プルトニウムの内部被ばくと発がん─プルトニウム注射投与による実験発がん─
小木曽 洋一Oghiso Yoichi

1．はじめに性（向骨性）放射性核種（bone-seeking radionu-

核燃料物質プルトニウム（Pu）は，体内にclide）であり，注射投与すると，いずれの動物入ると長期にわたって肺や骨等に沈着，滞留

種でも骨腫瘍，特に悪性の骨肉腫（osteosarco-

し，高エネルギーのアルファ（a）粒子を放出し続けるため，照射された細胞（標的）からがma）が高頻度に発生する（図 1）。同様に骨親和性で骨腫瘍誘発性の b 線放出核種ストロンんが発生するリスクが大きい。とりわけ酸化物

チウム（90Sr）や a 線放出核種ラジウム（226Ra）や硝酸塩等，Pu 化合物が飛散した場合には，が骨基質（mineral）に親和性（volume-seekers）

微粒子の吸入被ばくによって第一の標的であるであるのに対して，a 線放出核種の Pu（239Pu）

呼吸気道に沈着して肺がんの生じる確率が増は骨内膜（endosteum）に親和性（surface-seek-す。また同位体の違いや化合物の物理化学的性er）である 3）。ビーグル犬に注射投与されたこ状によっては，一旦気道に沈着した後，血液をれらの骨親和性放射性核種の骨肉腫誘発性介して骨に移行・沈着して，骨のがんを生じる（carcinogenicity）は異なっており，226Ra は 90Sr1）

ことが知られている 。このことは，以前本誌の約 60 倍，239Pu は 226Ra の約 16 倍（すなわち2013 年 7 月号「TRACER 欄」（No.711）に紹介

239

Pu は 90Sr の約 960 倍），それぞれ 106 頭・骨2）した 。では，血液に入った Pu は，その他の吸収線量 1 Gy 当たりの骨肉腫発生リスクが大がん，特に，g 線や中性子線等を外部照射した実験動物でしばしば認められる白血病やリンパ腫等の血液のがんを引き起こすことはないのであろうか？ この問題について，過去に行われた実験研究結果を巡って様々な議論がなされたが，明白な結論は得られていない。本稿では，筆者の実験も含めてこれらの論文をレビューし，実験動物に注射投与され，血行性に骨等に沈着した Pu による発がんの特徴をまとめるとともに，血液腫瘍の有無について，メカニズムとリスクの側面からの考察を試みた。
2．Pu を注射投与した動物に発生する骨腫瘍
Pu は，血液を介して骨格に沈着する骨親和28

Isotope News

図1

クエン酸プルトニウム（239Pu）を注射投与したマウスに発生した骨肉腫の組織像2013 年 12 月号

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きいことが示されている（図2）4）。Mays ら は， 特 に a 線 放出核種間における骨肉腫誘発性の違いを 226Ra による骨肉腫誘発リスクを 1 としてそれに対する毒性比（toxicity ratios）で比較することを提唱した 5）。表 1に 226Ra 等，代表的な a 線放出核種を注射投与したビーグル犬における骨肉腫発生リスクの比
較を示すが，これらの骨親和性放射性核種による骨腫瘍誘発リスクの違い（毒性比）は，イヌだけでなく，ラットやマウスな

図 2 骨親和性放射性核種を注射投与したビーグル犬の骨肉腫誘発性の比較
3）［Mays, et al .（1969） より改変］

どの実験小動物でもほぼ同等であることが実証されており 6），

表1

近年 Mayak の核兵器工場作業者における Pu 化
7）

合物の吸入曝露による骨腫瘍のデータ が公表

4）［Mays, et al .（1986） より改変］されるまでは，ヒト（226Ra を含む夜光塗料を塗布した時計文字盤女工）で分かっている
226

a 線放出核種を注射投与したビーグル犬の骨肉腫発生リスクの比較

a線放出核種Ra による骨肉腫の発生リスクから，ビーグル犬の実験で得られた 239Pu：226Ra の毒性比
（㲔16）

毒性比
骨肉腫発生リスク（106 頭・1 Gy 当たりの （226Ra に対す発生数）
る比）

226Ra

4.56±0.911.0を使って推定されたこともある。なお， Pu

241

Am24.8±5.60

5.4±1.6

注射投与による骨肉腫誘発性には，動物種差の22838.6±7.40

8.5±2.3

みならず，系統差がほとんど見られないことも

239

75.7±13.8

16.6±4.5

239ThPu

分かっている 8）。これらの事実は，骨内膜に沈着した Pu の放出する a 線に内部照射された骨芽細胞からの腫瘍発生のしやすさ（＝感受性；Pu 注射投与マウスでは，骨腫瘍の有意の発生

susceptibility to tumorigenesis） は， ヒ ト も 含 めが認められる線量域（2.9〜6.9 Gy）において肝た哺乳動物種に共通であることを示すものであ

