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MRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）をめぐる混乱と新しいMRSAの概念 BIVR
The confusion for MRSA (methicillin resistant Stapylococcus aureus) and unprecedented
type of MRSA"BIVR" (β-lactam antibiotic induced-vancomysin resistant MRSA)
北里研究所抗感染症薬研究センター センター長/医学博士

花木 秀明

Hideaki Hanaki Ph.D.
Kitasato Research Center for Anti-infection Drugs
関東化学株式会社 ライフサイエンス部

久保 亮一

Ryoichi Kubo
Life Science Dept.Kanto Chemical Co.,Inc

1．はじめには、長年のβ-ラクタム薬による抗菌薬プレッシャーで高度耐性化が進行した結果であり、さらにVCM（バンコマイシン）

MRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）は、耐性を獲得しやすい多様性を有す病原菌であり、その耐性度もに偏った治療によって、VCMに抵抗性を有すMRSAまで出現してきている。

様々である。また、従来は院内感染型であったが、最近は市中感染型MRSAも散見されるようになっている。この

3．MRSAの多様性

院内感染型のMRSAと市中感染型のMRSAはmecの遺伝型も耐性度も異なっているため、耐性度を表すMRSA、MRSAは時代の流れ、抗菌薬使用状況と共に進化し感染場所を表すMRSA、疫学的を表すMRSA等に関す続けている。この進化はMRSAの多様性を如実に表しる言葉が散乱しはじめており、医療専門家の間でも混乱ているものであり、その多様性から様々な名称がつけらが起きている。

れている。

そこで本稿では、こうした薬剤耐性の黄色ブドウ球菌をめぐる問題を整理するとともに、どのような耐性黄色ブ
ドウ球菌が新たな脅威に成り得るかを概説してみた。

2．黄色ブドウ球菌の進化
1930年代の黄色ブドウ球菌に耐性遺伝子はない。不必要な抗菌薬のプレッシャーがないため、耐性を獲得する必要がなかったためである。1940年にペニシリンが実用化されるが、その翌年1941年にはペニシリンを分解す
るペニシリナーゼ産生菌が出現している。抗菌薬プレッ

図1 MRSAの変遷

シャーによる耐性遺伝子の獲得である。さらに、1960年にペニシリナーゼに安定なメチシリンが市販されるが、こ3-1 Pre-MRSA：mec I 正常

れもその翌年には耐性菌が検出されている。世界で初

Pre-MRSAは、mec領域を獲得したMRSAであり、耐めてのmecA遺伝子を保有したMRSAの出現である。こ性遺伝子（mecA：PBP2'（penicillin-binding protein 2'）ののmecAを獲得したMRSAは、現在のように全てのβ-ラク構造遺伝子）
を調節する制御遺伝子（mecI：抑制遺伝子

タム薬に耐性を示すわけではなく、グラム陽性菌に活性とmecR：誘導遺伝子）
を完全な形で保有している。mecIの強い抗菌薬には感受性を示していた。現在のMRSA

はmecAの読み取りを強力に抑制しており、この遺伝子がTHE CHEMICAL TIMES 2006 No.4
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存在するとmecAは読み取られず、その産物である耐性を発揮するPBP2'の産生ができない（図1）。PBP2'が産生

3-5 VISA（GISA）：バンコマイシンMIC値 4〜8μg/mLのMRSA

されなければ、もしくはその産生に長い時間を必要とす

VISA（GISA）
は、VCM中程度耐性の黄色ブドウ球菌

るなら、グラム陽性菌に活性の強い抗菌薬は感受性を（Vancomycin-intermediated-resistant Staphylococcus

1）

aureus:VISA）を意味する（図2）。全世界から20株程度示すことになる 。

が報告されており、これらの株も全てmecAを保有する
3-2 Hetero-MRSA：mec I 機能不全MRSAである。この20株というのは、VCMに対するMIC
6Hetero-MRSAは、Pre-MRSAから10 個に1個以上の（minimum inhibitory concentration, 最小増殖阻止濃度）頻度で出現するmecIが機能不全（変異や脱落）に陥っ

値が8μg/mLの株であり、旧NCCLSに準じたVISA株であたMRSAである。mecIが機能しないため、mecAは構成る5）。この基準は2006年初頭にCLSI（旧NCCLS）によっ

的に読み取られ、PBP2'は常時産生されている状態になて改められ、VCMのMIC値が、≦2μg/mLは感性、4およる（図1）。Pre-MRSAの感受性は、ほとんどのβ-ラクタム

び8μg/mLは中間（中程度耐性）、≧16μg/mLは耐性6）と薬に中程度耐性（臨床では無効）を示す1）。

なった。このため、VISAに分類される株は飛躍的に増加していると考えられる。このVCMの基準が改訂になった最大の理由は、Fridkinら7）の発表したVCMのMIC値

