2019/10/29

2019/10/29

今⽇の内容

⼤学院特別講義＠東京理科⼤学

2

 Time-to-eventアウトカム・⽣存時間解析

予後予測モデルの構築
北海道⼤学
横⽥ 勲

 予後予測モデルの構築
 予後予測モデルの性能評価
 動的予測医学統計学

Time-to-event アウトカム

3 連続量、カテゴリカルのほか、打ち切りのあるデータ

4 ある時点までイベントを起こしていない

医学研究でよく登場するアウトカム

 その先で起こるはずのイベントの正確な時点が分からない

 あらかじめ定義した「イベント」が起こるまでの時間

 脱落や研究終了等による

 死亡、再発、⼊院、ある基準の達成、など

 適切に考慮する解析⽅法が⽣存時間解析

 at risk︓まだイベントを起こしていない状態

 単に除外すると有病率を過⼤評価しがち イベントなしとすると有病率を過⼩評価
 無情報な打ち切りの仮定

Kaplan-Meier法①5

Kaplan-Meier法②

 直前までat riskである⼈について、イベントを起こさなかった確率を乗じる
 ⽣存例は、それまでの間、常に⽣存してきた 以下のデータセットを想定
イベント発⽣時点（年）内容

1死亡（イベント）

2死亡（イベント）

3脱落（打ち切り）

4死亡（イベント）5

研究終了（打ち切り）6 5⼈中1⼈死亡したため、⽣存率は1
⽣存率

0.6

 直前での⽣存率は0.8であり、14⼈中1⼈死亡したため、0.8

0.8
0.6

10.6

 直前での⽣存率は0.6であり、2⼈中1⼈死亡したため、
10.6
10.3
20.3
00.8

 5⼈中2⼈死亡したため、⽣存率は1

1

23

4

5

期間（年）

1

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打ち切り例の扱い

7

 3年で打ち切りとなった対象者

追跡開始時は5⼈でスタート
 1⼈あたり、20%の確率をもつ

 1年、2年での⽣存率を計算する際には、

 3年で打ち切りとなった⼈の⽣存率

at riskであった⼈として解析に寄与予後は分からない

1

 4年、5年での⽣存率計算では分⺟に⼊らず

 3年でat riskな⼈の︖

 ⽣存率の計算⾃体には反映されている予後で置き換えよう︖

0

無情報な打ち切り noninformative censoring

9

Cox回帰で置かれる仮定

34

5期間（年）

解析の⽬的

10

 Cox回帰モデル︔治療効果の⼤きさを評価

 予測モデルの構築

 打ち切りとイベント発⽣が無関係 イベントの発⽣しやすさをモデル化

 研究終了時の⽣存

 ロジスティックモデル︔

 偶然の事故による追跡不能

特定の時点における発⽣有無に注⽬

 打ち切り例の予後を、

 Cox回帰モデル︔

期間全体における発⽣しやすさに注⽬

at risk例で置き換えるため予測モデル構築の流れ
予測モデルの構築

予測因⼦

2＋＝30%だけ⽣存率が低下

 ログランク検定︔⽣存曲線が群間で異なるか ランダムな打ち切り、ともモデル

1 4年では、 ランダム化臨床試験

 Kaplan-Meier法、ログランク検定、対象集団
アウトカム

8

 作ったモデルの予測性能を評価

1112

性能評価

妥当性検証
最終的な提⽰⽅法の決定

Kobayashi T, et al. Blood Cancer J. 2016. e3832

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DLBCLの新規予後予測モデル13

 びまん性⼤細胞型B細胞リンパ腫変数選択14 回帰分析において、複数の因⼦候補から、関連の強そうなものだけに絞る⽅法

 全⽣存予後を予測したい 臨床で簡単に利⽤できるスコアを作りたい 年齢、⾎清LDH、Ann Arborステージ、

 予測モデルをシンプルにするためには便利 ⽬的やデータの特徴に応じた使い分け 変数増加法 forward

ECOG-Performance Status、⾎清CRP、低アルブミン⾎症、節外（⾻髄、⾻、⽪膚、肺／胸膜）病変

 変数減少法 backward ステップワイズ法 stepwise 変数選択により、予測に⽤いる因⼦を決定モデル構築のアプローチ

 LASSO法、elastic net法

15ランダム分割を採⽤

16 465例のデータ
 323例(70%)をトレーニングコホート
 142例(30%)をバリデーションコホート

 トレーニングコホートで予測モデルを構築
 バリデーションコホートで他の予測モデルとの性能を⽐較
 モデル構築に⽤いていないデータであるため、公平な性能⽐較を⾏えるだろう

