総 説

運動と酸化ストレス―活性酸素と抗酸化防御のバランスの重要性―
大 石 修 司†IRYO Vol. ６９ No. ７（３１７−３２４）２０１５

運動は，活性酸素の産生を通して，生体に酸化ストレスを与えることが知られている．

要 旨 運動に関連した活性酸素発生源には，ミトコンドリア電子伝達系や細胞質のキサンチ
ン―キサンチンオキシダーゼ系，好中球などが挙げられる．急性運動時には，これらの発生源より産生された活性酸素が，脂質，蛋白，あるいは核酸と反応し，それぞれ過酸化脂質や酸化蛋白，
酸化 DNA を増加させ，生体に酸化ストレスを与える．一方，運動トレーニングは，抗酸化酵素を誘導し，酸化ストレスの増大に対応することが知られている．運動刺激は，活性酸素の酸化反応により細胞内シグナル伝達に関与し，NF-κB や Nrf２といった転写因子の活性化を介して，炎症性サイトカインや抗酸化酵素などの標的遺伝子の転写を促進することにより，炎症反応や免
疫応答，酸化ストレスを調節している．さらに，適度な運動トレーニングは，抗酸化酵素を誘導するだけでなく，インスリン感受性を増大させ，疾患リスクを減少させる健康増進効果が期待される．これは，運動時のミトコンドリアでの一過性の活性酸素の上昇により発揮されるものと考えられ，ミトホルミシス効果という概念が提唱されている．一方，抗酸化剤を投与すると，これらの運動の健康増進効果が失われてしまうようである．運動の健康増進効果には活性酸素は必須の要素であり，運動療法はミトホルミシス効果を念頭において実施することが重要である．
キーワード 運動，酸化ストレス，抗酸化酵素，シグナル伝達，ミトホルミシス

循環器疾患や骨関節疾患の運動療法だけでなく，最はじめに

近では慢性閉塞性肺疾患（Chronic Obstructive Pul-

健康ブームの中，運動は，生活習慣病の予防や改

monary Disease：COPD）の包括的呼吸リハビリテ

善などの健康維持・増進の手段としてますます盛んーションの主要な構成要素として運動療法は重要なになってきている．さらに，運動が老化防止の手段

位置を占めてきている．しかしながら，運動，とくであると期待している人も多い．また，運動は，臨に激しい身体運動は，組織，とくに四肢骨格筋や横床的にも脳卒中後のリハビリテーション，代謝疾患，

隔膜のような活動筋の血流量・酸素摂取量を著しく

国立病院機構茨城東病院 内科診療部呼吸器内科 †医師
別刷請求先：大石修司 国立病院機構茨城東病院 内科診療部呼吸器内科 〒３１９―１１１３ 茨城県那珂郡東海村照沼８２５
e―mail : oshuji０８２９＠yahoo．
co．
jp（平成２６年１２月１日受付，平成２７年３月１３日受理）
Exercise and Oxidative StressShuji Oh-ishi，NHO，
Ibarakihigashi National Hospital（Received Dec．
１，
２０１４，
Accepted Mar．
１３，
２０１５）
Key Words : exercise，oxidative stress，antioxidant enzyme，signal transduction，mitohormesis

IRYO Vol. ６９ No. ７― 317 ―

䜾䝹䝍䝏䜸䞁
䝨䝹䜸䜻䝅䝎䞊䝊
䝇䞊䝟䞊䜸䜻䝅䝗
䝆䝇䝮䝍䞊䝊2䞉+ 2 

+2

質，炭水化物，核酸，あるいは生物学的活性物質な+2すなわち，活性酸素は，酵素の不活化，脂質過酸化，

䠄GPX)

䠄SOD䠅
Mn-SOD䠄䝭䝖䝁䞁䝗䝸䜰䠅䜹䝍䝷䞊䝊

Cu-Zn-SOD䠄⣽⬊㉁䠅

䠄CAT䠅



2

EC-SOD䠄⣽⬊እ䠅

図１

えに，生体のさまざまな分子，すなわち脂質，蛋白どを標的に，多くは非特異的にすみやかに反応する．
核酸の傷害などによって３）８）９），幅広い細胞傷害を引き起こすことが知られており，臨床的には老化や発癌，動脈硬化，糖尿病，神経変性疾患などのさまざ

