資料 ５−４

ライフサイエンス分野の統合データベース整備事業

疾患解析から医療応用を実現するＤＢ開発

2007/04/27
東京大学大学院医学系研究科
徳永 勝士
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1-１. 背景HapMap PJの完了と配列解析技術の飛躍的向上によりゲノムワイドなSNPタイピング、将来的には大規模なリシークエンシングが可能

疾患関連遺伝子のゲノムワイドな探索と膨大な実験結果・解析結果のDB化と公開が重要な課題＜国内外の研究状況＞
・NIH NCBI： dbGaP公開
・英国、アイスランド： 疫学・診療情報と遺伝子情報をＤＢ化
・理研 30万人のバイオバンクプロジェクト
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1-２. 研究体制
研究倫理検討委員会

ゲノム４領域

東京大学医学部附属病院
リシークエンシングDB

ヒトゲノム多型タイピング
基盤ゲノム による研究支援

東京大学大学院医学研究科
GWAS DBの中心

応用ゲノム

東海大学医学部

日立製作所

GWAS解析手法開発
及びＳＮＰ標準化ＤＢの中心

GWASスクリーニング手法開発
・DB化

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2-１. 研究開発概要
目的：疾患の遺伝要因の解明と、個別化医療実現に向け、ゲノ
ム情報と臨床情報を統合したＤＢ構築と解析手法の開発
１）50万〜100万種のSNPタイピングによるゲノムワイド関連解析(GWAS)のＤＢ開発と解析手法・システムの開発［DB公開 2008〜］
２）リシークエンシングによる疾患関連遺伝子の変異情報と付随臨床情報のDB構築と解析手法・システムの開発［DB公開 2009〜］［中核機関側 2010〜］

連鎖解析・関連解析データ、およびゲノム多様性のデポジトリーシステムの構築
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2-２. 研究対象と整備状況＜ゲノムワイド関連解析：GWAS＞
・現在４疾患 （多系統萎縮症、パニック障害、脳動脈瘤、ナルコ
レプシー）のSNPタイピングは完了し簡易DB化。変形性関節症など今後も対象疾患は増加＜リシークエンシング＞
・筋萎縮性側索硬化症（ALS）、パーキンソン病は完了し簡易DB化。認知症、痙性対麻痺など、今後も対象疾患は増加。解析は独自設計のリシークエンシングマイクロアレイを利用（〜８０遺伝子）。
［ゲノム実験解析は文科省特定ゲノム、CREST、厚労省科研費などにより実施］
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2-３. ゲノムワイド関連解析 （GWAS）①

候補SNP絞込みシステム
解析結果DB
実験結果DB

ゲノムワイドSNPタイピング

検体＋臨床データ収集

候補SNP絞込み

一次スクリーニング
臨床情報

Case-control study② 疾患関連SNP同定システム
解析結果DB
実験結果DB
候補領域高密度SNPタイピング/リシークエンシング

中核機関
ゲノム多様性DB

疾患関連SNPの同定

二次スクリーニング

DB登録と公開
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2-４. GWAS 一次、二次スクリーニング解析＜SNP品質解析＞

・SNP標準DBを構築し、低品質のSNPを除外＜統計遺伝学的解析＞

・単点解析、ハプロタイプ解析など＜その他の解析＞

Angiogenesis

・Case群, control群を最適に判別できる
臨床情報＋SNP組合わせの選択

SNP1/Hras
Glioblastoma

・Pathwayや蛋白質相互作用情報の利用

Cell migration

・遺伝子アノテーション情報、および文献情報の利用
・転写制御領域、立体構造情報の利用
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2-５. リシークエンシングのDB
臨床情報④
疾患関連遺伝子
リシークエンシング

変異解釈システム

中核機関

解析結果DB
ゲノム多様性DB

実験結果DB
リシークエンシングDB＜遺伝子変異解釈システム＞
・pathway, 文献, 立体構造などを考慮した
遺伝子変異の解釈
・臨床情報も利用し、疾患と遺伝子情報の因果関係を予測
・前向き研究として、遺伝子情報と予後の関係を予測

