モダンメディア

66 巻 9 号 2020［話題の感染症］251

話題の感染症帯状疱疹の宮崎スタディ
Miyazaki Study of Herpes zoster

しら

白

き

木

きみ

公

やす

と

康 1）：外Kimiyasu SHIR AKI

やま

山

のぞむ

望 2）

Nozomu TOYAMA序の抗ヘルペス薬ヘリカーゼ・プライマーゼ阻害薬

はじめにの浸透と、今後の帯状疱疹予防ワクチンで、帯状疱
疹の発症数の減少等が予想される。本稿では最近の

水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）は初感染で小児に

帯状疱疹に関する知見をまとめてみた。

水痘を起こす。水痘はウイルスが口腔・眼・気道粘膜で感染増殖し、感染後約 14 日間の潜伏期を経て、Ⅰ. 帯状疱疹と痛みの発症機序

全身の皮膚・粘膜で丘疹・水疱・膿疱・痂皮などの病変を形成し、水痘を発症する。水痘時に単純ヘル帯状疱疹は通常痛みを伴うが、小児では少ないと

ペスウイルス（HSV）と同様に、皮膚粘膜で増殖しされる。帯状疱疹の皮疹出現前 3 ～ 5 日に、75％にたウイルスは、皮膚病変領域の知覚神経終末から、胸部痛や腰痛・頭痛などの各所の前駆症状を伴う 。

三叉神経節や脊髄後根神経節などの知覚神経節に至前駆痛が 1 週間に及ぶ場合には、免疫不全が背景にり、そこで潜伏感染する。この潜伏したウイルスは、あることがある。帯状疱疹患者 1,669 名の 18％に 30

帯状疱疹発症の原因ウイルスとなり、加齢、ストレ日以上の神経炎を認め、年齢とともに持続は長くな

ス、疲労、手術などを誘因として、再活性化により3）る 。帯状疱疹の回復による痛みの軽減と消失も認

神経線維束内の細胞で増殖し、神経支配領域の神経

められるが、50 歳以上では、50％以上で皮疹回復分布に従って、末梢に至り、神経支配領域の皮膚に、後も痛みが残る。PHN は帯状疱疹患者の 9 ～ 19％

紅斑や水疱を伴う帯状疱疹を発症する。帯状疱疹のに生じ、その頻度は年齢に依存し、50 歳未満のリ

特徴に痛みがあるが、一部の患者は皮疹治癒後も長

スクは 2％と低く、50 歳を超えると～ 20％で、80

期間痛みに苦しめられることがあり、帯状疱疹後神4）
歳を超えると～ 35％とされる 。Oxman らが実施

経痛（PHN）として知られている。

した水痘ワクチンによる帯状疱疹の予防の大規模臨

2）

わが国の帯状疱疹の発生状況に関しては、宮崎県

床試験では、約 2 万人のプラセボ群の 60 ～ 69 歳中における帯状疱疹の疫学、「宮崎スタディ」がある。

の帯状疱疹発症者 334 名中 PHN 患者は 6.9％で、1997 年から 2006 年までの帯状疱疹患者 48,388 人の70 歳以上は 308 名中 18.5％（PHN は 90 日以上）で発症頻度は年間 4.15 人/1,000 人で、図 1 のように、

5）
あった 。

50 歳代の女性から年齢に従い帯状疱疹の発症頻度

HSV による口唇ヘルペスや性器ヘルペスも、神が高くなる 。このような帯状疱疹の年齢依存性、経節の潜伏ウイルスの再活性化で帯状疱疹に似た病

水痘と帯状疱疹の鏡像関係などを明らかにした。
「宮

変を形成するが、帯状疱疹のように、独特の痛みを崎スタディ」は現在も進行中の疫学調査であるが、伴うことはない。そこで、帯状疱疹特有の機序が考その後も帯状疱疹の再発、発症部位、水痘生ワクチ

えられた。HSV は三叉神経節や後根神経節などのンの定期接種化が帯状疱疹に与える影響などについ神経細胞で再活性化して、神経線維の中を順行性軸ても明らかにしてきている。そして、新しい作用機

索輸送によって、神経終末に至り、皮膚粘膜で散在

1）1）千里金蘭大学〠565 - 0873 吹田市藤白台5 - 25 - 12）医）外山皮膚科〠887 - 0001 宮崎県日南市油津 2 - 6 - 7- 2

1)Senri Kinran University(5-25-1 Fujishirodai, Suita, Osaka)
2)Toyama Dermatologic Clinic(2 - 6-7-2 Aburatsu, Nichinan City, Miyazaki)

（1）

252

宮崎県の帯状疱疹48,388例（97～06年）の年齢別頻度
宮崎スタディ（世界で最大の症例数の疫学調査)

帯状疱疹頻度 (1,000人年当）

9.00
8.00

Total
全体

7.00

Males
男性

6.00

Females
女性

5.00
4.00

3.00
2.00

1.00
0.00

0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-8990over

年齢グループ

図 1 宮崎県の帯状疱疹の年齢性別分布（1997 年～ 2006 年）
宮崎スタディは1997年から始まる世界最大の帯状疱疹の疫学調査であり、1997年から2006年までの年齢・男女別の帯状疱疹の分布を示している。帯状疱疹の年齢別頻度（年間1,000人あたり）2人から8人で、20，30歳代が谷になっている。これは水痘ワクチンの定期化によって、子育て世代が水痘患児との接触によるVZVに対する免疫賦活により帯状疱疹頻度が低下していることが明らかになった。そして、50歳代女性が男性より早く帯状疱疹頻度が上昇するのは、出産と授乳に関係するデルマ
トームの帯状疱疹が多いことに起因することが明らかになった。帯状疱疹の頻度は、1997年に比べ2006年では23％増加しており、2017年には1.5倍に増加しており、年間2％ずつ増加していることが分かった。男女比は男性：女性＝3.67 : 4.58（頻度）＝1.00 : 1.25と有意に女性が多く、2回発症では1.00 : 1.45と、さらに女性が多くなっている。PCR法と帯状疱疹治療薬の使用頻度から、宮崎スタ
ディの患者捕捉率は85％で正診率は98％であった。
（文献1）より）性の病変を形成する。したがって、神経の傷害は限状疱疹後神経痛患者の剖検例では、脊髄後角の脱髄られる。一方、帯状疱疹特有の機序として、知覚神なども認められることから、後根神経節の双極性か

