目次

Table of Contents

所長挨拶 Message from Director2

先端定量生命科学研究部門 Research Division for Quantitative Life Sciences
ゲノム情報解析研究分野
膜蛋白質解析研究分野

Laboratory of Genome Structure and Function
Laboratory of Membrane Proteins

高難度蛋白質生産研究分野

Laboratory of Protein Expression and Production

蛋白質複合体解析研究分野

Laboratory of Macromolecular Complexes

クロマチン構造機能研究分野
神経ネットワーク研究分野

Laboratory of Chromatin Structure and Function
Laboratory of Neural Circuits

バイオインフォマティクス研究分野
遺伝子ネットワーク研究分野

治療戦略研究分野

19

Laboratory of Pathology and Development
Laboratory of Immunology and Infection Control

希少疾患分子病態研究分野
生物情報工学研究分野

Laboratory of Rare Disease ResearchLaboratory of Bioinformatics and Computational Physics

生命動態研究センター

16-17
18

Laboratory of Drug Discovery Strategy

免疫・感染制御研究分野

12-13
14-15

Laboratory of Genetic Networks

Laboratory of Bioorganic Chemistry

病態発生制御研究分野

8-9
10-11

Laboratory of Bioinformatics

応用定量生命科学研究部門 Research Division for Applied Life Sciences
生体有機化学研究分野

4-5
6-7

Research Center for Biological Visualization

20-21
22-23
24-25
26-27
28-29
30
31
32-33

神経生物学研究分野

Laboratory of Neuroscience

34-35

ゲノム再生研究分野

Laboratory of Genome Regeneration36-37

遺伝子発現ダイナミクス研究分野

Laboratory of Transcription Dynamics

細胞核機能動態可視化研究分野

Laboratory of Functional Nuclear Imaging

エピトランスクリプトミクス研究分野

Laboratory of Epitranscriptomics

高度細胞多様性研究センター Research Center for Cellular Dynamics

38-39
40
41
42-43

分子情報研究分野

Laboratory of Molecular and Genetic Information

44-45

発生・再生研究分野

Laboratory of Cell Growth and Differentiation

46-47

発生分化構造研究分野

Laboratory of Developmental Biology

48-49

RNA 機能研究分野

Laboratory of RNA Function

50-51

幹細胞制御研究分野

Laboratory of Stem Cell Regulation

52-53

行動神経科学研究分野

社会連携研究部門

Laboratory of Behavioral Neuroscience

Social Cooperation Programs

幹細胞創薬社会連携部門

Laboratory of Stem Cell Therapy

分子病態情報学社会連携部門

研究倫理推進室Laboratory of Molecular Pathobiology

Office for Research and Ethics Promotion

科学技術と倫理研究分野

Laboratory of Science Technology and Research Ethics

54-55
56-57
58
59
60-61
62

研究倫理部門Division of Research Ethics

研究推進部門Division of Research Promotion

63-64

環境安全部門Division of Health and Safety

64

62-63

RI 管理部門

Division of Radiation Control

64-65

中央実験室

Central Laboratory

65-67

学生支援室

Student Support Office

67

基礎資料

Basic Material

組織図

Organization Chart

70

歴代所長

Former Directors

71

アクセス等

Access

68-69

72

所長挨拶

Message from Director

定量生命科学研究所（IQB）は平成 30 年 4 月１日に分子細胞生物学研究所（分生研）からの改組により誕生しました。物理量により、あらゆる生命動態を記述できるような先端的研究をめざすべく、構造生物学、ゲノム学を駆使し、数学、物理、化学、量子化学などを柔軟に取り入れ、定量性と再現性を最重要視した新しい
生命科学研究を展開します。
21 世紀の生物学ではヒトゲノムプロジェクトによって２つの大きな変革がもたらされました。まず、第一に、ヒトおよびマウス、ハエ、酵母等モデル生物のゲノム塩基配列が全て明らかになり、生命を構成する因子が少なくとも有限なものとなりました。第二に、全ゲノムレベルでタンパク、DNA、RNA、代謝物、さらにそれらの相互作用を解析するための網羅的計測技術が開発されました。これらの技術は日進月歩の進歩を遂げており、さらなる先進的な測定技術の登場やデータベースの充実化へとつながっています。そして、現在の生命科学では、こういった膨大かつ多様なデータを統合的に解釈し、多角的に丸ごと生命現象を捉えモデル化す
るデータ駆動型の研究を行うことが可能となりました。このような研究は基本的な生命現象の解明のみならず社会的な要請となっている効率的な創薬、治療、診断といった臨床応用の側面でも必須となっています。また、
データ駆動型研究を展開するためには、実験データの高い再現性、定量性が前提となることは言うまでもありません。一方、生物系の研究はややもすればストーリー先行になりがちであり、そういう研究の中には再現性の低い、杜撰な方法論に基づいた研究が多いのも事実です。
このような背景のもと、定量生命科学研究所では、分生研時代の研究の卓越性と多様性を担保しつつ、個別研究の枠を取り払い、既存手法の刷新も含めた、より定量性を重視した新たな方法論を開発、所内外と広く共有しつつ研究を発展させて参ります。研究環境のソフト面、ハード面からのオープン化は当然のこととして、国内外の大学、研究機関、企業との連携も積極的に展開します。原子、分子、細胞、組織、個体それぞれの階層を繋ぎながら生命現象を様々な角度から詳細に記述し、生体分子の動作原理を高い精度で解明します。研究の再現性を何よりも大切にし、透明性の高い自由闊達な研究環境の確保と若手研究者の育成のための不断の努力のもとに、基礎生物学、医学生命科学の発展に寄与していく所存です。どうかよろしくお願いします。
The Institute for Quantitative Biosciences (IQB) was created on April 1st, 2018 by reorganizing the Institute of Molecular and Cellular
Biosciences (IMCB). IQB aims to conduct cutting-edge research that describes all dynamic biological processes in terms of physicalquantities. To this end, we will utilize structural biology and genomics while incorporating mathematics, physics, chemistry, and quantum
chemistry in a flexible manner, and develop novel life science research that places the highest priority on quantitativeness andreproducibility.
The Human Genome Project has brought about two significant revolutions to biology in the 21st century. First , by determining the fullnucleotide sequences of the genomes of humans as well as mode organisms such as mice, flies, and yeast, it defined the elementsthat constitute life. Second, comprehensive measurement technologies have been developed that allow us to analyze protein, DNA,
RNA, metabolites, and the interactions between them at a genome-wide level. These technologies are rapidly evolving, resulting in theappearance of more advanced measurement technologies, as well as the enrichment of biological databases. Using such technologies
has led to the advent of data-driven research in the life sciences. Data-driven approaches enable the interpretation of huge and diverse
datasets in an integrated manner, allowing us to understand biological phenomena comprehensively and from multiple angles. Today,
data-driven research is critical not only for elucidating biological phenomena, but also for clinically relevant efforts such as efficient drug
discovery, therapeutics, and diagnosis, which are in demand in modern society. Needless to say, high reproducibility of experimental
data and quantitativeness of research is a prerequisite for all data-driven research. On the other hand, biological research has tended
to be story-driven. Indeed, many studies have suffered from problems with reproducibility due to the use of methodologies that lackproper scientific rigor.
In this context, IQB will continue to strive to develop novel research methodologies, placing a greater emphasis on quantitativeness bydestroying barriers between individual research projects and renewing conventional methodologies while maintaining the excellenceand diversity of research that we inherited from IMCB. We will also share the novel methodologies we develop with other institutes,
as well as within IQB, and continue to develop them further. We will not only establish a more open research environment from theperspectives of infrastructure and culture, but also proactively collaborate with domestic and international universities, research
institutes, and business entities. These efforts will enable us to accurately elucidate the operational principles of biomolecules by
explaining biological phenomena in a detailed manner from multiple angles while determining the connections between each of level oforganization: atoms, molecules, cells, tissues, and individual organisms. We will strive to contribute to the development of fundamental
biology and medical life sciences by continuing to secure a research environment with high transparency and spontaneity, cultivating
young research talent, and placing the highest priority on research reproductivity. I cordially ask for your understanding and support.

平成 30 年 4 月 1 日

02先端定量生命科学研究部門

膜タンパクから染色体まで、生体超分子の動的構造や代謝物の変動をなるべくありのまま（生体内の環境を反映している状況）に研究することを目的として、新たな解析技法やモデリング技法も開発している。さらに、得られた情報を元に、数理生物学に基づいた生命動態のモデル化技法の開発も行っている。個別の生体構成因子の構造や相互作用が、全体としての生命機能にどのように組

Research Division for
Quantitative Life Sciences

み込まれ、統合化されているのかを明らかにすることで、「生命とは何か？」という根源的な問に対する答えを見出すことを究極の目的とする部門である。
Our research involves the development of new analyticaland modeling methods to measure changes in themetabolites and dynamic structures of supercomplexes,
including membrane proteins and chromosomes. The
experimental data are used to mathematically modelthe dynamics of biological processes. It is our goal tounderstand how the assembly and interactions of individual
factors are integrated in the whole biological process.
These findings will help to answer the question which is

ゲノム情報解析研究分野
Laboratory of Genome Structure and Function
膜蛋白質解析研究分野
Laboratory of Membrane Proteins
高難度蛋白質生産研究分野
Laboratory of Protein Expression and Production
蛋白質複合体解析研究分野
Laboratory of Macromolecular Complexes
クロマチン構造機能研究分野
Laboratory of Chromatin Structure and Function
神経ネットワーク研究分野
Laboratory of Neural Circuits
バイオインフォマティクス研究分野
Laboratory of Bioinformatics
遺伝子ネットワーク研究分野
Laboratory of Genetic Networks

the ultimate purpose of this Division —“What is life?”kshirahi@iam.u-tokyo.ac.jp

URL

http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/chromosomeinfomatics/indexJ.html

職

名

氏

名

取得学位

大学院担当（研究科・専攻）

教授

Professor

白髭

克彦 Katsuhiko Shirahige

博士（医学）

総合文化研究科・広域科学専攻・生命環境科学系
医学系研究科・分子細胞生物学専攻
農学生命科学研究科・応用生命工学専攻

コヒーシンによるゲノム高次構造の制御
Wendt*, K. Yoshida*, T. Itoh*, M. Bando, B. Koch, E. Schirghuber, S. Tsutsumi, G. Nagae, K. Ishihara, T. Mishiro, K. Yahata, F. Imamoto, H. Aburatani, M. Nakao,
N. Imamoto, K. Maeshima, K. Shirahige#, and J.-M. Peters# (2008) Cohesin mediates transcriptional insulation by CCCTC-binding factor. Nature (article). 451,
796-801 (*equally contributed author) (#shared corresponding authors)

既に１０年前の論文であるが、当研究室の東大での研究のスタートラインとも位置づけられる論文であり、かつ、
10年を経た今になって引用数が増えている論文なのでまず、紹介する。コヒーシンは姉妹染色分体間接着因子の講師 Lecture

須谷尚史 Takashi Sutani

博士（理学）

医学系研究科・分子細胞生物学専攻

名の通り、染色体分離に必須の役割を持つ。以前より、
コ

助教 Research Associate

坂東

優篤 Masashige Bando

博士（工学）

医学系研究科・分子細胞生物学専攻

ヒーシンは分裂しない細胞（分化成熟細胞）では転写制御助教 Research Associate

中戸隆一郎 Ryuichiro Nakato

博士（情報学）

医学系研究科・分子細胞生物学専攻

助教 Research Associate

藤木克則 Katsunori Fujiki

博士（学術）

特任助教 Project Research Associate坂田豊典

博士（農学）

特任助教 Project Research Associate

中川 優里 Yuri Nakagawa

Toyonori Sakata

博士（システムエンジニアリング学 )にも関わることが示唆されていたが詳細な機構は不明であった。当研究室ではヒト染色体上のコヒーシンの局在領
域をChIP-chipおよびChIP-seq解析を用いた網羅的な手法により同定した。
この結果から、
コヒーシンの局在領域の約９割がインシュレーター因子であるCTCFの結合領域と一致することが明らかとなった。
また、RNAiによる実験から、CTCFがコヒーシンの局在化に必要であることが分かった。

研究分野紹介CTCFは、染色体上の機能ドメインの決定や遠位にある我々の研究室では命の設計図とも言える「染色体」の謎について研究しています。染色体はゲノムDNAと数百、数千の蛋白から構成される複合体ですが、実に多様な機能を果たしています。私達の興味は染色体の構造と機能をあらゆるレベルで理解することです。

ターとして機能することが知られていたが、コヒーシンについChromosomes are the blueprint of life and a platform of many essential functions, including DNA
replication, transcription, recombination, repair, and segregation. On chromosomes, multiple DNAprotein interactions are coordinated into networks, which play essential roles in controlling chromosome
shape and ensuring faithful execution of various activities on DNA. Our main challenge is to understandthe function and structure of chromosomes at every level.

染色体の謎に挑む

Challenge to solve the enigma of structure and function of chromosome

are succeeded to next generation. Chromosome is a genetic platform where
hundreds of proteins play their own roles for the maintenance and expressionof genetic information. Our laboratory is one of the leading laboratories which
has succeeded in clarifying the elementary process and interplay of various
chromosomal functions using genomic methods. Currently, we are trying toanalyze the regulatory mechanism of the function and structure of a hugehuman chromosomes. In particular, our focus is to understand the role ofprotein complex called cohesin in organizing the chromosome 3D structure andfunction. Through the analysis of cohesin complex, we are trying to elucidate
the actual state of huge transcription structure (enhanceosome) whose entire
picture is unknown. For this, in addition to cutting-edge genomic technologies,
we are also developing a transcriptional reconstitution system in vitro usingsynthetic DNA of hundreds of kilo base pairs in size. We also analyze
chromosome structure and functions of cells derived from a series of humanrare disease patients caused by mutations in genes responsible for organizing
high order chromosome structure. By combining these unique strategies, weare eager to persuit regulatory mechanisms that link chromosome structure andfunction at every level.

染色体は生命の設計図であり、生物の生存・増殖のためには染色体（＝遺伝情報）が子孫細胞へ間違いなく継承されることが不可欠です。染色体は遺伝情報の発現の場であるとともに、遺伝情報維持に関与する数百のタンパク質因子が活動する場でもあります。白髭研究室は世界にさきがけてChIP-chip法などのゲノム解析技術を実用化、染色体研究に取り入れ、様々な染色体機能の素過程と連携を明らかにすることに成功してきました。現在、我々は次世代シークエンサーを足場にした解析技術を元に、これまで解析
の難しかった巨大染色体の機能と構造の制御機構に迫ろうとしています。特にコヒーシンと呼ばれる蛋白の染色体機能、構造形成における役割を明らかにし、その全貌が不明の巨大転写構造（エンハンソソーム）の実態を生化学的に解明しようとしています。
そこで最先端のゲノム学的解析に加え、従来なかったサイズー数百キロ塩基対サイズの合成DNAを用いた試験管内での転写再構成系の開発を進めています。染色体高次機能を司る遺伝子の変異により引き起こされる一連のヒト希少疾患患者由来の細胞も材料とし、ゲノム学、生化学、遺伝学を駆使し、研究を進めています。
Chromosome is a blueprint of life. For the survival and proliferation of allliving organisms, it is essential that chromosomes (= genetic information)

希少疾患の解析の結果判明した、
コヒーシンおよびコヒーシンローダーによる転写制御ネットワーク。現在までに症状、分子病態の類似性から、コヒーシン病関連疾患と考えられている遺伝子群を示した。
これらには、制御配列の効果を遮断するような活性を持つインシュレー
コヒーシンによる転写制御の 2 つのモデルても検討した結果、インシュレーターとして機能することが明らかとなった。
この後に、CTCFと共局在化しないコヒーシンが転写のメディエーターと共局在化することが2010年にYoung等により発表され、コヒーシンによるゲノム高次構造
制御については2つのモデルが提出されている（図）。

コヒーシン機能の破綻による疾患発症のメカニズム
Izumi K, Nakato R, Zhang Z, Edmondson AC, Noon S, Dulik MC, Rajagopalan R, Venditti CP, Gripp K, Samanich J, Zackai EH, Deardorff MA, Clark D, Allen JL, Dorsett
D, Misulovin Z, Komata M, Bando M, Kaur M, Katou Y, *Shirahige K, *Krantz ID. (2015) Germline gain-of-function mutations in AFF4 cause a developmental syndrome
functionally linking the super elongation complex and cohesin. Nat Genet. 47:338-44. (*shared corresponding authors)

コヒーシンローダーやコヒーシンがどのように転写に関わるのかは依然として大きな謎であるが、重要な知見はコ
ヒーシン病と呼ばれる希少疾患研究（コヒーシンローダーやコヒーシンの機能喪失型変異により起こる）
からもたらされた。当研究室およびフィラデルフィアこども病院のクラン
ツ博士、泉博士らはCHOPs症候群と呼ばれるコヒーシン病に類似の病気を発見し、この変異が転写伸長反応促進
因子の過剰供給（Aff4遺伝子の機能獲得型変異）により引き起こされることを発見した。Aff4はコヒーシン、
コヒーシ
ンローダーとも直接的に相互作用しており、コヒーシンが転
写伸長反応を直接的に制御している可能性が示された。つ
まりAff4は転写に対して促進的に、
コヒーシンやコヒーシン

コヒーシンやその染色体へのローダーを構成する蛋白複合体のサブユニットおよび、RNA Polymeraseのローダーは転写に対して抑制的に働いていることが明らか

活性化因子、クロマチンリモデリング因子などが含まれている。当研究室ではこれらの因子が具体的にどの

となった
（図）
。
この関係は急性骨髄型白血病でも保存されように協調的に転写に関わっているのかを様々な手法を用いて明らかにすることを目指している。

ており、同様の変異が発がんの原因となることが判明した。
コヒーシンとAff4による転写制御

A transcription regulatory network including cohesin and its loader revealed by analysesof rare diseases. Based on the similarity of the symptoms and molecular pathology, genes
considered to be a cohesinopathy related disease were shown. These include subunitsof protein complexes that constitute cohesin and its loader, activator complex of RNAPolymeraseII, chromatin remodeling factors. Our laboratory aims to clarify how these factors
are actually involved in transcription using genomic, genetic and biochemical methods.

0607

先端定量生命科学研究部門

Laboratory of Genome Structure and Function

E-mailResearch Division for Quantitative Life Sciences

先端定量生命科学研究部門

Research Division for Quantitative Life Sciences

論文紹介

ゲノム 情 報 解 析
研究分野

ct@iam.u-tokyo.ac.jp

URL

http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/StrBiol/

職

名

氏

名

取得学位

大学院担当（研究科・専攻）

教授

Professor

豊島

近 Chikashi Toyoshima

理学博士

理学系研究科・生物科学専攻

教授（委嘱） Professor

前田

達哉 Tatsuya Maeda

理学博士

理学系研究科・物理学専攻

1. Norimatsu, Y., Hasegawa, K., Shimizu, N. and Toyoshima, C.: Protein–phospholipid interplay revealed with crystals of a calcium pump. Nature, 545, 193-198 (2017)
2. Kanai, R., Ogawa, H., Vilsen, B., Cornelius, F. and Toyoshima, C.: Crystal structure of a Na+-bound Na+,K+-ATPase preceding the E1P state. Nature 502, 201-206 (2013)
3. Toyoshima, C., Iwasawa, S., Ogawa, H., Hirata, A., Tsueda, J. and Inesi, G.: Crystal structures of the calcium pump and sarcolipin in the•Mg2+-bound E1 state. Nature 495,
260-264 (2013)
4. Shinoda, T., Ogawa, H., Cornelius, F. and Toyoshima, C.: Crystal structure of the sodium-potassium pump at 2.4 Å resolution. Nature 459, 446-450 (2009)

生体は細胞内外のイオンの濃度勾配を信号伝達などに非常に巧みに使っている。
その濃度勾配を維持するのはイオンポンプ蛋白質であり、筋小准教授 Associate Professor

小川 治夫 Haruo Ogawa

博士 ( 理学 )助教 Research Associate

冨岡

茂雄 Shigeo Tomioka

農学博士

助教 Research Associate

三村久敏 Hisatoshi Mimura

博士 ( 理学 )助教 Research Associate

金井隆太 Ryuta Kanai

博士 ( 理学 )助教 Research Associate椛島佳樹 Yoshiki Kabashima

博士 ( 情報工学 )もつE1状態でCa2+を結合したのち、ATPの加水分解とポンプ蛋白質の燐

技術職員 Technical Staff

杖田淳子 Junko Tsueda

修士 ( 農学 )酸化にともなう構造変化によって、Ca2+に対し弱い親和性しか持たないE2

理学系研究科・生物科学専攻

私達の仕事が表紙を 飾 っ た 例

胞体カルシウムATPase(ATP水解酵素)はその中で最も研究の進んだ分
子量11万の膜蛋白質である。Ca2+-ATPaseはATPの加水分解に伴う化学工ネルギーを用い、1個のATPあたり、2個のカルシウムを濃度勾配に逆理学系研究科・生物科学専攻

らって運搬できるが、そのエネルギー利用効率は殆ど100%に達する。
この蛋白質は1963年に江橋とHasselbachによって独立に発見され、1970年
代に生化学的反応過程が確立された。すなわち、Ca2+に対し強い親和性を状態に結合部位を変化させることでイオンを運搬するというものである。
この構造変化の実態を原子レベルで明らかにすることが我々の課題である。
そのために、X線結晶解析に取り組んできたが、最初の構造(Ca2+結合状態: E1・2Ca2+)を2000年に、Ca2+なしの構造(E2)を2002年にNatureに研究分野紹介豊島教授の「原子構造に基づくイオンポンプ作動機構の解明」
に対し日本学士院より本年度の恩賜賞・学士院賞が授与されました。
The Imperial Prize and the Japan Academy Prize in 2018 were awarded to Prof. Toyoshima for his“Elucidation of the Molecular Mechanism of the ATP-driven Ion-transport across the Membranes”

1963

発表し、多大なインパクトを与えることができた。
さらに他の8つの状態の構造決定にも成功し、ATPや燐酸化は何をしているのか、
どうやって燐酸化

Ca 2+

イオンの親和性部位での変化が5 nmも離れたCa2+結合部位に伝えられ、ATPを変えるのか、
また、何のためにH+の対向輸送をしているのかといった本質的問題に今や答えられるようになった。

1979

位を構成する膜貫通へリックスを制御しているのであり、ATPはその配置を

ADP

ATP
E1·2Ca 2+

変えるための制御因子であるのだが、そのような精妙な動きが、非常に大きE1~P·2Ca 2+ ·ADP

E1·2Ca 2+ ·ATP

E2のを感じる。
さらに2017年には独自手法を開発して結晶中の脂質二重膜

E1P·2Ca 2+2H +2Ca 2+

2Ca 2+な熱運動の中で確実に起こっていることには驚異としかいいようがないもUnderstanding membrane transporters through their atomic structures

カルシウムポンプ

細胞内

要するに、A、N、Pと3つある細胞質ドメインの配置を変えてCa2+結合部

膜輸送体の機能をその原子構造から理解する

Nature, 11 May 2017

Nature , 8 June 2000

E2~P

E2·Pi

E2P

Pi

の可視化に成功し、その結果、ポンプ蛋白質はリン脂質をもイオン輸送メカ
蛋白質はその構造を変化させて機能しているのですから、立体構造情報無しに生命

Since proteins have to change their three-dimensional structures to

ニズムの重要な部品として組み入れていることが判明し、膜蛋白質の脂質現象を理解することは不可能です。本研究分野では、X線結晶解析を主要な手段とし

achieve their functions, it is impossible to understand how they workて生理的に重要な膜蛋白質の原子構造に基づく機能の解明を目指しています。中心

without knowing their 3D structures. We aim at understanding the

二重膜に対する配向を決めているものが何なのか、
その一般則が理解され課題は、
イオン能動輸送機構の構造的実体の解明です。筋肉の弛緩を担うカルシウ

functions of important proteins based on the atomic structures using X-ray

ムポンプに関しては、2000年にイオンポンプとして最初の結晶化に成功して以来、全crystallography as the principal tool. We focus on the structural basis of

反応過程をほぼカバーする10個の状態での結晶構造を決定しました
（文献3）
。ポン

active ion transport and have already succeeded in determining the atomic

プ蛋白質を取り巻く脂質二重膜の可視化にも成功しました
（文献1）
。
この結果、
イオ

structures for 10 different states that nearly cover the entire reaction cycle

ンポンプのメカニズムの大略は原子構造に基づいて理解できたともいえます。
しかしof the calcium pump (3). As a result, we now roughly understand how ion

結晶構造は反応過程の幾つかの点を表しているに過ぎないし、X線では見えないプロ

pumps work and can answer fundamental questions, e.g. what ATP andトンが構造変化や機能発現に重要な役割を果たすことがわかってきました。
そのため、phosphorylation do. Crystal structures represent, however, only a few points

理論計算を取り入れた構造研究を行っています。
また、高等動物細胞による発現系を

in the reaction cycle and protons, which play important roles in structural

用いて変異体の結晶構造解析にも成功していますが、そのような技術は独自のもの

changes and functions, are invisible to X-ray. Therefore, theoretical

であり今後ますます重要になるでしょう。もう一つの主要な研究対象はナトリウム・カリ

calculations are also important in our study. We have also established

ウムポンプで、デンマークグループと共同研究を行っています（文献2, 4）。
このポンプ

an expression system using mammalian cell culture and succeeded inはジギタリスに代表される強心剤の標的ですが、全ての動物細胞に発現しており、よcrystal structure analysis of a mutant. Such technology is unique and will

り複雑で高血圧や多くの神経疾患にも深く関わっており、カルシウムポンプ以上に重become more and more important. Another principal target of our study,

要な蛋白質です。イオンポンプは生体の恒常性維持に必須であり、その攪乱は細胞in collaboration with a Danish group, is the sodium pump (2, 4), which

死につながるため病原菌やがん細胞を攻撃する良い標的としても注目されています。

is expressed in all animal cells and deeply implicated in many diseases.

一連の研究は国際的に高く評価され、既に多くの教科書に紹介されているほか、豊These results have been recognized world-wide and Prof. Toyoshima

島教授は名誉ある米国科学アカデミー外国人会員、カリフォルニア大学バークレー校

was elected to prestigious Foreign Associate of the National Academy ofのヒッチコック教授に選出されています。
また、2009年度の朝日賞、2015年度紫綬褒

Science, U.S.A. and a Hitchcock Professor at UC Barkeley. His lectures

章、2016年度Gregori Aminoff賞、2018年度恩賜賞・日本学士院賞を授与されましand interview can be seen on YouTube. He was also awarded a Medal withた。

Purple Ribbon in 2015, Gregori Aminoff Prize in 2016 and the Imperial and2016

るに至った。
この蛋白質の運動の一端は研究室のホームページの動画で、また、豊島教授がカリフォルニア大学バークレー校で行ったインタビューと講義はYouTubeで見ることができる。最新の成果と総説に関しては上記を参照していただきたい。

2017
E1·2Ca 2+

E1~P·ADP·2Ca 2+
18.4°

4.7°

11.1°

理論計算

Japan Academy Prizes in 2018.

08

Current status (as of June 2016)

全貌解明へ

09

E2~P

E2
2.6°

先端定量生命科学研究部門

Laboratory of Membrane Proteins

イオンポンプによる能動輸送機構の解明

E-mailResearch Division for Quantitative Life Sciences

先端定量生命科学研究部門

Research Division for Quantitative Life Sciences

論文紹介

膜蛋白質解析
研究分野

論文紹介

haru@iam.u-tokyo.ac.jp

Laboratory of Protein Expression and Production

職名

蛋白質の立体構造は生命情報の理解に不可欠な情報です。

大学院担当（研究科・専攻）

小川 治夫 Haruo Ogawa

博士（理学）

理学研究科・生物科学専攻

特任研究員 Project Researcher児玉

博士（理学）

的の大部分は膜蛋白質（特に人間の）であると言われ、その構造技術補佐員 Technical Associate

泉川 恵 Kei Izumikawa

修士

解析の遂行は重要です。その一方で、こうした膜蛋白質を大量発技術補佐員 Technical Associate

倉形

Associate Professor

名

Tsunekawa, N, Ogawa, H., Ysueda, J., Akiba, T., Toyoshima, C. Proc Natl Acad Sci USA 115,12722-12727 (2018)
Toyoshima, C., Iwasawa, S., Ogawa, H., Hirata, A., Tsueda, J., Inesi, G. Nature 495, 201-206 (2013)

取得学位

准教授

氏

アデノウィルスによる膜蛋白質の大量発現

昌美 Masami Kodama

先端定量生命科学研究部門

E-mail

近年では立体構造を元にしたドラッグデザインの観点からも、その構造情報の重要性が増しています。特に、これからの医薬品の標現できる簡便かつ万能な系が存在しないことも事実です。本研究

真理子 Mariko Kurakata

では、高難度蛋白質（膜蛋白質や薬剤の複合体等、学術的・社会的に重要だが、立体構造解析が困難な蛋白質）の新規大量発現手法の開発を行い、かつ実際に用いて構造解析を行うことに成功しました。私たちが実用化した大量発現系は、変異アデノウィルス

研究分野紹介を用いた系です。
これを哺乳類由来の培養細胞へ感染させること「膜蛋白質や薬剤の複合体等、学術的・社会的に重要ですが、立体構造解析が困難な蛋白質」の構造解析に必須なで、培養液約1Lの培養で、実に4mgと驚異的な量のウサギ筋小新規膜蛋白質大量発現手法の開発を行っています。
こうした技術を用いて、膜蛋白質の機能・構造研究を進めていま

ま胞体Ca2+-ATPase(SERCA1a)を発現することに成功しました。

す。

た、精製のためにSERCA1aのN末端にはHalo-タグが融合しておOne of our long-term goals is to determine three-dimensional structures of proteins, which havegreat importance in both academic research and industrial application. The importance of structure
determination of these proteins, such as membrane proteins or their complex with drugs, is evident. For
example, understanding of receptor/ligand interactions should help researchers design drugs targeting
receptors whose functions affect human disease. However, most of structures of these proteins are bedifficult to determine. One of the reasons is that there is no easy as well as versatile system for theprotein production of membrane proteins. To promote this important mission further, we are exploringnew expression technologies.

り、
これを用いることで、SDS-PAGE後のCBB染色でほぼシング

高難度蛋白質（立体構造解析が困難な蛋白質）の大量発現手法の開発
Exploring new technologies for expression and production of challenging proteins to determine three-dimensional structuresof proteins, which have great importance in both academic research and industrial application.

蛋白質の立体構造は生命情報の理解に不可欠な情報です。今後の医薬品の標的

critical reason is that there are few laboratories to tackle these proteins,の大部分は膜蛋白質（特に人間の）であると言われておりますが、構造決定された哺

because determination of these structures is a high-risk and high-return

al ., 2013)。また、SERCA1aの変異体の大量発現・精製・結晶化に も 成 功し 、そ の 構 造 を 明らか に することが できました(Tsunekawa et. al., 2018 )。

ANP受容体のホルモン結合に伴う構造変化
Ogawa, H., Qiu, Y., Philo, J. S., Arakawa, T., Ogata, C. M., Misono, K. S. Protein Sci. 19, 544-557 (2010).
Ogawa, H., Qiu, Y., Huang, L., Tam-Chang, S-W, Young, H. S., Misono, K. S. FEBS J. 276, 1347-1355 (2009)
Ogawa, H., Qiu, Y., Ogata, C. M., Misono, K. S. Misono, K. S., Ogawa, H., Qiu, Y., Ogata, C. M. J. Biol. Chem. 279, 28625-28631 (2004)

心房より分泌されるANP(心房性利尿ペプチドは、血圧・体液量の調節等、心循環器系の調節に不可欠です。ANP受容体は分子乳類由来の膜蛋白質の数はそれほど多くはありません。
こうした膜蛋白質を大量発現

investment. To promote this important mission further, we are developing

できる簡便かつ万能な系が存在しないことが理由の１つです。本研究分野では、膜蛋

new expression methods, such as adenovirus expression system and direct量約13万の膜1回貫通型の受容体で、細胞外にリガンド結合ドメ

白質の新規大量発現手法の開発に主眼を置いて研究を進めています。その応用例

selection of stable mammalian cell lines that express desired proteins in

インを、細胞内にグアニリル酸シクラーゼ(GCase)ドメインを持ちとして、心房より分泌され、血圧・体液量のバランス維持に不可欠なホルモンである心high field.

