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68 巻 5 号 2022［臨床検査アップデート］155

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臨床検査アップデート 71

妊娠高血圧腎症の診断
Diagnosis of preeclampsia

かん神だ田まさ昌

Masako K ANDAこくま子 1）：熊さわけいいち澤 惠こが一 2）：甲 賀

Keiichi KUMASAWAかをり 2）

Kaori KOGA

使用等による対症療法を行う。唯一の根本的治療ははじめに分娩のみであるが、これは早産を増やすことにつながり、児の未熟性が問題となる。児の娩出時期は母妊娠高血圧腎症 preeclampsia（PE）は、妊娠高血体の全身状態と、児の未熟性を天秤にかけて決定す

圧症候群 hypertensive disorders of pregnancy（HDP）る。また近年では、HDP 罹患女性は将来の高血圧、という高血圧を主体とした症候群の典型的な一病型腎疾患、脳血管障害、メタボリックシンドロームのである（表 1） 。HDP は全妊娠の約 5 ～ 10％に発発症率が高く、高血圧に至っては約 70％が罹患す症し、重症化すれば母児の生命を脅かす。母体ではると言われている

1）

。

3, 4）

子癇、常位胎盤早期剥離、HELLP 症候群、肺水腫、Ⅰ. HDP の診断基準と病型脳出血等を合併し、児では、子宮内胎児発育不全や子宮内胎児死亡および新生児死亡を合併する。その結果、世界で約 5 万人の母体死亡と 50 万以上の周先に述べたように、HDP は高頻度の疾患であり産期死亡が報告されている 。現時点では HDP のながら、疾患概念の確立は近年になってやっと、急病態や病状を改善する予防薬、治療薬は確立されて速に進んだ。

2）

おらず、ひとたび発症すれば、入院安静や降圧薬の海外では、2000 年頃より妊娠高血圧症候群の病態

表 1 妊娠高血圧症候群の定義・分類（2018 年）
定義
妊娠時に高血圧を認めた場合、妊娠高血圧症候群とする。妊娠高血圧症候群は妊娠高血圧腎症、妊娠高血圧、加重型妊娠高血圧腎症、高血圧合併妊娠の4病型に分類される。
病型分類1）妊娠 20週以降に初めて高血圧を発症し、かつ、蛋白尿を伴うもので、分娩12 週までに正常に復する場合。
2）妊娠20 週以降に初めて発症した高血圧に、蛋白尿を認めなくても以下のいずれかを認める場合で、分娩 12週までに正常に復する場合。
i ）基礎疾患のない肝機能障害［肝酵素上昇（ALTもしくはAST >40IU/L）、治療に反応せず他の診断がつかない重度の持続する右季肋部もしくは心窩部痛］①妊娠高血圧腎症ii ）進行性の腎障害（Cr>1.0mg/dL、他の腎疾患は否定）
iii）
脳卒中、神経障害（間代性痙攣、子癇、視野障害、一次性頭痛を除く頭痛など）
iv）血液凝固障害［HDPに伴う血小板減少（<15万 /μL）。DIC、溶血］
3）妊娠 20週以降に初めて発症した高血圧に、蛋白尿を認めなくても子宮胎盤機能不全［胎児発育不全、臍帯動脈血流異常、死産］を伴う場合。
妊娠 20週以降に初めて高血圧を発症し、分娩 12 週までに正常に復する場合で、かつ妊娠高血圧腎症の定義に当てはまら②妊娠高血圧ないもの。
1）高血圧が妊娠前あるいは妊娠20週までに存在し、妊娠20 週以降に蛋白尿、もしくは基礎疾患のない肝腎機能障害、脳卒中、神経障害、血液凝固障害のいずれかを伴う場合。
③加重型妊娠高血圧腎症 2）高血圧と蛋白尿が妊娠前あるいは妊娠 20週までに存在し、妊娠20 週以降にいずれかまたは両症状が増悪する場合。
3）蛋白尿のみを呈する腎疾患が妊娠前あるいは妊娠20 週までに存在し、妊娠20 週以降に高血圧が発症する場合。
4）高血圧が妊娠前あるいは妊娠 20週までに存在し、妊娠20 週以降に子宮胎盤機能不全を伴う場合。
④高血圧合併妊娠
高血圧が妊娠前あるいは妊娠20 週までに存在し、加重型妊娠高血圧腎症を発症していない場合。

（文献1）
より転載）

1）
日本赤十字社医療センター 産婦人科
〠150 - 8935 東京都渋谷区広尾4 - 1 - 222）
東京大学大学院医学系研究科 産婦人科学講座〠113 - 8655 東京都文京区本郷 7 - 3 - 1

