September

2020

VOLUME 45

NUMBER 2

投稿

1. 本誌には金沢医科大学医学会正会員の未発表の総説，原著，症例報告および短報を掲載するが，正会員以外でも編集委員会の承認があれば掲載することができる。そのほか学会抄録，雑報，本学学位論文の審査要旨を掲載することがある。
2. 倫理規定：投稿論文は基礎研究，臨床研究のいずれにおいても生命倫理に十分な配慮がなされたものであること。また，個人情報の保護のために必要な処置を講じたものでなければならない。
1) ヒトを対象とする研究はヘルシンキ宣言の理念を踏まえ，「臨床研究法」「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」および金沢医科大学等の人を対象とする医学系研究に関する規定を遵守し，金沢医科大学等の各倫理審査委員会の承認を得た上で実施した旨を明記すること。特に，「患者の権利，プライバシーの保護」に努め，論文作成に際して，下記の指針を遵守すること。
a. 患者個人の特定が可能となる氏名やイニシャル，住所，カルテ番号，
入院番号等は記載しない。
b. 患者の職業や紹介先施設名・診療科名などについても，患者個人が特定される可能性のある場合は記載しない。
c. 日付は，患者個人を特定できないと判断される場合でも，年月までの記載とする。
d. 顔写真を掲載する場合は，患者個人を特定できぬよう目隠しを付す。
e. 以上の配慮をしても患者個人が特定される場合は，論文内容を提示した
うえで，患者本人 ( または遺族か代理人，小児では保護者 ) から発表に関する同意を得ること ( 同意書のコピーは投稿時に添付すること )。
2) 動物実験は「研究機関等における動物実験等の実施に関する基本指針( 文部科学省 )」もしくは「厚生労働省の所管する実施機関における動物実験等の実施に関する基本指針」の規定を遵守し，金沢医科大学等の動物実験委員会の承認を得た上で実施した旨を明記すること。遺伝子組換
え動物実験においては，金沢医科大学等の組換え DNA 実験安全委員会の承認を得た上で実施した旨を明記すること。
3) 遺伝性疾患やヒトゲノム・遺伝子解析を伴う症例の報告では，「ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針」および金沢医科大学等のヒト
ゲノム・遺伝子解析研究に関する規定を遵守し，金沢医科大学等の倫理審査委員会の承認を得た上で実施した旨を明記すること。
4) 遺伝子治療臨床研究に関しては，「遺伝子治療等臨床研究に関する指針」の規定を遵守すること。
5) その他，国が告示した倫理指針に該当する研究は，各指針にそれぞれ合致している旨を明記すること。
3. 原稿様式：原稿は英文または和文とし，標題，要約，キーワード，ランニ
ングタイトル，本文，図，表，文献および要旨 ( 本文が和文の場合のみ，
英文の要旨が必要 ) を基本とする。また原稿は，A4 版用紙に Microsoft
Word で作成した文書ファイルまたは PDF とし，図表は Microsoft Word，Microsoft Excel，Microsoft PowerPoint 等で作成したファイルとする。図・
写真は 300dpi 以上の解像度で作成された JPEG，TIFF および PNG 形式のファイルでも受け付ける。原稿は，文字サイズ 11 ポイント，英文は 1 ページ当たり 20 行で 2000 字程度，和文は 40 字 ×20 行を目安に作成すること。
また用紙の上下左右は十分にあけ，用紙の下余白にページ番号を付記すること。原稿の長さは原則として，本文，図，表を合わせて 25 枚 ( 全角
20,000 字，半角 40,000 字 ) とすること。本文が英文の場合は半角入力とし，和文の場合は横書き，ひらがな，現代かなづかいとし，原則として当用漢字を使用する。和文中の外国語 ( 薬物一般名等 ) はすべて英語綴りの小文
字とし，文頭・人名・固有名詞・動植物学名・ドイツ語名詞・商品名・製品名は大文字ではじめる。
4. 標題：原稿第 1 頁に標題，著者名，所属の順で記入し，掲載希望区分を左肩に記入する。連絡著者名の右肩にアスタリスク (＊) を付し，連絡先として，連絡著者の所属機関・氏名・住所および E-mail アドレス等を記載する。
5. 要約：本文が英文の場合は 300 語以内，和文の場合は 600 字以内の要約をつける。論文の概要が具体的にわかるように，目的・対象と方法・結果・
結論，または背景・症例・所見・結論などに分けて記載する。
6. キーワード：5 個以内のキーワードをつけること。
7. ランニングタイトル：本文が英文の場合は英文 ( 半角 80 字以内 )，和文の場合は和文 ( 全角 40 字以内 ) のランニングタイトルを記入すること。
8. 本文：実験研究は，緒言 ( はじめに )，実験方法，結果 ( 成績 )，考察 ( 考按 )に区分する。臨床報告は，緒言 ( はじめに )，症例，考察 ( 考按 ) に区分する。
金沢医科大学等の倫理審査委員会の承認を得た研究である場合は，本文中にその旨を明記すること。倫理規定を逸脱していると編集委員会が判断したものについては，査読の結果にかかわらず不採択とすることがある。和文の場合，外国の人名，地名，物質名などは原則として外国語そのままを用いる。ただし，慣用の和名がある場合はカタカナで書く。適当な日本語訳のない用語は原綴を用いる。動植物，微生物などの学名はイタリック体で記載する。薬品名は原則として日本語の一般名を用いる。特殊な，あるいは特定分野のみで用いられている単位，符号，略語ならびに表現には必ず簡単な説明を加える。数字は原則としてアラビア数字を使用するが，「十数回」，「百分率」などの場合は例外とする。度量衡の記載は原則としてメートル法による。本文中に見出し符号を付す場合は，1，1)，(1)，ｉ) の順に付すこと。ただし，緒言，実験方法等の論文構成の各項目には付けないこととする。しばしば繰り返される語は略語を用いてもよいが，初出の際は規程

