２００５年８月９日

日本肺癌学会会長 藤 澤武彦

殿「ゲフィチニブ使用に関するガイドライン」についての公開質問書

薬害オンブズパースン会議
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抗がん剤イレッサ（成分名ゲフィチニブ。以下、引用部分を除いて「イレッサ」と表示します）は、日本において、市販直後から多数の副作用死を発生させたにもかかわらず、その使用が継続されてきました。しかし、イレッサは、保険薬価収載時にはすでに２つの臨床試験（INTACT-１および２）で既存の標準治療との併用における延命効果が認められないことが判明していました。さらに昨年１２月には、世界２８カ国で合計１６９２人を対象に行われた大規模比較臨床試験（ISEL）において、イレッサの単独使用における延命効果は認められなかったとする初回解析結果が発表されました。これを受けて、米国ＦＤＡは、「今回の結果を検討し、市場からイレッサを回収するか、他に妥当な規制措置を採るかを決定する予定である。」とする声明を発表し、ＥＵにおいては、英国アストラゼネカ社が自ら承認申請を取り下げました。
このような状況から、日本でもイレッサの承認の見直しや使用制限を求める声が高まり、厚生労働省は本年１月から３月にかけて「ゲフィチニブ検討会」を開催しました。その検討の過程で、厚生労働省から、貴学会に対し、2003年に作成された「実地医療でのゲフィチニブ使用に関するガイドライン」（以下、「旧ガイドライン」といいます）の改訂の依頼がなされ、本年３月、「ゲフィチニブ使用に関するガイドライン」（以下、「本ガイドライン」といいます）が作成されました。そして、「ゲフィチニブ検討会」での検討の結果、「企業に対し、ゲフィチニブを使用するに当たって、本ガイドラインを参考とする旨を添付文書に記載することを指示すること」などを条件に、イレッサの使用継続が認められました。
しかし、その後、本年５月１４日には、米国臨床腫瘍学会（ASCO）において、米国国立がんセンターが資金を提供してSouthwest Oncology Group (SWOG)の研究者が中心となって実施したイレッサの延命効果をみるための「SWOG0023」と呼ばれる臨床試験で、中間解- 1 -析の結果、対象者数や追跡期間を増やしてもイレッサによる寿命延長効果は得られないだ
ろうとの結論が得られたことが発表されました。そして、６月１８日には、以上の大規模臨床試験の結果を受けて、米国におけるイレッサの添付文書が改訂され、新規症例に対するイレッサの投与は原則として禁止し、投与は同剤により利益が得られている患者又は過去に利益が得られていた患者に限ることとされました。
このように、現在では、米国でもＥＵでも、一般治療における新規症例に対するイレッサの投与はなされていないにもかかわらず、日本では、なおイレッサの使用が継続されています。このような状況において、本ガイドラインは、日本におけるイレッサの適正使用を確保するための手段として、きわめて重要な意味を持つものとなっています。しかし、その内容及びガイドライン作成委員の選任等については、重大な疑問があります。
よって、当会議は、貴学会に対し、下記のとおり公開質問を行います。
ご多忙中恐縮ですが、９月末日を目処に書面にて御回答いただきますよう御願い申し上げます。御回答は当会議のホームページ等で公開させていただく所存です。

