THECHEMICAL
TIMES
2021 No.1（通巻259号）
ISSN 0285-2446

02 新年を迎えて 代表取締役社長 野澤 学
不斉反応

03 不斉転写に基づく天然物合成
東京工業大学

栄誉教授

基礎研究機構

特命教授

鈴木 啓介

鉄触媒不斉クロスカップリング反応による

13 プロピオン酸系抗炎症化合物の合成
京都大学

化学研究所

教授

中村 正治 他

遷移金属触媒を用いた20 不斉プロパルギル位置換反応の開発
東京大学大学院工学系研究科

26

教授

西林 仁昭

s-PICA触媒による多置換アセトフェノン類およびケトエステル類の不斉水素化反応
関東化学株式会社 技術・開発本部 中央研究所 第一研究室

室長

片山 武昭

新年を迎えて代表取締役社長

あけましておめでとうございます。

野澤 学

当社は昨年11月、ライフ・バイオ分野の研究開発力強化を目的と「THE CHEMICAL TIMES」の読者の皆様におかれましては、つつした生命科学研究所（神奈川県伊勢原市）の新棟として「iLIS棟」

がなく良い新年を迎えられたこととお慶び申し上げます。また、新が完成し、現在立ち上げに向けて鋭意準備中でございます。iLIS棟型コロナウイルスに感染した方々にお見舞いを申し上げますとともでは、従来の研究分野である試薬や臨床検査薬に加え、再生医療に、最前線で新型コロナウイルスに対応されている医療従事者の等の新規分野にも対応した設備を設置いたします。これを機にライ

方々に心より感謝を申し上げます。

フ・バイオ分野の研究でさまざまな研究者のお役に立てるよう今後

昨年は、新型コロナウイルスにより、東京オリンピック・パラリンも努力してまいります。

ピックやその他のイベントも殆どが中止または延期となり、世界中

本誌は1950年の創刊以来、259号となりました。今後も本誌のの誰もが経験したことのない世の中へと一変してしまいました。1年

より一層の充実に取り組んでまいりますので、引き続き読者の皆様

経過した今も私たち人類はウイルスとの闘いの真っただ中といえのご指導、ご鞭撻を何卒よろしくお願い申し上げます。

ます。この1年の間に、検査薬が迅速に開発され、感染者の実態把握が可能となり、重症化を防ぐ治療対策が進み当初に比べ致死率

コロナ禍が続きますが、この1年が皆様にとって光輝に満ちた幸多い年でありますよう祈念しております。

が低下したといわれています。まだ特効薬と呼べる治療薬はありま
せんが、治療薬、ワクチンの開発はこれまでにないスピード感で進められています。昨年のノーベル化学賞は、ゲノム編集の新たな手法を開発した、マックス・プランク研究所のエマニュエル・シャルパン
ティエ博士、カリフォルニア大学バークレー校のジェニファー・ダウ
ドナ博士の女性2名の研究者が受賞しました。この授賞には、大阪大学名誉教授の中田篤男先生、九州大学教授の石野良純先生のグループがかつて発表した大腸菌DNA配列に関する掲載論文がこのゲノム編集の技術開発に貢献した業績の一つとして引用されたこともわが国にとって嬉しいニュースでした。また、この受賞対象となったゲノム編集の手法「CRISPR-Cas9（クリスパー・キャス９）」の技術は、新型コロナウイルスの研究でも用いられております。
さて、世界経済は新型コロナウイルスのパンデミックにより激し
く落ち込み、感染拡大防止と経済効果とのバランスを取る政策により少しずつ回復の兆しはみえてきています。しかし、欧米の感染者は引き続き増加しており、米大統領選挙での混乱による分断や米中貿易摩擦の影響がどうなっていくのか心配であります 。
日本においても「ZOOM、テレワーク」は誰もが知るワードとなり、オンラインの普及やデジタルシフトによりDX（デジタルトランス
フォーメーション）が進んでおります。今後もウィズコロナ、アフターコロナに対応した生活や働き方スタイルに変化させ、アカデミア
や産業界ともに科学技術の発展をさせなければならないと思います。私ども試薬業界も役割の一端を担い、貢献できるよう努めてまいります。

iLIS 棟THE CHEMICAL TIMES

不斉転写に基づく天然物合成
Natural Product Synthesis via Chirality Transfer

鈴 木 啓 介 Keisuke Suzuki (Honorary Professor, Institute Professor)
東京工業大学 栄誉教授 基礎研究機構 特命教授

Organization for Fundamental Research, Tokyo Institute of Technology

不斉合成、天然物合成、不斉転写

01

このように既存の不斉中心が破壊され、同時に不斉中心が新はじめにたに生まれるような不斉合成を、かつてMislow は自壊型不斉合成（self-immolative asymmetric synthesis）、Pracejus は“不斉反応を鍵とする天然物合成”という題で寄稿依頼を頂い不斉転移（asymmetric transfer）と名づけた２a)。不斉情報が伝た。有り難くお受けしたが、定年直後ということから極めて私的達されると言う意味で不斉転写とも呼べる過程であるが、もし、な回想になることをご容赦頂きたい。

（１）
光学活性な出発物質が入手容易、
（２）
転写が完璧
（特異的）
、

早速ながら、図１は1976年の Hofmann–La Rocheによる
ビタミン E 側鎖の合成である 。孤立不斉中心の制御のため、
1)（３）
他では生成物が得難い、という三条件がそろえば、光学活性化合物の合成法として面白い可能性を提供する。

プロパルギルアルコールを光学分割し、各鏡像体の三重結合を

本稿では、私達の天然物合成研究における不斉転写の例を紹

体はZ 、(S )体はE のアルケンに導いておく。この“細工”の後（R ）介したい。不斉転写に伴う立体化学の変化を表示するため、図２にClaisen 転位させると、
アラ不思議？同じ生成物となる。タネに凡例を示した。すなわち、反応基質の不斉点に黄緑色､ここか

あかしは、いす形遷移状態にある。出発物質を光学分割で得るな

ら不斉転写でできる新たな不斉点を空色で示す。図1で確認してど苦しいところがあり、実用性はさておくとして、大変考え方がほしい。さらに、
この不斉点の影響を利用した不斉誘起によって面白い。

増やした不斉点を橙色で示すことにする。

図2 凡例

02 不斉ピナコール転位反応
1983年、慶應大学の理工学部化学科、故土橋源一先生の助手に採用され、“ピナコール転位で不斉合成”というテーマを頂いたが、当時の教科書（モリソンボイド、第3版）には“ラセミ化を伴う”とあったので逡巡した。典拠は1950年、あのCurtin氏の実
３)
。
験である
（式1）

図１ 不斉転写によるビタミンE側鎖の合成

3

特集

不斉反応

しかし、検討の末、式２の反応を見出した４a)。すなわち、図のように、両性的なルイス酸である有機アルミニウム化合物が仲立ちとなり、円滑に立体特異的な1,2転位反応が進行したのである。
こうして実現される炭素骨格の変化や不斉転写の新鮮さに、すっ
かりヤミツキになった5)。

4f)。プロ
この方法をマクロリド抗生物質の合成に活用した（図４）

トマイシノリドIVのラクトン環を開き、逆合成していくと、二つの部分に類似の構造が出現した。C11–C17部分の合成には上の2.1 様々な転位基
図３には様々な基の転位能の優劣をまとめた。
π電子を持つ芳方法がそのまま通用したが、C1–C8部分では4,5-syn の立体化

香族基やアルケニル基はよい転位基、アルキル基やヒドリドなど学を作るため、ケトンではなくアルデヒドが必要であった。そのたは転位しにくい。転位の遷移状態の高低を考えてみると面白い。

めにメシルオキシケトンをDIBAL 還元し、そこから1,2-転位に結興味深いことにバナナ結合を持つシクロプロピル基は転位しびつける方法（還元的ピナコール転位）を開発した。生成物はアやすい。また、
アルキニル基はπ電子を持つものの転位しにくい

ルコールであるが、酸化してアルデヒドとし、さらに檜山反応を用が、ひと工夫すると、
よい転位基に変身した（後述）。

5,6-anti 体が得られた。
いると、目的の4,5-syn ，

図3 様々な置換基の転位能2.2 天然物合成への展開
さて、天然物合成である。(S )-乳酸エチルにGrignard反応で二つエチル基を導入した後、メタンスルホニル（メシル）
化を行うと反応基質が得られる。エチル基は上述のように転位しにくい
が、強めのルイス酸Et2AlClを用いると立体特異的に1,2-転位が
4b)。なお、CH3SO2Cl
起き、蟻の警報フェロモンが得られた（式3）（MsCl）とEt3Nによるメシル化はスルフェン経由であり、かなり
立体障害のあるアルコールであっても、低温で､ほとんど瞬時に行うことができる（式４）。ただし、活性種の寿命は短い。

図4 プロトマイシノリドIVの合成

さらに、
このマクロリド合成に関連して転位によるアルドール
6a)。これは目武雄先生の類比思考２b)によ合成法を開発した（図５）る発想で、上述のLewis酸によるメシルオキシ基の脱離をエポキ
さらに、α位に TMS 基を持つアルケニル基がすばらしく転位

先生
（名大工）
のグループでも同様な研究が行われており、共著

帯びる遷移状態の安定化に寄与するためである。また、ケトンのとしたのも懐かしい思い出となった。以下、この反応を用いた天還元において完璧な Cram 選択性という余禄も得られた4d)。式

然物合成を紹介する。

５は、これらの知見を活用して行ったエルダノリド（フェロモン）の不斉合成の鍵段階である4e)。
4シドの開環に見立てたものである。折しも山本尚先生、丸岡啓二

しやすいことが分った 。これはケイ素のβ効果がカチオン性を
4c)

THE CHEMICAL TIMES

図5 エポキシアルコール→アルドール転位

図６はマイシリドIV の合成の鍵段階である。BF3•OEt2を用いた1,2-転位の後、還元すると、立体配置の定まった合成中間体が得られた7a)。

図7 アベナシオリド、
イソアベナシオリドの合成

図6 マイシリドIV の合成

この反応を応用して抗菌性天然物アベナシオリド、
イソアベナ
7b)
。これらは互いにエピマーであるが、シオリドを合成した（図7）8a)
抗腫瘍性天然物フラキノシン類の合成を行った
（図8）
。これ

らはナフトキノン部とイソプレン部から成る複合構造を有する

2-ビニル-1，3−ジオール構造（波線枠）に着目し、下記の分岐経

o,o’
二置換芳香環と、が、その接合部（赤）の両側は第４級炭素、路を開発することができた。すなわち、Sharpless反応で合成し極めて立体障害が大きい。我々は、上述の転位反応がα位二置たエポキシケトンに対してビニル基およびTMSビニル基を導入

換のアルドールの合成に有効との知見を得ていたので6b)、波線する。転位反応はシリル基の有無に関わらず問題なく進行するで囲んだ1，
3-ジオール構造を構築すべく、勇躍モデル実験を試が、その後の還元は対照的であった。これはアルドールが還元さo -メトキシフェニル基までは問題なく転位するが
（runs
みたが、

れる際に、
シリル基の有無で立体電子効果と立体効果のバラン

1, 2）、肝心の2,6-ジメトキシフェニル基は全く転位せず、なんとスが変わるのがミソである。

立体保持でヒドリド（青）が転位した生成物Aが得られた（run 3）。
これは Bのように立体障害が極端に大きいため、アリール基が隣接基関与はするものの、1,2-移動はできないことを示唆していた。それに代わって起こるヒドリドの転位の立体化学は、隣接基関与で一度、
フェノニウムBを開く時にもう一度と、二度の立体反転で、見かけ上、立体保持となる。

図8 フラキノシンの合成
（1）

5

特集

不斉反応

そこで立体障害を軽減する方針で逆合成すると、アルキニル基の転位に辿りついたが、いかんせんジレンマはその転位能が低いことであった。ここで再び類比思考。
（１）
シクロプロピル基が転位しやすいこと、（２）
アルキンコバルト錯体のメタラシクロプロ
ピル構造、を関連づけた発想から、
アルキニル基をコバルト錯化
8b)
。
すると、
すばらしく転位しやすくなることが分った（式６）

図10 イソフラボノイドの生合成

図9はその後の合成を示している。また、側鎖部の不斉中心の制御はアルデヒドに対する硫黄イリドの反応によって行うことがこの生合成に想を得て、カテキンから合成したメシラートにできた8c)。こうして紆余曲折の末に得られたエポキシドであった