完全な用語を用い，以下に略語を使用することを明記する。統計処理を行った際には統計学的検定法を明記する。
9. 利益相反 (conflict of interest) の開示：投稿論文の内容に関する利益相反の有無を筆頭著者，共著者全員について論文の末尾に明記すること。またすべての著者は本誌所定の利益相反自己申告書を別途添付すること。
10. 文献：本文中の文献引用は，引用順に一連番号を本文と同行に (1)，(1-3)，(1，3-5) などと記し，肩付とはしない。文献欄の記載は，下記の要領により番号順に配列する。
1) 雑誌の場合は著者名 ( 筆頭著者から 3 名までとし，3 名をこす場合は「ほか」または「et al」と記載する )，標題，掲載誌名 ( 略名 )，発行年 ( 西暦 )，巻数，頁数 ( 開始頁－終了頁 ) の順に記載する。
・ Johnstone BM, Taylor KJ, Boyle AJ: Mechanics of the Guinea pig cochlea.
J Acoust Soc Am 1970; 47: 504-8.
・ Ferguson B, Matyszak MK, Esiri MM et al: Axonal damage in acute multiple
sclerosis. Brain 1997; 120: 393-9.
・ 柴田整一 , 三村信英 , 木村二郎ほか : 進行しない所謂“慢性腎炎”. 日腎誌
1962; 4: 31-7.
2) 単行本の場合は著者名 , 標題 , 編集者名 , 書名 , 版数 , 発行所所在地 , 発行
所 , 発行年 , 頁数 ( 開始頁―終了頁 ) の順とする。
・ Mostofi FK: Benign hyperplasia of the prostate gland. In Campbell MF,
Harrison JH (Eds), Urology (3rd ed), Philadelphia, WB Saunders, 1970;
1065-129.
・ 丸野義和 : 体液平衡異常と腎臓 , 東京 , 南江堂 , 1970; 75-7.
・ 河野祐治 , 吉良潤一 : HIV-1 と免疫変化概説 . 杉田秀夫 , 田平武 ( 編 ),HIV-1 感染による神経障害の診療マニュアル , 東京 , 新興医学出版社 ,1997; 118-37.
3) インターネット上の資料や情報を引用する場合，URL とアクセスした年月日を記載する。
・ 厚生労働省：がん対策推進基本計画 , http://www.mhlw.go.jp/bunya/
kenkou/dl/gan_keikaku02.pdf (2016 年 7 月 1 日にアクセス )．
4) 著者名が人名でないときは次のようにする。
・ 日本病理学会編 : 日本病理剖検輯報 , 14 輯 , 東京 , 日本病理剖検輯報刊行
会 , 1972.
5) 引用雑誌の略名は，MEDLINE または Index Medicus および医学中央雑誌収載誌目録によること。
6) オンラインジャーナル (Epub のみ ) および早期公開 (Epub on ahead) の場合，電子出版 (Epub) 年月日や DOI があれば掲載する。
7) 原則として，特殊な報告書，投稿中原稿，私信などで一般的に入取不可
能な資料は文献としての引用を差し控えること。
11. 図：出来上がり寸法は横幅 8 ㎝にするか，17 ㎝にするかを指定のこと。
12. 表：原則として本文が英文の場合は英文，和文の場合は和文 ( ただし，和文で表現し難い語句および字句は例外とする ) にて作成する。
13. 図の説明：原則として本文が英文の場合は英文，和文の場合は和文にて別紙に一括する。
14. 要旨：本文が和文の場合は，英文の標題，氏名，所属，要約 ( 総説・原著の場合は 400 語以内，症例報告・短報の場合は 200 語以内 )，キーワード，
連絡先を記載する。
15. 原稿の採否および掲載の順序は編集委員会で決定する。
16. 原稿の校正は初校・再校とも著者校正とし，校正時の大幅な変更は許されない。また校正期日は厳守のこと。
17. 投稿論文内容は他誌に発表されていないものに限る。また投稿論文の二重投稿や同時投稿は認めない。ただし，本誌掲載和文論文の他誌への英文化再掲載 (secondary publication) 等については編集委員会が特に認めた場合はこの限りではない。
18. 掲載費のうち，総説では組上がり 10 頁まで，原著では 8 頁まで，症例報告・短報では 5 頁までを無料とする。超過分および別冊はすべて著者の負担とするが，依頼原稿の超過分は無料とする。なお，原稿にカラー写真等のある場合，版代は著者の負担とする。
19. 原稿提出：紙原稿 1 部，原稿の電子データ，投稿申込書，チェックリスト，
誓約書，利益相反自己申告書を下記あてに提出する。論文が受理されたときは，最終版の電子データ ( 図表，写真含む ) を提出すること。
20. 本誌に掲載された著作物の著作権は，本医学会に帰属する。
＜連絡先＞ 〒 920-0293 石川県河北郡内灘町大学 1 − 1
金沢医科大学内 金沢医科大学雑誌編集委員会
TEL．076-286-2211 ( 内線 7242)
FAX．076-286-2346
この規定は 1979 年 1 月一部改正した。 この規定は 1985 年 5 月一部改正した。
この規定は 1986 年 11 月一部改正した。 この規定は 1988 年 2 月一部改正した。
この規定は 1989 年 9 月一部改正した。 この規定は 1995 年 2 月一部改正した。
この規定は 1997 年 2 月一部改正した。 この規定は 2000 年 3 月一部改正した。
この規定は 2003 年 3 月一部改正した。 この規定は 2013 年 4 月一部改正した。
この規定は 2020 年 2 月一部改正した。
以上