ます。2量体として機能し、細胞外のANPの結合に伴い、細胞内で房性利尿ペプチド(ANP)の受容体（ANP受容体）の構造解析に力を入れています。

One of our current researches focuses on the atrial natriuretic peptide

ANPはそれ自身が急性心不全の薬として用いられていますが、血中での寿命は高々(ANP) receptor. ANP plays a major role in blood pressure regulation and

30分程度と安定性に乏しく、より安定な誘導体の登場が待たれています。私たちは、

volume valance of our body. ANP activities are mediated by a single-

既にANP受容体とANPとの複合体構造を決定しており、ANPの受容体への結合

span transmembrane receptor coupled to guanylate cyclase (GCase).

様式を明らかにしましたが、これは新規心不全薬の開発へも繋がる大きな成果です。

The ANP receptor is a member of GCase-coupled receptors that share a

結合に伴い受容体分子がtwist運動を起こすことを明らかにしまし

ANP受容体ファミリーの受容体の構造解析も積極的に進めており、最終的には、
１回

similar overall molecular configuration and, presumably, a common signal

また、電子顕微鏡による単粒子解析をた(Ogawa et al ., 2004)。

膜貫通型受容体のリガンド認識機構とシグナル伝達機構の解明を行なうことが当面

transmission mechanism. Although ANP is used in clinical treatment of

行行うことで、結晶格子に左右されない生体中での2量体構成をの目標です。

acute heart failures, its degradation in plasma is critical. Therefore, morestable derivatives for an ANP receptor agonist are awaited. Recently we

GTPをcGMPに変換します。これまでにANP受容体の細胞外ホルモン結合ドメインのANP結合状態と非結合状態の構造の比較
から、ANP1分子は受容体２分子の間に挟まれて結合し、ANPの。2量体の境界にあるTrp
明らかにしました（Ogawa et al ., 2009）の挙動を蛍光で調べたところ、ANP非結合時では分子内に埋もOne of our long-term goals is to determine three-dimensional structures

have succeeded in determining a structure of the ANP receptor complexedof proteins, which have great importance in both academic researchwith ANP. The structure explains how the ANP receptor recognizes ANP,

and industrial application. The importance of structure determination ofand should be useful for designing new drugs for acute heart failures. We

these proteins, such as membrane proteins or their complex with drugs,

are also interested in solving other GCase receptors. Comparison of the

指示するものでした(Ogawa et al ., 2009)。以上のことから、ANP

is evident. For example, understanding of receptor/ligand interactions

structures of the GCase recptors with and without ligands will guide our結合に伴うtwist運動が膜を通じ細胞内ドメインに伝播され、受容

should help researchers design drugs targeting receptors whose functions

understanding of the mechanism of signal transmission by the GCase-

affect human disease. However, most of structures of these proteins arecoupled receptors. We are also interesting in establishing or developing

体の活性化を引き起こすことが膜を隔てた信号伝達の本質ではdifficult to determine. One of the reasons is that there is no easy as well as

new expression systems for membrane proteins.

versatile system for the protein production of membrane proteins. Another10

変 異アデノウィルス大 量 発
現系で発現した SERCA1a。
①は小胞体分画、②は小胞体分画から界面活性剤による抽 出を行ったもの、 ③はHalo- タグによる精製を行ったもの、④は更に精製をおこなったもの。全て 5μg のせ、
CBB で染色を行った。 矢印が発現蛋白質を示す。

ルバンドの精製標品を得ることに成功しました (Toyoshima et

れていましたが、ANP結合時には溶液に露出することが明らかになりました。この結果はX線結晶構造解析で見出された構造変化をないかと考えられます。以上の結果は生化学の教科書にも紹介されています（Biochemistry by Garrett and Grisham）。

（上）結晶格子からとり得る２種類の２量体の可能性（ANP 非結合時の構造）。
（下）ANP 結合に伴う構造変化。

11

Research Division for Quantitative Life Sciences

先端定量生命科学研究部門

Research Division for Quantitative Life Sciences

高難度蛋白質生産研究分野

E-mailfukai@iam.u-tokyo.ac.jp

URL

http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/srro/

不良ミトコンドリアの目印を除去する仕組みの解明

先端定量生命科学研究部門

Laboratory of Macromolecular Complexes

論文紹介

佐藤裕介、尾勝圭、佐伯泰、山野晃史、松田憲之、海保愛、山形敦史、伊藤桜子、石川稔、橋本祐一、田中啓二、深井周也

Nature Structural & Molecular Biology , 24, 911–919 (2017)

職

名

准教授

氏
Associate Professor

名

取得学位

大学院担当（研究科・専攻）

深井 周也 Shuya Fukai

博士（理学）

大学院新領域創成科学研究科・メディカル情報生命専攻

助教

Research Associate

山形

敦史 Atsushi Yamagata

博士（理学）

大学院新領域創成科学研究科・メディカル情報生命専攻

助教

Research Associate

佐藤裕介 Yusuke Sato

博士（理学）

大学院新領域創成科学研究科・メディカル情報生命専攻

助教

Research Associate

伊藤桜子 Sakurako Ito

博士（理学）

神経変性疾患であるパーキンソン病の原因の一つに、神経細胞における不良ミトコンドリアの蓄積が知られている。通常の細胞では、健常なミトコンドリアが不良ミトコン
ドリアになるとユビキチン鎖が付加され、それを目印としてオートファジーによる分解が行われる。一方、脱ユビキ
チン化酵素USP30は常にミトコンドリア外膜上に存在し、ミトコンドリア上のユビキチン鎖を切断除去することで、ミトコンドリアの過剰な分解が起きないように制御していると考えられている。
しかし、USP30がどのようにしてユ研究分野紹介ビキチン鎖の切断除去を行うのか、
そのメカニズムは未構造生物学と生化学・分子細胞生物学の手法を組み合わせて，細胞の形・機能・運命を決定する分子シグナリングを解明であった。我々は、USP30とユビキチン鎖との複合制御するタンパク質複合体の形成原理と機能発現メカニズムを原子分解能レベルで理解します．

体の立体構造を高解像度で決定して切断メカニズムを

Our laboratory elucidate mechanisms of molecular signaling and reactions at atomic resolution by
structural analyses of protein complexes.

USP30によるミトコンドリア上のユビキチン鎖の切断を不良ミトコンドリアの蓄積を原因とするパーキンソン病とＵＳＰ 30との関係明らかにした。
さらに、最先端の質量分析法を駆使して、解析した。USP30の阻害剤はパーキンソン病に対する創薬シーズとして注目されている。本研究で解明したUSP
３０の高解像度の構造情報は、阻害剤設計の重要な足がかりとなり、パーキンソン病の治療薬開発につながることが期待される。

タンパク質複合体の形成と機能の分子メカニズム
Molecular mechanisms for assembly and functions of protein complexes
タンパク質や核酸などの生体高分子は一定の立体構造に折畳まれて機能します．
しBiological macromolecules are folded to exert their specific functions.
Therefore, three-dimensional structure determination is necessary to
elucidate how biological macromolecules work. The mission of ourlaboratory is elucidation of regulatory mechanisms for molecular signaling
and reactions inside or outside cells at atomic resolution by threedimensional structural analyses of biological macromolecular complexes.
We further perform functional analyses using site-directed mutants invitro and/or in vivo to support the principle of the complex formationand functional mechanism revealed by three-dimensional structures ofmacromolecular complexes.

たがって，
生体高分子が働くメカニズムを解明するためには立体構造決定が不可欠です．
本研究分野では，複数の生体高分子が特異的に相互作用して形成される複合体の立体構造解析によって，複合体が担う細胞内外の分子シグナリングや反応の制御
メカニズムを原子分解能レベルで明らかにします．
さらに，複合体の立体構造から明らかとなる複合体の形成原理と機能発現メカニズムを，変異体を用いたin vitroおよびin vivoでの機能解析によって裏付けます．

1. Structural neuroscience
We elucidate molecular mechanisms for synapse formation at atomic
resolution by structural and functional analyses of synapse-inducing celladhesion complexes (termed“synapse organizers”) and their downstream
effectors. Further, we will develop methods for controlling synapse
formation, based on the structural information. Since dysfunctions of thesynapse formation are closely related to neurodevelopmental disorders,
expected results might lead to an innovation of therapeutic methods forneurodevelopmental disorders. We also investigate membrane proteins andmolecular complexes that play important roles in neuronal functions.
2. Ubiquitin signaling
Ubiquitin is a conserved 76-residue protein, which is well known asa signaling molecule for the proteasomal degradation. Further, recent
researches have revealed that ubiquitin controls various cellular functions
besides the protein degradation. Ubiquitin can form ubiquitin chainsthorough the conjugation between its C-terminal glycine residue (G76)
and lysine residues or terminal methionine residue (M1). Ubiquitin chains
linked through Lys at position 48 (K48) are served as the proteasomal
degradation signal. On the other hand, ubiquitin chains linked through M1
or K63 function in proteasome-independent contexts such as DNA damage
and inflammatory responses, and the functional roles of ubiquitin chains
linked through K6 and phosphorylated ubiquitin have been featured in thecontext of mitochondrial quality control. We focus on M1-, K6-, and K63chain-mediated processes and elucidate their structural basis by using
techniques of X-ray crystallography, enzymology, biophysics and cellbiology. DNA damage, inflammation, and mitochondrial quality control areclosely related to diseases including tumorigenesis and neurodegenerative
disorder. We present a basis for drug design against these diseases.

１．
構造神経科学
中枢シナプス形成を誘導する膜受容体複合体（シナプスオーガナイザー）と下流シグナル複合体の立体構造解析と機能解析によって，シナプス形成を誘導するメカニズ
ムを原子の解像度で明らかにする研究を行っています．
さらに，
シグナル伝達を調節するペプチドや低分子化合物の探索と疾患モデルマウスの行動への影響を解析する
ことで神経発達障害への創薬標的を提示する共同研究を進めています．
また，
神経細胞が機能する上で重要な膜タンパク質や脂質の細胞内輸送に関わるタンパク質複合体の立体構造解析と機能解析も行っています．
２．
ユビキチンシグナリング
ユビキチンは76アミノ酸残基からなる小さなタンパク質で，プロテアソームによるタンパク質分解シグナルとしての機能が有名ですが，タンパク質分解以外にも様々な細胞機能の制御シグナルとしてはたらくことが近年の研究により明らかになっています．
ユビキチンは自身のリジン残基またはN末端のメチオニン残基（M1）とC末端のグリシン残基（G76）がイソペプチド結合あるいはペプチド結合を介してつながることでユビ
キチン鎖を形成しますが，48番目のリジン(K48)を介してつながったユビキチン鎖がプ
ロテアソームによる分解シグナルとしてはたらくのに対して，
M1やK6，
K63を介してつ
ながったユビキチン鎖
（M1鎖，
K6鎖，
K63鎖）
はプロテアソームに依存しないシグナルとしてもはたらきます．
私たちは，
M1鎖やK63鎖が重要な役割を担っているDNA損傷
応答や炎症シグナル、K6鎖やリン酸化ユビキチンの役割が注されているミトコンドリ
ア品質管理を中心として，そのシグナル制御メカニズムを立体構造解析と機能解析により明らかにしています．
DNA損傷や炎症は細胞のがん化に、
また、
ミトコンドリア品
質管理は神経変性疾患の一つであるパーキンソン病に非常に密接に関わっており，
得られた知見をもとに創薬基盤の提示を行っています．

12

Ｌｙｓ6 鎖が結合したＵＳＰ 30 の立体構造

てんかんの原因タンパク質が神経細胞間の橋渡しをする仕組みを解明
山形敦史、宮崎裕理、横井 紀彦、重松秀樹、佐藤裕介、伊藤桜子、前田亜沙美、三宝誠、平林真澄、白水美香子、深田優子、深田正紀、深井周也

Nature Communications , 9, 1546 (2018)

遺伝性てんかんの１つである常染色体優性外側側頭
葉てんかん
（Ａｕ
ｔ
ｏｓｏｍａ
ｌＤｏｍｉ
ｎａｎ
ｔＬａ
ｔ
ｅ
ｒ
ａ
ｌＴｅｍｐｏｒａｌＬｏｂｅ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ：
ＡＤＬＴＥ）の原因となる分子ＬＧＩ１は、神LGI1–ADAM22 複 合 体の立体構造
a. X 線結晶構造解析で決定した二分子の LGI1 と二分子の ADAM22 が結合した複合体の立体構造
b. a に 示した 立 体 構 造 で明 らか に なった LGI1 とADAM22 お よ び LGI1同士の相互作用インターフェースと、低温電子顕微
鏡（c）と X 線小角散乱（d）からの構造情報を元にして推測した三分子の LGI1 と三 分 子 の ADAM22 が 結合した複合体の立体構造

経細胞が分泌するタンパク質の１つで、ＡＤＡＭ２２ファミ
リーのタンパク質（ＡＤＡＭ２２、
ＡＤＡＭ２３、
ＡＤＡＭ１１）と結合して機能することが知られている。
ＬＧＩ１の変異が分泌不全あるいはＡＤＡＭ２２ファミリーとの結合の異常を引き起こすことで、てんかんの発症につながることが分かっていたが、本病態の全容解明に必要なＬＧＩ１–ＡＤＡ
Ｍ２２複合体の構造基盤は未解明であった。我々は、ＬＧ
Ｉ１とＡＤＡＭ２２が結合した状態のタンパク質の立体構
造をＸ線結晶構造解析や低温電子顕微鏡、
Ｘ線小角散
乱、多角度光散乱を組み合わせて解析することによって、
ＬＧＩ１同士の結合を介してＡＤＡＭ２２ファミリーのタンパ
ク質が神経細胞間の橋渡しをする様子を明らかにした。
さらに、
ヒトてんかん変異を有するてんかんモデルマウス
では、この神経細胞間の橋渡しが破綻していることを明らかにした。本成果は、てんかん病態とそれに関連する神経活動の分子機構に関わる今後の研究に役立つ知見になると期待される。

LGI1-ADAM22 によるシナプ
ス伝達制御と LGI1 変異によるてんかんの発症機構

13Research Division for Quantitative Life Sciences

先端定量生命科学研究部門

Research Division for Quantitative Life Sciences

蛋白質複合体解析
研究分野

職

名

氏

教授

Professor

胡桃坂

助教

Research Associate

助教kurumizaka@iam.u-tokyo.ac.jp

URL

http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/kurumizakalab/

取得学位

大学院担当（研究科・専攻）

仁志 Hitoshi Kurumizaka

博士 ( 学術 )

理学系研究科・生物科学専攻

滝沢

由政 Yoshimasa Takizawa

博士 ( 理学 )Research Associate

小山昌子 Masako Koyama

博士 ( 理学 )助教

Research Associate

野澤

佳世 Kayo Nozawa

博士 ( 理学 )助教

Research Associate

鯨井智也 Tomoya Kujirai

博士 ( 理学 )武田泰子 Yasuko Takeda

学士 ( 生物物理 )技術専門職員Technical Specialist

名E-mailクロマチンでの遺伝子読み取り機構の解明
鯨井智也、江原晴彦、藤野優佳、白水美香子、関根俊一、胡桃坂仁志

遺伝子発現は、RNAポリメラーゼIIがDNA配列を読み取りRNAに転写する反応からはじまります。真核生物のゲノムDNAは、
ヒストンタ
ンパク質に巻き付いたヌクレオソーム構造を基本とするクロマチンを形成しています。
そのため、クロマチン上でRNAポリメラーゼIIが転写伸長するためには、
ヒストンタンパク質に強固に巻きついたDNAを読み取る必要があります。
しかし、その読み取り機構は未解明でした。
我々は、試験管内でRNAポリメラーゼIIがヌクレオソーム中のDNAを読みとっている途中の複合体を再構成することに成功し、クライオ
電子顕微鏡を用いた単粒子解析によって、その読み取り反応中の立体構造を決定しました。明らかになった一連のスナップショット構造から、RNAポリメラーゼIIがヌクレオソームからDNAを段階的に剥がしながら読み取る機構が明らかになりました。
また、
ヌクレオソームの中心付近まで転写伸長した複合体では、DNAが剥がれて露出したヒス研究分野紹介本研究分野は“真核生物のクロマチンを試験管内で組み立てて（再構成し）、
クロマチンの立体構造や性質を理解する”というアプローチで、クロマチンによる生命現象の制御という神秘のメカニズムを解明しようとしています。
Our laboratory is focused on understanding the mechanisms by which eukaryotic chromatin regulates gene expression
and genomic stability, which are fundamental to life. To do so, we perform biochemical, molecular biological, andstructural biological studies of in vitro reconstituted chromatin.

トンに外来のDNA分子がトランスに結合しているものもありました。
この構造は、
ヒストンが転移するときの中間構造“テンプレート・ルー

RNA ポリメラーゼ II がヌクレオソーム中の超らせん位置 (Super Helical Location:SHL)-6、-5、-2、-1で停止した複合体構造。転写後はヒストンの転移またはヒストンの解離が起こると考えられます。

ピング”を示唆するものでした。これらの構造は、RNAポリメラーゼとヌクレオソームが発見されて以来の、40年以上もの間の謎を解明したものであり、
クロマチン上での転写機構の構造基盤を提供しています。クロマチン構造によるエピジェネティックな遺伝子発現制御の解明のための重要な知見を提供するものと考えています。

真核生物のクロマチンを試験管内で組み立て、クロマチンが制御する生命現象を解き明かします。
The aim of our laboratory is to reveal how chromatin regulates the fundamental processes of life. We do this by using biochemical and structural biological approaches as our primary tools to study in vitro reconstituted chromatin.

histone protein core composed of two copies of each of four histones H2A,
H2B, H3, and H4. This histone-DNA complex is called “nucleosome”,
which is the basic unit of chromatin. The nucleosomes are spaced along
the genomic DNA, forming a“beads-on-a-string”topology. An array of
nucleosomes interacts with various chromatin-associating proteins andRNAs, creating a dynamic higher-order chromatin structure.
The higher-order structure of chromatin is intimately involved in theregulation of gene expression. Our research is focused on elucidating
unresolved mechanisms by which chromatin regulates gene expression. Our
main strategy is to reconstitute chromatin in vitro, which serves as a basis
for studying various mechanisms that take place on the chromatin. The
mechanisms are studied using various biochemical assays and structure
determination methods such as X-ray crystallography and cryo-electron
microscopy. We developed technologies that allow us to reconstitutehigh quality chromatin in vitro. We have been successful in analyzing
diverse forms of chromatin, such as nucleosomes localized specificallyat transcription start sites, nucleosomes found in cancer cells, chromatincomposed of multiple nucleosomes, and nucleosomes bound to various
nuclear proteins including transcription factors and linker histones, etc. Ourlaboratory is constantly refining the technologies in order to reconstitutechromatin that closely mimics the in vivo state.

タンパク質や核酸などの生体高分子は一定の立体構造に折畳まれて機能します．
私たちの体の中では、遺伝情報はゲノムDNAとして保持されています。
１つのヒト細胞には、およそ２メートルものゲノムDNAが収納されています。
そのためにゲノムDNAは、4種のヒストンタンパク質の周りに巻き付き、ヌクレオソームという構造を形成することで、コンパクトに折りたたまれています。
このヌクレオソームが数珠状に連なり、さらにさまざまなタン
パク質やRNAが結合して、クロマチンが構築されています。
細胞内のクロマチンは、さまざまな因子からなる巨大かつ不均一な複合体ですので、細胞からクロマチンを直接集めて構造や性質を調べることはできません。
そこで、私たちの研究室では、クロマチンが生命現象を制御するメカニズムを解明するために、“再構成ク
ロマチンを用いて試験管内で生命反応を再現させる”というアプローチを行なっています。高純度に精製したDNAとタンパク質を用いることにより、均一なクロマチンを試験管内の中で組み立てる (再構成する)技術を確立しています。
このような再構成技術を用いて、遺伝子の読み取り制御に重要なクロマチン、がん細胞に特徴的なクロマチン、転写因子等のさまざまな核内タンパク質が結合したクロマチンなど、さまざまな機能的なクロマチンの構造、動態、機能発現機構などを、生化学的手法、X線結晶構造解析法、そして最新のクライオ電子顕微鏡解析法などによって明らかにしています。
In eukaryotic cells, genomic DNA is accommodated within the nucleus.
In a human cell, the length of the genomic DNA is about 2 meters. A 150
base-pair segment of genomic DNA is wrapped around an octameric

HP1により形成される構成的ヘテロクロマチンの基盤構造
町田晋一、滝沢由政、石丸雅一、杉田征彦、関根慧、中山潤一、マティアス ウォルフ、胡桃坂仁志

ヘテロクロマチンは染色体の中でも転写が不活性化された領域であり、染色体の機能制御において重要な役割を果たしています。
エピジェネティックマークとして知られているヒストンH3の9番目リジンのトリメチル化 (H3K9me3)が起こると、構成的ヘテロクロマチンの主要な構成タンパク質であるHP1がそこへ集積し、構成的ヘテロク
ロマチンが形成されることが知られています。
しかし、構成的ヘテロク
ロマチンの基盤構造は、今まで明らかになっていませんでした。本論
文において、我々は、HP1とH3K9me3を含むジヌクレオソームとの複合体を試験管内において再構成し、結晶化が困難な試料溶液を急速凍結し観察することのできるクライオ電子顕微鏡法と単粒子解
析を用いてその3次元構造を解明しました。その結果、HP1とジヌク

本研究室では、クロマチンが生命現象を制御するメカニズムを解明するために、“再構成クロマチンを用いて試験管内で生命反応を再現させる”というアプローチを行なっています。
これまでに、染色体セントロメアCENP-Aヌクレオ
ソーム、
クロマチンの転写開始点に存在するオーバーラッピングジヌクレオソーム、構成的ヘテロクロマチン基盤構
造、RNAポリメラーゼIIがヌクレオソーム上を転写している構造など、さまざまな生命現象を担うクロマチンの構造機能解析に成功しています。
In order to elucidate the mechanism by which the chromatin regulates the biological processes, we use
reconstituted chromatin to reproduce biological reactions in vitro, and examine them using biochemical andstructural biological methods. We have successfully reconstituted chromatin structures that are involvedin various cellular processes, such as the centromere-specific CENP-A nucleosome, the overlapping
dinucleosome, the constitutive heterochromatin unit, and the RNA polymerase II-nucleosome complexes.
We are continuously improving the technologies we have developed, which could reveal the mechanisms on
how genes are regulated by chromatin in eukaryotic cells.

14

レオソームとの複合体は、HP1がリンカーDNAにより連結された2つ試験管内で再構成されたヘテロクロマチンの基盤構造を、クライオ電子顕微鏡法および単粒子解析により明らかにしました。

のヌクレオソームを橋渡しするかたちで結合していることが分かりました。驚いたことに、DNAと結合することが知られていたHP1は、
リン
カーDNAとは直接結合しておらず、他のヘテロクロマチン構成タン
パク質がリンカーDNAに結合することが可能な状態になっていました。
このような構造的な特徴は3種類のHP1アイソフォーム（HP1α,
HP1β, HP1γ）
で共通していることも明らかになりました。本研究により、HP1とH3K9me3を含むクロマチンによって形成される構成的ヘテロクロマチンの基盤構造が解明されました。

15

先端定量生命科学研究部門

Laboratory of Chromatin Structure and Function

論文紹介
Research Division for Quantitative Life Sciences

先端定量生命科学研究部門

Research Division for Quantitative Life Sciences

クロマ チ ン 構 造 機 能
研究分野

職

名

准教授

Associate Professor

itokei@iam.u-tokyo.ac.jp

URL

http://jfly.iam.u-tokyo.ac.jp/lab/

氏

名

取得学位

伊藤

啓 Kei Ito

理学博士

大学院担当（研究科・専攻）

新領域創成科学研究科・メディカル情報生命専攻
総合文化研究科・広域科学専攻

細胞系譜に基づくショウジョウバエ脳全神経投射回路のマップ
伊藤正芳、増田直紀、四宮和範、遠藤啓太、伊藤Curr Biol (23) 644-655, 2013

啓脳にある無数の神経細胞は、全て神経幹細胞が分裂を繰り返して作られる。産み出された神経は、「どの幹細胞から産まれたかという出自に関係なく、それぞれが独自に分化してさまざまな神経回路を作る」と「出自ごとに決まった神経回路を作る」という２つの可能性があるが、実際の脳でどうなっているかは不明だった。そこで神経幹細胞の１つとそれが作る子孫細胞を染め出す実験を繰り返した結果、約100個ある神経幹細胞から作られ研究分野紹介る子孫細胞群のほとんどが、出自ごとに脳内の決まった場所だけに神経精緻な処理を行なう割に小さくシンプルな脳を持ち、最先端の遺伝子工学的技術を駆使できるモデル生突起の枝を伸ばす特徴的な「クローナルユニット」を形成することが分かっ

物ショウジョウバエを用いて、脳の神経回路を網羅的体系的に同定してその全貌を理解します。

た。キノコ体や中心複合体といった特徴的な脳構造や、脳の離れた場所

We aim at understanding the entirety of the neural circuit networks of the brain, using a simple
but elaborated model system of Drosophila with advanced molecular genetic techniques.

を結ぶ神経線維の束は、特定のクローナルユニットが組み合わさって作られていた。脳全体の神経回路は、
このユニットがブロックのように組み合わさって作られている。今回の研究で、ショウジョウバエ脳の全ての場所につ脳の神経回路構造と機能の全貌解析

Comprehensive analysis of the neural circuit architecture of the brain

Brain cannot be understood by the analyses of the molecular mechanisms within the neural cells. Because the brain is a complex of
information circuits that consist of numerous logical elements, i.e. theneurons, understanding the architecture of the neural circuits is theprerequisite for the understanding of the functional organization of thebrain. Though modern brain science tends to focus on higher functionsof the brain such as learning and logical thinking, our current knowledge
is far from enough to explain even simple brain functions such as basic
sensory recognition. To understand the basic rules by which elaborate
neural circuits develop and function, it is eﬀective to analyze the entirety of a simple and easily accessible neural systems like an insect brain
rather than to analyze a fraction of a vastly complex and inaccessible
mammalian brains.
Conventional histological techniques could reveal only the structure of thelabeled neurons. Thanks to the advanced expression induction systemsof the fruit fly Drosophila melanogaster, it is easy to drive expression of 1)
ﬂuorescent proteins like GFP to reveal the morphology of the labeled cells,2) activity dependent ﬂuorescent reporters to analyze the physiologicalresponses of the labeled neurons, and 3) proteins that kill, block synaptictransmission, or trigger neural activity with heat or light to alter neuralfunctions and investigate the roles of these neurons in the brain. Such tightintegration of anatomical and functional analyses is a very effective way toreveal the architecture and functional principle of the brain.
Taking the advantage of our world-largest collection of more than 4,500
GAL4 enhancer-trap expression driver strains and newly established
LexA enhancer-trap expression drivers, together with the techniques tospeciﬁcally visualize the whole circuit structures made by the progeny ofa single neural stem cell, we are systematically identifying and mapping
neurons in order to trace the information pathway of various sensory
modalities (visual, olfactory, gustatory, auditory, etc.) from the peripheral
sensory cells to higher-order associative centers to motor output centers,
and analyzing their neural architecture using sophisticated threedimensional image analyses and network informatics.

細胞内の分子の機能を調べるだけでは、脳は分かりません。脳は論理演算素子である神経細胞が無数に結合した情報処理回路であり、その回路構造を正確に把握することが、脳の機能と動作原理を理解する大前提です。現在の脳研究ではとかく学習や論理思考などの高度な機能に関心が向きがちですが、現状ではもっと単純な情報処理の本質すら、分かっているとはとても言いがたいです。
こうした基礎的な脳の原理を知るには、膨大すぎて全貌の把握が難しい高等脊椎動物の脳よりも、精緻な処理を行なう割に小さくシンプルな脳を持ち、ゲノムプロジェクトや遺伝子工学の成果を最大限に駆使できるモデル生物ショウジョウバエを用いて、神経回路の構造と動作の全体像を解析するのが効果的です。
従来の組織解剖学的手法では、神経をラベルしてもその形態を調べる以外の情報を得ることはできませんでした。
しかし、高度な遺伝子発現誘導法を利用して細胞をラベルすると、ラベルされた特定の細胞群でGFPなどの蛍光タンパクを発現させればその細胞の形態や投射パターンを、神経活動に応じて蛍光強度が変化するタンパクを発現させて生体脳で観察すれば、刺戟に対するその細胞の応答を、
また細胞を殺したり、
シナプス伝達機能を阻害したり、光や温度変化で神経機能を活性化させるような各種のタンパクを発現させて行動への影響を観察すれば、その細胞が脳機能に果たす役割を、解析することができます。こうして解剖学的な解析と機能的な解析を統合することで、脳神経回路の構造と動作を効率よく明らかにできます。
我々は4,500系統を越える世界最大規模のGAL4エンハンサートラップ系統と新たに作成したLexAエンハンサートラップ系統、さらに単一幹細胞に由来する子孫細胞群をラベルする手法を組み合わせて、さまざまな神経で特異的に遺伝子発現を誘導し、高度な画像処理やネットワーク解析の手法を応用して、視覚・嗅覚・味覚・聴覚の感覚神経から低次・高次の感覚中枢を経て運動制御領域へと情報の流れを追って、脳神経
回路の構造と機能の体系的な解析を進めています。

いて、
どのユニットがどこに投射し、どのような神経回路構造を作っているかを解明し、複雑な脳構造を持つ生物の神経回路の全体構造を始めて明らかにした。

昆虫脳のコネクトミクスを理解する枠組みの確立
Ito, K., Shinomiya, K., Ito, M., Armstrong, D., Boyan, G., Hartenstein, V., Harzsch, S., Heisenberg, M., Homberg, U., Jenett, A., Keshishian, H., Restifo, L., Rössler, W.,
Simpson, J., Strausfeld, N.J., Strauss, R., and Vosshall, L.B; The Insect Brain Name Working Group. Neuron (81) 755-765, 2014.

脳の研究は視覚中枢や学習中枢など限られた場所に着目したものが多かったが、近年になって、全ての神経の結合を網羅的に解明するコネク
トミクス研究が注目されている。
しかしこの結果、従来研究が盛んでなかった脳の領域では名称や境界の定義がきちんと定まっていないという問題が表面化してきた。研究が盛んな脳領域でも、研究者によって命名が微妙に違うために混乱が生じている。昆虫脳では2007年の国際会議でこの問題が議論され、４カ国15研究室のワーキンググループで解決策を作ることになった。脳の一部でなく全域を研究している研究者は世界でも少ないた
め、我々が先頭に立って自身の研究成果をベースに様々な意見をまとめ、

A-L：GAL 4 発現誘導系統でラベルされた、聴覚感覚器（A, B）、低次視覚中枢と高次視覚中枢を結ぶ視覚投射神経（C-F）
、高次嗅覚中枢と他を結ぶ入出力神経
（G-L）
。M-Z：
単一の神経幹細胞の子孫細胞が作る神経回路ユニットの構造。挿図：脳の領域間を結ぶ
全神経回路接続（プロジェクトーム）
図。C, E, M-Zはステレオ立体画像（左目に赤、右目にショウジョウバエだけでなく幅広い昆虫脳の構造を理解する体系を確立した。日本は個別の研究は盛んでも、国際的な研究の枠組みでリーダーシッ
プを取ることが少ない。今回は、我々が昆虫脳構造研究の第一人者として世界的に認知されている実績を活かし、対立する意見を仲裁し、世界中の青のセロファンをかけると立体に見える）。D, F, M-Zは神経線維全体をDsRed（紫）で、出大規模脳情報データベースに新しい枠組みをいち早く基盤として組み込ま

力シナプスの分布をn-syb::GFP
（緑～白）
でラベル。

せるなど、高度な外交努力を駆使して共通の体系をまとめ上げた。

A-L: Neural circuits visualized with expression driver strains. Auditory receptors(A, B), visual projection neurons connecting lower and higher visual centers,
and input/output neurons connecting the higher order olfactory center andsurrounding areas (G-L). M-Z: Neural circuits made by the clonally related
neurons deriving from single stem cells (M-Z). Insets show the entire projection
patterns between brain regions “projectome”(). C, E, M-Z: 3D stereogram. D,
F, M-Z: Overall projections (magenta) and distribution of the presynaptic sites(green-white).

