iPS 細胞技術の展開と特許争奪競争における現状分析

iPS 細胞技術の展開と特許争奪競争
における現状分析
会員・札幌医科大学

石埜正穂，知的財産戦略ネットワーク

はじめに

翁

雅男

１．iPS 細胞誘導のコア的因子に関する発明

マウス線維芽細胞に Oct4，Sox2，Klf4，c-Myc の 4遺伝子を導入して iPS 細胞を樹立した京大の山中らの

１−１

権利化された発明（１）山中らおよび桜田らの特許について報告（Cell 2006 126，663-676）を契機に，特定の因子

次項で述べる Jaenisch らのʼ828 特許をとりあえずを使用して iPS 細胞を誘導する技術に関する激しい研除き，iPS 細胞に関してこれまでに国内外で成立した究競争がスタートした。以来，関係する論文が多数発

特許は，山中らの 3 つの日本国特許（第 4183742 号，表され，それに対応した特許出願が続々と公開されて第 4411362 号，第 4411363 号）と，桜田らの英国特許きている。国内外において複数の特許も成立しはじめ（GB2450603）のみである。これらはすべて iPS 細胞

た。この間の技術の展開は著しく，いま本稿のようなの製造法の特許である。具体的に見てみよう。

整理・検討を行っても，たちまち古びて時代錯誤にＡ）山中らの特許（京都大学）

なってしまうかもしれない。しかしながら，iPS 細胞①特許第 4183742 号

関連技術の知的財産がどういう状況になっているのか「体細胞から誘導多能性幹細胞を製造する方法でを把握したいとの強い期待もあるところ，参考情報とあって，下記の 4 種の遺伝子：Oct3/4，Klf4，c-Myc，

して少しでも関係各位のお役に立てればとの思いか

Sox2 を体細胞に導入する工程を含む方法。」という唯ら，敢えて現状（2010 年 10 月中旬現在）における可能

一の請求項からなる特許である。これは，iPS 細胞をな分析を行い報告する次第である。速報的で不正確に樹立した成果に基づいて世界で最初に行われた PCT

なる危険性については，どうかご了解いただきたい。

出 願 WO2007/069666 の 国 内 移 行 出 願 で あ る 特 願

本稿では，iPS 細胞関連技術に関して，まず今まで

2007-550210 から分割，成立した iPS 細胞の第 1 号特に成立した特許について考察し，その後で，出願公開許であり，対象を山中 4 因子の遺伝子を導入する，製情報等から技術動向を分析する。なお，論旨を分かり

造方法の権利のみに絞っている。成立の経緯に関するやすくする観点から，引用するクレームの一部は，発詳細については，筆者の前報等をご参照いただきた

明の趣旨を損なわない程度に敢えて簡素化して記載しい。

た。また，今のところこの分野の主要な出願の殆どが②特許第 4411362 号

大学等の学術的な研究成果をベースとしていること

同 様 に 特 願 2007-550210 か ら の 分 割 出 願 で，や，帰属先がベンチャー等の間で転々と変わっても混「Oct3/4，Klf4 及び Sox2 の 3 種の遺伝子が導入され乱を来たさないように，特許出願の識別においては，た体細胞を bFGF の存在下で培養する工程を含む，誘原則として出願人ではなく，基本的に研究チームを主

導多能性幹細胞の製造方法。」という内容の請求項 1

導すると思われる研究者（発明者）の名前を使用した。

および体細胞をヒトに限定した請求項 2 からなる特許

なお文中，前報とは「iPS 細胞技術とそれをめぐる特で あ る。bFGF の 存 在 下 で 培 養 す る こ と に よ っ て

許出願動向についての分析」（石埜・パテント 2009(7)c-Myc を除いた 3 因子でも iPS 細胞が誘導できると

p23-32）を指す。

いう知見に基づく権利である。
③特許第 4411363 号
これも特願 2007-550210 からの分割出願で，3 つの請求項からなる。上記特許第 4183742 号の方法，またVol. 63 No. 14− 59 −

パテント 2010

iPS 細胞技術の展開と特許争奪競争における現状分析

は特許第 4411362 号の方法によってそれぞれ誘導多能

Cell 電子版）や WO2007/069666 はまだ公表されてい性幹細胞を得る工程，およびそれらの工程で得られたなかった（図 3）。このため，最初の論文に記載のな

誘導多能性幹細胞を分化誘導する工程を含む体細胞のい，c-Myc を使用せずに FGF-2（bFGF）を使用して製造方法をクレームしている。前者が請求項 1，後者

iPS 細胞を樹立する部分についての権利が認められたが請求項 2 で，請求項 3 はそれらのヒト細胞への限定

可 能 性 も あ る。し か し 山 中 ら の 最 初 の 出 願 で あ るである。

WO2007/069666 には当該記載が存在していることか

なお，山中らの最初の出願から分割出願した出願はら，この出願またはその派生出願が現在の EP から

他にもある（図 2 を参照）。特願 2009-056748 は，遺伝GB に移行すれば先後願の問題が出てくる可能性があ子のみならず遺伝子産物の導入も範囲に含むものであり，そうなった場合の判断が注目される（GB2450603

り，特願 2009-056749 は遺伝子を 4 因子に限定しないは英国に直接出願されたため EP 経由の WO2007/

広い範囲を狙ったものであるが，いずれも現在特許庁

069666 との先後願関係はまだ判断されていない）。なに係属中である。前者に関しては下記で再び言及す

お，桜田らのその他の初期の出願の内容に関しては，る。

前報をご参照いただきたい。

図３（２） Jaenisch ら の 米 国 特 許（Whitehead ；Fate

図２

Therapeutics に独占的実施権）

Ｂ）桜田らの英国特許（iPierian）

iPS 細胞の，しかも誘導因子の特許といえるかどう① GB2450603

かは微妙だが，少なくとも iPS 細胞誘導技術に深く関第一クレームは，「インビトロで長期自己再生でき，係 す る 特 許 が 最 近 米 国 で 成 立 し た。Whitehead のかつ 3 胚葉に分化するようなヒト多能性幹細胞を誘導

Jaenisch らによる米国特許第 7,682,828 号である（以するインビトロの方法」であって，「ヒトの生後組織に

下ʼ828 特許と呼ぶ）。

Oct3/4，Sox2，Klf4（c-Myc は含まない）の遺伝子の体細胞を未受精卵に核移植したり ES 細胞と細胞融それぞれを強制発現させて，FGF-2 の存在下で培養合させたときに，体細胞由来の染色体が初期化されるすることを含む方法」というものである。当初出願でことは，iPS 細胞技術の基礎となった知見である。すは，使用細胞が未分化な幹細胞等に限定されていた

なわち，未受精卵や ES 細胞の中に体細胞を初期化さが，そのような限定が外れて特許されている。山中らせる因子が存在することは，iPS 細胞誕生の前から既の特許第 4411362 号とほぼ同様な内容のものが英国でに想定さていた。山中らの報告が画期的だったのは，特許を受けたことになる（但し，GB2450603 は遺伝子

