Mucosal immune system of human female genital organs and their infections

総説

ヒトの子宮炎および膣炎における発症要因と治療―女性生殖器の粘膜免疫から―早川智

日本大学医学部病態病理学系微生物学分野

泌尿生殖器粘膜は固有の粘膜免疫系を形成すた配置をとっており、内腔に TNF-αや IgG、る。特に女性生殖器は非常に精密な内分泌支配

IgA を分泌する一方、基底膜下に TGF-βを分を受け、病原体を拒絶しつつも同種異個体に由泌する。頸管上皮、子宮内膜上皮、卵管上皮は来する精子、さらに妊娠時には胎児胎盤を受容と も に Toll-like receptor（TLR） を 発 現 し、するという特性を有する。従って産婦人科が取微生物の侵入に対応するが、その発現もエストり扱う女性患者の粘膜免疫の理解は性行為感染

ロゲンの影響を受ける。すなわち、生殖年齢に症（STI）の侵入門戸としてのみならず、不妊ある女性では微生物侵入の機会も多いためや流産早産など妊娠異常の診療に重要である。

TLR の発現は高いレベルに維持されるが、閉経後はエストロゲンが低下すると同時に TLR
発現も低下する。

［女性生殖器の構造と粘膜免疫］
女性内性器粘膜の上皮細胞は物理的バリアと解剖学的に重要な特徴の一つは男女ともに生して微生物の侵入を防止しており性ホルモンの殖器粘膜は、腸管粘膜にあるパイエル板に相当

直接的な影響を強く受ける。腟から子宮腟部はする粘膜免疫誘導組織が存在しないことであ扁平上皮に覆われ、剥離した細胞中のグリコーる。従って、クラミジアや淋菌感染などは感染

ゲンはデーデルライン桿菌によって分解されて防御に有効な特異的免疫応答が惹起されず、何乳酸となり、腟内を酸性環境に保つことで、雑度でも繰り返し感染をきたす。逆に生殖器粘膜菌に増殖を抑制する。子宮腔内は無菌であり、は鼻や消化管など全身的な粘膜免疫応答の支配性周期を有する女性では月経により約 28 日毎をうけるため、淋菌などの抗原をアジュバンドに子宮内膜の剥離脱落と再生を繰り返す。子宮とともに経鼻ワクチンとして投与することで生腔と腟内は頸管腺によって産生される粘液で遮殖器粘膜に強い免疫応答を誘起できる。もうひ断され、細菌の侵入を防ぐが原則的に精子の侵とつ重要な特徴は生殖器では、他の粘膜免疫で入は許容しており、頸管粘液の量や性状はエス

主 体 と な る 分 泌 型 IgA と 同 量 か そ れ 以 上 のトロゲンによって調節される。腟部頸管粘液中

IgG が分泌されるという点である。血中の IgGの secretory leukocyte protease inhibitorが上皮細胞を介して輸送されるものが主体であ（SLPI）の濃度は、閉経前の女性の方が閉経後り、粘膜組織に少量存在する B 細胞や形質細よりも有意に高く、月経周期によって変動する胞の関与は少ない。血中に受動的に投与されたことが報告されている。妊娠中や羊水中にはさ

IgG の一部も頸管粘液や精漿中に分泌される。

らに増加しており、その分泌はプロゲステロンに依存する。子宮内腔の上皮細胞は極性を持っ－ 107 －

Journal of Japanese Society for Clinical Infectious Disease
in Farm Animals Vol.6 No.3 2011

ヒトの子宮炎および膣炎における発症要因と治療―女性生殖器の粘膜免疫から―

図1［NK 細胞］［マクロファージと樹状細胞］
異物認識とその処理に関わるマクロファージ

子宮内膜と腸管粘膜にはアズル顆粒陽性ではヒトの女性生殖器に広く分布し、組織白血球CD16-CD56+CD3- の未熟な NK 細胞が多数のおよそ 10％を占める。月経前の子宮間質に存 在 す る。 末 梢 血 の NK 細 胞 の 大 部 分 が選択的に集まり、黄体消退に伴って他の内膜組

