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application note

TOC / IC / 導電率のリアルタイムデータを用いたオンライン洗浄バリデーション
概要
洗浄バリデーションは、 cGMPにおいて医薬品の純度 / 品質 / 効力と患者の安全を保証するための重要な要素です。洗浄プロセスのバリデーションは、長年にわたって規制要件となっており、多くの製造施設では、全有機炭素（TOC）と導電率による手動サンプリングとスワブテストを行っています。
従来の洗浄バリデーションの方法は、時間がかかり、ヒューマンエラーのリスクがあり、多くの費用がかかります。したがって、効率的な監視方法として、オンライン洗浄バリデーションを採用する例が増えています。ここでは、TOCと導電率を同時測定できるTOC計 Sievers M9 型を使った、オンライン洗浄バリデーションプログラムの概要を紹介します。

チャレンジ
従来の手動サンプリングとラボ分析では、品質と作業効率が大幅に低下します。
• 容器の準備やラベル付け、サンプリング作業、ラボへのサンプル輸送、ラボにおける分析操作、データの入力 / レビューまで、非常に多くの時間がかかります。また、適切な回収率を得るために、スワブ操作方法の開発と操作教育が必要です。
• サンプルの完全性は、サンプリングとラボ分析のワークフローの影響を受けます。汚染リスクとサンプルの保管安定性は、すべての操作において評価する必要があります。

PATはFDAと同等レベルの査察対象となるため、バリデーション済みのシステムを使った洗浄評価と設備のリリースが重要です。

分析計 V.S センサー
適切なオンライン測定技術を選択する場合、アプリケーションと法令要件を理解することが重要です。
PATを使用して設備のリアルタイムリリースを実施するためには、分析機器適格性、分析法バリデーション、データインテグリティの要件を満たすバリデーション済みの分析計が必要です。
多くのオンラインTOC計は、炭素の検出器として導電率計を採用しています。Sievers M9 型を代表とするSieversブランドのTOC計は、二酸化炭素を選択的に測定できるガス透過膜式導電率測定方式を採用しています。この測定技術によって、高い精度と再現性が実現します。
TOCセンサーでは、酸化前後の導電率を測定します。多くのTOCセンサーは何らかの方法で酸化前後の導電率を測定しますが、導電率センサーは炭酸イオンと共存イオンを区別できません。炭酸イオン以外の物質が測定に影響する場合でも、TOCとして検出されてしまいます。これは、洗浄プロセスに多く存在する妨害物質がサンプルに含まれている場合、過大 / 過小評価につながります（図1）。

• データリリースの遅延は、設備の稼働停止時間を延長する原因となります。
• 洗浄サイクルを包括的に理解することは難しく、特定の時点の状態を知ることしかできません。

プロセス分析技術（PAT）
2004年にFDAはプロセス分析技術（PAT）1に関するガイダンスを公開しました。ガイダンスでは、cGMP製造業者がプロセスの理解 / 制御 / 継続的なベリフィケーションを実現するための推奨事項が記載されています。PATでは必要なパラメータをリアルタイムで測定します。リアルタイムデータを使用することで、手動サンプリングや分析をせずに、プロセスの理解が可能になります。
PATでは各パラメータの基準値に基づいて洗浄度合を評価します。PATによって洗浄バリデーションを最適化することで、洗浄時間 / 洗浄剤 / 水使用量 /設備の停止時間 / ヒューマンエラーを削減できます。

図1. リンスサンプルには、API / 分解物 / 洗浄剤 / 賦形剤が含まれる場合があります。その際、有機炭素分子に結合した分子も酸化されます。

TOCセンサーは、結果が不正確になるリスクだけではなく、コンプライアンスの問題やメンテナンスの効率の問題もあります。たとえば、TOCセンサーはICH Q2（R1）に準じた直線性と特異性を検証することができません。分析法バリデーションは、cGMPにおいて必要な重要な項目です。
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また、メンテナンスのためにアタッチメントが必要となる場合や、メーカーへの機器返送の必要がある場合もあり、メンテナンス / 校正 / システム適合性に長い時間がかかります。Sievers M9 型のメンテ
ナンス・校正・システム適合性は、現場で実施できます。さらに、TOC / IC / 導電率の3つの項目を同時測定することで、洗浄バリデーションのプロセス理解を深めることができます。

解決TOC / IC（無機炭素） / 導電率を組み合わせることで、洗浄プロセスを包括的に理解できます。3つの項目をまとめて評価することで、OOS（規格外）結果の原因調査 / トラブルシューティング / プロセスの最適化ができます。各パラメータの制御範囲を設定することで、逸脱を迅速に識別して対応できます。
図2に示すように、データを組み合わせることで、原因を推定することができます。

図3. CIPシステムにSievers M9 ポータブル型を組み込んでリンスサンプルをリアルタイム測定

バリデーションとデータインテグリティ

図2. TOC / IC / 導電率はOOSの検出と原因調査に役立ちます

Sieversの開発研究所では、M9 ポータブル型とCIPシステムを組み合わせて、リアルタイム通信を検証しました（図3）。
洗浄条件は一般的な洗浄プロセスを参考にして設定しました。どのような洗浄条件（時間 / 体積 / 圧力）でも、最適なサンプリングキットを利用することでサンプリングを自動化することができます。
M9 ポータブル型はM9 ラボ型と同じ測定技術であることにも注目してください。同等の測定原理のため、ラボ分析からオンライン分析に切り替える際、分析法切替プロセスを合理化することができます。

汚染リスクを軽減
サンプル分析後、配管内の微生物汚染リスクを軽減するための対策が重要です。Sievers M9型は、部品やプロセスを追加することなく、配管内の微生物汚染リスクを軽減します。M9型のサンプリングシステム（iOS）は、cGMPプロセスで定期的に使用される蒸気滅菌 / 温水 / 洗浄剤にも耐えられます。圧
縮空気を配管内に吹き付けることで、清浄で乾燥した状態を保つことができます。これにより、オンライン洗浄バリデーションの汚染リスクを軽減できます。

Sievers M9 型をCIPシステムに組み込んだオンライン洗浄バリデーションは、規制要件に適合した効率的なアプローチです。また、Sieversバリデーションサポートパッケージを使ってM9 型の性能を保証することができます。
データインテグリティは、cGMPにおいて注目されているトピックスです。Sievers M9型には、21 CFRPart 11およびデータインテグリティガイドラインに対応できるDataGuard 機能があります。適切な操作権限を付与することで、すべてのユーザーに適切なアクセスレベルを設定できます。監査証跡には、実行したすべての操作 / 日時 / ユーザー名が記録されます。データ / 測定方法 / 監査証跡は変更 / 削除することはできません。DataGuard を使用することで、データインテグリティ要件に適合した方法でリアルタイムデータを分析 / 保存 / 転送できます。

まとめ
多くの企業では運用効率化のためにPATを採用しています。オンライン洗浄バリデーションによって、ラボ分析では達成できない、プロセス理解・制御 /リスク管理 / 効率向上 / 最適化が実現できます。
Sievers M9型は、正確で堅牢な分析で洗浄バリデーションに役立つデータを提供します。データイン
テグリティ要件に適合した方法で得られるバリデーション済みの結果により、重要な決定 / 設備のリア
ルタイムリリース / トラブルシューティングを行い、洗浄プロセスを最適化できます。
参考文献
1. Guidance for Industry PAT—A Framework for Innovative
Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance.
FDA, 2004, https://www.fda.gov/media/71012/download（翻訳：セントラル科学株式会社）*Trademark of SUEZ, may be registered in one or more countries.
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