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第回東邦大学薬学部公開講座プログラム
テーマ：『生体リズムと時間薬理学』

日時：平成年会

場：東邦大学習志野キャンパス
薬学部Ｃ館

月日（土）
Ｃ：～：

開会の挨拶

：～：

講演

講義室
司会進行：木下雅子（薬学部公開講座委員）

加藤恵介（東邦大学副薬学部長）「生体リズムの光科学～光受容体から光治療まで～」
座長：長濱辰文

演者：岡野俊行（早稲田大学先進理工学部電気・情報生命工学科）
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～

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質疑応答

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～

：休憩（ドリンクサービス）

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～

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講演
「時間治療とは～質の高い薬物療法を目指して～」
座長：長濱辰文

演者：藤村昭夫（自治医科大学医学部薬理学講座臨床薬理学部門）
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～

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質疑応答

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～

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閉会の挨拶

山本――千夏（薬学部公開講座委員長）

「生体リズムの光科学～光受容体から光治療まで～」
早稲田大学先進理工学部電気・情報生命工学科

岡野俊行【講演において紹介予定のトピック概略】
光と生物：太陽から降り注ぐ太陽エネルギーは、生物にとって不可欠なエネルギー源となると同時に、さまざまな生理作用を引き起こす。植物は直接的に光エネルギーを利用して光合成を行う一方、動物は視覚等の光受容を通して外界の光環境を捉えて情報源として利用している。
視覚の光受容体：動物の視覚には、明所で働く昼間視と暗所で働く薄明視があり、両者は生理学的にも分子的にも異なっている。網膜には、このつの視覚系が存在し、太陽光下から月光下までの 万倍以上異なる光感度下での視覚を支えている。このような網膜視細胞における視覚を支える光受容分子は視覚オプシンと呼ばれており、桿体に存在するロドプシンがその代表である（図図）。

網膜における光受容と光情報の流れ

視覚の感度特性（標準比視感度）：昼間視に関わる視細胞は錐体であり、オレンジ～黄緑の光に最も高い感度をもつ。
昼間視は、色を見分けられることに加えて、素早い物の動きに追随できる。
一方、暗いところでは、緑色光に最も良く感じる性質があり、光感度は高いが動体視力は低い（図図）。

ヒトの視覚感度特性

非視覚光受容体：近年の研究により、網膜の中には、昼間視とも薄明視とも異なる非視覚光受容系が存在することが判明している。この経路は、視細胞以外の網膜の細胞が関与し――ており、青色に最も高い感受性を示す。非視覚系の光受容には、メラノプシンという光受容分子が関与しており、視覚系の光受容体と協同して、虹彩の収縮や体内時計の調節に関与している（図）。

脳内光受容体と光周性：魚類・両棲類・爬虫類・鳥類といった哺乳類以外の脊椎動物では、網膜以外の脳内にも光受容分子が存在する。それらは、概日時計や季節感知に関わっていると推定されている。季節性繁殖や換羽を行う生物では、一日の昼の長さや気温の変化を手がかりに季節の変化を脳内で感知し、性ホルモンの分泌を介して、季節応答を行う（図図）。

脊椎動物の光受容とその機能

概日時計（がいじつとけい）と概日リズム：概日リズムは、サーカディアンリズムともよばれる。体内の個々の細胞には、内在する概日時計があり、末梢時計と呼ばれている。睡眠・覚醒のみならず、学習能力や代謝や免疫力など、体内の多くの生体機能が概日時計の支配下にある（図）。
図体内時計の自律的な発振の分子機構

図不規則な生活による体内時計の乱れ時計の発振と光同調：概日時計は、細胞内の時計遺伝子と時計タンパク質によって支えられている。全身の時計を同期しているのは、脳内の視床下部にある視交叉上核という神経核である。
網膜で受けた光情報は、視交叉上核に伝達されて、体内リズムを調節する。
一方、夜間に食事をとるなど不規則な生活を行うと食事刺激により末梢の時計のリズムが中枢時計から脱同調してしまう（図）。

