The Journal of Farm Animal in Infectious Disease
Vol.2 No.1 2013

総ONTOGENY OF BOVINE MUCOSA-ASSOCIATED LYMPHOID TISSUES

説

ウシ粘膜付属リンパ組織の個体発生
保田昌宏
宮崎大学農学部獣医学科（〒 889-2192 宮崎県宮崎市木花台日 1 丁目 1 番地）
Tel/Fax：0985-58-7264［要E-mail：yasudaja@cc.miyazaki-u.ac.jp

約］

粘膜付属リンパ組織は、消化管、呼吸器、尿生殖器などに形成されるリンパ組織である。口腔や咽頭には扁桃が、腸には集合リンパ小節（パイエル板）が形成される。本稿では、ウシの粘膜免疫系、特に腸管付属リンパ組織を中心として、以下の 6 項目についてこれまでの知見を概説した。（1）扁桃の個体発生とその機能、（2）空腸パイエル板と回腸パイエル板の個体発生とそれらの機能、（3）移行抗体の効
果、（4）粘膜におけるγδT 細胞の発達、（5）粘膜上皮内のリンパ球、（6）粘膜における樹状細胞。
キーワード：ウシ、パイエル板、個体発生、扁桃、粘膜関連リンパ組織

きないように常に監視する必要がある。つまり［はじめに］

粘膜免疫系は、暴露される抗原に応じて、寛容

粘 膜 付 属 リ ン パ 組 織（mucosa-associatedを誘導するのか、あるいは特異的な免疫応答を

lymphoid tissue：MALT）は、消化管、呼吸器、誘導するのかを判断する機構が備わっていると尿生殖器などの粘膜固有層や粘膜下層に形成さいえよう。しかしながら、この複雑で混沌としれるリンパ組織である。特に多数のリンパ小節

た粘膜免疫系を簡単に解析することは難しく、が集合し、よく発達した器官としては、口腔や多くの研究者が英知を磨き、集結して取り組ま

咽頭に形成される扁桃がある。また、胃や腸になければならない課題である。そこで本稿では、

形 成 さ れ る も の は、 消 化 管 付 属 リ ン パ 組 織

ウシの粘膜免疫系、特に消化器系に付属するリ（gut-associated lymphoid tissue：GALT）と言ンパ組織の個体発生と機能に関するこれまでのわれ、特に小腸には集合リンパ小節（パイエル

知見を中心に概説したい。

板）が形成される。さらに、腸管上皮内や粘膜［ウシ MALT の種類］

固有層にリンパ球や樹状細胞（dendritic cell：DC）などの抗原提示細胞が多数存在する事が口腔から咽頭にかけて、扁桃と呼ばれるリン

知られており、それぞれ局所での免疫応答を

パ組織が形成され、部位によって、舌扁桃、口担っている。これらの粘膜免疫系は、多種多様

蓋扁桃、咽頭扁桃および耳管扁桃などがある。

な病原微生物に暴露されており、それぞれに対

特に口蓋扁桃と咽頭扁桃はよく発達し、リンパして適切な免疫応答を誘導する必要がある。同組織には胚中心を含むリンパ小節が多数観察さ時に、餌や常在性の腸内細菌など、こちらも多れる［29］。さらに小腸には、（空腸パイエル板

種多様な病原性のない微生物や抗原にも暴露さ

および回腸パイエル板）集合リンパ小節が形成れており、余計な炎症反応や免疫応答などが起される［4，27］。特に回腸パイエル板は、性成
熟前の子ウシでのみ認められる非常に強大なリンパ組織である。また大腸にも、GALT が存

受理：2013 年 2 月 7 日－9－家畜感染症学会誌
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ウシ粘膜付属リンパ組織の個体発生在する事が報告されている［10］。これら大型のであろう。さらに近年、初乳を給与した後ののリンパ組織以外にも、孤立リンパ小節が多数

ホルスタイン種の新生子ウシに経鼻ワクチンを形成され、進入した微生物に対して免疫応答を投与した場合、血液中の抗体価には変化はない

担っている。つまり多くの MALT は、粘膜側ものの、局所では IgA 抗体価の上昇が観察さから進入してきた抗原に対して局所的な免疫応れたことが報告されている［7］。つまり、新生

答を担う二次リンパ器官である。しかしながら子であっても局所免疫を誘導できることが、局子ウシに認められる回腸パイエル板は、ニワト所の特異的抗体価から示されている。よって移リのファブリキウス嚢と同様に、B 細胞の一次行抗体が大量に体内にある新生子ウシでも、病リンパ器官であると考えられている。この組織

