新薬と臨牀 2024；73：307-333

原著（二次出版）

日本人患者を対象とした遺伝性血管性浮腫発作の予防に対する C1-インヒビター皮下投与の有効性，
薬物動態および安全性：第 3 相試験結果（二次出版）
1

2     

畑5     

城

福

田

知

雄 ・山

上

啓

子

鈴

木

勇

三 ・佐々木

善

浩

7

真

秀

・宮

8     

J a c o b s ・John-Philip Lawo

Iris
赤

4

・川

9

人 ・秀

道

要

仁

3

人

6

敬

7

・Fiona Glassman

10，11

広

・大

澤

12

勲

旨

背景：遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema：HAE）は再発性の血管性浮腫発作を特徴とし，生命を脅かす可能性がある遺伝性の希少疾患である。HAE-1 型および 2型は，C1-インヒビター（C1 inhibitor：C1-INH）の欠損あるいは機能異常により生じる。
この第 3 相試験では，日本人 HAE 患者を対象とし，C1-INH 皮下投与の有効性，薬物動態，安全性を評価した。
方法：本試験は前向き，非盲検，多施設共同，単群の第 3 相試験として実施された。
HAE-1 型または 2 型患者は導入期への組み入れ後，16 週間の治療期へ移行し，C1-INH
60 IU/kg を週 2 回皮下投与された。主要評価項目は，導入期および治療期に発現した
1：埼玉医科大学総合医療センター 皮膚科
2：大阪市立総合医療センター 総合診療科
3：聖マリアンナ医科大学 リウマチ・膠原病・アレルギー内科
4：クローバーホスピタル 呼吸器内科
5：国立病院機構 災害医療センター 消化器内科
6：ハートライフ病院 血液内科
7：CSL Behring, King of Prussia, PA, USA
8：CSL Behring Innovation GmbH, Marburg, Germany
9：CSL ベーリング株式会社
10：広島大学 皮膚科
11：広島市民病院 皮膚科
12：埼友草加病院 腎臓内科
責任著者連絡先：埼玉医科大学総合医療センター 皮膚科 福田知雄
〒350-8550 埼玉県川越市鴨田 1981 番地 E-mail：fukuda@saitama-med.ac.jp
キーワード：C1-インヒビター，遺伝性血管性浮腫 1 型・2 型，注射，皮下，薬物動態
本稿は，以下で発表された英語論文を翻訳した二次出版である。著者は本稿の投稿にあたり，英語論文の著作権保持者である日本アレルギー学会の許諾を得た。
Fukuda T, Yamagami K, Kawahata K, et al. Efficacy, pharmacokinetics, and safety of subcutaneous C1-esterase
inhibitor as prophylaxis in Japanese patients with hereditary angioedema：Results of a Phase 3 study. Allergol
Int. 2023；72：451-457.

（307） 23── 新 薬 と 臨 牀 J . N e w R e m . & C l i n . V o l . 7 3 N o . 4 2 0 2 4 ──

1 カ月あたりの HAE 発作回数（各期間の参加日数で調整）および最終投与（Week 16）
後の C1-INH 活性の 2 項目とした。
結果：治療期へ移行し，試験を完了した患者は 9 例であった。C1-INH 皮下投与により 1 カ月あたりの発作回数の平均値は有意に減少し，導入期の 3.7 回に対して治療期は0.3 回であった（被験者内の比較，p＝0.004［探索的解析］）。Week 16 の最終投与後のC1-INH 活性トラフ値の平均は 59.8％であり，投与期間終了時点および最終検体採取時点までの血中濃度 -時間曲線下面積の平均値は，それぞれ 5317.1 h・％および 13091.5 h・％であった。試験期間中に死亡，重篤な有害事象，試験中止に至った有害事象は発生しなかった。
結論：日本人の HAE-1 型または 2 型患者の発作予防を目的とした C1-INH（60 IU/kg，
週 2 回）の皮下投与は，有効かつ忍容性良好であった。これらの結果には，C1-INH 活
性の上昇および維持が寄与していると考えられる。（EudraCT 番号 2019-003921-99，
JapicCTI-205273）

緒

HAE-1 型および 2 型の特徴は血管性浮腫の

言

再発性発作であり，四肢・顔面・外陰部の皮遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema：

膚に限局した腫脹，消化管壁の膨張による腹HAE）は生命を脅かすこともある常染色体顕痛などの消化器症状および喉頭浮腫が認めら性（優性）遺伝形式の希少疾患であり，HAE-1れる 。典型的なHAE の発作は，24〜36 時間型，HAE-2 型，HAE with normal C1-INH

かけて浮腫が悪化し，その後 48〜72 時間かけ

（旧 名 HAE-3 型 で，C1-イ ン ヒ ビ タ ー［C1て徐々に回復するという経過をたどる 。

5)6)

7)

inhibitor：C1-INH］に異常が認められない病

HAE-1 型および 2 型に対する治療選択肢は，型）の3 種類に分類される。HAE-1型ではC1-

急性発作時の治療，短期予防，長期予防が挙INH の産生や分泌が障害されることから C1-

げられる。急性発作に対しては，通常 C1-INH

INH の濃度および活性がともに低下する

1)2)

。

濃縮製剤の静脈内投与または ecallantide（組HAE-2 型では正常な機能を持たない C1-INH

換え血漿カリクレイン阻害薬）（本邦未承認；分子が産生され，C1-INHの活性の低下が認め

2023 年 12 月現在）もしくはイカチバント（ブられる。この C1-INH の機能低下に伴い，通ラジキニン受容体拮抗薬）の皮下投与が行わ

常は C1-INH により抑制されているブラジキれる 。特に疾病負担が大きくかつ発作頻度

ニンの産生が進行し，過剰に産生されたブラの高い患者には HAE の発作に対する予防的

3)4)ジキニンの作用で血管透過性が亢進する 。

8)

治療（発作の発症抑制）の実施が望ましいと

略語；AE-QoL：Angioedema Quality of Life，AUC0-last：最終検体採取時点までの血中濃度 -時間曲線下面積（areaunder the plasma concentration-time curve to the last sample），AUC0-tau：投与期間終了時点までの血中濃度 -時間曲線下面積（area under the plasma concentration-time curve to the end of the dosing period），C1-INH：C1，EOS：試験終了（end of study），FAS：
インヒビター（C1 inhibitor），Ctrough：トラフ濃度（trough concentration）
Full Analysis Set，HAE：遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema），IGART：Investigatorʼs Global Assessmentof Response to Therapy，MedDRA：医薬品規制調和国際会議 国際医薬用語集（Medical Dictionary for Regulatory
Activities），PD：薬力学（pharmacodynamics），PK：薬物動態（pharmacokinetics），PP：Per Protocol，PT：基本語（Preferred Term），QoL：生活の質（quality of life），SAF：Safety Analysis Set，SCR：スクリーニング（screening），SD：標準偏差（standard deviation），SGART：Subjectʼs Global Assessment of Response to Therapy

24 （308）── 新 薬 と 臨 牀 J . N e w R e m . & C l i n . V o l . 7 3 N o . 4 2 0 2 4 ──されており，World Allergy Organization/下投与した結果，HAE 発作頻度の中央値はEuropean Academy of Allergy and Clinical

プラセボと比較して有意に低下したと報告さ

Immunology による HAE 管理ガイドラインれている（95％低下，p＜0.001） 。また，有

8)

20)

2021 でも推奨されている。また，予防が不害事象の大部分は軽度かつ一過性で，発現頻安の低減等につながり，患者報告アウトカム

度はプラセボと同程度であった 。しかしなの改善や生活の質（quality of life：QoL）のがら，日本人患者集団で C1-INH 皮下投与の8)9)向上が得られることもある 。

20)

忍容性が良好かつ有効であるかを結論づける

米国をはじめとする様々な国において，HAEの予防を目的として C1-INH の定期的な静注
8)には，さらなる検討が必要である。
本第 3 相試験では，海外第 3 相試験の結果が行われている 。しかし，患者によってはが日本人患者集団にも適用できることの確認

C1-INHの静注による予防治療を長期間受けるを目的とし，日本人 HAE 患者を対象としてことが現実的に困難または適応がない，来院
10)

C1-INH 皮 下 投 与 の 有 効 性，薬 物 動 態が負担になるといったケースも見受けられる 。

（pharmacokinetics：PK）および安全性を評

一方で，皮下注用 C1-INH は自己投与が可能価した。

で，静注に比べて定常状態での C1-INH 濃度
11)が高く保たれるとの報告 もある。
HAE-1 型および 2 型の有病率は，全世界と日本で同程度（5 万〜10 万人に 1 人が罹患し，
日本では概算で 2000〜3000 人の患者が存在する）と推定されているが12)〜14)Ⅰ方法

