アルツハイマー病治療薬としての⼩型ペプチド
New small peptide drug for the treatment of Alzheimer’s Disease

シナプス生物学ユニット
Synapse Biology Unit

スタッフサイエンティスト
Staff Scientist

タウフィック ザカリ
Zacharie Taoufiq

神経計算ユニット
ポストドクトラルスカラー チャン アンナ チャジュン
Neural Computation Unit Postdoctoral Scholar Anna Chiajung Chang

従来技術とその問題点
Existing technologies and their problems• アルツハイマー病の治療法はまだ存在しない
There is no treatment that cures Alzheimer's disease yet• アルツハイマー病におけるタウ凝集体を標的とした抗体治療には、凝集体減少効果はみられるが、患者の症状は改善しない
Antibody treatments targeting tau aggregates in Alzheimer‘s have shown some effects
in decreasing aggregates but haven't improved patients’ symptoms.

• したがって、他のタウに関連したメカニズムを探求する必要がある
Therefore, other tau-related mechanisms need to be explored.

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シナプス伝達の原理
Basis of synaptic transmission

ダイナミン

Taoufiq et al., PNAS, 2020•

ダイナミンは微小管（MT）結合タンパク質で、小胞のエンドサイトーシス（切断）において重要な役割を果たす
Dynamin is a microtubule (MT) binding protein
playing a key role in vesicle endocytosis (fission)

ダイナミン
Vargas et al., 20143

新技術の特徴
Features of the technology

アルツハイマー病におけるタウの凝集
Aggregation of tau in Alzheimer’s disease
アルツハイマー病
Alzheimer’s disease

シナプス小胞 Synaptic vesicle (SV)
ダイナミン Dynamin
集積したタウ Assembled Tau

タウ凝集-ダイナミン相互作用
Tau aggregationDynamin interaction

エンドサイトーシスと伝達に対するh-tauの毒性効果を防ぐために、MT-ダイナミン結合を阻害するドミナントネガティブ(DN)ペプチドを探索した
To prevent toxic effects of h-tau on endocytosis
and transmission, we searched for a dominantnegative (DN) peptide blocking MT-dynaminbinding

4PHDP5はタウによる小胞エンドサイトーシス障害を改善
PHDP5 rescued tau-induced impairments of vesicle endocytosis
ヘルト萼状シナプス
Calyx of Held synapse

記録電極Recording electrode

タウの注入
Injection of Tau

PHDP5
Scrambledcontrol

SPHDP5
Hori et al., eLife, 2020

PDHP5ペプチドは、注入されたタウによりエンドサイトーシスとシナプス伝達が阻害されるのを防止
The peptide, PDHP5, prevents injected tau from impairing endocytosis
and synaptic transmission
5私たちの技術-より効果的に脳まで伝達
Our technology-to better deliver to the brain
BBBを透過する

経鼻投与

To permeate BBB

Intranasal application

修正PHDP5- 脳への最短ルート

Modified PHDP5

the shortest route to the brain- BBBを通過しやすい
easier to cross the BBB
細胞膜透過ペプチド

シグナル追跡Cell-penetrating peptide:

Signal tracking

 BBBを透過 permeated BBBsaline

修正PHDP5

脳の海馬Mouse brain
hippocampus

細胞取り込み能が最も高く、治療につながる可能性
Highest cell uptake capacity andhave therapeutic potential

Dong et al., Pharmaceutical Research, 2017.

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アルツハイマー病の学習・記憶障害を改善するPHDP5
PHDP5 rescues learning and memory loss in Alzheimer’s disease
初日から4日目までの学習曲線

泳いだ経路 Swimming paths

Learning curve from Day 1 to Day 4-3xTg-AD mice
6ヶ月齢雄性マウスに2mg/kg体重/回を4週間経鼻投与

Probe test

6-month-old male mice with 2mg/kg B.W./dose intranasally for 4 weeks

ns50

40

30

20

10

H
DPP
P5-CPH
DP5-C+salinD-A

D+FIT

C-STC-P
3xTg

3xTg

-A
D+FI

3xTg
-AT+salinWChang et al., Brain Research, 2024

PPe0e

Target quadrant occupancy (% of time)

ns60

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従来技術との比較
Comparison with conventional technologies

利点 Benefits
1)⼩さな分⼦︓分⼦量はわずか3.5kDa（現⾏のタウ抗体は150kDa）
Smaller molecule: molecular weight is only 3.5kDa (current tau antibodies are 150kDa)2) 効率的な薬物送達︓PHDP5にBBBを通過させる薬物送達（Tat）
Efficient drug delivery: PHDP5 cross the BBB (Tat) delivery of therapeutics bypassing BBB

3)更なるタウ関連の特異的標的︓PHDP5はマウスのシナプス機能と記憶を回復させ、病気を遅らせるMore tau related Specific target: PHDP5 rescues synaptic functions, and memory in mice, delaying
disease8実用化に向けた課題
Challenges for commercialization

1)PHDP5 薬物動態 (PK)PHDP5 Pharmacokinetics (PK)2) ヒト臨床試験
Human clinical trials

9企業への期待What we expect from companies• ベンチからクリニックへのPHDP5に基づく創薬のための共同パートナーシップ
Collaborative partnership for developing PHDP5 from bench to clinic

10本技術に関する知的財産権
Patent application status

発明の名称︓NEW SYNTHETIC DRUGS FOR TREATING ALZHEIMER’SDISEASE
出願番号︓PCT/JP2023/033289
出 願 ⼈︓沖縄科学技術大学院大学学園
発 明 者︓堀 哲也、高橋 智幸、Zacharie Taoufiq、竹居 孝二、
山田 浩司

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お問い合わせ先Contact

沖縄科学技術大学院大学

技術移転セクション E-mail︓tls@oist.jp