ES 細胞等の中に存在する不特定多数の因子を当てにを「強制発現」させるという記載になっており，表現するのではなく，定まった有限の，しかもたった数個

上は必ずしも「遺伝子導入」に限定していない）。このの因子のみを使用して実際に核の初期化誘導に成功し

特 許 の 基 礎 と な る 特 開 2008-307007 の 出 願 時

たからである。裏を返せば，iPS 細胞誕生の背景には，（2007.6.15）にはマウスを使用した山中らの最初の iPS

初期胚や ES 細胞の未分化維持，増殖に関わるとされ細胞の論文が既に公表されていたが（2006.8.10；Cell

る遺伝子が既にいくつも報告され，それらの遺伝子や

電子版），その後のヒト iPS 細胞の論文（2007.11.20；

その働きを調べる研究も多数行われている状況があっパテント 2010− 60 −

Vol. 63

No. 14

iPS 細胞技術の展開と特許争奪競争における現状分析

た。山中らが最初に使用した iPS 細胞誘導因子のスク用の細胞に誘導因子を導入し，これから培養をつづけ

リーニング方法についても，類似の方法が少なくともて iPS 細胞への誘導をかけようという段階に該当するアイデアのレベルで存在したり，実際に一部試されたかもしれない（この場合 iPS 細胞自体は当初の体細胞りしていた可能性も伺える。ʼ828 特許はそのことを如の状態から形質が変わっていることから「初代体細実に物語っている。この特許の出願優先日は，山中ら胞」とは言い難く，ʼ828 特許は iPS 細胞製造過程のいの WO2007/069666 よりも遥かに早く，何と 2003 年

わば中間産物をクレームしていることになろう）。
問題はこのクレームの守備範囲だが，山中らが使用

末 ま で 遡 る（仮 出 願 60/525,612（2003.11.26），

した初期の選別用細胞のようなものをそのまま使用し60/530,042（2003.12.15））。
ʼ828 特許の第 1 クレームは一見複雑だが，整理するて米国で iPS 細胞誘導因子のスクリーニングや iPS 細と，「選択マーカー①と動作可能に連結した内在性多胞の製造をつづければ，このクレームに抵触する可能能性遺伝子②」をゲノム中に含み，さらに「多能性タ性もある。しかしながらʼ828 特許は，オフィスアク

ンパク質③をコードする外来性の核酸（制御配列に動ションへの対応過程で，対象をゲノム中にマーカーが作可能に連結）」を含む「初代体細胞」に関するクレー導入された初代細胞に限定したため，権利範囲としムであるところ，「選択マーカー①」については，そのて，図１のような TG マウスから初代細胞を得るよう「発現が内在性多能性遺伝子②の発現と実質的にマッな系以外，やや想定しにくいものになっている。マーチ」するという条件が，「内在性多能性遺伝子②」およカーを使用しない系はもとより抵触しないし，例えび「多能性タンパク質③」については，それらのいずば，Thomson ら の 最 初 の iPS 細 胞 の 論 文（Science

れも「多能性 ES 細胞で発現し，ES 細胞の多能性に必318（2007）1917）に記載の，マーカーをノックインし要であって，かつ ES 細胞が分化すると発現が下方制

た ES 細胞を分化させてから使用するような系も対象御される」という条件が付されている。これは例え外となる。

ば，内在性多能性遺伝子②を Oct4 遺伝子，多能性タ

一方，この特許の登録直前に，2 つの派生する米国

ンパク質③を Sox2 タンパク質とした場合，Oct4 の近出願（継続出願 12/703,015 と分割出願 12/703,061）が傍に同プロモータ下で制御される選択マーカーをノッなされ，最近相次いで公開された。このうち前者の第クインしたトランスジェニック（TG）動物から得た初1 クレームは，「多能性タンパク質①をコードする外来代細胞に，発現ベクターに載せた Sox2 遺伝子を外来性の核酸②（制御配列に動作可能に連結）を含む初代性に導入した状態を表すといえる（図１）。

体細胞を含む組成物」であって，その「外来性の核酸②の発現が内在性多能性遺伝子の発現をもたらし」，「多能性タンパク質①は多能性 ES 細胞で発現し，ES
細胞の多能性に必要で，かつ ES 細胞が分化すると発現が下方制御される」という内容となっている。また，後者の第一クレームは，「制御配列に動作可能に連結した外来性多能性遺伝子を導入することを含む，初代体細胞を分化度がより低い状態に再プログラミングする方法」であって「外来性に導入した核酸の発現が内在性多能性遺伝子の発現をもたらす」といった内容になっている。これらのいずれの出願も，ʼ828 特許と違い，クレームに「選択マーカー」の構成要件は存在

図１

しない。外来性多能性遺伝子の導入が内在性の多能性

これをスクリーニング用システムの中で捉えた場遺伝子（導入された遺伝子と同じ場合も含む）の発現

合，スクリーニングの過程において，多能性遺伝子探の活性化をもたらす（上記下線部），という奇妙な限定

索スクリーニング用の細胞に候補遺伝子の載ったベクがなされているものの（ʼ828 特許の成立過程で示されターを導入した場面に該当するかもしれない。一方，

た先行文献に基づく 35USC102 違反を回避するため

iPS 細胞の樹立過程として捉えた場合，iPS 細胞樹立か），多能性遺伝子を初代細胞に外来性に導入するよVol. 63 No. 14− 61 −

パテント 2010

iPS 細胞技術の展開と特許争奪競争における現状分析

うな，iPS 細胞製造方法，iPS 細胞の中間産物，あるいcell by nuclear reprogramming of a somatic cell,は誘導因子のスクリーニング系がすべて含まれそうな

which comprises contacting a nuclear reprogram-

大胆なクレームである。

ming factor with the somatic cell to obtain anと こ ろ で，こ れ ら 全 て の 基 と な る 米 国 出 願 10/

induced pluripotent stem cell.）で，下位クレームとし

997,146 に掲載されている実施例はたった 1 つのみでて 転 写 因 子 Klf4，c-Myc，Oct3/4，Sox2，Nanog，ある。その内容は，誘導可能な Oct4 遺伝子を導入しLin28（遺伝子および遺伝子産物）や追加的な成長因子

た TG マウスを作製し，このマウスから線維芽細胞をbFGF，SCF の様々な組み合わせ，それにさらに SV40

得て，Oct4 を誘導 / 非誘導してからレシピエント胚

Large T antigen，HPV16 E6，HPV16 E7，Bmi1，（卵）に核移植し，胚盤胞まで育てて ES 細胞を得たと

Fbx15，Nanog，ERas，ECAT15-2，Tc11，β-cate-

いうもので，Oct4 誘導細胞において，より効率的に胚

nin，ECAT1，Esg1，Dnmt3L，ECAT8，Gdf3，Sox15，

盤胞形成・ES 細胞の樹立がみられるという結果を得

ECAT15-1， Fth117， Sal14， Rex1， UTF1， Stella，ている。つまり，Oct4 の発現で体細胞が再プログラ

Stat3，Grb2（遺伝子および遺伝子産物）を追加的に組ミングを受け易くなるという解釈から，出願人は，多み合わせたクレームを包含し，Sall4 で誘導効率を上能性遺伝子の発現自体が再プログラミングの指標になげるクレームまでをも含む幅広い内容の出願である。

るというアイデアを導き出し，選択マーカーを使用す以下の③〜⑤はこの出願②および WO2007/069666

る一定範囲に限定されたʼ828 特許をまず成立させたわから派生する出願だが，いずれも日本における分割出けだ。

願に対応した内容となっている。これは特許審査ハイ

派生する 2 つの出願についての審査はこれからだが，特定遺伝子の導入だけで ES 細胞に匹敵するようウェイ（PPH）を活用しているためである。
③ US 12/457,356（US2010/0062533）

