モダンメディア

62 巻 5 号 2016［腸内細菌叢］159

シリーズ 腸内細菌叢 5

糖尿病と腸内細菌
Diabetes and Gut Microbiome

なか

中

の

ゆう じ ろう野ぼう

雄 二郎：坊Yujiro NAKANO

うち内

りょうたろうお良太郎：小Ryotaro BOUCHI

がわ

川

よし

佳

ひろ

宏

Yoshihiro OGAWA

するとその数は飛躍的に増加し、大腸では小腸の数はじめに万倍の腸内細菌が生息している。
ヒトの腸内細菌の 99％以上が、Firmicutes 門、

肥満症や糖尿病の有病率は全世界的に増加傾向で

Bacteroidetes 門、Proteobacteria 門、Actinobacteriaある。糖尿病の有病率は 1980 年の 1 億 5 千万人か

門 に 属 す る が、 健 常 者 に お い て は、Clostridium

ら 2008 年では 3 億 4 千万人にまで増加している。

cluster に代表される Firmicutes 門が全体の 60％、肥満症や糖尿病の主たる原因はこの数十年間におけ次いで Bacteroidetes 門が 20％程度を占める。さらる過食や運動不足に代表されるような生活習慣の変に、腸内細菌は自身のエネルギー獲得方法によって化であると考えられている。しかし、肥満症や糖尿好気性菌、通性嫌気性菌、偏性嫌気性菌に分けられ病の予防として生活習慣に介入することは容易ではる。好気性菌は酸素がある環境で発育し、乳酸桿菌ない。近年の研究で、腸内細菌が肥満や糖尿病をき（Lactobacillus）などが挙げられる。通性嫌気性菌はたす病態に関与することが解明されてきた。腸内細酸素が存在する環境では好気性菌と同様のエネル

菌は腸管腔内では炎症性腸疾患や過敏性腸症候群とギー産生を行うが、酸素がない場合でも発酵によりのかかわりが指摘されているが、腸内環境に限らずエネルギー産生が可能である。大腸菌（Escherichia。本稿でcoli）や Klebsiella、Enterobacter が代表的な通性嫌気は糖尿病に与える腸内細菌の影響や腸内細菌制御の性菌として挙げられる。偏性嫌気性菌は酸素が存在

糖尿病治療法としての可能性について概説する。

する環境では生存が困難であり、腸管内では酸素の腸管外にも影響することがわかってきた

1, 2）

少ない回腸～大腸に存在する。善玉菌と呼ばれるビ

Ⅰ. 腸内細菌について

フィズス菌（Bifidobacterium）や悪玉菌と呼ばれる
ウェルシュ菌（Clostridium perfringens）が偏性嫌気性菌の代表である。

1. 腸内細菌の分類
腸内細菌とはヒトや動物の腸の内部に生息してい2. 腸内細菌の働き

る細菌のことである。腸内細菌は総数にして 100 兆

腸内細菌は腸管内において糖質の分解および短鎖個以上が存在し、ヒトの全細胞数を上回る量である。

脂肪酸（SCFA）の生成を行っているが、この SCFA

腸内細菌は腸のなかで個々の細菌が集まって複雑ながヒトの代謝維持に重要な役割を果たしている

微生物生態系を形成しており、これを腸内細菌叢（ま炭水化物や食物繊維は宿主の食化酵素により分解さたは腸内フローラ）と呼ぶ。腸内細菌の分布は消化れ、生体のエネルギー源となるが、一部の栄養素（セ管部位により大きく異なる。胃や十二指腸においてルロースなどの植物由来多糖類）は分解困難である。

は、分泌される胃酸や膵液、胆汁酸などの消化酵素

腸内細菌はそれらの難消化性の栄養素を分解し、酢のため、その数は内容物 1g あたり 10 ～ 10 colony

酸、プロピオン酸や酪酸といった SCFA を生成する。

forming unit と少ない。一方、下部小腸（回腸）に達

また、ブドウ糖に代表される単糖類は生体のエネル

3

東京医科歯科大学医学部附属病院
糖尿病・内分泌・代謝内科〠113 - 8510 東京都文京区湯島1 - 5 - 45

Department of Molecular Endocrinology and Metabolism, Graduate School of
Medical and Dental Sciences, Tokyo Medical and Dental University(1-5-45 Yushima, Bunkyo-ku, Tokyo)（ 11 ）

