第44回測量調査技術発表会

iPS 細胞を用いたパーキンソン病治療
京都大学 iPS 細胞研究所＜スライド１＞

所長／京都大学教授

髙橋淳

遺伝子を導入することによって大人の細胞を受精卵のように若返らせ、それによって次に述べるような性質を持つ特殊な細胞です。iPS細胞が発見されたのは、山中先生が発表された2006年。ヒトのiPS細胞は翌2007年です。
＜スライド３＞

皆さん、本日はお招きありがとうございます。京都大学iPS細胞研究所の高橋です。先ほど控え室でいろいろお話を聞いていますと、測量というのは、「地球のお医者さん」であるというようなことを伺いました。私自身は元々外科医、脳神経外科の医者なので、臨床を20年ぐらいやっていたのですが、そういった意味ではこういう測量の世界も、医学医療の世界も、基本的

iPS細胞がどんな性質を持っているかというと、2つな考え方というのは一緒になるかなというふうに思いまの大きな特徴があります。1つは自己複製能、平たく言す。今日はiPS細胞を使ってパーキンソン病という病気

うと、ほぼ無限にどんどん増やせるということです。もをどうやって治していくかという、治療法の開発のおう1つは多能性と言いますが、様々な細胞になれるとい話をさせていただきますけれども、これが少しでも皆うことです。このiPS細胞そのものは受精卵と同じで、さんのお役に立てればと思います。

要するに卵と精子が引っ付いただけの状態なので、それ自体は何ら機能を持っているわけではないのですが、それが形や機能を変えて、例えば神経になったり筋肉＜スライド２＞になったり、あるいは血液細胞になったり、体を作っているあらゆる細胞になることができるということになります。そういう非常に特殊な性質を持っている細胞です。
＜スライド４＞

まずは、iPS細胞とは何ぞやということなのですが、これを話し始めるとそれだけでも1時間ぐらい経ってしまうのですが、iPS細胞という名前は、induced Pluripotent
Stem cellの頭文字を取ったものです。
これは体の、
元々は皮膚の細胞、最近は、血液を採って血液細胞から作っていますが、そういうわれわれ大人の細胞から、

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先端測量技術 117号

実 は、 このiPS細 胞 が できる2006年より少し前、1998年なのですが、同じような性質を持っている細胞医学の世界が大きく変わったということです。特に今ができています。ES細胞、英語で言うとembryonic

日は、その再生医療についてお話をします。

stem cellというのですが、その頭文字を取ってES細胞と言います。ES細胞はどうやって作ったかというと、＜スライド６＞

受精卵が数回分裂してお母さんの胎盤に着床する。これが最終的には胎盤になって、この内部細胞塊という塊になる、これが人間の体、即ち赤ちゃんになっていく。
ですからこの内部細胞塊というのは、これからいろん
な臓器になる性質を元々持っている細胞なのです。これを取り出して、細胞核にしたのがES細胞です。
したがって性質はiPS細胞と同じなのですが、作られ方が全く違う。もちろんこれが出てきた時はすごくセ

再生医療とは、ざっくり言うと細胞移植ということにンセーショナルだったのですが、この「受精卵を壊す」

なります。細胞移植自体は、今も世界中でやられていというところが、いろいろ倫理的な問題があって、なます。ただ、その細胞移植のほとんどはiPS細胞とか

かなか、みんながこれをどんどん使うという訳にはい

ES細胞といった細胞ではなくて、間葉系幹細胞という、きませんでした。これを、何とか同じような性質を持っ骨髄にある、またちょっと違った幹細胞でして、そうている細胞を人工的に作れないかとチャレンジしたのいう幹細胞を使った細胞移植が現在世の中では主流が山中先生で、その成功が2006年で、ヒトが2007年になっています。この場合はどういう作用機序（治療ということでありました。

効果を及ぼす仕組み）かというと、これはサイトカイン効果といわれますが、移植された細胞そのものはずっ＜スライド５＞と生着し続けるのではなくて、数カ月程度で消えてな
くなってしまいます。それで、その時にこの細胞からいろんな物質を放出するわけです。それが薬のように効く。細胞から出るような物質は薬のように、例えば神経細胞の保護したり、あるいは周りの炎症を押さえる。そういった形で細胞が薬のような働きをするというのが、現在、間葉系幹細胞を使った、世界で臨床試験が行われている細胞移植です。

iPS細胞ができたということで、われわれ医学の世界、あるいは生物学の世界が、もうがらりと変わりま＜スライド７＞した。どういうことかというと、iPS細胞というのは自分の体から作ることができるのです。それで、どんどんそれを増やすことができる、それから様々な細胞を作ることができる。ということで、例えばある細胞がなくなりましたという時に、自分の体からその細胞を大量に作って、それを移植する、いわゆる再生医療といいますが、このようなことが現実にできるようになる。
それからもう一つは、病気の遺伝子を持ったiPS細胞