な iPS 細胞を樹立できるという認識が全くない段階で12/213,035 の継続出願・WO2007/069666 の CIP での出願につき，どのような範囲まで権利が認められ得あ る。日 本 で 最 初 に 成 立 し た 4 遺 伝 子 特 許（第るかという観点から，興味がもたれる。ただ，いずれ4183742 号）と同じ内容。

にしても，多能性遺伝子 c-Myc を初代細胞に導入す④ US 12/656,908（US2010/0210014）

るような実験が既に癌研究領域で連綿と実施されていこれも 12/213,035 の継続出願・WO2007/069666 のた出願当時の背景なども考えると，これらの派生出願

CIP である。Oct3/4，Klf4，Sox2 ＋ bFGF による iPSが獲得可能な権利は限定的であろう。

細胞の製造方法クレームで，日本国特許第 4411362 号と同じ内容。

１−２⑤ US 12/656,907（US2010/0216236）

特許出願中の発明

これも 12/213,035 の継続出願・WO2007/069666 の（１）WO2007/069666 関連米国出願
山中らの最初の iPS 細胞出願 WO2007/069666 か

CIP である。日本国特許第 4411363 号と同じ，分化過ら，米国では次のような複数の派生する出願が公開さ程までを包含する製造方法をクレームしている。

れている。

⑥ US 12/289,873（US2009/0227032）
これも 12/213,035 の継続出願・WO2007/069666 の① 12/086,479（US 2009/0068742）

CIP である。誘導効率を上げることのできる Sall1/

WO2007/069666 の米国移行出願である。

Sall4 因子を活用するという内容になっている。

② 12/213,035（US 2009/0047263）2008.6.13
WO2007/069666 の一部継続出願（CIP）であるが，その他の海外移行出願については省略する。なお，

挑 戦 的 な ク レ ー ム 1（A pluripotent stem cell in-

WO2007/069666 の 欧 州 移 行 出 願 は EP1970446 で あ

duced by reprogramming a somatic cell, whereinり，ここから 2010.2.26 に 3 つの分割出願（EP2206724，

the reprogramming is performed in the absence ofEP2206778，EP2208786）が行われ，公開されている。

eggs, embryos, or embryonic stem (ES) cells）から，

これらは，US 12/213,035 と類似の広い範囲のクレー

クレーム 31 までが iPS 細胞の物質クレームとなってムや，iPS 細胞を分化させて得られた細胞を薬剤のス

い る。ク レ ー ム 32 か ら は 製 造 方 法 ク レ ー ム（Aクリーニング等に用いる方法のクレームを包含していmethod for preparing an induced pluripotent stem

る。

パテント 2010− 62 −

Vol. 63

No. 14

iPS 細胞技術の展開と特許争奪競争における現状分析

・WO2009/117439 は，ス ク リ プ ス 研 究 所 の Sheng（２） 誘導因子に関するその他の出願
表１に誘導因子に関する PCT 出願の概要を掲載しDing ら が Cell Stem Cell 2008 (3) 568-574 や Stem

た。雑駁になるが，その内容につき以下に簡単な説明

Cells 2009 (12):2992-3000 に報告した，GSK3 阻害剤を加えておく（前項および前報で解説したものは除等を使用して Oct4，Klf4 のみでヒト iPS 細胞誘導しく）。

た知見に基づく。
・WO2010/042800 は，ネバダ癌研究所・Yupo Ma らの Sall4 に関する成果に基づく出願である。Sall4 を使用するという点から見ると，この出願の最先の優先日が 2008.10.10 であることから，山中らの基礎出願 US
12/289,873（2008.6.13）のほうが優先日の点ではやや早い。なお，Ma らの出願は Sall4 単独でも誘導可能な因子という観点でとらえているが，山中らの出願
は，Sall4 について，誘導効率を高める補助的な観点でとらえている。
表１

・WO2009/057831 は，京大・山中らが Nat Biotechnol.

・WO2008/118820 は，ウイスコンシン大の Thomson(2008)26(1):101-6 に掲載した，c-Myc を除く 3 因子

らが山中らと同時期に報告したヒト iPS 細胞誘導に成による iPS 細胞誘導に関する知見等を基にした出願で功した論文（Science 318 (2007)1917）の内容が基本とある。

なった出願である。実施例では，新生児線維芽細胞・・WO2009/136867 はシンガポールの Huck-Hui Ng ら

成人皮膚細胞において 4 因子（Oct4，Sox2，Nanog，が Nature cell biology 2009;11(2):197-203 に掲載した

Lin28）で，ヒト胎児肺線維芽細胞においてはそのうち成果に基づく出願で，Oct4，Sox2 と Esrrb（Err タン

3 因子（Nanog または Lin28 が不要）で，ヒト ES にパク質）で iPS 細胞を誘導できるというものだが，実Oct4 プロモータ -EGFP-Neo をノックインしてから施例はマウス胎仔線維芽細胞のみが用いられている。

間葉系の細胞に分化させた細胞においては 2 因子・京大の山中らは上述の各出願のほか，Oct4，Nanog（Oct4，Sox2）のみで，iPS 細胞様のコロニーを得てい（Sox2 な し）で ヒ ト iPS 細 胞 を 誘 導 す る 出 願

る。c-Myc や Klf4 を使用しないで体細胞より高い分（WO2010/050626） や， Klf4化能を有する細胞を誘導する方法，といった広いク

DMRTB1 様因子で代替する出願（WO2010/098419）

レ ー ム か ら，Oct4，Sox2 の 2 因 子，Oct4，Sox2，を行っている。

Nanog，Lin28 の 4 因子，その中間の 3 因子を使用す

・PCT 出願ではないが，北京大・Hongkui Deng グ

るなどの方法についてのクレームを携えている。

ループは，山中 4 因子や c-Myc を除いた 3 因子に・WO2009/061442 は，ハ ー バ ー ド 大 の Daley ら が

UTF1 を加えて細胞に導入し，siRNA によって p53 をNature 451，141-146（2008）に報告した内容に基づい抑制することで誘導効率を改善したとする成果（Cellている。ヒト ES 由来線維芽細胞において，4 因子かStem Cell. 2008 3(5):475-9）に基づき，米国出願をしら Klf4 または c-Myc を除いてもごく低い頻度で ESている（US2010/0093090）。

を

IRX/GLIS/PTX/

細胞様コロニーができるという実施例から，Oct4，

このほか，下記の細胞の項でも言及するが，特定のSox2 の 2 因子で iPS 細胞を誘導するクレームや，さ細胞の活用によって必要な誘導因子の数を節約する出らに ROCK 阻害剤を加える方法のクレームなどを携

願 も 一 部，表 1 に 記 載 し た。WO2009/144008 は，えている。

Max Planck 研究所の Schöler らが Sox2 や c-Myc を・WO2009-102983 は，ハーバード大の Melton らが内因性に発現している神経幹細胞を用いて Oct4 ±Nat Biotechnol. 2008 (26) 1269-1275 に 報 告 し た，

Klf4 のみで iPS 細胞誘導した成果（Nature 2008(454)

