Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 48 no. 11 2020

「CONSORT クロスオーバー Extension」の紹介と解説―CONSORT 2010 Statement: Extension to Randomized
Crossover Trials（Japanese Translation）―■

上 岡 洋 晴（東京農業大学大学院環境共生学専攻）
津谷喜一郎（東京有明医療大学保健医療学部）
折 笠 秀 樹（富山大学大学院医学薬学研究部バイオ統計学・臨床疫学）

はじめに

ランダム化比較試験（randomized controlled trial：
RCT）はグレードの高いエビデンスを「つくる」ものだ。だが論文中の一定数の要素の記載が不十分で適切に「つたわら」ないことがある。するとその論文を「つかう」ものは結果の解釈が困難になり，また意思決定はバイアスを含んだものとなりうる。
RCT 報告の質を改善させるため，1996 年に 21 項
目 の チ ェ ッ ク リ ス ト と フ ロ ー チ ャ ー ト か らな る
CONSORT 声明（statement）の第 1 版が発表された。報告ガイドライン（reporting guideline：RG）の嚆矢となるものであった。2001 年の第 2 版は 22 項目，2010 年の第 3 版は 25 項目となった。この間，項目数の増加だけでなく内容も改訂されてきた。第3 版は “CONSORT 2010” として世界に知られている1︱3）。
CONSORT 声明は世界中の多くの臨床系の医学雑誌の投稿規定に取り入れられ広く使われている。実際に，CONSORT 声明が公表されて以来，RCT 論文の質の改善に関連したことを示唆する論文が発表4︱6）されており，人を対象とした研究分野全体においてもその貢献は大きい。日本の学会誌などにおいても普及が進んできている。
今回紹介する「CONSORT クロスオーバー Exten-

sion」は世界中の関係者からその作成が待ち望まれたものである。本稿訳著者らもそれらを期待していた。本文（p.1884）「5. CONSORT Extension の開発で用いられた方法」に述べられているように，この開発は，第 2 版の CONSORT 声明が発行された 2001の翌年，2002 年に始まる。昨年 2019 年に発行されたのであるから 17 年かかったこととなる。CONSORT 声明や EQUATOR Network の創始者のひとりであり，当初本プロジェクトに参加していた Douglas G Altman（1948-2017）はもはやこの世にいない。本稿訳著者らは彼・彼女らの偉業に祝意を表するものである。
この開発に長い時間がかかった理由は，クロスオーバー法はそのデザインと解析の双方の面で統計学的に複雑な問題を含むからである。今回の「CONSORT クロスオーバー Extension」はベースとする
CONSORT 2010 の 25 項目のうち 14 項目に Extension（拡張）がついた。これらを正しく読むにはそ
れなりの素養も必要となろう。一方で，難しい統計学をそう深く理解しなくとも，チェックリストとフローチャートに必要事項を記すれば済むのが研究報
告ガイドラインのよいところでもある。

1877

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 48 no. 11 2020
表 1a ランダム化クロスオーバー試験を報告するときに含むべき情報の CONSORT チェックリスト
章／トピック（Section／Topic）

項目番号（Item No）

チェックリスト項目（CONSORT 2010 Item）

ランダム化クロスオーバー
チェックリスト項目

タイトル（Title）†

1a

抄録（Abstract）†

1b

タイトルにランダム化比較試験であることを記載。
試験デザイン（trial design），方法（method），
結果（result），結論（conclusion）の構造化
抄録（詳細は「雑誌および会議録でのランダ
ム化試験の抄録に対する CONSORT 声明」を参照）。

タイトルにランダム化クロスオーバー試験であることを記載。
クロスオーバーデザインであることを明記
し，表 2 で要約してあるすべての情報を報告。

はじめに（Introduction）
背景（Background）‡
目的（Objective）
‡

2a
2b

科学的背景と論拠（rationale）の説明。
特定の目的または仮説（hypothesis）。

3a

試験デザインの記述（並行群間，要因分析など），割付け比を含む。

3b

方法（Method）
試験デザイン（Trial Design）†

クロスオーバーデザインであることの論拠。割付け比を含むデザインの特徴を記載。とくに時期の数と期間，ウォッシュア
ウトの期間，持ち越し効果についての考慮。

プロトコールの変更（Change from protocol）‡
参加者（Participant）‡
セッティング（Settings and locations）‡
介入（Intervention）†

4a
4b

アウトカム（Outcome）‡

6a

アウトカムの変更（Change of outcomes）‡
症例数（Sample size）†

6b

試験開始後の方法上の重要な変更（適格基準
eligibility criteria など）とその理由。
参加者の適格基準（eligibility criteria）。
データが収集されたセッティング（setting）と場所。
再現（replication）可能となるような詳細な 再現（replication）可能となるような詳細
各群の介入。実際にいつどのように実施され な介入。実際にどのように，いつ実施されたかを含む。
たかを含む。
事前に特定され明確に定義された主要・副次的アウトカム評価項目。いつどのように評価されたかを含む。
試験開始後のアウトカムの変更とその理由。

7a

どのように目標症例数が決められたか。

中間解析と中止のガイドラ
イン（Interim analyses andstopping guidelines）‡
ランダム化（Randomisation）
順番の作成（Sequence generation）‡

7b

あてはまる場合には，中間解析と中止基準の説明。

8a

割振りの隠蔵機構（Allocation concealment
mechanism）‡

9

実施（Implementation）†

10

ランダムな割振り（allocation）順番を作成（generate）した方法。
割振りのタイプ：制限の詳細（ブロック化，
ブロックサイズなど）。
ランダム割振り順番の実施に用いられた機構（番号付き容器など），各群の割付けが終了するまで割振り順番が隠蔵されていたかどうかの記述。
誰が割振り順番を作成したか，誰が参加者を 誰がランダムな割振り順番を作成したか，
組入れ（enrollment）たか，誰が参加者を各 §誰が参加者を組入れ（enrollment）たか，群に割付けた（assign）か。
誰が参加者をその介入の順序に割付けた（assign）か。
ブラインド化されていた場合，介入に割付け
後，誰がどのようにブラインド化されていたか（参加者，介入実施者，アウトカムの評価者など）。
関連する場合，介入の類似性の記述。

58b

ブラインディング
（Blinding）‡

11a

介入の類似性（Similarity ofinterventions）‡

11b

統計学的手法
統計学的手法（Statistical method）†

追加的解析（Additional analyses）‡

1878

12a

主要・副次的アウトカムの群間比較に用いられた統計学的手法。

12b

サブグループ解析や調整解析のような追加的解析の手法。

どのように目標症例数が決められたか。参加者内変動を説明する。

クロスオーバーデザインに適するように，
主要・副次的アウトカムの群間比較に用いられた統計学的手法（つまり，参加者内比較に基づく）。

報告頁（Reported on
page No）＊

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 48 no. 11 2020
表 1a ランダム化クロスオーバー試験を報告するときに含むべき情報の CONSORT チェックリスト（つづき）
章／トピック（Section／Topic）