原微生物が進入する局所の抗体価の上昇を誘導

は、B 細胞が異物を認識する抗原レセプターのできることは、病原微生物の進入を防ぎ、感染

初期多様性を産生する、いわば特別に形成され防御に効果があると思われる。しかしながら、たリンパ組織といえよう。

どのような種類の抗原に対して、どのくらいの期間、抗体価の上昇が観察されるのか等より詳［扁桃の個体発生とその機能］細な検討が待たれている。

扁桃は、口腔や鼻腔から進入する生きた病原まとめると口腔や咽頭に存在する扁桃は、外性微生物に対して免疫応答を行う、いわば生体環境にもっとも近い大型の MALT であり、他防御の最前線に位置する重要なリンパ組織であの腸管内の GALT に比較して、アプローチしる。黒毛和種牛の口蓋扁桃および咽頭扁桃は、やすく、新生子でも口腔や鼻腔から侵入してく胎生中期頃に形成され始める［29］。この時期

る病原微生物に対して、特異的な免疫応答を局所的に誘導し、進入を防御できる可能性が示さ＋の 扁 桃 組 織 内 に は、 散 在 的 に CD4 細 胞、CD8 細胞、IgM 細胞が観察される。胎生後期

れており、積極的にその機能を研究していかなまでには、リンパ組織が充実し、T 細胞領域やければならないリンパ組織である。

＋＋

B 細胞（IgM＋細胞）領域が形成され始めるが、［パイエル板の個体発生と機能比較］

IgG＋ 細胞や IgA＋ 細胞はほとんど観察されな小腸に形成されるパイエル板は、形態的かつい。出生後には、リンパ濾胞（一次濾胞）の形成が認められ、多数の CD4 細胞が傍濾胞域に機能的に、二種類に分類されている。一つ目は観察されるようになる。とても興味深いことで回腸領域に形成される回腸パイエル板であり、あるが、この時期には胚中心（二次濾胞）がほ

黒毛和種の子ウシでも、その全長は 1.5 － 2 m

とんど観察されないにも関わらず、散在的ににもおよぶ非常に強大なリンパ組織である＋

IgG 細胞や IgA 細胞が上皮内や傍濾胞域など［31］。小腸は、十二指腸、空腸および回腸に分に観察される。これらの細胞は IgG mRNA や

けられている。ウシ空腸は非常に長く、回腸は

IgA mRNA を発現しており、進入抗原に対し解剖学的に回盲間膜のある部位と定義されていて Ig のクラススイッチを起こした B 細胞あるるが、回腸パイエル板はこの解剖学的な回腸領いは分化した形質細胞であると考えられる。つ

域をはるかに超えて存在するほど長い。この回

まりこの結果から、新生子期に、扁桃リンパ組

腸パイエル板は、腸間膜付着部以外の腸壁の大織内に胚中心はほとんど形成されないものの、部分がリンパ組織で占められている［27］。粘抗原に対する免疫応答を誘導できる事を示唆し

膜下層には、長楕円形のリンパ濾胞が密に並び、ている。さらに 1 ヶ月齢以降の子ウシでは、多その間に狭小な濾胞間 T 細胞領域が認められ数 の 胚 中 心 が 形 成 さ れ、IgG mRNA や IgAる。リンパ濾胞上部にはドーム領域が存在し、mRNA の発現が、胚中心、傍濾胞域および上その上皮には抗原を取り込むことのできる M

皮下に観察されるようになる。このように扁桃細胞が存在する［16，22］。この回腸パイエル

は、胎生期にリンパ組織が形成され始め、出生

板は、T 細胞の一次リンパ器官である胸腺と同後、暴露される抗原に対して免疫応答を誘導し、様に、性成熟に伴って退縮しはじめ、成牛では周辺にある領域リンパ節（内側咽頭後リンパ節

ほとんど消失してしまう。成熟したヒツジでは、など）と連携しながら免疫応答を制御している

回腸パイエル板が消失した後に、二次リンパ器＋＋－ 10 －

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ONTOGENY OF BOVINE MUCOSA-ASSOCIATED LYMPHOID TISSUES官が形成される事が報告されているが、成牛で応答が誘導できない可能性がある。さらに、回同様の報告はまだない［9］。二つ目は、パッチ

