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60 巻 4 号 2014［話題の感染症］137

話題の感染症

中東呼吸器症候群（MERS）コロナウイルス感染症
Middle East respiratory syndrome coronavirus

まつ松やま山

しゅう

州とく

徳

Shutoku MATSUYAMAている。一方、検査結果が MERS 陽性であるにもはじめにかかわらず、無症状の人も報告されている。

Ⅰ. MERS-CoV 感染者発生の特徴

2012 年 9 月にサウジアラビアで、中東呼吸器症
候群コロナウイルス（MERS - CoV）が発見されてか
ら 1 年 5 カ月が経過した。186 人で感染が確認され、発生の特徴は、アラビア半島全体のそれぞれの都そのうち 81 人が死亡している。中東地域以外では市で散発的に肺炎患者が見つかることである。特定ヨーロッパ（英国、フランス、ドイツ、イタリア）の地域で病気が流行しているわけではない。今のとおよびチュニジアで認められたが、いずれの感染者

ころ病気を伝播させている物が何であるのかは明確

も中東地域へ渡航居住歴のある者、もしくはその接にはわかっていない。さまざまな動物の抗体保有率触者であった（図 1）。症例の年齢は 2 歳から 94 歳を調べた調査では、90％以上のヒトコブラクダで血と幅広いが、特に 50 歳前後で感染者が多く、60 歳

液中に MERS - CoV を中和する抗体が多く含まれ、以上で死亡率が高い。このウイルスに対抗するためさらに数頭から MERS 遺伝子も検出されており、の特別な治療薬やワクチンは無く、発症した人は集感染源である可能性が指摘されている（後述）。また、中治療室で対症的な治療を受けることになる。感染コウモリからの検体に MERS - CoV と同じ遺伝子配者の症状は軽症から重症のものまで多様であるが、列が見つかったことから、元々のウイルスはコウモ多くの症例が入院の必要な重症肺炎を呈していた。

リに由来することが予想されている。ヒトからヒト下痢を伴うことが多く、腎不全や播種性血管内凝固への感染も見られるが、家族や病院での濃厚接触に症候群（DIC）などの合併例も見られた。また、重よる感染のみである。院内感染の例では、1 人から症化した症例の多くが併存症（糖尿病、がん、慢性7 人に感染したことがわかっているが、市中においの心・肺・腎疾患など）を持っていたこともわかっては肺炎患者から肺炎患者を連続的に生じさせるよ感染者が治療のために搬送された国

イギリス：カタールから搬送
ドイツ：カタールから搬送

感染者発生国
ヨルダン
（4人）
クウェート
（1人）
サウジアラビア（148人）
カタール（9人）
アラブ首長国連邦UAE（15人）
オマーン
（2人）

旅行者が中東から感染して帰国
イギリス
（2人）
：サウジアラビア
帰国者から家族2人に感染
フランス
（1人）
：UAE帰国者から病院での同室患者1人に感染
イタリア
（2人）
：ヨルダン帰国者から2歳の子供と同僚に感染
チュニジア
（3人）
：カタールおよびサウジアラビア帰国者から2人の三十代家族に感染

図 1 MERS 感染者発生地域
国立感染症研究所 ウイルス第 3 部 4 室 室長
〠208 - 0011 武蔵村山市学園4 - 7 - 1

Laboratory 4, Department of Virology III, National Institute of Infectious
Diseases, Japan
(4-7-1 Gakuen Musashi-Murayama, Tokyo)

（1）

138

うな、持続的なヒト-ヒト感染は起こっておらず、コロナウイルスの検査を提案し、コロナウイルスが今のところ地域流行に留まっているといえる。一方検出された。その後の遺伝子配列の解析はオランダでウイルスが検出されたにもかかわらず全く症状をで行われ、特許が取得されている。世界の研究機関示さない人もいるため、不顕性感染でヒトの間に蔓へのウイルスの配布もオランダで行われている。こ延している可能性が指摘されている。

こで問題になるのが、ウイルスの知的財産権についサウジアラビアで検査体制が確立した 2013 年 4てである。サウジアラビアの保健大臣は、サウジア

月から、ひと月に 20 人前後の感染者が見つかり続ラビアで分離されたウイルスがオランダで管理されけたが、2014 年に入って 1 月と 2 月の感染者は数ていることに不満を表している。この問題は H5N1人程度である。報道については、ウイルスが発見さインフルエンザをめぐってインドネシアが提起したれた当時と、サウジアラビアで病院内感染が起こっ問題の再来である。欧米諸国は途上国から入手したた時、さらにイギリス、フランス、イタリアで感染者がウイルス資源でワクチンや医薬品を開発するが、そ見つかった時には頻繁であったが、最近ではほとんれらによる利益を途上国に還元しないことに対するど報道されなくなった。感染のリスクが下がったわ