項目番号（Item No）

チェックリスト項目（CONSORT 2010 Item）

ランダム化クロスオーバー
チェックリスト項目

13a

各群について，ランダム割付けされた人数，
意図された治療を受けた人数，主要アウトカ
ムの解析に用いられた人数の記述。

追跡不能と除外（Losses and exclusions）†
募集（Recruitment）‡
試験終了（Trial end）‡
ベースライン・データ（Baseline data）†

13b

それぞれの順序と時期に分けて，ランダム割付けされた人数，意図された治療を受けた人数，主要アウトカムの解析に用いられた人数の記述。
それぞれの段階で除外した参加者数（それぞれの順序と時期に分けて）と，その理由。

解析された人数（Number analyzed）†

16

アウトカムと推定（Outcome and estimation）†

17a

2 項アウトカム（Binary outcoms）
‡

17b

補助的解析
（Ancillary analysis）‡

18

害（Harm）†

19

各群について，追跡不能例とランダム化後の除外例を理由とともに記述。
参加者の募集期間と追跡期間を特定する日付。
試験が終了または中止した理由。
各群のベースラインにおける人口統計学的 各順序と時期別にベースラインにおける人（demographic），臨床的な特性を示す表。
口統計学的（demographic），臨床的な特性を示す表。
各群について，各解析における参加者数（分 各解析における参加者数（分母）と解析が母），解析が元の割付け群によるものである 元の割付け群によるものであるか。
か。
主要・副次的アウトカムのそれぞれについ 主要・副次的アウトカムのそれぞれについて，各群の結果，介入のエフェクト・サイズ て，介入のエフェクト・サイズの推定とその推定とその精度（95％信頼区間など）。
の精度（95％信頼区間など）を含む結果は参加者内比較に基づくべきである。¶加えて，各時期における各介入結果が推奨される。
2 項アウトカムについては，絶対エフェク
ト・サイズと相対エフェクト・サイズの両方を記載することが推奨される。
サブグループ解析や調整解析を含む，実施した他の解析の結果。事前に特定された解析と探索的解析を区別する。
各群のすべての重要な害（harm）または意図 すべての重要な害（harm）や，そのデザイ
しない効果（詳細は「ランダム化試験におけ ンが原因となる意図しない効果（詳細は「ラる害のよりよい報告：CONSORT 声明の拡 ンダム化試験における害のよりよい報告：張」を参照）。
CONSORT 声明の拡張」を参照）の詳細。

結果（Results）
参 加 者 の 流 れ（Participant
flow）（フローチャートを強く推奨）†

考察（Discussion）
限界（Limitation）†

一般化可能性（Generalisability）‡
解釈（Interpretation）‡

14a
14b
15

20

試験の限界，可能性のあるバイアスや精度低下の原因，関連する場合は解析の多重性の原
因を記載。

21

試験結果の一般化可能性（外的妥当性，適用性）。
結果の解釈，有益性と有害性のバランス，他の関連するエビデンス。

22

その他の情報（Other information）
登録（Registration）‡
23
プロトコール（Protocol）‡
24
資金提供者（Funding）‡

25

報告頁（Reported on
page No）＊

試験の限界，可能性のあるバイアスや精度低下の原因，関連する場合は解析の多重性の原因を記載。潜在的な持ち越し効果を考察する。

登録番号と試験登録名。
可能であれば，完全なプロトコールの入手方法。
資金提供者と他の支援者（薬剤の供給者など），資金提供者の役割。

CONSORT＝Consolidated Standards of Reporting Trials＊
ページ番号は雑誌の投稿規定において任意となる。
†元の CONSORT 項目の修正‡修正なしの CONSORT 項目§ランダムな順序はここではランダムな順番のリストを指す。典型的にはコンピュータプログラムにより生成されたものである。これは，ランダム化クロスオーバー試験における介入の順序と混同されないようにすべきである。たとえば，個々の試験参加者が介入 B を受ける前に介入 A を受けるということ。
¶参加者内の比較では，測定値が独自のコントロールとして作用するため，各参加者の測定値の間の相関が考慮される。したがって，測定値は独立していない。

1879

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 48 no. 11 2020
表 1b ランダム化クロスオーバー試験を報告するときに含むべき情報の CONSORT チェックリスト（1 つのカラムにまとめたもの）

章／トピック（Section／Topic）

項目番号（Item No）

ランダム化クロスオーバー：チェックリスト項目

タイトル（Title）†
抄録（Abstract）†

1a
1b

タイトルにランダム化クロスオーバー試験であることを記載。
クロスオーバーデザインであることを明記し，表 2 で要約してあるすべての情報を報告。

はじめに（Introduction）
背景（Background）‡
目的（Objective）‡

2a2b

科学的背景と論拠（rationale）の説明。
特定の目的または仮説（hypothesis）。

方法（Method）
試験デザイン（Trial Design）†

3a

クロスオーバーデザインであることの論拠。割付け比を含むデザインの特徴を記載。とくに時期の数と期間，ウォッシュアウトの期間，持ち越し効果についての考慮。
試験開始後の方法上の重要な変更（適格基準 eligibility criteria など）とその理由。
参加者の適格基準（eligibility criteria）。
データが収集されたセッティング（setting）と場所。

プロトコールの変更（Change from protocol）‡
参加者（Participant）‡
セッティング（Settings and locations）‡
介入（Intervention）†

3b

アウトカム（Outcome）‡

6a

アウトカムの変更（Change of outcomes）‡
症例数（Sample size）†
中間解析と中止のガイドライン（Interim analyses and stopping
guidelines）‡
ランダム化（Randomisation）
順番の作成（Sequence generation）‡

6b

再現（replication）可能となるような詳細な介入。実際にどのように，
いつ実施されたかを含む。
事前に特定され明確に定義された主要・副次的アウトカム評価項目。いつどのように評価されたかを含む。
試験開始後のアウトカムの変更とその理由。

7a7b

どのように目標症例数が決められたか。参加者内変動を説明する。
あてはまる場合には，中間解析と中止基準の説明。

8a

ランダムな割振り（allocation）順番を作成（generate）した方法。

8b
9

割振りのタイプ：制限の詳細（ブロック化，ブロックサイズなど）。
ランダム割振り順番の実施に用いられた機構（番号付き容器など），各群の割付けが終了するまで割振り順番が隠蔵されていたかどうかの記述。
誰 が ラ ン ダ ム な 割 振 り 順 番 を 作 成 し た か，§誰 が 参 加 者 を 組 入 れ（enrollment）たか，誰が参加者をその介入の順序に割付けた（assign）
か。
ブラインド化されていた場合，介入に割付け後，誰がどのようにブラインド化されていたか（参加者，介入実施者，アウトカムの評価者など）。
関連する場合，介入の類似性の記述。

4a
4b
5

割振りの隠蔵機構（Allocation
concealment mechanism）‡
実施（Implementation）†

10

ブラインディング（Blinding）‡

11a

介入の類似性（Similarity of interventions）‡

11b

統計学的手法（Statistical method）†
追加的解析（Additional analyses）‡

12a
12b

クロスオーバーデザインに適するように，主要・副次的アウトカムの群間比較に用いられた統計学的手法（つまり，参加者内比較に基づく）。
サブグループ解析や調整解析のような追加的解析の手法。