金沢医科大学雑誌
第 45 巻 第 2 号

2020 年 9 月

目

次

原

著
Therapeutic Effect of Dienogest in Patients with Chocolate Cysts ………………………………………… 19
Hiroaki Takagi, Tsukasa Yamanouchi, Yoshihiko Saeki,
Sumire Shimada, Emi Takata, Jinichi Sakamoto, Satoko Fujita,
Masahiro Takakura, Toshiyuki Sasagawa

論

文 紹 介
2019 年度金沢医科大学学長賞 Endothelial autophagy deficiency induces IL6 - dependent
endothelial mesenchymal transition and organ fibrosis ………………………………………………… 24
高垣 雄太

金沢医科大学医学会 2020 年度（第 26 回）
「論文表彰」 募集要項 ………………………………………… 26
		
受賞者一覧 ……………………………………… 27※新型コロナウイルス感染拡大防止のため，2020 年度金沢医科大学医学会学術集会および KMU 研究
推進セミナーは開催中止となった。第 46 回金沢医科大学医学会総会はメールによる報告のみが行われた (2020 年 7 月 1 日 )。

編

集

金沢医科大学医学会

編集委員

西野 善一（委員長），清川 悦子（副委員長），岩脇 隆夫，古家 大祐，辻裕之，松井真，水野 史朗，山田 壮亮，米倉 秀人，
和藤 幸弘

J Kanazawa Med Univ 45：19 − 23, 2020

Therapeutic Effect of Dienogest in Patients with Chocolate Cysts
Hiroaki Takagi*, Tsukasa Yamanouchi, Yoshihiko Saeki, Sumire Shimada, Emi Takata, Jinichi Sakamoto,
Satoko Fujita, Masahiro Takakura, Toshiyuki Sasagawa
Department of Obstetrics and Gynecology, Kanazawa Medical University

Abstract: Objective: Surgical treatment to remove chocolate cysts requires careful consideration when
women desire fertility preservation. Thus, we investigated the effectiveness of conservative dienogest(DNG) treatment in patients with chocolate cysts.
Materials and Methods: Forty Japanese patients with chocolate cysts who were treated with DNG wereanalyzed. We analyzed the ovarian cyst diameter and the reduction rate after 6 months or more of DNG
treatment and compared the group that exhibited a complete (CR) or partial response (PR) after DNG
treatment with the group that did not experience ovarian cyst reduction.
Results: The reduction rate was the highest among no greater than 40-mm-wide ovaries, and the effect of
DNG decreased when ovaries were 60-70 mm wide. The Spearman correlation coefficient for the
association between the ovarian cyst diameter and the reduction rate was r = -0.478, P < 0.01, whichindicates a moderate negative correlation. A significant difference was observed in the diameter of ovariancysts between the group that achieved PR after DNG treatment and the group that did not experience a
reduction in ovarian cyst diameter (48.1 ± 13.4 vs 79.6 ± 33.8 mm, P < 0.001). The area under the receiver
operating characteristic (ROC) curve was 0.816. For the optimal ovarian cyst diameter, the cutoff value wasset at 55.5 mm.
Conclusion: Long-term preservation therapy consisting of DNG should be considered in patients withchocolate cysts <60 mm to achieve PR.
Key Words: endometriosis, chocolate cyst, dienogest, ovarian cyst reduction rate, receiver operating characteristic curve

Introduction
Endometriosis is an estrogen-dependent chronic
inflammatory disorder that requires a life-longmanagement plan. Approximately 10% of reproductiveage women are affected by endometriosis (1).
Endometriosis affects many organs and structures,
including the ovary, fallopian tubes, pelvic serosa,
rectum, retroperitoneal structures (e.g., the ureters), andmore remote organs such as the lungs. However, theovaries are the most frequently affected organs. Ovarian
endometriosis typically presents as an ovarian cyst
containing old blood, which is referred to as a chocolate* Department of Obstetrics and Gynecology, Kanazawa Medical
1)Kohzaburo Fujikawa-Yamamoto
University, 1-1 Daigaku, Uchinada, Kahoku, Ishikawa 920-0293,
Division of Cell Medicine, Research Institute of Medical Science,Japan
Kanazawa Medical University, Uchinada, Ishikawa 920-0293,
Tel: +81-76-218-8143, Fax: +81-76-286-2629,
Japan
E-mail: terry-1@kanazawa-med.ac.jp
Corresponding author:Kohzaburo Fujikawa-Yamamoto
Accepted: August 22, 2020
Accepted: November 30, 2006

cyst or an endometrioma. Chocolate cysts are diagnosed
in approximately 17%-44% of women withendometriosis (2). In addition, the Japanese Shizuoka
Cohort Research Program reported that approximately
0.72% of patients with chocolate cysts ultimately
develop ovarian cancer (3). Comprehensive and earlysurgical intervention after chocolate cyst rupture canprevent ovarian malignancies, reduce the effects of cyst
fluids, prevent adhesions, and preserve fertility (4).
However, the pregnancy rate in patients who undergo
ovarian cystectomy is significantly lower, while therecurrence rate of ovarian cysts is significantly higher.
Therefore, decisions regarding the surgical treatment of
women who desire fertility preservation should be wellconsidered due to the risk of future surgery (5, 6).
Conservative therapy for endometriosis has
recently involved the use of gonadotropin-releasing
hormone agonists, combined oral contraceptives,
danazol, and dienogest (DNG).
DNG is a fourth-generation progestin with potent
19		

oral pregestational activity that inhibits the clinicalsymptoms of endometriosis. DNG is a drug that issafe for long-term use as it does not exert androgenic,
glucocorticoid, or mineralocorticoid effects (7).
Consequently, in this study, we focused on DNG andinvestigated the effectiveness of conservative DNG
treatment in patients with chocolate cysts.

