2019/12/10

2019/12/10

講義内容

帝京⼤学・腫瘍内科学特論2

 出版バイアスと臨床試験登録
 CONSORTガイドライン

臨床試験論⽂の読み⽅
北海道⼤学
横⽥ 勲

 統計的仮説検定とサンプルサイズ
 解析対象集団

医学統計学

1

2

有意でないと論⽂にならない

有意でないと論⽂にならない︖

3

JCO 2008; 2013-9.

3

4Lancet Oncol 2012; 1225-33.

4

ネガティブな論⽂は出づらい

出版バイアス5

 企業にとっては出したくない6

 ポジティブな結果ばかり出版されるため全体では過⼤評価してしまう 販売促進に使いづらい Funnel plot メディカルライティング等費⽤もかかる

 医師にとってサンプルサイズ（精度）
1000

各研究結果

 インパクトファクターの⾼い雑誌に出せない だったら忙しいし、作成しない

100

 世の中にとっては・・︖

ネガティブな⽅向の研究結果が少ない

100.4

0.7

1

ハザード⽐（治療効果）561

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公正な出版のために臨床試験登録7

 試験結果は必ず論⽂化

 科学的、倫理的、説明責任のため

 ヘルシンキ宣⾔2000,2002

臨床試験の概要に関する項⽬を開⽰

 ⼈を対象とする医学系研究に関する倫理研究 WHO・ICTRPの⼀次レジストリ、 そもそもどんな試験を実施中かを公開
 臨床試験登録(ICMJE; 2005)

もしくは ClinicalTrials.govへの登録

 COIの開⽰(ICMJE 統⼀投稿規定; 2008) ⽇本はUMIN、JAPIC、JMACCT、jRCT

 複数システムへの登録もOK

 誰がスポンサーで誰が執筆したか
 GPP3 (2015)8

企業がスポンサー or ⽀援する場合

 国⽴保健医療科学院のポータルサイトを参照

 論⽂に必要な項⽬は何か

 発⾏される登録番号なしでは、

 CONSORTガイドライン(1996-, 2010最新改訂)

承認資料に使えない、論⽂化できない

ICMJE: 医学雑誌編集者国際委員会

78

The EQUATOR network

CONSORT statement

9http://www.equator-network.org/

10

 ICMJEの活動成果
 1996年初版
 2001年、2010年に改訂

 群間並⾏ランダム化試験(RCT)を対象
 クラスターランダム化試験や⾮劣性試験にはCONSORT拡張版

 400以上の雑誌が⽀持 25項⽬のチェックリストとフローダイアグラム

910

CONSORTの⽬的・⽅針

CONSORT diagram1112

 完全、明快かつ透明性の⾼い報告を発展
 著者とpeer reviewerによる査読
 読者による⽂献の批判的評価を助ける 厳格な形式を守らせるものではない
 論⽂の構造の標準化を意図するものではない
 雑誌のスタイル、投稿規定、研究分野の慣習、著者の好みなどに論⽂の形式はしたがうべき チェックリストは、試験の質スコアを構築するために使うべきではない

11122

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CONSORT チェックリスト

タイトル・抄録・イントロ

1314

1a タイトルにランダム化⽐較試験であることを記載
1b 構造化抄録

 背景、試験デザイン、⽅法、結果、結論

2a 科学的背景と論拠
2b ⽬的や仮説

1314

試験デザイン

参加者

153a 試験デザイン

4a

 並⾏群間か、要因実験か適格規準・条件
 選択基準は、治療を適⽤したい標的集団を表した規準

 ランダム化の割付⽐も書く

 治験であれば適応に関わる

 ランダム化の詳細は8a,8bにて

3b16

 除外基準は、試験開始後の⽅法の重要な変更

評価にバイアスを招く被験者を除くための規準

 理由を明らかにする

 安全性が保証できないような条件をもつ⼈は除く

4b

データ収集のセッティングと場所

 時期や研究を⾏った国、地域、施設

1516

介⼊
5

アウトカム①176a

各群の介⼊詳細に述べる その研究で最も明らかにしたい仮説を評価するための項⽬

 研究のオリジナリティーがあることも 通常、type-Iエラーを厳しく制御する

 介⼊スケジュールや⼿順まで述べる

試験薬剤を投与した

○試験薬剤を連⽇投与する4週と、その後2週間の休薬期間を1サイクルとし、合計8サイクル⾏った

主要・副次評価項⽬

 主要評価項⽬

 他の研究者、臨床家が再現可能となるよう

×18

 副次評価項⽬

 主要ほどではないが、確認しておきたい評価項⽬ 主要で代替エンドポイントを⽤いたならば、真のエンドポイントを副次に含めることも 「探索的」の名のもと、type-Iエラーの制御は⾏わないことが多い

