資料２－１

令和５年度運営評議会
創薬デザイン研究センター

概要『創薬デザイン研究センター（CDDR）』
背景・社会的意義等〇 科学的理解に基づくモ ダリティ創薬への期待 ： 抗体医薬品、核酸医薬品などの新しいカテゴリー（ モダリティ）の医薬品をデザイン する方法論及び技術の研究を通じて、革新的医薬品の開発を目指す。
〇 社会貢献：AMED “創薬支援ネットワーク”の技術支援拠点として、大学等で見出された創薬シーズとなる研究成果を医薬品開発に橋渡しする役割を担う。
目標・令和５年度実績・成果・課題〇 目標：モダリティ創薬の基盤となる要素技術の先鋭化と応用
創薬モダリティ
実績・成果：胃がん新規治療標的候補の核酸医薬開発、乳がんペプ 標的探索・機能解明
開発足立永田
チド創薬の臨床試験に向けた製剤開発等
プロテオミクス
抗体デザイン〇 目標：橋渡し研究（ 創薬支援ネットワーク） 、産業界との共同研究へ
片桐の持続的貢献
生体機能分子制御
笠原〇 実績・成果：ADCC治療抗体の創製、ブースターの人工核酸研究成果
人工核酸
岡に関する社会実装、次世代生体イメージ ングによる創薬標的同定、細胞核輸送鎌田
スタートアップ起業等
先進バイオ〇 課題：相談・実施件数の増加と更なる広報
石井イメージング

ポイント〇 基盤構築フェーズから先鋭化、さらには応用段階へと発展※臨床現場との緊密な連携により、社会要請に応える治療薬の開発研究を推進〇 社会実装及び新たなモダリティ開発へ※企業との共同研究や企業への技術・ 候補品の導出を更に加速

創薬動態評価

国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所2

概要『創薬デザイン研究センター（CDDR）』のミッション● 抗体医薬品、核酸医薬品，ペプチド医薬品などの新しいカテゴリーの医薬品をデザインする方法論及び技術の研究を通じて、革新的医薬品の開発を目指す● “創薬支援ネットワーク”の技術支援拠点として、大学等で見出された創薬シーズとなる研究成果を医薬品開発に橋渡しする役割を担う

創薬総合支援事業「医薬基盤・健康・栄養研究所」
 抗体・核酸・新規モダリティー スクリーニング・最適化研究「産業技術総合研究所」
 天然化合物 探索・最適化研究

大学等アカデミアの創薬シーズ(創薬標的)「理化学研究所」

医薬品としての実用化
企業への導出を推進 低分子化合物
 探索・最適化研究

橋渡し

技術支援

創薬ブースター「技術」「評価」「戦略」「資金」

死の谷の解消「AMED(日本医療研究開発機構)」
戦略資金ネットワーク本部
 支援テーマ選定
 研究計画策定/経費負担

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『創薬デザイン研究センター（CDDR）』の研究プロジェクト（令和５年度）

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概要

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成果

『創薬標的プロテオミクスPJ』：間葉系胃がんの新規治療法開発
間葉系胃がんの新規治療法開発

リン酸化シグナル解析とCRISPR-Cas9ス
クリーニングを組み合わせたがんの脆弱性
ポイント予測手法の開発

AMED創薬基盤推進研究事業にて実施 R5-R7

PARD3 dependency score
1.0

Dependency score

35大腸がん細胞株

Rho = 0.67
p = 0.004

0.50.0

プロテオーム
リン酸化プロテオーム-2-1012

PARD3 Y378-p

リン酸化シグナルー遺伝子依存性相関解析
遺伝子変異に特異的なリン酸化シグナル・活性化キナーゼを抽出

Gunji et. al. Mol. Omics. 2023,
19(8):624-639.

【背景】胃がん臨床検体解析から、化学療法耐性化に伴う、ダイナミックな上皮間葉転換を見出す。標準治療は間葉系胃がんに有効でないため、治療法開発ニーズが高い。

KRAS変異大腸がん細胞の脆弱性ポイント予測

間葉系胃がん細胞株に特異的に依存性の高い遺伝子を見出した

アンチセンス核酸*の最適化を実施＊人工核酸スクリーニングPJとの共同研究

今後は、リガンド分子のコンジュゲート化等のデリバリー能を向上させたアンチセンス核酸の開発を行う。
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5成果『疾病解析化学PJ』：血液中の組織由来細胞外小胞（EV)解析手法の開発【背景】これまで血液中細胞外小胞(EV)を用いたマーカー探索は、各組織から分泌されたEVの集合体である“バルク”EVの組成が解析されてきた。疾患対象組織由来EVを解析できるようになれば、より組織の状態を反映した組成情報が得られると期待され、より高性能なマーカー開発につながる。

