平成 26 年度厚生労働科学特別研究事業 進捗管理班（難治性疾患実用化研究・腎疾患実用化研究・慢性の痛み解明研究 )成果報告会

難病制圧に向けてーアカデミアにおけるイノベーション創出の現状と展望ー

目

次

【はじめに】･･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 9
福島

雅典
（10）
／葛原

渡邉

裕司
（15）
／堺

茂樹
（12）
／相川
秀人
（16）
／牛田

厚
（13）
／眞下

節
（14）
／宮坂

信之
（15）

享宏
（16）

････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 17【全体会議・ご挨拶】

田原

克志
（18）
／近藤

達也
（18）
／末松

誠
（19）
／伊藤

たてお
（19）

･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 21【プレナリーセッション】

Petra Kaufmann■シンポジウム
講演会場①：大ホール･ ･･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 27･･････････････････････････････････ 28【難治性疾患実用化研究／免疫性神経疾患・神経変性疾患】

座長：葛原 茂樹（28）
／山野 嘉久
（30）
／辻 省次
（32）
／青木 正志
（34）
／中島 孝
（36）
発表：田原 将行
【難治性疾患実用化研究／結節性疾患・筋疾患・ミトコンドリア異常症】････････････････････ 38
座長：葛原 茂樹
発表：中田 光（38）
／金田 眞理（40）／青木 正志（42）／砂田 芳秀（44）／古賀 靖敏（46）･･･････････････････････････････････････････････････････ 48【難治性疾患実用化研究／循環器疾患】

座長：渡邉 裕司
発表：平野 賢一
（48）
／澤 芳樹
（50）
／宮川 繁
（52）
／江頭 健輔（54）／武城 英明（56）････････････････････････････････････････････････････ 58【難治性疾患実用化研究／自己免疫疾患】

座長：宮坂 信之
発表：宮川 義隆（58）
／石井 智徳
（60）
／上阪 等
（62）
／金井 隆典
（64）
／山村 隆
（66）
講演会場②：中会議室Ⅱ･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 69･･････････････････････････････ 70【腎疾患実用化研究／腎疾患の進展防止と新バイオマーカー】

座長：相川 厚／堺 秀人
発表：和田 淳（70）
／内田 信一
（72）
／渡辺 毅
（74）
／和田 隆志（76）／鈴木 祐介（78）･･･････････････････････････････････････････････ 80【慢性の痛み解明研究／慢性痛の評価と診断】

座長：眞下 節／牛田 享宏
講演：柿木 隆介
（80）（82）
／加藤 総夫（84）／松本 美富士（86）
発表：細井 昌子

【難治性疾患実用化研究／遺伝子検査全国ネットワークの構築】･････････････････････････ 88
座長：福島 雅典
発表：辻 省次（88）／西野 一三（90）／松原 洋一（92）／松本 直通（94）／高島 成二（96）／
松田 文彦（98）／祖父江 元（100）／岩田 岳（102）■ポスター【ポスター（小ホール）】･･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 105
難治性疾患実用化研究
精神・神経（106～132）【ポスター（中会議室Ⅰ）】････････････････････････････････････････････････････････････････････ 133
難治性疾患実用化研究
免疫（134～142）筋・骨格（143～149）
産科系疾患（150～152）
感染症（153～157）
代謝・内分泌
（158～162）
循環器（163～164）
血液（165～170）
消化器（171～176）
呼吸器（177～180）
皮膚（181～185）
眼（186～190）
腎疾患実用化研究
腎（191～193）
慢性の痛み解明研究疼痛（194～196）････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 197【おわりに】

葛原茂樹

CONTENTS
Introduction･･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 9Masanori Fukushima, Shigeki Kuzuhara,  Atsushi Aikawa,  Takashi Mashimo,
Nobuyuki Miyasaka,  Hiroshi Watanabe,  Hideto Sakai,  Takahiro Ushida

Opening Remarks / Plenary Meeting･････････････････････････････････････････････････ 17
Katsushi Tahara, Tatsuya Kondo, Makoto Suematsu, Tateo Ito

Plenary Session･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 21
Petra Kaufmann

Symposium
1. Large Hall･･･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 27
Research Project on Practical Application for Rare/Intractable Diseases−Immune neurological Disorder / Neurodegenerative Disorder
Chairman : Shigeki Kuzuhara
Presentation : Masayuki Tahara, Yoshihisa Yamano, Shoji Tsuji, Masashi Aoki,
Takashi Nakajima

Research Project on Practical Application for Rare/Intractable Diseases−Tuberous sclerosis, Muscular Disorder
Chairman : Shigeki Kuzuhara
Presentation : Koh Nakata, Mari Wataya-Kaneda, Masashi Aoki, Yoshihide Sunada,
Yasutoshi Koga

Research Project on Practical Application for Rare/Intractable Diseases−Cardiovascular Disorder
Chairman : Hiroshi Watanabe
Presentation : Kenichi Hirano, Yoshiki Sawa, Shigeru Miyagawa, Kensuke Egashira,
Hideaki Bujo

Research Project on Practical Application for Rare/Intractable Diseases−Auto-immune Disorder
Chairman : Nobuyuki Miyasaka
Presentation : Yoshitaka Miyakawa, Tomonori Ishii, Hitoshi Kohsaka,
Takanori Kanai, Takashi Yamamura

Symposium
2. Middle HallⅡ･･･････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 69
Research Project on Practical Application for Renal Diseases−Prevention of Renal Disease Progress and New Biomarker
Chairman : Atsushi Aikawa, Hideto Sakai
Presentation : Jun Wada, Shinichi Uchida, Tsuyoshi Watanabe, Takashi Wada,
Yusuke Suzuki

Research Project on Elucidation of Chronic Pain
−Evaluation and Diagnosis of Chronic Pain
Chairman : Takashi Mashimo, Takahiro Ushida
Lecture : Ryusuke Kakigi
Presentation : Masako Hosoi, Fusao Kato, Yoshifuji MatsumotoResearch Project on Practical Application for Rare/Intractable Diseases−Gene-Testing Center / Bio Sample Center Network
Chairman : Masanori Fukushima
Presentation : Shoji Tsuji, Ichizo Nishino, Yoichi Matsubara, Naomichi Matsumoto,
Seiji Takashima, Fumihiko Matsuda, Gen Sobue, Takeshi Iwata

Poster Exhibition Hall･･･････････････････････････････････････････････････････････････････ 105
1. Small Hall
Research Project on Practical Application for Rare/Intractable Diseases−Neuropsychiatry

2. Middle HallⅠ
Research Project on Practical Application for Rare/Intractable Diseases−Immunity−Muscle / Anatomy−Obstetric Disorder−Infection−Metabolism / Incretion−Cardiovascular−Blood−Digestive Organs−Respiratory
−Skin
−Eye
Research Project on Practical Application for Renal Diseases−Kidney
Research Project on Elucidation of Chronic Pain
−Pain

Closing Remarks･･････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 197
Shigeki Kuzuhara平成 26 年度厚生労働科学特別研究事業 進捗管理班（難治性疾患実用化研究・腎疾患実用化研究・慢性の痛み解明研究）

成果報告会 ポスター展示会場 掲示番号一覧
難治性疾患実用化研究
感染症

精神・神経
1
2
3

斎藤 加代子 先生
宮田 敏男 先生
山梨 裕司 先生

東京女子医科大学
東北大学
東京大学

4

北條 浩彦 先生

国立精神・神経医療研究センター

5

山内 淳司 先生

国立成育医療研究センター

6髙嶋 博 先生

鹿児島大学

7

青木 正志 先生東北大学

8

山村 隆 先生

9

47 桑田 一夫 先生

岐阜大学

48 藤原 成悦 先生

国立成育医療研究センター

49 堂浦 克美 先生

東北大学

50 永井 義隆 先生

国立精神・神経医療研究センター

51 山田 正仁 先生

金沢大学

代謝・内分泌
52 依藤 亨 先生

大阪市立総合医療センター

53 宮田 敏男 先生

東北大学

国立精神・神経医療研究センター

54 鏡 雅代 先生

国立成育医療研究センター

佐藤 敦志 先生

東京都医学総合研究所

55 荻 朋男 先生

長崎大学

10

井上 健 先生

国立精神・神経医療研究センター

56 深尾 敏幸 先生

岐阜大学

11

山野 嘉久 先生聖マリアンナ医科大学

循環器

12

熊ノ郷 淳 先生

大阪大学

57 小室 一成 先生

東京大学

13

戸田 達史 先生

神戸大学

58 森崎 隆幸 先生

国立循環器病研究センター

血液14

髙橋 良輔 先生

京都大学

15

小崎 健次郎 先生

慶應義塾大学59 小島 勢二 先生

名古屋大学

60 高折 晃史 先生

京都大学

61 一瀬 白帝 先生

山形大学

63 林 泰秀 先生

群馬県立小児医療センター

64 村山 圭 先生

千葉県がんセンター

16

廣瀬 伸一 先生

福岡大学

17

吉良 潤一 先生

九州大学

18

山本 俊至 先生

東京女子医科大学

19

加藤 光広 先生

山形大学

消化器

20

和田 敬仁 先生

京都大学

65 北村 和雄 先生

宮崎大学

21

舩戸 道徳 先生

国立病院機構長良医療センター

66 田口 智章 先生

九州大学

22

水澤 英洋 先生

国立精神・神経医療研究センター

67 仲 哲治 先生

医薬基盤研究所

近畿大学

68 渡辺 守 先生

東京医科歯科大学

69 松本 主之 先生

岩手医科大学70 鹿毛 政義 先生

久留米大学

23
24

楠 進 先生中川 正法 先生

京都府立医科大学

25

岡山 昭彦 先生

宮崎大学

26

高木 正稔 先生

東京医科歯科大学

27

黒滝 直弘 先生

長崎大学

40

岡田 洋平 先生

愛知医科大学62

村上 良子 先生

大阪大学

免疫
28
29

呼吸器
71 讃岐 徹治 先生

熊本大学

72 藤枝 重治 先生

福井大学

73 井上 義一 先生

国立病院機構近畿中央胸部疾患センター

74 本間 栄 先生

東邦大学

皮膚
住田 孝之 先生
尹 浩信 先生

筑波大学
熊本大学

75 中神 啓徳 先生

大阪大学

76 玉井 克人 先生

大阪大学

77 阿部 理一郎 先生

北海道大学

78 峯岸 克行 先生

徳島大学

79 杉浦 一充 先生

名古屋大学
神戸大学

30

竹内 勤 先生

慶應義塾大学31

野々山 恵章 先生

防衛医科大学校32

川上 純 先生

長崎大学

84 錦織 千佳子 先生

33

平家 俊男 先生

京都大学

眼

34

三森 経世 先生

京都大学

80 阿部 俊明 先生

東北大学

35

齊藤 幸裕 先生

旭川医科大学81 池田 華子 先生

京都大学

慶應義塾大学82 外園 千恵 先生

京都府立医科大学

83 西田 幸二 先生

大阪大学

36

藤野 明浩 先生筋・骨格37

秋山 治彦 先生

岐阜大学

38

大野 欽司 先生

名古屋大学

39

岩本 幸英 先生

九州大学

41

梶 龍兒 先生

徳島大学

42

吉浦 孝一郎 先生

長崎大学

43

松本 守雄 先生

慶應義塾大学

産科系疾患

腎疾患実用化研究
腎85 山縣 邦弘 先生

筑波大学

86 伊藤 裕 先生

慶應義塾大学87 成田 一衛 先生

新潟大学

慢性の痛み解明研究疼痛
88 横田 隆徳 先生

東京医科歯科大学

44

有馬 隆博 先生

東北大学

89 池田 修一 先生

信州大学

45

青木 洋子 先生

東北大学

90 柴田 政彦 先生

大阪大学

46

深見 真紀 先生

国立成育医療研究センター

〔はじめに〕

研究代表者/難治性疾患実用化研究プログラムオフィサー（PO）/座長からのご挨拶

難治性疾患実用化研究・腎疾患実用化研究・
慢性の痛み解明研究に関連する研究開発管理の実施・評価に関する研究
福

島

雅

典

R&D management PDCA study group on
Masanori Fukushima
Research Project on Practical Application for
Rare/Intractable Diseases, Research Project （公財）先端医療振興財団臨床研究情報センター
センター長 研究事業統括
on Practical Application for Renal Diseases,
京都大学名誉教授
and Research Project on Elucidation of
Director and Chairman,
Chronic Pain

Translational Research Informatics Center (TRI),
Foundation for Biomedical Research and Innovation (FBRI)
Prof. Emeritus, Kyoto University■ Message
厚生労働省は平成24年度以降、難治性疾患等克服研究事業において創薬・新規医療機器の研究開発課題を全く新しい科
学研究費公募要領で募集してきた。そのうちの重点研究ステップ1とステップ2の採択課題にはレギュラトリーサイエンス
を厳格に適用し、薬事法に則してGMP製造、GLP非臨床研究、そして治験の実施に必要十分な予算が投入され、加えて
PD/POによって強力に研究開発プロジェクトマネジメントを行ってきた。その結果これまでに採択された34課題中16件で治験が開始され、1件は薬事承認、2件が本年度中に申請見込みである。平成27年4月1日からの（独）日本医療研究開発機
構（AMED）発足にあたり、本研究班は平成26年度に、表題の3事業における研究開発の成果を最大化するために必要な進捗管理の具体的な方策を開発・実施・評価し、「研究開発管理」を効果的に推進する仕組み（PDCAサイクル）を検討することを目的として、全126研究課題について研究者からのヒアリング及びドキュメント調査、あるいはサイトビジットを実施し進捗管理してきた。成果報告会では、進捗状況を難治性疾患実用化研究事業からは、薬事法に基づく開発研究
課題を中心として対象疾患分野毎に報告する。また、オールジャパン遺伝子解析診療研究体制構築に向けたシンポジウム、並びに腎疾患実用化研究事業と慢性の痛み解明研究事業に関わる課題について各々シンポジウムを行い討議すると共に、他のすべての研究はポスターにて報告する。

Since fiscal year 2012, MHLW has been recruiting Health and Labour Sciences Research Grant by applying
whole new recruiting guideline, for researches focusing on drug and medical devices development. Regulatory science was rigorously applied to evaluate adopted major researches- Step 1 and 2; funded sufficiently to
implement GMP, GLP and IND trial based on the Pharmaceutical Affairs Law (PAL) in Japan. Additionally, theProgram Directors and Program Officers took command by performing powerful R&D Project Management.
As a result of these measures, within 34 adopted researches thus far, 16 researches have come into IND trials; 1 of which has obtained approval from the government, 2 of which will submit NDA within this fiscal year.
Anticipating the kick-off of AMED from April 1, 2015, our study group has been reviewing and upgrading the
PDCA cycle to create effective mechanism to drive R&D management. We have conducted rigorous checkand review on site, as well as documentation surveys in the purpose of maximizing all 126 adopted researches
to the 3 grants project by Specific Disease Control Division of MHLW. At this conference, progress will bereported mostly from the researches based on PAL, in Rare/Intractable Diseases Research Project. There will
be symposium on establishing all-Japan gene analysis medical treatment structure, as well as Renal Diseases
and Chronic Pain Research Project, to discuss remarkable research in the area. Every other research will bereported by posters.

■ Profile
過去30年にわたり、がんの内科医として、がんの標準治療の実践とその普及に努めるとともに、わが国の医療の民主化、薬害防止のための科学の確立・普及と実践、医療の科学的基盤の構築整備ならびに臨床科学の確立と普及に貢献し、現在もその活動に尽力。

With comprehensive experience spanning over the past 31 years as a medical oncologist at Aichi Cancer Center andKyoto University Hospital, Dr. Fukushima has engaged in the practice and dissemination of standard cancer treatment
and reform of Japan’s medical care system, and is active to date contributing to building up the infrastructure of clinical trial, particularly focusing on translational research. He is also in charge of supervising the national translational
research promotion programs conducted by the government of Japan.

10

はじめに
（①研 究 代 表 者 ）■ Presentation slide

1

1

2

2

3

3

11

難治性疾患実用化研究PD/座長からのご挨拶

葛

原

茂

樹

Shigeki Kuzuhara
鈴鹿医療科学大学看護学部 教授
Professor, School of Nursing, Suzuka University of Medical Science■ Message
厚生労働省科学研究・難治性疾患実用化研究事業は、難病の克服と制圧を目指して平成24年度から始まった国家的事業です。その特徴は、厳格なマネージメントの下で実施される戦略的イノベーション創出研究で、短期間に数多くの実績を上げてきました。平成26年度は126課題が進行中で、その内訳は難治性疾患研究112課題、腎疾患研究8課題、慢性の痛み
研究６課題です。内容は、前臨床研究（薬物探索や動物実験）、臨床研究ステップ１（臨床治験実施のための薬品の安全性試験や製品供給確保）、臨床研究ステップ２（実際にヒトを対象にした医師主導治験）を軸に、移植用細胞や医療材料の開発、ロボットや医療機器の臨床応用、更に研究を推進するための難病の登録システム、遺伝子などの生体材料の収集と活用のネットワーク事業なども含まれています。
本日の報告会は、これらの全ての研究課題の研究担当者が一堂に会して、国民の皆様にその成果を報告すると同時に、研究者間の交流を深めることを目的に開催されます。シンポジウムには、難病実用化研究の中から実用化のゴールが見えている課題を取り上げました。腎疾患、慢性の痛み、遺伝子検査ネットワークのシンポジウムでは、研究の現段階と今後の方向を発表していただきます。
希少疾患が多い難病の研究と治療法の開発には、患者さんとご家族のご理解・ご協力と国民からの力強いご支援が不可欠です。皆様の積極的参加をお待ちしております。

Research Project on Practical Application for Rare/Intractable Diseases (RPPARID) of the Health and Labour
Sciences Research Program of the Ministry of Health, Labour and Welfare of Japan (MHLW), is a national endeavor which started from the fiscal year (FY) 2012, aiming to overcome and seize the rare disease. Its strategic innovation-oriented research conducted by rigorous management has achieved remarkable success in ashort period. In FY2014, 126 researches were adopted and are going well. They include 112 research subjectsof RPPARID , 8 subjects of Research Project on Renal Diseases, and 6 subjects of Research Project on Elucidation of Chronic Pain. The research subjects are either at the pre-clinical research (drug exploratory and animal
experimentation), clinical research step-1 (drug safety examination and securing product supply), or step-2(investigator-initiated trial for human testing) stage. Also included are development of cell-transplantation therapy, substances for drugs, and clinical application of robots and medical devices. Networking project include
registry system for rare disease patients, and collection and utilization of biological specimens.
Today’s conference is convened to give an opportunity to all the researchers not only to report their achievement to the public, but also to deepen knowledge and exchange information between researchers. Researchsubjects to be presented with in this symposium on RPPARID are those which are close to achieve the goal ofpractical use. In the symposium on Renal-diseases, Chronic Pain, and Gene-Testing Network, their present situation and prospects will be discussed.
Understanding and cooperation of the patients and their family members, as well as support from the public
are very important for accelerating the research and treatment approach to rare diseases. We hope you all
would enjoy this symposium and actively participate the Projects.

■ Profile
1970年
1982年
1990年
2001年
2007年
2006-2010年
2010年 	

東京大学医学部卒
医学博士（東京大学）
三重大学神経内科 教授
三重大学医学部附属 病院長
国立精神・神経センター 病院長
日本神経学会 理事長
鈴鹿医療科学大学保健衛生学部 教授、2014より現職

1970
Graduated from School of Medicine, the University of Tokyo and got licensed MD.
1982
PhD of Medicine, the University of Tokyo.
1990
Professor, Department of Neurology, Mie University School of Medicine.
2001
Director, Mie University Hospital.
2007
Director, National Center of Neurology and Psychiatry Hospital.
2006-2010 President, Japanese Society of Neurology.
2010
Professor, Faculty of Health Science, Suzuka University of Medical Science.
2014
Present office
Major medical field and interest: Neurodegenerative diseases and Dementia, especially ALS and Parkinson’s disease

12

はじめに
（② PD・PO）

腎疾患実用化研究PD/座長からのご挨拶

相

川

厚

Atsushi Aikawa
東邦大学腎臓学講座 教授
Professor and Chairman, Department of Nephrology,
Toho University, School of Medicine■ Message
腎疾患実用化研究における成果報告会にあたり、それぞれの発表者を賞賛するとともに、日本における腎臓病の最先端
および最重要な研究の成果が実を結ぶよう期待しております。腎疾患実用化研究について、今回は腎疾患の進展防止と新規バイオマーカーの同定をテーマとして、5人の優れた大学に所属する研究者が報告いたします。慢性腎臓病の主原因である糖尿病に対して、新規バイオマーカーまた疫学研究により、腎症の早期診断、早期治療を行い、慢性腎臓病への進展を予防することが期待されます。またIgA腎症のバイオマーカーの開発により、顕微鏡的血尿の初期の段階からの診断が可能になり、IgA腎症の病態が開発されることが期待されます。慢性腎臓病の進展を防止するには、高血圧や脂質異常症をコントロールすることが大きな課題であり、新たな降圧薬の開発による治療および検診のデータを利用した疫学的アプ
ローチにより、地域および国の診療体制を確立することが重要です。この成果報告会では今までの研究成果を公表していただき、研究の進捗状況を確認するとともに、これらの研究が腎疾患の治療および進展防止のために実用化されることが望まれます。

I would like to appreciate all presenters for practical research for renal diseases in the meeting and expectthat most cutting-edge and important research projects in Japan would be fruitful. In this meeting, five excellent scientists will report such results of research projects as the theme of prevention from advance of renal
diseases and identification of new biomarkers. Earlier diagnosis and treatment for diabetic renal disease which
is a major cause of chronic kidney disease (CKD) would be promising in terms of new biomarkers and epidemiological research. Diagnosis of IgA nephropathy would be possible in the first stage when microhematuria
is found and pathology of IgA nephropathy would be clarified in terms of the biomarkers. The major task toprevent from development of CKD is management of hypertension and hyperlipidemia by introducing new
drugs. It is also important to establish regional and national clinic system for CKD in terms of epidemiologicalapproach in which the data of health screening are utilized. In this meeting, the results and the progress ofongoing research projects are presented and evaluated officially. I hope that these novel research projects are
made practical for renal disease.