生体内の主要な抗酸化酵素システムの概要

生体内で生じたスーパーオキシド・アニオン（O２ ）は，スーパーオキシド・ジスムターゼ（SOD）による不均化反応によって速やかに過酸化水素（H２O２）に変換され，引き続いてグル タ チ オ ン ペ ル オ キ シ ダ ー ゼ（GPX）やカタラーゼ（CAT）によって水分子，酸素分子にまで代謝される．
・−

まな病態に関わっていると考えられている．
一方，活性酸素は，生理的な状態でも産生されており，たとえばミトコンドリアでのエネルギー産生時に消費さこのれる酸素の１―５％は活性酸素の生成に向かう５）．
ミトコンドリア電子伝達系は，エネルギー需要が増大する運動時にはとくに重要な活性酸素産生源となる．この他に，運動時には，細胞質内のキサンチン−

増大させ，活性酸素の産生を増大させ，組織に損傷

キサンチンオキシダーゼ系や白血球の NADPH オ

や炎症を生じるなど，生体にさまざまな酸化的傷害

キシダーゼ系からの活性酸素の生成が重要である．

を引き起こすと考えられている

．

１）
―４）

一方，活性酸素による傷害を防止あるいは最小限

運動と酸化ストレスにするために，生体にはいろいろな抗酸化物質や抗酸化酵素が存在する４）５）．酸化ストレスとは，活性酸

運動時には，活動組織での酸素需要が増大し，生素生成系が生体に備わっている抗酸化防御機能を上

体は呼吸数，心拍数，心拍出量の増加をもって対応

回 っ た 状 態 と い え る．１９７８年 に Dillard ら が，運し酸素摂取量を増大させ，生体の酸素摂取量は安静

動後にヒト呼気中のペンタン（不飽和脂肪酸が過酸時の１０―１５倍に達し，活動筋レベルでの酸素摂取量化を受けるときに発生する炭化水素）の増加を観察

はおおよそ１００倍にまで達するとされている５）．した

し運動による酸化ストレスの増加を示唆して以来，がって，運動時には活性酸素の生成が飛躍的に増え，活性酸素は運動との関わりという観点から盛んに研

酸化ストレス傷害が惹起されることは容易に推測さ究が行われ，運動が細胞の酸化ストレスに大いに影れる．実際，１９８２年に Davies ら２）は，電子常磁性共響するという証拠が示されている４）―７）．これらのこ

鳴（electron paramagnetic resonance：EPR）・スピとから，酸化ストレスによるダメージを少なくして，

ントラッピング法を用いて急性運動により組織から

なるべく運動のよい面のみが得られるようにと，サフリーラジカルが直接出ていることを示した．すな

プリメントとしての抗酸化剤に期待を寄せることは

わち，運動直後に採取したラットの骨格筋および肝当然のことのように思われるが，そこには注意すべ臓でフリーラジカルの発生が増大し，ビタミン E

き点があるようである．本稿では，運動と酸化スト欠乏がその増大をさらに増強することを報告した．

レス，および抗酸化剤の効果・影響について概説す

しかしながら，運動刺激に対して，急性運動と繰りる．

返す慢性運動（トレーニング）とでは生体の反応は１）異なることが知られている．一般的に，放射線などの生体への影響で，強い刺激では有害なものも，低生体内の活性酸素

強度の刺激では有益に作用するというホルミシス

活性酸素とは，広義には酸素を含む反応性の高い化合物，すなわち大気中の酸素分子（ O２）よりも
３（Hormesis）効果が知られているが，運動にもこのホルミシス理論があてはまるようである１０）．

活性な状態にある酸素種すべてのことをいうが，生，体に関連しては，一般に，スーパーオキシド（O２・−）

１．急性運動，ヒドロキシラジカル（HO ）過酸化水素（H２O２）

運動と酸化ストレスに関する研究はさまざまな視および一重項酸素（ O２）の４種を狭義の活性酸素点から検討されているが，直接活性酸素の発生を検としている．この活性酸素種は，その高い反応性ゆ

