The 43rd Annual Scientific Meeting of the Japanese Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics

1-C-O01-1〇木田 圭亮聖マリアンナ医科大学 薬理学

2017年に⽇本腫瘍循環器学会が設⽴され、2018年11⽉に学術集会が開催されるなど、がんと循環器の両者が重なった領域に対し、がん患者における循環器疾患の治療ならびに⼼毒性に対する最善の医療の確⽴に向け、注⽬されている。当院でも腫瘍に関する他科からの依頼に対し、対応した担当医によりその後の管理が異なり統⼀した診療ができていないこと、フォローする外来がないなどの問題があり、2018年4⽉に腫瘍循環器外来を新設し、循環器内科の専⾨外来として、腫瘍に関わる全ての科との連携を⾏なっている。特に当院では乳腺外科からの依頼件数が多いのが特徴で、外来患者の約半数を占めている。これまでに院内勉強会の開催、院内ルールや検査フローの調整などをして円滑な連携が可能となった。学術⾯では多施設共同研究にも積極的に参加し、⽇本からのエビデンスを発信すべく、データを蓄積している。現状の課題としては、薬剤性⼼筋症において確⽴したリスク予測因⼦や予防法がない
こと、がん患者に対する⼼臓リハビリテーション（CORE）、次世代の腫瘍循環器医の育成など⼭積している。また、分⼦標的薬や免疫チェックポイント阻害薬をはじめ、新薬が続々と登場しており、これらの⼼⾎管系への影響も不明な点が多く、病態解明や治療法の開発など臨床薬理学の役割は⼤きい。今回は、腫瘍循環器外来開設から4年間で⾒えてきた新たな役割と課題について報告する。

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1-C-O01-2〇坪田 圭介1,2、西中 諒1,2、植田 真一郎1、松下武藤 明子11

琉球大学大学院医学研究科臨床薬理学講座、2琉球大学医学部医学科【背景と⽬的】⾼い細胞殺傷性があることから抗がん薬として頻⽤されるドキソルビシン(Dox)は、⼼毒性による⼼不全発症や治療中断の問題がある．細胞の増殖や⾻格変化を制御する⼩分⼦量Gタンパク質RhoA, Rac1の⼼臓における活性化は、⼼不全に関連し、Dox⼼毒性の機序の⼀つとして考えられる．以前より我々はコルヒチンの、動脈硬化やCOVID-19重症化などの炎症性疾患に対する効果を基礎・臨床研究で検討しており、本研究ではDox⼼筋細胞障害に対する効果を細胞実験で検討し、コルヒチンのDox⼼毒性抑制の可能性を探る．
【⽅法】
培養細胞はラット⼼筋芽細胞H9c2を⽤いた．使⽤濃度決定のため、24時間Dox処置による⽤量⽣存曲
線およびF-アクチンの免疫蛍光染⾊を⾏った．DoxによるRhoA, Rac1の活性化とコルヒチンの抑制効果
は細胞膜分画ウエスタンブロッティングおよび免疫蛍光染⾊で評価した．Doxによる⼼筋細胞の器質的変化とコルヒチン処置効果を筋原線維構成タンパク質αアクチニンの配向性で確認した．
【結果】
Dox濃度1x10-6Mは、24時間Dox⽤量⽣存曲線での⽣存率61.7％であり、F-アクチンが減少し始める濃度であったので、本濃度を⽤いた．Dox処置はRhoA, Rac1を活性化し、コルヒチン1x10-8M前投与はそれらを抑制した．Doxによりαアクチニンはその配向性が失われたが、コルヒチン前処置はそれを防⽌した．
【結論】
コルヒチンはドキソルビシンによる⼩分⼦Gタンパク質活性化、⼼筋障害を軽減でき、ドキソルビシン
⼼毒性の予防・治療法として有望である．

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1-C-O01-3〇瀧澤 栞、佐藤 如雄、鈴木 規雄、出雲 昌樹、石橋 祐記、原田 智雄、明石 嘉浩
聖マリアンナ医科大学 循環器内科

超⾼齢化社会を迎え、「⼼不全パンデミック時代」と⾔われ社会問題となっている。近年新たな⼼不全治療薬が相次いで臨床応⽤され注⽬を集めている。その⼀つが糖尿病治療薬として開発されたSGLT2阻害薬である。2015
年に糖尿病患者に対する⼼⾎管イベント抑制効果が初めて報告され、2019年には糖尿病の有無に関わらず左室駆出率（LVEF）の低下した慢性⼼不全患者の⼼⾎管イベントを抑制することが報告され、糖尿病治療薬としてだけではなく、新たな⼼不全治療薬となることが⽰された。そして2022年には、これまで確⽴した治療法のなかった
LVEFの保たれた慢性⼼不全患者において⼼⾎管イベントを抑制することが報告され、更に注⽬を集めている。⼼不全患者は⼊退院を繰り返すことにより徐々に⾝体機能が低下することが知られている。特に⾼齢者においては⼼不全⼊院をすることで、⾝体機能のみならず認知機能も低下し、⾃宅への退院が困難となるため、⼼不全⼊院の予防は予後改善のみならずQOL維持のためにも重要である。しかし⽇本糖尿病学会から、75歳以上の⾼齢者、
あるいはそれ以下の年齢でも⽼年症候群(サルコペニア、認知機能低下、ADL低下など)を伴っているような症例は、ケトアシドーシス等のリスクがあるためSGLT2阻害薬は慎重投与と注意喚起がされており、本邦での⾼齢者への使⽤経験はまだまだ少ない。今回我々は⼼不全⼊院中にSGLT2阻害薬を導⼊した88症例を後ろ向きに検討した。平均年齢は69±13歳、BMIは24±5、LVEFは33±15%（うちLVEF≧50％は13名、15％）、糖尿病合併は48⼈(55%)であった。59⼈(67%)が65歳以上の⾼齢者であり、33⼈(37%)が75歳以上の後期⾼齢者であった。
BMI18.5未満の低体重症例は11⼈(23%)であった。⼊院およびその後の外来経過中にケトアシドーシスは認めなかった。経過中にSGLT2阻害薬を中⽌した症例は3⼈(3%、うち低⾎糖が1⼈(1%)、尿路感染症が2⼈(2%))のみであった。⾼齢者や低体重の⼼不全症例においても安全にSGLT2阻害薬を導⼊可能であった。

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1-C-O01-4〇齊藤 茉莉佳1、前田 真貴子1,2,3、牧口 実咲1、伊藤 仁人4、世良 英子5、佐村 高明4、大谷 朋仁5、吉岡 大輔4、
宮川 繁4、坂田 泰史5、藤尾 慈6、大阪大学ワルファリン適正使用 研究グループ1,4
大阪大学薬学部臨床薬理学分野、2大阪大学医学部分子医薬学講座、3大阪大学医学部未来医療開発部、4大1

阪大学大学院医学系研究科 外科学講座 心臓血管外科学、5大阪大学大学院医学系研究科 循環器内科
学、6大阪大学薬学部臨床薬効解析学分野【⽬的】
ワルファリンは治療有効域が狭い上、⾄適⽤量の個⼈差が⼤きいため、出⾎を始めとする副作⽤が現れやすい。
また、アミオダロンとの併⽤によりワルファリンの作⽤を増強する。これまで体外循環装置を装着していない患者（Non-ECD）を対象に遺伝・環境要因を含む投与量予測式が複数報告されている。本研究では及び遺伝⼦多型に加え、アミオダロン投与量がワルファリン投与量に及ぼす影響について、体外循環装置装着（LVAD）患者を対象に解析した。
【⽅法】
⼤阪⼤学ゲノム倫理委員会で承認された「遺伝⼦多型および臨床情報を⽤いたワルファリン予測式の有⽤性評価」研究及び将来の研究への参加に同意したLVAD患者を対象に観察研究を⾏った。

及び遺伝

⼦多型は市販のキット(Applied biosystems)を⽤いて判定した。また、アミオダロン投与量等を含む対象患者の臨床情報を⽤い、各因⼦がワルファリン投与量に及ぼす影響を解析した。Non-ECDを対象にInternational Warfarin
Pharmacogenetics Consortium によって構築された予測式を⽤いて算出した投与量（CWD）と実際の投与量（AWD)から平均平⽅⼆乗誤差（RMSPE)を⽤いて、当該予測式のLVAD患者への応⽤の可否を検討した。有意差の判定基準は0.05とした。
【結果】
AWDとCWDの差について、AWDの20%以内であった患者の割合は、LVADとNon-ECDで有意差はなく（%;LVAD, 40.7, Non-ECD, 49.6, p=0.18）、RMSPEも同程度であった（%; 41.0, 37.0）。アミオダロンの影響について、アミオダロン 200mg/⽇以上（⾼⽤量）群、200mg/⽇未満（低⽤量）群及び併⽤しなかった群の平均AWD（mg/⽇; 2.2 ± 0.8, 2.6 ± 0.9, 3.4 ± 0.8)と平均CWD（mg/⽇; 3.0 ± 0.8, 2.6 ± 0.8, 3.4 ± 0.8)の差を⽐較した
ところ、⾼⽤量群においてのみ有意差を認めた（t-test, ｐ＜0.01）。
【結論】
Non-ECDを対象に構築された投与量予測式は、LVAD患者においても有⽤であると思われた。しかしながら、ア
ミオダロン⾼⽤量群においては、AWDとCWDの乖離が⼤きく、アミオダロンの項を含む予測式については再考が必要と考えられた。

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1-C-O01-5〇神田 英一郎1、Rastogi Admin2、室原 豊明 3、Lensen Eva4、Agiro Aby5、Khezrian Mina6、Chen Genshi6、森田 奈瑠7、Pollack Charles8
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川崎医科大学腎臓・高血圧内科学、2David Geffen School of Medicine at the University of California Los

Angeles,Los Angeles, United States of America、3名古屋大学大学院医学系研究科循環器内科、4AstraZeneca,
Gothenburg, Sweden、5AstraZeneca, Wilmington, United States of America、6AstraZeneca, Cambridge, United
Kingdom ofGreat Britain & Northern Ireland、7アストラゼネカ株式会社メディカル本部、8University of Mississippi
School of Medicine, Jackson,United States of America【⽬的】⾼カリウム⾎症（HK）は⼼不全（HF）患者においてRAA系阻害剤（RAASi)のガイドラインに則った治療（GDMT）を達成する上で障壁となっている。そのため、国際的なHFガイドライン（GL）において、RAASiの適正化のためにHK管理として新規カリウム吸着剤の使⽤を推奨している。【⽅法】本観察研究は⽶国（Optum
MarketClarity）と⽇本（Medical Data Vision）のデータを使⽤した。ヨーロッパにおけるデータ抽出は進⾏中である。対象は、2019年7⽉から2021年7⽉（⽶国）、または2020年5⽉から2021年9⽉（⽇本）にHF診断を受け、Index HKイベント（ICD-10 E87.5 または⾎清カリウム値＞5.0mmol/L）を有する患者とした。また、今回の解析におけるRAASiはAngiotensin-converting enzyme inhibitors（ACEi）とAngiotensin-receptor blocker (ARB)とし、HKイベントを起こした直後の⽤量について、各地域のGDMTターゲット⽤量に応じて記述した。そして、マッチングなしのカプランマイヤー法を使⽤し、3か⽉時点のHF複合アウトカム（HF⼊院・緊急受診）をHKイ
ベント後のRAASiのターゲット⽤量に対して50%以上、および50％未満に分けて記述した。【結果・考察】
30,985名（⽶国）、24,977名（⽇本）の患者が組み込まれ、平均年齢は69.1歳（⽶国）、76.7歳（⽇本）、男性の割合は53％（⽶国）、61％（⽇本）であった。Index前にHK既往を有する割合は42％（⽶国）、31％（⽇本）であり、HKイベント前にACEiは20％（⽶国）、6％（⽇本）、ARBは12％（⽶国）、20％（⽇本）で使⽤されていた。Index時にRAASiを使⽤していた患者のうち30-40%がHKイベント後にRAASiを中⽌、もしくは減量されていた。また、Indexから3か⽉以内に新規カリウム吸着剤が使⽤されていた割合は1%未満であり、3か⽉時点でのHF複合アウトカムのリスクは、GDMTターゲット⽤量に対するRAASiの⽤量が50%以上の患者と⽐較して、50％未満の患者において有意に⾼かった。【結論】RAASi療法の⽤量を維持し、新規カリウム吸着剤を⽤いるHK
管理がGLで推奨されているにも関わらず、カリウム吸着剤の使⽤は少なかった。代わりとして、HKイベント後にRAASi治療の中⽌、もしくは減量が⾏われていた。また、GDMTターゲット⽤量の50%未満のRAASi療法は、
重篤なHFアウトカムの⾼いリスクと関連が⾒られた。本研究は、HF患者のより良い臨床転帰を達成するために最適なRAASi療法とHK管理の必要性を強調している

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1-C-O02-1〇田中 拓実、河渕 真治、伊藤 由佳子、栄田 敏之
京都薬科大学薬学部薬物動態学分野【⽬的】⼤腸癌化学療法時の急性腎障害発症によって、抗癌剤の減量や中⽌を余儀なくされ、適切な癌治療を受けることが困難な状況に⾄ることが問題となっており、予後への影響が懸念されている。本研究では、⼤腸癌化
学療法の⼀つであるS-1とオキサリプラチン (L-OHP) を併⽤するSOX療法に着⽬し、急性腎障害発症時における抗癌剤体内動態への影響について、⺟集団薬物動態解析を⾏い、癌治療の予後に関わる因⼦と化学療法完遂に有⽤な⽤量基準について、⼤腸癌モデルラットを⽤いて検討した。
【⽅法】Wistar系雄性ラットに1.2-ジメチルヒドラジンを週3回隔⽇で⽪下投与し、1％デキストラン溶液を1週間摂取させたものを⼤腸癌モデルラットとして実験に⽤いた。その後、腎動静脈を30または60分間クランプを⽤いて虚⾎再灌流を⾏い、腎障害モデルラットを作製した。KDIGO診療ガイドラインによるAKI診断基準と病期分類に従って腎障害モデルラットをStage1から3に分類した。対照群および腎障害群（Stage1−3）に、S-1（テガフー
ル：2 mg/kg）を経⼝、L-OHP（5 mg/kg）を急速静脈内投与し、所定の時間に⾎液、尿サンプルを採取した。試料中の⽩⾦、及び薬物濃度をLC-MS/MSにて、⾎清クレアチニン（sCr）値はラボアッセイ TMクレアチニンを⽤いて測定した。これらのデータについて、Phoenix NLME TMver8.3を使⽤して⺟集団薬物動態解析を⾏い、sCr値との関連性を検討した。
【結果・考察】テガフールの最⾼⾎漿中濃度到達時間は、腎障害群で対照群に対し約2.2倍延⻑した。⽩⾦の⾎漿中濃度時間曲線下⾯積 （AUC0→24h）は腎障害の程度に応じて上昇する傾向が⾒られ（対照：8.8±2.1、Stage1：
18.6±8.7、 Stage2：33.2±42.3、 Stage3：48.9±13.8 μg*hr/mL）、累積尿中排泄量は低下した。⺟集団薬物動態解析から⽩⾦の分布容積およびクリアランスとsCr値との間に相関が認められた（各々、r=−0.697（p＜0.01）、 r=−0.672（p＜0.05））。
【結論】急性腎障害発症時の⼤腸癌患者においてSOX療法を施⾏する際、癌治療を適切に⾏うためには、sCr値を活⽤した⾄適⽤量設定が必要であることが⽰唆された。

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1-C-O02-2〇金丸 歩美1、末永 尚輝1、甲斐 美水1、連川 奏恵1、高野 佳奈子1、小関 利弥1、馬場 悠輔1、米丸 興1、内野 翔太1、神力 悟2、齋藤 秀之1,3、城野 博史1,3
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熊本大学大学院薬学教育部臨床薬物動態学分野、2熊本大学大学院生命科学研究部臨床病態解析学講座

生体情報分析医学分野、3熊本大学病院薬剤部【⽬的】腫瘍抑制遺伝⼦CYLDの発現低下は、⼝腔扁平上⽪癌（OSCC）患者の不良な⽣命予後の要因となるが、CYLD発現低下・予後不良症例に対する有効な治療法は未だ存在しない。本研究では、
CYLD発現低下OSCC患者に対する新規治療法を確⽴することを⽬的とし、分⼦病態解析に基づく治療
標的分⼦の同定を試みた。
【⽅法】siRNA導⼊により⼝腔癌細胞のCYLD発現を低下させ、プロテオーム解析によるタンパク質発
現の網羅的解析を⾏い、CYLD発現低下時の悪性化の要因となる細胞シグナルの同定を試みた。同定されたシグナルを阻害する分⼦標的薬の腫瘍抑制効果を、細胞⽣存率や上⽪間葉転換（EMT）様変化への影響、さらに異種移植モデルマウスを⽤いて評価した。
【結果・考察】CYLD発現低下細胞は、現在OSCCに適応のある抗癌剤（cisplatin、5-FUなど）に対して耐性を⽰し、細胞遊⾛能亢進等の結果からEMT様の形質変化を⽰した。プロテオーム解析の結果、
CYLD発現低下細胞において上⽪成⻑因⼦受容体（EGFR）やその下流のシグナルが過剰に活性化していることが明らかとなった。そこで、EGFR チロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）であるgeﬁtinibを添加すると、CYLD発現低下細胞の細胞⽣存率が著しく低下し、併せてEMT様変化も同時に抑制された。さらに、CYLD発現低下細胞を移植した異種移植モデルマウスにおいても、geﬁtinib投与により腫瘍体積の著しい縮⼩が確認され、結果として⽣存期間が有意に延⻑した。
【結論】CYLD発現低下症例は、抗癌剤耐性や浸潤・転移により⽣命予後不良となるが、新規治療薬としてEGFR-TKIが有効である可能性が⽰された。

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1-C-O02-3〇中森 瑞季1、頭金 正博1、片山 早紀1、柴田 侑裕1、楠本 茂2、野坂 生郷3、今泉 芳孝4、末廣 陽子5、宇都宮 與6、上田 龍三7、石田 高司7、石塚 賢治8
名古屋市立大学大学院薬学研究科 レギュラトリーサイエンス分野、2名古屋市立大学病院 血液・腫瘍内科、

1

熊本大学病院 血液内科、4長崎大学病院 血液内科、5国立病院機構 九州がんセンター 血液内科、6公益3

財団法人慈愛会 今村総合病院 血液内科、7名古屋大学大学院医学系研究科 分子細胞免疫学、8鹿児島大学病院 血液膠原病内科【⽬的】モガムリズマブ (Mog) は⽇本発の抗CCR4モノクローナル抗体であり、成⼈T細胞⽩⾎病リンパ腫(ATL) 等の患者に対する治療薬である。本剤での治療に際し、Stevens-Johnson症候群や中毒性表⽪壊死症(SJS/TEN) 等の重篤な有害事象が報告されており、これらの発症リスクを予測するバイオマーカーの同定は喫緊の課題である。⼀⽅、アロプリノール等の低分⼦医薬品により発症するSJS/TENについては、特定のHLAアリルの関連が⽰されている。これらより、本研究ではMog投与による⽪膚障害発症に関連するゲノムマーカー (HLA)の探索を⽬的とした。【⽅法】複数の研究連携施設においてMogの投与を受けたATL患者を対象とし、後⽅視的解析を⾏った。CTCAE v5.0でGrade 2以上の⽪膚及び⽪下組織障害を認めた患者を発症群、Grade 1以下の患者を対照群とした。患者ゲノムDNAを⽤いてアリルを同定し、発症群に関連する

アリルをFisherの正確検定にて探索した。探索したアリルに加えて患者背景因⼦を説明変数とした多変量ロジス
ティック回帰分析を⾏った。本研究は名古屋市⽴⼤学⼤学院医学研究科及び各参加医療機関での研究倫理委員会の承認を得た。また、全ての解析対象患者から⽂書による同意を得て実施した。【結果・考察】男性74、⼥性
61、合計135⼈のATL患者を対象とした。年齢中央値は67歳(範囲: 37- 87歳、年齢情報1⼈⽋損)、急性型95、リンパ腫型20、慢性型14、くすぶり型3⼈であった(病型情報3⼈⽋損)。単変量解析の結果、(+)(n＝8)のみが発症群66/135⼈と関連する可能性が⽰された(オッズ⽐[OR]: 7.97, 95%信頼区間[CI]: 1.05-181.69)。次に(+)、性別、年齢(＞ 70 vs ≦ 70 歳)、臨床病型を変数とした多変量ロジスティック回帰分析を⾏った(n＝131)。結果、(+)(OR: 10.48, 95%CI: 1.13-97.14)及び、⾮リンパ腫型(OR: 4.74, 95%CI: 1.43

-15.72)が有意に発症群と関連した。つまり患者背景因⼦を平準化した解析で、アリルの有無は、Mog投与による、grade 2以上の⽪膚関連有害事象発症の、独⽴した有意なリスク因⼦であることが⽰された。
【結論】

アリルを有する患者は、Mog関連の⽪膚障害発症にリスクを有する可能性が⽰唆された。より多数例での検証的解析、及び他の本剤対象疾患での解析が望まれる。

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1-C-O02-4〇五嶋 翼1,7、大熊 遼太朗1、家口 勝昭2,6、大西 伸幸2,6、堀池 篤1、辻 まゆみ3、木内 祐二3,4、内田 直樹5,6、小林 真一6、藤代 準7、角田 卓也1、和田 聡1,2,6
昭和大学医学部 内科学講座腫瘍内科学部門、2昭和大学臨床薬理研究所 臨床腫瘍診断学、3昭和大学薬理1

科学研究センター、4昭和大学医学部薬理学講座 医科薬理学部門、5昭和大学医学部薬理学講座 臨床薬理学部門、6昭和大学臨床薬理研究所、7東京大学医学部附属病院 小児外科【⽬的】現在⾏われているがん治療の中で、進⾏がんの根治を期待できる⼿段は免疫療法がメインとなる。しかし、その免疫療法（免疫チェックポイント阻害薬(ICI)）の有効症例はコンパニオン診断薬として使⽤されている
micro satellite instability(MSI) がhighの症例においても3~4割程度であり、現在新たなターゲットだけでなく、有効症例を予測するバイオマーカーの同定や治療効果を上乗せする治療薬の開発が求められている。【⽅法】当院
でICIが投与された様々ながん患者から得られたICI投与前の⾎液検体をフローサイトメトリー(FCM)で解析し、全⽣存期間(OS)との関連を検討し、ICIの有効症例を予測するバイオマーカーの探索を⾏った。【結果】PD-L1+CD14+の単球が増加している症例ほど有意にOSが短いことが判明し、報告した。今回さらに解析を進め、ICI
単剤投与が⾏われた肺がん症例において、単球を3分画に分けて、そのPD-L1の発現とOSとの間に関連が⾒られることが判明した。単球はCD14とCD16の発現の程度により、Non-classical monocyte(NCM:CD14low, CD16+),
Intermediate monocyte(IM:CD14high, CD16+), Classical monocyte(CM:CD14high, CD16-)の三つに分類される。CMでは他の分画と⽐べるとPD-L1が強く発現しており、CMにおけるPD-L1発現が強かった症例は有意にOSが短いことが判明した。また、NCMの割合が少なく、CMの割合が多い症例で有意にOSは短く、逆にNCMが多い症例では有意にOS延⻑が認められた。単球は⾻髄中で分化し、その後組織へと移動してマクロファージや樹状細胞等に分化していく。そこで、単球分画の治療介⼊への応⽤を検討するためマウスモデルで検証することとした。⽪下に⼤腸腺がんの細胞株を接種し抗PD-L1抗体を腹腔内投与して、経時的に末梢⾎分画をFCMにて解析した。治療効果に応じて、著効群・延命群・無効群に分けた。ヒト患者データとは異なり治療前には明らかな差は認めなかったが、ICI治療により、著効群でNCMの⽐率が有意に⾼くなり、またCMの割合が有意に低くなった。今回はいずれも⾎中分画を解析したものであり、腫瘍内での分画を解析することで、単球分画と抗腫瘍効果における機序のさらなる解明に繋がる可能性がある。【結論】ICI投与症例において、単球分画とOSや有効性に関連がみられ、有効性の予測マーカーになりうる。

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1-C-O02-5〇和田 聡1,2,3、大熊 遼太郎3、鈴木 梨沙子3、家口 勝昭1,2、大西 伸幸1,2、渡邊 真1,2,6,7、吉村 清2,3,4、内田 直樹2,5、
辻 まゆみ6,7、木内 祐二6,7、角田 卓也3、小林 真一2
昭和大学臨床薬理研究所臨床腫瘍診断学部門、2昭和大学臨床薬理研究所、3昭和大学医学部内科学講座

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腫瘍内科学部門、4昭和大学臨床薬理研究所臨床免疫腫瘍学部門、5昭和大学医学部薬理学講座臨床薬理学部門、6昭和大学薬理科学研究センター、7昭和大学医学部薬理学講座医科薬理学部門

Cancer immunotherapy has been in the dark for a long time, as good results were obtained in mouse models andbasic in vitro studies, but no efficacy was observed in clinical trials. However, immune checkpoint inhibitors (ICIs),a new class of drugs that remove the immunosuppressive mechanism, have had a strong impact on cancer treatment
by demonstrating long-term therapeutic effects in clinical practice. As a result, ICIs have shown efficacy in various
types of carcinomas and are now widely used in daily clinical practice. While a new future in cancer immunotherapy
is opening up, there are patients who show resistance after initial response to ICI treatment or who are completely
ineffective, making the search for biomarkers for ICI treatment an urgent issue in clinical practice. We have been
conducting blood cell and serum analyses using pre- and post-treatment blood samples of ICI-treated patients. In
this meeting, we will report the results of those analyses. We have also been conducting analytical studies using thefindings from clinical samples and incorporating them into basic research, and the results of these analyses will also
be presented. Cancer immunotherapy has now bridged the gap from basic research to clinical practice, and is now
in an era in which further basic analytical research is conducted based on clinical data, and research that develops
into clinical practice and leads to the future has become the mainstream.

