FMODBの最新の開発状況と機能の紹介
⾼⾕ ⼤輔 https://researchmap.jp/ykgkhakase
理化学研究所 ⽣命機能科学研究センター

FUGAKU (project ID: hp210130)
http://eniac.scitec.kobeu.ac.jp/fmodd/index.html.

2021/10/25

BINDS from AMED, JP19am0101113

18K06619
CBI2021⼤会(1)

本⽇の内容2021• FMO法について• FMODBの最新の開発例• インターフェイスの新機能について• リガンド検索など• 直接ダウンロード機能• 解析についての新機能• N:1, (N:M) をWebから⾒る• WebAPI• プログラム等からの機械的アクセス⽤• FMODBの最新の取り組みについて• COVID-19関連タンパク質の網羅的計算

2021/10/25

CBI2021⼤会(2)

フラグメント分⼦軌道(FMO)法2021• 1999年に北浦和夫教授（京⼤）らが提案した⽇本初のfull QM⼿法。
• 数千残基のタンパク質の全体構造を迅速に量⼦化学計算することが可能な⼿法。

全エネルギー：
IJ

JI
IK𝐸!"!#$ = # 𝐸′% + # ∆𝐸'%' + # ∆𝐸'%'( +%%&'%&'&(#∆𝐸'%'() + ⋯%&'&(&)

FMO2ではモノマーとダイマーのK

エネルギーから全エネルギーを算出
巨⼤分⼦をフラグメントに分割（アミノ酸残基、リガンド単位）

フラグメント間相互作用エネルギー(IFIE, PIE)：
Thr347Glu353
Arg394
Phe4042021/10/25

CBI2021⼤会

Ligand His524

モノマー間の相互作用エネルギー
電子的な挙動まで考慮した相互作用解析が定量的に可能に！
(3)

年ごとのFMOに関する報告数の推移

2021

Google Scholarにて「”fragment molecular orbital“」を検索(2021/10/1時点)
350• 2020年はCOVID19関連の研究等も含めて活発化• 2021年も昨年と同じペースを保っている。

300

報告数

250

200

150

100

500
2010

2011

2012

2013

2014

2015

2016

2017

2018

2019

2020

2021

年
2021/10/25

CBI2021⼤会(4)

FMO法について

2021

計算、解析ソフトウエア及び環境など• BioStation• FMO計算⽤プログラムABINIT-MP、ABINIT-MP解析結果可視化ソフト
BioStation Viewerからなるシステム• 現在は、⽴教⼤学、国⽴医薬品⾷品衛⽣研究所、神⼾⼤学、星薬科⼤学、理化学研究所のメンバーが中⼼となって開発• オープン版あり• https://fmodd.jp/biostationviewer-dl/

チュートリアルで使⽤

その他-> 詳しくは最後のセッションでFMOeGAMESS
2021/10/25

CBI2021⼤会(5)

BioStationの主な機能⼀覧

2021【ABINIT-MPの主な特徴】• エネルギー: 多体補正FMO法。計算レベルはHartree-Fock（HF）、2次および3次のMøller-Plesset摂動論（MP2, MP3）に対応• 構造最解析機能: フラグメント間相互エネルギー解析（IFIE）、相互作⽤エネルギー成
分分割解析機能(PIEDA)、⾃然密度（NBO）電荷• 最適化: HFとMP2で部分構造（フラグメント指定）の最適化が可能• 並列化: フラットMPIおよびOpenMP/MPI混成• 対応環境: PCクラスター、超並列スカラー機、ベクトル並列機• その他: コレスキー分解型⾼速MP2、基底関数重ね合わせ誤差（BSSE）の補正【BioStation Viewerの主な特徴】対応環境：Windows• ⼊⼒データ作成：ABINIT-MPの⼊⼒ファイルの作成、⾃動／⼿動フラグメント分割。
• 相互作⽤エネルギー解析：IFIE/PIEDAの可視化機能。３次元⽴体構造表⽰、網羅的な２次元マップ表⽰（IFIE map）などが可能• VISCANA:タンパク質-リガンド相互作⽤パターン解析によるリガンドのクラスタリング• 軌道相互作⽤: ⽔素結合ネットワーク解析（CAFI）、分散相互作⽤解析(FILM)• CHPI解析: 分⼦座標データからCH/π相互作⽤を抽出・可視化• グリッドデータ解析：電⼦密度、静電ポテンシャル、分⼦軌道、電場ベクトルの表⽰
2021/10/25

