日医発第 553 号（法安）
令和５年６月 13 日
都道府県医師会担当理事 殿
日本医師会
常任理事 細川 秀一（公 印 省 略）
ノルトリプチリン塩酸塩製剤におけるニトロソアニン類の検出への対応について

今般、厚生労働省医薬・生活衛生局医薬安全対策課、及び同局監視指導・麻薬対策課より、「ノルトリプチリン塩酸塩製剤におけるニトロソアニン類の検出への対応」について、別添の通り、本会宛てに事務連絡がありました。
本事務連絡は、ノルトリプチリン塩酸塩製剤（以下本剤という。）の製造販売業者から、同製剤中においてニトロソアニン類に分類される化学物質（Ｎ-ニトロソノルトリプチリン）が検出された旨の報告があり、令和５年度第３回薬事・食品衛生審議会薬事分科会医薬品等安全対策部会安全対策調査会における審議結果を踏まえ、本剤の服用による健康影響評価、本剤を服用している方々への対応等を取りまとめたものです。
つきましては、貴会におかれましても本件についてご了知いただくとともに、貴会管下会員へのご周知方よろしくお願い申しあげます。

掲載 URL（通知・事務連絡の項）
https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/0000204128_00010.html
以上事

務連

絡

令和５年６月８日

公益社団法人 日本医師会 御中

厚生労働省医薬・生活衛生局医薬安全対策課
厚生労働省医薬・生活衛生局監視指導・麻薬対策課

ノルトリプチリン塩酸塩製剤におけるニトロソアミン類の検出への対応について

今般、別添のとおり、各都道府県、保健所設置市及び特別区衛生主管部（局）宛てに連絡しましたのでお知らせします。

別添
事
務連
絡
令和５年６月８日

各

都 道 府 県
保健所設置市特別区

衛生主管部（局）

御中

厚生労働省医薬・生活衛生局医薬安全対策課
厚生労働省医薬・生活衛生局監視指導・麻薬対策課

ノルトリプチリン塩酸塩製剤におけるニトロソアミン類の検出への対応について

今般、ノルトリプチリン塩酸塩製剤（以下「本剤」という。）の製造販売業者から、同製剤中においてニトロソアミン類に分類される化学物質（Ｎ-ニトロソノルトリプチリン）が検出された旨の報告がありました。
令和５年度第３回薬事・食品衛生審議会薬事分科会医薬品等安全対策部会安
全対策調査会（以下「安全対策調査会」という。）における審議結果を踏まえ、本剤の服用による健康影響評価、本剤を服用している方々への対応等を下記のとおり取りまとめましたので、本件について患者から相談を受けた場合等には参考とされたく、貴管下医療機関及び薬局に対する周知方お願いいたします。

