事務連絡

令和３年８月１１日

別記関係団体 御中

厚生労働省保険局医療課

抗 CGRP 体抗体製剤に係る最適使用推進ガイドラインの策定に伴う留意事
項について標記について、別添のとおり地方厚生（支）局医療課長、都道府県民生主管部（局）国民健康保険主管課（部）長及び都道府県後期高齢者医療主管部（局）後期高齢者医療主管課（部）長あて通知しましたのでお知らせいたします。

［別記］公益社団法人 日本医師会
公益社団法人 日本歯科医師会
公益社団法人 日本薬剤師会
一般社団法人 日本病院会
公益社団法人 全日本病院協会
公益社団法人 日本精神科病院協会
一般社団法人 日本医療法人協会
公益社団法人 全国自治体病院協議会
一般社団法人 日本私立医科大学協会
一般社団法人 日本私立歯科大学協会
一般社団法人 日本病院薬剤師会
公益社団法人 日本看護協会
一般社団法人 全国訪問看護事業協会
公益財団法人 日本訪問看護財団
一般社団法人 日本慢性期医療協会
公益社団法人 国民健康保険中央会
公益財団法人 日本医療保険事務協会
独立行政法人 国立病院機構本部企画経営部
国立研究開発法人 国立がん研究センター
国立研究開発法人 国立循環器病研究センター
国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター
国立研究開発法人 国立国際医療研究センター
国立研究開発法人 国立成育医療研究センター
国立研究開発法人 国立長寿医療研究センター
独立行政法人 地域医療機能推進機構
独立行政法人 労働者健康安全機構
健康保険組合連合会
全国健康保険協会
社会保険診療報酬支払基金
各都道府県後期高齢者医療広域連合（47 カ所）
財務省主計局給与共済課
文部科学省高等教育局医学教育課
文部科学省初等中等教育局財務課
文部科学省高等教育局私学部私学行政課
総務省自治行政局公務員部福利課
総務省自治財政局地域企業経営企画室
警察庁長官官房教養厚生課
防衛省人事教育局
大臣官房地方課
医政局医療経営支援課
保険局保険課
労働基準局補償課
労働基準局労災管理課

保医 発 ０８ １ １ 第 ５ 号
令和３年８月１１日

地方厚生（支）局医療課長
都道府県民生主管部（局）
国民健康保険主管課（部）長
都道府県後期高齢者医療主管部（局）
後期高齢者医療主管課（部）長

殿

厚生労働省保険局医療課長（ 公 印 省 略 ）抗 CGRP 抗体製剤に係る最適使用推進ガイドラインの策定に伴う留意事
項について

抗 CGRP 抗体製剤「アジョビ皮下注」については、「フレマネズマブ（遺伝子組換え）製剤の最適使用推進ガイドラインについて」（別添：令和３年８月 11 日付け薬生薬審発 0811 第５号厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長通知）のとおり、最適使用推進ガイド
ラインが策定されたところですが、これに伴う当該製剤の保険適用上の留意事項を下記のとおりとするので、貴管下の保険医療機関、審査支払機関等に対して周知徹底をお願いします。

記(１)

アジョビ皮下注 225mg シリンジについては、最適使用推進ガイドラインに従い、有効性及び安全性に関する情報が十分蓄積するまでの間、本製品の恩恵を強く受けることが期待される患者に対して使用するとともに、副作用が発現した際に必要な対応をとることが可能な一定の要件を満たす医療機関で使用するよう十分留意すること。

(２)

本製剤の投与開始に当たっては、次の事項を診療報酬明細書の摘要欄に記載すること。
① 本製剤に関する治療の責任者として配置されている医師について、以下のアに該当
し、イ～オのいずれかの学会の専門医の認定を有していることとされているため、投与開始に当たっては、診療報酬明細書の摘要欄に以下のア～オのうち該当するもの（「医師要件ア」から「医師要件オ」までのうち該当するものを全て記載）。
ア 医師免許取得後２年の初期研修を修了した後に、頭痛を呈する疾患の診療に５年以上の臨床経験を有している。
イ 日本神経学会
ウ 日本頭痛学会
エ 日本内科学会（総合内科専門医）
オ 日本脳神経外科学会② 本剤の投与開始前３ヶ月以上における１ヶ月あたりの片頭痛日数（片頭痛又は片頭痛の疑いが起こった日数）の平均。
③ 本剤の投与の要否の判断にあたっては、以下のアに該当し、イ～エのいずれかを満たす患者であることを確認することとされているため、本剤投与前の片頭痛発作の発症抑制薬による治療の状況（「前治療要件ア」から「前治療要件エ」のうち該当するものを全て記載）。
ア 非薬物療法及び片頭痛発作の急性期治療等を既に実施している患者であり、それらの治療を適切に行っても日常生活に支障をきたしている。
イ 本邦で既承認の片頭痛発作の発症抑制薬のいずれかが、効果が十分に得られず使用又は継続ができない。
ウ 本邦で既承認の片頭痛発作の発症抑制薬のいずれかが、忍容性が低く使用又は継続ができない。
エ 本邦で既承認の片頭痛発作の発症抑制薬のいずれかが、禁忌、又は副作用等の観点から安全性への強い懸念があり使用又は継続ができない。
(３)

