The 43rd Annual Scientific Meeting of the Japanese Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics

1-C-P-001〇山内 洋1、Semenova Svetlana2、Jhee Stanford2
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パレクセル・インターナショナル株式会社、2Parexel International, United States【Purpose/Background】 It is a measure premise for the drug, which is expected to have eﬀect on the central
nervous system (CNS), to pass through the blood-brain barrier and have sufficient exposure for the target CNS
system after systemic administration. Cerebrospinal fluid (CSF) is a useful marker for in vivo assessment of CNS
exposure. Collection of CSF has become an increasingly common procedure as part of a Phase I clinicaldevelopment program to estimate CNS penetration, and to characterize PK and PD relationships related to dosing,allowing for correlations between peripheral and central compartments. Especially continuous CSF sampling is astrong tool to provides central PK/PD time courses and permits comparison with peripheral PK/PD measures thatcan be explored across a range of doses, informing optimal dose strategies for future efficacy studies.
【Results】 The continuous CSF sampling via an indwelling catheter was pioneered in the mid-1980s, and acrossour early phase clinical unit network, close to 70 studies conducted in the last 10 years involved single and/or
continuous CSF sampling in healthy young and elderly volunteers and patients (Alzheimerʼs disease, Parkinsonʼsdisease, schizophrenia, and multiple sclerosis). The Los Angeles unit conducted 45 of these studies, of which 21
were in the last 5 years alone, and that includes continuous CSF sampling in at least 15 studies.
Based on many yearsʼ experience, and by involving experienced anesthesiologist or neurologist, establishedprocedure of the lumbar punctures and placement of spinal catheters, and minimizing risk of complications havebeen strongly contributed well tolerated continuous CSF sampling. The procedure makes it possible to do safetycollection of 5-12 ml per sample, 120 ml per day total, and up to 40+ hours.
【Conclusion】 The developed continuous CSF collection PK/PD method has been extensively involved in several
early phase trials of CNS drug as a valuable approach.

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1-C-P-002〇齋藤 昌良1、明石 知也1、藤谷 直輝1,2、岡 幸蔵1、守田 雅志21

田辺三菱製薬株式会社創薬本部薬物動態研究所、2富山大学学術研究部薬学・和漢系【⽬的】X連鎖性副腎⽩質ジストロフィー (X-ALD) は，ペルオキシソームへの極⻑鎖脂肪酸 (VLCFA) 輸送に関与するABCD1タンパク質をコードするABCD 1遺伝⼦の変異に起因する稀な遺伝性神経変性疾患であり，⾎中や種々の組織において，主としてC26:0のVLCFAの増加，蓄積を認める．遺伝⼦変異及び⾎液中のVLCFA濃度はXALDの診断に利⽤されているが，必ずしもそれらとX-ALDの病型や重症度及び表現型は相関しないことが知られている．そこで本研究では，病態メカニズム解明及び新規バイオマーカー探索を⽬的に，これまで⼗分に解析されてこなかったX-ALD患者由来の脳脊髄液 (CSF) におけるVLCFA含有脂質プロファイルを評価することにした．【⽅法】X-ALD患者と健康成⼈から採取されたCSFを⽤いてVLCFAを含む脂質クラスのリピドミクスを液体
クロマトグラフィー‐質量分析 (LC-MS/MS) により⾏った．【結果・考察】リピドミクスの結果から，X-ALD
患者由来のCSFではVLCFA含有ホスファチジルコリン (PC) であるPC 44:4とPC 46:4などの分⼦のシグナルが強く検出され，対象とした健康成⼈由来のCSFではこれら分⼦のシグナルは検出されなかった．加えて、定量的にCSF中リゾホスファチジルコリン (LPC) 26:0濃度を測定した結果，X-ALD患者由来のCSF中LPC 26:0濃度は健康
成⼈よりも8倍程度⾼かった．【結論】LC-MS/MSに基づくリピドミクスのアプローチにより，X-ALD患者由来
CSFにおけるVLCFA含有PCやLPCなどの脂質分⼦濃度が健康成⼈よりも⾼いことを初めて明らかにした．XALD患者では脳組織中で，VLCFA含有PCの濃度が増加していることが報告されているため，今回同定された
CSF中のVLCFA含有PC及びLPC濃度は脳内のVLCFA含有PCの増加を直接反映している可能性があり，X-ALDの新規バイオマーカーとなり得ることが⽰された．今後、検体数を増やして解析する必要がある。

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1-C-P-003〇南畝 晋平1、嶽北 佳輝2、高橋 舞悠子1、権 明華寧1、加藤 正樹2
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兵庫医科大学薬学部医療薬学科、2関西医科大学精神神経科【⽬的】統合失調症は幻覚や妄想等を呈する陽性症状、意欲の低下等を呈する陰性症状を引き起こす精神疾患である。また、統合失調症治療薬の反応性には、⼤きな個⼈差が存在することが知られている。⼀⽅、精神疾患の病態を解明するにあたってミトコンドリア機能障害との関連性が提唱されており、ミトコンドリアDNAコピー数(mtDNA-cn)を測定することで間接的にミトコンドリアの機能を評価することが可能である。本研究では、統合失調症患者のmtDNA-cnを測定し、薬物治療反応性との相関を検討することを⽬的とした。
【⽅法】DSM-IV診断基準で統合失調症と診断された患者を対象とし、全対象患者より書⾯にて研究参加への同意を取得した。ペロスピロンかアリピプラゾールのどちらか1剤を無作為に割りつけ、被験者に投与した。抗精神病薬反応性の評価にはPositive and Negative Syndrome Scale（PANSS）を⽤い、改善率を（投与前のPANSS−投
与8週後のPANSS）／（投与前のPANSS）の式で計算した。薬物投与前に各患者から末梢⾎を採取、ゲノムDNAを抽出した。抽出したゲノムDNAを鋳型とし、mtDNAに存在するND1の遺伝⼦量と核DNAに存在するRNasePの遺伝⼦量を求め、ND1遺伝⼦とRNaseP遺伝⼦の存在⽐を求めることで、mtDNA-cnを測定した。被験者をmtDNA-cnが⾼い群、低い群の2群に分類した。なお、本研究は関⻄医科⼤学及び兵庫医科⼤学の倫理委員会の承認を得て⾏った。
【結果】改善率の計算が可能であった72名（ペロスピロン35名、アリピプラゾール37名）を解析対象とした。ペ
ロスピロン投与群において、mtDNA-cnが⾼い群で薬剤反応性が⾼い結果が得られた。また、⽬的変数にPANSS
改善率、説明変数に年齢、性別、投与前のPANSS、mtDNA-cnを⽤いて回帰分析（ステップワイズ法）を⾏った
ところ、年齢、mtDNA-cnが有意な説明変数としてピックアップされた。
【まとめ】年齢とは独⽴して、mtDNA-cnがペロスピロンの効果発現の個⼈差に関連することが⽰唆された。抗精神病薬はミトコンドリアの複合体Iの活性を抑制することが報告されており、mtDNA-cnが⾼いと抗精神病薬により抑えられる複合体Iの度合いが⼤きくなると推察される。しかし、反応性に関する機序は不明であり、今後の更なる検討が必要である。

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1-C-P-004〇柴山 春奈1,2、丸山 達也2、高木 裕美子1,2、永松 明美2,4、徳山 友希乃2,4、北村 麻美2,4、吉田 明子2,4、南條 裕
子2,4、柳田 道孝2、永松 健5、森豊 隆志3、影山 祐子1,2
東京大学医学部附属病院検査部、2東京大学医学部附属病院臨床研究推進センターP1ユニット、3東京大学医1

学部附属病院臨床研究推進センター、4東京大学医学部附属病院看護部、5東京大学医学部附属病院女性診
療科・産科【⽬的】健常⼈を対象とした臨床試験の中には、閉経後⼥性を対象とする場合がある。閉経は、12か⽉以上⽉経がない場合と定義されている。今回経験した閉経後健康⼥性対象の2試験では、最終⽉経から12か⽉以上という選択基準に加え、E2≦20 pg/mL (内1試験ではFSH≧40 mIU/mLも) という基準が設定されていた。しかし、スクリーニング検査時、閉経後の定義を充⾜しているにもかかわらずE2が20 pg/mLを超える被験者が多数存在することが明らかとなった。そこで、閉経後健康⼥性のE2、FSH及びそれらに関連するデータの解析を⾏い、これらの設定値が閉経の選択基準として妥当であるか検討した。
【⽅法】問診にて最終⽉経から12か⽉以上とされた、閉経後健康⼥性被験者 (年齢：45-65歳、239名) のスクリー
ニング検査時の問診や検査結果を⽤いて解析した。E2とFSHの分布範囲は、中央値の95%信頼区間を算出した。
また、E2と年齢や閉経後年数との関係等についても⽐較した。
【結果・考察】E2は、平均値23.2 pg/mL、中央値17.8 pg/mL、中央値の95%信頼区間は14.0-100.8 pg/mL(n=239) で、71例 (29.7%) が20 pg/mLより⾼値だった。FSHは、平均値88.4 mIU/mL、中央値82.9 mIU/mL、中央値の95%信頼区間は27.0-149.8 mIU/mL (n=73) で、4例 (5.5%) が40 mIU/mL未満だった。E2と年齢及び閉経後年数を⽐較すると、年齢及び閉経後年数の増加に伴い低下していくことが⽰された。しかし、妊娠可能性が⾮常に低いと考えられる61歳以上⼜は閉経後11年以上経過した被験者でも、それぞれ45例中9例 (20%) 、54例中12例 (22%) が20 pg/mLを超えており、閉経の定義を充⾜するがE2の選択基準設定により試験への組み⼊れができなかった。また、E2は測定試薬によって閉経後の参考基準値は⼤きく異なり、精度管理調査の結果からも、各施設及び測定試薬・機器によって値のばらつきが⼤きいことが確認された。以上より、E2に対して⼀律の選定基
準値を設定するという閉経後の被験者選定⽅法について、⾒直す必要があると考えられた。
【結論】今回、閉経後健康⼥性のE2とFSHの分布範囲、及び年齢や閉経後年数等の関係について解析を⾏った。
その結果、E2は閉経後年数や年齢、各施設の測定性能や基準範囲の差異を考慮したうえで選択基準として⽤いる必要があることが⽰唆された。現在、妊孕性の有無を判断する確実な客観的指標はなく、適切な選択基準の確⽴には更なる検討が必要である。

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1-C-P-005〇塚越 絵里1、中村 亮介1、浅田 秀夫2、斎藤 嘉朗11

国立医薬品食品衛生研究所医薬安全科学部、2奈良県立医科大学皮膚科学【⽬的】重症薬疹のStevens-Johnson 症候群（SJS）や中毒性表⽪壊死融解症（TEN）は、特異体質性の副作⽤のため発症の予測が困難である。これまでに、SJS/TENの発症とヒト⽩⾎球抗原（HLA）との関連が報告されているが、

型解析は費⽤と時間がかかるため、遺伝⼦診断としてはいまだ臨床応⽤されていない。そこで、近年

我々は、アロプリノールによるSJS/TENの発症と関連が報告されていると絶対連鎖不平衡にある⼀塩基多型（rs9263726G＞A）を⽤いて、核酸クロマトグラフィー法による、より簡便で迅速な遺伝⼦診断法を開発した。本研究の⽬的は、本⼿法の分析法バリデーションを⾏うことである。
【⽅法】全国より集められたアロプリノールによるSJS/TEN発症患者試料（28例）の全⾎からゲノムDNA を採取し、型解析およびrs9263726の解析（TaqMan法と核酸クロマトグラフィー法）を⾏った。PCRの増幅領域を完全に内包するように作成した⼈⼯遺伝⼦を標準品として⽤いた。核酸クロマトグラフィー法の分析法バリデー
ションは、FDA Foods Program（2020）の評価⽅法を参考にした。すなわち、標準品および既存法との⼀致性を評価し、3回の反復測定による室内再現精度と、試料の3倍の希釈系列を作成し各濃度の3回の反復測定を⾏った。
【結果・考察】TaqMan法による解析では、15例の型はヘテロ接合型（G/A）であった。⼀⽅、のヘテロ接合型患者は全て、rs9263726の遺伝⼦を保有していない13例は、野⽣型ホモ接合型（G/G）

であった。核酸クロマトグラフィー法による解析では、標準品および患者試料ともに、rs9263726の各アレル（GまたはA）に対応したチップ上の異なる位置にバンドを検出した（感度と特異度はともに100％）。この核酸クロマトグラフィー法の結果は、TaqMan法による解析と完全に⼀致した。3回の反復測定によるバンド濃度の室内再現精度の平均は23%であり、参考にした基準値（25％）未満であった。また、試料の検出限界は1.1 ngであった。この他、PCR試薬、プライマー濃度、アニーリング温度等に軽微な変更を加えて、分析法の頑健性の評価を現在⾏っている。
【結論】我々の構築したrs9263726を検出する核酸クロマトグラフィー法は、感度、特異度、再現性が⾼く、検出
感度の鋭敏な優れた試験法であることが⽰された。本法は、⽇本⼈ののサロゲートマーカー検出法

として有⽤であると期待される。

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1-C-P-006〇水戸守 智香1、増尾 友佑1、荒井 潤2、松本 奈都美3、鈴木 康介4、吉田 仁2、藤田 健一3、加藤 将夫1
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金沢大学薬学系分子薬物治療学研究室、2昭和大学医学部内科学講座消化器内科学部門、3昭和大学薬学部臨床薬学講座がんゲノム医療薬学部門、4昭和大学薬学部病院薬剤学講座【⽬的】レンバチニブは、切除不能な肝細胞がんの治療に⽤いられるマルチキナーゼ阻害薬である。肝細胞がんを対象としたREFRECT試験において、mRECISTによる効果判定で奏効性を⽰した患者は24%と報告されており、奏効性には個体差がある。本研究では、レンバチニブの薬効を反映したバイオマーカー探索を⽬的として、患者の⾎漿検体をメタボロミクス解析し投与開始前後の変化や他のバイオマーカー等との相関を検討した。【⽅法】レンバチニブによる治療を受けた切除不能進⾏・再発肝細胞がん患者を対象とし、レンバチニブ治療開始⽇の初回投与前、および投与後経時的に採⾎した。治療開始15⽇後のレンバチニブ投与直前にも採⾎した。⾎漿を除タンパク後、液体クロマトグラフ-三連四重極型質量分析計(LC-MS/MS)でレンバチニブの⾎漿中濃度を定量するとともに、同じ検体すべてを液体クロマトグラフ-⾶⾏時間型質量分析計(LC-TOFMS)で移動相・カラム・極性が異なる複数の測定条件下、網羅的に低分⼦化合物を検出した。抽出したイオンをKNIMEソフトウェアで統合
し、各種クライテリアを満たすイオンをバイオマーカー候補化合物とした。【結果・考察】レンバチニブ投与開始前と開始後15⽇⽬における同⼀患者の⾎漿メタボロミクス⽐較の結果、有意に(p＜0.05)シグナル強度が増加した化合物群として、⻑鎖アシルカルニチン(C12, C14, C16およびC18)が⾒出された。遊離およびアシルカルニチ
ンの変化を報告した既報(PLoS One 15, e0229772, 2020)と合致するとともに、変化するアシルカルニチンの鎖⻑を新たに特定できた。⼀⽅、カルニチン、短鎖、中鎖アシルカルニチンは治療前後でシグナル強度に有意な変化はなかった。さらに、⻑鎖アシルカルニチンと対応した⻑鎖脂肪酸(C12およびC14)の⾎漿中シグナル強度も、レンバチニブの治療前後で有意に増加していた。⻑鎖アシルカルニチンの⾎漿中濃度変化が、レンバチニブの曝露に依存するかや、脂肪酸代謝との関連を探る⽬的で、実験動物で同様の検討を実施中である。【結論】肝細胞がん患者へのレンバチニブ投与によって、⼀部の⻑鎖アシルカルニチンと脂肪酸の⾎漿中濃度が増加することが明らかとなった。今後、⾎漿中濃度増加のメカニズムや治療奏効性との関係を評価する必要がある。

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1-C-P-007〇渡邊 真1,2,3,6、家口 勝昭1,6、大西 伸幸1,6、五嶋 翼4,7、大熊 遼太朗4、鈴木 梨沙子4、辻 まゆみ2,3、木内 祐二2,3、角田 卓也4、内田 直樹5,6、小林 真一6、和田 聡1,4,6
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昭和大学臨床薬理研究所臨床腫瘍診断学部門、2昭和大学薬理科学研究センター、3昭和大学医学部薬理学講座医科薬理学分野、4昭和大学医学部内科学講座腫瘍内科学部門、5昭和大学医学部薬理学講座臨床薬理学部門、6昭和大学臨床薬理研究所、7東京大学医学部附属病院小児外科

WFDC2, also known as HE4, is a member of whey acidic protein four-disulfide core, which was first identified inhuman epididymis. It is strongly expressed in ovarian cancer whereas its expression is substantially low in benign
tissues; WFDC2 is, therefore, currently clinically approved as a biomarker for ovarian cancer. Although little is
known about its function, WFDC2 has been reported to exist as a glycosylated form when secreted. Here, we showthat there exist certain lectins that specifically react with glycosylation on secreted WFDC2 and they are detectableby lectin ELISA using those lectins. First, we established WFDC2-expressing cell and confirmed the glycosylation of
secreted WFDC2. After the synthesis of WFDC2, it was applied to lectin array. The result indicated that there exist
several lectins that specifically react with glycosylation on WFDC2. With an anti-WFDC2 antibody and lectins thatrecognize the specific glycans, we established lectin ELISA and examined plasma samples from patients of several
kinds of cancers and healthy donors. It was revealed that WFDC2 from gastric and colorectal cancer patients
exhibited apparently stronger reaction to lectins than healthy donors. Taken together, glycans on WFDC2 areregarded as potential biomarkers that increase specificity and sensitivity for detecting various kinds of cancer.

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1-C-P-008〇家田 維哉1、黒田 侑花1、松本 貴大1、山下 彩花1、渡邊 崇1、木村 通男2、堀 雄史3、川上 純一3、頭金 正博11

名古屋市立大学大学院薬学研究科レギュラトリーサイエンス分野、2浜松医科大学医学部附属病院医療情報部、3浜松医科大学医学部附属病院薬剤部【背景・⽬的】薬剤性急性腎障害（AKI）は、医薬品の投与によって腎機能が低下し、⼀部は慢性腎臓病（CKD）へ移⾏する場合があるため、薬剤性AKI発症及びCKD移⾏に関わるリスク因⼦を把握する事は臨床上重要である。⼀⽅で、電⼦カルテ情報に代表される医療情報データベース（MID）の安全性評価への応⽤が期待されている。そこで本研究では、MIDを活⽤し、アミノグリコシド系（AGs）とグリコペプチド系（GPs）抗菌薬
による薬剤性AKI発症及びCKD移⾏に関わるリスク因⼦を明らかにする事を⽬的とした。
【⽅法】浜松医科⼤学医学部附属病院において、1996年1⽉〜2018年1⽉の間にAGs（アミカシン、ゲンタマイシ
ン、アルベカシン）あるいはGPs（テイコプラニン、バンコマイシン）が処⽅された患者を対象とした。対象薬の投与時期と⾎清クレアチニン値（SCr）を⽤いて、薬剤性AKI発症群と⾮発症群を定義し、患者背景因⼦（併存疾
患、併⽤薬、初回投与前検査値）を⽐較した。また、薬剤性AKIのリスク因⼦を探索するために、説明変数を患者背景因⼦、⽬的変数を薬剤性AKI発症とした多変量ロジスティック回帰分析を⾏った。さらに、薬剤性AKI発症
群においてCKD移⾏に関わるリスク因⼦を探索するために、患者背景因⼦に薬剤性AKI発症時の検査値を加え、単変量ロジスティック回帰分析を⾏った。
【結果・考察】薬剤性AKIのリスク因⼦の探索について、プロトンポンプ阻害薬（PPI）の使⽤経験によって薬剤性AKIの発症リスクが有意に上昇したが、ヒスタミンH2受容体拮抗薬の使⽤経験は影響を与えなかった。この事は、胃酸過多ではなく、PPI⾃体が薬剤性AKIのリスク因⼦である事を⽰唆していた。また、⾎清乳酸脱⽔素酵素
値や⾎清ナトリウム値の⾼値、⾎清アルブミン値、⾎清カリウム値、推算⽷球体濾過量の低値によって薬剤性AKI
発症リスクが有意に上昇し、これらの検査値に関わる因⼦が薬剤性AKIのリスク因⼦である事が⽰唆された。さらに、薬剤性AKI発症後のCKD移⾏に関わるリスク因⼦の探索を⾏ったところ、薬剤性AKI発症時の⾎清尿素窒
素とSCrの⽐の⾼値によってCKDへの移⾏リスクが有意に低下した。この事は、CKD⾮移⾏群では薬剤性AKI発
症時に腎⾎流量が減少していた可能性が考えられ、腎⾎流量の回復により、腎機能が回復した可能性が考えられる。
【結論】MIDを活⽤する事で、薬剤性AKI発症及びCKD移⾏に関わるリスク因⼦を明らかにする事ができた。

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1-C-P-009〇野田 歩美1、小川 慶子1、田上 愛花1、藤野 智恵里2、桂 敏也2、細木 るみこ1
立命館大学薬学部レギュラトリーサイエンス研究室、2立命館大学薬学部医療薬剤学研究室

1【⽬的】HMG-CoA還元酵素阻害薬(スタチン系薬剤)による重⼤な副作⽤として横紋筋融解症が報告されている。また、スタチン系薬剤とフィブラート系薬剤を併⽤することで横紋筋融解症の発症リスクが増加することが知られている。このようにスタチン系薬剤と併⽤することで横紋筋融解症の発症リスクを増加させる薬剤はある
ものの、そのメカニズムは完全には解明されていない。そこで本研究では、メカニズム解明に向けてスタチン系
薬剤による横紋筋融解症の発症リスクを変化させる可能性のある併⽤薬の探索を⾏うことを⽬的とした。
【⽅法】医薬品医療機器総合機構が公表する2004年4⽉から2021年9⽉までのJADERを利⽤して、スタチン系薬剤
を被疑薬とする報告を抽出した。有害事象は、ICH国際医学⽤語集（MedDRA/J）ver.24.1のPreferred Terms(PT)「横紋筋融解症」を対象とした。スタチン系薬剤は、2021年9⽉時点で使⽤されている6種類の薬剤を対象とした。併⽤薬はスタチンと併⽤頻度の⾼い34種類の薬剤を対象とし、スタチン併⽤時および⾮併⽤時の報告オッ
ズ⽐ (ROR)の算出を⾏った。データ解析にはJMP Pro ver.16.0.0を⽤いた。
【結果・考察】クリーニング後のデータセットには、391,096⼈の情報があり、スタチン系薬剤の報告は15,451
⼈、スタチン系薬剤で横紋筋融解症を発現したのは969⼈であった。スタチン系薬剤と併⽤して⾼いRORを⽰した薬剤は、センノシド(ROR：6.00)、アムロジピン(5.49)、フィブラート系薬剤(5.05)、ニフェジピン(4.92)であった。アムロジピン(3.39)とフィブラート系薬剤(29.6)はそれ⾃体も発症リスクを⽰したのに対し、センノシド(報告なし)およびニフェジピン(1.79, 95%信頼区間：0.96-3.35)は発症リスクを⽰さなかったため、これらはスタチン系薬剤の横紋筋融解症の発症リスクを増加させる可能性がある。
【結論】本研究で、併⽤によりスタチン系薬剤の横紋筋融解症の発症リスクを変化させる可能性がある医薬品を⾒出した。薬物相互作⽤によるスタチン系薬剤の⾎中濃度上昇などにより、横紋筋融解症が発症しやすくなることが知られている1)。今後は、今回⾒出した医薬品について横紋筋融解症の発症メカニズムをさらに検討する予定である。
【参考⽂献】1) 濱野忠則ほか (2007). スタチンと横紋筋融解症

⽇本内科学会雑誌,, 80-85.

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1-C-P-010〇早川 萌風1、飯間 杏奈1、西田 美沙緒1、前川 頼子1、河渕 真治1、伊藤 由佳子1、上田 ひかる2、横山 聡2、細見 光一2、高田 充隆2、栄田 敏之1
京都薬科大学薬物動態学分野、2近畿大学薬学部医薬品情報学分野

1【⽬的】2017年、フィブラート系薬剤であるpemaﬁbrateの製造販売が承認された。第三相試験において、
fenoﬁbrateとの⽐較が⾏われ、約500分の1の投与量で同等の有効性が得られること、この投与量で副作⽤の発現率が数%であることが⽰された。しかしながら、フィブラート系薬剤の添付⽂書に共通して、腎機能に異常が認められる患者にHMG-CoA還元酵素阻害剤（スタチン系薬剤）と併⽤する場合、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすい旨、注意喚起されている。そこで本研究では、約20年前、⽶国にて、cerivastatinとの併⽤により多くの死亡例が報告されたgemﬁbrozil、及びfenoﬁbrateを対照として取り上げ、pemaﬁbrateとの違いを基礎的に検討した。
【⽅法】2004〜2016年の⼤規模有害事象⾃発報告データベース（FAERS）にある約887万件の報告を解析した。
⼀⽅、Wistar系雄性ラットを⽤い、gemﬁbrozil群、cerivastatin群、gemﬁbrozil＋cerivastatin群、さらに、
fenoﬁbrate群、pravastatin群、fenoﬁbrate＋pravastatin群、加えて、pemaﬁbrate群、pemaﬁbrate＋cerivastatin群に分け、臨床⽤量にて単回投与した後の臨床検査値を評価した。また、gemﬁbrozil、fenoﬁbrate、pemaﬁbrateの筋⾁組織中濃度をLC-MS/MSで評価した。
【結果・考察】FAERS 解析の結果、gemﬁbrozil投与に伴う急性腎不全、横紋筋融解症の発症が⽰唆され、さらに、cerivastatin併⽤によるリスク増⼤が⽰唆された。ただし、これら以外のフィブラート系薬剤、スタチン系薬
剤では、併⽤によるリスク増⼤はほとんど認められなかった。⼀⽅、ラットでは、gemﬁbrozilの投与に伴う筋⾁系障害に関する検査値の上昇が⽰唆されたが、cerivastatin併⽤による更なる上昇は認められなかった。
Fenoﬁbrateとpravastatinの組み合わせでも、pemaﬁbrateとcerivastatinの組み合わせでも同様に、スタチン系薬剤の併⽤により、検査値が更に上昇することはなかった。なお、gemﬁbrozilの投与8時間後の筋⾁組織中濃度は0.09±0.03μg/g（±SD）であり、cerivastatinの併⽤により0.21±0.08μg/g（p＜0.01）へ上昇することが⽰された。
これに対し、fenoﬁbrateの筋⾁組織中濃度はpravastatinの併⽤で変化しなかった。また、pemaﬁbrateの濃度は定量下限未満であった。
【結論】フィブラート系薬剤の適正使⽤に必要な情報の収集に向けて、基礎的な検討を継続することが必要と考えられた。

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The 43rd Annual Scientific Meeting of the Japanese Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics

1-C-P-011〇宮田 晃志1、石澤 有紀2、濱野 裕章3,4、新村 貴博3、相澤 風花1,5、八木 健太3、座間味 義人1,4、合田 光寛1,5、
石澤 啓介1,3,5
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徳島大学大学院医歯薬学研究部臨床薬理学分野、2徳島大学大学院医歯薬学研究部薬理学分野、3徳島大学病院総合臨床研究センター、4岡山大学病院薬剤部、5徳島大学病院薬剤部【⽬的】⼤動脈をはじめとした各種動脈における瘤・解離疾患は、死亡率の⾼い⾎管疾患の⼀つである。動脈瘤・解離の危険因⼦として⾼齢者、男性、喫煙、⾼⾎圧、動脈硬化、結合組織病などが知られているが、加えて、フルオロキノロン系抗菌薬や⾎管新⽣阻害剤などを⽤いた薬物治療の有害事象として、動脈瘤・解離のリスクが⾼まる可能性が⽰唆されている。近年、勃起障害などに使⽤されるcGMP特異的ホスホジエステラーゼ(PDE5) 阻害剤使⽤後に動脈瘤・解離を発症した患者の症例が複数報告されている。動脈瘤モデルマウスを⽤いた動物実験においても⼤動脈瘤を悪化させるという結果が得られており、PDE5阻害剤は動脈瘤・解離に関与する可能性が⽰唆される。本研究では、世界保健機関 (WHO) のグローバルファーマコビジランスデータベースであるVigiBaseを⽤いたファーマコビジランス⼿法により、PDE5阻害剤のヒトに対する動脈瘤・解離リスクを明らかにすることを⽬的として研究を⾏った。【⽅法】WHOの個別症例安全性報告データベースであるVigiBaseを使⽤し2021年12⽉までのデータを不均衡分析により解析した。PDE5阻害剤としてシルデナフィル、タダラフィル、
バルデナフィル、ウデナフィル、アバナフィルに関して解析した。副作⽤発現の有無や薬剤使⽤の有無から報告
オッズ⽐ (ROR) を算出し、RORの95%信頼区間の下限値が1を超えるものを、副作⽤シグナルが検出された、とみなした。【結果・考察】VigiBaseにある27,994,584件の報告のうち249件でPDE５阻害剤使⽤との関連が疑われる動脈瘤・解離が報告されていた。不均衡分析の結果ではPDE５阻害剤投与例において副作⽤シグナルが検出され、個別の薬剤としてはシルデナフィル、タダラフィルでシグナルを認めた。またPDE5阻害剤使⽤症例に関して、適応症ごと、または瘤・解離病変が形成された各動脈の部位ごとに実施した不均衡分析においても、それぞれシグナルが検出された。年齢・性別で層別化した解析でも同様にシグナルが検出された。これらの結果はPDE5阻害剤の使⽤と動脈瘤・解離の関連を⽰しており、PDE5阻害剤の使⽤が動脈瘤・解離発症のリスクを上昇させる可能性を⽰している。【結論】本研究によりPDE5阻害剤は動脈瘤・解離のリスクを⾼める可能性があり、PDE5阻害剤の使⽤と動脈瘤・解離発症の因果関係を証明するために、⺟集団解析を含むさらなる研究が必要であることが⽰された。

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1-C-P-012〇本間 丈士1,3、恩田 健二2、益山 光一3
望星薬局、2東京薬科大学薬学部臨床薬理学教室、3東京薬科大学社会薬学教育センター薬事関係法規研究

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室【⽬的】メトトレキサート（MTX）による間質性肺疾患（ILD）、肝毒性、⾻髄抑制、感染症などの副作⽤・有害事象の予防や管理は、MTX療法の基本である。多様な併⽤療法が⾏われる中、治療パターン毎の有害事象の実態を把握することは安全性確保に有益である。本研究では、⼤規模⾃発報告有害事象データベースであるFDA
Adverse Event Reporting System（FAERS）を⽤いて、MTXに関連する有害事象報告に対して併⽤薬が及ぼす影響を解析した。
【⽅法】1997年から2019年のFAERS（JAPIC AERS）を⽤いて、全報告例を対象にした不均衡解析により、MTX
使⽤および関節リウマチ（RA）治療に⽤いられる併⽤薬の使⽤時のILD、肝毒性、⾻髄抑制、結核の粗報告オッズ⽐（cROR）を集計した。次に、RA症例を対象に、多重ロジスティック解析を実施し、MTX治療パターン毎（MTX単独、FA、およびTNF阻害薬（TNFi）との併⽤）に各有害事象の調整オッズ⽐（aROR）を算出した。
【結果・考察】MTX使⽤に関連するILD、肝毒性、⾻髄抑制、及び結核のcROR（95%信頼区間）は、それぞれ4.00（3.83-4.17）、1.99（1.96-2.02）、3.66（3.58-3.74）、及び7.97（7.65-8.3）であった。MTXにFAまたはい
ずれかのTNFiが併⽤されると、これら有害事象のcRORの多くは有意に低値を⽰す傾向であった。RA症例を対象とした多重ロジスティック解析により、年齢、性別、およびMTXの治療パターンを説明変数とした際のaRORを算出した。⾼年齢と男性がこれらの有害事象と関連し、FAがMTX、またはMTX＋TNFi療法に併⽤されると、MTX関連有害事象のaRORは減少する傾向であった。 ⼀⽅、MTXとTNFiの併⽤では、結核のaRORは⾼値を⽰した。
【結論】⾃発的報告システムの研究には報告バイアスなどの限界があるものの、aRORを指標とした本検討では、
FAの併⽤により⼀部のMTX有害事象のオッズ⽐が低値を⽰し、MTX治療におけるFAの副作⽤低減に関する臨床的なエビデンスが反映されていた。FAERSが治療パターン毎の有害事象の⽐較に有⽤である可能性が⽰された。

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1-C-P-013〇榎本 将士、飯田 理文、高橋 早紀、江本 千恵
中外製薬株式会社トランスレーショナルリサーチ本部医科学薬理部【⽬的】Mitogen Activated Protein Kinase（MAPK）シグナル伝達経路の⼀つであるRAS-RAF-MEK-ERKシグナ
ル伝達経路は、細胞の増殖やアポトーシス抑制などの決定に関わることが報告されている。本経路を阻害することにより効果を発揮する薬剤が開発されているが、本研究ではMEK阻害剤に着⽬した。⽶国あるいは⽇本国内で上市されているMEK阻害剤を⽤いて、薬物動態や薬物間相互作⽤(DDI)に関する臨床薬理学的特徴について⽐較検討した。
【⽅法】調査対象薬として、上市されているMEK阻害剤であるBinimetinib、Cobimetinib、Selumetinib、Trametinibの4剤を選択した。資料としては、各薬剤の添付⽂書、インタビューフォーム、申請資料概要を使⽤した。
【結果・考察】基本的な動態特性として、全てのMEK阻害剤はマスバランス試験成績より糞中排泄が主で、未変化体の尿中排泄率から腎排泄の寄与は低かった。さらに4剤は全てP-gp基質であるが、溶解性・膜透過性による
BCSクラス分類は異なるため、吸収におけるP-gp排泄の影響は薬剤により異なることが⽰唆された。また消失に関与する主な代謝酵素は薬剤毎に異なり、CobimetinibとSelumetinibはCYP3A4、BinimetinibはUGT1A1、TrametinibはCarboxylesterasesと様々である。CobimetinibやSelumetinibについては、臨床DDI試験より、強⼒な
CYP3A4阻害剤による曝露の上昇が確認されている。さらにTrametinibを除く3剤では、薬物速度論モデルによって薬物相互作⽤の影響が検討されていた。臨床成績を⽤いた⺟集団薬物動態解析より、全ての薬剤において⼀次消失過程のある2-compartment modelが適⽤されていたが、吸収に関わる部分の記述は薬剤毎に異なっていた。
吸収には製剤、溶解性、膜透過性などが密接に関係し、これらが薬剤間で異なっているために吸収のプロファイ
ルも異なったと考えられた。また、Selumetinibのクリアランスに対してBSAが臨床的に意味のある共変量として⾒いだされたが、他3剤において体重は臨床的に意味のある共変量としては認められなかった。これにより、⼩児の神経線維腫1型に適応のあるSelumetinibは BSAベースの⽤量、他3剤は固定⽤量であった。
【結論】⽐較検討した各MEK阻害剤において、臨床薬理学的特徴は全体的に⼤きく異なっていた。これは、構造最適化による各薬剤の差別化に起因すると考えられた。またM&Sを利⽤した情報提供は、共通して認められた。

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1-C-P-014〇秦 啓子1、中村 圭菜1、犬飼 萌乃1、前田 真一郎1,2、前田 真貴子1,3、藤尾 慈1,3、廣部 祥子1,2,3
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大阪大学 大学院薬学研究科・薬学部 臨床薬理学分野、2大阪大学医学部附属病院 薬剤部、3大阪大学

大学院医学系研究科 分子医薬学【⽬的】抗体医薬品の投与はInfusion Related Reaction (IRR) を発現するリスクを有している。アテゾリズマブ(Atezo) の投与によるIRRの発現率は添付⽂書において2.6%とわずかではあるが、⼤阪⼤学医学部附属病院 (当院) における後⽅視的調査において、投与中から投与後早期において副作⽤を訴える症例が少なからず存在することが明らかとなった。本研究ではAtezoの投与により早期に発現した副作⽤および関連するリスク因⼦の調査を⾏った。【⽅法】当院において2018年8⽉〜2021年9⽉にAtezoを初回投与された71例を対象とし、診療録より後⽅視的に、投与中または投与開始後24時間以内に発現した有害事象のうち、Atezoの投与と因果関係が否定できな
い事象を早期の副作⽤として収集した。解析にはWilcoxonの順位和検定、Fisherの正確検定を⽤い、有意⽔準は0.05とした。本研究は当院の倫理審査委員会の承認のもと⾏った。【結果・考察】Atezoの投与により15/71例(21.1%) が早期に副作⽤と考えられる症状を訴えた。呼吸器内科42例を対象としたところ、12/42例 (28.6%) で早期の副作⽤が発現し、Wilcoxonの順位和検定でBMI低値と有意な関連が認められた。また、Atezo単独レジメン
4/20例 (20.0%), 化学療法併⽤レジメン8/22例 (36.4%) で早期の副作⽤が発現し、化学療法併⽤レジメンにおいて、BMI低値と有意な関連が認められた。本研究における早期の副作⽤発現率は早期に発現した有害事象を全て集計したため、添付⽂書におけるIRRと定義された発現率より⾼い傾向が認められた。化学療法併⽤レジメン投与
患者はAtezo単独投与患者より副作⽤の発現率が⾼く、化学療法の併⽤が⼀因であると考えられるが、Atezo単独
投与症例においても添付⽂書の報告より⾼い副作⽤の発現率が認められており、副作⽤が発現したタイミングなどを考慮した解析が必要と考えている。また、BMIがICI治療における臨床転帰やirAEの発現の指標として注⽬されているが、本研究においてBMIと早期に発現する副作⽤との関連が確認された。IRRを含めた早期の副作⽤発現の指標としてもBMIが有⽤である可能性が⾒出され、BMIによる免疫反応性の違いなどによるIRR発現の影響について検証を進めていく予定である。【結論】Atezoの投与における早期の副作⽤の発現率は20％以上と⾼く、またBMIとの関連が認められ、ICIによるIRRの予測にBMIが指標となる可能性が⽰唆された。

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1-C-P-015〇白石 ちひろ1、平井 利典1、小椋 透2、岩本 卓也11

三重大学医学部附属病院 薬剤部、2三重大学医学部附属病院 臨床研究開発センター【⽬的】オラパリブの⽤量規定因⼦である貧⾎発現率は、特に⽇本⼈で⾼頻度であることが報告されている(⽇本; 62.5% vs. その他; 42.2%)。貧⾎に伴う休薬や中⽌は治療強度の減弱に直結するが、貧⾎の要因は⼗分に検証されていない。本研究では有害事象⾃発報告データベースを⽤いてオラパリブの体重当たりの投与量と貧⾎発現の関連について解析した。
【⽅法】FAERS及びJADERにおける2018年から2021年の報告を⽤いた。FAERSのうち、⽇本からの報告をFAERS-Japanと定義した。オラパリブの貧⾎発現についてreporting odds ratio (ROR)を算出した。検討した因⼦
は、年齢、性別、体重、CYP3A4阻害薬及び誘導薬、葉酸低下薬、ビタミンB12低下薬、プラチナ製剤とし、各報
告例の体重あたりのオラパリブ投与量を算出した。葉酸低下薬はST合剤、メトトレキサート、抗てんかん薬、サ
ラゾスルファピリジンを、ビタミンB12低下薬はPPI及びH2拮抗薬、メトホルミン、抗てんかん薬を対象とした。
さらに性別にて調整を⾏ったadjusted ROR (aROR)を算出した。
【結果・考察】FAERS より抽出された6704例のうち332例(5%)に貧⾎が報告されていた。FAERS-Japanでは1064例のうち179例(16.8%)が貧⾎であった。⼀⽅、JADER より抽出された1289例のうち297例(23.0%)で貧⾎が報告されていた。FAERS及びJADERのいずれにおいても、体重当たりの投与量≧12 mg/kgと貧⾎の間に有意な関連があった (FAERS; aROR=4.483 [3.009-6.680], p＜0.001, JADER; aROR=1.628 [1.039-2.551], p=0.034)。また、FAERSでは体重＜50kg、⽇本⼈、ビタミンB12低下薬、プラチナ製剤が貧⾎の関連因⼦として抽出され、FAERS-Japanでは体重＜50kg及びプラチナ製剤が貧⾎発現因⼦として抽出された。オラパリブの曝露量は有害事
象の発現に関連することが報告されている。さらに、ビタミンB12低下や貧⾎は低体重でしばしば合併するとされる。したがって、体重当たりのオラパリブ投与量は貧⾎の発現と密接に関連していると考えられた。また、プラチナ製剤は酸化ストレスを介したDNA損傷により貧⾎を引き起こすため、オラパリブと相補的に貧⾎に寄与している可能性が⽰唆された。
【結論】低体重の症例ではオラパリブの貧⾎発現に⼀層の注意を要する。ビタミンB12低下薬とプラチナ製剤の投薬歴もオラパリブの貧⾎評価に必要であることが⽰唆された。

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1-C-P-016〇早川 望、塚田 光、山田 龍治、青木 直人、相田 紘一朗、中澤 龍斗、篠田 和伸、丸井 祐二、菊地 栄次
聖マリアンナ医科大学 医学部 腎泌尿器外科学⽬的）切除不能あるいは転移性尿路上⽪癌（mUC）に対する治療は、⼀次治療としてプラチナ製剤を含む抗癌化学療法が推奨されている。⼀次治療で進⾏を認めた場合は⼆次治療として抗PD-1抗体であるペムブロリズマブ治療が、⼀次治療で疾患進⾏が認められていない場合は維持療法として抗PD-L1抗体であるアベルマブ治療が推奨されている。さらに、2021年9⽉、プラチナ製剤を含む化学療法および免疫チェックポイント阻害薬による治療後に進⾏を認めたmUCに対する三次治療として、エンホルツマブ ベドチン（EV）が本邦で承認された。これは、泌尿器科癌の治療薬としては初めての抗体薬物複合体である。今回、当院におけるEV療法の初期経験として治療効果および副作⽤の実際につき検討した。⽅法）承認後から2022年5⽉までに、当院では10例のmUC症例に対してEV療法を開始した。患者背景、治療効果、および副作⽤の実際につき検討した。結果）全例男性であり、年齢の中央値は70.5歳（範囲：54-84歳）であった。原発は膀胱癌が5例、腎盂・尿管癌が5例であった。先⾏する免疫
チェックポイント阻害薬の内訳は5例がアベルマブ維持療法、5例がペムブロリズマブ治療であった。EV開始後のf/u期間の中央値は5か⽉（範囲：2-7か⽉）であり、施⾏コースの中央値は3.5回(範囲：2-7回)であった。7⽉1⽇時点の転帰は2例で癌死、2例は病勢進⾏および副作⽤のため投与中⽌となり、1例は病勢コントロールが得られるも副作⽤のため継続困難となり、5例で現在投与進⾏中である。現在EV投与継続中の5例のうち、4例は腫瘍縮⼩を認めており、1例は病勢維持であった。安全性に関しては、全例において何らかの副作⽤を認めた。特に⽪膚障害に関しては2例を除いた8例においてGrade 2以下の副作⽤を認めたが、その内訳は掻痒感、斑状丘疹状⽪疹、⽪膚⾊素沈着亢進と多岐にわたった。なお、全例において⽪膚科より保湿剤の使⽤、⽪膚反応出現にステロイド外⽤薬塗布の指⽰がEV投与前になされていた。またGrade 3以上の副作⽤は下痢1例、全⾝倦怠感1例と計2例に認めた。いずれも⼀旦休薬ののち投与再開したものの最終的には副作⽤により中⽌となっている。結語）⼀次抗癌化
学療法、および免疫チェックポイント阻害薬に抵抗性を⽰す尿路上⽪癌に対してEV治療は有効性を⽰し、安全に使⽤可能であると考えられた。

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1-C-P-017〇倉増 敦朗1、原田 努2、細沼 雅弘1、磯部 順哉3、石野 敬子4、肥田 典子5、三邉 武彦6、辻 まゆみ7、木内 祐
二7、小林 真一8、角田 卓也9、吉村 清1
昭和大学臨床薬理研究所臨床免疫腫瘍学部門、2昭和大学薬学部基礎医療薬学講座薬剤学部門、3昭和大

1学薬学部病院薬剤部、4昭和大学薬学部臨床薬学講座感染制御薬学部門、5昭和大学薬学部臨床薬学講座臨床研究開発学部門、6昭和大学医学部薬理学講座臨床薬理学部門、7昭和大学薬理科学研究センター、8昭和
大学臨床薬理研究所、9昭和大学医学部内科学講座腫瘍内科学部門【⽬的】免疫チェックポイント阻害薬は、宿主のT細胞機能を抑制するシグナル伝達を阻害することにより抗腫瘍効果を⽰すが、奏効率が低いという課題がある。糞便移植が免疫チェックポイント阻害薬の奏効率を向上させる事がわかっているが、既報では患者への負担が⼤きい⼤腸内視鏡を⽤いた糞便移植が⾏われている。本研究では、免疫チェックポイント阻害薬に併⽤する糞便移植のための、患者への負担が少ない腸溶性経⼝糞便カプセルの開発を試みた。
【⽅法】市販の耐酸性カプセル(DRCaps)をpH感受性のコーティング剤で⼆重に覆うことにより、腸溶性カプセ
ルとした。⽐較の対照として、先⾏研究で⽤いられていた⼆重DRcapsを⽤いた。カプセルの酸耐性および物理的耐性を調べるため、徐放性製剤溶出試験器BIO-DISを⽤いて、崩壊試験を⾏った。⽣理的な消化管内のpHと滞在時間を考慮して、(1)胃条件pH1.2・2時間、(2)⼗⼆指腸条件pH4.5・1時間、(3)⼩腸条件pH6.8・3時間、(4)⼤腸条件pH7.5・2時間とした。メッシュサイズ20のシリンダーを⽤いて1分間に5回上下運動を⾏い、⽬視により、カプセルの崩壊を確認した。また、健常⼈糞便を内包した腸溶性カプセルを作製し、上記(1)から(3)の条件で崩壊試
験を⾏い、カプセル内糞便の⽣菌率および菌叢構成を崩壊試験前後で⽐較した。糞便の⽣菌率はルシフェラーゼ
反応を⽤いたATP量の測定により、また菌叢構成は16S rRNA解析により調べた。
【結果・考察】先⾏研究の⼆重DRcapsは胃条件で1時間以内に崩壊したのに対し、我々が開発した腸溶性カプセ
ルは、胃条件から⼩腸条件まででは崩壊せず、⼤腸条件において1時間以内に崩壊した。また、腸溶性カプセル内の糞便の⽣菌率は、胃条件から⼩腸条件までの崩壊試験後においても、試験前と⽐べ変化はなかった。さらに、
腸溶性カプセル内糞便の菌叢構成も、試験前後で⼤きな変化は認められなかった。以上の結果から、我々が開発した腸溶性糞便カプセルは、内包する糞便の⽣菌率および菌叢構成を変化させずに⼤腸で崩壊すると予想される。
【結論】糞便移植に求められる条件を満たす腸溶性経⼝カプセルの開発に成功した。また、本カプセルは、薬物を⼤腸へ直接届ける⽅法としても応⽤可能である。

