損傷許容性に優れる
リン酸カルシウム系人工骨の開発
東京医科歯科大学 生体材料工学研究所
准教授 横井 太史
2022年12月22日
1

高齢者を取り巻く現状と将来推計（一例）
1800

2022年

1600

介護サービスの利用場所

1400

人数（千人）

1200

デイサービス 7%
75歳以上の人口
介護保険施設1000

要支援・要介護認定数（75歳以上）

800

18%

600
400

200

36%

30%

40%

自宅 75%

23%

019952000200520102015202020252030203520402045

https://www.pref.kanagawa.jp/uploaded/attachment/720703.pdf

年

支援や介護が必要な後期高齢者の増加が予想されている。

介護を受ける人だけでなく、介護する家族のQOL維持の対策が必要である。
2

介護が必要になった原因と、人工材料を用いた治療

その他

認知症

23.2%

24.3%

脳血管疾患

骨折

11.4%

関節疾患
高齢による衰弱21.9%

リン酸カルシウム製のセラミックス人工骨
http://www.pentax.jp/japan/lifecare/newceramics/apaceram/index.html

19.2%
介護が必要になった主な原因（厚生労働省 2019年

国民生活基礎調査の概況より引用）

https://www.mhlw.go.jp/toukei/saikin/hw/k-tyosa/k-tyosa19/index.html

骨盤
人工関節
（股関節）
大腿骨
https://www.ykh.gr.jp/service/seikeigeka/jinkokansetsu_gairai

3従来技術の課題と開発技術のねらい

セラミックスで大丈夫？
割れないの？
A. 割れません。なぜなら、割れないように患者さんの行動を制限するからです。

開発技術のねらい
患者さんのQOLの向上に真に貢献する割れない人工骨の開発
4

ターゲットと市場規模

ターゲット

リン酸カルシウム系人工骨（メイン）

医療分野におけるその他の部材（ポテンシャル）人工骨

市場規模（国内）
合計

86億円

約400億円

約500億円D. Y. Lee et al., J Korean Neurosurg. Soc., 59, 604-609 (2016).
https://www.medicalonline.jp/news/detail?id=48705自然に学ぶ、割れない人工骨の設計
貝殻（真珠層）の微細構造

き裂

き裂

破断面

き裂の直進を阻害
2 μm

破壊靭性は炭酸カルシウム（アラゴナイト）の10倍

炭酸カルシウム

有機高分子（アラゴナイト）

R. Inoue et al., J. Ceram. Soc. Jpn., 121, 258-260 (2013).

レンガ／モルタル構造が真珠層の強靭な機械的特性の起源

リン酸カルシウムを使って真珠層のようなレンガ／モルタル構造をどのように構築するか？

層状リン酸カルシウムの利用

6

層状リン酸カルシウムとは？
Octacalcium phosphate (OCP) : Ca8(HPO4)2(PO4)4·5H2Ob-axis

水和層中のHPO42-をカルボン酸イオンに置換できる

a-axis2 µm

アパタイト層OHOHO

O

O

OHO
OH

水和層に導入できる代表的なカルボン酸水和層
OOH

本研究では、熱安定性と合成実績*の観点から、アパタイト層
OHO

イソフタル酸を使用*T. Yokoi et al., J. Ceram. Soc. Jpn., 130, 337-340 (2022).

OCPの層状構造の模式図

M. Mathew et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 60, 1141-1143 (1987) .

7

イソフタル酸含有OCPの合成方法
超純水 (100 cm3)撹拌 at 60 ºC
イソフタル酸 (25 mmol)
pH調整 (pH=5.5) ＊アンモニア水使用✓✓✓

特別な設備不要
スケールアップ可能（1L程度まで検証済み）
高再現性

イソフタル酸水溶液
炭酸カルシウム (8.0 mmol)
リン酸 (5.0 mmol)
撹拌 at 60 ºC, 3時間
pH調整 (pH=5.0) ＊塩酸使用
撹拌 at 60 ºC, 30分

リン酸カルシウム懸濁液
吸引ろ過、洗浄、乾燥（40 ºC）
試料粉末

8CaCO3 + 5H3PO4 + H2DCI + mH2O
→ Ca8(HPO4)(DCI)(PO4)4·mH2O + 8CO2↑ + 8H2O
＊DCI=dicarboxylate ion

T. Yokoi et al., J. Ceram. Soc. Jpn., 130, 337-340 (2022).

8

真珠層類似構造を有する人工骨の作製

熱処理（焼結＋熱分解）

加圧成形（1000 ºC, 24 h, in N2）

5 μm

リン酸カルシウム／熱分解カーボン複合体

イソフタル酸含有OCP

微細構造の予想図

真珠層
破断面

破断面

類似構造

リン酸カルシウム
熱分解カーボン

2 μm

2 μm

真珠層類似構造を有するリン酸カルシウム／熱分解カーボン複合体の作製に成功！
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X線回折による結晶相の分析: イソフタル酸含有OCP: アパタイト

Intensity (arb. units): β-リン酸三カルシウム

炭素含有量：2.2 mass%
Ca/Pモル比：1.60

焼結後焼結前2.51020
2θ (degree)3040

得られた材料はアパタイト、β-リン酸三カルシウム、熱分解カーボンの複合体（＊アパタイトとβ-リン酸三カルシウムは人工骨として臨床応用されている。）

10

ラマン分光法による熱分解カーボンの分析
リン酸カルシウム／熱分解カーボン複合体
活性炭
Dバンド（sp3結合由来）

Intensity (arb. units)

カーボン
ナノチューブグラフェン

グラファイトGバンド（sp2結合由来）
1500

ダイヤモンド1000
Raman shift (cm-1)

G

D

500

熱分解カーボンは活性炭様物質
藤沢健, 長野県工技センター研報, 9, 33-35 (2014) .