本剤投与中は症状の経過を十分に観察し、４週間に１回投与の場合は本剤投与開始後３ヶ月（３回投与後）、12 週間に１回投与の場合は本剤投与開始後３ヶ月（１回投与後）又は６ヶ月（２回投与後）を目安に治療上の有益性を評価して症状の改善が認められない場合には、本剤の投与中止を考慮することとされているため、当該評価を実施した際の診療報酬明細書の摘要欄に、症状の改善が認められた旨を記載すること。

(４)

本製剤の投与開始後も、定期的に投与継続の要否について検討し、頭痛発作発現の消失・軽減等により日常生活に支障をきたさなくなった場合には、本剤の投与中止を考慮
すること。

［別添］

薬 生 薬 審 発 0811 第 ５ 号
令 和 ３ 年 ８ 月 11 日

各

都 道 府 県
保健所設置市
特別区

衛生主管部（局）長殿

厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長（ 公 印 省 略 ）フレマネズマブ（遺伝子組換え）製剤の最適使用推進ガイドライン（片頭痛発作の発症抑制）について
経済財政運営と改革の基本方針 2016（平成 28 年６月２日閣議決定）において、革新的医薬品の使用の最適化推進を図ることが盛り込まれたことを受けて、革新的医薬品を真に必要な患者に提供するために最適使用推進ガイド
ラインを作成することとしました。
今般、フレマネズマブ（遺伝子組換え）製剤（販売名：アジョビ皮下注
225 mg シリンジ）について、片頭痛発作の発症抑制に対して使用する際の留意事項を別添のとおり最適使用推進ガイドラインとして取りまとめましたので、その使用に当たっては、本ガイドラインについて留意されるよう、貴管内の医療機関及び薬局に対する周知をお願いします。

別添

最適使用推進ガイドライン
フレマネズマブ（遺伝子組換え）（販売名：アジョビ皮下注 225 mg シリンジ）

令和３年８月
厚生労働省

目次

1.
2.
3.
4.
5.
6.

はじめに
本剤の特徴、作用機序
臨床成績
施設について投与対象となる患者投与に際して留意すべき事項

P2
P3
P4
P 16
P 17
P 18

1

1．はじめに医薬品の有効性・安全性の確保のためには、添付文書等に基づいた適正な使用が求められる。さらに、近年の科学技術の進歩により、抗体医薬品等の革新的な新規作用機序を有する医薬品が承認される中で、これらの医薬品を真に必要とする患者に適切に提供することが喫緊の課題となっており、経済財政運営と改革の基本方針 2016（平成 28 年
6 月 2 日閣議決定）においても、革新的医薬品等の使用の最適化推進を図ることとされている。
新規作用機序を有する医薬品は、薬理作用や安全性プロファイルが既存の医薬品と明らかに異なることがある。このため、有効性及び安全性に関する情報が十分蓄積されるまでの間、当該医薬品の恩恵を強く受けることが期待される患者に対して使用するとともに、副作用が発現した際に必要な対応をとることが可能な一定の要件を満たす医療機
関で使用することが重要である。
したがって、本ガイドラインでは、開発段階やこれまでに得られている医学薬学的・科学的見地に基づき、以下の医薬品の最適な使用を推進する観点から必要な要件、考え方及び留意事項を示す。
なお、本ガイドラインは、独立行政法人医薬品医療機器総合機構、一般社団法人日本
神経学会、一般社団法人日本頭痛学会、一般社団法人日本内科学会、一般社団法人日本脳神経外科学会及び特定非営利活動法人日本脳神経血管内治療学会の協力のもと作成した。

対象となる医薬品：アジョビ皮下注 225 mg シリンジ
（一般名：フレマネズマブ（遺伝子組換え））対象となる効能又は効果：片頭痛発作の発症抑制対象となる用法及び用量：通常，成人にはフレマネズマブ（遺伝子組換え）として 4 週間に
1 回 225 mg を皮下投与する，又は 12 週間に 1 回 675 mg を皮下投与する。
製 造 販 売 業 者：大塚製薬株式会社

2

2．本剤の特徴、作用機序
アジョビ皮下注 225 mg シリンジ（一般名：フレマネズマブ（遺伝子組換え）、以下「本剤」）は、強力かつ選択的にカルシトニン遺伝子関連ペプチド（Calcitonin gene-related
peptide：CGRP）に結合するマウス前駆体由来のヒト化免疫グロブリン G（IgG）2Δa/kappa
モノクローナル抗体である。
片頭痛の病態生理はまだ十分に解明されていないが、何らかの刺激が硬膜の血管周囲に存在する三叉神経の軸索に作用することで、一次感覚ニューロンの活性化が起こり、神経終末から CGRP やサブスタンス-P などの血管作動性の神経ペプチドが放出され、硬膜周辺での神経原性炎症が惹起され、血管の過度な拡張に伴い周囲の神経が圧迫されることで疼痛が生じるという説が知られている 1)。
このように、CGRP は片頭痛の病態生理に関与しており、モノクローナル抗体による
CGRP の阻害は、片頭痛発作の発症を抑制することが期待される。

33．臨床成績
片頭痛発作の発症抑制の承認時に評価を行った主な臨床試験の成績を示す。
（1）慢性片頭痛患者を対象とした国際共同第Ⅱ/Ⅲ相試験（406-102-00001 試験）【試験の概要】本剤の有効性及び安全性を検討する目的で、慢性片頭痛（Chronic Migraine、
以下「CM」）
患者 569 例（日本人 479 例を含む）を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照比較試
験が日本及び韓国の 67 施設で実施された。
4 週間のスクリーニング期（ベースライン）に続く 12 週間が二重盲検投与期間とされた。二重盲検投与期間における治験薬の用法・用量は表 1 のとおりであった。主要評
価項目は、二重盲検投与期 12 週における 4 週間あたりの中等度以上の頭痛日数のベースラインからの変化量とされた。
表1