そこで、われわれが目指しているのは、そのもう1つを作って、そこからいろいろな細胞を作ると、病気を先です。これこそが本当の意味での細胞移植になると再現することができ、病気のモデルを作ることができ思うのですが、「細胞補充療法」です。移植細胞は長る、あるいはそれを使って新しい薬を開発できる。そ

期生存し、恐らくその方が亡くなるまでずっと生着しういったこともできるようになりました。ということで、続けて、失われた細胞の代わりにその細胞の機能を発31揮するといった形で細胞移植をするというのが、われドパミン神経で何とかやりくりする。あるいは脳梗塞、

われが今、目指しているところであります。

あるいは、けがで細胞が減っていく、その時にいかに減るのを少なくするか、そういった考え方なのです。

＜スライド８＞

一方、この細胞移植っていうのは全く違う考え方で、
もうなくなったものは仕方がない、あるいは減っていくのは仕方がない。そうではなくて、その減った分を新たに細胞移植で補いましょうという考え方です。ですから、これまでとは全く違った考え方に基づいた治療ができつつあるということです。できつつあると言いましたけれども、それこそ輸血なんかもそうです。厳密に言うと、赤血球とか、ちょっと細胞ではないかもし

こういうことができるようになったので、治療法といれませんけども、失われた赤血球を、あるいは血液成うものが変わりつつあるということです。例えばパーキ分を輸血で補う、これと同じような考え方に基づいて、ンソン病に対する治療法。他の病気でもいいのですが、細胞移植をするということになります。

ある病気を治そうとするには、やはり現在でもメインはお薬です。お薬を飲む。後でちょっとお話ししますが、＜スライド１０＞パーキンソン病の場合だと、ドパミンという物質が脳の中で減っていきますから、それをお薬で補うということになります。
それから電気刺激です。特に脳というのは、その神経の働きというのは電気の流れなので、脳に電極を入れて、そこに電流を流す、それによって体の機能を変えるという方法。こういった方法というのは、もう既に保険治療として普通に病院で行われています。

こういう考え方に基づいて、今、iPS細胞を使った臨

それから、もう一つは遺伝子治療です。例えば、あ床研究というのが、日本では11個走っています。われる遺伝子が足らないために細胞が死んでいくというようわれのパーキンソン病だけではなくて、目の病気、あるな病気の場合には、その遺伝子を直接体に取り込んで、

いは心臓、あるいは血液の病気、あるいは軟骨、膝のそのタンパクを作らせるといったような方法。こういっ軟骨が減ってきたとか。そのような方に、iPS細胞からたものを、例えばパーキンソン病なんかに対して試験それぞれの必要な細胞を作って、それを移植するといっ的に行われています。こういう既にある治療法の基本

たようなことが行われています。
これが現在の状況です。

的な考え方というのは、今ある細胞でいかにやりくりするか。例えばパーキンソン病だと、どんどんドパミンを＜スライド１１＞

作る神経が減っていく病気なのですが、その残された

このようにiPS細胞が2006年、2007年に生まれ、そこから基礎研究がずっと続いてきて、ようやくさきほどお話した臨床試験にまで行きました。これも皆さんと

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先端測量技術 117号

近いところがあるかもしれませんけども、実際に現場なことです。

で測量する、われわれの場合だと研究をするということと、それからその成果を実際の患者さんを治すとい＜スライド１４＞

うところに届ける、例えば行政対応するというようなところとでは、
やはり少しギャップがあります。そのギャッ
プをわれわれ、俗に「死の谷」といっていますが、その死の谷を超えていくという作業が必要になってきます。われわれも安全に死の谷を超えたのではなくて、ようやく臨床試験にたどり着いたところです。現在、臨床試験をやっているところですけれども、そこに至るまで、踏んできたステップについてお話しします。