――ク リ プ ト ク ロ ム（CRY）：隠 さ れ た（Crypto）色素（chrome）という意味で命名されたタンパク質、CRYとも表記する。概日時計の発振部分や光同調で重要な鍵を握るタンパク質のひとつである。哺乳類以外の生物では、タンパク質にビタミンB2の類縁体が結合して青色光を受容する性質を持ち、同時に磁気受容分子としても機能すると推定されている（図、）が、その仕図

青色光受容分子クリプトクロムの構造組みは謎につつまれており、機能解明が期待されている。講演者らは、多くの脊椎動物のCRY遺伝子を単離し、そのタンパク質機能や存在場所の解析を通して、その未知機能を解明しようとしている。また、動物の磁気感覚についての研究を進めるため、どのような生物が磁気を感じるのかも調べている。
図

クリプトクロムの分類と機能

高照度光療法：睡眠障害や季節性感情障害（冬期うつ）等の患者に対して、特定の時刻に強い光を一定時間浴びることによって、その症状の改善を促す治療法。網膜のメラノプシンや視覚オプシンを刺激することによって、視交叉上核の概日時計中枢の時刻を調節し、体内リズムの時刻やホルモン合成を正常に保つと考えられている。
光によるリズム調節：低照度の光の光量を調節することによって、夜更かしを予防し、体内リズムを正常に外界周期に同調させながら、快適な睡眠を実現することができると期待される（図）。

講演者らは、早稲田大学スマート社会技術融合研究機構（ACROSS）スマー
トライフサイエンス研究所において、「目覚ましのいらない生活」を実現するための照明制御技術の研究を進めている。写真はEMS新宿実証センター
における模擬生活空間でのヒトに対す図

る照明の効果を調べる実験。

――

ヒトに与える夜間照明効果の検証【主な書籍等】
・光と生命の事典

日本光生物学協会、朝倉書店（分担執筆）（・クリプトクロムの光反応と生理機能 「動物の多様な生き方共立出版（編集日本比較生理生化学会）（・岡野俊行、深田吉孝
第巻

第培風館 （・鳥類松果体細胞の概日時計システム

シリーズ

世紀の動物科学、）．

・脊椎動物の時計システム．時計遺伝子の生物学、第プリンガーフェアラーク東京，pp.－

見える光、見えない光」）．

章、概日リズムの分子機構

動物の感覚とリズム）．

章（岡村均・深田吉孝（）．岡野俊行・深田吉孝

細胞工学Vol. ，No.
6，pp. －編） シュ（）．

【主な学術論文発表】
tsuiH.
,MaedaT.
,YamaguchiC.
,TsujiY.
,WatariR.
,KuboY.
,OkanoK.andOkanoT.
・Mi
ast,photoc
ycle,and in vi
trostructuralc
hange ofanavi
an putativeOve
rexpression in yeoc
hemistry,54:1908－1917(2015)
.doi
:
10.
1021/bi
501441umagnetorecept
orCr
ypt
oc
hr
ome
4.Bi
・To
daR.
,OkanoK.
,TakeuchiY.
,YamauchiC.
,FukushiroM.
,TakemuraA.andOkanoT.
ionandmoonlight－independentchangesofCry3andPe
r4i
mplicateHy
pothalamicexpressfthelunarresponsiv
egoldlineds
pinefootPLo
Sthei
rrolesinlunarclockoscillatorso091
1
9ONE,9:e109119(2014)
.doi:
10.
1371/journal.
pone.
01・WatariR.
,YamaguchiC.
,Zemb
aW.
,Ku
bo Y.
,Ok
ano K.and Ok
ano T.Lightdependentfc
hickenretinalCr
yptochrome
4.J.Biol.Chem.2
8
7:42634－4264
1structuralchangeo(2012)
.doi:
10.
1074/jbc.
M112.
3
9573
1kebe A.
,FurutaniT.
,Wada T.
,Koinuma M.
,Kubo Y.
,Ok
ano K.and Okano T.
・Tamagneti
cf
ieldb
ybi
modalandg
roupdependen
tor
ientationZebrafishrespondtothegeo012)
.doi
:
10.
1038/srep00727ScientificReports,2:Articlenumber:727(2nd・Okano T.
,Yamamoto K.
,Ok
ano K.
,HirotaT.
,Ka
saharaT.
,Sa
sakiM.
,TakanakaY.aFukada,Y.Ch
icke
np
inealclockgenes:imp
licationofBMAL2asabidirectionalregu
latorcadianclockoscillation.GenesCells,6:8
25－836(2001)
.
i
ncir
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sa chicke
np
inealphotoreceptiv
e・Okano T.
,Yoshizawa T.and Fu
kada,Y.Pi
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le.Nature,37
2:94－97(1994).
,Shichida Y.and Yoshizawa T.Primar
ystr
u
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,Koji
ma D.
,Fu
kada Y.
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on
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i
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men
t
s:v
ertebrater
hodoppigment
s.PNAS
,89:5932－5936(1992).

