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MAR
3,2024（左上）京都の春 （右上）令和５年度歓迎会（左下）ICRR2023 （右下）Prof. Venkitaramanの講演

Contents
放射線生物研究センター
各種委員会委員候補者の選挙結果 ・ ・・・・ 11

着任のご挨拶 ・・・・・・・・・・・・・・・ 2
退職のご挨拶 ・・・・・・・・・・・・・・・ 4

編集後記 ・・・・・・・・・・・・・・・・ 12

ミニレビュー 1 ・ ・・・・・・・・・・・・・ 6
マクロファージによるアブスコパル効果（1）

着任のご挨拶
こと、大変光栄に存じますとともに、深く感謝申し上げます。

この度2023年7月1日付けで、高田穣先生の後任として京都大研究に関しましては、学生時代より一貫して、放射線などによっ

学大学院生命科学研究科ゲノム損傷応答学分野、附属放射線生物研究センター晩発効果研究部門を担当させて頂くことになりました安原崇哲と申します。本誌面をお借りしまして、簡単にご挨拶て生じるゲノム損傷に対する細胞応答の分子メカニズムについて興味をもって研究を進めております。将来的には、加齢性の変化や環境によって生じるストレスに対して、細胞核を正常に維持する申し上げます。

ための分子応答の解明、またそれらの破綻が引き起こす疾患発生

私は、東京大学教養学部理科三類から同医学部医学科に進学し、4年次修了後にはPhD-MDコースにて同大学院医学系研究

メカニズムの解明を見据えて、長寿社会における諸問題の解決のみ、2015年に博士号を取得しました。当時の日々長時間にわたの被爆国として日本が放射線生物研究において果たすべき使命、ともいえるもので、大変貴重な経験を積ませていただきました。博

理、公衆への情報発信、人材育成等にもしっかりと取り組んで参足掛かりとなるような発見ができればと考えております。また唯一科に入学いたしました。宮川清先生のご指導の下で研究に取り組るディスカッションは、その後現在に至るまでの研究活動の原点

役割を十分に意識しながら、当センターの運営、放射線施設の管士号取得後も研究を継続したいと考え、医学部医学科は中退し、ります。まだまだ若輩者ではございますが、放射線生物研究センきました。宮川先生をはじめとして細谷紀子先生、榎本敦先生にう、精一杯努めていく所存でございますので、今後ともご指導、ご2015年より8年間にわたり、宮川先生の下で助教を務めさせて頂は長らくの間大変お世話になりました。その8年の間には、2018

ターの歴史を大切にしつつ、今後のさらなる発展に貢献できるよ鞭撻のほどよろしくお願い申し上げます。

年から3年半ほど米国マサチューセッツ総合病院がんセンターのLee Zouのラボに留学することができました。運悪く滞在の半分がコロナ禍という状況ではありましたが、Lee Zouをはじめとして同僚にも恵まれ、非常に充実した日々を送ることができました。宮

川先生のご退職に伴って医学系研究科から離れることとなりまし

たが、和田洋一郎先生のご高配により2023年4月には東京大学

アイソトープ総合センターにて特任講師、さらに様々な先生方にご支援を頂き、幸運にも放射線生物研究センターにて職を与えて頂安原 崇哲

素晴らしい環境で研究室を主宰する機会を与えていただきました

晩発効果研究部門
ゲノム損傷応答学分野
教授

きました。この度は、
この放射線生物研究センターという伝統ある、着任のご挨拶
京都大学大学院生命科学研究科附属放射線生物研究セン

究室はファンコニ貧血（FA）の発症機構に関連する基礎研究をす

ター、ゲノム損傷応答学分野安原研の牟安峰と申します。2024年

すめるかたわら、日本人 FA 患者の原因遺伝子診断による分子疫

面上をお借りして、着任のご挨拶をさせていただきます。

薬基盤研究に設置されたJCRB 細胞バンクに、佐々木正夫名誉

学研究を推し進めてきました。こういった研究を進める途上で、医1月付けで、助教を拝命いたしました。今号の放生研ニュースの誌

私は大学時代、中国太原理工大学で応用物理学を専攻していましたが、4回生の時、理学部の中の細胞核を研究する教室を志望することにしました。その研究室では物理的な手段を応用し、外力を加えることで癌細胞を死滅させる研究を行っていました。そこで、癌という現象の生命科学的メカニズムに興味がわき、基礎実

験の重要性を実感しました。修士課程は京都工芸繊維大学の竹谷茂教授の研究室へ進学し、ヘムの生合成経路について研究を進めました。竹谷教授が定年退官になったため、今後の研究について竹谷教授と相談したところ、京都大学放射線生物研究センターの高田穣教授を紹介して頂き、京都大学大学院医学研究科博士課程へ進学しました。

