2018/12/11

講義内容

帝京⼤学・腫瘍内科学特論2

 出版バイアスと臨床試験登録
 CONSORTガイドライン

臨床試験論⽂の読み⽅

 統計的仮説検定とサンプルサイズ
 解析対象集団

北海道⼤学 医学統計学
横⽥ 勲

有意でないと論⽂にならない3

JCO 2008; 2013-9.

Isao Yokota

有意でないと論⽂にならない︖

4

Lancet Oncol 2012; 1225-33.

1

ネガティブな論⽂は出づらい

5

 企業にとっては出したくない

出版バイアス6

 ポジティブな結果ばかり出版されるため全体では過⼤評価してしまう 販売促進に使いづらい Funnel plot メディカルライティング等費⽤もかかる

 医師にとって インパクトファクターの⾼い雑誌に出せない

サンプルサイズ（精度）
1000

各研究結果

 だったら忙しいし、作成しない

100

 世の中にとっては・・︖

ネガティブな⽅向の研究結果が少ない

10
0.4

0.7

1

ハザード⽐（治療効果）

公正な出版のために

7

 試験結果は必ず論⽂化 ヘルシンキ宣⾔2000,2002

 ⼈を対象とする医学系研究に関する倫理研究 そもそもどんな試験を実施中かを公開

臨床試験の概要に関する項⽬を開⽰

 WHO・ICTRPの⼀次レジストリ、もしくは ClinicalTrials.govへの登録

 COIの開⽰(ICMJE 統⼀投稿規定; 2008) ⽇本はUMIN、JAPIC、JMACCT GPP3 (2015)

企業がスポンサー or ⽀援する場合

 論⽂に必要な項⽬は何か

 CONSORTガイドライン(1996-, 2010最新改訂)
ICMJE: 医学雑誌編集者国際委員会

8

 科学的、倫理的、説明責任のため

 臨床試験登録(ICMJE; 2005)

 誰がスポンサーで誰が執筆したか

Isao Yokota

臨床試験登録 複数システムへの登録もOK 国⽴保健医療科学院のポータルサイトを参照

 発⾏される登録番号なしでは、承認資料に使えない、論⽂化できない

2

The EQUATOR network9

http://www.equator-network.org/

CONSORT statement

10

 ICMJEの活動成果
 1996年初版
 2001年、2010年に改訂

 群間並⾏ランダム化試験(RCT)を対象
 クラスターランダム化試験や⾮劣性試験にはCONSORT拡張版

 400以上の雑誌が⽀持 25項⽬のチェックリストとフローダイアグラム

CONSORTの⽬的・⽅針

11

CONSORT diagram12 完全、明快かつ透明性の⾼い報告を発展
 著者とpeer reviewerによる査読
 読者による⽂献の批判的評価を助ける 厳格な形式を守らせるものではない
 論⽂の構造の標準化を意図するものではない
 雑誌のスタイル、投稿規定、研究分野の慣習、著者の好みなどに論⽂の形式はしたがうべき チェックリストは、試験の質スコアを構築するために使うべきではない

Isao Yokota

3

CONSORT チェックリスト

13

タイトル・抄録・イントロ

14

1a タイトルにランダム化⽐較試験であることを記載
1b 構造化抄録

 背景、試験デザイン、⽅法、結果、結論

2a 科学的背景と論拠
2b ⽬的や仮説

試験デザイン
3a 試験デザイン
 並⾏群間か、要因実験か

15参加者
4a

適格規準・条件
 選択基準は、治療を適⽤したい標的集団を表した規準

 ランダム化の割付⽐も書く
 ランダム化の詳細は8a,8bにて3b

試験開始後の⽅法の重要な変更

16 治験であれば適応に関わる

 除外基準は、評価にバイアスを招く被験者を除くための規準

 理由を明らかにする

 安全性が保証できないような条件をもつ⼈は除く

4b

データ収集のセッティングと場所

 時期や研究を⾏った国、地域、施設

Isao Yokota

4

介⼊
5176a

各群の介⼊
詳細に述べる

評価するための項⽬ 通常、type-Iエラーを厳しく制御する

 介⼊スケジュールや⼿順まで述べる
○試験薬剤を連⽇投与する4週と、その後2週間の休薬期間を1サイクルとし、合計8サイクル⾏った

主要・副次評価項⽬

 その研究で最も明らかにしたい仮説を 研究のオリジナリティーがあることも試験薬剤を投与した

18

 主要評価項⽬

 他の研究者、臨床家が再現可能となるよう

×

アウトカム①

 副次評価項⽬

 主要ほどではないが、確認しておきたい評価項⽬ 主要で代替エンドポイントを⽤いたならば、真のエンドポイントを副次に含めることも 「探索的」の名のもと、type-Iエラーの制御は⾏わないことが多い

