第53回 東レ科学振興会科学講演会記録
平成15年9月19日 東京 有楽町朝日ホール

中枢神経系の再生医療

慶應義塾大学医学部教授

今日は最近非常に話題となっている再生医岡野栄之

れるようになっています。

療、とくに再生能力が非常に低いといわれてこの幹細胞の性質をもう少しわかりやすくいました中枢神経系を標的とした再生医療の漫画で描いたものがスライドです。このよう

最近の現状、および私たちのデータについてな分裂をします。幹細胞は一つの細胞から由お話しさせていただきたいと思います。この来し、臓器を構成するいろいろな細胞に分化ようにして皆様にお話しする機会をいただきしていますが、そういったような細胞を生みました東レ科学振興会の皆様方、さらにはご出したら幹細胞はなくなってしまうのではな

推薦いただきました名古屋大学の吉田純先生

く、必ず自分自身を複製する。自己複製型のにこの場を借りて御礼申し上げたいと思いま

分裂をします。ですから幹細胞は分裂するとす。

２個の幹細胞を作る場合もありますが、いろ

再生医療あるいは再生医学の中でキーとな

いろな細胞に分化していく場合においても必る細胞があります。それは幹細胞、英語でいず自分自身のコピーを作る。何回分裂してもいますとstem cellといわれる細胞でありま幹細胞は必ず残ります。ですから幹細胞はいして、幹細胞の基本性質はいろいろな教科書

ろいろな臓器において一生を通じて存在し続にいろいろなかたちで説明されていますが、けることがわかってきました。

それらを凝集しますと三つにまとめることがこういった幹細胞の性質をフルに使うのができます。たとえば一つの臓器を構成する非現代の再生医療の非常に重要な点ですが、再常に多くの細胞がありますが、その一つの細生医療の歴史そのものは意外と古く、最初に胞から由来し、非常に多くの細胞を作る能力

行われた再生医療は1492年です。当時のロを多分化能といいます。この多分化能を持ちーマ法王に対して行われた輸血が最初の再生ながら未分化の状態で増えることができる能医療であるといわれています。その頃はまだ力を自己複製能といいます。さらにはいろい

血液型という概念がありませんでした。たまろな損傷した組織を修復する能力を併せ持っ

たまローマ法王は勝負強くて、同じ血液型のた細胞が幹細胞といわれている細胞です。

血液を輸血されたわけですが、血液中にあり最も研究の歴史が古いのは骨髄に存在する造血系の幹細胞です。さらには最近の幹細胞

ます赤血球とか白血球はすべて分化した細胞といわれています。

研究の成果から、われわれのような成熟した

この分化した細胞は、たとえば赤血球の場個体においてもいろいろな臓器に幹細胞が存合、寿命は120日であるといわれています。

在していることがわかってきました。たとえですから１回の輸血の効果は、どんなに持っば肝臓、腸管、乳腺、精巣、骨格筋、神経堤、ても120日です。しかしながら造血系の幹細さらには非常に再生能力の低いとされていた胞を含む骨髄を移植しますと必ず自分自身を中枢神経系などにおいて、この存在が示唆さ複製しますので、１回の移植で、一生を通じ
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て血液細胞が作られることがわかってきましも検討が行われています。

た。ですから幹細胞移植は１回の移植で、一さらには試験管の中で増やすことができま

生を通じてその造血能を保持できる。そうい

すので、そこに遺伝子導入をすることができうことで骨髄移植が最初の幹細胞治療としてます。ですから遺伝子治療との併用も可能と定着しました。この骨髄移植に関してはなります。たとえば遺伝性の小児の神経疾患

1990年、アメリカのシアトルのグループのに関してある特定の遺伝子が脱落している。

Thomasという方がノーベル医学生理学賞を

その正常の遺伝子を導入した幹細胞を移植す受賞しています。

ることによって、小児の神経疾患の治療法をこういったような幹細胞システムを利用し開発しようといった動きもあります。

た臓器再生の利点は、次のようにまとめるこ

さて、幹細胞を用いた最初の再生医療が造とができます。最近になりますと脳死臓器移

血幹細胞移植です。この末梢血を注入するの植が行われるようになりましたが、これは脳は輸血ですが、それとは違って造血系の幹細死臓器移植に伴ういろいろな問題点です。も胞がある骨髄を移植するのが骨髄移植です。

ちろんドナー不足は非常に深刻です。これはたとえばこれは造血系の幹細胞です。これはすべての幹細胞で可能というわけではありま

一つの細胞に由来し、赤血球、血小板、さらせんが、多くの幹細胞について試験管の中でには顆粒球といわれている細胞集団、さらに増やすことが可能です。ですから試験管の中リンパ球、非常に多くの細胞集団を作ること

で増やすことによってドナー不足に関して対ができます。これが多分化能でありまして、応可能です。

この多分化能を持ちながら自分自身を複製す

それから感染の問題も、先ほど吉田先生のる。ですから理論的にたった１個の細胞、幹お話にありましたように、厳重な品質管理、細胞が移植されても、その動物個体の全造血

GMPレベル、厳重な品質管理の下、これを能が回復できることがわかっています。これ増やすことができます。

はすでにマウスなどで証明されています。

さらには免疫学的拒絶反応という問題が、

この骨髄移植が最初の再生医療に現れてい臓器移植の場合は必ずありますが、これは免ますが、これはどういったような利点がある

疫学的な反応を支配しているHLAという遺か。たとえば白血病は血液の癌ですが、白血伝子とその産物があります。これはヒトによ病治療に関しても骨髄移植が行われることにってタイプが何通りかありまして、HLAのよって治療効率が高まりました。これは血液タイプが一致している場合は拒絶反応が起きの癌ですので、そこに放射線を照射する。あません。HLAのタイプごとの幹細胞のプー