Angiogenesis
SNP1/Hras
Glioblastoma

Cell migration

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3-１. 年次計画研究項目
GWAS

１年目

２年目

一次スクリーニング用DBシステム

DB・解析手法開発

３年目

４年目

システムの公開と改良

二次スクリーニング用DBシステム
システムの公開と改良

標準SNP DB構築

リシークエンシング
DB・解析手法開発

標準SNP−DBの構築

システムの公開と改良

変異━疾患・臨床情報DBの構築

システムの公開と改良

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おわり10補足： リシークエンシング・解析した主な患者件数
家族性パーキンソン病(PD)240例，筋萎縮性側索硬化症(ALS)
41例（家族性8例，孤発性33例），痙性対麻痺(FSP)
85例，副腎白質ジストロフィー(ALD) 20例，
家族性アルツハイマー病(AD) 10例，

All Rights Reserved, Copyright © 2007, Univ. of Tokyo11補足： 連携について
・GWASのデポジトリーのように、半永久的に維持すべき項目については中核機関と連携の下、システムを構築する。
・ゲノム多様性DBは、中核機関の計算機に搭載し、その他のDB(発現など）を利用し複雑な条件検索に対応可能に。
・GWASスクリーニング及びリシークエンシングのマイニングに利用する文献情報処理では、特定の疾患名称などに特化して用語を収集するため、収集した用語は中核機関の辞書構築にフィードバック。
・RESTやSOAPを使った仮想的なDBの統合方式については、中核機関と連携しながら必要に応じて開発。
All Rights Reserved, Copyright © 2007, Univ. of Tokyo12補足： 共通データ・解析手法の利用

文献 DB
立体構造 DB
相互作用 DB
Pathway DB
配列 DB＜case control判別＞
・機械学習としての判別問題（+feature selection)
・多変量解析としてのアプローチ（ロジスティック回帰分析など）<pathwayの解釈>
・物理的相互作用を及ぼすタンパクにSNPが存在して易罹患性が変化していないか<立体構造>
・活性部位や相互作用部位にSNPが存在しないか

疾患関連SNP絞込み

疾患関連SNP選定

GWAS

変異解釈

リシークエンシング
All Rights Reserved, Copyright © 2007, Univ. of Tokyo13補足： 開発すべき技術課題
1. 疾患関連SNPスクリーニング技術
1-1 統計的アプローチ
グラフィカルモデリングなどを利用したSNP組み合わせによる偽陽性の低減など
1-2 Bioinformatics的なアプローチ<case control判別>
・機械学習としての判別問題（+feature selection)
・多変量解析としてのアプローチ （ロジスティック回帰分析など）<pathwayの解釈>
・物理的相互作用を及ぼす蛋白にSNPが存在して易罹患性が変化していないか<立体構造>
・活性部位や相互作用部位にSNPが存在しないか、 もしくは、配列情報からfunctional SNPらしさを予測など
2. RESTやSOAPを利用した仮想的な統合DB技術及び統合フォーマット
（必要に応じて）
3. 文献情報処理技術による機能・疾患関連SNP情報の自動収集
All Rights Reserved, Copyright © 2007, Univ. of Tokyo14補足： スクリーニング システムイメージ
SNP位置テーブルSNP1Chr 11522243 a.a置換有ras

SNP2Chr 210223

intergenic…
臨床情報テーブル

Pathway data

患者１ 情報A

SNP1

VEGF signaling

患者２SNP1

T cell receptor signaling…

…

遺伝子アノテーション情報

蛋白質相互作用データ

SNP2Cell cycle

SNP2

SNP10

免疫沈降

SNP3Cell death

SNP3

SNP12Y2H…

情報B ….

…

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All Rights Reserved, Copyright © 2007, Univ. of Tokyo補足 中核機関：

ゲノム多様性データベースの構築②④
GWASのDB

解析結果の登録

リシークエンシング
DB
実験結果、臨床データへのリンク

散在する機能・疾患関連SNP DBからのデータ自動収集

ゲノム多様性DB
・SNP、挿入、欠失などの染色体上位置情報
・多様性機能情報と実験手法、情報の信頼度
・その他データのURL
・登録研究者名、連絡先データのデポジット機能
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16中核機関：補足 GWASのデポジトリデーターベース

GWASデータ
GWASデータ

GWASデポジトリーDB＜登録内容＞
1)スタディ・デザイン
２）解析結果と解析に利用した手法、論文
３）エントリーした研究者名と連絡先
４）タイピング結果と臨床情報

外部データ（関連解析、連鎖解析結果とタイピング結果）のデポジット機能
公開
利用には申請が必要

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