モルヒナン型
オレキシン受容体拮抗薬の発見
Discovery of OX1R specific antagonists bearing morphinan skeleton

斉藤 毅
Tsuyoshi Saitoh

筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構 助教

International Institute for Integrative Sleep Medicine (WPI-IIIS), University of Tsukuba (Assistant Professor)

モルヒナン

はじめに01オレキシン受容体拮抗薬

nM for OX2R, OX1R/OX2R = 0.88)、
オレキシンBはOX2Rを選択的に活性化する (EC50 = 2,500 nM for OX1R, 60 nM for
OX2R, OX1R/OX2R = 41.7) 。オレキシンを産生する神経細胞

オレキシンは、1998年に柳沢、櫻井らにより内因性リガン(オレキシン神経) は、脳内の視床下部外側野に局在しており、オドが不明なGタンパク質共役型受容体 (orphan G-protein

レキシンの脳室内投与は摂食量を有意に増加させたことから、

coupled receptor, orphan GPCR) の内因性リガンドとして発見当初は摂食行動を制御する神経ペプチドであると考えられ同定された神経ペプチドである1)。オレキシンには、オレキシンていた。
しかしその後、オレキシン産生能を遺伝学的に欠損させAとBの2種類のイソペプチドが存在し、2つのGPCR (OX 1R、たマウスが過眠症の一種であるナルコレプシーの症状を呈するOX2R) に結合する。OX1/2Rは共にGタンパク質のサブクラスのことが明らかとなり、オレキシン系は睡眠覚醒の制御にも重要なうち主にGqタンパク質に共役し、オレキシンA (33アミノ酸) は役割を果たしていることが明らかになった2)。また、OX1R欠損マ

OX1RとOX2Rの双方を活性化し (EC50 = 30 nM for OX1R, 34

ウスではナルコレプシー症状は見られないのに対し、OX2R欠損

図１．
オレキシン受容体リガンドの一例

9特集オピオイド受容体、オレキシン受容体を標的とした創薬研究

マウスではその症状を呈することから、覚醒の維持にはOX2Rが介するシグナルが重要であることが示唆されている。
オレキシンの発見以降、その生理的役割の重要性からオレキ

本稿では、我々が見出したモルヒネ様骨格 (モルヒナン骨格)を有するOX1R特異的オレキシン受容体拮抗薬の開発研究について紹介する。

シン受容体を標的とする創薬研究が一気に加速した。特にオレキシン系が覚醒の維持を担っていることから、オレキシン受容体を拮抗阻害する拮抗薬が睡眠導入薬として注目を集め、これまでに様々な構造を有する受容体非選択的拮抗薬 (DORAs)、OX1R

ナルフラフィンのオレキシン受容体拮抗活性の発見

選択的拮抗薬 (1-SORAs)、OX2R選択的拮抗薬 (2-SORAs) が02報告されてきた (図1)3)。2014年には米国メルク社が開発した

2000年代初頭から2015年にかけてオレキシン神経に含まれSuvorexant (商品名：ベルソムラ®)   が、2020年にはエーザイ

る神経伝達因子に関する研究が行われ、オレキシン神経中にお社が開発したLemborexant (商品名：デエビゴ®)   が不眠症治

いて興奮性の刺激を惹起するオレキシンと抑制性の刺激を惹起療薬として日本にて承認され、販売に至っている (図1)。また、オするκオピオイド受容体 (KOR) の内因性リガンドであるダイノ

レキシンの欠損がヒトにおけるナルコレプシー1型 (情動脱力発ルフィンが共発現し、同じシナプス小胞に共包されていることが作 (カタプレキシー) を伴うナルコレプシー) の発症原因である報告された。興味深いことに、
これら2つの神経ペプチドは、報酬またカタプレキシーがOX2Rの活性化によことが明らかになり 、系や不安に関連する脳領域に含まれるOX1RとKORの両方を発り改善される ことからOX2Rを活性化する作動薬がナルコレプ現する神経細胞において受容され、互いの機能を調節し合ってシー治療薬として期待されている。OX2R作動薬の研究開発は、いることも明らかとなった8)。また、OX1RとKORが細胞膜上でヘ我々のグループが世界に先駆けて創製したOX2R選択的作動薬

テロ二量体を形成することでシグナル伝達を変化させることも7)

YNT-185 を皮切りにTAK-925 など低分子作動薬が続々と報報告され 、これら2つの受容体の間には密接な関係が存在して告され、にわかに活気づいてきた。

いることが示唆されている。一方で、我々のグループが長年取り

4)