二重盲検投与期間における治験薬の用法・用量
用法・用量

プラセボ群
本剤 225 mg/4 週群
本剤 675 mg/12 週群

プラセボを 4 週間に 1 回、12 週間（計 3 回）皮下投与
初回は本剤 675 mg 注）、以降は本剤 225 mg を 4 週間に 1 回、12 週間（計3 回）皮下投与
初回は本剤 675 mg、以降はプラセボを 4 週間に 1 回、12 週間（計 3 回）
皮下投与注）本剤の承認された用法及び用量は、4 週間に 1 回 225 mg、又は 12 週間に 1 回 675 mg の皮下投与である。

＜主な選択基準＞
・ 18 歳以上 70 歳以下の男性又は女性・ 同意取得 12 カ月以上前に片頭痛（国際頭痛学会（International Headache Society、以下「IHS」）の ICHD 第 3 版 β 版に基づく）の病歴を有する、又は臨床判断により片頭痛（IHS の ICHD 第 3 版 β 版により他の疾患に適合しない）が示唆される患者で、かつ片頭痛の発症が 50 歳以下である。
・ スクリーニング期間中に、以下の CM の基準を満たす患者-

頭痛日数が 15 日以上ある-①～④のいずれかを満たす片頭痛日数（片頭痛又は片頭痛の疑いが起こった日
数）が 8 日以上ある① ICHD 第 3 版 β 版の「1.1 前兆のない片頭痛」の C および D② ICHD 第 3 版 β 版の「1.2 前兆のある片頭痛」の B および C③ 片頭痛が疑われる（片頭痛診断基準のうち、1 つが満たされていない）④ 確定診断されており、頭痛にトリプタン系薬剤又は麦角誘導体を使用した

なお、ICHD 第 3 版 β 版の「1.2 前兆のある片頭痛」に含まれる片麻痺性片頭痛（孤発性及び家族性）及び脳幹性前兆を伴う片頭痛（脳底型片頭痛）の既往歴又は合併症を4有する患者は試験に組み入れられなかった。
【結果】
＜有効性＞
主要評価項目である二重盲検投与期 12 週での 4 週間あたりの中等度以上の頭痛日数のベースラインからの変化量を表 2 に示す。プラセボ群と比較して両本剤群ともに、4週間あたりの中等度以上の頭痛日数に対する有意な減少が確認された。
表2

二重盲検投与期 12 週での 4 週間あたりの中等度以上の頭痛日数のベースラインからの変化量（FAS）
本剤
225 mg/4 週群

675 mg/12 週群

プラセボ群(n=187)(n=189)(n=190)

ベースライン注 1)

13.2±5.4

13.4±5.4

13.5±5.0

二重盲検投与期 12 週注 1)

9.3±5.99.5±6.0

11.2±5.4－4.12±0.43－4.14±0.43－2.45±0.43

－1.67

－1.69

［－2.54, －0.80］［－2.55, －0.82］

0.00020.0001

ベースラインからの変化量注 2), 注 3)
プラセボ群との差注 3)［95%信頼区間］
p値－

注 1）平均値±標準偏差
注 2）最小二乗平均値±標準誤差
注 3）投与群、性別、国及びベースライン時の片頭痛予防薬使用の有無を固定効果、ベースラインでの中等度以上の頭痛日数及び片頭痛発症後年数を共変量とした ANCOVA。なお、検定の多重性を調整する
ために、初めに本剤 225 mg/4 週群とプラセボ群の比較を行い、有意差が認められた場合は、次に675 mg/12 週群とプラセボ群の比較を行った。

5

＜安全性＞
有害事象は、本剤225 mg/4週群61.7%（116例）、675 mg/12週群61.1%（116例）、プラ
セボ群61.8%（118例）に認められた。二重盲検投与期間においていずれかの群で2%以上に認められた有害事象は表3のとおりであった。
表3

二重盲検投与期間においていずれかの群で 2%以上に発現した有害事象（安全性解析対象集団）
本剤
225 mg/4 週群

675 mg/12 週群

プラセボ群(n=188)(n=190)(n=191)

注射部位硬結33 (17.6%)

23 (12.1%)

24 (12.6%)

上咽頭炎

30 (16.0%)

40 (21.1%)

36 (18.8%)

注射部位紅斑29 (15.4%)

23 (12.1%)

21 (11.0%)

注射部位疼痛14 (7.4%)

24 (12.6%)

17 (8.9%)

注射部位そう痒感

10 (5.3%)

3 (1.6%)5 (2.6%)背部痛

5 (2.7%)1 (0.5%)1 (0.5%)

インフルエンザ

4 (2.1%)2 (1.1%)3 (1.6%)下痢

3 (1.6%)4 (2.1%)0

喘息

2 (1.1%)4 (2.1%)0

悪心

2 (1.1%)5 (2.6%)2 (1.0%)膀胱炎

04 (2.1%)1 (0.5%)

事象名

例数(%)

死亡は認められなかった。重篤な有害事象は、本剤 225 mg/4 週群 3 例［1.6%（腸出血、脳挫傷、喘息）］、675 mg/12 週群 1 例［0.5%（インフルエンザ）］に認められたが、いずれも治験薬との関連性はないと判断された。投与中止に至った有害事象は、両本剤群では認められず、プラセボ群で 2 例［1.0%（片頭痛、好酸球数増加、白血球数増加）］認められた。なお、副作用は、本剤 225 mg/4 週群 29.3%（55 例）、675 mg/12 週群 32.1%（61 例）、プラセボ群 28.3%（54 例）に認められた。