3-3 Homo-MRSA：hmr 遺伝子
Homo-MRSAは、mec以外の耐性遺伝子が発現したと臨床効果の調査に関する論文であると考えられる。こhetero-MRSAである。その遺伝子の一つとしてhmr 遺伝の論文では、VCMのMIC値が4および8μg/mL（厳密には子が検出されている（図1）。また、何らかの理由によって4μg/mLが15株、8μg/mLが4株）のMRSAと、2μg/mL以1）

PBP2'を過剰に産生するMRSAも高度耐性を示す 。

下のMRSAに分けて調査し、2μg/mL以下のMRSAでは5％、4および8μg/mLのMRSAでは63％の確率で致死的3-4 VRSA：バンコマイシンMIC値 ≧16μg/mL

感染を起こす結果を得ている（図3）。

VRSAは、VCM耐性の黄色ブドウ球菌（Vancomycinresistant Staphylococcus aureus:VRSA）を意味している。
今まで検出されている耐性菌は5株（2002年MichiganとPennsylvaniaで各1株 2）3）、2003年New Yorkで1株 4）、
2005年に2株）は全てmecAを保有し、アメリカでのみ検出されている。このMRSAは、VCM耐性腸球菌（VRE）の
VCM耐性遺伝子（van遺伝子）を獲得し、VCMに高度耐性化している（図2）。

図3 VCMのMIC値が4と8μg/mLのMRSA

この結果を受けて、CLSIはVCMの耐性基準を下げたと考えられる。驚くことに、VCMの抗菌力と臨床効果の2006年1月に変更された
VCBに対するMICNCCLS CLSI
S（感性） ≦4
I（中間） 8,16
R（耐性） ≧32

≦2
4,8
≧16

図2 MRSAのさらなる進化

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データがない状態で、我々は闇雲にNCCLSの基準を信奉していたことになる。臨床データが存在しない状態で、8μg/mLでも充分な効果が期待できる。ましてや4μg/mL
なら尚更だという考えがまかり通っていた時期があったことは真摯に反省すべきであろう。

MRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）をめぐる混乱と新しいMRSAの概念 BIVRV I S Aと同 様の言 葉として、G I S A（ g ly c o p e p t i d e

値が4μg/mL以上であればMRSAと判断するが、2μg/mLintermediated Staphylococcus aureus）があるが、厳密に以 下 であれ ば M S S A（ M e t h i c i l l i n - s u s c e p t i b l e

はVCMとテイコプラニン（ともにグリコペプチド系抗生物

Staphylococcus aureus）と判断される。しかし、2μg/mL質）の耐性は若干異なっており、グリコペプチド系抗生物

以下であってもmecAを保有するMRSAが存在する。この質を一纏めにした耐性の表現には無理がある。

MRSAをOS-MRSAと呼んでいる。OS-MRSAをMSSAと判断して、経口のペニシリンやセフェム薬を投与しても、3-6 Hetero-VISA：VISA細胞含有MRSA

完治させることは困難である。むしろ抗菌薬プレッシャー

Hetero-VISAは、VISAの性質（VCMのMIC値が4もしによって高度耐性MRSAに変わる恐れがある。In vitroの

8）9）

くは8μg/mL）の細胞を含むMRSAを意味する（図2） 。

研究では、低濃度、中濃度、高濃度のβ-ラクタム薬に1

Hetero-VISAに関しては色々な意見があるが、少なくとも回接触させるだけで、低度耐性、中程度耐性、高度耐検出に値しない耐性菌とは考えられない。VISAの性質性菌になることが確認されている。前述したPre-MRSAを有す細胞を含む細胞集団であれば、VCMの暴露（抗と同じ挙動を示す。

菌薬プレッシャー）
によって耐性細胞のみが選択され、最終的にVISAとなることは明白である。このようなMRSAにVCM以外の抗菌薬を使用すれば VISAは出現しない。そのために、CLSIもHetero-VISAの検出を推奨して
6）

3-10 BIVR（β-lactam antibiotic induced-vancomycinresistrant MRSA）
BIVRは、β-ラクタム薬によってVCM耐性が誘導される

いる 。しかも、Hetero-VISA検出の必要性がない、もしMRSAを意味する（図2）。このMRSAは、β-ラクタム薬がくはHetero-VISA自体が存在しない 10）11）、という意見の存在することによってVCM耐性が発現するため、通常の根本的原因であったBrain Heart Infusion（BHI）寒天培

検査では検出できない14）15）。

地を用いての検出が推奨されている6）。この誤った意見
は、耐性菌の検出培地とMIC測定培地を混同していることと、ヘテロ耐性菌（どの耐性菌にもヘテロ耐性は存
9）3-11 HA-MRSA（Hospital-acquired MRSA）：院内も
しくは病院獲得型MRSA在する）という言葉の理解不足に起因すると考えられる 。

