価

TDM の結果で再評価

TDM の結果で再評価○

3.3 mg/kg
×1 回○

5.0 mg/kg
×1 回

TDM の結果で再評価

9 日目

TDM の結果で再評価

維持投与開始後 3 回目の HD 前

HD 実施日に HD 後に 3.3 ～ 6.7 mg/kg

―

―

―

3.3 mg/kg
×1 回

6 日目

維持投与設計TEIC における腎機能低下時の投与設計（本委員会が作成，今後の臨床的検証が必要）＊：表に示す体重換算でなく固定容量（400 mg/日など）を用いる場合，
eGFR（mL/min/1.73 m ）は適さず，標準体表面積から患者体表面積に変換した eGFR（mL/min）を用いる。
eGFR（mL/min）＝eGFR（mL/min/1.73 m2）×［患者体表面積/1.73 m2］

CHDF

HD

＜10

10 ～ 4040 ～ 60

レジメン 1eGFR＊（mL/min/1.73 m2）

表 3.

抗菌薬 TDM ガイドライン 2016
23

24

7.

抗菌薬 TDM ガイドライン 2016

特殊病態

Executive summaryａ．腎機能低下時：eGFR（mL/min/1.73 m2）に応じて，体重換算（mg/kg/日）により投与量を調節するノモグラム
を表 3 に示す［A4 版，総論 6. b. 4）参照］。固定用量（400 mg/日など）を用いる場合，eGFR（mL/min/1.73 m2）は適さず，標準体表面積から患者体表面積に変換した eGFR（mL/min），または Cockcroft-Gault 式による推定
CLcr を用いる。最初の 3 日間は腎機能正常患者と同様に，ローディングドーズを含む初期投与設計行う2，27，52，60，69〜72）（B-II）。ただし表 1 に示す高用量レジメンを腎機能低下症例に適応することに関してはさらなる検討を要する。
その後の維持投与は，1 回投与量の減量，投与間隔の延長，またはその両者を行い，TDM で調整する73，74）（C1-III）。
TDM は 4 日目と維持投与開始後 1 週間以内に実施する。
ｂ．間歇的血液透析（HD），持続的血液濾過透析（CHDF）
1）間歇的血液透析（HD）
i． 腎機能正常患者と同様に，ローディングドーズを含む 3 日間の初期投与設計を行う52）（B-II）。ただし，表1 に示す高用量レジメンを HD 症例に適応することに関してはさらなる検討を要する。
ii． 維持投与は透析日のみに，透析後に 1 回 3.3〜6.7 mg/kg を目安として投与し，TDM にて調整する73，75）（C1-III）。
iii． TDM 実施時期に関して，通常 4 日目以降の HD にあわせて実施し，HD 前に採血する（C1-III）。
iv． 維持投与量の評価を行う目的で，2 回目の TDM は 1 週間以内に実施する（C1-III）。具体的には，表 3 に示すように維持投与開始後 2 回目以降の透析前に実施する。それ以降の TDM の必要性に関して，コンセ
ンサスは得られていない。
2）持続的血液濾過透析（CHDF）
i． 腎機能正常患者と同様に，ローディングドーズを含む 3 日間の初期投与設計を行う52，76）（B-II）。ただし，
表 1 に示す高用量レジメンを CHDF 症例に適応することに関してはさらなる検討を要する。維持投与は3.3 mg/kg を 1 日 1 回投与し76〜79）（C1-III），TDM にて調整する。
ii． TDM は 4 日目に行い，維持投与量の評価を行う目的で，2 回目の TDM は 1 週間以内に実施する（C1-III）。
具体的には，表 3 に示すように維持投与開始後 4 日目に実施する。それ以降の TDM の必要性に関して，
コンセンサスは得られていない。
ｃ．低アルブミン血症：投与量から予想される血中濃度より低くなることがあるため，TDM にて調整する14，15，36，80〜82）（C1-III）。
8.

薬物間相互作用

Executive summary
特記すべきことはない。
9.

血中濃度測定法

Executive summary
免疫学的測定法による体外診断用医薬品として，ラテックス凝集比濁法を原理とした測定試薬が供給されている83）。
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28

抗菌薬 TDM ガイドライン 20163.
1.

アミカシン・ゲンタマイシン・トブラマイシン

TDM の適応Executive summaryａ．下記の症例において TDM を行うことを推奨する。
1）グラム陰性菌感染症治療において，推奨量（尿路感染を除く）を 1 日単回投与で使用する場合（A-II）：治療効果ならびに有害反応予防目的1～25）
2）グラム陰性菌感染症治療において，低用量使用（i．相乗効果を期待してアミノグリコシド系薬を併用使用，
ii．尿路感染）や 1 日複数回投与を行う場合：治療効果の指標はないが，有害反応予防目的で以下の症例に適応1，26）。腎機能低下例，腎毒性のある薬剤（バンコマイシン，アムホテリシン B，シクロスポリンなど）の併用や造影剤を使用している患者，高齢者や長期投与例（C1-III）。
3）感染性心内膜炎（B-II）：治療効果ならびに有害反応予防目的1，27～31）
ｂ．下記の理由で他の抗菌薬と異なり，TDM の適応に予定使用日数の制限はつけない（C1-III）。
1）24 時間で TDM 評価が可能である13）。
2）投与早期（48 時間以内）に目標血中濃度に達した場合により優れた効果が得られる32）。
3）投与早期の腎障害発現が報告されている33）。
2.