■ Profile
1979年

慶應義塾大学医学部卒業

1981年

慶應義塾大学泌尿器科助手

1992年

東邦大学腎臓学教室講師

2005年

東邦大学腎臓学講座教授

1979 Graduated from Keio University, School of Medicine
1981 Instructor, Department of Urology, Keio University Hospital
1993 Assistant Professor, Department of Nephrology, Toho University, Faculty of Medicine
2006 Professor and Chairman, Department of Nephrology, Toho University, School of Medicine

13慢性の痛み解明研究PD/座長からのご挨拶

眞

下

節

Takashi Mashimo
市立豊中病院総長兼病院長
Director-General and Executive Director of Toyonaka Municipal Hospital■ Message
近年、痛みの重要性が広く認識されるようになってきており、その臨床と研究に大きな展開がみられつつあります。しかし、わが国の痛み研究についての体系的な取り組みは未だ欧米に比べてかなり立ち遅れているといわざるを得ません。
慢性の痛みは痛覚系の異常・障害から起因しており、急性痛と違って痛みはもはや症状ではなく病気そのものであるといえます。また、慢性の痛みは感覚・認知としての痛みだけにとどまらず、不安、怒り、悲嘆などの負の情動なども包含したもので、広範囲の脳領域が関係する非常に複雑なものです。一般的な鎮痛薬はあまり効果がなく、放置すると患者の生活の質が著しく損なわれるだけでなく、社会・経済面にも大きな損失をもたらすこととなります。そのような理由から、
慢性の痛みに対する革新的な治療薬・治療法の開発が強く望まれています。
厚生労働省疾病対策課関連事業の「慢性の痛み解明研究」事業は、慢性の痛みの病態解明、診断技術および新しい治療
薬・治療法の開発研究を戦略的に推し進めることを目的としています。研究の着実な進展を支援するためにプロジェクト
マネジメント（PDCA）制度ができ、プログラムディレクター（PD）/プログラムオフィサー（PO）がその任に当たることとなりました。大局的な視点に立って研究の支援を行い、慢性の痛みの病態解明と画期的な治療法の開発の推進に寄与できればと考えています。

Chronic pain is not a simple nociceptive experience and is complex biopsychosocial disorders. Although dramatic new insights into fundamental mechanisms of nociception promise therapeutic breakthroughs, clinicaland basic research appear to be diverging. Translational research that incorporates preclinical insights into
clinical investigation holds the key of the development of new therapies for chronic pain.

■ Profile
1973年

大阪大学医学部卒業

1976年

同助手

1977年

米国カンサス大学、ユタ大学研究員

1999年

大阪大学大学院医学系研究科教授

2012年

市立豊中病院総長

2013年

同総長兼病院長

1973 Medical School, Osaka University
1976 Assistant Professor of Department of Anesthesiology, Osaka University Medical School
1999 Professor and Chairman of Department of Anesthesiology, Osaka University Graduate School of Medicine
2012 Director-General of Toyonaka Municipal Hospital

14

宮

坂

信

難治性疾患実用化研究PO/座長のご紹介

之

渡

邉

裕

司

Nobuyuki Miyasaka

Hiroshi Watanabe

東京医科歯科大学 名誉教授

浜松医科大学医学部臨床薬理学
教授

Prof, Emeritus, Tokyo Medical
and Dental University■ Profile■ Profile

1973年東京医科歯科大学医学部卒業、同第一内科入局。
1979年カリフォルニア大学サンフランシスコ校医学部研究員、1981年テキサス大学サンアントニオ校医学部内科研究部門助教授、1986年東京女子医科大学リウマチ痛風センター助教授を経て、1989年から東京医科歯科大学難治疾患研究所教授、1995年から同第一内科教授、2000年
から同膠原病・リウマチ内科教授、2012年から同医学部附属病院長を経て2014年から同大学名誉教授となる。専門は膠原病内科学、臨床免疫学で、2011年から4年間日本
リウマチ学会理事長を務め、メトトレキサートの適応拡
大、各種生物学的製剤の開発・承認、我が国の関節リウ
マチ診療ガイドライン策定などに貢献した。千葉大学監
事、医薬品医療機器総合機構専門委員、厚労省先進医療会議構成員、日本学術会議会員なども務めている。

1983年

Nobuyuki Miyasaka has been extensively working
in the field of rheumatology and clinical immunology for many years.  He has been the President of
the Japan College of Rheumatology and establishedthe Japanese guidelines to treat rheumatoid arthritis. He is currently appointed to the auditor of
Chiba University, an advisor of the Pharmaceuticals
and Medical Devices, Japan (PMDA), and a memberof Science Council of Japan.

はじめに（② PD・PO）

難治性疾患実用化研究PO/座長のご紹介

1989年
1994年
1998年
2005年
2007年

Professor, Department of ClinicalPharmacology and Therapeutics,
Hamamatsu University School of
Medicine

北海道大学医学部 卒業
浜松医科大学医学部附属病院 研修医（第三内科）
デュッセルドルフ大学 循環生理学研究所留学
浜松医科大学医学部 第三内科助手
浜松医科大学医学部 臨床薬理学講座 助教授
浜松医科大学医学部 臨床薬理学講座 教授
附属病院 臨床薬理 内科長 兼任

1977-1983 M.D. Hokkaido University School of Medicine
1989 Research Fellow in the laboratory of Prof.
H.M.Piper,  Physiological Institute, Universityof Düsseldorf, F.R.G.
1994 Assistant Professor, Cardiovascular Division,
Department of Internal Medicine III, Hamamatsu University School of Medicine
1998 Associate Professor, Department of ClinicalPharmacology and Therapeutics, Hamamatsu
University School of Medicine
2005 Professor, Department of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Hamamatsu University School of Medicine

15腎疾患実用化研究PO/座長のご紹介堺秀

慢性の痛み解明研究PO/座長のご紹介

人

牛

宏

Takahiro Ushida

医療法人仁泉会 理事

愛知医科大学医学部 学際的痛みセンター 教授、整形外科学、運動器疼痛障害■ Profile■ Profile

1964年
1969年
1976年

1984年
1991年
1995年

慶應義塾大学医学部卒業
同大学院卒業
テキサス州立大学医学部内科臨床免疫講師 助教
授東海大学医学部腎臓内分泌代謝内科助教授 教授
神奈川県病院事業管理者
慶応義塾大学病院病院長補佐
医療法人仁泉会理事

1964 School of Medicine, Keio University, Degree :M.D. 1969 Graduate School of Medicine, Keio University, Degree: D.M.Sc., 1969 Research Fellow
in Immunology, 1972 Instructor in Medicine andPathology, 1974 Assistant Professor in Internal
Medicine, University of Texas Medical Branch, 1976
Associate Professor of Medicine, 1987 Professor of
Medicine, Tokai University
Professional carrier:   2005 Superintendent, Prefectural Hospital Agency, Kanagawa Prefectural
Government,   2010 Chief Adviser to the General
Director, Keio University Hospital,   2013 Director,
Medical Corporation, Jinsenkai
Society responsibilities: Prev. Director, Asian Pacific Society of Nephrology, Prev. board of directors, International Society of Nephrology, Emeritus
member, Japanese Society of Nephrology, Emeritus
member, Japanese Society of Diabetic Complications16

享Hideto Sakai

Director, Medical Corporation,
Jinsenkai

2005年
2010年
2012年

田

1997年
2004年
2007年

2008年
2009年
2010年
2011年
2013年

Multidisciplinary Pain Centerand Physical Fitness, Sports
Medicine and Rehabilitation Center, Aichi Medical University

香川県立丸亀高等学校卒業
高知医科大学医学部医学科卒業
高知医科大学大学院医学研究科博士課程修了、博士（医学）取得
高知医科大学医学部附属病院医員
高知大学医学部附属病院講師（整形外科）
愛知医科大学医学部附属学際的痛みセンター教授（特任）高知大学医学部臨床准教授（兼任）日独先端科学シンポジウムフェロー
高知大学医学部臨床教授（兼任）厚生労働科学研究 難治性疾患克服研究事業研究班班長
愛知医科大学学際的痛みセンター 教授
名古屋大学脳とこころの研究センター顧問
愛知医科大学運動療育センター センター長兼任
愛知医科大学先端医学研究センター 臨床応用
研究部門部門長及び炎症・疼痛病態研究室長兼任1996-1997 Clinical Staff, Department of Orthopaedic
Surgery, Nangoku-Chuo Hospital
1997-1998 Clinical Staff, Department of Orthopaedic
Surgery, Kochi Medical School1998 oard certified member of the Japanese Orthopaedic Association
1998-1999 Research associate, Operation Center,
Kochi Medical School Hospital
1999-2000 Clinical Staff, Department of Orthopaedic Surgery, Kochi Medical School
2000-2002 Research associate, Operation Center,
Kochi Medical School Hospital
2002-2004 esearch associate, Department of Orthopedics, Kochi Medical School Hospital
2003 Board certified adviser member of the Japanese Spine Research Society
2004-2007 Assistant professor, Department of Orthopedics, Kochi Medical School Hospital
2007 Board certified member of Japanese Societyof Clinical Neurophysiology
2007 Professor of Multidisciplinary Pain Center,
Aichi Medical University
2008 Clinical Professor, Department of Orthopedic
Surgery, Kochi Medical School2010 Director of Multidisciplinary Pain Center,
Aichi Medical University
2012 Director of Physical Fitness, Sports Medicine
and Rehabilitation Center, Aichi Medical University
2014 President business assistant, Aichi Medical
University

〔全体会議・ご挨拶〕

17厚生労働省健康局疾病対策課 課長

田

原

克

志

Katsushi Tahara
Director, Specific Disease Control Division, HealthService Bureau, Ministry of Health, Labour and Welfare■ Profile
1989年
2008年
2011年
2013年

■ Message

九州大学医学部医学科卒業
厚生省入省
厚生労働省医政局医事課医師
臨床研修推進室長
厚生労働省医政局医事課長
厚生労働省健康局疾病対策課長（現職）

平素より厚生労働科学研究費事業の推進に御理解・御尽力を賜り、厚く御礼申し上げます。また、本日の成果発表会の開催にあたり、御協力頂いた皆様に改めて感謝を申し上げます。
本日の成果発表会では、研究者の皆様にご発表頂き、最先端の研究状況について、広く皆様と共有できる機会と考えております。
昨年５月に難病法が成立し、本年１月より施行されました。研究が進歩し、治療方法が開発されていくことは、
難病の克服につながるものであり、患者の皆様の希望であります。今後、難病法に基づいて基本方針を定め、調査研究、医薬品等の開発支援を行って参りますので、皆様方の一層の御理解と御尽力を賜りますよう、よろしくお願い申し上げます。

1989 Ministry of Health and Welfare(Currently, Ministry of Health, Labourand Welfare)2011 Director, Medical Professions Division,-2013 Health Policy Bureau
2013 Present: Director, Specific Disease Control Division, Health Service Bureau

We would like to express our appreciation for yourcontinued efforts and understandings in the promotion of Health and Labour Sciences Research Projects. Additionally, we would like to thank everyone
involved in today’s achievement workshop.
s workshop is a good opporWe believe that today’
tunity for sharing of leading-edge researches amongwidely everyone.
The progress of research on diseases leads to thedevelopment of new treatments, which is one of theimportant wishes of patients.
We will continue to support the Research Projectfor overcoming diseases, and therefore we appreciate everybody’s further understandings and efforts.

独立行政法人 医薬品医療機器総合機構（PMDA）
理事長 近 藤 達 也

Tatsuya Kondo
Chief Executive
Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA)■ Profile
1968年東京大学医学部医学科卒業。脳神経外科医。マックス・プランク研究所
留学、国立国際医療センター手術部長などを経て、2003年同センター病院長に就任。2008年PMDA理事長に就任。

■ Message
アカデミアからの発明・発見を医療に適用するためには、薬事は避けて通れないものです。薬事では、信頼性を担保した上で、医薬品や医療機器等の品質・有効性・安全性を確保することが求められています。このため、常に公平感をもって、倫理的かつ科学的な判断が必要であり、その科学こそが、社会や国民のための倫理的な科学であるレギュ
ラトリーサイエンスです。ＰＭＤＡは、レギュラトリーサ
イエンスに基づき、薬事戦略相談を通じて、薬事規制の観点から、実用化に必要な試験に関するアドバイスを行うことにより、トランスレーショナル・リサーチの円滑な実施を支援し、難病制圧に取り組むとともに、国民の健康・安全の向上に貢献していきたい。

18

1968

Graduated from Medical Department of
the University of Tokyo
2003 Hospital Director of the International
Medical Center of Japan
2008 Chief Executive of PMDA
Dr. Kondo’s medical specialty is neurosurgery

Pharmaceutical affairs is essential in leading the outcomes of basic research in academia into practicalapplication. The purpose of pharmaceutical affairs
is to ensure quality, efficacy and safety of medical
products under assured reliability. Therefore, it isnecessary to have ethical and scientific judgmentwith fairness, and that is Regulatory Science which
serves for society and citizens. Based on Regulatory Science, PMDA will facilitate translational
research by continuing to provide advice throughPharmaceutical Affairs Consultation on R&D Strategy. Through such operations, PMDA will tackle
to defeat intractable diseases, and contribute to theimprovement of public health.

慶應義塾大学医学部長

末

松

誠

全体会議・ご挨拶

Makoto Suematsu
Dean, Professor of School of Medicine, Keio University■ Profile■ Message

昭和58年慶應義塾大学医学部卒。医学博士。内科学教室助手を経てカリフォルニ
ア大学サンディエゴ校応用生体医工学留学。
平成13年慶應義塾大学医学部医化学教室教授。平成19年より医学部長。

4月から国の医学・医療のR&Dを担う「日本医療研究開発機構（AMED）が活動をスタートします。あと15年もするとサハラ砂漠以南の国々すべてで超高齢社会が形成され、加齢とともにがんや認知症などを発症する割合が激増します。一方で、現在も原因解明が進まない難病
や、診断すらできない病気のために苦しんでいる方が多数おられます。本プロジェクトに貢献されている研究者の皆様の活動をさらに活性化させることがAMEDの重要な使命と考えます。“LIFE”には３つの意味（生命・生活・人生）があります。生命医科学研究の成果を私た
ちの人生や生活に直結する医療研究にどのように展開し、課題解決を推進するべきかを共に考えてまいりたいと思います。

Makoto Suematsu, MD, PhD: graduated from
Keio University School of Medicine in 1983
Professor of Biochemistry from 2001 and Deanfrom 2007

Assuming the responsibility of medical R&D,
AMED will come into action from April 2015. In the
super-aging countries, it is anticipated that common
diseases such as cancer and dementia will relatively
increase. On the other hand, there are many people
in the world who suffer from rare diseases or thoseremaining undiagnosed. We appreciate the continuous support from the researchers contributing inthis rare disease project by activating the projectusing AMED’s function.
There are 3 meaning in“LIFE”; being, existence,and human life. AMED will contribute to how to
expand the fruitful achievement of life sciences into
the medical researches which is directly linked to
our life, and accelerate its solution.

一般社団法人日本難病・疾病団体協議会（JPA）代表理事

伊

藤

た

て

お

Tateo Ito
Chairperson, Japan Patienes Association (JPA)■ Profile
札幌市在住
全国筋無力症友の会北海道支部会員
一般財団法人 北海道難病連所属
NPO難病支援ネット北海道 代表
一般社団法人日本難病・疾病団体協議会（JPA）代表理事
専門領域 : 患者運動

■ Message
患者会は難病の原因の究明と治療法の早期発見を強く願っている。
そのための研究協力を積極的に進めている。多くの研究班の協力も得て作成した「患者会の研究協力ガイドラ
イン」の作成もその表れである。
医療費の助成も含めた「難病法」の成立に患者会は大きな役割を果たした。
当事者としての患者会の研究への参加は、難病法の具体化の一つでもあると信じている。
患者会には三つの役割がある。①自分の病気の科学的な把握②病気と闘う気概を持つことと相互の支えあい③
療養環境の整備と社会保障の推進当事者としての患者と家族、治療者・研究者、行政、地域社会が連携して難病医療の新たな前進に当たることを期待する。

Chairperson of Japan Patients Association (JPA).
Residing in Sapporo, pursuing the advocacy ofpatients all over Japan.
Representative of “Nanbyo-shien-net Hokkaido”(Rare disease support NPO group in Hokkaido)
Member of myasthenic patients’association,
Hokkaido branch.
Member of “Hokkaido-nanbyoren” (Rare disease association in Hokkaido)

Patients’associations strongly desire the determination of causal factors of rare and intractable diseases and early recognitionof their treatments. To achieve these purposes, we actively
cooperate in studies and researches. The development of “Research cooperation guidelines for patient”with the cooperationof a number of research teams is a specific example of ourthoughts and activity.
Also, patients’association played a considerable role in the establishment of the“Intractable disease act”
, an act for medical
treatment for patients with incurable diseases, which just cameinto operation in January 2015. We believe that our participation in research and study can also help the Act be brought
into shape.
Patients’associations have the following three roles; 1. to understand their diseases scientifically, 2. to have will-power to overcome their diseases with mutually supporting each other, and
3. to develop medical treatment environment and to promotesocial security.
I am in hopes that patients and their families as the directly
concerned, medical providers and researchers, the government,
and regional communities will be all in collaboration to further
advance medical care of intractable diseases.

19

〔プレナリーセッション〕

21希少疾患における臨床試験−NCATSの見解
Clinical Trials in Rare Diseases−NCATS Perspective

ぺトラ・カウフマン , MD, MSc
Petra Kaufmann, MD, MSc

国立衛生研究所（NIH）、
国立先進 TR 科学センター（NCATS）
クリニカルイノベーション部門 部長
ベセスダ，メリーランド州，USA
Director, Division of Clinical Innovation
National Center for Advancing Translational Sciences
National Institutes of Health Bethesda, MD, USA■ Profile
ペトラ・カウフマン、医学博士、科学修士、は米国立
先進TR科学センター（NCATS）クリニカルイノベー
ション部門の部長である。その地位において、医学研究施設の共同事業体が生物医学研究の実施をサポートする臨床科学およびトランスレーショナルサイエンス資金（CTSA）プログラムを監督している。本プログラムは実験室での発見を患者さんに対する治療に転換すること、次世代の臨床及びTR研究者の育成や、臨床研究分野
でのコミュニティとの連合について推進することを目的としている。CTSAプログラムは、他のNIH組織や政府機関、患者会、NPOや企業と連携して、複数の難病も含め幅広い疾病、疾患分野の前進に寄与している。
NCATS入職前カウフマン博士は、国立神経疾患・脳卒中研究所（NINDS）で臨床研究部門の部長であり、多くは難病である神経疾患に関する常時約75にのぼる
フェーズ2・3臨床試験の計画、舵取り、実行を研究者と共に行っていた。
国立神経疾患・脳卒中研究所（NINDS）入職前、カウフマン博士はニューヨーク市のコロンビア大学で終身神経学準教授であった。ドイツ出身であり、ドイツのボン大学で医学の学位、またColumbia’s Mailman Schoolof Public Healthで生物統計学に関する科学修士を取得する前にはボン、ロンドン、パリで修学した。その後、ニューヨーク市のSt. Luke’s/Roosevelt 病院で研修医を終えてコロンビア大学で神経学や臨床神経生理学の研鑽を積んだ。カウフマン博士は神経学、臨床神経生理学、
神経筋学、電子診断学の専門医である。
彼女はColumbia’s H. Houston Merritt Center for
Muscular Dystrophies and Related Diseasesで、博士研究員としてミトコンドリア病の分子生物学の研究を行った。コロンビア大学医学部在学中は、神経筋部門、筋電図検査室、小児神経筋診療所において臨床医として勤務した。彼女は現在、ワシントンDCのMuscular
Dystrophy Association Clinic at Children’s National
Medical Centerにおいて患者の診察をしている。彼女の専門領域は、脊髄性筋萎縮症（SMA）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、とミトコンドリア病である。

22

Petra Kaufmann, M.D., M.Sc., is Director of the Divisionof Clinical Innovation at the National Center for Advancing Translational Science (NCATS). In this capacity, sheoversees the Clinical And Translational Science Award(CTSA) program, which supports a national consortiumof medical research institutions working to transformthe way biomedical research is conducted. The programis designed to help accelerate the translation of laboratory discoveries into treatments for patients, train a newgeneration of clinical and translational researchers, andengage communities in clinical research efforts. In partnership with other NIH Institutes and Centers, government agencies, patient groups, nonprofits, and industry,
the CTSA program supports progress across a broad
range of diseases and conditions, including multiple rarediseases.
Before joining NCATS, Dr. Kaufmann was the Director of the Office of Clinical Research at the National
Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)
where she worked with investigators to plan, pilot andexecute a large portfolio of clinical research studies
in neurological disorders, including at any given time
approximately 75 Phase 2 and Phase 3 trials, many ofthem in rare diseases.
Prior to joining NINDS, Dr. Kaufmann was a tenured
associate professor of neurology at Columbia University
in New York City. A native of Germany, she studied inBonn, London and Paris before earning her medical degree from the University of Bonn, Germany, and a master of science degree in biostatistics from Columbia’s
Mailman School of Public Health. She completed an internship in medicine at St. Luke’s/Roosevelt Hospitalin New York City, and trained in neurology and clinicalneurophysiology at Columbia University. Dr. Kaufmannis board-certified in neurology, clinical neurophysiology,
neuromuscular medicine, and electrodiagnostic medicine.
She did a postdoctoral fellowship in molecular biologyof mitochondrial diseases at Columbia’s H. Houston
Merritt Center for Muscular Dystrophies and RelatedDiseases. While on the faculty of Columbia University,
she worked clinically in the neuromuscular division, theelectromyography laboratories, and the pediatric neuromuscular clinic. She currently sees patients in the Muscular Dystrophy Association Clinic at Children’s National Medical Center in Washington, DC. Her research
focus is on the clinical investigation of spinal muscularatrophy (SMA), amyotrophic lateral sclerosis (ALS) andmitochondrial diseases.