博士課程の成果としては、新規遺伝子疾患であるADD 症候群（Aldehyde degradation deficiency）を報告しました。高田研

図1 難治性疾患 iPS 細胞モデル（2）

づき、SLFN11がFAの造血不全などの病態に関与することを想定し、研究をス

タートしました。SLFN11の研究については、様々なノックアウト細胞の準備やアッセイを分担してきており高田研からの最初のSLFN11の論文（Okamoto

et al. Blood）においては第3著者として参画しました。SLFN11遺伝子破壊

をFANCD2欠損 HAP1細胞において行い、そのDNA 損傷後の生存率が改善することを確認し、さらに、それが染

図2 ヒトとマウスにおけるSLFN 遺伝子ファミリーの対応関係

色体断裂とチェックポイント活性化の低下を伴うことを発見しました。これは教授が、原因不明の小児再生不良性貧血で、Sister Chromatid

SLFN11の存在が、HUやMMCによる複製フォーク停止に伴うされていることに気づきました。これらのサンプルのエクソームの分子機構を探索し、複製ストレス下のDNA 新生鎖の長さを測

Exchange（SCE）高値を示す一群の症例サンプルを登録保存

DNA 損傷を増幅・悪化させることを示唆しています。我々は、そ解析を発端に検討を行い、ホルムアルデヒド分解酵素 ADH5の定し、複製ストレス下に発生する停止複製フォークの分解が減

両アレル変異とアセトアルデヒド分解酵素 ALDH2のヘテロ変異

弱・軽快していること、停止複製フォーク分解こそが、SLFN11に（E504K、A 型アレル）をあわせ持つ10代の患者を合計7名見よるDNA 損傷増大の本質である可能性を見出しました。我々の共同第一著者として論文を発表しました（Dingler FA., Wang M.,

がん化学療法感受性を高める機能が、実は複製ストレス下におこ出しました。ケンブリッジ大のグループとの共同研究の成果として研究（Okamoto, et al., Blood 2021）で、初めてSLFN11の抗

Mu A., et al., Molecular Cell 2020）。さらに、第二報は、これるフォーク分解活性と関連していることが明らかになりました。岡

モデルiPS 細胞を作成して証明し、疾患概念を確立して米国血液に引き継いでおり、所属している学生の指導を行い、SLFN11のら患児の疾患がADH5/ALDH2の変異によって発症することを、本博士の留学によって、私がその後のSLFN11の研究を全面的

学会誌 Blood に発表しました（Mu A. et al., Blood 2021）。

機能解析による論文を責任著者として発表しました（Qi F. et al.,

造血系の分化プログラムにおいては、多数の遺伝子が発現誘導とGenes to Cells 2023）。また、マウスにおけるヒトのSLFN11

抑制を繰り広げており、
ヒストン脱メチル化などのエピジェネティッ

のホモログを同定し、責任・最終著者として論文を発表しました

ク再構成が進行しています。これらの結果から、我々は、脱メチル（Alvi E. et al., Communications Biology 2023）（図２）。

化よるホルムアルデヒド産生が、FAやADDSにおけるゲノム損傷

これらの研究活動を通じて、私は遺伝性疾患の理解を深めると蓄積の原因ではないかと考えています。造血分化において内因性ともに、がんやウイルス感染症などの治療や予防法の発展に貢献

ホルムアルデヒドが産生され、ADH5とALDH2が協調してその除できることを強く願っています。新教授である安原先生のご指導の去を行っていること、除去が不十分な場合ゲノム損傷が引き起こさ

もと、研究室の皆様と協力し、刺激的な研究活動を行っていきた

れ、FA 経路によって修復されること、これらの防護機構の不全状

態では造血幹細胞の障害が惹起されることを示しています。以上

いと思います。どうか、これからの研究活動にご支援とご鞭撻を賜の論文で、2021年5月、医学博士号を取得しました。その後も、りますよう、心よりお願い申し上げます。

ポスドク研究員に続き特定助教として高田研において研究を進めてきました。たとえば、zebrafish 疾患モデルを用いた FA および
ADDS 病態解析や治療法検討の研究論文を責任著者として発表しました（Mu A. et al., Molecular Biology Reports 2023）。さらに、ADDS及びFAの患者由来のiPS 細胞を用いて、これらの疾患の発症メカニズムや治療法に関する研究を進めています（図１）。