Materials and Methods
This study is a retrospective observational study that
was approved by the Kanazawa Medical University
Ethics Committee. One hundred fifty-two Japanesepatients with endometriosis who were treated with
DNG between April 2008 and September 2019provided informed consent. Exclusion criteria were as
follows: participants treated with DNG for fewer than 6months, patients who received DNG to prevent
postoperative recurrence and endometriosis, andpatients with endometriosis who did not have chocolate
cysts. Forty patients with chocolate cysts who weretreated with DNG met the inclusion criteria and were
included in the study. The following characteristics
were analyzed: ovarian cyst diameter, reduction rate in
ovarian cyst diameter, serum cancer antigen 125(CA125) levels during treatment, and estradiol levels
after 6 months of treatment. In addition, we compared
the group that achieved a complete (CR) or partial
response (PR) after DNG treatment and the group withstable disease (SD) or progressive disease that did notachieve a reduction rate in ovarian cyst diameter.
The degree of ovarian cyst reduction wasdetermined by one-way measurement according to the
Response Evaluation Criteria in Solid Tumors criteria. A
clinical diagnosis was based on ultrasonography(SONOVISTA FX, Mochida Siemens, Tokyo, Japan)
and magnetic resonance imaging (MRI) (MAGNETOM
Avanto 1.5T, Siemens, Erlangen, Germany). MRI
images were analyzed by multiple radiologists. The
Wilcoxon signed-rank test were used to assess
differences between two dependent groups. The MannWhitney U test and receiver operating characteristic(ROC) curves were used to assess differences between
two independent groups. The Spearman correlation
analysis were used for correlation analysis. All
statistical analyses were performed using GraphPad
Prism 6 version 6.05 (GraphPad Software, San Diego,
CA, USA). The significance level was set at P = 0.05.
Results
Forty women were included in this study. The meanpatient age ± the standard deviation was 38.3 ± 7.2
years (range, 24-50 years), while the mean body massindex (BMI) was 22.4 ± 3.9 (range, 15.1-33.1) kg/m2.
All patients with chocolate cysts who received DNG
showed significant reductions in ovarian cyst diameter
20

Takagi/Yamanouchi/et al.

(58.3 ± 26.4 vs 47.6 ± 28.5 mm, P < 0.001, Wilcoxon
signed-rank test) and CA125 levels during treatment(78.0 ± 102.0 vs 51.9 ± 108.0 U/mL, P < 0.01). The
estradiol levels in patients with chocolate cysts who
received DNG was, on average, 53.9 ± 32.6 pg/mL
after 6 months of treatment. Table 1 presents thecharacteristics of patients who were treated with DNG.
The patients who exhibited the highest ovariancyst reduction rate had approximately 40-mm-wide
ovaries. However, the effect of DNG was decreased
among patients with cysts whose diameters ranged
from 60 to 70 mm (Figure 1).
The correlation between ovarian cyst diameter andthe ovarian cyst reduction rate was analyzed using
Spearman correlation analysis. The Spearman
correlation coefficient was r = -0.478, which indicatesa moderate negative correlation (Figure 2).
The Spearman correlation coefficient for the
association between ovarian cyst diameter and the
reduction rate in CA125 levels was r = 0.087 (95%
confidence interval (CI), -0.248-0.404; P = 0.603),
which indicates no significant correlation.

Table 1. Characteristics of patients with chocolate cysts who were treatedwith dienogest.
Characteristics

n = 40(mean ± SD, range)

Age (years)

38.3 ± 7.2, 24–50

Body mass index

22.4 ± 3.9, 15.1–33.1

Ovarian cyst diameter (mm)Pre-treatment

58.3 ± 26.4, 20.0–156.0

Post-treatment (6 months)

47.6 ± 28.5, 13.7–155.0

CA125 (U/mL)
Pre-treatment

78.0 ± 102.0, 6.5–621.0

Post-treatment (6 months)

51.9 ± 108.0, 6.0–659.0

Estradiol (pg/mL)
Post-treatment (6 months)

53.9 ± 32.6, 12.0–142.0

Treatment period (months)

n, %

6–12

15 (37.5)

13–24

1 (2.5)25–36

6 (15.0)

37–48

7 (17.5)

49–60

2 (5.0)≥ 61

9 (22.5)

Outcomen, %Continued drug treatment

21 (52.5)

Change in drug treatment

3 (7.5)

Discontinuation of drug treatment

4 (10.0)

Surgery

10 (25.0)

Others2 (5.0)

Do women with endometriosis and chocolate cysts require surgery?

The Spearman correlation coefficient for the
association between the estradiol levels and the ovariancyst reduction rate was r = 0.244 (95% CI, -0.162-0.579;
P = 0.221), which indicates no significant correlation.
The 40 patients exhibited the following treatment
responses: 27 patients achieved a PR and 13 patientsremained SD. Table 2 presents the comparisons
between the group that achieved PR after DNG
treatment and the SD group that did not achieve a
reduction in ovarian cyst diameter.
A significant difference was observed in the
diameter of ovarian cysts between the group that
achieved PR after DNG treatment and the SD group that

did not achieve a reduction in ovarian cyst diameter(48.1 ± 13.4 mm vs 79.6 ± 33.8 mm, P < 0.001).
According to the ROC curve analysis, the area
under the curve was 0.816. With a cutoff value of 55.5mm for the optimal ovarian cyst diameter (Figure 3).