1．CONSORT クロスオーバー Extension のスコープ
第 1 は，クロスオーバー試験における重要な方法論的特徴をまとめることである。第 2 は，クロス
オーバー試験の経験的エビデンス（empirical evi1880

報告頁（Reported on＊
page No）

dence，逸話的エビデンスとも称する）を考察，すな
わち，これまで公表されたクロスオーバー試験論文の「質」についての研究をレビューすることである。
その後で，クロスオーバー試験に適合した CON-Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 48 no. 11 2020
表 1b ランダム化クロスオーバー試験を報告するときに含むべき情報の CONSORT チェックリスト（1 つのカラムにまとめたもの）（つづき）

章／トピック（Section／Topic）
結果（Results）
参加者の流れ（Participant flow）（フローチャートを強く推奨）†
追跡不能と除外（Losses and exclusions）†
募集（Recruitment）‡
試験終了（Trial end）‡
ベースライン・データ（Baseline data）†
解析された人数（Number analyzed）†
アウトカムと推定（Outcome and estimation）†
2 項アウトカム（Binary outcoms）‡
補助的解析（Ancillary analysis）‡
害（Harm）†

考察（Discussion）
限界（Limitation）†
一般化可能性（Generalisability）‡
解釈（Interpretation）‡
その他の情報（Other information）
登録（Registration）‡
プロトコール（Protocol）‡
資金提供者（Funding）‡

項目番号（Item No）

13a
13b
14a
14b
15
16
17a

17b
18
19

20

ランダム化クロスオーバー：チェックリスト項目

報告頁（Reported on＊
page No）

それぞれの順序と時期に分けて，ランダム割付けされた人数，意図された治療を受けた人数，主要アウトカムの解析に用いられた人数の記述。
それぞれの段階で除外した参加者数（それぞれの順序と時期に分けて）と，その理由。
参加者の募集期間と追跡期間を特定する日付。
試験が終了または中止した理由。
各順序と時期別にベースラインにおける人口統計学的（demographic），
臨床的な特性を示す表。
各解析における参加者数（分母）と解析が元の割付け群によるものであるか。
主要・副次的アウトカムのそれぞれについて，介入のエフェクト・サイ
ズの推定とその精度（95％信頼区間など）を含む結果は参加者内比較に基づくべきである。¶加えて，各時期における各介入結果が推奨される。
2 項アウトカムについては，絶対エフェクト・サイズと相対エフェク
ト・サイズの両方を記載することが推奨される。
サブグループ解析や調整解析を含む，実施した他の解析の結果。事前に特定された解析と探索的解析を区別する。
すべての重要な害（harm）や，そのデザインが原因となる意図しない効果（詳細は「ランダム化試験における害のよりよい報告：CONSORT 声
明の拡張」を参照）の詳細。

21

試験の限界，可能性のあるバイアスや精度低下の原因，関連する場合は解析の多重性の原因を記載。潜在的な持ち越し効果を考察する。
試験結果の一般化可能性（外的妥当性，適用性（applicability））。

22

結果の解釈，有益性と有害性のバランス，他の関連するエビデンス。

23
24
25

登録番号と試験登録名。
可能であれば，完全なプロトコールの入手方法。
資金提供者と他の支援者（薬剤の供給者など），資金提供者の役割。

CONSORT＝Consolidated Standards of Reporting Trials＊
ページ番号は雑誌の投稿規定において任意となる。
†元の CONSORT 項目の修正‡修正なしの CONSORT 項目§ランダムな順序はここではランダムな順番のリストについて言及する。典型的にはコンピュータプログラムにより生成されたものである。これは，ランダム化クロスオーバー試験における介入の順序と混同されないようにすべきである。たとえば，個々の試験参加者が介入 B を受ける前に介入 A を受けるということ。
¶参加者内の比較では，測定値が独自のコントロールとして作用するため，各参加者の測定値の間の相関が考慮される。したがって，
測定値は独立していない。

SORT チェックリストの，アブストラクトのチェッ
クリスト，改訂版フローチャート，さらに優れた報告例を示した。
このガイドラインでは，すべての試験参加者（participant）が 2 つの順序（2×2 または AB/BA デザインとして知られている）のいずれかで 2 つの介入を受けるランダム化クロスオーバー試験のもっとも単純で，もっとも一般的な形式に焦点を当てる。推奨
事項のほとんどが，より複雑なデザイン（3 つ以上の介入，時期，または順序）にも適用される。別のセクション「7．さらに複雑な研究デザイン」（p.1889）
では，3 つ以上の介入を比較した試験で生じる特有1881

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 48 no. 11 2020
Box 1 用語解説
Period（時期） ：1 つの治療を受ける時間の長さ。
Sequence（順序）：治療順序（AB，BA），AB アームに割振られた参加者は最初に治療 A，次いで治療 B を受ける。BA
アームはその逆になる。
Within participants variability（参加者内変動）：試験参加者内における差の推定標準偏差。
Washout（ウォッシュアウト，狭義に薬剤介入での場合には「休薬」とも称する）：治療効果を持ち越させないようにするための，2 つの治療間における治療のない時間の長さ。
Carry over effect（持ち越し効果）：最初の介入の効果が 2 番目の時期に持ち越すこと。
Period effect（時期効果）：アウトカムの結果が，治療効果とは無関係に時とともに変化すること。
Within participant comparison（参加者内比較）：試験参加者内の比較では，測定値が独自のコントロールとして作用するため，各参加者の測定値の間の相関が考慮される。したがって，測定値は独立ではない。

の問題についても概説した。

最初の介入の影響が 2 番目の介入時期のアウトカムの測定に「引き継がれない」ようになる。

2．ランダム化クロスオーバー試験の方法論的特徴
並行群間（パラレル）試験とは対照的に，クロス
オーバー試験の各個人はランダムな順序で複数の介入を受ける。試験参加者は一連の介入にランダム化される。こうして各参加者は自分をコントロールとしても機能する。このように事前に設定されたデザインにおいて，一部の個人がコンプライアンス違反
または救急薬の使用を通じてクロスする試験，またはコントロール群すべての参加者に最後に実験的治療にクロスする機会が与えられるような試験とは混同すべきではない。Zeng ら7）は，「クロスオーバー
割振り」と名付けられた研究のほぼ 1/4（n＝17/72）

もう 1 つの問題は「時期効果」（period effect）であり，これは対象のアウトカムが治療効果に関係な
く時間とともに変化するときに発生する。たとえば，患者の状態が安定していない場合や，治療の効
果が季節的である場合などである。
さらなる問題は，最初の介入が大きく成功した
り，あるいは失敗したりした場合に，試験参加者が試験から脱落する可能性である。これらの参加者の結果を分析に含めることはできない。
デザイン

単純な AB/BA クロスオーバーデザインのおもなが，ランダム化クロスオーバーデザインを使用せ長所は，両方の介入が同じ試験参加者を対象に評価ず，試験参加者が試験の途中で介入を変えることをされることである。これにより，群レベルではなく認めていた。

