モダンメディア

68 巻 12 号 2022［新型コロナウイルス感染症 Up-to-date］501

新型コロナウイルス感染症 Up-to-date 17

新型コロナウイルス感染症のバイオマーカーと重症化予測
Biomarkers for the severity of SARS-CoV-2 infection

やま

山

くち

むね

口 宗

かず

一

Munekazu YAMAKUCHI療）が時流に乗って現代医療のメルクマールとなっはじめにている。この個別化医療の遂行には、まさにバイオ
マーカーによる患者特有の生理的・遺伝的情報など

COVID-19 を語る上で常に問題となるのは、易感
染性と重症化率であろう。特に重症化に関しては、の把握が重要であり、バイオマーカーの果たす役割
もますます大きくなることが予想される。

COVID-19 に罹患しても重症化を予測できる術があⅡ. COVID-19のバイオマーカー

れば、世の中の COVID-19 に対する接し方も変わってくるだろう。多くの研究者が COVID-19 の重症化に関するバイオマーカーについて日夜研究し、目覚2019 年 12 月に中国・湖北省武漢市で発生した原

ましい成果を世に送り出している。この COVID-19

因不明の肺炎は、瞬く間に全世界に広がった。SARS -の重症化関連のバイオマーカーについて、国内外のCoV-2 が原因ウイルスと判明し、疾患が COVID-19

研究成果をアップデートしたい。

と命名されてからもう 3 年目を迎えているが、未だ感染の完全終息の気配は見られない。しかしながら、

Ⅰ. バイオマーカーとは

日本でも、第 6 波、第 7 波のオミクロン株への置き換わりにより、感染者の重症化率は以前のデルタ株

バイオマーカー（biomarker）という言葉は、多くと比較すると低値に抑えられている。これに伴い、の医療従事者にとって日常臨床の場面で遭遇するな

国内外で新型コロナウイルス感染症への社会的通念じみのある用語である。バイオマーカーは日本語でが「with corona」へと変化しつつある。ここでは、は生物学的マーカーとも訳され、その字の通り、正常な生物学的過程、疾患による病状過程、またその治療過程などの指標となる生体に起因するデータのことを指している。バイオマーカーとなり得るもの
は、客観的に測定し評価される指標であるべきで、他の項目では疾患の変化や予後予測などの観察が困難なために設定される「代替の指標」である

。バ

1, 2）

イオマーカーの範疇は多岐にわたり、日常診療で用いられるバイタルサインや、生化学検査、血液検査、
腫瘍マーカーなどの各種臨床検査値や画像診断デー
タなどが含まれる（図 1） 。2015 年にオバマ米大統

疾患の診断や経過観察
・診断マーカー（diagnostic marker）
・予後マーカー（prognostic marker）
薬剤の作用、安全性、毒性の判断
・薬力学マーカー（pharmacodynamic marker）
・安全性・毒性マーカー（safety/ toxicity marker）
治療効果、治療反応性の把握
・予測マーカー（predictive marker）
・代替マーカー（surrogate marker）
・モニタリングマーカー（monitoring marker）
個別化医療関連・患者層別マーカー（stratiﬁcation marker）

3）

領が一般教書演説で述べた「Precision Medicine」を

図 1 バイオマーカーの種類の例

発端として、個人のニーズに合った医療（個別化医（文献 3）を引用、一部改変）

鹿児島大学大学院医歯学総合研究科
血管代謝病態解析学分野〠890 - 8544 鹿児島市桜ヶ丘 8 - 35 - 1

Laboratory and Vascular Medicine, Kagoshima University
Graduate School of Medical and Dental Sciences(8 -35-1, Sakuragaoka, Kagoshima 890-8544)（ 15 ）

