北海道大学 遺伝子病制御研究所 分子生体防御分野

髙岡晃教

はじめに
我々の体内には、病原体の侵入を知らせるセンサー分子が存在している。この微生物認識機構に関しては、従来、適応免疫系において詳細な研究が進められており、BおよびTリンパ球上の発現している抗原受容体によって抗原を認識することで抗原特異的な免疫応答が活性化されることが知られている。この受容体は遺伝子再構成を行うことで親和性の高いものが作り出される仕組みとなっている。一方で、マクロファージや樹状細胞などによって担われる自然免疫系は非特異的な免疫応答で微生物の排除が行われるとこれまで考えられていたが、Toll様受容体（Toll-like receptors; TLRs）の発見や樹状細胞 (dendritic cells; DCs)を中心とした諸研究の急速な進展により、適応免疫系における抗原認識
ほどの親和性や特異性は高くないが、特徴的な微生物認識機構が存在していることが明らかとなってきた。とくにTLRsに代表される細胞内にシグナルを伝達する認識受容体の同定は感染をいち早く前線においてキャッチするという役割からもその重要性は言うまでもなく、また、感知するのみならず、その後、細胞内にシグナルを伝え、自然免疫系活性化のswitchをONにする役割がある。その意味において、これまで知られていた自然免疫系の活性化によって誘導されるI型インターフェロン(IFN)等のサイト
カインやケモカイン、そして抗原提示に関与する分子群の遺伝子発現誘導と、その後の適応免疫系の活性化へと連携させて特異的な免疫応答発動へと導くという経路が明らかとなった。
微生物認識受容体は、微生物由来の様々な構成分子の構造、即ち、糖や脂質、タンパク質、核酸からなる分子パターン（病原体関連分子パターン：PAMPs, pathogen-associated molecular patterns）を認識していることが示され、『パターン認識受容体（PRRs; pattern recognition receptors）』と総称されている

8,23。このPRRsのうち、受容体下流でシグナル伝達を行うタイプは、その局在様式からさらに膜貫通型と細胞質型に分類して考えることができる。Toll様受容体（TLRs）は膜貫通型PRRsの代表的な存在
で あ り 、 一 方 、 細 胞 質 型 PRRs と し て は RIG-I (retinoic acid-inducible gene-I)/MDA5 (melanoma
25

differentiation antigen 5)のRLRs (RIG-I-like receptors)ファミリー や、NOD1やNOD2が含まれるNLRs
13(NOD-like receptors) が挙げられる。PAMPsとして核酸に着目した場合、膜貫通型としてTLR３/7/8およびTLR9がそれぞれRNAおよびDNAを認識するPRRsとして知られている。細胞質型核酸認識受容体
としては、RIG-I/MDA5がRNAセンサーとして知られていた。細胞質DNAセンサーはその存在は示唆さ
れていたが