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1-C-P-018〇村山 真人、新谷 拓也、白山 敬之、池村 健治、有持 潤子、山本 智也、奥田 真弘
大阪大学医学部附属病院【⽬的】免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の治療効果に腸内細菌叢のプロファイルが重要な役割を果たすことが知られている。胃酸分泌抑制薬は、腸内細菌叢の変化をもたらし、ICIの治療効果に悪影響を及ぼす可能性が⽰
唆されている。近年、肺がん薬物治療において、殺細胞性抗がん薬にICIを併⽤するレジメンの使⽤が増加しているが、ICI併⽤レジメンの治療効果に及ぼす胃酸分泌抑制薬の影響についてほとんど知られていない。本研究では、肺がん患者におけるICI併⽤レジメンの治療効果に及ぼす胃酸分泌抑制薬の影響について検討した。【⽅法】
2019年1⽉〜2022年5⽉に⼤阪⼤学医学部附属病院で、肺がん薬物治療として、新規にICI+殺細胞性抗がん薬の併⽤レジメンを投与された⼊院患者68例を対象に後⽅視的調査を実施した。治療開始時における胃酸分泌抑制薬の服⽤の有無で2群に分類し、無増悪⽣存期間（PFS）と全⽣存期間（OS）を⽐較し、治療効果に及ぼす影響因⼦についてはCOX⽐例ハザードモデルを⽤いて検証した。統計解析はJMP Pro 15を⽤いて⾏った。【結果・考察】
治療開始時にPPI(18例)、ボノプラザン(6例)、ファモチジン(4例)の計28例において胃酸分泌抑制薬の服⽤があり、内26例（92.9%）は治療期間を通して処⽅されていた。服⽤群（28例）と⾮服⽤群（40例）の患者背景を⽐較したところ、性別、年齢、喫煙歴、ドライバー遺伝⼦変異、PD-L1発現（TPS 1%以上）、組織型（SCLC）、
レジメンの種類、ステロイド、抗菌薬服⽤の有無について有意差は認められなかった。PFSの中央値は、服⽤
群：218⽇、⾮服⽤群：409⽇であり（p=0.103）、OSの中央値は、服⽤群：458⽇、⾮服⽤群：未到達（p=0.034）であり、服⽤群においてPFS以上に、OSに⼤きな差が認められた。これは症例数の不⾜や併存疾患等の影響が考えられるが、本研究では消化管出⾎等の胃酸分泌抑制薬に関連する疾患による死亡例は認めなかった。さらに、OSに対する影響因⼦について多変量解析を⾏ったところ、胃酸分泌抑制薬が独⽴したリスク因⼦として抽出された(HR：3.06, 95% CI:1.15-8.17, p=0.025）。本研究は、ICI併⽤レジメンの治療効果に対し胃酸分
泌抑制薬が影響する可能性を⽰し、肺がん薬物治療の治療効果を向上するための重要な知⾒と考えられる。【結論】本研究より、胃酸分泌抑制薬は、肺がん患者におけるICI併⽤レジメンの治療効果に悪影響を与える可能性が⽰唆された。

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1-C-P-019〇岩田 直大、牛尾 聡一郎、正岡 康幸、濱野 裕章、鍛治園 誠、座間味 義人
岡山大学病院薬剤部【⽬的】パルボシクリブはサイクリン依存性キナーゼ4および6を特異的に阻害する経⼝分⼦標的薬であり、ホルモン受容体陽性/ヒト上⽪増殖因⼦受容体2陰性の進⾏・再発乳がん患者に使⽤されている。パルボシクリブは1⽇
1回125mgを3週間連続して内服し、その後1週間休薬する。有害事象の発⽣状況によっては1⽇1回100mgや75mg
へ⽤量の調節を⾏うこととなっており、好中球減少をはじめ⾼頻度に有害事象が発⽣し、休薬や減量を余儀なくされる場合も多い。しかしながら、これまでパルボシクリブの⽤量調節と治療継続に関する報告はない。そこで本研究では、岡⼭⼤学病院においてパルボシクリブが投与された乳がん患者を対象として、パルボシクリブの⽤量調節と治療継続への影響について検討を⾏った。【⽅法】2018年1⽉から2022年6⽉までの期間に、岡⼭⼤学病院においてパルボシクリブが処⽅された乳がん患者38名を対象とした。調査項⽬は患者背景（年齢、⾝⻑、体重、体表⾯積）、投与量、投与期間、副作⽤歴、投与開始前の⾎液検査値、有害事象、投与中⽌理由とした。パルボシクリブを投与開始してから中⽌するまでの⽇数はKaplan-Meier法を⽤いて、log-rank testを⾏った。【結果・考察】対象患者38名のうちパルボシクリブ125mgで継続した患者は12名、125mg投与後に減量した患者は26名であった。治療期間の中央値は、125mg継続群で212⽇（35-791⽇）、減量群で502⽇（77-1733⽇）であり、減量群において有意に治療期間の延⻑がみられた（p=0.00248）。投与中⽌の原因として、減量群のうちパルボ
シクリブ服⽤継続中の患者を除き15名中12名がprogressive disease (PD)であった。パルボシクリブは125mgから投与開始しするが、Grade 3の有害事象が出現する場合は、休薬し、回復後は同⼀投与量で投与を再開する。しかし、回復に⽇数を要するなどの場合は減量を考慮することとなっている。今回、パルボシクリブの投与量を125mgで継続するよりも、減量した患者の⽅が服⽤継続⽇数が⾼かった。また投与中⽌した原因の多くがPDであった。本調査は、症例数が40例未満であり、今後症例数を増やしたさらなる検討が必要である。【結論】パルボシクリブは投与量を125mgで継続するよりも、有害事象の発⽣に応じた適切な⽤量調節を⾏うことで治療期間が継続する可能性がある。

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1-C-P-020〇橋口 正行、志賀 剛
東京慈恵会医科大学臨床薬理学【⽬的】近年、新しい作⽤機序を有するきわめて効果的な抗がん剤が数多く開発され、がん患者の⽣命予後は⼤きく改善している。⼀⽅では、抗がん剤の多様で⾼頻度の副作⽤が問題となっている。その中で、抗がん剤による⼼毒性は致命的な転機をたどることがあり、抗がん剤使⽤時の早期発⾒や予測が極めて重要である。そこで、抗がん剤による重⼤な⼼毒性で、致死的な催不整脈を引き起こす可能性のあるQT間隔延⻑ならびTorsades dePointes（TdP）に着⽬し、我が国におけるの抗がん剤投与によるQT延⻑ならびTdPの⾃発報告状況と患者の特徴を調査した。【⽅法】2004年4⽉〜2021年10⽉までの⽇本の医薬品副作⽤報告データベース（JADER）を⽤いて、⼼電図QT延⻑およびTdP報告例を収集した。QT 延⻑・TdP 報告例の解析ならびにリスクの評価は、記述統計ならびにreporting odds ratio (ROR)と95％信頼区間を⽤いて評価した。【結果】合計 4031 件のQT 延⻑ならびに TdP の個別症例安全性報告（ICSR）が抽出された。抗がん剤が疑われるICSRは769件（19％）であり、そのうちQT延⻑740件、TdP29件、両⽅11例であった。患者の年齢は新⽣児から90歳以上までと幅広く、70-79歳が24.4％と最も多く、次いで60-69歳が22％、50-59歳が14％であった。性別は⼥性44％、男性50％、性別不明6％であった。使⽤された抗がん剤の種類は分⼦標的薬72.2％と最も多かった。QT延⻑の報告頻度はニロチニブが最も多く、次いでオシメルチニブ、三酸化⼆ヒ素、クリゾチニブの順であった。QT延⻑発現後の処置は、「投与中⽌（58％）」、「投与量変更なし（13％）」、「減量（10％）」であった。抗がん剤によるQT延⻑及びTdPの全報告例のうち、回復はそれぞれ48％及び41.4％、軽快は17％及び24％であり、QT延⻑例における⽣命に関わる
重篤な副作⽤は後遺症0.1％、死亡0.5％及び未回復8.5％であった。QT 延⻑の報告の多くは、分⼦標的薬と三酸化ヒ素に起因するものであった。また、RORはバンデタニブ、三酸化ヒ素、ニロチニブ、ギルテリチニブ、オシメ
ルチニブ、アナグレリド、クリゾチニブで10以上であった。【結論】JADERによるQT 延⻑/TdP に関するICSRのうち、19%が抗がん剤によるもので、特に分⼦標的薬や三酸化ヒ素の報告数が多く、RORも⾼かった。抗がん剤治療を⾏う際には、QT 延⻑/ TdPなどの⼼毒性を意識したリスク評価およびモニタリングが求められる。

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1-C-P-021〇中山 裕一1、飯塚 浩光2、加藤 敏明1、臼杵 憲祐2
1

NTT東日本関東病院 薬剤部、2NTT東日本関東病院 血液内科

【⽬的】慢性⾻髄性⽩⾎病(CML)治療薬のダサチニブは, 投与中にリンパ球数や⼤顆粒リンパ球(LGL)増加する.
しかし, リンパ球数やLGLの推移とCKDとの関連は未検討である. 今回, リンパ球数やLGLに着⽬しCKDの進展と関連するか後ろ向きに検討した.
【⽅法】1. CKD進⾏要因探索
対象はNTT東⽇本関東病院において, 2008〜19年の間にダサチニブが開始され, 6か⽉以上投与された患者とした.
本検討は先⾏研究(Nakayama et al Am. J Ther. 2020)の⼆次解析である. OutcomeはCKDの発症/進⾏とし,2年間以上投与された患者においては,その最終観察⽇における年間eGFR減少量を調査した. eGFR60mL/min/1.73未満が3ヵ⽉以上継続あるいはCKD stageの1段階減少をCKDの発症/進⾏と定義した.ダサチニブ投与開始28⽇以降のリ
ンパ球数, LGLを調査した.CKD発症/進⾏の患者背景を多変量解析にて検討した.
2. Real world dataによる検討
上記患者のうち,CKD発症/進⾏患者の有無に分類し,eGFR値とリンパ球数およびeGFR値とLGLの全測定点を対象として相関を検討した. 有意⽔準はp＜0.05とし,本研究は事前に倫理委員会の承認を得て実施した.
【結果】解析対象は36例,性別(M/F:25/11),年齢47(29-86)[中央値(範囲)]才,診断名;CML33例,ALL3例であり,
CKDの発症/進⾏は9例(25%)で認められた.投与期間中のリンパ球数の中央値は⾮CKD群2758(1089−6200)/μL,
CKD群1650(770−3354)/μL(p＝0.022),最⼤値は⾮CKD群4718(2075−10545)/μL, CKD群 3451(1311-4183)/μL(p＝0.004)であった.多変量解析において年齢1.072(1.006-1.142)[オッズ⽐(95%CI)],(p＝0.033), およびリン
パ球数の最⼤値(0.999,[0.998−1.000](p＝0.048)が関連因⼦として同定された.CKD群のeGFR年間量は-3.4mL/minであった. Real world dataにおいてリンパ球数は⾮CKD群/CKD群:2798±1425/1522±1400(平均±SD)(p＜0.001), eGFRとの相関は⾮CKD群r＝-0.044, p＝0.232, CKD群r＝-0.206,p＜0.001であった.LGLを測定されていた症例はいずれもCKD⾮発症でありLGLとeGFRの相関はr＝0.253, p＝0.047であった.
【考察】Real world dataにおけるリンパ球数とeGFRの負の相関はリンパ球数の上昇が伴わない中でeGFRの減少来している結果によるものと考えられた. LGLと腎機能との関連は少数例での検討であり追加解析が必要であるものの,ダサチニブ投与中のリンパ球数の上昇がCKDの発症/進⾏抑制に関与していることが⽰唆された.

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1-C-P-022〇橘田 乃綾1、家口 勝昭1、大西 伸幸1、渡邊 真1,3、大熊 遼太郎2、鈴木 梨沙子2、辻 まゆみ3,4、木内 祐二3,4、角田 卓也2、内田 直樹5,6、小林 真一6、和田 聡1,2,6
1

昭和大学臨床薬理研究所臨床腫瘍診断学部門、2昭和大学医学部内科学講座腫瘍内科学部門、3昭和大学

薬理科学研究センター、4昭和大学医学部薬理学講座、5昭和大学医学部薬理学講座臨床薬理学部門、6昭和
大学臨床薬理研究所

NDRG1 is overexpressed in some cancer cells such as colorectal and breast cancer cell lines. Analysis of clinicalsamples from cancer patients showed that NDRG1 (N-myc downstream regulated gene-1) acted as a tumor
suppressor in those cancer cells, and the low expression was correlated with shorter survival. On the other hand, it
has been reported that overexpression of NDRG1 upregulates the expression of ATF3 (activating transcription
factor 3), which is a stress-inducible gene, and thereby promotes tumor progression and metastasis. Taken together,
the molecular mechanism of NDRG1 in cancer is still controversial and needs to be unveiled. Moreover, a role of
NDRG1 in lymphocytes is completely unknown. We investigated the correlation between expression of NDRG1and over-all survival in various types of cancers. In many cancers, NDRG1 is positively correlated with poor
prognosis, but not in glioblastoma. We searched candidates that regulate immune functions specific in tumorinfiltrating lymphocytes by NGS using a mouse model and identified NDRG1 acts as an immune-related protein
involved in the recruitment of tumor-infiltrating lymphocytes to the tumor microenvironments. Subsequently, we
expressed NDRG1 in cancer cells and analyzed the effects on the tumor microenvironments. We are currently
analyzing the detailed molecular mechanism of NDRG1 in tumor-infiltrating lymphocytes.

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1-C-P-023〇東山 馨1、江藤 隆2、鈴木 佳奈恵1、篠原 紗也華1、吉柴 聡史1、和泉 憲知2、内丸 比奈子2、石塚 一志1
1

第一三共株式会社、2医療法人相生会 博多クリニック【⽬的】
ミロガバリンは、電位依存性カルシウムチャネルα2δサブユニットに結合し鎮痛効果を発揮する神経障害性疼痛治療剤である。ミロガバリンの投与対象患者には⾼齢者や脳卒中患者が多く、嚥下障害を合併しているケースが多い。そのため、通常の錠剤では服薬アドヒアランス低下が懸念される。⼝腔内崩壊錠（OD［orally
disintegrating］錠）は、⼝腔内で速やかに崩壊し、通常の錠剤より容易に嚥下可能であり、また、⽔なしで服薬可能であることから、患者の服薬アドヒアランス向上に有⽤と考えられる剤形である。今回、新規に開発された
ミロガバリンOD錠について、既存のミロガバリン錠（標準製剤）との⽣物学的同等性を検討した。
【⽅法】
⽇本⼈健康成⼈男性36名を対象として、単⼀施設、無作為化、⾮盲検、2群2期クロスオーバー法にて、服薬条件が異なる2パート構成の⽣物学的同等性試験を実施した（各パート18名）。パート1ではOD錠15 mg 1錠を⽔なし
及び標準製剤15 mg 1錠を⽔とともにそれぞれ空腹時に単回経⼝投与、パート2ではOD錠15 mg 1錠及び標準製剤
15 mg 1錠をそれぞれ空腹時に単回経⼝投与し、薬物動態評価のための採⾎を経時的に⾏った。⾎漿中薬物濃度はLC-MS/MSにて測定し、モデル⾮依存的に薬物動態パラメータを算出した。主要評価項⽬は⽣物学的同等性評価
パラメータである⾎漿中ミロガバリンのCmax及びAUClastとした。安全性は、有害事象、臨床検査、体重、バイタルサイン（⾎圧、脈拍数、体温）、及び12誘導⼼電図を評価した。
【結果・考察】⽇本⼈健康成⼈男性を対象にミロガバリンOD錠15 mgと標準製剤15 mgをそれぞれ単回経⼝投与したとき、いずれの服薬条件でもCmax及びAUClastの幾何最⼩⼆乗平均値の⽐の両側90%信頼区間は0.80〜1.25の範囲内であり、⽣物学的同等性の基準を満たした。また、両製剤間で有害事象の発現頻度⼜は発現内容に明らかな差はな
く、バイタルサイン、臨床検査値、及び⼼電図では、有害事象として判断された事象以外に臨床的に問題となる変化は認められなかった。
【結論】
新規に開発したミロガバリンOD錠15 mgと標準製剤は⽣物学的に同等であった。両製剤間の安全性に明らかな差はなく、また新たな安全性の懸念は認められなかった。本試験により、通常錠の服⽤が容易ではない患者に対して、OD錠というミロガバリンの新たな治療選択肢を提供できる可能性が⽰唆された。（JapicCTI-205156）

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1-C-P-024〇川口 敦弘、清水 秀俊
田辺三菱製薬株式会社育薬本部データサイエンス部臨床薬理グループ【⽬的】エダラボンは筋萎縮性側索硬化症（ALS）の治療に静注製剤として⽤いられている．反復静脈内投与による患者・医療従事者・介護者の負担を軽減するためエダラボンの経⼝懸濁液が開発されており，経⼝懸濁液では静注製剤と⾎漿中曝露が同程度であることが確認されている．経⼝投与では薬物動態に対する⾷事の影響の評価が必要であるため，本研究では，経⼝投与後のエダラボンの薬物動態に及ぼす⾷事の影響を評価し，⾷事の影
響を回避する投与⽅法を検討した．
【⽅法】3つの第1相臨床試験において，エダラボン経⼝懸濁液の単回投与後の薬物動態に対する⾷事の影響を評価した．3試験のいずれにおいても，被験者は様々な⾷事条件でエダラボンの単回投与を受けた．20歳以上45歳以下の⽇本⼈健康成⼈男性（試験1，2及び3）⼜は⼥性（試験3）を対象とした．
【結果・考察】試験1では，6例が登録され，5例が試験を完了した．試験2及び3ではそれぞれ9例及び16例が投与を受け，全例が試験を完了した．最⾼⾎漿中濃度（Cmax）及び最終相を外挿した0時間から無限⼤時間までの⾎漿中濃度-時間曲線下⾯積（AUC0-∞）は，空腹時投与と⽐較して⾼脂肪⾷摂取30分後の投与で低値を⽰した（試験1）．⾼脂肪⾷摂取4時間後（試験2）⼜は低脂肪⾷摂取2時間後（試験3）に投与したとき，⾎漿中エダラボン濃度の低下（投与後約1時間以内）とそれに伴うCmax及びAUC0-∞の低下が認められた．⾼脂肪⾷摂取8時間後，低脂肪
⾷摂取4時間後及び軽⾷（ALS患者でよく服⽤される栄養補助剤）摂取2時間後に経⼝投与したとき，Cmax及びAUC0-∞は空腹時投与と概ね同様であり，⾷事の影響を受けなかった．⾼脂肪⾷摂取の1時間前にエダラボンを投与しても，空腹時投与と⽐較してCmax及びAUC0-∞に影響は認められなかった．エダラボンの代謝物である硫酸抱合体及びグルクロン酸抱合体は，エダラボンに⽐べてCmax及びAUC0-∞の⾷事による変化の程度が⼩さかった．エ
ダラボンを⾷後⼜は空腹時に投与したとき，尿中の薬物動態プロファイルは類似していた．
【結論】⾷事と共にエダラボンを経⼝投与すると，エダラボンの⾎漿濃度が低下し，⾷事の影響を受けることが明らかとなった．⾼脂肪⾷摂取8時間後，低脂肪⾷摂取4時間後，軽⾷摂取2時間後及び⾼脂肪⾷摂取1時間前にエダラボンを経⼝投与した結果，空腹時投与と⽐較して，エダラボン及び代謝物の薬物動態に⾷事の影響は認められなかった．

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1-C-P-025〇川口 敦弘、清水 秀俊
田辺三菱製薬株式会社育薬本部データサイエンス部臨床薬理グループ【⽬的】エダラボン静注製剤は筋萎縮性側索硬化症（ALS）治療として使⽤されているが，静注は負担が⼤きいため，エダラボン経⼝製剤が開発されている．エダラボンの経⼝投与では吸収過程を含み追加のDDI評価が必要となるため，in vitro DDI試験成績および経⼝投与で必要となった臨床DDI試験の結果を報告する．
【⽅法】In vitro DDI試験を実施し，エダラボン及びその代謝物のCYP450に対する阻害・誘導作⽤，UGT及びト
ランスポーターに対する阻害作⽤を検討し，経⼝投与後のDDIのリスクを評価した．臨床DDI試験では，本剤120
mgを5⼜は8⽇間反復投与したときの各基質の薬物動態（PK）へ与える影響を⾮盲検化で評価した．
【結果・考察】エダラボンはCYP1A2に対し誘導効果を⽰したが，in vitro‐in vivoスケーリングファクターを考慮すると，臨床でのDDIリスクは低いと予測された．エダラボンはCYP3A4及びCYP2B6に対して弱い誘導作⽤が⾼濃度（100 μmol/L）においてのみ認められ，臨床でのDDIリスクは低いと予測された．しかし⼩腸に発現しているCYP3A4への誘導作⽤に関して，in vitro試験では経⼝投与後の腸管での⾼濃度に相当する評価は実施できず，臨床DDI試験における検討が必要であった．エダラボンはCYP2C9に対して阻害作⽤を⽰したが，臨床⽤量でのCmaxとIC50値の⽐較から，臨床におけるDDIリスクは低いと考えられた．エダラボンがBCRPに対して，代謝物
硫酸抱合体がOAT3に対して阻害作⽤を⽰し，腸管濃度とIC50値の⽐較から，臨床DDI試験での評価が必要と考えられた．
In vitro試験より必要と考えられたエダラボン⼜は硫酸抱合体の臨床でのDDI評価として，臨床DDI試験においてシルデナフィル（CYP3A4基質），ロスバスタチン（BCRP基質）及びフロセミド（OAT3基質）のPKに対する影響を評価した．単独⼜はエダラボン併⽤下でのCmax及びAUC0-∞の最⼩⼆乗平均⽐の90%信頼区間は，同等性の閾値（0.80-1.25）の範囲内であり，エダラボンは検討した各基質のPKに有意な影響を及ぼさなかった．
【結論】In vitro及び臨床DDI試験により，エダラボン及びその代謝物は臨床⽤量でCYP450，UGT及びトランスポーターを阻害せず，CYP450を誘導しないことが明らかとなり，エダラボン経⼝投与によるDDIリスクがないことが⽰された．

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1-C-P-027〇佐野 大和1、高沢 謙二2、田平 淳一1、吉松 宏樹1、山本 有一1、Banfield Christopher3、Mukherjee Arnab4、Pelletier Kathleen4、Elena Peeva3、Vincent Michael3、Chu Myron5
1

ファイザーR&D合同会社、2医療法人社団信濃会 信濃坂クリニック、3Pfizer Inc, Cambridge, MA, USA、4Pfizer

Inc, Groton, CT, USA、5Pfizer Inc, Collegeville, PA, USA【Purpose】PF-06823859 is a potent, selective, humanized immunoglobulin G1 antibody against the interferon β(IFNβ) cytokine that is currently being investigated in several subtypes of idiopathic, inflammatory myopathies,
including dermatomyositis. This study assessed the safety, tolerability, immunogenicity, and pharmacokinetics (PK)of PF-06823859 in healthy Japanese participants.【Methods】This randomized, double-blind, Phase 1 study(NCT05037409) enrolled healthy Japanese participants. The study consisted of two cohorts in which participants
were randomized at a ratio of 5:1 to receive a single intravenous (IV) infusion of PF-06823859 (300 mg or 900 mg)
or placebo. The primary endpoint was the incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs) and serious
adverse events, and clinically significant changes in vital signs, electrocardiograms (ECGs), and laboratory tests.
Serum PF-06823859 PK parameters and immunogenicity will also be assessed.【Results/Considerations】Twelve
participants (66.7% male; 21-52 years of age) completed treatment (PF-06823859 300 mg, n=5; PF-06823859 900
mg, n=5; placebo, n=2). In total, five (41.7%) participants experienced nine TEAEs (PF-06823859 300 mg, n=5
events in four participants; PF 06823859 900 mg, n=4 events in one participant). The majority of TEAEs were mild
in severity. No significant changes in vital signs or ECGs were reported during the study. There were no infusionrelated reactions or infusion-site reactions reported during the study. One participant in the PF-06823859 900 mg
group reported a mild viral infection of nasopharyngitis; however, this was deemed to be unrelated to the study
treatment. No herpes zoster infections were reported in the study. 【Conclusion】PF-06823859 up to 900 mg as asingle IV infusion demonstrated an acceptable safety profile in healthy Japanese participants, which supports thefurther clinical development in Japan as a treatment for diseases caused by increased IFNβ levels.

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1-C-P-028〇長谷川 千尋1、Fujimoto Katsukuni1、Aoki Ikuo1、Ugai Hiroyuki1、Yatsuzuka Naoyoshi1、Furihata Kenichi2、Cheng Mickie3、Maas Brian M3、Wickremasingha Prachi K3、Duncan Kelly E3、Nakamura Keisuke1,4
MSD株式会社、2P-One Clinic, Keikokai Medical Corp.、3Merck & Co., Inc.、4Oita University

1[Objective]
Molnupiravir (MOV) is a prodrug of the ribonucleoside analog, N-hydroxycytidine (NHC), that inhibits replicationof RNA viruses including SARS-CoV-2 and is the first approved oral COVID-19 therapy for emergency use inJapan. In this study, safety and pharmacokinetics (PK) following single (SD) and multiple oral dose administration(MD) of MOV capsule formulation were assessed. This work focuses on the PK results in this study, including foodeffect at the therapeutic dose level of 800 mg.
[Method]This was a 2-part (SD and MD parts), randomized, placebo-controlled, double-blind study conducted in Japanese
healthy participants. In Part 1 (SD), doses of 200, 400, 800 and 1600 mg in the fasted state along with 800 mg in
the fed state were evaluated. In Part 2 (MD), doses of 400 and 800 mg every 12 hours (Q12H) for 5.5 day were
evaluated. Blood was collected to quantify the concentration of NHC in plasma and NHC triphosphate (NHC-TP),the active metabolite of NHC, in peripheral blood mononuclear cells. PK parameter values were determined by
employing a noncompartmental approach in Phoenix WinNonlin TM.
[Result and Discussion]
NHC appeared rapidly in plasma following administration of MOV in the fasted state, with median Tmax between
1.0 and 2.0 hours. AUC and Cmax of plasma NHC increased approximately dose proportionally after SD of MOV
200 to 1600 mg. Following MD Q12H, the effective half-life of NHC was 2 to 3 hours and limited accumulation
ratios of 1.03 and 1.05 were observed for AUC0-12 at MOV 400 and 800 mg, respectively. The PK of NHC-TP also
demonstrated roughly dose proportional PK. Following administration of MOV 800 mg with a high-fat meal, only amodest reduction (24%) in plasma NHC Cmax with comparable AUC was observed.
[Conclusion]
These PK results in this study supported the therapeutic dosage of 800 mg every 12 hours in Japanese for thetreatment of mild to moderate COVID-19. These results also indicated that MOV can be taken without regard tofood.

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1-C-P-029〇藤本 力有1、Hasegawa Chihiro1、Aoki Ikuo1、Ugai Hiroyuki1、Yatsuzuka Naoyoshi1、Furihata Kenichi2、Cheng Mickie3、Maas Brian M3、Wickremasingha Prachi K3、Duncan Kelly E3、Nakamura Keisuke1,4
MSD株式会社、2P-One Clinic, Keikokai Medical Corp.、3Merck & Co., Inc.、4Oita University

1[Objective]
Molnupiravir (MOV) is a prodrug of the ribonucleoside analog, N-hydroxycytidine (NHC), that inhibits replicationof RNA viruses including SARS-CoV-2 and is the first approved oral COVID-19 therapy for emergency use inJapan. In this study, safety and pharmacokinetics following single (SD) and multiple dose (MD)administration of
MOV were assessed. This presentation focuses on the study design and safety results.
[Method]This Ph1 study was a 2-part (SD and MD), randomized, placebo-controlled, double-blind study in Japanese healthy
male participants, which was conducted with adaptive planning where the study design is optimized depending on
the ongoing global Ph2/3 study (MOVe-OUT study).
In the SD part, 4 out of a planned 5 doses of MOV from 100, 200, 400, 800 and/or 1600 mg in the fasted statealong with the dose at 400 or 800 mg in the fed state were adaptively selected based on emerging results from
MOVe-OUT study. In the MD part, 2 of 3 dose regimens of 200, 400 and/or 800 mg every 12 hours (Q12H) for 5.5
days were also adaptively selected, with a relatively larger sample size (n=20/panel) than a typical Ph1 study.
Throughout the study, safety was evaluated by adverse events.
[Result and Discussion]
Based on emerging results of the parallel-conducted MOVe-OUT phase 2 portion, the dose level of 800 mg
administered Q12H for 5 days was selected for evaluation in Ph3. This decision was the basis of the selection of thefollowing doses of MOV in this study: 200, 400, 800 and 1600 mg for SD; 800 mg SD for food effect evaluation; 400
and 800 mg Q12H for MD. All adverse events (AE) were mild to moderate in intensity. No serious AEs werereported.
[Conclusion]
SD and MD of MOV were generally well tolerated in Japanese healthy male participants. Employing adaptiveplanning for study design and acquiring safety data in Japanese participants were essential to support special
approval in Japan in response to urgent unmet medical need for COVID-19 oral therapies.

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1-C-P-030〇武藤 智恵子
ファイザーR&D合同会社

The original survey in US (August 2020) on the impact of COVID-19 pandemic on clinical trials from clinicalpharmacology perspective was sponsored by COVID-19 Working Group under the Clinical Pharmacology
Leadership Group (CPLG) of IQ consortium. It collected data up to July 2020, approximately 4 months into thepandemic. The current survey was sponsored by IQ CPLG Japan Subteam in July 2021, focusing to collect data ofcompaniesʼ experiences on changing timeline/study design/development strategy due to COVID-19 pandemic,
which were specific in Japan. Since most of the late-stage clinical trials are global multi regional studies and coveredby the original survey, our survey was limited to Phase 1 (clinical pharmacology), single center trials including
Japanese subjects or patients. The survey questions were designed at trial level and composed of 10 quantitative
questions and one case study. The survey results show that 1) most of the trials have been conducted in Japan; 2)changes were required in study design, e.g. prolonged admission period, COVID-19 PCR test; 3) remote Source
Data Verifications (SDVs) were introduced, 4) limited site selection, e.g. reduced capacity and available regions.
The overall impact on the study timeline and site selection were limited although some posted significant challenges
prior to and during the trials. Companies have proactively addressed anticipated risk before protocol finalization
and avoided significant impact on studies overall.

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1-C-P-031〇米山 洸一郎、深澤 瑞紀、齋藤 智久
中外製薬株式会社【⽬的】エミシズマブ（以降，本薬）は，⾎液凝固第VIII因⼦の補因⼦機能を代替する⼆重特異性抗体である。
後天性⾎友病A（AHA）患者での本薬の薬物動態の検討を⽬的に，先天性⾎友病A（CHA）患者で構築された既存のモデルを活⽤して⺟集団薬物動態解析を実施した。
【⽅法】本邦で実施された第III相臨床試験（AGEHA）にて本薬の⽪下投与を受け，主要解析に含まれたAHA患者12例の⾎漿中本薬濃度データを解析した。構造モデルは，⼀次吸収過程及び⼀次消失過程を伴う線形1-コン
パートメントモデルとした。CHA患者381例のデータに基づいて特定済みの共変量効果［⾒かけの全⾝クリアラ
ンス（CL/F）及び⾒かけの分布容積（V/F）に対する体重，バイオアベイラビリティに対する年齢，CL/Fに対するアルブミン；V/Fに対する⼈種は，対象患者が全例アジア⼈の本解析では該当せず］は，本解析での共変量探索の冒頭から組み込むこととし，統計学的有意性に基づく組み込みの検討は⾏わなかった（full covariate
modeling法）。年齢とアルブミンにはCHA患者での検討範囲外の値が含まれていたため，CHA患者での限界値［年齢77歳（上限値），アルブミン33 g/L（下限値）］を変曲点として共変量効果を分離推定した。性別は，対象患者が全例男性であったCHA患者で未検討の新規共変量であるため，統計学的有意性に基づく組み込みの検討を⾏った（stepwise covariate modeling法）。
【結果・考察】AHA患者において，CHA患者で特定済みの各共変量効果の点推定値の正負の⽅向性は，CHA患者での検討範囲内ではCHA患者での⽅向性と⼀貫しており，95%信頼区間もCHA患者での点推定値を含んでいた。年齢77歳超及びアルブミン33 g/L未満の共変量効果の95%信頼区間は，それぞれ年齢77歳以下及びアルブミ
ン33 g/L以上での点推定値を含んでいた⼀⽅，統計学的有意性がないことを意味する0も含んでいた。性別の影響は統計学的に有意ではなかった。AGEHA試験で検討された維持⽤量である1.5 mg/kgの1週間隔投与により，CHA患者と同様，定常状態時トラフ値の平均値が⽬標有効濃度である30 μg/mL超に到達することがシミュレー
ションで確認された。
【結論】本薬の薬物動態に対する共変量⼜はその影響は，AHA患者とCHA患者とで⼤きく異ならないことが⽰唆され，AHA患者でもCHA患者と同様，体重換算⽤量で投与すること以外に共変量に基づく⽤量調整は不要であると考えられた。

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1-C-P-032〇宮崎 敦至1、藤田 唯人1、秦 晃二郎2、松金 良祐2、末次 王卓2、松永 直哉1、廣田 豪2、家入 一郎2,3
1

九州大学大学院薬学研究院薬物動態学分野、2九州大学病院薬剤部、3九州大学大学院薬学研究院臨床薬物治療学分野【⽬的】レンバチニブ（LEN）は、進⾏性肝細胞がんの1次治療として承認された受容体チロシンキナーゼ阻害薬である。添付⽂書においてLENは、体重を基準として60 kg以上では12 mg、60 kg未満では8 mgを1⽇1回投与す
る⽤量設定がなされている。⼀⽅で、同⽤量設定で⾏われた第3相試験においては、有害事象の発現により減量または休薬に⾄る患者も少なくなかった。さらに⽇本⼈患者集団では、⽩⼈、アジア⼈を主とした全体集団と⽐較して⾼頻度で減量及び休薬がみられた。これまで報告されているLENの⺟集団薬物動態（PPK）解析は主に他の固形がん患者や健常者を対象としたものであり、⽇本⼈肝細胞がん患者を中⼼としたPPKモデルは報告されていない。LENのより最適な治療レジメンの提供のため、本研究では、⽇本⼈肝細胞がん患者におけるLENの⾎中濃度データを⽤いてPPKモデルを構築し、薬物動態パラメータに影響を与える因⼦の探索及び評価を⾏うことを⽬的とした。
【⽅法】九州⼤学病院にて2018年12⽉から2020年6⽉の間にLENを投与された、⽇本⼈肝細胞がん患者27名を解析対象とした。年齢、性別、体重等を含む患者背景および臨床検査値を共変量候補とし、尤度⽐検定に基づき共変量の選択を⾏った。解析ソフトウェアはNONMEM 7.4.3を⽤いた。
【結果・考察】対象患者より、LENの定常状態における⾎中濃度が計271点得られた。LENの⾎中濃度推移は、
1-コンパートメントモデルにより表現された。本研究では吸収相における測定点が不⾜していたため、吸収速度
定数は既報の数値で固定した。共変量探索の結果、LENのクリアランスに影響する因⼦として、体重及びALBI
scoreが組み込まれた。さらに、構築したモデルを基に定常状態におけるトラフ濃度のシミュレーションを⾏った
結果、現在承認されているレジメンでは、低体重及びALBI scoreが⾼値の患者において、LENのトラフ濃度が推
奨トラフ濃度域の36.8-71.4 ng/mLを超える可能性が⽰唆された[1]。
【結論】本研究では、⽇本⼈肝細胞がん患者におけるLENのPPKモデルを構築した。本研究で構築したモデルおよび得られた知⾒は、⽇本⼈の肝細胞がん患者におけるLENの適正使⽤に寄与すると考えられる。
【参考⽂献】[1]Noda S, et al. (2021).

, 88(2), 281-288.

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1-C-P-033〇新保 拓未1、東森 光雄1、Gonzalez Nacho2、Learoyd Maria2
1

Science Enablement Department, AstraZeneca K.K.、2Clinical Pharmacology and Safety Sciences,

AstraZeneca

Objective: Selumetinib, a potent and selective MEK1/2 inhibitor, is used to treat paediatric patients withneurofibromatosis type 1 (NF1) who have symptomatic, inoperable plexiform neurofibromas (PN). BSA-based
doses were used in studies for paediatric NF1 patients, including Japan phase I study (D1346C00013) and overseas
phase I/II study (D1532C00057; SPRINT [1]). In healthy adults, selumetinib showed 51% higher dose normalized
AUC in Japanese than White, partially explained by body size difference [2]. The objective of this PopPK analysis is
to evaluate potential ethnic PK differences in paediatric patients after BSA-based dosing of selumetinib.
Methods: The analysis was conducted based on a previous model developed using data from healthy adults, adultmalignancy patients and non-Japanese paediatric NF1 patients [3]. The analysis pooled D1346C00013 andSPRINT data including 80 PK evaluable patients (12 Japanese aged 7.5 to 18.2 years and 68 non-Japanese aged 3.0
to 18.5 years). Ethnic impact on PK was evaluated by: 1) covariate modelling including race (Japanese vs nonJapanese); 2) comparison of model-predicted exposure between Japanese and non-Japanese patients.
Results and Discussion: Final PopPK model parameters were estimated with reasonable precision (RSE<20%), andthe estimates were consistent with the previous model [3]. Baseline BSA on CL, Vc of parent and CL of metabolite
were statistically significant and important covariates with >20% impact. Predicted exposures showed overlapping
distributions and consistent summary statistics between Japanese and non-Japanese.
Conclusion: Based on the analysis no ethnic difference in PK was detected, supporting appropriateness of using thesame BSA-based dosing for both Japanese and non-Japanese paediatric NF1 patients.
References:
1. Gross AM et al. N Engl J Med. 2020;382(15):1430-42
2. Dymond AW et al. Eur J Clin Pharmacol. 2017;73:717-26
3. Schalkwijk S et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2021;88(2):189-202

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1-C-P-034〇東森 光雄1、上田 真也1、新保 拓未1、Learoyd Maria2
Science Enablement Department, AstraZeneca K.K.、2Clinical Pharmacology and Safety Sciences,1

AstraZeneca

In 2020, FDA granted selumetinib (SEL) first approval for neurofibromatosis type 1 (NF1) with2

symptomatic, inoperable plexiform neurofibromas (PN) in paediatrics, with 25 mg/m BSA as the initial dose,
based on SPRINT study (NCT01362803). The purpose of this research was to simulate SEL exposure in Japanese2paediatric population to establish a rationale to select 25 mg/m in Japan paediatric study (D1346C00013) despite
ethnic PK difference in healthy adults, with 51% higher AUC in Japanese than White, which is not fully explainedby body-size difference alone [1].
Steady-state exposures of SEL and its metabolite at 25mg/m2 in 1000 virtual Japanese or White patientsfrom 3 to 18 years were simulated using a population PK model of SEL, having ethnicity, age and BSA as covariates[2]. Ethnic comparison was carried out using boxplot of C max and AUC across age for discussing an acceptability of2

25mg/m dose in Japanese paediatrics. For the posteriori check of the simulation performance, the observations inStudy D1346C00013 were overlayed on the boxplots of simulated data.
In the simulation, median AUC of SEL in Japanese was about 25% higher than White,with highly overlapping distributions. No significant ethnic difference was expected in AUC for the metabolite andCmax for both parent and metabolite. Since no clear exposure-response relationship for efficacy and safety was2reported in the previous analysis [2], 25mg/m was expected as an optimal dose in Japanese paediatrics. The
exposures observed in Study D1346C00013 were within the 90% prediction intervals in Japanese population.
A population PK model developed using global paediatric and adult data accurately predicted theobserved exposure in Japanese paediatric patients.

1. Dymond AW et al. Eur J Clin Pharmacol. 2017;73:717-26
2. Schalkwijk S et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2021;88(2):189-202

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1-C-P-035〇石原 慎之1、大仁田 哲修1,2、猪川 和朗2、西村 信弘3、玉木 宏樹1、矢野 貴久1、森川 則文2、直良 浩司1
島根大学医学部附属病院 薬剤部、2広島大学大学院 臨床薬物治療学、3国際医療福祉大学 福岡薬学部

1【⽬的】薬剤耐性菌の増加は世界的な問題であり、中でも基質拡張型βラクタマーゼ（ESBL）産⽣菌の増加やその抗菌薬治療は、わが国の感染症診療においても⼤きな課題となっている。タゾバクタム（TAZ）は、ESBLを含むβラクタマーゼの阻害剤であり、ピペラシリン（PIPC）やセフトロザンといったβラクタム系抗菌薬と組み合わせた配合剤がESBL産⽣菌等に対して広く使⽤されている。TAZの活性に関する薬物動態/薬⼒学（PK/PD）パラメータは、薬物の遊離濃度が細菌の感受性濃度閾値を超える時間の割合（ %T＞CT ）とされるが、⽇本⼈⼩児におけるTAZの⺟集団PK解析は未だに報告されていない。本検討は⽇本⼈⼩児におけるTAZの⺟集団PKモデルの構築を⽬的とし、併せてTAZ配合剤であるPIPC/TAZに着⽬してPK/PD解析を⾏った。
【⽅法】TAZのPKデータは、⾎漿中濃度、試料採取時間、投与量、性別、年齢、体重等の詳細が記載された6つの既報に基づき、NONMEM7.4プログラムを⽤いて⺟集団PK解析を⾏った。PK/PDパラメータは %T＞CT とし、わが国で報告の多いCTX-M 型ESBLを考慮して感受性濃度閾値は0.25、0.5、1および2 μg/mLとした。
PIPC/TAZの添付⽂書に基づく⽤法⽤量（1回TAZ 12.5 mg/kgを1⽇2回もしくは1⽇3回、1回TAZ 10 mg/kgを1⽇4回）について、各種投与時間（0.5〜5時間）における %T＞CT を構築したモデルを⽤いて算出した。 %T＞CTの⽬標は既報を参考に63%以上とし、算出値の⽬標達成確率を求めた。
【結果・考察】対象は0.6〜15歳の患児20名で、投与量の範囲はTAZ 5.0〜12.5 mg/kgであった。TAZの⾎漿中濃度には63時点を⽤いた。モデル解析の結果、2-コンパートメントモデルが適切であった。⺟集団PKパラメータである薬物クリアランス、中⼼コンパートメントおよび末梢コンパートメントの分布容積、コンパートメント間ク
リアランスの平均はそれぞれ、0.488 L/h/kg、0.214 L/kg、0.098 L/kg、0.351 L/h/kgであった。Goodness-of-ﬁtplotによりモデルの適格性が確認された。得られた⺟集団PKパラメータを基にTAZの各種投与法における %T＞
CT を算出した結果、点滴時間が1時間の場合には、投与量に関わらず効果の⽬標を達成できない可能性が⽰された。
【結論】本検討により、⽇本⼈⼩児におけるTAZの⺟集団PKモデルの構築に⾄った。同モデルの活⽤により、TAZ配合剤投与時におけるTAZの最適投与法の検証が可能になることが⽰された。

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1-C-P-036〇前島 多絵、渡邊 真知子、板垣 文雄
帝京大学薬学部臨床薬剤学【⽬的】薬の乳汁移⾏性に関する情報は、⺟乳育児を希望する患者にとって重要であり、milk-to-plasma(M/P)⽐は乳汁移⾏性を評価する指標の１つとして⽤いられる。M/P⽐を予測する試みは1980年代より報告されているが、データセットのなかに⾎中および乳汁中薬物濃度の曲線下⾯積（AUC）で評価されたM/P⽐（M/PAUC）と
特定のサンプリングタイミングのみで評価されたM/P⽐（M/Pconc.）が混在する問題がある。本研究は、既報のM/P⽐データのキュレーションを⾏い、定量的構造活性/物性相関（QSAR/QSPR）を⽤いて、M/PAUCを対象とした薬の乳汁移⾏予測モデルを構築することを⽬的とした。さらに、M/Pconc.のみが報告されている化合物を対象として、構築した予測モデルを⽤いたM/PAUCの予測を試みた。
【⽅法】原著論⽂からヒトM/P⽐のデータを収集した。収集したデータはキュレーションを⾏ったのち、M/PAUCのデータを抽出してM/PAUC≧１とM/PAUC＜1に分類した。化合物の化学構造式から記述⼦を算出し、⼈⼯ニュー
ラルネットワーク（ANN）とサポートベクターマシーン（SVM）の機械学習⼿法を⽤いて2種類の⼆項分類モデ
ルを構築した。また、構築したモデルを⽤いて、M/Pconc.のみが報告されている化合物のM/PAUCを予測した。モ
デルの構築および予測にはADMET Predictor 10.3とADMET Modeler TMを⽤いた。
【結果・考察】403化合物におけるM/P⽐のデータを収集した。そのうちM/PAUCのデータが得られたのは173化
合物、M/Pconc.のみのデータが得られたのは230化合物であった。構築したANNモデルにおける感度はトレーニン
グセットで0.82、テストセットで1.00であった。⼀⽅、SVMモデルにおける感度はトレーニングセットで0.92、
テストセットで0.71であり、いずれのモデルも⾼い精度が得られた。また、M/Pconc.のみが報告された化合物の
M/PAUCを予測したところ、M/Pconc.≧1と報告された68化合物のうち、いずれのモデルでもM/PAUC≧１と予測されたのは22化合物であった。⼀⽅、M/Pconc.＜1と報告された145化合物のうち、いずれのモデルでもM/PAUC≧１と予測されたのは4化合物であった。
【結論】QSAR/QSPRによる精度の⾼いM/PAUCの予測モデルを構築することができた。本研究で構築した予測モ
デルは、代謝物を含めた薬の乳汁移⾏性を迅速に評価するためのツールの⼀つになると考える。

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1-C-P-037〇馬場 情平1、坂井 達也2、藤田 唯人1、松永 直哉1、廣田 豪3、家入 一郎2,3
九州大学薬学部薬物動態学分野、2九州大学薬学部臨床薬物治療学分野、3九州大学病院薬剤部

1【⽬的】Model-based meta-analysis（MBMA）は公開されている臨床試験データの要約値を抽出し、数理モデルを構築するメタ解析⼿法である。モデルを⽤いることで薬効の経時変化や薬剤の⽤量−反応関係の定量化を⾏う
ことができる。さらに直接⽐較試験が⾏われていない場合においても、試験同⼠の間接的な⽐較が可能となる。
原発開放隅⾓緑内障（POAG）は、眼圧上昇により視神経障害を引き起こす疾患である。治療の中⼼は薬物治療であり、第⼀選択薬はプロスタグランジン関連薬（PGA）である。状況に応じて点眼薬の変更または併⽤を検討
するが、第2選択薬どうしを直接⽐較した試験が少なく、コンセンサスは⼗分には確⽴されていない。それで本研
究では、POAGに対する第2選択薬の有効性をMBMAにより定量化することで、同領域の治療薬の選択に関して有⽤な情報を提供することを⽬的とした。
【⽅法】複数のデータベース（MEDLINE、CENTRAL、ClinicalTrails.gov）を系統的に調査した。選択基準に基づき⽂献の適格性を評価したのち、患者背景、試験デザイン、使⽤薬剤、各時点における眼圧（IOP）についてのデータを⽂献より抽出した。収集したデータより、4つの薬剤クラス（炭酸脱⽔酵素阻害薬、α刺激薬、Rhoキ
ナーゼ（ROCK）阻害薬、β遮断薬）に関して、単剤投与およびPGAとの併⽤を含む2剤併⽤におけるIOPの経時変化を表現するモデルの構築を⾏った。経時変化を表現するモデルとして、EmaxモデルとExponentialモデルを候補とした。その後、構築したモデルに基づき、薬剤投与後28⽇間におけるIOP変化率の経時推移をシミュレー
ションした。解析にはNONMEM 7.4.3、R 3.6.3を⽤いた。
【結果・考察】⽂献探索の結果、321試験、810群が解析対象となった。各薬剤クラスおよび2剤併⽤時におけるIOPの経時変化はExponentialモデルにより表現された。各薬剤のIOPの改善率をシミュレーションにより評価した結果、第2選択薬の単剤療法の中ではROCK阻害薬が最も⾼い有効性を⽰し、2剤併⽤時には、ROCK阻害薬とPGAおよびβ遮断薬とPGAの組み合わせが⾼い有効性を⽰した。
【結論】POAGの第2選択薬を対象にIOP変化の経時推移を表現するモデルをMBMAの⼿法により構築した。本研
究で構築したモデルは、POAG治療における薬剤選択に寄与すると考えられる。