臓その他の固形腫瘍の発生率は極めてわずかでり，骨腫瘍は Pu によって特異的に発生する主あることから 10），異なるタイプの腫瘍間で発生要な原発性腫瘍と考えてよいであろう。の競合（tumorigenic competition）が起こったと血行性の Pu が沈着しやすいもう 1 つの臓器考えるのが妥当と思われる。

である肝臓での腫瘍発生については，Mayak
核兵器工場作業者で骨及び肺腫瘍とともに Pu

3．Pu を注射投与されたマウスで発生が認めの内部被ばくによる過剰リスクが報告されていられる血液腫瘍る 9） が，Pu を注射投与した動物では，肝細胞癌，胆管癌あるいは血管肉腫等，肝臓での腫瘍

前述したように，骨内膜表面に常在する骨芽細胞が沈着した Pu の a 線による内部照射の標の有意の発生や，それらと投与量・線量との関的となるが，同時に，骨内膜に接する類洞血管係については報告がない。この理由として，の内皮細胞や，骨髄の造血幹細胞（hematopoiet-Isotope News2013 年 12 月号

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ic stem cell；HSC） と そ の 微 小 環 境（ ニ ッ チnitches）を構成する細胞にも a 線の飛跡は到達性化の程度，炎症や発生上重要な homeobox 遺する 11）。また酸化 Pu など粒子状の化合物は，の染色体上にある遺伝子座でのヘテロ接合性の血液に入ると骨だけでなく，肝臓，脾臓，リン喪 失（LOH：loss of heterozygosity）19） 等，X 線や g 線の外部照射で誘発された白血病の分子伝子等の欠失や再構成の有無 18），あるいは特定パ組織等の網内系細胞（マクロファージや内皮細胞）にも取り込まれ，造血系の細胞やリンパ様細胞等周囲の細胞にも a 線の照射が及ぶ可的な発生機構が Pu から放出される a 線の内部能性がある。したがって，Pu を注射投与したが，放射線誘発白血病の発生機構を解明するた動物でも，骨腫瘍以外の腫瘍，特に骨髄性やリめの重要なチャレンジとなるであろう。

照射による白血病とどう違うのかを決めること

ンパ性の白血病，骨髄腫あるいはリンパ腫等，血液腫瘍が発生する可能性はかなりあると考え

4．Pu を注射投与したビーグル犬では白血病られる。

等悪性血液疾患は認められていない

英 国 の 医 学 研 究 評 議 会（MRC：Medical

前述したように，Pu を注射投与したビーグResearch Council）では，古くから骨親和性放ル犬や，マウス等の実験小動物では，ほぼ同等射性核種をマウスに注射して発生する骨腫瘍にの骨肉腫誘発と線量効果関係が認められてい加えて，白血病やリンパ腫の発生率及び発生メる。しかしながら，マウス（CBA／H 系オス）カニズムについての研究がなされており，可溶では白血病の有意な発生が認められているのに性の 90Sr や 239Pu の単回注射によって起こる未対し，これらのビーグル犬のデータ解析 20） で

12）

239

分化型芽球性リンパ腫の発生 ， Pu あるいは， 白 血 病 及 び 非 白 血 病 性 の 悪 性 血 液 疾 患は 224Ra を単回ないし多数回分割注射して起き（MHD：malignant hematopoietic disease）と 239Pu

る骨髄性白血病の頻度上昇 13，14） 等が認められの被ばくとの間に統計的に有意の関連性は明らている。これらの造血系腫瘍を起こす放射能レかにされておらず，g 線等放射線を外部照射し239

Pu を注射投与したマウスで，造血細たイヌでもリンパ腫を含めた血液腫瘍の有意な胞数，造血幹細胞（CFU-S：colony forming units発生についての報告はない。マウスとの種差とin spleen）数の動態と，その自己再生能の変化を追跡 15）する一方，239Pu，241Am 及び 233U を投言ってしまえば簡単であるが，標的となる造血系細胞の感受性の違い，あるいは a 線の骨内与したマウスで，沈着部位の骨内膜から骨髄へ膜・骨髄内微細分布の差だけではその理由は説の集積放射線量の分布の違いと急性骨髄性白血明できないと思われる。