そもそもパーキンソン病とは何か？というの話なのですが、大脳の奥の中脳というところにドパミンという物＜スライド１２＞

質を作っている神経細胞がいます。この神経細胞というのは、長い軸索、手みたいなものですけども、長い
軸索を伸ばしていって、被殻という部分でドパミンを放出します。ですからここでドパミンを作って、ずっと
線路みたいな手みたいなところを流れていって、ここでドパミンが放出されるわけです。ここで、次の神経がドパミンを受け取って、それで体がスムーズに動いている。このドパミン神経が進行性にどんどん減ってい最初は、やはり科学的な根拠です。治療法を開発しく、これがパーキンソン病という病気です。何で減っました、これを患者さんで試します。しかし、これがていくのかは、まだちょっとはっきりしたことが分かっ

効きそうな気がするとか、そんなあやふやなことで、ておらず、いろいろ研究は進んでいますが、とにかく患者さんにその治療を行うわけにはいきません。です

ドパミン神経が減っていく。

から、この治療法は安全である、ちゃんと効果も期待

その神経回路というのは、手足の動きを調節していできるといったようなデータをきっちり積み上げてこるので、ドパミンが減って、ここの連絡が悪くなってく

そ、臨床に行ける。そういった基礎研究をしっかりすると手足が震えたり、あるいは硬くなってこわばったりるということと、それから臨床につなげるための研究、とか、そして、だんだん動けなくなって最終的には寝

データ取りをして、それで、いよいよ人間で試すといったきりになる、こういういわゆる神経難病です。50歳たようなステップになります。

以降に発症して、厚労省の統計では、現在16万人強の患者さんがいるとなっています。

＜スライド１３＞

最初にお話したように、パーキンソン病に対しては、結構古くからお薬があります。現在もいろいろ薬が開発されているので「パーキンソン病はもうお薬あるでしょ。そんなわざわざ他の治療法が必要なの？」と当初よく言われたのですが、そうじゃないというところを
ちょっとお話しします。
元気な時、少し難しいかもしれませんが、イメージ
してもらえるといいのですが、これ、神経です。神経ではまず、科学的な根拠です。パーキンソン病とい細胞というのは、細胞体という体の部分があって長いう病気に対して、
なぜそういうことをするのか。それは、軸索を伸ばしていって、次の神経にシナプスという部移植した細胞はどうやって働くのですか？といったよう分でつながります。例えばドパミン神経というのは、ド33

お薬があると言いました。どういうお薬を飲むかというと、まず単純に思うのが、「ドパミンがなくなったからドパミンを飲みましょう。お薬で」という考え方です。
「鉄が減ったら、鉄を飲みましょう」みたいな感じ
ですが、ドパミンというのは、なかなか大きくて血管の隙間を通ることができません。ですからドパミンをお薬として飲んでも、それは神経に届かない。そこで
昔の人はいろいろ開発をして考えて、L−ドパというものをお薬としました。L−ドパというのは、小さいのでパミンという物質を作って、それがずっと軸索の中を血液の隙間を通って神経に届く。現在このL−ドパは、流れていって、次の神経にこのドパミンを放出します。

パーキンソン病治療の第1選択薬というかメインプレー

次の神経は、この受容体という部分でドパミンを受けヤーなのですが、確かにL−ドパを飲むと体がよく動く

取って、また次の神経に信号が伝わっていって体が動ようになります。

いている訳です。元気な時は、ドパミン神経がたくさでも、ここで大事なことは、L−ドパそのものが効い

んあって、たくさんドパミンが作られて、たくさんドパミているわけではなくて、L−ドパがドパミン神経に取りンが放出されるという状態です。恐らく皆さん、今、込まれて、ドパミン神経がL−ドパからドパミンを作る。

そういう状態です。

これが運ばれて効いているということなのです。ですからL−ドパというお薬は確かに効くのですが、そのお＜スライド１６＞

薬が効くためにはドパミン神経が必要なわけです。ところが、そのドパミン神経がどんどん減っていくのがパーキンソン病なので、初期の頃は、まだドパミン神経がそこそこ残っているので、このお薬が効くのですが、どんどんドパミン神経が減ってきたら、なかなか
これでは追いつかなくなってしまいます。
ちょっとイメージが違うかもしれませんが、4人で仕事している時に、1人減り2人減り。1人減ったぐらいな