討するには特殊な検査機器を必要とするため，多く

・

１― 318 ―

Jul. ２０１５総 説の研究では過酸化脂質，カルボニル化蛋白質（蛋白い る５）１９）．一 方，運 動 に 関 連 し て，Radák ら２０）は，の酸化的損傷の指標），８―ヒドロキシデオキシグア

下肢の筋肉痛を引き起こすような傷害性の急性運動

酸化的 DNA 損傷の指標）など
ノシン（８―OHdG，

で骨格筋の８‐OHdG が増加することを報告していの酸化ストレスマーカーや抗酸化酵素，抗酸化物質

る．８‐OHdG の上昇がみられなかったとする報告といった間接的指標が主に用いられている．以下にもあるが，DNA 損傷がピークに達するには急性運それぞれの指標について概説する．

動終了後ある程度の時間を必要とすることが知られ脂質過酸化反応による生成物（チオバルビツールている．そのため，急性運動による酸化ストレスの酸反応物質（Thio barbituric acid reactive substances：

検出に際しては，運動の種類や強度だけでなく，サTBARS），過酸化脂質，共役ジエンなど）は，運動

ンプルの採集時間にも注意すべきである．８‐OHdG

性酸化ストレスの指標としてもっとも研究されてきは DNA の酸化的損傷とその修復過程を反映していた対象であるが，多くの研究で急性運動後に骨格筋るので，尿検体の場合８‐OHdG の組織の由来は特や心筋，肝臓，血漿でのそのレベルが上昇すること定できないが，侵襲もなく，繰り返し測定が可能でが示されている ．最近の Ristow らの研究 におあり，生体の酸化的損傷の有用な指標になると思わ

１１）

１２）

いても，大腿外側広筋で運動後に TBARS が上昇し， れる．
ビタミン E 投与で上昇が抑制されることが示され上記のように，急性運動は，活性酸素の生成を通ている．さらに，中等度の運動（有酸素運動）よりして生体のさまざまな分子と反応し，組織に酸化的も激運動の方が脂質過酸化を強く引き起こすことも損傷を与える．一方，生体には，この活性酸素ストレ

知られている ．ヒトの研究では，呼気ガスも試料スに対抗する防御メカニズムが備わっており，とくとして用いられるが，呼気ガス中のペンタンおよびに主要な抗酸化酵素であるスーパーオキシドジスム

エタンは，通常ガスクロマトグラフィを用いて測定

ターゼ（Superoxide dismutase：SOD）やグルタチオされ，それぞれω―６系列とω―３系列の脂肪酸に由

ンペルオキシダーゼ（Glutathioneperoxidase：GPX）

来する脂質過酸化反応の最終代謝産物と考えられてやカタラーゼ（Catalase：CAT）は重要である（図いる．急性運動後にはその値が増加することが知ら１）．生体内で生じる活性酸素のほとんどは，O２・−

れており２）１４），生体の総体的な酸化ストレスの指標とみなされており，その消去酵素であるスーパーオとして利用されている．

キシドジスムターゼ（SOD）は抗酸化酵素システム

１３）

蛋白質アミノ酸残基のいくつかは，酸化を受けやの最上流に位置するといえるであろう．その代謝産

すく，活性酸素と反応してカルボニル基を生成する．

物である H２O２は，グルタチオンペルオキシダーゼ

運動では，疲労困憊になる消耗運動によってラット（GPX ）やカタラーゼ（CAT）によって代謝され骨格筋のカルボニル化蛋白質レベルが増大すること無害化されるが，それぞれの酵素には局在があり，を報告したのは，Reznick ら が最初である．ビタ

そのアイソザイムによっても異なることが知られて

ミン E の補充が，脂質過酸化と同様に，運動によいる．急性運動はこれら抗酸化酵素群にも少なからるカルボニル基レベルの上昇も抑制するようであず影響することが知られており，これまでの研究でる ．ヒトを対象とした研究においても，VO２ max

は，ばらつきもあるが，組織中の主要な抗酸化酵素の８０％という高強度の運動で血漿カルボニル化蛋白は，急 性 運 動 後 に 上 昇 し て 対 応 す る 傾 向 に あ

