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68 巻 2 号 2022［医学検査のあゆみ］41

医学検査のあゆみ ─ 37

TSH ハーモナイゼーションについて
こ小がい飼

たか貴ひこ

ひし彦：菱Takahiko KOGAI

ぬまあきら

沼昭

Akira HISHINUMA能低下症（血中 TSH が上昇し、FT4 は基準範囲内）

はじめにと呼ばれる病態となる。

Ⅱ. TSH の生理的変動と個人差

血中 TSH（甲状腺刺激ホルモン）濃度検査は、甲状腺機能評価の際にまず行われる検査だが、測定キット間の測定値のばらつきにより、医療機関が変

甲状腺関連ホルモンの分泌は、一般的に日内変動

わると、同じ検体でも TSH 検査の結果に無視できや体位、自律神経系の影響が少ないとされ、副腎関ない差が生じる可能性がある。TSH ハーモナイゼー

連ホルモン検査での“早朝・空腹時・安静”のようションは、このキット間差を最小にするために国際な採血条件が求められていない。しかしながら、TSH臨床化学連合（IFCC）により提唱された補正法で、分泌にも生理的変動があり、血中濃度の日内変動の、2021 年

検討では、午後 5 時ころ最小値 0.9 ± 0.3 mIU/L、午4 月から国内で運用が開始されている。ここでは、

前 3 時ころ最大値 1.94 ± 0.5 mIU/L と、2 倍近い差

TSH ハーモナイゼーションの経緯と現状について

5）があることが確認されている 。ただし、日中（午概説し、あわせて、TSH 検査のより適切な利用法

前 10 時から午後 4 時）の変動は 10％程度 であり、について考えてみたい。

したがって通常の診療においては、日内変動に留意

すでにその有効性が国内外で確認され1 ～ 4）5）する必要はないとされる。また、年間の変動につい

Ⅰ. TSH 検査についてて は、17 人 の 男 性 を 対 象 と し た 試 験 で、 平 均 で0.75 mIU/L の個体内変動が認められるが、振れ幅

血液中の甲状腺関連ホルモン（TSH, FT4）を測には大きな個人差（最小で 0.2 mIU/L, 最大で 1.6定する甲状腺機能検査は、甲状腺疾患診療で一般的mIU/L）があり、個人差を意識した診療が求められに行われ、甲状腺機能異常の診断確定や治療方針決ている定に広く利用されている。とくに下垂体から分泌さ血清 TSH は夏に低値となり、冬に高値となる傾向

れ る TSH は、 甲 状 腺 か ら の ホ ル モ ン（ 主 と し て8）がある 。

。一方、日本人では季節変動が認められ、6, 7）

T4）の分泌と作用を制御するキーファクターで、甲Ⅲ. 分子的に多様な TSH状腺ホルモンによるネガティブフィードバック機構により分泌が調節されるため、その血中濃度は甲状腺機能を鋭敏に反映する。例えば、甲状腺機能がや下垂体から分泌される TSH は、分子的には一種や低下した場合、それを補うために下垂体からの類ではなく 、しかも甲状腺刺激活性の異なるもの

TSH の分泌が亢進し、甲状腺からの甲状腺ホルモが混在

ン分泌量の低下が抑えられるため、潜在性甲状腺機ルによる検討

獨協医科大学 感染制御・臨床検査医学〠321- 0293 栃木県下都賀郡壬生町大字北小林880

9）

していることがわかっている。マウスモデ

10）10）によると、よく知られている下垂Dokkyo Medical University, School of Medicine,Department of Clinical Laboratory Medicine(kita-kobayashi 880, mibu-machi, shimotsuga-gun, tochigi)（ 21 ）

42

体前葉にストックされ、そこから分泌される TSH

日本医師会による精度管理調査で、方法間のばらつ（PD -TSH。甲状腺刺激活性が強く負のフィードバッ

きが 13.38 ～ 15.04％との報告がある 20）。全国の医クに関与）のほかに、下垂体隆起部にストックされ、療機関から返された集計を見ると、国内で最も使用さ甲状腺刺激活性の低い TSH（PT-TSH）が存在し、れている 2 キットについて、中間値の差が 0.5 mIU/L

