Water Technologies＆Solutions
application note

TOC＆導電率を使用した
リアルタイム・低流量な医薬品の洗浄性評価
イントロダクション

リアルタイムの医薬品洗浄性評価

医薬品製造のための堅牢な洗浄プロセス設計は、この評価では、低流量のサンプリングブロックとTOC計 Sievers M9 （オンライン＆ターボ）を組み合洗浄バリデーションのために重要です。従来、医薬品製造の洗浄プロセス設計では、最も高い効力まわせて、代表的な物質をプロファイリングしました。
たは毒性を持つ医薬品有効成分（API）を最大許容
Sievers M9のターボモードでは、4秒ごとにTOCをキャリーオーバー（MAC）基準値以下にまで低減さ測定してリアルタイムにデータが得られます。ターボせることに焦点が当てられていました。米国食品医モードを利用することで、洗浄中の設備のリンスダ薬品局（FDA）や業界の専門家は、バリデートされウンのプロファイリングができます。低流量サンプリ
た洗浄プロセスについて、リスクを低減し、プロセスングブロックと組み合わせることで、リンス量や流量制御とプロセス理解を実証することにさらなる重点に制限がある場合でも、リンスダウンプロファイリングが可能です。Sievers M9の標準的な統合オンラを置くようになりました。バリデートされた洗浄プロセ
インサンプラー（iOS）の最小流量は30 mL / minでスを開発する際、リスク低減のために新たに注目さすが、低流量サンプリングブロックの最小流量は3れているのが、総合的洗浄性とマスターソイルの特1mL/minです。
定という概念です。
この評価における新たな提案は以下の通りです。
従来の総合的洗浄性評価では、潜在的な物質を個々に分けて考え、ワーストケースの洗浄条件（濃1. ターボモードにより、TOC＆導電率をリアルタイ度、温度など）における、洗浄完了までの時間に基ムに測定することで、さまざまな物質のリンスダづいてすべての物質をランク付けしていました。洗ウンプロファイリングが可能です。
浄完了までの時間に基づいてマスターソイルが設
2. 単なる洗浄時間ではなく、テーリングファクター
定され、マスターソイルの低減を中心に洗浄プロセ（TF）に基づいた化合物のランク付けによるプロスが最適化されます。この方法は、マスターソイルファイリングが可能です。
を減らすことで、他のすべての化合物が低減される
従来、クロマトグラフィーのパラメータであるTFは、ことを想定しています。従来の洗浄性研究では、ラ分析対象物とカラム固定相の間の望ましくない相互ンク付けのための定性的指標として目視による洗作用を定量化するための指標です。この洗浄性評
浄評価を行ってきました。2 この評価には時間と資価では、TF指標をTOCに適用し、洗浄プロセスを最源を大量に消費しますが、適切なサンプル頻度が適化するためのマスターソイルを定義します（図1）。
得られず、目視確認による主観的なランク付けに依存する可能性があります。
そこで、TOC計 Sievers* M9型を使用して、洗浄サイクル中の設備のリンスを模倣し、洗浄性プロファイリングのために物質を定量的にランク付けする新たな洗浄性の評価方法を考案しました。この方法により、効率的かつ定量的にマスターソイルを定義し、効果的な洗浄プロセスを設計することが可能
図1. テーリングファクター（TF）ランキングポイントを示になりました。
すサンプルクロマトグラム

