2021/10/22

令和3年10月22日

令和3年度 厚生労働行政推進調査事業補助金（難治性疾患政策研究事業）
難病に関するゲノム医療推進にあたっての統合研究 第４回班会議

二次的所見について小杉眞司

1

背景American College of Medical Genetics andGenomics (ACMG) 指針 (2013)

ACMG Recommendations for Reporting of Incidental Findings inClinical Exome and Genome Sequencing（Green et al, 2013）

次世代シークエンサーの臨床での利用を想定
Laboratoryに対し、患者の希望や年齢とは関係なく臨床的有用性のあるIFを報告することを明確化
IFとして報告すべき遺伝子のリスト（24疾患、56遺伝子）を提示：ミニマムリストActionableなもの• 今後も増える可能性• 神経疾患・AR疾患の保因者は含まない• 確実なもののみ報告、不確定なところの追求は求めない• Sanger法での確認が必要（検査体制・GC体制必要） 2

1

2021/10/22

ACMGが2013年に提示した開示すべきリスト（疾患名）
遺伝性乳がん・卵巣がん症候群

フォンヒッペル・リン
ドウ病

遺伝性パラガングリ
オーマ・褐色細胞腫症候群

肥大型心筋症、拡張型心筋症

リ・フラウメニ症候群

多発性内分泌腫瘍
症1型

結節性硬化症

カテコラミン作動性
多形性心室性頻拍

Peutz‐Jeghers症候群

多発性内分泌腫瘍
症2型

WT1‐関連Wilms腫
瘍

不整脈原性右室心筋症

Lynch症候群

家族性甲状腺髄様がん（FMTC）

神経線維腫症2型

Romano‐Ward QT延長症候群1‐3型、ブルガダ症候群

Ehlers‐ Danlos症候群、血管型

家族性高コレステ
ロール血症

マルファン症候群、
Loeys‐Dietz症候群、
家族性胸部大動脈瘤、大動脈解離

悪性高熱症

家族性大腸ポリポー PTEN過誤腫症候群
シス
MYH‐関連ポリポー
シス

網膜芽細胞腫32014 ACMG Annual Clinical
Genetics Meeting 2014/3/25-29 Nashville• Point/Counterpoint: One Year Later: The Influenceof the ACMG Recommendations for Reporting ofIncidental Findings in WES/WGS• 会場内聴衆に対し4問のリアルタイムアンケート
質問内容
Recommendationsの改定が必要か？
患者のOpt-outを認めるべきか？
成人発症疾患のIFが小児に認められた場
合の親のOpt-outを認めるべきか？
56遺伝子のリストを改定すべきか？

YESの割合
約70%
約85%
約92%
約43%

42

2021/10/22

2014/11/13 ACMG
recommendationsを正式に改定• Opt-out を認める
• Incidental Findings→Secondary Findings（米国大統領委員会との用語統一）

5• IC内容：検査の性質、解釈上の不確実さ、個人情報保護、家族への影響、検査適応と直ちに結びつかないデータの必然的生成、actionable疾患遺伝子群のシーケンスのルーチン実施• 上記後者についてはopt-out権が認められる（小児に対する親のopt-out権も同様）• actionable疾患遺伝子群の一部のみのopt-outは不可（個別疾患の遺伝カウンセリングの困難さ、対象遺伝子群は今後変わり続ける）• “Secondary Findings”:当初の検査目的以外のものすべて（追加的に必要になった検査を含める
6：IFはSecondary Findingsの一部）

32021/10/22

2016/11/17
ACMG SFリストを改定
４遺伝子を追加・BMPR1A・SMAD4（若年性ポリポーシス）
・ATP7B
・OTC
1遺伝子を削除
・MYLK
計59遺伝子に
7