1)Department of Obstetrics and Gynecology, Japanese Red Cross Medical Center(4-1-22 Hiroo, shibuya-ku, Tokyo, 150- 8935 Japan)2)Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of Medicine,
The University of Tokyo
(7-3-1 Hongo Bunkyo Tokyo, 113-8655 Japan)（ 15 ）

156の解明とともに、定義・分類に関する改定がなされた。

Two stage disorder theory（図 1）5）が PE の病態形成

現在、HDP は血管内皮障害に基づく高血圧を主体とに関わっていると広く受け入れられている。ここでする疾患であると認識されている。日本でも、2003は関連する物質を説明の上、Two stage disorder

年に妊娠中毒症から妊娠高血圧症候群 pregnancytheory について述べる。

induced hypertension（PIH）へと名称が変更され、さらに 2005 年には、それまで妊娠中毒症の 3 徴といわれていた高血圧・蛋白尿・浮腫の診断基準から

1. 血管新生因子、血管新生阻害因子
1）VEGF（vascular endothelial growth factor）：浮腫が削除された。また、蛋白尿単独の場合も妊娠血管新生因子

高血圧症候群に含まないこととなり、より海外の定1990 年代に血管内皮細胞特異的増殖因子 VEGFと そ の 受 容 体 Flt（fms-like tyrosine kinase） の義・分類に近づいた改定となった。
さらに 2018 年、諸外国の PIH の定義変更に合わ

VEGF-Flt 系が見いだされ、生体内の様々な血管新せ、高血圧合併妊娠を PIH に含め、表のように定義・生において中心的役割を果たすことが示された。

臨床分類・診断基準について全面改訂が行われた。

Flt family は、構造上 Flt-1（VEGFR-1）、kDR/Flk-1

また、海外では PIH よりも HDP の名称が使用され（VEGFR-2）、Flt-4（VEGFR-3）の 3 つに分類される。

るようになっており、日本語名称を妊娠高血圧症候

Flt-1 は胎盤や血管内皮細胞などに発現が認められ群としたまま英語名称を HDP へ変更した。

る。VEGF は Flt-1 に結合し、血管新生のシグナル

表に示す通り、妊娠時に高血圧を認めた場合にHDP とし、妊娠高血圧腎症 PE（preeclampsia）、妊が細胞内に伝達される（図 2 左）。
2）PlGF（placental growth factor）：血管新生因子

娠高血圧 GH（gestational hypertension）、加重型妊

VEGF と類似する構造をもつ PlGF も、代表的な

娠高血圧腎症 SPE（superimposed preeclampsia）、血管新生因子として VEGF ファミリーの一つに分高血圧合併妊娠 CH（chronic hypertension）の 4 病類される。PlGF は主に胎盤から産生され、VEGF型に分類される。

同様に血管新生を促進する働きを持つ。

ここでは HDP の代表的な病態である妊娠高血圧3）sFlt-1（soluble fms-like tyrosine kinase 1）：
血管新生阻害因子腎症 PE について述べる。

Flt-1 のスプライシングバリアントとして、細胞外Ⅱ. 妊娠高血圧腎症の病態

ドメインのみで膜貫通部を持たない可溶性の Flt-1（sFlt-1）は、VEGF および PlGF と結合しても細胞PE の病態については、妊娠中毒症と呼ばれてい内にシグナルが伝達されず、血管新生は起きない。

た頃から、抗原抗体反応によるアレルギー説や、変その結果 sFlt-1 は、VEGF および PlGF と Flt-1 との性胎盤からの toxic vasoconstrictor polypeptide によ結合を競合的に阻害するアンタゴニストとして作用り惹起される説など、「学説の疾患」と呼ばれるほし、血管新生を抑制している（図 2 右）。

ど多くの病因・病態論が展開されてきた。最近は、

図 1 Two stage disorder theory

図 2 VEGF, PlGF と sFlt-1 および Flt-1 受容体（文献5）を参考に作成）（ 16 ）

157

2003 年、この sFlt-1 が PE と関連することがアメ胞の集まりである脱落膜へ侵入する。さらに、子宮リカと日本から報告された。Maynard らは、PE 妊筋層へ侵入すると、絨毛細胞は母体の螺旋動脈に出婦は正常血圧妊婦よりも分娩時の血中 sFlt-1 が高値会う。この螺旋動脈は、母体の血流を絨毛管腔へ届であり、PlGF が低値であること、および PE 妊婦ける役割を持つ。絨毛細胞は螺旋動脈の平滑筋や内も正常血圧妊婦も分娩後に血中 sFlt-1 値は速やかに皮細胞と置き換わり、螺旋動脈が収縮せず十分な血6）低下することを報告した 。われわれのグループも、流を胎盤に供給できるような環境を作り上げる（螺PE 妊婦は正常血圧妊婦よりも血中 sFlt-1 が高値で旋動脈のリモデリング）。PE では上述の絨毛細胞のあり、かつ妊娠週数とともに血中 sFlt-1 値が上昇す

