第49回 東レ科学振興会科学講演会記録
平成11年9月22日 東京 有楽町朝日ホール

脳と神経の働きに挑む

東京大学医科学研究所教授
理化学研究所脳科学総合研究センター
発生・分化研究グループディレクター

御子柴

克彦

脳の研究が始まったのは比較的最近で、は理の人たち、特にその中でも古典的な物理学

じめは臨床医学のなかでも主に精神科、あるではなくて、量子力学などをやっていた先端

いは文学部の心理学の領域で扱われていまし的な物理学の人たちがどっと生命現象の解明た。現在では、脳研究は生命科学のうちで最に流れ込んで、新しい生物学を作り上げてきも重要な領域となっています。また、脳の研ました。

究はまさに物理、化学と完全につながっているのですが、歴史的にみると現在の脳の研究に至るには長い道のりがありました。

タバコモザイクウイルスの結晶化による生物学と物理学のかけ橋
脳の研究は、広くは生物学に分類されます。
すべての脳の働きは物質の働きによってひきおこされることは知られており、物理、化学の知識が脳をより良く理解するのに大切であることはわかっています。しかし以前は、生物と物理・化学の世界は全く別のものと考えられていました。つまり、図１に物質、エネ

図１ 生命現象の階層性［渡辺 格，NHK市民大学生命科学の世界，
７−９月期，p.9，日本放送協会（1986）］

ルギーと書いてありますが、この物理学の世
界と生命科学の世界は、これまで全く離れた独立の現象であると考えられていました。

単細胞−多細胞−脳への道
生命現象の研究は、最初はより簡単な単細

さて、タバコモザイクウイルスというウイ胞の生物であるバクテリオファージなどを使ルスのことをご存じだと思います。それが感って研究が進められてきました。主に単細胞

染するとタバコの葉が枯れてしまいますが、の遺伝、増殖という研究が最初になされまし

実はスタンレイによってタバコモザイクウイ

た。私たちはたくさんの細胞からなっている

ルスが結晶化されました。結晶化されても、ので多細胞生物に入りますが、最初のころはその結晶を塗り付けると、枯れてしまいます。

単細胞生物と多細胞生物の間には非常に大きいままでは結晶化された物質は生命ではないなギャップがあるのではないかと考えられてという考え方でしたが、結晶化されたもの自いました。しかし、その後いろいろな解析の身が生命であったということが初めてわかり

結果、単細胞生物と多細胞生物との間に特別ました。これにより初めて物理現象と生命現な差がないことがわかりました。

象にかけ橋が作られました。これを契機に物

文化的生命、あるいは社会的生命、非遺伝23

的情報処理装置とも考えられていた脳も、今では他の臓器と同様に、多細胞からなる臓器であることがわかりました。今ではある分子をいろいろ操作することによって、実は脳の機能まで変え得ることが可能な時代になっているのです。

脳のつくられ方新しい学問領域、あるいはものの考え方、
新しいブレークスルーは、常に境界領域からできあがってきており、生命科学に物理学の人が貢献したように、脳の生物学的側面の理解のためには、もともと脳の研究をしていなかった人たちの貢献が大きいのです。
さて、これから脳の話に入っていきましょう。私たちの脳は、右と左の左右半球からなっています。そして左右の半球は、脳梁という部分を介してつながっています。また、たくさんのしわがあります。
私たちの脳は一見非常に複雑で、この脳をどうアタックしていったらいいかわからなくなるくらいです。しかし発生過程を見ると、意外とどのように解析したらよいかその切り口が見えてきます。
私たちの神経系は、外胚葉からできあがっています（図２）。外胚葉のそれぞれ一層の細胞からなる一部分が、ある神経化する情報によって神経板という形にだんだん分化して

図２ 脳の発生

きます。これはもともとは均一な細胞ですが、［御子柴克彦，岩波講座分子生物科学，神経系の形成と統合，p.5，岩波書店（1991）］

次第に形の変化を起こし、神経板の両端が隆起してその細胞同士の接着が起きて、神経管てきます（図３）。特に終脳といわれる部分がつくられます。一層の細胞からなる神経管は拡張し、互いに折れ曲がりながら「しわ」

が、私たちの大脳、小脳、脊髄を含むいわゆをつくります。細胞の数が増えることによっる中枢神経系のもとになります。

てしわがどんどん増えます。一方、神経管全神経管がつくられるときに、その周辺に集体としては屈曲しながら非常に狭い頭蓋の中まるいくつかの細胞を神経堤細胞といい、将に折りたたまれて入ります。細胞が分裂する