るいは抗癌剤などを投与することで、非常にルを作ることによって、対応は可能です。

分裂能の高い癌細胞を選択的に殺す方法がい

さらには最近のES細胞のテクノロジーで、ままで使われていました。

核移植をすることによって個人のES細胞をしかしながら放射線照射あるいは抗癌剤の作り、免疫学的拒絶反応のないES細胞を作投与は、正常の細胞でも分裂する細胞がありるという議論もありますが、これはクローンます。そういったものも障害してしまうとい

人間ではなくて、クローン胚を作ることを経うことで、これまではある適度なところでやなければなりません。これに関してはイギリ

めなければいけなかった。適度なところでやス、スウェーデンなどがもうすでに容認する

めますと、残存する癌細胞は残っています。

方向で行っていますが、国際的にもこの２ヵそれによってまた再発してしまうことが起き国以外は、クローン胚に関してはまだ躊躇しますが、骨髄移植と組み合わせますと、白血ている状況です。いずれにしろいろいろな方

病細胞が完全にゼロになるまで、徹底的に放法によって免疫学的拒絶反応の問題に関して

射線照射あるいは抗がん剤の投与をすること

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ができます。そうなりますと正常の造血系のな機能を持っている反面、この細胞は非常に幹細胞も根絶やしになってしまいますが、そ

もろく、ニューロンは一回できますと二度とこに造血幹細胞を含む骨髄を移植する。造血

分裂しない。たとえば怪我などにより、ある能を再建させることによって、白血病に関し

いはお酒を飲みすぎてこれが死んでしまうとても治癒率が非常に亢進しました。この方も補充されないといった困った事態が起きます。

非常に若くて美しい方ですが、こういった治ですから何らかの原因でニューロンという細療をして立派に社会復帰されています。

胞が失われるような状況がありますと、中枢私が現在勤めている慶應義塾大学病院にお神経系は再生しないと考えられていました。

いては非常に早くから骨髄移植を導入しましRamón y Cajalは非常に偉大な神経解剖学

た。骨髄を取るドナーは、古くは近親者で者で、大脳皮質や中枢神経系のいろいろな部

HLAのタイプが一致しているような方です

位の細胞構築をゴルジ法という染色によってが、そういった方から骨髄液を抽出してここ解析した方です。彼は1901年に始まりましに集める。採取した骨髄液は点滴注射をしなたノーベル医学生理学賞の事業の中で1906

がら患者に移植される。こういったようなこ

年という非常に早期の時期にノーベル医学生とが行われていました。現在ではさらにドナ理学賞を受賞されました。彼は晩年の著書のーのチャンスを高めるために骨髄バンクとい中で、いったん損傷を受けた生体哺乳類の中った全国組織ができていますし、さらには造枢神経系は二度と再生しないと明言していま

血系幹細胞のソースとして骨髄のみならず、す。しかしこの著書の最後のほうに、しかし現在は臍帯血に存在する造血系の幹細胞を移ながらこれは将来の科学の発展によって克服植することも行われています。

されるかもしれない。そのようにも書いてあ

このようにして造血系は再生医療のトップ

りまして、何とかわれわれはそれにチャレン

ランナーですが、それでは非常に再生能力のジしたいと考え、研究を進めてきました。

低いといわれている中枢神経系は再建させる

神経細胞が死んでしまうことによって起きことができるのだろうかということで、われる中枢神経系の病気はいろいろあります。こ

われはこの研究を行っています。ヒトの脳はの中では神経細胞はあるけれど、その機能的

1,000億個のニューロンと、その10倍の数のな異常によって起きる鬱病とか統合失調症な

グリア細胞から成り立ち、ご存じのとおり非どは含めていません。実際に神経細胞が死ん

常に高度な機能を担う生命進化の最高傑作物

でしまうことによって起きる症状を示す病気といわれています。この脳において非常に大はスライドのようなものがあります。これは事な役割を果たしているのが神経細胞、ニュ

いろいろな人がいろいろなかたちで分類してーロンという細胞です。非常に大きい細胞体

いますが、私のような基礎生物学者から見まを持ち、非常に長い軸索という突起を伸ばしすと次のように分類できます。

ます。そして次のニューロンにシナプスというところで信号を伝達しています。

一つは非常に大きいカテゴリーとして神経変性疾患という病気があります。これはとく

たとえば大脳皮質にありますニューロンのに神経細胞、ニューロンと一言でいいまして

軸索は、１個の細胞が何十センチも軸索を伸も、脳内には２万種類程度の神経細胞がある

ばし、次のニューロンへ信号を伝えています。

といわれています。ところが神経変性疾患はどうやって信号を伝えるかというと、電気活

ごく少数のニューロン、神経細胞が選択的に動がここを走ります。この速さたるや新幹線

脱落します。ある特定の種類のニューロンだの速さに匹敵するといわれ、この神経細胞のけが脱落するのが神経変性疾患です。

電気的活動がまさにわれわれの脳の高次機能

アルツハイマー病は後期になりますと非常の源になっています。このように非常に高度に広範な病変を示しますが、初期のアルツハ
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図１ 神経幹細胞は、多分化能と自己複製能を持った中枢神経系の未分化な細胞である。
（出典：蛋白質 核酸 酵素 vol.45 増刊号「再生医学と生命科学」（2000年）岡野栄之 著:神経幹細胞 共立出版社）

イマー病における物忘れとか認知障害はアセ

胞は中枢神経系の中に存在し、多分化能と自チルコリン作動性ニューロンが脱落すること

己複製能力を併せ持った中枢神経系の前駆細によるといわれています。パーキンソン病に胞です。たとえば一つの神経幹細胞に由来し関しては中脳の黒質にあるドーパミン作動性てニューロン（神経細胞）、グリア細胞といニューロンという細胞が脱落することによりえるアストロサイト、オリゴデンドロサイト

