心身科学 第 12 巻第 1 号（21┉27）（2020）

神経軸索障害における MAP3K12(mitogen-activated protein kinase kinase kinase 12, DLK, ZPK) の役割
伊藤

高行＊1） 伊藤あき＊2）

神経障害の治療を開発する上で、神経軸索への障害を神経細胞がどのように検知し、どう反応するかを決定する一連の分子機構の理解は不可欠である。軸索障害のような障害ストレス応答に寄与する
細胞内分子機構の研究の中で、Mitogen-activated Protein Kinase (MAPK) 信号経路の上流で機能する、
MAP 3 K12（別称 DLK（Dual Leucine Zipper kinase）、ZPK（Zipper Protein Kinase））が障害・ストレス信号の伝達において中核的な役割を担っている証拠が蓄積されつつある。本総説では MAP 3 K12 に関してこれまでの知見を概説する。MAP 3 K12 は軸索障害のみならず、神経発生過程に顕著なプログラム
細胞死を含めた様々なストレスにより活性化される。軸索障害の場合、MAP 3 K12 が担う信号に対して神経細胞は神経細胞死か軸索再生かの相反する反応をとるが、総じて中枢神経では細胞死が生じ、末梢神経では軸索再生が見られる。この根底にある分子機構がある程度明らかになりつつあるが、神経細胞の系列や年齢などの様々な状況により異なる可能性がある。MAP 3 K12 を標的とした効果的な治療戦略を立てる上で、それぞれの神経細胞系列ごとに異なると考えられる反応の分子機構をさらに明らかにしていくことが必要と考えられる。
キーワード：Mitogen-activated protein kinase, MAP 3 K12，DLK/ZPK， 軸 索 障 害， 神 経 細 胞 死，
軸索再生の種類、障害の部位・性質や程度により異なる。運動

Ⅰ．はじめに神経細胞が未成熟な新生児期では軸索障害により神経細胞死が誘導される一方で、成熟個体では軸索障害後神経系はネットワークとして機能し、その信号伝達

も運動神経細胞の殆どは生存し、さらに障害の状況に路の「電線」に相当する構造が神経細胞体から伸びる

よっては顕著な軸索再生が生じ機能回復が見られる。

軸索である。神経疾患や外傷などで生じる神経機能障

このように標的組織と正常な機能的接続を確立してい害の原因の本質に軸索の障害によるネットワークの切る軸索が障害された場合、神経細胞はそのストレスに断があり、神経障害の治療を開発する上で軸索障害に対して細胞死か軸索再生かのいずれかの相反する反応

対して神経細胞がどう反応するかを決定するメカニをとることが認められている。このストレス応答に寄

ズムの理解は必須と考えられる。例えば、下位運動神

与する細胞内分子機構の研究が進んできており、我々も Mitogen-activated Protein Kinase（MAPK）信号経路

経（以後、運動神経と略する）は脊髄ないし脳幹にあ縮を直接支配しており、その軸索が外傷などにより障の 上 流 に あ る、MAP 3 K12（ 別 称 DLK（Dual Leucine
Zipper kinase）、ZPK（Zipper Protein Kinase））がストレ

害されると、支配領域に一致した運動麻痺を生じ動ス応答を担う重要な分子であることを明らかにしてき作、姿勢維持などに支障をきたす。軸索が障害されたた。本稿では軸索障害を主体とした神経細胞のストレス応答における MAP 3 K12 の関与に主眼を置き、このる細胞体から末梢神経内に軸索を伸ばして骨格筋の収場合、運動神経細胞の反応は個体の成熟度、神経細胞＊ 1 ）愛知学院大学心身科学部健康科学科、2 ）愛知学院大学心身科学部健康科学科 客員研究員（連絡先）〒 470-0195 愛知県日進市阿良池 12 E-mail: takito@dpc.agu.ac.jp

─ 21 ─

伊藤

高行，伊藤

あき

領域の研究者からの最近の報告を含め概説する。

ーの活性化にも関与しうる。図 1 に 3 段階層構造からなる MAPK リン酸化カスケードにおける MAP 3 K12

Ⅱ．MAP3K12（ZPK、DLK、MUK）についての位置を示すが、この MAPK 信号経路は図中に描かれていない ERK 1 / 2 及び ERK 5 サブファミリーを含