脳由来EV精製手法の開発

抗体デザインプロジェクトとの共同研究

EV免疫沈降法(EV-IP)の最適化を実施
脳由来EV-IPの定量性評価手法を構築

脳由来EVマーカーの絞り込み

第1コホート(健常人６名)
EV中存在量が共変動する
脳特異的発現タンパク質７個→脳由来EVマーカー候補を同定
Muraoka et. al. iScience. 2021,
25(4):104012.
PCT/JP2022/39192

104レンジでの定量性を確認

第２コホート(健常人30名)
脳由来EVマーカー候補７個から3個に絞り込む
ことに成功

今後は、解析深度向上に向けた技術開発、神経変性疾患の患者検体を用いた概念実証研究を行う予定。
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『細胞核輸送ダイナミクスPJ』：細胞核輸送による病理メカニズム解明と新規治療法の開発

成果

急性白血病で見られるヌクレオポリン(核膜孔構成因子)融合遺伝子産物の機能解明 (Cell Reports, 2023)

ヌクレオポリン融合遺伝子産物が形成する相分離構造体の生理機能および、その遺伝子発現異常との関連を明らかにした.

機能分子の濃縮

高次ゲノム構造の再編成

相分離依存的にヒストン修飾酵素MLL1を標的遺伝子領域に濃縮して遺伝子を活性化することを明らかにした

モデル図

NUP98::
HOXA9

相分離変異型

NUP98::HOX
A9相分離変異型

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『生体機能分子制御PJ』：がん抑制因子活性化ペプチド創薬開発（1）成果①
HER2シグナル

乳がん
日本女性年間罹患者数94,400人
ｱﾒﾘｶ女性年間罹患数者252,710人

80%以上

②

エストロゲン依存性・HER2陽性乳がん

化学療法
放射線療法
ホルモン療法抗HER2薬
分子標的治療薬治療の問題点5〜10年投与で耐性獲得
更年期障害様の副作用
分子標的治療薬の副作用(抗HER2剤による心毒性)
閉経前後の治療が異なる

③
新規
治療
法の開発

新規
乳がん細胞増殖機構の発見ブレーキ
オフ

HER2シグナル

BIG3結合阻害乳がん新薬ERAP開発

新薬 ERAP

ブレーキオン

PHB2
がん抑制因子Nat Communi. 2013, 2017, Sci Rep. 2017, IJO 2021

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『生体機能分子制御PJ』：がん抑制因子活性化ペプチド創薬開発（２）成果④ ブレーキタンパク（がん抑制因子）を活性化するERAPペプチドの効果
女性ホルモン受容体が活発に働く乳がん細胞にERAPペプチドを投与
ブレーキを活性化できないペプチド投与後４２時間まで３０分毎に観察

乳がん細胞がどんどん増えていく

ERAPペプチド

投与後４９時間３０分まで３０分毎に観察

乳がん細胞がどんどん死んでいく
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9

成果『生体機能分子制御PJ』：がん抑制因子活性化ペプチド創薬開発（３）⑤ 非臨床試験の結果：AMED 革新的がん医療実用化研究事業 H31〜R3
１ 毒性試験「dstERAPのラットにおける単回静脈内投与毒性試験」 (GLP基準)

２ 毒性試験「 dstERAPのラット4週＋回復４週間歇静脈内投与毒性試験」 (GLP基準)
３ 毒性試験「 dstERAPのサル4週＋回復４週間歇静脈内投与毒性試験」 (GLP基準)
ラット雌（４週齢：６週齢投与時）

dstERAP 単回投与（尾静脈）、（1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg）
dstERAP 週２回・４週間投与（尾静脈）、その後回復性を調べるために休薬期間４週間（0.1mg/kg/回、1mg/kg/回、10mg/kg /回）

カニクイザル雌(3～4歳）4匹
dstERAP 週２回・４週間投与（尾静脈）、その後回復性を調べるために休薬期間４週間（10mg/kg/回、 20mg/kg/回、30mg/kg /回）

