オピオイドδ受容体作動薬をターゲットとした新規向精神薬の創薬への可能性
Drug development of novel psychotropics targeting opioid delta receptor agonists.

斎 藤 顕宜Akiyoshi Saitoh

東京理科大学薬学部 薬理学研究室 教授

Laboratory of Pharmacology, Faculty of Pharmaceutical Science, Tokyo University of Science (Professor)

行動薬理

動物モデル

抗うつ薬

01

ては、DOR受容体欠損マウスは、無動時間を延長させる8)。この内因性オピオイド受容体リガンドの1つにLeu-Enkephaline

DOR拮抗薬を投与したラットは、高架式十字迷路上において、スがある。1970年代に、マウス精性管（mouse vas deferens）
を

トレス性の内分泌バイオマーカーの１つである血中コルチコス

電気刺激した時に生じる収縮反応をLeu-Enkephaline が抑制

テロン濃度を上昇させながら、強い不安様行動を示す9)。これら

オピオイドδ
することが見いだされた 。この結合する受容体が、の知見から、DOR神経系の生理的役割の一つに、抑うつ・不安・（DOR）
受容体と名付けられた。DORの“δ”とは、mouse vas

恐怖といった情動制御に重要な役割を果たしていることが提案

deferensからきている。その後、1990年代に入り、オピオイドδ

されてきた。

はじめに：
オピオイドδ受容体神経系について

1)受容体のcDNAクローニングが、別々のグループから同じタイミ
ングで報告された2, 3)。

一方、抗うつ薬の薬効評価系の1つである強制水泳試験におい行動変容は、抑うつ様行動の亢進を示唆している。また選択的

Kiefferらのグループの報告の後、DOR受容体をターゲットとした様々な新規化合物が開発され、情動行動に及ぼす影響につDORは、Gi/oタンパク質にリンクした7回膜貫通型Gタンパク

いて検討がされてきた。最近では、臨床試験も報告されるなど、

質共役受容体に属する。DORの内因性リガンドが受容体に結合

DOR受容体作動薬による向精神薬開発が注目されつつある10)。

すると、細胞内のcAMP生成は抑制され、内向き整流K+チャネル

本稿では、DOR受容体をターゲットとした新規向精神薬の創薬が開口する。その結果、電位依存性Ca++チャネルが閉じられ、神への可能性について紹介したい。

経の電気的興奮は抑制される。一方一部のDOR受容体には、
Gqと共役しており、
ホスホリパーゼCを活性化させ、細胞内Ca++レ
ベルを上昇させ、ニューロンを興奮させる作用もある。
中枢神経系におけるDOR受容体の分布は多岐にわたってい

オピオイドδ受容体作動薬による抗うつ様作用・抗不安様作用の発見

る。齧歯類のDOR受容体の分布は、島皮質、前頭前野、帯状皮02

ヒト
質、扁桃体、線条体、海馬、側坐核などにおいて高いことが4)、

我々が、共同研究者の長瀬先生らと一緒に、2002年にDOR作のDOR受容体の分布では、大脳基底核や新皮質領域などにおい動薬の抗うつ様作用・抗不安様作用を報告してから20年近く経て高いことがArvidsson5）、Madar6)、Weerts7)により報告され過した。最近になり薬理系の教科書にも、DORの情動調節作用ている。興味深いことに、
これらDOR受容体の分布は、情動に関が記載されるようになってきたものの、報告した当初は、DORのわる大脳辺縁系領域と一致する。

精神作用について、ほとんど関心が向けられていなかった。我々

2000年になりKiefferらのグループにより世界で初めて、は、これまでにDOR作動薬の情動制御機構について、長瀬先生

DORの欠損マウスが作成され、DOR欠損マウスが、抑うつ様行らとともに多数の報告をしてきた。この項では、これまでのDOR

動の亢進と不安様行動の亢進を示すことが報告された8)。生得的作動薬の抗うつ様作用・抗不安様作用の発見から開発に至るま

不安のモデルである高架式十字迷路試験において、DOR受容での経緯について話を進めたい。

体欠損マウスは、壁無し走行路滞在時間率および侵入率を減少

DOR作動薬に抗うつ様作用があることを見出すきっかけとさせる。また、resident-intruder testにおいて、resident（居住

なったのは、偶然の出会い“serendipity“であった。それは、長瀬者）として隔離飼育された雄のDOR欠損マウスが、intruder（侵

先生からの１本の電話であった。
“新しいDOR作動薬が見つかっ入者）の雄マウスに対して強い攻撃行動を示す。これらは、DORた。これで何か創薬をできないか・・・”と、相談を受けながら、先生

