奈良県政・経済記者クラブ、奈良県文化教育クラブ、橿原市政記者クラブ、大阪科学大学記者クラブへの同時配布

報道関係各位2020 年 12 月 25 日

報道関係各位

公立大学法人奈良県立医科大学

2021 年 4 月 2 日
公立大学法人奈良県立医科大学
第 4 回日本医療研究開発大賞 厚生労働大臣賞受賞
畿央大学「血液凝固第 VIII 因子機能を代替する柿タンニン（柿渋）が潰瘍性大腸炎モデルマウスの病態を改善バイスペシフィック抗体医薬の創製」【要点】
嶋 緑倫は中外製薬株式会社とともに○ この度、公立大学法人奈良県立医科大学医学部長
柿より高純度に抽出した柿タンニン（柿渋）を摂取することで潰瘍性大腸炎
第４回日本医療研究開発大賞において厚生労働大臣賞を受賞したことをお知らせいたしまの病態を改善できることを動物モデルにて実証す。研究業績名は「血液凝固第 VIII 因子機能を代替するバイスペシフィック抗体医薬の創製」で、社会福祉、社会保障及び公衆衛生の向上及び増進の観点から顕著な功績であるとし【概要】て受賞したものであります。

奈良県立医科大学免疫学講座の伊藤利洋教授、畿央大学健康科学部の栢野新市教授、松村羊子教授らの共同研究グループは、柿より高純度に抽出した柿タンニ
日本医療研究開発大賞とは…
内閣官房 健康・医療戦略室が主催する表彰制度で、医療分野の研究開発の推進にン（柿渋）が、潰瘍性大腸炎で増加する腸内の悪玉菌の増殖と炎症反応を抑え、多大な貢献をした事例に関して、功績を称えることにより、国民の関心と理解を深めるとともに、研究者等のインセンティブを高めるためのものです。過去の受賞者には著名な研究者等が名前を連ねています。
潰瘍性大腸炎の病態を改善できることを動物モデルにて実証しました。柿タンニ【過去の受賞者】

ンは、抗酸化作用、抗菌作用、抗ウイルス作用、抗炎症作用などの多様な作用を
第 1 回：東芝メディカルシステムズ株式会社、片田和広 名誉教授(藤田保健衛生大学医学部)
遠藤真広 氏(公益財団法人医用原子力技術研究振興財団常務理事)持つことが明らかとなってきており、様々な病気の治療への応用が期待されてい第２回：石原一彦 教授(東京大学大学院工学系研究科 マテリアル工学専攻)ます。

第 3 回：オリンパス株式会社、安福和弘 教授(トロント大学附属トロント総合病院 呼吸器外科)

伊藤教授らの研究グループは、柿より高純度に抽出した柿タンニン（柿渋）を【成果の概要】

含有する餌をマウスに摂取させることで、化学物質の投与により誘発される大腸・本製剤（一般名エミシズマブ emicizumab、商品名ヘムライブラ皮下注）は血液凝固の炎（潰瘍性大腸炎モデル）の症状が軽減されることを見出しました。このメカニ活性型第 IX 因子および第 X 因子を認識するバイスペシフィック抗体製剤で、活性型第 VIIIズムとして、柿タンニンが潰瘍性大腸炎をはじめとする炎症性腸疾患の患者にみ因子の凝固活性機能を有するという全く新たな概念に基づく血友病 A 治療製剤です。
られる悪玉菌の増殖や、免疫系細胞の活性化を抑えることを明らかにしました。
・エミシズマブは中外製薬株式会社と奈良県立医科大学小児科学教室との間で行われた、開発段階から前臨床、臨床各段階にわたる 15 年余の産学共同プロジェクトの成果として生本成果から潰瘍性大腸炎の予防・治療や寛解維持への柿渋の応用が期待されます。
み出され、その第１/２相臨床試験が奈良県立医科大学の主導の下に世界に先駆けて我が国で実施されました。

本成果は 3 月 31 日付（現地時間）で英国の科学誌「Scientific Reports」にオン・エミシズマブは従来の血友病 A 治療に関する克服すべき様々な問題点を一気に解決し、ライン掲載されました。

世界中の血友病 A 患者さんの QOL を劇的に改善～正常化しうるポテンシャルを持っています。
【研究の背景】
血友病 A は血液凝固第 VIII 因子の欠乏に基づく先天性凝固障害症で、出血症状はきわめて重篤で、幼少期から生涯にわたって様々な出血症状を反復します。最も代表的な出血症状は関節内出血で、激烈な痛みを伴う共に、反復することによって血友病性関節症を発症しま●背景

