新潟大学 脳研究所
助教 須貝章弘TDP-43プロテイノパチーを対象とした、TDP-43エキシトロンのスプライシングを亢進させるアンチセンス核酸の開発【キーワード】筋萎縮性側索硬化症

前頭側頭型認知症

スプライシング

プリオン様ドメインASO■概要【目的】 TDP-43のプリオン様ドメインをコードするエクソン内イントロン（エキシトロン）のスプライシングを促進し、TDP-43プロテイノパチーの病態を改善させるアンチセンス核酸（ASO）を実用化する。
【成果】 TDP-43エキシトロンのスプライシングを促進させるASOのターゲット領域を見出した。TDP-43プロテイノパチーやALS原因TDP-43変異では、このスプライシングが減少し、プリオン様ドメインをコードするmRNAが増加するが、開発したASOはこのスプライシング異常を改善させる。このASOは、TDP-43が蓄積するALSモデルマウスの生存期間と運動機能を改善させた。

■詳細/トピック• 家族性ALSの原因遺伝子に対するASOの開発は進んでいるが、孤発性ALSに対する分子標的薬の開発は困難を極めている（下表）• ALSで蓄積するTDP-43は、多彩なRNA代謝に関わっており、直接的な発現抑制は神経変性を来たすため、治療には適さない（下表）• TDP-43は自身のRNAに結合し選択的スプライシングを誘導するが、ALSでは核内TDP-43が減少するため、このスプライシングが減少し、プリオン様ドメインをコードするmRNAが増加する（右図）• ALS原因TDP-43変異では、TDP-43局在異常が出現する以前から、このスプライシングが減少する（右図）

TDP-43 mRNA that retains
exitron in motor neurons
controlALS

 競合優位性• ALSの初期および進行期で減少しているTDP-43選択的スプライシン
グを促進させるASOを開発した（特願2020-198595）• 孤発性ALSにおいて機能の低下が報告されてComposition
いるプロテアソーム系の一因子のコンディッショナルノックアウトに対する有効性を確認した
TargetOthers■応用を期待する分野

Competition 1

Competition 2

Competition 3

Present inventionASO（tofersen）

ASO（BIIB078）

ASO

ASO(Splice-switch oligonucleotides)

Patent: International Publication No.2019/013141

SOD1 mRNA

C9ORF72 mRNA

TDP-43 mRNA
(RNaseH dependent)• Clinical trial• Not effective insporadic ALS• Clinical trial• Not effective insporadic ALS• Reduces overall TDP-43• Not applicable todisease models

Promoting splicing of
TDP-43 intron 6
Effectivenessin a disease model

TDP-43が蓄積する神経変性疾患（TDP-43プロテイノパチー）の治療薬
本技術の問い合わせ先

新潟大学 地域創生推進機構
TEL：025-262-7554 FAX：025-262-7513 E-mail：onestop@adm.niigata-u.ac.jp

Brain Research Institute, Niigata University
Akihiro Sugai, M.D., Ph.D.
Antisense nucleotides that enhance splicing ofTDP-43 exitron for patients with TDP-43 proteinopathy【Keywords】

ALSFTD

splicing

Prion-like domainASO■SummaryWe will develop ASO that improves the pathogenesis ofTDP-43 proteinopathy by promoting the splicing of intron in
the exon (exitron) encoding the prion-like domain of TDP43. In TDP-43 proteinopathy and ALS-causing TDP-43
mutations, the exitron splicing is reduced and the mRNA
encoding prion-like domain is increased. The developed
ASO ameliorates this splicing abnormality. The ASO
improved the survival time and motor function of a mousemodel of ALS in which TDP-43 accumulates.

■Subject Details/Topic• ASOs against the causative gene of familial ALS are promising;
however, the development of molecular target drugs for sporadic
ALS has been difficult (Table)• TDP-43, which accumulates in ALS, is involved in a wide range ofRNA metabolism; thus, direct suppression of its expression causes
neurodegeneration (Table)• TDP-43 binds to its own RNA and induces alternative splicing,whereas in ALS, nuclear TDP-43 is decreased, causing a decreasein splicing and an increase in mRNA encoding prion-like domains(Figure)• ALS-causing TDP-43 mutations decrease this splicing even before
the onset of TDP-43 mislocalization (Figure) Advantage• We have developed ASOs that promote
TDP-43 alternative splicing, which isreduced in early and advanced stages ofALS (JP 2020-198595)• ASO is effective against conditional
knockout mice of a factor of theproteasome system that is impaired insporadic ALS

Composition

TDP-43 mRNA that retains
exitron in motor neurons
control

ALS

Competition 1

Competition 2

Competition 3

Present invention

ASO（tofersen）

ASO（BIIB078）

ASO

ASO(Splice-switch oligonucleotides)

Patent: International Publication No.2019/013141

TargetSOD1 mRNA

C9ORF72 mRNA

TDP-43 mRNA
(RNaseH dependent)

Others• Clinical trial• Not effective insporadic ALS• Clinical trial• Not effective insporadic ALS• Reduces overall TDP-43• Not applicable todisease models

Promoting splicing of
TDP-43 intron 6
Effectivenessin a disease model■We hope to collaborate with…
Pharmaceutical company aiming to develop drugs for TDP-43 proteinopathy

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Niigata University, Institute for Social Innovation and Cooperation
TEL：025-262-7554 FAX：025-262-7513 E-mail：onestop@adm.niigata-u.ac.jp