＊報道解禁 (テレビ•ラジオ•WEB） ：2022 年 3 ⽉ 12 ⽇（⼟）午前４時（⽇本時間）(新聞）：2022 年３⽉ 12 ⽇（⼟）付朝刊＊配信先： 筑波研究学園都市記者会、富⼭⼤学関係報道機関、岡⼭⼤学記者クラブ、⽂部科学記者会、科学記者会

2022 年 3 ⽉ 10 ⽇
報道関係者各位
国⽴⼤学法⼈筑波⼤学
国⽴⼤学法⼈富⼭⼤学
国⽴⼤学法⼈岡⼭⼤学
公益財団法⼈サントリー⽣命科学財団

D-アミノ酸はホヤと哺乳類で⽪膚分泌に関わる共通の機能をもつ⽣物にとって⾮常に重要な化学物質であるアミノ酸は、光学活性という性質を持っており、同じ化学式であっても、L 体と D 体の２種類が存在します。不思議なことに、⽣物の体内にあるアミノ酸はほぼ全て L 体です。しかしながら、わずかに D 体が存在し、種々の機能を持つことが分かりつつあります。その代表例が D-セリンで、哺乳類では、脳内での情報伝達や、⽪膚の⾓質層の形成に関わります。D-セリンは多くの動植物に含まれていますが、哺乳類以外での機能はよく分かっていませんでした。
本研究では、哺乳類に最も近い無脊椎動物であるホヤの変態の仕組みを解析し、D-セリンが変態に必要なことを明らかにしました。ホヤは、幼⽣の時にはオタマジャクシに似た形態をしていて遊泳していますが、変態によって⻑い尾部を体内に吸収し、岩などに固着して⽣活する成体となります。
ホヤ幼⽣では、D-セリンの合成酵素（セリンラセマーゼ）が発現しており、D-セリンを作っています。遺伝⼦操作により D-セリンの合成をなくすと、尾部の吸収が途中から進まなくなります。尾部の吸収に必要なスペースは、⽪膚の細胞が持つ⼩胞から内容物が分泌されて作られますが、D-セリンはこの⽪膚からの分泌に必要なことが分かりました。哺乳類でも D-セリンが⽪膚からの分泌に関わっていることから、D-セリンは、動物間で共通した機能を持っていると考えられます。

研究代表者
筑波⼤学⽣命環境系
笹倉 靖徳 教授
富⼭⼤学学術研究部 医学系
森 寿 教授岡⼭⼤学学術研究院⾃然科学学域・理学部附属臨海実験所
濱⽥ ⿇友⼦ 准教授
公益財団法⼈サントリー⽣命科学財団 ⽣物有機科学研究所
佐⽵ 炎 主幹研究員!
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研究の背景アミノ酸は、タンパク質のもとになる等、⽣物を形作る基本的な化学物質です。アミノ酸は、同じ化学式で表されるものであっても、右⼿と左⼿のような関係の異なる２種類の形（鏡像異性体）があり、それらは L 体、D 体とよばれています（図１）。アミノ酸を⼈⼯的に合成すると、L 体と D 体の両⽅ができますが、⽣物の体内にあるアミノ酸のほとんどは L 体です。つまり、⽣物は L-アミノ酸を選択的に利⽤しており、⽣物進化の⼤きな謎とされています。
しかしながら、⽣物の体内にはわずかに D-アミノ酸が存在しており、重要な機能を果たしていることが分かりつつあります。その⼀つが D-セリンです。D-セリンは、アミノ酸の⼀種セリンの D 体で、セリンラセマーゼという酵素によって L-セリンから合成されます。D-セリンは哺乳類においては、グルタミン酸神経の情報伝達を変化させるなど、脳機能の制御に働いたり、⽪膚では細胞からの分泌等の制御を通じて⾓質層の形成に寄与していることが知られています。D-セリンは哺乳類だけではなく、多くの無脊椎動物からも発⾒されていますが、これらの無脊椎動物での機能は不明でした。
本研究グループは、哺乳類に最も近い無脊椎動物であるホヤ（図２）の変態の仕組みを研究しています。
ホヤは、幼⽣の時期はオタマジャクシに似た形をしており、尾部を使って活発に遊泳して成体になるべき場所、すなわち固着場所を探します。固着すると、それが合図となって幼⽣は変態を開始します（図３）。
ホヤの変態では、尾部の吸収と、体の成⻑という、⼤きく分けて２つのイベントが⽣じます。尾部の吸収では、体内の前⽅にできた透明なスペースに⻑い尾部がとぐろを巻くように吸収されます（図４）。変態を終えたホヤ（幼若体）は成体とほぼ同じ特徴を持ち、尾部がなく、固着⽣活を始めます。
研究内容と成果
我々は、ホヤの変態に関係する遺伝⼦リストの中に、セリンラセマーゼを合成する遺伝⼦を⾒いだしました。これは、D-セリンが変態に使われている可能性を⽰しています。そこで、実際に変態直前のホヤ幼⽣を調べたところ、D-セリンが検出されました。この遺伝⼦の働きを抑えると、D-セリンの量が低下し、変態イベントのうち、尾部の吸収が途中で停⽌することが分かりました（図５）。
尾部が吸収されるスペースは、⽪膚の細胞が持つ多数の⼩胞の内容物が外に分泌されることで作られます。D-セリンをなくした幼⽣は、⽪膚からの分泌が起こらなくなるため、このスペースができなくなり、尾部の吸収が完了できなくなるのです（図 6）。逆に、変態をしていない幼⽣に D-セリンを与えると、スペースの形成を誘導できることも確認されました。つまり、D-セリンは⽪膚の細胞に作⽤して⼩胞からの分泌を促進し、スペースを形成します。
また、D-セリンと結合する⽪膚の細胞にある受容体として、NMDAR というタンパク質も同定しました（図 7）。NMDAR は、脳でも D-セリンの受容体として機能することから、脳と⽪膚において、D-セリンは似た仕組みで働いていることも明らかになりました。
今後の展開変態をしない哺乳類においても、D-セリンが⽪膚で必要とされていることが分かっています。⽪膚の細胞はタンパク質を分泌して、⾓質層を作ります。D-セリンがないと、⽪膚細胞からの分泌が異常になり、⾓質層が弱くなることがハツカネズミの研究から分かっており、D-セリンは、ホヤでも哺乳類でも共通して、⽪膚からの物質の分泌を制御していると考えられます。また、D-セリンは脳と⽪膚の両⽅において、NMDAR によって受け取られます。このような共通した仕組みがあることから、⽪膚と脳でのD-セリンの働きは、起源が同じである可能性があります。

