モダンメディア

70 巻 4 号 2024［新型コロナウイルス感染症 Up-to-date］101

新型コロナウイルス感染症 Up-to-date 21

新型コロナウイルス感染症に関する治療薬のまとめ
Comprehensive review of COVID-19 therapeutics

ふじ

藤

くら

倉

ゆう

雄

Yuji FUJIKUR A

じ二

い限り、ここで提示する大半の臨床試験はオミクロ

はじめに

ン株流行期前に実施したものである。変異株など移り変わるウイルスにどこまで対応できるか、なども

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）が出現し意識することが重要である。

4 年以上が経過した。この間、既存薬の流用、あるⅠ. 治療において考慮すべき要素

いは様々な新規医薬品の開発が行われ、現在では複数の薬剤がエビデンスに基づいて使用されている。
本稿では、COVID-19 の病態を振り返りながら、病1. COVID-19 の基本的な病態（図 1）

態に基づいた治療戦略の基本的考え方、各クラスの薬剤についての現在の適応や考え方について解説す

原因ウイルスである SARS - CoV-2 はコロナウイル

る。なお、数多くの臨床試験が行われるなか、試験ス科ベータコロナウイルス属に分類される。アンギオ

における主要評価項目も時期により変遷してきた。

テンシン変換酵素 2（ACE2）を受容体とし、Ⅱ型膜ここに取り上げる薬剤について、具体的にどのよう貫通型セリンプロテアーゼの一種である TMPRSS2なエビデンスを元に、どのような効果を期待するのにより、S 蛋白の開裂を受けることで細胞内に侵入かは意識する必要がある。なお、特にことわりのな

1）
する 。

発熱・咽頭痛・倦怠感・鼻症状
咳嗽など下気道症状 / 肺炎

ウイルス量

※ 症状の強さや持続期間は個人差が大きい

重症化しやすい時期
感染

発症

感染性消失
（5-10 日程度）

臨床経過

ウイルスによる障害
過剰免疫応答による障害
凝固異常

図 1 COVID-19 の臨床経過と SARS-CoV-2 ウイルス量
出典：厚生労働省「診療の手引き 第 10.0 版」新型コロナウイルス感染症
図 2-1「COVID-19 患者の臨床経過」を参考に作成

防衛医科大学校病院 医療安全・感染対策部
防衛医科大学校 内科学講座（感染症・呼吸器）〠359 - 8513 埼玉県所沢市並木 3 - 2

Department of medical risk management and infection control,
National Defense Medical College Hospital
Division of infectious diseases and respiratory medicine,
Department of internal medicine, National Defense Medical College(Namiki 3-2, Tokorozawa, Saitama 359-8513)
（1）

102

COVID-19 では 3 つの主要なプロセスが病態を形

筋肉痛、咳嗽、記憶障害、集中力低下、精神神経症成している。疾患経過の初期は SARS-CoV-2 の複製状などである。これらは COVID-19 罹患後症状（Post

が主体となり、細胞傷害をもたらす。その後の経過

COVID-19 condition）と呼ばれる。国内外で様々なで、広範かつ重症の組織障害につながる過剰な免疫呼称があり、疾患概念も概ね確立されているものの、反応（あるいは免疫調整不全）が惹起され、これが定義には若干の差異がある。複数の病態の関与が指重症呼吸不全をはじめとする様々な重症病態を形成摘されており、COVID-19 ワクチンや COVID-19 でしている。また、ウイルスによる直接障害、あるい

行われる治療の一部では、後の罹患後症状リスクをは過剰な免疫反応の存在下では血栓傾向が助長され減らすことが報告されている。

ることも、臓器障害を進展させる誘因となる。

Ⅱ. 病態に応じた治療薬の総論

以上の病態から考察するに、①ウイルスを直接標的とする治療、②免疫抑制 / 抗炎症作用を主とする治療、③抗凝固療法、が治療の重要な柱であり、特1. SARS-CoV-2 に直接作用する薬剤にウイルスを直接標的とする治療は疾患経過の初期