17183

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アウトカム②6b1920
 2005.10 登録開始

評価項⽬の変更

 2007.7

 診断基準の変更

選択基準変更 463例登録済み

 「イベント」の定義の変更

 2008.10 主要評価項⽬をOSからPFSに

 ⻑い試験期間の中で変更することがある

 1299例登録済み

 がん分野ではあまり⾒かけない 2009.6

 主要評価項⽬の変更の場合

1873例登録完了

 OSをみるための 特に慎重にせねばならない

増悪後の盲検維持は
infeasible
 後治療の影響を考慮し、PFSをプライマリに そもそもの仮説を正しく⽰すことができるのか︖
 スポンサー側に都合のいい変更でないか︖

NEJM 2011; 2473-83

1920

サンプルサイズ①7a

サンプルサイズの決め⽅

21

サンプルサイズの設定根拠

22

 「群間差がない」場合に、検定で有意差がつく割合を有意⽔準以下に 主要評価項⽬の検定に対応させてサンプルサイズ設計を⾏う 「群間差がある」場合に、検定で有意差がつく割合を⼀定⽔準以上に この割合を検出⼒という 「群間差」には臨床的に意味のあるを設定

 以上を満たす必要サンプルサイズを計算

2122

統計的仮説検定

割付を並べ替え23

 帰無仮説︓「⽐較群間で差がない」
 OSに関し、対照群に対する試験群のハザード⽐が1観測された結果
ID

 帰無仮説が正しい場合、観測された結果が

127

対照

 ありうるパターンを全通り考えたうち、

313

試験

43

対照

528*

試験

何番⽬に極端なものかを計算…

 これがP値割付をランダムに並べ替えれば、試験と対照が同じ治療効果の場合に観察されるハザード⽐の分布が判明

OS time 割付
試験
12

どの程度極端なものであるかを評価

ID OS time 割付
割付 試験
OS1 time 12
2 割付 7試験 試験
OS1 time 12
試験 対照
212 3 7試験 13対照
3 7 413
試験 3対照試験 試験 ハザード⽐︓1.2413 5 3試験28*
5328*
対照 対照
ハザード⽐︓1.5
IDID
123

ハザード⽐︓0.5

2445

対照

28*
…

23

ハザード⽐︓0.7*打ち切り

244

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P値

P値と有意⽔準25
割付パターンを全通り並べ替え、推定したハザード⽐の分布26 有意⽔準は⽚側2.5%がよく⽤いられる
 P値が有意⽔準より⼩さい場合

0.5

1

群間差があった

ハザード⽐2

 P値が有意⽔準より⼤きい場合 並べ替え分布全体のうち、群間差がなかった

観察されたハザード⽐は何%⽬にあるか群間差があると証明できなかった パターン数が膨⼤なので、確率で表す群間差があるかないか、分からない 事前に定めた有意⽔準より⼩さければ、帰無仮説は間違いとする（棄却する）