。

3, 4）

160

ギー源として非常に重要であるが、偏性嫌気性菌のし、マクロファージからの腫瘍崩壊因子α（TNF-α）

一 種 で あ る ビ フ ィ ズ ス 菌 は ブ ド ウ 糖 を 代 謝 し、の 分 泌 が 増 加 す る。 炎 症 性 サ イ ト カ イ ン で あ る

SCFA のひとつである酢酸と乳酸を生成する。乳酸TNF-αは微小炎症を来すことで強力にインスリンは他の腸内細菌によりさらに代謝され、SCFA が生

感受性を低下させ、肝臓のグルコースの取り込みを成される。

抑制する（図 1）。インスリン抵抗性によりインスリ

腸内細菌により生成された SCFA は受動輸送やンの過剰分泌が持続すると、膵β細胞の疲弊やアポ

monocarboxylate transporter 1（MCT1）などを介しトーシスが誘導され、膵β細胞数が減少しインスリて腸管腔から吸収され、全身の脂質や糖質の合成にン分泌が低下する。このようにインスリン抵抗性や利用される。腸内細菌が生成した SCFA は宿主のエ微小炎症を引き金としてインスリン分泌不全が重な

ネルギー源となり、その割合は全体の 5 ～ 10％をり合ってインスリン作用不足となり 2 型糖尿病が発占める。さらに SCFA には腸管収縮を促進する作用症・増悪する。

もあり、消化管からのエネルギー吸収の効率を高めていると考えられている。

腸内細菌と 2 型糖尿病の関連はこれまでに種々の検討がされてきた。糖尿病患者では Firmicutes

5, 6）

門や Bacteroidetes 門の割合の変化、Clostridium が

Ⅱ. 糖尿病について

減少し Lactobacillus が増加していると報告されているが、Bacteroidetes 門と Firmicutes 門の増減が肥糖尿病とはインスリンの作用不足による慢性の高満に与える影響については、腸内細菌の評価法の違血糖を主徴とする代謝疾患群である。インスリンのいや対象人種、年齢といったさまざまな因子がこれ主な作用は肝臓における糖新生の抑制、骨格筋など

らの研究の結果の違いの一因になっている可能性がにおけるグルコースの取り込みの促進とグリコーゲ

あり評価は一定していない。そのため腸内細菌と 2ン合成の促進、脂肪組織における脂肪分解の抑制で型糖尿病の関連を説明しうる病態として、SCFA やある。糖尿病はインスリン作用不足の機序の違いに

微小炎症、腸管内分泌ホルモンの関与を想定した研よって 2 型糖尿病、1 型糖尿病に大別される。大多究が進められてきた。

数を占める 2 型糖尿病はインスリン抵抗性をきたす

1）肥満と腸内細菌

遺伝素因に環境因子および加齢が加わり、膵β細胞

肥満者にみられる肥大化した脂肪細胞はインスの疲弊や減少が徐々に進行して発症する。一方、1リン抵抗性を惹起するが、肥満の発症に腸内細菌型糖尿病は主に自己免疫による膵β細胞の破壊の結が影響していることがわかってきた

果、
重度のインスリン分泌低下を来たして発症する。

病のない非肥満者、過体重、肥満者の腸内細菌を

膵β細胞の再生・インスリン分泌能の回復は研究段調べたところ、過体重、肥満者では非肥満者に比べ階であり、現時点では糖尿病は不治の病とされ、そて Firmicutes/Bacteroidetes 比が低値であり、特にの発症や進行の予防が治療の主軸である。

Ruminococcus が低値であった。生活習慣

7 ～ 9）。そこで、肥満の10）モデルである ob/ob マウスの腸内細菌と痩せ型モ

1. 2 型糖尿病について

デルのマウスの腸内細菌を、それぞれ別々の無菌マ

2 型糖尿病の主な病因はインスリン抵抗性であウスに移植したところ、肥満マウスの腸内細菌を移る。インスリン抵抗性とはインスリン感受性臓器で植された無菌マウスのほうが体脂肪率の増加が顕著ある肝臓、骨格筋、脂肪組織におけるインスリンの11）であった 。ヒトでも同様の報告があり、特定の腸作用が低下した状態であり、作用を代償するためイ内細菌または腸内細菌叢の乱れが肥満の原因となっンスリン分泌は亢進する。例えば肥満者に見られるている可能性がある。