11

リン酸カルシウム／熱分解カーボン複合体の損傷許容性

リン酸カルシウム／熱分解カーボン複合体
一般的なセラミックス
焼結体

発泡スチロール複合体ではき裂が伝播しにくいため全体の破壊に至らなかった。

熱分解カーボンの存在が重要！
12機械的特性評価（3点曲げ試験）

Bending strength, σ (MPa)4030

アパタイト焼結体（焼結条件：1000 °C, 24 h, in N2）

破断ひずみが向上

20
リン酸カルシウム／
熱分解カーボン複合体

10000.001

0.002

0.003

Strain, ϵ13機械的特性評価のまとめ
リン酸カルシウム／熱分解カーボン複合体

アパタイト焼結体

曲げ強度（MPa）

11.65±1.41

39.07±6.95

曲げひずみ（×10-3）

2.83±0.21

2.24±0.36

ヤング率（GPa）

5.32±0.80

25.95±4.81

ビッカース硬さ（kgf‧mm2）

11.7±7.2

126.6±11.1

変形しやすい機械的性質の特徴、ならびに硬すぎないことが優れた損傷許容性の発現に寄与
14擬似体液を用いた骨結合性の評価
擬似体液（SBF）を用いた骨結合性の評価
SBFとは、ヒトの血漿の無機イオン濃度とほぼ等しい組成を有する水溶液でアパタイトに対して過飽和な溶液である。SBF中においてアパタイトを形成する材料は生体内においても材料表面にアパタイトを形成し、骨と結合することが期待される。
（SBFを用いた骨結合能の評価はISO 23317:2014に準拠して実施）

イオン濃度（mM）
擬似体液（SBF）

ヒトの血漿

Na+

142.0

142.0

K+

5.0

5.0

Mg2+

1.5

1.5

Ca2+

2.5

2.5

Cl-

148.8

103.0

HCO3-

4.2

27.0

HPO42-

1.0

1.0

SO42-

0.50.5SBF

サンプル
擬似体液（SBF）を用いた骨結合性の評価系の模式図
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擬似体液を用いた骨結合性の評価の妥当性
動物実験

擬似体液（SBF）試験

生体骨

アパタイト層人工骨（結晶化ガラスA-W）
擬似体液（SBF）を用いた試験法は生体内における材料のアパタイト形成をin vitroで模擬できる。
C. Ohtsuki et al., J. Ceram. Soc. Jpn., 103, 449-454 (1995), M. Neo et al., J. Biomed. Mater. Res., 26, 1419-1432 (1992).

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擬似体液を用いた骨結合性の評価
SBF浸漬前

SBF浸漬

10 µm

1日間

SBF浸漬

10 µm

3日間

10 µm

SBF中で形成される典型的なアパタイト層

リン酸カルシウム／熱分解カーボン複合体表面において、旺盛なアパタイト形成を確認できた。

生体内に埋入後に骨と直接結合し、人工骨として機能することが十分に期待できる！
17

細胞毒性の評価
リン酸カルシウム／熱分解カーボン複合体の細胞毒性評価

試料配置

空気中で焼結して試料作製

窒素中で焼結して試料作製→ 熱分解カーボンなし→ 熱分解カーボンあり• 試料上に1x104の細胞（マウス頭蓋冠由来）を播種培養• CO２インキュベーター内で1 日培養

評価• ホルマリン固定、エタノール脱水後に、材料上に接着している細胞数を計数して細胞毒性を評価
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細胞毒性の評価
熱分解カーボンなし
有意差なし

100 μm

熱分解カーボンあり

細胞生存率（％）

100806040200
100 μm

熱分解カーボンなし

熱分解カーボン
N2あり

リン酸カルシウム／熱分解カーボン複合体に細胞毒性が無いことを確認できた。
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従来材料との特性比較

材料特性比較項目

従来のアパタイト焼結体

リン酸カルシウム／熱分解カーボン
複合体

強度〇

△
焼結条件の最適化により〇にできる可能性は十分ある

靭性（損傷許容性）患者

企業

耐用 生物学的価格 成型性
治療費
製造性
年数
特性
競争力 ＝機械a
加工性
20年

×〇

〇

〇〇×◎

目標:50年

◎ 〇

△

△

◎ △

損傷許容性向上の効果

ただし
ただし機能向上分破損のリスク低減 を価格に上のメリット 乗せできる可能性あり
有〇

N2雰囲気
必要

従来材料に対して、リン酸カルシウム／熱分解カーボン複合体は優位性がある。
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実用化に向けた課題• 強度の向上 → 材料の緻密化が必要（＝焼結条件の最適化を進める必要がある）• 破壊靭性値の定量評価• 生物学的特性の評価（細胞実験、動物実験）• 医歯工連携体制の強化• 産学連携体制の構築

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企業への期待• セラミックスの高度焼結技術や機械的特性評価技術を持つ企業との共同研究を希望。

• 本技術を使った医療機器を共同で開発していただける企業を希望。
• 医療材料分野への展開を考えている企業には、本技術の導入が有効と思われる。

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本技術に関する知的財産権• 発明の名称：複合体、骨修復材料、医療機器、複合体の製造方法及び骨欠損部の修復方法• 出願番号：特願2022-141722• 出願人：東京医科歯科大学、大阪大学• 発明者：横井太史、川下将一、藤川竜一、後藤知代、関野徹
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お問い合わせ先
東京医科歯科大学
オープンイノベーション機構
TEL03－5803－4736
FAX03－5803－0286
e-mail openinnovation.tlo@tmd.ac.jp
URL
http://tmdu-oi.jp/
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