■ Abstract
Clinical trials in rare diseases are challenging because the resources and market incentives are fewer compared to common indications, and because
the small patient numbers do not allow for multiple
research studies or approaches.  It is therefore critical that the different stakeholders coordinate theirefforts and together set the stage for successful trials.    The following are some of the opportunities
for the advancement of rare disease trials:
Outcome measures and natural history data thatare reliable, clinically meaningful and reflective ofchange are critical for successful therapeutics development. Promoting harmonized data collection
is important in this context so that datasets can be
combined nationally and internationally for a stronger basis in trial planning.   The National Center
for Advancing Translational Sciences (NCATS) is
supporting the Rare Disease Clinical Research Networks (RDCRN).   This initiative is made up of 22
distinctive consortia and a Data Management andCoordinating Center that are working in concert
to improve availability of rare disease information,
treatment, clinical studies, and general awarenessfor both patients and the medical community. Each
network focuses on a set of rare diseases, and includes patient advocacy groups.
Quality of trial design and implementation.  All trials, but in particular those for rare disease, need tofollow high standards of methodological quality.  To
minimize bias, this requires attention to randomization, blinding, and sufficient power to answer thequestion.  If resources and participants are engaged
in trials that will not provide a sound and unbiased
evaluation of the intervention, then these trials may
actually slow down progress.
Participant enrollment can be accelerated by engaging patients more fully in the trial development process, starting with the concept (to make sure thatthe questions asked matter to patients and families),and going on to protocol development (to make surethe procedures are feasible and adequate in the burden they pose).  It can also be beneficial if patientsengage with the research enterprise by for example
volunteering information to a registry indicatingthat they are interested in trial participation so thata trial could enroll patients faster.
In summary, there are great opportunities to accelerate progress in rare disease research throughincreased stakeholder engagement, through the useof data standards, and through high quality, innovative trials.

プレナリーセッション

希少疾患における臨床試験は難易度が高い。それは一般的な適応症に比べて資源やマーケットインセンティブ（市場刺激策）が小さいこと、また患者数が少ないため多様な調査研究やアプローチが難しいためである。それゆえ、様々なステークホルダー（利害関係者）が各々の取り組みを調整し、協力して成果を生む臨床試験の準備をすることが重要となる。以下、希少疾患試験の進展のための機会について何点か挙げる：
信頼性があり、臨床的に意味があり、変化を反映した効果判定法および自然史データは、成功を収める治療法の開発に重要な意味を持つ。これに関連して、標準化されたデータ収集の推進が重要であり、それにより試
験計画において、データセットを国内外で組み合わせて、より強力にそれを推進できる。米国立先進TR科学センター （NCATS）は、希少疾患臨床研究ネットワーク（RDCRN）を支援している。このイニシアチブは、患者・医療界の両方のために希少疾患の情報、治療、臨床研究の利用性、および一般的な認知度を向上させるために協力し活動している、22の代表となるコンソーシアムとデータ管理・調整センターから構成されている。ネットワークはそれぞれ、一連の希少疾患に重点的に取り組
み、そこには患者会も含まれる。
試験デザインと実施体制の質。全ての試験、なかでも特に希少疾患のための試験は、高水準の方法論に従って実施する必要がある。バイアスを最小限に抑えるため、ランダム化、盲検化、および課題に答えるための十分な力があるか、に留意する必要がある。資源および参加者が携わっている試験の治療介入について、正当かつバイアスのかかっていないと評価されないような試験は、実際に進捗が減速されることがある。
患者登録は、コンセプト（問いかける課題が患者およ
びその家族にとって重要なものであることを確認する）
からスタートしてプロトコル開発（試験手順が実現可能
で、患者に課される負担が妥当であることを確認する）に進む試験開発段階において、患者をより十分に引き込
むことによって加速が可能である。
要約すると、希少疾患研究における進歩を加速させる
大きな条件は、より多くのステークホルダー（利害関係者）の関与、データ規格/標準の使用、及び質の高い革新的臨床試験を通してできるのである。

23

■ Presentation slide

24

1

4

2

5

3

6

■ Presentation slide

4

2

5

3

6

プレナリーセッション

125

〔講演会場①〕27

難治性疾患実用化研究シンポジウム
免疫性神経疾患・神経変性疾患

視神経脊髄炎の再発に対するリツキシマブの有用性を検証する第Ⅱ / Ⅲ相多施設共同プラセボ対照無作為化試験
田
A multi-center, randomized, double-blind,placebo-controlled trial to determine theefficacy of rituximab against a relapse of
neuromyelitis optica spectrum disorders with
anti-aquaporin 4 antibody

原

将

行

Masayuki Tahara
国立病院機構宇多野病院

リハビリテーション科 医長

Chief, Department of Rehabilitation and Neurology at Utano
National Hospital■ Profile
1998年
2002年
2006年
2011年

滋賀医科大学医学部卒業
滋賀医科大学大学院入学（医学博士）
国立病院機構 宇多野病院 神経内科医師
リハビリテーション科医長■ Abstract
視神経脊髄炎（NMO）は、視神経や脊髄、時に脳にも再発を繰り返す免疫性神経疾患である。疾患特異的自己抗体（抗アクアポリン4抗体）の発見により、本邦で長きに渡り取り組んできた神経難病、多発性硬化症（MS）に含まれていることが判明した。MSとは異なる疾患であることが明らかとなったことで、MSとは異なる治療薬開発が求められたが、承認された再発予防薬はない。抗CD20モノクローナル抗体であるリツキシマブが自己免
疫疾患へ適応拡大されるようになり、NMOへの有効性も少数例やオープン試験で報告された。そこで、リツキシマブの薬事承認を目標として、その有効性と安全性を評価するため、多施設共同プラセボ対照無作為化試験を計画した。再発が重篤となり得るNMOでは、ランダム化比較試験による治験の難しさがあり、安全性を最大化するための工夫が必要である。そこで、主要評価項目を
MS治験で従来用いられてきた年間再発率ではなく、初回再発までの期間とする生存分析を採用した。また、通常臨床に近い緩徐なテーパリングを行うステロイド併用下での薬効評価とした。これらのデザイン上の工夫は、規制当局（PMDA）の対面助言（P2764-IDEC-C2B8）を経て、合意／承認された。今年度にかけて、各施設の治験実施体制の確立、EDCシステム構築、IRB審査等が終了
し、治験が開始された。現在、6名の被験者が参加しており、2017年の治験完了を目指している。

28

1998

Graduation of Shiga University of Medical
Science2002 2006: Shiga University of Medical Science,
graduate school (Ph.D. awarded in September 2006)
2006 Staff of Neurology at Utano National Hospital
2011 Chief, Department of Rehabilitation and Neurology

Neuromyelitis optica (NMO) is a relapsing neurological disorder involving the optic nerves, spinal cord,and brain. Though no agents have been approvedfor prophylaxis of NMO, small-sized open-label
studies demonstrated that rituximab, a monoclonalanti-CD20 antibody, is a candidate of prophylactic
agents against relapses. In this project we planneda randomized, placebo-controlled, multi-center clinical trial (RCT) of rituximab against NMO relapsing
to investigate the efficacy and safety of the agent.
When no relapses are observed in the study, the efficacy cannot be evaluated; however, relapses may
cause serious damage in study participants. The
current protocol is designed to maximize safety byadopting a survival-time analysis instead of annualized relapse rate. In addition study participants
will be given oral steroids to avoid serious relapses
and the dose will be reduced gradually in botharms. The protocol was agreed and approved by
the Pharmaceutical and Medical Devices Agency(P2764-IDEC-C2B8). A new electric data capturing system was built for collecting the data of thestudy, and a system audit was performed. The institutional review board approved the protocol in four
hospitals, and six patients participated in the study
and are observed. The study will be completed anddata will be analyzed in 2017.

■ Presentation slide

1

2

2

3

3

講演会場①

1

29

難治性疾患実用化研究シンポジウム
免疫性神経疾患・神経変性疾患

HAM に対するヒト化抗CCR4 抗体の医師主導治験山
Investigator-initiated clinical trial of
humanized anti-CCR4 antibody in HAM

野

嘉

久

Yoshihisa Yamano
聖マリアンナ医科大学・難病治療研究センター・
病因病態解析部門部門長 准教授
Director of Department of Rare Diseases Research at St. Marianna University School of Medicine, Japan■ Profile
1993年
1997年
2000年〜
2003年
2008年

鹿児島大学医学部卒業
同大学大学院修了（医学博士）
米国NIHポスドクフェロー

聖マリアンナ医科大学・難病治療研究セン
ター・病因病態解析部門の部門長／准教授
専門領域 : HTLV-1 と HAM

I received M.D. in 1993 and Ph.D. in 1997 from
Kagoshima University, where began researching
HTLV-1 and HAM. In 2003, I completed postdoctoral fellowship at the National Institute of Health,USA. I am currently the Director of Department ofRare Diseases Research at St. Marianna University
School of Medicine, Japan.

■ Abstract
HTLV-1関連脊髄症（HAM）は、ヒトTリンパ球向性ウイルス1型（HTLV-1）の感染者の一部に発症する進行性の脊髄麻痺を特徴とする疾患で、有効な治療法がなく患者のQOLは大きく損なわれており、画期的な新薬開発の要望が強い。そこで我々は、希少難病HAMの新薬開発を促進するため、HAM専門外来を開設し、散在している患者の集約化を図ると共に、患者会と連携して全国的な患者レジストリ（HAMねっと）を運営し、全国規模での患者情報の収集と情報発信を可能とする体制を構築、治療研究の基盤整備を進めた。またHAMにおいてHTLV-1
がケモカイン受容体CCR4発現T細胞に主に感染しており、さらに機能異常を起こすことが病態形成の主因であることを証明した（ J Clin Invest 2014）。そこで我が国で開発された抗CCR4抗体製剤の、HAMにおける抗感染細胞
活性と抗炎症活性を証明し（ J Infec Dis , 2015）、2013年
11月からHAMに対する医師主導第 I/IIa相治験を開始した。対象は既存治療で効果不十分なHAM患者、主要評価
項目は安全性で、最大耐用量を明らかにし、薬物動態についても検討する。また副次的に、抗感染細胞効果や歩行時間の非増悪期間などの有効性を探索する。予定被験者のリクルートはHAMねっとを活用して順調である。本
治験は、世界初のHAMの感染細胞を標的とした根本的治療薬の開発を進めるものであり、その実現はHAMの長期予後改善に結びつく日本発の画期的な治療薬となり、HAMの治療にパラダイムシフトをもたらすことが期待される。

30

Some infected with human T-lymphotropic virus
type 1 (HTLV-1) develop the neurodegenerative disease HTLV-1-associated myelopathy (HAM). Suffering from progressive paraparesis, HAM patients experience a low quality of life. Since the prognosis for
HAM patients is extremely poor, there is a strong
demand for a novel therapeutic strategy. We established a HAM outpatient clinic and a national patient registration system (HAM-net) in collaboration
with patient groups to gather data from and distribute information to patients on a nation-wide scale.
Recently we showed that HTLV-1 mainly infects
CCR4+ T-cells and causes functional abnormalities
that are believed to drive HAM pathogenesis ( J
Clin Invest 2014). We next demonstrated that antiCCR4 antibody could target infected cells in HAM
patients ( J Infec Dis , 2015). Finally, in November
2013, we began an Investigator-initiated Phase I/
IIa clinical trial. With safety as the primary endpoint, we investigate the maximum tolerated doseand pharmacokinetics; secondary endpoints include
walking times and activity against infected cells.
Despite patients scattered few and far between
across the nation, securing participants is goingwell thanks to the HAM-net. This trial is the first toevaluate a drug targeting infected cells in HAM patients, and we anticipate an imminent change in the
HAM treatment paradigm.

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難治性疾患実用化研究シンポジウム
免疫性神経疾患・神経変性疾患

HGF を用いた筋萎縮性側索硬化症に対する治療法の開発

青Development of therapy for amyotrophic
lateral sclerosis using HGF

木

正

志

Masashi Aoki
東北大学大学院医学系研究科神経内科 教授
Professor and Chair of Department of Neurology,
Tohoku University Graduate School of Medicine■ Profile
1990年
東北大学医学部医学科卒業、医学博士
2011年〜 現職
2012年
東北大学臨床研究推進センター副センター長

Graduated from Tohoku University School of Medicine (MD) in 1990, and assumed the present postfrom 2011.

専門領域 : 臨床神経学、特に神経変性疾患

Specialized field is clinical neurology, especially neurodegenerative disorders■ Abstract
神経難病の象徴的疾患である筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、全身の筋萎縮が進行し呼吸筋麻痺により死に至る過酷な疾患でありながら、有効な治療法は存在しない。肝細胞増殖因子（HGF）は我が国で発見された神経栄養因子であり、運動ニューロンに対する強力な保護作用が知られている。我々は、髄腔内投与が可能なモデ
ル動物として世界に先駆けてラットALSモデルを開発し、組換えヒトHGF蛋白質（rhHGF）の髄腔内持続投与を行うことにより明確な治療効果を確認した。rhHGFはALSに対する画期的な治療薬となることが期待される。これらの背景に基づき、我々はALS患者を対象として世界初のrhHGFの脊髄腔内投与による第I相試験を2011年に開始した。
本研究期間では開発をさらに推進し、第I相試験を終了するとともに、第Ⅱ相試験を開始するために必要となる非臨床試験、原薬製造およびCMC試験を行った。第I相試験では、早期ALS罹患者15名の髄腔内にrhHGFを投与し、安全性と薬物動態を確認した。また、第Ⅰ相試
験で得られたデータに基づき、実際の臨床応用に適した
rhHGFの用法用量を設定し、第Ⅱ相試験のプロトコール開発を行った。本研究期間までの研究により、第Ⅱ相試
験を開始するための要件はほぼ整った。PMDAとの薬事戦略相談を経て第Ⅱ相試験を開始する予定である。

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Amyotrophic lateral sclerosis (ALS), a hallmark of
incurable neurological disorder, is an intolerable
disease associated with progressive muscular atrophy, which finally cause death due to paralysis ofrespiratory muscles. However, effective therapeutic
methods for ALS has not been established. Hepatocyte growth factor (HGF), which was discoveredby Japanese researchers, is a neurotrophic factor
and exerts remarkable protective effects on motor
neurons. We previously examined intrathecal continuous administration of recombinant human HGF(rhHGF) in the proprietary rat ALS model, which
we developed originally, and confirmed significant
therapeutic effects on ALS. rhHGF is expected to
be an innovative drug for ALS. Therefore, we started the world’s first phase I clinical trial to examine
intrathecal administration of rhHGF in ALS patientsin 2011.
During the current research period, we completed
the phase I study and conducted various nonclinicalstudies, the manufacture of rhHGF drug substanceand the CMC studies, all of which are required forthe initiation of a phase II study. Based on the dataof the phase I study, we established appropriate
dosage regimen for actual clinical application of rhHGF, and developed a phase II protocol. After consultation with PMDA on the R&D strategy, we will
start the phase II study.

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難治性疾患実用化研究シンポジウム
免疫性神経疾患・神経変性疾患

希少性神経・筋疾患治療のための
HAL-HN01 医師主導医療機器治験の実施研究
中Investigator initiated HAL-HN01 clinicalstudy for intractable rare neuromusculardiseases

島孝

Takashi Nakajima
国立病院機構 新潟病院 副院長
Deputy Director of Niigata National Hospital, NHO■ Profile
1983年
新潟大学医学部卒
1991年
新潟大学大学院博士課程卒（医学博士）
1987年～ Fogarty Fellow, NIMH, NIH（USA）
1989年
1991年～ 国立療養所犀潟病院 神経内科医長
2003年
薬事・食品衛生審議会専門委員、現） PMDA
2001年
専門委員
2004年
国立病院機構新潟病院   副院長、新潟大学脳研究所非常勤講師
専門領域 : 神経内科学、神経リハビリテーション、臨床評価
研究、難病ケア・緩和ケア■ Abstract
現在まで、進行性の希少難治性脳・神経・筋疾患は治療法がなく多専門職種によるチームケアによって生活の質の維持・向上ができるのみである。山海嘉之により神経・筋疾患で動作可
能な生体電位駆動型下肢装着型補助ロボットHAL-HN01が開発された。希少性神経・筋疾患に対して、多施設共同医師主導無作為化比較対象クロスオーバ比較試験（NCY-3001）において、HALHN01による歩行治療プログラムは30例の組み入れ患者に対し2分間歩行テストを主要評価項目とし効果と安全性が検証され治験総括報告書が完成した。緩徐進行性あるいは慢性進行性の上記患者群を対象として間欠的治療的に装着することによる短期の歩行改善治療効果に基づき定期的に装着することでその進行を抑制することを目的とする医療機器として製造販売承認申請および希少疾病用医療機器としての審査が予定されている。適応は18才以上の脊髄性筋萎縮症（SMA）、球脊髄性筋萎縮症（SBMA）、
筋萎縮性側索硬化症（ALS）、シャルコー・マリー・トゥース
病（CMT）、遠位型ミオパチー、封入体筋炎（sIBM）、先天性ミオパチー、筋ジストロフィーの歩行不安定症（Ambulation
disorder）患者である。HAL-HN01はCybernicsにより製造され随意性を皮膚表面からのMUPを元にして動作する（CVC）だけ
でなく、起立歩行などの運動パターンが本人の筋力の程度にかかわらず適切に動作する（CAC）、質量と慣性モーメントのずれを補正する（CIC）によるハイブリッドメカニズムを有している。HAL-HN01はロボットリハビリテーションとして必要な要件をそなえ、神経・筋に対して保護的であるだけでなくinteractive
Biofeedback（iBF）により脳・神経・筋の可塑性を促進する。現
在HTLV-1関連脊髄症（HAM）、遺伝性痙性対麻痺,脊髄損傷などの脊髄症に対して適応拡大のための治験（NCY-2001）を開始
しており、今後MS、NMOおよびパーキンソン病などの神経難病に対する治験を順次実施する計画をたてた。EUで脊髄損傷と脳血管障害に対して医療機器承認を得ているが我が国では難病を対象とした点と無作為化比較対象試験を行った点で世界に先駆けて
おり、国際標準治療として確立できる。

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1983 Graduated from Niigata Univ. School of Medicine
1991 Ph. D, Niigata Univ.
1987 Fogarty Fellow, NIMH, NIH (USA)-1989
2001 Member of MHLW pharmaceutical, medical
device and food committee, 2004- Outside
specialist of PMDA
2004 Deputy director of Niigata National Hospital,
2004 Outside lecturer of Brain Research Institute,
Niigata Univ.

Research interest: clinical evaluation and statistics, nambyo
and palliative careHybrid assistive limb, HALⓇ is a wearable robot,
which is estimating   wearer’s   motion   intension   at   real   time   from bioelectrical signals andenhancing the wearer’s limbs movement with appropriate motor torque. HAL has a hybrid control
mechanism including cybernic voluntary control
based on wearer’s intension, and cybernic autonomous control based on the predefined movement
pattern. Previous data revealed that these mechanisms might provide medical efficacy on facilitationof neural plasticity, protection of motor neuronmuscle. In order to prove medical efficacy of HAL
gait training, investigator-initiated clinical study ofwearable assistive Robot for lower limbs controlled
voluntarily by bioelectric signals etc. (Hybrid Assistive Limb［HAL］-HN01) as a new medical device
to delay progression of intractable rare neuromuscular diseases- randomized, controlled, crossoverstudy for gait improvement as a short-term effect(Study NCY-3001) has been done. Regarding incomplete paraplegia patients caused by myelopathy, additional clinical study for the patients with HTLV-1
associated myelopathy is now in progress.

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難治性疾患実用化研究シンポジウム
結節性疾患・筋疾患・ミトコンドリア異常症

リンパ脈管筋腫症に対するシロリムス長期投与の多施設共同医師主導治験・臨床研究
中Multicenter Lymphangioleiomyomatosis
long term sirolimus trial for safety (MLSTS)

田光

Koh Nakata
新潟大学医歯学総合病院生命科学医療センター 教授
Professor, Bioscience Medical Research Center,
Niigata University Medical Dental Hospital■ Profile
1983年 京都大学医学部卒
東京大学医科学研究所付属病院、結核研究所、国立国際医療センター研究所を経て2004年より現職
専門領域 : 呼吸器内科学■ Abstract
リンパ脈管筋腫症（LAM）は由来不明のLAM細胞
が肺や腎臓で増殖し、呼吸不全が進行する難病である。
70%が気胸を経験し、36％が在宅酸素療法を受けている。
LAM細胞は、癌抑制遺伝子TSC1あるいはTSC2の点変異を持つことから、それらの下流にあるmTORの阻害剤の国際共同臨床研究MILES試験が実施され、1年間の有効性と安全性が確認された。MILES試験は、我が国では臨床研究であったため、薬事承認に至らなかった。我々は、全国９施設が参加する医師主導治験を実施し、MILES試
験のデータと併せて薬事承認を目指した。また、本治験でシロリムスのLAM患者への長期投与の影響を明らかにし、同時に全国のLAM化学療法の拠点病院創りを目的とした。新潟大学医歯学総合病院に治験調整事務局をおき、同医療情報部がEDCシステムを立ち上げた。2012年6月に治験届をPMDAに申請し、9月に全国9施設で登録開始、同年12月31日までに63例を登録した。2013年10月にノーベルファーマ社が薬事承認申請し、2014年3月末に12ヶ月
総括報告をPMDAに提出、5月26日に厚生労働省医薬第二部会で了承され、7月4日に薬事承認となった。治験は、臨床研究に読み替えて継続することになり、2014年12月31日まで投薬した。本年6月までに24ヶ月総括報告書をPMDAに提出し、全ての研究が終了する。

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In 1999, I discovered GM-CSF autoantibody in idiopathic pulmonary alveolar proteinosis and developed the method for serological diagnosis. During
2007-10, I participated in multicenter international
lymphangioleiomyomatosis efficacy of sirolimus(MILES) as the site PI.
Specialty: Pulmonary Medicine

Lymphangioleiomyomatosis (LAM) is a rare, progressive, cystic lung disease that affects mostly
women of childbearing age. Smooth-muscle like cells
grow throughout the lungs, causing obstruction of
airways and multiple cysts which prevent the lungs
from providing oxygen to the body. In July 2014,
Japanese Ministry of Health, Labor, and Welfare
approved Sirolimus as the first molecular targeting
drug for LAM in the world. Although MILES trial
conducted during 2006 to 2010 in US, Japan, andCanada revealed that sirolimus stabilized lung function, reduced symptoms, and improved QOL, PMDA
(Japanese FDA) demanded us to perform an open
labeled single arm trial on more than 50 Japanesepatients for confirmation of safety, because only 13
Japanese patients had been assigned to Sirolimus
group in MILES trial. The new trial had been conducted during September 2012 to December 2014,
in which 54 patients has been treated with 2 mg
daily for two years. Distinct from MILES trial, patients with mild disease (present FEV1>70%, n=24)
were not excluded from enrollment, and thus, the
new trial may assess the efficacy of early intervention for longer treatment period.