25

26

αエラーとβエラー

αエラーとβエラー27

 αエラー︓帰無仮説は正しいのに棄却してしまう

有意でない βエラー︓帰無仮説は正しくないのに棄却しない

28
有意

本当は帰無仮説は・・
正しくない

正しい

有意（棄却する）

1－β
検出⼒powerα
有意⽔準

有意でない（棄却されない）

β1－α

帰無仮説の下での治療効果

いき値

βエラー
帰無仮説は正しくないのに、有意とならない確率（＝β）

27

対⽴仮説の下での治療効果

αエラー
帰無仮説は正しい仮定のもと、有意となる確率（＝α／2）

28

αエラーとβエラー

適切なサンプルサイズ

2930

 サンプルサイズをただ⼤きくすればよいか︖

もしサンプルサイズを⼤きくして分散を⼩さくすると・・・

 実際の研究では、多くの⼈数を集めることは時間的、⾦銭的に困難

 わずかな差でも有意となってしまい、そのような差に臨床的意味があるのか︖

推定値

 サンプルサイズが⼩さいとどうなるか︖

μ1

 臨床的に意味のある差があるのに、有意であるという結果が得られにくくなる

βエラーは⼩さくなる29

 検出⼒不⾜3052019/12/10

⽣存時間アウトカムに対する
サンプルサイズ設計の必要項⽬

2群⽐較の優越性試験の場合

31

 代表的な場合を表⽰

 検定⼿法

たいていlog-rank検定
たいてい⽚側2.5%

アウトカム 期待する治療効果 検出⼒

たいてい80%連続量

 有意⽔準32

 以下の項⽬のうち2つ

 ハザード⽐（期待する治療効果）
 対照群のハザード・○年⽣存割合

付加的情報

⼆値

平均値の差
・標準偏差
リスク差、リスク⽐、 ・いずれかの群のオッズ⽐
発⽣割合

⽣存時間ハザード⽐

 試験群のハザード・ ○年⽣存割合 試験期間と患者登録期間

・いずれかの群のハザードや⽣存率・試験期間・患者登録期間

 ⽣存時間アウトカム特有の項⽬

3132

サンプルサイズ設計の実際

サンプルサイズ②337b

 たいていは専⽤ソフトを⽤いる SAS、JMP、nQuery、PASS、、、（有料）34

中間解析と中⽌基準

 有効性の中間解析

 SWOGのホームページ（無料） 治療法が想定以上に有効であった場合、早期に試験を中⽌して、早く世の中に出したい 複雑な仮説の場合はシミュレーション

 無効性の中間解析

 群間差がない下で、n⼈分のデータを発⽣し、 治療法が想定よりはるかに効かなそうである場合、検定を⾏い、有意な割合が有意⽔準以下

早期に試験を中⽌したい 期待する効果の下で、n⼈分のデータを発⽣、

 安全性の中間解析（モニタリング）

検定を⾏い、有意な割合が検出⼒以上

 新薬開発ではほぼ必ず

 このnをいろいろ変えて検討 この節でいう「中間解析」には通常含まれない

3334

検定の多重性Bonferroni流の調整

35

 中間解析で5%⽔準で検定

36

 有意⽔準を検定の回数で割る
 2回検定をするなら、有意⽔準を2.5%に

 最終解析でも5%⽔準で検定

 全体でtype-I エラーを5%⽔準に担保できる 治療が全く有効でない場合でも、有意差ありと結論してしまう機会が増える

 かなり効率を失う

 Type-I エラーの増加

 本当は差がある場合に、きちんと有意差ありと判断する機会を失う

 2回の検定は独⽴でないため
 最終解析時データの⼀部は中間解析時データ

35

366

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グループ逐次法 group sequential method

ランダム割付378a

 中間解析からデータが追加されて、次回解析に⽤いられる特徴を考慮割付の⽅法

8b Lan-DeMets の α消費関数法

38割付のタイプ

 層別割付︖層別因⼦は︖

 O’Brien-Fleming型

 置換ブロック法︖ブロックサイズは︖

 Pocock型

 最⼩化法︖

 Haybittle-Peto法

910中間解析時

割付表の管理割付の実施者

最終解析時

3738

盲検化

統計解析

39

11a 誰が（何が）盲検されたか

40

12a 主要/副次評価項⽬の解析⽅法

 単盲検︖⼆重盲検︖

 解析を再現できる記載

 アウトカム評価を盲検︖

 統計解析計画書(SAP)は作った︖

 信頼区間も表⽰すべき

 PROBE(Prospective,Randomized,Open,Blinded-Endopoint)法

11b 盲検した内容はバレなかったか

12b サブグループ解析や調整解析

 プラセボは実薬とそっくりだったか データを⾒る前に決めたか(pre-specified) 、データを⾒た後に⾏ったか(post-hoc)

 試験群と対照群で評価は同等であったか

 割付因⼦は解析でも調整

 PD判定は施設であったか中央であったか

39

40

対象者の流れ対象者の募集と追跡期間

41

13a 対象者の流れ

42

14a 参加者の登録期間と追跡期間
14b 試験終了/ 中⽌理由

 CONSORTダイアグラムをかく

13b 対象者の追跡不能と除外の理由

 中間解析で有効中⽌した場合

 群間のバランスが崩れると、

 治療効果には潜在的にバイアスが⼊っている解析結果にバイアスが⽣じうる

 もう少し追跡すると、治療効果が⼩さくでる場合がほとんど（平均への回帰） バイアス補正法も提案されてはいるが(*)、あまり使われない たいてい、中間解析の有意⽔準と95%信頼区間を表⽰* Tsiatis, Rosner and Mehta (1984), Emerson and Fleming (1990)