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1-C-P-038〇柴田 寛子、西村 和子、宮間 ちづる、石井 明子
国立医薬品食品衛生研究所生物薬品部【⽬的】関節リウマチ等の治療に⽤いられるインフリキシマブ（INF）は，⾎中トラフ濃度と有効性の相関か
ら，関節リウマチの治療に⽤いる場合は少なくともINF⾎中トラフ濃度を1μg/mL以上に維持することが推奨さ
れ，薬物モニタリングのための体外診断⽤キットが承認されている．当該キットは，⾎中濃度が1μg/mL以上か未満かを判定し，INFの増量や他剤への変更の必要性を判断するための補助に使⽤されている．INFのバイオ後続品として5製品が承認されているが，先⾏品とバイオ後続品（BS）では免疫化学的性質が異なる可能性があるため，当該キットにおける反応性に相違が⽣じる可能性がある．そこで本研究では，先⾏品とBS 5製剤について，
当該キットの反応性を⽐較した．【⽅法】INF先⾏品およびBS 5製剤を添付⽂書に従って溶解し，ヒトプール⾎清で0.3, 0.7, 1.0, 1.3, 2.0 μg/mLとなるよう希釈し測定試料とした．キットの測定部に測定試料とカットオフコン
トロールをそれぞれ120 μL滴下し，判定部のラインの発⾊度がカットオフコントロールと同等以上に強い場合は
1 μg/mL以上，（＋）陽性と判定した．なお，判定は，3⼈以上で独⽴して⾏った．【結果・考察】カットオフ
コントロールの発⾊度と検体の発⾊度を⽬視で判定するという測定原理から，分析者による判定結果の違いが認められた．特に1.0 μg/mLでは（＋）と判定されないケースがあり，確実に（＋）と判定できるのは2.0 μg/mLの試料であった．先⾏品とBS 5製剤の⽐較においては，反応性に⼤きな違いは観察されなかったが，BS 1製剤
では1.0 μg/mLでもほぼ（＋）と判定される現象が認められた．この製剤のみ添加物が異なるため，添加物の影響を評価したが，顕著な違いは観察されなかった．さらに免疫化学的性質の差異を，当該キットとは異なる評価
系で⽐較するため，3種類のインフリキシマブ測定⽤ELISAキットにおける反応性も⽐較したところ，先⾏品とBS5製剤において明確な違いは認められなかった．【結論】今回の検討において，インフリキシマブの先⾏品とBS 5製品の間で，当該キットの反応性に⼤きな違いは認められなかった．ただし，1.0 μg/mL付近の薬物濃度では，分析者によって判定結果が異なる可能性のあることに留意する必要がある．

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2-C-P-045〇宮上 紀之1,2、矢部 勇人2
1

愛媛大学臨床薬理神経内科、2済生会松山病院脳神経内科【⽬的】睡眠障害はパーキンソン病（PD）患者の多くにみられる⾮運動症状の⼀つであり、PD患者のQOL低下に関連している。PD患者の睡眠障害における要因や症状は多彩であり、対応が困難である場合も少なくない。ゾ
ニサミドは⾃記式質問票を⽤いた評価により、PD患者における睡眠障害の改善に有効である可能性が報告されている。本研究の⽬的は、PD患者におけるゾニサミドの有効性に関して、終夜睡眠ポリソムノグラフィ（PSG）による客観的な評価を含めた検討を⾏うことである。【⽅法】2019年3⽉から2020年6⽉にかけて、ゾニサミドを内服していないPD患者を対象とした単施設⾮盲検試験を⾏った。ゾニサミド開始前および開始12週後に、PSGおよび睡眠⾃⼰評価（Epworth Sleepiness Scale、Parkinson's Disease Sleep Scale-2）、PD症状評価（Movement
Disorder Society-Sponsored Revision of the Uniﬁed Parkinsonʼs Disease Rating Scale）、認知機能検査（MiniMental State Examination、Montreal Cognitive Assessment）を⾏った。【結果・考察】PD患者7⼈が本試験に参加し、6⼈の患者（男性３⼈、平均年齢76.8±6.5歳、平均罹病期間5.3±3.6年）が12週後の評価を完了した。PSG
では、Stage N1は31.9±21.0%から23.0±22.9%へ減少傾向で（p=0.063）、Stage N2は56.5±21.5%から67.3±18.9%へ有意に増加した（p=0.031）。また、ベースライン時にはいずれの患者もStage N3がみられなかったが、12週間後には6⼈中3⼈にStage N3（1.1−5.4％）を認めた。⼀⽅、睡眠⾃⼰評価を含め、その他の検査では有意な改善はみられなかった。【結論】本研究は⼩規模ではあるものの、PSGによる客観的な評価により、ゾニ
サミドがPD患者の睡眠障害に有効である可能性を⽰した。

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2-C-P-040〇龍口 万里子1、佐藤 亮太2、秋田 敬太郎2、三浦 基靖3、若松 しのぶ3、田中 紫末子3、神谷 千明1、竹内 和彦、内田 信也3、乾 直輝1、前川 裕一郎2、渡邉 裕司1

4

浜松医科大学臨床薬理学・臨床薬理学内科、2浜松医科大学第3内科、3静岡県立大学薬学部実践薬学分野、4

1

浜松北病院

【⽬的】慢性⾎栓速先⽣肺⾼⾎圧症(CTEPH)の治療は、バルーン肺動脈形成術(BPA)と可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤やプロスタサイクリン受容体作動薬などの肺動脈⾎管拡張薬とのハイブリッド療法が主流となっている。BPA治療はCTEPH患者の肺動脈の⾎⾏動態を改善させ、肺動脈⾎管拡張薬強度を低下させる可能性がある
が、BPA治療後のCTEPH患者の肺動脈⾎管拡張薬の服薬量調整についてのコンセンサスは得られていない。我々はBPA治療前後の可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤であるリオシグアトの薬物動態の変化を検討した。【⽅法】リオシグアト服⽤中のCTEPH患者4名を対象に、BPA治療前とBPA治療終了3ヶ⽉後のmPAP、NT-proBNP
測定、並びに6点（リオシグアト服⽤前、1回量服⽤後0.5、1、2、3、5時間）の静脈採⾎を施⾏した。
LC/MS/MS法によりリオシグアトの⾎中濃度を測定しAUC0-5hを算出した。【結果】症例1は46歳男性、リオシグ
アト服薬量3.0mg/day、症例2は71歳⼥性、リオシグアト7.5mg/day、症例3は49歳⼥性、リオシグアト
3.0mg/day、症例4は64歳⼥性、リオシグアト3.0mg/day、全症例でWHO肺⾼⾎圧症機能分類IIであった。BPA治療3ヶ⽉後、全症例でmPAPとNT-proBNPの低下を認め、WHO肺⾼⾎圧症機能分類Iへ改善した。BPA治療前後のリオシグアトAUC0-5hは症例1で、203.4→190.3ng・h/mL、症例２は709.5→1790.6ng・h/mL、症例３は249.1→334.9ng・h/mL、症例４は397.5→611.5ng・h/mL、に変化した。【結論】全症例において、BPA治療後
３ヶ⽉のmPAPは25 mmHg以下まで低下した。また4症例中３症例においてBPA治療後のリオシグアトAUC0-5hはBPA治療前と⽐較して⾼値であった。

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2-C-P-041〇塚本 圭、高橋 未来、犬塚 慶、菊池 健介、菊池 春香、芹川 直輝、坂井 政行、松井 優子、前田 遼造、齋
藤 貴士、森 文章
国立病院機構横浜医療センター循環器内科【背景】⾼齢化社会の進展とともに、⽇本では⼼不全の診断で治療を施す患者の⾼齢化も進んでいる。
現代の実臨床におけるトルバプタンを投与する患者集団についての報告は少ない。【⽬的】⾼齢化している⼼不全患者におけるトルバプタンの投与実態を明らかにする。【⽅法】2019年1⽉から12⽉に国⽴病院機構横浜医療センター循環器内科に⼼不全の診断で⼊院した223名を対象に、トルバプタンを使⽤した患者背景を後⽅視的に検討した。【結果】⼼不全患者223名に対して、トルバプタンは185名(83%)に投与されていた。患者年齢は81[74-86]歳と⾼齢で、左室駆出率は44[30-59]％と低値であった。退院時の腎機能は⼊院時から悪化を認めなかった。【考察】トルバプタンは⽔利尿薬であるため⾎⾏動態に与える影響がループ利尿薬よりも少なく、⾼齢者や低⼼機能患者が多いからこそ使⽤率が⾼いと考えられた。【結論】対象とした⼼不全⼊院患者は⾼齢で、⽐較的多くの患者にトルバプタンが投与されていた。合併疾患の多い⾼齢者における安全性についてさらなる検討が必要である。

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2-C-P-042〇大西 真由、吉井 優花、劉 臨風、安部 賀央里、頭金 正博
名古屋市立大学薬学部医薬品安全性評価学分野【⽬的】関節リウマチ（RA）治療において、メトトレキサート（MTX）は第⼀選択薬として⽤いられ、アンカー
ドラッグとされている。⼀⽅、MTXで効果不⼗分な患者に対しては、治療効果を⾼める⽬的から⽣物学的製剤（bDMARDs）またはJAK阻害薬（JAKi）のMTX併⽤療法が診療ガイドラインで推奨されているが、併⽤投与時の安全性についての評価は少ない。そこで、本研究は複数の臨床試験データを⽤い、有効性と安全性に関して
bDMARDs/JAKi・MTX併⽤療法とMTX単剤療法を⽐較することを⽬的とした。
【⽅法】医薬品医療機器総合機構が公表している申請資料概要及び審査報告書、PubMed、医中誌をデータソー
スとし、MTXで効果不⼗分な⽇本⼈RA患者を対象としたbDMARDs/JAKi・MTX介⼊のMTX対照無作為化⽐較試験を抽出した。有効性に関する評価項⽬は⽶国リウマチ学会（ACR）が作成した臨床試験結果の評価基準であるACR20％改善率とし、安全性に関する評価項⽬は感染症発症頻度とした。各評価項⽬について臨床試験データを抽出し、bDMARDs・MTX併⽤群対MTX単独使⽤群の相対リスク⽐（RR）及びJAKi・MTX併⽤群対MTX単独使⽤群のRRを算出した。また、bDMARDsをTNF阻害薬、IL-6阻害薬、T細胞選択的共刺激調節剤の作⽤機序で分類したサブグループにおいても同様に解析を実施した。解析にはReview Manager5.4.1を使⽤した。
【結果・考察】本研究では10試験が採⽤され、うちbDMARDs・MTX併⽤群は6試験、JAKi・MTX併⽤群は5試験であった。有効性の指標であるACR20％改善率では、bDMARDs・MTX併⽤群、JAKi・MTX併⽤群はいずれ
もMTX単独使⽤群に対して有意な優越性を⽰した（bDMARDs; RR 2.38, 95%CI 1.98-2.85、JAKi; RR 2.65, 95%
CI 1.91-3.68）。安全性の指標とした感染症発症頻度では、bDMARDs・MTX併⽤群及びJAKi・MTX併⽤群とMTX単独使⽤群との間で有意な差は⾒られなかった（bDMARDs; RR 1.18, 95%CI 0.97-1.43、JAKi; RR 1.27,
95%CI 0.92-1.74）。また、bDMARDsの作⽤機序別の解析においても、併⽤群はMTX単独使⽤群に対して⾼い
有効性を⽰し、安全性に有意差は⾒られなかった。
【結論】bDMARDs/JAKi・MTX併⽤群はMTX単独使⽤群と⽐較して⾼い有効性が確認でき、また安全性について有意な差は⾒られなかったことから、bDMARDs/JAKi・MTX併⽤療法は有⽤な治療法であると考えられる。

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2-C-P-043〇中川 栄二国立精神・神経医療研究センター病院小児神経科（はじめに）発達障害ではてんかんの併存率が⾼く、発達障害にてんかんが併存する場合の抗てんかん薬投与の選択は、併存する精神・神経症状を考慮した薬剤選択が必要である。ペランパネル（PER）は、既存の薬剤とは異なる新しい作⽤機序を有した薬剤である。（⽬的）発達障害併存てんかん患者における、PER投与による発作抑制効果と有害事象について検討した。（対象と⽅法）当院てんかん外来を受診した（2016年5⽉-2022年3⽉）
てんかん患者で発達障害を併存しPERを投与している患者を対象にした。PER投与により、てんかん発作消失とてんかん発作頻度50％以上減少をPER治療効果ありと判断した。てんかん発作頻度25%以下の発作減少は変化なしと評価した。PER追加投与は、0.5ｍｇ/⽇より追加開始して4週間以上の間隔で増量を⾏った。本研究は当セン
ター倫理委員会の承認を得て⾏った。（結果）PER使⽤症例数は106例であった。ASD患者におけるPER使⽤症
例数は30例であった。PER投与におけるASD患者の割合は28.3％。性別は男⼥⽐22：8で、平均年齢は18.6歳（5-35歳）、罹病期間の平均は13.5年（1-35年）、併⽤抗てんかん薬剤数の平均は4.1剤（1-7剤）であった。PER投与により、発作完全抑制は5％、50％以上発作抑制した割合は62％で、67％で効果を認めた。効果なしは34％であった。そのうちASD併存てんかんにおける発作完全抑制は10％、50％以上発作抑制した割合は57％で、67％に効果を認めた。効果なしは30％で、有害事象は易興奮性26％（8例）、傾眠4％（2例）であった。ADHD併存てんかんにおける発作完全抑制は6％、50％以上発作抑制した割合は63％で、69％に効果を認めた。効果なしは31％であった。ASDとADHD併存てんかんにおける発作完全抑制は10％、50％以上発作抑制した割合は50％で、60％に効果を認めた。主なPER中⽌理由は、効果を認めないため、易興奮性、傾眠であった。（考察）PERの標的であるAMPA型グルタミン酸受容体は、早い興奮性神経伝達を担い脳活動の多くに関与している。⼀⽅で、過剰なグルタミン酸受容体の興奮は神経の過活動を引き起こし、正常な神経活動の破綻を伴う様々な症候をもたらす。発達障害を併存するてんかんの場合、PER追加投与は少量からの投与とし、1か⽉間隔以上の緩徐漸増投与が有効であった。

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2-C-P-044〇西川 典子、内田 千枝子、波田野 琢、服部 信孝
順天堂大学医学部神経学【⽬的】パーキンソン病（PD）における不安症状は頻度が⾼く、しばしばQOLの低下や治療薬の忍容性の低下につながる。不安症状に対する治療は抗うつ薬などが推奨されているが、患者は服薬量が増えることを懸念することが多い。対⾯式の認知⾏動療法（CBT）はPDのうつ症状治療として有⽤であることが報告されている。しかし、新型コロナウイルス感染症の流⾏発⽣と研究時期が重なったため、来院せずに⾃宅で受講可能なオンライン
CBTに変更した。オンラインCBTは、うつ病、痛み、糖尿病の治療として、対⾯式CBTに劣らない有効性が⽰されている。そこで私たちは、パーキンソン病（PD）の不安に対するオンライン少⼈数グループCBTの実施可能性および有効性を検討した。【⽅法】本研究では、不安を有するPD患者を対象として、熟練した臨床⼼理⼠により、構造化されたCBTプログラムを8セッション実施した。CBTはZOOMを使⽤してオンライン⽅式で⾏われ、少⼈数グループは臨床⼼理⼠1名とPD患者4名で構成した。同意取得してスクリーニングの後、無作為に実施群と待機後実施群に分け、⼆群間でCBTによる不安症状軽減を評価して⽐較した。主要評価項⽬はHAM-A（ハミルトン不安尺度）の改善度、副次評価項⽬はHAM-D（ハミルトンうつ尺度）、GAD-7（Generalized Anxiety
Disorder-7）、PHQ-9（Patient Health Questionnaire-9）、PDQ39（Parkinson's Disease Questionnaire-39：⽣
活の質の指標）の改善度とした。臨床試験登録システム（UMIN000044247）に登録後、順天堂⼤学医学部研究
倫理委員会の承認（H20-0080）を得て、本研究を開始した。【結果・考察】不安症状を有するPD患者32名が登録し、そのうち28名が研究を完遂した。研究脱落者4名の内訳は、1名が⾃⼰都合による中⽌、2名が待機期間中の抑うつ症状の悪化による中⽌、1名が併存疾患の⼿術による中⽌であった。群間⽐較試験では、CBT群と待機群との間でHAM-Aの改善度に有意差はなかった。CBT介⼊前後で⽐較すると、HAM-Aの改善度に差はなかった
が、HAM-DとPDQ-39は有意に改善した。【結論】少⼈数のオンラインCBTは、PDの不安は改善しなかったが、うつ病とQOLを有意に改善した。

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2-C-P-039〇荒川 基記1、佐々木 千裕1、新堀 友仁1、平田 進一郎1、飯村 茉子1、成松 さやか1、木村 有揮2、鈴木 雅裕2、
日高 慎二1
1

日本大学薬学部医薬品評価科学研究室、2独立行政法人国立病院機構埼玉病院【⽬的】近年、⾼⾎圧症、脂質異常症、糖尿病によるマルチプルリスクファクター（MRF）症候群としてメタボ
リックシンドロームが注⽬されており、動脈硬化性疾患発症のリスク増加に重要な役割を演じていることが⽰唆されている。MRF症候群における⾼⾎圧症は、脂質異常症や糖尿病が⾎圧に影響を及ぼしている可能性が否定できないことから、⾼⾎圧症のみとは分けて考える必要がある。⼀⽅で、2019年4⽉に⾼⾎圧治療ガイドラインが改訂され、本態性⾼⾎圧の降圧⽬標が引き上げられたことから、より積極的な介⼊が求められるようになった。
今回、ガイドライン改訂前後において、外来診療時⾎圧および⾼⾎圧治療薬の使⽤実態を調査し、降圧⽬標に対する治療実績を⽐較することで、ガイドラインの改訂が実臨床に及ぼす影響について調査した。
【⽅法】2018年および2020年の6⽉1⽇から7⽉31⽇の期間に、独⽴⾏政法⼈国⽴病院機構 埼⽟病院にて外来受診した成⼈患者を調査対象とした。⾼⾎圧症への薬物治療を実施中の患者を抽出し、⼆次性⾼⾎圧症患者を除外
後、脂質・耐糖能異常に対する薬物治療の有無により、MRF群または⾼⾎圧症治療群（HT群）とし、患者背景・外来診療時⾎圧・処⽅情報を調査し、2018年と2020年との⽐較検討を⾏った。調査は各施設の倫理審査承認後に⾏った。
【結果および考察】除外基準患者を除くと調査対象患者は、2018年はHT群529名、MRF群677名となり、2020年
はHT群543名、MRF群733名であった。降圧達成率はHT群が69.4％から51.9％へと有意に低下し（P＜0.001）、
MRF群は45.6％から49.4％と上昇して改善傾向が認められた。外来診察時⾎圧はHT群が132.4±21.3/75.7±13.3mmHgから130.7±23.1/74.1±16.2mmHg、MRF群が131.0±20.0/74.2±13.6mmHgから129.4±20.3/71.2±14.0mmHgとなり、SBPは減少傾向がみられ、DBPは有意に低下した（HT群P=0.012、MRF群P＜0.001）。
外来診察時⾎圧が改善傾向にあるのは、Ca拮抗薬、ARB、利尿薬の使⽤が増加したことによるものと考えられるが、HT群の降圧達成度が低下している理由は、ガイドラインの改正に伴い⽬標値が厳しくなっていることによるものであり、実臨床における降圧治療の改善がガイドラインの求める変更に追いついていないことを⽰している。両群共に降圧達成率がおよそ50％であることから更なる積極的な治療が必要であり、治療上の改善の余地が残されていることが明らかとなった。

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2-C-P-047〇長谷部 結衣1、西田 朋子1、高木 雅恵1,2、田中 智佳1,2、田中 紗里音1,2、三木 翔伍1,2、了戒 百合子1、田中 瑠美1,2、田島 壮一郎1,2、坂口 裕美1,2、戸高 浩司2、家入 一郎1
九州大学病院薬剤部、2九州大学病院ARO次世代医療センター

1【⽬的】治験薬の作⽤機序や製剤特性の多様化・複雑化に伴い、⾮盲検薬剤師が必要となる場合や、製剤的な側⾯から調剤・調製⽅法が煩雑になる場合も多く、治験における薬剤師の重要性が⾼まっている。こうした複雑な治験に関与する薬剤師に対し、Risk based Approachに基づく適切なトレーニングを⾏うことは、治験の質向上という観点からも重要である。しかしながら、求められるトレーニング内容や形式は試験ごとに異なるため、
Quality Management System（QMS）の観点からトレーニングの現状について調査を⾏った。【⽅法】2018〜
2021年度に九州⼤学病院が契約を⾏った企業治験のうち、当院で治験開始前に中⽌となった試験を除く174試験
を対象に調査を実施した。その中で、2022年6⽉までに治験依頼者が提⽰を求めたトレーニングについて、トレーニング内容及び件数、対象者、契約年度、治験デザイン、⾮盲検薬剤師の有無に関する評価を⾏った。【結果・考察】薬剤師に対して治験開始時の初回トレーニングを求めた治験は127試験であり、そのうちの74.0%(94試験)が国際共同試験であった。また、契約年度毎にみると初回トレーニングを求めたものは、2018年度の60.9％から2021年度の77.8％へと経年的に増加した。⼀⽅、治験情報の改訂に伴うトレーニングを求めた試験は75試験（336件）であり、その内訳は、治験薬管理⼿順書関連が31.3%(105件)、プロトコール関連が28.6%(96件)、治験
薬概要書関連が26.5%(89件)、IRT関連5.4%(18件)、盲検化⼿順関連が2.4%(8件)などであった。なお、このうち3割の試験において、軽微な変更のトレーニングを求めた事例や、試験途中でトレーニング対象者や内容を変更した事例、事実と異なる記録の作成や詳細に記載⽅法を指定した記録を求めた事例が⾒られた。また、⾮盲検薬剤師が必要な試験(23試験)のうち65.2％(15試験)が治験情報の改訂に伴うトレーニングを求めたが、⾮盲検薬剤師が不要な試験(151試験)では39.7％(60試験)と、リスクに応じた対策に違いが⾒られた。【結論】ICH-E6(R2)の改訂に伴い治験の品質管理にQMSの必要性が明記され、Risk based Approachに基づいたトレーニングが求められている。しかし、トレーニングの記録作成を重視するあまり、治験の質向上という本質が⽋如した内容も散⾒された。QMSの概念に基づくトレーニングのあり⽅を規制当局、依頼者、実施施設が共に検討していく必要があると考える。

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2-C-P-048〇山口 眞美、堀内 優子、大久保 真春、花岡 英紀、堀 真琴、日髙 裕人、村上 紀里香
千葉大学医学部附属病院臨床試験部【背景】プロジェクト管理やデータマネジメント、モニタリング、統計解析、試験薬管理等、多岐に亘る専⾨職が臨床試験を⽀えている。本学では、臨床試験の専⾨職を育成するプログラムとして医学教育で⽤いられてきた経験学習の教育⽅略を⽤いて、2020年にそれぞれの専⾨職を対象とした教育研修⽤テキスト7冊を作成した。テキストは、⽅法論概略、コースの設定と具体的⽅法、教育⽅略と実際、評価とフィードバック、参考資料から構成されており、2021年以降はこれらを⽤いて新規⼊職者を対象に教育研修プログラムを実施してきた。
【⽬的】教育研修プログラム導⼊の成果を検証すること。
【⽅法】調査の⽅法は、専⾨職毎に研修受講者と研修指導者を対象としたアンケートをwebで実施する。調査項
⽬は、研修受講者⽤として、⽬標の達成度や教育の⽅法論に則って受講できたか、学習や業務の達成度、研修内
容の分かり易さ、研修指導者に対する評価、研修の定着度等、研修指導者⽤として、教育の⽅法論に則って指導できたか、研修内容の⾒直しの必要性、研修受講者への指導や評価の有無と達成度、通常業務との乖離が無いか等とした。アンケートの対象は研修受講者として⼊職1年⽬の職員、研修指導者として⼊職2年⽬以降の職員とした。
【結果】アンケート結果より、研修受講者は、専⾨職毎にテキストを活⽤した研修を受講できたこと、⽬標に対する達成度が⾼かったこと、教育の⽅法論に則った研修指導が受けられていた。⼀⽅で、これらは専⾨職間によってその程度に差が認められた。⼀⽅、研修指導者は、教育の⽅法論に則った研修指導を概ね⾏えていたものの、研修受講者へのフィードバックに差があり、研修指導者向けの教育や具体的な研修内容の⼀部⾒直しが必要であることが明らかとなった。
【考察】教育研修プログラム導⼊については⼀定の評価ができるが、テキストを⽤いた研修内容の改善や指導⽅法の教育により、より良い臨床研究専⾨職プログラムとなると考えられる。
【結論】臨床研究専⾨職を育成するための教育研修プログラムを導⼊したことによる成果は⽅法論に則った教育活動により専⾨業務の概要や役割を理解できた点であり、課題は研修内容の⾒直しやテキストで定められた指導
⽅法を徹底することであった。本課題を解決することで、⼀層の業務の標準化や専⾨職間での連携強化の推進が期待される。

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2-C-P-049〇坪田 裕美1、木山 由実1、蛭田 桂1、五十公野 由起子1、河合 亜由美1、安井 秀樹1、小田切 圭一1、乾 直輝
1,2
1、渡邉 裕司3

浜松医科大学医学部附属病院 臨床研究センター、2浜松医科大学 臨床薬理学講座、3浜松医科大学【⽬的】浜松医科⼤学臨床研究センターでは、特定臨床研究の質の向上を⽬的に研究⽴案から終了届の提出まで⼀貫した⽀援を⾏っている。特に新規申請時にQuality by designの視点で、プロジェクトマネージャー、教員とモニターによる研究計画書等の作成⽀援に注⼒している。今回、⽀援を受ける研究者の視点で我々の業務を⾒直すことを⽬的に、新規申請に⾄るまでの⽀援について研究者に満⾜度調査を⾏った。【⽅法】平成30年4⽉から令和4年6⽉までに当センターで⽀援を⾏った特定臨床研究21課題における、研究責任（代表）医師、研究計画書などを作成する実務担当者、研究責任医師以外の研究を統括する者の計31名を対象に、満⾜度調査を実施した。調査は総合的満⾜度と、それに影響を及ぼし得る⽀援担当者の接遇、⽀援時の提案事項の理解の容易さ、⽀援の迅速性、研究の科学的事項（研究の背景、⽬的、研究デザイン及び⼿順、選択除外基準、⽬標症例数、主要・副次評
価項⽬、安全性評価項⽬、統計解析）に関する提案、および⽀援により科学的な質の向上が得られたかについて、5段階のリッカートスケール（１：低評価〜５：⾼評価）で評価を依頼した。ポートフォリオ分析の⼿法を⽤いて、今後の⽀援で改善すべき点と維持すべき点を抽出した。また初回審査に必要な申請書類等の作成において⽀援が有意義と感じた項⽬についても調査した【結果・考察】アンケートは22⼈（71％）から回答が得られた。
総合的満⾜度は平均4.8点であり、研究者から⾼い評価を得た。ポートフォリオ分析の結果、優先改善項⽬として
統計学的解析⽅法に関する提案と初回審査までの時間の短縮が、改善項⽬として⽬標症例数の設定に関する提案が抽出された。重点維持項⽬として⽀援者の研究者への対応（接遇）、研究デザイン及び⼿順と安全性評価項⽬に関する提案が抽出された。申請書類の作成⽀援で有意義であったとの回答が多かった項⽬は研究計画書（86.4％）と同意説明⽂書（81.8％）、臨床研究実施計画届出書（72.7％）、COI関連書類とモニタリング⼿順書の作成（いずれも68.2％）が挙げられた。【結論】当センターの特定臨床研究の新規審査申請に⾄るまでの⽀援
は研究者から⾼い評価を受けていた。⼀⽅では統計関連の提案について改善すべき点があることが明らかになった。本年から⽣物統計家が配属され、今後の⽀援の改善とさらなる満⾜度の向上が期待できる。

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2-C-P-050〇大橋 美緒、堀内 優子、村上 紀里香、金井 貴子、染谷 こころ、井澤 優希、宮原 恵美子、服部 洋子、花輪 道子、花岡 英紀
千葉大学医学部附属病院 臨床試験部【背景】ICHGCP-E6が各国で合意されRBAに基づく試験の実施が求められており本院で実施する医師主導治験においても、品質マネジメント活動を実施している。特にその中の取り組みである中央モニタリングは重要な位置付けにあるがデータマネジメント（DM）活動への効果の客観的な評価はされていない。
【⽬的】品質マネジメントにおける中央モニタリングの効果を明らかにし、DM業務の効率化を⽬指す。
【⽅法】本院でDMを⾏いeCRFでデータ収集をした中央モニタリング未実施の特定臨床研究（対象疾患：関節リウマチ、症例数：211、施設数：27、開始：2016年4⽉。以下、特定）と、隔⽉の中央モニタリングで、関連部署間で問題点の共有及び改善策の検討を実施した医師主導治験（対象疾患：COVID-19、症例数：123、施設数：
10、開始：2020年7⽉。以下、治験）において、DM担当者が発⾏したクエリ（DMクエリ）の件数を被験者の安全性と結果の信頼性に影響を与える重要データに限定し、⼊⼒催促、不整合（フォーム間の齟齬、外れ値等）の確認、逸脱の確認に分類して集計する。またDMクエリによりデータが修正された割合を調査する。
【結果】重要データ項⽬の総⼊⼒数は特定、治験でそれぞれ11567件、14098件、DMクエリの総数は418件、47件、その内訳は⼊⼒催促が118件、8件、不整合の確認が190件、31件、逸脱の確認が110件、8件であった。それ
ぞれ1症例当たりに発⾏したDMクエリは1.98件、0.38件で治験は特定と⽐べ約1/5であった。
また、特定、治験共に不整合の確認のために多くのDMクエリを発⾏していたが、それぞれクエリによるデータの修正率は9割以上であった。
【考察】定期的に集積データの評価・分析を⾏う中央モニタリングの実施により、リスクの⾼い施設を早期に発⾒し、DMクエリ以外の⽅法によるアプローチがなされた結果、eCRFへの誤ったデータ⼊⼒⾃体が減りDMクエ
リが少なかったと思われる。重要データ項⽬の不整合は、試験結果に影響を与えるため修正が必須であり本調査でもDMクエリによる修正率が⾼くDMによるデータレビューで注⼒すべき点である。⼊⼒規定やeCRFデザインの作り込みで不整合データの⼊⼒を防⽌することは、DM業務の効率化に有⽤と考えられる。
【結論】中央モニタリングの実施はDMクエリの削減に繋がり、注⼒すべきDM業務にリソースを割くことを可能にする。今後はより効果的な中央モニタリングのツールを確⽴していく必要がある。

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2-C-P-051〇乙部 恵美子1、伊藤 翠1、内田 章子1、末木 香澄1、佐藤 美奈都1、蛭田 桂1、五十公野 由起子1、尾熊 貴之1、
秋元 美佐枝1、小田切 圭一1、梅村 和夫1,2、乾 直輝1,3
1

浜松医科大学医学部附属病院臨床研究センター、2浜松医科大学医学部薬理学講座、3浜松医科大学医学部

臨床薬理学講座【⽬的】特定臨床研究は臨床研究法による規制対象であり、倫理指針に基づく研究と⽐較し、より厳格に遵守内
容や報告事項が定められている。当臨床研究センターでは、2018年10⽉から特定臨床研究全例にCRC⽀援を開始した。専任CRC 3名で開始した⽀援体制は現在5名に増員し、1名あたり平均17課題を担当している。より多くの課題に効率良く対応するため、リスクの発⽣頻度や影響度の⾼い、1）選択除外基準の確認、2）同意書の適切な管理、3）疾病等の有無の確認、に焦点を絞って⽀援を⾏ってきた。本調査では、これらのCRC⽀援による成果を集計し、CRC⽀援が特定臨床研究の品質向上に寄与したかを検証した。【⽅法】臨床研究法の施⾏により特定臨床研究に載せ替えられた59課題のうち、モニタリング・監査を受けた16課題について、モニタリング報告書・監
査報告書より指摘された事項や報告内容をCRC⽀援開始前後で評価した。対象課題は2016年7⽉以降に順次開始
され、各課題の載せ替え申請が完了するまでの期間を⽀援開始前とした。載せ替えの申請は2018年10⽉から2019
年12⽉の間に完了し、各課題載せ替え後から2022年6⽉までを⽀援開始後の期間とした。【結果・考察】モニタ
リング報告書・監査報告書での指摘件数は、全期間で合計244件であった。重点的に⽀援を⾏った項⽬において、「選択除外基準の不遵守」（前27件/後0件）、「不適切な同意取得」（68件/9件）、「疾病等報告等の不適切な対応」（7件/1件）と、CRCの介⼊により顕著な改善が⾒られた。その理由として1）選択除外基準について、新規患者がいる場合はCRCへの連絡を必須とし、CRCがダブルチェック機能を担ったことで不適合の発⽣を防ぐことができた、2）同意書はCRCが回収・管理することで不適切な記載や紛失を防ぐことに貢献できた、3）疾病等
報告等は、効率的な⽀援に向けて主に電⼦カルテで患者情報を確認し、電⼦カルテへの付箋、メール、電話等で責任医師・分担医師にアラートを出すことで、タイムリーな報告に寄与できたことが考えられる。⼀⽅２）ではCRCのチェック漏れが発⽣したため、版数管理、記載内容の確認、紛失防⽌に焦点を当て、昨年9⽉より回収・保管の⼿順を明確に整備しさらなる質の向上を図った。【結論】リスクの発⽣頻度や影響度の⾼い項⽬についてCRCが介⼊し、特定臨床研究を⽀援することで、リスクを軽減して効率よく品質を向上することができた。

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2-C-P-052〇中川 智枝1、岩田 香苗2,3、野中 美和1、見戸 幸子1、小寺 良夫1、熊谷 雄治4、山岡 邦宏5
北里大学病院臨床研究部グローバル臨床研究支援センター、2北里大学病院臨床研究部臨床研究支援室、31

北里大学病院薬剤部、4北里大学病院臨床試験センター、5北里大学医学部膠原病感染内科【⽬的】北⾥⼤学病院臨床研究部で2020年8⽉より⽀援したCOVID-19患者対象の医師主導治験は⼊院患者対象であり、症例エントリーでは、⼊院措置の変更、宿泊療養施策などの影響を受けた。安定的な症例エントリーのために地⽅⾃治体、地域医療と連携した被験者リクルート体制(以下、東京スキーム)を構築した。その取り組みを報告する。【⽅法】参加施設(2施設)、東京都福祉保健局、参加施設を管轄する保健所とPCR陽性患者の⼊院調整の流れを構築した。東京都医師会へは、会員医師に対して被験者リクルートへの協⼒を要請した。東京都内のクリニックでPCR検査を受けた患者には、本治験のリーフレットが配布され、本治験に興味がある場合、外部委託で設置したコールセンターへ連絡し、コールセンターによる事前スクリーニング(以下、SC)が⾏われた。SC適格者は、保健所からの連絡時に本治験への参加意思を伝えることで、保健所と東京都福祉保健局で⼊院調整がされ、東京スキーム参加施設へ⼊院する体制とした。【結果・考察】東京スキームの稼働期間2021年6⽉17⽇〜同
年9⽉30⽇(内、緊急事態下1か⽉半)でのリクルート状況は、⼊電者117名、SC実施者27名、SC適格者14名であり、被験者候補の抽出は可能であった。ただし、⼊院した被験者候補は3名、症例登録は1名であった。症例エントリーに繋がらなかった理由は、参加施設が少ないため、感染動向による参加施設の⼊院受け⼊れ可否が影響したと考えられる。また、被験者の参加施設へのアクセス等を考慮し、SC実施者の居住地を参加施設近辺に制限したため、⼊電者のうちSC実施者が1/4以下となった。本スキームは、社会的要請などの背景よりスピードを優先させたため、参加施設数が少ない状況で稼働したが、地域を広げ参加施設数を増やすことでSC実施者の割合やエントリー数は増加すると考えられる。さらに、治験参加希望者がSCを受けた上で来院することは、参加施設のメリットに繋がり、エントリーに直結する可能性が⾼い。⼀⽅で、地域の拡⼤、施設数の増加は、複数の⾃治体との調整、参加施設へのアプローチ、コールセンターの教育、協⼒を依頼する地域医療の拡⼤など調整事務局の負担が増し、マンパワー、費⽤ともに課題が残る。【結論】COVID-19のような急性疾患の治験では、東京スキー
ムは有効なリクルート⽅法である。但し、今回の体制では、恒常的に稼働させないと⼗分な機能が果たせないと考える。

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2-C-P-053〇松山 琴音1、大塚 俊昭2、菅野 仁士1、浅野 健人3、神山 直也4、筒泉 直樹5、広田 沙織6、岡崎 愛7、上村 尚
人8
日本医科大学医療管理学、2日本医科大学大学院医学研究科公衆衛生学、3大阪大学医学部附属病院未来1

医療開発部、4旭川医科大学病院臨床研究支援センター、5国立精神・神経医療研究センター理事会監査室、6
順天堂大学健康総合科学先端研究機構免疫治療研究センター、7順天堂大学医学部附属順天堂医院臨床研
究・治験センター、8大分大学医学部臨床薬理学【⽬的】良質かつ責任ある臨床研究を計画し、実施することは重要であり、特に⾮臨床研究中核病院においては、限られたリソースの中で医学の発展に資する臨床研究への効果的なブラッシュアップが必要である。限られたリソースで臨床研究を効率的に実施するためには、臨床研究の計画時点より当該研究の社会的なベネフィットを最⼤化するための質を維持することが必要であるものの、質に注⽬した⽀援プロセスはまだ確⽴されているといえない。そこで、本課題では、Clinical Questionに即した研究に求められるプロセスとQuality by Design（QbD）による質の組み込みを⾏うための⽀援プロセスの確⽴を⽬指す。
【⽅法】QbDによる研究計画⽴案及び実装が可能となる業務プロセスを構築し、研究⽀援体制の構築に必要な各種専⾨職種の関与が明確にされた業務フローを作成し、QbDによる研究実施計画書の作成を実施する。また多くの⽀援拠点では研究に利活⽤可能なリソースが限定されるため、研究⽀援に関する実態及びニーズの調査を実施する。上記の調査に基づき、研究者への教育⽀援を実施するための教育及び研究⽀援ツールを作成する。
【結果・考察】本研究では上記実現を⽬指し、以下に⽰す4つの課題に基づく検討を実施した。
1. 先⾏研究調査及び研究⽀援に関するニーズ調査
2. 研究計画書⽴案⽀援フロー及び⼿順の作成
3. 具体的な研究課題に対するQbDに基づく研究計画書の作成
4. 臨床研究の質確保に向けた教育トレーニングツール作成
本発表では、上記調査に関する最新の知⾒について報告を実施する。
【結論】リソースが限られた研究での適切なQbDによる⽀援プロセスが確⽴すれば、いち早くE8R1ガイドラインに即した研究の実施環境の整備に役⽴つものと考えられる。本研究は品質に基づくプロセスマネジメントを志向しており、実⾏可能な医療機関が増加することで、我が国における臨床研究の質の改善にも⼤きく貢献するものと確信する。

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2-C-P-054〇井出 和希1,2
大阪大学 感染症総合教育研究拠点 科学情報・公共政策部門、2大阪大学 社会技術共創研究センター（ELSI

1

センター）

【⽬的】学術誌は、臨床薬理学領域における情報源の⼀つとしても広く参照されている。本研究では、情報源へのアクセスのし易さ（アクセシビリティ）という観点からオープンアクセス化の現状を明らかにすることを⽬的に、定量的分析と共に課題を整理した。
【⽅法】定量的分析は2022年3⽉に実施し、対象はWeb of Science Core Collection（Clarivate社の基準により⼀定の質が担保された査読付き学術誌を中⼼とした論⽂等のコレクション）に収載された原著論⽂および総説（総説論⽂）とした。なお、全体像を俯瞰するべく分野については限定しないものとした。2006年および2021年時点の情報を収集、対象の合計論⽂数およびオープンアクセス論⽂数をカウントし、その割合を算出することで⽐較した。また、関連の課題する課題を整理した。
【結果・考察】2006年時点では、収載された1,066,475報の対象論⽂のうち238,552報 （22.3%）がオープンアク
セスであった。⼀⽅、2021年時点では、収載された2,665,078報の対象論⽂のうち1,306,370報（49.0%）がオープ
ンアクセスであった。論⽂のオーブンアクセス⽐率は年々⾼まっており、2021年時点では約半数に達していた。
このことから、情報源へのアクセシビリティは向上しているものと考えられた。⼀⽅、本研究は対象領域を絞っていないことから、臨床薬理学領域における特有の状況については評価できていない可能性がある。また、学術論⽂の出版に要する著者の費⽤負担、出版論⽂数の増加による質のバラツキが主要なものとして挙げられた。
【結論】学術誌のオープンアクセス化は年々進んでおり、情報源へのアクセシビリティは向上している。⼀⽅で、費⽤負担や質の問題については、エビデンスの創出や参照の観点で無視できない臨床薬理学領域に特有の状況を明らかにすることは、今後の課題の⼀つである。

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2-C-P-056〇矢田 充男、安藤 佑起、小松 由佳、石田 さやか、平間 麻衣子、内藤 義博、和泉 透、江面 正幸
国立病院機構仙台医療センター治験管理室【はじめに】本邦における治験の費⽤算定においてはポイント表を⽤いられている。海外ではFair Market Valueに基づくベンチマーク型コスト算定（以下「BC型コスト」という）が⽤いられているということを⽿にするようになってきた。【⽬的】当院においてBC型コストのパイロットに参加したため、その1試験における経験を踏ま
え、良かった点、改善すべきと考えられる点について共有をしたい。【⽅法】国⽴病院機構本部による事前調整を経て、当院には2020年6⽉にBC型コストのパイロットへの参加打診をいただいた。その後、院内、依頼者との調整を経て同年10⽉にIRBの審議・承認、契約締結、同年12⽉にスタートアップミーティングを実施し、2021年6⽉に被験者より同意取得、治験薬投与開始となった。【結果】現在のポイント表を⽤いた算定、請求と⽐較するとBC型コストは業務⼯数が多い結果である。しかしながら、追加となる業務に対価（費⽤）が発⽣することについては院内の関係者からは肯定的な聞かれた。しかしながら、BC型コストのベースとなっている案に対して医療機関として⼗分に納得が得られているとは⾔えない状況であった。【考察】BC型コストの導⼊について、課題は多くあるものの、対応（業務）に対価が発⽣するという点においては医療機関にとっても意義のある⽅法であると考える。本算定⽅式は現時点においては医療機関、依頼者ともに経験が限られることから、双⽅で多くの経験を積むことで良い⾯、改善すべき⾯が⾒えてくることが考えられ、まずは１試験から取り組み、医療機関、依頼者において経験を重ね、BC型コストのコンセプトである、双⽅にとって納得のいく費⽤においての治験実施が望まれる。また、新型コロナウイルスの流⾏により依頼者等の施設への訪問に対する考え⽅も変わってきている。
新型コロナウイルスの流⾏前後の状況を振り返り、業務分担、その業務に対する対価についても⾒直す機会なのかもしれない。

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2-C-P-057〇角山 政之1,2、村瀬 哲也1,2、松尾 裕彰1,2
広島大学病院・広島臨床研究開発支援センター、2広島大学病院・薬剤部

1【⽬的】広島⼤学病院（以下、当院）では、治験の研究費⽤は研究経費ポイント算出表（以下、ポイント表）に基づき算出している。ポイント表の基本となるデータに「治験薬の投与期間」（以下、投与期間）がある。抗がん剤治験のように「病勢進⾏（以下、PD）まで投与する」といった場合は具体的な期間の設定がなく、別試験で求められたPFS（Progression Free Survival、無増悪⽣存期間）の中央値（以下、mPFS）が⼀般的に使⽤される。
この場合、治験費⽤が⼀括で⽀払われていた時代は、被験者毎に投与期間は⻑くなることも短くなることもあり、差し引き「0」という考え⽅も可能だったが、マイルストーン⽅式が導⼊されている施設（当院でも2015年から実施中＊）は、投与期間が短くなった場合はその時点までの費⽤請求となる上、投与期間がmPFSを超えた場
合はその⽀払いの設定がなく、適正な費⽤請求が出来ていない。投与期間が「PDまで投与する」治験の当院での投与期間設定値の現状と対応について報告する。
＊参考⽂献「マイルストーン⽅式による治験費⽤の⽀払いの実施と検証」

医療薬学46（4）196-204（2020）【⽅法】6カ⽉間に、当院に依頼のあった抗がん剤企業治験を対象にした。治験件数と治験実施計画書に記載された投与期間の内容、ポイント表の数、投与期間の依頼者希望および最終設定値、設定値を超えて投与された場合の対応について調査した。
【結果】期間中の抗がん剤治験は12件で、作成したポイント表は17種類だった。このうち、「PDまで投与する」
治験は7件で、作成したポイント表は10種類だった。最終設定値をmPFSとしたポイント表は8種類で、投与期間
設定値を超えて投与した場合の対応は、最初に依頼者からの提⽰はなかったが、当院から問題提起し7種類について対応可となった。他の2種類のポイント表は、依頼者希望はmPFSだったが、根拠資料に⽰されていたPFSの実
測値の最⻑投与期間を設定値とすることを提案し、依頼者に受け⼊れられた。8種類のポイント表のうちの1種類
は、mPFSの95%信頼性区間の最⻑投与期間を提案したが、受け⼊れられなかった。
【考察・結論】「PDまで投与する」治験では、ポイント表の投与期間はできるだけ⻑い期間を設定し、マイルス
トーン⽅式で⽀払い、設定値を超えて投与した場合の差額を請求することで適正な費⽤に近づくと考えられた。
設定値の選択、差額請求の⽅法については、これからの課題である。

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2-C-P-058〇土井 麻理子1、冨尾 淳2、湯川 慶子1、町田 宗仁3、上原 里程11

国立保健医療科学院政策技術評価研究部、2国立保健医療科学院健康危機管理研究部、3国立保健医療科

学院国際協力研究部【⽬的】治験や臨床研究に関する情報が登録・公開されている臨床研究等提出・公開システム（Japan Registry ofClinical Trials：jRCT）と臨床研究情報ポータルサイト（Japan Primary Registry Network：JPRN）の臨床試験情報データベースについては、登録情報に対する検索性能向上の必要性が指摘されている。本研究では、国内外の臨床試験登録レジストリが提供している検索機能について内容を整理し、jRCTとJPRNの検索性の向上に必要な事項について検討することを⽬的とした。
【⽅法】国内外の臨床試験登録レジストリを対象に、検索画⾯の仕様と機能、検索項⽬について⽐較・検討を⾏った。検索に係る仕様と機能の⽐較は「検索画⾯の配置」「簡易検索画⾯」「詳細検索画⾯」「検索後の絞り込み（フィルター）機能」「検索結果の表⽰」「実施医療機関」「モバイルユーザビリティ」「検索マニュアルの有無」の８つの観点から⾏なった。検索項⽬の⽐較は、⽶国のClinicalTrials.gov（CT.gov）の検索項⽬を基準とした。
【結果・考察】国内外の臨床試験登録レジストリが提供する検索機能に違いがあることが認められた。検索画⾯の配置は、CT.govやJPRNのようにトップページに設定しているレジストリと、jRCTのようにトップ画⾯とは別の画⾯を設定しているレジストリとに分かれていた。本研究で検討した臨床試験登録レジストリは検索に関する
複数の機能を実装していたが、⽶国のCT.govは特に豊富な機能を有していた。国内のレジストリでは、JPRNが多くの検索機能と検索項⽬を設定していた。jRCTは他のレジストリと⽐較し検索画⾯の構成と機能に不⾜が認められた。jRCTは検索後の絞り込み機能や検索⽤語の⼊⼒補助機能、検索マニュアルの整備等に対応していなかった。詳細検索の検索項⽬の設定についても、年齢や依頼者、資⾦提供、開始⽇等の⽇付などの項⽬設定や疾患グループによる検索機能の追加が必要であると考えられた。
【結論】jRCTには検索画⾯の設置場所や簡易検索の追加、詳細検索の項⽬追加等の検索に係る仕様や構成の変更
を⾏うことが適切である。JPRNについては既に多くの機能を実装しており、既存の機能の向上やアップデートの検討が望まれる。