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1-C-O02-6〇山本 英喜1、重安 邦俊2、河内 麻里子1,3、座間味 義人4、平沢 晃1
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岡山大学学術研究院医歯薬学域臨床遺伝子医療学、2岡山大学学術研究院医歯薬学域消化器外科学、3独立行政法人国立病院機構四国がんセンター乳腺外科、4岡山大学病院薬剤部【背景】がんゲノムプロファイリング検査では、次世代シークエンス技術によって、腫瘍組織や正常細胞の遺伝
⼦プロファイリングを⾏い、分⼦標的治療薬の適応判断や臨床試験・治験の探索を⾏う。がんゲノムプロファイ
リング検査では、

V600E（バリンVのグルタミン酸Eへの１アミノ酸置換）に限らず、V600K、V600D、

V600Rのほか、キナーゼ活性の低いClass 2やClass 3バリアントが検出される。がんゲノムプロファイリング検査
で検出される種々のバリアントをもとにBRAF阻害薬の適応判断が議論される。

【⽬的】⼤腸癌のBRAF阻害薬適応判断におけるがん遺伝⼦プロファイリング検査の有⽤性と限界を検討する。
【⽅法】当施設でがんゲノムプロファイリング検査を実施した⼤腸癌症例で、に関するClass 1以外のバリア

ント検出と限界を経験した症例を提⽰し、⽬的に挙げた事項を検証する。
【結果・考察】⼤腸癌患者を対象に当院でがんゲノムプロファイル検査を実施した33症例中

バリアントは３例（9.1 %）で検出された。内訳は、rearrangement、D594N、D594Gで各１例であった。Class 1バリアントの検出はなかった。BRAF阻害薬の適応と判断された症例はなかった。PCR-rSSO法を測定原理とするコンパニオン診
断薬ではV600Eが検出された⼀⽅で、がんゲノムプロファイリング検査ではい例もあった。腫瘍組織中のバリアントが検出されなバリアント頻度が、がんゲノムプロファイリング検査では検出限界以下であったことなどが考えられた。
【まとめ】⼤腸癌でのBRAF阻害薬の効能・効果の根拠は、

V600Eを有する治癒切除不能な進⾏⼜は再発の結腸・直腸癌患者を対象としたBEACON CRC試験である。⼤腸癌症例では、仮にnon-V600バリアントが検出されてもBRAF阻害薬の推奨にはなりにくいと考えられる。⼤腸癌でのnon-V600バリアントの情報は、抗EGFR抗体薬などへの治療抵抗性の予測因⼦として活⽤できる可能性がある。本演題ではこれらの実例を提⽰し、バ

リアント検出に関するがんゲノムプロファイリング検査とコンパニオン診断薬の特性や限界に応じた結果解釈についても議論する。

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The 43rd Annual Scientific Meeting of the Japanese Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics

1-C-O02-7〇家口 勝昭1、高柳 大輔1,2、大西 伸幸1、渡邊 真1,3、大熊 遼太朗2、鈴木 梨沙子2、辻 まゆみ3,4、木内 祐二3,4、角田 卓也2、内田 直樹5,6、小林 真一6、和田 聡1,2,6
1

昭和大学臨床薬理研究所臨床腫瘍診断学部門、2昭和大学医学部内科学講座腫瘍内科学部門、3昭和大学

薬理科学研究センター、4昭和大学医学部薬理学講座、5昭和大学医学部薬理学講座臨床薬理学部門、6昭和
大学臨床薬理研究所

Eph tyrosine kinase receptors and their ligands, ephrin, are ubiquitously expressed in many tissues and organs andplay important physiological functions as represented by neural and vascular development. In pathological settings,
expression analysis using clinical samples of cancer patients shows that the Eph/ephrin system significantly
contributes to tumor growth and poor prognosis in many types of cancer such as colorectal and liver cancer. A
recent study has showed that EphA10 regulates the expression of PD-L1, an immune check point molecule, in somebreast cancer cell lines. Accordingly, we checked if other Ephs are involved in regulation of PD-L1 expression inhuman cancer tissues and analyzed the expression of Ephs and ephrins in lung cancer using TCGA data set. In lungsquamous cell carcinoma, EphA2 is positively correlated with PD-L1 expression, whereas EphA2 is negatively
correlated with PD-L1 expression in lung adenocarcinoma. Moreover, a negative correlation was found between
ephrin-A1 and PD-L1 expression in lung adenocarcinoma. We are currently investigating the molecularmechanisms in regulation of PD-L1 expression mediated by the Eph/ephrin system.

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1-C-O02-8〇西山 成、北田 研人、キッツクルッシュ ワラント
香川大学医学部薬理学【⽬的】腫瘍関連マクロファージ（Tumor-associated macrophages: TAM）は固形癌において免疫細胞として病態に重要な役割を果たしている。本研究では、抗炎症機能を持つ消化管ペプチドホルモン
Vasoactive intestinal peptide (VIP)のマクロファージの機能について、⼤腸癌モデルで検討した。【⽅法・結果】マウス⼤腸癌CT26細胞の調整培地はRAW264.7マクロファージにおけるM2関連マーカーとVIP受容体 (VPAC)発現を増強した。さらに、VPAC拮抗薬であるVIPハイブリッドはCT26-CM処理したRAW264.7細胞においてM1関連遺伝⼦を増強したが、Mrc1遺伝⼦発現は減少して貪⾷能が増加する
ことが明らかとなった。さらに、免疫不全SCIDマウスにおける⽪下胆癌モデルにおいて、VPAC拮抗
薬単独または抗PD-1抗体との併⽤により、CT26腫瘍増殖がビークル投与群と⽐較して有意に抑制されることが⽰された。また、腫瘍へ浸潤した⽩⾎球の分析では、VPAC拮抗薬はCT26-GFP細胞のM1/M2⽐とマクロファージの貪⾷能を増加させた。⼀⽅、Vipr2遺伝⼦のサイレンシングあるいは
VPAC2の活性化は、それぞれCT26-CM処理したRAW264.7細胞の極性化に対し、真逆の影響を及ぼすことが確認された。【結論】以上より、VIPシグナルを阻害すると、M1マクロファージの極性化とマクロファージの貪⾷機能が亢進し、⼤腸癌の退縮が認められることが⽰唆された。

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1-C-O02-9〇大西 伸幸1、家口 勝昭1、大熊 遼太朗2、渡邊 誠1,3、鈴木 梨沙子2、辻 まゆみ3,4、木内 祐二3,4、角田 卓也2、内田 直樹5,6、小林 真一6、和田 聡1,2,6
昭和大学臨床薬理研究所臨床腫瘍診断学部門、2昭和大学医学部医学部内科学講座腫瘍内科学部門、3昭1

和大学薬理科学研究センター、4昭和大学医学部薬理学講座医科薬理学部門、5昭和大学医学部 薬理学講座
臨床薬理学部門、6昭和大学臨床薬理研究所

Glioblastoma multiforme (GBM), is one of the most malignant brain tumors, has highly-proliferative and invasive
characters. To understand these malignant characters of GBM, an appropriate tumorigenesis model is required.
Loss of INK4A/ARF and stimulation of common signal transduction pathways involving RAS are frequently foundin GBM. Previously, we have established a stable mouse models of brain tumors, transplanting the geneticallymodified neural stem cells (NSCs). The NSCs derived fromKO mice, transduced activated-H-RAS,

rapidly formed highly proliferative and invasive brain tumors. Recently, for the purpose of reproducing a clinicaltumor initiating process, we are developing a mouse model of brain tumors by gene transfer into mouse brain
directly. Using

electroporation and piggyBac system, transduction of activated-RAS and sh

into

NSCs in mouse brain, efficiently formed brain tumors have an equally malignant behavior as the transplantation
model. On the basis of these findings, we propose thistumorigenesis technique is efficient method togenerate appropriate mouse brain tumor models.

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1-C-O03-1〇遠藤 佑輔1,2、吉田 勉1、鷲島 一郎1、菊地 則義1、武中 篤1、河田 康志11

鳥取大学 研究推進機構、2鳥取大学医学部附属病院 新規医療研究推進センター【⽬的】⿃取⼤学では、これまで創薬トランスレーショナルリサーチ（以下、TR）に関する基盤や⽀援体制の未整備、及び専⾨家の不在もあり、組織的に研究開発を推進する体制になかった。そのため、令和2年度から2年間、TRを推進するために創薬の研究開発経験を有するURAを新たに雇⽤して事業統括とし、地⽅⼤学でも可能な
戦略的創薬研究開発⽀援事業を⾏い、TRを推進する「⿃取⼤学モデル」の基盤整備を⾏った。本報告では、「⿃取⼤学モデル」の概要及び課題等について報告する。【⽅法】創薬シーズ選定、戦略的研究費配分、研究開発推進（プロジェクトマネジメント、伴奏⽀援、外部リソース活⽤）についての「⿃取⼤学モデル」の⼀連のプロセスを振り返り、体制及び⽅針をまとめ、課題を考察した。【結果・考察】本事業では、創薬シーズ発掘のためのシーズ登録システムを構築し、ポートフォリオを作成した。また、URAをプロジェクトマネジャー（以下、PM）に指名して事業全体の統括を⾏い、研究費の戦略的配分を⾏うとともに、研究者と⽀援担当者がプロジェク
トチームを形成してTRを推進する体制を整えた。発掘した22シーズは、研究・知財戦略⽴案、プロジェクトマネ
ジメント等の介⼊を⾏った。うち、8シーズは重点シーズに選定し、重点的に研究費を配分した。研究費配分は、研究開発ステージに応じて評価を⾏い、その結果を基にPMが決定し、さらに進捗に応じて随時研究費を追加配分できる戦略的なシステムとした。学内の⽀援リソースは限られているため、BINDS、AMED創薬ブースター事
業、あるいは橋渡し研究拠点等と協働できる体制を構築し、研究開発を加速した。PMは、研究者並びに⽀援担当者と定期的なプロジェクトミーティングを⾏い、タイムラインからの遅れや問題点を早期に把握し、リスク回避策の策定ができるよう体制を整えた。2年間の本事業では、企業導出（海外製薬企業含む）、特許出願、AMED競
争的資⾦獲得等の成果が得られ、TR推進のため「⿃取⼤学モデル」の構築に繋がった。【結論】本事業を通して、PMが事業全体を統括し、研究費の戦略的配分やBINDS等の外部リソースを活⽤する体制を構築した。PM、
産官学コーディネーター、知財担当者の⽀援担当者が⼀体となり研究者とコミュニケーションとり、リスク回避をしながら研究開発を推進した。今後は、研究開発を加速するための組織体制強化並びに⽀援⽅法のさらなる効率化を進める。

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1-C-O03-2〇木山 由実1、伊藤 翠1、蛭田 桂1、坪田 裕美1、成味 太郎2、成瀬 代士久2、小田切 圭一1、梅村 和夫1,3、渡邉 裕司4、乾 直輝1,5
浜松医科大学医学部附属病院臨床研究センター、2浜松医科大学医学部内科学第三講座、3浜松医科大学医1

学部薬理学講座、4浜松医科大学、5浜松医科大学医学部臨床薬理学講座【⽬的】臨床研究法の施⾏以後、研究実施における環境が変化し、従来の倫理指針に基づく研究よりも⼿厚い研究⽀援体制が必要になっている。当施設は⾮臨床研究中核病院で限られたリソースを有効活⽤し、適切に臨床研究を遂⾏することが求められている。プロジェクトマネージャー（以下、PM）は、臨床研究審査委員会（以下、CRB）での審査書類の作成、契約書類の準備及び研究実施に関わる関連部署との調整など、研究開始前の業務負担が⼤きい。今回、PMが研究代表医師、分担医師とCRCで構成する研究事務局に参画することで、研究の円滑な実施が可能となると考え、試験的に2つの多施設共同特定臨床研究の事務局を担当したので、その活動内容と研究に与えた影響を検証した。【⽅法】PMが研究事務局に参加した、2019年（研究A）及び2021年開始の多施設共
同特定臨床研究（研究B）において、PMが⾏った業務と得られた効果を評価した。【結果・考察】PMは、従来通り研究計画の⽴案の時点から研究に関与し、通常の業務であるCRBの審査に必要な各種書類の作成、各機関との契約の補助を⾏った。加えて、研究事務局として、1)各機関が有する⼿順書の確認、2)各機関のモニタリング
実施体制の構築、3)研究対象者の選択に関する問い合わせへの対応、4)研究に関わる資材の作成や補充、5)症例報告書のデータ確認等を⾏った。研究Aでは当初から付随して観察研究も予定されており、この研究の完遂を⽬指した体制構築や情報及びデータの提供に関しての各機関の要望にも対応した。結果として、登録状況は良好で介⼊とデータ収集はスムーズに実施され、疾病等報告や不適合報告は研究事務局へ速やかに連絡があり、CRBでの審査及び各研究責任医師への情報共有も滞りなく実施可能であった。研究Bでは、当初、特定臨床研究に不慣れな機関も⾒られたが、PMが研究事務局に加わることにより、研究開始前の各機関の研究協⼒者からの問い合わせにも対応することができている。現在のところ、登録状況は、やや不良であるが、不適合等は発⽣せず実施中である。【結論】研究計画時から実施過程全般において、PMが研究事務局として直接関与することにより、研究実施
中に発⽣した課題や各機関からの要望に速やかに対応することができた。多施設共同研究においてPMが研究事務局として活動することは、各機関とのコミュニケーションを円滑に⾏い、研究の効率的な実施に有⽤であると考える。

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1-C-O03-3〇大村 知広1、小田切 圭一1、中村 美詠子2、鈴木 千恵子1、牧野 公美子1、乾 直輝1,3、梅村 和夫1,4
浜松医科大学医学部附属病院臨床研究センター、2浜松医科大学健康社会医学講座、3浜松医科大学臨床薬1

理学講座、4浜松医科大学薬理学講座【⽬的】治験に品質管理システム（QMS）とリスクベースドアプローチ（RBA）が導⼊され、ICH-E8R1では特にQuality by Design（以下、QbD）の考え⽅が重要視されている。臨床研究においてもその重要性は認識されているが実装は⼗分ではない。本研究の⽬的は⽀援リソースの乏しい⾮中核病院におけるQbDの実装状況を⽀援リ
ソースの観点に着⽬して調査検討する事である。【⽅法】⾮中核⼤学病院、国⽴⾼度専⾨医療センター、国⽴病院機構、静岡県治験NW加盟施設を対象に、⽀援リソースの現状とQbDに基づく研究計画書の作成⽀援状況を調査する「研究者主導の臨床研究における医療機関のQuality by DesignおよびRisk Based Monitoringに関する調査」を実施し、QbDの実装課題を抽出した。本研究は令和3年度AMED臨床研究推進ネットワーク事業に採択を受けて実施した。【結果・考察】QbDの実装を問う「科学的妥当性のレビュー」の実施について、⾮中核⼤学病院で約20％、国⽴病院等で約40％、静岡NWで約60％が「全く実施せず」と回答し、施設規模に関わらず実施している施設との⼆極化が認められた。研究計画書の「科学的妥当性のレビュー」を⼀部以上実施している施設でも、QbDの⽀援状況の細⽬質問、「無作為化の⽅法」「盲検化の⽅法」「併⽤禁⽌薬の確認」「サンプルサイズの確認」を実施していない施設が⽐較的多かった。研究計画書の科学的妥当性のレビューの実施と⽀援リソースについて、スピアマンの順位相関解析を⾏って結果、医師数（ρ=0.29, p=0.009）、PM/StM数（ρ=0.33,
p=0.003）、統計家数（ρ=0.22, p=0.045）で有意な相関があった。また「科学的妥当性のレビュー」を「全く実施せず」と「⼀部〜全ての研究で⾏っている」の2群に分けたロジスティック回帰分析では医師数（Odds⽐2.1,
p=0.07）とPM/StMの⼈数（Odds⽐4.1、p=0.044）が科学的妥当性のレビューを実施するための独⽴因⼦であった。これらから特に医師やPM/StMが不在の医療機関においてもQbDが実装できるためのQbDの⼿順書、教育資材等を作成した。【結論】医療機関の役割と規模により、QbDの実装に差があることが明らかであり、QbDを実装するために必要な⽀援職を⽰した。⽀援職不⾜を補完する⼿順書等を作成した。

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1-C-O03-4〇深堀 理1,2、新井 康之3,4、北脇 年雄4、松原 雄5、福田 裕子6、吉田 和広7、青木 雅彦1,2、澤田 武志1,2、老本 名
津子8、竹下 麻美2,6、中島 貴子1,2
1

京都大学医学部附属病院早期医療開発科、2京都大学医学部附属病院次世代医療・iPS細胞治療研究センター（Ki-CONNNECT）、3京都大学医学部附属病院検査部・細胞療法センター、4京都大学医学部附属病院血液内科、5京都大学医学部附属病院人工腎臓部、6京都大学医学部附属病院看護部、7京都大学医学部附属病院
医療器材部MEセンター、8京都大学医学部附属病院先端医療研究開発機構 臨床研究支援部【⽬的】難治性の悪性リンパ腫および⽩⾎病に対してCAR-T療法が保険承認され、広く⽇常診療で⽤いられている。⼀⽅、進⾏・再発固形癌に対しては様々な抗原を標的としたCAR-T療法が開発されているが、CAR-T療法の実施には多くの関連部署・職種・診療科による綿密な⼯程管理、細やかなケアが求められる。当院では固形癌に対するCAR-T療法早期治験を安全・適切に実施することを⽬的に、準備・実施体制を構築したので報告する。
【⽅法】
造⾎器腫瘍に対するCAR-T療法を治験の段階から実施し、保険承認後も多くの症例を経験している既存の院内
CAR-T療法チームと連携し、固形癌細胞療法チームを結成した。チームメンバーの選出、治療担当メンバーの設定、治療候補症例の抽出、細胞採取（アフェレーシス）とプロトコール治療、治験病棟とのスケジューリング管
理、細胞製剤の取り扱い、関連スタッフの教育、院内管理体制について検討した。
【結果・考察】固形癌細胞療法チームメンバーは、早期臨床試験専⾨病棟であるKi-CONNECTスタッフ（腫瘍内科をベースとし
たKi-CONNECT専属・専任診療科である早期医療開発科医師を含む）、細胞療法に精通した⾎液内科医師、アフェレーシスを統括する腎臓内科医師、細胞調整施設を統括する⾎液内科医師、臨床研究コーディネーターユ
ニット⻑とした。治療担当メンバーは、上位チームメンバーに加え、将来的に固形癌CAR-T療法が⽇常臨床で⽤いられることを想定し、対象癌腫を扱う各診療科医師も追加している。早期医療開発科医師が関連診療科のカン
ファレンスに参加することで、候補症例リストを作成している。プロトコール治療の実施にあたっては、アフェ
レーシス枠、治験病棟ベッドの確保のために、チームメンバーで⽇程を共有し、保険診療CAR-T療法枠との調整を⾏っている。Ki-CONENCTスタッフは、アフェレーシス時の⼊院管理、CAR-T細胞製剤の取扱いや投与、有害事象の管理体制について、⼈⼯腎臓部と⾎液内科病棟で研修した。また、CAR-T療法ではサイトカイン放出症
候群（CRS）などの重篤な有害事象への対応も必要であり、ICU、初期診療・救急科、医療安全管理室との連絡体制も構築した。
【結論】
固形癌に対するCAR-T療法早期治験を安全・適切に実施するために、固形癌細胞療法チームを結成した。

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1-C-O03-5〇矢野 里奈1、平井 音衣1、冨田 典子1、森野 英里子1、寺田 純子1、三上 礼子1,2
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国立研究開発法人 国立国際医療研究センター 臨床研究センター 、2国立研究開発法人 国立成育医療研究センター 臨床研究センター【⽬的】昨今、新型コロナウイルスおよびサル痘ウイルスの感染が世界的に流⾏し、⽇本における迅速なワクチ
ンの開発は急務となっている。国⽴国際医療研究センター（以下、NCGM）は感染症領域における多数の臨床研究の実績を有し、上記２種類の感染症に対する特定臨床研究も実施している。今回、依頼から研究開始まで約１ヵ⽉間という迅速な⽀援が求められた2研究について、臨床研究企画室（以下、当室）の取り組みを報告する。
【⽅法】いずれの研究も健康成⼈に試験薬（ワクチン）を接種して⾎液中の中和抗体価や安全性等を評価するデザインであり、同様の⽀援内容、実施体制であった。依頼された⽀援内容は、スタディマネージメント、CRC業
務、モニタリング業務、事務局運営などであった。当室の実施体制は、スタディマネージャー１名、事務局運営
１名、CRC２名、モニター１名、事務員３名で実施した。その他、事務局運営補助と医療⾏為の⼀部（採⾎）は外部に委託した。各役割に応じて、CRB申請を準備すると同時に看護部や検体解析部⾨、データセンター等との調整も⾏った。CRB申請後は、当室全員で運⽤に関わる内容を協議し、各役割の⽬線から意⾒交換を⾏い⽀援体
制と内容をまとめた。【結果】両試験とも⽀援依頼〜試験薬投与開始までおよそ35⽇間要した。新興感染症に対応する可能性の⾼いNCGM職員を対象とし、複数回の研究説明会を開催して多数の症例数（各50例以上）を組⼊れることができた。現時点では両試験とも不適合報告は0件で、研究計画書を遵守し実施することができている。
【考察】今回、同様の研究を経験したことから経験者間で具体的なイメージの共有が図れた。また、関係各所との調整や事務局運営などを早期から具体的に動くことができ、スムーズな⽀援体制の構築に寄与した。リクルー
トメント⽅法は、新型コロナウイルス研究の際はメールにて参加案内を実施し集計を⼿作業で実施したが、サル痘研究の際はMicrosoft Formsを利⽤し集計を⾃動で実施したことで効率化が図れた。また、参加⼈数の多さから、NCGM職員の研究に対する意識の⾼さも伺えた。反省点としては、⼀部重複した業務もあり、より綿密なコ
ミュニケーションの重要さを実感した。【結論】迅速な実施が求められたワクチン関連の臨床研究において、経験を積み重ねることでより適切に⽀援することができるようになった。

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1-C-O03-6〇松山 倫子1、老本 名津子1、志水 陽一2、井上 実3、三宅 可奈江4、竹下 麻美5、深堀 理6、栃木 かほる1、中島 貴子6、溝脇 尚志3、中本 裕士7、永井 洋士1
京都大学医学部附属病院先端医療研究開発機構臨床研究支援部、2京都大学医学部附属病院放射線部、31

京都大学医学部附属病院放射線治療科、4京都大学大学院医学研究科高度医用画像学講座、5京都大学医学部附属病院看護部、6京都大学医学部附属病院早期医療開発科、7京都大学医学部附属病院放射線診断科【⽬的】
放射性医薬品による治療を受ける患者の⼊院については、他の患者や放射線診療従事者等の放射線防護の観点か
ら、「放射線治療病室」または「適切な防護措置及び汚染防⽌措置を講じた⼀般病室等（以下、特別措置病室）」へ⼊院することが医療法施⾏規則で規定されている。放射性医薬品による治療が年々増加し放射線治療病室が不⾜する中、臨床試験専⽤病棟に特別措置病室を設置することで新規放射性医薬品の治験を受託すべく、実施体制整備に取り組んだので報告する。
【⽅法】
臨床研究⽀援部臨床研究コーディネーターユニットでは、CRC経験のある薬剤師が新規治験の受付窓⼝を担い、打診段階で院内実施体制上の課題を抽出する。また、院内関連部署（検査部、放射線部、病理部、遺伝⼦診療部）とは、各部署に設置している窓⼝担当者を通して速やかな連携が可能な体制である。しかし、特別措置病室を設置して実施する治験の経験はなく、通常と異なる検討が必要であった。新規放射性医薬品治験の打診からIRBまでの検討内容を精査した。
【結果・考察】⼀般的な企業治験の場合、打診からIRBまでの間に治験依頼者とのweb会議は多くても3回程度であり、院内関連部署への確認も各窓⼝担当者へのメールで完了する。当該治験においては、打診からIRBまでの間に治験依頼者とのweb会議を17回、院内関係者のみでの検討会を11回実施した。その内容は多岐に渡るが、特に、放射性医薬品の法令を遵守した特別措置病室の設置・運⽤の検討、他の受託治験への影響を考慮した特別措置病室の設置数の検討、予定症例数での病室使⽤期間のシミュレーション等は、苦慮した事項であった。また、治験依頼者の準備状況、医療法施⾏規則の改正、適正使⽤マニュアルの学会承認に加え、新型コロナウイルス感染状況による院
内病床配置による影響もあったが、関連部署と何度も検討を重ねることで実施体制を構築した。
【結論】
特別措置病室を設置する放射性医薬品治験では、治験依頼者からの情報に加え、厚⽣労働省等から通知される内容に応じた検討と、病床稼働などの変動要因を考慮したスケジューリングが必要である。これらを、CRC部⾨が中⼼となり、関連部⾨と協働して課題の洗い出しと検討を⾏うことで、実施体制を構築でき、体制強化に繋がる可能性がある。今後、当該治験の実施経験を蓄積し、よりスムーズな実施体制に向けて改善していきたい。

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1-C-O04-1〇榎本 和輝、吉門 崇、 中村 亮、原野 華帆、岡 美佳子、岡田 賢二、千葉 康司
横浜薬科大学薬学部臨床薬理学研究室【⽬的】
経⼝⾎糖降下薬の⼀つであるリナグリプチン(LNG)の体内動態は複雑な⾮線形性を⽰す。ヒトにおいてLNG投与
量の増加に伴い腎クリアランスが上昇する⾮線形性が観察されているが、⾎漿中⾮結合形分率の上昇によるメカ
ニズムに加えて、尿細管における再吸収過程の飽和も関与する可能性が⽰唆されている。1）本研究では、LNGの
詳細な腎排泄過程を組み⼊れた⽣理学的薬物速度論（PBPK）モデルと、強⼒なパラメータ推定法であるcluster
Gauss-Newton法 （CGNM）2）を⽤いて、再吸収過程の飽和を含む⾮線形性を説明可能な候補解を得ることを⽬
的とした。
【⽅法】
⾎中可溶型DPP-4（sDPP-4）と、臓器・組織における膜貫通型DPP-4（tDPP-4）へのLNGの結合を考慮した
PBPKモデルを構築した。tDPP-4の臓器間発現量⽐は動物データ
Kidney Model

5）

3）,4）

から推定した。腎臓についてはMechanisticをもとに構築し、DPP-4介在性のLNG再吸収の可能性を検討した。0.5, 2.5, 5.0, 10 mgのLNG静脈内投与後の⾎中濃度および尿・糞中累積排泄量データに対してCGNMを⽤いたフィッティングを実施し、多数のパラメータを同時に推定した。
【結果・考察】CGNMにより、既報1）よりも実測値の再現性が更に⾼い多数の候補解が得られた。LNGとDPP-4との結合・解離の速度定数、 sDPP-4発現量、腎臓におけるDPP-4介在性のLNG再吸収クリアランス（CL reab）等が感度の⾼い1）パラメータとして得られた。CL reabの値は既報 と⽐べて⼤きく推定されたが、腎臓部位ごとのDPP-4発現量を考慮したことで、相対的に近位尿細管でのLNG再吸収が起こり易いモデルとなったためと考えられる。
【結論】
腎臓部位ごとにDPP-4介在性のLNG再吸収を考慮したPBPKモデルを⽤いることで、実測値を再現可能な候補解を得ることができた。今後はモデル解析とin vitro/in vivo実験を組み合わせることにより、詳細なメカニズムを明らかにしていきたい。
【References】
1) Sarashina A et al.,H et al.,109:2336-2344, 2020; 2) Aoki Y et al.,
, 30:229-240, 2009; 4) Nistala R.,

2017; 5) Nishiyama K et al.,

23:169-199, 2022; 3) Fuchs
312: 661-670,

8:396-406, 2019

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1-C-O04-2〇中野 祐樹1,2、猪口 陽子1、巴山 忠3、平井 利典4、山田 芽生3、宮島 大3、西山 守5、末安 禎子5、横尾 賢乗11

福岡県済生会二日市病薬剤部、2九州大学大学院医学系学府感染制御学専攻、3福岡大学薬学部機器分析

学、4三重大学医学部附属病院薬剤部、5福岡県済生会二日市病院呼吸器内科【⽬的】
レムデシビル(RDV)はCOVID-19感染症治療における主要な薬剤である。RDVの活性代謝物であるヌクレオシド1)類似体(GS-441524)は腎機能がクリアランスの共変量であり、⼤きな個体間変動が存在する 。In vitroにおけるSARS-CoV2感染細胞に対するRDV及びGS-441524のEC50は対象の細胞により⼤きな差があり、RDVからGS-441524への代謝経路はin vitroと異なる2)。したがって、EC50の実臨床への応⽤は検討の余地がある。本研究は、RDVの薬効とGS-441524⾄適⾎中濃度の関係を検討した。
【⽅法】
済⽣会⼆⽇市病院にて2020年5⽉から2021年8⽉の間にCOVID-19肺炎と診断され、RDVを3⽇以上投与した成⼈(≧15歳)患者を対象に後ろ向き観察研究を実施した。投与3⽇⽬のGS-441524トラフ⾎中濃度をLC-MS/MSで測定した。連続変数は中央値と四分位範囲(IQR)とした。主要アウトカムの症状改善はNIAID Oridinal Scale(NIAID-OS)≦3に⾄る⽇数と定義した。トラフ⾎中濃度で層別化したアウトカムの⽣存曲線をGray検定にて評価
し、トラフ⾎中濃度のカットオフ値を探索した。トラフ⾎中濃度に対するBMIと腎機能影響を共分散分析で評価した。本研究は、済⽣会⼆⽇市病院倫理委員会(407)及び福岡⼤学倫理委員会(21-12-M1)の承認を得て⾏った。
【結果・考察】2

対象症例59例[年齢:57.0歳(IQR:47.0-77.0)、eGFR:72.1mL/min/1.73m (IQR:57.6-79.3)、BMI:24.3kg/m

2(IQR:21.8-27.7)]のGS-441524トラフ⾎中濃度は57.1ng/mL(IQR:37.3-124.5)であった。トラフ⾎中濃度≧70ng/mLが主要アウトカムの早期到達と有意に関連した(p=0.047)。COVID-19感染症の予後不良因⼦である年
齢、eGFR、BMIで層別化しても主要アウトカムの到達の間に有意な差は認めず、⽬標トラフ⾎中濃度≧70ng/mLの有⽤性が⽰唆された。共分散分析にてBMI≧25kg/m 2のトラフ⾎中濃度は腎機能で調整しても有意に低かった(least square means: 80.3 vs 53.9ng/mL, p=0.041)。腎機能に加えてBMIがトラフ⾎中濃度の決定因⼦であることが⽰唆された。
【結論】
COVID-19肺炎におけるGS-441524の⽬標トラフ⾎中濃度を明らかにした。トラフ⾎中濃度70ng/mLを指標とす
る、腎機能とBMIを考慮した投与設計は症状改善の短縮が期待できる。
【参考⽂献】
1) CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol 2022; 11, 1, 94-103
2) ACS Med Chem Lett 2020; 11, 7, 1361-1366

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The 43rd Annual Scientific Meeting of the Japanese Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics

1-C-O04-3〇小野 寛之1、田中 遼大1、鈴木 陽介2、佐藤 春輝2、小田 絢子2、安藤 忠助3、秦 聡孝3、大野 恵子2、伊東 弘
樹1
大分大学医学部附属病院薬剤部、2明治薬科大学薬剤情報解析学、3大分大学医学部腎泌尿器外科学講座

1【⽬的】
腎不全患者において、肝代謝型薬物の体内動態は通常変化しないものとして扱われるが、近年いくつかの薬物輸送体の活性が低下することが⽰されている。OATP1Bは、主に肝臓の類洞側膜に発現する薬物輸送体であり、これまでに炎症性サイトカイン（IL-6, TNF-α）、尿毒素の1つである3-carboxy-4-methyl-5-propyl-2furanpropionate（CMPF）、の発現がその活性を低下することが⽰されている。我々も過去に、

OATP1Bの内因性基質であるCoproporphyrin-I（CP-I）を⽤いて、腎不全患者ではOATP1B活性が低下している
ことを明らかとしている。本研究では、上記因⼦に焦点を当て、安定期腎移植患者を対象にOATP1B活性の個⼈差の要因を解明することを⽬的とした。
【⽅法】
対象を⼤分⼤学医学部附属病院腎臓外科・泌尿器科に通院中の安定期腎移植患者74例とした。⾎漿中CP-IおよびCMPF濃度は質量分析法、炎症性サイトカインはELISAを⽤いて測定し、の発現はReal-time PCR

法にて評価した。
【結果・考察】保有群は⾮保有群と⽐較し有意にCP-I濃度が⾼値を⽰したことから（ = 0.003）、OATP1B活性は遺伝的背景の影響を受けることが⽰唆された。全患者を対象としてCP-I濃度と各種因⼦（CMPF, IL-6, TNFα, eGFR）との相関性を確認した結果、いずれの因⼦とも有意な相関はみられなかった。次に、CMPF濃度を基にカットオフ（a. 全患者, b. CMPF＜10 μg/mL, c. ＜8 μg/mL, d. ＜4 μg/mL, e. ＜2.5 μg/mL）してCP-I濃度との相関性を⽐較した結果、c〜eの群で両濃度に有意な正の相関性が確認され、またCMPF濃度が低値になるにつれてその相関係数がより⾼値を⽰した（a.