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難治性疾患実用化研究シンポジウム
結節性疾患・筋疾患・ミトコンドリア異常症

結節性硬化症の皮膚病変に対する
有効で安全性の高い治療薬の開発と実用化金
Development and approval of effective
therapeutics with minimum toxicity for skinlesions of tuberous sclerosis complex

田

眞

理

Mari Wataya-Kaneda
大阪大学医学部附属病院 教授
Professor of Osaka University Hospital■ Profile
1980年
1985年

愛媛大学医学部医学科卒業
大阪大学医学部大学院医学研究科博士課程修了（医学博士取得）
1987年- 箕面市立病院勤務
1988年
1988年- カリフォルニア大学サンフランシスコ校
1990年 （UCSF）留学
2007年- 大阪大学医学部皮膚科講師
2014年- 大阪大学医学部附属病院 教授（兼任）
専門領域 : 結節性硬化症、神経皮膚症候群、遺伝病、mTOR■ Abstract
結節性硬化症（TSC）は、原因遺伝子TSC1 、TSC2 の異常の結果、下流のmTORC1が活性化し、細胞が増殖し、全身に過誤腫が生じる疾患である。従って、ラパマイシ
ン等のmTOR阻害剤の全身投与で本症の腫瘍は抑制されるが、全身投与では副作用が憂慮される。そこで本症の治療法のない顔面の皮膚病変に対する安全性の高い治療薬として、ラパマイシン（mTOR阻害剤）外用薬を開発(特許申請中)し、薬事承認を目指した医師主導治験（ⅠⅡ相）を実施した。我々はラパマイシン原薬（原薬GMP適合）を用いてラパマイシン外用薬（GMP）を製造しその安定性も検証し、非臨床の動物試験も終了した。2013
年7月にPMDAの対面助言を、9月にIRBの承認を、10月に治験届をPMDAに提出し、12月10日より、小児成人各18人計36人を対象とした、医師主導治験「結節性硬化症に伴う顔面皮膚病変に対するOSD-001 の安全性と有効用量を推定する投与量ごとにプラセボ対照二重盲検無作為化並行群配置とする群増量試験（第I/II 相）」を開始し、2014年7月に終了した。重篤な副作用もなく、有効性に関しても結果は極めて良好で、POCの取得に問題は無いと考える。2015年1月20日現在、医師主導治験総括報告書を作成中である。さらに我々は2013年11月にライセンスア
ウトを終えた研究協力企業に技術移行も行っており、現在、研究協力企業とともに、稀少難治性疾患外用薬の申請、2016年6月頃から開始予定の第Ⅲ相試験実施に向けた
PMDA事前面談の準備中である。

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1980 Graduated from Ehime University School of
Medicine
1985 Obtained the Doctor of Medical Science degree from Osaka University School of Medicine
1987 Medical stuff at the Mino-city Hospital-1988
1988 Visiting dermatologist at the University of-1990 California, San Francisco
2007 Present: Associate professor of Departmentof Dermatology Graduate School of Medicine,
Osaka University
2014 Present: Professor of Osaka University HospitalSpecialized Field: Tuberous Sclerosis Complex, Neurocutaneous syndrome, mTOR

Tuberous sclerosis complex (TSC) is an autosomal
dominant disorder that causes multiple hamartomas, epilepsy, autism and hypopigmented macules.
The constitutive activation of mTORC1 that resultsfrom the abnormality of the TSC1 or TSC2 genes
is associated with abnormal cellular proliferation,
which causes TSC-related hamartomas. Therefore,
mTORC1 inhibitors, such as rapamycin, has been
considered effective for the treatment of TSC-related tumorigenesis, including facial angiofibromas.
However, side effects are concerned with systemic
administration of rapamycin, and topical formulation of rapamycin is needed for the skin lesions in
TSC. In this point, we planned a physician-initiatedclinical trial with topical rapamycion formulation to
obtain the approval of an orphan drug for TSC. We
got the permission from IRB of Osaka University
Hospital and the Pharmaceutical and Medical Devices Agency (PMDA) by October 2013, and started
the clinical trial with 36 participants on December
2013. On July 2014, we finished the clinical trial andI feel the data promising so far. We are now summarizing the results and at the same time preparing the phase 3 clinical trial with a pharmaceuticalcompany.

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難治性疾患実用化研究シンポジウム
結節性疾患・筋疾患・ミトコンドリア異常症

縁取り空胞を伴う遠位型
ミオパチーにおけるN- アセチルノイラミン酸の補充療法
青N-acetylneuraminic acid replacement therapy
for distal myopathy with rimmed vacuoles

木

正

志

Masashi Aoki
東北大学大学院医学系研究科神経内科 教授
Professor and Chair of Department of Neurology,
Tohoku University Graduate School of Medicine■ Profile
1990年
東北大学医学部医学科卒業、医学博士
2011年〜 現職
2012年
東北大学臨床研究推進センター副センター長
専門領域 : 臨床神経学、特に神経変性疾患■ Abstract
縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチーという希少筋疾患
は、体幹から離れた部位から筋肉が萎縮、変性し次第に体の自由が奪われていく有効な治療法のない難病である。
我々は2012年10月の薬事戦略相談でPMDAの合意を得た
開発方針に従い、まず、海外と同じ徐放製剤にて、患者を対象とした医師主導第Ⅰ相試験を実施した。2gを単回、1日3回及び1日3回を7日間各々3例の患者に投与し、安全性には特に問題なく、血清中N-アセチルノイラミン酸濃度の上昇及び尿中総及び遊離N-アセチルノイラミン酸排泄量の増加を確認した。現在国際共同試験に参加するべく準備中である。なお、国際共同試験の開始が遅れたのは、海外第Ⅱ相試験でさらに12g/日に増量した場合の有効性及び安全性を検討したためである。その結果有効性の増強を確認できなかったため、6g/日投与で国際共同試
験を実施することとなった。
一方、薬事戦略相談において指摘された未実施の生殖毒性試験を実施した。初期胚発生に関する試験では、Nアセチルノイラミン酸の親動物の一般毒性学的な無毒性
量及び生殖能に関する無毒性量は雌雄とも2000 mg/kg、初期胚発生に関する無毒性量は2000 mg/kgと考えられた。
出生前及び出生後の発生並びに母動物の機能に関する試
験では、N-アセチルノイラミン酸のF0母動物およびF1出
生児に対する無毒性量はいずれも2000 mg/kgと考えられた。

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Graduated from Tohoku University School of Medicine (MD) in 1990, and assumed the present postfrom 2011.
Specialized field is clinical neurology, especially neurodegenerative disorders

Distal myopathy with rimmed vacuoles is a rare
incurable disease with atrophy and degeneration of
the distal muscles away from the body center, andwith no effective treatment it gradually deprives
the patient of freedom of movement. Following thedevelopment policy agreed in the regulatory strategy consultation in October 2012, we first conducted
physician-initiated Phase 1 trials in patients using
the same sustained-release formulation as overseas.
With a single 2g dose, 2g dose three times a day,and 2g dose three times a day for 7 days, we confirmed no particular safety problem, and an increase
in serum N- acetylneuraminic acid concentrationand in urinary total and free N- acetylneuraminicacid excretion. We are preparing to participate in a
global clinical trial now. The initiation of the global
clinical trial has been delayed because additional
Phase 2 study examining the efficacy and safetywith 12g a day has to be conducted abroad. Because
there was no enhanced efficacy, it was decided tocarry out the international collaborative study with
6g a day.
Meanwhile, we conducted reproductive toxicity
studies that had been incomplete, which were indicated in the regulatory strategies consultation.
These results showed no problem.

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難治性疾患実用化研究シンポジウム
結節性疾患・筋疾患・ミトコンドリア異常症

ミトコンドリア病 MELAS に対する
タウリン補充療法砂
Taurine supplemental therapy for the
mitochondrial disease MELAS

田

芳

秀

Yoshihide Sunada
川崎医科大学神経内科学 教授
Professor, Department of Neurology, Kawasaki Medical School■ Profile
1983年 岡山大学医学部卒、東京大学神経内科で学位取得
後、アイオワ大学医学部（Kevin Campbell教授）留学。
帝京大学神経内科講師を経て、1999年より現職。一貫して遺伝性筋疾患の病態解明と治療法開発研究に従事。

■ Abstract
脳卒中様発作を繰り返し進行するMELASは、ミトコ
ンドリアDNAのtRNA Leu（UUR） 遺伝子の一塩基置換による。われわれは、MELAS変異tRNALeu（UUR）ではアンチコ
ドンのタウリン修飾が欠損し、翻訳障害が惹起されることを発見し「tRNA転写後修飾異常病」という新しい疾
患概念を世界に先駆け提唱した。先行臨床研究では、2名の患者へのタウリン大量投与により頻発していた脳卒中様発作が9年以上完全に抑制された。本研究では全国911専門医施設へのアンケート調査により、これまで最大の297名のMELAS患者を集積した。このうち74名の脳卒中様発作頻発患者から10症例を登録し、試験薬タ
ウリンの1年間の経口大量投与による医師主導治験（多施設・オープン・Phase III）を実施した。6症例で主要評価項目であるMELAS脳卒中様発作の完全抑制に成功
し、残り4症例でも年間再発率の有意な低下が認められた。First-in-humanで検討したバイオマーカー候補のうち、白血球tRNALeu（UUR）タウリン修飾率が5症例で増加した。MELAS基本病態に介入する廉価な既存薬タウリン
治療の実用化を目指す。

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He was graduated from Okayama University andreceived his PhD from University of Tokyo in 1992.
After the postdoctoral training at University of
Iowa, he has been appointed as the current position
since 1999.

In 1966, Francis Crick predicted that the first anticodon “wobble”) nucleotide recognizes the third co(don nucleotide through non-canonical Watson-Crickgeometry. We discovered taurine modification at
the wobble nucleotide is deficient in the mutant mitochondrial (mt) tRNALeu(UUR) in MELAS patients harboring the A3243G mutation. Because the taurine
modification defect in the mutant mt tRNALeu(UUR)
causes a defect in deciphering codons, we regard
MELAS as a first-ever tRNA-modification disorder.
Indeed, high-dose taurine supplementation ameliorated impaired mt dysfunction in patient-derived
cells and prevents stroke-like episodes in two
MELAS patients for ten years. Here we performed
a multi-center, open, phase III investigator trial
to approve the clinical efficiencies of oral taurine
supplementation on preventing stroke-like episodes
in patients with MELAS. We enrolled 10 patients
suffering from repeated stroke-like episodes in thetrial. One-year oral administration of taurine completely prevented stroke-like episodes in 6 patientsand significantly decreased annual relapsing rates
in the other 4 patients. The taurine modification
ratio in the mt tRNALeu(UUR) in white blood cells wasincreased in 5 patients. These results showed promising effect of the taurine supplemental therapy forpreventing the stroke-like episodes in MELAS patients.

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難治性疾患実用化研究シンポジウム
結節性疾患・筋疾患・ミトコンドリア異常症

ピルビン酸ナトリウムによるミトコンドリア病に合併した
高乳酸血症治療薬の開発
古Development of therapeutic drug of Sodium
Pyruvate (SP) for lactic acidosis associatedwith mitochondrial disorders

賀

靖

敏

Yasutoshi Koga
久留米大学医学部小児科 教授
Professor. Pediatrician, Department of Pediatrics and Child
Health, Kurume University Graduate School of Medicine■ Profile
1984年

久留米大学大学院医学研究科卒業
医学博士
1988年 国立精神神経センター微細構造研究部
1990年 コロンビア大学神経内科 准教授
アルギニン治療の提唱者
専門領域：小児科

Post-doctoral research fellow at Ultrastructural Research in NCNP in 1988, post-doc research fellowof MDA in 1990, associate research scientist (David
Warfield Fellow of New York Academy of Medicine) in 1998 at Columbia University.

■ Abstract
ミトコンドリア病に合併する高乳酸血症に対するピルビン酸ナトリウム（PA）治療法の開発研究・承認申請を目的として研究を開始した。現在までに、PAの上市に必要な１）非臨床試験、２）GMP原薬の製造、３）
治験薬概要書作成を完成した。被験薬がFirst in manの薬剤となるために、上市に必要な非臨床試験の申請デー
タパッケージについては、安全性薬理試験、薬物動態試
験、毒性試験を実施した。GMP原薬製造は、原材料を武蔵野化学から購入し、塩野フィネスでGMP準拠した製造
過程で製造し、安定性試験も完了した。また、平成26年3月（研究開始2年目）より、Phase1試験を開始し、平成26年11月に完了した。今後、Phase2試験を行う予定である。また、研究過程で、ミトコンドリア病の新規バイオマーカー（GDF15）を発見し平成26年1月15日に特許申請した（特願2014-005391、PCT/JP2015/50833）。この
体外診断薬の開発では、医学生物学研究所にキット作成を委託事業として実施しており、臨床試験を実施する計画である。本研究で、世界初の高乳酸血症治療薬の開発と、診断および重症度判定の体外診断薬としてのGDF-15を同時に開発し、日本初のグローバル治験および体外診
断薬の開発事業として世界に発信する計画である。

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Intractable lactic acidosis is a clinically life-threatening condition in patients with severe mitochondrial
disorders. In 2012, we have started to develop the
SP for therapeutic indication of lactic acidosis associated with mitochondrial disorders. We have succeeded 1) to finish the all date sets of non-clinical experiments to launch, 2) to generate SP followed by
GMP regulation, and 3) to finish to create the invess brochure. We also finished the Phase 1 trial
tigator’of human for investigating tolerability, toxicity, and
PK/PD date. Phase 2 trial are going to start in thesummer in 2015 and finish in 2016. In this projects,
we found the new mitochondrial biomarker GDF-15,
which is useful not only for diagnosis (97% sensitivity and specificity), but for evaluation of severity inthis disorders, and had been filled the domestic andinternational patent (PCT/JP2015/50833). SP may
be the most useful therapeutic drug for the primarylactic acidosis and are going to expand the global
trial in future. GDF-15 may be the most useful biomarker for mitochondrial disorders. This project
was completely supported by the Grant-in-Aid of
the research on Intractable Disease (mitochondrial
disorders) from the Ministry of Health, Welfare andLabor, Japan.

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難治性疾患実用化研究シンポジウム
循環器疾患

中性脂肪蓄積心筋血管症−この難病を１日でも早く克服する−平
Triglyceride deposit cardiomyovasculopathy− To overcome this intractable disease a
day sooner −

野

賢

一

Kenichi Hirano
大阪大学大学院医学系研究科 循環器内科学 助教
Laboratory for Cardiovascular Disease, Novel, Non-invasive,and Nutritional Therapeutics (CNT), and Department of
Cardiovascular Medicine, Graduate School of Medicine, Osaka
University, Osaka, Japan■ Profile
1985年、名古屋大学医学部卒業、大阪大学第二内科入局。2004年、循環器内科 助教。
2008年、中性脂肪蓄積心筋血管症を発見。内科学と脂質学を志す臨床医学研究者として、難病を優しく（易しく）治すため、CNT研究室を興す。

■ Abstract
中性脂肪蓄積心筋血管症（以下、TGCV）は、研究代表者らが我が国の心臓移植症例より見出した新規疾患概念である（N Engl J Med. 2008）。心筋及び冠状動脈に中性脂肪が蓄積し、重症心不全、不整脈、虚血性心疾患を来す難病である（Eur Heart J. 2014a, 2014b）。正常心臓では、主たるエネルギー源である長鎖脂肪酸の細胞内代謝障害により、TG蓄積（脂肪毒性）とエネルギー不全（Energy failure）が生じる（長鎖脂肪酸の悪性サイクル）。（Biochem Biophys Res Commun. 2014）。組織
におけるTG蓄積量と血漿TG値が必ずしも相関しない特徴を有する。厚生労働省 TGCV研究班の使命は「1日でも早くこの難病を克服する」である。我々は、この新し
い難病の診断基準を策定するとともに、TGCV症例に直ちに適応できる治療法として、中鎖脂肪酸を含有する食事療法を開発、4症例において症状の改善、またモデルマ
ウスにおいて、寿命の延長効果を認めた（非臨床POC）。
さらに、食事療法中の有効栄養成分を特定しえたことから、それを含有する医薬品（治験薬コードCNT-01）を開発する。必要な非臨床試験、大阪大学医学部附属病院における治験薬GMP製造体制整備、治験関連文書作成を終え、First-in-human 試験を実施する。本研究から創出されている科学的概念についても述べる。

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Physician-scientist for internal medicine and lipidology
Principal Investigator for the Japan Triglyceride
Deposit Cardiomyovasculopathy (TGCV) StudyGroup
Organizer for International Registry for Neutral
lipid storage disease/TGCV(http://www.tgcv.org/r/home.html)

Triglyceride deposit cardiomyovasculopathy(TGCV) is a novel clinical entity we found among
cardiac transplant recipients in Japan (N Engl J
Med. 2008).  TGCV is characterized by the massive
accumulation of TG in both myocardium and coronary arteries (Eur Heart J. 2014a and 2014b).   Inthis disorder, intracellular abnormal metabolism oflong chain fatty acid (LCFA), an essential energy
source for normal heart, results in lipotoxicity andenergy failure. This vicious cycle of LCFA leads toheart failure and coronary artery disease (Biochem
Biophys Res Commun. 2014).  It is noteworthy thattissue TG contents are not always correlated withplasma TG levels in this disorder.   The mission of
our study group is to overcome this intractable disease one day sooner.   In order to develop a novel,
non-invasive, and nutritional therapeutics for thiscardiovascular disease (CNT), we examined the effect of dietary therapy with medium chain fatty acids, showing the improvement of symptoms in both
TGCV patients and model mice (proof of concept).  
Furthermore, because we identified the powerfulcomponent to reduce intracellular TG among nutrients in the dietary therapy, we are developing adrug designated CNT-01 containing the therapeutic
nutrient. Scientific concepts innovated in this study
will also be discussed.

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難治性疾患実用化研究シンポジウム
循環器疾患

小児重症拡張型心筋症へのbridge-to-transplantation/
recovery を目指した骨格筋芽細胞
シートの開発と実践
澤Development of myoblast sheet forchildren's dilated cardiomyopathy

芳樹

Yoshiki Sawa
大阪大学大学院医学系研究科 心臓血管外科 教授
Professor and Chairman, Department of Cardiovascular Surgery,
Osaka University Graduate School of Medicine■ Profile
大阪大学医学部卒業後、ドイツMax-Planck研究所、
大阪大学医学部助手、同助教授を経て2006年より現職。
専門領域 : 心臓移植・心筋保護・再生医学（医学博士）■ Abstract
拡張型心筋症は予後不良な難治性疾患であり、重症例に対しては心臓移植が究極の治療法である。臓器移植法の改正をみたものの小児ドナーからの臓器提供は進まず、本邦での小児心移植の実施例は稀有であり、臓器提供数が限られた現状で、世界の標準的治療観点とは異なる我が国独自の小児心不全治療体系を確立する必要があり、新たな治療法の開発・我が国での保険医療化は喫緊の課題である。
本研究は、申請者の知見を基盤として、小児拡張型心筋症に対する新たな治療法を確立するため、テルモ株式会社の「成人虚血性心疾患を対象とした自己骨格筋芽細胞シート」移植を、小児の拡張型心筋症を対象に適応拡大を目指すことを目的とする。GCTPに準拠した筋芽細胞シートを用いて医師主導型治験を実施するため、幼若動物を用いた小児患者に特異的な前臨床試験、安全性試
験を実施する。医師主導治験実施のため、薬事戦略相談、実施体制の整備等を実施する。
本研究は、アカデミアが研究開発した骨格筋芽細胞
シートというわが国の科学技術革新をシーズとし、テルモ株式会社が引き受けた産学連携の成功体験を基盤としていることを特色としている。市場性の低いもののUnmet medical needsを満たすべき小児難病にかかるデータをアカデミアが取得、それを産業側細胞医薬品の適応拡大に用い、もって小児難病のUnmet medical
needsを満たすという、新しい産学連携の枠組みの確立を
目指す。

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1980

Graduated from Osaka University Medical
School,1989 Research and clinical fellow at Max-Planck
Institute in Germany
2006 Professor in Osaka University

Main Research Interest: Heart Failure, New Technology for
Cardiovascular Surgery, Regenerative Medicine

Dilated cardiomyopathy (DCM) in pediatric patientsis one of the most intractable heart diseases, andheart transplantation is a final goal in present medical treatments.
The shortage of organ donor is one of the most serious problems and only limited numbers of heart
failure children could reach to heart transplantation
before in our country.
Myocardial regenerative therapy with myoblast
sheets generated from patients’own skeletal muscle
has potential of suppressing myocardial remodeling and improving cardiac function. Several clinicalstudies done before showed its proof of concept
in adult heart failure patients, and TERUMO Co.
has already applied for pharmaceutical approval
for ischemic cardiomyopathy in adults. To expand
the indication of this technology for pediatric DCM
patients, it can be a novel strategy to bridge DCM
children to recovery or heart transplantation safely.
This project has been investigated as one of theinnovational seeds by academia and has been developed by industry-academia collaboration. Investigators initiated clinical trials in collaboration withTERUMO Co. are planned to satisfy medical needs
to overcome the most intractable heart disease inchildren.

