生物活性化合物の構造修飾−７Structual Modification of Biologically Active Compounds -7

スフィンゴ脂質類縁体の合成と生物活性東京薬科大学 薬学部

助教授

横松力

TSUTOMU YOKOMATSU
教 授

渋谷

皓

SHIROSHI SHIBUYA
School of Pharmacy, Tokyo University of Pharmacy & Life Science

1. はじめにている。スフィンゴミエリンおよびスフィンゴシンは、1887
年にThudichumにより脳の抽出物中に未知の脂質としスフィンゴ 脂質は生体膜の主要な構成成分として生て発見されたが、その役割は生体膜の構成成分として体内に広く分布しており、細胞間の認識、細胞の成長細胞の構造を維持することや、生体内の栄養素として働の調節、免疫作用の発現などに重要な役割を果たしてくだけと長い間考えられていた。しかし、スフィンゴ脂質いる。しかし、スフィンゴ脂質の生体内情報伝達物質との代謝経路が明らかとなるにつれて、それらの代謝物のしての機能解明が進んだのは比較的近年になってから機能が注目されるようになり、1986年になりスフィンゴシのことである。様々なアプローチによりスフィンゴ脂質のンがin vitroでプロテインキナーゼCの強力な阻害剤とな分子レベルでの挙動解明に向けて研究が展開している

ることが見出された ２）。

が １）、合成化学を基盤とするスフィンゴ脂質の構造修飾も有用なアプローチの一つとなっている。本稿では、スフィンゴ 脂質の合成と構造修飾を中心として最近の報告を紹介する。

2. スフィンゴ脂質の構造と生体内での働き
スフィンゴ脂質は、構造骨格にスフィンゴイド塩基をもつ一群の脂質の総称である。動物細胞のスフィンゴ脂質は長鎖（C16〜C22）の高級アミノアルコールであるスフィンゴシンから形成されている。天然に存在するスフィンゴシンは、炭素数が一般に18であり、C-4,5位にトランス二重結合を持つ。また、アミノアルコール部分の立体構造はD-エリスロ（2S,3R）配置である（Fig.1）。スフィンゴシンのアミノ基に高級脂肪酸がアミド結合した誘導体はセ2

Fig. 1ラミドと総称されている。セラミドの１位水酸基にリン酸やスフィンゴ脂質の代謝経路をFig.2に示す。スフィンゴ糖などの親水性の極性基が結合した誘導体は複合スフ

ミエリンは酵素スフィンゴミエリナーゼ（SMase）によりィンゴ脂質と呼ばれている。複合スフィンゴ脂質のなかで加水分解されてセラミドとホスホコリンに代謝される。セも、セラミドの１位水酸基にホスホコリンが結合したスフィラミドは酵素セラミダーゼによりアミド結合が加水分解さンゴミエリンは哺乳動物の総リン脂質の5〜10%を占めれスフィンゴシンに変換される。スフィンゴシンはスフィンTHE CHEMICAL TIMES 2003 No.2（通巻188号）

生物活性化合物の構造修飾−７ゴシンキナーゼによりリン酸化されスフィンゴシン-1-リ

3. スフィンゴシン誘導体の合成ン酸となる。一方、セラミドは、L-セリンからD-エリスロジヒドロセラミドとなり、ジヒドロセラミドデサチュラターゼ

スフィンゴ脂質の合成研究は1970年頃までは殆ど注により酸化され de novo合成されることが知られてい目されていなかった。しかし、前述したように1986年にる。ここ10年間、これらの生合成、代謝経路により産スフィンゴシンがプロテインキナーゼCの強力な阻害剤と生されるセラミド、スフィンゴシン、スフィンゴシン-1-リンなることが明らかとされると、スフィンゴシン誘導体の立酸などの脂質が、細胞の生存、増殖、アポトーシスとい体選択的合成が多数報告されるようになった。スフィンゴった様々な細胞機能に関与することが 示唆されてきシン誘導体のキラル合成法として、１）糖から誘導する方た。たとえば、セラミドをヒトT細胞株Jurkatに添加す法、
２）
セリン由来のGernerアルデヒドから誘導する方法、るとアポトーシスが誘導される 。また、スフィンゴシン

３) エポキシアルコールから誘導する方法、４）α,β-ジヒドも、セラミドとは異なる独自のアポトーシス誘導機能を持ロキシエステルから誘導する方法、５）不斉アルドール反つことが明らかとなった ４）。一方、マウス繊維芽細胞

