特集

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加藤：治療抵抗性抑うつに対し外来診療でできる薬物療法391

治療抵抗性抑うつに対し外来診療でできること

治療抵抗性抑うつに対し外来診療でできる薬物療法加藤正樹

治療抵抗性抑うつの薬物療法を考える際の前提として，治療対象とする具体的な症状は何か，
その重症度はどの程度か，また，その症状はいつから継続していて，今服用中の，あるいは，これから服用する薬剤でどれだけ変化したかをきちんと把握できるにようにしておく．治療抵抗性
症例においては，すでに薬剤が投与されているわけであるが，その薬剤を服用することでのベネ
フィットとリスクを評価し，常にベネフィットがリスクよりも上回るように意識しておく必要がある．すでに多剤が使用されている症例においては，うつ症状，特に意欲低下，易疲労感，思考制止，焦燥感などと捉えられていたものが副作用による影響であり，薬剤の減量や中止が症状改
善につながりうるということを考えておく．治療抵抗性うつ病においては，現在使用している抗うつ薬の忍容性が確認されており，増量の余地がある場合はまず増量し，それでも症状が改善しない場合は，①他の抗うつ薬への切り替え（switching），②抗うつ薬の併用（combination），③
抗うつ薬以外の薬剤の併用（augmentation），の 3 つの方法よりこれまでの薬剤への反応性，忍容性を考え，患者と共有意思決定を行っていくことが一般的である．また，現在の抑うつが，うつ病でなく，鑑別すべき疾患として重要な双極性障害の抑うつエピソードであった場合は，主剤を抗うつ薬から，気分安定薬に変更する必要がある．本稿では，上述したいくつかの治療をどのように使い分けるか，どの薬剤をどれくらいの用量で使うのか，そのリスクとベネフィットを示しながら概説したい．
＜索引用語：治療抵抗性抑うつ，うつ病，双極性障害，抗うつ薬，外来診療＞

は じ め に

ら継続していて，各薬剤でどれだけ変化したかを

本稿で対象とする外来診療で遭遇する治療抵抗

きちんと把握できるにようにしておく必要があ

性抑うつ症状を呈する患者像は，休職・自宅療養

る．それら各症状の重症度，経過を定量化・数値

中で，1〜2 剤の抗うつ薬により部分的にのみ改化するためには HAM D や Montgomery Åsberg

善，焦燥感や希死念慮は強くないものの，抑うつDepression Rating Scale（MADRS），あるいは気分，意欲や興味の喪失，集中力の低下，易疲労

Quick Inventory of Depressive Symptomatol-感などが残存しており，自宅で臥床がちに過ごす，

ogy Self Report（QIDS SR）などの自記式の簡易

あるいは，復職まであと少しだが停滞している，

版抑うつ症状尺度での評価が有用である．

Hamilton Rating Scale for Depression（HAM D）
で 13〜20 点程度の状態をイメージしていただき

Ⅰ．併用，変薬の前にたい．そのような患者の薬物療法を考える際に，すでに数種類の抗うつ薬が使用されている症例

まずは，治療対象とする具体的な症状は何か，そにおいては，うつ症状，特に意欲低下，易疲労感，の重症度はどの程度か，また，その症状はいつか

思考制止，焦燥感などと捉えられていたものが副

著者所属：関西医科大学精神神経学教室

精 神 経 誌（2018）120 巻 5 号

392

作用による影響であり，薬剤の減量や中止が症状加する場合はアリピプラゾール，クエチアピン，

改善につながる可能性を考えておく．減薬の手順

リスペリドンがそれぞれ，第一選択薬となっていとしては，これまでの経過において，最も効果的

る8）．2013 年以降にアップデートされている，日であった抗うつ薬がわかるようであれば，その抗本うつ病学会 201613），CANMAT 20168），The

うつ薬は継続し，それ以外の薬剤から減量していMaudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry

く ．次に抗うつ薬の薬効プロファイルが類似し201515），World Federation of Societies of Biologi-ているクラスの薬剤が併用されている場合は，そcal Psychiatry（WFSBP）20131）の 4 ガイドライのどちらかを減薬中止する．表 1 は各抗うつ薬のンを，治療抵抗性うつ病に対し，第一選択薬を◎，結合親和性を，おおよその Ki 値より 5 段階に分け

第二選択薬を○と簡潔にまとめたものが表 3 であたものである ．ここからもわかるように，薬理るが，ここではアリピプラゾールとクエチアピン

作用が重複しているクラスとしては，大きく分けが上位であり，リチウム，リスペリドンがそれにると選択的にセロトニン再取り込みを阻害する

続く．ミルタザピンと SSRI，SNRI の併用の推奨「selective serotonin reuptake inhibitors（SSRI）

もある程度高く，単剤ではどちらも第一選択薬とと serotonin and norepinephrine reuptake inhibi-

して推奨されている．しかしながら，この異なる

tors（SNRI）」，セロトニンとノルアドレナリンの薬理特性をもつミルタザピンと SSRI を第一選択

再取り込みを阻害する「SNRI と三環系抗うつ薬として比較したデータ，また，その経過に基づ薬」，前シナプスのα2受容体遮断とセロトニン 2

く 2 剤併用の有用性を評価したデータはこれまで受容体遮断作用，ヒスタミン受容体遮断作用を有にない．そこで，われわれは，個別化治療をめざする「四環系抗うつ薬とミルタザピンとトラゾド

し，この 2 種類の抗うつ薬の 8 週間のシークエンン」と考えることができる．これら類似した薬剤

シャルなランダム化比較試験（RCT）とゲノムなを併用していたら，用量の少ないほうから減薬しどのバイオマーカーを評価する Genotype Utilityていく．減薬の際には離脱症状に気をつけ，半減

Needed for Depression Antidepressant Medica-

期が短い薬剤，抗コリン作用を有する薬剤，2 ヵ

tion（GUNDAM）study を行った7）．

11）

5）

月以上継続している薬剤，開始時に不安症状が強かったケース，若年齢，過去に離脱症状を経験しⅢ．抗うつ薬併用療法ている場合などはリスクが高いため，注意が必要―GUNDAM study より―である．

現在のうつ病エピソードが未治療であるうつ病
患者を無作為にミルタザピンもしくは SSRI に割

Ⅱ．切り替えか，増強・併用療法かり付け 2 週間で最大用量までの増量をめざし，4

治療抵抗性の患者に対する治療としては，他剤

週 時 点 で responder は 同 治 療 を 継 続 し non

への切り替えがよいのか，あるいは非定型抗精神responder は無作為に単剤治療継続群もしくは病薬の増強療法がよいのか，ということがしばし

SSRI＋ミルタザピン併用療法群に割り付けられば問題になる．Pae, C. U. らは，増強療法，併用た．本試験は，第一選択薬としてのミルタザピン

療法，切り替え，それぞれについてのメリット，

vs. SSRI，4 週時 non response 群にそれら単剤継デメリットを 2011 年に表 2 のようにまとめてい続 vs. 併用，4 週時 non response の 8 週時の寛解る ．2016 年の Canadian Network for Mood and