質濃度が上昇し，抗酸化剤によって抑制されること

る３）７）２１）―２３）．たとえば，Ji ２１）は，消耗性運動によるラが，Lamprecht ら１６）によって示されている．ラットット大腿外側広筋の SOD，GPX および CAT 活性１７）を用いたわれわれの研究 では，カルシウム欠乏なの増加を報告している．著者ら２２）の研究でも，急性

どの酸化ストレスがかかりやすい状態では，激運動

運動がラットの後肢ヒラメ筋の Cu，Zn-SOD，GPX

でなくとも急性運動によりカルボニル化蛋白質濃度と CAT 活性を上昇させたことを確認している．運は上昇を示したことから，運動療法を考える上で酸動強度を考慮した Khassaf ら２４）らの研究では，ヒト化ストレスの増加する疾患や病態の併存の有無を把に消耗性ではあるが筋損傷をおこさない有酸素運動

握することは重要なポイントである．

をさせて外側広筋の SOD 活性を経時的に測定した

１５）

１５）

DNA も活性酸素によって酸化的損傷を受けるこ

ところ，３日後にピークに達したと報告されている．

とが知られている ．酸化 DNA は，ヒトの組織中したがって，運動強度により抗酸化酵素の応答にはに，とくに老化とともに，蓄積することが知られて差があるが，急性運動は抗酸化酵素の活性を高める