5)

6)

最近、オレキシン系は睡眠覚醒の調節だけでなく、痛みや情動組んできたKORの研究分野に注目すると、U-50488H9)に代表機能、報酬系においても重要な役割を果たしていることが報告されるKOR作動薬は薬物に対する強い嫌悪感と不快感を誘発されている。オレキシン神経は、不安、恐怖、嫌悪、報酬などに関する10)ために臨床試験早期に撤退され、KOR作動薬の中でナル連する神経回路に投射し、OX1Rの活性化を介して不安や恐怖行

フラフィン(1) 11)のみが薬物嫌悪作用を示さずに腎臓透析患者動の惹起やアルコール、コカイン、モルヒネなどの薬物に対する用鎮痒薬として上市に至っていた。我々は、KOR作動薬間の作用依存の形成を調節しており、OX 1R拮抗薬は不安障害やPTSD、の違いがOX1R-KOR系に由来するのではないかと仮説を立て、薬物依存症の治療薬としても期待が持たれている。
しかしながU-50488Hやナルフラフィンを含む独自に構築したオピオイド

ら、現在使用されているオレキシン受容体拮抗薬はいずれもライブラリーを用いてオレキシン受容体拮抗活性を評価した。

OX 1R/OX 2Rの双方に結合するため、OX 2Rを拮抗阻害するこ

その結果、ナルフラフィン (1) のみがOX1Rに対して中程度の拮とに由来する覚醒の抑制、つまり薬物投与による鎮静作用が問

抗活性 (K i = 250 nM for OX1R) を示し、KOR作動薬である題となっている。そのため、OX 2Rに対して結合親和性を示さず

U-50488H (2) やKOR拮抗薬nor-BNI、その他のモルヒナン誘

OX 1Rに選択的に結合する拮抗薬は、上述の疾患の新たな治療導体はオレキシン受容体にほとんど結合しないことを見出した薬開発において重要な研究課題である。

(図２)12)。

図２ オピオイドリガンドの構造とOX1R拮抗作用

10

THE CHEMICAL TIMESOX 1 Rに対する結合親和性においてナルフラフィン (1) とU-50488H (2) で違いが見られたことから、マウスにおける行オレキシン１受容体特異的拮抗薬の創製動の変化にこれらの違いが反映されるかについて調べることと03

した13)。マウスは不快感が惹起されることで逃避行動から滑車運モルヒナン骨格 (A) はコデインやモルヒネに代表されるオピ動を有意に増加することが知られる。U-50488H (2) は野生型

オイド鎮痛薬に共通する骨格であり、上市薬の多くでモルヒナンマウスおよびOX 1R欠損マウスともに非活動期における滑車走骨格ならびにその類縁構造を目にすることが出来る (図４)。
μオ行量を有意に増加させた (図3a)。一方、ナルフラフィン (1) はピオイド受容体 (MOR) に由来する依存症や便秘などの深刻な野生型マウスでは滑車走行量に有意な変化は見られなかったの

副作用を除けば、モルヒナン骨格は中枢移行性の高いドラッグラに対し、OX 1R欠損マウスでは滑車走行量の有意な増加が観察イクな骨格である。
しかし、この骨格の創薬現場での利用は、いくされた。続いて、薬物に対する嫌悪作用を評価するために条件付

つかの例外14) を除いてはオピオイド受容体に限定されていた。

け場所嫌悪 (CPA) 試験についても検討したところ、U-50488H

上述のように、我々は臨床使用されているKOR作動薬 ナルフラ

(2) は野生型マウスおよびOX1/2R二重欠損マウスにおいて用量

フィン (1) がOX1R拮抗活性を示すことを見出したことから、新依存的かつ有意に嫌悪作用を誘導した一方で、ナルフラフィン

たなモルヒナン骨格の活用としてオレキシン受容体特異的なモ(1) はOX1/2R二重欠損マウスにおいてのみ有意な場所嫌悪作用

ルヒナン型拮抗薬の開発に着手した12)。

を誘導した (図3b, c)。また、ナルフラフィン (1) による条件付場所嫌悪はOX1R欠損マウスで選択的に誘導され、野生型およびOX2R欠損マウスでは誘導されなかった (図3d)。これらの結果は、ナルフラフィン (1) の有するOX1R親和性がKOR作動薬に由来する嫌悪作用を抑制していることを示唆しており、これが「ナルフラフィン (1) がU-50488H (2) など他のKOR作動薬とは異なり嫌悪作用を示さない」という長年の謎を解く手がかりとなると考えている。