Figure 2. Correlation between ovarian cyst diameter and the ovarian cyst
reduction rate.
For the association between ovarian cyst diameter and the ovarian
reduction rate, the Spearman correlation coefficient was r = -0.478(95% confidence interval, -0.693--0.187; P = < 0.01), which indicates amoderate negative correlation.

Figure 1. Mean reduction rates among groups with different ovarian cyst
diameters.
The ovarian cyst reduction rate was highest in 40-mm-wide ovaries.
Table 2. Comparison of the group that achieved a partial response after
dienogest treatment and the group that did not achieve a reduction in
ovarian cyst diameter.
Characteristics

Partial responsegroups(n = 27)

Stable diseasegroups(n = 13)

P valueAge (years)

38.4 ± 6.3

38.2 ± 9.1

0.759

Body mass index

21.9 ± 3.5

23.4 ± 4.5

0.411

Ovarian cyst diameter (mm)Pre-treatment

48.1 ± 13.4

79.6 ± 33.8

< 0.001*

CA125 (U/mL)
Pre-treatment

80.5 ± 116.0

71.9 ± 53.8

0.679

Estradiol (pg/mL)
Post-treatment (6 months)

55.6 ± 33.0

46.4 ± 33.0

0.533

* P < 0.001 for the comparison with partial response groups and stabledisease groups, according to Mann-Whitney U test.

Figure 3. Comparison of the receiver operating characteristic curves between
the partial response and stable disease groups after dienogest treatment.
The area under the curve was 0.816 (95% confidence interval, 0.660-0.973).
With a cutoff value of 55.5 mm for the optimal ovarian cyst diameter, thesensitivity and specificity were 77.9% and 76.9%, respectively.

21

		

Discussion
At our institution, the 40 patients who received DNG
showed a significant reduction rate (18.4%) in ovariancyst diameter before and after treatment (P < 0.001).
Takenaka et al. reported that the reduction rate ofchocolate cysts was 10.2% in 15 patients treated with
DNG for 12 weeks (8). Sugimoto et al. reported thatthe reduction rate in the diameter of chocolate cysts in
26 patients was 27.7% after 15 months of treatment(9). Angioni et al. reported that the average diameterof chocolate cysts in 40 patients who received DNG
was 52 ± 22 mm at baseline and 32 ± 12 mm after 6
months of treatment (P < 0.001) (10). Consequently,
patients with chocolate cysts who receive DNG may
be able to avoid surgery while preserving ovarianfunction, reducing cyst diameter, and improving
negative effects on the ovaries.
In patients who received DNG, their ovarian cyst
diameter was reduced primarily when their cysts were
40 mm wide. In addition, a moderate negative
correlation was observed between the ovarian cyst
reduction rate and the ovarian cyst diameter. Normal
ovaries are typically 20-30 mm in diameter; thus,
chocolate cysts in the 20-30 mm range may introduce
a large bias in the cyst reduction rate. It is also likelythat the ability of DNG to reduce the diameter of cysts
decreases as ovarian cysts continue to grow.
DNG treatment of chocolate cysts resulted in asignificant difference between pre- and posttreatment
CA125 levels, but no correlation was found between
ovarian cyst diameter and the reduction rate in CA125levels. CA125 is a high-molecular-weight
glycoprotein expressed on the surface of cellularderivatives of the embryonic coelomic epithelium.
Inflammation that occurs during endometriosis alters
endothelial permeability and allows CA125 to enter
the circulation (11). Serum concentrations of CA125
rise as endometriosis progresses, and these increases
are correlated with the estimated total surface areas ofthe endometriotic lesions (12). Furthermore, theincrease in serum concentrations of CA125 was based
primarily on the presence of deeply infiltrative
endometriosis and/or endometriomas (13). Thus,
improvement of endometriotic lesions decreases
CA125 levels. However, improvements in lesions
after DNG treatment do not necessarily contribute to a
reduction in cyst diameter.
No correlation was observed between estradiol
concentrations in the blood and the ovarian cyst
reduction rate. Studies have shown that DNG
treatment can lead to direct reductions in plasma
estradiol levels by induction of ovarian granulosa cell
apoptosis. DNG is associated with a relatively
moderate inhibition of gonadotropin secretion (14),22

Takagi/Yamanouchi/et al.

