ISSN 2186-4683

研 究 年 報 37
Annual Research Report 37

平成 28 年 6 月
June 2016

一般財団法人

日本健康開発財団

Japan Health & Research Institute

巻

頭

言

と PR」、「温泉地に関する産・民・官のコラボ
レーション」に取り組む「温泉地活性化プロ
ジェクト」をスタートしています。掲げられた「温泉で元気に、温泉を元気に」は、面としての「温泉地」の持続的な発展に寄与するも一般財団法人日本健康開発財団
理事長
栗原

茂夫

のと考えられます。
さらに、経済産業省では温泉や自然等の観光資源を組み合わせた健康増進サービス「ヘルスツーリズム」に品質認証を与える制
度を 2016 年度にはじめることを決めていま

研究年報第 37 巻発刊にあたってす。サービスを提供する体制が整っているか、参加者に健康への関心を高めるきっかけ「温泉を健康づくりに」は、当財団設立当（気づき）を与えているか等を審査、認証し、初からの基本理念ですが、この１年は業界に消費者が安心してサービスを利用できる環境

とって強い追い風が吹いた年となりました。

を整えることが狙いです。日本が世界に誇る制度の開始から四半世紀を迎えた厚生労働「温泉・入浴」を組み込んだ旅の形が、国内の大臣認定「温泉利用型健康増進施設」は、従利用者のみならず、年間 2,000 万人近くに急来温泉設備、運動設備が同一施設内にあるこ

増した訪日外国人客にも広く周知されることとが必須要件でしたが、「温泉施設」、「運動施になるでしょう。

設」が一定の提携関係を持って運営されるこ

本誌では、私どもの毎年の取り組みであるとで認定要件を満たすよう緩和が図られまし

助成事業で実施された研究論文を６編掲載した。認定施設の増加や施設を活用した健康づています。いずれも「温泉・入浴」にかかる基

くりの機運が高まることが期待されます。

礎・応用研究で、得られた知見が「温泉・入浴

厚生労働省の定めた実施要領に準拠して当を通じた健康づくり」の医科学的な根拠の一財団で養成している温泉利用指導者（約 500

端として、社会に還元されることを期待して名）、温泉入浴指導員（約 5,000 名）が活躍すいます。

る機会も増えてくることが予想されます。

2016 年も「温泉・入浴」にかかる活動に努

環境省では、「温泉と自然を生かした地域

めてまいりますので、引き続きご指導、ご協力の魅力向上」、「温泉地のブランド化の推進

賜わりますようよろしくお願い申し上げます。

目

巻頭言

一般財団法人日本健康開発財団

次

理事長

栗原

茂夫

（助成研究）
１．硫化水素によるタンパク質修飾を介した病態予防効果…………………………………………… 1
研究代表者

岡山大学大学院医歯薬学総合研究科薬効解析学上原孝

２．環境を重視したヘルスツーリズムの可能性－中央ヨーロッパ保養地を事例として－研究代表者………………………………………………………… 7

東京学芸大学教育学部地理学研究室

加賀美雅弘

３．温熱療法による脾機能回復を介した、肥満に伴う認知症の発症予防の取組み ……………… 15
研究代表者

大分大学医学部 内分泌代謝・膠原病・腎臓内科学講座

後籐孔郎

４．妊婦に対する温泉浴の安全性の検証－妊娠初・中・末期別と温泉泉質別－ …………………………………………………………… 23
研究代表者

東北大学大学院医学系研究科保健学専攻 周産期看護学分野

佐藤喜根子

５．温熱によるがんの殺細胞効果の分子レベルでの機構解明－温熱による相同組換え修復の誘導－…………………………………………………………… 35
研究代表者

群馬大学・重粒子線医学研究センター

髙橋昭久

６．ストレスマーカーを用いたジェットバス入浴の効果の検討…………………………………… 43
研究代表者

大東文化大学スポーツ・健康科学部

田村京子

（温泉医科学研究所業績）
１．原著論文……………………………………………………………………………………………… 51
２．学会発表……………………………………………………………………………………………… 51
３．著書…………………………………………………………………………………………………… 51
４．委員・講師等の派遣 ………………………………………………………………………………… 51
５．共同研究……………………………………………………………………………………………… 52

助

成

研

究

硫化水素によるタンパク質修飾を介した病態予防効果Neuroprotective effect of hydrogen sulfide via protein S-sulfhydration
研究代表者

岡山大学・大学院医歯薬学総合研究科・薬効解析学

上原

孝

要旨

フヒドリル化された PTEN のバンドが減弱し【背景と目的】たことからも、確かに PTEN が内在性の硫化水

近年、硫化水素（H2S）は一酸化窒素（NO）

素の標的となっていることが示された。一方、や一酸化炭素（CO）に次ぐ第３の内因性ガス

外来性の硫化水素ドナーを加えても、スルフ状分子として、受容体やイオンチャネル、酵素、

ヒドリル化 PTEN の著明な増加は観察されな転写因子といった多くのタンパク質を標的とかった。

し、神経情報伝達や血管機能制御に関与していさらに、小胞体ストレスを負荷した際に SH-ることが示唆され、その働きに注目が集まって

SY5Y 細胞では硫化水素産生酵素の発現量が増いる。そこで本研究では、細胞死抑制シグナル

加するが、この際、小胞体内シャペロン分子のに関わる PTEN と小胞体におけるタンパク質

スルフヒドリル化修飾も増加することが明らか

品質管理機構に関わる分子シャペロンに着目となった。

し、そのタンパク質酸化修飾（スルフヒドリル化）の有無、ならびにその酵素活性への影響に【結論】

ついて検討した。

硫化水素の標的として、抗細胞死シグナルに関係する脱リン酸化酵素である PTEN と小胞体内に存在するシャペロンタンパク質の同定に成【方法】
ヒト神経芽細胞腫 SH-SY5Y 細胞を実験に供功した。硫化水素は、タンパク質スルフヒドリル

した。硫化水素産生酵素のノックダウンは特異化（酸化）を介してこれらの酵素活性を調節し的 siRNA をトランスフェクションすることでているガス状分子である可能性が推定された。

行った。また、硫化水素によるタンパク質修飾に関しては、modified biotin-switch 法によっ【キーワード】硫化水素、硫化水素産生酵素、タて検出した。タンパク質量あるいはタンパク質

ンパク質酸化、システイン残基、神経細胞

リン酸化は特異的抗体を用いたウェスタン解析
によってアッセイした。
Ⅰ．背景と目的【結果と考察】

私たちは酸素呼吸によって生じる活性酸素

硫化水素による PTEN のスルフヒドリル化のによって、ニンニクなどの食品中酸化物によっ有無を検討した結果、神経芽細胞腫 SH-SY5Yて、あるいは呼吸を介して大気や煙中の親電子細胞において、PTEN は生理的条件下でスルフ性物質（ナフトキノン類など）によって、常にヒドリル化を受けていることがわかった。硫化微量ながらも酸化ストレスに暴露されている。

水素産生酵素のノックダウンによってこのスル

これらの共通の作用機構として、タンパク質シ－1－

ステイン残基への特異的な修飾が指摘され、こあるいはモデル動物を用いた研究から、硫化水

れが酸化ストレスの本体であると認識されてい素は血管内皮細胞に作用することで血圧低下作る。一方で、酸化ストレスとはこれまで生体に用を示すことや心筋老化を抑制することに深くとって悪い影響を与えるストレッサーとして捉関与している事実も発表されている。

えられてきたが、最近の研究から適量存在下で本国における私たちの生活習慣として、硫黄はむしろ積極的に生理応答に関わっている生体泉への入浴や含硫化合物であるニンニクやネギ

内調節分子そのものであるという事実が次々にを食することが多々ある。これにより、硫化水

明らかにされている。

素あるいはその代謝産物は無意識に取り込まれ例えば、ヒトでは活性酸素、一酸化窒素、一ており、それらの影響を絶えず受けていると推

酸化炭素はそれぞれ酵素から生体内で産生さ定されている。したがって、温泉入浴あるいはれ、記憶形成や血管弛緩反応（血圧調節）など

付近への滞在などによる健康増進／治療作用にの重要な生理的機能を担っていることが証明さは、硫黄成分の摂取、とくに硫化水素よるタンれてきた。一方、生体恒常性破綻に伴う酵素活パク質への作用（質的変化）が関係しているこ性調節不全によるこれらの過剰産生は細胞死なとが予想された。

どを誘導し、病態形成に関与することが知られそこで、本研究では硫化水素の標的タンパクている。これらに加えて、硫化水素は生体内で質、すなわち生体内硫化水素センサーの単離同産生される第３のガス状分子として近年発見さ定を目指した。さらには、当該タンパク質の硫れた。

化水素に対する感受性を明らかにし、細胞保護効果（抗細胞死作用）への影響を中心にして検討した。また、それに際して他の酸化ストレス（NO や活性酸素）標的タンパク質との相違も明らかにし新規作用機構を提唱することを目的とした。
Ⅱ．方法
硫化水素によるタンパク質スルフヒドリル化（－）
は以下のように行った 2)。細胞を氷冷 PBS
で 2 回 wash した後、可溶化 buffer を 1ml 加え細胞を剥離し、dish 上でサスペンドした。これを

図１．硫化水素産生酵素とその経路

エッペンチューブに回収して 4 ℃、15,000rpm、10min 遠心し、その上清を細胞質画分として用この産生酵素として CSE（シスタチオニン

いた。細胞質画分のタンパク質濃度を Bradford

γ - リアーゼ）、CBS（シスタチオニンβ合成酵法により測定し、可溶化 buffer でタンパク質濃素）などが同定されている（図１） 。硫化水素

度 0.8mg/ml となるように希釈したものを 1ml

は一酸化窒素などと異なり、受容体刺激に依存ずつエッペンチューブに小分けにした。ここで、せず、酵素が存在する臓器や細胞で微量ながら

硫化水素処置をするサンプルに対しては、NaHS

産生されていることが示唆されており、定常状を室温で加え、遮光・室温条件下で 30min イン

態においてタンパク質と結合（酸化修飾、スルキュベーションし、これらをサンプルとした。

フヒドリル化）することで、何らかの機能を発次に、遮光した 15ml ファルコンチューブに移揮していることが推定されている。事実、細胞し、各サンプルに Blocking buffer を 4ml 加え、

1)

－2－

3min 毎に転倒混和をしつつ 50 ℃、20min イン

胞内に存在する既知／未知タンパク質の同定

キュベーションした。アセトン（－ 20 ℃保管）をに成功してきた。それらは一酸化窒素のみなら10ml 加えて転倒混和した後、－ 80 ℃で 5min イ

ず、硫化水素などでも酸化されることが予想さ

ンキュベーションした。これを 4 ℃、3,000rpm、れたため、本研究では標的をこの候補から絞り

5min 遠心した後、上清を除き、アセトンが完全込んで解析を行った。まず初めに、抗細胞死効に切れるまでファルコンチューブを逆さまにし果を有する PTEN に着目した。PTEN が生体内て静置し、HENS buffer 200µl でペレットをサで恒常的に硫化水素の標的となっているか否

スペンドし、エッペンチューブに移した。これにかを確認するために、産生酵素のノックダウン

4 mM Biotin-HPDP solution を 66µl 加 え、室による効果を調べた。定常状態では SH-SY5Y

温、で 3hr インキュベーションした。

細胞には硫化水素産生酵素の中、CBS のみが未反応の Biotin-HPDP を除去するため、ア発現している。そこで、CBS に対する siRNA

セトン 540µl をエッペンチューブに加え、－ 80 ℃

処理によって酵素レベルが減少することを確で 5min インキュベーションした後、上清を捨て認するため、まず初めにウェスタン解析およびアセトンが完全に切れるまでチューブを逆さま培地中の硫化水素濃度を測定した。その結果、に静置した。そして、ペレットを HENS buffer

CBS 量および硫化水素量は CBS 特異的 siRNA

450µl でサスペンドし、このうち 30µl を input 用の処理に伴いおよそ 50% 程度まで減少するこに別のエッペンチューブに移した。Input 用サとが示された（図２）。つぎに、siRNA 処理を

ンプルには 4 ×ラムリ 10µl 加え、5min 煮沸し行った SH-SY5Y 細胞の total cell lysate に対た。ここで、別に用意したエッペンチューブにしてスルフヒドリル化タンパク質を検出する

streptavidin-agarose を 1 サンプルあたり 50µl

modified biotin-switch assay を行った。そのとり、4 ℃、5,000 rpm、1min 遠心後上清を除き、

結果、basal level で PTEN は既にスルフヒドリ

Neutralization buffer を各 80µl ずつ加えてサル化されており、siRNA 処理によってこの酸化

スペンドした。残りの 420µl に Neutralization

修飾は著明に減少することがわかった（図２）。

buffer 900µl を加え、これを先に用意しておいた streptavidin-agarose の懸濁液に加え、ローター（4 ℃）で回転させて一晩放置した。
サンプルを 4 ℃、1,000rpm、20sec 遠心し、上清をピペットで静かに除き、Neutralization buffer+ NaCl 1ml 加えて streptavidin-agarose を wash
し、これを再び 4℃、1,000rpm、20sec 遠心した。
この操作を 5 回繰り返した後、上清を完全に除いたサンプルに 2 ×ラムリを 20µl 加え、5min 煮
沸した。その後、サンプルを SDS-PAGE に供し
図２．硫化水素による PTEN スルフヒドリル化た後、特異的抗体を用いてウェスタン解析する
ことでスルフヒドリル化タンパク質を同定した。

つぎに、siRNA 処理を行った SH-SY5Y 細胞

Ⅲ．結果
これまでに当研究室では一酸化窒素の標的タに対し、NO ドナーである SNOC を処理し、ニンパク質を単離するために、抗体アレイを用いトロシル化を検出する biotin-switch assay にて網羅的にスクリーニングした。その結果、細供した。興味深いことに、硫化水素産生酵素の－3－

ノックダウンによって PTEN は basal level で荷させると、他の硫化酵素産生酵素である CSE

既にニトロシル化され、さらにコントロールにの発現が上昇することが知られている。そこ

比べ低濃度の NO（1-5µM）によって SNO 化さで、小胞体ストレッサーであるタプシガルギン

れることが明らかとなった。

を処理したところ、シャペロンのスルフヒドリ

PTEN は SNO 化されることで活性が負に調ル化が著明に増加することがわかった（図４）。

節され、それに伴って下流に存在する Akt のリ
ン酸化が亢進する。したがって、硫化水素産生

Ⅳ．考察を抑制した際には PTEN のニトロシル化に起

本研究により、生理的条件下で硫化水素は一因した Akt の活性化が起こることが予想され酸化窒素や過酸化水素などの PTEN 活性を負た。そこで、ノックダウンに伴う Akt リン酸化に調節する因子から、システイン修飾を介して亢進の有無を、siRNA 処理後、培地に含まれる

PTEN 活性を保護していることが示唆された。

FBS を 0.1%（ 通 常 は 10%）に 交 換 し、FBS に

このことから、硫化水素はタンパク質スルフヒ

よる Akt リン酸化の増加を抑制した条件下でドリル化を介して各種酵素の活性を調節してい検討した。その結果、硫化水素産生酵素 CBS のるガス状分子である可能性が推定された。一方

ノックダウンによって Akt のリン酸亢進が認めで、硫化水素が PTEN の脱リン酸化活性を抑制られた（図３）。

し、Akt リン酸化を亢進させることによって細胞保護作用を示すという報告や、脳卒中後の組織改善治療に硫化水素が有効であるといった報告が近年なされており 3-5)、本研究で明らかとなった事実とは若干異なっている。しかしながら、これらの報告はいずれも細胞外から大量の硫化水素を加えて影響を観察しているため、生理的な現象ではないとも考えられる。

図 3. 硫化水素産生酵素ノックダウンによるリン酸化 Akt 量の増加

一方、新たな硫化水素基質として小胞体シャ
ペロン分子に着目して、標的タンパク質の探索を行った。これまで当研究室では、タンパク質
成熟機構ならびにタンパク質品質管理機構に関わる酵素やシャペロンが酸化ストレスの標的になっていることを明らかにしてきた。そこでまず、ニトロシル化が認められた小胞体内腔に存在するシャペロンタンパク質も硫化水素によってスルフヒドリル化されるか否か検討した。ま図 4. 小胞体ストレスによるシャペロン分子のスルフヒド
リル化

ず、CBS をノックダウンしたところ、小胞体シャ
ペロン分子のスルフヒドリル化が抑制された。

今後の詳細な解析が必要ではあるが、本研究

また、SH-SY5Y 細胞では小胞体ストレスを負において新たな硫化水素の標的タンパク質とし－4－て小胞体内に存在するシャペロン分子の同定に

生理的／病態生理的機能を解析していく予定で成功した。小胞体は新生タンパク質成熟に関わある。

る細胞内小器官であり、この機能の破綻は細胞死に直結することが知られている。小胞体ストⅥ．謝辞

レス環境下で駆動する情報伝達システム系に本研究に対しまして、一般財団法人日本健康

unfolded protein response（UPR）があるが、開発財団第 41 回（平成 27 年度）研究費助成金

この下流に硫化水素合成酵素（CSE）が存在すを賜りましたこと深く感謝申し上げます。

る。私たちが発見したシャペロン分子は定常状態においてもわずかながらスルフヒドリル化さ文献れているが、小胞体ストレス時にはさらにスル

1)

Shibuya N, Tanaka M, Yoshida M et al.