記
第１ガイドラインの内容について

質問１ 「適応」第４項において、「日本人」を「ゲフィチニブ投与により利益（延命、症状改善、腫瘍縮小効果）が得られる可能性の高い患者群」に含めた根拠を明らかにして下さい。
＜質問の理由＞
ガイドラインの「適応」第４項においては、「ゲフィチニブ投与により利益（延命、症状改善、腫瘍縮小効果）が得られる可能性の高い患者群が明らかにされてきた」とした上で、その患者群として、「腺癌、女性、非喫煙者、日本人（東洋人）、ＥＧＦＲの遺伝子変異を示す症例」が挙げられています。
しかし、少なくともこのうちの「日本人」については、他国人に比べゲフィニチブ投与により利益が得られる可能性が高いことを示すエビデンスは明らかとなっておりません。
この点 、「日本人（東洋人）」との表記から、ISELにおける東洋人のサブセット解析で、ゲフィチニブ群で生存期間が改善することが示唆されたとの結果を根拠としているようにも思われます。
しかし、サブセット解析には検証的意味はなく、その結果は仮説生成としての意味を持つにとどまり、薬の効果を示すエビデンスとはなり得ません。特に、ISEL試験のサブセット解析については、背景因子についてのデータが公表されていないため、その信頼性は乏しいと言うほかありません。米国では、本年６月１８日、イレッサの添付文書改訂により、東洋人であるか否かを問わず、新規症例に対するイレッサの投与が原則として禁止されましたが、これは、東洋人に対する有効性を認める説に何ら科学的根拠がないことを示すものといえます。
さらに、ISEL試験には日本の施設は参加しておらず、上記サブセット解析における- 2 -「東洋人」には日本人は含まれていません。イレッサが「東洋人」において特に利益をもたらす機序も明らかでないのに、「東洋人」の結果を日本人にあてはめることは何ら根拠がないと考えます。
質問２「適応」第４項において、ゲフィチニブ投与により得られる可能性のある「利益」の内容として、本年３月の改訂で「延命」を追加した根拠を明らかにして下さい。
＜質問の理由＞
貴学会は、イレッサ使用による副作用被害の多発を受け、２００３年１０月に「『ゲフィチニブ』に関する声明」を発表し、その中で、「実地医療でのゲフィチニブ使用に関するガイドライン」（旧ガイドライン）を明らかにしています。旧ガイドライン
では、「本剤投与により利益（症状改善、腫瘍縮小効果）が得られる可能性の高い患者背景は…」と記載され、ゲフィチニブ投与により得られる可能性のある「利益」は症状改善及び腫瘍縮小効果とされています。ところが、前問の理由において述べたとおり、本ガイドラインでは、「利益」の内容は「延命、症状改善、腫瘍縮小効果」とされ、延命が新たに追加されています。
旧ガイドラインの作成後、イレッサの単独投与で延命効果がないという明確なエビデンス（ISEL）が示されたことをきっかけとして作成された本ガイドラインにおいて、「利益」の内容に「延命」が追加されたのは驚くほかありません。
上記のとおり、ISELにおけるサブセット解析は、信頼性が乏しく、延命効果のエビデンスとはいえないものです。現在、イレッサの延命効果について明確になっているのは、大規模な臨床試験において、標準治療との併用の場合（INTACT１，２）も、単独使用の場合（ISEL）も、延命効果は認められなかったということだけです。にもかかわらず、本ガイドラインにおいて、イレッサ投与によって延命効果が得られるかのような記載に改められたことは、きわめて不当であると考えます。
質問３「適応」第４項における、「本剤投与にあたっては、本剤から利益を得られやすいこれら患者群に投与することが推奨される」とはいかなる意味であるのか、明らかにして下さい。
＜質問の理由＞「適応」第４項では、「腺癌、女性、非喫煙者、日本人（東洋人 ）、ＥＧＦＲの遺伝子変異を示す症例」を「ゲフィチニブ投与により利益（延命、症状改善、腫瘍縮小効果）が得られる可能性の高い患者群」とした上で、「本剤投与にあたっては、本剤から利益を得られやすいこれら患者群に投与することが推奨される」と述べています。
しかし、この条項はきわめて曖昧で、その意味するところは明らかでありません。
第１に、「推奨」とは、文字通り、このような患者群には「積極的に投与すべきである」とする趣旨なのでしょうか。
第２に、列挙されている「腺癌、女性、非喫煙者、日本人（東洋人）、ＥＧＦＲの遺伝子変異を示す症例」という要素は、これらが一つでもあれば「推奨」の対象となるのでしょうか。
