2024年6月改訂（第5版）

日本標準商品分類番号：871329

医薬品インタビューフォーム
日本病院薬剤師会のＩＦ記載要領2018年（2019年更新版）に準拠して作成

剤

形

水性点耳剤

製 剤 の 規 制 区 分

処方箋医薬品（注意－医師等の処方箋により使用すること）

規

量

1mL 中 日局レボフロキサシン水和物 15mg

名

和 名：レボフロキサシン水和物（JAN）
洋 名：Levofloxacin Hydrate（JAN）

一

格

・
般

含

製造販売承認年月日
薬 価 基 準 収 載 ・
販 売 開 始 年 月 日製 造 販 売 （ 輸 入 ）・
提携・販 売 会 社 名製造販売承認年月日 ：2023 年 3 月 27 日
薬価基準収載年月日 ：2023 年 5 月 24 日
発 売 年 月 日 ：2023 年 6 月 8 日
製造販売元：セ オ リ ア フ ァ ー マ 株 式 会 社
販 売 元：武 田 薬 品 工 業 株 式 会 社

医薬情報担当者の連絡先

問 い 合 わ せ 窓 口

セオリアファーマ株式会社 メディカルインフォメーション室
TEL 0120-72-1136
FAX 03-3243-1137
医療関係者向けホームページ
https://www.ceolia.co.jp/※本IFは2024年6月改訂（第4版）の電子添文の記載に基づき改訂した。
※最新の情報は、独立行政法人 医薬品医療機器総合機構の医薬品情報検索ページで確認してください。

医薬品インタビューフォーム利用の手引きの概要 －日本病院薬剤師会－（2020年４月改訂）
１．医薬品インタビューフォーム作成の経緯
医療用医薬品の基本的な要約情報として，医療用医薬品添付文書（以下，添付文書）がある．
医療現場で医師・薬剤師等の医療従事者が日常業務に必要な医薬品の適正使用情報を活用する際には，添付文書に記載された情報を裏付ける更に詳細な情報が必要な場合があり，製薬企業の医薬情報担当者（以下，ＭＲ）等への情報の追加請求や質疑により情報を補完してきている．この際に必要な情報を網羅的に入手するための項目リストとして医薬品インタビュー
フォーム（以下，ＩＦと略す）が誕生した．
1988年に日本病院薬剤師会（以下，日病薬）学術第２小委員会がＩＦの位置付け，ＩＦ記載
様式，ＩＦ記載要領を策定し，その後1998年に日病薬学術第３小委員会が，2008年，2013年に日病薬医薬情報委員会がＩＦ記載要領の改訂を行ってきた．
ＩＦ記載要領2008以降，ＩＦはＰＤＦ等の電子的データとして提供することが原則となった．
これにより，添付文書の主要な改訂があった場合に改訂の根拠データを追加したＩＦが速やかに提供されることとなった．最新版のＩＦは，医薬品医療機器総合機構（以下，ＰＭＤＡ）の医療用医薬品情報検索のページ（http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuSearch/）にて公開されている．日病薬では，2009年より新医薬品のＩＦの情報を検討する組織として「インタビューフォーム検討会」を設置し，個々のＩＦが添付文書を補完する適正使用情報として適切か審査・検討している．
2019年の添付文書記載要領の変更に合わせ，「ＩＦ記載要領2018」が公表され，今般「医療用医薬品の販売情報提供活動に関するガイドライン」に関連する情報整備のため，その更新版を策定した．
２．ＩＦとはＩＦは「添付文書等の情報を補完し，医師・薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に必要な，医薬品の品質管理のための情報，処方設計のための情報，調剤のための情報，医薬品の適正使用のための情報，薬学的な患者ケアのための情報等が集約された総合的な個別の医薬品解説書として，日病薬が記載要領を策定し，薬剤師等のために当該医薬品の製造販売又は販売に携わる企業に作成及び提供を依頼している学術資料」と位置付けられる．
ＩＦに記載する項目配列は日病薬が策定したＩＦ記載要領に準拠し，一部の例外を除き承認の範囲内の情報が記載される．ただし，製薬企業の機密等に関わるもの及び利用者自らが評価・判断・提供すべき事項等はＩＦの記載事項とはならない．言い換えると，製薬企業から提供されたＩＦは，利用者自らが評価・判断・臨床適用するとともに，必要な補完をするものという認識を持つことを前提としている．
ＩＦの提供は電子データを基本とし，製薬企業での製本は必須ではない．

３．ＩＦの利用にあたって
電子媒体のＩＦは，ＰＭＤＡの医療用医薬品情報検索のページに掲載場所が設定されている．
製薬企業は「医薬品インタビューフォーム作成の手引き」に従ってＩＦを作成・提供するが，ＩＦの原点を踏まえ，医療現場に不足している情報やＩＦ作成時に記載し難い情報等については製薬企業のＭＲ等へのインタビューにより利用者自らが内容を充実させ，ＩＦの利用性を高める必要がある．また，随時改訂される使用上の注意等に関する事項に関しては，ＩＦが改訂されるまでの間は，製薬企業が提供する改訂内容を明らかにした文書等，あるいは各種の医薬品情報提供サービス等により薬剤師等自らが整備するとともに，ＩＦの使用にあたっては，最新の添付文書をＰＭＤＡの医薬品医療機器情報検索のページで確認する必要がある．
なお，適正使用や安全性の確保の点から記載されている「Ⅴ.５．臨床成績」や「ⅩⅡ．参考
資料」，「ⅩⅢ．備考」に関する項目等は承認を受けていない情報が含まれることがあり，その取り扱いには十分留意すべきである．
４．利用に際しての留意点
ＩＦを日常業務において欠かすことができない医薬品情報源として活用していただきたい．
ＩＦは日病薬の要請を受けて，当該医薬品の製造販売又は販売に携わる企業が作成・提供する，医薬品適正使用のための学術資料であるとの位置づけだが，記載・表現には医薬品，医療機器等の品質，有効性及び安全性の確保等に関する法律の広告規則や販売情報提供活動ガイドライン，製薬協コード・オブ・プラクティス等の制約を一定程度受けざるを得ない。販
売情報提供活動ガイドラインでは，未承認薬や承認外の用法等に関する情報提供について，製薬企業が医療従事者からの求めに応じて行うことは差し支えないとされており，ＭＲ等へのインタビューや自らの文献調査などにより，利用者自らがＩＦの内容を充実させるべきものであることを認識しておかなければならない．製薬企業から得られる情報の科学的根拠を確認し,その客観性を見抜き，医療現場における適正使用を確保することは薬剤師の本務であり，ＩＦを活用して日常業務を更に価値あるものにしていただきたい．

目
I．概要に関する項目 ........................ 1

次
３．母集団（ポピュレーション）解析 ...... 27

１．開発の経緯 ........................... 1

４．吸

収 ........................... 28

２．製品の治療学的特性 ................... 1

５．分

布 ........................... 28

３．製品の製剤学的特性 ................... 1

６．代

謝 ........................... 29

４．適正使用に関して周知すべき特性 ....... 2

７．排泄 ........................... 29

５．承認条件及び流通・使用上の制限事項 ... 2

８．トランスポーターに関する情報 ........ 29

６．RMP の概要 ........................... 2

９．透析等による除去率.................. 30

Ⅱ．名称に関する項目 ....................... 3

10．特定の背景を有する患者.............. 30

１．販売名 ............................... 3
２．一般名 ............................... 3

11．そ の 他 ........................... 30
Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目 .. 31

３．構造式又は示性式 ..................... 3

１．警告内容とその理由.................. 31

４．分子式及び分子量 ..................... 3

２．禁忌内容とその理由.................. 31

５．化学名（命名法）又は本質 ............. 3

３．効能又は効果に関連する注意とその理由 31

６．慣用名、別名、略号、記号番号 ......... 3

４．用法及び用量に関連する注意とその理由 31

Ⅲ．有効成分に関する項目 ................... 4５．重要な基本的注意とその理由 .......... 31

１．物理化学的性質 ....................... 4
２．有効成分の各種条件下における安定性 ... 4
３．有効成分の確認試験法、定量法 ......... 4
Ⅳ．製剤に関する項目 ....................... 5
１．剤

形 ............................. 5２．製剤の組成 ........................... 5３．添付溶解液の組成及び容量 ............. 5
４．力

価 ............................. 5５．混入する可能性のある夾雑物 ........... 5６．製剤の各種条件下における安定性 ....... 6
７．調製法及び溶解後の安定性 ............. 7

６．特定の背景を有する患者に関する注意 .. 31
７．相互作用 ........................... 32
８．副 作 用 ........................... 33
９．臨床検査結果に及ぼす影響 ............ 34
10．過量投与 ........................... 34
11．適用上の注意 ....................... 35
12．その他の注意 ....................... 35
Ⅸ．非臨床試験に関する項目 ................ 36
１．薬理試験 ........................... 36
２．毒性試験 ........................... 38
Ⅹ．管理的事項に関する項目 ................ 40

８．他剤との配合変化（物理化学的変化） ... 7

１．規制区分 ........................... 40

９．溶 出 性 ............................. 7

２．有効期間 ........................... 40

10．容器・包装 ........................... 7

３．包装状態での貯法 貯法：室温保存 ..... 40

11．別途提供される資材類 ................. 8４．取扱い上の注意 ..................... 40

12．そ の 他 ............................. 8

５．患者向け資材 ....................... 40

Ⅴ．治療に関する項目 ....................... 9

６．同一成分・同効薬.................... 40

１．効能又は効果 ......................... 9２．効能又は効果に関連する注意 ........... 9
３．用法及び用量 ......................... 9
４．用法及び用量に関連する注意 .......... 10
５．臨床成績 ............................ 10
Ⅵ．薬効薬理に関する項目 .................. 21
１．薬理学的に関連ある化合物又は化合物群 21
２．薬理作用 ............................ 21
Ⅶ．薬物動態に関する項目 .................. 26
１．血中濃度の推移 ...................... 26
２．薬物速度論的パラメータ .............. 27

７．国際誕生年月日 ..................... 40
８．製造販売承認年月日及び承認番号、薬価基準
収載年月日、販売開始年月日.............. 41
９．効能又は効果追加、用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容.................... 41
10．再審査結果、再評価結果公表年月日及びその内容 ................................... 41
11．再審査期間 ......................... 41
12．投薬期間制限に関する情報 ............ 41
13．各種コード ......................... 41
14．保険給付上の注意.................... 41