記

１．Ｎ-ニトロソノルトリプチリンについて
Ｎ-ニトロソノルトリプチリンは、本剤の有効成分がニトロソ化することにより生成すると考えられています。一般的に、ニトロソアミン類は発がん性を有する可能性がありますが、Ｎ-ニトロソノルトリプチリンが発がん性を有するかは不明です。ただし、 欧州医薬品庁（ＥＭＡ）は、Ｎ-ニトロソノルトリプチリンと構造が類似する化合物の毒性データ（TD50：0.00797mg/kg/day）から、Ｎ-ニト
ロソノルトリプチリンの一日許容摂取量を定めています。Ｎ-ニトロソノルトリプチリン生成の詳細な原因については、現在、製造販売業者により調査が進められているところです。
２．本剤の使用による健康影響評価について
Ｎ-ニトロソノルトリプチリンが発がん性を有すると仮定した場合の発がんリスクの程度について、ＥＭＡが参照している TD50 値に基づき検討した結果、本剤 150mg を毎日服用し、その使用期間は通常 10 年間は超えないと仮定した場合、理論上の発がんリスクの上昇の程度は、4.4×10－５と推定されました※。これは、生涯でおよそ 23,000 人 に 1 人が過剰にがんを発症する程度のリスクに相当すると評価されています。
※：発がんリスクの評価は、以下の前提で行っています。
・ １日使用量については、本剤の添付文書における用法及び用量が「はじめ１回量としてノルトリプチリン 10～25mg 相当量を１日３回経口投与する。又はその１日量を２回に分けて経口投与する。その後、症状および副作用を観察しつつ、必要ある場合は漸次増量する。通常最大量は１日量としてノルトリプチリン 150mg 相当量以内であり、これを２～３回に分けて経口投与する。」であることを踏まえ、150mg を服用し続けた場合を想定して設定。
・ 本剤の使用期間については、日本うつ病学会治療ガイドライン Ⅱ．うつ病 3 （DSM5）/ 大うつ病性障害（2019 年７月 24 日改訂版）「再発性うつ病の患者に対しても抗うつ薬を１～３年間急性期と同用量で継続使用した場合の再発予防効果が立証されている」を基に、通常 10 年間は超えないものと考え、10 年間を設定。
なお、仮に本剤の使用期間を一生涯 70 年間であるものとすると、理論上の発がんリスクの上昇の程度は、3.1×10 -4 と推定され、生涯でおよそ 3,200 人に 1 人が過剰にがんを発症する程度のリスクに相当すると評価。
・ 製剤中のＮ－ニトロソノルトリプチリンの含量については、本剤は長期間の服用が想定され、単一の製剤ロットの使用は想定されないことから、製剤ロット間の含量のばらつきはあるものの、製剤ロットの分析結果（60 ロット）の平均値（1.646ppm）を含量として設定。

３．本剤を服用している方等への対応について

Ｎ-ニトロソノルトリプチリンが発がん性を有すると仮定した場合の発がんリスクの上昇の程度は、「２．本剤の使用による健康影響評価について」のとおりであり、医薬品規制調和国際会議「潜在的発がんリスクを低減するための医薬品中ＤＮＡ反応性（変異原性）不純物の評価及び管理ガイドライン」（ＩＣＨ-Ｍ７ガイドライン）において許容可能とされている「おおよそ 10 万人に１人の増加」のリスクを上回っています。
しかし、本剤は、三環系抗うつ剤であり、投与量の急激な減量又は服用の中止により離脱症状等を生じる可能性があるため、医療機関等に対して、患者自身の自己の判断のみにより服用を中止しないよう説明いただきたいこと、また、現在本剤を服用している患者には「２．本剤の使用による健康影響評価について」で示したリスクの程度とともに他の治療選択肢についても医師又は薬剤師より説明いただき検討いただくよう周知方お願いいたします。
なお、製造販売業者は、本剤中のＮ-ニトロソノルトリプチリンについて安全対策調査会における審議結果を踏まえた暫定管理値を設定し、当該管理値を超えたロットは出荷しないこととしています。また、当該対応については、今後も最新の知見等に基づき、必要に応じて見直しを行うこととしています。
加えて、製造販売業者においても、本剤の使用による健康影響評価の結果を情報提供したうえで、本剤を使用中の患者に対して、医療現場において他の抗うつ薬等への切り替えを検討するよう呼び掛けていることを申し添えます。
参考資料：○令和５年度第３回医薬品等安全対策部会安全対策調査会
２

資料２－１～２－https://www.mhlw.go.jp/content/11120000/001104136.pdf
https://www.mhlw.go.jp/content/11120000/001104137.pdf○ＥＭＡのホームページ
Questions and answers for marketing authorization holders/applicants on the CHMP
Opinion for the Article5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 referral onnitrosamine impurities in human medicinal products（https://www.ema.europa.eu/documents/referral/nitrosamines-emea-h-a53-1490-questions-answers-marketing-authorisation-holders/applicants-chmp-opinion-articl
e-53-regulation-ec-no-726/2004-referral-nitrosamine-impurities-human-medicinal-products_en.pdf）

以上