1）抗ウイルス薬に、免疫調整や抗凝固治療は COVID-19 の後期段階

現在までに複数の抗ウイルス薬が開発されておでより有益である可能性が高い。

り、使用にあたっては適応や相互作用、宿主の臓器2. 重症化リスク因子

機能など様々な配慮が必要であることはもちろんの多くの疫学調査により、COVID-19 が重症化しやこと、どのような目的で使用するのかを理解する必すいリスク因子が同定されている。現在流行してい要がある。上市の背景となった臨床試験における主る SARS-CoV-2 は、オミクロン株系統に属するもの

要評価項目は時期によって変遷してきた。初期にはであり、一般的にはオミクロン株以前に流行してい治療効果を中心に報告されてきたが、その後は入院た株と比較すると、軽症で自然治癒することが多い。

や死亡といった重大な転帰の回避（ここでは「重症したがって、全例に COVID-19 特有の治療戦略をと化抑制効果」とする）、最近の臨床試験では症状改る必要はなく、重症化リスクを有する患者を効率よ

善効果を評価項目としている。このほかの評価項目く選定し、適切な治療を早期に講じるのが良い。以として、ウイルス減少効果、さらには罹患後症状抑下に代表的な重症化リスク因子を列挙する。（表 1）

制効果なども知られる。また、一部の中和抗体薬では曝露前や曝露後発症予防効果も評価されている。

3. 罹患後症状

なお、一般的にはウイルス減少効果により二次感

COVID-19 罹患後の一部の患者において、急性期

染予防も期待できるが、現状では十分なエビデンス

症状が持続する、あるいは症状の再燃、新規発症例は創出されていない。発症前からウイルス排泄が比がみられることがある。代表的には倦怠感、関節・較的多く、この時期に伝播してしまう症例があるた

表 1 代表的な重症化リスク因子
・悪性腫瘍（血液疾患）
・代謝疾患（糖尿病、BMI30以上の肥満など）
・心血管疾患（脳血管疾患、心不全、虚血性心疾患、心筋症など）
・呼吸器疾患（間質性肺疾患、肺塞栓症、肺高血圧、気管支喘息、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、結核、嚢胞性線維症など）
・肝疾患（肝硬変、非アルコール性脂肪肝、アルコール性肝障害、自己免疫性肝炎など）
・腎疾患（慢性腎臓病、透析患者）
・精神神経疾患（気分障害、統合失調症、認知症など）
・運動不足
・妊娠
・喫煙
・基礎疾患のある小児
・遺伝性疾患（ダウン症候群など）
・免疫不全（HIV感染症、臓器移植・幹細胞移植、免疫抑制薬の投与、原発性免疫不全症候群）
出典：「CDC, underlying medical conditions, Associated with Higher Risk for Severe COVID-19: Information for Healthcare Professionals」（https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/clinical-care/underlyingconditions.htmlを参考に作成）

（2）

103

め、臨床試験として発症後に投与される抗ウイルス3. 抗凝固薬

薬の効果を十分に検証することが難しいのかもしれない。

COVID-19 では直接的な血管内皮細胞の傷害、あ2）中和抗体薬

るいはサイトカインストームによる過剰な炎症が誘中 和 抗 体 薬 は、 ウ イ ル ス 複 製 の 抑 制 で は な く

因となり、血液凝固異常を発症しやすい。実際に、ACE2 への結合に競合することを目的とした薬剤でCOVID-19 で入院した 3,334 例の観察研究では、何ある。主にスパイクタンパクの受容体結合部位など

らかの血栓イベントが 16.0％に観察された。血栓症に非競合的に結合し、ウイルスに対する中和活性をを認めた症例では死亡率が高く、多変量解析におい有する。これら中和抗体薬は、作用部位の変異によ6）て独立した死亡リスクと同定された 。このため、り活性が低下することが懸念されており、実際にオ抗凝固薬は治療における補助的な役割を担うと考えミクロン株における in vitro での活性は低下していられる。しかしながら、一律な抗凝固薬の予防的投ることが示されている 。活性の低下による実臨床

与については、有害事象の観点から否定的な見解も上への影響は十分に検証されていないものの、一般多く、特に重症例においては出血の有害事象により、にはオミクロン株に対する治療目的での使用は積極