Me3Alを作用させると、円滑に1,2-転位が進行し、アリール基のが、ケガの功名よろしく、種々側鎖の異なるフラキノシン類縁体逆側からメチル基が攻撃した生成物が得られた
（式７）
。また、同

（A、B、D、H）の共通合成中間体となった 。

様な反応でAlH3を用いた1,2-転位でエクオールの不斉合成を行

8d)

11)
。
うことができた（式８）ロテノンはイソフラボノイド骨格を持つ５環式天然物であるが、東南アジアの伝統的漁法（lazy fishing：植物根を粉砕して水面に撒き、窒息して浮いた魚を一網打尽！）の魚毒本体として1932年、武居三吉、Butenandt（独）、LaForge
（米）
によって構
カ
造決定された歴史を有する12)。私達はその合成に興味を持ち、
図9 フラキノシンの合成（2）テキン合成で見出したフッ化アリールのSNAr反応による酸素環
アルドール中間体Aが示唆され形成法13)をもとに逆合成すると、2000年頃からカテキン系フラボノイドの合成研究を開始した

た
（図11）
。

が9)、その関連でイソフラボイド類にも興味を持った。これらのちがいはアリール基が２位にあるか、３位にあるかであるが、実は生
10)。
合成的にも1,2-転位（ラジカル経由）
を経ている
（図10）

図11 SNAr反応に基づくロテノンの逆合成

6THE CHEMICAL TIMES
これを先述の1,2-転位反応で合成すると考えると、二つの懸念が生じた。すなわち、（１）
フッ素の置換した電子不足型アリー
ル基の転位が可能か？
（２）
A環単位
（青）
を転位させたいが、同じ

03 脱芳香化構造を有するポリケチド化合物の合成

くアリール基のＤ環単位（赤）と区別可能か？である。検討の結ポリケチド生合成経路は生理活性物質の宝庫である。I型経路

果、答えはイエス、出発物質の立体化学がキメ手となることがからは脂肪酸やマクロリド類、一方、II型経路からはポリケチド鎖分った14a, b)。

が脱水縮合して多環式化合物が産み出される。図14には脱芳香化した部分構造を有する天然物の例を示した。注目すべき構造はジヒドロフェナントレンジオール（赤）、核間炭素置換基（青）、核（緑）などであるが、いずれも脱水しやすいこ
間1,2-cis -ジオールとや立体制御の手掛かりが乏しい点でその構築は難しい15)。

図12 ロテノンの合成

図14 脱芳香化部を持つII型ポリケチド多環式化合物

cis -エポキ
タネあかし
（図13）
。上述のD環（赤）の求核付加は、シドであることも手伝ってAに示す方向から完璧な立体選択性

3.1

軸不斉から中心不斉へで進行し、第3級アルコールの不斉中心が定まる。その結果、出

こうした多環構造の構築に関連し、ピナコール環化反応が突

発物質の立体配座に圧倒的な偏りが生じ、開裂するエポキシドの破口を開いてくれた。すなわち、軸不斉ビアリールジアルデヒド

C–O結合に対してアンチペリプラナーな位置にあるのは、転位しを還元的に環化させると、トランス体ジオールのみが生（M 体）てほしいA環とのC–C結合となる、というシカケである。

成し、立体化学は S, S であった。軸不斉が2つの中心不斉に転写16a)。
されたのである（図15）

図13 タネあかし

図15 ピナコール環化反応

図16は、アグリコンであるベナノマイシノンの合成の鍵段階を示している。こうして軸不斉→中心不斉の不斉転写は実際の形でもうまく機能し、目的の合成を完成した16b)。
しかし、
ここから全合成に向けて糖を導入しようとすると、ほとんど位置選択性はないことが分った。局所的なC 2対称性により、5位、6位水酸基に差がないためである。
7

特集

不斉反応
これはAのように4員環が開環する際に、三つの置換基の回転選択性が一致してこれを促進したためであり、生成したBは容易に6π閉環反応Cを起こした。

図16 ピナコール環化と擬似C2対称性
図19a 連続電子環状反応

検討の結果、“セミピナコール環化反応”（ 図17）
を開発し、問題を解決することができた16C)。すなわち、二つのアルデヒドのう

さらに、
ピナコール環化反応を行ってアシル化剤で反応を停

ち片方をアセタールとした基質に対し、SmI2とBF3•OEt2を作用止すると、ジオールの位置選択的保護体が得られ、TAN-1085

させるとモノ保護体が得られた。この際、プロトン源（水もしくはの初の合成が完成した（図19b）。

メタノール）の添加が必須であった。この場合も不斉転写は完璧である。こうして得られたジオールの選択的保護体を用い、ベナ
ノマイシン‐プラジマイシン類の全合成を行うことができた16d)。

図17 セミピナコール環化

図18は、多環式構造の構築に関連して開発したフェニルナフ

図19b TAN-1085 の全合成

（１）
ベンザ
タレン骨格への[2+2+2]アプローチである17)。これはイン-オレフィン
［2＋2］
付加環化、
（２）
スチレン単位の導入、（３）
連
続的なシクロブテン環の開環と６π電子環状閉環反応、から成っ

さらに、上述Ａ→Ｂの変換やＢのらせん構造にヒントを得て、不18b)。すなわち、“軸不斉合成経路を開拓することができた
（図20）

ている。

斉スチレン”に着目し、その不斉情報をビアリールの軸不斉に転写し､さらにジオールの中心不斉へとリレーしていくアプローチである。

図18 [2＋2＋2]アプローチ

この骨格構築法とピナコール環化反応を組み合わせると面白いことができる。抗生物質TAN-1085の合成の基質をSwern
酸化すると、室温で反応し、一挙にジアルデヒドが得られた
（図
18a)
。
19a）

図20 軸不斉スチレンと立体化学リレー

8

THE CHEMICAL TIMES
3.2

核間置換基の導入：ピナコール転位再訪

ポリケチド類 の 合 成に関 連し、また 別 の 手 法 も 開 発した
15)。出発点はニトリルオキシドを用いたイソオキサゾー（図21）

ルの合成である。面白いことに、両オルト位が置換したニトリル
オキシドは安定である。
しかし、反応性は十分で、1,3ジケトンやエノンとの反応により、イソオキサゾールを得ることができる。
第二段階はケトアルデヒドの不斉ベンゾイン環化反応で、Rovis
触媒を用い極めて高い鏡像体過剰率で環状ケトールが得られた19a, b, c)。
図23 イソオキサゾールに制御されたピナコール転位

セラガキノンＡは直線形５環性骨格を有する海産天然物である
21)。合成的課題は、核間位へイソプレン単位を導入する（図24）ことである。

図21 ニトリルオキシド－ベンゾインアプローチ
図24 セラガキノンＡ

ところが、
このケトールは酸でラセミ化しやすいことが分った
19d)。例えば、アリルシランとの反応で完全にラセミ体の（図22）

図25の上段はそのモデル反応である。すなわち、
α-ケトール

生成物が得られた。
したがって、ケトンのα位にも拘わらずSN1反cis -ジオールが得られ、これにプレニルバリウムを作用させると、応が起きること、
すなわちイソオキサゾールの大きなカチオン安にBF3•OEt2を作用させると、立体特異的に1,2-転位が起き、収定化効果が示唆された。

率よく目的物が得られた。
一方、実際の合成では二つの難問に直面した。第一にプレニル基が導入できず、やむなくアリル基を用いたこと、第二にアリル位のアセタールの存在により1,2-転位に酸触媒が使えなかったことである。幸いにもスルフェン（前述）を用いると首尾よく1,2転位が起き、交差メタセシスによりプレニル基に変換し､虎口を脱した。

図22 イソオキサゾールのα-カチオン安定化効果

折角、不斉合成したのにラセミ化とはということであるが、このカチオン安定化効果を逆手に取ると面白い可能性が開けた20)。
ビニル基の例で説明する
（図23）
。まず、
ビニルリチウムをα-ケ

cis -ジオールとする。BF3•OEt2を作用させる
トールに付加させ、と、1,2-転位が位置選択的、立体特異的に起き、ビニル基が核間位に移動する。ジオールのどちらが活性化されてもよさそうに思えるが、イソオキサゾールのカチオン安定化効果が勝った形である。このイオン化から同面的に1,2-転位が起きることにより、核間位に立体特異的に置換基を導入することができた。面白いことに、先述のピナコール転位とは対照的に、脱離基の根本の立体化学ではなく、転位基の根本の立体化学が生成物に反映されることである。

図25 セラガキノンＡの合成：核間プレニル化

9

特集

不斉反応

抗生物質BE-43472Bは複雑に縮環した８環骨格から成り、核間位で二つのアントラキノンが結合した構造を持つ（図26）。この基本骨格をピナコール転位反応を用いて形成することができた。すなわち、ジオールにCF3SO3Hを作用させると、ナフチル基の核間位への1,2-転位と同時にMOM基が除去され、転位生成物が定量的に得られる。これを酸と加熱すると、一挙に多環構造
ここから先はなかなか大変でを構築することができた22)。実は、
あったが．
．
．

図28 光酸化還元反応とスピロキシンＣの合成

反応機構は、(1)励起カルボニル酸素による水素引き抜き、（2）一電子移動、（3）
双性イオンにおける環化、である
（図29）
。一連
の過程がC–C結合の回転より速ければ立体保持で反応することが理解できる。

図26 BE-43472Bの合成

04 光酸化還元反応
図29 反応機構

最後に紹介する研究の発端は、
ビス-C -グリコシド類の合成研究にあった。この種の化合物が光に不安定なこと（キノン近傍の糖が光分解）
は単離の論文でも報じられていたので、極力､光を23)。
遮断した形で合成を進め、なんとか全合成を達成した（図27）

より酸化度の高いスピロキシンAの合成はさらに面白い 24b)。
図30のように、反応基質としてビスキノンを用いると、光酸化還元に続いてもう一つのキノンとの酸化還元が起きて、一挙にスピ
ロアセタールが得られる。驚いたことに、競合する暗反応が存在し、条件を選ぶと鏡像体を与えることが判明し、これを利用して両鏡像体を合成した。

図27 サプトマイシンＢ

しかし面白いのはここから、この全合成研究で遭遇した興味深い副反応のことである。すなわち、室内光を照射するだけで、ナフ
トキノンが容易にスピロエーテルに変換される
（図28）
。反応の
前後を比べると、キノンはヒドロキノンに還元され、C–H結合がC–O結合に酸化されている。
したがって、分子内酸化還元というわけであるが、面白いのはこれが立体保持で起きることである。
こうしてご縁を得た副反応であるが､これを抗生物質スピロキ
シンの合成に活用することにした。もう一つの鍵段階は超原子価
ヨウ素を用いたスピロアセタール化であり、ここからスピロキシンCを合成した24a)。
10

図30 光反応と暗反応：スピロキシンＡ両鏡像体合成

THE CHEMICAL TIMES
タネあかし。この反応基質には二つの配座AとBがあり、前者が圧倒的に多く存在するが、明反応と暗反応で、反応に関与する配座が異なることがポイントである。明反応は配座Aから反応してS）体を与えるが、暗反応は微量しか存在しない配座Bか（4S , 4’R）体を与える。
ら（4R , 4’
ここで配座Aは問題の水素がキノンカルボニルの近傍にあり、光反応に打ってつけである。一方、暗反応は酸塩基触媒によるエノール化に始まり、不利な配座Bから反応する。優先配座A
は動的平衡で消費された配座Bを補う役割を担うという、
まさにCurtin–Hammettの原理を思い起こさせる25）。ちなみに、あのCurtinさんである。

図31 Curtin–Hammett 系

05 おわりに
筆者の行ってきた研究を不斉転写の切り口から省みた。何かお役に立つことがあれば幸いである。個人的には、“ 思えば遠くに”と思う反面、“同じところをぐるぐる回った？”との感慨も。少しでもらせん階段を上っていたら、と思いつつ、もしそうであればどちら巻き？という愚にもつかせぬ思いが湧いたところで擱筆したい。
謝辞
本研究の成果は多くの共同研究者のアイデア、熱意、努力によるもので、ここに深謝する。最近の研究は、大森 建博士
（東京工業
大学）
、安藤吉勇博士（東京工業大学），
瀧川 紘博士（京都大学）、
楠見武徳博士（東京工業大学）に支えられた。心から感謝する。

11

特集
参考文献
1) K.-K. Chan, N. Cohen, J. P. De Noble, A. C. Specian, Jr. G. Saucy, J. Org.
Chem . 41(22), 3497–3505 (1976).
2) a) J. D. Morrison, H. S. Mosher, “ 不斉合成 ”，pp 13–15, 井上雄三､ 原田 馨 訳 , 東京化学同人（1973); (b) 目 武雄，化学総説 19，“ 有機合成反応の考え方 ” pp 1–24 (1978).
3) P. I. Pollak, D. Y. Curtin, J. Am. Chem. Soc . 72(2), 961–965 (1950).
4) (a) K. Suzuki, E. Katayama, G. Tsuchihashi, Tetrahedron Lett. 24(45),4997–5000 (1983); (b) G. Tsuchihashi, K. Tomooka, K. Suzuki,
Tetrahedron Lett. 25(38), 4253–4256 (1984); (c) K. Suzuki, E.
Katayama, G. Tsuchihashi Tetrahedron Lett. 25(17), 1817–1820(1984); (d) K. Suzuki, E. Katayama, G. Tsuchihashi Tetrahedron Lett.,
25(23), 2479–2482 (1984); (e) K. Suzuki, T. Ohkuma, G. Tsuchihashi,
Tetrahedron Lett. 26(7), 861–864 (1985); (f ) K. Suzuki, K. Tomooka,
E. Katayama, T. Matsumoto, G. Tsuchihashi, J. Am. Chem. Soc. 108(17),5221–5229 (1986).

