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70 巻 3 号 2024［新型コロナウイルス感染症 Up-to-date］65

新型コロナウイルス感染症 Up-to-date 20

COVID-19の後遺症としての呼吸器系障害
Respiratory system disorders as Long COVID

なむぐんほう南 宮ふく湖 1）：福Ho NAMKOONG

なが永なおき直 輝 2）

Naoki FUKUNAGAの 5 ～ 81％で持続的な呼吸困難が報告されており、はじめに軽症の非入院患者でも最大 14％に見られることが報告されている 。興味深い点として、呼吸困難の4）

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）は、2019

持続が必ずしも COVID-19 の初期の重症度と直接関年 12 月に中国・武漢で原因不明の肺炎として報告連しているわけではないことが挙げられる。例えば、

1）されて以降、日本を含む全世界に感染が拡大した 。

ICU 入院患者と一般病棟に入院した患者の間で呼吸

このパンデミックのなかで COVID-19 に対する多く困難の頻度に差はなく、また酸素需要の日数とも相の知見が全世界で集積され、感染対策や診断・治療・

4）関していないことが報告されている 。

予防法が確立されつつある。一方、新たな課題と呼吸困難のメカニズムは複雑かつ多層的で、肺実して COVID-19 に罹患した一部の患者には様々な質の障害、呼吸機能不全、心血管機能不全、筋力低「罹患後症状」を認めることが判明してきた 。一般

下など多くの要因が関与していることが指摘されて的に、COVID-19 罹患後に、感染性は消失したにもいる。肺実質の障害による呼吸機能障害は通常、一かかわらず、他に明らかな原因がなく、急性期か過性であると言われ、一部の患者では COVID-19 感ら持続する症状や、もしくは臨床経過の途中から染後も、1 年以上も呼吸困難が持続することがある

新たに、または再度、症状を認めて持続する症状ことから、他の要因の関与も指摘されている。

2）全般を指す。COVID-19 罹患後症状は英語表記としCOVID-19 罹患後の咳嗽は呼吸困難よりも頻度がても post COVID-19 condition, post-COVID condi-

少ないと言われているが、SARS-CoV-2 感染後に数tions, long COVID, post-acute COVID-19 syndrome

週間から数か月にわたって持続し、罹患患者の約（PACS）, post-acute sequelae of SARS COV-2 infec-4）
2 ～ 42％に報告されている 。退院後 11 か月の患

tion（PASC）, persistent symptoms, lingering symp-者を対象にした大規模研究では、COVID-19 罹患後toms 等、様々な呼称で呼ばれている。本稿では、この慢性咳嗽に関して、各種臨床パラメーターや入院れまでの COVID-19 の後遺症としての呼吸器系障害を要する重症度とも関連していないことが報告されに関する研究に加えて、われわれが主導する後遺症

5）ている 。近年の研究では、COVID-19 の罹患後の3）研究に関しても紹介する 。

咳嗽は迷走神経の活性化により、咳の過敏状態や脳内神経炎症と関連しているという仮説が提唱されてⅠ. COVID-19罹患後の呼吸器症状

いる 。
6）

COVID-19 感染後にも認められる最も一般的な呼吸器症状は呼吸困難である。呼吸困難の症状は、

Ⅱ. 日本からのCOVID -19罹患後の呼吸器症状に関する報告

COVID-19 罹患後、1 ～ 12 か月後の患者において長中等症以上の日本人 COVID-19 患者を対象とした期間にわたって観察される。具体的には、入院患者
1）慶應義塾大学医学部感染症学教室
2）慶應義塾大学医学部呼吸器内科〠160 - 8582 東京都新宿区信濃町35

1)Department of Infectious Diseases, Keio University School of Medicine
2)Division of Pulmonary Medicine, Department of Medicine, Keio University
School of Medicine(35 Shinanomachi, Shinjuku-ku, Tokyo 160 - 8582)
（1）

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厚生労働科学特別研究事業横山班の研究では、臨床679 例（63.7％）、女性 387 例（36.3％）であった。ま症状に加えて、経時的な肺機能と画像検査が検討さた、10 代 お よ び 20 代 が 8.3 ％、30 代 が 11.2 ％、40れた。COVID-19 罹患急性期には、①発熱 86.9％、代が 12.8％、50 代が 23.5％、60 代が 18.4％、70 代②咳嗽 67.3％、③倦怠感 64.1％の順に多かった一方が 18.4％、80 代以上が 7.3％であり、調査対象が偏で、退院 3 か月後には、①筋力低下の自覚 50.1％、ることなく各世代に分散していた。入院中の重症度②呼吸困難感 30.2％、③倦怠感 25.6％の順に多かっを評価可能であった 985 例においては、無症状 39 例た。退院 3 か月後の呼吸器症状の残存に関しては、（4.0％）、軽症例 208 例（21.1％）、中等症Ⅰ 412 例