予後に悪影響を与えることも示唆されている。

2）

的には推奨されていない。

Ⅲ. 抗ウイルス薬各論

2. 免疫調整薬
SARS - CoV-2 感染が成立しウイルス増殖が進行す

1. レムデシビル

ると、上皮細胞傷害にとどまらず、肺毛細血管内皮にも傷害が及び炎症が増強される。炎症が高度であ

レムデシビルは核酸アナログのプロドラッグであれば間質の浮腫や硝子膜の形成、肺胞腔内への滲出り、細胞内で三リン酸化され活性化し、活性化レムなど、初期の急性呼吸窮迫症候群（ARDS）に合致しデシビルは新規合成 RNA 鎖に取り込まれる際に一た組織像がみられる 。また、重症患者では TNF-αリン酸型となり、遊離した二リン酸（ピロリン酸）

や IL - 6 といった炎症性サイトカインのみならず、とマグネシウムイオンの働きにより、核酸伸長反応

4）IL -10 といった抗炎症サイトカインも上昇しており 、が遅延することでウイルスの複製を阻害する。2020

いわゆるサイトカインストームの状態を呈してい年 5 月に特例承認され、2021 年 8 月に保険適用とる。このように、ウイルス感染に対する過剰な炎症

なった。

3）

反応は重症化や予後不良の一因となる。

米国、欧州、日本を含む複数のアジアの国が参加

なお、SARS - CoV-2 と同様、コロナウイルスに属した二重盲検国際共同研究（ACTT-1） では、①特する重症急性呼吸器症候群（SARS）、中東呼吸器症に酸素投与を要する群で臨床的改善効果がみられ、候群（MERS）でも、COVID-19 と同様、臨床経過中

入院期間短縮効果が顕著であること、②逆に酸素投に ARDS を呈することがある。COVID-19 が出現す

与が不要な群や高濃度酸素投与、人工呼吸器管理やるまでに実施された多くのランダム化比較試験（ran-

体外式膜型人工肺（ECMO）症例では効果が乏しい

domized controlled trials : RCT）やそのメタアナリシ

こと、③発症からランダム化まで 10 日以上経過しスでは、副腎皮質ステロイドの効果は認められず、た群では有意差が消失すること、が示された。すな

一部では有害に働くことも示唆されていた 。このわち、治療する場合は早期投与が重要であり、かつため、COVID-19 流行初期にはステロイドの使用は低流量酸素症例に投与を行うのが最も臨床的ベネ推奨されていなかったものの、多くの RCT におけフィットが大きい。これは、疾患経過初期にはウイる有益性の報告をうけて、現在では副腎皮質ステロ

ルスそのものの病原性が寄与していること、さらにイドが一般的に用いられている。さらに過剰な免疫

引き続き起こる過剰な免疫応答がその後の重症化に応答に関与するサイトカインや、シグナル伝達を標寄与し、この部分に関しては抗ウイルス薬の果たす的とした治療も行われ、抗 IL - 6 受容体モノクロー