HA-MRSAは、耐性度を示す言葉ではなく、院内で免何れにしても、ヘテロ耐性菌を無視することは臨床的に疫不全患者に感染する現在のMRSAを意味する（図4）。

危険である。

ほとんどが高度耐性であり、かつmec領域（SCCmec）はII型（まれにI, III）である16）。

3-7 Borderline MRSA12）
Borderline MRSAは、オキサシリン低感受性MRSAを意味するが定義はない。単にオキサシリンに低感受性を示 す MRSAの 増 加（ 主に CA-MRSA, Communityacquired MRSA）に伴い、この言葉が出てきたと思われる（図4）。オキサシリンのMIC値が8〜16μg/mL以下の
MRSAを呼称することが多い。
3-8 Low-level resistant MRSA13）
Low-Level resistant MRSAは、Borderline MRSAと同じ意味を有すオキサシリン低感受性MRSAである（図4）。
3-9 OS-MRSA（Oxacillin-susceptibility MRSA）
OS-MRSAは、オキサシリン感性であるがmecAを保有する黄色ブドウ球菌を意味する（図4）。オキサシリンのMIC

図4 MRSAの現状

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3-12 CA-MRSA（Community-acquired MRSA）
CA-MRSAは、市中で感染するMRSAであり、最近増
加傾向にある（図4）。オキサシリン以外のβ-ラクタム薬に対する耐性度は低い。mec領域（SCCmec）
はIV型（時にV型）主に若年者の皮膚や軟部組織に感染し、表皮剥離毒素（SEB、SEC、SHE）やパントンバレンタインロイコシ
ジン（PVL）を産生する。ただし、日本でのPVL産生CAMRSAは極めて少ない。CA-MRSAからは、borderline

図5 Mu3培地（4μg/mlのVCM含有培地）
でのBIVR株の検出

MRSA（low-level resistant MRSA）やOS-MRSAの検出基礎培地とし、MRSAに対するβ-ラクタム薬感受性測定の率が高い17）~19）。

際に添加する塩化ナトリウム、緩衝作用を強めるリン酸（第一と第二）カリウムを添加している。VCM濃度は4μg/mL

3-13 E-MRSA（epidemic MRSA）

であり、4μg/mLで生育可能なMRSAが検出できる。仮にE-MRSAは、HA-MRSAでもCA-MRSAでも、流行型基礎培地にMueller Hinton（MH）寒天培地を用いた場のMRSAが存在する。この流行型のMRSAを意味する

合は、2μg/mLのVCM添加で同じ結果になるが、MH寒（図4）。特にHA-MRSAは個々の病院特有のMRSAが天培地に血液やresting medium（細胞壁構成成分）を添

院内感染をおこすため、その特定のMRSA（E-MRSA）

加した場合は、4μg/mLのVCM添加でBHI寒天培地を基20）を検出することは、院内感染対策上必須である 。

礎培地とした結果と同じになる。
2μg/mLのVCM添加MH寒天培地で生育するMRSA

4．BIVRについて

はVCMの中程度耐性MRSA（VISA）の可能性を秘めている。また、より生体に近づけた血液添加MH寒天培地

BIVRとは、β-lactam antibioticinduced-vancomycin-での検出はBHI寒天培地と同等の検出率となるため、わresistant MRSAの略であり、β-ラクタム系抗菌薬によってざわざ血液を添加した培地を使用する必要はなく、血液

VCM耐性が誘導されるMRSAを意味する。このVCM耐添加と同等の検出率が得られるBHI寒天培地をBIVR検性にはβ-ラクタム薬の存在が不可欠であり、β-ラクタム薬

出の基礎培地として用いることとした。10 8CFU/mLに調がない場合、VCM耐性は発現しない。ここに、BIVRが整した菌液を滅菌綿棒で培地全面に塗布し、その上に検出できない最大の問題点がある。通常の検査では、

β-ラクタム薬含有ペーパーディスクを置いて培養する。

特定の1抗菌薬に対する感受性検査は実施されるが、2

ペーパーディスク周辺に生育円、もしくは全面に生育が薬剤が存在した場合の感受性測定は行なわれない。つ認められればBIVRと判定する。接種菌量が多いという

まり、VCM単剤の抗菌力は測定されるが、β-ラクタム薬意見もあるが、見た目（108CFU/mL）にごまかされている共存下での抗菌力は測定されない。その結果、BIVRでに過ぎない。108CFU/mLの菌液の80μLが綿棒にて培地

あってもVCM耐性が誘導されないため、VCMは感性（S）

全面に塗布されることになるが、培地全面の面積は少なと表示されてしまう。

くとも40mm×40mm×3.14＝5024mm 2であり、この上に108CFU/mL×0.08mL=8×106CFUが塗布されるため、14-1 BIVRの検出方法