which leads to a modest reduction in the production ofendogenous estradiol. When the estradiol levels are
reduced by two different mechanisms, the correlation
between the therapeutic effect of DNG and estradiol
levels may not be shown.
Of the 40 patients, 27 achieved PR (67.5%) after
DNG treatment. To achieve a PR, an averagetreatment period of 17.3 months was required forpatients with chocolate cysts. A significant difference
was observed in the degree of reduction between thegroup that achieved a PR after DNG treatment and thegroup that did not achieve a reduction in ovary cyst
size. Few published articles have focused on the
reduction rate of cyst diameter and ovarian cysts
during DNG treatment.
Arguments in favor of conservative treatment for
DNG highlight the potential malignant transformationof chocolate cysts and their possible recurrence after
menopause. A significant number of studies haverevealed an increased risk of epithelial ovarian cancer
in women with endometriosis, the prevalence of
which ranges from 0.7% to 17% among women withendometriosis (15). Recent molecular studies on themechanisms of ovarian malignant transformation havefound connections between endometriosis and ovariancancer through pathways associated with oxidative
stress, inflammation, and hyperestrogenism (16).
Currently, the malignant transformation of chocolate
cysts is diagnosed by the following methods: MRI,
18
F-FDG positron emission tomography/computed
tomography, CA125 levels, AT-rich interaction
domain 1A gene levels, and heme iron concentrations(17-19). However, conventional tests are often used todiagnose this condition after carcinogenesis, and no
early diagnostic marker has been established.
Therefore, to preserve chocolate cysts over the longterm, it is recommended that tumor markers be
detected and that imaging be performed every few
months (20).
The present study has some limitations. The
sample size may have been too small; therefore, larger
studies are required to confirm these results. Moreover,many of the Japanese patients included in this study
already have a low BMI. Therefore, the ovarian
reduction rate may be different in Western women.
In conclusion, DNG may be considered as a longterm preservation therapy because chocolate cysts
smaller than 60 mm may decrease, resulting in a PR.
However, chocolate cysts larger than 60 mm that aretreated with DNG do not sufficiently shrink, andsurgical treatment is recommended for patients who do
not desire fertility preservation. In addition, we plan toperform a large prospective study on the conservative
treatment of patients with chocolate cysts.

Do women with endometriosis and chocolate cysts require surgery?

Conflicts of interest statement
The authors declare no conflict of interest associatedwith this manuscript.
References
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23

金医大誌（J Kanazawa Med Univ）45：24 − 25, 2020

【論文紹介】 2019 年度金沢医科大学学長賞受賞者

高垣雄太（糖尿病・内分泌内科学）

Endothelial autophagy deficiency induces IL6 - dependent endothelial
mesenchymal transition and organ fibrosis
血管内皮細胞におけるオートファジー不全は IL-6 依存的内皮間葉系細胞分化と臓器線維化を惹起する
Autophagy. doi: 10. 1080/15548627. 2020. 1713641 (Published online: 22 Jan 2020)

高垣雄太 1)，Lee Seon Myeong1)，Dongqing Zha1)，北田金﨑 啓造 1, 2, 3)，古家 大祐 1, 2)

宗弘 1, 2)，

金沢医科大学 糖尿病・内分泌内科学
金沢医科大学 先制分子食料科学研究部
3)
島根大学 医学部内科学講座 内科学第一1)2)

内皮間葉系細胞分化 (EndMT) は腎線維化機構において重要

中 ・ 腎臓におけるIL-6 発現を確認したところ，ATG5Endo マウスな役割を演じる。オートファジーは蛋白処理機構の一つであでは腎および心臓において線維化およびEndMT の誘導を認め，り，糖尿病患者の内皮細胞機能障害は血管内皮細胞オートファ

この変化は高脂肪食投与でさらに増強された。ATG5Endo の腎でジー不全と関連するという報告がなされている。また，内皮細はIL-6 mRNA の増加および血清 IL-6 の増加を認めた。そこで，胞におけるオートファジー不全がtransforming growth factor

高脂肪食投与 ATG5Endo にIL-6 中和抗体を投与し表現系に与える(TGF)-β/smad 経路の活性化やEndMT を誘導するとの報告もな

影響の評価したところ，IL-6 中和抗体投与は腎 ・ 心における線されているが，内皮細胞におけるオートファジーの生物学的意

維化，EndMT を抑制した。さらに代謝異常も改善させた。また義に関しては十分に解明されていない。

高脂肪食投与 ATG5Endo は膵β細胞のアポトーシスを認め，IL-6

我々は培養血管内皮細胞においてオートファジー不全が及ぼ

中和抗体はこれを抑制した。

す影響を検討するため，ヒト微小血管内皮細胞 (HMEVCs) にお

オートファジーは細胞や臓器の恒常性維持に必要不可欠であいてsiRNA を用いてオートファジー関連蛋白であるATG5 をる。本検討では (1) オートファジー不全はTGF-β非依存的・IL-6

ノックダウンし遺伝学的にもしくは3 メチルアデニンを用いて依存的なEndMT を誘導すること，(2) ATG5Endo マウスは腎線維

薬物学的にオートファジーを阻害した。ATG5 ノックダウンお化およびEndMT の誘導を認め，高脂肪食はこれらの変化を増強

よび薬物学的オートファジー不全 HMVECs では内皮マーカーさせること，および(3) IL-6 中和抗体は高脂肪食投与 ATG5Endo マ(CDH5, PECAM1) の 減 少 お よ び 間 葉 系 マーカー (TAGLN,

ウスの臓器線維化・代謝異常を改善させることを明らかにした。

ACTA2) の増加を認めた。既報の通り，ATG5 ノックダウン内皮

これまでEndMT を誘導する機序としてはTGF-β/smad 経路が知細胞でTGFB/SMAD シグナルの誘導を認めたが，TGFB 中和抗られており，我々もすでにDPP-4 とインテグリンβ1 の相互作用体およびSMAD3 リン酸化阻害薬はATG5 ノックダウンにより誘はTGF-βシグナルを介してEndMT を誘導することを報告してい導されるEndMT は抑制しなかった。そこで，内皮細胞オートる。 当 初 我々は オート ファジー不 全 内 皮 細 胞 で 誘 導 さ れ る