CD16+CD56dim の表現系を示すのに対し、脱織 と と も に 剥 離 脱 落 す る。 子 宮 内 膜 マ ク ロ

落膜 NK 細胞は、CD16-CD56bright である。まファーはエストロゲン受容体（ER）・プロゲス

た、マイクロアレイ解析から、子宮内膜 NK 細

テロン受容体（PR）を介して、性ホルモンの胞（uNK 細胞）は KIR 陽性であるなど血中の直接的調節を受け、MCP-3、FKN、MIP-1β

CD16-CD56+NK 細胞とは異なった独自の細などは月経前に増加する。子宮内膜・脱落膜の胞集団であることが明らかになった。この細胞

樹状細胞は数は少ないが DC-SIGN を発現し、群は非刺激時には K562 傷害性で定義される

これが抑制性の免疫応答に必須であること、プNK 細胞活性はほとんどなく、type1 あるいはロゲステロンが脱落膜におけるミエロイド型のtype2 サイトカイン産生能が高い。非妊時にも樹状細胞の分化に必須であることが報告されて子宮内膜には粘膜内リンパ球として存在するいる。マウスでは後述の初期胚の着床に樹状細が、妊娠により著しく増加し、脱落膜 NK 細胞胞が必須であり、これを抑制すると不妊になる（dNK 細胞）として妊娠初期には脱落膜免疫細という。ヒトでも体外受精不成功例では着床期

胞の 70-80％を占めるにいたる。dNK 細胞がにおける樹状細胞機能が未熟であるという報告

血中の NK 細胞が、脱落膜という特殊な環境でがある一方、妊娠高血圧症候群に肝機能障害と分化したのか、脱落膜局所で複製しているかは

血小板減少、溶血を伴う HELLP 症候群では脱不明であるが、その増殖や分化に性ステロイド

落膜における DC-SIGN 陽性樹状細胞が著しくや胎盤が産生するペプチドホルモンが関与す増加するという報告もあり、病的状態におけるる。しかし、エストロゲンやプロゲステロン、

その意義は未知である。

LH のレセプターを欠くとする成績もあり、間質細胞や上皮細胞による間接的な支配を受けてい る 可 能 性 が あ る。 最 近、 胎 盤 が 産 生 す る

日本家畜臨床感染症研究会誌
６巻3号 2011－ 108 －

Mucosal immune system of human female genital organs and their infections

hCG が LH レセプターではなくて、マンノー［脱落膜 T 細胞］

スレセプターを介して CD56brightNK 細胞の増腟や子宮頸部粘膜が上皮内リンパ球をほとん

殖を促進するという報告があり、内分泌－免疫ど欠くのに対し、脱落膜内にはαβもしくはγ

相 関 新 し い 経 路 と し て 注 目 さ れ る。 ま た、

δの T 細胞レセプターを有する成熟した T 細

Saito らは uNK 産生するサイトカインパター胞が存在する。しかし NK 細胞に比較して著し

ン か ら 正 常 妊 娠 で は 抑 制 性 の NK2、NK3、く少ない。（ちなみに B 細胞はほとんど存在しNreg が優位であるのに対し、習慣流産ではない）その性状は長く明らかではなかったが、Th1 に類似した NK1 が優位になるとしており

1994-5 年筆者らと Lundqvist らのグループ異常妊娠では NK 細胞の分化状態が重要な役割が相次いで胸腺を経ないで分化する胸腺外 Tを果たす可能性がある。腸管粘膜の NK 細胞に細胞がその多くを占めることを明らかにした。

は IL-22 を 産 生 し、 免 疫 抑 制 に 働 く 集 団

T 細胞を欠損したヌードマウスや RAG-1 欠損（NK22）がある。筆者らは絨毛細胞の増殖やマウスが妊娠可能であることから脱落膜の T

母体の筋層内浸潤といった基本的機能に局所に細胞が妊娠維持に必須とは考えられないが、流おける NK22 が重要な役割を果たすことを明

早産や妊娠高血圧症候群などの病態に関与するらかにした。（投稿中）NK 細胞はウイルス感可能性がある。末梢性アナジーでは、特定のエ染細胞や腫瘍細胞を抗原特異的刺激なしに殺ピトープを認識するクローンのみが TCR の発し、type1 あるいは type2 サイトカインを分現低下や活性化マーカーの表出を行うのに対し