１８）

IRYO Vol. ６９ No. ７― 319 ―

方向に作用し，急性運動によって増加する活性酸素

酸化ストレスを最小限にする適応現象と考えられる．

ストレスに対する適応現象であると思われる．しかまた，十分にトレーニングされた鍛錬群では，急性しながら，単回運動による応答では急性運動で増大

運動を負荷しても，さらに抗酸化酵素の活性が増加する酸化ストレスを処理しきれないようである．

することは期待できない２１）２３）．
一方，消耗性運動を繰り返すようなトレーニン

２．運動トレーニング

グ・キャンプでは，通常のトレーニングや運動療法

よく鍛錬された運動競技者や運動トレーニングさとは酸化ストレス応答が異なるようである．Oka-

れた動物では，非鍛錬者（動物）と比較して，急性mura ら３１）によると，連日激しい消耗性運動を繰り

運動負荷後の脂質過酸化反応物の上昇が認められな返すトレーニング・キャンプでは尿中８-OHdG 排

いか軽度のことが多い ．また，Radák ら は，水泄量が増加することが確認されている．われわれの泳トレーニングでは骨格筋のカルボニル化蛋白質レ

慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者を対象とした運動

ベルは増加しなかったと報告し，さらに，Radák

療法においても，重症度の高い群，すなわち軽度のら は，水泳トレーニングでラット脳のカルボニル

労作で酸化ストレスが増大するリスクのある群，に化蛋白質は減少し，認識能力が高められるという興おいてのみ運動療法プログラム終了時に尿 中８-

味ある知見を示した．これらは，運動トレーニング

OHdG 排泄量の増加が観察された３２）．上記より，トが運動誘発性酸化ストレスに対する生体の抵抗性をレーニングや運動療法として実施していてもオーバ

改善することを示唆していると考えられる．

ートレーニングになることもあり，とくに酸化スト

１１）

２５）

２６）

レスの増大しやすい疾患が基礎にある場合には十分運動トレーニングが四肢骨格筋や横隔膜の抗酸化，

酵素レベルを高めることが知られており

３）
６）
７）
２１）
―２３）
２７）

な注意が必要である．

抗酸化能の増大の大きな要因をなしていると考えられる．主要な抗酸化酵素のうち，横隔膜を含む骨格

３．運動とシグナル伝達

筋 の SOD 活 性 は ト レ ー ニ ン グ で 有 意 に 増 加 す

運動刺激はインターロイキン（IL）-１，IL-６，腫２８）．Nohl と Hegner によれば，ミトコンドリ

瘍壊死因子（TNF）などの炎症性サイトカインを

ア で 産 生 さ れ る O２ の８０％は ミ ト コ ン ド リ ア の誘導することが知られているが３３），活性酸素がその

る

７）
２２）
２７）

・−

Mn-SOD で消去され，残り２０％は細胞質に漏出し， 酸化反応を通して細胞内シグナル伝達に関与してい細胞質に局在する Cu，Zn-SOD によって消去される．

るためと考えられている．転写因子の１つである

したがって，適切なトレーニングプログラムは両NF-κB（NuclearFactorκB）は，炎症反応や免疫応

SOD アイソザイムのレベルを高めることが予想さ答に関与する遺伝子の転写調節に関与するが，運動でも，持久走トレ

時にもっとも著明に上昇する IL-６もその標的遺伝れる．実際に，著者らの研究

２２）
２３）

ーニングによりヒラメ筋や横隔膜の Mn‐および Cu，子である．Kosmidou ら３４）の横隔膜への運動負荷実

Zn-SOD 両アイソザイムのレベルが増加することが

験により，骨格筋細胞からの IL-６産生は活性酸素認められた．GPX に関しても，運動トレーニング

による NF-κB 依存性経路による IL-６遺伝子の転により骨格筋でのレベルは高められ，この効果はお写活性化を介して刺激されていることが示された．

も に type I 線 維 に 認 め ら れ る と す る 報 告 が 多TNF-αや IL-１βなどの炎症性サイトカインや Mn-い２１）―２３）２９）．他方，CAT に関しては，運動 ト レ ー ニ

SOD も NF-κB の標的遺伝子である．

ングではそのレベルの上昇がみられないとする研究最 近 で は，転 写 因 子 Nrf２［nuclear factor．その一因として，GPX が細胞質

（erythroid-derivef２）‐like２］の酸化ストレス防御およびミトコンドリアに広く分布している，一方関連遺伝子群（グルタチオン S―トランスフェラー

CAT はペルオキシソームに局在し，さらに GPX

ゼ，ヘムオキシゲナーゼ１やチオレドキシン還元酵

は CAT よりも H２O２に高い親和性があることが考素など）の発現調節における重要性が明らかにされえられる ．したがって，運動誘発性酸化ストレスてきており，運動時にも心筋や骨格筋の Nrf２が活下では，GPX が H２O２に対する主要な消去酵素とし性化することが知られている３５）．Nrf２は，通常状て働いているものと考えられる．上記のような運動態ではその抑制性蛋白質である Keap１と結合し，トレーニングによる抗酸化酵素レベルの上昇は，運ユビキチン・プロテアソーム経路で速やかに分解さ動によって産生される活性酸素を効率よく消去し，れるが，酸化ストレス下では Keap１のシステイン

報告が多い

２１）
２２）
２９）

３０）

― 320 ―

Jul. ２０１５

総 説

残基が酸化され，Nrf２が分解されず，核に移行しは，コアクチベーターである PGC１αや PGC１β

た Nrf２は抗酸化剤応答配列（antioxidant responseなどと結合し転写を促進するが，この PGC１αやelement：ARE）を介して標的遺伝子の転写を促進

PGC１βは過酸化水素により誘導される．運動にとする．上記のように，活性酸素による細胞内シグナもなって産生されるスーパーオキシドの代謝過程でル伝達経路が運動による炎症の増強や抗酸化酵素の生成される過酸化水素が発現量の増加に寄与したも誘導メカニズムの１つになっていることが推測されのと考えられる．さらに，St―Pierre らの詳細な研る．しかしながら，その応答の方向は，運動の種類

究３７）によって，PGC１αが，SOD１，SOD２，GPx

や強度，時間などによって，また急性か慢性かなど

１の遺伝子発現量を制御していることも示されていによって，その絶妙なバランスの上に成り立っている．したがって，運動時の筋収縮による活性酸素種

るようである．

の生成が，糖代謝制御だけでなく，酸化ストレス制
御そのものにも関わっていることを示している．
このようにミトコンドリアで産生される活性酸素

運動と抗酸化剤がインスリン感受性を改善させるなどの有益な効果

運動は，健常人の健康増進だけでなく，糖尿病のを示すことに対して，ホルミシス効果に由来するミ運動療法など臨床的にも広く普及している．一方，

トホルミシス（Mitohormesis）効果という考え方

運動は，酸化ストレスを増大させ，細胞や組織に酸が提唱されている．運動における活性酸素種の生成化的損傷を与えることが知られており，それに対しは健康増進のための重要なシグナルであり，抗酸化てビタミン E や C などの抗酸化サプリメントがこ剤の安易な摂取は健康増進シグナルを消去してしま