ヒトの MAP 3 K12 は米国ペンシルバニア大学医学部
神経内科の David Pleasure の研究室で、当時の研究教

め酵母から高等動物に至るまで広く真核生物の細胞に員 Usha Reddy によって NTera 2 テラトーマ細胞株がレ

細環境の変化に応じてシグナルを主に核内の遺伝子

チノイン酸処理で神経細胞に形質転換すると発現誘導されるキナーゼとして見出され、その特徴的な leucine

転写調節系に伝える信号系として機能している。このおいて保存された経路であり、様々な細胞周囲の微zipper 構 造 か ら 1994 年 に Zipper Protein Kinase（ZPK）

機能的普遍性の一方で、細胞系列特異的に重要なシグ
ナルの入力系として MLK ファミリーをはじめとするの名で報告された［Reddy 1994］。神経系、特に個体

MAP 3 K が発達してきた可能性がある。MAP 3 K12 の発生段階での神経系に強い発現がみられる。まもなく
マウスやラットのホモログもそれぞれ DLK［Holzman

場合、無脊椎動物である線虫 C. elegans やショウジョ
ウバエ Drosophila にも、そのホモログである DLK- 1

1994］、MUK（MAPK-upstream protein kinase）［Hirai
1996］として報告され、同時にキナーゼ信号経路のと Wallenda がそれぞれ存在し、やはり神経系に発現が見られる。後述するように、これまでの神経系における MAP 3 K12 の機能解析の進展に、これらの無脊椎中で MAPK 経路の最上流にある MAPK kinase kinase

実験動物が寄与した部分は大きい。
種を超えて保存されている MAP 3 K12 のアミノ酸一（MAPKKK、MAP 3 K）の一つであることが確認された。とりわけ、キナーゼサブドメインがセリン・スレ

次配列の比較を図 2 に示す。どの種でも全長配列のタ

オニンキナーゼとチロシンキナーゼの両者の特徴を併せ持った MAP 3 K である、Mixed-lineage kinase（MLK）

ンパクは約 900 アミノ酸からなり、N 末側にキナーゼドメインがあり、その後に 2 つの leucine zipper ドメ

ファミリーの一員と考えられた［Gallo 2002］。ヒトなど哺乳類の MAP 3 K12 の基質となる MAPK kinase（MAPKK、MAP 2 K）は MKK 4（MAP 2 K 4 ）と MKK 7

インがタンデムに続く。脊椎動物では MAP 3 K12 に（MAP 2 K 7 ） で、 よ っ て MAP 3 K12 は MAPK 経 路 の加えてほぼ同様のドメイン構成を持ったパラログと考えられる MAP 3 K13（別名 LZK, Leucine zipper-bearing

中でもストレス応答を伝達する信号系として知られる c-JUN N-terminal kinase（JNK）サブファミリーの活

kinase）が存在し、その類似性をヒトの MAP 3 K13 を例として図 2 に示す。我々はアフリカツメガエルで性化に主として寄与する。ただし、MKK 4 は p38 キ

も MAP 3 K12 と MAP 3 K13 の両者が存在することを確認している［未発表］。MAP 3 K13 も神経系に優位

ナーゼも基質に含むため、p38 キナーゼサブファミリ

Various stress signals (Injury to axon,É)

MAPKKK
MAPKK
MAPK

MAP3K12(ZPK/DLK) ASK1 MEKK TAK1 TPL-2
MKK7

MKK4

MKK3

MKK6

JNK

p38

T -- P -- Y

T -- G -- Y

c-JUN

ELK1, p53
ATF2

MEF2
C/EBP

Transcriptional changes
図 1 ．MAPK サブファミリーの JNK および p38 のリン酸化カスケードモジュールにおける MAP 3 K12 の位置。

─ 22 ─

神経軸索障害における MAP 3 K12 (mitogen-activated protein kinase kinase kinase 12, DLK, ZPK) の役割

hs MAP3K12859

hs MAP3K13966

mm MAP3K12888

dm Wallenda

977

ce DLK-1
hs: Homo sapiens
mm: Mus musculus
dm: Drosophila m.
ce: C. elegans

928
Palmitoylation motif

Kinase domain

Activation loop

Leucine zipper

ATP binding site

図 2 ．種間における MAP 3 K12 およびヒト MAP 3 K13（LZK）のドメイン構成の比較。

な 発 現 が み ら れ る が、 最 近 こ の MAP 3 K13/LZK が
MAP 3 K12 が担う機能を協調的に補っていることが一実験モデルは、胎生期～新生児期の末梢交感神経細胞を培養系に移し、その生存維持に不可欠な神経栄養因

機能的な重複と特異性については神経の系統などによ子（NGF）を除いた場合に生じる神経細胞死である。
この実験系で、1990 年代中頃には c-Jun、JNK が活性化