502

オミクロン株以前のデータを中心に、重症化リスク（survivors: S 群 ）と 死 の 転 帰 を と っ た 非 生 存 者

関連のバイオマーカーについて概説する。

（non-survivors: NS 群）において、臨床検査値（血液検査）の変化を経時的に調査した報告がある10）。2020

1. リスクファクター

年前半になされたこの報告によると、両群共に入院

男性は女性より重症化するリスクが高いとされ時の D-dimer と高感度心筋 troponin I は低値である

る 。この原因の一つは、男性と女性の社会文化的、が、S 群では経過を通じて低値のままであるのに対行動的差異に起因するものと考えられている。また、

し、NS 群では入院後徐々に増加し、入院 10 日目頃

女性は、ウイルス感染症時の 1 型インターフェロンには顕著な高値を示した。また、N 群と比べて NS（IFN）の産生が多く、T 細胞の数や活性でも男性を群では、IL-6、フェリチン、lactate dehydrogenase上回るとされており、適応免疫の優越性も関係して（LD）が入院後早期（4 日目）から既に高値を示して。高齢も重症化率を上げる因子

いるが、一方で、リンパ球数は入院を通じて明らの一つである。厚生労働省の発表では、30 歳代にかな低値を呈した。この報告以降 2 年余にわたり比べて 60 歳代は 25 倍、80 歳を超えると 70 倍以上

様々な臨床研究が行われてきたが、一般臨床検査

も重症化率が上がるという。その他、様々な基礎疾として扱われる範疇の検査項目では、おおよそど患を持つ患者の COVID-19 重症化のリスクは上昇すの臨床研究においても、先の武漢の研究結果と似る。 代 表 的 な も の と し て は、 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患通った結果となった。そこで、2019 年 12 月から（COPD）、慢性腎臓病、糖尿病、高血圧、心血管疾患、2020 年 8 月の 32 報の研究をまとめた COVID-19 入

肥満、喫煙などがあげられるが 、重症化リスクは院患者の転帰とバイオマーカーに関してのメタ解析

ワクチン接種により重症化率を下げるという報告が（meta-analysis）を紹介する（図 3） 。

4）いるのであろう

5, 6）

7）

11）

8）
あり 、現在は高齢者、基礎疾患を有する集団へのこのメタ解析によると、図 3 に示す 10 種類の検

4 回目のワクチン接種も順調に進んでいる。参考ま査項目がバイオマーカーとして同定された。予後不でに、アメリカ疾病予防管理センター CDC が公表

良の転帰をとった群では、リンパ球数減少と共に血している COVID-19 の重症化と関連が強い medical

小板数の低下が見られた。リンパ球数減少は免疫系

condition は、図 2 の通りである。

の脆弱化につながり、重症化をもたらすことは容易

9）に想像できるものの、その機序は未だ不明である。

2. 重症化予測因子

リンパ球が SARS-CoV-2 ウイルスから直接（例えば武漢において発生した COVID-19 のいわゆる第 1

ACE2 などの受容体を介して）または間接的に何ら

波の入院患者を対象として、無事退院できた生存者

かの攻撃を受けて、死滅する結果なのかもしれない。
血小板数減少と D-dimer 高値は、いわゆる播種性血

脳血管疾患
呼吸器疾患 (喘息・気管支拡張症・慢性閉塞性肺疾患 (COPD)
・嚢胞性線維症・間質性肺疾患・結核など)
肺高血圧症・肺塞栓症
心機能低下 (心不全・冠状動脈疾患・心筋症など)
慢性腎臓病
慢性肝疾患 (肝硬変・自己免疫性肝炎・アルコール性肝疾患
・非アルコール性脂肪性肝疾患など)
糖尿病 (1型・2型)
悪性新生物
原発性免疫不全症候群・後天性免疫不全症候群
精神状態 (うつ病・統合失調症スペクトラム障害など)
神経学的状態 (認知症)
肥満・身体的な不活動
喫煙・喫煙既往
先天性障害 (ダウン症候群、サラセミアなど）
妊娠・妊娠後臓器・血液幹細胞移植
ステロイドや免疫抑制薬の使用

