モダンメディア

51巻４号 2005〔トピックス〕 91

慢性炎症とがんとのかかわり

元国立がんセンター研究所 所長

髙山昭三

明治製菓株式会社 創薬研究部門

安福一惠

7％，アルコール飲用によるものが 3％などと報１．はじめに告 し た。 感 染 症 と が ん の 発 生 と の か か わ り が10％という関連性は無視できない。その後研究が1863 年ドイツのウイルヒョーはがんはある刺進み，現在では新しいウイルス感染も加わって寄激により組織が損傷され，次いでおこる炎症の局与度は約 15％と推定されている。今後新しい感所から発生するという説を提唱した。組織細胞が染症も増加することも予想されるが，感染阻止，損傷を受け，そのあと引き続いて起こった炎症か治療法などの体制が十分でない現況からすれば，ら細胞増殖が誘起されるという考えは，慢性の炎この推計値はさらに増大するであろう。

症細胞から細胞増殖促進因子が放出され増殖する
３．疫学研究で示されたものと い う 現 在 の 知 識 に 一 致 す る も の で， ウ イ ル
ヒョーが近代病理学の開祖と崇められるゆえんである。

1950 年代，筆者（髙山）が病理解剖を始めた

ウイルヒョーのもとで研究した山極勝三郎は，頃は肺結核症と肺がん発生には相関がほとんどみ

帰国後ウサギの耳にコール・タールを塗布し，られず，肺結核に肺がん発生はないだろうと考え

1915 年世界で初めて人工がんに成功した。このられていた。これは若年死亡者が結核患者に多業績は世界の医学界から称賛された偉業である

く，肺がん発生まで生きられなかったことを物が，すでに 1908 年「胃癌発生論」という大著を語っている。後年，肺結核患者に肺がんがみられ刊行し，胃がんと慢性胃炎の相関について極めてるようになった理由の 1 つは，予防法，治療法が造詣の深い論文を発表した。

確立され直接死亡者が少なくなり，したがって肺以来，病理学者を中心に個々に臓器がん発生と慢性炎症について研究されてきたが，1 つの学問的体系を確立するまでには至らなかった。

がんによる死亡者が目立つようになったものと考えられる。
さて，肺結核と肺がんの疫学調査研究も数多く報告されている。いずれも対象群に比して肺がん

２．がんの発生要因の中で感染症の占める割合発生は有為に高い。例えば青木国雄らは愛知県結核登録患者とフィラデルフィアの結核登録患者をイギリスは伝統的に社会医学に関心の強い国である。1775 年ポットが煙突掃除人の陰嚢皮膚が比較調査し，リスクの高い傾向は両地区とも同じであったと報告した。

んを報告し，がんを職業病として取り扱った。以
来産業革命とともに各種の職業の従事者，特に化

４．発がんのイニシエーションとプロモーション

学工業で働いた人々にがんが発生した。この場合問題になったのは化学物質であり，それらによる炎症であった。
1981 年，同じくイギリスのドルらはがんの発ラウスは 1941 年，がんはウイルスや化学物質が原因で体細胞に誘起された
neoplastic states

subthreshholdから発生すると報告した。こ

生原因の割合を推計し，食物が約 35％，タバコのことは今日ではいわゆるイニシエーションと呼が 30 ％， 感染症が 10 ％， 性 生 活に よ る も のがばれている概念に等しい。イニシエーションは細（ 17 ）

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慢性炎症とがんとのかかわり胞核におこる不可逆的な変化であるが，それだけがあることがわかってきた。がん組織には好中

ではがんにならない。がん細胞が増殖して塊をつ球，マクロファージ，単球，樹状細胞などが存在くるためには細胞増殖を助けるプロモーターの作し，これらの細胞から活性酸素，タンパク分解酵用が必要である。

素，細胞膜貫通因子などのサイトカイン，TNF-a

事実，増殖しつつある細胞やその周辺に集まっや IFNs などを放出している。てきた炎症細胞などから，直接，間接にホルボー研究が進むにつれて炎症性細胞から放出される

ル・エステルと同じような作用をもつプロモー各種のサイトカイン，ケモカインなどががん細胞ターが出，また，活性酸素などの作用も加わってにも存在し，細胞増殖をめぐり複雑に絡み合ってDNA に障害をひき起こすと考えられている。

きた。例えば腫瘍に随伴した単球由来のマクロファージ（TAMs）は，腫瘍組織内の炎症性浸出４．メンキンの炎症性浸出液の研究・液中にある主要な細胞で，ケモカインの 1 つであ発がんとの関連性る MCP によりリクルートされる。この TAMs は分子生物学の進展とともに各種の細胞増殖促進

