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フィコリン：自然免疫に働く新たなレクチンファミリー
Ficolins: A novel lectin family involved in innate immunity
東海大学 工学部生命化学科 教授

松下

操

MISAO MATSUSHITA（Professor）
Department of Applied Biochemistry, School of Engineering, Tokai University

くコラーゲン様ドメイン、3）短いセグメントの領域（ネックドメ

1．はじめにイン）、4）C末端側のフィブリノーゲン様ドメイン（図１ A）。3
フィコリンはコラーゲン様ドメインとフィブリノーゲン様ドメイ
1-4）分子のサブユニットはコラーゲン様ドメインの部分で結合し。コラーゲンてヘリックス構造を形成し、またN末端側のシステイン残基様ドメインはコラーゲンに見られるように、グリシンが3アミノを介してジスルフィド結合で架橋することにより1つのユニッ酸残基ごとに繰り返す構造をいい、フィブリノーゲン様ドメ

トとなる。更に4つのユニット同士がジスルフィ
ド結合を介しインは血液凝固因子のフィブリノーゲンのβ鎖とγ鎖のC末て架橋してL-ficolinのオリゴマー
（4量体）
となる
（図１B）。

ンを併せ持つタンパク質のファミリーである

端側のアミノ酸配列に相同性のある約230アミノ酸残基から構成される構造をいう。1993年、ブタ子宮細胞膜上の新規TGF-β1結合タンパク質が上記2つのドメインのキメラ構造を持つタンパク質として初めて発見されフィコリンと命A

コラーゲン様ドメイン フィプリノーゲン様ドメイン

5）

名された 。以来、フィコリン構造を有するタンパク質は脊椎動物と無脊椎動物から多く見いだされている。これらのフィコリンの多くはレクチン活性を持ち、主にN-アセチル
グルコサミン（GlcNAc）に結合性を示すことがわかって来た。従って、現在フィコリンはレクチンの新たなファミリーとして位置づけられている。フィコリンは感染初期の自然免疫において重要な働きをしている。本稿ではヒトのフィコリンを取り上げ、その構造と機能を中心に概説する。

B

コラーゲン様ドメイン
フィプリノーゲン様ドメイン

図１ フィコリンのドメイン構造（A）とL-ficolinの4量体構造（B）

2．フィコリンの構造と糖鎖認識
ヒトには３種類のフィコリン（L-f icolin, H-f icolin, M-

フィブリノーゲン様ドメインが球状構造をつくる為に、L-

ficolin）がある。

f icolinは全体としてはブーケ状の形態をしている。L-

2.1

ficolin遺伝子（FCN2）は第9染色体（9q34）にあり、８つL-ficolin

L-ficolin（別称：ficolin 2, ficolin L, EBP-37, hucolin）のエキソンから構成される7）。各エキソンがコードする部

は35kDaの単一のサブユニットから成るオリゴマーであり、分は以下の通り。第1エキソン：5 UT、シグナルペプチド

6）サブユニットは次の4つのドメインから構成される 。1）Nと9アミノ酸。第2,3エキソン：コラーゲン様ドメイン。第4エ末端側の2つのシステイン残基を含むドメイン、2）
それに続

キソン：ネックドメイン。第5〜7エキソン：フィブリノーゲン様

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ドメインの上流部。第8エキソン：フィブリノーゲン様ドメイ（9q34）に存在しエキソン構成が類似しているが、4つのンの残りと3 UT。L-ficolinは肝臓で作られ、血中に分Gly-X-Y繰り返し構造をコードする余分なエキソンを1つ泌される。血清濃度は約3μg/ml。L-ficolinはGlcNAcに持っている7）。L-ficolinとH-ficolin、L-ficolinとM-ficolin、結合するレクチンとして報告されたが 6）、その後の研究でH-ficolinとM-ficolinの間の相同性はアミノ酸レベルでそ8）