腸パイエル板と空腸パイエル板のループを外科状を呈するパイエル板で、空腸パイエル板と呼手術によって作製し、腸管内へ抗原を投与する

ばれる。黒毛和種牛では、小腸全域に、散在的実験でも、同様な結果が報告されている。つまに 20 － 40 個程度存在する［31］。リンパ組織

り空腸パイエル板では、抗原特異的な抗体産生の大きさは幅が約 3 cm で長さが 5 － 25 cm のが誘導されるが、回腸パイエル板では抗原特異

長楕円形（パッチ）状をしている。組織構造は、的な抗体産生は起こらない［13，14］。また筆粘膜下層に瓜実状のリンパ濾胞が散在的に並者らは、出生後 1 ヶ月半の子ウシ空腸および回び、広い濾胞間 T 細胞領域が認められ、リン

腸パイエル板からリンパ濾胞を単離し、単離濾

パ濾胞上部にはドーム領域が存在し、上皮内に胞内で発現しているサイトカイン mRNA を比は散在的に M 細胞が混在する［22，27］。この較 し た。 そ の 結 果、（1）IL-7、IL-10、IL-12、

空腸パイエル板は、扁桃などの二次リンパ器官

IL-18 などは両パイエル板リンパ濾胞で発現がと同様に一生涯機能するとされている。

認められる。（2）空腸パイエル板リンパ濾胞で次に、黒毛和種牛の空腸パイエル板と回腸パ

は、IL-2、IL-4 や IL-13 などの発現が検出されイエル板の個体発生を観察すると、まず胎生中るが、回腸パイエル板リンパ濾胞では検出され期頃に空腸領域にリンパ濾胞の形成が始まる

ないなどの違いが認められた［30］。これらの［27］。回腸パイエル板の形成が観察されるのは結果から、空腸パイエル板と回腸パイエル板を胎生後期（胎齢 8 ヶ月頃から）になってからで構成するリンパ濾胞間で免疫応答には差があるある。つまり、B 細胞の一次リンパ器官であるようである。さらに、回腸パイエル板リンパ濾

回腸パイエル板よりも二次リンパ器官である空胞内 B 細胞は、オリゴクローナルである事が腸パイエル板や前述した扁桃のリンパ組織の形示されている［15］。つまり、回腸パイエル板

成が早く起こるのである。出生時までには、両リンパ濾胞では、発生初期に数個の B 細胞がパイエル板の組織構造は完成しているが、リン移入し分裂増殖することを示している。いっぽ

パ組織の大きさは回腸パイエル板の方が空腸パ

う空腸パイエル板リンパ濾胞ではより多くの B

イエル板に比べて大きくなっている。しかし胎細胞が移入し、ポリクロナールな B 細胞で構

生期、両パイエル板リンパ濾胞内は IgM 細胞

成されているであろうと予想されている。リン

＋が主で、CD4 細胞、IgG 細胞、IgA 細胞など

パ濾胞内に B 細胞が入り、分裂増殖する過程＋はほとんど観察されない。また腸絨毛にも、IgM

で B 細胞レセプターの多様性を獲得する。B細胞が多数観察される。出生直後から、両パイ細胞の分裂速度は、回腸パイエル板リンパ濾胞

＋

＋

＋

エル板には IgG 細胞や IgA 細胞は増加する

が他の二次リンパ器官に形成されるリンパ濾胞

が、これは初乳中に含まれる IgG や IgA の影よりも速いことが知られている［18］。さらに、

響 で あ り、20 日 頃 ま で は、 リ ン パ 濾 胞 内 に

回腸パイエル板は強大なリンパ組織であり、＋＋CD4 細胞、IgG mRNA や IgA mRNA を発現

GALT に関連する B 細胞の 90％が存在し、回している細胞はほとんど観察されない。しかし

腸パイエル板の B 細胞が全身に播種することながら出生後 1 ヶ月前後より、空腸パイエル板が観察されている［4，19，20］。加えて、子ヒ＋の リ ン パ 濾 胞 内 に は 多 数 の CD4 細 胞、IgG

ツジの回腸パイエル板を外科的に除去すると、

mRNA や IgA mRNA を発現している細胞が少なくとも 1 年程度は B 細胞機能不全になる観察される。いっぽう回腸パイエル板リンパ濾が［3］、時間が経過するにつれて、他のリンパ胞では、それらの陽性細胞はほとんど観察され組織にある B 細胞によって補完されるようにない。すなわち、空腸パイエル板リンパ濾胞内なる。まとめると、回腸パイエル板は B 細胞に出現するヘルパー T 細胞が、抗原に親和性が初期多様性を獲得する主要な場であることはの高い B 細胞を抗体産生細胞や記憶 B 細胞に確かなようである。しかし、空腸パイエル板や誘導するなどの免疫応答を起こしたものと考え

脾臓など他のリンパ組織のリンパ濾胞内で Bられる。しかしながら回腸パイエル板リンパ濾細胞が初期多様性を獲得している可能性もあ胞では、抗原特異的な抗体産生などの液性免疫る。さらに、回腸パイエル板と空腸パイエル板＋－ 11 －