来の私たちの末梢神経系のもとになります。

場所と時期は、非常に厳密に遺伝子の支配にですから中枢神経系になるか末梢神経系にな則ってできています。神経管の中央は、中空

るかは、形態形成の過程で神経管の細胞に入の部分となっていましたが、大人になってもり込むか、神経提細胞になるかで決まります。

脳の中に残っています。それは脳室という形

神経管は、だんだん発生が進んでくると、で私たちの脳に残っており、中には脳脊髄液

特定の部位の細胞の数が増えて、大きくなっ24が入っています。

に分類されます。アストロサイ
トは、神経細胞に栄養を与えるために非常に重要な役割をしています。オリゴデンドロサイト
は、非常に効率よく情報を伝えるために、髄鞘という絶縁体としての膜をニューロンの軸索に巻きます。これによって、隣の線維に情報が漏電しないようにする非常に重要な意味を持っています。ミクログリアは、脳の中の老廃物あるいは壊れたものを食べて処理する、非常に重要な食細胞的な役割をする細胞です。
神経細胞が殿様だとすると、こういうものは家臣団です。殿図３ ヒト脳の形成過程における脳胞分化と屈曲様だけでは世の中は動かないので、この家臣団がものすごく重大脳皮質といわれている場所は、特に大きくなってくるのが私たち人間の大きな特徴で、要だということが、最近の神経科学の研究に
よってわかってきました。

あとで触れるように大脳が大きくなったことが、われわれが地球上にいる、人間たる所以です。実は、大きくなったことが遺伝子の支配から逃れるための非常に大きなステップであったことは、最後にお話しします。

脳はもともと共通の細胞からつくりあげられる
いま神経細胞という話をしましたが、神経細胞にしてもグリア細胞にしても、すべて共遺伝的に支配される脳の形づくり
まず最初に、私たちの脳がいかに遺伝的に支配されているか、遺伝子によってコントロールされているかということを紹介しておきたいと思います。
脳の中を見ると、主に２種類の細胞からなっています。ニューロンとグリア細胞です。
ニューロン（神経細胞）は突起を伸ばして、別のニューロンとシナプスという連絡場所を作って情報をさらに伝えていきます。ですからこれをニューロン・ネットワークあるいは神経回路といっています。
グリア細胞はニューロンの間をうずめています（図４）。グリア細胞には、アストロサ
イト、オリゴデンドロサイト、ミクログリア

図４ 神経組織におけるおのおのの構成細胞の相関

25

通の細胞からできます。最近明らかになって細胞の中は複雑な材料生産工場

きたのは、大人の脳の中には、もう一度新しそれぞれの細胞の形づくりは、DNAがく脳を作る細胞が入っているということです。

RNAに読まれて、さらにそれがタンパク質

いままでそういうコンセプトはなかったのでに翻訳されたいろいろな材料により作り上げ

すが、最近のバイオサイエンスの進歩により、られます。材料がある場合には形をいろいろ老化した脳の中にも、もう一度脳を作り始め変化させるのみならず、機能分子として働きてすべての細胞を作るもとの細胞があることに役に立ちます。

がわかってきました。

たとえば、骨格系のタンパクがどんどんで

実は、最初の細胞はすべて共通の形をしてきると突起がどんどん伸びていきますし、筋いますが、どういうメカニズムでこういう特肉系のものの場合には、アクチンとミオシン

別な形をするかということについて、少し触というある特定のタンパクがどんどん発達す

れたいと思います。

ることによって、筋肉の収縮という現象がお

神経細胞あるいはニューロンというと、非きます。ですから、基本的にはすべての細胞

常に崇高なイメージがあります。図５のようは同じ遺伝子を持っていることをまず頭に入に非常に細かい突起を出して、特に樹状突起れていただきたいと思います。そうすると何は外の細胞からどんどん情報を集めます。たが大事かというと、どの遺伝子が読まれていとえばプルキンエ細胞は、ほかの細胞から２くかということです。

〜10万の入力を受けます。出てくるアウトプ

私たちの細胞内の遺伝情報の蓄積の場所はットは０か１です。コンピュータの基本的原核で、ここにDNAが蓄積されています。ミ理は、実は神経をモデルにしてできています。

トコンドリアはエネルギー生産工場、ゴルジ

２万以上の情報が入っても、出てくる情報は

装置は分泌物質生産工場、粗面小胞体はタン０か１で、ここでそういう情報処理をして伝パク質合成工場です。私たちの体を構成する

えていくのです。

細胞は、どの臓器であっても基本的にこれらの成分から成り立っています。
筋肉の細胞も皮膚の細胞も、あるいは神経細胞も、実は同じ遺伝情報からある部分だけが強調されて、各々の細胞に特異的な形や働きの変化ができたと考えていただければ、非常に統合的な形でものを理解できます。

内分泌器官としての脳
さて、内分泌系と神経系は全く独立の調節系だと考えられてきましたが、最近のバイオサイエンス、特にニューロサイエンス（神経科学）の進歩で、脳は神経系そのものの神経
回路網形成という役割と同時に、実は内分泌器官であることがわかってきました。
サイトカインのサイトは細胞ということです。カインは活性化するという意味をもっています。つまりサイトカインは、細胞を活性化する物質です。つまりホルモンは、分泌さ
図５26