パーキンソン病になると、ドパミン神経の中に、α−

ら頑張ってやれますけれども、自分1人になってきたら、

シヌクレインというタンパクが異常に溜まってきます。もっもうちょっと仕事量も追いつかなくなってくる、そんなと溜まったものはレビー小体といいますが、要するにドイメージです。

パミン神経の中に要らないものが溜まってくると、それによってドパミン神経が減ってくる。そうすると脳の中の＜スライド１８＞

ドパミンの量も減ってきて、それで体の動きが悪くなるという、こういった状態がパーキンソン病という状態です。
＜スライド１７＞

そうすると、ドパミン神経が減っている、あるいは減り続けていくということが、やはり根本の問題であって、お薬が効いているというのは、残されたドパミン
神経に、今まで以上に無理やり働かせているという状

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先端測量技術 117号

態なのです。やはり無理がある。ですから、病気の初のか？」というのが、たぶん素朴な疑問だと思うので期は確かに薬が効いているものの、だんだんと薬の効すが、そこには先人たちのチャレンジがありました。

きが悪くなったり、あるいはいろいろ副作用が出たり

これはどこかというと、スウェーデンのルンド大学とする。そこから先の治療法がなかなかないというのがいうところです。向こうに見えているのが大学病院で、問題なわけです。やはりドパミン神経が減っているとい

手前に見えているのがワレンベルグ・ニューロサイエン

う部分を何とか解決してやる必要がある。だから細胞

ス・センターという研究所です。ここで何が行われた移植で、減ったドパミン神経を補いましょうということ

かというと、世界で初めて人間の胎児、中絶して出てになります。

きた人間の胎児の脳を移植するということを1987年、
かれこれ30年以上前に行われました。

＜スライド１９＞＜スライド２１＞

では、移植した細胞に何を期待するかというと、まずは、このドパミン神経というのは、L−ドパからドパミ

もう400例以上、たくさん論文が出ています。何例

ン作ることができますから、ドパミン神経が減ったため

かまとめた臨床試験がいろいろな国で行われました。

に薬の効きが悪くなった部分の底上げができる。それ

これは、そのまとめのグラフで、横軸0、ここは手術からもう1つは、移植したドパミン神経そのものが自分前と手術後は変わらないことを示し、こっち（左）にでドパミンを作ることができますから、これは生理的な行くと良くなり、こっち（右）に行くと悪くなったことをドパミン供給ができる。要するに、元々ドパミン神経が示しています。例えばHalifax、これはカナダの臨床

たくさんあった時と同じように、移植した細胞がドパミ試験ですけども、これぐらい良くなっています。Lund、ンをたくさん作ってくれる。そうするとこういうお薬を飲

これはスウェーデンです。Coloradoはアメリカ、Paris

まなくても移植した細胞だけで十分ドパミンが補える、

はフランスです。

こういった状態になるというのが理想です。このようなこういった幾つかの国で独立して行われた臨床試験ことを目指して、細胞移植をするということになります。

でも、胎児細胞を移植したパーキンソン病患者さんは、術後、症状が良くなっているということが、既に臨床のデータとして出ている訳です。Tampaで行われたの＜スライド２０＞は、二重盲検試験です。患者さんも細胞を移植されたと思うと、先入観で良くなると感じ、それを評価する
医者も先入観で良くなったというふうにバイアスがかかりがちなので、二重盲検試験をやっています。そうす
ると、移植群と移植コントロール群と比べると、この時（上段）はあんまり症状変わっていないのですが、移植しない（下段）とどんどん悪くなる。確かに胎児の理屈はそうなのですが、では本当にそれが可能な細胞をパーキンソン病の患者さんに移植すると良くなのかということです。大人の脳というのはかなり出来るぞというのが、もう既に何十年にわたるデータが出上がっていますから、「そこに細胞入れても本当に生ているわけです。

着するのか、そしてちゃんと脳の中でドパミンができる

最近論文で、「20年以上前に細胞移植をした患者さ35

んが亡くなったので、脳を切って調べてみたところ、ES細胞、iPS細胞は多能性があり、どんな細胞にでその20年以上前に移植した細胞がちゃんと生着していもなりますというふうに言いました。実際、名前は別にた」というようなことも報告されています。

いいのですが、このとおり外胚葉、中胚葉、神経になり、しかしながら、やはり胎児です。胎児を使うという心臓や血液にもなり、膵臓（すいぞう）、肝臓、こういっのは、誰でもほいほいというわけにはいきません。やたいろんなものになります。細胞が何かになるというのはり倫理的に、なかなか壁が高い。それに、たくさん