経節内で再活性化した VZV は神経節のサテライト

ら、皮膚粘膜だけでなく、脊髄後角にもウイルスが細胞などに感染し、神経節から皮膚や粘膜までの神

広がり、脊髄後角、脊髄後根神経節、神経線維束に

経線維束（三叉神経、肋間神経など）の中で、神経感染し、傷害を生じ脊髄や頭蓋内でもウイルス増殖

線維束内の Schwann 細胞などに感染しながら皮膚・に伴う髄膜炎が生じている。この髄膜炎は、免疫応粘膜に至る。そのため、その神経束の支配領域（デ答を伴わないためか、帯状疱疹の経過とともに回復

ルマトーム）に帯状に皮疹を生じる。このように、するようである。したがって、顔面の帯状疱疹では

VZV では神経線維束にウイルス感染により損傷す

このような髄膜炎の痛みが加わっているかもしれな

るが、動物は坐骨神経を結紮した神経損傷モデルでい。図 3 に示したように、帯状疱疹に伴う痛み（痛研究されているように、痛覚過敏（アロディニア）

覚過敏とアロディニア）に関しては、脳由来神経栄を生ずる。帯状疱疹で見られる感覚異常には、いつ養因子（BDNF）が関与しており 、皮膚での炎症も感じる痛みをさらに強く感じる「痛覚過敏」と触や神経損傷への修復のために、BDNF が産生され、るだけで痛みを感じる（刷毛で撫でる）「アロディ

また神経細胞の損傷で漏れた ATP を認識して脊髄ニア」がある。アロディニアとは、熱いものを触っ後角に集ったミクログリアから BDNF が分泌され、て指先が赤くなっている時に、触るだけで、痛く感

BDNF が脊髄後角に作用して、痛覚過敏やアロディ

じる感覚のことであり、多くの人が経験したことのニアを誘導して、帯状疱疹特有の痛みを生じているある感覚である。

と考えられる。このことは、ヒトの皮膚病変の危機

6）を痛みによって知らせる防御機構の一つかもしれな

坐骨神経損傷モデルのように、帯状疱疹発症前にい。

は、その領域に神経損傷があるため、その支配領域
皮膚にアロディニアを感じる。図 2 のように、帯

（2）

253

神経束内をデルマトーム域の皮膚にPHN患者脊髄後角の線維化と萎縮
HSVは神経線維内を、VZVは、シュワン細胞等に感染しながら下行するが、神経周膜等に包まれ、免疫系はウイルスを感知できない。皮膚に至って初めて免疫系に認識される

神経上膜

神経周膜

神経線維内を皮膚に下行図 2 知覚（後根）神経節からのウイルスの皮膚への下行機構と帯状疱疹と単純ヘルペスの皮膚病変の違い
知覚神経は双極性で、皮膚粘膜と脊髄後角へ向かう神経線維からなるので、再活性化したウイルスは、皮膚粘膜に至り、紅斑や水疱やびらんを形成する。また、帯状疱疹ではウイルスが後角に至りそこで増殖し、右上図の左側後角のように、後角の萎縮と線維化を生じる。帯状疱疹急性期には末梢の炎症による神経成長因子（NGF）による神経節からの脳由来神経栄養因子（BDNF）の産生、神経損傷による細胞からのATP漏出により集合したミクログリアからのBDNFにより、痛覚過敏やアロディニアを生じる。
神経節で再活性化したHSVは、神経線維内を軸索輸送に従って下行して皮膚に至り、増殖して皮膚病変を形成する。VZVは、神経束内のシュワン細胞などに感染しながら、肋間神経や三叉神経の神経束内の細胞に感染しながら下行するので、その神経の支配領域（デルマトーム）の領域の皮膚全域で増殖して、デルマトームの領域で紅斑や水疱など帯状疱疹を発症させる（左上図）。このよ
うに、HSVもVZVも知覚神経節から神経束の中を経由して皮膚粘膜に至るため、免疫によって皮膚粘膜への移行は阻止できない。
皮膚に至って、増殖するウイルスに免疫担当細胞と初めて接触する。したがって、十分な免疫があれば、発症は阻止できる。HSVでは紫外線等によって局所の免疫の低下により、3日後ほどに、再発性病変（左下図）を生じる。初感染（右下図）では、種々のステージの病変が混在するが、再発では病変は一時的な局所の免疫低下のため、病変は同期して経過していく。

1）が高くなる 。このような帯状疱疹の年齢依存性の中で、子育て世代の 20 ～ 49 歳のところが浅い谷を

Ⅱ. 宮崎県の帯状疱疹の疫学「宮崎スタディ」について形成していた。この谷は 2014 年 10 月からの水痘ワ
7）
クチン定期接種化で消失した 。帯状疱疹は女性に

宮崎県では外山医師らを中心に、1997 年より宮有意に多いこと、水痘は夏に少なく冬に多く、逆に、崎県皮膚科医会による帯状疱疹の調査が始まった。

帯状疱疹は夏に多く冬に少ないという「水痘と帯状

この帯状疱疹の疫学、「宮崎スタディ」の帯状疱疹

疱疹の鏡像関係」などが明らかになった。

患者の捕捉率は 85％で正診率は 98％で、年間約1997 年から 10 年間で帯状疱疹が 23％増加してい5,000 名を捕捉して、20 年を超える世界最大の帯状たが、1997 年から 2017 年までの 21 年間では、帯状疱疹の疫学である。1997 年から 2006 年までの帯状

疱疹患者数も発症頻度も、年間 2％ずつ増加し、1997

疱疹患者 48,388 人の発症頻度は年間 4.15 人/1,000

年の 1.5 倍に増加した。70 ～ 79 歳の帯状疱疹頻度は人で、女性は男性より有意に多く、図 1 のように、1997 から 2006 年の 7.71 から 2016 年は 10.86/1,000

