精神経誌（2010）112 巻 8 号

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特集 精神障害が併存するアルコール依存症の病態と治療

アルコール依存症と気分障害
橋本

恵理，齋藤

利和

は じ め にが多く，他の物質使用障害と双極性障害との併存

欧米で行われた精神障害の併存に関する大規模の割合約 10〜40％と比べて高い傾向がみられて疫学調査によると，アルコール依存症と気分障害いる．前述の NESARC ではアルコール使用の併存について，その割合が高いことが報告され障害とアルコール誘発性でない気分障害の関連をている．同様の規模での全国的な調査は日本ではオッズ比にて示しているが，特にアルコール依存

これまでほとんど行われていない．併存の割合は症と躁病に強い併存関係が認められている ．

国や人種によって違いがあることが考えられるが，それでは何故両者の併存率が高いのか．その要

やや小規模ではあるものの国内での多施設共同研

因の 1つとして，慢性の酩酊状態やアルコール離究において両者の併存が多いことは確認されてお脱期の症状が双極性障害の症状と類似しているこり，同様の傾向が存在すると思われる．海外の疫とによって過剰診断となっている可能性が従来よ学調査や臨床研究では，長期的な視点で見た際のり指摘されている．ただし，この点にも留意して

アルコール依存症と気分障害との強い関連が指摘

対面調査によって行われた疫学研究でも同様の傾されている．例えば，近年米国で DSM ‑Ⅳを診向がみられることから，全てが過剰診断によるも断基準に用いて 4万人以上の成人（18歳以上）のとは考えにくい．その他の要因として，双極性を 対 象 に 行 わ れ た 大 規 模 疫 学 研 究（National障害患者がうつ状態をまぎらわせようとしたり躁

Epidemiologic Survey on Alcohol and Related

状態の爽快感を持続させようとしたりする目的で，「物質使用障害」
Conditions：NESARC）では，飲酒を繰り返していくことの影響が考えられる．

と「物質誘発性ではない気分障害」について，両すなわち双極性障害患者によるセルフメディケー

者の強い関連が報告されている ．この研究によションとしての飲酒からのアルコール乱用やアルると，いずれかの物質使用障害を有する者におけ

コール依存症への発展の可能性である．次に，両る気分障害（その物質によって誘発されたもので者に共通の生物学的脆弱性が存在する可能性があはない独立した気分障害）の 12ヶ月有病率は約げられる．双極性障害とアルコール依存症は共に20％であり，一方，同じ 12ヶ月有病率でみて，家族集積性が高いことが報告されており ，その何らかの気分障害を有する者の約 20％に少なく

家族歴は重要なリスクファクターと考えられていとも一つの物質使用障害が併存していた．

ることも興味深い共通点である．さらにアルコー
ル依存症が双極性障害の病態に影響を与える可能アルコール依存症と双極性障害の併存性がある．双極性障害にアルコール依存症を併存

これまでの疫学研究において，アルコール使用

した場合，入院治療を必要とするものが多く，再障害と双極性障害の併存 率 に 関 す る 報 告 は 約

発率が高いこと ，リチウムによる薬物療法に対20〜60％と幅があるものの 30％以上というもの

して抵抗性であることなどが報告されており ，

著者所属：札幌医科大学医学部神経精神医学講座

特集

橋本･他：アルコール依存症と気分障害

781

双極性障害の治療や転帰に悪影響を及ぼすことがを及ぼし，臨床場面では大きな問題となるところ示唆されている．この点に関連して両者とも自殺である．さらに最近わが国でも深刻な問題としてのリスクが高いことが知られており，併存例では取り上げられている自殺のリスクに関しても，ア

自殺企図率が著しく高くなることが報告されていルコール依存症における自殺率は，うつ病と同様るために高い．両者の併存が自殺行動に及ぼす影響に関，注意が必要である．

しては，先行する疾患がどちらの場合でも自殺企
アルコール依存症とうつ病の併存

図の増加が認められるなど自殺のリスクが高くな

アルコール依存症と（単極性）うつ病に関してることが示唆されている．これまでの研究でも，も，両者の併存の頻度が高いことが報告されてい自殺既遂者に存在した精神疾患の第 1位と第 2位

る．併存の割合は報告により幅があるものの，両をそれぞれ気分障害と物質関連障害（特にアルコ者には強い併存関係が認められている ．DSM ‑ール使用障害）が占めており ，併存例では特にⅣ診断基準による大うつ病性障害の有無によって注意を要する．

