食のコミュニケーション円卓会議 第133回 オンライン学習会
2021年 10月20日（水）わずかな放射線で本当にがんが増えるのか？
・ しきい値なし直線（LNT）モデルの問題点
・ LNTモデルに代わる「モグラたたき」モデル
・ 放射線発がんの突然変異説と発症早期化説

小林 泰彦
kobayashi.yasuhiko@qst.go.jp
量子科学技術研究開発機構（QST）
高崎量子応用研究所 放射線生物応用研究部

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100mGy以下の低線量放射線のがんリスクは？
がん
リスク︵がんで死亡する人の割合︶

バイスタンダー効果？ 低線量で高感受性？
・バイスタンダー効果は細胞実験の結果だけ
・Ｘ線では約100mGy以下では起こらない

自然放射線の変動の範囲

放射線ホルミシス効果？
・ラドン吸入療法の効果は実証されている
・健康な人に良い影響を及ぼす証拠はない

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被ばく線量が少ない細胞では細胞質への被ばくの有無が生と死を分ける

8〜放射光Ｘ線を用いた細胞局所照射技術で解明〜
若狭湾エネルギー研究センター、電力中央研究所、高エネルギー加速器研究機構(KEK)、福井大学
2021年7月6日プレス発表
Chinese hamster lung V79 cells
KEKの放射光Ｘ線マイクロビーム(5.35 keV)

細胞核照射

細胞全体照射10μm角ビーム 50μm角ビーム

細胞核だけの照射より、細胞質も含めて細胞全体を照射した方が生存率が高い

細胞質照射

50μm角ビームとＸ線マスク

Ｘ線マスク

M. Maeda, Scientific Reports 11, 13113 (2021)
https://www.nature.com/articles/s41598-021-92213-z

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LNTモデルの前提とその問題点
Linear Non-Threshold

放射線発がんに関するLNT仮説（モデルの前提）
・放射線の１ヒットで１個の細胞に生じた変化が発がんにつながると仮定。
・どんなにわずかな量の放射線の被曝でも、発がんリスクがそれなりに増加すると仮定。
LNT仮説の問題点
・時間の経過（線量率）を考慮していない。
・損傷細胞の置きかわりを考慮していない。

・DNA損傷だけが放射線発がんの原因とは限らない。

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実験データと放射線リスク関心領域の線量・線量率のギャップ
低線量リスクに関するコンセンサスと課題, 図1.2, 放射線生物研究, Vol.55, No.2, 2020
http://rbrc.kenkyuukai.jp/special/index.asp?id=33566

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線量率を考慮した新しい数理モデル〜モグラ叩きモデル〜
健康な状態（恒常性維持）DNA損傷細胞

正常細胞

修復

変異が固定された状態

A-B

A

がん、白血病（体細胞）

変異細胞
dF(t)/dt= A – BF(t)細胞の排除（細胞死）dF(t)/dt = A – BF(t)20B

遺伝的影響、進化（生殖細胞）（F(t):変異細胞の発生頻度、d：線量率）

A = a0 + a1d (a0：単位時間あたりの自然の変異、 a1：線量あたりの変異率、d：線量率）
B = b0 + b1d (b0：単位時間あたりの自然の細胞死、 b1：線量あたりの細胞死、d：線量率）
Bando Masako（坂東昌子）他, Study of mutation from DNA to biological evolution.
International Journal of Radiation Biology, 95(10), 1390-1403 (2019)
角山雄一, 遺伝的影響の発生頻度を予測するWAMモデル 〜「しきい値あり・なし」二元論からの脱却〜,
JAPIニュースレター, 22(4), 7-13 (2020)

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線量率
飽和する

変異発生
頻度

増えない

累積線量

異なる線量率での線量当たりの変異発生頻度の計算例
・線量率が低ければ変異発生はすぐ飽和し、累積線量が増えても変異はそれ以上には増えない
・特に線量率1 0-4 Gy/h以下では、累積線量がどれだけ高くなっても変異はほとんど増えない
・線量率 1 Gy/h以上でも飽和してそれ以上高くはならない
Bando Masako et al., Study of mutation from DNA to biological evolution.
International Journal of Radiation Biology, 95(10), 1390-1403 (2019), Figure 5.

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メガマウス実験の変異誘発データが再現できた
線量率1Gy/h以上で変異発生頻度は飽和

WAM（Whack-A-Mole, モグラ叩き）モデルによる変異頻度の計算結果とメガマウス実験データ（●, Russell & Kelly, PNAS. 79:542-544, 1982）

変異発生
頻度

線量率（Gy/h）

累積線量（Gy）
0.1mGy/h以下の低線量率被曝が続いても変異発生頻度は増えない
Bando M.（坂東昌子）他, Study of mutation from DNA to biological evolution.
International Journal of Radiation Biology, 95(10), 1390-1403 (2019)異なる生物種でも統一的に描像できる

生物種共通のスケーリング関数の値

23・ショウジョウバエ・マウス・キク・トウモロコシ・ムラサキツユクサ
ー モグラ叩きモデル

無次元化された時間

Scaling mutation function as function of a scaling timein comparison with experimental data, F vs. t.
スケーリング関数による実験データの再現
Bando Masako et al., Study of mutation from DNA to biological evolution.
International Journal of Radiation Biology, 95(10), 1390-1403 (2019), Figure 7.