フヒドリル化が亢進することがわかった。この

3-Mercaptopyruvate sulfurtransferase

酸化修飾が酵素活性に対してどのような影響を

produces hydrogen sulfide and bound

及ぼしているのか、現段階では不明であるが、sulfane sulfur in the brain. Antioxid.

今後その解析を進める予定である。このようなRedox Signal. 11: 703-714, 2009.

取り組みを介して、硫化水素が介在するタンパ

2)

M usta f a A K , Gada l la M M, Sen N

ク質システイン残基の酸化修飾が細胞生存／細et al. H2S signals through protein

胞死において、どのような機能を担っているか

S-sulfhydration. Sci. Signal. 2: ra72, 2009.

とても興味深く、今後明らかにしていく予定で

3)

Manna P, Jain SK. Hydrogen sulfide andL-cysteine increase phosphatidylinositolある。

3,4,5-trisphosphate (PIP3) and glucose
utilization by inhibiting phosphatase

Ⅴ．結論
本研究から以下の知見を得た。

and tensin homolog (PTEN) protein and

神経芽細胞腫 SH-SY5Y において PTEN は、

activating phosphoinositide 3 - kinase

定常状態において内在的に産生される硫化水素(PI3K)/serine/threonine protein kinaseによってスルフヒドリル化されていた。硫化水(AKT)/protein kinase C

素産生酵素のノックダウンによってスルフヒド

3T3L1 adipocytes. J. Biol. Chem. 286:

リル化 PTEN 形成量は減少し、逆にニトロシル

39848-39859, 2011.

化 -PTEN 形成が認められた。この修飾に伴い、

4)

(PKC

) in

Xie L, Tiong CX, Bian JS. Hydrogensulfide protects SH-SY5Y cells against

Akt のリン酸化亢進が起こった。
本研究から、生理的条件下において、PTEN

6-hydroxydopamine-induced endoplasmic

は硫化水素によってスルフヒドリル化されるこ

reticulum stress. Am. J. Physiol. Cellとで、内在性 NO 合成酵素由来の NO による修

Physiol. 303: C81-91, 2012.

飾を防御していることが示唆された。このこと

5)

Oh MY, Jang H, Ryu WS et al. Hydrogenから、硫化水素はスルフヒドリル化を介して各

sulfide treatment induces angiogenesis

種酵素の活性を調節しているガス状分子である

after cerebral ischemia. J. Neurosci.

可能性が推定された。

Res. 92: 1520-1528, 2014.

また、本研究において新たな硫化水素の標的タンパク質を同定することに成功した。小胞体の機能に対する硫化水素の効果については、これまでに全く報告がされておらず、今後、その－5－

Neuroprotective effect of hydrogen sulfide via protein S-sulfhydration
Takashi Uehara 1)
1) Department of Medicinal Pharmacology, Graduate School of Medicine, Dentistry, and Pharmaceutical Sciences,
Okayama University

Abstract[Background]Hydrogen sulfide (H2S) has been identified as an endogenous gaseous molecule that
produces gases such as nitric oxide and carbon monoxide. H2S is produced by the known
enzymes such as cystathionine -synthase (CBS), cystathionine -lyase (CSE), and3-mercaptopyruvate sulfurtransferase (3MST). H2S is known to interact with sulfhydryl
groups in the cysteine residue of proteins. The aim of this study was to identify the novel
substrate for H2S in neuronal cells.
[Methods]
To detect the protein sulfhydration by H2S, we performed the modified biotin-switch
method developed by Snyder group. The protein levels of phosphorylated Akt, Akt, PTEN,
CBS, CSE were detected by western blotting with the specific antibodies. To knockdown
CBS proteins, specific siRNA was transfected into SH-SY5Y cells.
[Results]
Specific assay to detect S-sulfhydrated proteins revealed that PTEN is endogenous
target for hydrogen sulfide. PTEN was very sensitive to NO under CBS knockdown cells.
In addition, we succeeded to identify a novel target protein for hydrogen sulfide that is
located in endoplasmic reticulum. This modification was enhanced by the treatment withthapsigargin, an ER stressor.
[Conclusion]
We here reported that some proteins were certainly substrate for hydrogen sulfide. This
gaseous mediator stimulated the protein S-sulfhydration via cysteine residue in protein.
We are now investigating to elucidate the role of S-sulfhydration on neuronal cell survival
against several stresses.
Key words: hydrogen sulfide, oxidation, S-sulfhydration, cell death, neuron－6－環境を重視したヘルスツーリズムの可能性－中央ヨーロッパ保養地を事例として－
Health tourism and the regional environment:
The case of a health resort in Central Europe
研究代表者

東京学芸大学教育学部地理学研究室

加賀美雅弘

要旨

察し、観光事業についての実態調査を行った。

【背景と目的】

その結果を踏まえて保養地での滞在がどのよう

近年、ヘルスツーリズムへの関心が高まっている。その背景には、①情報化社会の進展と市な特徴をもっているのか、ヨーロッパにおけるヘルスツーリズムの特徴を検討した。

場競争の激化による心身のストレスの蓄積や、健康・充実した暮らしへの関心の高まりを背景【結果と考察】にした健康づくりのためのツーリズムが展開し気候保養地メラーンは、19 世紀にアルプスていること、②現代人の価値観と余暇の多様化

山岳地有数の保養地として発展してきた歴史がに伴い、商品化された観光資源を消費するハー

あり、クアハウスやプロムナード、老舗ホテル

ドツーリズムから、地域固有の自然や文化に触や劇場やカフェなど歴史的な建造物が数多く立れるソフトツーリズムへの転換が生じているこ

地し、建設当時の景観をかなり残している。こと、があげられる。主に健康増進を目的にしたれらは現在も保養客の多くが利用しており、特ヘルスツーリズムは、地域の自然や文化を利用にプロムナードは季節や体調に応じて使い分けした健康増進を目指している。こうした動向をられている。保養客の多くは大気浴を目的にし踏まえて本研究は、地域環境を評価し発展してた滞在をしており、夏季には 3～4 週間の滞在

きたヨーロッパの保養地を対象にして、いかなが一般的である。一方、メラーン市の資料による形態のヘルスツーリズムが実現されているか

れば、保養客の滞在目的には、ハイキングや保を明らかにし、環境を重視したヘルスツーリズ

養・休養、町歩きなどとともに、博物館や周辺ムの可能性について考察する。また、日本にお地域の訪問があげられている。これは地域の歴けるヘルスツーリズムについての展望にも言及

史や衣食住などの伝統文化、地場産業など地域する。

固有の文化に保養客が関心を寄せていることを示しており、実際、これに対応して民族舞踊や伝統工芸などが重要な観光資源とみなされてい【方法】
保養地におけるヘルスツーリズムの発展が目る。その結果、保養客は大気環境という保養地

覚しいドイツ語圏の保養地を研究対象とする。

特有の自然環境ばかりでなく、地域固有の歴史

特に、現在の北イタリア・南チロル地方に位置や文化をも取り込んだ滞在を楽しむ傾向にある

する気候保養地メラーン Meran（イタリア語でことが明らかになった。

メラーノ Merano）において、いかなる保養が実現されているのかを明らかにすることをめざ【結論】した。そのために施設の立地と景観の特徴を観－7－

ヨーロッパの保養地は自然環境と伝統文化を

組む合わせた個性ある場所として評価され、ヘと、などがある。

ルスツーリズムは地域環境を総合的に活用する

以上の動向を踏まえて本研究は、地域環境を観光として発展しつつある。日本では近年、長評価し発展してきたヨーロッパの保養地を対象

期滞在による保養行為が望まれる一方で、依然にして、いかなる形態のヘルスツーリズムが実として温泉浴、名所旧跡めぐり、飲食など特定現されているかを明らかにし、環境を重視したの行為で規定される傾向が強い。地域の環境を

ヘルスツーリズムの可能性について考察する。

いかに評価し、屋外（アウトドア）ですごすこ

研究代表者は、すでにヨーロッパの保養地の特とによる健康増進をどのようにはかるかが、今性を地域的・歴史的な文脈で論じた 1) が、本研後の日本のヘルスツーリズムの発展に欠かせな究では、環境を利用する場としての保養地の特いと考える。

性と、ヘルスツーリズムとの関係について考察する。なお、日本におけるヘルスツーリズムについての展望にも言及する。

Ⅰ．背景と目的
ヘルスツーリズムとは、特定の場所や地域に一定期間滞在することにより、健康状態を改Ⅱ．方法

善・維持することを目的にした観光行動であ

本研究では、保養地におけるヘルスツーリズ

る。滞在先は、価格やインフラ、魅力ある観光

ムの発展が目覚しいドイツ語圏の保養地を事例

資源などに規定される点で、通常の観光と多くとし、とりわけ現在の北イタリア・南チロル地の共通性をもつ一方で、身体にとって望ましい方に位置する気候保養地メラーン Meran（イタ

環境であるかどうかの判断基準が加わる点に大リア語でメラーノ Merano）において、いかな

きな特徴がある。特定の身体不良の改善から健る保養が実現されているのかを明らかにするこ

康増進のレベルまで滞在目的はさまざまだが、とをめざした。そのために施設の立地と景観の

現地の環境をできるだけ把握し、快適で効果的特徴を観察し、観光事業についての実態調査をな滞在を望む傾向が強い。そうしたヘルスツー

行った。その結果を踏まえて保養地での滞在がリズムの多くは、保養地やリゾート地と呼ばれどのような特徴をもっているのか、ヨーロッパ

る特定の場所でなされることが多く、観光行動

におけるヘルスツーリズムの特徴を検討した。

が多様化する中で、健康を強く志向して保養地

今日、ヨーロッパの海岸や山岳地には保養地やリゾートを訪れる観光客数は、今後も増加のと呼ばれる場所がいくつもある 2)。たとえばイ

一途をたどることになるであろう。

ギリス南部のドーバー海峡に面したブライトン

こうしたヘルスツーリズムが注目されていやオランダ沿岸のフリースラント諸島、南フラる背景には、①ますます進展する情報化社会とンスのコートダジュール、アルプス山岳地では激化やまない市場競争など、現代人は心身のス

スイスのダヴォスやフランスのシャモニーなど

トレスが蓄積するな状況にある。その一方で健は、いずれもすぐれた気候保養地としてよく知康・充実した暮らしへの関心が高まっており、られている。保養地の中心にはクアハウスと呼その結果として健康づくりのためのツーリズム

ばれる施設が立地し、公園や劇場、ホテルやレが展開していること、②現代人の価値観と余暇

ストラン、カフェが軒を並べ、全体として優雅の多様化が進むにつれて、これまでの商品化さな雰囲気を漂わせた独特の景観がみられる。

れた観光資源を消費するハードツーリズムか

気候保養地は、これらの土地の大気環境を利ら、地域固有の自然や文化に触れるソフトツー用しながら特定の病気の治療を行う場所としリズムへの転換が生じており、環境を重視したて、特に 19 世紀に発達した。当時、呼吸器やリ

新しいタイプの観光に目が向けられているこ

ウマチなど特定の病気の治療にとって保養地の－8－

環境が優れていることが医師たちによって発研究の対象とするメラーンは、イタリアのト表されると、これら保養地への関心は高まって

レンチーノ・アルトアディジェ Trentino-Alto

いった。大気環境を重視した治療の意義が強調

Adige 州にあり、アルプス山中のメラーン盆地

され、気候保養地という肩書をつけた保養地はの中央に位置する。第一次世界大戦までオー増加の一途をたどり、大いににぎわった。海岸

ストリア・ハンガリー帝国領内において、中央とともに山岳地では、都市部とは異なる澄んだヨーロッパ屈指の保養地であった。1910 年の

空気と大きな気温差といった高山特有の大気環

宿泊客数は 26,936 人。これは当時のオースト

境が、病気の治療や健康増進に役立つと評価さリア国内において第 5 位の規模を誇った。またれ、多くの保養地が生まれた。19 世紀に産業の1 週間以上の滞在者は 18,057 人を数えた。

発達と都市の成長が起こると、都市住民の間に。
現在、メラーン市の人口は 38,863（2013 年）

富裕層や中産階級が拡大した。生活にゆとりの中心部の標高 325 ｍ、年平均気温は 10～12 ℃、ある人々が増え、鉄道網や道路網の整備、都市

晴天日は年間 300 日以上にのぼる。

環境の悪化による優れた環境への関心の高まり、印刷技術の革新による新聞・書籍などマスⅢ．結果と考察

メディアの発達とそれによる情報量の増大など

気候保養地メラーンは、19 世紀にアルプスが相まって、ステータスを実感できる場所とし山岳地有数の保養地として発展してきた歴史がて保養地はヨーロッパ各地に形成された。