1617

先端定量生命科学研究部門

Laboratory of Neural Circuits

E-mailResearch Division for Quantitative Life Sciences

先端定量生命科学研究部門

Research Division for Quantitative Life Sciences

論文紹介

神 経 ネットワ ー ク
研究分野

iwasaki@bs.s.u-tokyo.ac.jp

URL

http://iwasakilab.bs.s.u-tokyo.ac.jp/（日）

Laboratory of Bioinformatics

職

名

准教授（兼務） Associate Professor

http://iwasakilab.bs.s.u-tokyo.ac.jp/eindex.html
（英）

氏

名

取得学位

岩崎

渉 Wataru Iwasaki

博士（科学）

先端定量生命科学研究部門

E-mail

遺 伝 子 ネットワ ー ク
研究分野
Laboratory of Genetic Networks

大学院担当（研究科・専攻）

職名

大学院理学系研究科・生物科学専攻

客員教授

氏
Visiting Professor

名Charles M. Boone所属

University of Toronto

大学院新領域創成科学研究科・メディカル情報生命専攻

研究分野紹介バイオインフォマティクス（生物情報科学）
分野の急速な発展を背景に、生命現象を俯瞰的な視点から捉えなおすこと
で、その背後にある新たな概念や法則性を解明することを目指し、自由な発想に基づいた分野横断的な研究を進めています。
Our laboratory aims at uncovering new concepts, insights, and laws behind life systems using
bioinformatic approaches.

バイオインフォマティクスによって生命現象を俯瞰的な視点から捉えなおす
New insights into life uncovered by bioinformatics.
バイオインフォマティクス（生物情報科学）の発展とライフサイエンス分野における技術革新により、
これまでは得ることすら想像できなかった規模の様々なデータを解析できる時代が到来しました。数億年スケールの遥かな時間を越え、生命の過去の歴史を現在に伝える「ゲノムデータ」。遺伝子発現、調節、そして相互作用など、ゲノム配列が機能するメカニズムを語る種々の「オーミクスデータ」。生物学者がこれまでに蓄えてきた膨大な知識を、コンピュータが理解できる形式で表現した「パスウェイ・ネットワークデータ」。生物の表現型、行動や社会性を定量的に解析することを可能にする「画像・動画・バイオロギングデータ」。
そして、環境と生命の複雑な相互作用ネットワークを描き出す「メタゲノム・生態系・環境DNAデータ」。
時には新しいデータを自ら取得しつつ、これらのデータを新たな視点や手法によって解析することで、生命システムの成り立ちやその背景に関する新しい概念、仮説、法則性を導いていくことが、私たちの目標です。
Technological innovations in the life science domain have enabled us to obtain and analyze
massive amount of data that can unveil the underlying principles of life and its evolutionary
history. While genomic data provide an overview of the history of life over hundreds of millionsof years, other omic data illustrate how genomic sequences perform their functions about, forexample, gene expression, regulation, and interactions. Pathway and network data represent
diverse biological knowledge in a machine-understandable manner that permits large-scalecomputational analyses. Bioimaging and biologging data provide ways to quantitatively
characterize phenotypes and behavior of organisms. Last but not least, metagenomic,
ecogenomic, and environmental DNA data illustrate complex interactions between life andenvironments.
To understand life, it is fundamentally important to integrate and analyze these datacomprehensively, not partially. In this context, utilizing deep understanding of both biology
and informatics, we aim to uncover new concepts, insights, and laws behind life systems andecosystems.

私の研究室では、遺伝的相互作用、化学遺伝的相互作用の大規模なマッピングに向My lab developing and applying functional genomics approaches for

けた機能ゲノミクスアプローチの開発および適用に取り組んでいる。

mapping genetic, and chemical-genetic interactions on a large scale.

当研究室では、酵母遺伝学について自動化に調べる方式を開発し、1,800万種類にWe developed an automated form of yeast genetics and applied it to

及ぶ酵母の二重変異株全ての構築に用いて、陰性55万種類、陽性35万種類をマッ

the construction of all 18 million yeast double mutants to map ~550,000ピングした。包括的遺伝子間相互作用プロファイルを用いて、各遺伝子が機能階層

negative and ~350,000 positive. A comprehensive set of genetic interaction

内に位置付けられる細胞機能モデルをマッピングする。
この細胞機能モデルを利用す

profiles maps a model of cellular function in which each gene is placed

れば、生理活性化合物の化学遺伝的相互作用のプロファイルについて解釈し、
ター

within a functional hierarchy. This model of cell function can be used to

ゲットとする生物プロセスやパスウェイと関連付けることができる。酵母の包括的二遺interpret chemical-genetic interaction profiles for bioactive compounds,

伝子間相互作用マップは、例えば三遺伝子間相互作用、異なる条件・遺伝的背景なthereby linking them to target bioprocesses and pathways. The global

ど、
より複雑な遺伝子相互作用について知るためにも拡張利用が可能である。当研

yeast digenic interaction map can be expanded to more complex genetic

究室ではまた、新たに開発されたゲノムワイドな遺伝的摂動を調べるCRISPR-Cas9

interactions, such as trigenic interactions, different conditions, and different

アプローチを使用し、ヒト細胞内での遺伝子間相互作用ネットワークのマッピングも実

genetic backgrounds. We are also mapping genetic interaction networks

ジェネラリストが駆動する微生物の分散と進化施しており、予備調査の結果から、包括的酵母遺伝子間相互作用ネットワークについwith human cells using newly-developed CRISPR-Cas9 approaches forて発見された一般原理の多くが保たれていることが示唆されている。究極的にはヒトのgenome-wide genetic perturbation, and our preliminary results suggest that

Sriswasdi, Yang, and Iwasaki. Generalist species drive microbial dispersion and evolution. Nature Communications , 8, 1162. (2017)

ジェノタイピングデータにおける遺伝的遺伝子型の根底にある遺伝子間相互作用のmany of the general principles discovered with the global yeast genetic

発見を目指しており、ヒトの病気と関連する遺伝子対の発見に向けた新たな計算法のinteraction network are highly conserved. Ultimately, we hope to discover開発を試みている。

genetic interactions underlying inherited phenotypes in human genotyping

論文紹介

自然界には、さまざまな環境に対応できる「ジェネラリスト」戦略をとる生物がいるいっぽう
で、特定の環境に特化した「スペシャリスト」戦略をとる生物もいます。
ところが、個々の生物や生態系を対象とした研究はあっても、「どちらの戦略が有利なのか？」「なぜ２つの戦略をとる生物が共存するのか？」といった根本的な疑問に対する俯瞰的・実証的な解析はこれまで行われてきませんでした。本研究では、さまざまな環境にわたる微生物群集データを収集・整理した上で、２つの状態の間を確率的に行き来しながら生物が進化する「２状態種分化絶滅
モデル（BiSSEモデル）」とよばれる数理モデルを用いた進化解析を行った結果、ジェネラリ
ストの方が絶滅率に対して高い種分化率を持ち、生物進化の過程で子孫を繁栄させる上で有利であることが明らかになりました。
この結果は「進化がジェネラリストによって駆動されている」
ことを示唆しています。では、それならばなぜ、生物はジェネラリストばかりにならないのでしょうか？今回の研究結果からは、
ジェネラリストが進化の過程でスペシャリストに変わる速さの方が、逆の速さよりも大きいことも明らかになりました。つまり、ジェネラリストは有利ではある
けれども、「ジェネラリストであり続けることが難しい」のです。それぞれの環境における厳しい生存競争に勝つために、
ジェネラリストはスペシャリストにならざるを得ないのかもしれません。

18

data, and we attempting to develop new computational approaches fordiscovering gene pairs that are associated with human disease.

「ジェネラリストによって駆動される進化」の概念図。ジェネラリストが多様な環境に進出し、種分化するとともにスペシャリストへと進化していく。

19

Research Division for Quantitative Life Sciences

先端定量生命科学研究部門

Research Division for Quantitative Life Sciences

バイオインフォマティクス
研究分野

応用定量生命科学研究部門

先端定量生命科学研究部門、生命動態研究センターおよび高度細胞多様性研究センターから得られる研究成果等

Research Division forApplied Life Sciences

を、創薬、医学、工学、農学などの研究に展開し、産業
イノベーションを加速させるための研究を展開することを目的とする部門です。
This division aims to develop research intended to accelerate industrial innovation using results obtained by
the Research Division for Quantitative Life Science, theResearch Center for Biological Visualization, and the
Research Center for Cellular Dynamics to guide newresearch projects in drug development, medicine, engineering, and agricultural sciences.

生体有機化学研究分野
Laboratory of Bioorganic Chemistry
治療戦略研究分野
Laboratory of Drug Discovery Strategy
病態発生制御研究分野
Laboratory of Pathology and Development
免疫・感染制御研究分野
Laboratory of Immunology and Infection Control
希少疾患分子病態研究分野
Laboratory of Rare Disease Research
生物情報工学研究分野
Laboratory of Bioinformatics and Computational Physics

論文紹介

応用定量生命科学部門

Research Division for Applied Life Sciences職

hashimot@iam.u-tokyo.ac.jp

URL

ttp://www.iam.u-tokyo.ac.jp/chem/IMCB-8ken-HP/Index.html

ニーマンピック病C型に対する初の非ステロイド性シャペロン化合物
Fukuda, H., Karaki, F., Dodo, K., Noguchi-Yachide, T., Ishikawa, M., Hashimoto, Y., Ohgane, K. Phenanthridin-6-one derivatives as
the ﬁrst class of non-steroidal pharmacological chaperones for Niemann-Pick disease type C1 protein. Bioorg. Med. Chem. Lett. 27, 2781-2787 (2017).

ニーマンピック病C型は難治性・遺伝性・進行性の神経変性疾患です。

能性はあるものの、ステロール骨格に由来する代謝不安定性などの問題

その主な原因はNPC1遺伝子の変異による、細胞内でのコレステロールが予期されること、
ステロール骨格をベースとした構造展開・最適化では、

名

氏

名

取得学位

大学院担当（研究科・専攻）

教授 Professor

橋本

祐一 Yuichi Hashimoto

薬学博士

薬学系研究科・薬学専攻

輸送に必須な膜タンパク質NPC1の機能欠損です。たった一つのアミノ酸

十分にケミカルスペースを探索しきれないことから、より優れた「ドラッグライ

講師 Lecturer

藤井晋也 Shinya Fujii

博士（薬学）

薬学系研究科・薬学専攻の点変異で機能低下がおきますが、このような変異は直接的にタンパク質ク」
な構造の化合物の探索を進めてきました。

講師 Lecturer

谷内出 友美 Tomomi Yachide

博士（薬学）

薬学系研究科・薬学専攻の機能を損なうのではなく、NPC1の安定性やフォールディングの効率を本研究では、
ステロール骨格以外の新たな骨格の探索を行うため、他の助教 Research Associate大金

博士（薬学）

薬学系研究科・薬学専攻

低下させていることが分かっています。つまり、NPC1の分解が速く供給がステロール認識タンパク質に対する合成リガンドの中からNPC1に結合す遅いため、量的にNPC1が減少し、結果的に機能低下が起こるということでる化合物の探索を行いました。その結果、非ステロイド性化合物として初賢司 Kenji Ohganeす。

めてのNPC1に対するシャペロン化合物を見出しました。得られた化合物に

私たちはこれまでに、オキシステロール誘導体がNPC1変異体に直接結は活性の強さという面で課題は残っているものの、このようなシャペロン化研究分野紹介合することで、NPC1変異体のフォールディング効率を改善し、変異による合物の探索研究は、ニーマンピック病C型の治療薬開発の進展に寄与す

医薬化学、ケミカルバイオロジーの領域に貢献する多標的／多機能型小分子化合物の創製：その手法としてのマ
ルチテンプレートならびにドラマタイプアプローチ

不安定性を緩和すること、そしてNPC1機能の低下を改善できることを報ることが期待されます。

告しています。このような「シャペロン化合物」には治療薬候補としての可Molecular design, synthesis and structural development studies of bioresponse modifiers based on
multi-template and dramatype approaches

小胞体

野生型
Golgi

I1061T変異体

膜輸送体の機能をその原子構造から理解する

後期エンドソームム

Understanding membrane transporters through their atomic structures

フォールディング異常型

小胞体にとどまり、分解“Dramatype approach”: Many life phenomena are controlled by theexpression, localization, and degradation of proteins. Fnctional moleculesthat regulate life phenomena through modification of proteolysis have been
designed and produced. It has become possible to destroy target proteinsat any time, and this is expected to serve as a new technique for thefunctional analysis of proteins within cells. Our objective is to use the tools
we have discovered to elucidate the bioresponse network. In addition, weare designing and synthesizing molecules that control the folding processof proteins. These are compounds that control dynamic structure–based
function of proteins, and they will open up new domains in medicinal
chemistry of bioresponse modifiers.
“Multi-template approach”: Almost all of the target molecules of bio-active
compounds are proteins. Progress in structural biology and molecular
evolution researches concluded that, the number of the fold structure types
are quite limited to as few as approximately only one thousand. Therefore,a given single fold structure might be characteristic of, and distributed to,
50 to 70 human proteins on average, and one might expect that a single
scaﬀold structure which is spatially complementary to one fold structure
might serve as a multi-template for structural development of ligands thatwould specifically interact with 50 to 70 diﬀerent human proteins. The multitemplate approach should be applicable to recently evolving techniquecalled shotgun approach and/or polypharmacology.

生理活性物質の創製手法を提案しています。
［ドラマタイプ法］
ドラマタイプ法は、
タンパク質の動的状態の制御に基盤をおいたアプローチです。応
用面としては、ニーマン・ピック病C型をはじめとするフォールディング異常症があります。
これらの疾病は、特定の疾患関連タンパク質の細胞内局在や存在寿命が異常なために引き起こされる疾病です。
そこで、タンパク質のフォールディング異常を正常化・修正する生物活性物質、等の創製研究を行っています。
タンパク質の位置的・時間的制御に基づく治療戦略・創薬法を確立するのが最終到達目標です。
［マルチテンプレート法］
マルチテンプレート法は、特定のフォールド構造が複数のタンパク質に化学的な性質を変えて分布することに基盤をおいたアプローチです。あるフォールド構造に適合する
小分子骨格をテンプレートとし、さまざまな化学修飾を施して、多種のタンパク質に対して選択的なリガンドを創製しようとします。
このアプローチは生理活性物質を探索・創製する際に有用な化合物ライブラリーの構築技術になると考えています。
The aims of this laboratory are to discover and produce new bio-active
compounds based on bio-organic and medicinal chemistry, and to use themto gain an understanding of life phenomena.

シャペロン化合物による、
フェノタイプの修正

NPC1 変異体は、フォールディング異常により小胞体で分解される。一方で、シャペロン化合物処理により変異体のフォールディング効率は向上し、小胞体の品質管理機構を通過するようになる。その結果、NPC1 が本来存在すべき場所である後期エン
ドソームに移行できるようになる。

ケイ素の創薬化学：シラノール基をファーマコフォアとする
新規PXRアゴニストの創製
Toyama, H., Shirakawa, H., Komai, M., Hashimoto, Y., Fujii, S. Development of novel silanol-based human pregnane X receptor (PXR) agonists with improved receptor
selectivity. Bioorg. Med. Chem . 26, 4493-4501 (2018).
Toyama, H., Sato, S., Shirakawa, H., Komai, M., Hashimoto, Y., Fujii, S. Altered activity proﬁ le of a tertiary silanol analog of multi-targeting nuclear receptor modulator
T0901317. Bioorg. Med. Chem . Lett . 26, 1817-1820 (2016).

従来、医薬品をはじめとする生物活性化合物のほとんどは、炭化水素を基盤とし、ヘテロ原子として酸素、窒素、硫黄、ハロゲンなど限定された元素を用いて構築されてきた。
しかしながら、種々の元素はそれぞれに特徴的な有用性を有しており、様々な元素を用いた生物活性化合物の設計手法の開発は、創薬化学における新たなケミカルスペースを創出し、従来の分子構築法では創り得ない新規性の高い生物活性化合物の創製につながると期待される。本論文では、ケイ素の水酸化誘導体であるシラノールを用いた活性化合物の設計および構造展開手法について提案した。シラ

Ⅰ: 多元素創薬化学の観点から創製された、ケイ素原子を含有する新規生物活性化合物の例
Ａ．
ケイ素原子の導入により標的選択性が向上したアンドロゲン受容体（ＡＲ）
アンタゴニスト1とＡＲのドッキングシミュ
レーション
Ｂ．
含ケイ素複素環ジベンゾシロールを基盤骨格とする新規レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγ）
イ
ンバースアゴニスト2とＲＯＲγとのドッキングシミュレーション
Ｃ．
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）
αおよびδアゴニスト活性を有するケイ素含有エタノールアミド脂質3とＰＰＡＲδとのドッキングシミュレーション
Ｄ．
水素結合性構造としてシラノール基を有するプレグナンＸ受容体（ＰＸＲ）
アゴニスト4とＰＸＲとのドッキングシミュ
レーション
Ⅱ: マルチテンプレート手法を利用した構造展開

らに誘導体展開を行い、プレグナンＸ受容体（PXR）
選択的なアゴニストの

Ⅰ: Development of silicon-containing bio-active compounds
Ⅱ: Biological modifiers derived from thalidomide based on the‘multi-template’approach

すると考えられる。PXR選択的アゴニストの報告例は少なく、PXR研究にノールは、アルコールと比較して高い酸性度と疎水性を持つ。
そこで、同様に高い酸性度と疎水性を有するパーフルオロアルコールの等価性基としてシラノールを利用することを着想した。パーフルオロアルコール基の一種であるヘキサフルオロイソプロパノール基をファーマコフォアに持ち、種々の核内受容体に対して活性を有する化合物T0901317をシラノール誘導体へ構造展開したところ、標的受容体に対する選択性が大きく変化した。
さ創製に成功した。受容体選択性の変化は、酸性度や疎水性の違いに起因

シラノール基をファーマコフォアとする新規 PXR アゴニストの創製（上：構造展開のスキーム．
下：PXR － T0901317 の結晶構造（gray）と、シラノール誘導体のドッキングシミュレーション（white）．

有益な化合物の創製に成功するとともに、ケイ素官能基の応用がユニーク
な生物活性化合物の創製に有効であることを示した。

22

23

応用定量生命科学部門

Laboratory of Bioorganic ChemistryE-mailResearch Division for Applied Life Sciences

生体有機化学
研究分野

論文紹介

応用定量生命科学部門

Research Division for Applied Life Sciences

職

名m-ishikawa@iam.u-tokyo.ac.jp

URL

http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/chem/IMCB-strategy-HP/Index.html

氏

名

取得学位

大学院担当（研究科・専攻）教授（兼任） Professor

橋本

祐一 Yuichi Hashimoto

薬学博士

薬学研究科・薬学専攻

准教授 Associate Professor

石川 稔 Minoru Ishikawa

博士（薬学）

薬学研究科・薬学専攻

Inhibition
Protein-Protein
Interaction (PPI)

凝集性のハンチントン病原因タンパク質を分解誘導する低分子
Tomoshige, S., Nomura, S., Ohgane, K., Hashimoto, Y., Ishikawa, M.:Discovery of small molecules that induce degradation of huntingtin Angew. Chem. Int. Ed .
2017, 56, 11530-11533. Bioorg. Med. Chem. Lett . 2018, 28, 707-710.

アルツハイマー病やハンチントン病などの神経変性疾患は、疾患原因タ

集タンパク質に特異的に結合する神経変性疾患診断薬を用いて、IAPリガ

ンパク質の異常凝集により発症すると考えられているが、根治療法は存在

ンドとの連結低分子を２種類設計・合成した。
これらの化合物は、ハンチン

しない。我々は、神経変性疾患に対する新しい治療戦略を提案すべく、独トン病患者由来細胞中のHttを減少させることを見出した。メカニズム解析

自に開発したタンパク質ノックダウン法を用いる計画を立案した。
この方法の結果、本低分子が凝集タンパク質に結合すること、IAPと凝集タンパク

は、疾患関連タンパク質とユビキチンリガーゼIAP (inhibitor of apoptosis

質の複合体形成を誘導すること、凝集Httをプロテアソーム依存的に減少

protein)の両方に結合する化合物が、疾患関連タンパク質とIAPからなるさせること、HttのmRNA発現量を減少させないこと、などを確認した。
この研究分野紹介人工的な複合体を生理的な条件下で形成し、疾患関連タンパク質の特異

論文は、ユビキチンプロテアソーム系の人工利用を誘導する低分子によっ的ユビキチン化・プロテアソームによる分解を誘導するものである。今回標て、神経変性疾患原因タンパク質を減少できることを報告したものであり、疾患の原因となるタンパク質が特定されているにもかかわらず、治療薬が存在しない疾患が多く存在します。私達は有機化学を基盤として、疾患原因タンパク質を制御する新しい手法を開発しています。

的としたハンチントン病原因タンパク質であるハンチンチン
（Htt）
について

神経変性疾患に対する新しい治療戦略として注目される。

Many disease-related proteins are remained functionally un-controllable with small molecules. We
are discovering the novel strategy for regulating proteins.

は、Httに対する低分子リガンドは知られていなかった。そこで代わりに、凝神経変性疾患原因タンパク質を分解誘導する低分子

Artificial PPI
formation

低分子創薬に対する有機化学的な新手法の提案

We have developed a new approach, named“protein knockdown”, using

穴創薬」の成功例が多い一方で、薬らしいリガンドが未発見のタンパク質や、鍵と鍵

small molecules to induce selective degradation of target proteins post-

穴創薬が通用しないタンパク質（結合タンパク質・凝集性タンパク質・タンパク質複合

translationally. Protein knockdown would be useful for biological studies. It体）
については創薬成功例が少ないのが現状です。私達はこれら課題を解決すべく、

might also provide a new therapeutic strategy in cases where expression oftarget proteins is closely related to diseases.

有機化学を基盤とした低分子創薬の新手法を開発しています。

2) Discovery of non-canonical nuclear receptor ligands
Inhibitors of the interaction of a nuclear receptor and coactivators, and

１）タンパク質ノックダウン法

transrepression-selective nuclear receptor ligands were generated.

疾患原因タンパク質（受容体・結合タンパク質・凝集性タンパク質）
を低分子によって

3) Improvement in aqueous solubility of small molecules

分解誘導する方法を開発しました。
２）
作動薬・拮抗薬とは異なる核内受容体リガンドの創製

Aqueous solubility is essential for drug candidates, and improvement

転写因子以外の作用に選択的なリガンドや、核内受容体と補因子タンパク質の結合

of the aqueous solubility of bioactive compounds is a major issue for阻害薬を創製しました。

medicinal chemists. We proposed a strategy for improving aqueous

３）
化合物の水溶性を改善する分子設計

solubility, that is, modification of molecules in ways that would disrupt

化合物の水溶性は、医薬に非常に重要な要素です。分子間相互作用を減少させる分

molecular planarity or symmetry, which in turn results in a decrease of

子設計により、化合物の水溶性を改善できることを示しました。

crystal packing.

【上】
不要なタンパク質は、タンパク質E3, IAPによって標識が付与され、分解される。

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タンパク質ノックダウン法!"#

合成した化合物

!"#

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&'&'&'

E3が基質タンパクと複合体を形成し、標識を付与
IAPと疾患関連タンパクが人工的な複合体を形成
基質タンパクの分解

O
NO()*+,)-.)-,,/0+ 1,-2-345-12/6*+7()*+,)-.)-,,/0+

リード化合物

8#9
8BC1!"#$A1
!"#%1

溶解度

低

Nishiyama, Y., Mori, S., Makishima, M., Fujii, S., Kagechika, H., Hashimoto, Y. Ishikawa, M.
Novel non-steroidal progesterone receptor (PR) antagonists with a phenanthridinone skeleton ACS Medicinal Chemistry Letters 2018, 9, 641-645.

プロゲステロン受容体（PR）
は、女性ホルモンであるプロゲステロンをレチノイド関連オーファン受容体（ROR）
リガンドを創製してきた。LXRと内因性アゴニストとして認識する核内受容体の１種である。PRアゴニスト

RORはステロイド骨格を有する内因性リガンドを認識することから、
フェナ

が婦人科疾患に対する治療薬として使用されている一方で、PRアンタゴニ

ンスリジノン骨格がステロイド等価体として機能すれば、PRアンタゴニスト

ストも、ホルモン依存性がんや子宮内膜症などの治療薬として注目を浴びも創製できると考えた。
そして、過去に合成した同類縁体の活性を評価したている。ステロイド骨格を有するPRアンタゴニストは、他の核内受容体にもこれをリー
ところ、IC50値が7100 nMの弱いPRアンタゴニストを見出した。

親和性を示すことから副作用が問題となり、限定的に臨床で用いられていド化合物として合成展開したところ、IC 値が27 nMの強い活性を有するる。
このことから、非ステロイド骨格を有するPRアンタゴニストが求められてPRアンタゴニストを創製することに成功した。
この化合物が他核内受容体に対して選択性を有すること、PRに結合すること、PR下流タンパク質の発

IAPと疾患関連タンパク質の複合体を形成する化合物は、当該タンパク質を分解した。

構造変化でアゴニストに変化してしまう事例が報告されており、例えば代謝現量を低下させることも確認した。創製した化合物は、新しいケミカルクラ【左下】transrepression選択的な核内受容体リガンドを創製した。

物を含めた活性制御に課題を残していた。

スのPRアンタゴニストであり、今後の展開が期待される。

我々は、
フェナンスリジノン骨格を有する肝臓X受容体(LXR)リガンドやOH疾患関連タンパクの分解

protein induced formation of a complex of IAP and the target protein, anddegradation of the target protein.

非平面化(Lower left) Transrepression-selective liver X receptor (LXR) ligand

屈曲化
非対称化

(Lower right) Improvement in aqueous solubility in small molecule drug
discovery programs

高

H

H
H

ステロイド骨格を有する
核内受容体内因性リガンド

H

H

LXR ligand, ROR ligand

PR agonist progesterone
仮説: フェナンスリジノンはステロイド代替骨格？

これまでの実績
N

H
N

O

フェナンスリジノンを有する
核内受容体リガンド

N

O

CF3

F3C
HO

O

N

N

O
F3C
HO

CF3
Cl

LXR antagonist

H

O

HO

F3C
HO

24

O

H

(Above) Conjugated molecules of the IAP ligand with a ligand of the target

化合物の水溶性を改善する分子設計

1:+0+;3*+0+/3*21.*<=>*?@

特徴的な化学構造を有するプロゲステロン受容体アンタゴニストの創製案した。

E3, IAP: 不要となったタンパク質に標識を付与するタンパク質; Ub: 標識

核内受容体の非古典的リガンドの創製
OMe

IAPが標的タンパクにが標的タンパク
特異的に標識を付与

神経変性疾患のひとつハンチントン病の原因タンパク質を減少させる低分子を創製した。神経変性疾患診断薬とユビキチンリガーゼ IAP リガンドを連結させた本低分子は、新しい神経変性疾患治療薬として期待される。

いる。これまでに報告されたシアノアリール型PRアンタゴニストは、少しの【右下】平面性・直線性を崩壊させる分子設計により、溶解性を向上させる方法を提&'&'&'&'&'

疾患原因タンパク質の分解

IAP(ユビキチンリガーゼ)1) Protein knockdown: formation of artificial protein-protein complex

低分子創薬は、酵素の阻害薬、また受容体の作動薬・拮抗薬など、疾患関連タンパタンパク質分解経路

プロテアソーム

Novel strategy for small molecule drug discovery

ク質の機能制御が主流であり、この関係は「鍵と鍵穴」に例えられています。
「鍵と鍵

MeO

神経変性疾患
原因タンパク質

IAPリガンドO

CF3

IC50: 7100 nM
IC50: 27 nM
PR antagonist
ROR inverse agonist

25

F

フェナンスリジノン骨格はステロイド代替骨格として機能するとの仮説のもと、新しいケミカルクラスのプロゲステロン受容体（PR）アンタゴニストを効率的に創製することに成功した。

応用定量生命科学部門

Laboratory of Drug Discovery Strategy

E-mailResearch Division for Applied Life Sciences

治療戦略
研究分野

論文紹介

名

URL

http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/okadalab/okada.html

氏

名

取得学位

大学院担当（研究科・専攻）

准教授 Associate Professor

岡田

由紀 Yuki Okada

獣医学博士

総合文化研究科・広域科学専攻、薬学系研究科（協力講座）

助教

Research Associate

牧野

吉倫 Yoshinori Makino

医学博士

技術専門職員 Technical Associate

井上

絵里奈 Erina Inoue

農学博士

生殖細胞特異的TH2Aのリン酸化修飾の発見とその動態・機能解析
Hada M, Masuda K, Yamaguchi K, Shirahige K, Okada Y. (2017) “Identiﬁcation of a variant-speciﬁc phosphorylation of TH2A during spermiogenesis.”. Scientiﬁc Reports. Apr
7;7:46228. doi: 10.1038/srep46228.
Hada M, Kim. JH, Inoue E, Fukuda Y, Tanaka H, Watanabe Y, Okada Y. (2017) “TH2A is phosphorylated at meiotic centromere by Haspin.” Chromosoma, 126(6):769-780.

生殖細胞には多様なヒストンバリアントが存在し、その発現は生殖細胞の増殖・分化に応じて時空間的に制御されています。
しかしヒストンバリアン
トはカノニカル（普遍的）
ヒストンとの相同性が極めて高いため、一般的にバリアント特異的な修飾を同定することは困難です。
我々はH2Aの生殖細胞特異的バリアントTH2Aにおいて、バリアント特異的なリン酸化修飾を同定し、その動態解析、さらにリン酸化酵素の同定を試みました。その結果、TH2Aのリン酸化は分裂期特異的リン酸化酵素

研究分野紹介Haspinによって直接リン酸化され時期的・量的な制御を受けること、従っ

当研究分野では、哺乳類生殖細胞のエピゲノム情報の確立と、次世代における消去・残存機構の解明に取り組んでいます。近年親から子へのエピゲノム情報伝搬が注目されており、我々の研究はそのメカニズムの解明に寄与すると期待されます。
Our research focuses on epigenetic dynamics during mammalian germ cell development andfertilization. Epigenetic inheritance from parents to progeny has been catching a huge attention, thus
our research can contribute to elucidate the mechanism.

て本リン酸化はHaspinが多く発現する減数分裂期、精子形成後期
（精子
核凝集期）
、および受精後第一分裂の染色体凝集部位に特異的に認められ、新たな染色体凝集マーカーになり得ることを見出しました。
次にTH2Aのリン酸化スレオニンをアラニンに置換した変異マウスを作製し、本リン酸化の生理機能の解析を試みました。その結果、変異マウスの生殖細胞は雌雄とも正常に分化し、妊孕性も保たれていたことから、本リン酸化は生理学的には必須でないことがわかりましたが、一方で本リン酸化のレベルはマウス老化卵で著しく減少しており、卵子老化マーカーとして老化したマウス卵（右上）においてリン酸化 TH2A（緑色で標識）は著しく減弱しています。

の有用性が示唆されました。

遺伝情報の伝達を支えるエピジェネティクス
Epigenetics : Supporting proper transgenerational transmission of genetic information
Epigenetics supports proper transmission of genetic information to progeny.
Germ cells undergo dynamic morphological and molecular changes in order
to transfer their genetic information to the progeny. For example, in sperm
nuclei, which major axis is only 5 micrometer due to the histone removal
and intense chromatin condenstaion, most of the nuclear events such astranscription and translation are thought to be shut-off. However, recent
studies indicate that small amount of histones as well as RNAs still exist
in mature sperm, and suggest the possibility that these histones and RNAs
play some roles during fertilization. More recently, it is demonstranted thattransient stress occurs in male individuals causes epigenetic alteration, andthe altered epigenetic marks are inheritable to progeny. These observations
support the idea that sperm transfer something other than their genome tothe progeny.
In our laboratory, we focus on the chromatin dynamics in germ cells, andexamine how it contributes cell proliferation, diﬀerentiation and fertilization,and three specific projects are on-going; i) identification and analysis ofchromatin modifiers important for spermatogonial stem cells (SSCs), ii)
investigating the roles of histone variants during spermatogenesis, and iii)
profiling of histones retained in sperm and functional analysis of sperm
histone variants.

