開閉制御可能なナノシャッター構造を有する高分子微粒子担体の開発
信州大学繊維学部

湊遥香

In this present study, nanocomposite hydrogel particles with multiple layered structures have been created. To do this,first, hydrogel particles with thermo-responsive property were prepared by aqueous free radical precipitation polymerization.
Using the obtained hydrogel particles as cores, seeded precipitation polymerization with various chemical species wasinvestigated to obtain hydrogel particles with multiple layers. It is found that one-pot synthesis of multiple layered hydrogel
particles was possible by modifying conventional precipitation polymerization for forming nanocomposite hydrogel particles
with nano-scale shutters. The obtained particles were evaluated by dynamic light scattering, various microscopy including
optical microscopy, scanning electron microscopy, and transmission electron microscopy.

１．緒

た。

言

そこで本研究では、シード沈殿重合法を発展させ、体温

ハイドロゲル微粒子は、高分子鎖の三次元ネットワークを付近の温度刺激に対して開閉可能なシャッター構造をゲル有し、水で高膨潤した柔らかいコロイド粒子である 1 - 4）。そ微粒子内に導入できれば、微粒子に内包した有効成分を効のため、ポリスチレンやシリカなどの従来の硬い高分子微粒果的に放出することが可能となり、より有用な薬剤輸送シ子と比較し、柔らかいゲル微粒子は、温度や pH などの様々ステムの開発に繋がると考え、複数の機能性シェル層を有な環境変化に対する刺激応答性や、機能性分子の取込み・する CS ゲル微粒子の開発を試みた。

放出、生体適合性などの魅力的な特徴を有している

3 , 4）。さ

２．方らに、優れた分散安定性を有することから、薬剤を安定に法内包できる薬剤輸送システムとしての応用が着目されてい32 ℃付近に体積相転移温度を有するポリ N- イソプロピる。しかし、内包した薬剤が瞬時に放出されてしまうこと

ルアクリルアミド（pNIPAm）を主成分に選択し、モノマーや、内包物の放出に伴い微粒子の崩壊が生じてしまうことを複数回に分けて添加するワンポット沈殿重合により、複など、課題が多く残されている現状である。こうした課題数のシェルを有する CS ゲル微粒子を合成した（スキームを解決するため、ゲル微粒子のナノ構造の精密制御が求め

1）。その際、NIPAm に対する反応性比が異なるコモノマられている。

ーを選択し、シェル層内の荷電基の空間分布を設計した。

そのような背景の中、様々な化学種から成るコアシェル

さらに、得られた CS ゲル微粒子存在下の油溶性モノマー（CS）構造が着目されている。これまで、ハイドロゲルののシード乳化重合法により、ゲル微粒子内部の荷電基を避みから成る CS ゲル微粒子や、ダブルシェル型 CS ゲル微粒

けて固体成分（例：ポリスチレン）が複合化する現象を活用子、中空ゲル微粒子などの様々なタイプの CS 構造が開発し、ナノシャッター構造となる固体成分をゲル微粒子内されてきた

5 - 7）。従来、これらの CS ゲル微粒子は、主に水に導入した。複数のシェル層を有する CS ゲル微粒子の内系のフリーラジカルシード沈殿重合により合成される。水部構造は、走査型電子顕微鏡（SEM）や透過型電子顕微鏡

溶性のシェルモノマーから形成されるポリマーは、重合中（TEM）による観察に加え、動的光散乱法（DLS）や電気泳に水に不溶となり析出し、系内に存在するシード粒子（コ動光散乱（ELS）などの手法で評価した。

アゲル微粒子）に付着することで、CS ゲル微粒子が形成さ３．結果・考察れる。一連の合成方法により、母体となるコアゲル微粒子のみでは成し得ないより複雑な機能性の追求がなされてき3 . 1. 複数のシェル層を有するCS ゲル微粒子
水系のフリーラジカル沈殿重合法において、一般に、ゲル微粒子は同心円状に形成されることが知られている。そSynthesis of Polymer Microspheres
Including Nano-shutter Structures
Haruka Minato
Faculty of Textile Science & Technology,
Shinshu University, Japanのため、重合系内にモノマーを追加で添加し続ければ、複数のゲル層を有する CS ゲル微粒子が得られると考えた（スキーム 1）。このとき、主成分である pNIPAm と反応性比の異なる荷電基モノマーを共重合することで、複数の荷電基層の導入を試みた。ここでは、NIPAm との反応性が− 78 −