侵入が不十分であり、血管平滑筋細胞や血管内皮細ることを示した 。

胞が絨毛細胞に置換されない。そのため血管平滑筋

7）

さらに Maynard らは、妊娠ラットにアデノウイの収縮が起きてしまい、螺旋動脈の血管抵抗が上昇

ルスベクターを用いて sFlt-1 を過剰発現させることし、十分な血流量の維持が困難となり、絨毛管腔はにより、高血圧、尿蛋白等の PE の症状を呈する事低酸素の状態となる（螺旋動脈のリモデリング不を示した 。これにより、PE の病態に過剰な sFlt-1全）。ここまでが Two stage disorder theory の 1stが関与していることが明らかとなった。

stage である。

6）2）2nd stage

2. Two stage disorder theory

2nd stage は、前述の VEGF, PlGF, sFlt-1 の不均

Two stage disorder theory は、妊娠初期の胎盤形衡と、それに引き続く母体の血管や胎盤血管の内皮成不全を病態とする 1st stage と、妊娠中期以降の障害による PE の発症までを指す。胎盤の低酸素状血管新生因子・阻害因子の不均衡を病態とする 2nd態により、絨毛細胞の sFlt1 の産生増加と PlGF のstage とから成る。

産生低下が起こり、血管新生が抑制される。その結

1）1st stage

果、胎盤はさらに低酸素状態となる。このような悪図3に示すように、正常妊娠では、受精卵の循環により、胎児胎盤循環が悪化し、子宮内胎児発着床後、胎児側の細胞である絨毛細胞は母体側の細育不全や胎児機能不全へ発展する。また、sFlt1 は1, 8）

胎盤から母体循環へ移行するため、母体血管の内皮

a：通常合胞体性栄養膜

子宮筋膜

静脈血細胞性栄養膜
幹細胞

母体静脈

胎児の血管

Ⅲ. sFlt-1/PlGF 比の臨床応用

細胞性栄養膜母体の血液付着絨毛

血流中膜平滑筋

螺旋動脈

脱落膜

浮遊絨毛障害も引き起こし、高血圧や蛋白尿が発現する。

付着絨毛細胞性栄養膜の列細胞性栄養膜

母体の内皮細胞上述の sFlt-1 と PlGF の妊娠経過中の変化を踏まえ、近年、sFlt-1/PlGF 比を PE 発症の予知・診断マーカーとして用いる研究が進んでいる。
Levine らは 2004 年、PE 妊婦では PE 発症前約 5血管内細胞性栄養膜週間から sFlt-1 値が高値を示し、PlGF は約 13-16 週

b：妊娠高血圧腎症
子宮筋膜静脈血9）間前から低値を示すことを報告した 。さらに 2006

年に、PE を発症する妊婦は、発症前に血中 sFlt-1/PlGF 比が上昇することを報告し、PE の発症を予測母体の血液する指標として sFlt-1/PlGF 比が注目されるように血流螺旋動脈なった。

10）

その後も多くの報告が続いているが、代表的な報告を以下に紹介する。

脱落膜

図 3 絨毛細胞の侵入と螺旋動脈のリモデリング 1, 8）
（文献8）
より転載）

（ 17 ）

158

PROGNOSIS の post hoc 解析

1. sFlt-1/PlGF 比を用いた PE の発症予知

15）では、PE の診断にかかわらず、sFlt-1/PlGF 比≧ 38 の妊娠残存期間1）発症予知は中央値 17 日、sFlt-1/PlGF 比＜ 38 では 51 日で有ヨーロッパ人を主な対象として海外の 30 の研究意に短かった。sFlt-1/PlGF 比≧ 38 では、PE の発症施設で実施された国際共同研究 PROGNOSIS（Pre-の有無にかかわらず、sFlt-1/PlGF 比＜ 38 の女性に

diction of Short-Term Outcome in Pregnant Women

比べて、出産までの残存期間が有意に短縮された。

with Suspected Preeclampsia Study）では、妊娠 24
週 0 日から 36 週 6 日の臨床的 PE 疑い妊婦 1050 例

2. sFlt-1/PlGF 比を用いた PE の診断を対象に、PE 発症を予測する sFlt1/PlGF 比のカッ

Verlohren らは、sFlt-1/PlGF 比のカットオフ値をトオフ値 38 を導き出した。その結果、PE 疑い妊婦85 とした場合、感度 89％、特異度 97％で妊娠 34