ACMG2017
Delivery of Secondary Findings to
CCGO Participants at the NIH
Clinical Center
Leslie Biesecher, MD, FACMG,NHGRI, NIH
研究におけるSFについて考える842021/10/224) SFを研究レベルで確認した結果は、それ以上でも以下でもない・研究レベルのSeq.でNegativeの結果であった場合、それはResearchの結果であって、批判・評価の対象にされるべきでない。
・研究参加者にそのことを伝え、病的であるかを調べるためにはCLIA認証ラボで精査してもらうことが必要であることを説明することが重要。

96) SFを返却するか否かは研究のプロトコル（その施設のIRB）に従う
・研究で⾏ったSequenceに対してSFがあった場合に、その確認Seq.は研究レベルで⾏うのか、CLIAラボで⾏うのかは、その研究のプロトコルによる。また、SFの結果を返却するか否かもプロトコル次第である。
・SFの問題とは切り離して考えるべき研究もある
例) 頻度を明らかにする研究
疾患の作⽤機序を明らかにする研究
数⼗年前に採取したバイオバンクの試料の結果 等1052021/10/22

NGSによる網羅的解析研究のプ
ロトコールは様々• 全く結果開示を行わない前提のもの• ACMG SF listを標準とするもの• ACMG SF listを大幅に超えるもの• 全生データを返却するもの• SF返却に伴う心理社会的反応などを含めた研究

11

統合指針（人を対象とする生命科学・医学系研究に関する倫理指針：ガイダンス2021.4.16）「研究により得られる結果等」の中には、当該研究計画において明らかにしようとした主たる結果や所見のみならず、当該研究実施に伴って二次的に得られた結果や所見（いわゆる偶発的所見）が含まれる。いずれの場合も、研究対象者等にそれらの結果等を説明する際の方針は、研究計画を立案する段階で、本項の規定に沿って決定しておく必要があり、研究対象者等に対してその方針について説明をし、理解を得ておく必要がある。なお「偶発的所見」とは、研究の過程において偶然見つかった、生命に重大な影響を及ぼすおそれのある情報（例えば、がんや遺伝病への罹患等）をいう。
1262021/10/22

海外の状況（⽶国）• AMED⼩杉班2017‐19で、SF取扱を含むゲノム医療の状況について、6ヶ国27施設を75⽇間現地調査。厚労班でも予定していたがCovidのため実施できず。
• ⽶国での臨床検査としてのSF対応は、すでにACMGガイドラインの考え⽅及び SFリスト(59→73)でほぼ統⼀されている。
（2018年時点で確認済み）• 研究解析ではより幅広いリストも検討されている。（⾮開13⽰から多数開⽰まで、プロトコールにより様々）

⽶国以外• 英国では、Genomics Englandでのadditionalfindingsのリスト14遺伝⼦を独⽴で解析
Genes
Lynch syndrome

MLH1, MSH2, MSH6

Bowel cancer predisposition

MUTYH, APC*

Breast and ovarian cancer predisposition

BRCA1, BRCA2

Other cancer predisposition

VHL*, MEN1*, RET*

Familial hypercholesterolemia

LDLR*, APOB*, PCSK9*

Cystic fibrosis**

CFTR→Genomics Englandはそもそも研究(「WGS臨床実装のための研究」,「リストは今後変わる」• ⽇本でも東北メディカルメガバンクで健常⼈にLDLR,PSK9,APOBを研究結果として返却• カナダ：⽶国の検査会社にWES出検が主（SFに関しては、ACMGに準拠）2021年確認147