GlcNAcのアセチル基に結合することが判明した 。アセチ

れぞれ約48%、80%、48%である。M-ficolinは末梢血のル基の他にβ(１→３)-D-グルカンに対する結合性もある9）。

単球やU937細胞の表面での発現が報告されている18）。

後述するように、これらの結合部位はフィブリノーゲン様ド

一方、血漿中に微量（約60ng/ml）に存在するとの報告もメインに存在する。生理的な意味については不明であある19）。リコンビナントM-ficolinはGlcNAc、GalNAc、シるが、L-ficolinはエラスチンとコルチコステロイドにも結アリル-N-アセチルラクトサミンに結合し20）、L-ficolinと同合することが報告されている10,11）。

様にアセチル基を認識している21）。

2.2

H-ficolin

ヒト以外ではマウス、ブタ、アフリカツメガエル、マボヤ

H-ficolin（ 別称：博多抗原, ficolin H, ficolin 3, β2などからフィコリンが単離されている1）。マウスには２種類

thermolabile macroglycoprotein）
は全身性エリテマトーデのフィコリン（Ficolin-AとFicolin-B）が存在する。Ficolin-ス（SLE）患者血清中に存在する自己抗体によって認識Aは肝臓で作られ血中に分泌され、一方のFicolin-Bはされる抗原として見つかり、博多抗原の名称で知られて骨髄や脾臓にmRNAの発現が見られる。いずれのフィコ

12）

いたタンパク質である 。1998年にその一次構造が明リンもGlcNAcやGalNAcに結合する。遺伝子構造などからかとなりフィコリンファミリーのタンパク質であることが判ら、Ficolin-AはヒトL-ficolinに、Ficolin-BはヒトM-ficolin

明した13）。H-ficolinは34kDaのサブユニットがL-ficolinとに相同であると考えられている22）。また、ヒトH-ficolinに同様な様式で結合したオリゴマーであるが、SDS-PAGE

相同なマウスの遺伝子は偽遺伝子化している。ブタには、で解析すると非還元下において複数のバンドが見られる

GlcNAc結合性を持つFicolin-αが血漿中にあり、また骨ことから、L-ficolinと異なり多様なサイズのオリゴマー構

髄と好中球にmRNAの発現が見られるFicolin-βも存在

造をしている。一方、電子顕微鏡像からは6量体のモデする。これらはブタ子宮細胞膜上のTGF-β1結合タンパ

13）ルが提唱されている 。H-ficolin遺伝子（FCN3）は第1ク質として発見されたフィコリンと同一である。しかし、ブ染色体（1p35.3）にあり、L-ficolin遺伝子と類似の8つのタフィコリンとTGF-β1の結合の分子基盤や生理的意味

エキソンから構成される。H-ficolinは肝臓で生合成されについては解明されていない。ヒト、マウス、ブタにおけて胆管や血中に分泌される。また、肺の気管支上皮細るmRNAの発現やタンパク質の局在に基づき、フィコリン胞やII型肺胞上皮細胞で産生されて気管支や肺胞に分はL-ficolinやFicolin-Aのように肝臓で合成されて血中に14）。血清濃度は7〜23μg/ml。H-分泌されるタイプ（血清型）とM-ficolinやFicolin-Bのよう