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2-C-P-059〇和田 育江、金澤 久美子、吉原 菜穂子、金子 真佐美、田中 佑美、森豊 隆志
東京大学医学部附属病院臨床研究推進センター【⽬的】医師主導治験の実施数は企業治験の約1/10（PMDAのHPより）であることからも、実施医療機関では経験の蓄積中であり、その中で新しい規制の発出や改正への対応には苦労を伴う。本院主導の医師主導治験における安全性情報の⼊⼿につき、(1)治験使⽤薬（被験薬を除く、以下同様）及び(2)市販医薬品を治験薬に供する場
合の被験薬について検討した。【⽅法】製造販売元からの安全性情報⼊⼿には限界があることから、PMDAより提供されている「副作⽤が疑われる症例報告に関する情報（以下、JADER）」より副作⽤のシグナル(企業報告における重篤・未知副作⽤)を確認し、⼊⼿する安全性情報の指標とした。(1)治験使⽤薬の届出及び副作⽤報告につき経過措置にある3治験につき、治験使⽤薬の製造販売元6社に安全性情報の提供可否を聴取した。(2)製造販売
元ではなく治験調整医師が治験薬提供者となる医師主導治験では、事務連絡（H31.3.29発出）に従い市販品を購⼊し治験薬の包装を⾏った。【結果・考察】(1)治験使⽤薬の製造販売元6社は、共に提供予定はないとの回答であり、内2社は、治験使⽤薬の副作⽤報告は、被験薬の製造販売元からの情報に含まれるとの考えであった。そこ
で、JADERより各治験使⽤薬[1]100症例中 [2]「試験」からの報告を対象に、[3]被験薬が使⽤する医薬品に含まれている副作⽤報告を確認したところ、7つの治験使⽤薬につき、9件, 4件, 1件であり、その他は0件であった。
(2)事前にPMDAに相談し、本院内で並⾏して実施されている同被験薬の別治験において、治験薬提供者から提供される安全性情報を本治験の治験調整医師へ共有する⼿順を講じた。当該被験薬は市販後の使⽤期間が⻑く、当該治験薬提供者は後発メーカーであるため、提供される安全性情報は市販後の副作⽤報告であった。このように製造販売元にて臨床試験が⾏われない場合や製造販売元から安全性情報を⼊⼿できない場合を想定し、JADERより(1) [1][2]について検出した副作⽤報告は25件であった。【結論】(1)治験使⽤薬ごとに副作⽤のシグナルを確認することで、収集する安全性情報を規定することができる。「PMDAメディナビ」を活⽤し、該当する治験使
⽤薬の情報を⼊⼿することとした。(2)市販品を治験薬とする場合、製造販売元から安全性情報の提供を受けられない場合には、副作⽤のシグナルを確認し、安全性情報を収集する⽅法を検討することが可能となる。

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2-C-P-060〇井上 和紀1、岡崎 愛2、小村 悠3、西谷 政昭4、野中 祐二朗5、後藤 美穂6、飯島 雅之7、本田 雄也81

エイツーヘルスケア株式会社 臨床品質マネジメント部、2順天堂大学医学部附属順天堂医院 臨床研究・治験センター 研究開発企画室、3国立がん研究センター東病院 医薬品開発推進部門／臨床研究支援部門、4帝京大学医学部附属病院 臨床試験・治験統括センター、5岐阜大学医学部附属病院 先端医療・臨床研究推進セン
ター治験管理部門、6トライアドジャパン株式会社 医薬開発本部、7中外臨床研究センター オンコロジー開発部、8中外臨床研究センター スペシャリティ開発部【⽬的】ICH E6(R2)により治験依頼者及び⾃ら治験を実施する者(以下スポンサー)に品質マネジメントが求められるようになり、近年では医療機関における治験⼿順の⽂書化をはじめとするプロセスアプローチの取組みが広がりつつある。しかし⽂書作成に注⼒するあまり本質が⾒失われている可能性が伺えることから、治験におけるプロセスアプローチの⽬指すべき⽅向性及び具体的な問題点並びに改善点について検討を⾏い提案する。【⽅法】2022年5⽉16⽇-31⽇に実施した治験におけるプロセスアプローチに関するアンケート調査の結果より具体的な課題を抽出し、QMSの考え⽅に基づき改善⽅法を検討する。【結果・考察】医療機関 CRC等とスポンサー
CRA等の計740名から回答を得た。アンケート調査の結果、逸脱発⽣時にプロセス確認ツール等を⽤いて根本原因を「確認できている」と回答したCRAが58%であったのに対し、医療機関において治験中に⼿順の⾒直し改善が「出来ている」と回答したCRCは32％であった。この差からは、問題発⽣時のプロセス確認や根本原因分析がスポンサーで完結しており医療機関にフィードバックされていない、すなわちプロセス確認がその改善に活⽤されていない可能性が考えられた。また逸脱等に対するプロセス改善に向けたコミュニケーションが「出来ている」との回答はCRAの78%に対しCRCでは51%であり、CRAは伝えたつもりでも医療機関には⼗分に伝わっていないというミスコミュニケーションが⽰唆された。【結論】QMSは⼀貫した品質を保つための仕組みであり、継続的改善が⽋かせない。プロセス構築・確認の⽂書は単なる記録ではなく、適切な業務の実施と継続的改善に向けたコミュニケーションツールでもあり、適切に活⽤することが重要である。また改善には双⽅向のコミュニ
ケーションが不可⽋であり、スポンサーによる評価結果は医療機関にフィードバックされて初めて効果を発する。そのためプロセスアプローチによるモニタリングでは、インタビューやフィードバックといったコミュニ
ケーションに重点を置くべきと考える。QMSを考えるうえでは、医療機関におけるデータ取得プロセスの構築のみならず、スポンサーによるプロセスの監視活動も重要である。監視活動もまた⼀つのプロセスと考えられ、治験開始時には両⽅のプロセスについて⼗分検討し、適切に運⽤し、医療機関とスポンサーとが協働して改善に取り組むことが重要と考える。

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2-C-P-061〇関根 智美1,2、前田 実花1,2,3、江夏 由美子1、志村 国広1、行田 英人1、尾鳥 勝也2,4、石倉 健司1,5
1

北里大学病院ＨＲＰ室、2北里大学病院薬剤部、3北里大学薬学部臨床薬剤疫学、4北里大学薬学部薬物治療

学1、5北里大学医学部小児科学【⽬的】北⾥⼤学病院HRP(Human Research Protections)室(以下、当室)は、病院⻑のもと設置された臨床研究
管理部⾨である。活動の⼀つに臨床研究（以下、研究）にかかる相談対応がある。今回、当室に寄せられた相談内容をもとに当院における研究環境の課題を整理し、改善策を検討・実施したので報告する。
【⽅法】2021年4⽉1⽇から2022年3⽉31⽇に当室に寄せられた相談を調査対象とした。調査項⽬は、相談者背景(職種、所属)、相談内容(相談に係る規制・指針の種類、内容等)、相談への対応結果(対応者職種、当室での対応可否等)とした。調査結果から課題を整理、改善策を検討・実施した。
【結果・考察】相談件数は延べ283件で、その内訳は1)申請⼿続きに関するもの188件(66.4%)、2)個別研究の内容に関するもの 81件(28.6%)、3)その他14件(4.9%)であった。1)の内訳は、実施許可申請等の院内⼿続き63件(22.3%)、他機関で⼀括審査をうけるための⼿続き46件(16.3%)、院内⼿続きの進捗状況27件(9.5%)、北⾥⼤学の倫理審査委員会の申請⽅法26件(9.2%)、2)の内訳は、研究計画書等の資料作成に関するもの17件(6.0%)、倫理審査の必要性16件(5.7%)であった。相談内容を規制別にみると「⼈を対象とする⽣命科学・医学系研究に関する倫理指針」に基づく研究の相談が217件(76.7%)、臨床研究法に基づく研究の相談が38件(13.4%)であった。
本結果から、A.申請⼿続きの分かりにくさ、B.⼿続きに要する時間の⻑さ、C.研究者等の研究関連規制の理解不⾜が課題として考えられた。Aに対し、申請⼿続きの案内⽅法を⾒直し、ホームページに⼿続き⽅法と必要書式を掲載、研究者に周知した。A,Bの改善に向け、実施許可申請⼿続きの電⼦システム化、⼿続きの簡素化、簡単ガイド、申請資料チェックリストを検討、導⼊に向けた準備を開始した。Cについては、臨床研究⽀援部⾨等と連携した取り組みが必要と考えられた。
【結論】臨床研究管理部⾨への研究者の相談を分析することで、当院における研究環境の課題、特に申請⼿続きの煩雑さや実施許可までの時間、関連規則への理解不⾜を明らかにし、具体的な改善策を検討することが出来た。

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2-C-P-062〇笹山 洋子、下川 敏雄
和歌山県立医科大学附属病院臨床研究センター【背景】
jRCTは臨床研究法に規定された厚⽣労働⼤⾂に対する実施計画の提出などの⾏政⼿続を⾏うためのシステムと，
世界保健機関（WHO）が指定する臨床研究データベースの役割を担っている．そして，現在では治験，臨床研究
法に加え，倫理指針下の研究も網羅しつつある．その中でも臨床研究法で実施される臨床研究（以下，「臨床研究」）については施⾏時から全ての情報が集約されているものの，データの集計機能や構造化データの提供機能等が実装されていないため，それら情報の利活⽤は期待されているほど⾏われていない．
【⽬的】(1)Pythonを⽤いてjRCTの登録情報を⾃動収集するためのシステムを開発する．
(2)臨床研究の実施状況について，地域による格差や医療機関の属性等との関連を調査する．
【⽅法】(1)jRCTページのhtml構造を分析し，pythonによるWebスクレイピングに適した外部パッケージ・ライブラリを選定する．臨床研究のデータの収集から構造化データ作成までを⾃動化するシステムをpythonにより開発し，得られた構造化データをcsvファイルにより出⼒する．
(2)構造化データから臨床研究の公表件数と研究代表医師の所属医療機関のある都道府県との関係，e-statから取得した500床以上の病院数(2019年度)との関係，臨床研究中核病院や医療機関の属性等との関係を可視化しその傾向を把握する．
【結果・考察】(1)Webスクレイピングに⽤いる外部パッケージは，検索条件の⼊⼒や動的に⽣成されるURLのデータ取得が可能
なSeleniumを⽤いた．Python+SeleniumによりjRCTでの条件検索⼊⼒，検索結果および該当する臨床研究の詳細
情報取得から構造化データ作成までの⼀連の⾏程が⾃動化できた．
(2)2022年4⽉16⽇時点のデータ総数は，特定臨床研究が2369件，⾮特定臨床研究が208件であった．件数が多い
上位3都道府県は，特定臨床研究で東京都487件・愛知県228件・⼤阪府190件，⾮特定臨床研究で東京都31件・愛知県27件・京都府21件であった．また，500床以上の病院数が多い県ほど臨床研究の件数が多いことが⽰唆された．
【結論】
PythonによりjRCTに公表されたデータ収集の⾃動化が可能であった．臨床研究の研究代表医師は⼤都市圏，とくに⾸都圏に集中していることが⽰唆された．

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2-C-P-063〇澁谷 美穂子1、岸 暁子 スヴェンソン1,2、小河 祥子1、太田 実紀1、井上 眞璃子1、松岡 良1、末廣 貴美子1、原田 美穂1、丸山 達也1、森豊 隆志1
東京大学医学部附属病院臨床研究推進センター、2東京大学大学院工学系研究科バイオエンジニアリング専1

攻個別化保健医療講座【⽬的】⽇本国内で臨床研究を実施する場合、我が国特有の法規制等に則って⾏われる必要がある。しかし、これまでこれらを英語で学べる機会は少なかった。CREDITS(Clinical Research EDucation and Interactive Training
System)は、東京⼤学を中⼼に⼤学病院臨床試験アライアンス(関東甲信越の９つの国⽴⼤学病院による臨床研究
ネットワーク)で開発を⾏ってきた、臨床研究に関するeラーニングコンテンツの受講や、セミナーへの申込等ができる複合型学習システムである。今回CREDITS eラーニングコンテンツの英語翻訳を⾏い、研究倫理や、⽇本における臨床研究の規制や実施体制について、英語で学べる機会を提供する取り組みを⾏ったので報告する。
【⽅法】はじめに、CREDITS eラーニングコンテンツの基となっている「臨床研究者シラバス・学習⽬標」（国⽴⼤学附属病院臨床研究推進会議(教育・研修グループ：TG4)において2015年に発表）の改訂・英語化を⾏った。次に、CREDITSに掲載されている初級者向けeラーニングコンテンツ「シラバス準拠コース」のうち「倫理・⾏動規範コース1−3章」と「臨床研究実施コース4−12章」のスライドと設問の英語化を⾏った。
【結果】「臨床研究者シラバス・学習⽬標」の改訂・英語化を⾏い、TG4において承認を得た後、初級者向けeラーニングコンテンツ「シラバス準拠コース」1−12章のスライドと設問の英語翻訳を実施した。2021年4⽉より
CREDITS契約施設・アライアンス加盟校・⼀般利⽤者に向けて段階的に公開を開始した。2022年7⽉時点で、英語版eラーニングコンテンツをのべ171名が受講している。
【考察】英語翻訳の際には、特に⽇本特有の規制(倫理指針・臨床研究法等)の解説に苦⼼した。また、同じ⽤語を表現する際に、⽇本語と英語では⽂字数が異なるため、レイアウトの修正にも時間を要した。英語版eラーニン
グコンテンツ「シラバス準拠コース」1−12章は、公開から1年余りが経過し、当初の予想を超える⼈数の受講者に、英語での臨床研究教育を提供することができた。今後もCREDITSのコンテンツやホームページの英語化を進め、国際共同治験や臨床研究の国際化の推進の⼀助となればと考える。
【結論】CREDITS eラーニングコンテンツの英語翻訳を⾏い、臨床研究について英語で学べる機会を提供した。

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2-C-P-065〇高嶋 泰之1,2、一水 翔太2,3、土岐 浩介1,3、本間 真人1,3
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筑波大学医学医療系臨床薬剤学、2筑波大学つくば臨床医学研究開発機構、3筑波大学附属病院薬剤部【⽬的】⼼房細動（AF）に対するカテーテルアブレーション（ABL）治療にダビガトランエテキシラート（DE）を投与する場合、出⾎性合併症の考慮が必要である。DEの⼤規模臨床試験（RE-LY試験）では、ABL患者は除外されたため、そのデータをABL治療に適⽤できるか否かは不明である。前報では、ABL予定患者146名を対象にDE投与による出⾎リスクを検討し、RE-LY試験の出⾎リスクに関する除外基準（ABL以外）が、ABL患者
でのDEによる出⾎事象の発現予測にも適⽤できる可能性を明らかにした。今回、対象患者を追加して検証した。
【⽅法】筑波⼤学附属病院（本院）において、2014年4⽉〜2021年3⽉にDEを投与したABL予定患者496名（男/⼥：394/102、年齢63.4±10.7歳、体重67.7±11.9kg）を対象とした。既往歴、現病歴、各種検査値、併⽤薬剤、
CHADS2スコア、投与中の出⾎事象を調査し、RE-LY試験の選択及びABL以外の除外基準（⼈⼯⼼臓弁膜患者
等、脳卒中発現、出⾎リスクが⾼い、重度の腎機能障害、肝疾患併発、貧⾎、ワルファリン治療禁忌、可逆性疾
患原因のAF患者、感染性⼼内膜炎併発）との関連を検討した。
【結果・考察】ABL患者の平均年齢はRE-LY試験よりも低く（63.4 vs. 71.5歳）、CHADS2スコア0-1の割合はRELY試験よりも⾼く（75.6 vs. 32.2%）、選択基準に合致した割合は44.6%であった。DE投与量は、RE-LY試験での⾼⽤量群に相当した（3.49 vs. 3.64mg/kg/⽇）。出⾎事象は72名（14.5%）にみられ、そのうち⼤出⾎は20名（4.0%）であり、いずれもRE-LY試験（32.5%、6.2%）より低かった。ABL以外の除外基準に該当した32名中14名に出⾎事象がみられた。除外基準のうち、出⾎リスクが⾼い（外科的⼿術の予定、頭蓋内出⾎の既往、消化管
出⾎発現、出⾎性疾患、AF以外の抗凝固療法適応疾患、悪性腫瘍等）に該当した16名中8名に出⾎事象（うち⼤出⾎6名）がみられ、貧⾎に該当した7名中4名に出⾎事象（うち⼤出⾎2名）がみられた。出⾎事象がみられた72
名は、脳梗塞等の既往、糖尿病/⾼⾎圧合併が⾼い傾向にあり、23名はアミオダロンを併⽤していた。
【結論】ABL患者は、RE-LY試験と⽐較してDE投与による出⾎事象の発現リスクは低いが、RE-LY試験の出⾎リ
スクや貧⾎に関する除外基準は、DEによる出⾎事象の予測にも適⽤できると考えられた。除外基準以外の背景要因としてCHADS2スコア、アミオダロン併⽤の影響が考えられた。

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2-C-P-066〇青木 優佳、片山 早紀、頭金 正博
名古屋市立大学大学院薬学研究科レギュラトリーサイエンス分野【背景・⽬的】⾮弁膜症性⼼房細動(NVAF)の治療に使われる直接経⼝抗凝固薬(DOAC)は従来療法のワルファリ
ンに⽐べ、さまざまなメリットから広く臨床で使⽤されるようになった。また開発段階におけるランダム化⽐較試験から各DOACはワルファリンに⽐べて有効性及び安全性は同等または優れていると報告されているが、DOAC間で直接⽐較した研究はほとんどなく、有効性と安全性の観点から最初の選択肢にどの薬剤を推奨すべきか判断することは難しい。本研究では⽇本の実臨床を反映したデータのナショナルレセプトデータベース(NDB)
を⽤いて、NVAF患者についてDOAC間で直接⽐較し、評価することを⽬的とした。【⽅法】NDB の処⽅データから2016年3⽉から2019年2⽉の間にDOAC(ダビガトラン,アピキサバン,リバーロキサバン,エドキサバン)の初回
処⽅記録があり、初回処⽅前にNVAFの記録がある20歳以上の患者を抽出し、解析対象とした。各DOACの組み合わせから6つのデータセットを作成し、それぞれ逆確率重みづけ(IPW)を⽤いて、2群間の患者背景を調整した。調整後、COX⽐例ハザードモデルを⽤いて、出⾎および脳卒中のリスクを評価した。未測定交絡因⼦である
腎機能を評価するため、ネガティブコントロールアウトカム (NCO)として腎性貧⾎も同様に解析を⾏った。【結果・考察】NVAF患者例(ダビガトラン： 22,563例、リバーロキサバン：104,584例、アピキサバン： 124,666例、エドキサバン：128,756例)が解析対象となった。COX⽐例ハザードモデルの結果から、出⾎において、ダビガト
ランはリバーロキサバン(0.91,95%CI:0.9-0.92)、アピキサバン(0.94,95%CI:0.93-0.95)、エドキサバン(0.92,95%
CI:0.91-0.93)に対して、有意にリスクが上昇した。また脳卒中においても、ダビガトランはリバーロキサバン(0.85,95%CI:0.83-0.87)、エドキサバン(0.85,95%CI:0.83-0.86) に対して、有意にリスクが上昇した。ダビガトラ
ン以外の薬剤間の組み合わせでは、有意な差がみられる組み合わせもあったが、NCOの結果より未測定交絡因⼦
である腎機能の影響が関与している可能性が⽰唆されるため、有効性と安全性に差はないと考えられる。【結論】今回の研究では、有効性・安全性についてDOAC間の直接的な⽐較を⾏った。未測定交絡因⼦である腎機能の程度を考慮した場合でもダビガトランは有効性・安全性において他の薬剤と⽐較して有意にリスクが上昇する
ことが⽰唆された。

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The 43rd Annual Scientific Meeting of the Japanese Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics

2-C-P-067〇片山 早紀、青木 優佳、頭金 正博
名古屋市立大学大学院薬学研究科レギュラトリーサイエンス分野【⽬的】⾮弁膜症性⼼房細動(NVAF)の治療に使われる直接経⼝抗凝固薬(DOAC)は従来療法であるワルファリンに代わって広く臨床使⽤されるようになった。これまでにNVAF患者を対象とした⼤規模国際共同治験成績のメタ
アナリシスから、DOACはワルファリンに⽐べて有効性及び安全性は同等または優れると報告されているが、⽇本の実臨床における有⽤性についての知⾒は限定的である。そこで、わが国の保険診療情報を網羅するナショナ
ルレセプトデータベース(NDB)を⽤いて、⽇本の実臨床におけるDOACの有⽤性について評価することを⽬的とした。【⽅法】NDBの処⽅データから2016年3⽉から2019年2⽉の間にDOAC(ダビガトラン、アピキサバン、リ
バーロキサバン、エドキサバン)⼜はワルファリンの初回処⽅があった20歳以上のNVAF患者を抽出し解析対象とした。主要評価項⽬(有効性：脳卒中、安全性：出⾎)と副次評価項⽬(有効性：脳梗塞・⼼筋梗塞、安全性：消化管出⾎・頭蓋内出⾎)についてDOACとワルファリン間でハザード⽐(HR)とその95％信頼区間(95％CI)を算出した。また、カプランマイヤー法とログランク検定を⾏い、評価項⽬の累積発現率を⽐較した。さらに、DOACを
各薬剤群で分けた後、傾向スコアマッチングの逆確率重み付け(IPW)を⽤いて2群間の患者背景を調整し主要評価
項⽬の解析を⾏った。【結果と考察】NVAF患者387,380例(DOAC群：380,569例、ワルファリン群：6,811例)が解析対象となった。全解析対象患者について、主要評価項⽬である脳卒中(HR：0.884、95％CI：0.834-0.938)、
出⾎(HR：0.897、95％CI：0.864-0.933)はDOACで有意なリスク低下が⾒られ、また脳梗塞、頭蓋内出⾎においても有意なリスク低下が⾒られた。ログランク検定の結果、脳卒中、脳梗塞、出⾎、頭蓋内出⾎においてDOACは有意なイベントの累積発現率の低下を⽰した。DOAC各薬剤投与患者についてIPWでの患者背景調整後に解析を⾏ったところ、DOACの4剤に共通してワルファリンに対する出⾎の有意なリスク低下が⾒られた。また、アピ
キサバン・エドキサバン・リバーロキサバンの3剤においては脳卒中の有意なリスク低下も⾒られた。【結論】実
臨床での薬物療法を反映するNBDデータを⽤いた研究から、⽇本⼈のNVAF患者においてDOAC投与はワルファ
リン投与に⽐べ有⽤性を⽰すことが⽰唆された。

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2-C-P-068〇山本 貴嗣、本田 卓
帝京大学医学部内科【⽬的】わが国では⼈⼝⾼齢化に伴い⼼房細動の有病者数が増加している。重篤な合併症として塞栓症が挙げられ、その予防⽬的で直接経⼝抗凝固薬（DOAC）が頻⽤されている。DOACは従来のワルファリンと⽐較して頭蓋内出⾎などが少ないことが知られているが、消化管出⾎については同程度かむしろ増加することが知られている。DOAC服⽤中の出⾎イベントに影響する因⼦の⼀つとして併⽤薬が挙げられているが、わが国の実臨床における状況については情報が少なく明らかになっていない。今回我々
はDOACによる抗凝固療法中の⾮弁膜性⼼房細動患者を対象とし、併⽤薬が実臨床でどのように出⾎や塞栓症の発症と関連しているかについて調査した。【⽅法】2011年から2018年までに⾮弁膜症性⼼房細動に対してDOACが処⽅されていた1010例を対象に、処⽅開始から2018年12⽉までの経過を調査
し、全出⾎性合併症、消化管出⾎、重⼤⼼脳⾎管イベントの有無を評価した。背景因⼦として、処⽅開始時の年齢、性別、体重、併存疾患、同時服⽤薬剤数、併⽤薬剤を併せて調査し、その影響を傾向スコ
ア逆数重み法によって背景因⼦を調節した上で⼀般化線形モデルを⽤いて検討した。【結果】観察期間
中に全出⾎を107例（4.7％/年）、消化管出⾎を64例（2.8％/年）、重⼤⼼脳⾎管イベントを45例（2.0%/年）に認めた。10剤以上の多剤同時服⽤は消化管出⾎の有意なリスクであった（ハザード⽐
2.046、p=0.010）。全出⾎について出⾎のリスクを有意に増加させている薬剤はなく、シロスタゾー
ルとプロトンポンプ阻害薬が有意な抑制因⼦であった。消化管出⾎についてはNSAIDsが有意なリスク
因⼦として挙げられた。【結論】DOAC投与中、消化管出⾎の有意リスクとしてNSAIDsが挙げられ、その他の薬剤のリスクはNSAIDsより⼩さいことが推測された。

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2-C-P-069〇鈴木 敦、高田 卓磨、春木 伸太郎、南 雄一郎、山口 淳一
東京女子医科大学循環器内科【⽬的】⾮弁膜症性⼼房細動および静脈⾎栓塞栓症に対する直接経⼝抗凝固薬が使⽤される頻度が増加している。他疾患治療の発展と⾼齢化社会の進展により、担癌患者において抗凝固療法が必要とされる場合も多く遭遇する。当院で抗凝固療法を開始した患者を対象として、担癌患者における使⽤実態を調査した。
【⽅法】2021年1⽉から同年12⽉の期間に、東京⼥⼦医科⼤学循環器内科において抗凝固薬を投与した
497例のうち、新規に導⼊された273例を対象として、患者背景、悪性疾患の有無および⾎栓または出⾎事象の有無を調査した。
【結果・考察】対象となった273例の平均年齢は72歳、⼥性は104例(38％）であった。抗凝固療法の適
応は、⼼房細動が195例(71％)、深部静脈⾎栓症43例(16％)、肺塞栓症15例(5％)であった。担癌患者の割合は、肺塞栓症例のうち47％と最も多く、深部静脈⾎栓症例では33%、⼼房細動例のうちでは7%であった。⼼房細動例195例について検討したところ、CHADS2スコアは中央値（四分位）2(1-3)点、CHADS2-VAScスコアは4(2-5)点であり、担癌患者と⾮担癌患者で有意差は認めなかった。また、⾎栓イベントはなく、出⾎イベントを5例（担癌患者1例、⾮担癌患者4例）に認めた。
【結論】本検討では担癌患者において抗凝固療法中の出⾎事象に有意な増加は認めなかったが、担癌患者における抗凝固療法の適応は慎重な判断を要する場合もあり、さらなる検討が必要である。

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2-C-P-070〇潮平 英郎1、Carlos Sandoval Tayag Jose2、石井 岳夫1、國場 訓1、平田 哲夫3、中村 克徳1,2
1

琉球大学病院薬剤部、2琉球大学大学院医学研究科薬物治療学講座、3琉球大学病院診療情報管理センター【⽬的】Warfarin（WF）には5-ﬂuorouracil（5-FU）との併⽤時に抗凝固マーカーであるプロトロンビン時間国
際標準⽐ (PT-INR)が上昇する薬物相互作⽤（DDI）が知られるが、5-FUはWFを代謝するCYP2C9および
CYP3A4を直接阻害しない事が報告されている。我々はこれまでに、ヒト肝細胞株であるHepaRG細胞において5FU暴露によりCYPs発現調節因⼦であるNR1|2およびCYP3A4 mRNAの発現が低下する1こと、臨床データを⽤いた検討からWFおよび注射⽤5-FU投与患者においてPT-INR/WF dose⽐が有意に上昇する2ことを報告し、5-FUによるWF代謝抑制によるDDIが存在する可能性を報告してきた。これらの結果を踏まえ、本研究ではWF以外の薬剤併⽤時の5-FUによるDDIを検討することを⽬的とし、WFに加えてCYP2C9及びCYP3A4基質である降圧薬併⽤時の⾎圧変動を指標とした検討を⾏った。
【⽅法】琉球⼤学病院において2009年4⽉から2019年12⽉の間に注射⽤5-FU投与を受けた患者を対象とした後⽅視的研究を⾏った。DDIの指標として、WF投与量，PT-INR, PT-INR/WF dose⽐および収縮期⾎圧（SBP）、拡張期⾎圧（DBP）を⽤いた。本研究は琉球⼤学⼈を対象とする医学系研究倫理審査委員会の承認を得て実施した（承認番号: 1491）。
【結果】5-FU、WFおよびamlodipine（CYP3A4基質）、candesartan、valsartan（CYP2C9基質）を併⽤した患者5名を解析対象とした。5-FU投与期間中、WF投与量に有意な変化は無く、PT-INR値はベースライン値から有意な上昇を認めた。PT-INR/WF dose⽐には上昇傾向が認められた。DBPでは5-FU投与期間中にベースライン値からの低下傾向が⽰された。
【考察・結論】PT-INR値の有意な上昇に加えて、DBPの低下傾向が認められたことから、5-FUによるCYP抑制
作⽤を介したWFおよび降圧薬⾎中濃度上昇による抗凝固作⽤・降圧作⽤の増強が引き起こされた可能性が考えられた。
1) Shiohira H, et al. Biomed Res 42:121-127.
2) Tayag JCS, et al. Biol Pharm Bull.

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2-C-P-071〇片桐 文彦1、田中（鳩山） 紗緒里1、坂本 麻衣子1、今浦 将治1,2、木村 耕二1、高柳 理早1、山田 安彦11

東京薬科大学薬学部臨床薬効解析学教室、2済生会横浜市東部病院薬剤部【⽬的】トロンボモジュリンは、⾎管内⽪細胞表⾯に発現する糖タンパク質であり、トロンビンと結合すること
によって⾎液凝固を制御する。2008年に汎発性⾎管内⾎液凝固症（DIC）治療薬として⽇本で承認されたトロン
ボモデュリン アルファ（TMα）はトロンボモジュリンの細胞外領域を可溶化させた薬剤であり、トロンビンの⽣成を阻害することでDICに対して治療効果を発揮する。トロンビン⽣成阻害作⽤は濃度依存的でありDICに対する有効⾎漿中TMα濃度は300〜900 ng/mL以上とされている。⾎漿中濃度が低いと期待する効果が得られないとの報告もあるが、過量に投与すると出⾎性副作⽤が⽣じる可能性が懸念される。そこで本研究ではTMαの臨床試験のデータから⾎漿中TMα濃度と臨床効果、出⾎に関する副作⽤について、トロンビン⽣成阻害率とトロンビン直接阻害によるトロンビン凝固時間（TCT）延⻑率を⽤いて理論的に評価することを⽬的とする。
【⽅法】医薬品インタビューフォーム、申請資料概要などから⾎漿中TMα濃度とトロンビン⽣成阻害率、TCT
延⻑率のデータを収集した。また、第II相、III相臨床試験における投与量と臨床効果（全般改善度）と出⾎性副作⽤（重篤な副作⽤発現率）のデータを収集した。⾎漿中TMα濃度とトロンビン⽣成阻害率、⾎漿中TMαおよびヘパリン濃度とTCT延⻑率について、モデルを作成して解析した。得られた関係式を⽤いて、⾎漿中濃度と臨床効果、出⾎性副作⽤との関係を評価した。
【結果・考察】モデル解析の結果より得られた⾎漿中TMα濃度とトロンビン⽣成阻害率、TCT延⻑率との関係
は実測値とよく対応した。また、得られた関係式から算出したトロンビン⽣成阻害率とDICの全般改善度、TCT
延⻑率と重篤な副作⽤発現率は有意な関係を⽰した。DICに有効とされている⾎漿中濃度域におけるDICの全般
改善度は53〜66％と算出され、⾎漿中濃度を上げることでさらに改善度が向上できる可能性が⽰唆された。⼀⽅、副作⽤発現に関しては、DIC治療に⽤いられるヘパリンを投与した際のTCT延⻑率と⽐較すると低く、TMαの安全域はヘパリンより広いことが⽰唆された。
【結論】TMαは従来から使⽤されているヘパリンに⽐べて、治療濃度域が広いことが⽰された。さらなる臨床研究が必要ではあるが、安全性を保ちながら有効性をさらに向上できる可能性も⽰唆された。

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2-C-P-073〇田島 壮一郎1、末次 王卓1、廣田 豪1、江頭 伸昭1,2、家入 一郎1,2
九州大学病院薬剤部、2九州大学大学院薬学研究院臨床薬物治療学分野

1【⽬的】FLT3 （FMS-like tyrosine kinase 3）阻害作⽤を有するギルテリチニブは、2018年9⽉に「再発⼜は難治
性の遺伝⼦変異陽性の急性⾻髄性⽩⾎病」を効能・効果として製造販売承認され、現在臨床で広く使⽤されている。急性⾻髄性⽩⾎病では、免疫機能が低下しているため感染予防を⽬的として抗菌薬、抗真菌薬等と併⽤されることが多い。また、ギルテリチニブは主にCYP3A4で代謝されるためCYP3A4阻害作⽤を持つアゾール系抗真菌薬併⽤時には、⾎中濃度に変動を認める可能性が考えられる。そこで本研究では、ギルテリチニブの⾎中濃度測定法を確⽴するとともに、抗真菌薬によるギルテリチニブの⾎中濃度に及ぼす影響について検討した。
【⽅法】LC-MS/MS（LCMS-8050, Shimadzu）を⽤いて、ギルテリチニブの⾎液中濃度の測定法を確⽴し、FDAのガイドラインを遵守して分析バリデーションを⾏った。次に2019年1⽉〜2021年6⽉までに九州⼤学病院でギル
テリチニブによる治療を受けた患者3例（11検体）の⾎液検体を⽤いてギルテリチニブの⾎中トラフ濃度を測定した。本研究は、九州⼤学病院臨床研究倫理委員会による承認を得て実施した。
【結果・考察】分析バリデーションの結果、選択性、⽇内・⽇差精度、真度、回収率、マトリックス効果および安定性はFDAの基準範囲内であった。また、ギルテリチニブの⽤量は20-120 mg/dayで、⾎中トラフ濃度は37.8−353.2 ng/mLで、⾎中トラフ濃度と投与量の関係は正の相関関係を認めた。⼀⽅で、アゾール系抗真菌薬の変更により⾎中トラフ濃度が約2倍に増加する症例を認めた。以上の結果から、FLT3遺伝⼦変異陽性の急性⾻髄性⽩⾎病患者におけるギルテリチニブの⾎中トラフ濃度は、併⽤する抗真菌薬の種類によって影響を受けることが⽰唆された。
【結論】本研究では、LC-MS/MSを⽤いたギルテリチニブの⾎中濃度測定法を確⽴し、⾎中トラフ濃度が併⽤す
る抗真菌薬によって変動することを明らかにした。

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2-C-P-074〇堀端 真次1,2、依藤 健之介1,2、高橋 未帆2、高橋 宗史2,3、籏智 さおり2,3、熊谷 俊一2,3
1

神鋼記念病院 薬剤室、2社会医療法人神鋼記念会 総合医学研究センター、3神鋼記念病院 膠原病リウマ

チセンター【⽬的】タクロリムス（TAC）は、多くの⾃⼰免疫疾患治療に免疫抑制剤として広く使⽤されており、優れた治療効果を⽰す。しかし、有効⾎中濃度域が狭い上に、併⽤薬や遺伝⼦多型などの影響を受けるため、TACを安全かつ有効に使⽤するためには、定期的な⾎中濃度モニタリングによる厳密な管理を必要とする。
TACの投与量調整において、臓器移植分野ではCYP3A5遺伝⼦多型解析が有⽤であることが知られている。⼀⽅、膠原病の外来診療においては、TAC投与量調整を最適化にCYP3A5遺伝⼦多型解析を⽤いることの有⽤性は明確ではない。実際に外来患者では、⾎中濃度の急激な上昇による副作⽤リスクを回避するために、少量から慎重に投与を⾏う事が⼀般的であるが、これにより治療の遅れが⽣じている。また、慎重な増量を⾏い、最終的に本邦の保険適⽤の最⼤⽤量を投与しても、有効と考えられる⾎中濃度に到達しないため、TAC投与を断念する患者も散⾒される。そこで我々は、CYP3A5遺伝⼦多型とTACの⾎中濃度との関連を検討し、速やかに適正な⾎中濃度へ到達させる投与量や⽅法について検討した。
【⽅法】2014年〜2021年までに神鋼記念病院（以下、当院）膠原病リウマチ科外来でTAC導⼊した患者53名を対象とした。TAC導⼊から定期的な⾎中濃度測定と、CYP3A5 6968A＞Gの遺伝⼦多型解析を⾏った。そして、遺伝⼦多型とTAC投与量、TAC⾎中濃度を⽤いて検討した。
【結果】CYP3A5遺伝⼦多型、TAC投与量及び⾎中濃度を⽤いた多変量解析を⾏い、遺伝⼦多型からTAC⾎中濃度およびTAC投与量の予測モデルを構築した。本予測モデルの推定予測精度は、感度87.1%、特異度63.6%、
AUC 0.80であった。
【結論】本研究により、CYP3A5遺伝⼦多型解析により、投与量から到達できる⾎中濃度の予測が可能となった。これにより、TAC導⼊前にCYP3A5遺伝⼦多型を確認することで、導⼊時から⽤量最適化に必要なTAC投与
量の推測が可能となる。また、遺伝⼦型から本邦の医療制度で使⽤可能なTAC量では、有効⾎中濃度に⾄らないと予測出来れば、不必要なTACによる治療を避けることが可能となる。本予測モデルは、膠原病外来患者に速やかに安全かつ適切なTAC導⼊を⾏うために有⽤である。

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2-C-P-075〇中川 潤一1、金城 貴彦2、相内 尚也1、上野 桂代1、富田 泰史2、新岡 丈典1,3
弘前大学医学部附属病院 薬剤部、2弘前大学大学院医学研究科 循環器腎臓内科学講座、3弘前大学大学

1

院医学研究科 薬剤学講座【⽬的】経⼝第Xa因⼦（FXa）阻害薬である、アピキサバン（Api）、リバーロキサバン(Riv)、及びエドキサバン(Edo)は、いずれもCYP3A及びP糖蛋⽩質の基質である。これらの蛋⽩質はいずれも核内受容体であるpregnane
X receptor (PXR)によって発現が制御され、また、cytochrome P450 (CYP)を介する薬物代謝には電⼦伝達系補酵素であるcytochrome P450 oxidoreductase （POR）が必要である。PXR及びPORにはこれらの活性に影響を及ぼす遺伝⼦多型が存在するが、FXa阻害薬の薬物動態への影響については検討されていない。本研究では、各FXa阻害薬の投与量で補正した定常状態におけるトラフ⾎漿中濃度（CApi, CRiv及びCEdo/D）に及ぼす
び

（

）及

遺伝⼦多型の影響について検討した。

【⽅法】各FXa阻害薬服⽤後7⽇以上が経過した⼼房細動⼊院患者を対象とした。⾎漿中薬物濃度はUPLC-MSMS
法を⽤いて測定した。
した。また、8055C＞T, 11193C＞T及びの遺伝⼦多型はリアルタイムPCR法により解析の遺伝⼦多型の組み合わせに基づきハプロタイプを決定した。各FXa阻害薬のC/Dを⽬的変数として、これらに影響を及ぼす独⽴因⼦を特定した。各C/Dに及ぼす寄与率は、partial2で⽰した（倫理委員会承認番号：2018-011-2）。
【結果】Api、RivまたはEdo服⽤対象患者数は、104名、102名及び147名であった。
及びアレル保有は低下させる独⽴因⼦であった（partial
はCRiv/Dを低下させる独⽴因⼦であった（partial

2

2

はCApi/Dを上昇= 0.029及び0.043、両 ＜0.05）。

= 0.038、 ＜0.05）。⼀⽅、及び遺伝⼦多型はCEdo/Dに影響を及ぼさなかった。また、クレアチニンクリアランスは、CApi、CRiv及びCEdo/
Ｄの全てに影響を及ぼす独⽴因⼦であった（partial2= 0.168、0.108及び0.260、全 ＜0.05）。

【考察】PXR及びPORはCYP3AやCYP2Cの活性に影響を及ぼし、総クリアランスに占めるこれらのCYPの割合
はApi = Riv（30%程度)＞Edo（5%未満）である。また、尿中に排泄される未変化体の割合はRivが最も⾼い。本
研究結果における及びのCApi, CRiv及びCEdo/Ｄへの寄与率は、各FXa阻害薬の体内動態特性を反映したものと考えられる。

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2-C-P-076〇森川 祥彦1、平井 利典1、大西 律貴1、中谷 祐介1、西川 晃平2、井上 貴博2、岩本 卓也1
三重大学医学部附属病院 薬剤部、2三重大学医学部附属病院 腎泌尿器外科

1【⽬的】糖尿病は薬物代謝酵素シトクロムP450 3A4/5(CYP3A4/5)活性を低下させると報告されているが、タク
ロリムス徐放製剤の体内動態に与える影響については明らかにされていない。我々はHbA1cがタクロリムスの薬物動態に与える影響について検討した。
【⽅法】2015年1⽉から2020年6⽉の間に三重⼤学医学部附属病院にてタクロリムス徐放製剤の内服を開始した成⼈の⽣体腎移植患者を対象に後ろ向き観察研究を⾏った。主要評価項⽬は、タクロリムス投与開始から7⽇後、6
か⽉後、12か⽉後のトラフ⾎中濃度(ng/mL)/投与量(mg/kg)(C/D⽐)とした。C/D⽐に影響する説明変数を重回帰分析にて検討した。さらに、主要アウトカムと各時点のHbA1cについて線形回帰分析を実施した。
*

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*

*

*

*

【結果・考察】対象42名のうちCYP3A5 expressor ( / 、 / ) 17名、non-expressor ( / ) 25名であった(HbA1c: 5.7±0.8％)。重回帰分析にて、7⽇後のC/D⽐はCYP3A5 non-expressorで⾼い傾向にあった(r＝0.31, p＝0.058)。6か⽉後のC/D⽐は男性とCYP3A5 non-expressor(r＝0.59, p＜0.001)、12か⽉後のC/D⽐はHbA1c と有意に相関し、CYP3A5 non-expressor(r＝0.62, p＜0.001)で有意に⾼値であった。CYP3A5 non-expressor における6か⽉後(r＝0.43, p＝0.049)ならびに12か⽉後(r＝0.63, p＝0.004)のC/D⽐とHbA1cの間に正の相関関係を認めた。また、6か⽉から12か⽉のC/D⽐とHbA1cの個体内変動にも有意な正の相関関係を認めた(r＝0.41, p＝0.036)。 本研究結果より、HbA1cの推移が6か⽉後のタクロリムス徐放製剤の薬物動態の変動因⼦であることを⾒出した。特にCYP3A5 non-expressor ではHbA1cが6か⽉以降のC/D⽐に与える影響が顕著であった。⼀⽅、7⽇後のC/D⽐については⼿術による消化管運動、肝⾎流量、薬物代謝酵素活性などの変化が影響していると考えられた。
【結論】⽣体腎移植後のHbA1cコントロールは6か⽉後のタクロリムス徐放製剤の体内動態に寄与することが⽰唆された。

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2-C-P-077〇細川 裕子、宮上 紀之、越智 智佳子、山西 祐輝、多田 聡、安藤 利奈、永井 将弘
愛媛大学附属病院 臨床薬理神経内科【⽬的】レボドパ・カルビドパ経腸療法（Levodopa-carbidopa intestinal gel：以下LCIG療法）は，進⾏期パーキ
ンソン病患者におけるデバイス治療の⼀つである．胃瘻から空腸まで挿⼊したチューブより，レボドパ・カルビ
ドパ製剤を直接空腸に持続的に投与することで、安定したレボドパ⾎中濃度を得られる．レボドパは末梢においてCOMTに代謝され，3-O-メチルドパ（以下3-OMD）となる．そのためCOMT阻害薬の併⽤により効率的な中枢移⾏を促すことができると考えられている．今回，LCIG患者において，COMT阻害薬であるオピカポンを併⽤した場合，レボドパおよび3-OMD⾎中濃度に及ぼす影響を検討した．【⽅法】当院でLCIG療法中のパーキン
ソン病患者1名（53歳，男性）において，オピカポン25mgの併⽤前後でレボドパおよび3-OMDの⾎中濃度測定を⾏った．採⾎は8：00-16：00まで8時間，合計13回実施し，LCIG接続前に1回，開始後1時間は15分毎，1-2時間
は30分毎，その後は1時間毎に採⾎を⾏った．【結果・考察】⼊院時のLCIG設定は，朝投与量10ml，維持投与量
3.8ml/h，追加投与量2mlだった．追加投与は4-5回/⽇あり，ジスキネジアはほとんど認めなかった．オピカポン
併⽤前後で⾎中濃度測定を⾏い，AUCを⽐較したところ，レボドパは約1.6倍，3-OMDは約0.2倍になった．併⽤
後，追加投与回数は1回/⽇まで減少したがジスキネジアが増悪した．そのため，維持投与量を2.5ml/hに減量し，⾎中濃度測定を⾏った。レボドパ⾎中濃度はオピカポン併⽤前まで戻ったが，追加投与の回数は減少したまま維持され，軽度のジスキネジアは持続した．【結論】LCIG患者にオピカポンを使⽤することにより，3-OMD⾎中濃度は減少し，レボドパ⾎中濃度は上昇した．COMT阻害薬による3-OMDの減少により，レボドパの中枢移⾏が増加し，レボドパ使⽤量の減少につながったと考えられるが，ジスキネジアも増加したため，維持投与量の調整を必要とした．

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2-C-P-078〇渡辺 史也1,2、花田 和彦1、古内 浩司3、藤原 啓司3、上杉 夫彌子3、平松 美也子3、吉山 崇3、白石 裕治3、倉島 篤行3、大田 健3、森本 耕三3,4
明治薬科大学薬物動態学研究室、2公益財団法人結核予防会複十字病院薬剤部、3公益財団法人結核予防

1

会複十字病院呼吸器センター、4公益財団法人結核予防会複十字病院臨床医学研究科【⽬的】ハンセン病治療薬として使⽤されてきたクロファジミン（CFZ）は、2021年9⽉に肺⾮結核性抗酸菌（NTM）症に対して保険審査上認可されることとなった。CFZを使⽤する際には⼼電図を定期的にモニターすることが推奨されているが、本剤と薬剤性QTc延⻑症候群との関連については相反する報告があり⼀致した⾒解は得られていない。更にCFZは添付⽂章上では半減期が10⽇と記載されており、定常状態に到達するまで⻑い⽇数を要するが、本剤によるQTc間隔への影響を⻑期的にモニターした報告はない。そこで本研究ではCFZの定常状態の⾎中濃度とQTc間隔との関連性を調査した。
【⽅法】複⼗字病院に⼊院⼜は外来治療中でインフォームドコンセントが得られた肺NTM症患者45例を対象とし、前向き観察研究を実施した（UMIN000041053）。評価項⽬はCFZによる有害事象とし、原因暴露の指標としてCFZの⾎清中濃度を使⽤した。採⾎は1⼈あたり２〜５点をCFZのトラフ付近で⾏い、⾼速液体クロマトグラ
フィー質量分析装置にてCFZ濃度を測定した。CFZ濃度は⾮線形混合効果モデルを⽤いて解析し、CFZの定常状態の⾎中濃度個別予測値とQTc間隔のベースラインからの変化量を相関分析した。なお、本研究は複⼗字病院及び明治薬科⼤学より研究倫理承認を受けて実施した。
【結果・考察】組み⼊れられた45例の患者のうち43例は50mg/day、2例は100mg/dayのCFZを含むレジメンで治療された。⺟集団薬物動態解析の結果CFZの半減期は36⽇と推定され、定常状態に到達するまで144⽇以上を要することが明らかとなった。CFZの⾎中濃度が定常状態に到達した後にQTc間隔が測定されていた患者は35例おり、QTc間隔のベースラインからの変化量と定常状態の⾎中CFZ濃度は有意に相関した（相関係数：0.34、P値：＜0.001）。また、本研究ではQTc間隔500mSec以上、⼜はベースラインからQTc間隔が60mSec以上延⻑した患者は4例認められたが、いずれもU波の影響が疑われCFZとの関連性は否定的であった。更に本研究コホートではTorsades de pointesを発症した患者はおらず、QTc間隔のベースラインからの増加量は平均±SDで16.5±21 mSecと臨床的に問題とならない程度であった。
【結論】CFZの定常状態の⾎清中濃度はQTc間隔と正の相関関係を⽰したが、投与量50mg/dayのCFZによるQTc
延⻑症候群、及びTorsades de pointesのリスクは低いと考えられた。

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2-C-P-079〇北村 龍一、荒木 光、池田 和正
大鵬薬品工業株式会社研究本部薬物動態研究所

This study estimated brain neurokinin-1 (NK1) receptor occupancy (RO) after the administration offosnetupitant (FosNTP), a prodrug of netupitant (NETU) which is an NK 1 receptor antagonist. Moreover, thecontribution of NK 1 RO to the antiemetic efficacy of FosNTP in Japanese cancer patients was also examined.
Brain (striatal) NK1 RO was estimated for 168 h after the administration of FosNTP at the dose of 81 mg
and 235 mg in the patients, using NETU plasma concentrations simulated by population PK and the reported
1)

PK/PD model .