1．試験デザイン
本試験は，HAE-1 型または 2 型の日本人，使用可能な治HAE 患者を対象にC1-INH 皮下投与の有効性，。現在日本で実施

PK，安全性を検討する前向き，非盲検，多施されている治療には，C1-INH の静脈内投与

設共同，単群の第 3 相試験である。治験実施（HAE の急性発作に対する治療および短期予

計画書およびすべての改訂事項は，試験に参防で承認取得），イカチバント（HAE の急性加した各医療機関の治験審査委員会により承発作に対する治療で承認取得）のほか，長期認を受けた。また，試験の組入れ/除外基準

予防では血漿カリクレイン阻害薬であるベロ

および評価項目は先行して実施された海外第トラルスタット（経口投与）およびラナデル

3 相試験 と同様とし，本試験の結果を記述

療法は国ごとに異なる

8)15)

15)〜19)マブ（皮下投与）の2剤が承認されている。

20)

的に比較・検討できるように設計された。

日本では今後様々な患者集団（青少年，成人，本試験は 2020 年 6 月 2 日〜2021 年 4 月 28 日

妊婦および授乳婦）で広く使用でき，忍容性に日本の医療機関10施設で実施され，スクリーが良好で安全な HAE 長期予防薬の導入が進ニング期（最長 4 週間），導入期（最長 8 週

むことが期待されている。

間），治 療 期（16 週 間），PK お よ び 薬 力 学®

皮下注用 C1-INH（ベリナート 2000/3000®

（pharmacodynamics：PD）用の検体採取の［ベリナート 3000 は本邦未承認；2023 年 12ための追跡調査期（2 週間）から構成された

月現在］，CSL Behring［King of Prussia, PA,（図 1）。スクリーニング検査で確認する主な

USA］）は，ヒト血漿から調製された C1-INH

組入れ基準は，HAE-1 型または 2 型の臨床診濃縮製剤であり，パスツリゼーションおよび断を受けている 12 歳以上の日本人であるこナノ濾過（ナノフィルトレーション）によりと，スクリーニング来院前 3 カ月以内の連続20)

無菌化・精製されている 。海外第 3 相試験でする 2 カ月間で 4 回以上の HAE 発作が診療記

は，発作予防を目的として C1-INH を週 2 回皮録に記載されていることであった。組入れ時（309） 25── 新 薬 と 臨 牀 J . N e w R e m . & C l i n . V o l . 7 3 N o . 4 2 0 2 4 ──

スクリーニング期†

導入期‡

治療期 §

追跡調査期

最長 4 週間

最長 8 週間

16 週間

2 週間

スクリーニング時
来院

確定診断およびHAE 発作頻度

C1 INH 60 IU/kg
週 2 回皮下投与

最終
投与後

試験終了時
来院 ¶

PK/PD
：スクリーニング期を終了し，導入期に組み入れる患者の条件は，スクリーニング（または経口予防薬の服用開始）前の 3 カ月以内の連続する 2 カ月間で HAE の発作が 4 回以上発現したことが診療記録に記載され，かつその他の組入れ基準に合致している場合とした。
‡：治療期への組入れ基準は，HAE 1 型または 2 型と確定診断され，導入期の最初の 2 週間に HAE 発作が 1回以上発現または導入期中の連続する 4 週間に HAE 発作が 2 回以上発現した患者とした。
§：C1 INH 60 IU/kg を週 2 回皮下投与した。実施医療機関への来院が予定されていた Day 1 および Week 16の来院時には血液検体を採取し，その後 C1 INH の投与を行った。それ以外のすべての C1 INH 皮下投与については，自宅で自己投与または実施医療機関の担当者からトレーニングを受けた介護者による投与を許容した。
¶：試験終了時の来院は，C1 INH 皮下投与の最終投与日または患者が試験への参加を中止した日から約 2 週間後に実施することとした。
†

C1 INH：C1 インヒビター（C1 inhibitor），HAE：遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema），PD：薬力学（pharmacodynamics），PK：薬物動態（pharmacokinetics）

図1

試験デザインに HAE 予防薬を使用している患者は，導入

施医療機関で行い，その他の投与はすべて，期開始時に使用を中止することとした。導入

自宅での自己投与またはトレーニングを受け期終了後，治療期に移行する患者の主な組入た介護者が投与を行うこととした。試験期間

れ基準は，導入期中にHAE 発作を発現（連続中（スクリーニングから試験終了時まで）にする 4 週間に 2 回以上の発作，または最初の治験薬の投与以外に許容された治療は，導入2 週間に1回以上の発作），C1-INH 活性（基準期および治療期に外科的治療を行う場合に実値 70〜130％）が 50％未満，C4 蛋白質濃度が施される HAE 急性発作の予防薬投与または基準値（16〜38 mg/dL）未満であった。治療

レスキュー薬（静注用 C1-INH など）の投与期への移行の主な除外基準は，抗凝固療法をとした。

要する動脈血栓症もしくは静脈血栓症の病歴

3．評価方法あり，臨床的に重要な血栓形成促進リスクを

治療期の臨床的有効性の評価は，被験者自有する，スクリーニング来院時点で悪性腫瘍

身が日誌に記録したデータ（HAE の症状，を有する，C1-INH 製剤またはその他の血液製

レスキュー薬の使用，C1-INH 皮下投与の詳剤に対するアレルギー反応の既往歴を有する

細，有害事象など）を用いて治験責任医師/ことであった。すべての組入れ基準および除分担医師が行った。また，各発作の重症度は外基準については，別表 1 および別表 2 を参治験責任医師/分担医師が被験者の記録に基照のこと。

づいて判定することとし，日常活動への影

2．用法・用量

響，レスキュー薬の使用，および医療支援のC1-INH は日本以外の国で承認されている要否（入院など）に応じて分類した（付録参用量と同様に，1回につき60 IU/kgを週 2回皮照）。QoL に関しては，Angioedema Quality21)下投与した 。初回投与および最終投与は実
26 （310）of Life（AE-QoL）質問票のほか，Subjectʼs── 新 薬 と 臨 牀 J . N e w R e m . & C l i n . V o l . 7 3 N o . 4 2 0 2 4 ──Global Assessment of Response to Therapy

皮下投与の安全性および忍容性（有害事象の（SGART）質問票および Investigatorʼs Global発現で評価），C1-INH 活性/C1-INH 蛋白質濃Assessment of Response to Therapy（IGART）

度/C4 蛋白質濃度のトラフ値の平均値，AE-

質問票を使用し，被験者の報告および治験責QoL/SGART/IGART 質問票のスコアを評価

任医師/分担医師の報告に基づくアウトカム

した。AE-QoL，SGART，IGART を用いたを評価した。安全性および PK/PD の評価に

評価方法の詳細，ならびに HAE 発作の重症は，治療期に採取した尿検体および血液検体度の規定因子は，付録：方法に関する補足資を使用した。PK/PD の評価では血液検体にお料の項を参照のこと。

けるC1-INH 活性，C1-INH 蛋白質濃度および5．統計手法

C4 蛋白質濃度を測定した。血漿中の C1-INH

予定被験者数は，HAE が希少疾患であり活性の測定にはバリデートされた発色アッセ

日本国内の患者数が少ないことを考慮して設イ 法（Berichrom C1-inhibitor，Siemens，

定された。本試験はサンプルサイズが小さく，

Eschborn，ドイツ，基準値：70〜130％）をかつ 8 例以上の被験者が C1-INH 皮下投与を用い，C4 蛋白質の測定には信頼性が検証され12 週間以上行うことと規定されていたため，た比濁分析法（C4 reagent，Beckman Coulter，

欠測値の補完は行わなかった。連続変数は要基準値：16〜38 mg/dL）を用いた。最終投与

約し，その他の記述統計量は必要に応じて報（Week 16）後のC1-INH 活性に関するPK パラ

告に含めた。統計学的検定は探索的な目的でメータは，ノンコンパートメント法を用いてのみ実施し，特に明記しない限り両側有意水算出した。治療期および追跡調査期に実施し準は 5％とした。統計解析の対象集団は，Full