不満である。Zaki は科学者としては最良の方法をけではないのに報道されなくなった理由は、この病とったわけであるが、結果として問題が起こり、ま原体の性質がわかってきたことにある。①感染源とた一連の騒動がイスラム教の大巡礼の時期と重なっ思われる動物がわかってきたこと、②人から人へのたこともあって、サウジアラビア保健大臣の怒りを感染が季節性インフルエンザや鼻風邪コロナウイル買うことになってしまった。ウイルス分離の論文はスと較べて弱く、人から人への持続的な感染は見られNew England Journal of Medicine に掲載され 、今ないこと、③重症化する感染者は糖尿病、がん、慢や Zaki は有名人であるが、サウジアラビアの病院性の心・肺・腎疾患などを患っている場合がほとんを解雇され、現在は彼の故郷のエジプトの病院に勤どであり、感染のリスクのある人を予想することが務している。

1）

できること、つまり、病原体の正体が徐々にわかってきたことと、爆発的な感染拡大が無さそうであることがわかってきたため、関心が薄れたと思われる。

Ⅲ. SARS と MERS、同じところ、違うところ

しかし、サウジアラビアへ旅行する人が感染する可能性は排除できない。ウイルスが感染してから発症

そもそも、ヒトに感染するコロナウイルスとしてするまでの潜伏期間は 2 ～ 15 日と考えられている

4 種類が存在し、5 歳頃までにほとんどすべての人ため、サウジアラビアで感染した人が症状を示す前に感染することが知られている。鼻風邪あるいは上に日本に入国してしまう可能性は十分考えられる。

気道炎を引き起こすだけの普通の風邪であるため、厚生労働省はこのウイルスの日本への侵入に備え病原体が特定されることは稀であり、流行の実態もて、地方衛生研究所と検疫に検査キットを配布し、調べられていないのが現状である。しかし、2002 年患者の早期発見と病原体の封じ込めのための体制をに中国広東省で発生した重症急性呼吸器症候群コロ整えている。

ナウイルス（SARS - CoV）は世界中に拡大し、8,098人に感染し、774 人が死亡したことから、われわれ

Ⅱ. 知的財産権の問題はコロナウイルスに対する認識を改めることとなった。10 年前の SARS の記憶とコロナウイルスが本

今回の MERS -CoV をめぐっては、政治的な問題来持っている伝播性から、今回の MERS - CoV も非も起こっている。このウイルスの分離に成功したの

常に強い病原性のまま感染拡大することが懸念さは、 サ ウ ジ ア ラ ビ ア の ジ ェ ッ ダ 市、Dr. Soliman

れ、9 月末の時点では中東でわずか 2 人の患者が見Fakeeh 病院の Ali Mohamed Zaki である。最初はつかっただけにもかかわらず、世界中で大きく報道

病原体が不明であったので、オランダのエラスマス・された。SARS と MERS は重症の肺炎を引き起こす

メディカル・センターの Ron Fouchier にウイルス点において似ている。心臓病や糖尿病の基礎疾患をを送り、検査を依頼している。Fouchier は Zaki に持っている人で重症化することや、子供では軽症で