ます。筋萎縮性側索硬化症はアミトロ、と、非常に多様な細胞集団を作ります。これ

ALSともいわれていますが、これは脊髄のがまさに神経幹細胞の多分化能で、この多分運動神経が脱落することによる疾患です。こ化能を持ちながら未分化の状態で増えること

ういったような神経変性疾患は特定の神経細ができる。これが自己複製能力です。こうい

胞が脱落するためです。

ったような細胞が中枢神経系の中に存在する

それ以外にここから下はいろいろな理由、ことがわかってきまして、こういったニュー

とくに機械的理由、あるいは血管が詰まるとロンとかが脱落しても、この細胞からもう一いった原因によって中枢神経系を構成するい度これが作られれば、中枢神経系はひょっと

ろいろな細胞が同時多発的に障害されます。

して元通りになるのではないかということで、それは脳虚血、脳梗塞、さらには脊髄損傷、

これはまさに神経再生の切り札として考えら

さらには脳挫傷など、そういったような疾患れる細胞です（図１）。

群があります。どういった細胞が脱落してく

ここ10年の神経系の幹細胞の研究の中で非るかによってストラテジーが変わってくるわ

常に大きいトピックスとして、神経幹細胞をけで、それについて今日はゆっくりお話しし試験管の中で増やすことが容易にできることたいと思います。

がわかってきました。造血系の幹細胞の研究

ここの中において、骨髄に造血系幹細胞がは非常に進んでいますが、唯一最大の問題点あったように、中枢神経系にも神経幹細胞ととして試験管の中で増やすことが非常に難しいった細胞があることが、最近この10年ほどい。いまだもって増やすという技術に関しての研究からわかってきました。この神経幹細は非常にまだpoorな状況ですが、神経幹細20

図２ 神経幹細胞は、ニューロスフェア法という培養法により未分化な状態を保って増やすことが出来（左）、
条件を変えることによりニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイトを産み出すことができる（右）。

胞に関しては非常に容易にできることがわか

回でも繰り返すことができるということで、りました。

ごく少数の神経幹細胞を取ってきますと、神これはたとえば脳の細胞をバラバラにした状態とお考えください。赤で示した細胞が神経幹細胞の性質を保ちながら増やすことが可能となります。

経幹細胞だとしますと、この細胞は培地の中、この神経幹細胞という細胞はどこに存在し試験管の中で、浮遊状態でEGF、FGF2といているかということですが、これはお母さん

う増殖因子存在下でまりものような細胞塊をのお腹にいるときです。胎児期に非常に豊富作り、増殖します。このマリモをに存在します。ヒトにおいては受精が成立し

neurosphereと名づけたわけですが、このて３週目の終わりぐらいになりますと神経管、

neurosphereはある条件下に持っていきますneural tubeという管ができてきます。このと、neurosphereから神経細胞、ニューロン、管から中枢神経系ができるわけで、この管があるいはグリア細胞であるアストロサイト、

曲がりくねり、膨れるところは膨れて、非常

オリゴデンドロサイトが分化してきます。一に複雑な脳、脊髄といった中枢神経系ができつの細胞に由来したneurosphereから中枢神てきます。しかしながらもともとの格好は１

経系を構成する三つの３大系譜ができてきま本の管です。この管の内側に神経幹細胞は豊す。これはまさに、この細胞が多分化能を持富に存在していることがわかってきました。

っていたことを示します（図２）。

この管の内側は、ここに髄液が通る脳室といまた、先ほど言いましたマリモのような細う部分になります。ですから脳室の周囲部位

胞の塊を１個１個の細胞にもう一度バラバラに、とくに胎児期に豊富に神経幹細胞が存在にしますと、それぞれの細胞からこのマリモしていることが明らかとなりました。

がまたできてきます。これをまた分化誘導し

これは私自身の研究のデータですが、このますと、多分化能を示す。このステップを何

神経幹細胞を選択的に見分けるマーカー分子21

をわれわれは開発してきました。Musashi１

プ、Olle Lindvall先生です。後ほどまた出てという名前をつけたRNA結合タンパク質できますが、この方は脳に脳梗塞、脳虚血が起すが、これを使いまして、われわれのようにきますと、内在性の神経幹細胞が活性化し、大人になっても神経幹細胞が脳内に存在する

ある程度ニューロンを作ってくれる。そういかというのを見てみました。そうしますと胎った傷害に応答してニューロンを作る能力は、児期において脳室の周囲に豊富に存在した名われわれ高等哺乳動物でも残っていることを残りが、大人になってもあることがわかりま明らかにしました。

した。

さらに東京大学の脳外科の桐野先生、ある

これは側脳室といわれている脳室部分です

いは中福先生のグループは、先ほどが、その周囲にMusashi１陽性細胞が存在しneurosphereを作るときに用いた細胞増殖因ていることがわかりました。これはさらに詳子であるEGF、FGF2を脳室内に投与します

細な検討によって、このMusashi１陽性細胞とこの過程がさらに促進され、本来失われるが本当に幹細胞であることを確かめることがニューロンがまた回復することを明らかにしできました。われわれのような成人の脳は非ました。さらには内在性の神経幹細胞を活性

常に再生能力が低いといわれていますが、神化する薬を開発しようと、いま製薬企業の間

経幹細胞を持っている。なぜ神経幹細胞を持で非常に激しい競争となっています。

ちながらも再生能力が低いか。それが問題になります。

この成体中枢神経系においてどこに幹細胞が存在しているかということと、どこにおいそこで神経幹細胞を用いた神経再生戦略のてニューロンが大人になっても新しく生まれ第１のストラテジーとして、このように内在てくるかというのをマッピングした図がこれ

性の神経幹細胞がある。これを何とか起こす。

です。ここが大脳皮質で、このへんが中脳と

結局これが眠ったままでいるので、脳に傷がいわれている部分で、このへんが後脳、さらついても再生してくれない。われわれのように脊髄といわれている部分ですが、この黒いに背骨を持つ動物、脊椎動物の中でもトカゲ部分が脳室といわれている部分です。この脳とかイモリとか、下等脊椎動物といわれてい室に沿って、どんな部位においてもわれわれる動物は非常に再生能力が高い。トカゲの尻成体において神経幹細胞があることがわかっ