22) (a) Y. Yamashita, Y. Hirano, A. Takada, H. Takikawa, K. Suzuki, Angew.
Chem. Int. Ed. 52(26), 6658–6661 (2013); (b) Y. Yamashita, Y. Hirano,
A. Takada, H. Takikawa, K. Suzuki, Synthesis 50(13), 2490–2515(2018).
23) (a) K. Kitamura, Y. Maezawa, Y. Ando, T. Kusumi, T. Matsumoto, K,
Suzuki, Angew. Chem. Int. Ed. 53(5), 1262–1265 (2014); (b) 総説：K.
Kitamura, Y. Ando, T. Matsumoto, K. Suzuki, Chem. Rev. 118(4), 1495–
1598 (2018).
24) (a) Y. Ando, A. Hanaki, R. Sasaki, K. Ohmori, K. Suzuki, Angew. Chem.
Int. Ed. 56(38), 11460–11465 (2017); (b) Y. Ando, D. Tanaka, R.
Sasaki, K. Ohmori, K. Suzuki, Angew. Chem. Int. Ed. 58(36), 12507–
12513 (2019).
25) (a) J. I. Seeman, Chem. Rev . 83(2), 83–134 (1983); (b) J. I. Seeman, J.
Chem, Ed . 63(1), 42–48 (1986).

5) 鈴木啓介 , 有機合成協会誌 46(4), 367–377 (1988).

東京工業大学6) (a) K. Maruoka, M. Hasegawa, H. Yamamoto, K. Suzuki, M. Shimazaki,
G. Tsuchihashi, J. Am. Chem. Soc. 108(13), 3827–3829 (1986); (b)M. Shimazaki, H. Hara, K. Suzuki, G. Tsuchihashi, Tetrahedron Lett.
28(47), 5891–5894 (1987).

〔経7) (a) K. Suzuki, T. Matsumoto, K. Tomooka, K. Matsumoto, G. Tsuchihashi,
Chem. Lett. 16(1), 113–116 (1987); (b) K. Suzuki, M. Miyazawa, M.
Shimazaki, G. Tsuchihashi, Tetrahedron 44(13), 4061–4072 (1988).
8) (a) T. Saito, M. Morimoto, C. Akiyama, T. Matsumoto, K. Suzuki, J.
Am. Chem. Soc. 117(43), 10757–10758 (1995); (b) T. Nagasawa, K.
Taya, M. Kitamura, K. Suzuki, J. Am. Chem. Soc. 118(37), 8949–8950(1996); (c) T. Saito, T. Suzuki, K. Takeuchi, T. Matsumoto, K. Suzuki,
Tetrahedron Lett ., 38(21), 3755–3758 (1997); (d) T. Saito, T. Suzuki, C.
Akiyama, T. Ochiai, K. Takeuchi, T. Matsumoto, K. Suzuki, J. Am. Chem.
Soc. 120(45), 11633–11644 (1998).
9) (a) K. Ohmori, M. Takeda, T. Higuchi, T. Shono, K. Suzuki, Chem. Lett.
38(9), 934–935 (2009); (b) K. Ohmori, T. Yano, K. Suzuki, Org. Biomol.
Chem. 8(12), 2693–2696 (2010); (c) S. Stadlbauer, K. Ohmori, F.
Hattori, K. Suzuki, Chem. Commun. 48(67), 8425–8427 (2012).
10) M. F. Hashim, T. Hakamatsuka, Y. Ebizuka, U. Sankawa, FEBS Lett.
271(1–2), 219–222 (1990).
11) K. Nakamura, K. Ohmori, K. Suzuki, Chem. Commun . 51(32), 7012–
7014 (2015).
12) (a) S. Takei, S. Miyajima, M. Ohno, Ber. 65, 1041–1049 (1932); (b) F. B.
LaForge, H. L. Haller, J. Am. Chem. Soc. 54(2), 810–818 (1932); (c) A.
Butenandt, W. McCartney, Ann. 494, 17–41 (1932).
13) T. Higuchi, K. Ohmori, K. Suzuki, Chem. Lett . 35(9), 1006–1007 (2006).
14) (a) K. Nakamura, K. Ohmori, K. Suzuki, Angew. Chem. Int. Ed. 56(1),
182–187 (2017); (b) S. Matsuoka, K. Nakamura, K. Ohmori, K. Suzuki,
Synthesis 51(5), 1139–1156 (2019).
15) 瀧川紘 , 鈴木啓介 , 有機合成協会誌 77(1), 13–25 (2019).

16) (a) K. Ohmori, M. Kitamura, K. Suzuki, Angew. Chem., Int. Ed., Engl.
38(9), 1226–1229 (1999); (b) M. Kitamura, K. Ohmori, T. Kawase,
K. Suzuki, Angew. Chem. Int. Ed., Engl. 38(9), 1229–1232 (1999);(c) K. Ohmori, M. Kitamura, Y. Ishikawa, H. Kato, M. Oorui, K. Suzuki,
Tetrahedron Lett . 43(39), 7023–7026 (2002); (d) M. Tamiya, K.
Ohmori, M. Kitamura, T. Arai, H. Kato, M. Oorui, K. Suzuki, Chem. Eur . J .
13(35), 9791–9823 (2007).
17) (a) I. Takemura, K. Imura, T. Matsumoto, K. Suzuki, Tetrahedron
Lett. 47(37), 6673–6676 (2006); (b) I. Takemura, T. Matsumoto, K.
Suzuki, Tetrahedron Lett. 47(37), 6677–6679 (2006); (c) T. Hamura,T. Suzuki, T. Matsumoto, K. Suzuki, Angew. Chem. Int. Ed., 45(38),6294–6296 (2006); (d) T. Suzuki, T. Hamura, K. Suzuki, Angew. Chem.
Int. Ed . 47(12), 2248–2252 (2008).
18) (a) K. Ohmori, K. Mori, Y. Ishikawa, H. Tsuruta, S. Kuwahara, N. Harada,
K. Suzuki, Angew. Chem. Int. Ed. 43(24), 3167–3171 (2004); (b) K.
Mori, K. Ohmori, K. Suzuki, Angew. Chem. Int. Ed . 48(31), 5633–5637(2009).
19) (a) Y. Hachisu, J. W. Bode, K. Suzuki, J. Am. Chem. Soc. 125(28),8432–8433 (2003); (b) H. Takikawa, Y. Hachisu, J. W. Bode, K. Suzuki,
Angew. Chem. Int. Ed. 45(21), 3492–3494 (2006); (c) H. Takikawa, K.
Suzuki, Org. Lett . 9(14), 2713–2716 (2007); (d) H. Takikawa, K. Hikita
K. Suzuki, Angew. Chem. Int. Ed . 47(51), 9887–9890 (2008).
20) K. Suzuki, H. Takikawa, Y. Hachisu, J. W. Bode, Angew. Chem. Int. Ed.
46(18), 3252–3254 (2007).
21) A. Takada, Y. Hashimoto, H. Takikawa, K. Hikita, K. Suzuki, Angew.
Chem. Int. Ed. 50(10), 2297–2301 (2011).

12

不斉反応

栄誉教授

基礎研究機構特命教授 日本学士院会員

歴〕 1978年東京大学理学部化学科卒業、1983年同大理学系大学院化学専門博士課程修了、理学博士。1983年慶應義塾大学理工学部化学科助手、1987年同専任講師、1988年同助教授、1994年同教授、1996年東京工業大学 理学部化学科教授等を経て、2020年定年、4月より現職。

〔専門〕 有機合成化学〔連絡先〕 e-mail: ksuzuki@chem.titech.ac.jp〔所属先〕 東京工業大学 基礎研究機構 152－8551 目黒区大岡山2-12-1

THE CHEMICAL TIMES

鉄触媒不斉クロスカップリング反応によるプロピオン酸系抗炎症化合物の合成
Iron-Catalyzed Enantioselective Cross-Coupling Reactions
for the Synthesis of Propionic Acid Anti-inflammatory Compounds

中 村 正 治 NAKAMURA Masaharu (Professor)

岩本 貴寛 IWAMOTO Takahiro (Assistant Professor)

Institute for Chemical Research, Kyoto University

Institute for Chemical Research, Kyoto University

京都大学 化学研究所 教授

京都大学 化学研究所 助教

神 将 吉 JIN Masayoshi (Associate Director)

奥園 智絵美 OKUZONO Chiemi (Graduate Student)

Pharmaceutical Technology Division, Daiichi Sankyo Co., Ltd.

Institute for Chemical Research, Kyoto University

第一三共株式会社 製薬技術本部 主査

京都大学 化学研究所 修士学生

鉄触媒、不斉クロスカップリング反応、医薬品

01 はじめに
遷移金属触媒を用いたクロスカップリング反応は官能基選択性が高く、立体特異的・立体選択的な反応も可能であることから
有機化合物の骨格構築に極めて有用であり、機能性有機分子の図1 農薬・医薬品活性原体および有機電子材料の合成へのクロスカップリング反応の応用

1)。
しかし、触媒とし開発および生産に広く利用されてきた（図1）て用いられる遷移金属には重金属毒性が懸念され、特に医薬品産業では残留金属量を厳密に制御する必要がある。医薬品規制

表1 医薬品中の残留金属の許容量

調和国際会議（ICH）から示されている、医薬品中の残留金属量

金属種の許容量は表1の通りである2)。
クロスカップリング反応の触媒として頻用されるパラジウムやニッケルは、表1に示すとおり規制値が厳しく、残渣の除去も容易ではないという技術的な問題がある。残留金属のppmオーダーでの除去法を開発するには多大な検討とコストが必要となることも多く、製造プロセス上の課題として今なお検討が進められている3)。一方、鉄触媒は同じ遷移金属でありながら低毒性であり、またその除去法も容易であることから（希塩酸による分液操作でppbオーダーまで除去可能）、医薬品のような残留金属の規制が厳しい化合物の製造に適した触媒となり得る4)。鉄触媒には、資源量が豊富であること、低価格であること等といった産業面でのメリットもあることから、鉄触媒クロスカップリング反応の産業応用も精力的に研究され始めている5)。

経口薬 (ppm)

注射薬 (ppm)

吸入薬 (ppm)

Co

5

0.5

0.3

Ru, Rh, Pd

10

1

0.1
0.5

Ni

20

2

Cu

300

30

3

Fe

N/Aa)

N/Aa)

N/Aa)

a) ICHの元素不純物ガイドライン Q3D(R1)には記載なし

ルGrignard反応剤を立体特異的にカップリングさせる方法を開発した7)。2002年にはFürstnerらによって芳香族塩化物およびスルホン酸エステルとアルキルGrignard反応剤とのクロスカッ
プリング反応が報告された8)。2004年になると複数のグループ
からハロアルカンと芳香族Grignard反応剤とのクロスカップリ
ング反応が報告されており9)、我々の研究グループもテトラメチ
ルエチレンジアミン（TMEDA）
を添加物とする反応を報告した
9a)

