2018 No.3（通巻249号）
ISSN 0285-2446

天然物の全合成研究
林 雄二郎
梅宮 茂伸 02
越野 晴太郎● 有機触媒を用いた生物活性化合物の全合成● 分子内野崎-檜山-高井-岸反応を用いた天然物の全合成

高尾 賢一 12● ジャガイモシストセンチュウふ化促進物質の化学合成

谷野 圭持 17●「きのこ」
由来の天然物の合成

菅 敏幸
浅川 倫宏 22
稲井 誠

URL http://www.kanto.co.jp

KANTO CHEMICAL CO., INC.

特集

天然物の全合成研究

有機触媒を用いた生物活性化合物の全合成
Total synthesis of biologically active molecules using organocatalyst

東北大学大学院理学研究科化学専攻 教授

林 雄二郎

東北大学大学院理学研究科化学専攻 助教

梅宮 茂伸

Yujiro Hayashi (professor)
Department of Chemistry, Graduate School of Science, Tohoku University

Shigenobu Umemiya (assistant professor)
Department of Chemistry, Graduate School of Science, Tohoku University

東北大学大学院理学研究科化学専攻 学生

越野 晴太郎Seitaro Koshino (student)
Department of Chemistry, Graduate School of Science, Tohoku University

キ ーワード01

全合成、有機触媒、天然物

ト反応にも適した触媒であり、有機触媒とポット合成を組み合始めにわせた物質合成が近年報告されるようになった。我々は、有機触媒を用いたワンポット反応を研究しており、既にタミフルの3

天然物の全合成の役割は、天然からほとんど得られない化合ワンポット合成7)を達成し、最近60
ポット合成5)、2ポット合成6)、物の供給であり、構造の確定である。また、全合成を利用し、よワンフロー合成9)を報告した。
分間でのワンポット合成8)さらに、り優れた活性を有する化合物を創製する事が可能となり、医薬本総説では、重要な生物活性化合物であるプロスタグランジ

農等の他分野に大きな影響を与える。また全合成の過程で新しン、ステロイドの合成に関する、我々の研究成果を紹介する。

い化学を見出す可能性もある。全合成においては、ただ単に化合物を合成するのではなく、如何に効率的に合成するかが重要である。効率的な合成であれば、量的な供給が可能となり、短期間で必要な化合物の全合成を達成する事ができる。

今回用いる有機触媒反応について

我々の研究室では天然物の全合成研究と並行して、有機触我々はプロリンから容易に合成する事のできる有機触媒ジ媒を用いた素反応の開発も行っている1)。有機触媒は2000年

フェニルプロリノールシリルエーテル1を開発した10)。触媒1はにプロリンを用いる分子間アルドール反応が報告されてから2)、アルデヒドおよびα,β-不飽和アルデヒドから光学活性なエナミ急速に進展している研究領域である。一般に有機触媒は安価で（図1左）、
イミニウムイオン12)（図1右）を生成させる事がで
ン11)

毒性が低く、水や酸素に安定であり、厳密な酸素、水の除去がき、これらを中間体とする多くの反応に有効に作用する。いずれ不要であるなどの実験操作上の利点を有するため、大量合成にの中間体においても、嵩高いジフェニルトリメチルシロキシメチ

向いた手法である。特に全合成初期の量上げの段階に威力をル部位がエナミン、
イミニウム塩の一方のエナンチオ面を効果発揮する。我々は有機触媒として、ジフェニルプロリノールシリ

的に遮蔽するために (図2)、
エナミンの場合は求電子剤と、
イミ

ルエーテル1を開発し、多くの不斉触媒反応を開発してきた。開ニウム塩の場合は求核剤と高い立体選択性で反応し、対応する発した有機触媒反応を積極的に全合成に適用する事により、効化合物を良好な光学純度で与える。例えば、エナミンを中間体率的な全合成を目指し、研究を行っている 。

とする反応として、アルデヒドとニトロアルケンのマイケル反応

3)

（ポット）
で行う
ワンポット反応4)は、文字通り一つの反応容器にジフェニルプロリノールシリルエーテル1を作用させると、対反応のことであり、複数の変換を行う場合、途中の生成物の単応するマイケル付加体が非常に高い光学純度で得られる（図3）

離・精製を行うことなく反応を連続的に行う手法である。反応を10)行うたびに、反応を停止し、分液し、精製し、次の反応に移る通

α,β-不飽和アルデヒドのマイケル反応にジフェニルプロリノー

常の反応に比べ、
ワンポット反応は実験操作が簡略化され、物

ルシリルエーテル1を作用させると、
この場合にも高い光学純質を作るのに必要な総時間が短くなり、使用する溶媒量、廃棄

13)
。今回、
こ
度を有するマイケル付加体を得る事ができる（図4）

物の量が削減される。有機合成化学上のメリットが大きいだけ

れらの反応を鍵反応として、天然物の効率的な合成を行った。

でなく、環境に対する負荷の軽減にも貢献する。有機触媒はポッ
2

02

。また、
イミニウム塩を経由する反応として、
ニトロアルカンとTHE CHEMICAL TIMES

特集
天 然 物の全 合 成 研 究

図1

各アルデヒドからのエナミン(左)とイミニウムイオン(右)の生成

図2

ジフェニルトリメチルシロキシメチル部位の遮蔽効果

03

プロスタグランジンの合成

プロスタグランジンは僅かな量で様々な生理活性を示す重図3

要な天然物である（図5）。構造的特徴として、官能基化されたニトロアルケンとアルデヒドのマイケル反応

光学活性シクロペンタン環、
α側鎖およびω側鎖を有している。
プロスタグランジンの骨格をベースとした医薬品が世界中で開発されている。プロスタグランジンはこれまで多くの研究者によって全合成が達成されており、中でもCoreyらにより、Coreyラクトンを経由する様々なプロスタグランジン類を網羅的に合成できる優れた手法14)が報告されているが、多段階合成
であることから、より効率的な合成法の開発が望まれている。

図4

ニトロアルカンとα,β-不飽和アルデヒドのマイケル反応

今回我々は、当研究室が開発した有機触媒であるジフェニルプ
ロリノールシリルエーテル1を用いた不斉マイケル反応を鍵工程とするプロスタグランジンE1メチルエステルとベラプロストの効率的な全合成を紹介する。

図5

プロスタグランジン類

3

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3.1 プロスタグランジンE1メチルエステル(2)の合成15)

モデル基質としてニトロアルケン3を用い、形式的[3+2]付

プロスタグランジンE1は血小板凝縮抑制活性を有する生理活性天然物であり、医薬品としても使用されている。合成にお加環化反応の検討を行った（図8）。ジフェニルプロリノールシリ
ルエーテルent-1及びp -ニトロフェノール存在下、3に対しスク

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いて鍵となるのは、如何に効率的に光学活性3置換シクロペン

シンアルデヒド4を作用させると、不斉マイケル反応が進行しタノン骨格を構築するかである。

た。続く分子内ヘンリー反応をジイソプロピルエチルアミンの図3に示したように、2005年に我々はジフェニルプロリノー
ルシリルエーテル1を触媒とするアルデヒドとニトロアルケンの添加により完結させ、アルデヒド5を得た。5を対応するニトロア
ルケン7へと誘導したところ、3置換シクロペンテンがcis :transエナミンを中間体とする不斉マイケル反応を報告した10)。さら= 93:7、不斉収率94％eeと高ジアステレオかつ高エナンチオに、本反応においてアルデヒドにグルタルアルデヒド水和体を選択的に得られた。なお、本形式的[3+2]付加環化反応は広い

用いると不斉触媒マイケル反応に引き続き、分子内ヘンリー反一般性を有することを明らかにした17)。

応が連続的に進行し、形式的[4+2]付加環化反応が進行するこモデル化合物での検討に成功したため、シクロオクテンかとにより光学活性シクロヘキサン誘導体が高い不斉収率で得ら3段階で容易に合成可能なニトロアルケン8とスクシンア

16)。C5ユニットであるグルタられる事を見出していた（図6、7）

ルデヒド4とのジフェニルプロリノールシリルエーテルent-1

ルアルデヒドの代わりにC4ユニットであるスクシンアルデヒドを用いた形式的[3+2]付加環化反応を行った。反応はすみを用いれば、形式的[3+2]付加環化反応が進行し、一挙にシク

やかに進行し、反応後、同一容器内でHorner-Wadsworth-

ロペンタン骨格が構築できるものと考えた。

E m m o n s 反 応 を 行 い 、プ ロ スタ グ ランジ ンに 必 要 な 全
炭 素 が 導 入された 鍵 中 間 体 9を収 率 8 1％で 得 た（ 図 9 ）。
(-)-Diisopinocampheylborane chlorideを用いて9のC15

位カルボニル基をジアステレオ選択的に還元し(dr = 96:4)、
アリルアルコール10とした。酸性の活性アルミナ存在下、加温する事により脱水反応が進行し、アリルアルコール部位を保護することなく、
ニトロアルケン11を収率75％で得た。なお、C15
図6

不斉マイケル反応による光学活性シクロヘキサン誘導体の合成

位の水酸基は最後まで保護することなく全合成を行う事ができ

cis :trans = 93:7、cis体の不斉収た。また、C8-C12に関して、率が94％ eeであった。

図8
図7

形式的[4+2]付加環化反応のメカニズム

図94ニトロアルケン11の合成

シクロペンテン骨格のモデル合成

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図10

PGA1メチルエステル(12)とPGE1メチルエステル(2)の合成

図11

PGE1メチルエステル(2)の3ポット合成

11のニトロアルケン部位の二重結合を塩基により異性化し、アリルニトロ化合物とした後、Nef反応を行うことでPGA1 メチ
ルエステル12が合成できると考えた。11に求核的な塩基であ

各反応の最適化が完了したので、次にワンポット反応に展開した（図11）。10の脱水反応完結後、溶媒をアセトニトリルに変え、DABCOを用いてニトロアルケン11を12へと変換し、るDABCOを作用させたところ、ニトロアルケンの二重結合がTMSClとメタノールを加えて系内で中和を行ったのち、溶媒異性化したアリルニトロ化合物と、予期せぬ事に形式的にNefを減圧留去した。メタノールを加え過酸化水素によるエポキシ反応が進行した目的の12が少量ながら得られた。目的の12化を行った後、TMSClを加えて系内で中和を行った。続いて亜は、興味深いことに、酸による後処理を行っていないにも関わ鉛を加えてエポキシド13を還元的に開環させ、10から2をワンらず生成した。反応の最適化を行った結果、0℃で反応を行う

ポット、収率25％で得た。それぞれの反応後、反応を水系のクエ事により、PGA1 メチルエステル12を収率よく合成する事がでンチをする事なく、反応系に適切な反応試剤を加える事で、同きた。さらに、12のシクロペンテノン部位にエポキシ化を行い一容器内での変換反応を連続的に行う事ができた。本合成法

エポキシド13としたのち、亜鉛を用いた13の還元的開環反応

ではニトロアルケン8から7段階、3ポット、総収率14％でPGE1

により、プロスタグランジンE 1メチルエステル2を二段階収率

メチルエステル2を得ることができた。

71％で得た(図10)。
5

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なお、
ニトロアルケンからα,β-不飽和ケトンへの変換は、詳細な反応機構の解析から、溶存酸素が反応に関与する酸化的な3.2

ベラプロストの合成19)

ベラプロストは東レ㈱により開発された肺高血圧治療薬で、

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Nef反応である事が明らかになった。ニトロアルケンの代わりに4つの異性体14-17の混合物として市販されている (図14)20)。

ニトロアルカンを用いると、対応するケトンが得られた（図12）。

医薬品として最も効果が高い異性体は14であるため、その立ケトン生成の反応機構を図13に示す。ニトロアルカンに塩基を体選択的合成法の開発が望まれている。ベラプロストは特徴的作用させると、ニトロナートが生成する。ニトロナートから酸素な3環性骨格を有しており、この部位を如何に効率的に合成すへの一電子移動 (SET) が起こり、ラジカルのカップリング反応

るか、
またω鎖の不斉点を如何に制御するかが課題である。ベ

が進行し、ジオキシランが生成する。ジオキシランはさらに系中

ラプロストはプロスタグランジンのα鎖に芳香環を有しているに存在するニトロナートと反応し、ケトンを与える。最終的には2と見なす事ができるが、Coreyラクトンからの誘導は困難であ分子のニトロアルカンと一分子の酸素が反応し、2分子のケトン