= 0.141,0.047；d.

= 0.013）。CMPFによるOATP1B活性の阻害作⽤には濃度依存= 0.344,= 0.018；e.

= 0.418,= 0.233；b.

= 0.189,= 0.151；c.

= 0.264,=

性がみられるが、⾼濃度ではその影響が飽和する可能性が⽰唆された。
【結論】
腎不全患者に対してOATP1B基質薬物を使⽤する際はCMPF濃度と⼀⽅で、CMPF濃度が8 μg/mL以上の患者の場合は、特にの有無を考慮する必要があるの有無を考慮する必要があるかもしれない。

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The 43rd Annual Scientific Meeting of the Japanese Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics

1-C-O04-4〇牛島 健太郎1,2、眞田 幸弘3、大友 慎也4、大柿 景子4、平田 雄大3、岡田 憲樹3、大西 康晴3、佐久間 康成3、
藤村 昭夫1,2、水田 耕一3
山口東京理科大学薬学部薬剤学・製剤学、2自治医科大学臨床薬理学、3自治医科大学消化器一般移植外

1科、4自治医科大学附属病院薬剤部【⽬的】
副腎⽪質ホルモン剤の投与は、内因性副腎⽪質ホルモン分泌の⽇内変動に合わせて、朝⽅に⾏われることが多い。⼀⽅、⾎液中の⽩⾎球分画にも⽇内変動が認められ、リンパ球数は夜間に⾼値となる。従って、夜間の⽅が⽇中よりもリンパ球が臓器に浸潤しやすく、免疫反応が⼤きくなると思われる。事実、これまでの基礎研究より、副腎⽪質ステロイド剤の休息期投与は急性拒絶反応予防効果が⼤であることが報告されている。そこで本研
究は、肝移植後の急性拒絶反応発現率の減少を指標とし、メチルプレドニゾロン（mPSL）の夜投与の有効性ついて検証することを⽬的とした。
【⽅法】
2014年10⽉から2022年3⽉31⽇までに、⾃治医科⼤学にて⽣体肝移植術が実施された15歳未満の⼩児患者を対象とした。代諾者等からの同意取得後、乱数表を⽤いてmPSL朝（8時〜10時）投与群あるいはmPSL夜（18時〜20時）投与群のいずれかに無作為に割付けた。有効性の評価は急性拒絶反応の出現率が⾼い⼿術後14⽇⽬まで、安全性の評価は⼿術後から初回退院までとした。⼿術後15⽇⽬以降、朝投与群はそのまま朝投与を継続し、夜投与
群は投与時刻を夜から朝へ移⾏した。タクロリムス等の併⽤薬および各種検査は通常の診療通りに⾏った。主要
評価項⽬は⼿術後14⽇⽬までの急性拒絶発現率とした(UMIN000015793)。
【結果・考察】期間中に60名から研究参加の同意が得られた。そのうち解析対象者は58名（朝投与群：30名、夜投与群：28名）であった。朝投与群は術後から退院時まで朝投与し、⼀⽅、夜投与群は術後から14⽇間は夜間投与し、その後は朝投与に変更した。⼿術後14⽇⽬までの急性拒絶反応出現例は、朝投与群で12名、夜投与群で4名であった（P＜0.05 by Fisherの直説法）。⼿術前リツキシマブ投与例を除いたサブ解析では、朝投与群で22名中8名、夜投与群
で23名中1名であった（P＜0.01）。タクロリムスの⾎中濃度は、2群間とも同程度に調整された。移植⼿術後から退院までの期間において、細菌感染症およびサイトメガロウイルス感染の有無については、投与群の間で差を認めなかった。
【結語】
術後14⽇間mPSLの夜投与は、⼩児肝移植後の急性拒絶反応出現を抑制する有効な投与⽅法である。

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1-C-O04-5〇糸原 光太郎1、矢野 育子2、中川 俊作1、杉本 充弘1、平井 真智子1、米澤 淳1,3、平 大樹1、伊藤 孝司4、秦 浩
一郎4、波多野 悦朗4、寺田 智祐1、松原 和夫1,5
京都大学医学部附属病院薬剤部、2神戸大学医学部附属病院薬剤部、3京都大学大学院薬学研究科、4京都大1

学医学部附属病院肝胆膵移植外科、5和歌山県立医科大学附属病院薬剤部【⽬的】免疫抑制薬であるエベロリムスは肝移植後4週以降に併⽤され、カルシニューリン阻害薬の減量が可能となることから腎障害発症率の低減が期待できる。エベロリムスは個体間・個体内変動が⼤きく治療域も狭いことから、薬物⾎中濃度モニタリング（TDM）を必要とするが、肝移植患者におけるエベロリムスの薬物動態に関する報告は乏しい。そこで、TDMデータを⽤いて成⼈肝移植患者におけるエベロリムスの⺟集団薬物動態(PPK)解析を⾏うとともに、作成した成⼈モデルの⼩児患者への外挿について検討した。
【⽅法】京都⼤学医学部附属病院で2018年3⽉から2020年12⽉の間にエベロリムスを新規に投与開始した肝移植患者を対象とした。⽇常診療で得られるエベロリムスのトラフ全⾎濃度測定値（ECLIA法）を使⽤し、PPK解析には⾮線形混合効果モデルプログラムNONMEMを⽤いた。本研究は京都⼤学医の倫理委員会の承認を得て実施した。
【結果・考察】エベロリムスの薬物動態モデルの構築には、肝成⼈移植患者87名より得られた計937ポイントの
トラフ⾎中濃度を使⽤した。1コンパートメントモデルを選択し、⾒かけのクリアランス（CL/F）および⾒かけの分布容積がそれぞれ体重の0.75乗、１乗に⽐例するアロメトリック式を採⽤した。CL/Fの共変量としてフルコ
ナゾール併⽤、eGFR、性別が抽出された。さらに、TDMによる投与量調整結果を反映してエベロリムスの1⽇投
与量がCLの共変量として検出された。共変量を考慮したシミュレーションの結果、成⼈肝移植患者では1回0.5mg
を1⽇2回投与することで、エベロリムス⾎中濃度の中央値をほぼ治療域に収めることができた。また、ベイジアン法で推定した個々の患者のCL/Fとエベロリムス投与前のタクロリムスD/C⽐は中等度の相関を⽰した。作成したPPKモデルを⽤いて⼩児患者13名の⾎中濃度予測を⾏ったところ、おおむね成⼈と同程度の予測性が⽰されたが、2歳未満の1例では実測値が予測値よりも⼤きく低値を⽰した。
【結論】成⼈肝移植患者では1回0.5mgを1⽇2回投与することが初期量として適切であるが、エベロリムス投与前のタクロリムスD/C⽐を考慮することでさらに個別化が可能である。得られた成⼈PPKモデルは⼩児にも外挿可能であるが、乳児期の患者では成⼈と薬物動態が異なる可能性があるため注意を要する。

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1-C-O04-6〇大柿 景子1、大友 慎也1、牛島 健太郎2,4、眞田 幸弘3、大西 康晴3、岡田 憲樹3、平田 雄大3、佐久間 康成3、
今井 靖1,2
1

自治医科大学附属病院薬剤部、2自治医科大学臨床薬理学、3自治医科大学消化器一般移植外科、4山口東京

理科大学薬学部薬剤学・製剤学分野【⽬的】 エベロリムス(EVR)は肝移植後の免疫抑制薬として本邦での適応追加後使⽤頻度が増加しているが、未だ他の免疫抑制薬と⽐較して使⽤経験が少ない。EVRは肝代謝型の薬物であることから肝移植では移植臓器で代謝されるという特徴を有するが、EVRの初期投与量設定に⽤いる指標がなく速やかに⽬標⾎中濃度に到達させるのが難しい現状がある。これらの背景から当院での使⽤経験を明らかにするとともに、タクロリムス(Tac)の薬物
動態に基づいたEVRの初期投与量設計の可能性を⾒いだすため、EVRとTacの薬物動態の相関関係を検討した。
【⽅法】 対象は肝移植後施⾏後にEVRとTacを併⽤していた16例。各患者におけるEVR開始時年齢、性別、体重、移植後⽉数、開始⽤量、⽬標濃度到達までに⽤量変更を要した回数および到達までの⽇数、開始理由、併⽤
免疫抑制薬について調査した。さらにEVRの投与量と⾎中濃度の相関、およびEVRとTacの薬物動態パラメーター(⾎中濃度(ng/mL)を1⽇投与量(mg/day)で除した⽐：C/D⽐)の相関について検討した。【結果・考察】 EVR開始時年齢は中央値17.5歳(2-66歳)、18歳未満の⼩児例は8例、18歳以上の成⼈例は8例、性別は男性10名、⼥性6名であった。EVRの開始時期は移植後中央値27.0ヶ⽉(1-229ヶ⽉)であったが、成⼈例で導⼊が早い傾向にあった。
EVRの導⼊⽬的は免疫抑制療法強化が11例、ステロイドの副作⽤回避（軽減）が1例、その両⽬的を合わせた使⽤が4例であった。EVR投与開始から⽬標⾎中濃度達成までに要した期間は平均値±標準偏差40.1±51.9⽇であり、時間を要していた。EVRの1⽇投与量と⾎中濃度には相関関係を認めず、体重からEVRの⽤量設定を⾏うことは困難でありTDMの必要性が再認識された。⼀⽅で、EVRとTacのC/D⽐に相関関係を認めた(r=0.7472, p＜0.001)。
EVRはTac同様CYP3A4を主とした肝代謝型の薬物であり、バイオアベイラビリティが低いなど薬物動態が⽐較的類似しているためにC/D⽐が相関すると考えた。【結論】 肝移植症例におけるTacとEVRの薬物動態には相関関係があるため、TacのC/D⽐がEVR投与量設計の参考になると思われる。

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1-C-O04-7〇太田 有紀1、太組 一朗2、山本 仁3、Cuiping Chen 4、Ching Thai 4、山崎 文恵5、Charlotte Nortvedt 4、
松本 直樹11

聖マリアンナ医科大学薬理学、2聖マリアンナ医科大学脳神経外科、3聖マリアンナ医科大学小児科、4Jazz

Pharmaceuticals Inc.、5GWファーマ株式会社【⽬的】⼤⿇由来の⾼純度カンナビジオール（CBD）は、⼩児期発症の薬剤抵抗性てんかんの治療薬として、本邦での導⼊が検討されている。今回、CBDの乱⽤及び依存のリスクを評価した⾮臨床及び臨床試験を概説するともに、⽇本⼈を対象とした臨床薬理試験について報告する。
【⽅法】⾮臨床試験（GW社、未発表）及び健康成⼈を対象とした臨床試験のデータを検討した。臨床試験において、乱⽤のリスクは薬物嗜好視覚的アナログ尺度（DL-VAS）を使⽤し、離脱症状については、Cannabis
Withdrawal Scale（CWS）及び20-item Penn Physician Withdrawal Checklist（PWC-20）を⽤いて評価された。
臨床薬理試験は、⽇本国外において⽇本⼈および⽩⼈、さらにCBDの代謝酵素であるCYP2C19の表現型が異なる
⽇本⼈を対象に単回および反復投与により実施し、薬物動態、安全性および忍容性を検討した。
【結果】⾮臨床⾏動薬理試験の結果から、CBD はテトラヒドロカンナビノール様の多幸感を惹起する可能性は低いことが⽰唆された。臨床試験において、CBD 750 mg（治療⽤量）の DL-VAS における最⼤効果はプラセボと⽐較して有意差は認められず（p＝0.51）、陽性対照として⽤いたアルプラゾラム2 mgおよびドロナビノール10
mgはプラセボに対し有意差が認められた（p≦0.0001）。臨床薬理試験では、単回および反復投与ともに、最⾼
⾎中濃度や薬物⾎中濃度時間曲線下⾯積において⽇本⼈と⽩⼈では差が認められず、代謝能⼒の異なる⽇本⼈間においても⼤きな差異は認められなかった。いずれの臨床試験でも重篤な有害事象は認められなかった。
【結論】CBDの⾮臨床及び臨床試験では多幸感を惹起する作⽤は認められず、先⾏研究とも⽭盾しない結果であった。乱⽤のリスクを評価した臨床試験においても同様に、CBDによる乱⽤のリスクは陽性対照と⽐較して極めて低いことが⽰された。また、⽇本⼈と⽩⼈、あるいはCYP2C19遺伝⼦多型においても、CBDの薬物動態、安全性および忍容性が同等であることが確認された。（本演題は第55回⽇本てんかん学会にて発表した2演題の内容を統合したものである）

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1-C-O05-1〇渡邊 崇、安部 賀央里、頭金 正博
名古屋市立大学大学院薬学研究科レギュラトリーサイエンス分野【⽬的】
医薬品の安全対策として、市販後の適切な調査や情報収集から安全性に関する問題を早期に特定し、添付⽂書改訂などの対策を講ずることは重要である。しかし、改訂作業には多くの時間と労⼒を要することが課題である。
そこで本研究は、使⽤上の注意の改訂のうち添付⽂書の「重⼤な副作⽤」の項に新たに追記される副作⽤と医薬品の組み合わせを早期に特定することを⽬的とし、医薬品副作⽤データベースと機械学習を活⽤した予測モデルを開発した。
【⽅法】
2011年8⽉から2020年3⽉までに添付⽂書へ追記された重⼤な副作⽤のうち、国内の副作⽤症例の集積を理由とした添付⽂書の改訂がされたものを陽性とし、添付⽂書改訂6ヶ⽉前時点の副作⽤集積情報をもとに累積報告件数等の34個の説明変数を作成した。陰性は、陽性の対象副作⽤が添付⽂書の重⼤な副作⽤の項に記載されていない医薬品とし、2020年3⽉時点の副作⽤集積情報をもとに説明変数を作成した。副作⽤集積情報は医薬品副作⽤デー
タベース（JADER）を使⽤した。複数の機械学習アルゴリズムで予測モデルを構築し、⼆値分類モデルの評価指標としてマシューズ相関係数（MCC）を⽤いた。
【結果・考察】
解析対象期間中に617件の重⼤な副作⽤の追記があり、うち334件が国内の副作⽤症例の集積を理由とした改訂であった。モデル構築におけるデータセットでは、添付⽂書記載名とICH国際医薬⽤語集の基本語が突合可能な副作⽤と医薬品の組み合わせに限定し、陽性296件、陰性22,820件が得られた。作成したモデルのうちSVMが最も⾼い性能を⽰した（学習データ: MCC 0.947、 テストデータ: MCC 0.923）。また、説明変数の中で「対象副作⽤
報告件数/全医薬品における対象副作⽤報告件数の合計」は作成した全てのモデルにおいて⾼い重要度を⽰した。
⼀⽅、製造販売業者が添付⽂書の改訂要否を判断する際の基準として⽤いる「報告症例数」、「再投与再発症例数」、「死亡者数」は、全てのモデルにおいて重要度が低いことが⽰された。この結果から、添付⽂書の改訂要
否を検討する際、医薬品単体から得られる情報のみを⽤いた判断は難しいことが⽰唆された。
【結論】
本モデルは、添付⽂書の重⼤な副作⽤の項に追加される副作⽤と医薬品の組み合わせを早期に⾼い精度で予測することができた。JADERと機械学習を⽤いた本予測モデルは、安全対策措置の要否決定を⽀援する効率的な⼿法
として期待できる。

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1-C-O05-2〇岡野 朋果、尾崎 雅彦
国立がん研究センター東病院 治験事務室【⽬的】
使⽤成績調査（⼀般使⽤成績調査、特定使⽤成績調査）は、製造販売後の安全対策のための調査として、「医薬品の製造販売後の調査及び試験の実施の基準に関する省令」(医薬品GPSP省令)等に基づき、⽇常診療下で得られる情報を収集してきたため、従来より同意取得をせずに実施されてきた。しかしながら近年、調査結果を学会・論⽂等で公表することや、全例調査以外の使⽤成績調査への参加に対する患者の説明や同意取得を必要とする企業が散⾒されるようになった。そこで、国⽴がん研究センター東病院（以下、当院）で実施する使⽤成績調査における説明・同意取得に関する実態を把握するための調査を実施した。
【⽅法】
2022年7⽉時点で当院において契約中の使⽤成績調査38件（全例調査32件、全例調査以外6件）・21社を対象に、説明・同意取得状況等の実態を実施要綱等から後⽅視的に検討した。
【結果・考察】実施要綱に学会・論⽂等での公表予定が記載されている調査は34件・18社であった。このうち、患者への説明や同意が必要であると記載されていた調査は11件（全例調査9件、全例調査以外2件）・8社であった。患者への説
明や同意の⽅法は、⽂書同意6件、⽂書⼜は⼝頭同意4件、⼝頭説明のみ1件であり、このうち、症例報告書に同意取得の有無に関する収集項⽬がない調査は2件であった。学会・論⽂等での公表予定に関する患者説明を必要とす
る主な理由は、「患者の知る権利」「プライバシー保護」「公表に関する⾃由意思の確保」等であった。
調査結果の学会・論⽂等での公表予定については、従来から多くの調査の実施要綱に明記されていたものの、説明や同意を必要とする調査は近年増加傾向であった。説明や同意が必要であるとする調査は、学会・論⽂等での公表が実施要綱に明記されている調査の半数弱であり、その中でも説明や同意を必要とする理由や⽅法は企業間で多様であることが明らかとなった。
【結論】
使⽤成績調査における調査結果の学会・論⽂等での公表予定に関する説明・同意取得は、⼀部の企業において、それぞれの考え⽅に基づき様々な⽅法で実施されていることから、改めてその必要性や対応について産官学における議論を進め、統⼀的な指針の作成が必要であると考える。

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1-C-O05-3〇菅野 仁士、松山 琴音
日本医科大学医療管理学【⽬的】「抗悪性腫瘍薬の⾮臨床評価に関するガイドライン」においては、進⾏がん患者の治療を⽬的とした医薬品の臨床試験実施あるいは製造販売承認申請のためには、雌雄の受胎能及び着床までの初期胚発⽣に関する試
験は必要とされておらず、⼀般毒性試験で得られた当該医薬品の⽣殖器官に及ぼす影響を、雌雄の受胎能障害の評価の根拠として⽤いるべきであるとされている。今回、我が国における抗悪性腫瘍剤の有益性投与に必要な要件について検討した。【⽅法】2014年4⽉1⽇から2022年3⽉31⽇までに新有効成分含有医薬品として⽇本で承認された抗悪性腫瘍剤のうち、泌尿器癌を効能・効果としない74剤を対象とした。審査報告書及び添付⽂書より、審査の過程、添付⽂書における注意等の情報を収集し、有益性投与の判断根拠について検討した。【結果・考察】有益性投与44剤、禁忌27剤、投与しないことが望ましい3剤であった。申請者と医薬品医療機器総合機構（PMDA）の⾒解が異なった薬剤は8剤であった。いずれも2017年9⽉以前に承認されており、PMDAは有益性投与ではなく禁忌と設定すべきと判断していた。根拠（重複含む）としては、催奇形性所⾒3剤、無毒性暴露量が臨
床暴露量を下回る3剤、⽣殖発⽣毒性試験の不⾜2剤、⽣殖発⽣毒性試験未実施1剤であった。2017年9⽉に承認された「ダラザレックス点滴静注100mg、同点滴静注400mg」の審査では、⽣殖発⽣毒性試験が未実施であったものの、専⾨協議の議論を踏まえ、催奇形性のリスクを⽰唆する報告は得られていないこと、使⽤できる抗悪性腫
瘍剤が極めて限られていること等を考慮し、有益性投与と設定していた。また、「キイトルーダ点滴静注20mg、同点滴静注100mg」は、初回承認時に禁忌と設定されたものの、2017年の製造販売承認事項⼀部変更承認申請の審査において、初回承認時以降の情報も含め、現在までに本薬投与による催奇形性のリスクに関する情報は得られていないこと、対象疾患の重篤性等を考慮し、禁忌から有益性投与に変更となった。【結論】2017年9⽉以降、抗悪性腫瘍剤の多くが妊婦への有益性投与が可能となり、妊婦または妊娠の可能性のある患者に対する治療選択肢が増えていることから、慎重な患者選択及び患者またはその家族に対する⼗分な説明がより重要であると考える。

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1-C-O05-4〇佐野 喜彦、小野 俊介
東京大学大学院薬学系研究科医薬品評価科学講座【⽬的】⽇本で承認された循環器官⽤薬領域における新有効成分含有医薬品（以下「新薬」）及びその後発品を調査対象として、それらが上市した後の市場における競合状況を明らかにし、新薬等の市場からの撤退及び年間あたりの薬価の下落率（以下「薬価下落率」）と背景要因（競合状況を含む）の関係を探索することを⽬的とした。【⽅法】1977年11⽉から2001年12⽉に循環器官⽤薬領域で⽇本で承認された新薬（先発品）174品⽬（174成分）を各品⽬上市後20年間観察した。観察期間の新薬の撤退、薬価、後発品の参⼊・撤退、同⼀有効成分で⾃社及び共同開発の他社製品の収載の有無（初収載時及び観察期間内）、企業属性（新薬・後発系、内資・外資系）を収集した。新薬の市場からの撤退をイベントとする⽣存時間分析及び薬価下落率を⽬的変数とする回帰分析を実施した。【結果・考察】新薬174品⽬の内、63品⽬（36%）で後発品が収載されず、85品⽬（49%）で観察
期間は新薬と後発品が共存し、4品⽬（2.3%）は新薬が撤退していた。新薬と後発品の競合の結果、後発品が撤退する事例も観察された（６品⽬、3.5%）。⽣存時間分析から、内資系企業の品⽬が撤退しにくいこと、同⼀有効成分で共同開発の他社が別ブランド名の新薬を上市する品⽬では撤退が⽣じやすいこと、後発品が参⼊した新薬は撤退しにくいことなどが明らかになった。回帰分析から、新薬と後発品が共存している⽅が後発品⾮収載の場合より薬価下落率が⼤きいこと、また、後発品初収載時の品⽬数が多い⼜は⾃社の新薬に新たに規格を追加する⽅が薬価下落率が⼤きいことが明らかになった。収載期間が⻑い⽅が薬価下落率が⼩さかった。【結論】成分レベルでの市場を⻑期にわたり観察した結果、新薬（先発品）の参⼊様態（共同開発品の有無など）、後発品の参⼊状況、新薬・後発品の薬価の推移及び両者の市場からの撤退は複雑に・内⽣的に関係していることが明らかになった。新薬のライフサイクルマネジメント（効能追加等に伴う規格の追加など）もそれらの関係の中で位置づけられ、影響を与えているものと考えられる。⾒出された関係がどのような市場・規制メカニズムの下で具現化しているか（各要素間の因果関係）をさらに検討する必要がある。

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1-C-O05-5〇岡田 佑輔、赤沢 学
明治薬科大学大学院公衆衛生・疫学研究室【⽬的】
本研究の⽬的は統合失調症患者におけるアリピプラゾール持効性注射剤（以下、アリピプラゾール
LAI）のパリペリドン持効性注射剤（以下、パリペリドンLAI）に対する有⽤性を評価することである。
【⽅法】
診療報酬請求データベースを⽤いてコホート研究を⾏った。研究対象は2015年5⽉1⽇から2019年11⽉30⽇の間に外来でアリピプラゾールLAI⼜はパリペリドンLAIを開始した統合失調症患者とした。アウ
トカムは精神科病棟への⼊院及びLAI治療の中⽌とした。Cox⽐例ハザード回帰モデルを⽤いてパリペ
リドンLAIに対するアリピプラゾールLAIのハザード⽐を推定した。
【結果・考察】アリピプラゾールLAI及びパリペリドンLAIを開始した患者はそれぞれ244⼈及び98⼈であった。精神科病棟への⼊院に関するハザード⽐は0.96（95％信頼区間：0.45−2.09）であり、LAI治療の中⽌に関するハザード⽐は0.85（95％信頼区間：0.53−1.35）であった。
健康関連QOLをプライマリエンドポイントとしたランダム化⽐較試験（以下、RCT）において、アリ
ピプラゾールLAIはパリペリドンLAIと⽐べて優れていたことが報告されているものの、精神科病棟への⼊院及びLAI治療の中⽌をアウトカムとする本研究においてはアリピプラゾールLAIとパリペリドン
LAIの間に明確な違いは確認できず、RCTの結果を⽀持する結果は得られなかった。アウトカムにより相対的有⽤性は異なる可能性が考えられた。
【結論】
精神科病棟への⼊院及びLAI治療の中⽌のリスクに関して、アリピプラゾールLAIとパリペリドンLAIとの間に明確な違いは確認できなかった。