役割は大きくない可能性を示唆している。なお、こナル抗体や JAK 阻害薬が使用可能である。

の傾向は後に報告されたメタアナリシス

7）

5）

（3）

でも同様

8）

104

であり、レムデシビルによる全死亡の抑制効果も示

無作為化したところ、最終解析にてプラセボと比較されている。なお、5 日間の投与と 10 日間の投与

し 30％のリスク減少を認めた。

では、14 日時点での臨床的な改善に差はないと報なお、後述するニルマトレルビル同様、特例承認

告されており 。コストや有害事象の点から、通常の根拠となった臨床試験はオミクロン株期前に実施

は 5 日間投与となっている 。

されたものである。その後 2022 年 4 月～ 2023 年 2

9）

10）

また、重症化リスク因子を有する発症 7 日以内の月までに実施されたオミクロン株流行期における、軽症～中等症Ⅰの COVID-19 外来患者 562 人に対す

68,867 名の患者について検証されたリアルワールド

る重症化抑制の RCT11）も報告され、発症 7 日以内

データ

17）

では、死亡の調整ハザード比はニルマトの早期投与により 28 日時点での入院ないしは死亡

レルビルで 0.16、モルヌピラビルで 0.23 であった。

を 87％減少させ、重症化抑制効果が示された。こモルヌピラビルはニルマトレルビルのように腎機能のように、レムデシビルは幅広い患者層に使用可能

障害における調節が不要なこと、薬物相互作用がみであり、現在、重症例まで含め幅広く適応を有する

られないことから、一般的にはより合併症が多い、のは本剤のみである。なお、重症化抑制目的で投与

あるいは臓器機能が低下した患者、すなわち元々重する場合、投与は 3 日で終了する。

症化リスクのより高い患者に使用される傾向があ

ところで、レムデシビルをはじめとする低分子抗る。ニルマトレルビルが使用可能であればそれを優では先してよいが、他に選択肢がない場合、あるいは患なく、高度に保存された RNA 依存性 RNA ポリメ

者背景が十分にわからない場合は治療選択肢としてラーゼ（RdRp）やメインプロテアーゼを標的として考慮すべき薬剤である。

ウイルス薬は、変異が起こりやすい S 蛋白

12）おり、ウイルス変異による活性低下は現状では顕著ではない

3. ニルマトレルビル / リトナビル。抗ウイルス薬は、S 蛋白を標的とし

2, 13）

た抗体治療薬やワクチンを補完し、今後も重要な役

ニルマトレルビルは SARS-CoV-2 のメインプロテ

割を担うことが期待される 。

アーゼ（3CL プロテアーゼ）を阻害し、ポリタンパ

14）

なお、現在のオミクロン株期において種々の抗ウ

クの切断を阻害することでウイルス複製を抑制す

イルス薬の重要化抑制効果について直接比較したる。また、ニルマトレルビルの代謝を遅延させる目

RCT は存在しないため単純比較は難しいが、ネッ

的でリトナビルを併用する。2022 年 2 月に特例承トワークメタアナリシスの結果

15）

ではレムデシビ

認され、2023 年 3 月から保険適用となった。

ルの高い有効性が示唆されている。

国内外で実施された RCT

18）では、モルヌピラビ

ルと同様、軽症から中等症で重症化リスクを有する

2. モルヌピラビル

ワクチン未接種、発症 5 日以内の非入院患者に対し、モルヌピラビルは N -ヒドロキシシチジンのプロ

アウトカムを 28 日時点での重症化抑制効果に設定

ドラッグであり、活性本体であるリボヌクレオシド

して実施された。デルタ株流行期に実施された本試三リン酸化体がウイルス由来 RdRp によりウイルス

験では 2,246 人の患者を 1 : 1 に無作為化したところ、RNA に取り込まれた結果、ウイルス RNA の複製エプラセボに対し 89％の重症化抑制効果を認めた。

