別紙4‑2 (課程博士(和文))2022

応用化学・生命工学専攻

氏名

学i命智'宅旨号・第 153407 号

指導教員

OTOGNANSALNIAA

年1見7日

岩佐精二

劣巳晶一孝:

論文内容の要旨(博士)
博士学位論文名

触媒的不斉カルベン移動反応を経由する多官能基性光学1舌陛化合物の合成(要旨 1,200字程度)
ジアゾ化合物類と金属触媒による発生する金属ーカルベン錯体は高い反応1舌姓と特徴的な反応性により、古くから重要な中間体として天然物や医薬品などの生理活性物質の合成に応用され重要な役割を果たしている。しかし、ジアゾ化合物の多くはジアゾエステル系に限られ、また各種結合への不斉カルベン移動反応において、収率、立体選択性、触媒効率にまだ判k戦的な課題が残されている。そこで、本論文では、今までにない様々な官能化されたジアゾ化合物類を新規に合成し、その金属ーカルベン錯体の反応性を制御することでB‑H挿入反応、アリノレ及びビニノレシラン類の触媒的不斉シクロプロパン化反応、ジアゾオキシムエーテル類の不斉カルベン移動反応、ナフチルジアゾアセトアミド類の芳香族環へのカルベン移動反応などの各種不斉カルベン移動反応の開発を行った。
第 1 章では、カルベンの発見、その特徴とカルベン前駆体としてのジアゾ化合物の合成法と各結合へのカルベン移動反応などの研究背景についてまとめ、第2章では、RU(Ⅱ)・pheoX 触媒の開発、その特徴、そして各結合へのカルベン移動反応について概説し研究目的を明示した。

第3 章では、 RU(Ⅱ)・pheoX 触媒による B‑H 結合への不斉カルベン移動反応の開発についての研究成果についてまとめた。ジアゾ化合物類の置換基効果が本反応系では、重要な要素であることが明らかになった。末端置換基を立体障害の大きい化合物にすることで、立体選択性を高く制御できることが示された(98%ee)。また、α・アリーノレジアゾエステノレ類を用いることで、副生成物を防ぎ、高収率で有機ホウ素化合物が得られることを明らかにした(94%収率)。

第4章では、RU(山、pheoX 触媒によるアリル及びビニルシラン類とジアゾエステル類との光学活性シクロプロパン化反応の開発についてまとめた。アリルシラン類の場合、不斉カルベン移動反応は円滑に進行し、高収率、高立体選択性で目的の不斉シリルシクロプロパン化合物を合成した(99%yield,95:5d.r.,99%かαhsee)。ビニノレシラン類の場合、立体障害大きいシラン類は二重結合に直接結合しているため、不斉カルベン移動反応の反応性が低下するが、ジアステレオ選択性と工ナンチオ選択性は優れた結果を示した(61% yield,>99:1 d.r、,99%かα那 ee)。さらに、応用として、抗がん剤である lmatmib・7や抗HIV治療薬の重要な鍵化合物を容易に合成できることを示した。
第 5 章では、ジアゾヒドラゾンやジアゾオキシムエーテルのようなイミン型が隣接する金属力ルベン錯体を系中で合成し、単.結合と二重結合への触媒的不斉カルベン移動反応を開発しその成果をまとめた。さらにRU(Ⅱ)・pheoX 触媒によるジアゾヒドラゾンの分子内C‑H挿入反応を経由するへテロ環ピラゾール類の新規合成法を見出した(80%収率)。またRU(Ⅱ)、pheoX 触媒によるα・ジアゾオキシムエーテルとオレフィンの初めての触媒的不斉シクロプロパン化反応を開発しその成果をまとめた(99% yield,80:20 d.r.,98%かα那 ee,99% cisee)。加えて、本反応の応用として、シクロプ
ロピルオキシムエーテルを出発する有用な生物1舌陛中間体である光学活性シクロプロピルメチルアミン誘導体の合成経路を開発した。

第6章では、様々なナフチルジアゾアセトアミド類を新規に合成し、不斉RU(Ⅱ)・pheoX触媒による芳香族環へのカルベン移動反応を開発した。Buchner環拡大反応の中間体であるノルカラジエン類を高収率、高エナンチオ選択性で合成した(99% yield,99% ee)。本反応は、相当するトリエンとの平衡混合物ではなく単独の光学活性ノルカラジエンが生成する系として初めて成果である。
第7章では研究結果について総括した。また、第8 章には、第3章から第6 章までの全ての合成実験の詳細と構造決定に必要な全物理データおよびその解析データをまとめた。

別紙41 (課程博士(英文))Date of submission (month day, year)

V7/2022

Departmentof

Applied chemiS訂'yS加denHDNumberand Life science
PP11Cant's name

D153407

Seijilwasa
Supervism'8

Nansalmaa ot0牙

Kazutaka shibatomi

Abst"雛t (Doct0かTitle ofThesis

Synthesis ofMulti・6.1nctionalized optica11y Active compounds via catalyticAsymmetric
CarbeneTransfer Reactions

Approx,80o words

Metal‑carbene complexes generated by various diazo compounds and metal catalysts have
10ng been used as imponant reactants in synthetic organic chemistry due to their high reaction
activity and characteristic reactivity. These applied reactions play an important role in theSynthesis of bioactive substances such as natural products and pharmaceuticals. HO、Never, in
the asymmetric carbene transfer reaction of various bonds of functionalized diazo

Compounds, there 印'e stiⅡ Cha11enging problems in yield, stereoselectivity and catalyticefficiency.