ゲノム修復機構に関して、哺乳類ゲノム上で多重化し、霊長類

牟 安峰

でも迅速に進化していると考えられるSLFN 遺伝子ファミリーに

晩発効果研究部門
ゲノム損傷応答学分野
助教

着目しました。FAモデル細胞がDNA 損傷に対して高感受性であること、また、SLFN11が骨髄幹細胞で特に発現が高いことに気（3）

退職のご挨拶
昨年3月の退職後、すでに一年近くになります。このたび、原田セに巻き起こってきたファンコニ貧血原因遺伝子の同定ラッシュもあンター長より、放生研ニュースの記事としてみなさまにご挨拶の機

り、シグナル伝達・ユビキチン化経路や患者さんサンプルの遺伝子

私は、1982年に岡山大学医学部を卒業し、内科研修ののち、ができました。中でも、佐々木正夫先生の残された患者さんサンプ会をいただきました。

解析をやりながら、大きなトラブルなく楽しい研究生活をおくること様々な病院での地域医療に従事する期間をへて、1987年、岡山大

ルを解析し、症状からはファンコニ貧血類似の新規遺伝性疾患で第二内科にて研究のまねごとを開始しました。研究環境に欲求不あるAldehyde degradation deficiency syndrome（ADDS）

Laboratoriesにて独立された黒崎知博先生にポスドクとして拾っ

における研究の継続性を示す上でも良かったなと思っています。

満で悪戦苦闘するうちに、1992年、ニューヨーク郊外のLederleの同定に至ったことは、私の研究人生のハイライトであり、放生研ていただき、1995年の帰国後は、京大のバイエル寄付講座分子

退職後は主に臨床医として働きつつ、週1で放生研にやってき

免疫アレルギーの教授になられた武田俊一先生のラボに参加させて、放射線管理の仕事など、お手伝いしております。この間、残っ出会いの結果、基礎分野の研究者に転向したことになりました。以

ビュー論文を2つ書きました（一つはまだ査読受けているところで研をへて、大変幸運なことに2007年には京大放射線生物研究セ

お付き合い頂いた先生がた、私の研究に協力いただいた共同研ていただきました。そうなると予想していませんでしたが、これらのた研究室メンバーの助けでいくつか残りデータを論文にし、またレ

来、2000年に川崎医大にて独立した教授職を得、広島大学原医すが）。これで打ち止めだと思います。

ンターに採用いただきました。その後、京大大学院医学研究科の究者のみなさま、研究室に参加してくれた若い人たち、学生さん、協力講座、人間環境学研究科の協力教員、生命科学研究科の基研究補助員ならびに秘書の方たちに、あらためてこの機会にお礼を幹講座として、教育研究に従事しておりましたが、あっという間に申し上げます。サンプルを提供いただいた患者さんと家族の方々に時間がたって、約30年の基礎研究者としてのキャリアが終わってしも感謝申し上げます。ありがとうございました。

まいました。

2000年の独立時に見えていたのは、当時放生研の佐々木正夫

先生が取り組まれていたファンコニ貧血の患者細胞が、武田研在籍中に作成したRAD51パラログのノックアウト細胞によく似ているということでした。それなら、ファンコニ貧血は相同組換えの欠損ではないか、という単純な発想で、佐々木先生、米国の共同研究

高田 穣

らのおすすめもあり、ファンコニ貧血のDT40細胞ノックアウトの構

京都大学大学院 生命科学研究科
ゲノム生物学
附属放射線生物研究センター
研究員・特任教授

者Larry Thompson博士、英国のAshok Venkitaraman博士
築に取り組みました。基本的に間違ってはなかったようで、同時期退職のご挨拶
昨春、21年間奉職した京都大学・生命科学研究科を無事に定年退職し、全学組織である学術研究展開センター（KURA）のセンター長を拝命しました。

KURAは、京都大学にいる約40名のURA（university research administrator）

を擁する組織で、全学の研究力の向上に貢献することがその使命です。多くのURAは自分で研究した経験を持ち、博士号を取得している者も多い。その前職はアカデミアの研究者あるいは企業の研究・開発・企画に携わった者などさまざまで、専門分野も理工・生命医薬・人文社会など多彩です。ヒンズー語を喋る者、1級建築士、MBA 取得者など才能の宝庫といえま

インド理科大学院生物学部門長訪問 @ バンガロール（4）

ことでその改善に貢献しています。

生命科学研究科および放射線生物学研究センター在籍中は、20余年が瞬く間に過ぎ去りました。赴任当初は北部キャンパスにある理学部1号館で過ごし、つらいときには農学部演習林や理学部植物園でうろつき回りました。南部医学キャンパスに来てからは研究と研究科業務を満喫しました。みなさまのお陰で、研究室で苦楽を共にした仲
間はみな新たな職場を得ました。三好知一郎准教授（当時）は理研生命医科学研究センターのチームリーダーに異動し活躍しています。中岡秀憲助教は4月から徳島大学