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The 43rd Annual Scientific Meeting of the Japanese Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics

1-C-O05-6〇浅田 隆太1、清水 忍2、石塚 量見3、中村 治雅31

岐阜大学医学部附属病院 先端医療・臨床研究推進センター、2名古屋大学医学部附属病院 先端医療開発部、3国立精神・神経医療研究センター 臨床研究支援部【⽬的】⽇本における希少疾病⽤医薬品の指定基準として、「対象患者数」、「医療上の必要性」及び「開発の可能性」について規定されている。その中で、特に「医療上の必要性」及び「開発の可能性」
について不明瞭な点が含まれること、判断が難しい点があると考えられる。実際に、指定された希少疾病⽤医薬品において、どのような基準で指定されているのか明らかにすることにより、指定基準の問題
点等について、検討することを⽬的とした。【⽅法】2006年 1⽉から2020年12⽉までに、⽇本で希少疾病⽤医薬品に指定された322品⽬を対象に、指定時の予定効能・効果⼜は対象疾患、指定時の医療上の必要性の評価、指定時の国内外の開発段階について、検討した。また、2022年7⽉31⽇時点で承認されている医薬品については、指定から申請までの期間を検討した。さらに、指定が取消されていた医薬品については、その理由を検討した。【結果・考察】指定時の予定効能・効果⼜は対象疾患について、約60%が接頭語等の縛り（「再発・難治性の・・・」「重篤な・・・」「○○遺伝⼦変異を有する」
等）がなかった。指 定時の医療上の必要性の評価について、「既存の薬剤等に⽐べて著しく⾼い有効性及び安全性が期待」に該当するものが多くの割合を 占めた。指定時の国内外の開発段階について、海外で承認済のものが半数以上であった。指定から申請までの期間は、平均で約456⽇であり、180⽇以内のものが126品⽬で あった。指定が取消された理由の中で最も多かったのは、臨床試験で有効性を⽰すことができず、中⽌届出が提出されたことであった。【結論】⽇本の希少疾病⽤医薬品の指定において、指定時期が臨床開発後期である医薬品が多く、開発早期の段階から優遇措置を受けていない状況が明らかとなった 。

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1-C-O05-7〇和田 信介1、津田 聡2、阿部 真以子2、中澤 徹2、漆原 尚巳1
慶應義塾大学大学院薬学研究科医薬品開発規制科学講座、2東北大学医学部眼科学

1【⽬的】疾患レジストリは、疾患のNatural historyおよび患者のPatient journeyを明らかにするための強⼒なツールの1つであり、その薬事利⽤が近年注⽬を集めている。しかし、新薬承認申請時に疾患レジストリを使⽤した事
例は希少疾患に限定されており、またそれらの疾患レジストリのうち薬事利⽤を前提に設計されたものはまだ多くない。薬事規制の意思決定における重要な情報源としてCommon diseaseでの疾患レジストリの可能性を探求するために、本研究では薬事規制レベルでのデータを提供する緑内障レジストリの品質管理システムの設計および実装を試みた。
【⽅法】ICH-E6 (R2)ガイドラインにおいて治験の品質管理で推奨されているRisk-based approachを参照して緑
内障レジストリの品質管理システムを設計し、AHRQのRegistries for Evaluating Patient Outcomes: A User's
GuideおよびGAMPガイド：コンピュータ化システムのGxP適合へのリスクベースアプローチ（GAMP5）に基づ
きガバナンス、コンピュータ化システムバリデーション（CSV）およびリスク評価／管理の3要素から品質管理シ
ステムを構成した。また、設計した緑内障レジストリの品質管理システムについて、規制当局のガイドライン・
通知等での疾患レジストリの品質に関する推奨事項への準拠の有無を評価した。
【結果・考察】東北⼤学と慶應義塾⼤学による緑内障レジストリの共同ガバナンス組織を設⽴し、品質管理シス
テムを構築するための15種の標準業務⼿順書を作成した。CSVでは緑内障レジストリで⽤いるElectronic Data
Capture （EDC）システムとしての適格性をベンダー監査にて評価し、緑内障レジストリ⽤に設計したEDCシス
テムの構成設定をV-modelフレームワークにより検証した。リスク評価／管理ではCritical To Quality（CTQ）としてインフォームドコンセント、適格性評価、および主要な眼科検査を設定し、CTQを含む合計23のリスク項⽬を特定し⾼・中・低リスクに分類、それぞれのリスク評価に応じてモニタリング計画を策定した。設計した緑内
障レジストリは、規制当局のガイドライン・通知等での品質に関する推奨事項のうち2つを除く⼤部分の推奨事項を満たした。
【結論】薬事利⽤を⽬指した緑内障レジストリでの品質管理システムを設計および実装してデータ品質を確保
し、緑内障患者の⻑期追跡データを前向きに収集することを可能にした。

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2-C-O06-1〇鈴木 豪志、本間 剛介
日本ベーリンガーインゲルハイム

For new drug development in the pediatric population, single-arm trials assessing pharmacokinetic (PK)parameters such as volume and clearance based on a noncompartment analysis have become increasingly conducted
as multi-regional clinical trials (MRCTs) to get multiple regulatory approvals for new drug development. From astatistical point of view, one of major interests in MRCTs is evaluations of regional consistency in treatment effectbetween the region(s) of interest and overall population, or among all regions at the trial designing stage. Although
two criteria shown in the guidance of Basic principles on Global Clinical Trials [1] have often been used forregional consistency evaluations in late phase randomized two-arm parallel trials, to the best of our knowledge, nocriterion for regional consistency evaluation has been proposed for single-arm MRCTs for pediatric populationassessing PK parameters.
In this talk, we propose novel criteria for regional consistency evaluations for single-arm MRCTs for pediatricpopulation assessing PK parameters. To evaluate operating characteristics of our proposed criteria, we conduct
statistical simulations for various scenarios those covered practical situations.
Trends of regional consistency probabilities calculated based on our proposed criteria are same to those for latephase randomized two-arm parallel trials. Therefore, we believe that our proposed criteria for regional consistency
evaluation can be used for single-arm MRCTs for pediatric population assessing PK parameters in practice.
Reference: [1]: Ministry of Health, Labour and Welfare of Japan. Basic Principles on Global Clinical Trials,
September 28, 2007.

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2-C-O06-2〇田村 隆太郎1、佐分 雄祐1、水野 忠快1、楠原 洋之1、安藤 智広2、林 久允11

東京大学大学院薬学系研究科 分子薬物動態学教室、2Axcelead Drug Discovery Partners【⽬的】
進⾏性家族性肝内胆汁うっ滞症1型(PFIC1)は、細胞膜で働くリン脂質フリッパーゼをコードするATP8B1の遺伝
⼦異常を原因として発症する常染⾊体劣性遺伝疾患である。本疾患は、乳幼児期に遷延性⻩疸として顕在化し、思春期までに胆汁うっ滞性肝硬変へと進⾏する。本疾患においては、肝移植後、脂肪肝炎に端を発するグラフト
機能不全を来たす等、有効な治療法は確⽴していない。本疾患克服のため治療法開発が急務であるものの、
ATP8B1の分⼦機能の破綻が上述の病態を来す機序は不明である。本研究では、肝移植後PFIC1患者における病態発症機序の解明に取り組んだ。
【⽅法】
ATP8B1はユビキタスな組織分布を呈する。Cre/loxPシステムを⽤いて細胞種特異的にATP8B1を⽋損したマウスを作出し、表現型解析を実施した。
【結果・考察】腸管上⽪細胞特異的ATP8B1⽋損（IEC-KO）マウスは、メンデル則に準じて出⽣した。出⽣時体重はコントロー
ルマウスと同等であるものの、４週齢時には成⻑障害を来たした。本マウスは、4週齢時にはAST、ALT⾼値を⽰したため、肝臓の病理組織学的解析を実施した。その結果、脂肪滴蓄積に加え、好中球等の炎症性細胞の浸潤が観察され、本マウスが肝移植後PFIC1患者と同様に脂肪肝炎を発症していることが明らかとなった。脂肪肝炎の原因探索のため腸管上⽪細胞、⾎液、肝臓を対象としたメタボローム、リピドーム解析を実施した。本マウスでは、コントロールマウスに⽐して、⾎液、肝臓中のコリンが⽋乏していた。コリン⽋乏症が脂肪肝炎を惹起することは広く知られている。IEC-KOマウスにコリン補充⾷を給餌したところ、本マウスの脂肪肝炎が解消した。⽣体内コリンの原料は、⾷事中に含まれるホスファチジルコリンの分解産物（LPCまたはコリン）の腸管吸収に由来する。上述のリピドーム解析、及びATP8B1発現細胞を⽤いた輸送実験から、IEC-KOマウスでは、腸管上⽪細胞の外膜にLPCが蓄積し、体内へのLPC吸収量が著明に減少している可能性が明らかとなった。⼀⽅、LCMS/MSによる糞中成分解析では、IEC-KOマウスのコリン吸収能は正常であることが確認された。
【結論】
ATP8B1は腸管上⽪細胞においてLPC吸収を担っており、その機能破綻はコリン⽋乏症、ひいては脂肪肝炎を惹起する。PFIC1の肝移植後脂肪肝炎に対するコリン補充療法の妥当性を明らかにすべく、本知⾒に関し、PFIC1
患児への外挿性について評価中である。

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2-C-O06-3〇齊藤 順平1、八鍬 奈穂2、濱田 洋実3、西田 欣広4、浜之上 はるか5、藁谷 深洋子6、難波 聡7、森田 靖代8、畠山 史朗9、秋吉 明子10、村島 温子2、山谷 明正1
国立成育医療研究センター薬剤部、2妊娠と薬情報センター、3筑波大学附属病院産婦人科、4大分大学医学部

1

附属病院産婦人科、5横浜市立大学附属病院遺伝子診療部、6京都府立医科大学産婦人科、7埼玉医科大学病院産婦人科、8高知大学医学部附属病院薬剤部、9山形大学医学部附属病院薬剤部、10熊本赤十字病院薬剤部【⽬的】リウマチ疾患治療において⽣物学的製剤の開発は、治療選択の多様化および患者の⽣活の質向上に寄与している。⼀⽅で授乳期における薬剤使⽤については、⺟乳移⾏性と児への安全性に関する情報が未だ乏しい。
使⽤が忌避される結果、安全性に関する情報収集も困難となり、さらに使⽤が控えられる悪循環が存在する。また各施設における研究実施環境にも限界がある。乾燥ろ紙法による検体収集と測定は、検体の採取、保存、測定実施施設への搬送を簡易化させる有⽤な⼿段である。本研究では、1)症例集積のための体制確⽴、および2)検体回収⽅法として乾燥ろ紙法による⽣物学的製剤の⺟乳中濃度定量確⽴に関する検討を⾏った。【⽅法】体制基盤の確⽴として多施設共同研究体制（13施設）を整えた。本研究体制をとおし、⽣物学的製剤を授乳期間中に使⽤した授乳婦より提供された⺟乳、⺟乳に標準品をスパイクした品質管理試料（各薬剤6濃度）、段階希釈した検量
線試料（各薬剤6濃度）について乾燥ろ紙を作製し、液体⺟乳と⽐較した。Whatman 903 ﬁlter paperに⺟乳をス
ポイトで1滴（約30μL）滴下し、乾燥後、遮光下室温（15〜30℃）および冷所（2〜8℃）にて1、2、4週間保管した。保管後のろ紙を8mmパンチで打抜き、丸底2.0 mLチューブに⼊れ、2%ウシ⾎清アルブミン/0.5% Tween-20含有リン酸緩衝⾷塩⽔150μLを添加後、遮光下、4℃/200rpm/16時間で攪拌抽出した。上清を分取後、検量線濃度内に希釈した溶液をELISA法にて測定し、分析バリデーションおよび、液体試料と乾燥ろ紙試料との濃度相関性を確認した。本研究の実施に際し、各施設の倫理委員会の承認を得た。【結果・考察】Tocilizumab 4例、Abatacept 2例、Etanercept 1例、Golimumab 1例、Sarilumab 1例、Ustekinumab 1例、Belimumab 3例より63検体を回収・定量を⾏った。ろ紙試料の定量下限値は0.16〜2.0ng/mL、理論濃度に対する平均真度および分析精度
は、すべての7薬剤で、いずれの濃度においても10%未満であった。また提供された液体試料と乾燥ろ紙試料の定量値との真度は10%未満であった。また何れの保存条件においても4週間後の含量は90％以上であった。【結論】
⽣物学的製剤7薬剤について、搬送および保存⽅法を簡易化した乾燥ろ紙による定量⽅法を確⽴した。本研究体制をとおし、効率的な症例集積が可能となり、授乳期における⽣物学的製剤の薬物療法に寄与することが期待できる。

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2-C-O06-4〇田中 敏博静岡厚生病院小児科【緒⾔】⺟乳は、哺乳動物であるヒトにおいては⾃然な栄養であるが、病的な状態にある新⽣児にとっては、どんな薬よりも貴重な治療⼿段となる。⺟乳バンクは、「ドナーミルク（寄付された⺟乳）」を低温殺菌処理・冷凍保管・医療機関に提供する施設である。⺟乳がたくさん出るお⺟さんから余った⺟乳を寄付していただき、早産・極低出⽣体重児が⾃分の⺟親から⺟乳を得られない場合に、NICUの要請に応じて、「ドナーミルク」として提供する。1909年に世界初の⺟乳バンクがウィーンで誕⽣して以来、現在、50か国750か所以上の⺟乳バンクがある。⽇本の⺟乳バンクは、⼀般財団法⼈⽇本財団⺟乳バンクと⼀般社団法⼈⽇本⺟乳バンク協会（⽇本橋⺟乳バンク）の2拠点のみである（2022年3⽉現在）。本年5⽉より、当科が⼀般財団法⼈⽇本財団⺟乳バンク（https://milkbank.or.jp/）のドナー登録可能施設として活動を開始した。
【⽬的】⺟乳バンクのドナー登録可能施設としての取り組みの実績をまとめ、ドナーミルクの安定供給のために必要な⽅策を検討する。
【⽅法】当科で対応したドナー登録希望者である⺟親の背景を記述的に分析する。
【結果】活動を開始した2022年5⽉より8⽉17⽇現在までのドナー登録希望者の受診は14名。年齢は30歳から36歳（中央値31歳）。居住地は、静岡市内が10名、焼津市・藤枝市・浜松市・御殿場市が各1名。第⼀⼦5名、第⼆⼦
7名、第三⼦2名。13名が、乳汁分泌が良好であったところ、⺟乳バンクの存在を知り、役⽴ててほしいという思いからの応募で、1名は、⾃⾝の⼦が⼊院して治療のために絶⾷の状態であることから、他のお⼦さんに役⽴ててほしい、という理由であった。全員が、規定の問診（既往歴や服薬歴等）や⾎液検査（感染症スクリーニング）
をクリアして、ドナーとして正式な登録に⾄っている。
【考察】⺟乳を必要とする⾚ちゃんに役⽴ててほしい、役に⽴ちたい、という純粋な⺟親、家族の気持ちを受け⽌め、⺟乳バンクのシステムにつなげていくことが当科の役割である。遠⽅からでも時間を作って⾯談に訪れる
ドナー候補の⺟親に対して、余裕を持って丁寧にお話をして対応し、適切な知識や考え⽅を共有していくこと
が、協⼒者の輪を拡⼤し、⺟乳バンクを起点とした好循環を維持していくために不可⽋である。
【結論】⺟乳バンクに協⼒する施設として、⼀⼈⼀⼈のドナー候補の⺟親に向き合っていくことが⼤切である。

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2-C-O06-5〇田中 祥子1、神谷 太郎2、穂満 怜奈1、油谷 遥1、影山 友香1、榎本 実里1、大井田 紗希1、菊地 美里1、村上 さなえ1、遠藤 美緒2、桜井 基一郎2、水野 克己2
東京薬科大学薬学部臨床薬理学、2昭和大学医学部小児科学

1【背景】エクソソームは, 30〜100nmの細胞外⼩胞であり, ヒト⺟乳中, 及びウシ乳汁中に豊富に含まれている．
エクソソームに内包されるDNA, RNA, 脂質, タンパク質が, 細胞間や組織へのシグナル伝達の役割を担っていると考えられている．免疫の恒常性維持に重要なTreg細胞は，CD4，CD25および転写制御因⼦であるFoxp3を発現し，Th1/Th2バランスの不均衡を是正する役割を担うことが明らかとされている．Foxp3遺伝⼦のプロモーター
やTreg-speciﬁc demethylated region (TSDR) を含むCNS2イントロン領域のCpGメチル化によって，Foxp3遺伝⼦の発現が制御される．【⽬的】⺟乳由来エクソソームが, アレルギー発症あるいは制御に関与するT細胞に及ぼす影響を明らかとするために, ヒト末梢⾎単核細胞（PBMC）におけるDNAメチル化酵素およびTreg細胞の誘導作⽤について検討を⾏った.【⽅法】

⺟乳は昭和⼤学⼩児科及び同⺟乳バンクより提供して頂いた. 超遠⼼沈降法を⽤いてエクソソーム濃縮を⾏い，細胞外⼩胞分画を試料とした.平衡密度勾配遠⼼法により精製し，ウエスタン
ブロッティング法によるエクソソームマーカーの発現，およびPKH67で標識しCD4+T細胞における取り込みを確認した．抗CD3抗体あるいはコンカナバリンA（ConA）存在下に, 健常成⼈のPBMCにエクソソームを添加
し，48時間, 72時間あるいは120時間培養を⾏った．ウエスタンブロッティング法によるDNMT1タンパク質の検出を⾏った. CD4+T細胞におけるTreg細胞の割合および培養上清中のサイトカイン濃度の測定には，フローサイ
トメーターを使⽤した．【結果・考察】健常成⼈PBMCに ConA刺激を⾏った後, エクソソームを添加し，培養上
清中のサイトカイン濃度を測定した結果，⾮添加群と⽐較してIL-4およびIL-10濃度が有意に低値を⽰した (p＜0.01). CD3⾮添加群でエクソソーム濃度依存的にDNMT1タンパク質発現量およびCD4+T細胞中のTreg細胞の割合が増加する傾向が⾒られた． 【結論】ヒト⺟乳由来エクソソームが,過剰なサイトカイン産⽣を抑制し， Treg細胞を誘導する可能性が⽰唆された.

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2-C-O07-1〇生川 誉紹1、富永 健一郎1、中村 孝博2、古島 大資1、山田 浩1
1

静岡県立大学薬学部医薬品情報解析学分野、2明治大学農学部生命科学科動物生理学研究室【⽬的】緑茶に含まれる主要カテキンであるエピガロカテキンガレートは抗ウイルス作⽤を有することが基礎研究により⽰されている。⼀⽅、ヒトを対象とした研究では、インフルエンザをはじめとする急性上気道炎予防効
果に関する結果は⼀貫性がなく、カテキン濃度の相違に着⽬した研究は少ない。そこで本研究では、緑茶うがい
により、カテキン濃度依存的に急性上気道炎の発症に違いがみられるかを、⾮盲検ランダム化⽐較試験により検討した。
【⽅法】静岡県⽴⼤学および明治⼤学に在学中の健康成⼈209名(平均20.9歳、男63名/⼥146名)を対象とし、⼗分なインフォームドコンセントによる⽂書同意を得た後、カテキン⾼濃度群（総カテキン濃度：約80mg/dL）、カ
テキン低濃度群（総カテキン濃度：約40mg/dL）、⽔群の3群にランダムに割り付け、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）流⾏期の2021年12⽉〜2022年2⽉にかけて、1⽇3回、12週間うがいを実施した。急性上気道炎の発症状況と併せ、外出・マスク着⽤・⼿洗い・⼿指消毒の実施の有無を毎⽇、⾃記式調査票により記録した。解析対象集団としてはFull Analysis Set (FAS)解析およびPer Protocol Set (PPS)解析（うがい実施率80％以上）を設定し、急性上気道炎発症の群間差を⽐較した。
【結果・考察】12週間の介⼊による急性上気道炎の発症率はFAS (PPS)解析対象者201名（161名）において、カテキン⾼濃度群7.6(7.3)％、カテキン低濃度群10.8(10.0)％、⽔群12.9(14.3)％であり、群間の統計学的有意差は⾒られなかった(FAS解析；p＝0.593、PPS解析； p＝0.472、ログランク検定)。インフルエンザの発症はなく、
COVID-19の発症は全体で3名だった。いずれの群においても、予防対策実施率が⾮常に⾼く（全体でマスク着⽤率91.0％、⼿洗い率97.1％、⼿指消毒率89.1％）、COVID-19流⾏中であったため予防対策への意識が⾼く、急性
上気道炎を発症しにくかった状況が考えられた。
【結論】急性上気道炎予防における緑茶うがいのカテキン濃度依存性に関して結論を得るには⾄らなかった。今後は、より⼤規模な⼈数での検討が必要である。

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2-C-O07-2〇横枕 早紀、吉原 達也、三浦 由子、山田 阿可子、菅 茂樹、古井 輝美、宮本 厚子、前田 知由紀、月川 洋、
松木 俊二、入江 伸
医療法人相生会【⽬的】総コレステロール（TC）は脂質代謝の指標の⼀つであり、治験での被験者管理において重要である。従来、TCの基準範囲（Reference Interval: RI）は動脈硬化の予防医学的な観点から設定され、当法⼈でもその観点による基準範囲（120-219mg/dL）を採⽤している。⼀⽅、2015年に⽇本臨床検査標準協議会（JCCLS）は6345
例の健康成⼈のデータ分布よりTCのRIを142-248mg/dLと発表し、これを採⽤する施設が増加している。当法⼈
では健康成⼈対象の第I相試験を多数実施しているが、従来のRIでは上限値からの逸脱者が多く、不適切なRIの設
定は薬物の適切な評価や円滑な治験実施の妨げとなると考える。そこで当法⼈で臨床試験の事前検査を受けた健康成⼈データよりTCの基準範囲を算出し、既存の基準範囲やガイダンスと⽐較した。【⽅法】医療法⼈相⽣会の保有する2010〜2020年の13283名（男性10505名、⼥性2778名）のTCデータを後⽅視的に収集し、2.5及び97.5
パーセンタイルを算出しRIとした。また、対象者を年代別に20-45歳、46-64歳、65-85歳の3群に分けて解析した。本研究は博多クリニック臨床試験審査委員会の承認を得て実施した。【結果・考察】本研究で算出されたTCのRIは、男性で127-251mg/dL、⼥性で136-275mg/dLであり、男⼥とも当法⼈のRIよりも⾼値であった。20-45
歳男性及び⼥性のRIはそれぞれ127-248mg/dLと134-254mg/dLであり、JCCLSのRIに近かった。46歳以上の男性のRI上限は270mg/dL前後、⼥性では290mg/dL前後であった。当法⼈のRI上限を超える者の割合は男性で13.2%、⼥性26.2%、JCCLSのRIでは男性3.3％、⼥性9.1%であった。また、除外基準の設定などに使⽤される
FDA Guidance (Toxicity Grading Scale for Healthy Adult and Adolescent Volunteers Enrolled in Preventive
Vaccine Clinical Trials)のGrade３（226mg/dL超）以上の被験者割合は男性9.8%、⼥性20.6％であった。【結論】本研究によるTCのRIは、予防医学的なRIよりも⾼値であり、JCCLSのRIに近かった。従来のRIでは健康成⼈
でも上限値からの逸脱例が多いため、治験の参加基準の設定に際しては、年齢別や性別のデータ分布から算出されるRIを考慮すべきと考えられた。また、FDA Guidance Grade 3に抵触する被験者が多いため、このガイダンス
を参加基準や有害事象設定の参考にする場合は、治験の⽬的や薬物の作⽤機序などを考慮して基準の設定をすべきと考えられた。

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2-C-O07-3〇三宅 こず恵
国立研究開発法人国立成育医療研究センター【背景】2020年10⽉に⽇本で初となる⾎友病B（凝固第IX因⼦異常）の遺伝⼦治療の治験を⾏った。2022年8⽉に投与予定の遺伝⼦治療治験では、⾎友病とは異なる⼩児疾患を対象としており、遺伝⼦の投与パートのみを⾏う
施設となっている。遺伝⼦治療は遺伝⼦組換えウイルス製剤を使⽤するため、カルタヘナ法に則って実施する必要がある。特に、ウイルスベクターを取り扱う期間および投与後間もない期間は、より配慮が必要となる。また、取り扱うウイルスベクターの種類や対象被験者の年齢によってもその対応は異なる。そのため、実施医療機
関は医薬品治験とは異なる実施体制を構築する必要があった。【⽬的】当センターで実施した2つの遺伝⼦治療治験の実施を振り返り、医薬品治験との相違点を⽐較検討し、報告する。【⽅法】⼀般的な医薬品治験のモデルを設定し、準備の段階から、投与、その後の被験者対応に⾄るまでの相違点を検討する。その過程で求められている臨床研究コーディネーターの役割についても検討する。【結果・考察】2つの遺伝⼦治療治験では実施医療機関の体制に沿った実施⼿順を⽰す⼿順書を作成した。当センターには、遺伝⼦細胞治療等を専⾨的に取り扱う「遺伝⼦細胞治療推進センター(GCPセンター)」があり、主にカルタヘナ法に沿った体制整備に関する助⾔と⼿順書
作成の協⼒を得た。医薬品治験との⼤きな相違点は、カルタヘナ法に沿った体制整備が必要なこと、ウイルスベ
クターを直接取り扱う調製・投与に係る業務は特に注意が必要であり、事前準備に多くの時間を費やしたこと、ウイルスベクター投与後は、被験者のウイルス排泄管理が必要なことであった。それらの点も⼿順書に定めることで、問題なく実施することができている。投与後の⻑期観察期間にて、⼀定のウイルス排泄管理期間を終了後は、通常の医薬品治験と同様の⼿順で実施可能であった。【結論】遺伝⼦治療治験の実施には、投与までの体制構築とそれに伴う設備や専⾨的な知識が必要であった。⼀⽅で、ウイルスベクターの種類が同じであれば、対応内容もほぼ同様である。新たな疾患領域の遺伝⼦治療を実施する際には、過去の事例を参照することは⼤いに有⽤である。今後は、より専⾨性を必要とする投与パートを受託する「Dosing施設」としても遺伝⼦治療治験の貢献できるように実施体制を整備する。