Recently,、Ne developed a series of RU(Ⅱ)・pheox complex,、Nhich is efacient in carbene
transfer reactions, in particular, asymmetric intermolecular and intramolecular carbene

transfer reactions and c‑H, si‑H, N‑H insertion reactions in high yields with highenantioselectivities. Thus,1 focus on catalytic asymmetric intermolecular and intramolecular
Carbene transfer reactions, C‑H, B‑H insenion reactions using RU(1D‑pheox catalyst andfunctionalized diazo compounds
Chapter l summarizes the discovery of carbene, its characteristics, the method ofSynthesizing a diazo compound as a carbene precursor, and the application of the carbene
transfer reaction t0 σ and π bonds.

Chapter 20utHnes the development ofRU σD・pheox catalysts, their characteristics, and theCarbene transfer reactions to each bonds and presents the research objective ofthis thesis.
In chapter 3,、刃e developed the highly enantioselective B‑H bond insertion reaction ofα・methyl一α一diazoesters and a・aryl・α・diazoesters with phopshine・ and amine・borane adducts
Via a RU (1D・pheox・catalyzed carbene transfer reaction to a single bond.1t was clarined thatthe substituent effect of diazo compounds is an important factor in this reaction system.
Specifica11y, it was suggested that the stereoselectivity can be highly contr011ed by using a
Compound having a large steric hindrance as the terminal substituent (98% ee).1he highest
enantioselectivity 、Nas achieved in the case of dinaphthylenyl dlazopropionate 、Nith
triphenylphosphine・borane adducts (95% ee,81ツ0 yield). The ne、N a・aryl・α・diazoesters suchas dinaphthylenyl diazophenylacetate and dinaphthylenyl diazo(4・chlorophenyl acetate)、NereSynthesized to advance the highly efficient catalytic carbene transfer reactions. Moreover, byUsing a‑aryl diazo esters, by‑products 、Nere prevented and organoboron compounds 、Nere
Obtained in high yield (94% yie1のIn chapter 4, we developed a RuaD・pheox・catalyzed opticaⅡy active cyclopropanation
reaction bet、和een of aⅡyl・ and vinylsilanes 、和ith diazoesters.1n the case of aⅡylsilanes, theasymmetric carbene transfer reaction proceeded smoothly, and the desired asymmetricSilylcyclopropane compounds 、Nere successfU11y synthesized 、Nith high yields and highStereoselectivities (99% yield,95:5 d.r.,99% trα11S ee).1n the case of vinyl silanes, silanes、vith large steric hindrance are direcuy bound to the double bond,、Nhich slo、Ns the reactivity
Of the asymmetric carbene transfer reaction and reduces the yield, but exce11ent
diastereoselectivity and enantioselectivity (61% yield,> 99:1 d.r.,99%かα11S ee).

Furthermore, the silylcyclopropane could be applied for the productions of enantioenriched
Cyclopropylcarbinol derivatives,、vhich are essential building blocks for the synthesis of
Pharmaceuticals and natural products.
In chapter 5, Metal carbene complexes from imine forms, such as diazohydrazone anddiazo oxime ether were developed and applied to carbene transfer reactions t0 σ and π bonds.

Pyrazoles were obtained via RU(1D・pheox・catalyzed intramolecular c‑H insertion reaction ofdiazohydrazone (80ツ0 yield,2少'o ee). The first catalytic asymmetric cyclopropanation of
α・diazo oxime ethers and ole負ns in the presence of a RU(1D・pheox catalyst 、Nas developed(99% yield,80:20 d.r.,98% irα11S ee,99ツ0 cis ee).1n addition, the catalytic efficiency ofRU(11)・phoex resulted in a high TON (550の and TOF (455). As an application, we havedeveloped a synthetic path、Nay for optica11y active cydopropylmethylamine derivatives,
Which are useful bioactive intermediates starting from the cyclopropyl oxime ethers

In chapter 6, various naphthyldiazoacetamides 、刃ere ne、¥1y synthesized and applied
asymmetric RU(1D・pheox・catalyzed carbene transfer reaction to the aromatic ring. The
desired product norcaradienes,、¥hich are intermediates of the Buchner ring expansion

reaction, were synthesized 、vith high yields and high enantioselectivities (99% yield,999"o ee).
Chapter 7 Provides the general conclusion for the research outcomes.
Chapter 8 Provides the experimental and analytical data for chapterS 3 t06