薬物動態・薬力学（PK/PD）

Executive summaryａ．臨床効果および細菌学的効果は，ピーク濃度（Cpeak）/最小発育阻止濃度（MIC）と相関し3，32，34），AMK，GM/TOB
2，
3，9～11，
14，
20，
21，23～25，
32，
34～38）
では Cpeak/MIC≧8～10 が必要とされている（B-II）。Area under the plasma concentration

time curve（AUC）/MIC も治療効果との関連が示されている2，10，11，14）。
ｂ．腎毒性はトラフ値と相関する1，26）。AUC との相関も報告されている39～41）。TDM 実施は腎毒性の頻度を減少させる
42）（B-II）。

ｃ．耳毒性は血中濃度より総投与量と関係するため投与期間が長期になる場合はその有害反応に留意する39，43，44）。また
45）
遺伝的要因も報告されている（C1-III）。

3.

TDM の方法

Executive summary
ａ．Cpeak とトラフ値を測定する（B-II）。
ｂ．Cpeak は組織分布が完了した時点における血中濃度とし，点滴開始 1 時間後（30 分で投与した場合，終了 30 分後）に採血を行う3，46）。トラフ値の測定には投与前 30 分以内に採血を実施する（C1-III）。
ｃ．バンコマイシンやテイコプラニンなどよりも早期に定常状態に達するため，初回 TDM は 2 回目投与時に実施する（C1-III）。ただし 1 回目投与から少なくとも 16 時間経過していること［クレアチニンクリアランス（CLcr）≧
47）
60 mL/min］。

ｄ．グラム陰性菌感染症に対する併用治療や腎機能低下時など目標 Cpeak が設定されていない投与設計を行った場合
は，ルーチンの Cpeak 測定は不要である（C2-III）。
ｅ．初回 TDM 実施後は少なくとも 1 週間に 1 回の TDM を推奨する。ただし，以下の場合ではより頻回の測定が必要になる：TDM により投与計画変更，腎機能低下または不安定，腎障害ハイリスク，血行動態不安定（C1-III）。
4.

TDM の目標値（表 1）

Executive summary
ａ．グラム陰性菌感染症に対する標準治療（尿路感染を除く）において，Cpeak の目標値は Cpeak/MIC=8～10 を基本と
す る2，3，9～11，14，20，21，23～25，32，34～38）。AMK，MIC≦4 μ g/mL で は Cpeak 41～49 μ g/mL，GM/TOB，MIC≦1 μ g/mL で は
Cpeak≧8～10 μ g/mL を目標とする（B-II）。
ｂ．Clinical and Laboratory Standards Institute（CLSI）による臨床的ブレイクポイントは AMK 16 μ g/mL，GM/
TOB 4 μ g/mL であるが，PK/PD の面からはその MIC の菌株に有効な Cpeak を得ることは困難であり，AMK で
48）
は MIC≦8 μ g/mL，GM/TOB では MIC≦2 μ g/mL の場合の目標値のみを設定する（unresolved issue）。
ｃ．グラム陽性菌に対する併用治療（感染性心内膜炎）に GM を使用する場合，Cpeak は 3～5 μ g/mL，トラフは 1 μ g/

29

抗菌薬 TDM ガイドライン 2016
表 1. 各アミノグリコシド系薬における初期投与設計と目標 Cpeak，トラフ濃度
グラム陰性菌に対する標準治療

アミノ
グリコ
シド系
薬

投与量/
TDM 目標値

1. GM/TOB, MIC＝2 μg/mL 1. GM/TOB, MIC≦1μg/mL
AMK, MIC＝8 μg/mL
AMK, MIC≦4 μg/mL
2. 軽，中等症
2. 重症

1 日投与量（初期治療）
GM/TOB

AMK

7 mg/kg×1 回

5 mg/kg×1 回

3 mg/kg×1 回

3 mg/kg（1 ～ 3分割）

3 mg/kg×1 回≧15 ～ 20

≧8 ～ 10

―

3～5

―

TDM
Cpeak
目標値
トラフ
（μg/mL）
1 日投与量（初期治療）

尿路感染

グラム陰性菌にグラム陽性菌に 対して併用によ
対する併用治療 る相乗効果目的（GM のみ適応） で低用量使用する場合＜120 mg/kg×1 回

15 mg/kg×1 回

10 mg/kg×1 回

50 ～ 60

41 ～ 49

―

TDM
Cpeak
目標値
トラフ
（μg/mL）―

400 mg×1 回（体重による調
節が必要）

＜4

―
＜4

30，31，49～52）
mL 未満を目標する（C1-III）。

ｄ．グラム陰性菌に対して 1 日複数回分割投与で使用する場合は Cpeak の目標設定は行わない（C2-III）。
ｅ．いずれの投与設計を選択した場合においても，トラフ値は AMK では＜4 μ g/mL，GM/TOB では＜1 μ g/mL を目標とする（B-II）。
53）
ｆ．TDM に基づいた投与量の調整（表 2）（C1-III）

表 2. TDM に基づいた投与量の調整（本委員会が作成，今後の臨床的検証が必要）
トラフ値（μg/mL）

投与量の調整GM/TOB

AMK

＜1

＜4

現行投与継続，または目標 Cpeak にあわせ調節（増量）

1～3

4～8

①現行 1 回量継続する場合は投与間隔をさらに 12 時間延長
②表 4 を参考に 1 ～ 2 段階下げた投与設計（次回 TDM 実施）≧3≧8アミノグリコシド系薬（AG）の必要性を再度検討し代替治療を考慮
治療継続する場合，24 時間後に血中濃度測定し投与設計（投与間隔が＞48 時間の場合は AG 治療中止を考慮）

注：腎機能悪化または耳毒性などの有害反応が認められれば，その時点でアミノグリコシド系薬の投与は中止。

5.