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難治性疾患実用化研究シンポジウム
循環器疾患

重症拡張型心筋症患者の生命予後改善・
人工心臓離脱を目指した新規オキシム
誘導体徐放性製剤による体内誘導型
再生治療法の開発と実践
宮川繁

Development and practice of the in situ
Shigeru Miyagawa
induced regeneration therapy using new oxime
大阪大学大学院医学系研究科 免疫再生制御学 特任准教授
derivatives sustained-release formulation(ONO-1301MS), aiming for life prognosis
Specially Appointed Associate Professor, Department of Immunology and Regenerative Medicine, Osaka University Graduate
improvement and artificial heart device
School of Medicine
removal in cardiomyopathy patients withsevere heart failure dilated■ Profile
大阪大学医学部卒業後、Max-Planck研究所、大阪大学医学部助教、同講師を経て2014年より現職
専門領域 : 心臓移植、心筋保護、再生医学（医学博士）■ Abstract
目的：ONO-1301各種製剤の拡張型心筋症（DCM）への薬効と安全性の確認により、再生創薬として体内誘導型
再生医療剤の確立を目指す。
1）DCM患者の補助人工心臓（LVAD）装着時に、ONO1301徐放性マイクロスフェアー製剤（ONO-1301MS）
をシートに浸み込ませ心臓に貼付投与することによる、
LVAD離脱を目指した治療法を開発する。
2）ONO-1301反復経口投与による早期治療介入により、心臓移植・LVAD装着の回避及び遅延を目指した治療法を開発する。
3）ONO-1301の新しいDDS製剤としてONO-1301ナノス
フェアー（NS）製剤を作製し、間歇静脈内投与による疾
患特異的治療法を開発する。
方法と結果：
１）イヌ高速ペーシング（DCM）モデル（イヌモデル）
及びミニブタ陳旧性心筋梗塞（ICM）モデルでのONO1301MS心臓貼付投与での心機能改善における最小有効
投与量は等しかった。又、自然発症拡張型心筋症ハムス
ターモデル（J2N-k）では、同様に心機能の改善に加えて、有意な生存率の延長を認めた。2015年6月より、冠動脈バ
イパス手術施行時のICM患者に心臓貼付投与し、安全性の確認と心機能改善効果を検証（P-Ⅰ/Ⅱa）する。また、安全量にて、DCM患者のLVAD装着時に本剤を心臓貼付投与し、LVAD離脱の可能性を検証（P-Ⅱa）する。
２）J2N-kでのONO-1301反復経口投与では、用量相関的な心機能改善を認め、長期イヌモデル試験では心機能の改善及び有意な生存率延長を認めた。
３）J2N-kモデルでのONO-1301NS製剤間歇反復静脈内投
与では、心臓特異的なDDS効果が示唆された。

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2002

Graduated from Osaka University Medical
School2006 Research fellow at Max-Planck Institute inGermany
2009 Assistant Professor in Osaka University

Main Research Interest: Heart Failure, New Technology for
Cardiovascular Surgery, Regenerative Medicine

Objective: To confirm the efficacy/safety of various
ONO-1301 (ONO) formulations on dilated cardiomyopathy (DCM) for regenerative drug development
and to establish an in situ induced regeneration
therapy.
1) Development of therapy on left ventricular assist
device (LVAD) removal by topical application of
sheet immersed with sustained-release microsphere
formulation of ONO (MS), to the heart upon LVAD
implantation in DCM patients
2) Development of therapy to prevent or delay
heart transplantation/LVAD implantation throughearly-stage therapeutic intervention with repeatedoral administration of ONO
3) Development of ONO nanosphere formulation(NS) as novel formulation of drug delivery system ofONO (DDS) and a disease-specific therapy by intermittent i.v. infusion
Methods and results:
1) The minimal effective dose for improving cardiac
function at MS topical cardiac application in canine
rapid-pacing-induced DCM model and in miniature
pig ICM model were equivalent. In hamster spontaneous DCM model (J2N-k), similar cardiac function
improvement and significant survival rate prolongation were revealed.
2) Repeated oral administration of ONO in J2N-k
showed dose-dependent improvement in cardiac
function and improvement in cardiac function andsignificant prolongation of survival rate were foundin long-term studies using canine model.
3) Intermittent, repeated i.v. infusion of NS in J2N-k
suggested a heart-specific DDS effect.

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難治性疾患実用化研究シンポジウム
循環器疾患

重症肺高血圧症の予後と生活の質を改善するためのナノ医療製剤（希少疾病用医薬品）の実用化臨床試験
江Nanoparticle-mediated drug targeting for thedevelopment of innovative therapy against
severe pulmonary arterial hypertension

頭

健

輔

Kensuke Egashira
九州大学大学院医学研究院 循環器病先端医療研究開発学 教授
Professor in the Department of Cardiovascular Research,
Development, and Translational Medicine,
Kyushu University Faculty of Medicine■ Profile
昭和56年九大医卒、平成23年現職。独自の革新的ナノ医療の実用化を目指して、橋渡し研究や臨床試験を推進。学会賞（循環器学会、DDS学会）、褒章（文部科学大臣表彰科学技術賞）受賞
専門領域 : 循環器内科学、血管生物医学■ Abstract

His current major research focus is on application of nanotechnology-based drug-delivery system for the development of innovative nanomedicine.
As principal investigator, he leads several National Translational
Research Programs of Nanomedicine, which comprises the development of innovative drug-incorporated nanoparticles fortreatment of pulmonary hypertension, organ ischemia, ischemiareperfusion injury, and atherosclerotic plaques.
He has received numerous awards and recognitions for his research accomplishments (a Sato Prize from Japanese Circulation
Society, a Science and Technology Prize from Japanese government etc).

【研究の必要性、背景】重症肺高血圧症はQOLの悪化をもたらす予後不良の希少難治性疾患である。現行の治療薬の有効性は極めて限定的であり、より効果的で安全安
心な医薬品の実用化が強く求められている。
【目的】本研究の目的は重症肺高血圧症の予後とQOLを改善する低侵襲かつ安全・安心なピタバスタチン封入ナ
ノ粒子製剤を希少疾病用医薬品として実用化（国内での薬事承認を最終目標）するための臨床試験（医師主導治験）を行い、Proof of Concept（POC）を獲得することである。
【成果】● スタチン（HMG-CoA還元酵素阻害薬）の血管保護作用に注目し、ピタバスタチン封入ナノ粒子製剤（ピタバNP）の静脈内投与（1 mg/kg週一回投与 x 4）によって肺高血圧症疾患モデルの病態が著明に改善することを明らかにし（特許登録）、非臨床POCを取得した。一方、ピタバスタチン原体を高用量投与（30 mg/kg週一回投与x 4）しても有効性は認めなかった。
●治験薬GMP製造とGLP基準安全性試験を完了し、最大無毒性量を得た。
●PMDAに治験計画届を提出し、ピタバNP注射製剤を用いた第I相臨床試験（医師主導治験；単回静脈内投与）を行い、First Patient In（平成26年8月25日）、Last
Patient Out（平成26年12月2日）を達成した。
● 今後、平成27年度に、第I相臨床試験（反復静脈内投与：試験計画書、治験薬概要書など整備済）を実施した
後、実用化に向けて肺高血圧患者を対象とした第II相臨
床試験を行う予定である。

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Pulmonary arterial hypertension (PAH) is an intractable disease of the small pulmonary arteries, resulting
in progressive increase in pulmonary vascular resistance, and ultimately premature death. Its mortality
remains to be high (the 5-year survival rate to about50%) even after introduction of vasodilator therapies.
Therefore, the new breakthrough idea, that leads tothe curative treatment for PAH, is urgently needed.
The aim of this study was to develop an innovative therapeutic approach for PAH by the use ofpitavastatin-encapsulated PLGA nanoparticles (Pitavastatin-NP). We produced GMP (good manufacturing
practices)-compliant Pitavastatin-NP, and obtained its
safty profiles. Regarding the efficacy, we used a rat
model of monocrotaline-induced PAH, and demonstrated that (1) NP-mediated delivery of pitavastatin into
the small pulmonary arteries and inflammatory monocytes is more effective than systemic administrationof pitavastatin in attenuating the development of PAH
and inducing regression of established PAH. After theInvestigational New Drug application for PitavastatinNP has been approved by the Japanese regulatory
agency (PMDA), we have completed a phase I clinical
trial to investigate the safety of a single intravenous
infusion of Pitavastatin-NP in healthy volunteers.
Future clinical trials will examine (1) the safety of arepeated intravenous infusion of Pitavastatin-NP; and(2) the efficacy in patients with severe PAH. Finally,
nanoparticle-mediated drug delivery is a novel modality that may advance current vasodilator treatment
for PAH in the future.

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難治性疾患実用化研究シンポジウム
循環器疾患

家族性LCAT欠損症患者に対する
細胞加工医薬品「LCAT遺伝子導入
ヒト前脂肪細胞」の早期実用化にむけた
非臨床試験
武Preclinical study of defected gene-transduced
preadipocytes for patients with familial
LCAT deficiency

城

英

明

Hideaki Bujo
東邦大学医療センター佐倉病院 教授
Professor and chair, Toho University Sakura Medical Center■ Profile
1983年
1991年
2013年

千葉大学医学部卒業
京都大学大学院医学研究科修了
東邦大学医療センター佐倉病院臨床検査医学

専門領域 : 脂質異常症、細胞生物学■ Abstract
本研究は難治性遺伝病である家族性レシチンコレステ
ロールアシルトランスフェラーゼ（LCAT）欠損症の患者に欠損酵素タンパクを持続的に補充する細胞医薬品を提供することを目的に、治験を経て薬事承認を目指す非臨床試験研究である。本研究成果は、これまで技術的ならびに医療経済的に難しかった多くの稀少な遺伝病の補充療法に、それぞれの欠損タンパクを安定して供給する共通の細胞治療概念も提供する。LCAT遺伝子導入前脂肪細胞の品質に関するPMDA相談を受け今後の検討事項が定められた。遺伝子導入前脂肪細胞製造のための細胞調製室が千葉大学医学部附属病院に設置されGMP製造体制を整備することが可能になった。非臨床動物試験GLP
試験を立案するために探索的試験に着手した。薬効試験に用いる新規モデルマウスを作出し有効性に関わる結果を得た。安全性試験において、移植LCAT遺伝子導入前
脂肪細胞にクローナリティ異常は認められず、自家移植
後、血中にLCAT蛋白が用量依存的に検出された。本研究成果をもとに、GLP試験の実施、治験届を目指した研究を展開する予定である。

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1983 MD (Chiba University School of Medicine)1991 PhD (Kyoto University Graduate School of
Medicine)2013 Toho University Sakura Medical Center Department of Clinical-Laboratory and Experimental-Research Medicine
Research fields: Dyslipidemia and Cell biology

Familial lecithin:cholesterol acyltransferase (LCAT)
deficiency syndrome is an autosomal recessive disease characterized by severe dysfunction of HDL.
Patients often develop life-threatening complications
such as renal failure and corneal opacity. Long-lasting LCAT protein replacement is one of the therapeutic approaches to prevent the LCAT-deficientpatients from progressive tissue damages. Thus, wehave been developing LCAT-secreting autologous
adipocytes to treat those patients as ex vivo gene/cell therapy medicine. In this study, pre-clinical experiments for the novel gene/cell therapy medicine
have been performed. Based on consultation with
PMDA, quality control examinations of the lcat -genetransduced autologous adipocytes have been further evaluated and improved in the GMP manipulation process. Efficacy of the therapeutic strategy isunder investigation using a newly created animalmodel. Immune-deficient mice and canine have beenutilized as models suitable for safety studies. No
abnormal clonal expansion has been detected in human lcat -gene transduced adipocytes. We next conduct GLP examinations, followed by investigational
new drug application and clinical trial.

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難治性疾患実用化研究シンポジウム
自己免疫疾患

血栓性血小板減少性紫斑病に対するリツキシマブの医師主導治験宮
Investigator-initiated clinical trial ofrituximab for thrombotic thrombocytopenic
purpura川義

隆

Yoshitaka Miyakawa
埼玉医科大学総合診療内科 教授
Professor, Department of General Internal Medicine,
Saitama Medical University■ Profile慶應義塾大学卒、専門は血液難病。特発性血小板減少性
紫斑病（ITP）と血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）に対する医師主導治験の研究代表者。患者会の顧問医師を務め、血液難病の診療ガイドライン作成と新薬開発を精力的に進めている。
専門領域 : 血液難病

Principle investigator of investigator-initiated clinical trials of rituximab for primary immune thrombocytopenia (ITP) and thrombotic thrombocytopenic
purpura (TTP). He also contributes to make clinicalguidelines and develop new drugs in this field.

■ Abstract【目的】血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）に対する抗体医薬リツキシマブの適応拡大を目標に、第Ⅱ相医師主
導治験を行う。
【背景】後天性TTPは、ADAMTS13酵素に対する自己抗体が原因で発症する血液難病である。国内の患者数は約400名、無治療では2週間以内に9割が全身の血栓症で死亡する。毎日3リットルの血液を入れ替える血漿交換療法
が標準的治療であるが、再発・難治例に対する治療は国内では確立されていない。海外では約10年前から有効率が約100％と高いリツキシマブが広く使われている。
【方法と結果】平成25年9月に医薬品医療機器総合機構と対面助言を行い、本試験の対象を再発・難治例の成人
TTP患者6名とし、本試験のデータにより適応拡大の申請資料とすることで合意を得た。平成26年1月～12月にかけて国内13施設で治験を行い、仮登録13名のうち7名が本登録した。TTPは国内患者数が少なく、急性かつ致死的な疾患である。このため、いつどこに患者が発生するか予測できない。学会、TTP研究班、日本医師会とメディアの協力に加え、TTPお問い合わせセンターを開設する
ことにより、短期間に治験の目標症例数に達することができた。
【結論】希少疾病を対象にした治験を成功させるには、
被験者の集約化が必要である。本治験では米国を参考にした被験者管理システムの構築に成功した。なお、本治験によりTTPに対するリツキシマブの効果と安全性が確認できた。10年に及ぶドラッグラグ解消のため、平成27
年度に適応拡大に向けた承認申請を行う。

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Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) is
intractable hematological disorder. Around 95% of
TTP is caused by auto-antibody against ADAMTS13
enzyme. The main symptoms are hemolytic anemia, thrombocytopenia, ischemic attack of brain
and heart. The number of TTP patients is estimatedaround 400 in Japan. Around 90% of TTP patients
must die because of systemic thrombosis, if they do
not receive any proper treatments within 2 weeks
from the onset. Plasma exchange (PE) is a standard
care for TTP, however around 30% of TTP is refractory. It was reported that rituximab, which is anti-B
cell monoclonal antibody, is effective for over 90% of
TTP patients. In order to obtain the official approvalof rituximab for TTP, we conducted phase 2 clinical
trial of rituximab for refractory TTP. This trial was
performed at 13 hospitals in Japan between January
2014 and December 2014. We originally planned toenroll 6 patients. Out of 13 patients who were preregistered, 7 were officially registered to receive
rituximab. No patients died and new severe adverse
events were not reported. We confirmed the efficacy
and safety of rituximab for refractory TTP in the Japanese adult population. The results are compatible
with previous clinical trials in Europe and the US. We
are preparing to apply to the regulatory agency inJapan to make TTP a new indication for rituximab.

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難治性疾患実用化研究シンポジウム
自己免疫疾患

強皮症難治性皮膚潰瘍に対する
低出力衝撃波療法の有効性
安全性検証試験石
Effects of Extracorporeal Shock Wave
Therapy to on the Ddigital ulcers Ulcers of
Systemic Sclerosis

井

智

徳

Tomonori Ishii
東北大学臨床研究推進センター 特任教授
Professor, The Department of Clinical Trial Implementation,
Clinical Reseach, Innovation and Education Center,
Tohoku University Hospital■ Profile
1991年
1998年

東北大学第二内科
Department of Cancer, Immunology and AIDS,
Dana-Farber cancer institute, Harvard medical
school. Visiting Research Fellow
2009年 東北大学 血液免疫科 准教授
2014年 東北大学病院臨床研究推進センター 特任教授
専門領域 : リウマチ膠原病学■ Abstract
強皮症（SSC）において重症レイノーに伴い虚血性難
治性皮膚潰瘍がしばしば出現する。こうした潰瘍は免疫抑制療法の効果が極めて限定的で、血管拡張薬、抗凝固薬、抗血小板薬を中心とした加療も多くの症例で効果不十分で、外用剤を使用しての加療、対症的な疼痛対策に頼った加療とならざるを得ない。頻用されるプロスタグ
ランジン製剤静脈内投与法は頻回通院が必要で社会生活の犠牲を伴い、薬剤も高価で社会的にみても経済的コストが問題となる。このように種々の問題をはらんだ難治性病態で新しい加療方法が早急に必要である。一方、尿路結石破砕治療に用いられている出力の約10分の1という低出力の衝撃波を体外から照射すると同部位局所に血管増殖因子産生がおこり毛細血管数を増加させる事が基礎研究よりわかっており、この作用を利用した難治性潰瘍に対する同療法が欧州で薬事承認されている。強皮症に伴う虚血性潰瘍に対しても同療法は優れた効果を示す
事が予測され、実際、当科にて行われたPOC試験において有効性が示された。同療法は低侵襲で繰り返し実施可能等多くの利点を持ち、本療法の確立は、SSCに伴う潰瘍性病変の予後・QOL・社会経済的状況の改善が期待
され医学的意義は大きい。本研究は既に平成25年8月にPMDAとの対面助言を受け、平成25年10月治験届けを提出、同年12月より、実際の治験を医師主導治験として開始しており、現在、症例の集積を行っているところであ
る。

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1991

Second Department of Internal Medicine, Tohoku University of Medicine,1998 Department of Cancer, Immunology and AIDS,
Dana-Farber cancer institute, Harvard medical
school. Visiting Research Fellow
2014 The Department of Clinical Trial Implementation, Clinical Reseach, Innovation and Education Center, Tohoku University Hospital. Professor

Specialized area: Clinical research of Rheumatology

Patients with systemic scleroderma (SSc) often display Raynaud’s phenomenon, which causes digitalskin ulcers. Since these ulcers are not associatedwith autoimmune factors or abnormal coagulation,
conventional immunosuppressive therapies, vasodilators, and anticoagulants are often ineffective. Extracorporeal shock wave therapy (ESWT) is defined
as a sequence of sonic pulses characterized by highpeak pressure (up to 100 MPa), fast pressure increase (10–100 ns), and short lifecycle. Recently, lowenergy ESWT to the ischemic myocardial region
in a porcine model of chronic myocardial ischemia.
Myocardial blood flow and cardiac function were
improved and enhanced VEGF production was observed in vitro and in vivo. ESWT could have thepotency to stimulate new vascularization and healing when applied to the skin of SSc patients with
Raynaud’s phenomenon and digital ulcers.
Therefore, in this study, we introduce extracorporeal shock wave therapy (ESWT) for treatment ofrefractory skin ulcers caused by SSc.

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難治性疾患実用化研究シンポジウム
自己免疫疾患

難治性クローン病に対する
神経難病治療薬 OCH-NCNP の有用性および安全性の検証
金Validation of safety and efficacy of
OCH-NCNP for refractory Crohn’s disease井隆

典Takanori Kanai
慶應義塾大学医学部

消化器内科

Keio University School of Medicine■ Profile
1992年
1992年
1995年
1997年
2000年
2001年
2004年
2008年
2013年
2013年

慶應義塾大学医学部助手（内科学）
清水市立総合病院内科
ハーバード大学Beth Israel Medical Center,
Division of Viral Pathogenesis留学（財）慶応がんセンター内科助手
東京医科歯科大学医学部付属病院助手（第一内科学）東京医科歯科大学医学部付属病院助手（消化器内科学）東京医科歯科大学医学部付属病院講師（消化器内科学）慶應義塾大学医学部准教授（内科学）
東京医科歯科大学医学部臨床教授
慶應義塾大学医学部教授（内科学[消化器]）
慶應義塾大学病院免疫統括医療センター長
現在に至る■ Abstract64

クローン病は若年に発症し慢性的に炎症が持続する難治性腸疾患であり、免疫異常が疾患の発症や症状の持続に関与していると考えられている。現在、難治性クローン病の中心的な治療法は抗TNFα抗体製剤であるが、投与継続中に治療効果が減弱す
る二次無効例が30-40%に存在し、その対策が急務となっている。本プロジェクトで用いるOCH-NCNPは、
NKT細胞を刺激しIFN-γよりIL-4を優先的に産生する特徴を有する。抗TNFα抗体製剤とは全く異なる機序で炎症を抑制することで、抗TNFα抗体製剤による治療効果のない症例でも有効性が期待される。
今年度は慶應義塾大学病院および国立精神・神経医療センターの連携体制のもと、免疫担当細胞であるNKT細胞をターゲットとしたOCHのクローン病
患者に対する薬事承認を得るために、安全性および有用性を検証するための医師主導治験を行うための製剤確保、プロトコール作成を行ってきた。基礎的研究として腸炎モデルでのOCHの有用性の確認をおこない、また治験にむけてOCHの品質保証試験施行、対象疾患をクローン病に設定、本研究の適切な投与
量設定をおこなった。平成26年10月にプロトコール
作成し、平成27年2月薬事戦略相談事前面談を施行予定である。次年度中には治験届を提出し治験開始予
定である。

1989
-1998
1998
-2000
2000
2003
2005
2006
2007
2008
2009
2011
2013

Instructor of Medicine, Keio University
School of Medicine
Instructor of Medicine, Keio Cancer Center
Instructor of Medicine, Tokyo Medical and
Dental University
Assistant Professor of Medicine, Tokyo Medical and Dental University
Committee of Hovard Medical Institute Educational Program, TMDU
Inflammatory Bowel Diseases. Section Editor
Associate Professor of Medicine, Keio University School of Medicine
Clinical Professor of Medicine (Visiting), Tokyo Medical and Dental University
J Gastroenterology, Associate Editor
Am J Physiol Gasrointest & Liver Physiol,
Editorial Board member
Professor of Medicine, Keio University Schoolof Medicine

Crohn’
s disease is one of intractable diseases
characterized by chronic relapsing inflammation of thedigestive tract. Although TNF-α inhibitors currently
play a central role of the treatment, 30-40 % of thepatients experience the second failure in the courseof the treatment. In this project, we focused on OCHNCNP, which preferentially induces IL-4 rather thanIFN-γ through NKT cells to modulate immune balanceand suppress the activity of inflammation, for the clinicals disease.  In the Step 1 of the first
application for Crohn’year, we secured a supply of OCH-NCNP as GCP level
for the Phase I clinical trail for 10 patients of refractorys disease to validate the safety and efficacy in
Crohn’
the coming year. We demonstrated that the OCH-NCNP
suppressed the development of acute DSS colitis by ourhands in dose-dependent manner. Finally, we finishedto make the protocol for the first trial, and will consult
with PMDA in Feb. 2015. We will start the clinical trial
within the next year after the approval from ethicalcommittees and the enrollment of clinical trail in UMIN.