ラーが増加し、ウイルス増殖が阻害されることで抗高い臨床効果が認められる一方で、併用されるリト

ウイルス活性を示す。2021 年 12 月に特例承認され、ナビルは強力な CYP 3A4 阻害薬であり、併用薬禁2022 年 8 月から保険適用となった。

忌あるいは注意が比較的多い。また、中等度の腎機

モルヌピラビルはニルマトレルビルに先立って使能障害がある場合には減量が必要、重度腎機能障害

用可能となった経口抗ウイルス薬である。日本を含では投与非推奨など、特に初診患者で背景が十分には、軽症から中等症

把握できない患者については投与の判断は慎重に行む 15 か国で実施された RCT

16）で重症化リスクを有するワクチン未接種、発症 5 日

う必要がある。

以内の非入院患者に対し、そのアウトカムを 28 日

4. エンシトレルビル（表 2）

時点での入院ないしは死亡、すなわち重症化抑制効
果に設定して実施された。1,433 人の患者を 1 : 1 に

エンシトレルビルは 3CL プロテアーゼ阻害薬で

（4）

105

表 2 抗 SARS - CoV-2 ウイルス薬のまとめ
レムデシビルremdesivir

モルヌピラビル
molnupiravir

ニルマトレルビル/リトナビル
nirmatrelvir/ritonavir

エンシトレルビル
ensitrelvir

主な適応

軽症～重症

重症化リスクを有する
軽症～中等症Ⅰ

重症化リスクを有する
軽症～中等症Ⅰ

軽症～中等症Ⅰ推奨される投与時期

発症7日以内（重症化抑制の場合）

発症5日以内発症5日以内発症3日以内初日200mg、
2日目以降100mgを1日1回

1回800mgを1日2回

1回300/100mgを1日2回

初日375mg、
2日目以降125mgを1日1回

最大で10日まで（重症化抑制では3日）

5日間

5日間

5日間

対象年齢

体重3.5kg以上の
小児～成人

18歳以上

12歳以上

12歳以上

腎機能障害時の用量調節（不要だが注意して使用）
腎機能悪化のおそれがある

不要

減量

不要

妊婦/授乳婦への投与

有益性投与

禁忌

有益性投与

禁忌

注意すべき有害事象

徐脈、肝機能障害、腎機能障害

味覚不全、下痢、軟便

HDLコレステロール減少、TG上昇、ビリルビン上昇

投与量・投与期間

下痢、悪心各薬剤電子添文および臨床試験をもとに作成した。

あり、非構成タンパクの切り出しを阻害することで院または死亡リスクを 70.4％低減、さらに症状消失

ウイルス複製を抑制する。オミクロン株の大規模流21）までの期間を 4 日間短縮させた 。また、本剤はウ

行により多くの軽症患者が多発した時期に臨床試験

イルス曝露後の発症予防に適応を有している点も特が実施されており、2022 年 11 月に緊急承認、2023

徴的である。家庭内接触 96 時間以内の投与により、

年 3 月に保険適用となった。

22）
81.4％のリスク減少が示されている 。

軽症から中等症の外来患者を対象とした本剤の臨

通常、成人および 12 歳以上かつ体重 40kg 以上のにおける主要評価項目は、重症化抑制効

小児に対し、カシリビマブおよびイムデビマブとし果ではなく、症状改善やウイルス減少効果とした点てそれぞれ 600mg を併用により単回点滴静注するが特徴的である。発症 3 日以内の患者を対象とし、が、オミクロン株における in vitro での活性低下が倦 怠 感、 発 熱、 鼻 症 状、 咽 頭 痛、 咳 嗽 と い っ た

2）
報告 されており、優先して用いられる状況ではな

COVID-19 の症状スコアの変化をプラセボと比較しくなっている。

たところ、症状回復の時間を約 1 日（24.3 時間）短2）ソトロビマブ

床試験19, 20）

イムデビマブ / カシリビマブと同様の研究デザイ縮した。なお、同試験ではウイルス減少効果も確認

ンにおいて、非入院患者、発症 5 日以内の患者におされている。

いて 85％の重症化抑制効果を示し

なお、エンシトレルビルも相互作用が多く知られ、2021 年 9 月

23）

ており、
投与前に十分な確認が必要である。さらに、に特例承認された。ソトロビマブはスパイクタンパク

妊婦への投与は禁忌である。本剤は若年に使われる上の ACE2 受容体結合部位と異なる、比較的変異のことが多い薬剤と考えられることから、この点には少ない保存部位を標的として設計されているが、in十分な注意が必要である。

vitro でのオミクロン株に対する活性は低下している 。
2）

一方で、オミクロン株期におけるリアルワールド

5. 中和抗体薬のレジストリ研究

24）

では、ニルマトレルビルに対するソトロビマブの効果は非劣性であった。その理

1）イムデビマブ / カシリビマブ
SARS - CoV-2 スパイクタンパクの受容体結合ドメ

由の一つは、抗体依存性細胞障害活性や抗体依存性

インに対するモノクローナル抗体で、国内で最も早細胞貪食活性といったエフェクター機能と考えられ期から使用され 2021 年 7 月に特例承認された。軽

ている 。
25）

症～中等症で重症化リスク因子を有する非入院患者

オミクロン株流行では抗ウイルス薬の投与を優先において、プラセボと比較し主要評価項目である入すべきであり、中和抗体は積極的には推奨されない

（5）

106

ものの、他に選択肢のない場合には一度の静脈内投Ⅳ. 抗炎症薬各論

与だけで治療が完結することはメリットにもなる。
成人および 12 歳以上かつ体重 40kg 以上の小児に対し、ソトロビマブとして 500mg を単回点滴静1. 副腎皮質ステロイド注する。