る。PGE1メチルエステルの合成で開発した形式的[3+2]付加が生成する。反応の詳細については原著を参考されたい 。

環化反応を利用すれば、シクロペンタン骨格に容易に芳香環を18)導入できると考えた。逆合成を図15に示す。
ベラプロスト14は3環性部位18と側鎖19からHornerWadsworth-Emmons反応で合成でき、18のベンゾフラン環

はアルコール20から分子内SNAr反応により構築できると考えた。20はスクシンアルデヒド 4とニトロアルケン21からジフェ
図12

Nef反応によるニトロアルカンのケトンへの変換

ニルプロリノールシリルエーテル1を用いた不斉触媒反応を鍵反応とする形式的[3+2]付加環化反応により構築できる。側鎖のHorner-Wadsworth-Emmons反応試剤19の不斉点は、
図4で説明したニトロメタンとα,β-不飽和アルデヒドとのジフェ
ニルプロリノールシリルエーテル1を用いた不斉触媒マイケル
反応13)により構築できるものと考えた。

図13

酸素分子を用いたNef反応のメカニズム

図14

図15

6

ベラプロスト(14)の逆合成解析

ベラプロストの構造

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図16

ベラプロスト(14)の合成

図16に示したようにスクシンアルデヒド4とニトロスチレン誘導体21との反応は予期したように進行し、アセタール化後、脱水反応までワンポットで行い、シクロペンテン誘導体24を62%

27を酸処理する事によりアルデヒドに導き、19とのHornerWadsworth-Emmons反応により、全ての炭素を導入した30を得た。ケトンのジアステレオ選択的還元を行い、エステルので得た。我々が開発した酸素を用いるNef反応により、シクロペ加水分解により、ベラプロスト14を合成する事ができた。本合

ンテノン25を55％で得た。なお、光学純度は93%eeであった。

成は、骨格となるシクロペンタン環および側鎖の不斉点の構築

立体選択的なエポキシ化、エポキシドの還元的開環、ケトンのに、不斉有機触媒反応を用いる事により、従来法に比べ遥かにジアステレオ選択的還元によりジオール20を合成した。分子内効率的に光学活性体の合成を行う事ができた。

SNAr反応は高収率で進行し、3環性骨格26を良好な収率で構築した。鈴木カップリング反応で芳香環上に置換基を導入し27を合成した。
ω鎖の合成の最初の反応はニトロメタンとクロトンアルデヒ
ドとのジフェニルプロリノールシリルエーテルを用いた不斉
マイケル反応である。マイケル体28は90%eeで得られ、大平-Bestmann試薬を作用させる事により、アルキン22に導き、一炭素増炭し、Nef反応によりカルボン酸に導き、エステル化
により、ベンジルエステル29を得た。クライゼン縮合によりHorner-Wadsworth-Emmons試剤19を簡便に、高い光学純度(90％ee) で合成する事ができた。
27と19の合成ができたので、カップリング反応を行った。
7

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04

我々は、式4に示したようにジフェニルプロリノールシリルエー

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エストラジオールメチルエーテルの合成21)

テル1を触媒とするニトロアルカンとα,β-不飽和アルデヒドとステロイドは天然に広く存在し、多様かつ強力な生物活

背景として、我々は以下の着想を得た（図18）。すなわち、ジケト性を有する化合物群の一つである。その構造的特徴として、

ン部位を有するニトロアルカン32とα,β-不飽和アルデヒド33

A,B,C,D環と呼ばれる剛直な四環性骨格と、それに付随する多を作用させると、式4と同様の不斉マイケル反応が進行し、光学の不斉触媒マイケル反応を見出していた13)。この2つの反応を数の不斉点、ならびに橋頭位の不斉4級炭素があげられる。こ

活性なエナミンが生成することが期待される。もしも、連続的れらを如何に構築するかがステロイド合成の鍵であり、これまに分子内アルドール反応が進行し、その際に立体が制御されれで多くの合成法が報告されてきた。
しかし、官能基と不斉中心

ば、ステロイドのA, C, D環を有する化合物35が一挙に得られが高度に密集したステロイド骨格の効率的な合成法の開発は、ると想定した。反応が円滑に進行するか、5つの連続する不斉点

未だに有機合成化学における重要な課題である。一方、エストの立体選択性は高いか、望みの立体を有する化合物が得られラジオールは女性ホルモンであるエストロゲンの一種であり、るか、等の問題点が考えられた。

多くの誘導体が医薬品として用いられている重要な化合物で鍵反応であるドミノ型形式的付加環化反応の条件検討を、ある。今回、有機触媒を用いた効率的なステロイド骨格構築法

シンナムアルデヒドをモデル基質として行った。条件検討の結を開発し、その手法をエストラジオールの少ないポット数での果、ニトロアルカン32とシンナムアルデヒドをジフェニルプロリ

合成に展開した。我々の戦略は、一挙にステロイドのA, C, D 環

ノールシリルエーテル1、安息香酸と3当量の水存在下で反応を有する鍵中間体を合成し、B環の構築によりエストラジオール

させたところ、高収率かつほぼ完璧なエナンチオ及びジアステの合成を行うというものである。

レオ選択性で目的のビシクロ化合物37を得た
（図19）
。NMRよ

1971年に、Hoffmann-La RocheのHajosとParrish、
またり、37の相対立体配置が天然のステロイドと一致する事を確認

Schering AGのEder, Sauer, Wiechertは独立にプロリンをした (図20)。なお、種々の置換された芳香環をβ位に有するα,用いたトリケトンの分子内アルドール縮合により、ステロイドのβ-不飽和アルデヒドにおいても高い収率、立体選択性で反応

22,23)。このC,D環のエナンチオ選択的な合成に成功した（図17）が進行し、本反応が広い一般性を有することが明らかになった

反応は、有機触媒の先駆けとなる歴史的な反応でもある。一方(図21)。

図17 トリケトンの分子内アルドール縮合によるステロイドC,D環のエナンチオ選択的合成

図18

図19

8

エストラジオールメチルエーテル(36)の合成設計

モデル基質を用いたビシクロ化合物37の合成

図20 ビシクロ化合物37の構造THE CHEMICAL TIMES

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図21マイケル/アルドールドミノ反応の基質一般性

A, C, D 環を有する化合物35が得られたので、エストラジに還元することが可能であり、また段階的に還元を行うよりもオールメチルエーテル(36)の全合成研究を進めた。以下、行収率が改善されること、オイルバスで加温するよりもマイクロうことは(1)一炭素増炭し、B環を構築すること、(2)ニトロ基をウェーブ照射下200℃で反応を行うと、最も収率よく化合物41

水素に置換すること、(3)14位水酸基を除去し、α面からHを導が得られることを見出した。これはニトロ基の還元に200℃程入すること、等である。まず一炭素増炭について検討した。35度の高温が必要であり、またできるだけ素早く反応系を加熱する必要があるためである。

のアルデヒドは立体的に込み合っているために、反応性に乏しかったが、KCNとはすみやかに反応し、シアノヒドリンを与えた。

次に、得られた化合物41の二重結合の立体選択的な還元をここにエストラジオールメチルエーテルの全炭素を導入した。

試みた。様々な条件を検討したが、目的のα還元体でなく、β還生成するシアノヒドリンのキサンタートによる保護を行なった

元体42のみが得られた。この理由を、基質のα面の立体障害がのち、塩化チオニルを用いて脱水反応を進行させ化合物39をβ面よりも大きく、β面への触媒の接近が優先したためと推察

単一のジアステレオマーとして得た。また、
ニトロアルカン32かし、β面の立体障害を大きくすることで還元の立体選択性を逆らの3ステップの反応はワンポットで行うことができ、78%の収転させることを試みた。化合物41に対し、ケトンのα面からの立率で化合物39をワンポットで合成することができた (図22)。

体選択的な還元によりβアルコールが得られれば、水酸基を大続いて、化合物のニトロ基とキサンタートをラジカル条件

きな保護基でβ面を遮蔽する事により、還元はα面から進行する(n -Bu 3SnH, cat. AIBN)にて還元した。二つの官能基を一挙

図22

と考えた。

中間体42の合成

9

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化合物41に対し、LiBHEt3によりケトンの立体選択的な還元から、反応の最適化を行った(図24)。その結果、化合物45からを行い、得られたアルコールをTIPS基で保護し、シリルエーテ46におけるPinnick-Kraus酸化において、酸化剤が次の反応

天 然 物の全 合 成 研 究

ル44を得た(図23)。ニトリルのDIBALによる半還元によってアを阻害する事が明らかになり、反応後にアセトアルデヒドを加え

ルデヒド45とし、Pinnick-Kraus酸化によりカルボン酸46に導酸化剤を処理することで、次の還元条件をワンポットで行えるいた。水素添加を行うと予期したようにα面から選択的に水素ことを見出した。なお、
この時に生成する酢酸は次の水素添加が付加し、目的の還元体47が良好な収率で得られた。47に対の活性化剤としても作用する。また、化合物47から48のフリー

し塩化オキサリルを作用させ酸クロリドへと変換したのち、塩デル•クラフツ アシル化反応後にメタノールを加えることによ

化アルミニウムを作用させたところ、分子内フリーデル•クラフ

り、
メタノールが塩化アルミニウムと反応し塩化水素が発生し、ツ アシル化反応がすみやかに進行し、B環が閉環することで目シリル基の脱保護が同一容器内で進行した。さらにベンジルケ

的の化合物48が得られた。最後に48のベンジル位のカルボニトンの加水素分解もワンポットでの連続反応に組み込むことがル基を加水素分解することで、エストラジオールメチルエーテできた。その結果、Pinnick-Kraus酸化からベンジルケトンの加ル(36)を得る事ができた。

水素分解までの6反応をワンポットで行うことで、総収率が各段

エストラジオールメチルエーテル(36)の合成を行う事ができたが、より効率的な全合成を目指し、
ポットエコノミーの観点

図23

階を単離した場合よりも向上した。
最終的に市販の原料より5ポット、総収率15%にてエストラ

化合物41からのエストラジオールメチルエーテル(36)の合成

図24. エストラジオールメチルエーテル(36)の5ポット合成

10

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参考文献

た。本手法はこれまで報告された当化合物の合成法の中で、最

1) 日本化学会編, 有機分子触媒の化学 (化学同人, 京都, 2016）.

少ポットでの不斉合成法である。また、本合成の中間体35はい成できない類縁体への展開が可能であると考えられる。

054) Y. Hayashi, Chem. Sci. 7(2), 866-880 (2016).

まとめ5) H. Ishikawa, T. Suzuki, Y. Hayashi, Angew. Chem. Int. Ed. 48(7), 13041307 (2009).

我々の研究室で行ってきた天然物の合成の中からプロスタ
グランジンおよびエストラジオールメチルエーテルを紹介した。共に強力な生物活性を有する化合物であり、既に全合成は報告されている。有機触媒という新しい合成手法を取り入れる
事により、これまでとは異なる全合成研究が展開できる。特に有機触媒とポット反応を組み合わせる事により、簡便にかつ効率的に全合成を行う事ができる。有機触媒を用いた種々の不斉触媒反応が開発されており、これらをうまく利用する事により、これまで以上に簡便に物質合成が効率的に行えるようになっている。今後、
ますます有機触媒を用いた全合成が増えていくと思われる。
今回紙面の都合で紹介できなかったが、我々が達成した有機触媒を用いた天然物の全合成として、
インフルエンザ治療薬タ
ミフルのワンポット合成8)、DPP4阻害剤であるABT-341のワンポット合成 、GABA 作動薬のBaclofenのワンポット合成 、
24)

25)

Horsfiline, Coerulescineの3ポット合成26)、Amphidinolide
Nの7,10-エピマーの合成 27,28)、Fumagillol, 29) Ovalicin, 29)
Panepophenanthrin,

30)

Cytotrienin A,

31)

ent-

Convolutamydine,32) RQN-18690A33) 等が挙げられる。それぞれ、どのように有機触媒を全合成に用いているか、参考にしていただければと思う。

3) H. Gotoh, Y. Hayashi, in Diarylprolinol Silyl Ethers, Development andApplication as Organocatalysts. in Sustainable Catalysis , P. J. Dunn,
K. K. Hii, M. J. Krische, M. T. Williams, Eds. (John Wiley & Sons, New
Jersey, 2013), pp. 287-316.