管内凝固症候群（DIC）や重篤な肺炎を想起される。
COVID-19 が全世界に蔓延する前の武漢での流行時から、D-dimer の高値と共に血管内皮細胞の傷害も注目され、この凝固促進状態に対して本邦でも12, 13）【重症化で減少】 【重症化で増加】
１．リンパ球数
２．血小板数

３．CRP
４．PCT
５．CK
６．AST

７．ALT
８．クレアチニン
９．D-dimer
10．LD*CRP; C-reactive protein, PCT; procalcitonin, CK; creatine kinase,
AST; aspartate aminotransferase, ALT; alanine aminotransferase,and LD; lactate dehydrogenase.
**データ解析に使用した研究数（全32研究中）

図 3 COVID-19 の重症化マーカー

図 2 COVID-19 重症化リスクのある病態（文献 11）を参考に作成）（文献 9）を参考に作成、一部改変）（ 16 ）

503

早々に「COVID-19 による血栓症発症リスク増大」

トームと ARDS のそれとは全身臓器への影響の程が日本血栓止血学会より注意喚起された。その後の度が異なる臨床研究においても、COVID-19 は深部静脈血栓症、たれる。いずれにしても、一般臨床で汎用される検

肺塞栓症および出血のリスク因子であるという結果

査項目に注目したバイオマーカーの研究は、これかが報告されている 。

らも新しい知見をもたらすだろう。

14）

21）

という考えもあり、今後の検討が待

炎症性のバイオマーカーとしては、C-reactive

Ⅲ. COVID-19のバイオマーカーの探索

protein（CRP）と procalcitonin（PCT）の高値が重要である。CRP は、IL-6 により産生が誘導される急性臨床現場で測定する機会のある項目のみならず、

期反応蛋白であり、広く炎症の指標として使用されでは、COVID-19 の重症化に関わる新規バイオマーカーの

COVID-19 で IL -6 の高値が重症化に関連するとい探索研究も多い。その解析対象分子は、蛋白質（プう結果が得られており、また死亡リスクも増大さ

ロテオーム解析）や核酸（次世代シークエンシング。これらを踏まえて、IL -6 シグナル伝達経解析、マイクロアレイ解析）等のみならず、脂質や路分子を標的とした治験も多く行われている。例え

糖鎖等多岐にわたっている。この項では、近年進歩

ば、可溶性および細胞膜結合型 IL-6 受容体（IL-6R）が著しい網羅解析ツールを使用して探索された分子を標的とした組換え抗ヒトモノクローナル抗体のト

バイオマーカーについて、代表的な研究成果を取りシリズマブでは、その有効性について大規模な臨床上げる。

る。前述の武漢の報告

せる

10）

や多くのメタ解析

15）

16）

研究が行われている。COVID-19 に対するトシリズ
マブの有効性を認めなかった報告17, 18）も多数ある

1. 重症化予測因子−蛋白分子が、重度の COVID-19 肺炎患者へのトシリズマブ投

横浜市立大学先端医科学研究センターのグループ

もは、COVID-19 重症患者を予後不良群と予後良好群ある。今後さらに、薬剤投与タイミングや量などのに分け、プロテオーム解析技術を用いてその血清中

適切な治療計画が、IL -6 に対する治療効果を高めるの蛋白分子を比較し、27 種類の血清蛋白に量的なカギなのかもしれない。IL-6 により誘導される CRP

22）
差があることを見出した 。中でも CHI3L1（chiti-

与により呼吸状態悪化を抑制したとする報告19）と考えられるが、

nase 3-like 1）と IGFALS（insulin-like growth factor

PCT は細菌感染症のバイオマーカーとして利用さ

binding protein, acid labile subunit）は、前述の CRP

れ、一般にウイルス感染症では変化が少ないとされよりも COVID-19 の予後予測因子としての有効性がる。COVID-19 の重症化と PCT 上昇が関連するのは、高いことが示された。CHI3L1 は、好中球やマクロ細菌感染症の併発や、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）