あり、町の中央には瀟洒なクアハウスが建ち、図１

保養地メラーンの市街地

旧市街地の南を東から西に流れるパッサー川沿いに夏・冬プロムナードがそれぞれ設置されている。
旧市街地の北に広がる丘陵地にはタッパイナー・プロムナードがある。

－9－

緑が美しい保養地公園やプロムナード、五つ星

れるパッサー川に沿って、北岸の日向側には冬や四つ星の老舗ホテル、劇場やレストラン、カ

プロムナード（全長 650 ｍ）、南岸の日陰側にはフェ、カジノなど歴史的な建造物が数多く立地

夏プロムナード（全長 700 ｍ）があり、多くのする（図 1、写真 1、2）。建設当時の景観もかな

ベンチが設置されている。平坦な道であること

り残されている。かつて王族など上流階級の間から、高齢者や身体の不自由な保養客が外気にでもてはやされたこの保養地の名称は現在まで

触れ、身体を動かすための優れた場所になって引き継がれ、ドイツやオーストリアなどドイツいる。

語圏を中心にして、イタリアやオランダ、フラ町の北側に広がる丘陵部には、タッパイナー・ンスなど広くヨーロッパ各地から保養客を集めプロムナードが延びている。これは起伏に富んだている。

コースで、接続道路も合わせて総延長は 8.4 ㎞。

これらの保養施設は今も利用しており、特に標高差は約 145 ｍ。通常の歩行で 3 時間弱の道のプロムナードは、季節や体調に応じて使い分けりである。医師 Franz Tappeiner（1816-1902）られている。町の東側、山間を東から西へと流によって設定され、今も保養客の多くが訪れ

写真 1

気候保養地メラーン

19 世紀の絵葉書

写真 2

メラーンのクアハウス

歴史的な景観が残された保養地

写真 3

タッパイナー・プロムナード

写真 4

起伏ある道を歩く人々

地域の歴史を展示する郷土博物館－ 10 －

メラーン近郊のチロル城

ている（写真 3）。ここでは呼吸量と代謝量の増

紹介するものであり、地域文化への関心を高め

加、血圧の上昇などが期待され、体調の改善がる機能を果たしている。たとえばメラーン近郊

期待できることから、地形療法にも利用されてにあるチロル城は、かつて一帯を治めたチロルいる。

伯の居城として発展し、地域のシンボルでありプロムナードに限らず、保養客の多くは屋外続けてきた。これが 2003 年には郷土博物館とで過ごしており、テニスやゴルフなどのスポー

して開館し、メラーンをはじめ、地域の歴史やツや、読書・歓談、飲食などくつろぎの時間を文化を知る場所として多くの訪問客を受け入れ楽しんでいる。これらは大気浴を兼ねており、。
ている（写真 4）

気温や湿度、気圧、日照量の変化に対応しつつ

メラーン市観光局は、メラーンがきわめて良体調を整える行為がなされている。保養客の滞好な気候保養地であり、健康的に過ごすことが在日数はかなりばらつくが、夏季には 3～4 週できる環境であることを強調するとともに、さ間の滞在が一般的である。

まざまなレジャーや余暇を楽しむことができる

メラーンは、アルプス山岳地一帯を占めるチ点もアピールしている。かつての上流社会がつロル地方の歴史的中心地に位置し、町の近くにくりだした保養地特有の優雅で洗練されたたた」が岩山の上には古城「チロル城（Burg Tirol）

ずまいと、地域の歴史や伝統文化に触れること

そびえ、チロル地方発祥の地としてイタリア国

が、この気候保養地の魅力として位置づけられ内ばかりでなく、ドイツやオーストリアからのている。ツーリズムの多様化に伴って、この歴観光客をひきつけている。城を経由する多くの史ある気候保養地は、病気の治療のための大気ハイキングコースが整備されており、手軽に山環境を求める人々を受け入れる場所から、レクに出かけてすばらしい眺望を楽しむことも観光

リエーションやレジャーのための時間をゆった

客の目的にもなっている。また冬には多くのスりと過ごす人々のための余暇空間へと変化してキー客が集う場所として知られている 3)。

いるといえよう。

さらに土地の伝統文化や伝統産業、そして世界に先駆けて産業化が進行し、大戦後も飛人々の暮らしも、多くの観光客をひきつけて躍的な経済成長を遂げてきた西ヨーロッパ諸国いる。ワイン祭りなど多彩なイベントが開かにおいて、所得の増加と余暇時間の拡大が実現

れ、地域の人々との交流も盛んで、良質のワイされたことは、保養への関心を高め、健康増進

ンやチーズ、刺繍や木彫などのすぐれた地場産を目指すヘルスツーリズムの発展へとつながっ業が滞在客にとって大きな魅力になっている。

た。フランスで 1936 年に法制化された長期のメラーン市の資料によれば、保養客の滞在目的

ヴァカンスが国民の間で浸透し、次第に 4 週間には、ハイキングや保養・休養、町歩きなどと近い休暇が定着していった。このことも、保養

ともに、博物館や周辺地域の訪問があげられて地をはじめ各地でヘルスツーリズムがポピュいる。これは地域の歴史や衣食住などの伝統文

ラーなものへと深化することを促している。ヘ化、地場産業など地域固有の文化に保養客が関

ルスツーリズムが普及してゆく上で、長期にわ心を寄せていることを示している。

たる休暇が取得できる職場環境が前提になって実際、民族舞踊や伝統工芸などが重要な観光いることは、強調しておく必要があろう。

資源とみなされている。このことは、たとえば

しかし、その一方で、大量の観光客に無駄な近隣に立地する博物館 80 箇所の展示内容からくサービスするための設備が整えられた従来型もわかる。展示の多くは伝統的な民家や衣装、の観光地ではなく、ありのままの農村を訪ね、料理などの伝統文化や工芸品などの地場産業、自然環境だけでなく、地域の歴史や文化といっ

教会芸術や城砦の歴史など地域の歴史や文化をた社会文化環境を生かした余暇を過ごすという－ 11 －

新しいツーリズムの形態を求める人々が増えてとしてあてがわれた商品を誰もが同じように消いることも事実である。余暇の楽しみ方を自ら費するというハードツーリズムとは違い、時間が考え、大気環境を意識して利用するような観をかけて地域の魅力にじかに触れ、独自の体験

光のスタイルが、ヨーロッパではますます重要を望むものであり、地域の自然と文化に直接かになっている。

かわりながら余暇を楽しむソフトツーリズムの以上をまとめると、図 2 のように示すことが色合いが強くなっている。この点でヘルスツー

できる。身体によい環境を求める有産階級のリズムとは、特定の保養スタイルによって規定

人々の需要に合わせて 19 世紀に発達した保養されるものではなく、個人によってきわめて多地は、大気や温泉など一定の評価がなされた環様であり、個性的な体験を求める行為によって境が備わった場所とみなされ、日光浴や大気成り立つものといえる。

浴、温泉浴や飲泉など保養地特有の処方により健康を維持・増進させることが期待された。

Ⅳ．結論

これが近年では、情報量の増加や生活の多様ヨーロッパで形成・発展してきた保養地は、化に伴うレジャーの大衆化とともに、健康的で地域の環境を総合的に把握し、評価した結果とリラックスし、充実した時間を過ごすことを望して理解することができる。19 世紀ヨーロッパ

む人々が増加している。そして彼らの多くが保においてそうした評価がなされた背景には、当養地を訪れ、自然環境ばかりでなく、地域の伝時飛躍的に進行した産業化と都市の発達、鉄道

統文化や祭り、伝統料理など地域の個性に関心に代表される交通網の整備、有産市民階層の成をもつ傾向が強まっている。それは、観光資源

長、出版に代表されるマスメディアの発達と、

図2

地域環境を利用したヘルスツーリズムの可能性－ 12 －

教育水準の向上による情報流通量の増大などが文献あげられる。そして、それに応じて健康への関1)

加賀美雅弘：オーストリア・ハンガリー帝

心と余暇（レジャー）の拡大がツーリズムの成国における保養地の地域的概観．東京学芸長を促し、保養地の発展へとつながったとみる

大学紀要第 3 部門 2005：56：29-42．

ことができる。

Kagami, M.: Development of recreational

19 世 紀 に は、か か る 変 化 の 大 部 分 は ま だ

and health resorts in Central Europe

ヨーロッパに限定的に生じていた。それが 20

and the particular conditions in Meran,

世紀以降、徐々にこうしたプロセスは世界各地

Italy. Global Environmental Research 2008:に拡散し、保養やレジャーを目的とする人々が

12: 117-122.
2)

増大することになった。

ジョーダン = ビチコフ，T. G.・ジョーダン，ヘルスツーリズムの発達は、そうした発展のB. B. 著，山本正三・石井英也・三木一彦訳

経緯の延長線上にある。保養地は自然環境のみ『ヨーロッパ―文化地域の形成と構造』二

ならず伝統文化や地域社会などを観光資源と宮書店 2005：373-378．

して強調・保護し、保養客の関心をひきつける3)

加賀美雅弘：イタリア・南ティロール地方

ことに成功した。健康と結びつけられた保養地

におけるエスニック文化と観光地化．山下の特性だけでなく、博物館やさまざまなイベン

清海編『現代のエスニック社会を探る―理トを通して発信される地域の魅力も、伝統芸能論からフィールドへ』学文社 2011：113-

や地場産業など地域固有の文化への関心を高128．

めることにつながり、保養地での滞在を促している。自然や歴史、文化などへの理解が地域の環境全体への関心を高め、なじみを感じる人々を増やし、結果として保養地滞在をよりポピュラーなものにしている。
一方、日本国内では近年、ようやく自然環境
や伝統文化など地域の個性に関心が向けられるようになってきた。しかし、保養地や温泉地では依然として温泉浴や名所旧跡めぐり、飲食な
ど特定の決まりきった行為に規定される傾向が強い。地域の環境をいかに評価し、屋外（アウトドア）ですごしながら健康増進をどのようにはかるかが、これからの日本のヘルスツーリズ
ムの発展に欠かせないであろう。
ヘルスツーリズムは、特定の地域の環境を理解し、そこで健康増進をはかるものである。身体によい環境が評価されたヨーロッパの保養地において、自然環境だけでなく、歴史・文化環
境をも含めたツーリズムがますます注目されている。ヨーロッパの保養地の発展プロセスを知ることは、高齢化が進む社会でのツーリズムのあり方を考える上でも重要だと思われる。

－ 13 －

Health tourism and the regional environment:
The case of a health resort in Central Europe
Kagami, Masahiro1)
1) Department of Geography, Tokyo Gakugei University

Abstract[Background]This study has intended to clarify the character of health tourism in a European healthresort and to discuss the possibility of including according aspects into the development ofhealth resorts in Japan.
[Methods]
The city of Meran in northern Italy, a famous climatic health resort in Europe developed
during 19th century, was selected for this case study on health tourism. The location andtypical landscape features of the according resort facilities were investigated. Interviews
were carried out with health tourists; their touristic activities and especially their spatial
behavior were determined.
[Results]
The historical Kurhaus of Meran and its hotels reflect characteristics of the unique local
traditions. Most health tourists devote themselves to air bathing and usually stay for about
3 or 4 weeks. Aside from enjoying hiking in the region, tourists are often interested invarious aspects of the local culture, the traditional lifestyle with its historical background,and the local commerce and products. Both, aspects of the natural and cultural environment
are valuable targets for tourists in this health resort.
[Conclusion]
European health resorts are places with special and unique environmental, cultural,and regional features. In Japan, a stay at a health resort is usually combined withsightseeing of famous and nationally significant sites and places. Further developmentof health tourism in Japan ought to include aspects of tradition, local environment, as
well as regional and cultural uniqueness for making health resorts attractive to a modern
populace.
Key words: climatic health resort, soft tourism, regional environment, Meran, Central
Europe－ 14 －

温熱療法による脾機能回復を介した肥満に伴う認知症の発症予防の取組み
Effects of spa treatment on the prevention of dementia associated withobesity through the improvement of splenic function
研究代表者

大分大学医学部 内分泌代謝・膠原病・腎臓内科学講座

後籐

孔郎

要旨

内の BDNF 発現および Aβ 脳内沈着について評【背景と目的】価する。

肥満によってもたらされるメタボリックシ
ンドロームは、全身性の軽度慢性炎症が基盤病【結果と考察】態である。また、最近の研究により、肥満がア

温浴によって、体重や糖代謝には変化がな

ルツハイマー型認知症（AD）の危険因子であかったが、高脂肪餌誘導性肥満による脾臓内るというエビデンスが集積されており、さらに

IL-10 合成能の低下が有意に改善した。また、は、神経細胞外のアミロイド β（Aβ）の沈着の

温浴は肥満による MG 活性や脳内炎症性変化

みならず、ミクログリア細胞（MG）の活性化とを改善させた。さらに温浴は、肥満に伴う脳内

それに伴う慢性炎症が AD の病態生理に大きく

BDNF 発現の低下を回復させることが認めら関わるとされている。今回。①肥満による脾臓

れた。しかしながら、温浴によって、脳内 Aβ 沈

由来 interleukin-10（IL-10）合成能の低下が、着に変化はみられなかった。

脳内 BDNF（脳由来神経栄養因子）の発現の低下、脳内 Aβ 沈着の促進および MG の活性化を【結論】もたらすが、②温浴により、肥満に伴う脾臓由

温泉療法は、脾臓由来 IL-10 合成能を改善

来 IL-10 合成能低下が改善するか、③温浴によさせ、さらに脳内炎症性変化の改善や、脳内り脳内 BDNF 発現の増加のみならず、Aβ 沈着

BDNF 発現の増加をもたらすことで、AD 発症

や MG 活性に影響を及ぼすか検討する。

予防に有効である可能性が示唆される。

【方法】

Key words: 肥満、脾臓、IL-10、脳由来神経栄雄ラットを、通常餌（SD）または高脂肪餌

養因子（餌中の 60 ％が脂肪成分；HD）の各群を 36 ℃
温浴群（36 ℃群）と 42 ℃温浴群（42 ℃群）に分ける。したがって、SD ＋ 36 ℃群、HD ＋ 36 ℃
群、SD ＋ 42 ℃群、HD ＋ 42 ℃群の 4 群を作製する。その後、1）各群の直腸温、１日摂食量、体重、空腹時血糖値、2）脾臓内の抗炎症性サイ
トカインである IL-10 発現および、脾臓内の主
要な IL-10 産生細胞である B 細胞の発現、3）脳内の TNF-α、IL-10 発現、4）脳内 MG 活性、脳－ 15 －

にしている。さらに脳内炎症性変化が AD の発

Ⅰ．背景と目的
我が国は他の国に比べ急速に高齢化が進ん症に深く関与していることを考慮すると、脳内でいる。2050 年には高齢化のピークに達し、全の炎症性変化が脳内 BDNF 発現の低下をもた国民の 32 ％が高齢者で占めるといわれている。

らす可能性も示唆される。本研究の目的は、１）

人の加齢は心身機能の適応能力を低下させる

肥 満 に よ る 脾 臓 か ら の IL-10 合 成 能 低 下 が、が、その 1 つに認知機能が挙げられる。このよ

AD の病態形成に大きく関与している、２）脾

うな認知機能を改善もしくは維持させるため

臓由来 IL-10 合成能低下を改善させる手段としに、薬物療法、身体活動、音楽療法などが用いて、温熱療法が有用である、ことを証明するこられている。これまで、温泉療法によって抗動とにある。

脈効果作用、抗炎症作用、血管内皮機能改善作
用がもたらされることが示唆されている 1)。こⅡ．方法のような結果は、非糖尿病患者では得られず、雄ラットに通常餌（SD）または高脂肪餌（餌

