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第50巻50巻６号
６号 2004年〔話題の感染症〕
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2004〔話題の感染症〕 133

話題の感染症

ノロウイルス感染症：最近の研究の展開
Norovirus infection: some new developments in its research
なか

ごみ

中 込

おさむ

治

Osamu NAKAGOMI

像がより明確になるものと期待される。

要

旨
はじめに

ノロウイルスとは国際ウイルス命名委員会が決定したカリシウイルス科ウイルスの分類上の新しい

1999 年 4 月から施行され，2003 年 11 月に改正さ「属」名であり，従来 , ノーウォークウイルス，れた「感染症の予防および感染症の患者の医療に関ノーウォーク様ウイルス , 小型球形ウイルスする法律（感染症法）」に基づく感染症発生動向調（SRSV）などと呼ばれていた一群のウイルスが該当

査によれば，定点当たりの患者数が最も多い感染症する。一般報道でもノロウイルスが広く受け入れら

は 5 類 感 染 症 で あ る 感 染 性 胃 腸 炎 で あ る。 全 国

れてきているのは望ましい。食品衛生法に規定され3,000 カ所の小児科定点の患者数を基にした厚生労

る食中毒事件票中の「小型球形ウイルス」が「ノロ働省の調査研究班の推計によれば年間患者数は約

ウイルス」と改められた（2003 年）ことは，単な900 万人である１，２）｡ これを全年齢層に敷衍して考る用語の変更にとどまらず，わが国の食中毒統計がえると，感染性胃腸炎患者数は膨大なものとなり，ウイルス学的に厳密になったことを意味し，大きな毎年全国民の数人に 1 人の割合で，医療機関を受診進展である。さらに，国立感染症研究所が作成してする感染性胃腸炎患者が発生していることになろう｡

いる標準化した PCR 法の検査マニュアルは世界的

感染性胃腸炎は嘔気，嘔吐，下痢，発熱，腹痛な水準に照らして優れたものであり，わが国の当該分どを主症状とする症候群的診断名であり，多くの病野における国および地方公衆衛生研究機関の高い水原体で起こる。少なくともその半数以上が非細菌性準の反映である。ELISA による抗原検出法の実用レであることから，原因ウイルスの探索が精力的に進

ベルでの完成も間近い。ノロウイルスはウイルス性

められ，1972 年に最初の胃腸炎ウイルスとして発食中毒の 95% 以上を占める重要な病原体である。

見されたのがノーウォークウイルス，すなわち今日

また，ノロウイルスは乳幼児期から成人に至るまでのノロウイルスである３）。発見者はサバティカルをの幅広い年齢層における散発性および集団発生型胃利用し 6 カ月間の英国留学で修得した免疫電子顕微腸炎の原因である。分子細胞レベルでの研究から，

鏡法 immune electron microscopy（IEM）をはじめ

組織−血液型抗原の構造の一部がノロウイルスのレて未知のウイルスの探索に応用した米国国立衛生研

セプターになっているものと推定され，組織−血液究所の Albert Kapikian であった４）。

型抗原を消化管の粘膜上皮細胞に発現しない非分泌

振り返ってみるとノロウイルスの発見から分類と型個体がノロウイルス感染に対して先天的に抵抗性命名が確定するまで 30 年を要したことになる。ウイをもっていることが分かった。ノロウイルス研究は

ルスの分類と命名は，一見すると学者のペダントリー

今後ますます加速され，散発性ウイルス胃腸炎におのようであり，些細なことへのこだわりのようにみける臨床的意義を含め，ノロウイルス感染症の全体える。しかし，分類と命名というのは現実の世界で

長崎大学大学院 医歯薬学総合研究科 感染分子病態学講座〠 852-8523 長崎県長崎市坂本１− 12 −４

Department of Molecular Microbiology and Immunology
Nagasaki University Graduate School of Biomedical Sciences(1-12-4, Sakamoto Nagasaki-shi, Nagasaki)

（7）

134

モダンメディア 第50巻 ６号 2004年〔話題の感染症〕の誤解のない使用を企図した実用上の使命が大きがある。ノロウイルスとサポウイルスは並列して取い。国際ウイルス命名委員会 International Committee

り上げられることも多いが本稿では詳しい言及は避on Taxonomy of Viruses（ICTV）は「実用性のあるける。わが国のウイルス性下痢症研究者が作ったウイルスの分類体系は、その時代までに得られていワーキンググループでもノロウイルスとサポウイル

るそのウイルスについての情報に依存するものでスをまとめてヒトカリシウイルスと呼ぶのは誤解をあって，その時代に利用可能な最先端技術を反映し起こしやすいので極力避けるよう提言している５）。

