関節リウマチと呼吸器疾患

第１９３回城北リウマチ教室
2024.3.7

http://www.jouhoku-rheumatism.com
リウマチ教室の予定とこれまでの講義内容が収録されています

城北病院リウマチ科
村山 隆司

1関節リウマチと呼吸器疾患－間質性肺疾患と非結核性抗酸菌症を中心に－
城北病院

呼吸器内科

山越信貴

今回 関節リウマチと呼吸器疾患というテーマでお話させていただきます。

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はじめに
 関節リウマチ患者の生命予後は、一般人口と比べ平均して10年程度の短命であるとの報告あり
 特に予後不良因子として、以下が挙げられている✓ 高齢男性喫煙✓ 身体機能障害（関節炎コントロール不良）✓ 血清リウマトイド因子高値陽性✓ 間質性肺疾患の合併（5年死亡率39.0％ｖｓ18.2％※）✓ 感染症の合併、治療管理※日本内科学会雑誌 2023年10月号

ｐ1923

はじめに 関節リウマチ患者の生命予後は、一般人口と比べ平均して10年程度の短命であるとの報告あり
特に予後不良因子として、一般的に以下に項目が挙げられています。
高齢 男性 喫煙
身体機能障害
血清リウマトイド因子陽性
間質性肺疾患の合併
感染症の合併、治療管理
今回下に項目についての内容となります。

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本日の内容膠原病肺（間質性肺疾患）
主にPF-ILDについて
Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases（進行性線維化を伴う間質性肺疾患）

日和見感染症
結核 非結核性抗酸菌症
ニューモシスチス肺炎

本日の内容です。 数年前にもお話させていただく機会がありましたが、今回は膠原病肺いわゆる間質性肺疾患の中でも、主にＰＦ－ＩＬＤという概念についての説明とリウマチ診療に合併する感染症の中でも、いわゆる日和見感染症と呼ばれる 結核 非結核性抗酸菌症とニューモシスチス肺炎についてお話できればと思っています。

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カルテ病名で見た患者数
 2023年

当院

保険病名で検索（情報室調べ）
 関節リウマチ＋間質性肺炎

60人→41人

 関節リウマチ＋非結核性抗酸菌症

57人→23人

 関節リウマチ＋ニューモシスチス肺炎
6人（内死亡１人）
当院（城北病院/診療所）管理
関節リウマチ患者 約700人

まずどの位の患者数がいるのかを、城北病院（城北診療所）で2023年1年間の保険病名での検索を病歴室でリストアップしてもらい、人数を出してみました。
関節リウマチ＋間質性肺炎での検索で60人でしたが、詳細に確認すると41人でした。
関節リウマチ＋非結核性抗酸菌症での検索は57人でしたが、リウマチでない方や疑い病名だけの方も多く結局は23人となりました。
リウマチとニューモシスチスの合併は、6人であり内１人は亡くなっています。

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膠原病肺（間質性肺疾患）
主にPF-ILDについて
Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases（進行性線維化を伴う間質性肺疾患）

まず 膠原病肺（間質性肺疾患）

主にPF-ILDについてです6間質性肺疾患とは
 間質を主座とする間質性肺疾患（びまん性肺疾患とも表現される）には200以上の疾患が含まれる
 その中でも中心的なものが、特発性間質性肺炎（IIPs:
idiopathic interstitial pneumonias）と膠原病肺である
 関節リウマチの患者さんのうち、間質性肺疾患を合併する割合は約28〜67％とされており、そのうち40％の患者さんでは進行性がみられるとされる ※※日本呼吸器学会 日本リウマチ学会.
膠原病に伴う間質性肺疾患 診断・治療指針 2020 p103-113

間質を主座とする間質性肺疾患（びまん性肺疾患とも表現される）には200以上の疾患が含まれ、その中でも中心的なものが、特発性間質性肺炎（IIPs: idiopathic interstitialpneumonias）と膠原病肺です
関節リウマチの患者さんのうち、間質性肺疾患を合併する割合は約28〜67％とされており、そのうち40％の患者さんでは進行性がみられるとされています。

7びまん性肺疾患
サルコイドーシス

好酸球性肺炎

過敏性肺炎
職業病肺（じん肺）

リンパ増殖性肺疾患

膠原病肺

特発性
間質性肺炎

(ＣＴＤ－ＩＬＤ)