医学研究科に異動予定です。前々職の東京工業大学から含めると、合計36名の博士を育てることができました（まだ数人残って
います。
。
。
）
。これも放射線生物学研究センす。一般の研究者には、URAは科研費などの競争的資金申請の支ターをはじめ研究科のみなさまの暖かい支援のお陰です。センター

援で知られることが多いですが、それは数多くの職務のほんの一部です。例えば、研究者・研究支援者の国際的ネットワークの構築、の益々の発展を祈っております。

若手研究者の育成支援、部局の概算要求支援、JSPS, JSTなどの各種助成組織の支援動向調査など、本学の研究力向上に資することであれば、さまざまな場面で積極的に活動しています。

教員と職員は同じような組織に長年勤務することが多いので、自分の職場を他組織と比較することはほとんどありません。その結果、ある職域の執行部は、局所最適解を得ることには長けていても、大石川 冬木

ユーアールエー副学長・学術研究展開センター（KURA）
センター長

学全体のパフォーマンスにとって最適であるか否かを判断することが難しい場合があります。URAは、大学全体の研究力を把握する（5）

ミニレビュー1

マクロファージによるアブスコパル効果
放射線治療はがん治療において重要な役割を果たすが、常に中球やマクロファージといった自然免疫を担う細胞も有用な標的腫瘍の縮小、根治をもたらすわけではない。また、放射線治療のであることがわかってきている。そのため、放射線治療と免疫療法

腫瘍免疫学の発展が著しく、免疫療法は第4のがん治療とみなさることが重要である。

考えられ、多くの基礎研究および臨床研究が行われている。放射あて、マクロファージを標的とした免疫療法および、放射線治療と局所治療としての性質が治療適応を限定している面もある。近年、の併用を検討する際に、T 細胞以外の免疫細胞も考慮して評価すれるようになった。放射線治療と免疫療法の併用は相性が良いと

本総説では、腫瘍内の免疫細胞、特にマクロファージに焦点を線治療による全身効果であるアブスコパル効果は1953年に報告の併用の試みについて紹介する。

されたが、実際の臨床ではほとんど経験することがなく非常に稀

放射線治療と免疫療法であった。近年の免疫療法の台頭により、症例報告も増え研究も進み、注目を集めている。私達の研究では、マウスを用いた実験で、放射線治療の主な作用機序はがん細胞に対するDNA損傷であ

放射線治療とマクロファージを標的とした免疫療法を併用するこる。DNA 損傷は放射線照射により直接的に、そして照射により生とにより、局所効果の増強のみでなくアブスコパル効果ももたらすじたreactive oxygen species（ROS）等により間接的に生じる。

ことを見出した。そして興味深いことに、この抗腫瘍効果はマクロ

以前は、放射線照射による腫瘍縮小効果はDNA 損傷による影響

ファージ依存的であった。免疫療法・放射線治療の研究および開が主だと考えられていた。しかし、実は腫瘍縮小には放射線照射

発において、T 細胞のみでなく、マクロファージといった他の免疫に伴う免疫反応も寄与していることが徐々に明らかになっている。

疫療法の併用、アブスコパル効果の歴史、現在、将来の展望につ免疫が保たれたマウスに比べて免疫不全マウスでは放射線照射の細胞を標的にする方法も有用である。本総説では放射線治療と免動物実験において、同じがん細胞を移植して形成した腫瘍でも、いて概観する。

効果が減弱することがよく知られている（10）。免疫不全マウスとして広く用いられているのはヌードマウスである。ヌードマウスは、はじめに胸腺を欠いており、T 細胞の機能を著しく欠如している。ヌードマ

多くのがんに対して標的治療が開発され多くの成功を収めていウスと免疫が保たれたマウスとの比較から、T 細胞が照射後の腫約4分の1の患者が、欧米では半数以上のがん患者が放射線治療のなかでも、特にCD8+T 細胞が重要な役割を果たすことが示唆

るが、放射線治療は依然としてがん治療の中心にあり、日本では瘍縮小に関与していることが強く示唆されている。さらに、T 細胞を受ける（1）。放射線治療はがんの三大治療のひとつであり、強されている。動物実験において、抗体を用いてマウスの体内から力な局所治療である。放射線治療の主な作用機序はがん細胞に

CD8+T細胞を除去すると、除去していないマウスに比べて放射線

対するDNA 損傷である（2）。近年の放射線物理学の進歩により、照射による抗腫瘍効果が減弱することが多くのマウスモデルにお腫瘍への線量増加と正常組織への線量軽減が可能になった（3）。