応を利用する方法など知られている。ここでは、幅広く

株3T3などにおいて、血小板由来増殖因子の刺激に応用されている２）、３）および４）の方法について以下により細胞内のスフィンゴシン-1-リン酸の含量が増加す紹介する。なお、スフィンゴ 脂質の合成法の詳細は、

３）ると、細胞増殖を促進することが報告された

５）

。この

ことは、スフィンゴシン-1-ホスフェートが細胞内においNakagawa６）およびKoskinen７）により総説としてまとめられており、それらを参照願いたい。てセラミドやスフィンゴシンのアポトーシス誘導機能とは逆に細胞増殖作用をもつシグナル伝達物質として働い3.1 Gernerアルデヒドから誘導する方法ていることを示唆している。このように、スフィンゴ脂質セリンから誘導されるGernerアルデヒドをリチウムアセがシグナル伝達物質として細胞の生死に関連すること

チリドと低温で反応させると、Felkin-Ahn遷移状態のカが明らかとなっているが、スフィンゴ 脂質の構造と細胞ルボニルの re面からアルキル化反応が進行し、エリスロ機能との関連やシグナル伝達経路の詳細についてはま配置のアミノアルコール誘導体（1）が立体選択的に得らだ不明の部分が多く残されている。

れる（Fig.3）。本反応のジアステレオ選択性は、共溶媒

Fig. 2

Fig. 3 (a) 1-pentadecynyllithium / THF-HMPA/-78℃(b) 1-pentadecynyllithium / ZnBr2 / Et2 O(c) Amberlyst 15 / MeOH(d) VITRIDE / Et2 O(e) H2 / Lindlar cat./ EtOAc

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としてHMPAを添加することにより95% de以上に向上する８）。一方、臭化亜鉛を添加すると、アルデヒドとBoc基が亜鉛によりキレートされアルキル化反応はカルボニルのsi面から選択的に進行し、スレオ配置のアミノアルコール誘導体（2）が95% deで得られる８）。1および2は、N,Oアセタールを除去した後、VITRIDEでアルキンを還元することによりE型のアルケンに、部分接触還元を行うとZ型のアルケンに変換することができる。Nakagawaらは、本法を用いてアミノアルコールおよびアルケンの立体配置をFig. 4修飾したスフィンゴシン類縁体を合成し、スフィンゴシン類縁体のプライマーゼ阻害活性に関する構造活性相関研究を展開している９）。
3.2 エポキシアルコールから誘導する方法
代表的な合成例として、
Vasellaの方法１０）とKatsumuraの方法１１）をFig.4 および Fig.5に示す。Vasellaらは
Sharplessの不斉エポキシ化反応により得られるエポキシアルコール（3）をベンジルイソシアナートと反応させた後、塩基で処理してオキサゾリジン-2-オン誘導体（4）を良好な収率で得た。4は、アルキンの部分還元、オキサゾリジノン環の開環を経てスフィンゴシンおよびセラミドに誘導された。Katsumuraらは、光学活性グリシドールからFig.5に示す様にオキサゾジノン環を有するアルキニルケトン（5）を合成した。5を嵩高いアルミニウム還元剤で還元するとエリスロ配置のアミノアルコール誘導体（6）を立体選択的に合成することが出来る。また、類似の方法で合成されたアルケニルケトン（7）をL-Selectrideで還元するとスレオ

Fig. 5 (a) BnNCO / Et3N / CH2Cl2(b) Jones oxd.
(c) CH2N2(d) 1-heptynyllithiumu / THF(e) diisobutylaluminum 2,6-di-t-butylphenoxide / toluene(f) L-Selectride / THF

配置のアミノアルコール誘導体（8）が高いジアステレオ選択性で得られる。6および8から、アシルアミノアルコール部分が天然型および非天然型の配置のスフィンゴミエリン短鎖類縁体が合成された。
3.3 α,β-ジヒドロキシエステルから誘導する方法
α,β-ジヒドロキシエステルからスフィンゴシン類縁体の合成が最近Bittmanらにより報告された１２）。Bittmanらの合成ルートをFig.6に示す。エンインエステル（9）をShaplessの不斉ジヒドロキシ化反応にふすとα,β-ジヒドロキシエステル（10）がエナンチオ選択的に得られる。10を環状チオカーボナートに誘導後アジ化ナトリウムを作用させると、エステルのα位に位置選択的なアジド化が進行しアジドアルコール（11）が良好な収率で得られる。