CBI2021⼤会(6)

FMO法について

2021

まとめ
• FMO法を⽤いた解析例について紹介• 実際のタンパク質-リガンド間相互作⽤解析の事例• 年々と報告数は増加傾向にある。

• FMO計算ソフトウフェア、環境について• 多数揃っている。始めるなら今！

• FMO計算結果の収集→ FMODB• 個々の研究者の計算結果を⼀箇所にまとめる• FMO計算結果があらかじめ提供• 統計的なFMO計算の相互作⽤エネルギー解析
2021/10/25

CBI2021⼤会(7)

本⽇の内容2021• FMO法について• FMODBの最新の開発例• インターフェイスの新機能について• リガンド検索など• 直接ダウンロード機能• 解析についての新機能• N:1, (N:M) をWebから⾒る• WebAPI• プログラム等からの機械的アクセス⽤• FMODBの最新の取り組みについて• COVID-19関連タンパク質の網羅的計算

2021/10/25CBI2021⼤会(8)世界初のタンパク質の量⼦化学計算値DB
PDBなどの構造データのFMO計算結果を収載するデータベース
Takaya et al.
DOI: 10.1021/acs.jcim.0c01062
Watanabe et al.
DOI: 10.1273/cbij.19.5

主な用途• ⾃動的に計算• ⼿動計算にも対応

タンパク質の精密な相互作用エネルギーを介した生命現象の解明
FMO力場開発の基礎データ

医薬品設計への利用（新しい置換基の提案など）

Webページで公開中
https://drugdesign.riken.jp/FMODB

2021/10/25

Last updated: 2021-10-19
All entries: 14883
Number of unique PDB entries: 2934
CBI2021⼤会(9)

Auto-FMOプロトコルの機能
⾃動で前処理から計算実⾏までをおこなう。
n ユーザーが用意するのはタン
パク質構造n 入力構造の前処理
n 欠損残基の補完
n キャップ（ACE, NME)導入n リガンド分子のMMn etcn FMO計算の実施
n ABINIT-MPn MP2/6-31G*
n IFIE/PIEDA解析
n etc

Watanabe C et al. CBI Journal 19, 5-18, 20192021/10/25

CBI2021⼤会

n その他（DBには含まれない）
n QM/MM Gaussiann MM-PBSA(10)FMODBへのデータ登録の流れ
主にFMODDコンソーシアムで実施①FMO計算実行③指定されたフォルダにデータを置く

富岳

RIKEN 研究室内部
1. Errorチェック

正常終了した計算
データのみを保存

各⾃研究室のクラスター等②計算条件を記述したexcelファイルを作成※今後は相談して多くの研究者の計算データを設置可能にする予定

2. MySQLデータ化
計算生データのコピー
Webインターフェイス

drugdesign(公開用サーバー,http)