予測可能性の 3 つの疑問に対応する，日本人 154

Anxiety Treatments（CANMAT）ガイドライン

名を対象としたシークエンシャル RCT である．

によると切り替える場合はこれまで優越性を示す

治療開始前の HAM D17 の平均点は 21 点であり，エビデンスのあるエスシタロプラム，ミルタザピ

約半数が女性で平均年齢は 47.5 歳，8 割が就労（休ン，セルトラリン，ベンラファキシン，他剤を追職中を含む）しており，これら背景因子において

14）

×

ノルアドレナリン

18

×
×
9

×
×

×

△

△
○
△
×

○
△

×

×

トラゾ
ドン

21

△
○
81

―
○e
11

×
×

×

△

●
d

e

×

×
×
×
―

○e

―
●e
◎e
―

△e
△e

×
×

15〜231

×
×

△

×

×
×
×
×

×
×

○

△

○

●

◎

23

×
×

×

×

×
×
―
―

△
×

△

●

セルトラ
リン

SSRI
パロキセ
チン

e

フルボキ
サミン

○e

アモキサ
ピン

◎d

×
○
○
―

○
×

○

●

クロミプ
ラミン

三環系

抗うつ薬の各種受容体に対する結合親和性38/582

×c
×c

×

×

×c
×c
×
×c

×
×c

×

◎

エスシタ
ロプラム

9

×
×

×

×

×
×
×
×

×
×

2,500

○

ベンラファ
キシン

12

×
×

×

×

×
×
×
×

×
×

△

○

D venlafaxine

8

×b
×b

×

b

×b

×b
×b
―
―

×b
×b

○

○

ミルナシ
プラン

SNRI

13

×
×

×

×

×
△
△
―

×
×

◎

●

デュロキ
セチン

加藤：治療抵抗性抑うつに対し外来診療でできる薬物療法

おおよその Ki 値より分類 ●：1 未満（非常に強い），◎：1〜10（強い），○：11〜100（やや強い），△：101〜1,000（弱い），×：1,001 以上（ほとんどなし）
a〜e 以外の Ki 値は PDSP Ki Database（National Institute of Mental Health Psychoactive Drug Screening Program の提供，http://pdsp.med.unc.edu）より
a：de Boer, T.：J Clin Psychiatry, 57（Suppl 4）；19 25, 1996，b：Mochizuki, D., et al.：Psychopharmacology（Berl）, 162；323 332, 2002，c：エスシタロプラムインタ
ビューフォームより，d：Cusack, et al.：Psychopharmacology, 114；559 565，e：http://drugable.com より
1：パロキセチン CR 錠も同じ，2：CYP2C19poor metabolizer（日本人で 19〜23％）は 58 時間（文献 5 より改変）