た有効性/安全性評価，PK/PD の評価のスケ

Analysis Set（FAS：同意を取得し，治療期

ジュールを別表 3 に示す。

に組み入れられたすべての被験者），Safety

4．評価項目

Analysis Set（SAF：FAS のうち C1-INH を

本試験の主要目的は，日本人の HAE 患者

1回以上皮下投与されたすべての被験者），Perを対象として，C1-INHを皮下投与した時の有Protocol Set（PP Set：FAS のうち治験実施

効性および PK を評価することであった。主

計画書を遵守して試験治療が行われた被験者），

要評価項目は有効性と PK で設定し，それぞQoL Analysis Set（QoL Set：FAS のうち被れ「導入期および治療期に発現した 1 カ月あ験者報告アウトカムによる評価が 1 回以上得たりのHAE の発作回数（各期間の参加日数でられたすべての被験者）とした。有効性の主調整；以降，調整済み HAE 発作回数とする）」

解析は FAS および PP Set を用いて行った。

および「治療期の最終投与（Week 16 に実施）

PK 解析対象集団は FAS のうち C1-INH を 1 回

後の C1-INH 活性」とした。副次評価項目は，

以上皮下投与され，測定可能な濃度データが有効性，安全性，PK，PD，QoL 関連の項目

1 つ以上得られているすべての被験者，PD のとした。具体的には，治療期の 1 カ月あたり

解析対象集団は SAF のうち血液を採取し C4の調整済み HAE 発作回数が導入期と比較し蛋白質の解析が行われた被験者とした。

て相対的に 90％以上，70％以上，50％以上減少した被験者の割合，中等度または重度の調整済み HAE 発作回数を導入期と治療期で比Ⅱ結較した時の相対的減少率，レスキュー薬使用

1．被験者の内訳および背景

果

回数（各期間の参加日数で調整）を導入期とスクリーニング期に 10 例が適格と判定され治療期で比較した時の相対的減少率，C1-INH

組み入れられたが，そのうち 1 例は導入期の（311） 27── 新 薬 と 臨 牀 J . N e w R e m . & C l i n . V o l . 7 3 N o . 4 2 0 2 4 ──

適格性基準を満たさなかった。除外された 1
例を除く 9 例が治療期へ移行し，試験を完了

同意取得（10 例）

し た た め，FAS，SAF，PP Set，QoL Set，
PK 解析対象集団，PD 解析対象集団は 9 例であった（図 2）。FAS および PP Setは同じ例数（9 例）であったため，有効性の結果は FAS

スクリーニング実施（10 例）
導入期に組入れ（10 例）の結果のみ報告することとした。

導入期に 1 例が脱落

9 例のうち 66.7％が女性であり，年齢の平均 値 は 37.9 歳（範 囲：17〜50 歳）で あ っ た

導入期完了（9 例）（表 1）。被験者の大部分（88.9％）は HAE-1型の診断を受けており，スクリーニング前ま
たは HAE 予防治療の開始前 3 カ月以内に発現した HAE 発作回数（観察期間の日数で調整）の平均値は 3.7 回（標準偏差［standard
deviation：SD］：3.7）であった。
2．主要評価項目

C1 INH 皮下投与（9 例）
C1 INH 皮下投与を完了（9 例）
試験完了（9 例）
C1 INH：C1 インヒビター（C1 inhibitor）

有効性の主要評価項目を解析した結果，

図2

C1-INH 皮下投与により1 カ月あたりの調整済

被験者の内訳

み HAE 発作回数の平均値は減少し，導入期の 3.7 回 に 対 し て 治 療 期 は 0.3 回 で あ っ た。

それぞれ 3.0［0.8］および 0.2［0.4］，女性ではまた，被験者内で比較した導入期と治療期の4.1［1.1］および 0.3［0.6］）。

発作回数の差は，統計学的に有意であった

3．有効性に関する副次評価項目（p＝0.004［探索的解析］
）
（図 3）
。

全例（9 例）において，治療期の 1 カ月あPK に関する主要評価項目である治療期終たりの調整済み HAE 発作回数は導入期と比了時の C1-INH 活性を解析した結果，C1-INH

較して相対的に 50％以上減少した。なお，治最終投与（Week 16）時のトラフ値（trough

療期に HAE 発作が発現しなかった（HAE 発

concentration：Ctrough）の平均値は 59.8％であ作回数が導入期との比較で 100％減少した）り，血中濃度 - 時間曲線下面積の投与期間終のは 6 例（66.7％）であった。また，治療期に了時点（area under the plasma concentration-

導入期と比較して相対的に 70％以上の HAEtime curve to the end of the dosing period：

発作の減少が認められたのは 7 例（77.8％），

AUC 0-tau）お よ び 最 終 検 体 採 取 時 点（area90％以上の減少が認められたのは 6 例（66.7％）

under the plasma concentration-time curveであった（別図 1）。導入期に対する治療期

to the last sample：AUC0-last）の平均値は，その調整済み HAE 発作回数の相対的減少率のれぞれ 5317 h・％および 13092h・％であった

中央値は 100％（四分位範囲：84.9〜100）で（表 2）。

あった。

主要評価項目について性別によるサブグ

C1-INH 皮下投与により，治療期に発現しループ解析を行った結果，男性/女性のいず

た中等度または重度の調整済み HAE 発作回れについても，1 カ月あたりの調整済み HAE

数は導入期と比べて有意な減少が認められた発作回数は導入期から治療期で減少した（導（平均値の減少率：88.8％，p＝0.008［探索的入期および治療期の平均値［SD］
：男性では

解析］
）
（別表 4）。導入期（最長 8 週間）には，

28 （312）── 新 薬 と 臨 牀 J . N e w R e m . & C l i n . V o l . 7 3 N o . 4 2 0 2 4 ──

表1

ベースライン時の患者背景

項目

FAS（N＝9）

年齢（歳）平均値（SD）

37.9（11.4）

最小値，最大値

17，50

中央値

41.0

年齢群，n（％）
12～ 17 歳未満

0

17～ 65 歳未満

9（100.0）

12～ 20 歳未満

1（11.1）20～ 65 歳未満

8（88.9）65 歳以上0

性別，n（％）
女性

6（66.7）

男性

3（33.3）人種，n（％）
日本人

9（100.0）

体重（kg）
平均値（SD）

68.7（8.3）

最小値，最大値

57，79

中央値

73.0
2

BMI（kg/m ）平均値（SD）

25.8（3.2）

最小値，最大値

21.5，30.0

中央値

26.0

HAE 型，n（％）
1型

8（88.9）2型

1（11.1）

スクリーニング前または HAE 予防治療の開始前 3 カ月以内に発現した HAE 発作回数
平均値（SD）

11.2（11.0）

最小値，最大値

4.0，40.0

中央値
25，75 パーセンタイル

9.0
7.0，9.0

スクリーニング前または HAE 予防治療の開始前 3 カ月以内に発現した HAE 発作回数
（観察期間の日数で調整）
平均値（SD）

3.7（3.7）

最小値，最大値

1.3，13.3

中央値

3.0

BMI：ボディマス指数（body mass index），FAS：Full Analysis Set，HAE：遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema），SD：標準偏差（standard deviation）（313） 29── 新 薬 と 臨 牀 J . N e w R e m . & C l i n . V o l . 7 3 N o . 4 2 0 2 4 ──【

1 カ月あたりの調整済み HAE 発作回数（FAS）】

1 カ月あたりの HAE 発作回数

14

13.3

12
10
8
5.6

6
4

3.7 3.7

2
0

2.0

1.3

0.3

1 カ月あたりの HAE 発作回数の減少

1.3

導入期

最大値
治療期

最小値

最大値
−1.0

−3.4

中央値

被験者内で比較した 1 カ月あたりの調整済み HAE 発作回数】

平均値

−2
−4

0.0

最小値

スクリーニング前

0

3.6

0.0

平均値

【

3.0

−1.4

−3.4

中央値

−2.3
−3.6

−6

−5.6

−8
−10
−12
−13.3

−14

導入期

スクリーニング前＊＊

スクリーニング前と治療期 ，導入期と治療期 を比較した。
＊：p＝0.004（Wilcoxon の符号順位検定，両側有意水準 5％［探索的解析］）
スクリーニング前はスクリーニングまたは予防治療前 3 カ月以内の期間を指す。
FAS：Full Analysis Set，HAE：遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema）