FMO計算
研究者等

SQL
一般ユーザー

2021/10/25

CBI2021⼤会(11)登録⽤Excelファイルの内容（⼀部）※赤は必須項目
カラム名

説明

カラム名

説明

Lig_Res

リガンドの残基Affinity

活性値

BaseStructure

ベース構造（X-ray/MD/docking）

LigandCharge

リガンド電荷Water

⽔処理（YES/NO）

Mutation

変異有無

Protonation

プロトン化の⽅法（MOE:Protonate3D）

PDB_Chain

計算に使⽤したPDBの鎖

Optimization

最適化の⽅法（MOE:Amber10EHT）

PROTEIN_ACCESSION

ターゲット

Restrain

拘束Method

計算⽅法（FMO2-MP2/6-31G*-PIEDA）

Complement

構造補完（Homology modeling）

UserID

ユーザID

Fragmentation

分割⽅法（Auto）

Total_Core_Thred

使⽤ノード

Ligand_Fragment_number

リガンドのフラグメント番号

total_time

全体のFMO計算実⾏時間

start_time

FMO計算の実⾏開始時間

ajf_file*.ajfファイルのファイル名（パス無）stop_time

FMO計算の実⾏終了時間

RecordData

FMODBへの登録⽇

pdb_file

PDBファイルのファイル名（パス無）LastModifiedDate

最終更新⽇（修正した場合など）

out_file

ABINIT-MPのログファイル（*.out）のファイル名（パス無）cpf_file

CPFファイルのファイル名（パス無）job_script

ジョブ投⼊のスクリプトのファイル名（パス無）2021/10/25

CBI2021⼤会→ Auto-FMO プロトコルを経由すればほぼ⾃動で記載される。

12

FMODBへのデータの登録
今後の展開予定• 現状ではFMODD参加者の計算データを公開している。
• コンソ内部で相談できるので計算結果はある程度信頼できる。

• FMODDコンソーシアム参加者以外からの受付• 現状ではFMODD参加者以外は登録は難しい。
• 必要項⽬を精査してWebから登録？
• ライセンスについての同意など (CC-BY-SA)• 必要項⽬/仕様の策定など→ FMODDコンソーシアムに⼊会するのが楽• 何かご意⾒がありましたらZoomのQ&A(チャット)等からお知らせください。最後のアンケートにご協⼒ください。
2021/10/25

CBI2021⼤会(13)

FMODB ID

2021

⼀つの計算結果に対応したユニークな識別ID• 特徴• 5⽂字以上からなる英数字• 当分は5⽂字(そのうち6⽂字）、⼤⽂字⼩⽂字は区別しない。(⼤⽂字推奨)• ⼀つのFMODB ID に⼀つの計算結果が紐付けされる。
• 同じタンパク質でも計算⼿法、登録者、前処理条件、計算⽇等が異なれば違うIDを付与される。

• 例：https://drugdesign.riken.jp/FMODB/detail.php?FMODBID=5P4NP→ 例えば5P4NPはエストロゲン受容体とエストラジオール(PDBID:1ERE)を使ったFMO計算結果→ FMODB IDをメモしておけば同じデータに対して後⽇IFIE/PIEDAのデータ等が解析できる。
2021/10/25

CBI2021⼤会(14)FMODB Web user interface (1/3)
https://drugdesign.riken.jp/FMODB/

2021
各種リンク
•
マニュアル
•
リファレンスなど•
お問い合わせフォーム

現在のDB登録数、更新⽇など

キーワードやFMODBID、PDBIDなど、BLASTP、リガンド構造による検索

定義済みカテゴリ

検索プリセット（検索の使⽤例）

FMOの計算データ(IFIE/PIEDA)の使⽤ライセンスは基本CC BY SA(表⽰・継承 4.0)

2021/10/25

CBI2021⼤会(15)

FMODB Web user interface (2/3)

2021

各FMODBIDエントリーごとの計算結果詳細
複合体構造の3D図計算結果のダウンロード-> チュートリアル
でデモをします。

リガンド分⼦の2D図

計算条件詳細
（⼊⼒構造のモデリング）

計算条件詳細
（FMO計算の計算条件、基底関数等）

リガンド分⼦の相互作⽤図（MOE使⽤）

計算結果（各種FMOエネルギー; 現時点ではMP2まで）

2021/10/25

CBI2021⼤会(16)

FMODB Web user interface (3/3)

2021

指定したFMODBIDのPIEDA値の図⽰
PIEDAグラフ
GoogleChart使⽤
マウス操作と連動してInteractiveにデータを表⽰

1:1, N:1に対応
PIEDAグラフ表⽰設定（エネルギー値閾値、表⽰する残基の設定）基準となるフラグメントを指定（基本はリガンド残基）
PIEDAの閾値を指定

2021/10/25

CBI2021⼤会(17)インターフェイス新機能紹介

2021

概要
• FMODBID指定によるデータダウンロード• リガンドをクエリーとした検索• N:1 等のPIEDAの表⽰• WebAPIの整備

2021/10/25

CBI2021⼤会(18)