肺蛋白症
リンパ腫

血管炎
びまん性汎細気管支炎

薬剤性肺障害
肺胞出血
肺うっ血（心不全）

肺腺癌

非定型肺炎
肺塞栓症

ウイルス感染自作図

びまんせい肺疾患のイメージ図です。原因不明の特発性間質性肺炎は昔の難病（現在は特定疾患）であり、リウマチを代表とする膠原病の診断がついている場合は、膠原病肺となります。これだけ多くの疾患があり、これらを鑑別する必要があります。

8そもそも間質ってなんだろう？

拡大

毛細血管

肺胞腔

肺胞上皮細胞
自作図

肺は、ブドウの房のような臓器であり、拡大すると袋状の空間が集まっています。空気のある領域を実質とよびそれ以外を間質と呼びます。一般的な細菌性の肺炎は、その肺胞腔内に炎症を起こしますが、間質性肺炎は間質に炎症を起こし胸部CTでは、すりガラス影と表現される淡い陰影を呈します。

9通常の肺炎

間質性肺疾患

肺胞が中心

炎症の場

病原菌による原因

抗生剤が中心治療

間質が中心

体質や原因不明な事が多い

免疫を抑える

間質性肺炎と通常の肺炎との比較です。炎症の場が違うのは、原因が違うためであり、そのために治療ももちろん変わってきます。
そのために正確な診断が重要になってくるのです。

10間質性肺疾患 （以前の講義内容の復習） 発症経過によって、大きく２つにわけられる 急性/亜急性型（パターン）
びまん性肺胞障害（diffuse alveolar damage； DAD ）器質化肺炎（organizingpneumonia；ＯＰ）

最多 リウマチ肺（RA-ILD）の約70-80％を占める

 慢性型（パターン）
通常型間質性肺炎（usual interstitial pneumonia； UIP ）非特異性間質性肺炎（non-specific interstitialpneumonia； NSIP ）間質性肺炎といってもどれも同じではなく、特発性のものと同様にいくつかのグループに分けられ、経過から急性/亜急性の経過を辿る器質化肺炎、びまん性肺胞障害、慢性の経過を辿るＵＩＰ，ＮＳＩＰに分けられます。なかでもUIPは、最多で、RA-ILDの約70-80％を占めます。
詳細は以前の講義内容を参照ください。

11( a ) 関節リウマチ関連の通常の間質性肺炎 (RA-UIP)( b ) 関節リウマチ関連の非特異的間質性肺炎 (RA-NSIP)( c ) 関節リウマチ関連の器質化肺炎 (RA-OP)

Interstitial Lung Disease in Rheumatoid Arthritis Remains a Challenge for Clinicians
https://www.mdpi.com/2077-0383/8/12/2038

RA-ILD の典型例です。通常の肺炎らしくない広がりを呈する肺炎の場合に疑われます。（a）のように明らかな蜂巣肺を認めるものもあれば、(b)のように淡いすりガラス影のもの、（ｃ）のように斑状影と表現される肺の末梢に塊状の陰影を呈するものもあります。

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間質性肺疾患のイメージ

健康な肺スポンジ

やわらかい 伸び縮みする

間質性肺疾患

へちまたわしかたい うまく広がらない

間質性肺疾患のイメージですが、間質に炎症を起こし、治る際に線維化を起こすため、もともとスポンジのように柔らかい肺が、だんだんと固くなって「へちまたわし」のようにゴワゴワで固くなり、スムーズに肺が広がらなくなります。進行した肺は簡単に言うと深呼吸が途中で止まってしまうイメー
ジです。

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間質性肺疾患の際に利用される血液検査
・LDH 細胞損傷に伴い上昇するので特異的なものではないが，急性増悪時などの状態悪化時には上昇することがある．
・KL－6，SP－D 間質性肺炎のマーカー 定期的にチェックし、その動向は活動性の指標とされる。急性増悪やニューモシスチス肺炎などでも上昇する．
・KL－6 は肺腺癌，乳癌，膵臓癌でも上昇することがある．診療報酬上は同一月には、上記3項目のうち1項目しか算定できない．
・CRP は急性間質性肺炎や急性増悪の時以外は軽度上昇にとどまることが多く，強陽性の場合は感染の合併なども考慮する．