COVID-19 では一般的にデキサメタゾンが用いら

3）チキサゲビマブ / シルガビマブ
重症化リスクの有無を問わず、ワクチン未接種、れる。前述のごとく、当初はステロイド投与に否定的

軽症～中等症の、発症 7 日以内の非入院患者を対象な見解もあったものの、COVID-19 入院患者 6,425 名において、単回筋肉内注射によりプの RCT においてデキサメタゾン 6mg を最大 10 日

ラセボに対し重症化または全死亡を 50.5％有意に減間投与することで、28 日死亡率を改善させたという少させた。また、重症化リスクの有無を問わず、軽RECOVERY 試験とした RCT

26）

28）の結果に基づき、WHO は 8 つにの研究によるメタアナリシスの結果とともに、2020

おいて、免疫抑制状態、ワクチンの効果が期待でき

年 9 月 2 日に COVID-19 に対する副腎皮質ステロイない被験者に対し、本剤の単回筋肉内注射により投ド使用についてのガイダンスを公表した

与後 6 か月時点での COVID-19 発症リスクを 82.8％実施されたシステマティックレビュー （表 3）に低減することが示され、曝露前予防としての発症予

おいても、副腎皮質ステロイド投与による 30 日死防効果も報告されている。本剤は 2022 年 8 月に特亡率のわずかな減少と、生存退院率のわずかな改善

例承認された。

が確認されている。

症～中等症Ⅰの非入院患者を対象とした RCT

27）

。その後

29）

30）

重症化抑制、発症予防いずれも成人および 12 歳

COVID-19 疾患経過後期でみられる免疫の過剰応

以上かつ体重 40kg 以上の小児に対し、チキサゲビ

答では、IL - 6 をはじめとした種々の炎症性サイト

マブおよびシルガビマブを、それぞれ 300mg を併

カインが誘導され、肺炎・肺障害の重症化に寄与す

用により筋肉注射する。原疾患ないしは治療によりる。特に酸素投与が必要な症例では、積極的かつ早免疫不全となっている状況下では発症抑制として投期にステロイド投与を行うことが望ましい一方で、与できるのがよい。

酸素投与が不要な症例では、抗ウイルス活性の低下

このように、
本剤は重症化抑制効果だけではなく、や有害事象の観点から一律な投与は不要である。

曝露前発症予防にもエビデンスを有する点でユニー

副腎皮質ステロイドを使用する場合は、デキサメクである。しかし、曝露後予防としての有効性は示

タゾン 6mg /日を最大で 10 日間投与する方法が一されていないので注意が必要である。

般的である。これよりも多いステロイドの投与は有表 3 COVID-19 に対するステロイド投与の効果のまとめ
相対効果（95％信頼区間）

アウトカム
ステロイド＋標準治療

対

サンプル数
（研究数）

エビデンスの強さ（GR ADE）

コメント

中程度（+++−）

全死亡をわずかに減少しうる＊

標準治療、入院かつワクチン未接種

30日までの全死亡

RR 0.90（0.84-0.97）7898（9 RCTs）

120日までの全死亡

RR 0.74（0.23-2.34）

485（3 RCTs） 非常に弱い（+−−−）

臨床的改善、生存退院（28日後）

RR 1.07（1.03-1.11）

6786（3 RCTs）

弱い（++−−）

臨床的改善、生存退院がわずかに増加しうる

臨床的悪化

RR 0.92（0.84-1.01）5586（2 RCTs）

弱い（++−−）

臨床的悪化（人工呼吸器使用、死亡）をわずかに減少しうる

エビデンスが不確実

重篤な有害事象（治療期間中）バイアスが大きく統合せず

678（2 RCTs） 非常に弱い（+−−−）

エビデンスが不確実

有害事象（治療期間中）バイアスが大きく統合せず

447（3 RCTs） 非常に弱い（+−−−）

エビデンスが不確実

院内感染（治療期間中）バイアスが大きく統合せず

598（4 RCTs） 非常に弱い（+−−−）

エビデンスが不確実

64（1 RCT）

エビデンスが不確実

侵襲性真菌感染症（治療期間中） バイアスが大きく統合せず＊エビデンスの強さはGR ADEシステムに基づく
RR: relative risk 相対リスク、RCT: randomized controlled trial ランダム化比較試験