欠損マウスが強い不安様行動を示していることを示唆している。

の部屋で化合物を手渡された。当時の私は、はて？如何にしよう

20

THE CHEMICAL TIMES
か・・・と思案しながら、立ち寄った図書館で、たまたま手にして開SNC-80の痙攣誘発作用が消失することが報告されている19)。まいたページが、上述のKiefferらの論文 であった。DOR欠損マウ

た我々の検討からは、SNC-80を腹側海馬に投与したマウスが痙スの結果から、DOR作動薬が、抗うつ薬・抗不安薬になる可能性

攣様の異常行動を示し、グルタミン酸AMPA受容体拮抗薬の腹を示唆した世界で初めての報告である。この論文との出会いが、側海馬内投与によって消失すること、またマイクロダイヤリシス

我々のDOR作動薬による向精神薬開発のきっかけとなった。

試験といった覚醒下脳局所におけるシナプス間隙の神経伝達物

8)

そ の 時 手 渡 された 化 合 物 は 、T A N - 6 7 で あった（ 第１章

質濃度変化を評価する方法を用いた検討において、SNC-80が参照） 。TAN-67を投与されたラットは、強制水泳試験において腹側海馬において、興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸の三環系抗うつ薬と同程度の無動時間の短縮を示し、高架式十字細胞外濃度上昇を引き起こすことを明らかにした20)。これらの結迷路試験では、ベンゾジアゼピン系抗不安薬と同程度の壁なし

果から我々は、SNC-80は、腹側海馬のDORを介してGABA神

走行路滞在時間を延長させた。さらにこれらの効果は、DOR選

経伝達を脱抑制させ、その結果グルタミン酸神経系の過剰な放択的拮抗薬により完全に抑制された 。DOR作動薬が既存治療

出によりAMPA受容体を介した痙攣作用が発現したと考えてい薬に匹敵するほどの強力な抗うつ薬・抗不安薬となる可能性を見る。なお、腹側海馬にKNT-127を投与しても異常な痙攣様の行出した瞬間であった。その当時のラボでは、強制水泳試験や高架動変容も、有意なグルタミン酸濃度上昇も認められなかった20)。

式十字迷路試験といった情動評価の経験の無いなか、まったく一方で、DOR作動薬の痙攣誘発作用にβアレスチンシグナルのの手探りで評価系を立ち上げたにも関わらず、比較的スムーズ関与を示唆する報告もされている。
βアレスチン２の欠損マウスにTAN-67の薬理作用を検出できたのは、極めて幸運なことでにおいて、SNC-80投与によるマウス痙攣誘発作用の用量反応

11)

12)

曲線が、野生型マウスに比べ、有意に左にシフトすることが報告あった。
その後、BroomらのグループからもTAN-67とは異なる骨格（イソキノリン骨格）を有したDOR作動薬（SNC-80）が、ラットを用いた強制水泳試験において抗うつ様作用を示すことが報告さされており、SNC-80の痙攣誘発作用にβアレスチンを介した分子シグナルの関与が示唆されている21)。
KNT-127はSNC-80タイプのDOR作動薬と異なり、痙攣作れた 。我々も、SNC-80を用いた検討から強制水泳試験での抗用といった中枢性の副作用が分離されている可能性が示唆されうつ様作用を確認し、また、生得的不安の評価系である高架式十た。今後、腹側海馬グルタミン酸神経系とβアレスチンを介した字迷路試験および恐怖記憶の評価系である恐怖条件付け試験

細胞内情報伝達機序を明らかにすることで、痙攣作用が分離したにおいて、抗不安様作用を示すことを明らかにした 。これらのより安全性の高いDOR受容体作動薬の創薬に繋がると期待し報告以降、DORをターゲットとした抗うつ薬開発に大きな関心が

たい。

13)

14)