尾切りという言葉がありますが、あれはトカてきました。しかしながらいま言いましたよ

ゲの尻尾だけ切るのではなく、脊髄そのもの

うな、わずかながらでもニューロン新生が見を切断している。しかしながら脊髄そのもの

られる部分はごくわずかであることがわかりが再生する能力をトカゲは持っています。イました。記憶の座といわれている海馬、さらモリにしても中枢神経系に相当なダメージをに匂いを感じることに関係している嗅球とい加えても自動的に修復してくれる能力を持っう部分においては、日常的の生理的な条件下ています。

でもニューロン新生が起きていることが明ら

残念ながらわれわれ人間は進化の過程で、かになっています。海馬に関しますと、少な

その再生能力をどこかに忘れてきてしまいま

くともわれわれ人間でも起きていることが明したが、その残骸ともいえる神経幹細胞は何らかになっています。

とか残っていた。ですから何とかこの内在性大脳皮質においてはニューロン新生がなかの神経幹細胞を活性化させる必要があるといなかないといわれていましたが、脳梗塞が起うことが、一つ大事な点です。これに関して

きますと代償反応性にニューロン新生が起きは去年世界で二つのグループが重要な発表をる。これはサルの大脳皮質において虚血にレしました。

スポンスして、ニューロン新生が起きること

一つはスウェーデンのルンド大学のグルー22をわれわれは金沢大学脳外科の山嶋先生らとの共同で明らかにしました。しかしながらいれています。ですからその治療効果は非常にろいろな条件下でニューロン新生が起きるとわずかなものであることがわかってきました。

いわれているのは、脳の中でもいちばん前のそこで1987年に先ほども出てきましたOlle

方、大脳皮質といったような首から上の領域

Lindvall先生、スウェーデンのルンドのグルだけです。首より下の脊髄とか、そういったープは、胎児の中で将来的に黒質のドーパミような領域においてはいろいろなことをしてンニューロンに分化する領域を胎児の脳からもニューロン新生が起きないことがわかりま取ってきて、それをパーキンソン病の脳内にした。ですから内在性の神経幹細胞の活性化

移植することを1987年に最初に行いました。

だけでは限界があります。

これは結論から申し上げますと、治療効果がですから第２番目の方法として、外から神あった。

経幹細胞、あるいはそこからできてきた細胞

これはPETという画像によってドーパミを移植する。こういったような二つの方法がンの含量を見たものですが、これは線条体と神経再生戦略として重要であると考えられまいわれていることで、中脳の黒質から投射しす。神経系におけるこういったような再生戦ているドーパミン作動性ニューロンの終末に略の歴史がいちばん古いのはパーキンソン病

おけるドーパミンがこのように含まれているです。これはご存じのとおり中脳の黒質といのを示したものです。これは正常の方です。

われているところに存在するドーパミン作動

こういう色であればあるほど高いわけですが、性ニューロンが選択的に脱落する疾患です。

パーキンソン病の患者になりますと、その含それによって震戦（震え）とか体が動かない

量が非常に減ってしまいます。このような患

固縮、それから無動といったような代表的な者に移植をします。そうしますとその含量が症状が出てきます。これはまさにここに示し正常に近いレベルまで回復していることはおた神経細胞、ニューロンが脱落することによ

わかりいただけるかと思います。

ります。

この画像は移植後10年たった画像です。胎これに関してL-dopaという薬が使われて児の脳を移植して10年たっても、その細胞はいますが、これは最初の数年は劇的に効きま

きちっと生着しています。今日は詳しい話をすが、だんだんと効かなくなります。その理しませんが、さらにいろいろな刺激によって由としてはL-dopaという薬を取り込んでドドーパミンをきちんと放出する。機能的にもーパミンという物質に変えるのが神経細胞で活動した状態で、これが生着しています。もす。しかしながらこの細胞が進行性に脱落しう一つ大事なのは、他人の細胞をここに移植ていきますので、やがてL-dopaを取り込む

しても、脳内はいろいろな血液系から血液脳細胞がどんどん少なくなる。L-dopaがだん

関門によって守られています。ですから移植だん効かなくなるというのはそういったことの当初、免疫抑制剤は数週間投与しますが、から説明ができます。そこでなくなっていく

他の臓器と違い、数週間後に免疫抑制剤を与

細胞自身を補充することが根本治療になるのえるのをやめても、このように10年間、まっではないかということで、細胞移植治療がたく問題なしにこの細胞が生着していること

1980年代の最初ぐらいから試みられました。

です。中枢神経系の場合このような細胞移植

最初に行われたのは、1980年代の最初にに対して非常にアドバンテージがある。さらメキシコのグループが、胎児の副腎髄質の細に移植した細胞は機能的にも10年以上にわた胞をパーキンソン病の脳内に移植します。非って機能していることがわかってきました。

常にセンセーショナルな仕事を報告しました

それではこういう患者に関してどういうこが、副腎髄質といわれているところに存在すとが期待されるかというと、これはドーパミ

るドーパミンの含量は非常に低いことが知ら

ン作動性ニューロンです。中脳の黒質にあり
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まして、線条体というところに投射していまて、実際に移植するというオープンスタディ

す。これは何をしているかというと、複雑なですが、少なくともルンド大学のOlle

ニューロンネットワークを介して、ここはち

Lindvall先生の臨床スタディの結果から、細ょっと割愛しますが、直接経路、間接経路と胞移植というものはパーキンソン病の機能の二つのニューロンネットワークによって最終回復を起こすことができると結論しました。

的に視床という部分から大脳皮質へのニュー

最近アメリカのグループで二重盲検といいロンの活動を高めています。このニューロン

まして、本当に細胞移植するか、移植しないの入力がなくなるのがパーキンソン病です。

かわからない条件下で移植すると、結論がな

したがって視床という部分から大脳皮質へのかなかわからないという非常にコントラバー

電気的活動を示すニューロンが減少してしま

シャルな報告もされていますが、ルンド大学

う。これによって体が動かなくなるといったの治験からいいますと、アメリカのグループ

ような症状を示します。これがパーキンソンの行った手術は非常に稚拙な手術で、細胞の病です。

調整に関しても非常に問題点がある。少なくそこで変性してしまったドーパミン作動性

ともパーキンソン病の細胞移植をする業界かのニューロンの代わりに、ドーパミン作動性ら見ると、ルンド大学の結論であると考えてニューロンが投射している先である線条体に、よろしいかと思います。