て決められている」という基本姿勢をとっている５）。

２．小型球形ウイルスとノロウイルスの関係：食品

多くのウイルス同様，ノロウイルスの世界でも，電衛生法による食中毒事件統計

子顕微鏡での粒子ウイルス学 particle virology の時代から，遺伝子レベルでの同定が基本となるゲノム

ところで，2003 年 8 月 29 日には，食品衛生法等

ウイルス学の時代になっている。本稿ではこのノロの一部を改正する法律（平成 15 年法律第 55 号）の一

ウイルスの分類と命名，診断，臨床的・疫学的特徴

部が施行され，このときに食中毒事件票中の「小型について最近の知見を中心に解説する。

球形ウイルス」が「ノロウイルス」に改められた。
小型球形ウイルスすなわち small round-structured
virus（SRSV）がノロウイルスに名称変更になるこ

Ⅰ． ノロウイルスの分類とにより起こるウイルス学的同定の変化について，少し解説する。

１．ノロウイルスとカリシウイルス科ウイルスウイルス性食中毒に対する行政対応の中で病因ウウイルスの分類で重要なのは上位から下位に向イルスの同定に際し重要な役割を担っているのが地かって，「科 family」，「属 genus」，「種 species」の方衛生研究所である。ほとんどの地方衛生研究所で3 つ で あ る。 分 類 学 的 に み る と ノ ロ ウ イ ル ス

は，食品衛生法施行規則が改正され食中毒の病因物

Norovirus はカリシウイルス科ウイルス，学名では質に小型球形ウイルスが加えられてからこの方，小Caliciviridae（カリシヴィリダイと発音）というが，型球形ウイルスを検索する場合ノロウイルス検出用

その中に作られた新しいウイルス属の名前である。

プライマーを用いた核酸診断（RT-PCR 法）を行っ

名前の由来は Norwalk の最初の 3 文字に複合語をてきているのが実態である。すなわち，小型球形ウ作る場合に使われる連結辞 o により virus と結びつ

イルスというウイルスの粒子形態に基づく名称であけて 1 語にしたものである。

りながら本来の定義から離れ，ゲノム情報に基づく

カリシウイルス科ウイルスの中には表 1 に示す

核酸診断による検査で同定されていたのである。核

ように，ノロウイルス Norovirus 以外に 3 つのウイ

酸診断によって，形態学的名称である小型球形ウイ

ルス属がある。これらの中でヒトを自然宿主とし病ルスを使うことには問題はない。注意しなければな

原性を示すウイルスとしてはサポウイルス Sapovirus

らないのは，その逆がそのまま成り立たないことで表１ある。電子顕微鏡で観察した結果，小型球形ウイル

カリシウイルス科ウイルスの分類

スが観察されてもノロウイルスと診断してはならな

ウイルス属 Genus
ウイルス種 Species
ノロウイルス
ノーウォークウイルス
Norovirus
Norwalk virus

いのである。その理由は次の 2 点に要約される。第一は，ノロウイルスの診断はあくまでも遺伝子レベ

サポウイルス
Sapovirus

サッポロウイルス
Sapporo virus

ルでなされることが基本であるからである。今後他

ラゴウイルス
Lagovirus

ウサギ出血病ウイルス
Rabbit hemorrhagic disease virus
ヨーロッパ褐色野ウサギ症候群ウイルス
European brown hare syndrome virusが出てくるとすれば，ELISA による抗原診断であベジウイルス
Vesivirus

豚水疱疹ウイルス
Vesicular exanthema of swine virus
ネコカリシウイルス
Feline calicivirusとがありうるからである。電子顕微鏡で観察されたの検査法によってもノロウイルスと診断できるものる。理由の第二は，ノロウイルス以外のウイルスでも電子顕微鏡下に小型球形ウイルスと同定されるこウイルスはサポウイルス（サッポロウイルス）あるいはアストロウイルスであるかもしれないし，プラ（8）

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イマーのミスマッチにより増幅されなかったノロウ

ムのコーディングストラテジーを含めた塩基配列情

イルスであるかもしれない。今回の改正以前では，

報に加え，宿主域，病原性などさまざまな観点からこれらはすべて小型球形ウイルスとして報告されて定義される多元的 polythetic な概念である６）。

いた。しかし，今回の改正でノロウイルスと分類さ

種 は 分 類 学 の 概 念 上 の 存 在 で あ る の で， ノ ー

れるのは，核酸診断でノロウイルスと同定されたもウォークウイルス Norwalk virus というウイルス種ののみであり，統計に上がってくるものはウイルスを精製することはできない。精製できるのは具体的学的に確定したものとみなせる点が従来との大きなな実在物である株 strain である。実在の個体である違いであり前進である。

株と分類学上の最小単位である種を結びつけるのが一部の地方衛生研究所では核酸診断でノロウイル

通常の生物分類学では模式標本 type specimen であスが検出されなかった場合，検体を電子顕微鏡で観る。ノーウォークウイルス Norwalk virus というウ察をするところがある。このとき形態学的に小型球