6,19

、その実体は明らかにされていなかった。近年、我々はこの細胞質内DNAセンサーの候

補分子の１つとしてDAI (DLM-1/ZBP1)を見出すに至った。下記において、細胞質DNAセンサーについ-1-

て、このDAIを中心に、その自然免疫応答活性化につながるシグナル経路について解説する。

１．自然免疫系の核酸認識受容体について
自然免疫系のPRRsのなかでも、微生物由来の核酸をターゲットとしてsensingする受容体が核酸受容体である。現在のところ、自然免疫系における核酸認識受容体はその細胞内の局在から膜貫通型と細胞質型に大きく分けられ、さらにリガンドとなる核酸の種類によってそれぞれ細分化して考えることが20できる 。まず、膜貫通型のRNAセンサーとしてTLR3やTLR7/TLR8が同定されており、各々、二本鎖RNA（double-stranded RNA; ds-RNA）と一本鎖RNA（single-stranded RNA; ss-RNA）を認識する核酸認
識受容体として知られている。さらに膜貫通型のDNAセンサーとして、TLR9が非メチル化CpG-DNAを認識する受容体として知られている。一方、細胞質のRNAセンサーは、RNAヘリカーゼドメインを有す
るRIG-IやMDA5がそれぞれ5ʼtriphosphate ss-RNAおよびds-RNAを認識することが示されており、詳細な解析が行われているのに対し、細胞質のDNAセンサーは明らかにされていないのが現状である。
しかし、細胞質のDNAセンサーの存在を示唆する報告がなされている。１つは、審良氏らのグループによるもので、B型DNA（通常のDNAの立体構造をとったもので、poly(dA:dT)・poly(dT:dA)がその合成
DNAとして用いられることが多い；以下B-DNAと省略する）を、陽イオン性脂質であるリポフェクトアミンによって細胞質内に投与した際にTLRsやRIG-I非依存性にI型IFNsやケモカインの遺伝子発現誘導が6生じることが示されている 。さらにこのB-DNAによるIRF-3の活性化を介するIFN-βの産生誘導はTBK1 (TANK-binding kinase 1)やIKKi (inhibitor of κB kinase ε/i)のキナーゼ依存性であることも示している。もう一つは、Medzhitov氏らによるもので、この場合は、ISD （IFN-stimulatory DNA）という45塩基の合成DNAを細胞内にトランスフェクトするとI型IFN誘導が起こるが、これはTLR非依存性に、IRF-3
19の活性化を介して行われることが報告されている 。この２つの報告はともに細胞質内にDNAを投与することでI型IFN遺伝子が発現されるが、これまで知られている唯一のDNAセンサーであるTLR9ではないという結果を示している。興味深いことに前者の条件では、NF-κB経路の活性化が起こるのに対し、後者では、それが観察されないという違いがある。その意味では、これらは別の細胞質DNAセンサーを介していることを示唆しているのかもしれない。一方、DCsのサブセットの１つである形質細胞様樹状11細胞の前駆細胞（plasmacytoid dendritic cell precursors; pDCs） においてはTLR9を介して大量のI型
IFNsを産生誘導することが知られている。脾臓由来のpDCsはDNAウイルスであるI型単純ヘルペスウ
イルス (herpes simplex virus type 1; HSV-1)により感染を受けると、TLR9を介してI型IFNsの発現がみとめられるが、骨髄由来のpDCsやcDCs (conventional DCs)におけるHSV-1によるI型IFNs発現誘導に関
3

しては、TLR9非依存性の経路も存在することが示されている 。またリステリアという細菌が感染した細胞においてリステリア由来のDNAを介してTLR非依存性にI型IFN誘導が起こることが報告されている（項目３．参照）。

-2-19

２．DNA センサーとその下流で活性化されるシグナル伝達経路（１）膜貫通 型 DNA センサー：TLR9
これまで DNA センサーとして唯一知られていた TLR9 に関しては多くの研究がなされ、その詳細がかなり明らかになってきている。図 1a に示したように、TLR9 はエンドソームやライソソームにおいて細胞外に存在する DNA を認識する受容体として機能し、I 型 IFNs や炎症性サイトカインの遺伝子発現を誘導する。この両者とも MyD88 依存性のシグナル伝達経路を介するが、前者が IRAK1/IKKα-IRF-7 が関与するのに対し、後者では、NF-κB や IRF-5 や MAP キナーゼの経路が関与する。MyD88 には
IRF-7 や IRF-5 の他に、IRF-1 や IRF-4 が会合することが知られているが5,15,16,22、TLR9 下流で関与する IRF 転写因子の種類や役割は細胞の種類によって異なっている。一方、TLR9 非依存性経路を示唆する現象が複数報告されており、TLR9 以外の DNA センサーの存在が示唆されている。

（２）細胞質DNAセンサー：DAI (DLM-1/ZBP1)
21

今回、細胞質内のDNAを認識する分子としてDAI (DLM-1/ZBP1)が新たに同定された 。まずマウス
線維芽細胞株であるL929細胞において、レトロウイルスを用いた系でDAI (DLM-1/ZBP1)を発現させた
場合とRNA干渉を用いてDAI (DLM-1/ZBP1)の発現を抑制した場合の２つの方法で関連性を調べたと-3-

ころ、細胞質内DNAに反応して誘導されるIFN誘導および炎症性サイトカイン誘導の両方の経路の活性化にDAI (DLM-1/ZBP1)が関与していることが示された。次に蛍光共鳴エネルギー移動（FRET;
fluorescence resonance energy transfer）解析および共沈実験、さらにはDAI (DLM-1/ZBP1)のリコンビ
ナントタンパク質を用いた実験で、DAI (DLM-1/ZBP1)分子とB-DNAとの直接的な会合がみとめられたことより、DAI (DLM-1/ZBP1)が細胞質内のDNA認識分子であることが示された。
2

DAI (DLM-1/ZBP1)は元々腫瘍間質に発現される遺伝子DLM-1としてクローニングされている 。その後、N末部分にZ型DNA (Z-DNA)結合領域（Zα）およびその相同性の高いZβ領域の２つ有することが18示され（図1b）、ZBP1 (Z-DNA-binding protein 1)と名付けられた 。しかしその役割について充分には明らかにされていなかった。

