中枢神経系の発生・分化から成体の脳機能の制御機構まで統合的に脳は、外界の様々な情報を眼や耳などの感覚器官を使って取り入れ、認識、統合、記憶するとともに、必要な行動をとるように指令する働きをしている。また、脳は、体液中の塩分濃度や血糖値、ホルモン濃度などから常に体の状態をモニターしており、その情報に応じて水分や塩分等の欲求、吸収／排泄や血圧などの制御を行っている。これらの脳の機能は、個体発生の過程で、神経回路が正しく形成されることで初めて可能となる。

Members教授
野田 昌晴

統合神経生物学研究部門では、主にマウスをモデル動物として、脳のできるしくみ准教授

として、視覚系の形成機構を、成体の脳機能として、体液の恒常性を保つ機構や血新谷 隆史

圧の調節機構を、また記憶や学習の成立や保持における神経機構を、分子、細胞から回路、システムのレベルまで、統合的に明らかにする研究を行っている。

助教
作田 拓
檜山 武史

脱水状態において体液のNa+レベルが上昇すると、マウスは水分摂取を行う
一方で塩分摂取は避ける

体液Na+レベルの感知と塩分摂取行動制御の中枢である脳弓下器官からの神経連絡技術課技術職員
竹内 靖
NIBB リサーチフェロー
松田 隆志
博士研究員
藤川 顕寛
鈴木 亮子
野村 憲吾
外国人研究員林 家豪Na+

特別協力研究員
于洋
総合研究大学院大学
大学院生
丹賀 直美
技術支援員
中西 規恵
和田 琴恵

体液Na+レベルを感知するセンサー分子、Naxチャンネル

脳弓下器官ではNax陽性のグリア細胞(青)の突起が神経細胞をとり巻いている

グリア細胞の突起(青)にNaxの存在を示すシグナルが見られる

分子から行動にわたる統合的研究

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小西 深恵
磯島 佳子
事務支援員
小玉 明子

統合神経生物学研究部門
体液恒常性を維持するため、ヒトを含む哺乳動物の脳には、体液の Na+ レベルや浸透圧の変化をモニターしているセンサー分子が存在している。我々は、脳弓下器官、終板脈管器官などに分布する特殊なグリア細胞に発現する Nax チャン
ネルを見出し、これが体液中の Na+ 濃度の上昇を検知するセンサーであり、塩分摂取や飲水行動の制御を担っていることを明らかにしてきた。
最近、塩分 / 水分の摂取行動制御の神経路を解明し、両者が体液状態に応じて制御される仕組みを明らかにした ( 図1)。現在、体液恒常性維持のための脳内機構の全容の解明を目指して、新規の Na+ 濃度センサーや浸透圧センサーの探索、並びに体液 Na+ 濃度と血圧調節の関係を司る脳神経機構を明らかにする研究を展開している。
[ 脱水状態 ]
SFO
GABA

GABA

GABA
Nax
Glia

塩水脳室

GABA
Nax
GliavBNST

口渇感

塩欲求

塩欲求

OVLT

飲水

塩摂取

塩摂取vBNST

図 1. 塩分 / 水分の摂取行動制御の脳内機構
脱水状態や塩欠乏状態では SFO のアンジオテンシン II（AngII）濃度が上昇する。
脱水状態では、口渇感を担う水ニューロンが活性化する一方、塩欲求を担う塩ニューロンは Nax からのシグナルを受けた GABA ニューロンにより抑制される。塩欠乏状態では、塩ニューロンが活性化し、水ニューロンは、コレシストキニン (CCK) によって活性化された GABA ニューロンにより抑制される。

受容体型プロテインチロシンホスファターゼの役割

タンパク質のチロシンリン酸化を介したシグナル伝達は、生命活動の様々な局面で働いているが、脱リン酸化を担うプロテインチロシンホスファターゼ (PTP) に関しては、その調節機構、並びに脳神経機能や疾病における役割の重要性が十分に理解されているとは言えない。我々は、8 つのサブファミリーに分類される受容体型 PTP (RPTP) の中の、R3 とR5 の両サブファミリーを中心に研究している。最近、R3サブファミリーに属する PTPRJ がインスリン受容体やレプチン受容体を基質にしており、血糖値や肥満の調節に関与していることを明らかにした。
R5 サブファミリーに属する PTPRZ はプロテオグリカンに属する分子であり、ごく最近、細胞外ドメインに付加しているコンドロイチン硫酸 (CS) 鎖が本受容体の活性調節に重要な働きをしていることがわかった。プレイオトロフィン(PTN) などのリガンド分子が結合すると、PTPRZ の CS鎖間の反発が消失し、受容体の 2 量体化が誘導される。そ准教授
新谷 隆史

