THECHEMICAL
TIMES
2022 No.1（通巻263号）
ISSN 0285-2446

02 新年を迎えて 代表取締役社長 野澤 学
フローケミストリー03

フローマイクロケミストリーに基づく反応集積化
京都大学大学院工学研究科
京都大学大学院工学研究科

07

准教授 永木 愛一郎
博士研究員 芦刈 洋祐

フロー連続プロセスのための分離精製技術
京都大学大学院工学研究科化学工学専攻

12

教授

外輪 健一郎ポリスチレン架橋ホスフィンに基づく不均一系
遷移金属触媒の開発とフロー反応システムへの応用
東京大学大学院総合文化研究科 講師 岩井 智弘
九州大学大学院工学研究院 教授 三浦 佳子
北海道大学大学院理学研究院・WPI-ICReDD 教授

17

澤村 正也

フローケミストリーと機械学習の融合
静岡大学

グリーン科学技術研究所

教授

間瀬 暢之

新年を迎えて代表取締役社長

野澤 学

理由は大気と海洋を結合した循環モデルを提唱し、二酸化炭素

あけましておめでとうございます。
「THE CHEMICAL TIMES」（通称：ケミタイ）の読者の皆様におが気候に与える影響を世界に先駆け明らかにされ、地球温暖化

かれましては、つつがなく良い新年を迎えられたこととお慶び申研究の根幹となる成果をあげているとの事です。一方で、新型し上げます。

コロナウイルスの研究開発は急速に進み、ワクチンや治療薬の新型コロナウイルス感染症の世界的流行から2年が過ぎまし速やかな開発により科学の成果、進歩を実感した一年になりまた。2021年後半以降の世界経済は、国や地域にばらつきはあした。研究者の弛まぬ努力と成果に敬意を表するとともに、
さらりますが、総じてコロナ危機から回復傾向にあり、欧米先進国でなるご活躍を心よりお祈り申し上げます。

は規制緩和に伴い需要が急増したため供給が追い付かず品不さて、当社ではWithコロナ・Afterコロナ時代と言われる中、足からインフレ基調が続いております。我が国においても、経済皆様への情報提供ツールとして、Webでのセミナーの開催、再開を受け資源・コモディティ価格の上昇、半導体不足等でのメールマガジンを開始しました。各種分析関連・有機合成関連・

景気停滞の可能性も示唆される一方で、昨年10月に行われた食品分析関連・材料関連・ライフサイエンス関連のお客様に、セ

COP26（国連の気候変動対策会議）
では「世界の平均気温の上

ミナーや学会展示また、製品・技術情報を提供しております。配昇を産業革命前から1.5度に抑える努力をする」とした成果文書

信をご希望の方は、当社試薬事業本部までご一報下さい。ご利も採択され、地球環境保護により国または企業の今後の成長に用をお待ちしております。
最後に、本誌は1950年の創刊以来、今号で263号となりまし大きな影響を及ぼす様に思います。
昨年はスポーツの世界で日本人の活躍が多く見られる年でた。今号は「フローケミストリー」をテーマに最新の論文を掲載もありました。男子プロゴルフの松山英樹選手のマスターズ優しました。今年も毎号テーマを絞り、画期的な話題を提供してま勝、米メジャーリーグでは大谷翔平選手の年間MVPの獲得、そいります。今後の“ケミタイ”を楽しみにして頂くとともに、ご要

して1年延期後に開催となった東京オリンピック・パラリンピック

望がありましたらお寄せいただけると幸いです。引き続き皆様

では日本は史上最多となる58個のメダル獲得など、閉塞感ののご指導、ご鞭撻を何卒宜しくお願い申し上げます。

ある日常生活の中で、夢を実現する姿に非常に感動いたしました。
また科学界では、10月にはプリンストン大学の上級研究員でこの一年が皆様にとって光輝に満ちた幸多い年でありますように祈念しております。

ある真鍋淑郎さんがノーベル物理学賞を受賞されました。受賞©Shigeo Ogawa 生命科学研究所 iLIS棟 2021年度 第34回日経ニューオフィス賞 関東ニューオフィス奨励賞 受賞

フローマイクロケミストリーに基づく
反応集積化
Reaction Integration Based on Flowmicro Chemistry

永 木 愛一郎

京都大学大学院工学研究科 准教授

芦 刈 洋祐京都大学大学院工学研究科 博士研究員

NAGAKI Aiichiro

ASHIKARI Yosuke

Graduate School of Engineering, Kyoto University (Associate Professor)

Graduate School of Engineering, Kyoto University (Postdoctoral Fellow)

フローマイクロリアクター

不安定中間体

反応集積化

01かを示している。すなわちフローマイクロリアクターは、比表面

天然物や生理活性物質など、魅力的な物性を持つ有機化合物が可能であり、流路内を溶液が流れる時間（滞留時間）
をバッチは得てして複雑な構造をしており、そのためこれらの化学合成に型反応器における反応時間として扱うことができるため、手作業

は多段階の反応を要する場合が多い。多段階反応による合成をでは不可能なほど短い時間ですら精密に制御可能であり、拡散行う上で、全ての反応で中間体を単離・精製していたのでは、時距離が短いため高速な試薬の混合・均一化が可能である。これら

間的なコストに加え精製に使用する試薬など、エネルギーコスト

合成化学上の利点を活用し、筆者らはバッチ型合成では不可能や人的コストは莫大なものとなってしまう。そのため反応を集積

な合成化学に取り組んでいる。本稿では我々がこれまでに達成し化、すなわち中間体を精製せずに後続反応に用いることにより、てきた、それらバッチ型合成では不可能な合成化学を基にした反これらコストの削減が図られる。反応の集積化はその形式によ

応集積化、特に複数の異なる不安定中間体を経由する反応集積

り直線型と収束型に大別できる（図1）。いわゆるワンポット反応

化について、その具体例とともに紹介する。

はじめにのようにフラスコの中に次々に試薬を加えていくような、順番に反応を進行させていく形式が前者の代表例である。これに対し、別々に進行した複数の反応中間体をそのまま一つの反応へと導く手法が収束型の反応集積化であり、直線型に比べ収率の低下が抑えられるという特長がある。

重要な要素である温度・時間・混合に対しどのような影響がある
積が大きく熱交換効率が高いため正確かつ効率的な温度制御

表１ フローマイクロリアクターの特長と合成反応への利用

要素

特長

合成反応における利点

温度

比表面積が大きい

正確かつ効率的な温度制御が可能

時間

フロー型の反応器

リアクター内の体積と溶液の流入速度で
制御可能

混合

マイクロ空間拡散距離が短いため高速かつ高効率的に試薬の拡散・混合が可能

競争的並行反応の選択性制御に基づく
直線型反応集積化

02

化学変換が進行しうる複数の官能基が存在する際の反応選択性、すなわち化学選択性は、合成化学における重要な概念であ
図1 直線型および収束型反応集積化の模式図る。反応速度論解析など種々の研究が進められた今日ではある程度の予測が可能であり、例えばカルボニル化合物の反応のし一方で筆者らは、
フラスコなどバッチ型の反応器とは異なるフ

やすさといった形で有機化学の教科書にも記載されている。全

ロー型の、中でも流路径がマイクロメートルサイズのフローマ合成など複雑分子合成においては、緻密な反応設計によりそれ

イクロリアクターを用いた化学反応を開発してきた。表1にはフぞれの官能基における反応速度差を見分けることで、目的の官

ローマイクロリアクターの構造的な特長と、それらが化学反応の能基のみに化学修飾を施すといった選択的な化学反応を駆使し3

特集

フローケミストリー

た精密有機合成がなされている。
しかし高反応性の活性種を用

ルリチウム3を開始剤とし、20当量の4-ブロモスチレンの重合

いる高速反応では必ずしもこれらの知見は当てはまらない。例

をフローマイクロリアクター内で行った。この際、開始剤3とモノ

えばアルデヒド部位とケトン部位を有する基質 1に対する有機

マーを混合するマイクロミキサーM2の形状、およびそこへ流入

リチウム試薬の反応では、通常の求核剤とカルボニル化合物とする溶液の総流速を変化させ、得られたポリ（4-ブロモスチレン）の反応を考えれば、アルデヒド部位のみと反応した生成物2が選の分子量分布（PDI）をGPCにより分析した。その結果、ミキサー択的に得られると予想される。
しかしバッチ型反応器で本反応を内部の直径が小さく、溶液の衝突角が小さく、かつ流速が速い条行うと2の生成割合は低い（図2）。これは混合の不均一さや、そ件、すなわち溶液の混合が高速な条件ほど、分子量分布の狭いれに由来する局所的な発熱など複数の要因によるものと考えら

ポリ（4-ブロモスチレン）が得られることがわかった。これは混合1)れる。実際、高速混合が可能で熱交換効率の良いフローマイクロ

速度が速いほど均質性の高い重合活性種が生じたことを示唆し

リアクターを用いれば、反応速度論に従い、高選択的に2が得らており、混合性能の向上により反応選択性が向上した結果、均一れることを我々は見出している。すなわちフローマイクロリアク

性の高い生成物が得られたことを意味している。

ターを用いることで競争的に進行する高速な並行反応の選択性制御が可能である。

図2 同一分子内にアルデヒド部位とケトン部位を持つ化合物とフェニルリチウムの反応1)

フローマイクロリアクターによる高速な競争的並行反応の選択性制御を活用し、我々は反応性官能基を持つモノマーのアニ
オン重合およびブロック共重合研究を行った。アニオン重合では、開始剤がモノマーの二重結合に付加することでアニオン種が生じ、これが繰り返されてポリマー主鎖が伸長していく。
したがって反応性官能基を持つモノマーを用いる場合、開始剤は官能基でなく二重結合と選択的に反応する必要がある。
しかし比較的安定なモノマーであるスチレン類のアニオン重合では、開始剤
として有機リチウム試薬を用いる必要があり、そのため選択的に開始反応を行うことは困難である。例えば図3に示すブロモスチ