NK1 RO was highly maintained for a longer period after a dose of 235 mg

compared with that after a dose of 81 mg. At 235 mg, NK1 RO was estimated to be approximately 50% at 168 h.
NK1 RO was also related to the efficacy results observed in the no-vomiting rate every 24 h from 24-168 h across thetwo doses.

The long-lasting blockade of FosNTP (235 mg dose) to brain NK 1 receptors, based on thelong plasma half-life of NETU, may contribute to its antiemetic efficacy not only in the delayed phase (24-120 h)
but also beyond 120 h.

1) Spinelli T, et al. J Clin Pharmacol. 2014;54:97-108.

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2-C-P-080〇藤田 唯人1、中村 昂洋2,3、松永 直哉1、末次 王卓2、廣田 豪2、家入 一郎2,3
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九州大学薬学研究院薬物動態学分野、2九州大学病院薬剤部、3九州大学薬学研究院臨床薬物治療学分野【⽬的】⽚頭痛は，中等度から重度の頭痛が繰り返し起こる慢性の神経疾患である．患者の⽇常⽣活や社会⽣活に⼤きな負荷を与えることから，急性期治療薬のみで不⼗分の場合には，発作の発症を抑制する予防療法が推奨される．これまでに，Calcitonin gene-related peptide（CGRP）は⽚頭痛の病態に深く関与することが明らかになっており，⽚頭痛の治療標的として注⽬を集めている．予防治療薬としても，2018年にerenumabが承認されて以降，現在までに4種のCGRP関連抗体が⽶国で承認されている．しかし，これらの薬剤を直接⽐較した無作為化
⽐較試験は報告されておらず，その優劣や特性の違いに関する情報は不⾜している．Model-based meta-analysis（MBMA）は，⽂献から得られる要約データを，⺟集団解析の理論を⽤いてモデル化する⼿法である．個別デー
タが得られていない場合でも，薬効の間接的⽐較，影響因⼦の探索・評価が可能といった特徴を有している．本
研究では，MBMAによりCGRP関連抗体の薬効について定量的な⽐較を⾏うことで，同薬物における適正使⽤に有⽤な情報を提供することを⽬的とした．
【⽅法】⽚頭痛の予防治療薬として⽶国で承認されている4種のCGRP関連抗体製剤（erenumab，
fremanezumab，galcanezumab，eptinezumab）を解析対象とした．複数のデータベース（PubMed，CochraneLibrary，ClinicalTrials.gov）を⽤いて⽂献の探索を⾏い，有効性の指標として⽉間⽚頭痛⽇数（MMD）を報告している無作為化⽐較試験を系統的に調査した．選択された⽂献より，MMDおよび患者背景などの情報を抽出してモデル化を⾏った．解析にはNONMEM 7.4.3（FOCE-INTER法）を使⽤した．
【結果・考察】⽂献探索の結果，24試験63群が解析に含まれた．MMDの経時推移はexponentialモデルを⽤いて良好に表現された．また，baseline時の⽚頭痛⽇数がMMDの経時推移に影響する因⼦として検出され，CGRP抗体製剤間の有効性の⽐較においてbaseline時の⽚頭痛⽇数を考慮する必要があることが⽰唆された．構築したモデルに基づき，MMD変化量をシミュレーションした結果，eptinezumabで⾼い有効性を⽰すことが⽰唆された．
【結論】⽚頭痛患者に対してCGRP関連抗体を投与した際のMMDの経時推移を記述するモデルを構築した．また，baseline時のMMDが薬効に与える影響を定量的に⽰した．

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2-C-P-082〇北岡 康史1、塚原 千広2、藤田 直輝2、有薗 生吹1、佐瀬 佳奈2
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聖マリアンナ医科大学大学院分子神経科学、2聖マリアンナ医科大学眼科学[⽬的] 最近我々はROCK阻害剤であるネタルスジルによる視神経軸索保護効果にオートファジーが関与することを報告した。ネタルスジルはさらにリン酸化AMPKを上昇させ、オートファジーを促進させていることも⾒出した。今回、他のオートファジー関連因⼦としてｍTORに近いRaptorとその下流因⼦
P70S6Kの変化を視神経で検討する。[⽅法] 8週齢雄性ラットの⽚眼に10 ng TNFもしくは20pmol ネタ
ルスジル、もしくは同時投与し、もう⽚眼にはコントロールとしてPBSを硝⼦体投与した。1週間後視神経付きの眼球摘出し、視神経をサンプルにウェスタンブロットを⾏った。抗体としてリン酸化
P70S6Kとリン酸化Raptorを使⽤した。[結果] 視神経にリン酸化P70S6Kが発現することを確認した。
コントロール群に⽐してTNF群で有意な変化はなかった。またネタルスジル単独でもTNF同時投与でも有意な変化はなかった。⼀⽅リン酸化Raptorはコントロール群に⽐してネタルスジル群で有意な変化はなかった。[結論] ネタルスジルのオートファジー促進にはリン酸化Raptorとリン酸化P70S6Kを介さないことが⽰唆された。

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2-C-P-083〇鶴留 優也、堀口 道子、牛島 健太郎
山陽小野田市立山口東京理科大学薬学部 薬剤学・製剤学分野【⽬的】
糖尿病では、⽑細⾎管の障害や接着⾯の損傷による組織の形態的異常が引き⾦となり、⾎管障害性合併症が誘発される。近年、糖尿病が肝炎のリスク因⼦であると指摘されており、糖尿病による肝臓内シグナル経路の異常に関する研究が多く⾏われている。しかし、肝臓の形態的変化の観点から検証した報告はない。本研究では肝臓の形態的異常が肝炎の発症となるか明かにするため、糖尿病モデルマウスを⽤いた検証を⾏った。
【⽅法】
野⽣型マウスおよびマウスを12時間毎の明暗周期条件下、⾃由摂⾷摂⽔下で2週間飼育した。マウスにエバ

ンスブルーを投与し、２時間後に肝臓を採取してエバンスブルーの浸潤度を評価した。また、異なる個体から肝臓を採取し、細胞接着関連因⼦のmRNA発現量を測定した。さらに、ヒト肝がん細胞（HepG2細胞）を、異なる
グルコース濃度 (5, 10, または 25 mM) を含む培養液を⽤いて培養し、細胞接着関連因⼦のmRNA発現量を測定した。
【結果・考察】エバンスブルーの投与後、マウスの肝臓では、野⽣型マウスと⽐較して肝実質細胞へのエバンスブルーの浸潤が亢進していた。エバンスブルーの浸潤度が⾼い原因として、細胞接着関連因⼦の発現量の変化を推察し、マウスの肝臓におけるその発現量を評価した。その結果、タイトジャンクションの構成に関わる遺伝⼦の発現量が、マウスでは野⽣型マウスよりも低下していることが明らかとなった。その中でも、よびmRNAの発現量が有意に低下していた。

mRNAの発現量が,,おマウスで低下した原因を探索するために、そのプロモーター領域から想定される転写因⼦の発現量を解析した結果、heat shock transcription
factor (HSF)1および 2の発現量が低下していた。また、HepG2細胞を⾼グルコース濃度含有の培養液で培養した
ところ、通常濃度の培地と⽐較してmRNAの発現量が低下した。これらのことから、⾼⾎糖状態ではタイト

ジャンクション関連遺伝⼦の発現量が低下し、細胞間隙が拡張するものと想定される。
【結語】
本研究によって、糖尿病では肝臓の実質細胞間隙の結合が緩くなることが⽰唆された。細胞間隙の緩みは、栄養素の過剰浸潤や毒素の沈着を誘発する。今後さらなる検討を実施して、糖尿病が肝炎を誘発する機序を明らかにしていく。

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2-C-P-084〇福岡 航平1、吉田 優哉2,3、西川 直希2、松永 直哉2,3、鶴田 朗人2,4、小柳 悟2,4、大戸 茂弘2
九州大学薬学部薬剤学分野、2九州大学薬学研究院薬剤学分野、3九州大学薬学研究院薬物動態学分野、4九1

州大学薬学研究院グローカルヘルスケア分野【⽬的】腎臓は様々な臓器と連関しているため、慢性腎臓病 (CKD)が⽣体に及ぼす影響は多岐に渡る。その⼀つとして、腸内細菌が乱れた状態 (ディスバイオシス)が引き起こされることが近年報告されている。腸内細菌はインドキシル硫酸 (IS)等の⼀部の尿毒症物質の産⽣源であり、CKDの病態悪化への寄与が疑われているが、具体的な機構は⼗分に解析されていない。⼀⽅で我々は、CKDマウスを⽤いた解析により、CKD時に肝臓にてビタミン
A (VA)の代謝不全が⽣じることを報告している1,2。VAは腸管免疫を司る重要な分⼦であるため、CKD時のディス
バイオシスへの関与が疑われる。そこで本研究ではVAに着⽬し、腸内細菌の変容ならびに腸内細菌由来物質の増加機構について解析を⾏った。
【⽅法】ICRマウスの腎臓を5/6摘出し、その後8週間飼育することでCKDマウス (5/6 Nephrectomy: 5/6Nx)を作製した。また、対照としてSham群を作製し、各種解析を⾏った。⾎中の因⼦測定はLC-MS/MSを⽤い、タンパク
質発現量はウェスタンブロット法を⽤いて測定した。
【結果・考察】まずCKD患者の⾎清を解析した結果、⾎中VA濃度と腎障害に相関が認められた。そこでVAと尿毒症物質との関連を明らかにするため、5/6NxマウスにVA不含給餌を⾏った結果、SCrやBUNは減少しなかったにもかかわらず、IS等の腸内細菌産⽣尿毒症物質のみ⾎中濃度が低下することを発⾒した。この原因を明らかにするため、5/6Nxマウスにおける腸管免疫に着⽬し解析を⾏ったところ、VA不含給餌は5/6Nxマウスの腸管内で亢進するIgA分泌を抑制し、菌叢を再変容させることが明らかになった。このことは、5/6NxマウスではVAを介して腸管免疫機能が亢進していることを⽰唆している。そこで腸管の免疫細胞を対象とした詳細な解析を⾏った
結果、5/6Nxマウスではパイエル板における樹状細胞のレチノイン酸合成能が亢進し、B細胞からIgA産⽣細胞への分化が促進されることが明らかになった。さらに、阻害剤を⽤いたこれら経路の抑制は、5/6Nxマウス腸管のIgA量およびIS等の⾎中濃度を低下させた。
【結論】以上の結果より、VAおよび腸管の免疫細胞を介した新たな腎-腸連関機構を解明した。本研究のさらなる解析が、新規治療薬の開発に繋がることが期待される。
【参考⽂献】
1. Yoshida Y, Matsunaga M, Ohdo S, et al.,2. Hamamura K, Matsunaga M, Ohdo S, et al.,

2021.
2016.

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2-C-P-085〇小林 司1、武半 優子1、大滝 正訓1、太田 有紀1、木田 圭亮1、渡辺 実2、飯利 太朗1、松本 直樹1
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聖マリアンナ医科大学薬理学、2聖マリアンナ医科大学大学院実験動物飼育管理研究施設【⽬的】
便秘の原因は、⽔分や⾷事摂取量の減少、腸管運動の低下など、様々な要因があげられる。便秘などの排便障害
は⾼齢になると増加し、特に⾼齢者に多いのは弛緩性便秘で、この原因として主に⾃律神経機能が関与している

1-2。消化管の収縮には副交感神経が有意に関与し、弛緩には交感神経が⽀配的である。腸管神経における副交感神
3

経を介した⼩腸の収縮にはM2およびM3ムスカリン受容体が関与している 。⼀⽅、交感神経では平滑筋に発現するアドレナリン(Ad)受容体は、β2-Ad受容体が⼀般的に知られているが、腸管にはβ3-Ad受容体の発現も確認されている4。しかし、腸管におけるβ3-Adの機能についてはあまりよくわかっていない。過活動膀胱治療薬のミラ
ベグロンは、β3-Ad受容体選択的作⽤薬であるが、副作⽤に便秘があり、腸管に対する影響が考えられる。本研
究では腸管におけるβ3の作⽤を確認し、さらにムスカリン受容体、Ad受容体への作⽤が加齢によって影響する
か、それぞれの⾃律神経作⽤薬に対する反応を明らかにすることを⽬的とした。
【⽅法】
若齢(4⽉齢)と⾼齢(18⽉齢)ウイスターラットのオスを吸⼊⿇酔下で安楽死させ、腸管を摘出した。マグヌス装置を⽤いて、アセチルコリン(Ach)投与後の収縮能を評価した。また、腸の弛緩作⽤は、BaCl2により収縮負荷をかけてからイソプロテレノール(ISO)、ミラベグロンを投与し評価した。
【結果・考察】Achの収縮は、⾼齢ラットと⽐較して若齢ラットでは強く反応した。ミラベグロンとISOは、BaCl2で収縮した腸管を弛緩させたが、ミラベグロンよりもISOの⽅が弛緩作⽤は強かった。したがって、β3受容体も腸管の弛緩に⼀部関与していることが⽰唆された。また、ミラベグロンおよびISOの弛緩は、若齢ラットでは⾼齢ラットに⽐較
して強く反応した。これらの結果から、⾼齢ラットは、⾃律神経作⽤薬による腸管の収縮と弛緩作⽤が若齢ラットより弱く、感受性が低いことが⽰唆された。
【結論】β3-Ad選択的作動薬はラット腸管を弛緩させた。また、⾼齢ラットは若齢ラットと⽐較して、腸管における⾃律神経受容体への感受性が低いことが⽰唆された。
【参考⽂献】
1. 須藤紀⼦, 2012, ⽇⽼医誌, 49: 582-585
2. 丹村敏則, 2014, ⽇農村医会誌, 63: 624-633
3. Takeuchi T et al., 2007, Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 292: G154-64.
4. Chino D et al., 2018, J. smooth muscle res. 54: 13-27

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2-C-P-086〇狩野 園子1,2、臼田 春樹1、神田 翔磨1,2、岡本 貴行1、新林 友美1、矢野 貴久2、直良 浩司2、和田 孝一郎11

島根大学医学部薬理学講座、2島根大学医学部附属病院薬剤部【背景・⽬的】
⾷⽣活の欧⽶化の影響により⾷物繊維の摂取量が減少している。⾷物繊維の摂取不⾜は炎症性腸疾患な
どの増悪のほか、糖尿病、肥満、⼼⾎管疾患などの⽣活習慣病に発症リスクとなることが種々の研究で⽰唆されているが、肝臓への影響についてはほとんど報告がない。本研究では、⾷物繊維摂取⽋乏が肝臓の脂肪蓄積へ及ぼす影響について検討した。
【⽅法】
8〜10週齢のC57BL/6Jの雄性マウスを2群に分け、標準飼料⾷（ND群）、⾷物繊維を含まない飼料（FFD群）を⽤いて14⽇間飼育し、飼育期間中の体重、摂餌量を測定した。肝臓への影響を評価する
ため、Day14に肝組織を採取し、重量の測定ならびに肝臓1g当たりのトリグリセライド（TG）量およびコレステロール量の定量を⾏った。また、精巣上体周囲脂肪の重量測定を⾏い、肝臓外の脂肪蓄積への影響についても併せて検討した。
【結果・考察】
摂餌開始から14⽇⽬までの各個体の体重増加率はND群とFFD群間で有意な差は認められなかった。また、両群における実験期間中の摂餌量に差はなかった。したがって、本検討の実験期間では、⾷物繊維の⽋乏は体重の増減に影響しないことが⽰された。しかし、肝臓重量はFFD群においてやや低値を認めた（p＜0.05）。また、肝臓組織中のTG量はFFD群において⾼値を⽰した（p＜0.01）。これに対し、肝臓組織中のコレステロール量は両群間で有意な差を認めなかった。これらの結果から、⾷物繊維⽋乏
⾷は肝臓におけるTGの合成あるいは代謝に影響を与えている可能性が⽰唆された。また、精巣上体周
囲脂肪の重量には有意差がなかったが、FFD群で増加する傾向が認められた。
【結論】
⾷物繊維の⽋乏は肝臓におけるコレステロールの代謝や合成には影響を及ぼす可能性は低いが、肝臓中のTGを増加させ、脂肪肝のリスクを⾼める可能性が⽰唆された。

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2-C-P-087〇大滝 正訓1、太田 有紀1、武半 優子1、小林 司1、渡辺 実1,2、木田 圭亮1、飯利 太朗1、松本 直樹1
1

聖マリアンナ医科大学薬理学、2聖マリアンナ医大院実験動物飼育管理研究施設【背景】チトクロームP450(以下CYP)は薬物の代謝を担う最も重要な酵素である。⼀般に、ホルモンを中⼼とした⽣体内で産⽣される基質を代謝するCYPに⽐べ、薬物などの⽣体外で産⽣される基質を代謝するCYPは⽣体防御を担うためか基質特異性が低いことが知られている。これらのCYPの基質特異性を理解することを⽬的とし、基質特異性が低いCYP3A4、基質特異性が⾼いCYP46A1について、分⼦動⼒学計算により活性中⼼へのゲート開閉の頻度、活性中⼼からゲートまでの容積の⽐較を⾏った。
【⽅法】分⼦動⼒学計算はAMBER20を⽤い、Protein Date Bank上に登録されているワイルドタイプの構造からHeme基以外を削除し、⽋測箇所をmodeller9.19により推定し、初期構造とした(PDB:ID
1W0F, 2Q9F)。周期境界条件下において1000 nsの計算を各条件で3回⾏った。ゲートの開閉はF-Gloop
周辺において⽔素結合網を形成している部位に着⽬し、それらの距離が4Å以上になったときゲートが開いたとし、1000 ns間での開閉の頻度の⽐較を⾏った。活性中⼼からゲートまでの容積は、初期構
造、⽔素結合網の距離が最短、最⻑の構造をCAVER 3.0を⽤い⾒積もった。【結果・考察】CYP3A4において、活性中⼼へアプローチするためのゲートの2つの残基間距離が最⼤12Åとなった。⼀⽅、
CYP46A1ではゲートの残基間距離が最⼤10Åであった。ゲート開閉の頻度は1000 ns 中CYP3A4が平均17回、CYP46A1が平均19回とほとんど差がなかったが、CYP3A4ではゲートが開いている時間が最⼤で120 nsに対して、CYP46A1では最⼤40 nsであった。開閉時間を考えると、基質特異性の低い
CYP3A4はより活性中⼼へ基質がアプローチしやすいことが⽰唆された。

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3-C-P-088〇高月 稔基、成川 衛
北里大学院薬学研究科医薬開発学研究室【⽬的】現在、⼩児⽤医薬品の開発促進に向けた取組みが国内外で進められている。本研究では、アンメット
ニーズが⾼い疾患分野の⼀つである「がん」に着⽬し、⽇本と⽶国での⼩児抗悪性腫瘍薬の承認状況を⽐較し、また、国内外における⼩児抗悪性腫瘍薬の臨床試験の実施状況を調査した。これらを踏まえて、⼩児に対する抗悪性腫瘍薬の開発促進の⽅策について考察することを⽬的とした。
【⽅法】2006年から2021年5⽉末までに⽇本及び⽶国の各々で承認された抗悪性腫瘍薬を、医薬品医療機器総合機構及び⽶国⾷品医薬品局のウェブサイトから特定し、当該承認において⼩児に対する使⽤が可能となったことが確認できた薬剤を抽出した。対象薬剤について、承認⽇、対象がん種等の情報を収集するとともに、相⼿国での承認状況を調査し、⽐較した。更に、本邦での審査報告書等からピボタル試験のデザインを調査した。また、臨床試験データベース（ClinicalTrials.gov、JAPIC等）に基づき、国内外における⼩児抗悪性腫瘍薬の臨床試験情報を抽出し、集計・分析した。
【結果・考察】研究対象期間に⽇本及び⽶国で承認された抗悪性腫瘍薬の⼩児適応数は、それぞれ28、36であった。⽇本で承認された28の⼩児適応のうち11適応については⽶国でも同じ⼩児適応が承認されており、6適応は同じがん種の成⼈適応のみ承認されていた。⼀⽅、⽶国で承認された36の⼩児適応のうち⽇本でも同じ⼩児適応が承認されていたのは7適応であり、同じがん種の成⼈適応のみ承認されていたのが11適応であった。本邦での⼩児適応取得時のピボタル試験については、⼩児を含んだ臨床試験未実施（11適応）、海外試験（9）、国内試験（6）、国際共同試験（2）の順に多かった。⼩児抗悪性腫瘍薬の臨床試験については、ClinicalTrials.govでは
1313試験が特定された。今後、JAPIC等での国内での臨床試験の特定や内容の精査を⾏った上で、⼩児抗悪性腫
瘍薬の臨床試験の状況を整理し、結果を報告する予定である。近年の⼩児に対する抗悪性腫瘍薬の承認数は⽇本と⽐較して⽶国で多く、この背景の詳細について今後調査していく必要がある。
【結論】⽇本における⼩児抗悪性腫瘍薬の開発促進に向けて、国際共同試験を含む海外臨床試験データの外挿など、関係者の積極的な取組みが期待される。

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3-C-P-089〇石村 淳1、猪爪 信夫2、大田 祥子2、都築 稔2
日本薬科大学薬学科実践薬学分野、2日本薬科大学

1【⽬的】持続する⼈⼝減少対策として2022年度から不妊治療に対する保険適⽤が拡⼤された。体外受精などの⽣殖医療の進展により多胎妊娠率が増加し、切迫早産例が増加している。切迫早産治療薬リトドリンについては⽶国において2011年に発売中⽌され、欧州では2013年に注射薬のみ48時間以内での使⽤に限定された。また、2014
年にはカルシウム拮抗薬を⽤いた短期療法の有⽤性がコクランライブラリーに掲載された。⼀⽅、⽇本では産婦
⼈科診療ガイドライン2020にリトドリン経⼝薬と注射薬による⻑期間治療が記載されている。本研究では公表されているデータベースを⽤いてリトドリンの年次使⽤動向を解析し、欧⽶における薬物治療法と⽐較した。【⽅法】2015-2019年度の厚⽣労働省発出の匿名レセプト情報・匿名特定健診情報データベース(NDB)オープンデー
タ、⼈⼝動態調査、地域保健・健康増進事業報告、及び内閣府発出の各診療⾏為と薬剤等の医療提供状況の地域
差(NDB-SCR)を⽤いて、リトドリン使⽤動向の経年変化を抽出・解析した。【結果・考察】2015年度からリト
ドリン総使⽤量は緩やかに減少し2019年度に83.5%に低下した。年次出⽣数で補正解析しても欧⽶で推奨されている短期使⽤への移⾏率は低かった。NDBオープンデータからは切迫早産治療のために⽤いられたカルシウム拮
抗薬の使⽤動向に関する情報を抽出することはできなかった。2019年度での妊婦⼀⼈あたりのリトドリン注射
薬・内服薬使⽤量は⼭形県、新潟県がそれぞれ7.02アンプル、57.3錠と最も多く、佐賀県、群⾺県がそれぞれ0.95
アンプル、13.7錠と最も少ないなどの地域差があった。⼀⽅、出⽣総数が多い⼤都市圏においてはリトドリンの使⽤量が少ない傾向があった。また、全国における2019年度の後発品使⽤率は57.1%であり地域差があった。欧⽶からの情報に準拠した切迫早産の短期治療を⽀持する病院からの発信が増加しているが、公表されているデー
タからは⻑期療法が継続されていた。胎児を⺟体内で発育させ、低出⽣体重児としての出産を回避することが⽣涯にわたる知的・社会性発達を含めた健康維持に重要な因⼦となり得る可能性も指摘されていることに対応する
情報収集も必要である。【結論】我が国おける切迫早産治療薬の使⽤・副作⽤情報を継続的に収集・解析し、周産期医療のエビデンスを評価することが求められる。

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3-C-P-090〇高杉 智博、半田 大輔、記伊 可南子、小野 俊介
東京大学大学院薬学系研究科医薬品評価学講座【⽬的】近年、世界同時開発・承認を⽬指した国際共同治験に基づき承認される新有効成分含有医薬品の数が増えている。有効性・安全性に係る国内外差についての新たな知⾒が得られているが、データが得られる背景にどのような「構造」を想定して国内外差の分析を⾏うかについての経験は⼗分な蓄積がない。企業が実施する臨床
開発・申請戦略に基づく試験デザインなどの特徴が国内外差に与える影響の⼤きさも⼗分に検討されているとは⾔い難い。本研究では、国際共同治験での有害事象発現率の国内外差にいくつかの分析⼿法を適⽤し、どのように提⽰されるのかを検討した。
【⽅法】2012-2019年度にかけて⽇本で承認された新有効成分含有医薬品のうち、承認申請のための国際共同治
験の試験デザインの詳細、有害事象の発現状況を⽇本⼈・外国⼈別に収集した。全ての有害事象の発現例数を取得できた試験を分析対象とし、⽇本⼈の発現率から外国⼈の発現率を引いた統合リスク差をメタアナリシスにより推定した。統合リスク差を説明するための回帰分析モデルを複数構築し、モデル間での分析結果の⽐較を実施した。
【結果・考察】各薬剤を固定効果とした回帰分析モデルにおいて、N分類の薬剤（回帰係数：0.05、下同じ）及びCYP2C18（0.05、＜0.1）は⽇本⼈の有害事象の発現しやすさと関係した。⼀⽅、各薬剤をランダ

ム効果とした回帰分析モデルにおいては、A分類の薬剤（0.02、体製剤（0.01、＜0.05、以＜0.1）、L分類の薬剤（0.01、＜0.01）、⽇本⼈に対する外国⼈のAUCの割合（-0.01、＜0.05）、抗＜0.01）が有害事象発現の国内外差に関係があった。背景情報を整えることで、有害事象の発現しやすさの要因を導くことができた⼀⽅で、回帰分析モデルを変えることで有害事象発現の国内外差に関係がある変数が異なるため、⼀定の基準を持って議論することが難しいと分かった。
【結論】上咽頭炎や発疹などの有害事象の発現様態に実質的な国内外差があることが分かった。この違いは有害事象発⽣の想定メカニズム、分析に使⽤した⼿法・モデル（選択した変数）に依存して結果に表れた。国内外差を⽰す上で、企業の戦略的な判断の影響（試験デザインの特徴等）、被験者のサンプリング、評価者（医師等）の国内外差などをどのように・どの程度調整すべきか、調整した結果の差の解釈の仕⽅に⼗分注意を払う必要があることが明らかになった。

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3-C-P-091〇佐井 君江、斎藤 嘉朗
国立医薬品食品衛生研究所【⽬的】ドラッグ・ラグの解消に向けた効率的な国際共同治験の推進には、⺠族差の検討が重要である。特に⺠
族的類似性の⾼い東・東南アジア地域は、pooled regionの概念が導⼊されたICH E17ガイドラインに基づく開発が期待されているが、副作⽤の発現に関する国・地域差やその要因に関する情報は⼗分に蓄積されていない。本
研究では、グローバルの副作⽤報告データベース（VigiBase）を⽤いて、抗精神病薬及び免疫抑制剤を事例として、東及び東南アジアにおける副作⽤発現状況及び地域間の違いの有無やその特徴を評価、考察することを⽬的とした。【⽅法】VigiBaseを⽤いて、東アジア（⽇本、韓国、中国は抗精神病薬のみ）及び東南アジア（マレーシア、及びフィリピンとシンガポールは抗精神病薬のみ）、及び⾮アジア（⽶国）の症例報告データを解析した。評価対象薬として、抗精神病薬はアリピプラゾール、免疫抑制剤はトシリズマブとし、国ごとの報告バイア
スの調整のため、それぞれの同効薬であるオランザピン及びメトトレキサートを各国共通の⽐較薬とした。対象
副作⽤は、MedDRA器官別⼤分類または標準検索式を利⽤し、抗精神病薬に関しては、神経系障害及び精神障
害、免疫抑制剤に関しては、感染症、⾻髄抑制、間質性肺疾患及び良性・悪性腫瘍とし、国別に薬剤別の報告割合、及び⽐較薬に対する報告オッズ⽐（ROR）を算出し、国間でそれらの傾向を⽐較した。【結果・考察】東南
アジアからの報告件数は限定的であったが、共通の⽐較薬を⽤いた解析から、対象医薬品ごとに特徴的な副作⽤の発⽣動向（ROR）は、⽇本と東アジア、東南アジアで同様の傾向にあり、東と東南アジア地域間で⼤きな差は無いことが⽰唆された。⼀⽅で、国ごとに対象副作⽤の報告割合のレベルや、個々の副作⽤名に関しては違いが⾒られる場合もあることから、有害事象の診断基準、報告制度、リスク管理計画の対象となる副作⽤などに、国間で違いがある可能性が⽰唆された。【結論】今回の調査対象薬に関しては、東及び東南アジア内での副作⽤発
現の地域差は⼤きくは無いことが⽰唆されたが、さらに国ごとの診断基準や規制の違いに関する調査とともに、重篤例や他の被疑薬群での解析事例を蓄積し、薬効群ごとの副作⽤の地域差の有無や、その要因についての考察が必要と考えられる。

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3-C-P-092〇稲田 衣紗1、木内 文之2、漆原 尚巳1
慶應義塾大学薬学部医薬品開発規制科学講座、2慶應義塾大学薬学部天然医薬資源学講座

1【⽬的】
⽣薬が含有する元素不純物量に関する、国際基準や世界各国の薬局⽅における規定を⽐較し、各国の規制状況及
び国際調和の現状を明らかにする。
【⽅法】
国際機関であるWHOやISOの規格の他、WHOが発⾏するIndex of World Pharmacopoeias and Pharmacopoeial
authoritiesに掲載されている国・地域の薬局⽅英語版及び、⽣薬・薬⽤植物に関する国際調和のための⻄太平洋地
区討論会（FHH）の参加国・地域の資料を対象に、元素不純物の上限値や試験法を⽐較した。⽣薬は、⽇本薬局
⽅の⽣薬総則により定義し、製剤等は対象から除外した。元素不純物は、ICH-Q3Dにおいてクラス1に分類され
る、ヒ素、鉛、カドミウム、⽔銀を対象とした。資料ごとに、規定の有無別の⽣薬数を算出し、上限値はバブル
プロット、試験法は対⽐表にて図⽰した。解析アプリケーションはJMP Pro 16を使⽤した。
【結果・考察】9カ国・地域の資料とWHOのガイドラインを⽐較した結果、WHOのガイドライン（N＝117）では、鉛及びカドミウムに関して、全ての⽣薬に⼀律の上限値を推奨し、ヨーロッパ薬局⽅（N＝254）や⾹港の基準（N＝330）
では、ほとんどの⽣薬に対し、4種類の元素不純物ごとに⼀律の上限値を規定していた。その⼀⽅で、⽇本薬局⽅（N＝173）や中国薬典（N＝611）、ベトナム薬局⽅（N＝330）では、⽣薬ごとに異なる上限値を設け、それぞれ54％、94％及び91％の⽣薬に、上限値などの規定がされていなかった。伝統医学が⽣活⽂化に根付いている国においては、⽣薬の多様性を重んじる傾向から、各⽣薬の特徴に合わせた上限値を設けるために、サンプルを検査し、実測値を上限値の参考としていると考えられる。試験法に関しては、ISO規格では、機器分析法のみが記載されていたものの、⽇本薬局⽅やインド薬局⽅（N＝90）は、化学的な試験法のみを採⽤していた。⽇本やインドは、経済的に分析機器を導⼊できない、⼩さな供給元に対して配慮をしていると考えられる。
【結論】
世界各国・地域の基準及び、国際機関の規格には、それぞれの⽂化的背景や⽣薬の多様性による違いが⾒られ、⽣薬の元素不純物に関する規格が国際調和には⾄っていないことが明らかになった。⽣薬の多様性を維持しつ
つ、安全性と品質を確保し、伝統医学の将来的な国際利⽤を促進するためには、規制の収斂のための新たな国際規格の策定が必要である。

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3-C-P-093〇石井 明子1、岩田 大祐2、堀内 大士2、田中 誠治3、片島 正貴4、橋本 雅世5、間渕 雅成6、斎藤 嘉朗11

国立医薬品食品衛生研究所、2医薬品医療機器総合機構、3あすか製薬、4元アステラス製薬、5住友ファーマ、6

田辺三菱製薬【⽬的】医薬品開発の際に実施される⽣体試料中薬物濃度分析は，⽤法⽤量の設定や有効性・安全性等の評価において重要な役割を果たし，規制当局における様々な意思決定にも⽤いられる．そのため，本邦を含め各国／地域の規制当局から，信頼性確保のためのガイドラインが策定されているが，グローバル開発品⽬では，提出する規制当局によってバリデーションの実施内容を変更する必要があるなどの問題点が指摘されてきた．このような状況を改善し，効率的な医薬品開発を推進するため，各国／地域の規制当局及び業界団体の専⾨家と連携し，⽣体試料中薬物濃度分析法及び実試料分析の信頼性確保に関する国際調和ガイドラインを作成した．
【⽅法】2016年に国際調和（ICH）ガイドラインの新規トピックとして⽣体試料中薬物濃度分析法バリデーショ
ンを⽇本から提案し，複合領域のトピック（M10）として採⽤された．2019年にガイドライン案に対する意⾒公
募を実施し，2022年5⽉に国際調和ガイドラインとして採択された．
【結果・考察】国際調和されたM10ガイドラインは，9つのセクション（序論，⼀般原則，クロマトグラフィー，
リガンド結合法，Incurred Sample Reanalysis，パーシャル及びクロスバリデーション，その他の留意事項，⽂書化，⽤語集）から構成される．本ガイドラインは，GLPの原則に従って実施された⾮臨床TK試験，臨床試験の代替として実施される⾮臨床PK試験，及び全てのフェーズの臨床試験で得られた⽣体試料中の化学薬品および⽣物薬品とその代謝物の濃度測定に適⽤され，内因性分⼦と同じ構造を持つ医薬品も適⽤対象に含まれる．クロマト
グラフィー及びリガンド結合法に関して，バリデーションに加え，実試料分析における推奨事項が記載されている．その他の留意事項に関する章では，マイクロサンプリングに使⽤される乾燥マトリックス法に関連する要件が⽰され，採⾎⽅法に関する新技術も考慮した内容となっている．全体を通じて，M10ガイドラインには，既存の国内ガイドラインよりも詳細な推奨事項が記載されており，本発表では，国内ガイドラインとの違いについても説明する．
【結論】ICH M10ガイドラインが2022年に国際調和された．医薬品のグローバル開発の効率化への貢献が期待される．

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3-C-P-094〇山内 祐子1,2、三輪 宜一3、植田 真一郎1,3
琉球大学大学院医学研究科 医科学専攻臨床研究教育・管理学講座、2琉球大学病院 薬剤部、3琉球大学大1

学院医学研究科 臨床薬理学講座【⽬的】臨床研究は、研究費の出所によって主に製薬会社が資⾦を提供する商業試験と、国や⾏政機関などが資⾦を提供する⾮商業試験に分けることができる。欧⽶の多くの国では、商業試験、⾮商業試験ともに法律で規制されているが、⽇本では最近まで⾮商業試験を規制する法律が存在しなかった。しかしながら近年数々の臨床研
究不正が問題となり、2018年に臨床研究法が施⾏された。そこで今回我々は、2015年に⽇本、⽶国、英国で⾏われた第3相試験を抽出し、その試験デザインの違いや⽇本で臨床試験法制定後に⾒られた変化についても検討した。【⽅法】2015年に⽇本、⽶国、英国で⾏われた第3相試験を臨床研究登録データベースから抽出し、その試験デザインの違いを資⾦源で区別して解析した。さらに⽇本で臨床試験法制定後に⾒られた変化についても調査した。【結果・考察】2015年の各国の臨床試験登録数は計7382件で、このうち第3相試験として登録されていた
商業試験1208件、⾮商業試験308 件を解析対象とした。⽇本では⽶国や英国と⽐較してランダム化⽐較試験の割合が低く、⾮商業試験での盲検試験が少ない傾向がみられた。また、⾮商業試験のシングルアーム試験でのがん、希少疾患の割合は低く、特にがんは全く登録されていなかった。アウトカム設定では、⾮商業試験における真のエンドポイントの採⽤率が5％と⽶国や英国に⽐べ極端に低かった。⽇本の臨床試験法施⾏後の解析では、⾮商業試験の登録数の増加を認め、シングルアーム試験でのがん・希少疾患の割合が商業・⾮商業ともに増加していた。アウトカム設定については、真のエンドポイントの採⽤が、⾮商業試験で⼤きく増加していた。【結論】2015年の臨床研究法施⾏前の段階では⽇本の⾮商業第3相試験は登録数も少なく、研究の質も⽶国や英国と⽐較して低かったと考えられる。しかしながら法施⾏後は登録数の増加や真のエンドポイントの採⽤率の向上が認められ、法施⾏が臨床研究の質の向上に⼀定の役割を果たしていることがうかがわれた。

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3-C-P-095〇岡崎 理紗1、奥田 浩人1、濱野 裕章1、難波 志穂子2、神川 邦久2、宇野 秀樹2、牛尾 聡一郎1、黒田 智1、座間味 義人1、狩野 光伸3、森田 瑞樹3
岡山大学病院薬剤部、2岡山大学病院新医療研究開発センター、3岡山大学大学院ヘルスシステム統合科学

1研究科【背景】臨床試験は新薬・新医療機器等の開発のみならず診療の最適化においても必要であり、⽂部科学省と厚⽣労働省は継続して臨床試験の活性化に取り組んできた。臨床試験の成功率を上げるために、臨床試験の受託前に、被験者となりうる患者の数（候補患者数）の⾒積もり調査が実施される。このような調査を⾏っているにも関わらず、調査に⼗分なリソースが割けないなどの理由から⾒積もりの精度が低くなり、臨床試験開始後に想定通り被験者が集まらないケースがある。このことが、臨床試験全体の遅れや中⽌による医薬品開発費の増⼤や科研費等の浪費につながっている。そこで、電⼦カルテのデータを⽤いた機械的な絞り込みを⾏うことによって被験者の候補者数の⾒積もりを効率化することで、被験者が想定通り集まらない事態を回避できるのではないかと考え、検討を⾏った。【⽬的】本研究では、電⼦カルテのデータを⽤いた機械的な患者絞り込みによって、候補
患者数の⾒積もりが効率化されるか検討することを⽬的とした。【⽅法】⼀型糖尿病および潰瘍性⼤腸炎の臨床試験を対象とし、適格基準を満たす患者を以下の2つの⽅法で抽出した。(1)電⼦カルテのデータを⽤いた機械的な絞り込みを実施する。(2)臨床研究コーディネーター(CRC)によるカルテ調査を実施する。本研究では、(2)の⽅法で抽出された患者群を正解データとし、(1)の機械的な絞り込みの精度を求めた。【結果・考察】⼀型糖尿病
では感度が37.5%となり、本来被験者候補とすべき症例をすべて網羅することができなかった。⼀⽅、潰瘍性⼤腸炎では感度が100%となり、被験者候補とすべき症例を漏れることなく抽出し、加えてカルテ調査をすべき症例数を約1/10に絞り込むことに成功した。このことから、CRCによるカルテ調査の前に機械的な絞り込みを実施するという運⽤を想定すると、被験者候補の抽出に要する時間を約1/10に短縮できる計算となった。【結論】潰瘍性⼤腸炎では、電⼦カルテのデータを⽤いた機械的な絞り込みが成功し、候補患者数の⾒積もりの効率化につながる結果が得られた。⼀⽅で、⼀型糖尿病に対する適応は困難であった。今後本研究⼿法の適合性を⾼めるために、成否に影響を与える疾患、臨床試験または適格基準の特徴について更なる調査と分析が必要である。

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3-C-P-096〇宮野 咲紀1、関 弘翔1、辻 泰弘2、尾上 知佳2、大場 延浩2、松本 宜明2、細野 裕行1
1

日本大学理工学部、2日本大学薬学部【⽬的】臨床試験をはじめとする医薬品開発では，試験条件に合致する対象患者の選定に難渋する場合が多く，対象例数を確保するために費やされる膨⼤な時間や資⾦が問題となっている．従って，医薬品開発における効率化（リスクやコストの軽減，スピードアップ）は喫緊の課題である．この課題に対し本研究は，⼤規模な医療情報データから合成患者⽣成器を構築し，患者属性が制御可能な合成患者の⽣成を⽬的としている．そこで，敵対的⽣成ネットワーク(GAN)を⽤いることで医療情報データベースから年齢，性別，⾝⻑，体重，肝および腎機能に⾄るまで，患者を構成する特徴を学習できるという仮説を⽴て，多種疾患医療情報データを⽤いてGANを学習し，臨床試験に適⽤可能とする合成患者の⽣成を試みた．
【⽅法】GANの学習には，MDV(株)より購⼊した慢性腎臓病(695,424名)，認知症(917,868名)，2型糖尿病(354,001名)，肺がん(451,027名)，リウマチ(370,527名)，移植(165,268名)の6疾患データおよび(株)JMDCの健診受診者(12,099,049名)を利⽤し，各データからランダムに100症例ずつ抽出したものを使⽤した．GANの⽣成器
は，患者属性として性別，年齢およびBMI，臨床検査値としてALT，ASTおよびSCRを⽣成するように構築した．これらを⽤いて，損失関数や識別器の構造を変更した複数の条件でGANを学習し，検証のために各パターン
で500件の合成データを⽣成した．また，次元削減とクラスタリングを組み合わせて実データと合成データとの類似度を算出し，類似度が⾼いエポックのものを最良の⽣成器として選択した．妥当性は各属性の分布および相関を⽤いて評価した．
【結果・考察】GANの識別器にミニバッチ標準偏差(MSD)を取り⼊れることで，⽣成の難しいALTおよびASTのモード崩壊を抑制する効果が⾒受けられた．さらに，類似度によりエポックを選択することで，⽣成した合成
データのALTおよびASTがより実データに近い分布を持つことが確認できた．
【結論】識別器にMSDを取り⼊れたGANを，多種疾患医療情報データを⽤いて学習した．次元削減およびクラス
タリングを⽤いて最良なエポックを選択した．これによって，実データと合成データの近似性の可視化が可能になり，類似度が⾼い合成データを⽣成できた．

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3-C-P-097〇白井 利明1,2、永井 尚美11

武蔵野大学大学院薬学研究科レギュラトリーサイエンス研究室、2第一三共株式会社【⽬的】医療上特に必要性の⾼い医薬品に該当する希少疾病⽤医薬品等では、臨床的有効性を⼆重盲検無作為化
⽐較試験で証明することが困難な場合が多い。そこで我が国の指定制度を適⽤された医薬品の承認情報を調査し、これらの薬剤で臨床的有効性を⽰すために必要な取り組みについて、疾患領域に着⽬して考察した。【⽅法】医薬品医療機器総合機構が提供する承認品⽬⼀覧および⽇本製薬⼯業協会の承認取得品⽬データベースより、2015年から2020年の希少疾病⽤医薬品、特定⽤途医薬品、先駆的医薬品、条件付き早期承認制度の適⽤医薬品を抽出した。各医薬品について審査報告書等から医薬品の背景，Pivotal試験デザイン，承認条件等を調査した。Pivotal試験は、エビデンスレベルを3分類（⼆重盲検無作為化⽐較試験、⾮盲検化無作為化⽐較試験、単群試験）し、単群試験では、有効性の説明⽅法についても精査した。【結果・考察】132 品⽬が本研究の対象医薬品として抽出された。疾患領域は、抗悪性腫瘍薬（以下、Cancer品）が64件48％であり、抗悪性腫瘍薬以外の疾患（以下、Non-Cancer品）に⽐較して多くの割合を占めた。Non-Cancer品は、ウルトラオーファンや指定難病など多くの疾患領域にわたり、開発に困難を伴う品⽬が多いと推察されたが、Pivotal試験は⼆重盲検無作為化⽐較試験を実施している場合が多かった。⼀⽅、Cancer品では被験薬単群に閾値を⽐較対象として設定する⼿法が多く採⽤され、閾値の設定に既存医薬品等の試験結果が根拠データとして使⽤された。閾値の設定は、対象疾患が重篤な転帰をたどる場合や標準治療が存在しない場合に患者への倫理的配慮等から有効な⼿法であり、リアル
ワールドデータや開発者⾃らが⾃然歴データを取得し、根拠データとして利⽤することで、単群試験での臨床的有効性の説明が可能となると考えられる。また、承認条件等の内容の検討から、製造販売後に収集するデータを⽤いて臨床的有効性を評価する条件付き早期承認制度の活⽤も重要性を増すものと考えられる。【結論】医療上
特に必要性の⾼い医薬品では、医薬品のライフサイクルを通じた有効性証明が重要であり、医薬品開発者は、開発の初期段階から閾値の根拠データの設定⽅法、製造販売後の検討内容を含めた計画⽴案が必要である。