6

（2）反復性片頭痛患者を対象とした国際共同第Ⅱ/Ⅲ相試験（406-102-00002 試験）【試験の概要】本剤の有効性及び安全性を検討する目的で、反復性片頭痛（Episodic Migraine、以下「EM」）患者 356 例（日本人 301 例を含む）を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験が日本及び韓国の 67 施設で実施された。
4 週間のスクリーニング期（ベースライン）に続く 12 週間が二重盲検投与期間とされた。二重盲検投与期間における治験薬の用法・用量は表 4 のとおりであった。主要評
価項目は、二重盲検投与期 12 週における 4 週間あたりの片頭痛日数のベースラインからの変化量とされた。
表4

二重盲検投与期間における治験薬の用法・用量
用法・用量

プラセボ群

プラセボを 4 週間に 1 回、12 週間（計 3 回）皮下投与

本剤 225 mg/4 週群

本剤 225 mg を 4 週間に 1 回、12 週間（計 3 回）皮下投与

本剤 675 mg/12 週群

初回は本剤 675 mg、以降はプラセボを 4 週間に 1 回、12 週間（計 3 回）
皮下投与

＜主な選択基準＞
・ 18 歳以上 70 歳以下の男性又は女性・ 同意取得 12 ヵ月以上前に片頭痛（IHS の ICHD 第 3 版 β 版に基づく）の病歴を有す
る、又は臨床判断により片頭痛（IHS の ICHD 第 3 版 β 版により他の疾患に適合しない）が示唆される患者で、かつ片頭痛の発症が 50 歳以下である。
・ スクリーニング期間中に、以下の EM の基準を満たす患者-

頭痛日数が 6 日以上 14 日以下である-①～④のいずれかを満たす片頭痛日数が 4 日以上ある① ICHD-3β 診断基準の「1.1 前兆のない片頭痛」の C および D② ICHD-3β 診断基準の「1.2 前兆のある片頭痛」の B および C③ 片頭痛が疑われる（片頭痛診断基準のうち、1 つが満たされていない）④ 確定診断されており、頭痛にトリプタン系薬剤又は麦角誘導体を使用した

なお、ICHD 第 3 版 β 版の「1.2 前兆のある片頭痛」に含まれる片麻痺性片頭痛（孤発性及び家族性）及び脳幹性前兆を伴う片頭痛（脳底型片頭痛）の既往歴又は合併症を有する患者は試験に組み入れられなかった。

7

【結果】
＜有効性＞
主要評価項目である、二重盲検投与期 12 週での 4 週間あたりの片頭痛日数のベースラインからの変化量を表 5 に示す。プラセボ群と比較して両本剤群ともに、4 週間あたりの片頭痛日数に対する有意な減少が確認された。
表5

二重盲検投与期 12 週での 4 週間あたりの片頭痛日数のベースラインからの変化量（FAS）
本剤
225 mg/4 週群

675 mg/12 週群

プラセボ群(n=121)(n=117)(n=116)

ベースライン注 1)

8.6±2.58.8±2.5

9.0±2.8

二重盲検投与期 12 週注 1)

4.9±3.0

5.0±3.3

8.2±3.7－4.00±0.37－4.02±0.38－1.02±0.38

－2.98

－3.00

［－3.74, －2.23］［－3.76, －2.24］<0.0001<0.0001

ベースラインからの変化量注 2), 注 3)
プラセボ群との差注 3)［95%信頼区間］
p値－

注 1）平均値±標準偏差
注 2）最小二乗平均値±標準誤差
注 3）投与群、性別、国及びベースライン時の片頭痛予防薬使用の有無を固定効果、ベースラインでの片頭痛日数及び片頭痛発症後年数を共変量とした ANCOVA。なお、検定の多重性を調整するために、初めに本剤 225 mg/4 週群とプラセボ群の比較を行い、有意差が認められた場合は、次に 675 mg/12 週
群とプラセボ群の比較を行った。

8

＜安全性＞
有害事象は、本剤 225 mg/4 週群 57.0%（69 例）、675 mg/12 週群 62.7%（74 例）、プ
ラセボ群 65.8%（77 例）に認められた。二重盲検投与期間においていずれかの群で 2%以上に認められた有害事象は表 6 のとおりであった。
表6

二重盲検投与期間においていずれかの群で 2%以上に発現した有害事象（安全性解析対象集団）
本剤
225 mg/4 週群

675 mg/12 週群

プラセボ群(n=121)(n=118)(n=117)

注射部位紅斑19 (15.7%)

14 (11.9%)

15 (12.8%)

注射部位硬結18 (14.9%)

14 (11.9%)

12 (10.3%)

上咽頭炎

17 (14.0%)

15 (12.7%)

16 (13.7%)

注射部位疼痛11 (9.1%)

16 (13.6%)

7 (6.0%)

注射部位そう痒感

7 (5.8%)2 (1.7%)0

インフルエンザ

6 (5.0%)2 (1.7%)1 (0.9%)注射部位腫脹

4 (3.3%)2 (1.7%)0湿疹

3 (2.5%)1 (0.8%)0

頭痛

2 (1.7%)2 (1.7%)4 (3.4%)