り異なる可能性がある。さらに近年、翻訳後修飾の一つである S- パルミトイル化反応が生じるシステイン

されることが細胞死に促進的に働く証拠が示され、さらにコロンビア大学の Greene のグループが MAP 3 K12残基を含んだ領域がキナーゼドメインの上流側に隣接を含む MLK が JNK 経路の上流にあって活性化を引き起こすことを明示した［Xu 2001］。末梢の運動神経部の神経系で報告された［Welsbie 2017］。ただ両者のして種間でも保存されていることが指摘され、パルミ
トイル化により親水性の高い MAP 3 K12 が小胞などの膜構造に局在できることが機能上不可欠であることが示唆されている［Holland 2016］。また、MAP 3 K12 の維持と活性化に分子シャペロンの一つの HSP90 が必要であることも報告された［Karney-Grobe 2018］。

細胞でも発生過程のプログラム細胞死で同様のメカニズムが働くことが示唆されていたが、その標的組織である骨格筋に由来する生存を促進する分子が、交感神経細胞に対する NGF のように単純ではないことが培養系による解析を複雑にしていた。我々は幸運にも
MAP 3 K12 遺伝子を働かなくしたマウスを用いること

Ⅲ．神経発生における神経細胞死（プログラム細胞死）と MAP3K12で、MAP 3 K12 が欠損すると運動神経のプログラム細末梢神経系の神経細胞の場合、その発生過程で量胞死が抑制され、結果的に倍以上の運動神経細胞が生き残ることを見出し、MAP 3 K12 がプログラム細胞死

的に過剰な神経細胞が作られ、これらが軸索を伸展しの中核的な担い手であることを明らかにした。さらに、標的組織との接続を完了する過程で競争的原理が働く

軸索が骨格筋と接続できていない運動神経細胞は正ことで必要数の神経細胞のみが生き残り、結果的に神

常ならば神経細胞死によって除去されているはずであ

経細胞と標的組織との生理的な量的均衡が成立する。
過剰な発生過程の神経細胞が細胞死により除去される

るが、それらが生存していることを示唆する所見を得た［Itoh 2011］。すなわち、神経発生過程の運動神経にメカニズムは、軸索が標的組織との接続に失敗した場

おいて MAP 3 K12 は軸索が骨格筋と接続できない場合

合、標的組織から軸索を介して伝達される生存に必要に働き、神経細胞死を引き起こす信号を伝える中心的役割を担うが、一方で MAP 3 K12 が働き始めるのは発なシグナルが得られず、内因的な細胞死が誘導されるためと理解されている。このタイプの神経細胞死は発生過程で軸索が骨格筋に到達する前後の時期からであ生過程でのその厳密な時間的再現性からプログラム細り、それまでは運動神経細胞の分化・生存と軸索の伸展は MAP 3 K12と無関係に進行すると考えられる。

胞死とも呼ばれ、中でも最も早くから研究されてきた

─ 23 ─

伊藤高行，伊藤Ⅳ．軸索障害による神経細胞変性・神経細胞死とMAP3K12発生過程を経て標的組織と正常に接続して機能している神経細胞において、軸索が障害されると軸索再生か神経細胞死の相反する反応が引き起こされるあき

Ⅴ．軸索障害後の軸索再生と MAP3K12
軸索障害後の中枢側断端からの軸索再生に
MAP 3 K12 が重要であることは、線虫の実験から最初が、これらの反応にも MAP 3 K12 が関与している証に明らかになった。ユタ大学の Bastiani のグループは
MAP 3 K12 の線虫のホモログである DLK- 1 を欠損さ

拠が蓄積されてきている。軸索障害が神経細胞死を引き起こす実験モデルを用いて、最初に MAP 3 K12 のは、GABA 作動性運動神経の軸索切断後に軸索再生が関与を示したのは、ジョンス・ホプキンス大学医学部
眼科の Zack と Welsbie のグループであった。彼らは全く見られないことを発見した。さらに詳細な検討か
ら、DLK- 1 は軸索再生に必須な先端部の成長円錐の

網膜神経節細胞の軸索から構成される視神経を障害せた変異体あるいは人為的に発現を阻害した個体ですることで引き起こされる網膜神経節細胞の細胞死形成に不可欠であるとともにその形態と挙動を制御しており、また DLK- 1 の下流の標的分子が脊椎動物でに関与するキナーゼを全キノーム解析でスクリーニ
ングした結果、MAP 3 K12 と MKK 7 を見出した。同の MKK 4 と p38 キナーゼのホモログである、それぞ
れ MKK- 4 と PMK- 3 であることを示した［Hammarlund