図3

主要評価項目の解析結果

中等度または重度の HAE 発作が 8 例で 17 件

期には平均 0.3 回に減少し，相対的減少率の発現し，治療期（最長 16 週間）には中等度の平均値は 85.0％であった（別表 5）。

HAE 発作が 3 例で 8 件発現した。治療期に重4．薬物動態および薬力学に関する副次評価

度の HAE 発作の発現は報告されなかった。

項目

C1-INH の皮下投与により，1 カ月あたりのC1-INH 皮下投与の結果，C1-INH 活性，C1-

HAE 発作に対するレスキュー薬の調整済み

INH 蛋白質濃度，C4 蛋白質濃度の上昇が認

使用回数は導入期の平均 4.6 回に対して治療められた。これらの 3 項目はいずれも Week 3

30 （314）── 新 薬 と 臨 牀 J . N e w R e m . & C l i n . V o l . 7 3 N o . 4 2 0 2 4 ──

表2

Week 16 の C1-INH 活性の PK パラメータ（PK 解析対象集団）n
平均値（SD）
中央値
最小値，最大値

Ctrough （％）†

AUC0-tau（h・％）AUC0-last（h・％）

9

9

9

59.8（19.5）

5317（1348）

13092（3835）

61.7

5391

12286

23.0，93.7

2989，7672

8506，20761†：投与前濃度

AUC0-last：最終検体採取時点までの血中濃度 -時間曲線下面積（area under the plasma
concentration-time curve to the last sample），AUC0-tau：投与期間終了時点までの血中濃度-時間曲線下面積（area under the plasma concentration-time curve to the end of thedosing period），C1-INH：C1- インヒビター（C1 inhibitor），Ctrough：トラフ濃度（troughconcentration），h：時間（hour），PK：薬物動態（pharmacokinetics），SD：標準偏差（standard deviation）に定常状態に達するとみられ，Week 3〜16ント以上の減少）を示した（別表 6） 。
22)には一定の活性/蛋白質濃度が保たれていた。

SGART 質問票を用いた評価では，Week

C1-INH 活性（平均値）はベースライン時では

16 にすべての被験者が治療反応性について

26.1％であったが，Week 3，7，11，16 には「中等度の改善」または「著明な改善」と回それぞれ 74.4％，66.3％，67.0％，59.8％に上答しており，「著明な改善」と回答した被験昇した（図 4）
。C1-INH 活性の基準値下限は者は 66.7％であった（別表 7）。同様に，治験70％であり，今回得られた活性はそれに近い

責任医師/分担医師による IGART 質問票を用値であった。C1-INH 蛋白質濃度（平均値）もいた評価でも，すべての医師が被験者の治療

C1-INH 皮下投与中に上昇し，ベースライン時反応性を「中等度の改善」または「著明な改では0.085mg/mLであったが，Week 3，7，11，

善」と回答しており，医師の 88.9％が被験者

16 にはそれぞれ 0.208 mg/mL，0.196 mg/mL，の治療への評価が「著明な改善」と回答した。

0.210mg/mL，0.186mg/mLに到達した（別図2）
。

6．安全性

同様の傾向が C4 蛋白質濃度（平均値）でも本試験において，死亡，重篤な有害事象，

認められ，ベースライン時では 5.9 mg/dL で試験中止に至った有害事象は発生しなかった

あったが，Week 3，7，11，16 にはそれぞ（表 3）。治験薬投与下で 7 例に全 109 件の有れ 17.7 mg/dL，16.3 mg/dL，18.0 mg/dL，

害事象が発現した。有害事象の大部分は軽度

15.7 mg/dL に上昇した（別図 3）。治療期終了（101 件）であり，中等度は 1 件のみ，重度は後には，3 項目すべてで経時的な減少が認め

7 件報告された。報告された有害事象の多くられた。

（109 件中 107 件）は，試験期間終了時までに

5．患者報告アウトカム

回復が認められた。例外は，軽度の背部痛のC1-INH 皮下投与の治療期終了時点で，AEQoL 質問票の 4 領域（機能，疲労/気分，恐怖/「軽快」が 1 件，軽度の腹部膨満の「未回復」
が 1 件であった。

羞恥，栄養）のすべてにおいてベースライン

最も多く発現した有害事象の 1 つは注射部

時からの改善が認められた。AE-QoL 総スコ

位反応で，3 例で 44 件発生した（別表 8）。注

アは臨床的に意義のある QoL の改善（6 ポイ

射部位反応は主に注射後 24 時間以内に発現（315） 31── 新 薬 と 臨 牀 J . N e w R e m . & C l i n . V o l . 7 3 N o . 4 2 0 2 4 ──

（％）
100
90
80
C1 INH 活性

70
60
50
40
30
20

W

W

11
D

16
D L
3
D L
5
D L
8
E L
O
S

71

43
7D
W

W

3D

15

1
1D
W

0

SC
R

10

来

院

治療期の来院：W1D1＝Week 1 Day 1，W3D15＝Week 3 Day 15，W7D43＝Week 7 Day 43，W11D71＝
Week 11 Day 71，W16L＝Week 16（最終投与）
追跡調査の来院：D3L＝最終投与 3 日後，D5L＝最終投与 5 日後，D8L＝最終投与 8 日後
C1 INH：C1 インヒビター（C1 inhibitor），D：Day，EOS：試験終了（end of study），L：最終投与（last dose），PK：薬物動態（pharmacokinetics），SCR：スクリーニング（screening），SD：標準偏差（standard deviation），W：Week

図 4 C1-INH の皮下投与中および最終投与後の C1-INH 活性の平均値（SD）（PK 解析対象集団）

し（38/44 件），2日以内に回復した（30/44 件）。

血症，真菌血症の報告はなく，全身性アナ

これらの注射部位反応を医薬品規制調和国際

フィラキシーおよび過敏症の発現も認められ

会議 国際医薬用語集（Medical Dictionary forなかった。本試験の期間中に生化学検査，血Regulatory Activities：MedDRA）の基本語

液学的検査，凝固検査，尿検査の結果に関し（Preferred Term：PT）に従ってさらに分類て，臨床的に問題となる異常値またはベース

すると，その内訳は注射部位疼痛（3 件），注

ライン時からの変化は認められなかった。

射部位紅斑（25 件），注射部位反応（16 件）であった。ただし，C1-INH 皮下投与に際して，ほとんどの場合（235/277 件，84.8％）で注
射部位反応は伴わなかった。
注射部位反応に加えて，腹部膨満，挫傷，Ⅲ考察

この第 3 相試験により，日本人の HAE-1 型
および 2 型患者の発作予防に C1-INH 皮下投

上咽頭炎が 2 例で報告された。全有害事象の与が有効であることが示された。治療期（16リスト（MedDRA PT で分類）を別表 9 に示週間）の 1 カ月あたりの調整済み HAE 発作回す。全有害事象のうち，C1-INH 投与との因果数の中央値は 95％減少し，多くの被験者は関係があると判断された有害事象は 3 例で 62発作を経験しなかった。また，C1-INH 皮下件発生した。その内訳は，注射部位紅斑（25投与により発作回数が減少しただけでなく，

件），注射部位反応（16 件），注射部位疼痛（3HAE 発作の重症度も低下しており，重症度件）および倦怠感（19 件）であった。また，の低下に伴ってレスキュー薬の使用回数も減

血栓塞栓性事象，敗血症，菌血症，ウイルス

少した。これらは C1-INH 皮下投与を評価し

32 （316）── 新 薬 と 臨 牀 J . N e w R e m . & C l i n . V o l . 7 3 N o . 4 2 0 2 4 ──

表3

試験中に報告された有害事象の要約（SAF）
SAF（N＝9）
n

（％）

発現件数

頻度/年

7

77.8

109

37.6

治験薬との因果関係あり

3

33.3

62

21.4

治験薬との因果関係なし

6

66.7

47

16.2

試験中止に至った有害事象

0

0

   0

0

0

0

   0

0

0

0

   0

0

3

33.3

44

15.2

2

22.2

43

14.8

軽度

7

77.8

101

34.8

中等度

1

11.1

   1

0.3

重度

1

11.1

   7

2.4

回復

7

77.8

107

36.9

軽快

1

11.1

   1

0.3

回復したが後遺症あり

0

0

   0

0

未回復

1

11.1

   1

0.3

死亡（治験薬と因果関係のある
有害事象に起因）

0

0

   0

0

不明

0

0

   0

0

治験薬投与下で発現した有害事象

重篤な有害事象
治験薬との因果関係あり
注射部位反応治験薬との因果関係あり

†

‡

重症度

転帰

†

：頻度/年＝（発現件数）（治療期間の日数）//365.25 日：軽度の有害事象の定義は，通常，一過性で最小限の治療/治療的介入のみを要するものとした。軽度の有害事象は，概して日常生活での普通の活動に支障がない。中等度の有害事象は，症状に応じた治療的介入の追加により通常緩和されるが，日常生活での普通の活動に支障があるものとした。中等度の有害事象は不快感があるものの，被験者に著しいまたは永久的な危害をもたらすものではない。重度の有害事象は，日常生活での普通の活動を妨げたり身体の状態に著しい影響を及ぼしたりするものとし，集中治療が必要な場合がある。