23

反復投与時の半減期（約 時間）△

ムスカリン性アセチ
ルコリン

×
×

◎

ヒスタミン H1

ドパミン受容体
D1
D2

●

×
○
○
◎a

セロトニン
5 HT1A
5 HT2A
5 HT2C
5 HT3

△

△
◎
◎
○

△
○

○
○

○

×

ミアンセ
リン

四環系

アドレナリン
α1
α2

受容体

×

ミルタザ
ピン

NaSSA

セロトニン

トランスポーター

薬物名

抗うつ薬分類表1

特集393

精 神 経 誌（2018）120 巻 5 号394
表2

うつ病治療における増強療法と併用療法および切り替えのメリットとデメリット
増強療法

併用療法

切り替え

介入の時期

最小限あるいは部分反応最小限あるいは部分反応・忍容性の問題
・反応がない可能性のあるメカニズム

抗うつ効果の促進併用する抗うつ薬の相乗効果（5 HT，NE，DA）

神経伝達系の回復

メリット

・早い反応と寛解
・部分反応の維持

・早い反応と寛解
・部分反応の維持

・薬物相互作用を最小限にする
・低コスト
・単純な処方デメリット

・追加の費用・規制問題
・副作用の可能性

・追加の費用・規制問題
・副作用の可能性
・薬物相互作用のリスクの増加
・対照臨床研究からのエビデン
スは低い

・効果発現は遅い
・1 剤目の抗うつ薬による部分
的なメリットが損なわれる（文献 14 より引用）

表32013 年 以 降 に ア ッ プ デ ー ト さ れ て い る
4 ガイドライン

ルタザピン（−6.9 点）のほうが SSRI（−5.1 点）

治療抵抗性抑うつ

両群間の効果に有意差は認められなかった．ミル

追加/併用

タザピンは早期寛解に優れていると解釈できる．

よりも 2 点程度良好であった．4 週後においては

アリピプラゾール◎◎◎◎

副作用による脱落率は両群間ともに 10％程度でクエチアピン◎◎◎◎

あり有意差は認められなかったが，眠気・鎮静の

リチウム

◎◎◎○

発現率はミルタザピンで 20％多く認められ〔num-リスペリドン◎◎◎

ber needed to harm（NNH）＝5〕，一方で，悪心

オランザピン◎◎○○

嘔吐は SSRI で 20％有意に多く認められた（NNH

SSRI・SNRI＋ミルタザピン◎◎○○

SSRI・SNRI＋ミアンセリン

◎◎○○

T3/T4

◎◎○○

ラモトリギン◎○

日 本 う つ 病 学 会 2 0 1 6，C A N M A T 2 0 1 6，
WFSBP2013，モーズレイ 2015 によるガイドラインにおいての推奨合計，第一選択薬，第二選択薬として推奨された数．◎；第一選択薬として推奨，○；第二選択薬として推奨＝6）．4 週時 non response 群を対象とした Step
IIa では，SSRI を単剤で継続すると 8 週時の寛解
率は 25％程度であり，ミルタザピンを併用することで寛解率は 30％程度に上がり，HAM D17 をさらに 4 点改善することが示された（図 1）．ミルタ
ザピンを単剤で継続すると 8 週時の寛解率は 50％程度であり，SSRI 併用による有意な効果の違いは認められなかった．4 週時 response 群の陽性的中率，つまり，4 週時 response 群が 8 週で寛解する割合は，SSRI で 84％，ミルタザピンで 72％，

ミルタザピン群と SSRI 群の両群間で差は認めら

つまり，どちらの薬剤においても 4 週時 response

れなかった．単剤比較，StepⅠにおいては，治療群ではある程度期待して単剤治療を継続できると開始 2 週後のミルタザピンの寛解率（20％）が解釈できる．陰性的中率，つまり，4 週時 non

SSRI（7％）よりも 13％高く〔number needed toresponse 群が 8 週で寛解しない割合は，SSRI で

treat（NNT）＝8〕，HAM D17 平均点の改善もミ

75％，ミルタザピンで 50％であった．つまり，ミHAM－D17 score change

特集

加藤：治療抵抗性抑うつに対し外来診療でできる薬物療法3950

フィットでざっくりと考えるとベネフィットのほ－1

うが大きいと解釈することができるかもしれな
い．しかしながら非定型抗精神病薬はそれぞれ異－2なる特徴があり，その特徴をきちんと評価し，目＊－3の前の患者に最も適切な薬剤を思いつけるように－4しておきたい．われわれは，寛解率，有害事象に

－5
＊

－6

報が取得可能な二重盲検 RCT からデータを抽出し，寛解率の NNT および有害事象による脱落率－7と最も頻度の高い副作用の NNH を計算しグラフ－8－9

よる脱落率，最も頻度の高い有害事象の割合の情化した6）．ここでは，そのグラフに，唯一日本で
4

6week of treatment

8

SSRI
SSRI にミルタザピン追加
ミルタザピン
ミルタザピンに SSRI 追加
図1

GUNDAM study Step Ⅱa，SSRI もしくはミルタ
ザピン単剤治療 non responder における，単剤継続 群 と ミ ル タ ザ ピ ン 追 加 群，SSRI 追 加 群 の
HAM D17 の平均変化量
SSRI 単剤治療軍に比べて，SSRI non responder にミルタザピンを追加した群が，6 週時，8 週時において，有意に HAM D17 が改善していた．＊P＜0.05

治療抵抗性うつ病の適応のあるアリピプラゾールの日本人を対象とした ADMIRE 試験の結果を加えた図を示す（図 2）．リスペリドンに関しては，うつ病に対して適応をとっている国がなく，他の薬剤に比べ対象患者数も少ないことから比較は割愛する．寛解率の NNT では，アリピプラゾール（海外）が 8 で 3 mg 群（日本）が 9，クエチアピ
ンが 9，アリピプラゾール可変用量群（約 10 mg；
日本）が 11，オランザピンが 13 という順番となっている．一方，有害事象の NNH は，脱落率がク

