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Institute for Cyber Associates

第３回「社会に開かれた薬づくり」

日 時：
会 場：
世話人：
開催者：
共催 ：
参加費：

13:25-13:30
13:30-14:15

2014 年 9 月 9 日（火） 13:30-17:00
東京医科歯科大学 MD タワー2 階 共用講義室１
田中 博（東京医科歯科大）、坂田恒昭（大阪大学、塩野義製薬）
キャドゥアライアンス CADU Alliance（サイバー絆研究所）
CBI 学会、日本オミックス医療学会、日本バイオインフォマティクス学会￥3,000「開催挨拶」 田中 博（東京医科歯科大学）「大規模コホート研究の仕組みづくり」
津金 昌一郎（国立がん研究センター）
14:15-15:00「アルツハイマー疾患のコホート研究デザイン」
石井 賢二（東京都健康長寿センター研究所）-------------------------------休憩-------------------------------15:20-16:05「ゲノム研究がもたらす新たな創薬パスウェイ」
辻 省次（東京大学附属病院）
16:05-16:30「東北復興や地域医療と大規模コホート研究」
田中 博（東京医科歯科大学）
16:30-17:00「「討論の時間」「医療のディジタル化と精密化とビッグデータ」
神沼 二眞（ICA）
「討議」
17:00
「閉会の挨拶」

開催趣旨：
現在先進国で、生物医学の基礎研究の成果を、現実の健康医療サービスに迅速に転換する
Translational Science/Research が、重要な国家戦略として検討されている。そこではアルツハイマ
ー疾患や自己免疫疾患のように、社会的な需要がありながら開発が難しい課題にどう取り組むかが焦点の一つになっている。とくに大規模で高額かつリスクが高い第 3 相試験を国が支援する必要性が認識されている。しかし実際にそのような国の支援を取り付けるためには、そうした事業が社会で必要なことが認知されなければならない。すなわち健康医療サービスの受け手（患者、支援組織、国民など）がその必要性を認識し、国の支援を後押しする必要がある。同じことは、大規模なコホート研究についてもいえる。しかし、こうした真に参加型の事業はまだそれほど多くない。大規模な疫学的な調査研究は、参加者への負担と研究者の労力と時間とコストを要するのに成果が明確でないことも多く、研究マネジャーや研究者の人材も不足している。この研究集会では、米国での 21stCentury Cures 構想や NIH の AMP プロジェクトなどの新しい動きを念頭に置きながら、未来型の薬づくりやその基礎となる大規模な臨床試験やコホート研究について、異なる立場から実際に取り組まれている専門の方々と一緒に考えてみることを目的としている。研究の専門家だけはなく、幅広い関係者の参加を期待する。

************ 開催予告 ： 連続セミナー「薬づくりの新しい R&D モデルを探る」 ***********
日時
第１回
終了

第２回
終了

第３回
第４回

7 月 22 日（火）
8 月 29 日（金）9月9日（火）
9 月 25 日
（木）

テーマ

世話人

訳本「薬づくりの未来」の提言と我が国の状況

堀内 正、多田幸雄
神沼二眞

新発想のオープンコラボレーション

坂田恒昭、堀内 正

社会に開かれた薬づくり

田中 博、坂田恒昭

緊急を要するイノベーションを担う人材の養成

多田幸雄、中井謙太
田中 博、神沼二眞**************************************
NPO 法人 サイバー絆研究所 事務局(Institute for Cyber Associates, ICA)
Homepage : http://join-ica.org/ica/
E-mail:mail@join-ica.org**************************************

「大規模コホート研究の仕組みづくり」
津金 昌一郎（国立がん研究センター）
コホート研究は、特定の固定集団を対象として、様々な要因を調査した後に、疾病の発生状況などを追跡し、両者の関連を検証する疫学研究の一つの方法である。それにより、疾病のリスク・予防要因を明らかにして、その制御による予防を実現する。特定の患者を対象として、治療法や患者背景と予後との関連を観察することもコホート研究である。
健康な人を対象として収集した情報や生体試料は、疾病に罹患する前のものであることから、要因と疾病との因果関係をストレートに検証出来る。患者から得た情報・試料は、原因か結果かが分かりにくい。また、健康な人を追跡すると様々な疾病に罹患するため、いろいろな疾病の研究が可能であり、特定疾病の予防ではなく、総合的な健康という観点から最適な生活習慣などを明らかに出来る。但し、少なくともがんとの関連を部位別に検討するためには、大規模である必要がある。
数万人規模の健康な地域住民を対象とした日本の主なコホート研究を表に示すが、多くはがんを主な疾病として、地域のがん登録の利用などを前提として構築されている。糖尿病や脳卒中など、より頻度の高い疾病を目的とする数千人規模のコホート研究は多数存在するが、大規模だと、逆に、これらの疾病の把握が困難になる。