肥大化した脂肪細胞では遊離脂肪酸の放出が増加し腸内細菌が肥満を引き起こすメカニズムについており、遊離脂肪酸が骨格筋や肝臓に作用することて、いくつかの機序が考えられる。ob/ob マウスのでインスリン抵抗性が惹起され、結果として骨格筋

腸内細菌には、難消化性の食物繊維の分解にかかわや肝臓のグルコースの取り込みが低下する。また肥る酵素をコードする遺伝子が豊富に含まれている。

大化した脂肪細胞はマクロファージの増加をもたら

食物繊維の分解が活発になると短鎖脂肪酸などのエ（ 12 ）

161インスリンの作用

インスリン抵抗性
過食・運動不足

インスリン

骨格筋
膵臓

脂肪細胞の肥大化・内臓肥満
アディポカイン分泌異常
炎症性サイトカイン分泌

脂肪組織

肝臓

糖毒性
β細胞疲弊

肝臓・脂肪組織・骨格筋における糖取り込みの促進
肝臓における糖新生の抑制

肝・筋の糖取り込み低下
肝の糖新生亢進

糖尿病発症

図 1 インスリン抵抗性と糖尿病の関係
インスリンの主な作用は骨格筋、脂肪組織、肝臓での血糖の取り込み促進である。脂肪細胞の肥大化や微小炎症により炎症性サイトカインが増加すると、骨格筋、肝臓での脂肪取り込みが低下しインスリン抵抗性が増大する。インスリン抵抗性を代償するためにインスリン分泌が亢進し続けると膵臓β細胞が疲弊や減少し、糖尿病が発症する。

ネルギー源の生成が増加する。腸内細菌がエネル

12）謝を促進することが明らかにされた 。

ギー吸収の増加を介して肥満を引き起こしている可これらの結果から、腸内細菌叢の乱れは腸管およ能性が考えられる。また、腸内細菌は腸管内分泌細び脂肪組織へのエネルギーの過剰吸収、短鎖脂肪酸胞の機能にも影響を及ぼす。腸内細菌が生成する短の減少を介した食欲の亢進を引き起こし、結果とし鎖脂肪酸（SCFA）は腸管内分泌細胞上に存在するて肥満をもたらす可能性が示唆される。

G-protein-coupled receptor（GPR）41、43 に結合する

2）微小炎症と腸内細菌ことで腸管内分泌ホルモンである glucagon like pep-

微小炎症はインスリン抵抗性を介して糖尿病の原

tide -1（GLP-1）、peptide YY（PYY）の分泌を促進し因となるが、ここでも腸内細菌が関与していることている（図 2）。インスリン抵抗性を有する肥満女性が明らかとなってきたに酢酸（SCFA の一つ）を注入したところ GLP-1、節するメカニズムには粘液産生による腸管バリア、PYY の血中濃度が上昇すると報告された。これら

および腸管感染に対する炎症性の免疫応答による腸の腸管内分泌ホルモンは摂食中枢に作用することで管バリアが挙げられる。

。腸内細菌が微小炎症を調13）

食欲を抑制している。さらに SCFA が脂肪組織に直腸内細菌が産生する SCFA の中で酢酸および酪酸

接作用していることも明らかにされた。腸管内分泌は goblet 細胞からの粘液産生を増加させ腸管を保細胞や脂肪細胞において発現する GPR43 は SCFA

護する作用をもつ。SCFA の減少により goblet 細胞の受容体としての役割がある。GPR43 が欠損したの働きが抑制されると、腸管バリア機能が低下しグマウスに通常食を与えたところ肥満になったが、ラム陰性菌（大多数が Proteobacteria 門）が産生す