もたれるようになった。

痙攣作用のない
オピオイドδ受容体作動薬の発見

03

DOR作動薬による向精神薬開発に注目がされるようになった

オピオイドδ受容体作動薬の臨床開発に向けた挑戦

04

１）DOR作動薬による向精神薬開発の可能性
我々は、KNT-127を発見して以降、DOR作動薬の向精神薬開ものの、DOR作動薬の開発には、大きな障壁があった。SNC-80発の可能性について、複数の代表的動物モデルから検証を行っには、サルや齧歯類を用いた検討から、抗不安様、抗うつ様作用

た。KNT-127は、高架式十字迷路試験、明暗箱試験、オープンが認められる投与量で、痙攣誘発作用が認められる15)。この痙攣

フィールド試験といった生得的な不安評価系および恐怖条件付誘発作用は、DOR欠損マウスで認められなくなることからDOR

け試験といった恐怖記憶の不安評価系において抗不安様作用をの関与が明らかとされ、DOR作動薬による痙攣誘発作用は、臨示した22, 23)。またKNT-127は、強制水泳試験においても抗うつ様床開発の大きな制限となっていた。そんな状況のなか、TAN-67

作用を示した17, 24)。KNT-127で認められた抗うつ様作用およびよりも選択性・作動活性の強力なKNT-127が長瀬先生らにより

抗不安様作用は、
δ受容体拮抗薬により完全に遮断され、DORを発見された（第１章参照） 。KNT-127は、抗うつ様作用・抗不安介した作用であることが示された。またこれらの効果は、既存治

16)様作用の100倍以上の投与量においても、まったく痙攣誘発作療薬である選択的セロトニン再取込み阻害薬（SSRI）
フルオキセ

用を示さず17)、痙攣様の異常な脳波も示さない18)。これらは、痙チンや、ベンゾジアゼピン系抗不安薬ジアゼパムと同等の強力

攣作用を示さないDOR作動薬が存在することを世界に先駆けな作用であることも確認した（表１）。一方で、新規治療薬の創薬ての報告であり、KNT-127の発見は、DORをターゲットとした向

開発は、上記で示した動物モデルでの薬効の検証だけでは進め

精神薬開発のブレークスルーとなった。

られない。既存治療薬と比較して薬効面および安全性面からのSNC-80タイプのDOR作動薬による痙攣誘発作用のメカニ

差別化も重要な要素となる。

ズムについては、その母骨格由来と言われているものの、その分既存のモノアミン系抗うつ薬は、脳内の薬理作用、すなわち

子メカニズムについては、未だ結論がでていない。抑制性神経で“シナプス間隙のモノアミン濃度上昇”が認められる時間は、投あるGABA神経上のDORを特異的に欠損したマウスにおいて、与後数時間で検出されるにも関わらず、治療効果発現までには、

21

特集

オピオイド受容体、オレキシン受容体を標的とした創薬研究

数週間を必要とする。さらに治療効果発現よりも先に副作用がた問題がある。嗅球摘出ラットを用いた検討から、KNT-127の出現する。選択的セロトニン再取込阻害薬（SSRI）の開発により、反復投与をしても抗うつ作用が認められたことから、耐性形成

第一世代の三環系抗うつ薬に比べ、キニジン様作用といった心が生じないことが示唆された26)。またサルを用いた自己投与試

毒性や抗コリン作用による口渇、便秘、排尿障害といった副作用

験の結果から、DOR作動薬に精神依存形成が低い可能性も示が少なく、安全性の高い抗うつ薬としてSSRIを選択できるように（協調運動障害）、
唆されている27)。加えてKNT-127は、ふらつきなった。
しかしながら依然としてSSRIにおいても、消化器症状（悪記憶障害（健忘作用）、眠気（アルコール誘発睡眠延長作用）を生

心・食欲不振）や性機能障害（性欲低下・勃起不全）、
アルコール相じない22)。ベンゾジアゼピン系抗不安薬では、薬効用量でこれら互作用、セロトニン症候群（不安・焦燥）といった副作用が治療効の副作用が認められる。特に高齢者では、ふらつきは転倒のリス

果よりも先に認められ、治療継続を妨げる原因となっている。さクに、記憶障害は認知症との誤診に繋がり、臨床上大きな問題とらに消化器症状には、セロトニン5-HT3受容体が、性機能障害になっている。我々の結果は、DOR作動薬が、高齢者にも安全に使はセロトニン5-HT2受容体が関与するなど、副作用とその発現メ用できる抗不安薬となる可能性を示唆している。