は、いろんな物質がその方向を決めていくのですが、細胞が必要ですから胎児1体だけでは量が足らないの

どういう物質がどういう方向付けをしているのかというです。そういった量的な問題もあって、なかなかこれのは、
これまでのいろんな発生学で分かってきています。

が一般的な治療になりません。
＜スライド２２＞＜スライド２４＞ですから、それを使いながら神経だけを誘導していそういう問題を抱えていた時に出てきたのが、ES細くわけです。こういうお薬、即ち化合物を使いながら胞でありiPS細胞です。冒頭にも話しましたように、こ神経だけを誘導するというようなことが、だんだんとれは幾らでも増やせますから、必要な分だけたくさんできるようになってきました。これ、今ですからこうやっ

増やして細胞を作ることができる。うまくいけば、パーて言えますけれど、私たちも研究を始めた頃は神経をキンソン病治療に必要なドパミン神経をたくさん必要な作っているつもりでも、顕微鏡で見てみるとぴくぴく動だけ作って、それを移植できる。理屈はそうなので、き出して実は心臓ができていたとか、あるいは細胞を

ES細胞、iPS細胞といった幹細胞を使った細胞移植治

脳に移植すると脳の中に筋肉ができていたとか、この療というのに期待が高まってきたということになります。

ようにきれいにいかない時代もありましたが、現在でこれも理屈ではそうなのですが、では実際、「ES細は、もうきれいに神経だけを作ることができます。

胞、iPS細胞は何にでもなります。さあどうぞ」と言われても、そこからどうやってドパミン神経を作っていくのか？という、もう、どストレートの基礎的な問題があっ＜スライド２５＞て、それを考えていく必要があります。これは、われわれだけではなくて世界中の研究者が、ずっとチャレンジをしてきたわけです。

＜スライド２３＞神経はできます。ではドパミン神経は？そもそもドパ
ミン神経ってどこにあるのかという話なのですが、これは神戸の尾野先生との共同研究ですが、これもいろ
いろ研究があって、中脳のfloor plateという胎児のおなか側の部分から出てきますよというようなことを明らかにしてきました。

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先端測量技術 117号

ラットのモデルで実験した際にも、ラットの異常な行動が改善するということが分かってきました。というこ＜スライド２６＞とで、大体なのですが、iPS細胞からどうやってドパミン神経を作るのか、あるいは危険な細胞をどうやって取り除くのかという方法や、その方法で作った細胞が、ラットのモデルではありますが、ちゃんと症状の改善も期待できるというようなことが分かってきました。

そうすると、どの部分を作る必要があるかというと、＜スライド２８＞

これは非常に若い胎児の脳の図で、脳というのも頭側とお尻側、それから背中側とおなか側という「軸」が大事なのですが、神経を誘導して、それから中脳のおなか側にドパミン神経がいるということが分かってきました。そこで、細かいことは省きますが、中脳のおなか側を作るといったようなこと、実際に発生を模するような形で、中脳腹側の細胞を作るといったようなことをしてきました。

では、いよいよ次はヒトかというところなのですが、私たちはどちらかというと臨床医から入っていますから、やはりマウスとヒトというのは、感覚的にかなり違います。そこで、その間に霊長類のモデルでしっかり＜スライド２７＞と実験やるべきということで、カニクイザルを使って実験をしました。この時に気をつけたのは、カニクイザ
ルは大きなマウスではなくて、小さなヒトであると考えることでした。単純にマウスでやったことを大きなスケールでやるというのではなくて、臨床試験のシミュ
レーションとして、このサル実験をする。ですからできる限り、これからやろうとしている人間への臨床試験

何となく中脳腹側の細胞はできるのですが、実は単と同じことをやるということです。

純にドパミン神経だけを作るというのが、なかなか難しいのです。どうしても他の細胞が混じってくる可能性がある。あるいは、ドパミン神経になりきれていな＜スライド２９＞いとか、iPS細胞がそのままの形で残っているというよ
うなリスクはあるわけです。
そういうものが混じっていると、脳の中で増える可能性がある。そうすると脳の中でどんどん大きくなって、それが周りの脳を圧迫してまひを起こすなど副作用が起こります。これでは本末転倒なので、そういったことがないようにドパミン神経だけを選んでくるという方