このドーパミン作動性ニューロンを含む胎児

ただ、問題点として、ヒトの胎児組織を使

脳の部分を移植する。これによって結局大脳うということで、一人の患者に対して約10体

皮質への刺激が回復する。これによって症状の胎児脳が必要であるといわれており、ヒトが回復することが期待できます。こういった胎児の組織の量的制約が当然あります。さら手術をやって、患者はどのようになっているには移植する細胞は、10体の胎児脳のミクス

かということですが、これはカナダのハリフ

チャーですので、移植する細胞の標準化、純ァックスにある病院で行われた臨床研究です。

度、生存率の規格化が非常に難しい。もちろ

これは北の最果ての田舎ですが、そこに先端ん胎児脳を使うということで倫理的な問題点

医療を行う病院があります。

が非常に指摘されています。

そこで行われた手術の例ですが、スライド

この点を克服するためにどういうことが考は手術前の患者で、パーキンソン病特有の症

えられるかということですが、一つは異種移状を示されています。いわゆるすくみ足とい植です。ドナーとしてたとえばブタの胎仔脳う症状を示されていますが、しばらく歩いてを使えば、もちろんヒトを使わないというこ

いただき、ある所になりますと向きを180度とで倫理的側面はクリアできるかもしれませ

変えて動いてくださいとお願いします。そうん。しかしながら実際にこれでアメリカのボ

しますとまたいろいろな症状が現れてきます。

ストンのバイオベンチャーが、異種移植で臨

この方はしばらくゆっくり歩かれていますが、床研究をいくつか始めましたが、そうこうし

ここでターンしてくださいということですが、ているうちに狂牛病やBSEの問題がクローズ

なかなか簡単にターンできなくて、震えがひアップされてきて、いまアメリカのFDAはどくなってしまっています。

この異種移植をほとんど認める方向ではない

同じ患者ですが、移植をしました。移植後１年後の経過で、食欲も回復して非常にふっということで、異種移植はほとんど下火になっています。

くらとされていますが、円滑にすたすたと歩やはり倫理的側面が完全にゼロというわけいています。ターンも正確に行っています。

ではありませんが、ほんのちょっとの細胞か

これは二重盲検（後で説明いたします）ではら無限に近い状態まで増やすことができる幹なく、あなたにこの細胞を移植しますと言っ細胞を使った方法が、胎児脳移植に伴ういろ24

いろな問題点を克服できると考えられていまます。こうなりますとリハビリテーションのす。ルンド大学においても先々週、ステムセ

世界となりまして、機能的な回復が期待でき

ルリサーチセンターという基礎から臨床に至ますが、０から５％か10％にするというのはるトランスレーショナルリサーチをする研究

まさに再生医学の出番でして、ここを何とか所ができ、私はその開所式のシンポジウムにしたいと考え、研究を行いました。

ご招待いただきまして行ってまいりましたが、このような脊髄損傷の損傷部に培養した神非常に素晴らしい研究センターができていま

経幹細胞を導入し、ここの機能回復を起こす。

す。スウェーデンにおいても胎児脳移植から非常に単純な発想の下で行いました。最初にステムセルリサーチへというシフトが起きて用いたモデル動物としてラットの頸椎損傷のいます。

モデルを用いました。頸椎の４番、５番とい

しかしながらアメリカやスウェーデンに行

う部分において椎弓という部分をはずして35

きますと神経幹細胞を使った医療をもうやっ

ｇの重さを15分間乗せる。脊髄は潰れますのているのではないかと、皆さんは思われるか

で、これで脊髄圧迫モデルができます。数週もしれませんが、科学者はいったん何か問題

間しますと脊髄の背側部分に大きな空洞がでがありますと、また暗黒時代が長く続きます。

きます。空洞がここまで大きくなる前に、培これはわが国において心臓移植において起き

養下で増やした神経幹細胞を植える。こうい

たようなことは二度と繰り返すべきではないった非常にシンプルなストラテジーで研究をと考えていまして、非常に慎重に地道な基礎始めました（図３）。

研究を積み重ね、その上で安全性と有効性を

しかし問題点として、成体脊髄には内在性担保した上で臨床応用に入っていこうというの神経幹細胞がやはりあります。しかしなが姿勢を持っています。

ら内在性の神経幹細胞はイモリやトカゲと異これは私たちの研究室で行っている、対象なりまして、損傷時も非損傷時もニューロンとする疾患ですが、パーキンソン病、それか新生を行っていません。損傷してもグリア細ら脊髄損傷、脳虚血、さらにALS、アルツ胞であるアストロサイトを作りますが、ニュ

ハイマー病、こういったような疾患を対象とーロンを作らない。こういったようなことがした再生医学の研究を行っています。まずはわかってきました。そうなりますと外から神こういった疾患のモデル動物を使った研究が経幹細胞を入れてやっても、神経細胞は作ら

大事になります。最初の標的であります脊髄ないのではないか。グリア細胞しか作らずに、損傷についてお話しします。

神経細胞が新たにできないということが予想

この方は22歳の男性で、慶應病院に運ばれされます。

た方ですが、胸髄の部分に非常に激しい骨折

そうした幾多のご批判を当初からいただきをされていて、残念ながらあらゆるリハビリ

ましたが、われわれは神経幹細胞移植というに抵抗性であり、現在車椅子の生活を余儀なものを損傷脊髄に対してやることは、それほくされています。こういったような方を何とど愚かだとは考えていません。われわれが考かしたいと考え、実際に臨床にあたっている