鉄触媒クロスカップリング反応の歴史は古く、Kochiらが
1 9 7 1 年に報 告した鉄 触 媒によるハロアルケンとアル キ ル
Grignard反応剤とのクロスカップリング反応に遡る 。パラジウ
6)

ムやニッケルに比べて反応制御が困難なことから長らく進展がなかったが、1998年にCahiezらは種々のアルキルおよびアリー。基質として広範なハロアルカン類が利用可能となったことで、エナンチオ選択的・収束的なカップリング反応の開発が原理的に可能となった。すなわち、第二級あるいは三級のハロアルカンを基質として用い、適切な不斉配位子選択したならば、鉄触媒不斉
カップリングが達成できるはずである。後述のようにニッケル、コ
バルト触媒を用いた不斉カップリング反応の例は知られている
13

特集

不斉反応

が、鉄触媒不斉クロスカップリング反応は報告例がなかった10)。
そこで我々は、鉄触媒クロスカップリング反応の精密制御による
α−アリールプロピオン酸類の触媒的不斉合成に挑戦した。
α−
アリールプロピオン酸類は後述するプロピオン酸系抗炎症薬の基本骨格である。

図3 イブプロフェンの工業生産ルート12)

図2 代表的なプロピオン酸系抗炎症薬 (開発会社)

世界初のプロピオン酸系抗炎症薬であるイブプロフェンは、ステロイド系抗炎症薬やアスピリンよりも副作用の少ない抗炎

図4 ナプロキセンの工業生産ルート13)症薬として開発され、1969年に発売された。その有効性や入手性の高さからWHO必須医薬品リストにも収載されており、今な
お世界中で利用されている薬である11)。その後もさまざまなプ
ロピオン酸系抗炎症薬が開発され、医療の現場で用いられている（図2）。これらのプロピオン酸系抗炎症薬の合成方法は、当然02それぞれの化合物によって異なり、また化合物ごとに様々な合

化学量論量のジアミン配位子あるいは触媒量のビスホスフィン配位子を用いる
鉄触媒クロスカップリング反応12)とナ成方法が開発されている。例として、
イブプロフェン
（図3）

脂肪族ハロゲン化物を求電子剤としたクロスカップリング反応

13)の工業生産ルートを紹介する。これらプロピ
プロキセン
（図4）

は、現在広く用いられているパラジウム触媒が比較的苦手とする

オン酸系抗炎症薬の多くはラセミ体として開発・販売されている形式の反応である。筆者らは2004年に触媒量の塩化鉄（FeCl3）が、活性体はエナンチオマーのS 体である。こうしたことから、単の存在下、種々の芳香族マグネシウム反応剤と第一級および第からなる医薬品も市販され一のエナンチオマーのみ（S 体のみ）二級ハロアルカンとの熊田−玉尾−Corriuカップリング反応が速ており、デクスイブプロフェンやナプロキセンがそれにあたる。

9a)。同反応では鉄に対するやかに進行することを報告した（図5）

ナプロキセン合成の最終段階にあるα−ハロプロピオン酸誘導

配位子としてジアミン配位子（TMEDA）の添加が鍵となってお体と芳香族Grignard反応剤との置換反応を、触媒的な不斉カッり、TMEDAを添加しない場合は低収率に留まる。また、触媒量

プリング反応にすることができれば、光学活性プロピオン酸系抗の添加ではあまり効果がなく、マグネシウム反応剤に対して当量

炎症薬の効率的な合成法となることは明白である。本稿では、筆程度以上添加する必要があった。これは、TMEDAの鉄への配位者らが最近開発した鉄触媒不斉クロスカップリングによるエナンとマグネシウムへの配位が競合するため、触媒量では十分に鉄チオ選択的なα−アリールプロピオン酸類の合成法を開発につ触媒を制御できないためと考えられる。このような知見を元に、いて紹介する。本反応と簡便な脱保護および再結晶精製法を組TMEDAを用い更なる反応開発を行った結果、芳香族亜鉛反応

み合わせることによりデクスイブプロフェンやナプロキセンのよ剤を用いた根岸カップリングも効率的に進行することを見出した

うな医薬品が実用的な光学純度で合成可能となった。また同反14)

応の開発の背景として、筆者らの研究室で開発してきた鉄触媒に剤としてアルケニル亜鉛反応剤 16)を用いることができるなど優。この際、求電子剤としてアルキルスルホン酸エステル15)、求核よるハロアルカンとGrignard反応剤とのクロスカップリング反れた応用性を確認している（図6）。有機亜鉛反応剤は、有機マグ

応についてもその概要を紹介する。

ネシウム反応剤に比べて反応性が穏やかであり、官能基共存性に優れているため、複雑な分子構造を有する医・農薬およびその中間体の合成法として期待される。

14

THE CHEMICAL TIMES

図5 脂肪族ハロゲン化物を用いたクロスカップリング反応

図8 鉄−SciOPP錯体の構造

鉄−SciOPP錯体を用いることで、第一級および第二級ハロ
アルカンとアリールGrignard反応剤とのクロスカップリング反応は収率よく進行し、またブロモアダマンタンのような第三級
22)。アリー
ハロアルカンも基質として用いることができる（表2）

図6 アルケニル亜鉛反応剤を用いたクロスカップリング反応

ルGrignard反応剤の適用可能範囲も広く、かさ高いメシチル
Grignard反応剤も利用可能である (entry 5)。

このTMEDAを添加剤に用いるカップリング反応は、下図に示すように100 kgまでスケールアップ可能であり、小野薬品工業
株式会社によって、喘息治療薬として開発されたゲミルカストの表2 鉄−SciOPPを用いたクロスカップリング反応

治験薬合成に応用されている。

図7 鉄触媒によるハロアルカン熊田−玉尾−Corriuカップリング（大スケール合成）

筆者らは更に、鉄触媒クロスカップリング反応の触媒的精密制御を目指し、オルトフェニレン架橋構造を有するキレート型ビ
スホスフィン配位子、SciOPP (spin-control-intended orthophenylene bisphosphine) の設計・開発、
さらにその鉄錯体

鉄−SciOPP触媒存在下、（ヨードメチル）
シクロプロパン1を基の合成を行い、種々のクロスカップリング反応への応用を行った

質としてメシチルGrignard反応剤とのクロスカップリング反応17)。この鉄錯体は、種々のハロアルカンを求電子剤とした
（図8）

を行うと、
シクロプロパン部位が開環してメシチル化された2の（Al）
カップリング反応
根岸（Zn）
カップリング反応14,15,16,18)、根岸みが得られ、
シクロプロパン環を維持したカップリング体は得ら、薗頭カップリング反応 、鈴木カップリング の良い触媒とな

れない
（図9）
。本反応はアルキルラジカル中間体の生成を伴って

19)

20)

21)

ることが明らかとなっている。本稿ではGrignard反応剤とのカッ

進行しているものと考えられる。

プリングの結果を紹介する。

15

特集

不斉反応

図9（ヨードメチル）
シクロプロパンとのカップリング反応

α−ブロモ酢酸エステルを基質とした場合には、反応は–78 °C
でも進行し目的とするカップリング体が収率良く得られた23)。興図11 触媒的不斉クロスカップリング反応

味深いことに本反応は配位子を必要とせず、SciOPP配位子の有無に関わらず同様な収率でカップリング体を与えた（表3）。
表3 α−ブロモ酢酸エステルとのカップリング反応

数多の不斉配位子のスクリーニングの結果、リン上に不斉点を有する嵩高いPキラル配位子 27) が有効である事を見出だし、触媒としてFe(acac) 3と(R , R )-BenzP*を、基質として2,3,3-trimethylbutyl (theptyl) 2-chloropropionateを用いた場合に良好な収率・エナンチオ選択性で目的物が得られることを明らかにした。この最適条件を用いたときの基質の適用範
囲を表4に示す。本反応では電子豊富および電子不足のアリー
ルGrignard反応剤を用いることができ、2-クロロブタン酸エス
テルや2-クロロ-4-メチルペンタン酸エステルを基質とした場合にも良好な収率・選択性で目的物が得られた。さらにアルケニル

なお、配位子を添加しない本反応系は第一級ハロアルカンであるα−ブロモ酢酸エステルのみに有効であり、第二級ハロアル

Grignard反応剤も求核剤として利用可能であり、目的物が52%
収率、91:9 erで得られた。

カンであるα−ブロモプロピオン酸エステルを基質とした場合には著しい収率低下が見られた（図10）。第二級ハロアルカンを持つα−ハロエステルの反応には、次節で述べるように配位子の添加が必須である。

図10 α−ブロモプロピオン酸エステルとのカップリング反応

03 α鉄触媒不斉クロスカップリング反応による−アリールプロピオン酸類の合成
エナンチオ選択的・収束的なクロスカップリング反応は、不斉合成において強力な方法である。すでにニッケル 24)やコバルトを触媒とする不斉クロスカップリング反応は報告されている

25)が、鉄を触媒とする方法は開発されていなかった。今回我々は、Fe(acac)3と(R , R )-BenzP*を触媒とするα−ハロプロピオン酸
エステルとアリールGrignard反応剤との不斉クロスカップリン
26)。
グ反応を開発した（図11）

16

表4 不斉クロスカップリングの適用範囲

THE CHEMICAL TIMES
得られたカップリング体は、酸性条件下で容易に脱保護でき、さらにオクチルアミン塩として結晶化することで光学純度の高いカルボン酸を得ることができる。代表的な例としてデクスイブプ
ロフェンの結果を紹介するが、光学的に純粋な目的物が得られた（図12）。

図14 鈴木カップリングにおける配位子の効果

図12 不斉収束型カップリング反応と光学的に純粋なデクスイブプロフェンの合成

この不斉鈴木カップリングにより、表5に示すようなα−アリー
ルプロピオン酸類が合成可能であり、医薬品であるイブプロフェ
ンやナプロキセンのエナンチオ選択的合成も短工程で達成可能

末端にオレフィンを持つラジカルプローブ型の求電子剤3を用いてクロスカップリング反応を行ったところ、通常のカップリ
ング体4が収率12%、85:15 erで得られるともに、環化生成物であった。
表5 不斉鈴木カップリングによるプロピオン酸系抗炎症鎮痛薬活性原体の合成

5がラセミ体の混合物として40%収率で得られた
（図13）
。環化
生成物が得られていることから本反応はラジカル経由で進行していることが強く示唆される。また、通常のカップリング体でのみ不斉誘起が見られ環化生成物では不斉誘起が見られないことから、鉄触媒によって生成したラジカル中間体6および6’は溶媒ケージからいったん抜け出していると推定される。

現在のところ、反応機構は図15に示すとおり、I/II/III価の鉄錯
図13 ラジカルプローブを用いた反応

体とアルキルラジカル中間体Bが関与するものと考えている29)。
Fe(acac)3は系内で還元されるとともにリン配位子の配位を受けFe(I)錯体Aが生成し、この錯体Aが基質からハロゲンをラジ

なお、本不斉クロスカップリング反応はアリールホウ素種を求カル的に引き抜き、
アルキルラジカルBとFe(II) 錯体Cが生成す核剤とする鈴木カップリングにも展開可能である28)。興味深いる。錯体CはアリールGrignard反応剤と反応しモノアリール鉄

ことに、前述の熊田−玉尾−Corriuカップリングにおける最適配錯体Dが生成し、さらにアルキルラジカルBが付加してIII価錯体

位子(R , R )-BenzP* (L1)を用いてもラセミ体が得られるのみでEを与える。この錯体Eから還元的脱離により光学活性なカップリあり、エナンチオ選択的なカップリング反応を達成するには(R ,ング生成物が得られるとともに、Fe(I)錯体Aが再生するというメ

R )-QuinoxP* (L5)を用いる必要がある（図14）。これは、(R , R )-カニズムである。なお、DFT計算によると、BenzP*を配位子としBenzP*を用いた場合にはトランスメタル化が極めて遅いため不て用いる不斉熊田−玉尾−Corriuカップリングでは上記還元的斉クロスカップリング反応は進行せず、配位子が脱離した鉄錯体

脱離の段階が、一方QuinoxP*を用いる不斉鈴木カップリングでがクロスカップリング反応を触媒しているためラセミ体のみが得はラジカル付加の段階がエナンチオ選択性を決定する段階であられているものと考えられる。