GPR43 過剰発現マウスでは高脂肪食を与えても痩る Lipopolysaccaride（LPS）が血中に移行する。血せ た ま ま で あ っ た（ 図 2）。加 え て、SCFA に よ る

中 LPS の増加は骨格筋や肝臓などのインスリン感受

GPR43 の活性化が脂肪細胞におけるインスリンシ

性臓器においてインスリン抵抗性を惹起する（図 2）。

グナル伝達を抑制することで脂肪組織への脂肪蓄積

実際に 2 型糖尿病患者群ではコントロール群に比較を抑制し、逆に脂肪組織以外の組織では脂質・糖代

して血中において LPS と関連する LPS 結合蛋白の（ 13 ）

162

腸管バリア機能保持

腸管管腔
上皮細胞

腸内細菌

胆汁酸

TLRs
Ｃ

短鎖脂肪酸

難消化性多糖類

短鎖脂肪酸

FXR

Ｃ

粘膜固有層
GPR43 短鎖脂肪酸 NFκB

GPR43
TGR5 GPR41

FGF15/19

GLP-1 PYY

慢性炎症↓・インスリン抵抗性↓
図 2 腸内細菌のインスリン感受性臓器における働き
腸内細菌は難消化性の食物繊維から短鎖脂肪酸を生成する。短鎖脂肪酸は腸管内分泌細胞の GPR41、GPR43 に作用して GLP-1、PYY の分泌を促し、GLP-1、PYY が中枢に作用し、食欲を抑制する。短鎖脂肪酸は脂肪細胞の GPR43 に結合し抗炎症作用を発揮する。短鎖
脂肪酸は goblet 細胞に作用して粘液産生を促進することで腸管バリア機能を保持している。

濃度が高値であった 14）。このように腸内細菌叢の乱ろ、2 型糖尿病患者群において Clostridium coccoides

れは粘液による腸管バリアの低下を介して微小炎症

group が腸内細菌では減少しており、血中で同定さを引き起こすと考えられる。

れる割合が有意に高かった 。以上より、腸内細菌
14）

腸内細菌は腸管局所における炎症性の免疫応答を叢の乱れは SCFA の減少から炎症反応による腸管バ制御することで腸管バリア機能の一部を担っている

リア機能が低下し血中への菌の移行を引き起こしてと考えられている。GPR41 欠損マウスおよび GPR43

いる可能性がある。

欠損マウスの腸管に腸炎の原因菌である Citrobacterrodentium を感染させ経時的に観察したところ、コン

2. 1 型糖尿病と腸内細菌の関与

トロール群では糞便中における Citrobacter rodentium

1 型糖尿病は、2 型糖尿病と異なる発症形式をもの増加に併せて炎症性サイトカインである Interleu-

つ。自己免疫発症 1 型糖尿病は T 細胞による膵島

kin-6（IL-6）、chemokine ligand 1（CXCL1）や CXCL2

β細胞の破壊によってインスリン分泌不全をきたが誘導されていたが、GPR 欠損マウスでは炎症性サす。腸内細菌が 1 型糖尿病の発症に関与することがイトカインの誘導が低下・遅延していた。これらの多数報告されるようになってきた。

16, 17）

結果は感染症に対する腸管の免疫応答に GPR が重フィンランドにおいて出生時から糞便中の腸内細要な役割を果たしていることを意味し、GPR 欠損

菌叢を定期的に評価して経過を追うことで 1 型糖尿マウスは腸管における感染防御機構が破綻している病の発症と腸内細菌の関連を検討する研究が行われ可能性がある。そのような GPR 欠損マウスに SCFAたを継続投与すると Citrobacter rodentium 感染後の炎

便中の Bacteroidetes 門の増加および Firmicutes 門。し た が っ ての減少が認められた。一方で非発症群では Firmic-

SCFA が腸管感染に防御的に働いている可能性が示

utes 門は増加し、Bacteroidetes 門が減少していた。

唆される。また、2 型糖尿病患者とコントロール群

これらの細菌門の変化は抗 GAD 抗体に代表されるで腸内細菌の分布と血中の腸内細菌を調べたとこ膵島関連自己抗体の出現よりも以前からすでに認め症反応誘導の遅延は軽減された