Collins GS, et al. Ann Intern Med. 2015. TRIPOD guideline

最終モデル

17 変数減少ステップワイズ法を利⽤
因⼦

LDH

ハザード⽐

95%信頼区間 回帰係数 スコア

1×ULN

1-0

LDH > 1×ULN, 3×ULN

2.47

1.20-5.08

0.91

1点

LDH > 3×ULN

3.68

1.57-8.66

1.31

2点
1点

2.50

1.40-4.45

0.91

ALB < 3.5mg/dL

ECOG-PS

22.52

1.36-4.69

0.93

1点

特定部位への節外病変

1.71

1.03-2.84

0.54

1点

各コホートでのリスク分類
トレーニング18

バリデーション

 合計点を基にさらにリスク分類
合計点

0点

1-2点

3点

4-5点

リスク分類

低低中間

⾼中間

⾼3

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予測性能指標による評価

19

 予後の悪い対象者を特定するための ある程度、研究が進んだと感じるもの

 他の予測モデルと⽐較したい Brierスコア（予測誤差）
 C-index（判別能⼒）

 予測モデルを構築する上で、

 予測確率を𝑤年⽣存率で置き換え、overfittingを避けたい

⼆値の議論をそのまま適⽤するもの

 ノイズまでモデルをあてはめてしまい、 Net Benefit（臨床的有⽤性）

将来の対象者への予測性能が悪くなること

 Calibration plot（較正）ところで「予測性能がよい」とはどういうこと︖

Notation21

 イベント発⽣を𝐷

0,1
1、未発⽣を𝐷

𝐼 𝑇Brierスコア

Mean Squared Errorとしておなじみ

 期待Brierスコアの上限
 無情報（切⽚だけ）モデル

𝑇1

 予測変数（マーカー）𝑀 イベント発⽣の予測確率 𝑃22

 連続量アウトカムでは、

 イベント発⽣までの時間、短いほど予後が悪い
 イベント有無の指⽰変数 𝛿 Net Reclassification Improvement（再分類） 2値アウトカムの偏差平⽅0 ⽣存時間アウトカム 𝑇

 観察イベント/打ち切り時点 𝑇20

 すべて⼆値の予測指標を基に拡張予測モデルがどれだけ有⽤かを知りたい ⼆値アウトカム 𝐷

⽣存時間解析における予測指標

𝑔 𝑀

𝑆 𝑡

0

𝑆 𝑡

イベント発⽣確率 𝑀と𝑃の間は単調増加関係

 𝑀や𝑃が⼤きいほど、予後が悪いという関係

𝑆 𝑡 1

𝑆 𝑡

イベント未発⽣確率
イベント未発⽣例のBrierスコア

イベント発⽣例のBrierスコア

Graf E, et al. Stat Med. 1999. 2529-2545.

期待Brierスコアの範囲
 上限は 𝑆 t

1230.5 のとき）

 下限は予測したい対象者の真のモデルを特定できた時

 特定できたかは実際のデータからは不明
 予測したい対象者が真のモデル𝑆 𝑡|𝑀 に従う

𝑆 𝑡|𝑀 1

𝑆 𝑡|𝑀

真のバラツキ（期待値の下限）24

 2⼈死亡、2⼈⽣存という仮想例

𝑆 𝑡

 最⼤でも0.25（𝑆 t

平均Brierスコアの数値例

𝑆 𝑡|𝑀

𝑆 𝑡𝑀

モデル誤差
（今はゼロ）

 無情報モデル
ID

Brierスコア

⽣存／死亡 予測確率

1

死亡0.5

10.50.25

2

死亡0.5

10.50.25

3

⽣存0.5

00.50.25

4

⽣存0.500.50.25

 予測モデルID

平均Brierスコア
0.25

Brierスコア

⽣存／死亡 予測確率

1

死亡0.9

10.90.01

2

死亡0.6

10.60.163

⽣存0.300.30.094

⽣存0.200.2

0.04

平均Brierスコア
0.075

4

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相対Brierスコア減少

25

 期待Brierスコアのとりうる範囲は0から0.25

打ち切りを含むデータでの推定
 対象者はいずれか3パターン

 しかも0に近いほど「予測性能がよい」

1.

𝐼 𝑇𝑡

 集団全体の⽣存確率によって、上限が変化

2.

𝐼 𝑇

 無情報モデルに対する、予測モデルでの𝑡 かつ𝛿

1 （𝑡でイベント発⽣）

3.