潰瘍性大腸炎は、消化管に慢性炎症を引き起こす原因不明の疾患であり、寛解と再燃を繰り返すことが知られています。近年、患者数が増加しており、国内で約 20 万人、欧米で約 200 万人の患者がいると推定されています。この疾患は根治する治療法は確立されておらず、一般的には症状改善のために薬物による内科的治療が行われますが、薬物療法が効かない場合もあります。厚生労働省指定難病、いわゆる「難病」にも指定されており、患者数は指定難病の中では最多で、新規予防法・治療薬の開発が望まれています。
腸内には 500-1000 種類、約 100 兆個の腸内細菌が共生しており、腸内の細菌は食物の代謝、吸収だけでなく、腸内の免疫系を制御していることが明らかとなってきており、腸内細菌叢の構成異常「dysbiosis」が免疫系の活性化と抑制のバランスを崩し、潰瘍性大腸炎をはじめとする炎症性腸疾患の発症を引き起こすと考えられてきました。
タンニンは、植物に含まれるポリフェノールの一種であり、柿、お茶、ぶどうなどに多く含まれる渋みの基となる成分です。柿から抽出されたタンニンは、古くから柿渋として、革や衣服の防虫、防水や染色に利用されてきましたが、近年、柿タンニンは抗菌作用、抗ウイルス作用、抗炎症作用、抗酸化作用などの多様な作用を持つことが明らかとなってきており、様々な疾患への応用が期待されています。
●研究の経緯ならびに成果

伊藤教授らの研究グループは多様な活性を持つ柿タンニンに着目し、柿より高純度に抽出した柿タンニン（柿渋）が、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）に対して不活化(1)効果を有することを 2020 年 9 月 15 日に発表しています。また、
柿タンニンは非結核性抗酸菌(2)に対する抗菌作用やマクロファージの活性化を抑制する作用をもち、柿タンニンを含有する餌をマウスに摂取させることで、非結核性抗酸菌感染による肺炎が改善することを明らかにしています（PLoS One, 12:e0183489 , 2017）。柿タンニンは大腸の環境で発酵され、抗酸化活性を示すことから、潰瘍性大腸炎のような大腸の炎症を柿タンニンが抑制するのではないかとの着想に至りました。
伊藤教授らの研究グループは、柿果実より高純度に抽出した柿タンニン（柿渋）を含有する餌をマウスに摂取させることで、デキストラン硫酸ナトリウムの投与によって誘発される大腸炎（潰瘍性大腸炎モデル）の疾患活動性ならびに炎症を軽減できることを見出しました。このメカニズムとして、柿タンニンは潰瘍性大腸炎をはじめとする炎症性腸疾患患者に見られる、いわゆる悪玉菌（Enterobacteriaceae 科の細菌群(3)）の増加や腸内細菌叢の dysbiosis(4)を抑えること、さらに免疫細胞の活性化を抑えることが示唆されました。本成果から、潰瘍性大腸炎の予防・治療や寛解維持への柿渋の応用が期待されます。

（図１） 潰瘍性大腸炎モデルにおける柿タンニン含有餌摂取による大腸炎の軽減

A：柿タンニン含有餌摂取群では、デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）投与後、4 日目・5 日目・6 日目における血便・便性状スコア（DAI スコア）が有意に低く抑えられた。
B：柿タンニン含有餌摂取群では、デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）投与により引き起こされる大腸の短縮を有意に軽減した。
C, D：柿タンニン含有餌摂取群では、大腸における炎症が有意に軽減された。

（図 2） 潰瘍性大腸炎モデルにおける柿タンニン含有餌摂取による腸内細菌叢の変化

柿タンニン含有餌摂取群では、デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）投与によるEnterobacteriaceae 科の細菌群（腸内細菌科）の増加が有意に抑制された。

●本研究における各研究機関の役割

奈良県立医科大学：潰瘍性大腸炎モデルマウスに対する柿タンニンの投与試験
畿央大学：柿タンニン含有飼料作成【用語説明】(1) 不活化：ウイルスが宿主に感染する能力を失わせて死滅させることをいう。
(2) 非結核性抗酸菌：結核菌とライ菌以外の抗酸菌の総称であり、現在 100 菌種以上が発見されており、菌を含んだ埃や水滴を吸入することにより感染すると推定されている。その多くは MAC (Mycobacterium avium complex) と呼ばれる菌で占められており、その罹患率は近年上昇している。
(3) Enterobacteriaceae 科の細菌群：腸内細菌科と呼ばれ、大腸菌などが属する。
(4) dysbiosis：腸内細菌叢の乱れや多様性の減少を意味し、炎症性腸疾患をはじめ様々な疾患との関連性が示唆されている。
【論文情報】

掲載誌：Scientific Reports
論文タイトル：Persimmon-derived tannin ameliorates the pathogenesis of ulcerative
colitis in a murine model through inhibition of the inflammatory
response and alteration of microbiota
著者：Masahiro Kitabatake, Yoko Matsumura, Noriko Ouji-Sageshima, Tatsuki Nishioka,
Atsushi Hara, Shin-ichi Kayano, Toshihiro Ito
DOI: 10.1038/s41598-021-86608-1【問い合わせ先】奈良県立医科大学 免疫学講座 教授
伊藤 利洋
E-mail: toshi-ito@naramed-u.ac.jp
TEL: 0744-22-3051【取材申し込み先】

奈良県立医科大学 研究推進課
E-mail: sangaku@naramed-u.ac.jpTEL: 0744-22-3051