50 歳代の女性から年齢に従い帯状疱疹の発症頻度

人年に増加している（3）。この原因に関して不明で

1, 7）

254

A

B

触刺激

抑制性介在神経細胞

TrkB：BDNF受容体

脊髄後角神経細胞

抑制性介在神経細胞

痛覚刺激

触刺激を痛覚として伝達

触刺激による痛覚伝達の抑制

痛覚刺激

活性化ミクログリア

触刺激

BDNF
TrkB：BDNF受容体

脊髄後角神経細胞

痛覚の伝達

痛覚の伝達

図 3 帯状疱疹の痛覚過敏とアロディニアと BDNF
A. 痛覚刺激によって、痛覚は末梢神経を通して後根知覚神経細胞から脊髄後角神経細胞へ伝達され中枢へ痛覚として伝達される。そこに、触刺激によって抑制性介在神経細胞からのシグナルによって、痛覚伝導が抑制されるので、痛い時に撫でること（触刺激）により痛みは軽減される。
B. 帯状疱疹により、VZVが末梢への神経線維束、後根神経節や脊髄後角に感染し、損傷が生ずる。末梢で産生されたNGFは、後根神経細胞でBDNFを産生させ、BDNFはlarge dense-cored vesicleとして後角に運ばれ放出される。また、後角の神経細胞の障害により、ATPが漏出し、ミクログリアが活性化され、神経細胞の保護修復のため、BDNFなどの因子が放出される。このように、脊髄後角に放出されたBDNFは、シナプスにあるレセプターTrkBに結合し、痛覚の伝導を促進するとともに、触刺激に対して抑制性介在神経細胞からの刺激により、痛覚伝導を抑制しないで、触刺激を痛覚として伝導するアロディニア（触るだけで痛い）を生ずる。このように、帯状疱疹による神経損傷により、BDNFが脊髄後角に産生され、BDNFはシナプスのBDNFの受容体TrkBに結合することにより痛覚過敏を生じ、脊髄後角神経細胞を活性化し、樹状突起の発達を促進する。さらに、BDNFと交差する抗IE62抗体が加わることによって、痛覚過敏を誘導するBDNFの活性をさらに増強することにより、痛覚過敏のネットワークを形成し、痛覚過敏とアロディニアを特徴とする帯状疱疹特有の痛みを生じることになる。

あるが、世界的にも、帯状疱疹は増加の傾向にある。

胸部領域は 0 ～ 29 歳のときの 66％から年齢ととも

水痘ワクチンの定期接種化で、子育て世代の帯状疱

に 42％に減少し、三叉神経および腰仙部領域が増

疹は 50 歳代までと同じ発症頻度に増加したが、水加している。高齢になるにつれ、胸髄の割合は低下

痘ワクチン接種を受けた小児では帯状疱疹は減少しして、他の領域が増加している。そこで、変動が少ている。高齢者での帯状疱疹ワクチンの接種が進む

ない 0 ～ 29 歳に比べ、それ以降の年齢の各領域はと、さらに帯状疱疹の疫学は変化すると思われる。

約 4 倍の発症頻度があり、三叉神経領域の増加は著
しく、約 11 倍の増加を認め、特に第 1 枝が際立った。
この増加に男女差はなかった。次に、性別で差異をⅢ. 帯状疱疹の発症部位の特徴：
50 歳代女性の帯状疱疹と出産・授乳との関連認めたのは、女性の 50 ～ 69 歳で頻度が男性に比べ有意に高く、部位別ではその年齢の胸髄・腰髄・仙髄領域で有意に高かった。男女の年齢別の個々のデ帯状疱疹は 50 歳を超えると発症頻度は上昇し、ルマトーム分布（図 4 C）を比較すると、見かけ上女性の方が男性より多い。従来、その発症部位の分50 ～ 69 歳では女性が多くの領域で多く見えるが、布の特徴は明らかでなかったが、発症部位と性別・男女の人口比から、有意の変化ではなかった。しか年齢との関係が明らかになった。PCR 法で確認しし、図 4C-1, 2 に示したように、帯状疱疹が 50 ～た 2,508 例の帯状疱疹のデルマトームの分布（図 4 A）

59 歳 の T5 と T6 と L1 と L2、60 ～ 69 歳 の T11 とを、三叉神経（V）、頚髄（C）、胸髄（T）、腰髄（L）、

L3 で女性の分布が有意に多かった。この領域につ仙髄（S）と年齢分布でみると、胸髄は全体では割

いては、図 4C-3 の右図のように、産科麻酔の領域

合が高かった 。特に 20 歳代までは、主たる発症と 重 な り、 陣 痛 の 痛 み は T10 -L1 と 分 娩 の 痛 み部位は図のように胸髄領域で、胸部の比率は 0 ～S2-S4 の領域に一致していた。このことから、50 歳

29 歳の方が 30 歳以上より有意に高かった（P<0.001）。

代の女性で、有意に増加していたのは、授乳、陣痛、

8）

（4）

255

分娩に関わる領域であり、20 ～ 30 代の出産と授乳

年以内のエピソードは、同じデルマトーム（53/183、に関連した部位で、授乳、陣痛、分娩は、その神経

29.0％）よりも異なるデルマトーム（361/942、38.3％）

支配領域の痛覚等の後根神経節への刺激が後根神経でより有意に多かった（P =0.016）。初回発症が 60節への刺激として残り、20 年の潜伏期を経て帯状

歳以降では平均 7.6 年（中央値 6 年）で、50 歳以上の疱疹を発症したと考えられる。50 歳代の女性での発症間隔は、50 歳未満より有意に短くなっていた。

出産・授乳に関わる帯状疱疹の増加が、帯状疱疹全帯状疱疹が再発する患者の基礎疾患については、体の年齢に伴う発症頻度の増加の中で、図１の女性

当初は悪性腫瘍、血液疾患、免疫疾患の患者が多いの増加につながっていると思われる。

ことを予想していた。しかし、宮崎県の各疾患の人
口比が無いので正確にはわからないが、再発の患者の基礎疾患に特に上記疾患が多かったわけではな

Ⅳ. 帯状疱疹の 2 回発症は女性
および 60 歳代に多い

く、糖尿病、高血圧、高脂血症などが多く、血液疾
患、悪性腫瘍、成人 T 細胞白血病ウイルス（HTLV-1,

皮膚科医は帯状疱疹の 2 回発症の患者が稀ではな

ATL）のキャリアなどは多くなかった。これは再発

いことは経験してきているが、明確な発症頻度につまでの平均期間が 13.7 年ということからも、これいては明らかになっていなかった。再発性帯状疱疹ら疾患がこのように長期に及ばないためと、各疾患の発症頻度と、初回および再発性帯状疱疹の関係なでの管理が適切に実施されているため、免疫不全でども明らかではなかった。2009 年 6 月から 2015 年

帯状疱疹を発症していないためと思われた。

11 月までの間に、43 の診療所で 34,877 人が登録さ帯状疱疹の再発について整理すると、「再発は帯

れ、10 診 療 所 の 16,784 人 の 患 者 の う ち、1,076 人

状疱疹の 6.4％で、外来の 20 名に 1 人程度になる。

（6.41％）が再発患者であった 。再発は 9,821 人の再発までに、期間は 2 か月から始まり、平均 13 年

女性患者の 765 人（7.79％）に認められ、これは 6,963の間隔で、同部位は 16％であり、帯状疱疹は再燃

人の男性患者の 311 人（4.47％）に認められたものというより、独立して再発すると思われる。ただ、よりも有意に高かった（P <.001）。再発回数では、誘因が明確でないため、同部位は 16％に見られる