動脈効果の強い糖尿病病変に対して、温泉療法

中の 60 ％が脂肪成分；HD）を 2 ヶ月摂取させ2)が有益であるとされている 。

通常餌群と高脂肪餌群に分けた。ただし、最初

一方、肥満がアルツハイマー型認知症（AD）の 1 ヶ月間は、浸透圧ポンプを用いて、各群にの危険因子であるというエビデンスが集積されAβ（0.001 mg/ 日）と持続中枢投与を行う。さらている。脳由来神経栄養因子（Brain-derivedに各群を 36 ℃温浴群（36 ℃群）と 42 ℃温浴群

neurotrophic factor; BDNF）は神経細胞の発（42 ℃群）に分けた。したがって、SD＋36 ℃群、生や成長、維持、修復など重要な働きをするタ

HD＋36 ℃群、SD＋42 ℃群、HD＋42 ℃群の 4ンパク質であるが、近年、この BDNF の発現量群を作成し、さらに１ヶ月飼育する。温浴時間

が AD 患者の脳で減少していることが確認されは 10 分間の温浴を 5 回 / 週の頻度で 4 週間行っている 3)。これまでの研究で我々は、① 高脂肪た。温浴前にペントバルビタール（50 mg/kg;

食の投与により、脾臓の機能であるサイトカイ

腹腔内投与）で麻酔をかけた。各群の浴槽の中ン発現が低下する、なかでも抗炎症性作用を有にビニールを設置し、ラットが濡れないようにする IL-10 の発現が著しく低下しており、これ配慮した。また、温浴機関中、温浴時間以外はには脾臓内の B 細胞発現低下が関与している、飼育ケージ内で通常飼育とした。具体的な評価② 脾臓摘出により視床下部内でのミクログリ

項目を以下に示す。

ア細胞の発現増加に伴う炎症性変化が増悪す

a)る、③ ②で示された変化は IL-10 の慢性投与により視床下部内の炎症性変化が抑制される、各群の直腸温、１日摂食量、体重、空腹時血糖を検討する。

b)

脾臓内の抗炎症性サイトカインである

ことを確認している 4)。さらに IL-10 欠損動物

IL-10 発現および、脾臓内の主要な IL-10（IL1-10KO）を用いて、IL-10KO おける脾臓

産生細胞である B 細胞の発現について検討

摘出の影響を検討している。IL-10KO では、上する。

記のような脾臓摘出による視床下部内の炎症性c)

脳内の TNF-α、IL-10 発現を検討する。

変化がみられなかったが、IL-10 を IL-10KOd)

脳内 MG 活性、脳内の BDNF 発現およびに慢性投与すると、IL-10KO の視床下部内の炎症性変化が軽減される 4)。
以上より、肥満によって脾機能の１つである

IL-10 合成能が低下し、その低下が視床下部内の炎症性変化をもたらすことを、我々は明らか－ 16 －

Aβ 脳内沈着について評価する。

表 1. 温浴によって直腸温が上昇するが、体重や血糖値には影響しない

図１．温浴は、肥満による脾臓内 IL-10 合成を改善させる－ 17 －

Ⅲ．結果

現は低下するが、この低下は 42 ℃の温浴

a)

温浴による、直腸温、摂食や体重の変化お。また、によって有意に改善した（図 1 A）

び空腹時血糖値について

B 細胞に発現についても、高脂肪餌による

通常餌および高脂肪餌群ともに、42 ℃の温B 細胞発現の低下が、温浴によって回復し浴によって直腸温が有意に上昇した。一方。
ていることを認めた（図 1 B；茶色で染色）

で、温浴による１日摂食量や体重、および

c） 温浴による、脳内サイトカインの発現につb)

空腹時血糖には有意な変化はみられなかっいてた（表 1）。

高 脂 肪 餌 の 投 与 に よ っ て、視 床 下 部 内

温浴による、脾臓内サイトカインおよび B

TNF-α（図 2 A）
、IL-10（図 2 B）ともに発細胞発現の変化について現が上昇し、42 ℃の温浴は TNF-α、IL-10

高脂肪餌の摂取によって、脾臓内 IL-10 発

ともに有意に抑制した。高脂肪餌は、炎症性および抗炎症性サイトカイン双方を発現させたため、局所的に炎症性変化がもたらされているかどうかは不明である。そこで、局所的に炎症性変化が促進されているかについて評価するために、TNF-α/IL-10 比を使って検討した。この比が高いほど、炎症性変化が促進していることを意味する指標である。その結果、高脂肪餌投与によってTNF-α/IL-10 比が有意に上昇し、温浴はこ。
の上昇を抑制することを認めた（図 2 C）

d） 温浴による、脳内 MG 活性、脳内の BDNF
発現および Aβ 脳内沈着の変化について
高脂肪餌の摂取によって、視床下部内 MGが活性し、温浴がその活性を抑制している。また、視床下部所見が得られた（図 3 A）
内での BDNF 発現についても検討したところ、高脂肪餌の摂取は BDNF 発現を低下させたが、温浴によってその低下が抑制さ。しかしながら、脳内 Aβ の沈れた（図 3 B）
着については、高脂肪餌および温浴による有意な変化は認められなかった（図 3 C）。
Ⅳ．考察
近年、AD の罹患率は脳血管性認知症を上回るようになり、AD の予防。治療法の確率が急がれている。AD の病因として最も注目されているのが Aβ の沈着であるが、そのメカニズムの詳細は未だ不明な点が多い。最近になって、
図２．温浴は、肥満による脳内炎症性変化を抑制する「AD 患者では脳内 BDNF が減少し、神経細胞－ 18 －

図３．温浴は、肥満による MG の活性化を抑制し、脳内 BDNF 発現を増加させる

が機能維持できなくなり、認知症がおこるのでの実効性については疑問である。

はないか」という考え方が有力視されている。

最近、温熱療法には炎症を抑制する効果がその根拠として、「老齢ラットで観察される学あるという知見がある。培養実験において、温習記憶障害が、神経成長因子（Nerve growth

熱刺激により活性化した熱ショック転写因子

factor；NGF）を脳内に持続投与することに（Heat shock protein）が炎症性サイトカイン

よって抑制された」という報告がある 5)。NGF

である TNF-α や IL-1 の発現を抑制し、それには BDNF と 同 様 に 申 請 成 長 因 子 関 連 遺 伝 子

連鎖して炎症物質を誘導する NF-kappaB のファミリーであり、このことは BDNF もしく働きが抑制され、炎症性サイトカインであるはその産生を脳で促進する化合物が AD の治療である IL-6 の発現も低下することが報告され薬に結びつくかもしれないという期待を高めるている 8)。このように、温熱療法の炎症性変化

ものである。これまでのところ、脳内 BNDNFに対する有用性の検討について、炎症性サイト発現を増加させる手段として、持続的な運動とカインで評価したものがほとんどであり、本研

食事制限が有効であると報告されている 6,7)。

究のように IL-10 といった抗炎症性サイトカ

しかし、現代社会において肥満人口が増加する

インで評価した研究は皆無といってよい。本研

一方であることを考慮すると、運動や食事制限

究によって、肥満によってもたられる脾臓由来－ 19 －

IL-10 合成能の低下が、脳内に炎症性病変をも文献

たらし、また脳内 BDNF 発現も低下すること

1)

全人的医療 . 呼吸と循

環 2013; 61, 774-781.

が推測された。さらに温浴療法が、脾臓からのIL-10 合成能を改善させ、その改善が脳内の炎

鄭忠和：和温療法2)

松村美穂子他：温泉療法による糖尿病患者

症性変化を抑制し、脳内 BDNF 発現も高めたの抗動脈硬化作用について～非糖尿病患と推測される。しかし、以上のようなことを証者、非温泉療法施設との比較検討～ . 日温

明するには、脾臓摘出などにより脾臓が存在し

気物誌 2014; 77, 257-264.

ない状況下では、温浴療法による上記のような

3)

Phillips HS, Hains JM, Armanini M,

脳内変化が認められないことを明らかにする必

et al. BDNF mRNA is decreased in

要がある。今後、このような観点から研究をす

the hippocampus of individuals with

すめていきたいと考えている。

Alzheimer’s disease. Neuron. 1991; 7(5): 695-702.

いずれにしても、温熱療法が脳内 BDNF 発
現の促進をもたらすことの意義は大きいと考え

4)

Gotoh K, Inoue M, Masaki T, et al. A

る。今後、ますます高齢化が進む社会で、認知症

novel anti-inflammatory role for spleen-患者が急増しているのが現状である。我が国のderived interleukin - 10 in obesity -疾病対策上、認知症対策はもっとも重視すべき

induced hypothalamic inflammation. J

課題の１つである。医療経済が切迫しているこ

Neurochem. 2012; 120(5) : 752-764.

とを考慮すると、投薬などの医療費がかさむ手

5)

Nagahara AH, Merrill DA, Coppola G,

段ではなく、リラクゼーション効果があり、比較

et al. Neuroprotective effects of brain-

的簡便な温泉療法という治療が、認知症の発症

derived neurotrophic factor in rodent

もしくは進展予防の一手にありうると考える。

and primate models of Alzheimer ’ s
disease. Nat Med. 2009; 15(3) : 331-337.
6)

Ⅴ．結論

Neeper SA, Gómez-Pinilla F, Choi J, et

温泉療法は、脾臓由来 IL-10 合成能を改善さ

al. Physical activity increases mRNA for

せ、さらに脳内炎症性変化の改善や脳内 BDNF

brain-derived neurotrophic factor andの増加をもたらすことで、AD 発症予防に有効

nerve growth factor in rat brain. Brain

である可能性が示唆される。

Res. 1996; 726(1-2) : 49-56.
7)Khabour OF, Alzouhi KH, Alomari MA, et
al. Change in spatial memory and BDNF
and voluntary exercise. Hippocampus
2010; 20(3) : 637-645.

8)

Takii R, Inouye S, Fujimoto M, et al.
Heat shock transcription factor 1 inhibits
expression of IL- 6 through activatingtranscription factor 3. J Immunol. 2010;
184(2) : 1041-1048.

－ 20 －

Effects of spa treatment on the prevention of dementia associated withobesity through the improvement of splenic function
Koro Gotoh
Department of Endocrinology, Metabolism, Rheumatology and Nephrology, Faculty of Medicine, Oita University

Abstract[Background]Obesity induces systemic low-grade chronic inflammation through the reduction of
spleen-derived interleukin-10 (IL-10). The development of Alzheimer’s disease is also
associated with chronic inflammation by the activation of microglia cells (MG), andreduction of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) expression in the brain. The aimof this study is to clarify that the spa treatment suppresses obesity-induced reduction in
BDNF expression the brain via elevation of IL-10 synthesis from spleen.
[Methods]
Male rats were divided into four groups as follows, standard diet (SD)-fed plus 36 °C spa
group, high-fat diet (HF)-fed plus 36 °C spa group, SD-fed plus 42 °C spa group, and HFfed plus 42 °C spa group for a month. We evaluated 1) tumor-necrotizing factor-α (TNF-α),IL-10, and BDNF expression in brain, 2) the activation of MG and amyloid β (Aβ) deposits
in the brain.
[Results]
42 °C spa treatment inhibited HF-induced reduction of IL-10 synthesis from spleen as
well as HF-induced elevation of TNF-α/IL-10 ratio in the brain. Moreover, spa treatment
also suppressed HF-induced MG activation in the brain. In addition, spa treatment
recovered HF-induced reduction of BDNF expression in the brain, although there was nodifference among all groups in Aβ deposits in the brain.
[Conclusion]
We clarified that spa treatment suppresses obesity-induced inflammatory responses
as well as promotes BDNF expression in the brain by activating spleen-derived IL-10
synthesis, indicating that spa treatment has a good effect on preventing dementia.
Key words: obesity, spleen, IL-10, BDNF

－ 21 －

妊婦に対する温泉浴の安全性の検証－妊娠初・中・末期別と温泉泉質別－
Safety inspection of the hot spring bathing during the pregnancy
According to pregnancy time distinction and the hot spring quality
研究代表者

東北大学大学院医学系研究科保健学専攻 周産期看護学分野 佐藤喜根子
東北大学大学院医学系研究科保健学専攻 周産期看護学分野 坂田あゆみ
東北大学大学院医学系研究科保健学専攻 周産期看護学分野 佐藤恵

東北大学大学院医学系研究科保健学専攻 周産期看護学分野 及川真紀

東北大学大学院医学系研究科保健学専攻 周産期看護学分野 樋渡麻衣

東北大学大学院医学系研究科 産科婦人科学分野

西郡

秀和

東北大学大学院医学系研究科保健学専攻 精神看護学分野

齋藤

秀光

要旨

心理的にもリラックスでき産科学的・心理学的

背景と目的に問題はなかった。しかし形態学的には妊娠週

かつて妊婦（初期・後期）の温泉浴が「温泉数が増加するに従って足元が見えないなどの問法」によって禁じられていた。このことが妊婦

題が生じてくるので、他の注意が必要である。

から安心して温泉浴を行う機会を遠ざけていた。そこで妊婦の温泉浴の安全性の証明が必要

Ⅰ．背景と目的2014 年 4 月から温泉法が改正され、昭和 42とされた。
本研究の目的は、温泉浴が妊婦と胎児に与え年（1967）に温泉法に追加された「妊婦には温る生理的・心理的影響について、産科学的な安泉禁忌（初・後期）」では、医学的根拠が示され全性について妊娠初期・中期・後期と泉質（Na-ておらず、温泉法に禁忌と入った経緯もわから

Ca 泉質と強酸性）で検証することである。

ないということもあり、この条項が削除される

方法は、2015 年 2 月 1 日から 2016 年 3 月 15ことになった 1)。しかし一度法律で規定されて日までに正常に経過している妊婦 22 名が、温国民の意識に浸透していったものは、その根拠

泉浴を行った前と後の母体の血圧、脈拍、酸素が示され納得がいかなければ、容易に意識変革

飽和度、体温、子宮収縮の有無と胎児の心拍数がされるものとはいいがたい。特に妊婦の場合

等 Well-being、GHQ30 の心理尺度を実施し比は、出産にいたるまで切迫流早産や妊娠高血圧

較した。

症候群、妊娠が引き起こす疾患などの様々な問

その結果、母体と胎児双方の結果のほとんど題が生じる。法律で“大丈夫”となっても、温泉は正常域であった。そして心理的には GHQ30

浴後にこれらの妊娠に伴った様々なトラブルがの得点は、温泉浴前後で有意に下降し、ストレ生じた際に、“あの時温泉浴をしなければこんスの減少が認められた。これらの結果は初産となことにはなっていなかったのでは……”と疑

経産婦、妊娠初期・中期と後期別でも、泉質別

心暗鬼が生じるようでは、妊婦に対する温泉浴でも同様であった。

の承認も本来のリラックス効果をあげることが結論として、温泉浴は妊婦と胎児に対して生困難となる。

理学的には特に悪い影響を与えることはなく、－ 23 －

周産期にある女性は、妊娠期は妊娠うつ、産褥期は産後うつになりやすく、そのハイリスク

らでも良い。③産科医・助産師が総合的に“問者は 10－13 ％（「健やか親子 21」の 2013 年の題なし”と判断した妊婦であること。そして、割合は９％）といわれている。特に産後うつは④本人とその夫（パートナー）からも本研究へ