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講演会場①

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〔講演会場②〕69

腎疾患実用化研究シンポジウム
腎疾患の進展防止と新バイオマーカー

糖尿病性腎症の糖鎖
プロファイリングによる新規バイオマーカーの同定
和
Identification of novel biomarkers fordiabetic nephropathy using lectin
microarray

田淳

Jun Wada
岡山大学大学院医歯薬学総合研究科
腎・免疫・内分泌代謝内科学 准教授
Associate Professor, Okayama University Graduate School of
Medicine■ Profile
1992-1996年 ノースウェスタン大学医学部病理学教室
Research Associate
1997-2005年 岡山大学医学部第三内科助手
2005-2009年 岡山大学病院講師
2006-2008年 文部科学省研究振興局学術調査官（兼任）
2010年-現在 岡山大学大学院医歯薬学総合研究科准教授・岡山大学病院腎臓・糖尿病・内分泌内科診療科長
専門領域：内科学・腎臓病学・糖尿病学

1992 Research Associate, Department of Patholo-1996 gy, Northwestern University Medical School,
Chicago IL, U.S.A
1997 Assistant Professor, Okayama University-2005 Graduate School of Medicine
2005 Lecturer, Okayama University Hospital-2009
2006 Program Officer, Scientific Research Senior-2008 Specialist, Research Promotion Bureau, Ministry of Education, Culture, Sports, Scienceand Technology, Japan
2010- Present : Associate Professor, Okayama University Graduate School of Medicine■ Abstract

Specialties : Nephrology and Metabolism

健常人と糖尿病性腎症患者の濃縮した尿サンプルを
Agilentマルチプルアフィニティ除去システムで6種の主要蛋白を除去しレクチンアレイによって45種のレクチ
ンへの結合性を測定した。α2-6結合シアル酸関連レクチン（SNA,SSA,TJA-1）への結合性が腎症の病期の進行に従って上昇した。さらにSSAレクチンカラムを用いたアフィニティークロマトグラフィーにより精製したサンプルをLC-MS/MSにより解析したところfetuin-Aとorosomucoidを同定した。糖尿病性腎症患者737名のコホートを確立し尿中fetuin-A排泄量を測定した。尿中fetuin-A排泄量、HbA1c、拡張期血圧、HDLコレステ
ロール、LDLコレステロールを独立変数とし、eGFRを従属変数としてステップワイズ重回帰分析を施行した。すべての独立変数が投入されたモデルではいずれも有意差をもって独立した説明変数であることが示された。さらにステップワイズ重回帰分析によって尿中fetuin-A排泄量のみが有意な独立変数として採択された。従って尿中
fetuin-Aは糖尿病性腎症の新規尿中バイオマーカーであると考えられる。

the identification for more reliable markers for theprediction of prognosis and new therapeutic targets.
The concentrated urine samples were subjectedto the removal of major 6 proteins by Agilent Multiple Affinity Removal System. Glycoproteins (20μg) were subjected to LecChip containing 45 different lectins and the binding to lectins was quantified
by evanescent-field excitation scanner, GlycoStation
Reader 1200. Increased signals of urine samples
were noted in Siaα2-6Gal/GalNAc-binding lectins(SNA, SSA, TJA-I) during the progression of diabetic nephropathy. We next tried to isolate the specific glycoproteins by using affinity chromatographyusing SSA lectin sepharose. Purified glycoproteins
were subjected to shot-gun analysis of LC-MS/
MS and we identified 28 glycoproteins including
fetuin-A and orosomucoid. The stepwise regression
analysis using urinary fetuin-A, HbA1c, systolicblood pressure, HDL-C and LDL-C as independent
variables revealed that only urinary fetuin-A wasemployed as a significant variable to predict eGFR
in the cohort of 737 patients with diabetes.
Collectively, urinary fetuin-A may be a novel biomarker for diabetic nephropathy.

◇◇◇

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The alterations in glycochains in urine samples in
the patients with diabetes possibly link to the progression of diabetic nephropathy, which may lead to■ Presentation slide

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講演会場②

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腎疾患実用化研究シンポジウム
腎疾患の進展防止と新バイオマーカー

WNK シグナル阻害薬のケミカルライブラリー
スクリーニング内Chemical library screening for WNK
kinase signaling inhibitors

田

信

一

Shinichi Uchida
東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科腎臓内科学 教授
Professor, Department of Nephrology, Graduate School of Medical and Dental Sciences, Tokyo Medical and Dental University■ Profile
1985年
1989年
2014年

東京医科歯科大学医学部卒業
東京医科歯科大学大学院医学研究科内科学博士
課程修了
東京医科歯科大学腎臓内科学 教授

M.D. 1985, Tokyo Medical and Dental University.
Ph.D. in Internal Medicine, 1989, Tokyo Medical and
Dental University.

専門領域 : 腎臓内科学、高血圧症、膜輸送体蛋白■ Abstract
慢性腎臓病（CKD）の進展阻止の重要な方策の一つ
が血圧の良好なコントロールであることは論を待たない。よって本研究では、新たな作用機序により降圧効果
以上の腎機能保護作用を併せ持つ降圧薬の開発をめざした。我々は新規の塩分感受性高血圧症の病態を世界に先駆けて解明し、血圧を制御する新たなリン酸化刺激伝導系(WNKキナーゼシグナル伝達系)を発見した(Cell Metab
2007)。現在までの我々の研究成果で、本シグナル系の阻害は、強力な塩分排泄作用・血管拡張作用を示し、またこの系はメタボリックシンドロームのような高インスリン状態で活性化していることも判明し、CKDの原因として増加中のこのような患者群に効果的に働く薬剤となる。
これらの特徴および未発表データから、本シグナル系阻
害薬は現代のCKD患者にとって有用なCKD治療薬となる可能性が浮上した。本研究では、ケミカルライブラリー
スクリーニングによるWNKシグナル伝達系阻害薬の探索を、新規スクリーニング系の立ち上げから行い、その成果を得たので報告する。

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Since we discovered WNK kinase signaling involvedin the molecular pathogenesis of a hereditary saltsensitive hypertensive disease, pseudohypoaldosteronism type II, we have clarified several evidence
that WNK signaling inhibition could be an ideal
drug target for CKD. Therefore, we conductedchemical library screenings for WNK signaling inhibitors by developing new screening methods. We
show the data of the screenings and the properties
of some seed compounds identified.

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講演会場②

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腎疾患実用化研究シンポジウム
腎疾患の進展防止と新バイオマーカー

特定健康診査による個人リスク評価に基づく、保健指導と連結した効果的な
慢性腎臓病 (CKD) 地域連携システムの制度設計
渡Design of the comprehensive health caresystem for chronic kidney disease (CKD)
based on the individual risk assessmentby Specific Health Checkups

辺毅

Tsuyoshi Watanabe
福島県立医科大学 教授
Professor, Fukushima Medical University■ Profile
S49年東大（医）卒業。東大病院、茨城県立中央病院、京大病院を経て、S58年ミシガン州立大留学。H4年東大第一内科助教授、H9年福島県立医大第三内科教授。組
織改変で、同腎臓高血圧・糖尿病内分泌代謝内科主任教
授。

■ Abstract
本研究は特定健診による個人のリスク評価に基づく、健診・保健指導、かかりつけ医および腎臓専門医の連携が有機的に結合した総合的CKD地域診療システムの確立を目的とする。
全国27都道府県の自治体国保を中心とする保険者の特定健診受診者コホート群から延べ約230万件のデータを収集し、最長4年間の個人データの経年的観察が可能な解析用データファイルを作成した。その解析から、特定健診受診者におけるCKD発症進展に関連する生活習慣病前
駆病態や生活習慣などの新たに注目すべきリスク要因が抽出された。さらに一部保険者（３県50市町村）の特定健診受診者データと人口動態調査死亡個票を突合し、死亡情報付き解析用データファイルを別途作成した。現在、特定健診受診者の心血管病および死亡アウトカムの実態とそのリスク要因の解析を進めている。
一方、国内の既存疫学データや、統計データも活用して腎臓病健診の費用効果と財源影響を分析し、特定健診において尿蛋白のみを必須検査項目とする現状と、血清クレアチニンを必須検査に追加することのいずれもが、
医療経済的効率の観点から妥当と考えうる知見を得た。
CKDの視点からの本研究の一連の成果は、CKDを含む
生活習慣病発症進展予防のための個人のリスク評価法の確立、健診・保健指導プログラムの改善、それに連携し医療経済にも配慮した効率的な保健医療連携システムの構築に資するものと考えられる。

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He received MD/PhD from Univ. of Tokyo. After
working at Univ. of Tokyo, Ibaragi Pref. Hospital,
Kyoto Univ., and Michigan State Univ., he took aposition of associate professor 1992 at First Depart.
of Internal Med., Univ. of Tokyo, then moved to Fukushima Medical University as a professor of medicine1997.

The present study aimed to establish a comprehensive healthcare system for chronic kidney disease(CKD) based on the individual risk assessment by
Specific Health Checkups (SHC).
We compiled a total of 2.3 million data from participants of SHC in 27 prefectures nationwide over a
period of four years. The results of cross-sectional
and longitudinal analyses shed light on new notablerisk factors such as prodromal state of lifestylerelated diseases and lifestyle per se that are associated with the onset and/or progression of CKD.
Furthermore, we have undertaken the analysis ofrisk factors for cardiovascular disease and mortalityof participants of SHC by collating the data of SHC
and Vital Statistics Survey Death Forms provided
by MHLW. Meanwhile, our cost-effectiveness andbudget impact analyses on CKD mass screening
indicated that both dipstick urine test and serum
creatinine assay would be acceptable as healthcare
costs.
The achievement of our study from the viewpoints
of CKD might be contributory to establish individual risk assessment procedures for prevention of
onset and progression of lifestyle-related diseases including CKD, to reform health check-ups and healthguidance programs, and to develop cost-effective
and efficient system for collaboration among publichealth service, primary care physicians and specialists.

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講演会場②

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腎疾患実用化研究シンポジウム
腎疾患の進展防止と新バイオマーカー

IgA腎症新規バイオマーカーを用いた血尿の2次
スクリーニングの試み
鈴Clinical trial for early detection of IgA
nephropathy by novel pathogenetic
biomarkers in medical checkup examineewith hematuria

木

祐

介

Yusuke Suzuki
順天堂大学大学院医学研究科腎臓内科学 准教授
Associate Professor,
Juntendo Graduate School of Medicine, Nephrology■ Profile
1990-1993年 国立病院医療センター
1993年順天堂大学大学院 腎臓内科学・免疫学
1999-2003年 マドリッドオートノマ大学（スペイン) リ
サーチフェロー
順天堂大学大学院医学研究科腎臓内科学
現在
准教授■ Abstract
IgA腎症は指定難病であるが、近年発症早期の介入により高率に寛解誘導できる治療法が開発されつつある。
本邦の発達した検尿システムは、慢性腎臓病の早期発見・重症化予防に寄与してきた。しかし健診でIgA腎症の初発症状である「血尿」を指摘されても、その臨床判
断が標準化されていないため、放置され治療時期を逸し透析移行した患者が非常に多く、IgA腎症由来透析患者の年間医療費は3000億円と推測される。我々は、IgA腎症の病因に関わる糖鎖異常IgAを含む複数の新規バイオ
マーカーを見出し、それらを用いたIgA腎症診断スコア法を創出した。今回IgA腎症早期発見に向けた基礎研究として、スコア法の変法（スクリーニングスコア）を用い、１次健診の尿潜血陽性者における潜在的IgA腎症患者の規模を検証した。1都3県（宮崎、沖縄、山形）17健診施設における17万人以上の受診者の7000人超の尿潜血陽性者から、同意を得た約2700検体の解析を行った。さらに、約600名の臨床転帰・スコアを追跡解析した。その結果、IgA腎症の可能性の高い陽性判定者は、尿潜血陽性者の約１割いることが判明した。一方、高リクルー
ト・同意率施設の結果を基に、潜在的IgA腎症の母集団
比率は0.3～1.4%と推定された。以上より、本スコア法
により１次健診の膨大な尿潜血陽性者から要観察・介入
群の潜在的IgA腎症を絞り込み可能なことが実証された。
本研究結果は、IgA腎症関連透析医療費の永続的削減を期待できる施策にむけたエビデンスとして重要である。
◇◇◇

Large medical expense for dialysis due to IgA nephropathy (IgAN) is a serious problem in Japan.
Although Japanese well-organized urinalysis sys-

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1990 National Medical Center Hospital-1993
1993 Post-doctoral course in Nephrology and Immunology, Juntendo University Faculty of
Medicine
1999 Madrid Autonoma University (Spain):-2003 Research fellow

tem have contributed to the prevention in severe
progression of CKD, absence of standardizationin clinical judge of hematuria, known as an initial
symptom of IgAN, have increased IgAN patientsbelated in treatments. Since curative treatments
for early-stage of IgAN patients are now available,
new strategy for early detection and diagnosis in
the urinalysis system is urgently required for the
expense burden reduction. We recently found novel
pathognetic biomarkers in IgAN, such as underglycosylated IgA1 and related immunecomplexes, andgenerated scoring systems for IgAN diagnosis withthese biomarkers. Present study aimed to estimate
proportion of potential IgAN patients in medical
checkup examinee with hematuria by the scoring
system. Serum samples from around 2800 examinee with hematuria in more than 170,000 medicalcheckup examinee from 17 medical centers overthe country were analyzed and scored. We foundaround 10% and 0.3-1.4% of potential IgAN in theexaminee with hematuria and original survey population in the 1st screening, respectively. Present findings demonstrated that this scoring system is able
to assess specific population to follow or intervene
from the large numbers of medical checkup examinee with hematuria. Future accuracy improvement
and implementation of this scoring system are important for new policy against the enormous medical expense in Japan.

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慢性の痛み解明研究シンポジウム
慢性痛の評価と診断

講演「ヒトにおける痛覚の脳内認知機構」

柿Pain perception in humans

木

隆

介

Ryusuke Kakigi
自然科学研究機構生理学研究所 教授
Professor, Department of Integrative Physiology,
National Institute of Physiological Sciences,
Okazaki, Japan■ Profile
1978年：九州大学医学部卒。九州大学、佐賀医科大学、
ロンドン大学を経て、1993年より現職
専門領域：神経内科学、神経科学■ Abstract
ヒトでの脳内痛覚認知機構を、高い時間分解能（ミリ秒単位）を有する脳磁図（MEG）と、高い空間分解能を有する機能的磁気共鳴画像（fMRI）を用いて解析した。近年の科学技術の進歩により、小径有髄のA-delta線
維（first pain）と無髄のC線維（second pain）を選択的に刺激することが可能となってきた。
MEGは初期認知機構の解明に適している。A-delta線
維刺激の場合、MEGの頂点潜時は上肢刺激では200msec（C線維刺激の場合は750msec。以下も同様）、下肢刺激では250msec前後（1200msec）である。MEGを詳細に解析することにより、A-delta線維刺激、C線維刺激共に、左右の上下肢いずれの部位を刺激しても刺激対側の第1次感覚野（S1）と両側の第２次感覚野（S2）、島、扁桃体、帯状回が順に、しかし時間的にオーバーラップしながら活動する事が明らかとなった。対側S1と両側のS2、島はほとんど同時に活動しており、これは触覚などの他の感覚とは明らかに異なる所見であった。
fMRIは視床、島、帯状回における活動部位の詳細な解析に適している。A-delta線維刺激、C線維刺激共に、両側の視床、S2、島、帯状回に有意な活動上昇が見られた。
島前部、帯状回の一部、pre-SMAでは、C線維刺激により特異的に活動が上昇しており、second pain認知に特異的な部位である可能性が示唆された。このように、MEGとfMRIを用いる事により、痛覚認知の古典的な仮説であるLateral systemとMedial systemの反応時間や反応様式の相違が明らかになってきた。

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Graduated from Faculty of Medicine, Kyushu University in 1978. Working in Kyushu University,
Saga Medical School and University of London.
From 1993, Present position, Department of Integrative Physiology, National Institute for Physiological
Sciences, Okazaki, Japan.

Specialty: Neurology, Neuroscience

I will review pain perception in humans using
electroencephalography (EEG), magnetoencephalography (MEG), and functional magnetic resonanceimaging (fMRI). EEG and MEG findings following
A-delta and C fiber stimulation were similar except
for a difference in latency due to a variation in the
conduction velocity. At first, the primary somatosensory cortex (SI) contralateral to the stimulationis activated, and then the secondary somatosensory
cortex (SII), insula, amygdala, and anterior cingulate
cortex (ACC) in the bilateral hemispheres are activated sequentially. Findings of fMRI showed small
differences between A-delta and C fiber stimulation.
The bilateral thalamus, SII, insula, and Brodmann’sarea (BA) 24/32, with the majority of activity foundin the posterior portion of the ACC, are commonly
activated. However, the magnitude of activity in theBA32/8/6, including ACC and pre-supplementary
motor area (pre-SMA), and the bilateral anterior insula was significantly stronger following the stimulation of C nociceptors than A-delta nociceptors.
These findings may be due to differences in theemotional and motivational aspects of either pain,
which are mainly related to the aACC, pre-SMA,
and anterior insula. We also introduce some interesting findings regarding the relationship between
pain perception and emotional changes.

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講演会場②
（招待演者）

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慢性の痛み解明研究シンポジウム
慢性痛の評価と診断

慢性疼痛のトランスレーショナルリサーチ—精神心理学的・神経免疫学的側面からの病態解明と評価法開発—
細The translational research on chronic pain:
the elucidation of pathogenesis anddevelopment of evaluation system frompsychological, psychiatric andneuroimmunological aspects

井

昌

子

Masako Hosoi
九州大学病院

心療内科 講師

Lecturer, Department of Psychosomatic Medicine,
Kyushu University Hospital■ Profile
1987年
1997年

九州大学医学部卒
九州大学大学院医学研究院卒（心身医学） 医学
博士取得
1997年米国国立衛生研究所, アルコール依存乱用研究
2002年
所（NIAAA）
2013年から 現職
専門領域 : 心身医学、疼痛学■ Abstract
慢性疼痛の標準的な評価法は未だ確立されておらず、客観的な評価法の確立が急務である。また、慢性疼痛は
精神心理社会的な要因が関与することが示唆されており、
近年その病態基盤にグリア細胞の異常の関与が示唆されてきた。
そこで、我々は精神心理学的・神経免疫学的側面から
トランスレーショナルリサーチを計画し、九州大学心療内科における慢性疼痛患者を健常人と比較した症例対照研究を開始した。また、ミクログリア研究を牽引してきた九州大学薬学研究院（津田・井上）では慢性疼痛の動物モデル研究として神経障害性疼痛モデルマウスを作成した。その結果、愛情遮断となる隔離マウスでミクログ
リア異常が確認され、集団マウスと比べて神経障害後初期にみられる逃避閾値の低下が有意に促進しており、痛みをより強く感じていることが示唆された。
さらに、慢性疼痛のミクログリア仮説をヒトで検証するために、心療内科慢性疼痛患者における末梢血の単球由来の誘導ミクログリア様細胞（iMG）を使った診断システムの開発（加藤・神庭＆細井・須藤）を開始した。本年度では測定系が確立し、パイロット研究として3人の線維筋痛症患者と3人の健常人を検討したところ、疼
痛患者由来iMGでは、ATP刺激において、特に1時間後にTNF-αの活性化亢進傾向を認めた。また、線維筋痛症患者の精神医学的病態評価（橋本）について解析し、精神医学的異常の合併が高頻度であることが明らかになった。

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1987 M.D., Kyushu University, Graduate School of
Medical Sciences, Fukuoka, Japan
1997 Ph.D. (Medical Sciences), Kyushu University,
Graduate School of Medical Sciences, Fukuoka, Japan
1997 Visiting Researcher & Visiting Fellow-2002 NIAAA, National Institutes of Health, Maryland, USA
2013 Present Lecturer, Department of Psychosomatic Medicine, Kyushu University HospitalThe objective evaluation for chronic pain is a matter of great urgency. Chronic pain is suggested
to be influenced by psychiatric and psychosocial
factors.  Recently, glia cells are suggested to be involved in the pathogenesis of chronic pain.
Thus, we have intended translational research fromthe points of psychosocial and neuro-immunological
medicine.   We have set a case control study on
chronic pain patients in Kyushu University hospitalin comparison of the healthy people. Next, we havemade neuropathic pain model mice as an animalmodel of chronic pain.  The abnormality of microglia
in brain has been shown in the isolated mice frommothers and the threshold of withdrawing from nociceptive stimulus is significantly decreased.
To test the microglia hypothesis on chronic pain,
we have started to establish the evaluation systemusing the induced microglia-like cells (iMG) fromthe monocytes of peripheral blood sampling frompatients with chronic pain. We compared the threefibromyalgia patients and three healthy peopleusing the system and the significant increase in
TNF-α by ATP was observed.   Furthermore, ananalysis of the psychiatric pathogenesis on fibromyalgia patients was done and the high comorbidityof psychiatric abnormality has been shown in the
fibromyalgia.