個人での比較が可能になる。さらに，試験参加者は
2 つの介入の経験を比較することで，嗜好（介入に対する好み）を表すことができるが，1 つの介入しか受けないパラレルデザインではそれは不可能である8）。
重要な方法論的問題は，クロスオーバーデザインの使用が妥当であるかどうかである。少なくとも調査のすべての期間にわたって，慢性的または比較的安定している状態や疾患（たとえば，多発性硬化症
や関節リウマチ）の症状に対する治療（つまり，疼痛などの症状の治療）にもっとも適している。そして，治療効果が可逆的かつ短期間であるような場合である。関心のある状態が治癒する可能性がある場ランダム化クロスオーバー試験には特有の問題がある。1 つ目は，「持ち越し効果」（carry over effect）の可能性である。最初の介入の効果は 2 番目の時期まで持続するため，観察された治療の違いは，治療を受けた順序によって異なる（Box 1 の「用語解説」
を参照）。持ち越し効果にはさまざまな原因が考えられる。効果が残っている薬物やその他の治療の問題に加えて，試験参加者の後から生じる反応は，以前の副作用や以前の治療に対する影響を受ける可能性がある。したがって，最初の介入の終了と 2 番目の介入の開始との間に十分な「ウォッシュアウト」（washout）
を含めることが推奨される。これにより，
1882

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 48 no. 11 2020

合，または試験参加者が試用期間中に死亡する可能がることを示した（ただし，2 つの解析間の選択が，性のあるようなものにはクロスオーバーデザインは事前の仮説の結果に基づいている場合には一般化で適さない。

きる）。Senn ら13）は，2 つの時期╱2 つの治療のクロ

しかしながら，適切ではない状態でも広く使用さスオーバーデザインの使用は，持ち越し効果が最小れている。たとえば，不妊治療を意図したアウトカ

限であるという仮定に基づいたうえで有効になると

ムにおいてである。試験の最初の時期で妊娠した女述べている。

性は，その後の試験から除外される。それにもかかクロスオーバーデザイン特有の他の統計的課題

9）

わらず，クロスオーバーデザインが当該研究分野

は，起こりうる時期効果（period effect）と持ち越しで保護されている。妊娠は統計的にランダムな欠測効果（carry over effect）の調整が必要なことである。

10）（missing at random）と取り扱われるという批判あるにもかかわらず普及したままである

が

11）

。試験の

統計モデルには，持ち越し効果のパラメーターを含める。

症例数の計算は，患者の反応における参加者内変動

時期効果は，解析において調整が可能である。

に基づいている。クロスオーバーデザインは，異なAB╱BA デザインでは，各順序に等しい数の試験参加者が割振られているとき，時期効果は主たる治療効果の推定にバイアスをもたらさない。しかし，時期効果は，治療効果がどれほどランダムな分散に起因するかによるため，分散の推定に影響をもたらす。時期効果の程度を理解させるためにデータを示すとともに，解析で時期効果が調整されたかどうか，そのような決定が事前に行われたかどうかを明確に情報提供することが重要である。

る治療に対する参加者の反応間に高い正の相関がある場合，パラレルデザインよりもはるかに効率的である。パラレルデザインと比較して，目標とする効果量・タイプ 1 エラー（第 1 種の過誤）・パワーが同じだと仮定すると，必要とする試験参加者数は少なくなる。
クロスオーバー試験にはいくつかの弱点がある。
とくに前述のように持ち越し効果が生じる可能性である。参加者は最初の治療後に脱落する可能性があり，そのため 2 番目の治療を受けられないことになる。それは副作用に関連しているかもしれない。
解析クロスオーバー試験の解析は，ペアのデータに基づいている必要がある12︱14）。推定アプローチは，同じ個人で繰り返される測定の相関を考慮に入れるべきである。有意性の検定では，持ち越し効果や時期効果がないと仮定した場合，連続変数のアウトカム
においては参加者内での差に基づき，対応のある t
検定，2 項アウトカムでは Mainland︱Gart 検定のような手法を用いるべきである15,16）。
クロスオーバー試験を解析するために以前は推奨されていたが，批判されることになった方法は，持ち越し効果を検定し，これが統計的に有意である場
合は，第 2 時期のデータを破棄して第 1 時期のデー
タのみを分析するものである。つまり，最初の時期のデータが，パラレルデザインのデータであるかのように解析するものである。Freeman17）は，この解析戦略には欠陥があり，バイアスのある結果につな

3．クロスオーバー試験はどれほど行われているか？
2000 年 12 月に公開されたすべての PubMed が付
与（index）した RCT の詳細なレビューでは，74％（383╱519）の試験がパラレルデザイン，22％（116╱519）がクロスオーバーデザインであったことを報告している18）。2000 年 12 月に MEDLINE で検索した試験のうち，22％（116╱526）はクロスオーバー
試 験 で あ り， そ の な か で ほ と ん ど が 2 つ の 治 療（72％），2 つの時期（64％）で実施していた19）。2006
年 12 月 に 公 開 さ れ た す べ て の PubMed が 付 与（index）した RCT のレビューでは，77％（477╱616）
がパラレルデザイン，16％（100╱616）がクロスオー
バーデザインだったことを報告している20）。2007 年から 2010 年の間に ClinicalTrials. gov に登録された
介 入 研 究 の レ ビ ュ ー に よ る と，11.2％（4,351╱
38,969）がクロスオーバーデザインであった21）。
2012 年 12 月の PubMed でのレビューでは，RCT のなかの 8.7％（98╱1,122）がクロスオーバーデザイン
であった22）。
1883

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 48 no. 11 2020

4．ランダム化クロスオーバー試験の報告の質はどうか？
CONSORT に関連する RCT の報告の質についての論文は比較的存在するが，クロスオーバー試験の報告の質を具体的に検討した論文は少ない。Mills
ら19）は，2000 年 12 月に MEDLINE で検索されたランダム化クロスオーバー試験においては，デザイン，解析，および解釈の詳細について高頻度で省略されていたことを報告している。しかし，ほとんどの試験では，ウォッシュアウト期間を報告して擁護し（69％，87╱127），解析におけるペアのデータの使用を報告していた（95％，121╱127）。
23）
Gewandte ら は，1993 年から 2013 年の間に公表された慢性疼痛に対する薬物治療のクロスオーバー
臨床試験 124 編を調べた結果，28％（35╱124）がベースラインとウォッシュアウト後の疼痛のレベルを報告し，31％（23╱75）だけが参加者内変動に基づいていることを具体的に示した症例数の計算を報告していたことを明らかにした。
Straube ら24）は，1990 年 か ら 2014 年 の 間 に
PubMed で公開された慢性疼痛に関するクロスオー
バー試験 98 編を検討した結果，抄録における有害事象の報告が不十分であり，本文中にもまれにしか報告されておらず，治療時期ごとの内訳を示していたのはわずか 23％（23╱98）だったことを報告している。
Zeng ら7）は，2014 年 9 月に ClinicalTrials. gov を用いてランダム化クロスオーバー試験 54 編を調べ，
約 2╱3 が単純な AB╱BA デザインであり，ほとんどの試験（87％，47╱54）が試験参加者の流れに関して十分な情報を示していたことを報告している。
ベースライン特性は，すべての試験参加者について単一群として報告されることが多く（59％，32╱54），
主要アウトカムと有害事象は「介入ごと」に報告（それぞれ，81％，44╱54，83％，45╱54）されていた。
しかし，ベースライン特性，アウトカム測定，および有害事象の結果の記載は，クロスオーバーデザイ
ンを完全に反映していないようであった。
いくつかの研究25︱27）は，メタアナリシスに関連するランダム化クロスオーバー試験の報告を検討している。メタアナリシスに含まれるように，かなり頻繁にデータが不適切に報告されていたことを示して
1884