初期投与設計Executive summaryａ．実測体重に基づいて投与設計を行う。ただし理想体重から≧20% を超える症例では補正体重（adjusted bodyweight）を用いる（B-II）。
補正体重（kg）＝理想体重＋［0.4×（実測体重－理想体重）］ｂ．初期投与量（表 1）1）本ガイドラインではグラム陰性菌感染に対し単剤使用する場合は，感染症重症度や原因菌 MIC から，AMK
では 15 mg/kg×1 回/日または 20 mg/kg×1 回/日54～57），GM/TOB は 5 mg/kg×1 回/日または 7 mg/kg×1
回/日を使用する54，56，58～60）（B-II）。
2）AMK で 20 mg/kg×1 回/日，GM/TOB で 7 mg/kg×1 回/日の高用量を使用する場合は 5 日以内の使用にとどめることが望ましい（C1-III）14，61）。
3）分布容積が増大しクリアランスも亢進している病態（熱傷，妊婦など）では分割投与を考慮する（C1-III）8，62，63）。
4）グラム陰性菌による尿路感染：アミノグリコシド系薬は腎臓からほぼ未変化体として排泄され64，65），尿中の濃度は血中濃度をはるかに上回る36，66～70）。そのため他の感染症での推奨投与量より減量した場合でも高い治療効30

抗菌薬 TDM ガイドライン 2016

果が得られる。AMK では 10 mg/kg×1 回/日，GM/TOB は 3 mg/kg×1 回/日を使用（B-II）
。
6.

小児

Executive summaryａ．小児における 1 日 1 回投与を分割投与と比較し高い臨床効果や低率な有害反応を証明した報告は限られている。
特に新生児に関しては十分な証拠は得られていない。しかし 1 日 1 回投与において目標 Cpeak，トラフ値はより高率に達成されるため，PK/PD の面からは 1 日 1 回投与が推奨される（B-II）6，20，21，23，25，35，71～73）。
ｂ．目標血中濃度：目標血中濃度を表 3 に示した（C1-III）。Cpeak は最少発育阻止濃度（MIC）の因子も加え，Cpeak/
2，3，9～11，
14，
20，
21，
23～25，32，
34～38）
MIC≧8～10 達成を目安とする（C1-III）。

表 3. 小‌ 児におけるアミノグリコシド系薬の 1 日投与量とTDM の目標値
抗菌薬
GM/TOBAMK

投与量/TDM 目標値

乳幼児，学童期

1 日投与量（初期治療）

7 mg/kg×1 回

Cpeak（μg/mL）

15 ～ 20

トラフ（μg/mL）＜11 日投与量（初期治療）

20 mg/kg×1 回

Cpeak（μg/mL）

50 ～ 60

トラフ（μg/mL）＜4ｃ．投与設計
1）成長とともに，クリアランスと分布容積とのバランスは変化する。半減期はこの両者から計算されるため，小74～80）
児期における半減期は一定でないことを考慮して投与設計を行う（B-II）。

2）新生児：新生児期においてクリアランスや分布容積は在胎週数や体重による変化が大きい。そのため新生児期を通した一律な投与設計を提示することは適切でないとの判断で，本ガイドラインでは新生児の勧告は行わないこととした2，20，46，54，65，76，81）。
3）乳児，幼児，学童：1 日投与量を表 3 に示す（C1-III）。しかし若年小児では年長児と比較し分布容積が大きく，目標 Cpeak 達成のためにはさらなる高用量使用が必要との意見もある6，20，21，23，25，35）。
7.

特殊病態

ａ．腎機能低下患者
Executive summary1）腎機能に応じて 1 回投与量の減量および投与間隔の延長を行う。ただし投与間隔の延長は 48 時間を上限とす
7，33，82～84）
る（C1-III）。

2）腎機能低下患者で 1 回投与量を減量した場合に正常腎機能患者で推奨する目標 Cpeak 値は達成できないが，十分な AUC/MIC を達成することにより有効性を確保できる。腎機能低下患者で 1 回投与量を減量した場合の目標 Cpeak は設定されておらず，ルーチンの測定は推奨しない（C2-III）85）。腎機能低下患者における TDM はト
ラフ値に基づいて調整する（表 2，C1-III）。
3）腎機能低下患者において eGFR（mL/min/1.73 m2）に応じて，体重換算（mg/kg/日）の 1 回量と投与間隔を調節するノモグラムを表 4 に示す（C1-III）［Ａ 4 版，総論 6．b．4）参照］。
4）腎機能低下患者において GM/TOB を 1 回投与量 5 mg/kg で投与した場合の目標 Cpeak 値達成を優先した投与
82）
設計（Hartford Nomogram）を図 1 に示す（C1-III）。GM/TOB 投与 6～14 時間後に血中濃度を測定しノモグラムから 1 回投与量 5 mg/kg での投与間隔（24 時間，36 時間，48 時間）を決定する。ただし 48 時間間隔に判定された場合は 48 時間後に血中濃度（トラフ値）を測定し＜1 μ g/mL であれば投与するが，≧1 μ g/mLの場合は本ノモグラム以外の投与設計（表 4 など）または代替治療を検討する（C1-III）。