ることが示されている。配位子の電子的な効果の微妙な違いによって、還元的脱離から（形式的な）
酸化的付加に立体選択性の決定段階が変化する例としても面白い。
17

特集

不斉反応

図15 推定反応機構

04 終わりに以上述べてきたように、我々は鉄触媒による高選択的クロス
カップリング反応の開発に取り組んできた。本稿で紹介した不斉クロスカップリング反応により、短工程でプロピオン酸系抗炎症薬を合成できるようになったことは産業界においても意義深いと思われる。我々は、不斉反応では無いが、ハロゲン化糖と芳香族亜鉛反応剤とのジアステレオ選択的な鉄触媒クロスカップリ
ング反応を開発し、SGLT-2阻害型の糖尿病治療薬活性原体カ
ナグリフロジンの合成にも応用可能であることを示している30)。
従来、医薬品合成において不斉合成法はその触媒コストの高さ
や触媒回収・除去の難しさから必ずしも普及してこなかったが31)、
鉄触媒であればこういった問題を回避できると考えられる。鉄触媒反応にも、入手容易な配位子の利用や反応の適用範囲の拡大といった課題があるものの、課題を解決し、医薬品に限らずさま
ざまな化合物の合成研究や誘導体展開に利用されることを期待して、今後も研究を進めていきたい。

18

THE CHEMICAL TIMES
参考文献
1) (a) N. Miyaura Ed. Cross-Coupling Reactions: A Practical Guide(Springer-Verlag, Berlin, 2002). (b) A. de Meijere, S. Bräse, M. Oestreich
Eds. Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions and More (Wiley-VCH,
Weinheim, 2014) pp. 995-1066. (c) Nishihara, Y. Ed. Applied CrossCoupling Reactions (Springer-Verlag, Berlin, 2013).
2) International council for harmonization of technical requirementsfor pharmaceuticals for human use (ICH), “Guideline for elemental
impurities, Q3D(R1)” https://database.ich.org/sites/default/files/Q3DR1EWG_Document_Step4_Guideline_2019_0322.pdf ( 参照 2020-0824)
3) 最近の研究例については下記を参照されたい。(a) C. Affouard, R. D.
Crockett, K. Diker, R. P. Farrell, G. Gorins, J. R. Huckins, S. Caille, Org.
Process Res. Dev. 19(3), 476-485 (2015). (b) J. Recho, R. J. Black, C.
North, J. E. Ward, R. D. Wilkes, Org. Process Res. Dev. 18(5), 626-635(2014).

27) T. Imamoto, Chem. Rec. 16(6), 2659-2673 (2016).
28) T. Iwamoto, C. Okuzono, L. Adak, M. Jin, M. Nakamura, Chem.
Commun. 55(8), 1128-1131 (2019).
29) (a) A. K. Sharma, W. M. C. Sameera, M. Jin, L. Adak,C. Okuzono, T.
Iwamoto, M. Kato, M. Nakamura, K. Morokuma, J. Am. Chem. Soc.
139(45), 16117-16125 (2017). (b) W. Lee, J. Zhou, O. Gutierrez, J.
Am. Chem. Soc. 139(45), 16126-16133 (2017).
30) L. Adak, S. Kawamura, G. Toma, T. Takenaka, K. Isozaki, H. Takaya, A.
Orita, H. C. Li, T. K. M. Shing, M. Nakamura, J. Am. Chem. Soc. 139(31),10693-10701 (2017).
31) 新開一郎 監修「キラル医薬中間体のプロセス技術－開発・製造とア
ウトソーシングの動向－」（技術情報協会，東京，2001）4) (a) A. Fürstner, ACS Cent. Sci. 2(11), 778-789 (2016). (b) I. Bauer, H.J. Knölker, Chem. Rev. 115(9), 3170-3387 (2015). (c) E. Nakamura, T.
Hatakeyama, S. Ito, K. Ishizuka, L. Ilies, M. Nakamura, Org. React. 83,
1-209 (2014).
5) (a) 東ソー株式会社，特許第 3161360 号，特許第 3216566 号，特許第4207243 号，特許第 3972405 号 . (b) 江口久雄，西山正一，石川真一，
曽我真一，鯉江泰行，有機合成化学協会誌 70(9), 937-946 (2012). (c)A. Piontek, E. Bisz, M. Szostak, Angew. Chem. Int. Ed. 57(35), 1111611128 (2018). (d) J. Legros, B. Figadère, Nat. Prod. Rep . 32(11),1541–1555 (2015).
6) M. Tamura, J. K. Kochi, J. Am. Chem. Soc. 93(6), 1487-1489 (1971).
7) G. Cahiez, H. Avedissian, Synthesis 8, 1199-1205 (1998).
8) A. Fürstner, A. Leitner, M. Méndez, H. Krause, J. Am. Chem. Soc.
124(46), 13856-13863 (2002).
9) (a) M. Nakamura, K. Matsuo, S. Ito, E. Nakamura, J. Am. Chem. Soc.
126(12), 3686-3687 (2004). (b) T. Nagano, T. Hayashi, Org. Lett. 6(8),1297-1299 (2004). (c) R. Martin, A. Fürstner, Angew. Chem., Int. Ed.
43(30), 3955-3957 (2004). (d) R. B. Bedford, D. W. Bruce, R. M. Frost, J.
W. Goodby, M. Hird, (24), Chem. Commun. 2822-2823 (2004).
10) 鉄触媒による不斉反応は以下を参照されたい。(a) A. Casnati, M. Lanzi,
G. Cera, Molecules 25(17), 3889 (2020). (b) K. Gopalaiah, Chem. Rev.
113(5), 3248-3296 (2013).
11) K. D. Rainsford, Int. J. Clin. Pract. 67(suppl. 178), 1-2 (2013).
12) N. J. Stuart, A. S. Sanders, United States Patent , 3,385, 886 (1961).
13) P. J. Harrington, E. Lodewijk, Org. Process Res. Dev. 1(1), 72-76 (1997).
14) M. Nakamura, S. Ito, K. Matsuo, E. Nakamura, Synlett (11), 1794-1798(2005).
15) S. Ito, Y. Fujiwara, E. Nakamura, M. Nakamura, Org. Lett 11(19), 43064309 (2009).
16) T. Hatakeyama, N. Nakagawa, M. Nakamura, Org. Lett. 11(20), 44964499 (2009).
17) M. Nakamura, T. Hatakeyama, Y. Fujiwara, patent application; PCT/
JP2009/054588，WO 2010/001640 A1.
18) T. Hatakeyama, Y. Kondo, Y. Fujiwara, H. Takaya, S. Ito, E. Nakamura, M.
Nakamura, Chem. Commun . (10), 1216-1218 (2009).
19) (a) S. Kawamura, T. Kawabata, K. Ishizuka, M. Nakamura, Chem.
Commun. 48(75), 9376-9378 (2012). (b) S. Kawamura, K. Ishizuka, H.
Takaya, M. Nakamura, Chem. Commun . 46(33), 6054-6056 (2010).
20) (a) T. Hatakeyama, Y. Okada, Y. Yoshimoto, M. Nakamura, Angew.
Chem., Int. Ed. 50(46), 10973-10976 (2011). (b) T. Hatakeyama, Y.
Yoshimoto, T. Gabriel, M. Nakamura, Org. Lett. 10(23), 5341-5344(2008).
21) (a) T. Hatakeyama, T. Hashimoto, Y. Kondo, Y. Fujiwara, H. Seike, H.
Takaya, Y. Tamada, T. Ono, M. Nakamura, J. Am. Chem. Soc. 132(31),10674-10676 (2010). (b) T. Hashimoto, T. Hatakeyama, M. Nakamura,
J. Org. Chem. 77(2), 1168-1173 (2012).
22) T. Hatakeyama, Y. Fujiwara, Y. Okada, T. Itoh, T. Hashimoto, S.
Kawamura, K. Ogata, H. Takaya, M. Nakamura, Chem. Lett. 40(9),1030-1032 (2011).
23) M. Jin, M. Nakamura, Chem. Lett. 40(9), 1012-1014 (2011).
24) (a) S. Lou, G. C. Fu, J. Am. Chem. Soc. 132(4), 1264-1266 (2010). (b) G.
C. Fu, ACS Cent. Sci. 3(7), 692-700 (2017).
25) J. Mao, F. Liu, M. Wang, L. Wu, B. Zheng, S. Liu, J. Zhong, Q. Bian, P. J.
Walsh, J. Am. Chem. Soc. 136(50), 17662-17668 (2014).
26) M. Jin, L. Adak, M. Nakamura, J. Am. Chem. Soc. 137(22), 7128-7134(2015).

19

特集

不斉反応

遷移金属触媒を用いた
不斉プロパルギル位置換反応の開発
Development of Transition Metal-Catalyzed Asymmetric Propargylic Substitution Reactions

西 林 仁 昭 Yoshiaki Nishibayashi Dr. Eng.

国立大学法人 東京大学大学院工学系研究科 教授 博士(工学)
School of Engineering, The University of Tokyo

プロパルギルアルコール、置換反応、アレニリデン錯体

01 はじめに活発な検討がなされ数多くの成功例が報告されてきた遷移金
属触媒を用いた不斉アリル位置換反応とは対照的に、遷移金属触媒を用いたプロパルギル位置換反応の一般性が高い反応系の開発は、本研究プロジェクトを開始した時点（2000年頃）
では、まだ達成されていなかった。反応中間体であるアレニルカチオンとプロパルギルカチオンへの反応性の制御の困難さがその理由の一つであった。筆者が1995年12月から助手として所属していた東京大学干鯛研究室では、硫黄架橋多核錯体の合成と反応性の開発に取り組んでいた。多数合成されていた一連の硫黄架橋多核錯体の中で、末端アセチレンを有するプロパルギルアル
コールと容易に反応し、対応するアレニリデン錯体を与えること

図1 アレニリデン錯体の生成と求核剤との反応性が既に報告されていた硫黄架橋２核ルテニウム錯体（１）に着目し（図１(a)）、
この２核錯体存在下でのみ特異的に進行する触媒的プロパルギル位置換反応の開発に成功した。本反応は一般性の触媒量のアルキル基を架橋硫黄上に有する２核ルテニウム錯体

高い触媒的プロパルギル位置換反応の世界初の例であると共

１存在下、プロパルギルアルコールに対して、アルコール、アミに、興味深い反応性を有しているアレニリデン錯体（図１(b)）を鍵

ン、アミド、チオール、
ホスフィンオキシド等のヘテロ原子求核剤

中間体として進行する極めて限られた（開発に成功した2000年

やアセトンなどの単純ケトン等の炭素原子求核剤を反応させる

当時は世界で２例目の）触媒反応であった。

と、対応するプロパルギル位置換生成物が良好な収率で得られ1)。化学量論および触媒反応の検討結果と、東京大学
た（図２(a)）

中村栄一先生らによるDFT理論計算の検討結果2)とから、系中で生成したアレニリデン錯体のアレニリデン配位子上の求電子性を示しているγ炭素に対して求核剤が攻撃して生成するビニリデ
ン錯体を経由して進行する従来にはなかった新しい反応機構を
3,4)
。
提案した
（図２(b)）

20

THE CHEMICAL TIMES
た。一つ目は中心金属に直接配位しているシクロペンタジエニ
ル基に光学活性基を導入する方法で、二つ目は求核剤と相互作用しプロキラルなアレニリデン配位子への求核攻撃の立体制御を可能にする光学活性配位子を導入する方法で、三つ目は架橋
硫黄上にアレニリデン配位子と相互作用しプロキラルなアレニ
リデン配位子への求核攻撃の立体制御を可能にする光学活性基を導入する方法である。一つ目の方法は、シクロペンタジエニル基が存在する位置は反応点とは逆側であり、精密な反応制御は困難が予想された。二つ目の方法は、相互作用する適用可能な求核剤の種類が限定され、一般性が高い反応系の開発は困難が予想された（この二つ目の方法については後述04項を参照）。三つ目の方法は、
アレニリデン配位子の立体制御は前例がないが、様々な種類の求核剤に対して適用可能な一般性が高い反応系の開発が可能になると思われた。以上の理由から、三つ目の方法
から取り組むことにした。
幸運なことに、数年間の試行錯誤の結果、
３つのフェニル基をベンゼン環上に持つフェネチルアルコール誘導体を硫黄配位子とする光学活性な硫黄架橋２核ルテニウム錯体（２）を用いて、プロパルギルアルコールとアセトンとの反応によるプロパルギル
位アルキル化反応を行ったところ、良好なエナンチオ選択性を達成した（図３(a)）。これは不斉プロパルギル位置換反応の開発に
図2 硫黄架橋２核ルテニウム錯体を用いた
触媒的プロパルギル位置換反応と触媒サイクル