生殖細胞は自らの遺伝情報を次世代に継承するという命題の下、その形態や核内環
境をダイナミックに変化させながら成熟します。例えば精子の核は長径がわずか５ミク
ロンで、内部はヒストンが除去されてクロマチンが高度に凝集した結果、転写翻訳といった核内イベントはほぼ完全に停止していると考えられています。
しかし近年、精子の中にはヒストンとRNAが少なからず存在することが明らかになり、これらが受精や遺伝情報伝達に何らかの役割を有する可能性が示唆されています。
さらに最近、
オスの一過性のストレスがエピゲノムマークとなって子孫に遺伝することが実験的に証明されたことから、精子が自分のDNA以外の因子を次世代に受け渡している可能性が高く、益々関心が高まっています。
私たちの研究室では、生殖細胞のクロマチン動態に着目し、それらが細胞増殖や分化・受精にどのような機能を有するかについて研究を進めています。具体的には①精子幹細胞の幹細胞性維持に関わるクロマチン因子の同定と解析、②精子形成におけるヒストンバリアントの役割の解析、③精子残存ヒストンの機能・生化学的構造解
析、について解析を行っています。

>ĂďŽƌĂƚŽƌǇŽĨWĂƚŚŽůŽŐǇĂŶĚĞǀĞůŽƉŵĞŶƚ;KŬĂĚĂůĂďͿ
Epigenetic dynamics during spermatogenesis and early embryogenesisηϭ͘dŽŝĚĞŶƚŝĨǇĞƉŝŐĞŶĞƚŝĐĨĂĐƚŽƌƐŝŶǀŽůǀĞĚŝŶƚŚĞƐƉĞƌŵĂƚŽŐŽŶŝĐĂů ƐƚĞŵĐĞůůƉƌŽƉĞƌƚŝĞƐ
ηϮ͘dŽŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚĞƚŚĞƌŽůĞŽĨŚŝƐƚŽŶĞǀĂƌŝĂŶƚƐĚƵƌŝŶŐƐƉĞƌŵĂƚŽŐĞŶĞƐŝƐ
ηϯ͘dŽƵŶĚĞƌƐƚĂŶĚƚŚĞƉŚǇƐŝŽůŽŐŝĐĂůŝŵƉŽƌƚĂŶĐĞŽĨƐƉĞƌŵͲƌĞƚĂŝŶĞĚŚŝƐƚŽŶĞƐ

精子残存ヒストンの局在と生理学的意義の検討
Yamaguchi K., Hada M., Fukuda Y, Inoue E, Katou Y., Shirahige K., *Okada Y. (2018) “Re-evaluating the localization of sperm-retained histones revealed the modiﬁcation-dependent accumulation in speciﬁc genome regions.” Cell Reports.
23(13):3920-3932.
Okada Y, Yamaguchi K. (2017) “Epigenetic modiﬁcations and reprogramming in paternal pronucleus: sperm, preimplantation embryo, and beyond.” Cell Mol Life Sci. 74 (11): 1957-1967.
野老美紀子、山縣一夫、山口幸佑、岡田由紀「哺乳類生殖系列におけるクロマチンリプログラミング」、羊土社 実験医学増刊号「染色体を解く（」平野達也、胡桃坂仁志 編、2018年10月）

哺乳動物における精子は、90％以上のヒストンがプロタミンに置き換わる

そこで我々は、プロタミンを除去する性質を持つヌクレオプラスミンで精ことによって核凝集が起こり、成熟精子となります。
この成熟精子に含まれ子を処理することによって精子クロマチンを均一に可溶化する手法を開発

る僅かに残ったヒストンが、精子ゲノムのどこに存在するのかは、長年の議し、精子ヒストン局在をより正確に評価することを可能にしました。また、
こ論の的でした。その理由は、精子の高度に凝集したクロマチンに起因しまの手法を用いて局在解析を行った結果、精子ヒストンは受けた修飾の状況す。
ヒストンがゲノムのどこに存在するかを調べるには、
クロマチンを核からによって、特定のゲノム領域に規則的に局在することを明らかにしました。

均一に溶出し解析を行う必要がありますが、精子クロマチンは非常に固い

近年、父親の生活環境や習慣が精子を介して子供に伝わる「エピゲノ

ため、従来の手法では均一に溶出できず、精子ヒストン局在を正確に評価

ム遺伝」現象が大きな注目を集めていますが、本研究成果はそのメカニズすることが困難でした。

ムの解明にも役立つ知見を提供すると期待されます。

当研究室で行っている研究内容の概要。精子形成から受精までのエピジェ
ネティックダイナミクスについて、マウスを用いて研究しています。
Summary of our research projects. We are investigating theepigenetic dynamics from spermatogenesis to fertilization by using&Zd/>/d/KE

mice.

DĂƚĞƌŶĂůͲǌǇŐŽƚŝĐƚƌĂŶƐŝƚŝŽŶ

ηϭ͘^ƉĞƌŵĂƚŽŐŽŶŝĂů
ƐƚĞŵĐĞůůƐηϮ͘,ŝƐƚŽŶĞǀĂƌŝĂŶƚƐ

ηϯ͘^ƉĞƌŵŚŝƐƚŽŶĞƐĂŶĚƚŚĞŝƌƚƌĂŶƐŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶĂůĞĨĨĞĐƚƐ

図：ヌクレオプラスミンを用いた精子のヒストン地図の作成
写真は精子核の形状を示しており、黄色破線は精子核の縁を表しています。ヌクレオプラスミン処理前の精子核はプロタミンによって高度に凝集していますが、ヌクレオプラスミン処理を行うことによって、プロタミンが精子クロマチンから除去され、精子核が数倍に膨化することが観察されました。このヌクレオプラスミン
処理精子を用いてクロマチンを均一に可溶化し、精子のヒストン
地図の作成をしたところ、精子ヒストンはゲノム全体にわたって散在し、相対的には非遺伝子領域に多く残る傾向があった一方、修飾を受けた精子ヒストンはその修飾形態に応じて、特異的なゲノム領域に局在していることが明らかになりました。

<KƚĞƐƚĞƐǁŝƚŚŝŵƉĂŝƌĞĚ^^Ɛ /ĚĞŶƚŝĨŝĐĂƚŝŽŶŽĨƉd,ϮĂƐĂŵĞŝŽƚŝĐŵĂƌŬĞƌ
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ǌǇŐŽƚŝĐŚŝƐƚŽŶĞƐ

ŶĂůǇƐŝƐŽĨƚŚĞ^^ƉƌŽƉĞƌƚŝĞƐ
>ŝǀĞŝŵĂŐŝŶŐŽĨŚŝƐƚŽŶĞǀĂƌŝĂŶƚƐǁŝƚĐŚŝŶƐƉĞƌŵĂƚŝĚƐ

^^ƚƌĂŶƐƉůĂŶƚĂƚŝŽŶ

WT
FLAG-H3.3 H3K4me1

応用定量生命科学部門

Research Division for Applied Life Sciences

職

ytokada@iam.u-tokyo.ac.jp

応用定量生命科学部門

Laboratory of Pathology and Development

E-mail

♂

K4M

♂

26

27

Research Division for Applied Life Sciences

病態発生制御研究分野

論文紹介

応用定量生命科学部門

Research Division for Applied Life Sciences

職名rshinkura@iam.u-tokyo.ac.jp

URL

http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/shinkuralab/

氏

名

取得学位

大学院担当（研究科・専攻）

教授 Professor

新藏

礼子 Reiko Shinkura

博士（医学）

新領域、医学系研究科・病因・病理学専攻、薬学系研究科

助教 Research Associate

孫

助教 Research Associate

石垣

技術職員 Technical Staff

及川 栄子 Eiko Oikawa

安生 Son Aoi
佳祐 keisuke Ishigaki

博士（医学）

IgA抗体を飲むことで腸内細菌叢を改善し、腸炎を治療する
Okai S, Usui F, Yokota S, Hori-I Y, Hasegawa M, Nakamura T, Kurosawa M, Okada S, Yamamoto K, Nishiyama E, Mori H, Yamada T, Kurokawa K, Matsumoto S, Nanno M, Naito T,
Watanabe Y, Kato T, Miyauchi E, Ohno H, Shinkura R. High-affinity monoclonal IgA regulates gut microbiota and prevents colitis in mice. Nat Microbiol . 2016 Jul 4;1(9):16103.
doi: 10.1038/nmicrobiol.2016.103.

抗体のクラススイッチは正常に起こるものの、抗原に対する結合力を増すための体細胞突然変異が障害されているマウス（G23Sマウス）の病態解析から、細菌に強く結合するIgA抗体を産生できないと腸内細菌の異常
増殖や腸炎が発症することを論文2で明らかにしました。
この病態の治療に博士（医学）

は野生型マウス由来の多種類の腸内細菌に強い結合力を持つIgA抗体

博士（理学）を経口で補充することが有効ではないかと考え、野生型マウスの腸管IgA

応用定量生命科学部門

Laboratory of Immunology and Infection Control

E-mailから多くの腸内細菌に最も高い結合力を示したW27抗体を選択しました。
W27抗体は大腸菌に強く結合したが、乳酸菌やビフィズス菌のようないわ

研究分野紹介ゆる善玉菌にはほとんど結合しない抗体、つまり、W27抗体は善玉菌と悪抗体遺伝子編集機構の基礎研究から抗体を応用した病気の制御を目指します。特に、腸管のIgA抗体が多彩な
腸内細菌叢の何を識別して制御するのかを明らかにしたいと考えています。

（セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ）のある一部分のアミノ酸の違Diversified antibody repertoire protects our body from microbial invasion. Our main question is howeach intestinal IgA recognizes and targets a huge variety of gut bacteria.

W27抗体は強く結合する大腸菌の増殖を抑制しましたが、ほとんど結合し玉菌を識別する抗体でした。W27抗体は細菌の増殖にかかわる代謝酵素
いを識別して、各細菌への結合力が異なることも明らかにしました。
さらにIgA 抗体は善玉菌と悪玉菌を見極めて、悪玉菌が増え過ぎないように監視する。

ない乳酸菌の増殖は抑制しませんでした。すなわち、悪玉菌を識別して結合しその増殖を抑え、一方で善玉菌には結合しないため善玉菌の増殖を阻害しないことがわかりました。一方、W27抗体を腸炎マウスに経口投与す

抗体遺伝子編集機構の研究から新たな抗体医薬の開発を目指します。
From basic to applied research on immunoglobulin gene

ると、腸内細菌叢のバランスが変化し、大腸の組織が改善しました。
これらの結果から、W27抗体は腸内細菌制御に有効な経口治療薬候補であることに加え、マウスにおいて細菌との相互作用の鍵としてセリンヒドロキシメ
チルトランスフェラーゼを認識することを明らかにしました。

私たちはBリンパ球が産生する抗体に注目して研究を進めています。抗原刺激を受けたBリンパ球は活性化されると、抗体の抗原結合力を変化させる体細胞突然変異とともに抗体の攻撃力を変えるクラススイッチを起こします。
これらの現象においては抗体遺伝子に能動的に切断・変異が導入されますが、その分子機構はまだ多くの謎が残されています。私たちは体細胞突然変異とクラススイッチのうち体細胞突然変異だけが特異的に障害されるマウスを手掛かりに体細胞突然変異の分子メカニズムを明らかにします。新しい抗体を作るメカニズムを探りながら、基礎研究の成果を病気の治療に役立てることを目指します。

induced cytidine deaminase (AID). AID plays a crucial role in host defense
but it introduces DNA cleavage into Ig loci and aberrantly into non-Ig locicausing lymphoma. Our aim is to answer‘how AID’s activity targets Ig locispecifically’and to understand the precise molecular mechanism of SHM
and CSR.
We aim at applying the findings of our basic research to practical medicine.
1. Mechanism of gut microbial regulation by intestinal IgA
Recently dysbiosis (gut commensal microbial imbalance) is frequently
reported to be associated with illnesses such as inflammatory bowel
disease (IBD), obesity, cancer, etc. We found that the high-affinity intestinal
IgA produced by SHM is important to control non-pathogenic gut bacteria
as well as pathogens. We are analyzing the bacterial target moleculefor each monoclonal IgA. We aim at the development of therapeutic IgA
antibody to modulate gut microbiota leading to symbiosis (balanced hostmicrobial relationship in gut).
2. Search for IgA CSR inducer
We focus on searching a novel IgA CSR inducer, which may drive IgA CSR
instead of IgE CSR at mucosal surface, helping prevent allergy, as well as
enhance the mucosal immunity.

１）腸管のIgA抗体は多彩な腸内細菌叢の何を識別して制御するのかを明らかにして、腸内環境を改善する抗体医薬の開発を目指します。
２）
IgAへ選択的にクラススイッチさせる誘導物質の探索を通して、‘アレルゲンに対してIgEではなくIgAを選択的に誘導できればアレルギー反応のかわりに粘膜防御に役立つはず’、というアイデアを応用へとつなげます。
The immune response has evolved to protect us from pathogenic infectious
agents and toxic foreign substances. In acquired immune response,
antigen stimulation of B cells induces two distinct genetic alterationsin the immunoglobulin (Ig) loci: somatic hypermutation (SHM) and classswitch recombination (CSR), both of which require an enzyme, activation-

腸管IgA抗体による腸内細菌制御は抗体遺伝子の体細胞突然変異を必要とする
Wei M, Shinkura R, Doi Y, Maruya M, Fagarasan S, Honjo T. Mice carrying a knock-in mutation of Aicda resulting in a defect in somatic hypermutation have impaired gut
homeostasis and compromised mucosal defense. Nature Immunology 12, pages 264–270 (2011)

クラススイッチと体細胞突然変異は異なる抗体遺伝子変異をもたらすにもかかわらず、両者とも酵素activation-induced cytidine deaminase(AID)が必須であり、体細胞突然変異だけを分離して解析することが不可能でした。
しかし、体細胞突然変異だけが特異的に障害されるAID変異体
を2004年に見つけ、その変異体の一つ(G23S)のノックインマウスを作製しました。
G23Sマウスでは正常量の腸管IgAが産生されますが、腸管IgAを産生することができないAIDノックアウトマウスと類似したパイエル板などの胚中心の過形成が観察されました。
この病態は抗生物質投与で改善することから、異常に増殖した腸内常在細菌が胚中心B細胞を過剰に刺激した結果と考えられました。つまりIgAがあるだけでは十分でなく、体細胞突然変異の蓄積により高親和性を獲得したIgAが腸内細菌叢の制御に重要である
ことがわかりました。
さらにG23Sマウスでは野生型マウスに比べ経口コレラ毒素に対する防御の低下が見られ、はじめて出会う病原体に対する防御においてもIgAの体細胞突然変異の蓄積が重要であることが明らかになり、

図１ 腸管のIgA抗体が認識する分子を明らかにすると、腸炎惹起菌などの生体に悪い効果を及ぼす細菌だけを攻撃できる抗体を選ぶことができます。飲むだけで腸内環境を整え病気を治す、抗体医薬の開発を目指します。

図２ B細胞をIgAに選択的にクラススイッチさせる化合物を探索しています。IgEを減らすだけではなく、IgAが増えることで粘膜のアレルゲン侵入を防御できます。アレルギーの根本的治療を目指します。

Figure 1 IgA oral treatment is a potential remedy not only for inflammatory
bowel disease but also extra-intestinal disorders, acting throughrestoration of the host-microbial symbiosis.

Figure 2 Selective CSR to IgA can prevent allergic response as well as
enhance mucosal defense against a same antigen.

28

腸管粘膜面の第一線防御での体細胞突然変異の重要性がはじめて明確になりました。

体細胞突然変異によって作られる高親和性 IgA 抗体が腸内細菌制御に必要である。

29

Research Division for Applied Life Sciences

免 疫・感 染 制 御研究分野

izumik1@email.chop.edu

応用定量生命科学部門

Research Division for Applied Life Sciences職

名

客員准教授 Visiting Associate Professor

Laboratory of Bioinformatics and Computational Physics

氏

名

取得学位

所属

泉

幸佑 Kosuke Izumi

医学博士

ペンシルベニア大学

職

名客員教授 Visiting Professor

E-mailshimizu@bi.a.u-tokyo.ac.jp

URL

http://www.bi.a.u-tokyo.ac.jp/

氏

名

取得学位

大学院担当（研究科・専攻）

清水謙多郎 Kentaro Shimizu

理学博士

農学生命科学研究科・応用生命工学専攻
情報理工学系研究科・コンピュータ科学専攻
情報学環・学際情報学府・総合分析情報学コース

研究分野紹介研究分野紹介ヒト初期発生過程において遺伝子発現はダイナミックに制御されており、先天異常症候群の原因遺伝子の多くは、発生過程に重要な役割を果たす
転写制御因子です。我々は先天異常症候群をモデルに遺伝子発現制御機構の解明を目指します。

統計的手法、機械学習、分子シミュレーションなどを用いて、生命現象の解明をめざす研究を行っています。主な研究内容として、
タンパク質の構造および機能の予測・解析、ゲノム情報解析、遺伝子
発現情報解析などがあります。

Our research work aims to elucidate the transcriptional regulatory mechanism playing a cardinal role in human development usingrare developmental syndromes as a model.

We conduct bioinformatics research with a focus on structural and functional predictionof proteins and genome/transcriptome analysis.

先天異常症候群の研究から、発生過程における遺伝子発現制御機構の解明を目指します。
To elucidate the transcriptional regulatory mechanism though rare disease research

ヒト初期発生過程において遺伝子発現がダイナミックに制御されていることは知られThere are many rare multiple malformation syndromes associated with birthており、先天異常症候群の原因遺伝子の多くは、発生過程に重要な役割を果たす転

defects, and these syndromes can provide us with valuable opportunities

写制御因子です。
しかしながら、
それら転写制御因子がどのように協調して遺伝子発

to understand the pathogenic mechanisms of birth defects, since the

現制御を行っているかは完全には解明されていません。近年、次世代シーケンサーを

molecular mechanisms of isolated birth defects remain largely unknown.

用いたエクソーム解析といった網羅的遺伝子検査技術が導入され、先天異常症候群

Thanks to the introduction of advance genetic testing methodology, suchの新規原因遺伝子の同定が容易になってきています。その結果として多くの転写制
御因子をコードする遺伝子の変異により先天異常症が発症することがわかってきましタンパク質の相互作用予測・機能予測

Development of protein interaction prediction systems

タンパク質とタンパク質、DNA、RNA、糖、脂質、金属、低分子化合物、
その他さまざまThe followings are the three approaches to study protein interactions in ourな分子との相互作用について、laboratory.

as exome sequencing, it has become easier to pinpoint a causative● 相互作用予測: 与えられたタンパク質が他の分子と相互作用するかどうかを予測● Interaction prediction: To predict whether a given protein interacts withgenetic alteration leading to a multiple malformation syndrome. However,● 相互作用部位予測: 与えられたタンパク質の中で他分子と結合する残基はどれた。
しかしながら、
その転写制御因子の異常による病態発症メカニズムは大部分が謎

the molecular mechanisms by which these mutations lead to multipleのままです。先天異常が未だに新生児死亡の原因の上位であることからも、先天異常

malformations remain largely unknown. Our laboratory aim to elucidate the● ドッキング予測: 複合体の構造を予測

発症機構を理解する上でも、先天異常症候群の病態機構解明は喫緊の課題といえtranscriptional regulatory mechanism using rare pediatric developmental

ます。我々の研究室では、CHOPS症候群やARCN1関連症候群等の新規先天異常

disorders such as CHOPS syndrome and ARCN1-related syndrome as aの3つのアプローチから研究を行っており、これらを統合した予測システムの開発にも症候群をモデルにヒト初期発生に重要な役割を果たす遺伝子発現制御機構の解明

model.

を目指しています。

other molecules● Binding-site prediction: To predict residues in a given protein that

か、
タンパク質の構造が得られている場合は結合部位がどこかを予測

interact with other molecules and when the structure of a protein is
known, to predict the binding site location● Docking prediction: To predict the structure of complexes

取り組んでいます。統計的手法、機械学習、タンパク質構造比較、エネルギー最小化

In 2018, we developed a system for predicting the protein―protein, ―DNA,など、目的に応じて多様な手法を用いており、
また、分子シミュレーションを用いて、物―RNA, ―lipid, and ―metal binding sites and achieved the world's highest

理的な相互作用を詳細に予測・解析する研究も行っています。
そのほか、翻訳後修飾

prediction accuracy for each of them.

予測、tail anchorタンパク質予測、脂質結合タンパク質の機能分類予測、不棟タン

By integrating techniques for protein interaction prediction/binding-site

パク質予測などの機能予測の手法も開発しています。2018年度は、
とくに、
タンパク

prediction that we have developed or are currently developing, we are

質とタンパク質、DNA、RNA、脂質、金属との相互作用部位予測の手法を開発し、世constructing a system which enables us to simultaneously predict whether

界最高レベルの予測精度を達成しました。

a given protein interacts with proteins, nucleic acids, sugars, lipids, or
metals, and if the protein indeed interacts, predict its interaction site. We
also analyze physical interactions using molecular simulation.

タンパク質とタンパク質、DNA、RNA、糖、脂質、金属、低分子
化合物、その他さまざまな分子との相互作用を総合的に予測するシステムを開発しています。
By integrating techniques for protein interaction prediction/binding-site prediction that we have developed or are
currently developing, we are constructing a system whichenables us to simultaneously predict whether a given protein
interacts with various molecules, and if the protein indeed
interacts, predict its interaction site.

3031

応用定量生命科学部門

E-mailLaboratory of Rare Disease Research

生物情報工学
研究分野

Research Division for Applied Life Sciences

希少疾患分子病態研究分野

生命動態研究センター

Research Center for
Biological Visualization

神経生物学研究分野
Laboratory of Neuroscience
ゲノム再生研究分野
Laboratory of Genome Regeneration
遺伝子発現ダイナミクス研究分野
Laboratory of Transcription Dynamics
細胞核機能動態可視化研究分野
Laboratory of Functional Nuclear Imaging
エピトランスクリプトミクス研究分野
Laboratory of Epitranscriptomics

本センターは生命現象の可視化技術、定量的データ解析、
数理モデル構築について研究しています。
We study imaging, quantitative visualization of biological data and mathematical modeling of the biologicalsystems

論文紹介

神経生物学
研究分野
Laboratory of NeuroscienceE-mailttabata@iam.u-tokyo.ac.jp

URL

http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/fly/

ショウジョウバエの記憶形成において並列の神経回路が相反する
好悪の情報を匂いに付与する。
Two parallel pathways assign opposing odor valences during Drosophila memory formation
Yamazaki, D., Hiroi, M., Abe, T., Shimizu, K., Minami-Ohtsubo, M., Maeyama, Y., Horiuchi, J. and Tabata, T.  Cell Reports 22, 2346–2358, 2018.

名

氏

教授

Professor

多羽田助教

Research Associate

山崎

助教

Research Associate

助教

Research Associate

助教

Research Associate
Technical Specialist

取得学位

大学院担当（研究科・専攻）

理学博士

理学系研究科・生物科学専攻

件刺激）と正の非条件刺激である報酬刺激
（ショ糖）との連合による報酬記憶大介 Daisuke Yamazaki

博士
（理学）

理学系研究科・生物科学専攻

及び（2）
匂いと負の非条件刺激である罰刺激（電気ショック）との連合による廣井誠 Makoto Hiroi

博士（理学）、外国の博士号

理学系研究科・生物科学専攻

阿部崇志 Takashi Abe

博士
（理学）

哲也 Tetsuya Tabata

清水

一道 Kazumichi Shimizu

修士
（理学）

前山

有子 Yuko Maeyama

博士
（理学）

ショウジョウバエの匂い記憶実験系では相反する2種の記憶、
（ 1）
匂い
（条

罰記憶を調べることが可能です。この連合学習において3次嗅覚神経キノコ体KCsは同時検出器として働くと考えられていますが、どのように匂い情報と非条件刺激をコードしているか明らかではありません。私たちはKCsのγサブグ
ループをCRE配列に依存した転写制御を元にして２つのグループ、
γCRE-pと γCRE-nに分け、それぞれが相反する非条件刺激をもコードしていることを見出しました。
γCRE-pからの出力は罰記憶の獲得、固定及び読み出しの全てのステージに必要である一方、報酬記憶には阻害的に働き、γCRE-nはγ
CRE-pとは逆に報酬記憶の獲得、固定及び読み出しの全てのステージに必研究分野紹介要である一方、罰記憶には阻害的に働きます。実際、光遺伝学実験によりこの子供を亡くした母の悲しみになぞらえて、歴史は人類の巨大な恨みに似ていると小林秀雄は言う。記憶には私たちのかけがえのない感情が伴っています。記憶と情動を連携させる神経回路の仕組みが少しわかりました。
We have identified two classes of neural circuits that encode aversive and appetitive
valences and act antagonistically in olfactory memory formation of Drosophila.

生命動態研究センター

生命動態研究センター

Research Division for Biological Visualization

技術専門職員名

２者は互いに抑制し合っていることが示唆されました。
またMBONsとして知られる一群の出力神経群の中のMBON-γ5β’2a/β’2mpとMBON-γ2α’
1がそれぞれγCRE-p と γCRE-nの下流で働いており、このMBONs間のバランス
により好悪シグナルがコードされていると考えています。以上の結果は、KCs軸
索束は、長軸方向に、異なる情報を持ったDANsが入力する区画に分けられて独立に働き、
それが好悪シグナルにも対応しているという現在主流となってい

γ CRE-p からの出力は罰記憶に必要である一方、 報酬記憶には阻害的に働き、γ
CRE-nはγCRE-pとは逆に報酬記憶に必要であり、相互抑制している。MBON-γ5β’2a/β’2mp と MBON-γ2α’1 がそれぞれγCRE-p と γCRE-n の下流で機能し、両者のバランスにより記憶が制御されているのかもしれない。

る考えとは一線を画するものです。上記の神経群は他のKCsやMBONsおよびドーパミン神経群による神経ネットワークの一部として機能しており、上記の信ずることと知ることと覚えることと忘れること

We are who we are because we remember and forget

Drosophila can form an association between a particular odor and anelectric shock, acquiring a conditional avoidance response to the odor. Thisis a simple form of memory termed aversive memory. Similarly, Drosophila
can form a memory by associating an odor with the taste of sugar in aprocess called appetitive memory. The research in my laboratory focuses
primarily on the question of how and where a memory is formed, stored andretrieved in the Drosophila brain. The study of Drosophila olfactory learning
offers the advantages of simple neural circuits and advanced molecular
genetics, allowing us to identify the synapses that provide plasticity andtransduce critical signals. We are currently focusing on the neuropile called
the mushroom body, which is thought to function as a coincidence detector
during olfactory learning. The mushroom body consists of many typesof neurons. Each plays a role in a different step of memory formation—for example, acquisition, consolidation and retrieval—and in a different
context indicating that memory formation can be divided into several
stages and that each of these stages is performed by a distinct unit. Our
projects include identification of the cellular and molecular mechanisms
underlying these processes. To this end, we utilize various strategies andtechniques, such as behavior assay, optogenetics, functional imaging andelectrophysiology.

生払耳勒心とわざわざ序文に紹介された稗田阿礼の並外れた記憶の才によって古事記は成立したとされています。当時から記憶という脳の働きは自ずと明らかだったのでしょう。記憶はもっともよく知られた不思議な脳の働きの一つで、1000
年以上経った今でも不思議であることに変わりはなく、私たちの興味を惹きつけてやみません。現在では、記憶を形成しつつある神経細胞の活動をまさにその時に顕微鏡下で観察できるようになっておりますが、まだまだ多くの部分は謎のままです。パブロフの犬で知られるような、２つの刺激を結びつける連合学習記憶は単
純な記憶の一形態でありますが、昨日のできごとを思い出すこととメカニズムを共有していると考えられます。本研究室ではショウジョウバエの匂い連合学習記憶を対象に、記憶形成機構の理解を研究テーマとしています。個々の神経細胞の活性を制御することで、記憶回路にロジックを探り、顕微鏡下でショウジョウバエの記憶形成を再現し、その時に機能する神経系の働きを解析しています。一細胞レベルで“記憶する細胞”を観察し、そこに働く分子メカニズムを理解することが目的です。
“Learning and memory are two of the most magical capabilities of ourmind. Learning is the biological process of acquiring new knowledge about
the world, and memory is the process of retaining and reconstructing thatknowledge over time. Most of our knowledge of the world and most of ourskills are not innate but learned. Thus, we are who we are in large part
because of what we have learned and what we remember and forget.”Eric
Kandel et al., 2014, Cell.

機能が統合されて記憶が成立するのであろうと考えています。

ショウジョウバエの一対のキノコ体出力神経の抑制は忌避学習を惹起する
Suppression of a single pair of mushroom body output neurons in Drosophila triggers aversive associations
Ueoka,Y., Hiroi,M., Abe,T. and Tabata,T
FEBS Open Bio 7, 562–576, 2017

ショウジョウバエをモデルに用いた匂い忌避学習のパラダイムでは匂い(CS+)を呈示している間に電気ショック（US）を与え、次に電気ショックなしに
別の匂い
（CS-）
を呈示すると、CS-に比べてCS+の匂いを忌避する行動を記憶するようになります。この時に匂いを弁別するキノコ体KC細胞がCSとUSの同時検出器として働き、キノコ体出力神経群(MBONs)の活性を制御する
ことにより記憶を司っていると考えられています。またUSはドーパミン神経群（DANs）
によりキノコ体に伝達されると理解されています。学習時、CS-を呈示している時にGABA作動性のMBON-γ1pedc の働きを抑制すると学習が阻害されることを見出しました（CS+を呈示している時にはこのようなことは起
こらない）。この時に同時にDANsを抑制するとこの阻害から回復することから、CS-を呈示している時にはMBON-γ1pedc がDANsの作用を抑制する

a) 3次嗅覚神経キノコ体KCsとその出力神経MBONsは記憶形成にはたらきます。
b) ショウジョウバエの匂い学習記憶をT-mazeを用いて測定します。
c) 顕微鏡下に生きたハエをおき神経活動を記録します。
d) 神経活動を電気生理学的手法で解析します。
a) Kenyon cells of mushroom bodies and their output neurons play a central role in theolfactory memory formation.
b) The performance of olfactory memory is measured with a T-maze apparatus.
c) Neuronal activity is recorded under a two-photon microscope.
d) Electrophysiological recording of neuronal activity.