イルス種に関して言えば，1968 年オハイオ州ノー形ウイルスが観察された場合はどうするのか。核酸

ウォークの小学校で急性胃腸炎の集団発生を起こし診断でノロウイルスが検出されず，電顕形態学的にたオリジナルの（またはそこからボランティアで継小型球形ウイルスが観察された場合は「ノロウイル

代した）ウイルス株，すなわちノーウォークウイル

ス以外の小型球形ウイルス」と記載されることにな

ス株が模式標本である。当然のことながら，1 つのる。繰り返しになるが，このようなウイルスは従来種を定義する模式標本は世の中にただ 1 つしか存在の統計では小型球形ウイルスとなっていたので，しない。

データの解釈に当たって注意が必要である。

世の中にただ 1 つしか存在しないウイルス株としこのようなウイルスについて，さらにサッポロウてのノーウォークウイルスと種としてのノーウォー

イルスやアストロウイルスのプライマーを使って検クウイルスの区別は紛らわしい。そこで，オリジナ

出を試み，あるいはアストロウイルスの分離を培養

ルのノーウォークウイルスは Norwalk/68 株などと細胞で試み，いずれかのウイルスが検出されたとす

書き表すことが推奨されている。イタリック体である。そうなれば，病因物質の種別は「その他のウイるかどうかはあまりあてにならない。細菌の学名のルス」となり，病因物質はサッポロウイルスやアス場合，少なくとも学術的文章の中では，これを常にトロウイルスなど個別に同定されたウイルス名が使イタリック体で表現するが，ウイルスの学名となる

われることになる。

とそこまで慣習は徹底していない。種や属を表す学名である Norovirus や Norwalk virus を Staphylococcus

３．ノロウイルスとノーウォークウイルス

aureus のごとく常にイタリック体で表現しなけれ

ノロウイルスはカリシウイルス科にある４つのウばならないという強迫観念にとらわれる必要はない。

イルス属の 1 つであり，ノロウイルス属の中で，今ノ ー ウ ォ ー ク 様 ウ イ ル ス Norwalk-like virusのところ唯一のウイルス種がノーウォークウイルス（NLV）という用語は，ノロウイルスという正式属

Norwalk virus である。ノーウォークウイルスは正名が決定するまで ICTV が暫定的に用いたことがあ式な分類上の種名であるので大文字で書き始め，まる。また，米国では長期間にわたり今日いうところ

たラテン語化された単語として扱われるので斜字体の種としてのノーウォークウイルスを表す単語とし（イタリック体）で書き表す。

て定着してきた。今後このノーウォーク様ウイルス

分類学上の最小単位は種 species である。ICTV

Norwalk-like virus（NLV）という単語を使う必要はは分類学 taxonomy 上の問題を扱うので，ICTV が全くない。

関知する最小単位はウイルス種 species である。種

結論としてノロウイルスとノーウォークウイルス

は，門，科，属とともにいずれも分類学上の抽象的のどちらを使うのが正しいのか。今のところ一属一概念であって，個別のもの（ウイルス）ではない。

種であり，種レベルの違いを定義する特徴は記載さ

ウイルス種をどう定義するかはウイルス研究に応用れていない。したがって，どちらを使っても同じ一できる時代の先端的技術と考え方が反映される。最群のウイルスを意味する。現役のウイルス性下痢症

近の ICTV の考え方によれば，ウイルス種とはゲノ研究者のほとんどは，分類学上の体系的整合性を重

（9）

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モダンメディア 第50巻 ６号 2004年〔話題の感染症〕

視するより，ノーウォークウイルスという単語をgenogroup II（GII）とに大別できることが明らかに

ノーウォークウイルス株（Norwalk/68 株）と同様なった。オリジナルのノーウォークウイルス Norwalkのものとして認識してきた背景があるため，ノロウ

virus [M87661]（Hu/NV/NV/1968/US） と サ ザ ン

イルスに乗り換えたいという心理的状況であろう。

プトンウイルス（Southampton virus [L07418]（Hu/

そこで，de facto な標準的用法としてますますノロ

NV/SHV/1991/UK）は湾岸戦争の時に分離されたウイルスが多用されると思われる。

デ ザ ー ト シ ー ル ド ウ イ ル ス Desert Shield virus[U04469]（Hu/NV/DSV395/1990/SR）とともに GI

４．ノロウイルスを構成する多様なウイルス株に属するウイルスであり，ローズデールウイルス

ノロウイルスは培養することができない。培養すLordsdale virus [X86557]（Hu/NV/LD/1993/UK），

ることができないウイルスにとってはゲノムの塩基

メキシコウイルス Mexico virus [U22498]（Hu/NV/

配列情報は決定的重要性をもつ。その意味で 1993

MX/1989/MX），ハワイウイルス Hawaii virus [U07611]