――

「時間治療とは～質の高い薬物療法を目指して～」自治医科大学医学部薬理学講座臨床薬理学部門

藤Ⅰ

村昭夫

生体リズム）生体リズムの制御メカニズム
地球上に住むさまざまな生物には約 時間を周期とする生体リズムが存在し、体内の恒常性維持に重要な役割を果たしている。ヒトを含めた哺乳類では、視神経が交差する近くに存在する視交叉上核（suprachiasmaticnucleus:SCN）に生体時計があり、約 時間の時を刻んでいる。さらに多くの末梢組織にも生体時計があり、中枢からの情報が伝えられるとともに、外部の刺激が末梢組織の生体時計に直接加わり、これらが統合されて生体リズムが形成されている。
近年、生体時計を構成する時計遺伝子が次々と見出され、生体リズムの制御メカニズムの概要が明らかにされた。哺乳類における制御メカニズムの本体は、Clock,Bmal1,Period（Per）,Cryptochrome（Cry）などのコアとなる時計遺伝子群によって構成されるフィードバック・ループ機構である。すなわちCLOCK（Clock遺伝子産物）
遺伝子産物）がヘテロダイマーを形成し、これがCry,Perおよびと BMAL1（Bmal1Ccg（sclockcontrolledgenes;生体機能のリズムとして表現される）のEBox（CACGTG）に結合して転写を促進する。次いで、産生されたCRYとPERがCLOCK・BMAL1の活性を抑制することによりフィードバック・ループ機構が完成するというものである。
）疾患の日内リズム
SCNや末梢組織にある生体時計の関与によって、生理機能のみならず疾患の発症や症状の増悪に日内リズムを認めることがある。例えば、ａ）胃酸分泌は就寝時に最大になることが多く、そのために消化性潰瘍は夜間に増悪しやすい、ｂ）気管支径は深夜に最も小さくなるために、気管支喘息発作は明け方に起こりやすい、さらに、ｃ）
明け方には交感神経活性の亢進や血圧の急激な上昇、あるいは線溶能の低下が生じるために心筋梗塞や脳梗塞が生じやすい、ことなどが知られている。
前述のように、発症や症状の増悪に日内リズムを認める疾患があるとともに、治療に用いる薬物も投与時刻によって有効性や安全性が異なることがある（この点を明らかにする研究分野が時間薬理学である）。したがって、薬物を適正に使用するためには、疾患の日内リズムおよび薬物の時間薬理学的特徴を考慮に入れて用法・用量を決める必要がある（時間治療と呼ばれている）。