ⅩⅠ．文

献 .............................. 42

ⅩⅢ．備考 ............................. 44

１．引用文献 ............................ 42

１．調剤・服薬支援に際して臨床判断を行うにあ２．その他の参考文献 .................... 42

たっての参考情報 ...................... 44

ⅩⅡ．参考資料 .............................. 43

２．その他の関連資料.................... 44

１．主な外国での発売状況 ................ 43
２．海外における臨床支援情報 ............ 43

略語表
略語及び専門用語

ABR
ANCA
AUC
BLNAR
BLNAS
BLPAR
Cmax
DNA
FAS
ITT
LD50
MIC
mFAS
MRCNS
MRSA
MSCNS
MSSA
PD
PISP
PK
PRSP
PSSP
RH
SCE
UDS
EEG

用語の説明

聴性脳幹反応
抗好中球細胞質抗体
血漿中濃度－時間曲線下面積
β-ラクタマーゼ非産生アンピシリン耐性インフルエンザ菌
β-ラクタマーゼ非産生アンピシリン感受性インフルエンザ菌
β-ラクタマーゼ産生アンピシリン耐性インフルエンザ菌
最高血漿中濃度
デオキシリボ核酸
最大の解析対象集団
intention-to-treat
50%致死量
最小発育阻止濃度
起炎菌が特定できた最大の解析対象集団
メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌
メチシリン感受性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌
メチシリン感受性黄色ブドウ球菌
薬力学
ペニシリン低感受性肺炎球菌
薬物動態
ペニシリン耐性肺炎球菌
ペニシリン感受性肺炎球菌
相対湿度
姉妹染色分体交換
不定期DNA合成
脳波

抗菌薬(日本化学療法学会の略語記載)
OFLX
オフロキサシン
LVFX
レボフロキサシン

I．概要に関する項目

I．概要に関する項目
１．開発の経緯（以下、本剤）は、グラム陽
コムレクス®耳科用液 1.5％［一般名：レボフロキサシン水和物］
性菌及びグラム陰性菌に対して幅広く抗菌作用を示すフルオロキノロン系合成抗菌薬である。
レボフロキサシン水和物は、社団法人日本化学療法学会から治療効果向上と細菌の耐性化抑制を目的に用法・用量の変更の要望を受け、経口剤及び点眼剤で PK/PD 理論を踏まえた高用量製剤への切り替えが行われていたが、点耳剤の開発はこれまで行われていなかった。そのため、セオリアファーマ株式会社は、高濃度のレボフロキサシン水和物を含有する点耳剤の有用性は高いと考え、「外耳炎、中耳炎」の治療薬として開発した。
「本剤に感コムレクス®耳科用液 1.5％は、2023 年 3 月に「外耳炎、中耳炎」を適応症として、性のブドウ球菌属、レンサ球菌属、肺炎球菌、モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス、
肺炎桿菌、エンテロバクター属、セラチア属、インフルエンザ菌、緑膿菌、アシネトバクター属」を適応菌種として製造販売承認を取得した。
２．製品の治療学的特性（1）耳鼻咽喉科領域感染症の中耳炎及び外耳炎に対し、1 日 2 回の点耳投与で臨床効果を示した。
（「Ⅴ．5．(4)検証的試験」の項参照）（2）耳鼻咽喉科領域感染症の主要原因菌に抗菌作用を示すとともに、メチシリン耐性黄色ブ
ドウ球菌（MRSA）や緑膿菌に対して高い菌消失率を示した。
（「Ⅴ．5．(4)検証的試験」の項参照）（3）承認時の患者を対象とした臨床試験において、99 例中 5 例（5.1%）に副作用が認められた。副作用の内訳は、浮動性めまい、回転性めまい、真菌性外耳炎、滴下投与部位痛、下痢が各 1 件であった。なお、重大な副作用として、本剤の有効成分であるレボフロキサ
シンの注射剤、錠剤、点眼剤において、ショック（頻度不明）、アナフィラキシー（頻度不明）が報告されている。
（「Ⅷ．8．(1)重大な副作用と初期症状」及び「Ⅷ．8．(2)その他の副作用」の項参照）
３．製品の製剤学的特性（1）防腐剤（ベンザルコニウム塩化物など）を含有していない点耳剤である。
（「Ⅳ．2．(1)有効成分（活性成分）の含量及び添加剤」の項参照）（2）レボフロキサシン水和物はラセミ体であるオフロキサシンの一方の光学活性体（S-(-)体）
であり、オフロキサシンの約 2 倍の抗菌活性を示した。
（「Ⅵ．2．(1)作用部位・作用機序」の項参照）

1

I．概要に関する項目
４．適正使用に関して周知すべき特性
適正使用に関する資材、最適使用推進ガイドライン等
RMP
追加のリスク最小化活動として作成されている資材
最適使用推進ガイドライン
保険適用上の留意事項通知有無

タイトル、参照先

有（「Ⅰ．6．RMP の概要」の項参照）

無

無

無
無

無
無

５．承認条件及び流通・使用上の制限事項(1) 承認条件
医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
（「Ⅰ．6．RMP の概要」の項参照）(2) 流通・使用上の制限事項
該当しない
６．RMP の概要
安全性検討事項【重要な特定されたリスク】【重要な潜在的リスク】【重要な不足情報】

該当なし

ショック、アナフィラキシー

該当なし

有効性に関する検討事項
・国内臨床分離株の本剤に対する感受性・中耳炎を併発しない細菌感染性の外耳炎患者における本剤の有効性↓上記に基づく安全性監視のための活動
医薬品安全性監視計画の概要
通常の医薬品安全性監視活動
追加の医薬品安全性監視活動
・一般使用成績調査↓上記に基づくリスク最小化のための活動
リスク最小化計画の概要
通常のリスク最小化活動
追加のリスク最小化活動
該当なし

有効性に関する調査･試験の計画の概要
・特定使用成績調査（外耳炎及び中耳炎の原因菌に対する薬剤感受性の推移の把握）
・製造販売後臨床試験（中耳炎を併発しない細菌感染性の外耳炎）※最新の情報は、独立行政法人 医薬品医療機器総合機構の医薬品情報検索ページで確認してください。

2

Ⅱ．名称に関する項目

Ⅱ．名称に関する項目
１．販売名(1) 和名
コムレクス®耳科用液 1.5％
(2) 洋名COMLEX® OTIC SOLUTION 1.5%
(3) 名称の由来
慢性中耳炎（Chronic Otitis Media；COM）の英名とレボフロキサシン（Levofloxacin）の LEXを組み合わせ、「慢性中耳炎治療薬としてレボフロキサシンを提供します。」の意味として、『COMLEX』と命名した。
２．一般名(1) 和名（命名法）：レボフロキサシン水和物（JAN）［1/2 水和物］(2) 洋名（命名法）：Levofloxacin Hydrate（JAN）［1/2 水和物］
Levofloxacin（USAN）［1/2 水和物］
Levofloxacin（INN）［無水物］(3) ステム：ナリジクス酸誘導体抗菌剤：-oxacin(-floxacin)

３．構造式又は示性式

４．分子式及び分子量
分子式：C18H20FN3O4・1/2H2O
分子量：370.38
５．化学名（命名法）又は本質
化学名：(3S)-9-Fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylic acid hemihydrate（IUPAC）
６．慣用名、別名、略号、記号番号
一般名：レボフロキサシン
略

号：LVFX（日本化学療法学会制定の抗微生物薬略号）3

Ⅲ．有効成分に関する項目

Ⅲ．有効成分に関する項目
１．物理化学的性質(1) 外観・性状
淡黄白色～黄白色の結晶または結晶性の粉末である。
光によって徐々に暗淡黄白色になる。
(2) 溶解性
酢酸（100）に溶けやすく、水又はメタノールにやや溶けにくく、エタノール（99.5）に溶けにくい。
0.1mol/L 塩酸試液に溶ける。
(3) 吸湿性
該当資料なし(4) 融点（分解点）、沸点、凝固点
融点：約 226℃（分解）(5) 酸塩基解離定数
該当資料なし(6) 分配係数
該当資料なし(7) その他の主な示性値20

旋光度：［α］D：－92～－99°（脱水物に換算したもの 0.1 g、メタノール、10 mL、100 mm)
２．有効成分の各種条件下における安定性
試験

保存条件

保存期間

保存形態

結果

加速試験

40℃／75％RH

6 カ月

ポリエチレン袋/アルミパック

規格内

長期保存試験

25℃／60％RH

48 カ月

ポリエチレン袋/アルミパック

規格内〔測定項目〕性状、融点、確認試験、旋光度、純度試験（重金属、類縁物質）、水分、強熱残分、定量

３．有効成分の確認試験法、定量法
確認試験法
日局「レボフロキサシン水和物」の確認試験法による。
・紫外可視吸光度測定法
・赤外吸収スペクトル測定法（臭化カリウム錠剤法）
定量法
日局「レボフロキサシン水和物」の定量法による。
・電位差適定法

4Ⅳ．製剤に関する項目

Ⅳ．製剤に関する項目
１．剤

形(1) 剤形の区別
水性点耳剤(2) 製剤の外観及び性状
微黄色～黄色澄明の液である。
(3) 識別コード該当しない(4) 製剤の物性
浸透圧比：1.0～1.1（生理食塩液に対する比）pH：6.1～6.9(5) その他
本剤は無菌製剤である。
２．製剤の組成(1) 有効成分（活性成分）の含量及び添加剤
有効成分：1mL 中に日局レボフロキサシンン水和物 15 ㎎を含有する。
添加剤：塩化ナトリウム（等張化剤）ポリソルベート 80（溶解補助剤）及び pH 調節剤を含有する。
(2) 電解質濃度
該当資料なし(3) 熱量
該当資料なし３．添付溶解液の組成及び容量
該当しない
４．力

価

該当しない
５．混入する可能性のある夾雑物
レボフロキサシンの鏡像異性体、脱メチル体、N-オキシド体、ジアミン体、ジホルミル体が潜在的に混入する可能性がある。

5

Ⅳ．製剤に関する項目

６．製剤の各種条件下における安定性
試

験

保存条件

保存期間

保存形態

長期保存試験

25℃／
40％RH

12 カ月
（継続中）

ポリエチレン容器/紙箱

水分損失による約 1.5%の含量上昇（規格内）が認められた他、変化なし。

加速試験

40℃／
20％RH

6 カ月

ポリエチレン容器/紙箱

水分損失による約 4%の含量上昇（規格内）が認められた他、変化なし。

60℃

2 ヵ月

ポリエチレン容器/紙箱＊1

水分損失による約 10%の含量上昇（規格外）が認められた他、変化なし。

ポリエチレン容器*1

30 万 lx・hr 以降で含量の低下（規格外）が認められ、類縁物質が増加した他、変化なし。

ポリエチレン容器/投薬袋*2

変化なし

苛酷試験

25℃／
60％RH
1000lx120 万 lx・hr

結

ポリエチレン容器/紙箱*2（最終製品）

果変化なし

長期保存試験：〔測定項目〕性状、確認試験、pH、浸透圧比、不溶性異物、無菌、定量、純度試験（類縁物質）
、水分損失
加速試験：
〔測定項目〕性状、確認試験、pH、浸透圧比、不溶性異物、無菌、定量、純度試験（類縁物質）
、水分損失
苛酷試験：
〔測定項目〕*1 性状、確認試験、pH、浸透圧比、不溶性異物、定量、純度試験（類縁物質）、水分損失*2 性状、pH、浸透圧比、不溶性異物、定量、純度試験（類縁物質）【参考情報】
キャップ開封後の安定性試験 1）
保存条件