アウトカム②6b19

評価項⽬の変更

 診断基準の変更
 「イベント」の定義の変更

20
 2005.10 登録開始

 2007.7 選択基準変更
 463例登録済み

 2008.10 主要評価項⽬をOSからPFSに

 ⻑い試験期間の中で変更することがある
 がん分野ではあまり⾒かけない 主要評価項⽬の変更の場合
 特に慎重にせねばならない そもそもの仮説を正しく⽰すことができるのか︖
 スポンサー側に都合のいい変更でないか︖

 1299例登録済み

 2009.6 1873例登録完了
 OSをみるための増悪後の盲検維持は
infeasible
 後治療の影響を考慮し、PFSをプライマリにNEJM 2011; 2473-83

Isao Yokota

5サンプルサイズ①7a21

サンプルサイズの設定根拠

サンプルサイズの決め⽅

22

 「群間差がない」場合に、検定で有意差がつく割合を有意⽔準以下に 主要評価項⽬の検定に対応させてサンプルサイズ設計を⾏う 「群間差がある」場合に、検定で有意差がつく割合を⼀定⽔準以上に この割合を検出⼒という 「群間差」には臨床的に意味のあるを設定

 以上を満たす必要サンプルサイズを計算

統計的仮説検定23

 帰無仮説︓「⽐較群間で差がない」
 OSに関し、対照群に対する試験群のハザード⽐が1

 帰無仮説が正しい場合、観測された結果が割付を並べ替え観測された結果
ID
127

対照

 ありうるパターンを全通り考えたうち、

313

試験

43

対照

528*

試験

何番⽬に極端なものかを計算…

 これがP値

割付をランダムに並べ替えれば、試験と対照が同じ治療効果の場合に観察されるハザード⽐の分布が判明

OS time 割付
試験
12

どの程度極端なものであるかを評価

IDID123

ハザード⽐︓0.52445

対照

28*…

Isao Yokota

OS time 割付割付 試験
ID OS1 time 12試験
21271
OS time 割付 試験
試験 対照
212 3 7試験 13対照
3 7 413
試験 3対照試験 試験 ハザード⽐︓1.2413 5 3試験28*5328*
対照 対照
ハザード⽐︓1.5
ハザード⽐︓0.7*打ち切り

6

P値

25
割付パターンを全通り並べ替え、推定したハザード⽐の分布

P値と有意⽔準26

 有意⽔準は⽚側2.5%がよく⽤いられる
 P値が有意⽔準より⼩さい場合

0.512

群間差があった

ハザード⽐ P値が有意⽔準より⼤きい場合

 並べ替え分布全体のうち、群間差がなかった

観察されたハザード⽐は何%⽬にあるか群間差があると証明できなかった パターン数が膨⼤なので、確率で表す群間差があるかないか、分からない 事前に定めた有意⽔準より⼩さければ、帰無仮説は間違いとする（棄却する）