2021/10/22「実証事業について」研究として、実施するものの結果返却：
 研究プロトコールとインフォームド・コンセントで規定
 返却する場合は、「これは研究の結果であり、臨床検査の結果ではないので、診療の用に供する場合に求められる精度管理が制度的に行われているものではない。診療の用に供する場合は、臨床検査としての確認が必要である」旨、伝える必要がある
 二次的所見についても同様
 「実証事業」が研究なら、上記で支障ないが・・
 しかし、実診療への準備段階なら、全く検討不要とはできないのではないか？
 がんパネルの臨床で、SF返却を日常的に実施
 生殖細胞系列の全ゲノム解析においてがんと難病に違いがない
 例えば、ミニマムリストで対応するなど（がんパネルの初期2019年には11遺伝子からなるミニマムリストを公表済）
15AMED採択条件（１） がん領域にとどまらず難病領域を含めたゲノム医療全体において必要とされる、偶発的所見・二次的所見への対応を含めた、クリニカルシークエンスを実施する際の患者及び家族等に対する説明事項や留意事項を明確化し、ゲノム医療を実施するためのガイドラインの策定につながる研究開発体制の構築を行うこと。
（２） ゲノム医療実現推進協議会において、平成30年度までに「遺伝子関連検査の実施に際し患者等に対し必要とされる説明事項を明確化して公表」とされていることを踏まえ、本研究開発課題に係る具体的な進行計画を策定した上で、平成29年度中に上記のゲノム医療を実施するためのガイドラインの原案となるべき成果物をとりまとめること。
（３） 本研究開発提案を実施するに当たっては、がんゲノム、難病等を含めた関連領域全体において共通の理解の下でゲノム医療が推進できるよう、関係学会の協力を得ることも念頭に置いて、例えば用語の統一などを含めて、ゲノム医療実施におけるコンセンサスの16形成を目指すこと。

8

2021/10/22①AMED全体計画における目的及び目標

AMED小杉班実施計画(2017年～）「医療現場でのゲノム情報の適切な開示のための体制整備に関する研究」

対象
二次的所見• 研究としてでなく、臨床検査として実施される• ①がん遺伝子パネル検査、• ②難病等の全ゲノム・全エクソーム解析• ①生殖細胞系列遺伝子変異、• ②目的以外の遺伝子変異が、• 見いだされ、• 病的であることが確実である

入口• ①、②における説明事項・留意事項のガイド
ライン（提言）の作成• 医療として導入する際の体制、基盤整備

出口• ACMG59 等開示対象の遺伝子変異保持者への対応を具体的に明確化• 国内ガイドライン、国外ガイドライン、GeneReviews

17「医療現場でのゲノム情報の適切な開示のための体制整備に関する研究」AMED小杉班

ゲノム医療における情報伝達プロセスに関する提言
開示すべき二次的所見
1. 治療法・予防法が存在し、患者本⼈・家族の健康管理に有益な所⾒で、病的変異であることが確実であるもの
2. 具体的には短縮型機能⽋失変異もしくはClinVarや公的DBにpathogenicとのみ登録されている確実な病的変異とすること

3. 精度や確実性が⼗分でないため､被検者や⾎縁者に精神的負担を与えたり､誤解を招いたりするおそれがあり、有益性が勝ることが明らかでない場合は開⽰対象としないこと
4. 開⽰対象遺伝⼦は⽣命への重篤性や治療・予防の可能性などから開⽰を推奨されているACMG（American College of MedicalGenetics and Genomics）recommendationsで指定されている59遺伝⼦が参考となること→ACMGSFv3.0で73遺伝⼦に5. ⾮発症保因者診断に利⽤される所⾒は、患者本⼈・家族の健康管理に直接有益な所⾒といえない場合は、開⽰対象としないこと
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令和3年8月16日
令和3年度 厚生労働行政推進調査事業補助金（難治性疾患政策研究事業）
難病に関するゲノム医療推進にあたっての統合研究 第3回班会議

解析データの取扱い「国民が安心してゲノム医療を受けるための社会実現に向けた倫理社会的課題抽出と社会環境整備」研究班 活動紹介
京都大学医学研究科 医療倫理学・遺伝医療学 教授
京都大学医学部附属病院 遺伝子診療部・倫理支援部部長
京都大学 医の倫理委員会 委員長日本遺伝カウンセリング学会前理事長（2017.4‐2021.3）
日本遺伝子診療学会前理事長（2017.4‐2021.3）
全国遺伝子医療部門連絡会議理事長（2020.7‐）
IRUD拠点病院取り纏め機関（2018.4‐）
がんゲノム医療中核拠点病院等連絡会議SFWG座長(2019.4‐)

