多孔性金属錯体による化粧品成分の経皮 DDS 製剤の開発
大阪医科薬科大学薬学部

門田和紀

A spray-dried cyclodextrin-based metal-organic framework (CD-MOF) with tunable physicochemical properties, suchas crystallinity, porosity, and dissolution properties, was fabricated. The spray-drying precursor properties, including ethanol
volume ratio, incubation time, and precursor concentration, were optimized for controlled crystallization. The spray-dried
CD-MOF products exhibited various physicochemical properties in terms of morphology, X-ray diffraction (XRD) peakintensity, and specific surface area. Thus, amorphous, partially crystalline, and highly crystalline spray-dried CD-MOFs
were identified. By introducing ketoconazole (KCZ) to the precursor, the surface area of the CD-MOF product was enhanced
compared with that of the plain CD-MOF prepared using the same parameters. The presence of KCZ in the hydrophobic
cavity between the two γ-CD molecules may facilitate CD-MOF crystal growth. As determined by the dissolution test,
the CD-MOF particles exhibited different dissolution behaviors, which is attributed to the position of KCZ. Regarding
flexibility, the design of tunable spray-dried CD-MOFs may contribute to various research fields. The spray-dried CD-MOF
including drugs could be applied to the transdermal drug delivery systems of cosmetic ingredients.

１．緒A

言

近年、皮膚から薬物を吸収させる経皮薬物送達システム（TDDS）が，低侵襲な薬物投与法として注目されている 1）。
一方、化粧品開発においては、経皮吸収ではなく、皮膚の角層へ適切な量の有効成分を適切な濃度で保つことが求められている。つまり、角層で留めておくような製剤開発が、有効性及び安全性において重要である。そこで、新たBな化粧品製剤の素材となりうる、多孔性金属錯体（metalorganic frameworks：MOF）に注目した。多孔質材料については、ナノスケールの細孔が規則正しく配列した構造をもつことから、薬物送達システムへの適用が期待されている 2）。中でも、MOF は細孔の大きさや形を制御できることに加えて、有機と無機のハイブリッド化が織りなす特性を示すことから、従来の多孔質材料では成し得ない新奇物性・機能の創出が盛んに研究されている 3 - 5）。構成する金属と有機配位子の組み合わせによっては、数万種類にも及ぶ MOF を作製することが理論上において可能とされていFig. 1 Schematic illustrations of（A）CD-MOF and（B）
detailed structure of CD-MOFる。特に、製剤設計を考慮して MOF の中でも環状のオリゴ糖である γ-cyclodextrin（γ-CD）とカリウムから構成さ6）水的であるため、（γ-CD）6 ユニットの中央部には親水性細れ、生体適合性や生分解性に優れる CD-MOF に着目した。

孔、ユニット間の接合部には疎水性細孔が形成され、それ

CD-MOF は、6 個の γ-CD から構成される立方体状の（γ-らが交互に連結している（Fig. 1）。この構造を利用するこCD）6 ユニットが体心立方格子の結晶構造をとる。γ-CD のとで、親水性及び疎水性の薬物を効率的に含有することが環状分子構造の外部は親水的であるのに対して、内部は疎期待できる 7）。本研究では、CD-MOF への有効成分の高含量含む製剤作製方法およびその製剤化についての検討を実施した。

Development of transderma l drugdelivery systems of cosmetic ingredientsusing metal-organic framework
Kazunori Kadota
Osaka Medical and PharmaceuticalUniversity

２．方2 . 1. 試法

料

γ-Cyclodextrin（以下 γ-CD）、水酸化ナトリウム（以下KOH）を CD-MOF の原料として用いた。疎水性薬物とし− 48 −

多孔性金属錯体による化粧品成分の経皮 DDS 製剤の開発て Ketoconazole（以下 KTZ）を用いた。KTZ については抗真菌薬のクリーム剤として使用されており、皮膚への適用を想定したモデル化合物として使用した。Fig. 2 に γ-CD