34

ことが必要であることを示唆しています。DANsはUSを仲介していることから
CS+を呈示する時に必要ですが、それ以外にも外界及び生理学的な条件により様々に応答することが観察されます。
したがって、CS-を呈示している時にDANsが活性化されるとそれはUSと解釈され、CS+と干渉し、記憶の阻害が起こると考えられます。事実、匂いを呈示する時にMBON-γ1pedcを抑制するとUSが無いにも関わらず当該の匂いに対する忌避学習が形成されました。近
年、情報はDANs>KCs>MBONsと一方向に流れるのではなく双方向性で、これらの神経群は複雑なネットワークを形成していることがわかって来ました。
本論文の結果もこの文脈で理解されるべきものの一つであるかもしれません。

35

GABA 作動性の MBON-γ1pedc がドーパミン作動性神経の干渉を抑えることによって記憶獲得を保証する。

Research Division for Biological Visualization

職

論文紹介

tako2015@iam.u-tokyo.ac.jp

URL

http://lafula-com.info/kobayashiken/CytoGen/

職

名

氏

名

取得学位

大学院担当（研究科・専攻）

教授

Professor

小林武彦 Takehiko Kobayashi

博士（理学）

理学系研究科・生物科学専攻

博士

理学系研究科・生物科学専攻

助教

Research Associate

飯田

哲史 Tetsushi Iida

博士（理学）

理学系研究科・生物科学専攻

れるとゲノム再編成を誘導し、癌や多くの疾患の原因となります。そのため複製阻害助教

Research Associate

堀籠

智洋 Chihiro Horigome

博士（農学）

理学系研究科・生物科学専攻

時のDSB修復機構を明らかにすることは非常に重要です。

朝倉智子 Tomoko Asakura

Technical Specialist

トル（200
ます。その
f
ないといけ
g
りします。
o
や放射線、
o
れた場合
、ゲノムの
全に直すこ
細胞は徐々
胞増殖に関
ます。がん
やられるこ
、それらす
です。
胞や幹細胞
、変異を大
も個体が生
め、変異の
はゲノムの
必要とな
を用いて、

なり異なり
低い「反復
ます。
に
幹妨げにな
。
最も危険な
若トでは約

複製装置

繁に止まってしまいます。
この障害を取り除き複製を再開できなければ、DNA二重鎖

佐々木真理子 Mariko Sasaki

生命動態研究センター

Research Division for Biological Visualization

胞にするとDNA複製は、遺伝情報を正確にコピーし娘細胞に受け渡すための生物の根源的機構です。
しかし、鋳型となるDNA上には様々な障害が存在するため、複製装置は頻Research Associate

切断(DNA Double-Strand Break, DSB)が生じてしまいます。DSBは誤って修復さ

Ctf4

Ctf4がある時
DSB

Ctf4がない時
DSB

本研究では、出芽酵母のリボソームRNA遺伝子(rDNA)領域を用いて複製阻害時のDSB修復過程を解析し、DSB修復に必要な因子を調べました。
これまで複製阻害
時のDSBは、複製期以外においてDSB修復に必要な相同組換え経路によって修復されると信じられてきました。
ところが、相同組換え因子は複製阻害時のDSB修復に研究分野紹介は必要ではありませんでした。つまり、複製阻害時には、
これまで知られていない新規生物のデザインを決めるゲノムDNAは、地球上で最も重要な情報であるにも関わらず壊れやすい物質です。当研究室では、ゲノムの再生メカニズムとその不調が引き起こす細胞老化、がん化の機構を研究しています。

るCtf4タンパク質が欠損すると、DSBは相同組換え経路によって修復されるようにな

Genome is the most important information on the earth that determines the design of life while thematerial DNA is quite“fragile”. We try to reveal the mechanism of genome maintenance and therelationship to cellular senescence and tumorigenesis.

新規経路

正確に修復される相同組換え経路

修復時にゲノム再編成が起こりやすい

経路によってDSBが修復されることが判りました。一方で、複製装置の構成因子でありました。興味深いことに、Ctf4欠損細胞では反復配列であるrDNAのコピー数の異複製因子 Ctf4は、複製阻害の結果生じたDSBを正確に修復するために必要である。
Ctf4 が欠損すると DSB はゲノム再編成を誘導しやすい相同組換え経路によって修復されるため、ゲノム不安定化を引き起こしやすくなる。

常な増加が観察されました。
このことは複製阻害時のDSB修復において、相同組換
え経路が使われると、ゲノム再編成が誘導されやすいことを示しています。
以上のことから、Ctf4タンパク質は複製装置の構成因子として、複製阻害時に生じゲノムの再生メカニズムとその不調が引き起こす細胞老化、がん化機構
Genome maintenance, Cellular senescence and Tumorigenesis.

遺伝情報を担うゲノムDNAは化学物質や放射線に対して極めて弱い物質てす。
broken in the small compartment. In addition, the genome gets damaged by
生物は 進化の過程で、この弱いDNAを再生し、生命の連続性を維持する能力
ROS, UV and chemical modifications. Seriously damaged genome induces
を獲得してきました。しかし完全に直すことは不可能で、少しすつ「変異」が蓄積
apoptosis to kill the cell. Slight damaged one activates the DNA repair
system. But the some lesions on the genome may escape from the system
し、細胞は徐々に老化していきます。変異が細胞増殖に関わる遺伝子に生じた場
エピゲノム疾患研究センター
Research、個体がCenter for
Diseasesand Epigenetic
accumulate. The accumulation
reduces cellular functions and induces
合にはがん化することもあります。がん化はその細胞だけの問題ではなく死に追いやられることもあります。寿命が長い生殖細胞や幹細胞では変異の蓄積
senescence. It may cause cancer, too. As a human body has ~ 4 trillions
は極力避ける必要があります。生殖細胞は次世代へ命をつなぐ大元となる細胞でcells, it is a quite tough job to maintain the genome integrity in all of them.
す。
また幹細胞も個体が生きている限り分裂し、新しい細胞を供給し続ける細胞
Especially, long-life cells, such as germ line and stem cells need intensiveです。
これらの細胞ではゲノムの「修復」
では追いつかず、「再生」
レベルの維持・care. We study how those cells regenerate genome and keep the integrity.
Professor
Takehiko KOBAYASHI, Ph.D
直通電話 ：03-5841-7861
ザインを決めるゲノム（遺伝情報）は地球上で最も重要な情報です。しか管理が必要となります。我々の研究室では酵母、マウス、ヒト細胞を用いて、
ゲノ教
授
小林 武彦 〔理学博士〕 理学系研究科・生物科学専攻
FAX：03-5841-8472
体であるDNAは化学物質や放射線に対して極めて弱い物質です。生物は
ム再生の分子機構を、特にゲノム中で安定性が低い反復配列
Research「リボソームRNA
Associate Yufuko AKAMATSU, Ph.D. What is the“Aging signal”from damaged genome?
E-mail ：tako2015@iam.u-tokyo.ac.jp
助教
赤松由布子〔博士（理学）〕 理学系研究科・生物科学専攻
程でこの弱いゲノムを再生し、生命の連続性を維持する能力を獲得してき遺伝子(rDNA)」に注目して研究しています。さらにゲノムの不安定化を軽減し、In eukaryotic cells, the genome has http://lafula-com.info/kobayashiken/
several“fragile”sites that are
Research Associate Mariko SASAKI, Ph.D.
我々の研究室では、ゲノムの再生メカニズムとその不良が引き起こす細胞
助教
理学系研究科・生物科学専攻
佐々木真理子［博士］ especially
老化およびがん化抑制に働く物質の探索も行なっています。
共同研究等も国内
unstable. The ribosomal RNA CytoGen/
gene repeat (rDNA) is the biggest
ん化の機構を研究しています。
先導的研究教育プログラム
外で幅広く
one. The repeat occupies ~ 10% of yeast and ~ 0.5 % of human genome.
Research Associate Tetsushi IIDA, Ph.D.
s the most important information
on 行なっています。
the earth that determines the design of助教］
飯田 哲史 ［博士（理学）Recently,
we found that rDNA stability determines yeast lifespan. Therefore,
the material DNA is quite “fragile” to chemicals and radiations. During
Research Associate Chihiro HORIGOME, Ph.D.
organisms got ability toHow
repairisandregenerate
genome. maintained?
We are trying to助教〕 speculate that the rDNA is a major source of“Aging signal”thatwethegenometheintegrity
堀籠 智洋 〔博士（農学）Technical
Specialist
TomokoASAKURAe molecular mechanismof genome
maintenancethe relationshipto corresponding to ~ 2 m in length.
Humangenomehas ~ 3andbillionsbase pairs,
induces cellular senescence and restricts the lifespan. We would like to
技術専門職員朝倉 智子
Professor
Takehiko
KOBAYASHI,
Such a longDNA
is packedPh.D
into the small nucleus (~ 5 μm diameters) and 直通電話 ：03-5841-7861
identify the signal.
かnescence and tumorigenesis.
How is the genome integrity maintained?
教
授
理学系研究科・生物科学専攻
小林
武彦 〔理学博士〕：03-5841-8472
duplicatedin mitosis.
It is easy to imagine that the genome is entangled and FAX
はResearch Associate Yufuko AKAMATSU, Ph.D.
E-mail：tako2015@iam.u-tokyo.ac.jp
助教
赤松由布子〔博士（理学）〕 理学系研究科・生物科学専攻
き野Sasaki M and Kobayashi T.
Ctf4 prevents genome rearrangements by suppressing DNA double-strand break formation and its end resection at arrested replication forks
Molecular Cell, 66, 535-545, 2017

助教

技術専門職員ー

複製阻害時のDNA二重鎖切断からゲノム安定性を守る機構

ゲノム再生研究分野

Laboratory of Genome Regeneration

たDSBを相同組換え経路とは別の経路によって、正確に修復し、ゲノム安定性を守る重要な役割を担っていることが明らかとなりました。

リボゾーム RNA遺伝子のコピー数を感知・維持する機構～コピー数の調節は「イス取りゲームで」～Iida T and Kobayashi T.
RNA polymerase I activators count and adjust ribosomal RNA gene copy number Molecular Cell, 73, 645〜654, 2019 https://doi.org/10.1016/j.molcel.2018.11.029

全ての生物にとって、タンパク質合成を担うリボゾームを大量に安定供給すること

Research Center for Epigenetic Diseases

は非常に重要です。それには、多数のリボゾームRNA遺伝子(rDNA)をリピート遺伝

Laboratory of Genome Regeneration

え反応でコピーが脱落し減少しやすい性質を持っています。そのためrDNAコピー数

http://lafula-com.info/kobayashiken/
Human genome has ～ 3 billions base pairs, corresponding to
CytoGen/～ 2 m in length. Such a long DNA is packed into the small
先導的研究教育プログラム
nucleus (～ 5 μm diameters) and duplicated in mitosis. It is
図１ 生命の連続性の維持機構
Research Associate Tetsushi IIDA, Ph.D.
easy to imagine that the genome is entangled and broken in
助教飯田 哲史 ［博士（理学）］
酵母の母細胞(動物細胞の分化細胞に相当)は分裂のたびに老化してやがて死んでしまいますが、娘細胞(動物細胞の幹the small compartment.
In addition,
the genome gets
Research Associate Chihiro HORIGOME, Ph.D.
damagedby ROS, UV and chemical
modifications.
Seriously
助教
細胞に相当)は逆に分裂のたびに若返り永遠に生き続けます。そのときにゲノムは再生され元通りになります。同様の「若返堀籠 智洋 〔博士（農学）〕
damaged genome induces apoptosis to kill the cell. Slight
Technical Specialist Tomoko ASAKURAり」現象が動物細胞の幹細胞や生殖細胞でも起こり、生命の連続性は維持されています
技術専門職員朝倉 智子
damaged one activates the DNA repair system. But the somelesions on the genome may escape from the system andHow is the genome integrity maintained?
Figure 1 Cellular senescence in budding yeast. The mothercell is getting
older byreducescell division,
while theaccumulate.
The accumulation
cellular functions
andinduces senescence. It may cause cancer, too. As a humandaughter cell rejuvenates.
body has ～ 4 trillions cells, it is a quite tough job to maintain
図３
Humangenome has ～ 3 billions base pairs, correspondingtothe genome
integrity in all of them. Especially, long-life cells,
such
as germ line and stem cells need intensive care. We～ 2 m in length. Such a long DNA is packed into the
small
study
how those cells regenerate genome and keep the図１ 生命の連続性の維持機構
図３
rDNAは老化シグナルの発生源
nucleus(～ 5 μm diameters) and duplicated in mitosis.
It is
酵母の母細胞（動物細胞の分化細胞に相当）は分裂のたびにリボソームRNA遺伝子は巨大反復遺伝子群を染色体上に形成
integrity.
図２ rDNAは老化シグナルの発生源
easy to imagine that the genome is entangled and broken
in
Research Associate Mariko SASAKI, Ph.D.

助教

佐々木真理子［博士］

理学系研究科・生物科学専攻

老化してやがて死んでしまいますが、娘細胞（動物細胞の幹細胞に相当）は逆に分裂のたびに若返り永遠に生き続けます。
そのときにゲノムは再生され元通りになります。同様の「若返り」現象が動物細胞の幹細胞や生殖細胞でも起こり、生命の連続性は維持されています。

しています。その繰り返し構造により、異常な高次構造やリ

the small compartment. In addition, the genome gets その繰り返し構造により、異常な高次構造やリリボソームRNA遺伝子は巨大反復遺伝子群を染色体上に形成しています。
ピート間の組換え、複製ストレスや活性酸素の影響を受けや
damaged by ROS, UV and chemical modifications. Seriously
すく、また外部からのDNA損傷刺激（放射線、化学物質など）
What
is the “Aging signal” fromdamaged
ピート間の組換え、
複製ス
トレスや活性酸素の影響を受けやすく、
また外部からのDNA損傷刺激(放射線、化学物質など)にも弱い極めて（ぜいじゃく）な領域」となっています。
damaged 「脆弱genomeinduces
apoptosis
to kill the cell. Slight
genome?
そのためrDNAはゲノム中で「最初に壊れる領域」として老化にも弱い極めて「脆弱(ぜいじゃく)な領域」となっています。
そのためrDNAはゲノム中で「最初に壊れる領域」として老化
シ
damaged one activates the DNA repair system. But the some
シグナルの発生源となっています。
In eukaryotic
cells, the genome has several “fragile” sites that
グナルの発生源となっています。
lesions on the genome may escape from the systemandare especially unstable. The ribosomal RNA gene repeat
accumulate. The accumulation reduces cellular functions
and(rDNA) is the biggest one. The repeat occupies ～ 10% of
induces
It mayofcause
cancer,too.
Asinducesa yeasthuman
Figure 2 The
rDNAsenescence.
is a major
source“Agingsignal”
thatcellularsenescence
restricts
the lifespan.
外的要因によるand～ 0.5% of humanandgenome.
Recently,
we foundbody has ～ 4 trillions cells, it is a quite tough job to maintainthat rDNA stability determines yeast lifespan. Therefore, we
図３
the genome integrity in all of them. Especially, long-life
cells, that the rDNA is a major source of “Aging signal”
speculatesuch as germ line and stem cells need intensive care.
that We
induces cellular senescence and restrict the lifespan. We
wouldlike to identify the signal.
study how those cells regenerate genome and keepthe
図３ rDNAは老化シグナルの発生源
リボソームRNA遺伝子は巨大反復遺伝子群を染色体上に形成
integrity.
しています。その繰り返し構造により、異常な高次構造やリピート間の組換え、複製ストレスや活性酸素の影響を受けやすく、また外部からのDNA損傷刺激（放射線、化学物質など）

36

What is the “Aging signal” from damaged

子としてゲノム中に安定に保持する必要があります。
しかしrDNAは、リピート内の組換を常に回復させ一定数で維持する仕組みがあると考えられていましたが、長い間謎でした。
本研究では、約150コピーのrDNAを持つ出芽酵母をモデルに、rDNAのコピー数を数える因子を発見し、減少したrDNAコピー数を適正なコピー数に回復させるメカ
ニズムを明らかにしました。
まず、rDNAのコピー数減少するとrDNAリピートを安定に保つSIR2の発現量が、抑えられる現象に着目しました。SIR2は長寿遺伝子としても知られヒトにも存在する転写抑制遺伝子です。遺伝学的な手法によりrDNAのコピー
数減少を感知する因子を探索しました。その結果、本来リボゾーム RNA合成を促進する転写活性化複合体UAFが、rDNAのコピー数減少を感知しSIR2遺伝子の発現を抑えていることが明らかになりました。UAFによってSIR2の発現量が抑えられると、
rDNAの増幅が誘導され、コピー数を回復する仕組みも明らかになりました。つまり「イス取りゲーム」に例えると、UAFが「プレーヤー」になりrDNAが「イス」に相当します。
「イス（rDNA）」が減ってしまい座れなくなった「プレーヤー（UAF）」
がイス（rDNA）を増やしてくれと、管理者（SIR2）にお願いするわけです。
さらに通常は細胞内で一定に保たれているUAFの量を増やすことで、安定にrDNAリピートのコピー数を増加させる
ことにも成功しました。このUAFを介したrDNAコピー数感知の研究は、細胞が遺伝子のコピー数を数える仕組みを持っていることを示した初めての例です。

37

通常は「イスの数」（rDNA コピー数）に見合った「プレーヤー」（UAF）が座っています。「イスの数」が減少すると、あぶれた「プレーヤー」が「管理者」（SIR2遺伝子）に「イスの数」を増やすように要求します。実際には SIR2 の発現を UAFが抑制して遺伝子増幅を促します。「イス」（rDNA）の数が通常数に戻り、全ての「プレーヤー」（UAF）が座れると「管理者」によるイス（rDNA）の増加が止まります。
このように UAF が rDNA の数を数えて、常に一定数に調整しています。

生命動態研究センター

Laboratory of Genome Regeneration

E-mailResearch Division for Biological Visualization

ゲノム 再 生研究分野

遺伝子発現ダイナミクス
研究分野
Laboratory of Transcription Dynamics

職

名

氏

名

論文紹介

tfukaya@iam.u-tokyo.ac.jp

URL

https://sites.google.com/site/takashifukaya0122/

取得学位

大学院担当（研究科・専攻）

講師

Lecturer深谷

雄志 Fukaya Takashi

博士（生命科学）

助教

Research Associate

余越

萌 Yokoshi Moe

博士（医学）

渡部

瑞穂 Watanabe Mizuho

学術支援職員
学術支援職員Project Academic
Support Staff

滝下

エンハンサーによる転写バーストの制御

E-mail総合文化研究科／広域科学専攻

生命環境科学系

仁美 Takishita Hitomi

Takashi Fukaya, Bomyi Lim and Michael Levine

近年の研究により，転写は連続的ではなくオンとオフをくり返す不連続なた。つまり，
転写活性化能の強いエンハンサーは弱いエンハンサーに比べ反応であることが明らかにされた。
こうした現象は転写バーストとよばれ，
バク

転写バーストをより高頻度にひき起こしており，
その結果として，遺伝子発現テリアから酵母，
ショウジョウバエ，
哺乳類に至るまで保存された普遍的な現量が上昇した。
さらに，
本研究では2つの異なる遺伝子の転写活性を同時象であると考えられている。
しかしその一方で，転写バーストの起こるしくみに可視化する独自のMS2/PP7ライブイメージング技術を新たに構築するやその生物学的な意義について理解は進んでいない。
とくに，
エンハンサー

ことに成功した。本実験系を用いることにより、単一のエンハンサーが離れと転写バーストとの関係性については全く手付かずの状態であった。本研て存在する２つのプロモーターを同時に活性化し、同調的な転写バースト

究では，
ショウジョウバエ初期胚を用いたMS2/MCP転写ライブイメージン

を引き起こすことが初めて明らかとなった。
この結果は、
エンハンサーとプロ

グ技術を駆使することにより，エンハンサーが転写バーストへおよぼす影響

モーターとの相互作用が，長年信じられてきたよりも遥かにダイナミックで動について定量的に解析した。その結果，
エンハンサーは転写バーストの頻的な過程であることを強く示唆している。

研究分野紹介
私たちの研究室は、生きたショウジョウバエ初期胚で遺伝子発現を可視化する独自のライブイメージング技術を駆使
生命動態研究センター

して、
エンハンサーと呼ばれる非コードDNAを介した転写制御動態の解明を目指しています。
Our lab uses quantitative live imaging methods to investigate how cis -regulatory DNA elements control
transcription dynamics in development.

本研究から明らかとなった新たなエンハンサー作用機序。
単一エンハンサーが２つの遺伝子から同調的な転写バース
トを引き起こす。

個体発生における転写制御動態を一細胞レベルで可視化し理解する
Visualizing enhancer dynamics in living embryos
Enhancers are regulatory DNAs that control spatiotemporal patterning ofgene expression in development. By integrating information from sequencespecific transcription factors and co-activators, enhancers precisely
regulate when and where genes should be transcribed. Recent wholegenome studies estimated that the human genome contains approximately
400,000 enhancers, suggesting that a typical human gene is regulatedby 〜20 enhancers. Mutation in enhancers often causes dysregulation oftranscriptional program, which can lead to human diseases such as cancer.
It has also been reported that diversification of enhancer function is a major
source of phenotypic polymorphism among population. However, while their
biological importance is becoming increasingly clear in recent years, very
little is known about the basic mechanism of enhancer function. Especially,
the nature of enhancer-promoter communication and its dynamics remain
as an outstanding mystery since the first discover of prototypic SV40
enhancer more than 35 years ago. By combining wide-range of experimental
approaches including live-imaging, genome editing, biochemistry andoptogenetics, we aim to elucidate fundamentally new dimension of themolecular mechanism underlying transcriptional control in development.

転写制御において中心的な役割を担っているのはエンハンサーと呼ばれる非コード
DNAです。エンハンサーは配列特異的な転写因子との結合を介して、標的遺伝子の転写活性を時空間的に緻密に制御しています。現在、ヒトゲノム中には少なくとも40
万以上ものエンハンサーが存在すると見積もられており、１つの遺伝子に対しておよ
そ２０近くのエンハンサーが働いていると考えられます。
こうしたエンハンサーを介した遺伝子発現制御の多様化が、高等真核生物の複雑な形態形成を可能にしています。
さらに、遺伝子本体の異常よりもむしろエンハンサーの変異が癌をはじめとする疾患と密接に関わることが相次いで報告されるなど、その生物学的重要性がかつてないレベ
ルで明らかとなりつつあります。
しかし一方で、エンハンサーが転写を制御する根本的な仕組み、特にその時間的性質は全くと言ってよいほど理解されていません。我々は生きたショウジョウバエ初期胚において転写活性をリアルタイム計測する独自のライブイメージングを駆使することにより、これまでにない新たな切り口からセントラルドグ
マを理解することを目指します。

相同染色体間におけるエンハンサー作用機序のライブイメージング解析
Bomyi Lim, Tyler Heist, Michael Levine and Takashi Fukaya

Edward Lewis（ 1995年ノーベル生理学・医学賞）
によるショウジョウバ
エ遺伝学解析によって、エンハンサーが相同染色体間でトランスに作用することが半世紀以上も前に示された（Lewis, Am Nat 1954）。
こうした遺伝現象はトランスヴェクションと呼ばれ、ショウジョウバエゲノムでは普遍的な仕組みであると考えられる。
しかし一方で、未だにその理解は現象論に留まっており、詳細な作用機序は長年にわたり未解明のままであった。本研
究ではショウジョウバエ初期胚でトランスヴェクションを再構成する新たな実験系を構築し、その解明に取り組んだ。
その結果、インシュレーターDNAのペアリングが相同染色体同士の安定的な相互作用を誘導し、その結果としてエンハンサーによるトランスの転写活性化を促進することが明らかと我々は生きたショウジョウバエにおいて転写活性を可視化する最先端のライブイメージング技術を駆使して、研究を行っています。
この手法により、
エンハンサーが転写を活性化する様子を一細胞レベルでリアルタイムに理解することが初めて可能となりました。
さらに、ゲノム編集や生化学、
オプト
ジェネティクスなどの新たな手法を組み合わせることにより、従来のバルク解析ではアプローチできなかった未知なるエンハンサー作用動態の解明に挑みます。

なった。
さらに、我々が独自に開発したMS2/PP7システムによる多色ライブ
イメージング解析により、トランスヴェクションを生きたショウジョウバエでリ
アルタイムに可視化することに初めて成功した。その結果、片方の染色体に存在する単一のエンハンサーが染色体間を超えてシスとトランスに同時に作用し、同調的な転写バーストを引き起こすことが明らかとなった。このOur lab uses quantitative live imaging method to visualize spatiotemporal dynamics

結果はエンハンサーが、転写因子やコアクチベーター、RNAポリメラーゼIIof enhancer action in developing Drosophila embryos. By combining this uniqueなどが局所的に濃縮された転写活性化の「ハブ」を作り出すことで遺伝子

experimental approach with cutting-edge technologies such as genome editing andoptogenetics, we aim to obtain comprehensive understanding of how enhancers control
transcriptional dynamics in development.

発現を制御していることを強く示唆している。
このように本研究によって初めて、古典的なルーピングモデルでは説明できない極めて動的なエンハン
サー作用機序の存在が明らかとなった。
インシュレーター DNA が安定的な相同染色体ペアリングを誘導する。エンハンサーは転写活性化のハブを形成し、染色体間を超えてシスとトランスに同時に作用する。本研究によって初めてトランスヴェクションの実態が明らかとなった。

38

39

Research Division for Biological Visualization

生命動態研究センター

Research Division for Biological Visualization

度を調節することにより遺伝子発現量を時空間的に制御することがわかっ職

名教授（委嘱） Professor

E-mailhkimura@bio.titech.ac.jp

URL

http://kimura-lab.bio.titech.ac.jp/

Laboratory of Epitranscriptomics

氏

名

取得学位

所属

職

木村

宏 Hiroshi Kimura

博士（理学）

東京工業大学教授（兼務） Professor

ts@chembio.t.u-tokyo.ac.jp

URL

http://rna.chem.t.u-tokyo.ac.jp/

氏

名

取得学位

大学院担当（研究科・専攻）

鈴木勉 Tsutomu Suzuki

博士（理学）

工学系研究科・化学生命工学専攻

研究分野紹介研究分野紹介RNAは転写後に修飾され、本来の機能を発揮します。エピトランスクリプトーム研究は生命科学に大きな潮流を生み出し

生命動態研究センター

Research Division for Biological Visualization

真核生物の遺伝子発現の制御には、細胞核内の構造や環境が重要であることがわかってきました。
ヒストンの翻訳後修飾や活性型RNAポリメラーゼの動態を生きた細胞で可視化し、定量解析を行うことで、転写制御の基本メカニズムを明らかにします。

ています。私たちはセントラルドグマの過程において、RNA修飾が担う隠れた機能を探求しています。
RNAs are modified post-transcriptionally to acquire their intrinsic functions. We are investigating functionalroles of RNA modifications in various steps of gene expression.

The structure and microenvironment in the eukaryotic nucleus play critical roles in gene regulation. To
understand the basic mechanism of transcriptional regulation, we quantitatively measure the dynamics
of histone and RNA polymerase II modifications in living cells.

転写とヒストン修飾の生細胞ダイナミクス

名E-mailDynamics of transcription and histone modification in living cells

RNA修飾の多彩な機能と生理学的意義

RNA modifications associated with various biological functions

RNA molecules are frequently modified post-transcriptionally and these

ヒストンやRNAポリメラーゼIIの翻訳後修飾を生きた細胞で検出するため、それらの修To track the posttranslational modifications of histones and RNA

RNAは転写後に様々な修飾を受けて成熟し、はじめてその本来の機能を発揮します。

飾に特異的なモノクローナル抗体を作製し、抗体由来の蛍光標識抗原結合断片や

polymerase II, we have generated fluorescent probes for live cell imaging. In

これまでに160種類を超えるRNA修飾が、様々な生物種から見つかっています。RNA

modifications are required for proper RNA functions. To date, over 160

遺伝子コード型プローブを開発した。特に、遺伝子コード型のプローブは生体内でのparticular, genetically encoded modification-specific intracellular antibodies

修飾はセントラルドグマの様々な過程で遺伝子発現を調節することが明らかになりつ

different types of chemical modifications have been identified in various

解析や長時間の解析に有用である。これらの生細胞内修飾可視化プローブを用い

or“mintbodies”have enabled long-term and in vivo imaging. By measuring

つあり、エピトランスクリプトームと呼ばれ、転写後における新しい調節機構として、注RNAs across all domains of life. Recent studies stress the importance of RNAて、転写活性化に伴うクロマチン修飾動態の解析を行っている。
これまでに、
ステロイ

the kinetics of transcription activation of a steroid hormone responsive

目されています。私たちは独自に、細胞内に存在する微量なRNAを単離精製する技術

modifications as regulatory elements in gene expression, and the process

ド系ホルモンによる標的遺伝子アレイの活性化のキネティクスを計測し、ヒストンH3gene array, we revealed the function of histone H3 acetylation to stimulate

や、微量RNAの高感度質量分析法（RNA-MS）
を開発しています。
これらの手法を駆based on RNA modification is also referred to as“epitranscriptome”. Weのアセチル化が転写の開始から伸長にいたる過程を促進することを明らかにした。現the transition from the initiation to elongation of RNA polymerase II. We

使することで、新しいRNA修飾や修飾酵素の発見と、その機能解析を通じ、RNA修飾

developed our platform technologies for isolation of individual RNA molecules

在、熱ショックストレスによるサテライト遺伝子からの非コードRNAの転写活性化や胚are now tracking the changes in histone modifications during heat-shockが関与する生命現象を探究しています。
また、RNA修飾の欠損が原因で生じるヒトのand highly sensitive analysis of RNA modifications using mass spectrometry

性ゲノム活性化の際のヒストン修飾の変化について計測を行っている。一方、遺伝子

response, zygotic genome activation, and X-chromosome inactivation. We疾患を世界で初めて報告し、”RNA修飾病”という疾患の新しい概念を提唱していま(RNA-MS). These platform technilogies enable us to discover novel RNA発現の抑制に関しては、X染色体の不活性化に伴うクロマチン構造変化を追跡して

are also developing a method for low-input epigenomic profiling applicable

す。

いる。
また、生細胞解析とエピゲノム解析を融合させるために、イメージングした少数のto the imaged cells.

modifications and RNA-modifying enzymes. Moreover, we found the first
instance of human disease caused by lack of RNA modification, and proposed“RNA modopathy”as a new category of human disease. We are tackling to細胞のエピゲノム情報を取得する方法の開発を進めている。

elucidate various biological phenomena associated with RNA functions.
転写の制御には、
ヒストンやRNAポリメラーゼIIの翻訳後修飾が関与している。
これらの翻訳後修飾を生細胞で追跡することによって、遺伝子発現の制御機構を明らかにしようとしている。
Posttranslational modifications on histones and RNA polymerase II playa critical role in transcriptional regulation. To understand the mechanismof gene regulation in the nucleus, we track those modifications in living
cells.

生細胞で修飾を検出するために、２つの方法を開発した。一つは、抗体から抗原結合断片を調製して蛍光標識して細胞に導入する方法、もう一つは、抗体の可変領域をク
ローニングして蛍光蛋白質と融合した一本鎖可変領域抗体（mintbody）として発現させる方法、である。
We have developed two methods to track modifications in living cells. One
method uses antigen binding fragments (Fabs) conjugated with fluorophores forloading into cells. Another method is a genetically encoded system to expressa single-chain variable fragment tagged with a fluorescent protein, termed
modification-specific intracellular antibody, or“mintbody”.

40mRNA の転写と共役したCAPAMによるm7G キャップ依存的な m6Am 修飾形成
キャップ特異的なメチル化酵素CAPAMはWWドメインを持ち、これがSer5がリン酸化されたRNAポリメラーゼIIのCTDを認識することで、転写伸長初期段階にリクルートされ、m6Am修飾のN6メチル化反応を行う。同様に、CTDにはキャッピン
グ酵素(RNGTT)、m7Gメチル化酵素(RNMT)、2’Oメチル化酵素(CMTR1)などもリクルートされており、これらが強調して、新生RNA鎖の5’末端にキャップ形成と、メチル化修飾を階層的に行う。
Sequential and co-transcriptional m6Am formation mediated by CAPAM.
CAPAM is recruited to the early elongation stage of RNA polymerase II via specific interaction between the WW
domain and Ser5-phosphorylated CTD. The m7G cap methyltransferase (RNMT) complexed with the capping
enzyme (RNGTT) and 2′-O-methyltransferase (CMTR1) are also recruited to this complex, indicating a hierarchicalformation of m7Gpppm6Am—pppA, GpppA, m7GpppA, m7GpppAm, and m7Gpppm6Am

41

生命動態研究センター

Laboratory of Functional Nuclear Imaging

エピトランスクリプトミクス
研究分野

Research Division for Biological Visualization

細胞核機能動態可視化
研究分野

高度細胞多様性研究センター

Research Center for
Cellular Dynamics

当センターは６つの研究分野から構成され、一細胞、一分子レベルでの生体反応の定量的解析手法の開発とその応用研究に特化した研究を行います。
Research center for development of quantitative analytical technique for the vital reaction at single cellularand single molecular levels, and its applied study. Thiscenter consists of the following six research fields.