れらの酸化ストレスを軽減するということも知られうことにもつながりかねない．Ristow らの報告は，ている．しかしながら，そのほとんどが急性運動に日常の食生活で摂取する程度の抗酸化剤の検討では対するものであり，レギュラーエクササイズに対すないため，抗酸化剤の摂取を完全に否定するものでる抗酸化剤の効果についてはまだ十分に解明されてはないが，内因性の抗酸化防御とは異なり，摂取のいないが，Ristow らによって運動におけるホルミ

仕方によっては運動の健康増進効果が期待できなく

シス効果のメカニズムの解明が進みつつある．

なることを示しており，運動に対しては健康増進効運動によるインスリン抵抗性の改善には，複数のメカニズムが関与しているが，彼らはそのメカニズ

果および酸化ストレスの両面から検討する必要があると思われる．

ムの１つに骨格筋への酸化ストレスが関係していることに着目し，成人男性に抗酸化剤（ビタミン E，おわりにC）を摂取させる群と対照群に分けて運動トレーニングを行わせ，正常血糖クランプ法を用いてインス

上記のように，運動による健康増進効果には，活リン感受性を測定し，同時に血漿アディポネクチン

性酸素シグナルが重要であり，その最大限の効果発濃度および筋肉での PPARγ，PGC１α，PGC１β， 揮には適切な運動刺激が必要であることも示されて
CuZn-SOD（SOD１），Mn-SOD（SOD２），GPx１

いる．ハーバード大学卒業生を対象とした身体活動などの mRNA の発現量を測定した ．

と死亡率に関する調査３８）でも，身体活動量の多い方

１２）

これによると，対照群では日頃から運動しているが相対死亡危険率が小さくなることが報告されてお事前運動群でも運動していない非運動群でも運動ト

り，運動の重要性を示しているものと思われる．たレーニングによりインスリン感受性が高まり，同時だし，もっとも運動した群では相対死亡危険率はむに血漿アディポネクチン濃度の上昇，筋組織中のしろ大きくなる可能性も示されており，適度な運動

PPARγ，PGC１α，PGC１β，SOD１，SOD２，刺激が重要であると考えられる．また，酸化ストレ

GPx１などの mRNA の発現量の増加が観察されたスの軽減を目的とした抗酸化剤の投与は，一時的なが，抗酸化剤摂取群では運動によるこれらの有益な大きな酸化ストレス負荷が予想される場合には有用効果がすべて打ち消されていた．筋組織中の PPAR

であるかもしれないが，習慣的な摂取に関しては慎γはインスリン感受性に関連するものであり ，運重であるべきと思われる．運動と酸化ストレスに関動による筋組織の PPARγ発現増加がインスリン感

連した研究には，まだ多くの検討課題が残されてお受性亢進メカニズムの１つと考えられる．PPARγ

り，今後さらに解明が進むことが期待される．

３６）

IRYO Vol. ６９ No. ７― 321 ―

１９８８：２５５：C８７４―７．

著者の利益相反：本論文発表内容に関連して申告な

１４）Kanter MM，Nolte LA，Holloszy JO．Effects of an

し．

antioxidant vitamin mixture on lipid peroxidation at［文献］

rest and postexercise．J Appl Physiol １９９３：７４：
９６５―９．

１）Dillard CJ，Litov RE，Savin WM et al．Effects of exercise，vitamin E，and ozone on pulmonary func-

１５）Reznick AZ，Witt E，Matsumoto M et al．Vitamintion and lipid peroxidation．J Appl Physiol １９７８：

E inhibits protein oxidation in skeletal muscle of

４５：９２７―３２．

resting and exercised rats．Biochem Biophys Res
Commun１９９２：１８９：８０１―６．

２）Davies KJA，Quintanilha AT，Brooks GA et al．
Free radicals and tissue damage produced by exer-１６）Lamprecht M，Oettl K，Schwaberger G et al．Pro-

cise．Biochem Biophys Res Commun １９８２：１０７：

tein modification responds to exercise intensity and１１９８―２０５．

antioxidant supplementation．Med Sci Sports Exerc ２００９：４１：１５５―６３．

３）Jenkins RR．Free radical chemistry : relationship to
exercise．Sports Med１９８８：５：１５６―１７０．