間質性肺疾患の際に利用される血液検査についてです。
LDH 細胞損傷に伴い上昇するので特異的なものではないが，急性増悪時などの状態悪化時には上昇することがあります。
・KL－6，SP－A，SP－D ：間質性肺炎のマーカー 定期的にチェックし、その動向は活動性の指標とされる。急性増悪やニューモシスチス肺炎などでも上昇する．
・KL－6 は肺腺癌，乳癌，膵臓癌でも上昇することがあります。特にKLー6はもともと肺がんの腫瘍マーカーとして開発された経緯があります。診療報
酬上は同一月には、上記3項目のうち1項目しか算定できないため、大体はKL-6を見ることが多いです。
・CRP は急性間質性肺炎や急性増悪の時以外は軽度上昇にとどまることが多く，強陽性の場合は感染の合併なども考慮します。

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間質性肺疾患の治療

実際の治療についての説明です。

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胸部CTにて間質影が認められた＝治療開始ではありません
 自覚症状（乾性咳嗽や労作時の息切れ）の有無
 呼吸器機能検査にて明らかな拘束性換気障害を認める
 画像上での明らかな進行・悪化

 呼吸器内科医紹介のもと、治療が検討されます

胸部CTにて間質影が認められた＝治療開始ではありません
自覚症状（乾性咳嗽や労作時の息切れ）の有無があり、困っているかどうか
呼吸器機能検査にて明らかな拘束性換気障害を認める（つまり深呼吸ができているかどうか）場合。あるいは、画像上（多くはCTで）での明らかな進行・悪化のある場合。
→呼吸器内科医紹介のもと、治療が検討されることになります。

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フェ
ーズ
で
治
療
内容が変
わり
ます

 慢性安定期画像（胸部レントゲンやCT）上、陰影はあるが安定していると判断→投薬なしで経過見ます 緩徐進行期（PF-ILD）進行性線維化を伴う間質性肺疾患
間質性陰影があり進行していると判断した場合

 急性増悪時（IP-AE）→急性期
急激な症状（高熱や呼吸困難感、低酸素）があり、入院加療が必要。場合によっては致命的になるような状況フェーズによって治療内容が変わります。
・慢性安定期 画像（胸部レントゲンやCT）上、陰影はあるが安定していると判断→投薬なしで経過見ます・緩徐進行期期（PF-ILD：進行性線維化を伴う間質性肺疾患と呼ばれます） 間質性陰影があり、進行していると判断した場合

・急性増悪時（IP-AE）→急性期急激な症状（高熱や呼吸困難感、低酸素）があり、入院加療が必要。場
合によっては致命的になるような状況です。今回はこのPF-ILDについての説明をします。

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進行性線維化を伴う間質性肺疾患
Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases（PF-ILD）
 決められた定義はないが、ニンテダニブがPF-ILDに使用されるに至った
INBUILD試験※では臨床定義として下表の基準が用いられている。
臨床試験でILDの治療目的で使用される適応外の薬剤を用いても、HRCTで全肺野に１０％を超えて広範に線維化の特徴がみられ、24か月以内に以下のＰＦ－ＩＬＤ基準に少なくとも１つ該当する患者（a）％FVCの10％以上の減少が見られる（b）％FVCの5-10％の減少が見られ、かつ呼吸器症状の悪化がある（c）％FVCの5-10％に減少が見られ、かつ胸部画像上での線維化変化の増加が見られる（d）呼吸器症状の悪化および胸部画像上での線維化変化の増加が見られる※ Flaherty KR, et al. Nintedanib in Progressive Fibrosing InterstitialLung Diseases. N Engl J Med . 2019 Oct 31;381(18):1718-27.