ルタザピン non response 群の半分は，8 週での寛エチアピンで 11，オランザピンで 12，アリピプラ

解を期待できるが，SSRI では 4 分の 1 しか寛解をゾール（海外）が 38，可変用量群（約 10 mg），3

期待できず，ミルタザピンを併用することで，8mg 群（ともに日本）でそれぞれ 40，42 と，脱落

週時でのさらなる改善が期待できると解釈でき率ではアリピプラゾールが最も忍容性が高い結果た7）．

が示された．棒グラフで示されている各薬剤での典型的な有害事象に関しての NNH では，オラン

1．増強療法ザピンが体重増加で NNH＝3，アリピプラゾール

リチウムで増強療法を行った患者 74 名を含む 3がアカシジアで可変用量（約 10 mg；日本）が試験がメタ解析9）されており，症例数は少ないな

NNH＝4，海外データで 6，3 mg 群（日本）で 10

がらもリチウムの増強療法がプラセボよりも有効であり，クエチアピンが傾眠で NNH＝6 であっであることが示されている．一方で，非定型抗精た．アリピプラゾール 3 mg 群が効果と忍容性の神病薬は，SSRI/SNRI で反応しない非精神病性う点よりバランスがよいと示唆されるが，これら副つ病患者約 3,500 名を対象にしたメタ解析があ作用の特性と寛解率より，目の前の治療抵抗性患

り ，服用している SSRI/SNRI に，非定型抗精者の特徴を鑑みて有用と考えられる薬剤を選択す

神病薬を追加した群がプラセボ追加群よりも寛解る参考にしていただきたい．

10）率，反応率ともに有意に勝っており，NNT は反応率で 7 と寛解率で 8 であった．有害事象による中Ⅳ．双極性障害の抑うつエピソード

止例は，非定型抗精神病薬追加群はプラセボ群よ双極性障害の患者は多くの時期をうつ状態で過り も 多 く，NNH は 17 で あ り， リ ス ク・ ベ ネ

ごすことが知られており，抑うつエピソードの治

精 神 経 誌（2018）120 巻 5 号

396

NNT

13

6

9

8

11

9

38/6

40/4

42/10

各薬剤で生じた最も多い有害事象の頻度（％）

NNH （有害事象による中止 / 最も多い有害事象）
24/11

12/3
50
40

8.8 mg/ 日＊
n＝462

3～15 mg/ 日
n＝194
222.8 mg/ 日
n＝656
11.2 mg/ 日
n＝547

30
20

1.4 mg/ 日
n＝213

10
0

11/6

n＝342

n＝338

n＝175

OLZ
RIS
（5 試験）（3 試験）
7％以上体重増加
口渇

QTP（3 試験）
傾眠

n＝538

3 mg/ 日
n＝197
n＝195

APZ
APZ
（3 試験） （ADMIRE 試験）
アカシジア
アカシジア

図2

非定型抗精神病薬増強療法のリスク（有害事象）とベネフィット（寛解率）―NNT（寛解率）
および NNH（有害事象による中止/最も多い有害事象）―
各薬剤とプラセボ群の寛解率と有害事象発現率の差より NNT，NNH を計算．白い棒グラフはプラセボを表す．OLZ：オランザピン，RIS：リスペリドン，QTP：クエチアピン，APZ：アリピプラゾール（文献 6 より改変）