6) H. Ishikawa, T. Suzuki, H. Orita, T. Uchimaru, Y. Hayashi, Chem. Eur. J.
16(42), 12616-12626 (2010).
7) T. Mukaiyama, H. Ishikawa, H. Koshino, Y. Hayashi, Chem. Eur. J.
19(52), 17789-17800 (2013).

天 然 物の全 合 成 研 究

くつかの官能基を有していることから、これまでの手法では合2) B. List, R. A. Lerner, C. F. Barbas III, J. Am. Chem. Soc . 122(10), 23952396 (2000).

特集

ジオールメチルエーテル (36)の全合成を達成することができ

8) Y. Hayashi, S. Ogasawara, Org. Lett . 18(14), 3426-3429 (2016).
9) S. Ogasawara, Y. Hayashi, Synthesis 49(02), 424-428 (2017).
10) Y. Hayashi, H. Gotoh, T. Hayashi, M. Shoji, Angew. Chem. Int. Ed.
44(27), 4212-4215 (2005).
11) H. Gotoh, T. Uchimaru, Y. Hayashi, Chem. Eur. J. 21(35), 1233712346 (2015).
12) Y. Hayashi, D. Okamura, T. Yamazaki, Y. Ameda, H. Gotoh, S. Tsuzuki, T.
Uchimaru, D. Seebach, Chem. Eur. J. 20(51), 17077-17088 (2014).
13) H. Gotoh, H. Ishikawa, Y. Hayashi, Org. Lett . 9(25), 5307-5309(2007).
14) E. J. Corey, X. M. Cheng, The Logic of Chemical Synthesis , (Wiley, New
York, 1995).
15) Y. Hayashi, S. Umemiya, Angew. Chem. Int. Ed. 52(12), 3450-3452(2013).
16) Y. Hayashi, T. Okano, S. Aratake, D. Hazelard, Angew. Chem. Int. Ed.
46(26), 4922-4925 (2007).
17) S. Umemiya, Y. Hayashi, Eur. J. Org. Chem . 2015(20), 4320-4324(2015).
18) S. Umemiya, K. Nishino, I. Sato, Y. Hayashi, Chem. Eur. J. 20(48),15753-15759 (2014).
19) S. Umemiya, D. Sakamoto, G. Kawauchi, Y. Hayashi, Org. Lett . 19(5),1112-1115 (2017).
20) K. Ohno, H. Nishiyama, H. Nagase, K. Matsumoto, M. Ishikawa,
Tetrahedron Lett . 31(31), 4489-4492 (1990).
21) Y. Hayashi, S. Koshino, K. Ojima, E. Kwon, Angew. Chem. Int. Ed.
56(39), 11812-11815 (2017).
22) Z. G. Hajos, D. R. Parrish, J. Org. Chem . 39(12), 1615-1621 (1974).
23) U. Eder, G. Sauer, R. Wiechert, Angew. Chem. Int. Ed . 10(7), 496-497(1971).
24) H. Ishikawa, M. Honma, Y. Hayashi, Angew. Chem. Int. Ed. 50(12),2824-2827 (2011).
25) Y. Hayashi, D. Sakamoto, D. Okamura, Org. Lett . 18(1), 4-7 (2016).
26) T. Mukaiyama, K. Ogata, I. Sato, Y. Hayashi, Chem. Eur. J. 20(42),13583-13588 (2014).
27) K. Ochiai, K. Kuppusamy, Y. Yasui, T. Okano, Y. Matsumoto, N. R.
Gupta, Y. Takahashi, T. Kubota, J. Kobayashi, Y. Hayashi, Chem. Eur. J.
22(10), 3282-3286 (2016).
28) K. Ochiai, S. Kuppusamy, Y. Yasui, K. Harada, N. R. Gupta, Y. Takahashi,
T. Kubota, J. Kobayashi, Y. Hayashi, Chem. Eur. J. 22(10), 3287-3291(2016).
29) J. Yamaguchi, M. Toyoshima, M. Shoji, H. Kakeya, H. Osada, Y. Hayashi,
Angew. Chem. Int. Ed. 45(5), 789-793 (2006).
30) M. Matsuzawa, H. Kakeya, J. Yamaguichi, M. Shoji, R. Onose, H. Osada,
Y. Hayashi, Chem Asian. J 1(6), 845-851 (2006).
31) Y. Hayashi, M. Shoji, H. Ishikawa, J. Yamaguchi, T. Tamura, H. Imai,
Y. Nishigaya, K. Takabe, H. Kakeya, H. Osada, Angew. Chem. Int. Ed.
47(35), 6657-6660 (2008).
32) T. Itoh, H. Ishikawa, Y. Hayashi, Org. Lett . 11(17), 3854-3857 (2009).
33) Y. Matsumoto, K. Hibino, M. Yonaga, H. Kakeya, Y. Hayashi, Org. Lett .
18(14), 3382-3385 (2016).

11

特集

天然物の全合成研究

分子内野崎-檜山-高井-岸反応を用いた天然物の全合成
Total Synthesis of Natural Products Using the Intramolecular
Nozaki–Hiyama–Takai–Kishi Reaction
慶應義塾大学理工学部 教授

高尾 賢一

Ken-ichi Takao, PhD (Professor)
Faculty of Science and Technology, Keio University

キ ーワード01

天然物の全合成、中員環形成、有機クロム反応剤

はじめに

02

ペスタロチオプシンAの全合成6),7)

天然物を全合成するための合成戦略を立てるときに、研究者

ペスタロチオプシンA (1) は、
セイヨウイチイに寄生する微は鍵となる反応を考える。天然物合成にとって、「何を作るか」は生物が産生する二次代謝産物として、1996年に菅原らによりその研究の本質を決めると言っても過言ではないが、「どのよう単離されたカリオフィレン型セスキテルペノイドである（図１）にして作るか」も重要極まりない。標的として選んだ分子の構造

8)をじっと眺めながら、逆合成解析ではどこで結合切断するか、合骨格を有している。私達は、(1) 高度に歪んだトランスオレフィ

成計画ではそれをどのような反応を用いて結合形成するか、熟ンを含む9員環骨格の効率的な構築法、(2) 多置換シクロブタ

考することになる。その答えは千差万別で、それぞれの研究者

ン化合物の不斉合成法、の開発を主要テーマと設定し1の全合。その構造は高度に酸素官能基化されており、新規な三環性がどのような研究を行ってきたかによっても大きく左右される。

成研究に着手した。カリオフィレンの全合成と言えば、Coreyら

私達の研究グループは、中員環を有する天然物の全合成に興によるGrob開裂や9)、大塚／大石らによる環縮小反応がよく知味を持ち、合成研究を展開してきた。中員環形成は、渡環相互られている10)。本研究では、直接的な閉環反応による9員環形作用などにより困難を伴うことが多く、だからこそ研究テーマに成に的を絞り検討を行った。
しかしながら、図1に示したように、相応しい。十数年ほど前、本研究に取り組んでいた私達は、ひと種々の閉環反応を試しても不成功に終わり、時間と労力を費やつの反応に救われた。それが「野崎-檜山-高井-岸反応（NHTK

すのみであった（青色で示した結合形成）。ある時、1の構造に反応）」である1)-4)。本反応は、ハロゲン化ビニルまたはハロゲンひとつのヒドロキシ基を加えて分子内NHTK反応を利用する

化アリールと塩化クロム(II)との反応により有機クロム(III)反応

案が浮かんだ（赤色で示した結合形成）。この合成戦略のみが、剤が生成し、アルデヒドと官能基選択的に反応して対応するア

現在のところ本天然物を合成することのできる唯一の方法でリルアルコールを与えるものである2)。後になって、痕跡量のある。

ニッケル塩が炭素－クロム結合の形成を触媒的に促進していることが見出された3),4)。温和な条件下で炭素－炭素結合形成を
官能基選択的に達成できることから、本反応は強力な合成法のひとつとなり、複雑な構造を有する様々な天然物の全合成に応用されてきた5)。筆者が相模中央化学研究所に勤めていたときは、隣の研究室の檜山爲次郎先生（京都大学名誉教授、中央大学教授）には大変お世話になった。さらに、本反応の発見物語を
髙井和彦先生（岡山大学教授）の講演で拝聴する機会があったので、チャンスがあればこの魅力的なNHTK反応にチャレンジ
したいと考えていた。本稿では、私達が中員環形成のために鍵として分子内NHTK反応を用いて達成した３つの天然物の全合成について紹介する。

12

図1

ペスタロチオプシンAの構造と合成戦略

THE CHEMICAL TIMES
最後に温和な条件により脱保護し、ペスタロチオプシンA (1)の全合成を達成した。この研究成果を私達が論文発表した直後に、C5–C6結合を分子内NHTK反応によって形成する1の合成

た2とケテンアセタール3との[2+2]環化付加反応により、シク

しかしながら、全合成研究がProcterらによって報告された11)。

ロブテン体4を得た。L-セレクトリドによる4の1,4-還元、続くプには至っていなかった。一見するとヒドロキシ基の除去を必要

ロトン化は高い立体選択性にて進行し、シクロブタン体5をほとしないProcterらの合成経路のほうが合理的に思えるが、実ぼ単一のジアステレオマーとして与えた。ついで不斉補助基を際には何かしらの障壁に行く手を阻まれたようである。このよう還元的に除去することで、適切に官能基化されたシクロブタンに、実際に実験をしてみると予想もしなかった問題に突き当た

化合物6が高い光学純度（>95% ee）
で合成された。本合成法

ることも多く、全合成は苦難の連続である。

は、マルチグラムスケールにおいても効率良く進行した。

図2

図4 ペスタロチオプシンAの全合成

シクロブタン化合物の不斉合成

シクロブタン化合物6より二環性ラクトン7に変換し、別途合成したアルデヒド8とアルドール反応を行った
（図3）
。反応は

anti- 付加体9を優先して与え、二連続不斉中心を望む立体化学

天 然 物の全 合 成 研 究る。プロピオル酸にOppolzerのカンファースルタムを装着し

特集

本合成は、
シクロブタン化合物の不斉合成から開始した（図2）。この不斉合成法は、1の全合成のために開発した方法であ03

シトスポロリドAの全合成12)にて構築できた。さらなる3工程にてヨウ化アルケニル－アルシトスポロリドA (14) は、2010年にCheらによってチベット

デヒド10へと誘導した。これを基質とした分子内NHTK反応は高原に生息する菌の培養液から単離された化合物である（図

すみやかに進行し、92%の高収率で閉環体11を単一のジアス

13)。その後、2011年にGeorgeらによって構造が14のように
5）

テレオマーとして得た。それまでの不成功の結果に鑑みると、
ト訂正された14)。その構造は、先例のない複雑な五環性骨格を有ランスオレフィンを含む9員環骨格の構築が収率92%というのしている。本天然物はともに単離されたカリオフィレン型セスは、驚異的な数字である。

キテルペノイドであるフスコアトロールA (15) と、CJ-12,373(16) 由来のo -キノンメチド中間体17とのヘテロDiels–Alder

反応によって生合成されていると考えられている。私達は、この生合成仮説に基づく14の全合成研究を行った。その目的は、全合成により14の構造を完全に確定することと、提唱されている
ヘテロDiels–Alder反応の妥当性を検証することである。そのためには、
まず15と16を全合成しなければならない。そこで、
15の合成に同族のペスタロチオプシンA (1) の合成経路を利用することとした。

図3

分子内NHTK反応による9員環の構築

次の課題は、NHTK反応により生じた化合物11に存在するヒドロキシ基の除去であった。Bartonラジカル脱酸素化条件

E -三置換オレフィン部がZ -オレフィンへと完全に付したところ、に異性化してしまった。一方、最終工程においてメトキシメチル（MOM）
基の効果的な脱保護も困難であることが判明した。
これらの問題は以下のようにして解決された（図4）。MOM基をトリエチルシリル（TES）
基に付け替え、
メシラートとした12に対Z -オレフィン
し、パラジウム触媒存在下NaBH 4で処理すると、への異性化を伴うことなくデオキシ体13が収率良く得られた。

図5

シトスポロリドAの構造と生合成仮説

13

THE CHEMICAL TIMES

特集

すなわち、分子内NHTK反応によって得られた11からデオキ
シ化を経て18へと誘導し、Dibal-H還元によってヘミアセター
ル19を得た（図6）。これを塩基で処理すると、ラクトールの開天 然 物の全 合 成 研 究