NAZ2329

酵素活性中心1008060

溶媒対照
テモゾロミド40

NAZ2329
テモゾロミド+NAZ2329

20001020

投与期間（日）3040

脳神経系の形成を制御する分子機構

脳室OVLT教授
野田 昌晴

B

塩水Na+

A

図 2. PTPRZ 阻害化合物と腫瘍抑制効果
A, 第二世代の阻害剤 NAZ2329 と PTPRZ の結合構造。B, C6 グリオブラス
トーマ細胞の皮下移植モデルに対する効果。NAZ2329 は、グリオブラストー
マの標準治療で用いられるテモゾロミドとの併用で強い抗腫瘍活性を示す。

[ 塩欠乏状態 ]SFO
CCK Ang II

Ang II Na+の結果、細胞内のホスファターゼ活性は不活化すると考えられる。PTPRZ は、多発性硬化症などの脱髄疾患や悪性脳腫瘍であるグリオブラストーマの創薬標的であることがわかり、製薬企業と共同で低分子阻害化合物を探索した。得られた化合物について、グリオブラストーマ細胞のヌードマウス
移植腫瘍モデルを用いて、その有効性を実証した（図 2）。
腫瘍の大きさが基準値に達していないマウス（％）

恒常性維持のための脳内機構

http://niwww3.nibb.ac.jp/

助教
作田 拓

脳神経系の神経結合の様式の１つに領域特異的投射(topographic projection) が あ る。 我 々 は こ れ ま で、 視神経の視蓋（中脳脊側部）への領域特異的投射の系を用いて、その基盤となる発生期における網膜内の領域特異化(patterning) と投射の分子機構の全容を明らかにしてきた。
引続き、RPTP の関与する成長円錐内の情報伝達機構の研究を行なっている。
参考文献
1. Fujikawa, A., Sugawara, H., Tanaka, T., Matsumoto, M.,
Kuboyama, K., Suzuki, R., Tanga, N., Ogata, A., Masumura, M.,
and Noda, M. (2017). Targeting PTPRZ inhibits stem cell-like
properties and tumorigenicity in glioblastoma cells. Sci. Rep., 7,5609.
2. Shintani, T., Higashi, S., Suzuki, R., Takeuchi, Y., Ikaga, R.,
Yamazaki, T., Kobayashi, K., and Noda, M. (2017). PTPRJ inhibits
leptin signaling, and induction of PTPRJ in the hypothalamus is a
cause of the development of leptin resistance. Sci. Rep., 7, 11627.
3. Matsuda, T., Hiyama, T.Y., Niimura, F., Matsusaka, T., Fukamizu,A., Kobayashi, K., Kobayashi, K., and Noda, M. (2017). Distinct
neural mechanisms for the control of thirst and salt appetite in the
subfornical organ. Nat. Neurosci. 20, 230-241.
4. Almuriekhi, M., Shintani, T., Fahiminiya, S., Fujikawa, A.,
Kuboyama, K., Takeuchi, Y., Nawaz, Z., Nadaf, J., Kamel, H.,
Kitam, A.K., Samiha, Z., Mahmoud, L., Ben-Omran, T., Majewski,J., and Noda, M. (2015). Cell Rep. 10, 1585-1598.
5. Hiyama, T.Y., Yoshida, M., Matsumoto, M., Suzuki, R., Matsuda,T., Watanabe, E., and Noda, M. (2013). Endothelin-3 expression
in the subfornical organ enhances the sensitivity of Nax, the brain
sodium-level sensor, to suppress salt intake. Cell Metab. 17, 507519.
6. Hiyama, T.Y., Matsuda, S., Fujikawa, A., Matsumoto, M.,
Watanabe, E., Kajiwara, H., Niimura, F., and Noda, M. (2010).
Autoimmunity to the sodium-level sensor in the brain causes
essential hypernatremia. Neuron 66, 508-522.

助教
檜山 武史

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