αエラーとβエラー27

 αエラー︓帰無仮説は正しいのに棄却してしまう
 βエラー︓帰無仮説は正しくないのに棄却しない

αエラーとβエラー
有意でない

28
有意

本当は帰無仮説は・・

Isao Yokota

正しくない

正しい

有意
（棄却する）

1－β
検出⼒power

α
有意⽔準

有意でない
（棄却されない）

β1－α

帰無仮説の下での治療効果

βエラー
帰無仮説は正しくないのに、有意とならない確率（＝β）

いき値

対⽴仮説の下での治療効果

αエラー
帰無仮説は正しい仮定のもと、有意となる確率（＝α／2）

7αエラーとβエラー

29

適切なサンプルサイズ

30

 サンプルサイズをただ⼤きくすればよいか︖

もしサンプルサイズを⼤きくして分散を⼩さくすると・・・

 実際の研究では、多くの⼈数を集めることは時間的、⾦銭的に困難

 わずかな差でも有意となってしまい、そのような差に臨床的意味があるのか︖

推定値

 サンプルサイズが⼩さいとどうなるか︖

μ1

 臨床的に意味のある差があるのに、有意であるという結果が得られにくくなる

βエラーは⼩さくなる

⽣存時間アウトカムに対する
サンプルサイズ設計の必要項⽬
 検定⼿法

たいていlog-rank検定

 検出⼒

たいてい80% 有意⽔準たいてい⽚側2.5%

 以下の項⽬のうち2つ

31

サンプルサイズ設計の実際

32

 たいていは専⽤ソフトを⽤いる SAS、JMP、nQuery、PASS、、、（有料） SWOGのホームページ（無料） 複雑な仮説の場合はシミュレーション

 ハザード⽐（期待する治療効果）

 群間差がない下で、n⼈分のデータを発⽣し、 試験群のハザード・ ○年⽣存割合 期待する効果の下で、n⼈分のデータを発⽣、

 対照群のハザード・○年⽣存割合 試験期間と患者登録期間

 ⽣存時間アウトカム特有の項⽬

Isao Yokota 検出⼒不⾜検定を⾏い、有意な割合が有意⽔準以下検定を⾏い、有意な割合が検出⼒以上
 このnをいろいろ変えて検討8

サンプルサイズ②7b33

中間解析と中⽌基準

検定の多重性34

 中間解析で5%⽔準で検定
 最終解析でも5%⽔準で検定

 有効性の中間解析
 治療法が想定以上に有効であった場合、

 治療が全く有効でない場合でも、早期に試験を中⽌して、早く世の中に出したい有意差ありと結論してしまう機会が増える

 無効性の中間解析
 治療法が想定よりはるかに効かなそうである場合、

 Type-I エラーの増加

早期に試験を中⽌したい 安全性の中間解析（モニタリング） 新薬開発ではほぼ必ず この節でいう「中間解析」には通常含まれない

Bonferroni流の調整
 有意⽔準を検定の回数で割る
 2回検定をするなら、有意⽔準を2.5%に
 全体でtype-I エラーを5%⽔準に担保できる

 かなり効率を失う
 本当は差がある場合に、きちんと有意差ありと判断する機会を失う

 2回の検定は独⽴でないため

35

グループ逐次法 group sequential method36

 中間解析からデータが追加されて、次回解析に⽤いられる特徴を考慮 Lan-DeMets の α消費関数法
 O’Brien-Fleming型
 Pocock型

 Haybittle-Peto法

 最終解析時データの⼀部は中間解析時データ

中間解析時

Isao Yokota

最終解析時

9

ランダム割付
8a8b37割付のタイプ

 単盲検︖⼆重盲検︖
 アウトカム評価を盲検︖
 PROBE(Prospective,Randomized,Open,Blinded-Endopoint)法

 置換ブロック法︖ブロックサイズは︖

11b 盲検した内容はバレなかったか 最⼩化法︖

10 プラセボは実薬とそっくりだったか

割付表の管理 試験群と対照群で評価は同等であったか割付の実施者

統計解析
12a 主要/副次評価項⽬の解析⽅法
 解析を再現できる記載
 統計解析計画書(SAP)は作った︖

 信頼区間も表⽰すべき

12b サブグループ解析や調整解析

38

11a 誰が（何が）盲検されたか割付の⽅法

 層別割付︖層別因⼦は︖

9盲検化

 PD判定は施設であったか中央であったか

39

対象者の流れ40

13a 対象者の流れ
 CONSORTダイアグラムをかく

13b 対象者の追跡不能と除外の理由
 群間のバランスが崩れると、解析結果にバイアスが⽣じうる データを⾒る前に決めたか(pre-specified) 、データを⾒た後に⾏ったか(post-hoc)

 割付因⼦は解析でも調整

Isao Yokota

10対象者の募集と追跡期間

41

14a 参加者の登録期間と追跡期間

対象者のベースライン特性
1514b 試験終了/ 中⽌理由

42

⼈⼝統計学的、臨床的な特性

 ランダム化した場合、群間⽐較のために検定することは無意味 中間解析で有効中⽌した場合

 偶然によって起こること

 治療効果には潜在的にバイアスが⼊っている 予後因⼦のバランスが崩れた場合、

 もう少し追跡すると、治療効果がその影響の強さとバランスの度合いを考慮⼩さくでる場合がほとんど（平均への回帰） バイアス補正法も提案されてはいるが(*)、あまり使われない たいてい、中間解析の有意⽔準と95%信頼区間を表⽰* Tsiatis, Rosner and Mehta (1984), Emerson and Fleming (1990)