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2-C-O07-4〇石川 ひろみ、堀口 留美子、檜垣 八千代、山辺 貴子、渡邉 さをり、藤瀬 智美、川上 千鶴、門田 芳幸、甲斐 優子、仲田 浩成、岡本 龍郎、江崎 泰斗
独立行政法人 国立病院機構 九州がんセンター【⽬的】多施設共同医師主導治験で、治験製品製造のためのアフェレーシス実施から治験製品の投与までを当院が全て⾏う治験を経験した。当院以外の施設は同意取得・登録・追跡調査のみを実施する「実施施設」であり、当院はそれに加えてアフェレーシスと治験製品の投与を実施する「投与施設」の役割を担う。他施設で治験製品
投与群に割り付けられた被験者は、アフェレーシスと治験製品投与時のみ投与施設である当院に来院する必要がある。その間の被験者の安全性管理は当院の責任医師が担う。そのため他施設からアフェレースと治験製品投与のために来院する被験者には、当院の同意説明⽂書でも同意を取得する必要があった。治験治療の経過の中で責任医師が⼀時的に変更になる治験を経験したので報告する。【⽅法】同意説明⽂書の作成補助時にあたって、他施設で治験参加の同意を得て来院する被験者⽤と最初から当院で同意を取得する被験者⽤の２種類を作成し保管した。施設間の情報共有の⽅法を検討しＷＥＢ会議を実施した。原資料の保管は⼿順書に従って⾏った。ＳＡＥ
発⽣時の書類作成補助時には、責任医師同⼠で情報交換された内容は当院の責任医師から連絡を受けＣＲＣも知り得るようにしＳＡＥ報告の遅延を防ぐ対策を検討した。【結果・考察】同意説明⽂書は、他施設の被験者に対し「治験製品投与⽤」と「実施施設⽤」２種の取得が必要だが、同意取得や保管に関して問題は発⽣しなかった。当院で取得した同意書は原本を当院保管し、実施施設へは複写を送付し保管を依頼した。他施設の被験者で、当院で治験製品投与後にＳＡＥが発⽣しＳＡＥが継続したまま他施設へ帰院する事例が発⽣した。事象名やＳＡＥ報告に必要な情報の統⼀が必要であり、当院と他施設の責任医師が必要な情報を原資料に記載できるよう⽀援した。両施設のＣＲＣ間で原資料の疑問点や問診情報の事実関係の確認等を実施した。ＳＡＥ報告の遅延は発⽣しなかった。またＷＥＢ会議を利⽤して情報交換できたため、直接ＣＲＣ間での情報共有が可能となり原資料の作成の時間短縮に繋がった。【結論】１⼈の被験者に２⼈の責任医師が存在しても、責任医師同⼠が情報共有した内容をＣＲＣが速やかに知り得るよう対応することは通常の治験と変わりない。しかし責任医師同⼠が情報交換をする⽇時は不定期であり、配慮は必要。実施施設と投与施設の情報共有のためのＷＥＢ会議は有⽤である。

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2-C-O07-5〇萩森 奈央子、関 哲郎、藤田 靖之、川本 篤彦
公益財団法人神戸医療産業都市推進機構医療イノベーション推進センター【⽬的】COVID-19パンデミックの今後の動向は不明であるが、⾮対⾯コミュニケーション環境は社会標準として定着しており、当センターでも在宅勤務が主流となった。元来AROにおけるプロジェクトマネジメント部⾨（ARO-PMO）では、不確実性を含む⾮定型業務が多く個⼈のスキルに頼る⾯が強いため、職員間のコミュニ
ケーションに積極的ではなかった。しかし、在宅勤務が主流となり対⾯の場が減ることで、メンバーの表情・姿
勢や⾝振り等の⾮⾔語情報を汲み取ることが困難な状況 になったため、コミュニケーションの重要性が増している。⾮対⾯コミュニケーション環境下でのARO-PMOのパフォーマンス向上を⽬指した、コミュニケーションのあり⽅について検討した。【⽅法】メンバーにアンケートを実施し、現状の不⾜している情報や適切と考えるコ
ミュニケーション⽅法等を調査し、調査結果を踏まえて検討会を実施した。【結果・考察】アンケート及び検討
会では、コミュニケーション不⾜を⼤半のメンバーが感じていた。理由は「業務の関わりのある⼈へしか連絡を取らない」「業務遂⾏上、⽀障がある」等であった。不⾜情報は「スキル・経験」「組織固有の⼿順・情報」等であった。勤務歴の差によっても感じ⽅に差があった。⼀⽅で、不⾜を感じていない者も複数名あり、その理由
は「電話で話す」「⼀対⼀のコミュニケーションが増えた」であった。⼀⽅で、⾔語化が難しい部分や誤解を招かない伝達のために⾔語化スキル向上の努⼒も伺われた。「WEBより対⾯会議が良い」という意⾒が半数以上占めたが、メンバーが⼀同に顔を合わせることが必要という意⾒は概ね⼀致していた。そこで、在宅勤務下で情報共有を⽬的とするWEB会議を2週間毎に実施することとした。Keep-Problem-Try（KPT）において「⽅法（司会、頻度）を再考したい」「話す機会があることはよい」「急な困り事には不向きだが慢性的な問題を相談する場にしたい」「本⾳が出ていない」等の意⾒があり、期待値は少なくないと思われた。また、業務改善提案もな
され、他部⾨への展開も⾒られた。【結論】ARO-PMOにおいて、スキルや経験を共有し最適な⽅法をメンバーで再考する機会は必要であると考えられた。WEB会議も有⽤であり、場を提供することは重要であると考えられた。加えて、個々にコミュニケーション不⾜を解消するための⾮対⾯コミュニケーション環境における⼯夫や努⼒も必要である。

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2-C-O07-6〇木村 信之、舩造 正英、種継 友祐、長澤 崇
ファイザーR&D合同会社

近年，⽇本での医薬品臨床開発は国際共同治験が増え（2018年以降50%以上），初回治験計画届においても国際
1

共同治験が増えつつある 。全治験計画届の疾患領域別では直近数年間（2017年以降）で抗悪性腫瘍薬（ONC）
1

が約7割で最も多い 。ONCの早期開発の探索的試験では，主に患者を対象に安全性，忍容性，PK，PDおよびバ2

イオマーカー等を検討し，PK/PDや臨床薬理学的評価も含めて次相の臨床推奨⽤法・⽤量を決定する 。また，
3,4

FDAではONCでの最適な⽤法・⽤量設定に関するワークショップや関連ガイダンスが発⾏されている 。ONCの⽤法・⽤量設定では，開発早期での探索的試験/国際共同開発における評価と関連するため，初めて承認申請する際の⽤法・⽤量設定においても開発早期の評価は重要と考える。これまでONCおよび他の各疾患領域別の承認⽤法・⽤量の国内および海外との⽐較調査は報告されているものの，国際共同治験が増えた最近の承認薬に関する調査報告は限定的である。開発早期から国際共同治験に参加する事例が増えてきた現在において，国内および海外で治療薬が初めて承認された際の⽤法・⽤量を⽐較することはONC早期開発を改めて検討する上でも有益と考え，ONC以外の各疾患領域治療薬の承認⽤法・⽤量も含めて調査した。直近5年間に国内で承認された新規有効成分（168品⽬以上）について，⽇本および⽶国での⽤法・⽤量を⽐較調査した結果を発表し，ONCの早期開発戦略および国際共同治験における⽇本の最適な開発計画について考察する。
1: 令和２年度医薬品・医療機器等GCP/GPSP研修会，厚⽣労働省医薬・⽣活衛⽣局医薬品審査管理課
2: 抗悪性腫瘍薬の臨床評価⽅法に関するガイドライン，令和3年3⽉31⽇，薬⽣薬審発0331第1号
3: Project Optimus, Reforming the dose optimization and dose selection paradigm in oncology
4: Expansion Cohorts: Use in First-in-Human Clinical Trials to Expedite Development of Oncology Drugs andBiologics Guidance for Industry, FDA, March 2022

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3-C-O08-1〇小田 彩乃1、倉品 栄子2、梁川 剛生3、早坂 俊亮4、鈴木 立紀51

東京理科大学薬学部臨床病態学、2積善会日向台病院看護部、3積善会日向台病院薬剤科、4積善会日向台病院精神科、5積善会日向台病院内科【⽬的】2019年12⽉に始まったCOVID-19の世界的なパンデミックに対して、本邦でも新型コロナウイルスワク
チンが利⽤可能となり、これまでにさまざまな臨床的有⽤性が報告されてきた。しかし、2回⽬のワクチン接種から6ヵ⽉以内に中和抗体の有意な低下が観察されることが明らかとなり、3回⽬の追加接種が開始されるようになった。そこで、本研究では1〜3回⽬のワクチン接種後の副反応の出現状況とその後の⾎中中和抗体価との関係を調査し、今後のワクチン接種の必要性を検討するための実臨床におけるデータを得ることを⽬的とした。【⽅法】積善会⽇向台病院では2021年4⽉以降に職員に対して新型コロナウイルスワクチン（BNT162b）接種を実施
し、接種後8⽇間の体調チェックシートへの記載を被接種者が各⾃で⾏なった。そのうちの240名を対象とし、1、2回⽬接種（2021年4⽉〜5⽉）後の2021年10⽉と、3回⽬接種（2022年1⽉〜2⽉）後の2022年4⽉に、⾎中中和抗体価（抗SARS-CoV-2 RBD S1 IgG抗体）を測定し、チェックシートの記載内容（体温、副反応の有無など）、対象者の属性（年齢、性別）と抗体価との関係を評価した。また抗体価と関連する要因を特定するために
重回帰分析を⾏った。【結果・考察】抗体価は、1、2回⽬接種後が32.4±20.3 AU/mL（接種後平均140.3⽇）、3回⽬接種後が81.8±53.6 AU/mL（同67.0⽇）であった。1、2回⽬接種後の抗体価には性差はみられなかったが、3回⽬接種後の抗体価は⼥性よりも男性の⽅が有意に⾼値となった。また、⼥性では⾼齢なほど1、2回⽬接種後の抗体価が低値となったが、男性ではその相関はみられなかった。1〜3回⽬いずれの接種後も、全⾝性の副反応（発熱、倦怠感、頭痛など）を訴えた者は年齢が低い傾向にあった。また2回⽬接種後において、発熱を認めた者
は抗体価が有意に⾼値となった。さらに、重回帰分析の結果から、ワクチン接種後の抗体価は、年齢が低いほど、また接種後の発熱を認めた場合の⽅が⾼値となった。以上の結果から、ワクチン接種後の抗体価の推移には
男⼥差があり、年齢と全⾝性の副反応の有無が抗体価と関連していると考えられた。【結論】ワクチン接種後の抗体価は経時的に減少するため、抗体価を維持するには追加接種が必要とされるが、全⾝性の副反応の有無が抗体価と関連しているという本研究の結果は、副反応を恐れて接種を回避する者に接種を促すきっかけになり得ると考えられた。

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3-C-O08-2〇小澤 香奈子1、中村 悠城2、大野 哲2、吉光寺 恵理2、大野 睦記2、福島 裕介2、田中 貴大3、田澤 陽子4、遠藤 篤1、堀米 麻里5、太田 有紀6、松本 直樹6藤沢湘南台病院薬剤部、2藤沢湘南台病院循環器科、3藤沢湘南台病院脳神経外科、4藤沢湘南台病院放射線1

科、5藤沢市民病院腎臓内科、6聖マリアンナ医科大学薬理学講座【背景】濃グリセリン・果糖注射液は頭蓋内圧降下と眼内圧降下に適応があり, その主な作⽤機序はグリセリンによる浸透圧利尿作⽤と考えられている. 今回, 我々は濃グリセリン・果糖注射液投与後に極端な下⼤静脈の虚脱と腎機能障害, 肝機能障害を経験したため報告する.【症例提⽰】脳神経外科で右後下⼩脳動脈領域の急性期梗塞を認めた75歳男性, ⾝⻑165.0 cm, 体重69.0 kg, 既往に⾼⾎圧, 糖尿病, 外傷性クモ膜下出⾎, ⼼房細動があった. Day
0, ⼊院時⾎圧150/110 mmHg, ⼼拍数90 bpm, 広範囲の梗塞のため抗凝固薬は導⼊せず濃グリセリン・果糖注射液, エダラボンで治療開始となった. Day 5, 収縮期⾎圧200 mmHg, ⼼拍数200 bpmとなりバルサルタン80 mg, ビ
ソプロロールフマル酸5 mg内服を再開した. 午前の循環器科の診察で, 中等度僧帽弁閉鎖不全, 下⼤静脈径20 mm
および両側胸⽔を指摘されフロセミド20 mg静注後, メインの補液を中⽌した. 濃グリセリン・果糖注射液投与は終了となった. ⼣⽅に⼼拍数80~100 bpmへ低下し, 夜間の尿量は1.15 mL/kg/hrであった. Day 6, WBC 25000,
CRP 19.59, プロカルシトニン 10.40, CK 3427, LDH 1579, 腎機能障害, 肝機能障害が出現した. ⾎培陽性, 尿量は急激に低下し, 下⼤静脈径は6 mmと虚脱した. 脱⽔に対し輸液負荷, 細菌感染に抗菌薬MEPMが開始された. Day 7〜8には尿量1.0 mL/kg/hrへ増加した. Day 10には腎機能障害, 肝機能障害は残存したが全⾝状態は回復傾向となった.【結果・考察】本症例はDay 0, Day 1の採⾎結果から脱⽔所⾒は認められず, 尿量も確保できていた. 循環器科診察時の両側胸⽔と下⼤静脈拡⼤から濃グリセリン・果糖注射液投与により循環⾎漿量が増加していたと考えられ, 当該薬の投与終了とともに体内⽔分の分布が変化し, 敗⾎症併発により脱⽔と乏尿がほぼ同時に現れたと推察する.【結論】濃グリセリン・果糖注射液の投与終了と感染症発症が重なり循環動態が破綻したと考えられた.
【参考⽂献】
1) グリセオール注インタビューフォーム2018年4⽉（改訂第4版）
2) Hayashida R, et al: Internal Medicine 2020; 59: 1659-1663

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3-C-O08-3〇中馬 真幸1、濱野 裕章2,3、坂東 貴司3,4、新村 貴博5、岡田 直人4、笠茂 紗千子6、八木 健太5、合田 光寛3,4、座間味 義人2,4、楊河 宏章7、石澤 啓介3,4,5、田崎 嘉一1
旭川医科大学病院薬剤部、2岡山大学病院薬剤部、3徳島大学大学院医歯薬学研究部臨床薬理学分野、4徳島

1

大学病院薬剤部、5徳島大学病院総合臨床研究センター、6旭川医科大学インスティテューショナル・リサーチ室、7徳島文理大学保健福祉学部【⽬的】バンコマイシン(VCM)関連腎障害(VAN; VCM-associated nephrotoxicity)は、投与症例の約10〜40%に発症する重篤な有害事象である。近年、発症後の腎障害遷延や⽣命予後の悪化が問題となっているが、転帰に関連する因⼦は明らかになっていない。今回、VAN発症後の腎障害遷延や⽣命予後に関連する因⼦について検討した。
【⽅法】2つのリアルワールドデータを⽤いて解析した。まず、世界最⼤規模の副作⽤⾃発報告が集積されている
FAERS (FDA Adverse Event Reporting System)を⽤いてVAN発症と死亡の関係を検討した(1. FAERS解析)。次に、詳細な情報を得られる診療情報データ(EMR: Electronic Medical Records)を⽤いて、VAN発症後の腎機能遷延および⽣命予後の悪化に関連する因⼦を検討した(2. EMR解析)。
(1.FAERS解析) 2004年第1期〜2020年第1期に、注射⽤VCMが投与された10,414例の報告を解析した。VAN発症と死亡の関係は、ロジスティック回帰分析により検討した。
(2. EMR解析) 2006年1⽉〜2019年3⽉に徳島⼤学病院において、VCMが初回投与された482例を解析した。VAN
発症後の腎障害遷延および⽣命予後に対する観察期間は、それぞれ7⽇、1年間とした。VAN発症後の転帰に関連する因⼦は、Cox⽐例ハザード分析により検討した。
【結果・考察】FAERS解析におけるVAN発症例の死亡率 (23.3%, 613/2634)は、⾮発症例 (17.2%, 1338/7780)よりも有意に⾼かった [調整オッズ⽐: 1.43, 95%信頼区間(CI): 1.28-1.59]。FAERS解析にてVAN発症後の死亡率上昇が⽰唆されたため、VAN発症後の予後悪化に関連する因⼦をEMR解析にて検討した。全482例中、VAN発症は72例(14.9%)、院内死亡は74例(15.4%)に認められた。1年の観察期間における⽣存は234例 (48.5%)、死亡は136
例 (28.2%)、打ち切りは112例 (23.2%)であった。VAN発症後の腎障害遷延は、院内死亡[ハザード⽐ (HR):4.05,
95%CI: 2.42-6.77]および1年死亡(HR: 3.03, 95% CI: 1.98-4.64]に有意に関連していた。腎障害の改善率は、AKI
ステージ≧2に進展したVAN発症例で有意に低かった (HR: 0.09; 95% CI: 0.02-0.40)。VAN発症後の⽣命予後悪化には腎障害の遷延が関連しており、そのリスク因⼦はAKIステージ≧2への進展であることが⽰された。
【結論】VCM投与症例の⽣命予後改善には、VANの発症と重症化を予防することが重要である。

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3-C-O08-4〇小林 暉英、池村 健治、山本 智也、奥田 真弘
大阪大学医学部附属病院薬剤部【⽬的】オキサリプラチン(L-OHP)による化学療法誘発性末梢神経障害(CIPN)は⽤量規制因⼦であり、CIPNに対する有効な予防法が渇望されている。プロトンポンプ阻害薬(PPI)は抗炎症作⽤を有し、ヒト神経芽細胞腫細胞株を⽤いた検討において神経保護作⽤を⽰すことが報告されている。PPIはCIPNに対しても保護作⽤を⽰す可能性があるが、実臨床におけるCIPNに対するPPIの影響は知られていない。本研究では、CIPNに対するPPIの有効性と安全性について後⽅視的調査により検討を⾏った。【⽅法】2013年4⽉から2022年1⽉までに⼤阪⼤学医学部
附属病院において、⼤腸がんに対してXELOX療法が施⾏された成⼈患者217例を対象とした。PPI併⽤群及び⾮併⽤群におけるCIPN(Grade 2以上)の発⽣率、CIPNに起因したL-OHP投与の中⽌率、CIPN以外の有害事象の発⽣率、CIPNの発症までの期間、XELOX療法の治療成功期間を⽐較した。さらに、多変量解析を⽤いてCIPNに対する影響因⼦を評価した。【結果・考察】PPI併⽤群(n＝38)におけるCIPN発⽣率及びCIPNに起因したL-OHP投与の中⽌率は、PPI⾮併⽤群(n＝179)より顕著に低かった(それぞれ3％ vs. 26％, p＝0.001, 3％ vs. 20％, p＝0.008）。さらに、多変量ロジスティック回帰分析の結果より、CIPNに対する有意な関連因⼦にPPI併⽤が抽出された(オッズ⽐:0.054, p＜0.001)。さらに、カプランマイヤー解析の結果からPPI併⽤群ではCIPNの発症までの期間が⾮併⽤群に⽐べて有意に延⻑していたが（p＝0.004）、CIPNを除く有害事象の発⽣率及びXELOX療法の治療成功期間には2群間で差は認められなかった。【結論】PPIの併⽤は、XELOX療法施⾏中の⼤腸がん患者におけるCIPNを軽減できる可能性が⽰唆された。本研究成果は、CIPNに起因するL-OHP治療中断の改善に有⽤な新知⾒であると考えられる。

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3-C-O08-5〇葛西 航貴1、吉門 崇2、千葉 康司2
横浜薬科大学大学院薬学研究科薬科学専攻臨床薬理学研究室、2横浜薬科大学薬学部臨床薬理学研究室

1【⽬的】肝臓のorganic anion transporting polypeptide 1B（OATP1B）は多くのアニオン性薬物の取り込みを担っている。OATP1B内在性基質コプロポルフィリンI（CP-I）は薬物間相互作⽤（DDI）の予測に役⽴つバイオマー
カーとして注⽬されている。本研究では、複数の臨床試験1)-3)におけるCP-Iの⾎中濃度推移データを、⽣理学的

薬物速度論（PBPK）モデルで包括的に解析することを⽬的とした。
【⽅法】Laiらが報告した臨床試験で得られたOATP1B阻害薬リファンピシン（RIF）600 mg経⼝投与によるCP-I
⾎中濃度推移の変化1) を、既報のCP-IおよびRIFのPBPKモデルとクラスターガウスニュートン法（CGNM）4) を組み合わせた⼿法5) により解析した。実測値を良好に再現するパラメータセットを探索し、別の臨床試験結果 2) ,3)の解析で得られたパラメータセット 5) と⽐較した。同臨床試験1) においてOATP1Bプローブ基質薬として投与されたロスバスタチン（RSV）の⾎中濃度推移も同時に解析し、RIFによるOATP1Bの阻害定数（Ki,u,OATP）の基質依存性を検証した。
1)【結果・考察】CGNM解析により、CP-IおよびRSVの⾎中濃度データ を説明可能なパラメータセットが多数得5)られた。既報 において、CP-Iの⽣合成速度（）、肝固有クリアランス（CLint,all）およびKi,u,OATPがCGNMにより感度の⾼いパラメータとして同定されていたが、CGNMで得られた各パラメータの中央値を異なる試験間1)-3)
で⽐較すると、いずれも1.2倍の範囲内で得られていた。Ki,u,OATPについて、RSVの解析で得られた中央値（93.8nM）はCP-Iの解析で得られた中央値（53.6 nM）より1.8倍⾼かったが、RIFによるKi,u,OATPには基質依存性がある
5)という報告 と⽭盾しないものであった。
5)【結論】異なる臨床試験由来のCP-I⾎中濃度データを、CGNMにより包括的に解析することができた。既報 で提案されたCP-IのPBPKモデルには汎⽤性があると考えられる。今後は本モデルを動物実験データにも適⽤することで、種差の検討も進めていきたい。
【参考⽂献】1) Lai Y et al.,
2018;

3)

Mori D et al.,

Yoshikado T et al.,.,358:397-404,2016; 2) Takehara I et al.,., 107:1004-1013,2019;., 2022,

4)

Aoki Y et al.,., 35:138,., 1-31, 2020; 5).

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3-C-O08-6〇平井 利典1、篠木 優里1、池尻 誠2、村田 智博3、岩本 卓也1
三重大学医学部附属病院薬剤部、2三重大学医学部附属病院中央検査部、3三重大学医学部附属病院腎臓1

内科【⽬的】直接作⽤型抗凝固薬であるエドキサバンは種々の静脈⾎栓症の第⼀選択薬である。P糖タンパク質(P-gp)阻害薬であるシクロスポリン500mg単回経⼝投与がエドキサバンと活性代謝物M4の最⾼⾎中濃度をそれぞれ1.7
倍と8.2倍に上昇させる。しかしながら、低⽤量シクロスポリンが出⾎性イベントに及ぼす影響は⼗分に検討されていない。本研究は、エドキサバンと低⽤量シクロスポリンとの併⽤時の忍容性について検討した。
【⽅法】2013年4⽉から2021年10⽉の間に三重⼤学医学部附属病院にてエドキサバンとシクロスポリンとの併⽤を開始した成⼈患者を対象に後ろ向き観察研究を実施した。主要評価項⽬の出⾎性イベントは、Bleeding
Academic Research Consortium (BARC)出⾎基準にて定義し、Drug Interaction Probability Scale (DIPS)スコアにて蓋然性を評価した。出⾎性イベント群のシトクロムP450 3A5(CYP3A5)、P-gp(ABCB1)、有機アニオントラン
スポーター1B1(OATP1B1)の遺伝多型を探索的に評価した。副次評価項⽬の activated partial thromboplastin
time (APTT)、prothrombin time (PT)、prothrombin time-international normalized ratio (PT-INR)の推移を⽐較した。
【結果・考察】対象13例のエドキサバン投与量は15 mg(3例, 23%)、30 mg(9例, 69%)、60 mg(1例, 8%)、シクロ
スポリン投与量は1.94±1.42 mg/kgであった。エドキサバン投与量は減量10例(77％)、⾮減量3例(23％)であっ
た。BARC type 2の出⾎性イベントが1例(8％)発⽣した(DIPSスコア7点)。本症例はCYP3A5*3/*3、ABCB1
3435CT、OATP1B1*1a/*1bを保有し、エドキサバン60 mg(⾮減量)とシクロスポリン25 mgの併⽤122⽇後に⿐出⾎に⾄った。低⽤量シクロスポリンは、エドキサバンの体内動態に関与するP-gpの50％阻害濃度を超えるため本相互作⽤が容易に起きたと考えられた。凝固マーカーは併⽤後に有意な延⻑を認めたが(APTT; 27.95±3.64秒 vs31.11±3.90秒, p＜0.001, PT; 11.53±1.01秒 vs 13.03±0.98秒, p=0.002, PT-INR; 0.98±0.09 vs 1.11±0.11,
p=0.007)、薬物相互作⽤の指標としては変化に乏しかった。
【結論】エドキサバンと低⽤量シクロスポリンとの薬物相互作⽤は忍容性が⽐較的⾼かった。エドキサバン減量が出⾎性イベントの回避策となりうることが⽰唆された。

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3-C-O08-7〇森田 智子1,2、花田 和彦11

明治薬科大学薬物動態学研究室、2国立がん研究センター中央病院 臨床試験支援部門【背景】⽩⾎病が進⾏した場合、中枢神経に⽩⾎病細胞が浸潤をきたすことがある。中枢神経に⽩⾎病細胞が浸潤した場合、頭痛、嘔吐だけでなく痙攣をおこすことがある。近年、中枢神経浸潤を引き起こすような治療抵抗性または難治性⽩⾎病に対し、ポナチニブやボスチニブなどの第3世代のABLチロシンキナーゼ阻害薬(TKI)が数多く上市されている。これらのTKIの多くは、CYP3A4の基質であるため、代表的なCYP3A4誘導薬/阻害薬であるリファンピシンやケトコナゾールとの薬物間相互作⽤が明らかとされている。しかし、その他の強⼒から弱い
CYP3A4誘導薬/阻害薬との相互作⽤についての情報は少ない。特に、⽩⾎病が中枢浸潤した際に使⽤される、抗けいれん薬との薬物間相互作⽤は重要と考える。【⽬的】本研究では、ポナチニブと強⼒、中等度または弱い
CYP3A4 阻害薬/誘導薬との薬物間相互作⽤を定量化し、臨床的意義を明らかにすることを⽬的に、ポナチニブの⽣理学的薬物動態（PBPK）モデル構築を試みた。【⽅法】Simcyp Ver 20.1 (Certara Inc., Sheﬃeld, UK) を⽤いて、in vitroおよびin vivoの研究より求められたポナチニブの物理化学的パラメータおよび⽣理学的パラメータよりPBPKモデルを構築し、薬物間相互作⽤が未知の強⼒、中等度または弱いCYP3A4阻害薬／誘導薬とポナチニブを併⽤した時の相互作⽤を予測した。構築したモデルの妥当性は、予測値とケトコナゾールおよびリファンピシ
ンとの薬物間相互作⽤試験より得られた観測値を⽐較することで評価した。併⽤によりポナチニブの⾎漿中濃度
時間曲線下⾯積(AUC)が2倍以上増加または減少する場合を有意な相互作⽤と判断した。【結果】PBPK モデルより算出された予測値の95%信頼区間に観測値が含まれることから、構築したモデルの妥当性が⽰された。強⼒、中等度または弱いCYP3A4阻害薬の併⽤では、ポナチニブのAUCを有意に増加させるものはなかった。しかし、強⼒なCYP3A4誘導薬であるリファンピシン（経⼝、600 mg QD）およびフェニトイン（経⼝、100 mg TID）
は、ポナチニブのAUCをそれぞれ60〜70％および50％低下させた。【結論】ポナチニブのPBPKモデルから、ポナチニブと強⼒なCYP3A4誘導薬の併⽤において、有意な薬物相互作⽤が予測された。⼀⽅、CYP3A4阻害薬との併⽤では、薬物相互作⽤は⽰唆されなかった。

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3-C-O09-1〇三好 達也1、谷手 智1、河渕 真治1、伊藤 由佳子1、加藤 健一郎2、早川 哲雄2、栄田 敏之11