児との愛着形成に障害をきたすことがあり、その承諾書が得られた妊婦である。

の後の育児にも問題が生じることがあるため、妊娠期から家族の絆を強めたり、日常からの気

過去の温泉浴で何らかのトラブルが生じた者、合併疾患を有する妊婦は除外した。

分転換を図るなどで、うつ状態が生じない生活

今回は、母体の温泉浴前後の母体の生理学的変化、子宮収縮への影響と胎児の Well-being をの工夫が求められる。
そこで昨年は、妊娠期に快適な生活を送るための方法として、日常生活から一時的に逃避で確認するため、妊娠初期・妊娠中期と後期の妊婦に実施した。

き気分転換の効果や、リラックス効果もある温泉浴は妊婦の安全性から大丈夫であろうとの観２．実施時期2015 年 2 月 1 日 か ら 3 月 15 日 と、2015 年 7点から、温泉浴が妊婦に与える生理的・心理的影響について産科学的・精神科学的に分析を行

月 20 日から 2016 年 3 月 3 日に実施した。

い、妊娠期の温泉浴の効果を検証した。その結
果、温泉浴前後での母体血圧、体温（口腔内）、

３．実施場所

酸素飽和度は有意な差は認められなかった。し今回は泉質での比較を計画したため、研究者

かし、母体心拍数は温泉浴前と温泉浴中で後者が所属する大学の近郊にある温泉（宮城県秋保が前者より多く、有意な差が認められた。だが温泉）のナトリウム－カルシウム塩化物系で弱

温泉浴後は速やかに下降した。この母体心拍数

アルカリ性を示す無色無臭の温泉と、所属大学

は胎児心拍数とも連動し、同様のパターンで経の隣県（山形県蔵王温泉）の強酸性泉である。

過した。

温度は 40－42 ℃に調整されている。

胎児の Well-being についても、胎児心拍数、一過性頻脈など正常域で経過し、一過性除脈の４．実施方法出現なども認められなかった。切迫早産の徴候研究に賛同が得られた妊婦に対し、実験場所である子宮収縮も認められなかった。しかし対に出向いてもらい、温泉浴前に妊婦の体調とし象者数も少なく、温泉法で危険とされた妊娠初て、体温、脈拍、血圧、酸素飽和度、子宮収縮状期を含む妊娠時期別や、泉質別での分析は今後

況と、同時に胎児の Well-being を確認した。異の課題となっていた。

常が認められない事例にのみ、温泉浴を許可

そこで今回は昨年と同様の調査内容で、症例し、温泉浴中は、胎児心音と母体の脈拍・酸素数を追加するとともに、妊娠初期と泉質別の分

飽和度を確認した。温泉浴を終了後には、入浴析を新たに加え、分析したので報告する。

前と同様の検査を実施して温泉浴前後の変化を検討した。モニタリングは血圧と酸素飽和度Ⅱ．対象と研究方法

が同時に計測可能な CTG（Cardiotocography:

１．対象者と説明・同意方法

分娩監視装置）装置の Avalon FM-50（写真 1）

対象者は①～④の条件に合致した妊婦であを使用し、CTG からは児の心拍数基線、子宮収る。①非妊娠時に温泉浴の経験があること。②今縮、一過性頻脈（胎動に伴って上昇する胎児心回の妊娠で、「妊娠ハイリスクスコア評価表」で拍数で、正常域は基線から 15bpm の上昇が 15

0－1 点の“問題がない”と判定され、正常に妊秒間継続することである）体温は深部体温を反娠経過していること。③初産婦と経産婦のどち映するといわれる口腔体温計を用いた。心理的－ 24 －

（機種：Ａｖａｌｏｎ ＦＭ－５０）

写真 1．CTG モニタリング風景（Cardiotocography: 分娩監視装置）

側面は不安と気分変調や睡眠障害・社会的活動トナー）に説明し、参加は自由意思であり、同障害、身体的症状、一般的疾患傾向等幅広く把意した後も撤回することが可能であることを保握が可能な心理尺度である GHQ30（日本語版

障した。夫（パートナー）に直接説明が不可能

精神健康調査票短縮版）を用いて、ストレスのの時は妊婦から説明し、同意する場合は双方の解消度合いを把握した。なお、GHQ30 の温泉

署名が必要とした。

浴前の記載は、研究の説明を行い同意が得られた時点で行った。

本研究は東北大学大学院医学系研究科の倫理委員会の審査を得て実施した。妊娠中期・後期の妊婦対象（2014－1－673）と、妊娠初期と強酸性泉を追加して実施することの承認を得て

５．分析方法
分析項目ごとに、温泉浴前・温泉浴中・温泉浴（2015－1－323）実施した。

後で比較した。年齢別は「高齢妊娠」の定義に合わせて、35 歳未満とそれ以上とに分けて分析Ⅲ．結果した。また妊娠期別は、妊娠初期（妊娠 14 週未１．対象者の属性、妊満）、妊娠中期（妊娠 14 週 0 日－27 週 6 日）

対象者は 22 名で、平均年齢は 33.40 ± 4.22（M娠末期（妊娠 28 週 0 日－妊娠 41 週 6 日）とした。

± SD：以下同様とする）歳であった。初産が 12

CTG モニタリングは、日本産婦人科学会が名で経産が 10 名であり、年齢は前者が 32.83±「基線細変動」
規定する 10－20 分以内で「基線」

3.97 歳、後者が 34.10 ± 4.62 歳で、経産の子ども「一過性頻脈の回数」「一過性除脈の有無」等をの数は、2 人が 3 名、1 人が 7 名であった。また、妊その判定基準値にあわせて判読した。
「子宮収娠初期は 2 名、中期は 3 名、末期が 17 名であり、縮」は Montevideo 単位で 50Mv 以下を前陣痛

全体の平均妊娠週数は 30.66 ± 9.72 週であった。

としていることから、収縮回数と収縮の振幅か

非妊娠時の日常の入浴習慣はバス使用が 8 名、シャワー使用が 8 名、季節によって双方使用がら評価した。
統計的な分析は、統計ソフト IBM SPSS 23.0

6 名であり、入浴時間は 22.00 ± 11.28 分であっJ for Windows を使用し、有意水準は 5 ％未満た。また妊娠中（調査時）の入浴は、バス使用がとした。

11 名、シャワー使用が 10 名、双方使用が 1 名、入浴時間は 19.00 ± 11.06 分であった。そして、調査時の温泉浴時間は 11.13 ± 2.12 分であった。

６．倫理的配慮
研究の主旨は文書を用いて、妊婦と夫（パー－ 25 －

また CTG のモニタリングは、温泉浴前は 21.05

表 1．対象者の属性 (n=22)± 5.04 分、温泉浴後は 22.94 ± 7.94 分測定・記で あ り、拡 張 期 血 圧 は 59.00 ± 1.41mmHg で録した（表１）。

あった。妊娠中期と妊娠後期度も同様に、前者が111.33 ± 8.08mmHg と 64.00 ± 3.46mmHg、後者が 102.70 ± 8.52mmHg と 58.76±9.82mmHg で

２．温泉浴前後の母体血圧の変化
温 泉 浴 前 の 全 体 の 収 縮 期 血 圧 が 100.18 ±

7.49mmHg、拡張期血圧が 58.31 ± 11.12mmHg、あり、いずれの場合も温泉浴前後で有意な差は認められなかった。

温泉浴後は各々 103.45 ± 8.58mmHg と 59.50±

8.84mmHg であった。

同様に年齢を 35 歳未満とそれ以上に分けて分析した。その結果、温泉浴前の収縮期血圧は前初産と経産別では、温泉浴前で前者の収縮期血者が 102.00 ± 7.82mmHg、拡張期血圧が 60.91

圧は 101.00 ± 8.79mmHg と拡張期血圧は 60.08±± 11.93mmHg、後 者 の 収 縮 期 血 圧 は 98.00±

13.37mmHg、後者が 99.20 ± 5.88mmHg と 56.20

6.81mmHg、拡張期血圧が 55.20 ± 9.75mmHg± 7.81mmHg であった。同様に温泉浴後では前者であり、温泉浴後の血圧もそれぞれ、105.08±

が 104.58 ± 7.85mmHg と 60.50±11.15mmHg、9.89mmHg と 62.41 ± 5.01mmHg、101.50±

後者が 102.10 ± 9.63mmHg と 58.30±5.22mmHg

6.67mmHg、56.00 ± 11.25mmHg と 35 歳以上がであった。

若干の減少が認められたが、有意な差は認めら

妊娠期別では、温泉浴前の収縮期血圧は、妊娠れなかった。

初期が 99.00 ± 1.41mmHg であり、拡張期血圧はまた、温泉の泉質別では、温泉浴前の弱アルカ

55.00 ± 4.24mmHg であった。妊娠中期と妊娠後

リ性泉では収縮期血圧は 101.05 ± 7.25mmHg、期度も同様に、前者が 108.66 ± 10.01mmHg と拡

拡 張 期 血 圧は 59.95 ± 10.11mmHg、強 酸 性 泉

張期血圧は 69.33 ± 19.75mmHg、後者が 98.82±

で は 91.50 ± 3.53mmHg、拡 張 期 血 圧 が 59.55

6.73mmHg と 56.76 ± 9.27mmHg であった。温

± 10.11mmHg、温 泉 浴 後 も そ れ ぞ れ 104.10

泉浴後の血圧は、妊娠初期が 98.00 ± 0.52mmHg± 8.69mmHg と 61.00 ± 7.56mmHg、97.00±－ 26 －

表 2．初経産・妊娠期別温泉浴前後の血圧の変化

4.24mmHg と 44.5 ± 7.77mmHg であったが、有は 82.33 ± 5.68 回、温泉浴後 77.76±10.86 回で意な差は認められなかった（表 2）。

あった。妊娠期別では温泉浴中に初期・中期と末。
期の間で有意な差が認められた（p ＝ 0.023）
一方年齢別では、全体で 60－90 回の範囲で

３．温泉浴前・中・後の母体脈拍、酸素飽和度の変化あった。35 歳以上が 35 歳未満と比較し、温泉

温泉浴前の全体の母体脈拍は 68.86 ± 7.98 回

浴前・中・後で 1－8bpm 多かったが有意な差はで、温泉浴中は 90.00 ± 15.31 回、温泉浴後は。
認められなかった（表 3）

78.09 ± 9.87 回であった。温泉浴前と温泉浴中とま た 泉 質 別 で も 同 様 に 60－90 回 の 範 囲 で。
の間では、有意な差が認められた（p ＝ 0.000）。
あったが、有意な差は認められなかった（表 3）

初産と経産別では、温泉浴前で前者が 69.75

温 泉 浴 前 の 全 体 の 酸 素 飽 和 度 は 98.00 ±± 7.64 回と温泉浴中は 89.50 ± 17.58、温泉浴後

1.02％で、温泉浴中は 97.81 ± 0.50％、温泉浴後

は 82.25 ± 9.89 回、後者の温泉浴前は 67.80±

は 97.68 ± 0.64 ％であった。

8.66 回、温泉浴中は 90.60 ± 12.98 回、温泉浴後

初産と経産別では、温泉浴前で前者が 97.83

は 73.10 ± 7.56 回であった。初経産別では、温泉± 1.11 ％と温泉浴中は 97.66 ± 0.49 ％、温泉浴。
浴後に有意な差が認められた（p ＝ 0.026）

後は 97.66 ± 0.49 ％、後者の温泉浴前は 98.20

妊娠期別では、妊娠初期の母体脈拍は温泉浴
前 62.00 ± 2.82 回、温泉浴中が 62.00±7.54 回、± 0.91 ％、温泉浴中は 98.00 ± 0.47 ％、温泉浴
後は 97.70 ± 0.82 ％であった。

温泉浴後が 70.88 ± 7.54 回であった。妊娠中期

また、妊娠期別も同様に、妊娠初期の温泉浴と妊娠末期も同様に、前者の温泉浴前の脈拍は

前は 98.50 ± 0.70 ％であり、入浴中の酸素飽和

83.00 ± 4.24 回、温泉浴中が 70.00±2.00 回、温度は 98.66 ± 0.57％、温泉浴後が 97.82±1.07％

泉浴後が 94.35 ± 14.32 回であった。一方、後者であった。一方、妊娠中期の温泉浴前の酸素飽の温泉浴前の心拍数は 74.50 ± 3.53 回、温泉浴中

和度は 98.00％、温泉浴中は 97.66 ± 0.57％、温－ 27 －

表 3. 温泉浴前・中・後の母体の生理的変化（脈拍・酸素飽和度・深部体温）

泉浴後 97.82 ± 0.52 であり、妊娠末期もほぼ同

５．温泉浴前後のストレス度の変化様であった。全体でも、初経産別でも、妊娠期

温泉浴前の全体の GHQ30 得点は 4.27 ± 4.93

別でも温泉浴前・中・後と比較していずれも有点で、温泉浴後は 2.22 ± 4.45 点であり、有意な意な差が認められなかった。一方年齢別や泉質。また、温泉浴前差が認められた（p ＝ 0.001）

別でも全体に 97－98 ％で推移した（表 3）。

と後の「身体的症状」は前者が 0.68 ± 1.52 点、後者が 0.45 ± 1.26 点で有意差はなかった。しかし「一般的疾患傾向」は前者が 0.50 ± 0.96

４．温泉浴前・後の母体体温の変化
母体の体温は、深部体温を反映するために口点、後者が 0.32 ± 0.78 点で有意差が認められ

腔内体温計を用いて計測した。その結果、温泉。
「睡眠障害」は前者が 1.82±1.68
た（p ＝ 0.04）

浴前の全体の母体温は 36.79 ± 0.23 度で、温泉点、後者が 1.13 ± 1.61 点で有意差があり（p ＝浴後は 36.95 ± 0.19 度であった。

0.01）、「社会的活動障害」は前者が 0.68±1.28

初産と経産別では、温泉浴前で前者は 36.83

点、後者が 0.27 ± 1.07 点で有意差（p ＝ 0.01）、± 0.24 度であり、温泉浴後は 36.96 ± 0.22 度、「不安と気分変調」は前者が 0.59 ± 1.00 点、後後者の温泉浴前は 36.75 ± 0.23 度であり、温泉者が 0.18 ± 0.58 点で有意な差が認められた（p

浴後は 36.94 ± 0.18 度であった。

＝ 0.009）。しかし、いずれの項目の平均点でも同様に、妊娠期別では、妊娠初期・中期・末期

区分点以下であった。なお、「希死念慮うつ傾と、年齢別では 35 歳未満と・35 歳以上と、泉質向」は前者・後者ともに 0 点であった（表 4）。

別では弱アルカリ泉と強酸性泉の温泉浴前後の初 産 と 経 産 別 で は、初 産 の 温 泉 浴 前 の母体体温を調べた結果、いずれも有意な差は認GHQ30 得点は 2.33 ± 3.36 点、温泉浴後は 1.08

められなかった（表３）。

± 2.31 点で、経産はそれぞれ 6.60 ± 5.64 点と3.60 ± 5.98 点であり、温泉浴前に有意差が認め。各項目は全体と同様に、そられた（ｐ＝ 0.04）－ 28 －

