Annual Report2022

東京大学医科学研究所システム疾患モデル研究センター
先進病態モデル研究分野（-2023/3/31）
東京大学大学院医学系研究科
分子病理学分野（2022/11/1-）

http://molpathology2.m.u-tokyo.ac.jp/

表紙の図
がん細胞の初期化抵抗性メカニズムとその特性を応用した抗がん剤スクリーニング方法
The oncogene-dependent resistance to reprogramming unveils cancer therapeutic targets
Cell Reports 2022 より

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目次
2022 年度を振り返って 〜医科研から医学部へ〜

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鉄門だよりへの寄稿文
分⼦病理学分野着任のご挨拶

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メンバー

7

発表論文

9

英文論文
和文論文
令和 4 年度学位修了者

10

学会発表

11

令和 4 年度の話題

12

各種受賞
マスコミなどでの成果発信
学会世話人など
発表論文
Hirano M, So Y, Tsunekawa S, Kabata M, Ohta S, Sagara H, Sankoda N, Taguchi J, Yamada Y, Ukai
T, Kato M, Nakamura J, Ozawa M, Yamamoto T and Yamada Y
MYCL-mediated reprogramming expands pancreatic insulin-producing cells
Nature Metabolism 2022 doi:10.1038/s42255-022-00530-y
Ito K, Nagata K, Ohta S, Matsuda Y, Ukai T, Yasuda I, Ota A, Kobayashi R, Kabata M, Sankoda N,Maeda T, Woltjen K, Yang L, Maruyama R, Katayama R, Yamamoto T and Yamada Y
The oncogene-dependent resistance to reprogramming unveils cancer therapeutic targets
Cell Reports 2022 doi:10.1016/j.celrep.2022.110721
Shimada-Takayama Y, Yasuda T, Ukai T, Taguchi J, Ozawa M, Sankoda N, Ohta S and Yamada Y
Generation of mice for evaluating endogenous p16Ink4a protein expression
Biochem. Biophys. Res. Commun. 2022 9;599:43-50 doi:10.1016/j.bbrc.2022.02.005

22022 年度を振り返って 〜医科研から医学部へ〜
2022 年 11 月 1 日より、東京大学大学院 医学系研究科 分子病理学分野を担当させていただくことになりました。分子病理学分野は、山極勝三郎先生が初代教授を担任された病理学第二講座に由来する歴史と伝統のある教室で、前任の宮園浩平教授に至るまで、医学研究、特にがん研究の発展に大きく貢献してきました。重責に身の引き締まる思いです。
前任の東京大学医科学研究所 システム疾患モデル研究センターには 2017 年 12 月に着任しましたので、ほぼ 5 年間在籍したことになります。その間、村上善則前所長、山梨裕司所長をはじめ、多くの先生がたにご指導いただき、また多大なご支援をいただきました。先生がたのご厚情に心より感謝いたします。医科研での研究生活の半分はコロナに振り回されましたが、医科研での恵まれた研究環境に随分助けられたと感じています。G5 グループ長、マウス作製支援の代表者など責任ある立場にありながら異動することとなり、山梨所長や真下知士先生、小沢 学先生など多くの先生にご迷惑をおかけし、大変申し訳なく思っております。
京大 iPS 細胞研究所（CiRA）から医科研に研究室を移した際には、最後の引越しのつもりでしたが、わずか 5 年で再度の引っ越しとなり、研究室のメンバーには大変迷惑をかけました。医
科研からは太田さんと三小田さんが助教として移ってくれ、遺伝子組み換えや動物実験の申請などの手続きを一手に引き受けてくれました。CiRA 時代からラボマネージャーを務めてくれている鵜飼さんは、今回の引っ越しでも大活躍してくれました。秘書の馬場さんも医学部に移ってくれることになり、予算の管理や居室のセットアップなど安心して任せることができました。それぞれの立場で献身的に引っ越し作業を行なってくれるスタッフ、研究員や大学院生などを見て、大変心強く感じました。
さまざまな事情により医科研に残ることになったメンバーにもとても感謝しています。特任助教の田口さんは強い責任感を持ってマウス作製業務を行なってくれました。坂本さん、菊池さん
は技術職員として 5 年間、たくさんのマウスを作製してくれました。小沢先生、田口さん、坂本さん、菊池さんの努力により、日本トップレベルの遺伝子改変マウス作製システムが立ち上がったと考えています。これからは別々の組織にはなりますが、引き続き情報交換させていただければ幸いです。
医科研マウス作製チームのさらなるご活躍を期待しています。
医学部での最も重要な使命の一つは学部生に対する教育です。2022 年 11 月に着任してすぐに医学部 M1 を対象とした病理学総論の講義が始まりました。2009 年に CiRA で研究室を主宰させていただいてから 10 年以上、研究に専念できる環境で過ごしてきましたので、久しぶりの学部生を対象とする本格的な講義の担当となりました。着任が決まってからは、講義の準備に追われ、久しぶりに病理学の教科書を読みました。改めて病理学は形態学に基づく学問であることを認