20mm2中には8×106CFU/5024mm2=1.6×103CFU/mm2の菌

基本的な原理は、VCMとβ-ラクタム薬との拮抗（β-ラク数が存在することになる。一方、CLSIの準じたMIC測

タム薬によるVCM耐性の誘導現象）を利用した検出方法

定時の菌量は、10 7 CFU/mLの5μLが 1mm×1mm×（図5）である。当初は、Mu3培地を用いて検出していた

3.14＝3.14mm2に接種される。この1 mm2当たりの菌数

が、Mu3培地はhetero-VISAの検出培地21）として販売さは、107CFU/mL×0.005mL/3.14mm2＝1.6×104CFU/mm2

れているため、誤解を招きやすい危険性を含んでいる。

となり、単位面積あたりの菌量は、MIC測定時の方が10

その危険性を避けるため、新たにBIVRの検出培地を作

倍も多いことが分かる。むしろ、塗布する菌量は少なすぎ成した。この新たなBIVR検出培地は、BHI寒天培地をるのかもしれない。

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4-2 BIVRのマウス全身感染：
β-ラクタム薬併用による死亡率の増加

タム薬によってVCM耐性が誘導）を発揮した症例であり、治療に失敗している（図8）24）。また、社会保険中央病院

BIVRをマウス腹腔内に感染させて、VCM単剤とβ-ラクの症例は大塚らによって感染症学会で発表されたものでタム薬併用による感染治療効果を検討した（図6（a）（b））。

ある。これは、MRSA肺炎治療にVCMとpanipenem（PAPM）を投与した後にBIVRへと変わり、胃瘻造設とともにBIVRの菌血症がおき、VCMとPAPMの21日間の投与でも血液中から消失しなかった症例である。VCMはTDMによって充分な血中濃度が確認されているにも拘らず、奏功していない。
実在するこれらの臨床例を、たまたま起きたこととして

図6（a）Vancomycin（VCM）とTeicoplanin（TEIC）
を単剤で用いた場合とCeftizoxime（CZX）
を併用した場合のBIVRに対する治療効果（マウス
感染実験）

図6
（b）Vancomycin（VCM）とTeicoplanin（TEIC）
を単剤で用いた場合とImipenem（IPM）
を併用した場合のBIVRに対する治療効果（マウス感染実験）

切り捨てるわけには行かない。当事者である患者にとって、たまたまで済まされることではないからである。

図7 BIVRの出現により、化学療法が失敗した事例
62歳男性患者。腎移植、糖尿病、感染性心内膜炎あり（PFGEで同一の菌である事が確認された。
）
感染症学雑誌.V75. p473-479.による

VCM単剤の生存率は70〜90％であったが、βラクタム薬としてflomoxef（FMOX）、aminobenzylpenicillin（ABPC）、imipeneme（IPM）のそれぞれを併用した場合、生存率は10〜20％しかなかった。つまり、β-ラクタム薬との併用によって死亡率が極端に上がった結果となった。
これは、in vitroで確認されたバンコマイシンとβ-ラクタム薬との拮抗作用、言い換えればβ-ラクタム薬によってVCM耐性が誘導されるためVCMの効果がなくなる現象と一致している22）。
4-3 BIVRの臨床例
BIVRの臨床例は、福岡大学医学部、北里大学医学

図8 MRSAがBIVRの出現により難治化した臨床事例部、社会保険中央病院から発表されている。福岡大学の症例は、熱傷患者にMRSAが感染した患者であり、

5．まとめ

VCMとIPMの併用でBIVRが出現したこと、2週間程度の併用期間で耐性度の強いBIVRに変わったことが報告さ
23）

BIVRについては、検出法や耐性機序などを含めた多れている（図7） 。また、北里大学の症例は、MRSAのくの問題点が残されている。併し、in vitroでの効果、マ

感染性心内膜炎にVCMとIPMを併用した時点から、同

ウス感染実験結果、臨床例を考えると、BIVRに対してじ遺伝型を有すMRSA（同一株）がBIVRの性質（β-ラクバンコマイシンとβ-ラクタム薬の併用が有効な効果をもた

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らすとは考えにくい。BIVRに対して、バンコマイシンを用いる必要性があるなら、単剤で用いた方が治療効果は得られやすいと考える。また、β-ラクタム薬との併用が必須であるなら、抗MRSA薬のテイコプラニン（強力な相乗効果を発揮する）やアルベカシン（相加・相乗）、リネゾリド（相加）との併用が可能である。β-ラクタム薬について
上記のような否定的なデータがあるなかで、また他の抗菌薬が使用できる条件下で、無理してバンコマイシンとβ-ラクタム薬との併用を行なう必要性はないと考える。
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