モダンメディア

51巻９号 2005〔感染症〕 217

ヒト・メタニューモウイルス感染症
Human metapneumovirus:hMPV

菊 田 英 明Hideaki KIKUTA

movirus: hMPV）は 13.35kb のマイナス鎖の ssRNA

はじめにウイルスで，大きさは 150 〜 600 nm，形状は多形性もしくは球形でエンベロープを有し 13 〜 17nm

呼吸器感染症の原因ウイルスとして，RS ウイルの突起構造をもつ。パラミクソウイルス科（Family

ス，パラインフルエンザウイルス，インフルエンザ

Paramyxoviridae），ニューモウイルス亜科（Subfami-

ウイルスなど知られているが，未だ原因不明とされ

ly Pneumovirinae），メタニューモウイルス属（Ge-る呼吸器感染症が数十％存在している。2001 年，

nus Metapneumovirus）に属する。赤血球凝集能をRS ウイルスと同様の臨床症状を呈する小児から，欠き，RS ウイルス（respiratory syncytial virus: RSV）

新しいウイルスとしてヒト・メタニューモウイルスと同じニューモウイルス亜科に属し，塩基配列の類が発見され，呼吸器感染症の中の 5 〜 10％を占め似性からメタニューモウイルス属に分類された１）。

ていることが明らかとなった。また，このウイルス

これまでメタニューモウイルス属にはトリに感染すは 2003 年に重症急性呼吸器症候群（severe acute

る ト リ・ ニ ュ ー モ ウ イ ル ス（avian pneumovirus:

respiratory syndrome: SARS）の病原体として発見

APV）しか発見されていなかったが，今回発見されされた SARS コロナウイルス，高病原性トリ・イン

たウイルスはヒトに感染する初めてのメタニューモ

フルエンザウイルスと異なり，最近新たにヒトに感ウイルスである。APV には 4 種類のサブグループ

染したウイルスではなく，以前からヒトの間で流行（A, B, C, D）が存在するが，hMPV のアミノ酸配列

してきたウイルスであり，世界中に存在し，単に今は，そのうちのサブグループ C に最も類似していまで発見されなかったウイルスであると推測されてるが，トリには感染しない。現在までに発見されている。さらに，呼吸器感染症を起こすウイルスとしいるヒトのウイルスの中で遺伝子が一番似ているウて，2004，2005 年 に ヒ ト コ ロ ナ ウ イ ル ス NL63，

イルスは，臨床症状も似ている RSV である。

HKU1 が次々と発見された。今後も，呼吸器感染症

２．遺伝子構造を起こすウイルスの発見が期待される。今回，ヒト・メタニューモウイルスのウイルス学的特徴，ウhMPV の遺伝子は，RSV と異なり 2 個の非構造

イルス検出法，小児の臨床症状，動物モデルなどに蛋白を欠き，APV と同様の８個の遺伝子をもち，3ついて解説する。

側から N−P−M−F−M2−SH−G−L の順番の遺伝子
配 列 を 示 す ２）。M2 に は M2−1 と M2−2 の ２ 個 のⅠ．ウイルス学的特徴

ORF が存在する。
ウイルス表面には，F, G, SH 蛋白が存在する。F

１．分類

蛋白は融合蛋白のことで細胞膜同士が融合し合胞体

ヒト・メタニューモウイルス（Human metapneu医療法人社団 常松会の形成に，G 蛋白はレセプターとの吸着に関連する

東栄病院 小児科

Touei Hospital, Pediatric Clinic(3-14, N-41, E-16, Higashi-ku, Sapporo-shi)〠 007−0841 札幌市東区北 41 条東 16 丁目３−14

（7）

218

と推定されている。ウイルスの中央にはウイルスている。

RNA とコンプレックスを形成する N, P, L 蛋白が存現在まで，世界各国から hMPV の検出の多くの在し，N 蛋白は nucleoprotein でゲノム RNA とヌク

報告がある。著者らの行ったインフルエンザウイル

レオカプシドを形成する。P 蛋白と L 蛋白それぞれス，RSV 感染を迅速診断キットで除外した呼吸器

phosphoprotein と large polymerase protein の こ と感染症の患児から，１年間に収集した鼻咽頭スワブ

で，転写酵素活性をもつ。エンベロープとヌクレオ

426 検体での hMPV の陽性率は 8.8％であった６）。

カプシドの中間には matrix protein である M 蛋白

この陽性率は，今まで報告されている陽性率と一致と M2 蛋白が存在する。最近の研究から，G, SH,

しており，本邦における１年間の呼吸器感染症の中

M2−2 遺伝子はウイルス増殖に必須の遺伝子ではなで hMPV が原因と考えられる呼吸器感染症の頻度いことが分かってきた。レセプターに吸着するのにと思われる。既知の呼吸器ウイルスを除外し，この必要と考えられる G 蛋白がなくとも，感染が成立