図4 20当量の4-ブロモスチレンの重合において混合器M2の形状と流速が分子量分布に及ぼす影響

レン類の重合における開始反応では、ブロモ基のハロゲン―リチ
ウム交換反応を抑制し、二重結合部位との付加反応を選択的に行わなければならない。

この条件を用い、
ブロモスチレン類を用いたブロック共重合を行った（図5）。すなわちブロモスチレン（monomer-1）由来の重合活性種に対し、次のモノマー（monomer-2、青色で表記）を加えることで異なる種類の活性種へと変換する直線的な反応集積化である。monomer-2として種々のブロモスチレン類を用い、上述の通りV字型のマイクロミキサーを用いた高流速のフロー反応を行ったところ、分子量分布の制御されたポリ（ブロモスチレン）類が得られた。これらポリ（ブロモスチレン）のブロモ基はカップリング反応やハロゲン―金属交換反応などにより官能基

図3 ブロモスチレン類の重合における選択性。Rはアルキル基。

化が可能であることから、重合後修飾法3)により官能基化された
ブロックコポリマーへと導くことができるため、高機能化された高分子材料へと自由に変換可能である。

図4にフローマイクロリアクターを用いた4-ブロモスチレンの単独重合の結果を示す2)。図中の灰色の管はステンレス製のチューブリアクターを、黒色で示した立体はステンレス製のV字型およびT字型対面衝突型混合器を表している。セカンダリーブ
チルリチウム(s BuLi)とα-メチルスチレンから発生させたアルキ

4THE CHEMICAL TIMES
滞留時間の精密制御に基づく収束型反応集積化

03

活性種を取り扱う合成化学では、生じた活性中間体が分解する前に後続反応により安定な中間体へと変換する必要があることから、活性種の寿命が極めて重要である。寿命が秒やそれ以下のスケールである場合、手作業で試薬を加えるバッチ型合成では、分解前に試薬を加えることは困難である。あらかじめ試薬を加えておき、活性種が発生した直後に共存する試薬で捕捉する
方法（内部クエンチ法）
がしばしば採用されるが、その捕捉試薬が活性種の発生反応に関与しないことが前提となることから適用
条件は限られる。
これに対し滞留時間を反応時間として扱うことができるフロー
マイクロリアクターでは、手作業では不可能なほど短い時間ですら精密に制御可能である。いわば時間を空間で制御する合成化学6)であり、実際に筆者らは寿命が数ミリ秒の活性種の発生と反応をフローマイクロリアクターの精密滞留時間制御により達図5 フローマイクロリアクターを用いたブロモスチレン類のブロック重合2)成している。図7に示す、
フルオロメチルリチウムの発生と反応はその一例である7)。フルオロヨードメタンのハロゲン―リチウム

加えて直線的な反応集積化では、構造や物性の異なる反応剤

交換反応により生じる不安定中間体であるフルオロメチルリチを連続的に導入することにより非対称型の化学種を合成できる。

ウムは、あらかじめ求電子剤を加えておく内部クエンチ法ではメ

ジブロモアレーン類に対しハロゲン―リチウム交換反応とトラン

チルリチウムが求電子剤と反応する場合が多く、バッチ法の適用

スメタル化反応を繰り返すことによる、同一芳香環上に異なる複は一部の求電子剤に限られていた8)。そこでフローマイクロリア

数の金属性置換基が導入された芳香族化合物（バイメタリックア

クターを用い、
フルオロヨードメタンとメチルリチウムの混合後

レーン）の合成がその例である（図6）。原料に複数存在するブロの滞留時間を13ミリ秒としたところ、目的生成物が高収率で得モ基の一方のみを選択的かつ高効率的にリチオ化およびボリルられた。一方で、滞留時間を0.21秒に設定すると収率は大きく減化し、得られるボラート中間体の未反応のブロモ基に対し再度ハ少し、1.5秒以上にすると全く生成物が得られない結果となった。

ロゲン―リチウム交換反応を選択的に行うことで、従来のバッチ

すなわちミリ秒スケールの極めて短い寿命を持つ本活性種に対4)型合成では困難なバイメタリックアレーン類の合成が達成できし、フローマイクロリアクターの精密滞留時間制御を活用するこる。また金属性反応剤の代わりにトシルアジドを求電子剤としてとで、これが分解する前に求電子剤との反応が可能となったと言用いて発生させたトリアゼンを活性中間体とした、アジド基と金える。

属性置換基という異なる反応性置換基を有する芳香族化合物の合成も達成している5)。

図7 精密滞留時間制御による高活性中間体の発生と反応7)

活性中間体を介する収束型反応集積化では、
フローマイクロリアクターの精密滞留時間制御が必須である。複数の活性種を同一空間内で発生させることは困難であることから、
これらはそれぞれ別の反応空間で発生させる必要がある。それぞれ異なる寿命を持つそれら活性種を、分解前に混合し反応させることは
図6 フローマイクロリアクターを用いたバイメタリックアレーン合成4)。
a
反応後、ピナコールボランで処理して収率を算出した。
b
反応後、ヨウ素およびピナコールボランで処理して対応するヨウ化物として収率を算出した。

バッチ型合成では不可能に近い。一方フローマイクロリアクターの場合、反応はチューブリアクター内で進行することからチュー
ブごとに異なる反応を行うことができる。すなわち空間的に反応が分割でき、その反応時間をそれぞれ制御可能である。
したがっ

5

特集

フローケミストリーて従来法では考えられない、別々に発生させた活性種同士の反応が可能である。

終わりにその一例としてベンザインを中間体とする三成分カップリング
反応を挙げる。ベンザインを含めたアラインは極めて反応性の04

持続可能な環境調和型化学反応という観点から、単離精製を高い中間体である。2002年にSchlosserらは1,2-ジハロベンゼ

行わない反応集積化は今後より重要性を増していくと考えられンから発生させたベンザインを系中のアリールリチウム種で捕る。反応場を空間的に分割するフローマイクロリアクターは連続捉する、遷移金属触媒を用いないビアリール類合成を報告した。

的な反応の自由度が高いため反応集積化に極めて適した反応器

しかしこの反応では複数のアリールリチウム種が同一空間内にと言える。
しかしフローマイクロリアクターの利点はこれだけに存在するため、反応性や寿命のバランス制御が困難であり、合成とどまらない。これまでのバッチ技術では集積化できなかった反可能なビアリールは限られていた9)。そこで我々はフローマイク

応、
とくに活性中間体が介在する反応を、高度な反応選択性制御

ロリアクターを用いた収束型反応集積化によるベンザインとアや滞留時間制御により集積化可能である。直線型反応集積化に

10)

リールリチウムの反応を検討した 。

よる活性種から活性種への変換や、収束型反応集積化による活図8に我々がベンザインの反応に用いたフローリアクターの性種同士の反応はまさにバッチ技術では達成できない集積化で模式図を示す。図の左側のリアクターでは、2-ブロモヨードベン

あり、本稿ではそれを体現した例を紹介した。今後も「フラスコでゼンのハロゲン―リチウム交換反応により2-ブロモフェニルリチ

は不可能な化学を可能にする」
をスローガンに、
フラスコ反応でウム 4を、右側のリアクターでは4-クロロブロモベンゼンのハロは達成できない分子変換の深化と発展を続け、フラスコ反応でゲン―リチウム交換反応により4-クロロフェニルリチウム 5をそは合成できない新規有用化合物の合成研究領域を開拓していき

れぞれ発生させている。前者は−70 °Cの恒温槽中0.22秒、後

たい。

者は0 °
Cの恒温槽中0.31秒という異なる温度・時間条件で発生

本研究成果は京都大学大学院工学研究科合成・生物化学専攻

反応を行いマイクロミキサーM3へと流入している。すなわちそ有機合成化学研究室の諸氏をはじめとする共同研究者の皆さま

れぞれの活性種の発生速度と寿命に応じ、温度と滞留時間をフの弛まぬ努力と研鑽の賜物です。この場を借りて共同研究者のローマイクロリアクターにより制御した上でこれら活性種同士を皆さまに深くお礼申し上げます。最後に、フローマイクロ合成の混合し反応させている。M3以降のチューブリアクターでは温度分野を牽引され、2019年にご逝去された吉田潤一先生の薫陶を−30 °
Cに設定し、2-ブロモフェニルリチウムをベンザインへとにつきまして、ここに深く感謝の意を表します。

変換することで5とカルボリチオ化を行い、ビフェニル型のリチウ
参考文献
1) A. Nagaki, K. Imai, S. Ishiuchi, J. Yoshida, Angew. Chem. Int.
Ed. 54(6), 1914-1918 (2015).

2) Y. Ashikari, T. Tamaki, T. Kawaguchi, M. Furusawa, Y.
Yonekura, S. Ishikawa, Y. Takahashi, Y. Aizawa, A. Nagaki,
Chem. Eur. J. in press (2021) DOI:10.1002/chem.202103183.

3) M. A. Gauthier, M. I. Gibson, H.-A. Klok, Angew. Chem. Int. Ed.
48(1), 48-58 (2009).
4) Y. Ashikari, T. Kawaguchi, K. Mandai, Y. Aizawa, A. Nagaki, J.
Am. Chem. Soc. 142(40), 17039-17047 (2020).

5) D. Ichinari, Y. Ashikari, K. Mandai, Y. Aizawa, J. Yoshida, A.
Nagaki, Angew. Chem. Int. Ed. 59(4), 1567-1571 (2020).

6) 吉田潤一 , 有機合成化学協会誌 76(4), 373-375 (2018).
図8 収束型反応集積化による三成分カップリング反応10)7) M. Colella, A. Tota, Y. Takahashi, R. Higuma, S. Ishikawa, L.
Degennaro, R. Luisi, A. Nagaki, Angew. Chem. Int. Ed. 59(27),10924-10928 (2020).

ム種へと変換している。最後にこのリチウム種とトシルアジドをミ

8) G. Parisi, M. Colella, S. Monticelli, G. Romanazzi, W. Holzer,
T. Langer, L. Degennaro, V. Pace, R. Luisi, J. Am. Chem. Soc.
139(39), 13648-13651 (2017).

キサーM4で混合し反応させることで目的のビアリールアジドが良好な収率で得られた。すなわちベンザインを鍵中間体とする
遷移金属触媒フリーの三成分カップリング反応である。得られたビアリールアジドは、還元およびアミド化により殺菌剤であるボスカリドへと変換可能である。
収束型反応集積化は複数の活性種を同時に扱うことができる
ため、多成分カップリングによる複雑分子の短工程合成が可能である。ベンザインを用いた三成分カップリング反応の他にも、
カ
ルバモイルリチウム種を鍵中間体とした三成分カップリング反応
によるα-ケトアミドのフロー合成なども達成している11)。

69) F. Leroux, M. Schlosser, Angew. Chem. Int. Ed. 41(22), 42724274 (2002).