保存期間

保存形態

結 果

ポリエチレン容器/透明遮光フィルム製投薬袋＊
室温、室内光（900 lx）

14 日後

1 日 2 回開栓、1 回につき薬液を 1 滴ずつ滴下し、閉栓後、投薬袋に入れて保存

変化なし

試験項目：性状、pH、浸透圧比、不溶性異物、純度試験（類縁物質）、含量＊

製品には透明遮光フィルム製より高い遮光性能を有する橙色遮光フィルム製投薬袋を添付している。

6

Ⅳ．製剤に関する項目

光安定性試験 2）
保存条件

総照度
30 万 lx・hr

25℃/
60%RH
1000 lx

60 万 lx・hr

120 万 lx・hr

保存形態

結 果

ポリエチレン容器/橙色遮光フィルム製投薬袋

変化なし

ポリエチレン容器/外箱

変化なし

ポリエチレン容器/橙色遮光フィルム製投薬袋

変化なし

ポリエチレン容器/外箱

変化なし

ポリエチレン容器/橙色遮光フィルム製投薬袋

変化なし

ポリエチレン容器/外箱

変化なし

試験項目：性状、pH、浸透圧比、不溶性異物、純度試験（類縁物質）、含量

保存効力試験 3）
検体＊

検体の保存形態

接種菌種

生菌数計測日結 果

ポリエチレン容器

細菌：3 菌種
真菌：2 菌種試験開始 0、7、14、
28 日後

保存効力がある（適合）

製造後冷所保存品
40℃/
20%RH
6 ヵ月保存品（加速試験）＊

製品には防腐剤を配合していない。

７．調製法及び溶解後の安定性
該当しない
８．他剤との配合変化（物理化学的変化）
該当資料なし９．溶 出 性
該当しない
10．容器・包装（1) 注意が必要な容器・包装、外観が特殊な容器・包装に関する情報
該当しない
（2) 包

装

1.5%：5mL×5［プラスチック瓶］ 投薬袋を同梱(3) 予備容量
該当しない（4) 容器の材質
容器、中栓：ポリエチレン
キャップ ：ポリプロピレン

7

Ⅳ．製剤に関する項目
11．別途提供される資材類
該当しない
12．そ の 他
該当資料なし8

Ⅴ．治療に関する項目

Ⅴ．治療に関する項目
１．効能又は効果
4．効能又は効果〈適応菌種〉
本剤に感性のブドウ球菌属、レンサ球菌属、肺炎球菌、モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス、肺炎桿菌、エンテロバクター属、セラチア属、インフルエンザ菌、緑膿菌、アシネトバクター属〈適応症〉
外耳炎、中耳炎
２．効能又は効果に関連する注意
5．効能又は効果に関連する注意〈中耳炎〉
5.1 「抗微生物薬適正使用の手引き」4）を参照し、抗菌薬投与の必要性を判断した上で、本剤の投与が適切と判断される場合に投与すること。
〈外耳炎〉
5.2 中耳由来の膿性耳漏を有しない外耳炎患者を対象とした臨床試験は実施していな
い。
［17.1.1 参照］
（解説）
<中耳炎>
2020 年薬生安発 0908 第 2 号抗微生物薬の「使用上の注意」の改訂に基づき『中耳炎への使用にあたっては、「抗微生物薬適正使用の手引き」を参照し、抗菌薬投与の必要性を判断した上で、本剤の投与が適切と判断される場合に投与すること。』と記述した。本剤を使用するにあたり、「抗微生物薬適正使用の手引き」を確認すること。
<外耳炎>
外耳炎については、第 III 相臨床試験に組入れられた中耳炎患者のうち、外耳炎を併発している被験者で有効性を確認している。そのため、中耳由来の膿性耳漏を有しない外耳炎患者を対象とした臨床試験をしていないことから、設定した。

３．用法及び用量(1) 用法及び用量の解説
6．用法及び用量
通常、1 回 6～10 滴を 1 日 2 回点耳する。点耳後は約 10 分間の耳浴を行う。
なお、症状により適宜回数を増減する。

(2) 用法及び用量の設定経緯・根拠
本剤の有効性及び安全性を検討した第 III 相臨床試験の用法・用量に基づき、『通常、1 回 6
～10 滴を 1 日 2 回点耳する。点耳後は約 10 分間の耳浴を行う。なお、症状により適宜回数を増減する。
』と設定した。

9Ⅴ．治療に関する項目

４．用法及び用量に関連する注意
7．用法及び用量に関連する注意
4 週間の投与を目安とし、その後の継続投与については、長期投与に伴う真菌の発現や菌の耐性化等に留意し、漫然と投与しないよう慎重に行うこと。
（解説）
抗菌剤は効果がないまま漫然と連続投与されると耐性菌が出現し、治療に支障を来す。目安である 4 週間投与しても改善がみられない症例では、他剤への変更等の適切な処置が必要である。

５．臨床成績
(1) 臨床データパッケージ
Phase

試験番号

国内
第Ⅰ相試験

ENT103-1001

日本人健康成人
男性 24 例ENT103-3001

持続する膿性耳漏を有する中耳炎患者
201 例◎

ENT103-3001A

ENT103-3001 試験で併発する外耳炎患者
161 例

◎

国内
第Ⅲ相試験

対象

有効性

安全性

薬物動態

◎

◎

◎

◎

概要
無作為化プラセボ
対照、二重盲検反復投与試験
多施設共同、プラセ
ボ対照、無作為化二重盲検並行群間比較試験
多施設共同、プラ
セボ対照、無作為化二重盲検並行群
間比較試験（Post-hoc Analysis）◎：評価試験

○：参考試験

(2) 臨床薬理試験(ENT103-1001)5）
第 I 相試験において、耳疾患や鼓膜穿孔等を有しない健康成人男性被験者 24 例を対象に治験薬（0.5%レボフロキサシン点耳剤、1.5%レボフロキサシン点耳剤、プラセボ点耳剤）を
1 日 2 回 8 日間点耳し（1 日目及び 8 日目は薬物濃度測定用採血のため、1 日 1 回）
、点耳
後は 10 分間の耳浴を行った。治験薬が接触する外耳道皮膚及び鼓膜の医師評価に加え、被験者の自覚症状（疼痛、掻痒感及び聴力）を評価項目とした。その他、内耳等への影響を評価するため、聴力検査や平衡機能検査も評価項目とした。治験薬の投与により、外耳道皮膚所見及び鼓膜所見や被験者の自覚症状（疼痛、掻痒感及び聴力）に明らかな変動はなかった。また、聴力検査や平衡機能検査にも異常を認めず、耳関連症状に関連する有害事象の報告もなかった。0.5%レボフロキサシン点耳剤投与群で 8 例中 1 例に副作用（白血球数増加）が発現し、発現件数は 1 件であった。1.5%レボフロキサシン点耳剤投与群では、有害事象及び副作用の発現はなかった。
〈注意〉
・本剤の承認濃度は 1.5％である
・本剤の承認された用法及び用量は「Ⅴ．3．用法及び用量」の項参照(3) 用量反応探索試験
該当資料なし10

Ⅴ．治療に関する項目(4) 検証的試験
1）有効性検証試験
持続する膿性耳漏を有する中耳炎患者を対象とした国内第Ⅲ相試験（ENT103-3001）6),7)
デザイン
対象
主な選択基準

主な除外基準試験方法

主な評価項目解析方法

多施設共同、プラセボ対照、無作為化二重盲検並行群間比較試験
持続する膿性耳漏を有する中耳炎患者
201 例
・同意取得時の年齢が 15 歳以上の患者
・感染による急性中耳炎又は穿孔型慢性中耳炎の診断を受けた患者
・臨床的に持続する膿性耳漏がある患者
・登録前 3 カ月以内に急性中耳炎、滲出性中耳炎又は穿孔型慢性中耳炎に対して抗菌剤治療を受けた患者
・抗菌剤の治療対象とならない好酸球性中耳炎患者、真珠腫性中耳炎患者、
滲出性中耳炎又は好中球細胞質抗体（ANCA）関連血管炎性中耳炎患者
・真菌又は結核菌感染の兆候を有する中耳炎患者（鼓膜への感染も含む）
・ウイルス感染の兆候を有する中耳炎患者（鼓膜への感染も含む）
・乳様突起炎を合併している患者
・進行性純音骨導閾値上昇が見られる患者
・人工内耳等の埋め込み型の耳科関連医療器具を装着している患者
・登録前 3 カ月以内に内耳性のめまいを認めた患者
・抗菌剤の全身治療が必要な感染症を合併している患者
罹患耳にレボフロキサシン水和物耳科用液 1.5%又はプラセボ耳科用液を
1 回 6～10 滴、朝夕 1 日 2 回点耳した。点耳後は 10 分間の耳浴を行った。
なお、血中移行性を評価する患者は、初回投与時の滴数を 1 回 10 滴とした。
治験薬は、最大 10 日間投与とした。治癒が確認され、治験責任（分担）医師が治療継続を不要と判断した場合、片耳ごとに治験薬の投与を終了した。
主要評価項目・中耳及び鼓膜の炎症の消退に基づく臨床効果（効果安全性評価委員会による評価）
副次評価項目・中耳及び鼓膜の炎症の消退に基づく臨床効果（担当医師による評価）
・治癒判定時の中耳及び鼓膜の炎症の消退に基づく臨床効果・耳漏停止までの期間
・細菌学的効果［菌消失率、起炎菌に対する最小発育阻止濃度（MIC）］
・耳漏の性質・膿性耳漏、中耳粘膜及び鼓膜の充血（発赤）及び中耳粘膜及び鼓膜の肉芽（各評価指標）の消退
薬物動態評価・血漿中レボフロキサシン濃度
安全性評価
・有害事象（副作用）・臨床検査値
・聴力検査
・平衡機能検査・身体所見・外耳道所見
中耳及び鼓膜の炎症の消退に基づく臨床効果の全ての症状が消退した被験者の割合（改善率）及び両側 95%信頼区間（Wilson スコア）を、投与群ごとに算出した。また、本剤投与群とプラセボ群の改善率の差（本剤投与群－プラセボ群）及びその両側 95%信頼区間（Newcombe スコア）を算出した。さらに、罹患耳を層別因子にした Mantel-Haenszel 法で調整した改善率の差及びその両側 95%信頼区間（Newcombe スコア）を算出し、Cochran-MantelHaenszel 検定で群間比較した。

11

Ⅴ．治療に関する項目【結果】
割付調整因子として施設、罹患耳（片側 vs 両側）を設定し、本剤投与群又はプラセボ群のいずれかに 1：1 の比率でランダムに割り付け、202 例が登録された。主要評価項目の解析対象例数は 201 例であった。

① 主要評価項目
中耳及び鼓膜の炎症の消退に基づく臨床効果（効果安全性評価委員会による評価）
鼓膜及び鼓室のデジタル内視鏡画像を独立した効果安全性評価委員会によって「膿性耳漏の消退」、「中耳粘膜及び鼓膜の充血（発赤）の消退」、「中耳粘膜及び鼓膜の肉芽の消退」を設定し、3 つの症状の全てが消退した被験者の割合を比較することとした。
中耳及び鼓膜の炎症の消退に基づく臨床効果（効果安全性評価委員会による評価）
（FAS）
疾患名