図４ モルヒナン骨格 (A) とその類縁医薬品の構造

オレキシン受容体特異的なモルヒナン型拮抗薬の開発には、まずはナルフラフィンの有する強力なオピオイド受容体作動薬活性を分離する必要があった。そこで、長年のオピオイド研究の構造活性相関情報から、オピオイド受容体親和性が減弱する構造変換を取り入れた誘導体を設計、合成し、オレキシン受容体拮抗活性を評価することとした。モルヒナン骨格上3位フェノール性水酸基はオピオイド受容体への結合に重要な役割を果たすことから、まずは3位メチルエーテル体3のオレキシン受容体拮抗活性を評価したところ、1よりも11倍強いOX1R拮抗作用を有することがわかった (図5)。一方で、フェノール性水酸基を還元除去した3位水素体4ではオレキシン受容体拮抗活性は大きく減弱した。
続いて、3位メチルエーテル体3を基盤として、17位窒素上置換基について検討した。モルヒナン骨格の17位塩基性窒素は生理的条件下でプロトン化され、オピオイド受容体の酸性アミノ酸
図３ ナルフラフィン (1) とU-50488H (2) を用いた行動薬理学評価の結果残基とイオン性相互作用を形成することが知られる。そこで、アルキルアミノ基をアミド基やスルホンアミド基に変換したところ、アセチル基を導入した誘導体5では活性の減弱が見られたもの
スルの、芳香環やt -Bu基のような嵩高い置換基を有するアミド、ホンアミド誘導体6–12はいずれも強いOX1R拮抗活性を示した(表１)。この結果は、カチオン性アミノ基を認識するオピオイド受11

特集

オピオイド受容体、オレキシン受容体を標的とした創薬研究で、オピオイド受容体とオレキシン受容体の活性を有意に分離することが出来ることが示された。

in
一連の強力なOX 1 R拮抗薬を見出すことができたため、vivo での薬理評価を試みたところ、いずれの化合物も水への溶
o -ジメチルアミノ体17を塩化しても十分な水溶性解性が低く、の改善が見られなかった。そこで、二価の塩とすべく17の6位アミド基上のフラン環を塩化可能なピリジン環へと変換した誘導体を合成し、活性を調査した (表２)。その結果、3-ピリジン誘導体
19では活性が低下し、4-ピリジン誘導体20では拮抗活性が見られなかった一方で、2-ピリジン誘導体 YNT-1310 (18) が最も18はOX2R強力なOX1R拮抗活性を有することを見出した。また、およびオピオイド受容体に対しては全く結合親和性を示さなかったことから、YNT-1310 (18) はOX1R特異的拮抗薬であること
図５ ナルフラフィン３位誘導体のオレキシン受容体拮抗活性がわかった。
YNT-1310 (18) を用いた塩種の検討により二硫酸塩が高い水溶性を示したことから、18･2H2SO4を用いてin vivo 薬理評

容体とは異なり、オレキシン受容体は嵩高いアミド、スルホンアミ価を実施した。前述のようにOX1Rは薬物依存ならびにそれによド基を認識していることを示唆していた。ここで、良好なOX1R拮り引き起こされる離脱症状に関与することから、モルヒネ依存抗活性を示したベンゼンスルホンアミド誘導体 YNT-707 (12)症マウスをモデルとしてOX1R特異的拮抗薬の効果を検証した。

について、芳香環上の置換基の検討を行ったところ、オルト位にMOR作動薬であるモルヒネを慢性的に投与することでモルヒネ置換基を有する誘導体において強力なOX1R拮抗活性が見られ、依存を誘導したマウスに、MOR拮抗薬であるナロキソンを投与