時に MAP 3 K12 を遺伝子的あるいは薬理学的に阻害

2009］。同時期に我々も MAP 3 K12 遺伝子を不活化したマウスの解析を進めていた中で、MAP 3 K12 を欠損することで、網膜神経節細胞の細胞死が抑制される
ことを示している［Welsbie 2013］。全く同時期にジすると第一次感覚神経細胞を培養した場合の神経突起ェネンテック社の Lewcock のグループも同じ実験モの伸展が遅れることを見出していたことを急遽報告

デルを用いて MAP 3 K12 の関与を示し、MAP 3 K12 依
存性に細胞死を促進する遺伝子群に加え、軸索再生し、これが哺乳類での MAP 3 K12 の軸索再生における重要性を示す最初の報告となった［Itoh 2009］。注目を促進する遺伝子群の発現も生じることを示している［Watkins 2013］。Zack らはさらに近年、MAP 3 K12

すべき点として、線虫では軸索再生が DLK- 1 に完全に依存するのに対し、マウスでは MAP 3 K12 が欠損しが介する網膜神経節細胞の細胞死に関連する遺伝子を機能的網羅的にスクリーニングし、MAP 3 K13（LZK）ても軸索再生は遅延するが進行する。その後、ワシントン大学の DiAntonio らのグループが MAP 3 K12 を神が MAP 3 K12 と 協 調 的 に 働 き、 ま た MAP 3 K12 とMAP 3 K13（LZK） の 下 流 で JUN、ATF 2 、MEF 2 A、経特異的に欠損させたマウスの坐骨神経の挫滅モデル

SOX11 が細胞死を促進する主要な転写調節因子でああることを証明するとともに、先行する軸索障害があるとその後の軸索再生が増強される現象が MAP 3 K12ると報告している［Welsbie 2017］。一方で我々は、新生児のマウスで顔面神経を障害すると、顔面神経に軸索を送っている顔面神経核の運動神経細胞に細胞死が生じ、その細胞死が MAP 3 K12 欠損マウスでは殆ど生じないことを見出し報告した［Itoh 2014］。これら視神経障害と新生児マウスの顔面神経の障害の両者のモを用いて改めて迅速な軸索再生に MAP 3 K12 が必要でを欠損すると見られないことを示した。加えて、軸索障害によって MAP 3 K12 に非依存性に活性化される STAT 3 などの再生促進に働く因子の軸索から細胞体への逆行輸送にも MAP 3 K12 が必要である証拠を示

デルは、軸索障害によって MAP 3 K12 が活性化されてしている［Shin 2012］。これら末梢神経への軸索障害3の研究からは、MAP K12 が担う信号は軸索再生を促

神経細胞体に伝えられる信号が神経細胞死を引き起こ

進することを示しているが、中枢神経への軸索障害のす上で中核的な役割を果たすことを支持している点では共通であるが、MAP 3 K12 の活性化が生じる機序や、研究は前述した視神経を障害した場合の網膜神経節細信号下流で細胞死を誘導する遺伝子発現などの相違に胞の研究によるところが大きく、むしろ細胞死を促進
し、MAP 3 K12 の発現を阻害することで細胞死が抑えついては今後の検討が必要である。また、軸索変性を伴う神経変性疾患の場合、MAP 3 K12 の活性化を介すられる。なぜ視神経では軸索再生ではなく細胞死かという疑問に対して Lewcock のグループは、網膜神経

る二次的な細胞死の誘導がどの程度関与しているのか

節細胞の PTEN 遺伝子を不活化するなど軸索再生能をも、臨床的に重要な問題と考えられる。

増強した場合でも、MAP 3 K12 の発現を同時に阻害す
るとむしろ軸索再生が悪化するという結果を示し、よって MAP 3 K12 の障害信号は同時に軸索再生を促進す─ 24 ─

神経軸索障害における MAP 3 K12 (mitogen-activated protein kinase kinase kinase 12, DLK, ZPK) の役割

Axon Injury
Local
activation
Phr
NMNAT2

MAP3K12MAP3K4
MAP3K10
MKK4(MKK7)

Local
activation

Calcium
Calcineurin
MAP3K12G-protein
JIP3
JIP1

HSP90

c-JUN

MAP3K13

Transcriptionalchanges

ATF2, ATF3
MEF2A
SOX11

MKK4
(MKK7)

