The Journal of Farm Animal in Infectious Disease
Vol.9 No.4 2020

総DYNAMICS OF INTESTINAL IMMUNITY

説

腸管免疫ダイナミクス～臓器間をつなぐ腸管に秘められた免疫の力～
野地智法
東北大学大学院農学研究科
食と農免疫国際教育研究センター〒 980-8572 宮城県仙台市青葉区荒巻字青葉 468-1
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Email: nochi@tohoku.ac.jp1［要約］

消化器や呼吸器、生殖器といった粘膜組織は、病原性微生物やウイルスの感染の危機に絶えずさらされている。そのため、それらの組織は tight junction（密着結合）や adherence junction（接着結合）といった接着装置によって細胞間が強固に結合された上皮組織によって覆われており、異物が組織内に容易に侵入することはない。一方で、粘膜組織には、微生物の一部を選択的に生体内に取り入れ、それらに対する免疫応答を誘導するための場である粘膜関連リンパ組織（Mucosa-associated lymphoidtissues: MALT） が 発 達 し て お り、 中 で も、 腸 管 に 発 達 す る 腸 管 関 連 リ ン パ 組 織（Gut-associatedlymphoid tissue: GALT）の免疫機能に関する研究は最も進んでいる。そこで本稿では、GALT を中心とした腸管免疫系に関する知見を紹介したい。
キーワード：粘膜免疫、腸管免疫、パイエル板、IgA、腸内微生物

り、微絨毛は疎で短く、また細胞内には樹状細1．腸管関連リンパ組織（GALT）胞などの抗原提示細胞を抱え込むポケット構造

GALT の代表格とも言える小腸のパイエル板が発達している。M 細胞から取り込まれた外は、1677 年にスイス人医師のパイエルが発見

来抗原は、M 細胞内で何ら分解処理されるこした複数のリンパ濾胞からなる集合リンパ小節となく細胞内を通過し、M 細胞のポケット構である。マウスの小腸にはパイエル板が 8–12造内や、FAE 直下の上皮下ドーム領域（sub-個存在しており、また 1 つのパイエル板には、epithelial dome: SED）に存在する樹状細胞に5-10 個程度の濾胞構造が発達している。パイエ

引き渡される［2］。SED の下には、B 細胞がル板を覆う上皮層は、濾胞関連上皮層（follicle-豊富に存在する濾胞領域（follicular area）おassociated epithelium; FAE）と称され特殊によび T 細胞が多数認められる傍濾胞領域分化しており、そこには M 細胞（Microfold 細（parafollicular area）が発達しており、抗原を胞の略）と呼ばれる、病原性微生物や腸内細菌処理した樹状細胞は傍濾胞領域（T 細胞領域）などの外来抗原の取り込みを専門に行う抗原門へと移動し、ナイーブ T 細胞に抗原情報を提戸細胞が散在している［1］。M 細胞の形態学示する。一方、濾胞領域では、抗原刺激を受け的特徴は隣接する吸収上皮細胞とは異なっておたナイーブ B 細胞が、傍濾胞領域から遊走してくる活性化 T 細胞からの抗原特異的刺激をさらに受けることで活性化し、さらには IgM

受理：2020年11月4日－ 115 －

家畜感染症学会誌
9 巻 4 号 2020

腸管免疫ダイナミクスから IgA への免疫グロブリンのクラススイッス ト ロ ー マ 細 胞（Lymphoid tissue organizer

チを誘導し、IgA 産生細胞へと分化する。濾胞cells: LTo 細胞）を刺激する。その際、LTi 細領域には胚中心（germinal center）が発達し胞が発現する膜型サイトカインの一つであるリており、活性化した B 細胞の増殖の場としてン フ ォ ト キ シ ン α1β2（Lymphotoxinα1β2:機能している。

LTα1β2）と、LTo 細胞が有するその受容体として機能を有するリンフォトキシン β 受容体

2．パイエル板の形態形成機序（Lymphotoxin βR: LTβR）との相互作用が重パイエル板を構成する濾胞領域と傍濾胞領域要である。LTβR を介して、LTα1β2 からの刺には、成熟 B 細胞および成熟 T 細胞が存在し激を LTo 細胞が受けると、LTo 細胞は、成熟ており、それらの細胞は、それぞれの領域形成