49 人に 2 回の再発（計 3 回発症）、および、3 人に 3が、同じ誘因が関連するかもしれない」。また、帯回（計 4 回発症）が観察された。帯状疱疹の初回の状疱疹は人口の 3 分の 1 が 80 歳までに経験するあ発症頻度は（5.45/1000 人年）は、帯状疱疹経験者集9）
りふれた疾患であることも明らかになった 。

9）団における再発の発生率（1.73/1000 人年）よりも有意に高かった（P <.001）。再発の帯状疱疹の重症度

Ⅴ. 水痘生ワクチン定期接種の帯状疱疹疫学への影響は興味があるところであるが、再発までの期間の長短があり、抗ウイルス薬治療の開始時期などにより影響を受けることから、明確ではない。しかし、水Hope-Simpson 10）は、英国 Cirencester で住民 3,500

痘ワクチン接種後に発症しても軽減されていること

人の 1947 ～ 1962 年の観察期間に、帯状疱疹症例をから、再発までの期間が短い場合には軽症であろう

見落とすことなく、192 例を記録し、水痘との関係、と推測される。

季節、年齢などについて観察し、3.4 人/1,000 人/年

発症間隔については、初発から 2 か月と短い症例という帯状疱疹の疫学を報告した。そこでは、水痘から、数十年後という症例まで幅広く認められる。

が流行すると帯状疱疹の減少を観察している。その1,125 例の初発と再発の間隔は、2 か月から 73 年のことから、水痘患者との接触や水痘に感染しうる子

範囲で、平均期間は 13.71±10.96 年で、3 ～ 11 年

供との接触が多いと、帯状疱疹の頻度が低いというでピークに達し、その後時間とともに徐々に減少しことが疫学的に検証されているていた。再発間隔は、男性と女性で同様の傾向を示

うに、20 ～ 49 歳の帯状疱疹の頻度が谷のようになっした。異なる発症部位でも同様の傾向を示した。同ている。これは、おそらく子育て世代の親たちが水じデルマトームの再発は 16.3％の患者で観察され、痘と接触しているために、帯状疱疹の頻度が低く

より頻繁に左側に認められた（P= 0.027）。ただし、8なっていると推測される。水痘ワクチン定期接種の（5）。図 1 にあるよ11, 12）

256

A

600

V
V–C

500

C
C–T

症例数

400

T
300

T–L
L

200

L–S
S

100

0
0–9

10–19 20–29 30–39 40–49 50–59 60–69 70–79 80–89

90–

年 齢

0-29 発症数を100%場合の発症数 (%)

B 1200

V
C
T
L
S
Total

1000
800
600
400
200

年

C-1
Male Female

Male

Female

90
–

80
–8
9

70
–7
9

60
–6
9

50
–5
9

40
–4
9

30
–3
9

20
–2
9

10
–1
9

0–
9

0

齢

Male Female Male Female

Male

FemaleMale Female

V1
V2
V3
C1
C2
C3
C4
C5
C6
C7
C8
T1
T2
T3
T4
T5
T6
T7
T8
T9
T10
T11
T12
L1
L2
L3
L4
L5
S1
S2
S3
S4
S5

V1
V2
V3
C1
C2
C3
C4
C5
C6
C7
C8
T1
T2
T3
T4
T5
T6
T7
T8
T9
T10
T11
T12
L1
L2
L3
L4
L5
S1
S2
S3
S4
S5

V1
V2
V3
C1
C2
C3
C4
C5
C6
C7
C8
T1
T2
T3
T4
T5
T6
T7
T8
T9
T10
T11
T12
L1
L2
L3
L4
L5
S1
S2
S3
S4
S5

V1
V2
V3
C1
C2
C3
C4
C5
C6
C7
C8
T1
T2
T3
T4
T5
T6
T7
T8
T9
T10
T11
T12
L1
L2
L3
L4
L5
S1
S2
S3
S4
S5

V1
V2
V3
C1
C2
C3
C4
C5
C6
C7
C8
T1
T2
T3
T4
T5
T6
T7
T8
T9
T10
T11
T12
L1
L2
L3
L4
L5
S1
S2
S3
S4
S5

V1
V2
V3
C1
C2
C3
C4
C5
C6
C7
C8
T1
T2
T3
T4
T5
T6
T7
T8
T9
T10
T11
T12
L1
L2
L3
L4
L5
S1
S2
S3
S4
S5

0–9
years

10–19
years

20–29
years

30–39
years

40–49
years

50–59
years

（6）

**

**

*

**

257

C-2
Male

Male

Female
V1
V2
V3
C1
C2
C3
C4
C5
C6
C7
C8
T1
T2
T3
T4
T5
T6
T7
T8
T9
T10
T11
T12
L1
L2
L3
L4
L5
S1
S2
S3
S4
S5

*

60–69
years

C-3

Male

FemaleFemale
V1
V2
V3
C1
C2
C3
C4
C5
C6
C7
C8
T1
T2
T3
T4
T5
T6
T7
T8
T9
T10
T11
T12
L1
L2
L3
L4
L5
S1
S2
S3
S4
S5

70–79
years

Male

女性特有の子育て授乳
女性で有意に多い部位
Th5,6 乳房→授乳

Female

V1
V2
V3
C1
C2
C3
C4
C5
C6
C7
C8
T1
T2
T3
T4
T5
T6
T7
T8
T9
T10
T11
T12
L1
L2
L3
L4
L5
S1
S2
S3
S4
S5

V1
V2
V3
C1
C2
C3
C4
C5
C6
C7
C8
T1
T2
T3
T4
T5
T6
T7
T8
T9
T10
T11
T12
L1
L2
L3
L4
L5
S1
S2
S3
S4
S5

80–89
years

90–
years

産科麻酔の標的領域
th 10–L 1→陣痛
sacral 2–4 →分娩
T10
T11
T12

陣痛

S2
S3
S4

分娩

L1

Obstetrical Anesthesia
by Dr Lindsey Pattersonを参考に作成

図4
A. 宮崎県における帯状疱疹2,508例の年齢依存性の発症皮膚病変（デルマトーム）の分布。
三叉神経（V）、頸部（C）、胸部（T）、腰椎（L）、仙骨（S）の領域で、各領域の総数（率）はそれぞれ、351（13.6％）、383（14.8％）、1,241（48.1％）、432（16.7％）、173（6.7％）。若年では胸部が多く、年齢に従い、他の部位の割合が増加している。V-C、C-T、T-L、L-Sは領域をまたいだ場合を示す。
B. 帯状疱疹の年齢依存性および皮膚領域依存性発生率の増加。各年齢層の発生率は、0～29歳の年齢層の発生率を基準（100％）として表示。
三叉神経（V）、頸部（C）、胸部（T）、腰椎（L）、仙骨（S）。0～29歳の10,000人の人口あたりの症例数と発生率：Vは20例と0.664、Cは51と1.693、Tは231と7.667、Lは56と1.859、Sは18と0.597であった。三叉神経領域の増加が顕著であり、80歳代では約11倍に増えている。
C. 帯状疱疹発症デルマトームに年齢別・男女別の分布。
0歳から10歳ごとの帯状疱疹の発症デルマトームの分布。灰色は複数デルマトームにわたったもので、それぞれの分布を三叉神経V1から仙髄S5まで男性（Male）と女性（Female）に分けて示した。高齢で女性が多く見えるが、人口の割合も高い。その中で、男女で有意に多いデルマトームに、*P<0.05と**P<0.01を付した。50歳代で女性に有意に多い部位は、陣痛・分娩と授乳に関係する部位であった。
（文献8）より）