年の米国の Jiang ら７）によるオリジナルの Norwalk

virus（Norwalk/68 株 ） と 英 国 の Lambden ら

８）（Hu/NV/HV/1971/US），スノーマウンテンウイルスにSnow Mountain virus [L23831]（Hu/NV/SMV/1976/

よる Southampton virus（SHV/91 株）の全塩基配列

US）などは GII に属するウイルス株である９，10）（図１）。

決定の影響は大きく，その後の 10 年間におけるノヒトに由来するノロウイルスに関するかぎり，多ロウイルス研究の基礎を築いた。

様なノロウイルス株も genogroup の上からはGI

ノロウイルスの分子疫学的研究から得られた最もと GII におさまるが，ウシやブタに由来するノロウ

重要な知見は，ノロウイルス株間のゲノムレベルでイ ル ス の 解 析 が 相 次 い で 進 み， こ れ ら は 新 し いの多様性が著しいということである。しかし，このgenogroup すなわち第 3 や第 4 の genogroup（GIII お

多様性も , 最初はよく保存されている RNA ポリメ

よび GIV）に属すると解される。1976 年英国のニューラーゼ領域で，次いでウイルス粒子の抗原性を担っベリーでウシから電顕観察により発見されたカリシて い る カ プ シ ド 領 域 で も，genogroup I（GI） と

ウ イ ル ス で あ る ニ ュ ー ベ リ ー ウ イ ル ス Bovine�����������

������������Norwalk/68/US�����������KY-89/89/JP���������
������������Southampton/91/UK���������
������������Desert Shield/90/SR���������
������������Chiba407/87/JP�����������
�������������������������������������
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������������������������������������������
��������������������������������������������
�������������������������������������������
������������������������������������������

������������

������������Hawaii/71/US���������
������������Melksham/89/UK�����������SnowMountain/76/US���������
������������������������������������������Mexico/89/MX���������
������������Bristol/93/UK�����������Lordsdale/93/UK���������
���������������������������������������
��������������������������������������
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�������������������������������������������
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���������������������������������������������
�������������������������������������������
�������������Alphatron/98/NE�����������

ノロウイスルス［属］
ノーウォークウイルス［種］

図１ ノロウイルスの分類
ノロウイルスの分類を模式的に示した。Genogroup より下位の分類は研究者の間で一般に genotypeと言い習わされており，分子疫学的に重要であるにもかかわらず統一的なナンバリングはない。ここに紹介したのは国立感染症研究所の片山和彦博士のご教示によるものである。なお，太字は著者が歴史的に有名な株であり，よく知られていると判断したものである。

（ 10 ）

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enteric calicivirus [AF097917, AF097918]（Bo/NV/

下に直径約 30 nm の表面構造があいまいなウイル

Newbury2/76/UK）は，ゲノムの塩基配列解析のス粒子として観察される３）。ウイルス粒子は塩化セ

結果ノロウイルス属のウイルスであると判明した

シウムの平衡密度勾配遠心法で 1.33 〜 1.41 g/cm3

が，その genogroup は GI と GII とも異なり，GIIIの浮上密度を持つ３）。

に属するものであると提案されている 11）。わが国

ノ ロ ウ イ ル ス の ゲ ノ ム は プ ラ ス 鎖 1 本 鎖 RNAで発見されたブタカリシウイルス Swine calicivirus

で， こ の 上 に 3 つ の 翻 訳 領 域（open reading[AB009412]（Sw/NV/Sw43/1997/JA） は GIV の 候

frame）がある。ゲノムの 3 末端にはポリ A テイル

補であるが付加され，全長は約 7.7 kb である７，８）（図２）。5。宿主はブタであるが胃腸炎の原因ウ

12）

イルスと思われ , 豚水疱疹ウイルス感染症のような末端側の ORF1 はヘリケース，5末端結合タンパ

全身性疾患とは異なる。自然宿主が異なるだけでは

ク VPg，システインプロテアーゼ，RNA ポリメラー

なく，病原性なども異なるところが見つかれば，ゼなどウイルスの複製に必要な非構造タンパク質のgenogroup のレベルの違いではなく，種のレベルで前駆体となる巨大なポリプロテインをコードする。