31

抗菌薬 TDM ガイドライン 2016
表 4. 腎機能に応じた GM/TOB，AMK の投与レジメン83）
GM/TOB＊eGFR
mL/min/1.73 m2① MIC＝2 μg/mL, 重症
間隔＊＊
（時間）

1 回量＊＊（mg/kg）

AMK② MIC≦1 μg/mL,
軽～中等症
1 回量
（mg/kg）

間隔（時間）① MIC＝8 μg/mL, 重症
1 回量＊＊（mg/kg）

間隔＊＊（時間）② MIC≦4 μg/mL,
軽～中等症
1 回量
（mg/kg）

≧80

7

5

20

15

70 ～ 79

5

4

15

12

60 ～ 695

50 ～ 594

3.5

40 ～ 494

30 ～ 395

20 ～ 294

10 ～ 19

3

透析

4

24

48

透析後

7.5

24

12

7.5

2.5

12

4

2.5

15

4

12

48

3

初回 2.5（維持 1.7）

15

24

初回 2
（維持 1.7）

24

4
48

7.5

10

透析後

間隔
（時間）

4

5 ～ 7.5

透析後

5 ～ 7.548
透析後＊：アミノグリコシド系薬のように体重換算（mg/kg/日）で抗菌薬を使用する場合，Cockcroft-Gault 式による推定 CLcr や標準体表面積から患者体表面積に変換した eGFR（mL/min）は適さず，
eGFR（mL/min/1.73 m2）を用いる［A4 版，総論 6. b. 4）参照］。
＊＊：①の投与設計での治療期間は 5 日以内とすることが望ましい。

10

CLcr 40 mL/ 分：
CLcr 60 mL/ 分：

血中濃度（μg/mL）

8

48 h 目に血中濃度を測定し＜1 μg/mLであれば，5 mg/kg 48 h 間隔

636 h 間隔42

024 h 間隔

6

8

10

12

14

16

抗菌薬投与スタートから採血までの時間（hours）

図 1. GM/TOB 5 mg/kg 用の Hartford Nomogram82）．
抗菌薬投与後 6 ～ 16 時間の間で血中濃度測定し，ノモグラムで投与間隔を決定。
赤破線：5 mg/kg 投与で CLcr 40 mL/min の場合の血中濃度のシミュ
レーション。青破線：60 mL/min の場合の血中濃度のシミュレーショ
ン。あくまでも目安であるが，CLcr＞60 mL/min なら 24 時間間隔での投与可能の予測，40 ～ 60 mL/min であれば 36 時間間隔，＜40 mL/
min であれば 48 時間目でのトラフ値測定の必要性を予測。
Jaffe 法により測定された Cre により算出された CLcr での評価であることを留意して使用［A4 版，総論 6. b. 3）参照］。

ｂ．間歇的血液透析（HD）
Executive summary1）透析後投与86）
i． GM/TOB は初回ローディングドーズ 2 mg/kg，維持量 1.7 mg/kg を投与する（C1-III）。AMK では初回，維持投与とも 5～7.5 mg/kg を投与する。
ii． TDM は 2 回目の維持量投与が予定された透析前に行う87）。その際の血中濃度目標値は GM/TOB では＜3