れて別の細胞に働くサイトカインですが、

GM - CSF、IL - １などが知られています。以遺伝的に制御されているかたちと行動

前は、これらの分子は血液を介して末梢の組

図６はショウジョウバエです。正常のハエ

織から脳の中に入ったと考えられていました。

では１対しかありません。一つの遺伝子の変

しかし、免疫系あるいは血球の分化に使われ異によって節の数が増えたり、節の数が足りているこれらの分子は神経細胞、グリア細胞

なくなったハエが見つかっています。節の数など、脳の細胞が全部自分たちで作っているが増えて胸が二つになったバイソラックス

ことがわかってきました。

（英語で胸が二つという意味）やフシタラズ

つまり、お互いに色々な物質を分泌し合っ（日本人の命名で節の数が減ったもの）などて、色々調整して発達していくには、免疫系が突然変異体（ミュータント）として報告さなどで使っていた同じ分子を脳の中で独立にれています。日本人の命名になる突然変異の作って働いていることがわかりました。脳は動物が、いまどんどん見つかっています。た

線維連絡を形成して回路網を作るというのがとえば光を当てるとバタバタするので、ヒカ

従来の神経科学の考え方ですが、このようにルゲンキという変異をおこしたハエもいます。

して、内分泌器官としての脳という新しいコ（笑）

ンセプトが確立されてきたのです。

分子生物学が与えた思想的影響
先ほどDNAと申し上げましたが、DNAは四つの塩基のうちの、三つの塩基の組み合わせによって、一つのアミノ酸が決定されます。
分子生物学の非常に大きな成果は、生命現象の分子メカニズムがわかったことだけではありません。地球上にいる多様な生物種の基
本的生命原理は全く同じであることが、分子

図６ ショージョーバエのバイソラクス（Bithorax）変異Bithoraxとは胸が二つあるという意味。胸部をつくる節が増えたために羽が二対になっている。

生物学の思想的に、非常に重要な意義です。
地球上における最高の存在は人間であると考

あとでご紹介しますが、私たちはヨタヨタ

えていたのに、それが崩れたのです。地球上しているのでヨタリという名前をつけたネズの生物は、同じ遺伝情報を使っているというミを、この間『ネイチャー』に発表しました。

ことがわかってきたのです。

ショウジョウバエは複眼です。複眼の前方にヒト、マウス、ラット、アフリカツメガエ

アンテナがあります。アンテナの代わりに間ル、ゼブラフィッシュ、メダカ、ショウジョ

違えて足ができてきた、アンテナペディアとウバエ、イカ、酵母、大腸菌。「同じ遺伝情いう一つの遺伝子異常によってできた変異体

報を使っている」ということで「これらは地もあります（図７）。

球上で完全に等価のものである」ことになりました。
そういう考え方で、もう一度私たちの行動、形づくり、脳の形の変化、機能を見ていきたいと思います。

図７ ショージョーバエのアンテナペディア（antennapedia）変異アンテナ（触覚）の代りに脚ができてしまった変異。

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図８ 小脳の組織像とCAJALによる小脳皮質の構築像
顆粒細胞（a）、GOLGI細胞（c）、PURKINJE細胞（d）の相互の連絡状態を示している。bは顆粒細胞の軸索である平行線維、Aは［CAJAL, S. R. y： Histologie du Systeme Nerveux ２巻，1972，p.149より］
苔状線維、BはPURKINJE細胞の軸索。

私たちの体を見ると、体があって、腕があならば、その分子は形の異常を起こさせないって、手があります。これは当たり前だと考ようにする大切な分子であろうということがえていますが、実は非常に複雑な遺伝子のカ考えられます。

スケード反応によって、初めてこの形ができます。たとえば、サリドマイドである過程を運動制御系としての小脳遮断してしまうと、腕がなくなり肩からすぐ

まず小脳に絞って話をしていきます。小脳に手になってしまいます。このショウジョウ

は非常にきれいなしわを作っています。しかバエの場合にはアンテナの代わりに足ができも神経細胞が非常にきれいに並んでいます。

てしまう。これも一つの遺伝子の異常です。

それを模式的に示したのが図８です。主な細この動物に正常の遺伝子を入れてやると、回胞はプルキンエ細胞という神経細胞で、一列復します。つまり、私たちの体の形づくりはにきれいに並んでいます。この内側に無数の遺伝子によってコントロールされているので

顆粒細胞があって、プルキンエ細胞とシナプす。

スを作っています。

ショウジョウバエの世界の話は、私たち人

遺伝子の異常により小脳に著明な変化がで間には関係ないだろうと思いがちでしょうが、

きます（図９）。あるものは顆粒細胞だけが実際に同じようなネズミがいます。しかも、なくなり、また別の変異では、プルキンエ細これらの遺伝子は私たちの体の中に入ってい胞だけがなくなります。またあるものは、プます。ネズミでこれらの遺伝子を壊すと、脳ルキンエ細胞の樹状突起の形成が悪く、そのの奇形が起きて、生きていられない状況にな上に形成されるべきシナプスの形成の場であります。すなわちたいへん大事な遺伝子である棘突起（きょく突起、スパインともいう）

るということです。

がありません。小脳は運動制御系ですから、
これらの変異の結果、典型的な運動失調がお異常から正常をみることにより本質がみえる
ネズミにも同じような異常の動物がいます。

きます。
では、正常のものと異常のものとの間に分子的な違いがないか、もしあるとすれば、そ病気ということから異常と正常、特にこの異れが細胞の変性などを含む異常な変化と何ら常のネズミを徹底的に解析することにより、かの関係があり、しかも、小脳性運動失調のしかも正常と比較解析することによって、何おきる原因の解明につながると考えられます。