で は、sFlt-1/PlGF 比 ≦ 38 の 場 合、1 週 間 以 内 の週 0 日未満の PE を検出できることを報告した

PE 非発症率（陰性的中率 NPV）は 99.3％であり、その後、妊娠 20 週 0 日から 33 週 6 日でのカットオ

sFlt-1/PlGF 比＞ 38 では 4 週間以内の PE 発症（陽フ値を 85、34 週以降のカットオフ値を 110 とする。その後、妊娠2 段階カットオフを提案し、これにより PE 診断の性的中率 PPV）は 36.7％であった

11）

。

16）

。

18 週 0 日から 36 週 6 日のアジア人の PE 疑い妊婦

感度は最大 88％、特異度は最大 99.5％となった

700 人を対象にした検証研究 PROGNOSIS Asia がこのように、妊娠時期によって複数のカットオフを行われ、sFlt1/PlGF 比≦ 38 の 1 週間以内の PE 非使用するアプローチは、PE の診断ツールとしての発症の NPV は 98.6％、sFlt-1/PlGF 比＞ 38 では 4sFlt-1/PlGF 比の診断精度が向上すると述べられて週間以 内 の PE 発 症 の PPV は 30.3 ％ で あ っ た。

12）

17）

いる。

以上より、どの人種においても sFlt1/PlGF 比 38 はここ数年、ドイツやヨーロッパでは、sFlt-1/PlGFその後の PE 発症を予測する閾値となりうると考え

比は産科診療のルーチンとして確立されつつある。

られている。

外来診療において、sFlt-1/PlGF 比の評価は日常的

また Sovio らは、無作為に抽出した初産婦 4,099に行われており、24 時間以内に結果が得られる。

人において、妊娠 28 週時点で sFlt-1/PlGF 比 38 をドイツ語圏の産婦人科学会（オーストリア、ドイツ、カットオフ値とすると、PE 発症の NPV は 99.5％、スイス）のガイドラインでは、PE ハイリスク妊婦の抽。このように、sFlt-1/出、ハイリスク妊婦における PE の診断、外来およびPlGF 比 38 をカットオフとした場合、全妊婦におい入院での管理方針決定のために sFlt-1、PlGF、sFlt-1/ても PE 発症の除外をすることが可能であると示唆

18）
PlGF 比 85 を使用することが推奨されている 。

PPV は 33.3％と報告した

13）

される。

3. 我が国の産科診療における sFlt-1/PlGF 比の扱い

2）分娩までの時間の予測
早産の可能性がある PE 症例では特に、分娩まで日本でも、2021 年 7 月より、ハイリスク妊婦におどの程度の妊娠期間が残されているかを予測するこ

ける PE の短期発症予測の補助マーカーとして sFlt1/とは重要である。分娩の 48 時間前までに母体にスPlGF 比が保険適応となった。PROGNOSIS Asia でテロイド投与を行うことにより、児の呼吸障害や脳提示された、sFlt1/PlGF 比を用いた PE ハイリスク

室内出血や壊死性腸炎などの合併症を予防できるた

妊婦のトリアージフローを図 4めである。sFlt-1/PlGF 比の濃度と妊娠残存期間にり、適切なタイミングでの高次医療機関での管理、は、dose-response の関係があると複数報告されて不必要な管理入院の回避、早産に備えたステロイドいる。

剤投与時期の検討、新生児科とのスムーズな連携な19）に示す。これによでは、全参加者において、診断どにつながる。これは母児のより適切な管理のみなから分娩までの時間と sFlt1/PlGF 比は逆相関してらず、限られた医療資源の有効利用にもつながる。

Rana らの報告14）いた。また妊娠 34 週未満の場合、2 週間以内の分娩は、sFlt1/PlGF 比≧ 85 で 86.0％、sFlt1/PlGF 比＜85 で 15.8％であった。

（ 18 ）

159

図 4 sFlt-1/PlGF 比を用いたトリアージフロー（文献19）
より転載）

おわりに今回紹介した PE の予知や診断の他にも、双胎における PE の発症予知、PE 関連の合併症発症の予知、PE と SLE の増悪等の鑑別などに、sFlt-1/PlGF 比を使用した報告がある。また、様々な周産期アウトカムの評価に有用であるとの報告が蓄積されつつある。
今後さらなるデータの蓄積および大規模な解析により、よりきめ細かな PE 妊婦の管理が可能となると同時に、現在予知ができない子癇発作などの管理にも有用なマーカーとなることが期待される。

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