32

抗菌薬 TDM ガイドライン 201690）
表 5. CHDF 時の投与設計（本委員会が作成，今後の臨床的検証が必要）

グラム陰性菌感染
アミノグリ
コシド系薬

維持投与量
初回負荷
投与

透析液＋濾過液流量
2,000 mL/h
（米国）

800 mL/h（日本，保険適応）

A mL/h（施設での透析条件）

グラム陽性菌感染に対する併用療法（24 ～ 36 h ごと）

GM/TOB

3.0 mg/kg

2.0 mg/kg
24 ～ 48 h ごと

0.8 mg/kg ～24 h ごと

2.0 mg/kg×（A ÷ 2,000）～
24 h ごと

0.4 mg/kg（GM のみで適応）AMK10.0 mg/kg

7.5 mg/kg
24 ～ 48 h ごと

3.0 mg/kg ～24 h ごと

7.5 mg/kg×（A ÷ 2,000）～
24 h ごと

適応なし～5 μ g/mL，AMK＜10 μ g/mL とし，これを透析後における 2 回目の維持量投与の指標とする（C1-III）。
iii． HD 時の目標 Cpeak 値は設定されておらず，ルーチンの Cpeak 値測定は推奨しない。
2）透析前投与88）
高用量を HD 前に投与し高いピーク値が得られれば殺菌効果を最大にすることが可能である。さらにその後に行われる HD により急速にアミノグリコシド系薬は除去され，腎機能正常患者における PK と類似した血中濃度の推移が期待される。トラフ値，AUC も低用量透析後投与と同等とされている。ただし，有効性や有害反応など臨床的検討が限られることから，推奨するにはさらなる検討が必要である（unresolved issue）。
ｃ．持続的血液ろ過透析（CHDF）
Executive summary
1）初回負荷投与し，維持投与量は透析条件（透析液と濾過液流量の合計）により変更する（C1-III）。欧米での透析条件（透析液と濾過液流量の合計）2,000 mL/hr における維持量を指標とし，実際の透析条件から調節する89）（今後の検証が必要）（表 5）。
2）維持投与を行った 24 時間後にトラフ値測定し投与間隔を決定する（C1-III）。
i． GM/TOB：24 時間でのトラフ＜2 μ g/mL（腎機能回復を期待する症例では＜1 μ g/mL）の場合，24 時間間隔で投与。≧2 μ g/mL の場合は 48 時間（グラム陽性菌に対する併用療法では 36 時間）間隔とするが，再度トラフ値の評価を行う。
ii． AMK：24 時間でのトラフ＜8 μ g/mL（腎機能回復を期待する症例では＜4 μ g/mL）の場合は 24 時間間隔で投与。≧4 μ g/mL の場合は 48 時間（グラム陽性菌に対する併用療法では 36 時間）間隔とするが，再度トラフ値の評価を行う。
3）腎機能がある程度保たれた症例で，メディエーター除去目的などで実施される場合（blood purification therapy）の維持投与量は症例により異なり，本ガイドラインでは勧告は行わない（unresolved issue）。
8.

薬物間相互作用

Executive summary
特記すべきことなし。
9.

血中濃度測定法

Executive summary
免疫学的測定法（HEIA 法，KIMS 法など）による体外診断用医薬品が供給されている。
ａ．抗原抗体反応や酵素反応を利用した測定法では，検体中に他のアミノグリコシドが共存していると，交差反応を認め定量値が偽高値となることがある91）。
ｂ．検体中に高濃度の β ⊖ラクタム系薬が共存しているとアミノグリコシド系薬が分解するため，採血後ただちに測定するか冷凍保存する92～94）。
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抗菌薬 TDM ガイドライン 2016

4.
1.

37

アルベカシン

TDM の適応Executive summary
ａ．ABK による MRSA 感染症治療を行う場合，治療効果ならびに有害事象予防目的で TDM を行うことを推奨する。
なお他のアミノグリコシド系薬と同様に TDM の適応に予定使用日数の制限はつけない1～4）（C1-III）。
2.

薬物動態・薬力学（PK/PD）

Executive summaryａ．臨床効果および細菌学的効果は，ピーク濃度（Cpeak）/最小発育阻止濃度（MIC）と相関する1～5）（C1-III）。
ｂ．腎毒性はトラフ値と相関する2，3）（C1-III）。
3.

TDM の方法

Executive summary
1～5）
ａ．Cpeak とトラフ値を測定する（B-II）。

ｂ．Cpeak は組織分布が完了した時点における血中濃度とし，点滴開始 1 時間後（30 分で投与した場合，終了 30 分後）に採血を行う。トラフ値は投与前 30 分以内に採血を実施する（C1-III）。
ｃ．バンコマイシンやテイコプラニンなどよりも早期に定常状態に達するため，初回 TDM は 2 回目投与時に実施する（C1-III）。ただし 1 回目投与から少なくとも 18～20 時間経過していること［クレアチニンクリアランス（CLcr）≧50 mL/min］。
ｄ．腎機能低下時など目標 Cpeak が設定されていない投与設計を行った場合は，ルーチンの Cpeak 測定は不要である（C2-III）。
ｅ．初回 TDM 実施後は少なくとも 1 週間に 1 回の TDM を推奨する。ただし，以下の場合ではより頻回の測定が必要になる：TDM により投与計画変更，腎機能低下または不安定，腎障害ハイリスク，血行動態不安定5～7）（C1-III）。
4.

TDM の目標値

Executive summaryａ．臨床効果と Cpeak/MIC≧8 が相関し，目標 Cpeak は 15～20 μ g/mL が推奨される1，3～5，8～10）（C1-III）。
1～5，8～10）ｂ．腎機能障害の観点からトラフ値は 1～2 μ g/mL 未満とする（C1-III）。
5.

初期投与設計Executive summaryａ．有効性と安全性の観点から 1 日 1 回投与を推奨する2，4，5，11）（B-II）。
ｂ．初期投与量：目標血中濃度を達成するためには 5.5～6.0 mg/kg が必要である。しかしその安全性に関する成績は限られている8～10）（C1-III）。
ｃ．実測体重に基づいて投与設計を行う。ただし理想体重から 20% を超える症例では補正体重（adjusted bodyweight）を用いる（B-II）。
補正体重（kg）＝理想体重＋［0.4×（実測体重－理想体重）］6.

小児Executive summary
ａ．4～6 mg/kg 1 日 1 回投与が承認されている。しかし目標血中濃度を成人と同様とした場合の臨床的検討はほとんど行われていない4）（unresolved issue）。
ｂ．新生児に関しては本ガイドラインでは勧告を行わない方針とした（unresolved issue，総論 6．e．参照）。
7.