その結果、より効果的により安全に放射線治療が多くの患者に適いて示されている。一方でT 細胞以外でも、好中球、マクロファー

ジといった各免疫細胞をマウスの体内から抗体を用いて除去する

応されるようになった。しかしながら、放射線治療は常にがんを根と、放射線治療の抗腫瘍効果が減弱もしくは増強することが報告

が転移を有する患者への放射線治療の使用を限局的なものとしてから、放射線照射による抗腫瘍効果には複数の種類の免疫細胞治できるわけではなく、また放射線治療の局所治療としての性質されている（11, 12）。これまでに行われた多くの動物実験の結果いる。

が複雑に関与し合っているということは明らかである。

このような臨床での経験および観察から、放射線治療と他の治免疫療法は第四のがん治療法として期待され、その発展が目覚

療の併用療法が研究されてきた。これまでに放射線治療と化学療

ましい。以前は治療効果が乏しいと考えられていた免疫療法は、法の併用療法が多くの癌で研究され、実際に化学放射線治療が今では標準治療の一部となっている。抗 PD-1/PD-L1抗体や抗多くのがん治療において標準治療となっている。近年、放射線治CTLA-4抗体といった免疫チェックポイント阻害剤は悪性黒色腫

療と免疫療法、特にT 細胞チェックポイント阻害剤との併用療法や非小細胞肺がんを始めとする多くのがん種において、顕著な臨臨床試験では有望な結果が報告されている（7, 8）。一方で、臨されている（13, 14）。しかしながら、免疫療法の問題点も明らかに及ぼす影響は複雑で、照射による免疫細胞の変化が腫瘍増殖

障害、胃腸障害、神経筋障害が稀ではあるが生じうること、免疫が注目を集めている（4 -6）。放射線と免疫療法の併用療法での床効果を示し、一部では長期間治療効果が継続する症例も確認

床研究および基礎研究が進むにつれて、放射線治療が免疫細胞になってきている。免疫療法特有の副作用として内分泌障害や肺を促進する場合も抑制する場合もあるということが分かってきてい療法は特定のがん種では効果が顕著であるが、他のがん種では効る（9）。免疫療法として多くはT 細胞を標的としているが、実は好果の得られる患者の割合が低いこと、がん種によっては治療効果（6）

が一時的で治療効果向上がわずかであるといったことである（15,

がんの患者群で、放射線治療（35 Gy/10回）と免疫療法（GM-というのが一つの解決策である。そのなかでも特に免疫療法と放果が報告された（22）。全体で27%の患者でアブスコパル効果が16）。これらの問題点に対して、免疫療法と他の治療法を併用するCSF）の併用療法でのアブスコパル効果を評価する臨床試験の結射線治療の併用療法は有望と考えられ、多くの基礎および臨床研認められたとの結果だった。まだ十分ではないが、転移を有する究が行われてきている。放射線照射による腫瘍内微小環境及び全患者の約25%で治療反応が見られるのは、有望であると言える。

身の免疫細胞の変化は、抗 CTLA-4抗体や抗 PD-1/PD-L1抗体

放射線治療によるアブスコパル効果をさらに高い頻度で得ること治療による免疫細胞の変化と重複しないもしくは弱点を補い合うができるようになれば、アブスコパル効果を考慮に入れて放射線（4, 5）。例えば、放射線照射により生じた免疫誘導細胞死により所治療以上の役割を果たすことができるようになるだろう。

ような側面があり、併用により相加もしくは相乗効果が期待できる治療の適応を検討することができるようになり、放射線治療は局Damage-associated molecular patterns（DAMPs）などの可

放射線治療によるアブスコパル効果のメカニズムは完全には明溶性分子が放出され、放出されたDAMPsが免疫細胞を活性化さ

らかにはなっていないが、T細胞が重要な役割を果たすと考えられ表面にPD-L1発現が誘導され、腫瘍が免疫逃避機構を働かせる

抗原が放出され、抗原提示細胞がそれを認識、リンパ節に移動しせることが報告されている。一方で、放射線照射によりがん細胞のている（23, 24）。それは、放射線照射によってがん細胞から腫瘍ことも報告されている（17）。抗 PD-1/PD-L1抗体を放射線照射てT細胞に抗原提示を行う。抗原提示を受けたT細胞は活性化し、の活性化が期待しうる。実際、臨床試験においても、有望な結果揮するというモデルである。マウスモデルを用いた実験で、いくつに併用することで、腫瘍の免疫逃避機構を抑制しつつ、免疫細胞照射された腫瘍および非照射の腫瘍に移動して抗腫瘍効果を発が報告されている。非小細胞肺がんでは免疫療法（抗PD-L1抗体、かのがん種で、放射線治療と抗PD-1抗体を併用することでアブス