15）（ 14 ）。1 型糖尿病を発症した群は非発症群に比して

18）

163

られていた。最終観察点において 1 型糖尿病に優位な腸内細菌は 22 種類、非発症群に優位な腸内細菌

1. 外科手術は 15 種類同定できた。この結果は自己免疫反応の胃切除術として知られている Roux-en-Y graft 手

獲得や 1 型糖尿病発症と関連を示す特徴的な腸内細術（RYGB）は、近年は減量困難な肥満症患者を対菌を同定しえた事を意味する。加えて、非発症群で象とした肥満外科手術の一つとして認識されるようは成長とともに腸内細菌叢の多様性を獲得したのにになった。RYGB は体重減少依存性および非依存性

対して、1 型糖尿病群では腸内細菌叢の多様性に乏の耐糖能改善効果がそれぞれ知られている。近年しかった。この結果から、1 型糖尿病の発症予測に

RYBG における耐糖能の改善に腸内細菌がかかわっ

腸内細菌叢の変化が有用である可能性、腸内細菌叢ている可能性が指摘されるようになったに対する治療介入による 1 型糖尿病の発症・進展をを受けたマウスはγ-proteobacteria や Verrucomicro-

抑制しうる可能性が示唆される。

bia の増加を認め、手術後のマウスの腸内細菌を無腸内細菌が 1 型糖尿病の発症に関与するメカニズ。RYGB

22, 23）菌マウスに投与したところ、体重と体脂肪率の減少。ヒトにおいて RYGB は Bacteroides

ムとしては免疫寛容の調節が考えられている。腸内が認められた細菌が産生する SCFA の一つである酪酸は histon

やγ- proteobacteria を増加させ、一方で Clostridium

deacetylase（HDAC）6 および HDAC9 を阻害するこの低下に加えて、Lactobacillus、Bifidobacterium やとにより転写因子 foxp3 の発現を促進する。foxp3

便中のプロピオン酸（SCFA の一つ）は低下していは 制 御 性 T 細 胞 の 特 異 的 表 面 マ ー カ ー で あ り、た

foxp3 の発現低下は細胞障害性 T 細胞の活性化を介泌を上昇させることが明らかとなった。以上の結果

して 1 型糖尿病を誘導する 。また、1 型糖尿病のは、RYGB が腸内細菌に影響を与えることで腸管内自然発症モデル動物である NOD マウスを無菌環境

分泌細胞の働きを介して肥満度・内臓脂肪を改善さ下で飼育すると 1 型糖尿病を発症しやすい。更に、せている可能性を示している。

19）

Toll-like receptor からのシグナルを遮断した MyD88
蛋白欠損マウスを SPF（specific antigen free）環境

24）。更に、RYGB はヒトにおいて GLP-1、PYY 分

25）

2. 抗菌薬下において飼育すると 1 型糖尿病の発症が抑制され広域の抗菌薬を投与すると血中 LPS の減少を介20）るが、無菌環境下では 1 型糖尿病を発症しやすい 。

してインスリン抵抗性が改善する。また、抗菌薬はこれらの結果から 1 型糖尿病の発症における免疫寛tight-junction を構成するタンパクである occuludin容の破綻において腸内細菌の関与が重要であることや zonula occludens1 の発現増加を引き起こし、腸がわかる。

管バリア機能を保持する可能性がある。健常者に強力な抗菌薬を 3 日間投与したところ、一過性に En-

Ⅲ. 腸内細菌の調節による糖尿病
治療の可能性terococcus, Bifidobacterium が減少し、更に血中のPYY の上昇が見られた。ただし、抗菌薬の長期26）投与による耐性獲得や腸内細菌叢の変化、腸内細菌
エネルギーの過剰摂取、脂質摂取量の増加、運動不足といった生活習慣の乱れ、特に摂取する食事内容
21）により腸内環境が変化することが報告されている 。

多様性の消失、体重増加の可能性も指摘されている。
3. 腸内細菌移植 / プロバイオティクス /プレバイオティクス

動物性食品（動物性タンパク質および飽和脂肪）中
心の食事は植物性食品と比較して Firmicutes 門の腸内細菌移植とは生体の腸管から得られた腸内細腸内細菌が減少し、SCFA の産生が低下する可能性

