人工心肺を用いた手術時のヘパリン抵抗性に関する実態調査結果の報告書

2023 年 8 月

4 学会合同ワーキンググループ（4 学会：日本胸部外科学会、日本心臓血管外科学会、日本心臓血管麻酔学会、日本体外循環技術医学会）

目次
1 はじめに ................................................................................................................................................... 2
1.1

4 学会合同 WG の設置経過 .............................................................................................................. 2

1.2

4 学会合同 WG の目的 ...................................................................................................................... 3

1.3

4 学会合同 WG の運営 ...................................................................................................................... 3

2 アンケート調査とその解析/検討結果 .................................................................................................. 32.1

4 学会合同 WG 開始時点の情報整理 .............................................................................................. 32.2

心臓血管外科専門医認定修練施設へのアンケート調査とその結果 .......................................... 43 まとめ ....................................................................................................................................................... 54 引用文献 ................................................................................................................................................... 61

はじめに1

近年、心臓血管外科領域の手術数は増加しており、人工心肺（以下、CPB）を必要とする場合も多くある。CPB 開始前には、標準的にヘパリンを投与しても望ましい活性化全血凝固時間（以下、ACT）に至らない状態であるヘパリン抵抗性（以下、HR）に陥ることがあり、早期に手術が開始できず、患者の安全性にも影響を及ぼす可能性がある。HR は CPB を用いて手術を実施する患者において、4 %から 26 %の頻度で起こることが報告されている 1)ものの、HR の危険因子に関連する臨床的指標や原因となっている機序については完全には解明されていない。一般的にアンチトロンビン（AT）の欠乏が HR の主要なメカニズムであると考えられているが、術前の AT 活性に関するデータが得られている HR を呈した患者の大多数において、AT 活性が正常（80 %以上）であったことも報告されている 2),3)。HR の要因は複雑かつ多因子性であり、ACT はヘパリンの抗凝固作用に特異的ではなく、心臓手術中によく見られる複数の変数に影響される 1)。また、危険因子については、高齢であること（>65 歳）、ヘパリンの術前投与、血小板数増加、ヘパリン結合性タンパクや第 VIII 因子レベルの増加及び心内膜炎などが報告されている 4)。
現在 HR に関しては、ヘパリン投与量や目標 ACT の基準についてコンセンサスが得られておらず、HR を呈する患者が潜在的に存在する状況であると考えられている。このような状況下において、医療従事者がヘパリン抵抗性に関して共通の認識を持ち、適切な処置を行うことは非常に重要であり、患者の安全性に対する一助にもなるものと考え、アンケート調査を実施した。
なお、2016 年 8 月に公表された『人工心肺を用いた心臓血管外科手術中の人工肺内圧上昇に関する報告書』（日本心臓血管外科学会 人工肺内圧上昇ワーキンググループ）5)において、CPB を用いた心臓血管外科手術の安全な実施に対して抗凝固処置や指標等に関する提言がなされており、アンケート調査を実施する上で参考としている。
本報告書は、CPB を用いた手術時の HR 及び抗凝固処置や指標等の実態調査を実施するために設立した、日本胸部外科学会、日本心臓血管外科学会、日本心臓血管麻酔学会、日本体外循環技術医学会による 4 学会合同のワーキンググループ（以下、4 学会合同 WG）にて、調査・検討した内容について報告するものである。

1.1

4 学会合同 WG の設置経過

4 学会各々において、日本胸部外科学会を主体とした 4 学会合同 WG の設立が承認され、HR、抗凝固処置及び指標等について実態調査を実施するにあたり、2020 年 9 月に「人工心肺手術時のヘパリン抵抗性に関するワーキンググループ会議」を開催し、以下のメンバーで検討した。
≪ワーキンググループメンバー≫
齋木 佳克（日本胸部外科学会
東北大学大学院