10) A. Nagaki, D. Ichinari, J. Yoshida, J. Am. Chem. Soc. 136(35),12245-12248 (2014).
11) A. Nagaki, Y. Takahashi, J. Yoshida, Angew. Chem. Int. Ed.
55(17), 5327-5331 (2016).

フロー連続プロセスのための分離精製技術
Separation technology for flow continuous manufacturing

外 輪 健一郎
Ken-Ichiro Sotowa

京都大学大学院工学研究科化学工学専攻 教授

Kyoto University, Dept. of Chemical Engineering (Professor)

連続生産

フローケミストリーを利用した物質生産

01

晶析

蒸留

のマイクロリアクタの登場やフローケミストリーの発展であると私は考えている。これらは微細管路を用いた流通式の反応装置を利用する技術である。混合速度や伝熱速度を一層高速にでき

化学プロセスはバッチプロセスと連続プロセスに大きく分類ることや、滞留時間をミリ秒のオーダーで制御できることなど、することができる。医薬品やファインケミカルといった生産量がフラスコでは実現できなかった反応条件の制御が可能である。

比較的小さい製品の製造では、バッチプロセスを用いるのが定実験室においてフローケミストリーによる興味深い反応事例が石とされている。すなわち撹拌槽に原料を仕込んで反応させ、そ数多く報告されるようになった。このような利点を製造プロセスの後取り出して再び次の原料を仕込むという操作の繰り返しでで活用することにも大いなる期待が集まっている。

生産が行われる。バッチプロセスは設備コストが小さいことや柔医薬品分野での連続生産の実現を目指す研究プロジェクトは軟性に富むといった利点がある。使用する試薬の数や反応時間

国内だけを見渡してもいくつか進行している。産業技術総合研が変化したとしても容易に対応できる。また1つの装置を使い分究所や東京大学の研究者が中心となってフロー合成システム

けて複数の反応を行うことも可能である。1つの装置で複数の製のための技術交流をすることを目的としてフロー精密合成コン品が作れるということは単位製品当たりの設備コストを抑えるこ

ソーシアム（FlowSTコンソーシアム）が設立され活発に活動をとにもつながる。化学の研究室の中で行われる実験はバッチプ

展開している。2018年からは高砂ケミカルを中心とした企業中

ロセスである。有用な物質が見つかった時にそれを工業生産す心のチームが原料投入からパッケージングまでを一貫して行うる際に、設備がバッチプロセスであれば各機器をどのような手順ことのできる連続プロセスの開発を進めている2)。このプロジェ

で運転すればいいかが明確である。スケールアップの問題があクトでは種々の操作をモジュール化し、その組み換えが可能な汎るにしてもスムーズに商用生産を開始することができる。

1)

用性の高い生産技術の構築までをも目指している。2019年から一方で、石油化学プロセスに代表されるような大量処理が必は東京大学及び産業技術総合研究所を主要メンバーとする機能要な分野では、原料を連続的にポンプで送り込みながら処理す性化学品精密生産プロジェクトが開始した3)。現在では国内外でる連続プロセスが適する。大型の装置を構築して連続運転する

多くの大学、企業、研究機関が連続生産のための技術開発を進ことでスケールメリットにより製造原価を下げることが可能にな

めている。

る。
以上のように化学産業では生産量を1つの主要な指標としてバッチ及び連続プロセスが利用される場面が分類されてきた。
しかし近年では生産量が小さくバッチプロセスが活躍していた分野において連続生産方式の導入が検討されている。これには幾フロー連続プロセスのための技術開発の必要性

02

つかの理由がある。1つはバッチプロセスでは処理をするたびにすでに述べたように化学産業では連続プロセスを伝統的に活製品の品質が変動しがちである。また運転のマンパワーが高い。

用してきた分野がある。このためバッチプロセスを連続プロセス

理系人材の減少に伴って運転員が少なくても運転可能な生産設に変換することは難しくないと思われるかもしれない。
しかし従備が必要になることが予見されている。

来の連続プロセス技術は大量処理を念頭に置いて開発されていこれらの問題を解決する手段として、従来バッチプロセスが活る。バッチプロセスが使われていたような少量生産プロセスにそ用されていた少量生産プロセスのための連続生産技術が注目さのまま効率よく適用できる連続生産技術は意外と少ない。装置れている。このような動きを後押ししたのが、西暦2000年頃からが小型化すると滞留時間に制限が生じやすくなるし、
また固体の

7

特集

フローケミストリー存在が問題となる場面が多い。連続生産プロセスのための技術開発はこれらの制約を無視して進めることはできない。

一回の操作でも高純度の物質を得ることができる。
バッチプロセスにおいては撹拌槽を使って晶析操作が行われ連続生産プロセスは、化学プロセスの一種であるので多種多ている。連続的に晶析操作を行う最もシンプルな方法は、撹拌槽様な操作の組み合わせで構成されることになる。これらの操作に連続的に原料溶液を供給し生成したスラリーを連続的に抜きは、有用な物質を生み出すための反応工程と混合物から目的物出すというものである。タンク型であるので流通式であっても滞質、未反応原料、副生成物を分ける分離精製工程に大きく分ける

留時間を比較的長くできるという特徴がある。小型の撹拌槽をことができる。反応工程の装置についてはフローケミストリーの使った連続操作技術については現在も多くの研究者が取り組ん研究において開発された技術や知見を活用することができる。

でいる5)。この形式のものは装置がシンプルであり閉塞の問題がフローケミストリーを利用した合成では、短い反応時間で高い収小さいという利点がある。一方で、流体の滞留時間分布が広くな率を達成できる。多段の反応であっても、高い性能を示すフローることから最終的に得られる結晶の粒径分布が広くなりがちで反応器を組み合わせることでコンパクトな空間で一気通貫の合ある。

成プロセスを実現できると期待される。東京大学の小林らのグ粒径分布を狭くするには 滞留時間分布を狭くする方が有利でループによるロリプラムの合成はこれを実証した有名な事例である。このためタンク型ではなく管路を利用した晶析装置の研究ある4)。

が進んでいる。最も単純な方法は溶液を冷却したパイプの中を一方の分離装置については小型で連続操作できるものは限定流通させたり、あるいは貧溶媒と混合して流通させたりして結晶されている。この理由の１つは滞留時間が短いということが挙げを析出させる方式である（図１）。一般に溶液が過飽和状態になっられる。さらに、高度な分離を行うためには2種類の流体を向流ても、核が生じるまでにしばらく時間を要する。これは誘導期間と接触させる必要がある。向流とは２種類の流体が逆方向に流れ呼ばれ、必要な滞留時間を長くしてしまう因子である。これを短くながら互いに接触している状態を示す。蒸留や吸収装置では、蒸する手法としては超音波照射が広く用いられている。超音波照射

気と液が逆方向に流通し、向流接触している。向流接触操作を行を用いない場合には、予め発生しておいた結晶核や種晶を成長うことによって初めて多段の平衡分離操作（平衡接触による操作

させる過程のみに注目した報告が多い。

を多数回繰り返す操作）による濃縮が可能になるのである。マイ結晶成長のみを目的とした研究としては、例えばEderらのア

クロ流路の特性として気液や液液二相流における相間物質移動

セチルサリチル酸の冷却晶析が挙げられる6)。種晶スラリーを滞が速いことが指摘されている。通常のマイクロ流路における流

留時間5分程度の管路に流通させ、結晶粒径分布の 広がりを抑動状態は2つの相が同じ方向に流れる並流の操作であるので、
こえながら結晶を成長させることに成功している。超音波を照射す

れによって実現しているのは一段分の分離である。多段の分離ることによる核発生促進効果は複数の研究者によって確認されが必要な場合には２つの相を向流接触させることを避けられなている。Furutaらは、超音波照射が可能な装置を開発して晶析

いが、これを小さな空間でうまく実現することは難しい場合が多実験を行い、バッチ式の装置に比べて微細な結晶を得ることに成い。また分離操作には晶析やろ過、乾燥などのように固体が関与功している7)。結晶が微細化は多数の核が発生したことの証拠でするものがある。小さな空間で固体を使うと当然ながら閉塞とある。Hussainらもアセチルサリチル酸の貧溶媒晶析においていった問題が生じやすくなる。

超音波照射を行うことにより、誘導時間が短くなっていることをフローケミストリーを利用した連続生産プロセスを実現するに実験的に証明している8)。

は、従来にない新しい考え方を持ち込んで連続分離装置を開発する必要がある。各種分離操作は長い歴史を持っており、設計及び操作手法が確立されているが、近年になってプロセス強化というキーワードで各種の新しい化学装置が提案されている。プロ
セス強化は厳密に定義されていない言葉であるが、従来型の装置の改善ではなく新しい考え方を持ち込んで性能を大幅に向上させる取り組みであると理解いただきたい。フローケミストリー
は反応分野におけるプロセス強化の1種であるといえる。以降では、晶析と蒸留を取り上げて連続生産のための研究開発の状況
図1 管路を利用した晶析:(上) 超音波照射により核発生を促進する方式(下) 種晶などの成長のみを行う方式

を紹介したい。

連続晶析技術03

直径1～2mm程度の管路内では流れが層流になりやすい。層流になると滞留時間分布が広くなるだけではなく、管路の断面方向に温度、濃度、それに固体濃度の分布が生じ、製品結晶の品

医薬品製造において重要な分離技術として晶析が挙げられ質を低下させる原因となる。これを防ぐには装置内部を撹拌する

る。晶析は溶液から目的物質を固体として取り出す操作であり、機構の導入が有効である。Alvarez and Myersonは管路内に8

THE CHEMICAL TIMES
スタティックミキサーを利用して，ケトコナゾール，
フルフェナムて析出させていた物質を12分で得ることができたと報告して酸，
グルタミン酸の貧溶媒晶析を試み、結晶粒径分布の制御にいる12)。近年ではCOBCに関する報告が増えてきており、注目度成功している9)。また、蛇行した流路を利用することによっても断の高さが感じられる。