泌 す る。 従 来、NK 細 胞 の 細 胞 傷 害 活 性 はて、脱落膜では全 T 細胞がこのような変化を

MHC 非拘束性であると考えられてきたが、最示すことから、抗原非特異的な刺激の存在や未近 MHC クラスⅠ分子に特異的に結合する NK

熟な胸腺外 T 細胞としての性状が示唆される。

細胞レセプターが（KIR）が発見され、T 細胞

ヒト脱落膜 T 細胞の一部は Va24Ja18Vβ11以上に強い MHC 拘束性を示すことが判明しの invariant NKT 細胞であり、CD1d に提示た。これらの NK 細胞レセプターは、T 細胞レ

された脂質抗原を認識する。もっとも強い活性セプターとは対照的に MHC クラスⅠを認識しがあるのが海綿由来のαGalCer であるが、脊て負のシグナルを送り、正常に MHC クラスⅠ

椎動物には存在せずまた脊椎動物に感染する病

分子を発現している細胞は殺さない。英国の原体にも存在しないことから生理的な ligand

Hiby らは妊娠母体の NK 細胞の KIR AA 遺伝は不明である。NKT 細胞はヒト、マウスとも

子型と胎児の HLA-C2 遺伝子型の組み合わせに 0.5-1％と非常に少ないが、NKT 細胞を欠が妊娠高血圧症候群発症の重要なリスク因子で損させると妊娠マウスに LPS 投与しても流産あると報告をした。遺伝的に日本人は、KIR-が見られないことから、TLR を介した炎症シ

AA が多く HLA-C2 が少ない。一方、白人は、

グナルの伝達に必須の役割を果たしている可能

KIR-AA が少なく HLA-C2 が多い。もしこの性がある。

仮説が正しければ、日本人女性と白人男性のカップルでは妊娠高血圧症候群の頻度は高くな［着床と局所免疫］

るはずである。しかし我が国の複数の国際病院

ヒトの場合、卵巣より排卵された卵子は約 7で分娩を行った多数のカップルの妊娠経過の調日で子宮内に到達する。その間に卵管内で受精

査では日本同士、白人同士のカップルと統計的し、初期発生を開始する。やがて嚢胚となるとに差はなかった。

透明帯を破ってハッチングし、内細胞塊を子宮－ 109 －

Journal of Japanese Society for Clinical Infectious Disease
in Farm Animals Vol.6 No.3 2011

ヒトの子宮炎および膣炎における発症要因と治療―女性生殖器の粘膜免疫から―内膜面に向けて接着する。接着により初期胚は部は子宮内で胎盤と胎児を育てる真胎生の生殖活性化して浸潤を開始、子宮内膜に完全に埋没様式をとる。真胎生自体は無脊椎動物の一部にする。着床に先立ち正常の性周期を有する女性も見られるが、脊椎動物では特異免疫系によるでは、月経開始直後より卵胞に由来するエスト

異物認識の問題をクリアしなければならない。

ロゲンの作用で子宮内膜が増殖し（増殖期）、

1953 年、Sir Peter Medawar が こ の 問 題 を

排卵後は黄体から分泌されるプロゲステロンの取上げ、免疫学的異物である胎児胎盤がなぜ、作用で内膜はさらに成熟分化する。（分泌期）

拒絶されないのかという生殖免疫学の中心的命

内膜が受精卵を受け入れることができるのは月

題を提起して半世紀が過ぎた。彼が想定した四経周期 19 日から 22 日の間だけであり、このつの仮説、1）母体の全身的な免疫応答が妊娠期間を implantation window という。何が窓中低下するを開けるのかは不明な点が多く、その解明が着あり、抗原性が低い

床不全による不妊の治療につながる。子宮内膜に特異な場所であり、免疫応答が生じないの増殖分化に関わる局所の液性因子とそのレセ

胎児循環と母体循環は胎盤によって完全に隔離プターとして、EGF、PlGF、SCF LIF などがされている。はいずれも否定され、現在では 1）重要であるが、末梢よりリクルートされた T