入院時の重症度と基礎疾患としての呼吸器疾患の（41.8 ％）、 中 等 症 Ⅱ 226 例（22.9 ％）、 重 症 100 例存在が独立した危険因子であった。いずれの症状も（10.2％）と軽症から重症まで幅広く網羅されていた。

時間とともに頻度が低下したが、退院 12 か月後に何らかの症状を有した患者は、診断後から退院まおいて、いずれも約 5 ～ 10％で認められ、何らかでに 93.9％（947 名/1,009 名）、診断 3 か月後にはの罹患後症状は 13.6％に残存していた。本研究の対46.3％（433 名/935 名）、6 か月には 40.5％（350 名/象者に退院 2 年後に行った追跡アンケート調査（厚865 名）、12 か月後 33.0％（239 名/724 名）と、統生労働科学研究事業門田班分担研究による成果）で計学的有意に経時的に低下していたが、12 か月のは、呼吸困難感は 14％という頻度で認められた。し時点でも約 1/3 で残存していた（3 か月 vs 6 か月 :かし、呼吸困難スケール（mMRC）では、このうち、p= 0.0134、6 か月 vs 12 か月 : p=0.0025）。診断時～

2/3 は mMRC 0 -1 と正常範囲と考えられ、mMRC 2退院までで認めた症状は、上位から、発熱（37 度以以上の呼吸困難を認める割合は 1/3（全体の 5％）で上 ）80.2 ％、倦 怠 感 64.2 ％、咳 57.0 ％、呼 吸 困 難

あった 。

45.2％、痰 35.5％、頭痛 34.5％、味覚障害 34.0％、嗅7）

覚障害 31.5％、筋力低下 28.9％、関節痛 28.6％、咽Ⅲ. 慶應義塾大学からのCOVID-19罹患後の後遺症に関する報告

頭痛 27.4％、睡眠障害 25.2％、思考力・集中力低下
24.3％、筋肉痛 23.6％、下痢 21.0％、脱毛 16.1％、意識障害 15.2％、記憶障害 12.5％、眼科症状 11.6％、筆者の所属する、慶應義塾大学を中心とした全国

皮疹 11.6％、感覚過敏 11.4％、手足のしびれ 10.3％

26 の医療機関からなる研究グループは、2020 年 11であった。診断後 3 か月の時点で認めた症状の中

月 6 日～ 2022 年 3 月 31 日にかけて、COVID-19 罹で、3％以上の頻度の罹患後症状としては、上位か患後に長期に持続する罹患後症状につき日本で初めら、 倦 怠 感 20.5 ％、呼 吸 困 難 13.7 ％、筋 力 低 下て 1,000 例規模の COVID-19 罹患後症状に関する実11.9％、脱毛 11.1％、思考力・集中力低下 10.9％、態調査を実施し、診断後 3、6、12 か月時点での罹

嗅覚障害 9.9％、睡眠障害 9.6％、咳 8.8％、味覚障害患後症状の実態を明らかにした（令和 2 年度厚生労8.3％、頭痛 8.0％、記憶障害 7.3％、関節痛 6.7％、筋働行政推進調査事業費補助金（厚生労働科学特別研

肉痛 6.6％、手足の痺れ 5.5％、発熱（37.0 度以上）究事業）新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の4.2％、咽頭痛 4.2％、皮疹 4.1％、耳鳴り 3.9％であっ

長期合併症の実態把握と病態生理解明に向けた基盤

た（図 1） 。
7）研究） 。2,868 例のうち、1,200 例から最終的に同意

さらに、2020 年度から実施した COVID-19 の長を取得した。1,078 例から患者診療情報を参加施設

期合併症の実態把握と病態生理解明に向けた基盤研から取得し、アンケートとしては、ePRO（electronic究への参加に同意した患者（1,200 症例）に対して、

patient-reported outcomes、患者報告アウトカム電改めて研究説明文書を郵送し、同意を取得した患者子システム）と pPRO（paper patient-reported out-に対して、診断後 24 か月時点での症状などに関しcomes、紙媒体の患者報告アウトカム）を合算して、て、紙面あるいはスマートフォンアプリを用いてアン

