iPS 細胞技術とそれをめぐる特許出願動向についての分析

特集《バイオ・ライフサイエンス委員会》

iPS 細胞技術とそれをめぐる特許出願動向についての分析石埜

バイオ・ライフサイエンス委員会委員長

京 大 の 山 中 伸 弥 教 授 ら に よ る iPS 細 胞（induced
Pluripotent Stem cells；人工多能性幹細胞）の成果の正穂＊

な問題につき，まだまだ乗り越えるべき壁は高く，今後のさらなる研究開発に期待がかかっている。

発表に対する世間の大きな反響は，最近のバイオメ

一方，治療への直接的な応用以外にも，例えば iPS

ディカル分野における日本の国際競争力強化への期待

細胞を遺伝子疾患患者の体細胞から樹立して所望の細の高まりを象徴している。山中グループは，たった 4胞・組織に分化させれば，遺伝子疾患の研究や医薬のつの遺伝子セットの発現によって体細胞を初期化（再スクリーニング等にきわめて有用な系となるため，そプログラミング）できるという驚くべき事象を見出しのような方向での研究も進んでいる。これらの応用にた。これは自然科学上の大発見であり，ES 技術の抱関しては，治療的使用におけるような高いハードルもえる問題を克服するための突破口となる可能性を秘めなく，今後の積極的な活用が期待されている。

ている。この全く新しい技術に関係した知的財産権の2．iPS 細胞の誘導技術に関する出願動向

行方について，最近の動向をまとめつつ考察する。

2-1

1．技術的背景

iPS 細胞誘導因子に関する研究成果の概要

iPS 細胞技術については，当然のことながら，まずES 細胞（Embryonic Stem cells）は，初期胚（胚盤iPS 細胞をどうやってうまく誘導・樹立するか，とい

胞の内部細胞塊）に由来する細胞であり，高い増殖能

うところが基本的な技術的課題となる。山中グループと様々な細胞に分化できる多能性を有することから，の最初の成果は，「たった数個の内因性遺伝子を活性再生医療におけるドナー細胞（組織）の供給源として化することによって体細胞を初期化誘導できる」とい

近年大きな期待が寄せられている。しかし，ES 細胞

う新たな知見を提供し，世の中に強烈なインパクトを

は受精卵を使用する点で倫理的に重大な問題を持つ。

与えた。しかし，初期化誘導に必要な遺伝子の活性化

また，治療に際しては基本的に他人の細胞を用いるこを起こさせるためには，当初示された 4 遺伝子（c-Myc,とになるので，拒絶反応も避けられない。クローン胚

Oct3/4, Sox2, Klf4）を直接導入する以外に，あるいは技術を応用することにより，これらの問題を回避する

その延長線上に，他の方法がいくらでも存在する可能ES 細胞技術の開発も原理的には可能だが，受精卵を性が考えられ，しかもそのような代替手段の具体的内壊して作製する点で倫理的課題がやはり残る。

容は，当初の成果から必ずしも予測できない。

そこで患者自身の体細胞から直接，ES 細胞と同じ

すなわち，iPS 誘導に関して，最初の成果のインパ多能性を持った幹細胞（iPS 細胞）を誘導・樹立して，クトをそのまま踏襲するような広く独占的な権利は存

そこから分化させて必要な細胞（あるいは組織）を取在しないし，今後も確保できない可能性が予測され，得すれば，倫理的問題も拒絶反応の問題もいっぺんにそのことをまず大前提として考える必要がある。実際回避することができる。すなわち，iPS 細胞の開発はに，当初とは異なる遺伝子セットの導入，あるいは適

胚性幹細胞（ES 細胞）の欠点を補う代替技術として当なペプチドや化学物質等への一定期間の曝露，使用の重大な側面を有している。脊髄損傷や若年性糖尿病する細胞の選択の工夫その他によって，新しい方法でなど，細胞移植療法によって治癒が期待される疾患は体細胞を初期化誘導するような成果が，米国をはじめ多く，iPS 細胞技術への期待は益々高まっている。しかし，分化の制御や癌化の回避など，ES 細胞技術からそのまま引き継いだ基本的な課題や iPS 細胞に固有Vol. 62

No. 8

2008 年度バイオ・ライフサイエンス委員会第 4 部会長。札
幌医科大学医学部衛生学講座准教授，同大学附属産学・地域連
携センター副所長（知的財産管理室長）。

＊‒ 23 ‒

パテント 2009

iPS 細胞技術とそれをめぐる特許出願動向についての分析とする世界の研究室から次々に発表され始めている。

さらに化学物質単独での iPS 細胞誘導をめざしてい

これらはそれぞれ，当初の特許ではカバーできない別る。もちろん，化学物質単独での誘導技術の開発につ次元の技術や知的財産を生み出し得るものである。そいては世界の研究グループが目下水面下で鎬を削ってこでまず，これらの研究成果とその知財的な展望についるものと思われる。この試みが成功すれば，遺伝子いて，代表的なグループごとに概観しつつ検討する。

導入に依存した誘導方法に取って代わる革新的な誘導（1）山中グループ（京都大学）

技術をもたらし得る。

京大の山中グループは，上述のように iPS 細胞とい

Ding グループは，最近ではタンパク質の導入によ

う全く新しい研究対象分野を切り開き，この技術に係

る iPS 細胞の樹立にも成功している 。この方法では，る世界最初の特許権取得も果たした（その経緯・内容

ポリアルギニンによる細胞膜通過ドメイン（PTD；については 2-2 で検討する）。体細胞初期化に関してProtein transduction domain）を結合して細胞膜を透は，当初マウスで成功し，過できるように改変した山中博士の 4 因子のリコンビ