面方向の撹拌効果を得ることができる。管路が曲率を持つとき、遠心力によって断面上に渦が生じる。これをDean渦という（図
２）。Hohmannらは樹脂のチューブを金属板に巻き付けること
でDean渦を形成させる装置を開発した10)。アラニンの種晶スラ
リーの成長実験を行って、管路内の堆積が防ぐことができ、結晶成長を促せることを示している。
図4 Continuous Oscillatory Baffled Crystallizer (COBC)

別形式の連続式晶析装置として注目を浴びているのが、テイ
ラークエット流れを利用した装置である（図５）。この装置は二重円筒型であり内円筒と外円筒ではさまれた箇所が流路となる。
運転の際には外円筒は静止したままであるが、内円筒を一定の速度で回転させる。流体は内円筒の回転によって回転運動する。
図2 屈曲した管路の断面にみれらるDean 渦

このとき条件が揃うと断面方向に渦が並んで生じる。このような流動状態をテイラークエット流れという。 撹拌槽に比べて混合性能を向上できることが期待できるため晶析装置への応用が検管路内の混合を促す方法としてセグメント流を利用する方法

討されている。炭酸カルシウム13)や硫酸バリウム14)、タウリン15)もある。ここでセグメント流とは気体と液体の短いセグメントがといった物質を取り上げた応用研究が行われ、粒子径分布を交互に流れる状態を指し、スラグ流とも呼ばれる
（図３）
。セグメン

シャープにできることや、装置体積あたりの生産速度を、撹拌型

ト流では、各セグメント内に循環流が生じてその内部が撹拌され装置に比べて大きくできることが確認されている。

ることが知られている。Kudoらはセグメント流を用いてタウリンの貧溶媒晶析を行っている11)。この実験では溶液に貧溶媒を加えたのちに、晶析には関与しない空気を管路に導入することでセグメント流を発生させている。超音波照射も併せて活用し、より単分散に近い結晶群を得ている。

図5 テイラークエット流れ

図3 セグメント流：気体と液体の短いセグメントが交互に流れる状態を指し、スラグ流とも呼ばれる

管路やテイラークエット流を利用した装置が、撹拌槽に比べて、晶析装置として高い性能を示す理由は、流動状態の違いにあると考えられる。撹拌槽の内部の状態に注目すると、インペラの管路を利用したユニークな晶析装置としてContinuous

周りは強い乱流が生じているが、インペラから離れるにつれて乱Oscillatory Baffled Crystallizer (COBC)が注目されている流の強度が弱くなる。粒子がインペラから離れると流体は粒子に（図４）。これは管路の中に複数のオリフィス状のバッフルを設

対してほぼ一様流（図６）となって流れていると考えられる。一方けた管路を利用するものである。バッフルを通過する際に流れで、管路やテイラークエット流中では、粒子は一様流ではなく、せの縮小と拡大が起きるため、混合を促進できる。COBCではさらん断流中に存在していると考えられる。特にテイラークエット流に流路の端にピストンを設けて振動操作することで、流体全体では強力なせん断力が常に作用しているのは明白であり、またがオリフィスを前後に振動させながら流通させる。これによってセグメント流においても粒子が受けるせん断力が撹拌槽よりも流体がバッフルを通過する頻度が増大し、混合を一層促進でき

これらの流動大きいことが指摘されている16)。Kitagawaら17)は、る。Lawtonらは、回分式の冷却装置で 40分から9時間をかけ様式が結晶周りの物質移動に及ぼす影響を数値計算によって調9

特集

フローケミストリー

査した。その結果、せん断流によって物質移動速度が増大し、そ状や円筒状の物体を回転させ気液間の物質移動を促進することの傾向は微細な粒子について特に顕著であることを示した。 装を狙った装置である。現在までにこれを連続蒸留に活用した事例

置開発と合わせてこのような現象解析が進むことで小型連続プはほとんどない。HiGeeは円筒型というよりも円盤状の装置であロセスのための晶析技術の開発が一層進展すると期待される。

り、ドーナツ状の充填物の回転で生じる強い遠心力によって、気液接触後に発生する飛沫を即座に気相と分離できる（図8）。

図7 スピニングバンド

図6 撹拌槽内の結晶に対する流体の動き：インペラから離れると流体の流れに乗って結晶が浮遊するため、結晶から見た流れは一様流に近くなる

小型連続蒸留04

蒸留は加熱と冷却だけで分離精製が可能な非常に便利な技術である。医薬品が揮発性であることは珍しい。このため医薬品
製造プロセスでは製品の精製で使われることは少ないが、溶媒
置換や溶媒回収では重要な技術である。
現在化学産業で使用されている蒸留装置は大型のものが多

図8 HiGee

い。蒸留装置が大型なのは、石油化学プロセスのような大型プロ
セスで使われることだけが原因ではない。蒸留は、気液平衡状態

もう１つの方式として、蒸留装置を横向きに配置し、内部に撹

における気相と液相の組成の違いを利用している。明確な進行

拌のための回転体を設置する方法がある20)。横型であるために速度を示す反応とは異なり、系が平衡状態に到達するのに要す

設置が容易となること、回転体の形状を工夫することで蒸留塔のる時間はいくらでも短くでき、滞留時間が非常に短い小型の装性能向上が見込まれるといった利点がある。

置で高度な分離を行えるはずである。

回転体の形状は装置性能を左右する大きな因子である。筆者

しかし蒸留装置では気液の向流接触を行うために背の高い縦らは、蒸留装置にて高度な分離が生成した際には長手方向に急型の装置が使われ、一段に相当する平衡分離操作を行うために峻な濃度勾配が形成される点に着目した。装置内部を撹拌する

数10センチの高さが必要といわれている。蒸留装置には気液接際に軸方向の混合が生じてしまうと濃度勾配がなだらかになって触をバブリングで行っているものと、液膜によるものがある。前しまう。このような考察から断面方向の撹拌を促進しつつ、軸方者では、バブリング後に液の飛沫が飛散しないよう相分離を行う

向の混合をできるだけ抑制できる形状として、円盤状の回転体ための高さが一定程度必要になる。また、後者は液膜によって界を考案するに至った。

面積が増大するものの流体が比較的静かに流れるため物質移動
抵抗が大きくなってしまう。
したがって、従来型の装置をそのままの形式で小型化しても、十分にコンパクトな蒸留装置を構築できるとは期待できない。
この問題を解決するためには飛沫の飛散が少なく、かつ物質移動を強化することを指向した装置開発が有効といえる。物質移動を強化するには内部の撹拌することになるが、これまでにもSpinning Band18)あるいはHiGee19)といった形式のものが提案されてきている（図７）。Spinning Bandは蒸留塔内部にらせん

10

THE CHEMICAL TIMES
円盤状の回転体を用いた水平型蒸留装置の模式図を（図９）に示す。装置の長さは40 cmであり、内径は30 mmである。シクロ
この蒸ヘキサン–n -ヘプタン混合物を用いた全還流実験の結果、留装置で約６段の分離が可能であることが確認された。さらに回転数の増大とともに性能が向上する傾向にあることも確認されている。我々は原料流量420 mL/hの条件での連続運転にも成功している。今後は本装置における物質移動現象の解明を進めるとともに、
より分離性能の高い装置の開発を行う。

参考文献
1) フロー精密合成コンソーシアム , https://flowst.cons.aist.go.jp/ ( 参照 2021 年 9 月 15 日 )2) NEDO, バッチ連続生産方式による医薬品製造設備の実用化を開始 ,https://www.nedo.go.jp/news/press/AA5_101441.html ( 参 照2021 年 9 月 15 日 )3) NEDO, 機能性化学品の連続精密生産プロセス技術の開発 ,   https://www.nedo.go.jp/koubo/EF3_100136.html   ( 参 照 2021 年 9 月
15 日 )
4) T. Tsubogo, H. Oyamada, S. Kobayashi, Nature 520, 329-332(2015).

5) B. Wood, K. P. Girard, C. S. Polster, D. M. Croker, Org. Process
Res. Dev . 23(2), 122-144 (2019).

6) R. J. P. Eder, S. Radl, E. Schmitt, S. Innerhofer, M. Maier, H.
Gruber-Woelfler, J. G. Khinast, Cryst. Growth Des. 10(5), 22472257 (2010).

7) M. Furuta, K. Mukai, D. Cork, K. Mae, Chem. Eng. Process . 102,
210–218 (2016).
8) M. N. Hussain, J. Jordens, J. J. John, L. Braeken, T. Van Gerven,
Ultrason. Sonochem . 59, 104743 (2019).

9) A. J. Alvarez, A.S. Myerson, Cryst. Growth Des . 10(5), 22192228 (2010).
10) L. Hohmann, R. Gorny, O. Klaas, J. Ahlert, K. Wohlgemuth, N.
Kochmann, Chem. Eng. Technol . 39(7), 1268–1280 (2016).

11) S. Kudo, H. Takiyama, J. Chem. Eng. Jpn . 45(4), 305-309 (2012).

12) S. Lawton, G. Steele, P. Shering, L. Zhao, I. Laird, X. -W. Ni,
Org. Process Res. Dev . 13(6), 1357–1363 (2009).

図9 水平型蒸留装置

おわりに13) S. H. Kang, S. G. Lee, W. M. Jung, M. C. Kim, W. -S. Kim, C. K.
Choi, R. S. Feigelson, J. Cryst. Growth 254(1-2), 196-205 (2003).

05

フローケミストリーの研究の盛り上がりとともに、医薬品の連続生産プロセスへの期待も高まっている。その実現にはフローケミストリーを活用する反応技術に加えて、連続分離精製技術の開発も同時に重要である。
ここでは蒸留と晶析について取り上げたが、その他の分離操作においても開発が進められている。技術を広く活用できるようには、
さらに連続生産プロセスに合ったモジュール化技術、システム化技術、設計・運転技術などが成熟し

14) 山崎康夫 , 西田貴裕 , 菊地 敦 , 李 宣 , 金 佑式 , 日本海水学会誌 ,66(1), 12-18 (2012).

15) Y. Yamaguchi, W.-S. Kim, H. Takiyama, J. Chem. Eng. Jpn .
52(3), 308-310 (2019).