注射部位出血1 (0.8%)4 (3.4%)1 (0.9%)上腹部痛

1 (0.8%)3 (2.5%)0

悪心

1 (0.8%)0

3 (2.6%)下痢

03 (2.5%)

0

筋骨格痛

0

3 (2.5%)0

浮動性めまい01 (0.8%)3 (2.6%)

片頭痛

0

0

3 (2.6%)

事象名

例数(%)

死亡または重篤な有害事象は認められなかった。投与中止に至った有害事象は、本剤675 mg/12 週群では認められず、225 mg/4 週群で 1 例［0.8%（注射部位紅斑）］、プラセ
ボ群で 1 例［0.9%（椎間板突出）］に認められた。なお、副作用は、本剤 225 mg/4 週群
26.4%（32 例）、675 mg/12 週群 31.4%（37 例）、プラセボ群 23.9%（28 例）に認められた。

9

（3）慢性片頭痛患者を対象とした国際共同第Ⅲ相試験（TV48125-CNS-30049 試験）【試験の概要】本剤の有効性及び安全性を検討する目的で、CM 患者 1130 例（日本人 109 例を含む）
を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験が国内外の 132 施設で実施された。
試験期間、用法・用量、主要評価項目及び主な選択基準は、406-102-00001 試験と同様とされた。
なお、ICHD 第 3 版 β 版の「1.2 前兆のある片頭痛」に含まれる片麻痺性片頭痛（孤発性及び家族性）及び脳幹性前兆を伴う片頭痛（脳底型片頭痛）の既往歴又は合併症を有する患者は試験に組み入れられなかった。
【結果】
＜有効性＞
主要評価項目である二重盲検投与期 12 週での 4 週間あたりの中等度以上の頭痛日数のベースラインからの変化量を表 7 に示す。プラセボ群と比較して両本剤群ともに、4週間あたりの中等度以上の頭痛日数に対する有意な減少が確認された。
表7

二重盲検投与期 12 週での 4 週間あたりの中等度以上の頭痛日数のベースラインからの変化量（FAS）
本剤
225 mg/4 週群

675 mg/12 週群

プラセボ群(n=375)(n=375)(n=371)

ベースライン注 1)

12.8±5.813.2±5.513.3±5.8

二重盲検投与期 12 週注 1)

8.0±6.3

8.5±6.3

10.4±6.4－4.56±0.30－4.26±0.31－2.46±0.31

－2.11

－1.81

［－2.76, －1.45］［－2.46, －1.51］

p値<0.0001<0.0001

p 値注 4)<0.0001<0.0001

ベースラインからの変化量注 2), 注 3)
プラセボ群との差注 3)［95%信頼区間］－－

注 1）平均値±標準偏差
注 2）最小二乗平均値±標準誤差
注 3）投与群、性別、地域及びベースライン時の片頭痛予防薬使用の有無を固定効果、ベースラインでの中等度以上の頭痛日数及び片頭痛発症後年数を共変量とした ANCOVA。なお、検定の多重性を調整するために、有効性の主要評価項目及び副次的評価項目について、固定順序手順が用いられた。本剤
225 mg/4 週群とプラセボ群についての主要評価項目、二重盲検投与期 12 週における 4 週間あたりの片頭痛日数のベースラインからの変化量、225 mg/4 週群と 675 mg/12 週群の併合とプラセボ群についての主要評価項目、225 mg/4 週群とプラセボ群についての二重盲検投与期 12 週における 4 週間あたりの中等度以上の頭痛日数が 50%以上減少した被験者の割合、675 mg/12 週群とプラセボ群についての主要評価項目の順に比較を行い、有意になった場合に次の比較を行うこととされた。
注 4）Wilcoxon rank-sum 検定（ANCOVA による残差の正規性について Shapiro-Wilk 検定で有意（p=0.0063）
であったため、事前の規定に従い Wilcoxon rank-sum 検定を主要な解析とした）10＜安全性＞
有害事象は、本剤 225 mg/4 週群 71.2%（270 例）、675 mg/12 週群 70.5%（265 例）、
プラセボ群 64.0%（240 例）に認められた。二重盲検投与期間においていずれかの群で2%以上に認められた有害事象は表 8 のとおりであった。
表8

二重盲検投与期間においていずれかの群で 2%以上に発現した有害事象（安全性解析対象集団）
本剤
225 mg/4 週群

675 mg/12 週群

プラセボ群(n=379)(n=376)(n=375)注射部位疼痛99 (26.1%)

114 (30.3%)

104 (27.7%)

注射部位硬結90 (23.7%)

74 (19.7%)

68 (18.1%)

注射部位紅斑75 (19.8%)80 (21.3%)

60 (16.0%)

上気道感染

16 (4.2%)

18 (4.8%)

15 (4.0%)

鼻咽頭炎

15 (4.0%)

19 (5.1%)

20 (5.3%)

浮動性めまい11 (2.9%)9 (2.4%)5 (1.3%)

注射部位出血8 (2.1%)7 (1.9%)10 (2.7%)

注射部位そう痒感

8 (2.1%)6 (1.6%)0

悪心

6 (1.6%)4 (1.1%)

11 (2.9%)

副鼻腔炎

4 (1.1%)

10 (2.7%)

10 (2.7%)

片頭痛

4 (1.1%)4 (1.1%)8 (2.1%)

事象名

例数(%)