いずれも世界で最初に報告している。その後，培養のナントタンパク質を，細胞内濃度を維持できるよう持工夫などによって，c-Myc を除いた 3 遺伝子によって続的にマウス体細胞に暴露し，iPS 細胞（彼らはこれも体細胞を初期化誘導できることを示した。知財的を piPS 細胞：protein-induced Pluripotent Stem cells とには，4 遺伝子による iPS 細胞誘導方法が開示されて呼んでいる）を樹立することに成功した。この成果のいる環境下で 3 遺伝子による同様な誘導方法の特許権

知的財産的な影響については，3. で検討する。

，その後ヒトで成功

（1）

（2）

（3）

（6）

なお，Ding グループの以上の成果に係る論文にはが新たに成立する可能性については議論の分かれるところである。この場合，その他の要件，たとえば 4 遺次に掲げる Schöler 博士も名を連ねている。

伝子から 3 遺伝子に減らすことを可能にした技術（例（4）Schöler グ ル ー プ（Max Planck Institute for

えば培養条件や細胞選択の工夫等）が発明の構成要素

Molecular Biomedicine）

として求められる場面もあろう。このことに関連して，Hans R. Schöler 博 士 ら の グ ル ー プ は，Sox2 やがん遺伝子である c-Myc を使用しない技術は当初か

c-Myc を 内 因 性 に 発 現 し て い る マ ウ ス 神 経 幹 細 胞

ら期待されていたところ，4 遺伝子からこれを除いた（NSC）に Oct3/4，Klf4 の 2 遺伝子のみを導入するこ

3 遺伝子を用いた場合に iPS 細胞の樹立効率が顕著にとで iPS 誘導に成功した

落ちることから，後ほど示すように，それを補うようの延長等によって，Oct3/4 のみで iPS 細胞を樹立すな重要技術が複数のグループから登場している。

ることに成功している 。これらの技術が当初の 4 因（2）Thomson グ子を用いた成果に基づく特許権の範囲外に属すること

ルー。さらにその後，培養時間

（7）

（8）

プ（Wisconsin Alumni

は明白である（図 2 参照）。iPS 細胞の原料である体

Research Foundation）
米 ウ ィ ス コ ン シ ン 大 学 の James Thomson 博 士 は細胞の供給源は，皮膚細胞等のように簡便に取得でき1998 年にヒト受精卵から ES 細胞を世界で初めて分離る体細胞でなくとも，例えば骨髄等から得られる成人した ES 細胞研究の権威である。Thomson グループは，幹細胞等であってよいことを考えれば，使用する遺伝

新生児由来細胞の使用ではあるが，山中グループとは子が少ない分，治療応用により近い技術である可能性

異なる 4 因子（Oct4, Sox2, Nanog, Lin28）でヒト体細もある。但し，本法は脳の幹細胞を使用するので，実胞の初期化誘導に成功，ヒトの成果としては，山中博

用化に際しての敷居はむしろ高い可能性がある。

士と相前後して世界に先駆けた報告を行った 。また，

（5）Melton グループ（Harvard University）

この成果に基づいて，早い段階で特許出願も行っていDouglas A. Melton 博士らのグループは，HDAC 阻る（出願の経緯・内容については 2-3 で検討する）。

害剤（バルプロ酸）を用いることによって，ヒト新生（3）Ding グループ（Scripps Research Institute）

児線維芽細胞から Oct3/4，Sox2 のたった 2 因子のみ

Sheng Ding 博士らのグループは，Oct3/4，Klf4 ので iPS 細胞を樹立することに成功した（4）。この技術は（9）2 遺伝子と低分子化合物の組み合わせによって，マウ

基本的には iPS の誘導効率を高める目的のものであスの胎仔線維芽細胞から iPS 細胞を樹立することに成り，下記 2-3（1）の Thomson が取得する可能性のあ

功した。これらの成果を基にして今後確保されるでる権利（Oct3/4，Sox2 の 2 因子による再プログラミ

あろう知的財産権が注目される。Ding グループは，

ング方法），あるいは例えば 2-1（1）で述べた山中グルー（5）

パテント 2009‒ 24 ‒

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プの成果（c-Myc なしの 3 因子による誘導）から得ら

2-2

山中グループの成果に係る出願をめぐる動向れることが期待される権利の下流に位置することにな（1）問題点の当初の指摘

ろう。

iPS 技術の今後の流れは不透明だが，山中グループ

これとは全く別に，このグループは，分化した膵臓

が当初マウス細胞を用いて c-Myc, Oct3/4, Sox2, Klf4

外分泌細胞を，Pdx1，Ngn3，Mafa の 3 遺伝子の導入の 4 遺伝子で成功した iPS 誘導方法が，世界で最初にによって，直接β細胞に再転換させた。iPS 細胞技術

iPS 細胞技術の扉を開いた，きわめて先駆的かつ優れを介さないで分化細胞を再分化させるという極めて重た成果であることに変わりはない。現在のところ，要な成果といえる。

iPS 細胞に関係した世界の多くの成果は，基本的にこ（6）Hongkui Deng グループ（北京大学）の技術に追随したり，それを応用したものであるので，山中グループの 4 因子から c-Myc を除いた Oct3/4,

少なくとも実験室レベルでは，この 4 遺伝子を使用す

Sox2, および Klf4 の 3 因子に p53 siRNA や UTF1 を加る誘導方法が当面の標準的なテクニックとなっていえることによって，ヒト成人線維芽細胞から高効率でる。従って，この誘導方法は，将来治療に直接使用さ

iPS 細胞を誘導した

れない可能性があるにしても，薬剤のスクリーニング

（10）

。

（11）

（7）Huck-Hui Ng グ ル ー プ（Genome Institute of系などに今後も広く活用され続けていく可能性がある。その意味では，この成果を基にした最初の京大のSingapore）
Oct4, Sox2，および Esrrb の 3 因子を用いて，マウ
ス胎仔線維芽細胞（MEF）から iPS 細胞を誘導した