16) S. Yamasaki, T. Horikawa, K.-I. Sotowa, J. Chem. Eng. Jpn . inpress.
17) N. Kitagawa, K.-I. Sotowa, T. Horikawa, J. R. Alcantara-Avila,
paper presented at the 31st International Symposium on
Chemical Engineering, Thailand, OF 07, 1 December 2018.

18) L. Bittorf, K. Pathak, N. Kockmann, Ind . Eng . Chem . Res .
60(30), 10854-10862 (2021).
19) G. E. Cortes Garcia, J. van der Schaaf, A. A. Kiss, J. Chem.
Technol. Biotechnol . 92(6), 1136-1156 (2017).

20) H. Katayama, T. Kobayashi, M. Mizutani, J. Chem. Eng. Jpn .
33(5), 689-695 (2000).

ていく必要があるであろう。これらを利用したプロセスでより高品質な化学物質をより安価に、迅速に製造できる時代の到来を期待したい。

11

ポリスチレン架橋ホスフィンに基づく
不均一系遷移金属触媒の開発とフロー反応システムへの応用
Development of Heterogeneous Transition-Metal Catalysis Based on
Polystyrene-Cross-Linking Phosphines and Their Applications
to Flow Reaction Systems

岩 井 智弘

東京大学大学院総合文化研究科 講師

三 浦 佳子

九州大学大学院工学研究院 教授

澤 村 正也

北海道大学大学院理学研究院・WPI-ICReDD 教授

Graduate School of Arts and Sciences, The University of Tokyo (Lecturer)

Tomohiro Iwai

Department of Chemical Engineering, Kyushu University (Professor)

Yoshiko Miura

Department of Chemistry and Institute for Chemical Reaction Design and Discovery (WPI-ICReDD), Hokkaido University (Professor)

Masaya Sawamura

ポリスチレン

01

はじめに

ホスフィン

遷移金属触媒

ポリスチレン架橋ホスフィンの開発

02

フロー反応システムによる有機合成は、効率的な物質生産技

筆者らは、産業利用にも耐えうる実用的な高活性不均一系遷術として注目を集めている。反応パラメーターの精密制御や自移金属触媒の開発を念頭に、化学的・物理的安定性に優れた汎動化、オンデマンド合成、安全性、
スケールアップなどの面におい用高分子材料であるポリスチレンと、空気中安定で取り扱い容易て、バッチ法よりも多くの利点を有する。フロー法の有用性につな汎用配位子であるトリフェニルホスフィンを構成要素としたポ

いては、既に優れた総説 や成書 があり、詳細はそちらを参照しリスチレン架橋ホスフィンPS-TPP（p olys tyrene-cross-linkingていただきたい。精密有機合成に有効な遷移金属触媒をフロー

5)t rip henylp hosphine）
を開発した
（図1）
。PS-TPPは、一般的な反応システムに適用する場合、プロセス化学の観点から、
リアク

ポリスチレンゲルと同様に、有機溶媒への膨潤性を示すソフトマ

ター内に充填した不均一系触媒の利用が望まれる 。そのため、テリアルである。

1)

2)

3)

高活性かつ高耐久性をもつ不均一系遷移金属触媒の開発の重要性はますます高まっている。

PS-TPPのリン原子は、3つのポリスチレン鎖を束ねる架橋点に位置している。膨潤した高分子ゲルの架橋点同士は近付きにく

金属配位能をもつ官能基（配位子）を固相担体に導入する方法

いため、遷移金属との錯形成では、2つの以上のリン原子が金属

は、均一系錯体触媒を簡便に不溶化できるため、不均一系触媒

中心に配位することができない。さらに、リン原子から伸びた3つ

しかし、固相担体が活性サイトにの調製に広く利用されている 。

のフェニル基がスペーサーとして働くため、高分子鎖密度の高い

4)対する立体障害として作用したり、固液界面では物質移動が制限されたりするため、均一系触媒よりも活性や選択性が低下することが課題である。これらは不均一系触媒における固体のネガティ
ブな効果として位置付けられているが、一方で、均一系触媒にはない化学反応場や反応駆動力を獲得できる可能性がある。そこで筆者らは、固体の特性を触媒設計に積極的に活用することで、高難度分子変換や効率的合成プロセスを実現する高性能不均
一系触媒の開発を目的とした研究を行なっている。最近では、高分子鎖の架橋によって3次元網目構造をとる高分子ゲルに着目し、そのトポロジーやマクロ構造を利用した触媒開発に取り組んでいる。高分子ゲルを担体とする不均一系触媒では、表面だけでなくゲル内部も反応場となるため、物質移動の制御が重要となるフロー法にも適している。

12

図1 ポリスチレン架橋ホスフィンPS-TPPの合成と配位挙動（PSはポリスチレンを示す）

THE CHEMICAL TIMES
リン原子近傍にも十分な反応空間が保持される。つまり、架橋点

本触媒設計法の利点は、合成や構造修飾が容易で、拡張性が上に位置する孤立した触媒活性中心は、高分子鎖の立体障害を

ホスフィン
（L4）
や、電子
高いことにある。嵩高いトリス（o -トリル）

受けることなく、配位不飽和サイトの形成に有効である。その結供与能の高いトリシクロヘキシルホスフィン（L5）骨格をもつポリ果、リン原子がポリスチレン鎖に1点しか繋がっていない従来型

スチレン架橋ホスフィンが、PS-TPPと同様に金属中心への配位のポリスチレン−ホスフィン複合体 から調製される固定化触媒数を制御でき、パラジウム触媒クロスカップリングで顕著な配位よりも、高い性能を示すことが期待される。

9,10)。特に、L5は電子的に不活性化された塩子効果を示した（図4）

6)

PS-TPPは、塩化アリールのパラジウム触媒クロスカップリン

化アリールの反応に有効で、PS-TPPよりも高収率でカップリング

グで顕著な配位子効果を示した。4-クロロトルエンとフェニルボ

生成物を与えた。炭素−塩素結合の酸化的付加に有利な、電子ロン酸の鈴木−宮浦カップリングでは、触媒量のパラジウム塩と豊富なパラジウム中心を与えるためである。

PS-TPPを、
リン酸三カリウム塩基存在下、THF中40℃で加熱攪
拌すると、目的生成物が高収率で得られた（図2a）。一方、類似の構造をもつポリスチレン2点架橋ホスフィンL1やポリスチレン
1点固定化ホスフィンL2を配位子に用いると、収率の低下がみられた。可溶性トリフェニルホスフィン誘導体L3からは、反応は全く進行しない。つまり、ポリスチレン3点架橋が触媒の高活性化に必須である。また、塩基性条件下加熱を要するBuchwald–
Hartwigアミノ化反応にもPS-TPPが適用できたことは、化学安定性の高いポリスチレン担体を用いる強みである（図2b）。

図4 ポリスチレン架橋トリス（o -トリル）
ホスフィンL4およびトリシクロヘキシルホスフィンL5とそれを配位子に用いたパラジウム触媒クロスカップリング

ポリスチレン架橋ビスホスフィンの開発

03

PS-TPPで得た知見をもとに、キレートビスホスフィンを4点架橋剤とするポリスチレンゲルPS-DPPBz（p olys tyrene-crossをデザインしlinking 1,2-bis(d ip henylp hosphino)b enz ene）
図2 P
 S-TPPを配位子に用いるパラジウム触媒クロスカップリング

11)。ビスホスフィンを用いる金属触媒で起こりうる、
ビス
た
（図5）

キレート化や多核錯体の形成、不均化などのビスホスフィンが2PS-TPPは、通常は反応不活性な炭素–水素結合の変換反応に分子関与する反応を抑制する狙いである。PS-DPPBzは、安価でも利用できた。筆者らは以前に、剛直なかご型ホスフィンをシリ豊富に存在する第一系列遷移金属を触媒とする反応で顕著な配カゲル表面に直接担持したSilica-SMAP7)やSilica-TRIP8)を開発

位子効果を示した。本稿ではニッケル触媒に焦点を当て、代表的

し、配位性官能基を利用したイリジウムまたはロジウム触媒によな反応を紹介する。

る脂肪族炭素–水素結合ホウ素化反応を報告している。反応の進
行には単座ホスフィン配位子が金属中心に1つだけ付くことが重要であり、PS-TPPも有効な配位子として作用した
（図3）
。本反応
でも配位子性能に対する高分子効果は顕著であり、均一系トリフェニルホスフィンでは反応が全く進行しない。

図5 ポリスチレン架橋ビスホスフィンPS-DPPBzと配位挙動

図3 PS-TPPを配位子に用いるイリジウム触媒脂肪族炭素–水素結合ホウ素化

13

特集

フローケミストリー

ニッケル触媒を用いた第1級アルキルアミンによる塩化アリー
ルのアミノ化反応がHartwigらによって報告され、ビスホスフィ
しかし、電子豊富
ンのモノキレート配位の重要性が示された12)。
な塩化アリールの反応では触媒失活が顕著に起こり、利用が制限されていた。配位子にPS-DPPBzを適用したところ、反応が円
11)
。一方、可
滑に進行し、
アミノ化生成物を高収率で与えた（図6）

溶性DPPBzを配位子に用いると収率が大きく低下したことから、ポリスチレン架橋の重要性は明らかである。本触媒は基質の立体障害に対して優れた許容性を示し、立体的に混み合ったアニリンの合成で威力を発揮した。

図7 フェノール誘導体の炭素−酸素結合活性化を経るニッケル触媒反応

04

触媒再利用

PS-TPPやPS-DPPBzから調製した固定化金属触媒は、反応実
施後にろ過またはデカンテーション操作によって簡便に分離できる。いくつかの反応では回収した触媒を再利用できたが、その状
況は反応によって異なる。PS-TPPを配位子に用いた塩化アリー
ルのパラジウム触媒鈴木−宮浦カップリングでは、1 mol%のパラジウム導入量で4回の繰り返し利用でも高活性が維持された5)。回収されたポリスチレンゲルの高分解能透過型電子（図8a）