HDAC 阻害剤を使用して Oct4，Sox2 のみで iPS 細胞

646-650; Cell 2009(136)411-419）に基づく出願であを誘導（ヒト新生児線維芽細胞使用）した内容に基づり，WO2010/051526 はコロンビア大・Wang らの，間く。

葉系幹細胞を使用することで Oct4 ± Sox2 のみで iPS

Vol. 63 No. 14− 63 −

パテント 2010

iPS 細胞技術の展開と特許争奪競争における現状分析

点がたくさんある。たとえば，山中らの出願を除き，細胞誘導を行う発明の出願である。

いずれも分化レベルの低い不自然な細胞を用いている
１−３

誘導因子に関する各出願の先後願等関係につにすぎない。もちろん米国であれば先発明も考えなくてはいけない。従って，どの出願からどのような権利

いて当初の特許争奪戦は，いかに使用する因子を少なくが成立するのか，現時点では予測困難といえる。

するかというところに主眼がおかれていた側面があ

ところで上述のとおり，原則に従えば，使用する因る。もし，iPS 細胞誘導に必ず使用せざるを得ないよ

子をより少なくしたほうが，より広い範囲の権利を確

うなコアの因子で権利を押さえることが出来れば，そ保できるはずである。しかしながら，例えば 4 因子にれを含んだ多数の因子による iPS 細胞誘導の実施をカ関する先願や公知技術が存在する以上，そのうち 3 因

バーできることにもなる。当初の山中らの知見は，使子を使用するというだけの権利は成立し得ない。つま用因子を，実施態様を考慮した常識レベル（皮膚等のり，「Oct4 ＋ Sox2 ＋ Klf4 ＋ c-Myc を使用する」とい

体細胞を取得し，それを再現性をもって初期化できる

う発明に対して，「Oct4 ＋ Sox2 ＋ Klf4 を使用する」ということ）の限界である 4 因子にまで狭めたものでという「上位概念」の発明は，「下位概念」である前者あった。実施例がどこまでの権利範囲をフォローできの発明が先願か公知技術にあたる場合は，新規性がなるかの問題（その詳細については前報でも述べた）は

いか実質同一とみなされる。しかしながら，最初の 4

別として，4 因子の発明ということでは，山中らの因子から除くことになる遺伝子を積極的に使用しない

WO2007/069666 が出願の早さにおいて圧倒的な独走ことを条件として，たとえば「Oct4 ＋ Sox2 ＋ Klf4 を態 勢 に あ る こ と は 間 違 い な い。一 方，4 因 子 か ら

使用するが c-Myc を使用しない」という構成（以下c-Myc，またはさらに Klf4 を除いた 3 〜 2 因子のみ

「c-Myc なし」とする）にすると，含む含まれるの関係を使用した iPS 細胞誘導に関しては，その後複数の機が成立しなくなり，少なくとも新規性・同一性の問題

関から相次いで出願がなされている。それらの関係をはクリアできる。あくまでも誘導因子だけに着目した整理すると，次のようになる。

場合ではあるが，このように，当初の 4 因子のうちの「一部の使用」ということのみに関して後から出願さ① Oct4，Sox2，Klf4 でヒト iPS 細胞を誘導する発明

れて成立する特許は，原理的に，4 因子の使用に対しの可能な優先日て権利が及び得ず，4 因子の出願と相互に利用関係も・Daley ら 米国仮出願 61/002,026（2007.11.6）（ヒ

生じないことになる。

ト dH1f 細胞使用）

なお，次節でも述べる，4 因子のうち c-Myc の代わ

dH1f 細胞：ヒト ES 細胞を分化させて得らりに L-Myc を使用する態様は，「c-Myc なし」の技術

れた線維芽細胞的範囲に入ってしまうことに留意する必要がある。し・山中ら 米国仮出願 60/996,289（2007.11.9）（成人
ヒト皮膚細胞使用）

かし実際のところ世界最初の iPS 細胞の出願である
WO2007/069666 に お い て は，明 細 書 に L-Myc や② Oct4，Sox2 でヒト iPS 細胞を誘導する発明の可能

N-Myc の使用が一定の実施例とともに開示されていな優先日

るし，第一クレームはこれらを包括した Myc ファミ・Thomson ら 米国仮出願 60/989058（2007.11.19）

リーの使用として記載している。従ってこの出願の後（ヒト clonal CD45+A 細胞使用）

願 と な る 実 質 全 て の 出 願 に つ い て は，4 因 子 か ら

clonal CD45+A 細胞：ヒト ES 細胞を間葉系「c-Myc」を 除 外 す る だ け で は 原 理 的 に 不 十 分 で，の細胞に分化させた細胞「Myc ファミリーを使用しない」などとしない限り特・Daley ら 米国仮出願 61/002,026（2007.11.6）（ヒ

許性が否定される可能性が強い。ただ，「c-Myc なし」の出願が WO2007/069666 の公開前に行われている場

ト dH1f 細胞使用）

合は，拡大先願の適用如何の問題もあり，特に米国でこれら出願の優先日は相互にきわめて近く，かなり熾烈な出願競争となっていることがわかる。優先日のはインターフェアレンスに持ち込まれかねず，状況は予断を許さない。

有効性については，実施例や技術背景など考慮すべき
パテント 2010− 64 −

Vol. 63

No. 14

iPS 細胞技術の展開と特許争奪競争における現状分析

１−４からコアとなる誘導因子を求める意図や，c-Myc，あ

権利関係についてのまとめ

以上の関係につき，各出願の源となる新規な学術的るいは Klf4 など，癌化を起こしそうな因子の使用を知見のエッセンスを権利範囲と仮想して描いた発明相避ける意図などから，誘導に使用する因子数を減らす

互の関係が図４である。この図はかなり大雑把なもの方向に注目が集まる側面があった。しかし，実際にはだが，iPS 細胞誘導因子に関する出願が「群雄割拠」し完成度の高い iPS 細胞を製造するためには，より多くている様相が見て取れると思う。先述のように，このの因子を使用したほうが良い可能性がある。クオリ

図に表現された「含む含まれる」の関係は必ずしも利ティー向上に資する追加的因子についての権利が成立

用関係の存在を意味しない。また，学術的知見の影響すれば，当初の少数因子を使用する権利との間で利用力と権利化可能な範囲とは別次元の話なので，最終的関係が生じる可能性もあるし，いずれにせよ，実用化な「陣地」についてはこの図とかけ離れたものになるの場面では，使用因子の選択という部分だけでも複数可能性が高いし，そもそも実用化においてキーとなるの権利を使用する必要が出てくるかもしれない。
因 子 を 増 や す 技 術 と し て は，山 中 ら の 4 因 子 と部分を確保することが大切なので，広い領地を獲得すThomson らの 4 因子を併せて活用する態様（計 6 因れば優位というわけでもない。
なお，現段階で特許出願の公開がまだないため図に子 に な る）が，Thomson や 山 中 ら 自 身 の 出 願は示していないが，Sox2，c-Myc，Tcl-1A をレンチウ（WO2009/149233，US2009/0047263）も含めて，複数