心臓血管外科学分野

小野 稔（日本胸部外科学会東京大学大学院理事、日本心臓血管外科学会理事教授）

監事、日本心臓血管外科学会常務理事

心臓外科学 教授）

鈴木 孝明（日本胸部外科学会理事、日本心臓血管外科学会

埼玉医科大学国際医療センター
坂本 喜三郎（日本胸部外科学会監事副院長・心臓病センター長）

監事、静岡県立こども病院院長）

伊藤 校輝（日本胸部外科学会、日本心臓血管外科学会、東北大学大学院

心臓血管外科学分野

岡本 浩嗣（日本心臓血管麻酔学会助教）

理事長、北里大学
2医学部麻酔科学教授）

香取 信之（日本心臓血管麻酔学会
百瀬 直樹（日本体外循環技術医学会理事、東京慈恵会医科大学麻酔科学講座准教授）

監事

自治医科大学さいたま医療センター

臨床工学部 技師長）

荒木 康幸（日本体外循環技術医学会

副理事長、済生会熊本病院

東條 圭一（日本体外循環技術医学会理事、北里大学病院

ME 部

臨床工学部技師長）

技師長）≪凝固線溶専門アドバイザー≫
家子 正裕（札幌保健医療大学

保健医療学部 看護学科

小宮山 豊（北陸大学 医療保健学部1.2教授）

フェロー）

4 学会合同 WG の目的

CPB を用いた手術時に認められる HR、抗凝固処置及び指標等の実態について、現状調査を行い、問題点を整理し、その結果を報告すること。

1.3

4 学会合同 WG の運営

今回の検討に際しては、WG メンバーが中心となって調査・検討を実施した。ただし、アンケート調査を実施するにあたり、必要となる通信費や会合実施などの実費については、一般社団法人日本血液製剤機構が拠出している。その理由として、本調査は一般社団法人日本血液製剤機構からの正式な委託業務として、日本胸部外科学会が実施している背景があることをここに記しておく。今回の検討内容と利害関係のある企業である点を明確に意識し、彼らからはあくまでも情報提供及び実施経費について協力・支援してもらったものであり、WG メンバーでの検討・判断が彼らの意見に影響されたことがないこと、またその上で、WG メンバーでの検討・判断は、適切な過程を経て得られた調査内容とデータに基づいて、WG メンバーのみで医学的・科学的に客観的かつ公平な観点で行われたことを明記する。なお、全ての WG メンバーと一般社団法人日本血液製剤機構の間には申告すべき利益相反はない。

2 アンケート調査とその解析/検討結果
2.1
4 学会合同 WG 開始時点の情報整理
日本国内では 2016 年 8 月に公表された『人工心肺を用いた心臓血管外科手術中の人工肺内圧上昇に関する報告書』（日本心臓血管外科学会 人工肺内圧上昇ワーキンググループ（以下、人工肺内圧上昇 WG））5)において、『改善の鍵−２：人工肺内圧上昇に伴う問題を低減するための提案』
として、「運用方針変更の提案−①：人工心肺開始時 ACT の新しい基準とヘパリン投与量について 」で下記が提案されている。
CPB という非生理的環境では、回路や人工肺、動脈フィルターといったデバイスなど異物との接触により凝血が生じるため抗凝固療法が必要となる。抗凝固療法には、一般的にヘパリンが使用され、CPB 開始前 200～300 単位/kg 投与され、投与後 ACT は 400 秒から 480 秒以上とまちまちであるが施設毎に基準が設けられている。また、体外循環中の ACT は、ヘパリン濃度とは別に低体温、血液希釈（凝固因子希釈含む）、アンチトロンビンとさまざまな影響を受けやすい。
ヘパリンは血中のアンチトロンビンと結合し凝固活性を抑制する。アンチトロンビンが低値の場合、ACT が延長しにくく、リザーバーや CPB 回路内に血液が入る前にヘパリンの追加やアンチトロンビンⅢ製剤の投与も考慮する。また、小児では成人に比し ACT が延長しにくいことが多3