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放射線の健康影響を明らかにした原爆被爆者コホート、受動喫煙と肺がんとの関連を世界で最初に報告した計画調査は、わが国の誇るべき公衆衛生上の国際貢献を成し遂げたとも言えよう。1980年代に入って、大気汚染の健康影響を明らかにするデザインで、都市部と町村部の居住者を対象とした 3 府県コホートが環境省により開始された。大気汚染や粒子状物質が肺がんリスクを上げるというエビデンスが 2011 年に公表され、WHO 傘下の国際がん研究機関が、大気汚染・粒子状物質に発がん性があることを 2013 年に判定した際のエビデンスの一つとなった。コホート研究は、結果が出るまでに長い年月を要することが欠点である。
1980 年代後半からは、生活習慣などと主としてがんとの関連を明らかにするための数万人規模の地域住民を対象としたコホート研究が 5 つ開始され、2000 年以降になって数百編の論文として国際誌に掲載され、どのような生活習慣が疾病罹患や早期死亡と関連するのかが明らかになってきた。
これらの成果は、しばしば欧米とは異なる結果となり、日本人の疾病予防における日本人のエビデンスの重要性を認識させられる。
JPHC スタディは、演者を主任研究者とするコホート研究で、研究開始時に 11 保健所管内の特定市町村に住民登録していた 40-69 歳住民 14 万人を対象とした。ベースライン、5 年後、10 年後と 5年毎に計 3 回の要因把握のための包括的アンケート調査（詳細な食物摂取頻度調査や心理社会的要因などが含まれ、記入に 30 分から 1 時間を要する）を実施したが、約 13 万人がいずれかに回答し、約 8 万人が全てに回答しているほぼ完全な住民コホート研究である。また、約 6 万人が健診結果や血液を提供しており、ゲノム解析を含めた様々なバイオマーカーが、コホート内症例対照研究やサブコホート研究という手法を用いて検討されている。これまでに、25,000 人の死亡、18,000 のがん罹患、6,200 の脳卒中発症、1,200 の心筋梗塞発症を登録している。日本においては、共通 ID が存在しないことや死亡・疾患のデータ・ベースが整備されていないことなどから、対象者の追跡には、多くの手間と費用を要するのが現状である。そして、様々な要因と死亡、がん・脳卒中・心筋梗塞・糖尿病・白内障・骨折・歯の喪失などとの関連について、250 編を超える英文原著論文として出版している。研究方法や成果概要をホーム・ページ(http://epi.ncc.go.jp/jphc/)で参照可能である。
1 つのコホート研究からのエビデンスは、偶然・交絡・バイアスによる見かけ上の関連である可能性があるので、複数のコホート研究による検証は欠かせない。試験管や動物実験は自らが再現性を確認することが求められるが、コホート研究では、メタ解析やプール解析により偶然性などを否定したり、多変量解析や層別解析で交絡要因を制御したりして、因果関係を評価する必要がある。
演者らは、日本人における発がんリスク評価とそれに基づくがん予防ガイドライン提言の研究班活動の一環として（http://epi.ncc.go.jp/can_prev/）、1980～90 年代に開始された 6 つのコホート研究のプール解析に取り組み、健康リスクを上げない飲酒量や肥満度などのエビデンスを示している。
さらに、アジア・コホート・コンソーシアム（https://www.asiacohort.org/）として 100 万人のプール解析へと展開し、アジアでは、やせや肉不足の方が早死に、より強く関連することなどを示した。

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2000 年代に入ってからは、いわゆるゲノムコホートと称される当初よりゲノム解析を想定して試料を収集する大規模コホート研究が開始されている。演者らも JPHC スタディとは異なった戦後世代を対象として JPHC-NEXT を開始した（http://epi.ncc.go.jp/jphcnext/）。JPHC スタディと比べても、時代的に十分なインフォームドコンセントなどが求められているために、必然的に多くの手間と時間を要し、それなりの資金が必要となっている。また、個別化予防に資するためには、十分な規模の試料・情報を収集・保存する必要があり、他の大規模コホート研究との連携・統合が前提にならざるを得ない。
演者らは、標準プロトコールによる新規コホート研究の立ち上げと既存コホート研究の統合により、日本人数十万人規模の大規模分子疫学コホート研究を構築するための方法論確立のために、「大規模コホート研究の推進と統合」というプロジェクトを、文部科学省の科学技術戦略推進費（現、社会システム改革と研究開発の一体的推進）の補助を得て 2011～2013 年度に実施した。その概要や成果、そして、「わが国におけるこれからの大規模分子疫学コホート研究の構築と推進に向けた研究のあり方に関する提言」については、ホーム・ページ（http://www.jcosmos.org/）で公開している。少なくとも表に示した 2000 年以降に開始された 3 つの大規模コホート研究の統合は可能であり、30 万規模のがん予防など健康の維持・増進に役立つエビデンスを構築するための研究基盤は整う見込みである。そして、試料・情報の利活用により、個別化予防実現のための数多くのエビデンスが創出されることを期待している。