が異常であるか、逆に言うならば何が正常発生に大切かということがわかります。ある分子が抜けていてある形の異常が起きるとする
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図９ 小脳の神経回路網の模式図とプルキンエ細胞に変異をおこすプルキンエ細胞欠損マウスとスタゲラー
マウスの回路網
これらのミュータントマウスの小脳では、プルキンエ細胞に豊富なP400タンパク質が激減していた。P400は細胞内のカルシウム（Ca2＋）の袋からCa2＋を放出するCa2＋チャネルであった。

小脳プルキンエ細胞欠損ミュータント
で抜けていたP400蛋白質がIP3依存性カルシウムチャネルであることの発見

メカニズムの分子的実体は全く知られておりませんでした。IP 3はどのようにして認識されるのか、またそれがどのようにしてカルシ

プルキンエ細胞のない小脳の蛋白質のパタ

ウム放出を起こすのかは依然として不明でしーンをSDS−ポリアクリルアミド電気泳動法

た。私たちは、P 400 蛋白質がIP 3 レセプターという生化学的な手法で調べるとプルキンエ（IP3依存性カルシウムチャネル）であること

細胞のないミュータントの小脳では、膜分画を発見したのです。この分子が働かないと、に抜けている蛋白質のバンド（P 400蛋白質）

外からいくら刺激が来ても私たちの体は全然がありました。この蛋白質の正体がわからず、動かないということがわかりました。

15年間これに執着してきましたが、実はこれ「カルシウムはものすごく大切だ」と言いがたいへん大事な分子であったことがわかりますが、実はカルシウムは私たちの体にとっました。

て、もともと毒なのです。少しあると非常に正体をあかす前に、まずカルシウムの話を少しします。

大切な役割をするのですが、大量にあると細胞の死を引き起こします。

カルシウムは細胞内での情報を伝える大切なイオン
図10のように、細胞の外から刺激が来ると、細胞膜で最初の刺激が別の刺激に変換されるので、外からの刺激をファーストメッセンジャー（１次メッセンジャー）に対して細胞内でのものをセカンドメッセンジャー（２次メッセンジャー）といいますが、IP3という２次メッセンジャーは、なんと細胞の中にあるカルシウムの袋からカルシウ
ムを出すという大変重要な役割をしていることがわかりました。しかしその図10 細胞内のCa2+調節系

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カルシウムは、地球上の金属イオンの中で、ん重要で、あとでご紹介しますが、IP 3受容

私たちが一番多く使っているイオンです。一体を完全になくすと、動物は小脳失調や痙攣

番多い場所は骨ですが、沈着した形なので無を起こして死んでしまいます。

毒です。骨のカルシウムと血中のイオン化しIP 3受容体は、タイプ１，２，３と３種類たものが非常にうまくバランスをとっていまあるのですが、タイプ１はニューロンにたくす。血液の中に入っているのはイオン化したさん含まれていますが、それがなんと卵にたものです。

くさんあるのです。卵に精子が来て、受精することによって精子の付着点からゆっくりと細胞内のカルシウムの波や振動が生命現象に重要
細胞の外は10-3Ｍという非常に濃い濃度で、したカルシウムの波が起きます。これが起きることによって、初めて細胞の分裂が進んでゆきます。そのときにカルシウムの波を止め

細胞中は10-7ですから、細胞内外で１万倍のてしまうと、いくら精子がたくさん入っても濃度差があります。最近、細胞の中にはカル

何も起きません。ですから、われわれがここ

シウムの袋があって、IP3が袋から出すことはにいるのはカルシウムの波のおかげだと言えわかっていたのですが、そのメカニズムが全ます。

く知られていませんでした。プルキンエ細胞

実際に、男性不妊の原因の半分は精子にあの欠損している小脳で、欠損ないしは著明なります。また未熟な精子は卵に着いても波を減少をしていたP400という蛋白質がIP3レセプ

出せません。そこで、ネズミを使って、カルターであることを発見して、その全構造の決

シウムの波を出すことができない未熟な精子2+定とともにCa チャネルであることを明らかと、カルシウムの波を出す薬を一緒に混ぜるにしました。

と、ちゃんと波ができて、受精して、分裂し私たちの神経細胞も、グリア細胞も、肝臓て、子どもができるのです。子宮に戻してやの細胞も、すべてある一定のカルシウムのリると健康な子どもができますし、大きくなっズムを持っていることがわかりました。それてから交配しても元気な子どもができます。

をカルシウムの波とかカルシウムの振動といですからカルシウムの波は、私たちの存在にいますが、いろいろな蛍光色素を使うことにとって非常に重要な分子だということになり

よって、目で見えるようになってきました。

ます。

カルシウムの波や振動は図11に示したとおりです。このカルシウム波や波動はたいへ

図11 受精にIP3とIP3受容体が必須であることの証明
正常では精子が接合した部位からCa2＋波が起きるが（上段）、IP3受容体を抗体で抑えるとCa2＋波が起きない（下段）。
［宮崎ら，Science 257，251−255，（1992）
より］