菌叢を直接的に投与する方法である。肥満モデルのがある。実際に、動物性食品は Bacteroides を増加ラットに代謝に悪影響を与える高フルクトース食をさせ、炭水化物は Prevotella を増加させる。このよう与えた群、事前に健常な腸内細菌移植をした上で高に、腸内環境を制御することで 2 型糖尿病の病態をフルクトース食を与えた群、通常食群（コントロール

改善、1 型糖尿病の発症を予防する可能性が報告さ群）で比較したところ、腸内細菌移植をしなかった高れている。
以下にその具体的な方法について述べる。

フルクトース食群において Ruminococcus の増加お（ 15 ）

164

よび血中の LPS、TNF-αの増加を認めたが、腸内細に Lactobacillus johnsonii（L. johnsonii）を投与した菌を移植した高フルクトース食群における血中の炎症群を非投与群と比較したところ、L. johnsonii を投与

マーカーはコントロール群と同程度であった 。腸内した群で 1 型糖尿病の発症が有意に遅れていた細菌の移植によって腸内細菌叢が変化して宿主の代この研究では L. johnsonii 投与後の腸内細菌叢は投謝に良い影響を与えている可能性が示唆される。

与群と非投与群の間で明らかに異なっており、腸内

27）

。

32）

プロバイオティクスとは体内に良い影響を与えてい細菌の調整による変化と考えられている。更に、L.

るとされるいわゆる善玉菌のことで 1989 年に Fuller

johnsonii 投与群は非投与群と比べて腸管バリア機によって定義された。代表的なプロバイオティクス

能に直接かかわる goblet 細胞が多く、TNF-αの遺である Lactobacillus はマウスの脂肪細胞の成熟化や伝子発現も低下しており、炎症性サイトカインの違

体脂肪量の減少との関連が報告されており、ヒトにいが 1 型糖尿病の発症と関連している可能性が示唆おいても Lactobacillus を摂取することにより、体重される。この結果をまとめると、健常な段階で腸内や体脂肪量が低下することが示されている。

細菌の調整することで 1 型糖尿病の発症が予防でき

プレバイオティクスは難消化性の食物繊維のうちる可能性を示している。

腸内細菌へ良い影響を与えるものである。Inulin、

おわりにfructooligosaccharides、galactooligosaccharides は腸内細菌への影響が多く検討されている。プレバイ
オティクスは SCFA の増加、腸管内分泌細胞からの糖尿病の病態における腸内細菌のかかわりは遺伝

GLP-1、PYY の分泌の亢進、ghrelin の発現低下を子解析技術の進歩によって日進月歩で解明が進んで引き起こすとされる。肥満女性にプレバイオティク

いる。本稿で述べた内容が更に研究されることで、スを投与すると Bifidobacterium、Foecalibacterium

腸内細菌を対象とした治療が普遍的に行えるような

prausnitzii が増加することが報告されている。これ日が近い将来に訪れることを期待する。

らの腸内細菌は血中 LPS 濃度と負の相関があり、
プレバイオティクスによる腸内細菌叢の乱れの改善
は LPS の減少を介してインスリン抵抗性を軽減させて耐糖能の改善に寄与すると期待される。
4. ビグアナイド薬
糖尿病治療薬の 1 つであるビグアナイド薬はインスリン抵抗性を改善する有用な薬剤であるが、ビグ
アナイド薬の投与による腸内細菌の調節に関して報告されている。肥満モデルマウスにおいてビ

28 ～ 30）

グアナイド薬を投与したところ Akkermansia muciniphilia（A muciniphilia）を増加させ、腸管バリア機能の維持にかかわる goblet 細胞を増加させた。A
muciniphilia は肥満度と負の相関を認めており、ビグアナイド薬が肥満の改善に寄与している可能性がある。
5. 1 型糖尿病における腸内細菌の調整の意義
1 型糖尿病は一度発症してしまうとインスリン分
泌機能が改善する確率は皆無に等しい。そのため腸内細菌の調整が 1 型糖尿病の発症予防に役立つ可能性が検討されている。1 型糖尿病モデルのラット

31）（ 16 ）

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