ファジー不全により誘導されるEndMT に影響を与える液性因

EndMT はTGF-βシグナル依存的であると仮説したが，TGF-β中子を同定するためsiRNA を用いてATG5 をノックダウンした

和抗体投与もしくはSMAD3 リン酸化阻害薬投与はATG5siRNA

HMVECs の培養液をmultiplex ELISA を用いてEndMT を誘導す

導入により誘導されるEndMT は抑制しなかった。siRNA 導入内る液性因子を同定することとした。ATG5siRNA 導入 HMVECs

皮細胞培養液のmultiplex ELISA を行うことで，IL-6 がEndMT をの培養液中でIL-6 が有意に上昇していることを同定し，実際に誘導することを明らかにし，in vivo ではIL-6 中和抗体投与実験はIL-6 中和抗体はATG5siRNA 導入に伴い誘導されるEndMT を抑この結果を支持した。本研究はオートファジー不全細胞におけ制することを確認した。その他各種サイトカイン (IFNG, TNF,

るIL-6 の病態生理学的意義を初めて明らかにした。

IL1B) の中和抗体はTGFB 中和抗体と同様にEndMT を抑制しな

これらの結果は内皮細胞においてオートファジーは恒常性維かった。

持に必要不可欠であり，内皮細胞オートファジー不全は臓器線

さらに，ATG5 flox マウスとVE カドヘリン Cre マウスを掛け
金沢医科大学 機能再建外科学
Endo
合わせ内皮細胞特異的
ATG5石川県河北郡内灘町大学1-1 不全マウス (ATG5 ) を作成，高維化や炎症を引き起こすことを明らかにした。さらに内皮細胞脂肪食を投与し，
平成 19 年２月 13耐糖能，
日受理 腎臓 ・ 心臓 ・ 膵臓の表現系および血24

オートファジーをターゲットとした治療は糖尿病等の代謝疾患に対する治療戦略となる可能性も示唆された。

［主要文献リスト］
1. Fetterman JL et al. Restoration of autophagy in endothelial cells from patientswith diabetes mellitus improves nitric oxide signaling. Atherosclerosis, 2016.
247: 207-217.
2. Lenoir O et al. Endothelial cell and podocyte autophagy synergisticallyprotect from diabetes-induced glomerulosclerosis. Autophagy, 2015. 11(7):1130-1145.
3. Torisu T et al. Autophagy regulates endothelial cell processing, maturationand secretion of von Willebrand factor. Nat Med, 2013. 19(10): 1281-1287.
4. Singh KK et al. The essential autophagy gene ATG7 modulates organ
fibrosis via regulation of endothelial-to-mesenchymal transition. J Biol
Chem, 2015. 290(5): 2547-2559.

※金沢医科大学学長賞は大学院医学研究科の課程を修了する者
で，特に優れた学位論文を作成した者に，その業績を称え授与するものである。受賞者は金沢医科大学医学会学術集会において発表することとなっているが，2020 年度は開催中止となったため，本誌にて受賞論文の紹介を行うこととした。

25

金沢医科大学医学会
2020 年度（第26 回）「論文表彰」募集要項
１．趣旨
本表彰制度は，医学会の 20 周年を記念して本学医学会の若手研究者の育成と医学研究の充実発展に寄与することを目的とし，制定したものである。
2

対象論文(1) 本学医学会会員の過去１年間（2019 年 1 月〜 2019 年 12 月）に公表された論文（英文）を対象とし，単著論文，共著論文いずれも可とする。
(2) 論文の公表誌は，英文でインパクトファクター（JCR 最新版 2018 年）※1 を有する雑誌とする。
(3) 論文は，｢ 原著 ｣，｢ 総説 ｣，｢ 症例報告 ｣ 及びそれらと同等の内容のものとする。
(4) 論文の筆頭所属機関が本学の場合に限る。

３．申請資格(1) 申請者は，50 歳未満（2020 年 4 月 1 日現在）の本学医学会会員とする（教授を除く）。
(2) 申請者は，筆頭著者のみとする。
(3) 申請は，1 人 1 編とする。
４．申請方法所定の申請書に必要事項を記入押印のうえ，別刷 11 部（コピー可）を添えて，2020 年 5 月 29 日（金）までに研究推進課へ提出するとともに，申請書を電子メールで送信すること。
（Ｅﾒｰﾙ：hrc-jimu@kanazawa-med.ac.jp）
５．選考方法
選考方法は，金沢医科大学雑誌編集委員会において審査を行い，医学会会長が決定する。
６．表彰
受賞者には，金沢医科大学医学会総会において表彰状並びに副賞を授与する ※2。副賞は，1 件 5 万円とする。ただし，受賞者多数の場合は副賞の金額減額等による調整を行うものとする。
以上※1． Journal Citation Reports (JCR) のインパクトファクターのみ対象となります。いま一度ご確認ください。
URL：https://jcr.incites.thomsonreuters.com/※2． 本年度は対面での表彰式は中止し，後日，研究推進課窓口にて賞状と副賞を渡します。

26

金沢医科大学医学会
2020 年度（第26 回）「論文表彰」受賞者一覧※ 職名は受賞時のもの
1． 安井

良僚

助教（小児外科学）

2． 大井

一高

非常勤講師（総合内科学）

3． 北田

宗弘

准教授（糖尿病・内分泌内科学）

4． 津元

国親

准教授（生理学Ⅱ）

5． 奥田

光一

講師（一般教育機構 物理学）

Target and Whirl Signs: Volvulus of Intussuscepted Colon in an Infant. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 18(5): A34,
2020 (Epub 2019 Jan 30).

Genome-Wide Variants Shared Between Smoking Quantity and Schizophrenia on 15q25 Are Associated With CHRNA5
Expression in the Brain. Schizophrenia Bulletin. 45(4): 813-823, 2019.