E -選択的にα,β-不飽和アルデヒド20
環、続くβ-脱離が進行し、が得られた。最後にLuche還元によりフスコアトロールA (15)の全合成を完了した。化合物15は室温、重クロロホルム中あるいは重トルエン中で二つの配座異性体が観察され、メジャー体がβαコンホマーであることをNOE実験により決定した（βα:ββ = 3:1）。

図7 シトスポロリドAの全合成

図6 フスコアトロールAの全合成と配座異性体

04

ビブサニンAの全合成15)

ビブサニンA (23) は、1980年に河津により魚毒植物のサン16)。そのゴジュの葉から単離されたジテルペノイドである（図8）

CJ-12,373 (16) はオキサPictet–Spengler反応を鍵として合成したが、紙面の都合上、詳細は割愛させていただく。両セグメントが合成できたので、ヘテロDiels–Alder反応の検討
を行った
（図7）
。その結果、反応が進行するためには15のヒド
ロキシ基を保護する必要があることが判明した。保護体21も後、福山らによる精力的な研究によって数多くの同族天然物がしかし、単離され、それらの合成研究も活発に行われてきた17)。
11員環ビブサンの全合成は、私達が23の全合成を達成するまで報告例はなかった。先例のない11員環ビブサン骨格の構築をどのように行うか、最初に思い浮かんだのが分子内NHTK反15と同様に二つの配座異性体の存在が認められた（βα:ββ =応であった。逆合成解析に示したように、本反応をアリル転位反ろ、系内で16からo -キノンメチド中間体17が生成し、21とのヘルケニル－アルデヒド24の分子内NHTK反応で11員環を形成

3:1）。この21と16をトルエン溶媒中、100 °Cにて加熱したとこ

応と組み合わせて用いることを計画した。すなわち、
ヨウ化アテロDiels–Alder反応が官能基、位置、そして立体選択的に進し、その後にアリル転位を施すことにより環内三置換オレフィン

行し、環化付加体22を単一の生成物として得た。本反応では、を構築する合成戦略である。その幾何異性は望みのE -体が優て環化付加が進行したジアステレオマーのみが得られた。立体れもヨウ化アルケニルである上部フラグメント25と下部フラグ

21のマイナー体であるββコンホマーが17のRe 面から近づい

選択性発現の理由としては、21のメジャー体であるβαコンホ

先されると予想した。さらに結合切断することにより、24をいず

メント26に分割した。

マーにおいてメトキシ基が擬エクアトリアルに位置して立体障害となり17の接近を妨げたことと（ββコンホマーでは擬アキ

によりSi 面が立体
シアル）
、17のアルキル側鎖（n -ヘプチル基）
的に遮蔽されたことが考えられた。最後に二つの保護基を除去し、シトスポロリドA (14) の全合成が達成された。このような大きなセグメント同士の反応が極めて高い選択性で進行する
ことは非常に興味深い。本全合成は、生体内でも同様の反応が進行していることを強く示唆し、また、Georgeらの構造訂正を支持する確証を得た。

図8 ビブサニンAの構造と逆合成解析

14

THE CHEMICAL TIMES

テーマである。私達は、Barbier型アリル化反応を利用した方グは、26をリチオ化した後、25と反応させることで行った（図18)。すなわち、L-グリセルアルデヒド誘導体法を開発した（図9）11）。得られたメジャー体34のC7位は天然物とは逆の立体配27とゲラニルクロリド28を基質に用い、水溶液中で亜鉛による置であったので、3-メチルクロトン酸と光延反応を行い、立体反Barbier型アリル化反応を行うと、β-キレート制御された6員環転を伴ってエステル35に導いた。マイナー体の7-エピマーは、遷移状態を経て進行し、ジアステレオ選択的にγ-付加体29が得

脱水縮合により立体保持で35へ誘導した。さらなる2工程にてられた。本反応は無水条件を必要とせず、大量スケールにおい

基質24とし、分子内NHTK反応を行ったところ、速やかに11員ても問題なく進行する。さらなる変換によりアルデヒド30に導環が形成され、環化体36を立体選択的に得た。少量スケール

き、高井-内本オレフィン化を行うことで下部フラグメント26をの検討において、試薬を大過剰量用いるとエポキシドが還元的合成した。

天 然 物の全 合 成 研 究

上部フラグメント25は、Sharpless不斉エポキシ化を用いて合成した。このようにして得られた両フラグメントのカップリン

特集

下部フラグメント26は不斉四級炭素を含む。立体選択的な不斉四級炭素の構築も、有機合成化学において重要な研究に開環されてしまう副反応が観察されたが、当量を制御することにより環化体36のみを高収率（82%）
で得ることができた。

図9 Barbier型アリル化反応による不斉四級炭素の構築

現在では、
ゲラニルボロネート32を用いたアリルホウ素化反図11 分子内NHTK反応による11員環の構築

応による不斉四級炭素の立体選択的構築法も見出している（図19)。本反応では、Felkin–Anhモデルによって立体選択性が10）残された課題は、
アリル転位による環内三置換オレフィンの発現するので、Barbier型アリル化反応とは立体化学的に相補構築である。分子内NHTK反応によって得られた環化体36にためにはL-グリセルアルデヒド誘導体27を用いる必要があった

反応が優先的に進行し、E -選択的に37が得られた
た通りにSN2’的な反応となる。Barbier型アリル化反応では望む4S 体を得る

p -ニトロ安息香酸との光延反応を行ったところ、期待し対して、が、
アリルホウ素化反応の場合はより容易に合成可能なD-グリ（図12）。最後に、官能基選択的なメタノリシスによりビブサニ

セルアルデヒド誘導体31から出発できた。本反応によって得ら

ンA (23) の全合成を達成した。以上のように、分子内NHTK反れたアリル化体33より、下部フラグメント26への誘導も達成し応、続く光延反応により、23が有する11員環骨格を効率良く構ている。

築することに成功した。さらに本天然物の誘導体合成を行い、現在では生物系研究室（慶應義塾大学理工学部

清水史郎教

授）
との共同研究に発展している20)。

図10 アリルホウ素化反応による不斉四級炭素の構築
図12 ビブサニンAの全合成

15

THE CHEMICAL TIMES

特集

05

参考文献

おわりに

1) Y. Okude, S. Hirano, T. Hiyama, H. Nozaki, J. Am. Chem. Soc. 99(9),3179-3181 (1977).

天 然 物の全 合 成 研 究

以上、本稿では分子内NHTK反応を鍵とした私達の天然物合

2) K. Takai, K. Kimura, T. Kuroda, T. Hiyama, H. Nozaki, Tetrahedron Lett.
24(47), 5281-5284 (1983).

成について述べた。ペスタロチオプシンA (1) の分子と格闘し

3) H. Jin, J. Uenishi, W. J. Christ, Y. Kishi, J. Am. Chem. Soc. 108(18),5644-5646 (1986).

ているときに、9員環が巻いたときの感動は今でも忘れない。
筆者にとってNHTK反応は、クロムが遠くにいるアルデヒドを探

4) K. Takai, M. Tagashira, T. Kuroda, K. Oshima, K. Utimoto, H. Nozaki, J.
Am. Chem. Soc. 108(19), 6048-6050 (1986).

し出し、引っ張ってきてくれるようなイメージである。現在でも、

5) A. Gil, F. Albericio, M. Álvarez, Chem. Rev. 117(12), 8420-8446(2017).

本反応を鍵として用いた全合成を鋭意検討中である。
最後に、本稿で紹介した研究成果は、参考文献に記載された学生諸氏ならびに吉田圭佑博士（現

名城大学薬学部）の努力によって成し遂げられたものであり、心から感謝いたします。また、
ご指導いただきました只野金一 慶應義塾大学名誉教授（現
乙卯研究所研究顧問）に深く感謝いたします。

6) K. Takao, N. Hayakawa, R. Yamada, T. Yamaguchi, U. Morita, S.
Kawasaki, K. Tadano, Angew. Chem. Int. Ed. 47(18), 3426-3429(2008).
7) K. Takao, N. Hayakawa, R. Yamada, T. Yamaguchi, H. Saegusa, M.
Uchida, S. Samejima, K. Tadano, J. Org. Chem. 74(17), 6452-6461(2009).
8) M. Pulici, F. Sugawara, H. Koshino, J. Uzawa, S. Yoshida, E. Lobkovsky,
J. Clardy, J. Org. Chem. 61(6), 2122-2124 (1996).
9) E. J. Corey, R. B. Mitra, H. Uda, J. Am. Chem. Soc. 86(3), 485-492(1964).
10) Y. Ohtsuka, S. Niitsuma, H. Tadokoro, T. Hayashi, T. Oishi, J. Org.
Chem. 49(13), 2326-2332 (1984).
11) T. M. Baker, D. J. Edmonds, D. Hamilton, C. J. O’Brien, D. J. Procter,
Angew. Chem. Int. Ed. 47(30), 5631-5633 (2008).
12) K. Takao, S. Noguchi, S. Sakamoto, M. Kimura, K. Yoshida, K. Tadano, J.
Am. Chem. Soc. 137(50), 15971-15977 (2015).
13) Y. Li, S. Niu, B. Sun, S. Liu, X. Liu, Y. Che, Org. Lett. 12(14), 3144-3147(2010).
14) J. T. J. Spence, J. H. George, Org. Lett. 13(19), 5318-5321 (2011).
15) K. Takao, K. Tsunoda, T. Kurisu, A. Sakama, Y. Nishimura, K. Yoshida, K.
Tadano, Org. Lett. 17(3), 756-759 (2015).
16) K. Kawazu, Agric. Biol. Chem. 44(6), 1367-1372 (1980).
17) Y. Fukuyama, M. Kubo, T. Esumi, K. Harada, H. Hioki, Heterocycles
81(7), 1571-1602 (2010).
18) K. Takao, T. Miyashita, N. Akiyama, T. Kurisu, K. Tsunoda, K. Tadano,
Heterocycles 86(1), 147-153 (2012).
19) A. Sakama, Y. Nishimura, Y. Motohashi, K. Yoshida, K. Takao,
Tetrahedron 72(35), 5465-5471 (2016).
20) W. Matsuki, S. Miyazaki, K. Yoshida, A. Ogura, Y. Sasazawa, K. Takao, S.
Simizu, Bioorg. Med. Chem. Lett. 27(19), 4536-4539 (2017).

16

特集

天然物の全合成研究

ジャガイモシストセンチュウふ化促進物質の化学合成
Chemical Synthesis of Hatch-Stimulating Agent of Potato Cyst
Nematode北海道大学

キ ーワード

01

大学院理学研究院 教授

谷野 圭持

Keiji Tanino (Professor)
Faculty of Science, Hokkaido University

全合成、炭素環、環化反応

シストセンチュウふ化促進物質の化学

1-1. ジャガイモシストセンチュウの生活史

ジャガイモシストセンチュウ（Potato Cyst Nematode：以下、PCNと略す）
は、ジャガイモの根に寄生してその収穫に打撃を与える体長1ミリメートルほどの線虫である（図1, 2）。その起源はジャガイモと同じく南米にあるが、PCNの生息域は国境や海洋を超えて拡大し続け、世界的な食料問題をもたらしている。PCNは、以下に述べる特殊な生活史を持つことから、その駆除は極めて困難な課題とされている。カイコの幼虫が桑の葉のみを摂食するように、PCNはジャガイモやトマトなどナス科植物にのみ寄生することができる。卵からふ化したPCNは寄主
作物の根に体ごと侵入し、栄養を摂取して成長する。交尾を終えて体内に数百個の卵を内包したメスは、球状に膨れあがって根からはみ出し、やがて死んでミイラ状の殻
（シスト）
となる
（図

図3

ジャガイモの根からはみ出したPCNのシスト

1-2. シストセンチュウふ化促進物質の発見

休眠状態にあるシストセンチュウの卵は、寄主作物の根から3）。収穫後の畑に残存したシストは，その硬い殻で乾燥・低温や分泌される特定の物質を感知してふ化する。この現象を初めて殺虫剤から卵を保護し、寄主作物が植え付けられるまで10年