ベルの16，17）。

Mayak 核 兵 器 工 場 作 業 者 の 調 査 で は， 肺，それによると，平均骨格線量，骨内膜に隣接す肝，骨の固形腫瘍は主として Pu（238／239Pu）の吸る骨髄への集積線量は，239Pu で最も大きく，入被ばくによるものであり，白血病は，g 線のそれに相応して骨肉腫及び骨髄性白血病の発生外部被ばくによる寄与がほとんどであるとされリスクも大きいと結論された。ただし，これらている 21）。これらの Pu 被ばく作業者集団，低の実験に用いたマウスは，全て低 LET 放射線誘発の白血病を発症しやすい CBA／H 系のオスLET 放射線に被ばくしたヒト集団，Pu 以外のa 線放出核種に被ばくしたヒト集団，プルトニマウスであり，白血病の発生機構には，実験にウムを含む a 線放出核種を曝露した動物にお用いる動物種と系統，更には性の違いが大きくける各調査結果から推定した，単位吸収線量関わっていると考えられる。白血病よりもリン（1 Gy） 当 た り の 死 亡 率 リ ス ク は， 肺 が ん

パ腫になりやすい C57BL／6 系のマウスも含め（0.13）， 肝 臓 が ん（0.057）， 骨 髄（ 白 血 病 ）た遺伝的背景の違いに加えて，がん遺伝子の活（0.013），骨がん（0.0013）とそれぞれ推定され病のリスクとの関係を調べた実験がある

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ている 22） が，放射線被ばくの様式の違い，動た。このうち骨肉腫だけが，動物種や系統を問

物種差，放射線の線質の違いを全て考慮したもわず，全ての哺乳動物種でほぼ同等の骨肉腫誘のではないので，単なる参考値と考えるべきで発性と線量効果を示し，Pu の内部被ばくに特あり，Pu の被ばくによる白血病のリスクは依異的に発生する腫瘍であるといえる。しかし，然不確実なままである。

Pu が沈着する肝臓等では有意な腫瘍発生が認められておらず，g 線や中性子線の外部被ばくではしばしば認められる白血病やリンパ腫等の5．Pu 被ばくと白血病発症の遺伝的影響リス

造血系腫瘍は，一部好発系統のマウスを除い

クに関する論争
1990 年，英国医学雑誌に英国セラフィールて，イヌやヒト（Mayak 核兵器工場作業者等）

ドの核燃料再処理施設で働く男性の作業従事者でも認められていない。用いる動物の背景遺伝の子供に白血病が多いという論文 23） が発表さ

子やがん遺伝子・がん抑制遺伝子等の発現の違れ，白血病及び非ホジキンリンパ腫の相対リスいなど，分子機構の面で適切な実験モデルの開クがセラフィールド近傍で産まれた子供，特に発とそれらを使った詳細な検討が必要であ核施設に就業し，妊娠が分かる前に 100 mSv

ろう。

以上の被ばく線量の記録がある父親の子供で高参考文献

く，電離放射線の外部被ばくとの関連性があると結論した。この論文の内容が放射線生物学及び放射線防護上重要な意味を持っているため，その直後から Nature 誌上で種々の議論がなされた。とりわけ，論文では言及されていない
Pu の内部被ばくとの因果関係の有無について，生殖器官（精巣）への放射性核種の沈着の可能性，滞留率，吸収線量と生殖細胞突然変異との関連性等が議論された 24，25）。また子供の白血病の過剰相対リスクと，（親の）被ばく線量との関連を評価できるようなデータが不足しているとの指摘もなされた 26）。このように，統計処理上の問題や，どのようにして白血病発生が次世代に伝わるのかという機構的な未解決点等もあり，結論は得られていないが，Pu の内部被ばくによる生殖器官への沈着・滞留と a 線の線量寄与の可能性，並びに遺伝的（継世代）影響が起きる可能性等，放射線の生物影響とその防護に関する従来の概念あるいはパラダイムに一石を投じた論争として注目された。
6．おわりに以上，Pu を注射投与した実験動物に誘発される腫瘍の種類と，Pu の放出する a 線被ばく

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放射線医学総合研究所 名誉研究員，（公財）
環境科学技術研究所 相談役）

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