えた仮説として、移植された神経幹細胞がど

慶應の整形外科のグループとわれわれは緊密のような運命をたどるかは、損傷脊髄内の微な共同研究をして、損傷脊髄を標的とした再小環境に非常に強く依存するだろうと考えま生医学ができないかということで研究を行っした。先ほど吉田先生のお話にもありましたています。

ように、損傷が起きるといろいろな炎症反応

実際の臨床では脊髄損傷の場合、約５％かが起きます。

ら10％の軸索が損傷を免れるか、あるいは再この炎症反応が起きますと、先ほども出て生できれば機能的にかなりの改善が期待でききましたが、いろいろなサイトカインが出て25

図３ ラットを用いた頚髄損傷モデル（出典：日本整形外科学会誌、76, 579-589（2002））

きます。これはIL-6、さらにTNF-α、イン

作る前に終わってしまう。だから損傷脊髄内

ターフェロンβ、それからIL-1β、そういっでニューロンの新生は起きません。ですからたような多くの炎症性のサイトカインが出てこの時期は移植する時期として避けるべきできて、局所の炎症反応を起こします。ところ

すが、われわれ自身は移植するタイミングをがこの炎症反応はずっと持続するわけではあ

いつでも選べることができます。ですからこりませんで、４日もたちますと炎症反応がぴの時期は避けるべきである。

たっと収まるということが、われわれの研究から明らかになりました。

しかしながら遅ければ遅いほどいいかというと、そうでもない。これはげっ歯類のラッ

そうなりますと炎症が起きている時期に神トやマウスだと、２週間以降はいわゆる慢性

経幹細胞を移植しても、あまりよくないので期といわれています。そうなりますと空洞とはないかと考えました。実際、この時期に移いうものがどんどん大きくなりますし、その植してやっても炎症が激しいため神経幹細胞

周りをグリア細胞による瘢痕組織が覆います。

はほとんど生着しませんでした。ごくまれにこのグリア性の瘢痕組織は神経細胞の軸索再生着しても神経幹細胞から新しくニューロン

生を邪魔する物質を出しています。これは少ができてきませんでした。グリア細胞にしかし専門的になりますが、コンドロイチン硫酸

ならないことがわかりました。なぜグリア細プロテオグリカンという分子を出していて、胞にしかならないのか。これはあとで出てき神経軸索の再生を邪魔しています。

ますが、IL-6というサイトカインがあります。

ですから慢性期も移植をするにはよくない。

これが幹細胞に対して働きかけ、アストログ

早すぎても遅すぎてもいけないということで、リアへと誘導する能力があることが、多くの移植するゴールデンタイムはこのへんではな

研究から明らかになっています。

いかと考えました。この時期は何が起きていですから最初の急性期は炎症性のサイトカ

るかというと、神経細胞、ニューロンの生存

インがどんどん出ることによって内在性の幹維持を誘導するニューロトロフィンという因細胞はアストログリアを作り、ニューロンを子が、この時期一過性に損傷脊髄内に出てい26

図４ 脊髄損傷後の微少環境の変化と移植に至適な時期（出典：日本整形外科学会誌、76, 579-589（2002））

ることがわかりました。ということは、損傷が見られたということが明らかになりました。

した脊髄も何とか治そうと努力しているとい

それではこれは機能的に回復したかといううことです。ところが内在性の幹細胞はグリのを見てみました。頸椎の４番と５番は、わアを作って終わってしまうので、内部環境のれわれでいうと手です。ラットでいうと前足変化に対応して、外からこの時期に入れるとになりますが、それを支配している運動神経、非常にうまくいくのではないかと考えました。

運動ニューロンがあるところです。ここに障

この９日目に着眼して移植しました（図４）。

害がきますと、巧みな運動が障害されます。

結論からいいますと非常にうまくいきまし

この柵の向こうにラットがいまして、手を伸て、内在性の神経幹細胞は受傷直後の炎症性ばして餌を取って食べるという行動をさせる。

のサイトカインの影響下でアストロサイトにその効率を見ることによって、どれだけ脊髄しかなりませんが、われわれが亜急性期と呼機能が回復したかというのがわかります。餌んでいる受傷後９日目に移植しますと、移植を取って食べるというのは、ラットにとってされた神経幹細胞はアストロサイトのみなら非常に巧みな運動でありまして、損傷に非常ずニューロン、オリゴデンドロサイトに分化に敏感に反応します。

することがわかりました。この新しくできまこれが正常な動物ですが、損傷を加えます

した神経細胞は宿主の神経細胞ときちっとシとここまで餌を取る個数が減ります。ここでナプスを作っています。オリゴデンドロサイ

移植の効果を見たものですが、これは培地だ

トはミエリンという神経軸索を絶縁する物質

けを移植したものです。ここに神経幹細胞をを作る細胞ですが、宿主の細胞というものの入れますと非常に正常に近いところまで戻る

神経軸索に対してミエリンを構成しているこ

ことがわかりました。ですから移植をするタとがわかりました。ですから９日目に神経幹

イミングを適切に選ぶことによって、このよ細胞移植をすることによって組織学的な回復

うな機能回復を起こすことができます。
27

そこで損傷脊髄に対する細胞治療の歴史をにおいても、いま建設を始めたところで、全考えてみますと、古典的にはラット脊髄損傷

国で使います臨床グレードのヒトの神経幹細に対してラットの胎仔脊髄移植を行ったグル胞の安定供給体制を、近い将来何とか確立しープがあります。これはたしかに効きますが、たいということで準備を始めたところです。

実際に臨床応用を考えますと、移植には大量

これはプレリミナリーですが、結論だけ申の胎仔脊髄が必要となり、臨床応用は事実上し上げますと、100日間で100万倍に増殖さ不可能です。そこでわれわれは試験管の中でせるテクノロジーを開発しました。このとき増やしたラットの神経幹細胞を移植すること

少なくとも250日間の観察下では神経幹細胞によってその有効性を示すことができました。

としての性質をまったく変えることなく、

これも古いスライドで、ずいぶん前に論文を100万倍に増殖させる。100日間で100万倍に発表しましたが、これですぐ臨床に応用でき増殖させることが可能となりますので、ごくるかというと若干の問題点があります。