（7）

258

導入によって、図 5 -A のように、水痘が減少して、であるが、宮崎県の自治体によって先取りする形で帯状疱疹がわずかに増加している。図 5 -B のよう始まったので、水痘の減少は定期化導入前から始まに水痘ワクチンの定期接種でこの谷が平坦になってり、水痘ワクチン接種の帯状疱疹への影響も徐々にいることにより水痘の帯状疱疹減少という影響が確現れてきていた。図 5 に示されるように、全年齢認できる。水痘ワクチンの定期接種化は米国で導入で帯状疱疹は約 2％増加しているので、影響を見るされたが、帯状疱疹の継続的疫学が無かったため、際に、全年齢のように見えるが、注意が必要である。

帯状疱疹への影響は明らかにできなかった。
「宮崎

明確なのは、20 ～ 49 歳の子育て世代の帯状疱疹のスタディ」では、水痘ワクチンの定期接種化前とそ増加による浅い谷が消失したことは、水痘ワクチン定の後の帯状疱疹の疫学調査があるので、それを用い期接種の影響といえる。また、水痘ワクチン定期接て、水痘ワクチン定期接種化の影響について明らか

種により水痘は減少したが、5 ～ 9 歳の帯状疱疹はにした。

増加し、0 ～ 4 歳の帯状疱疹は減少した

水痘ワクチン接種の定期接種は 2014 年 10 月から発症頻度(1,000人年当り)

A

7.0

水痘ワクチン定期接種化

6.0
5.0
4.0
3.0
2.0

水痘の頻度

1.0
帯状疱疹の頻度
0.0

2010

2011

2012

2013

2014

2015

2016

2017

年

B 12.0帯状疱疹頻度(1,000人年当り）

2014
2016

10.0

8.0

6.0

4.0

2.0

0.0

0-9

10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79

>80

年 齢

図 5 水痘と帯状疱疹の 2010 年から 2017 年までの発症率（1,000 人年当たり）
A. 水痘と帯状疱疹の発症率は、それぞれ、黒丸の実線と白丸の点線で示している。
B. 2014年と2016年の間の年齢依存性帯状疱疹発症率の比較。総人口における帯状疱疹発生率の有意な増加が確認された2014と2016年の年齢依存性帯状疱疹発症率を比較しました。帯状疱疹発症率の増加はすべての世代で観察され、特に、子育て世代の20～49歳および70歳以上の人口で認められた。子育て世代の帯状疱疹の増加で図1に見られた小さな谷は無くなり、0～49歳までが平たんになった。 （文献7）より）（8）。

7, 13）

259

ほぼ 100％で、水痘感染免疫保持者数は増えたが、帯状疱疹患者は減少しており、ワクチン接種者の帯Ⅵ. 水痘ワクチン定期接種化による
水痘ワクチン接種児の帯状疱疹の減少状疱疹減少を意味している。そして米国でも観察されたが、ワクチン接種者の上の年齢の帯状疱疹の発症頻度の増加が認められている。このように小児の水痘の感染率は高いとされるが、家族内感染、兄水痘は減少し、0 ～ 4 歳の帯状疱疹も減少する一方、弟の間の濃厚接触でも、感染率は 70 ～ 80％程度で

5 ～ 9 歳の帯状疱疹は増加した。

あり、通常の水痘患者との接触での水痘の免疫の獲Ⅶ . 帯状疱疹で注意すべき合併症

得は限られると思われる。
水痘ワクチン接種白血病患児の帯状疱疹発症頻度（0.80/100 人年）は、野生株感染患児（2.46/100 人年）

帯状疱疹では、特に注意すべき合併症として、髄より有意に低く、水痘ワクチン接種後、皮疹が出な膜炎などの神経系合併症や間質性肺炎がある。そのかった患児（0.7％）は、皮疹が出た患児（4.1％）より、

ほか、めまい、耳鳴り、難聴、顔面神経麻痺を伴うがある。

Hunt 症候群、PHN、そして、帯状疱疹の領域に痛み

水痘ワクチンを接種された白血病児では、体内でのではなく掻痒感を残す Postherpetic itch などがある。

増殖が限られ総ウイルス量（viral load）が少なく、免疫不全患者の重症帯状疱疹では、咳や痰がなく、

潜伏ウイルス量も少なくなり、またウイルスの弱毒

呼吸困難で始まる間質性肺炎がある。動ける場合に性のため、野生株に感染した場合に比べて、帯状疱は労作性呼吸困難で見つけられるかもしれない。し。さらに、皮疹が出ない場合は、かし、入院中で、免疫不全等が基礎にある重症帯状出た場合に比べ体内での総ウイルス量が少なく、再疱疹の場合には、肺合併症が無いことを確認するこ活性化するウイルスも少ないためと思われる。

とが重要と思われる。

帯状疱疹発症が有意に少ないなどの報告

疹の頻度は低い14）

14, 15）

水痘ワクチン開発時には、ワクチンでは皮疹が出

外耳道や耳介や口腔内に出現し、膝神経節の浮腫ないため、野生株の感染に比べ、免疫獲得が弱いたによる顔面神経麻痺を伴う Ramssay-Hunt 症候群がめ、十分な免疫が得られないことが懸念され、水痘ある。ただ、皮疹が回復する時期に、顔面神経麻痺の再感染や、帯状疱疹発症の増加が懸念された。しが遅れて生じる場合がある。皮膚病変は血液中の免かし、これらの懸念は白血病児の観察やワクチン接