すなわち、ヒトのiPS細胞からドパミン神経を作って法、ソーティングと言いますが、そうした方法もわれわ

いく、それから、カニクイザルに、ある薬剤を投与す

れは開発しています。

ると、実際のパーキンソン病と同じように、ドパミン神

ドパミン神経だけを選んできて移植すると、腫瘍を経だけがなくなります。そうすると、症状的にも似たよ

作ったりせずにたくさんのドパミン神経が生着をして、うなモデルを作ることができます。そういうモデルを37

作っておいて、脳に移植する。ただ、この移植する部

ドパミンを取り込むことができるので、ドパミンの取り位も、これから患者さんに投与しようとするのと同じ込みが行われているかというのを見ています。ドパミン部位に同じような方法で、同じだけの数を移植するとが作られる、あるいは取り込みがあると、赤くなっていったようなことをしました。その後、行動評価とかきます。手術前（一番左）はドパミン神経を脱落させ画像評価とか、最終的には組織学的な評価をします。

ているので青っぽいのですが、移植後（右にいくにつれ）、だんだん赤くなってくるということが分かります。
これはどういうことかというと、脳の中で元々はドパ＜スライド３０＞ミン神経がなかったのにドパミンが作られるようになっている、要するに、移植した細胞が脳の中に生着をしてドパミンを作っているということが、実際にこのように客観的に見ることができたということです。

体の動きはどうやって見たかというと、人間の臨床で、世界中統一的に使われているこういうスコアがあるのですが、これをサルに使えるように少し改変をして、点数を付けていきました。このグラフ、縦軸はス
コア、点数が高いほど症状が重い。横軸は、手術前、移植後1カ月、2カ月、と1年間の時間軸です。その間の変化をプロットしています。

安全性も見るということで、最終的には2年間経過

黒は、細胞移植していないサルで、あんまり変化は観察しました。2年間の経過観察でドパミン神経が生ありません。赤いグラフと青いグラフは、どちらも細着しているということを、実際に脳の切片で、免疫染胞移植群なのですが、青は健康な人から作った細胞、色という方法を使って調べています。チロシン水酸化

赤はパーキンソン病患者さんから作った細胞、どちら酵素というドパミン神経のマーカーで染色をしているのも少しずつですけども、点数が低くなっています。要ですが、下の段は細胞移植をしてないサルの脳切片でするに症状が良くなりましたということです。これ以外

す。白っぽいですよね。上は移植したもの、
これは黒っにもビデオによる行動量の解析なども行い、症状が良ぽい。これはどういうことかというと、ドパミン神経、

くなるぞということを明らかにしました。

あるいはドパミン神経のファイバーがあると黒く染まってくるのですが、これ（下の段）はお薬でドパミン神経を脱落させているので白っぽい。ところが（上の段の＜スライド３１＞ように）細胞移植すると、ドパミン神経が生着をしています。特に黒っぽいところは、細胞を置いてきた部分ですが、ここを大写しにすると、こんな感じ（一番右）で細胞の塊、細胞体がここにいて、細胞の軸索という細い腕がたくさん見えているんですが、これが周りに、
びゅうっと伸びて被殻全体を覆っているということで、ちゃんとよく生着をしているということが分かってきまでは実際に、この改善が移植した細胞の作用によした。生着した細胞の数を数えると、両側で大体10万るものかどうかということを、PETという方法で調べま個以上、13万個ぐらい平均で生着したということです。

した。これは何を見ているかというと、脳の中でドパミ

先ほど胎児細胞移植で症状が良くなっているというンが作られているか、あるいはドパミン神経というのは報告をしましたが、あのような報告で、亡くなった後に

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先端測量技術 117号

生着した細胞の数を数えると、論文によってばらつきなります。実際にこの細胞を患者さんに投与しますよとがありますが、5万個ぐらいから20万個ぐらい、大体のいう、それと同じ細胞で安全 性、有効性を確認し、コンセンサスとして、10万個というのが一つのラインな

品質管理基準、即ちクライテリアを作成します。こののですが、実際われわれの方法で10万個以上のドパミ

基準を満たせばOKです、人に投与できますという管ン神経が生着するというのが、このサルの研究で確認

理基準をきっちりと作るということです。こういった手できたということです。従って、これは臨床に行くため順に入っていくわけです。

に非常に重要なステップになったと考えています。
＜スライド３５＞＜スライド３３＞

これはiPS細胞からドパミン神経を作る工程ですけど
もう一つ大事なのは、やはり安全性です。
「そんなも、3段階でチェックします。元々出発点のiPS細胞、そ

訳の分からない細胞を脳の中に入れて、本当に安全なれから途中でソーティングをした状態、それから最終的のか」ということ。実際2年間様子を見て、グラフト（移にいよいよこの細胞を投与しますよという最終段階です。