１７）Itoh M，Oh―Ishi S，Hatao H et al．Effects of dietary４）Sen CK．Oxidants and antioxidants in exercise．J

calcium restriction and acute exercise on the anti-

Appl Physiol１９９５：７９：６７５―８６．

oxidant enzyme system and oxidative stress in rat５）Halliwell B，Gutteridge JMC．Free Radicals in Biol-

diaphragm．Am J Physiol Regul Integr Comp
Physiol ２００４：２８７：R３３―８．

ogy and Medicine，３rd Ed，Oxford：Oxford University Press；１９９８：p１―９３６．

１８）Hartmann A，Niess AM．Oxidative DNA damage

６）Powers SK，Ji LL，Leeuwenburgh C．Exercise

in exercise．In Sen CK，Packer L and Hänninen O．

training―induced alterations in skeletal muscle anti-

Handbook of Oxidants and Antioxidants in Exercise，oxidant capacity : a brief review．Med Sci Sports

Amsterdam：Elsevier：２０００：p１９５―２１７，．

Exerc１９９９：３１：９８７―９７．

１９）Shigenaga MK，Ames BN．Assays for８―hydroxy―７）Suzuki K，Ohno H，Oh―ishi S et al．Superoxide dis-２

―deoxyguanosine : a biomarker of in vivo oxida-

mutases in exercie and disease．In Sen C K，Packer

tive DNA damage．Free Radic Biol Med１９９１：１０：

L and Hänninen O Handbook of Oxidants and Anti-

２２１―５．

oxidants in Exercise，２４３―２９５，Elsevier，Amster-２０）Radák Z，Pucsok J，Mecseki S et al．Muscle sore-dam，２０００．

ness increases nitric oxide content and DNA dam-

８）Chance B，Sies H，Boveris A．Hydroperoxide me-age in human skeletal muscle．Free Radic Biol Med
１９９９：２７：６９―７４．

tabolism in mammalian organs．Physiol Rev１９７９：５９：５２７―６０５．

２１）Ji LL．Antioxidant enzyme response to exercise andaging．Med Sci Sports Exerc１９９３：２５：２２５―３１９）Yu BP．Cellular defenses against damage from reactive oxygen species．Physiol Rev１９９４：７４：１３９―６２．

２２）Oh―ishi S，Kizaki T，Nagasawa J et al．Effects of１０）Radák Z，Chung HY，Koltani E et al．Exercise，oxi-

endurance training on superoxide dismutase activ-

dative stress and hormesis．Ageing Res Rev２００８：

ity，content，and mRNA expression in rat muscle．

７：３４―７２．

Clin Exp Pharmacol Physiol１９９７：２４：３２６―３２．

１１）Oh―ishi S，Heinecke JW，Ookawara T et al．Role of２３）Oh―ishi S，Kizaki T，Ookawara T et al．Endurance

Lipid and Lipoprotein Oxidation．In Radák Z，Free

training improves the resistance of rat diaphragm to

Radicals in Exercise and Aging，２０００．

exercise―induced oxidative stress．Am J Respir
Crit Care Med１９９７：１５６：１５７９―８５．

１２）Ristow M，Zarse K，Oberbach A et al．Antioxidants prevent health―promoting effects of physical２４）Khassaf M，Child RB，McArdle A et al．Time

exercise in humans．PNAS ２００９：１０６：８６６５―７０

course of responses of human skeletal muscle to oxi-１３）Alessio HM，Goldfarb AH，Cutler RG．MDA con-dative stress induced by nondamaging exercise．J
Appl Physiol２００１：９０：１０３１―５．

tent increases in fast―and slow―twitch skeletal muscle with intensity of exercise in a rat．Am J Physiol２５）Radák Z，Kaneko T，Tahara S et al．The effect of― 322 ―

Jul. ２０１５総 説

exercise training on oxidative damage of lipids，pro-timating pulmonary rehabilitation―induced oxida-

teins，and DNA in rat skeletal muscle : Evidence fortive stress in COPD patients．Tohoku J Exp Med

beneficial outcomes．Free Radic Biol Med １９９９：

２０１４：２３３：１９７―２０４．

２６：１０５９―６３．

３３）Cannon JG，Blumberg JB．Acute phase immune re-２６）Radák Z，Nyakas C，Kaneko T et al．Regular exer-

sponses in exercise．In Sen CK，Packer L and Hän-cise improves cognitive function and decreases oxi-ninen O，Handbook of Oxidants and Antioxidants indative damage in rat brain．Free Radic Biol Med