B 細胞や成熟 T 細胞をパイエル板原基に呼びに 関 わ る CXCL13 と CCL19/CCL21 と い っ た

寄せるための上述したケモカイン（CXCL13、ケモカインの制御により各領域内に呼び寄せら

CCL19 および CCL21）の分泌を促進させ、それ て い る［3］。 事 実、CXCL13 の 受 容 体 はの結果として、パイエル板の形態形成が加速す

CXCR5 であり、濾胞領域に遊走する成熟 B 細る。

胞 が 発 現 し て い る。 ま た、CCL19 お よ び

3．分泌型 IgA

CCL21 の受容体は CCR7 であり、傍濾胞領域に遊走する成熟 T 細胞が発現している。成熟粘膜組織で分泌される免疫グロブリンのアイB 細胞および成熟 T 細胞が集積することで発ソタイプの大半は IgA であり、事実、腸管分達するパイエル板の形態形成を最初に促す細胞

泌液（便中を含む）、涙液、鼻汁、唾液、乳汁として、グループ 1、2 および 3 の 3 つのグルーといった粘膜組織からの分泌液中には多量の

プ に 分 類 さ れ る 自 然 リ ン パ 球（InnateIgA が含まれている（補足：ウシやブタの乳汁

lymphoid cells: ILC）の中でも、グループ 3 のには、IgG が多く含まれている［5］。腸管では、ILC（3 型 ILC） の 存 在 が 知 ら れ て い る［4］。

GALT 依存的および GALT 非依存的な IgA 産

こ の 3 型 ILC は、 リ ン パ 組 織 誘 導 細 胞生機序が備わっていることが知られているが、（Lymphoid tissue inducer cells: LTi 細胞）と本稿では、GALT における IgA 産生に焦点をも呼ばれている。LTi 細胞は、胎生期の肝臓で当てて解説したい。GALT で活性化した IgA誕生した後、パイエル板が形成される場（パイ産生細胞は、GALT を離れ全身組織を循環しエル板原基）に遊走し、そこに存在する間質系た後、粘膜固有層（絨毛上皮下の結合組織）へ

パイエル板の構造

パイエル板の構造－ 116 －The Journal of Farm Animal in Infectious Disease
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DYNAMICS OF INTESTINAL IMMUNITYと遊走する［2］。このパイエル板から粘膜固有ており、そこには抗原取り込み能力を有した層への細胞遊走は、腸管免疫系の最大の特色とM 細胞が散在している。マウスでは、M 細胞

言っても過言ではなく、パイエル板で活性化し特異的発現分子であり、FimH ( 細菌の繊毛上た B 細胞は IgA 産生細胞に分化する際に、粘のタンパク質 ) に対する親和性分子で、FimH

膜固有層への遊走に必須分子である α 4 β 7 インを持つ細菌を取り込む際の受容体として機能しテグリンや CCR9 といった分子を発現するこている Glycoprotein 2（GP2）や［9］、M 細胞とで、腸管指向性を獲得する［6］。IgA 産生細特有の糖鎖構造である α1 − 2 結合のフコース胞は粘膜固有層に遊走後、IgA をさらに高産生が M 細胞のマーカー分子として知られておりする形質細胞へと最終分化することが知られて（注：GP2 はヒトの M 細胞にも特異的に発現しおり、GALT に存在する遊走前の IgA 産生細ている）、抗 GP2 モノクローナル抗体や、α1 −胞はそれと区別するために形質芽細胞（形質細2 結合のフコースを認識する UEA1（レクチン胞の前駆細胞）と呼ばれている。形質芽細胞かの一つ）が M 細胞を識別する際に広く用いらら形質細胞への最終分化を促す分子として、Tれている。ウシやブタでは、細胞骨格を形成す細胞から放出される IL-5 や IL-6 といったサイる中間径フィラメントの一つであるトカインが重要であることが知られている［3］。