く、成人も含め、ヘパリンの感受性は個体差があることを踏まえると、ヘパリン感受性、ヘパリン濃度測定を考慮してもよい。
ヘパリンは CPB スタート前かつ吸引血がリザーバー内に入る前に投与し、ヘパリンが全身に作用するまでの時間を経過したのちに ACT 測定を必ず実施する。また、あらかじめ充填液にヘパリンを混注することも有効である。人工肺内圧上昇を起こした事例では、ACT 400 秒以下で開始したものが少なからず存在すること、各種 ACT 測定装置の誤差が 10 %であること、テストチュー
ブを使用した手技による誤差等を考慮し、以下の３点を提案する。
①CPB 開始時 ACT は 480 秒以上②初期ヘパリン投与量 300 単位/kg 以上で、加えて充填液へのヘパリンを適正量投与されていること③測定時間 8 分が必要であることを考慮するとヘパリンが全身に作用するまでの時間を加え、CPB 開始 10 分以上前にヘパリンの投与が完了していること

2.2

心臓血管外科専門医認定修練施設へのアンケート調査とその結果【対象：537 施設 回答：341 施設

回答率：63.5 % 調査期間：2020/11/24～2021/1/31】

・ 主に使用されている ACT 測定器は、ヘモクロン シグニチャーエリート（29 %：105/364 施設）、ヘモクロン レスポンス（27 %：100/364 施設）であった。
：2.(1)
・ 人工肺内圧上昇 WG の報告書 5)より、CPB 開始時の ACT は 480 秒以上とすることが提案されており、今回の 4 学会合同 WG アンケート調査結果においても、当該提案をもとに CPB開始前の ACT 目標値を 480 秒としている施設が過半数（52 %：173/330 施設）であった。：
2.(2)1)、2.(2)2)
・ HR と判断する基準は施設毎で異なるが、追加ヘパリン投与後に目標 ACT 値未達としている施設は 69 %（230/332 施設）であった。
：2.(3)1)・ HR の判断基準を「ヘパリンを追加投与しても目標 ACT 値に達しない」とした場合、その追加ヘパリン投与回数は、1～2 回（91 %：201/221 施設）であった。：2.(3)2)①
・ 初回ヘパリン投与量は施設毎で異なるが、ヘパリン初回投与後の ACT が 480 秒未満の患者を経験したことのある施設は 98 %（311/316 施設）であった。
：2.(4)②
・ 成人の CPB 患者における HR 発生頻度は、「20 %未満（0 %を除く）」が全体の 76 %（172/225施設）を占めた。
：2.(5)⑤・ CPB を用いた手術時の通常の初回ヘパリン投与量は「300～350 IU/kg 未満」であるという施設が 72 %（237/330 施設）であった。また、ヘパリンの初回投与にて CPB 開始前に目標とする ACT に到達しない場合、さらにヘパリンの追加投与を行うが、HR と判断するヘパリンの総投与量（初回投与量を含む）は 400 IU/kg 台（32 %：66/208 施設）が最も多く、また、許容できる総投与量としては 400 IU/kg 台が 31 %（39/124 施設）、500 IU/kg 台が 27 %（34/124 施設）であった。
：2.(3)2)②、3. (1)1)、3. (2)1)②・ AT 活性値が 80 %以上にもかかわらず HR 患者を経験したことのある施設は、75 %（106/141施設）であった。
：4. (2)3)・ HR に対し第一選択薬としては、ヘパリンの追加投与（51 %：165/326 施設）が最も多く、次いで AT 製剤の投与（38 %：125/326 施設）、アルガトロバン（5 %：16/326 施設）であった。また、第一選択薬を使用しても目標 ACT 未達の場合の処置としては AT 製剤の投与（37 %：113/301 施設）が最も多く、次いでヘパリンの追加投与（23 %：69/301 施設）、ア4