植された組織）の移植片のサイズを見ても非常に小さいし、実際に顕微鏡で調べてみても、悪性所見とか、あるいは細胞がどんどん増えていますとか、あるいは＜スライド３６＞これは脳を圧迫していますよとか、そういった所見は全くないということで、安全性もこのサルで確認できました。ですから、途中でもお話しましたように、人間と同じ量を同じ場所に同じような投与方法で見ても、安全でしたということです。
特に最終製品については、既に厚生労働省からこう＜スライド３４＞

いう考え方に基づいて試験をしなさいよというのが示されています。細胞成分と非細胞成分、それから安全性に関わる項目、有効性に関わる項目ということです。
まず、やっぱり一番大事なのは、薬なので有効成分
は何か、それはしっかりあるかというところですね。目
的細胞がどれぐらい純度高く入っているかということ。
それから、もう一つは、入ってはいけない細胞は何か、ここまでやったら、もう次は臨床に行けるだろうとい

それはちゃんと取り除けているかというようなことをしっうことで、次の非臨床試験というものに進みました。

かり示すことです。それ以外のこと、例えば目的外生理

さきほど説明した実験は研究用の細胞を使ってやって活性物質。目的細胞はドパミン神経なので、その細胞います。何種類もの細胞株を使って、どの細胞株でもはちゃんとドパミンを作ることができるのか、あるいは大丈夫だということも確認した訳ですけれども、今度バクテリアとかウイルスとかが生まれていないか等です。

は臨床に行くための試験なので、臨床株を使うことにこれを言い出すと、いっぱい項目があって大変なの

39

間観察をしました。これで分かったことは、腫瘍を作ることはなく、悪性所見もない。他の臓器に行ったりもしないし、それで死ぬということもないといったようなことで、安全性も確認できたということです。

＜スライド３９＞ですが、ざっと言うと有効細胞成分はドパミン神経前駆細胞で、これをこういう方法（表の上段）で見つけます、規定しますということ。目的外細胞、これは入ってはいけない細胞のことですが、未分化なiPS細胞や元々のiPS細胞のままの細胞。さらに形質転換細胞。これということで、確かに臨床株でも安全性、有効性もはどういう細胞かというと、細胞に、特にがんに関連し確認したので、このデータを持って、国と京都大学にあた遺伝子に傷が入っていると異常な増殖をしてしまう可る委員会にかけ、OKということで、いよいよ治験という能性があり、そうすると脳の中でぶわっと増えて神経を実際の患者さんでこの細胞を試すということになります。

圧迫してしまう。そういったことがないですねということ
で、がん関連遺伝子の異常、遺伝子のテストをやりました。何百という遺伝子について全部調べる。こういった＜スライド４０＞

ことをやります。そして、実際に出荷するための基準というのもしっかり作って、今後はこれを満たした細胞を実際に患者さんに投与するということになっていきます。

＜スライド３８＞
患者さんの募集を開始したのは2018年で、最初の手術が10月です。19年、この頃から、コロナでなかなか手術そのものができなくなってしまいましたが、何とか21年に、予定していた7例全て完了することができました。

こういった細胞が、実際体の中で腫瘍を作らない＜スライド４１＞

か、それから毒性を持たないか、あるいは脳以外の変なところに行ってしまわないのかというようなことも調べる必要があって、ここも細かいことは省きますが、免疫不全のマウスの線条体、即ち実際の患者さんに打つのと同じ部分に最大投与量の投与をし、検査しました。世界で初めてやったので、そもそも規制する側もどれだけ見ればいいか分からないので、取りあえず

これはアウトラインですが、京大病院で患者さんか

現代の科学でできるだけのことをやりましょうというこ

ら血液を頂いて、臨床用のiPS細胞を作り、ドパミンとで、ネズミが死ぬまで結局結果的に52週間、約1年神経を作って、京大病院で脳外科医が移植して、神40

先端測量技術 117号

経内科と放射線科の先生が安全性、有効性を評価するといったようなことをやっています。

実際の手術ですけれども、これは定位脳手術といいます。細胞を打つ場所は、小さい部分なので、そこを正確にちゃんと計算をして、そこに至るまでどういう方向に何ミリ進めるかというのをコンピュータでシミュ＜スライド４２＞