。

（12）

特許出願（WO2007/069666）に一定の価値があることは間違いない。
現在，WO2007/069666 から分割した出願が既に日（8）Jaenisch グ ル ー プ（Whitehead Institute for

本国で特許を受けているが，この PCT 出願について

Biomedical Research）
Rudolf Jaenisch 博士らのグループは，山中グループ

は，当初次の問題点が指摘されていた。
①バイエル社が同様な技術につき出願している件の 4 因子に C/EBP αを加えることにより，終末分化したマウス B 細胞から iPS 細胞誘導を行った

バイエル社のグループもヒトでの iPS 細胞誘導に

。そ

（13）

の他，iPS 細胞を血球系細胞に分化させて鎌形赤血球

関する成果を論文発表したが症のマウスを治療した報告，薬剤選抜のためのマー

ングオーサーの桜田一洋氏が，山中グループがマ

カーを体細胞に予め導入することなくコロニーの形態

ウスで iPS 細胞誘導に成功した 4 因子を用いて，によって iPS 細胞の選抜する技術の報告，誘導因子を山中グループよりも早くヒト iPS 誘導に成功して

1 つのベクターに乗せて導入する技術に関する報告ないた可能性をマスコミを通じて示唆した。

ど，iPS 細胞関連の論文を多数発表している。これら，コレスポンディ（14）②特許性の問題の研究は基本的に仮説を検証したり基本技術を応用す

WO2007/069666 の明細書の実施例 13 には，ヒトる堅実なタイプの内容であることから，学問的には重成人皮膚細胞からは iPS 細胞が樹立できないかの要であっても特許的には際立った権利を確保しにくい

ようなネガティブデータと受け取れる記載があるかもしれない。
ただ，薬剤耐性因子に頼らないコロニー

ため，ヒトを対象とする部分の権利化が危ぶまれ選抜法などの実用的な工夫も多く，それらの中から有た。また，PCT の国際調査報告においては，4 因用でクリティカルな特許が生まれる可能性もある（2-3子を用いた iPS 細胞誘導技術の進歩性を否定する（2）において検討）。

見解が出されていた。

（9）その他（2）桜田グループの発明に係る出願（バイエル，後

このほかにも，別の誘導活性遺伝子または小分子をに iZumi Bio が承継）用いたり，誘導を抑える因子の阻害を行ったり，それ

前 項 の ① に 関 し て は， 日 本 の 国 内 出 願 JP20070

らを組み合わせたりなど，様々な iPS 細胞誘導に係る159382（2007/6/15），およびそれを優先権の基礎と新規の技術や関連する特許が今後登場してくることがした PCT 出願 WO2009/0006930（2007/11/20），なら予想され，そのうちどのようなものがコア技術になる

びに同じ JP20070159382 を優先権の基礎とする 2 件のかについては予測困難な状況にあるといえる。

PCT 出 願（WO2009/0006997，WO2009/0007852） お
よ び イ ギ リ ス の 国 内 出 願 GB2450603（ い ず れ もVol. 62No. 8‒ 25 ‒

パテント 2009

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2008/6/13 出願）が，2008 年末から 2009 年 1 月にかて，一定の ES 特異的遺伝子マーカーの発現による限

けて次々に公開された。

定，生後細胞に山中グループの 4 因子（あるいはそこ

これらの出願に共通かつ最先の優先日（日本国内出から c-Myc を除いた 3 因子）を強制発現させたり ES

願の出願日である 2007/6/15）は，山中グループの「マ様形態に着目してコロニーを選別するなどの製法ス

ウス」iPS 細胞の論文発表（2006 年 8 月），および山

テップによる限定などを行っている。また，ES 細胞

中グループの iPS 細胞特許出願 WO2007/069666 の優と iPS 細胞の遺伝子発現パターンの違いに着目した幹

先日（2005/12/13）および出願日（2006/12/6）のい細胞の物質クレームも試みている。基本的には，ヒトず れ よ り も 後 に な っ て い る（ 図 1 参 照 ）。 従 っ て，

iPS 細胞の発明を最初に行ったという自らの主張する

WO2007/069666 の分割出願につきヒトにおける iPS

前提に立った野心的な内容になっているといえる。

細胞の製法に関する特許が認められている現状におい

ちなみにこの出願は当初の日本国出願 JP20070159382ては，同じ 4 因子を用いた同様なヒト iPS 細胞誘導法には掲載されていない豊富なデータを開示する。これに関する権利に関して，バイエル社の出願は（少なくら は 2 つ の 基 礎 出 願，PCT 出 願 WO2009/006930

とも日本では）後願ということになる。

（2007/11/20）およびそれより後に出願された米国仮一方，もし WO2007/069666 に関してヒトにおける出願 61/040,646（2008/03/28）から記載されている権利が認められないことがあるとすれば（例えば他国ものだが，その大部分は，JP20070159382 の出願時のでの審査において，あるいは日本でも今後無効審判が成果（ヒト体細胞から山中 4 因子により iPS 細胞コロあり得るため），桜田グループ出願の優先日が山中グニーを取得したデータ，およびマウス幹細胞から 3 因ループの「ヒト」iPS 細胞の論文が公開された 2007

子により ALP 活性陽性細胞コロニーを得たデータ）

年 11 月より早いことから，山中グループの 4 因子をを補足するデータとなっている。また，追加データの用いたヒト iPS 細胞誘導に関しては，桜田グループのうちの大部分を開示する WO2009/006930 の出願日は，出願が最先かつ新規な出願ということにもなり得る。