表 4．温泉浴前後の GHQ30 得点（初経産別・妊娠時期別・年齢別・泉質別）の平均点が区分点以下であった。ただし「不安「社会的活動障害」のみであった（p ＝ 0.017）。

と気分変調」で、初産の温泉浴前が 0.08 ± 0.28

泉 質 別 で は、弱 ア ル カ リ 性 の 温 泉 浴 前 の点、温泉浴後 0 点、経産がそれぞれ 1.20 ± 1.22

GHQ30 得点は 4.60 ± 5.06 点、温泉浴後は 2.35

点、0.40 ± 0.84 点であり、ここでも温泉浴前で± 4.65 点、強酸性は温泉浴前後とも 1.00±0 点

有意な差が認められた（p ＝ 0.01）。

であり、有意差は認められなかった（表 4）。

妊娠期別では、妊娠初期・中期・末期では、初期の温泉浴前の GHQ30 得点は 10.50 ± 2.12

６．温泉浴前後の CTG（Cardiotocography）の点、温泉浴後は 4.50 ± 4.94 点、中期はそれぞれ

2.33 ± 2.08 点、0 点であり、末期は 3.88±5.03

分析（1）温泉浴前・中・後の胎児心拍数の変化

点と 2.35 ± 4.78 点であり、全体で有意差は認め

CTG は妊娠中期と末期で実施した。全体のられなかった。しかし「身体的症状」のみ温泉

胎児心拍数の基線は、温泉浴前が 140.16 ± 8.32

浴前も後も有意な差が認められ、温泉浴前は妊回で、温泉浴中は 150.33 ± 6.73 回、温泉浴後は

娠初期と中期、後期の 3 者間で有意な差が見ら

141.66 ± 9.39 回であった。

れた（P=0.001）。しかし、温泉後に有意な差が初産と経産別では、温泉浴前で前者が 136.25

見られたのは妊娠初期と妊娠末期のみであった± 10.60 回と温泉浴中は 148.12 ± 7.95、温泉（表 4）。
（p ＝ 0.02）

浴後は 136.87 ± 11.63 回、後者の温泉浴前は

年齢別では、35 歳未満の GHQ30 合計得点は温泉浴前 5.58 ± 5.79 点、温泉浴後は 3.08±5.83

143.66 ± 4.44、温泉浴中は 151.22±4.84 回、温泉浴後は 145.00 ± 5.00 回であった。

点、35 歳以上の温泉浴前は 2.70 ± 3.26 点、温また、妊娠中期と妊娠末期も同様に、前者の泉浴後は 1.20 ± 1.54 点で有意差が認められな温泉浴前の胎児の心拍数は 141.66 ± 2.88 回、温かった。有意差が認められたのは、温泉浴前の泉浴中が 150.66 ± 7.50 回、温泉浴後が 141.66－ 29 －

表 5．初経産・妊娠期別温泉浴前・中・後の胎児心音の変化± 2.88 回であった。一方、後者の温泉浴前の心前後は変化なく、妊娠末期のそれは 4.00 ± 1.90

拍数は 138.66 ± 11.66 回、温泉浴中は 147.44±

回と 4.76 ± 2.58 回であった。これらはいずれも6.32 回、温泉浴後 138.88 ± 11.66 回であった。

胎児心拍数レベル 1 パターン（正常域）であった。

年齢別では、35 歳未満の温泉浴前・中・後は

年齢別では、35 歳未満の温泉浴前後はそれぞ

そ れ ぞ れ、138.75 ± 12.46 回 と 140.0±13.09

れ 3.85 ± 2.35 回、4.00 ± 2.13 回であり、35 歳

回、35 歳以上は 141.30 ± 2.62 回、143.00±5.37以上は 3.70 ± 1.94 回と 5.00 ± 3.05 回であった。

回であった。

泉質別では、弱アルカリ性泉の温泉浴前後

泉質別では、弱アルカリ性泉での温泉浴前後
はそれぞれ 139.87 ± 8.77 回、141.56±9.61 回では、それぞれ 3.93 ± 1.94 回と 4.81 ± 2.56 回であった。

あり、強酸性泉では 142.50 ± 3.53 回、142.50±

また強酸性泉での温泉浴前後はそれぞれ 2.50

10.60 回であった。全体的、初経産別、妊娠期別・± 3.53 回と 2.50 ± 3.53 回であった。すべての分

年齢別・泉質別でも温泉浴前・中・後と比較して。
類で特に有意差は認められなかった（表 5）。
いずれも有意な差が認められなかった（表 5）
また、温泉浴前と後の CTG から、基線細変動は（3）温泉浴前後の一過性除脈と子宮収縮の出現

全ての事例で正常域にあった。

一過性除脈は対象者全てに、温泉浴前後で認められなかった。一方、子宮収縮は温泉浴前に

37 週 5 日目の 1 回経産が 2 回（22 分間中）、38（2）温泉浴前後の一過性頻脈の頻度
一過性頻脈の回数は、温泉浴前は 3.77 ± 2.07

週 0 日の 1 回経産が 1 回（30 分間中）の収縮が回であり、温泉浴後は 4.55 ± 2.66 回であった。

認められた。温泉浴後は温泉浴前にも 1 回の子初産と経産別で、温泉浴前後は同様に、初産宮収縮が認められた 38 週 0 日の 1 回経産に 1 回

は 3.11 ± 2.57 回と 4.65 ± 3.67 回、経産は 4.44

（30 分間）認められた他に、34 週 1 日目の初産± 1.23 回と 4.44 ± 1.23 回であった。

婦が 1 回（45 分間）認められたのみであった。

妊娠中期と妊娠末期で、妊娠中期では温泉浴－ 30 －

Ⅳ . 考察

以上の入浴時間で入院治療を要する切迫早産が１．温泉浴が母体に及ぼす影響

有意に多かったとの報告もあった 8)。今回の対妊婦の温泉浴の安全性について、昨年の妊娠

象者は全て切迫流早産の既往はなく、子宮の収中期と後期に加えて、今年は妊娠初期とさらに縮状態も胎児心拍数の変化も全て週数相当の生温泉の泉質も強酸性泉を加えて実験を行った。

理的変化の範疇に入っていた。一方、自宅でのその結果、対象者の平均年齢 32.83 歳は昨年か

妊娠中の入浴時間は 19.00 ± 11.06 分と温泉浴らさらに 1 歳上昇し、日本の初産の平均出産年

よりも自宅での入浴時間が長かった。これは、

齢 31 歳より高く、若干高齢初産が多いと考え

経産婦が児と一緒に入浴する機会が多いためでられた 4)。入浴習慣では非妊娠時は 63 ％の妊はないかと考えられた。

婦がシャワー浴であった。妊娠中のシャワー浴

また母体脈拍は、温泉浴前と温泉浴中では、も 10 名と多く、バス浴は「子どもが生まれてか

後者が前者より有意に高かったが、温泉浴中はら」との回答が多かった。これまで妊婦の入浴

表在血管が拡張し、血流量の増加が生じ、頻脈習慣を調べた中山の調査では 19％であること 5)になることが考えられる。温泉浴後は速やかを見ると、東北でも部屋の気密性等生活環境がに回復しているが、妊娠中期のみ回復が遅いの良くなっていることに関係すると考えられたは、生理学的に循環血液量が最大を示す時期でが、中には「水道代の節約のため」との回答もあるためと考えられる。また、体温も深部体温あり、経済的事情も伺えた。

を反映すべく口腔内体温計測を行い、温泉浴前

妊婦の血圧は一般的には、妊娠初期と中期により後が高温であった。しかし有意差はなく、は低下するが、後期には若干上昇する 。今回、温泉浴後は速やかに減少し、約 20 分後には温泉

妊娠初期は妊娠中期と比較して低く、温泉浴後浴前に回復していた。酸素飽和度は温泉浴前・も前より低下したがその差は僅かであった。む

中・後で大きな差はなく、正常域で経過していしろ妊娠後期も初期と同じ位の値であり、妊娠た。このことは山際らが分析した、温泉入浴が中期が一番高い値であった。この理由は対象者

出生体重に影響を及ぼさなかった 8) という児の数が少なく、個人的な要因が大きく作用してい成長には影響しなかったことを裏づけとしていることが考えられた。入浴後の血圧は、血管のる一要因となるのではないかと考えられた。

6)

弛緩により下降すると考えられるが、今回は妊また、温泉浴は精神的にリラックス効果があ娠中期と後期で温泉浴前より、温泉浴後が若干り、ストレス解消に大きな期待がもたれていの上昇をみた。これは発汗による脱水状態、つる。今回も温泉浴前と比較して GHQ30 総合得まり体液の減少による浸透圧の上昇が視床下部点は減少した。昨年は GHQ30 の記載は温泉浴に作用し、結果的に下垂体後葉を介して放出さ前も当日実施したが、本来は調査時の間隔が 2れた抗利尿ホルモンが腎臓の尿細管に水分の再－3 週間以上離れていることが必要であったと吸収を促し、尿を濃縮して水分を節約するとという反省のもとに、今回の調査では同意が得らもに、バゾプレッシンは末梢血管を収縮して、血れた時点（温泉浴前 2－4 週目）に実施した。そ

圧を上げようとしている のではないかと考え

こで昨年度との差がなかったため、2 年分を同られる。しかし温泉浴前後では有意な差はなく、一にして分析した。

7）

症例数が少ないことから、今後も症例数を増やその結果、総合点でも、またほぼ全ての下位

して検証する必要があると考えられる。温泉浴

尺度でも入浴前より後で有意な減少がみられ、後の飲水を勧めることが大切だと考えられた。

温泉浴のリラックス効果が証明された。初経

また、今回の入浴時間は平均 11 分であった

産別では温泉浴前に既に初産よりも経産の方が、山際らの調査では、1 回経産の場合、10 分「不安の GHQ30 の総合点と「一般的疾患傾向」－ 31 －

と気分変調」が髙かったが、上の児の育児等がⅤ．結論影響しているのではないかと考えられた。特に温泉浴前後での母体血圧、体温（口腔内）、酸「一般的疾患傾向」は元気の程度や疲労度、頭素飽和度は有意な差は認められなかった。しか痛の有無などを問う内容で、育児や家事によるし、母体心拍数は温泉浴前と温泉浴中で後者がストレスなどが予測された。また妊娠時期別で前者より多く、有意な差が認められた。しかしは、妊娠初期と末期で「身体的症状」に差が認

温泉浴後は速やかに下降した。この母体心拍数められた。これは初期がつわりや起立性低血圧

は胎児心拍数とも連動し、同様のパターンで経等が生じるためと考えられた。

過した。
胎児の Well-being についても、胎児心拍数、温泉浴の際は妊娠時期による生理的な変化に

一過性頻脈など、正常域で経過し、一過性除脈対応する配慮は必要であると考える。
かつてカナダのケベック州で起こった大寒波の出現なども認められなかった。

で長期にストレスを受けた妊婦から出産された新GHQ30 では、総合点や下位尺度のほとんど

生児の体重や児頭周囲径が小さく長期のストレで温泉浴前後には有意な差が認められ、温泉浴

9)

スは胎児に影響を及ぼすことが示されている 。

の効果が示唆された。

しかし、東日本大震災年に生まれた児では、母しかし対象者数が少なく、妊娠時期別、温泉

親が津波を経験した沿岸地域とそうではない地

質別などの分析が不十分であった。今後は対象域での出生時体重に差は認められなかった 10）。

者を増やして検証することが必要である。

本調査は東日本大震災で最大の被災地であり、現在でもストレスフルな状況で生活していⅥ．謝辞

る妊婦も多い。ストレス解消に寄与する温泉浴は大いに奨励されるべきものと考える。

この研究は一般財団法人日本健康開発財団の研究費助成金により実施しました。研究に同意していただいた妊婦さんと、実験を受け入れて

２．胎児の Well-being に及ぼす影響

頂いた秋保温泉（佐勘・岩沼屋）、蔵王温泉（大CTG モニタリングは、胎児 Well-being と子宮収縮を 20 分で判読するため判読の必要要件

11)平ホテル）のご協力に対し、心より感謝申し上げます。

を満たして実施した。
その結果、胎児心拍数は温泉浴前・中・後とⅦ．参考文献も、110－160bpm の正常域にあり、温泉浴前よ

1） 中野仁雄：平成 6 年度厚生省心身障害研究

り温泉浴中に平均で 10bpm 上昇し、温泉浴後「妊産褥婦の健康管理システムに関する研は速やかに温泉浴前の数に戻った。この傾向は究」報告書 ,1995,1-16.

対象者数が少ない昨年度も同様であった。この

2） 佐藤喜根子：妊産褥期にある女性の不安ことは母体の脈拍数と連動しているためだと考の 程 度 と そ の 要 因 , 日 本 助 産 学 会 誌 ,20えられた。またモニタリングでは、胎児心拍数（2）,2006,74-84.

・細変動（振幅 6の基線（110－160bpm が正常）

3） 佐藤喜根子 , 佐藤祥子 , 齋藤礼子 , 菊地笑加 ,－25bpm が正常）・一過性頻脈（15bpm・15 秒

坂田あゆみ , 黒河歩美 , 矢野目菜穂 , 小笠原

以上で正常、ただし 32 週未満は 10bpm・10 秒

麻里：震災時に褥婦・妊婦であった女性と以上）も正常域にあり、温泉浴前後での異常なそのパートナーの心身の健康状態と周産期変化は認めず、胎児の Well-being の側面からも医療従事者の実態調査研究－震災後 1.4 年

特に問題はないと考えられた。

と 2 年目の実態－ , 厚生労働科学研究費補助金（成育疾患克服等次世代育成基盤研究－ 32 －

事業）震災時の妊婦・褥婦の医療・保健的課題に関する研究 , 平成 24－25 年度総合
研究報告書（代表 岡村州博）,2014,61-102.

4） 母子の主なる統計：母子保健事業団 ,2014
5） 中山毅：質問紙調査に基づく、妊婦の入浴
習慣と妊娠経過への影響 , 日温気物医誌 ,77(3),2014,250-256.
6） 木下勝之編：妊娠・分娩・産褥の生理と異常 ,2001,160-161.

7） 境 章：目でみる体のメカニズム、医学書
院、2012,46-47.

8） 山際三郎 , 城田知訓 , 山内希美 , 宮田知幸 ,児玉直樹 , 宮下剛彦 , 河合寿一 , 加藤正夫：
温泉浴による妊娠 , 分娩への影響 , 日温気
物医誌 67（3）,2005,173－178.