死亡は、本剤 675 mg/12 週群で 1 例（死亡に至った有害事象：慢性閉塞性肺疾患）認められたが、治験薬との関連性はないと判断された。その他の重篤な有害事象は、本剤
225 mg/4 週群 5 例［1.3%（転倒・橈骨骨折・尺骨骨折、背部痛、自殺念慮、尿路結石、高血圧クリーゼ）］、675 mg/12 週群 2 例［0.5%（交通事故・手首関節骨折、肺炎）］、プ
ラセボ群 6 例［1.6%（事故・鎖骨骨折、腎結石症、喘息、呼吸困難・複視・末梢性浮腫・
薬物過敏症、子宮平滑筋腫、片頭痛）］に認められ、プラセボ群の呼吸困難・複視・末
梢性浮腫・薬物過敏症を除き、治験薬との関連性はないと判断された。投与中止に至った有害事象は、本剤 225 mg/4 週群で 7 例（1.8%）、675 mg/12 週群で 5 例（1.3%）、プ
ラセボ群で 8 例（2.1%）認められ、いずれかの群で複数例に認められた事象は注射部位
発疹（225 mg/4 週群 2 例、675 mg/12 週群 2 例）
、注射部位紅斑（225 mg/4 週群 1 例、675 mg/12 週群 2 例）及び片頭痛（プラセボ群 2 例）であった。なお、副作用は、本剤
225 mg/4 週群 51.2%（194 例）、675 mg/12 週群 49.5%（186 例）、プラセボ群 42.4%（159例）に認められた。

11

（4）反復性片頭痛患者を対象とした国際共同第Ⅲ相試験（TV48125-CNS-30050 試験）【試験の概要】本剤の有効性及び安全性を検討する目的で、EM 患者 874 例（日本人 75 例を含む）
を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験が国内外の 123 施設で実施された。
試験期間、用法・用量、主要評価項目及び主な選択基準は、406-102-00002 試験と同様とされた。
なお、ICHD 第 3 版 β 版の「1.2 前兆のある片頭痛」に含まれる片麻痺性片頭痛（孤発性及び家族性）及び脳幹性前兆を伴う片頭痛（脳底型片頭痛）の既往歴又は合併症を有する患者は試験に組み入れられなかった。
【結果】
＜有効性＞
主要評価項目である二重盲検投与期 12 週での 4 週間あたりの片頭痛日数のベースラ
インからの変化量を表 9 に示す。プラセボ群と比較して両本剤群ともに、4 週間あたりの片頭痛日数に対する有意な減少が確認された。
表9

二重盲検投与期 12 週での 4 週間あたりの片頭痛日数のベースラインからの変化量（FAS）
本剤
225 mg/4 週群

675 mg/12 週群

プラセボ群(n=375)(n=375)(n=371)

ベースライン注 1)

8.9±2.6

9.2±2.6

9.1±2.7

二重盲検投与期 12 週注 1)

4.9±3.7

5.3±4.0

6.5±3.7－3.66±0.25－3.45±0.25－2.20±0.24

－1.47

－1.25

［－2.01, －0.93］［－1.79, －0.72］

p値<0.0001<0.0001

p 値注 4)<0.0001<0.0001

ベースラインからの変化量注 2), 注 3)
プラセボ群との差注 3)［95%信頼区間］－－

注 1）平均値±標準偏差
注 2）最小二乗平均値±標準誤差
注 3）投与群、性別、地域及びベースライン時の片頭痛予防薬使用の有無を固定効果、ベースラインでの片頭痛日数及び片頭痛発症後年数を共変量とした ANCOVA。なお、検定の多重性を調整するために、有効性の主要評価項目及び副次的評価項目について、固定順序手順が用いられた。本剤 225 mg/4 週
群とプラセボ群についての主要評価項目、二重盲検投与期 12 週における 4 週間あたりの片頭痛日数が 50%以上減少した被験者の割合、675 mg/12 週群とプラセボ群についての主要評価項目の順に比較を行い、有意になった場合に次の比較を行うこととされた。
注 4）Wilcoxon rank-sum 検定（ANCOVA による残差の正規性について Shapiro-Wilk 検定で有意（p<0.0001）であったため、事前の規定に従い Wilcoxon rank-sum 検定を主要な解析とした）12

＜安全性＞
有害事象は、本剤 225 mg/4 週群 66.2%（192 例）、675 mg/12 週群 66.3%（193 例）、
プラセボ群 58.4%（171 例）に認められた。二重盲検投与期間においていずれかの群で2%以上に認められた有害事象は表 10 のとおりであった。
表 10 二重盲検投与期間においていずれかの群で 2%以上に発現した有害事象（安全性解析対象集団）
本剤
225 mg/4 週群

675 mg/12 週群

プラセボ群(n=290)(n=291)(n=293)注射部位疼痛87 (30.0%)86 (29.6%)

76 (25.9%)

注射部位硬結71 (24.5%)

57 (19.6%)

45 (15.4%)

注射部位紅斑52 (17.9%)55 (18.9%)41 (14.0%)

上気道感染

16 (5.5%)

11 (3.8%)

15 (5.1%)

鼻咽頭炎

11 (3.8%)

11 (3.8%)9 (3.1%)

尿路感染

7 (2.4%)10 (3.4%)

4 (1.4%)気管支炎

6 (2.1%)4 (1.4%)3 (1.0%)悪心

4 (1.4%)7 (2.4%)5 (1.7%)副鼻腔炎

4 (1.4%)2 (0.7%)8 (2.7%)

注射部位出血3 (1.0%)9 (3.1%)6 (2.0%)疲労

2 (0.7%)6 (2.1%)4 (1.4%)