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方法

結果

各物質における、TOCと導電率によるリアルタイ
医薬品製造設備のリンスダウンを模倣するために、
TOC計 Sievers M9 ポータブル型に6ポートバルブ
ム・低流量の洗浄性プロファイルを図3と図4に示し（2ポジション）と対象の化合物を添加した2mLステます。図4では、低濃度域の導電率プロファイルをンレスループを設置しました（図2a、2b）。また、右上に拡大表示しています。TOC TFに基づいて、
HPLCポンプをバルブに接続し、2mLステンレス洗浄性の観点からワーストケースからベストケースループからM9に超純水（UPW）を流しました。
まで各化合物をランク付けしました（表1）。
まず、バルブをバイパスポジション（図2a）に接続して、UPWがステンレスループを通らずにM9に流れるようにしてUPWのベースラインを測定しました。
UPWベースラインの読み取り値が安定したら、バルブをランポジション（図2b）に接続して、UPWがステンレスループを通ってM9に流れるようにしました。
次に、M9のターボモードを使用して、TOCと導電率を測定し、各化合物の洗浄性プロファイルを作成しました。
この方法で以下の化合物を分析しました。
• デンプン• 乳糖
図3. Sievers M9 ターボモードによるTOCのプロファイル• イブプロフェン• ウシ血清アルブミン（BSA）• ヘモグロビン• エタノール

図4. Sievers M9 ターボモードによる導電率のプロファイル
表1. TFに基づく化合物プロファイルランキング
化合物

A（分）

B（分）

C（分）

TOC TFランク

ヘモグロビン

10.93515.43012.000

0.643

1

デンプン

10.98815.01012.130

0.619

2

BSA

11.02314.85312.130

0.612

3

エタノール

11.06314.77512.270

0.602

4

ラクトース

11.02014.45312.2000.592

5

イブプロフェン

10.99814.92512.6700.5896

図2a. バルブバイパスポジション
図2b. バルブランポジション

300 40047 Rev. Aこの評価結果から、6つの物質の中でヘモグロビンがワーストケースのマスターソイルであることが示されました（表1）。従来の洗浄プロセスの設計では、最も毒性の強い物質をイブプロフェンと定義し、その洗浄性を中心に洗浄プロセスを設計し、他の物質は重要ではないものとして無視していました。
この評価結果では、イブプロフェンが最も洗浄しやすい物質であることが示されています。洗浄プロセスの設計に従来のアプローチを採用した場合、他の物質を適切に洗浄できず、プロセスバリデーションが失敗する可能性があります。

参考文献
1. “Guidance for Industry. Process Validation: GeneralPrinciples and Practices.” U.S. FDA Pharmaceutical
Quality/Manufacturing Standards (CGMP), fda.gov,
www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm070336.p
df. Accessed 15 May 2018.
2. Jordan, Kelly, et al. “Cleanability of PharmaceuticalSoils from Different Materials of Construction.”
Pharmaceutical Technology, vol. 38, no. 7, 2 July 2014,www.pharmtech.com/cleanability-pharmaceutical-soilsdifferent-materials-construction. Accessed 15 May 2018.
（翻訳：セントラル科学株式会社）

まとめ
FDAや業界の専門家がプロセス制御と理解を実証することに重点を置くようになったため、洗浄プロセスの設計に物質の洗浄性を考慮することがこれまで以上に重要になっています。洗浄性を評価してマスターソイルを定義することは、堅牢で効果的な洗浄プロセスを設計する上で非常に重要です。
TOCのような非特異的分析方法を活用することで、洗浄性評価において効率的で定量的にワーストケースのマスターソイルを定義できるようになりました。さらに、洗浄バリデーションに非特異的分析方法を用いることで、原薬 / 洗浄剤 / 分解物 / 賦形剤/ その他の汚染物質を含む全体をモニタリングしてプロセス制御と理解が可能になります。HPLCのような特異的分析方法では、単一の原薬や特定の対象物に関する情報しか得られず、洗浄プロセス全体を評価することは困難です。
この研究では、TOCと導電率を測定するために低流量で迅速な連続測定ができるTOC計 Sievers
M9を使用して、リアルタイムの洗浄性化合物プロファイリングに成功しました。さらに、テーリングファクターを適用して、化合物プロファイルをランク付けすることで、ワーストケースであるマスターソイルを特定することにも成功しました。Sieversはその製品ラインナップを通じて、洗浄アプリケーションのニーズを満たすソリューションを提供します。

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