ルガトロバン（15 %：44/301 施設）であった。なお、第一選択薬及び第一選択薬を使用しても目標 ACT 未達の場合の処置（手術の中止を除く）を併せると AT 製剤の投与（38 %：238/619 施設）、ヘパリンの追加投与（38 %：234/619 施設）、アルガトロバン（10 %：60/619施設）であった。
：5. (1)、5.(2)・ AT 活性に関係なく HR に対し AT 製剤を投与する施設の中で、実際に投与した患者のうち70 %以上の有効例（目標 ACT 達成）を示した施設の割合は 89 %（68/76 施設）を占めた。
：
6. (1)2)①
・ AT 活性値 80 %未満（低 AT 活性値）の HR 患者に対して AT 製剤投与による有効性が確認されているだけでなく、AT 活性値 80 %以上（正常 AT 活性値）に対しても AT 製剤の有効性が確認された。
：6. (1)2)②、6. (1)2)③、6. (1)3)②
・ 「低 AT 活性値＋ヘパリン抵抗性」または「ヘパリン抵抗性に関係なく低 AT 活性値」の患者に AT 製剤を投与する施設において、低 AT 活性値と判断する基準値を 70 %未満としている施設が 47 %（57/122 施設）、80 %未満としている施設が 45 %（55/122 施設）であった。
：
6. (1)3)①
・ 各施設の AT 製剤の投与基準に関係なく、AT 活性値 80 %以上でヘパリン抵抗性を示す患者に対して AT 製剤を投与した施設の中で、実際に投与した患者のうち 70 %以上の有効例（目標 ACT 達成）を示した施設の割合は 82 %（28/34 施設）を占めた。：6. (1)2)②、6. (1)3)⑤・ 設問 8 では考えられる HR の要因について自由記載にて意見を聴取し、様々な回答が得られた。：別添への記載なし
・ 人工心肺を用いた手術時のヘパリン抵抗性に対する AT 製剤の適応取得については、82 %（261/317 施設）の施設で「適応取得してほしい」との回答であった。：9.

3

まとめ・ 抗凝固療法について、人工心肺装置を用いた手術前の処置として、初回ヘパリン投与量は300 IU/kg、総投与量は 400 IU/kg 台に次いで 500 IU/kg 台が多く、目標とする ACT は 480秒が一般的であることが確認できた。
・ HR に対する治療薬としては、保険適用のあるヘパリンを使用されていることが多いが、適応外として AT 製剤（38 %）やアルガトロバン（10 %）も使用されていることが確認できた。
・ 人工肺内圧上昇 WG の報告 5)では、“アンチトロンビンが低値（AT 活性値が低い）の場合、ACT が延長しにくく、リザーバーや CPB 回路内に血液が入る前にヘパリンの追加やアンチトロンビンⅢ製剤の投与も考慮する”ということが述べられているが、本調査において、CPB 患者の中には AT 活性が正常（70 %または 80 %以上）でも ACT が延びにくい（HR となる）患者が存在し、またそのような患者においても AT 製剤を投与することで改善する症例が一定の割合で存在することが確認できた。
・ ヘパリン抵抗性の患者は一定の割合で存在することが確認でき、また人工心肺装置を用いた手術の中では留意が必要であり、それらの患者に対する処置については今後も検討していく必要がある。

5

4

引用文献1)

Finley A, Greenberg C. Review article: Heparin Sensitivity and Resistance: Management During
Cardiopulmonary Bypass. Anesth Analg. 2013; 116: 1210-22.

2)

Kawatsu S, Sasaki K, Sakatsume K, et al. Predictors of Heparin Resistance Before Cardiovascular
Operations in Adults. Ann Thorac Surg. 2018; 105: 1316-21.

3)

Kimura Y, Okahara S, Abo K, et al. Infective Endocarditis Is a Risk Factor for Heparin Resistancein Adult Cardiovascular Surgical Procedures: A Retrospective Study. J Cardiothorac Vasc Anesth.
2021; 35: 3568-3573.

4)

Sniecinski RM, Levy JH. Anticoagulation Management Associated with ExtracorporealCirculation. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2015; 29: 189-202.

5)

日本心臓血管外科学会 人工肺内圧上昇ワーキンググループ. 人工心肺を用いた心臓血管
外科手術中の人工肺内圧上昇に関する報告書. 平成 28 年 8 月.

6