化学的に解明したのが、北海道大学理学部の正宗らである。彼

以上も休眠状態を続ける。

らは、PCNの近縁種であるダイズシストセンチュウを研究対象とし、インゲン豆の乾燥根から得た抽出物を原材料として、ふ化促進物質を探索した1)。最初に得られる抽出物は、多種類の有機化合物を含む混合物である。これをクロマトグラフィーで分離し、得られた画分の各々に対してふ化活性を測定する。活性を示した画分をさらに別種のクロマトグラフィーで分離し、各画分のふ化活性を測定する。このような作業を延々と繰り返した末に、100キログラム以上のインゲン豆の乾燥根から50マイクログラムの有機化合物が単離され、グリシノエクレピンAと命名された（図4：左）。そのふ化促進活性は極めて強力であり、水1
ミリリットルあたり1ピコグラム（ドラム缶1杯の水に対して0.2
マイクログラム）の低濃度で効果を示した。グリシノエクレピン
Aの分子構造を決定後2)、同グループの村井らが最初の化学合成に成功し3)、合成品が天然物と同等の活性を示すことを明らかにした。これら一連の研究は、自然科学研究の最高到達点の
図1（左） PCNの拡大写真。本来は無色であるが、緑色に染色されている一つといえるものである。この先駆的研究に続いてPCNのふ

図2（上） PCNの被害を受けたジャガイモ。
成長の途中で既に枯れ始めている

Mulderらによりジャガイモの水耕栽培液からソラノエクレピン

化促進物質が探索された結果、1990年代に入ってオランダの17THE CHEMICAL TIMES

特集
天 然 物の全 合 成 研 究

Aが発見された4)。その分子構造はX線結晶解析によって決定さ酸と共に加熱すると、エノールエーテル部位の加水分解および

れ5)、グリシノエクレピンAと共通する部分構造を含むものの、

分子内アルドール縮合が連続的に進行し、双環性エノンが得ら

それより遥かに複雑なものであることが明らかとなった（図4：れる。環化体は、メチル基とシアノ基に関するジアステレオマー

右）。特に、
トランスヒドロインダン骨格上に4員環が架橋したト1aおよび1bの混合物であるが、Luche還元を経て酢酸エステ（図4に赤色で表示された部分）
リシクロ[5.2.1.0 ]デカン骨格
1,6が特徴的である。

ルに変換し、
この時点で再結晶を行うことで、単一のジアステレ

リパーゼによる速度
オマーrac -5を得ることができた。次いで、論的光学分割に付して、
ソラノエクレピンAの鍵中間体(+)-5が10グラムスケールで供給可能となった。
2-2. エポキシニトリルの環化反応を鍵とする分子右側骨格の構築

次なる課題は、ヒドロインダン骨格の核間位への立体選択的なビニル基の導入である。最初に、ジアゾエステル6の分子内
図402

グリシノエクレピンAとソラノエクレピンAの分子構造式

コキシド導入を立案したが、6の環化反応は全く進行しなかった（図7：上段）。さらに、検討を尽くしてシクロプロパン構築を試

ソラノエクレピンAの全合成研究みた結果、エノン1aに共役付加反応によりビニル基を導入し、生じたエノールシリルエーテル8をスルフェニル化する方法を見出した（図7：下段）。なお、
ビニル基の共役付加は、メチル基お2-1. シクロペンテンアヌレーション法の開発

よびシアノ基との立体反発を避けてβ面から選択的に進行して構築するかが、ソラノエクレピンAの全合成上の最重要課題とニル基の共役付加体8が問題解決の決定的なヒントを与えるこなる。筆者らが本研究に着手した時点で、ソラノエクレピンAのととなった。すなわち、ビニル基をこの位置に導入しておき、こ

全合成は達成されておらず、分子内光[2+2]付加環化反応によれを1,2-転位によって核間位に移動させるという戦略である。

この特徴的なトリシクロ[5.2.1.01,6]デカン骨格をいかにしてるモデル合成が報告されているのみであった。これに対して筆いる。最終的に、9から先の変換には成功しなかったものの、ビ

まず、(+)-5の酸素官能基を3工程でトランスポジションし、エ

者らは、Storkにより開発されたエポキシニトリルの分子内環化

ノン10を合成した（図8）。ビニルセリウム試薬との付加反応はエポキシド
反応6)を基軸とする合成戦略を立案した。すなわち、β面から進行し、生じた3級アルコールの環内アルケンを立体とシアノ基を合わせ持つトランスヒドロインダン誘導体に塩基

選択的に酸化してエポキシアルコール11とした。セミピナコー

を作用させて、4員環を構築する計画である（図5）。
筆者らはまず、以下のシクロペンテンアヌレーション法を開発
7)。すなわち、
し、双環性エノン1の大量供給法を確立した（図6）

エノールエーテル部位を有するニトリル2から調製したアニオ
ンとエノン3の共役付加反応を行い、生じたエノラートを無水酢酸で捕捉してエノールエステル4を合成する。次に、4を希塩

図5

ル転位反応は、2,6-ルチジンおよびTMSOTfの存在下で円滑に進行し、one-potでのシリル基除去を経て、目的のトランスビ
シクロ骨格を有するケトン12の合成に成功した。次いで、ケトンの還元、水酸基の保護、およびm CPBA酸化を経てエポキシ

ニトリル13に変換し、LDAを作用させて分子内環化反応を行った。反応は極めて円滑に進行し、one-potでのシリル化を経てエポキシニトリルの分子内環化によるトリシクロ[5.2.1.01,6]デカン骨格の構築

図618

シクロプロパン化反応と、3員環開裂を伴う環化体7へのアルシクロペンテンアヌレーションによるヒドロインダン骨格の構築

THE CHEMICAL TIMES

特集
天 然 物の全 合 成 研 究

図7

シクロプロパンを経由するトランスヒドロインダン骨格構築の検討

図8 ソラノエクレピンAの分子右側骨格の構築

望みの4-exo環化体14がほぼ定量的に得られた。ニトリル部
位をDIBAL還元してアルデヒドとし、Honor-Emmons反応を2-3. 分子内Diels-Alder反応による分子左側骨格の構築

後半の課題は、分子左側の6-7縮環骨格の構築である。渡経てアリルアルコール15に変換した。シクロプロパンの立体選

環エーテルを有する6員環の構築には、フラン誘導体の分子択的構築には、光学活性ホウ素試薬存在下でSimmons-Smith

内Diels-Alder反応を適用することとし、
フラン誘導体21から反応を行うCharette法 が有効であった。4員環上の1級アル調製したアニオンとアルデヒド20の付加反応を行った（図9）。

コール部位にGrieco-西沢法9)を適用してアルケン17に導き、フラン環上のシリル基除去と水酸基の保護を経て得た中間体

5工程で6員環上のシロキシ基をケトンに、5員環上のシリル基

22は、8:1のジアステレオマー混合物であり、主生成物のC198)をベンジルオキシメチル (BOM) 基に各々変換した。ケトン18位の立体配置は天然物と逆のα配置であることが判明した。ことBredereck試薬の縮合反応で合成したエナミン19にトリフこで重要な点は、分子右側の縮環骨格の立体化学がアルデヒ

ルオロメタンスルホン酸無水物を作用させた後、加水分解しドの反応面に影響を与え、遠隔不斉制御が認められたことでて、右側セグメント20の合成を完了した。

ある。これにより、C19位の立体配置を利用した、分子内DielsAlder反応における反応面の制御が可能となった。

19

THE CHEMICAL TIMES

特集

クロスカップリングによるエノン側鎖の導入に際してminor

貴重な原料26を50％回収することができた。

ジアステレオマー由来の成分は失われ、環化前駆体23がやや低収率で得られた。分子内Diels-Alder反応は、エーテル中で天 然 物の全 合 成 研 究

塩化ジメチルアルミニウムを作用させることで円滑に進行し、

2-4. 不斉全合成の完成とPCNのふ化活性試験

最後の課題は、4員環上のメチレン基のケトンへの酸化、保護

望みの立体異性体24が選択的に生成した。エノールエーテル基の除去、および側鎖上の１級アルコールのカルボン酸への酸部位を加水分解してジケトン25に導き、C19位水酸基をケトン

化である
（図10）
。まず、
アルコール27のC19位をTMS基で保に酸化した。さらに、2段階の酸化反応を経てエノン26に変換

護した後、エキソメチレン基をオスミウム酸化してジオール28

後、C19位の立体選択的還元を試みたところ、通常の還元条件に変換した。過ヨウ素酸酸化を経て得たケトン29のベンジル基

ではC19位水酸基はα配置となってしまい、他のケトンの還元とベンジルオキシメチル基を同時に除去し、生成物を過剰量のが同時に進行した。唯一、DIBAL還元で目的のβ配置を有する

TMSClでシリル化した後、少量の水を加えて撹拌すると、最も化合物が部分的に生じたものの、左側6員環ケトンが還元され空いた１級シリルエーテルのみが加水分解されてアルコールており、他の異性体との分離困難な混合物を与える結果となっ30を与えた。DMP酸化とPinnick酸化を行い、得られたカルボた。
しかし幸いなことに、これらの混合物をIBXにより穏やかなン酸31の立体構造をＸ線結晶解析により確認した後、酸性条件

条件で酸化すると6員環のアルコールが選択的にケトンに変換

下でTMS基を除去してソラノエクレピンAの初の不斉全合成をされることを見出した。これにより、目的物27が単離可能（26か完了した10)。

ら43%）となった上に、副生物をまとめてDMP酸化することで、

図9 ソラノエクレピンAの分子左側骨格の構築

図10 ソラノエクレピンAの不斉全合成

20

THE CHEMICAL TIMES

特集
天 然 物の全 合 成 研 究

図11

PCNふ化活性試験の顕微鏡写真。左：培養開始時。右：培養3週間後

通常の天然物合成では、合成品の融点や旋光度を天然物の謝辞

文献値と比較するが、ソラノエクレピンAは微量しか単離されてソラノエクレピンAの全合成研究において、開始時からご指導いないため、
これらの物性値は未知であった。そこで、合成品のを賜りました北海道大学名誉教授の宮下正昭先生に感謝致し

生物活性試験をもって全合成の証明に代えることとし、日本にます。また、北海道大学の大学院生として実験を担当してくれ数人しかいないシストセンチュウ専門家が所属する、農研機構

た遠又慶英博士、高橋基将博士、戸倉弘嗣氏、合成品のふ化活の北海道農業研究センターに共同研究を依頼した。休眠状態性試験を担当して頂いた北海道農業研究センターの奈良部孝にあるシストを水中で注意深く破り、内包された数百個のPCN博士と植原健人博士に御礼申し上げます。

卵を懸濁状態とした後、合成品の希薄水溶液を加えて3週間培養を行う。この実験の結果、合成品は1×10–9 g/mLという低濃

参考文献

度で顕著なふ化促進活性を示すことが証明された（図11）。

1） T. Masamune, M. Anetai, M. Takasugi, N. Katsui, Nature 297(5866),
495-496 (1982).

032） A. Fukuzawa, A. Furusaki, M. Ikura, T. Masamune, J. Chem. Soc. Chem.
Commun. 4, 222-224 (1985).

終わりに

このように、筆者らはソラノエクレピンAの世界初の不斉全合成に成功した。この成果は学術的な高評価を得たのみならず、予想を超える社会的意義を持つことが明らかとなった。すなわ

3） A. Murai, N. Tanimoto, N. Sakamoto, T. Masamune, J. Am. Chem. Soc.
110(6), 1985-1986 (1988).
4） J. G. Mulder, P. Diepenhorst, P. Plieger I. E. M. Brüggemann-Rotgans,
PCT Int. Appl. WO 9302083, (1992).
5） H. Schenk, R. A. J. Driessen, R. de Gelder, K. Goubitz, H. Nieboer, I. E. M.
Brüggemann-Rotgans, P. Diepenhorst, Croat Chem Acta 72(2-3), 593606 (1999).

ち、
本研究が2011年にNature Chemistry誌に掲載されると、

6） G. Stork, J. F. Cohen, J. Am. Chem. Soc. 96(16), 5270-5272 (1974).

朝日、毎日、日本経済新聞などに報道されて広く反響を巻き起

7） K. Tanino, Y. Tomata, Y. Shiina, M. Miyashita, Eur. J. Org. Chem.
2006(2), 328-334 (2006).

こした。直後から、農業関係の専門紙誌や北海道内の農業団体
からの問い合わせが相次ぎ、PCNによる被害の深刻さを筆者に実感させることとなった。
PCNはナス科植物以外に寄生することはできないため、他の作物を栽培中の畑にふ化促進物質を散布すれば、騙されてふ化した幼虫はやがて餓死するしかない。北海道農業研究セン

8） A. B. Charette, H. Juteau, H. Lebel, C. Molinaro, J. Am. Chem. Soc.
120(46), 11943-11952 (1998).
9） P. A. Grieco, S. Gilman, M. Nishizawa, J. Org. Chem. 41(8), 1485-1486(1976).
10）K. Tanino, M. Takahashi, Y. Tomata, H. Tokura, T. Uehara, T. Narabu,
M. Miyashita, Nat Chem 3(6), 484-488 (2011).
11）奈良部孝, 農業および園芸 83(5), 595-600 (2008).