プロパルギル位置換反応の開発を契機として、芳香族化合物のプロパルギル化反応、プロパルギルアルコールとオレフィン類とのアレニリデン-エン反応、
プロパルギルアルコールと２-ナフ
トール類との[3+3]型環化付加反応などのアレニリデン錯体を鍵中間体として経由して進行する一連の新しい触媒反応を開発することに成功した5)。また、触媒的プロパルギル位置換反応後の生成物には、様々な官能基へと変換可能な末端アセチレンが含まれていることに着目し、系中で生成したプロパルギル位置換生成物を別の触媒を用いた連続的な触媒反応を行うことで、選成功した世界初の例となった7)。単離に成功した反応中間体であるアレニリデン錯体のX線結晶構造解析の結果は、当初の予想に反して硫黄配位子の末端に存在するフェニル基とアレニリデン
配位子上に存在するフェニル基間のCH/π相互作用（芳香環の炭素に結合した水素とベンゼン環などのπ電子系に働く引力）により、
アレニリデン配位子上の立体が制御され、不斉が誘起されたことを示している（図３(b)）。中心金属から遠い位置にある反応点を制御することは難しい課題であるが、このCH/π相互作用の利用は類似の問題を解決する一つの戦略的な方法論ではないかと思っている。実際に最近の遠隔制御が必要な不斉反応に利用される手法となっている。

択的合成が難しいとされる多置換フランやピロール環の選択的合成反応やプロパルギルアルコールとオレフィン類との反応による多環式化合物合成へと応用することに成功した6)。
本稿では、筆者らが開発に成功したエナンチオ選択的なプロ
パルギル位置換反応の開発経緯と共に、代表的な結果について解説する。

02 ルテニウム触媒による不斉プロパルギル位置換反応の開発
上述した触媒的プロパルギル位置換反応の反応機構の解明についての結果を踏まえて、自ら開発した触媒反応の不斉化を次の研究目標とした。本触媒反応の特徴は、反応点が中心金属から遠い位置にあるアレニリデン配位子上の平面性を有するγ炭素への求核剤による求核攻撃を立体制御する必要があることである。不斉化を検討するに際しては、幾つかの方法が考えられ

図3 光学活性な硫黄架橋２核ルテニウム錯体を用いた
プロパルギル位アルキル化反応と不斉発現機構

21

特集

不斉反応

上記で開発した光学活性な硫黄架橋２核ルテニウム錯体２お
よび硫黄配位子上のフェニル基を２つにした光学活性な硫黄架
橋２核ルテニウム錯体（3）を用いることで、電子豊富な芳香族化合物の分子間および分子内プロパルギル化反応（図４(a)）、
アレ
ニリデン-エン反応による炭素-炭素結合生成反応（図４(b)）、
２-ナ
フトール類との[3+3]型環化付加反応の不斉化にも成功した8)。

図5 光学活性な銅錯体を用いたエナンチオ選択的なプロパルギル位アミノ化反応

図4 光学活性な硫黄架橋２核ルテニウム錯体を用いた様々な不斉合成反応

以上の結果は、使用する求核剤の種類に依存しない一般性を有する不斉反応を当初の目的通りに達成できたことを示している。

03 銅触媒による
不斉プロパルギル位置換反応の開発
上述したルテニウム触媒による不斉プロパルギル位置換反応
では、炭素原子求核剤のみが適用可能であった。未開発であったヘテロ原子求核剤を適用した不斉プロパルギル位置換反応を開発することを目的として、大阪大学村橋先生らが報告されていた銅塩を用いた触媒的なプロパルギル位アミノ化反応9)の不斉化を検討した。興味深いことに、Cl-MeO-BIPHEPに代表される
光学活性ジホスフィンを用いた場合に、プロパルギルエステルと第二級アミンとの反応から対応する光学活性なプロパルギルア
10)。
ミンを高いエナンチオ選択性で得ることに成功した（図５(a)）

様々な官能基を持つアミンが適用可能な汎用性が高い反応であった。同時期に独立して他の研究グループから第一級アミンを用いた反応（図５(b)）が報告されており、我々が報告した結果を含めて不斉プロパルギル位アミノ化反応の世界初の成功例となった。東邦大学坂田健先生（当時は星薬科大学）
らによるDFT
理論計算の検討結果から、単離には成功していないが、
銅-アレニ
リデン錯体を鍵中間体として経由する新しい反応機構（図６(a)）
を提案すると共に、ルテニウム触媒系と同様に、CH/π相互作用22

図6 銅錯体を用いたプロパルギル位アミノ化反応の触媒サイクルと不斉発現機構

THE CHEMICAL TIMES
11)
による不斉発現機構を解明することにも成功した（図６(b)）。前

本触媒反応は分子間反応に留まらず分子内プロパルギル位

駆体としてアセチリド架橋２核銅錯体が単離されているが、触媒15)置換反応へも適用可能である。分子内アミノ化反応（図８(a)）

反応の反応速度論の結果は、単核銅錯体が反応活性種であるこに加えて、分子内エーテル化反応（図８(b)）
が達成された16)。両反とを示している。プロパルギルエステル以外の反応基質を用い応系共に、α位に末端アセチレンを持つヘテロ環を高いエナンチて銅-アレニリデン錯体を系中で発生させることができれば、新しオ選択性で合成可能である。

い触媒反応の開発が可能となる。実際に、
エチニルエポキシドをアレニリデン錯体の前駆体として用いることで、光学活性なアミ12)。本反応はα位に第三ノアルコールの合成に成功した（図５(c)）

級炭素を有するアミンが合成可能な変換反応である。
光学活性ビスオキサゾリニルピリジン（Pybox）に代表される三座アミン系配位子を用いることで、プロパルギルエステルとフェノールやアルコール類との反応から対応する光学活性なプ
ロパルギルエーテルを高いエナンチオ選択性で得ることに成功
13)。プロパルギル位にアルキル基のみを有するプ
した（図７(a)）

ロパルギルエステルでも高いエナンチオ選択性が得られることは有機合成化学的に興味深い。また、本反応系はインドール類のエナンチオ選択的なプロパルギル化反応にも適用可能であった（図７(b)）。この反応では第三級プロパルギルアルコール誘導

図8 銅錯体を用いた分子内プロパルギル位アミノ化およびエーテル化反応

ド触媒による04 異種触媒およびハイブリッ
不斉プロパルギル位置換反応の開発

体が反応基質として利用でき、プロパルギル位での第四級炭素

上述したルテニウムや銅などの遷移金属触媒のみを用いた場の不斉点を制御することに成功した 。連続的なクリック反応と合には進行しない反応系に対しては、求核剤を活性化する反応

組み合わせることで３つや４つの異なるアリール基を持つ光学活試薬を反応系中に共存させる方法を検討した。最初に適用した性なメタン誘導体の合成にも成功した（図７(c)）。光学活性ジホのは光学活性アミンとからエナミンを与えるアルデヒドを炭素

スフィンを用いた単核銅錯体が反応活性種である反応系とは対求核剤として用いるプロパルギル位アルキル化反応である。触

照的に、Pyboxを用いた触媒反応の反応速度論や不斉増幅発現

媒量のアキラルな硫黄架橋２核ルテニウム錯体１とプロリン由来

14)の結果は、前駆体として単離されている２核銅錯体
（４）
からの誘

の光学活性アミンの存在下、プロパルギルアルコールとアルデ導体が反応活性種であることを示している（図７(d)）。上述したヒドとを反応させると、対応するプロパルギル位アルキル化生成

CH/π相互作用による不斉発現機構を想定しているが、
まだ詳細

17)
。本反応では、物が高いエナンチオ選択性で得られた（図９(a)）

は不明である。

遷移金属触媒であるルテニウム錯体がプロパルギルアルコール

図7 銅錯体を用いたプロパルギル位エーテル化反応とインドールのプロパルギル化反応

23

特集

不斉反応

を、有機触媒である光学活性アミンがアルデヒドをそれぞれ独立

新しい協奏的触媒反応を開発するために、遷移金属触媒部分とに活性化し、協奏的に反応することによりはじめて実現したもの

有機触媒部分とを同一の分子内に含むハイブリット型触媒（５）である（図９(b)）。興味深いことに、ルテニウム触媒の代わりに銅を設計した。このハイブリット型触媒を利用することで、既開発触媒を用いても同様に反応が進行した。異種触媒を利用する本の異種触媒を利用した協奏的触媒反応では達成困難であった反概念は、他の炭素求核剤にも適用可能であった。銅触媒からエノ

19)。有機触媒として働くことが知られ応が実現できた（図１０(a)）ラートを与えるβ-ケトエステルを炭素求核剤として用いてルテニている光学活性なリン酸アミドを架橋硫黄上に導入したハイブ

ウム-銅２種金属触媒反応を行うことで、対応するプロパルギル位

リッド型硫黄架橋２核ルテニウム錯体５を用いたプロパルギルア

アルキル化生成物が高いエナンチオ選択性で生成した（図９(c)）

ルコールとエンカルバメートの反応で、配位子内に存在するリン。本反応ではルテニウム触媒がプロパルギルアルコールを、銅酸アミド部位との水素結合により制御された炭素求核剤がルテ

触媒がβ-ケトエステルをそれぞれ独立に活性化し、協奏的に反応ニウム上のアレニリデン配位子に対して求核攻撃することによっすることにより実現したものである。
２種類の反応性が異なる触てエナンチオ選択性が誘起されている（図１０(b)）。興味深いこと

媒がそれぞれお互いを阻害することなくそれぞれに活性化したに、独立した光学活性なリン酸アミドを用いた時に不斉発現は見反応剤を適切に反応させることは一見簡単なように見えて実はられなかった。この結果はハイブリット型触媒を用いた時にのみ制御が難しい反応系である。現在では多くの類似の反応系が知進行する特異な反応であることを示している。

18)

られるようになったが、早期に実現した成果として胸を張れると思っている。

本稿では遷移金属触媒と反応して対応するアレニリデン錯体を発生させる末端アセチレンを持つプロパルギルアルコールを反応基質として用いた触媒反応の結果についてのみ解説してきたが、内部アセチレンを持つプロパルギルアルコールを反応基質として用いた反応に対しても、異種触媒を用いた協奏的触媒反応は適用可能であることを既に確認している20)。

図10 ハイブリッド触媒によるプロパルギル位アルキル化反応

図9 異種触媒によるプロパルギル位アルキル化反応

24THE CHEMICAL TIMES
参考文献

05 おわりに

1) Y. Nishibayashi, I. Wakiji, M. Hidai, J. Am. Chem. Soc . 122(44), 1101911020 (2000).

筆者らは自らの手で開発に成功した触媒的プロパルギル位置
換反応の不斉化に成功した。前例のないアレニリデン錯体の立体制御する方法論について数年間の試行錯誤を経てはじめて実現できた研究成果である。遷移金属触媒のみの利用に留まらず、

2) S. C. Ammal, N. Yoshikai, Y. Inada, Y. Nishibayashi, E. Nakamura, J. Am.
Chem. Soc . 127(26), 9428-9438 (2005).
3) Y. Nishibayashi, M. D. Milton, Y. Inada, M. Yoshikawa, I. Wakiji, M.
Hidai, S. Uemura, Chem. Eur. J. 11(5), 1433-1451 (2005).
4) For a review; K. Sakata, Y. Nishibayashi, Catal. Sci. Technol. 8(1), 12–25(2018).

異種触媒を組み合わせることやハイブリッド型触媒を創成するこ

5) For a review; Y. Miyake, S. Uemura, Y. Nishibayashi, ChemCatChem
1(3), 342-356 (2009).

とで、新しい協奏的触媒反応を開発することに成功した。本触媒

6) Y. Nishibayashi, M. Yoshikawa, Y. Inada, M. Hidai, S. Uemura, J. Am.
Chem. Soc. 126(49), 16066–16072 (2004).

反応で得られたプロパルギル位置換生成物は様々な官能基へと容易に変換可能な末端アセチレンを有しており、有機合成化学的に有用な化合物である。これまでに報告した知見を踏まえて、当

7) Y. Inada, Y. Nishibayashi, S. Uemura, Angew. Chem. Int. Ed . 44(47),7715-7717 (2005).
8) For a review; Y. Nishibayashi, Synthesis 44(4), 489-503 (2012).