一般状態
体重
摂餌量、摂水量
眼科的検査
血液検査、血液学的検査、血液生化学的検査
尿検査、
剖検器官重量病理組織学的検査
TK測定

ラット・サルの死亡例なし、一般状態良好、体重変動・摂餌量変動・検査項目異常なし、
免疫毒性試験・病理組織学所見
異常なし
無毒性量：10mg/kg/回を超える量（ラット）・ 30mg/kg/回を超える量（サル）⑥ 本研究開発課題の目標
AMED革新がん事業（R5〜R7）代表採択 がん抑制因子活性化ペプチドERAPの製剤化から治験へ
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10成果『生体機能分子制御PJ』：がん抑制因子活性化ペプチド創薬開発（4）〜in vivo薬効〜⑦

ER陽性乳がん
2,500

1,400

腫瘍のサイズ
(mm3)

2,000

1,500(-)

1,200

E2

1,000

1,000

600

500

400

400
300

70

14 21 28 35048

1回のみの尾静脈投与

腫瘍のサイズ(mm3)5001216202428

投与後日数

400

100

200

0007142128

TN乳がん

TN乳がん

TN乳がん

MM468

MM231

BT-549BT-20700(-)

600

dstERAP

500

400

400

300

300

200

200

10000 4 8 12 16 20 24 28 32

投与後日数600(-)

500dstERAP400(-)
dstERAP

600
500

07142128

骨肉腫(-)
dstERAP

400

300

300

200200

100

100

10000
0 4 8 121620242832
投与後日数00.1 mg/kg
1 mg/kg
10 mg/kg
trastuzumab

600

TN乳がん
700
600

800

2002000

トラツズマブ耐性乳がん

00.1 mg/kg
1 mg/kg
10 mg/kg
trastuzumab

500

NT
E2
1-dstERAP
10-dstERAP
10-stERAP
TAM

800

double0HER2乳がん

タモキシフェン耐性ER乳がん

00 4 8 121620242832
投与後日数

0 4 8 121620242832
投与後日数
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11

『人工核酸スクリーニングPJ』：アンチセンス核酸開発プラットフォームと核酸医薬開発（１）

国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所成果12

『人工核酸スクリーニングPJ』：アンチセンス核酸開発プラットフォームと核酸医薬開発（２）

国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所成果13

『抗体デザインPJ』：エピトープ均質化抗体パネルによる新規自己免疫疾患治療抗体の開発

国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所

成果14

『先進バイオ医薬品PJ』：精密合成技術に基づくハイブリット型ニューモダリティ創製

国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所成果15

『創薬イメージングPJ』：生体イメージング技術を駆使した薬剤作用機序の解明と新規標的創薬

国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所

成果

16

今後

『創薬デザイン研究センター（CDDR）』における今後の取組－NIBIOHN発の技術･新薬候補の社会実装に向けて－創薬におけるバリューチェーンと今後の体制
臨床現場との強力な連携

ターゲット探索

リード創出

シード最適化
先鋭化された技術

Indicationはがんがメイン

AMED支援業務
プロテオーム解析（足立G）

核輸送（岡G）

医薬品を生み出すエンジン

In vivo試験を実施

人工核酸 機能核酸創出 （笠原G）

生体機能分子制御 機能性ペプチド （片桐G）
イメージング（石井G）

治験薬
製造へ

評価と製造

医薬品を生み出すエンジン

薬理評価/PK/PD（鎌田G）

AMED支援業務
抗体DP 機能抗体創出（永田G）

医薬品を生み出すエンジン

薬物評価技術としての役割も

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今後

『創薬デザイン研究センター（CDDR）』における今後の取組
 臨床との連携による基盤研究の構築からの創薬開発
大阪国際がんセンター・大阪母子医療センター等の臨床との緊密な連携→対象疾患を明確にして、創薬開発を目指す。
- AI活用型リアルタイム創薬プラットフォームを利活用➡リアルタイムに入手した臨床サンプルのオミクス解析（プロテオミクス等）に基づいた標的探索- エピトープ均質化抗体パネル
アンタゴニスト・アゴニスト抗体治療薬の探索／GPCR膜タンパク抗原に対する抗体➡製薬企業との共同研究- アンチセンス核酸のデザイン技術➡胃がん腹膜播種形成阻害薬 （非臨床試験の成果から治験届け提出）- イメージング創薬研究事業➡イメージングシステムの構築による創薬研究推進／産学連携の推進- がん抑制因子活性化ペプチド創薬開発➡AMED革新がん事業（R5〜R7）採択 がん抑制因子活性化ペプチドERAPの製剤化から治験届けへ。

基盤研内の連携により、疾患治療法・診断法の刷新を目指す。
 若手人材育成及び海外連携- ドラゴンプログラムを通じた台北医科大学等からの派遣留学生・ポスドクの育成- 京大薬学部連携による若手育成
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