いる。
これらの研究は，問題が数年以上にわたって改善されていないことを意味しており，ランダム化クロスオーバー試験の報告に関するガイドラインを要望するものであった。

5．CONSORT Extension の開発で用いられた方法
2002 年 5 月に，多様な研究デザインについて 2001
年版 CONSORT 声明の拡張（extension）を検討する
ために，CONSORT グループの数人の著者が米国
バージニア州アーリントンで会合を開いた。クロス
オーバー試験へと拡張する論文の最初の草案は，2002︱2003 年の間に Altman と Elbourne によって開発された。そして，2010 年に CONSORT 声明が更新 さ れ た。 こ の 拡 張 に 関 す る 作 業 は，2014 年 にDwan と Li がグループに参加したときに前進した。
2014 年から 2018 年の期間に，著者間で多数のテレビ会議を通じて完了した。CONSORT グループのガ
イダンスに従って，CONSORT グループのエグゼク
ティブで，EQUATOR 運営グループの議長でもある
Altman をメンバーに含めた。草稿は，CONSORT グ
ループ内に広く，また他の選ばれた個人に配布され，それらのフィードバックを受けて改訂，そしてエグゼクティブによって最終承認された。
6．CONSORT クロスオーバー Extension の CONSORT チェック項目
チェックリストの項目について説明し，ランダム化クロスオーバー試験における CONSORT 2010 のチェックリスト項目との変更に焦点を当てる。背景を説明し，優れた報告について 1 つ以上の例を示す（本稿では，詳細例示は省略し，該当する文献の紹介に留めた）。また，変更しない他のチェック項目についても説明するが，実施にはクロスオーバーデザイ
ンについての特有の配慮が必要である。
表 1a，1b は，CONSORT 2010 のチェックリストに，ランダム化クロスオーバー試験としての推奨される変更点を示している。表 1a には，CONSORT2010 とランダム化クロスオーバー RCT とを併記，
表 1b には両者を 1 つのカラムにまとめている。読者が使いやすいほうを参考にするとよい。

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 48 no. 11 2020
表 2 ランダム化クロスオーバー試験報告の抄録に含むべき情報：抄録チェックリストのための CONSORT Extension§
項目（Item）

チェックリスト項目（Description）＊

タイトル（Title）

タイトルにランダム化クロスオーバー試験であることを記載。

試験デザイン（Trial Design）＊

試験デザインの記載（クロスオーバー試験と時期の数）。

方法（Methods）
参加者（Participant）†
介入（Intervention）＊
目的（Objective）†
アウトカム（Outcome）†
ランダム化（Randomisation）＊
ブラインディング（Blinding，masking）＊

参加者の適格基準（eligibility criteria）とデータが収集された場所（setting）。
すべての参加者に行われた介入内容。
特定の目的や仮説。
この報告での明確に定義された主要アウトカム評価項目。
参加者がどのようにしてその順番に割振られたか。
参加者，介入実施者，アウトカムの評価者が介入に対してブラインディングされたか。

結果（Results）
ランダム化された人数＊（Numbers of randomised）
募集（Recruitment）
解析された人数（Numbers analysed）＊
アウトカム（Outcome）＊
害（Harms）†

それぞれの順序にランダム化された人数。
試験の状況。‡
解析された参加者数。
主要アウトカムについて，参加者内比較に基づくエフェクト・サイズの推定とその精度。
重要な有害事象や副作用。

結論（Conclusions）†

結果の全体的な解釈。

試験登録（Trial registration）†

登録番号と試験登録名。

資金提供者（Funding）†

資金提供源。

CONSORT＝Consolidated Standards of Reporting Trials＊
元の CONSORT 項目の修正†修正なしの CONSORT 項目‡これは学会抄録に適用する。
§Hopewell S, Clarke M, Moher D, et al, CONSORT Group. CONSORT for reporting randomised trials in journal and conference
abstracts. Lancet 2008; 371: 281—3. doi: 10.1016／S0140-6736（07）61835—2（1）タイトルと抄録

項目 1a「タイトル」：タイトルにランダム化クロスオーバー試験であることを明記する。
その主要な理由は，読者が見分ける助けになるか
らである。そこから読者は症例数や解析に関連して

SORT 2010 とも結合している。また，抄録では，研究デザイン，すなわち順序のランダム化と参加者内比較を考慮した解析を明確にすべきである。表 2 にクロスオーバー試験の抄録で含むべき情報を示した（書き方が参考になる先行研究32））。

デザインの詳細を考慮しはじめることになる（書き方が参考になる先行研究29,30））
。

（2）方法

項目 3a「試験デザイン」：クロスオーバーデザイ
項目 1b「抄録」：クロスオーバーデザインである

ンであることの論拠。割付け比を含むデザインの特ことを明記し，表 2 で要約してあるすべての情報を徴を記載。とくに時期の数と期間，ウォッシュアウ

報告する。

トの期間，持ち越し効果についての考慮。

明確で，透明性があり，十分な内容を記載した抄方法には，クロスオーバーデザインで実施したこ

録であることが重要である。抄録だけしか読まないとの論拠を含めるべきである。とくに，2×2 クロス

読者もいるだろうし，さらに先に読むべきかを判断

オーバーデザインでは，持ち越し効果を十分なパするのに抄録を読む人も多いことだろう。よく書かワーで検出できず，調整できないため，持ち越し効

れた抄録は，データベースからの関連報告の検索の果は無視できるという妥当性を示す必要がある。デ

助けにもなる。2008 年には，「ランダム化比較試験

ザインの記述には，治療時期，試用期間，ウォッ

31）の抄録報告における拡張版」 が公表され，CON-

シュアウト期間（ある場合）などの情報を含めて，
1885

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 48 no. 11 2020

何回の時期を通して何回の介入がテストされたかを同じように，2 項アウトカムにおいては，ペア

明確にすべきである（書き方が参考になる先行研

データであるという特性を考慮せず，ペアデザイン

究33︱36））。

に起因する参加者内比較を考慮しないと，不要に多くの症例数になってしまうだろう。症例数の計算が項目 3b「プロトコールの変更」：試験開始後の方再現されうるように，適切な記載をすることが望ま法上の重要な変更（適格基準：eligibility criteria なれる。追跡不能者の許容範囲も報告されるべきであど）とその理由（CONSORT 2010 からの変更はな