特殊病態

Executive summaryａ．腎機能低下時：腎機能低下時における ABK の投与法についての報告は少ない。しかし他の抗菌薬が使用できな
い場合は，GM/TOB で推奨されている投与設計を参考とする（unresolved issue）。

38

抗菌薬 TDM ガイドライン 2016ｂ．血液透析（HD），持続的血液濾過透析（CHDF）：HD，CHDF 時における ABK の投与法についての報告は少ない。しかし他の抗菌薬が使用できない場合は，GM/TOB で推奨されている投与設計を参考とする（unresolved
issue）。
8.

薬物間相互作用

Executive summary
特記すべきことはない。
9.

血中濃度測定法

Executive summary
ラテックス凝集免疫比濁法による体外診断用医薬品が供給されている。臨床上大きな問題となることは少ないと考えられるが，以下の点では注意を要する。
ａ．検体中に他のアミノグリコシドが共存していると，交差反応を認め定量値が偽高値となることがある12）。
ｂ．検体中に高濃度の β ⊖ラクタム系薬が共存しているとアミノグリコシド系薬が分解するため，採血後ただちに測定するか冷凍保存する13～15）。
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amikacin and carbenicillin or ticarcillin. Antimicrob Agents Chemother 1979; 15: 592-6

抗菌薬 TDM ガイドライン 2016

5.

39

ボリコナゾール

1．TDM の適応
Executive summaryａ．治療開始後，臨床効果が乏しい場合や肝機能障害が認められた場合は TDM 実施を推奨する（B-II）1～10）。
ｂ．視覚障害は血中濃度上昇と関連性が報告されている。一過性の場合が多いが，視覚障害発生時には TDM を考慮する（C1-III）8，11，12）。
ｃ．安全性の面から治療前より肝機能障害を有する症例では TDM を考慮する（C1-III）。
ｄ．外来治療においても長期使用例では TDM 実施が望ましい（C1-III）。
3）
ｅ．侵襲性肺アスペルギルス症など重症真菌感染症治療を行う場合は TDM を考慮する（C1-III）。

ｆ．ボリコナゾール（VRCZ）の代謝酵素である Cytochrome P450（CYP）の分子種の活性に，個体差，人種差がある。CYP により代謝される薬剤と併用する場合には，併用薬剤の血中濃度の変化が問題となる場合と，VRCZ 自13）身の血中濃度が変化する場合があり，後者においては VRCZ の TDM による評価を行う（B-II）。
2，
14，15）
ｇ．深在性真菌症の予防として VRCZ 投与を受けた移植レシピエントでは TDM を実施する（C1-III）。

ｈ．小児では一般に年齢によるクリアランスの差が大きく，TDM による評価が必要である（C1-III）16～22）。
2.

薬物動態・薬力学（PK/PD）

Executive summaryａ．治療効果を示す PK/PD パラメータは遊離型 area under the time-concentration curve（AUC）/最小発育阻止濃度（MIC）と考えられている（C1-III）23～25）。
ｂ．トラフ濃度/MIC は代替指標となるが，臨床的にはこれが用いられることが多い（B-II）23，26）。
ｃ．経口投与の bioavailability は高いが27，28），必ずしも注射薬と同等な PK ではない29～31）。静注薬からの step down の場合は TDM を考慮する（C1-III）。
ｄ．CYP2C19 の遺伝子多型により代謝能欠損あるいは低下している poor metabolizer（PM）は血中濃度異常高値の要因となる。PM の発現頻度はアジア人で高く TDM 実施の根拠となっている（C1-III）32～36）。
3．TDM の方法
Executive summary
37，
38）
ａ．通常投与では 5～7 日目に定常状態に達するため，採血はその時点で行う（B-II）。最近ではより早期に定常状態に達するとの報告も多い38～41）。
ｂ．トラフ値を測定する（B-II）7，8，21，22，42）。AUC の算出を目的としたルーチンのピーク濃度（Cpeak）測定は推奨しない（C2-III）7）。
4．TDM の目標値
Executive summary
1～6，8）
ａ．有効性の面から目標トラフ値を≧1～2 μ g/mL とする（B-II）
。
1，
4，5，
8，43～50）ｂ．安全性の面からトラフ値が≧4～5 μ g/mL の場合に肝障害に注意する（B-II）。

ｃ．予想外の異常値や，投与量を変更した場合，VRCZ は非線形の薬物動態を示すため，特に血中濃度の確認が必要となる（B-II）37，51）。
ｄ．経口投与時は，患者の服薬遵守状況や服用時期などを把握したうえで，TDM を行いデータの評価を行う
52，
53）（C1-III）。

5.