アルコール依存症の併存率に差が生じるのかを検討した研究においては，大うつ病性障害を経験しアルコール依存症と気分障害に共通のていない人のアルコール依存症生涯合併率が 16

病態基盤に関する生物学的研究％であるのに対し，大うつ病性障害を経験した人

生物学的な側面からも，アルコール依存症とうでは 40％と高率であることが報告されている ．

つ病とに共通した病態基盤が存在することが以前

これらの併存には様々なパターンがあるが，発より想定されていた．近年，両疾患において海馬症の時間的な差から，うつ病がアルコール依存症の神経新生の抑制が報告され，神経幹細胞の分化に先行して併存する場合は一次性うつ病，アルコ

機能異常に基づく脳内神経新生メカニズムの変化

ール依存症の経過中にうつ病を合併した場合にはが両者の病態に深く関連していることが示唆され二次性うつ病と呼ぶことがある．二次性うつ病でている．例えば，アルコール依存症やうつ病の患は，大量飲酒の影響によってうつ状態が生じてい者において報告されている海馬の萎縮などの器質ることを除外するのが難しいことが多い．そこで，的変化も，成熟神経細胞の退縮だけではなく，新

過去一年間に飲酒経験のない者を対象とした調査

たに神経細胞を産生・供給する機能の異常が関与も行われているが，アルコール依存症の既往があするものと考えられる．近年の研究では，ストレる者では，ない者に比べて大うつ病を発症する危ス負荷によって神経新生の抑制が生じることや，

険性が 4倍高いと報告されており ，アルコール

この抑制が抗うつ薬や気分安定薬によって回復す

依存自体がうつ病のリスクファクターである可能

ることも明らかになっており ，これらの薬剤に性が示唆されている．

よる神経回路網修復効果が注目されている（図それでは，アルコール依存症が併存することに1）．

よって，うつ病の経過と予後にどのような影響がこの点に関し，ラット胎仔終脳から単層培養法

みられるのであろうか．調査間で結果の違いもあにより得た神経幹細胞を用いたわれわれの検討結り，一致した見解を得るまでには至っていない

果を一部，以下に紹介する．アルコールが神経幹

ものの，うつ病にアルコール依存症の併存を認め細胞から神経細胞への分化に及ぼす影響の評価にる場合には，入院の長期化や通院回数の増加，配おいて，神経細胞および神経幹細胞いずれの生存

偶者との不仲，高い離婚率などを認め，うつにも影響を与えない濃度（25〜100mM ）のアル病患者の社会的な機能を低下させることが示唆さ

コール曝露により，神経幹細胞から神経細胞へのれている．社会的な機能低下は生活面でのさらな分化の用量依存的な抑制が認められた ．一方，る悪循環を引き起こすためしばしば治療にも支障

パロキセチン，フルオキセチン，セルトラリンな精神経誌（2010）112 巻 8 号

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図 1 神経新生および神経回路網の維持・修復機構の異常

どの抗うつ薬および気分安定薬リチウムの併用処性を低下させるものは，アルコールによる神経新置は，このアルコール曝露で抑制された神経新生生抑制を回復させる方向に作用すると考えられ，を回復させる方向に働いた．次に，アルコールにこの活性化調節を標的とすることが新規治療薬開よる神経新生抑制の機序解明を進める目的で，転発の視点として有望かもしれない．

写抑制因子 neuron‑restrictive silencer factor

臨床場面ではアルコール依存症者の抑うつ症状（NRSF）の 発 現 変 動 に 着 目 し た．NRSF は，などの治療に抗うつ薬や気分安定薬を用いること

DNA 上の転写制御エレメントに結合することでは珍しくないが，培養細胞を用いた実験系におい

BDNF や SCG10 など多数の神経特異的遺伝子群ても，アルコール曝露による神経幹細胞機能の障の発現を抑制する転写抑制因子である．神経幹細害がこれらの薬剤により回復する傾向が認められ胞へのアルコール曝露による神経新生抑制時には，たことは，治療戦略上大変興味深いことである．

NRSF の標的配列への結合活性の有意な増加お今後，神経回路網の維持・修復機構の障害に対よび NRSF 蛋白発現量の増加が認められた ．

する修復という観点から，アルコールによる抑制

これらの結果は，NRSF の転写制御エレメント

的作用に対する抗うつ薬・気分安定薬の効果を検への強固な結合によって神経の最終分化に関わる討することは，症候学的・疫学的に捉えられてい遺伝子群の発現を抑えられることにより神経新生