る（書き方が参考になる先行研究38））。

し）。
持ち越しに対する検定は推奨されない。しかし，

項目 8a「順序の作成」：ランダムな割振り（alloca-

もし検定を行って第 1 期のデータしか用いなけれtion）順番を作成（generate）した方法（CONSORT

ば，そのことを報告すべきである。検定の実施につ2010 からの変更はなし）。

いては，項目 12a（統計学的手法）でも論じられな

クロスオーバー RCT においては，割振り順番はければならない。持ち越しが生じた理由についても介入を受ける順序を意味する。割振りは順序 1 の場

議論されなければならない。

合，参加者は A から B の介入，順序 2 の場合，参加者は B から A の介入を受けるというようになる（書項目 5「介入」：再現（replication）可能となるよき方が参考になる先行研究39,40））。

うな詳細な介入。実際にどのように，いつ実施されたかを含む。

項目 10「実施」：誰がランダムな割振り順番を作

この項目においては，2⊠2 ランダム化クロスオー

成したか，誰が参加者を組入れ（enroll）たか，誰がバー試験としての拡張のため，「各群において」が取参加者をその介入の順序に割付けた（assign）か。

り除かれた。すべての試験参加者が両方の介入を受

この項目では，「その介入の順序に」という文言がけるからである。
項目 7a「症例数」：どのように目標症例数が決められたか。参加者内変動を説明する。
クロスオーバーデザインの主たる利点は，有意水準とパワーとエフェクトサイズが与えられたとき，追加された。
項目 12a「統計学的手法」：クロスオーバーデザイ
ンに適するように，主要・副次的アウトカムの群間比較に用いられた統計学的手法（つまり，参加者内
比較に基づく）。

各参加者は 1 つの治療だけを受けるパラレルデザイ

国際医学雑誌編集者会議（International Committee

ンよりも小さい症例数ですむことにある。各試験参for Medical Journal Editors: ICMJE）と CONSORT グ
ループは，解析方法は，「精通している読者が報告された結果を検証するためにオリジナルデータにアクセスしうる十分な情報の記載」がなされるべきだとし て い る。（http://www.icmje.org/recommendations/browse/manuscript-preparation/preparing-forsubmission.html#d）
クロスオーバーデザインだということと，使用された統計的手法がわかれば，読者がそれを評価できるようになる。この解析には，比較のなかで参加者内の特性に重きを置くべきである。
手法の部分では，解析にどの手法が用いられたかを示すべきである。試験参加者内の解析がどのような方法で行われたのかを明確に示す。たとえば，参加者が対照にもなっている（両介入を受ける）ので，参加者内変動が除去されるためである。著者は通常の有意水準とパワーを含む症例数の計算を報告するとともに，連続変数の場合，参加者内変動を報告す
ることが重要である。連続変数をアウトカムとした
クロスオーバー試験では，参加者内群間差の標準偏差の推定値を症例数設定の際に見積もらなければならない。実際には，多くの試験において，この推定値が存在することはほとんどない。ただし，これを無視すると，クロスオーバー試験の症例数を多めに見積もってしまう可能性がある37）。参加者内群間差に関する標準偏差を推定するために，参加者内相関を含め何らかの試みをすべきだろう。
1886

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 48 no. 11 2020

加者内群間差で t 検定を用いたとか，参加者，時期，究35,44︱46））。

治療効果を含む分散分析を用いたなどである。時期
効果や持ち越し効果をモデル化したのであれば，それを報告すべきである。同じように，2 項アウトカ（3）結果

項目 13a「参加者の流れ」：それぞれの順序と時期

ムおいては，条件付きロジスティック回帰が Main-

を分けて，ランダム割付けされた人数，意図されたland︱Gart 検定の代替法となる。参加者内比較を考慮しないと，治療効果の分散を過大に評価する可能性がある。
一部のクロスオーバー試験では，試験参加者は両方の時期の最初と最後にアウトカム変数を測定し，治療効果は各時期の変化スコアを使用して推定される。このアプローチは，持ち込し効果を取り除くとされている。しかしながら，それは治療効果の正確さやバイアスのある推定値を生み出す可能性がある
ため41,42）推奨できない。
欠測データは，他の研究デザインと同じようにクロスオーバー試験でも一般的な問題になるが，その特殊性はより複雑である。欠測データがない場合，
解析モデルではそれを明記すべきである。ベースラ
イン・データの役割は，しばしばベースライン調整
が標準誤差を増加させるので注意深く検討される必要がある。すべての利用可能なデータの混合効果モデル（たとえば，ここでは固定効果と変量効果の混合）は，この条件下で被検者内従属に対する適切な調整を含み，典型的な望ましい第一段階であり，治療を受けた人数，主要アウトカムの解析に用いら

Rubin の「ランダムな欠測（missing at random）」仮説において適切である。大雑把に言うと，データが設定されるか否かにかかわらず，治療順序と初期データが与えられると後期のアウトカムデータの分布は同一であるという意味である。データが設定されようとされまいと，ベースラインと治療順序が与えられたときのアウトカムデータの分布が同じと仮定すれば，欠測データを除外した解析により，正しい ITT 推定が得られる（つまり，ランダムな欠測ということ）。
データを多重補完し，アウトカムの分布をベース
ラインと治療順序を与えられた観察されたアウトカ
ムと異なるものにすることにより，この検定不可能な仮定に対する結論の頑健性を探ることができる。
患者のサブセットからの多重補完の実施は，補完
データが流れとして妥当であり，変動を適切に反映）するため推奨される47（書き方が参考になる先行研れた人数の記述（フローチャートが強く推奨される。
図 1 を参照）。
フローチャートは，CONSORT 声明の必須要素であり，広く採用されている。クロスオーバー試験においては，全期間を通しての試験参加者の流れを理解するのに重要である。研究を通しての試験参加者の流れを把握できるフローチャートが推奨されるが，書式や内容はその試験の特殊性に合わせて変えることができる。縦型で時間経過を含むことを推奨する（書き方が参考になる先行研究47,48））。
項目 13b「追跡不能と除外」：それぞれの段階で除外した参加者数（それぞれの順序と時期を分けて）と，その理由。
試験の途中で脱落する試験参加者は，1 つの介入だけアウトカムは評価されないことになる。脱落は有益な情報を示すことになるかもしれない。たとえば，実施された治療に不満だったので他の治療はもう望まないかもしれない。そうであれば，結果にバイアスをもたらす。それぞれの介入に関して，順序と時期とに分け，できればフローチャート内に理由も入れて試験参加者減少を示すべきである。
不完全データを取り扱う統計解析もある（項目12a）（書き方が参考になる先行研究49,50））。
項目 15「ベースライン・データ」：各順序と時期
別にベースラインにおける人口統計学的（demographic），臨床的な特性を示す表。
個人別のランダム割振りにより，ベースライン時の群の特徴における差異は系統誤差というよりは偶然の結果とみなせる51）。ランダム化クロスオーバー試験においては，介入によって影響しうるベースラ
インの特徴が第 2 時期の最初で，第 1 期の最初の状態に戻っているかどうかを把握することが望ましい。順序ごとの情報は，ランダム化により試験開始時の重要な変数に対して順序間均衡性の達成を評価
1887

