固定化触媒によるフロー式
鈴木-宮浦カップリング・エステル化
所属
氏名

理化学研究所 環境資源科学研究センター
山田 陽一
2022年6月7日

医薬品合成で使われる反応
アルキル化「Pdの医薬品への混入を1ppm未満に」「フロー反応に」2011年：米食品医薬品局（FDA）
今後25年でバッチ法から連続フロー法に替わるべきだと提言

縮合（エステル化アミド化など）

元素不純物に係る許容一日曝露量の許容一日曝露量

パラジウム触媒反応

Pd許容濃度Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 8082 – 8091

（permitted daily exposure：PDE）(医薬品規制調和国際会議)

原薬 10ppm (μg/g)
最大1日摂取量 25 μg
PDE 100 μg/day
ICH 日米EU医薬品規制調和国際会議ガイドライン
https://www.pmda.go.jp/files/000197758.pdf

固定化触媒によるフロー式
鈴木-宮浦カップリング・エステル化
所属
氏名

理化学研究所 環境資源科学研究センター
山田 陽一
2022年6月7日

鈴木-宮浦カップリング（2010年ノーベル化学賞）
非常に実用性の高いクロスカップリング反応
パラジウム触媒(1-5 mol %)塩基（アルカリ）→

医薬品合成，工業的にも容易に使用できる反応を実現

しかし、高価なパラジウムを大量に使用（触媒1から生成物が20～100程度しかできない）
触媒は溶媒に溶けている（＝均一系触媒）ので、回収・再利用が困難もしくは不可能➡ SDGsに立脚した不均一触媒の開発が重要

研究のねらい高活性固定化触媒が導入されたフローカートリッジによる高効率有機変換反応フロー触媒システム• 金属が生成物に漏れ出さない（均一系触媒は生成物を汚染）• 高活性固体化触媒担持フロー反応システムの構築により、1 貴金属の使用を低減した（＝低コスト化）
2 迅速（＝低コスト化）
3 簡便かつ金属汚染のない（ICH規制）（金属が担体に固定化）
医薬品化合物の合成【高活性化の意義】パラジウム（1000万円/1 kg）を1 mol% 使用する触媒プロセスを、我々の触媒のように1 mol ppmの触媒量まで1万分の1まで低減できると、そのプロセスでのパラジウムの価格は1000円となり、極めて低コスト化が達成される。
フロー化すれば生産量が線型的に上昇し、さらに低コスト化

従来技術とその問題点
O+I(HO)2B(0.25 M)++

7% Pd/WA30(200 mg)

0.05 mL/min

O(1.5 eq.)

Yield: Quant.

KOH (2.0 eq.)
1,4-dioxane/H2O (3:1)

TOF: 5.4 h-1 (14 h)

Reacted at 25 ℃

T. Yamada, H. Sajiki et al., Catalyst, 2020, 10, 1209.

Br +NC(HO)2B(0.2 M)+OPS

0.3 mL/min

1,4-dioxane/EtOH (2:1)(2.0 eq.)+PdCl2(PhCN)2

mixed with Celite(1.2 eq.)

K3PO4PhP Ph

NC

Reacted at 80 ℃

H 2O

0.1 mL/min

Yield: Quant.
TOF: 25 h-1 (48 h)T. Ichitsuka, S. Kobayashi et al., ChemCatChem, 2019, 11, 2427.
PCl(0.5 M)++(HO)2B

tButBu(1.5 eq.)
THF

K3PO4(3.0 eq.)

+tBu

+

H 2O

PdCl2(PhCN)2Residence time: 2 hYield: 93%

Reacted at 40 ℃

TOF: 47 h-1 (58 h)

46%

H. Matsumoto, M. Sawamura, Y. Miura et al., Ind. Eng. Chem. Res, 2020, 59, 15179.

我々のバッチ反応用
高分子パラジウム触媒
nn

P4VP-Pd+Na PdCl42Ni-PrOH/H2ON25 °C, 20 h

R1R2PdNCl

Pd catalyst
Cl + (HO)2B

Cln(0.004 mol%)(40 mol ppm Pd)(3 eq.), TBAB (1 eq.)
K3CO495 °C, 20 h

R1R2

Reacted in H2O

収率: 81%~99% （19例）
TOF（1時間当たりの触媒回転数）: 最大1162 h-1フロー反応に適用できない問題
A. Ohno, Y. M. A. Yamada et al., Adv. Synth. Catal., 2020, 362, 4687.

