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モダンメディア

68 巻 3 号 2022［わだい］

HPVワクチンの接種をすすめるために−産婦人科医の立場から日本大学医学部産婦人科学系産婦人科学分野 主任教授
かわ川な

名Kei KAWANA

けい敬

潜伏状態になっていると考える必要がある。遺伝子

はじめに配列が同じ HPV が一度陰性になっていた子宮頸部3）から検出されることは 10％前後で見られている 。

ヒトパピローマウイルス（HPV）のうち、HPV16、HPV 学者は、宿主の免疫によって HPV のウイルス

18 型に代表されるハイリスク HPV は感染した上皮DNA が検出感度以下になって陰性となり（false細胞に持続感染していく中で、感染細胞からがん細negative）、これが時間とともに再度検出感度を越胞へと変化することがある。特に女性の子宮頸部はえるウイルス量になる現象であると考えている。

1, 3）

がん化しやすいため、子宮頸がんは若年発症、かつこれらの抗体陽性者と HPV 検査陽性者を計算し発生数が圧倒的に多い。また HPV6, 11 型は尖圭コ

たところ、全女性の約 50-80％は一生に一度は HPV

ンジローマの原因として性感染症の 1 つである。こに感染していることになる 。年齢別の日本女性にれらの HPV 感染の感染制御には、HPV ワクチンがおける HPV-DNA 検査の陽性率は、10 代が最も高有効であることが証明されている。HPV ワクチン率で 30-40％にも及ぶ。その後、20 代で 20-30％、は感染予防ワクチンであり、重症化予防や治療効果

30 代で 10-20％、40 代で 5 - 10％、と年齢とともにはないことから既感染者へのワクチン接種は推奨さ

5）DNA 陽性率は見かけ上は減少する 。しかし、欧州、れていない。そこで本稿では、HPV ワクチンの接

北南米等の海外では 50 歳代になると HPV 陽性率が種をすすめることの意義と有効な対象者について論

1）再上昇する 。

4）

じたい。

Ⅱ. HPV 関連疾患と HPV タイプ
Ⅰ. HPV 感染とはHPV は粘膜や皮膚の上皮内感染し、上皮下や粘1. 子宮頸癌膜下の組織に侵入することはない。そのため、血流HPV には 200 種以上の遺伝子型（以下、タイプ）に HPV が入り込むことはない。HPV が子宮頸部のがある。子宮頸癌における HPV タイプの分布は、上皮内に感染すると、そのうちの一部が持続感染とHPV16 型が約半数を占め、二番目に多い HPV18 型なる。ウイルス増殖が持続する場合を持続感染と呼は 10-20％程度である。HPV45, 31, 33 型がこれにび、ウイルスが上皮の基底細胞に潜んでしまう状態続いている。その結果、子宮頸癌全体の約 70％はを潜伏感染（latent infection）と呼ぶ。持続感染のHPV16, 18 型に起因する。子宮頸癌の前癌病変であ状態では、HPV 検査（HPV-DNA を検出する方法）

る子宮頸部高度上皮内腫瘍（CIN2-3）の段階では、で陽性となり、子宮頸部細胞診検査で細胞診異常をまだ様々な HPV タイプが検出され、HPV16, 18 型指摘される。の検出頻度は 10％強であり、むしろ HPV52, 58 型

約 60％が抗 HPV 抗体を獲得し、その抗 HPV 抗6）の方が優位である 。しかし、癌まで進展するのは1）体や細胞性免疫によって感染制御する 。その結果HPV16, 18 型が圧倒的に多くなる。それだけ HPV16,約 90％が 2 年以内に HPV 検査が陰性化する 。こ18 型の発癌性が強いということを意味する。いずの HPV 検査陰性の意味は完全に消えたとは限らず、

れかの HPV 型が検出された場合に子宮頸癌が発症

2）（ 24 ）

91

するオッズ比は、HPV が検出されない場合の 158特性がある。それを代償するために、末梢血中にあ倍であった。それに対して、HPV16 型が検出される IgG 抗体が生殖器粘膜に漏れ出ることが知られてた場合には、HPV が検出されない場合の 435 倍、いる。HPV ワクチンはそのメカニズムを利用したワ

HPV18 型が検出された場合には 248 倍となる 。

クチンである。末梢血中に高力価の抗 HPV 抗体を4）

日本では HPV16, 18 型による 20 代、30 代の子宮誘導することによって、生殖器粘膜にワクチンで誘頸がんが増加している。20 歳代の子宮頸がんでは導された IgG 抗体が漏れ出てくる仕組みである。