わずかの神経組織から非常に多くの方に対しラットとわれわれ人間を含む霊長類は、脊髄の構造と機能がかなり違います。これは神て使える神経幹細胞の準備は、将来的に可能にしたいと考えています。

経線維が走っている位置も違いますし、いろ

脊髄損傷に関します今後の改良点ですが、いろな面で脊髄の構造と機能が違うというこ

損傷脊髄内の環境を修飾する必要があります。

とで、ラットでうまくいった方法が実際の患ですから植えてやった神経幹細胞がどういう者に適応できるかというのはもう少し検討の運命をたどるか、損傷脊髄内の環境に非常に余地がある。そういうことで霊長類であるサ

ディペンドしていましたので、これを修飾す

ルの脊髄損傷を作り、そこにヒトの神経幹細る必要があります。さらにこれは慢性期のサ胞を移植し、その有効性を立証する必要があ

ルの脊髄損傷の組織像ですが、このように大る。こういった前臨床試験が必須であると考

きな空洞ができます。その周りにグリア性瘢えました。

痕が著しく存在し、こういったものが神経細今後は神経幹細胞移植の有効性と安全性を胞の軸索の伸長を阻害しています。その軸索さらに確認した後、やがては臨床応用に向け伸展阻害因子を抑制する必要があります。こていきたいわけですが、こうなりますとわれういったことによって慢性期の脊髄損傷に対われのような私学で、しかも基礎の人間だけする神経幹細胞移植も確立していこうと考えが単独でやっていますと、とうていどうにもています。

なりません。そこで必要なのはやはりトラン

先ほど申し上げましたように損傷後９日目

スレーショナルリサーチです。そのパートナというのが、少なくともラットやサルの場合、ーとして経済産業省系の独立行政法人である

移植するには非常にいいタイミングだったわ

産業技術総合研究所（兵庫県尼崎市）のグル

けですが、現在わが国において10万人からープと共同し、臨床グレードのヒトの神経幹20万人といわれている脊髄損傷の患者がいま細胞の安定供給体制を確立しよう。先ほど吉す。しかしながら毎年新規の患者は5,000名

田先生のお話に出ましたようにGMPレベルですから、その5,000名の方に対して理想的で非常に安定した、要するに形質転換、癌化に完全に神経幹細胞移植ができるようになっしていない。さらに安全ないろいろなウイル

たとしても、慢性期の患者さんに対してどう

スフリーの状態でヒトの神経幹細胞の大量培するかという問題が非常にシリアスな問題で養の開発に着手しています。ここにGMPレす。この問題に関してはこういったあらゆる

ベルでのセルプロセッシングセンターを現在可能性を詰めていま動物実験で挑んでいます。

セットアップ中です。少々サイズは小さくな

なかなか容易な問題ではないと思いますが、りますが、私がおります慶應義塾大学医学部

これに関しても多少ではありますが可能性が

28

見え始めているところです。

究によって開発されています。これがクロー

今日はこの中で損傷脊髄の微小環境の変化

ン病とか慢性関節リウマチ、あるいはキャッについて少しだけお話ししたいと思います。

スルマン病、いずれも免疫学的な反応が起きこれは損傷直後に起きることで、損傷部の軸ることによって起きる。こういったような病

索断裂が起きます。さらに血液脳関門が破壊

気に対して非常に有効であることがわかってされる。それを１次損傷といいますが、そこきました。現在臨床スタディはフェーズⅢまに炎症細胞が浸潤してきてグリア性瘢痕、空で進んでいまして、市販される日も近いと聞洞性形成ができる。これを２次損傷といいまいています。

す。この２次損傷に関して、いまのところ治われわれはこれを脊髄損傷に応用できない療法が不可能であるといわれていまして、こ

かということで、まずはマウスの脊髄損傷にれを何とかしたいと考えました。

対してこれを投与してみました。これは非常

この２次損傷に関しては、現在合成副腎皮に単純な方法でやりました。脊髄損傷を加え質ステロイドの大量療法が行われています。

まして、直後にMR16というブロッキング抗唯一の治療法といわれていますが、これは糖体を腹腔内にシングルショット、要するに損尿病の誘発の可能性、その他いろいろな問題

傷直後に１回だけ投与します。そしてしばら

点がありますし、これ自身が本当に効くかとくして効果を見る。非常に簡単な実験で行いいうことに関して非常に疑問視されています。

ました。そうしますとこれはコントロールの

この点を何とかしようと考えまして、この点

IｇGだけを加えたものですが、リアクティ

に関して検討を行いました。

ブアストロサイトがコントロールで非常に出そこで目をつけたのは先ほど申し上げたよ
うに、損傷直後に炎症性のサイトカインが一ますが、抗IL-6レセプター抗体を加えますと、これが抑制されることがわかりました。

過性に誘導されるということです。その中でさらにこれが行動学的に回復したかどうか

われわれはIL-6というサイトカインが誘導さを見てみます。これはコントロールグループ

れることに着目しました。このIL-6は神経幹です。下肢をこのように引き摺っていますが、細胞に対して働きかけ、アストログリアの分

このブロッキング抗体を加えますと、なんと化誘導を急激に起こします。このアストログ

下肢が動き始めまして、下肢に体重をかけら

リアはグリア性瘢痕を作り、神経軸索の再生れるところまで回復します。これはかなりのを邪魔しています。このIL-6の働きを抑制す回復を示しまして、この回復の曲線を見てみることによってグリア性瘢痕の形成を抑制し、ますと、これがコントロールグループで、こ損傷脊髄の機能回復、あるいは神経再生を起れはいまのブロッキング抗体を加えたグルー