Durvalumab）を化学放射線治療にくわえることで、5年生存率はコパル効果を認めている（23, 25, 26）。そしてこれらのマウスをまだ改善の余地が残されているのは確かである。

コパル効果を認めている。マウスを用いた基礎研究と実際の臨床

アブスコパル効果の歴史

い研究テーマであると言える。

33.4%から42.9%に有意に改善している（7, 8）。しかしながら、用いた実験では、ばらつきはあるものの、かなり高い確率でアブス

でのアブスコパル効果の頻度の違いは何か？これは今後の興味深

放射線照射によるシステミックな抗腫瘍効果（アブスコパル効果）は1953年にMoleらによって初めて報告された（18）。アブマクロファージによる抗腫瘍作用

離れた部位にある腫瘍に生じる抗腫瘍効果のことである。この効サイトカインやT 細胞浸潤の程度で分類されている（27, 28）。メ“Hot tumor”,“Cold tumor”という表現は主に腫瘍内の炎症性

スコパル効果は、ひとつの腫瘍に放射線照射後に、照射野外の果は以前から免疫系が関わっていると考えられていた。これまで

ラノーマや非小細胞肺がんはHot tumorと考えられ、一方で乳がた。症例報告も、1969年から2014年の間に46例の報告がある

tumorはT 細胞の浸潤も少なく、抗 CTLA-4抗体や抗 PD-1/

ん、膵臓がん、小細胞肺がんはCold tumorと考えられる。Cold

は、臨床の現場ではアブスコパル効果は非常にまれな現象であっ

PD-L1抗体といった免疫チェックポイント阻害剤への反応も不良のみである（19）。このため、あまり研究が行われてこなかった。しかし、免疫療法が臨床で用いられるようになるにつれて、アブスな傾向にある。T 細胞はがん細胞を攻撃・排除するのに極めて重る。特に有名な症例として2012年にNew England Journal of

胞に多くの注目が集まっているが、腫瘍内微小環境には非常に多コパル効果の臨床報告例が増えてきており、近年注目を集めてい要な役割を果たす細胞である。そのため、腫瘍免疫においてT 細

様な免疫細胞が存在する。そして腫瘍の種類および進行段階によMedicine で報告されたメラノーマの一例がある（20）。放射線治り、腫瘍内微小環境に存在する免疫細胞の種類、数、性質は大き療とイピリムマブ（抗 CTLA-4抗体）を併用したメラノーマの症例で、アブスコパル効果を報告している。さらに、放射線治療前後でく変化する。マクロファージは腫瘍内微小環境に最も多い免疫細果との相関も見ている興味深い症例である。症例報告のみでなく、いても腫瘍内に比較的多く存在する（29）。マクロファージは全身

B細胞リンパ腫の29人の患者に対し、局所に低線量の放射線治療

割を果たしている。マクロファージは死んだ細胞やその破片、体内がん抗原であるNY-ESO-1や血中の免疫細胞の変化と抗腫瘍効

胞のうちの一つであり、Hot tumorのみでなくCold tumorにおアブスコパル効果を評価する臨床試験も行われている。低悪性度の組織に広く分布し、遊走性をもち、自然免疫において重要な役（4 Gy/2回）と腫瘍内Toll-like receptor 9（TLR9）アゴニストに生じた変性物質や侵入した細胞などの異物を貪食する。また抗し、非治療の腫瘍の反応をシステミックな効果として評価した臨

活性にも寄与する。興味深いことに、腫瘍内微小環境に存在する投与を行い、治療を行った腫瘍および非治療の腫瘍の効果を評価

床試験がある。治療関連の重篤な有害事象は認めず、ほぼすべて

原提示細胞でもあり、T 細胞に抗原提示をすることで獲得免疫のマクロファージは多様なphenotypeがあり、anti-tumorの性質の患者で治療した腫瘍の縮小を認めている。非治療の腫瘍の反応（M1マクロファージ）からpro-tumorの性質（M2マクロファー

は部分奏功（PR）（）21）
。2015年には転移を有する41人の固形

くの場合、腫瘍内のマクロファージはM2-likeの性質を有し、腫は、24人の患者で縮小を認めている（1人は完全奏功（CR）、5人ジ）を持つものまで幅広いスペクトラムを有している（30, 31）。多（7）瘍増殖促進に寄与している（32）。マウスの実験において、抗体をれ、有望な結果が報告されている（45- 47）。CD47はがん治療に用いてマクロファージをマウス体内から除去した場合に、腫瘍増

おいて有望な治療標的と考えられ、Hu5F9-G4以外にもヒトに対殖が抑制されたという結果もこの考えを支持している。また、腫瘍する抗 CD47抗体が複数開発され、単独もしくは他の免疫療法とう報告もこの考えを支持している（33）。