――

Ⅱ

時間薬理学の基礎投与時刻によって薬物の有効性や安全性が異なる要因として血中薬物動態の変化および組織感受性の変化がある。
）血中薬物動態の変化
経口投与された薬物は腸管から吸収され、その後、体内に分布し、さらに肝で代謝された後、主に尿中や胆汁中に排泄されるが、これらの過程（ADME;吸収、分布、代謝、排泄）に関与している生体機能に日内リズムが存在するために、投与時刻によって血中薬物濃度が変化することがある。
①

腸管からの薬物吸収経口投与された薬物が胃を通過する速度（胃内容排泄速度）は昼間のほうが夜間よりも亢進している。さらに、小腸の蠕動や腸管血流量も昼間のほうが大である。
このような要因によって、昼間に投与された薬物は速やかに吸収部位に達し、吸収される薬物量が増加しやすく、夜間（夕方）に投与した時に比べて血中薬物濃度は高値を示すことが多い。このような投与時刻による吸収の差は脂溶性薬物のほうが水溶性薬物よりも大きい。例えば、脂溶性β遮断薬プロプラノロールの血中濃度は朝投与時のほうが夜投与時よりも大であるが、水溶性β遮断薬アテノロールではこのような投与時刻による有意の差は認めない。

②

全身への薬物分布
薬物は、タンパク結合型あるいは非結合型として血中に存在する。結合型には薬理活性はなく、さらに分子量が大きいために血管内に留まる。一方、非結合型は薬理活性を有し、かつ、全身に分布しやすい。いくつかの薬物についてタンパク結合率が時刻によって変化することが知られている。例えば、抗てんかん薬カルバマゼ
ピンのタンパク結合率は午後時から午後時にかけて最も小である（すなわち非結合型の割合が大きくなる）が、一方、抗てんかん薬バルプロ酸のタンパク結合率は午前時から午前時にかけて最も小であるとされており、タンパク結合率における日内リズムのパターンは薬物によって異なる。このようなタンパク結合率の日内リズムが臨床上問題となる薬物としては、タンパク結合率が高く（ ％以上）、かつ分布容積の小さいものが考えられる。
③肝における薬物代謝
肝における薬物代謝は肝血流量と薬物代謝酵素活性に依存している。これらのうち肝血流量は早朝に最大になり、その後徐々に減少し、夕方に最小になることが報――

告されている。一方、ヒトにおける肝薬物代謝酵素活性の日内リズムに関する直接的な成績はない。しかし、コルチゾールの代謝を指標にした検討によって（6βhydrocortisol/cortisolはCYP3A4活性を反映する）、ヒトではCYP3A4活性は夕方に亢進しているものと考えられる。
④

体外への薬物排泄薬物は主に尿中あるいは胆汁中に排泄される。尿中へは糸球体濾過および尿細管分泌によって排泄され、また尿細管再吸収によって尿中から体内に取り込まれるが、これらの腎機能にはそれぞれ日内リズムが報告されている。糸球体濾過値は昼間のほうが夜間よりも ％以上大きいとされている。一方、尿細管分泌によって尿中に排泄される薬物（ループ利尿薬フロセミド）を用いた臨床研究によって、尿細管分泌は夜間のほうが昼間よりも亢進していることが報告されている。
胆汁中薬物排泄に及ぼす投与時刻の影響はほとんど明らかにされていない。これまで、悪性腫瘍のために下部胆管完全閉塞をきたし、経皮経肝胆汁ドレナージが留置された患者を対象にした研究によって、抗菌薬（フロモキセフ：FMOX）の胆汁中排泄量は夜間のほうが昼間よりも大であることを示す成績が報告されているのみである。

）組織感受性の変化
H2受容体拮抗薬ラニチジンを 時間にわたり持続注入した臨床研究によって、血中ラニチジン濃度が昼間と夜間で有意差がないにもかかわらず胃内pHの上昇（ラニチジンの効果を反映している）は昼間のほうが大であった。したがって、ラニチジンに対する組織感受性は昼間のほうが亢進しているものと考えられる。このように薬物に対する組織感受性が時刻によって変化することがあるが、その機序は不明である。
）まとめ
以下に、ADMEにおける時間薬理学的特徴をまとめる。
①吸収・昼間は夜間に比べて胃内容排泄速度は速く、さらに腸管血流量は増加している。
・昼間に薬物を投与した方が血中薬物濃度は高くなりやすい。特に、脂溶性薬物が投与時刻による影響を受けやすい。