ficolinはGlcNAc、N-アセチルガラクトサミン（GalNAc）、に主に骨髄や脾臓で作られるタイプ（非血清型）に大別

フコースに結合し、マンノースとラクトースには結合しない

される４）。これはアフリカツメガエルのフィコリンにも当てと報告されている13）。しかし、筆者らの研究からはH-はまる。

泌されるタイプもある

f icolinのGlcNAcへの結合性は非常に弱いと推定されフィブリノーゲン様ドメインを持ち、コラーゲン様ドメイン

る。H-ficolinの結合が明らかになっている物質は唯一、を欠くタンパク質がこれまでにテネイシン（tenascin）など

細菌Aerococcus viridansの細胞壁多糖（PSA）である15）。

多数報告されている。フィブリノーゲン様ドメインの機能に

PSAはグルコース、マンノース、GlcNAc、キシロースより構

ついては不明な点が 多く残されているが、カブトガニ

成される多糖であるが、H-ficolinがどの糖に親和性を持（Tachypleus tridentatus）のヘモリンパ液中に存在するタ

つかはわかっていない。

キレクチン（TL5AとTL5B）
は、フィコリンと同様にアセチル2.3基を認識するレクチンである23）。TL5AとTL5BはN末端

M-ficolin

M-ficolin（別称：ficolin M, ficolin 1）
は単球、脾臓、16-18）

肺にmRNAの発現が見られるフィコリンである

10のシステインを含むセグメントと、フィコリンと高い相同性。M-を有するC末端側のフィブリノーゲン様ドメインから構成さ

ficolinの遺伝子（FCN1）はL-ficolinと同じく第9染色体れる。TL5Aについては糖結合部位の構造が既に明らTHE CHEMICAL TIMES 2008 No.4
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フィコリン：自然免疫に働く新たなレクチンファミリー

かになっていたが 24）、最近L-ficolinとH-ficolinのX線構なのに対し、MBLではCRDである点が大きな違いであ造解析に基づき糖結合部位が解明され、TL5Aと類似しる。MBLはフィコリンと同様な様式でサブユニットが結合たサイト（S1）がL-ficolin、H-ficolinのいずれにも存在す

してオリゴマー構造を形成する。MBLオリゴマーのサイ

25）。しかし、TL5Aとは異なり、H-

ズには多様性があり、ヒトでは主に3〜6量体となっている。

ficolinではS1はガラクトースとD-フコースの結合部位であMBLはカルシウム存在下でCRDを介してマンノース、り、L-ficolinのS1には検討したリガンドは一つも結合しな

GlcNAc、フコースなどの糖に結合する。

ることがわかった

かった。L-ficolinにはS1以外に3箇所の結合部位（S2,S3, S4）があり、GlcNAcなどのアセチル化物の結合部位

3．フィコリンの機能は2カ所（S2とS3）存在した。また、S2には従来L-ficolin
へ 結合しないとされていたガラクトースが結合した。L-ヒトとマウスの研究から、フィコリンが免疫系に働いていficolinにはβ（１→３）-D-グルカンが結合するが、グルカン

ることがわかってきた。免疫系は自然免疫と獲得免疫の2の三つのグルコースユニットがS3とS4に渡って結合する

種類のシステムに大別される。自然免疫は感染に関係なことが明らかとなった。このように、L-ficolinは複数の結く生体に常時備わっている免疫システムで、好中球、マク合部位を有し、対応したリガンドが結合できるタンパク質

ロファージなどの食細胞やNK細胞などが関与し感染初期であることがわかった。一方、M-ficolinの立体構造も解の生体防御において重要である。一方の獲得免疫は病明されたが、GlcNAcが結合するサイトはTL5Aと同様に原体の感染により得られる免疫で、抗体やT細胞が関与26）する。ここでは病原体抗原は抗体やT細胞受容体により

S1にあった 。
ところで、ヒト血清中にはフィコリンと同様にコラーゲン様

特異的に認識される。自然免疫においてはこのような特ドメインを持つレクチンとしてマンノース結合レクチン（MBL、

異的な認識成分はないが、パターン認識タンパク質と総称

27）

されるタンパク質が存在する。病原体の表面には細菌の

28）

MBLはコレクチンと呼ばれるレクチンのファミリーに属する 。

リポ多糖、ペプチドグリカンや真菌のβ-グルカンなどのよう

ヒトMBLは分子量約32kDaの単一のサブユニットから成に微生物に特有の成分があり、病原体関連分子パターン

るオリゴマー構造をしている。サブユニットはN末端側よ（pathogen-associated molecular patterns, PAMPs）と呼ば

り1）システインに富む領域、2）コラーゲン様ドメイン、3）れ、これらを認識する成分がパターン認識タンパク質であネックドメイン、4）糖鎖認識ドメイン（CRD）から構成される。近年注目されているToll様受容体（TLR）
はその一つる。このドメイン構成はフィコリンと類似しているが、C末である。フィコリンとMBLもパターン認識タンパク質の範疇端側にあるドメインがフィコリンではフィブリノーゲン様構造に含まれ、特にレクチンであることから「生体防御レクチン」