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 48 no. 11 2020

するのに必要である。時期ごとの情報は，次の時期て報告するべきである。これは，参加者内の適切なにおける治療効果と試験参加者の特性の時間的変動

分析部分を除き，CONSORT ガイドラインと同じでとの交絡があるかどうかの理解に役立つ。性別や年ある。パラレルデザインの結果のように，または参齢などは，2 つの時期の開始時ともに同じ値を取る。

加者を二重に数えて提示すべきではない。理想的に

ただし，不安定な予後因子と主要アウトカムのベーは，（時期間）相関が研究のパワーに影響を与えるのスライン値は，各時期の初めに確認する必要があで，解析する各主要アウトアムの相関係数も，後のる。もし，アウトカムの特性が時間とともに変化しクロスオーバーデザインを計画するときに役立つよ

うるなら，順序ごとにベースラインを表にするだけ

うに提供する必要がある。

では，時期間差（つまり，治療間差）を推測できな

2 値アウトカムについては，マッチングした表で示すのが望ましい。これにより，読者は一致したペアと不一致なペアを確認できるようになる。マッチ
ングした表があると，今後のメタアナリシスがしやすくなる。というのは，参加者内相関を考慮すれば，適切な式で治療間差を下方修正できるからだ53︱55）。
パラレルデザインと同じ様式で 2⊠2 の表で提示す
ると，治療間分散を適切に調整できない10）。ペアごとの表示は，その後のサンプルサイズの計算にも役立つ。
介入ごとに，そして時期ごとに結果を示すことを推奨する26）。というのは，治療と時期の交互作用の有意差に気づくからだ。これは解析担当者がどのように解析したかによらない。理想的には，試験参加
者がどちらを好んだかという好みのアウトカムも参加者レベルで報告すべきである。たとえば，参加者ごとに介入 A を好む人と介入 B を好む人に分けて，McNemar 検定を用いて分析する。時期効果を補正するなら，Mainland︱Gart 検定または Prescott 検定を行う（参考になる先行研究34,35,50,52））。

39,52）い（参考になる先行研究）。

項目 16「解析された人数」：各解析における参加者数（分母）と解析が元の割付け群によるものであるか。
解析された試験参加者数は結果を解釈するうえで重要である。クロスオーバーの解析は，ペアの特性を考慮しなければならない。それぞれのアウトカムの解析人数は，参加者内群間差あるいは比の人数と等しいはずである。しかし，すべての試験参加者がそれぞれのアウトカムの解析に寄与するわけではない。試験参加者が 1 つの時期の解析に役立てられないときには，それに対応する期間は失われる。持ち越し効果や時期効果がないと仮定する。補完する
データは復活し，補完をしないとデータは消失する。これにより，パワーが問題となる。症例数，つまりパワーは，すべての試験参加者が情報を提供するという前提で計算している。試験参加者数を報告
しないと，統計学的パワーがどれくらい低下したかを評価できない。持ち越し効果あるいは時期効果があるときには，欠測データによってバイアスをもっ項目 19「害」：すべての重要な害（harm）や，そた推定値となる。加えて，CONSORT 2010 ガイドラのデザインが原因となる意図しない効果（詳細は「ライン1︱3）で詳細の説明があるように，per protocol 解

ンダム化試験における害のよりよい報告：CON-析なのか，それとも ITT 解析を実施したのかを明ら

SORT 声明の拡張」28）を参照）の詳細。

かにすべきである。

それぞれの介入における有害事象の種類と全体の頻度が記載されるべきである。加えて，有害事象の項目 17a「アウトカムと推定」：主要・副次的アウ一致と不一致や，効果量の推定と精度（群間比較がトカムのそれぞれについて，介入のエフェクトサイ

なされる場合）を示すことは，その介入の相対的なズの推定とその精度（95％信頼区間など）を含む結

安全性の情報を与えることになる。

果は参加者内比較に基づくべきである。加えて，時期ごとの各介入結果が推奨される。
ランダム化クロスオーバー試験の結果では，信頼区間を含む点推定が主要・副次的アウトカムに対し
1888

（4）考察

項目 20「限界」：試験の限界，可能性のあるバイ
アスや精度低下の原因，関連する場合は解析の多重Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 48 no. 11 2020
表 3 医中誌 Web におけるランダム化比較試験の詳細デザイン：2015‒2020 年の期間＊に公表された原著論文
公表全体・キーワード

パラレルデザイン

クロスオーバーデザイン

論文全体「薬理と治療」＊＊
健康食品＊＊
薬物療法＊＊

4,712（71.4％）239（66.8％）375（81.5％）
1,705（83.5％）

1,886（28.6％）
119（33.2％）
85（18.5％）338（16.5％）

検

索

式

件

数

#1
#2
#3
#4
#5

（（ランダム化比較試験／TH or ランダム化比較試験／AL））and（DT=2015:2020 PT=原著論文）（（クロスオーバー研究／TH or クロスオーバー研究／AL））and（DT=2015:2020 PT=原著論文）#1 and #2（（［薬理と治療］／JN or 薬理と治療／JN））and（DT=2015:2020 PT=原著論文）（（［薬理と治療］／JN or 薬理と治療／JN））and（DT=2015:2020 PT=原著論文）

6,598
2,057
1,886
701
701

#6
#7
#8
#9
#10

#3 and #5#1 and #5（（薬物療法／TH or 薬物療法／AL））and（DT=2015:2020 PT=原著論文）（（食事療法／TH or 食事療法／AL））and（DT=2015:2020 PT=原著論文）（健康食品／TH or 健康食品／AL）

119
358
57,123
2,232
19,722

#11
#12
#13
#14
#15

（（健康食品／TH or 健康食品／AL））and（DT=2015:2020 PT=原著論文）#1 and #11#3 and #11#1 and #8#3 and #8

1,197
460
85
2,043
338

＊

2020 年 8 月 18 日検索。2020 年 1 月 1 日から 2020 年 8 月 18 日までの期間に公表された原著論文が対象。
キーワードは任意に選んだ。

＊＊

性の原因を記載。潜在的な持ち越し効果を考察する。

がランダム化された順序で複数の介入を受ける59）。

クロスオーバーデザインの限界は，第 1 時期の治

最近のレビューによると，適切な解析が行われたか療が第 2 時期の結果に影響を及ぼすことであり，もを確認することや，報告を改善することが必要なよ

う一方の治療のアウトカムを改善させたり，効果をう で あ る60）。 ク ラ ス タ ー ク ロ ス オ ー バ ー 試 験 の抑制したりする。持ち起こし効果は潜在的に試験を

CONSORT 拡張版の開発は現在，第一に進められている（McKenzie J ら）。
クロスオーバー試験（例として，試験参加者のなかで両目が測定された場合）には，反復測定（多時点）や試験参加者内の多重性の問題もある。他にクロスオーバー試験において低頻度で用いられるかた
ちでは，生物学的同等性研究，Balaam のデザイン，
追加期間デザイン，n︱of︱1 デザイン，不完全ブロックデザイン13）もある。