胎 盤 に い て 母 体 内 に 浸 潤 す る extravillous

細胞が極めて重要な役割を果たしており、臨床

trophoblast は 単 型 の HLA-G を 発 現 し CTL

応 用 が 試 み ら れ て い る。 サ イ ト カ イ ン で はを誘導できないと同時に KIR を介して NK 細

IL-11 が特に重要でありこれをノックアウトし胞の negative signal となる。2）脱落膜局所たマウスや IL-11 アンタゴニストを投与したのリンパ球は活性化し種々のサイトカインを分マウスは、着床不全となる。代表的な Th1 サ泌するがこれは胎児胎盤の成長を促進する

イトカインである IFNγも必須と考えられてい（immunotrophism）。3）脱落膜局所に制御性る。着床自体、異物に対する生理的な炎症と修T 細胞など抑制性の細胞が存在する。4）妊娠

復の過程であり、これなしには血管構築が誘導

中は Th2 優位の免疫学的環境にある（これにできない。その意味でも後述の妊娠は Th2 優

ついては近年疑問が呈されている。5）IDO に

位というこの十数年間生殖免疫学を支配したパ

よる局所のトリプトファン欠乏が細胞傷害性 T

ラダイムは oversimplification ともいえる。同細胞を抑制する。などの機構が関与すると考え種異個体（厳密には semiallograft）が粘膜にられている。妊娠は少なくともその成立におい接着、浸潤、共生するという生物現象は他の粘ては子宮内膜 / 脱落膜の粘膜免疫応答である

膜では類を見ないが、子宮外妊娠では卵管内やが、妊娠の維持成立には全身の免疫系の変化が腹腔内、卵巣などにも着床することがあるため、必要であり、移植免疫や腫瘍免疫とオーバー

子宮内膜よりも胚側の作用がより大きいと考えラップするところが多い。陣痛発来や早産におられる。ただその場合も、クラミジア感染や子いても、脱落膜局所における炎症性サイトカイ

宮内膜症などにより誤った炎症シグナルが入っンの産生とプロスタグランデインの産生亢進、ている可能性がある。

プロゲステロン感受性の低下など粘膜免疫が関

2）胎児胎盤は免疫学的に未熟で3）子宮腔内は免疫学的4）与する。
［脱落膜と妊娠維持機構］
カモノハシやハリモグラなどの単孔類を例外［抗精子抗体と避妊ワクチン］とした全ての哺乳類ならびに爬虫類と魚類の一

日本家畜臨床感染症研究会誌
６巻3号 2011－ 110 －

哺乳類では雌雄ともに精子に対する抗体を生Mucosal immune system of human female genital organs and their infections

図2

じることが知られている。雄（男性）の場合は血液凝固系の亢進が特徴である。臨床免疫学的

精巣内で精子が形成されるため自己抗体であるには高サイトカイン血症や T 細胞、NK 細胞のが、雌（女性）の場合はアロ抗体となる。従っ活性化などがその背景あると考えられている。

て男性の場合は自己免疫性精巣炎の原因とな

疫学的には初めての性交渉で妊娠した場合や体り、女性の場合には不妊症の原因の一つとなる。

外受精で妊娠した場合、再婚などによりパート

Isojima は、不妊症女性の約 13％の血中に抗ナーが変わった場合にリスクが高まるとされて精子抗体が存在し、その主体となる IgG 抗体

いる。コンドームを使用して避妊していたカッが補体依存性に精子の凝集や不動化を誘導する

プルが妊娠すると、Dekkar らは経口避妊薬をことを明らかにした。さらに、精子表面の複数使用していた場合に比べて発症率が著しく増加の分子を認識する IgA 抗体が子宮頸部より分することから、女性生殖器粘膜が妊娠前に精子泌され、頸管内への精子の侵入を妨げる。一方、抗原に曝露することが寛容の誘導に重要である