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スキーム 1

多層ゲル微粒子の合成手法

高いメタクリル酸（MAc）、および反応性の低いフマル酸

一定に達し、モノマーの添加回数に応じて複数回上昇を繰（FAc）を共重合した（それぞれを、NM、NF と表記）。

り返した。この結果から、供給されたモノマーは、モノマ

まず、追加添加するモノマー濃度の影響を検討した。一連の検討の結果、モノマー濃度の増加に従い、望まぬ二次ー添加から 1 時間以内にポリマーに変換され、粒子に吸着したことと考えられる。

粒子が形成されることが分かった。このことから、荷電基

続いて、ELS により、ゲル微粒子の表面電荷密度に相層の厚さを制御する場合には、モノマー添加の回数を変え関する電気泳動移動度（EPM）の時間依存性を評価した（図ることが効果的であると考えられた。次に、モノマーを添1（b））。得られた CS ゲル微粒子は、各 NM/NF 層にカル加するタイミングについて検討した。先に添加したモノマボキシ基を有するため、脱プロトン化（pH 3）／プロトン化ーが微粒子に導入される前に次のモノマーを添加してしま（pH 11）状態でそれぞれ評価した。コア粒子（N）の合成開うと、各層の組成が混じり合うと考えたためである。そこ

始から EPM の絶対値はほぼ一定であったのに対し、1 層で、サンプリングによりモノマー添加直後からの粒子サイ目の NM モノマーを添加した直後、EMP の絶対値は大きズを測定した。すると、モノマー添加から 1 時間を過ぎたく上昇した後、徐々に減少した。Dh がまだ増加している頃から粒子サイズの増加がみられなくなったため、対象とにもかかわらず、EPM の最大絶対値が重合初期（〜 10 分）する系においては、十分にモノマーが消費される時間は 1に記録されたことは、MAc がシェル層の中心部（内側）に時間程度であることが示唆された。以上をふまえ、モノマ局在していることを示す。２～ 4 層目の NM モノマー添加

ーを連続添加するときの間隔を 1 時間とし、添加回数を変後も同様の傾向がみられた。一方、5 層目の NF モノマーえることで、複数のゲル層を有する CS ゲル微粒子を合成を添加時には、徐々に EMP の絶対値は上昇した。これはした。

NM 層を導入した場合とは異なり、層の表面（外側）付近にシェルモノマーを 1 回添加したゲル微粒子を「CS 1」と荷電基が帯電していることを示す。以上より、効果的にシし、最大５回添加した CS 5 ゲル微粒子を合成した。５回

ェル層が導入された CS ゲル微粒子が得られたと考えられ以上はフラスコの容量が足りずモノマーの追加添加ができる。

なかったが、フラスコサイズやモノマー量を調節することる。図 2 は、コアに pNIPAm ゲル微粒子、１～４層目に３. ２．複数のシェル層を有する複合化 CS ゲル微粒子とその機能性

NM、５層目に NF のシェル層を導入した典型的な CS ゲル

続いて、シード乳化重合法により上記検討により得られ微粒子（N―NM―NM―NM―NM―NF）の顕微鏡像を示たゲル微粒子内への固体成分を導入した。まず、2 回モノす。得られた CS ゲル微粒子を電界放出形（FE-）SEM で観マー添加した CS ゲル微粒子（CS 2）に対して、スチレンの察した結果、各層を導入したゲル微粒子も比較的サイズのシード乳化重合を実施した。FE-SEM より、望まぬポリ揃った粒子であり、モノマーを添加するにつれサイズ増加スチレンの二次粒子が形成されることなく、ポリスチレンがみられた（図 1（a））。

（PS）が複合化された粒子が形成されたことが確認されたで、5 回以上でもシェル層を導入できることを確認してい同様に、DLS により算出された収縮状態のゲル微粒子（図 2 左上）。粒子の表面構造には凹凸がみられており、更の流体力学的直径（Dh）においても、段階的なサイズ増加に、真空中においてもゲル微粒子が脱水に伴い変形されるがみられた（図 1（b））
。このとき、Dh は合成開始およびモことなく、球形を保っていることが確認された。続いて、ノマー添加したタイミングから徐々に増加し、約 30 分で超薄切片像を確認すると、黒い層が階層的に連なる様子が− 79 −