仮に、「推奨」が積極的投与を意味し、列挙されている要素が一つでもあれば「推- 3 -奨」の対象となるのであるとすれば、本ガイドラインは、およそ症例選択基準に該当する日本人患者に対してはイレッサを積極的に投与すべき、とする趣旨を示すものとなりますが、それが貴学会の意図されるところなのでしょうか。
本ガイドライン作成当時、イレッサについては、ISELの結果が明らかになったことを受けて、米国ＦＤＡは代替薬への変更を勧める声明を発表して回収を含めた規制措置を検討し、ＥＵにおいてはアストラゼネカ社自身が承認申請を取り下げていました。
このように、欧米では、医薬品としての承認そのものに重大な疑問が示されていた中で、日本においても、使用を限定すべきとする意見が少なくありませんでしたが、厚生労働省は、本ガイドラインによりイレッサの適正使用を確保することを条件に、使用継続を決定しました。
このように、本ガイドラインの目的がイレッサの適正使用をはかることにあることに鑑みれば、本項は、対象となる患者群をより明確に絞り込んだ上で、そのような患者群に「投与を限定する」とすることが必要であると考えます。これに対し、本項は、「推奨」の文言を用いた上、対象となる患者群が「女性」「非喫煙者」「日本人」といったきわめて広いものとなっているために、むしろイレッサの安易な投与にお墨付きを与えかねない内容となっています。
よって、本項は早急に改訂されるべきであると考えますが、少なくとも、上記のような解釈によるイレッサの安易な使用拡大を防ぐため、速やかに本項の正確な趣旨を明らかにされるよう求めます。
質問４「適応」第７項において、急性肺障害・間質性肺炎発症のリスクファクターを有する患者に対する投与を「当該患者が本剤から得られる利益が本剤投与による危険性を上回ると判断される場合に限定すること」とされていますが、リスクファクターを有する患者に対する投与についてのみこのような条件を付すことの意義と理由を明らかにして下さい。
＜質問の意図＞「適応」第７項においては、急性肺障害・間質性肺炎発症のリスクファクターとして「ＰＳ２以上の全身状態不良例、喫煙歴を有する者、間質性肺炎（特発性肺線維症、放射線肺炎、薬剤性肺炎など）合併症例、男性、低酸素症を有する者、塵肺、扁平上皮癌など」を挙げ、これらを有する患者に対する投与について、「当該患者が本剤から得られる利益が本剤投与による危険性を上回ると判断される場合に限定すること」としています。この規定は、一見、イレッサの投与を制限しているもののように見えます。
しかし、『得られる利益が危険性を上回る場合にのみ投与する』というのは、薬剤の投与一般に共通する条件ですので、「適応」第７項は当然のことを述べているに過ぎません。貴学会も、リスクファクターを有しない患者に対しては、得られる利益より危険性が上回る場合でも投与してよい、とのお考えではないものと思います。
そうであれば、リスクファクターを有する患者に対する投与について「当該患者が本剤から得られる利益が本剤投与による危険性を上回ると判断される場合に限定すること」との条件を付すのは無意味であり、かえって、リスクファクターを有しない患- 4 -者について、「利益／危険性」比の十分な検討を欠いた安易な投与を誘発するおそれがあり、不適当であると考えます。
貴学会が、どのようなお考えの下にこのような条件を付すこととされたのか、明らかにして下さい。
質問５「適応」第９項において患者に説明すべきとされている「予想される効果と副作用」について、標準的と考えられる内容を示して下さい。
＜質問の意図＞
本ガイドライン「適応」第９項は、患者に十分な説明をすべき事項として、「予想される効果（ISEL試験結果も含む）と副作用（重篤な間質性肺炎／急性肺障害の発生と死亡がみられていることを含む）」を挙げています。
イレッサ投与にあたり予想される効果と副作用の十分な説明がなされるべきことは当然ですが、重要なのはその内容です。特に、ISEL試験結果をもって日本人についての延命効果が明らかとされたかのように解釈している本ガイドラインの下では、「大規模な比較臨床試験で日本人での延命効果が明らかとなっている」といった誤った説明がなされるおそれもなしとしません。
貴学会がお考えになる「予想される効果と副作用」の患者に対する標準的な説明の内容を、できるだけ具体的に示して下さい。