分子情報研究分野
Laboratory of Molecular and Genetic Information
発生・再生研究分野
Laboratory of Cell Growth and Differentiation
発生分化構造研究分野
Laboratory of Developmental Biology
RNA 機能研究分野
Laboratory of RNA Function
幹細胞制御研究分野
Laboratory of Stem Cell Regulation
行動神経科学研究分野
Laboratory of Behavioral Neuroscience

論文紹介

分子情報
研究分野
Laboratory of Molecular and Genetic Information

最悪性脳腫瘍の増殖を制御する新たな仕組み

E-mailakiyama@iam.u-tokyo.ac.jp

URL

http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/5ken/index.html

Funato K.†, Hayashi T.† et al. (†equally contributed). EMBO Rep. doi: 10.15252/embr.201745587 (2018).

近年の研究により、腫瘍を構成するがん細胞は多様性をもっており、異
職

名

氏

名

取得学位

特任教授 Project Professor

秋山

徹 Tetsu Akiyama

博士（医学）

特任准教授 Project Associate Professor

川崎

善博 Yoshihiro Kawasaki

博士（農学）

客員准教授 Visiting Associate Professor

中村

勉 Tsutomu Nakamura

博士（医学）

特任助教 Project Research Associate

山角 祐介 Yusuke Yamazumi

なる性質をもつがん細胞が互いに密接に連携することで腫瘍の薬剤耐性大学院担当（研究科・専攻）

や進展、浸潤に寄与していることが明らかとなっています。
その中でも
「がん
幹細胞」
と呼ばれる細胞が腫瘍を形成する強い能力（造腫瘍能）を持っていることがわかってきました。
本研究では、東大医学部附属病院の脳神経外科より提供された最悪性脳腫瘍「グリオブラストーマ」の検体を、がん幹細胞を維持した状態で培養

博士（農学）（グリオブラストーマ幹細胞）
し、その未分化性の維持、増殖に重要な遺伝
子のスクリーニングを行い、得られた遺伝子の機能解析を行いました。
その結果、1）脱アセチル化酵素 SIRT2 がグリオブラストーマ幹細胞の造腫瘍性の維持や増殖に必須なこと、2）
SIRT2がp73 を脱アセチル化して、p73

研究分野紹介の転写活性を抑制することが腫瘍形成に重要であることを明らかにしまし私たちは、細胞増殖、がん化、老化の分子メカニズムを明らかにすることを目標として研究を進めています。

本研究成果により、今後、SIRT2 を標的とした薬剤の開発が進み、脳腫

高度細胞多様性研究センター

Research Center for Cellular Dynamics

SIRT2 の発現を抑制したり、特異的阻害剤によって SIRT2 の機能を阻害したりすると、p73の C 末のアミノ酸がアセチル化され転写活性が亢進する。その結果、がん幹細胞を含むがん細胞はアポトーシスが誘導され死滅する。

Cell growth, tumorigenesis and senescence

Our research is concentrated in the following areas:
１. Tumor heterogeneity
Recent studies suggest that a subpopulation within the tumor mass,called cancer stem cells, has high tumorigenic potential. Therefore,cancer stem cells could be critical targets for cancer chemotherapy.
We are focusing our investigation on the elucidation of the molecularmechanisms of cancer stem cell self-renewal and differentiation. We arealso analyzing the interaction of cancer stem cells with immune cells
and cancer-associated fibroblasts.

私たちの研究室では主に以下のような研究を行っています。
１．がん多様性の研究
腫瘍はがん細胞と免疫細胞、線維芽細胞、血管、リンパ管などの多様な正常細胞の構成する微小環境から構成されています。私たちは、がん細胞と微小環境の相互作用の解析に取り組んでいます。
また、がん細胞も均一ではなく、造腫瘍能の異なる多様ながん細胞が存在します。
その中でも「がん幹細胞」と呼ばれる細胞が腫瘍を形成する強い能力（造腫瘍能）を持っていることがわかってきました。がん幹細胞が微小環境と相互作用して自己複製したり分化したりする分子機構を明らかに

２. Analysis of long-lived mutant miceMice deficient for D8 live longer than wild-type mice. We areinvestigating the role of D8 in aging and senescence.

することを目的として研究を進めています。
２．長寿変異マウスを用いた老化機構の解析
私たちは、RNA結合タンパク質をコードするD8遺伝子を欠損するマウスは野生型

３. Autism and socio-emotional learning
The onest of autism is thought to be closely tied to the dysfunction of
the amygdala, but the molecular mechanisms liking the impaired functionof this region to autistic behavior are not well-understood. We are
exploring the functions of the autism-related protein PX-RICS inemotional learning in the amygdala.

マウスより長生きすることを見出しました。D8タンパク質の老化における役割を研究しています。
３．変異マウスを用いた情動、自閉症の研究情報を司るのは脳の「扁桃体」と呼ばれる領域で、その機能障害が自閉症発症と「こころ」の基盤をなす情動の異常と自閉症
Nakamura T., Sakaue F., Nasu-Nishimura Y., Takeda Y., Matsuura K., Akiyama T. EBioMedicine 34; 189-200. http://doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.07.011(2018)

情動は「こころ」の基盤をなす脳の重要な機能です。喜怒哀楽といった根源的な心の動きだけでなく、より高次元の社会的感情までも含み、動物の社会行動を強く支配しています。情動を司るのは脳の「扁桃体」と呼ばれる部分で、
その機能障害が自閉症の発症に直結していると考えられています。
しかし、その分子機序はよく分かっていませんでした。本研究では、私たちが独自に同定した自閉症原因タンパク質 PX-RICS を欠損したマウスを用いてその情動機能を解析しました。その結果、PX-RICS が扁桃体に依存した情動機能に必須であることを見出し、情動機能の障害が自閉症を誘起する機序を明らかにしました。PX-RICS の機能の異常が扁桃体の情密接に関連していると考えられています。
しかしその分子機序はよく分かっていませ

動機能の障害をもたらし、これが自閉症発症につながることが示されたことん。当研究室では、PX-RICSタンパク質が自閉症発症に重要な役割を果たすことにより、発症機序や病態の理解が進み、新たな治療戦略の開発に資するこを見出し、扁桃体の担う情動学習における機能を解析しています。

とが期待されます。
長期抑制（long-term depression [iLTP]）の概略図

がん多様性の１細胞解析

膠芽腫幹細胞は血清存在下で培養すると造腫瘍性を失う。

Single cell analysis oftumor heterogeneity

Glioblastoma stem cells
lose their tumorigenic
capacity under serumcontaining culture
conditions.

4445

高度細胞多様性研究センター

瘍の治療に貢献することが期待されます。

Research Center for Cellular Dynamics

The goal of our research is to understand the molecular mechanisms of cell proliferation,
tumorigenesis and senescence.

細胞増殖、がん化、老化

た。

論文紹介

発 生・再 生研究分野

E-mailmiyajima@iam.u-tokyo.ac.jp

Laboratory of Cell Growth and Differentiation

iPS細胞からヒト肝臓モデルを開発
厚井

悠太、木戸

丈友、伊藤

利将、大山

裕棋、Shin-Wei Chen、加藤

由起、白髭

克彦、宮島

篤

肝臓は代謝や解毒などの機能を有する臓器であり、肝機能を実
職

名

氏

名

取得学位

大学院担当（研究科・専攻）特任教授 Project Professor

宮島

篤 Atsushi Miyajima

理学博士

特任准教授 Project Associate Professor伊藤暢 Tohru Itoh

博士（理学）

特任助教 Project Research Associate

木戸

丈友 Taketomo Kido

博士（農学）

質的に担う肝実質細胞（肝細胞）と肝非実質細胞（肝類洞内皮細胞、肝星細胞など）から構成されています。近年、創薬研究や再生医療への応用を目的として、
ヒトiPS細胞から肝細胞を作製する試みが活発に行われていますが、
ヒトiPS細胞由来肝細胞は未成熟であるといった問題がありました。肝臓の発生過程において、肝前駆細胞
は、肝非実質細胞と相互作用することで肝細胞へ分化します。そのため、ヒトiPS細胞由来肝細胞の高機能化においても、肝類洞内皮細胞や肝星細胞との共培養系の樹立が重要であると考えられます。

研究分野紹介

我々はマウス肝発生過程を解析し、肝類洞内皮細胞、肝星細胞

肝臓や膵臓の発生メカニズムの理解と各種構成細胞の分離・培養技術を基盤として、
ヒトiPS細胞から機能的な肝の前駆細胞の同定、分取に成功し、それらの細胞の分化には、それ臓や膵臓の組織を分化誘導・構築する培養系の開発を進めることで、再生医療や創薬に貢献します。

ぞれTGFβシグナル、Rhoシグナルが関与することを見出しました。

Generating liver and pancreatic tissues from human iPS cells for regenerative medicine throughunderstanding of the mechanisms of organ development.

このマウス肝発生過程の解析から明らかとなった各前駆細胞の分離法や成熟培養系をヒトiPS細胞からの分化誘導に応用し、
ヒトiPS

マウス胎仔肝臓より細胞表面マーカーを用いて肝類洞
内皮前駆細胞、肝星前駆細胞を分離した。TGFβシ
グナル阻害剤、ROCK 阻
害剤によって、各細胞の分化が誘導された。これらを応用して iPS 細胞から各肝
非実質細胞を誘導した。

分泌因子や細胞外マトリクス等を高発現し、iPS細胞由来肝前駆細高度細胞多様性研究センター

Research Center for Cellular Dynamics

胞との共培養系において、肝前駆細胞の増殖や肝細胞への分化を

発生原理の理解にもとづく、ヒトiPS細胞からの肝臓・膵臓の細胞分化誘導と組織構築促進することを明らかにしました。今後は、構築したヒト肝臓モデルをDeveloping liver and pancreatic tissues from iPSC

肝疾患モデルへと応用し、肝疾患に対する新たな予防・診断・治療薬の開発を目指します。

iPS細胞を使った再生医療や創薬研究には、細胞分化誘導系および組織構築系の

has been studying the molecular and cellular mechanisms underlying

開発が必須です。肝臓は代謝や解毒の中心器官であり、その諸機能を担う肝実質細development of the liver, taking advantage of our originally developed胞（肝細胞）
は、胎児期の肝前駆細胞（肝芽細胞）より発生します。肝芽細胞は、内皮

methods to isolate and culture each type of liver component cells. During

細胞や間葉系細胞と共に肝臓原基を形成し、それら細胞間での有機的な相互作用

the course of liver organogenesis, parenchymal hepatocytes develop fromをつうじて機能的に成熟した肝臓が形作られます。当研究室では、肝芽細胞をはじめ

fetal liver progenitor cells, also known as hepatoblasts, through multiple

肝臓を構成する各種細胞を同定・分離・培養するシステムを開発し、それらの性状や

modes of cell–cell interactions with other types of non-parenchymal cell

細胞間相互作用の分子的実態の解析を行うことで、肝臓の発生メカニズムの解明に

populations including endothelial cells and mesenchymal cells. Based on

取り組んできました。
こうした知見にもとづき、肝臓の発生過程を模倣することで、ヒト

our accumulated knowledge and expertise on the mechanistic basis of the

iPS細胞から機能的な肝臓の細胞分化・組織構築を実現する培養系の開発を行ってliver development, we have successfully established culture systems to

好中球はマウスの肝線維化を改善する
西條

栄子、榎本

豊、松田

道隆、Cindy Yuet-Yin Kok、田中

稔、宮島

篤

Tribbles1 (Trib1)は、C/EBPαを負に調節する因子として知られていが増加していました。そこで、好中球が線維化の改善に寄与しているかをいます。同様に、
ヒトiPS細胞からインスリン産生細胞を含む膵島様構造体を構築する

achieve directed differentiation of functional hepatocytes, as well as other

ます。Trib1ノックアウトマウスでは、好中球の分化亢進など、特徴的な血ことにも成功しています。
こうしたiPS細胞からの細胞分化・組織構築の技術を用いてnon-parenchymal cells, from human induced pluripotent stem cells (iPSCs)

球分化が起きることが報告されています。このマウスに対し、四塩化炭素（別名KC）を肝臓に発現させて好中球を誘引したのち、CCl4投与を行っin vitro病態モデルの開発や創薬研究を行うとともに、再生医療への展開を目指して

through corresponding progenitor cell populations. Further application of（CCl4）
頻回投与により肝臓の線維化を誘導したところ、線維化が軽減した結果、線維化が有意に改善しました。
また、精製した好中球をCCl4投与います。

three-dimensional co-culture system have rendered those iPSC-derivedていることを見出しました。
この原因を探るため、線維化関連因子の発現をマウスに移植することでも、線維化が有意に改善しました。好中球の発現検討した結果、Cyp2e1、Tgfb1、Acta2の遺伝子発現レベルには差が認めするMmp8及びMmp9をAAVを用いてCCl4投与マウスに強制発現させたられませんでした。一方、コラーゲンの分解に寄与するMmp8、Mmp9の発ところ、両者の組み合わせにより著しい線維化改善が見られました。
さらに、

liver cells to cooperatively organize functional liver tissues with remarkable

検討するため、アデノ随伴ウイルスベクター（AAV）
によりケモカインCxcl1

Development of systems to prepare functional cells and tissues of sufficientmetabolic activities. Similarly, we have also developed a culture system toquality and quantity is central to realization of stem cell-based therapy,

generate pancreatic islet-like tissue structures containing insulin-producing

drug screening and regenerative medicine. The liver is a central organ

β cells from human iPSCs. We are currently applying those iPSC-derived

現は著しく亢進していたことから、線維化改善の原因はコラーゲンの分解

抗Ly6G抗体を用いて好中球を除去すると、CCl4投与による線維化が著し

for metabolism and detoxification in the body and hence is one of thecells and tissues for regenerative medicine, drug discovery and disease

活性が上昇しているためと考えられました。Mmp8は好中球コラゲナーゼとく亢進しました。以上の結果より、好中球はMmp発現を介してマウス線維

major targets for those applications. For the last two decades, our lab

modeling.

も呼ばれており、実際に、Trib1ノックアウトマウスの肝臓では好中球の数化を改善する効果があることが明らかとなりました。

私たちはヒトiPS細胞から肝前駆細胞、類洞内皮細胞、星細胞の効率的な分化誘導系を樹立しました。細胞は特徴的な表現型を示し、iPS細胞由来の非実質細胞は、肝前駆細胞の増殖や分化を促進しました。
これらの細胞は、機能的肝組織構築に有用であり、創薬研究、毒性試験、疾患モデルへの応用が期待されます(Kido et al., Stem Cell Reports 2015, Koui et

好中球移植による線維化改善効果。
写真： 好中球移植後２日目の肝臓のコラーゲン染色。好中球移植により、赤色で染色されるコラーゲン線維が減少する。 グラフ： コラーゲン線維の染色面積の定量結果。

al., Stem Cell Reports 2017)。
Kido T et al., CPM is a useful cell surface marker to isolate
expandable bi-potential liver progenitor cells derived from human
iPS cells. Stem Cell Reports, 5:508, 2015.
Koui Y et al., An in vitro human liver model by iPSC-derived
parenchymal and non-parenchymal cells. Stem Cell Reports. 9:490,
2017.

46

Saijou E, Enomoto Y, Matsuda M, Kok cY, Akira S, Tanaka M,
Miyajima A. Neutrophils alleviate fibrosis in the CCl(4)-induced
mouse chronic liver injury model. Hepatol Commun. 2018 Apr
12;2(6):703-717. doi: 10.1002/hep4.1178.

47

高度細胞多様性研究センター

iPS細胞由来の肝類洞内皮細胞、肝星細胞は肝成熟化に関連する

Research Center for Cellular Dynamics

細胞由来の肝類洞内皮細胞、肝星細胞の樹立に成功しました。
ヒト

論文紹介

発生分化構造研究分野
Laboratory of Developmental Biology

E-mailhorikosh@iam.u-tokyo.ac.jp

URL

http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/homasami/index.html

複数のマルチサブユニット複合体中に存在する共通サブユニットの機能解析法の確立
Nakabayashi Y., Kawashima S., Sato L., Enomoto T., Seki M. & Horikoshi M.
Roles of common subunits within distinct multisubunit complexes.
Proc. Natl. Acad . Sci. U. S. A ., 111, 699–704 (2014)

准教授 Associate Professor

氏

名

堀越 正美 Masami Horikoshi

取得学位

大学院担当（研究科・専攻）

薬学博士

薬学系研究科・生物薬科学専攻

過去100年に及ぶタンパク質の構造と機能の解析は、1) 酵素と基質に関モデリング複合体SWR1とINO80にはAct1、Arp4が存在する。
ヌクレオソー

わるLock and keyモデル、2) 酵素・ウィルス粒子を含む様々な生体分子のムは、ヒストンH2A、H2B、H3、H4が2個ずつの八量体にDNAが1.75回転巻

結晶化、3) 一次構造決定法の開発、4) α-ヘリックスやβ-シートといった二次

き付いた構造をとり、通常は遺伝子の働きを抑える役割を担う。出芽酵母で研究分野紹介構造の発見、5) 三次構造決定法の開発、6) タンパク質機能決定のためのは、バリアントHtz1があり、主要ヌクレオソーム及びHtz1バリアントヌクレオin vitro 点変異導入法の開発等といった経緯を経て、現在に至っている。

ソームが存在する。共通サブユニットH2B（或いはH3やH4）に変異を導入し増殖・発生・分化などの生命現象は、細胞の維持・変換の上に成立し、それらの事象はDNA複製、RNA合成が基盤になっています。真核生物では、その制御にヒストンが加わり、セントラルドグマにおける新しい枠組みが必要となりました。

く、他のタンパク質と複合体を形成し、マルチサブユニット複合体としても存

Biological phenomena are mainly regulated through the maintenance and conversion of cell function
based on replication and transcription. Since these are regulated by nucleosome structure, novel
theoretical frameworks are desirable.

生体反応の中心因子であるタンパク質は、単量体として存在するだけでなた場合には、得られる表現型がいずれのヌクレオソームに由来するのかを特定できなかった。

在する。単量体タンパク質の機能解析は、上述の方法により広く行なわれて共通サブユニットの働きを解析する方法（FALC法: Functional Analysis

きた。
しかしながら、複合体の場合には、三次構造が解明されていても、サブof Linker-mediated Complex）
をヌクレオソームを用いて開発した。研究のユニットの働きの多くは未解明のままであった。
その上、複数の複合体中に存進展を支えた発想は、共通サブユニットを異なる因子にすることであった。共在する共通サブユニットの働きは不明であった。共通サブユニットの生体内で通サブユニットH2Bを特有サブユニットであるH2A或いはHtz1に繋げることの働きを調べるために、変異を導入して機能欠損を起こした表現型を観察しで、融合タンパク質をH2A-H2BとHtz1-H2Bを作製し、2種類の異なるタンパても、いずれの複合体の共通サブユニットの機能欠損に依るものかを判定で真核生物の遺伝情報制御機構に関する概念的枠組みの解明に向けての取組み

ク質に変えた。
その上で、融合タンパク質の共通要素H2B内に変異を導入きない。試験管内の働きを調べる方法はあるものの、様々な困難を伴い、頓し、個々のヌクレオソーム内のH2Aの働きを解析し、主要ヌクレオソーム、バリ

Establishment of novel frameworks on eukaryotic gene regulation

挫したまま、或いは挑戦されないままであった。

アントヌクレオソームのH2Bの働きを特定化することに成功した。開発した方高度細胞多様性研究センター

Research Center for Cellular Dynamics

細胞運命は遺伝情報の維持及び発現変換により決定されています。二重らせんDNA構造（Nature , 171, 737 (1953)）、オペロン説（J.Mol.Biol ., 3, 318(1961)）、遺伝暗号（PNAS , 47, 1588 (1961)）など生命情報の維持・変換の原理が見出され、
それら原理に基づいた各論研究がその後主流になりました。今後生命現象に関する基本原理の発見は行われるのでしょうか？研究分野主任の堀越は、真核生物の転写制御機構研究を行い、世界をリードする経験を重ね、未踏分野であったクロマチン研究に着手しました。真核生物DNAはヌクレオソームが基本構造単位であるため（Science , 184, 868 (1974)）、
ヒストンの出現により、遺伝情報制御の基本的枠組みはどうなったのでしょうか？
新しい枠組みを担う因子を得るため、ヒストンフォールドを有するTFIIDの機能未知ドメインを用い、類を見ない種類の新規相互作用因子の単離・機能解析に成功しています。
それら因子を用いて、染色体機能領域・境界領域の決定機構モデ
ル「Negotiable border model」（Nature Genet ., 32, 370 (2002)）、(H3-H4)2四量体からH3-H4二量体への分割活性を見出した上で、「Yawara split model」「Semi-conservative nucleosome replication model」「Epigenetic、
ヒストン化学修飾からヌクレオ
inheritance model」（Nature , 446, 338 (2007)）
ソーム構造変換を通しての転写活性化モデル「Hi-MOST model」（PNAS ,
107, 8153 (2010)）を相次いで提唱することができました。
遺伝情報制御の中心因子ヒストンの全アミノ酸に点変異を導入し、機能解析する戦略をとり（Genes Cells , 12, 13 (2007), Genes Cells , 14, 1271 (2009)）、
網羅的点変異体解析からテイル領域の化学修飾残基が細胞増殖に影響を与えないという、“Histone code hypothesis”に大きく矛盾する知見を得、ヒストン化学修飾システムが頑強性を有する構造であることを見出しました（「Modification web theory」）。また、“Modification web”の基盤となる不定形構
造が、情報の受容、処理、伝達を一括し、“web”構造の形成、成長、進化を担う「Signal router
DNA →RNA → Protein
theory」を提唱し、真核生物蛋白質の約50%に上Histone ←る不定形構造の生理的機能の意義を明らかにしました（Genes Cells , 14, 789 (2009)）。
ごく最近では、半世紀から一世紀もの間解かれな
かった難題「複数のマルチサブユニット複合体中の共通サブユニットの機能を明らかにするには？」「 DNAが手に入らない状況で解析が不可能と・・される数十億年前の遺伝子制御機構の仕組みは？」等を取り上げ、相次いで解き明かし続けています（Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. , 111, 699Sci.Rep ., 6, 27922 (2016)、Cell
704 (2014)、
Rep ., 21, 3941-3956 (2017)）。

Horikoshi was devoted to the leading-edge study on eukaryotic transcription
in his early days. Then, his focus was shifted to chromatin, which drew theattention of gene regulation researchers and has been actively studied. He
was far ahead of his time. In the chromatin study, he tried to obtain novelcomponents that would play roles in eukaryotic gene regulation. He wasand has been eager for novel principles and concepts that can illustrategene regulation at nucleosome, chromatin, and chromosome levels.
Recently, he has the answers to the unsolved questions about functionalroles of common subunits among the multisubunit complexes and themechanism of gene regulation in ancient organisms about several billion
years ago.

Histone GLibrary strategy

Approach in natural science

Biological life

GLAMP

Principles

Deduction

Elongation ?

(H3-H4) 2

Operon theory(Jacob & Monod)

HistoneOctamer

Genetic code
(Nirenberg & Khorana)

2×(H2A-H2B)

Position effect variegation (1930)

Boundary element / insulator (1991)

Components
Chromatin
factor

Chromosome

Yawara split model (2007)

Hi-MOST model (2010)

OFF

ON

Activator

Repressor

Naked DNAOperon theory (1961)
σ cascade (1980)

Recruitment model (1988)

DNA-binding
factorTranscription ?

activeactivechromatin

Sir2p

Sas2p

Sir3p

Ac

Sir3p

DNA repair ?

Negotiable border model

Hi-MOST model( histone modifications to structuralchange of the nucleosome )inactive

Histone (H3-H4) 2

CIA
CIA

Ac

Concepts

Position effect variegation (1930)

Signal router theory
Modification
enzyme A

H2A-K119 Ub1

Boundary element / insulator (1991)

Recognizing Modification
enzyme B
node a Ac domain

Ac

H4-K5 Ac
H4-K8 Ac

H4-K12 Ac

H3-R26 Me

Chromosome

Components
Chromatin
factorBrD

H4-K16 Ac

H3-K36 Me

H3-P38(cis)H2B-K11 Ac

Input

H3-K79 Me

sigma

TFIIE

RNA
polymerase

TBP

TBP

TFIIB

RNA
polymerase

TBP

TFIIB

RNA
polymerase

Systems about 3.8 - 2.1 billion years ago

TFIIB

RNA
polymerase

eukaryotes
TFIIF

TFIIA

TFIIE

48

TFIIH

RNA
TFIIB polymerase II

TFIID
(TBP)

TFIID
(TAFs)

past

present

H4-K5 Ac

Operon theory (1961)
σ cascade (1980)

Recruitment model (1988)

Modification
enzyme A

H2A-K119 Ub1

Ac(histone H4-K16)

Recognizing Modification
enzyme B
node a Ac domain

Ac

H4-K8 Ac（上図）自然科学の基本原理（例：進化論、遺伝の法則、セントラルドグマ）を見出すための根本的な戦略（中図）生物学のセントラルドグマの仕組みの完成に向けて（ヒストンの登場によって生まれたであろう仕組みの解明）（下図）遺伝子制御研究により見出された基本原理と当研究分野の貢献（根本的な原理を生み出す戦略によって生み出された研究成果：青色が当研究分野の成果）

H2A.X-S139 Ph
H3-R26 Me

H4-K16 Ac

H3-K36 Me

H3-P38(cis)H2B-K11 Ac

H3-R17 Cit

substrate

Collection-Processing-Transductionof signals

H3-K9 Ac

H3-K18 Ac H3-K23 Ac

H3-R26 Cit H3-R17 Me

Menode bsubstrate

Preferential link formation

Dynamic and flexible properties

H4-K20 Me

H4-K12 Ac

DNA-binding
factor

1. Functional roles of common subunits of several multi-subunit complexes
2. Uncovering ancient transcription system about several billion years ago

RNApolymerase

archea

TFIIB

Ac

Sir3p

Signal router theory

H3-K9 MeH3-S10 Ph

H3-K14 Ac

Repressor

Solving the long-standing questions:eubacteriaRNAsigma polymerase

commonancestor

Sir3p

H3-R2 MeH3-K4 Me

H4-R3 MeHi-MOST model (2010)

OFF

ON

Activator

sigma（上図）自然科学の基本原理（例：進化論、遺伝の法則、セントラルドグマ）を見出すための根本的な戦略（中図）生物学のセントラルドグマの仕組みの完成に向けて（ヒストンの登場によって生まれたであろう仕組みの解明）（下図）遺伝子制御研究により見出された基本原理と当研究分野の貢献（根本的な原理を生み出す戦略によって生み出された研究成果：青色が当研究分野の成果）

H3-R2 Cit

Nucleosomal
factorSignal router theory (2009)

OutputH2B-S14 Ph

Uncovering ancient transcription system

1. Functional roles of common subunits of several multi-subunit complexes
2. Uncovering ancient transcription system about several billion years ago(acetylation)

distance from telomeres

Modification web theory
H2B-K120 Ub1

Yawara split model (2007)

Modification web theory (2009)

Naked DNA

Solving the long-standing questions:

Sas2p

BrD

Histone code hypothesis (2000)

Nucleosome

Collection-Processing-Transductionof signals

H3-K9 Ac

H3-R17 Cit

activechromatin

Sir2p

Negotiable border model (2002/2004)

substrate

Preferential link formation

Dynamic and flexible properties

H4-K20 Me

H3-K18 Ac H3-K23 Ac
H3-R26 Cit H3-R17 Me

Menode bsubstrate

H3-K9 MeH3-K14 Ac

H2A.X-S139 Ph

inactive

法は、タンパク質複合体中に存在する共通サブユニットの機能を解析する一

10、12、転写開始複合体SL1、TFIID、TFIIIBにはTBP、ヒストンアセチル化

般的な方法となり得るため、あらゆる生物現象で活躍するマルチサブユニット

酵素NuA4とヒストン脱アセチル化酵素Rpd3にはEaf3、NuA4、クロマチンリ複合体に含まれる共通サブユニットの機能解析に役立つと期待される。

分子進化における新解析法の発見による数十億年前の遺伝子制御システムの解明
Adachi N., Senda T. & Horikoshi M.
Uncovering ancient transcription systems with a novel evolutionary indicator.
Sci. Rep ., 6, 27922 (2016)
Kawakami E., Adachi N., Senda T. & Horikoshi M.
Leading role of TBP in the establishment of complexity in eukaryotic transcription initiation systems.
Cell Rep ., 21, 3941–3956 (2017)

現代生物学約100 年の歴史は、分子で記述する化学反応を用いて生物システムを表すことであったと集約される。
「生物システムが生命誕生比較できる。開発した解析法により、従来の分子進化の弱点を克服でき、以下の知見を得ることになった。

後、どのように構築されてきたのか？」
この疑問への解は、数十億年前の化

1)古細菌のTBPやTFIIBのd DR値は真核細胞のものよりも小さく、古細石からDNA を入手するのが不可能なため、不明のままだった。分子進化の菌のものが祖先型に近い性質を持つこと、2)メタン菌のものが最も小さい

解析には、配列比較・進化距離・分子系統樹の手法が駆使されるが、３つ

d DR値を持つため、約35億年前に誕生したと推定される祖先型に最も近いの弱点がある。第一に、古代生物の遺伝子の入手が不可能なため、祖先性質を持つこと、3) d DR値を大きさの順に並べることで、TBPの祖先は酸性遺伝子と現存遺伝子の比較ができない。第二に、祖先遺伝子と現存遺伝度が高く、徐々に塩基性度が増したことが判明した。更に最も重大な知見と子間の進化距離を測れないため、進化距離の測定は、現存生物の相同遺すな
して、4) TBPの推定d DR値がゼロの時にTFIIBのそれは正の値であり、伝子間の進化距離の計算に基づく。第三に、現存生物の遺伝子グループ

わちTBP誕生時に、TFIIBには点変異が蓄積していたことが判明し、TFIIBを比較する場合、グループ内の一部の生物種の遺伝子を外部標準とする

がTBPよりも早い時期に転写システムに加わったと推測され、約35億年前必要があり、
その遺伝子は解析対象から除外しなくてはならず、グループ全の古細菌及び真核生物の祖先生物の転写システムは、TBPがDNA上に体の進化を一度に知ることができない。

先に結合して転写が起こる現存生物のものとは異なり、RNAポリメラーゼ

node aH3-R2 MeH3-S10 Ph

activeinactive (silent)
chromatin

Sir3p

Three steps

node aH3-R2 Cit

H3-K4 Me
H4-R3 Me

active(deacetylation)

and/or(histone H4-K16)

distance from telomeres

Modification web theory
H3-K79 Me

Nucleosome

2×(H2A-H2B)

BrD(acetylation)

DNA replication ?

CIA-Histone-H3-H4

Sir3p

BrD

H2B-K120 Ub1

DNA

HistoneOctamer

Genetic code
(Nirenberg & Khorana)

inactiveinactive (silent)
chromatin

Elongation ?

(H3-H4) 2

Operon theory(Jacob & Monod)

CIA-Histone-H3-H4

BrD

Nucleosomal
factorSignal router theory (2009)active(deacetylation)

and/orHistone code hypothesis (2000)
Modification web theory (2009)

inactive

Histone (H3-H4) 2

CIA
CIA

Deduction

GLobal Analysis of Surfaces
by Point mutants

CIA

Double helix(Watson & Crick)

Negotiable border model

Hi-MOST model

Negotiable border model (2002/2004)

Nucleosome

DNA repair ?

GLASP

GLobal Analysis of Mutual interaction surfacesof multi-subunit complex
with comprehensive Point mutants

Law of inheritance(Mendel)Gene regulation

DNA replication ?

Nucleosome( histone modifications to structuralchange of the nucleosome )BrD

Proposed principles in gene regulation
Concepts

DNA

GLAMP

Principles

Theory of evolution(Darwin)Transcription ?