フロー反応に適用を目指して
1. パラジウム種の分散・保護
nN+N

PdLn

PdLn

PdLn

PdLn

PdLn

Suzuki-Miyaura couplingN(in situ activation)

NNNN

Aggregated
Pd0 particles

A. Ohno, Y. M. A. Yamada et al., Adv. Synth. Catal., 2020, 362, 4687.

mn+NPdLn

PdLn

RPdLn

Suzuki-Miyaura coupling(in situ activation)

パラジウムの高分散化

R: H, Me, tBu, O-tBu, nOct, Ph…

高分子安定化
パラジウムナノ粒子

2. 触媒保護のためのサポート剤の開発
パラジウム触媒
mPdnRo+Rp+

Sea sand(海砂)Packing

パラジウム触媒
サポート剤

qN

触媒回りにサポート剤を導入

Mixing all thecomponents

海砂
Column reactor最適化
Br+(18 mmol, 0.3 M)

パラジウム触媒
Column size
10 mm ID; 10 cm L(HO)2B(1.2 mol eq., 0.36 M)

Reactedat 70 ℃

0.2 mL/min

Polymeric Pd catalyst(Pd: 2.5 mg)+ THF/EtOH (5:1)
K3PO4 (2.0 mol eq., 1.2 M)

0.1 mL/min+ H2O (30 mL)m

Screening of catalyst

10080

Yield (%)

m

Cat. 478

60

69

4035

Cat. 34180

36NN

PdPdPd8232(m:n = 1:1)

Cat. 283

2982

27

Cat. 120mnN

Cat. 1+ Sea Sand

Pre-heated at 70 ℃

mnNtBu(m:n = 1:1)

Cat. 3

79

25tBu

Pd

(m:n = 1:4)

Cat. 4772468Yield: 76%
TOF: 116 h-1
622524 Yield: 30%

TOF: 46 h-1

Cat. 200n123Time (h)45最適化Br+Column size
10 mm ID; 10 cm L(HO)2B(18 mmol, 0.3 M)

サポート剤(1.2 mol eq., 0.36 M)

Reactedat 70 ℃

0.2 mL/min

Polymeric Pd catalyst(Pd: 2.5 mg)+ THF/EtOH (5:1)
K3PO4 (2.0 mol eq., 1.2 M)

0.1 mL/min+ H2O (30 mL)
mPdo+tBu

Yield (%)

Using poly(4tBS)
8280+ Sea SandopptBu(m:n = 1:4)

Celite 545SiO2 (89~90.5%)

Optimized catalyst
100Pre-heated at 70 ℃qNn+ Support material(5 equiv. to catalyst)

Polystyrene(25% cross-linked with DVB)

Poly(4tBS)(25% cross-linked with DVB)

Screening of support material
85

85

83

83

using PS

Yield: 84%
TOF: 129 h-1

Optimized Conditions
Poly(4VP-co-4tBS)-Pd(4VP:4tBS = 1:4) (Pd: 2.5 mg)

60

using celite
40

01+ Poly(4tBS)(5 equiv. to catalyst)
2Time (h)345+ Sea Sand

基質一般性R1Br+(HO)2B

R2MeO

82%
TOF: 132 h-1

81%
TOF: 130 h-1

83%
TOF: 133 h-1

ONC

R1R1

F3C

F

78%
TOF: 125 h-1

O23 examples
TOF: up to 238 h-1

Quant.
TOF: 161 h-1

90%
TOF: 72 h-1

O

C5H11

EtO

92%
TOF: 148 h-1
NC

NC

94%
TOF: 151 h-1

89%
TOF: 143 h-1

Quant.
TOF: 161 h-1
OMe

94%
TOF: 151 h-1

NC

77%
TOF: 124 h-1

95%
TOF: 153 h-1
F

C5H11

NC

91%
TOF: 146 h-1

Quant.
TOF: 161 h-1

液晶

N
NN

Quant.
TOF: 80 h-1
HOOC

97%
TOF: 78 h-1

90%
TOF: 72 h-1

HOOC87%a
TOF: 214 h-1

59%
TOF: 47 h-1

HOOC

OC3H795%
TOF: 153 h-1PhO

NC

51%
TOF: 41 h-1

有機 ELO

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs(NSAIDs) 非ステロイド性抗炎症薬

97%a
TOF: 238 h-1

水中でフロー反応が可能にフェンブフェンの水中合成
HO2C
BrOO+ (HO)2B(43.2 mmol, 0.3 M)