疫担当細胞で回復するが、神経系内での炎症のピー

種者での観察から、水痘の再感染や帯状疱疹発症にクが遅れるので、皮疹回復中に、神経束の腫脹が神関する懸念は払しょくされた。

経管の骨に圧迫され、時間差による顔面神経麻痺を

図 6 は、1997 年から 2017 年までの帯状疱疹患者

生じると思われる。

の変化を示したもので、この間に帯状疱疹は年間約2％ずつ増加し、この間に約 1.5 倍に増加している。

Ⅷ. 帯状疱疹の前駆痛と無疱疹性帯状疱疹

その中で、2014 年から 2017 年にかけて、20 ～ 49
7）
歳の帯状疱疹の増加が良くわかる 。

図 5 では、水痘患者数の減少と、帯状疱疹の軽い帯状疱疹の前駆痛とは、帯状疱疹の数日前から皮。そして、2014 年と 2016 年の疹出現までに、その領域での痛みやアロディニアを帯状疱疹の年齢別発症のパターンの変化から、20 ～生じることをいう。この特徴はウイルスが知覚神経

39 歳の子育て世代の帯状疱疹の増加がわかる。ま後根から皮膚に向かって下行し、数日かけて深部かた、この間の全年齢での帯状疱疹の増加も確認されら皮膚に向かってくるので、その痛みの変化がわかる。図 7 は、10 歳以下の各年齢の水痘の減少が良るようである。肋間神経痛や、腰痛と皮膚の違和感くわかる。興味深いのは、0 歳児はワクチン接種対と経過で予想できると早期診断につながるようで象ではないが、周辺の水痘が減ったために、水痘感ある。

増加を認めている

13）

染から守られるという集団免疫（Herd immunity）

前駆痛に少し似ているが、皮疹を生じない無疱疹効果が認められた。そしてワクチン接種の接種率は性帯状疱疹（Zoster sine herpete）がある。皮疹の

（9）

260

A

1,400

人口（千人)

1,200
1,000
800
600
400
200

B
帯状疱疹患者数

0
7,000
6,000
5,000

4,000
3,000
2,000

1997年の発症頻度を1とする

D

帯状疱疹頻度(1,000人年当たり)

1,000

C

10.00
9.0
8.0
7.0
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
1.8
1.7
1.6
1.5

水痘ワクチン定期接種化

Total
≥60
<60
20-49

1.4
1.3
1.2
1.1
1.0

図 6 1997 年から 2017 年までの宮崎県における帯状疱疹患者の人口と帯状疱疹患者数およびその発生率
A. 総人口（白丸）、20歳から49歳（黒丸）、>60（黒四角）、および1997年から2017年の間に60未満（白抜きの正方形）。
B. 全人口、20歳から49歳（黒丸）、>60（黒四角）、および60未満（白四角）の帯状疱疹患者数の推移（1997年から2017年まで）。
C. 全人口（白丸）における帯状疱疹発症率、20～49歳（黒丸）、60以上（黒四角）、および1997～2017年の60以下（白四角）。
D. 全人口（白丸）、20歳から49歳（黒丸）、60歳以上（黒四角）、および1997年度から2017年までの60歳未満（白四角）の帯状疱疹発生率の比較 1.0）。 帯状疱疹発生率は、2014年から2017年にかけて20歳から49歳の人口が急激に増加した場合を除いて、すべての年齢層で徐々に直線的に増加した。
（文献7）より）ない顔面神経麻痺の中には、顔面神経麻痺の病因検

ウイルス療法が始まった。そして、核酸誘導体とし索の過程で、VZV の抗体価上昇で Hunt 症候群と診て、現在では、アシクロビル、バラシクロビル、ファ断される。皮膚科というより耳鼻科や神経科で判明

ムシクロビルが使用されている。これらの薬剤は腎することが多い無疱疹性帯状疱疹もある。

排泄性のために、腎臓を通過すると薬剤濃度が下がり、1 日複数回の服薬が必要である。新しく開発されⅨ. 新しい帯状疱疹の治療薬

たヘリカーゼ・プライマーゼ阻害薬（HPI）は、DNA合成の際に 2 本鎖を 1 本鎖にほぐし（ヘリケース）、

帯 状 疱 疹 の 治 療 薬 は、 ノ ー ベ ル 賞 を 受 賞 し た

図 8 のような replication fork を形成して、 5’→ 3’

Elion 博士が開発したアシクロビルから本格的な抗方向に伸長する。DNA 鎖（leading 鎖）はそのまま（ 10 ）

261

A

B
1,600

年齢別水痘患者数

1,400
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
>10

1,200
1,000
800
600
400

水痘発症率(1,000人年当り）

120
100

2010

2011

2012

C
5.0

年

2014

2015

2016

40

2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017
年

D

1–4
5–9

4.0
3.0
2.0
1.0
0.0

60

0

2017

オッズ比と95%信頼区間

帯状疱疹発症頻度(1,000人年当たり）

6.0

2013

80

20

200
0

1–4
5–9

1.6
1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2

**

2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017年

年次比較

図 7 10 歳以下の水痘と帯状疱疹とそれらへの水痘ワクチン定期接種化の影響
水痘および帯状疱疹患者の数と、2010年から2017年までの期間の0歳から9歳の人口におけるそれらの発生率の分析。Aは0歳から9歳の年齢別水痘患者数の推移、Bは、行き接種の対象となる1～4歳および5～9歳の年齢グループの水痘の発症頻度（1,000人年当り）、Cは、帯状疱疹の発症頻度（1,000人年当たり）。Dは、1～4歳のグループにおける2010年から2017年までの帯状疱疹発生率の年間変化を示し、95％の信頼区間（CI）のオッズ比で表した。
A. 水痘患者の数はすべての年齢で減少し、2010年の0～4歳の子供の約75％を占める減少は、5～9歳の子供よりも顕著であった。
B. 2017年に1歳から4歳のグループは、水痘ワクチン定期接種の影響を直接受け、水痘の発生率は5歳から9歳のグループと比較して減少した。
C. 1～4歳のグループの帯状疱疹発生率は、2010年の2.45から2017年の1000人年あたりの1.01（41.2％）に徐々に減少したが、5～9歳のグループの帯状疱疹発生率は、2010年の3.37から、1,000人年あたり4.69に増加した（2017年の139％）。
D. 1歳から4歳のグループにおける2010年から2017年までの帯状疱疹発生率の年次変化を示した。2010年から帯状疱疹発生率の減少は、2016年から2017年の比較ではオッズ比0.59で統計的に有意であった。
（95％CI 0.39-0.88; P <0.01）。
**はP<0.01を示す。 帯状疱疹発生率を2013年と2017年の間で比較した場合、帯状疱疹発生率の減少は有意であり、オッズ
比0.34（95％CI 0.23-0.49; P <0.001）となる。
（文献13）より）