The impact of dietary protein intake on longevity and metabolic health. EBioMedicine. 43: 632-640, 2019

Facilitation of I Kr current by some hERG channel blockers suppresses early afterdepolarizations. Journal of General
Physiology. 151(2): 214-230, 2019.

Impact of iterative reconstruction with resolution recovery in myocardial perfusion SPECT: phantom and clinical studies.
Scientific Reports. 9(1): 19618, 2019.

6． 逆井亜紀子

講師（先端医療研究領域）

7． 高垣

雄太

助教（糖尿病・内分泌内科学）

8． 髙田

尊信

講師（先端医療研究領域）

9． 谷村

直紀

助教（眼科学）10． 福井清数

講師（整形外科学）

11． 益岡尚由

准教授（薬理学）

12． 九田裕一

講師（生理学Ⅱ）

13． 平川祐希

助教（肝胆膵内科学）

Immunological evidence for in vivo production of novel advanced glycation end-products from 1,5-anhydro-D-fructose, aglycogen metabolite. Scientific Reports. 9(1): 10194, 2019.

Dipeptidyl peptidase-4 plays a pathogenic role in BSA-induced kidney injury in diabetic mice. Scientific Reports. 9(1): 7519, 2019.

Intracellular toxic advanced glycation end-products in cardiomyocytes may cause cardiovascular disease. Scientific Reports.
9(1): 2121, 2019.

Visual Function and Functional Decline in Patients With Waterclefts. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 60(10):3652-3658, 2019.

Computed Tomographic Osteolytic Analysis of a First-Generation Remelted Highly Cross-Linked Polyethylene in Total Hip
Arthroplasty-At a Minimum of 15-Year Follow-Up. The Journal of Arthroplasty. 35(5): 1417-1423, 2020 (Epub 2019 Dec 17).

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Anaphylaxis stimulates afferent vagal nerve activity and efferent sympathetic nerve activity in the stomach of anesthetized
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Recombinant Thrombomodulin prevented hepatic ischemia-reperfusion injury by inhibiting high-mobility group box 1 in rats.
European Journal of Pharmacology. 863: 172681, 2019.

27

14． 宮下久範

助教（眼科学）15． 田和正志

講師（薬理学）16． 能田拓也

助教（頭頸部外科学）

17．伊藤

哲史

准教授（解剖学Ⅱ）

Association between ultraviolet radiation exposure dose and cataract in Han people living in China and Taiwan: A crosssectional study. PloS one. 14(4): e0215338, 2019.

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Effects of Tokishakuyakusan on Regeneration of Murine Olfactory Neurons In Vivo and In Vitro. Chemical Senses. 44(5): 327338, 2019.

Three forebrain structures directly inform the auditory midbrain of echolocating bats. Neuroscience letters. 712: 134481, 2019.

18．五十嵐裕太

助教（高齢医学）

19．張田

雅之

助教（耳鼻咽喉科学）

20．中澤

佑介

助教（泌尿器科学）

21．本野

望

講師（呼吸器外科学）

Non-participation in health checkup and Kihon Checklist predicts loss of certification-free survival in community-dwellingolder adults. Geriatrics & Gerontology International. 19(12): 1206-1214, 2019.

Association of olfactory impairment with indexes of sarcopenia and frailty in community-dwelling older adults. Geriatrics &Gerontology International. 19(5): 384-391, 2019.

High-salt diet promotes crystal deposition through hypertension in Dahl salt-sensitive rat model. International Journal of
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Low-dose indocyanine green fluorescence-navigated segmentectomy: prospective analysis of 20 cases and review of previous
reports. Journal of Thoracic Disease. 11(3): 702-707, 2019.

22．岡田圭一郎

助教（腎臓内科学）

23．中村

直彦

助教（一般・消化器外科学）

24．吉冨

泰央

講師（生化学Ⅱ）

25．東川

俊寛

准教授（高齢医学）

26．谷田

守

准教授（生理学Ⅱ）

Changes in double-strand DNA breaks predict delayed graft function (DGF) in Japanese renal allograft recipients. Clinical andexperimental nephrology. 24(1): 96-104, 2020 (Epub 2019 Sep 25).

The neutrophil/lymphocyte ratio as a predictor of peritoneal metastasis during staging laparoscopy for advanced gastriccancer: a retrospective cohort analysis. World Journal of Surgical Oncology. 17(1): 108, 2019.

Ultraviolet B-induced Otx2 expression in lens epithelial cells promotes epithelial-mesenchymal transition. Biology Open. 8(2):bio035691, 2019.

Urinary retention as a postoperative complication associated with functional decline in elderly female patients with femoral
neck and trochanteric fractures. Medicine. 98(24): e16023, 2019.

Central Injection of Leptin Increases Sympathetic Nerve Outflows to the Stomach and Spleen in Anesthetized Rats. In Vivo.
33(6): 1827-1832, 2019.

28

JOURNAL OF KANAZAWA MEDICAL UNIVERSITYCONTENTS

金医大誌
J Kanazawa
Med Univ

Original Article
Therapeutic Effect of Dienogest in Patients with Chocolate Cysts …………… 19
Hiroaki Takagi, Tsukasa Yamanouchi, Yoshihiko Saeki,
Sumire Shimada, Emi Takata, Jinichi Sakamoto, Satoko Fujita,
Masahiro Takakura, Toshiyuki Sasagawa

ISSN

0385-5759

September
2020
Volume 45
Number 2

Published by Kanazawa Medical University Press 3 times a year
1-1 Daigaku Uchinada, Ishikawa, 920-0293 Japan発行

金 沢 医 科 大 学 出 版 局

920-0293 石川県河北郡内灘町大学1-1

年3回発行