------------------------------独立行政法人国立がん研究センター

略歴-------------------------------

がん予防・検診研究センター

センター長

1981 年：慶應義塾大学医学部卒業、1985 年：同大学大学院修了（医学博士）、1986 年：国立がんセンター研究所疫学部研究員、1994 年：臨床疫学研究部長、2003 年：がん予防・検診研究センター予防研究部長、2013 年：独立行政法人国立がん研究センター がん予防・検診研究センター センター長。
研究領域：がんの疫学研究（がんの原因究明と予防に関する研究）など。

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「アルツハイマー疾患のコホート研究デザイン」
石井 賢二（東京都健康長寿センター研究所 神経画像研究チーム）
アルツハイマー病のコホート研究は、古くから有病率や発生率の調査、危険因子や予防因子評価などを目的に行われてきたが、大規模な悉皆調査が必要であることや、地域による人口構成の違い、診断医や診断手段の不足、発症による評価からの脱落など、多くの困難があった。しかし、日本を代表する久山長研究でアルツハイマー病のリスクとして糖尿病の関与が明らかになったことや運動の予防効果が示唆されたことは大きな成果である。また、最近の厚労省研究班（H22 年度朝田班）の調査で、わが国における 65 歳以上の高齢者における認知有病率は 15%、有病者数は 4439 万人、軽度認知障害（MCI）は 380 万人存在すると推定された。近年の分子病態学的研究の飛躍的進歩と、画像や生化学的バイオマーカーの開発が契機となり、アルツハイマー病の病態理解を推し進め、診断精度を向上し、種々の治療方の効果判定が可能な客観的なマーカーを確立することを狙った大規模観察研究が相次いで開始された。米国の Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI)研究や、オーストラリアの Australian Imaging Brain and Lifestyle (AIBL)研究をはじめとする多施設研究が開始され、時を同じくして、アミロイドイメージングが実用的な技術として登場したことにより、これらの研究に組み込まれた。わが国においても世界 ADNI 研究（World-Wide ADNI）の一翼として Japanese-ADNI(J-ADNI)が開始された。これら大規模縦断臨床観察研究の成果にもとづいて、アルツハイマー病の診断基準（NIA-AA 2011）が改定され、認知症段階の診断だけでなく、MCI や発症前段階（preclinical stage）における病態モデルとバイオマーカーによる評価法が提案された。現在はこのモデルに基づいて、MCI を対象とした抗アミロイド治療薬の治験や、健常アミロイド陽性者（preclinical AD）に対する抗アミロイド治療薬による発症遅延効果を検討する臨床研究が開始されている。本講演ではわが国におけるアルツハイマー病大規模臨床観察研究の状況や実施上の問題点についても言及する。

------------------------------東京都健康長寿医療センター研究所

略歴-------------------------------

神経画像研究チーム 研究部長

1985 年京都大学医学部卒業。京都大学神経内科医員、1986 年より東京都老人医療センター神経内科勤務を経て、1990 年より東京都老人総合研究所ポジトロン医学研究施設研究員。1997-1999 年米国立衛生研究所 NINDS 客員科学者。2004 年より東京都老人総合研究所附属診療所長、研究副部長。
2010 年より現職。ポジトロン CT を用いて、脳の加齢研究や様々な神経疾患の病態研究、診断法の開発に携わってきた。J-ADNI／J-ADNI2 アミロイド PET コア、H19-25 厚生労働省アミロイドイ
メージング研究班長。専門は、神経内科学、脳核医学。

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「ゲノム研究がもたらす新たな創薬パスウェイ」
辻 省次（東京大学附属病院神経内科・ゲノム医学センター）