（2）

139

表 1 ヒトに感染するコロナウイルスの特徴
MERS（中東呼吸器症候群）

SARS（重症急性呼吸器症候群） 229E、OC43、NL63、HKU1
（鼻風邪）

発生年

2012年～現在（2014年 2月）

2002年～ 2003年

毎年

発生地域

アラビア半島全域

中国広東省

人類に蔓延している
不明／ 70 億人？

死亡者／感染者

81／ 186（2014年 2月 21日）

774／ 8098

感染者の年齢2～ 94歳、平均 50.5歳

0-100歳、平均41.4歳

5歳以下

重症：高熱、肺炎、腎炎、下痢

重症：高熱、肺炎、下痢

軽症：鼻風邪、上気道炎
通常は重症化しない症状
重症者の特徴糖尿病、心臓病、高齢者

糖尿病、心臓病、高齢者

感染経路

咳、接触咳、接触

咳、接触

伝播の特徴

不明（発生が散発的）

人から人への感染

人から人への感染

潜伏期間

2-15日

1-10日

数日
（不明）

自然宿主

コウモリ、ヒトコブラクダ

キクガシラコウモリ

ヒト

ヒト-ヒト感染1人→数人（濃厚接触のみ）

1人→十数人（不特定多数）

1人→多数
（不明）

あることも同じである。また、それぞれのウイルス

モリを起源とし、ラクダに蔓延していて、時々ヒトによく似たウイルスがコウモリから検出されることに感染するのであれば、サウジアラビア全域で散発から、元々はコウモリのウイルスであったと考えら的に患者が発生することも理解できる。ヒトの鼻風れている点においても同じである。一方、病気の発邪コロナウイルスが人類のほとんどに感染すること生の頻度や伝播の様子は異なっている。SARS は一から考えると、MERS - CoV もラクダに風邪程度の人の感染者から十数人に感染を広げるスーパースプ

症状しか示さず、集団の中で蔓延していることが想レッダーを介して、持続的に人から人へ感染が広像できる。また初期にアラブ首長国連邦で感染した

がったのに対し、MERS は時間をあけて別々の地域

例では、感染者はラクダレースを見に行って呼吸器で散発的に患者が見つかっている。人から人への感症状のあるヒトコブラクダに接触していることか染も見られるが、家族や病院での濃厚接触による感ら、ラクダから咳や接触を介してヒトに感染した可染のみである。院内感染の例では、透析室において能性がある。もし本当に感染源がラクダであるとす

1 人から 7 人に感染したことがわかっているが、市れば、ラクダとの接触を制限することにより、感染中においては肺炎患者から肺炎患者を連続的に生じを抑えることができそうであるが、ラクダの集団でさせるような感染は起こっておらず、今のところ地はウイルスが綿々と受け継がれていくはずであり、

域 流 行 に 留 ま っ て い る と い え る（ 表 1）。 ま た、完全に病気を排除することは難しいと思われる。一SARS の流行した期間は 2002 年の 11 月から翌年の方、感染者の大半は動物接触歴が無かったと言われ7 月頃であり、約半年の間に急速にピークを迎えてている。感染者に接触した 4 人の子供の調査では、消えていったのに対し、MERS では一年以上少数のいずれも MERS 陽性だったにもかかわらず無症状感染者が見つかり続けていることから、これらウイであったことから、気づかないうちに多くの健康なルスの性質には相違のあることが推察できる。

人に感染している可能性も指摘されている。糖尿病などの疾患を持つ人に感染した場合にだけ重症化

Ⅳ. 感染源の仮説

し、氷山の一角として感染が発覚するのかもしれない。感染者の多発地域での一般人の MERS 抗体保

このウイルスがどうやって伝播しているのかは長有率の調査では、全員が MERS -CoV に反応する抗らく不明であったが、最近の研究報告から、ヒトコ体を持っていないことから、ヒトの集団で蔓延してブラクダが感染源である可能性が浮上してきた。さいる証拠は得られていない。このウイルスの感染拡

まざまな動物の抗体保有率を調べた調査では、サウ大の経路は未だに明らかではない。

ジアラビアの流行地域に生息するヒトコブラクダでⅤ. 検査法は調べられた 310 検体のうち、MERS 抗体陽性が280 検体であり、90％の陽性率であった。また、サウジアラビアのコウモリから、ヒトに感染した MERS -MERS の感染が疑われる患者は検体が採取され、CoV と類似の遺伝子配列が検出されている。コウ

病原体診断が行われる。検査法はリアルタイム RT-（3）140

PCR 法によるウイルス遺伝子の検出である。ウ

3, 4）Ⅵ．旅行者が注意すべきこと

イルスゲノムの E 蛋白質領域上流（upE）を標的としたもの、および ORF1a 領域を対象としたもの、これらの 2 セットが PCR 検査に利用されている。実ヒトコブラクダが感染源かもしれないことと、持用的には upE セットは 50 ～ 100 コピー、ORF1a セッ

続的なヒト-ヒト感染が起こっていないことから、トは 500 コピー程度のウイルス遺伝子を検出でき日本でこの病気が流行する可能性は極めて低いと考る。わが国では、MERS - CoV 検出を行うために厚えられる。日本人にとっては、今のところ MERS