（6）

非常に弱い
（+−−−）（文献30）のSummary of findings表を基に作成）

107

益性が証明されていない 31）。また、デキサメタゾン

要がある。

以外のステロイドが用いられることもあるが、エビ

通常、成人にはレムデシビルとの併用においてバ

デンスは依然十分ではない。

リシチニブとして 4mg を 1 日 1 回経口投与し、総投与期間は 14 日間までとする。

2. トシリズマブ

Ⅴ. 抗凝固薬

トシリズマブはヒト化抗ヒト IL - 6 受容体モノク
ローナル抗体として、関節リウマチやキャッスルマ
ン病に使用される。IL - 6 は COVID-19 において過抗凝固薬として用いられるヘパリンには、低分子剰な免疫応答を形成するうえで重要な役割を担うサ

量ヘパリン、未分画ヘパリンなどが知られるが、イトカインの一つであり、これを阻害することで疾COVID-19 の診療においては通常未分画ヘパリンが患経過後期における重症化を抑制することが期待で用いられる。また、一般にヘパリン投与量には「予きる。複数の RCT が実施されたものの結果は一定

防量」と「治療量」があり、未分画ヘパリンの場合

でなく、予後に悪影響を与える可能性も指摘されてには具体的には 10,000 単位 / 日程度の持続点滴静や注ないしはヘパリンカルシウム 1 回 5,000 単位皮下の結果より、ステロイド併用下

注 射 を 1 日 2 回 な ど が 予 防 量 と し て 用 い ら れ、いたものの、最終的にはメタアナリシスの結果
EMPACTA 試験

33）

32）

において、
全死亡の減少が期待されると報告された。
投与は酸素投与を要する症例に限られ、成人には、APTT による調節を必要としない。
複数の臨床試験

36 ～ 42）において種々のヘパリンに

副腎皮質ステロイド薬との併用において、トシリズ

ついての効果が検証されており、これらを（表 4）

マブ（遺伝子組換え）として 1 回 8mg/kg を点滴静にまとめた。結果は一様ではないものの、一般的に注する。症状が改善しない場合には、初回投与終了

は中等症Ⅱや重症例については予防量のヘパリン投から 8 時間以上の間隔をあけて 8mg/kg を 1 回追加

与のベネフィットが期待できる。一方で、重症患者投与できる。

や ICU に入院している患者には治療量での予後に対するベネフィットはなく、予防量と比較して出血

3. バリシチニブのリスクが高い。なお、日本静脈学会・肺塞栓症

38）

バリシチニブはヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬で研究会・日本血管外科学会・日本脈管学会・日本循

あり、関節リウマチやアトピー性皮膚炎などに用い

環器学会が定めた COVID-19 における血栓症予防おられ、過剰な免疫反応の一端を担うシグナル伝達をよ び 抗 凝 固 療 法 の 診 療 指 針（2023 年 2 月 25 日 版抑制する。SARS - CoV-2 による肺炎に対するバリシ

version 4.1） では、軽症～中等症Ⅰにおけるヘパ

チニブの有効性および安全性は、米国や日本など 8リンについての推奨は行っておらず、中等症Ⅱ以上

か国の 67 施設で実施したプラセボ対照二重盲検比

でも未分画ヘパリンの予防量投与のみを推奨してい較試験（ACTT-2）において確認された 。この試験る。これは、臨床試験では相反するデータが出ていでは中等症から重症患者に対し、レムデシビルとのること、日本で認可されている未分画ヘパリンの治併用における臨床的改善効果を比較したものであ

療用量での使用は頻回の採血、用量調節が必要になり、特に高濃度酸素投与時には回復日数が 8 日早くること、日本人では血栓症リスクは低いが出血合併なるなど、比較的重症例に対し有効性が期待できる。