顕微鏡観察ではパラジウムクラスターの生成が確認されたが、図6 PS-DPPBzを配位子に用いる塩化アリールのニッケル触媒アミノ化

溶液相へのパラジウムの有意な溶出は認められなかった。一方、
PS-DPPBzを配位子に用いた塩化アリールのニッケル触媒アミ

PS-DPPBzは、フェノール誘導体の炭素–酸素結合の活性化を経るニッケル触媒反応でも顕著な配位子効果を示した。低原子価ニッケル種に対する不活性シグマ結合の酸化的付加には、電子供与性の高い配位子の利用が一般性ある方法として認識されているが 、我々の結果はその常識を覆すものになった。例え13)ば、ピバル酸アリールを求電子剤とする1,3-オキサゾール2位ノ化反応では、触媒の再利用が可能なものの、溶液相への明ら
かな金属漏出がみられた（図8b、1反応あたり導入したニッケル
11)。触媒不活性化経路の1つであるアミンの1.8–3.3%が漏出）基質による金属中心の配位子交換が要因の1つであると考えられるが、溶出した可溶性ニッケル種は触媒活性をもたないことを
熱時ろ過試験から確認している。

炭素−水素結合のニッケル触媒直接アリール化反応（C–H/C–O
カップリング）
では、電子豊富かつ嵩高い1,2-ビス(ジシクロヘキ
シルホスフィノ)エタン（DCYPE）
が特異的に有効な配位子となることが伊丹、山口らによって示されているが14)、PS-DPPBzは電子供与能や嵩高さのいずれもDCYPEより劣るにもかかわらず本反11)。配位子の高分子効果は極め
応を効率良く進行させた（図7a）て顕著で、均一系DPPBzでは反応が全く進行しない。PS-DPPBz
から調製した固定化ニッケル触媒は、既存触媒では利用の難しい
低反応性の単環式フェニルエステルにも適用可能な点が特筆さ

O -アリールカルバメートのれる。また、同ニッケル触媒を用いて、炭素−酸素結合活性化と続く脱炭酸を経る新規アニリン合成法
15)。二酸化炭素を唯一の副生成物とし、の開発に成功した（図7b）

フリーアミン非存在下で進行することから、幅広い官能基許容性
を示す。

14

図8 触媒再利用

THE CHEMICAL TIMES

05

リウムを含む水溶液を滴下することで油中水型HIPE(有機相/水

固定化遷移金属触媒のフロー法への適用は、バッチ法を中心

チレン架橋ホスフィンHIPE-M-PS-TPPは、81%の空隙率をもちとしたファインケミカル産業における物質生産プロセスの効率

マイクロメートルサイズの貫通孔を有するために優れた溶液透化が期待される。固定化触媒をカラム反応器に充填したフロー

過性と物質移動性をもつ(図 11)20)。ステンレス鋼カラム内にて反応システムでは、反応溶液が流通するとともに、反応基質が活同様の重合を行い作成したフローリアクターは、通液における圧性サイトにアクセスしやすいことが求められる。これまでは調製力損失が小さく、狭い滞留時間分布を示した。

多孔性モノリス型ポリスチレン
架橋ホスフィンを用いたフロー反応システムに、塩化カルシウムとラジカル開始剤としてペルオキソ二硫酸カ
相 1:9)を調製した。この重合によって得られるモノリス型ポリスの容易さから、粒子型の固定化触媒を充填したフローリアクターが多く利用されてきたが、粒子間隙を流路とするため、通液における圧力損失や物質移動効率に課題があった。そこで筆者らは、高い空隙率と優れた物質拡散性をもつ多孔性高分子モノリスに着目し、ポリスチレン架橋ホスフィンに基づく高効率な不均一系
フロー反応システムの構築が可能であると考えた。
マクロ孔をもつ多孔性モノリス型ポリスチレン架橋ホスフィン
M-PS-TPP 16)は、3重ビニル置換トリフェニルホスフィン、スチレ
ン、
ジビニルベンゼンを構成要素として、
トルエン/1-オクタノー
（図9）
。この高
ル溶媒系での重合誘起相分離17)によって合成した
分子材料の空隙率は約50%であり、ジビニルベンゼンの当量比を変えることで、空隙率を一定範囲で調整可能であった（ジビニ
ルベンゼン0.25–1当量, 空隙率31–51%）。M-PS-TPPは、バッチ法による塩化アリールのパラジウム触媒鈴木−宮浦カップリン
グで顕著な配位子効果を示したが、ポリスチレンモノリスカラム
への通液には圧力損失が大きく、フロー法に適用できなかった。

図10 ラジカル重合における油中水型HIPEテンプレートを介した細孔形成のメカニズム

図9 多
 孔性モノリス型ポリスチレン架橋ホスフィンM-PS-TPPの合成

そこで、より高い空隙率をもつ多孔性モノリスの調製に有効な、高内水相比エマルション（HIPE）を用いることでこの問題を

図11 高内相比エマルションを用いたHIPE-M-PS-TPPの合成解決した。通常のエマルションは分散質の入った溶液に過ぎな

このような特性から、HIPE-M-PS-TPPは水–有機溶媒2相フいが、HIPEでは図10に示すように内水相が高い比率で集合化

ロー法による塩化アリールのパラジウム触媒鈴木−宮浦クロ

したエマルションとなり、水滴を孔のテンプレートとして用い

スカップリングに適用でき、バッチ法を超える反応効率を示したることで、74%以上の高い空隙率を実現することができる 。

（図12）。多孔性ポリスチレンモノリス触媒の境膜で反応溶液

実際の調製は、Sherringtonらよって報告された方法を参考にが効率よく混合されるため、水−有機溶媒混合系においても高行なった 。まず、3重ビニル置換トリフェニルホスフィン、4-tert -い攪拌効率を実現する。フローリアクターでは流体の混合は線

ブチルスチレン、ジビニルベンゼンおよび界面活性剤として流速に強く影響されるため、これを最適化することで反応効率を

Span 80を含むクロロベンゼン溶液を激しく攪拌しているところ最大化できた。実際に、4-クロロトルエンとフェニルボロン酸の

18)

19)

15

特集

フローケミストリー

THF溶液とリン酸三カリウム水溶液をT字型ミキサーで事前混合れるビーズ状のポリスチレンゲル触媒は取り扱いが容易で、反応したものをフローリアクターに導入して反応を実施したところ、後に再利用できた。重合誘起相分離または高内相比エマルショ

線流速の増加とともに反応効率が向上する傾向がみられ、固体ンを用いる重合により調製した多孔性ポリスチレンモノリス触媒

高分子ゲル−溶液間の物質移動が促進された。最適化条件（カラは空隙率が高く、特に後者ではフロー反応システムにおける溶液

ム内径4.4 mm, カラム長4.5 cm, 反応温度40 °C, 線流速2.3

透過性と物質移動性を両立し、バッチ法を超える反応効率を達成

cm毎時間, 滞留時間2時間）
にて、58時間の連続稼働で触媒回した。入手容易な原料から高活性触媒を簡便かつ大量に供給で転数は2704回に達し、空時収量は0.45 kg/L • dayであった。

きる本触媒設計法は、不均一系触媒が多用される産業界への波

このとき、有機溶媒相および水相のいずれにもポリスチレンモノ

及効果が大いに期待される。
しかしながら、
フロー反応システム

リス担体からパラジウムの有意な溶出は認められなかった。

を含む実プロセスへの応用展開には、単位体積当たりの触媒担
持量や耐久性などの面でまだまだ解決すべき課題は多い。高分子ゲル触媒は、モノマーの種類や重合方法、成型方法によってその性能を大きく変えられることが特徴である。今後、化学的および物理的アプローチの両面から高分子ゲル触媒の一層の機能化を図り、現代科学の諸問題を解決する革新的触媒プロセスの創出を目指して研究を展開していきたい。
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図12 HIPE-M-PS-TPPを用いるフロー型パラジウム触媒鈴木−宮浦カップリング

本フロー反応システムにおいても、
ポリスチレン3点架橋は触媒の高活性化に必須である。ポリスチレンモノリスに1点固定したトリフェニルホスフィン配位子からは、カラム体積あたりの触媒活性に明らかな低下がみられた（34時間連続稼働、触媒回転数
725）。HIPE-M-PS-TPPは、
ビーズ状のPS-TPPの場合と同様に、2つ以上のリン原子が金属中心に配位できないことを固体リン
NMR測定から確認しており、高活性な配位不飽和金属種の形成に有利である。

11) T. Iwai, T. Harada, H. Shimada, K. Asano, M. Sawamura, ACS
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18) N. R. Cameron, Polymer 46(5), 1439–1449 (2005).

おわりに

06

高分子ゲルの特性を活かして、孤立した触媒活性サイトの構築に有効なポリスチレン架橋ホスフィン配位子をデザインし、従来触媒では困難な化学反応の開発に成功した。懸濁重合で得ら

1619) N. R. Cameron, D. C. Sherrington, J. Mater. Chem. 7(11), 2209–
2212 (1997).
20) H. Matsumoto, Y. Hoshino, T. Iwai, M. Sawamura, Y. Miura,Ind. Eng. Chem. Res. 59(34), 15179–15187 (2020).

フローケミストリーと機械学習の融合
Integrating Flow Chemistry and Machine Learning

間 瀬 暢之Nobuyuki MASE

静岡大学 グリーン科学技術研究所 教授

Shizuoka University, Institute of Green Science and Technology (Professor)

フローケミストリー

機械学習
（ML）

実験計画法
（DoE）

01

ソフトウェア、
アルゴリズムが格段に進歩し、実験や計算から得ら

分子や物質を取り扱う化学者は、数値では表せない事象に対学分野に適用できる統計的手法が飛躍的に発展している１）。インする定性評価と、数値で表せる事象に対する定量評価により、構

フォマティクスを融合した新しい研究の波は、実験化学者に大き造に対する物性や反応性などとの因果関係や相関関係を解明

く依存する有機化学にも取り入れられ、
エンドユーザーでも機械はじめに対して因果・相関関係はないのだろうか？近年、計算機の性能やれる膨大なデータの利用可能性が急速に高まったことにより、化し、化学の発展に貢献してきた。その過程で研究者が明らかにし学習を利用できる環境が２０１０年代以降に整いつつある。そのたい「目的変数」
に対して作用する「説明変数」の設定が、研究のため、ケモインフォマティクスやマテリアルズインフォマティクス