研究室ではリン原子求核剤やヒドリド求核剤を利用した不斉プロ

9) Y. Imada, M. Yuasa, I. Nakamura, S. Murahashi, J . Org . Chem . 59(9),2282-2284 (1994).

パルギル位置換反応の開発にも成功している。本誌が皆様のお10) G. Hattori, H. Matsuzawa, Y. Miyake, Y. Nishibayashi, Angew. Chem. Int.
Ed. 47, 3781-3783 (2008).

手元に届く頃には原著論文として発表できればと思っている。
本稿では筆者らが手がけた研究成果に焦点を絞り紹介したが、我々の研究成果を基盤とすることで、国外の研究グループにより様々な求核剤を用いた触媒的プロパルギル位置換反応の開発が極めて活発に展開されている。反応機構は大きく異なるが、Jacobsenらにより有機触媒を巧みに利用することで、第三級プロパルギルアルコールのプロパルギル位をアリル化し、対応する第四級炭素に不斉を導入する反応が報告された 。本反応は
21)SN1型求核置換反応を不斉化した反応であり、実に慧眼である。
最後に、精力的に実験を行って頂きました当研究室の共同研究者である皆様方と本研究の理論計算について長年に渡り継続してご尽力頂きました東邦大学教授坂田健先生に心より御礼申し上げます。本研究成果は共同研究者諸氏の努力の賜物であることを強調して申し添えさせて頂きます。

11) G. Hattori, K. Sakata, H. Matsuzawa, Y. Tanabe, Y. Miyake, Y.
Nishibayashi, J. Am. Chem. Soc. 132(30), 10592-10608 (2010).
12) G. Hattori, A. Yoshida, Y. Miyake, Y. Nishibayashi, J. Org. Chem. 74(20),7603-7607 (2009).
13) K. Nakajima, M. Shibata, Y. Nishibayashi, J. Am. Chem. Soc. 137(30),2472–2475 (2015).
14) K. Tsuchida, Y. Senda, K. Nakajima, Y. Nishibayashi, Angew. Chem. Int.
Ed. 55(33), 9728–9732 (2016).
15) M. Shibata, K. Nakajima, Y. Nishibayashi, Chem. Commun. 50(58),7874-7877 (2014).
16) S. Liu, K. Nakajima, Y. Nishibayashi, RSC Adv. 9(33), 18918-18922(2019).
17) M. Ikeda, Y. Miyake, Y. Nishibayashi, Angew. Chem. Int. Ed. 49(40),7289-7293 (2010).
18) M. Ikeda, Y. Miyake, Y. Nishibayashi, Chem. Eur. J. 18(11), 3321-3328(2012).
19) Y. Senda, K. Nakajima, Y. Nishibayashi, Angew. Chem. Int. Ed. 54(13),4060–4064 (2015).
20) K. Motoyama, M. Ikeda, Y. Miyake, Y. Nishibayashi, Eur. J. Org. Chem.
(12), 2239-2246 (2011).
21) A. E. Wendlandt, P. Vangal, E. N. Jacobsen, Nature 556(7702), 447451 (2018).

25

s-PICA触媒による多置換アセトフェノン類およびケトエステル類の不斉水素化反応
Asymmetric Hydrogenation of Polysubstituted Acetophenones
and Keto esters Catalyzed by s-PICA Catalyst

片 山 武 昭 TAKEAKI KATAYAMA
関東化学株式会社 技術・開発本部 中央研究所 第一研究室 室長
Group Manager, Central Research Laboratory, Technology & Development Division, Kanto Chemical Co., Inc.

不斉水素化、多置換アセトフェノン、ケトエステル

2-2 2’,6’-Dichloro-3’-fluoroacetophenone(2: DCFAP)の

01 はじめに不斉水素化
オルト位に2つの置換基をもつ嵩高いアセトフェノン類はエナ

我々は北海道大学

大熊教授らの研究グループと共同で、従ンチオ選択的な水素化を含め還元する報告は少なく、かつその反来の光学活性ジホスフィンとジアミンを配位子にもつ不斉水素化

応性やエナンチオ選択性も乏しく実用化には高いハードルがあっ

触媒とは性質の異なる新たな触媒を開発した。この触媒は光学活た。カルボニル基近傍の芳香環オルト位に存在する置換基が与え性ジアミンの代わりにアキラルな2-ピコリルアミン(PICA)のピリる大きな立体障害が要因と思われる。立体障害をもつケトン基質

ジン環上に置換基をもつ配位子を有するRu錯体であり、従来型を高エナンチオ選択的に水素化する触媒として、大熊教授らが開の触媒では困難であった多置換アセトフェノン類やケトエステル

発したRuCl2(tolbinap)(pica)錯体(3)がある8)。この触媒は従来類を効率的に不斉水素化できる特徴を有している。触媒の構造的の不斉水素化触媒では困難であった第三級アルキル基をもつケ特徴からs-PICA(スピカ、substituted-PICA)触媒と命名した。本トンを高効率、高エナンチオ選択的に水素化できる。これらの知稿ではこれらs-PICA触媒の特徴について紹介する。

見から、PICAを配位子にもつRu錯体が、嵩高い多置換アセトフェ
ノン類の不斉水素化反応にも有効に作用する可能性があると考

02

多置換アセトフェノン類の不斉水素化

えた。
（2）の不斉水素化を検討したところ、期待(S )-3によるDCFAP
通りの反応性を示したものの、エナンチオ選択性は全く発現しな

2-1 開発の背景

かった(表1, entry 1)。そこで、
ジホスフィン配位子としてBINAP

芳香環上に複数の置換基をもつ光学活性1-フェニルエタノー

類とは異なる性質を示すSkewphosを配位子にもつ(S ,S )-4a

ル類は、いくつかの医薬品候補化合物の部分構造として有望視を調製して評価したところ、エナンチオ選択性は著しく向上し、例えば(S )-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)て86% eeのDCFPE（1）を定量的に与えた(表1, entry 2)。

されており

1-5)

ethanol（1:DCFPE）
はPfizer社が開発した肺癌治療薬Crizotinib

Skewphosの構造が極めて好適に作用した結果と言える。

に用いられている。これら光学活性1-フェニルエタ
（ザーコリ®）

次に我々は更なるエナンチオ選択性の向上を目指し、ジホノール類の多くは光学分割または不斉なヒドリド金属試薬によスフィン配位子およびアミン配位子のチューニングをおこなっ

る多置換アセトフェノン類の当量不斉還元によって取得されていた。ジホスフィン配位子に関してはSkewphos構造が好適で、その後改変酵あると判断し、
リン上アリール基のみを変更したXylSkewphos

素を用いるケトンの不斉還元でS 体を立体選択的に取得する方法（ A r = 3 , 5 - ( C H 3 ) 2 C 6 H 3 ）、および D I P S k e w p h o s（ A r =が見出されている3)が、酵素反応では一方の立体の取得に限定さを合成した。一方、アミン配位子は電子的な
3,5-(i -C 3H 7) 2C 6H 3）れることに加え、基質適応範囲が狭いといった問題もある。そこ

影響および立体障害の大きさを考慮しつつ様々な配位子を合る。DCFPE合成においても初期は光学分割で

6,7)

で我々は、
これら光学活性多置換フェニルエタノール類を効率的成し比較検討した。その結果、XylSkewphosと3,5-dimethyl-に取得する不斉水素化触媒の開発に着手し、従来の光学活性ジ

2-picolylamine (3,5-DMPICA)を配位子にもつRu錯体(S ,S )-アミンを配位子にもつ触媒における基質適応範囲を大幅に拡張

4dが良好な結果を示し、基質触媒モル比(S/C)＝1,000の条することに成功した。

件で98% eeの1を定量的に与えた(表 1, entry 5)。さらに、

26

THE CHEMICAL TIMESDIPSkewphosと3-(aminomethyl)isoquinoline (3-AMIQ)
エナンチオ選択性がを配位子にもつRu錯体(S ,S )-4fを用いると、99%まで向上した(表 1, entry 7) 9)。尚、光学活性ジアミンを配位子にもつ従来の不斉Ru触媒では、entry 8～10に示すように反応性、エナンチオ選択性ともに低い結果であった。

図1 (S )-DCFPEのスケールアップ合成

2-4 その他多置換アセトフェノン類の不斉水素化9)s-PICA触媒の基質適応範囲を探索するため、様々な多置換
表1 s-PICA触媒によるDCFAPの不斉水素化

アセトフェノン類の水素化を検討した(表2)。2’
,3’
,4’
,5’
,6’
-pe
ntamethylacetophenone(5a)の不斉水素化では、(S ,S )-4d
触媒存在下、93% eeのアルコール体を94%収率で与えた(表2, entry 1)。触媒を(S ,S )-4fに変更することにより光学純度は99％に達し (表2, entry 2)、
さらに5.0 MPa水素加圧条件下ではS/C = 2,000でも反応は完結した(表2, entry 3)。5aは水素化ホウ素ナトリウムによる当量反応でも還元されないため、本触媒の高い基質許容性がわかる。芳香環上すべてにフッ素が置
換した2’
,3’
,4’
,5’
,6’
-pentafluoroacetophenone(5b)も反応性が低いものの (S ,S )-4f触媒存在下、5.0 MPa水素加圧条件
で96％ eeのアルコールを92％収率で与えた(表2, entry 5)。
2’
,4’
,6’
-trimethylacetophenone(5c)の水素化では、塩基の種類によらず98% eeのアルコール体を与え、5aよりも高い反応性を示すことがわかった(表2, entries 6, 7)。よりカルボニル
周囲の立体障害が大きい2’,6’-diethoxyacetophenone(5g)も(S ,S )-4f触媒存在下、反応時間を36時間まで延長する事で、最高95％ eeのアルコール体を定量的に与えた(表2, entry 15)。
ヘテロ5員環をもつ3-acetyl-2,4-dimethylfuran(5j)は、(S ,S )4e触媒存在下で97％ ee、(S ,S )-4f触媒で95% eeのアルコール体を与えた(表2, entries 20, 21)。本基質においては反応
時間の延長に伴い光学純度が低下する現象が認められた。生成したアルコール体からのα-水素引き抜きに起因するラセミ化が併発しているものと考えられるが、触媒の種類、使用する塩基の種類、溶媒等の変更により反応液の塩基性度を低下させることでラセミ化速度を抑制できる知見も得られているため、工業的な実施においても対応は可能と考えている。また、アセトフェノ

2-3 スケールアップ検討

ン類だけでなく、2’,4’,6’-trimethoxypropiophenone(5k)や

s - P I C A 触 媒を用 いる不 斉 水 素 化 が 工 業 的 製 造に耐えう

2’,4’-dichloropropiophenone(5l)の多置換プロピオフェノ

るかを判 断するため、D C F A P の 不 斉 水 素 化をパイロットス

ン類も良好なエナンチオ選択性を示し、いずれの触媒を用いてケールで実施した。触媒として高い反応性を示すRuBr 2[(S ,S )xylskewphos](3,5-dmpica)((S ,S )-4d)を用いて水素化反応条も99％ eeのアルコール体をほぼ定量的に与えた(表2, entries
22–25)。さらに、従来型の触媒では困難であったフェノール性水

件を最適化した結果、S/C = 20,000でも反応はほぼ完結し、基酸基をもつ3’-hydroxyacetophenone(5m)も基質と当量の質濃度も2.0 Mに向上させることができた。これらの検討結果を

塩基添加条件で効率的に不斉水素化できた(表2, entry 26)。

基に、S/C = 10,000条件下、DCFAP(2)50 kgスケールで反2-acetylbenzimidazole(5n)も窒素上を保護することなく高応したところ、終始安定した水素消費が認められ、温度管理も容エナンチオ選択的に水素化が進行した(表2, entry 27)。他にも易であった。反応終了後、後処理、精製を経て99%以上の純度をs-PICA触媒は、無置換のアセトフェノンなどの従来の水素化触媒

もつ98% eeのDCFPE(1)を単離収率96％で取得できた(図1）。

で適応可能なケトン基質においても優れた性能を示すことから、

s-PICA触媒はバルク製造においても問題なく使用できる確証が広範囲なケトン基質に対して有効と言える。

得られた。

27

表2

多置換アセトフェノン類の不斉水素化a)

では反応性が低下すること等の問題がある。最近、Spiro-PAP三座配位子をもつIr錯体による芳香族γ-またはδ-ケトエステルの不斉水素化が報告されており、
この場合ケトンだけでなく、反応性の低いエステル部位をも還元し、ビルディングブロックとして重要な
光学活性1,4-または1,5-ジオールを与える12)。高いエナンチオ選択性で水素化が進行するものの、
γ-ケトエステルで反応性が低下
しγ-ヒドロキシエステルが副生する事が課題として挙げられる。
この様な背景の下、北大