-4-

DAI (DLM-1/ZBP1)は広い範囲の組織で発現しており、IFNによって発現レベルが増強される。実際に
転 写 開 始 点 か ら上 流 に200塩 基 遡 った範 囲 内 に コンセンサ ス配 列 と100%一 致 す るGAS (IFN-γ
21-activated site)とISRE (IFN-responsive element)をそれぞれひとつずつみとめた（図1c） 。
DAI (DLM-1/ZBP1)がB-DNAと会合する必須の領域はZβ領域のC末側に新たに見出されたD3ドメイ
24

ンであることが示された 。しかしながらDAI (DLM-1/ZBP1)のfullの活性化にはZα、ZβおよびD3の３つのドメインがすべて必要である。これら全てを欠失させ、TBK1やIRF-3が会合するC末端100アミノ酸
領域（TBK1-IRF-interacting domain; TID)（図1b）を残したDAI (DLM-1/ZBP1)変異体ではspontaneousな活性化はおこらないことから

24、 DAI (DLM-1/ZBP1) の 活 性 化 に は 、 RIG-I な ど に み ら れ る

autoinhibitoryな制御は存在しないことが示唆された。一方、artificialにDAI分子の2量体を形成させると、
B-DNAが存在しなくてもIFN誘導がみとめられたことから、図2に示したように、おそらくB-DNA刺激によって複数のDAI (DLM-1/ZBP1)分子の集合体を形成する結果、TBK1やIRF-3がリクルートできるようになり、IFN発現誘導に必要なシグナル伝達が活性化されると推測される。実際にリガンドとしての
B-DNAがある程度（500-1000bp)の長さを持たないと充分なDAI (DLM-1/ZBP1)の活性化が見られない
24。また、おそらくTBK1によって、DAI (DLM-1/ZBP1)の352番目と353番目のセリン残基がリン酸化されることで、TBK1やIRF-3が効率よくDAI (DLM-1/ZBP1)にリクルートでき、活性化されるメカニズムの存

-5-

24

在を示唆する結果が示されている 。

1

DAI (DLM-1/ZBP1)にみられる Z-DNA 結合領域を有するタンパク質がいくつか知られている （図 3）。

-6-

Vaccinia ウイルス由来のタンパク質である E3L は１つの Zαドメインを有している。またゼブラフィッシュ
では PKZ (PKR-like kinase)が Zαおよび Zβを１つずつもっており、さらに哺乳類においては adenosine
deaminase acting on RNA (ADAR1)が Zαおよび Zβの両方を有しているが、加えて ds-RNA 結合領域を３つと脱アミノ化酵素活性を示す領域も有している。ADAR1 は DAI (DLM-1/ZBP1)と同様に IFN 誘導遺伝子でもあり、抗ウイルス防御応答に関与していることが報告されている。ADAR1 と E3L はともに細24

胞質 DNA 刺激により誘導される IFN-βの発現を負に制御することが示された 。実際にこれらの２つの因子による抑制効果が細胞質 DNA センサーの活性化阻害によるものかについては今後の課題であるが、前者は DAI (DLM-1/ZBP1)などの細胞質 DNA センサーに対する抑制因子としての可能性が示唆される一方で、後者は DNA センサーを阻害することで、ウイルスの複製に都合のよいように宿主細胞による IFNs などの抗ウイルス防御から逃れるメカニズムの１つとして考えることができるかも知れない。
（３）インフラマゾーム：細 胞 質 DNA の認 識 の ため のプラットファームとしての可 能 性
感染防御においては、I 型 IFNs のみならず、炎症性サイトカインの産生誘導も病原体の排除の上で重要な役割を担っていることが知られている。最近、アデノウイルス感染細胞において NLR ファミリーメ
ンバーである NALP3 (NLRP3)を介して interleukin (IL)-1βや tumor necrosis factor (TNF)-αなどの炎症性サイトカインが産生誘導されることが示された

14。NALP3 (NLRP3)は細菌由来のペプチドグリカン

をはじめ、ATP や尿酸を認識することで活性化して、アダプタータンパク質である ASC や caspase-1 と-7-

ともに”インフラマゾーム (Inflammasome)”