イルスで導入しヒト iPS 細胞を樹立した報告（ブラジ

開示されている。そのほか，出願情報はまだないが，ルの Picanço-Castro ら）のほか，メラノサイトから

例えばシンガポールの Lim グループは，Oct4，Sox2，

Sox2 なしで，ヒト臍帯血細胞から Oct4 と Sox2 だけ

Klf4 に Tbx3 を加えることによりマウス iPS 細胞の質で，ヒト羊膜細胞から Oct4，Sox2，Nanog で，毛乳頭（生殖系列寄与能）を向上させるという報告をしてい細胞（マウス）から Oct4 と Klf4 で iPS 細胞を樹立しる（Nature 2010 463，1096-1100）。

た等の成果が論文として発表されている。

特定因子の使用によるクオリティー向上という意味

小分子だけを用いて iPS 細胞を誘導する可能性につでは，最近，京大の中川・山中グループから，c-Myc

いては当初から大きな期待があるところだが，今のとの代わりに L-Myc を用い，腫瘍形成がなく分化能のころ主要論文・公開公報レベルでそのような技術につ高い iPS 細胞を高率で樹立したという報告がなされた

いての情報はない。

（PNAS 2010 107 (32) 14152-14157）。L-Myc 使用の場合に想定される権利関係については，前項で言及したとおりである。
２−２

誘導因子以外の発明について

iPS 細胞誘導効率の改善やスピードアップ，誘導に必要となる因子数の節約，iPS 細胞のクオリティー改
善（癌化の低減や分化能の向上）その他の目的のために，細胞の培養方法や培養組成物，由来となる体細胞の選択，誘導因子の導入方法など，多方面からの重要な工夫がなされ，出願されている。Jaenisch らは最近，ヒト等の ES 細胞を，より末分化なマウス ES 細胞と同等な形質に変換する技術を報告しているが

図４（PNAS 2010 107 (20) 9222-9227），このような技術も２．iPS 細胞誘導効率・クオリティー向上等のための関連発明２−１

iPS 細胞の適用範囲を拡大させるものとして期待されている。iPS 細胞の実用化の段階においては，これら細胞クオリティー等のための誘導因子の工夫のような，あるいはもっと違う種類の，複数の周辺技

当初の出願は，上述のように，限界に挑戦する研究

術を活用しなければならないであろう。現時点で開示

上の興味のほか，できるだけ広い権利を確保する期待されているそれらの例について，表 2 にカテゴリー別Vol. 63 No. 14− 65 −

パテント 2010

iPS 細胞技術の展開と特許争奪競争における現状分析

036923），岐阜大（手塚）・京大グループ（WO2010/
013359）の出願が公開されている。また，誘導因子の項目で既に述べたが，使用する細胞の工夫が誘導因子の節約にも繋がる例として，神経幹細胞（WO2009/
144008）や，間葉系幹細胞（WO2010/051526）から iPS
細 胞 を 誘 導 す る 発 明 が 出 願 さ れ て い る。Klf4 や
c-Myc を内在性に発現している脂肪組織や歯髄組織中の Stro-1 発現細胞を使用する出願も最近公開された（WO2010/105311）。毛色は少々異なるが，癌細胞
か ら mir-302 で 再 プ ロ グ ラ ミ ン グ す る と い う
Shi-Lung Lin らの出願（WO2009/058413）もある。
同様な知見は論文ベースで続々登場している。それらの例を列挙すると，メラノサイト（Sox2 なしで）（Hochedlinger ら，J Cell Sci. 2009 122 (Pt 19)
3502-10.），ヒ ト 臍 帯 血 細 胞（Oct4 と Sox2 だ け で）
（IzpisúaBelmonte ら Cell Stem Cell 2009 5 (4)353-357; Martin ら Cell Stem Cell 2009 5(4)434-441;
Linzhao Cheng ら Blood 2009 114 (27) 5409-10; 川 真
田ら Exp Hematol. 2010 38(2)154-62），ヒト羊膜細胞（Oct4，Sox2，Nanog で）（多田ら Genes Cells 2009 14(12) 1395-404; Xiao-hong Wang ら Differentiation2010 80(2-3)123-9.），毛乳頭細胞（Oct4 と Klf4 だけ
で）（マウントサイナイ医科大・Rendl ら，Stem Cells
2010 28(2)221-8.），親知らずの間葉系間質細胞（産総研・大串ら，J Biol Chem. 2010 285(38)29270-8），ヒト肝前駆細胞（miR-145 阻害剤と TGFβリガンドで）（東大・森口ら，ACSC 2010 2(1) 5-9）などを使用してそれぞれ iPS 細胞を誘導する報告がある。
一方これらとは全く別に，クオリティーの高い iPS細胞を得るための工夫として，肝臓・胃上皮細胞の使用により腫瘍発生の危険を低減させるという京大・山中らの出願（WO2009/096049）もある。

表２に列挙するとともに，以下補足説明を加える。

２）誘導効率の改善
当初の技術では，体細胞数千〜 1 万個から 1 個程度

１）由来細胞の iPS 細胞しか得られなかったため，誘導効率の改善

iPS 細胞の誘導に適した細胞と適さない細胞があるがきわめて重要な解決課題として取り組まれてきた。

ことは明白といえる。例えば，分化度の低い細胞や増効率の改善は誘導に必要な培養時間の短縮にも貢献す

殖能の高い細胞のほうが再プログラミングに対する敷る。誘導因子の数を減らすと iPS 細胞の誘導効率が落居が低く，材料として好ましいことが期待される。こちるので，逆に誘導効率を改善するための方法は誘導

れらの工夫として，ケラチノサイト（毛髪）やヒト歯に必要な因子数の節約に繋がる側面もある。

髄細胞からそれぞれ効率的に iPS 細胞誘導するとい

DNA のメチル化やヒストンの修飾の状態は，核初う，ソ ー ク 研 究 所・IzpisúaBelmonte ら（WO2010/期化に大きく関係すると考えられてきたため，これら

パテント 2010− 66 −

Vol. 63

No. 14

iPS 細胞技術の展開と特許争奪競争における現状分析に影響する化学物質を，誘導効率を高めるための補助

よびジョンズ・ホプキンス大・Cheng ら：Stem Cells.

的 因 子 と し て 活 用 す る 出 願 が 多 く な さ れ て い る。

2010 28 (4) 713-20），E- カ ド ヘ リ ン（中 国 科 学 院・Whitehead の Young らの出願（WO2009/033920）や，

Gang Pei ら：Stem Cells. 2010 28(8)1315-25.）などを

ジョンズ・ホプキンス大の Song らの出願（WO2009/

利用して iPS 細胞誘導を効率化している。

143421）のほか，先述の Melton らの HDAC 阻害剤を

先述のとおり，誘導効率改善のため p53 を抑制する

使用して 2 因子で iPS 細胞を誘導する出願（WO2009/

工夫が Hongkui Deng ら（Cell Stem Cell 2008 3(5)102983）もこの類に含まれる。

:475-9 ／ US2010/0093090）によって開示されていた細胞にストレスを与えるような培養条件によって誘が，p53 経路と iPS 細胞誘導に関するより詳しい研究