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慢性の痛み解明研究シンポジウム
慢性痛の評価と診断

診断・治療法の開発を目指した
痛みの慢性化脳機構に関する
トランスレーショナル研究
加Translational research of cerebral
mechanisms underlying pain chronification
toward development of diagnosis andtreatment methods

藤

総

夫

Fusao Kato
東京慈恵会医科大学 神経科学研究部長
痛み脳科学センター長
Director of the Department of Neuroscience and Center for Neuroscience of Pain, Jike University School of Medicine■ Profile
1982年
2001年
2005年
2014年

東京大学薬学部卒
東京慈恵会医科大学・神経生理学 助教授（室長）
教授
同 神経科学研究部長
同 痛み脳科学センター長

専門領域 : 神経生理学■ Abstract
慢性痛を、痛み関連脳領域における可塑的変化を中核とする「可塑性病」ととらえ、痛みの慢性化に伴う脳機能変化の解明とその予後診断手法を開発すべく、脳機能画像計測および生理学的手法に基づいた客観的診断・評価法開発の基盤を得るとともに、慢性化の予防・治療
標的分子候補の探索を目指している。特に、以下のアプ
ローチを用い、慢性痛を特徴づける痛み情動神経回路の変化に着目している。1）小動物用9.4T MRI装置を用いた慢性痛モデルラット・マウスの痛み情動関連領域の活動亢進と機能的結合の変化の解析。2）脳スライスを用いた結合性増大のシナプス機構解析。3）同MRI装置を用いた拡散テンソル画像法による非ヒト霊長類（マーモセット）の痛み領域間投射の可視化。4）ヒト腰痛患者痛み関連脳領域のresting state fMRI解析に基づいた特異的ネッ
トワーク活動変化の解析と、うつ状態、痛み感受性、自律機能、認知機能などの相関解析。5）疼痛モデル動物の
痛み情動回路の慢性化過程における生理活性物質動態の変化の解析。これらを通じ、慢性痛の脳活動バイオマー
カー候補を見出し、モデル動物と慢性痛患者の解析結果をトランスレーショナルに比較統合して脳内慢性化プロセスに関する統一的知見を集積し、その応用性を検証する。

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1982 Dr. Med. Sci., Dr. Pharm. Sci., Graduated from
University of Tokyo.
2005 Full professor of the Jikei University Schoolof Medicine.
2014 Director of the Department of Neuroscience
and Center for Neuroscience of Pain, Jikei
University School of Medicine. Neurophysiology of central synaptic transmission.
Specialties : Neurophysiology of central syuaptic transmission

Chronic pain is a maladaptive allostatic state established through central neuroplasticity in the networks underlying pain-related signal processing in
the brain. To reveal the common functional changes
in the animals and human patients with chronic
pain and find the targets for clinical interventions,
we are making the following translational approaches. 1) in-vivo imaging using high-magnetic field MRI
in rodents with chronic pain, 2) ex-vivo analysis ofsynaptic connectivity changes in the brain regions
involved in pain-associated emotions, 3) identification of functional connectivity using diffusion tensor imaging in the pain-related network in the nonhuman primates, 4) resting-state fMRI analyses
in the patients with chronic back pain to reveal
specific changes in functional connectivity between
regions involved in pain-emotion association, and 5)
quantitative analysis of bioactive substance releasein these regions of animals with chronic pain. We
will integrate the results obtained through these approached to translate non-clinical findings to future
clinical applications.

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慢性の痛み解明研究シンポジウム
慢性痛の評価と診断

線維筋痛症の病因・病態の解明と客観的診断・評価法の開発及びトータルマネジメントの確立に関する戦略的総合研究
松Strategic and Innovative Project Research
for Pathogenetic Mechanism andDevelopment of Objective Diagnostic
Criteria, Severity Score and Total
Management System for Fiboromyalgia

本美富士

Yoshifuji Matsumoto
東京医科大学医学総合研究所客員 教授
桑名市総合医療センター顧問
Visiting Professor, Tokyo Medical University Institute of Medical
Science, and Medical Advisor, Kuwana City Medical Center
Advisor■ Profile
1968年
1972年
2006年
2012年

名古屋市立大学医学部卒
同大学院修了藤田保健衛生大学医学部内科教授
同客員教授・東京医科大学医学総合研究所客員教授・桑名市総合医療センター顧問

専門領域 : 内科学・リウマチ病学■ Abstract
慢性疼痛を主症状とする線維筋痛症（FM）は前研究班による2005年、2010年の疫学調査により本邦での有病率は人口当たり2％前後と推計されており、動物モデルの脳内疼痛制御機構、脳機能画像による脳内責任部位の推計、慢性疲労症候群（CFS）との合併例のPET解析で脳内神経炎症の検出、研究プラットフォームの構築による約250例の臨床データバンクと検体資料バンクの保存、疼痛の定量的評価法の開発、小児FMの臨床的特徴とケア、
あるいは診療ガイドラインの改定などの成果が得られた。
これら成果を背景にこの研究班は1）病因・病態解明研究、
2）客観的診断法・評価法の開発、3）小児例、代替医療を包括したGRADEシステムによる診療ガイドライン作成、医療経済指標を推計の3つの研究プロジェクトからなる。そこで、初年度は若年性FM単独例の脳画像解析か
ら脳内神経炎症の関与の検索を重点的に開始した。FM
の痛みの客観的評価法としてPainVison®による評価の有効性を確認したが、新たにsmall fiber neuropathyの評価の”医療機器X”を用いて検討を開始し、特異性が確認されつつある。FMの医療経済指標推計のための本邦人を対象とした各種疫学資料を患者会との協力を得て収集中である。さらに、GRADEシステムによる診療ガイド
ライン改定のための作業チームを日本線維筋痛症学会と合同で立ちあげた。

861972 Nagoya City University Graduate School of
Medical Science, 2006 Professor of Internal Medicine, Fujita Health University School of Medicine, in2012 Visiting Professor, 2012 Visiting Professor, Tokyo Medical University Institute of Medical Science,and Medical Advisor, Kuwana City Medical Center
AdvisorSpecialties : Internal Medicine and Rheumatology

Fibromyalgia (FM) is a rheumatic disorder presenting chronic widespread body pain and estimatedprevalence rate about 2% in Japan. The previous
study group showed impairment of pain processing system in brain of animal model, presence ofneuroinflammation using PET analysis among
chronic fatigue patients comorbidity with FM, establishment of research platform having clinical andsample data, development of pain evaluation systemusing PainVison® , and revision of Practice Guideline including juvenile FM.  From these results, thepresent research group has 3 research projects; 1)
pathoetiological, 2) development of objective diagnostic criteria and severity socre, and 3) revision ofpractice guideline (GRADE system) and estimationof medical economic indicators. The first year wereobtained the following results; 1) focusing on PET
analysis to juvenile FM patients for conforming
neuroinflammation in brain, 2) establishment of objective assessment for FM pain (small neuropathicpain), using“Medical Equipment X”, 3) conducting
epidemiological survey cooperating with Japan FM
Support Association, estimating of medical economic
indicators, 4) organizing work team for revision of
FM practice guideline, cooperated with Japan College of Fibromyalgia Investigation.

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難治性疾患実用化研究シンポジウム
遺伝子検査全国ネットワークの構築

遺伝性ミオパチーの次世代型統合的診断拠点形成

西Establishment of integrated diagnostic
center for hereditary myopathies

野

一

三

Ichizo Nishino
国立精神・神経医療研究センター神経研究所
疾病研究第一部 部長
Director, Department of Neuromuscular Research,
National Institute of Neuroscience (NIN),
National Center of Neurology and Psychiatry (NCNP)■ Profile
5年の神経内科臨床研修後より一貫して筋疾患研究。2000
年国立精神・神経医療研究センター神経研究所微細構造研究部室長。2001年より現職。

■ Abstract
国立精神・神経医療研究センターでは、これまで筋病
理および遺伝子診断を中心とする筋疾患診断サービスを提供してきた。しかし、必ずしも最終診断に至る例は多くない。これは、原因遺伝子が同定されていない疾患が依然としてあることに加えて、既知遺伝子も巨大なものが多いために、従来のサンガー法では効率的なスクリー
ニングが困難であること主な理由である。本課題では、
次世代解析装置を用い、前者に対してはエクソーム解析
を、後者に対してはターゲットシークエンス解析を行う
ことでこれら技術的問題を克服し、筋病理を初めとする各種解析を統合、さらにはアジアを中心とする諸国と強調することで、高次元の国際的統合的診断拠点形成を目指している。
本研究課題開始後、1月末までに、150以上のエクソー
ム解析と200以上のターゲットシークエンス解析を行った。
その中で、Tubular aggregate myopathyを伴う3家系でORAI1 遺伝子の優性変異が本疾患の原因であることを明らかにした。ORAI1はT管上に発現し、筋小胞体膜上のSTIM1とともに細胞内カルシウム濃度依存性に開口す
るカルシウムチャネルを構成している。患者細胞およびORAI1変異体を導入したHEK細胞では、細胞内カルシウ
ム濃度を上昇させてもカルシウムチャネルが閉じず、細胞内カルシウム濃度が上昇し続けた。その他代表的な成果を発表する。

90

Focusing on muscle disease research since he finished 5-year clinical neurology training. Appointed
Section Chief, Department of Ultrastructural Research, NIN, NCNP in 2000 and then Director, Department of Neuromuscular Research in 2001.

National Center of Neurology and Psychiatry(NCNP) functions as a referral center for muscle
disease and has been providing genetic diagnostic
service as well as muscle pathological one. Nevertheless, there still remain a significant number ofundiagnosed cases mainly because there are still
unknown causative genes and, even if known, manyof them are big in size and difficult to analyze by
Sanger method. We aim to solve these technicalissues by introducing next-generation sequencing
analysis and to provide integrated diagnostic service together with other diagnostic methods including muscle pathology.
After starting the project in 2014, we have performed more than 150 exome and 200 target resequencing analyses. Among them, we found dominant ORAI1 mutations in 3 families with tubular
aggregate myopathy. In myotubes from the patientsand HEK cells expressing the corresponding mutant
ORAI1, intracellular Ca levels increased even if the
Ca concentration in SR was increased, indicating
dysregulation in the store-operated calcium entry
system that ORAI1 constitutes. Other representative results will also be presented.

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講演会場②

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難治性疾患実用化研究シンポジウム
遺伝子検査全国ネットワークの構築

小児科・産科領域疾患における遺伝子・エピゲノム
解析ネットワークの整備
松Networking of genome and epi-genome
analysis in pediatric and obstetric diseases

原

洋

一

Yoichi Matsubara
国立成育医療研究センター研究所長／東北大学 名誉教授
Director of Research Institute at the National Center for Child
Health and Development■ Profile
1979年東北大学医学部卒業。2000年より東北大学大学院
医学系研究科教授（遺伝病学分野）。2013年より国立成育医療研究センター研究所長／東北大学名誉教授
専門領域 : 遺伝性疾患の分子遺伝学的解明■ Abstract
本研究班は、厚生労働科学研究／難病・がん等の疾患分野の医療の実用化研究事業（H23～25）におけるふたつの次世代シークエンス拠点班（国立成育医療研究セン
ターおよび東北大学）を発展的に融合させた研究組織で構成されている。研究目的は、次世代シーケンサーなどを用いて小児科と産科領域疾患に対するゲノム解析とエ
ピゲノム解析をおこない、その成果の実用化に向けた研究を展開することにある。具体的には、①これまでの難治性疾患克服研究事業で選定されている様々な研究班と連携し、新規・未知病因遺伝子を探索、②エピゲノム解析手法の開発と診断への応用、③メタゲノム・マイクロビオーム解析手法の開発と診断への応用、④難病研究拠点と連携したネットワークを構築し、遺伝子検査支援体制を運用・検証することにある。本年度はまず、全国の難治疾患研究班との連携により、エクソーム 276検体、
targeted resequence 300検体を解析した。臨床診断解析
577症例のうち142症例（24.6％）で確定診断することができた。病因遺伝子探索では、性成熟疾患患者における病因変異同定、高ALP血症／精神遅滞症候群やステロイ
ド依存性ネフローゼ症候群における新規病因遺伝子の同定などの成果をあげた。また、新たに作成したＣＦＣ症
候群のモデルマウスにおいて分子標的薬による発症予防を行うことに成功した。さらに、成育バイオバンク事業と連携して、日本人正常妊婦412人における新規ＣＮＶ同定を同定した。

92

Graduated from Tohoku University School of
Medicine in 1979. Professor of Medical Genetics at
Tohoku University School of Medicine (2000-2013).
Director of Research Institute at the National Center for Child Health and Development (NCCHD)(2013-present).
Specialized in molecular analysis of Mendelian genetic disorders

Our research group aims to perform genetic analysis using next generation sequencer to identify
pathogenic mutations in various genetic disorders incollaboration with various research groups on rarediseases. We also perform epigenetic analysis andmetagenome/microbiome analysis for clinical application. Furthermore we plan to organize nationwide network for clinical genetic testing service forpediatric and perinatal medicine. In 2014, we provided 276 exomes and 300 target sequences. We wereable to identify pathogenic mutations in 142 of 577
cases (24.6%). Novel pathogenic genes were discovered in hyperphosphatasia/mental retardation syndrome and steroid-resistant nephrotic syndrome. A
therapeutic trial on a genetic condition was carriedout: targeted molecular therapy successfully ameliorated disease phenotype in newly-created model
mice of cardio-facio-cutaneous (CFC) syndrome. We
also identified novel 286 copy number variationsin 412 pregnant women enrolled in the NCCHDBiobank project.

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難治性疾患実用化研究シンポジウム
遺伝子検査全国ネットワークの構築

遺伝性難治疾患の網羅的遺伝子解析拠点研究松
Whole exome sequencing center for genetic
intractable diseases

本

直

通

Naomichi Matsumoto
横浜市立大学大学院医学研究科遺伝学 教授
Professor and Chair at Department of Human Genetic,
Yokohama City University■ Profile
1986年
九州大学医学部医学科 卒業
1986-1993年 九州大学医学部産科学婦人科学関連病院
1993-1997年 長崎大学大学院医学研究科大学院（修了）1997-2000年 シカゴ大学人類遺伝学教室リサーチアソシ
エート
2000-2003年 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科分子医
療部門助 教授
横浜市立大学大学院医学研究科遺伝学 教授
2003年2014年Journal of Human Genetics編集長

1986
1997
1997
-2000
2000
-2003
2003

専門領域 : 人類遺伝学・ゲノム医学

Expertise: Human Genetics and Genomic Medicine

MD from Kyushu University
PhD from Nagasaki University
Research Associate at University of Chicago
Associate Professor at Nagasaki University

Professor and Chair at Department of Human Genetic, Yokohama City University
2014 Editor-in-Chief for Journal of Human Genetics■ Abstract

94

本研究は、希少遺伝性難治性疾患の病態解明と治療法開発に向けた遺伝子解析を強力に推進することを目的とする。我々は平成23-25年度の「難病・がん等の疾患分野の医療の実用化研究事業（難病関係研究分野）」の次
世代シーケンス（NGS）拠点班として研究を行ってきた。
平成26年度にこの後継として、新たに研究を開始、新規に複数の疾患で原因となる遺伝子変異を特定し病態発症機序の解明を進めている。ゲノム情報解析は、効率的な解析フローを確立、NGS解析終了から約3-5日以内に候補となる遺伝子異常を特定する流れであり、解析フローは常時改良している。この解析系を用いて他の研究班等と連携し解析を提供（探索研究）、さらに難病診断の提供も進めている。平成26年度は、大量の全エクソーム・
全ゲノムシーケンスデータを迅速に解析するための解析サーバーを拡充した（並列型サーバー1台と大容量メモリーサーバー3台を増設し全体で500コアを超える増設を施行）。さらにCoffin-Sirisの新規遺伝子SOX11 （NatCommun, 2014）, 難治性てんかんのPIGA （Neurology,
2014雑誌の表紙を飾る）、先天性白質形成不全症の原因
TUBB4A （Neurology, 2014）等の遺伝子異常を新たに見いだした。2014年12月末における本拠点における総エク
ソーム解析サンプル数は6313サンプル（うち平成26年度
のみで拠点として1759サンプル）を終了した。

Whole Exome Sequencing (WES) Center at Yokohama City University (YCU) started with the aid of
MHLW grant 2011-2013 as one of five Next Generation Sequencing Centers for intractable diseases inJapan. In 2014, the next MHLW grant again supported our YCU WES center and we started our
project mainly focusing on rare genetic disorders.
Unreported culprit mutations have been alreadyfound in several diseases and genetic diagnostic services are being offered to various patients according to the requests from medical doctors. In 2014,
we strengthened our computing servers to afford
handling large data from many patients by adding>500 CPUs to our analytic server systems and wepublished many important genes responsible forgenetic diseases including SOX11 in Coffin-Siris syndrome (Nat Commun 2014), PIGA in EOEE (Neurology 2014), TUBB4A in H-ABC (Neurology 2014), etc.
At the end of December in 2014, we finished WES
in 6313 samples (1759 samples only in 2014) in ourCenter.

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難治性疾患実用化研究シンポジウム
遺伝子検査全国ネットワークの構築

日本人の稀少難治性疾患の統合オミックス解析

松Trans-omics analysis of rarediseases in Japanese

田

文

彦

Fumihiko Matsuda
京都大学医学研究科附属ゲノム医学センター
Center for Genomic Medicine, Kyoto University Graduate Schoolof Medicine, Kyoto, Japan■ Profile
1983年
京都大学理学部卒業（数学）
1990年
京都大学医学博士
1990年〜1998年 京都大学助手
1998年〜2007年 フ ラ ン ス 国 立 ジ ェ ノ タ イ ピ ン グ セ ン
ター部長
京都大学医学研究科教授
2003年〜
2007年〜2010年 フ ラ ン ス 国 立 医 学 研 究 機 構 リ サ ー チ
ディレクター
2008年〜
京都大学医学研究科附属ゲノム医学センター長■ Abstract
次世代遺伝子解析装置を用いた全ゲノム・全エクソー
ム解析は難病研究に大きな力を発揮するが、疾患の予知・診断・予後予測や創薬には、疾患関連バイオマー
カーの同定が必須である。演者らは、ゲノム・代謝物・転写物の網羅的解析を組み合わせた統合オミックス解析を立案し、難病患者より得られた血液検体を用いた解析を実施した。
IgG4関連疾患は、多臓器にIgG4陽性細胞浸潤を認める
全身疾患であり、日本人により新たに提唱された疾患概念である。血清IgG4値の上昇を伴うが発症機序は不明で、また疾患特異的なマーカーも確立されていない。演者らは、国内の30を超える研究機関が参加するIgG4関連疾患
オミックス解析コンソシアムを設立し、詳細な臨床情報を伴い確定診断のついた患者群よりDNA1,000検体、血漿600検体、末梢血白血球RNA50検体を収集した。そして
ゲノムスキャンと全エクソーム解析を実施し、HLA領域
および複数の染色体領域に疾患と有意に関連する遺伝子を同定した。

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B.Sc. (Mathematics), 1983, Kyoto University,
Ph.D. (Molecular Biology), 1990, Kyoto University
Graduate School of Medicine
1990 Assistant Professor, Kyoto University-1998
1998 Head of Gene Identification, Centre National-2007 de Genotypage, France
2003 Professor, Kyoto University Graduate Schoolof Medicine
2007 Research Director, Institute National de la-2010 Sante et de la Recherche Medicale (INSERM)
U.852 (Joint Appointment)
2008 Director, Center for Genomic Medicine, Kyoto University Graduate School of Medicine

Whole genome and exome sequencing (WGS and
WGS) using next generation sequencing technology
is a powerful approach in identifying genomic variations associated with a variety of diseases. However,
it is essential to identify disease-associated biomarkers for accurate diagnosis and prognosis prediction
as well as development of new drugs. For this purpose we initiated a systematic approach of the comprehensive omics analysis (genome, transcriptome
and metabolome) using patients’blood samples.
IgG4-RD is a newly defined disease entity with unknown etiology showing elevated blood IgG4 levels
and infiltration of IgG4+ plasma cells. We have established a multi-institutional consortium consistingof more than 30 research institutions and hospitals
for the multiple omics study of IgG4-RD, and collected approximately 1,000 DNA samples, 600 plasma
samples and 50 RNA samples with detailed clinicalinformation for diagnosis. Genome scanning as wellas WES analysis identified significant association of
the HLA locus and a few other gene loci with thedisease.