３．結 果
3 . 1 . 噴霧乾燥法による CD-MOF の結晶性評価

及び KTZ の構造式を示す。

従来の CD-MOF の合成法には、蒸気拡散法が利用されている 9）。蒸気拡散法では γ-CD と KOH を［K］/［γ-CD］

2 . 2 . 調製方法及び評価方法= 8 で調製した強塩基性水溶液に対してメタノールまたは空間分解プロセスであるバッチ合成に対して、噴霧乾燥エタノールを蒸気で供給することによって白色の結晶が得

法は連続フロー式の時間分解プロセスであり、合成規模はられる。しかし、この方法では結晶が析出するまでに数流量及び操作時間で決定される。Garzón-Tovar らは噴霧日から数週間に及ぶ比較的長い時間を要する。また、CD-乾燥法を初めて MOF 合成に適用し、有機系の液体原料（スMOF 内 へ の 薬 物 含 量 に つ い て も 非 常 に 低 い。γ-CD とラリー）を粉末化して結晶性 MOF の凝集体が得られるこ

KOH の強塩基性水溶液に CD-MOF が不溶な溶媒としてエ8）とを報告した 。そこで、我々は CD-MOF について、固タノールを直接添加する貧溶媒晶析法を用いれば、合成時体濃度（solid concentration, 以下 SC）を 3 - 27 mg/mL、溶間を相当短縮できるが、それでもなお 1 日程度かかり、薬媒組成としてエタノール（以下 EtOH）を 0 - 40 %、及び浸物含量についても比較的小さい。そこで、筆者らは CD-とう時間 （以下 Time）を 0 - 48 h と設定し噴霧乾燥法によMOF の合成に噴霧乾燥法を適用し、シングルミクロンのり粒子を作製した。精製水に γ-CD 及び KOH を溶解させ低密度で球形の微粒子を調製した 7）。この方法で合成したた後、溶液を 400 rpm で撹拌してエタノールを加えて各溶

CD-MOF は薬物含量も高く、製剤設計への展開が期待で媒組成に調整し、各浸とう時間を経てスプレードライヤーきる。一方で、噴霧乾燥法により粒子を作製するために、（Büchi mini Spray Dryer B- 290）を用いて噴霧乾燥粒子

他の CD-MOF に比べると結晶性が低くなる。CD-MOF の（Spray-dried particles：SDPs）を調製した。モデル化合物

結晶性向上を目的として、噴霧溶液にエタノールを添加しとして使用した KTZ は、水への溶解性が非常に低いため、て金属錯体の自己組織化促進を図ったところ、CD-MOF

固体濃度が 4 mg/mL（以下 KTZ= 4）となるようにエタノーが結晶化することが確認された（Fig. 3）。結晶化は CD-ルに溶解させ、溶液に加えた後に SDPs を調製した。噴霧MOF の比表面積と細孔容積の増加をもたらし、それに伴乾燥条件は入口温度 130 ℃、出口温度 57 - 67 ℃、噴霧液

い薬物含有量も増加する。

速度 5 . 5 mL/min、噴霧空気量 473 L/h とした。得られた

そこで、Fig. 4 に各パラメータを変化させたときの CD-®

MOF の粉末 X 線回折測定の結果を示す。調製した SDPs

粒子の粒子形態については走査型電子顕微鏡（MiniscopeTM 3030）、結晶性については粉末 X 線回折測定（Powder

では固体濃度 27 mg/mL において、エタノール 40 % のみ、

X-ray diffraction patterns：PXRD）を用いて評価した。ま浸とう時間 0、6、48 時間の各時間で CD-MOF 特有のピた、Brunauer-Emmett-Teller（BET）法により比表面積測ークがみられ、CD-MOF 結晶が形成されていることが確定を行った。さらに、KTZ を封入した SDPs の薬物含有量認された。KTZ を封入した SDPs ではエタノール 40 % でを測定し、KTZ 濃度として 1 mg/mL となる SDPs を用いCD-MOF 結晶が形成できていることが確認された。固体て溶出試験を行い、溶出性についても評価した。

濃度 15 mg/mL 以下、エタノール 20 % 以下の粒子は CD-A

B

Fig. 2

Chemical structures of（A）ã-Cyclodextrin（ã-CD）and（B）Ketoconazole（KTZ）．

− 49 −

コスメトロジー研究報告 Vol. 31, 2023

Fig. 3Comparison between amorphous CD-MOF and crystallized CD-MOF.