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識し、“かたち”を強く意識した講義を目指すことにしました。病理学講義を通じて、才能に溢れる学生が世界に羽ばたいてゆく過程に少しでも貢献できればと考えています。本年度は、研究室本体は医科研にありながら本郷での講義、試験を行うこととなり大変な思いをしましたが、ここでも、太田さん、三小田さんをはじめ研究室の皆さんに随分助けてもらいました。特に、三小田さんが立ち上げてくれた膵癌検体を使った免疫染色の実習は、発がん過程における分子の異常と組織形態変化の関係を学習できる良い実習になったと感じています。
研究面では、平野くんの MYCL の論文が Nature Metabolism に掲載され、その知見を応用した膵島再生医療の開発研究が AMED で始まりました。社会実装に向けて努力したいと思います。伊藤さん（現ペンシルベニア大学）と長田さんのがん細胞初期化抵抗性の論文は Cell Reportsに掲載されました。いずれの研究も NHK ニュースなど多くのメディアで紹介していただきました。がん細胞初期化抵抗性の論文に関しては、CiRA 時代から 10 年以上かけて継続してきた研究で、AMED 次世代がんでもサポートいただいてきましたので、ようやく形となり少しホッとしました。この研究を開始した松田さん（現中外製薬）をはじめ今まで本研究に粘り強く取り組んできた全てのメンバーに感謝しています。島田さん（現中外製薬）の論文は BBRC に掲載されました。細胞老化のマーカーである p16 タンパク質を個体レベルで可視化可能なマウスを作製し、その発現動態を解析した研究で、派手ではありませんがとても良い仕事だと思っています。他にも様々な研究テーマで興味深い結果が出始めており、今後の展開を楽しみにしています。
この⽂章を書いているのは 2023 年 3 ⽉ 28 ⽇です。2 ⽉末から約１ヶ⽉続いた引っ越し作業も最終段階にさしかかっています。⼩さなトラブルはありましたが、何とか無事に引っ越しできそうです。改めて研究室メンバーの協⼒に感謝しています。最近、医学部の学生さん 2 名が研究室のミーティングに参加してくれ、研究を開始することになりました。好奇心に従ってダイナミックな研究を追求することで、結果的に社会に貢献できるような研究を展開できればと思います。新しい環境で仕切り直しとなりますが、皆で力を合わせて教室を盛り上げていきたいと思います。
2023 年 3 月 28 日
山田 泰広