ウイルスの流行時期の３カ月間に収集した 38 検体

することから G 蛋白を介さない感染経路の存在がでの陽性率は 63.1％であった。この頻度は，hMPV推測される。

の流行時期においては，今まで原因不明とされてき遺伝子の系統樹解析から，RSV と同様に大きくた呼吸器感染症の約半分が，hMPV が原因で発症し２つのグループ（グループ 1, 2：最近グループ A ,B とも呼ばれている）に分かれるている可能性を示唆している。

２〜４）。さらにそれhMPV が検出された呼吸器感染症の児は１〜２歳ぞれのグループが２つのサブグループ（サブグルーが最も多く，平均年齢は２歳６カ月であり，乳幼児

プ A，
B：最近サブグループ 1，
2 とも呼ばれている）

期 に hMPV の 感 染 を 受 け て い る こ と が 示 唆 さ れに分かれる。塩基配列から予想される N, P, M, F,

た。ウイルス排泄は，発症後１〜２週間持続していM2 蛋白のアミノ酸の配列は２つのグループ内でよた。また，院内感染を起こした患児の検査から，潜く保たれているが，SH, G 蛋白のアミノ酸配列はグ

伏期間は４〜６日と推測された。流行時期は，本邦ループ内で大きな差異が存在するが，サブグループ

においては３，４，
５月の限られた時期であった。た内ではアミノ酸配列はよく保たれている。

だし，夏にも検出される症例があったことは通年性に存在する可能性がある。また，流行時期に札幌とⅡ．ウイルス検出法

広島という離れた地区で，２つのグループの hMPV
株が同時に流行していた。

１．抗原検出３．ウイルス分離

鼻咽頭スワブの細胞を，単クローン抗体を使用し蛍光抗体間接法で hMPV 抗原の検査を行った。上研究開始時は，アカゲザルの腎臓からコラゲナー

皮細胞と思われる細胞に hMPV 抗原が検出され，ゼ処理により浮遊細胞を採取し，継代３代目の腎臓

鼻咽頭粘膜の上皮細胞でウイルスが増殖していると細胞を使用してウイルス分離を行っていた。その推測された。特異性は 97％と高かったが，感度は後，LLC−MK2 細胞でもウイルス増殖が良好である

Reverse transcription-polymerase chain reaction（RTことから，現在この細胞株を使用するのが一般的で−PCR 法）と比較して 73％と低く，ウイルス検出ある。2001 年まで，このウイルスが発見されなかっ５）

法としては適していなかった 。

た理由として，以下の３つが考えられる。第１に，このウイルスに感受性のある細胞が少ないこと。第２．hMPV RNA 検出および遺伝子解析

２に，牛血清を除き，さらにトリプシン存在下で２

現在，ウイルスの証明には，鼻咽頭スワブから〜３週間と非常に長い期間の培養が必要であるこ

RNA を取り cDNA を合成し，F, N, L 遺伝子などのと。第 3 に，ウイルス感染を示す細胞変性の判断がよく保存された部位の遺伝子増幅を行う RT−PCR

難しいこと，である。最近，すべての hMPV 株が法で，ウイルス RNA を検出することが一番感度の培養時にトリプシンを必要とするものではなく，F高い方法である。さらに PCR 産物の塩基配列を行

蛋白のアミノ酸１個の違いにより必要性が変化する

い系統樹解析で，グループ，サブグループを決定しという報告がある。

（8）

219

一般的にウイルス分離がウイルス証明のゴールドにおいても頻繁に起きていることが証明された。再スタンダードであるが，このウイルスを分離するこ感染を繰り返す理由としては，hMPV 感染の再感染とは難しい。著者らも，RT−PCR 法で陽性であっを防ぐのに十分な免疫が 1 回の感染では得られないた検体の約 1/3 からしかウイルス分離には成功しな可能性が推測された８）。

かった６）。このことは，現在，培養によりウイルス

２．バキュロウイルスを用いた蛍光抗体間接法を分離することが，診断のゴールドスタンダードではないと考えられる。

F 蛋白を組み込んだバキュロウイルスを Tn5 細胞に感染させて F 蛋白を発現させ，この細胞を用いⅢ．抗体検査蛍光抗体間接法によりヒト血清中の F 蛋白に対する抗 F 蛋白抗体価を測定する検査法を開発した９）。