別 称 MBP： マンナン結 合タンパク質 ）が存 在する。

図2 補体系の３つの活性化経路と溶解経路

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と呼ばれている29）。これらの生体防御レクチンは補体系

してC3bにする。その結果、多量のC3bが病原体表面にの活性化能とオプソニンの機能を持っている。

沈着することになる。

3.1

補体系の活性化

レクチン経路は生体防御レクチンのL-ficolin、H-ficolin

補体系は自然免疫と獲得免疫のいずれにも関与する

およびMBLにより活性化される経路である。これらのレクチ

免疫系のエフェクター機構であり、約30種類の血清タンパンには3種類のMASP（MBL-associated serine protease）、

ク質と膜タンパク質から構成され、各成分の一連の分解

MASP-1、MASP-2、MASP-3と、sMAP（small MBL-と集合反応の結果、自己の細胞は攻撃せずに病原体のassociated protein、別称：MAp19）が結合している31,32）。

みを排除する30）。補体系の中心的な役割を担っている成

MASPはセリンプロテアーゼに属し、各MASPは互いにアミ

分は第3成分（C3）であり、これが限定分解されることがノ酸レベルで35〜40％の相同性を持ち、補体古典的経路重要となる。分解の結果生成するC3bは病原体表面に沈の 成 分 であるC 1 rとC 1 sを含 めて 1 つ のファミリー

着するとオプソニンとして食細胞の機能を亢進させる働き（MASP/C1r/C1sファミリー）を形成している33-35）。共通のドがある。C3の限定分解後は、後期補体成分と呼ばれるメインとして6つのドメイン（N末端側よりそれぞれCUB、

C5からC9までのタンパク質が関与する連鎖反応（溶解経EGF、CUB、CCP、CCPと呼ばれるドメインとセリンプロテ路）が起こり、膜障害複合体（MAC）が形成されC9の重アーゼドメイン）を持つ（図３）。MASPは最初のCUBとEGF

合体が病原体を破壊する。病原体上で補体反応が開始

を介して生体防御レクチンのコラーゲン様ドメインに結合す

後C3の限定分解に至るまでのルートは活性化経路と呼ばる。MASPは1本のポリペプチド鎖の未活性型で存在してれ、古典的経路、第二経路、レクチン経路の3通りある

おり、ペプチド結合が1箇所切断されると、2本のポリペプ（図２）。これらの中で、古典的経路は抗原抗体複合体

チド（H鎖とL鎖）がジスルフィ
ド結合した活性型に転換する。

が補体活性化の引き金となることから主として獲得免疫に

MASP-1とMASP-3はH鎖を構成する5つのドメインは共通関与し、他の2つの活性化経路は活性化に抗原抗体複で、セリンプロテアーゼドメインのみ異なる構造をしている。

合体を必要としないことから自然免疫に働いている。

sMAPはMASP-2遺伝子のalternative polyadenylationの古典的経路では免疫複合体中の抗体（免疫グロブリン）

結果合成される短縮型タンパク質であり、MASP-2の最初分子にC1が結合することが活性化の引き金となる。C1はの2つのドメインに4アミノ酸残基がC末端側に付加した構

C1qと2種類のセリンプロテアーゼ（C1rとC1s）の複合体で造をしている36,37）。

ある。C1rとC1sはそれぞれ1本のポリペプチド鎖としてC1qに結合している。C1qはコラーゲン様構造を持つ3種類のポリペプチド（A鎖、B鎖、C鎖）が結合した6量体であり、C1複合体はC1qを介して抗体に結合する。その結果、まずC1rが自己活性化を起こし、次に活性化C1rによりC1sが活性化される。活性化とは、1本のポリペプチド鎖が2本鎖構造に転換してプロテアーゼ活性を獲得することをいう。C1rにより活性化型に転換したC1sが次にC4とセリン