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ホヤと哺乳類で D-セリンが似た機能を持っているということは、両者の共通の祖先がすでに、D-セリンを使って⽪膚からの分泌を制御していたことになります。D-セリンは昆⾍などさまざまな動物や、植物にも存在しており、他の動物でも D-セリンが同様の機能を持っているかもしれません。
参考図

図１ アミノ酸の光学異性体
L 体と D 体は、化学式は同じだが構造は同じではない。

図２ ホヤのオタマジャクシ型幼⽣（左）と成体（右）幼⽣は尾部を持ち遊泳する。成体は固着⽣活を送り、その場から動かない。成体の写真では 10 匹程度が集団となっている。幼⽣は体⻑約 1 ミリメートル、成体は体⻑約 10 センチメートル。

図３ ホヤの変態
幼⽣の先端にある付着突起で何かに固着すると、尾部の吸収、体の成⻑の順で変態が進⾏し、幼若体となる。
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図４ 尾部吸収中の幼⽣
体内に透明なスペースができ、その内部に尾部（緑部分）が巻き取られていく。

図５ D-セリンを合成できないホヤにおける変態
D-セリンをなくしたホヤは、尾部吸収が完了せず、体外に⾶び出たままになる。

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図 6 スペース形成における⽪膚の細胞の役割
⽪膚の細胞を GFP（緑⾊蛍光タンパク質）でラベルしている。細胞内の⿊い多数の円形構造が⼩胞。尾部が吸収されるスペースは、⽪膚の細胞が持つ⼩胞の内容物が外に分泌されることで形成され、それに伴って⼩胞は⼩さくなる。D-セリンがないと、内容物が分泌されないので⼩胞は⼤きなままで、スペースができない。

図 7 本研究で明らかになったホヤの変態メカニズム
セリンラセマーゼの働きで、L-セリン（⻘丸）が D-セリン（⾚丸）へと変換される。変態が始まると、
D-セリンは⽪膚の細胞にある NMDAR と結合し、細胞内部にある⼩胞の内容物を細胞外に分泌させる。
内容物の蓄積によって形成されたスペースの中に尾部組織が吸収されていく。
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研究資⾦
本研究は、⽇本学術振興会の科学研究費補助⾦、東レ科学技術研究助成、国際共同研究プログラムに基づく⽇⽶連携による脳情報通信研究、JST 創発的研究⽀援事業、他の研究プロジェクトの⼀環として実施されました。また、実験材料をナショナルバイオリソース事業（NBRP）から提供いただきました。
掲載論⽂【題 名】 D-serine controls epidermal vesicle release via NMDA receptor allowing tissue migration
during the metamorphosis of the chordate Ciona（D-セリンは、NMDA 受容体を介し、表⽪の⼩胞からの分泌を促すことで、ホヤの変態時の尾部吸収を促進する）【著者名】 Gabriel Krasovec1、保住暁⼦ 1、吉⽥知之 2、帯⽥孝之 3、濱⽥⿇友⼦ 4、⽩⽯慧 5、佐⽵炎 5、
堀江健⽣ 1、森寿 2、笹倉靖徳 1
1. 筑波⼤学 ⽣命環境系/下⽥臨海実験センター
2. 富⼭⼤学 学術研究部 医学系
3. 富⼭⼤学 学術研究部 薬学・和漢系
4. 岡⼭⼤学 ⾃然科学学域/理学部附属臨海実験所
5. 公益財団法⼈サントリー⽣命科学財団 ⽣物有機科学研究所【掲載誌】 Science Advances【掲載⽇】 2022 年 3 ⽉ 11 ⽇
【DOI】

10.1126/sciadv.abn3264

問合わせ先【研究に関すること】
笹倉 靖徳（ささくら やすのり）
筑波⼤学 ⽣命環境系 教授／下⽥臨海実験センター⻑
TEL: 0558-22-6605
Email: sasakura@shimoda.tsukuba.ac.jp
URL: https://www.shimoda.tsukuba.ac.jp/~sasakura/index.html【取材・報道に関すること】
筑波⼤学広報室
TEL: 029-853-2040
E-mail: kohositu@un.tsukuba.ac.jp
富⼭⼤学総務部 総務課 広報・基⾦室
TEL: 076-445-6028
E-mail: kouhou@u-toyama.ac.jp
岡⼭⼤学総務・企画部 広報課
TEL: 086-251-7292
E-mail: www-adm@adm.okayama-u.ac.jp
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