山中グループのヒト iPS 細胞成果の論文の電子版の公また，桜田グループのほうが先にヒト iPS 細胞の作成

表 日 と（ 奇 し く も ?） 重 な っ て い る。 一 方，に成功していたとの主張に従えば，米国においては桜

WO2009/007852 に お い て は， 追 加 デ ー タ に 加 え，田グループの出願が優位に立つ可能性もある。

prophetic example（予想実施例）として，多能性誘導

ただ，桜田グループの出願優先日前に，既に山中グ

因子を PTD 融合ペプチドの形で導入する手順や，多ループの最初のマウスの成果が論文発表されている能性誘導 siRNA をスクリーニングする手順なども追（そもそも桜田グループのヒト iPS の研究成果も山中加掲載している。

グループのマウスの成果を応用したものと考えられ

一 方，2008/6/13 の PCT 出 願 の う ち の 他 方（WOる）ので，ヒトの iPS 細胞誘導に関して，マウスにお2009/0006997）は，最先の出願である JP20070159382

ける場合と全く同じ 4 因子を用いるとしただけの権利のみを基礎としていて，その発明の内容を引き継いでが認められるかどうかは微妙といえる。一方，ヒトにい る。 発 明 の 特 徴 は，Tert，Nanog，Oct3/4，Sox2

おける iPS 細胞誘導につき，マウスにおいて開示されがエピジェネティックな不活性化を受けていない「未ていた内容と異なる努力工夫を行っていれば，その部

分化幹細胞」（出生直後の組織や胎盤等にみられる）分の権利の確保についてはケースバイケースといえよに遺伝子導入を行うことにより，高い効率で iPS 細胞う。

を誘導しようというものである。特定の細胞を使用す

そこで桜田グループの研究成果に係る出願の内容をる限定がかけられている面で権利範囲が狭くなってい見ることにする。桜田グループの一連の成果は，直近

るが，少なくとも山中グループの出願と同一ではない。

の 2008/6/13 に提出された 2 つの PCT 出願に集約さまた逆に，「未分化幹細胞」を使用する前提のもとでは，

れ て い る と 思 わ れ る。 そ の う ち の 一 方 で あ る

c-Myc なしでも iPS 細胞誘導が可能なことを実証した

WO2009/007852 は，長期自己複製可能な非胚性・と主張してクレームしている（但し c-Myc を除いた

体細胞性のヒト多能性細胞という，iPS 細胞の最上位

実施例はマウスに関してのみ言及されている）。この概念ともいえる物質クレームを第 1 クレームとして備出願が特許として成立すれば，今後の技術展開次第でえている。以下，独立または従属したクレームにおい一定の有用性を見出せる可能性もある。

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図1

山中グループと桜田グループのそれぞれの成果に係る論文発表および出願の時系列的な関係

なお，これら桜田グループの iPS 細胞出願の権利につ い て は， バ イ エ ル 社 か ら 米 バ イ オ ベ ン チャーののみの導入で iPS 細胞が製造できる成功例を説明したものであると主張している。

iZumi Bio 社に譲渡された旨が発表されている（PCT

その後，この分割出願は特に拒絶理由の通知もなく出願については，公開時に既に出願人が iZumi Bio 社

2008 年 8 月に特許査定を受けた（特許第 4183742 号）。
上申書の中で，代理人らは，実施例 13 で iPS 細胞となっている）。
（3）山中グループの最初の iPS 出願の権利化のコロニーがうまく形成されなかった理由の 1 つとし既に言及したが，WO2007/069666 については，そて，ヒトの ES 細胞用培地を使用できる環境になかっの後この出願から「体細胞から誘導多能性幹細胞を製たことを掲げている。つまり，当時山中研究室でヒト造する方法であって，下記の 4 種の遺伝子：Oct3/4，

ES 細胞用培地を持っていなかったことが，ヒト成人

Klf4，c-Myc，及び Sox2 を体細胞に導入する工程を含細胞を対象とした実施例を提示できなかった一因としむ方法」という製法クレームのみが分割出願され，早て主張された。日本ではヒト ES 細胞の研究が厳しく期審査の請求がなされた。この親出願には上記（1）

規制されており，山中研究室もこれを扱える環境にな②で述べた問題もあったため，出願人はこの過程で上かった。このような逆境が iPS 誕生の原動力になった申書を提出して詳細な意見を述べている。

ともいえようが，代理人らの主張に従えば，同じ規制

まず，国際調査報告で否定的見解の出された進歩性の影響によって，せっかくの iPS 成果についても十分の問題に関し，スクリーニング方法が公知だった（自な実験データを出せる環境になく，特許性が脅かされらの先行出願 WO2005/080598 に方法の記載があるこる結果になったということになる。

とから）とはいえ，そもそも存在するかどうかも分からなかった因子を見つけ出し，そのことによって長年

2-3

その他の iPS 細胞誘導関連出願の動向

これらのほかにも，複数のグループによる特許出願

切望されていた新技術を提供することができたのだから，
容易想到性の判断は不当であるとの主張を行った。

が公開されはじめている。

次に，ネガティブデータの懸念に関しては，実施例（1）Thomson グループの成果に係る出願

13 は単に 8 日目にコロニーが得られなかった事実をThomson グループの最初の PCT 出願（WO 2008/

示しているだけで，iPS 細胞ができないことを示す

118820）はかなり大胆な第一クレームで始まっている。

データではないと主張，逆にこの実施例の基データがA method of reprogramming primate somatic cells,

記載されている発明者の実験ノートを提出し，同じ実

the method comprising the steps of：exposing a験における 12 日目の細胞が未分化状態を示すアルカ

plurality of potency-determining factors to the primate

リホスファターゼ陽性を呈していることなどから，こsomatic cells under conditions sufficient to reprogramの例は実際にはヒト成人皮膚線維芽細胞から 4 遺伝子