カニズムが明らかにされている。つまりこの結果は、①治療効果

さらに最近では、KNT-127が、恐怖条件付け試験において、発現時期を短縮し、②副作用の分離を可能とした、安全性の高い

恐怖記憶の消去学習を促進させる可能性を明らかにした28, 29)。

向精神薬開発には、モノアミン神経系によらない新しい作用機序

一方で既存のベンゾジアゼピン系抗不安薬ジアゼパムは、恐怖による化合物の創薬が必要であることを意味している。

条件付け試験でのマウス恐怖記憶の消去学習を阻害する。その既存抗うつ薬で問題となっている抗うつ作用の治療効果発現

背景には、
ジアゼパムの副作用である健忘作用の関与が示唆さ時期を動物モデルで評価するのは難しい。強制水泳試験をはじれる。恐怖条件付け試験の消去学習は、心的外傷後ストレス障害

め多くのうつ病モデルでは、単回投与で抗うつ効果を評価する。

におけるトラウマ記憶を反映した動物モデルともされているが、単回投与で効果を検出できるモデルは、化合物をスクリーニン

実臨床においてもベンゾジアゼピン系抗不安薬が用いられるこ

グする上で、短期間でより多くの化合物評価が可能なことから有とはない。KNT-127で認められた恐怖記憶の消去学習促進作

益なモデルではあるものの、臨床で問題となっている“治療効果

用には、KNT-127が、健忘作用を示すことなく、抗不安作用を示

発現時期”を評価するには、適したモデルではない。この問題をすといった特徴が大きく影響をしていると考えている。興味深い解決する場合、薬理作用の検出が、単回投与ではなく反復投与

ことにこの亢進作用は、DOR作動薬SNC-80では、
まったく認めによって得られるモデルが必要となる。嗅球摘出
（OB）
ラットうつ

このメカニズムの詳細な検討を開始してられなかった28)。現在、病モデルは、治療効果発現時期を評価できる数少ないモデル動

いるが、KNT-127は、SNC-80と異なりβアレスチンに対する作物の１つである。ラットの嗅球を摘出し、長期隔離飼育されたOB

用が弱く、バイアスドリガンドの可能性が示唆されている。KNT-

ラットは、不安感受性の亢進、易刺激性、活動性亢進といった異常127の様なDORバイアスドリガンドは、心的外傷後ストレス障害

な情動過多反応性を示す。また、脳内モノアミンレベルの減少、に対する有効な治療薬となるかもしれない。

活動期のコルチコステロン分泌過剰や、好中球や単球の減少、
リ

KNT-127を用いたDOR作動薬の差別化の検討から、DOR作

ンパ球の減少、および皮質・海馬・尾状核・扁桃体の萎縮／脳室の動薬は、SSRIやベンゾジアゼピン系抗不安薬と同等の作用を示拡大といったうつ病患者に一部似た症状を示す。興味深いことにしながら、これら治療薬で問題となっている副作用発現リスクがOBラットで認められるこれらの症状は、抗うつ薬の数週間の反低い可能性が示唆された。さらにDOR作動薬の抗うつ作用は、復投与によって改善することから、OBラットは、抗うつ作用の治

モノアミン系抗うつ薬よりも早期に認められることが示唆され療効果発現時期を評価するうつ病モデル動物の１つとされていた。加えて、オピオイド系薬物で懸念されていた耐性や精神依存る。

性についても、そのリスクが低いことが示されつつある。我々は、

我々は、OBラットを用いた検討から、SNC-80が既存治療薬よDOR作動薬が、効果の確かな安全性の高い優れた新規作用機りも早期に抗うつ様作用を示すことを、またその機序に、OBラッ序による画期的な向精神薬となることと期待している（表１）。

トの扁桃体で認められるセロトニン生合成能の低下を改善させる作用があることを明らかにした25)。さらにOBラットでは、選択的セロトニン再取込み阻害薬（SSRI）
フルオキセチンでは治療効
果発現に1～2週間を必要とするところ、KNT-127は、反復投与
3日目から抗うつ作用を示すことを明らかにした26)。さらに、KNT127は、SSRIの反復投与で認められたOBラットの体重減少を生じない26)。これらの結果は、DOR作動薬の治療効果発現時期が、モノアミン系抗うつ薬よりも早期に認められることを、
また、SSRI
で問題となっている消化器系の副作用（悪心・嘔吐）を示さない可能性を示唆している
（表１）
。
一方で、
オピオイド受容体に作用する化合物には、反復投与による精神依存性や身体依存性の形成に加えて耐性形成といっ