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以下、鉄⾨だより寄稿⽂を転載します。
分子病理学分野着任のご挨拶
この度、2022 年 3 ⽉に退任された宮園浩平教授の後任として、2022 年 11 ⽉より分⼦病理学分野を担当させていただいております⼭⽥泰広と申します。鉄⾨倶楽部の皆様がたに⾃⼰紹介とご挨拶を申し上げます。
私は、岐⾩県岐⾩市に⽣まれ、県⽴岐⾩⾼校を卒業後、岐⾩⼤学医学部に⼊学しました。1997 年に⼤学卒業後は岐⾩⼤学医学部第⼀病理学講座（森 秀樹教授）に⼊局しました。岐⾩⼤学第⼀病理学講座では、病理診断および病理解剖の指導を受けながら、齧⻭類の化学発がんモデルを利⽤した発がんメカニズムに関する研究に従事しました。特に組織形態変化を詳細に観察することで⼤腸発がんの多段階過程を理解しようと研究に取り組みました。当時、世界ではヒトゲノム計画が進⾏し、がんの原因が遺伝⼦配列異常であることが明らかとなりつつありました。⾃⾝の研究でも化学発がんモデルでの遺伝⼦型と表現型の関連を解析していましたが、研究成果は観察にとどまり因果関係を⽰すことができませんでした。必然的に個体レベルでの逆遺伝学（リバースジェネティクス）に強い憧れを抱くようになりました。⼀⽅で、病理医として組織形態変化を少しずつ認識できるようになってからは、がん細胞とその周囲組織の多彩な形態変化を観察する中で、遺伝⼦配列異常に起因する細胞の選択的増殖のみでは発がんを説明できないと考えるようになりました。遺伝⼦改変マウスの作製技術を取得すれば、遺伝⼦型と表現型の因果関係や、さらには遺伝⼦型で説明できない表現型など多くの疑問を解決できるとの考えに⾄りました。
幸いにも⽶国ボストンにあるマサチューセッツ⼯科⼤学ホワイトヘッド研究所のRudolf Jaenisch 研究室での留学の機会を得ました。Rudolf は世界ではじめてトランスジェニックマウスの作製に成功した研究者で、遺伝⼦型と細胞環境のインターフェイスとして働くエピゲノム制御に関する研究の世界的権威の⼀⼈です。留学先では、遺伝⼦改変マウスの作製技術を学びながら幹細胞、個体発⽣、細胞分化におけるエピゲノム研究にも従事しました。エピゲノム研究を⾏う中で遺伝⼦配列情報に規定されない⽣命現象を⽬の当たりにし、⼼躍る毎⽇を過ごしました。また世界の最先端をゆく研究室においても組織形態の評価技術が⽣命現象の解明に役⽴ち、結果的に多くの研究に貢献できたと⾃負しています。仲間たちと切磋琢磨しながら研究を進めるプロセスに興奮して過ごした⽇々は現在でも鮮明に思い出されます。当時の同僚のほとんどは、ハーバード⼤学、スタンフォード⼤学、UCLA、UCSF などのフルプロフェッサーとして活躍しており、改めて研究環境の重要性を認識するとともに、その環境を作り出す Rudolf の偉⼤さを実感しています。
留学から帰国後 2009 年に京都⼤学 iPS 細胞研究所で研究室を主宰する機会を頂きました。iPS 細胞作製技術によりエピゲノム制御状態が積極的に改変できるようになりました。この技術をマウス個体に応⽤することで逆遺伝学のエピゲノム版（“リバースエピジェネティクス”）が実現できると考えました。実際に、不完全なリプログラミングによりマウ5ス個体にがんが誘発できることを⽰し、エピゲノム制御の変化に依存する発がん過程が存在しうるというコンセプトを実験的に提唱できたと考えています。2017 年に研究室を東京⼤学医科学研究所へ移してからもリプログラミング技術を応⽤したがん研究を⾏い、がん細胞の遺伝⼦配列異常を抑え込むエピゲノム制御が存在すること、遺伝⼦配列異常を持つがん細胞を⾮腫瘍性細胞に転換できる場合があることを⽰しました。がんゲノム研究が最盛期を迎えている現代において、ゲノム異常を超える細胞制御機構が存在することは、がんの本質を理解し、その治療戦略を開発する上で重要な点であると考えています。医科学研究所では、がん研究に加えて、リプログラミング技術による“若返り”研究や成熟膵島細胞の増殖誘導による再⽣医療に関する研究なども⾏いました。
今後も、遺伝⼦配列情報、エピゲノム制御状態を積極的に改変できる動物を作り出し、組織形態変化を詳細に観察することで、遺伝⼦型と表現型、“epigenotype”と表現型の因果関係を組織レベル、個体レベルで解明していく所存です。特に病理診断の経験に基づいて全臓器を対象とした組織形態変化を端緒とした研究を⾏います。これらの取り組みにより、がん研究のみならず、再⽣医学や⽼化研究、さらには発⽣⽣物学などの幅広い医学研究や⽣命科学研究の発展に貢献したいと考えています。
分⼦病理学分野は、兎の⽿にタールを塗ることにより世界に先駆けて⼈⼯がんの誘導に成功した⼭極勝三郎先⽣が初代教授を担任された病理学第⼆講座に由来します。
TGF-β シグナル伝達の研究領域を切り拓いてこられた宮園浩平教授に⾄るまで、医学の発展、学術の振興に⼤きく貢献してきました。連綿と受け継がれてきた教室の伝統を次の世代に確実に引き継げるよう精進いたします。私⾃⾝の能⼒は限られますが、世界トップクラスの⼈材が集まる東京⼤学医学部において、⾃由闊達に最先端の病理学研究を追求する場を創り、世界の医学、⽣命科学に貢献できる⼈材が育つ過程に少しでも寄与したいと考えております。浅学⾮才の⾝ではございますが、皆様がたのご指導ご鞭撻を賜りますよう、どうぞよろしくお願い申し上げます。