診断後 3 か月 1,109 例、6 か月 1,034 例、12 か月 840

ケートを行った。なお、2020 年度の調査では、2020例から回答を得た。患者診療情報と診断後 3 か月

年 1 月～ 2021 年 2 月 28 日までに COVID-19 の確定

PRO に関して回答が得られた 1,066 例を解析対象症診断（新型コロナウイルスに対する PCR 検査もし例とした。解析を行った 1,066 例の内訳は、男性

くは抗原検査が陽性）で入院し退院した、18 歳以上

3）

（2）

67

図 1 24 の代表的な罹患後症状の割合に関する経時変化
研究グループは日本国内の COVID-19 罹患後症状の実態を明らかにしてきた。
（「新型コロナウイルス感染症 罹患後症状のマネジメント」（3 版）
出典：厚生労働省、「新型コロナウイルス感染症診療の手引き 罹患後症状のマネジメント第 3 版」
図 1−1「代表的な利看護症状の経時的変化」を転載（https://www.mhlw.go.jp/content/001159406.pdf）（図 1 は巻末にカラーで掲載しています）の患者に関して、前向きおよび後ろ向き観察研究を

Ⅳ. COVID -19罹患後の胸部画像に関する報告行った。基本的には各参加施設で一定期間内の全入院患者に対して研究説明文書を郵送し、同意を得た患者に対して、診断後 3、6、12 か月時点に、紙面COVID-19 罹患後に胸部画像上、長期に線維化があるいはスマートフォンアプリを用いてアンケート残存する病態が注目されている（図 2）。一般的に線を行った。
回 答 が 得 ら れ た 718 人 の う ち、 男 性 が 463 人

維化の残存は病理学的には正常な肺組織の構造が破（64.5％）、女性が 255 人（35.5％）であった。年齢構壊され、肺胞上皮細胞が病的に再構築される過程で、成 は 18 ～ 39 歳 が 111 人（15.5 ％）、40 ～ 59 歳 がコラーゲンを含む細胞外マトリックスが過剰に生成267 人（37.2 ％）、60 ～ 79 歳 が 291 人（40.5 ％）、808）
されることによって起こるとされる 。COVID-19 罹歳以上が 49 人（6.8％）であった。入院中の重症度

患後の病的な画像所見として、間質の異常、不規則に つ い て は、 無 症 状 20 人（2.8 ％）、 軽 症 141 人

な胸膜面構造、牽引性気管支拡張症、蜂巣肺など、（19.6％）、中等症Ⅰ 297 人（41.4％）、中等症Ⅱ 160 人

多様な病変を伴って発生することが指摘される。頻（22.3％）、重症 83 人（11.6％）と、軽症から重症ま度としては、COVID-19 罹患後患者の内、13 ～ 27％で幅広く分布していた。追跡期間としては、平均の患者に見られ、その範囲は一般的に限局性で、肺802（± 99）日であった。一方で、われわれのコホー9）
実質の 25％未満であることが多いとされる 。

トのうち、罹患後症状のうち、呼吸器症状のある人

COVID-19 罹患後の線維化リスクとして、年齢、とそれ以外の症状がある人で、生活面や経済面に与BMI、炎症マーカー（プロカルシトニン）が報告さえる影響に関して比較を行ったが、呼吸器症状が他れている。これらの要因は、COVID-19 の重症化のの症状と比べて特に強い影響を及ぼしているという一般的なリスク因子でもあり、特に、酸素吸入を要結果は得られなかった。

する重症患者または ICU 入院患者、挿管患者では、

（3）

68

AB

図2
発症時（2021 年 8 月）
（A）と発症 3 か月後（2021 年 11 月）（B）の胸部 CT 画像。発症時（A）は両側下葉にすりガラス陰影を認める。発症 3 か月後（B）においても右下葉を中心に線維化が残存する。

罹患後、線維化の病変はより高頻度に認められ、非うことが示唆される。また、本遺伝子変異は DOCK2挿管患者よりも発生率が 3 倍高いことが報告されてと同様にアジア人集団において頻度が高く、Longいる。COVID-19 罹患後にすりガラス陰影（GGO）

COVID における肺線維化の集団間の頻度差に寄与も高頻度に認められる一方、その頻度は 7％からしている可能性がある。

92％と報告によりばらつきがある 。
10）

おわりに
Ⅴ. COVID-19罹患後の疾患感受性遺伝子
COVID-19 罹患後症状に対する治療法はまだまだ最後に、COVID-19 罹患後の疾患感受性遺伝子の発展途上であり、患者に福音をもたらす治療法、そ最新の研究に関して紹介したい。筆者が事務局をしてその治療法開発の礎となる病態理解は不十分で務めているコロナ制圧タスクフォースは、国内である。今後、COVID-19 罹患後症状に関する知見が、国際蓄積され、一日も早く COVID-19 罹患後症状に対すの多施設共同研究を実施するのみならず