小杉 眞司「国民が安心してゲノム医療を受けるための社会実現に向けた倫理社会的課題抽出と社会環境整備」研究班（厚労小杉班）

ガイドライン・フローチャート・推奨度リストを改定
がんゲノム医療中核拠点病院等連絡会議SFWG座長

小杉 眞司

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ゲノム医療におけるコミュニケーションプロセスに関するガイドライ
ン その１：がんゲノム検査を中心に【改訂第 3 版】210908
http://sph.med.kyoto‐u.ac.jp/gccrc/pdf/k102_guidelines_part1_v3_210908.pdf
https://www.amed.go.jp/content/000087773.pdf
ゲノム医療におけるコミュニケーションプロセスに関するガイドライ
ン その２：次世代シークエンサーを用いた生殖細胞系列網羅的遺伝学的検査における具体的方針【改訂２版】
http://sph.med.kyoto‐u.ac.jp/gccrc/pdf/k103_guidelines_part2_v2_210908.pdf
https://www.amed.go.jp/content/000087775.pdf「がん遺伝子パネル検査 二次的所見 検討資料 Ver1.0」210816
http://sph.med.kyoto‐u.ac.jp/gccrc/pdf/k101_kentousiryo_v1.pdf
https://www.amed.go.jp/content/000087774.pdf
21

AMED HPでも公開
https://www.amed.go.jp/news/seika/kenkyu/20211020‐01.html

2211

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我が国の遺伝医療専門家に対する調査:背景
米国
米国臨床遺伝専門医会（ACMG）のRecommendation•••2013年 患者の希望・年齢と関係なく、臨床的有用性のあるSFの報告を推奨、SFとして報告すべき疾患、遺伝子のリストを提示12014年 患者がオプトアウトを選択できるようにUpdate 2
2016年 ACMG SF v2.0としてUpdate、SFとして報告すべきactionable geneのリスト
が27疾患、59遺伝子に3（V3.0では73遺伝子,2021）

日本「ゲノム医療における情報伝達プロセスに関する提言」 （国立研究開発法人日本医療研究開発機構）
2018年に公表、2019年に改訂
難病領域における網羅的遺伝子解析とがん遺伝子パネル検査が本提言の対象⇒国内の実臨床においてRecommendationや提言の内容がどの程度反映されているかという点については明らかにされていない
二次的所見に関する経験や方針について遺伝医療専門家（臨床遺伝専門医制度指導医等）を対象とした調査を2013年と2019年に実施（ Tsuchiya, et al. J Hum Genet. 2020 Dec;65(12):1045-1053.
1. Green RC, et al. Genet Med. 2013;15:565–74. 2. ACMG Board of Directors. Genet Med. 2015;17:68–9. 3. Kalia SS, et al. Genet Med. 2017;19(2):249–55.

23

結果：SFを取り扱った経験経験あり
経験なし

難病のがん遺伝子網羅的解析（％） パネル検査（％）
26.7 (n=35/131)
43.0 (n=40/93*)
73.3 (n=96/131)
57.0 (n=53/93*)*有効回答数

SFを取り扱った経験のある者のうち、患者への開示経験の有無

開示経験あり開示経験なし難病のがん遺伝子網羅的解析（％） パネル検査（％）
80.0 (n=28/35)
77.5 (n=31/40)
20.0 （n=7/35)
22.5 （n=9/40)

SFとして開示した疾患
難病の網羅的解析：
遺伝性腫瘍（遺伝性乳がん卵巣がん症候群）や遺伝性循環器系疾患が主
がん遺伝子パネル検査：
遺伝性乳がん・卵巣がん症候群、リ・フラウメニ症候群等の遺伝性腫瘍が主
M Tsuchiya, et al. J Hum Genet. 2020 Dec;65(12):1045-1053.