the cells, wherein the potency-determining factors do

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パテント 2009

iPS 細胞技術とそれをめぐる特許出願動向についての分析

not comprise c-Myc and Klf4；and culturing the

再プログラミングが実現できることまでをも示していexposed cells to obtain reprogrammed cells having aる。
Oct4，Sox2 は iPS 細胞誘導においてかなり本質的

higher potency level than the primate somatic cells.
ここでは，c-Myc および Klf4 を含まないことを特な役割を担う因子であることが次第に分かってきてい徴とする複数の potency 決定因子への曝露によって霊るので（図 2 も参照），Thomson グループ（WARF）

長類体細胞を再プログラムする方法がクレームされての出願は将来極めて重要な意味を持つ可能性を秘めている。c-Myc と Klf4 は山中発明で使用されている 4

いるかもしれない（上述 2-1（5）の Melton グループつの因子のうち，癌化に特に関係する因子として懸念の成果に関する記載も参照）。

されているものなので，これらを使用しない誘導方法（2）Jaenisch グループの成果に係る出願は確かに好ましい。「c-Myc と Klf4 を含まない」など

Jaenisch グ ル ー プ の 出 願 WO2008/124133の限定により，いずれの国で実質的にどの範囲まで有（4/7/2008）は，新規な iPS 細胞の誘導因子に関する出効な権利確保が可能かは不明だが，もしもこれに近い願ではないが，再プログラミングされた細胞を選別す

形で有効な権利が成立すれば，山中出願とは抵触しなるための方法や，そのような方法によって得られた細い部分で，途方もなく広い権利範囲をカバーできる大胞の発明を記載している。WO2008/124133 は基本的

胆かつ挑戦的なクレーム立てとなる。また，上位クレーに 3 つの実施例をもとにしており，それぞれの実施例

ムでは必ずしも iPS 細胞の完成体までを求めず，再プ

は こ の 出 願 が 基 礎 と す る 米 国 仮 出 願 60/922121

ログラムの意味を「体細胞よりも多能性の度合いが高（2007/4/7），60/959341（2007/7/12），および 61/36065

くなる」という程度のものに定義することによって， （2008/3/12）において順に開示されている。
求められる実施例のハードルをより低くする工夫もな

米国仮出願 60/922121 の実施例は，体細胞ではメチされている（なお，次の Jaenisch グループの出願にルトランスフェラーゼを欠くと急激にアポトーシスを

お い て も an agent that reprograms somatic cells to a

起こすが，iPS 細胞は ES 細胞と同様，これに抵抗性

less differentiated cells とするなどの類似の工夫がみであるというデータを示しており，そのことを根拠にられる）。

して，メチル化低減に対する感受性の違いを指標としいずれにしても，山中グループと一部異なる 4 因子て再プログラミング細胞を識別したり，体細胞を再プ（Oct4, Sox2, Nanog, Lin28）を使用する iPS 細胞誘導

ログラムする薬剤を選別する技術をクレームしてい技術に限定した範囲では少なくとも一定の権利を確保る。米国仮出願 60/959341 の実施例は，薬剤選抜を利できることが予想される。当該因子を用いた誘導技術

用せずに細胞コロニーの形態的特徴によって再プログについては，他グループの研究が進んでいないため，

ラミング細胞を選択する技術を開示しているので，そThomson グループの独壇場といえる。そればかりか，れを根拠として，選択マーカーを含まない体細胞におこの出願は，誘導因子をさらに 3 つ，あるいは 2 つまいて形態的特徴によって再プログラムされた体細胞をで減らしたクレームも備えている。すなわち，この識別するステップを含む，再プログラム細胞の誘導方

WO2008/118820 は 3 つ の 米 国 仮 出 願 60/919687

法をクレームしている。米国仮出願 61/36065 には，（2007/3/23），60/974980（2007/9/25），60/989058

B 細胞を再プログラミングすることに成功した研究成（2007/11/19）を基礎としており，最初の仮出願の段果が記載されており，分化体細胞を多能性状態に再プ

階では誘導因子を上記 4 因子にまで絞り切れていな

ログラムする方法，再プログラムされた分化体細胞をかったが，2 番目の出願から最終的な 4 因子が登場し選択する方法，それらによって得られた細胞等をクている。そしてその後さらに仮出願を活用して実施例

レームしている。このほか，女性の体細胞では X 染を追加していく過程で，前述の論文には登場して色体の一方が不活化している（ライオニゼーション）

いなかったヒト成人皮膚細胞の実施例（4 因子使用）のに対し，ES 細胞では両染色体とも転写活性があるも加わっているばかりか，胎児線維芽細胞を使用することから，X 染色体の活性化状態を指標として再プロ系においては Lin28 を除いた 3 因子によって，さらにグラミング細胞を識別したり再プログラミング薬剤をもっと分化度の低い細胞を使用する系においては，

スクリーニングする方法（但し実施例はない。この件

Oct4，Sox2 の 2 因子のみによって，低い効率ながら，については次項も参照）をクレームするなど，かなりパテント 2009（4）‒ 28 ‒

Vol. 62

No. 8

iPS 細胞技術とそれをめぐる特許出願動向についての分析関する実施例やクレームに関しては Jaenisch グルー

盛り沢山な出願内容となっている。
これとは別に，同グループからは，Wnt 経路の刺プよりも優先日が早い。一方，Jaenisch グループの出激を介することにより（c-Myc の強制発現なしでも）願では Hochedlinger 出願の優先日より前に提出され一定の効率で iPS 細胞誘導を行う技術の特許出願がなた 仮 出 願 60/922,121（2007/4/7） の 段 階 か ら 既 に Xされ，公開されている（WO 2009/032194）。