抗精子抗体は受精卵や発生中の胚に悪影響を及としている。さらに oral sex の習慣がある女

ぼすことは少ないので、体外受精や ICSI（卵性では経口免疫寛容により発症率が下がるとい

細胞質内精子注入法）による治療が可能である。

う報告もあるが、いずれも STI の重要なリス

近年、抗精子抗体を誘導する避妊ワクチンの開クファクターであり、挙児を前提とし、絶対に発が進められ、特に動物では高い効果が報告さ

浮気をしないカップル以外は推奨できるものでれている。ヒトでも途上国において人口問題のはない。

解決に有効な手段となる可能性がある。
［HPV 感染における子宮頸部の局所免疫］
ヒトパピローマウイルス（HPV）は子宮頸［精子抗原と妊娠高血圧症候］
妊娠高血圧症候群（妊娠中毒症）は、妊娠に癌の原因ウイルスである。子宮頸癌、その前癌より発症する高血圧、蛋白尿を主徴とする症候状態である異型上皮の大部分から HPV・DNA群である。病因病態には不明な点が多いが、妊が検出されること、HPV の E6・E7 抗原によっ婦の全身の血管内皮細胞の活性化と血管攣縮、て in vitro で発癌過程を再現できることからそ－ 111 －

Journal of Japanese Society for Clinical Infectious Disease
in Farm Animals Vol.6 No.3 2011

ヒトの子宮炎および膣炎における発症要因と治療―女性生殖器の粘膜免疫から―の関与は間違いないが、無症状あるいは臨床的

咽頭粘膜、眼球結膜などに感染するが女性生殖にも病理学的にも全く異常所見をみない健常婦

器では子宮内腔、卵管、さらに腹腔内へと進展

人でも約 10％に感染が見られること、生涯感する。たとえ無症状で限局したものであっても染率は 50％を越えることが明らかになった。

子宮頸部のクラミジア感染は、unprotected

かって、HPV は一度、子宮頸部に感染すると

sex, multiple partner といった患者の性行動

生涯にわたって感染が持続するものと考えられとは独立した HIV 感染のリスク因子である。

ていたが、近年この考えは誤りであり、多くのその説明として、クラミジア頸管炎患者では子場合は数ヶ月以内に消失すること、その場合、宮頸部に T 細胞や樹状細胞が集積し HIV 感染

局所の Th1 応答の誘導が必須であること、逆のターゲットになること、慢性感染により誘導に Th2 型の応答や制御性 T 細胞が誘導されるされる炎症性サイトカインが感染細胞の HIV

患者では持続感染や発癌にいたる可能性が高い

複製を促進することにあると考えられている。

ことが報告された。HPV 感染は近年認可されたワクチンによって防御可能であるが、型特異［細菌性膣症（Bacterial vaginosis BV）と性（子宮頸部癌の原因として最も頻度の高い

膣粘膜免疫］

HPV16、HPV18 の二価ワクチンあるいは先細菌性膣症は悪臭ある帯下を特徴とするあり型コンジローマの原因である HPV6、HPV11

ふれた疾患である。常在菌であるデーデルライ

を含む四価ワクチン）があるので、それ以外の

ン 桿 菌（ 乳 酸 菌 ） が 減 少 し、 嫌 気 性 菌 やHPV 型は防ぎきれない。また、基本的に誘導

Gardnelella に菌交代現象をきたすことによりさ れ る の は 中 和 抗 体 で あ り、 細 胞 内 に発症する。これ自体が生命に係るものではない

integration された HPV を有効に排除する細が、前述のクラミジア同様 HIV 感染のリスク

胞性免疫を誘導するワクチンは開発中の段階で

因 子 と な る。BV で は 局 所 で 十 分 な SLPI やある。現在認可されている HPV ワクチンは注

elafin の産生ができないことが発症要因として射薬のみであるが、より多くのウイルスタイプ

重要である。妊婦の場合には早産や前期破水ので保存された L2 をターゲットとした経鼻粘膜原因となることが知られている。

ワクチンによる中和抗体誘導が報告され、数年のうちに実用化に至ると考えられる。この場合［常在菌叢］

も、いかに寛容の成立を防止し、Th1 型の細皮膚や消化管、膣粘膜には無数の常在菌が存

胞性免疫応答を担保するかという共通した問題

在し、特に消化管の常在菌である segmentedがある。

filamentous bacteria は Th17 の 誘 導 に 必 須である。（ヒトではまだ証明されていないが）妊娠によるホルモン環境や消化管運動の変化に［クラミジア感染と子宮頸部の粘膜免疫］
近 年、 性 行 動 の 若 年 化、 多 様 化 に よ りより腸内細菌叢は変化する。16SRNA 遺伝子

Chlamydia trachomatis 感染者が増加していの網羅的解析から、正常妊娠や異常妊娠に伴うる。女性では多くの場合無症状であり、また変化を解析する試みもなされているが、抗菌薬