DNA 合成できるが、3’→ 5’方向に伸長する DNA

中有効濃度が保たれる。したがって、腎機能を考慮

鎖（lagging 鎖）は、プライマーという短い RNA がすることなく、小さな錠剤で投与が可能である。バ

でき（プライマーゼ）、そこに、短い DNA（岡崎フラシクロビルとの比較試験では非劣性が示されていラグメント）ができて繋がって 2 本鎖 DNA が合成さるれる。この活性を阻害するのが HPI で、アメナメ

約 90 万人に使用され、標準的治療薬の 1 つになってビルはアシクロビルとは違った機序で DNA 合成をいる。既存薬に加え、治療の選択肢が広がっている。

阻害する 。そのため、アシクロビルなどの耐性株

抗ウイルス薬は、帯状疱疹発症後できるだけ早くにも有効で、アシクロビルと併用すると動物では併服用することで、病変の広がりを最小限にでき、軽用効果を認める。アメナメビルは 70 ～ 80％が肝臓く済ますことができる。水痘の場合には、潜伏期はから排泄されるので、1 日 1 回の服用で 24 時間血14 日であるが「免疫不全者ではウイルスの感染細16）（ 11 ）。2017 年に帯状疱疹治療薬として発売され、

17）

262

ヘルペスウイルスのDNA合成時のHelicase-primaseとDNA合成酵素の関係

Reproduced with permission from Drugs of Today 2017, 53（11）: 573-584.
DOI: 10.1358/dot.2017.53.11.2724803. Copyright©2017 Clarivate.

図 8 ヘリカーゼ - プライマーゼ（HP）の作用
HPの作用部位とDNA合成酵素の作用部位の違いを明確にするため、作用部位の概要を示した（A）。
DNA合成が5’→ 3’方向に合成するLeading鎖では、DNAの伸長方向と合成方向が一致するので、そのままDNA合成酵素が作用できる。一方、DNA合成が伸長方向とは逆の3’→ 5’になるLagging鎖では、短い
5’→ 3’のDNA（Okazaki断片）を合成して、その短いDNAを結合させて、3’→ 5’のDNAを完成する。①は、ヘリカーゼが2本鎖DNAを1本鎖DNAに分離する。②Lagging鎖に分離されたDNAに、プライマーゼが短いRNAを合成する。③短いRNAをプライマーとして5’→ 3’のDNA（Okazaki断片に相当）が合成される。
④合成されたDNA断片が結合されて、Lagging鎖のDNA合成が完結する。アメナメビルはヘリカーゼ活性とプライマーゼ活性の両者を阻害する。また、HP阻害薬の低感受性ウイルスは、ヘリカーゼの変異株と、プライマーゼの変異株が存在し、作用部位からも、アメナメビルによる両酵素の阻害を裏付けている。

胞や抗原に対する免疫応答が遅れ、潜伏期が 1 か月てくると、薬剤服用後に、炎症が強くなるため、見程度に伸びることがある。
」このように、ウイルス

かけ上悪くなったように見える。このように、抗ヘに対する免疫応答が遅れることがある。帯状疱疹にルペス薬の治療を開始しても、翌日に回復を認めず、ついても同様で、皮疹出現にすぐに対応できる免疫

それ以降に回復を感じるケースが約 30％ある。

を有する人と、免疫応答が遅れる人がいる。すなわ

細菌性の病変は、抗菌薬で細菌が死滅すると炎症

ち、免疫応答が遅れる人の場合には、皮疹出現後の対象が無くなるので、その日のうちに、炎症は収

1 ～ 2 日後に免疫が強くなる、ピークに至る場合がまり始める。しかし、帯状疱疹の場合、抗ヘルペスある。抗ヘルペス薬の治験のデータによると、抗ウ薬は新たな感染細胞は防ぐが、既に感染してしまい

イルス薬服用により、ウイルスの新たな感染を防い

ウイルスを産生している細胞には効果が限られる。

で、病変を限定できるが、免疫応答のピークが遅れしたがって、治療開始後も、感染細胞とウイルス抗（ 12 ）

263

原は残るため、炎症は続くことになる。このような長に伴い若年者の帯状疱疹は減少するであろう。ま

感染細胞の広がりを最小限にできるように、早期投た、わが国のみで実用化されたヘリカーゼ・プライ

与して、軽症化することが大切である。

マーゼ阻害薬は、治療の選択肢を広げた意味では特記されることと思われる。

Ⅹ. 帯状疱疹予防ワクチン謝辞

水痘患児との接触による免疫賦活により、帯状疱
疹の減少が認められたことから、水痘ワクチンによ「宮崎スタディ」の集計に協力頂いた宮崎県皮膚科医

り VZV に対する免疫賦活が可能であることが確認

会の先生方および水痘データを提供頂いている宮崎県

された。そして、米国では高力価水痘ワクチン

18, 19）

衛生研究所の職員の皆様に深謝します。

（Zostavax）の接種により帯状疱疹の頻度を半減し、PHN を 3 分の 1 に減少させた 。そして、米国や
5）

欧州では 50 歳以上を対象として帯状疱疹予防ワク
チンとして広く使われてきている。わが国でも水痘ワクチンの適応拡大として、帯状疱疹予防効果が効能追加され、帯状疱疹予防ワクチンとして使用されている。
VZV のエンベロープや感染細胞表面に分布して、主要糖蛋白質である g E を含む帯状疱疹予防ワクチン（Shingrix）は、帯状疱疹発症を 97％抑制するワ
クチンとして開発された。米国では帯状疱疹ワク

20）

チンとしては Shingrix が推奨されているが、わが国でも、既に新たな帯状疱疹ワクチンとして使用され始めている。これら 2 つの帯状疱疹予防ワクチンの普及で今後、
帯状疱疹の発症数の減少が期待される。

おわりに帯状疱疹の痛み、帯状疱疹の疫学、帯状疱疹の発症部位や再発の特徴、抗ヘルペス薬、帯状疱疹予防ワクチンについてまとめてみた。帯状疱疹の再発は約 6％で、意外に多いことが分かった。40 歳を超え
ると、三叉神経領域の帯状疱疹が増加して、0 ～ 29
歳までに比べ 11 倍まで増加していることは、発症部位からも予防が望ましいと感じられた。50 歳代
女性の帯状疱疹の中で、出産・授乳に係する部位の帯状疱疹が多いことは、驚きであった。20 ～ 30 歳
代に出産と授乳が、20 年の潜伏期で帯状疱疹を発症する要因であることは意外であった。このような特徴を持つ帯状疱疹であるが、帯状疱疹ワクチンの普及によって、高齢者の帯状疱疹が減少していくことが期待される。また、水痘ワクチンを受けた小児
では、帯状疱疹が減少しているので、この年齢の成（ 13 ）