臨床検査で偽高値の原因となる、IgG と強く結合し以上あることがわかる。

20）

たマクロ TSH は後者由来であるという。両 TSH はキット間差が大きいと、医療機関の検査室で測定糖鎖パターンが異なり、それぞれ、6 種、8 種（うキットが変わった場合や、プライマリードクターか10）。

ら専門医への紹介など、医療機関をまたいで TSH

実際、血清中の TSH と下垂体由来の TSH では、糖値の情報がやり取りされる場合に、不適切な対応が鎖パターン（シアル酸の有無など）による抗原性の取られる可能性がある。また、メタ解析のためのエから、検査値に解離の出ることが報告されビデンスを収集するとき、それぞれの研究データのち 4 種は共通）の糖鎖の異なる分子が含まれる違い11）ている 。

比較や集計を行うことができず、ガイドライン策定

9）の際にも障害となりうる 。
21）

Ⅳ. 甲状腺機能検査の標準化は TSH からⅤ. ハーモナイゼーションとは？
TSH 検査は甲状腺機能を最も鋭敏に反映12, 13）

するため、甲状腺機能検査の最優先項目として広く行臨床検査の標準化は、一般的に、（1）測定対象のわれている 。実際、甲状腺疾患診療に関する多く分子的定義、（2）それに基づく標準物質の作成・供のガイドラインには、診断や治療のための病態識別値給、（3）基準測定法の設定、が必要である。しかし、として TSH 値を明記しているものが少なからず存在

TSH に関しては、上記のような糖鎖パターンの多する（表 1）。例えば、バセドウ病や無痛性甲状様性から、厳密な分子的定義を行うことはできず、に“0.1 mIU/L

現在行われている TSH 検査の測定値は、便宜上の以下”が掲げられている他、アメリカ甲状腺学会の“標準物質”としてヒト下垂体から抽出された TSH指針として、妊娠初期や妊娠希望時の甲状腺機能低（WHO IRP80/558, IRP81/565）が利用されている。

下症の治療コントロール目標として“2.5 mIU/L 未

また、どの測定キットも抗体を利用した免疫測定法を。

原理としており、測定対象のエピトープの多様性から、一方、抗原性の多様性が原因と考えられる、検査基準測定法を規定するのは現実的ではない。このよ

試薬の抗体の違いによる結果のばらつきについてのうな状況で各社のキット間差を最小にするため、国際報告は、1980 年代の高感度 TSH 検査普及以前から臨床化学連合（IFCC）の甲状腺機能検査標準化委