京都薬科大学薬物動態学分野、2市立砺波総合病院糖尿病・内分泌内科【⽬的】経⼝糖尿病治療薬であるナトリウム・グルコース輸送体2阻害剤dapagliﬂozinについては、慢性⼼不全、
慢性腎臓病の効能・効果が追加承認され、⾎糖降下作⽤だけではなく、多⾯的効果に注⽬が集まっている。そこで本研究では、2型糖尿病患者を対象として脂質プロファイルの改善効果を評価するとともに、脂質異常症モデル
ラットを⽤いてそのメカニズムについて基礎的検討を⾏った。
【⽅法】2型糖尿病患者72名を対象とし、dapagliﬂozin投与開始前（ベースライン）および投与開始1、3、6、9、12か⽉後において、triglyceride値、LDL-C値、HDL-C値を評価した。また、dapagliﬂozinの⾎漿中濃度を測定し、服薬アドヒアランスを評価した。なお、本検討は市⽴砺波総合病院、京都薬科⼤学における倫理審査委員会の承認を得て実施した。⼀⽅、Wistar系雄性ラットを⽤い、常法に従い、poloxamer 407 0.5 g/kgを腹腔内投与
し、脂質異常症モデルラットを作製した。Dapagliﬂozinを常⽤量に相当する0.1 mg/kgで1⽇1回4⽇間反復投与し経時的に採⾎を⾏った。また、対照群として0.1％CMCを投与した。測定キットを⽤いて、triglyceride、総cholesterol濃度を評価した。
【結果・考察】2型糖尿病患者においてtriglyceride値はベースラインと⽐較して12か⽉後で有意に低下した（−13±45 mg/dL、p=0.028）。また、服薬アドヒアランスが良好であるほどより⼤きく低下する傾向にあった。なお、LDL-C値、HDL-C値は12か⽉後で変化しなかった。⼀⽅、脂質異常症モデルラットにおける最終投与24時間後のtriglyceride濃度は、dapagliﬂozin群で75.3±32.3 mg/dLとなり、対照群の110.4±37.9 mg/dLと⽐べて有意に低下した（p=0.028）。なお、総cholesterol濃度は変化しなかった。Poloxamer 407はリポタンパク質リパーゼ（LPL）阻害を介してtriglyceride濃度を上昇させることから、dapagliﬂozinのtriglyceride濃度低下作⽤へのLPLの関与が考えられた。
【結論】2型糖尿病患者においてtriglyceride値は低下した。この作⽤へのLPLの関与が考えられた。

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3-C-O09-2〇藤原 弘明1,2、高原 楠昊2、中井 陽介2、小池 和彦2,4、藤城 光弘2、立石 敬介2,3
公益財団法人 朝日生命成人病研究所 消化器内科、2東京大学医学部附属病院 消化器内科、3聖マリアン

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ナ医科大学病院 消化器内科、4公立学校共済組合 関東中央病院【背景】胆管癌の正診率は未だ⼗分でない。CTやMRI、内視鏡的逆⾏性胆管造影（ERC）等の画像診断と、胆管⽣検や胆汁細胞診等の病理診断を総合して診断されるものの、しばしば診断困難な症例に遭遇する。5-アミノレ
ブリン酸 (5-ALA)は細胞内でミトコンドリアにおけるヘム合成に利⽤される天然アミノ酸の⼀種で、その中間代
謝産物であるプロトポルフィリンIX(PpIX)は、⻘⾊可視光の照射により⾚⾊蛍光を発するという光感受性物質である。正常細胞と癌細胞ではPpIXの蓄積性に差があり、前者においてPpIXは速やかに最終合成産物であるヘムに代謝される⼀⽅、後者ではヘム代謝のリプログラミングに伴い細胞内に蓄積するため、腫瘍特異的な蛍光を発すると考えられている。このような5-ALAを利⽤した癌の光線⼒学的診断は、グリオーマや膀胱癌では既に実⽤化されているが、胆管癌における有⽤性については明らかでない。【⽬的】5-ALAを利⽤した光線⼒学的診断法の胆管癌における応⽤可能性について検討する。【⽅法】ヒト胆管癌の切除検体、及びERC下⽣検検体より計4例、胆管癌患者由来オルガノイドを樹⽴した。また腫瘍周辺部からも同様の⽅法で組織を採取し、計2例、⾮癌部胆管由来オルガノイドを樹⽴した。これらのオルガノイドにおける5-ALA投与下でのPpIX蓄積レベルを蛍光顕微鏡にて評価し、その結果を⽐較検討した。【結果】樹⽴した胆管癌患者由来オルガノイドを免疫不全マウスの⽪下へ移植すると、元来の切除検体と酷似した組織像を呈する⽪下腫瘍が形成された。⾮癌部胆管由来オルガノイドからは⽪下腫瘍は形成されなかったものの、in vitro下での組織像や遺伝⼦発現パターンは胆管上⽪の特性を⾼度に保持していた。5-ALAを添加したところ、胆管癌患者由来オルガノイドは⾮癌部胆管由来オルガノイドと⽐較して、いずれも⾼いPpIXの蓄積を⽰した（40 -71% vs. ＜ 4%）。【結論】5-ALAは胆管癌診断において有⽤である
可能性がある。

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3-C-O09-3〇神田 翔磨1,2、臼田 春樹1、狩野 園子1,2、岡本 貴行1、新林 友美1、矢野 貴久2、直良 浩司2、和田 孝一郎11

島根大学医学部薬理学講座、2島根大学医学部附属病院【⽬的】
炎症性腸疾患は遺伝的な素因に⾷餌や感染などの環境因⼦が関与して腸管免疫や腸管細菌叢の異常をきたして発症すると考えられているが、いまだに原因は解明されていない。現在炎症性腸疾患の栄養治療の⼀つとして低繊
維⾷が推奨されている。さらに最近の研究では⽔溶性⾷物繊維が腸の炎症を改善することが報告されているが、効果については不明な点が多い。そこで我々は、繊維⽋乏⾷( FFD ) が⼤腸炎モデルマウスに与える影響を調べる
ことにより、⾷物繊維が⼤腸炎抑制効果を⽰すかどうかについて検証した。
【⽅法】
通常⾷ ( ND ) またはFFDを８週齢の雄マウス ( C57BL6 ) に24⽇間与え、最後の72時間は1.25％のデキストラン
硫酸ナトリウム ( DSS ) を⾃由飲⽔させた。その後、結腸の組織学的変化、糞便内腸内細菌叢の解析、および糞便内短鎖脂肪酸の定量を⾏った。また、FITCデキストランを採⾎の4時間前に経⼝投与し、⾎中濃度を測定する
ことによって腸管透過性を評価した。
【結果・考察】FFDのみの条件では対照群に⽐べて腸管透過性は亢進し、⼤腸の⻑さは短くなった。FFD条件にDSSを与えると⼤腸の⻑さはさらに短くなった。⼀⽅でDSSのみの条件は腸管透過性、および⼤腸の⻑さに影響を与えなかった。HE染⾊およびPAS染⾊結果では、腸管透過性に⼤きな違いがあるにも関わらず、すべての群に顕著な組織学的変化は確認されなかった。ND群およびDSS群とFFD群およびFFD+DSS群は腸内細菌叢が⼤きく異なっており、短鎖脂肪酸の1つである酪酸を産⽣することが報告されている細菌群の割合が⼤きく減少していた。この結果に関連して、糞便中の酪酸量は減少していた。FFD条件は顕著な組織学的変化がないにも関わらず、腸管透過性の亢進や酪酸産⽣の低下が認められたことから、⾷物繊維の⽋乏が腸内細菌叢の変化をもたらした結果、様々な作⽤を引き起こしたと考えられる。
【結論】
⾷物繊維の⽋乏はDSSによる炎症刺激とは異なる機序で腸管透過性を亢進する。この透過性の亢進は腸内細菌叢の変化、および腸内細菌の代謝産物である短鎖脂肪酸量の減少が関わっていることが⽰唆された。

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3-C-O09-4〇馬場 洋行1、細矢 匡1、近藤 佑真1、石田 良典2、初澤 早貴2、影近 弘之2、保田 晋助11

東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科 膠原病・リウマチ内科学、2東京医科歯科大学生体材料工学研究所 薬化学分野【⽬的】Nuclear factor-κB (NF-κB)は炎症応答に対して中⼼的役割を果たす転写因⼦である。⼀⽅で、細胞⽣存、増殖、接着、及び⾎管新⽣など⽣理的機能も持つため、直接NF-κBを阻害する薬剤の臨床応⽤は進んでいな
い。我々は、NF-κB レポーター細胞を⽤いてcell-baseのHigh-throughput screeningを実施し、約15万個の化合物からNF-κBを抑制する有望な化合物を⾒出した。このうち、1 -pyrazolo [3,4 ] pyrimidin-4-amine誘導体（INH #1）は、THP-1とリウマチ滑膜線維芽細胞において、サイトカイン、ケモカイン産⽣を抑制することを報告した (Hosoya T. Front Pharmacol. 2020)。今回、動物モデルに対して、INH #1の炎症抑制効果を検討した。
【⽅法】INH #1は難溶性のためSBE-β-CDに溶解して動物実験を実施した。C57BL/6Jマウスに、腹腔内投与（IP）後、1時間後にLPS 100 μg/kgとD (+)-ガラクトサミン塩酸塩をIPし、その1.5時間後の⾎清中のTNFα濃度を測定した。また、DBA/1Jマウスにウシ由来2型コラーゲン (C2)と完全フロイントアジュバントから成るエマ
ルジョンをday 1とday 21に免疫し、コラーゲン誘導関節炎 (CIA)を発症させた。Day 21の免疫の1時間前に、
INH #1を4000 nmol IP後、以後20⽇間 INH #1を連投、関節炎スコアを評価した。最終⽇に⾎清を採取し、抗C2IgG抗体を測定し、C2に対する⾎清INF-γ産⽣と脾細胞増殖（BrdU）アッセイを⾏った。
【結果・考察】INH #1は2000 nmol以上で⽤量依存性のTNFα産⽣抑制を認めた。CIAにおいて、INH #1は有意に関節炎のスコアを低下させた。また、抗C2抗体価の抑制は認めなかったが、C2に対するINFγ産⽣低下と細胞増殖抑制効果を認めた。よってINH #1は⽣体内で、TNFα阻害と細胞性免疫の抑制を介して抗炎症効果を発揮したと考えられた。
【結論】1 -pyrazolo [3,4 ] pyrimidin-4-amine誘導体は、動物モデルにおいても、炎症発症抑制効果を⽰し、今後、新規のNF-κB抑制性化合物の候補となる。

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3-C-O09-5〇大内 基司1、森田 亜州華1、黒崎 祥史2、若新 英史3、大庭 建三4、清水 章5、安西 尚彦1,6、藤田 朋恵11

獨協医科大学医学部薬理学講座、2北里大学医療衛生学部臨床化学研究室、3芙蓉会 五井病院、4川口さくらクリニック、5日本医科大学医学部解析人体病理学、6千葉大学大学院医学研究院薬理学【⽬的】N-acetyl-β-D-glucosaminidase (NAG)は加⽔分解酵素の⼀つである。近位尿細管が障害されると細胞内のNAGが逸脱するとされ、尿中NAGは臨床で尿細管障害の指標として⽤いられている。薬剤性腎障害 診療ガイ
ドライン 2016では、腎障害の判定はChronic Kidney Disease；CKDあるいはAcute kidney injury；AKIの指針に準じ、尿細管障害の早期発⾒には尿NAGや尿liver-type fatty acid-binding protein；L-FABP等が参考になると記載されている。⼀⽅、糖尿病患者の尿中NAGは⾮糖尿病患者に⽐して⾼値となることが報告されており、グルコース
刺激がNAG放出を促す可能性が考えられる。しかしながら、NAG放出機構に関する詳細は明らかでない。本研究では、尿細管におけるNAG放出機構の解明の起点として、in vitro実験系にてグルコースを始めエネルギー代謝に関わる物質添加によるNAG放出を評価した。【⽅法】ヒト尿細管培養細胞株HK-2にD体あるいはL体グルコー
ス、ピルビン酸、グルコースに似た構造で体内に存在する単糖類の1,5-アンヒドログルシトール(1,5-AG)を負荷し、24〜72時間後の培養上清中のNAG活性を測定した。グルコース刺激はピルビン酸存在下と⾮存在下で、ピルビン酸刺激はD体グルコース存在下と⾮存在下でそれぞれ検討した。1,5-AG刺激はD体グルコース・ピルビン酸
存在下で検討を⾏った。さらに刺激後の細胞数を評価するため、刺激後の細胞を溶解し、タンパク量を測定した。【結果・考察】ピルビン酸の有無によらず、D体グルコース負荷後の培養上清中のNAG活性はD体グルコース
濃度依存的に増加した。D体グルコース濃度依存的なタンパク量の増加を認め、細胞数の増加も予想されたが、上清中のNAG活性をタンパク量で除した値でもD体グルコース濃度依存的なNAG活性の増加を認めた。L体グル
コース負荷後の培養上清中NAGには、変化を認めなかった。また、D体グルコースの有無によらずピルビン酸負荷後の培養上清中NAGにも変化を認めなかった。1,5-AG添加によるNAG活性の変化は認めなかった。【結論】ヒト尿細管培養細胞株HK-2を⽤いたNAG評価実験にて、D体グルコース刺激によるNAG放出を評価できた。

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3-C-O10-1〇江藤 隆、原中 美環、和泉 憲知、古庄 弘宜、田渕 友香、岸本 祐子、山田 阿可子、坂田 祐子、龍 恵理香、
金光 沙津紀、永水 美里、入江 伸
医療法人相生会博多クリニック【⽬的】新型コロナウイルス感染症(COVID-19)のパンデミックにより医療システムは逼迫し、⼈々の健康に⼤きな影響を与えた。そのため新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)のワクチンの開発が急務とされた。当院で新型コロナウイルスワクチンの治験を複数実施した中で、開始時に想定してなかった様々な問題点や課題があったので報告する。【⽅法】2020年9⽉より新型コロナウイルスのワクチン試験を5試験実施し、うち4試験は実施中である。治験を実施したワクチンの内訳は、メッセンジャーリボ核酸(messenger ribonucleic acid ; mRNA)ワクチンが3試験、不活化ワクチンが1試験、アデノウィルスベクターワクチンが1試験であった。【結果・考察】試験に組み⼊れられた被験者数は総数484名で、うち65歳以上の⾼齢者は207名であった。治験の進⾏にとって問題となる重篤な有害事象はみられなかった。認められた有害事象は、注射部位の疼痛など注射部位の有害事象が多く発熱や筋⾁痛などの全⾝性の有害事象も⾒られた。⾼齢者に⽐べ⾮⾼齢者での副反応の発現率が⾼い傾向にあった。治験を実施し以下のような問題点や課題を認めた。・海外⼜は国内における新たな安全性情報の報告に伴い治験実
施中に随時安全性評価が必要になり治験が中断した治験が⼀部あった。予定していた⽇程を変更することになり
⼀部の被験者の予定が合わなくなり参加を辞退されたため新たに被験者募集を⾏った。・⽤量漸増の試験では進捗に時間がかかり、その間に公的ワクチン接種が加速し被験者募集が困難になった。治験実施時期の公的ワクチ
ン接種状況や感染状況により募集や組み⼊れスピードに影響があった。・治験実施中や未承認の⽤法⽤量の場合には渡航などに効⼒のある公的な接種証明書を発⾏出来ないので、公的ワクチンの接種を希望し中⽌となった症例があった。・治験終了後に公的ワクチンを接種しに⾏った時に、治験で開発中の新型コロナウイルスワクチンを接種されているため公的ワクチンを接種した際の安全性・有効性に与える影響が判断できないと⾔われ接種出来ないことがあった。【結論】治験開始時には想定していなかった課題や問題点が発⽣し、治験の進⾏が遅れた
り中⽌した被験者が出た。今後のパンデミックワクチン開発時には今回のような問題点や課題を考慮し事前に準備しておく必要があると考えられた。

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3-C-O10-2〇ヨーク トーマス1、アガーワル ビシャル2、アシュダウン トーマス2、トーブル ヨーグ1、ローチ ウルリケ1
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リッチモンド・ファーマコロジー、2インペリアル・カレッジ・ロンドン

無作為化⽐較試験における臨床試験医師の盲検化のための⾃動注射器の有効性に関する単⼀施設での研究
⽬的：無作為化⽐較試験（RCT）における臨床試験医師の盲検化を維持するための⾃動注射器、注射システム（A-INJ）の実⾏可能性を評価すること。
背景：盲検化とは、臨床研究に参加する1⼈または複数の個⼈からグループ割り当てを隠すことをいう。
⽪下および筋⾁内に投与される試験薬（IMP）には、臨床試験医師の盲検化を維持するための特有の課題がある。
主に、活性注射剤の粘度と外観（⾊／半透明度）、プラセボとの⽐較である。
これらの問題をコントロールする既存の⽅法は不完全であり、⼀般的に⾮盲検の臨床試験医師を使⽤したり、フィルムや添加物を適⽤して活性剤とプラセボの注射剤を「⼀致」させたりしている。
⽅法：プラセボおよび対照試験薬を1ml投与する際のA-INJ (Owen Mumford, Autoject 2) の性能を従来の注射器(CS) と⽐較する単⼀施設試験が実施された。
注射液の送達率が⽐較され、臨床試験医師（8名、訓練を受けた研究医）がヒト組織模型へのA-INJによる連続注
射後の安全性と有効性の評価を記録した。
結果：全体として、1mlのプラセボ注射液の平均95.4%がA-INJから放出されたのに対して、1mlの試験薬注射液の平均94%が放出され、投与時間は平均8.5秒であった。臨床試験医師は2つの溶液を区別することができなかった。
CSの懸念とは対照的に、盲検化のリスクに関する懸念は記録されなかった。
結論：無作為化⽐較試験におけるA-INJの使⽤可能性を評価する際、我々は盲検化への顕著なクオリティ向上効果に注⽬している。
A-INJシステムは、プラセボと活性注射液の両⽅の投与に有⽤であり、着⾊料や粘度添加物によってプラセボに影響を与える必要なく、盲検化を維持することを実証している。
A-INJが発する⾳、および注射液投与の時間経過が課題となるが、解決策は⽰唆されている。
我々の結果は、注射剤投与におけるA-INJの利点に関する既存の⽂献につけ加え、無作為化⽐較試験におけるAINJの使⽤に関する新しい利点を⽴証するものである。

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3-C-O10-3〇坂口 暁1,2、佐藤 康敬1、石田 光代3、前田 和輝1、二見 明香里1、八木 健太1、沖 良祐3、藤田 浩司3、楊河 宏
章4、和泉 唯信3、梶 龍兒3,5、石澤 啓介6,7
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徳島大学病院総合臨床研究センター、2徳島大学大学院医歯薬学研究部呼吸器・膠原病内科学分野、3徳島

大学大学院医歯薬学研究部臨床神経学分野、4徳島文理大学保健福祉学部看護学科、5国立病院機構宇多野病院、6徳島大学大学院医歯薬学研究部臨床薬理学分野、7徳島大学病院薬剤部【⽬的】近年臨床研究を⾏うにあたり、研究者から適切な研究に資する意⾒を患者・市⺠らに求め、参画した患者・市⺠らの意⾒を取り⼊れることで、医学研究・臨床試験の現場をよりよいものとすること等を⽬的とした『患者・市⺠参画（以下、PPI, Patient and Public Involvement）』が求められている。⾼⽤量メチルコバラミンの筋萎縮性側索硬化症（以下、ALS，Amyotrophic Lateral Sclerosis）に対する第III相試験（以下、JETALS,
Japan early-stage trial of high dose methylcobalamin for ALS）は、徳島⼤学病院脳神経内科が中⼼となって⾏った
多施設共同医師主導治験である。本治験では早期ALS患者に対する⾼⽤量メチルコバラミンの有効性が確認され、治験薬の実⽤化及び関連した臨床研究においてPPIの概念をベースとした運⽤を⽬指している。今回JETALSの付随研究として、PPIの実施に向けたアンケート調査を実施した。
【⽅法】JETALSに参加した25施設のうち、アンケート調査参加に同意が得られた20施設において治験に参加した患者及びその家族167⼈を対象に、治験結果公表後にアンケートを送付した。
【結果・考察】2022年7⽉13⽇時点で、19施設54⼈から回答を得た。回答者の35.2%は患者らの回答であった。
PPIの認知度は7⼈（13.0%）であった。PPIへ参加した経験のある⽅は1⼈のみであった。PPIへの参加の呼びかけがあった場合は26⼈（48.1%）が参加すると回答した。PPIに参画しやすくなる要素として、62.7%がオンライン参加可能であることを挙げた⼀⽅、謝礼⾦は7.4%であった。治験・臨床試験についての情報収集は医師（70.6%）、インターネット（54.9%）、新聞・雑誌（15.7%）から⾏っていた（回答者51⼈）。本邦においてPPIについての認知度は未だ⼗分ではないものの、JETALSに参加された患者⼜はその家族からの参加の意思はある。参加に際しては、オンライン参加を活⽤することが求められており、医師・インターネットを介した情報提供が効果的である。
【結論】JETALSの患者及びそのご家族を対象としたPPIに係るアンケートを実施した。結果・考察に述べた以外のアンケート項⽬の解析結果を加えて報告する。

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3-C-O10-4〇堀江 奈穂、渡邊 祐介、曹 圭龍、豊田 有希、菊池 ちひろ、佐藤 典宏
北海道大学病院 医療・ヘルスサイエンス研究開発機構 臨床研究開発センター【⽬的】患者･市⺠参画(PPI: patient and public involvement)は1980年代から欧⽶で始まり､⽇本においても患者
中⼼(Patient-centricity)の概念と併せ､診療のみならず研究開発の領域にも取り⼊れられつつある｡⽇本医療研究開発機構(AMED)は､PPIを｢医学研究･臨床試験プロセスの⼀環として､研究者が患者･市⺠の知⾒を参考とすること｣と定義し､患者･市⺠参画(PPI)ガイドブック(以下､ガイドブック)を公開し､啓発を⾏っている｡北海道⼤学病院医療･ヘルスサイエンス研究開発機構(以下､機構)では､2021年に機構職員と学外有識者･⼀般の⽴場の⽅から成る
PPIプロジェクトチームを⽴ち上げ､｢臨床研究のプロセスにおいて､患者･市⺠と研究者等が協働･共創する社会の構築｣を⽬標に取り組みを始めた｡患者･市⺠の⽴場に近い⾮医療従事者を対象にワークショップ (以下､WS)を試験的に実施し､参加者評価に基づきWSについて検討を⾏った｡【⽅法】ガイドブックを参考に｢説明同意⽂書｣に対する意⾒収集をテーマとし､治験･臨床研究に関する基礎知識習得を⽬標とするレクチャーと､説明同意書を題材に意⾒交換を⾏うグループワークで編成される半⽇型WSを計画した｡⾮医療従事者を中⼼とした機構職員を対象にWSを2回試⾏し､選択回答式(ネットプロモータースコア(NPS)形式を含む)および⾃由回答形式設問からなる参加者
アンケートを実施した｡結果は全体NPS(第1回;第2回)で記載した｡【結果･考察】WSの参加者は計23名(第1回13名､第2回10名)であった｡第1回の振り返りとアンケート結果から､レクチャーの重複内容の削除やグループワーク
時間の延⻑を含むWSの変改を⾏った｡アンケート結果の満⾜度NPSは67%(55%;80%)､推奨度NPSは14%(−
9%;20%)で､いずれも第2回に改善を認めた｡少数だが｢内容が難しかった｣という意⾒も認め､質問や意⾒を出し易
い雰囲気づくり､発⾔の少ない参加者へ意⾒を求めるスキル､さらに意⾒調整や時間管理などの課題も明確となった｡【結論】WSの試⾏経験と参加者からのフィードバックを踏まえ､WSの最適化と実施体制の強化に継続的に取り組んで⾏きたい｡学内外の研究者､研究⽀援者へのさらなるPPI啓発に加え､実際の患者･市⺠や学⽣を対象としたWSの実施へと活動を発展させたい｡

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3-C-O10-5〇杉山 大介1、繁本 憲文1、下前 弘司2、江口 修司2
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広島大学トランスレーショナルリサーチセンター、2広島大学附属福山中・高等学校【⽬的】1949年、広島⼤学は廣嶋⾼等師範學校を含む官⽴7校を包括して設⽴された。令和3年度国⽴⼤学附属学園⾼の実態調査によると、附属中学校・⾼等学校の⽣徒総数は、それぞれ1231・1206名であり、医学部を設置す
る国⽴⼤学として本邦トップクラスである。中でも、広島⼤学附属福⼭中・⾼等学校は⽂部科学省指定事業であるワールドワイドラーニングコンソーシアム構築⽀援事業のカリキュラム開発拠点校を務め、先進的な取り組みを継続している。そこで、発表者らは、新しいTRの取り組みとして、「広島⼤学と広⼤附属福⼭の⽣徒がともに未来の医療を創るプロジェクト」を企画し、⾼校⽣による医療機器のニーズステートメント作成を試みた。【⽅法】2022年6⽉15⽇、(1)医療機器開発に関する講義、6⽉16⽇、(2)オンライン医療現場（医療法⼈⾠川会）観察，医療関係者とのディスカッション、7⽉7⽇、(3)医療機器開発企業（株式会社ジェイ・エム・エス）による講演を実施したのち、参加者へ医療機器のニーズステートメント作成を依頼した。7⽉14⽇、(4)ニーズステートメ
ント発表会を作成した。【結果・考察】(1)には30名、(2)には26名、(3)には20名参加した。24名がニーズステー
トメントを作成し、(4)には21名参加した。2回以上出席でニーズステートメント作成、３回以上出席した⽣徒へ参加証を発⾏した。参加証を発⾏した⽣徒の学年の内訳は、１年⽣13名、2年⽣7名、3年⽣6名であり、男⼥の内
訳は男性4名、⼥性が22名であった。ニーズステートメントに関しては4名の評価者が5段階評価し、24名の平均値は4.15±0.76であり、総じて⾼い評価ではあったものの、3点台が7件あり、ニーズステートメントが容易な課
題とは⾔い難いことが⽰唆された。【結論】「広島⼤学と広⼤附属福⼭の⽣徒がともに未来の医療を創るプロ
ジェクト」を企画し、26名が参加証を取得した。24名の⾼校⽣が医療機器のニーズステートメントを作成出来たことから、本プロジェクトを継続することで、未来の医療ニーズ探索が可能となることが⽰唆された。【謝辞】
ご協⼒頂いた、広島⼤学附属福⼭中⾼のスタッフ、医療法⼈⾠川会、（株）JMS、五洋医療器（株）へ、この場を借りて厚く御礼申し上げます。

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3-C-O10-6〇山岸 義晃、佐藤 文彦、右近 祐一郎、早川 友朗 、飯田 悦司、大内 麻悠子、植木 浩、名井 陽
大阪大学医学部附属病院未来医療開発部未来医療センター

橋渡し研究の迅速な実⽤化には、研究開発の早期から⽬指すべき最終製品の特性"Target ProductProﬁle"を策定し、臨床開発や企業への導出を⾒据えた開発戦略⽴案の必要がある。しかしながら、ア
カデミアのシーズの中には⾼い先進性や独⾃性にもかかわらず、戦略が不⼗分なために研究開発の停滞、研究開発資⾦の獲得困難、企業への導出への難渋等、種々の開発上の困難に遭遇する事例が少なくない。⼤阪⼤学医学部附属病院未来医療センターでは、特許取得前の早期のシーズを対象に、知的財産戦略、市場性の獲得/事業化、薬事戦略/保険償還戦略、開発資⾦の確保、企業導出等に焦点を絞った「Target Product Proﬁle/出⼝戦略コンサルテーション」を2021年から試⾏的に実施している。コンサルテーションでは、製薬企業の戦略企画部⾨、規制当局における業務経験者、臨床医等の経験を持つコ
ンサルタントが多⽅⾯からの分析に基づき問題点の同定とより具体的なTarget Product Proﬁle/出⼝戦
略の⽴案への助⾔を⾏っている。 本発表では、このコンサルテーションの概要と、実施したコンサル
テーションの経験から得られた早期のアカデミア発シーズの開発上の課題について報告する。

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3-C-O11-1〇小金丸 茂博1、渕上 弥史2、山下 大生3、砂川 弘憲3、川添 彬人4、中村 能章4、久保木 恭利1、設楽 紘平4、矢野 友規3、土井 俊彦1、安永 正浩2
国立がん研究センター東病院先端医療科、2国立がん研究センター先端医療開発センター（EPOC）新薬開発