HPV16, 18 型の頻度が 90％を超える 。さらに日本

HPV ワクチンは、感染しようとするウイルスをでは、2000 年以降、日本の子宮頸癌罹患率は増加

中和抗体によって粘膜面でブロックするのが薬理作の一途をたどっている。がん検診受診率が低いため用 で あ る。 そ の た め、 す で に ワ ク チ ン タ イ プ のに、発見された状態で既に進行癌の場合も多く、年HPV に感染している女性（潜伏感染も含め）に対す齢調整死亡率も増加し続けている。

る有効性はない。HPV ワクチンには、治療的な作7）用や、重症化予防効果はない。したがって、あくま

2. 尖圭コンジローマと母子感染でも接種すべき対象は、ワクチンタイプに未感染の尖圭コンジローマは、女性では 10 歳代、20 歳代に罹患のピークがある。HPV ワクチンには尖圭コ男女である。性交未経験者は、確実に HPV 未感染者と言っても良いだろう。

ンジローマの原因ウイルスである HPV6, 11 型を予Ⅳ. HPV ワクチンの現状防できる効果がある。性感染症を予防できるワクチンは、HPV ワクチンと HB ワクチンだけである。
さらに、尖圭コンジローマは性感染症というだけ

HPV ワクチンは、世界 100 カ国以上で定期接種でなく、妊娠中に尖圭コンジローマを合併すると、化されている（図 1） 。ほぼすべての先進国はもち産道感染による母子感染症が発症することがある。

ろん、アフリカ・東南アジアの開発途上国でも HPV

若年性再発性呼吸器乳頭腫症（Juvenile-onset recur-

ワクチンが定期接種となっており、先進国はもとよrent respiratory papillomatosis: JORRP）を発症する

り開発途上国でも HPV ワクチンの接種率が 50-90％ことがある。尖圭コンジローマ合併妊婦の 145 人にとなっている

9）

1 人くらいの頻度で JORRP が発症する 。この発症。

10）

国内では、2 価 HPV ワクチン（サーバリックス ）、

8）®

4 価 HPV ワクチン（ガーダシル ）、9 価 HPV ワク

予防も HPV ワクチンの効果として期待される。

®

チン（シルガード 9）が使用できるが、定期接種ワ®

Ⅲ. HPV ワクチンのしくみと薬理効果

クチンとして認められているのは 2 価か 4 価である。
海外では、世界 80 カ国以上で 9 価 HPV ワクチンが上述したように、HPV は、粘膜上皮内のみでウ承認され、定期接種ワクチンとして用いる国が多くイルス生活環が完結しており、血中に侵入してウイなってきた。9 価ワクチンは、16/18/6/11 型と 31/ルス血症になることはない。したがって、ワクチン33/45/52/58 型の感染を予防でき、子宮頸がんのほで誘導される中和抗体は生殖器粘膜の上皮内もしくぼ 90％は予防可能と言われている。世界保健機関

はその表面でウイルスを中和することになる。ウイWHO をはじめ、多くの欧米諸国では、9 価 HPV ワルスを中和するためには、ウイルス粒子の立体構造クチンを定期接種ワクチンとして推奨している。

を認識する抗体が必要である。そこでウイルス粒子

Ⅴ. HPV ワクチンの癌の予防効果を構成する L1 蛋白質で作られた粒子（L1 ウイルス様粒子：L1-VLP）を人工的に精製したのが HPV ワ

HPV ワクチン接種がフィンランドで開始されたクチンである。
体内で中和抗体を産生して性器の粘膜や皮膚に中2007 年当時に 14-19 歳の出生コホートを 7 年間追和抗体を出すために最も有効な接種経路は筋肉注射跡したところ、HPV に関連する子宮頸癌、外陰癌、であることがわかっている。生殖器粘膜には、分泌咽頭癌の発生が、HPV ワクチン接種群では 1 例も型 IgA を産生する B 細胞がほとんど含まれていない11）いなかった。非接種群では一定数認められた 。ス（ 25 ）

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ウェーデンでは、2006 - 2017 年の間に 10 - 30 歳だっの子宮頸がん発生数は、0.1 人であることを示してた女性の子宮頸がんの発生率を検討した。16 歳まい る（ 未 接 種 の 場 合 は 5.27）。 デ ン マ ー ク で は、

でに HPV ワクチンを接種した女性では、子宮頸がんHPV ワクチン非接種者を 1 とした場合、16 歳までの発生率は、未接種者の発生率と比べて、HR=0.12に接種した女性では子宮頸癌の発生リスクが 0.13（0.00 - 0.34）となり発生リスクが 88％減少した。ま（87％減少）であった。また 17-19 歳で接種した場