4THE CHEMICAL TIMES 2003 No.2（通巻188号）

Fig. 6

生物活性化合物の構造修飾−７11はスフィンゴシンおよびセラミドに容易に誘導できる鍵中間体である。Bittmanらはアルキンの位置が異なるエンインエステルを出発原料に用いて類似の方法でセラミドの二重結合の位置異性体としてΔ5-、Δ7-、Δ15-類縁体を合成している。ある種のウイルス（Semike Forestvirus）のリポソームフュージョンにおいて、セラミドはコファクターとして機能することが知られている。Bittman
は、これらの類縁体をプローブとして用いることにより、セラミドがコファクターとして 機 能するためには 、４位のトランス二重結合が 必要であることを明らかとしている１３）。

4. セラミドからスフィンゴミエリンへの変換
セラミドの１位水酸基にホスホコリンを導入してスフィンゴミエリンへ 変換する方法として、１）ホスホロアミダイトを経由する方法、２）環状ホスフェートを経由する方法、

Fig. 7 (a) CIP(OMe)Ni Pr2/Et3N / CH2Cl2(b) HOCH2CH2N+Me3 TsO-/ tetrazole(c) t-BuOOH / THF

および３）環状ホスファイトを経由する方法が知られている。これらの方法は、スフィンゴミエリンの標識化合物の合成や類縁体合成に広く利用されている。以下にこれらを紹介する。
4.1 ホスホロアミダイトを経由する方法
Weisらの合成法をFig.7に示す１４）。この合成法は、オリゴヌクレオチドの合成に用いられているホスホロアミダイト法を応用したものである。３位水酸基をTBDPS基で保護した12にClP(OMe) 2 N- i Pr 2を作用させるとFig. 8ホスホロアミダイト（13）が良好な収率で得られる。13はトシル酸コリンと反応させるとコリンが導入されたホスフ有する17が得られる。17を無水トリメチルアミンと加熱すァイト（14）に変換できる。14は、酸化によるリン酸エスると、環状リン酸エステルは容易に開環しホスホコリンにテル（15）へ変換、つづいて脱保護を行うことによりスフ変換することができる。本合成法は、アミダイト法のホスィンゴミエリンに変換された。本法を用いて合成されたファイトからホスフェートへの酸化段階を必要とせず、セ1414

コリン部のメチル基を Cで標識した C-スフィンゴミエリ１４）ン やコリン部分に蛍光標識を有するスフィンゴミエリン１５）類縁体（16）は 、スフィンゴミエリンの代謝研究に利用

ラミドからスフィンゴミエリンへの変換を短縮することが出来る。本法は、前述したKatsumuraらのスフィンゴミエリン類縁体の合成にも利用された１１）。

されている。
4.3 環状ホスファイトを経由する方法
Bittmanらの環状ホスファイトを経由するスフィンゴミ4.2 環状ホスフェートを経由する方法
Buthcerらの合成法をFig.8に示す

１６）。セラミドの３エリンの合成ルートをFig.9に示す１７）。セラミドとエチ位水酸基をTBDMS基で保護し、環状クロロホスフェー

レンクロロホスファイトを反応させると、１位水酸基がトを作用させると、セラミドの１位に環状リン酸エステルを選択的に環状ホスファイトに変換され 18が生成する。

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1 8は、臭素を反応させた後にトリメチルアミンの 水溶液を作用させると、加水分解とアミンのアルキル化が5.2 シクロプロペニル基を有するセラミド類縁体の合成と生物活性同 時におこりスフィンゴミエリンに 変 換される。本 法