図３ MASP/C1r/C1s ファミリーのドメイン構造。矢印は未活性型が活性型に転換する際に切断される箇所を示す。

プロテアーゼ成分のC2を限定分解することになる。その結果、各々の分解産物が結合したC4bC2a複合体がC312転換酵素として働きC3をC3bに限定分解する。第二経路

前述のように、M-ficolinは血漿中に微量存在するが、はC3、2種類のセリンプロテアーゼBとDおよび制御タンパ

これにMASPが結合しているかは現在のところ不明であク質から構成される。これらの成分が反応してC3の分解る。しかし、リコンビナントM-ficolinにはMASPが結合す産物であるC3bが常に少しずつ生成しており、病原体がる20）。更に複合体が補体系を活性化してC4とC2の限定

侵入するとその表面にC3bが沈着する。続いて、C3bにB分解が起こる。3種類のMASPのうち、MASP-2がC4とが結合し、DがBを限定分解してC3bBbが形成する。こ

C2の分解を担っている34,38）。一方、MASP-1、MASP-3の2分子複合体がC3転換酵素として働き、C3を限定分解

およびsMAPの機能については、幾つかの報告があるもTHE CHEMICAL TIMES 2008 No.4
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フィコリン：自然免疫に働く新たなレクチンファミリーのの不明な点が多く未だ確定されていない。レクチン経着が起こり、またマクロファージによる貪食が亢進される。

路の活性化はまず、生体防御レクチン-MASP-2複合体が病原微生物表面の糖鎖に結合することから始まる。結４. フィコリンの感染防御と疾患における役割

合の結果未活性型MASP-2はC1r様に自己活性化を起こし活性型へ転換後、C1s様にC4とC2の分解活性を獲

フィコリンは種々のグラム陽性菌とグラム陰性菌の表得するというメカニズムが考えられる（図２）。レクチン経

面糖鎖に結合し、補体レクチン経路を活性化する。補路の活性化の結果形成するC4bC2aによりC3が分解され体活性化の結果としてC3bのようなオプソニンを生成し、てC3bが生成する。これ以降は溶解経路が進行する。

またMACが形成されて溶菌に至る。L-f icolinが結合

また、C3bは第二経路の活性化の引き金ともなる。血清する細菌としては、Salmonella Typhimurium TV119、中にあるマウスのFicolin-AもMASPと複合体を形成してE.coli、莢膜を持つStaphylococcus aureus（血清型はレクチン経路を活性化する。

T-1, T-8, T-9, T-11など）などが挙げられる6,42,43）。グラム

レクチン経路と古典的経路は、共にコラーゲン様構造を陽性菌の細胞壁成分のリポテイコ酸（LTA）
はグリセロー

持つタンパク質とMASP/C1r/C1s/ファミリーのセリンプロテ

ルリン酸が基本単位として直鎖状につながった構造をしアーゼの複合体およびC4とC2を構成成分としており、2つており、グリセロールの一部にGlcNAcが付加している。