CIA

Double helix(Watson & Crick)

Full-central dogma

Three steps

Biological life

GLobal Analysis of Surfaces
by Point mutants

Induction

Law of inheritance(Mendel)Gene regulation

Histone GLibrary strategy

Approach in natural science

GLASP

GLobal Analysis of Mutual interaction surfacesof multi-subunit complex
with comprehensive Point mutants

Theory of evolution(Darwin)Induction(References for further understanding: 74 out of 168 publications)74. Biomed.Res.Rev., 2, 1-3 (2018) 73. Cell Rep., 21, 3941–3956 (2017) 72.
Sci. Rep., 6, 27922 (2016) 71. J.Biol.Chem., 290, 28760-28777 (2015) 70.
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A., 111, 699–704 (2014) 69. Curr. Pharm. Design,
19, 5019-5042 (2013) 68. Genes Cells, 17, 65 (2012) 67. Genes Cells, 16,1050 (2011) 66. J.Biol.Chem., 286, 30504 (2011) 65. EMBO J., 30, 3353
(2011) 64. Genes Cells, 16, 590 (2011) 63. Genes Cells, 15, 945 (2010) 62.
Genes Cells, 15, 553 (2010) 61. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A., 107, 8153 (2010)
60. Genes Cells, 14, 1271 (2009) 59. Genes Cells, 14, 789 (2009) 58. J.Mol.
Biol., 378, 987 (2008) 57. Mol.Cell.Biol., 28, 1171 (2008) 56. J.Biol.Chem.,
282, 9895 (2007) 55. Nature, 446, 338 (2007) 54. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,
104, 4285 (2007) 53. J.Biol.Chem., 282, 4193 (2007) 52. J.Mol.Biol., 365,
1047 (2007) 51. Genes Cells, 12, 13 (2007) 50. Nature Struct.Mol.Biol., 13,
331 (2006) 49. J.Biol.Chem., 280, 12123 (2005) 48. Genes Cells, 9, 499(2004) 47. Nature Struct.Mol.Biol., 11, 275 (2004) 46. J.Biol.Chem., 279,
9615 (2004) 45. J.Biol.Chem., 279, 1546 (2004) 44. Mol.Cell.Biol., 23, 8528
(2003) 43. J.Biol.Chem., 278, 35660 (2003) 42. J.Biol.Chem., 278, 28758(2003) 41. Nature Genet., 32, 370 (2002) 40. J.Biol.Chem., 277, 35688 (2002)
39. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A., 99, 9334 (2002) 38. Mol.Cell.Biol., 22, 4815
(2002) 37. Genes Cells, 6, 1043 (2001) 36.
Cell, 102, 463 (2000) 35. Genes Cells, 5, 221(2000) 34. Genes Cells, 5, 29 (2000) 33. FEBS
Lett., 431, 131 (1998) 32. J.Biol.Chem., 272,
30595 (1997) 31. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,
94, 85 (1997) 30. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,
92, 8195 (1995) 29. Nature, 369, 252 (1994)
28. Nature, 367, 484 (1994) 27. Science, 261,
463 (1993) 26. Nature, 363, 744 (1993) 25.
Full-central
dogma
Genes Dev., 7, 1033 (1993) 24.
Nature,362,
179 (1993) 23. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,DNA →RNA → Protein 89,
Histone ←11809 (1992) 22. Nature, 360, 40 (1992) 21.
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,Proposed
89, principles
2844in gene(1992)
20.
regulation
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A., 89, 1060 (1992)
19. Cell, 67, 1241 (1991) 18. Nature, 354, 401(1991) 17. Nature, 354, 398 (1991) 16. Proc.
Natl.Acad.Sci.U.S.A., 88, 9553 (1991) 15.
Science, 251, 1476 (1991) 14. Proc.Natl.Acad.
Sci.U.S.A., 87, 9163 (1990) 13. Nature, 348, 86(1990) 12. Nature, 346, 390 (1990) 11. Nature,
346, 387 (1990) 10. Cell, 61,・ 1171 ・(1990) 9.
Cell, 61, 475 (1990) 8. Nature, 341, 299 (1989)
7. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A., 86, 4843 (1989)
6. Cell, 54, 1043 (1988) 5. Cell, 54, 1033 (1988)
4. Cell, 54, 665 (1988) 3. J.Biol.Chem., 262,
3322 (1987) 2. J.Biol.Chem., 260, 5739 (1985)
1. J.Biol.Chem., 259, 608 (1984)

共通サブユニットの例として、RNAポリメラーゼI、II、IIIにはRpb5、6、8、

Input

OutputH2B-S14 Ph

Uncovering ancient transcription systemeubacteria

sigma

RNA
sigma polymerase

sigma

RNA
polymerase

archeaTFIIE

commonancestorRNA
polymerase

TFIIB

TBP

TBP

TFIIB

RNA
polymerase

TBP

TFIIB

RNA
polymerase

Systems about 3.8 - 2.1 billion years ago

TFIIB

RNA
polymerase

eukaryotes
TFIIF

TFIIA

TFIIE

TFIID
(TBP)

TFIID
(TAFs)

past

TFIIH

RNA
TFIIB polymerase II

present

遺伝子重複が起こった直後、重複した部分の塩基配列は同一だが、時にTFIIBが先に結合して転写を引き起こしていることが分かった。

間経過と共に、繰り返し配列に変異が蓄積する。1つの遺伝子内の繰り返

更に、新しい進化指標と従来からの進化指標（分子系統樹作成に利用を調べ、重複が起こってかし配列に注目し、その配列の差（d DRと名付けた）

されている種間の類似性を測定する進化指標）
を用いて、「約25億年前

d DRが大きい遺伝
らの経過時間を予見できることに気づいた。
この方法で、に起こった古細菌から真核生物に至る転写開始システムの複雑化の仕組

子ほど祖先遺伝子からの進化距離は大きいことがわかる。更に、内部標準

み」を明らかにするといった画期的な成果を得るに至った。
この進化指標をを用いるので外部標準を必要とせず、対象遺伝子グループ全体を一度に用いることで他の生体システムも解析可能である。

49

高度細胞多様性研究センター

名Research Center for Cellular Dynamics

職

論文紹介

RNA機能
研究分野
Laboratory of RNA Function

職E-mailtomari@iam.u-tokyo.ac.jp

URL

http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/tomari/

名

氏

名

取得学位

大学院担当（研究科・専攻）

教授 Professor

泊

幸秀 Yukihide Tomari

博士（工学）

新領域創成科学研究科・メディカル情報生命専攻

助教

岩川 弘宙 Hiro-oki Iwakawa

博士（農学）

新領域創成科学研究科・メディカル情報生命専攻

Research Associate

助教

Research Associate

泉

助教

Research Associate

永沼

政広 Masahiro Naganuma

博士（理学）

松浦

絵里子 Eriko Matsuura

博士（農学）

特任助教

Project Research Associate

奈津子 Natsuko Izumi

博士（医学）

植物が「異常」なRNAと「正常」なRNAを見分けるしくみの解明
The poly(A) tail blocks RDR6 from converting self mRNAs into substrates for gene silencing
Kyungmin Baeg, *Hiro-oki Iwakawa, *Yukihide Tomari Nature Plants . 2017 Mar 20;3:17036.

植物はウイルスRNAや人為的に導入した遺伝子から生まれたRNAなどを「異常」
な非自己RNAと認識し、転写後ジーンサイレンシング（PTGS）と呼ばれる遺伝子制御機構を介して迅速に分解することが知られています。
PTGSは複数の反応から成り立つ複雑な制御機構ですが、引き金となるのはRNA依存性RNAポリメラーゼ6（ RDR6）が一本鎖のRNAから二本鎖RNAを合成する反応です。PTGSが「正常」
なmRNAに作用してしまうとタンパク質が作られなくなり、細胞機能が破綻するため、植物には自身の「正常」なmRNAがPTGS機構の標的にならないようする何らかのしくみがあると考えられます。
これまで植物体を用いた研究で「正常」
なmRNAがもつポリA配列が自身のmRNAに対してPTGSが作動することを防ぐ目印となっているのではないかという示唆はされていたものの、何がその目印を見分け

研究分野紹介ているのかは分かっていませんでした。

非コードRNAは、
タンパク質合成の設計図としては働かず、それ自身が機能的な分子として、複雑で高次な生命現象

今回私たちはPTGSの引き金となる二本鎖RNAを合成する酵素である
RDR6自身が「異常」
なRNAと
「正常」
なmRNAを見分けているのではないいます。

かという仮説を立て、精製したRDR6の性質を試験管内で解析しました。
そNon-coding RNAs do not serve as the template for protein synthesis but they themselves act asfunctional molecules that regulate complex biological processes. By combining various methodologies,
we aim at dissecting the molecular mechanism of non-coding RNAs.

の結果、RDR6はmRNAの末端にあるポリA鎖をチェックすることで正常なmRNAであると判断し二本鎖化を見逃す一方で、ポリA鎖を持たないRNA
は二本鎖化しPTGSに導くという特殊な性質をもつことが明らかになりまし正常な mRNA（トカゲ）はポリ A 鎖（尻尾）が RDR6（ブラシ）から逃れる目印となり PTGSによる分解から免れるが（上）、ポリ A 鎖を欠いた異常な mRNA は RDR6 によって二本鎖化され PTGS 機構によって分解される（下）。

の標的にならないのか」という四半世紀近くにおよぶ謎を説明することがでRNAの多様な機能と動作原理を理解する

Understanding diverse RNA functions and mechanisms

私たちのゲノムDNAにコードされた遺伝情報は、転写によってメッセンジャーRNA

Most genetic information encoded by the genomic DNA is first transcribed（mRNA）
へと写し取られたのちに、
タンパク質へと翻訳されることで発現します。
しかas messenger RNAs (mRNAs), followed by translation to proteins to exert

し近年、私たちの体の中にはmRNAだけではなく、膨大な数の「タンパク質に翻訳されtheir functions. However, recent studies have revealed that cells express

ずにはたらくRNA」が存在することが明らかになってきました。
このようなRNAは非コー

not only mRNAs but numerous non-coding RNAs (ncRNAs), which act as

ドRNAと呼ばれています。非コードRNAの中でも特に、microRNAやsiRNA、piRNAfunctional molecules without being translated to proteins. For instance,などの20～30塩基の小分子RNAは、自身と相補的な標的RNAの発現を負に制御

small RNAs of 20–30 nucleotides long, including microRNAs, siRNAs and

し、複雑で高次な生命現象を支えていると考えられています。
また、小分子RNAは基piRNAs, negatively regulate their complementary target RNAs, thereby

礎生物学研究のツールとしてだけではなく、最近では医薬品としても利用されはじめ

controlling complex biological processes. Moreover, small RNAs are utilized

きます。

Hsp70/Hsp90シャペロン系は協調してアルゴノートを活性のある構造にする
Conformational activation of Argonaute by distinct yet coordinated actions of the Hsp70 and Hsp90 chaperone systems.
Kotaro Tsuboyama, *Hisashi Tadakuma, *Yukihide Tomari Molecular Cell . 2018 May 17;70(4):722-729.

Hsp70/90シャペロンシステムは、作られたばかりのタンパク質の形を整えています。
しかしこれらの非コードRNAが、どのようにして生み出され、どのような原理

as a useful tool in basic biology and more recently as medical drugs. Yet,

るだけでなく、完成したタンパク質の形を変化させることによって、そのタンパで機能しているのかについては、
まだよくわかっていません。私たちの研究室では、

our knowledge on production and function of these ncRNA species is

ク質の持つ本来の機能を引き出し、活性化する作用があります。Hsp70/90

生化学、生物物理学、細胞生物学、遺伝学などを組み合わせることにより、非コード

still very limited. We are challenging this new frontier of the RNA world

RNAを中心としたRNAワールドの不思議に挑戦しています。

by combining biochemistry, biophysics, and cellular and developmental

シャペロンシステムが手助けするタンパク質は、RNAサイレンシングにおいて

biology.

中心的な役割を果たすアルゴノートなど、少なくとも数百あることが知られています。
これまでに、
アルゴノートは、Hsp70/90シャペロンシステムの助けを借りてはじめて、小さなRNAと機能的な複合体を形成することが分かっていま

小さなRNAの一種であるsiRNA（くし）は、RNA-induced silencing complex（ RISC）と呼ばれるエフェク

した。
しかし、複合体を形成するのに必要なHsp70/90シャペロンシステムが、

ター複合体
（お盆）
を形成することにより、自身と相補的な配列を持つ標的mRNA（組みひも）
を切断（はさ

アルゴノートに対して具体的にどのような変化をもたらしているのかは、謎に包み）し、その発現を抑制します。
この現象はRNA干渉と呼ばれ、生物がウイルスなどの遺伝的侵略者に対抗

まれていました。

する手段として獲得したものだと考えられていますが、今では基礎生物学研究から医薬応用まで幅広く活用されています。

今回、私たちは、
アルゴノートの2つの異なる場所にそれぞれ異なる蛍光分子で目印をつけ、1分子イメージング技術を用いることで、
アルゴノートの形がsiRNAs (combs), a major class of small RNAs, silence their target mRNAs (cord) by cleaving

ダイナミックに変化する様子を直接観察することに成功しました。具体的に(scissors) the complementary sequences via the effector complex, termed RNA-induced

は、
アルゴノートは単体で空の状態では閉じた形をしていますが、Hsp70/90

silencing complex or RISC (tray). This mechanism, called RNA interference (RNAi), is thought

シャペロンシステムがはたらきかけると、
アルゴノートは大きく開いた形になるとto have evolved as a means to combat against viruses and other genetic invaders, but is now
widely used for basic biology as well as medical treatments.

Hsp70・Hsp90 シャペロンシステム ( 奥の紫、手前のオレンジの小人 ) がアルゴノート ( 巻き貝 )を強調して開いている様子。この開いたアルゴノートに、小さな RNA( はしご ) が組み込まれる。

いうことが分かりました。
また。
それぞれのシステムの役割を詳しく調べてみると、前半ではたらくHsp70システムはアルゴノートを一時的に開いた形にする
一方で、後半ではたらくHsp90システムは一時的に開かれた形を安定化し持続させる機能があることが分かりました。今回、明らかになったHsp70システムとHsp90システムのはたらき方の違いと協調動作のしくみは、
アルゴノートに限らず、様々なクライアントタンパク質に対しても共通であると考えられます。

50

51

高度細胞多様性研究センター

た。本研究で明らかになったRDR6の性質は「なぜ正常なmRNAはPTGS
Research Center for Cellular Dynamics

高度細胞多様性研究センター

Research Center for Cellular Dynamicsを制御しています。私たちは、様々な方法論を駆使し、非コードRNAの分子メカニズムをつぶさに明らかにしようとして

論文紹介

幹細胞制御
研究分野
Laboratory of Stem Cell Regulation

職

名

准教授（委嘱） Associate Professor

E-mailtanaka@iam.u-tokyo.ac.jp

URL

https://ncgm-regenerative-medicine.org

氏

名

取得学位

大学院担当（研究科・専攻）

田中稔 Minoru Tanaka

博士（農学）

新領域創成科学研究科・メディカル情報生命専攻

研究分野紹介本研究分野では、肝臓が障害を受けた際に起こる「再生」や「線維化」
といった組織リモデリングに焦点を当て、それらの制御機構を細胞間相互作用という視点から明らかにすることで、新規の診断法や治療法の開発につなげることを目指しています。

ルテランは肝前駆細胞を制御する新規機能マーカー分子である．
Differential expression of Lutheran/BCAM regulates biliary tissue remodeling in ductular reaction during liver regeneration
Yasushi Miura, Satoshi Matsui, Naoko Miyata, Kenichi Harada, Yamato Kikkawa, Masaki Ohmuraya, Kimi Araki, Shinya Tsurusaki, Hitoshi Okochi, Nobuhito Goda,
Atsushi Miyajima, Minoru Tanaka. Elife. 7. pii: e36572. 2018

肝 臓が重 篤または慢 性 的な障 害を受けると、肝 前 駆 細 胞（ L i v e r
Progenitor Cell: LPC）と呼ばれる増殖性と未分化性の高い細胞が出現し、肝細胞と胆管細胞の二方向性に分化することで再生に寄与すると考えられています。LPCの出現はあたかも既存の胆管が伸展してくるように見えることから細胆管反応とも呼ばれています。実際、LPCと胆管は多くのマーカー分子を共有するため、これまでのLPC研究の多くは胆管とLPCを区別することなく進められてきました。
さらに、肝障害の種類によってLPCの形態が大きく異なることから、LPC自体にもHeterogeneityが存在することが強く示唆されてきましたが、各障害間におけるLPCの性質の違いを規定する分子も不明でした。今回、我々は慢性肝炎モデルのLPCでは
Lutheran/BCAMという分子が高発現するのに対し、慢性胆管炎モデルのLPCではその発現が抑制されていることを見出しました。
さらに、障害肝よりLutheran強陽性のLPCと陰性のLPCを単離し、In vitroスクラッチアッ
セイや嚢胞形成アッセイで比較したところ、Lutheranの発現自体がLPCの運動能や管腔形成能を規定しているという結果を得ました。また、その作
用はインテグリンβ1シグナルの調節を介する可能性を示しました。
さらに、
LutheranのKOマウスを作製し、肝炎モデルを施したところ、胆管炎で見られるようなLPCの形態に変化しました。以上の結果から、Lutheranは肝障害の種類に応じて異なる発現様式を示す新規のLPCマーカー分子であり、その性状を規定する機能分子でもあることが明らかとなりました。本論文
は、これまで肝障害の病因に関係なく一様に扱われてきたLPCに対して、分子に基づく性状の違いを明確に示した画期的な論文です。

Our aim is to elucidate the regulatory mechanisms underlying tissue remodeling (e.g.‘regeneration’and‘fibrosis’) in liver diseases from the perspective of cell-cell interaction for the development of novel
diagnostic and therapeutic methods.

肝疾患における再生や線維化を制御するメカニズムを細胞間相互作用から解明する

Liver is known to regenerate upon drug-induced acute injury or
hepatectomy. However, when liver suffered from prolonged viral infection

切な肝再生が行われないばかりか、肝臓内にコラーゲンなどの線維が蓄積する肝線

or alcohol intake, impaired regeneration could cause fibrosis with excess

維化が進行し、やがては肝硬変、肝がんへと進展します。肝臓には肝機能の大部分を

collagen accumulation in the liver, eventually leading to cirrhosis and担う肝実質細胞（肝細胞）と、その他の肝非実質細胞群（類洞内皮細胞、肝星細胞、

carcinogenesis. Liver is composed of hepatocytes and non-parenchymal

胆管上皮細胞、血液細胞など）が存在します。
これらの細胞が互いにコミュニケーショ

cells including sinusoidal endothelial cells, hepatic stellate cells, biliary

ンを取り合うことで細胞社会が形成されていますが、その破綻が重篤な病態につながepithelial cells, blood cells and so on. Although these cells communicate

るものと考えられます。本研究分野では、生活習慣病の一環として近年患者数が増加

adequately with each other at steady state, forming “cell society”,

している非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）
を主な題材として、発症の起点となる

disordered communication could cause severe disease state. Therefore,

細胞死から発がんに至るまでの各プロセスにおける細胞間相互作用を紐解くことで、

we focus on the pathology of non-alcoholic steatohepatitis (NASH), andEpCAM 陽性の LPC は慢性肝炎モデル（上図）では Lutheranの発現が高く紡錘形であるのに対し、慢性胆管炎モデル（下図）では Lutheran の発現が低く管腔構造を形成しています。

Trop2の発現を指標とした胆管周囲付属腺細胞の同定
Characterization of Peribiliary Gland-Constituting Cells Based on Differential Expression of Trophoblast Cell Surface Protein 2 in Biliary Tract.
Matsui S, Harada K, Miyata N, Okochi H, Miyajima A, Tanaka M. Am J Pathol . 188(9):2059-2073. 2018

肝疾患の新規治療法の開発や再生医療への応用に資することを目指します。特に、

aim to elucidate the cell-cell interaction involved in the regulation of each

「幹/前駆細胞による肝再生」と「肝線維化」という２つの肝リモデリングに焦点を当

progression step from hepatic cell death to carcinogenesis. For the purposeてた研究を推進しています。

of developing novel therapy and regenerative medicine in chronic liver

肝臓で産生された胆汁を腸管へと排出する役割を担う胆管は、肝臓内

Trop2と呼ばれる細胞膜タンパク質がマウスおよびヒト肝外胆管のPBGで

diseases, we especially promote research on two liver remodeling, i.e.‘liver

部に存在する肝内胆管と肝臓と腸管を結ぶように存在する肝外胆管に分は発現しておらず管腔でのみ発現していることが明らかとなりました。次に、

fibrosis’and‘liver stem/progenitor cell-mediated regeneration’.

類されます。肝内胆管は複雑な樹状構造を形成しますが、肝外胆管には粘Trop2の発現を指標にマウスの肝外胆管からPBGを構成する細胞を単離液を産生する上皮細胞からなる胆管周囲付属腺（PBG）
が無数に存在しし、さらなる性状解析を行なったところ、単離したPBGを構成する細胞は、

ています。
また近年、
ヒトPBGにおいてBiliary Tree Stem/Progenitor Cell

幹細胞の指標の一つである高いコロニー形成能と管腔細胞への分化能（BTSC）と呼ばれる組織幹/前駆細胞の存在が報告され、その生理的役を有していることが明らかになりました。

割について注目が集まるようになりました。
しかし、PBGに関する研究は病本研究成果は、
これまで病理学的解析でしかその性質に迫れなかった

理標本を用いた組織学的な解析が主となっていたため、その細胞レベルでPBGの性質を細胞レベルで明らかにしたものです。今回、確立したPBGをの性状は未だに謎が多く残されていました。

構成する細胞の単離法は肝外胆管の組織再生の機構の解明だけでなく今回我々は、セルソーター(細胞分離装置)によるPBGを構成する細胞の単離法の確立することでPBGの性状の解明を試みました。その結果、難治性の肝外胆管がんの発症メカニズムの解明や肝外胆管がんモデルの作成へと繋がることが期待できます。

我々はNASH発症のプロセスを４つに分類して課題を設定しています。発症の引き金を引く肝細胞死として計画的ネクローシスを、肝線維化ではマクロファージサブセットと肝星細胞との相互作用を、肝再生では肝前駆細胞（LPC）を、肝発癌ではLPCマーカー群を中心に研究を推進しています。
マウス
（A）
およびヒト
（B）
の総胆管の免疫染色 . Trop2 の発現は管腔を構成する胆管上皮（矢尻）にのみ局在し PBG
（矢印）
では発現し
ていません。本研究は The American Journal of Pathology 誌の表紙に選ばれました .

We have focused on the pathology of NASH and set four research subjects: 1. Programmed necrosis. 2. Cell-cell interaction between macrophage subsets
and hepatic stellate cells. 3. LPC-mediated liver regeneration. 4. LPC markers as a candidate for therapeutic target of liver cancer.

5253

高度細胞多様性研究センター

高度細胞多様性研究センター

Research Center for Cellular Dynamics

肝臓は薬物による急性肝障害や肝切除を受けても再生する臓器として知られています。
しかし、長期にわたる飲酒やウイルス感染などにより慢性的な障害を受けると、適

Research Center for Cellular Dynamics

Elucidation of intercellular interactions relevant to liver regeneration and ﬁbrosis in liver diseases.

論文紹介

行動神経科学
研究分野
Laboratory of Behavioral Neuroscience職

名E-mailokuyama@iam.u-tokyo.ac.jp

URL

http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/okuyamalab/

氏

名

取得学位

大学院担当（研究科・専攻）

准教授 Associate Professor

奥山

輝大 Teruhiro Okuyama

博士（理学）

医学系研究科・分子細胞生物学専攻

助教 Research Associate

田尾賢太郎 Kentaro Tao

博士（薬学）

技術職員 Technical Staff

渡部

瑞穂 Mizuho Watanabe

技術職員 Technical Staff

中林

麻依 Mai Nakabayashi

研究分野紹介
多様な社会性行動を司る神経ネットワークの機能を、
オプトジェネティクスや神経生理学を駆使して解明しています。自閉症スペクトラムの病態解明や、「自我」を構成する神経メカニズムの理解へと繋がることを目指してい他人を記憶するための海馬の仕組み
Ventral CA1 neurons store social memory.
Teruhiro Okuyama, Takashi Kitamura, Dheeraj S. Roy, Shigeyoshi Itohara, Susumu Tonegawa Science . 2016 Sep 30;353(6307):1536-1541.

記憶には「誰が、いつ、どこで、どうした」という情報があります。その中でした。次に、
よく見知っている相手、あるいは見知らぬ相手と接触中の腹側「誰」という記憶情報に相当する「社会性記憶」は、脳の中でどのように貯CA1領域の神経活動を記録しました。その結果、ある一定数の神経細胞

蔵されているかの詳しい神経メカニズムが不明でした。
ヒトでは、記憶中枢集団がよく見知っている相手のみに強く反応することが分かりました。これ

である海馬を損傷した患者が他人の顔を24時間以上記憶できなかったり、はまさに「ジェニファー・アニストン細胞」
をマウスで見つけた初めての例でジェニファー・アニストンという女優を見た時にだけ興奮する「ジェニファー・

す。

アニストン細胞」が海馬で同定された点などから、社会性記憶も海馬に蓄そこで、光遺伝学的手法によりその細胞集団を人為的に活性化させた積されるのではないかと考えられていましたが、実験的に決定的な証拠は得ところ、マウスに忘れてしまった相手を思い出させることに成功しました。更

られていませんでした。

に、特定の相手についての記憶に、恐怖や快感の感情を人工的に付加すマウスには、
よく見知っている相手よりも見知らぬ相手に近づいていくとることにより、マウスはその相手を避けたり、相手に近寄ったりするようにな

いう生得的な性質があります。この特性を利用した社会性行動実験の結り、記憶を操作することで特定の相手に対する行動出力を制御することに果、
これまで機能が比較的未知であった、海馬の腹側領域、特に腹側CA1

成功しました。

領域の興奮を阻害したときに、社会性記憶に異常が現れることが分かりまます。
Revealing neural mechanisms underlying various social behaviors by optogenetics andphysiological methods, from the viewpoint of social memory engram in the hippocampus.

私たちヒトを含めた社会を形成する動物は、集団内の他個体の事を記憶し、そのそtechniques, we demonstrated that ventral CA1 (vCA1) pyramidal neurons in

れぞれの相手に対して、協調行動や敵対行動などを巧みに使い分けながら接する事

the hippocampus store social memory (social memory engram). Even if theで、適応的な社会を形成しています。当研究室では、他個体についての記憶、すなわ

memory seemed lost after long separation periods, optogenetic activation

ち「社会性記憶」
が海馬の腹側CA1領域にあることを発見し、更に、ある特定の社会of the engram can fully restore that social memory. Additionally, artificial

性記憶を保持するニューロン集団の興奮を、
オプトジェネティクス（光遺伝学）
で制御

association between social engram encoding the memory of a specificすることにより、記憶の人為的な書き換えに成功しました。現在は、記憶にどのように

individual with fear or reward events can elicit avoidance.

情動情報が付加されて、「 好き」や「嫌い」といった、個体と個体の関係性構築のため

On the other hand, one tiny dissonance in social memory can easilyに必須の感情要素が生成されるのかを、神経科学的に解明しています。
また、
自閉症

disrupt the appropriate social behavior, even in humans. Social impairments

スペクトラム障害は社会性コミュニケーション能力に異常を示す精神疾患の一つです

caused by genetic mutation, especially those related to familiarization

が、その神経メカニズムについては未知の点が非常に多く残っています。自閉症患者

with other individuals, are commonly exhibited by patients diagnosed

が社会性記憶にも障害を持つ事を足場に、病態原因の解明と新規な治療法の開発

with autism spectrum disorder. Autistic patients have difficulty either withを目指しています。

social memory itself, or showing typical behavior of social familiarity driven
by social memory. We attempt to reveal the mysterious underpinnings of

社会性行動中の腹側 CA1 ニューロンの活動を脳内微小内視鏡（エンドスコープ）で記録した。その結果、特定のニューロン集団が特定の個体を想起した際に特異的に活動することが分かった。

「見知ったオス」を配偶相手に選ぶメスの脳の仕組み
A neural mechanism underlying mating preferences for familiar individuals.
Okuyama T, Yokoi S, Abe H, Isoe Y, Suehiro Y, Imada H, et al.
Science . 2014 Jan 3;343(6166):91-4.

ヒトを含む多くの動物において、配偶者（性的パートナー）を選択する際に、「相手を知っているか否か」という社会関係が決め手になる例が数多くあります。例えば、一夫一妻を営むハタネズミの一種は、生活を共にするパートナー
を他の異性と区別して、積極的に性的パートナーとして受け入れます。私たち

For animals who form a society, it is crucial to remember and recognize

social memory in autism, while aiming at the ultimate goal of our lab — theは、高い社会性を示すメダカの社会構造を調べたところ、メスが「そばにいた

different conspecific individuals (i.e. having“social memory”), and exhibit

improvement of autism treatment.

オス」
を目で見て記憶し、その求愛をすぐに受け入れることを見出しました。

appropriate social behavior towards each other. Using optogenetic

さらに、
この配偶者選択行動における、求愛の拒絶と受け入れのスイッチ
ングに、
メス脳内の終神経GnRH3ニューロンが関わっている事を見出しましリアルタイムで社会性行動を全自動トラッキングし、社会性記憶を定量します。
また、た。
このニューロンの形態形成に異常を示す変異体メスや、レーザーで破壊行動実験中に、
オプトジェネティクスを用いて標的の神経細胞や神経回路の活動をしたメスは、「見知らぬオス」
を拒絶することができずに、すぐに受け入れてしまコントロールしたり、神経生理学的な手法で神経活動をモニタリングします。

います。一方で、
このニューロンが分泌するGnRH3ホルモンの機能が欠損しOur behavioral recording system automatically track mice social behavior

た変異体メスは、逆に「そばにいたオス」の求愛をすぐに受け入れませんでしto quantify social memory. During behavioral experiments, we use

た。
これらの結果から、
このニューロンが受け入れと拒絶を二相的に司っていoptogenetics to control the activities of target neurons and neural circuits,

る事がわかりました。

and in vivo physiological methods to monitor neuronal activity.

配偶者選択行動における、求愛の拒絶と受け入れを制御する神経メカニズムモデル。 終神経
GnRH3 ニューロンは、自己分泌した GnRH3 ペプチドを受容することで自発発火頻度を上昇させ、一方、神経活動が上昇することによって GnRH3 ペプチドの放出が促される。

また、終神経GnRH3ニューロンの電気的な活動を記録した結果、特定のオスが長時間そばにいた、求愛受け入れ状態の高いメスは、神経活動（自発的発火頻度）
が活発なことが分かりました。終神経GnRH3ニューロンは、自身が分泌するGnRH3ペプチドを受けることによって自発発火頻度が上昇することと併せて、ペプチドの自己分泌と自発発火頻度上昇の正のフィードバック
機構が、配偶者選択を行う際のスイッチの役割を担っていることが示唆され
ました。

54

55

高度細胞多様性研究センター

Optogenetic analysis of neural circuits for social behavior.

Research Center for Cellular Dynamics

高度細胞多様性研究センター

Research Center for Cellular Dynamics

光遺伝学による社会性行動を司る神経ネットワークの解析社会連携研究部門

公共性の高い共通の課題について、民間機関等と連携し、共同

Social Cooperation
Programs

で研究を行うことにより、研究所における教育研究の進展及び充実を図り、人材育成をより活発化させ、学術の推進と社会の発展に寄与することを目的としています。

The goal is to advance and enrich education and research activities, as well as to promote training in laboratories, thereby contributing to academic promotion
and social development by conducting joint researchwith private organizations on common issues of great
importance to the public.