の違いという可能性も出てくる。違いが genogroup

ORF2 は分子量約 6 万の構造タンパク質であるカプのレベルであれば，研究者間のコンセンサスが得ら

シドタンパク質をコードしている。ORF1 と ORF2

れればよく，種のレベルでの違いとなれば ICTV のの間および ORF2 と ORF3 の間には塩基のオーバー決定によらなければならない。

ラップがある。ORF3 は塩基性アミノ酸に富んでい著者は今後このようなウイルスがいろいろな動物

る機能不明の構造タンパク質をコードしている。バから検出された場合にブタカリシウイルス，ウシカ

キュロウイルスでウイルスタンパク質の発現を試み

リシウイルス，... と名前をつけて呼ぶのは，ヒトカる場合 ORF3 も同時に発現させないと粒子形成が効

リシウイルスが適切ではないのと同様に，適切な命率的に起こらないようである。

名ではないと思う。ブタカリシウイルスが適切でな

ノロウイルスは培養細胞を用いて感染価を測定す

いのは，豚水疱疹ウイルスというブタのカリシウイ

ることができない。したがって，ノロウイルスの物

ルスがノロウイルスとはっきりと異なるベジウイル

理化学的安定性に関する情報は断片的である。ボラス属のウイルスとしてすでに存在するからである。

ンティアによる実験ではノロウイルスは pH 2.7 のネコからノロウイルス属に入るウイルスが検出され環境下では室温で 3 時間安定，20% エーテルに対したとして，これをネコカリシウイルスと呼ぶわけにて 4℃で 18 時間安定，60℃ 30 分間の加温で感染性はいかないことは明らかであろう。

を失わないことが報告されている 13）。通常の上水道の塩素消毒では塩素濃度で 3.75 〜 6.25 mg/l（遊Ⅱ． ノロウイルスのウイルス学

離残留塩素濃度で 0.5 〜 1.0 mg/l）の処理を行うが，ノロウイルスはエンベロープを持たない小型の消失させるためには塩素濃度 10 mg/l の処理が必要

RNA ウイルスであり，陰性染色すると電子顕微鏡

である 14）。ノロウイルスは塩素に対する抵抗性と

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ノロウイルスはこれに対して安定であり，感染性を

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カプシド タンパク領域を増幅するプライマー
GI: COG1F/G1-SKR 381 bp
GII: COG2F/G2-SKR 387 bp

図２

ノロウイルスゲノムの構造

HEL：ヘリケース，VPg：5 末端結合タンパク，PRO：システインプロテアーゼ，
POL：RNA ポリメラーゼ，CP：カプシドタンパク質（ 11 ）

138

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いう点でみるとポリオウイルスやロタウイルスより

簡 便 性 と 多 数 検 体 の 処 理 能 力 の 高 さ（highも強いと言える。

throughput）のゆえに，期待を持たれるのが ELISA
による糞便検体からの抗原の検出法である。これはⅢ． ノロウイルスの実験室診断

モ ノ ク ロ ー ナ ル 抗 体 を 捕 捉 抗 体 と し て ELISA プ

ノロウイルスの確定診断はウイルスゲノムを標的てバキュロウイルスベクターで発現させて作ったウとした RT-PCR 法による核酸診断が原則である。電イルス様中空粒子 virus-like particles（VLP）に対す

子顕微鏡によるウイルス粒子の検出は主流の地位をる抗体を検出抗体とするものである 17，18）。従来の臨退いた。核酸診断は，ノロウイルスのゲノムが非常

床検体によるテストでは非特異反応が多く難点とさな多様性に富むためプライマーの設計が難しく，検れていたが，最近改良が加えられ非特異反応が著名

出もれとなる検体が相当数あったので，熟練した電に減少したとされている。

レートの固相に吸着させ，組換え DNA 技術を使っ顕技術がある場合には，RT-PCR 法で陰性の検体について電顕検索をするという補完的な使われ方がさ

Ⅳ． ノロウイルス感染症の疫学れることがある。
核 酸 診 断 に 当 た っ て， プ ラ イ マ ー は 従 来 か ら

ノロウイルスは疫学的にみると , 学童期以降成人

RNA ポリメラーゼ領域の塩基配列をもとに設計さのウイルス性胃腸炎の集団発生またはウイルス性食れてきたが，最近，わが国の研究者によりカプシド

中毒の原因ウイルスとして最も重要なウイルスであ蛋白領域を増幅できるプライマーが設計され，ノロ

る 19）。わが国の場合 , ノロウイルスによるウイルス

ウイルスの検査診断が大きく進歩した 15）（図２）。

性食中毒は生カキの喫食によることが多く，毎年

RT-PCR 法で増幅された PCR 産物はこれがノロウ

11 月から翌年の 4 月にかけて頻繁に発生する。ノイルスに特異的なものであることを確認して診断がロウイルスはウイルス性食中毒の 95% 以上の原因確定する。この確定検査には，通常特異的なプローとなり , 食中毒全体の中では , 事件数の約 12％で年ブを用いたサザンハイブリダイゼーションまたは塩間約 250 件 , 患者数では約 20％で年間約 8,000 人を