生労働省より全国 72 カ所の地方衛生研究所と保健よりもむしろインフルエンザや他の感染症のリスク所、および羽田、関空の両検疫へ upE セットを配の方が高いといえるので、それらと合わせて全般的布済みである。
感染疑いの患者が発生した場合には、な予防対策をとっていただきたい。一方、サウジア

upE セットを用いた病原体遺伝子検出が行われる。

ラビアに旅行する人は細心の注意を払う必要があ陽性となった場合は、さらに国立感染症研究所にてる。①動物に近づかないこと、②咳をしている人にupE セットおよび ORF1a セットを用いた確定診断

近づかないこと、③人混みを避けること、④生水、が行われる。

生ものを口にしないこと等、一般的な予防策をとる

遺伝子検出に成功するか否かは、感染疑い患者かことが大切である。また、自分が感染して帰国するらの検体採取方法に懸かっている。感染患者におけ可能性を考えて、前もって近くの保健所や病院の電るウイルス動態を詳細に調べた報告によると、下部話番号を控えておくことをお勧めする。情報に耳を気道においては 1,000,000 コピー/ml に達するウイ

傾け、不必要に不安を煽られないように、適切なリルスが存在している患者でも、口腔咽頭では 5,000スクの判断に心がけていただきたい。

コピー/ml のウイルスしか存在していない。このよ

Ⅶ . ウイルス学的特徴

うな研究結果を受け、世界保健機関（WHO）による推奨では、下部気道からの検体採取を強く薦めている。具体的には喀痰、気管吸引物、気管支肺胞洗浄

コロナウイルスはエンベロープをもつ直径 60 か液などである。臨床所見や疫学情報から MERS -ら 220nm の楕円形または多形性のウイルスである

CoV 感染が強く疑われるにもかかわらず、鼻咽頭（図 2）。電子顕微鏡で観察すると、エンベロープ表検体が陰性であった場合、下部気道検体を用いた再面に王冠に似た突起を持つことから、ギリシャ語で検査が進められている。どうしても下部気道検体採王冠を意味する“corona”という名前がつけられた。

取が困難な場合は、咽頭洗浄液を用いる、あるいはこの王冠の正体は、ロリポップ様構造を持つウイル急性期、回復期のペア血清を用いた血清学的診断をス構造蛋白質の spike（S）蛋白質である。また、プ行うなど、補足的な検査を合わせて行う事が推奨さ

ラス鎖の 1 本鎖の RNA をゲノムに持ち、その大きれている。

さは 27 － 32kb と RNA ウイルスの中では最大サイズである。コロナウイルスは、ヒトはもとより、ウ

図 2 MERS-CoV の電子顕微鏡写真（国立感染症研究所提供）と模式図

（4）

141

シ、ブタ、トリなどの家畜に加え、マウス、イヌ、ネコ、コウモリやその他、さまざまな動物種に、呼Ⅷ. プロテアーゼ阻害剤による感染阻止の研究

吸器疾患、消化器疾患など多様な病気を引き起こすことが知られている。
これまでに報告された MERS -CoV の全長配列は、今回の新型コロナウイルスの様な、いつ現れるかいずれもゲノムサイズは 30.1kb であり、29.7kb のわからないような病原体に対して、アウトブレイク

SARS -CoV とほぼ同等の長さを持つ 。コロナウイに先立ってワクチンや抗血清、あるいは抗ウイルス

ルスはアルファ、ベータ、ガンマ、デルタのグループ薬を開発することは、現実的ではない。われわれはに分けられるが、MERS -CoV は SARS -CoV と同様最近明らかとなっているウイルスの細胞侵入機構ののベータコロナウイルスに属し、さらにベータコロ知識を応用し、既存の薬の中から、ウイルス増殖をナウイルスの C グループに分類されている。MERS-抑える化合物を選び出し、抗ウイルス薬として転用

CoV は ORF1a、1b、S、E、M、N のコロナウイルするための可能性を探っている。

2）

スに一般的な蛋白質のほか、S と E 蛋白質遺伝子の近年、呼吸器ウイルスは、宿主のプロテアーゼを間に ORF3、ORF4a、4b、ORF5 の 4 つ、N 蛋白質使ってヒトに感染することがわかってきた。インフ遺伝子より 3‘側に ORF8 と合計 5 個のアクセサリー