療は双極性障害治療のキーポイントといえる．エ

害抑うつエピソードを対象とした試験において，ビデンスとしては 2010 年に 2 つのメタ解析が報告

リチウムが抗うつ効果を示せなかったことによるされており19,20），そのうちの気分安定薬（ラモト

ものである2,21）．リチウムとともに教科書的な気

リギン 5 試験，バルプロ酸 2 試験，カルバマゼピ

分安定薬であるバルプロ酸に関しては，CINP

ン 1 試験，オランザピン 2 試験，クエチアピン 2

BD 20173）ではリチウムよりも推奨グレードは高試験）をまとめて評価した試験では，気分安定薬

いが，British Association for Psychopharmacol-

がプラセボに比し有意に高い response 率と相関

ogy（BAP）ガイドライン4）においては推奨対象外

していた（NNT＝10）19）．各ガイドラインでの単となっている．カルバマゼピンに関してはそれよ

剤治療における推奨ランクを International Col-りも低い評価となっている．一方で，同じ抗てんlege of Neuropsychopharmacology Treatment

かん薬に分類されるラモトリギンは，各ガイドラ

Guidelines for Bipolar Disorder in Adults（CINP

インにおいて推奨グレードが比較的高い．ラモト

BD 2017） と日本うつ病学会 2012のガイドラ

リギンは，これまでに 5 つの RCT（n＝192〜243）

インより本邦で使用可能な薬剤を引用し改変したが報告されているが，それら 5 つの試験をメタ解

ものを表 4 に示す．日本うつ病学会の抑うつエピ

析した結果（n＝1,072），有意な症状改善効果が示

ソードに関する推奨においては，最も推奨するもされている（response 率 44.4％，NNT＝11）19）．

のがなかったので，推奨される治療として示され

この有効性は HAM D が 24 点以上の患者におけているものを第二選択薬とした．

るサブ解析にておいてより顕著に認められている

3）

12）

2016 年以降のガイドラインは 2014 以前のガイ（response 率 45.5％，NNT＝7）．

ドラインと比べてリチウムの推奨グレードが下非定型抗精神病薬では，クエチアピンが多くのがっている．これは，リチウムを用いた双極性障ガイドラインで第一選択薬となっている．これま特集

加藤：治療抵抗性抑うつに対し外来診療でできる薬物療法
表4397

双極性障害抑うつエピソード急性期―ガイドラインでの推奨ランク―
CINP 2016

WFSBP 2013

CANMATISBD 2013

BAP 2016

日本うつ病学会
2012

クエチアピン

1

1

1

1

2

オランザピン

2

1

3

1

2

オランザピンとフル
オキセチンの合剤

2

1

1

1

―

ラモトリギン

3

1

1

2

2

バルプロ酸

3

1

2

―

―

リチウム

4

1

1

3

2

フルオキセチン

2

1

―

3

―

カルバマゼピン

3

1

3

―

―

エスシタロプラム

2

―

―

3

―

うつ病学会 2012：最も推奨されるものの記述がないため，推奨されるものを 2 と記載（文献 3，12 より引用）

でに，3 つの RCT が報告されており（n＝467〜

NNT＝11.6），オランザピンと SSRI であるフルオ647），このうち 2 つの試験のメタ解析（n＝978）

キセチンとの合剤（OFC）と比較して有意に治療

では，プラセボよりも NNT＝6 で有効であること効果が劣っていた（response 率 OFC 56.1％，オが示されている ．メタ解析に含まれていない大18）
ランザピン 39.0％，NNT＝5.8）．オランザピン規模試験 EMBOLDEN I においてもクエチアピン

による鎮静や食欲増進効果による，見かけ上のう300 mg/日（n＝255）および 600 mg/日（n＝263）

つ病評価スケールの減少を鑑別するために，うつは プ ラ セ ボ（n＝1 2 9） よ り も 有 効 で あ っ た

病の中核症状のみを評価したところ，プラセボと（response 率 300 mg/日 68.6％，NNT＝8，600の差がはっきりとしなかったため17,18），CINP