腫瘍組織内で 2 つの役割を果たしている。第１因子が見出され，今日この分野の研究は急速に進

は，IL-2，IL-12 などにより殺細胞性に作用する，歩した。

その第 2 は血管新生，リンパ管の新生増殖を起こ

歴史的にみると，アメリカではすでに 1940 年
代から炎症浸出液を生化学的に研究し，炎症とがす因子としてのサイトカインやタンパク質分解酵素などを産生し，血管新生を助けている。

んの発生を追究した研究者がいた。それはフィラまた，メラノーマの発育過程では活性化マクロデルフィアのメンキンであった。メンキンは炎症ファージは，TGF-b，TNF-a，IL-1a やタンパク質浸出液を透析し、leukotaxin（白血球の浸出を助分解酵素を分泌し，メラノーマの浸潤，成長に必ける），leukocytosis（白血球増多因子），necrosin

要な血管新生に密に関連している事実も報告され（細胞障害因子），leukopenia，exudin（血管透過ている。

因子）などをそれぞれ分離し，炎症の局所には単数または複数の因子が作用していることを報告し

６．慢性炎症とがんた（Cancer Res, 1:548, 1941）。後年，炎症浸出液の細胞増殖因子は nucleopeptide で，これを非妊慢性炎症と深いかかわりあいのあるがんとして

娠ウサギの乳嘴に注射し，乳腺の増殖が起こるこは慢性潰瘍性大腸炎やクローン病と大腸がん，Cとを認めた。そして，浸出液中には細胞増殖─修型肝炎ウイルス感染で起こる慢性肝炎と肝細胞が復作用─腫瘍性増殖を起こす因子があると考えん，住血吸虫の感染により起こる膀胱，大腸がた。事実メンキンは，上記の因子（群）をウサギ

ん，ピロリ菌感染で発生する胃がんなどがある。

皮膚に注射し，そのあとがん原性炭化水素を塗布表に慢性炎症とかかわりのあるがん，がんに関与し，対象に比して有意に皮膚腫瘍の発生をみた。

する感染因子などを一覧したので参考にされたい。

そして，炎症性浸出液には発がんプロモーター作

ピロリ菌は 1983 年，慢性胃炎の患者から分離用があると発表した。

さ れ た グ ラ ム 陰 性 ら せ ん 桿 菌 で，1994 年，

５．炎症および腫瘍組織のサイトカイン，ケモカイン

WHO/IARC から

definite carcinogenと決定された。日本ヘリコバクター学会のガイドラインによるとピロリ菌感染により胃がんまで進展する例

炎症性浸出液のみでなく，今日では腫瘍細胞には全感染者の 0.4％ぐらいと推定されている。がも白血球をひき寄せるサイトカインやケモカインんになる原因は種々想定されているが，活性化マ（ 18 ）93

クロファージから活性酸素や iNOS が出，直接胃してがんという疾病から解放されるであろうか。

粘膜上皮に作用し細胞 DNA に変異を起こすとい慢性炎症がもとで発生するがんは約 15％くらいうものが有力視されている。と推定されている現状からすれば，がん死は幾分減少するものの，人はがんから解放されないであ

ウイルヒョーの学説以来，炎症とがんはいろいろう。現在，年間約 30 万人以上の方々ががんでろの角度から研究されてきた。従来両者の関係は死亡している。この数は亡くなる人の 3 人に 1 人

疫学調査研究，病理学的研究などが主であったががんであることを意味している。

が，1980 年になり前述のように分子生物学が導慢性炎症とがんの発生はかけ離れたものではな入されるに及び急速に進歩した。その結果，がんく，両疾患には共通した機構のあることが明らかと炎症はお互いにかかわり合いの深いものであるになった。慢性炎症に対する予防法，治療薬の創ことが明らかになってきた。

出は，がん死から人々を救うために極めて重要な将来，炎症の治療法が確立されれば人々は果た表課題と考えている。

がんとかかわる慢性炎症と感染因子

慢性炎症にかかわりのあるがん
疾病名

発生した腫瘍

要因

慢性潰瘍性大腸炎，クローン病

大腸がん

慢性炎症

慢性気管支炎肺がん

シリカ，アスベスト

膀胱炎

膀胱がん

尿カテーテルの長期間留置

歯肉炎，虫歯口腔がん，舌がん

慢性炎症刺激

慢性骨髄炎

皮膚がん

骨髄から皮膚につながる排膿

逆流性食道炎

食道がん

胃液皮膚炎

メラノーマ

紫外線

がんに関与する感染因子
炎症

発生した腫瘍

感染因子

肝吸虫感染，胆管炎

胆管がん，大腸がん

肝吸虫，胆汁

慢性胆嚢炎

胆嚢がん

細菌，胆石

胃炎

胃がん

ピロリ菌

AIDS

非ホジキンリンパ腫，カポシ肉腫

HIV

慢性子宮頚部炎

子宮頚部がんヒトパピローマウイルス

慢性肝炎

肝がん

肝炎ウイルス（B 型，C 型）（Coussen, Werb 2002 の表を改変）（ 19 ）