第２ガイドライン作成委員の選任について

質問６

ガイドライン作成委員のイレッサの研究開発過程及び第Ⅲ相試験への関与の有無及び内容を明らかにして下さい。
質問７

ガイドライン作成委員とアストラゼネカ社との経済的関係の有無及び内容を明らかにして下さい。
質問８「ガイドライン作成委員会」の委員の選任にあたり、イレッサの研究開発過程及び第Ⅲ相試験への関与や、アストラゼネカ社との経済的関係を考慮されたかどうかについて、明らかにして下さい。
＜質問の理由＞
ガイドラインは、これまでに明らかとなったイレッサに関する諸研究の結果からイレッサの有効性と安全性を厳密に検討し、場合によっては、その使用の制限等、アストラゼネカ社の不利益となる判断を下すことが求められるのですから、その作成を担当する委員には、アストラゼネカ社からの中立性が強く求められます。
しかし、ガイドライン作成委員の多くは、雑誌等に掲載されたイレッサに関連する提供記事（学術情報の紹介の形式を取りつつも、製薬会社がスポンサーとなって、自社の製品の販売促進を目的として作成される事実上の広告記事）に登場するなど、アストラゼネカ社との密接な関係が窺われます。これらの委員は、イレッサの臨床試験に参加する等、その開発過程に深く関与していることが予想されますし、また、アストラゼネカ社から研究費等の援助を受けていることも推測されます。もしそうであるとすれば、アストラゼネカ社に不利益な判断でも躊躇なく行うことが要求される本ガ- 5 -イドラインの作成委員としては、不適格であると考えます。ガイドライン作成委員は、これらのアストラゼネカ社との関係の有無を公表すべきです。
この点、臨床研究の倫理規範であるヘルシンキ宣言は、・研究者は資金提供、スポンサー、研究関連組織との関わり等を倫理審査委員会に報告しなければならないこと（１３項）
・研究成果の刊行物中には、資金提供の財源、関連組織との関わり及び可能性のあるすべての利害関係の衝突が明示されていなければならないこと（２７項）などを規定していますし、昨年開催された世界医師会（ＷＭＡ）総会において採択された「医師と企業の関係に関するＷＭＡ声明」でも、・企業との提携およびその他の関係は、講義、論文、報告書などの関連するすべての状況において十分に公開されるべきであると規定されています。このように、研究者と企業との経済的関係の規制、公表は、人の命、健康を保持する上で重要なものと考えられ、これを推進することが世界的な趨勢となっています。しかも、本ガイドラインのような学会のガイドラインは、個別の研究論文等と比較してはるかに影響力が大きいのですから、企業との経済的関係の規制、公表の必要性もきわめて高いといえます。
よって、質問６ないし８の事項について、明らかにするよう求めます。

第３ガイドラインの改訂手続について

質問９

今後のガイドラインの改訂にあたり、一部の作成委員に全てを委ねるのではな

く、総会などの場において、広く学会員等による討議を行う予定はありますか。
＜質問の理由＞
本ガイドラインは、本年７月２５日に若干の改訂がなされ、さらに「刻々変化するゲフィチニブに関する世界情勢により、今後も適時改訂されることに留意されたい」とされています。
本書でも指摘しましたとおり、イレッサの適正使用を確保する上で本ガイドラインの内容には重大な疑問があること、さらに現在、欧米ではイレッサの医薬品としての一般的な承認は否定されたといえる状況にあること等を考慮すると、日本におけるイレッサ使用継続の前提条件とされるものとしては、本ガイドラインはきわめて不適切であると考えます。
よって、本ガイドラインは早急に抜本的な改訂がなされるべきですが、今後の改訂作業が、これまでの改訂と同様、一部のガイドライン作成委員のみによってなされるとすれば、非常に問題があります。質問６ないし８で指摘した作成委員の適格性の問
題はひとまずおくとしても、本ガイドラインの重要性に鑑みれば、特定少数の委員のみによって改訂作業が行われること自体、不適切です。今後の改訂にあたっては、広く学会員の意見交換を行うことはもちろん、学会外部からの意見もふまえ、ガイドラ
インの内容を吟味・検討することが不可欠であると考えます。
以- 6 -

上