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3-C-P-098〇松浦 侑子、松崎 達彦、小野 俊介
東京大学大学院薬学研究科医薬品評価科学講座【⽬的】承認された新医薬品の臨床データパッケージは、薬剤ごとに多種多様な臨床試験から構成されるが、いずれも「固有の特徴・⽬的を有する当該薬剤の使⽤が社会に許容される」という共通の判断の根拠となったものである。データパッケージの特徴・ばらつきの分析により、新薬開発規制・承認要件（法制度、ガイドライン
等）が想定どおりの機能を果たしているかを検証できるのみならず、社会のリスク受⼊れにおける暗黙裡の（規制等では明⽰されていない）前提・常識を浮かび上がらせることができる。【⽅法】2018−2020年度までに承認された全新有効成分医薬品（112品⽬）を対象として、臨床データパッケージに含まれる試験の種類・数、有効性・安全性の情報等を収集した。これら変数を⽤いた多重対応分析及びそれを補完する回帰分析を実施し、デー
タパッケージ構成のばらつきを有意味に解釈するための視点を探索した。【結果・考察】データパッケージ情報のうち、被験者数、第1相試験の実施割合、第3相試験の実施割合などでばらつきが特に⼤きく確認された。被験者数においては全⾝⽤抗感染症治療薬や⾻格筋系治療薬でばらつきが⼤きかった。第1相試験の実施割合においては全⾝⽤抗感染症治療薬や抗悪性腫瘍薬と免疫調整薬におけるばらつきが⼤きく、第3相試験の実施割合では⾎液と造⾎器官治療薬や循環器系治療薬のばらつきが⼤きかった。多重対応分析により寄与の⼤きな軸（第1軸（寄与率50.7%）と第2軸（同10.8%））が⼆つ⾒つかった。第1軸は「第1相から第3相まで順を追って（いわば「新薬開発の伝統的なお作法に則って」）開発を進めている程度」と解釈された。たとえば⾎液と造⾎器官治療薬と全⾝⽤抗感染症治療薬が軸の対極にあり、必ずしも従来の伝統的な開発の順序に従うことなく社会的必要性に応じた開発⽅法を許容する判断が表れていると考察した。第2軸は「臨床試験の実施可能性・社会コストの程度」と解釈された。この軸は患者数に基づく臨床試験の実現性に沿って開発を⾏うことを許容するという価値観の表れであると考察した。【結論】検出された他の軸の解釈と併せ、新薬の承認（許容）に⾄る判断は、データパッケー
ジ中の試験で⽰された有効性・安全性や試験数（有効性等の不確実性の程度）のみならず、社会におけるエビデンスの収集様態を踏まえたものであることが⽰唆された。

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3-C-P-099〇呉 サン、小野 俊介
東京大学大学院薬学系研究科 医薬品評価科学教室【⽬的】抗悪性腫瘍薬の開発において企業が最初に開発する効能（第⼀効能）は、他社・他品⽬との競合を踏まえた承認取得戦略、上市後の市場浸透、ライフサイクルマネジメントなどいくつかの観点に基づき選択・決定されると考えられる。本研究は、企業の第⼀効能選択がどのような背景因⼦と関係しているかを探索すること、及び、個々の企業の選択⾏動の違い（ばらつき）を種々の企業・品⽬特性とともに可視化することを⽬的とした。
【⽅法】2002年以後⽶国で開発され、作⽤メカニズムが明確な新有効成分含有医薬品（抗悪性腫瘍薬）1166品⽬のうち、企業が開発した第⼀効能が特定可能な576品⽬を対象とし、企業の変数（開発時点の企業の売上規模、同領域の既承認薬剤有無、同領域の臨床試験実施経験、競合試験数）、癌腫の変数（開発成功率、5年⽣存率、年間罹患数）及び同じメカニズムにおける開発番⼿を収集した。選択モデルを⽤いて第⼀効能の選択と関係する因⼦を探索し、多重対応分析で包含的に企業の特性による選択⾏動の違いを可視化した。【結果】「観察された全癌腫を選択可能」と仮定したモデルでは、企業は、過去の開発経験が豊富な癌種、同じ領域で既承認薬剤を保有している癌種を第⼀効能として選択する確率が有意に⾼かった。薬剤の作⽤メカニズムから選択可能な癌腫を制限したモデルにおいてもこれと⼀貫した結果が得られた。企業にとって開発競争度が⾼い癌腫は第⼀効能として選択されにくい傾向があった。⼩企業は、⼤企業と⽐較して、⼀般的な予想成功率が⾼い癌腫を選択する確率が低かった。多重対応分析では、主軸（ビジネスとして成功する期待の度合い）と第⼆軸（新たな癌腫の開発度合い）で分布の67.6%を解釈できた。主軸においては、⼩企業と⽐べて⼤企業でより成功しそうな第⼀効能を選択する傾向が、第⼆軸においては、⼩企業が新しい領域の第⼀効能を選択する傾向が可視化された。【考察・結論】本研究により、先⾏研究よりも直接的に、企業がどの癌腫を第⼀効能として開発するかのメカニズム・背景を⽰すことができた。企業規模（資源の⼤きさ）により企業⾏動の違いが捉えられ、⼤企業が⾃社のケイパビリ
ティを活かし、より⾼い薬剤価値に期待し、患者数が多く、競争が激しい領域へ参⼊する傾向があることが⽰唆された。

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3-C-P-100〇劉 ダンニ、小野 俊介
東京大学大学院薬学系研究科【⽬的】⽇本での⼩児適応取得を⽬指した開発は、海外での開発状況を踏まえた成⼈適⽤取得との関係（開発・申請の順序・時期、再審査期間の延⻑）や⽇本での保険適⽤における扱いなど、種々の企業戦略的な背景の下で実施される。⼩児開発促進策等の効果・効率を適切に評価するには、これらの背景を含む「企業の⼩児適応取得モデル」に基づく実証的なエビデンスを構築する必要である。本研究では、⽇本での⼩児適応開発から承認申請に⾄る企業の選択を分類した上で、それと関係する背景要因（企業・薬剤特性・規制）を探索した。【⽅法】
2007年から2020年に⽇本で承認された新有効成分医薬品のうち、⼩児適応取得が可能な（⼩児患者の存在が報告されている）疾患を適応とする359品⽬を分析対象とした。開発パターンを、⼩児試験の実施の有無及び⼩児適⽤申請の有無などにより分類し、ロジット回帰分析等により⼩児適応開発から承認申請に⾄る経緯と関係する要因を探索した。⼩児臨床試験の実施状況はCTD等の記載を参考にした。【結果・考察】分析対象の359品⽬のうち⼩児適⽤のみの品⽬は10品⽬であった。残りの349品⽬のうち、⼩児試験を実施し申請に⾄ったのは73品⽬（21%）だった。半数以上の品⽬（247品⽬（71%））では成⼈適応の申請までに⼩児試験は実施されず、⼩児適応も申請されなかった。⼩児試験を実施したにもかかわらず⼩児適応を申請しなかった品⽬が29品⽬（8%）あった。回帰分析の結果、⼩児試験を実施したにもかかわらず申請しない品⽬は、外資企業による開発品、全⾝⽤抗感染薬（分類J）で多く、開発前に同種同類薬が保険償還リストに⼊っていることと正の関係にあった（⼩児試験
を実施し申請を⾏った品⽬との⽐較）。⼩児患者は存在しても⼩児試験を実施しない品⽬は、抗悪性腫瘍薬と免疫調節薬（分類L）で多く、⼩児患者数が少ないこと、⼩児適応による再審査期間の延⻑が与えられない状況と正の関係にあった（⼩児試験を実施し申請を⾏った品⽬との⽐較）。承認された品⽬を分析対象にするという制約（選択バイアスの可能性）はあるが、本研究によって製薬企業が再審査、保険適⽤などのローカル条件を踏まえて⽇本での⼩児適⽤取得を考慮している状況が⽰された。

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3-C-P-101〇宮前 由里恵1、松下 智子1、北澤 潤2、斉藤 和幸31

国立成育医療研究センター 臨床研究管理室、2国立成育医療研究センター研究開発監理部、3国立成育医療研究センター臨床研究センター【⽬的】
当センターでは、2020年11⽉から医療法に基づいた未承認新規医薬品等評価委員会（以下、委員会）を設置した。緊急審査が多いことについて、⼩児領域特有の問題があるか検討を⾏い、2021年の第42回臨床薬理学会学術総会において報告した。今回は、その後1年間の状況について追加の報告を⾏う。
【⽅法】
委員会設置後の審査回数、緊急審査回数を集計するとともに、審査案件の内訳を精査する。
【結果】
定例の委員会は、2021年度までは⽉１回開催、2022年度から⽉２回開催としている。緊急で使⽤する必要がある
場合は随時緊急開催している。それぞれ開催回数は、2020年度：定例5回
16回、2022年度（7⽉末時点）：定例7回

緊急4回、2021年度：定例11回

緊急緊急1回だった。審査件数は計51件で、申請理由は、成⼈では承認されているが⼩児は適応外：3件、他の疾患に承認されているが使⽤したい疾患に成⼈・⼩児ともに適応外：36件、海外で承認されているが国内未承認薬：11件だった。委員会審査後に、薬事承認を得られたものはなかった。対象疾患は、⾎液腫瘍11件、感染症9件、呼吸器6件、消化器6件、循環器5件、外科4件、⾎液内科2件、⿇酔科、新⽣児科、⽿⿐科、神経内科、内分泌代謝科、アレルギー科が各1件であった。また、実施期間は原則、最⼤1年間としているが、1年を越える使⽤が必要として期間延⻑の申請がされた案件は、23件のうち13件だった。
【考察・結論】
⼩児科診療で使⽤する医薬品は、⼩児適応がないことが多い。これに加え、当センターの特性として、他に治療法がなく緊急を要する難治性の希少疾患が多く、緊急での開催が多かった。今年度から⽉2回開催としたことと、余裕をもって申請することを院内に周知したこと等により開催回数は減少したが、申請件数に⼤きな変化はない。そのため、⼩児医療において、適応外使⽤が⽇常的に⾏われている状況は改善がないと考えらえる。
⼩児医薬品開発においては、治験が進まない状況であり、医療上の必要性の⾼い未承認薬・適応外薬検討会議や⼩児医薬品開発⽀援ネットワーク事業など、⼩児医薬品開発を推進してはいるものの、まだ⼗分とは⾔えない。
委員会の審査対象となる未承認薬や適応外薬の使⽤実態について情報共有することで、⼩児医薬品開発の推進に
つながる活動を継続することが必要である。

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The 43rd Annual Scientific Meeting of the Japanese Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics

3-C-P-102〇本間 しずか1、臼井 あけ美1、稲葉 恵弥1、市川 光1、太田 和樹1、河島 恵理子1、藤原 隼輔2、木野 房代1、江口 哲世1、秋元 美佐枝1、古田 隆久1、乾 直輝1
浜松医科大学医学部附属病院臨床研究センター、2シミックヘルスケア・インスティテュート株式会社

1【⽬的】浜松医科⼤学医学部附属病院では通常診療に先駆けて2019年4⽉より、がん遺伝⼦パネル検査を⾏う治験を実施している。治験で得られた遺伝⼦情報により遺伝性疾患の疑いが判明した場合、患者や家族への情報開⽰や遺伝カウンセリングへの橋渡しが必要になる場合があることから、我々は治験実施診療科と遺伝⼦診療部と1)の連携⼿順を構築している 。この連携⼿順の運⽤状況および遺伝⼦情報の開⽰状況等の実態を調査し課題を検討した。
【⽅法】2019年4⽉から2022年3⽉の間に当院で実施した企業治験において、がん遺伝⼦パネル検査を受けた患者を対象に、患者背景及び開⽰希望の有無、開⽰内容、遺伝⼦変異の種類、遺伝カウンセリング実施の有無を後ろ向きに調査した。
【結果・考察】がん遺伝⼦パネル検査を受けたのは15名で、年齢は50〜82歳、全例が男性だった。パネル検査実
施前の意向確認では、6名が開⽰を希望し、9名は希望しなかった。開⽰希望6名中5名に病的バリアントが検出され、うち4名は⼆次的所⾒開⽰対象遺伝⼦バリアントを有していた。4名に対する開⽰は、2名は治験の対象遺伝⼦の有無のみが説明され、1名には全ての遺伝⼦変異の結果が説明された。残り1名については、開⽰に関する記録が確認できなかった。また、この4名において遺伝カウンセリングに繋がった症例はいなかったが、2名は病状悪化により遺伝カウンセリングの機会を逸していた。⼀⽅、開⽰を希望しない9名中7名に病的バリアントが検出され、うち4名は⼆次的所⾒開⽰対象遺伝⼦バリアントを有していたが、検査後の開⽰希望の再確認や、結果に対する医師⾒解の記録は確認されなかった。治験における遺伝学的検査は通常診療の場合と⽐べ、検査の⽬的や検査前の説明、開⽰内容の確認⽅法、得られる結果等が異なっていた。
【結論】治験で実施する遺伝学的検査はその⽬的や結果の扱い等、種々の点で通常のがん治療での検査と異なっており、医療者側の意識も異なっている可能性がある。検査結果によっては、患者や家族の医療および健康管理に活かすことが可能である。その有益な情報を可能な限り活⽤するためには、既存の⼿順の改善と治験で得られた遺伝⼦情報の取扱いについて検討が必要である。
1)⽊野房代「がん遺伝⼦パネル検査を使⽤した治験の取り組み」臨床薬理(0388-1601)50巻Suppl. Page S311
(2019.11)

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3-C-P-103〇田嶋 恭典1,2、渡邉 享平1,2、高橋 翠1,2、柿原 恵2,3、谷内田 有梨菜2,3、奴間 由季2,3、白波瀬 抄子2,3、坂下 雅文、塚本 仁1、後藤 伸之1、中本 安成2、藤枝 重治221

福井大学医学部附属病院薬剤部、2福井大学医学部附属病院医学研究支援センター、3福井大学医学部附属病院看護部【⽬的】CRCが担う治験⽀援業務は、多岐にわたり業務の効率化を図ることは容易ではない。我々は、過去に実労働時間を指標とした実態評価法によるCRC業務の可視化を⾏い、業務効率化に努めている。今般、当院では職種を考慮しない担当制(従来⽅式)から薬剤師及び看護師の専⾨性を考慮した業務分担制(分担⽅式)へ変更した。
この業務体制の変更がCRC業務の効率化に与える影響を評価することを⽬的に、CRC業務の実態調査を⾏った。
【⽅法】調査期間は業務分担制導⼊前後の6ヵ⽉間とした。調査対象は各CRCが実施した治験⽀援業務とし、調査内容は⽇本SMO協会の「CRCの主な業務」を⼀部改変して分類し、各治験⽀援内容別に費やした実労働時間を調査した。当院で特に件数の多い⾎液腫瘍内科(⾎内)の治験においては更に詳細に業務実態変化を調査した。
【結果】調査期間内の治験数は従来⽅式が56件(⾎内20件)、分担⽅式が60件(⾎内24件)であった。6ヵ⽉間の全体の延べ業務時間は従来⽅式の3958hrから分担⽅式が4515hrへと増加したが、⾎内の治験1件あたりの業務時間は
従来⽅式の105.8hrに対し分担⽅式が71.9hrへと減少した。⽀援内容別では、治験担当医師対応業務は従来⽅式の
80hr/件から分担⽅式で43.6hr/件へと減少し、中でも症例報告書作成及びEDC⼊⼒補助業務が従来⽅式の72％(57.4hr/件)から分担⽅式が56%(24.5hr/件)、被験者のスケジュール管理業務が従来⽅式の10%(8.1hr/件)から分
担⽅式が9%(4.1hr/件)へと減少した。また、被験者適格性調査の補助業務等が従来⽅式の3%(1.9hr/件)から分担
⽅式が5%(2.3hr/件)へと増加した。
【考察】当院のCRC業務は⾎内の業務時間が多く、中でも従来⽅式では治験担当医師対応業務の割合が極めて⼤きい状況であった。そこで分担⽅式により各職種の特性を発揮することで、症例報告書作成等に要する時間を⼤幅に削減でき、⾎内に関するCRC業務時間を減少させることができた。加えてこの削減された時間を被験者適格
性調査の補助業務等の他業務に割り振ることで、治験業務全体の質向上に貢献できた可能性がある。これまでもCRC業務の変更に伴う改善効果に関する報告は散⾒されるが、施設毎に評価項⽬や⽅法が異なるため、施設間⽐較や⼀般化可能性という点で課題があった。しかし、本⽅法のように実労働時間を指標とする実態評価は、CRC
業務を定量的に可視化できることから標準的なツールとしても有⽤であることが⽰唆された。

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3-C-P-104〇芳賀 洋子1、齋藤 由美子1、中屋 純子2、永松 明美3、西川 奈津紀4、出合 美帆5、佐々木 由紀5、難波 志穂子
6

がん研有明病院、2九州大学病院、3東京大学医学部附属病院、4名古屋医療センター、5北海道大学病院、6岡

1

山大学病院

【⽬的】
近年、厚⽣労働省より「働き⽅改⾰」が提案され、働く⼈の置かれた個々の事情に応じ、多様な働き⽅を選択できる⼯夫が職場に期待されている。CRCは、他職種との連携を⾏いながら⽇々煩雑な業務を⾏っているが、その働き⽅の実態は⼗分に明らかにされておらず、今回ARO協議会に所属するCRCの働き⽅及び業務内容について調査を⾏った。
【⽅法】
対象は2022年5⽉にARO協議会に所属する20医療機関とした。所属する医療機関の属性（施設規模、治験受託件数、利⽤できる制度等）について、及びCRCが担当する可能性のある業務を洗い出し414項⽬に分類し、その項⽬の実際の担当者について調査を⾏った。次に、得られたデータを解析し、各データの関連性について検討した。
【結果】
20機関の特徴（中央値）を⽰す。病床数874床、1⽇外来平均数2141件、院内CRC配置は17⼈が配置されており、2021年度の治験受託平均件数は215件、新規同意取得件数は182件であった。また、15機関に時短勤務者がおり、16機関でSMO CRCを導⼊していた。CRC補助（アシスタント/LDM）は、18機関がいると回答した。働き⽅の選択として、9機関がフレックスタイム制を組織として利⽤できるものの、CRCが利⽤しているのは7機関であった。同様にテレワークは13機関中6機関であった。CRC業務を分類した414項⽬のうち、メイン担当CRCが⾏っている項⽬数は260項⽬であった。
得られた各データの関連性について検討したところ、CRCの配置⼈数と治験受託件数及び新規同意取得件数については、どちらも強い相関性を認めた。また、メイン担当CRC項⽬数と時短勤務者の有無の関連性は、時短勤務者がいる機関ではいない機関に⽐べ有意にメイン担当CRC項⽬数が少なかった。なお、メイン担当CRC項⽬数とフレックスタイム制及びテレワークの導⼊の有無との有意な関連性は確認できなかった。
【考察】
今回、ARO協議会に所属するCRCの働き⽅について調査し、75％の医療機関で時短勤務者がおり、そこではメイン担当CRC項⽬数は有意に少なく分業体系が進んでいることが推測された。また、フレックスタイム制やテレワークの導⼊については、メイン担当CRC項⽬数が影響していることを想定したが、相関関係は認められず別要因が関与していることが⽰唆された。

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3-C-P-105〇安藤 美紗子、萩森 奈央子、五百蔵 文代、関 哲郎、藤田 靖之、宇野 恵美子、東出 智嗣、川本 篤彦
公益財団法人神戸医療産業都市推進機構 医療イノベーション推進センター【⽬的】当センターは、医療シーズの臨床開発マネジメントから治験の⽴ち上げ・運営、薬事承認申請の⽀援に⾄る幅広い活動を⾏う、種々の専⾨性と職歴を持つ⼈材が集結するAROである。今回、CRCの職歴を持つメン
バーに焦点を当てCRC経験のAROにおけるパフォーマンス向上への寄与について調査・考察を⾏った。
【⽅法】在籍中のCRC経験者4名及び過去在籍者3名にアンケート調査を実施して主観評価を⾏った。調査項⽬
は、1-1.CRC経験に関する背景、1-2.現在の職種、1-3.現在の業務におけるCRC業務の経験の有益性、1-4.CRC業
務時に習得/経験していて有益であったと考える業務とした。また、客観評価として、CRC経験者が所属する部署
で、CRC経験者以外の職員を対象にアンケート調査を実施した。調査項⽬は、2-1.CRC業務の認知度、2-2.所属
部署におけるCRC経験の有益性の有無、2-3.有益であると思う経験とした。なお、CRC業務はCRCテキストブッ
ク第4版を参考に15業務を挙げた。
【結果】主観評価は7名から回答が得られた。調査項⽬1-1.では、勤務形態はSMO6名、院内7名、経験年数は、2-5年未満：1名、5-10年未満：2名、10年以上：4名であった。調査項⽬1-2.では、プロジェクトマネジメント業務
5名、データマネジメント業務2名であった。調査項⽬1-3.では、15業務中14で、「役⽴つ」⼜は「とても役⽴つ」の回答であった。残り1つは、「役⽴つ」「とても役⽴つ」及び「経験なし」の回答であった。調査項⽬1-4.
では、「有害事象等発⽣時の対応、現場の品質マネジメント」が6名より回答が得られた。客観評価は16名から回答が得られた。調査項⽬2-1.では、15業務中14で半数以上の回答者が「知っている」と答えた。また、調査項⽬2-2.では、16名全員が「役⽴つ」と答えた。調査項⽬2-3.では、「スケジュール管理」が16名、「データマネジメ
ントと症例報告書の作成⽀援」が13名、「モニタリングおよび監査の準備と対応、実地調査の対応」が12名であった。
【考察・結論】アンケート結果より、CRC経験は主観評価及び客観評価で共に有益と評価されたものの有益と考えられる業務は同⼀ではなかった。CRCが医療機関の現場で治験実施に携わり、データ作成過程を直接経験していることを更に活かし、医療現場の実情に即した無理のない治験デザインや運営⽅法の提案、データの背景を理解したデータマネジメントなど、幅広く医療開発業務に貢献する余地があると考えられた。

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3-C-P-106〇坂口 裕美1,2、西田 朋子2、田中 智佳1,2、中屋 純子1、金谷 朗子2、家入 一郎2
九州大学病院ARO次世代医療センター、2九州大学病院薬剤部

1【⽬的】2019年3⽉にキムリア点滴静注が製造販売承認されたことを受け、九州⼤学病院（以下、当院）でも保険診療にてキムリア点滴静注を使⽤できるよう準備を開始した。キムリア点滴静注の治験は国内の限られた数施設において実施され、当院でも2015年より受託した。この治験をCRCとしてコーディネートした経験から、患者選定および患者の病状に合わせた細胞採取・調製のタイミング決定、製造枠の確保、輸注スケジュール決定等、複数部署にわたる調整や情報共有が必要であると考えられた。そこで、病院全体で新たな細胞治療を実施するための体制構築を⾏ったので報告する。
【⽅法】治験責任医師を中⼼とした協議により、細胞免疫治療委員会を設置した。委員会メンバーの構成は、対象疾患患者を治療する診療科、ICU、製品製造および管理に関わる部⾨、治験部⾨、医療安全管理部⾨、事務部
⾨の職員とした。委員会は⽉に1回定期開催し、対象症例の選定やアフェレーシス・輸注スケジュールの決定を主な協議事項とした。患者の病状変化等による緊急案件については、随時書⾯会議を開催することで協議できることとした。
【結果】2019年12⽉〜2022年6⽉の間に、成⼈・⼩児合わせて58名にキムリア点滴静注の輸注を実施した。細胞採取・調製については、患者の病状を把握する各診療科の医師だけでなく製品製造に関わるスタッフが委員メン
バーとして参加することで、適切なタイミングでの実施が可能となり、患者負担を軽減することができた。当院
では成⼈の治験経験しかなかったが、⼩児分野においても、準備段階から詳細な情報共有を⾏うことができ、ス
ムーズな治療導⼊が可能となった。また、キムリア点滴静注を通して構築した体制により、新たに承認されたブ
レヤンジ静注についても、2022年2⽉以降、7名の成⼈に輸注可能となっている。
【結論】細胞免疫治療委員会を設置することで、複数部署が関与する新たな細胞治療を円滑に実施する体制構築が可能であった。現在は⾎液疾患を対象とする製品が保険診療で使⽤されているが、今後は⾎液疾患以外の固形腫瘍へも対象疾患が広がることが考えられ、⾎液内科医・⼩児科医以外の治療経験がない医師も治療に関与すると予測される。そのため、細胞免疫治療委員会で安全管理のアルゴリズム作成等を⾏っていく必要があると考える。

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3-C-P-107〇竹ノ下 祥子1、槇 千尋2、佐藤 奈津衣3、深井 しのぶ4、藤田 美保1、大江 雅5、佐藤 基子6、西澤 三保子7、藤倉 美由紀8、大石 りえ9、松下 知司1、堀池 篤1
学校法人昭和大学、2社会福祉法人三井記念病院、3東北大学病院臨床研究推進センター臨床研究実施部

1門、4東京慈恵会医科大学附属病院治験センター、5東京都立駒込病院臨床試験科、6福島県立医科大学附属病院臨床研究センター、7弘前大学医学部付属病院臨床試験管理センター、8株式会社クリニカルサポート、9横浜市立市民病院臨床研究部【背景】昭和⼤学では、当学が主導し学内に調整事務局を置く初の医師主導治験を全国14施設で実施中である。
各施設の責任医師同⼠は他の臨床研究を共同で⾏うなど繋がりがあったが、各施設の臨床研究コーディネーター
(CRC)はほとんど⾯識がなく、試験を⼀緒に⾏うのは初めてであったため、各施設と調整事務局とが相談しやすい関係を築くことは試験の質の向上に⽋かせないと考えた。
【⽬的】定期的に顔を合わせ情報共有、意⾒交換する場として調整事務局プロジェクトマネージャー主催のCRC
情報交換会を実施し、医師主導治験の円滑な実施に有益であったかを検証する。
【⽅法】オンラインにておよそ⽉1回の頻度で、開催時間はCRCが参加しやすいよう30分とした。毎回⾃由参加とした。初回は全施設のCRCが⾃⼰紹介を⾏った。議題は進捗の確認、問い合わせ内容の紹介、参加施設CRCからの質問などのほか、本試験以外でもCRC同⼠で共有したいテーマがあれば議題とする⽅針で進めた。
【結果・考察】2021年9⽉から開始し、2022年７⽉末時点で計９回開催した。選択除外基準に関するQ＆A、スケ
ジューリングでの苦労などについて、情報共有した。また、CRCから共有したいテーマとして、CRCの業務・⽀援範囲などについて情報交換を⾏った。
各施設のCRC⽀援範囲に関して情報交換したことで施設毎にCRCの関わり⽅が異なることが把握できた。また各施設からの問い合わせ内容を共有することは、プロトコールの共通理解につながり、リスクマネージメントに貢献できた。
参加施設CRCからは「エントリーのない時期でも、事例を聞くことで実際の対応が想定しやすくなった」、「起こりえるエラーやトラブルの時期・内容を予⾒できた」、「顔が分かったことで実際相談がしやすくなった」、「いつでも相談できる安⼼感につながった」、「Web開催なので気軽に参加できた」などの感想があった。
【結論】本情報交換会開催前は、名前がわかるだけの関係であったが、本情報交換会を通して、相談してもらえる関係性が構築できた。医師主導治験においては、医師だけでなく、調整事務局、CRCも⾃ら主体的に関係性を構築することが、医師主導治験の円滑な遂⾏、品質維持に繋がると考えられた。

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3-C-P-108〇渡部 歌織1、永松 明美1、山田 奈央子1、北村 美朋2、高木 裕子2、末廣 貴美子1、南條 裕子1、丸山 達也1、森
豊 隆志1
1

東京大学医学部附属病院臨床研究推進センター、2東京大学医学部附属病院総合研修センター【⽬的】
東京⼤学医学部附属病院では2010年より臨床研究コーディネーター（CRC）の集合研修を⾏ってきたが、新型コ
ロナ感染症の影響により2022年度はWeb形式にて開催した。本研修では研修参加者（以下、参加者）間のコミュ
ニケーションを通じた施設間の繋がりを構築することも重視してきたため、⼀般的なWeb会議システムに加えてコミュニケーションのためのバーチャル空間を⽤意し、その有⽤性を検証した。
【⽅法】
全国の国公私⽴⼤学病院のCRC（予定者含む）78名を対象として、４⽇間の研修を開催した。
⼀般的なZoomを⽤いた運⽤に加え、ビジネス版メタバースの⼀種であるoViceを⽤いたバーチャルな研修会場を予め構築し、研修期間中は参加者間の交流のため会場への出⼊りを⾃由とした。開催前には利⽤⽅法に関する案
内⽂書を配布した上で、接続確認を兼ねた説明会を計2回実施した。また接続時の問題の有無や利⽤に関する質問を受け付け、トラブル等への事前対応を⾏った。開催中は、情報交換会と施設のバーチャル⾒学会をoVice上で⾏った。その他、昼⾷時には任意参加の交流会を企画・実施した。研修実施後には運⽤に関するアンケートを⾏い、参加者の評価を収集した。
【結果・考察】メタバース運⽤にはシステム担当者1名のトレーニングを含め、構築期間の3週間で約11時間半を要した。また総利⽤料は22,000円であった。
参加者対象の事前接続確認では、67名（回答率85.9％）の回答者全員が同システムの利⽤経験無しであった。また問合せがあったのは12件であり、マイクカメラ接続に関してが5件と最も多かった。いずれも対処⽅法について個別に連絡した。
参加者対象の実施後評価では、68名（回答率87.2％）によるシステムを利⽤した感想は、5段階評価で「良い」が36件（52.9％）と最も多かった。また操作に関しては30名（44.1％）が「やや難しい」、と回答した。システム
利⽤については65％が肯定的であったが、操作については53％が難しさを感じており、類似システム利⽤経験者が増える事でさらに有⽤性が上がることを今後期待したい。
【結論】
メタバースの構築と実施は⽐較的短期間かつ低コストで⾏う事が出来た。全員が未経験者であったため、事前の案内や説明会等のサポートを要したが、利⽤に関する評価は概ね良好であった。

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3-C-P-109〇山崎 太義1,2、滝 伊織1、肥田 典子1,2
昭和大学薬学部臨床薬学講座臨床研究開発学部門、2昭和大学臨床薬理研究所

1【背景】薬学教育モデル・コア・カリキュラムに準拠した学習を通じ、学⽣は卒業時に、薬剤師として必要な基本的な資質を⾝に付けていることが求められている。コア・カリキュラムは、教育内容のガイドラインとして提⽰されており、各⼤学では特⾊を活かした教育を⾏っている。昭和⼤学薬学部臨床薬学講座臨床研究開発学部⾨
は、治験・臨床研究を実施可能な医療機関内に2021年9⽉に新設された部⾨である。『医薬品評価と開発』は、薬学部5年次に在籍する全ての学⽣を対象に治験実施医療機関内で⾏う2⽇間の「体験型」の演習である。1⽇⽬は医薬品開発について、2⽇⽬は臨床研究について学習する。1⽇⽬は(1)医薬品開発フローの学習、(2)治験実施施設の⾒学のほか、(3)治験業務（CRCやCRA）の模擬体験を⾏う。2⽇⽬は(1)治験と臨床研究の違い、研究倫理について再確認した後、(2)スモールグループでの臨床研究の計画⽴案を⾏い、プレゼンテーションを⾏う。【⽬的】治験や臨床研究の場での体験型演習が、学⽣にどのような教育効果があるか、薬学教育モデル・コア・カリ
キュラム（令和4年度改訂版(素案)）と対⽐し考察する。【⽅法】『医薬品評価と開発』演習が2024年に改訂される薬学教育モデル・コア・カリキュラム（改訂コアカリ）を網羅しているかを横断的に分析・調査した。【結果】本演習は改訂コアカリにおける、「B.社会と薬学」や「D.臨床に繋がる医療薬学」の項⽬を中⼼に横断的に教育し、臨床的疑問を持ち、研究⽴案できる基盤作りとなる。また、「G薬学研究」における研究⽴案から計画するための能⼒に必要なエッセンスを習得可能である。【考察】実施医療機関で治験・臨床研究に従事する教員
が、学⽣教育に参画し、医薬品開発や臨床研究のノウハウを教育することは全国的にも珍しい。本演習での「体験」が、卒業後臨床薬剤師として⾃らが臨床的疑問から研究を⽴案するための研究マインドの醸成に貢献すると考えられる。在学中から臨床研究についての教育を⾏うことは、論理的思考⼒が強化され、熟慮された臨床研究を計画できる薬剤師の育成につながっていくことが期待される。当部⾨での本演習は開始したばかりであり、より充実した演習にできるようブラッシュアップが必要である。

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3-C-P-110〇吉川 直樹1、山田 愛2、横田 翼1、山田 侑世1、木下 真理子2、盛武 浩2、池田 龍二1
1

宮崎大学医学部附属病院薬剤部、2宮崎大学医学部小児科学分野【⽬的】抗悪性腫瘍薬の髄腔内投与は、髄液中の薬物濃度を⾼く維持し、全⾝性の副作⽤が最⼩化される利点を有する。しかし、脳室内薬物のクリアランスは全ての患者で⼀律ではない。従って、安全な抗悪性腫瘍薬の髄腔内投与のためには、局所薬物動態を評価可能な環境が必要である。髄腔内投与後の髄液中薬物濃度が評価できれば、患者ごとに適切な⽤法・⽤量での化学療法が可能となる。Topoisomerase I阻害剤topotecanは、横紋筋⾁腫、髄芽腫、神経芽腫などの⼩児腫瘍の治療に使⽤され、その有効性が認識されてきている。髄腔内投与後の髄液中
topotecan濃度の評価は第I相臨床試験に限定され、髄液中topotecan濃度モニタリングに基づく個別化医療については未だ議論されていない。そこで本研究では、HPLCを使⽤した簡便かつ再現性の⾼い髄液中topotecan濃度測定法を開発し、その臨床応⽤性を確認した。
【⽅法】脳脊髄液中topotecan濃度を測定するためのHPLC法には、Prominence UFLCシステムおよびC18カラムを使⽤した。Topotecanは⽣理的条件下にてラクトン環が閉環したラクトン型と開環したカルボキシレート型が可逆的に平衡状態で存在する。本法では総topotecan濃度を定量するために、分析対象試料のラクトン環の状態をpH調整処理により制御した後、除蛋⽩処理を施した。Topotecanは蛍光検出により定量した（励起波⻑380 nm、発光波⻑520 nm）。さらに、topotecan髄腔内投与中の1歳児より脳脊髄液を採取し、本法にて脳脊髄液中
topotecan濃度をモニタリングした。
【結果・考察】脳脊髄液中topotecanは試料調製時のシンプルなpH調整により、閉環型および開環型への変換が確認された。この2形態は構築した分析法により明確に分離することができ、開環型と閉環型の保持時間はそれぞれ1.3分と3.2分であった。髄液が吸収不良により停滞する患者にトポテカンを髄腔内投与後、本法を⽤いて、投与
24、48、72時間後の脳脊髄液中topotecan濃度をモニタリングした。投与24、48時間後において、投与量を反映した脳脊髄液中濃度の定量に成功した。従って本法は、髄腔内投与後のtopotecan排泄遅延を検出可能と考える。
【結論】⽇常的なtopotecanモニタリングを実現することで、topotecanの髄腔内投与における投与量および投与間隔の適時調整が可能となった。本研究成果は、抗悪性腫瘍薬の髄腔内投与における個別化治療法の実現に貢献するものである。

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3-C-P-111〇土岐 浩介1,2、橋本 直明2、本間 真人1,2
筑波大学医学医療系臨床薬剤学、2筑波大学附属病院薬剤部

1【⽬的】抗不整脈薬アミオダロン（AMD）は、⾎中タンパク結合率の⾼い薬物であり、アルブミン（ALB）だけ
でなく⾎清リポタンパク質（LPP）にも結合して⾎中に存在する。我々は、低密度LPP（LDL）や超低密度LPP（VLDL）が上昇する⾼トリグリセリド（TG）⾎症患者において、LPPへの結合型AMDが増加するため、⾎清
中総AMD濃度（結合型+⾮結合型）が⾼いことを明らかにした。本研究では、AMDのLPP結合率の変化が、AMDの⾮結合型分率や体内動態におよぼす影響を推定するため、⾎清LPP結合を考慮した⽣理学的薬物速度論（PBPK）モデルを⽤いて、AMDの体内動態におよぼす⾎清LPP結合の影響について検討した。
【⽅法】PBPKモデル解析は、Simcyp Simulator V21.1 (Certara) を⽤いて実施した。AMDおよびその代謝物デス
エチルアミオダロン（DEA）のPBPKモデルとして、⾎中タンパク結合においてALBへの結合のみを考慮したモデル（ALBモデル）、およびLPP（LDLとVLDL）への結合も考慮したモデル（LPPモデル）を構築し、それらの信頼性を評価した上でシミュレーションに⽤いた。
【結果・考察】AMDのLPP結合として、既報の⾎清TG値とLPP結合率の関連性をPBPKモデルに組み込んだ。構
築したPBPKモデルは、既報の単回投与および繰り返し投与におけるAMDおよびDEAの⾎中総濃度を良好に再現できた。LPPモデルで予測されたAMD⾮結合型分率は、⾎清TG値と関連するLPP結合率の増加に伴って減少した。また、その変動係数は35.7％であり、ALBモデルの9.5％と⽐べて既報（31.7％）に近いことから、LPPモデ
ルは⾎清タンパク結合率の変動に基づくAMDの体内動態の変化を良好に予測すると考えられた。AMD （200mg/day）繰り返し投与時の定常状態トラフ⾎中濃度をLPPモデルで予測したところ、⾎中総AMD濃度は⾎清TG
またはALB値の増加に従って上昇したが、⾮結合型AMD濃度の変動はそれに対応していなかった。LPPモデルで予測した⾎中総濃度と⾮結合型濃度の相関性はALBモデルと⽐べて低いことから（相関係数, 0.755 vs 0.974）、
⾼TG⾎症におけるAMDの⾎中総濃度は必ずしも⾮結合型濃度を反映しているとは限らず、AMDの効果/副作⽤との関連性の低さを説明する⼀因である可能性が考えられた。
【結論】AMDのPBPKモデル解析から、⾎清TG値の変動に伴うLPP結合率の変化がAMDの体内動態に影響をおよぼすことが確認された。

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The 43rd Annual Scientific Meeting of the Japanese Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics

3-C-P-112〇西田 千聡1,2、高橋 茉乃3、岡田 章1,3、永井 尚美1,3
武蔵野大学薬学研究所、2MSD株式会社、3武蔵野大学薬学部

1【⽬的】経⼝固形製剤の新医薬品開発では、⾷事がバイオアベイラビリティに及ぼす影響を評価することが必要である。医薬品のプロファイルや開発状況を考慮し、規制⽂書

1-3)における基本的な考え⽅を踏まえて臨床開発段

階で⾷事の影響試験が実施される。本研究では、本邦で承認された経⼝投与の新有効成分含有医薬品開発時に実施された⾷事の影響試験（FE試験）を体系的に評価し、FE試験デザインと情報提供内容について検討を⾏った。
【⽅法】2010年4⽉から2020年3⽉に承認された経⼝投与の新有効成分含有医薬品200品⽬、332試験を対象に公開されている情報から、FE試験の実施状況、試験デザイン、添付⽂書での情報提供を調査し、薬物プロファイルを踏まえて評価を⾏った。【結果・考察】薬物プロファイルと医薬品開発時のFE試験実施の要否、標準的な試験デザイン以外のFE試験が実施された事例、FE試験の結果と情報提供内容について整理した。23品⽬でFE試験が実施されなかった。FE試験の多くは、クロスオーバー、本邦承認⽤量内の単回投与で、⾼脂肪⾷摂取によるデザインであった。179品⽬が即放性製剤であり、原薬のBiopharmaceutics Classiﬁcation System（BCS）毎にFE試験での⾷後／空腹時のAUC（GMR）を検討したところ、低溶解性薬（BCS2⼜は4）が⾼溶解性薬（BCS1⼜は3）に⽐べて統計学的有意に⾼値を⽰し、薬物間のばらつきも⼤きく、⾼脂肪⾷以外の⾷事条件で試験を実施している
医薬品が多かった。原薬のLogP値及び分⼦量が⼤きい薬物では、⾷後／空腹時のAUCが特に⼤きく、⾷事条件による変動も⼤きかった。原薬の特性や開発時の製剤の処⽅変更の程度に基づき、最終製剤を⽤いたFE試験に替えて、開発早期に実施したFE試験の情報を利活⽤できる場合があると考えられること、即放性製剤では、原薬特性、製剤変更や適応疾患を考慮して、⾼脂肪⾷に加えて他の⾷事条件の検討も必要な場合があること等が⾒いだ
された。【結論】本研究で得られた知⾒は、FE試験の実施要否・試験条件を検討して、多様な開発戦略に合わせたFE試験の計画、実施及び評価に資すると考えられた。【参考⽂献】1) 医薬品の臨床薬物動態試験（平成13年6⽉、医薬審発第796号）2)U.S.FDA. Food-Eﬀect Bioavailability and Fed Bioequivalence studies. 2002.3)U.S.FDA.
Assessing the Effects of Food on Drugs in INDs and NDAs. 2022.

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3-C-P-113〇三宅 健之、望月 達貴、江本 千恵
中外製薬株式会社医科学薬理部【⽬的】Coproporphyrin I (CP-I)は，organic anion transporting polypeptide (OATP)1B介在性の薬物間相互作⽤（DDI）リスクをプローブ基質薬⾮併⽤下で評価可能とする内在性バイオマーカーとして，臨床試験での測定・解析事例が増加している。CP-Iを臨床試験にて活⽤するため，回収率・感度に優れた定量系，ベースライン⾎漿
中濃度の個体間差，精緻なDDI予測のための解析⼿法や採⾎ポイントの設定について情報収集した。
【⽅法】2022年6⽉現在Pubmedで検索可能な，臨床試験におけるCP-Iの測定事例およびOATP1B機能マーカーとしての解析事例43報を対象とし，⽂献情報を精査した。
【結果・考察】CP-I濃度測定では，感度およびスループットの向上のため，固相抽出法あるいはサポート型液体抽出法によるサンプル処理後のLC-MS/MS検出が主流となっている。前処理での回収率は，固相処理前サンプル
1)のpHをギ酸添加により下げることで改善された 。CP-Iのベースライン⾎漿中濃度について，⽇内変動は概して
2)

3)

4)

5)

⼩さく，⺠族差も認められない ⼀⽅，OATP1B遺伝⼦多型 ，性別 や腎機能障害 によって変動することが知られている。性差の原因は⽣合成速度の違いとされるが，DDIの指標に⽣合成速度はほぼ影響しないため，DDIリ
スク評価に際して性差を考慮する必要はないとした報告もあった6)。⽣理学的薬物速度論（PBPK）モデルによる
DDIリスク評価においては，CP-Iを基質としたOATP1Bのin vivo阻害定数（Ki）をin vitro Kiの⽐で補正することで，DDIの予測精度が向上した7)。Cyclosporin A投与試験のPBPKモデルを⽤いた解析では，OATP1Bのin vivo
Ki推定における複数⽤量データの必要性や採⾎ポイントの削減について検討された8)。報告されたモデルでは，
CP-Iの⽣合成部位，肝固有クリアランスの律速段階など複数の仮定がおかれていたが，これらは⾎漿中・尿中
CP-I濃度データのみから結論づけることは難しく6)7)，⾮臨床試験も含めた今後の検討が必要である。
【結論】本発表では，感度および特異性に優れたOATP1B機能の内在性バイオマーカーであるCP-Iについて，
DDI評価を鑑みた臨床試験での測定・解析に必要となる情報を総括した。これらの情報をもとに，臨床における活⽤実績がさらに拡⼤していくことが期待される。
【参考⽂献】（PMIDのみ記載）1) 29749254; 2) 29777022; 3) 33650309; 4) 30528195; 5) 32705692; 6)33289952; 7) 30175555; 8) 35421902

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3-C-P-114〇青山 隆彦、佐藤 温、米本 玲奈、宮本 葵、松本 宜明
日本大学薬学部臨床薬物動態学研究室【⽬的】⾎液透析(hemodialysis, HD)施⾏時の薬物治療では、HDによるクリアランス (CLHD) を考慮した投与計画を⽴案する必要がある。しかし、HD施⾏時の薬物体内動態に関する情報は⼗分でなく、CLHDが未知である薬物も存在する。薬物の分⼦構造は必ず得られる情報であるため、構造式からCLHDを予測するモデルを確⽴することで、全ての薬物のHD施⾏時における投与計画の⽴案が可能となる。
本研究では、定量的構造−薬物動態相関解析を⾏い、機械学習⼿法を⽤いて分⼦構造からCLHDを予測するモデル (CLHDモデル) を構築した。
【⽅法】⽂献より得られた47化合物、457⼈の透析クリアランス値を対象とした。47化合物の2 次元構
造データから、ADMET Predictor 10.4 (Simulation Plus)を⽤い、分⼦構造および物理化学的性質を表す分⼦記述⼦を133 種類算出した。⽬的変数をCLHD、説明変数を⾎液流量、透析液流量、透析膜、分⼦記述⼦とし、RパッケージCaret ver. 6.0-92を⽤いてXGboost (linear model), XGboost (tree model),neural network, random forestで解析し、CLHDモデルを構築した。予測精度の評価は、平均平⽅⼆乗誤
差 (RMSE)、決定係数 (r2)、平均絶対誤差 (MAE) を⽤いて⾏った。
【結果・考察】XGboost (tree model)を⽤いて作成したCLHDモデルが最も精度よくCLHDを予測し、RMSEは20.2 mL/min、r2は0.884、MAEは15.1 mL/minであった。このMAE の値はCLHDの値に⽐べ⼩さく、XGboost (tree model)を⽤いたCLHDモデルの臨床応⽤が期待される。

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3-C-P-115〇三浦 基靖1、齋藤 開1、田中 紫茉子1、柏倉 康治1、神谷 千明2、小田切 圭一2、乾 直輝2、渡邉 裕司2、並木 徳之1,3、内田 信也11

静岡県立大学薬学部実践薬学分野、2浜松医科大学医学部臨床薬理学講座、3帝京平成大学薬学部薬学科

物理薬剤学ユニット【⽬的】
カクテル試験は、複数のシトクロムP450 (CYP)基質薬を同時投与し、複数回の採⾎を⾏い、その薬物動態を調べることでCYP活性を網羅的に評価する⼿法である。本研究では、被験者負担軽減を⽬的としたカクテル試験でのlimited sampling法によるCYP誘導及び阻害作⽤評価法を検討した。
【⽅法】
本研究では既報の2つの臨床試験の結果を⽤いた。健常⼈32名を対象にCYP誘導薬 (rifampicin)及び阻害薬(cimetidine, ﬂuvoxamine)を前投与した後、caﬀeine (CYP1A2), losartan (CYP2C9), omeprazole (CYP2C19),
dextromethorphan (CYP2D6) 及びmidazolam (CYP3A4)を基質薬としたカクテル試験を⾏った。両試験のCYP誘導薬及び阻害薬⾮併⽤群データを⽤いて予測モデルを作成し、CYP誘導薬⼜は阻害薬併⽤時の⾎漿中濃度時間曲線下⾯積 (AUC)予測の精度 (Mean absolute error, MAE)及びバラツキ (Mean prediction error, MPE)を評価した。
【結果・考察】カクテル薬投与後各基質薬の1時点の⾎漿中濃度と各基質のAUCとの相関性を評価した結果、各基質薬の決定係数の平均値が最⼤となった1時点(投与後4時間)と⾼値を⽰した4時点(投与後2、3、4、6時間)の⾎漿中濃度を⽤いた予測モデルを構築した。CYP阻害薬併⽤時の全基質薬におけるMAEは、1点予測モデルでは39.5%以下、4点予測モデルでは26.2%以下であった。また阻害薬併⽤時のMPEの範囲は、それぞれのモデルにおいて−27.8%〜
21.3%、−24.8%〜17.9%であった。両モデルにおけるCYP誘導薬併⽤時のMAEは阻害薬併⽤時のMAEより⾼値
を⽰した。
【結論】
以上の結果から、4点予測モデルに⽤いたカクテル薬投与後2、3、4、6時間の⾎漿中基質薬濃度を評価することにより、薬物併⽤時のAUC変動を予測し、CYP阻害作⽤を複数のCYPにおいて同時にスクリーニング可能であると考えられた。

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3-C-P-116〇濱田 和真、水間 俊
帝京平成大学薬学部薬物動態学ユニット【⽬的】⾮アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)は、薬物性肝障害(DILI)の独⽴した宿主リスク因⼦である。
NAFLDでは肝ミトコンドリアの機能的・分⼦的変化が⽣じ、DILI誘発薬物の多くに共通する性質として肝ミト
コンドリア毒性が知られること、世界有病率25%を誇るNAFLD患者数が⼀層増加することを考えると、NAFLDを考慮した肝ミトコンドリア毒性評価が医薬品開発時の潜在的なDILIリスク予測に有益であると想定される。そこで本研究では、NAFLDの肝ミトコンドリアにおける薬物感受性および障害に伴いミトコンドリアから放出する分⼦群を網羅的に解析し、NAFLDミトコンドリア応答性に基づいた新規のDILIリスク評価系開発につながる知
⾒を得ることを⽬的とした。
【⽅法】肥満糖尿病NAFLDモデルdb/db、⾮NAFLDのdb/+マウスを実験に⽤いた。肝ミトコンドリア画分を単離して肝毒性薬物に対する障害性を膨潤により評価し、膨潤に伴う膜障害で放出される分⼦に対してプロテオー
ム解析を実施した。さらに、同定した分⼦間のネットワーク解析を⾏い、肝ミトコンドリア毒性が起こす⽣物学的事象を記述した。
【結果・考察】肝毒性薬物によるミトコンドリア膨潤はdb/dbマウスで有意に強く誘発された。呼吸機能State3/State4は両群間に差は⾒られなかったが、プロトノフォアFCCPで誘発される最⼤酸素消費量は、db/dbマ
ウスで有意に⾼かった。肝毒性薬物による膨潤で放出された分⼦のうち、2倍以上変動した分⼦数はdb/dbマウス
で300種類以上多く、変動分⼦を⽤いたネットワーク解析から、db/dbとdb/+では肝ミトコンドリア障害で放出される分⼦が起こす⽣物学的事象、関与が⾼い病理学的イベント、シグナル伝達が異なり、db/dbマウスにおいてのみ肝毒性、肝細胞死のイベントが抽出された。さらに、db/dbマウスで⾃然免疫応答を誘導するミトコンドリア
DNAの強い放出が⾒られた。さらに、ミトコンドリア放出分⼦からDILIバイオマーカー候補を絞り込んだ。
【結論】肥満糖尿病NAFLDと正常肝ではミトコンドリア膨潤の感受性および膨潤に伴い放出する分⼦のプロファ
イル、関連するイベントが異なることがわかった。本知⾒は正常肝では予測できない潜在的なDILIリスクの検出に寄与するものと⾔える。

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3-C-P-026〇Yoo Hyounggyoon
Department of Clinical Pharmacology and Therapeutics, CHA Bundang Medical Center, CHA University Schoolof Medicine【⽬的】DWP16001, a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor is currently been developed to treat type 2
diabetes mellitus. The purpose of this study was to evaluate the pharmacokinetic (PK) profiles of two formulationsof enavogliﬂozin; the DWP16001 tablet A and the DWP16001 tablet B.【⽅法】A randomized, open-label, single
dose, 2-period, 2-treatment, 2-sequence crossover study was conducted in healthy subjects. In each period, subjects
received a single oral dose of the DWP16001 tablet A or the DWP16001 tablet B (both tablets contained 0.3 mg of
DWP16001). Serial blood samples were collected up to 72 hours for PK analysis. 【結果・考察】The plasma
DWP16001 concentration-time profiles of two formulations were similar. For the DWP16001 tablet B, the Cmax and
the AUClast of DWP16001 were 4.35 ± 0.76 (mean ± standard deviation) mg/L and 25.40 ± 7.57 h*ng/mL, andtheir corresponding values for the DWP16001 tablet A were 4.48 ± 1.06 mg/L and 24.72 ± 6.97 h*mg/L,
respectively. The geometric mean ratios (90% confidence intervals) of the DWP16001 tablet B to the DWP16001
tablet A for max and AUClast were 1.0229 (0.9765 − 1.0716) and 0.9881 (0.9542 − 1.0232), respectively, which met
the bioequivalence criteria of Korean regulatory agency.【結論】The DWP16001 tablet B had similar PK proﬁlescompared to a the DWP16001 tablet A. Therefore, the DWP16001 tablet B can be administered in place of the
DWP16001 tablet A.