無効にする。そうした限界の報告は試験結果を無効であることを知らせることになる。報告の必要がある限界には，2 番目の介入が適用される前の追跡不能者，および適用された順序が試験参加者のランダ
ム化された順序とならないように介入を混合することが含まれる。試験期間中の疾患の安定性の観点からのクロスオーバーデザインの妥当性についても議論しなければならない（書き方が参考になる先行研
究35,44,57））。

おわりに7．さらに複雑な研究デザイン
これまでは，2⊠2 の単純な試験デザインについて説明してきた。クロスオーバーデザインでは，3 つ以上の介入での比較（多群比較試験のための CONSORT 拡張版）58）やクラスタークロスオーバー RCTもある。このデザインにおいては，それぞれの集団

本稿では CONSORT ランダム化クロスオーバー

Extension の紹介を行った。日本における学術雑誌において，どの程度の割合でクロスオーバーデザイ
ンの原著論文が公表されているのか気になるところである。そこで，医中誌 Web を用い，「研究デザイン」（research design：RD）としての簡易検索を 2020
1889

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 48 no. 11 2020
xx
適格基準に対する評価
xx
除外
xx 組入れ基準に合致しない
xx 参加に対する拒否
xx 他の理由xx
順序のランダム割振り
期間1
xx

xx

AB順序に割振りxx 介入Aを受けた
xx 介入Aを受けなかった（理由を示す）BA順序に割振りxx 介入Bを受けた
xx 介入Bを受けなかった（理由を示す）

xx

xx

追跡不能
（理由を示す）

追跡不能（理由を示す）

xx

xx

評価

評価
xx

xx

追跡不能
（理由を示す）

追跡不能（理由を示す）
期間2

xx

xx

xx 介入Bを受けた
xx 介入Bを受けなかった（理由を示す）xx 介入Aを受けた
xx 介入Aを受けなかった（理由を示す）xx
追跡不能（理由を示す）xx解析
xx 解析から除外（理由を示す）xx
追跡不能（理由を示す）xx
Analysed
xx 解析から除外（理由を示す）図 1 クロスオーバー試験のための CONSORT フローチャート（2 つより多い群または時期なら修正が必要である）
A＝介入，B＝コントロールあるいは他の介入，xx＝人数，CONSORT＝Consolidated Standards ofReporting Trials
多くのケースではウォッシュアウト期間が示されている。

年 8 月 18 日に実施した（表 3）。

スオーバーデザインだけの件数（％）で示すと，薬2015 年から 2020 年の検索日までの 4 年 8 ヵ月間
分で，全体の RCT が 6,598 件，そのなかでクロス
オーバーデザインは 1,886 件（22.8％），パラレルデザ イ ン は 4,712（71.4％） だ っ た。 さ ら に 雑 誌 名（journal name：JN）の「薬理と治療」，また，一般用語としての「健康食品」と「薬物療法」の計 3 つについて，同じように割合を調べた。その結果，クロ理と治療では 119（33.2％），健康食品で 85（18.5％），

1890

薬物療法で 81（23.6％）であった。
全体では，約 20％ということで，PubMed で検索した先の折笠による研究における報告の 9‒22％と比較するとほぼ同じ程度であった。しかし，「薬理と治療」誌に投稿される RCT は健康食品に関する論文が多く，クロスオーバーを用いたものが増えている

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 48 no. 11 2020
表 4 クロスオーバーデザインとパラレルデザインの対比
特

徴

Size
Cost
Duration
Between—subject variation
Attrition
Carryover
Disease type
Response
Reversible

ク ロ ス オ ー バ ー

パラレル○小さくてすむ
×大きくなりがち○安くてすむ×高くなりがち○短くてすむ×長くなりがち○大きいほど利点
×大きいほど欠点
×起こりやすい○起こりにくい×入ると厄介○入らない×安定した慢性疾患に限る（ぜんそく，狭心症，糖尿病等） ○とくに制約はない（感染症など急性疾患も可）
×早期のものに向く（早く動く血糖値など）○早期でなくてもよい（血管イベントなども可）
×戻らないといけない（死亡や心筋梗塞はだめ）○戻らなくてもよい（死亡や心筋梗塞も可）両者ともに良し（〇）悪し（×）がある。Attrition（摩擦）とは欠損値や中途脱落のようにデザインからの逸脱事象を指す。
（出典：折笠秀樹．クロスオーバー試験の計画および解析．薬理と治療 2016; 44: 1261—76．表 5 を転載）という編集委員，学術アドバイザー，一読者としてが最大の焦点となる。

の感覚があることから，33.2％という数字はそれをなお，このプロトコール版については EQUATOR

裏付けているのかもしれない。本稿はその詳細を調ネットワークにおける“Reporting guidelines under

べることを目的としているわけではないので，考察

development ”（ https://www.equator-network.org/
library/reporting-guidelines-under-development/
reporting-guidelines-under-development-for-clinicaltrials-protocols/）を確認したが開発途中のものはないようだ。したがって，研究においては報告する際，というよりも計画段階がもっとも重要なので，表1a，1b のチェックリストや図 1 のフローチャートを熟読して，先を見越したプロトコール設定が望まれる。
今後，わが国において「クロスオーバーデザイン」が用いられる雑誌では，報告の質を高めるために投稿規定にこの「CONSORT ランダム化クロスオー
バー Extension」のチェックリストを掲載すべきであろう。また投稿者は，試験の計画段階でチェックリ
ストが完成できそうにないときは，その論文の不備を指摘されることを避けるために，通常のパラレルデザインを使うべきかもしれない。

はここまでとする。
ランダム化クロスオーバー試験は，臨床系においては前述したように病状が安定している，あるいは治癒しにくいような慢性疾患に適していることが知られている。臨床系のなかでも実験的介入，たとえば，食後血糖上昇抑制試験などの早く動くマーカー
で数日のウォッシュアウト期間を設けて行うような単回試験では頻繁に用いられている。マーカーは異なるにしても，前述したように，「薬理と治療」誌のなかで数多く掲載されているサプリメントや天然成分を用いたランダム化クロスオーバー試験はそれと似ている。さらには，体力科学の分野においても，一般人やスポーツ選手における体力・競技力の向上（具体的には，たとえば筋肉量・筋出力の増加を主要
アウトカム）を目的として，このデザインで実施されることが少なくない。
治療だけでなく，ヘルスケアを広義にとらえる場

邦訳対象論文合において，パラレルデザインで実施されることがDwan K, Li T, Altman DG, Elbourne D. CONSORT 2010 state-

基本になるが，試験参加者数や費用の削減などを理

ment: extension to randomised crossover trials. BMJ 2019; 366:

由にクロスオーバーデザインでの実施を強く望む研l4378. doi: 10.1136/bmj.l4378

究者も多い。その場合，計画段階で methodologist に相談することが肝要と思われるが，その両者を直感的に検討するうえで表 4 の「クロスオーバーデザイ
61）

ンとパラレルデザインの対比」 が参考になるだろう。もちろん，本稿のなかで何度も言及してきた持ち越し効果と時期効果の大きな問題を回避できるか

参考文献
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1891

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 48 no. 11 2020
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