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背腹軸形成に関わるカルシウムとIP3レ
セプター
これからご紹介するのは、背中とおなかの軸を決定するのにカルシウムが大事であるという結果です。
外から内側に入るのは、従来のカルシウム
チャネルによっていることは知られています。
細胞内外で１万倍の濃度差があるので、チャネルが開くことによって外側のカルシウムが入ってきます。これからご紹介するのは、外側からのカルシウム流入ではなくて、IP 3レセプターを介して細胞内の袋から出るものが背中とおなかの軸を決めるのに決定的に重要だったという結果です。

図12 背・腹の体軸形成にカルシウムが関与
左上：アフリカツメガエルの受精後４細胞期胚の腹側へIP3受
容体の機能阻害抗体を注入すると、腹となるべき部位に２次軸としての脊髄ができる。受精後３日目のオタ
マジャクシ。
左下：対照抗体では正常な発達をする。
右 ：左上の断面図。nは２次軸として形成された神経管。
［粂ら，Science 278，1940−1943，（1997）
より］

簡単に結論だけを言います。抗体をおなかて４細胞、８細胞のときに腹側化する因子とに注射すると、おなかが背中になってしまい

して働いているということが、この数年の分ます（図12）。ただ、これは完全な背中には

子生物学の進歩によってわかってきました。

なりませんので、カルシウム以外にも別の因ですからBMP4（骨形成因子）を大量に加え子が働くこともわかってきました。ここで背ると、体中全部おなかになって神経がなくな

中とおなかの軸決定には、いろいろなファクってしまいます。脳神経系が消えてしまいま

ターのバランスによっていることを図13です。BMP4とIP 3レセプターの阻害抗体を同紹介いたします。

時に加えると、神経系ができます。

骨を作るのに働くBMP4（骨形成因子）とつまり私たちのおなかと背中のバランスはいう分子が、発生の早い時期、つまり受精し腹側化する因子と背側化する因子とのバラン

図13 リチウムの初期胚に対する作用
アフリカツメガエル初期胚をリチウム液に浸すか、あるいは将来の背側になる割球にリチウムを注入すると、セメント腺や目が放射線状に形成される、いわゆる過背側化が起きる。このリチウムの効果はイノシトールとの共注入でレスキューできる。逆に紫外線（UV）照射で表層の回転を阻害される胚は腹側化されるが、リチウムを注入することによって正常胚に回復させることができる。リチウムはPI代謝の阻害剤と考えられているので、初期胚では腹側ではPI代謝の活性が高い（色が濃い）と考えられる。
［Berridgeら，Cell，59，411−419，（1989）のレビューより改変］

31

スで決まっていて、腹側化する因子として抗体にマラカイトグリーンという色素をつけ

IP 3レセプターを介するカルシウムが関わって、その色素の吸収波長のレーザーを与えるていることがわかったのです。私たちが脳でとラジカルが出され、そのラジカルが抗体を見つけた抜けていた分子が、実はこんな早い認識した標的の分子を壊します。
IP 3レセプターは細胞体、突起部分や神経時期に私たちの体づくりに関わっていたので成長円錐にもありました。突起にレーザーをす。

当ててIP 3レセプターを壊しても何も起きま

ニューロンの突起伸展に関わるカルシ
ウムとIP3レセプター

せん。しかし、神経成長円錐に当てると退縮するということで、私たちはここが神経突起

脳神経系が働く上で重要なことは、ニュー伸展の司令塔であることを明らかにしました。

ロンが突起を伸ばして相手を認識して、シナ細胞外からのカルシウム流入が、突起伸展にプスという構造を作ることですが、私たちは関わっていることは、すでに知られていましカルシウムがこの突起を伸ばすのに非常に大たが、私たちは小胞体という細胞内のカルシ事な役割を果たしていることを、レーザーを

ウム貯蔵庫からの放出が、神経成長円錐で重使った方法で証明しました。

要であることを見つけることができました。

脳の研究はいろいろな技術を導入することが必要で、生理学とか生化学とか、一つの分野だけで研究をやっても、なかなか全体像をてんかんと小脳失調をおこすIP3レセプ
ターの欠損マウス

つかめません。現在は物理学、物理化学、あこれまで、物理化学的な手法あるいは抗体

るいはサイクロトロンを使ったいろいろな研を使って、ある分子をノックアウトするいく

究や技術を導入することが必要になっていま

つかの例を紹介しました。最近の発生工学技す。その一つとして、モデル系として使った術の進歩で、個体レベルである遺伝子を入れ培養した後根神経節を用いてレーザーを使っ替えすることもできるようになりました。正た例を図14で紹介します。

常の遺伝子を切り出して、別の遺伝子とすげ

神経節細胞の細胞体から突起を伸ばします

替えをすることができます。あるいは、このが、その先端部を神経成長円錐（グロース・

遺伝子だけを切り取ることができます。制限コーン）といいます。レーザーを当てると、酵素という酵素があるので、特異的にある場照射された所が全部壊れてしまいます。です

所ではさみで切れます。

から分子特異性はありません。抗体は分子特

たとえば、ここに病気の遺伝子があるとす異性があるので、抗体を使うことにしました。

るならば、それを切り出して、正常の遺伝子を入れることも可能になっています。
逆に、正常のネズミに病気の遺伝子を入れ替えて、病気の遺伝子を持ったネズミを作ることも可能です。
では、IP3レセプターの遺伝子の欠損した動物の症状はどのようなものでしょうか。
この分子は、小脳のプルキンエ細胞