ファージを始め様々な細胞から分泌され、炎症や組など重篤な合併症の存在を意味しているのかもしれ

織修復、リモデリング等に重要な役割を果たすない。

喘息、関節炎、肝線維症、冠動脈疾患等、多くの疾上昇と重症度の関連性は強い

20）

その他、COVID-19 の重症化には、LD、aspartate
aminotransferase（AST）、alanine aminotransferase。

23）

患との関連が報告されており、今後も注目していきたい分子の一つである。

（ALT）、creatine kinase（CK）などの逸脱酵素の高患者血漿を使用した研究を一つ紹介する。この研値、および腎機能低下を反映する creatinine の高値

究では、COVID-19 患者の重症と軽症の 2 群においが報告されている。肝細胞傷害に特異的な ALT やてプロテオミクスパネルを用いて網羅解析をした結筋組織障害で逸脱する CK に加えて、全身の細胞に果、発現の異なる 375 個の血漿中の蛋白分子を同定存在する LD や AST の細胞からの漏出が見られる

し、これらの中で機能・役割が既知である 285 個をことは、COVID-19 によるサイトカインストームと11 種類のカテゴリーに分けて整理した（図 4A） 。

その集中治療が多臓器不全、全身の組織障害を引きサイトカイン、ケモカインや自然免疫、T 細胞・NK

起こしていることを示唆しているのかもしれない。

細胞による感染に応答した肺胞と間質の局所の免疫

しかしながら、COVID-19 の病態は肺が主病変と考反応、COVID-19 重症度に関連する T 細胞疲弊に重えられるため、COVID-19 重症化のサイトカインス

要な IL-10 を含む免疫回避の役割をはじめ、炎症・24）（ 17 ）

504

各群中の分子数（計 288 分子）(A) 作用機序により分類した11群

1. Chemotaxis
2. Coagulopathy/Fibrinolysis
3. Immune evasion
4. Innate immunity
5. T- or NK-cell immunity
6. T-/Th-cells dysfunction
7. Inﬂammation
8. Neutrophils/ (NETosis)
9. Lung damage
10. Cardiovascular damage
11. Other and multiple organsʼ damage

13 DEP*
27 DEP
33 DEP
6 DEP
6 DEP
31 DEP
24 DEP
24 DEP
14 DEP
66 DEP
44 DEP(B) COVID-19重症化関連の血漿蛋白分子12種類
IL6, IL1RL1, AREG,
KRT19, TNFRSF10B,
IL18R1, MSTN,
CLEC4C, PTX3, TNC,
SMOC1, HGF* DEP： The number of diﬀerentially expressed proteins

図 4 COVID-19 重症化と関連する蛋白分子群（A）と 12 種類の分子（B）（文献 24）を参考に作成）

凝固・好中球活性化と好中球細胞外トラップ（NETs）

血清蛋白分子軽症群

重症群形成といった、生体反応に関わる分子がリストアッ

1. CCL17
2. IFNλ3
3. IL-6
4. IP-10
5. CXCL9

高値
低値
低値
低値
低値

低値
高値
高値
高値
高値

プされている。これらの分子以外にも、肺、心血管系、その他の臓器障害に関連する蛋白分子も列挙されている。さらに、多変量解析と Boruta アルゴリズ
ム解析により、このリストから IL -6 を中心とした* 入院時初回検査値

12 個の血漿蛋白分子を、COVID-19 重症化関連分子

図 5 COVID-19 重症化のバイオマーカーとして同定（図 4B） している。著者らは、提示し24）（文献 27）を参考に作成）た多数のバイオマーカーが互いに精密なネットワー
クを形成していることを細部にわたり記載している重症例では感染初期に低値であり、病状の進行ととので、詳細は原著を参照されたい。また著者らは、もに上昇し軽症例とほぼ同等の値となった。そこで、重篤な COVID-19 患者において増加する血漿蛋白分

これらの質の違う 5 つ（4 ＋ 1）の項目を組み合わせ

子と関連のある薬剤の検索（Drug-Gene Interactionて、COVID-19 重症化の可能性を感染初期に予測しdatabase11（DGIdb, v4.2.0））を行い、抗ウイルス薬