‡

SAF：Safety Analysis Set

た海外第 3 相試験で得られた知見と同様で，

C1-INH 活性は基準値の近くまで上昇し，日海外試験でも HAE 発作回数の有意な減少

本人患者集団でもC1-INHの活性が回復するこ（p＜0.001［探索的解析］），中等度または重度とが確認された。この知見も海外第 3 相試験の発作が発現した被験者数の減少，重症度のの結果と合致しており，海外試験でもC1-INH低下に伴うレスキュー薬のニーズの減少が報（60 IU/kg）の皮下投与開始後に C1-INH 活性20)

告されている 。
16 週間にわたる C1-INH 皮下投与により，20)が上昇し，基準値下限まで近づいた 。
C1-INH 皮下投与を 16 週間実施しても，死（317） 33── 新 薬 と 臨 牀 J . N e w R e m . & C l i n . V o l . 7 3 N o . 4 2 0 2 4 ──亡，重篤な有害事象，試験中止に至った有害

本），名嘉眞武國先生（久留米大学，久留米，日本），

事象は発生せず，日本人患者集団でも忍容性

山中恵一先生（三重大学大学院医学系研究科，津，は概ね良好であることが示された。

日本）には，治験責任医師として多大なご協力をい本試験で得られた有効性の結果および安全

ただいた。原稿作成時の編集作業については，CSL

性プロファイルは全般的に海外第 3 相試験とベーリングによる資金提供のもと，OPEN Health

一致しており，HAE 発作予防としてのC1-INH

Communications の支援を受けた。本試験に参加い

皮下投与は日本人の HAE-1 型および 2 型患者

ただいた患者様とそのご家族，医師，医療機関ス

にも適用できることが確認された。別途実施

タッフの皆様に感謝する。和訳の作成は CSL ベー

された母集団薬物動態解析でも，C1-INH 皮リング株式会社の資金提供のもと，シュプリンガー・下投与の PK は海外試験と同様であることがヘルスケアが支援を行った。

示唆された

23)24)。

本試験の限界としては，被験者数が少ない

利益相反こと，非盲検かつ単群試験であることが挙げ福田知雄はエーザイ株式会社および佐藤製薬株式られる。HAE は希少疾患であり，日本におけ会社から謝礼金（講演料等）を受領している。Iris

る推定患者数は 2000〜3000 人である。そのた

Jacobs，John-Philip Lawo，Fiona Glassman，赤め，本試験への組入れ基準に合致する患者が真秀人は CSL ベーリングの社員である。秀 道広は少数であることは当初より予想されていた。

BioCryst Pharmaceuticals，CSL ベーリング株式会

なお，日本の医薬品医療機器総合機構は，導社，武田薬品工業株式会社および鳥居薬品株式会社

入期と治療期の被験者内比較に使用された被から謝礼金（講演料等）を受領している。大澤 勲

験者数は C1-INH 皮下投与の治療効果の評価

は武田薬品工業株式会社および鳥居薬品株式会社に十分であると判断している。

から謝礼金（講演料等）を受領している。その他の日本では HAE 患者の QoL 向上を図るため

著者については利益相反はない。

に，HAE 長期予防薬の選択肢が増えることが強く求められている。本試験ではC1-INH 皮下

著者の貢献投与により，HAE 発作回数およびレスキュー

Iris Jacobs，John-Philip Lawo，Fiona Glassman，薬の使用回数が減少したことに加え，ベース

赤真秀人は試験デザインの立案を行った。データ解

ライン時と比べて治療期に AE-QoL 質問票の析・原稿執筆には全著者が関与した。福田知雄，山全 4 領域（機能，疲労/気分，恐怖/羞恥，栄上啓子，川畑仁人，鈴木勇三，佐々木善浩，宮城養）の改善，AE-QoL 総スコアの臨床的に意敬は被験者の募集およびデータの収集を行った。

義のある改善が認められた。

John-Philip Lawo，Fiona Glassman，秀 道広はデー

本試験の結果から，日本人の HAE-1 型まタ解析を支援した。原稿の修正には全著者が関与したは 2 型患者の発作予防に関して，C1-INH

た。Iris Jacobs，John-Philip Lawo，Fiona Glassman，

60 IU/kg の週 2 回皮下投与は有効かつ QoL の赤真秀人は結果の解釈に貢献した。秀 道広および改善に有用である可能性が示された。また，

大澤 勲は治験責任医師の立場からの解釈および助これらの結果には C1-INH 活性の上昇と維持言を行った。最終原稿は全著者により承認された。

が寄与していると考えられる。
≪謝辞≫

文

献

1）Rosen FS, Pensky J, Donaldson V, Charache

本試験は CSL ベーリング株式会社の資金提供に

P. Hereditary angioneurotic edema：Two

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34 （318）── 新 薬 と 臨 牀 J . N e w R e m . & C l i n . V o l . 7 3 N o . 4 2 0 2 4 ──e12092.

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頭発表）．第 71 回日本アレルギー学会学術大prophylaxis-against-acute-attacks-ofhereditary-angioedema-hae/［Accessed 13
December 2022］.

会．東京，2022 年 10 月 7〜9 日．
24）山上啓子，福田知雄，川畑仁人ほか．日本人遺伝性血管性浮腫（HAE）患者を対象とした C1-

20）L onghurst H, Cicardi M, Craig T, et al.

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相臨床試験．学会抄録（口頭発表）．第 71 回日with a subcutaneous C1 inhibitor. N Engl J

本アレルギー学会学術大会．東京，2022 年 10Med. 2017；376：1131-1140.

月 7〜9 日．

36 （320）── 新 薬 と 臨 牀 J . N e w R e m . & C l i n . V o l . 7 3 N o . 4 2 0 2 4 ──Efficacy, Pharmacokinetics, and Safety of Subcutaneous C1-Esterase Inhibitor
as Prophylaxis in Japanese Patients with Hereditary Angioedema：
Results of a Phase 3 Study（Secondary Publication）
1

2

3

4

Tomoo Fukuda , Keiko Yamagami , Kimito Kawahata , Yuzo Suzuki ,
5

6

7

8

7

Yoshihiro Sasaki , Takashi Miyagi , Iris Jacobs , John-Philip Lawo , Fiona Glassman ,910, 11

Hideto Akama , Michihiro Hide12

and Isao Ohsawa

1：Department of Dermatology, Saitama Medical Center, Saitama Medical University, Saitama, Japan
2：Department of Internal Medicine, Osaka City General Hospital, Osaka, Japan
3：Department of Rheumatology and Allergology, St. Marianna University School of Medicine, Kanagawa, Japan
4：Department of Respiratory Medicine, Clover Hospital, Kanagawa, Japan
5：Department of Gastroenterology, National Hospital Organization Disaster Medical Center, Tokyo, Japan
6：Department of Hematology, Heart-Life Hospital, Okinawa, Japan
7：CSL Behring, King of Prussia, PA, USA
8：CSL Behring Innovation GmbH, Marburg, Germany
9：CSL Behring Japan, Tokyo, Japan
10：Department of Dermatology, Hiroshima University, Hiroshima, Japan
11：Department of Dermatology, Hiroshima City Hiroshima Citizens Hospital, Hiroshima, Japan
12：Department of Nephrology, Saiyu Soka Hospital, Saitama, Japan
Corresponding author：Tomoo Fukuda
Department of Dermatology, Saitama Medical Center, Saitama Medical University
1981 Kamoda, Kawagoe, Saitama 350-8550, Japan
E-mail：fukuda@saitama-med.ac.jp