②分布（タンパク結合）
・タンパク結合率における日内リズムの有無、およびそのパターンは薬物によって異なる。

――

・タンパク結合率の日内リズムが臨床上問題となる薬物の特徴は、高いタンパク結合率、および小さい分布容積である。
③代謝・肝血流量は早朝に最大となる。したがって、highextractionratioの薬物が投与時刻による影響を受けやすい。
・肝CYP3
A4
活性は夕方に最大となる。したがって、lowextractionratioの薬物が影響を受けやすい。

④排泄・薬物は昼間に糸球体濾過によって尿中に排泄されやすい。
・薬物は夜間に尿細管分泌によって尿中に排泄されやすい。
・薬物は夜間に胆汁中に排泄されやすい。

Ⅲ時間治療の実際）高血圧①

血圧日内リズムと虚血性心疾患
血圧日内リズムは、そのパターンによって、昼間よりも夜間の方が高いinverteddipper型、昼間に比べて夜間の降圧が ％以下のnondipper型、 －よび％のdipper型お％以上のextremedipper型に分類される。

昼間と夜間の血圧のどちらが虚血性心疾患の発症により関与しているか明らかにすることを目的に多くの研究が行われ、昼間血圧よりも夜間血圧の方が虚血性心疾患の発症と関連していることが示された。さらに、腎障害を合併した糖尿病患者を対象にした研究によって、血圧日内リズムがnondipper型の方がdipper型よりも予後が悪いことが明らかにされた。わが国では、治療前の高血圧患者の ％がinverteddipper型、 ％がnondipper型であり、一方、 ％がdipper型であることが報告されている。このようにわが国では、夜間の降圧が十分ではない高血圧患者が％以上も占めており、このような患者を治療する時には、昼間のみならず夜間の降圧にも十分配慮する必要がある。
②

アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬（ARB）の時間治療
近年、ARBの時間治療の有用性を示す成績がいくつか報告された。例えば、高血圧患者を、バルサルタン（ARBの一つ）を前に投与する群に分け、それぞれ

日回朝に投与する群と日回就寝ヶ月間投与して血圧日内リズムに及ぼす影響をper型の割合に変化は検討した。その結果、バルサルタンを朝投与した群ではnondip――

なかったが、就寝前に投与した群ではnondipper型の割合は減少した。さらに、高血圧性腎障害の程度を反映する尿中アルブミン排泄量は、就寝前投与群でのみ有意に減少した。
以上の成績は、バルサルタンによる高血圧性臓器障害の進展抑制効果は投与時刻によって異なることを示している。患者の予後も投与時刻によって異なる可能性があり、今後の検討が待たれる。
③利尿薬の時間治療
高血圧の非薬物療法として食塩制限が奨励されているが、その降圧効果には個人差があり、減塩によって血圧が ％以上、低下する群（saltsensitive;SS）と降圧が％未満の群（nonsaltsensitive;NSS）に分けることができる。血圧日内リズムの特徴は両群間で異なり、SS群では高食塩下ではnondipper型が多いが、減塩によってdipper型に移行しやすい。一方、NSS群では高食塩下でも低食塩下でもdipper型が多い。これは、SS群では腎のNa排泄能が低下しているために、高食塩下では昼間のみ排泄能の低下を補っているものと考えらならず夜間でも高い血圧を維持し、腎のNaれる。したがって、nondipper型の高血圧患者に利尿薬を用いるとdipper型に移行する可能性があり、事実、ヒドロクロロチアジドを用いた臨床研究によってこれが確認されている。近年わが国では、高血圧の治療に利尿薬が用いられる頻度は減少したが、上記のような利尿薬の特徴を一度見直す必要がある。
④α1遮断薬の時間治療
夜間や早朝の血圧コントロールにはα1受容体を介する交感神経活性が重要な役割を果たしている。さらに、夜間の交感神経活性亢進がnondipper型血圧日内リズムやmorningBP surge（早朝の急激な血圧上昇）に関与しているとされている。したがって、nondipper型やmorningBP surgeを認める高血圧患者の治療にはα1遮断薬が有効である。例えば、高血圧患者にドキサゾシン（日回、就寝前）を反復投与した