2412

2021/10/22

結果：SFの取り扱いに関する方針
難病の網羅的解析（％）
7.0

方針については分からない
所属機関の方針はなく、解析ごとの方針も決めていない
現在方針はないが、今後方針を決める予定である
所属機関全体の方針はないが、解析ごとに方針を決めている
所属機関全体の方針がある

がん遺伝子パネル検査（％）(n=9/129*)0 (n=0/94)

14.0 (n=18/129*)

7.4 (n=7/94)

13.2 (n=17/129*)16.0 (n=15/94)

48.1 (n=62/129*)34.0 (n=32/94)

17.8 (n=23/129*)42.6 (n=40/94)*有効回答数

SFの取り扱いに関して何らかの方針を定めている
難病の網羅的解析：約7割、がん遺伝子パネル検査：約8割
難病の網羅的解析については、2013年に同様の調査を実施⇒全ゲノム／エクソーム解析、パネル解析に関与している者のうち、SFの取り扱いに関して何らかの方針を定めている：約4割（n=25/59）
M Tsuchiya, et al. J Hum Genet. 2020 Dec;65(12):1045-1053.

25

結果：方針の具体的内容＜難病の網羅的解析＞
69.4%

Clinically useful SF is disclosed.

(n=59/85)

All SFs are not disclosed regardless ofthe presence or absence of clinicalusefulness.
All SFs are disclosed regardless of thepresence or absence of clinicalusefulness.
Others020＜がん遺伝子パネル検査＞

4060

80

100Rate (%)

Clinically useful SF is disclosed (cancersusceptibility genes and other genes)

44.9%

Clinically useful SF are disclosed(cancer-susceptibility genes only)

36.2%(n=31/69*)(n=25/69*)

All SF are disclosed regardless of thepresence or absence of clinicalusefulness.
Others
0M Tsuchiya, et al. J Hum Genet. 2020 Dec;65(12):1045-1053.

1020Rate (%)

304050*有効回答数2613

2021/10/22

結果：患者への対応＜難病の網羅的解析＞• IC取得時にSFの取り扱いの方針について説明： 92.9% (n=79/85)• SFの開示に関する患者の意向を確認： 86.1% (n=68/79)• 患者にオプトアウトの機会を提供： 89.6% (n=60/67*)＜がん遺伝子パネル検査＞••••

検査のIC取得時に必ず／必要に応じて関与： 77.8% (n=56/72)
IC取得時にSFの取り扱いの方針について説明： 96.4% (n=53/55*)
SFの開示に関する患者の意向を確認： 98.1% (n=51/52*)
患者にオプトアウトの機会を提供： 96.1% (n=49/51)

いずれの解析においても、
1. IC取得時にSFの取り扱いの方針について説明
2. SFの開示に関する患者の意向を確認
3. オプトアウトの機会を設ける という対応が主であった
M Tsuchiya, et al. J Hum Genet. 2020 Dec;65(12):1045-1053.

*有効回答数 27

考察 SFの取り扱いについて方針を定めている：
難病の網羅的解析 約7割 （2013年調査 約4割）
がん遺伝子パネル検査 約8割…難病の網羅的解析については、経年的に大きな変化を認めた⇒国内の遺伝医療におけるSFに対する認識の向上を反映しているものと考えられる
 方針の具体的内容：
臨床的有用性のあるSFに関しては開示するという回答が主…がん遺伝子パネル検査においては、開示対象に腫瘍関連遺伝子以外を含めるかどうかという点で、施設としての対応が分かれていた⇒導入しているパネル検査の種類やエキスパートパネルとしての考えが反映されているものと考えられ、開示対象の更なる検討が必要である
 患者への対応：
IC取得時にSFの取り扱いについて説明⇒開示に関する意向を確認⇒
オプトアウトの機会を設ける
本調査により、難病の網羅的解析、がん遺伝子パネル検査ともに、SFの取り扱いに関する方針については、国内外のSFに関するRecommendationや提言に沿った内容が主であることが明らかになった
M Tsuchiya, et al. J Hum Genet. 2020 Dec;65(12):1045-1053.

28

14