Abstract
Background：Hereditary angioedema（HAE）is a rare and potentially lifethreatening genetic disorder characterized by recurrent attacks of angioedema. HAE
types Ⅰ and Ⅱ result from deficient or dysfunctional C1-esterase inhibitor（C1-INH）.
This Phase 3 study assessed the efficacy, pharmacokinetics（PK）, and safety of
subcutaneous（SC）C1-INH in Japanese patients with HAE.
Methods：The prospective, open-label, multicenter, single-arm Phase 3 study
recruited patients with HAE types Ⅰ or Ⅱ to an initial run-in period, followed by a 16 week treatment period where patients received 60 IU/kg C1-INH（SC）twice weekly.
The two primary endpoints were the time-normalized number of HAE attacks permonth and C1-INH functional activity at Week 16.
Results：Nine patients entered the treatment period and completed the study.
Treatment with C1-INH（SC）significantly reduced the mean monthly attack ratefrom 3.7 during the run-in period to 0.3 during treatment（exploratory p value of
within-patient comparison＝0.004）. After the last dose of C1-INH（SC）at Week 16,
the mean trough concentration of C1-INH was 59.8％, and the mean area under theplasma concentration-time curve to the end of the dosing period and to the last sample（321） 37── 新 薬 と 臨 牀 J . N e w R e m . & C l i n . V o l . 7 3 N o . 4 2 0 2 4 ──

were 5317.1 and 13091.5 h・％, respectively. During the study, there were no deaths,
serious adverse events, or adverse events leading to study discontinuation.
Conclusions：C1-INH（SC）（60 IU/kg twice weekly）was efficacious and welltolerated as a prophylaxis against HAE attacks in Japanese patients with HAE types
Ⅰ or Ⅱ , which was supported by the increased and maintained C1-INH functional
activity.（EudraCT Number 2019-003921-99；JapicCTI-205273）
This paper is the Japanese translation from the authorsʼ previous work［Fukuda T, Yamagami
K, Kawahata K, et al. Efficacy, pharmacokinetics, and safety of subcutaneous C1-esterase inhibitor
as prophylaxis in Japanese patients with hereditary angioedema：Results of a Phase 3 study.
. The authors obtained permission from the JapaneseAllergol Int. 2023；72：451-457（in English）］
Society of Allergology（copyright owner of the original work）to submit the paper.

Key words：complement C1 inhibitor protein, hereditary angioedema types ⅠandⅡ,
injections, subcutaneous, pharmacokinetics

38 （322）── 新 薬 と 臨 牀 J . N e w R e m . & C l i n . V o l . 7 3 N o . 4 2 0 2 4 ──れた担当者が発作に対する被験者の記録に基

付録：方法に関する補足資料

づいて評価し，最も重い症状を反映した。発患者および治験責任医師/分担医師の報告に作重症度の規定因子を以下に示す。

基づくアウトカム
Angioedema Quality of Life（AE-QoL）
質問票は検証済みの質問票であり，機能，疲
労/気分，恐怖/羞恥，栄養の 4 領域で構成さ1)れている 。スコアが高いほど生活の質が大きく損なわれていることを示しており，遺伝
性血管性浮腫（hereditary angioedema：HAE）の患者では 6 ポイントの変化が臨床的に意義

1．軽度・HAE 発作による日常生活への影響はほとんどまたはまったくない・HAE 発作に対してレスキュー薬の使用を要しない・発作時の症状に対して場合により他の併用薬（鎮痛薬など）が使用されるのある変化と判断される 。AE-QoL 日本語版

2．中等度

は，日本人 HAE 患者において，有効で信頼

・HAE 発作により日常生活に支障がある

2)

3)

できる質問票であることが確認されている 。
被験者は治療期の Week 1 Day 1（ベースライン時）および Week 16 に AE-QoL 質問票に回答することとした。
Subjectʼs Global Assessment of Responseto Therapy（SGART）および Investigatorʼs
Global Assessment of Response to Therapy（IGART）はそれぞれ，患者および治験責任
医師/分担医師が治療を評価するための質問票であり，以下のいずれかで判定する。

・日常生活を通常どおり行うには何らかの助けを要する・HAE 発作に対してレスキュー薬が使用される可能性がある
3．重度
・HAE 発作により日常生活に著しい制限を受ける
・医療（外来受診，あるいは救急診療部受
診または入院など）が必要な場合がある
・HAE 発作に対してレスキュー薬が使用される

1．改 善なし─悪化またはまったく効果がない，治療を受け入れられない2．ほ ぼ改善なし─ごくわずかに効果がある，治療を受け入れられない3．軽 度の改善─ある程度効果がある，治療を受け入れられるものの不十分
4．中 等度の改善─十分に効果がある，治療を受け入れられる
5．著 明な改善─著しく効果がある，想像できる限り最もよい

参

考

文

献

1）W e l l e r K , G r o f f i k A , M a g e r l M , e t a l .
Development and construct validation of theangioedema quality of life questionnaire.
Allergy. 2012；67：1289-1298.
2）Weller K, Magerl M, Peveling-Oberhag A, etal. The angioedema quality of life questionnaire（AE-QoL）- assessment of sensitivity tochange and minimal clinically important

患者および治験責任医師/分担医師によるdifference. Allergy. 2016；71：1203-1209.

質問票への回答は治療期の Week 16 に完了

3）M orioke S, Takahagi S, Kawano R, et al. A

した。

validation study of the Japanese version of

HAE 発作の重症度の評価

the angioedema activity score（AAS）and

各 HAE 発作の重症度（軽度，中等度，重度）は，治験責任医師/分担医師または指名さ

the angioedema quality of life questionnaire（AE-QoL）. Allergol Int. 2021；70：471-479.

（323） 39── 新 薬 と 臨 牀 J . N e w R e m . & C l i n . V o l . 7 3 N o . 4 2 0 2 4 ──

別表 1

組入れ基準

スクリーニング期および導入期
文書による同意取得時に 12 歳以上の男性または女性。文書による同意取得時に被験者が 20 歳未満の未成年者である場合には，被験者の文書による同意とともに被験者の親または法定代理人の文書による同意も取得しなければならない。
HAE-1 型または 2 型と臨床診断を受けている日本人（人種は治験責任医師/分担医師が判定）
スクリーニング来院前 3 カ月以内の連続する 2 カ月間に 4 回以上の HAE 発作を発現したことが診療記録に記載されている患者
注：治験参加候補者が，スクリーニング来院前 3 カ月以内に積極的な HAE 予防治療を受けている場合には，予防治療の開始前 3 カ月以内の連続する 2 カ月間に 4 回以上の HAE 発作の発現が記録されていればよい。
治験責任医師/分担医師が HAE 発作を急性期治療薬のみを用いた治療で適切に管理できると判断した患者
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼまたはアラニンアミノトランスフェラーゼが基準値上限の 2 倍以上の患者のうち，上昇原因が判明しており上昇した値が臨床的に重要ではない患者
治療期以下の臨床検査結果（院内測定または中央測定）が記録されている患者：
a．C1-INH 活性が基準値の 50％未満，かつb．C4 蛋白質濃度が基準値未満
血液学的検査，生化学検査，凝固検査，尿検査，バイタルサインおよび身体検査で臨床的に重要な異常がない，または C1-INH 皮下投与の評価もしくは試験の円滑な実施の妨げとなり得る症状がないと治験責任医師/分担医師が判断した患者
導入期の間に以下を満たした患者：
a．連続する 4 週間に HAE 発作が 2 回以上発現，またはb．最初の 2 週間に HAE 発作が 1 回以上発現
C1-INH：C1- インヒビター（C1 inhibitor），C4：補体第 4 成分（complement component 4），HAE：遺伝性
血管性浮腫（hereditary angioedema）

40 （324）── 新 薬 と 臨 牀 J . N e w R e m . & C l i n . V o l . 7 3 N o . 4 2 0 2 4 ──