る両疾患の併存に関わる分子的基盤を検索し，そが抑制されるという機序を示唆するものと考えらの治療に結びつく知見を得るために非常に有用とれる．この NRSF 発現変化に関し，リチウムが考えられる（図 2）．

アルコールによる効果を抑制する方向に働くことも確認された ．したがって，NRSF の結合活

特集橋本･他：アルコール依存症と気分障害

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図 2 アルコール依存症と気分障害に共通の生物学的基盤の検索から
新たな治療・予防法の確立へ

併存例の治療とが，その後にうつ病エピソードを呈する確率を1）併存の見きわめと治療的対応

高めるとの研究結果が最近報告されており，飲酒アルコール依存症と気分障害それぞれ単独の早習慣の変化が病状変化の予測因子となることが示期発見はもちろん重要であるが，既にどちらかの唆されている ．また，飲酒状況およびアルコー

診断のもとで治療が開始されている場合も，まずル関連身体障害を早期に発見するためには，栄養はアルコール依存症と気分障害との併存の可能性

状態の評価を含めた血液・生化学的検査などによを念頭におくことが基本である．特に，気分障害

る身体状態の検索が役に立つことがある．

患者において飲酒量を確認することを忘れないこ

治療的な対応としては，アルコール依存にうつと，当然のことながらこれが非常に重要である．

状態あるいは躁状態が合併する二次性の気分障害

その上で，関連する症候の存在について注意深くの場合，まずは飲酒を中止することが優先され，観察し，必要な情報を得るように努める．本人だ

それだけで病状が改善する場合もある．一方，先けではなく家族など身近な人からの情報も参考に行する気分障害に大量飲酒が合併した場合でもやなることが多い．飲酒習慣を持つ者では特にアルはり一定期間の断酒が望ましい．飲酒の中止によ

コールの摂取が病状に影響している可能性についり症状の改善が望める可能性がある．さらに，飲て検討することが必要である．うつ病患者がスト酒下で自殺をほのめかす場合や酩酊状態にて衝動レス緩和や抑うつ気分，イライラ，不安，不眠な性が亢進している場合など，症状がアルコールにどの一時的な軽減を求めてセルフメディケーショ

より修飾されているようなときには，断酒によりンとして飲酒する傾向はよく認められる．一方，病状の把握やコントロールが容易になることがあ

双極性障害患者において飲酒量や飲酒習慣の変化

る．

がうつ症状もしくは躁症状増悪のサインとなるこ
ともしばしば経験することである．アルコール・2）薬物療法

薬物使用障害と気分障害の併存例において，飲酒

薬物療法としては，気分安定薬や抗うつ薬などする日数の多さならびに飲酒日数が増えていくこが用いられることが多い．ただし，いわゆる気分

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障害治療薬の治験においては，アルコール依存症も大変重要となる．最近は，集団療法や認知行動が併存する場合は除外対象となるため，併存例に療法の有効性も指摘されている

対する治療有効性については，気分安定薬や抗うのアルコール・薬物使用障害に対する治療に準じつ薬の通常の治験では評価されていないことは認た形で自助グループへの参加も病状の改善に寄与識しておくべきである．アルコール依存症と気分するものと考えられる．さらに，生活指導，住居障害の併存例を対象にこれまでに行われた二重盲の提供，職業訓練，環境調整など，生活全般にわ

検プラセボ比 試験では，リチウム，バルプロ酸

たる適切な支援による社会心理的な機能回復を目に関して改善効果がみら れ た と 報 告 さ れ て い指すアプローチの有用性も注目されている．そのる．また，オープンラベル試験であるが，バ方法や効果に関して一定の見解には至っていない

ルプロ酸，ラモトリギンなどの気分安定薬が，気ものの，抑うつなどの症状の改善やアルコール摂

分障害の改善のみならずアルコール・薬物への渇取の減少に有効であったとの報告もみられてい望や飲酒量・薬物使用量の軽減に有効であったとる ．

の報告がある．抗うつ薬に関しては，比．また，通常的副作用が少ないため身体合併症を有することが多早期発見・早期介入の方策

いアルコール依存症でも使いやすく，自殺目的で有効な治療を考えていく上では当然早期発見が大量服薬した場合の安全性も比 的高いこと，ア重要となるため，そのためのスクリーニングをいルコール依存症でしばしば問題となる不安・焦燥かに行うかがひとつの課題となる．例えばアルコ感などへの効果が期待できるなどの理由により，ール依存症のスクリーニングをプライマリ・ケア