次世代シーケンサーの実用化により，医学研究・診療におけるゲノム解析はこれまでとは全く次元のことなる進歩をもたらしている．医学研究という視点からは，メンデル遺伝の疾患の病因遺伝子の解明はもちろんのこと，complex trait の疾患の発症に関わる遺伝子の同定が飛躍的に発展すると期待されている．
私達が研究対象としている神経変性疾患は，主に成人期以降に発症し，緩徐に進行する神経症状を呈する一群の疾患である．一部に家族性の発症が見られるが，多くは孤発性に発症する．病理学的には，疾患毎に特徴的な，部位特異的な神経細胞の消失が観察される．代表的な疾患としては，アルツハイマー病，パーキンソン病，脊髄小脳変性症，筋萎縮性側索硬化症などをあげることができる．神経変性疾患は，神経難病とも呼ばれるように，有効な治療法が確立されておらず，治療法の確立が待たれている疾患群である．
遺伝性神経変性疾患については，1980 年代に開始された分子遺伝学研究の発展により，病因遺伝子の発見，病態機序の解明が進み，病態機序に基づく治療法の研究が活発に行われている．一方，孤発性神経変性疾患については，その病因・病態機序の解明が遅れていた．孤発性の疾患であっても，その発症には，体質とでもいうべき遺伝的な要因が強く関与することがこれまでの臨床遺伝学的な研究から示されている．
これまでは，染色体上の特定の部位を代表するような，頻度の高い SNPs(single nucleotide polymorphisms)を用いて，患者および健常者群について，ゲノム全域にわたってアレル頻度を比較することにより，疾患感受性遺伝子の染色体上の位置を探索するゲノムワイド関連解析 (genome-wide association study, GWAS) が行われてきた．しかしながら，GWAS で見出される疾患感受性遺伝子の持つオッズ比は小さく，病態機序の全貌を明らかにすることはできていなかった．疾患発症に対する effect size の大きい遺伝的要因が存在する場合，一定の頻度で，同胞発症例などが出現することが想定されることから，多発家系に着目したアプローチが，effect size の大きい遺伝的要因の探索に有効であると考えられる．
このような研究パラダイムに基づき，多系統萎縮症と呼ばれる神経変性疾患の同胞発症例（６家系）について，連鎖解析，全ゲノム配列解析を行い，２家系で，COQ2 遺伝子に，ホモ接合性，あるいは，複合ヘテロ接合性の変異が存在することを見出した．COQ2 は，コエンザイム Q10 の合成に必須である酵素をコードしており，事実，両アレルに COQ2 変異が存在する場合，脳組織で，コエンザイム Q10 の顕著な低下が認められた．さらに，孤発性の多系統萎縮症の大規模患者群について，COQ2 の変異解析をしてみると，ヘテロ接合性の変異が多系統萎縮症発症のリスクとなっていることが見出された．コエンザイム Q10 は，ミトコンドリアの電子伝達系において必須の分子であることから，コエンザイム Q10 の低下は，ミトコンドリアにおける ATP 産生の低下をもたらす可能性や，その他にも，コエンザイム Q10 の低下による酸化的ストレスに対する脆弱性などが発症機構として考えられる．コエンザイム Q10 は，体外から補うことが可能であり，コエンザイム Q10の大量投与が，本疾患の治療法として有効である可能性が考えられ，現在，臨床治験の実現に向けて準備を進めている．
このように，次世代シーケンサーを駆使したゲノム解析は，遺伝性疾患だけではなく，孤発性の5疾患 (complex trait disease) の発症機構の解明にも大きく貢献する．そこから見出される新たな疾患パスウェイから，新たな創薬研究のシーズが多数もたらされ，中には，COQ2 遺伝子変異のように，直接治験へと発展する場合もあり，創薬研究に新たなパラダイムをもたらすものと期待されている．

新しい治療薬の実現へのロードマップ
大規模ゲノム解析研究

創薬標的創薬シーズの発見

最適化研究

リード化
合物同定

非臨床試験

臨床治験

死の谷
アカデミアによる基礎研究
企業による創薬への動き
大規模ゲノム解析研究は，創薬実現の様々なステップに大きく貢献する

参考論文
Mitsui et al. Mutations in COQ2 in familial and sporadic multiple-system atrophy. New Engl. J.
Med. 369:233-44, 2013-------------------------------