導効率の改善を実現する技術の出願もある。ハーバー

が，京大の山中ら，スペインの Serrano ら，ソーク研

ド大の Ramanathan ら（WO2009/142717）や，京大・究所の Izpisúa Belmonte ら，ハーバード大の Konrad

山中ら（WO2010/013845）の出願はそれぞれ低酸素培

Hochedlinger ら，スペインの Blasco らの各グループ

養によって，TAKARA の出願（WO2010/004989）はの そ れ ぞ れ か ら 同 じ ジ ャ ー ナ ル の 同 じ 号（Nature

低タンパク質培地の飢餓条件で誘導効率の改善を行う

2009 460 (7259)）に 発 表 さ れ た。こ れ ら の う ち，効果を主張している。

Izpisúa Belmonte らの出願（WO2010/111422）が p53

TGFβ・MEK・MAPK 経路等のシグナル経路の阻害によって誘導効率を改善する出願も多くなされてい阻害剤と Oct4，Sox2 によって高効率に iPS 細胞を誘導する方法として公開されている。

る（ハーバード大・Eggan ら：WO2010/033906，スク
リプス研究所・Sheng Ding ら：WO2010/077955，ケ

３）培養方法。Jaenisch
ンブリッジ大・Smith ら：WO2009/101407）

誘導効率の改善やスピードアップに繋がる培養方法

らの Wnt 経路刺激に関するもの（WO2009/032194）の出願に関しては前項で示した。培養技術としては，や，先述の Sheng Ding らの GSK3 阻害剤を使用した形質が変わらないよう維持するための最適培地の工夫

もの（WO2009/117439）も関連性がある。サイトカイ

や，特定の分化を起こさせる環境として使用される培ンの組み合わせに関する出願も出ている（協和醗酵キ

地の工夫が基本となろう。これらの多くは ES 細胞もリン：WO2009/148057）。成長因子等を含む羊水を活iPS 細胞も含む多能性幹細胞全般がターゲットであ用する出願もこのカテゴリーに入るであろう（マウンる。成果が培養基の成分の選択や濃度の微妙な調整な

トサイナイ医科大・Polgar ら：WO2010/033969）。

どの地道な作業の結果である場合は，少なくとも広い

一方，類似した一連の miRNA を活用する出願が 2

特許にはなりづらい側面もあるが，培養の結果を左右つのグループから出ている。一つは京大の山中らの，する決定的な要素の発見は権利として一定の影響力も胚性幹細胞において高度に発現している miRNA の活発揮できよう。一方，再生医療への実用化に向け，安用で c-Myc を使わずに高率で iPS 細胞を誘導すると全性（病原性因子の排除）や安定性（確実な供給，組いう出願（WO2009/075119）で，もうひとつは UCSF

成の透明性）における要請から，動物由来材料を使用の，Blelloch らの胚性幹細胞の細胞周期調節 miRNA

しない系を確立することも重要であり，フィーダーフ

（ESCC miRNA）が再プログラミングに関係するとい

リー，ゼノフリーの培養などの技術に関する出願も出う成果（Nat Biotechnol. 2009 May;27(5):459-61）に基始めている。

づく出願（WO2010/115050）である。このほか，Oct4

フィーダーフリー，ゼノフリー関係では，ラミニンの作用点である ESET の発現調整で誘導効率を制御

5 の活用（オリエンタル酵母・京大：WO2009/123349）

す る と い う Leng-Siew Yeap ら の 出 願（WO2009/や，レ ク チ ン の 活 用（フ ィ ン ラ ン ド・Impola ら：

147445）も公開されている。

WO2010/004096）に関する出願がみられる。ウイス

論文レベルでは，さらにバラエティーに富んだ誘導

コ ン シ ン 大 の Kiessling ら（WO2010/033925）は，効率改善法が報告されている。それらは例えば，ビタGAG 結合ペプチド培養基を足場とし，ROCK 阻害剤

ミンＣ（中国／オーストリア・Duanqing Pei ら：Cellを使用した培地の組み合わせで培養の最適化を試みて

Stem Cell 2009 6(1)71-79），酪酸（ノースカロライナ

い る。ROCK 阻 害 剤 は 先 述 の Daley ら（WO2009/

大・Zhang ら：J Biol Chem. 2010 285(33)25516-21 お

061442）においても使用されているが，ヒト ES 細胞

Vol. 63 No. 14− 67 −

パテント 2010

iPS 細胞技術の展開と特許争奪競争における現状分析を分散させると ROCK（Rho キナーゼ）が働いて細胞発明も考慮すると，行方は全くわからない。
クオリティーの高い iPS 細胞クローンを識別するたがアポトーシスに向かうため，これを押さえる効果がめの選別方法も重要である。シンガポールの Choo ら

知られている。
羊水の使用については誘導効率改善の項でも触れたの出願は PODXL という表面分子が iPS 細胞特異的にが，培養の安定化等の観点から羊水や胎盤を活用する

発現しているとの知見を，iPS 細胞を選別したり，分出願もある。例えば，大量に得られる脱落膜由来の間化の際に残って癌化のもとになる iPS 細胞を除去する

質を利用する工夫（理研グループ：US2010/0167398）

ために活用している（WO2010/033084）。ハーバード

や，羊水中で線維芽細胞を培養すると c-kit が上昇し大の Daley/Schlaeger らの出願は，完全にリプログラて CD117+ の多能性幹細胞が得られるというセント

ミングが生じていることを確認できるとする指標としピーターズ大の Sciorra らの出願（WO2009/151844）て，導入遺伝子 silencing と TRA-1-60，DNMT3B，がある。

REX1 をクレームしている（WO2010/033991）。大塚

このほか，不死化・自殺の両遺伝子を入れ現実の支製薬／自治医大（小林）グループは，蛍光標識幹細胞

持細胞等をフィーダにする面白い工夫（阪大の井上・を動物組織原基に移植し，腫瘍化しない細胞を選別す

西田ら：WO2010/084970）もある。

る工夫を出願している（WO2010/073760）。

iPS 細胞の出願というわけではないが，その他，線維芽細胞を胚様体様細胞塊の状態で培養して再プログ

５）誘導因子の導入方法

ラ ミ ン グ す る と い う ル イ ビ ル 大 の Dean ら の 出 願

誘導因子を細胞に作用させる際，当初の技術ではレ（WO2010/068758）や，マウス GS 細胞を一定条件でトロウイルスを用いて遺伝子を細胞に導入していた。

培養，ES 細胞様の gPS 細胞を樹立するという Max

この手法は iPS 細胞誘導に適していたが，導入遺伝子

Planck 研究所の Schöler らの出願（WO2010/092186）

が染色体の不特定な位置に組み込まれることによっても公開されている。

宿主の遺伝子発現を乱したり，導入遺伝子自体の発現が安定しなかったり，あるいは誘導後も導入遺伝子が４）選別方法

発現したりする問題があり，その結果，安定な誘導細選 別 方 法 に 関 す る 最 も 初 期 の 出 願 と し て は，胞が得られなかったり，細胞が癌化しやすくなるなど

Whitehead の Jaenisch らの WO2008/124133 と，ハーの不都合があった。そこで，そのような不都合を避け

バード大の Hochedlinger らの WO2008/151058 があるための様々な工夫が考案されている。

る。前報でも紹介したが，これら 2 つの出願は師弟関

京大・山中らはプラスミドベクターを用いてマウス係にある研究者同士の独立した出願であり，X 染色体

胎 仔 細 胞 か ら iPS 細 胞 を 誘 導（WO2009/133971），の活性化状態，Dnmt1-抵抗性によるによる選別，細胞Hochedlinger らはアデノウイルスベクターを使用し形態による選別等の記載において，相互に内容が交錯て マ ウ ス 成 体 肝 か ら iPS 細 胞 を 誘 導 し て い る