事象名

例数(%)

死亡は、本剤 675 mg/12 週群で 1 例認められたが、治験薬との関連性はないと判断された。その他の重篤な有害事象は、本剤 225 mg/4 週群 3 例［0.8%（虫垂炎、全身性強直性間代性発作、月経過多）］、675 mg/12 週群 2 例［0.5%（腸出血、腱損傷）］、プラセ
ボ群 7 例［1.9%（転倒・手首関節骨折、交通事故・浮動性めまい、片頭痛発作重積、薬物過敏症、低血糖、悪性黒子、自然流産）］に認められ、プラセボ群の悪性黒子及び225 mg/4 週群の全身性強直性間代性発作を除き、治験薬との関連性はないと判断された。投与中止に至った有害事象は、本剤 225 mg/4 週群、675 mg/12 週群及びプラセボ
群で各 5 例認められ、いずれかの群で複数例に認められた事象は注射部位紅斑（225 mg/4 週群 1 例、675 mg/12 週群 2 例）、下痢（675 mg/12 週群 2 例）、
不安（675 mg/12
週群 2 例）及びうつ病（675 mg/12 週群 2 例）であった。なお、副作用は、本剤 225 mg/4
週群 47.6%（138 例）、675 mg/12 週群 47.1%（137 例）、プラセボ群 37.2%（109 例）に認められた。

13

（5）慢性片頭痛及び反復性片頭痛患者を対象とした長期投与試験（406-102-00003 試
験）【試験の概要】本剤を長期投与したときの安全性及び忍容性を検討する目的で、片頭痛患者 50 例
（CM 患者 34 例、EM 患者 16 例、全例日本人症例）を対象とした非盲検長期投与試験が国内の 11 施設で実施された。
4 週間のスクリーニング期（ベースライン）に続く 52 週間が投与期間とされた。治療期間における治験薬の用法・用量は表 11 のとおりであった。
表 11 投与期間における治験薬の用法・用量
用法・用量
注）

本剤 225 mg/4 週群

本剤 225 mg

を 4 週間に 1 回、52 週間（計 13 回）皮下投与

本剤 675 mg/12 週群

本剤 675 mg を 12 週間に 1 回、52 週間（計 5 回）皮下投与

注）CM は初回のみ 675 mg。なお、本剤の承認された用法及び用量は、4 週間に 1 回 225 mg、又は 12 週間に 1 回 675 mg の皮下投与である。

＜主な選択基準＞
・ 18 歳以上 70 歳以下の男性又は女性・ 同意取得 12 ヵ月以上前に片頭痛（IHS の ICHD 第 3 版 β 版に基づく）の病歴を有す
る、又は臨床判断により片頭痛（IHS の ICHD 第 3 版 β 版により他の疾患に適合しない）が示唆される患者で、かつ片頭痛の発症が 50 歳以下である。
・ スクリーニング期間中に CM の基準（頭痛日数が 15 日以上かつ片頭痛の基準（下記①～④）のいずれかの条件を満たす片頭痛日数が 8 日以上ある）又は EM の基準（頭痛日数が 4 日以上 14 日以下かつ片頭痛の基準（下記①～④）のいずれかの条件を満たす片頭痛日数が 4 日以上ある）を満たす。
① ICHD-3β 診断基準の「1.1 前兆のない片頭痛」の C および D② ICHD-3β 診断基準の「1.2 前兆のある片頭痛」の B および C③ 片頭痛が疑われる（片頭痛診断基準のうち、1 つが満たされていない）④ 確定診断されており、頭痛にトリプタン系薬剤又は麦角誘導体を使用した
なお、ICHD 第 3 版 β 版の「1.2 前兆のある片頭痛」に含まれる片麻痺性片頭痛（孤発性及び家族性）及び脳幹性前兆を伴う片頭痛（脳底型片頭痛）の既往歴又は合併症を有する患者は試験に組み入れられなかった。
【結果】
＜安全性＞
有害事象は、本剤 225 mg/4 週群 92.0%（23 例）、675 mg/12 週群 88.0%（22 例）に認められた。投与期間においていずれかの群で 5%以上に認められた有害事象は表 12 のとおりであった。

14

表 12 投与期間においていずれかの群で 5%以上に発現した有害事象（安全性解析対象集団）
本剤
事象名225 mg/4 週群

675 mg/12 週群(n=25)(n=25)上咽頭炎

18 (72.0%)

14 (56.0%)

注射部位紅斑

7 (28.0%)

5 (20.0%)

注射部位硬結3 (12.0%)

2 (8.0%)胃腸炎

3 (12.0%)

1 (4.0%)

注射部位そう痒感

2 (8.0%)1 (4.0%)

月経困難症

2 (8.0%)1 (4.0%)注射部位疼痛1 (4.0%)3 (12.0%)咳嗽

1 (4.0%)2 (8.0%)

インフルエンザ

1 (4.0%)2 (8.0%)口腔ヘルペス

1 (4.0%)2 (8.0%)

背部痛

1 (4.0%)2 (8.0%)

例数(%)

死亡は認められなかった。その他の重篤な有害事象は、本剤 675 mg/12 週群 2 例［8.0%（裂孔原性網膜剥離、くも膜下出血）］に認められ、いずれも治験薬との関連性はないと判断された。投与中止に至った有害事象は、本剤 675 mg/12 週群で 2 例［8.0%（注射
部位紅斑、くも膜下出血）］認められた。なお、副作用は、本剤 225 mg/4 週群 44.0%（11例）、675 mg/12 週群 24.0%（6 例）に認められた。
＜有効性＞
評価項目である、治療期 52 週での 4 週間あたりの片頭痛日数の平均値の推移は表 13のとおりであった。
表 13 投与期 52 週間の片頭痛日数の推移
ベースライン