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ウシ粘膜付属リンパ組織の個体発生

では、免疫応答に差があることもとても興味深低下することが知られている［12］。このγδく、今後詳細に検討しなければならない。

T 細胞は、皮膚や粘膜にも多数認められ、非ペプチド抗原や病原体関連分子パターンなどを認［移行抗体の効果］

識して活性化する［6］。さらに細菌や原虫などウシの場合、初乳中の移行抗体の主となるのを認識すると、パーフォーリンなどを産生するは IgG1（平均 7500 mg/100 ml）であるが、IgAことから、キラー細胞と類似の機能を持つと考（ 同 440 mg/100 ml） お よ び IgM（ 同 490 mg/

えられている。さらに、抗原提示能を持ち、自100 ml）も含まれている［11］。ウシでは、Ig

然免疫と獲得免疫の橋渡しもしている。γδTが胎盤を通じて胎子へ移行しないため、移行抗細胞は胎生後期の黒毛和種牛胎子の腸絨毛に認

体のほぼ全てを初乳に依存している。新生子のめられる［28］。その後、周産期に一時的な細腸管上皮はタンパク質の高分子を吸収する事が胞数の減少を認めるが、出生後、加齢に伴ってできる。よって出生後 24 － 36 時間までは、Ig

その細胞数は著しく増加する。さらに、このγを含む多様なタンパク質が腸管上皮から取り込

δT 細胞レセプターの多様性は、ヒトやマウス

まれ、リンパ管を経て胸管あるいは腸絨毛にあと同じくγ鎖とδ鎖をコードする DNA 上の遺る毛細血管から全身循環に入る。さらに、初乳伝子断片を再編成することと、再編成時におこ中に含まれるリンパ球が新生子の十二指腸からる塩基対の欠失や挿入によって産生させてい吸収され、腸間膜リンパ節などに認められ、新る。ウシではヒトやマウスに比べて遺伝子断片

生子の免疫系と相互作用していると考えられて数が多いため、より多くの異物を認識できるよいる［21］。また、初乳中に含まれるサイトカ

うに進化を遂げているのであろう［5］。さらに、インなどの生理活性物質が、子の免疫系を活性

表皮や粘膜面などの部位によって使われるγδ

化し感染防御に関連する事も知られている。初T 細胞レセプターが異なることも指摘されてい乳中の生理活性物質が新生子の粘膜免疫系にどる［6，12］。

のような影響をおよぼすかは、とても興味深く、［粘膜上皮内のリンパ球（IEL）］

詳細な解析が待たれている。また周産期の母ウシの栄養状態は、子ウシの発育にとても重要で小腸領域の上皮内リンパ球（IEL）の性状解ある事も知られている［8］。母親の栄養状態が析は出生直後のほ乳期（1 － 3 週齢）と離乳期（3悪い場合、初乳を飲ませた場合でも、子ウシは－ 6 ヶ月齢）で比較解析されている［2，24］。

発育が悪いことや下痢や肺炎などに感染しやす

ほ 乳 期 の IEL は CD21＋IgM＋ 細 胞、 つ ま り B

い傾向がある。事実、筆者のグループの研究か細胞が主である。この細胞は、CD5 や CD44

らも、母親の栄養状態が悪い場合、子ウシの免を発現していないことから、ナイーブ B 細胞

疫系の発達もよくなく、マイトージェンに対す

で あ る と 考 え ら れ る。 さ ら に、IgA＋ 細 胞 やるリンパ球幼若化反応も低い結果が得られていIgG＋ 細胞も新生子期の腸絨毛には観察されなる。

い。しかしながら、離乳期になると IEL は、
CD4＋T 細胞と CD8＋T 細胞が主なサブセット［粘膜におけるγδT 細胞の発達］と な る。 さ ら に こ の 時 期 の IEL は、TNF-α

T 細胞レセプターはα鎖とβ鎖、あるいはγmRNA、IFN-γ mRNA を 発 現 し て い る が、鎖とδ鎖の組み合わせによって、抗原と結合でIL-4 mRNA や IL-10 mRNA の発現はしていな

きるレセプターが産生される。成熟したウシのいことが知られている［24］。この結果から、末梢血 T 細胞の 10 － 15％がγδT 細胞で、残IEL は T helper1 型や T cytotoxic 1 型の特徴