図14 CALI法の原理
色素標識した抗体による特異的な結合で目的の分子を特定化し、レーザー照射によって生じるフリーラジカルで標的分子の構造を変化させて機能を不活性化させうる。CALIはChromophore-Assisted
Laser Inactivationの頭文字をとって名づけられたもの。
［竹居，御子柴，実験医学，Vol.17，No.16，73−81，（1999）より］

32というニューロンに大量に含まれていたので、私たちが予想したのは小脳失調でした。しかし、図15のような症状は実はてんかんと小脳失調の複合症状

プスの伝達効率が長期的に抑圧されます。
IP 3レセプター欠損マウスでは、この「長期抑圧」が消失していました。また、ノックア
ウトマウスでは発生過程での障害がある可能性がありますので、抗体を加えますと同じく「長期抑圧」が消失しました。結論として、
この分子は長期抑圧という記憶現象にも関わっていることが証明できたことになります。
IP 3レセプターは、受精にも、背中とおなかを決めることにも、ニューロンの突起伸展にも、さらに脳の記憶現象にも関わっていた
ことがわかってきたのです。
図15 IP3受容体欠損マウスのてんかんと小脳失調の複合症状［松本ら，Nature 379，168−171，（1996）
より］

だということが、あとでわかりました。

ニューロンの位置を決定する遺伝子
今度は、私たちの脳はもともとは一層の細胞で、それが増えることによって、大人の脳ジアゼパムやペントバルビタールという抗に見られるみごとなニューロンの層ができまてんかん薬を加えると、てんかんが消えてしすが、その６層のニューロンの層構造がつく

まって、私たちが最初に予想していた小脳失られるメカニズムは何かということは、古く調（ataxia）が出てきます。抗てんかん薬のから多くの人が興味を持ち研究を進めてきま

ジアゼパムに対するブロッカーを加えると、した。

またてんかんが出てきたということで、治療

私たちは、異常から正常を見ることにより的診断から、このネズミはてんかんプラス小

解析の糸口を見つけることができました。滑脳失調の複合症状だったことを証明できまし脳症（lissencephaly）は、ヒトの病気でもあた。

ります。滑脳症の患者さんは、脳のしわが全

このネズミを使って何ができるかというと、くありません。

新しい抗てんかん薬のスクリーニングです。

マウスの小脳にはきれいなしわがありまし

逆にこのネズミの解析によって、IP 3レセプ

たが、完全にのっぺりとしています。脳のしターが、てんかん、運動失調を起こさせない

わがないことに加えて、ニューロンの位置異ようにする大事な分子だということがわかっ常が見られます。ネズミに滑脳症があったのてきたのです。

です。生後３日の小脳では、非常にきれいなしわができかけていますが、リーラー

小脳の記憶現象とカルシウム（reeler）というネズミにはしわがありませ

さて、小脳には長期抑圧という脳の可塑的ん。もう一つ重要な点は、表層のすぐ内側にな性質があり、小脳における運動学習の基本あるべきプルキンエ細胞が、小脳の中央にた過程と考えられて、多くの研究者がその分子まったままになっています。

メカニズムの解明に取り組んでいます。

図16は有名な解剖学者レイモン・ｙ・カ

プルキンエ細胞には顆粒細胞の軸索である

ハールの本から取ってきましたが、この６層平行線維と、下オリーブ核というニューロンの神経細胞の一層だけペルオキシダーゼといの集合場所からの登上線維の二つの入力を受う酵素の取り込み法でラベルしてみます。

けています。この二つの入力を同時に頻回受正常の場合にはきれいに並びますが、リー

けると、平行線維とプルキンエ細胞とのシナラー（reeler）では脳内のニューロンの位置
33

図17 正常マウス（左）とリーラー変異マウス（右）の大脳皮質内のニューロンの位置
リーラー変異マウスではニューロンの位置は乱れている。人工キメラマウスの研究でリーラー変異マウスにおける位置異常は分泌分子の異常によることが明らかとなった。
［寺島ら，J. Comp. Neurol.,218,317;319，（1983）
より］

図16
大脳の６層のニューロンは相互に突起を出して連絡している。
［ Ramon Y Cajal： Histologie du Systeme
Nerveux，２巻，1972，p.149より］

ると、脳の中は全く正常になっています。海馬のニューロンもきれいに並んでいます。この結果から、分泌分子によっていることが明がめちゃくちゃです（図17）。実はヒトの滑らかとなりました。そこでリーラーマウスに脳症でも全く同じです。私たちはこの遺伝子

野生型のマウスの胎仔脳を免疫して、リーラを２つ手中に収めています。

ー遺伝子に対する抗体を作製して、それがリーリンという遺伝子産物であることを明らか

リーラーマウスでの滑脳症の遺伝子異常にしました。その分子は一番表層にあるカハ

リーラー（reeler）マウスをどのようにしール・レッチウス細胞という脳の発生過程でて解析したかをご紹介します。
ニューロンの位置異常が、もし１個１個の最初につくられるニューロンでつくられて、分泌されていることが解りました。