一般に三環系抗うつ薬よりも SSRI を第一選択薬

診療や健康診断の際のチェック項目の一部に含めとすることが推奨されている ．海外で使用されることも推奨されており，KAST（久里浜式アている SSRI である ﬂuoxetine が抑うつ症状だけル コ ー ル 症 ス ク リ ー ニ ン グ テ ス ト）や CAGE

ではなく飲酒を抑制する効果を示したという報告

test など，簡単なスクリーニングテストを導入すがある ．病的飲酒欲求を標的症状とする治療薬

ることは負担も少なく有用と思われる．うつ病のとして海外で使用されている naltrexone に関し

スクリーニングも同様に Beck Depression Scaleても，気分障害の症状に加えて飲酒量や渇望が改などの自記式質問紙票の活用で，専門家でなくと善したと報告されている ．また，第二世代抗精も試みることができるであろう．すなわち，工夫

神病薬であるアリピプラゾールやクエチアピンが次第で早期発見の手立てはあると思われるが，誰アルコール・薬物の使用や渇望の減少に有効であがその役割を担うのか，むしろこちらの方が問題ったとの報告もある．さらなる検討が必要でである．アメリカで は advance practice nurse

はあるが，これらの薬剤の効果も期待できるかもによる介入の効果が報告されており ，やはり早しれない．

期発見・早期介入の実現のためには早期対応の中

ただし，向精神薬を用いての治療中は，作用増心的役割を果たす人材の育成が必要である．日本

強のおそれがあるため飲酒に注意すべきことは言の現状では地域保健スタッフや学校保健スタッフ

うまでもない．前述したように，断酒によって飲などの活動を活性化させながら，かかりつけ医や酒の影響を可能な限り排除した上で，必要な薬物

産業医との連携をすすめることから始めていくこ

療法を組み立てていくことが望ましい．

とになるかと思われるが，必要に応じて積極的な関わりをもつための地域的な基盤の存在が望まれ

3）非薬物療法

る．

併存例では病態が複雑化・重症化して治療が困

さらに早期治療への支援として，本人および家難なことも多く，薬物療法以外の治療的な関わり

族への疾病教育的な関わりを介した医療機関受診

特集

橋本･他：アルコール依存症と気分障害

785の推進も求められる．先に述べたようにアルコー

al.: Quetiapine in bipolar disorder and cocaine depend-

ル依存症，気分障害ともに家族歴がリスクファク

ence. Bipolar Disord, 4; 406‑411, 2002

ターと考えられており，両者の併存例では患者の家族はハイリスク群といえる．また，胎児期のア
ルコール曝露は出生後に記憶・学習・注意やコミュニケーションの障害や学校での適応困難，問題行動など種々の障害をもたらすことが知られており6）Cardoso, B.M ., Kauer Santʼ
Anna, M ., Dias, V.
V., et al.: The impact of co‑morbid alcohol use disorder in bipolar patients. Alcohol, 42; 451‑457, 20087）Cassidy, F., Ahearn, E.P., Carroll, B.J., et al.:Substance abuse in bipolar disorder. Bipolar Disord,3;
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，うつ病の親を持つ子供は心理的な問題を8）Cornelius,J.R.,Salloum,I.M.,Ehler,J.G.,et al.:

含め健康面全体に悪い影響が出やすいことも報告

Fluoxetine in depressed alcholics. A double‑blind,

されている ．よって，両者の併存は本人にも家

placebo‑controlled trial.Arch Gen Psychiatry,54; 700‑

族にも健康面・精神衛生面での障害の大きなリス

705, 1997

クになる．ハイリスク群への対策としては，早期

9）Davidson, K.M., Ritson, E.B.: The relationの関わりと適切な支援の開始，さらには家庭内のship between alcohol dependence and depression. Alco-

コミュニケーションパターンの改善への支援やモニタリングなどを通じて，治療を妨げる種々の悪循環をいかに防ぐかが重要となるが，そのために

hol Alcohol, 28; 147‑155, 1993
10）Duman,R.S.,Nakagawa,S.,M alberg,J.: Regulation of adult neurogenesis by antidepressant treatment. Neuropsychopharmacology, 25; 836‑844, 2001

は医療機関への受診を待っているだけでは不十分

11）El‑Sheikh, M ., Buckhalt, J.A.: Parental prob-

で，適切なアウトリーチが必要である．家族のケ

lem drinking and chinldrenʼ
s adjustment : attachment

アやモニタリングなど，現在の医療システムでカand family functioning as moderators and mediators of

バーできない部分の対策をどうするかが大きな課

risk. J Fam Psychol, 17; 510‑520, 2003

題ではあるが，多分野・多職種連携による取り組

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