11）

共同研究グループ COVID-19 Host Genetics Initiative

るより良い治療が確立されることが望まれる。

（https://www.covid19hg.org/）による世界最大の文COVID-19 のゲノムワイド関連解析にも参加し、研12）究を進めてきた 。本国際共同研究への参加グルー1 ）Wei-Jie Guan, Zheng-Yi Ni, Yu Hu, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J
Med. 2020 Apr 30; 382（18）: 1708 -1720.
2 ）Kensuke Nakagawara, Ho Namkoong, Hideki Terai, et al.
Comprehensive and long-term surveys of COVID-19 sequelae in Japan, an ambidirectional multicentre cohort
study: study protocol. BMJ Open Respir Res. 2021 Nov; 8（1）: e001015.
3 ）Hideki Terai 1, Makoto Ishii 2, Ryo Takemura, et al. Comprehensive analysis of long COVID in a Japanese nationwide prospective cohort study. Respir Investig. 2023 Nov;
61（6）: 802 - 814.
4 ）David Montani 1, Laurent Savale 2, Nicolas Noel, et al.
Post-acute COVID-19 syndrome. Eur Respir Rev. 2022
Mar 9; 31（163）: 210185.
5 ）César Fernández-de-Las-Peñas, Carlos Guijarro, Susana
Plaza-Canteli, et al. Prevalence of Post-COVID-19 Cough

プはその多くが欧米を中心とした研究グループであったが、コロナ制圧タスクフォースはアジアで最大の研究グループとして参加し、COVID-19 重症化の宿主疾患感受性遺伝子を多く同定してきた。
さらに、コロナ制圧タスクフォースは COVID-19
Host Genetics Initiative が主宰する Long COVID を呈する 5,000 例の国際共同研究メタ GWAS に日本から唯一参加し、疾患感受性遺伝子 FOXP4 を同定した（COVID-19 HGI, medrxiv 2023） 。Long COVID で13）は間質性肺炎が進行する患者群が存在し、肺の細胞増殖能や線維化と関連が指摘されている FOXP4 は間質性肺炎の GWAS でも報告されており献、Long

14）

COVID における肺線維化においても重要な役割を担

（4）

69

ease 2019 Pulmonary Fibrosis: Wait or Needs Intervention. Tuberc Respir Dis（Seoul）. 2022 Oct; 85（4）: 320331.
11）Ho Namkoong, Ryuya Edahiro, Tomomi Takano, et al.
DOCK2 is involved in the host genetics and biology of severe COVID-19. Nature. 2022 Sep; 609（7928）: 754-760.
12）COVID-19 Host Genetics Initiative. Mapping the human
genetic architecture of COVID-19. Nature. 2021 Dec; 600（7889）: 472 - 477.
13）Vilma Lammi, ORCID Tomoko Nakanishi, Samuel E.
Jones. Genome-wide Association Study of Long COVID.
MedRexiv. 2023.
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2023.06.29.23
292056v1.full14）Ani Manichaikul, Xin-Qun Wang, Li Sun, et al. Genome-wide association study of subclinical interstitiallung disease in MESA. Respir Res. 2017 May 18; 18
（1）
:
97.

One Year After SARS-CoV-2 Infection: A Multicenter
Study. Lung. 2021 Jun; 199（3）: 249 - 253.
6 ）Woo-Jung Song, Christopher K M Hui, James H Hull, etal. Confronting COVID-19-associated cough and the postCOVID syndrome: role of viral neurotropism, neuroinflammation, and neuroimmune responses. Lancet Respir
Med. 2021 May; 9（5）: 533 -544.
7 ）新型コロナウイルス感染症診療の手引き 罹患後症状のマネジメント第 3 版、厚生労働省
https://www.mhlw.go.jp/content/001159406.pdf
8 ）Filippo Patrucco, Paolo Solidoro, Francesco Gavelli, et al.
Idiopathic Pulmonary Fibrosis and Post-COVID-19 Lung
Fibrosis: Links and Risks. Microorganisms. 2023 Mar 30;
11（4）: 895.
9 ）Mark C Murphy 1, Brent P Little. Chronic Pulmonary
Manifestations of COVID-19 Infection: Imaging Evaluation. Radiology. 2023 Apr; 307（2）: e222379.
10）Hee-Young Yoon, Soo-Taek Uh. Post-Coronavirus Dis-（5）新型コロナウイルス感染症 Up-to-date 20「COVID-19の後遺症としての呼吸器系障害」

南宮湖：福永直輝

図 1 24 の代表的な罹患後症状の割合に関する経時変化
研究グループは日本国内の COVID-19 罹患後症状の実態を明らかにしてきた。
（「新型コロナウイルス感染症 罹患後症状のマネジメント」（3 版）
出典：厚生労働省、「新型コロナウイルス感染症診療の手引き 罹患後症状のマネジメント第 3 版」
図 1−1「代表的な利看護症状の経時的変化」を転載（https://www.mhlw.go.jp/content/001159406.pdf）