レーションして、実際にこういう装置で小さな穴から針を通していきます。

＜スライド４５＞

京大病院で、術前と術後の症状の比較をするということを、2年間かけてやっています。対象症例は7例。手術はもう全て終わっているので、現在は術後の観察期間に入っています。最終的な結果が出るのが、恐らく2023年か、或いはまとめるのに時間かかったら2024年ぐらいになると考えています。

細胞というのは、400マイクロメートルぐらいの塊なのですが、これを針に吸って、3回針を通して、ポツ
ポツポツポツ、こんな感じで細胞を打っていく。大体
両側合わせると、最初の3例は500万個で、4例目以降＜スライド４３＞は1,000万個打っています。

＜スライド４６＞

どういう患者さんが対象になるかということですが、細かいことは省きますがパーキンソン病というのは5段階あります。軽い人から重い人。軽い人は、最初お話したように、薬で十分対処できます。それから重くな

この臨床試験で何を見るかというと、まずは安全性

りすぎると、ドパミン神経以外のいろいろなところがですね。いろんな悪いことが起こっていないか、特にやられてくるのでちょっと遅すぎる。ですから中間ぐら

脳の中に腫瘍ができてないかというのを見ます。そしいの人が対象になります。

て、副次項目としては、いろんな症状の変化。放っとくとパーキンソン病というのは悪くなっていきますから、術前と比べて、それがどうなのか。悪くなるのが収まるのか、あるいは逆にV字回復で良くなるのか、
そういったことを見ています。

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それと同時に、症状だけだといろんな先入観が入る可能性もあるので、より客観的な標本としてPET、これはサルの実 験の時に見ましたけれども、実 際に
FDOPAでドパミンができているかどうかを見ています。
これも非常に客観的かつ定量的な指標になります。あ41

し基礎研究に戻って、進めているところです。

＜スライド４９＞

るいは、実際に移植した細胞が増殖しているかどうかというのも非常に大事なポイントなので、このFLTといさて、今日お話しした研究や試験を進めていくにあうPETで細胞増殖を確認します。これは悪性脳腫瘍

たっては、われわれのラボメンバー、あるいは京都大の図なのですが、万が一移植した細胞が増えてくると学、あるいは他のいろいろな大学の方にお世話になりこのように光ってくるので、これで安全性を確認する。

ました。

それから免疫反応を見る、脳の炎症反応を見るといったようなこともあります。
＜スライド５０＞＜スライド４８＞

それから何といっても治験に協力していただいた患者さん、非常に勇気のある行為だと思います。あるい
そんな感じで、現在既に手術が終わっているので、は京都大学のドクター、それからコメディカルの方々、この結果がどうなるかというのを、実際、ちょっとどき

それからたくさんの企業の方々にお世話になりました

どきしながら待っているわけですが、もしも結果が良し、それから資金面では、日本の国、あるいはiPS細ければ、限定付きですけれども、パーキンソン病の治

胞基金にお世話になっています。この場を借りて御礼療法として、この細胞移植も認められるということになを申し上げます。以上です。どうもご清聴ありがとうごります。しかしこういった技術は、やはり次々と、どん

ざいました。
（拍手）

どん進歩していく必要があるので、現在は、確かに細胞ができた、細胞移植して失われたドパミン神経を補うことができた、あるいはできそうだというところですが、この細胞の機能を高めるために、生着率を良くす
るとか、ドパミンの放出を良くするとか、あるいは、この軸索の伸びを良くするとか、改善し続ける必要があり、そのためには、例えば、従来行われていた薬物■講演者
髙橋 淳（たかはし じゅん）
京都大学 iPS 細胞研究所
京都大学 教授

所長

治療や遺伝子治療、あるいはリハビリ、あるいは医療機器、こういうものと組み合わせて細胞の機能をさらに高めていくというのが、これからこの細胞移植の進んでいく道ではないかと考えて、現在は、もう一回少42

先端測量技術 117号

本稿は2022年9月14日に新宿区立牛込箪笥区民ホールで開催された、当協会主催「第44回測量調査技術発表会」における、髙橋 淳氏の特別講演の内容をまとめたものです。