幹細胞創薬社会連携部門
Laboratory of Stem Cell Therapy
分子病態情報学社会連携部門
Laboratory of Molecular Pathobiology

幹細胞創薬社会連携部門E-mailitohru@iam.u-tokyo.ac.jp

Laboratory of Stem Cell Therapy

職名

分子病態情報学
社会連携部門E-mailakiyama@iam.u-tokyo.ac.jp

Laboratory of Molecular Pathobiology

氏

名

取得学位

大学院担当（研究科・専攻）

職

名

氏

名

特任教授 Project Professor

宮島

篤 Atsushi Miyajima

理学博士

特任教授（兼任） Project Professor

多羽田特任准教授 Project Associate Professor伊藤暢 Tohru Itoh

博士（理学）

特任教授 Project Professor

秋山

特任助教 Project Research Associate

木戸

丈友 Taketomo Kido

博士（農学）

特任助教 Project Research Associate林

哲也 Tetsuya Tabata

取得学位

大学院担当（研究科・専攻）

博士（理学）

理学系研究科・生物科学専攻

徹 Tetsu Akiyama

博士（医学）

寛敦 Tomoatsu Hayashi

博士（農学）

研究分野紹介研究分野紹介肝臓等の組織の病態や再生のメカニズム解析より得られた知見を活かし、組織幹細胞や体性幹細胞を用いた再生

私たちは、炎症とがん化の分子メカニズムを明らかにすることを目標として研究を進めています。

医療の実現を目指した検討や、
これら幹細胞を用いた創薬等に関する研究を推進し、新しい治療法や薬の開発に貢The goal of our research is to understand the molecular mechanisms of inflammation andtumorigenesis.

献します。
Developing a new therapy utilizing stem cells and their derivatives based on basic understandings oforgan development, regeneration and diseases.

肝疾患や再生のメカニズムと幹細胞生物学の理解にもとづく、新たな治療法の開発と創薬

炎症、がん化

Inflammation and tumorigenesis.

From liver stem cell biology to stem cell therapy

私たちの研究室では主に以下のような研究を行っています。

社会連携研究部門

Social Cooperation Programs

functions such as metabolism and detoxification, and is also renowned

同定・分離・培養するシステムを開発してきました。
それら細胞間の有機的な相

for its tremendous regenerative activity. We are trying to elucidate

互作用の解析を通じて、肝臓の病態や再生のメカニズムの解明に取り組んで

cellular and molecular frameworks for development, homeostasis, andいます。

regeneration of the liver, taking advantage of our originally developed
methods to isolate and culture liver stem/progenitor cells (LPCs) and１．喘息をはじめとした炎症の研究

Asthma is a chronic inflammatory disorder of the airways. Most asthma

喘息は、気道に慢性的な炎症が起こっている病気です。喘息治療は吸

patients have mild-to-moderate disease that can be effectively treated

入ステロイドの登場により画期的に進歩しましたが、5～10％はステロイドwith steroids. However, approximately 10% of asthma patients respond

抵抗性です。このような難治性喘息の死亡率は喘息全体の約40％を占

poorly to steroids. These severe asthma patients account for 40% of

め、治療に必要な医療費は喘息全体の約30～50％を占めています。当the total cost for asthma care and 30%～50% of asthma morbidity. We

other types of liver component cells, and also of our knowledge and研究室では、難治性喘息の発症におけるRNA結合タンパク質Mex-3Bのare analyzing the role of the RNA-binding protein Mex-3B in steroid-

障害をうけた肝臓では組織幹/前駆細胞の活性化が誘導されると考えられexpertise on the mechanisms for cell-to-cell interactions including

役割を解析しています。

resistant allergic airway inflammation.

ていますが、
その実態が肝内の胆管上皮樹状組織のダイナミックな構造変化

cytokine signaling. We have recently revealed that the activation of● 胆管リモデリングのメカニズムと生理的意義の解明（胆管リモデリング）
であることを我々は発見・報告しました。
こうした現象の誘

LPCs under various conditions of liver injury essentially represents

導・制御メカニズムと肝再生における役割についての解析を進めています。

dynamic and adaptive remodeling of the intrahepatic biliary epithelial

２. Long non-coding RNA and cancer development

２．長鎖非コードRNAの機能と造腫瘍性Long non-coding RNAs (lncRNAs) are aberrantly expressed intissue “biliary(
remodeling”), a phenomenon which likely constitutes

長鎖非コードRNAは、癌を含む様々な疾病で発現異常が認められてい● 肝疾患モデル等を用いた幹細胞及び幹細胞由来分化細胞の薬効評価及び

the basis for robust liver regeneration. The underlying regulatory

作用機序の解明

mechanisms for as well as the modes of action of the biliary remodeling

ます。
さらに、いくつかの長鎖非コードRNAについては、癌の形成や転移

既にヒトへの臨床応用が進んでいる間葉系幹細胞や、幹細胞由来分化細胞

are currently under extensive investigation, which contributes to future等を用いて、マウス肝疾患モデル等に対する治療効果を検証するとともに、そdevelopment of novel diagnostic and therapeutic strategies to tackleの作用機序を明らかにする研究に取り組んでいます。

liver diseases. Based on our understanding of the mechanistic basis formany diseaseprogression and metastasis. We are investigating the role of lncRNAs inに重要な役割を果たしていることが明らかになってきました。当研究室ではcancer development.

長鎖非コードRNAの癌化における役割を研究しています。

liver pathogenesis and regeneration, we are also studying the efficacy

野生型マウスand the modes of action of mesenchymal stem/stromal cells (MSCs)

Mex-3B欠損マウス

and their derivatives to treat various disorders in the liver and otherorgans, with a primary focus on fibrotic diseases such as liver cirrhosis.

コントロール

炎症応答時

HE染色 Bar = 100 μm

58

conditions, including cancer. Accumulating evidence

indicates that some lncRNAs may play critical roles in cancer

59

社会連携研究部門

The liver is an essential organ for life with a multitude of critical

我々はこれまでに、肝臓の組織幹/前駆細胞をはじめとする各種構成細胞をSocial Cooperation Programs● 肝臓の病態・再生のメカニズムの解明

Our research is concentrated in the following areas:
１. Inflammation

研究倫理推進室

従来の「不正対策室」を拡充した組織として発足いたしました。研究倫理、研究推進、環境安
全対策、RI 管理などの役割も担わせ、計画的かつ効果的・効率的な研究活動を推進いたします。
各部門の主な業務は以下のとおりです

The Office was launched as an expanded version of the former “Anti-fraud Bureau”. It promotes well-planned, effective, and efficient research activity by taking responsibility for research ethics, research promotion, health and safety measures, and RI (Radiation Control),for example.
The main activities of each division are as follows.

Office for Research andEthics Promotion（１）研究倫理部門

１） 研究不正の通報・相談窓口
２） 不正発生の要因の把握並びに防止計画の策定、進捗管理
３） データ登録スキャンシステムの整備と運用●画像データスキャンによる不適切画像の洗い出し●論文生データの管理登録および公開

４） 全所員の研究不正防止にかかる教育活動●研究倫理セミナーの企画運営●論文相談（特に情報処理、定量法、適切な統計手法などについてのアドバイス）●統計処理、定量的実験技法の教育コースの企画（２）研究推進部門

１） 中央実験室の運営
２） 外部予算の情報収集と獲得のための企画立案
３） 所内の研究環境の整備、調整
４） アドバイザリーカウンシルによるヒアリングの運営

科学技術と倫理研究分野
Laboratory of Science Technology and Research Ethics
研究倫理部門Division of Research Ethics
研究推進部門Division of Research Promotion
環境安全部門Division of Health and Safety
RI 管理部門
Division of Radiation Control
中央実験室Central Laboratory
学生支援室
Student Support Office（３）環境安全部門

１） 環境安全対策全般（４）RI 管理部門

１） RI の管理運営(1) Division of Research Ethics
1) Hotline for scientific misconduct
2) Identification of the causes of misconduct, as wellas preparation and progress management of theprevention plan3) Development and management of the scanningsystem for data registration● Identification of inappropriate images by image
data scanning●
Administration, registration, and release oforiginal thesis data
4) Research activities aimed at the prevention ofscientific misconduct by all laboratory members● Planning and management of research ethics
seminars● Consultation for thesis preparation(intended to give advice on data processing,quantitative methods, and appropriate statistical methods)● Planning of education courses on statisticalprocessing and quantitative experiment methods(2) Division of Research Promotion
1) Administration of the Central Laboratory
2) Planning for collection of information on outside
financial resources, and for obtaining such resources3) Improvement and maintenance of the research
environment in laboratories
4) Organization of hearings by the Advisory Council(3) Division of Health and Safety
1) Health and safety measures in general(4) Division of Radiation Control
1) RI (Radiation Control) Management and administration

（2） Manuscript scan and data deposition. In IQB, it is

定量研では雑誌の掲載された論文の全てについて最終原稿

mandatory to submit an accepted manuscript and theassociated figures as well as all the raw data used toprepare the manuscript/figures to the Research Ethicsと作成に用いた実験生データを研究倫理推進室まで提出することが義務付けられています。この目的のために開発された

section. In February 2018, we introduced Manuscript Scan

MOD Systemが2018年2月に導入されたことにより、提出作「科学技術と倫理」

TECHNOLOGY AND ETHICS

このところ研究をめぐる倫理が問われる事態が相次いでいます。
しThese days, a succession of events have raised questions related

enabled time- and labor-efficient file handling and checking.

の図は独自の画像スキャンパイプライン(IQscan)による解析

Images contained in the submitted figures are scannedto ethics in research. However, this situation is not unique to Japan.

が行われ、不正な画像操作の跡がないかが確認されます。ま

研究に対する政治的な圧力も起きました。科学者のあり方について

In the past, research activities have suffered from political pressure
in many parts of the world. I am thinking about the way researchers

た、登録されたデータは第三者による検証や再利用が可能と考えています。

ought to behave.

かし、
これは日本に限ったことではありません。過去には世界各地でBEING HETEROGENEOUS
IN A HOMOGENIOUS GROUP

同質な集団に異質な存在をI hope to be heterogeneous—that is, to provide diversity—in a largely

同質な研究者が多い中で異質の存在でありたいと思います。

homogeneous group of researchers.
When transporting fish over long distances, it is considered helpful tomove multiple species of fish together. The lifespans of the fish canbe extended because they feel nervous I imagine that the same istrue for laboratories.
I believe that laboratory consisting only of experts in science andtechnology have the tendency to become narrow-minded. However, if
a person with a very different background were a member of the lab,
their co-workers would feel wary, and I believe that this would bringenergy to the laboratory.
Regardless of the time and place, scientific research tends to sufferfrom political pressure, as well as jealousy and vanity among fellow
researchers. However, these situations should not cause research
activities to become unethical. I hope to be a“heterogeneous fish,”so that the laboratory will continue to thrive.
At the same time, I hope to identify lessons from history and convey
them to the next generation of scientists, who will ensure the futureof research.

活魚を長距離輸送するためには、異質な魚を一緒に入れておくと効果的とか。魚たちも緊張感を持つとで、寿命が延びるそうです。研究
所も同じことではないかと考えます。
理系の専門家ばかりが集まった研究室では、どうしても視野狭窄に陥りがちなのではないでしょうか。そんな中に、極めて異質な存在がいると、「あいつは何だ」という警戒感が走るのではないでしょうか。
それが、研究所の活力になると考えます。
古今東西、科学研究には、政治的圧力や研究者の嫉妬・虚栄心がつきものです。それが倫理にもとるものになってはいけません。研究
所を生き生きと生存させるために、“異質な魚”でありたいと思います。
同時に、歴史に範を求めることで、これからの研究を支える若者たちに歴史の教訓を伝えていけたらと願っています。

彰

客員教授

NHKの記者を経て、名城大学教授、東京工業大学
リベラルアーツ研究教育特命教授などを歴任され、平成30年度4月より当研究所に着任

to IQB members). Image scanning service is also available
for manuscripts in preparation. In addition, the Research

析の手法についての相談に応じたり、不正の相談・通報窓口

研究推進部門Division of Research Promotion■ 研究推進部門

１） 中央実験室の運営

1） Operation of Central Laboratory２） 外部予算の情報収集と獲得のための企画立案

２） Planning for collecting and acquiring information on externalbudgetWe are also promoting collaborations with companies and otherresearch institutions and collaborative research with universities,
with a view to industrial use of results. We have opened an open
innovation laboratory as a form of corporate collaboration, as well
as planning and management of research exchange meetings withvarious companies. Currently, as one of them, we have established
TOBIC under the cooperation of Olympus Corporation.

成果の産業利用も視野に入れて、企業・他の研究機関との連携や大学との共同研究などを推進しています。様々な企業との研究交
流会の企画・運営だけではなく、企業連携の一つの形としてオープ
ンイノベーションラボを開設しました。現在、その一つとして、
オリン研究所内外に開かれた、透明性の高い研究組織を実現するため、ラボの閉鎖性を撤廃し、研究室の垣根を越えたオープンラボ化を進めるなど、研究者間だけでなく、一般の人々との間との研究交流を促進しています。
具体的には、デジタルサイネージを設置、議論スペースや機会の確

研究倫理推進室

Office for Research and Ethics Promotion

現を目指しています。
4） アドバイザリーカウンシルによるヒアリングの運営
外部委員会(Advisory Council)として、著名な外国人研究者４名、研究倫理部門では、定量研で行われる研究の公正さを確保することを目的として、以下に挙げるような活動を行なっています。
（1） 研究倫理セミナーの開催。研究における不正とは何なのか、研究が公正に行われたものだと認められるためにはどのような点に気をつける必要があるか、といった内容を啓蒙するためのpractices for research integrity are. Attendance to theseminars is obligatory for all IQB members. The first seminarin fiscal year 2018 (held on July 2nd) covered topics aboutan overview of scientific misconduct and appropriate
image manipulation. We plan to hold the second seminarin December, which will be about how to handle research
grants properly.

セミナーを1年に複数回開催しています。本セミナーは、定量研の構成員全員に参加が義務付けられています。2018年度
は第１回目のセミナー（7月2日開催）
で、研究不正についての概論と画像データの適切な処理方法についての講演を行いました。第２回セミナー（12月開催）では研究費の使い方につreports confidentially.

としての役割も果たしています。

これらの活動を通して、独創性と先進性を兼ね備えた研究所の実

To ensure the integrity of researches conducted in IQB, theResearch Ethics section performs various activities, including thefollowings.
（1） Research ethics seminars. We hold seminars several times
a year about what research misconduct is and what best

Ethics section provides consultation on image manipulation,
data processing and statistics, and accepts whistleblowing

究倫理推進室は論文作成時の画像操作、情報処理、統計解

保、サイエンスカフェ、サイエンススクール、
シンポジウムなどを開催

Division of Research Ethics

public for validation and re-utilization (currently open only

前の論文に対して行うサービスも提供しています。この他、研しています。

研究倫理部門order to ensure there are no signs of inappropriate image
manipulation. The deposited data will become open to

構成員を対象として公開されています）。画像スキャンを投稿

３） 所内の研究環境の整備、調整
池上

by IQscan, an image scan pipeline developed in IQB, in

なるよう外部に公開することを予定しています（現在は定量研

パス株式会社の協力のもと、TOBICを開設しております。

Akira Ikegami Visiting Professor& Original Data Deposition System (MOD System), which

業の効率化・省力化が果たされました。提出された最終原稿中

日本人研究者４名からなる「IQB Advisory Council」として設置ました。特に、組織運営・人材育成のあり方などについて、意見交換
やアドバイスを受けています。具体的には、①研究所の運営方針や施策の立案・実施状況等について評価、②各研究室が孤立すること無く、健全な運営を行っているか、③有期のPIのマネジメントに関する評価、をいただき、研究所運営に適切に反映しています。

３） Maintenance and adjustment of the research environment
inside IQB
In order to realize a highly transparent research organization open
to the inside and outside of the laboratory, we eliminated laboratory
closeness and promoted open laboratory transcending laboratory
boundaries, not only among researchers but also general We
promote research exchange with people.
Specifically, we are setting up digital signage, securing discussion
space and opportunities, science cafe, science school, symposium
and so on.
Through these activities, we aim to realize a laboratory thatcombines originality and advancedness.
4） Management of hearing by advisory council
As an external committee (Advisory Council), it was established
as “IQB Advisory Council” consisting of four distinguishedforeign researchers and four Japanese researchers. Especiallyexchange opinions and advice on organization management andhuman resource development etc. are received. Specifically, thefollowing are included: (1) evaluation on the management policiesof the laboratories and the planning and implementation statusof the measures, (2) whether each laboratory is performing soundmanagement without isolation, (3) evaluation on the periodic PI
management We receive it properly in the management of theresearch institute.

いての講演を予定しています。

62

63

研究倫理推進室Laboratory of Science Technology and Research Ethics

Office for Research and Ethics Promotion

科 学 技 術と倫 理 研 究 分 野（2） 論文スキャン・データ登録システム（MOD System）の運用。

様々な管理や制限が設けられています。
そのため、本部門では、定量

system of RI and offer it to researchers in IQB.

研所属の研究者がRIや放射線を使用した研究が安全にかつ適正に遂行できるように、安全管理体制を整え、その運営を行います。
業務として、RI実験施設および付帯設備や放射線測定装置の管理、作業環境測定管理、帳簿等の作成及び管理、RI管理、放射性廃棄物管理、利用者の放射線取扱安全教育などを行います。

中央実験室
Central Laboratory■外部委員会メンバー■Members of the external committee

Rodney Rothstein(コロンビア大学）

Rodney Rothstein (Columbia University)Frank Uhlmann（クリック研究所）

Frank Uhlmann (Click Research Institute)

Camilla Björkegren（カロリンスカ研究所）

Camilla Björkegren (Karolinska Institute)Susan Gasser（FMI ）

Susan Gasser (FMI)

荒木弘之
（遺伝研）

Hiroyuki Araki (Genetic Research Institute)

平野達也
（理研）

Tatsuya Hirano (Riken)

井ノ口馨（富山大学）

Kaoru Inoguchi (Toyama University)

松藤千弥（東京慈恵会医科大学）

Senya Matsufuji (The Jikei University)

実験動物の管理、可視化技術、ゲノム解析技術、質量分析技術な

IQB Central laboratory houses core facilities that support researchers

どの基盤技術を中央化し、大型研究機器を共同で利用することにwith an array of specialized equipment, technologies and services tofacilitate innovative science. We provide researchers inside/outside

より、研究の効率化及び高度化を図ることを目的に設置されました。

of IQB with techniques developed in Central laboratory.

また、開発された新規技術の学内外の研究グループへの提供を推
進いたします。
（１）動物室（１）Animal care core –provides the following services for researchers using mice.

マウスを使用する研究者に対し、下記の所内向けサービスを行って

１） Cleaning

います。

２） Embryo/sperm freezing for stock１） 個体化（クリーニング）

３） Generation of genetically-modified mice２）胚凍結・精子凍結、およびそれらの保存３） 遺伝子改変マウス作製（2）シークエンス室（2）Sequencing core

計３台の次世代シークエンサーと、一台の一細胞解析装置を配置

The Institute for Quantitative Biosciences plays an important rolein the analysis of genomic and epigenetic information, as well as

し、所内外の部局との連携のもとにゲノムやエピゲノム情報、ゲノhigher-order structures of genomic information. The Institute utilizes

ム高次構造情報の解析を担っている。特に、独自の解析パイプライ

環境安全部門three next-generation sequencers and a single cell analyzer toンも有しており、WetからDryまで幅広くカバーした解析が可能な体

perform these analyses and to develop our unique analytical pipeline,

制を整えている。

Division of Health and Safety

covering a wide range of wet-to-dry analytical techniques. In addition
to in-house research, the Institute collaborates with other research

状では環境安全管理室として機能し、環境安全本部の連携の下に、労働安全衛生法の定める安全衛生管理全般（放射線同位元素の管理を除く）
を遂行し、所の研究に関連する法規の遵法状況を監督している。活動内容は、化学物質・高圧ガス・機器・作業・作業環境の管理、安全衛生教育、安全情報の提供、事故防止、巡視・点研究倫理推進室

Office for Research and Ethics Promotion

検・その報告と記録管理、事故対応と事故報告、各種届出など多岐に亘る。このため随時所内に情報を発信する他、所や研究室に調査を行い、必要な報告、対応、指導を行っている。
また、研究室の求めに応じて助言、試薬や実験廃棄物の排出、安全対策などを広く行っている。

RI管理部門groups to perform high-quality genetic research.

（3）質量分析およびプロテオーム解析（3）Mass Spectrometry and Proteomics core –液体クロマトグラフィ・二段階質量分析法（LC-MS/MS）
によるプロ

enables researchers to investigate the complexity of proteomes by

テオーム解析を行います。定性解析だけでなく、安定同位体標識にoffering a wide range of qualitative and quantitative proteomics,
including the identification of proteins and their interactions, theよる定量解析や化学的架橋法を組み合わせた構造解析など、挑戦

analysis of post-translational modifications, the quantification

的な技術を含んだ様々なタンパク質解析を行っております。

of proteins using stable-isotope labeling, and more challenging
structural elucidation through chemical cross-linking.
研究倫理推進室This division includes obligation as the Environmental Safety
Office of IQB, which generally manages health and safety basedon the Industrial Safety and Health Act under the support of theDivision for Environment, Health and Safety of the University ofTokyo. The division also manages compliance with other laws
relevant to the research of IQB. Activities are wide ranging,including, “management of chemicals, gases, instruments,
operations and working environment”,“providing safety educationand safety information”,“measures for accident prevention”,“inspections, patrols, reports and their recordkeeping”,“accident
response and accident reports”,“filing of legal documents”, etc.
For the purposes, the division provides information as occasion
arises, checks laboratories and facilities, and makes necessary
reports, responses and directions. The division also widely carries
out advises, disposal of reagents and experimental wastes, andsafety measures on demand of laboratories.

（4）細胞解析室（4）Cell analysis core –細胞分画装置、細胞培養装置、DeltaVision顕微鏡、
クリオスタット

offers access to flowcytometry, cell culture, DeltaVision andなどを設置しております。

cryostat

Division of Radiation Control
It is needless to say that Radioactive Isotope (RI) is a very useful

放射性同位元素（RI）
は、生命科学の研究においてトレーサーとして

tool as a tracer in life science field. However, in handling it,

非常に有用なツールとなっています。
しかし、その取り扱いは、利用

various restrictions are casted by law in order to secure user and

者と公共の安全の確保する上で、放射線障害防止等の法律による

public safety. Our mission is to organize a safety management

64

65

Office for Research and Ethics Promotion

当部門は安全衛生管理全般を行うべく組織された。改組直後の現■ TOBIC (the university of Tokyo Olympus bioimaging center)
オリンパスからのご提供を受けて、最新の２光子顕微鏡、共焦点顕微鏡、

TOBIC (the university of Tokyo Olympus bioimaging center) – offers

解析後のフォローアップや新規テーマおよび実験系の立ち上げに関するaccess to a wide range of state-of-the art microscopes including two-

ご相談も随時受け付けております。お気軽にお問合せください。

design of the projects, from sample preparation methods

photon microscope, confocal microscope and fluorescent microscopes

蛍光顕微鏡を設置しています。
これらの顕微鏡を用いたコース、
セミナーもin collaboration with Olympus. TOBIC also holds technical courses/

開催しております。

seminars to provide researchers with innovative microscopy.

【所在地】
東京大学 定量生命科学研究所
生命科学総合研究棟B棟 311室
【問い合わせ】

多光子励起レーザー顕微鏡
multiphoton laser microscope
FVMPE-RSlnegishi [at] iam.u-tokyo.ac.jp

カルシウムレポーターGCaMP6fとチャンネルロドプシンCsChrimsonを発Calcium responses of Drosophila neurons expressing the calcium re-

現したショウジョウバエの神経細胞を588nmのダイオードレーザーで刺激

porter GCaMP6f and the channelrhodopsin CsChrimson were recorded

しながら、InSight DeepSee フェムト秒 レーザーを用いてカルシウム応答

by using InSight DeepSee femtosecond laser at 925 nm while photoactivated with Sapphire 588 LP diode laser at 588 nm. The images wereacquired on FVMPE-RS.

Student Support Officeb

本研究所の研究室には、様々な研究科の学生が所属しておりま

The laboratories that make up our research institute are home tostudents from a wide variety of graduate departments. The Student
Support Office not only offers a consultation center for these students
to discuss issues related to their research, but also regularly puts on
Research Report Meetings, where students are given the opportunity
to present their research to their peers, Invited Speaker Seminars,
and an Institute Retreat where our students and faculty are given
time to relax and facilitate the growth of professional relationships
outside of their respective laboratories.

す。学生支援室では、それらの学生の研究全般についての相談窓
口の運営のほか、学生が主体となって運営する「定期的な研究報告会」や「外部招聘講師によるセミナー」、「所内リトリート」等につい珪藻のノマルスキー像 (a) あるいは明視野像 (b) を IX83 で取得した。
The image of diatoms was acquired on IX83 with Nomarsky optics (a) or
bright field optics (b).

て支援していきます。

ショウジョウバエの2種の神経細胞を、それぞれ、GH146-QFとpB2453でTwo types of Drosophila olfactory neurons are visualized by expressing
QUAS-Tomato with GH146-QF（green）and UAS-mCD8-GFP with

■ 学生相談窓口の運営

発現誘導したQUAS-Tomato（マゼンタ）とUAS-mCD8-GFP（緑）で二重pB2453 (green).

標識した。画像はFV3000で取得し、Imarisで加工した。

The image was acquired on FV 3000 and processed with Imaris.

■ Management of the Student Counseling Center
We have set up at the Institute a consultation center completewith a dedicated e-mail address which you can contact at any
time to discuss issues related to your research, student/daily life,
career, or any other concerns that you might find yourself having a
hard time bringing up with the professors, seniors, and/or friends
in your laboratory. Even for those issues you might have a hardtime talking about face-to-face, we provide counseling services
entirely through e-mail, the contents of which are handled in astrictly confidential manner.

研究、学生生活、進路、
日常生活などの悩みや不安など、研究室の先生や先輩・友達には話しにくいことを専用のメールアドレスから相談できる窓口を設置、運営しています。直接は話しにくい悩み事も学生相談窓口用アドレスを通して相談できます。相談内容についての秘密は厳守されています。

共焦点レーザー顕微鏡
confocal laser microscope
FV3000

倒立蛍光顕微鏡
inverted fluorescent
microscope IX83

■ 定期的な研究報告会の開催■ 中央実験室プロテオミクスチーム■ The Proteomics Team, Central Laboratory

液体クロマトグラフィ・二段階質量分析法（LC-MS/MS）
によるプロテオー

Institute for Quantitative Biosciences, The Tokyo University
A facility equipped with a high performance liquid chromatographytandem mass spectrometry (LC-MS/MS), carrying out a comprehensive
analysis of proteins and serving the proteomics needs of the IMCB
scientists

ム解析

報告会を開催しています。研究能力だけではなく、その成果をプレ
ゼンする能力を高める良い機会となっております。
また、他分野の研究内容を見聞することにより、新たな気付きや発見が得られる可能性も拡がりま

研究倫理推進室

Office for Research and Ethics Promotion【業務内容】[Research content 1]

す。研究分野の垣根を越中央実験室プロテオミクスチームは液体クロマトグラフィ
・二段階質量分析法

The Proteomics Team enables scientists to investigate the complexity

えて交流を行うことにより、

of proteomes by offering a wide range of qualitative and quantitative（LC-MS/MS）
によるプロテオーム解析部門です。新規タンパク質や相互proteomics, including the identification of proteins and their interactions,

作用因子の同定、翻訳後修飾の解析といった定性解析だけでなく、安定同

the analysis of post-translational modifications, the quantification of

位体標識による定量解析や化学的架橋法を組み合わせた構造解析など、

proteins using stable-isotope labeling, and more challenging structural

挑戦的な技術を含んだ様々なタンパク質解析を行っております。
高精度かつ高感度な結果を得るためには、サンプル調製から分析機器およびバイオインフォマティクスに至る全行程の最適化が重要です。当チーム■外部招聘講師によるセミナー開催

To obtain accurate results and to detect them with high sensitivity,

学生からの要望によるセミナーの開催を支援します。業種やジャン

the choices of analytical methods and bioinformatics tools are highly

Michrom) を、検出を行う質量分析装置にOrbitrap VELOS ETD (Thermo

optimized. Our team is equipped with Zaplous advanced LC system

Fischer Scientific K.K.) を使用しています。
また、夾雑タンパク質の混入を(AMR) auto sampler and high performance liquid chromatography for

防ぐためにプロテオミクス専用の試料調製室（クリーンルーム）を完備してお幅広いネットワークの構築に寄与します。

elucidation through chemical cross-linking.
all steps in our proteomics workflows from sample preparations to

では、分離を行う高速液体クロマトグラフィ装置にAdvance LC (Bruker /■ Monthly Research Report Meetings
Research Report Meetings, which allow the students and young
researchers at our institute to present their research, are held once amonth, with the spotlight being placed on the students. This provides
students the opportunity to not only improve their research skills,
but also better their ability to present the results of said research.
Additionally, by being given the opportunity to hear about different
fields of research, students and young researchers alike will increase
their chances of making new connections and discoveries. By
having students go beyond the barriers of their individual fields ofresearch, these Research Report Meetings allow for the creation of awidespread network of knowledge/students/connections.

学生が主体となり、月に１度、学生や若手研究者を対象とした研究■Invited Speaker Seminars
We provide support for conducting seminars by request from ourstudents. No matter the industry or genre of research, we have set
up a system utilizing our various professors’many connections toanswer to our absolute fullest all students’requests.

ルを問わず、学生からの「この方の話を聞いてみたい！」という依頼に、当所の先生方のネットワークを駆使し、可能な限り協力する体制を整えています。

separation and the Orbitrap VELOS ETD (Thermo Fisher Scientific K.K.)

り、検出の難しい微量（～ng）
タンパク質の解析にも挑戦しています。
さらにmass spectrometry for detection. Sample preparations are carried out in

バイオインフォマティクスに特化した高性能計算PCを保有し、最先端の解析■所内リトリートa clean room specifically designed for proteomics work, thus eliminating

アプリケーションを導入するなど、研究目的に応じた解析を進めています。

impurities, namely, non-specific protein contaminants and enabling the

普段の研究環境から離れ

共同研究者のみなさまとは、
サンプル調製方法・分析方法・解析方法を綿密

detections of minuscule amounts of proteins at the nanogram levels.

に打ち合わせた上で実験方針を決定しています。プロテオミクスに初めて携

A high-performance computing environment with the latest software

わる方には、サンプリング方法の選択や解析原理などといったプロテオミク
スのフローを基礎からご説明いたします。
また、共同研究者を対象としたセミ■The Institute Retreat
We hand our students the reins to plan and run an Institute-wide
retreat, an opportunity to get away from their everyday research
environment and strengthen their connections with all members of
the Institute.

て、所内構成員が一同に介し親睦を深める機会を

applications allows us to provide personalized services to suit the diverse

学生主体で企画し、運用を

needs of our researchers. Prior to running the instruments, we hold a

行っていきます。

consultation with all our collaborators to decide on the experimental

ナーを定期的に開催し、最新技術や応用研究などをご紹介しています。

66

67

研究倫理推進室a

学生支援室

Office for Research and Ethics Promotionを記録した。

財務の状況
Basic Material

2,500,000

外部資金
Income from External Sources

2,270,096
2,008,973

2,000,517

2,000,000

965,214762,757

726,143

1,589,562
1,445,585

1,500,000

1,000,000

科学研究費助成事業
Grants-in-Aid for Scientific Reseach
1,708,078

602,620924,340

751,750

848,089

526,373665,303635,145434,741

440,155

2013

2014

1,419,999

412,205

運営費交付金Subsidies for Management Expenses

458,593534,194508,861

428,044

499,186

452,545

2015

2016

2017

500,000
380,542

0（千円 Thousand yen）

2011

486,0102012

15

233,726

1

41,930875,79012

45,21010

14,6907

16,0405

17,1201730,960

1

1,430

1

230

17

14,5702

17,16096

508,861

Year

基礎資料

24,506

11

327,4995

85,182

14

21,40647458,593

Building Extension Area
Main Building

Life Sciences Reseaech Building
Life Sciences Reseaech Building.B

68

69

基礎資料

General Reseaech Building 2F
Basic materian

Basic material

17Institute For Life Science Research and Education

Laboratory of Genetic Networks

Laboratory of Rare Disease ResearchLaboratory of Bioinfomatics and Computational Physics

Laboratory of Functional Nuclear Imaging

Laboratory of Stem Cell Regulation

Laboratory of Stem Cell Therapy

Advanced Research and Education Program
Cutting-edge Research and Education Program
Creative Research and Education Program
Integrative Research and Education Program
Unified Research and Education Program
Laboratory of Science Technology and Research Ethics

70

71

72