22

表１ KNT-127の検討から明らかとなった期待されるDOR作動薬による効果

THE CHEMICAL TIMES
２）
オピオイドδ受容体作動薬による向精神作用のメカニズム

次に我々はこの点をより明確にするために、電気生理学的な

KNT-127を用いた検討から、DOR作動薬による向精神薬とし検討を加えることにした。マウスPL-PFCを含む脳切片を用い、ての治療概念の実証（Proof of concept：POC）
は、上述したよパッチクランプ法により、興奮性シナプス後電流（EPSC）
を記録

うに十分に明らかにされつつある。一方で、DORの治療効果にした。KNT-127を脳スライスに灌流したところ、自発的EPSCと対する作用機序の実証（Proof of mechanism：POM）
について

微小EPSCの頻度が用量依存的に減少することを、また電気刺は未だ十分に明らかにされていない。

激により誘発されたEPSCのpaired-pulse ratio
（PPR）
が有意

齧歯類における内側前頭前野前辺皮質領域（prelimbic-PFC：に増加した35)。一方、EPSCの振幅、立ち上がり時間、減衰時間はPL-PFC）
は、情動調節に重要な役割を果たすことが示唆されて変化しなかった。これらのEPSCに対する効果は、選択的DOR拮いる。興味深いことにDOR受容体は、PL-PFCに高発現している

抗薬Naltrindoleの前処置により消失した。自発的EPSC／微小ことが報告されているにも関わらず、
これまでその詳細な役割は

EPSCの頻度およびPPRは、それぞれプレシナプスからのグルタ

十分に明らかにされてこなかった。我々はこれまでに、
マウスPL-

ミン酸放出量、放出確率を示す指標とされている。つまりこれら

PFCに電位依存性ナトリウムチャンネル活性化薬（Veratrine）
をの結果は、KNT-127はPL-PFCのDORを介して、プレシナプス側

局所灌流させ薬理学的に興奮させると、細胞外グルタミン酸濃からのグルタミン酸放出を抑制していることを示唆している。一度の上昇に伴って、オープンフィールド装置上で、NMDA受容体

方で、印加電流に応答して生じる活動電位の数がKNT-127灌流。このにより有意に減少することも確認された。この結果は、KNT-127

不安モデルを用いて、KNT-127をPL-PFCに局所灌流させると、がポストシナプス側の細胞興奮性も低下させる可能性を示唆し増加したグルタミン酸濃度を減少させ、同時に不安様行動も改（図1）。
ている35)を介した不安様行動が認められることを明らかにした

30-32)

マウスのPL-PFCにおける細胞外グル善した 。これらの結果は、

PL-PFCの解剖学的相同部位としてヒト腹内側前頭野が挙げ

タミン酸濃度増加をKNT-127は減少させることで、抗不安様作られている。この領域は、不安や抑うつ時に活動性が亢進するこ

用を示すことを示唆している。一方で、グルタミン酸トランスポー

ヒト腹内側前頭前野領域と解とが報告されている36, 37)。我々は、

33)

ター阻害薬
（TFB-TBOA）
をマウスのPL-PFCに局所灌流しても剖学的相同部位であるマウスPL-PFCを領域特異的に解析する

同様に細胞外グルタミン酸濃度は増加し、それに伴い不安様行

ことは、
うつ病・不安症の治療薬開発・病態解明に繋がると考えて動が認められた34)。興味深いことに、TFB-TBOA灌流で惹起されいる。これまでのマイクロダイヤリシス・電気生理学的な検討か

た不安様行動は、KNT-127の併用により抑制されたものの、増ら、DORは、PL-PFCの神経活動をプレシナプス側だけでなく、ポ加した細胞外グルタミン酸濃度は、KNT-127を併用しても影響

ストシナプス側においても抑制する機構の存在が明らかとなったを受けなかった。これらの結果は、Veratrine灌流で得られた結（図1）。さらにその抑制機構は、生得的不安の制御に関与してい果とは異なり、KNT-127はマウスのPL-PFCにおける細胞外グルる可能性が示唆されている。果たして、DOR作動薬は、
ヒト腹内タミン酸濃度増加を減少させることなく、抗不安様作用を示すこ