17と呼ばれている複合体を形成することがしられていたが、アデノウイルス感染においては、その DNA がインフラマゾーム活性化の主要なトリガーとなっているこ
14とが示されている （図 1）。さらに様々な微生物をはじめ、哺乳類や合成 DNA（250bp 以上）を細胞内にトランスフェクトした場合にも ASC や caspase-1 依存性のインフラマゾームを介した IL-1βの誘導がみられるが、アデノウイルスの感染時とは異なり、NALP3 (NLRP3)非依存性である。おそらく別の NLR な
どのセンサー分子を介していることが予想される。このインフラマゾームを介する経路は I 型 IFN の発現には全く無関係であり、IL-1βや TNF-αなどの炎症性サイトカインの産生誘導に選択的に関与している。このようにインフラマゾームが細胞質内に存在する DNA の認識のプラットファームとして機能している可能性は示唆されるが、その詳細な認識のメカニズムについてはまだ明らかになっていない。

３．感染防御における細胞質 DNA センサーの役割
細胞質内に存在している DNA センサーは如何なる場合に機能しうるか？ おそらくウイルスや細菌が細胞に感染した際に、なんらかの原因によって細胞質内に現れた微生物の DNA を結合することで、微生物の侵入を感知し、感染初期の自然免疫系における防御応答を引き起こすものと予想される。例えば肝炎ウイルスのなかで唯一 DNA ウイルスである HBV は細胞内で脱核を起こし、細胞質内に DNAが遊離される可能性が考えられるが、このとき、細胞質 DNA センサーのターゲットになる可能性は考えられる。しかし HBV の DNA 複製は、形成されたヌクレオキャプシドコア粒子の中で行われることが知られており、このために細胞質 DNA センサーによる認識が免れているかも知れない。また DNA ウイル
スのみならず，HIV (human immunodeficiency virus)などのレトロウイルスもその対象になる可能性が考えられる。レトロウイルスは中間体として細胞質内に DNA を作り出す過程が存在するからである。
pDCs から産生誘導される大量の I 型 IFNs は特定のウイルス感染に対する感染防御応答の上で重要な役割をしていることが示されており、その産生メカニズムに関する研究も盛んに行われてきた。ウ
イルス感染による I 型 IFNs 遺伝子発現誘導においてとくに脾臓由来の pDCs では TLRs を介するシグ
ナ ル が 重 要 な 役 割 を 担 っ て い る こ と が 示 さ れ て い る 。な か で も 水 疱 性 口 内 炎 ウ イ ル ス (vesicularstomatitis virus; VSV)やインフルエンザウイルスなどの ds-RNA ウイルスによる感染では TLR7 依存性であるのに対し、HSV1 型および 2 型や、マウスサイトメガロウイルス (murine cytomegalovirus; MCMV)といった DNA ウイルスでは TLR9 依存性である

9,10,12。しかしながら、TLR9 非依存性経路を介する DNA

ウイルスの I 型 IFN 遺伝子発現経路についても報告されており、細胞質 DNA 認識受容体の関連性を考える上で興味深い。
前項で述べたように、HSV 感染による IFN-α産生は脾臓由来の pDCs においては完全に TLR9 に依3存しているのに対し、骨髄由来の pDCs では TLR9 非依存的に行われることが示されている 。ごく最近、骨髄由来の pDCs に対して、細胞内に B-DNA を投与した際の IFN-βやケモカイン誘導は DAI

-8-

7

(DLM-1/ZBP1)欠損細胞では正常に応答することが報告されたが 、実際の HSV 感染における DAI(DLM-1/ZBP1)の関連性については興味深い今後の課題であると考えている。マウスの線維芽細胞株である L929 細胞において siRNA を用いた解析では、HSV-1 感染による IFN-β遺伝子発現誘導は21

部分的に抑制されるという結果が得られている 。
一方、MCMV は hepatotropism を示す DNA ウイルスとして知られており、MCMV に対する抗ウイルス
応答やウイルス排除には I 型 IFNs が重要な役割をしていることが示されている。この場合の I 型 IFNs
4