中耳炎

有効率（%）［有効症例／総症例］
本剤投与群

プラセボ群

群間差a)
［95%信頼区間］b)p 値 c)

46.5［46/99］23.5［24/102］

22.9［9.8, 35.1］
p=0.001

治験薬投与終了時又は中止時a）本剤投与群－プラセボ群b）Newcombe スコアc）罹患耳を層別因子にした Cochran-Mantel-Haenszel 検定② 副次評価項目(ア) 中耳及び鼓膜の炎症の消退に基づく臨床効果（担当医師による評価）
主要評価項目と同様の指標について、担当医師による評価を副次的評価項目として設定した。
中耳及び鼓膜の炎症の消退に基づく臨床効果（担当医師による評価）
（FAS）
疾患名

有効率（%）［有効症例／総症例］
本剤投与群

プラセボ群

62.6
24.5
［62/99］［25/102］
治験薬投与終了時又は中止時a）本剤投与群－プラセボ群b）Newcombe スコアc）罹患耳を層別因子にした Cochran-Mantel-Haenszel 検定
中耳炎

12

群間差a)
［95%信頼区間］b)p 値 c)
38.1［24.7, 49.6］
p<0.001

Ⅴ．治療に関する項目(イ) 治癒判定時の中耳及び鼓膜の炎症の消退に基づく臨床効果
治験薬投与終了時又は中止時から 1 週後の治癒判定時に主要評価項目と同様の指標で評価を行った。
治癒判定時の中耳及び鼓膜の炎症の消退に基づく臨床効果（FAS）
有効率（%）［有効症例／総症例］
本剤投与群

プラセボ群

群間差a)
［95%信頼区間］b)p 値 c)

効果安全性
評価委員会

61.8
［55/89］31.8［21/66］30.0［14.1, 43.7］
p<0.001

担当医師

84.3［75/89］40.9［27/66］43.4［28.4, 56.0］
p<0.001

判定a）本剤投与群－プラセボ群b）Newcombe スコアc）罹患耳を層別因子にした Cochran-Mantel-Haenszel 検定(ウ) 耳漏停止までの期間（効果安全性評価委員会による評価）
効果安全性評価委員会の評価による耳漏停止までの期間を ITT で解析した。Kaplan-Meier法で推定した耳漏停止までの期間の中央値（95%信頼区間）は、本剤投与群で 7.0（7.0～8.0）日、プラセボ群で 22.0（14.0～推定不能）日であり、プラセボ群に比べて本剤投与
群では短く、罹患耳を層とした層別 Log-rank 検定において統計学的に有意な差が認められた（p < 0.001）。治験の中止を競合リスクとした Fine-Gray モデルを用いて推定したハザード比（95%信頼区間）は 2.949（2.099～4.143）であり、Gray 検定で 2 群間に統計学的に有意な差が認められた（p < 0.001）。
本剤投与群（99
ENT103群 (99例) 例）

プラセボ群（103例）
プラセボ群(103例)

1009080

改善率(%)

70
60
50
40
30
20
10
0
0

5

10

15

20

25

30

耳漏停止までの期間(日)at risk
本剤投与群
ENT103群

99

73

33

14

12

0

0

プラセボ群

103

92

70

37

34

0

0

耳漏停止までの期間の Kaplan-Meier 曲線（効果安全性評価委員会による評価）
（ITT）
13

Ⅴ．治療に関する項目(エ) 細菌学的効果（菌消失率）
スクリーニング時及び投与終了時又は中止時に採取した耳漏から検出した起炎菌の菌消失率を評価した。
菌消失率（mFAS）
菌消失率（%）［消失症例／総症例］

項目

菌消失率

本剤投与群

プラセボ群

群間差a)
［95%信頼区間］b)p 値 c)

93.9［77/82］

12.5［11/88］81.4［70.1, 87.8］
p<0.001a）本剤投与群－プラセボ群b）Newcombe スコアc）カイ二乗検定(オ) 細菌学的効果（起炎菌別菌消失率）
スクリーニング時及び投与終了時又は中止時に採取した耳漏から検出した起炎菌の菌種
別の菌消失率を評価した。
菌種別の菌消失率（mFAS）
菌名（株数）
菌消失率（%）a)
Coagulase(-)Staphylococci（3 株）
100.0
MRSA (Staphylococcus aureus)（6 株）
83.3
MSSA (Staphylococcus aureus)（40 株）
100.0
Staphylococcus auricularis（1 株）
100.0
Staphylococcus capitis（7 株）
100.0
Staphylococcus caprae（4 株）
100.0
Staphylococcus epidermidis（5 株）
100.0
Staphylococcus lugdunensis（1 株）
100.0Streptococcus dysgalactiae（1 株）
100.0
Klebsiella pneumoniae（1 株）
100.0Enterobacter aerogenes（1 株）
100.0Enterobacter cloacae（5 株）100.0
Serratia marcescens（3 株）
100.0
Pseudomonas aeruginosa（9 株）88.9
Pseudomonas stutzeri（1 株）
100.0
Acinetobacter baumannii（1 株）
100.0a）菌消失率（%）=（「菌消失」と判定された菌数÷「菌消失」又は「菌消失せず」と判定された菌数）×100

14

Ⅴ．治療に関する項目③

部分集団の解析

中耳及び鼓膜の炎症の消退に基づく臨床効果（効果安全性評価委員会/担当医師による評価）
部分集団の解析として、主要評価項目と同様の指標について、疾患名別の評価を行った。
また、判定者別での結果を示した。

中耳及び鼓膜の炎症の消退に基づく臨床効果（効果安全性評価委員会/担当医師による評価）（FAS）
判定

効果安全性
評価委員会

疾患名

有効率（%）［有効症例／総症例］
本剤投与群

プラセボ群

急性中耳炎

5/8

2/7

穿孔型慢性
中耳炎

45.1
［41/91］

23.2［22/95］

急性中耳炎

5/8

1/7

担当医師

穿孔型慢性
62.6
25.3
［57/91］［24/95］中耳炎
治験薬投与終了時又は中止時a）本剤投与群－プラセボ群b）Newcombe スコアc）罹患耳を層別因子にした Cochran-Mantel-Haenszel 検定

15

群間差a)
［95%信頼区間］b)p 値 c)
21.9［8.3, 34.5］
p=0.00337.4［23.3, 49.4］
p<0.001

Ⅴ．治療に関する項目
安全性評価
治験薬未投与の1例を除いた201例において、副作用は本剤投与群の99例中5例に5件認められ、発現率は5.1%であった。プラセボ群では102例中8例に8件認められ、発現率は7.8%であった。本剤投与群の副作用は、真菌性外耳炎、浮動性めまい、回転性めまい、下痢及び滴下投与部位痛が各1.0%（各1/99例）であった。

副作用の種類別発現状況（SAF）
本剤投与群
99 例
5例
発現件数（発現率）
5（5.1%）
1（1.0%）
1（1.0%）
1（1.0%）
1（1.0%）
1（1.0%）
0（0.0%）
1（1.0%）
0（0.0%）
1（1.0%）
1（1.0%）
1（1.0%）
1（1.0%）

総症例数
副作用発現例数
副作用
全体
感染症および寄生虫症
真菌性外耳炎神経系障害
浮動性めまい耳および迷路障害
耳鳴
回転性めまい
耳そう痒感
胃腸障害
下痢
一般・全身障害および投与部位の状態
滴下投与部位痛

16

プラセボ群
102 例
8例
発現件数（発現率）
8（7.8%）
1（1.0%）
1（1.0%）
2（2.0%）
2（2.0%）
5（4.9%）
1（1.0%）
2（2.0%）
2（2.0%）
0（0.0%）
0（0.0%）
0（0.0%）
0（0.0%）

Ⅴ．治療に関する項目
ENT103-3001 試験で併発する外耳炎患者を対象とした Post-hoc Analysis（ENT103-3001A）8)
デザイン
対象
選択基準

除外基準

試験方法

主な評価項目解析方法

多施設共同、プラセボ対照、無作為化二重盲検並行群間比較試験
ENT103-3001 試験で併発する外耳炎患者
161 例
・スクリーニング時の鼓膜、鼓室のデジタル内視鏡画像において、画像判定委員会により、外耳道に腫脹又はびらん・発赤のいずれかの所見があると判定された被験者
・本試験の画像判定委員会により、スクリーニング時の鼓膜、鼓室のデジタ
ル内視鏡画像において、外耳道所見がないと判定された被験者及び画質不適又は判定領域外により、評価対象から除外された被験者
罹患耳にレボフロキサシン水和物耳科用液 1.5%又はプラセボ耳科用液を 1
回 6～10 滴、朝夕 1 日 2 回点耳した。点耳後は 10 分間の耳浴を行った。
治験薬は、最大 10 日間投与とした。治癒が確認され、治験責任（分担）医師が治療継続を不要と判断した場合、片耳ごとに治験薬の投与を終了した。
主要評価項目・治験薬投与終了時又は中止時の外耳の炎症の消退、すなわち外耳道の腫脹又はびらん・発赤の評価項目全てが改善し、かつ、ENT103-3001 試験において効果安全性評価委員会により膿性耳漏が消退と判定された被験者の割合（改善率）
副次評価項目・治験薬投与終了時又は中止時の外耳の炎症の消退の改善率における投与
群間の比較
外耳の炎症の消退、すなわち外耳道の炎症所見が消退し、かつ、ENT103-3001
試験における効果安全性評価委員会により膿性耳漏が消退と判定された被験者の割合（改善率）の要約統計量を算出し、改善率の 95%CI を Wilson ス
コアにて算出した。なお、両側で罹患している場合は、両側で全ての症状が消退した症例を消退例とした。

【結果】
外耳の炎症の消退については、画像判定委員会がスクリーニング時、治験薬投与終了時
又は中止時及び治癒判定時の鼓膜、鼓室のデジタル内視鏡画像で罹患耳ごとの外耳における腫脹又はびらん・発赤の所見を評価した。画像判定委員会は、治験薬投与終了時又は中止時及び治癒判定時の評価において、スクリーニング時の所見及び経時的推移から明らかに改善（治癒の範疇に入るものも含む）した場合、「改善あり」とし、それ以外を「改善なし」と評価した。判定不能は、多量の耳漏、デジタル内視鏡画像の品質や色調により外耳所見の確認ができない場合とした。外耳道領域が撮像されていない場合も判定不能とした。有効性解析対象集団は、161 例（本剤投与群：82 例、プラセボ群：79 例）であった。
外耳の炎症の消退（有効性解析対象集団）
項目

外耳の炎症の消退有効率（%）［有効症例／総症例］
本剤投与群

プラセボ群

群間差a)
［95%信頼区間］b)p 値 c)

47.6［39/82］

20.3［16/79］27.3［12.7, 40.3］
p<0.001a）本剤投与群－プラセボ群b）Newcombe スコアc）Fisher の正確確率検定〈注意〉本剤の承認された用法及び用量は「Ⅴ．3．用法及び用量」の項参照
17