WAM(モグラ叩き)モデルの結果

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ü 変異の発生頻度は、ある線量に達するとその後は飽和する。
ü 様々な動物・植物による変異誘発実験の結果を再現できる。
ü 実験が存在しない場合の値を推測できる。
ü 自然の変異を誘発する刺激要因を放射線量に換算できる。
ü 長期の低線量率被曝では、被曝時間に比例して変異発生頻度が増えるのではなく、やがてその上昇は頭打ちになる。
すなわち、低線量率放射線の長期連続被曝で影響が蓄積し続けることはない！
真鍋勇一郎 他, 放射線誘発突然変異の線量・線量率応答への数理モデル 〜”Whack-A-Mole”モデルの適用,
放射線生物研究, 50(3), 211-225 (2015)
角山雄一, 遺伝的影響の発生頻度を予測するWAMモデル〜「しきい値あり・なし」二元論からの脱却〜,
JAPIニュースレター, 22(4), 7-13 (2020)

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LNTモデルの前提とその問題点
Linear Non-Threshold

放射線発がんに関するLNT仮説（モデルの前提）
・放射線の１ヒットで１個の細胞に生じた変化が発がんにつながると仮定。
・どんなにわずかな量の放射線の被曝でも、発がんリスクがそれなりに増加すると仮定。
LNT仮説の問題点
・時間の経過（線量率）を考慮していない。
・損傷細胞の置きかわりを考慮していない。

・DNA損傷だけが放射線発がんの原因とは限らない。

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発がんの原因が何であろうと、

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発がんの原因が何であろうと、自然の発がんに加えて、放射線による発がんが追加、と考えるのが普通だった。

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発がんの原因が何であろうと、全体の自然発がんが平等に早期化？
（余命短縮/寿命損失として表せる）
変異ではなく組織の「炎症」が原因？

低線量率の放射線が動物の寿命に与える影響（4000匹のマウスを使った終生飼育実験）

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照射群の一部の個体だけが、放射線による追加の発がんで早く死ぬという考え方では、この平行移動を説明できない！
中村典：第5回放射線生物学者のための疫学研修会（2014）

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放射線被曝
上皮細胞

前がん細胞

間質細胞
正常な修復
組織傷害
傷の修復

がん遺伝子の突然変異

炎症性因子の放出
がん細胞の増殖、腫瘍の成長

Figure 5. 放射線発がんの模式図。放射線はがん関連遺伝子に突然変異を誘発するというよりは、間質に炎症反応を生じて、自然発生のがんの発症を早めると考える必要がある。
Nori Nakamura, A hypothesis: radiation carcinogenesis may result from tissue injuries and subsequent recovery
processes which can act as tumor promoters and lead to an earlier onset of cancer.
Br J Radiol. 2020 Nov 1;93(1115):20190843.doi: 10.1259/bjr.20190843.

放射線発がんのメカニズム

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体細胞突然変異説• 放射線の1ヒットによる遺伝子変異（がん抑制遺伝子やDNA修復遺伝子などの変化）で細胞ががん化する。
• 発がん要因に関連する「変異シグニチャー」が（喫煙やUVにはあるが）放射線の場合にもあるか？が課題。
• 照射による平均寿命の短縮が生存率曲線の平行移動として現れることを説明できない。
発症の早期化説
1. 発がんに必要な変異の一つを放射線が肩代わりするという考え方：突然変異説と同様に平行移動を説明できない。
2. 自然に生じたがん細胞の腫瘍形成を、放射線が組織傷害・炎症反応を通じてサポートする、放射線によってがん幹細胞が増殖しやすい環境ができる（種ではなく土壌）という考え方：平行移動を無理なく説明できる。

（慢性炎症が発がんを促進することでは専門家の意見が一致しており、抗炎症剤による発がん予防の臨床研究が行われている）

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まとめ
l 「わずかな放射線でもがんが増える」は必ずしも事実ではなく、放射線作業者などの生涯の放射線リスクを管理するための実用的な管理技術に過ぎない。
l 線量率をきちんと取り入れたモグラ叩きモデルで、多くの実験結果を再現し、理解し、放射線のリスクと他の発がんリスクを同じ土俵で「大きなものは大きく、小さなものは小さく」正当に評価できるようになる。
l LNTは集団についての確率的リスクだが、個人にとっては100％か0％だから、あの被曝が原因でがんに？と思って当然。リスクの概念を正しく理解しろって、無理では？
l 早期化・寿命損失の考え方では、不運な誰かだけが確率的に影響を受けるのではなく、全員が平等に影響を受ける。
l 放射線と組織炎症によるがんリスクは、炎症の制御で減らせる可能性があり、全てのがんの抑制に繋がるかも。

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