染色体の活性化状態による選択に関するクレームが記（3）Hochedlinger グ ル ー プ の 成 果 に 係 る 出 願

載されているが，Hochedlinger グループの出願では，
X 染色体の活性化状態を指標とした細胞選別に関する（General Hospital Corp.）
上記 Jaenisch グループの WO2008/124133 に少し遅れて，ハーバード大学の Konrad Hochedlinger 博士ら

実施例が，仮出願 60/932,267（2007/5/30）の段階から盛り込まれている。

のグループから，類似した内容の出願がなされている形態に係る選別法も X 染色体再活性化に係る選別（WO2008/151058，2008/5/30 出願）。この出願は，米法も，いずれも ES 細胞と iPS 細胞の共通性に注目し国仮出願 60/932,267（2007/5/30）を優先権の基礎とたものであり，進歩性主張の可否については微妙かも

し て お り， 形 態 の 違 い と マ ー カ ー 発 現 を 活用してしれないが，米国内のすぐ近くの研究機関同士で，仮Nanog 非発現分化初代細胞から誘導多能性幹細胞を出願を活用した熾烈な出願競争を行っている様子が窺

選別する方法，および X 染色体の再活性化を活用しえて興味深い。しかし，これらの機関から同様なクレーて Nanog 非発現雌細胞から誘導多能性幹細胞を選別ムを備える出願が相次いでいることは，大学ゆえの情する方法のクレームを備えている。形態による選択に

報管理の甘さや情報のコンタミネーションが生じてい図2

Vol. 62No. 8

iPS 細胞を誘導する因子に関する各研究成果から想定される特許の実質的な権利範
囲の相互関係図。図に示されているのは，初期（2008 年末時点で開示されていたもの）の主だった成果の推定権利範囲である。出願されていたものについては注
目すべきクレームにつき，論文のみのものについては，その内容から想定される権利範囲を筆者が独断で推定した。具体的には，山中グループ特許第 4183742 号，Thomson グループ出願 WO2008/118820 の第 1 クレーム，Sakurada グループ出願
WO 2009/006997 の第 23 クレーム（製法の最上位），Melton グループの論文 Nature
Biotechnology 2008；26：1269-1275，Ding グループの論文 Cell Stem Cell 2008；3（5）：568-574，Schöler グループの論文 Nature 2008；454：646-650 の，それぞれの推定権利範囲が記載されている。なお，マウスのみの研究成果についてもヒトで同等の技術が成り立ち，かつ権利を確保できるとする前提で図示した。この図に表された関係は今後の情勢に基づいて変化する可能性がある。
‒ 29 ‒

パテント 2009

iPS 細胞技術とそれをめぐる特許出願動向についての分析。

現する一連の技術が生み出され，提案された。たとえ（4）Shi-Lung Lin グ ル ー プ の 成 果 に 係 る 出 願

ば，Hochedlinger グループは，アデノウイルスを使る可能性を示唆している（16）

用した遺伝子導入によってマウスの iPS 誘導に成功し（University of Southern California）
このグループの出願 US2008/293143 には，ヘアピ

た。もちろん導入に用いるウイルスの工夫は他に（19）

ン様プレ miRNA 分子である mir-302 のサイレンシンも可能であり，例えば中西真人博士（産業技術総合研

グ効果により，癌細胞等を ES 様細胞に再プログラミ究所）らのグループも，センダイウイルスベクターをングする方法がクレームされている。斬新で興味深い

用いて iPS 細胞様の細胞を樹立することに成功してプが，癌細胞を使用していることや，この発明に関連しレス発表している。一方，山中グループは，ウイルス

た他の研究がまだないことなどから，この出願の効果ではなくプラスミドベクターを使用した 4 因子のトラについては未知数である。同成果に関しては論文も公

ンジエントな発現によって iPS 細胞の誘導に成功し，表されている

注目された

。

（17）

なお，最近 University of California, San Francisco のBlelloch ら の グ ル ー プ は， 同 じ く miRNA を 用 い て細胞では必ずしも成功しておらず，また iPS 細胞誘導
効率が非常に低いという欠点があった。

iPS 細胞の樹立効率を改善した成果の論文を発表して
い る。ただ，当初のこれらの手法は，ヒト（20）

これに対して，Thomson グループは，エピソーマ。 こ の 報 告 で は，miR-291-3p，miR-294，

ルに増殖する Epstein Barr ウイルスのモジュールを含

miR-295 が，山中因子から c-Myc を除いた 3 因子でのむベクターを使い，しかも山中グループの 4 遺伝子とマウス iPS 細胞の樹立効率を改善できることを示して自らの 4 遺伝子を組み合わせる工夫をするなどによっいる。これらの miRNA は c-Myc の下流に位置するらて，新生児の皮膚細胞から導入遺伝子の組み込まれな

しい。

い iPS 細胞を高効率で樹立している 。また，梶グルー

（18）

（21）

miRNA を用いた iPS 細胞誘導に関しては，これからも様々な成果が生まれてくる可能性がある。

プ

（22）

や Andras Nagy グループ

（23）

は，piggyBac トラ

ンスポゾンを用いた 4 因子の導入により，ヒト体細胞の iPS 細胞誘導に成功している。この方法では，誘導3．誘導因子の導入に関する技術

後に導入遺伝子をそのまま取り除くことが可能であ以上において，iPS 細胞誘導に関係した技術についる。

て考察した。再プログラミングに必要な因子そのもの

これらの技術は，遺伝子の導入による細胞の iPS 細の発明に加え，iPS 細胞の誘導効率が低いことから（特胞誘導技術に依存する限りにおいては，重要な基本的に c-Myc を使用しない場合など），iPS 細胞の誘導効技術となる可能性を秘めており，特許出願や標準的技率を高めたり，誘導された iPS 細胞をうまく選別した術の確立の行方が気になるところである。