ニューロンの異常によるとするならば、リーラーのネズミの脳と正常のネズミの脳を混ぜ合わせたキメラマウスの脳の中でも、半分は新しい滑脳症モデルマウス「ヨタリマウス」

異常のはずです。リーラーマウスと野生型マ

私たちは、IP 3レセプター欠損マウスのコウスより８細胞期の胚を取ってきて、混ぜ合

ロニーから新しい突然変異のマウスを発見しわせて子宮に戻します。これは実験動物中央

ました。ヨタヨタするからヨタリ（yotari）

研究所の横山峯介博士たちと共同でやったもという名前をつけました。リーラーマウスとのです。

同様に、ヨタリもみごとにしわがありません

これはキメラマウスといいますが、このネ（図18）。この両方のマウスを交配しても異ズミを使うことによって、病気の細胞と正常常な子どもはできないので、これは独立の変の細胞を隣り合わせにした際の解析によって異であることがわかります。

細胞そのものに原因があるのか、他の体液性

海馬は記憶に関わる場所だと言われていて、因子などに原因があるかを調べることができ

きれいにニューロンが並んでいます。リーラます。

ーとヨタリマウスでは、ともにニューロンの実際にこのキメラマウスの脳内を調べてみ34

位置が乱れています。

図18 小脳のしわ形成のないヨタリ・マウスとリーラー・マウス［Neurosci.Res.1997，Nature 1997］（a ）正常マウス小脳 （b ）ヨタリ・マウス小脳 （c ）リーラー・マウス小脳。
ヘマトキシリン・エオジン染色。

私たちは、ヨタリマウスの変異がディスエーブルドという遺伝子の異常であるというこ

遺伝的制御を受けるミエリン形成とを明らかにしました。ディスエーブルドは神経細胞の軸索という突起には髄鞘（ミエもともとショウジョウバエで見つかった遺伝リン）があり、情報を伝えるために大切な役子でしたが、哺乳類ではニューロンの位置決割を果たしていますが、このミエリン形成は定する遺伝子だったのです。

ミエリン形成遺伝子による制御を受けていま

脳のしわ形成、あるいは神経細胞の位置決定は、遺伝子によって決定されていることがす。
ミエリンは、オリゴデンドロサイトというグリア細胞が、非常に細かい突起をニューロ

わかりました。

ンの軸索を巻いてつくられます。ミエリンを神経発生に重要なZic遺伝子構成する蛋白質はほとんど同定されて、その最後に私たちが Zic という名前をつけた遺

遺伝子のクローニングもなされています。ミ

伝子について簡単に紹介します。
これは、もともと大人の小脳の顆粒細胞にエリン形成もかなり厳密な遺伝子支配に基づいています。

豊富に発現しており、亜鉛を結合するZinc

ミエリン構成蛋白質に異常が起きると、個

fingerモチーフを持っていたので Zic （亜鉛体レベルでは震えになります。これはヒトののZiと小脳cerebellumのＣをとりZic）と命

ミエリン形成不全の病気と全く同じです。

名しました。現在５つのアイソフォームを見つけましたが、驚いたことに３は臓器の左右遺伝的制御と環境因子

不定位や逆位、１は小脳の低形成、２はヒトですから私たちの脳の形成は、かなり遺伝の13ｑ症候群という病気の遺伝子そのもので的に決まっています。ヒトのゲノムサイズをした（図19）。

調べると、ハプロイドあたり3.2×109塩基対
しかありません。ニューロンの数は1012、シナプスは10 15、グリア細胞は10 13で、１個１個の神経細胞をコードするだけの遺伝子はありません。
すでにいくつかの例をご紹介してきましたが、一つの遺伝子の変異によって神経細胞の位置が、リーラーやヨタリマウスのように乱れてしまいます。あるいは一つの遺伝
図19 Zic 欠損による発生・発達障害

子の異常によって、プル35

キンエ細胞や顆粒細胞などの一群のニューロンが、特異的に消えるのです。ということは、１個１個の神経細胞の情報をコードするのではなくて、あるパターン化で物事を決めているらしいということが端的にわかります。そのことによって、少ない遺伝子の数で脳の多様性を決めていることがわかります。こういう遺伝子の知恵があるわけです。

脳は遺伝的制御から逃れる術を得た
私たちの脳の形づくり、あるいは働きを全部遺伝子が決めているということを話してきましたが、次に、いかに私たちの脳が遺伝子

図21の支配から逃れたかという話をします。遺伝

正常のマウス小脳プルキンエ細胞（左）に比べて、生まれつき入力のなかったプルキンエ細胞（右）は、突起の張り具合も悪く未熟な状態にとどまっている。

ですべて決まっているとするならば、勉強する必要も努力する必要もないことになります。

脳の可塑性

環境因子により細胞の形がかわる

もう一度小脳に戻りますが、ここにプルキ

図 2 0 の左はヒトのプルキンエ細胞です。

ンエ細胞があります。先ほどすでに話しまし

右は木の葉っぱです。プルキンエ細胞は木のたが、顆粒細胞と登上線維を同時に頻回刺激

葉っぱと同じで、90°ずらすと線状にしか見を加えると、シナプスの可塑性が起きることえません。プルキンエ細胞には２〜10万の入はすでに述べました。

力が入っており、みごとな形ですが、この入大脳の海馬では、反復刺激を加えるとシナプス伝達効率が上がります。これを長期増強

力が遮断されると、このきれいな形態がくずれてしまいます。

といっております。つまり、いろいろ外からネズミのプルキンエ細胞もきれいな形をし刺激を加えることによって、可塑性（プラスていますが、リーラーマウスでプルキンエ細ティシティー）を得るのです。つまり脳の働胞に正常の入力の入らない場合は、細胞は幼きが変わり得ることが、これでわかります。