進行性線維化を伴う間質性肺疾患 は2018年頃から提唱されてきた概念であり、いまだ決められた定義はありません。抗線維化薬であるニンテダニブがPF-ILDに使用されるに至ったINBUILD試験では臨床定義として下表の基準が用いられています。臨床試験でILDの治療目的で使用される適応外の薬剤を用いても、HRCTで全肺野に１０％を超えて広範に線維化の特徴がみられ、24か月以内に以下のＰＦ－ＩＬＤ基準に少なくとも１つ該当する患者 つまり以下の表のクライテリアを満たす場合です。

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治療（PF-ILDと判断した場合）✓

抗線維化薬使用にて FVCの経時的変化、6分間歩行距離、無増悪生存期間の改善が期待される
１）ピルフェニドン®（Pirfenidone）178.4円／200㎎錠
消化管症状、光線過敏症、皮膚癌に対する説明必要・3錠分３→副作用を見ながら6〜9錠分３まで漸増
２）オフェブ®（Nintedanib Ethanesulfonate）
3982.4円／100㎎カプセル 5966.4円／150㎎カプセル
下痢に注意（整腸剤併用） 肝機能障害にも要注意
・150㎎錠2カプセル分２→状況で100㎎への漸減も可

PF-ILDと判断した場合の治療です。抗線維化薬使用にて FVCの経時的変化、6分間歩行距離、無増悪生存期間の改善が期待されます。
１）ピルフェニドン®（Pirfenidone）178.4円／200㎎錠
過敏症、皮膚癌に対する説明必要・3錠分３→副作用を見ながら6〜9錠分３まで漸増

消化管症状、光線２）オフェブ®（Nintedanib Ethanesulfonate）3982.4円／100㎎カプセル
5966.4円／150㎎カプセル
下痢に注意（整腸剤併用） 肝機能障害にも要注意
・150㎎錠2カプセル分２→状況で100㎎への漸減も可

・多くはオフェブが使用されています。合わない場合は、ピルフェニドンも試す価値がありますが、日光過敏や肺がんのリスクがネックになります。
また実際の患者様で傷の治りが悪く、中止せざるを得ない方が２名おられ、一時休薬しています。気胸といって肺のパンクを起こした場合もおそらくは、治りを悪くしそうな印象があります。

19日和見感染症
肺結核
非結核性抗酸菌症
ニューモシスチス肺炎（生物学的製剤と呼吸器疾患 診療の手引き 日本呼吸器学会 生物学的製剤と呼吸器疾患 診療の手引き作成委員会編 2014．P29-35） より続きまして、日和見感染症についてです。日和見感染とは普段は大人しい病原体が、宿主の免疫が落ちてきた際に暴れだすもので、代表的な疾患の中で、肺結核
非結核性抗酸菌症
ニューモシスチス
肺炎 についての話です。

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結核 日本とアメリカの罹患率推移（10万人当たり）

ヘルシスト227号(2023年1月10日発行)掲載

https://healthist.net/medicine/2748/

結核は以前は「国民病」「亡国病」と恐れられた疾患ですが、年々減少し、2021年にようやく人口10万人あたり9.2と低まん延国入りとなりました。

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肺結核
 多くは、再燃であり、生物学的製剤投与後3か月以内に発症することが多い 過去に結核を罹患し、一時的に肉芽腫の形で閉じ込めていた状態で治るが、高齢化やＨＩＶでの再燃もある
 ＴＮＦ阻害薬である生物学的製剤投与で肉芽腫の維持作用が破断し、結核菌が再増殖して発症するとされる
 喀痰塗抹陽性（ガフキー陽性）となれば、空気感染を起こすため、専門の病院で入院治療をうける必要がある
 ＱＴＦやＴ－ＳＰＯＴをチェックして陽性の場合、潜在性の結核感染症として、抗結核剤を予防内服することもある

多くは、再燃であり、生物学的製剤投与後3か月以内に発症することが多いとされています。
過去に結核を罹患し、一時的に肉芽腫の形で閉じ込めていた状態で治るが、高齢化やＨＩＶでの再燃もあるとされます。
ＴＮＦ阻害薬である生物学的製剤投与で肉芽腫の維持作用が破断し、結核菌が再増殖して発症するとされており注意が必要です。
喀痰塗抹陽性（ガフキー陽性）となれば、空気感染を起こすため、専門の病院で入院治療をうける必要があります。
ＱＴＦやＴ－ＳＰＯＴをチェックして陽性の場合、潜在性の結核感染症として、抗結核剤を予防内服することもあります。

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Emerging Infectious Diseases誌（米疾病対策センター［CDC］発行の学術誌）6月号

非結核性抗酸菌症発症者は、この図のように年々上昇傾向となっています。
検査の感度が上がり、診断される患者が増えていることもありますが、現在の医療に付随した副作用の要因もあるかもしれません。