100
80

99

97

97

Poly(4VP-co-4tBS)-Pd(4VP:4tBS = 1:1) (Pd: 2.5 mg)

0.3 mL/min

H2O(144 mL)

97

Day 1+ Poly(4tBS)(284 mg)pre-heated at 70 ℃

※ for one-day use

100Fenbufen

reactedat 70 ℃

(1.2 mol eq., 0.36 M)

K3PO4+(2.0 mol eq., 0.6 M)

Yield (%)

HO2CColumn size
10 mm ID; 10 cm L

96949495

Day 29595+ Sea Sand9496

Day 3959596

3032Day 460※ Column reactor waswashed by H2O at 70 ℃
after one-day use.

40200

単離したフェンブフェン
02468

1012141618

Reaction time (h)2022242628

新技術の特徴・従来技術との比較• 従来の技術に比べ最大4－5倍の一時間あたりの生産量が向上した。
• 固定化触媒を用いた完全水系での鈴木―宮浦反応に初めて成功した。

想定される用途• パラジウムによる金属汚染を抑制したい分野（医薬品合成、液晶・有機ELなどの機能性材料、電子材料も可能か？）。
• 反応バッチではなくフローによる連続運転で有機物合成を行う化学反応プロセス

固定化触媒によるフロー式
鈴木-宮浦カップリング・エステル化
所属
氏名

理化学研究所 環境資源科学研究センター
山田 陽一
2022年6月7日

アルコールとカルボン酸との直接的エステル化
有機合成化学で最も基本的かつ重要な反応
平衡反応

••
•
•
•

過剰量のアルコールもしくはエステル共沸脱水
脱水剤
長時間反応
大量の触媒量

今なお実はチャレンジングな反応系• 脱水無しで上手くいかないか？
• 1 mol%未満の触媒量にできないか？
• フロー化できないか？

従来技術とその問題点
Kulkarni et al, Ind. Eng. Chem. Res. 2007, 46, 5271-5277
AcOH

SO3H+

HO C4H9Amberlyst-15

Amberlyst-15
80 oC
20 minmicroflow

AcO-C4H9
up to ~70%

Fukuyama et al, Bull. Chem. Soc. Jpn. 2017, 90, 607–612
silica gel
OO SiO
HO-SASOOH

SO3H

R CO2H(10 mmol)+HO R'(10 mL)

HO-SASo110 C
3 min

R CO2R'up to ~99%

非平衡条件に持ち込む
非平衡化のために親水性固体触媒(PAFR II)

 液相（反応物）と固相（触媒）の相分離
 開放系としてのフロー反応
vs.

RCO2H
R'OH
より親水性の基質

RCO2R’
より疎水性の生成物

今回の開発1. m-フェノールスルホン酸触媒の開発 (PAFR II)
OH+SO3Na(HCHO)naq. 2 M H2SO4120 °C, 24 h

Ion exchange
1) aq. 2.2 M HCl
2) H2O

2 mol equiv.

OHnSO3HPAFR II

2. 水の除去を行わないバッチでのエステル化
R1COOH+ HOR2

PAFR II(0.5 mol%)

90 °C, 15 hO
R1O

R2+ H2O

3. フローでのエステル化
O

R1COOHR2OHOH

R1nSO3HOR2H2OOrg. Lett. 22, 160-163 (2020)

PAFR IIの合成
cooling channel mechanical stirrer
SO3Naoil heating&thermometercirculating deviceOH(87.0 g)
+OH

OH

SO3H

OH

66.7 g (71 wt%)

120 °C, 42 h

O
H

SO3H

H

(2 mol equiv, 30.0 g)+
2 M H2SO4(aq. 220 mL)

PAFR IIreaction vessel

after 0 h

after 42 h

S含有量
11± 0.8 wt%
ロット数: 5(高い再現性)np- と m- の安定性

TG-DTA/MS 分析p -PAFR

m -PAFR

TG-DTA/MS:
ThermogravimetryDifferential Thermal
Analysis/Mass
Spectrometry

p- と m- の触媒再利用性（バッチ）OH+O
3 mmolMeOH

2 mol equiv

catalyst(0.5 mol%)
90 °C, 15 hneat

収率 [%]