𝐼 𝑇

𝑡 かつ𝛿

0 （𝑡での状態不明）

期待Brierスコアを⼩さくした割合

26（𝑡でイベント未発⽣）

 0から1をとり、1に近いほど「予測性能がよい」

Brier無情報モデル

Brier予測モデル
Brier無情報モデル

IPCW法の利⽤

27

 時点𝑡にて打ち切りがない確率 𝐺 𝑡

 連続変数𝑀を⽤いて、 例えばKaplan-Meier法で推定⼆値アウトカム𝐷(=0,1)を診断
 感度︓Pr 𝑀

 パターン1,2のBrierスコアを全員打ち切られない確率の逆数で膨らませる
110 𝑆 𝑡𝑀
1 𝑆 𝑡𝑀
𝐺 𝑡
𝐺 𝑡̃
パターン1は評価時点𝑡の打ち切りなし確率陰性と判断特異度0）

カットオフ値

 特異度︓Pr 𝑀

𝑐|𝐷

1𝑐|𝐷0

 偽陽性率︓1-特異度、Pr 𝑀

𝑐|𝐷0

パターン2は各イベント時点𝑡̃ の打ち切りなし確率

カットオフ値をもって評価イベントなし（𝐷28 アウトカムの異なる対象者を分ける予測 パターン3のBrierスコアが計算不能

1𝑛判別 discrimination

イベントあり（𝐷291）

予測変数𝑀
陽性と判断
感度

感度と特異度はトレードオフイベントなし（𝐷0）

カットオフ値イベントあり（𝐷301）

評価値

 感度を上げれば、特異度は下がる
 特異度を上げれば、感度は下がる

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ROC曲線

31

 縦軸に感度、横軸に偽陽性率（1-特異度）
 カットオフ値を全範囲で動かした場合の(ROC-)AUC

32

 ROC曲線の要約指標
 判別能⼒を表す指標として解釈

感度と偽陽性率をプロット

 AUC⾃体はモデルに依らずに計算される
 AUC=0.5であれば、no discriminative ability

感度 AUCが1に近づくほど、判別能⼒がよい 絶対値的な解釈は困難

AUC (Area Under the Curve)

偽陽性率

AUCを代数的に表現

33

 𝑀 は𝑀|𝐷

1から、𝑀 は𝑀|𝐷
独⽴にサンプリング
 𝑛 , 𝑛 はそれぞれ𝐷𝑛 𝑛

𝐼 𝑚0, 𝐷34

 アウトカムと予測変数の⼤⼩関係が0から⼀致した (concordantであった) 割合

1の⼈数

𝑚

C (concordance) index

 Kendall’s τ、Goodman-Kruskal’s γ、0.5𝐼 𝑚

Somer’s Dの拡張ともみなせる𝑚 ⼆値アウトカムの場合、ROC-AUCと⼀致 イベント有無と予測変数の ⼤⼩関係が⼀致していれば1点
 ⼤⼩関係が⼀致していなければ0点

Harrell FE, et al. JAMA. 1982. 2543-2546.
Harrell FE, et al. Stat Med. 1996. 361-387.

 値が等しければ0.5点（引き分け）

c-indexの数値例①35

c-indexの数値例②36

 死亡例の予測確率︓A:0.9, B:0.7, C:0.4

 死亡例の予測確率︓A:0.9, B:0.7, C:0.4

 ⽣存例の予測確率︓D:0.6, E:0.3, F:0.1

 ⽣存例の予測確率︓D:0.6, E:0.3, F:0.1
感度0.7から0.61

 総当たり表
⽣存例

死亡例

0.4

0.6
×0.3
○0.1
○0.7

○

○

○

0.9

○

○

○

○︓⼀致

×︓不⼀致

0.4から0.3
0.3から0.1
0.1から00.9から0.7
c-indexは8/9=0.89

0.6から0.4
予測確率𝑃

1.0から0.9

01

1-特異度

6

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c-indexの数値例③37

 死亡例の予測確率︓A:0.9, B:0.7, C:0.4

そろえば⼀致死亡したCの0.4が⽣存したDの0.6より
⼩さい（不⼀致）C1

 ⽣存時間が⻑いのに死亡確率が⾼い場合は不⼀致

 打ち切りを考慮した、Uno’s c-indexを利⽤B死亡したAの0.9が⽣存したDの0.6より⼤きい（⼀致）38 ⽣存時間の短⻑関係と死亡確率の⾼低が ⽣存例の予測確率︓D:0.6, E:0.3, F:0.1
感度

⽣存時間解析のc-index

Uno H, et al. Stat Med. 2011. 1105-1117.