ようという方法が提案されている。特に CCL17 はカッの Ribavirin やステロイド剤、抗 TNF 薬 Etanercept

トオフ値を 95 pg/mL に設定すると、感度 91.9％、のみならず、現在も COVID-19 への影響が議論され特異度 95.8％と単独でも重症化のバイオマーカーのとの関連な価値が十分に見出された。この CCL17 は、TARC:

ども見出している。今後の治療に役立つ情報が満載

Thymus and Activation-Regulated Chemokine としてである。

も知られる Th2 細胞を炎症部位に遊走させるケモている抗高脂血症薬の Atorvastatin

25, 26）

国立国際医療研究センターのグループは、COVID-

カインである。以前より、アトピー性皮膚炎の重症

19 の感染初期から重症化に至る過程で、血清蛋白度評価の補助を目的とした検査として汎用されてい分子の経時的変化を検討した。71 個のサイトカ

27）

る。また、IFNλ3 は、抗ウイルス活性を持ち免疫応

28）

イン、ケモカインをあらかじめ設定し、これらの網答の調節を司るインターフェロン（IFN）III 型の一つ

羅 解 析 の 結 果、5 種 類 の 血 清 蛋 白 分 子（CCL17、である

IFNλ3、
IL-6、IP-10、CXCL9）が重症化予測バイオマー

重症化リスクの補助検査として保険収載されている

カー候補として同定された（図 5）。興味深いことに、（2022 年 8 月現在）。

。なお、IL -6、TARC、IFNλ3 は COVID-19

29）

これら 5 分子の経時的な変化を観察すると特徴的なこれら検査データの利用において注意すべき点

動きが見られた。IFNλ3、IL-6、IP-10、CXCL9 の 4は、すべてのバイオマーカーについて言えることで分子は、重症例では感染初期に一過性の増加を呈し、あるが、偽陽性となり得る基礎疾患を考慮すること

1、2 週後には急激に減衰した。一方で、CCL17 はである。例えば、先ほど述べた CCL17 はアトピー（ 18 ）

505

性皮膚炎患者では高値であるし、IFNλ3 は C 型肝く部分的に曖昧な結合である 37）。この結合様式によ炎患者で、IL -6 は関節リウマチ患者等で、高値をり、一つの miRNA と結合する可能性のある mRNA

。したがって、COVID-19

が多数存在するため、miRNA による「負」の制御示すことが知られている

30, 31）

重症化予測の際は患者背景の考慮が必要である。

（miRNA が増加すると標的遺伝子の発現は低下す近年、日本発の重症化リスクに関する素晴らしいる）を受ける遺伝子は多数存在すると考えられてい。COVID-19 感染者の肺組織の miRNA の発現研究成果が次々と報告されるようになった。千葉大

るを中心としたグループは、COVID-19 により障害さを検討すると、miR-26a-5p, miR-29b-3p, miR-34a-5p

れ た 肺 血 管 に 沈 着 し て い た 血 小 板 由 来 の Myl 9の発現低下が見られた（Myosin regulatory light polypeptide 9）という蛋白を始め、様々な炎症性サイトカインや炎症シグナルに注目し、血漿中 Myl 9 の高値と重症度、入分子を標的遺伝子としており、miRNA 発現が低下

院日数と相関を認め、重症化予測のバイオマーカー

すると IL -6 などのサイトカインの発現が増加する

33）としての意義を見出した 。また、日本の共同研究

ことが想起される。つまり、これらの miRNA 低下

グループ「コロナ制圧タスクフォース」は、日本人

は COVID-19 感染者の肺における炎症の増悪に関与

における COVID-19 重症化のゲノムワイド関連解析していると考えられる。このような、miRNA の細（GWAS）を実施し、5 番染色体近傍の Dedicator of

胞内での独特な遺伝子発現抑制機序は、多くの研

cytokinesis 2（DOCK2）遺伝子領域の遺伝子多型と究者を魅了してきたが、近年は、先に述べた「細胞COVID-19 の重症化リスク（65 歳以下）との関連を外に放出された miRNA の役割」が注目されている