症が多いことを理由にしている。

43）

34）

実臨床上は抗ウイルス薬（レムデシビル）、バリシ

しかしながら、高度に上昇した D-Dimer がみら

チニブに加え、さらにステロイドを併用する多剤併れる症例では血栓症による合併症を経験することは用療法が行われることがある。英国で実施された

まれではない。重症例については個別対応になるとオープンラベルの試験と、これを加えたメタアナリ

思われるが、出血のリスク評価およびモニタリング

では、多くの副腎皮質ステロイド使用例がをしながら治療量による抗凝固療法を行うことは十

シス

35）

含まれており、これにおいても 28 日死亡抑制効果分に妥当であると考える。

が報告されている。ただし、高度の免疫抑制治療になお、直接経口抗凝固薬（DOAC）については臨なるため、合併する二次感染には十分に注意する必床試験が少なく、積極的に使用を推奨するエビデン

（7）

108

表 4 抗凝固治療に関する主なエビデンス
試験名

HEP-COVIDINSPIR ATIONACTIONAT TACC
ACTIV-4a
REMAP-CAP

R APID

BEMICOP

対象患者

入院

ICU

入院

ICUレベル

入院

入院

D-Dimer

D-Dimer>4xUNL−

D-Dimer>UNL−

D-Dimer>UNL

D-Dimer上昇

投与薬剤

低分子量ヘパリン
エノキサパリン
低分子量ヘパリン（エノキサパリン）
リバーロキサバン（エノキサパリン）
未分画ヘパリン
未分画ヘパリン

低分子量ヘパリン
未分画ヘパリン

低分子量ヘパリン
未分画ヘパリン

低分子量ヘパリン（ベミパリン）

治療量 vs. 予防量

治療量 vs. 予防量 治療量 vs. 予防量

比較投与量

治療量 vs.
予防～中間量主要評価項目

ATE, VTE、30日以内死亡結果

中間量 vs. 予防量 治療量 vs. 予防量
ATE, VTE,
30日以内死亡、ECMO

死亡、入院期間、 Organ support-free
酸素投与の有無
days

ICU入室、
IPPV/NPPV、死亡

ICU入室、
IPPV/NPPV、
死亡、
ARDS、
ATE、
VTE

ICU群では有意差な
非ICU患者では、
治
主要評価項目に有し。非 I C U 群では治療量のエノキサパリ
有意差なし。
主要評価項目では意差なし。中間量
療量投与群でOrgan
主要評価項目ではン投 与において血治 療 量 では出 血有意差なし。
では 血 小 板 減 少
support-free daysは有意差なし。
栓塞栓症と死亡のが増加した。
死亡は減少した。
がみられた。
有意に増加した。
減少がみられた。
（院内死亡は差なし）

UNL: upper normal limit, ATE: arterial thromboembolism, VTE: venous thromboembolism, ECMO: extracorporeal membrane oxygenation,
IPPV: invasive positive pressure ventilation, NPPV: non-invasive positive pressure ventilation（文献36～42）を基に作成）

スはみられない。ACTION 試験

39）

ではリバーロキ

文

サバンを含む治療用量の抗凝固治療は、予防用量の献

未分画ヘパリンを上回るベネフィットがないばかりか、出血の増加が見られた。簡便な薬剤ではあるが、一部の DOAC では他の抗ウイルス薬との薬物相互作用の懸念もあるため、積極的に使用を推奨しうる
状況にはない。

おわりに
本稿では COVID-19 の病態を解説しながら、病態に応じた治療戦略と具体的な使用薬剤について、エ
ビデンスを元に解説した。特に抗ウイルス薬の領域
では、臨床試験の評価項目が複数設定されており、「何に対して」効果が証明されたのかを十分に理解しておくことが重要である。現在流行しているオミクロン株では、重症度は総じて低下していると考えられることから、重症化抑制目的の薬剤投与は適切な患者層を選択して実施すべきである。一方で、症状改善やウイルス排泄抑制、罹患後症状の抑制などは多くの患者に恩恵があると考えられる。こちらについては今後さらなるエビデンスをもとに、投与患者の適正化を図ることが望まれる。

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