Exercise，１７７―１９３，Elsevier，Amsterdam，２０００．

１９９８：２５：S７７．

３４）Kosmidou I，Vassilakopoulos T，Xagorari A et al :２７）Oh―ishi S，Toshinai K，Kizaki T et al．Effects of ag-

Production of interleukin―６by skeletal myotubes :ing and/or training on antioxidant enzyme systemrole of reactive oxygen species．Am J Respir Cellin diaphragm of mice．Respir Physiol １９６：１０５：

Mol Biol２００２：２６：５８７―９３．

１９５―２０２．

３５）Muthusamy VR，Kannan S，Sadhaasivam K et al．

２８）Nohl H，Hegner D．Do mitochondria produce oxy-

Acute exercise stress activates Nrf２／ARE signal-

gen radicals in vivo? Eur J Biochem１９７８：８２：５６３―

ing and promotes antioxidant mechanisms in the
myocardium．Free Radic Biol Med２０１２：５２：３６６―

７．
２９）Leeuwenburgh C，Fiebig R，Chandwaney R et al．

７６．

Aging and exercise training in skeletal muscle : re-３６）Norris AW，Chen L，Fisher SJ et al．Muscle-sponses of glutathione and antioxidant enzyme sys-

specific PPAR gamma―deficient mice develop in-tems．Am J Physiol１９９４：２６７：R４３９―４５．

creased adiposity and insulin resistance but respondto thiazolidinediones．J Clin Invest ２００３：１１２：６０８

３０）Cohen G，Hochstein P．Glutathione peroxidase :―１８．

the primary agent for the elimination of Hydrogen
Peroxide in erythrocytes．Biochemistry１９６３：２：

３７）St―Pierre J，Drori S，Uldry M et al．Suppression of

１４２０―２８．

reactive oxygen species and neurodegeneration by

３１）Okamura K，Doi T，Sakurai M et al．Effect of re-

Cell２００６：
the PGC―１transcriptional coactivators．
１２７：３９７―４０８．

peated exercise on urinary８―hydroxydeoxyguanosine excretion in humans．Free Radic Res１９９７：

３８）Paffenbarger RS Jr，Hyde RT，Wing AL et al．

２６：５０７―１４．

Physical activity，all―cause mortality，and longev-

３２）Nemoto K，Oh―Ishi S，Itoh M et al．Urinary８―hydroxydeoxyguanosine is a potential indicator for es-

IRYO Vol. ６９ No. ７― 323 ―

ity of college alumni．N Engl J Med１９８６：３１４：６０５―１３．

――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――

Exercise and Oxidative StressShuji Oh―ishi

Summary
Physical exercise is well known to impose oxidative stress on the body due to the generation of reactive oxygen species(ROS).There are a number of potential sources for the increased generation of ROS during and after exercise ; especially,mitochondrial electron transport system,cytoplasmic xanthine-xanthine oxidase system,and neutrophils are important. Acuteexercise increases the levels of lipid peroxidation, and enhances oxidative modification of proteins and DNA. On the other
hand, growing evidence has indicated that endurance training upregulates antioxidant enzymes and improves the resistanceof active tissues to exercise-induced oxidative stress. Further, exercise involves the activation of intracellular signaling pathway through the increase in the cell ROS, and stimulates the transcriptional rate of the target genes (inflammatory cytokines,
antioxidant enzymes, etc) regulated by the level of oxidative stress.In addition, proper exercise training could casuse the increase in insulin sensitivity as well as an adaptive response promoting endogenous antioxidant capacity,probably leading to
the reduced disease risk. These beneficial effects seem to be due to the transient increase of ROS in the mitochondria during
exercise ; this concept has been proposed as the term ‘mitohormesis’.On the other hand, antioxidant supplementation may
preclude these health promoting effects of exercise. ROS is thought to be the essential factor for health promoting effects ofexercise, and exercise therapy should be carried out based on ‘mithormesis’.

― 324 ―

Jul. ２０１５