9） Dancause KN, et al: Disaster - related
prenatal maternal stress influences birthoutcomes: project Ice Storm. Early Hum
Deve,87:813-820,201110）菅原準一：宮城県における震災前後の周産期予後 , 厚生労働科学研究「震災時の妊婦・褥婦の医療保健的課題に関する研究」報告
書：33－37,2013;11）藤森敬也：胎児心拍数モニタリング講座 ,メディカ出版 ,2008－ 33 －

Safety inspection of the hot spring bathing during the pregnancy
According to pregnancy time distinction and the hot spring quality
Kineko Sato1), Ayumi Sakata1), Megumi Sato1), Maki Oikawa1), Mai Hiwatashi1),
Hidekazu Nishigori2), Hidemitsu Saito3)
1) Department of Maternal Nursing, Health sciences Tohoku University Graduate School of Medicine
2) Department of Obstetrics and Gynecology, Tohoku University Graduate School of Medicine
3) Department of Psychiatric Nursing, Health sciences Tohoku University Graduate School of Medicine

It was forbidden that a woman entered the hot spring during the pregnancy by ‘Hot
Spring Law until’ 2014.It kept away the opportunity that a pregnant woman entered the
hot spring free from anxiety. Therefore it is required to prove the safety of the hot springbathing during pregnancy.
The aim of this study was to investigate the physiological and psychological effects of
hot spring bathing on both a pregnant women and their unborn baby, and to verify safety
from the perspective of obstetrics and mental science.
Twenty-two pregnant women whose pregnancy progress does not have any abnormality
participated in the study from February in 2015 to 15th March in 2016.We examined bloodpressure, plus rete, oxygen saturation level, body temperature, uterine contraction, andtheir unborn baby’s heart rate. Meanwhile, we used the General Health Questionnaire(GHQ30) to assess their mental well-being. We conducted the surveys before and after hot
spring bathing and compared the obtained date.
Concerning the physiological test results, the values of both the subjects and heir unbornbabies were normal range in every examination items. Therefore, no significant difference
was observed between before and after hot spring bathing. On the other hand, according
to the psychological test results obtained from GHQ30, their scores of psychosomatic
symptoms, sleep disorders, anxiety and dysthymia were generally decreased after hot
spring bathing, it shows a tendency of stress reduction. The similar results were also
identified across each case; primipara and multipara, women in the second and third
trimesters of the pregnancy.
In conclusion, it was found that hot spring bathing during pregnancy had not physiologicalnegative effect on a pregnant women and their unborn baby. Also it made them feel relaxed.
For this reason, there seems to be no problem regarding obstetrics. However, as the weeknumber in pregnancy increases, some morphological problems including difficulty inlooking at their own feet, would occur. In this sense, they must still be careful of otheraspects of hot spring bathing.
Key words: hot spring bathing, Pregnant woman, physiological effects, psychologicaleffects,－ 34 －

温熱によるがんの殺細胞効果の
分子レベルでの機構解明－温熱による相同組換え修復の誘導－To clarify the molecular mechanism about the cell killing effect of hyperthermia oncancer cells. – Heat-induced homologous recombination repair –研究代表者

群馬大学・重粒子線医学研究センター

髙橋

奈良県立医科大学・放射線腫瘍医学講座

森

昭久
英一朗

【結果と考察】要旨

その結果、HR 修復は X 線の線量依存的に誘【背景と目的】
これまでに温熱感受性の主要因は DNA 二本導したのと同様に、42 ℃の温熱処理時間依存

鎖切断（DSB）であること、DSB の相同組換え的に誘導することを明らかにした。この誘導（HR）修復関連遺伝子が欠損した細胞が親株細は HR 修復阻害剤 B02 の添加によって、キャン胞に比べて温熱感受性であること、ヒトがん細セルされることを見出した。また、この HR の胞を用いて NHEJ 修復阻害剤に比べて HR 修

誘導が同じになる温熱処理時間と X 線照射線

復阻害剤による温熱増感効果が高いことについ量との関係は、以前に肺がん細胞 H1299 で調て報告してきた。

べた γH2AX フォーカス数の誘導が同じになる

今回、温熱誘導 DSB が HR で修復されるの42.5 ℃の温熱処理時間と X 線照射線量との関かを明らかにすることを目的とした。

係とほぼ一致することを明らかにした。

【方法】

【結論】

Dr. Helleday T.（ Karolinska Institutet,

温熱による DSB が HR で修復されることか

Sweden）より譲渡された V79 細胞由来 SPD8

ら、我々の温熱による「DSB の生成と修復モデ細胞を用いた。この細胞は hprt 遺伝子の exon 7ル」を強く支持した。

が重複しており、HR 修復されると正常型 hprt
遺伝子に戻り、増殖培地に 50 μM ヒポキサンチ

Ⅰ．背景と目的

ン、10 μM アザセリン、5 μM チミジンを添加

温熱によってがん細胞を効率よく殺すことがした HAsT 培地中で選択的にコロニーを形成すできることは古くから知られているがその分子ることができる。SPD8 細胞を 42 ℃温浴恒温槽

レベルでのメカニズムは十分に解明されていなに 1.5、3、6 時間処理し、対照として X 線 1.5、3いのが現状である。

Gy 照射後、HAsT 培地と増殖培地に形成され1990 年代、パルスフィールドゲル電気泳動

たコロニー数を比較することで HR 修復能を調（PFGE）法によって、温熱は DSB を生成する

べた。さらに、HR 修復阻害剤 B02 添加によることが見出されていたものの、その生成量は低同実験を行った。

レベルでプラトーに達するため、残念ながら無視されてきたと言わざるを得ない。

2000 年代、我々は DSB を高感度に検出する－ 35 －

ことができる免疫蛍光染色法を用いたヒスト
ン H2AX の セ リ ン 139 リ ン 酸 化（γH2AX）のフォーカス数の測定によって、PFGE 法でプラトーに達する前の温熱処理時間で、温熱誘導

DSB 形成率と温熱感受性との間に高い相関性を見出した 1)。温熱による γH2AX フォーカス形成は様々な細胞で起こること 2)、放射線照射後と比較して異なる挙動であるが、温熱で DSB
認識タンパク質が γH2AX フォーカスの近くに局在すること 3)、ATM を介して引き起こされること 4)、温熱による DSB 生成の過程に Polβ の失活が関与していることを提唱してきた 5)。

図 2. 温熱による DSB 生成と修復モデル

温熱によって酸化的塩基損傷、塩基欠損、シトシンの脱アミノ化、酸素ラジカルや NO ラジ
カルを介したその他の損傷等の塩基修飾を受けることと、DNA 合成に関わる Pol β は塩基除去
修復やヌクレオチド除去修復において切除に関

図 1. 温熱による分子損傷

わる酵素に比べて温熱で失活しやすいことが報告されている 6)。また、我々は S 期で γH2AX のこれらの結果から、温熱に曝されると直接的フォーカスがより多く検出されることを見出な原子・分子間結合の切断によるタンパク質やしている 1)。これらの結果を繋ぎ合わせるモデ

脂質を多く含む生体膜の熱変性のみならず、ラルとして、生体内反応または温熱を介した塩基

ジカル反応や生体応答を介して、核酸にも分子修飾が、除去修復の過程で切除されるものの、。
損傷を引き起こすものと考えている 6)（図 1）

温熱により Pol β が失活するために DNA が合成されず、DNA 一本鎖切断（SSB）が残存し、

G1・G2 期で異なった鎖上の近傍に同時に起こ。
れば温熱でも DSB が生じると考えた 6)（図 2）

S 期であれば片側の鎖の SSB のみでも複製過程で DSB が生成するので、G1 期や G2 期よりもS 期で温熱による γH2AX のフォーカスがより多く検出された結果とも一致する。
さらに、温熱感受性の主要因は DSB である
こと、DSB の相同組換え（HR）修復関連遺伝－ 36 －

子が欠損した細胞が親株細胞に比べて温熱感
受性であること、ヒトがん細胞を用いて NHEJ
修復阻害剤に比べて HR 修復阻害剤による温熱増感効果が高いことについて報告してきた。S
期の複製フォーク箇所にできる DSB は特殊なOne ended DSB であり、NHEJ 修復では異常な組換えにより細胞死を引き起こし、HR で修復されることで生き延びると考えると、NHEJ
修復に関与する Ku タンパク質が熱で失活しやすい結果と合わせて、これまでの結果を矛盾なく説明できる。
しかしながら、放射線による DSB は温熱処理することによって HR 修復関連タンパク質が核外に移動して、HR 修復が阻害されることが報告されている。我々は温熱処理後さらに長時

図 3. SPD8 細胞の特徴

間観察すると、これらの HR 修復関連タンパク質が核内に移動して DSB 部位に集積することを見出している 3)。そこで、温熱で生成された

DSB は HR で修復されているのかを明らかにすることができれば、我々の温熱による DSBの生成と修復モデル 6)（図 2）を裏付けることができると考えた。
Ⅱ．方法

Dr. Helleday T.（ Karolinska Institutet,
Sweden）より譲渡されたチャイニーズハムス
ター肺（V79）細胞由来 SPD8 細胞を用いた 7)。
この細胞は hprt 遺伝子の exon7 が重複しており、HR 修復されると正常型ヒポキサンチン ホスフォリボシル - トランスフェラーゼ（hprt）
遺伝子に戻り、増殖培地に 50 μM ヒポキサンチ
ン、10 μM アザセリン、5 μM チミジンを添加した HAsT 培地中で選択的にコロニーを形成することができる（図 3）。

図 4. HR 修復活性測定方法の概要－ 37 －

SPD8 細胞をあらかじめ 5 μg/ml 6 チオグア

HR 修復は X 線の線量依存的に誘導したのとニン存在下メンテナンスを行い、スポンタの同様に、42 ℃の温熱処理時間依存的に誘導する

組換えを抑えた。その後、80 cm のフラスコ。また、この誘導はことを明らかにした（図 5）（Nunc 社製）に 1.5 × 106 播種し、1 日後 42 ℃

HR 修復阻害剤 B02 の添加によって、温熱処理

温 浴 恒 温 槽（Thermominder EX, TAITEC 社

および X 線照射による HR 修復誘導がキャンセ製 ）に 1.5、3、6 時 間 処 理 し、対 照 と し て 200

ルされることを見出した。なお、B02 の添加に

kVp, 14.6 mA, 0.5 mm Cu + 0.5 mm Al フィ

よって、非照射レベルの HR 修復頻度は下がる

ルターによる X 線（MultiRad225, Faxitron 社。
ことはなかった（図 5）2製）1.5、3 Gy 照射後、それぞれ 2 日間培養を続けてこの間に HR 修復を行わせた。その後、500細胞をφ 10 cm シャーレ 5 枚に通常の増殖培地
で 7 日間培養することで形成されたコロニー数、また、300,000 細胞をφ 10 cm シャーレ（A）

10 枚に HAsT 培地で 9 日間培養することで形をカウントした（図 4）。
成されたコロニー数（B）
これらの値から次式（1）によって、HR 修復
能を調べた。

HR 頻度＝（B/3x105）（/ A/500）………（1）
さらに、温熱および X 線照射 6 時間前に HR
修復阻害剤 B02（Calbiochem 社製）を終濃度

10 μM を添加して、同実験を行った。

図 6. 温熱および X 線誘導 HR 修復活性●は温熱、〇は X 線により誘導された HR 修復（図 5 をもとに、非処理の値を 0 とした）。それぞれの回帰直線が同じになるよう横軸を調整した。エラーバーは標準偏差を示す。

Ⅲ．結果
温熱および X 線誘導 HR 修復活性と温熱処理
時間および X 線照射線量による回帰直線の相関
係数は、それぞれ 0.994 および 0.986 と高い値。
を示した（図 6）
Ⅳ．考察

SPD8 細胞による HR の誘導が同じになる温
熱処理時間と X 線照射線量との関係は、肺がん細胞 H1299 で調べた γH2AX フォーカス数の誘導が同じになる 42.5 ℃の温熱処理時間と X 線
照射線量との関係とほぼ一致することを明らか
図 5. 温熱処理と X 線照射後の HR 修復活性
白カラムは HR 修復阻害剤 B02 添加による結果を示す。エラーバーは標準偏差、* は P < 0.05、** は P < 0.01、*** はP < 0.001。Student t 検定の結果を示す。

。
にした（図 7）

－ 38 －

文献

1)

Takahashi A, Matsumoto H, Nagayama
K, et al. Evidence for the involvement of
double-strand breaks in heat-induced cellkilling. Cancer Res. 2004; 64: 8839-8845.

2)

Takahashi A, Mori E, Somakos GI, etal. Heat induces γH2AX foci formationin mammalian cells. Mutat. Res. 2008;
656: 88-92.

図 7. 温熱および X 線誘導 HR 修復活性と γH2AX フォーカ
ス数との関係3)

Takahashi A, Mori E, Ohnishi T. The fociof DNA double strand break-recognition▼, 41.5 ℃ ; ●, 42 ℃ ; ▲, 42.5 ℃ ; ▽, 43 ℃ ; ◇, 43.5 ℃ ;×, 44 ℃ ; □, 44.5 ℃ ; 〇, 45 ℃ ; △, 45.5 ℃ ; ◆, X 線による γH2AX フォーカス数 [1]。エラーバーは標準偏差を示す。
太線 , 図 6 をもとにした 42 ℃温熱および X 線誘導 HR。

proteins localize with γH2AX after heat
treatment. J. Radiat. Res. 2010; 51: 91-95.
4)

Takahashi A, Mori E, Su X, et al. ATM isthe predominant kinase involved in the

本研究成果は、これまでの研究成果と合わせ

phosphorylation of histone H2AX afterて、独創的な視点から温熱による生物の現象を

heating. J. Radiat. Res. 2010; 51: 417-422.

見ていくことで、教科書を書きかえ、温熱による

5)

Takahashi A, Yamakawa N, Mori E,

DSB 生成機構 および修復機構 について英文

et al. Development of thermotolerance

著書にまとめた。国内の学会で発表を行い 10,11)、

requires interaction between polymerase8)

国際学会でも発表予定である

9)

12)

β and heat shock proteins. Cancer Sci.

。

2008; 99: 973-978.
6)

Ⅴ．結論

Takahashi A, Mori E, Ohnishi T. Heat-

温熱による DSB が HR で修復されることを

induced DNA damage. Shimizu T, Kondo

明らかにした。このことは、我々の温熱による

T. Eds., Cellular response to physical「DSB の生成と修復モデル」を強く支持した。

stress and therapeutic application, New

さらなる研究の深化によって、温熱生物学やがYork: Nova Science Publishers Inc.,

ん温熱療法の行き詰まり状態を打破することが2013; 135-147.

期待される。

7)

Helleday T, Arnaudeau C, Jenssen D. A
partial hprt gene duplication generated
by non - homologous recombination in
V79 Chinese hamster cells is eliminatedby homologous recombination. J Mol
Biol. 1998; 279: 687-694.

8)

Takahashi A. “ Molecular damage:
hyperthermia alone.”In: Hyperthermic
Oncology from Bench to Bedside(Chapter 3), Springer, 2018; in press.