多くの細胞で発現しており、抗 CD47抗体治療に伴う副作用もあ

内のマクロファージ浸潤の程度と患者の予後不良が相関するといの併用で臨床試験が進んでいる（48）。一方で、CD47は全身のこのように、腫瘍免疫において、マクロファージは腫瘍増殖をる。抗 CD47抗体治療の副作用として最も多い副作用は貧血であ異物であるがん細胞を貪食することで直接、抗腫瘍効果を発揮す反応するためでありon-targetの副作用である。貧血は抗体投与促進する側面が注目されることが多い。一方で、マクロファージはる。これは赤血球もCD47を発現しており、抗 CD47抗体治療にる能力を有している（34）。しかしながら、多くのがん細胞は巧妙

後一時的であり、時間経過とともに回復することがサルを用いたにマクロファージの貪食から逃れている。では、どのようにしてが動物実験およびヒトでの臨床試験で確認されている。さらに、少量ん細胞はマクロファージの貪食から逃れているのだろうか。がんのプライミングドーズを用いるという投与スケジュールの調整で貧ロファージに伝え、マクロファージの貪食から逃れているのである

望な臨床試験の結果から、マクロファージを標的とする免疫療法

細胞は負の貪食シグナルである“Don’t eat me”シグナルをマク

血の程度の減少を認めている（45）。動物実験およびヒトでの有（35）。多くのがん細胞は細胞表面にCD47タンパクを高発現しが、新たながん治療の戦略として注目されている（49）。

結合するとマクロファージに負の貪食シグナル（“Don’t eat me”

マクロファージによるアブスコパル効果

制させる（36, 37）。CD47は正常細胞にも発現しているが、がんているが、他の免疫細胞がアブスコパル効果をもたらすことはありている。CD47はマクロファージの細胞表面のSIRPαタンパクとシグナル）を伝え、マクロファージのがん細胞に対する貪食を抑アブスコパル効果にはT 細胞が重要な役割を果たすと考えられ細胞では正常細胞より高発現している。“Don’t eat me” シグナ

うるだろうか。私達はマクロファージをターゲットとした免疫療法に、マクロファージによるがん細胞の貪食を制御する経路も明ら

全身の抗腫瘍効果を評価した（50）。実験では、T 細胞の腫瘍内ルとしてCD47以外にも、CD24、PD-L1、LILRB1があり、さらである抗 CD47抗体と放射線治療を組み合わせ、その局所および

かになってきている（38-41）。抗 CD47抗体を用いてCD47と微小環境への浸潤が少なく、PD-1/PD-L1阻害剤の効果が乏しい

SIRPαの結合を阻害すると、多少の程度の差はあるが、M1マク

いわゆる“Cold tumor”である小細胞肺がんのマウスモデルを用る（42）。またマウスを用いた実験において、抗 CD47抗体を用いし、抗 CD47抗体の投与と片方の腫瘍のみへの放射線照射をおこ（43, 44）。ヒトへの応用についても、CD47に対するヒト化 IgG4が完全に保たれたマウスにマウスの小細胞肺がん細胞を移植してロファージもM2マクロファージもがん細胞に対する貪食が増加すて移植腫瘍を治療すると、抗腫瘍効果を示すことが認められている

いた（43）。実験では、マウスの両側腹部に皮下移植腫瘍を形成ない、腫瘍増殖および腫瘍内免疫細胞の評価を行った。まず免疫実験を行った。抗 CD47抗体と放射線治療の併用は照射単独にモノクローナル抗体（Hu5F9-G4）が開発され、臨床試験が行わ比べて有意に照射腫瘍への抗腫瘍効果を増強した。
反対側の非照射腫瘍は、抗CD47抗体併用治療群では他の治療群（コントロール群、放射線照射単独群、抗 CD47抗体単独群）に比べて有意に腫瘍のサイズが小さかった。これは放射線治療と抗 CD47抗体の併用療法がアブスコパル効果をもたらすことを示している。同様の実験を免疫不全マウスであるNSGマウスを用いて行った場合にも、局所効果の増強とアブス

コパル効果を認めた。免疫不全マウスであるNSGマ
ウスはT 細胞、B 細胞、NK 細胞の機能が欠如しているが、モノサイト/マクロファージは存在している。このため、放射線照射と抗 CD47抗体による抗腫瘍効

果には、T細胞、B細胞、NK細胞を必要としないこと、

マクロファージの関与が示唆されることがわかった。

さらに、免疫が保たれたマウスで、抗体を用いてマウス体内のマクロファージを除去したところ、放射線照射と抗 CD47抗体の併用療法による局所効果もアブ

スコパル効果もキャンセルされた。一方で抗体を用いてマウスの体内からCD8+T 細胞を除去しても、抗腫図 マクロファージによるアブスコパル効果のモデル（8）瘍効果はキャンセルされなかった。これらの結果より放射線治療と抗 CD47抗体の併用療法による局所およびアブスコパル効果はand potential mechanisms of synergy. Lancet Oncol.