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肺非結核性抗酸菌症（肺NTM症）(non-tuberculousis mycobacteria: NTM）

 非結核性抗酸菌（non-tuberculousis mycobacteria:NTM）は, 結核菌とらい菌を除いた約150種類の抗酸菌の総称である
 水まわり（シンクやシャワーヘッド、環境水, 上水道）,土壌, 動物の体内などの環境中に豊富に存在し, 環境中の菌を取り込むことで, 免疫不全患者のみならず健常人への感染が成立する 中年女性に多いのもその理由 結核にとってかわり、年々患者が増え続けている
 結核と異なり、ヒト―ヒト感染は, 起こさないとされる

非結核性抗酸菌（non-tuberculousis mycobacteria: NTM）は, 結核菌とらい菌を除いた約150種類の抗酸菌の総称であり、水まわり（シンクやシャワーヘッド、環境水, 上水道）, 土壌, 動物の体内などの環境中に豊富に存在し, 環境中の菌を取り込むことで, 免疫不全患者のみならず健常人への感染が成立します。 主婦層である中年女性に多いのもその理由とされています。
結核にとってかわり、年々患者が増え続けています
結核と異なり、ヒト―ヒト感染は, 起こさないとされており隔離などは不要です。

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抗酸菌
らい菌

MAC
Mycobacterium avium complex
M.avium
M.intracellulare
非結核性抗酸菌の9割を占める

結核

その他のNTM抗酸菌のイメージ図です。結核やらい病といったもの以外のものを非結核性抗酸菌といいますが、9割はMACと言ってマイコバクテリウムアビウムとマイコバクテリウムイントラセルラーが占めています。

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非結核性抗酸菌症
おおまかな２つの病型＜結節・気管支拡張型＞＜線維・空洞型＞

中年女性に多い 進行はまちまち

高齢男性に多い 予後不良

空洞化

線維化

イメージ図

結節影

気管支拡張像同じ日結核性抗酸菌症でもおおまかに２つのタイプが知られており、肺に粒状の結節を形成したり、気管支拡張像を呈する結節・気管支拡張型と空洞を作ったり、線維化をしたりする線維・空洞型があります。前者は中年女性に多く、比較的ゆっくり進行するのに対し、後者は高齢男性に多く、治療に治療に反応が悪く予後が悪いとされています。

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＜結節・気管支拡張型＞＜線維・空洞型＞

結節影

気管支
拡
張像

空洞化

自験例

自験例

イメージとしてはこのような感じです。

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肺非結核性抗酸菌症（肺NTM症）（non-tuberculousis mycobacteria: NTM）

治療の基本的な考え方
治療開始時期 ：診断の確定は治療開始のための必要条件であるが，それが必ずしも直ちに治療を開始する十分条件ではない。異なる検体で２回の陽性/気管支鏡で1回陽性で治療の対象。

喀痰塗抹陰性や排菌量の少ない症例，無症状例，空洞を認めない結節・気管支拡張型の軽症例では，治療開始時期については注意深い観察を前提として個別に検討する。

治療の基本的な考え方です。
治療開始時期 ：診断の確定は治療開始のための必要条件であるが，それが必ずしも直ちに治療を開始する十分条件ではないとされます。
異なる検体（喀痰）で２回の陽性/気管支鏡で1回陽性をもって診断とします。
喀痰塗抹陰性や排菌量の少ない症例，無症状例，空洞を認めない結節・気管支拡張型の軽症例では，治療開始時期については注意深い観察を前提として個別に検討する。

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MAC症の治療
 リファンピシン（RFP）, エタンブトール（EB）, クラリスロマイシン（CAM） の3薬剤による多剤併用療法が標
準治療 最近は、CAMの替わりにアジスロマイシン（AZM）を使用することも多い 必要に応じてさらにストレプトマイシン（SM） またはカナマイシン（KM） の併用を行う
 半年近く排菌が続くような難治性の場合 最近ではアミカシンリポソーム吸入用懸濁液（ALIS）アリケイス®