初期投与設計Executive summaryａ．投与設計を表 1 に示す（B-II）27，28）。
ｂ．経口薬の固定用量では，肥満患者の場合，血中濃度は低くなるため，体重あたりの用量（注射薬に準ずる）で設
54～57）
定設計を行う（B-II）
。
54，
55）
ｃ．病的肥満患者では補正体重を用いた用量設定を考慮する（C1-III）。

40

抗菌薬 TDM ガイドライン 2016
表 1. VRCZ の投与設計
用法・用量200 mg 静注用

成人（体重 40 kg 以上）

通常，VRCZ として初日は
1 回 6 mg/kg を 1 日 2 回，
2 日目以降は 1 回 3 mg/kg
または 4 mg/kg を 1 日 2 回
点滴静注する。

成人（体重 40 kg 未満）

50 mg・200 mg 錠

2,800 mg ドライシロップ

通常，VRCZ として初日は 1 回 300 mg を 1 日 2 回，2 日目
以降は 1 日 1 回 150 mg または 1 回 200 mg を 1 日 2 回食間に投与する。なお，症状に応じてまたは効果不十分の場合には増量できるが，初日投与量の上限は 400 mg 1 日 2 回，
2 日目以降の投与量の上限は 1 回 300 mg 1 日 2 回までとする。
通常，VRCZ として初日は 1 回 150 mg を 1 日 2 回，2 日目
以降は 1 日 1 回 100 mg を 1 日 2 回食間に投与する。なお，症状に応じてまたは効果不十分の場合には 2 日目以降の投与量を 1 回 150 mg 1 日 2 回まで増量できる。

表 2. 小児における VRCZ の投与設計

6.

用法・用量

200 mg 静注用

2 歳以上 12 歳未満および 12
歳 以 上 の 小 児 で 体 重 50 kg
未満

通 常，VRCZ と し て 初 日 は 1 回 9
mg/kg を 1 日 2 回，2 日目以降は 8
mg/kg を 1 日 2 回 点 滴 静 注 す る。
なお，効果不十分の場合には 1 mg/
kg ずつ増量し，忍容性が不十分の場合には 1 mg/kg ずつ減量する。

VRCZ 注射剤による治療後，通常，VRCZ として 1 回 9 mg/
kg を 1 日 2 回食間に経口投与する。なお，効果不十分の場合には 1 mg/kg ずつ増量し，忍容性が不十分の場合には
1 mg/kg ずつ減量する（最大投与量として 350 mg を用いた場合は 50 mg ずつ減量する）。ただし，1 回 350 mg 1 日 2回を上限とする。

50 mg・200 mg 錠

2,800 mg ドライシロップ

12 歳以上の小児で体重 50 kg
以上

通 常，VRCZ と し て 初 日 は 1 回 6
mg/kg を 1 日 2 回，2 日目以降は 1
回 3 mg/kg または 4 mg/kg を 1 日 2
回点滴静注する。

VRCZ 注射剤による治療後，通常，VRCZ として 1 回 200
mg を 1 日 2 回食間に経口投与する。なお，効果不十分の場合には 1 回 300 mg 1 日 2 回まで増量できる。

小児

Executive summaryａ．成人と比較すると肝でのクリアランスが大きいため，成人用量だと血中濃度が低下する可能性がある18，19，21，58～60）。
それを考慮し，小児における投与設計を表 2 に示す（B-II）。この投与設計で成人と同様の AUC が得られること
61）が確認されている（B-II）。

ｂ．効果や忍容性により，投与量の増減を行うが，患者の状態を十分に観察し，表 2 の勧告に従い調節を行う
17，
21，
62，
63）
（C1-III）。

ｃ．経口投与する場合，bioavailability は成人より低率となるため，より効果的な薬剤投与設計の観点から，小児では注射薬からの投与が望ましい（C1-III）20，61，64～67）。
7.

特殊病態

Executive summaryａ．腎機能低下時：経口 VRCZ の腎臓を介する排泄量はきわめて少ないことから用量調整の必要はない。しかし，注
射薬は可溶化剤として添加されているスルホブチルエーテル β ⊖シクロデキストリンナトリウム（SBECD）が蓄27）積することから，糸球体濾過速度 30 mL/min 未満の患者では，VRCZ の静脈内投与は原則禁忌である（B-II）。

ｂ．透析：VRCZ の用量調整は行わなくてもよい。ただし SBECD の蓄積の報告もあり，意識レベル，血行動態の安68～71）
定性，皮膚反応および肝機能検査値など全身状態を観察する必要がある（C1-III）。

ｃ．肝機能低下時
1）軽度～中等度の肝機能低下患者（Child-Pugh 分類クラス A および B）では，投与初日は通常の初日投与量（負荷投与量）とし，2 日目以降は通常の維持投与量の半量とする（B-II）72）。
2）重度の肝機能低下のある患者（Child-Pugh 分類クラス C の肝硬変に相当）での薬物動態，安全性は検討されていないため，重度肝機能低下のある患者への本剤投与の際は，定期的に検査を行うなど観察を十分に行う
73，74）（unresolved issue）。

抗菌薬 TDM ガイドライン 20168.

41

薬物間相互作用

Executive summary
ａ．CYP2C19，2C9，および 3A4 の阻害作用を有していることから，これらの代謝酵素で代謝される薬剤との併用に
13，32，75，76）
は十分注意が必要である（B-II）。主な相互作用を表 3 に示す。

ｂ．カルシニューリン阻害薬との併用時には，カルシニューリン阻害薬の血中濃度が 2～3 倍上昇することを考慮する（B-II）77～81）。

42

抗菌薬 TDM ガイドライン 2016
表 3―1.