りの 85 － 90％はαβT 細胞である。しかしながあるようである。次に、ウシにクリプトスポ

がら、子ウシでは末梢血におけるγδT 細胞のリジウムを感染させて、IEL の性状を調べると比率が高く約 60％にも達することから、γδT［23］、（1）感染牛では CD8＋IEL 数が増加する、細胞は子ウシの免疫系を制御する重要な細胞分（2）CD4＋IEL 数も増加し CD25（IL-2 レセプター

画であると認識されている。これらのγδT 細α鎖）を発現するようになるなど、免疫担当細胞は胸腺由来であり、その比率は加齢に伴って胞の変化が観察される。これまでこの CD25＋－ 12 －

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ONTOGENY OF BOVINE MUCOSA-ASSOCIATED LYMPHOID TISSUES細胞は活性型 CD4＋細胞であり、抗原特異的ながら現状では、大腸や口腔など他の消化器や呼免疫応答を誘導していると考えられてきた吸器、尿生殖器などの粘膜における DC の局在［25］。しかしながらこの細胞が、抑制性 T 細や個体発生や機能についても、まだまだ情報が胞などほかの性状を持つ可能性などについて不足しているといえよう。これら DC の機能解も、今後は解析していく必要があろう。また、析については、本論文の最初に記したような粘乳腺上皮細胞内におけるリンパ球の性状も解析

膜免疫系の寛容と、抗原特異的な免疫応答の制されており［26］、乳腺組織自身の感染防御を御にも関与すると予想され、今後詳細に解析がはじめ、乳汁に含まれる乳腺由来細胞やサイト必要であり、最もホットな領域であろう。

カインなどの活性化因子の産生との関連もあ［参考文献］

り、とても興味深い領域である。
［粘膜における樹状細胞（DC）］
DC は、抗原を貪食し抗原提示能を持ち T 細胞を制御することができるため、自然免疫と獲得免疫の橋渡しを担っている重要な細胞分画である。しかしながら、胎生〜新生子期のウシ粘膜領域における DC の局在と機能はあまりわ
かっていない。最近になって、新生子期のウシ
小腸における DC のサブセット解析とそれらの局在および加齢による細胞分画の推移が報告された［1，2］。この研究では、新生子期（3 － 5週齢）と離乳した 6 ヶ月齢の子ウシの空腸と回腸粘膜上皮における DC の推移を観察している。小腸粘膜には、ミエロイド系樹状細胞である CD11c＋MHC クラス II＋細胞が多く観察されること。空腸と回腸を比較すると DC サブセッ
トの局在が異なるばかりでなく、CD8＋細胞やγδT 細胞の数と局在にも違いがあること。これらの結果は、免疫反応が腸の部位によって異なる事を示している。さらに加齢に伴って、
CD11c＋MHC クラス II＋細胞はあまり変化しな
いが、別の DC サブポピュレーションが減少することなども示されている。しかしながら、粘膜免疫系に関連する各 DC サブセットの機能はまだ不明な点が多い。これまでに粘膜 DC の性状解析は、ヒツジの腸間膜リンパ節を除去し、リンパ管にカニュレーションを実施し細胞を回収して、DC に対する抗体を作成し、既存のCD マーカーなどと二重染色などで実施されている［17］。筆者らは、このヒツジ DC に対する抗体を用いて、ウシ DC との交差反応性や腸管における局在差などの解析を現在実施している［22］。いくつかの抗体がウシ DC と共通の抗原性を示しているので、ウシの粘膜系における DC の解析に使えると考えている。しかしな－ 13 －

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The Journal of Farm Animal in Infectious Disease
Vol.2 No.1 2013

ONTOGENY OF BOVINE MUCOSA-ASSOCIATED LYMPHOID TISSUES

Kimura, J. 2013. Gross anatomical characterization of jejunal and ileal Peyer's patches inJapanese black calves. Asian J. Anim. Vet.
Adv., 8, 135-138.

Ontogeny of bovine mucosa-associated lymphoid tissues.
Masahiro YASUDA

Faculty of Agriculture, University of Miyazaki[Abstract]
Mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) is formed in an alimentary tracts, respiratory organ, urinary organ, and so on. The tonsils are formed in the mouth or the pharynx and aggregated lymph
nodules (Peyer's patches) are formed in the intestine. This review described the six main points ofcattle mucosal immune system as below; (1) the ontogeny and function of cattle tonsils, (2) the ontogeny and function of jejunal and ileal Peyer's patches, (3) the importance of maternal antibody, (4) the localization and function of γδ T cell, (5) the function and characteristics of intraepithelial lymphocyte,(6) the function and characteristics of dendritic cell.
Key words: Calf, Ontogeny, Peyer's patch, Tonsil, Mucosa-associated lymphoid tissues－ 15 －