している。このうち細胞形態のみに依存して iPS 細胞（WO2010/028019）。一 方，ウ イ ス コ ン シ ン 大 ・を 選 別 す る 方 法 は 大 変 重 要 で，論 文 レ ベ ル で は，Thomson らは，EBV 配列含有プラスミドで導入因子

Jaenisch ら（Nat Biotechnol. 2007 25 (10) :1177-81）

をエピソーマルに増殖させ，iPS 細胞の高率の誘導にや，UCSF の Ramalho-Santos ら（Cell Stem Cell

成功している（WO2009/149233，WO2010/048567）。

2007 1(3):245-7）によって最初に報告されている。当エジンバラ大学の梶らとトロント大学の Nagy らは，

初，iPS 細胞のクローニングには薬剤耐性マーカーを

piggyBac トランスポゾンを使用して iPS 細胞を高率使用していたが，このようなものを細胞に導入しなけに誘導している（WO2010/012077）。鳥取大・押村グ

れば iPS 細胞が得られないとすれば，再生医療の実用

ループ（京大共願）は人工染色体を使用してゲノムへ化において極めて不都合だからである。形態による選の組込みなしで因子を導入し，iPS 細胞を誘導後その別の権利がどちらの出願から生まれるのか，あるいは因子の発現を阻止する工夫を施している（WO2010/

生まれないのかは大変興味が持たれるところである。

038904）。誘導後に導入因子を除去する技術の出願も形態選別に関する記載を伴う仮出願の出願日に関してある（VIRXSYS：WO2010/022194）。

は，両者のうち Hochedlinger らが先行しているが，先パテント 2010− 68 −

各因子の発現の不均一性を補うべく，2A ペプチド
Vol. 63

No. 14

iPS 細胞技術の展開と特許争奪競争における現状分析

等を用いて複数因子をポリシストロニックに発現させ子，またはそれらの遺伝子産物の使用」等をクレームる出願も多くの機関からなされている（Whitehead・している。

Jaenisch ら：WO2009/152529；協 和 発 酵 キ リ ン：

ペプチド導入による iPS 細胞の樹立方法は，現時点

WO2010/030003；ボ ス ト ン 大・Mostoslavsky ら：

では誘導効率が悪く実施に伴う費用も高価な可能性がWO2010/042490；アラバマ大・Townes ら：US2010/ある。しかし，遺伝子を用いないという意味では安全

0150889）。こ れ ら の 出 願 は，IRES2・SV40/EF1α・性の観点から格段に有利とも言えるし，効率を改善す

Cre/loxP などの利用によって，発現の低さを補ったる技術が進めば費用面も解決され実用性も出てくる。

り，誘導後に因子切り出すなど，様々な工夫も組み合従って，ペプチド導入に関する権利が，どの出願にどわせて開示している。

のような形でもたらされるのか，非常に興味が持たれDNA の導入によらない技術の開発もなされている。もちろん，初期の出願は実施可能要件（記述要件）

る。特に，適当な小分子によって内在性の初期化遺伝の非充足を理由に，実施例を伴う Sheng Ding らの出子を活性化できれば，外来遺伝子導入による上述の不願は進歩性を理由に，いずれも権利が殆ど成立しない

都合を避けることができる上，安定・安価な誘導も期可能性も十分に考えられる。各国での審査ごとに異な待できることから，そのような小分子のスクリーニン

る結果になる可能性もあり，今後の成り行きを注視しグが当初より精力的になされてきた。しかしながら現たい。
なお，ごく最近，DNA でもペプチドでもなく，合成

時点では，上述のごとく，遺伝子を完全に小分子で代RNA を使用するという画期的な第三の方法で iPS 細替する技術の到来には必らずしも至っていない。
一方，誘導因子の転写・翻訳産物を使用する iPS 細胞を高効率に誘導する方法がハーバード大の Derrick

胞誘導は直接的かつ理想的であり，原理的にも当然可

J. Rossi らによって報告された（Cell Stem Cell，2010

能と理解されていたものだが，実現までにやや時間が7(5)618-30）。対応する特許出願も当然なされているかかった。最初の報告はスクリプス研の Sheng Ding

ものと思われ，その内容が注目される。

らによるもので，4 因子の PTD 融合リコンビナント
ペプチドを繰り返し体細胞に導入して iPS 細胞を樹立

６）ダイレクト・リプログラミングすることに成功（Cell Stem Cell 2009 4(5)381-384），

iPS 細胞への初期化を全く介さずに直接他の細胞に

これに 1 か月遅れてハーバード大学の Kwang-Soo

転換するダイレクト・リプログラミングの技術も，ごKim らも同様の成果を報告した（Cell Stem Cell 2009

く 一 部 だ が，登 場 し て き て い る。ハ ー バ ー ド 大 の4(6) 472-476）。Sheng Ding らの報告に関連した出願

Melton らは，膵臓外分泌細胞を Pdx1，Ngn3，Mafa

が最近米国で公開されている（US2010/0233804，出願の導入でβ細胞に直接転換する方法を報告（Nature

日 2010.3.12）。これは Oct3/4，Klf4 と低分子化合物の2008 455 (7213) 627-32），特 許 出 願 も し て い る組み合わせで iPS 細胞誘導する発明のところで紹介し（WO2010/022395）。論 文 ベ ー ス で は，グ ラ ッ ド ス

た WO2009/117439（出願日 2009.3.17）の CIP である。

トーン研究所の家田・Srivastava らから，マウス線維

なお，この WO2009/117439 には，ペプチドによる iPS

芽細胞を Gata4，Mef2c，Tbx5 で心筋細胞（iCM 細胞

細胞誘導の実施例が既に記載されている（2008.10.31と命名）に直接転換したとの報告（Cell 2010 142(3)および 2008.3.17 になされた仮出願にはまだその記載

375-86）が，また，スタンフォード大の Wernig らかがない）。桜田らの WO2009/007852 も，実施例がな

ら，マウス線維芽細胞を Ascl1，Brn2，Myt1l 導入でいながら，PTD 融合リコンビナントに関するクレー神経細胞（iN 細胞と命名）に直接転換したとの報告

ム を 備 え て い る（PTD ペ プ チ ド の 最 初 の 記 載 は（Nature 2010 463，1035-1041）がなされている。

2008.3.28 出願の仮出願 US61/040,646 から）。そもそも，山中らによる世界最先の iPS 細胞の出願である

３．iPS 細胞活用技術に関する発明

WO2007/069666 も誘導因子を遺伝子に特定している`

わけではなく，前述のとおり，その分割出願（特願

もちろん，医薬のスクリーニング，難病の研究材料な

2009-56748）では「体細胞から誘導多能性幹細胞を製ど，幅広い活用が考えられる。再生医療材料としての造するための，Oct3/4，Klf4，c-Myc，Sox2 の 4 遺伝

使用にあたっては，細胞の品質向上や分化制御など乗Vol. 63 No. 14− 69 −iPS 細胞については，再生医療に直接用いる期待はパテント 2010

iPS 細胞技術の展開と特許争奪競争における現状分析

り越えるべき壁も高いが，実現を期待させるような画（WO2009/122747），低酸素限定培地で PSC を CD34+

期的な技術もでてきている。例えば，東大の中内らの細胞の造血系細胞や内皮系細胞に分化させる技術

出願（WO2010/021390）は，臓器欠損動物の胚盤胞に（WO2010/096746;