A
01-特異度

1DEF

DLBCL予測モデル研究

39PFSOS

c-index

RBSRc-index

RBSR

R-IPI

0.668

0.122

0.642

0.135

NCCN-IPI
提案スコア(4段階)

0.749

0.172

0.736

0.251

0.703

0.183

0.740

0.305

元の0-5点スコア

0.711

0.215

0.754

0.356

RBSR︓相対Brierスコア減少

 提案スコアが従来スコアより概ね性能がよいことを⽰した

⽣存時間解析でのcalibration plot 41

キャリブレーション（較正）40 予測リスクと実際のリスクの近さ
 Hosmer-Lemeshow統計量
 予測確率の順に集団を均等に分割し、各グループの粗イベント割合と予測確率の平均値を⽐較

 キャリブレーションプロット
 各グループの粗イベント割合と予測確率の平均値をプロット

観察イベント確率を平滑化

42

Teramukai S, et al. J Clin Oncol. 2007. 3302-3306.

 粗⽣存率と予測⽣存率の平均をプロット
Austin PC, Steyerberg EW. Stat Med. 2014. 517-535.

7

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Overfittingの検討

43

 ブートストラップサンプルでのCalibration (plot) の指標

44 𝑃 ︓予測確率、𝑃 ︓平滑化した観察確率

粗⽣存率と予測⽣存率の平均をプロット

𝐸

 これを繰り返し、重ねてプロット𝑎, 𝑏max𝑃𝑃

 Harrell FE. Regression Modeling Strategies. Springer. 1996.

 𝐼𝐶𝐼

𝑃𝑃 𝜙 𝑃 𝑑𝑃

 𝜙 𝑃 ︓予測確率の分布の密度関数
 Integrated Calibration Index
 Austin PC, Steyerberg EW. Stat Med. 2019.

Colling GS, et al. Stat Med. 2016. 4124-4135.

治療途中における予測45

患者の経過をせっかくなので取り⼊れたい 例）診断後2年⽣存した対象者の4年後の死亡確率

 動的予測 (dynamic prediction)

 時間依存性共変量Coxモデル0にて通常の𝑤年⽣存割合と同様

Pr 𝑋 ∈ 𝑠, 𝑠𝑤

𝑋 対象者⾃⾝の健康状態を表す変数は使えない
 𝑍 𝑡 が観察されたということは、𝑠対象者が⽣存していることが確定

 ハザード𝜆との対応が不成⽴

 𝑋 : イベント時点を表す確率変数

Pr 𝑇ランドマークモデル47

 ランドマーク時点 𝑠 におけるat risk例で条件付け

 時点 𝑠 までに得られた情報を利⽤
 単⼀の⽣存時間である場合(vanHouwelingen 2007, Scand Stat Theory Appl.)

𝜆 𝑡 𝑠, 𝑍 𝑡

46

 予測開始時点𝑠までに観察された

 ある時点𝑠まで⽣存した下での条件付き推測

𝑠

経時データ𝑍 𝑡 の利⽤𝑡 𝑍 𝑡exp

𝜆 𝑢 | 𝑍 𝑢 𝑑𝑢

多変量⽣存時間に拡張

48

Yokota I, Matsuyama Y. BMC Med Res Methodol. 2019.

 ⼤腸がん肝転移追跡例データ
 東京⼤学医学部附属病院肝胆膵外科にて⼤腸がん肝転移の先⾏肝切除を受けた336名

 1996年1⽉〜2010年12⽉
 補助化学療法の⾏われなかった263名を解析対象

𝜆 𝑡 𝑠 exp 𝑍 𝑠 𝛽 𝑠

 𝑍 𝑠 はこのモデルにおいてベースライン共変量と同等

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切除不能再発が起こっていない対象者

49

それまでの再発回数 (0回 / 1回以上)再発なし

 3年後に以下のいずれにあるかを予測

50

再発あり, 切除可能

 前回切除時の腫瘍情報も利⽤可能
 初回肝切除後の再発回数 (0回 / 1回以上)
 腫瘍個数 (単発 / 多発)予測開始時点

予測開始時点から3年後

無再発

無再発

 初回肝切除時の腫瘍情報

1回再発 前回再発時の腫瘍情報

2回以上再発再発あり,切除可能

評価時点 (年)死亡

おわりに51

 予後予測モデルの構築と予測性能のいくつかの側⾯を表す指標
 Brier score
 ROC-AUC, c-index Calibration 動的予測による経時データの組⼊9