Cytokeratin 18 が M 細胞に特異的に発現してまた、近年の我々の研究から、パイエル板は乳いることが知られており、抗 Cytokeratin 18

汁中に含まれる母子移行抗体産生にも深く関モノクローナル抗体を用いることで、ウシやブわっていることが明らかにされており、腸管とタの M 細胞を特定することが可能である。ウ乳腺をつなぐ臓器連関の存在も示されている。

シやブタのパイエル板の濾胞領域（B 細胞領域）

形質細胞が粘膜固有層に分泌する IgA は、Jおよび傍濾胞領域（T 細胞領域）の発達は空腸鎖と呼ばれる結合鎖でつながれた二量体（もしと回腸で異なっており、空腸パイエル板では、くは多量体）であり、腸管上皮細胞の基底膜側濾胞領域に加え傍濾胞領域の発達が認められるで 発 現 さ れ て い る polymeric Ig receptorのに対し、回腸のパイエル板では濾胞領域の発（pIgR）と結合することで、腸管上皮細胞内を達は著しいものの、傍濾胞領域は殆ど確認する管腔側に向かって移動し、最終的に細胞外へとことができない。また、リンパ濾胞の形態学的放出される［7］。この腸管腔に放出された IgA

特徴も空腸と回腸のパイエル板で大きく異なっ

は、分泌成分と呼ばれる pIgR の一部を結合しており、空腸では瓜実状のリンパ濾胞が発達していることから、そのような分泌成分を含まなているのに対し、回腸では長楕円形のリンパ濾

い 血 清 中 の IgA と 区 別 す る た め に、 分 泌 型胞が密在している。ウシやブタのパイエル板形

IgA と呼ばれている。分泌型 IgA は、腸管腔成に関する分子メカニズムの詳細は殆ど明らか

内に生存する微生物の生体内への侵入を防ぐたにされていないが、上述した空腸パイエル板とめ の 重 要 な 役 割 を 有 し て い る［7］。 事 実、回腸パイエル板の形態および発生に関する相違

pIgR を欠損するマウスでは、腸管腔に分泌型点は、2 つのパイエル板の機能的相違点の解析

IgA を放出することができないため、腸内細菌を目的とした今後の更なる研究の重要性を強くが腸管組織内に容易に侵入し、その結果、腸内物語っている。

細菌の一部が腸間膜リンパ節にまで流入してい5．おわりにることが知られている［8］。

粘膜免疫学に関する知見の多くは、マウスを4．家畜のパイエル板用いて行われた研究から得られたものであり、ウシやブタのパイエル板は、空腸と回腸でそウシやブタなどの家畜を対象とした研究は多くの形態が大きく異なっており、空腸では楕円型はない。家畜の粘膜組織で発症する感染症を予のパイエル板が複数散在しているのに対し、回防・治療するための免疫戦略を構築するための、腸では非常に長い帯状の（連続した）パイエル今後の家畜を対象とした粘膜免疫学研究の進展板が発達している。マウスやヒトのパイエル板に期待したい。と同様に、ウシのパイエル板も FAE で覆われ－ 117 －

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腸管免疫ダイナミクス

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Vol.9 No.4 2020

DYNAMICS OF INTESTINAL IMMUNITY

Dynamics of intestinal immunity- Organ network through the intestine Tomonori Nochi
International Education and Research Center for Food and Agricultural Immunology
Graduate School of Agricultural Science
Tohoku University【Abstract】
Mucosal tissues, such as the digestive, respiratory and genital tracts, are constantly at risk of infection withpathogenic microorganisms and viruses. These tissues are covered by epithelial tissues that are tightly connectedby cell-cell junctions (e.g., tight junction and adhesion junction). Therefore, foreign substances including
pathogens are usually not allowed to enter the tissues. On the other hand, several luminal microorganisms are
selectively taken by MALTs. Immunocompetent cells process such foreign substances to initiate immune
responses. Mucosa-associated lymphoid tissues (MALTs), which develop in the mucosal tissues, play a key role ininducing the immune function responses of the tissues. Among MALTs, the function of gut-associated lymphoidtissue (GALT) in the intestinal tract has been well studied. Therefore, this review focuses on the intestinal immune
system that is primarily caused by GALT.
Keywords: Mucosal immunology, Intestinal immunology, Peyer's patches, IgA, Intestinal microflora－ 119 －