大熊教授らは、s-PICA触媒がケトエ

ステル類の不斉水素化反応に有効であることを見出した13)。この触媒はβ-からε-ケトエステルまでの芳香族ケトエステルを高エナ
ンチオ選択的に水素化できる。さらにγ-またはδ-ケトエステルは反応条件を変えるだけで、ヒドロキシエステル(or ラクトン)とジ
オールをほぼ完全につくり分けることができる。以降、これら検討結果について記載する。

図2 ケトエステルの不斉水素化概略図

3-1 γ-ケトエステルの水素化によるヒドロキシエステル体
またはジオール体優先生成条件の検討
不斉水素化反応によるヒドロキシエステルとジオールの作り

tert -butyl 4-oxo-4-phenylbutanoate(7a)分けを目指して、

03 ケトエステルの不斉水素化
ケトエステルから対応する光学活性ヒドロキシエステルを得る手段としては、水素加圧下、光学活性ジホスフィン配位子をもつ
配位不飽和なRuまたはRh錯体を用いる不斉水素化が知られており、
α-またはβ-ケトエステルの反応が多数報告されている。
γ-ケト
エステルの水素化も検討されてはいるが、α-やβ-ケトエステルに比べ反応性に乏しいためか報告例は少なく、そのほとんどで配位不飽和なRuまたはRh錯体触媒存在下、高圧水素加圧条件で水素化して対応するヒドロキシエステルまたはラクトンを取得している10,11)。これら生成物は医薬品や香料に誘導可能なものが多く、工業的に重要であるものの、高圧水素を必要とするため、製造設備に費用が嵩むことや反応時間が長いこと、芳香族ケトエステル
28を用いて反応条件を検討した。結果を表３に示した。はじめにエt -C4H9OK濃度5.0 mM
タノール溶媒中、(S ,S )-4b触媒存在下、条件で不斉水素化したところ、一部エステル交換が進行したものの、対応するヒドロキシエステル体を主成分で与え、他にもヒドロ
キシエステルが環化したラクトン体に加えエステル部位も還元されたジオール体を与えた。ラクトン体(9)に比べてジオール体(10)がより高い光学純度を示していることから、ラクトンの還元において僅かながら動的速度論分割が生じていることが示唆される。さらにエナンチオ選択性の向上を目的に触媒を最適化した
ところ、(S ,S )-4f錯体が最も高いエナンチオ選択性を示した。反応
液中の塩基濃度を下げることでヒドロキシエステル体の生成比が増加し、表3, entry 6に示すt -C4H9OK濃度1.0 mM、Ru触媒/

t -C4H9OKモル比1/3.5の反応条件で、エステル交換を抑制してほぼ定量的にヒドロキシエステルを取得できることがわかった。

THE CHEMICAL TIMES
表3 γ-ケトエステルの不斉水素化による光学活性ヒドロキシエステルの合成

3-2 その他ケトエステルの反応
前項で得られた結果を踏まえ、
ヒドロキシエステル体を優先的に与える条件として表3, entry 6（Condition A）
を、ジオール体
を優先的に与える条件として表4, entry 4 (Condition B)を設定し、芳香環上の置換基が異なるγ-ケトエステルを用いて、ラクト
ン体およびジオール体の取得について比較検討した。Condition
Aの条件下では、実施した全ての基質において97％以上の極めて高いエナンチオ選択性を示し、反応性も良好かつジオール体も観測されなかった。特に7aおよび7cの不斉水素化をS/C =5,000の条件で実施した結果、5時間で定量的に水素化される高い活性を示した。Condition Bの条件でも同様に高エナンチオ
選択的に水素化が進行し、ほぼ定量的に対応するジオールを与えた。また7aおよび7cの水素化は、5 MPa水素加圧下、反応時間
を40時間に延長することでS/C = 5,000の条件でも定量的にジオール体を与える事を確認している。

続いてジオール体を優先して取得するための反応条件を検討した（表４）。塩基濃度の向上とともにジオール体生成比の増加が認められ、水素圧や反応温度の上昇もジオール体生成比向上に寄与した。反応条件を最適化した結果、水素圧2.0 MPa、t -C4H9OK濃度50 mM、反応温度40 ℃の条件(表4, entry 4)、
t -C4H9OK濃度100 mM、反応温度40または水素圧0.8 MPa、℃の条件(表4, entry 6) でほぼ定量的にジオール体を与えることがわかった。

表4 γ-ケトエステルの不斉水素化による光学活性ジオールの合成

図3 芳香環上に置換基を有するγ-ケトエステルの不斉水素化29図4 β-,δ-,ε-ケトエステルの不斉水素化反応

続いて、
γ-ケトエステル以外の基質として、
β-,δ-,ε-ケトエス
テルの不斉水素化を検討した。
δ-ケトエステルは、
γ-ケトエステルと同様に、Condition Aの条件でヒドロキシエステル体を、

参考文献
1) C. Liang, WO2012048259.
2) M. R. Leleti, Y. Li, V. R. Mali, J. Powers, J. Yang, WO2013082429.

Condition Bの条件で対応するジオール体を高エナンチオ選

3) J. Liang, S. J. Jenne, E. Mundorff, C. Ching, J. M. Gruber, A. Krebber, G. W.
Huisman, WO2009036404.

択的に与えた。一方で、β-およびε-ケトエステルはCondition A,

4) 五十嵐寛、中村葉子、特開 2015-034729.

Condition Bいずれの条件でもヒドロキシエステル体を選択的に与えた。ジホスフィンとジアミンを配位子にもつRu触媒では、
β-ケトエステルはジアミン配位子を解離させRu金属中心に強く配位するため水素化困難な基質とされている14)が、s-PICA触媒で定量的に水素化できることは非常に興味深い。
以上の様にs-PICA触媒はβ-からε-までの広範なケトエステルを効率的に不斉水素化することが可能であり、
γ-,δ-ケトエステル

5) P. V. Ramachandran, B. Gong, H. C. Brown, J. S. Francisco, Tetrahedron
Lett. 45(12), 2603-2605 (2004).
6) J. J. Cui, L. A. Funk, L. Jia, P. Kung, J. J. Meng, M. D. Nambu, M. A.
Pairish, H. Shen, M. B. Tran-Dube WO2006021881.
7) D. de P. Koning, D. McAndrew, R. Moore, B. I. Moses, C. D. Boyles, K.
Kissick, C. L. Stanchina, T. Cuthbertson, A. Kamatani, L. Rahman, R.
Rodriguez, A. Urbina, A. Sandoval, P. R. Rose, Org. Process. Res. Dev.
15(5), 1018-1026 (2011).
8) T. Ohkuma, C. A. Sandoval, R. Srinivasan, Q. Lin, Y. Wei, K. Muñiz, R.
Noyori, J. Am. Chem. Soc. 127(23), 8288-8829 (2005).

では反応条件のコントロールのみでヒドロキシエステルとジオー

9) N. Utsumi, N. Arai, K. Kawaguchi, T. Katayama, T. Yasuda, K. Murata, T.
Ohkuma, ChemCatChem 10(18), 3955-3959 (2018).

ルを作り分けできることが明らかとなった。以上のケトエステルの

10) T. Ohkuma, M. Kitamura, R. Noyori, Tetrahedron Lett. 31(38), 55095512 (1990).

不斉水素化に関しては、大熊教授らの原著論文13)を参照願う。

12) X.-H. Yang, J.-H. Xie, W.-P. Liu, Q.-L. Zhou, Angew. Chem. Int. Ed.
52(30), 7833-7836 (2013).

04 おわりに
我々は、従来の不斉水素化触媒とは性質の異なるs-PICA触媒を開発し、その特徴や反応例をまとめた。この触媒は各種有機溶
媒に高い溶解性を示し、再結晶でも高い除去効果が得られる。取り扱いも容易であるため、実験室からパイロット、大規模製造まで幅広く利用される合成ツールになる事を期待したい。
最後になりますが、s-PICA触媒およびこれを用いる反応は、北海道大学

大熊研究室との共同研究の成果です。とりわけ、ケト

エステル類の水素化においては、北大独自に見出した成果であり、論文データを引用させて戴きました。本稿を作成するに当た
り、データの使用を快諾戴いた共同研究者の方々をはじめ、親身になって御指導戴いた大熊教授
ます。

3011) E.V. Starodubtseva, O. V. Turova, M. G. Vinogradov, L. S. Gorshkova, V.
A. Ferapontov, M. I. Struchkova, Tetrahedron 64(51), 11713-11717(2008).

新井准教授に深く感謝いたし

13) N. Arai, T. Namba, K. Kawaguchi, Y. Matsumoto, T. Ohkuma, Angew.
Chem. Int. Ed. 57(5), 1386-1389 (2018).
14）T. Ohkuma, H. Ooka, S. Hashiguchi, T. Ikariya, R. Noyori, J. Am. Chem.
Soc. 117(9), 2675-2676 (1995).

炭素-水素結合活性化

コバルト触媒（Cp*Co(CO)I2）
特

長ロジウム(Rh)の代替

高価で希少なロジウム (Rh) を使用することなく同等の性能を発揮します

低コスト化

ロジウム (Rh) の代替として使用できるためプロセスのコスト低減が可能です

取扱いが容易空気中で安定的に取り扱うことが可能です

Carbonyldiiodo(pentamethylcyclopentadienyl)
cobalt(Ⅲ)

反応例 1)
Cp*Co(CO)I2 ( 5 mol %)AgOTf ( 10 mol %)AgOAc ( 10 mol %)(1.5 equiv)

DCE
60℃, 8 h

Yield 99 %(after purification by silica gel column chromatography)

1) Yudai Suzuki, Bo Sun, Ken Sakata, Tatsuhiko Yoshino, Shigeki Matsunaga, and Motomu Kanai Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 9944.

当社HPでは、ケミカルタイムス最新号、
バックナンバーを公開しております。
関東化学株式会社ホームページ THE CHEMICAL TIMES
https://www.kanto.co.jp/times.html
QRコードはこちらですキ ー ワ ード 解 説
不斉合成
エナンチオマーの一方を化学合成する方法である。自然界に存在する有機化合物の多くは光学活性化合物のためエナンチオマーが存在する。また、医薬品、農薬や機能性物質の多くは光学活性化合物であり、各異性体間で機能や活性が異なる場合が確認されており、一方のエナンチオマーのみを選択的に合成することが強く望まれている。

触媒反応
触媒が反応基質と活性点に作用することにより、無触媒の場合と比べ活性化エネルギーが下がり、反応を速やかに進行させることができる。一般に、均一系触媒反応の反応速度は、触媒の濃度に比例し、触媒構造は反応の前後で変化しない。

不斉水素化触媒

s-PICA 触媒

ジホスフィン配位子 2種 × (S,S ),(R,R ) × ジアミン配位子 3種 ＝ 12種
Ar = 3,5-i Pr2C6H3 [dipskewphos]
Ar = 3,5-Me2C6H3 [xylskewphos]

3-(aminomethyl)isoquinoline [3-AMIQ]
3,5-Dimethyl-2-picolylamine [3,5-DMPICA]
2-Aminomethylpyrazine [AMPZ]

北海道大学 大熊教授らと共同開発1),2) いたしました、新しい不斉水素化ルテニウム触媒です。

ユニークな基質適用範囲
特 長

従来型の触媒では効率的に反応が進まなかった、
かさ高い多置換ケトン類やケトエステル類などを高効率・高エナンチオ選択的に水素化

kgスケールでの反応実績
数十kg 規模での不斉水素化反応の実績あり

1) N. Utsumi, N. Arai, K. Kawaguchi, T. Katayama, T. Yasuda, K. Murata, T. Ohkuma, ChemCatChem 2018, 10, 3955.
2) N. Arai, N. Namba, K. Kawaguchi, Y. Matsumoto, T. Ohkuma, Angew.Chem.Int.Ed 2018, 57, 1386.
※無断転載および複製を禁じます。

〒103-0022 東京都中央区日本橋室町2丁目2番1号
室町東三井ビルディング
電話（03）6214-1090 FAX（03）3241-1047HP  http://www.kanto.co.jp/times/

E-mail : chemiti-info@gms.kanto.co.jp  編集責任者：木原 温子
2021 年 1 月発行