ターの奈良部博士らは、
この環境調和型シストセンチュウ駆除法を以前から検討しており、ふ化促進物質としてトマトの水耕栽
培液を用いた実験においてその有効性が確認されている11)。この背景と筆者らの合成研究を核として、平成24年度から農林水産省のレギュラトリーサイエンス新技術開発事業「ジャガイ
モシストセンチュウの根絶を目指した防除技術の開発と防除モデルの策定」が実施された。さらに現在、革新的技術開発・緊急
展開事業（うち先導プロジェクト）として「ジャガイモシロシスト
センチュウ等に対する革新的な新規作用機構の線虫剤開発」
を推進中である。日本が世界を先導してきた天然物化学と天然物合成が、実社会に貢献する日が来ることを強く願っている。

21

特集

天然物の全合成研究「きのこ」
由来の天然物の合成
Synthetic studies of mushroom chemicals

静岡県立大学薬学部薬学科 教授

菅 敏幸

Toshiyuki Kan (Professor)
School of pharmaceutical sciences, University of Shizuoka

東海大学 創造科学技術研究機構 特任准教授

浅川 倫宏

Tomohiro Asakawa (Specially Appointed Associate Professor)
Tokai University Institute of Innovative Science and Technology

静岡県立大学 薬学部薬学科 講師

稲井 誠

Makoto Inai (Assistant Professor)
School of pharmaceutical sciences, University of Shizuoka

キ ーワード

きのこ、天然物合成、Ns-strategy、フェアリーリング、濱島触媒

はじめに

02

01

スギヒラタケの不安定なアミノ酸

著者は、学生時代より魅力溢れる天然物の全合成をテーマと静岡に赴任以来、同郷（釧路出身）
で北海道大学の先輩でもして研究を続ける幸運に恵まれてきた。また、2005年に独立しある静岡大学の河岸洋和教授が見出した化合物を合成する（さて研究テーマを選定できる自由を得たにも拘らず、
ポリシーも

せられる）
機会に恵まれている。結果、すべては「全合成から始なく「縁のある（頼まれる？）
天然物」の合成に追われている。
しかまる」を実感することができている。

し、最近の我々の研究を振り返ってみると、
なぜか
「きのこ」
由来

まず依頼されたのは、
スギヒラタケの毒成分であるアジリジの化合物に取り組む機会が多くなっていることに気づいた。著

ンカルボン酸の合成である1–5)。東北地方のスギやマツの倒木

者の恩師の松本毅先生と白濱晴久先生はキノコを出発点とす

や古株に生息するスギヒラタケは、別名Angel’s Wingと呼ばる天然物科学者である。残念なことに、著者のような素行と出れる美しいキノコである（図2, 写真）。美味であることから広く来の良くない学生は研究室のメインストリームの化合物に触れ食用とされてきたが、2004年に突然17名の死者を出す戦後ることは許されなかった。そのため、いつのまにか
「きのこ」
は憧

最大の食中毒事件を引き起こした。当時、多くのワイドショーやれの天然物になっていたようである。本論文では恩師や先輩たニュースにてキノコ研究の大家としてインタビューを受ける河ちへの感謝の気持ちを込めて、我々が静岡にて展開してきたキ岸教授を「大変そうだな」と他人ごととして見ていた。いくつか

ノコ由来の天然物の合成研究を紹介したい（図1）。

の高分子化合物が毒物質として有力視されたが決定的ではな
く、厚生労働省の調査班は原因不明と結論付けた。
しかし、河岸教授はこの生命現象の鍵化合物は低分子化合物であると信じ、研究を継続していた。その結果、多くの新規低分子化合物
が単離・構造決定され、その多くは、図2に示した7のように共通のβ-ヒドロキシバリン構造を有していた。さらに、
α-ヒドロキシ-β-バリン8も単離されたことから、河岸教授はアジリジンカル
ボン酸1の存在を予測した。すなわち、7はアジリジンのβ位へ、8はα位への求核攻撃が進行した化合物であると考えると、
こ

れら類縁化合物の存在は納得できる。スギヒラダケの毒成分として1の存在を信じて疑わない河岸教授は、静岡に着任して間もない著者にこの仮想天然物の合成を依頼
（強制）
してきた。
誰が考えても不安定でしかも天然からは単離もされていない
図1

22

著者らが静岡にて合成したキノコ由来の天然物の一部

1を「合成せよ！
！」とは非常な無理難題だった。
しかし、北海道大学の後輩には先輩に「ノー」と言うことが許されなかった。研究THE CHEMICAL TIMES
図4に示したように、エステル12に過剰量のMeMgBrを作

strategy 6–8)の有用性を立証できるうれしいプロジェクトとも用させてジメチルアルコールとした。アセトニドの除去後、13なった。

の第一級アルコールをTENPO酸化によりカルボン酸に変換行うことで14cとした。得られた14cに通常の光延反応の条件であるDEADとPh 3Pを作用させたところ、アジリジン環形

n -プロピルアミンを作用させることで、成が進行した。さらに、

Meisenheimer複合体の形成を経た脱保護反応が円滑に進行し、アジリジンの分解を伴わずにアジリジンエステル15が得られた。また、15は予想通り不安定であり、
カラムクロマトグラ
フィーによる精製や濃縮過程にて分解を伴った。
しかし、15は天 然 物の全 合 成 研 究

し、14aのメチルエステル化とBoc基からDNs基への変換を特集の開始当初には合成に困難が予想されたが、一方で我々のNs-

スギヒラダケ中のアジリジンカルボン酸1の存在証明に重要な化合物となった。当時、当研究室の助教であった脇本敏幸博士（現、北海道大学大学院薬学研究院・教授）
が、河岸研究室の冷蔵庫に保管してあった2004年に採集されたスギヒラタケの凍結乾燥体のメタノール抽出液をジアゾメタンで処理し、その溶液を薄層クロマトグラフィーにて分析したところ、別途著者が合成したメチルエステル15と同じRfにスポットを確認できた。さらに、慎重な濃縮とシリカゲルクロマトグラフィーによる精製を繰り返したところ合成標品と完全に1H NMRスペクトルが一致する物質を得て、アジリジンカルボン酸1がスギヒラタケに存在することを証明した。すなわち、河岸教授が夢に描いていた化合物は現実に存在することを、我々の合成化学により明らかに
できた。

図2

スギヒラダケ(Angel’s Wing)の写真と単離された化合物.

1のアジリジン環の不安定性を考えると、三員環構築には

光 延 反 応 が 有 効であると考えた。さらに2つのメチル 基はGrignard試薬により導入することにした。図3に示したように、
セリンより容易に得られるアミノアルコール9の光延反応を試みた。窒素原子をCbz基にて保護したアミノアルコール9aの反応は進行しなかったが、Ns (2-nitrobenzenesulfonyl) ア
ミド9bでは光延反応が進行してアジリジン10が得られた。と

図4 メチルエステル誘導体15の合成.

ころが、10に対してNs基の脱保護条件である塩基存在下でのPhSH処理を行うと、アジリジン環α位への求核攻撃が進行し
開環体11が得られた。
しかし、
このネガティブな結果は大きな次に、アジリジンカルボン酸1の絶対配置の決定と毒本体でチャンスを与えてくれた。我々は、Ns基よりも安定性は劣るが、あることの証明のため、中性条件にて脱保護可能なDpm (ジ穏和な求核剤であるn -プロピルアミンにて脱保護可能なDNs

フェニルメチル) エステル体19の合成を開始した。図5に示し

こで、DNs基を用いる活性化と脱保護のNs-strategyにより、環

セリンより調製したエステル16を出発原料とすることでS 体の(2,4-dinitrobenzensulfonyl) 基の開発にも成功していた。そ化とアジリジン環を損なわない脱保護が可能になると考えた。

たように、
メチルエステル15の合成と同様の方法にて、D体の1を合成した。まず、カルボン酸16をDpmエステルとして保護した後、DNs基を導入した。立体障害の大きな17の光延反応
では、14cとは異なり通常のDEADでは困難を伴ったが、DIADに変更することで反応が円滑に進行し18が得られた。さらに、
18にn -プロピルアミンを作用させることでDNs基の脱保護は円滑に進行した。また、立体障害の大きなDpmエステル19のアジリジン環は、対応するメチルエステル15と比較して安定であった。そのため、天然物の熱安定性等存在確認実験は、ジフェ
ニルジアゾメタン処理したエステルのHPLC分析にて実施された。さらに、水素添加条件にて19のジフェニルメチルエステル
図3

化合物1のアジリジン環構築検討.

の脱保護を行い、1を初めて結晶として得た。また、合成品と天23

THE CHEMICAL TIMES

特集

然物から誘導した19の旋光度の比較により、天然物の絶対配置をS と決定した。

D2O中における1の1H NMRの測定結果から、時間経過に伴いアセトンとグリシンへの分解を確認した（図6）。このように、結天 然 物の全 合 成 研 究

晶状態では安定な天然物が水溶液中では不安定なことが単離・構造決定を困難にしてきたと考えている。さらに、山梨大学の長井薫准教授がオリゴデンドロサイトにおける細胞死活性を測定したところ、
メチルエステル15には活性はなかったがカルボン酸1には強力な活性が観測された（図7）。現在でも、河岸研究室にて詳細な生物活性解明の研究が継続されている。このプロジェクトを通して、我々が天然物と呼んでいる化合物は、幸運にも安定で単離・構造決定できた化合物だけであるというこ
図5とを再確認させられた。さらに、自然界には単離・構造決定に耐化合物1のエナンチオ選択的合成

えられない短寿命の魅力的な化合物が存在することを示唆しまた、驚いたことに、合成した1は結晶状態での冷蔵保存にお図6ており、天然物には無限の可能性があることも教えてくれた。

重水中のアジリジンカルボン酸1の安定性

図7

24

いて半年以上安定であったが、溶液中では分解が観測された。

アジリジンカルボン酸1の毒性評価

THE CHEMICAL TIMESく）
を可能にする、大量スケール（100グラム以上）での合成という無理難題をまた押し付けてきた。そこで、文献既知化合物

る現象
（図8）
で、
ゴルフ場などでよく見ることができる。西洋のの22のプロセス合成可能な改良合成法を開発し、図10に示したルートにて22の大量生産を可能とした。

伝説では、妖精「フェアリー」
が輪を作りその中で踊ると伝えられていた。この自然現象は19世紀以前から知られていたが、原因については不明のままであった。河岸教授が、自身の宿舎前の芝生にフェアリーリング現象を発見した際、芝生の繁茂後に円状にコムラサキシメジが現れることを発見した。そのため、
このキノコが原因物質を産生すると考え、
コムラサキシメジの菌

天 然 物の全 合 成 研 究

フェアリーリング (Fairy rings) 現象とは芝が円状に繁茂す特集03必要となる。そのため、静岡大学の藤枝圃場での試験（畑に撒天使の輪を惹起する「フェアリー化合物」の合成

糸体を培養したところ、ICA (2: imidazolecarboamido) とAHX (3: azahipoxanthine) が含有されていることを見出し、単離・構造決定に成功した9)。また、3は芝に投与すると濃度依存的に成長を促進することも明らかにした（図9）。そして、3の酸化代謝物のAOH (22) の単離・構造決定にも成功し、3よりも強い成長促進活性を有することを明らかにした10)。我々の報告を紹介したNature誌がこれら植物成長化合物を「フェアリー

図10

FCs2および22の実用的な合成

図 1 0 に 示 し た ように 、安 価 な A I C A 塩 酸 塩 ( 2 0 :化合物 (FCs:Fairy Chemicals) 」と名付けて紹介した こと

aminoimidazole carboxamide hydrochloride)に塩酸酸

から、これを慣用名として使用している。さらに、静岡大学のグ性条件下亜硝酸ナトリウム加えることでジアゾ化反応が進行

ループはFCsが芝生だけでなく、様々な植作物の成長も促進

し、DICA(21: diazoimidazole carboxamide)が得られた。

することを明らかにした。FCs投与後の成長制御の分子機構を

続いて、21を精製することなくメタノール中で加熱することで、11)解明するために植物の遺伝子解析（DNAマイクロアレイ、RT-

アミド窒素からの分子内環化反応が進行しAHX(3)が得られ

PCRなど）を検討した結果、FCsは植物に様々なストレス（高温，

た。一方、DICA21のRh/C触媒存在下での水素添加反応によ

低温，
塩，
乾燥など）
に対する耐性を与え、結果的に成長を促す

り、窒素の脱離とプロトン化が進行しICA(2)が得られた。これと結論付けた。河岸教授と著者の故郷（釧路）
は、夏でも低温のら一連の反応は結晶化による精製が可能であり、一切のカラムため稲作が不可能な日本には珍しい地域である。今後、「フェア