41427

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対象者のベースライン特性
15

解析対象集団

4316

⼈⼝統計学的、臨床的な特性

 ランダム化した場合、

44解析された⼈数

 各群での実際に解析された⼈数を明らかに群間⽐較のために検定することは無意味 分⼦分⺟ともに

 偶然によって起こること

 何らかの理由により、アウトカムが観察されなかった場合があるため

 予後因⼦のバランスが崩れた場合、その影響の強さとバランスの度合いを考慮

43

44

FAS︖PPS︖SAS︖①

FAS︖PPS︖SAS︖②45

 Full Analysis Set（最⼤の解析対象集団）

 Safety Analysis Set（安全性解析集団）

 基本的に登録された対象者全員

 プロトコル治療が⾏われた対象者全員

 割付通りに解析する（ITTの原則）

 基本的に登録後不適格判明も含める

 全データ使⽤不可の同意撤回や、SAS

FAS

追跡データなし、登録後不適格判明を除外する定義もプロトコル治療
不遵守例

 Per Protocol Set（プロトコル遵守集団）

全データ使⽤不可の同意撤回

PPS

 プロトコル治療を⾏った対象者

治療開始前の不適格判明

プロトコル治療遵守例

 試験によって定義はまちまち

 実際の投薬別に解析してもよい

登録後すぐ治療開始前にPD、死亡

45

治療開始したが、後に不適格と判明

46

Intention To Treat (ITT) の原則

ITT原則の特徴

4748測定できない要因

 治療⽅針による効果は、実際に受けた治療ではなく、被験者を治療しようとした意図に基づくことにより最もよく評価できる

ランダム割付

実際の治療

結果

 割付後に、対象者の状態をみて、ICH-E9 (統計)ガイドライン

試験治療を⾏わなかった場合

 2群⽐較の優越性試験では、

 実際の治療内容で解析すると、保守的（群間差がつかない）⽅向のみバイアスが⼊った結果が得られる

治療効果を過⼤評価するおそれがある

 対照治療をうけても、割付通りの解析では、

 規制当局からすれば望ましい⽅向のバイアス4746

試験群として解析されるため、効果を過⼩評価

48

8

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ITT解析の解釈、問題点

アウトカムの⽐較結果

4950

17a 主要/副次評価項⽬の介⼊結果

 治療遵守の程度を含めた、実践的医療技術の評価になるといわれる…

 検定だけでなく、推定(信頼区間)もあわせて

 臨床試験と実臨床は⼤きく異なる集団

17b ⼆値アウトカムの場合、差と⽐の両⽅

 Pragmatic 試験、市販後臨床試験実施が適切 相対指標︓リスク⽐、オッズ⽐ ⾮劣性試験では問題が⽣じることも 絶対指標︓リスク差

 全員が割付を無視して同じ治療を⾏えば、治療効果に差がない、ことを⽰せる

 ITT原則に従ったFAS集団とPPS集団の解析結果が⼤きく変わらないことを確認

49

50

サブグループ解析結果
18

安全性

51

19

サブグループ解析、調整解析

 Pre-specified か Post-hoc かを明らかに52

有害事象と意図しない効果 有害事象の報告が少ない
 さらに試験治療による寄与も明らかでない

 Forest Plot CONSORT拡張版で有害事象報告におけるチェックリストを提供

 Ioannidis JP, et al. Ann Intern Med 2004.

 有効性と安全性両⽅の議論を⾏うべき51

52

考察、その他
202122232425

CONSORTに⾜りないもの

53

限界
⼀般化可能性解釈
臨床試験登録番号と試験登録名
プロトコールの⼊⼿⽅法

54

 IRBの承認
 施設モニタリングがなされたか CONSORTはこれらを論⽂に盛り込むことを阻むものではない

 雑誌によってはプロトコールの提出は義務

 次回改訂で再度議論されるであろう

資⾦提供者、薬剤提供者

 資⾦提供者の役割も 利益相反(Conflice of Interest)とはまた別

53

54

9

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臨床試験論⽂を読む／書く上で臨床試験を計画する上で55

 CONSORTの説明論⽂を読む

56

 総括報告書や論⽂化を念頭に置いたプロトコルの作成が要求される

 BMJ 2010;340:c869

 論⽂公表の際にSupplementとして

 ⽂例まで載っており、論⽂を書く際に参考にプロトコルと解析計画書の添付が要求される

 雑誌の特徴に注⽬ しかも、1.0版とそこからの変更履歴も全て

 商業誌か学会誌か、IF、論⽂の掲載時期

 プロトコルのひな形

 それでも出版バイアスはなくならない SPIRIT 結果の迅速な報告は義務となりつつある JCOGのプロトコルテンプレート

 効きすぎな結果には疑いの⽬を55

56

Retire Statistical Significance

57

NEJMの投稿規定が改訂

58

まとめ60

Amrhein V et al. Nature 2019;305-7.

5758

P値について59

 事前に定めた解析計画に従うことが重要 臨床試験登録 効果や関連を主張するために

 出版バイアスを減らす取り組み

統計的な閾値（検定）を使うことは、type-Iエラーを制御するための⽅法を解析計画で述べた場合だけに限るべき

 公正な出版のためのCONSORT
 チェックリストとフローチャート
 サンプルサイズ設計と検定

 治療や曝露の有効性や害に関する 解析対象集団、ITTの原則

エビデンスについて、点推定値とともに誤差の幅（信頼区間）も⽰すべき

596010