りする手法が iPS 細胞の樹立に際しては重要となり，（2）「誘導因子」がタンパク質のケース

そのような技術も多数登場している。

一方，2-1（3）でも述べたように，最近，Ding グルー

一方，それらとは別の観点に立つ技術として，iPS

プは，細胞染色体に組み込まれて悪影響を及ぼす心配細胞誘導に伴う細胞の癌化の危険性を減らすための，のある DNA を導入に用いず，その産物であるタンパ

誘導因子の導入方法に関する一連の論文が最近立て続ク質の導入による iPS 細胞誘導に成功した。このようけに公表され，注目を集めた。

な技術は当然当初から期待されていたものだが，実現（1）ベクターの工夫まで意外に時間がかかっている。タンパク質導入によ再プログラミングのための遺伝子導入の場面においる iPS 細胞誘導技術については，初期の遺伝子導入のて，当初の技術ではレトロウイルスを活用しているが，成果を基にした既公開の各 iPS 関連出願においても，導入遺伝子が細胞の染色体に挿入されてしまう欠点が当初から導入因子として遺伝子をタンパク質で代替しある。この場合，再プログラミングに使用したがん関

た技術の登場を想定したクレームづくりをしている

連遺伝子が細胞で過剰に発現したり，遺伝子が組み込

が，実施例がない状態でこのような技術を実質的な権まれる過程で内因性遺伝子に悪影響が及び，細胞の癌

利範囲に含み得るかどうかは直ちには明らかでない。

化が誘発されてしまう危険が生じる。

一方，タンパク質を使用した誘導技術それ自体に係る

そこで外来遺伝子の挿入がない iPS 細胞の作製を実パテント 2009

出願（なされているとして）が，どの程度の範囲の権‒ 30 ‒

Vol. 62

No. 8

iPS 細胞技術とそれをめぐる特許出願動向についての分析利を確保できるかについても，興味が持たれるところ

術ように B 細胞から iPS 細胞を作製した場合には，である。少なくとも，公知の誘導因子である 4 遺伝子作製した iPS 細胞において染色体のリアレンジメント

がコードするタンパク質に PTD を結合して細胞に導を経たことよる「印」が残っていることになる。B 細入した，というだけでは，進歩性をクリアすることが胞でなくても iPS 細胞には体細胞時代を経験したこと

困難な可能性がある。

に由来する何らかの「印」が残っていたり，遺伝子発現パターンなど ES 細胞と異なる部分があると考えら

4．iPS 細胞物質特許に関する留意点れるので，そのような特徴の存在を具体的に主張する

最後に，iPS 細胞自体に係る特許出願が抱えていることによって，iPS 細胞を少なくとも ES 細胞と区別と思われる重要な課題を掲げておく。iPS 細胞は本質することは可能であろう。ただ，そのような差別化は的に ES 細胞の模倣であり，少なくとも当面の技術の少なくとも iPS 細胞の優位性に基づくものではなく，大勢が目指している範囲では，ES 細胞に近いほど細胞というもの自体に多様なバリエーションがある中

iPS 細胞として優れているということになる。すると，で，新規性の根拠として主張することの有効性や効果

基本的には物質としての iPS 細胞の新規性が問題となについては依然として不明である

る。

。

（27）

一方，もし治療対象とする患者の体細胞から常に前例を見るに，新規方法で得た ES 細胞について，

iPS 細胞を作製するということであれば，たとえば「対従来法で得た ES 細胞に対し新規性の主張をすること

象者の HLA タイプと完全に一致した」などの用途的は難しいし，ES 細胞の分化技術の発明において，な限定も可能であろう。従って，何らかのケースにお当該方法で作製した細胞（例えば内皮細胞）について，

いて，何らかの手段によって，一定の範囲の iPS 細胞

基本的に製法だけの限定によって，普通の内皮細胞にの「物質特許」を獲得することは可能かもしれない。

対する新規性を主張することは困難である

各出願に係る今後の審査過程の動向に注目したい。

（24）

。これ

（25）

らのケースと同様，iPS 細胞の場合も，これを ES 細胞とどう区別するかが問題となる。また，第 2，第 3

5．おわりにの誘導方法で樹立した iPS 細胞の場合は，さらに既存以上の考察については速報的な要素が大きく，新しいの方法で誘導した iPS 細胞との区別まで求められるこ展開をもたらし得る斬新な成果の報告が相次ぐ中でとになる。

今回検討の対象となった各研究成果・特許（出願）の

，

（28）

現時点で公開されているほとんどの iPS 細胞の特許

位置づけが変わることも十分に考えられる。注目され出願が，「胚由来ではない」「体細胞に由来する」「○○

る分野ゆえに，世界中の傑出した研究者によって体細因子を用いて誘導した」「○○の選別ステップを経て作胞再プログラミングのメカニズムの解明や周辺技術の製した」などの製法・由来による限定によって，自ら研究がすさまじいスピードで進んでいる。しかし，の技術によって得られた iPS 細胞の差別化を試みるク

iPS 細胞研究はまだ始まったばかりである。したがっレームを備えている。しかし，
これらの限定のみによって，様々な側面においてまだ解明すべきことが山積みて発明に係る iPS 細胞の新規性を担保することは，結になっている状況に変わりはなく，それ故に，現時点