シクロプロぺニル基はチオールとよく反応することから、は、セラミドの３位水酸基を保護する必要がなく、短分子の特定の部位にシクロプロペニル基を導入すると、行程でセラミドをスフィンゴミエリンに変換できる点でそれらの分子は酵素の活性中心付近のシステイン残基興味深い。に付加し、その酵素を非可逆的に阻害することが知られている１９）。FabriàsとLlebariaは、この手法をセラミドの構造修飾にも取り入れ、ジヒドロセラミドデサチュラターゼの阻害剤の創製に利用している２０）。トリブロモシクロペ
ンタン（20）とn-BuLiを反応させて生成するシクロプロピルリチウムをガーナーアルデヒドに作用させると、シクロプロペニル基を有するエリスロ配置スフィンゴシン誘導体（21）が立体選択的に得られる。21からセラミドの二重結合をシクロプロペンに置換した類縁体（22）が合成さFig. 9れた（Fig.11）。この類縁体は、IC50=20μMでジヒドロセラミドデサチュラターゼを非可逆的に阻害する。ジヒドロ5. スフィンゴ脂質類縁体の合成とそれらの生物活性セラミドデサチュラターゼの阻害剤はこれまで見いだされていなかったことからセラミドを介する細胞情報伝達機

以上、スフィンゴシン、セラミドおよびスフィンゴミエリン構におけるこの酵素の役割は明らかとなっていない。22の合成法について代表的な方法を述べた。これらの合はこれらを明らかとするプローブとして利用されるものと成法はスフィンゴ脂質の分子レベルでの挙動解明に向け考えられる。

たプローブおよび酵素阻害剤の合成に応用されている。
次に、スフィンゴ脂質の構造修飾に焦点を絞り、どのような類縁体が合成され、どのような生物活性が見いだされているのかを紹介する。
5.1 スフィンゴシンのフッ素類縁体の合成と生物活性分子の特定の官能基をフッ素原子に置き換える手法
は様々な生物活性化合物の創製研究に利用されている。この手法はスフィンゴシンの構造修飾にも取り入れられている。Herdewijinらは、スフィンゴシンの1位水Fig. 11酸基をトリチル基で保護した後DASTで処理することにより、３位にフッ素を導入したスフィンゴシン類縁体（19）１８）

5.3.1 SMaseの基質認識を合成した （Fig.10）。この化合物はスフィンゴシン

スフィンゴミエリナーゼ（SMase）阻害剤は，セラミドをからスフィンゴシン-1-ホスフェートへの代謝酵素スフィ介する細胞内情報伝達機構の詳細を明らかとするうえでンゴシンキナーゼを強力に阻害することが明らかとなっ有用な生化学toolとなると考えられる。また、この情報ている。

伝達機構の変調により引き起こされる疾患（神経変性，動脈硬化，AIDSなど）の治療薬の創製に利用できると期待されている２１）。
SMase阻害剤を見いだす目的で、スフィンゴミエリン

Fig. 10

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分子中のそれぞれの官能基の存在が基質として働くた生物活性化合物の構造修飾−７めにどの程度に必須条件となっているかが検討されてを還元した誘導体においても、D-エリスロ飽和体（23）いる。Bittmanは、３位に水酸基を持たない類縁体には D -トレオ飽和体（24）の20倍速く加水分解された。

ついて検討し、この類縁体が基質としても、阻害剤としまた、D -エリスロ飽和体（23）の加水分解速度は D -エても働かないことを報告している２２）。一方、Katsumura

リスロ体（25）の70%に低下するが、著しい低下は認

らは、スフィンゴミエリンのC-4,5位の二重結合およびアめられなかった。これらの結果は、スフィンゴミエリン

ミノアルコールの立体配置がSMaseの基質認識にどのがSMaseの基質となるためには、アミノアルコールの絶１１）程度重要かを明らかとしている 。Katsumuraらは、前対配置が本質的に重要であり、C-4,5位の二重結合述したスフィンゴミエリンの合成法を利用して、Fig.12にの 有 無は 決 定 的な要 素でないことを意 味している。

示す６種類の短鎖スフィンゴミエリン類縁体を合成し、GattらもKatsumuraらの結果とほほ同様な結果を報告

細菌（Bacillus cereus）由来のSMaseについてそれらしている２３）。の類縁体の加水分解速度を検討した。その結果、D エリスロ体（25）はD-トレオ体（26）よりも10倍以上速く加5.3.2 SMase阻害剤の合成