1st use: 86%

O

MeO

10th use: 84%

1st use: 83%

5th use: 61%

OHnOH

SO3HOH

m-PAFR
SO3H

4np-PAFR

触媒利用回数より良い
再利用性

アクリル酸類を基質としたエステル化（バッチ）
R2

R1+OH

PAFR II(0.5 mol%)

R3-OH

R290 °C,15 hneat

OOH

R1O

R3O

SO3H

2 mol equiv

3 mmolPAFR II

Product (Yield)
OnMeO

MeO

EtO

MeOOOO

84%71%57%68%(3 mol equiv of BuOH)

MeMeO

MeMeO

O

O

74%61%

BuO

MeO

35%

(3 mol equiv of thealcohol)

フローエステル化
背圧弁

触媒パック
カラム
R2R1OHOR3R2ヒーター

R1O

R3O

H2OOH

シリンジポンプ
OHn

SO3H

PAFR IIConditions- フロー速度: 25 mL/min- 触媒: 327 mg (1.1 mmol)- 滞留時間: 13.5 min- 温度: 90 ºC

既存の固体触媒との比較
OHO+

EtOH

Yield [%]

2 mol equivOHn

SO3H

PAFR IIcatalyst(1.1 mmol)
flow reaction
90 °C, 25 µL/min

OOEt

バッチ法とフロー法でのアクリル酸エステル合成
R2R1+OHO

OR3-OH(2 mol equiv)O

MePAFR II(1.1 mmol)

flow reaction
90 °C, 25 µL/min
OEt

O

98%
(batch: 89%, 15 h)95%(batch: 71%)76%
(batch: 75%)
catalyst: 2.2 mmol
(3 mol equiv of the alcohol)

MeMeO

O
91%
(batch: 61%)
catalyst: 2.2 mmol
flow rate: 20 µL/min

BuO

86%
(batch: 68%)
flow rate: 10 µL/min(3 mol equiv of BuOH)
MeMeR3OO

O
95%(batch: 77%)
MeOO

MeOO

R2R1O

MeO83%(batch: 84%)
catalyst: 2.2 mmol
flow rate: 50 µL/min
Batch: catalyst(0.5 mol%) 15 hバッチ法とフロー法での種々のエステル合成
R1-OHPAFR II(2.2 mmol)O+HO

flow reaction
90 °C, 20 µL/min

R2(2 mol equiv)
O
6O

O

6

392%
(batch: 82%)

O

66R2O

O

CH388%(batch: 84%)

O

CH378%(batch: 81%)

O

O88%
(batch: 92%)

O

O90%
(batch: 82%)

O

R1O

CH3

O77%
(batch: 77%)

CH3SO3HOH

OHSO3HOH

Batch: catalyst (0.5 mol%) 15 hn

新技術の特徴・従来技術との比較• 脱水剤を必要とせず、溶媒量の反応剤を用いる必要なく、収率90％以上の収率で所望のエステル体が得られるようになった。
• 既存のフェノール樹脂よりも50 ℃高温安定性が示された。

想定される用途• アクリル酸エステル、各種エステル合成用途• 反応バッチではなくフローによる連続運転で有機物合成を行う化学反応プロセス

実用化に向けた課題【クロスカップリング】【エステル化】• 現在、グラムスケールでの合成しか行っていない。
今後、大量合成での検討が重要である。

企業への期待• 【クロスカップリング】カップリング生成物に対し金属汚染を低減したいと考えている企業様には、本技術の導入が有効であると思われる。
• 【エステル化】硫酸などの酸触媒反応での実施企
業様、効率的にエステル合成を実施したい企業様には、本技術の導入が有効と思われる。

本技術に関する知的財産権【フロークロスカップリング】• 発明の名称
固定化パラジウム触媒およびその製造方法、並びに同触媒のカップリング反応への応用• 出願番号
特願2022-032746• 出願人
理化学研究所• 発明者山田 陽一、Zhang Zhenzhong、大野 綾【エステル化】• 発明の名称• 出願番号• 出願人• 発明者

メタ－フェノールスルホン酸系樹脂、及びその触媒としての利用
特願2020-514402
理化学研究所山田 陽一、魚住 泰広、Baek Heeyoel、篠原 賢太、太田 元

お問い合わせ先
株式会社理研鼎業

新技術説明会事務局
E-mail:senryaku@innovation-riken.jp