若形を示します（図21）。リーラーマウスででは、かたちがいかに変わるのでしょうか。

も、たまたま正常の場所にあるものは、入力のある場所では見事なかたちづくりをしています。ですから、いかに刺激が大切かということになります。
同じように相手の細胞が変性すると、これと連絡して細胞が変性脱落してしまいます。
つまり、これは単に握手しているだけではな
くて、お互いに栄養因子を受け渡ししている
ことがわかります。そういう形の刺激を絶え

図20 ニューロンの美しさと働き
小脳のニューロンであるプルキンエ細胞は、木の葉（右）と似た形をしていて、みごとな形づくりをしている。この形づくりのためには、遺伝子で決定されている部分と環境により制御されている部分がある。この美しさと働きとは密接に関連していて、形づくりが悪いと働きも悪い。

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ず加えることによって、両方の細胞が生き残ります。通常受けていた刺激がなくなると、その刺激を受けていた細胞の働きや形は、極端に異常になります。

縦縞と横縞生まれてすぐのネコを縦縞の筒の中に入れ数多くのニューロンを獲得したことにより遺伝的支配から解放されたて、自分の体が見えないように首にカフをつ

では、何がわれわれ人間たる存在かというけて縦縞だけにします。そうしてある時期にと、もうすでに話をしましたが、実は脳の大出してやると、縦縞には反応しますが、横縞きさです。これが圧倒的に大きくなっているは見えていても見えません。横縞の筒に入れこと、すなわち１個１個の情報量は同じでもて、横縞の首の傘をつけてやると、横縞には細胞の数が増えたことがポイントです。

反応しても縦縞には全然反応しません。

下等動物は、１個の細胞に対して１個のニ

ここで環境因子が重要であることがわかりューロンがあって、少ないので遺伝的に２つます。生まれてきた子どもをまっさらなとこの細胞は連絡すると決まっていました。ところに入れて、なんの刺激もない状況に置いたろが、ニューロンの数が圧倒的に増えると、ら大変なことになります。たとえば、生まれ１個の細胞が多くの細胞に対して突起を伸ばてすぐの子どもに眼帯をずっとかけっ放にしします。同じように１個の細胞は多数の入力たら大変なことになるので、眼科の先生は最小限の時間で眼帯を取ります。

種の違いによる細胞当りのDNA含量の比較
次に、ハプロイド当りの遺伝子の量を比べて見ましょう（図22）。
バクテリオファージでは、確かにDNA含量は少ないのですが、ホモサピエンス（ヒト）やネズミやショウジョウバエでは、かなり似た値となっています。ショウジョウバエでは
ヒトとほとんど同じオーダーで、ヒトと２〜３倍違うだけです。実はわれわれは、遺伝子的に見ると、ほとんどその量に関しては進化していません。

図23 ニューロンのネットワーク形成のモデル

図22 各生物種のゲノム・サイズ

上段：ニューロン（○）をめざして神経線維が伸びてくる。
中段：一つのニューロン（○）に対して多数の神経線維
または１本の神経線維が多数のニューロンとシナプスをつくる。このシナプス連絡の余剰性は遺伝的に獲得されたものである（ニューロン数の増加に伴う脳の巨大化）。
下段：余剰的なシナプス連絡のうち、機能的に意味をもった働きをする連絡のみが生き残って、安定なシナプス連絡が形成される。その際、中段のシナプス連絡を受けずに、本来は来るべきはずの外界からの刺激のない場合は、未熟な形態と機能をもつニューロンとして残るか、不要なニューロンとして（ ）除去される（ニューロン人間（1989）みすず書房，シャンジューＪ.-Ｐ.著より）。

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を受けますが、生理学的に意味のあるものだ
けが１つ残ります。
過剰な刺激が来ると細胞は死んでしまうことすらあります。また、入力が全くないと、
かわいそうにシナプスは消滅します（図23）。
われわれは数多くの神経細胞を獲得したことによって、細胞１対１の対応だけではなくシナプスの連絡に多様性を生み出して、そのうちで環境に合った本当に意味のあるニューロンだけが連絡し合うことができたことで、初めて遺伝的な支配から逃れることができました。
しかしこれも、突然変異によってニューロンの数が増えたことによる結果であると考えられます。
私たちは非常に素晴らしい脳を持っているので、この脳の無限の可能性をひき出して大いに活用して人類の幸福と発展の為に役立てていきたいと思います。

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