基配列の決定による占める（図３）。ノロウイルスによる食中毒は 1 件。

16）

リアルタイム PCR は , 機器，試薬が高価である

当たりの患者数が多いことから食中毒事件としてもが，RT-PCR 法の 1st PCR よりも検出感度がよく，公衆衛生上重要な問題となっている。しかし，1 件

PCR における増幅産物に蛍光プローブが高い特異当たりの患者数が 100 人以上に及ぶ大規模な食中毒性で反応するので，DNA の増幅と定量が同時に行

が，食材として汚染されていた生カキの喫食によりえるという特徴がある。さらに原理的にハイブリダ

起こることはまれで，大規模な食中毒はノロウイル

イゼーションも同時に行われるので，電気泳動や確スに感染している調理人等が手を介して食品を汚染

認試験も行う必要がなく，その分短い時間で結果がさせ，この汚染食品を多数の者が摂取することによ得られる。食中毒発生事例での検査などに威力を発り発生するというパターンが多い（図４）。

揮する。

ウイルス性食中毒

ノロウイルスは貝の体内では増殖することはない

事件数

患者数

12％ 250件

20％ 8,000人

ウイルスによる汚染
カキ：通常複数ウイルス株（塩基配列が複数）
その他の食材：単一ウイルス株（塩基配列は1つ）

食材

細菌性食中毒図３

88％ 1,800件

80％ 32,000人

調理人

食事

摂食者が発症

調理人が感染者

わが国のウイルス性および細菌性食中毒の概要

単一ウイルス株（塩基配列は1つ）
発症者が多数になることがある

厚生労働省の発表による平成 12 年度のデータをもとに概数としてまとめた。

図４（ 12 ）

ノロウイルスによる食中毒の 2 つのパターン

モダンメディア 第50巻 ６号 2004年〔話題の感染症〕 139

ので，生食に当たり新鮮であるかどうかはノロウイ

るロタウイルスと並んで主要な病因であろう。

ルス食中毒の発生とは関係ない。カキなど二枚貝の生息域がノロウイルスに汚染されると，ノロウイル

Ⅴ． ノロウイルス感染症の臨床像

スを体内の中腸腺に蓄積することが原因である。
また，ヒトからヒトへの感染によるノロウイルス

ノロウイルスは糞便経口伝播により感染し，24

胃腸炎の集団発生も症例の重症度よりも患者数が多〜 48 時間の潜伏期の後，突然の嘔気（79％），嘔吐

数に及ぶことから密集した環境下での集団生活の場（69％），下痢（66％）で始まる急性胃腸炎を起こ

では大敵である。2003 年 5 月にイラクに進駐したす。その他の症状の発現頻度は腹痛
（30％）
，頭痛

アメリカ軍兵士の間で数週間の間に 2,500 人以上の（22％），発熱（37％），悪寒（32％），筋肉痛（26％），

患者が出るノロウイルス感染症の集団発生が起こっ咽頭痛（18％）であり，下痢が血性になることはなたという。軍隊のほか，学校，寄宿舎や寮などで集い 23）。

団発生の事例が多い。

感染性は非常に強く，10 〜 100 個のウイルス摂

ノロウイルスが乳幼児や成人の散発性下痢症の原取で感染が成立するらしい。ボランティアにノー因となっていることがしだいに明らかにされてきてウォークウイルスを実験的に感染させると , 約 50％いる。フィンランドでの疫学調査によれば乳幼が発症し , 小腸に限局して絨毛の萎縮や上皮細胞の児期の急性胃腸炎ではノロウイルスが約 15%，重症脱落などの病理組織学的変化が見られる 23）。疫学

例では約 10% といずれもロタウイルスに次ぎ，ア的研究によれば，吐物が乾燥し，エアロゾルとなっデノウイルスより多い第 2 の病因である （図５）。

て経口的に摂取されて感染が起こることもある24，24a）。

また，感染症情報センターに集積される病原体検出

症状は一般に軽症であり，脱水により重症化するこ情報として，散発例に限定したノロウイルスの全国とはまれである。また発熱も 38℃を超えることはでの検出状況が報告されている。2000 〜 2003 年

ほとんどない。ボランティアでの実験感染によるとに報告された 2,056 例のノロウイルスの年齢分布を消化管運動が低下し，胃から小腸への食物の移動が見ると，1 歳が 515 例（25％）と最も多く，次いで 0

停滞することにより，嘔気および嘔吐が起こる。症歳 362 例（18％），2 歳 241 例（12％），3 歳 154 例（8％）

状の持続は短く通常 1 〜 2 日で回復し慢性化すること年齢が進むにつれ漸減している。この年齢分布は

とはない。

20）

21）

22）

ロタウイルスの場合とよく似ており，ここからもノ電顕観察によれば，ウイルス排泄は症状出現ととロウイルスが乳幼児の胃腸炎の原因として重要な病もに始まり 3 日ほど続く。しかし電顕より検出感度原体であることがわかる。