T 細胞を必要とせず、マクロファージによるものであるといえる。さらに、in vivo phagocytosis assay, in vivo migration assay,

5.

ころ、放射線照射により生じた炎症反応によりマクロファージが照6.

single cell RNA-seqを用いてその詳細なメカニズムを研究したと射された腫瘍から非照射細胞へ遊走し、抗 CD47抗体によって活性化してがん細胞をより貪食し抗腫瘍効果を発揮すると考えられ

7.

た（図）
。この抗腫瘍効果は小細胞肺がんのマウスモデルのみでな

く、大腸がんおよびリンパ腫のマウスモデルでも認められた。また、
この抗腫瘍効果にはT 細胞は必要としないが、抗 PD-1抗体を併用するとアブスコパル効果の増強が認められた。以上の結果より、2015;16(13):e498-509.

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最後に

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放射線治療が腫瘍内および腫瘍外の全身の免疫細胞に及ぼす影響およびその詳細な過程は、未だ解明されていない点も多い。

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免疫放射線療法の臨床応用を考える上で、放射線治療の線量お12. Wisdom AJ, Hong CS, Lin AJ, et al. Neutrophils promote

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46.

される。

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謝辞

locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer(KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled,

本総説（放射線生物研究誌より許可を得、改編して転載）を書

phase 3 trial. Lancet. 2019;393(10183):1819-30.

く機会を与えてくださいました京都大学の原田浩先生にお礼申し

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後藤（西賀） 容子
スタンフォード大学（10）放射線生物研究センター各種委員会委員候補者の選挙結果
標記の件、郵送投票にて実施しました。ご協力いただき有り難うございました。
令和6年2月1日現在の登録会員総数が274、投票数は93、投票率は33.9 % でした。
投票締め切り日

令和6年1月24日

開票日

令和6年2月1日

開票立会人

田代 聡、古谷 寛治

１．放射線生物研究センター運営委員候補について（以下敬称略、五十音順）
鈴木 啓司（長崎大学）
中村 麻子（茨城大学）
細谷 紀子（東京大学）
松本 義久（東京工業大学）
これら4名の方々は連絡会議よりセンター長宛に推薦されました。
（次点）田内 広（茨城大）、小林 純也（国際医療福祉大学）

2．放射線生物研究センター共同利用・共同研究専門委員候補について（敬称略、五十音順）
香崎 正宙（産業医科大学）
笹谷 めぐみ（広島大学）
島田 幹男（東工大）
これら3名の方々は連絡会議よりセンター長宛に推薦されました。
（次点）増田 雄司（名古屋大学）、白石 一乗（大阪公立大）3．放射線生物研究センター将来検討専門委員候補について（敬称略）
今岡 達彦（量研放医研）
今岡 達彦氏は連絡会議よりセンター長宛に推薦されました。
（次点）篠原 美紀（近畿大学）

4．放射線生物学研究連絡会議幹事について（敬称略、五十音順）
小林 純也（国際医療福祉大学）
田内 広（茨城大学）
田代 聡（広島大学）
細谷 紀子（東京大学）
幹事の互選により田代 聡氏が代表幹事として就任しました。
（次点：倉岡 功（福岡大学）、次々点：富田 雅典（電中研））
これら4名の方々の就任の報告が連絡会議よりセンター長宛にされました。
（田代、古谷（11）記）

編 集 後 記
前回の放生研ニュース（173号）を発行してから1年以上が経ってしまいました。私の怠慢で申し訳ございませんでした。前号を振り返って見てみましたら、表紙には全員がマスク姿の巻頭写真がありました。改めて、2023年度が（周りの様子を伺いつつ）日常を取り戻した1年だったことを認識しました。本174号の巻頭写真として、この1年の様子を集めてみました。放生研の来所制限もなくなり、多くの方々に実験にお越し頂いています。また、9月に放生研国際シンポジウムを開催する準備も始まっています。2024年度はコロナ禍前のアクティビティを超える1年にできればと考えています。一層のご支援を宜しくお願い致します。

京都大学大学院 生命科学研究科附属 放射線生物研究センター〒 606-8501 京都市左京区吉田近衛町
編集委員

原田 浩、南 ジンミン、小林 稔、池田 幸恵

お問い合わせTel:（075）753-7551

E-mail: 150hosei-jimu@mail2.adm.kyoto-u.ac.jp（12）（はらだ）