略歴-------------------------------

1976 年 3 月

東京大学医学部医学科卒業

1976 年 5 月

自治医科大学内科

1978 年 4 月

自治医科大学神経内科 シニアレジデント

1981 年 4 月

自治医科大学神経内科 助手

1982 年 11 月

東京都臨床医学総合研究所

1983 年 11 月

自治医科大学神経内科 助手

1984 年 4 月

National Institutes of Health, Visiting Fellow

1987 年 5 月

新潟大学医学部附属病院神経内科 助手

ジュニアレジデント

流動研究員

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1991 年 11 月

新潟大学脳研究所神経内科

2001 年 2 月

新潟大学脳研究所

2002 年 7 月

東京大学・大学院医学系研究科脳神経医学専攻・神経内科教授

2007 年 4 月

東京大学大学院医学研究科脳神経医学専攻長

2011 年 4 月

東京大学医学部附属病院ゲノム医学センター長

教授

所長

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「東北復興や地域医療と大規模コホート研究」
田中 博（東京医科歯科大学

難治疾患研究所 生命情報学

東北大学東北メディカルメガバンク機構）
大規模ゲノムコホートプロジェクトを推進している東北メディカルメガバンク機構（ToMMo）の医療情報 ICT 部門および宮城県のみやぎ医療福祉情報ネットワーク協議会（MMWIN）のプロジェ
クトに関して、大規模ゲノムコホートと地域医療連携の現状、両者の関連性ついて述べたい。
まずメディカルメガバンク機構が進めるゲノムコホート研究は、主には地域住民コホートと３世代コホート調査を推し進めている。地域住民コホートでは、15 万人の参加を目標とし、住民の健康調査を通じて、地域住民各人の体質（ゲノム情報）と生活習慣・環境の組み合わせと、健康状態・疾病発症との関連性を調査する。地域住民コホート調査項目は、採血・アンケート調査などのベースライン調査・ゲノム解析・その後の健康状態に関する追跡調査よりなり、個別化予防を実現するためのコホート調査である。
３世代コホートでは、新生児を中心に両親、祖父母の 7 万人に関して、児童に比較的多くみられるアレルギー性疾患・自閉症などの疾患や、成人に多い生活習慣病の両方に対して遺伝要因・環境要因の関与を調査する。遺伝要因・環境要因が家族の間で三世代にわたって比較することで、疾患関連要因を調査する。これは、血縁関係がないとゲノムは約 300 万箇所の違いがあるのに対して親子関係にある二人のゲノムは、100 箇所程度の違いしかなく、家系情報を関連しての分析の方が、より効率的に疾患要因を特定できるためである。
また、宮城県については医療復興のための圏域階層的な地域医療連携・包括ケア情報ネットワー
クを主として総務省の予算に基づいて構築している。現在は、石巻・気仙沼地医療圏および仙台医療圏で運用が開始し参加医療機関・患者も増大しつつある。今年度で他の宮城県４医療圏を稼働させ、全県的な連携医療包括ケア体制を構築する予定である。この地域医療情報連携ネットワーク（MMWIN）が完成すれば、ゲノムコホートの参加者で疾患を発症した患者の医療情報と ToMMoが連携できる体制を構築する予定である。このことによって、宮城県下の大規模ゲノム・コホートと宮城県地域医療福祉情報ネットワークが統合され、大規模な Healthcare Information
Organization が生まれる。
医療情報 ICT 部門は、ゲノム情報を始めとする遺伝要因情報と生活習慣などの環境要因情報を融合して疾患のリスク解析を行うため、階層的なデータベースを構築した。これは要素データ、統合データベースそして要因間意味論的ネットワークモデルよりなる。さらに、ゲノムコホートの基礎理論として環境要因と遺伝要因が疾患発生・疾患経過への寄与に関する相互作用モデルの研究を始めている。講演では東北メディカルメガバンクおよびみやぎ医療福祉情報ネットワークの現在進行中の結果を述べる。
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略歴-------------------------------

1981 年

東京大学医学系大学院博士課程修了 医学博士

1982 年

東京大学 医学部 講師

1983 年

東京大学工学系大学院より 工学博士

81982～1983 年 スウェーデン ウプサラ・リンシェーピング大学客員研究員
1987 年

浜松医科大学 医学部附属病院 医療情報部 助教授

1990 年

米国マサチューセッツ工科大学 客員研究員

1991 年

東京医科歯科大学 難治疾患研究所 生命情報学 教授

1995 年

東京医科歯科大学 情報医科学センター センター長 併任(～2009)2003 年～ 東京医科歯科大学大学院 疾患生命科学研究部教授 へ異動
2006 年～2010 年 東京医科歯科大学大学院 生命情報科学教育部 教育部長・大学教育研究評議員併2012 年

東京医科歯科大学難治疾患研究所生命情報学分野 教授へ異動

2012 年

東北大学 東北メディカル・メガバンク機構 客員教授 兼任

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