が優れている RT-PCR 法によれば，便中へのウイル

成人の散発性胃腸炎でも 10 〜 15% がノロウイル

ス排泄は 7 〜 14 日間続く。また，約 50％が不顕性

スによるものと推定され，やはり 10 〜 15% を占め感染である。

Ⅵ． ノロウイルスに対する免疫と抵抗性
重症度スコア14以上の
急性胃腸炎
すべての急性胃腸炎

抗体による病後免疫が成立するかどうかは，ワクチンの研究開発にとって非常に重要な出発点であノロウイスルスる。ノロウイルス感染症は典型的な hit-and-run 型

9%の急性粘膜表面感染症である。ノロウイルスに対す

ロタウイルス 24%

る免疫と抵抗性に関するボランティアを使った感染
ロタウイルス 68%
n=816

図５

ノロウイスルス
14%

実験の結果は次の 2 点に要約される。
第 1 は 6 〜 14 週間持続する短期のおそらく血清

n=56

フィンランドの乳幼児（2 〜 24 カ月）コホートにおける急性胃腸炎の重症度と起因ウイルスの相対頻度（文献 21 をもとに作成）

型特異的な免疫である。ノーウォークウイルスの感染後にできた免疫がノーウォークウイルスの再感染に防御的に働くが，ハワイウイルスの感染に対して（ 13 ）

140

モダンメディア 第50巻 ６号 2004年〔話題の感染症〕

A抗原
N-アセチルガラ
クトサミン
D-ガラクトース

H1型糖鎖

α1,2結合B抗原

H2型糖鎖

Galβ1, 3GlcNAc
Fuc

Galβ1,4GlcNAc
FUT2

α1,2結合FUT1=Se 酵素Fuc=H 酵素

α1,2-フコース転移酵素（α1,2FUT）唾液中の H 抗原を合成するのに必須

FUT2 の変異による不活化

非分泌型個体（nonsecretor）

分泌型個体（secretor）

腸管上皮のABH型抗原なし
日本人：約16％
ヨーロッパや北米：約20％

図６ 組織−血液型抗原と分泌型・非分泌型個体のなりたち

は感染防御効果を示さないという意味で血清型特異く，B 型の個体が感染する割合が低いという報告が的な免疫である。また，この同一のウイルスに対すある 26）。また，ノーウォークウイルスを昆虫細胞る免疫の持続は時間とともに減弱する。

で発現させて作ったウイルス様中空粒子 VLP は

第 2 は長期間にわたる免疫あるいは抵抗性であABH 型抗原を粘膜上皮細胞に発現している分泌型る。ノーウォークウイルスに感染しなかったボラン

個体の腸管上皮細胞には結合するが，これを発現しティアが，免疫があっても当然消えていると思われていない非分泌型個体の腸管上皮細胞には結合しな

る 1 年以上たった後で，再びノーウォークウイルスい 27）。そこで，ノーウォークウイルスに感染しなの暴露を受けても感染しないという感染に対する抵い抵抗性を持った個体は，この非分泌型個体ではな抗性である。つまり，一見抗体の存在と感染が起こかろうかという仮説のもとに 77 人のボランティア

るかどうかが関連しないようにみえる。一方，パナを使ったノロウイルスの感染実験が行われたので，マで行った疫学的調査によると，抗体の存在と感染

その概要を表２に示しながら紹介する 28）。

への抵抗性がよく相関するという結果が得られている

いろいろな量のノロウイルスを投与された 77 人

25）。

のボランティアのうち 44％に当たる 34 人が発症し，

第 2 の免疫，すなわちノーウォークウイルスに感56％に当たる 43 人には発症が見られなかった。こ染しない抵抗性を持った個体があることについて，の結果を被検者が FUT2 遺伝子が不活化している非

最近，組織−血液型抗原 histo-blood antigen との関

分泌型個体であるか，分泌型個体であるかという観連性を突破口に新たな展開がみられる（図６）。

点からみてみると，非分泌型個体である被検者は，ABO 型抗原やルイス型抗原は H 型抗原前駆多糖体

大量のノロウイルスを投与された者も含めて 22 人にフコースが付加されたものが基本骨格となるが，全員が感染をまぬかれた。一方，分泌型個体である

この反応には FUT1 と FUT2 という遺伝子座の産物

55 人の被検者は 62％に当たる 34 人が発症し，38％であるフコシルトランスフェラーゼという酵素が関与する。FUT2 がコードするα 1,2-フコース転移酵
素は唾液中の H 抗原を合成するのに必須であり，