IFIE/PIEDAの表⽰

2021

⼀つ以上のフラグメントグループのIFIE/PIEDA 表⽰• “1:1”• 通常の⼀対⼀のフラグメント間のIFIE/PIEDA• Ex) Ala1 – Ser189, Val2-Ala190• “N:1”• N個からなるフラグメントのグループ対１つのフラグメントのIFIE/PIEDA• Ex) Fragments:1-188 vs Ser189, Fragments:1-188 vs Ala190• 抗原-抗体相互作⽤などのPPI• “N:M”• 主に登録者が計算している場合など→ チュートリアルの後半でデモを⾏います。
2021/10/25

CBI2021⼤会(19)登録者データの参照

2021

計算結果登録時に登録者が独⾃に記録• Binding energy を登録者が明⽰的に計算した場合のみデータが存在する。
• 例えば• https://drugdesign.riken.jp/FMODB/detail.php?FMODBID=JM5M9

DBでの存在を確認してから使おう。
2021/10/25

CBI2021⼤会(20)リガンド検索2021• 類縁化合物検索と部分構造検索に対応 リガンドサーチを選択

化合物を描画 orアップロード

探索⼿法を選択（部分構造or 類縁）2021/10/25

CBI2021⼤会(21)

リガンド検索2021部分構造検索

部分構造検索なので、ナフタレンを持つ化合物が検索

2021/10/25

CBI2021⼤会(22)リガンド検索2021

類縁化合物探索

MaccsKeyをベースにして類縁性(Tanimoto係数) が⾼い順に表⽰を⾏う。
類縁性(1.0: ⾼い, 0.0: 低い)

2021/10/25

CBI2021⼤会(23)

WebAPIの整備

2021

デザインとDB/データ処理の分離
Webページ

FMODBデータ
MariaDB(Postgres)
計算に馴染みのない
⼀般の研究者

FMODB

•
•

DB処理
Read only

Python (Jupyter notebook)
Curlコマンドなど

FMODB WebAPI

計算系
2021/10/25

CBI2021⼤会(24)

WebAPIサンプル
使⽤例 (beta版)
1.

https://drugdesign.riken.jp/fcgi-bin/fmodbrest/search/pdbid/1ERE

FMODBIDがあるか検索•6.

https://drugdesign.riken.jp/fcgi-bin/fmodbrest/search/keyword/uniprot/sars+cov

PDB IDで検索•

5.

https://drugdesign.riken.jp/fcgi-bin/fmodbrest/search/keyword/uniprot/estrogen

Keywordで検索（複数ワード, Uniprotテキスト)•4.

https://drugdesign.riken.jp/fcgi-bin/fmodbrest/

Keywordで検索 (Uniprotテキスト)•3.

https://github.com/ykgkhakase/FMODB_API_samples

使い⽅の例 (動作チェック⽤)•2.

https://drugdesign.riken.jp/fcgi-bin/fmodbrest/search/fmodbid/5P4NP

あるFMODBIDの特定フラグメンのPIEDAを表⽰•

https://drugdesign.riken.jp/fcgi-bin/fmodbrest/pieda/5P4NP/237

7.

あるFMODBIDのCPFファイルのダウンロード

8.

あるFMODIDの全てのPIEDAを表⽰する。

••

9.

2021

https://drugdesign.riken.jp/fcgi-bin/fmodbrest/cpffile/5P4NP
https://drugdesign.riken.jp/fcgi-bin/fmodbrest/claculate/results/fragment/information/5P4NP

あるFMODBIDのデータ登録者による固有データを表⽰する。
•

https://drugdesign.riken.jp/fcgi-bin/fmodbrest/depositor/data/manual/ligand/V2G31,GQ2J1,1JLMZ

10. あるFMODBIDのN:1, N:MのPIEDAを表⽰•

https://drugdesign.riken.jp/fcgi-bin/fmodbrest/claculate/results/pieda/1-426/against/others/JM5M9

2021/10/25

CBI2021⼤会(25)

API使⽤例
N:1 PIEDA等の表⽰

2021

https://drugdesign.riken.jp/fcgi-bin/fmodbrest/claculate/results/pieda/1426/against/others/JM5M9

WebAPIへのアクセス

WebAPI業界のデファクト
スタンダード、JSON形式
で表⽰• DB登録済みのデータについて、IFIE/PIEDA等を機械的に⼊⼿• Python等のプログラムで処理しやすい。(urllib等を使⽤）
2021/10/25

CBI2021⼤会(26)