ニューキノロン系抗菌薬やマクロライド系抗生や食物による変化を受けやすく報告は一定しな物質で比較的容易に治癒することから軽視されい。教室の根岸はグラム陰性菌由来の LPS はがちであるが、不妊症の大きな原因となってい

TLR4 を介して直接脱落膜 NK 細胞の IFN-γ、る。クラミジアは粘膜の接触により子宮頸管、

TNF-αの産生を増強すること、Th1 優位の不日本家畜臨床感染症研究会誌
６巻3号 2011－ 112 －

Mucosal immune system of human female genital organs and their infections

育症や妊娠高血圧症候群では、グラム陰性菌に［おわりに］
個体の寿命が有限であることの必然として、対する感受性が亢進することを明らかにした。

遺伝子はその乗り物を次々に変えてゆく必要がある。雌雄両性による有性生殖の本質は世代ご［HIV の水平感染と垂直感染］
HIV は健常な皮膚から感染することはなく、との遺伝子のシャッフリングにより、環境の変

また空気感染や昆虫媒介感染することもないの化、特にあらたな病原微生物の出現や変異に対で、血液以外の感染経路は男女ともに生殖器、する宿主の多様性を確保することにある。それ

直腸、口腔などの粘膜に限定される。産婦人科には異なった遺伝的背景を有する個体との間で領域では、異性間性交渉による感染と母子間の情報の交換が必須である。さらに真胎生動では垂直感染の予防が問題となる。扁平上皮に覆わ

胎児胎盤を許容するため特異免疫系と折り合いれた腟・子宮腟部粘膜は円柱上皮である直腸粘をつけねばならない。しかし、異個体からの情膜に比べ感染抵抗性が高いが、前述の BV やク

報を受け入れる、あるいは異個体と共生するとラミジア頸管炎などさまざまな慢性炎症によりいう現象はこれに紛れて感染しようとする病原HIV 感受性が増大する。妊娠母体が、HIV に微生物との虚々実々の駆け引きを余儀なくされ感染し無治療の場合胎児・新生児に垂直感染をる。

きたす可能性がある。しかし、我が国を含め、

インターネットが研究活動のみならず日常生

先進国では 1）妊婦全例の HIV 検査、2）陽性

活にも不可欠となった現在、我々は常に外界か例に対する ART、3）破水前、陣痛発来前のら自己増殖性をもった「コンピューター・ウイ

選択的帝王切開、4）人工栄養。でほぼ完全にルス」の侵入に晒される。しかし、PubMed

予防が可能である。逆に途上国などにおいて無や Genebank へのアクセスなしに論文を書く

治療で出産した妊婦でも垂直感染を来す患者はことは不可能である。すなわち情報が一個の端15-25％程度であり、胎児は典型的な HIV 曝末内で完結している限り、新たに生産される情露非感染者である。胎盤と母体子宮内膜の間に報も極めて限られたもの、言い換えれば使用者は複数の関門が存在し、細菌や他のウイルスなの脳の延長に過ぎない。コンピュータウイルス

どの局所感染や、マラリア、結核、歯周病などを生命現象に例える事自体が逆説的であり、イ遠隔感染に由来する炎症性サイトカインがこれ

ンターネットという人工的なシステムのなかを破綻させる可能性がある。非常に面白い事にで、増殖進化してゆく情報単位が既に自然界にHIV 陽性母から生まれた非感染児の一部には存在する現象を模倣しているのであろう。生殖HIV に対する細胞性免疫応答が誘導されているという生命にとって必須の現象と、生体防御と例があり、子宮内で何らかの抗原提示が行われいうやはり極めて本質的な現象が産婦人科領域ている可能性があるがその機序は不明である。

の粘膜免疫の課題である。

－ 113 －

Journal of Japanese Society for Clinical Infectious Disease
in Farm Animals Vol.6 No.3 2011

ヒトの子宮炎および膣炎における発症要因と治療―女性生殖器の粘膜免疫から―

Mucosal immune system of human female genital organs and their infections
Satoshi Hayakawa
Nihon University School of Medicine, Department of Microbiology

日本家畜臨床感染症研究会誌
６巻3号 2011－ 114 －