特にオルト位にメチル基 (13)、クロロ基 (14)、ニトリル基 (15)、(ナロキソンチャレンジ) すると急激なMOR刺激の枯渇により離ニトロ基 (16)、ジメチルアミノ基 (17) を有する誘導体でK i <脱症状が頻出する。このうち、体重減少、下痢、跳躍行動の代表2.0 nMの結合親和性を示すことが明らかとなった。ここで、我々的な症状を指標として、YNT-1310 (18) 投与の有無におけるのオピオイド受容体とオレキシン受容体の活性分離に関する分差を観察したところ、ナロキソンチャレンジ前に18を処置した群子設計の正当性を確認するために、誘導体6, 7, 9, 12のオピオにおいて生理食塩水投与群と比較して有意な離脱症状の減少がイド受容体結合親和性を評価したところ、Boc基を有する誘導体確認された。この結果は、モルヒナン型OX1R特異的拮抗薬18が7で弱いKOR親和性が見られたものの、その他の誘導体では全期待通り血液脳関門を透過して中枢で作用していることを示唆くオピオイド受容体には結合しない結果であった。このことから、しており、これら新しいケモタイプは薬物依存症の治療薬として3位フェノール性水酸基と17位窒素を適切に官能基化すること期待が持たれる（図6）。

表１ 17位窒素上置換基を変換した誘導体のオレキシン受容体拮抗活性12

表２ 6位アミド側鎖上置換基を変換した誘導体のオレキシン受容体拮抗活性

THE CHEMICAL TIMES

図６ YNT-1310 (18) のモルヒネ依存症マウスに対する離脱症状抑制効果

オレキシン１受容体拮抗活性におけるモルヒナン骨格の役割

04

4.1.YNT-1310の推定活性配座て類似しており、たった2つのアミノ酸残基 (OX1RでSer103とAla127、OX2RでThr111とThr135) のみで違いがあり、OX1R
はOX2Rよりもポケットの体積が5%減少 (32 Å3）している。18はSuvorexantなど既存の拮抗薬と比較して構造的に大きく、こ今日まで数多くのOX1R拮抗薬のケモタイプが報告されてきの僅かなポケットの違いからOX2Rでは上述した2つの疎水性ポているものの (図１)、いずれも弱いながらもOX2R拮抗活性が残ケット周辺で受容体との衝突が多くなり、結合が不利になってい存しており、モルヒナン骨格を有する化合物は現在のところ唯一ると推察された。のOX 1R特異的構造である。このモルヒナン骨格の興味深い特性を理解するために、我々はSuvorexantとOX1RのX線結晶構4.2.モルヒナン型オレキシン受容体拮抗薬の必須構造

造 (PDB code 4ZJ8)  を用いてYNT-1310 (18) のドッキン

YNT-1310 (18) の推定活性配座から、モルヒナン型オレキグ計算を実施し、結合様式を推定した (図７)。18のモルヒナン

シン受容体拮抗薬はオピオイド受容体の場合とは異なり、強固な骨格は OX1R のリガンド結合部位の中央に位置しており、17位イオン性の相互作用を持たずに、17位窒素上置換基および6位窒素上のo -ジメチルアミノベンゼンスルホンアミド基はA102

アミド側鎖を疎水性ポケットへ適切に配向することによりOX 1R(TM2)、V106 (TM2)、W112 (ECL1)、I122 (TM3) および拮抗活性をもたらしていると考えられた。そこで我々は、OX1R特P123 (TM3) により構成される疎水性ポケットに位置してい異的拮抗作用におけるモルヒナン骨格の役割について考察を深た。一方、6位アミド側鎖の2-ピリジル基はモルヒナン骨格の下めるべく、よりシンプルな構造を有するYNT-707 (12) を基盤と部アニソール側に配向しており、F219 (TM5)、F220 (TM5)、して必須構造の検討を行った15–19)。

I314 (TM6)、I319 (TM6) からなる疎水性ポケットに位置し、まず、12の構造のうち、最も自由度が高い6位アミド側鎖に着モルヒナン骨格のエーテル酸素と2-ピリジル基の窒素原子と目し、その立体化学の影響を調べたところ、12の6位アミド側鎖N318 (TM6) との2つの水素結合で安定化されていることがの立体化学が反転したα体21では、β体である12と比較してそ示唆された。OX 1RとOX 2Rの結合ポケットの三次元構造は極めの親和性は100倍減弱し、6位側鎖の配向で親和性が大きく変図７ SuvorexantとOX1RのＸ線結晶構造とYNT-1310 (18) とOX1Rのドッキング計算結果