コスメトロジー研究報告 Vol. 31, 2023

図 1 （a）CS ゲル微粒子（N―NM―NM―NM―NM―NF）の FE-SEM 像、（b）CS ゲル微粒子の収縮状態における Dh、および、膨潤状態における EPM の時間依存性確認された。このとき、PS を酸化ルテニウムにより染色することができた（図２上中央）。更に、超薄切片像から、することにより、PS 部位が黒くみえていると考えられる。

より複雑な階層構造を有することが観察された（図 2 下中

ゲル微粒子内部の電荷密度が高い部分に疎水的な PS が複央）
。即ち、CS 2 に比べ、NM 由来の高分子電解質層が 1合化されないため、コアおよび 2 ～ 3 回目に添加したモ層増えたため、焦点のあった複合粒子には PS が複合化しノマーが融合した pNIPAm リッチな層に PS が複合化され、ていない 2 層の白い層が確認された。つまり、CS 3 におい

その間の層には PS が複合化されていないという、予想通ても予想通りの階層構造が得られることが分かった。
さらにゲル層を増した CS 5 に対して PS を複合化するりの構造が得られたことを確認した（図 2 左下）。
続いて、CS 3 に対する PS の複合化とその構造評価を行ことにも成功した（図 2 右上）。超薄切片像からも、内部った。CS 2 と同様に、PS の複合化を FE-SEM により確認に PS が複合化されていない白い層が 3 層確認されたため、− 80 −

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図 2 CS ゲル微粒子の存在下、スチレンのシード乳化重合によって形成された PS シャッターを有した複合化ゲル微粒子。上段：FE-SEM 像。下段：超薄切片の TEM 像。

CS 5 においても目的とする階層構造を有することが分か基質の拡散の抑制に寄与していることが示唆された。

った（図 2 右下）。

４．総得られたゲル微粒子ならびに PS を複合化したゲル微粒

括子に対して、モデルとする染料をしみこませ、その拡散肌からの水分蒸発を抑制するため、水中油滴／油中水滴性について検討を実施した。カチオン性染料を用いると、エマルションを使用した化粧品は多い。エマルションの調PS が複合化されていない粒子内部のゲル層に静電相互作

整には低分子界面活性剤が使用されてきたが、皮膚への刺用を駆動力として担持されることを確認した。PS を複合激やアレルギー反応等を誘起することが問題視されている化していないゲル微粒子においても同様な染料吸着挙動ことから、低分子界面活性剤に比べ高い吸着エネルギーをを確認した。その上で、微粒子分散液の pH を中性付近か有する微粒子を安定化剤としたエマルションや、有効成分らカルボキシ基がプロトン化される酸性へと変化させるを内包した微粒子の応用が試みられてきた。そのような中、と、いずれのゲル微粒子に取り込ませた場合も染料の脱着

本研究で用いるゲル微粒子は、高い分散安定性と界面活性挙動が確認された。この挙動をより詳細に検討したところ、能に加え、内部に多量の水もしくは油を内包できる。そのPS によるシャッターがある複合化ゲル微粒子の方が、同ため、ゲル微粒子の化粧品への利用は、十分な保管安定性様の外部刺激の印加に伴う放出挙動時に、ゆっくりと微粒と滑らかな質感の提供が期待できる。さらに、体温付近の子外に染料を放出することが確認された。その際、PS の温度に応答して開閉するナノ障壁を配置したゲル微粒子の層数が増すにしたがって、その速度の低下が確認されたこ設計により、長時間にわたって内包した有効成分を放出すとから、層状に連なった PS 層が微粒子内部からの低分子ることができれば、より持続的・効果的な有効成分の皮膚− 81 −

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4） M. Karg, M. A. Pich, T. Hellweg, T. Hoare, L. A.

吸収が期待できるなど、波及効果が見込まれる。

Lyon, J. J. Crassous, D. Suzuki, R. A. Gumerov, S.
（引用文献）

Schneider, I. I. Potemkin, W. Richtering, Langmuir, 35,pp6231-6255（2019）1） H. Minato, M. Murai, T. Watanabe, S. Matsui, M.
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pp932-935（2018）2） H. Minato, M. Takizawa, S. Hiroshige, D. Suzuki,

6） F. A. Plamper, W. Richtering, Acc. Chem. Res., 5 0,
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Langmuir, 35, pp10412-10423（2019）3） D. Suzuki, H. Horigome, T. Kureha, S. Matsui, T.

7） J. Oberdisse, T. Hellweg, Colloid Polym. Sci., 2 9 8,
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Watanabe, Polym. J., 49, pp695-702（2017）− 82 −