クロマトグラフィーを必要としなかった。そのため、ウシオケミッ

リー化合物」
が、釧路の大地でもコシヒカリの生産を可能にする

クス社の御前崎工場では、我々のルートを基にして100グラムと夢を見ている。

以上での製造と静岡大学への無償供給を実施している。また、さらに、河岸教授は、寒冷地だけでなく広大な砂漠でも作物の栽培が可能になれば、将来迎える世界の食料危機からの救済や二酸化炭素削減などが実現できると、大きな野望を抱いていた。河岸教授の野望実現のためには、農場
（圃場）
での試験が

図8

静岡県立大学に発生したフェアリーリング（2016年11月に稲井誠が撮影）

3から22への変換は高価なキサンチンオキシターゼによる酸化を実施していたが、静岡大学の徳山真治准教授のグループ
では安価に変換可能な微生物菌体を天然より発見し、実用生産を実現している12)。

図9

FCs 投与による芝の育成への影響

25

THE CHEMICAL TIMES

特集

次の河岸教授からの無理難問は、13 Cラベルされたフェア反応の改良により可能となった。図12に示したように、
イノシン

リー化合物の合成である。生合成経路の確定と微量分析法ののリボースの水酸基をTBS基にて保護した後、36の1位窒素原確立のため、三炭素のイミダゾール環へ二つ Cを導入した化13

子に2,4−ジニトロフェニル基 (Ar-) を導入した。このように、電天 然 物の全 合 成 研 究合物が要求された。通常、
イミダゾールは安価なため合成例は

子求引性の置換基を導入することで36の2位へのエチレンジ

少ないが、我々はイミダゾール合成から開始した 。図11に示

アミンの攻撃が進行して、ジヒドロイミダゾール37の脱離を伴したルートにて、入手可能な13Cシアン化ナトリウムと13Cオルト

い38が得られた。文献既知の方法14)では、本反応をDMF中でギ酸トリエチルを炭素源としてイミダゾール環合成を行った。

行うとジヒドロイミダゾールとジニトロフェニル基の脱離が一

まず、ブロモ酢酸23と13Cシアン化ナトリウムを反応させた後、挙に進行することが報告されていた。
しかし、我々は反応をTHF

13)

酸性条件下でエチルエステル24に変換した。続いて、活性エス中で行うことで芳香環 (Ar-) が保持された38が得られること

テル24に酢酸存在下亜硝酸ナトリウムを作用させると、ニトロを見出した。続いて、酸性条件での38の一級水酸基のTBS基のソ中間体を経由したオキシム導入反応が円滑に進行した。得ら

選択的な除去と、酢酸存在下の亜硝酸ナトリウムとの反応によれた25を水素添加反応によりアミンへと還元した後、エチルエ

りAHX形成が進行した。この酸性条件での窒素原子導入を伴ステルのアンモノリシスにより環化前駆体のα-アミノニトリル

う環化反応では、電子求引性の芳香環 (Ar-) を有さない場合

26を合成した。13Cオルトギ酸トリエチル30とモノメチル尿素にはリボースの加水分解が進行したため、THF中でのエチレン

ミンからイミドへの付加の後、カルバミン酸の脱離とアミノ基

レンジアミンを作用させると、ジニトロフェニル基の除去が進の環化が進行してイミダゾール28が得られた。続いて、28の行し41が得られた。41のTBS基をTBAFにより除去することで(29) を合成した。その後、ジアゾ化反応によるDICA中間体をにはリン酸エステルの導入が必須となる。そこで、40の一級水31から得られる27に26を酢酸存在下作用させると、第1級アメチルカルボアミドの加水分解により13CタブルラベルAICA
経由した13C2-ICA (32)、13C2-AHX (33) への変換は非標識化

ジアミン処理の発見が有効となった。続いて、40にDMF中エチ

AHXリボシド(43)の合成が可能となった。一方、リボチドの合成

酸基にホスホロアミダイト試薬を用いて3価のリン原子を導入

合物の合成と同様の方法にて行った。現在、河岸研究室では、
こした後、TBHPにより5価のリン酸に酸化した。続いて、TBS基と「フェアリー化合物」の生合
れら13Cダブルラベル化合物によるベンジル基を順次脱保護することでAHXリボチド(42)を合成し成経路の解明が進められ、重要な知見が得られている。さらに、た。
これら合成した43と42を指標とすることで、AHXリボシドやCダブルラベル化合物を標品とすることで、高感度LC-MSにリボチドも天然に存在することが確認された。

13

よる微量分析法も確立した。

図11

13

CダブルラベルFCs32および33の合成「フェアリー化合物」のAHX(3)やICA(2)が核酸前駆体のヒポ
キサンチンと類似構造を有するため、河岸教授は同様のプリン代謝に関わる新しい経路にて生合成されると推測していた。そこで、生合成中間体としてAHX(3)やICA(2)のリボシドやリボチ
ド化合物の存在を推測して、また単離もしていない化合物の合成を強要してきた。当初、2や3のイミダゾール環の窒素原子へ26

図12 リボシド43およびリボチド42の合成

次に、
フェアリー化合物の生物活性の発現の詳細を明らかにの直接的なリボシル化を検討したが、不思議なことに反応は一するために、AHXプローブ分子の合成を試みた。また、当研究

切進行しなかった。そこで、安価なイノシン34からの変換を試

プローブ合成ではアジドとアセチレ
室での知見15–19)を基にして、みることにした。イノシン34の2位の炭素原子の除去は、既知

ンのHuisgen反応を利用することにした。AHXリボシド40の一

THE CHEMICAL TIMES
また、長期に渡る症状のため二次的な因子により死に至るケースも報告されている。このドクキノコは古くから知られていたが応性を向上させたハライド44を反応させることにした（図13）。

21世紀を迎えた現在でも中毒症状の報告が存在する。

天 然 物の全 合 成 研 究

前述のアルコール40とハライド44との反応はi -Pr2NEt存在下

特集

級水酸基にリンカーのアルキルハライドとのアルキル化によるエーテル結合の形成を試みたが反応性が低かった。そこで、反円滑に進行し、45が得られた。続いてジニトロフェニル基とTBS基の除去を行い、プローブ前駆体47を合成した。47とビオチンとTokyoGreen (TG) を導入したプロパルギルアミド48および49をHuisgen反応の条件に付すことで、水酸基を保護することなく連結反応が進行しプローブ50と51が得られた。
現在、静岡大学の河岸グループと宇都宮大学の鈴木智大准教授（元河岸研究室所属）の下にてプローブ分子を用いたケミカル
バイオロジー研究が展開されている。

図15 ドクササコを食した人の手（北海道大学 白濱名誉教授より）1980年代に、松本・白濱研究室では17 kgのドクササコから
100 μgと70 μgのアクロメリン酸A(5)とB(6)を単離した20)。
現在のようにHPLCの進歩していない当時、最後はペーパーク
ロマトグラフィーで精製したと聞いている。単離精製だけでも驚きであるが、クライオプローブやESI-Massのない時代には、
我々には信じられない伝説の構造決定が達成された。当時、北海道大学理学部に導入されたばかりの500MHzのNMRを一週間独占することで一次元1H NMRがやっと測定できた。その
1

04

図13

AHXリボチドプローブ50および51の合成

ドクササコ由来カイノイドの合成

H NMRスペクトルの松本先生の神がかり的な解析と生合成の考察のみにより構造決定を行ったとも聞いた。そして、1986
年に紺野勝弘先輩（富山大学教授）と橋本貴美子先輩（東京農業大学教授）
による全合成の達成により構造が確定した21-23)。当時、松本研究室の4年生としてその瞬間を垣間見たことが、著

北海道大学の学生時代より、恩師松本先生と白濱先生らの者が天然物化学を志すきっかけにもなっている。その後、白濱アクロメリン酸A (5)とB (6)は、一門の注目とプレッシャーの大研究室では詳細な構造活性相関研究に展開し、堀川学博士（現

きなプロジェクトであったが、著者は静岡での独立を機会に研

在：サントリー生物有機化学研究所）の合成したMFPA(4)がカ究に着手した。日本中に広く生息するドクササコは誤って食す

しかし、イノイド最強の活性を有することを明らかにした24–25)。

ると、手や足などの抹消部分が火傷をおこしたように腫れ上がカイノイドの中でカイニン酸の合成は非常に多くの報告がある

り、その症状が一週間以上続くドクキノコである（図14, 15）。

が、強い活性を有するMFPA(4)とアクロメリン酸A(5)とB(6)の合成の報告例は殆ど存在しなかった。そこで、一門の不肖の弟子として、
まず4の合成研究に着手した。
4-1．
MFPA(4)の短段階合成

最強のカイノイドMFPA(4)の合成 26)では、当時の准教授である濱島義隆博士（現、本学薬学部・教授）が開発したニッケル
触媒5227)によるニトロオレフィンに対するMichael反応が鍵反

o -アニスア
応として大活躍をしてくれた。図16に示したように、

ルデヒドとニトロメタンから得られるニトロオレフィン53とケトグルタル酸エステル54の付加反応が1 mol %の52存在下円

滑に進行して、56が高いsyn 選択性と光学純度にて得られた。
本反応では、
α-ケトエステルの2つのカルボニル基にNiが配位しながらエノール化するためZ -エノラート55が形成する。さら図14 ドクササコ（富山大学 紺野教授より）に、ニトロ基の酸素原子も触媒52のNiに配位しながら55に示した遷移状態を経由して反応が進行するため、高いsyn 選択性
27

THE CHEMICAL TIMES

特集

で56が得られたと考えている。これにより、
カイノイド3、4位のに硝酸銀存在下ヨウ素を作用させると、メトキシ基のパラ位へ

立体化学の制御が高い光学純度にて可能となった。引き続き、の位置選択的なヨウ素化が進行し、続くプロパルギルアルコー

56にラネーニッケル存在下高圧水素添加反応を行うと、ニトロ

天 然 物の全 合 成 研 究

基の還元により生じた57のアミノ基と分子内のケトンとの脱水反応にてイミン58が形成され、続く還元的アミノ化反応の進行

ルとの園頭反応により側鎖を導入し61を合成した（図17）。さらに、61の末端の一級水酸基のメシル化後、アジド基を導入した。このアジド基を利用したクリック反応による官能基化も可能

によりピロリジン59が得られた。この還元反応では、3、4位のであるが、今回は水素添加反応によりアジドとアセチレンの還嵩高いアルキル置換基を避けるようにβ面からの水素付加が進元を行い62とした。このアミノ基には様々なプローブユニット

行し、59が単一化合物として得られた。また、59の2位の立体の導入も可能であるが、今回は当研究室において実績を有す

化学の反転は塩基性条件での異性化により可能となった。すな

る蛍光プローブのTGを導入した。MOM基で保護されたTGカ

学的に安定なβ体への異性化が進行し60が得られた。最後に、を同時に脱保護することで、MFPA蛍光プローブ64を合成し

t -BuOKを作用させることで熱力
わち、59にBoc基を導入後、TFAを作用させてBoc基とt -Bu基を同時に除去し、MFPA(4)の合成を6段階・総収率62%で成功した。また、共同研究の北海

ルボン酸 (63) を縮合後、TFAによりMOM基、Boc基とt -Bu基

た。また、共同研究を行っている本学の南彰講師と鈴木隆教授のグループにより64の海馬への移行も確認されている。

道大学の酒井隆一教授らのグループにて、合成したMFPA(4)のマウスに対する致死量を確認したところ、KA（カイニン酸）を遥かに凌ぐ活性を有していた（KA: ED 50 = 0.28 nmol/。さらに、サン
mouse, MFPA: ED50 = 0.046 nmol/mouse）
トリー生命化学財団の島本啓子博士により4のイオンチャンネ
ル型グルタミン酸受容体との親和性を測定したところ、KAとは強力にAMPAには弱く結合した。