12）

腺炎、亜急性甲状腺炎の診断基準満”が明記されている

枚挙に暇がない

14）

14）

15）

。国内でも、毎年施行される

16 ～ 19）

員会（C-STFT）により提唱された

22, 23）

表 1 甲状腺疾患診療のガイドラインと TSH 検査
ガイドライン名策定した学会

TSH

備考

バセドウ病診断ガイドライン

日本甲状腺学会

0.1 mIU/L以下

診断基準

ATA妊娠時甲状腺疾患ガイドライン 2017アメリカ甲状腺学会（ATA）

2.5 mIU/L 未満

妊娠希望時・妊娠初期のコントロール目標

3 mIU/L 未満

妊娠中期・後期のコントロール目標

無痛性甲状腺炎の診断
ガイドライン日本甲状腺学会

0.1 mIU/L以下

診断基準

亜急性甲状腺炎の診断
ガイドライン日本甲状腺学会

0.1 mIU/L以下

診断基準

甲状腺クリーゼ診療ガイドライン 2017日本甲状腺学会

測定感度以下診断基準

甲状腺機能低下症の診断ガイドライン日本甲状腺学会

高値（原発性）診断基準

低値～正常（中枢性）

診断基準（ 22 ）のが、全社

43

表 2 APTM 値の算出と補正係数

120 検体を 10 種のキットで測定した場合を示す

キットA

キットF

キットB

キットE

キットI

キットJ

全10 キットの平均

代表 4キットの平均

検体 1

0.84

0.75

…

0.85

0.91

…

0.76

0.8

0.79

0.82

検体 2

2.48

2.47…

2.442.66…

2.421.92

2.51

2.49

検体 120

1.6

1.48…

1.54

1.687

…

1.41.51.55

1.53

120検体の平均

1.83

1.7…

1.79

1.84…

1.72

1.75

1.81.76

APTM-10 では、全 10 キットの平均に合わせるように補正する。例：キット A では、1.80/1.83 を補正係数として測定値に乗じる。一方、APTM-4
では、代表 4 キット（例えば B, E, F, I）の平均に合わせるように補正する。例：キット A では、1.76/1.83 を補正係数として測定値に乗じる。の 測 定 値 の 平 均（APTM : all-procedure trimmed

すべてのメーカーが参加し、APTM の検討のためmean）を、仮想的に標準法で得られた測定値の平のパネルに日本人の検体も利用されている。一方、

均とみなし、各キットの測定値と APTM の差が最基準範囲の設定のための検体は全てアメリカ人由来

小になるよう、キットごとに測定値を補正する“ハーで、85％はコーカソイド、BMI の中央値は 29 Kg/モナイゼーション”（表 2）である。

m （20 ～ 49 Kg/m ）であり、一般的な日本の甲状22腺診療の患者像とはかけ離れている。そこで、日本

Ⅵ. IFCC によるハーモナイゼーション法

臨床検査医学会・標準化委員会では、IFCC が推奨
する APTM- 4 によるハーモナイゼーションの日本

IFCC C-STFT では、全世界での TSH ハーモナイにおける有効性の評価と、日本人の基準範囲設定のゼーションを実現するべく、2010 年より、現メーため、国内 10 社の協力の下、健常者 120 人（年齢カー法の質の確認（Phase Ⅰ） 、各メーカー内での20 － 60 歳，中央値 38 歳；BMI 16 -32 Kg/m , 中央

標準化実現可能性の検証（Phase Ⅱ）、病的血清サン

値 22 Kg/m ）のパネル血清を利用した確認試験をプルを用いた検査の質保証の検証（Phase Ⅲ） を行った

行い、2017 年に Phase Ⅳとして、国際的に多く利た検査値（IFCC 基準適合検査値）の分布は、各キッ用されている 14 社のキットに関する APTM 法の効

トで当該血清パネルの 10 キットの平均（APTM-10）

22）

24）

22。図 1 に示すとおり、IFCC 補正を行っ

2, 25）

果について、ドイツ、米国、ベルギー、日本、オーストラリアで採取された 101 検体のハーモナイゼー

5.0

ションパネルおよび 95 検体のフォローアップパネル1）を利用した検討を発表した 。それによると、参加

4.0

した 14 社のキット間差は、9.5％から 4.2％に減少し、TSH (mU/L)

さらに、代表 4 キットの APTM（APTM-4）に合わせることで、全 14 キットの APTM（APTM-14）に合わせるのと同等なハーモナイゼーションが得られることが判明したため、各社のキットを APTM-4 に合わせるよう補正することが推奨された。また、ス

3.0

2.0人の検体をもとに APTM -4 補正値による基準範囲0を 0.56 ～ 4.27 mIU/L と算出している。

A B C D E F G H
国内 10キット

Ⅶ . 日本におけるTSH ハーモナイゼーション

IJ

APTM-101.0

クリーニングで甲状腺機能が正常と判断された 120

図 1 TSH ハーモナイゼーションに参加した国内各キット（A〜J）の IFCC 基準適合検査値（120 検体）の分布

IFCC C-STFT の Phase Ⅳには日本で販売を行う（ 23 ）10キットの測定値の平均（APTM-10）をともに示す。

44にほぼ一致した。各検体について APTM-10 との誤間と定義される 27）。日本臨床検査医学会・標準化委差を計算したところ、平均で－5.15 ～ 7.29％で、キッ員会による TSH ハーモナイゼーション・スタディ