分子

32）

発見した

。まさに日本における COVID-19 を基に

34）

38）

（図 6）

。これらの miRNA は IL -6

39）。特に、循環血中の miRNA は様々な疾

40, 41）

解析研究された結果であり、これまで報告のある

患のバイオマーカーとして盛んに研究されている。

COVID-19 重症化の男女差、人種差の機序などの展

2 つのケーススタディーを検証したスペインの研開にも影響を与えることが予想される。また、ハム

究では、COVID-19 の重症患者で低下する血漿中スターの COVID-19 モデルでは、DOCK2 抑制によmiRNA を網羅解析で同定し、炎症や心肺障害に関り重症化が認められ、治療標的分子としても期待さ連する miR-16-5p、miR-92a-3 など数種類を報告してれる。

いる 。Visacri MB らは、COVID-19 に関する 20 件
42）ほどの基礎・臨床研究から、COVID-19 の重症化バ

2. 重症化予測因子− microRNA

イオマーカーとなり得る 5 つの miRNA（miR-21-5p,

近年、がん診断に際して、リキッドバイオプシーの研究、診療への応用が進んでいる。血液などの体35）

miR-146a, miR-126-3p, miR-144, miR-155）を提唱している。COVID-19 の重症化に関連して、COVID-1943）

液中に存在する（循環している）腫瘍細胞、DNA、の治療応答性を予測するバイオマーカーについての

RNA、または細胞外小胞などの解析（生体に低侵襲研究もある。COVID-19 重症者に対して抗 IL-6 受容性の検査）を指す。主には体液中の核酸を検出する

体抗体トシリズマブを使用し、治療により症状軽快

技術であり、microRNA はその代表分子の一つであした群と、死の転帰をたどった群で miRNA 量を比る。COVID-19 感染症においても、このリキッドバ較検討したところ、miR-146a-5p, miR-21-5p, miR-126a-

イオプシー技術が応用され、新規バイオマーカーの3p の 3 種類が重要であることが判明した可能性として様々な microRNA が報告されているらは先の Visacri MB らの同定した miRNA と同一でので、いくつか紹介する。

あり、治療前のこれらの血中 miRNA は、トシリズ

。これ

44）

microRNA（miRNA）は、細胞内で生成される non-

マブの治療に抵抗を示す群では低値を呈した。デー

coding RNA（ncRNA）の一つである。22 塩基長程

タ解析の結果、miR-146a-5p, miR-21-5p, miR-126a-3p度の短い一本鎖 RNA 分子であり、蛋白に翻訳されの変動は、IL-6 や D-dimer、白血球数などの既知のることがない（non-coding）が、細胞内では mRNA

バイオマーカーの動態よりも、COVID-19 の重症化の主に 3’
非翻訳領域（3’UTR）に結合して、そのにとって重要性が高いことも示された。その他、バmRNA の翻訳を抑制する 。この miRNA と mRNA

イオマーカーとしての miRNA の知見が多く集積しの結合は、哺乳類では完全一致の相補塩基配列でな

つつある。

36）

（ 19 ）

506

図 6 マイクロ RNA（miRNA）の動態
miRNA は RNA 結合蛋白分子群（Ago2 など）と複合体を形成（RISC: RNA-induced
silencing complex）し、標 的 遺 伝 子 の mRNA に 結 合 し て 蛋 白 翻 訳 を 抑 制 す る。
miRNA の一部は細胞外に放出され血中を循環する。