API使⽤例

2021

キーワードサーチから、各エントリーのリガンド情報、PIEDA⼊⼿まで
https://github.com/ykgkhakase/FMODB_API_samples

キーワードサーチ+でAND検索結果の確認

結果例(JSON形式)
FMODB IDのリストを作成しループ

リガンドフラグメント番号の⼊⼿

リガンドのPIEDAを⼊⼿

2021/10/25

CBI2021⼤会(27)API使⽤例

2021

データダウンロード専⽤ページ

やり⽅は⼀つではない。

https://drugdesign.riken.jp/FMODB/download.php

ここにFMODBIDを記述、⼀括でダウンロードできます。

2021/10/25

CBI2021⼤会(28)

フラグメント間相互作⽤の定義

2021

相互作⽤の種類: Hydrogen Bond, Ionic, XH/π, Cation/π, π-πGlu35317β-estradiol

Hydorgen bond(HBond)

Ionic interaction(Ionic)

RCH/π(XHP)

Arg394

His524π-π(PIP)

Lys449Phe404

R: 重原子間距離

Cation/π(CAP)

Trp360

Estrogen receptor a and 17β-estradiol complex(PDB ID: 1ERE), MOE を用いて計算
A. M. Clark et aｌ., J. Chem. Inf. Model. 2007, 47, 1933-1944.

2021/10/25

CBI2021⼤会

29

FMODBのIFIEを使⽤した相互作⽤解析例
2021

⽔素結合の解析例
FMODB中の中性フラグメントペアー⽔素結合ペア(約30万)について解析
QM（FMO-MP2/6-31G*）••

MM（Amber10:EHT）

Takaya et al.
10.1021/acs.jcim.0c01062

FMOと⼒場で共にエネルギー分布の頂点が２つできる形状だが、頂点の位置が異なる。
FMO法では計算される電荷は固定電荷ではないので、周辺環境に応じて原⼦電荷（電⼦状態）が変わるため等が考えられる。

2021/10/25

CBI2021⼤会(30)

本⽇の内容2021• FMO法について• FMODBの最新の開発例• インターフェイスの新機能について• リガンド検索など• 直接ダウンロード機能• 解析についての新機能• N:1, (N:M) をWebから⾒る• WebAPI• プログラム等からの機械的アクセス⽤• FMODBの最新の取り組みについて• COVID-19関連タンパク質の網羅的計算

2021/10/25

CBI2021⼤会(31)

COVID-19

2021

COVID-19 関連タンパク質のFMO計算結果を随時公開

バナーをクリック！

プレスリリース: 新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の治療薬設計に役⽴
つウイルスタンパク質と治療薬候補化合物の相互作⽤データを公開
https://www.amed.go.jp/news/release_20200417-02.html

2021/10/26

CBI Annual Meeting 2021

(32)

COVID-19に対する取り組み

2021

2020年４⽉からの登録数の推移

Number of registered structures in the FMODB;
合計800に迫る計算を実施、その結果を登録した。
K. Fukuzawa et al.
J. Chem. Inf. Model. 2021, 61, 4594−4612
2021/10/26

CBI Annual Meeting 2021

(33)

Interaction analysis for PLpro
PLProとその阻害剤の相互作⽤解析
ペプチド阻害剤

2021
K. Fukuzawa et al.
J. Chem. Inf. Model. 2021, 61,4594−4612

PIEDA成分を構造上に表⽰

相互作⽤解析PDB ID: 6WX4, FMODB ID: YQG52
2021/10/26

本チュートリアル後は⾃⾝で同様の解析が可能になる

CBI Annual Meeting 2021

(34)

チュートリアル

2021

２つのチュートリアル

2021/10/25

CBI2021⼤会

(35)

謝辞

2021

This research was partially supported by Platform
Project for Supporting Drug Discovery and Life
Science Research (Basis for Supporting Innovative
Drug Discovery and Life Science Research (BINDS))
from AMED under Grant Number JP19am0101113

Grant Number 18K06619

The results of FMO calculations were obtainedusing FUGAKU (project ID: hp210130)
http://eniac.scitec.kobe-u.ac.jp/fmodd/index.html.

2021/10/25

CBI2021⼤会(36)