た、17 - 30 歳で接種した女性においても、HR=0.47

合でも 0.29 であり、キャッチアップ接種の有効性（0.27 - 0.75）と 53％減少した（表 1） 。さらに、こを子宮頸癌減少効果で証明したことになる。ただし、のデータでは、HPV ワクチンの定期接種を学童女

20-30 歳での接種者では 1.15 で減少効果は見られな児のうちに受けていれば、10 万人あたり 1 年間でかった（表 2） 。考察としては、この年齢でキャッ12）13）

定期接種プログラム導入国・地域

110カ国（2020年10月現在）

図 1 HPV ワクチンが定期接種されている国々（文献 9より改変）

表 1 HPV ワクチンによる子宮頸がんの発生率の減少効果（スウェーデン）HPVワクチン接種
未接種
接種
17才をcut-off
16才までの接種
17-30才の接種
20才をcut-off
19才までの接種
20-30才の接種

子宮頸癌患者数（30歳以下）538
19

10万人年対発生率

年齢補正後の発生率

全補正後の発生率5.27（4.84-5.73）
0.73（0.47-1.14）

Reference（1）0.51（0.32-0.82）

Reference（1）0.37（0.21-0.57）

217

0.10（0.02-0.39）
3.02（1.88-4.86）

0.19（0.05-0.75）
0.64（0.39-1.04）

0.12（0.00-0.34）
0.47（0.27-0.75）

127

0.49（0.28-5.73）
5.16（2.46-10.83）

0.52（0.29-0.94）
0.50（0.24-1.06）

0.36（0.18-0.61）
0.38（0.12-0.72）（文献12より改変）

Copyright© 2020 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
Translated with permission.

表 2 HPV ワクチンによる子宮頸がんの発生率の減少効果（デンマーク）
HPVワクチン接種
未接種
接種
16才以前の接種
17-19才の接種20-30才の接種

年齢補正

患者背景補正2,884,778

子宮頸癌発生数※※（コホートでの発生）
325

対照を1とする

対照を1とする

1,643,967
174,679
841,231651680.13（0.04-0.40）
0.29（0.08-1.01）
1.15（0.88-1.50）

0.13（0.04-0.41）
0.31（0.09-1.07）
1.14（0.87-1.49）

人年※※17歳まで36％、17-19歳でのキャッチアップ2.3％、20 - 30歳でのキャッチアップ19.3％という集団で、867,689人を対象とした。そのうち、ワクチンを3回接種したのが78.5％であった。
※※このコホートで2006 -2019年に発生した子宮頸癌罹患数（文献13より改変）

Susanne K Kjaer et al. Real-World Effectiveness of Human Papillomavirus Vaccination Against Cervical Cancer,
J Natl Cancer Inst. 2021, 113（10）:1329-1335, by permission of Oxford University Press（ 26 ）

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チアップ接種を希望した女性では性活動性が高く、HPV ワクチンはやはり 10 代に接種するべきなのか

ハイリスク HPV の既感染者が多く含まれていた可もしれない。

能性が指摘されている。やはり、性交経験前の世代

Ⅶ. HPV ワクチンの安全性に接種することが確実な子宮頸癌予防になる。
HPV ワクチンの感染予防効果の持続期間はどうであろうか？ HPV ワクチン接種から 14 年（追跡期

欧州薬事当局（European Medicines Agency: EMA）

間中央値 11.9 年）経っても、HPV16, 18 型に起因すは、日本で起こった HPV ワクチン問題を受けて、再る高度子宮頸部上皮内腫瘍（CIN2 以上）は発症し

度 HPV ワクチンの安全性に関する検証を行った。

14）。臨床試験に参加した女

欧州では、複合性局所疼痛症候群（CRPS）もしく性は、2020 年現在 30 ～ 37 歳になっていることから、は体位性頻脈症候群（POTS）と理解し、CRPS と子宮頸がんの前がん病変の罹患年齢ピークは既に越POTS の発生頻度について調査を実施された。HPVえている。

ワクチン接種者と一般集団について、これらの発生ていないことが示された頻度に差異はなかったと結論づけた 。また、WHO15）

Ⅵ. キャッチアップ接種の意義の GACVS（Global advisory committee on Vaccinesafety）が定期的に会合で HPV ワクチンの安全性にHPV ワクチンの有効性が確実に発揮されるのはついて評価し、安全なワクチンであることを明言し、性交未経験者である。では、性交渉を一度でも経験日本政府が、科学的レベルが低いエビデンスによっしたら HPV ワクチン接種の意味がないのか、といて HPV ワクチンの積極的勧奨を中止していることうとそうではない。実際、上述のスウェーデン、デを名指しで批判し、日本の女性の将来を憂慮していンマークのデータでも 17 - 19 歳でワクチン接種した