果物たる iPS 細胞と ES 細胞等とを見分ける手段が提では想像できないような革新的な成果の登場も今後大供されていない以上，一般には困難といえよういに期待される。

。

（26）

そこで，たとえば誘導に用いた外来遺伝子が染色体

実用面から見ると，使用する細胞，使用する再プロに組み込まれていることを根拠として差別化を図るこ

グラミング因子，その因子の形態（遺伝子，タンパクともあり得る。しかし，それは誘導細胞が内包する欠質，小分子等）やその導入方法，癌化の制御方法，

点による規定にすぎず，染色体挿入を避けた新規誘導

iPS 細胞誘導効率の改善法，iPS 細胞の分化制御方法

方法（プラスミドベクター等を用いたり，タンパク質・などの中の多くのポイントについて，好適な条件の確小分子を用いたりする方法）の登場によってあっさり

立からほど遠い状況にあることも事実である。従って，凌駕されてしまう。逆に後者の方法で作製した iPS 細特に治療を視野においた分野に関しては，それぞれの胞については，ES 細胞との区別がより困難といえる。

ポイントに関連してこれから登場してくると考えられ

あるいは，たとえば上述の Jaenisch グループの技

る新しい技術やそれらに係る特許が重要な意味を持っVol. 62

No. 8‒ 31 ‒

パテント 2009

iPS 細胞技術とそれをめぐる特許出願動向についての分析てくることもあろう。そのような技術は初期の特許でHochedlinger 側から Jaenisch 側に開示されていたと見カバーできない場合もあるだろうし，初期の技術を刷る の が 自 然 で あ ろ う（ も と も と Hochedlinger は新するような内容を携えているようなこともあるかもJaenisch 研究室のポスドクであった）。なお，各グルーしれない。今後も当分の間，iPS 細胞研究の展開からプの特許出願の発明者欄に相手方研究者は一切名を連目が離せない状態が続く。

ねていない。

（以上の考察は筆者の独断に基づくものであり，特（17）RNA . 2008; 14: 2115-2124

定の委員会や団体等の意見・見解を代表するものでは（18）Nat Biotechnol. 2009; 27: 459-461

ありません。また，iPS 細胞誘導技術に関する知財の（19）Science 2008; 322（5903）: 945-949

動向にポイントを置いたストーリーの流れから，多く（20）Science 2008; 322（5903）: 949-953の科学的に重要な iPS 細胞関連の論文成果に関する記（21）Science. 2009; 324（5928）: 797-801

載を割愛していることをお断りしておきます）（22）Nature. 2009; 458（7239）: 771-775（23）Nature. 2009; 458（7239）: 766-770

注（24）WO1999/020741 の日本国出願の審査過程において，（ 1 ）Cell 2006; 126: 663-676

出願人はフィーダー細胞を用いないで作製した ES 細胞（ 2 ）Cell 2007; 131: 861-872につき従来法で作製した ES 細胞に対して「フィーダー（ 3 ）Nature Biotechnology 2008; 26: 101-106

細胞が混入しない」など主張して新規性を主張したが，（ 4 ）Science 2007; 318: 1917-1920

顕微鏡的に ES 細胞のみを集めることができる，などの（ 5 ）Cell Stem Cell 2008; 3（5）: 568-574

理由で認められなかった。

（ 6 ）Cell Stem Cell 2009; 4（5）: 381-384（25）WO2003/040319 の米国出願の審査過程おいて，出願（ 7 ）Nature 2008; 454: 646-650

人は，発明に係る分化誘導方法で得られた胚性幹細胞（ 8 ）Cell 2009; 136（3）: 411-419

由来の内皮細胞培養物に係る権利を主張したが，結果（ 9 ）Nature Biotechnology 2008; 26: 1269-1275

物である内皮細胞が引用内皮細胞と同じでないことを（10）Nature. 2008 ;455（7213）: 627-632.

証明する立証責任は出願人にあると指摘され，細胞ク（11）Cell Stem Cell 2008; 3: 475-479

レームを削除している。

（12）Nature Cell Biology 2009; 11: 197-203（26）前述の京大の WO2007/069666 においては，分割出願（13）Cell 2008; 133（2）: 250-264

によって製法のみの特許をまず成立させたため，この（14）Stem Cell Research 2008; 1（2）: 105–115

問題は当面回避されている。

（15）本稿における WO2009/007852 の内容検討は，日本製（27）本特集「ジャパン・ティッシュ・エンジニアリングの薬工業協会によって行われている大学 iPS 研究に対す

知財戦略」の考察でも言及されているように，細胞のる「知財支援プロジェクト」をサポートする目的で不適当な特定は適切な権利確保の意味で致命傷となり2009 年度バイオ・ライフサイエンス委員会委員有志に得る。

おいて行った詳細分析を参考にしている。

（28）本報告は，基本的には 2009 年 4 月頃までの情報に基（16）実際には Hochedlinger グループから特許出願の実施づく。その後，本論文投稿時点でも既に山中グループ

例に相当する iPS 細胞のＸ染色体再活性化に関する論の新しい出願 WO2009/057831（c-Myc なし 3 因子によ文（Cell Stem Cell 2007; 1（1）: 55-70）が同じ頃に発表

る iPS 細胞誘導の発明を含む出願）や，Shi-Lung Lin グ

されており，Jaenisch もそこに共著者として名を連ね

ループの上記成果に関する国際出願 WO2009/058413 なている。この論文において Jaenisch がどのような貢献どが次々に公開されているところであるが，今回の分をしたかは不明だが，研究の遂行，あるいは論文の執析の対象に加えることはできなかった。

筆に際して，研究内容の少なくともアウトラインがパテント 2009‒ 32 ‒（原稿受領 2009. 5. 29）

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