Ⅴ．治療に関する項目

2）安全性試験
該当資料なし(5) 患者・病態別試験
該当資料なし18

Ⅴ．治療に関する項目(6) 治療的使用
1）使用成績調査（一般使用成績調査、特定使用成績調査、使用成績比較調査）、製造販売後
データベース調査、製造販売後臨床試験の内容①

一般使用成績調査（実施予定）
目的

調査方法
対象患者
調査期間
（登録期間）
観察期間
予定症例数
主な調査項目②

販売開始 10 ヶ月後から 3 年間（調査開始<症例登録開始>から 2 年間）
本剤投与終了後、最大 7 日間
300 例
患者背景、投与状況、併用薬剤、臨床効果、臨床所見［腫脹（外耳炎のみ）、発
赤、中耳/外耳道分泌物］、細菌検査、有害事象・副作用

特定使用成績調査（実施予定）
目的
調査期間
目標収集
菌株数

③

日常診療下で本剤を投与した際の安全性を検討する。
合わせて本剤の有効性も検討する。
中央登録方式
外耳炎及び中耳炎患者

本剤における適応菌種（国内臨床分離株）の薬剤感受性を、最小発育阻止濃度（MIC）の測定により経時的に確認する。必要に応じて、一般使用成績調
査の MIC の状況と比較、検討を行う。
1 回目：販売開始 1 年後から 1 年間
2 回目：販売開始 3 年後から 1 年間
各調査期間において、ブドウ球菌属、レンサ球菌属、肺炎球菌、モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス、肺炎桿菌、エンテロバクター属、セラチア属、インフルエンザ菌、緑膿菌、アシネトバクター属を各 3 株以上製造販売後臨床試験（実施予定）
目的

試験デザイン
対象患者
実施期間（登録期間）
観察期間
予定症例数
主な評価項目

中耳炎を併発しない細菌感染性の外耳炎患者を対象にコムレクス耳科用液
1.5%を 1 回 6～10 滴を 1 日 2 回点耳投与した際の臨床効果に基づく有効性を検討する。また、コムレクス耳科用液 1.5%の安全性を検討する。
その他、細菌学的効果に基づく有効性を検討する。
非盲検非対照中耳炎を併発しない細菌感染性の外耳炎患者
2024 年 6 月～2024 年 10 月（2024 年 6 月～2024 年 10 月）
本剤投与終了後、最大 7 日間
30 例（脱落等を考慮し、登録予定被験者は 35 例とする。
）
臨床効果、臨床所見（腫脹、発赤、外耳道分泌物）、細菌学的効果（外耳道分泌物の停止までの期間、菌消失率、起因菌に対する MIC）
、耳自覚症状（疼痛、掻痒感、耳閉感）、身体所見、臨床検査、有害事象・副作用

2）承認条件として実施予定の内容又は実施した試験の概要
該当しない

19

Ⅴ．治療に関する項目(7) その他
該当資料なし（「Ⅴ．5．(4)検証的試験」の項参照）

20

Ⅵ．薬効薬理に関する項目

Ⅵ．薬効薬理に関する項目
１．薬理学的に関連ある化合物又は化合物群
ピリドンカルボン酸系化合物
一般名：オフロキサシン、エノキサシン水和物、ガチフロキサシン水和物、シノキサシン、
塩酸シプロフロキサシン、スパルフロキサシン、トスフロキサシントシル酸塩水和物、ナジ
フロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、パズフロキサシンメシル酸塩、ピペミド
酸三水和物、ピロミド酸、プルリフロキサシン、フレロキサシン、モキシフロキサシン塩酸
塩、レボフロキサシン水和物、塩酸ロメフロキサシン
注意：関連ある化合物の効能又は効果等は、最新の電子添文を参照すること。
２．薬理作用(1) 作用部位・作用機序
作用機序は DNA ジャイレースおよびトポイソメラーゼⅣの阻害による細菌の DNA 合成阻害である。DNA ジャイレースとトポイソメラーゼⅣのどちらを強く阻害するかは細菌によって異なる 9)～15)。
S. aureus 由来 II 型トポイソメラーゼに対するキノロン系薬剤の阻害効果
薬剤
レボフロキサシン
R-(+)-オフロキサシン
シタフロキサシン
シプロフロキサシン
スパルフロキサシン
トスフロキサシン
ナリジクス酸IC50（μg/mL）
DNA ジャイレース
トポイソメラーゼ IV
31
2.3
750
97
1.5
0.45
52
2.5
30
7.4
25
1.8
350
280

S. pneumoniae J24 由来 II 型トポイソメラーゼに対するキノロン系薬剤の阻害効果
薬剤
レボフロキサシン
シタフロキサシン
シプロフロキサシン
スパルフロキサシン
トスフロキサシン

IC50（μg/mL）
DNA ジャイレース
トポイソメラーゼ IV
49.7
17.6
1.16
1.88
135
10.7
69.0
10.7
30.1
5.97

21

Ⅵ．薬効薬理に関する項目
P. aeruginosa 由来 II 型トポイソメラーゼに対するキノロン系薬剤の阻害効果
IC50（μg/mL）
DNA ジャイレース
トポイソメラーゼ IV
野生株
変異株(T831)
野生株
変異株(S87L)
0.88
10.4
4.96
49.2
0.42
1.85
2.12
8.62
0.55
8.29
4.06
33.0
0.75
17.5
6.14
52.3

薬剤
レボフロキサシン
シタフロキサシン
シプロフロキサシン
スパルフロキサシン

P. aeruginosa PAO1 由来 DNA ジャイレースに対するキノロン系薬剤の阻害効果
IC50（μg/mL）
2.2
40
4.0
1.2

薬剤
レボフロキサシン
R-(+)-オフロキサシン
オフロキサシン
シプロフロキサシン

S. aureus FDA 209-P 由来 DNA ジャイレースに対するキノロン系薬剤の阻害効果
IC50（μg/mL）
pBR322 プラスミド
pUB110 プラスミド
37.8
40.3
> 1600
Not tested
63.0
82.4
30.5
48.2
46.0
57.0
28.5
16.6
196
395

薬剤
レボフロキサシン
R-(+)-オフロキサシン
オフロキサシン
シプロフロキサシン
トスフロキサシン
スパルフロキサシン
ロメフロキサシン

細菌由来 DNA ジャイレース及び哺乳動物細胞由来トポイソメラーゼ II に対する
キノロン系薬剤の阻害効果
IC50（μg/mL）
E. coli KL-16 由来
子牛胸腺由来DNA ジャイレース
トポイソメラーゼ II
0.38
1380
4.7
2550
0.76
1870

薬剤
レボフロキサシン
R-(+)-オフロキサシン
オフロキサシン細菌由来 II 型トポイソメラーゼ及び哺乳動物細胞由来トポイソメラーゼ II に対する
キノロン系薬剤の阻害効果
IC50 ± SD（μg/mL）
薬剤

GyrTopo IV

Topo II

選択性
Topo II/Topo
Topo II/Gyr
IV
4754
786
3129
532
18221
6022
1016
115

レボフロキサシン
0.39 ± 0.00 2.36 ± 0.41
1854 ± 35
オフロキサシン
0.71 ± 0.07 4.17 ± 1.25
2221 ± 48
0.13 ± 0.01 0.39 ± 0.15 2369 ± 101
シタフロキサシン
シプロフロキサシン
0.32 ± 0.02 2.83 ± 1.14
325 ± 44
SD; 標準偏差
Gyr; DNA gyrase from E. coli KL-16、Topo IV; topoisomerase IV from S. aureus FDA 209-P
Topo II; topoisomerase II from human placenta

22Ⅵ．薬効薬理に関する項目(2) 薬効を裏付ける試験成績
1）臨床分離株に対する抗菌活性
耳鼻咽喉科領域感染症臨床分離菌全国サーベイランス結果報告における国内臨床分離株に対するレボフロキサシンの抗菌活性を示した。

第 2 回耳鼻咽喉科領域感染症臨床分離菌全国サーベイランスにおける臨床分離株に対するレボフロキサシンの抗菌活性 16)
菌種

分離株数

Range

MIC50

MIC90

MSSA

663

≤ 0.063 - ≥ 256

0.25

0.5

MRSA

123

0.125 - ≥ 256

8

≥ 256

MSCNS

49

0.125 - 64

0.25

1

MRCNS

76

0.125 - ≥ 256

0.25

8

S. pyogenes

161

0.25 - 4

0.5

2

PSSP

113

1-2

1

2

PISP

65

0.5 - 2

1

1

PRSP

50

0.5 - 2

1

1

BLNAS

199

≤ 0.063 - 1≤ 0.063≤ 0.063

BLNAR

65≤ 0.063 - 0.125≤ 0.063≤ 0.063β-lactamasepositive17≤ 0.063≤ 0.063≤ 0.063β-lactamasenegative4≤ 0.063 - 0.125≤ 0.0630.125

β-lactamasepositive96≤ 0.063 - 0.125≤ 0.063

0.125

101

≤ 0.063 - ≥ 256

1

4

H. influenzae

M. catarrhalis

P. aeruginosa
MIC; μg/mL

第 3 回耳鼻咽喉科領域感染症臨床分離菌全国サーベイランスにおける臨床分離株に対するレボフロキサシンの抗菌活性 17)
菌種

分離株数

Range

MIC50

MIC90

MSSA

124

0.125 - 8

0.25

0.5

MRSA

18

0.125 - ≥ 256

264

S. pyogenes

64

0.25 - 2

1

2

S. pneumoniae

156

0.25 - 2

1

2

H. influenzae191≤ 0.06 - 1≤ 0.06≤ 0.06

M. catarrhalis

50≤ 0.06 - 0.125≤ 0.060.125

P. aeruginosa

14

0.25 - 1

0.5

1MIC; μg/mL

23

Ⅵ．薬効薬理に関する項目
第 4 回耳鼻咽喉科領域感染症臨床分離菌全国サーベイランスにおける臨床分離株に対するレボフロキサシンの抗菌活性 18)
菌種

分離株数

Range

MIC50

MIC90

S. aureus

111

-

‐

-

S. pyogenes

45

0.25 - 2

0.5

2

PSSP

42

1-2

1

2

PISP

26

0.5 - 1

1

1

PRSP

10

0.25 - 1

1

1

BLNAS

26

≤ 0.06 - 2≤ 0.06≤ 0.06BLNAR

33≤ 0.06 - 0.125≤ 0.06≤ 0.06BLPAR

4≤ 0.06≤ 0.06≤ 0.06

M. catarrhalis

20≤ 0.06≤ 0.06≤ 0.06

P. aeruginosa

14

-

-

-

H. influenzae

MIC; μg/mL

第 5 回耳鼻咽喉科領域感染症臨床分離菌全国サーベイランスにおける臨床分離株に対するレボフロキサシンの抗菌活性 19)
菌種

分離株数

Range

MIC50

MIC90

S. aureus

112

-

-

-

S. pyogenes

63

0.5 - 16

1

2

S. pneumoniae

113

-

-

2

H. influenzae

106

-

-

≤ 0.06

M. catarrhalis

55

-

-

0.125

P. aeruginosa

15

0.25 - 4

1

2

MIC; μg/mL

第 6 回耳鼻咽喉科領域感染症臨床分離菌全国サーベイランスにおける臨床分離株に対するレボフロキサシンの抗菌活性 20)
菌種

分離株数

Range

MIC50

MIC90

S. aureus

133

-

0.5

16

S. pyogenes

66

-

1

4

S. pneumoniae

88

-

1

1

H. influenzae147-≤ 0.06≤ 0.06

M. catarrhalis

61-≤ 0.06≤ 0.06

P. aeruginosa

14

-

1

4

MIC; μg/mL

24

Ⅵ．薬効薬理に関する項目
2）臨床分離株に対する抗菌活性（ENT103-3001 試験）6)
菌名

検出数
MSSA

82

MRSA

13

Staphylococcus auricularis

1

Staphylococcus capitis

16

Staphylococcus caprae

13

Staphylococcus epidermidis

6

Staphylococcus haemolyticus

1

Staphylococcus lugdunensis

4

Coagulase(-) staphylococcus

10Streptococcus dysgalactiae

1

Klebsiella pneumoniae

2Enterobacter aerogenes

1Enterobacter cloacae

5Enterobacter gergoviae

1Serratia marcescens

7

Pseudomonas aeruginosa

19

Acinetobacter sp.