別表 2

除外基準（全試験期間）

抗凝固療法を要する動脈血栓症もしくは静脈血栓症の病歴がある，または臨床的に重要な血栓形成促進リスクを有する患者
スクリーニング来院時点で悪性腫瘍を有する患者
C1-INH 製剤またはその他の血液製剤に対するアレルギー反応の既往歴を有する患者
導入期の Day 1 までに HAE 発作予防のために行われる 3〜4 日ごとの静注用 C1-INH の投与を中止できない，
または本試験の期間中に HAE 発作予防のための静注用 C1-INH の使用を予定している患者
治験責任医師/分担医師が C1-INH 皮下投与の評価または試験の円滑な実施の妨げとなり得る症状があると認めた患者
治験責任医師/分担医師がオンデマンド治療（単独または補助療法併用）を行っても HAE 発作を適切に管理できないと判断した患者
HAE を管理する上で臨床的に重要な既往歴（C1-INH 療法への反応不良）を有する患者
治験薬または治験薬の添加剤に対し過敏症を有する，またはその疑いがある患者
スクリーニング来院時の血液学的検査，生化学検査または尿検査結果で異常が認められ，治験責任医師/分
担医師によりその異常が重大であり，試験データに影響を及ぼす可能性があると判断された患者
スクリーニング来院前 3 カ月以内にホルモン避妊療法もしくはホルモン補充療法を開始，またはその用量を変更した女性
スクリーニング来院時に妊娠している，または本試験の期間中に妊娠を予定している患者
授乳婦
スクリーニング来院前 30 日以内に別の臨床試験（介入性を有する研究）に参加した，または本試験の期間中に別の臨床試験への参加を予定している患者
本試験の期間中に併用が禁止されている療法を受けている患者
本人またはその法定代理人が，試験の原則，内容，起こり得る結果を理解することが不可能な精神状態の場合治験責任医師/分担医師が何らかの理由により本試験への参加に不適切と判断した患者
本試験の計画および/または実施に関与している患者（適用対象：CSL ベーリング株式会社の従業員および被扶養者，実施医療機関のスタッフ，協業する事業者）
C1-INH：C1-インヒビター（C1 inhibitor），HAE：遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema）（325） 41── 新 薬 と 臨 牀 J . N e w R e m . & C l i n . V o l . 7 3 N o . 4 2 0 2 4 ──

別表 3

治療期および追跡調査期の有効性，安全性，PK/PD の

試験期

治療期†

Week

1

3

7

11

16

来院（Day）

1

15

43

71

106§

許容範囲
評価
実施医療機関への来院¶
適格性の確認
診察
バイタルサイン††AE-QoL 質問票‡‡
IGART/SGART 質問票‡‡
血液学的検査および生化学的検査用の採血（各実施医療機関の臨床検査施設）
D-ダイマー検査用採血¶¶
ウイルスの血清学的検査用採血†††
C1-INH活性，C1-INH蛋白質およびC4蛋白質濃度検査用採血（各実施医療機関または中央の臨床検査施設）
抗 C1-INH 抗体検査用採血
尿検査/尿妊娠検査（試験紙法）§§§日誌の閲覧，確認された発作およびレスキュー薬使用の eCRF への記録
薬剤の使用記録
IRT による皮下注用 C1-INH の処方
被験者への日誌および治験用品の供給
被験者への注射手技†および用法・用量の説明・指導，レスキュー薬利用環境の確保，および日誌使用状況の確認¶¶¶
実施医療機関での治験薬投与
過去または現在実施している薬剤投与/治療
有害事象

NA

±3 日

±3 日

±3 日

±3 日

X
X
X
X
X

X

X

X

X

X
X

X
X

X
X

X
X
X
X

X

X§§

X§§

X

X
X§§

X

§§

X§§

X

X§§
X

X
X

X

X

X

X

X

X
X
X

X
X
X

X
X
X

X
X
X

X
X

X
X

X

†

：C1-INH（60 IU/kg）の皮下投与は，治療期の Day 1 および Week 16 の来院時以外はすべて，等間隔と投与または介護者が投与を行った。被験者は自己投与のためのトレーニングを受け，初回の投与は実施
レーニングを希望した場合は，次回の C1-INH 皮下投与も再トレーニング後に実施医療機関で行い，治再トレーニングが認められた。なお，自宅で使用するための皮下注用 C1-INH の処方は，被験者または介行わなかった。Week 3，7，11 には，可能な限り投与日に近い日に来院を実施するようにした。
‡：試験終了時の来院は，C1-INH 最終投与の 10～ 14 日後，または被験者が試験中止となった場合に実施し採血は行わなかった。
§：治療期の最終来院は，C1-INH の最終投与日と同日とした。PK/PD 検査用検体は実施医療機関で皮下注のいずれかを最終投与とした。
¶：Week 16 前の来院日は，各被験者が治験薬投与日と関係なく設定することが認められた。ただし，投与††：バイタルサインの検査項目に体重を含めた。
‡‡：早期中止の場合，AE-QoL，IGART および SGART 質問票への回答は不要とした。
§§：C1-INH 皮下投与前に採血することとした。
¶¶：HAE 発作に対するオンデマンド治療を実施医療機関で受ける場合は，D-ダイマー検査用検体をオンデ†††：ヒト免疫不全ウイルス 1 型および 2 型，B 型肝炎ウイルス，C 型肝炎ウイルスの血清学的検査用の検体をで陽性記録がない場合に検査した。試験終了/中止来院時に採取された検体で陽性が報告された場合，‡‡‡：試験終了時の来院が最終投与 10 日後の場合は，最終投与 8 日後の PK/PD 検体採取のための来院は省略§§§：尿中β-絨毛性ゴナドトロピン検査。妊娠可能な全女性を対象として実施した。治験責任医師/分担医師
止来院時には，試験紙による妊娠検査は不要とした。
¶¶¶：治療期の Day 1 後のすべての来院時に，治験薬投与記録を確認し，必要に応じて注射手技，投与レジメ
AE-QoL：Angioedema Quality of Life，C1-INH：C1-インヒビター（C1 inhibitor），C4：補体第 4 成分（complementform），HAE：遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema），IGART：Investigatorʼs Global Assessment of
NA：該当せず（not applicable），PD：薬力学（pharmacodynamics），PK：薬物動態（pharmacokinetics），
42 （326）── 新 薬 と 臨 牀 J . N e w R e m . & C l i n . V o l . 7 3 N o . 4 2 0 2 4 ──

評価スケジュール
追跡調査（PK/PD）（最終投与後）試験終了/中止来院‡

16
最終投与
3 日後
±18 時間

16
最終投与
5 日後
±18 時間

17
最終投与
8 日後
±18 時間18
最終投与
10～ 14 日後
NA

X

X

X

X
X
X

X
X
X

X

X‡‡‡

X
X
X
X

なるスケジュールで週 2 回（月曜日と木曜日など），自宅で自己医療機関で治験担当者が立ち会って実施した。被験者が追加のト
験担当者が立ち会った。被験者は必要に応じて実施医療機関での護者が自宅での C1-INH 皮下投与を希望しかつ可能となるまではた。治験薬の投与に進まなかった被験者に関しては，PK/PD 用
用 C1-INH 最終投与を受ける前に採取した。31 回目または 32 回目
日当日または近日での実施が推奨された。

マンド治療前に採取した（被験者は拒否することも認められた）。
採取した。Week 1 Day 1 の来院時の検体は，各被験者の既往歴
検査結果を報告に含めた。
してよいこととした。
の裁量で，治療期中の他の時点にも検査してよいこととした。中ンおよび日誌使用法についてトレーニングを追加した。
component 4），eCRF：電子症例報告書（electronic case report
Response to Therapy，IRT：Interactive Response Technology，SGART：Subjectʼs Global Assessment of Response to Therapy（327） 43── 新 薬 と 臨 牀 J . N e w R e m . & C l i n . V o l . 7 3 N o . 4 2 0 2 4 ──

別表 4 1 カ月あたりの中等度または重度の調整済み HAE 発作回数の相対的減少率（FAS）
治療期（導入期との比較）
n8

平均値（SD）（％）

88.8（16.1）

最小値，最大値（％）

64.1，100.0

中央値（％）

100

＊

p値

0.008

＊

：探索的解析の検定結果（Wilcoxon の符号順位検定，両側有意水準 5％）

中等度または重度の調整済み HAE 発作回数がいずれかの試験期で算出不能であった場合は，解析対象から除外した。
治療期に重度の発作は報告されなかった。
FAS：Full Analysis Set，HAE：遺伝性血管性浮腫（hereditaryangioedema），SD：標準偏差（standard deviation）

別表 5

1 カ月あたりの HAE 発作に対する調整済みレスキュー薬の使用回数（FAS）
導入期
（N＝9）

治療期
（N＝9）

平均値（SD）

4.6（3.8）

0.3（0.5）

最小値，最大値

1.8，13.0

0.0，1.3

2.2

0

平均値（SD）−4.3（4.1）−

最小値，最大値−13.0，−0.5

−

−2.2

−

0.004

−

平均値（SD）

85.0（25.3）−

最小値，最大値

28.3，100.0

−

100.0

−

中央値
被験者内の差（治療期−導入期）

中央値
p値

＊

レスキュー薬の調整済み使用回数の相対的減少率（治療期−導入期）
（％）

中央値
＊

：探索的解析の検定結果（Wilcoxon の符号順位検定，両側有意水準 5％）

FAS：Full Analysis Set，HAE：遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema），SD：標
準偏差（standard deviation）