トごとに増減の差はあるが、すべてのキットで 90％

では、甲状腺機能との関連が示唆される因子（薬剤信頼区間が TSH の臨床検査として推奨される誤差や放射線治療歴、肝障害、脂質異常症、妊娠、甲状となった（図 2） 。APTM-10 に基づく基腺自己抗体など）を除外し、年齢についても、TSH範囲内26）2）、高齢者 29） を除準範囲（正規分布に補正して 2.5 ～ 97.5 パーセンタの増加が指摘されている若年者イル）は 0.61 ～ 4.23 mIU/L（図 3）で、上限値、下2）いている 。定義より明らかなように、本来“基準限値とも、IFCC が設定したアメリカ人の基準範囲範囲”とは病態と関係のない健常人の多く（95％）がと有意差はなかった。これらの結果から、日本にお示す値を代表するに過ぎない。つまり、基準範囲はいても、IFCC 基準適合検査値の利用によりハーモ個々の検査値から臨床判断を下す際の参考データでナイゼーションが実現可能であることが示された。

あって、臨床判断については、学会などのガイドラ

28）

インで示された“臨床判断値”や、個人のデータのⅧ . 基準範囲について推移などから総合的に判断されるべきものである 。
27）

TSH についても、個人のセットポイントや季節間臨床検査における基準範囲は、健常者から一定の変動の違いが指摘されており806040200-20-40-60-80

ABCD

フォローアップによる、個人差を考慮した管理が望E

FGHIJ

国内 10キット

推奨誤差範囲APTM-10との差（%）

条件で選んだ被験者の測定値の分布中央 95％の区

図 2 各キットの測定値の APTM-10 値との差エラーバーは90％信頼区間を示す。すべてのキットで90％信頼区間がWestgard QC（www.westgard.com）による推奨誤差範囲内であることがわかる。
日本甲状腺学会雑誌. 2020 ; 11（1）: 40-42.

検体数

下限値

上限値

00.5

1.0、定期的な検査

6 ～ 8）

1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0TSH (mIU/L) 10キットの平均

4.55.0

図 3 IFCC 基準適合検査値による TSH 共用基準範囲の設定
上限値・下限値で、実線はそれぞれ97.5パーセンタイル、2.5パーセンタイル、破線は95％信頼区間を示す。

（ 24 ）

45

ましい。なお、健常人の TSH 値の分布は、検査の特性上、LDL コレステロール値などと同じく、ピークが下限値側に偏っており、したがって上限値側のほうが値のばらつきが大きい（図 3）。眼前の患者の測定値がどのあたりにあるのかを考える上で参考になると思われる。

おわりに当初欧米主導で開始された TSH ハーモナイゼーションだが、2021 年 9 月現在、世界規模でのハーモナイゼーションは、EU 諸国の足並みが揃わないなどの理由から遅延している。一方、我が国では 2018 年
2 月に関連学会から厚生労働省に要望書を出す形でハーモナイゼーション実現へのプロジェクトが開始され、国内 10 社がいずれも IFCC の Phase Ⅳに参加していたこともあり、2021 年 4 月には当該キット の 補 正 値 を“IFCC”の 文 言 を 入 れ て 結 果 報 告（IFCC_TSH など）する形で世界に先駆け実現に至った。これによって、理論上、日本国内のどのメーカーのキットを使用しても同様の値が得られることとなった。今後、厚生労働省の提唱するビッグデー
タを利用した医療への応用など、甲状腺診療に関する Evidence-Based Medicine の発展が期待される。
また、今回の基準範囲は 20 ～ 60 歳を対象に設定されており、高齢者、未成年者、及び妊婦は含まれていない。今後、関連学会主導でこれらの対象者に関する基準範囲が設定され、対象を限らず EBM を個人の医療に正しく活かせるようになるはずである。

文

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（ 26 ）