１．hMPV 感染 LLC − MK2 細胞を用いた

こ の バ キ ュ ロ ウ イ ル ス を 用 い た 方 法 は， 従 来 の蛍光抗体間接法

hMPV 感染 LLC−MK2 細胞を用いた蛍光抗体間接抗体の検査法には蛍光抗体間接法，酵素免疫法，法と比較し，短時間で感染細胞を準備することがで

中和法などの報告があるが数カ所からの報告がある

き，抗体価がよく相関し，より感度が高く，今後この み で あ る。著 者 ら は，LLC−MK2 細 胞 に hMPVれを用いた検査が行われるであろう。また，ヒト血を感染させ，これを抗原として蛍光抗体間接法で抗清中の抗 F 蛋白抗体は hMPV に対する抗体の主要体価を測定している。その結果は，IgG 抗体陽性率な部分を占め，これが中和活性をもつことが推測さは，移行抗体が消失する６カ月以上１歳未満ではれた。

17％と最も低く，その後は次第に上昇し，10 歳以

Ⅳ．動物モデル

上では全例陽性となっていた。このことから，日本
では６カ月頃から感染が始まり，遅くとも 10 歳までに一度は全員が感染すると推測された（図１）７）。

近年，hMPV は，サル，ラット，ハムスター，シRT−PCR で hMPV が検出された呼吸器感染症のロイタチ，マウスなどに感染することが分かり，こ血清 26 例中，約半数は，急性期にすでに IgG 抗体

れら動物を使用して hMPV 感染症の病態，免疫応が存在し再感染，残り半分は IgG 抗体は急性期に答，ワクチンの開発などが報告されている 10〜16）。

陰性であるが，回復期に陽性となり初感染と推測さこれら動物への感染実験によると，hMPV の経気道れた。IgM 抗体は初感染，再感染いずれでも検出

感染により，数日後から上気道，下気道でのウイルされることがあり，初感染，再感染の鑑別には使用ス増殖が始まり，２週間程度持続するとされた。こ６）

できなかった 。以上の結果から，再感染が小児期の結果は，hMPV 感染症の患者における潜伏期間，

14/21
4/24
12/25
23/30
26/28
20/20
20/20
（66.7％） （16.7％） （48.0％） （76.7％） （92.9％） （100％） （100％）
100
90
80

抗
体
保
有
率
︵
％
︶

70
60
50
40
30
20
10
0

<6mo

6m-1y

1-2y

図１

2-5y
年齢

5-10y

抗 hMPV 抗体保有率（9）10-20y>20y

220

ウイルス排泄期間と一致していた６）。これら動物でとと一致している 17）。

hMPV に感染している細胞は，主に上気道，下気道

Ⅴ．臨床症状の睫毛上皮細胞であり，まれにタイプ１型の肺胞細胞，マクロファージに限られていた。呼吸器以外の組織でのウイルス増殖はみられない。臨床での患者

臨床症状は RSV に極めて類似しており，特に乳の鼻咽頭スワブの上皮細胞と思われる細胞に hMPV

幼児の喘鳴をきたす疾患（細気管支炎，喘息様気管支５）抗原を検出した結果と一致していた 。病理所見と炎など）と hMPV との関係を示す報告が多い 18，19）。

しては，鼻腔，気管，細気管支の睫毛上皮細胞の糜

著者らが RT−PCR 法で hMPV を検出した 61 例の

爛，破壊，細胞構築の乱れ，細胞間の浮腫，気道の患児の臨床診断は，喘鳴を伴う気管支炎いわゆる喘周辺に好中球の細胞浸潤，肺胞内への細胞浸潤など

息様気管支炎が 38％と一番多く，その他，上気道が認められた。また，動物実験で，hMPV の感染に炎，気管支炎，肺炎であった６）。２つのグループのより気道過敏性が生じることは，臨床での喘鳴の発違いによる臨床症状の重症度に有意の差を認めな症，気管支喘息の増悪などを示唆する報告である。

かった。合併症として，急性中耳炎，気管支喘息の

hMPV の F 蛋白に対する抗体は中和活性をもって増悪，熱性痙攣，急性胃腸炎などがみられた。臨床いること，また NK, T 細胞を欠損させたマウスで症状は，発熱（平均：4.7 日），咳嗽，鼻汁がいずれは，ウイルスの排泄期間が長くなるという報告があも 90％以上の患児でみられ，その他，呼吸困難，

り，免疫不全状態において hMPV 感染症が重症化

嘔吐，下痢，頭痛がみられた。理学所見は，呼吸音する可能性があることを示唆している。

のラ音聴取，喘鳴（平均：5.3 日），咽頭発赤，陥没

hMPV のワクチンとして，パラインフルエンザ３

呼吸，チアノーゼであった（図２）。胸部 X 線単純型のワクチンに hMPV の F 遺伝子を付けたワクチ

写真では，約 25％に気管支周囲の浸潤陰影またはン，SH, G, M2−2 の欠損させたウイルスが報告され肺胞浸潤陰影も認めた。血液検査では，特異的な変ている化はなく，白血球数，CRP の変化も，一般的なウ。これらのワクチンにより，中和抗体，