ヒト iPS 細胞を移植してヒト臓器を製造する技術を開SUR1/Hir6.2 と接触させ膵臓前駆 Ngn3 陽性細胞に分示している。三次元的で複雑な臓器を構築する難問を化させる方法（WO2010/100150），多能性幹細胞を中一気に解決する可能性を秘めた技術である。また，理胚 葉 に 分 化 さ せ る た め の 一 連 の 化 合 物（WO2010/

研の度会らのグループは，B 細胞をリプログラミン

091241）などの出願が見られる。

WO2010/099539），幹 細 胞 をグ・増殖させてから再び分化させヒト mAb を製造する方法（WO2010/027062）や，NKT 細胞をリプログ

４．おわりに

ラミング・増幅させ再び分化させて癌治療に用いる方彗星のように現れてから休むことなく進歩しつづけ法（WO2010/027094）に関する出願を行っている。こている iPS 細胞誘導技術の流れに沿って，誘導原理自れらは，増殖させにくい終末分化細胞のクローンを体が解明されていない手探り状態のままに，熾烈な特いったん未分化状態に戻すことによって大量培養を可許出願競争が展開されている。本稿ではその現状につ能にし，増殖後再び分化させて抗体産生に使用したりいて分析を試みたが，核となり得る誘導因子関連出願

患者の体内で機能させたりするという，大変面白いの相互の陣取り競争に加え，誘導効率の改善や，癌化

iPS 細胞の活用法である。

低減・分化能の向上などの iPS 細胞のクオリティーの分化誘導技術の発達は iPS 細胞の実用化に向けて必向上を求めた，追加的因子や培養方法・由来細胞に関須であり，出願も多数出てきているが，ES 細胞以来する工夫，誘導因子の活性化手段の技術（ベクター，の技術の蓄積と重なることもあり，iPS 細胞技術の解

低分子，ペプチド，RNA など）など，クリティカルな析に特化した本稿では詳しく触れない。最近の出願動周辺技術に関する特許出願が続々と登場している状況

向をざっと概観すると，例えば神経に関しては，iPSが観察された。

細胞から分化させたニューロスフェア移植で神経損傷

ただ，冒頭でも述べたように，iPS 細胞の登場自体を治療する方法（WO 2009/110113），ES/iPS 細胞を 2はそれまでの核初期化技術等の研究の蓄積の上に成立

種の SMAD シグナリング阻害剤で神経系に分化させしたものである。また，iPS 細胞の最初の公表後，世る方法（WO2010/091241），多能性幹細胞を神経幹細界の研究者の興味がここに集中し，技術が少し進む度

胞 に 分 化 さ せ る の に 最 適 な 培 養 方 法（WO2010/に多数の機関から競って論文発表や特許出願がなされ090007），ES 細胞等を GSK 阻害剤，TGFβ /Activinてきた。これらのことから，誰もが避けて通れないよ

経路阻害剤，AMPK 経路阻害剤を含む分化培地で培うな「基本特許」の成立はそもそも困難とも考えられ

養 し て 神 経 前 駆 細 胞 を 調 整 す る 方 法（WO2010/

る。加えて，米国における WARF の ES 細胞特許の108005）などの出願がある。心臓血管系に関しては，

再 審 査（Foundation of Taxpayer & Consumer

サイクロスポリン A を用いた高効率心筋（前駆）細胞

Rights v. Patent of WARF, Appeal 2010-001854,

分化誘導法（WO2009/118928），QT 間隔に影響する

Patent 7,029,913 (April 28, 2010)：ここでは，マウス

医 薬 ス ク リ ー ニ ン グ 用 の iPS 由 来 細 胞 パ ネ ル

ES 細胞樹立の成功からヒト ES 細胞樹立の成功が，（WO2009/114133），ES/iPS 細胞を mir143，mir145 でその方法に関する重大な指標とともに，当然予測され平滑筋（血管平滑筋）に分化させる方法（WO2010/ていたとのスタンスに立った結論が出されている）

104796），心筋細胞への分化の際に高張液で培養を行や，Ariad の CAFC 判 決（Ariad Pharmaceuticals,

うことにより多能性幹細胞等を破壊して心筋細胞を純

Inc. v. Eli Lilly & Co. Fed. Cir. 2010 en banc：ここで化する方法（WO2010/114136）などの出願がある。そは，ノーベル賞学者 David Baltimore を中心としたパの他，ES/iPS 細胞から BMP4 含有無血清培地で骨・イオニア的な成果に基づく医薬発明に対し，明細書の軟 骨 細 胞 を 分 化 誘 導 す る 方 法（WO2010/008100），

記述要件の充足を厳しく求めている）の結果からも見OP9 フィーダを使用し ES/iPS 細胞から骨髄単球性細て取れるように，先駆的発明に基づいた広い特許の成胞を安定調整する方法（US20100081199），患者 HLA立がますます困難になりつつある背景がある。こうし

適合血小板（巨核球）を大量で安定に調製する技術て特許が細分化される結果，実用化の主体，あるいはパテント 2010− 70 −

Vol. 63

No. 14

iPS 細胞技術の展開と特許争奪競争における現状分析

実用化において採用されるシステムごとに，使われるの見込みを述べた。そうはいっても，iPS 細胞製造の特許の住み分けが生じることが予測される。

一連のステップの中で際立って有利な 1 プロセスについずれにせよ，iPS 細胞特許争奪競争における最大

いての権利を確保できれば，一定の主導権を握ることのポイントは，iPS 細胞に対する「物質特許」が成立しは可能であろう。もちろん，そのようなプロセスが誘得ないであろうことにある。そもそも，対象となる細導因子に関係するとは限らず，どのような範疇のプロ

胞が変幻自在で得体の知れないブラックボックスであセスがそのような主導権を握りうるかは不透明であることから，物質としての特定が難しい。しかも，iPSる。むしろ，今後注視しなければいけないのは，この細胞技術が ES 細胞の代替をめざす限りにおいては，

画期的な iPS 細胞技術の活用の結果，具体的にどのよ

理想の iPS 細胞は ES 細胞と同一ということになり，

うな医療が実現化されることになるのか，ということ

新規性がない。もっとも，iPS 細胞は HLA タイプがであろう。その時使用される特許があるとして，それドナーと同一であるし，リンパ球から誘導する場合はがどのようなものになるのか。体細胞の再プログラミ

遺伝子の再構成が起こっているため，それらの特徴をングや分化誘導に関する技術が黎明期にある現段階にES 細胞との差別化において活用できるかもしれな

おいて，それはまだ誰にも予測できない。

い。しかし，iPS 細胞自体の存在が公知化（山中らCell 2006 126，663-676）してしまった以降の出願が，謝辞
この原稿執筆のきっかけとなる講演等の機会をあた

そのような工夫によって確保できる権利は限定的であ

え て い た だ い た 高 須 直 子 氏 ほ か iPS 細 胞 研 究 所ろう。
以上，iPS 細胞技術については，狭い範囲の特許し（CiRA）の皆様に感謝します（MI）。

か成立し難いだろうし，成立するにしても一般的に代(原稿受領 2010. 10. 28)

替可能とされる「製法特許」にすぎないであろう，とVol. 63 No. 14− 71 −

パテント 2010