図17

MFPA蛍光プローブ(64)への変換

4-２ アクロメリン酸の合成

前述のようにMFPAの実用的な合成と蛍光プローブへの展開に成功したが、天然物そのものの合成に挑戦しなくては許されることはなかった。実は、このプロジェクトはサントリー生物
有機化学研究所時代の上司の大船泰史先生（大阪市立大学名
誉教授）
から
「アクロ
（メリン酸類）をグラムで合成しなさい！」
と
の発言
（命令？）
で始めることになっていた。これも無理難題であったが、北海道大学松本・白濱一門の総帥からの無理難題にも「ノー」ということは後輩である著者には当然許されなかった。
1980年代後半から1990年代にかけての白濱グループの詳
細なカイノイド誘導体とグルタミン酸受容体(GluR)との構造
図16. MFPA(4)の短段階合成

活性相関研究により、世間ではカイノイドはやり尽くされた研究と勘違いをされていた。
しかし、当時は4種類しか知られていなかったGluRであるが、現在では 20 種類以上が知られており、それらの記憶、学習、痛みなどの疾患との関連も明らかにささらに、本合成ルートは効率的に4が得られることから、プれつつある。
しかし、天然からアクロメリン酸は極微量にしか単ローブ分子合成への展開も可能であった。我々の研究室では、離できないことや、白濱研究室によってやり尽くされた研究と生物活性を有する化合物の芳香環にリンカーを導入して末端思われていたことから、レセプターレベルでの詳細な研究は皆の反応性の高いアミノ基にプローブユニットを導入する方法に無であった。我々は、MFPA合成にて濱島触媒によるニトロオレて、広範なケミカルバイオロジー研究に展開してきており、今フィンへの付加と還元的環化を鍵反応とすることで、効率的な回のカイノイドでも同様の展開が可能となった。すなわち、5928

カイノイドのピロリジン環の構築が可能であることを明らかにTHE CHEMICAL TIMES

リドン環合成により全合成が可能になると考えた。アクロメリン
酸A(5)とB(6)の違いはピリドン環の置換様式である。反応性の合成することを想定すると、合成中間体は対称なジクロロピリ
ジン(67)を出発原料とすることで効率的な合成が可能になる合成した。一方、立体障害の大きな70へのカルボニル化反応に

n -Buエステル72
よるt -Buエステル化は進行しなかったため、として合成した。72に対するHenry反応はニトロアルドールで生成するアルコールからのラクトン化と脱離、
ニトロメタンの付加が進行したため、72をt -Buエステル73へと変換した。図19に示したように得られたアルデヒド71と73はニトロメタンとのと考えた。

Henry反応後、MsCl と Et3N を作用させた脱水反応によりニトロオレフィン74と75得た。

図19

天 然 物の全 合 成 研 究

高いピリドン骨格をメトキシピコリン酸エステル65と66としてル化反応により6位にエステル基を導入し、71 を位置選択的に特集した。そこで、希少天然物のアクロメリン酸合成では、効率的ピ

ニトロオレフィン74および75の合成

さらに、図20に示したルートにてアクロメリン酸A(5)のピロリジン環を構築した。前述の MFPA合成の方法と同様に、ケトエステル 76の 74への不斉共役付加反応は5 mol %の濱島

触媒52存在下にて円滑に進行して、高いエナンチオならびにジ

アステレオ選択性にて 77 が得られた。通常、ピリジンのような複素環は遷移金属触媒の配位子として働くことも多くエナンチオ選択性の低下を招く場合があるが、本反応はアルコール中でも進行するため触媒が被毒されることはなかった。ニトロケト
ン77にRaney Ni存在下での水素添加反応を行い、ニトロ基の還元、生じたアミノ基とカルボニル基の環化、さらに生じたイミン中間体への還元的アミノ化が一挙に進行し、78を合成した。

t -Buエステルの選択的除去を計画していたが、酸性条件
当初、ではDpmエステルが先に除去された。そのため、水素添加反応にてDpm基の除去の後、酸性条件にてメチルエステルへと

図18

アルデヒド71および73の位置選択的合成

図18に示したように、対称な 67 にNaOMe を作用させると、
モノ選択的な芳香族求核置換反応が進行し68 が単一化合物として得られた。本芳香族求核置換反応では、67と 68では電子求引性の塩素原子の反応性が大きく異なっていたため、68に対する過剰な置換反応は進行しなかった。さらに、
このメト

キシピリジン68の5位もしくは3位に選択的な反応により両中間体の合成が可能となった。すなわち、アクロメリン酸Aを目指

t -BuLiにより68のメトキシ基のオルト位を選択した合成では、的にリチオ化し、DMF 処理することでアルデヒドを導入し69を合成した。一方、アクロメリン酸Bを目指した合成では、68にNBS を作用させることでメトキシ基のパラ位を選択的な求電子置換反応によりブロモ化した。続く i -PrMgCl による臭素との金属交換反応と DMF 処理によりアルデヒド70を得た。このように、メトキシピリジン68にオルトリチオ化と求電子置換反応を使い分けることで、アルデヒド69と70を位置選択的に合成した。続いて、69の塩素原子に対するPd 触媒を用いたカルボニ

図20

アクロメリン酸A(5)の全合成

29

THE CHEMICAL TIMES

特集

変換した。次の異性化では、ピロリジン窒素にCbz基を導入した
後、MFPA合成と同様にt -BuOK作用させたところ、強塩基条件を標品としたLC-MSによる微量分析法の確立にも成功し、衛生化学分野に貢献することができた29)。現在、試薬としての販売

天 然 物の全 合 成 研 究ではピリジン環の分解が観測された。そこで、TFAによりt -Bu

を検討中である。今後、多くのグルタメート研究者のお役に立エステルを除去しカルボン酸80とした後、活性エステルへと変つ事ができれば望外の喜びである。また、本合成の詳報は大村換した。すなわち、80の2位のカルボン酸にNaOAcとAc2Oを先生のノーベル賞受賞記念のCPBにて報告できた30)。その論作用させて酸無水物とすることで、NaOAcによるα位の水素

文の脚注に、”
Dedicated to the memory of Dr. Takeshiの脱プロトン化とプロトン化が可能となり、穏和な条件にて異Matsumoto, a close colleague of Dr. Ōmura .”と入れて、性化が可能となった。最後に、81にHBr /AcOHを作用させる

松本先生の「対象を崩した美学」を実現した論文にて報告がでことで、すべてのメチル基とCbz基の脱保護を一挙に行った。さらに、水からの再結晶を行い5の全合成を達成した28)。
図21に示したように、アクロメリン酸B(6)の合成も濱島触媒52による共役付加を鍵段階として行った。
しかし、ニトロオレ

フィン75は74と比較してピリジン6位のt -Buエステルの立体

きたことは不肖の弟子にとっては最高の喜びとなった。

05

おわりに

障害のため反応性に乏しかったため、
ケトグルタル酸誘導体76

本稿では、当研究室におけるキノコ由来の天然物の合成研では満足のいく結果が得られなかった。
しかし、ケトエステルを究における最近の成果について紹介させて頂いた。
「きのこ」
は82に変更したところ反応は円滑に進行し83が得られた。続く還学生時代から憧れていた天然物であったが、すべて「縁のある」

元的環化反応では83は77と比較して環化後の還元時の立体化合物を合成することができた。昔は、「モノトリ」（単離・構造決

選択性が低く、望みの84aと異性体の84bが3:2の比で得られ定）と「ものづくり」（ 全合成）
は同じ研究室で行われていたが、異性化が進行した。この際、78で見られた塩基性条件でのピリている。
しかし、両者が車の両輪となることで、天然物化学を出去後、第一級アルコールからカルボン酸への酸化をPhI(OAc)2

た、著者は研究での「エトバスノイエス」との出会いだけでなく、存在下の岩渕触媒(AZADO)により一段階にて行い85を合成

ヒトとの触れ合いが楽しくて天然物化学の研究を続けている。

t -BuOKを作用させることで望みの84aへとた。84bは分離後、ジン環の分解は観測されなかった。続いて、84aのPMB基を除した。最後に、アクロメリン酸A(5)の時と同様に、HBr/AcOHのt -Bu基、Cbz基の脱保護を一段階にて達成
条件にてメチル基、した。最後に、水からの再結晶によりアクロメリン酸B(6)の全合成に成功した。

研究手法の高度化に伴って別々の研究室で行うことが多くなっ発とするサイエンスの研究が推進されることは間違いない。ま

06

謝辞

本文中にも記載しましたが、
スギヒラタケとフェアリー化合物のプロジェクトは静岡大学グリーン科学技術研究所の河岸洋和
教授との共同研究です。このような素晴らしい天然物研究の機会をいただいた河岸先輩を初めとする元助教で現在宇都宮大
学バイオサイエンス教育研究センターの鈴木智大准教授と静岡大学農学部の崔宰熏助教に感謝申し上げます。また、不安定なスギヒラの毒の単離は元スタッフの脇本敏幸博士（現北海道大学薬学研究院教授）
の卓越した
「技」
により可能となりました。
カイノイドの合成は当研究室の元准教授で現静岡県立大学薬学部教授の濱島義隆博士との共同研究です。濱島触媒の大活躍によりアクロメリン酸の実用的な合成が可能になりました。また、合成したMFPAの活性評価は公益財団法人サントリー生命
化学財団の島本啓子博士と北海道大学大学院水産科学研究院の酒井隆一教授によって行われました。ご尽力に感謝いたします。さらに、本稿で紹介した合成はすべて静岡県立大学薬学部
医薬品製造化学教室にて達成されたものであり、教室に所属し
図21

アクロメリン酸B(6)の全合成

本合成では、同じ対称なジクロロピリジン67の位置選択的官

全てのメンバーにも御礼申し上げます。研究費として、
農林水産省と独立行政法人農業・食品産業技術総合研究機構 生物系特能基化反応よりアクロメリン酸A(5)は13段階36％、アクロメリ

定産業技術研究支援センター（生研センター）「レギュラトリーン酸B(6)は17段階7％の収率にて全合成を達成した。また、本サイエンス新技術開発事業」「イノベーション創出基礎的研究推

合成ルートは煩雑な反応や精製操作を必要としなかったためグ

進事業」、文部科学省創薬等支援技術基盤プラットフォーム事

ラムスケールでの供給も可能となった。実際、静岡県立大学の業とAMED創薬等ライフサイエンス研究支援基盤事業, 科研費

医薬品製造化学教室の冷蔵庫には数グラムの81と85を保有（基盤B 17H03973, 23390007、新学術領域24102525、している。また、
アクロメリン酸の全合成により博士(薬学)を取

26102736、16H01160、17H06402）の支援を受けました。

得した大内仁志博士は現在当研究室の助教であり、81と85から天然物への変換は容易に可能である。さらに、合成した5と6
30

たすべての学生とスタッフの努力の賜物であります。研究室の

最後に、
「きのこ」
の天然物研究に叱咤激励をいただいた恩師白濱晴久先生（北海道大学名誉教授）にも感謝申し上げます。

THE CHEMICAL TIMES

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31

v

キ ーワード解 説
有機触媒
遷移金属の特性を利用した触媒が有機合成分野で多用されているのに対し、金属を含まず有機化合物のみで構成されている触媒。金属の使用は、時に価格・毒性・残留などの問題をもたらすが、本触媒ではその懸念がなく、加えて特徴的な触媒活性を示すことが期待される。

有機クロム反応剤
クロムは電気陰性度1.6とマグネシウム(1.2)などに比べると大きく、本反応剤の求核性は有機マグネシウムほど強くない。そのため、温和な条件でケトン基などの共存下でアルデヒド基と選択的に反応する特徴があり、この特性から複雑な天然物の合成に用いられている。

Ns-Strategy
2-ニトロベンゼンスルホニル（Ns）基は、温和な条件で脱保護が可能なアミノ基の保護基であるばかりでなく、アミノ基の活性化基としても作用する。この特性を利用したNs-strategyは、2級アミンを構築する有力な手法として各種化合物の合成に多用されている。

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本特集号の企画にあたり、弊社の技術顧問である早稲田大学 栄誉フェロー 竜田邦明 名誉教授に監修、ご協力賜りました。この場をお借りし、厚く御礼申し上げます。
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E-mail : chemiti-info@gms.kanto.co.jp  編集責任者：猪瀬真人
平成 30 年 7 月発行