VRCZ との併用により血中濃度が上昇する（またはその可能性がある）薬物（文献 82 より引用，一部改変）問題となる併用薬剤名

併用禁忌

影響を受ける CYP
2C9

抗 HIV 薬エファビレンツ 83）

○

抗精神病薬
ピモジド

○

抗不整脈薬
キニジン硫酸塩水和物○

片頭痛・慢性頭痛治療薬，麦角アルカロイド
エルゴタミン○睡眠薬
トリアゾラム＊，スボレキサント○○

抗 HIV 薬，プロテアーゼ阻害薬（インジナビルを除く）
サキナビルメシル酸塩，アンプレナビル，ネルフィナビルメシル酸塩○

抗 HIV 薬，非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬
デラビルジンメシル酸塩

○

免疫抑制薬
シクロスポリン77, 79, 80, 84），タクロリムス水和物77 ～ 81），エベロリムス AUC 上昇比：エベロ
リムス（14.5 倍）＞タクロリムス（3.2 倍）＞シクロスポリン（1.7 倍）○

抗血栓薬
ワルファリンカリウム○

プロトンポンプ阻害薬
オメプラゾール75）○○

抗てんかん薬・麻酔薬（ベンゾジアゼピン系）
ミダゾラム85）○

高脂血症治療薬
HMG-CoA 還元酵素阻害薬
AUC 上昇比：シンバスタチン（＞20 倍）＞アトルバスタチン（3.0 倍）＞フルバスタチン（2.2 倍）＞プラバスタチン（1.5 倍）＞ロスバスタチン（1.1 倍）○

抗不安薬（ベンゾジアゼピン系）
ジアゼパム86）○

睡眠薬（非ベンゾジアゼピン系）
ゾルピデム87）○

糖尿病治療薬，スルホニル尿素系血糖降下薬
トルブタミド○○○

抗悪性腫瘍薬，ビンカアルカロイド系薬
ビンクリスチン硫酸塩
ビンブラスチン硫酸塩

○

オピオイド
オキシコドン88），フェンタニル89），メサドン塩酸塩○

鎮痛薬
イブプロフェン90），ジクロフェナク91）

海外報告

3A4
○

抗てんかん薬（ヒダントイン系）
フェニトイン

併用注意

2C19

抗結核薬
リファブチン○

月経困難症，経口避妊薬
ノルエチステロン・エチニルエストラジオール○

抗悪性腫瘍薬シロリムス80, 92）○

睡眠導入薬の AUC 上昇比：トリアゾラム（11.3 倍）＞ブロチゾラム（6.0 倍）＞ゾピクロン（1.8 倍）＞ゾルピデム（1.5 倍）＞リル
マザホン（1.4 倍）＞ロルメタゼパム（1.0 倍）
VRCZ は，肝代謝酵素 CYP2C19，2C9，3A4 で代謝されると同時にその阻害作用も有する。特に CYP3A4 に対する阻害作用が強い。上記薬剤は VRCZ との併用で CYP による代謝が阻害され血中濃度が増加する（またはその可能性がある）。特に CYP3A4 による代謝への依存度の高い薬剤では，その影響が大きくなることが予想される。アゾール系抗真菌薬を経口投与した際の CYP3A4 阻害率の程度は異なる93）。なかでもイトラコナゾール，VRCZ の阻害率は高く，フルコナゾールの阻害率は比較的低い94）。
＊

43

抗菌薬 TDM ガイドライン 2016
表 3―2. 併用により VRCZ の血中濃度が低下する（またはその可能性がある）薬物（文献 82 より引用，一部改変）問題となる併用薬剤名

影響を受ける CYP
2C9

2C19

3A4

抗結核薬
リファンピシン，リファブチン
抗 HIV 薬エファビレンツ83），リトナビル32, 95）
併用禁忌

併用注意

○
○

○

抗てんかん薬カルバマゼピン○睡眠薬（バルビツール酸系）
バルビタール○

抗てんかん薬（バルビツール酸系）
フェノバルビタール○

抗てんかん薬（ヒダントイン系）
フェニトイン76）○

抗 HIV 薬，非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬
デラビルジンメシル酸塩13）○

健康食品・サプリメント
セイヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）96, 97）

○

○

○

上記の薬剤は，VRCZ の代謝酵素である CYP を誘導するため，VRCZ の血中濃度が低下する（またはその可能性がある）。特に，CYP3A4 の誘導能を表すパラメータが報告されており，併用する薬剤によっては，VRCZ の血中濃度がかなり低下する76）。

表 3―3. 併用により VRCZ の血中濃度が上昇する（またはその可能性がある）薬物（文献 82 より引用，一部改変）問題となる併用薬剤名

併用注意

影響を受ける CYP
2C9

2C19

3A4

抗 HIV 薬，HIV プロテアーゼ阻害薬（インジナビルを除く）
サキナビルメシル酸塩，アンプレナビル，ネルフィナビルメシル酸塩○

抗 HIV 薬，非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬
エトラビリン13）○

月経困難症，経口避妊薬
ノルエチステロン・エチニルエストラジオール○

上記の薬剤は，VRCZ の代謝酵素である CYP を阻害するため，VRCZ の血中濃度が上昇する（またはその可能性
がある）。

9.

血中濃度測定法

Executive summary
98～117）
測定には高速液体クロマトグラフィー（HPLC）法が推奨され，測定に影響を与える因子の報告はない（B-III）。

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