水分解された。D-エリスロ体（25）とL-エリスロ体（ent-SMase阻害剤は余り知られていないが、スフィンゴ脂25）を比較すると、L -エリスロ体（ent-25）の加水分解質の構造修飾によりSMase阻害活性を示す数種の化合速度は顕著に低下することが観察された。二重結合物が見いだされている。以下に紹介する。
Katsumuraらは、前述した様にSMaseの基質認識においてC-4,5位の二重結合の有無よりも、アミノアルコール部分の絶対配置が重要となることを踏まえて１１）、二重結合が飽和され、さらにSMaseにより加水分解されるリン酸エステルの酸素原子をメチレンあるいはエチレンで置き換えたスフィンゴミエリン類縁体（31a,b）をFig.13に示すように合成し、それらのSMase阻害活性を報告
している２４）。これらの基質類縁体は、細菌（ Bacilluscereus ）由来の中性SMaseをIC 50=78-120μMで阻害する。

Fig. 12

括弧内の数値は加水分解初速度の相対値

Fig. 13 (a) H2 / cat.(R)-BINAP-RuCl2 / CH2Cl2 / 60℃ / 100atm(b) conc.NH3 / DME(c) AgOAc / NBS / DMF(d) CBr4 / PPh3 / CH2Cl2(e) (EtO)3P/Δ(f) Boc2O / DMAP / Et3N(g) LiCH2P(O)(OEt)2 then Boc2O

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菌の代謝産物にSMase阻害活性を示す化合物が数35およびその脱オキシ体（36）は、それぞれ37および38。これらの 化 合 物のなかでもに誘導された（Fig.15）。37は、細菌（Bacillus cereus）

Trichopeziza mollissimaの代謝産物から単離され由来の中性SMaseには阻害活性を示さないが、ウシ脳

たスキホスタチンは中性SMaseに強い阻害活性（1.0μミクロソームに存在する中性SMaseをIC50=377μMで非M）を示す２６）。スキホスタチンはスフィンゴ脂質とは言い拮抗阻害する。脱オキシ体（38）は阻害活性が向上し、がたいが、1,2-アミノアルコールに高級脂肪酸がアミド

IC50=181μMを示す。これらの化合物のアシルアミノアル結合している点でスフィンゴミエリンと類似の構造をもコール部分の絶対配置はSMase阻害活性に大きな影響つ。スキホスタチンはスピロエポキシ環を有する特異なを与える。すなわち、天然スフィンゴミエリンの立体配構造をもち、これが活性発現に関与すると推定される。

置と同じ絶対構造を有する37および38よりも、それらのArenzらは、スキホスタチンをリード化合物とし、L -セリエナンチオマー（ent-37およびent-38）の方が４〜60倍高ンから得られた32をNaIO 4で酸化してスピロエポキシ

いSMase阻害活性を示すことが明らかとなった。ent-環構造を有するアミノアルコール誘導体（33）を合成し38はこのシリーズの化合物のなかで最も高い阻害活性た２７）。33は、IC 50 =200μMで中性SMaseを非可逆的（IC 50=3.3μM）を示し、菌代謝産物スキホスタチンと同に阻害する。

レベルのSMase阻害活性を示すことが明らかとなった

２５）

種 見いだされている筆者らは、セラミド-1-ホスフェートの側鎖二重結合を（Table 1）。

フェニル基に置き換えたジフルオロメチレンホスホン酸類
縁体にSMase阻害活性を見いだしている２８）。L-セリンかTable 1. Inhibitory activity of N-palumitoylsphingosin-1-

ら得られたアルデヒド（34）に対してLiCF2PO3Et2を作用

phosphate analogues for N-SMase from bovine brain
microsomes.

させると、アルコール（35）が立体選択的に得られる。
Compounda

IC50 (μM)bKi (μM)c3737725338181

Ndd

ent-3799

Ndd

ent-383.31.6aAll compounds had no effect on N-SMase from Bacillus cereus

at the IC50 concentration. bIC50 values were determined using four
different inhibitor concentrations and represent the mean of two
independent experiments. cDetermined by the Dixon-plots
analysis. dNot determined.

6. おわりにFig. 14以上、スフィンゴ 脂質の代表的な合成法とそれらを利用したスフィンゴ脂質類縁体の合成と生物活性について述べた。このほかにも興味深い生物活性を有するスフィンゴ 脂質類縁体の合成が 報告されているが、紙面の都合で言及することはできなかった１，２９）。今後、これらのスフィンゴ 脂質類縁体は、スフィンゴ 脂質の分子レベルでの挙動解明に向けた研究に活用されるものと期待される。

Fig. 158THE CHEMICAL TIMES 2003 No.2（通巻188号）

生物活性化合物の構造修飾−７

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