dipper型やnondipper型では十分低下するが、研究によって、夜間の血圧はinverteddipper型やextremedipper型ではほとんど低下しない。このように、薬の時間治療学的特徴を考慮し、患者毎の病態に応じてα1遮断薬を用いれば、心血管疾患の発症がさらに減るものと期待される。
⑤アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬の時間治療
ACE阻害薬は朝に投与されることが多いが、－％の患者で乾咳が出現し、そのために投与が中止されることがある。しかし、ACE阻害薬による乾咳を認める時には投与時刻を夕に変更することによってこの有害反応は減弱し、患者のQOLは向――上することが報告されている。これは、ACE阻害薬を夕投与した時には、乾咳の原因物質であるブラジキニン濃度の上昇が少ないためと考えられる。ACE阻害薬を使用中に乾咳が出現したときにはARB等に変更することが多いが、ACE阻害薬の投与時刻を変更することも選択肢の一つである。

）代謝性骨疾患―ビタミンＤ製剤の時間治療
腎不全のために血液透析療法を受けている患者では、リンの体外排泄が遅延するために副甲状腺ホルモン（PTH）が上昇することが多く、その結果、代謝性骨疾患をきたしやすい。通常、PTHを抑制することを目的としてビタミンD製剤が用いられるが、しばしば高カルシウム（Ca）血症が出現するために臨床上問題となることがある。ビ
タミンD製剤が朝投与されている血液透析患者を対象にして、これを夕投与に変更したところ血中Ca濃度の上昇は軽減し、さらに血中PTH濃度の抑制およびそれに伴う骨塩量の増加は大であることが報告されている。このように、ビタミンD製剤を用いた時間治療は安全性および有効性に優れた投与法である。
）おわりに投薬のタイミングによって薬物の有効性や安全性が大きく異なることがある。これ
らの薬物の特徴を取り入れた時間治療は、質の高い薬物療法を行う手段の一つとして有用である。

――ୈ⚖⚐ճ౦๜େֶༀֶ෦ެ։ߨ࠲༧ࠂ೔ɹ࣌ɹɹฏ੒⚒⚗೥⚑⚐݄⚓೔ʢ౔ʣɹɿʙɿձɹ৔ɹɹ౦๜େֶशࢤ໺Ωϟϯύεɹ$⚑⚐⚑ɹɹɹɹɹʢ˟⚒⚗⚔ô⚘⚕⚑⚐ɹઍ༿‫ݝ‬ધ‫⚒ࢁࡾࢢڮ‬ô⚒ô⚑ɹ5&-ɹ⚐⚔⚗ô⚔⚗⚒ô⚐⚖⚖⚖ʣࢀՃඅɹɹແྉʢਃࠐΈ͸ෆཁʣʰ݈߁৯඼ͷ‫ػ‬ೳੑදࣔͱ͸ʢԾʣʱओɹ୊ɹɹͦͷଞɹɹख࿩௨༁͋Γৄࡉʹ͖ͭ·ͯ͠͸ܾఆ࣍ୈɺຊֶϗʔϜϖʔδʹ‫͢·͍ͨ͠ࡌܝ‬ɻ౦๜େֶༀֶ෦ϗʔϜϖʔδɹIUUQXXXQIBS
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