誘導の大部分は肝臓に存在する pDCs によって担われている 。しかも肝臓の pDCs による I 型 IFNs
4

産生誘導メカニズムは、脾臓の pDCs によるメカニズムとは異なっていることが報告されている 。すな
わち、後者は TLR9-MyD88 依存性の経路によるのに対し、前者は MyD88 には依存するものの TLR9はもとよりその他の TLR2,3,4,7 には非依存性経路であることが示されている。興味深いことに、この場
合、MyD88 依存性であることから、DAI (DLM-1/ZBP1)や報告されている細胞質 DNA 認識機構を介す
4るものではなく、新しい認識受容体の存在が示唆される 。同一のウイルスでも感染する細胞や臓器の種類によって自然免疫応答の活性化を引き起こすセンサー分子が異なっており、さらに既存のセンサ
ーでは説明がつかない場合もあることが示されている。ウイルスの侵入経路が臓器や細胞によって異なるため、宿主側で感知するセンサー分子の種類も使い分けされていることが予想される。
病原体や哺乳類の DNA は多くの場合ヒストンなどの DNA 結合タンパク質と複合体を形成していることが知られているが、実際に細胞質内に naked な DNA が存在しうるのだろうか？ この点については現時点では明らかではないが、このような DNA とタンパク質の複合体によってつくりださせるパターンを認識する可能性も考えられる。Listeria monocytogenes という細菌は、マクロファージによって貪食された場合、分解を逃れるためにリステリオリジン O (LLO)という膜融解に働くタンパク質によって細胞質内へ移行することが知られている。これにより I 型 IFNs が発現誘導されるが、リステリア抽出液の中で同様に IFN 誘導性を示すのは DNA 分画であったことから、おそらく細胞質内でリステリアの DNA を認識するセンサーの存在が示唆されている。細菌のなかには、IV 型分泌装置を使ってタンパク質や DNA を
宿主の細胞質内へ注入するものが知られている。Legionella pneumophila は IV 型分泌装置を発現する
ために、感染した細胞では、細胞内に注入された DNA によって I 型 IFNs が発現誘導される

19

。このよ

うなウイルスや細菌由来の DNA を細胞内で感知して自然免疫応答を発動するセンサー分子が何であるかは現時点ではまだ明らかにされていない。今回見出された DAI (DLM-1/ZBP1)分子の関与については今後の課題と考えている。

おわりに
細胞質内の DNA センサーの候補分子の１つとして同定された DAI (DLM-1/ZBP1)が、実際に感染防御系においてどのような微生物に対して細胞質内 DNA センサーとして機能するかについては、遺伝子-9-欠損マウスの解析などを行うことで明らかにする必要のある今後の重要な課題であると考えられる。
最近、審良氏のグループが DNA ワクチンに関する論文において DAI (DLM-1/ZBP1)の遺伝子欠損マ7

ウスの関するデータを発表している 。興味深いことに、DAI (DLM-1/ZBP1)欠損マウス由来の胎仔線
維芽細胞（mouse embryonic fibroblasts; MEFs）において細胞質内に投与した DNA に対する IFN 応答
は野生型の細胞と同等である結果が示されている。我々の DAI (DLM-1/ZBP1)に関する一連の実験
はマウスの線維芽細胞株である L929 細胞を用いて行っているという点が異なっており、細胞の種類によって機能する DNA センサーの種類が異なっている可能性が考えられる。実際に MEFs を用いた RNA
干渉の実験ではその抑制は著明ではない結果が得られている

24。 し た が っ て 、 お そ ら く DAI(DLM-1/ZBP-1)以外にも細胞質 DNA 認識受容体が存在している可能性を示唆しているものと考えられる。一方、ADAR-1 は DAI (DLM-1/ZBP1)に存在する Z-DNA 結合領域を有する関連メンバーとして考えられるが、DAI (DLM-1/ZBP1)とは反対に、細胞質 DNA に対する IFN 応答に対して負の作用を示すことが報告された。さらに NLR メンバーによって構成されるインフラマゾームが細胞内 DNA の認識に関連するプラットフォームとして機能し、IFN 産生誘導とは異なった経路で炎症性サイトカインの誘導に関わっている可能性も示されている

14。このように、細胞質 DNA 認識機構は複数のシステムが存在していることが予想され、今後は関連する DNA センサーの見出し、DAI (DLM-1/ZBP1)を含めた、これらの細胞質 DNA sensing に関わる分子の感染防御における役割の違いを明らかにすることが課題と考えられる。一方で、このような細胞質 DNA 認識に関連する報告はいずれも宿主（自己）の DNA に対しても応答性を示すことが共通している。全身性エリテマトーデス(systemic lupus erythematodes; SLE)や
関節リウマチ (rheumatoid arthritis; RA)など多くの自己免疫疾患において、自己の DNA に対する抗体の出現や自己 DNA の分解処理の異常がその過剰な炎症病態形成に大きな影響を与えていることがわかってきている。このような観点からも、DNA 認識に関する研究は、感染防御の解明のみならず、自己免疫疾患の病態解明へつながる発展性も期待できる分野であると認識される。

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