14〜16）

細胞傷害性 T 細胞が誘導されることが示されていイルス感染症の検査結果を示した。

る。また，これらワクチンが hMPV グループ１，２

低出生体重児，高齢者，骨髄移植などの免疫不全状の両方を予防できることも示された。この結果は，態の患者では重症の下気道感染症の原因となる 20，21）。
健

著者らが作成した，F 蛋白に対する単クローン抗体

康成人は急性上気道感染症であることが多いが，気がグループ１，２の両方に中和活性をもっていたこ

管支喘息，慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive

発熱
咳嗽
鼻汁
呼吸困難
嘔吐
下痢
頭痛
ラ音
喘鳴
咽頭発赤
陥没呼吸
チアノーゼ
0％

95.1％
96.7％
90.2％
26.2％
9.8％
6.6％
1.6％
63.9％
50.8％
31.1％
18.0％
1.6％
10％

20％

30％

40％

50％

60％

70％

図２ hMPV 感染者（61 例）の臨床症状理学所見（ 10 ）

80％

90％

100％

221

pulmonary disease: COPD） の 患 者 の 急 性 増 悪 に示唆されている 27）。また最近，動物の感染実験で

hMPV が関与するという報告もある 22）。

hMPV による IFN−a 産生が RSV より多いという報動物実験などからも，ウイルス増殖は呼吸器に限告がある。

られ，ウイルス血症は起こさないものと考えられる

Ⅶ．診断法

が，hMPV による上気道炎の後，脳炎／脳症を引き起こし，剖検で肺と脳組織から hMPV RNA が証明された１歳の幼児が報告されている。今後，原因不臨床的には，乳幼児が春に喘鳴，発熱を伴う気道

明の脳炎／脳症の原因の１つに hMPV も考慮しな感染症で受診し，RSV が迅速診断キットで陰性のければならない場合，hMPV 感染症を疑う必要がある。その患児の。

23）

鼻咽頭スワブ中に RT−PCR で hMPV RNA が検出

Ⅵ．RSV との比較

できたら，キャリアーは少ないため，hMPV 感染症と診断してよい。さらに，急性期の血清で抗 hMPV

呼吸器感染症の中で，hMPV 感染症は RSV 感染

抗体が陰性であれば初感染，陽性であれば再感染と症より頻度は少なく，hMPV と RSV の抗体保有率考えられる。RT−PCR の検査ができない場合でも，を比較すると，４カ月〜１歳では hMPV の抗体保抗 hMPV 抗体の陽転化がみられたときは初感染と有率が低く，RSV が hMPV より早期に初感染を起診断してよいが，抗 hMPV 抗体のみで再感染を診こすと推測される。hMPV と RSV 感染症の臨床断することは現在困難である。現在，一般臨床の場

症状および検査所見はほぼ同様であるとの報告が多で RSV，インフルエンザウイルスのように，hMPV

く，個々の症例において臨床的に鑑別できないが，感染症を迅速に診断できる検査法はなく，迅速診断

hMPV 感染症は RSV 感染症より，高熱が多く，喘キットの開発が必要と考えられる。

24）

鳴は同程度にみられるという報告が多い。また，

おわりに

RSV の方が，やや重症であるとする報告が多い。
hMPV と RSV が重感染を起こすと，呼吸器感染症が重症化するという報告がある。RSV による重以上，hMPV は RSV と同様に，乳幼児の急性呼症の細気管支炎患者 30 例の 70％で，肺胞洗浄液中

吸器感染症，特に喘鳴をきたす疾患の重要な原因ウに hMPV が 検 出 さ れ，RSV に よ る 細 気 管 支 炎 にイルスであり，RSV 同様このウイルスの重要性がhMPV が重感染すると重症化するという。また，明らかになった。現在，ウイルスの証明は，RT−他の報告では 3 歳以下の ICU 入院患者 85 例のうち

PCR 法による hMPV RNA の検出が最も鋭敏な検査

18％が hMPV 感染を起こしており，このうち RSV法であり，初感染，再感染の鑑別には血清学的診断との重感染が 60％に認められたという。一方，ICUが必須である。

25）にいかなかった RSV 感染症の患者 120 例で hMPV

文は感染していなかった。このことから，重感染が気道感染症の重症化に関係するという

献

。以上のよ

26）

うに，hMPV 感染症は RSV 感染症の重症化のリスク因子であることを示唆する報告が多いが，RSV
感染症の重症化に hMPV の重感染は影響を及ぼさないとする報告もあり，今後より詳細な検討が必要と考えられる。
患 者 の 鼻 汁 中 の 炎 症 性 サ イ ト カ イ ン（IL−12,
TNF−a, IL−6, IL−1b, IL8, IL−10）を調べた報告では，hMPV 感染では RSV やインフルエンザ感染と比較してこれらサイトカインの鼻汁中の量は少な
く，hMPV と RSV による免疫反応が異なることが

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