の活性化経路に類似性が見られる（図２）。これは、自然

L-ficolinはStaphylococcus aureus、Streptococcus pyogenes、

免疫の担い手であるレクチン経路が免疫グロブリンの出現

Streptococcus agalactiaeなどの臨床的に重要な細菌の39）により古典的経路へと進化したことを示唆している 。

LTAに結合して補体を活性化する44）。L-ficolinはまた血3.2

清型III型などのGroup B Streptococcus agalactiae（B群

オプソニン

ヒトフィコリンのうち、L-ficolinはSalmonella Typhimurium

レンサ球菌）の莢膜多糖中のN-アセチルノイラミン酸に結

6）TV119に結合すると、好中球の貪食機能を亢進させる 。

合し、補体活性化とそれに伴うオプソニン化を引き起こ

血清中のH-ficolinにも補体活性化能の他にオプソニン活

す 45,46）。その結果好中球の貪食機能が亢進される。前性があると思われる。また、肺胞に存在するH-ficolinには

述のように、H-ficolinはPSAを持つAerococcus viridans

MASPが結合しておらず、主な機能はオプソニン活性と推に結合するが、結合によりヒト血清中の補体が活性化さ定される。貪食に関連して、単球の表面にM-ficolinが発れて溶菌に至る47）。M-ficolinはStaphylococcus aureusや現しており、これがレクチン様の貪食受容体として機能してSalmonella Typhimurium LT2に結合する20）。

いる可能性がある18）。しかし、最近になりM-ficolinは血漿19）以上のin vitroの研究から分かるように、フィコリンは自中に存在することが明らかになったことから 、その局在と然免疫に重要な役割を担っていることが推察される。実機能については研究の余地がある。マウスのFicolin-Bは

際、疫学的な研究から、健常人と比較して呼吸器の感補体を活性化しないが、Staphylococcus aureusに結合しマ染を起こしている小児ではL-ficolin低値者の割合が高い

クロファージの貪食能を亢進させる４）。

ことが明らかとなった48）。ことにアトピー性疾患において3.3

顕著であった。このことは、L-ficolinがアレルギー性疾アポトーシス

フィコリンは自然免疫に働いている他に、アポトーシス細患を悪化させる微生物の防御に関与していることを示唆

胞の処理に関わっている。アポトーシスを起こしている３種している。遠藤らはFicolin-Aの欠損マウスを作成して解類の細胞（HL60, U937, Jurkat T細胞）を用いた検討では、析したところ、血液ではStaphylococcus aureusに対する

L-ficolinは全ての細胞に結合し、 H-ficolinはJurkat T細増殖抑制活性が低下しており、リコンビナントFicolin-Aの40）胞に結合する 。細胞への結合の結果補体の活性化が補充によってその回復が確認された27）。

起こる。別の報告によると、L-ficolinはアポトーシス後期やフィコリンは生体防御の役割を持っている反面、種々

ネクローシスのJurkat T細胞には結合するが、アポトーシスの疾患とも関わっている。その一例をIgA腎症に見ること

41）

前期には結合しない。結合はGlcNAcでは阻害されなができる。IgA腎症は糸球体にIgAの沈着が見られる疾

いが、DNAにより阻害されるという。L-ficolinのネクローシ患である。IgA沈着の結果起こる補体活性化がIgA腎症

ス細胞への結合により補体が活性化され、細胞にはC4沈の病態に深く関わっている。糸球体の沈着成分を検討しTHE CHEMICAL TIMES 2008 No.4
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13

たところ、IgA腎症患者の 25%に L-f icolin、MBL、

11）Edgar, P. F. FEBS Lett., 375, 159,（1995）.

MASP、C4の沈着が観察されたことから、本疾患ではレ12）稲葉頌一、大河内一男

クチン経路が関与していることが明らかとなった49）。

13）Sugimoto, R., Yae, Y., Akaiwa, M., Kitajima, S., Shibata, Y.,
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5．おわりにレクチンであるフィコリンは自然免疫のパターン認識タン
パク質の機能を持っている。糖結合特異性はフィコリンにより違いがあるが、主なリガンドはアセチル基を持つ
GlcNAcであり、これは微生物表面の糖鎖に広く分布している。GlcNAc以外に対する糖結合性も考慮すると、血清型と非血清型のフィコリンが多種多様な微生物に結合できることになる。両タイプのフィコリンともに食細胞とのつながりが推定される。更に、血清型のフィコリンは補体系ともリンクしている。このように、フィコリンはパターン
認識タンパク質として働き、免疫系のエフェクター機構へ橋渡しをすることで自然免疫において重要な役割を担っている。

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