19）

21）
mg/日 69.6％，NNT＝8）．さらにこの試験でクBD 2017 でもそのことが指摘されている3）．また，

エチアピンはリチウムと比較しても有意に効果的

7％以上の体重増加の頻度がプラセボ（0.3％）にであることが示されている．ただ，300 mg であ比べオランザピン単剤治療（18.7％，NNH＝6）にれ，過鎮静の頻度は高く，短期的には問題となる

おいて有意に高く，OFC（19.5％）と同等であっことは少ないが，中長期的，特に復職をめざす場

たため，欧米ではオランザピン単剤では双極性う

合には気をつける必要がある．

つ病治療の適応はない．中長期的な使用において

オランザピンは，これまでに 4 本の RCT が報
告されており ，1 本以外ではある程度の効果が3）

は，体重増加，脂質代謝異常，過鎮静に注意が必要である．

認められている．そのなかのアジアを中心に行わ

アリピプラゾールは 2 本の RCT において，プ

れた RCT において（n＝514）オランザピン単剤

ラセボと有意差が認められなかった16）．一方で治（5〜20 mg/日）による 6 週間の治療がプラセボよ療抵抗性うつ病に対して本邦で唯一適応のある非りも MADRS の点数を下げ，response 率において定型抗精神病薬でもある．プラセボと差がつけらもわずかに良好であった（オランザピン 52.5％，

れなかった最も大きな要因はその用量設定にあるプラセボ 43.3％，P＝0.05，NNT＝11） ．欧米でと考えられる（最終評価時用量 15 mg/日）．治療行われた試験においても，単剤（5〜20 mg/日）で抵抗性うつ病の試験で 3 mg/日の固定用量群と可プラセボに比し有意な効果を認めたが（n＝747，

変用量群（最終平均用量 9.8 mg/日）は，プラセ

17）精 神 経 誌（2018）120 巻 5 号

398

ボよりも抗うつ効果に優れていた一方で，可変用量群はアカシジアなどの有害事象発現頻度が 3

ヤンセンファーマ株式会社，吉富薬品株式会社，武田テバ
ファーマ株式会社，日本イーライリリー株式会社

mg/日群よりも高率であったことからも，想像の範囲であるが，双極性障害抑うつエピソード試験
で用量を低く設定していれば，治療抵抗性うつ病のような効果が得られたかもしれない．実際に 6
週時点まではプラセボと有意な差で抗うつ効果が文

献

1）Bauer, M., Pfennig, A., Severus, E., et al.：World
Federation of Societies of Biological Psychiatry（WFSBP）
guidelines for biological treatment of unipolar depressive
disorders, part 1：update 2013 on the acute and continua-

認められている．また，オランザピンやクエチア

tion treatment of unipolar depressive disorders. World J

ピンと比べて，過鎮静や体重増加といった副作用

Biol Psychiatry, 14；334 385, 2013が少ないことと合わせて，第一選択薬とはならな
いまでも，選択肢としての双極性障害抑うつエピ
ソードへのアリピプラゾールの使用は有用であると考える．CINP BD 2017 でも，リチウムより上位でラモトリギンと同等の推奨グレードがついている．

2）Bhagwagar, Z., Goodwin, G. M.：Role of moodstabilizers in bipolar disorder. Expert Rev Neurother, 2；
239 248, 2002
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お わ り に外来診療で抑うつ症状が遷延し，社会復帰に向the evidence, and a precise algorithm. Int J Neuropsychopharmacol, 20；121 179, 20174）Goodwin, G. M., Haddad, P. M., Ferrier, I. N., et

けた次のステップに，スムーズに移行できない

al.：Evidence based guidelines for treating bipolar disor-

ケースにおける薬物療法の手順を概説した．症状

der：revised third edition Recommendations from theの再評価，これまでの薬剤への反応性，診断の再考，減薬を含めた薬剤の整理をした後に，それぞれの患者の有用性に基づいた治療法を選択した
い．ここで概説した，標準化されたエビデンスに基づく治療ですべてうまくいくことは難しく，
個々の患者に合わせてその都度調整することになるわけだが，エビデンスを知ったうえでの調整