側前頭野の活動性を制御することで向精神作用を示すのか？今とを示唆している。つまりKNT-127は、DORを介してPL-PFCの後の臨床開発の成功が待たれる。

グルタミン酸神経伝達をプレシナプス側からもポストシナプス
側からも調節している可能性を示唆している（図1）。

図１ KNT-127はPL-PFCのDORを介して過剰なグルタミン酸神経伝達を抑制することで抗不安様作用を示す
マウスPL-PFCに電位依存性ナトリウムチャンネル活性化薬（Veratrine）
を局所還流させ薬理学的に興奮させると、細胞外グル
タミン酸濃度の上昇に伴って、NMDA受容体を介した不安様行動が認められる（左）。KNT-127は、DORを介して過剰なグル
タミン酸神経伝達を抑制することで、抗不安様作用を示す（右）。マイクロダイヤリシス・電気生理学的な検討から、DORは、PLPFCの神経活動をプレシナプス側だけでなく、
ポストシナプス側においても抑制する機構の存在が明らかとなった。

23

特集

オピオイド受容体、オレキシン受容体を標的とした創薬研究

DORを介した向精神作用メカニズムついては、明らかにしな
ければいけない課題が数多く残されている。POMが明らかにな

今後の展望

ることは、臨床応用の可能性を広げることに繋がる。作用機序の05

解明には、選択性と活性の優れに必須であるが、我々も含めて現

KNT-127の発見により、DORをターゲットとした向精神薬

在世界中において、KNT-127を用いた情動制御メカニズムの検のPOCおよびPOMの解明が大きく進歩した。最近でも、KNT-討が開始されている（表２）。さらに最近では、KNT-127を用いた

127の様なDORバイアスドリガンドが、心的外傷後ストレス障害

検討から、片頭痛治療薬 や大腸炎改善作用 といった新たな創に対する有効な治療薬になる可能性が示されるなど、新しい薬

薬ターゲットも見出されつつある（表１）。KNT-127が、DORの神理作用が明らかにされている28, 29)。今やKNT-127をリードとした経科学、薬理学研究の発展に寄与する化合物であることは、疑い

化合物は、SNC-80タイプのDOR作動薬で認められた痙攣誘発の余地のないところである。

作用を示さない、既存薬の有害作用や弱点を克服した有用性の

38)

39)

高い優れた向精神薬となることが期待されている。DOR作動薬
表2 KNT-127の検討から明らかとなったDORの薬理作用メカニズム

が、一日も早くベットサイドに届くことを願ってやまない。
参考文献
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Endogenous opioid peptides: multiple agonists and receptors.
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PL-PFC：内側前頭前野前辺皮質領域、IL-PFC：内側前頭前野下辺皮質領域
BLA：扁桃体基底外側核

３）DOR作動薬の臨床開発状況
これまで上述してきた前臨床試験データから示唆されるように、DOR作動薬には、優れた向精神作用が期待される。最近になり、DOR作動薬による臨床試験が行われた。その中の１つにアス
トラゼネカ社より開発されたAZD2327がある。
AZD2327は、Geller-Seifter 型コンフリクト試験、社会的相
互作用（Social interaction）
試験といったモデル動物において、またマイクロダイヤリシス試験におけるストレス暴露後の内側前頭前野ノルアドレナリン放出増加に対する抑制効果を示すことか
ら、抗不安様作用があることが、学習性無力試験の結果から抗うつ様作用が示唆されていた40)。
AZD2327については、
これまでに不安うつ病患者（anxious
major depressive disorder: AMDD）
を対照とした二重盲検
無作為化プラセボ対照パイロット試験（第2相試験）
の報告がさ
（9名）
また
れている41)。22名のAMDD患者に対して、プラセボ
はAZD2327
（13名）
の6 mg
（3 mgを1日2回投与）を4週間投与した。その結果、主要評価項目である HAM-Dおよび HAM-Aについては、
ともに有意な得点減少効果は得られなかったものの、AZD2327を投与された患者のHAM-A得点の減少効果が
HAM-D得点への影響に比べ大きいことが示され、AZD2327
は、抗うつ作用よりも抗不安作用の方が強い可能性が示されている10)。
今や、DOR作動薬の臨床でのPOCは明らかにされつつある。
最近になりいよいよ我が国においても、KNT-127よりもさらに選択性と作動活性の高い新規DOR作動薬による開発が進められている42)。今後の進捗に注目したい。

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