MOF 特有のピークが認められず、アモルファス CD-MOFであることが示唆される。これは、固体濃度及び貧溶媒割合を上昇させることで、CD-MOF 結晶の核生成が促進されると考えられる。さらに浸とう時間を増やすことで、
CD-MOF 結晶の成長が進行し、CD-MOF 由来の特徴的なピークが確認できた。以上から、各パラメータが CDMOF の結晶化に重要であることがわかる。
Fig. 5 に各パラメータを変化させたときの SEM 写真により確認された粒子形態の違いについて示す。固体濃度及びエタノール割合を変化させることで、各 SDPs は粒子表面が滑らかな球体をとっているが、浸とう時間を長くすると、SDPs は時間経過とともに粒子表面にひび割れが確認でき、CD-MOF の結晶化が進んでいることが推測できる。さらに、薬物の KTZ を封入した SDPs ではエタノー
ル 40 % で粒子表面に凹凸があり、時間経過とともに凹凸が増加したことが確認された。このことから、時間経過や薬物封入によって結晶化が促進されていることが示唆された。

3 . 2 . 噴霧乾燥 CD-MOFに含有した薬物の放出挙動
Fig. 6 に KTZ を封入した SDPs の溶出試験の結果を示す。
KTZ 原末と比較して噴霧乾燥法により作製した粒子からの KTZ は溶出性が向上していることが確認された。ただし、アモルファス CD-MOF からの KTZ については溶出性
Fig. 4 PXRD patterns of CD-MOF powders prepared byvarying CD-MOF precursor concentration（3, 15, 27mg/m L），etha nol volu me ratio（0 % , 2 0 % , 4 0 %），a ndincubation time（0h, 6h, 48h）．

は、結晶化した CD-MOF からの KTZ の溶出率に比べて低くなっている。さらに、噴霧乾燥前の振とう時間が長くなることで CD-MOF の結晶化が進むと、KTZ の CD-MOF− 50 −

多孔性金属錯体による化粧品成分の経皮 DDS 製剤の開発

Fig. 5 SEM images of CD -MOF powders prepared by varying CD -MOF precursor
concentration（3, 15, 27mg/mL），ethanol volume ratio（0%, 20%, 40%），and incubationtime（0h, 6h, 48h）．

Fig. 6 Dissolution behavior of untreated KCZ, physical mixture（PM）of KCZ/ã-CD, and spray-dried KCZ/CDMOF powders.

− 51 −

コスメトロジー研究報告 Vol. 31, 2023

からの放出が遅くなり溶出速度が低下していることがわかる。つまり、CD-MOF の結晶化度の進行に伴い、薬物の（引用文献）
1） M. Hasan, A. Khatun, T. Fukuta, K. Kogure,
Noninvasive Transdermal Delivery of Liposomes by

放出速度及び溶出率を制御することが期待できる。

４．考Weak Electric Current. Adv. Drug Deliv. Rev., 1 5 4-察155, 227-235, 2020.

噴霧乾燥法で粒子を作製する場合、液滴からの溶媒の蒸2） H. D. Lawson, S. P. Walton, C. Chan, Metal–Organic

発速度が速いため、非晶質状態になることが多い。今回作

Frameworks for Drug Delivery: A Design Perspective.

製した γ-CD と KOH とにおいては、噴霧乾燥法で作製す

ACS Appl. Mater. Interfaces, 13, 7004-7020, 2021.