9)

Takahashi A.“Inhibition of DNA repair
system activity. ”In: Hyperthermic－ 39 －

Oncology from Bench to Bedside(Chapter 9), Springer, 2018; in press.
10) 髙橋昭久 . 温熱の分子標的に関する考察 .
日本ハイパーサーミア学会第 32 回大会 ,KKR（大阪）. 2015/9/4
11) 髙橋 昭久、森 英一朗、仲川 洋介、他 . 温
熱による相同組換え修復の誘導 第 20 回関東ハイパーサーミア研究会・全身ハイパー
サーミア研究会 合同学術研究会 , 国際研究交流会館（東京）. 2016/1/23

12) Takahashi A, Mori E, Kajihara A, etal. Enhancement of heat sensitivityof human cancer cells by inhibitorof HR but not NHEJ. ICHO2016,
InterContinental Hotel, (New Orleans,USA). 2016/4/14（予定）－ 40 －

To clarify the molecular mechanism about the cell killing effect of hyperthermia oncancer cells. – Heat-induced homologous recombination (HR) repair Akihisa Takahashi1), Eiichiro Mori2)
1) Gunma University Heavy Ion Medical Center, Gunma, Japan
2) Department of Radiation Oncology, Nara Medical University, Japan

Abstract[Background]
Heat shock induces DNA double-strand breaks (DSBs), but the precise mechanismof repairing heat-induced DSBs is still not clear. Here we investigated the DNA repair
pathways that protect cells from heat shock.
[Method]
Cells were cultured in Dulbecco’s modified Eagle’s medium (D-MEM) with high glucose
and L-glutamine and supplemented with 10 % heat-inactivated FBS, 100 U/ml penicillin,
100 μg/ml streptomycin and 10 mM HEPES at 37°C in a humidified atmosphere of 5 %CO2. SPD8 cells, derived from V79 Chinese hamster cells, were provided by Dr. Thomas
Helleday (Karolinska Institutet, Sweden). SPD8 cells have mutation in hypoxanthine
guanine phosphoribosyl transferase (hprt) which reverts by HR, and were used forrecombination assay. SPD8 cells were grown in the presence of 6-thioguanine to suppress
spontaneous recombination. Cells were exposed to heat at 42°C (Thermominder EX,
TAITEC) for the indicated time (hour) and X-rays (MultiRad225, Faxitron) for indicateddose (Gy), and recovered for 48 h. Revertant cells which are positive for hprt were selectedby plating cells in the presence of HAsT (50 μM hypoxanthine, 10 μM L-azaserine, and 5
μM thymidine). Colonies are fixed and stained on following 7 (for cloning efficiency) or 10(for reversion) days of incubation. Six hours before heat treatment or X-ray irradiation,
cells were exposed to the inhibitor of homologous recombination (HR) (B02, Calbiochem).
[Results]
To detect HR events caused by heat shock, SPD8 cells were exposed to heat at 42°C, andfrequency of HAsT-resistant clone number was calculated. As a result, SPD8 cells withheat shock had more HAsT-resistant clones compared to untreated control cells. X-rays
were used as positive control, and the frequency of HAsT-resistant clones induced by
X-rays. The frequency of these induced by heat and X-rays was decreased by the inhibitorof HR.
[Conclusion]
The HR pathway plays an important role in protecting mammalian cells from heat shockby repairing heat-induced DNA damage.
Key words: Heat-induced DSB, HR repair, Cell killing.

－ 41 －

ストレスマーカーを用いたジェットバス入浴の効果の検討
Effects of jet bathing on blood stress markers
研究代表者

大東文化大学

スポーツ・健康科学部

田村京子

大東文化大学

スポーツ・健康科学部

大塚裕子

大東文化大学

スポーツ・健康科学部

太田

眞

要旨

ストレスマーカーでの測定値で比較した結果、【背景と目的】

統計的な差は認められなかった。

我が国でのジェットバスの輸入は、1980 年
代ごろからであり、まだ歴史も浅く家庭での普【結論】及率も低い。しかし、国内外の公衆浴場におい

バイオストレスマーカー測定値の入浴前をては、多くの施設が泡や水流のオプションを取1.00 に固定し算出した増減率が、ジェットバス

り入れており、それら施設でのジェット噴射口

入浴と静湯入浴の結果と同様ではないことからは、かなりの人気のブースになっている。なぜ、も、ジェットバス入浴の固有のリラクゼーショ

泡や水流はヒトを惹きつけるのか。そこで私たン効果があると考え、今後、追加試験を行うこ

ちは、泡や水流にあたりたいという気持ちが、とにより、ジェットバス入浴の効果を評価でき

遊園地でのアトラクションに乗りたい気持ちにる可能性があると示唆された。

似ており、静湯入浴よりも脳内に快楽物質が分キーワード：ジェットバス入浴、バイオストレ

泌されるからではないかという仮説をたて、血スマーカー、唾液アミラーゼ活性液、唾液中などのバイオストレスマーカーで評
Ⅰ．背景と目的

価することを目的とした。

我が国でのジェットバスの歴史は、1980 年
代ごろからであるが、メンテナンスや機械音【方法】
実験参加者は健常人男子 6 名とし、入浴方の問題から、先進国の他国と比べ家庭への普及

法は、静湯に 10 分間とジェットバスに 10 分間率は低い。しかし、国内外の公衆浴場において（水温 38 ℃）での比較入浴をおこない、入浴前

は、多くの施設が泡や水流のオプションを取り後に血圧、脈拍、唾液採取、血液採取、「自覚症

入れている。このことからもジェットバス入浴しらべ」をおこなった。血液検査測定項目は、は、日常の入浴というよりも特別な入浴になっ副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）、総ドーパミており、それら施設でのジェット噴射口は、かン、コルチゾール、乳酸。唾液からは唾液アミ

なりの人気のブースになっている。先行の研究

ラーゼ活性を測定した。統計解析はｔ検定をおにおいても、ジェットバス入浴ではないが微細こない有意水準５％の両側検定をおこなった。

気泡浴の入浴効果を心理尺度にて検討しているものがあり、静湯よりも、より泡の直径が大きい微細気泡浴（吸入空気量 850ml/min）に快適【結果】
静湯入浴とジェットバス入浴の前後でバイオ感の増進効果が得られた 1) と報告されている。

－ 43 －

なぜ、泡や水流はヒトを惹きつけるのか。私た

本産業衛生学会産業疲労研究会 2002 年）をおこ

ちは、泡や水流にあたりたいという気持ちが、なった。1 回目は、静湯に脇まで正確に 10 分間、遊園地でのアトラクションに乗りたい気持ちに水道水 38 ℃入浴をおこない、２回目は、静湯と似ており、静湯入浴よりも脳内に快楽物質が分同様にジェットバス（セトラ、JACUZZI 社）に泌されるからではないかという仮説をたて、血10 分間入浴をおこなった。血液採取は、静脈血液、唾液中などのバイオストレスマーカーで評を EDTA-2Na 入り（VP-NA050K テルモ）の真価することを目的とした。

空採血管に採取し、採取直後に卓上遠心分離機（Spectrafuge24D, Labnet International Inc.）

Ⅱ．方法

3,000r.p.m. で分離し、直ちに血しょうを凍結し１．対象た。血しょうによる測定項目は、副腎皮質刺激

健常人男子 6 名（年齢 21.8 ± 0.4、BMI 21.5

、総ドーパミン、コルチゾーホルモン（ACTH）± 3.6、平均値±標準偏差）とし、事前に本研究ルであり、これら３項目は株式会社エスアールの目的、内容、個人情報の保護等を十分に説明

エルにて検査を実施した。乳酸は、その場で採の上、研究への協力を書面にて同意を得た。本血針に残っている血液から簡易血中乳酸測定

研究は、大東文化大学研究倫理規程に基づき審器（ラクテート・プロ TM2 LT-1730、アークレイ

査を受け承認を得た。
（大東文化大学倫理委員社）で測定をおこなった。唾液アミラーゼ活性会受理番号 K-15-04）

もその場で唾液を採取し、唾液アミラーゼモニ
ター（DM-3.1 ニプロ株式会社）で測定をおこなった。統計解析はｔ検定をおこない有意水準

２．測定方法研 究 期 間 は、平 成 28 年 1 月～ 2 月、室 温

５％の両側検定をおこなった。

22.5～23.5 ℃。実 験 参 加 者 には、静 湯 入 浴とジェットバス入浴の前後に血圧（自動血圧計

Ⅲ．結果と考察

HEM7200 オムロンヘルスケア株式会社）、脈拍

血圧と脈拍の変化（収縮期血圧、拡張期血圧、（自動血圧計 HEM7200 オムロンヘルスケア株

脈拍）（平均値±標準偏差）の結果を表１に示式会社）、唾液採取、血液採取、自覚症しらべ（日した。静湯入浴、ジャグジー入浴ともに前後に

表 1. 血圧と脈拍の変化－ 44 －

表 2. 静湯、ジェットバス前後におけるバイオストレスマーカーと比べ、少量で十分であるということが考えら

有意差は認められなかった。
表２の静湯入浴とジェットバス入浴の前後にれ、ジェットバス入浴が静湯入浴とは異なったおけるバイオストレスマーカー値は、入浴前のストレスに対する別の働きもあるのではないか

値を基準 1.00 に固定し、入浴後の増減を算出しと推察される。

平均値±標準偏差で示した。副腎皮質刺激ホル

表３には、静湯入浴とジェットバス入浴の前、コルチゾール、総ドーパミン、モン（ACTH）

後における「自覚症しらべ」を入浴前の値を基

唾液アミラーゼ活性、乳酸のこれらの値につい

準 1.00 に固定し、入浴後の増減を算出し平均値ても、静湯入浴、ジェットバス入浴ともに前後±標準偏差で示した。自覚症しらべとは、ストに有意差は認められなかった。しかし、ストレレス反応の主観的指標として作業に伴う疲労をスの強さに応じて分泌されるといわれているコ

経時的に捉えるものであり、「Ⅰ群ねむけ」、「Ⅱ

ルチゾールにおいては、静湯入浴 0.50 ± 0.10 と群不安定」、「Ⅲ群不快感」、「Ⅳ群だるさ」、「Ⅴ群

ジェットバス入浴 0.79 ± 0.33 ともに減少してぼやけ」の各自覚症状の量的な変化を把握する

おり、減少の割合はジェットバス入浴の方が小ことができるといわれている 4)。これら５群とさいことが認められた。これは、ジェットバス

も、静湯入浴、ジェットバス入浴の前後ともに入浴においてコルチゾールの分泌が静湯入浴

有意差は認められなかったが、静湯の「Ⅰ群ね表 3. 静湯、ジェットバス前後における「自覚症しらべ」－ 45 －

気物医誌、1997,60(2):61-68

むけ」1.23 ± 0.63 と「Ⅴ群ぼやけ」1.43±1.15の項目において、統計学的には有意差はないが3)

荒垣聡亮、江藤賢治、高井規安、他、唾液ア

静湯入浴後に増加した。これは静湯に入ること

ミラーゼによる心理ストレスの評価 . 歯基により眠気が誘引されたと考えられる。これに礎誌、2003,45(5):153

対して、ジェットバス入浴後においては、「Ⅲ群4)

久保智英、城 憲秀、武山英麿、他、「自覚症「Ⅴ群ぼやけ」0.92±0.15
不快感」0.88 ± 0.17、しらべ」による連続夜勤時の疲労感の表出パの項目で減少しており、統計的に有意差はない

ターンの検討 . 産衛誌、2008, 50: 133–144

が、頭がスッキリしたという意味にもとらえられる項目について減少しており、表２におけるジェットバス入浴後の乳酸値（1.15 ± 0.37）においても、統計的には有意差はないが入浴後に増加していることから運動効果のあるジェトバ
ス浴の水流による刺激がスッキリさせたのではないかと考える。
Ⅳ．結論
静湯入浴とジェットバス入浴をバイオストレ
スマーカー測定値で比較した結果、有意差は認められなかった。しかし、ジェットバス入浴後の測定値が、静湯入浴後の結果と同様ではない
ことからも、ジェットバス入浴の固有のリラク
ゼーション効果があると示唆されたと考える。
今後、ジェットバス入浴と静湯入浴に及ぼす影
響に差異が生じるか否かを明らかにするためには、さらに実験参加者の人数、湯温や入浴の順
番の条件設定測定検査項目を変えての検討が必要であると考える。
謝辞
本研究は、一般財団法人日本健康開発財団の研究助成を受けて実施致しました。ここに感謝の意を表します。
文献1） 片平建史、饗庭絵里子、矢野浩範、他、心理尺度を用いた微細気泡浴の入浴効果の検討 . 人間工学、2014,50(1):29-34

2)

久保田一雄、田村耕成、倉林 均、他、草津
温泉浴の血圧、心拍数、血漿コルチゾール
並びにヘマトクリットに及ぼす影響 . 日温－ 46 －

Effects of jet bathing on blood stress markers
Kyoko Tamura1), Yuko Otsuka1), Makoto Ohta1)
1) Department of Health Science, Daito Bunka University

Abstract[Objective]
The purpose of this study was to compare the effects of bathing in a bathtub and bathing
in a jet bath on blood stress markers.
[Subjects]
Six healthy male volunteers.(21.8±0.4 years old, 21.5±3.6 Body Mass Index, Mean±S.D)
Informed consent was obtained from all of the subjects, and the study was approved by the
Ethics Committee of Daito Bunka University.
[Method]
Participants bathed for 10 minutes in a 38℃ bathtub and then bathed for 10 minutes
bathing in a 38℃ jet bath.The following were measured before and after each bathing:salivary amylase; blood pressure; heart rate; plasma ACTH, cortisol, and total dopamine;and blood lactic acid.The “jikaku-syo shirabe” was also administered each time. Data wereanalyzed using a two-sided t-test with a 5% significance threshold.
[Results]
The change in stress marker levels before and after jet bathing did not significantly
differ compare with bathtub bathing.
Key word: Jet bath, Stress marker, Salivary amylase－ 47 －

温泉医科学研究所業績

１．原著論文① Murakami S, Goto Y, Ito K, Hayasaka S, Kurihara S, Soga T, Tomita M and Fukuda

S, The Consumption of Bicarbonate-Rich Mineral Water Improves Glycemic Control.
Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine: pp.Article ID 824395, 10
pages, 2015.
② Watanabe H, Inoue H, Murayama A, Hayasaka S, Takeshita k, Kikkawa I: Predictionof Venous Thromboembolism after Total Knee Arthroplasty Using Blood CoagulationFibrinolysis Markers: A Systematic Review. Int Journal of Orthopaedics 2，3 d :280289, 2015.
③ 早坂信哉，原岡智子，尾島俊之 : 入浴介護に関連した体調不良・事故発生と入浴前血圧，体温との関連：症例対照研究 . 日本温泉気候物理医学会雑誌，79，1.
２．学会発表① 80 回日本温泉気候物理医学会総会学術集会日

時：平成 27 年 6 月 20 日～ 21 日

場

所：軽井沢

題

名：
「冷え症」がある者の頻度とその背景因子：基礎的調査

発表者：早坂信哉② 80 回日本温泉気候物理医学会総会学術集会日

時：平成 27 年 6 月 20 日～ 21 日

場

所：軽井沢

題

名：自宅での温泉利用の有無と健診結果との関連

発表者：後藤康彰③ 40 回国際温泉気候医学会
日時：平成 27 年 8 月 24 日～ 26 日

場

所：軽井沢

題

名：Continuous consumption of Nagayu Hot spring water containing highconcentration of hydrogen carbonate improves gastrointestinal symptoms
chloride
発表者：後藤康彰

３．著書① 後藤康彰、早坂信哉、栗原茂夫：健康づくりハンドブック

健康保養・滞在編．日本宝くじ協会．2015.
４．委員・講師等の派遣① 後藤康彰：経済産業省ヘルスツーリズム認証制度検討委員会．経済産業省．
② 後藤康彰：第 38 回ヘルスツーリズムセミナー．ヘルスツーリズム振興機構．

－ 51 －

５．共同研究慶應義塾大学先端生命科学研究所福田真嗣特任准教授・博士課程の村上慎之介氏と「温泉飲用が人体にもたらす影響の科学的評価に関する研究」に取り組んでいる。

－ 52 －

研究年

第 37 号

報

２０１６．６
編集発行

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