難易度、実施期間、成果に深く関与することは言うまでもない。

などの単語を論文誌上で見ない日がないぐらいになってきた。ま無数にある説明変数の中から因果関係となりうる変数を設定すた、本特集にあるように、
フローケミストリーは急速に発展しておるのが、研究者の腕の見せ所であり、一般的に説明変数を如何り、有機化学における実験の仕方やデータのとり方、さらには研に少なくするかに対し、熟考と実証が重ねられてきた。また、実験究室から生産レベルまでの「ものづくり」
が大きく変わろうとしてデータに関しても、いわゆる「ネガティブデータ」
は世の中に公表いる。ここでは、フローケミストリーと機械学習の融合についてされることなく、「ポジティブデータ」
で目的変数が議論されてき紹介するとともに、効率よく研究室レベルから工業生産するためた。このことは、多くの説明変数を一度に扱うことが難しい人間に必要な学問分野であるプロセス化学に基づいたプロセスインの能力の限界であるとともに、適切な説明変数をひらめきによりフォマティクス（Process Informatics, PI）の活用によるフロー特定できる人間の類まれな能力の賜物といえる。
しかし、選択さ

有機合成の強化や、グリーンものづくりへの展望についても概れなかった説明変数やネガティブデータは、本当に目的変数に

説する
（図1）
。

図１ グリーンものづくりにおけるインフォマティクス

17

特集

フローケミストリー02

合成が実用化されてきた。そして、
２０００年代以降に学術界を中千億個を超える巨大な分子ライブラリーが報告されている

フロー
合成プロセスの自動化も急速に発展している２２－２４）。また、インフォマティクスが先導する新しい研究の進め方

心にμmサイズの配管における微少空間での新しいフロー化学がμg～mg～gスケールで展開され、ファインケミカルズの連続

現代において２）、目的変数を満たす唯一の分子を特定するには系でのハイスループットスクリーニングも開発されており、改良

機械学習によるバーチャルスクリーニングが有効であり、計算されたHPLC－MSシステムを用いて、一日当たり１，
５００以上のコストがかかるものの量子化学計算と専門家の英知を活用して反応をナノモルスケールで探索したり、その特定された条件で、１０ 個を超える化合物ライブラリーから、候補分子を１０ 個に絞

従来のフローおよびバッチへとスケールアップすることにより５０

７２

り込むなど、
労働集約的には成し遂げることができなかった例が、～２００ mgスケールで再現できたりするなど、
フロー探索手法「何を作る？」
において報告されている３）。さらに、設計した分子をフロー手法と相性の良いの有用性が明示されている２５）。さらに、「どう作る（gスケール）？」において逆合成解析が進化しており、

NMR、IR、NIR、UVなどのin-line解析技術により、迅速に反応を

Chemical Abstracts Service（CAS）が提供するSciFinderⁿや

解析・評価することが可能になってきている２６－２９）。

Grzybowskiらが開発したChematica４）は、合成化学者の必須ツールへとなりつつある。また、実験プロトコル作成において、
自動的に文献からデジタル実験ノートへの入力が自然言語処理により進んでいることは興味深く５）、ロボットを用いた自動合成技

フローケミストリーにおけるプロセスインフォマティクス

術との親和性が極めて高いと考えられることから、今後の有機04

合成化学の実験・研究様式が大きく変わる可能性がある６－１１）。さバッチ系でのスケールアップにおいて、化学者による基礎研

らに、絞り込まれた候補分子を迅速に合成・評価をするには、ハイ

究から化学エンジニアによる生産への移行には「大きな谷」があ

スループットスクリーニング手法が有効であり、機械学習を駆使り（図1）、特に、工程数が多く、扱える装置の制限があるファイン、最適溶媒の選

ケミカルズのスケールアップでは、それを乗り越えるためにプロ

択１５－１７）、反応性検索の自動化１８）などが進められている。同時に、セス化学者の知識・経験・ノウハウに依存したものづくりが展開合成した分子に対して混合物からの自動分離、化合物ライブラされてきた。連続的に生産できるフロー手法はスケールアップにリーからの類似性検索などによる構造決定の自動化も進んでお適していると考えられ、流量を上げられる速い反応の場合、
μm

り、有機合成化学の専門知識がなくても比較的高い精度で構造サイズの配管によるフロー合成もg～kgへのスケールアップは決定（「作れた？」）ができるようになってきている。今後、これらの比較的容易である。
しかし、遅い反応において、生産性を上げる

集積化が進むと考えられることから、反応条件の自動最適化がためにナンバリングアップで対応するにしても、システム全体の学術界と産業界の両方で使用できるように期待される 。さらに、制御の複雑化が懸念される。もし、mmサイズの配管による精緻「ChemPU」のようなデジタル化学プラットフォームがオープン

なフロー合成が確立されれば、g～kg、さらにはtonスケールのスタンダードで開発され始めており２０）、インフォマティクスが先生産が期待される。
しかし、
スケールアップを実施する分、反応条導する新しい研究の進め方は急速に発展している。

件最適化などのすべての工程にかかる廃棄物量も増大することした最適触媒探索における収率・選択性予測

１２－１４）

１９）から、基礎研究の時点で「プロセスインフォマティクス（一連の工フローケミストリーによるグリーンものづくり

03

程に関する情報科学）」の視点に基づいた取り組みが必要である（図１）。
また、反応条件を最適化する場合、説明変数の設定とその組み合わせは、最適化手法の精度と確度に直結する。一般的な最

上述したバッチ系でのハイスループットスクリーニングでは適化法である単変量解析One Variable At a Time法は、あるμg～mg～gスケールが主流である。
しかし、世界中の人々の手

要因の変数を一定値としたまま、別の要因の変数の最適値を求元に開発した物質を届けるには、「 必要な時に、必要な量を供給める方法であり３０）、要因間の相関をすべて考慮できないことからできるシステム」の構築が必要である。さらに、グリーンケミスト

求めた最適値が見かけの最適値となり、真の最適値を求められリーに基づいたものづくりだけでなく、持続可能な開発目標でない場合がある。我々は実験計画法に基づいて反応条件を検討

あるSDGsに基づいた「つくる責任」
も同時に果たさなければな

し、得られたデータから応答曲面法により最適値を予測する手法らない。合成反応をフロー化することは、グリーンプロセスの原をフロー反応における反応条件最適化に適用した。以下、大きな則である「効率の最大化」「廃棄物の最小化」「コストの削減」に対活性化エネルギーを有する難合成反応のマイクロ波による高速して貢献できることから 、E-Factor・エネルギー・コストを最小化と、大流量化によるkgスケール供給を満たすとともに、
フロー化して、安全性・再現性・生産性・選択性を最大化にする「グリーン

反応条件迅速最適化プログラムによる高収率化（＝高純度化）をものづくり」
につながる
（図１）
。例えば、
１９７０年代に石油化学を実行できるシステムの開発例について紹介する。

２１）

中心に発展したバルクケミカルズ合成はグリーンものづくりの代表例であり、cmサイズの配管を用いてtonスケールのフロー

18THE CHEMICAL TIMES
グリーンものづくりにむけて：定常状態
フロー反応条件最適化法（９＋４＋１法）

05に達するが、念のため１０分後のサンプルを反応定常状態サンプ

容量６mL、外径６mm、内径３．
６mm）は５分程度で加熱定常状態
ルとして分析した。さらに、予測精度を高めるために、最高収率

我々は、後処理工程を極限まで削減することが、理想的な有機条件を中心にして、近傍領域４条件の実験を追加した。
９＋４＝１３

合成生産プロセス、
すなわちグリーンものづくりに近づくと考え、の実験データをもとに、最小平均二乗（ＬＭＳ）
アルゴリズムで応と答曲面を作成し、予測された最適反応条件に従って１４回目の実「マイクロ波フロー反応を用いた当量反応の開発」に取り組ん

験を実施した。合計１４０分の反応検討時間で、最適フロー反応「ファインバブルを用いた新奇反応場における有機合成」

３１－３４）。特に、後者においてマイクロ波の弱点であった浸透条件を特定した。なお、適切な応答曲面を作成できない場合、閾

深さの問題に対し、mmサイズの配管の使用によりその問題を値を設定してデータ数を絞り込むことで対応した
（ただし、
６点以

克服するとともに、
マイクロ波による内部急速加熱による反応加上のデータは必要）。我々は本手法を「９＋４＋１法」と名付けた３５）速を期待した（図２上）。
しかし、マイクロ波加熱は一般的な伝熱（図３－①）。

でいる

３５,３６）

加熱と加熱原理が異なり、マイクロ波の吸収特性が物質ごとに異なる。例えば、
ホットプレート上で水、エタノール、ヘキサンが入っているサンプルを１５０℃で３分加熱しても、それぞれのサン
プルの温度に差はなく、サーモグラフィーでホットプレート上が赤くなっていることから多くの熱が逃げていることがわかる。一方、マイクロ波７００Wで１０秒間サンプルを加熱すると、
エタノー
ル

→

水

→

ヘキサンの順で溶媒部分のみが加熱される（図２下）。このように、マイクロ波による加熱特性が物質により異なることから、
マイクロ波フロー反応装置の操作条件として温度ではなく、出力（W）が入力値として採用される。
したがって、マ
イクロ波フロー反応条件最適化は容易ではなく、有機化学者でも取り扱うことができるようになってきた機械学習の導入に取り組んだ。
反応効率と生産性はプロセスを指向したフロー法における最重要目的変数であり、反応効率は温度と滞留時間で、生産性は流量で制御できる。どの装置を使用する場合においても、機器の温度と流量の設定範囲は機器ごとに決められていることから、その設定範囲の下限値と上限値を考慮し、説明変数を温度と流量に絞って最適反応条件を特定すれば、ある装置で実施可能な反応効率と生産性を容易に評価することができる。具体的には、でフロー反応を実施し、定常状態のサ
２要因３水準（３２＝９条件）
ンプルを分析した。マイクロ波の急速加熱効果により反応管（内

図３ フロー反応条件最適化手法

図２ マイクロ波フロー合成
（上）
と加熱特性
（下）

19

特集

フローケミストリー
表1 マイクロ波フローアセチル化反応：9+4+1法による最適化

すべての反応は２００Wフロー型マイクロ波合成装置を用いて

tert- ブチルアルコールやゲラニオール
セチル化体が得られた。

２．
５MPaの背圧条件下で実施した。本装置は、反応の進行に伴うのアセチル化では、反応温度の高温化に伴い、脱離や環化等の内容物の組成変化により、同一周波数でのマイクロ波吸収量が副反応が進行する。
しかし、反応条件最適化によりマイクロ波出変化するにもかかわらず、常に最適な周波数を自動設定する特力と滞留時間が制御され、収率を最大限にすることが可能になっ徴があり、短時間で高温化することに優れている。また、１０分間た。また、生産性において注目すべきは、
シクロヘキサノールの定常化後の反応出口サンプル（エンドポイントサンプリング）
を、アセチル化において収率９９％、生産性（計算値）
９．
０kg/day（３．
１