ることで、当初非晶質構造であった。しかし、エタノー

3） D. De, P. Sahoo, The Impact of MOFs in pH-ルによる貧溶媒効果を利用して噴霧乾燥することで、CD-dependent Drug Delivery Systems: Progress in theMOF の結晶構造を形成させることに成功した。さらに、Last Decade. Dalton Trans., 51, 9950-9965, 2022.

この方法でモデル化合物であり、経皮への適用も考えられ

4） X. Gao, M. Zhai, W. Guan, J. Liu, Z. Liu, A. Damirin,る KTZ を使って粒子を作製すると、より結晶化が進むこControllable Synthesis of a Smart Multifunctionalとも明らかとなった。特に、CD-MOF の結晶構造化の違Nanoscale Metal–Organic Framework for Magnetic

いにより、薬物の放出挙動が異なることが本研究で初めてResonance/Optical Imaging and Targeted Drug

明らかにすることができた。今後、この CD-MOF を使う

Delivery. ACS Appl. Mater. Interfaces, 9, 3 4 5 5-3 4 6 2,ことで、当初予定していた、水溶性であるビタミン C や脂2017.

溶性のビタミン E あるいはフラボノイド類など多数の成分

5） X. G. Wang, Z. Y. Dong, H. Cheng, S. S. Wan, W. H.

を配合することが可能であると考えられる。さらに、結晶Chen, M. Z. Zou, J. W. Huo, H. X. Deng, X. Z. Zhang, A化を制御することで、pH 応答性等の違いにも影響を与え

multifunctional metal–organic framework based tumor

ることが考えられる。

targeting drug delivery system for cancer therapy.

５．総Nanoscale, 7, 16061, 2015.

括6） R. A. Smaldone, R. S. Forgan, H. Furukawa, J. J.
Gassensmith, A. M. Z. Slawin, O. M.

噴霧乾燥時のパラメータを変更することで結晶構造のYaghi, J. F.

異なる CD-MOF を形成することができ、結晶とアモルフ

Stoddart, Metal-Organic Frameworks from Edible

ァスの CD-MOF を調製可能である。結晶化を促進させてNatural Products. Angew. Chem., Int. Ed., 4 9, 8 6 3 0-

KTZ を CD-MOF 粒子内に取り込むことで、CD-MOF の8634, 2010.

結晶性がさらに進行した。この結果により、噴霧乾燥パラ

7） J. Y. Tse, K. Kadota, T. Nakajima, H. Uchiyama, S.

メータを変更し、CD-MOF の結晶化及び結晶成長を制御

Tanaka, Y. Tozuka, Crystalline Rearranged CD-MOF

することで、溶出特性を制御可能な製剤の調製が可能であParticles Obtained via Spray-Drying Synthesis Applied

ることを示した。本研究成果によって、CD-MOF を化粧to Inhalable Formulations with High Drug Loading.

品での新たな素材として利用することで、新規商品開発のCryst. Growth Des., 22, 1143-1154, 2022.
8） L. Garzón-Tovar, M. Cano-Sarabia, A. Carné-Sánchez,一助となりうる可能性を示すことができた。

C. Carbonell, I. Imaz, D. Maspoch, A Spray-Drying
謝辞Continuous Flow Method for Simultaneous Synthesis
and Shaping of Microspherical High Nuclearity MOF

本研究を遂行するにあたり、ご援助を賜りました公益財

Beads. React. Chem. Eng., 1, 533-539, 2016.

団法人コーセーコスメトロジー研究財団に深く感謝申し上げます。

9） H. A. Patel, T. Islamoglu, Z. Liu, S. K. M. Nalluri, A.
Samanta, O. Anamimoghadam, C. D. Malliakas, O. K.
Farha, J. F. Stoddart, Noninvasive Substitution of K+Sites in Cyclodextrin Metal Organic Frameworks by+

Li Ions. J. Am. Chem. Soc. 139, 11020-11023, 2017.

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