JNKs
SARM1

P

Phr

Cell Deathor
Axon
regeneration

JNKs

SARM1

P

Retrograde Injury Signals

STAT3

Axon degeneration

図 3 ．軸索障害に起因する障害中枢側および障害末梢側での MAP 3 K12 を介する信号経路の概要。

る反応をも引き起こしていると指摘している。彼らの仮説では、にもかかわらず細胞死が優位となるのは、れる軸索の自己破壊プログラムが進行することが明らかになっている［Gerdts 2016］。

軸索再生に抑制的に働く中枢神経の環境で軸索再生が不完全、不十分な状態が持続することで細胞死を抑制

Ⅵ．今後の展望するフィードバック信号が入らない可能性をあげている［Watkins 2013］。
軸索障害モデルではないものの、最近の報告でマウスの中枢神経の虚血障害モデルでは MAP 3 K12 がむし

これまでの研究から MAP 3 K12 は MAPK 信号経路の中でも、神経細胞特異的に軸索に生じる様々なス

ろ運動機能回復を促進する可能性が指摘されている。

トレスを検知するセンサーの一つとして働き、主にJNK 経路を介して細胞体に逆行性に障害・ストレス

虚血障害によって大脳皮質神経細胞でケモカイン受容体の一つ CCR 5 の発現増加が生じる。虚血障害後に神経細胞がその信号入力に対して細胞死かあるいは軸その増加を阻害すると運動機能の回復が改善する。この CCR 5 の阻害による改善に CREB と MAP 3 K12 の索再生かのどちらの反応を選択するかは神経細胞自体の様々な状況に依存する可能性が高い。MAP 3 K12 を

明らかな増加が伴うことが認められ、CCR 5 を阻害
しても MAP 3 K12 を同時に特異的に阻害すると改善標的とした治療戦略では、神経細胞死を抑制し、軸索が無効になることから、CCR 5 の阻害の下流にある
MAP 3 K12 の増加が機能改善に不可欠な役割を果たしていることが示された［Joy 2019］。これまで中枢神経の障害モデルでは MAP 3 K12 は治療標的としては概信号を伝える役割を担っていると考えられる。
ただし、再生を促進するという治療目的を達成する必要があり、そのためにはむしろ神経細胞の MAP 3 K12 を介するストレス信号に対する反応が決定されるメカニズム
をそれぞれの神経細胞系列ごとに明らかにしていくことが今後は必要となってくると考えられる。

ね「敵」と考えられたが、障害の種類と神経の種類によってはむしろ「味方」として機能するという複雑な状況も明らかになりつつある。
軸索障害に伴う MAP 3 K12 の担う信号経路の最近までの知見の概要を図 3 に示す。軸索障害の神経細胞側の反応の問題から外れるため本稿では紹介に留めるが、図 3 の障害末梢側軸索に示すように MAP 3 K12 の担う信号経路が活性化され、ワーラー変性として知ら

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Axon regeneration requires a conserved MAP kinase pathway.

伊藤

高行，伊藤

あき

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Journal of the Institute for Psychological and Physical Science, Vol. 12, No. 1 , 21┉27, 2020

Roles for MAP3K12 (mitogen-activated protein kinase kinase kinase 12, DLK, ZPK)
following axon injury.
Takayuki ITOH, Aki ITOH

Abstract
It is essential to enhance our understanding of sequential molecular mechanisms which detect injury
to axons and determine how neurons respond to injury signals in order to develop innovative therapeutic
approaches to cure neurological disorders. Accumulating evidence from a number of studies has begun toclarify the critical role of MAP 3 K12 (also known as DLK (Dual Leucine Zipper kinase) or ZPK (Zipper Protein
Kinase)) in transduction of neuronal stress/injury signals. In this review, we provide an overview of the roles for
MAP 3 K12 including some recent ﬁndings. MAP 3 K12 is activated not only by axon injury but also by various
stresses such as those leading to the programmed cell death that is prominent during neuronal development.
Following axon injury, either one of two conflicting outcomes is observed in response to the injury signals
mediated by MAP 3 K12; neuronal death or regeneration of damaged axons. In general, neurons in the central
nervous system undergo cell death, whereas axon regeneration occurs in neurons of the peripheral nervous
system. Although the molecular basis of this difference has been elucidated to some extent, each neuronallineage at diﬀerent ages may have distinct molecular responses to axon injury. More complete knowledge ofthese molecular injury responses will be necessary to develop eﬀective MAP 3 K12-based therapeutic strategies.
Keywords: Mitogen-activated protein kinase kinase kinase, MAP 3 K12, DLK, ZPK, axon injury, regeneration,neuron death─ 27 ─