ルエンザを活性化するプロテアーゼには、トリプシ蛋白質を持つと考えられている。全長遺伝子配列解ン、トリプターゼクララ、ミニプラスミン、HAT

析の結果、新型コロナウイルスは 2 種のコウモリコが報告され、またコロナウイルスでは、トリプシン、ロナウイルス、すなわちタケコウモリから検出されカテプシン、エラスターゼが報告されてきた。しかた HKU- 4、アブラコウモリから検出された HKU5

し、2006 年に Böttcher らにより肺胞上皮細胞に特と 遺 伝 子 相 同 性 が 高 い こ と が 明 ら か と な っ た。

異的に発現している膜型セリンプロテアーゼ

MERS -CoV はこれらのコウモリコロナウイルスと「TMPRSS2」がインフルエンザウイルスを活性化す

RNA ポリメラーゼ配列において 90 － 92％のアミることが報告されてからは、2008 年には九州大学

ノ酸相同性を示すが、ウイルスの細胞侵入を担う Sの白銀らによりヒトメタニューモウイルスが、2010

蛋白質におけるアミノ酸相同性は 64 － 67％程度で年にはわれわれのグループにより SARS コロナウイあり、SARS -CoV と同様に、コウモリコロナウイル

ルスが、2012 年にはヒトコロナウイルス NL63 がス間での遺伝子組換えによって誕生した可能性が示活性化されることが報告され、TMPRSS2 が呼吸器唆されている。SARS - CoV はミドリザル由来の Vero

ウイルス活性化の主役因子であると考えられるようおよび VeroE6 細胞に感受性を示し、アンジオテンになってきた。もし TMPRSS2 の阻害剤を見つける

シン転換酵素 2（ACE2）がウイルス受容体であるこことができれば、多くの呼吸器ウイルスの感染を阻とがわかっている。一方、MERS- CoV は SARS -CoV止する薬になると考えられるので、われわれは阻害と同様に Vero 細胞に感受性を示すほか、アカゲザ剤の検索を行い、セリンプロテアーゼ阻害剤の「カル由来の LLC-Mk2 細胞にも感受性を示す。ウイル

モスタット」が TMPRSS2 の活性を特異的に阻害し、ス受容体は Dipeptidyl Peptidase - 4（DPP- 4）であり、SARS -CoV と MERS -CoV の細胞侵入を阻止するこ

さまざまな細胞で発現が確認されている。とを培養細胞レベルで見出した（図 3）。カモスタッ

カモスタットウイルス

細胞膜受容体（DPP4）

プロテアーゼ（TMPRSS2）

図 3 MERS-CoV の細胞侵入経路

（5）

142

トは、既に膵炎の治療のための飲み薬として処方さ日本に侵入してくる時のことを想定して、検査体制れている。またわれわれは、コロナウイルスのみなを整備しておきたい。

らず、インフルエンザ、メタニューモ等の広範の呼文

吸器ウイルスの増殖を抑える抗ウイルス薬として転用される可能性を提案し、基礎研究を重ねている。

おわりに
現在、日本でのこのウイルスの取り扱いは、バイオセーフティーレベル 3（BSL3）である。国立感染症研究所では、オランダのエラスマスメディカルセ
ンターからこのウイルスを入手し、検査法の開発と基礎研究を行っている。われわれが BSL3 高度安全
実 験 室 で 実 際 に こ の ウ イ ル ス を 取 り 扱 う 時 は、BSL 3 専用の実験着を装着し、万が一にも自分たちに感染しないように細心の注意を払っている。このウイルスが今後どのように広がっていくのか、あるいは消えてしまうのか、今のところわからないが、（6）

献1 ）Zaki AM, van Boheemen S, Bestebroer TM, Osterhaus
AD, Fouchier RA., Isolation of a novel coronavirus from aman with pneumonia in Saudi Arabia. N Engl J Med. 2012Nov 8 ; 367（19）: 1814- 20.
2 ）van Boheemen S, de Graaf M, Lauber C, et.al. Genomic
characterization of a newly discovered coronavirus associated with acute respirator y distress syndrome in humans. MBio. 2012 Nov 20 ; 3（6）. pii : e00473 -12.
3 ）Corman VM, Eckerle I, Bleicker T,et.al. Detection of anovel human coronavirus by real-time reverse-transcription polymerase chain reaction. Euro Surveill. 2012 Sep
27 ; 17（39）. doi : pii : 20285.
4 ）Corman VM, Müller MA, Costabel U, et.al. Assays forlaborator y confirmation of novel human coronavirus（hCoV-EMC）infections. Euro Surveill. 2012 Dec 6 ; 17（49）. doi : pii : 20334.