解析対象集団16

解析された⼈数

 各群での実際に解析された⼈数を明らかに
 分⼦分⺟ともに
 何らかの理由により、アウトカムが観察されなかった場合があるため

43

FAS︖PPS︖SAS︖①

44

 Full Analysis Set（最⼤の解析対象集団）
 基本的に登録された対象者全員

 割付通りに解析する（ITTの原則）
 全データ使⽤不可の同意撤回や、追跡データなし、登録後不適格判明を除外する定義も

 Per Protocol Set（プロトコル遵守集団）
 プロトコル治療を⾏った対象者
 試験によって定義はまちまち

 実際の投薬別に解析してもよい

Isao Yokota

11

FAS︖PPS︖SAS︖②45

 Safety Analysis Set（安全性解析集団）

実際に受けた治療ではなく、被験者を治療しようとした意図に基づくことにより最もよく評価できる

 基本的に登録後不適格判明も含める

SAS
プロトコル治療
不遵守例

全データ使⽤不可の同意撤回

PPS

治療開始前の不適格判明

プロトコル治療遵守例
登録後すぐ
治療開始前にPD、死亡治療開始したが、後に不適格と判明

ITT原則の特徴

47

測定できない要因
ランダム割付

実際の治療

ICH-E9 (統計)ガイドライン

 2群⽐較の優越性試験では、保守的（群間差がつかない）⽅向のみバイアスが⼊った結果が得られる
 規制当局からすれば望ましい⽅向のバイアス

ITT解析の解釈、問題点

48

 治療遵守の程度を含めた、

結果

 割付後に、対象者の状態をみて、試験治療を⾏わなかった場合

 実際の治療内容で解析すると、治療効果を過⼤評価するおそれがある

 対照治療をうけても、割付通りの解析では、試験群として解析されるため、効果を過⼩評価

Isao Yokota

46

 治療⽅針による効果は、

 プロトコル治療が⾏われた対象者全員

FAS

Intention To Treat (ITT) の原則

実践的医療技術の評価になるといわれる…
 臨床試験と実臨床は⼤きく異なる集団
 Pragmatic 試験、市販後臨床試験実施が適切 ⾮劣性試験では問題が⽣じることも 全員が割付を無視して同じ治療を⾏えば、治療効果に差がない、ことを⽰せる

 ITT原則に従ったFAS集団とPPS集団の解析結果が⼤きく変わらないことを確認

12

アウトカムの⽐較結果

49

17a 主要/副次評価項⽬の介⼊結果

サブグループ解析結果
1850

サブグループ解析、調整解析

 Pre-specified か Post-hoc かを明らかに

 検定だけでなく、推定(信頼区間)もあわせて17b ⼆値アウトカムの場合、差と⽐の両⽅

 Forest Plot 相対指標︓リスク⽐、オッズ⽐ 絶対指標︓リスク差

19

有害事象と意図しない効果 有害事象の報告が少ない
 さらに試験治療による寄与も明らかでない

 CONSORT拡張版で有害事象報告におけるチェックリストを提供

51

考察、その他
20
21222324

 Ioannidis JP, et al. Ann Intern Med 2004.

 有効性と安全性両⽅の議論を⾏うべき

・・・

・・・

安全性

25

52

限界
⼀般化可能性解釈
臨床試験登録番号と試験登録名
プロトコールの⼊⼿⽅法

 雑誌によってはプロトコールの提出は義務

資⾦提供者、薬剤提供者

 資⾦提供者の役割も 利益相反(Conflice of Interest)とはまた別

Isao Yokota

13

CONSORTに⾜りないもの

53

 IRBの承認

臨床試験論⽂を読む／書く上で54

 CONSORTの説明論⽂を読む

 施設モニタリングがなされたか

 BMJ 2010;340:c869
 ⽂例まで載っており、論⽂を書く際に参考に

 CONSORTはこれらを論⽂に盛り込むことを阻むものではない

 雑誌の特徴に注⽬ 商業誌か学会誌か、IF、論⽂の掲載時期

 それでも出版バイアスはなくならない 次回改訂で再度議論されるであろう

 結果の迅速な報告は義務となりつつある 効きすぎな結果には疑いの⽬を臨床試験を計画する上で55

 総括報告書や論⽂化を念頭に置いたプロトコルの作成が要求される

 論⽂公表の際にSupplementとしてプロトコルと解析計画書の添付が要求される
 しかも、1.0版とそこからの変更履歴も全て

 プロトコルのひな形
 SPIRIT JCOGのプロトコルテンプレート

Isao Yokota

臨床研究法が施⾏

56

 特定臨床研究という新たな定義

 薬機法における未承認・適応外の医薬品等の臨床研究（治験を除く）

 製薬企業等から資⾦提供を受ける臨床研究 2019年4⽉以降も続く場合は遡及的に適⽤
 認定臨床研究審査委員会
 中央IRB制 ここを通過すれば施設のIRBは不要 利益相反の管理が義務付け

14

まとめ57

 臨床試験登録
 出版バイアスを減らす取り組み 公正な出版のためのCONSORT
 チェックリストとフローチャート
 サンプルサイズ設計と検定
 解析対象集団、ITTの原則

Isao Yokota

15