44 （328）── 新 薬 と 臨 牀 J . N e w R e m . & C l i n . V o l . 7 3 N o . 4 2 0 2 4 ──

別表 6

†

AE-QoL 質問票スコアのベースライン時からの変化 （QoL Set）
領域

QoL Set（N＝9）

機能
n

9

平均値（SD）−27.8（30.8）

最小値，最大値−75.0，6.3

中央値
25，75 パーセンタイル−25.0−56.3，0.0

疲労/気分
n

9

平均値（SD）−11.1（22.6）

最小値，最大値−40.0，30.0

中央値
25，75 パーセンタイル−10.0−25.0，0.0

恐怖/羞恥
n

9

平均値（SD）−36.1（27.2）

最小値，最大値−87.5，0.0

中央値
25，75 パーセンタイル−29.2−41.7，−25.0

栄養
n

9

平均値（SD）−12.5（22.5）

最小値，最大値−37.5，25.0

中央値
25，75 パーセンタイル−25.0−25.0，0.0

総スコア
n

9

平均値（SD）−24.0（22.9）

最小値，最大値−64.7，10.3

中央値
25，75 パーセンタイル−25.0−33.8，−17.7†：ベースライン時からの変化は，各被験者におけるベースライン時（治療期 Week 1 Day 1）と治療期 Week 16 Day 106 間の変化とした。

AE-QoL：Angioedema Quality of Life，QoL：生活の質（quality of life），
QoL Set：QoL Analysis Set，SD：標準偏差（standard deviation）（329） 45── 新 薬 と 臨 牀 J . N e w R e m . & C l i n . V o l . 7 3 N o . 4 2 0 2 4 ──

別表 7

Week 16 の SGART および IGART 質問票の回答（QoL Set）

回答，n（％）

SGART（N＝9）

IGART（N＝9）

著明な改善

6（66.7）8（88.9）中等度の改善3（33.3）1（11.1）

軽度の改善

0

0

ほぼ改善なし

0

0

改善なし

0

0

9（100.0）9（100.0）

中等度の改善または著明な改善の合計

IGART：Investigatorʼs Global Assessment of Response to Therapy，QoL：生活の質（qualityof life），QoL Set：QoL Analysis Set，SGART：Subjectʼs Global Assessment of Responseto Therapy
別表 8

注射部位反応の要約（SAF）
SAF（N＝9）

注射部位反応注入後 24 時間以内

n

（％）

発現件数

頻度/年

発現件数/
§
注射回数

3

33.3

44

15.2

0.2

3

33.3

38

13.1

0.1

†

‡

治験薬投与による発現の疑いあり

3

33.3

44

15.2

0.2

治験薬投与との因果関係あり

2

22.2

43

14.8

0.2

軽度

3

33.3

36

12.4

0.1

中等度

1

11.1

1

0.3

0.0

重度

1

11.1

7

2.4

0.0

1日

3

33.3

5

−

−

2日

2

22.2

25

−

−

3日

2

22.2

8

−

−

4 日以上

2

22.2

6

−

−

3

33.3

44

15.2

0.2

重症度

¶

持続期間

転帰
回復
†

：被験者数（N）に対する割合（％）：頻度/年＝（発現件数）（治療期間の日数）//365.25 日§：頻度/注射回数＝（発現件数）（注射回数）/¶：軽度の有害事象の定義は，通常，一過性で最小限の治療/治療的介入のみを要するものとした。軽度の有害事象は，概して日常生活での普通の活動に支障がない。中等度の有害事象は，症状に応じた治療的介入の追加により通常緩和されるが，日常生活での普通の活動に支障があるものとした。中等度の有害事象は不快感があるものの，被験者に著しいまたは永久的な危害をもたらすものではない。重度の有害事象は，日常生活での普通の活動を妨げたり身体の状態に著しい影響を及ぼしたりするものとし，集中治療が必要な場合がある。注射部位反応は MedDRA PT を参照して臨床的判断に基づき分類した。
‡

MedDRA：医薬品規制調和国際会議 国際医薬用語集（Medical Dictionary for Regulatory Activities），PT：
基本語（Preferred Term），SAF：Safety Analysis Set

46 （330）── 新 薬 と 臨 牀 J . N e w R e m . & C l i n . V o l . 7 3 N o . 4 2 0 2 4 ──

別表 9

試験中に報告された有害事象（MedDRA PT 別）（SAF）

MedDRA PT

SAF（N＝9）
†

‡

n

（％）

発現件数

頻度/年

7

77.8

109

37.6

注射部位疼痛

2

22.2

   3

1.0

上咽頭炎

2

22.2

   2

0.7

腹部膨満

2

22.2

   2

0.7

挫傷

2

22.2

   2

0.7

注射部位紅斑

1

11.1

25

8.6

注射部位反応

1

11.1

16

5.5

倦怠感

1

11.1

19

6.6

紅斑

1

11.1

30

10.3

蕁麻疹

1

11.1

   4

1.4

水疱

1

11.1

   1

0.3

発疹

1

11.1

   1

0.3

急性副鼻腔炎

1

11.1

   1

0.3

中耳炎

1

11.1

   1

0.3

上腹部痛

1

11.1

   1

0.3

背部痛

1

11.1

   1

0.3

全有害事象

†

：被験者数（N）に対する割合（％）：頻度/年＝（発現件数）（治療期間の日数）/365.25 日/‡

MedDRA：医薬品規制調和国際会議 国際医薬用語集（Medical Dictionary
for Regulatory Activities），PT：基本語（Preferred Term），SAF：Safety
Analysis Set（331） 47── 新 薬 と 臨 牀 J . N e w R e m . & C l i n . V o l . 7 3 N o . 4 2 0 2 4 ──

（％）
100
90

被験者の割合

80
70
60
50
40
30
20
10

100

0

≥50

77.8

66.7

66.7

≥70

≥90

≥100 （％）

HAE 発作回数の相対的減少率
エラーバーは Wilson の 95％信頼区間を示す。
FAS：Full Analysis Set，HAE：遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema）

別図 1

1 カ月あたりの調整済み HAE 発作回数が相対的に減少した被験者の割合（FAS）（mg/mL）
0.50
0.45
C1 INH 蛋白質濃度

0.40
0.35
0.30
0.25
0.20
0.15
0.10

来

16
D L
3
D L
5
D L
8
E L
O
S

W

W
11

D

71

W
7D
43

W

3D

15

1
1D
W

SC

0.00

R

0.05

院

治療期の来院：W1D1＝Week 1 Day 1，W3D15＝Week 3 Day 15，W7D43＝Week 7 Day 43，W11D71＝
Week 11 Day 71，W16L＝Week 16（最終投与）
追跡調査の来院：D3L＝最終投与 3 日後，D5L＝最終投与 5 日後，D8L＝最終投与 8 日後
C1 INH：C1 インヒビター（C1 inhibitor），D：Day，EOS：試験終了（end of study），L：最終投与（last dose），PK：薬 物 動 態（pharmacokinetics），SCR：ス ク リ ー ニ ン グ（screening），SD：
標準偏差（standard deviation），W：Week

別図 2

48 （332）

C1-INH の皮下投与中および最終投与後の C1-INH 蛋白質濃度の平均値（SD）（PK 解析対象集団）

── 新 薬 と 臨 牀 J . N e w R e m . & C l i n . V o l . 7 3 N o . 4 2 0 2 4 ──

（mg/dL）
30

C4 蛋白質濃度

25
20
15
10

16
D L
3
D L
5
D L
8
E L
O
S

11
D
W

W

71

43
7D
W

W

3D

15

1
1D
W

0

SC
R

5

来

院

治療期の来院：W1D1＝Week 1 Day 1，W3D15＝Week 3 Day 15，W7D43＝Week 7 Day 43，W11D71＝
Week 11 Day 71，W16L＝Week 16（最終投与）
追跡調査の来院：D3L＝最終投与 3 日後，D5L＝最終投与 5 日後，D8L＝最終投与 8 日後
C1 INH：C1インヒビター（C1 inhibitor），C4：補体第4成分（complement component 4），D：Day，
EOS：試験終了（end of study），L：最終投与（last dose），PD：薬力学（pharmacodynamics），
SCR：スクリーニング（screening），SD：標準偏差（standard deviation），W：Week

別図 3

C1-INH の皮下投与中および最終投与後の C4 蛋白質濃度の平均値（SD）（PD 解析対象集団）（受理日：2024 年 2 月 7 日）

（333） 49