6メンバー（2023 年 3 月）
教授
山田 泰広

Yasuhiro Yamada, MD, PhD

助教
太田 翔

Sho Ohta, PhD

三小田 直

Nao Sankoda, MD, PhD

特任助教（医科研）
田口 純平

Jumpei Taguchi, PhD

研究員
平野 利忠

Michitada Hirano, PhD（2023,3 より客員研究員）

中宿 文絵

Fumie Nakasuka, PhD

ラボマネージャー
鵜飼 智代

Tomoyo Ukai

大学院生
長田 巧平

Kohei Nagata(富山大学 消化器内科)
安田 崇之

Takayuki Yasuda(東京女子医科大学 脳神経外科)
櫻井 瑛章

Teruaki Sakurai(岐阜大学 糖尿病内科)
齊藤 誠人

Masato Saito(慶應義塾大学 整形外科)
伊東 哲史

Satoshi Ito(DC1)
青木 悠Yu Aoki

中務 由彦

Yoshihiko Nakatsukasa

岡田 沙穂

Saho Okada

Shengnu Qiu
鶴町 真也

Shinya Tsurumachi

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秘書馬場 都Miyako Baba

遺伝子改変マウス作製（医科研）
坂本 怜子

Reiko Sakamoto

菊池 美緒

Mio Kikuchi

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発表論文
英文論文
Hirano M, So Y, Tsunekawa S, Kabata M, Ohta S, Sagara H, Sankoda N, Taguchi J, Yamada Y, Ukai
T, Kato M, Nakamura J, Ozawa M, Yamamoto T and Yamada Y
MYCL-mediated reprogramming expands pancreatic insulin-producing cellsNature Metabolism 2022 doi:10.1038/s42255-022-00530-y
Ito K, Nagata K, Ohta S, Matsuda Y, Ukai T, Yasuda I, Ota A, Kobayashi R, Kabata M, Sankoda N,Maeda T, Woltjen K, Yang L, Maruyama R, Katayama R, Yamamoto T and Yamada Y
The oncogene-dependent resistance to reprogramming unveils cancer therapeutic targets
Cell Reports 2022 doi:10.1016/j.celrep.2022.110721
Shimada-Takayama Y, Yasuda T, Ukai T, Taguchi J, Ozawa M, Sankoda N, Ohta S and Yamada Y
Generation of mice for evaluating endogenous p16Ink4a protein expression
Biochem. Biophys. Res. Commun. 2022 9;599:43-50 doi:10.1016/j.bbrc.2022.02.005
Oka K, Fujioka S, Kawamura Y, Komohara Y, Chujo T, Sekiguchi K, Yamamura Y, Oiwa Y,
Omamiuda-Ishikawa N, Komaki S, Sutoh Y, Sakurai S, Tomizawa K, Bono H, Shimizu A, Araki K,
Yamamoto T, Yamada Y, Oshiumi H and Miura K
Resistance to chemical carcinogenesis induction via a dampened inflammatory response in nakedmole-rats.
Commun. Biol. 2022 5(1):287. doi:10.1038/s42003-022-03241-y.
和文論文
医学のあゆみ284 巻 11 号 2023 年 3 月 18 日
生体内リプログラミングによる個体生命機能の制御
はじめに
山田 泰広
生体内リプログラミングによる膵島細胞の増殖誘導
鶴町 真也，平野 利忠，山田 泰広

9令和 4 年度学位修了者
博士課程
長田 巧平

(富山大学)The oncogene-dependent resistance to reprogramming unveils cancer therapeutic targets
がん細胞の iPS 細胞化を阻害する分子メカニズムの解明及びその特性を応用した新しい薬剤スクリーニング系の開発