GC、HPLC、NMRなどを用いたオフライン分析により反応収率

ton/year）
まで向上したことである。反応容器の容積はわずか６．

を算出した。まず、無水酢酸
（１．
０５当量）
を用いたアルコールの０５mLであるにもかかわらず、一つのフローラインで年産tonス

アセチル化を９＋４＋１法で最適化した結果、一級、二級アルコー

ケールでの生産可能性を示した。

ル、フェノール性水酸基のアセチル化が定量的に進行した（表

続いて、
９＋４＋１法の有用性を証明するために、
フィッシャーイ１）。さらに、バッチ条件において同一時間では反応が進行しない

ンドール合成、ディールスアルダー反応を触媒非存在下で最適

tert- ブチルアルコールのアセチル化においても、収率６６％でア

化した
（図４）
。まずフィッシャーインドール合成では、予測された
最適条件（１３４W、
２４７℃、
６．
４mL/min）
において収率９９％、生産性７７８g/day（２８４ kg/year）
でインドールが得られた。わずか１４実験の条件最適化により、報告された収率
（８３％、
２４実験）
を超える定量的な収率でインドールが得られており、本手法

３７）の有用性を示す結果であるといえる。同様に、ディールスアル
ダー反応においても、予測された最適条件
（９２W、
２０９℃、
３．
４
mL/min）
において収率９４％、生産性５４７g/day（２００kg/year）
３７）より良好
で付加体が得られ、報告された収率
（８５％、
６０実験）

な結果が得られた。なお、反応温度が２１０℃を超えるとレトロ
ディールスアルダー反応が進行するために収率が著しく低下する。
従来法では、反応ごとに最適な条件を設定するのが一般的であり、各基質の反応条件を最適化するのはとても手間のかかる作業であった。
しかし、「９＋４＋１法」
は各反応・各基質に対して最適条件を迅速に特定することを可能にした。さらに、大きな活性化エネルギーを有する難合成反応に対しても、マイクロ波の急速加熱による反応加速効果と、それに付随する大流量化による
図4 マイクロ波フロー反応：9+4+1法による最適化

20

kgスケール供給が可能になった。

THE CHEMICAL TIMES
表2 擬定常状態フロー反応条件最適化法：グラジエント法

表3 グラジエント法による３または４変数３水準フロー反応条件最適化

グリーンものづくりにむけて：擬定常状態
フロー反応条件最適化法（グラジエント法）

06

（PLS）
と、非線形回帰であるサポートベクター回帰
（SVR）
、ラン

実験計画法により条件最適化に要する実験数を削減してきた条件を予測した後、それぞれの反応条件で検証した結果、SVRに線形回帰である線形重回帰分析（MLR）、部分的最小二乗回帰
ダムフォレスト（RF）を機械学習アルゴリズムとして選択し、最適が、より実験数を削減するために、定常状態（エンドポイントサン

よる予測条件で訓練データの最高値（１．
１７g/min）
を超える収量プリング手法）から擬定常状態（グラジエントサンプリング手法）（１．
３１g/min）
が得られた。また、予測収量と実測収量のパーセでの最適化手法へと拡張し、より高度に計算でき、かつ有機化

ント誤差
（PE）
もSVRで最小値を与えた。続いて、
３～４変数３水準

学者でも扱いやすくなってきた機械学習を取り入れ、さらにイン同時最適化に取り組んだ結果、マイクロ波出力と流量、圧力の３ラインNIR、またはIRを用いて連続的に実験データを取得した。

最適化では、
５実験で条件予測を達成し変数３水準（３３＝２７条件）

tert -ブチルアルコールのアセチル化をモデル反応として、マイク最適化た。また、当量を変数に加えた４変数３水準（３４＝８１条件）

ロ波出力を５０～１５０Wに変化させるグラジエント法を適用し、では、７実験まで削減しても、高収量を得られる条件の予測に成マイクロ波出力と流量の２変数３水準（網羅的アプローチの場合、

功した
（表３）
。以上の結果から、連続型変数の複数要因同時最適の最適化を、わずか３実験
（３０分）
で実施した
（表２）
。
３ ＝９条件）化手法の開発を達成した。

２

21

特集

フローケミストリー07を探索したところ、エタノールを基質としたアセチル化反応にお

変数には大きく分けて連続型と離散型があり
（図５）
、温度や圧

記述子を計算し、
７，２９６種の記述子で溶媒を表現した。ここに３９グリーンものづくりにむけて：
離散型変数の最適化

溶媒最適化プログラムを評価するため、反応・分析可能な溶媒
いて５０溶媒の反応収率データが得られた。また、各溶媒の分子力などは連続型変数に属し、反応性などの化学的事象との相関

種の物性値を加え、計７，３３５種の変数に対して複数の変数選択を求めたり、数式化したりすることに適している。これまで、連続処理をしたところ、変数を９２０種まで削減し、回帰モデル式を作

型変数の複数要因同時最適化手法を開発し、プロセス化学への成した。これらの変数と、３溶媒の初期学習データを用いて、事前活用に資する成果を示してきた。一方、基質や溶媒などは離散型

（NMP）
を目
実験で最高収率が得られたN -メチル-2-ピロリドン

変数に属し、ある一つの変数でその特徴を表すことができない。

的溶媒とし、目的溶媒探索に必要な溶媒数と初期学習溶媒を変分子の特徴を化学構造に基づいて数値として表わした分子記述

更して回帰モデル式を評価した。その結果、必要な溶媒数は最初

子（molecular descriptor）
は、離散型変数である分子の数値化に入力する溶媒の種類に依存するが、平均して１５．
４回の試行数に適していることから、数千以上の分子記述子の中から、化学反で目的溶媒の探索を達成した。なお、ランダム手法での平均試応における重要度が高い変数を機械学習により求め、予測回帰

行数は２１．
５回である。また、標準偏差（SD）
も本手法は７．
９１であモデル式を構築することに取り組んだ。その対象として、経験にり、ランダム手法では１４．
３であることから、効率よく最適溶媒を依存した溶媒選定において、個人の知識・経験の範疇を超えた溶

特定できる
（表４）
。

媒の提案が課題となることから、ある反応における溶媒の最適化

次に、本手法の汎用性を評価するため、基質をイソプロピルア
ルコールとtert -ブチルアルコールに変更して同様に検討した。

に取り組み、予測された溶媒を検証した。

その結果、基質がイソプロピルアルコールのとき、計５８溶媒の中から平均１６．
４溶媒で目的溶媒であるNMPの予測を達成した。また、基質がtert -ブチルアルコールの際には、目的溶媒であったトリアセチンの早期予測は困難であった。
しかし、
２番目に
収率の高かったγ-バレロラクトンは計６２溶媒の中から平均１２．
２
溶媒で予測しており、高収率溶媒の早期探索を達成した。以上の結果から、離散型変数である溶媒の最適化手法の開発に成功した。
図5 連続型・離散型変数と分子記述子

表4 フローアセチル化反応における機械学習溶媒最適化

22

THE CHEMICAL TIMES
おわりに

08

本研究では、プロセスインフォマティクスの活用によるフロー
有機合成工程の強化を指向し、ファインケミカルズ合成に適する
kgスケールのグリーンものづくりを実行できるシステムの開発例を紹介した。定常状態手法である９＋４＋１法と、擬定常状態手法であるグラジエント法を開発することにより、３０分以内に複数反応条件を最適化できるシステムが構築された。また、連続型変数最適化手法を離散型変数に拡張した手法の開発により、反応溶媒の最適化も可能になった。今後、これらの最適化情報を集積化することにより、
デスクトッププラントに資する装置の開発が見込まれるとともに、ファインケミカルズの多段階合成におけるフロー法による量的供給が期待される。そして、研究室から生産レベルまでの「ものづくり」の変革につながるこれらの取り組みを基礎研究段階から推進することにより、グリーンものづくりが加速されることを期待する。
謝辞
フロー型マイクロ波合成装置ならびに技術サポートをしてくださった（株）
サイダ・FDSに感謝します。本研究を実施するにあたり、日夜研究に励んでくれた静岡大学の学生諸氏（P. Vámosi、
松尾圭哉、
金 拓哉）
、
ならびに武田和宏先生、
佐藤浩平先生に深く感謝します。
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23

キ ー ワ ード 解 説
フローケミストリー
原材料を連続的に送液しながら化学合成を行う手法(研究領域 or 研究分野)であり、微細流路を利用するフローマイクロリアクターの登場により飛躍的に発展した。フローマイクロリアクターやチューブリアクターなどを利用したフロー合成は精密混合、効率的な除熱、滞留時間の制御により、従来のフラスコや反応釜では実現できない、精緻な反応制御が可能となる。製造においてフロー反応の方がバッチ反応よりも環境負荷、効率、安全性などの面で優れており次世代の製造手法として期待されている。

バッチ生産/連続生産
バッチ生産はそれぞれ独立した工程で非連続的に原材料を投入、反応等を実施し、一定量の目的物を得る生産方式に対し、連続生産は原材料投入から反応、分離精
製、目的物の単離まで連続的に実施する生産方式のことである。石油化学工業やバルク化学品、食品分野ではすでに利用されているが、今後、バッチ生産が一般的となっている医薬品などのファインケミカル分野への応用が期待されている。米国食品医薬品局（FDA）
もファインケミカル分野での連続生産導入を推進する立場を表明している。

Iridium Catalysts
for Oxidation of Alcohols

京都大学 山口良平名誉教授、藤田健一教授らによって開発された、アルコールの酸化反応用イリジウム触媒です。

再酸化剤不要第一級、第二級アルコールからアルデヒド、ケトン、カルボン酸化合物へ
効率的に分子変換いたします。1-７)

参考文献

1) K. Fujita, N. Tanino, R. Yamaguchi, Org. Lett. 9(1), 109-111 (2007).
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編集責任者：湯浅 隆秀
2022 年 1 月発行