3

Achromobacter sp.

2

Staphylococcus
aureus薬剤

MICrange

MIC50

MIC80

MIC90

LVFX
OFLX
LVFX
OFLX
LVFX
OFLX
LVFX
OFLX
LVFX
OFLX
LVFX
OFLX
LVFX
OFLX
LVFX
OFLX
LVFX
OFLX
LVFX
OFLX
LVFX
OFLX
LVFX
OFLX
LVFX
OFLX
LVFX
OFLX
LVFX
OFLX
LVFX
OFLX
LVFX
OFLX
LVFX
OFLX

0.06 - 64
0.125 - >64
0.125 - >64
0.25 - >640.06
0.5
0.125 - >64
0.25 - >64
0.06 - 64
0.125 - >64
0.06 - 64
0.125 - >64
0.125
0.25
0.25 - 1
0.5 - 20.125 - >64
0.25 - >641
20.06 - 0.125
0.125 - 0.25
0.06
0.125
0.03 - 0.25
0.06 - 0.5≤ 0.0150.03
0.06 - 0.25
0.125 - 1
0.06 - >64
0.125 - >64
0.06 - 0.25
0.125 - 0.5
2-4
4-8

0.25
0.5
8
16
0.06
0.5
4
8
8
16
0.25
0.5
0.125
0.25
0.25
0.5
2
2
1
2
0.06
0.125
0.06
0.125
0.06
0.125
≤ 0.015
0.03
0.06
0.125
0.5
1
0.06
0.125
2
4

0.5
1
16
32
0.06
0.5
8
16
8
16
64
>64
0.125
0.25
1
2
16
32
1
2
0.125
0.25
0.06
0.125
0.06
0.125
≤ 0.015
0.03
0.125
0.25
>64
>64
0.25
0.5
4
8

4
8
64
>64
0.06
0.5
>64
>64
32
64
64
>64
0.125
0.25
1
2
64
>64
1
2
0.125
0.25
0.06
0.125
0.25
0.5
≤ 0.015
0.03
0.25
1
>64
>64
0.25
0.5
4
8

MIC; μg/mL(3) 作用発現時間・持続時間
該当資料なし25

Ⅶ．薬物動態に関する項目

Ⅶ．薬物動態に関する項目
１．血中濃度の推移(1) 治療上有効な血中濃度
該当資料なし(2) 臨床試験で確認された血中濃度
1)健康成人男性（反復投与）5)
耳疾患や鼓膜穿孔等を有しない健康成人男性被験者 24 例を対象に治験薬（0.5%レボフロ
キサシン点耳剤、1.5%レボフロキサシン点耳剤、プラセボ点耳剤）を 1 日 2 回 8 日間点耳し（1 日目及び 8 日目は薬物濃度測定用採血のため、1 日 1 回）、点耳後は 10 分間の耳浴を行った。本治験薬の投与部位である外耳道皮膚や鼓膜からの薬剤吸収の知見がないことから、反復投与（投与 8 日目）後の薬物濃度を検討した。血漿中にレボフロキサシンが検出された被験者は、レボフロキサシン投与 16 例において、1.5%レボフロキサシン点耳剤
反復投与時（投与 8 日目）の 1 例のみであった。耳浴終了後 30～240 分後に検出された血漿中レボフロキサシン濃度は 0.186～0.229 ng/mL の範囲であった。
2)中耳炎患者（単回投与）6),7)
中耳炎患者を対象にした ENT103-3001 試験において、血中移行性を評価する被験者に対し、1.5%レボフロキサシン点耳剤の初回投与時、罹患耳に 1 回 10 滴点耳した。点耳後は10 分間の耳浴を行った。1.5%レボフロキサシン点耳剤投与群では全例で血漿中にレボフ
ロキサシンが検出された。血漿中レボフロキサシンの Cmax 及び AUC0-inf の中央値［範囲］
は 4.88［0.11, 38.90］ng/mL 及び 43.18［31.25, 322.08］ng∙h/mL であった。

血漿中レボフロキサシン濃度推移

血漿中レボフロキサシン濃度(ng/mL)

40

30

20

10

0
-60

0

60

120

180

240

300

実際の耳浴終了後の時間(分)

26

360

420

Ⅶ．薬物動態に関する項目
項目

例数

平均値

標準偏差

中央値

最小値

最大値

Cmax (ng/mL)

69.900814.4606

4.88000.105

38.900

AUC0-t (ng·h/mL)

640.2175

59.3665

18.88690.307

159.435

AUC0-inf(ng·h/mL)

598.6797125.5012

43.1800

31.251322.076(3) 中毒域
該当資料なし(4) 食事・併用薬の影響
該当資料なし２．薬物速度論的パラメータ(1) 解析方法
該当資料なし(2) 吸収速度定数
該当資料なし(3) 消失速度定数
該当資料なし(4) クリアランス
該当資料なし(5) 分布容積
該当資料なし(6) その他
該当資料なし３．母集団（ポピュレーション）解析(1) 解析方法
該当資料なし(2) パラメータ変動要因
該当資料なし27

Ⅶ．薬物動態に関する項目

４．吸

収<参考．モルモット>
単回投与 21)
雄 Hartley モルモットに 1.5% 14C-レボフロキサシン水和物溶液 100 μL を中耳腔内に単回投与した際、血漿中濃度［平均値±標準偏差（SD）、以下同様］は投与 1 時間後に 0.875 ± 0.092 µg
equiv./mL の最高血漿中濃度（Cmax）に達した。その後、速やかに血漿中から消失し、血漿中濃度は投与 8 時間後に 0.0534 ± 0.0235 µg equiv./mL、投与 24 時間後に 0.00495 ± 0.00430 µg
equiv./mL となった。
反復投与 21)
雄 Hartley モルモットに 1.5% 14C-レボフロキサシン水和物溶液 100 μL を中耳腔内に 1 日 1
回、7 日間反復投与した際、投与 7 日目の血漿中濃度は投与 1 時間後に 0.822 ± 0.225 µg
equiv./mL の Cmax に達した。その後、速やかに血漿中から消失し、血漿中濃度は投与 8 時間
後に 0.0316 ± 0.0057 µg equiv./mL、投与 24 時間後に 0.0115 ± 0.0062 µg equiv./mL となった。
反復投与による蓄積性は認められなかった。
５．分

布(1) 血液－脳関門通過性
該当資料なし(2) 血液－胎盤関門通過性
該当資料なし(3) 乳汁への移行性
該当資料なし(4) 髄液への移行性
該当資料なし28

Ⅶ．薬物動態に関する項目(5) その他の組織への移行性<参考．モルモット> 21)
雄 Hartley モルモットに 1.5% 14C-レボフロキサシン水和物溶液 100 μL を中耳腔内に単回投与又は 1 日 1 回、7 日間反復投与し、30 分、2 時間及び 8 時間後の組織分布を検討した。単回投与及び 7 日間反復投与とも投与 30 分後では全身に分布が認められ、下垂体に最も高濃度の放射能が分布したが、投与 8 時間後にはいずれの臓器とも定量下限未満であった。単回投与の投与 30 分後の放射能分布は、下垂体 > 心臓 > 血液 > 腎臓 > 脾臓 > 顎
下腺 > 肺の順であった。投与 2 時間後の放射能分布は、腎臓 > 脾臓 > 心臓 > 下垂体 > 顎
下腺 > 胸腺 > 肝臓の順であった。投与 8 時間後にはいずれの臓器とも定量下限未満であった。また、7 日間反復投与の投与 30 分後の放射能分布は、下垂体 > 甲状腺 > 脾臓 > 心
臓 > 腎臓 > 顎下腺 > 小腸の順であった。
投与 2 時間後の放射能分布は、
小腸 > 下垂体 > 脾
臓 > 腎臓 > ハーダー腺 > 心臓 > 胃の順であった。投与 8 時間後にはいずれの臓器とも定量下限未満であった。
単回投与及び 7 日間反復投与とも、中耳腔内に投与されたレボフロキサシン水和物が耳管を通り、消化管から吸収され、血液循環で全身に分布したと考えた。特に、7 日間反復投与では、耳、耳管、気管から食道に放射能による黒化を認めた。また、投与部位に近い
大脳及び小脳ではいずれの観察時点でも定量下限未満であり、明らかな放射能分布も確認できないことから、レボフロキサシン水和物が中耳腔から直接脳内に移行しないことが示唆された。
(6) 血漿蛋白結合率
該当資料なし６．代

謝(1) 代謝部位及び代謝経路
該当資料なし(2) 代謝に関与する酵素（CYP 等）の分子種、寄与率
該当資料なし(3) 初回通過効果の有無及びその割合
該当資料なし(4) 代謝物の活性の有無及び活性化、存在比率
該当資料なし７．排泄

該当資料なし８．トランスポーターに関する情報
該当資料なし29

Ⅶ．薬物動態に関する項目
９．透析等による除去率
該当資料なし10．特定の背景を有する患者
該当しない
11．そ の 他
該当資料なし30

Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目

Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目
１．警告内容とその理由設定されていない
２．禁忌内容とその理由
2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分又はオフロキサシンに対し過敏症の既往歴のある患者［9.1.1 参照］（解説）
安全性に関する一般的な注意事項に準じて、本剤の成分及びレボフロキサシンのラセミ体である
オフロキサシンに過敏症の既往歴がある場合、過敏症が発現する可能性があるため、設定した。

３．効能又は効果に関連する注意とその理由「Ⅴ．2．効能又は効果に関連する注意」を参照すること。
４．用法及び用量に関連する注意とその理由「Ⅴ．4．用法及び用量に関連する注意」を参照すること。