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3-C-P-117〇船坂 龍善1,2、太田 麻耶2、杉本 修治1
金沢大学附属病院 先端医療開発センター、2株式会社ニジイロクリエイト

1【⽬的】新型コロナウイルス感染症（COVID-19）は、2019年12⽉に中国武漢で初めて感染陽性が報告され、その後全世界に感染拡⼤した。2022年となった現在でも、その終息については兆しが⾒えない状況である。COVID-19は感染性が⾼いとされ、市中感染が拡⼤しやすい感染症だと考えられており、普段から⽇常⽣活において感染予防に注意を払う必要がある。そこで本研究では、実際の⽣活環境において新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）がどのような場所に存在・残存するのか、その汚染状況について検討した。【⽅法】COVID-19陽性患者に同意を得たうえで、隔離状態にある患者居室の様々な部位について、⽔で濡らした綿棒によるふき取り検査を実施した。陽性判明⽇の翌⽇、翌々⽇に検査を実施し、ふき取りのあとにはその部位をエタノールにより消毒した。ふき取り検体はリアルタイムPCR法により、SARS-CoV-2を検出した。【結果・考察】COVID-19陽性患者が触れたと考えられる部位（居室机上、ドア取⼿、携帯電話、筆記⽤具、使⽤済みコップ、使⽤済みスプーン、患者⼿のひら、トイレ便座、トイレ⽔道蛇⼝）についてSARS-CoV-2検出の有無を確認したところ、机上をふき取った検体からのみSARS-CoV-2を検出した。机上からは、陽性判明⽇の3⽇後にもSARS-CoV-2が検出された。
患者は隔離中でもマスクを絶えずしており、机で⾷事する際のみマスクを外したとのことであった。机上から
SARS-CoV-2を検出したのはマスクを外したことに起因するものと考えられる。独りでの⾷事のため会話することはないのだが、単に⾷事するだけでもウイルスが⾶散していることが⽰唆される。またマスクをしている状態
ではウイルスはあまり⾶散していないと考えられ、マスク着⽤のさらなる重要性も⽰唆された。【結論】実際の⽣活環境におけるSARS-CoV-2汚染の状況を検討した本研究により、マスクを外した状況下での⾏動、特に⾷事時には注意を払う必要がある可能性が⽰唆された。マスクを着⽤している状況下では触れた部位へのウイルスの付着も検出できず、外した場合には⼀層の注意、こまめな消毒が必要であると考えられる。

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3-C-P-118〇小林 知子、宮澤 千枝、杜多 晋哉、千代田 健志、花田 隆造、生島 一平、入江 伸
医療法人相生会墨田病院【⽬的】薬をエアロゾルとして標的部位に到達させるネブライザー療法は、⿐副⿐腔疾患、咽喉頭疾患、気管・気管⽀疾患などの治療に汎⽤されている。ネブライザー使⽤を前提とした医薬品の治験では、発⽣するエアロゾ
ルによる職員への薬剤暴露が問題となる。また、COVID-19の流⾏下ではネブライザー使⽤時の⾶沫核感染も懸念される。被験者及び職員の安全を確保しつつ、医薬品開発を遅滞なく進めるため、ネブライザーを使⽤する治験実施時の職員暴露・院内感染予防対策マニュアルを作成した。
【⽅法】「ナノマテリアルに対するばく露防⽌等のための予防法対応について」（平成21年3⽉31⽇付基発第0331013号）、「新型コロナウイルス感染症流⾏下におけるネブライザー療法の指針」（⽇本⽿⿐咽喉科免疫ア
レルギー感染症学会）などの通達やガイドラインを参考に、院内感染予防を意識しつつ労働衛⽣の視点で対策を検討した。
【結果】労働衛⽣の3管理を意識したマニュアルの概要を⽰す。1)作業環境管理：治験薬やエアロゾルの作業環境
測定は困難なので換気に⼒点を置いた。投薬専⽤スペースを確保し、局所排気装置（Free-100M）を設置した。
スモークチェッカー等で気流を確認し、換気が適切になるよう努めた。2)作業管理：ガウンやゴーグル、マスク等の着⽤、エアロゾル発⽣源からの距離確保、被験者毎のネブライザー機器の準備、使⽤後の滅菌などの作業規程を作成した。3)健康管理：被験者、職員に対するPCR検査の実施、事前の体調・⾏動確認を⾏った。職員に対する⼀般定期健康診断の結果にも留意した。これらの他、衛⽣教育として、院内感染予防対策、治験薬の特性、健康影響の可能性、作業環境管理対策、個⼈⽤保護具使⽤等の事項を職員に教育した。
【考察・結論】ネブライザーで発⽣するエアロゾルに含まれる薬がきわめて少量で安全性に問題はないと考えられても、治験薬を投与されることに同意していない職員のばく露に対し対策を講じないことは問題がある。労働安全衛⽣の分野では、エアロゾルやナノマテリアルのばく露を低減させるため、呼吸⽤保護具や局所排気装置な
どの⼯学的対策を組み合わせた多重防護策がとられている。ウイルスや薬物分⼦のサイズがナノレベルであることから、労働衛⽣的対策は薬物ばく露の低減のみならず、院内感染予防策としても有⽤と考える。

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3-C-P-119〇浅野 健人1、猪川 崇輝2、大田 義弘2、忽那 賢志31

大阪大学医学部附属病院 未来医療開発部 臨床研究センター、2株式会社Buzzreach、3大阪大学大学院医学系研究科 感染制御学【背景・⽬的】
新型コロナウイルス感染症流⾏下において、ワクチン接種の安全性や罹患後症状（いわゆる後遺症）においては、様々な情報が各種メディア（TV、ネットニュース、SNS等）に溢れている。正しい情報にアクセスすること
は専⾨知識を持たない⼀般の⽅においては難しく、誤った情報に触れてしまい、正しい判断を下せない、実態を知らないケースは少なくない。また、コロナワクチン接種に関する情報に関しては、予防接種法に基づく医療機
関からの副反応疑い報告に関しては集積され、その情報も公開されているが、医療機関に報告されないようなワ
クチン接種者からの⾃発的な報告が収集される仕組みはわが国には存在しない。
⽶国においては、ワクチン接種後のヘルスチェック及びワクチンの安全性を監視するための⼿段として、⽶国
疾病管理予防センター（CDC:Centers for Disease Control and Prevention）により、V-safeというアプリケーションが開発され、ワクチン接種者による⾃発的な報告が収集される仕組みが設けられている。
そこで、⼤阪⼤学医学部附属病院では、株式会社Buzzreachが開発中であったCOVID-19ワクチン接種者追跡・安全性情報収集アプリ「VOICE」に注⽬し、共同研究契約を締結し、ワクチン接種者と新型コロナワクチンウイ
ルス感染症の後遺症の⽅を対象として、アプリケーションを介して、情報集積する仕組みを構築することとした。
【⽅法】
2022年1⽉に共同研究契約を締結し、具体的な研究プロジェクトの⽴ち上げを開始した。各研究プロトコル作成を進めると共にアプリケーションのアンケートロジックの構築なども並⾏して検討を⾏った。2022年3⽉〜5⽉にかけて、倫理審査委員会の承認を得て、研究を開始した。
【結果・考察】2022年7⽉末時点において、ワクチン接種プロジェクトにおいては456名の登録、後遺症プロジェクトにおいては1540名の登録を得て、それぞれアンケート回答が開始された。また、後遺症プロジェクトの計画を⽴ち上げる
段階で、⾃治体（豊中市）との連携も⾏い、研究を実施することになった。アカデミアと企業との協働の取り組
みにより、新しい情報収集の仕組みが構築できたと考える。また、7⽉末時点では実装できていないが、リアルタ
イムにアンケート収集情報を公開することも検討しており、研究に参加してくれる⼈に寄り添った仕組みの構築も進んだ。

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3-C-P-120〇石原 優吾1、林 宏祐1、倉成 正恵2、及川 伊知郎3、甲斐(井上) 恵1、山村 亮太4、龍田 涼佑4、柿本 晃治郎5、
伊東 弘樹4、徳丸 治6、上村 尚人1,2,3
大分大学医学部臨床薬理学講座、2大分大学医学部附属病院総合臨床研究センター、3大分大学医学部附属1

病院臨床薬理センター、4大分大学医学部附属病院薬剤部、5大分大学研究マネジメント機構、6大分大学福祉
健康科学部【⽬的】⼤分県は⾃然災害が多く、避難所における住⺠への医療の提供が課題である。特に⾼齢化の進む過疎地
域では様々な慢性疾患を有する住⺠の避難が予測されるが、被災地が孤⽴すると医療チームの訪問や薬剤供給が遮断され、住⺠に適切な医療を提供できなくなる。医療アクセスを改善する⼿段として、⼤分県で試⾏されてきた僻地への遠隔診療やドローンでの薬剤輸送がある。我々は医療や物流の脆弱性から僻地と避難所の類似点に着⽬し、僻地医療での遠隔診療・薬剤輸送を災害時に応⽤することで⾃然災害時の避難所でも必要な薬剤を処⽅しドローンで供給することを⽬指して、想定される課題の抽出を⽬的とした。【⽅法】天ヶ瀬温泉街避難訓練での住⺠からの聞き取り、過去の実証事業に携わった医師・企業からの聞き取りを⾏なった。【結果・考察】訓練に参加した住⺠から、病歴や内服薬について災害時に明確に説明できないだろうとの声が多かった。また、被災という特殊な状況での不眠や不安、避難所の住環境による体調不良への懸念が聞かれた。遠隔診療に関わった医師からは、⾝体診察等ができず新規の体調不良への対処が難しいとの意⾒があった。また、臨時の医師が対応する場合やカルテを参照できない状況では、患者背景や詳細な病歴の把握が困難との声もあった。ドローン事業に携わった企業から、ドローンの⾶⾏には法に則った安全な経路と⾃治体や地権者からの許可が必要で、運⽤まで時間がかかると指摘された。また、⾶⾏条件として安定した無線通信も挙げられた。これらの課題は、薬剤の処⽅と供給とに⼤別される。遠隔診療は処⽅の必要性を判断する⼿段となり得るが、災害時は問診のみでの詳細な病歴や服薬状況の確認に限界がある。医療者が患者情報を共有するため、カルテのクラウド化も含めた遠隔診療シ
ステムが望まれる。避難所までのドローンの経路を発災後に確保することは現実的でなく、⾶⾏経路は平時から設定する必要がある。技術的な限界として、災害による通信の不安定化が考慮される。今後はこれらの課題を踏
まえ、⾃然災害時の避難所で必要な薬剤の処⽅とドローンでの供給を⽬指した実証的研究を⾏う。【結論】⾃然
災害時の避難所に必要な薬剤を処⽅しドローンで供給する際に⽣じる課題として、処⽅では遠隔診療システムも含む患者情報管理システムの不備が、供給ではドローンの法的規制および技術的制約が抽出された。

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3-C-P-121〇滝 伊織1、山崎 太義1、安藤 睦実1,2、雁谷 有紗1、熊坂 瞳美1、大津 実祐1、大塚 幸夢希1、永井 努2、黒沢 雅
弘2、肥田 典子11

昭和大学薬学部臨床薬学講座臨床研究開発学部門、2昭和大学薬学部病院薬剤学講座【背景】電⼦版お薬⼿帳とは、患者の所有するスマートフォンなどに薬剤情報を保管するもので、紙のお薬⼿帳と同様の活⽤を⽬的とされている。各社よりスマートフォン向けのお薬⼿帳アプリ（以下、電⼦版お薬⼿帳）がリリースされており、患者の視点ではどのアプリがよいか選ぶことが困難であり、利⽤率が低い。そこで、より有⽤な電⼦版お薬⼿帳の開発と利⽤率の向上に向け、まずは本研究施設に併設する精神科病院の患者及び医療者に焦点を当ててお薬⼿帳へのニーズを明らかにすることとした。
【⽬的】本研究は、精神科患者の服薬⽀援ツールにおける医療者側と患者側のニーズを明らかにすることを⽬的とする。
【⽅法】医療者および患者を対象にアンケートを作成した。本研究への参加に同意を得た者からアンケートの回答を得た。
【結果・考察】アンケートの回収ができた医療者95名、患者198名を対象として集計を⾏った。その結果、患者の84％が紙のお薬⼿帳を使⽤していた。理由として「もらったから」「電⼦版を知らない」といった意⾒が多く挙げられた。また現在紙のお薬⼿帳を使⽤しているあるいはお薬⼿帳⾃体を使⽤していない患者の70％以上が電⼦
版お薬⼿帳を「知らない」と回答したことより、電⼦版ではなく紙のお薬⼿帳を使⽤している理由として、存在を知らないことが理由の⼀つと考えられた。また、患者側の62％はお薬⼿帳を「90％以上持参している」と回答したのに対し、医療者側は患者の持参率として「90％以上」と回答した⼈はわずか8％だった。お薬⼿帳を活⽤できていないと感じる理由として医療者・患者ともに「提⽰しない・されない」が最も多く、その活⽤についても問題点が浮き彫りとなった。電⼦版お薬⼿帳のメリットとして、医療者側は「⻑期間の情報管理」が最も多く、患者側は「持参率の向上」が最も多かった⼀⽅、デメリットとしては、共通して「スマホが必須である」「電源が切れる恐れ」が多かった。電⼦版お薬⼿帳は媒体の電源が切れると閲覧できないことや、精神科ならではの理由として、⼊院時にスマートフォンが持ち込み不可であることが挙げられた。
【結論】患者と医療者の双⽅が情報共有しやすいシステムや媒体についての検討、診療科によって特徴的な機能を検討していく必要がある。

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The 43rd Annual Scientific Meeting of the Japanese Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics

3-C-P-122〇井上 将志1、立麻 香帆1、濱野 明子2、浅尾 一夫2、赤嶺 裕之3、阿部 みどり3、木原 太郎4、田中 泰三4、川尻 雄大1、小林 大介1、島添 隆雄1
九州大学大学院薬学研究院臨床育薬学分野、2一般社団法人墨田区薬剤師会、3公益社団法人大分市薬剤1

師会、4一般社団法人福岡市薬剤師会【⽬的】⽇本の⾼⾎圧患者は2017年において993万7千⼈であり、⼼疾患や脳⾎管疾患の最⼤の危険因⼦である。
九州⼤学⼤学院薬学研究院・臨床育薬学分野では、⼀般社団法⼈福岡市薬剤師会と共同で、2012年より「節薬バッグ運動」を開始した。この運動は医療費削減、薬剤適正使⽤、服薬アドヒアランス向上に寄与することを⽬的としており、2017年から⼀般社団法⼈墨⽥区薬剤師会（墨⽥区薬）、さらに2018年から公益社団法⼈⼤分市薬剤師会（⼤分市薬）に拡⼤して展開している。今回は、2017年から2021年に収集したデータを⽤いて、⾼⾎圧患者の服薬アドヒアランスに及ぼす要因について明らかにすることを⽬的とした。
【⽅法】墨⽥区薬、⼤分市薬の会員薬局において「節薬バッグ」を配布し、本運動に賛同を得た全外来患者のう
ち、降圧薬が処⽅されている患者949名を対象とし解析を⾏った。残薬確認は患者が持参したすべての薬剤について薬剤師が対⾯で⾏い、処⽅医の了承を得た上で残薬調整を⾏った。処⽅箋コピーを収集し、患者データ及び処⽅箋データについて集計を⾏った。服薬アドヒアランスの評価指標として処⽅削減率（PRR：Prescription
Reduction Ratio）を⽤い、PRR＞0.2を服薬アドヒアランス不良とした。またアドヒアランス不良群と良好群に分け、アドヒアランス不良を陽性としたロジスティック回帰分析を⾏った。解析結果としてオッズ⽐（OR）を算出
し、予想精度は95%信頼区間（95%CI）により評価した。本研究は、九州⼤学医系地区部局倫理審査委員会の承認を得て⾏った。
【結果・考察】対象患者が服⽤していた1,647件の薬剤のうち、479件（29.1%）がアドヒアランス不良であった。多重ロジスティック解析の結果、服⽤回数として、「1⽇1回」と⽐較して「1⽇3回」（OR, 5.09; 95%CI,
1.51-17.13）は有意なアドヒアランス不良要因であった。また「ARBの処⽅」と⽐較して「β遮断薬の処⽅」（OR, 1.44; 95%CI, 1.02-2.03）は有意なアドヒアランス不良要因であり、この2項⽬は降圧薬のアドヒアランス
不良に関わる因⼦であることが明らかとなった。服⽤回数が多いことがアドヒアランス不良の要因であることはこれまでにも報告が多くされており、⽤法の検討をする必要があると考えられる。
【結論】降圧薬の⽤法や効果・効能の違いを考慮した上での薬剤変更を検討することにより、服薬アドヒアラン
ス向上に結びつけることが必要である。

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3-C-P-123〇石原 ののこ1、山下 修司2、清木 静乃2、筒井 啓登2、甲斐 絢子1、林 秀樹1,2,3
岐阜薬科大学 在宅チーム医療薬学寄付講座、2岐阜薬科大学 地域医療実践薬学研究室、3岐阜薬科大学

1

地域医療薬学寄付講座【⽬的】免疫関連有害事象(irAE)は、⼀般に免疫チェックポイント阻害剤（ICI）の投与により⽣じる有害事象である。がん免疫療法のガイドラインによれば、「irAEに対するマネジメントの原則は、irAEを早期に認識し、重篤度に応じた適切な免疫抑制療法を⾏うこと」とあるが、irAEは発現時期や重篤度等の予測が難しい現状がある。このため、ICIが投与された患者及びその家族等にirAEの早期発⾒及び受診を促すためirAEの初期症状が記載されたチェックシート(以下、チェックシート)が存在する。しかし、チェックシートの項⽬や書式は作成する機関ごとに異なり必ずしも統⼀されていない。そこで、本研究ではチェックシートの記載内容に関する実態を調査し、また報告された有害事象件数及び重篤度と⽐較することでチェックシートの有⽤性を評価することを⽬的とした。【⽅法】医療機関⼜は製薬企業のウェブサイト上で公表されているチェックシートを⽤いて、記載されているチェック項⽬(以下、チェック項⽬)をICH国際医学⽤語集(MedDRA)の器官別⼤分類(SOC分類)に準じて集計した。また、医薬品副作⽤データベース(JADER)より、2016から2020年のニボルマブの有害事象件数及び重篤度を抽出し、SOC分類ごとに集計した。チェック項⽬と有害事象件数の関係をSpearmanの順位相関係数にて推定した。さらに、SOC分類ごとに有害事象件数と重篤度の関係についてモザイクプロットを作成し、可視化した。
チェック項⽬と有害事象件数との相関係数及び作成したモザイクプロットからチェックシートの有⽤性を検討し、新たにチェックシートへの記載が推奨されるチェック項⽬を挙げた。【結果・考察】本調査では、チェック
シートは33件抽出された。チェック項⽬と有害事象件数との相関係数は0.796であり、両者には⼀定の相関がある
ことが⽰唆された。また作成したモザイクプロットより、チェックシートに優先的に記載することが推奨されるチェック項⽬はSOC分類にて「呼吸器、胸郭および縦郭障害」、新たに追記することが推奨されるチェック項⽬
は、SOC分類にて「感染症および寄⽣⾍症」であると考えられた。【結論】現在活⽤されているirAEの予防、早期発⾒のためのチェックシートは、有害事象件数及び重篤度に関する実態に即しており、有⽤であると考えられる。

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3-C-P-124〇福澤 和輝1、堀江 義治2、領家 美奈3
筑波大学人文社会ビジネス科学学術院国際経営プロフェショナル専攻、2大阪大学大学院医学系研究科環境

1

医学、3筑波大学ビジネスサイエンス系【⽬的】本邦では2019年に初めて吸⼊剤の後発医薬品が上市された。吸⼊剤は他の剤形と異なり、その安全性・有効性が製剤やデバイス、患者の服薬⾏動によって決まるため、先発医薬品と互換性及び代替性のある後発医薬品の開発は困難であると⾔われている。また、吸⼊剤の切り替えによってアドヒアランスが低下し、疾病管理に悪影響を及ぼす可能性があるという懸念もある。このような背景がある吸⼊剤の後発医薬品への切り替えに関する研究はまだ報告がないため、本研究では、レセプトデータを⽤いて、切り替え要因について検討を⾏った。
【⽅法】インテージ株式会社が提供しているCross Factデータベース（データ期間：2014年7⽉1⽇〜2021年6⽉30⽇）を⽤いて検討を⾏った。対象疾患は喘息とし、ICD10コードのJ45（喘息）及びJ46（喘息発作重積状態）で定義した。解析⼿法として、ロジスティック回帰分析を⽤いた。⽬的変数には、後発医薬品の上市後1年間の間に後発医薬品へ切り替えた患者をイベントありと定義した「切替率」を⽤い、説明変数には、収集された患者情報である年齢や性別、対象医薬品の服⽤歴、病床数や病院の種類といった受診医療機関の特徴など後発医薬品への切り替えに影響を与えうる因⼦を設定した。また、後発医薬品へ切り替えた患者集団の中で、再度先発医薬品に切り替えた集団についても同様の検討を⾏った。
【結果・考察】解析対象患者の背景は、平均年齢46.1歳、対象医薬品の平均服⽤期間2.2年、後発医薬品上市⽇から後発医薬品に切り替えた⽇までの平均⽇数は169⽇、再度先発医薬品を服⽤するまでの平均⽇数は114⽇であった。ロジスティック回帰分析の結果、年齢及び対象医薬品の服⽤期間が切替率に影響があることが認められた。
⾼齢になることにより、後発医薬品の上市後も先発医薬品を服⽤し続ける患者の割合が有意に上昇する結果が得られた。また、対象医薬品の服⽤期間が⻑い程、先発医薬品を服⽤し続ける患者の割合が有意に上昇した。これ
らの結果から、⾼齢化、⼜は対象医薬品の服⽤期間が⻑期化すると、後発医薬品への切り替えに慎重になる傾向が⽰唆された。この理由として、吸⼊剤は⼀般的に吸⼊⽅法の習得が難しいため、後発医薬品の吸⼊⽅法を新たに習得することを躊躇することが考えられた。
【結論】本研究により吸⼊剤の後発医薬品への切り替え要因に年齢、服⽤期間の⻑さが関係する事が⽰唆された。

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3-C-P-125〇古内 容子1,2、大堀 裕太1、佐野 秀樹3、大江 敬太郎2、黒田 純子2、菅原 茂耕4、志賀 哲4、織内 昇4、稲野 彰
洋1
福島県立医科大学附属病院臨床研究センター、2福島県立医科大学附属病院薬剤部、3福島県立医科大学附1

属病院小児腫瘍内科、4福島県立医科大学附属病院核医学科【⽬的】
Radioimmunotherapy（RIT）は、抗体を担体とした放射線の内照射療法である。治療核種にヨウ素131（ 131I）が選択された場合、抗体から離脱した放射性ヨウ素は甲状腺に取り込まれやすくなる。甲状腺が治療標的でない場
合は、放射性ヨウ素の甲状腺取込阻害が⽀持療法として重要になる。特に⼩児期の甲状腺は放射線感受性が⾼いとされており、RIT後、晩発性の甲状腺機能低下症に注意を払う必要がある。

131

I-メタヨードベンジルグアニジンを⽤いた⼩児神経芽腫治療が普及している欧州では甲状腺ブロックの⽬安が学会より⽰されている。放射線災害時のヨウ素服⽤量については、原⼦⼒規制庁、FDA、WHOよりガイダンスが発出されている。⼀⽅で131I-RITにおけるブロックの⽅法は定まっていない。今般、⼩児を対象とした131I-RITの臨床試験を通じてブロックに関する知⾒を得たため報告する。
【⽅法】
ブロックに使⽤する薬剤と投与期間について、ヨウ化カリウム（KI）とリオチロニンナトリウムを131I投与7⽇前から投与14⽇後まで投与することが、プロトコル指⽰となっていた。KI⽤量は各地域のルールに従うことになっており、1⽇50mg経⼝投与を⾏うこととした。
【結果】
131

131

ブロック薬剤の服薬率は100％を維持できた。複数回の I投与の結果、4週間の連続投与となった。治療量 Iの131

投与時点で、TSH、FT4は低値を維持し、FT3は基準値内を保っていた。治療量 I投与後48時間の画像所⾒にお131いて、甲状腺への I取込は認められなかった。また、ブロックに伴う有害事象は確認されなかった。ブロック終
了後、FT3、FT4、TSHは基準値内に回復した。
【結論】
画像上、甲状腺への 131I取込が認められなかったことから、ブロックは奏効していたと考えることができる。甲状腺機能低下症の発症抑制が達成できているかは、追加の観察が必要である。放射線防護のためのKI服⽤は、複数
週にわたる連続服⽤を想定したものではない。他の131I-RITを含めて、安全かつ⼗分な甲状腺ブロックについて、投与量や投与期間、ブロック効果のモニタリング⽅法など、情報集積が必要である。

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3-C-P-126〇上南 静佳1、羽田 真唯2、天ヶ瀬 紀久子1,2
1

立命館大学大学院薬学研究科病態薬理学研究室、2立命館大学薬学部病態薬理学研究室【⽬的】抗がん剤の⼀種である5-フルオロウラシル(5-FU)は、⾼頻度に下痢を伴う腸炎を誘発し、患者の著しいQOL低下を引き起こす。5-FUによる腸炎の病態には細胞増殖抑制作⽤やアポトーシス、腸内細菌叢の変化などが報告されているが、予防・治療法の確⽴には⾄っていない。近年、アミノ酸による種々の消化管障害に対する有⽤性が報告されている。グルタミン酸は、⾷事に含まれるタンパク質中に最も多く含まれ、消化管粘膜局所における機能調節・維持に関与する⾮必須アミノ酸である。本研究は、グルタミン酸の5-FU誘起⼩腸炎に対する保護効果を検証し、新たな予防・治療のターゲットを提案することを⽬的としている。
【⽅法】雄性C57BL/6Nマウスに5-FUを1⽇1回連続投与することで5-FU誘起腸炎モデルを作製した。グルタミン酸は5-FU投与開始7⽇前から1⽇2回投与を⾏い、5-FU投与期間中、体重および糞便の状態を経⽇的に測定した。
5-FU最終投与24時間後に回腸組織を摘出し、組織学的および免疫組織学的評価を⾏った。また、上⽪バリア機能については、4kDa FITC標識デキストラン(FD-4)を⽤いた腸管粘膜透過性試験およびラット⼩腸上⽪細胞株を⽤いた経上⽪電気抵抗値(TEER)測定により検討した。
【結果・考察】5-FUの連続投与により、体重減少および下痢の増悪が観察された。また、5-FUはクリプト構造の破壊により絨⽑丈を著しく短縮し、増殖細胞の減少とアポトーシス細胞の増加、腸透過性の上昇をもたらした。
グルタミン酸の7⽇間前投与は、5-FUによる体重減少には有意な影響を与えなかった。⼀⽅で、5-FUによる下痢の増悪、⼩腸絨⽑の短縮、増殖細胞の減少およびアポトーシス誘導に対してグルタミン酸は保護効果を⽰した。
また、FD-4の⾎中への移⾏は5-FUにより有意に増加したが、グルタミン酸は有意な影響を与えなかったものの、回腸組織へのFD-4の浸潤を軽減していた。TEER測定の結果から、5-FU処置がバリア機能を低下させるのに対して、グルタミン酸前処置は⾼い上⽪バリア機能を維持していることが明らかであった。これらのことから、グルタミン酸は5-FUによるバリア機能破綻に対して主に⼩腸における保護作⽤を有することが考えられた。
【結論】グルタミン酸は、5-FU誘起⼩腸炎に対して保護作⽤を⽰すことが⽰唆された。

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3-C-P-127〇柴山 良彦1、藤井 暁2
北海道医療大学薬学部薬剤学講座（製剤学）、2坂元醸造株式会社

1【⽬的】⾮アルコール性脂肪性肝疾患（Nonalcoholic fatty liver disease: NAFLD)は有病率の⾼い肝疾患であり、
NAFLDの1〜2割は、肝硬変や肝がんの原因となる⾮アルコール性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis:
NASH）に進⾏する。NAFLDの有効な治療法は確⽴されておらず、その発症を防ぎ、治療法や診断⽅法の開発が急がれている。壺造り⿊酢は調味料として専ら使⽤されてきたが、近年では機能性⾷品の⼀つとして広く認知されている。⿊酢の効果として「⾎圧を下げる」「脂質異常症を改善する」などのさまざまな有効性が⽰唆されている。本研究では⿊酢濃縮液がNAFLDに及ぼす影響についてマウスを⽤いて検討した。【⽅法】⿊酢濃縮液を含む⾼脂肪・糖質⾷（HFD: High Fat Diet）を⾃由摂⾷下で飼育し、その対照群としてHFDのみと標準飼料（SD:Standard Diet）群における脂肪肝への影響を60週間飼育したマウスで評価した。また、HFDがマイクロRNA（miR）に及ぼす影響を検討するため、miRの発現量の変化を評価した。【結果】HFDを摂取させた群では、飼育10週後から肝臓に脂肪沈着が、25週後には脂肪肝が、60週後にはHFD群において過形成の発⽣率が上昇すること、BV群ではその発⽣率が抑制されることが認められた。HFD群に発⽣した過形成領域とBV群におけるmiR発
現を⽐較するとmmu-miR-127、mmu-miR-485などのmiR発現がBV群で低下していることが認められた。HFDによるmiR発現の変化を50週飼育したマウスで評価したところHFDによりmmu-miR-127、-485は肝臓、⾎漿で発現が上昇していた。HFDによりHistone acetyltransferase（HAT）活性が亢進することが認められ、miR発現が上昇したDNAの上流についてChipアッセイで分析したところHFDによりH3K27Acレベルが亢進する領域があることが⽰唆された。【考察】HFDによりmiR発現が変化すること、HFDにより肝臓に過形成が形成され、BV摂取に
よりmiR発現上昇が抑制されることが⽰唆された。HFDによりHAT活性が亢進することが認められ、HFDはヒストン修飾を変化させることでmiR発現を変化させる可能性が⽰唆された。またHFDによる過形成の発⽣する以前にもmmu-miR-127、-485は肝臓、⾎漿で発現が上昇しており、HFDに伴う肝病変のバイオマーカーとして利⽤できる可能性が⽰唆された。【結論】HFDは肝臓に脂肪肝、過形成を発⽣させ、BVはmiRの発現を変化させる可能性が⽰唆された。

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3-C-P-128〇小林 司、武半 優子、太田 有紀、木田 圭亮、大滝 正訓、飯利 太朗、松本 直樹
聖マリアンナ医科大学薬理学【⽬的】フリーラジカルの過剰産⽣によって引き起こされる酸化ストレスは、癌を含む多くの慢性疾患の発症に1影響する 。また、Superoxide dismutase (SOD)は酸化ストレス応答だけでなく、成⻑制御、腫瘍抑制及び促進機能に寄与し様々な疾患に関連すると報告されている

2, 3。ケンポナシなどの植物に多く含まれるジヒドロミリセチン(DHM)は、フリーラジカル除去作⽤を持つポリフェノールの⼀種であり、近年では、肝細胞癌(HCC)を含む
4-6

様々な癌細胞で抗腫瘍作⽤の可能性が期待されている 。本研究では、DHMと柑橘類に多く含まれる抗酸化作⽤を⽰すフラボノイドのヘスペリジン(HSP)のフリーラジカル除去作⽤の強さを⽐較検討し、さらに、DHMが肝細胞癌由来細胞株HuH-7のSOD1およびSOD2の発現に与える影響を検討した。
【⽅法】DHMとHSPのラジカル補⾜活性は、DPPH法で測定した。DHMとHSPのサンプルは、50％エタノール
で0, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10 mMで調製した。最終濃度200 μM DPPHと混合し、室温暗所で20分間反応させた。さらに、HuH-7細胞にDHM (0-100μM)を添加し、72時間培養した。SOD1およびSOD2タンパク質発現量は、ウエスタンブロット法で分析した。
【結果と考察】DHM (EC50: 0.24 mM)は、DPPHラジカル補⾜活性において柑橘系フラボノイドのHSP (EC50:
2.86 mM)に対し約12倍強く、HSPよりも強⼒な抗酸化作⽤を⽰した。さらに、HuH-7のSOD1のタンパク質発現
量はDHMの添加により増加した。⼀⽅で、SOD2のタンパク質発現量への変化はなかった。DHMは、直接的な抗酸化作⽤だけでなく、SOD1を誘導し⽣体内の酵素を介した抗酸化作⽤も⽰唆された。しかし、SOD1の減少は抗がん効果にもつながることも報告されており、DHMによる肝細胞癌に対するSOD1の発現量の増加が、抗腫瘍
7

作⽤にどのような影響を与えるのかは検討中である 。
【結論】DHMの抗酸化作⽤は、⾼いフリーラジカルの消去能をもつだけでなく、HuH-7のSOD1を増加させ、HCCの腫瘍形成に影響を与えている可能性がある。
【参考⽂献】
1. Prasad, S et al, 2020, Antioxidants 9: 72.
2. Xu J et al., 2022, Antioxidants. 11: 427.
3. Kim YS et al., 2017, Antioxidants. 6: 86.
4. Li X, Liu J et al., 2016, Molecules. 21: 604.
5. Chen L et al., 2020, J Cancer. 11: 5689-5699.
6. Fan KJ, et al., 2017, Mol Med Rep. 16: 9758-9762.
7. Wang X et al., 2021, Nat Commun. 12: 2259.

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3-C-P-129〇武半 優子1、小林 司1、大滝 正訓1、太田 有紀1、木田 圭亮1、原 雅樹2、飯利 太朗1、松本 直樹1
1

聖マリアンナ医科大学薬理学、2はら内科・消化器内科クリニック【⽬的】神経ペプチドの⾎管作動性腸管ペプチド（Vasoactive intestinal peptide）は様々ながん細胞に対し抗腫瘍作⽤を持つことが報告されている。我々は肝細胞癌細胞株を⽤いたin vitro研究において、VIP（⾎中の⽣理的濃度10-10M）が、VIPの受容体（VPAC）を介してcAMP-binding responsive element (CREB)のリン酸化を抑制しアポトーシスを誘導することで抗腫瘍作⽤を⽰すことを報告した。神経ペプチドは⽣体内⽣理活性物質であるが、治療のターゲットとして注⽬されており、抗がん薬と併⽤することで抗がん薬の副作⽤を軽減できるのではないかと考えた。5-フルオロウラシル（5-FU）は肝細胞癌に対し動注化学療法で使⽤する抗がん薬である。本研
究では、肝細胞癌（HCC）において5-FUとVIPを併⽤することで抗腫瘍作⽤に影響を与えるかを明らかにすることを⽬的とした。【⽅法】HCC細胞株 Huh7に5-FU, 1〜20μMとVIP（10-10M）をそれぞれ単独または両者を同時に添加して培養後、細胞増殖反応をMTS法にて測定した。アポトーシスはヒストンDNAの断⽚化をELISAで検討した。各種アポトーシス関連蛋⽩の発現はウエスタンブロット法で評価した【結果・考察】5-FUを添加した
48時間後の細胞増殖反応は、⾮添加群の100%に対し1μM添加群が60.6%

10μM添加群が57%と抑制された。

VIP 10-10 Mと5-FU 1μMを同時投与すると55.8%とさらに抑制された。アポトーシスは⾮添加群の100%に対し、5-FU 1μM添加群が106%,

5μM添加群125%，10μM添加群130%と⽤量相関性に増加した。VIP単独添加

群では138%で VIP＋5-FU 1μM併⽤群は159%とさらに増加した。【結論】以上の結果より、5-FUとVIPを併⽤することで抗腫瘍効果が増加することが⽰唆され、今後、5-FUの投与量を軽減した治療戦略になるかもしれないと考えた。

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3-C-P-130〇谷原 智仁、荻野 敬史、吉田 優哉、松永 直哉、小柳 悟、大戸 茂弘
九州大学大学院薬学府薬物動態学【⽬的】乳がんは⼥性の年間罹患者数が最も多いがん種であり、現代においても未だに罹患数・死亡者数は増加の⼀途を辿っている。この⼤きな原因は既存の治療薬に対して⾼い抵抗性を有するトリプルネガティブ乳がん(Triple Negative Breast Cancer; TNBC) の存在であり、TNBCに対する有効な治療法の開発が望まれている。⼀⽅、創傷治癒や疼痛緩和に頻⽤される外部デバイスを⽤いた微弱電流刺激は様々な細胞内シグナル応答に影響を与えることが⽰唆されている。しかしその詳しい機序やがん細胞への影響は未解明な点が多く、がん治療への応⽤はなされていない。そこで本研究は微弱電流刺激 (Microcurrent stimulation; MCS)がTNBCに与える影響を解析するとともに、マイクロ電流刺激を⽤いた新規TNBC治療法の確⽴を⽬指した。【⽅法】担癌モデルマウス作
製には5週齢BALB/c雌性ヌードマウスを⽤い、MCSにはES-530およびPALS Electrodeを⽤いた。mRNA発現量はリアルタイムRT-PCR法、タンパク発現量はWestern Blotにより測定した。また、アポトーシス細胞数の測定にはFACSを⽤いた。【結果・考察】ヒト正常乳腺細胞および乳癌細胞株に対してMCSを⾏い、細胞⽣存率への影響を評価した。その結果、乳癌細胞株においてのみMCSによって⽣存率が低下した。この原因を探索したところ、MCSが癌細胞特異的に、細胞内⾦属イオン濃度の増加に伴うアポトーシスを誘導することが⽰唆された。また、
ヒトTNBC細胞株MDA-MB-231は化学療法に対する抵抗性を有し、特に5-FU感受性が低いことが報告されている。そこでMDA-MB-231に対してMCSを⾏ったところ、5-FU抵抗性が改善し、通常5-FUが殺細胞効果を⽰さな
い濃度においてもアポトーシスを誘導することが明らかになった。さらに、MDA-MB-231を移植した担癌モデル
マウスを作製し、MCSと5-FU投与を⾏った結果、それぞれ単独処置では有意な抗腫瘍効果は認められなかったにもかかわらず、両処置の併⽤によって極めて⾼い抗腫瘍効果を⽰すことが明らかになった。【結論】以上の結果
から、MCSがヒトTNBC細胞で癌細胞選択的なアポトーシス誘導効果を有すること、および5-FU感受性を改善
し、5-FUの抗腫瘍効果を増強することが明らかとなった。今後、これらの技術を応⽤し、既存治療に変わる、または既存治療による負担を軽減し得る新たなTNBC治療の創出へと応⽤したい。

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The 43rd Annual Scientific Meeting of the Japanese Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics

4-C-P-131〇八木 伸高1、Trigos David2、Pinter Andreas3、Boisvert-Huneault Christian4、小林 里実5、Bell Stacie6、
Gloede Tristan7、Brunette Steven7、Datsenko Yakov8、Baehner Frank9、van de Kerkhoff Peter10
1

日本ベーリンガーインゲルハイム、2European Umbrella Federation for Psoriasis Associations、3Department of

Dermatology, Venereology and Allergology, University Clinic Frankfurt am Main、4Canadian Association of
Psoriasis Patients、5社会福祉法人 聖母会 聖母病院、6National Psoriasis Foundation、7Boehringer Ingelheim
Pharmaceuticals, Inc、8Boehringer Ingelheim International GmbH, Biberach、9Boehringer Ingelheim InternationalGmbH, Ingelheim、10Department of Dermatology, Radboud University【⽬的】治験への参加は、患者と治験担当医師にとって課題を伴うことがある。治験シミュレーションは、治験の主な課題を事前に理解しその改善を検討することで、将来実施する治験のデザイン及びアウトカムを向上できる取り組みである。本研究の⽬的は、（1）掌蹠膿疱症（PPP）患者を対象とする第3相試験のためのシミュレー
ションから得られた重要な知⾒とその利点を報告し、将来の治験のデザインと実施⼿順を最適化すること、（2）他の適応疾患や治療領域の治験にも適⽤可能な試験デザインの⽅法について⾒識を得ること、（3）患者と医師が⼀緒に、希少かつQOL障害の⼤きい⽪膚疾患の臨床試験の評価に参加することであった。
【⽅法】PPP患者を対象とした第3相試験に対し、次の3つのステージで構成するシミュレーションを実施した：（i）在宅での課題（治験資料のレビューと患者報告アウトカム質問票への記⼊など）、（ii）オンラインによる仮想の治験来院（患者と医師の対話など）、（iii）オンラインによる振り返りインタビュー（患者、医師双⽅に実施）。患者アドバイザリーボード会議をオンラインで開催し、シミュレーションのまとめと結果の解釈を⾏った。
【結果・考察】⽇本、⽶国、欧州から患者9名がステージi〜iiiに参加し、患者代表者14名とシミュレーションに協⼒した医師がアドバイザリーボードに参加した。ステージii〜iiiでは、参加者に半構造化⾯接法による聞き取りを⾏い、参加者からの質問や提案を受けることができた。参加者の懸念は、プラセボ投与を受けること、使⽤中の薬を中⽌することや治験終了後に治験薬の投与を受けられないことであり、患者と医師双⽅からオープンラベ
ル延⻑試験を設定することが望まれた。治験薬については、安全性、有効性、臨床上の投与経験が限られていることが治験への参加を検討する上で重要であると指摘された。また、治験実施施設への来院時ならびに治験参加
全般にかかる時間を減らすためには、予定されている来院数とその所要時間を再考すべきであることが⽰された。来院時の移動のサポートや⾦銭的補償についての提案もなされた。
【結論】以上の⾒解に基づき、患者と治験担当医師に焦点を当てた改善を⾏うことで、臨床試験デザイン（PPP
のみならず他の適応疾患にも適⽤可能）を向上させ、治験の参加経験を最適化することが可能であると考える。

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The 43rd Annual Scientific Meeting of the Japanese Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics

4-C-P-132〇小澤 優香、穂刈 敏史、林 美海子、小林 香織、高木 佳子、井上 史朗、山浦 麻貴、松本 和彦
信州大学医学部附属病院臨床研究支援センター【⽬的】
近年、臨床研究のモニタリングではRisk Based Monitoring（以下、RBM）が推奨されており、全ての項⽬に対して画⼀的に確認するのではなく重点的なモニタリングが求められている。⼀般的にRBMでは各リスクに対して重要度、発⽣頻度、検出可能性で点数をつけるが、発⽣頻度については各担当者の経験的な感覚でしか論じられていないのが現状である。そこで実際にどのようなプロセスでエラーが多く発⽣しているかを検討した。
【⽅法】
信州⼤学医学部附属病院臨床研究⽀援センターでモニタリング実施⽀援を⾏った研究のうち、単施設で実施した参加被験者数51症例の介⼊研究（以下、本研究）を対象とした。本研究では全症例、全観察項⽬に対してモニタリングを実施し、挙げられたクエリを観察項⽬およびプロセスで分類して件数を集計した。さらにエラー発⽣頻度の⾼いプロセスに対してその要因を検討した。
【結果・考察】モニタリングの実施により挙げられたクエリを観察項⽬およびプロセスで分類したところ、エラー発⽣数が多い
順に、併⽤薬のEDC⼊⼒16件、画像検査の評価⼿順15件、⾎圧のカルテ記載10件、臨床検査のオーダー8件となった。これらは三種の要因に分類されると考えた。（1）併⽤薬はEDCの⼊⼒者が必要な薬剤を取捨選択し、薬剤名称や単位を変換して⼊⼒する必要があり、複雑な判断が必要なプロセスであることがエラー発⽣の要因と考えられた。（2）画像検査は研究開始時点で評価⼿順が定まっておらず、また臨床検査値ではオーダーテンプ
レートに不備があり⽋測が多発していた。これらは初期のエラーがその後に⼤きく影響したことが要因と考えられる。（3）⾎圧は測定結果の記載忘れが多発していたが、これは特定の⼊⼒フォームが無く医師がカルテの経過
記録に直接記載する⼿順だったことが要因だった。
以上より次のようなプロセスでエラー発⽣頻度が⾼くなると考えた。（1）作業者による複雑な判断を必要とするもの。（2）⼿順やテンプレートを作成する等、1つのエラーが多数のエラーにつながるもの。（3）カルテへ⾃由に記載する等、特定のフォームがない観察項⽬の実施プロセス。
【結論】
RBMでは上記のようなエラー要因を持つ臨床研究実施プロセスを特定し、当該プロセスにおけるリスクを評価する必要がある。また予防措置としてこれらのプロセスをできる限り避けるように事前に計画することも重要である。