British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol, 30；495 553, 20165）加藤正樹，木下利彦：NaSSA の果たすべき役割とその可能性．臨床精神薬理，13；1891 1900，2010
6）Kato, M., Chang, C. M.：Augmentation treatments with second generation antipsychotics to antidepressants in treatment resistant depression. CNS Drugs,
27（Suppl 1）；S11 19, 2013と，エビデンスを無視し独断で調整するのとでは

7）Kato, M., Takekita, Y., Koshikawa, Y., et al.：Non

大きな差があり，後者では，リスクがベネフィッ

response at week 4 as clinically useful indicator for anti-

トを上回ってしまう可能性，さらにはそれに治療者が気づかない状況に陥ってしまう可能性が高くなる．字数の関係で，すべての選択肢を述べることはできなかったため，必要に応じて，下記引用
文献を紐解いてほしい．
利益相反
研究補助金：日本私立学校振興・共催事業団，文部科学省
科研研究費
大塚製薬株式会社，武田薬品工業株式会社，塩野義製薬株式会社，田辺三菱製薬株式会社，ファイザー株式会社，
Meiji Seika ファルマ株式会社，大日本住友製薬株式会社，

depressant combination in major depressive disorder. A
sequential RCT. J Psychiatr Res, 89；97 104, 20178）Kennedy, S. H., Lam, R. W., McIntyre, R. S., etal.：Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments（CANMAT）2016 clinical guidelines for the management of adults with major depressive disorder：section 3. pharmacological treatments. Can J Psychiatry,
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systematic review and meta analysis of lithium augmentation of tricyclic and second generation antidepressantsin major depression. J Affect Disord, 168；269 275, 2014

特集

加藤：治療抵抗性抑うつに対し外来診療でできる薬物療法

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399

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12）日本うつ病学会気分障害の治療ガイドライン作成

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13）日本うつ病学会気分障害の治療ガイドライン作成

19）Van Lieshout, R. J., MacQueen, G. M.：Efficacy

委員会：日本うつ病学会治療ガイドラインⅡ．うつ病

and acceptability of mood stabilisers in the treatment of（DSM 5）/大うつ病性障害 2016（http://www.secretariat.

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150 162, 2010

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精 神 経 誌（2018）120 巻 5 号

400

Pharmacotherapy for Treatment—resistant Depressive Episodein an Outpatient Setting

Masaki KATO
Department of Neuropsychiatry, Kansai Medical University

As a prerequisite for treatment resistant depressive episodes, it is necessary to understand the specific symptoms to be treated, what is severe, how long have the symptoms been
continuing since then, and how much change has occurred with the medicine to be taken in
the future. In order to quantify the severity and course of each symptom, it is useful to evaluate with HAM D, MADRS, or a simple self describing depressive symptom scale.
Although drugs are already administered in the case of treatment resistance, it is necessary
to evaluate the benefits and harm caused by taking the medicine and make sure that the benefits exceed the harm. In cases where multiple drugs have already been used, those that wereconsidered as depressive symptoms, especially motivation lowering, fatigue, and lack of thinking or rationale, are likely side effects, and dose reduction or discontinuation of drugs may
improve these symptoms.
In treatment resistant depression, the tolerability of the antidepressant currently in use
has been confirmed, and if a dose increase is possible, increase first. If symptoms do not
improve, it is common to decide with patients the next step such as. 1. switching to antidepressant drugs, 2. combination of antidepressants, or 3. augmentation of drugs other than antidepressants.
Furthermore, it is important to distinguish depressive episodes of bipolar disorder. In ourcase, it was necessary to change the main drug from an antidepressant to a mood stabilizer.
In this review, I will outline how to use the above mentioned treatments, and which medications were used and at what dosages, to report their risks and benefits.
＜Authorʼs abstract＞＜Keywords：treatment resistant depressive episode, depression, bipolar disorder,
antidepressant, outpatient＞