表２

この遺伝子座に変異があると，ABH 型抗原が粘膜上皮細胞に発現せず，唾液中にも分泌されない非分泌 型 個 体（nonsecretor） と な る。 血 液 型 と ノ ーウォークウイルスに対する感受性に関しては O 型の個体がノーウォークウイルスに感染する割合が高

ノロウイルスの実験的感染における発症の有無と分泌型・非分泌型個体との関連性
発

症

未発症

合

計

全ボランティア 34（44％） 43（56％）

77

分泌型個体

34（62％） 21（38％）

55

非分泌型個体０（０％） 22
（100％）

22（文献 28 をもとに作成）（ 14 ）

モダンメディア 第50巻 ６号 2004年〔話題の感染症〕 141に当たる 21 人には発症が見られなかったという結分子疫学的研究の爆発的進展が時代を再びウイルス

果になった。なお，RT-PCR の検出限界を基準とし粒子を直接見ることのないゲノムウイルス学へと推て，この検出限界量の 1 万倍から 1 億倍のウイルスし進めてきた。ノロウイルスという属名の決定は再量まで変化させて感染率を見たが，どの投与量でもび象徴的な出来事である。

感染者の割合は分泌型個体の 50 〜 69％で大きな変

ノロウイルスの最も大きな特徴はゲノムの多様性化は見られなかった。これはノーウォークウイルスであり，これが RT-PCR による核酸診断の障壁とが非常に微量でも強い感染性を示すという以前からなってきた。ICTV が関与しないウイルス種より下の知見に合致するものである。

位の分類に関して genogroup が国際的な合意に達

分泌型個体すなわち先天的抵抗性を持っていないしている。その下位に類似のウイルス株のまとまり

被検者の感染と粘膜免疫の関係を調べた結果は興味があることもこの分野の研究者が等しく認識すると深 い。 分 泌 型 個 体 で 感 染 を ま ぬ か れ た 者 は ノ ーころである。今のところナンバリングのしかたが一

ウォークウイルスに特異的な唾液中の IgA 抗体が致していないので，統一に向けての国際的な協調がウイルス投与後 2 〜 3 日のごく初期にのみ上昇し，期待される。最近，文献９の命名に従って GII 4 に

1 週間後にはベースラインに戻っていることがわ分類されるブリストルウイルスやローズデールウイ

かった。すなわち，感染後おそらく免疫記憶に基づ

ルス類似のウイルスがヨーロッパに急増していると

くすばやい特異的 IgA 抗体が粘膜表面に出現し，報告された 29）。国際的なネットワークによる分子イノキュラムのウイルスを中和することにより感染

疫学的監視がますます重要視されてくるであろう。

からまぬかれるものと思われる。一方，分泌型個体

このようなグローバルな巨視的な監視とあいまっで感染した被検者は，ウイルス投与後 5 日以降にて，ノロウイルスに対する先天的抵抗性や免疫の成なって特異的 IgA 抗体が粘膜表面に出現し，投与 2

立についても著しい進歩が起こりつつあり，ノロウ

週間後にピークに達することがわかった。すなわ

イルス感染症の全体像がより明確になるものと期待

ち，ウイルスを投与される前には感染を防御できるされる。

特異的抗体がなく免疫学的一次応答が起こったもの

文と思われる。これらの実験結果はノロウイルスに対するレセプターを欠き，先天的に抵抗性の個体が存

献１）永井正規 : 感染症発生動向調査に基づく流行の警報・注
意報および全国年間罹患数の推計−その 1 −．定点サーベイランスの評価に関するグループ研究報告書 , 2002．
２）永井正規 : 感染症発生動向調査に基づく流行の警報・注
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在するという仮説を支持するとともに，過去の感染による免疫記憶がすばやく起こり感染を防御できること，したがって，ワクチンによる防御が可能であることを示唆している。

おわりに今日のノロウイルスのプロトタイプとなるノー
ウォークウイルスを発見した Kapikian は，ウイル
ス粒子を直接見ることなく培養細胞での細胞変性効

27-nm par ticle associated with acute infectious
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栄賢司，武田直和，田中智之，牛島廣治：カリシウイ

果 cytopathic effect を指標とした分離を偏重していたウイルス学をウイルスそのものを直接見る粒子ウ
イルス学 particle or direct virology の時代へと導いた。Kapikian 自身は好まず使用しなかった「小型球形ウイルス（SRSV）」という名前は粒子ウイルス学にとって象徴的な名前であったと言えよう。20

ルス科ウイルスの名称と使用法についてのワーキンググループの提言．臨床とウイルス 28: 339-347, 2001．
（http://web.sapmed.ac.jp/viralge/calici/teigen.html）
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世紀の最後の 10 年に起こったこのウイルスのゲノ

Lemon S.M., Manilof f J., Mayo M.A., McGeoch D.J.,
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ムのクローニングを端緒とする分子生物学的研究や（ 15 ）

142

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