５．重要な基本的注意とその理由
8. 重要な基本的注意
本剤の使用にあたっては、耐性菌の発現等を防ぐため、原則として感受性を確認し、疾病の治療上必要な最小限の期間の投与にとどめること。
（解説）
本剤は抗菌剤であり、細菌に対して直接作用するが、菌種によっては効果を示さない場合がある。
また、感受性を示さない細菌に対して必要以上に使用すると耐性菌の発現が危惧されることから、設定した。

６．特定の背景を有する患者に関する注意（1) 合併症・既往歴等のある患者
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 キノロン系抗菌薬に対し過敏症の既往歴のある患者（ただし、本剤又はオフロキ
サシンに対し過敏症の既往歴のある患者には投与しないこと）［2.参照］（解説）
類似の化学構造を有する他のキノロン系抗菌剤による過敏症の既往歴のある患者に本剤を投与した場合、その化学構造から交差過敏を起こす可能性があるため、設定した。

（2) 腎機能障害患者
設定されていない（3) 肝機能障害患者
設定されていない31

Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目（4) 生殖能を有する者
設定されていない（5) 妊婦9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
（解説）
動物実験の報告では、催奇形作用は認められていないが、ヒトでの妊娠中の投与に関する安全性が現時点では確立されていない。妊産婦への使用経験がなく安全性が十分検討されていないことから、設定した。

（6) 授乳婦
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
（解説）
国内で実施した臨床試験では、授乳婦は対象から除外されており、その安全性は確立されていない。また、本剤のヒト乳汁中への移行は非臨床試験の情報からは得られていない。レボフロ
キサシンの他の投与経路である、経口投与後にレボフロキサシンがヒト乳汁中に移行することが報告されている 22)。局所製剤である本剤では、血中への移行も経口剤より少なく、乳汁中への移行のリスクは低いと考えられることから設定した。

（7) 小児等
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
（解説）
国内で実施した臨床試験では、小児を対象としていないため、設定した。なお、小児への臨床使用に対して安全性上の明らかな懸念は認められていない。

（8) 高齢者設定されていない
７．相互作用（1) 併用禁忌とその理由設定されていない（2) 併用注意とその理由設定されていない32

Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目

８．副 作 用11. 副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

（1) 重大な副作用と初期症状
11.1 重大な副作用
11.1.1 ショック（頻度不明）、アナフィラキシー（頻度不明）
紅斑、発疹、呼吸困難、血圧低下等の症状が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
（解説）
本剤の有効成分であるレボフロキサシンの注射剤、錠剤、点眼剤において、ショック、アナフィラキシーの副作用が国内と海外で報告されているため、設定した。

（2) その他の副作用
11.2 その他の副作用
耳
精神神経系
消化器
その他

1～5%未満真菌性外耳炎、回転性めまい
浮動性めまい下痢
投与部位耳痛（解説）
国内第Ⅲ相試験で報告された副作用に基づいて記載した。治験責任医師により本剤との関連があると判断された副作用の発現頻度を用いて、記載している。

33

Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目（3) 項目別副作用発現頻度一覧
承認時までの患者を対象とした本剤の臨床試験の安全性評価対象例99例において、発現した副作用とその発現率は以下のとおりであった。
例数
99 例
5例
発現件数（発現率）
5（5.1%）
1（1.0%）
1（1.0%）
1（1.0%）
1（1.0%）
1（1.0%）
1（1.0%）
1（1.0%）
1（1.0%）
1（1.0%）
1（1.0%）

総症例数
副作用発現例数
副作用
全体
感染症および寄生虫症
真菌性外耳炎神経系障害
浮動性めまい耳および迷路障害
回転性めまい胃腸障害
下痢
一般・全身障害および投与部位の状態
滴下投与部位痛（承認時までの臨床試験成績の集計：ENT103-3001 試験）（4) 性別年齢別の副作用発現頻度
背景因子
性別

年齢

発現例数/症例数（％）

1/55（1.8%）
4/44（6.8%）
0/2（0.0%）
0/3（0.0%）
1/4（25.0%）
0/7（0.0%）
0/9（0.0%）
3/22（13.6%）
1/38（2.6%）
0/13（0.0%）
0/1（0.0%）

男性
女性
15～19歳20～29歳30～39歳40～49歳50～59歳
60～69歳
70～79歳
80～89歳
90～99歳（承認時までの臨床試験成績の集計：ENT103-3001 試験）
９．臨床検査結果に及ぼす影響
設定されていない
10．過量投与設定されていない34

Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目

11．適用上の注意
14. 適用上の注意
14.1 薬剤交付時の注意
14.1.1 使用する際の薬液の温度が低いと、めまいを起こすおそれがあるので、使用時には、できるだけ体温に近い状態で使用すること。
（解説）
点耳の際に、薬液の温度が低く、体温と差があると、物理的刺激によるめまい感の発生頻度が高くなるといわれているため、設定した。

14.1.2 点耳の際、容器の先端が直接耳に触れないように注意すること。
（解説）
本剤の容器の先端が直接耳に触れ、薬液が汚染されることを防ぐため、患者に指導することが必要であることから記載した。

12．その他の注意（1) 臨床使用に基づく情報
設定されていない（2) 非臨床試験に基づく情報
設定されていない35

Ⅸ．非臨床試験に関する項目

Ⅸ．非臨床試験に関する項目
１．薬理試験
(1) 薬効薬理試験「Ⅵ．薬効薬理に関する項目」の項参照(2) 安全性薬理試験 23)
動物種

投与
経路

投与量
（mg/kg）

マウス

経口60、200、600

ネコ

腹腔内

30、100

自発運動量

マウス

経口

60、200、600

抗痙攣作用

マウス

経口

200、600

マウス

経口60、200、600

軽微又は影響なし。

マウス

経口60、200、600

600mg/kg 群でライジング数の減少が認められた。

テイルピンチ法

マウス

経口60、200、600

影響なし。

条件回避反応に
及ぼす影響

ラット

経口

200、600

影響なし。

試験項目

試験成績 a)

中枢神経系

一般症状

ヘキソバルビター
ル麻酔時間
鎮痛作用
酢酸ライジング法

体温に及ぼす影響ウサギ

経口60、200、600

脳波（EEG）に
及ぼす影響

ネコ

静脈内

6、20、30

脊髄反射に
及ぼす影響

ネコ

静脈内

6、20

600mg/kg 群で一般症状の抑制（群居行動、
身づくろい、運動性、体温）が認められた。
30mg/kg 群で身づくろい、発声、多呼吸、落着きのなさ、流涎、軽度眼瞼下垂及び紅潮が認められた。100mg/kg 群で症状が明確になり、中枢神経系兆候の抑制（衰弱、眼瞼下垂等）が認められた。
600mg/kg 群で自発運動量抑制が認められた。
電撃及び薬物痙攣作用への影響は軽微又は影響なし。

200mg/kg 群で投与 60～150 分後に体温の低下が認められた。600mg/kg 群で 12 例中 10
例の死亡が、2 例に体温低下が認められた。
20mg/kg 群で投与直後の振幅減少及びその後の間欠的な全身性痙攣が認められた（5
例中 1 例）。その他、血圧低下が認められた。30mg/kg 群で全身性痙攣後の徐波が認められた（4 例中 1 例）。
影響なし。

呼吸・循環器系

呼吸、血圧、心拍数、心収縮力、血流量及び心電図に及ぼす影響イヌ

静脈内2、6、20

血圧及び血漿ヒス
タミン濃度に及ぼ
す影響

イヌ

静脈内

10

36

6 及び 20mg/kg 群で血圧、心拍数、左心室
内圧、左心室の dp/dt max 及び左心室拡張
終期圧の減少、呼吸数の増加が認められた。その他、心収縮力の増加、呼吸深度と大腿動脈抵抗性の減少、血流量の一時的増加（20mg/kg 群では増加後に減少）、心電図では、R 波高の低下と PQ 間隔延長がみられた。
持続投与開始 10 分後より血圧が徐々に低下し、血漿ヒスタミン濃度がわずかに上昇した。急速注射で血圧の著しい低下、血漿ヒスタミン濃度の増加（約 20 倍）が認められた。

Ⅸ．非臨床試験に関する項目
動物種

投与
経路

投与量
（mg/kg）

瞳孔径に
及ぼす影響

ウサギ

経口

60、200

瞬膜収縮に
及ぼす影響

ネコ

静脈内

6、20

血圧反応に
及ぼす影響

イヌ

静脈内

2、6、20マウス

経口60、200、600

影響なし。

ラット

経口

60、200、600

600mg/kg群で抑制傾向が認められた。

胃液分泌に
及ぼす影響

ラット

腹腔内

60、200、600

600mg/kg群で胃液量の減少（酸とペプシンの排出量減少、胃液pH上昇を伴う）が認め
られた。

胃粘膜に
及ぼす影響

ラット

経口

60、200、600

影響なし。

胃腸管運動に
及ぼす影響

イヌ

静脈内

0.6、2、6、20

2～20mg/kg群で用量依存性の胃腸管運動の短時間抑制（抑制後に収縮振幅のわずかな増加を伴う）が認められた。

5×10-6g/mL
5×10-5g/mL
5×10-4g/mL

自発作用、アセチルコリン、ヒスタミン、セロトニン及びBaCl2惹起収縮に影響なし。ニ
コチン惹起収縮では高用量で明らかな抑制が認められた。

試験項目

試験成績a)

自律神経系
影響なし。
20mg/kg群で神経節前線維又は節後線維の電気的刺激による収縮の減少が認められた。
ノルエピネフリン昇圧反応に影響なし。ア
セチルコリン降圧反応では、20mg/kg群で明らかな抑制が認められた。

消化器系
胃腸管内輸送能に及ぼす影響胃内容物排出速度に及ぼす影響

摘出臓器b)
モルモット回腸に及ぼす影響モルモット

モルモット輸精管に及ぼす影響モルモット

モルモット気管に及ぼす影響モルモット

ラット子宮に及ぼす影響

ラット

5×10-6g/mL
5×10-5g/mL
5×10-4g/mL

5×10-4g/mLでパパベリン（10-4g/mL）と同等の自発収縮の増強及びアセチルコリン誘発性収縮のわずかな増強が認められた。
5×10-4g/mL作用時に自発的又はオキシトシ
ン誘発性律動収縮のわずかな減少が認められた。

ウサギ胸部大動
脈に及ぼす影響ウサギ

2×10-4g/mL

影響なし。

5×10-6g/mL
5×10-5g/mL
5×10-4g/mL
5×10-6g/mL
5×10-5g/mL
5×10-4g/mL

5×10-4g/mL作用時に、ノルエピネフリン惹起収縮で増強作用が認められた。

その他の作用前脛骨筋収縮に及ぼす影響

ウサギ

静脈内

20

影響なし。

局所麻酔作用モルモット

点眼

5×10-4g/mL

影響なし。

200mg/kg群でNa ＋ /K ＋ 比の明らかな減少が認められた。600mg/kg群で尿量、Na＋及びCl
ラット
経口60、200、600 －排泄、Na＋/K＋比の明らかな減少が認められた。
600mg/kg群でカラゲニン足浮腫の明らかな
抗炎症作用
ラット
経口
60、200、600
抑制が認められた。
a) 本試験結果は平成13年6月21日付け医薬審発第902号「安全性薬理試験ガイドラインについて」の通知以前に論文掲載されており、GLP非適用である。
b) 自律神経及び平滑筋に及ぼす影響に該当
尿量及び尿電解質排泄に及ぼす影響