こすことができないかといったことを検討しプですが、ポイント９といいまして、下肢にました。

体重をかけられる。これは治療の有効性を示

IL-6のシグナルの伝達の抑制に関しては、
つい最近まで大阪大学の総長をされていた岸

す重要なポイントをクリアするところまで回復することがわかりました。

本先生のグループが抗マウスIL-6レセプター

大事なのは、損傷直後に１回だけこの抗体

抗体を作り、MR16というものを作っておらを投与していることです。しかしながらこのれ、IL-6受容体に結合することによってIL-6

マウスに関して、７週間にわたって非常に長とIL-6レセプターの接触を邪魔します。これ

期間の効果を示すことがわかりまして、医薬によってIL-6によるgp130を介するシグナル

品として抗IL-6受容体抗体を、中外製薬がやを阻害します。ヒトのIL-6受容体のシグナルがて販売されると聞いています。これを使っをブロックするヒト化抗体が、やはり大阪大

た臨床治験を現在計画しているところです。

学の岸本先生のグループと中外製薬の共同研

こういったようなテクノロジーを駆使し、何29

とか脊髄損傷に関して新しい治療法を開発しジル）がエーザイ社から販売され、唯一アルたい。

ツハイマー病の認知障害として現在使われて

いま神経幹細胞は中枢神経系に存在します

いる薬ですが、この薬をもってしてもアセチ

組織幹細胞です。そこから目的の細胞を作っ

ルコリン作動性ニューロンのいったん破壊さて修復しますが、もう一つ注目されている細れたものをまた復活させることはできません。

胞ソースでES細胞、胚性幹細胞という細胞

それを何とかES細胞のテクノロジーを使があります。これはもともとノックアウトマって行ってみようということで、これはアセウスを作るといった発生工学的な研究手法のチルコリン作動性ニューロンの細胞体があるために使われていた細胞ですが、これはin領域です。これが海馬というところに投射し、vitroで試験管の中に未分化の状態として飼これがなくなることによって海馬依存性の記っているものです。これは未分化で維持する

憶力が起きます。ですからこれによっていろ

ことをやめますと、細胞自身が凝集していろ

いろな物覚えが悪くなるというのが、アルツ

いろな細胞間相互作用が起き、ES細胞はあハイマー病の初期症状です。病気によって障たかもお母さんのお腹にいると勘違いし、内害されたもののまだ残っている神経細胞をフ胚葉、中胚葉、外胚葉の分化を試験管の中でルに駆動させるのがアリセプトですが、この始め、上皮細胞、神経細胞あるいは血液細胞

細胞自身を何とか作ってやろうということで、を作り始めます。ですから試験管の中でいろ

われわれはES細胞からコリン作動性ニューいろな細胞を作るツールとしても使えます。

ロンをいろいろな仕掛けを下すことによってそこでマウスの新規発生のごく初期過程に作ることに成功しました。

できる細胞をここから作ってやろうと考えま

ネズミでありますが、プールの中に泳がせした。ごく初期過程には前脳のコリン作動性

まして、どこに島があるかを覚えさせる実験

ニューロン、さらに中脳のドーパミン作動性をします。１回目は試行錯誤してなかなか辿ニューロン、さらに小脳のプルキンエ細胞、り着けませんが、２回目以降は周りの景色を

あるいは運動神経などがあります。これらは見ながら辿り着く時間がどんどん早くなると発生のごく初期過程にできますので、われわいう報告です。要するに辿り着く時間が早けれのような大人になってから存在する神経幹れば早いほど賢いネズミで、なかなか辿り着細胞からは決してできません。こういったよ

けないのは賢くないネズミということです。

うな疾患が脱落するパーキンソン病、ALS、

いまのコリン作動性ニューロンを破壊しま

アルツハイマー、ハンチントン舞踏病、こうすと非常に賢くないネズミになってしまいま

いったような神経疾患の再生は内在性の神経す。辿り着く時間が非常に長い。これが正常幹細胞の活性化ではなく、ES細胞を使ったです。ところがES細胞から由来したコリンストラテジーが非常に大事であると考えます。

作動性ニューロン、われわれが作ったものをそこで最後にアルツハイマー病に関する最移植しますと非常に正常に近いところまで回

近の取り組みについてお話ししたいと思いま復した。このような認知能力に関しても再生す。これはもちろん痴呆を起こす進行性の神医学の研究手法の対象になっています。

経変性疾患でありまして、Aβアミロイドと

現在ヒトES細胞というものがウイスコン

いうものが沈着することによっています。こシン大学のグループによって樹立されました。

のときに物忘れなどの認知障害があるのは、

これはヒトのいろいろな正常細胞をin vitro

アセチルコリン作動性ニューロンが選択的にで作ることができますので、これを標的とし脱落するためといわれています。これに対した創薬というものもできます。今後ヒトの細てアセチルコリン作動性ニューロンの活性を胞に本当に働く創薬がこれでできると同時に、強めてやる薬としてアリセプト（塩酸ドネペ

こういったものを移植することによっていろ30

いろな再生医学研究ができるだろうということで、われわれは去年、文部科学省にヒトES細胞を使った中枢神経系の基礎研究で承認を得、ESセルインターナショナル社から
ES細胞を輸入しました。
われわれはこの輸入に関し、シンガポールにある研究所に行ってきましたが、なんとそこにいますディレクターは羊のドリーを作ったイギリス人です。非常に高名な方ですが、
シンガポールのグループがヘッドハンティン
グをして、リクルートして、彼がいるではありませんか。彼は昔から知っていまして、非
常に意気投合し、すぐに輸入することができました。ここにいらっしゃるダンディなご老人は実中研の野村達次所長で80歳ですが、世界を飛び回って、いまもニューヨークに行って特許に関する交渉をされているということです。この野村先生のご尽力もありまして、この方とすぐ交渉が成立し、ヒトES細胞を使った研究を始めています。
これは私の研究グループですが、このように非常に若い研究集団でありまして、こちら
半分が基礎研究をやっている人で、こちらが臨床応用をやっている人ですが、基礎研究の成果をすぐ臨床応用できるように頑張ってやっていきたいと考えています。臨床応用は非
常に慎重にやりたいと思いますが、なるべくそれが早く実現できるように努力していきた
いと思います。

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