循環血中の miRNA はバイオマーカーとしての役

染しやすい土壌を作っているのであろうか。これらの割のみならず、各組織の細胞に取り込まれて、miRNA

詳細やその他の miRNA の役割については、miRNAを取り込んだ細胞内で標的遺伝子発現を制御する。

と COVID-19 についての総説

46）

等を参照されたい。

つまり、細胞間シグナル伝達のツールとして働くわ

Ⅳ. バイオマーカーとしての細胞外小胞けで、COVID-19 重症化に関連する miRNA の一群は、COVID-19 の病態の modulator となっている可能性もあり、治療の標的となり得る可能性を秘めている。

miRNA は 細 胞 質 内 で Ago2 蛋 白 を 中 心 と し た

図 7 に示すように、SARS-CoV-2 の感染により宿主

RNA －蛋白複合体を作るが、細胞からそのままの細胞より産生される miRNA は、感染防御に働くもむき出しの形で血中に放出されると、血中の種々のの、感染を増悪させるものの相反する 2 つの集団がキャリア蛋白（HDL など）と結合して分解の危機かあり、そのバランスにより重症化に至るかが決定されら逃れている。一方で、miRNA は「脂質二重膜にるのかもしれない。興味深いのは、SARS-CoV-2 が自包まれた小胞」に内包されて放出され、血中を循環45）。

しているものもある。これらは細胞外小胞（extra-

このウイルス由来 miRNA が、宿主に働きかけて感

cellular vesicle: EV）と呼ばれ、その分泌形態も様々

ら miRNA 様の分子を産生していることである

で大きさも異なる。特に、細胞質のエンドゾーム由

感染防御

miRNA

SARS-CoV-2

感染増悪

来の multivesicular body（MVB）内で産生されて、能動的に分泌される EV をエクソソームと呼ぶ。エ

v-miRNA

クソソームは様々な刺激により、その産生、分泌がmiRNA

映すると考えられ、そのバイオマーカーとしての可宿主細胞制御されているので、生体内環境の変化を鋭敏に反能性から注目されている。エクソソームを含む「EV」⊖ 炎症・免疫反応 ⊕に内包された miRNA、その他の RNA 分子や蛋白分

図 7 COVID-19 感染と miRNA

研究が盛んである。

宿主から産生された miRNA は、miRNA の種類とその産生細胞によって、感染防御もしくは感染増悪のいず
れかの働きを発揮する。SARS-CoV-2 自身も miRNA 様の
RNA 分子（v-miRNA）を産生し、自らが感染しやすい状
況を作り上げる。

子等は、先ほど述べた細胞間情報伝達物質としても
COVID-19 のバイオマーカーとして EV を標的とした研究も多く、日本発の画期的な研究を一つ紹介する。COVID-19 感染の軽症者と健常者の血清から
EV を採取して、RNA と蛋白分子の両面から網羅解（ 20 ）

507

析を行ったものである 47）。COVID-19 の重症者と軽症者および健常者で得られた解析結果を比較検討
し、蛋白分子 9 種類、RNA 分子 6 種類を同定した。
これに 4 つの臨床因子（年齢、喫煙、血清 ALT、血清 CRP）を加えた 19 因子を 3 つの群に分けた。この 3 群の測定値を検討すると、「抗ウイルス応答関連分子群」の値が低く「凝固関連分子群＋臨床因子」「肝障害関連分子群＋臨床因子」の値が高い場合、重症化するリスクが大きいことが判明した。EV は不均一な集団であるが故に、リキッドバイオプシーのツールとして期待されており、今後も COVID-19
はもちろん、様々な疾患のバイオマーカー探索目的
で多くの研究がさらに進んでいくことだろう。

Ⅴ. 今後の展望
急激なオミクロン株の蔓延による感染者の増加のわりに、重症患者の割合は減少している。この夏の第 7 波では、オミクロン株の「BA.5 系統」への急速な置き換わりにより、免疫逃避が見られるとされ、再感染やワクチン不応例が判明している。重症化リ
スクは減ってきたとはいえ、基本的な感染対策、予防は忘れてはならない。一方で、重症化するかどうかの見極めは、医療現場においてはとても重要である。臨床医にとって患者の状態をタイムリーに把握し、その後の転帰を予測するために、適切なバイオマーカーの活用が求められている。これからも時代の先を見据えた次世代のバイオマーカーの開発に期
待したい。

文

献

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