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分野、3国立がん研究センター東病院 消化管内視鏡科、4国立がん研究センター東病院 消化管内科【⽬的】腫瘍組織内における不均⼀性は薬剤耐性を引き起こすため創薬における重要な課題である。腫瘍における低酸素領域は、がん幹細胞や腫瘍微⼩環境の存在により、機能的に不均⼀性を⽣じうる。従来、網羅的な遺伝
⼦解析を中⼼とした耐性機序の解析が⾏われてきたが、薬剤分布に基づく解析は未だ⼗分に実施されていない。
酸素飽和度イメージング内視鏡（OXEI）は、従来の形態学評価に加え、腫瘍内およびその周辺部の酸素飽和度を
リアルタイムに画像化できる機能診断内視鏡である。トリフルリジン・チピラシル塩酸塩（FTD/TPI）は、FTD
がDNA複製時にチミジンの代わりに取り込まれ、DNAの機能障害をきたすことで抗腫瘍作⽤を発揮する薬剤であり、本邦において進⾏胃癌・⼤腸癌の治療薬として承認されているが、耐性機序については未だ解明が不⼗分である。本研究では、進⾏胃癌患者に対し、FTD/TPI投与後にOXEIを実施し、腫瘍内の酸素飽和度領域別に取り分けた⽣検材のFTDの薬剤分布を評価し、FTD/TPIの耐性機序について探索した。【⽅法】進⾏胃癌患者に対し、FTD/TPI投与後にOXEIを実施し、酸素飽和度領域別に組織検体を採取した。さらに、組織検体よりDNAを抽出し、DNA中に取り込まれたFTDの濃度を、⾼感度の液体クロマトグラフ質量分析計により定量化した。統計学的解析はt検定を⽤いて実施した。【結果・考察】2021年3⽉から2022年5⽉末までに進⾏胃癌患者13例（男性
10例、⼥性3例、年齢中央値71歳）に対し同意を取得し内視鏡を実施された12例を解析対象とした。12例中10例の腫瘍は低酸素領域、等・⾼酸素領域のそれぞれの領域に分かれており、2例は低酸素領域のみの腫瘍であった。
各酸素領域から検体採取が可能であった10例においてDNA中に取り込まれたFTD濃度は、低酸素領域6.67±3.42μmol/g DNA、等・⾼酸素領域10.53±4.81 μmol/g DNAであり、等・⾼酸素領域で有意に⾼値を⽰した（p＜0.05）。【結論】FTD/TPIは低酸素領域においてDNA中の取り込みが有意に低下し、耐性機序の⼀因となることが⽰唆された。OXEIを⽤いることにより、in vivoで正確な低酸素領域の⽣検が可能となり、従来困難であったヒト組織レベルでのPK/PD解析による薬剤耐性機序の解明につながる可能性が⽰唆された。

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3-C-O11-2〇望月 啓志1、柴田 海斗1,2、内藤 隆文1,2、下山 久美子3、小川 法良3、川上 純一1
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浜松医科大学医学部附属病院薬剤部、2信州大学医学部附属病院薬剤部、3浜松医科大学医学部内科学第三講座【⽬的】関節リウマチの治療に⽤いられるトシリズマブは、インターロイキン-6（IL-6）受容体に結合すること
でIL-6経路の活性化を抑制し、抗炎症作⽤を⽰す。IL-6は薬物代謝酵素であるシトクロムP450（CYP）3Aの発現を低下させるため、強い炎症を有する患者ではCYP3Aを介した薬物代謝能が低下すると考えられている。トシリ
ズマブはIL-6により抑制されていたCYP3Aの活性レベルを正常化する可能性があるが、トシリズマブとIL-6によるCYP3A活性の変動を定量的に評価した報告はない。本研究ではトシリズマブの投与を受ける関節リウマチ患者を対象に、⾎清中トシリズマブ濃度及びIL-6濃度を測定し、CYP3A活性の内因性指標である⾎清中4β-⽔酸化コ
レステロール(4β-OHC)濃度との関係性について調査した。【⽅法】対象は浜松医科⼤学医学部附属病院において、関節リウマチに対してトシリズマブの4〜5週に1回の静脈内投与または2週に1回の⽪下投与を受ける患者とした。トシリズマブの定常状態における投与直前に採⾎し、トシリズマブ及びIL-6の⾎清中濃度を測定した。コレ
ステロールのCYP3A4/5による代謝物である4β-OHCの⾎清中濃度及びそのコレステロール濃度補正値を評価した。【結果・考察】本研究に登録された患者36名から、⼊院治療を要する感染症罹患患者1名、肝機能低下(総ビリルビン濃度＞2.0 mg/dL)患者3名、強⼒なCYP3A阻害薬を併⽤中の患者1名を除外し、31名を解析対象とした。
対象の全患者はトシリズマブを6カ⽉以上継続しており、関節リウマチの寛解状態にあった。⼀⽅で、⾎清中IL-6
濃度の中央値は88.0（四分位範囲、52.3-172.4）pg/mLと正常基準値を⼤きく上回っており、トシリズマブによってIL-6受容体に結合できない遊離型IL-6が⾎清中で多量に検出されたと考えられた。⾎清中トシリズマブ濃度の中央値は15.3（9.5-26.8）μg/mLと⼤きな個⼈差が確認され、IL-6濃度と有意な正の相関を⽰した。⾎清中4βOHC濃度は39.9（32.5-49.6）ng/mLであり、健康成⼈における既報値と同程度であった。⾎清中4β-OHC濃度
及びそのコレステロール濃度補正値とトシリズマブ濃度・IL-6濃度との間に関連性は認められなかった。【結論】寛解状態の関節リウマチ患者において、⾎清中トシリズマブ濃度が⾼値を⽰す場合にIL-6濃度の上昇が確認された。CYP3A活性は⾎清中トシリズマブ濃度及びIL-6濃度と関連しなかった。

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3-C-O11-3〇公文代 將希1、前川 正充1,2、菊地 正史1,2、小川 玲佳1、岩崎 瑞生1、押切 華映1、齋藤 明博2、二宮 匡史3、井上 淳3、佐藤 真実4、中島 範昭4、眞野 成康1,2
東北大学病院薬剤部、2東北大学薬学部、3東北大学病院消化器内科、4東北大学病院総合外科

1【⽬的】レンバチニブ(LEN)は、肝細胞癌や甲状腺癌などで⽤いられるマルチキナーゼ阻害薬であり、治療効果
や副作⽤発現率が⾎中薬物濃度と強く相関する。LENは主にシトクロムP450 (CYP3A4)により代謝され、その酵
素活性の個⼈差が⾎中LEN濃度を規定する因⼦の1つであることから、患者個々のCYP3A4活性の考慮は、LEN投与量の最適化に⽋かせない。本研究では、尿中内因性CYP3A4活性バイオマーカーの⼀⻫定量系を構築するとともに、LEN服⽤患者における⾎中LEN濃度と尿中バイオマーカー濃度の関連を明らかにすることを⽬的とした。
【⽅法】尿中バイオマーカーとしてコルチゾール、6βヒドロキシコルチゾール、デオキシコールおよび1βヒド
ロキシデオキシコール酸を対象とした。液体クロマトグラフィーにはNexeraX2 (Shimadzu)を、質量分析計にはQTRAP6500 (SCIEX)を⽤いた。分析カラムにYMC-Triart C18 (2.1 mm i.d. × 150 mm, 3 μm) を⽤い、移動相Aには⽔/アンモニア⽔溶液 (100:0.1, v/v)を、移動相Bにはメタノール/アセトニトリル/アンモニア⽔溶液(50:50:0.1, v/v/v)を⽤いた。尿中に含まれる各測定対象の抱合体は、βglucuronidase/arylsulfataseおよびcholoylgricine hydrolaseによって脱抱合し、あらかじめ各測定対象の総量として定量した。東北⼤学病院消化器内科および総合外科におけるLEN服⽤患者の⾎液および尿検体を収集し、上述の測定法により尿中バイオマーカー
濃度を定量した。また、⾎中LEN濃度は先⾏研究で構築した⽅法(Saito et al., Ther Drug Monit., in press)により定量した。
【結果・考察】内標準物質により補正した各測定対象のマトリックス効果は−12.0〜2.1%であった。安定性試験の結果、臨床現場で想定しうる保管条件において⼗分な安定性を⽰した。⽇内・⽇間変動試験において、臨床応⽤に⼗分適応可能と判断できる信頼度を⽰した。各患者における尿中バイオマーカー濃度は本法で設定した検量
線範囲に収まり、⾎中LEN濃度との相関が⾒られた。以上より、尿中バイオマーカーの⼀⻫定量は臨床応⽤が可能であり、⾎中LEN濃度を推定する指標になりうると考えられた。
【結論】尿中バイオマーカーが⽣体内において存在しうる濃度範囲において、本法の信頼性が確認された。また、本法はCYP3A4により代謝される医薬品服⽤患者における⾎中薬物濃度との関連解析に有⽤な測定法であり、今後さらなる臨床研究への応⽤が期待される。

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3-C-O11-4〇Banik Sujan、山田 幸平 、佐藤 秀行、尾上 誠良
Laboratory of Biopharmacy, School of Pharmaceutical Sciences, University of Shizuoka[Purpose] The present study was aimed to develop quercetin (QUE)-loaded poly(lipoic acid) nanoparticles(pLA/QUE) to improve chemical stability in the gastrointestinal (GI) tract, oral bioavailability (BA), andhepatoprotective properties of QUE.[Methods] pLA/QUE was prepared by emulsion solvent evaporation
technique with ultrasonication, followed by freeze-drying, and its physicochemical properties were evaluated interms of particle size distribution, morphology, chemical stability, and release characteristics. The pharmacokinetic
behavior of QUE and hepatoprotective effects were assessed in a rat model of hepatic injury after oral
administration of QUE samples.[Results] The mean particle size of pLA/QUE was 185 nm with a highencapsulation efficiency of QUE, as evidenced by 84.8%. Sustained release of QUE was observed in pLA/QUE
compared with crystalline QUE, and significantly enhanced QUE stability even under physiological pH in the GI
tract. Orally-dosed pLA/QUE (50 mg QUE/kg) in rats exhibited significantly prolonged systematic exposure withincreases in mean residence time of 3-fold higher than that of crystalline QUE. The oral BA of QUE in pLA/QUE
and crystalline QUE groups was calculated to be 29 and 0.19%, respectively, suggesting significant enhancement oforal absorbability, possibly due to the improved stability and dissolution property of QUE in the GI tract. In hepatic
injury model rats, pLA/QUE (50 mg-QUE/kg, p.o.) led to marked reductions in the plasma biomarker levels of
alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase by 70 and 46%, respectively, compared with the vehicle
group. pLA/QUE also exhibited improved antioxidant effects as evidenced by the enhanced activities of hepatic
glutathione, superoxide dismutase, and a decrease in the level of malondialdehyde, a marker of lipid peroxidation.
[Conclusion] The strategic application of pLA system to QUE might be a promising option to improve thenutraceutical properties of QUE.

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3-C-O11-5〇ゴーシュ アンタラ1、山田 幸平1、御坂 信玄2、プルドオム ロバート・K.3、佐藤 秀行1、さとみ 誠良1
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Laboratory of Biopharmacy, School of Pharmaceutical Sciences, University of Shizuoka、2Department ofPharmacy, Fukushima Medical University Hospital、3Department of Chemical & Biological Engineering,
Princeton University[Purpose] The present study was aimed to develop stabilized astaxanthin (AX) nanoparticles (sNP/AX) to improve
the physicochemical properties, oral bioavailability, and hepatoprotective effects of AX.[Methods] sNP/AX wereprepared by flash nanoprecipitation technique using a multi-inlet vortex mixer. To prevent the oxidative
degradation of AX during the preparation and storage of sNP/AX, vitamin E and C were used as co-stabilizing
agents with poloxamer 407 in the formation of sNP/AX. The physicochemical properties and pharmacokinetic
behavior of sNP/AX in rats were evaluated. The hepatoprotective effects of orally-taken sNP/AX were evaluated ina rat model of acute liver injury.[Results] AX content in sNP/AX without anti-oxidative additives was significantly
reduced to 11% even at 4°C of storage condition. On the other hand, vitamin C in the aqueous phase significantly
stabilized the AX during the preparation process, and vitamin E in sNP/AX markedly improved the storage stabilityof sNP/AX, as evidenced by remaining AX contents of ca. 92 and 75% after 4 weeks of storage at 4°C and 25°C,
respectively. The mean particle size of developed sNP/AX was 215 nm with a polydispersity index of 0.3. The
release properties of AX from sNP/AX were significantly higher compared with crystalline AX in pH 6.8 media, andorally-dosage of sNP/AX (33.2 mg-AX/kg) to rats exhibited improved systemic exposure of AX, whereas the oral
absorption of AX in crystalline AX group was negligible. In a rat model of acute liver injury, pretreatment with
sNP/AX (33.2 mg AX/kg, p.o.) led to marked attenuation of hepatic damage on the basis of histological observationand decreased levels of plasma biomarkers of alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase by 62% and51%, respectively.[Conclusion] The strategic application of anti-oxidative additives to sNP/AX could have apotential impact on the improvement of physicochemical properties and oral bioavailability of AX.

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3-C-O11-6〇Fukudo Masahide1、Amerine Lindsey B.2,3
Department of Pharmacy, Sapporo Medical University Hospital, Sapporo, Japan、2UNC Health, Chapel Hill, NC,

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USA、3University of North Carolina Eshelman School of Pharmacy, Chapel Hill, NC, USA

The dosage of the CTLA-4 blocker ipilimumab is based on patientʼs body weight, often resulting in leftover drug
after sterile compounding. This study sought to assess the long-term stability and quality of leftover ipilimumabwithin vials, to facilitate drug vial optimization (DVO) using a closed-system transfer device for cost savings.

Used vials for intravenous infusion of ipilimumab at Sapporo Medical University Hospital were collected after
preparations. Each vial was sealed and stored with protection against light at 4℃. A small amount of the remaining
drug solution was withdrawn from the vials at each week over the course of an 8-week study period. Stability
assessment was performed in terms of IgG concentration and binding activity to CTLA-4. In addition, sub-visible
particles of leftover ipilimumab within the vials were characterized by nanoparticle tracking analysis with the
NanoSight NS300.

The IgG concentrations of ipilimumab remaining within vials, as well as binding activity to CTLA-4 protein, did
not change significantly over 8 weeks of storage at 4℃. Furthermore, the size distribution profiles of submicronparticles ware comparable at each week with the median mode diameter of 88 nm (range, 84−97 nm).

Although the smaller 20 mg vials have been available in Japan to reduce leftover ipilimumab waste, 50 mg and 200
mg vials are still distributed in US and Europe. Our results suggested long-term stability and quality of leftover
ipilimumab within the vials, which should contribute to implementation of DVO for cost savings.

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3-C-O11-7〇増井 翔1,2、米澤 淳1,2、横山 琴子3、嶋田 崇史3、大西 輝4、村上 孝作5,6、村田 浩一4,7、田中 真生4、中川 俊作、早狩 誠1、寺田 智祐1、松原 和夫1

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京都大学医学部附属病院薬剤部、2京都大学大学院薬学研究科、3株式会社島津製作所、4京都大学医学部附1

属病院リウマチセンター、5京都大学医学部附属病院免疫膠原病内科、6京都大学医学部附属病院がん免疫総合研究センター、7京都大学医学部附属病院整形外科【⽬的】⽣物学的製剤における⽣体内投与後の構造変化（バイオトランスフォーメーション）が注⽬されている。エタネルセプト（ETN）は可溶性腫瘍壊死因⼦（TNF）受容体とヒト免疫グロブリンG1のFc部分からなる融合タンパク質製剤であり、N末端にジペプチジルペプチダーゼ-4 （DPP-4）に切断され得るアミノ酸配列を有する。本研究ではETNのN末端バイオトランスフォーメーションとDPP-4の寄与を調べ、構造変化に伴う機能特性への影響を評価した。
【⽅法】液体クロマトグラフィー質量分析計（LC-MS/MS）を⽤いた分析法を確⽴し、ETN投与を受けた関節リウマチ患者またはマウスの⾎清中のETNのN末端構造を分析した。ヒト組替えDPP-4を⽤い、in vitroでのN末端切断を検討した。TNF-αおよびβとの結合親和性は酵素結合免疫吸着法により評価した。
【結果・考察】製剤中では約90％のETNが全⻑のN末端構造を有した⼀⽅、患者およびマウスの⾎清中ではN末端2アミノ酸切断型が最も多く存在した。ヒト組替えDPP-4はin vitroでETNのN末端を切断した。DPP-4阻害剤シタグリプチンは、in vivoとin vitroの両⽅でN末端切断を阻害した。⼀⽅、N末端切断はETNのTNF-αおよびβへの結合能に影響をあたえなかった。ETNバイオシミラーのN末端構造
も、in vivoおよびin vitroで先⾏品と同様の特性を⽰した。
【結論】ETNのN末端はDPP-4によるバイオトランスフォーメーションを受けることが明らかとなった。このN末端⽋損は ETNの機能特性には影響しないことが⽰唆された。⽣物学的製剤の真の体内動態を理解するために、質量分析系を活⽤した構造理解に基づく定量分析が重要となる。

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4-C-O12-1〇田中 美穂1、秋野 幸1、大橋 洋之1、宮垣 朝光1、門野 岳史1、石井 宏明2
聖マリアンナ医科大学病院皮膚科、2川崎市立多摩病院

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83歳男性。既往に肝細胞癌、⽩内障あり。初診35ヶ⽉前より、多発性⾻髄腫に対してデノスマブで加療中であった。初診6ヶ⽉前から下顎に約3cm程度の腫瘤を認めた。その後、徐々に拡⼤し出⾎と滲出液を伴ってきたことから当院形成外科を受診し、悪性腫瘍の可能性も考えられ、同⽇当科にコンサルトとなった。初診時、下顎部にくるみ⼤の範囲に排膿を伴う結節を認め、同⽇よりナジフロキサシンクリーム1%外⽤とミノサイクリン塩酸塩
200mg/⽇内服が開始された。初診２週後には結節は縮⼩し、初診時に提出された創部培養からはcoagulase
negative staphylococciが検出されたのみであった。下顎⾻CTでは、下顎⾻との関連は指摘されなかった。抗菌薬
内服と外⽤により丘疹は⼩指頭⼤程度の⾎痂となったがその後潰瘍化した。潰瘍は縮⼩と悪化を繰り返し難治のため、悪性腫瘍のほか真菌や抗酸菌による感染症などを鑑別に、初診2ヶ⽉後に⽪膚⽣検を施⾏した。⽪膚培養検
査では細菌、真菌、抗酸菌いずれも陰性であり、病理組織学的には⾮特異的な慢性潰瘍を⽰唆する所⾒であった。潰瘍治療として、精製⽩糖・ポピドンヨード軟膏やスルファジアジン銀クリームを⽤い、初診7ヶ⽉後には⽶粒⼤程度の紅⾊⾁芽を3ヶ所認めるのみとなったが、同部位からの排膿を再度認めたため⼆次感染を疑いアモキシ
シリン⽔和物・クラブラン酸カリウム750mg/⽇内服を開始した。再度施⾏した下顎⾻CTでは潰瘍近傍の下顎⾻に⾻⽪質の粗造な⾻形成を認め、⻭槽頂の⾻⽪質は⼀部不明瞭化していた。⼝腔外科に紹介したところ、デノス
マブによる薬剤関連顎⾻壊死および外⻭瘻の診断となり、デノスマブは中⽌された。⼝腔外科では外科的治療の適応なく保存的治療の⽅針となり、下顎部の⽪膚病変に関しても外⽤治療を継続し現在経過観察中である。外⻭瘻の原因の多くは根尖性⻭周炎や⻭根嚢胞といった感染症であり、薬剤関連顎⾻壊死による報告は極めて少ない。顔⾯に難治性の潰瘍を認めた場合には薬剤の使⽤歴を確認し、薬剤関連顎⾻壊死による外⻭瘻の可能性も念
頭に置くことが重要と考える。

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4-C-O12-2〇原田 和博
笠岡第一病院内科【⽬的】2014年に上市されたSGLT2阻害薬（本薬）は、糖尿病のみならず⼼・腎への有効性が明らかになり、⾼齢者への処⽅も増加している。⾼齢者はサルコペニアやフレイルへの対策が必要であるが、本薬は⾼齢者には脱⽔や体重減少に留意して投与するよう指⽰されている。この観点より、本薬の⾼齢者への処⽅の経年的推移を調査し、さらに本薬を3年以上投与した⾼齢糖尿病症例における有効性および体重への影響を検討した。【⽅法】
１）2016年以降2022年までの当院における本薬の処⽅数の全体および⾼齢者（75歳以上）の推移を調査した。
２）本薬の投与開始時の年齢が77歳以上で3年以上継続投与された糖尿病患者24名［80.3±3.3（平均±SD）歳、
男16名］を対象とし、投与1年および3年後のHbA1c などの検査値、体重などについて後ろ向きに調査した。また
体重減少にて本薬を中⽌後に⼼不全を⽣じた1症例を提⽰する。【結果・考察】１）本薬が処⽅された総⼈数および⾼齢者⼈数とその割合は各々、2016年は46名、3名（6.5%）、2018年は215名、17名（7.9%）、2020年は405
名、58名（14.3%）、2022年は568名、144名（25.4%）であり、本薬の⾼齢者への処⽅の著増傾向がみられた。
２）本薬投与前、1年および3年後の体重（kg）は各々67.9±9.4［BMIは26.8±2.5（21.4〜31.1）］、64.7±8.8、63.2±9.3で、3年後には平均4.7kg（6.9%）の有意な(p＜0.001)体重減少をきたした。10％以上の体重減少率が5
名（21%）に認められ、⾼齢者のサルコペニアを助⻑させるリスクを認識しておくべきである。HbA1c（%）は各々8.36±0.94、7.49±0.73、7.39±0.65と有意に(p＜0.001)低下しその有効性が再確認され、eGFR(ml/min/1.73m2)は各々49.9±16.4よ、49.7±16.3、51.7±17.7と維持された。eGFRは、本薬投与後利尿薬を中⽌・減量できた群（6名）、体重減少率の⼤きかった（8.7〜19％）群（11名）で、改善傾向を認めており、利尿薬の減量がeGFRの維持に関与すること、また筋⾁量減少による⾒かけのeGFR改善の要因を考慮すべきである。
また87歳男性（陳旧性⼼筋梗塞あり）で本薬投与3年後体重減少のため中⽌し、その後息切れ、BNP上昇、胸⽔貯留をきたした症例を経験した。【結論】本薬の⾼齢者への処⽅は著増していた。⾼齢者においても⾎糖値や腎機能への有効性が⽰されたが、著明な体重減少をきたしうること、また本薬中⽌後の⼼不全発症リスクを認識しておく必要がある。

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4-C-O12-3〇眞下 由美1、筒井 健太2、辻 美隆3、土橋 佐紀4、小林 良樹5、千本松 孝明2,6
埼玉医科大学国際医療センター地域医療科・消化器内科、2埼玉医科大学国際医療センター心臓内科、3埼玉

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医科大学保健医療学部共通教育部門、4埼玉医科大学病院放射線科、5小林病院院長、6埼玉医科大学リサー
チアドミニストレーションセンター【⽬的】⽇本において、都市部以外では、社会インフラは⾃動⾞である。このような⽣活環境において⾼齢者⾃動⾞運転免許⾃主返納は⽣活の脚をもいでしまうに等しく、事実 国⽴⻑寿医療研究は、運転を継続した⾼齢者に⽐べて運転を中⽌した⾼齢者が要介護状態になるリスクが約8倍にも上がるという衝撃的結果を発表している。加
えてコロナ禍により外出機会は更に減少している。⾼齢者の閉じこもりは廃⽤を助⻑し、結果として介護申請を急増させ、超⾼齢化社会である⽇本の社会保障を逼迫させる。多くの地⽅⾃治体が，外出⽀援や介護予防の取り組みを⾏っているにも関わらず，その参加率や継続率は驚くほど低い。システムがあっても利⽤しないのである。
何かが⾜りないのである。⾼齢者の外出機会を創出するためには、外出モチベーション向上こそ最重要課題として今回の実証実験をおこなった。【⽅法】対象は、⼊間市の70歳以上の⾼齢者（要⽀援1-2相当）57名。株式会社
アイシンが開発した送迎サービス“チョイソコ”に、友⼈や買い物、そしてイベントを主たる外出促進因⼦として融合させ、⾼齢者の外出機会の増加と⽇常⽣活動作（ADL）の維持・向上に有⽤であるかを、年齢・性別・既往歴などの対象者背景と、筋⾁量・体脂肪率・⼼拍数・⾎算・アルブミン・肝腎機能・Functional Independent
Measure（FIM)・歩⾏速度・筋⼒・歩数・フレイルチェックといった医学データを⽤いて検討した。⼊間市，アイシン，損保ジャパン，⼩林病院（⼊間市），埼⽟医科⼤学他の13者で共同研究計画を締結した前向き観察研究である。【結果】理学療法⼠の専⾨的指導がなくとも“チョイソコ”を利⽤した外出により、リハビリテーション
効果を誘発している可能性が⾒出された。さらにチョイソコ利⽤回数と対象者QOLは⾼い相関を⽰した。ただし、これらの誘導因⼦が働いたのは⼥性のみで、男性の場合はこれらの因⼦では全く⾏動変容に⾄らなかった。
【考察】⽇本の社会保障費軽減のため、⾼齢者の外出機会を創出するためには、サービスだけでなく、本⼈の外出モチベーション向上が最重要課題であると考え今回の実証実験をおこなった。結果、多くの有効なデータ及び⾼齢者男性の⾏動変容は⽣じないというNegative dataを得た。70歳以上の男⼥⽐は、1：0.72であり男性の⾏動変容は極めて重要であるため、それらを組み⼊れた更なる実証実験が必要と考え現在実施している。

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4-C-O12-4〇二階堂 暁
八王子みなみ野心臓リハビリテーションクリニック【背景】⼼臓リハビリテーションの普及は、我が国においてまだまだ満⾜とは⾔えない現状がある。さらにこのコロナ禍において、感染対策の⼀環としてCPXや運動療法などについて制約が課せられている施設も多いと聞く。⼀⽅で、オンライン診療の発展・普及が著しく、⼼臓リハビリテーションにおいても、遠隔⼼臓リハビリテーションの可能性が模索されている。【⽬的・⽅法・取組】⾃施設は⼼臓リハ
ビリテーション専⾨の医療機関であり、服薬管理・指導は重要ファクターの⼀つである。患者の⾼齢者化に伴い多剤併⽤となる傾向が多い循環器領域において、調剤薬局との協働関係は必要不可⽋である。
特に⼼不全に対する投薬治療には医師・施設間で多様を極めており、調剤薬局での服薬指導の⼤きな障壁の⼀つとなっている。これに対し⾃施設では近隣の調剤薬局に限るが、SNSを積極利⽤し、医業・調剤間での情報共有・意⾒交換の効率化を図る取り組みを⾏っている。また新薬採⽤などのタイミングで定期的に共同での勉強会を企画・開催し、薬剤に対する知識の共有・お互いの⼈材交流を図っている。
【結果・考察】SlackなどのSNSを⽤いた新しい形での医業・調剤の協働は、医業側にとっては、⾃⾝の治療⽅針や薬の選定基準を調剤側と共有できる⼤変良い機会となり得る事を実感した。このことは患者の服薬コンプライアンス・アドヒアランス向上、治療効果向上に寄与するとも期待できる。薬局側にとっては、医師の薬剤選定の根拠や考え⽅、減薬・増薬の意図などを事前に共有でき、患者への説明・指導などの精度向上にも貢献しうると考える。【結論・今後の展望】オンライン通信・ウェアラブルデ
バイスなど発達⽬覚ましい情報伝達技術は、コロナ禍で引き起こされた様々な分断に対する有効な解決⼿段となり得る。単なるデジタル情報の共有にとどまらず、⼈と⼈のつながりやコミュニティの形成にも有⽤であると考える。