文献1 ）Toyama N, Shiraki K. Epidemiology of herpes zoster andits relationship to varicella in Japan: A 10-year survey of
48,388 herpes zoster cases in Miyazaki prefecture. J Med
Virol. 2009 Dec; 81（12）: 2053-2058. PubMed PMID:
19856466. Epub 2009/10/27. eng.
2 ）Dworkin RH, Johnson RW, Breuer J, Gnann JW, Levin
MJ, Backonja M, et al. Recommendations for the management of herpes zoster. Clin Infect Dis. 2007 Jan 1; 44
Suppl 1: S1-26. PubMed PMID: 17143845.
3 ）Yawn BP, Saddier P, Wollan PC, St Sauver JL, Kurland
MJ, Sy LS. A population-based study of the incidence andcomplication rates of herpes zoster before zoster vaccine
introduction. Mayo Clin Proc. 2007 Nov; 82（11）: 13411349. PubMed PMID: 17976353.
4 ）Opstelten W, Mauritz JW, de Wit NJ, van Wijck AJ, Stalman WA, van Essen GA. Herpes zoster and postherpetic
neuralgia: incidence and risk indicators using a generalpractice research database. Fam Pract. 2002 Oct; 19（5）:471-475. PubMed PMID: 12356697. Epub 2002/10/03.
eng.
5 ）Oxman MN, Levin MJ, Johnson GR, Schmader KE,
Straus SE, Gelb LD, et al. A vaccine to prevent herpes
zoster and postherpetic neuralgia in older adults. N Engl
J Med. 2005 Jun 2; 352（22）: 2271- 2284. PubMed PMID:
15930418. Epub 2005/06/03. eng.
6 ）Hama Y, Shiraki K, Yoshida Y, Maruyama A, Yasuda M,
Tsuda M, et al. Antibody to varicella-zoster virus immediate-early protein 62 augments allodynia in zoster via
brain-derived neurotrophic factor. J Virol. 2010 Feb; 84（3）:1616 -1624. PubMed PMID: 19923188. Pubmed Central PMCID: 2812341. Epub 2009/11/20. eng.
7 ）Toyama N, Shiraki, K., the Miyazaki Dermatologist Society. Universal varicella vaccination increased the incidence of herpes zoster in the child-rearing generation as
its short-term effect. J Dermatol Sci. 2018, 92. 89-96. Epub
https://doi.org/10.1016/j.jdermsci.2018.07.003.
8 ）Shiraki K, Toyama N, Shiraki A, Yajima M, Miyazaki Dermatologist S. Age-dependent trigeminal and female-spe-

264

cific lumbosacral increase in herpes zoster distribution in
the elderly. J Dermatol Sci. 2018 Jan 31. PubMed PMID:
29395575.
9 ）Shiraki K, Toyama N, Daikoku T, Yajima M, Miyazaki
Dermatologist S. Herpes Zoster and Recurrent Herpes
Zoster. Open Forum Infect Dis. 2017 Winter; 4（1）:ofx007. PubMed PMID: 28480280. Pubmed Central PMCID: PMC5414100.
10）Hope-Simpson RE. The Nature of Herpes Zoster: A LongTerm Study and a New Hypothesis. Proc R Soc Med.
1965 Jan; 58: 9-20. PubMed PMID: 14267505. Pubmed
Central PMCID: 1898279. Epub 1965/01/01. eng.
11）Thomas SL, Hall AJ. What does epidemiology tell us
about risk factors for herpes zoster? Lancet Infect Dis.
2004 Jan; 4（1）: 26 -33. PubMed PMID: 14720565. Epub
2004/01/15. eng.
12）Thomas SL, Wheeler JG, Hall AJ. Contacts with varicellaor with children and protection against herpes zoster in
adults: a case-control study. Lancet. 2002 Aug 31; 360（9334）: 678-682. PubMed PMID: 12241874. Epub 2002/
09/21. eng.
13）Toyama N, Miyazaki Dermatologist S, Shiraki K, Miyazaki Dermatologist S. Universal varicella vaccination
reduced the incidence of herpes zoster in vaccine recipients 1 to 4 years of age. J Dermatol Sci. 2018 Dec; 92（3）:
284-286. PubMed PMID: 30551916.
14）Kamiya H, Kato T, Isaji M, Torigoe S, Oitani K, Ito M, etal. Immunization of acute leukemic children with a live
varicella vaccine（Oka strain）. Biken J. 1984 Sep; 27（2-3）:
99-102. PubMed PMID: 6100066. Epub 1984/09/01. eng.

15）Hardy I, Gershon AA, Steinberg SP, LaRussa P. The incidence of zoster after immunization with live attenuatedvaricella vaccine. A study in children with leukemia. Varicella Vaccine Collaborative Study Group. N Engl J Med.
1991 Nov 28; 325（ 22）: 1545-1550. PubMed PMID:
1658650. Epub 1991/11/28. eng.
16）Shiraki K. Helicase-primase inhibitor, Amenamevir, for
herpesvirus infection. Toward practical application fortreating herpes zoster. Drugs of today. 2018; in press.
17）Kawashima M, Nemoto O, Honda M, Watanabe D, Nakayama J, Imafuku S, et al. Amenamevir, a novel helicaseprimase inhibitor, for treatment of herpes zoster: A randomized, double-blind, valaciclovir-controlled phase 3
study. J Dermatol. 2017 Nov; 44（11）: 1219-1227. PubMed
PMID: 28681394. Pubmed Central PMCID: PMC5697646.
18）Takahashi M, Kamiya, H., Asano, Y., Shiraki, K., Baba,
K., Otsuka, T., Hirota, T., Yamanishi, K. Immunization of
the elderly to boost immunity against varicella-zoster virus（VZV）as assessed by VZV skin test reaction. Archivesof Virology. 2001 2001;（Suppl）17: 161-172.
19）Takahashi M, Kamiya H, Asano Y, Shiraki K, Baba K, Otsuka T, et al. Immunization of the elderly to boost immunity against varicella-zoster virus（VZV）
as assessed by
VZV skin test reaction. Arch Virol Suppl. 2001（17）: 161172. PubMed PMID: 11339545. Epub 2001/05/08. eng.
20）Lal H, Cunningham AL, Godeaux O, Chlibek R, Diez-Domingo J, Hwang SJ, et al. Efficacy of an adjuvanted herpes
zoster subunit vaccine in older adults. N Engl J Med.
2015 May 28; 372（ 22）: 2087-2096. PubMed PMID:
25916341.

（ 14 ）