13

特集

オピオイド受容体、オレキシン受容体を標的とした創薬研究化する結果となった15)。続いて、モルヒナン骨格の4,5-エポキシした誘導体22では、C環が椅子形配座で安定化し、6位側鎖がC環を除去した誘導体22では親和性が約4倍低下し15)、D環を開環環の下方へと配向していた。興味深いことに、誘導体22の17位した誘導体23では親和性が約12倍低下した 。一方で、14位水スルホンアミド基は、4,5-エポキシ環を除去することでD環の下酸基を脱水、還元した誘導体24は、YNT-707よりも約4倍強い方への配向が安定化しており、4,5-エポキシ環の環張力が17位17)親和性を示すことがわかった 。この結果を受け、活性が大きくの配向に影響することで活性が減弱したものと考えられる。一方減弱した誘導体23において、14位水酸基を除去することによるで、興味深かったのは14位水酸基の効果である。14位脱水体24

活性向上を試みたところ、誘導体25の親和性は約5倍向上するの6位アミド側鎖は、他の誘導体と同様にC環下側への配向が有。
結果となった （図8）利であったが、14位水酸基が脱水されることで17位スルホンア

16)

19)

これら親和性変化の結果を考察するために、各化合物の安定ミド基のD環上方への配向が12の場合よりも増加しており、誘配座解析を実施した。YNT-1310 (18) の2.0 kcal/molの範囲

導体24は12よりも活性配座を取りやすいために活性が向上しでの安定配座解析の結果では、17位ベンゼンスルホンアミド基たものと推察された。D環の開環誘導体25は、D環の開環によりはモルヒナン骨格のD環上方に、6位アミド側鎖はモルヒナン骨

スルホンアミド基はB環のエカトリアル方向に配向しており、14格のC環下方に主に配向しており、ドッキング計算で予測された位水酸基がないことで自由回転により12と同様のスルホンアミ活性配座に類似した構造を取る。そのため、安定配座解析から分ド基の配向が可能であることが示唆され、12に近い配座が取れ子がどれほど活性配座を取りやすいかをドッキング計算をせずるために強い親和性が維持されたものと考えられる（図9）。に簡便に見積もることが可能である。YNT-707 (12) の安定配以上の必須構造の検討から、モルヒナン骨格は4,5-エポキシ座では、18と同様な配向が見られたのに対し、活性の大きく減弱架橋されることで強固な足場を形成し、14位水酸基などのモルした6位α体21では6位アミド側鎖がC環上方に配向しやすく、ヒナン骨格上の官能基により17位スルホンアミド基と6位アミドそれに伴い17位スルホンアミド基のD環上方への配向が抑制さ側鎖の配向が制御され、配向を活性立体配座に有意に傾けていれることで活性が減弱したと考えられる。4,5-エポキシ環を除去ることが示唆された。

図８ YNT-707誘導体21–25のオレキシン受容体拮抗活性

図９ YNT-707誘導体21–25の安定配座解析結果

14

THE CHEMICAL TIMES
最後に05

モルヒナン骨格は創薬化学上有用な特性を有するにも関わらず、モルヒネやコデインといったμオピオイド受容体作動薬に印象付けられた麻薬、中毒、依存症といった強烈なキーワードによりダークサイドに引き込まれ、根拠のない敬遠と憎悪によりその有効活用は遅々として進んでいない 20)。これまでの研究者の努力により麻薬性を有さない化合物はモルヒナン骨格を有していても麻薬および指定薬物から除外されており、研究室で取り扱うことが可能であることは意外と知られていない事実である。本稿に記載したモルヒナン骨格を活用した新たなOX 1R特異的拮抗薬の開発研究は、モルヒナン骨格の新しい可能性を切り開くものであり、モルヒナン骨格がオピオイド受容体と同じGPCRであるオレキシン受容体に結合するという知見はこの骨格の更なる利用可能性を示唆している。また何の因果か、OX1R特異的拮抗薬はモルヒネを始めとした薬物の依存症を治療する可能性を秘めており、モルヒナン骨格によりもたらされたダークサイドがモルヒナン骨格により払拭される日がくることを期待してやまない。
本研究成果は筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構で長瀬博特命教授の薫陶の下、実施されたものです。モルヒナン誘導体の合成は、沓村憲樹教授協力の下、山本直司助教、大類彩博士、岡田卓大博士、谷田誠浩博士、関知範博士、加藤光貴博士のin vitro ならびにin vivo 薬理
多大なる努力と研鑽により行われ、評価は柳沢正史教授、南雲康行助教、入鹿山容子博士、小川靖裕博士、石川有紀子氏との共同研究にて行われました。また、計算科学においては昭和薬科大学 合田浩明教授、東レ株式会社 谷村隆次博士との共同研究にて行われました。この場を借りて共同研究者の皆様に深くお礼申し上げます。
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