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4-C-O13-1〇戸田 貴大、佐藤 瑞季、青山 剛
北海道科学大学薬学部臨床薬理学分野【⽬的】ワルファリンの抗凝固能はビタミンK依存性凝固因⼦の⽣成と関連しており、ビタミンKの体内量が上昇することでワルファリンの作⽤は拮抗される。そのため、ワルファリン療法中はビタミンKを多く含む⻘汁、ク
ロレラ、納⾖などの⾷品との併⽤は避けなければならない。納⾖はビタミンK2（メナキノン）の⼀つであるMK-7を含む。しかしながら、納⾖摂取によりPT-INRがどのように変化するかを時間推移で⽰した報告は⾒当たらない。そこで今回、MK-7がワルファリンの抗凝固作⽤を阻害するとしたPharmacokinetic-Pharmacodynamicモデル
に従い、ワルファリン療法時のPT-INRに対する納⾖摂取の影響について経時的シミュレーションを⾏い検討した。
【⽅法】ワルファリン、MK-7、凝固因⼦の体内動態は線形1-コンパートメントモデルに従うとした。凝固因⼦は0次速度で⽣成、1次速度に従い分解されるとし、⾎中のワルファリンおよびMK-7がそれぞれ凝固因⼦の⽣成を阻
害あるいは促進するものとした。納⾖に含まれるMK-7量は600μg/100 gとした。シミュレーションの条件として、患者は体重60 kgで、ワーファリン錠1 mg 4 錠を1⽇1回繰り返し経⼝投与中であり、納⾖は1⾷あたり50 gを摂取すると仮定した。シミュレーションは、Microsoft Excelのマクロを使⽤したRunge-Kutta-Gill法による数値積分法により実施した。
【結果・考察】納⾖摂取前の定常状態におけるPT-INRは1.78であった。納⾖を1度⾷べることで、INRは1.48まで低下し、摂取前のレベルに戻るまで10⽇以上の期間を要した。この原因として、MK-7の消失半減期が72時間と⻑いことが考えられた。納⾖を毎⽇摂取したときのPT-INRは3⽇⽬に1.35、10⽇⽬に1.28、1⽇おきに摂取したときは10⽇⽬に1.34まで低下した。納⾖を3⽇間だけ連続で摂取した後のPT-INRが摂取前のレベルに戻るまでには
約16⽇間が必要であった。これらの結果から、納⾖摂取によるPT-INRの低下は1.3程度で頭打ちとなるが、摂取前のレベルに戻る時間は摂取回数に応じて⻑くなることが予想された。
【結論】ワルファリン療法中の納⾖摂取は、例え1回であってもPT-INRに⻑期間影響を及ぼすことが確認できた。

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4-C-O13-2〇高市 大輔、細木 淳
協和キリン株式会社【⽬的】慢性腎臓病患者における⾻ミネラル代謝の異常（CKD-MBD）は、⽣命予後に影響を及ぼすことが知られており、その影響の⼀つとして、⾻折リスクの増加が懸念されている。⾻折リスクを低下させることは、⽣命予後の改善や⾎液透析患者のQOLの向上に直結する。CKD-MBDで頻出する⼆次性副甲状腺機能亢進症（SHPT）では、活性型ビタミンＤ製剤やカルシミメティクス製剤により⾎中intact PTH濃度を管理することが重要であり、SHPTを制御するとともに⾻折リスクの⻑期的な低下が確認されている。⼀⽅で、⾎中intact PTH
濃度の管理⽬標は、⽇本と海外でガイドラインが異なり、⽇本透析医学会ガイドラインでは、⽣命予後の観点か
らより低い⾎中intact PTH濃度⽬標を定めている。本研究では、MBD-5D研究データを⽤いてSHPTを有する⾎液透析患者の数理モデルを新たに開発し、SHPT⾎液透析患者に対して⾎中intact PTH濃度を低濃度で管理した場
合の⾻折リスクをシミュレートした。
【⽅法】⾎中・消化管・腎臓・⾻などにおけるミネラルの収⽀を定量的にモデル化した既報の数理モデルをベースに、SHPT⾎液透析患者を対象とした⻑期コホート研究であるMBD-5D研究データを⽤いてモデルを改変することで、SHPT⾎液透析患者を表現する数理モデルを開発した。開発したモデルを⽤いて、仮想のSHPT⾎液透析
患者群にカルシミメティクス製剤であるシナカルセトを投与するシミュレーションを実施し、⾎中intact PTH濃度を異なる濃度で管理した場合の⻑期的な⾻折リスクへの影響を評価した。
【結果・考察】仮想のSHPT⾎液透析患者群について、⾎中intact PTHを海外基準である585 pg/mLまたは⽇本基準である240 pg/mL以下で管理したところ、低値で管理した群において、⼤腿⾻及び腰椎⾻密度の増加や⾻折リスクの低下が予測された。この結果は、⾎中intact PTH濃度の低濃度管理が⻑期的な⾻折リスクの低下に影響することを⽰唆する。SHPT⾎液透析患者を対象とした国際的なコホート研究（DOPPS）では、研究参加者の年間⾻折数が、海外に⽐べて⽇本で少ないことが分かっており、今回の予測では、このコホート研究結果と同様の結果が得られた。
【結論】本研究では、MBD-5D研究データを⽤いてSHPT⾎液透析患者を表現する数理モデルを開発した。また
本モデルを⽤いることで、⾎中intact PTH濃度の低濃度管理が⻑期的な⾻折リスクの低下に影響することを⽰唆するデータが得られた。

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4-C-O13-3〇三井 和樹、水本 萌、河渕 真治、栄田 敏之、伊藤 由佳子
京都薬科大学薬物動態学分野【⽬的】膵臓がん治療における化学療法は1次化学療法と2次化学療法、共にFOLFIRINOX療法（フルオロウラシル（5-FU）＋レボホリナート＋イリノテカン（CPT-11）＋オキサリプラチン（L-OHP）、以下FFX）とGnP療法（ゲムシタビン＋ナブパクリタキセル）が使われているため、強烈な副作⽤を伴うことが膵癌患者のQOLと予後に影響を及ぼしている。最も深刻な副作⽤が⾻髄抑制であり、がん治療を継続して完遂するためには発症前の対処が期待される。そこで、本研究ではFFX療法時の⾎漿中抗癌剤濃度と⾻髄抑制パラメータとの関連性について薬物動態/毒性薬⼒学（PK/TD）解析に基づいて発症前の⽤量設定の可能性について検討をおこなった。
【⽅法】Wistar系雄性ラットに7,12-ジメチルベンズ［α］アントラセンを⽤いて膵臓癌モデルラットを作製し、2

FFX（5-FU点滴静注（50 mg/m /hr、4時間）、CPT-11静脈内投与（180 mg/kg）、L-OHP静脈内投与（5mg/kg））を週1回4週間連続投与後、経時的に⾎液を採取した。また、投与開始63⽇⽬まで⽩⾎球数、好中球
数、リンパ球数および⾎⼩板数を測定した。各種⾎球数の最下点（Cnadir）を⽤いて、FFX療法4週間における⾻髄抑制発現リスクとその重篤度を評価した。各⾎漿中薬物濃度および⾻髄抑制に関与するパラメータについて
PK/TDモデルの構築を検討した。なおこれらの解析にはPhoenix WinNonlin ver.6.3を⽤いた。
【結果・考察】投与開始21⽇⽬のSN-38のAUC０→∞は、1⽇⽬に⽐べて増加傾向にあった。FFX反復投与後、各⾎球数は投与開始28⽇⽬に最下点となり、⾎⼩板、⽩⾎球、リンパ球および好中球のCnadir値は、各々、28.7
4

4±13.7 10 /μL、1.75±5.2、9.18±4.4、1.6±0.89 10 /μLであった。投与開始63⽇⽬には、⾎⼩板数と好中球数は投与開始前の⽔準まで回復が認められたものの、⽩⾎球数とリンパ球数は回復していなかった。これらの⾎漿中薬物濃度と⾎球数のデータを⽤いてFFX反復投与時のPK/TDモデル構築を試みた結果、⾎球動態を記述する
semi-mechanistic PK/TDモデルを⽤いることで、各⾎球数の実測値と予測値はほぼ⼀致しており（r = 0.743〜
0.989）、良好なPK/TDパラメータを推定することが可能であった。
【結論】PK/TDモデル構築の有⽤性が認められたことから、FFX療法時の⾻髄抑制軽減に関わる適切な⽤量調節の可能性が⽰唆され、レジメン完遂率およびや治療成績向上に貢献し得ることが期待された。

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4-C-O13-4〇島本 裕子1,2、福島 恵造3、水野 知行3,4、市川 肇5、黒嵜 健一6、前田 真一郎2、川端 一功1、奥田 真弘21

国立循環器病研究センター薬剤部、2大阪大学大学院医学系研究科病院薬剤学分野、3Division of ClinicalPharmacology, Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, OH, USA、4Department of Pediatrics, Universityof Cincinnati College of Medicine, Cincinnati, OH, USA、5国立循環器病研究センター小児心臓外科、6国立循環器病研究センター小児循環器内科【⽬的】
抗菌薬バンコマイシン(VCM)の⼩児投与量はガイドライン等において40-60 mg/kg/dayとされているが、⼿術後の先天性⼼疾患 (CHD) ⼩児に対して投与する場合、⼀般的な⼩児投与量では薬物⾎中濃度が⾼値を⽰すことをこれまでに我々は経験している。そこで、本研究ではファーマコメトリクスの⼿法を⽤いてCHD⼩児における薬物動態モデルを構築し、モデルに基づいたVCM推奨投与量を構築することを⽬的とする。
【⽅法】
2015年から2018年の期間に国⽴循環器病研究センターにおいて⼿術後にVCMを投与された152症例のCHD⼩児患者のVCM⾎中濃度1,254点を対象とし、Phoenix NLME 8.3を⽤いてVCM薬物動態モデルの構築を⾏った。続いて、構築した薬物動態モデルに基づき、3歳以下のCHD患者に対する腎機能別推奨投与量の算出を⾏った。腎機能指標はSchwartz式によるeGFRを⽤い、投与量シミュレーションに際しては400 ≦ AUC/MIC ≦ 600を達成⽬標とした。
【結果・考察】対象患者の年齢、体重、⾝⻑の中央値はそれぞれ0.3歳、4.6 kg、57.5 cmであり、⽇本⼈⼩児における0.3歳の平均値である6.5 kg、62 cmより低い値であった。先天性⼼疾患重症例では早期より⼼不全や低酸素⾎症による低体重などの発育遅延が報告されており、本研究の対象症例においても⼤部分の患者の⾝⻑、体重は対象年齢の平均値未満であり、-2.0SD未満も多くみられた。VCMクリアランスの共変量としてはeGFR、体重、PMA（受胎後週齢）が抽出された。推奨投与量の算出は年齢3か⽉以下、3.1か⽉-3歳の2つの年齢区分に対して⾏い、各年齢区分のeGFR中央値はそれぞれ40および60 mL/min/1.73m2、VCM推奨投与量は25および35 mg/kg/dayであった。推奨投与量は⼀般的な⼩児投与量である40-60 mg/kg/dayと⽐較して低⽤量であり、CHD⼩児患者における腎機能の発達遅延が⽰唆された。
【結論】
CHD⼩児患者では低⾝⻑、低体重の成⻑遅延に加え、腎機能の発達遅延の可能性が⽰唆された。本研究において算出された推奨投与量を⽤いることで、⼿術後のCHD⼩児において早期に⽬標AUC/MICの達成が可能になると考えられる。

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4-C-O13-5〇今井 浩光1,2、橋本 悟3、二宮 遼4、Luo Jingna2,5、和久田 浩一2、大谷 直由3、井上 玄太6、尼岸 宏章6、上村 尚人2,31

大分大学医学部医療倫理学、2大分大学医学部附属病院臨床薬理センター、3大分大学医学部臨床薬理学講座、4大分大学医学部解剖学講座、5Translational Medicine Center, The Second Hospital of Hebei Medical
University、6マルホ株式会社京都R&Dセンター医薬開発研究所【⽬的】外⽤薬を塗布した後の⽪膚局所での薬物の動きは未だ⼗分に明らかにされておらず、特に反復塗布した
際の動態についてはほとんど報告がない。我々は、モデル薬物としてラノコナゾールのクリーム製剤（アスタットTM

クリーム1%）を⽤いて、ヒトに反復塗布した際の⾓層内の薬物動態を評価することを⽬的として本研究を⾏った。【⽅法】健康成⼈被験者（6名）を対象として⼆つの臨床試験（試験1及び2）を⾏った。被験者の背部⽪膚に予め塗布部位を設定し、試験1では間⽋的（12時間）塗布を、試験2では終⽇（23時間）塗布を、それぞれ5⽇間継続した。両試験とも、薬剤塗布期間中に1⽇2回（トラフ及び12時間後）、標準化されたテープストリップ
法により⾓層サンプルを採取し、⾓層中のラノコナゾール量をLC/MS/MS法により定量した。試験2では、塗布終了後の⾓層からの薬物消失過程を評価するため、終了後2, 4, 6, 及び12時間後まで、サンプルを採取した。得られたデータより、⾓層内の薬物動態を評価した。【結果・考察】⾓層内ラノコナゾール量について、試験1ではト
ラフ値及び12時間値ともに漸増し、day4には既に定常状態に達していることが⽰唆された。試験2では、day2からday3にかけて12時間値及びトラフ値の上昇を認め、その後はほぼ横這いの推移を⽰した。⾓層からの薬物消失
が⼀次速度過程に従うと仮定して、試験2の⾓層内ラノコナゾール量の推移を評価した結果、塗布開始3⽇⽬でほぼ定常状態に達すると予想された。塗布中⽌後は半減期がおよそ11時間で⾓層内からラノコナゾールが消失することが⽰唆された。両試験ともに、薬物動態には被験者間の変動が⼤きく、またn=6と少数例での検討であることは本研究の限界の⼀つであるが、得られた結果はラノコナゾールの⾓層内薬物動態を合理的に推定するものと考えられた。【結論】ラノコナゾールクリーム剤のヒトへの反復塗布について、間⽋的及び終⽇塗布においても概ね3⽇間で⾓層内濃度は定常状態に⾄り、塗布終了後は半減期およそ11時間で⾓層から消失すると考えられる。

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4-C-O14-1〇小田切 圭一1、清水 幹裕1、内田 章子1、乙部 恵美子1、伊藤 翠1、末木 香澄1、佐藤 美奈都1、蛭田 桂1、五十公野 由起子1、渡邉 裕司3、乾 直輝1,2
浜松医科大学医学部附属病院臨床研究センター、2浜松医科大学臨床薬理学講座、3浜松医科大学

1【⽬的】特定臨床研究における重⼤な不適合は、研究対象者の⼈権や安全性及び研究の進捗や結果の信頼性に影響を及ぼすものと定義される。本学では重⼤な不適合の発⽣予防を含む研究のリスク管理としてすべての特定臨床研究に対しCRC⽀援を実施している。本調査は今後のCRC⽀援において注⼒すべき点を検討するために、不適合報告書から不適合事例を抽出し不適合の発⽣頻度や重⼤と判断される事例を明らかにすることを⽬的とする。
【⽅法】2018年4⽉から2022年5⽉までに本学で実施された特定臨床研究131課題における、2022年5⽉末までに作成され当センターで把握し得た不適合報告書67編を分析対象とし、(1)不適合とされた事項のカテゴリー別の頻度、(2)重⼤な不適合と“重⼤ではない”不適合と判断された事例の⽐較検討を実施した。不適合事例の要約は質的記述的研究の分析⼿法を参考に実施し、重⼤な不適合と”重⼤ではない“不適合の⽐較は対応分析を⽤いて分析した。【結果・考察】67編の報告書のうち、重⼤な不適合報告は25編、“重⼤ではない”不適合報告は42編であった。不適合事例は72コードが抽出され9つのカテゴリーに要約された。カテゴリー別の頻度は「不適切な同意取得」18.7%、「不適切な研究実施体制」2.7%、「不適切な利益相反管理」4.0%、「選択・除外基準の不遵守」
13.3%、「不適切な試験薬の投与」26.7%、「不適切な研究データの取得」26.7%、「不適切な報告」2.7%、「その他」2.7%であった。対応分析の結果から、重⼤な不適合であるか否の判断に⼀貫性が乏しい不適合として、「不適切な同意取得」（重⼤と判断される割合：42.9％）、「不適切な試験薬の投与（同30.0％）」等が抽出された。また「不適切な研究データの取得」（同：10％）は、“重⼤ではない”と判断される傾向があった。
【結論】重⼤な不適合は同意取得、選択除外基準判断、試験薬投与のプロセスで発⽣したものが全体の73.3%を占めており、このプロセスに注⼒したCRCの⽀援が事例発⽣予防に効果的である可能性が⽰唆された。重⼤な不適合か否かの判断は、「不適切な同意取得」、「不適切な試験薬の投与」で⼀貫性に乏しく、また試験結果に影響を及ぼす可能性が⾼い「不適切な研究データの取得」は軽視されやすい傾向があるなど、判断基準における課
題が可視化された。今後事例などを共有し重⼤な不適合か否かの判断基準の標準化を図ることが必要であると考える。

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4-C-O14-2〇末木 香澄1、乙部 恵美子1、伊藤 翠1、内田 章子1、佐藤 美奈都1、尾熊 貴之1、大村 知広1、秋元 美佐枝1、小田切 圭一1、乾 直輝1,2
1

浜松医科大学医学部附属病院臨床研究センター、2浜松医科大学医学部臨床薬理学講座【⽬的】本学では治験⽀援と研究者主導臨床研究の⽀援部⾨を分離しており、リスク管理の観点から全ての特定臨床研究課題に対しCRC⽀援を⾏っている。CRC⼀⼈当たりの担当課題数は平均17件と多く、今年度から医師主
導治験の⽀援も研究者主導臨床研究⽀援部⾨で担当することとなったため、限られた⼈員でいかに効率よく品質維持を図るかが喫緊の課題となった。またCRCの経験値に⼤きく差があり、⽀援の質に影響を与えている可能性も否定できない。当センターで把握し得た不適合報告では、「不適切な同意取得」18.7％、「選択・除外基準の不遵守」13.3％と、介⼊開始前に発⽣する不適合が多いことから、介⼊開始前のプロセスに着⽬し、不適合発⽣
抑⽌のための⽀援ツール作成を含む標準業務化に向けた取り組みを⾏ったので報告する。【⽅法】介⼊開始前のプロセスに着⽬した不適合発⽣抑⽌のための⽀援ツール作成を含む標準業務化に向けた取り組みを振り返るとともに、得られた効果を評価した。【結果・考察】CRCが把握する不適合報告書の内容を精査し、さらに各々の経験を加味して介⼊前に発⽣する不適合の原因と対策を検討したところ、適格性確認、同意書の記載確認、説明⽂
書・同意書の版数確認、jRCT公開および管理者許可確認が課題として挙げられた。このうち（1）適格性等に関する共通フォーマットの作成、（2）同意書回収時のチェックリスト作成について優先的に標準化を⾏った。また
従来は⼀⼈⼀⼈のCRCにゆだねられていたこれらを管理するためのファイルも、全課題で統⼀のものを作成した。これらツールの作成に際しては、担当以外のCRCが対応せざるを得ない状況下でも漏れなく対応可能な⽔準を⽬指した。標準プロセスの運⽤開始から現在まで、同意取得関連および適格性関連の不適合は0件と不適合の発⽣を防ぐことができており、CRCの経験に依存せずに研究の品質を向上させる⽀援の形を構築することができたと考えている。さらに波及効果として、業務の標準化を組織として実施することで、⼀⼈⼀⼈のメンバーが個々としてではなくチームとしてのCRC⽀援を意識するようになった点が挙げられた。【結論】不適合報告に基づく発⽣頻度などに基づき優先順位をつけて、特定臨床研究における介⼊開始前の業務を標準化した。この取り組み
により、同意取得・適格性に関する不適合抑⽌に⾄り、効率化と品質維持・向上を併せて達成することができた。

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4-C-O14-3〇永井 律子1,2、南條 裕子1,2、伊東 愛1,2、永松 明美1,2、丸山 達也2、森豊 隆志3
東京大学医学部附属病院 看護部、2東京大学医学部附属病院 臨床研究推進センター・P1（Phase 1）ユニッ

1

ト、3東京大学医学部附属病院 臨床研究推進センター【⽬的】東⼤病院Phase1ユニット（P1）は臨床試験専⽤病棟であり、インシデントの発⽣は試験逸脱に関わることから、独⾃のヒヤリ・ハット報告システムを運⽤し改善を重ねている。2019年には、タイムリーな情報共有と効果的な対応策検討のため、報告書のフォーマットおよび情報共有⽅法を変更した。本研究の⽬的は、変更後のシステムの有効性を評価し、今後の改善策を検討することである。【⽅法】対象は2020〜2021年度にP1で発⽣したヒヤリ・ハットの報告書とその閲覧・確認履歴とし、調査項⽬は、ヒヤリ・ハット発⾒から報告/カンファレン
ス開催/情報配信/閲覧確認までの期間、ヒヤリ・ハットの原因/再発状況等とした。研究者2名でデータ収集後、チームで分析・検討した。【結果・考察】期間中のヒヤリ・ハット報告は89件、インシデント報告は7件、うち、試験逸脱は1件であった。発⾒から報告までの平均⽇数は3（0〜26）⽇、カンファレンス開催までの⽇数は平均値23（4〜72）⽇であった。変更後のシステムについて、情報配信までの平均⽇数は1.2（0〜17）⽇、閲覧率は98.4 ％、閲覧確認までの平均⽇数は3.2⽇であった。分析において、短期間に類似の事象が繰り返されている事例
や、原因が読み取れず、効果的な対応策が検討されにくい報告書が多かった。ヒヤリ・ハット報告に⽐してインシデント報告や試験逸脱は少なく、P1では⼩さな事象でも共有する安全⽂化は根付いており、本システムはその⼀端を担っているといえる。変更後のシステムについて、共有サーバーの使⽤はヒヤリ・ハット発⾒後の情報配信
や閲覧確認までの期間が短いことから、タイムリーな情報共有に有効であった。⼀⽅、報告書はフォーマット変
更により「原因」が記載されたが、根本原因が読み取れる情報は不⾜しており、更に発⾒からカンファレンス開催の期間が⻑いことを考慮すると、効果的対応策の検討には繋がりにくい可能性がある。リスクマネジメントにおいて、ヒヤリ・ハット発⽣のプロセスを洗い出して原因に対処することや、過去の事例を集積してリスクにアプローチすることが求められる。【結論】今後は、発⽣後速やかに⼩カンファレンスにて根本原因を明らかにす
ること、また、事例をデータベースに集積して定期的にフィードバックすることで、リスク管理の質向上に繋げていきたい。

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4-C-O14-4〇蛭田 桂1、伊藤 翠1、木山 由実1、五十公野 由起子1、河合 亜由美1、安井 秀樹1、成瀬 代士久2、小田切 圭
一1、梅村 和夫1,3、乾 直輝1,4
浜松医科大学医学部附属病院臨床研究センター、2浜松医科大学医学部内科学第三講座、3浜松医科大学医1

学部薬理学講座、4浜松医科大学医学部臨床薬理学講座【⽬的】臨床研究法が施⾏され適切な臨床研究の実施が求められている.特に実施医療施設毎に研究の品質に差異が⽣じやすい多施設共同研究においては研究全体の品質(信頼度)をいかに確保するかが重要である.品質管理の⼀環としてモニタリングを実施するにあたり限られたリソースを有効活⽤し効果的かつ効率的に研究全体の品質を確保しうるモニタリングを実施するために研究代表施設のモニター(以下C-CRA(Central-Clinical Research
Associate))と各実施医療機関で⾃施設のモニタリングを実施するモニター（以下L-CRA(Local- Clinical Research
Associate))が連携し研究代表医師が研究全体を統⼀管理できるモニタリング実施体制を構築し良好な⽀援を実施できたので報告する.【⽅法】2019年に本学が代表で実施した多施設共同特定臨床研究(7施設)におけるC-CRAとL-CRAが連携して実施したモニタリングを振り返る.【結果・考察】C-CRAは,Risk Based Approach(以下RBA)の⼿法を取り⼊れたモニタリング計画,モニタリングチェックシートを作成した.L-CRA配置について各施設に検討してもらうためにモニタリングの⽅法について説明会を開催した.共同研究機関6施設の内4施設でL-CRAを配置することができた.配置できなかった2施設はC-CRAがモニタリングを担当した.研究開始前にC-CRAとL-CRAの間でモニタリング⽅法を統⼀するためのミーティングを開催し品質⽬標,モニタリング⼿順,リスクについて情報共有を⾏った.モニタリング報告書はL-CRAがモニタリング報告書を提出する前にC-CRAが内容を確認する⼿順とし,3ヶ⽉毎に定期モニタリングを実施した.L-CRAを配置することで研究開始前の実施体制の確認において施設毎に配慮
すべきリスクが特定され予防措置を講じることが可能であった.研究実施中はモニターが研究責任医師と直接コンタクトが取れる状況にあるため有害事象発⽣時には正確な情報が速やかに研究責任医師及び研究代表医師に報告され,研究代表医師は因果関係等の取扱いを⼀括して管理することができた.不適合発⽣時はL-CRAが積極的に関わることにより迅速に再発防⽌策が講じられ研究代表医師から各機関の研究責任医師に情報共有された.症例報告書に関してはL-CRAが原資料との照合を⾏いデータの信頼性が確保できた.【結論】多施設共同研究においてC-CRA
がL-CRAと情報共有しながらモニタリングを実施することで,研究の質を向上させることができた.

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4-C-O14-5〇中村 宏治1、佐藤 典宏2
北海道大学病院医療・ヘルスサイエンス研究開発機構プロモーションユニット臨床研究開発センター信頼性保1

証部門、2北海道大学病院医療・ヘルスサイエンス研究開発機構

⽬的：監査の実施の有無について臨床研究法等では「研究責任医師は必要に応じて（中略）監査を実施させなけ
ればならない。」とされてきたが、その「必要に応じて」にかかる明確な基準は⽰されてこなかった。本発表では公表されている基準案や⾃らが検討に関わった報告書等から、どのような条件で監査を実施するべきかを提案する。
⽅法：臨床研究法が施⾏された後に公表された（1）⽇本QA研究会の報告1）、（2）AMED橋渡し研究戦略的推進プログラム拠点間ネットワーク監査に係る取り組みの報告2）、（3）他いくつかの中核病院の例、を元に検討した。
結果：（1）は企業主導の臨床研究を対象として検討し、監査が不要とは⾔えない明確な記載はあるが、「リスクを考慮したうえで監査の要否を判断する」として実施するべき明確な基準は⽰していない。（2）はアカデミアにおける試験を対象とし研究責任医師がどう考えるべきかにポイントを絞って項⽬ごとに監査の必要性を4段階で明⽰し監査の要否の判断を容易にしている。（3）では社会的影響などで必要とされているが明確な基準は特に明記されていない。
考察：上記（2）の著者としては明確な基準を提⽰したつもりである。すなわち法律等で要求されている試験以外
では、科学性の担保と被検者保護において監査の必要性が⾼い⼀⽅、試験デザイン等の要因は監査の必要性は低いとし、監査の要否の判断には⼀定の⽰唆を与えられていると考えている。
2）

結論：AMED橋渡し研究戦略的推進プログラム拠点間ネットワーク監査に係る取り組みの報告 によると研究責
任医師がどのような条件で監査を実施するべきか明確になっていると思われる。
参考⽂献
1）臨床研究の監査⼿順書ガイド[http://jsqa.com/wp/wp-content/uploads/2018/03/03_Audit-procedures-

guide_Clinical-research_JSQA-C4B_20180323.pdf (accessed 2022-8-10)]
2）Nakamura K, Saito AM, Ueda K, Ueda K, Yoshihara K, Hiramatsu N, Yoshihara Y, Kusaka Y, UI H. Risk-based
Approach to Determine the Need for an audit : In What Situations Should an Audit Be Performed? Jpn J Clin
Pharmacol Ther. 2022;53(3): 49-53

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