16）
る 。

集団では、未接種集団と比して、明らかな子宮頸が国内では、2013 年 4 月から HPV（子宮頸がん予防）。この中には性交経験ワクチンが定期接種化され、中 1 ～高 1 の女子が無者が含まれていると推察される。HPV ワクチンの料で接種可能である。しかし、HPV ワクチン接種

開発段階で実施された 8,000人規模の第 III 相臨床試

後の健康被害に関するマスメディアの報道以降、厚験においても 26 歳まで組み込まれたが、“検査上未労省が接種の積極的勧奨を中止し、約 8 年が経過し感染の女性”（HPV-DNA 検査陰性、HPV 抗体検査

た今も勧奨再開されていない。

ん発症リスクが低下した

12, 13）陰性）においては 100％近い感染予防効果が証明さHPV ワクチン接種後に報告された有害事象に関れている。HPV-DNA 検査は商業ベースで実施可能

して、国内外で再調査によってわかってきた接種後であるが、HPV 抗体検査は世界的にも診療現場で副反応の転帰についてまとめられた。重篤な副反応は実施不可である。若年者女性ほど、HPV 検査陰性、疑いと報告されたケースのうち、約 90％が回復ま

HPV 抗体陽性であることは報告されている。HPVたは軽快し通院不要となった。未回復の方は 186 人

検査が陰性でも抗体が陽性の場合は、HPV ワクチ（のべ接種回数の約 0.002％）であった（表 3） 。しンの有意な有効性は示されていない。

かも、これらの未回復者の原因が HPV ワクチンで17）

キャッチアップ接種の意味は、性交経験があってあるという証明はない。名古屋市の調査では、HPV“HPV16, 18, 6, 11 型以外の HPV にのみ感染していワクチン接種者と非接種者の女子について、多方面る女性に対して、将来 HPV16, 18, 6, 11 型に感染すの症状の有無や病院受診歴を調査し公表したることを予防するという意味である。上述のデンなくともワクチン接種によって様々な症状が発症すマークの研究で、20 - 30 歳で HPV ワクチンを接種ることはないことが国内で証明された。

。少18）

しても子宮頸癌減少効果が証明されなかった理由

おわりには、20 - 30 歳女性ではすでに HPV16, 18 型に感染している女性が多く含まれ、HPV ワクチンを接種し厚労省は、一般市民向けにリーフレットを 2020ても“時すでに遅し”で子宮頸癌になってしまった、という意味である 。現時点でのエビデンスからは、
13）

年 10 月に発行した（ 27 ）。このリーフレットを 12-16 歳

19）

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表 3 HPV ワクチン接種後副反応疑い報告のあった接種者の転帰接種人数に対する割合
予防接種人数
副反応疑い報告のあった全人数
うち発症日・転帰等の把握できた人数
死亡症例※
内訳
回復した/軽快・通院不要
回復せず

約3,380,000人
2,584人
1,739人
3人
1,550人
186人

100.00％0.08％
0.05％
0.00％0.05％
0.01％

発症日・転帰等の把握できた人数に対する割合

100.00％0.20％
89.10％
10.70％※ 3件の死亡症例の死因内訳は、①自殺、②心室頻拍及び③骨肉腫とされており、いずれもワクチンの安全性への懸念となるものではないとされている。
【参考】死亡症例の部会報告日 ①平成25年5月16日、②平成25年9月12日、③平成25年10月28日（文献17より改変）

図 2 「がん教育推進のための教材」（文科省、2021 年 3 月改訂）

女子が居るすべての家庭に個別通知することになっている。多くの自治体で個別通知され、最近ではHPV ワクチン接種率が少しずつ上昇しはじめている。さらに、2021 年 3 月には、文部科学省が「がん教育推進のための教材」を改訂し、そこに HPVワクチンの記載が盛り込まれた。全国の小中高校において HPV ワクチンのことが授業で教えられることになる。

20）

2021 年 10 月から厚労省内の審議会（ワクチン分科会副反応検討部会）にて、HPV ワクチン接種勧奨再開について議論が始まり、接種勧奨を 8 年ぶり21）に再開する方向で準備がはじまった 。いよいよ厚労省からの接種勧奨のお墨付きが出る日が近い。あとは HPV ワクチン接種の必要性や接種後に起こりうる症状などを適切に説明して、よく理解してもらいながら、着実に接種者を増やすことが重要であろう。

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