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4-C-P-133〇住吉 尚子、大山 善昭、富澤 紗知、三浦 敦子、松本 未樹、加藤 さおり、増井 和美、西村 一恵、久保田 有香、齋藤 悦子、大上 美穂、中村 哲也
群馬大学医学部附属病院臨床試験部【⽬的】治験・臨床研究の効率化を図る上で、臨床試験データの電⼦的記録の利⽤が可能となる法規則が整備され、Electric Data Capture（EDC）の利⽤が普及している。EDCにより、Case Report Form（CRF）回収までの⼤幅な業務の効率化、利⽤者情報・プロトコル情報の⼀元管理、モニタリングからデータ管理に⾄る業務の進捗管理が可能となる等のメリットがある。⼀⽅、通常のEDCは電⼦カルテと連動しておらず、原資料となる電⼦カ
ルテ端末画⾯上のデータを別のEDC端末に直接⼿⼊⼒する⽅法が主流であり、その負担や⼊⼒ミスが課題となっている。施設内の臨床研究におけるデータ⼊⼒とモニタリング作業を省⼒化できるよう、電⼦カルテ端末内でEDCを同時使⽤することを可能とするシステムを考案した。【⽅法】外部インターネットに接続することなく、
電⼦カルテネットワーク内にEDCシステムを設置することで、電⼦カルテとEDCを⼀つの端末で同時に使⽤する⼀連のシステムを構築した。EDCには、モニタリング機能も実装した。Computerized System Validationは、国際製薬技術協会GAMP（Good Automated Manufacturing Practice）5に基づき、業務フローと標準業務⼿順書からバリデーション計画書、ユーザー要求仕様書及びトレーサビリティマトリックスを作成し、運⽤テスト仕様書による運⽤テスト実施後、バリデーション報告書を作成した。【結果・考察】群⾺⼤学医学部附属病院では、EDC（HOPE eACReSS）システムサーバーを、病院情報システムサーバーを含む院内ネットワーク内に設置すること
により、電⼦カルテ端末でEDCシステムを使⽤できる環境を実⽤化している。セキュリティ⾯でも安全な電⼦カ
ルテ端末兼EDC端末を使⽤できることで、EDC⽤の別端末を使⽤することなく症例登録、eCRFの作成を実施することが可能となり、また、データ⼊⼒については電⼦カルテからのコピー＆ペーストによる⼊⼒も可能となった。モニタリングシステムを⽤いることで、モニターによる直接閲覧とモニタリング⼊⼒を簡便に⾏うことができる。【結論】院内ネットワークに電⼦カルテ兼EDC端末を設置することにより、臨床研究のデータ⼊⼒とモニタリングを省⼒化でき、臨床研究の信頼性とデータの質の向上が期待される。今後も臨床研究における負担軽減と迅速化のため、電⼦カルテデータとEDCのさらなる連携を⽬指していく必要がある。

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4-C-P-134〇荒山 あずさ1,2、影山 祐子1,2、柳田 道孝1、森豊 隆志3、丸山 達也1
東京大学医学部附属病院臨床研究推進センター臨床試験専用病床部門（P1ユニット）、2東京大学医学部附属1

病院検査部、3東京大学医学部附属病院臨床研究推進センター【⽬的】治験における検体処理の条件は多岐にわたる。東⼤病院臨床研究推進センター臨床試験専⽤病床部⾨（P1ユニット）では、エラー防⽌のため検体処理（遠⼼・分注・保存）をスタッフの⽬視によるダブルチェック
で⾏ってきた。しかし、近年夜間の検体処理の必要性や検体数⾃体の増加のため、検体処理の確認作業を⾒直し、照合システムを導⼊することにした。今回、照合システムの導⼊のプロセスおよび導⼊後の効果について報告する。【⽅法】当院検査部で使⽤しているExcelの照合システムを変更して使⽤することとした。変更にあたり
照合システムの使⽤が可能な検体処理の⼯程と導⼊した場合に照合に必要なチェック項⽬について検討した。シ
ステム導⼊後の効果として照合システムの試運⽤期間含め2021年4⽉から2022年3⽉まで、その間に⾏われた4試
験を対象に検体処理の作業時間や必要⼈員数について検証した。【結果】検討の結果、検体処理の⼯程のうち、エラーが発⽣する可能性が⾼く、かつバーコードの使⽤が可能な分注と保存の⼯程に照合システムを導⼊することとした。分注⼯程においては、同⼀被験者の検体であるか、検体の種別（検査項⽬）、分注する本数が⼀致しているか、また保存⼯程においては、保存温度帯が正しいかをチェック項⽬として照合システムに含めることとした。提供された採⾎管ラベルにバーコードが印字されている場合は、そのバーコードを⽤いて照合システムを使⽤できるようにした。その際、試験毎にバーコードの付与ルールが異なるため、Excelの照合システム内に試験毎の変数を設定するという準備作業が必要となった。システム導⼊後は準備作業として照合システムの変数設定のために1試験あたり約10分の作業時間が増加したが、試験実施の際には照合システムの利⽤によって2名体制で実施していた検体処理を1名体制で実施することが可能になり、1採⾎ポイントあたり約10分の作業時間が短縮した。【考察】照合システムを導⼊することでエラー防⽌をしつつ業務⼯数の削減に成功した。しかし提供された
ラベルにバーコードが印字されていない場合や遠⼼作業についてはシステムの導⼊によるチェック⽅法が確⽴できていないため検討が必要である。【結論】検体処理に照合システムを導⼊することで業務⼯数の削減に成功した。今後も作業内容やシステムについて検討を⾏い品質が担保された上での業務の効率化を図っていきたい。

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4-C-P-135〇遠藤 明史1、榛澤 義明2、田中 佑美3、矢島 祐介6、石橋 恵理2、萬 巴里子2、坂巻 泰則2、平井 高志4、山本 浩平5、小池 竜司2、上野 太郎6、桑原 宏哉2
東京医科歯科大学臨床試験管理センター、2東京医科歯科大学医療イノベーション推進センタ―、3東京大学臨1

床研究推進センター、4東京医科歯科大学整形外科、5東京医科歯科大学包括病理学分野、6サスメド株式会社【背景】昨年本学会で、⼤学病院臨床試験アライアンス(UHCTA)の調査においてコロナ禍で臨床研究環境のIT化が進んでいるが、モニタリングにおいてはまだ改善が⼤きく期待されることを報告した。中央モニタリングやRBMも進められているが、Certiﬁed Copy作成の負荷、リスクの洗い出しのプロセス負荷、保守的な選定など結果としてまだ負担軽減につながっていないように思われる。⼀⽅、モニタリング業務のうちSDVについては、
データ改ざんが困難なブロックチェーン（BC）技術を運⽤することにより実地照合を不要として良いことが令和2年12⽉4⽇付で厚⽣労働省から通知された。本研究では、BC技術を導⼊することにより、どの程度臨床研究が効率化されるか検証した。【⽬的】ブロックチェーン技術導⼊による臨床研究の効率化を定量化する。【⽅法】脊椎症患者を対象の臨床研究において、BC技術を⽤いたモニタリング⼿法と従来のモニタリング⼿法を⽐較し、所
要時間や指摘事項等を検討した。従来法では原資料からCRCが⼿動でCRFに転記を⾏い、SDV作業においてCRFと原資料との照合作業を実施するが、BC法では、eワークシート（WS）を⽤いることで医療情報は⾃動的に
eCRFに同期され、データの信頼性はBC技術により担保されるため、データの照合作業は不要となる。本研究はUHCTAの連携⽀援の協⼒を受け⾏った。【結果】モニターの所要時間は従来法で中央値40.5分に対しBC法で中央値21.9分と短縮された。クエリ数についても、従来法では中央値7.5個に対し、BC法で4.0個と減少傾向を認めた。また、CRC・医師の所要時間についても、従来法では中央値100.6分だったのに対して、BC法では中央値
68.4分と所要時間の短縮を認めた。BC法では紙WSの準備やEDCへの⼊⼒などが省略可能なことが要因として得られた。【考察】BC技術導⼊により、予想通りモニターの作業効率は上昇した。とくにデータの原資料がeWSに集約される試験では、BC技術導⼊効果が⾼いと思われた。またCRC・医師の所要時間も短縮しており、eWSの導⼊により診療現場においても効率が上昇した可能性が考えられる。今後電⼦カルテとの効率的な連携が期待される。【結論】BC技術を導⼊することにより、臨床研究効率化が期待できる。

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4-C-P-136〇安部 直会1、龍 恵理香2、金光 沙津紀2、峯 幸稔1、松崎 幸恵1、松木 俊二1
医療法人相生会福岡みらい病院臨床研究センター、2医療法人相生会博多クリニック

1【背景】⾎管迷⾛神経性反応（vasovagal reaction, VVR）は、⼀般に、⻑時間の起⽴姿勢保持や採⾎といった何らかのストレスにより誘発されるが、健康成⼈を対象に臨床試験を実施する際にもしばしば発⽣する。このため、治験依頼者との治験実施計画に関する協議において、被験者の安全性を考慮し、経験上、VVRを誘発しやすいと思われる検査等については極⼒回避するよう提⾔するが、根拠となる資料がなく、論拠に乏しいのが現状である。
当法⼈の臨床薬理部⾨、特に試験実施部においては、⽇頃から被験者の安全性へ配慮するための活動として、VVRの発⽣状況について施設間で報告し、情報を共有している。2020年にこの集計の途中経過について報告したが、今回はその後2年分のデータを追加して集計し、健康成⼈を対象とした臨床試験
におけるVVRの発⽣傾向について、さらなる考察を⾏いたいと考えた。この調査を継続していくこと
で、より安全な治験実施に向けた提⾔をする⼀助となればと考える。
【⽬的】医療法⼈相⽣会 福岡みらい病院臨床研究センター及び博多クリニックにて実施した健康成⼈
対象の臨床試験について、⾎管迷⾛神経性反応の発⽣件数や発⽣状況を集計し、その発⽣要因の傾向等を考察する。
【⽅法】2020年1⽉から2022年6⽉までの間に、博多クリニック、福岡みらい病院臨床研究センターに⼊所した被験者に関する業務報告を対象に、⾎管迷⾛神経性反応の発⽣件数や発⽣状況を調査した。
【結果】期間中、両施設に⼊所した5000名超の被験者を対象に調査を⾏った。前回調査同様、全体的に絶⾷や採⾎（穿刺）といった⾝体的ストレスが引き⾦となって発⽣している状況が伺えた。また、⽐較的若い被験者に好発する傾向が伺えた。性別や薬剤の影響についても考察し、詳細な発⽣状況等については当⽇まとめて発表する。

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4-C-P-137〇村瀬 哲也1,2、角山 政之1,2、松尾 裕彰1,2
広島大学病院広島臨床研究開発支援センター、2広島大学病院薬剤部

1【⽬的】
広島⼤学病院（以下、当院）では、SMO（Site Management Organization ）2社と業務委託契約を締結し、事務局業務やCRC業務で協働している。その業務の⼀つとして、依頼者からSMOに照会された新規治験を当院の医師へ紹介する業務（以下、紹介治験業務）があり当院では2019年から開始した。今回、今後の紹介治験業務の運⽤改善のために諸課題を明らかにすることを⽬的として、これまでの業務実績および問題点を整理した。
【⽅法】
当院で企業治験を実施する場合、事務局業務を2社のSMOへ委託している。紹介治験では紹介したSMOが事務局業務を担当し、また、CRC業務を外注する場合、紹介SMOへ受注する場合もある。これらがSMOによる治験紹介のメリットとなっている。当院には依頼者からSMOにしか照会されない治験の実施や治験依頼数の増加というメリットをもたらす。紹介治験の受⼊れは、以下の⼿順で⾏われる。依頼者がSMOへ治験実施可能施設候補の抽出を依頼する。SMOは当院が候補となる治験を院内事務局（以下、事務局）へ照会する。事務局は、調査表を確認し医師への紹介可否を決定する。SMOは紹介可能の場合医師へ紹介し調査を実施し、調査結果を依頼者に報告する。依頼者は各施設の調査内容を検討し、選定調査へ進む場合はSMOが詳細調査を実施し、施設選定⾯談後に実施可否を決定する。これまでに実施された紹介治験業務の紹介件数、受⼊件数、受⼊に⾄らなかった理由を調査した。
【結果・考察】2019年1⽉から2022年5⽉までの間に照会があった件数は262件で、受け⼊れが決まった治験は27件であった。事務局は、照会段階でSMO間の照会重複・同疾患の治験実施状況・過去の紹介歴・CRCのリソースを考慮し医師への紹介可否を判断していた。しかし、施設選定⾯談まで進んで実施不可となり、それまでの過程が関係者の負担になった場合もあった。実施不可の治験を紹介不可と事務局が早めに判断できれば業務負担は軽くなることか
ら、治験内容の詳細な情報提供を求めるなど、SMOと事務局間で事前に照会ルールを作ることが必要と考えられた。
【結論】
紹介治験業務は、治験受け⼊れに関し施設およびSMO双⽅にメリットをもたらす。事務局は医療機関の実施体
制、診療科の体制等から⼀定の紹介基準を設け、SMOからの紹介を制御することで業務負担を抑えつつ治験受⼊れの推進に貢献できる。

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4-C-P-138〇須藤 将裕、鈴木 愛実、豊田 優、石澤 賢一
山形大学医学部附属病院臨床研究管理センター【⽬的】近年、治験を取り巻く環境は⽇々変化しており、治験薬管理に関しても様々な対応が求められている。
治験薬管理は薬剤師の重要な業務であり、⼭形⼤学医学部附属病院(以下、当院)では薬剤部⻑を治験薬管理者とし、臨床研究管理センター(以下、当センター)配属の薬剤師３名が治験薬管理補助者として実務を担っている。
治験薬管理業務は多岐にわたるため、管理する側の負担は⼤きい。そこで、当院での治験薬管理の現状と課題を把握するために調査を⾏った。【⽅法】2022年６⽉時点において当院治験薬保管庫に薬剤が保管されている試験を対象に、治験薬管理業務に関する調査を⾏った。今回調査対象とした管理業務は、温度管理・搬⼊受領対応・
在庫管理・返却対応業務とした。【結果・考察】該当試験は52試験、88種類、計1490箱の治験薬が保管されていた。温度管理：88種類の内、冷蔵管理(2-8℃)が47％、室温管理(1-30℃)が37％、恒温管理(15-25℃)が15％、冷凍管理(-25℃以下)が1％であり、約半数が冷蔵管理であった。また、ほとんどの試験で最低1⽇1回は温度計の⽬視確認が必要であった。搬⼊受領対応：治験薬受領後は、受領書や搬⼊時温度記録書など各書類への署名を求められ、それら書類の提出⽅法も試験によって異なっていた。提出不要が50％、メールでの提出が19％、FAXが13％、郵送が10％、依頼者の直接回収が6％、FAXとメールの両⽅求める試験も2％あった。受領システム：治験薬を受領時にInteractive Web Response System(WEB登録システム 以下、IWRS)を⽤いる試験は71％であり、治験薬管理を⾏う薬剤師もIWRSの登録が求められていた。在庫管理：出納管理上、記録が必須な項⽬も試験によって様々であり、記録不要が4％、記録1-5項⽬が2％、6-10項⽬が56％、11項⽬以上が38％であった。返却対応：
約90％の試験で空容器・空箱の保管を必須としていた。中には使⽤済み注射シリンジまで保管を求める試験もあり、針刺しや暴露リスクの懸念もあった。今回の調査により、治験薬管理の業務内容の多さと試験による対応のばらつきが把握できた。管理を担う当センター薬剤師はCRC業務も兼務しており、いかに治験薬管理業務の負担を軽減できるかが課題であった。【結論】治験薬管理業務は各試験に対する個別対応が多く、業務が煩雑で作業⼯程が多かった。今後、安全性を担保しながら治験薬管理業務の統⼀化や効率化について依頼者と検討が必要である。

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4-C-P-139〇有馬 秀樹1、越智 文也1、吉本 久子1、丹 勝弘2、内田 豊1、高砂 美和子1、北原 隆志11

山口大学医学部附属病院薬剤部、2ケンツメディコ株式会社【⽬的】治験薬の管理環境はその品質を確保するために厳格であり、温度逸脱時は煩雑な対応が求められることから、治験実施医療機関では厳重な保管環境を構築する必要がある。CubixxCT（以下、本機）は、温度データ⾃動サーバ送信、⼆重扉等開閉時の温度変化の少ない設計、24時間365⽇中央監視などを備えたInternet of Things（IoT）保管庫であるが、本機が⼭⼝⼤学医学部附属病院（以下、当院）の冷所治験薬の保管運⽤に適応できるかを評価した。併せて冷所治験薬保管に求める環境に関し、治験依頼者にニーズ調査を⾏ったので報告する。
【⽅法】設定温度3.5℃、監視温度2.4-5.9℃、測定間隔1分間で本機を運⽤した。運⽤期間中の本機校正証明有効期間（2021年6⽉〜2022年4⽉）における温度・開閉データを、サーバからWebでExcelデータにより収集し分析した。冷所治験薬の保管環境に関するニーズ調査は、2021年11⽉時点において当院で治験薬を冷所保管している
治験依頼者15企業に対し、アンケート形式にて実施した。
【結果・考察】分析対象期間において、保管治験総数8件、総開閉回数237回、最⾼温度4.5℃、最低温度2.6℃、平均温度3.20℃であり、温度逸脱アラートはなかった。開閉回数最⾼⽇（8回）も⼤きな温度変動はなく、更に開閉頻度3群の平均温度を⽐較したが、無開閉⽇3.20℃、低頻度開閉⽇（1-4回/⽇）3.18℃、⾼頻度開閉⽇（5-8回/⽇）3.37℃であり、⾼頻度開閉⽇でわずかに⾼い傾向が⾒られたが、本機は扉の開閉に対して安定した温度を維持できていた。なお、最⾼温度は全て霜取り機能作動中の夜間に記録されており、最低温度は持続的な温度低下を記録した期間が確認されたが許容範囲であった。ニーズ調査は12企業から回答を得た。治験依頼者が冷所保管に必要と考えるものとして「温度計の校正証明書」92％、「温度逸脱が発⽣しにくい構造」83％、「冷蔵庫のメ
ンテナンス記録」75％、と⾼く、「24時間365⽇中央監視」等の必要度は低かった。なお必要度の⾼い項⽬への費⽤加算は積極的な検討対象ではなかったが、必要度の低い項⽬では完全な否定意⾒は半数以下であった。
【結論】CubixxCTは扉の開閉による温度変動に強く、当院の冷所治験薬の保管に対し⼗分に適応を⽰した。冷所
治験薬保管環境については、温度計校正証明書等の治験依頼者が求める必須的環境よりも、付加的環境に費⽤加算の交渉の余地がある。

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4-C-P-140〇猪股 彩美1,2、角山 政之1,2、井廻 裕美1,2、木村 優美1,2、白地 直美1、井上 裕子1、小島 美樹子1、村瀬 哲也1,2、
松尾 裕彰1,2
1

広島大学病院広島臨床研究開発支援センター、2広島大学病院薬剤部【⽬的】2019年のGCPガイダンスの改定で、QMSの構築や実装が重要視されており、品質を確保するためにプロセス管理が必要となっている。その⼀例として、治験実施計画書からの逸脱（以下、逸脱）への対応が挙げられる。広島⼤学病院（以下、当院）では、逸脱が発⽣した場合、医師とCRCが相談の上、当院書式の「治験実施計
画書からの逸脱（緊急の危険回避の場合を除く）に関する報告書」（以下、逸脱報告書）に経緯、対応、再発防⽌策などを記載し、IRBに報告し再発防⽌に取り組んでいる。逸脱への対応は、施設側、依頼者側の両者で取り組む必要があるため、今回依頼者の逸脱に焦点を当て、当院における依頼者側に起因する逸脱（以下、依頼者側の逸脱）について調査し、逸脱防⽌について検討した。【⽅法】当院では、依頼者側の逸脱は、依頼者側に対応や再発防⽌策を記載したレターの作成を依頼し、逸脱報告書に添付しIRBに報告している。2018年度から2022年
度6⽉までにIRBに報告された逸脱の発⽣件数を集計し、依頼者側の逸脱について逸脱報告書やレターから発⽣件数、逸脱の内容などを集計した。【結果・考察】調査期間中にIRBに報告された逸脱の全394件のうち、依頼者側の逸脱は28件（7 %）であり、年度別では、2018年度は112件中1件（0.9%）、2019年度は84件中2件（2%）、2020年度は88件中9件（10%）、2021年度は87件中8件（9%）、2022年度（4〜6⽉）は23件中8件（35%）で、2020年度から件数も全体に占める割合も増加していた。これは、2019年のGCPガイダンスの改定を受けて、依頼者側が積極的に逸脱の報告に取り組んでいる為であると推測される。28件の逸脱のうち、治験実施計画書や⼿順書等の内容の不備が6件、⼿順書等の誤認識が16件、資料の送付忘れのようなケアレスミスが5件、中央検査機関の独断での代替検査キット搬⼊による採⾎量増の逸脱が1件であった。治験実施計画書や⼿順書の内容の不備は、重⼤な逸脱につながる恐れがあり、依頼者側はこれらを作成する時点で抜けやわかりにくい表現がないかなど、
作成プロセス管理を充実させることが重要と考えられた。また、⼿順書の誤認識やケアレスミスに対応するた
め、CRAや中央検査機関の教育やチェック体制の充実が必要と考えられた。【結論】依頼者側の逸脱防⽌策として、プロセス管理・教育・チェック体制の充実が必要で、本データが逸脱防⽌を検討するにあたって参考となることを期待する。

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4-C-P-141〇岩澤 春奈、山口 佳津騎、一瀬 ひろみ、谷 久美子、篠原 尚樹、田中 裕章、小坂 信二
香川大学医学部附属病院薬剤部【⽬的】分娩後の⽔分摂取量の低下や授乳による脱⽔、分娩進⾏中もしくは分娩後に⾷事が不規則になること、貧⾎への鉄剤の内服、痔の存在など分娩後の⼥性は便秘をきたす要素が多いとされている。特に帝王切開術後では、帝王切開創部の疼痛への鎮痛剤の投与や硬膜外⿇酔の影響があるとされている。また分娩後は急激なホルモ
ンバランスの変化により腸管蠕動が抑制されることがある。帝王切開術を含む外科的⼿術では、術後に消化管機能が正常に戻るまでに3〜4⽇を要するといわれているが、腹部膨満感が増悪する場合は、腸閉塞の可能性を考慮する必要がある。術後の腸管蠕動促進剤としてパンテノールが⽤いられることがあるが、帝王切開術後のパンテ
ノールの使⽤例と未使⽤例で便通異常改善に対する有効性の差は分かっていない。そこで本研究は、パンテノー
ルの使⽤の有無と帝王切開術後の排便⽇数への影響を明らかにすることを⽬的とした。【⽅法】2019年4⽉〜
2019年9⽉の期間に当院で帝王切開術を⾏った患者のうち、便秘薬を使⽤した患者を対象とし、電⼦カルテより後⽅視的に調査を⾏った。調査項⽬は年齢、分娩経験、下痢の有無、⼊院期間、術後排便までの⽇数とした。な
お本研究は，⾹川⼤学医学部倫理委員会の承認を得て⾏った。【結果・考察】対象となった患者は52名であった。パンテノール(＋)群では術後排便までの⽇数が2±0.7⽇で、パンテノール(−)群では3±0.9⽇となり、有意な差が認められた。（P ＜ 0.05）その他の項⽬では有意な差は認められなかった。分娩後の便秘は⺟体のQOLを著しく低下させる。分娩後では出産のストレスから回復する過程で便秘の不快感が強いと、⺟体の健康に影響を与えるだけでなく、⺟体の注意⼒が最も必要とされる時期の新⽣児の健康へも影響が考えられる。よって分娩後にスムーズな排便を得るために帝王切開術後のパンテノール使⽤は有⽤性が⾼いと考えられた。【結論】帝王切開
術後の排便コントロールのためには、術後早期より適切な介⼊をする必要があると考える。

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4-C-P-142〇Taubel Jorg1,2,3、Pimenta Dominic1、Moore Kevin4、Petrie Aviva4、Lorch Ulrike2
Richmond Research institute、2Richmond Pharmacology, London, UK、3St. George's University, London, UK、

1

University College London, London, UK

4

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) affects 1 in 4 adults and may modulate drug metabolism, increasing
likelihood of drug induced liver injury (DILI). We aim to develop a tool to predict NAFLD in trial volunteers. Here
we report our interim results in healthy and patient volunteers (NCT04873258).Volunteers undergo bioimpedance
vector analysis, anthropometric measurement (BMI, waist circumference), and lab bloods. A FibroScan is
performed and E (fibrosis) and CAP (steatosis) scores recorded. Multivariable logistic regression is performed with
ʻsignificantʼ disease level set at E 7.5kPa and CAP 260dB. Individuals were identified as ʻhealthy volunteersʼ (HV)or ʻpatientsʼ (PV) according to their cardiometabolic past medical history. Result:In the HV group (n=111), waist
circumference (WC) was an accurate predictor of steatosis (AUROC 0.86). GGT was the strongest predictor of
fibrosis, but this did not perform as well (AUROC 0.55).In the PV group (n=119) WC was a significant predictor ofsteatosis, with reasonable accuracy (AUROC 0.75). WC was a predictor for the presence of fibrosis (AUROC 0.67).
Nomograms were produced (Fig 1,2,3).We found BMI performed less well compared to WC in HV group for
predicting steatosis (AUROC 0.75 vs 0.86) and equally poor vs GGT for predicting fibrosis (AUROC 0.58 vs 0.55).
In PVs performance between BMI and waist circumference was similar for steatosis (AUROC 0.74 vs 0.75) andfibrosis prediction (0.65 vs 0.67).Conclusion: We have produced prototype tools for the prediction of steatosis andfibrosis amongst patient volunteers. Accurate detection of NAFLD is difficult and may cast suspicion of potential
for DILI on a new trial medicine. When compared to current standards, waist circumference outperformed BMI in
most analyses, suggesting this may be a better tool for screening than traditional BMI, without study budget or
operational burden. Further recruitment will improve these tools for deployment in clinical trials.

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The 43rd Annual Scientific Meeting of the Japanese Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics

4-C-P-143〇坂口 周子、結城 大、西原 大輔、筧 あおい
日本たばこ産業株式会社

近年、電⼦たばこや加熱式たばこは世界的に使⽤量が増加している。これら製品には、たばこ葉を使⽤していな
い、あるいはたばこ葉を燃焼させないという製品特徴があり、これら製品に関する、喫煙に伴う健康へのリスクの低減可能性について関⼼が⾼まりつつある。近年、多くの臨床試験において、紙巻たばこからこれら製品への切り替えにより、体内に取り込まれる健康への影響が懸念される物質（健康懸念物質）量の低減が報告されてきている。⼀⽅、これら製品のフレーバータイプの違いが曝露量に与える影響に関する研究は多くない。 そこで、本調査では、加熱式たばこを使⽤した際に、体内に取り込まれる健康懸念物質の量が、紙巻たばこの喫煙と⽐べてどの程度低減するのか、レギュラータイプ、メンソールタイプを含む、加熱式たばこ製品を⽤いて調査した。
また、たばこ製品使⽤による曝露が⼀切ない状態を把握するため、禁煙時についてもベンチマークとして調査した。

試験参加の⽂書同意が得られた21歳以上65歳未満の健康な成⼈喫煙者90名のうち、メンソール製品以外を⽇常的に喫煙している喫煙者60名を、2種の加熱式たばこ（製品A レギュラータイプ、製品B レギュラータイプ）のいず
れかの使⽤へ切り替え、⽇常的に喫煙している紙巻たばこ喫煙継続、または禁煙の4群に、15名ずつ割り付けた。
また、メンソール製品を⽇常的に喫煙している喫煙者30名を、製品A メンソールタイプ、または⽇常的に喫煙している紙巻たばこの喫煙継続の2群に15名ずつ割り付けた。 被験者は、5⽇間に渡り、割り付けられたたばこを使⽤または禁煙した。その間に採尿・呼気測定を⾏い、15種の健康懸念物質の曝露量を調査した。

紙巻たばこから加熱式たばこに切り替えた全ての群において、紙巻たばこの喫煙を継続した群と⽐較して、測定した健康懸念物質の多く（14-15種）で、曝露量が顕著に低減した。また、健康懸念物質14種において、曝露量が禁煙した群と同様のレベルまで低減した。

本試験結果において、曝露量について、加熱式たばこのフレーバータイプによる⼤きな違いはないことが確認され、フレーバーのタイプに関わらず、加熱式たばこへの完全な切り替えは、喫煙継続時と⽐べ、喫煙に伴う健康へのリスクを低減させる可能性があることが⽰唆された。

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4-C-P-144〇大原 海、伊藤 重陽、高浪 雄一郎
日本たばこ産業株式会社【⽬的】たばこ煙は たばこ葉の燃焼によって発⽣する成分を含み，炎症反応や酸化ストレス等を通して喫煙に関連する疾患リスクの要因のひとつと考えられている。加熱式たばこは，燃焼を伴わずに 加熱によってエアロゾルを発⽣するため， たばこ煙に含まれる燃焼に由来する成分が低減されており，喫煙に関連する疾患リスクを低減する可能性がある。本研究では，機械学習を⽤いたOMICsデータ解析により，加熱式たばこ使⽤による⽣体影響を予測することを⽬的とした。【⽅法】「健康な成⼈喫煙者を対象とした5⽇間⼊院での加熱式たばこ使⽤におけるたばこ煙中に含まれる成分への曝露量を評価する試験（UMIN000041539）」の保管検体を使⽤した。当該試
験5⽇⽬の喫煙継続群（CC），異なる加熱式たばこ使⽤者群（HA，HB，HC，HD），あるいは禁煙群（SS）の尿をMetabolome解析に，全⾎をTranscriptome解析に⽤いた。公共データとの⽐較により，紙巻たばこ 喫煙者と禁煙者間差の再現性 が認められる変数を統計学的⼿法および機械学習的⼿法により抽出後，特徴量として機械学習させて⼊⼒値をCCまたはSSに判別する判別器をそれぞれ作製した。判別器へ上記6群のデータを⼊⼒し，CCま
たはSSに判別される割合を群別に集計した。【結果】加熱式たばこ使⽤者のデータを⼊⼒した結果，Metabolome
判別器についてはいずれの加熱式たばこ使⽤者も各群における被験者の50％以上がSSに判別され（HA；87%，
HB；73%，HC；93％，HD；93%），Transcriptome判別器についてはHAとHDについて，各群における被験者の50％以上がSSに判別された（HA；73%，HB；47%，HC；36％，HD；57%）。それぞれの判別器を構成する
特徴量は炎症反応，酸化ストレス等のプロセスに関わるものだった 。【結論】機械学習を⽤いたOMICsデータ解析によって，5⽇間の加熱式たばこの 使⽤により炎症反応，酸化ストレスが喫煙者よりも禁煙者の傾向へ変動する可能性が⽰された。

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4-C-P-145〇西村 有希1,2、柏渕 弓佳3、小林 莉紗2,4、倉田 知光1、岩瀬 万里子1,2、三邉 武彦5、木内 祐二1,2
1

昭和大学医学部薬理学講座医科薬理学部門、2昭和大学薬理科学研究センター、3昭和大学病院薬剤学講座、4昭和大学薬学部基礎医療薬学講座薬理学部門、5昭和大学医学部薬理学講座臨床薬理学部門【⽬的】がん患者が補完代替療法として健康⾷品を使⽤している例は少なくない。⼀⽅で近年、健康⾷品摂取により、代表的な薬物代謝酵素であるチトクロームP450 3A (CYP3A)が阻害され、併⽤薬の有害作⽤発現の⼀因となり得ることが懸念されている。抗がん剤は重篤な副作⽤が問題となることが多く、健康⾷品併⽤の安全性を検討することは重要である。本研究では、がん患者が利⽤する可能性がある健康⾷品のCYP3A活性に対する阻害作⽤を検討し、抗がん剤と併⽤時の薬物相互作⽤の可能性について検討することを⽬的とした。
【⽅法】がん患者による使⽤が想定される16種の健康⾷品を選択し、検討対象とした。酵素源としてヒト肝ミク
ロソーム画分を⽤い、CYP3Aを介する代謝の指標にはmidazolam 1ʼ-hydroxylation (MDZ 1ʼ-OH)活性を⽤いた。
各健康⾷品抽出液のMDZ 1ʼ-OH活性に対する阻害効果は、コントロール活性に対する割合で評価した。また、これら健康⾷品により、重篤な薬物相互作⽤の原因として知られている不可逆的なmechanism-based inhibitionが⽣じる可能性を明らかにするため、時間およびNADPH依存的阻害について検討した。
【結果・考察】スピルリナ、タヒボ、チャーガ、モリンガはMDZ 1ʼ-OH活性を濃度依存的に阻害した。これら健康⾷品の本活性に対するIC50値は⼩腸内最⾼濃度の推定値と同程度であったことから、少なくとも⼩腸でCYP3A
阻害を介する薬物相互作⽤が⽣じる可能性が⽰された。⼀⽅、本研究で⽤いた健康⾷品はいずれもCYP3A活性に対し時間およびNADPH依存的な阻害を⽰さなかった。このことから、これら健康⾷品はCYP3Aに対しmechanism-based inhibitionを起こす可能性は低いことが⽰された。
【結論】がん患者による使⽤が想定される健康⾷品のうち、スピルリナ、タヒボ、チャーガ、モリンガは実験系でCYP3A活性を阻害した。このことから、本酵素で代謝される抗がん剤とこれら健康⾷品併⽤時の薬物相互作⽤について、さらに検討する必要性が⽰された。

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4-C-P-146〇大槻 輝1、上南 静佳1、天ヶ瀬 紀久子1,2
1

立命館大学大学院薬学研究科病態薬理学研究室、2立命館大学薬学部【⽬的】抗がん剤は、がん細胞の増殖過程に働いて増殖を妨げ、細胞死を促す⽬的で作られた薬剤である。⼀⽅で、がん細胞だけでなく様々な正常細胞にも攻撃し、特に増殖の早い⾻髄中の⾎液細胞、⽑根の細胞、消化管の粘膜細胞などに影響を及ぼす。 抗がん剤のひとつであるイリノテカンはトポイソメラーゼI阻害剤であり、主な副作⽤として早発性の下痢と遅発性の下痢が挙げられる。早発性の下痢は投与後すぐに起こり、コリン作動性による腸管蠕動亢進が原因である。また、遅発性の下痢は投与約1週間後から起こり、イリノテカンの活性代謝物SN-38が腸粘膜を傷害することによって引き起こされる。下痢の中でも臨床で特に深刻なのは遅発性の下痢であり、この副作⽤は薬物治療の中⽌につながる可能性がある。そこで本研究では、臨床で問題視されているイリノテカ
ンによる下痢や腸炎の病態を解析するため、その病態モデルの作製を試みた。【実験⽅法】7週齢の雄性BALB/c
マウスに1⽇1回イリノテカン75 mg/kgを4⽇間腹腔内投与し、最終投与の72時間後に剖検して⼩腸および⼤腸を摘出した。期間中、体重および糞便の変化をスコア化して測定した。⼩腸及び⼤腸を摘出後、パラフィン薄切切
⽚をHE染⾊した。またミエロペルオキシダーゼ活性を測定し炎症の程度を評価した。【結果・考察】イリノテカ
ンの投与により経⽇的に体重が減少したが、下痢は観察されなかった。イリノテカン投与群において、⼩腸では絨⽑丈の短縮、細胞の空胞化、肥⼤化および核の移⾏を含む細胞障害が観察された。また、⼗⼆指腸や空腸よりも回腸部位で特に細胞の障害が観察され、イリノテカン最終投与72時間後の組織において回腸の腺窩の減少が観察された。回腸部位のミエロペルオキシダーゼ活性は、イリノテカン最終投与72時間後の群において溶媒群と⽐較して有意に増⼤していた。また⼤腸においては、組織学的に障害が観察されたが⼩腸と⽐較すると軽微であった。臨床で問題視されている下痢は⼤腸の粘膜傷害が原因であると考えられるが、本研究で⾒られたように⼩腸粘膜炎の病態解析により、イリノテカンによる副作⽤の予防法の提案につながる。

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4-C-P-147〇白石 絵莉子1、高江 正道1、中村 健太郎1、伊藤 薫1、岡本 愛光2、鈴木 直1
聖マリアンナ医科大学、2東京慈恵会医科大学

1【⽬的】若年がん患者が妊孕性温存療法を希望される際、がん治療が性腺に与えうる影響の強さや卵巣予備能、治療開始までの猶予時間により施⾏すべきか検討する。イマチニブ（Bcr-Ablチロシンキナーゼ阻害薬）は慢性⾻髄性⽩⾎病の治療薬であるが、卵巣毒性が不明で⻑期投与を要することから、妊孕性温存実施について意⾒の分かれる薬剤である。そのため、我々は本薬剤の卵巣毒性を検証した。【⽅法】In vitro studyとして、11⽇齢ICRマ
ウス卵巣を8⽇間培養した。培養液中のイマチニブ濃度は薬物⾎中濃度（ヒト）から、コントロール群、通常濃度
群(Im: 5μg/ml)、⾼濃度群(ImH: 25μg/ml)とした。また、各培養液中で6時間の顆粒膜細胞培養を⾏った。In
vivo studyとして、8週齢マウスに14⽇間の経⼝投与後、体外受精と卵胞数カウントを⾏った。なお、薬剤投与量はヒト等価⽤量(HED)から、コントロール群、通常量群(Im群: HED dose)、⾼⽤量群(ImH群: HED dose×5)とした。【結果】卵巣培養の結果、Im群では⼆次卵胞数が減少した（p＜0.05）。しかしFSHR, CYP19aの遺伝⼦発
現に有意差を認めなかった。ImH群では、培養液中E2値の低下、原始卵胞・⼆次卵胞の減少、FSHR, CYP19a, ckit, PDGFR-α,βの発現低下を認めた（p＜0.05）。しかし、顆粒膜細胞培養ではFSHR, CYP19aの発現に有意差がなかった。体外受精の結果、Im群では、採卵数が減少した（p＜0.05）。さらに経⼝投与後の卵胞数カウントでは、原始卵胞数は減少せず、初期卵胞数低下を認めた（p＜0.05）【考察】イマチニブは、慢性⾻髄性⽩⾎病患者
で発現するBcr-Abl融合遺伝⼦以外に、c-kit,PDGFR-α,βも阻害し、卵巣では顆粒膜細胞（特に初期卵胞）に発現している。今回の実験結果でも、イマチニブがc-kitやPDGFR-α,βを阻害した結果、顆粒膜細胞の増殖が抑制
され卵巣培養によりE2濃度上昇の抑制、初期卵胞数低下を来たしたと考えられる。体外受精で採卵数が減少した
が、卵胞数カウントにおいて原始卵胞数低下を来たしていないため、⼀時的な影響とも考えられる。しかし、イ
マチニブは臨床的に⻑期投与する薬剤であり、今後⻑期投与による影響を検証予定である。

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4-C-P-148〇中村 健太郎1、高江 正道1、白石 絵莉子2、鈴木 直1
聖マリアンナ医科大学産婦人科学、2東京慈恵会医科大学産婦人科

1【⽬的】Poly (ADP-ribose) polymerase（PARP）阻害薬は、卵巣癌や乳癌の治療薬として承認された以降、前⽴腺癌や膵癌に対する治療薬として徐々に治療適応が拡⼤している薬剤である。さらにPARP阻害薬は、抗腫瘍効果のほか抗⾎管新⽣効果や抗炎症効果なども有するため、様々ながん種や⾃⼰免疫疾患などの⻑期⽣存可能な症例への治療適応拡⼤が期待されている。しかし、本剤の性腺毒性に関する知⾒は極めて乏しい。そのため、本研究ではPARP阻害薬（オラパリブ）の卵巣毒性を検証した。【⽅法】卵巣機能を司る各細胞および卵胞への影響を評価するため、オラパリブ添加培養液（0, 10, 100 μg/ml）にて10⽇齢マウス卵巣を8⽇間、12週齢マウス顆粒膜細胞を6時間体外培養し、real time qPCR （CYP19a, FSHR, GDF9, VEGF, VEGFR, CD31）、培養液中のホルモン値測定、組織学的評価を⾏った。また、21⽇齢マウスにオラパリブ300mg/kgを2週間経⼝投与し、同様の評価ならびに体外受精成績を検証した。なお、本研究は動物実験委員会の承認を得ている。【結果】real time qPCRでは、VEGFおよびCD31遺伝⼦発現の変化は認められなかったが、オラパリブ群においてCYP19a、FSHR、GDF9およびVEGFR遺伝⼦の発現が低下した（p＜0.05）。また、エストロゲン産⽣量はコントロール群では経時的に上昇したが、オラパリブ群では上昇を認めず、顆粒膜細胞の形態異常およびKi67の発現低下を認め、さらに各発育段階の卵胞数減少と閉鎖卵胞数増加が認められた。体外受精の結果、オラパリブ投与群において卵⼦成熟率と胚盤胞到達率に変化はなかったが、採卵数減少（3.8±3.0個）ならびに受精率低下（72.9±19.6%）を認めた（p＜0.05）。次に3週間のインターバルをおいて体外受精を実施したところ、採卵数は低下傾向にあったが（p＝0.09）、受精率はコントロールと同程度まで改善した（p＝0.56）。【結論】本研究結果から、PARP阻害薬は顆
粒膜細胞および各発育段階の卵胞数へ影響を及ぼすことから、卵巣毒性を有する抗がん薬となる可能性が⽰唆された。さらに外挿性の検証が必要であるが、若年⼥性にPARP阻害薬を使⽤する場合には、妊孕性温存療法の提案が必要となる可能性がある。

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4-C-P-149〇池本 生、河渕 真治、栄田 敏之、伊藤 由佳子
京都薬科大学薬物動態学分野【⽬的】オキサリプラチン（L-OHP）ベース化学療法において、末梢神経障害は⾼頻度に発現することに加えて⽤量規制毒性であることから患者のQOLを損なう要因となり、適切に癌治療を遂⾏するための⽀持療法が求められている。また、その発現メカニズムには後根神経節（DRG）に対する障害に起因することが報告されているが、詳細は不明である。⼀⽅、⽣体の概⽇リズムを活⽤した時間薬理学が癌化学療法において有効であることが提案されている。そこで、本研究では末梢神経障害に関与するL-OHPのDRGへの移⾏性と概⽇リズムとの関連性について、投与時刻の変化によるSOX療法時の抗癌剤体内動態からラットを⽤いて評価したので報告する。
【⽅法】Wistar系雄性ラット（約10週齢）をS-1＋L-OHPの投与時刻（1、7、13、19時）に応じて4群に分類し、
S-1（テガフール[FT]: 2 mg/kg）を経⼝投与した後に、L-OHP（5 mg/kg）を静脈内投与した。薬物投与後、経時的に頸静脈より採⾎した。また、投与2時間後にDRGを単離した。⾎漿中のFT、5-ﬂuorouracil（5-FU）、⽩⾦（Pt）濃度及びDRG中のPt濃度をLC-MS/MSにて測定した。得られた⾎漿中濃度推移について薬物動態速度論的解析を⾏い、投与時刻と体内動態との関連性について検討した。
【結果・考察】1、7、13、19時投与後の5-FUのAUC0→∞は、各々、6.0±1.0、3.4±1.6、4.3±2.0、4.8±2.5μg*h/mLであり、7時投与群の値が他の3群と⽐べて低い傾向にあった。また、PtのAUC0→∞は、各々、2.5±0.5、2.2±0.4、2.4±0.6、4.1±1.7 μg*h/mLであり、19時投与群に対して、7時投与群の値は有意に低かった。また、DRG中Pt濃度は、7時投与群で0.22±0.17 μg/gを⽰し、他の3群と⽐較して約1.2〜2.0倍⾼かった。これらの結果から、S-1＋L-OHP投与後のPtの⾎漿中からDRGへの移⾏には概⽇リズムが存在する可能性が⽰唆された。
【結論】SOX療法施⾏時の投薬タイミングを⼯夫することで、PtのDRG中への移⾏を制御し、末梢神経障害抑制に寄与し得る可能性が⽰唆された。今後、モデリング＆シミュレーションによる薬物動態の概⽇リズムの把握を試みることで、具体的な投与時刻の提案に繋げたいと考えている。

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4-C-P-150〇上浦 順子、河渕 真治、栄田 敏之、伊藤 由佳子
京都薬科大学薬物動態学分野【⽬的】悪性腫瘍の診療時に腎疾患を扱う分野横断的な領域として設定されたonconephrologyが注⽬されているが、そのなかで、がん診療時の急性腎障害（acute kidney injury: AKI）は⽣命予後悪化に関与する重要な問題の1つといわれている。本研究では、消化器癌化学療法の第⼀選択レジメンで使⽤されているcapecitabineの体内動態に及ぼすAKI発症の影響を明らかにするために、腎障害モデルラットにおけるcapecitabineの体内動態について⺟
集団薬物動態解析をおこない、癌治療を中断することなく適切に継続し得るための⽤量調節の可能性について検討した。
【⽅法】Wistar系雄性ラット（10週齢）の両側背部の後腹膜から両腎を露出後、腎動静脈をクランプで閉塞し虚⾎再灌流を⾏った。処置から24時間後に頸静脈より採⾎後、⾎清クレアチニン（sCr）値を測定し、腎障害モデル
ラットをKDIGO診療ガイドラインによるAKI診断基準と病期分類に従ってstage 1からstage 3に分類した。腎障害
モデルラットおよび対照ラットにcapecitabineを180 mg/kgの⽤量で経⼝投与し、経時的に頸静脈より採⾎した。
⾎漿中のcapecitabine及び各代謝物（5-DFCR、5-DFUR、5-FU）の濃度をLC-MS/MSにより測定した。これらの⾎漿中濃度データをcapecitabineから5-FUに代謝される過程を記述したコンパートメントモデルに当てはめて⺟集団薬物動態解析を⾏い、薬物動態パラメータと関連性のある因⼦を探索した。
【結果・考察】腎障害モデルラットのsCr値は、腎障害発症前に⽐べて、stage 1で1.6±0.1（±SD、N＝5）、stage 2で2.2、2.8（N＝2）、stage 3で4.9±1.5（N＝4）倍上昇していた。AKIのstageに関わらず全ての腎障害モ
デルラットで、capecitabine 投与後の5-FUの⾎漿中濃度−時間曲線下⾯積（AUC0→∞）は、対照ラットと⽐較して、増加していた。⺟集団薬物動態解析の結果、capecitabineから5-DFCR、5-DFURから5-FUに代謝される速度定数（各々、k12、k34）および5-FUの消失速度定数（ke）は、薬物投与前のsCr値と相関していた（k12：r＝−0.488、k34：r ＝−0.526、ke：r＝−0.548）。これらの結果から、AKI発症に伴ってcapecitabineおよび各代謝物の消失が遅延し、5-FUの⽣体内暴露量が増加したと考えられた。
【結論】AKI発症時のcapecitabineの⽤量調節にはsCr値の変動を考慮することが、適切な癌治療への重要項⽬となる可能性が⽰された。

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