MAC症の治療です。標準的にはリファンピシン（RFP）, エタンブトール（EB）, クラリスロマイシン（CAM） の3薬剤による多剤併用療法がおこなわれます。
最近は、CAMの替わりにアジスロマイシン（AZM）を使用することも多い
必要に応じてさらにストレプトマイシン（SM） またはカナマイシン（KM） の併用を行うこともあります。
半年近く排菌が続くような難治性の場合、最近ではアミカシンリポソーム吸入用懸濁液（ALIS）アリケイス®という治療もありますが、高額であり煩雑な治療であり当院では難しいと思います29ニューモシスチス肺炎（ＰＣＰ；pneumocystis pneumonia）

 起因菌：Pneumocystis jirovecii
 以前はPneumocystis cariniiが起因菌とされカリニ肺炎として名が通っていたが、人には感染しないとわかった
 かつては原虫類とされたが、近年真菌の仲間と判明
 小児期に多くは、感染（ヒトからヒトへ経気道的に）しており、健常者でも７０％は保菌 ステロイド、メトト
レキサートはもちろん、生物学的製剤投与でも再燃する

最後にニューモシスチス肺炎（ＰＣＰ；pneumocystis pneumonia）についてです。起因菌：Pneumocystis
jiroveciiといいます。
以前はPneumocystis cariniiが起因菌とされカリニ肺炎として名が通っていたが、実は人には感染しないとわかりました（カリニは種々の家畜や野生の哺乳類の肺に炎症を起こすニューモシスチス 種としられています。）かつては原虫類とされたが、近年真菌の仲間と判明
小児期に多くは、感染（ヒトからヒトへ経気道的に）しており、健常者でも７０％は保菌 ステロイド、メトトレキサートはもちろん、生物学的製剤投与でも再燃します30ニューモシスチス肺炎の胸部CT画像

当院症例

当院にて経験した典型的なニューモシスチス肺炎の胸部CT画像です。いわゆるすりガラス影を呈しており、低酸素も認めていました。。胸水もあります。

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ニューモシスチス肺炎診療の流れ CT：肺野の内側中心に広がる間質影
 βDグルカン上昇
この時点で治療開始
 KL-6 上昇 喀痰ニューモシスチスDNA（保険適応外）ニューモシスチス肺炎の検査です。胸部CT検査で淡い間質影あった場合に疑われ、免疫抑制が予想される状況で、採血のβDグルカン上昇があればPCPと判断し治療を開始します。 KL-6 は数日後に結果がでますが、急増していることが多いです。さらに喀痰ニューモシスチスDNA検査（保険適応外）を提出し陽性であれば、ほぼ確定診断となります。

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ニューモシスチス肺炎の治療
 ＳＴ合剤（スルファメトキサゾール・トリメトプリム製剤）バクトラミン®
年齢や体格、腎機能などで調整 3週間
 ステロイド
酸素化の悪い重症例で併用
PSL（プレドニゾロン）0.5-1.0㎎/㎏体重で開始5日おきに漸減し3週間使用

ニューモシスチス肺炎の治療です。基本となるのはST合剤（スルファメトキサゾール・トリメトプリム製剤）商品名バクトラミン® という合成抗菌剤です。投与量は、年齢や体格、腎機能などで調整します。 3週間の治療が必要です。ステロイドは、 酸素化の悪い重症例で併用することが多く、PSL（プレドニゾロン）0.5-1.0㎎/㎏体重で開始 5日おきに漸減し3週間使用します。

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間質性肺炎のまとめ

急性増悪RA管理 進行性線維化(呼吸器科)

感染予防
肺癌早期発見• 入院治療 酸素療法 呼吸管理
• ステロイドや免疫抑制剤• 予防：関節炎のコントロール• 抗線維化薬（主にNintedanib）• 肺炎球菌ワクチン インフルエンザワクチ
ン

新型コロナワクチン （PCP予防薬）• 定期的な画像検査（レントゲン CT）• 禁煙

まとめのスライドです。リウマチ科医と連携のもと特に間質性肺疾患の合併がある場合は呼吸器科医との連携で診療にあたります。急性増悪を来たし入院加療が必要となったり、進行性の線維化あり、抗線維化薬を開始が必要な際もあるかと思います。また通常の細菌性肺炎、ウイルス肺炎はもちろん本日講義で出てきた日和見感染の治療にも一役買わせてもらいます。診療中に肺癌の出現する方も多くその場合にも適切な検査診療、治療を考えていきた
いと思います。

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講義終了
お疲れさまでした

本日の講義は以上で終了です。お疲れさまでした。

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