1 カ月後

3 カ月後

6 カ月後

12 カ月後13.9±5.5 日

9.8±6.6 日

11.8±7.1 日

11.0±6.4 日

10.5±6.6 日(n=50)(n=50)(n=50)(n=47)(n=45)（平均値±標準偏差）15

4．施設について本剤が適応となる患者の選択及び投与継続の判断は、適切に行われることが求められ、本剤の投与が適切な片頭痛とそれ以外の頭痛疾患を鑑別することが必要である。また、本剤の投与により重篤な副作用が発現した際にも適切な対応をすることが必要なため、
以下の①～③のすべてを満たす施設において使用するべきである。
① 施設について
片頭痛の病態、経過と予後、診断、治療（参考：慢性頭痛の診療ガイドライン 2013
2））を熟知し、本剤についての十分な知識を有している医師（以下の＜医師要件＞参照）が本剤に関する治療の責任者として配置されていること。
＜医師要件＞
以下の基準を満たすこと。
医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に、頭痛を呈する疾患の診療に5 年以上の臨床経験を有していること。
本剤の効果判定を定期的に行った上で、投与継続の是非についての判断を適切に行うことができること。
頭痛を呈する疾患の診療に関連する以下の学会の専門医の認定を有していること。
・日本神経学会
・日本頭痛学会
・日本内科学会（総合内科専門医）
・日本脳神経外科学会
二次性頭痛との鑑別のために MRI 等による検査が必要と判断した場合、当該施
設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し、必要時に適切な対応ができる体制が整っていること。
② 院内の医薬品情報管理の体制について
製薬企業等からの有効性・安全性等の薬学的情報の管理や、有害事象が発生した場合に適切な対応と報告業務などを速やかに行うこと等の医薬品情報管理、活用の体制が整っていること。
③ 副作用への対応について
医薬品リスク管理計画（RMP）の安全性検討事項に記載された副作用や、使用上の注意に記載された副作用に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し、副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受け、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。

16

5．投与対象となる患者【患者選択について】投与の要否の判断にあたっては、以下の 1.～4.のすべてを満たす患者であることを確認する。
1.

国際頭痛分類（ICHD 第 3 版）を参考に十分な診療を実施し、前兆のある又は前兆のない片頭痛の発作が月に複数回以上発現している、又は慢性片頭痛であることが確認されている。

2.

本剤の投与開始前 3 カ月以上において、1 カ月あたりの片頭痛日数が平均 4 日以
上である。

3.

睡眠、食生活の指導、適正体重の維持、ストレスマネジメント等の非薬物療法及び片頭痛発作の急性期治療等を既に実施している患者であり、それらの治療を適切に行っても日常生活に支障をきたしている。

4.

本邦で既承認の片頭痛発作の発症抑制薬（プロプラノロール塩酸塩、バルプロ酸
ナトリウム、ロメリジン塩酸塩等）のいずれかが、下記①～③のうちの 1 つ以上の理由によって使用又は継続できない。
① 効果が十分に得られない② 忍容性が低い③ 禁忌、又は副作用等の観点から安全性への強い懸念がある【投与の継続・中止について】
本剤投与中は症状の経過を十分に観察し、4 週間に 1 回投与の場合は本剤投与開始後3 カ月（3 回投与後）、12 週間に 1 回投与の場合は本剤投与開始後 3 カ月（1 回投与後）又は 6 カ月（2 回投与後）を目安に治療上の有益性を評価して症状の改善が認められない場合には、本剤の投与中止を考慮すること。またその後も定期的に投与継続の要否について検討し、頭痛発作発現の消失・軽減等により日常生活に支障をきたさなくなった
場合には、本剤の投与中止を考慮すること。
なお、日本人を対象とした臨床試験において、本剤の 15 カ月を超える使用経験はない。

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6．投与に際して留意すべき事項① 本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者については本剤の投与が禁忌であるため、投与しないこと。
② アナフィラキシー、血管浮腫、蕁麻疹等の重篤な過敏症反応が報告されている。観
察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を直ちに中止するなど適切な処置を行うこと。
③ 添付文書に加え、製造販売業者が提供する資料等に基づき本剤の特性及び適正使用のために必要な情報を十分理解してから使用すること。
④ 本剤の RMP を熟読し、安全性検討事項を確認すること。
⑤ 本剤は片頭痛発作の発症抑制のための薬剤であるため、本剤による治療中に頭痛発作が生じた場合には、必要に応じて急性期治療薬を用いるよう、患者に指導すること。
⑥ 4 週間に 1 回の投与から 12 週間に 1 回の投与、又は 12 週間に 1 回の投与から 4 週間に 1 回の投与に変更する場合、変更後の初回投与は、変更前の次回投与予定日に
行うこと。
参考文献）
1) Tony W Ho, et al., CGRP and its receptors provide new insights into migraine
pathophysiology. Nat Rev Neurol. 2010; 10: 573-582.
2) 慢性頭痛の診療ガイドライン作成委員会（編）. 日本神経学会・日本頭痛学会（監修）.
慢性頭痛の診療ガイドライン 2013. 東京: 医学書院; 2013.

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