修士課程
岡田 沙穂

（新領域 メディカル情報⽣命専攻）

グルコースによる膵β細胞の増殖活性促進の理解

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学会発表
iPS 細胞化抵抗性を指標としたがんドライバーシグナルの同定，山田泰広，第 26 回日本がん分子標的治療学会学術集会，2022/6/29-7/1，金沢，口頭．
Dissecting pancreatic cancer development with advanced mouse models, Yasuhiro Yamada, The 7thJCA-AACR Special Joint Conference, 2022/7/8-10, Kyoto（国際会議），口頭
Unveiling dynamics of p16 and p21 expression in vivo. Yasuhiro Yamada, 23rd Northeastern Asian
Symposium on Cellular Senescence: From Pathophysiology to Treatment, 2022/9/1-2, Tokyo （国際会議）, 口頭.
リプログラミング技術による発がんの理解とがん細胞の制御，山田泰広，第 81 回日本癌学会学術総会，2022/9/29-10/1，横浜，口頭．
生体内リプログラミング技術による病態解明と革新的医療の開発，山田泰広，第 68 回日本病理学会 秋季特別総会，2022/11/17-18，盛岡，口頭．
The oncogene-dependent resistance to reprogramming unveils cancer therapeutic targets, Yasuhiro
Yamada, The 26th JFCR－ISCC, 2022/12/7-8, Tokyo （国際会議）, 口頭.
MYCL によるリプログラミングを介した成熟膵島細胞の増幅, 山田泰広，第 57 回糖尿病学の進歩，2023/2/17-18，東京，口頭．

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令和 4 年度の話題
各種受賞
第 81 回 日本癌学会学術総会
JCA 若手研究者ポスター賞
中宿 文絵

発がん過程における細胞老化関連遺伝子の発現動態の可視化

長田 巧平

がん細胞の初期化抵抗性を利用したがん治療感受性シグナルの同定

マスコミなどでの成果発信
2022 年 4 月 27 日
毎日新聞
iPS 細胞への変化でがん治療薬見つける方法発見 東大の研究チーム
https://mainichi.jp/articles/20220426/k00/00m/040/234000c
2022 年 4 月 27 日
日本経済新聞東大、がん細胞から iPS 細胞が樹立できない分子メカニズムを解明
https://www.nikkei.com/article/DGXZRSP631059_R20C22A4000000/
2022 年 4 月 27 日
中日新聞
がん治療薬を効率的に特定 東大などｉＰＳ利用し新手法
https://www.chunichi.co.jp/article/460539
2022 年 5 月 4 日
NHK ニュース
がん細胞から iPS 細胞作製 がん治療薬応用に期待 東大医科学研

12https://www3.nhk.or.jp/news/html/20220504/k10013611081000.html

2022 年 5 月 4 日
日経バイオテク東大医科研、がん細胞から iPS 細胞が樹立できない分子メカニズムを解明
https://bio.nikkeibp.co.jp/atcl/news/p1/22/05/02/09441/
2023 年 1 ⽉ 2 ⽇
週間 医学界新聞 新年号特集 座談会

13https://www.igaku-shoin.co.jp/paper/archive/y2023/3499_03

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学会世話人など
第 19 回 幹細胞シンポジウム
開催日 ：2022 年 5 月 27 日(金)～28 日(土)会場

淡路夢舞台国際会議場（兵庫）

：

当番幹事：

山田 泰広（東京大学 医科学研究所 システム疾患モデル研究センター）

共催

東京大学医科学研究所国際共同利用・共同研究拠点：

参加者 ：85 名＋Web 参加者：10 名

http://stem-cell.jp/history.html

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23rd Northeastern Asian Symposium on Cellular Senescence: From Pathophysiology to Treatment
Date：

September 1-2, 2022

Venue

：

Hilton Tokyo, Japan

Coordinators：

Yasuhiro Yamada, Institute of Medical Science, The University of Tokyo, Japan
Guang-Hui Liu, Institute of Zoology, Chinese Academy of Sciences, ChinaJaewhan Song, Department of Biochemistry, Yonsei University, Korea

Symposium Organizer and Supporters ：Japan Society for the Promotion of Science (JSPS), Japan
National Natural Science Foundation of China (NSFC), China
National Research Foundation of Korea (NRF), Korea

162022 年度 AdAMS 成果発表会
日程：

2023 年 2 月 8 日（水）〜9 日（木）夕刻（1 泊 2 日間）

会場：

琵琶湖ホテル

実行委員長：
山田泰広（東京大学医科学研究所）
真下知士（東京大学医科学研究所）
参加者 ：108 名（男性：86 名、女性 22 名）

http://model.umin.jp/event/seika2022/report.html

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