37

Ⅸ．非臨床試験に関する項目(3) その他の薬理試験
該当資料なし２．毒性試験
(1) 単回投与毒性試験 24）
単回投与試験のLD50として、以下の報告がある。
動物種
マウス/ddY（雌雄各 10 例）

投与経路

投与量

性別

（mg/kg）

雄

1229－3750

雌1229－3750

雄

983－3000

雌983－3000

1881（1691－2083）
1803（1634－1988）
1478（1309－1652）
1507（1364－1660）

雌250、500> 250

経口ラット/SD（雌雄各 10 例）

経口

カニクイザル

経口

LD50（mg/kg）（95%信頼区間）(2) 反復投与毒性試験
ラットに4週間反復経口投与を行った報告では、無毒性量は200 mg/kg/日とされた。また、カニクイザルに4週間反復経口投与を行った報告では、無毒性量は30 mg/kg/日とされた25）。
ラットに26週間反復経口投与を行った報告では、無毒性量は20 mg/kg/日とされた。また、カニクイザルに26週間反復経口投与を行った報告では、無毒性量は62.5 mg/kg/日とされた
26）。

(3) 遺伝毒性試験 27）
復帰突然変異試験、前進突然変異試験、染色体異常試験、小核試験、姉妹染色分体交換（SCE）
試験、不定期DNA合成（UDS）試験、優性致死試験の報告で問題となる指摘はなかった。
(4) がん原性試験 28）
6週齢の雄F344/DuCrj系ラットを用いたがん原性試験の報告では、癌病変の誘発や増殖性前癌病変の発生増加は認められていなかった。
(5) 生殖発生毒性試験 29）
ラットでの妊娠前及び妊娠初期投与試験の報告では、親動物の生殖能、発生・胎児に対する影響は認められていなかった。
ラットでの器官形成期投与試験の報告では、催奇形性は認められていなかった。ウサギの報告でも、催奇形性は認められていなかった。
ラットの周産期及び授乳期投与試験報告では、晩期胎発達、分娩、出産、授乳及び出生児発育への影響は認められていなかった。
(6) 局所刺激性試験
該当資料なし38

Ⅸ．非臨床試験に関する項目(7) その他の特殊毒性①聴器毒性試験（モルモット）30）
5週齢の雄Hartleyモルモット（n=10）にレボフロキサシン水和物の0%（溶媒）、1.5%、3.0%、
6.0%溶液及び陽性対照を1日1回、10日間中耳腔内投与した。投与方法は、イソフルラン吸
入麻酔下で内視鏡を用いて、モルモット左耳に30 G注射針で鼓膜に穿孔し、各溶液100 μL
を中耳腔内投与した。生死の確認、一般状態の観察、体重測定、ABR検査（投与前、投与
11日目及び投与14日目）、内耳及び中耳の病理組織学的検査並びに蝸牛有毛細胞の顕微鏡検査を行った。
聴覚脳幹反応検査では、6.0%の濃度まで、溶媒群との間にABR閾値の上昇の差はなかった。
また、レボフロキサシン水和物のいずれの投与量群においても、内耳及び中耳の病理組織学的検査並びに蝸牛の顕微鏡検査で得られた所見に、溶媒群と差はなかった。一方、陽性対象群では、4例中4例（1例は評価不能）で外有毛細胞及び内有毛細胞の聴毛の消失を認めた。レボフロキサシン水和物では6.0%の濃度まで聴覚器に影響を及ぼさないことが示された。

39

Ⅹ．管理的事項に関する項目

Ⅹ．管理的事項に関する項目
１．規制区分
製剤：処方箋医薬品（注意－医師等の処方箋により使用すること）

有効成分：該当しない
２．有効期間
有効期間：2 年
３．包装状態での貯法
貯法：室温保存４．取扱い上の注意
20. 取扱い上の注意
外箱開封後は、遮光して保存すること。
（解説）
光苛酷試験で含量低下等が確認され、規格外であった。
「Ⅳ．6．製剤の各種条件下における安定性」の項参照

５．患者向け資材
患者向医薬品ガイド：なし
くすりのしおり：あり
その他の患者向け資材：「コムレクス耳科用液 1.5%」を使用する患者さんへ（セオリアファーマ株式会社 HP https://www.ceolia.co.jp/product/comlex 参照）
６．同一成分・同効薬
同一成分薬：（経口剤）クラビット錠 250mg、クラビット錠 500mg、クラビット細粒 10%（点眼剤）クラビット点眼液 0.5％、クラビット点眼液 1.5％
（注射剤）クラビット点滴静注バッグ500mg/100mL、
クラビット点滴静注500mg/20mL
同 効薬：（中耳炎・外耳炎の効能を有する局所外用抗菌剤）
ロメフロン耳科用液 0.3%、タリビッド耳科用液 0.3%、ベストロン耳鼻科用 1%、
クロロマイセチン耳科用液 0.5%、ホスミシン S 耳科用 3%

７．国際誕生年月日
2023 年 3 月 27 日（日本）40

Ⅹ．管理的事項に関する項目

８．製造販売承認年月日及び承認番号、薬価基準収載年月日、販売開始年月日
販売名

製造販売承認
年月日

承認番号

薬価基準収載年月日

販売開始年月日

コムレクス®
耳科用液1.5％

2023年3月27日

30500AMX00112

2023年5月24日

2023年6月8日

９．効能又は効果追加、用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容
該当しない
10．再審査結果、再評価結果公表年月日及びその内容
該当しない
11．再審査期間
6年：2023年3月27日～2029年3月26日
12．投薬期間制限に関する情報
本剤は、投薬期間に関する制限は定められていない。
本製剤の「重要な基本的注意」及び「用法及び用量に関連する注意」の項の下記記載のとおり、使用にあたっては十分留意すること。
8．重要な基本的注意
本剤の使用にあたっては、耐性菌の発現等を防ぐため、原則として感受性を確認し、疾病の治療上必要な最小限の期間の投与にとどめること。
7．用法及び用量に関連する注意
4 週間の投与を目安とし、その後の継続投与については、長期投与に伴う真菌の発現や菌の耐性化等に留意し、漫然と投与しないよう慎重に行うこと。
13．各種コード
販売名

厚生労働省薬価基準
収載医薬品コード

個別医薬品コード（YJコード）HOT（9桁）番号

レセプト電算処理
システム用コード

コムレクス®耳科用液1.5％1329714Q1025

1329714Q1025

129411801

622941101

14．保険給付上の注意
該当しない

41

ⅩⅠ．文

献

ⅩⅠ．文

献

１．引用文献1）社内資料：キャップ開封後の安定性試験
2）社内資料：光安定性試験
3）社内資料：保存効力試験
4）厚生労働省健康・生活衛生局 感染症対策部 感染症対策課編：抗微生物薬適正使用の手引き
5）社内資料：国内第 I 相臨床試験 (ENT103-1001 試験) (2023 年 3 月 27 日承認、CTD2.7.6.1)
6）社内資料：国内第Ⅲ相臨床試験 (ENT103-3001 試験) (2023 年 3 月 27 日承認、CTD2.7.6.2)
7）Takahashi M, et al.: Auris Nasus Larynx.2023; S0385-8146(22)00242-5 (PMID: 36599786)
8）社内資料：国内第Ⅲ相臨床試験 (ENT103-3001A 試験) (2023 年 3 月 27 日承認、CTD2.7.6.3)
9）Tanaka M, et al.: Antimicrob. Agents Chemother. 1997; 41(11): 2362-2366 (PMID: 9371334)
10）Onodera Y, et al.: J Antimicrob. Chemother. 1999; 44(4): 533-536 (PMID: 10588315)
11）Akasaka T, et al.: Antimicrob. Agents Chemother. 2001; 45(8): 2263-2268 (PMID: 11451683)
12）Fujimoto T, et al.: Chemotherapy. 1990; 36(4): 268-276. (PMID: 2174762)
13）Tanaka M, et al.: Antimicrob. Agents Chemother. 1991; 35(7): 1489-1491. (PMID: 1656864)
14）Hoshino K, et al.: Antimicrob. Agents Chemother. 1991; 35(2): 309-312. (PMID: 1850968)
15）Akasaka T, et al.: Antimicrob. Agents Chemother. 1998; 42(5): 1284-1287. (PMID: 9593169)
16）馬場駿吉ほか：日本耳鼻咽喉科感染症研究会会誌. 2000; 18(1): 48-63.
17）西村忠郎ほか：日本耳鼻咽喉科感染症研究会会誌. 2004; 22(1): 12-23.
18）鈴木賢二ほか：日本耳鼻咽喉科感染症研究会会誌. 2008; 26(1): 15-26.
19）鈴木賢二ほか：耳鼻感染症・エアロゾル. 2015; 3(1): 5-19.
20）鈴木賢二ほか：日耳鼻感染症エアロゾル会誌. 2020; 8(3): 193-211.
21）社内資料：薬物動態試験 (2023 年 3 月 27 日承認、CTD 2.6.4.2)
22）Cahill JB Jr, et al. : Pharmacotherapy 2005;25(1):116-118 (PMID: 15767227)
23）Takasuna K, et al.: Arzneimittelforschung. 1992; 42(3A): 408-418 (PMID: 1622443)
24）Kato M, et al.: Arzneimittelforschung. 1992; 42(3A): 365-366 (PMID: 1622443)
25）Kato M, et al.: J Toxicol Sci. 1991; 16(1): 29-48 (PMID: 1895350)
26）Kato M, et al.: Arzneimittelforschung. 1992; 42(3A): 367-373 (PMID: 1622434)
27）Shimada H, et al.: Arzneimittelforschung. 1992; 42(3A): 378-385 (PMID: 1622436)
28）Kajimura T, et al.: Arzneimittelforschung. 1992; 42(3A): 390-395 (PMID: 1622438)
29）Watanabe T, et al.: Arzneimittelforschung. 1992; 42(3A): 374-377 (PMID: 1622435)
30）社内資料：聴器毒性試験 (2023 年 3 月 27 日承認、CTD 2.6.6.2)
２．その他の参考文献
該当資料なし42

ⅩⅡ．参考資料

ⅩⅡ．参考資料
１．主な外国での発売状況
発売されていない（2023年3月27日時点）
２．海外における臨床支援情報
該当しない

43

ⅩⅢ．備

考

ⅩⅢ．備

考

１．調剤・服薬支援に際して臨床判断を行うにあたっての参考情報
(1) 粉

砕

該当しない
(2) 崩壊・懸濁性及び経管投与チューブの通過性
該当しない

２．その他の関連資料
該当資料なし44

COM1-02.5_202406