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難治性疾患実用化研究シンポジウム
遺伝子検査全国ネットワークの構築

孤発性 ALS 患者大規模前向きコホートの臨床バイオリソース・ゲノム遺伝子・
不死化細胞を用いた病態解明、治療法開発研究
祖Development of disease-modifying therapy
from a nation-wide cohort with bio-resources
studies for sporadic amyotrophic lateralsclerosis patients

父

江

元

Gen Sobue, MD
名古屋大学大学院医学系研究科

神経内科学 教授

Professor of Department of Neurology,
Nagoya University Graduate School of Medicine■ Profile
1975年名古屋大学医学部卒。1981年名古屋大学大学院修了（医学博士）。
一貫して運動ニューロン疾患をはじめとする神経変性疾
患の病態解明、治療法開発研究に従事。

■ Abstract
筋萎縮性側索硬化症（ALS）の大部分は孤発性であるが、孤発性ALSの治療標的となり得る病態関連遺伝子、分子を同定し、治療開発につなげる道筋はできていない。
我々はALS患者の大規模前向きコホート（JaCALS）を2006年に立ち上げ、2014年12月までにALS患者1007 例の前向き臨床情報、DNA、B cell lineを蓄積した。この3点が結び付けられた大規模リソースは世界的にも類を見ない。
孤発性ALSの進行に関連する遺伝子多型を探索するた
めに、JaCALS登録患者の多彩な症状の進行パターンを混合モデルを用いて類型化し、70万SNPs+25万exome
variantsを用いたゲノムワイド関連解析を実施した。その結果、孤発性ALSのうち急速に進行するタイプと関連し、オッズ比5.5～5.8、p値2.7×10−8〜6.4×10−8で有意な関連を示すSNPsを7つ見出し、それらのSNPsが発現に関連する遺伝子を同定した。これらは進行抑制薬開発の標的になる可能性がある。同定された遺伝子多型を持つ孤発性ALS患者からのiPS細胞ライブラリーを慶應義塾大学
岡野研との連携で作製を進めており、病態解析から薬剤スクリーニング系を確立して創薬につなげる。
JaCALSからは既に孤発性ALS関連遺伝子多型同定、家族性ALS原因遺伝子の孤発例での頻度、家族性ALS新規遺伝子検証、ALS予後因子同定、他の変性疾患関連遺伝子検証がなされ、研究リソースとしての実績も積み重
ねている。

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Graduated from Nagoya University School of Medicine in 1975 (MD). Completed Nagoya University
Graduate School of Medicine in 1981 (PhD). He has
been working on elucidation of the pathogenesis
and therapy development for neurodegenerative
disorders.

We constructed a multicenter registration andfollow-up system for amyotrophic lateral sclerosis(ALS) patients called JaCALS, and stored genomic
DNA samples and B-cell lines of the registered patients. We began registration in 2006, and have registered 1007 ALS patients until now.
The course of functional decline in patients withamyotrophic lateral sclerosis (ALS) varies substantially between individuals; however, the genetic
background underlying these variations is unclear.
We classified the patterns of functional decline inpatients with sporadic ALS and explored the genetic backgrounds that modified these patterns.
We clustered the longitudinal functional scores in
the registered patients using a mixture approach of
the nonlinear mixed-effects model. We conducted agenome-wide analysis of 700,000 SNPs and 250,000
exome variants. We then assessed the association
between the clusters of longitudinal functionalscores and SNPs.
We identified 7 SNPs associated with the clusterof rapid functional decline using a recessive model(odds ratio 5.5～5.8, p=2.7×10−8 ~ 6.4×10−8), which
may serve as a therapeutic target to ameliorate theprogression of sporadic ALS. We are now producing the iPS cell library with the identified SNPs andpromoting pathological analyses and drug screening
for developing disease modifying therapies of ALS.

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難治性疾患実用化研究シンポジウム
遺伝子検査全国ネットワークの構築

遺伝性網脈絡膜疾患の
生体試料の収集と病態解明

岩
Hereditary Retinal Diseases: Sample
Collection and Elucidation of Disease
Causing Genes

田岳

Takeshi Iwata
独立行政法人国立病院機構 東京医療センター
臨床研究センター（感覚器センター）
分子細胞生物学研究部 研究部長
Director of the Molecular and Cellular Biology Division,
National Institute of Sensory Organs,
National Hospital Organization Tokyo Medical Center■ Profile
1988年

名城大学農学部博士課程卒業（生化学）研究員、国立眼研究所、国立衛生研究所（米国）
1991年 上級研究員、国立眼研究所、国立衛生研究所（米国）
2004年 研究室長、臨床研究センター、国立病院機構東京医療センター
2007年 研究部長、臨床研究センター、国立病院機構東京医療センター
専門領域：眼科学（網膜疾患）■ Abstract
ヒトは情報の約8割を視覚情報に頼っており、これが障害されると通常の生活に著しい影響を及ぼす。特に光りを感じる視細胞が集中する網膜への障害は重篤な視機能低下をもたらす。視細胞が障害される遺伝性網脈絡膜疾患の多くは希少難治性眼疾患であり、進行を遅延あるいは治療することがきわめて困難である。遺伝性網脈絡膜疾患には網膜色素変性、黄斑ジストロフィー、錐体杆体ジストロフィー、先天夜盲症など多数の疾患が含まれ、正確な診断には高度な電気生理学的な手法を必要とする。
遺伝学的には優性、劣性、孤発、ダイジェニックなど
様々な形式の遺伝子変異が報告されている。すでに欧米での研究によって90以上の原因遺伝子が明らかにされているが日本での解析はほとんど進んでいない。また、それぞれの原因遺伝子についても発症機序は十分に解明されておらず、治療には結びついていない。本研究はこのような状況下において、国内に点在する推定５万人ほどの患者を電気生理学的な診断を得意とする全国の25の大学眼科教室や眼科病院と連携し、共同で血液・唾液検体と収集し、DNAとiPS細胞などの生体試料を国立病院機
構東京医療センターで収集する。DNA検体は次世代シー
クエンサーによって、病因・病態機序を解明し、遺伝子検査および予防・治療薬の開発を目的とする。本研究班
は遺伝性網脈絡膜疾患に関する初めてのオールジャパン
体制による臨床研究であり、アジアの眼科研究グループとの共同体制(Asian Eye Genetic Consortium, AEGC)も構築中である。

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1988

Ph.D, Meijo University Department of Agriculture (Biochemistry)
1988 Visiting Fellow, National Eye Institute, National Institute of Health (USA)1991 Visiting Scientist, National Eye Institute, National Institute of Health (USA)
2004 Laboratory Head, National Hospital Organization Tokyo Medical Center2007 Division Director, National Hospital Organization Tokyo Medical Center
Specialty: Ophthalmology (Retinal Diseases)

The information our body receives mainly come invisual form. Any damage to the retina where photoreceptor cells are densely located is can cause
retinal diseases such as glaucoma, age-related macular degeneration, glaucoma, retinitis pigmentosa
and other hereditary retinal diseases. The goal ofthis study is focus on hereditary retinal disease in
the Japanese population to identify disease-causing
mutation and elucidate the molecular mechanism of
disease onset. More than 25 Ophthalmology Departments and Eye Hospitals have joined this study tocover over 30 eye diseases. We have collected morethan 1,700 DNA samples and whole exome analysis
was performed using exon capture kit (SureSelect ver.5, Agilent) and the DNA next generation
sequencer (HiSeq2000, Illumina). The analysis resulted with only 17% of affected family detectedwith published mutations. Novel gene mutations in
known gene were detected in 14% of the pedigrees.
These genes include EYS and CNGA1 for ARRP
and PRE65, CRB1, RDH12 for LCA. Novel genemutations were found in 8% of the pedigrees. The
other 61% is currently under investigation. We haverecently launched an Asian Eye Genetic Consortium (AEGC) to investigate these novel mutations inneighboring Asian population.

■ Presentation slide

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〔 ポ ス タ ー （ 小 ホ ー ル ）〕105

難治性疾患実用化研究ポスター1
精神・神経

小児期発症脊髄性筋萎縮症 (SMA) に対する
バルプロ酸ナトリウム (VPA)
多施設共同医師主導治験準備研究
斎
Multicenter cooperative and investigatorinitiated clinical trial using valproic acid inchildhood onset spinal muscular atrophy

藤加代子

Kayoko Saito
東京女子医科大学附属遺伝子医療センター

所長・教授

Professor & Director, Institute of Medical Genetics, TWMU

■ Profile
1976年 東京女子医科大学卒業
1999年 同 小児科学教室教授
2004年 同 附属遺伝子医療センター所長・教授専任
専門領域 : 遺伝医学、小児神経学

1976
1980
2004

■ Abstract
目的：小児期発症SMAの病態修飾治療を目的に、ヒスト
ン脱アセチル化酵素阻害効果によるSMN蛋白増加を期待
してVPAによる多施設共同医師主導治験準備研究を実施した。本治験によりVPAの適応拡大を目指す。
方法：PMDA対面助言を受け、13例の8歳未満のⅠ,Ⅱ,Ⅲ
型SMA患児を対象に、VPAの非盲検非対照試験, phaseⅡa, 探索的治験を実施した。l-carnitineを併用した。主要
評価項目をSMN定量、副次評価項目を運動機能評価とした。安全性評価としてVPA血中濃度、アンモニア値測定を行った。
結果：治験実施体制を整備し、治験実施に至った。バイオマーカーSMN定量（特願2014-076985）(Arakawa etal. BBRC 2014)により、VPAによるSMN蛋白質増加傾向(p=0.0574)をみた。VPA投与前後の運動機能評価では、
Ⅰ-Ⅲ型のHFMSE (p=0.0430)、Ⅱ型のCHOP-INTEND(p=0.0141)と、有意な上昇であった。VPAは25mg/kg/日
が安全で有効な投与量であった。3月に解析報告書、6月に総括報告書の提出予定である。
考察：本治験のSMN蛋白質増加傾向、運動機能改善結果
により、二重盲検対照試験phaseⅡb検証的治験を実施す
る根拠を得た。2018年の薬事承認を目指し、小児希少難病治療の時代へ展開する。

106

T o k y o W o m e n ’s M e d i c a l U n i v e r s i t y(TWMU), MD
Postgraduate course of Pediatrics, Clinical
Medical Course, TWMU
Present : Professor & Director, Institute ofMedical Genetics, TWMU

Special fields : Medical Genetics, Neuropediatrics

This project is the open-label and uncontrolled
study of medical investigator initiated clinical trial
to be organized to demonstrate improvement in thepathophysiology of childhood onset spinal muscularatrophy (SMA), evaluating the efficacy and safety of
Valproic acid (VPA), one of the histone deacetylase
inhibitors, which has the mechanism of increasing
the SMN protein product, such that the indicationof VPA for SMA treatment is established as a disease modifying therapy.
Thirteen children between 1 year 8 months to 7
years 3 months of age with SMA type 1, 2 or 3
were treated with VPA.   All children were longitudinally assessed using the SMN quantification byimaging flow cytometry as the primary outcome
measure and HFMSE as the secondary one.   Fourchildren who were unable to sit were assessed by
CHOP INTEND.
There were increased tendency from baseline in
the SMN quantification (p=0.0574), while HFMSE
and CHOP INTEND were significantly higher thanthose recorded at baseline (p=0.0430 and p=0.0141,
respectively). Our results suggest that VPA may
be beneficial to SMA children.   Larger prospective
randomized, double blind, placebo controlled clinical
trials are needed to confirm these findings.

難治性疾患実用化研究ポスター2
精神・神経新規作用機序の多発性硬化症治療薬の開発

宮Drug development with a novel mechanismof action for multiple sclerosis

田

敏

男

Toshio Miyata
東北大学大学院医学系研究科創生応用医学研究センター
センター長
Center for Translational and Advanced Research,
Tohoku University Graduate School of Medicine■ Profile
1986年名古屋大学医学部卒。ベルギー王室医学アカデ
ミー生涯会員、国際腎臓学会理事兼務。研究内容は「創薬」を目的とし、医科学・薬学・化学・コンピューター
工学を融合した研究分野の開拓に取り組む。統合失調症
治療薬は臨床第Ⅱ相試験、PAI-1阻害薬（造血再生）は
臨床第Ⅰ相試験、酸素センサー分子阻害薬（虚血傷害改善）は前臨床段階に至る。

He develops a new research area that combines
medical science (biology), pharmacology, chemistry,
and computer engineering to drug discovery anddevelopment from academia. Anti-schizophrenic
agent (Ph-2), PAI-1 inhibitor (Ph-1) and oxygen
sensor PHD inhibitor (preclinical).

■ Abstract
Treatment for multiple sclerosis (MS) has notbeen established yet. Current standard drug is aninterferon. Fingolimod is the unique approved oral
medication, but it has not only severe side effects
such as sudden death, but also unsatisfactoryin terms of efficacy. While there are somedevelopments of S1P receptor modulators aimed
to improve the fingolimod, new oral drug having
different mechanisms of action with high efficacy
and safety is required.
The onset of experimental allergic encephalomyelitis(EAE) used as animal MS model have been
suppressed in the PAI-1-deficient mice. It is also
well known that PAI-1expression is increasedin the relapse period in patients with relapsingremitting MS. We selected TM5484 with good
BBB permeability and therapeutic effect in EAEanimals from more than 450 newly synthesized
PAI-1 inhibitors from many years research of PAI1. TM5484 showed to inhibit the infiltration ofmacrophages, increase BDNF and suppress TGF
β expression, suggesting a different action fromexisting drugs. Also, in the pharmacological test
in monkeys for predicting the effects in humans, it
showed significant efficacy at 0.3 mg/kg. We areaiming for the completion of non-clinical studies
of TM5484 (or successor) for clinical trials in thisstudy.

107

ポスター（小ホール）

多発性硬化症（MS）は、治療法が未確立の難病である。第一選択薬はインターフェロン製剤（注射薬）である。唯一承認の経口薬フィンゴリモドは、突然死等の副作用があり、また効果の面でも満足できるものではない。
その改良を狙ったS1P受容体薬の開発研究は複数あるが、作用機序が異なり有効性と安全性が高い新たな経口薬が待望されている。
MSモデルとして使用される実験的アレルギー性脳脊髄炎（EAE）はPAI-1欠損マウスでは発症が抑制されることや再発寛解型多発性硬化症の患者で再発期にPAI-1活性が上昇することが知られている。申請者らは、長年PAI-1阻害薬（経口薬）の研究に取り組み、新規のPAI-1阻害化合物450種の中から脳移行性の高いTM5484を絞り込み、EAE動物で治療効果を示すことを発見した。TM5484は、
PAI-1活性を抑制することでマクロファージの浸潤を抑制
し、神経細胞の生存・再生・シナプスの形成を促進する
脳由来栄養因子BDNF含量を有意に上昇させ、TGFβを抑制する既存薬とは異なる作用を有する。また、ヒトでの効果を予測するためのサルでの薬理試験では、0.3 mg/kgで有意な薬効を示した。本研究は、TM5484または後継品をMS治療のFirst-in-Class（画期的新薬）として開発することを最終目標として、本研究（3年間）では治験に入るための非臨床研究の完成を目指している。

難治性疾患実用化研究ポスター4
精神・神経

難治性神経変性疾患に対する
神経シナプス形成を促進させる
マイクロ RNA の補充による新規治療法の開発と確立

北Development of a new treatment for
intractable neurodegenerative diseases bysupplementation of microRNAs that confer
the promotion of synapse formation

條

浩

彦

Hirohiko Hohjoh（独）国立精神・神経医療研究センター 神経研究所 室長
分子生命科学
National Institute of Neuroscience, NCNP; Section Chief,
Molecular Life Science■ Profile
1990年
1991年
1992年
1997年
2002年

九州大学大学院医学系研究科博士課程修了、理学博士取得
東京大学医科学研究所、助手
アメリカ国立衛生研究所（NIH）、研究員
東京大学大学院医学系研究科、助手
国立精神・神経医療研究センター、神経研究所
室長■ Abstract

The aim of our project is to build a basis for anovel treatment strategy using microRNA (miRNA)against neurodegenerative disorders such as Huntington disease (HD). Our recent study indicatedthat the administration of a certain miRNA into thebrain of HD-model (R6/2) mice resulted in a significant improvement in their motor function andlifespan without affecting disease-causing Huntingtin (HTT ) genes. Therefore, the findings suggestthat miRNA-supplemental treatment may become apromising treatment strategy for not only HD but
also other neurological disorders associated with adecrease in that miRNA.

109

ポスター（小ホール）

本研究の目的は、マイクロRNAの補充治療がハンチン
トン病に代表されるポリグルタミン病やアルツハイマー病などの神経変性疾患の治療に有効であることを証明し、新規治療法として実現するための基盤を築くことにある。これは、機能性小分子RNAであるマイクロRNAの脳内投与によって劇症型ハンチントン病（HD）モデル動物（R6/2マウス）の運動機能が改善し、そして延命効果があることを発見した応募者の最近の研究成果に基づくものである。面白いことに、投与したマイクロRNAは疾患
原因遺伝子やその遺伝子産物（mRNA、タンパク質）には殆ど影響していないと考えられる。したがって、マイクロRNAの補充療法は今までに無い新しい治療戦略を提供すると考えられる。

1990 Ph.D. awarded at Kyushu University.
1991 Research associate, Institute of Medical-1992 Science, University of Tokyo.
1992 Visiting Research Fellow, National Institute-1997 of Health (NIH) in U.S.A.
1997 Assistant Professor, Graduate School of-2002 Medicine, University of Tokyo.
2002- Present : Section Chief, National Institute of
Neuroscience, NCNP.

難治性疾患実用化研究ポスター5
精神・神経治療薬が現存しない先天性中枢神経脱髄疾患の独自の病態モデルを作成し、その治療標的分子を探索する研究に向けて
山

内

淳

司

Newly producing new disorder model systems
Junji Yamauchi
for hypomyelinating leukodystrophies（独）国立成育医療研究センター研究所 室長
Chief, National Research Institute for Child Health andDevelopment, Department of Pharmacology■ Profile
1997年 東工大院卒
2000年 奈良先端大院助手
2003年 スタンフォード大学留学
2005年 現職
専門領域：神経薬理学

Major field : molecular neuroscience and neurology;
Graduated from Graduate School of Biological Sciences, Tokyo Institute of Technology■ Abstract【目的】近年の遺伝子解析技術の進歩の過程で見出された先天性の中枢神経脱髄疾患（変異遺伝子ごとにHLD3からHLD8まである）の治療（創薬）標的分子を探索することを目的として、病態モデルを作成する研究を実施した。
【方法】研究方法としては神経細胞とグリア細胞の共培養を用いて神経組織を再構成したのち病態をインビトロで再現した。また、インビボで再現することを試みた。
昨年までの技術開発（参考文献：研究代表者ら「サイエンス姉妹誌」2012年および2013年）をベースにして、前者は齧歯類の胎児由来の神経組織からそれぞれの細胞の前駆細胞を単離し、インビトロで成熟細胞に分化させ、その後、両細胞を共培養することで神経組織を構築し、特異的プロモーター下に配置した変異遺伝子ベクターを培養系に入れ病態を再現する。インビボ研究に関しても同様のベクターを用いモデルマウス作製に供した。
【結果および考察】当該年度にHLD3に関しては欧米での創薬を目指した病態モデルの開発情報があったため、
HLD4以降のモデルの開発を優先した。そのなかで、世界で初めての先天性中枢神経脱髄疾患5型（HLD5）のインビトロモデルおよびモデルマウスの作成に成功した。
今後、さらにモデルを作製し、先天性の脱髄疾患に共通の創薬標的分子を単離する。

110

Congenital neuropathies in central nerves arevery often related to demyelinating diseases.
While there is no drug-target-specific medicine forthese diseases as yet, it is thought that new drugtargets and drugs promoting myelination would
be effective against them. In order to test suchpotential drugs and their targets, relevant strainsof genetically-modified mice, as well as culture
systems, must be also developed. Here we for the
first time describe that in vitro and in vivo modelsof congenital hypomyelinating leukodystrophy type
5 (HLD5) are produced. The hld5 gene productis function-unknown FAM126A protein and bothmodels contain aggregated mutated FAM126A inthe endoplasmic reticulum. Further studies willallow us both to understand how HLD5 develops
demyelination and to whether a common pathogenic
mechanism exists.

難治性疾患実用化研究ポスター6
精神・神経神経筋疾患の原因究明および革新的治療法開発に関する研究髙Research on the cause investigation andinnovative therapies development ofneuromuscular disease

嶋博

Hiroshi Takashima
鹿児島大学大学院神経内科・老年病学 教授
Professor and Chairman, Department of Neurology and Geriatrics. Kagoshima University, Graduate School of Medical and Dental Science Kagoshima■ Profile
1990年
2000年
2003年
2010年

鹿児島大学医学部第三内科入局
ベイラー医科大学留学
鹿児島大学医学部・歯学部附属病院脳・神経セ
ンター助手
現職

専門領域 : 神経内科学、人類遺伝学 遺伝性ニューロパチー
脊髄小脳変性症■ Abstract

Interest: Inherited Neuropathy, Charcot-Marie-Tooth disease,
Cerebellar ataxia

Charcot–Marie–Tooth (CMT) disease is a clinically and genetically heterogeneous disorder thatcauses inherited peripheral neuropathies. The genetic causes of CMT remain largely unknown. We
performed whole-exome sequencing (WES) in a
Japanese case series of over 300 patients with clinically suspected CMT. We then extracted recessive
variants/genes shared among multiple unrelated
patients with presumed AR inheritance or withsporadic inheritance by using a custom analysis tool
named ESVD. We identified several genes as novel
causative genes for AR-CMT, thereby improving the rate of molecular diagnosis. This strategy
proved to be an effective method for the identification of novel genes in Mendelian disorders. We aretrying to find new disease causing or related genes
for other inherited neuropathy, myotonia, mitochondrial disease, HTLV-I associated myelopathy (HAM)and other neurological disorders.

111

ポスター（小ホール）【目的】本邦における希少難治性神経疾患の遺伝的原因を決定する。最新のゲノム解析技術を用い、遺伝子診断法を開発、実践し、診断を明確にする。分子疫学および疾患原因別に病態を明らかにし、治療への道筋を立案する。HTLV-I関連脊髄症（HAM）については、発症関連因子を同定し、発症予測のもとに治療法、予防法を開発する。
【対象】本邦の神経難病:Charcot-Marie-Tooth（CMT）
病、遺伝性感覚性ニューロパチー、ミトコンドリア病、
遺伝性小脳失調症、周期性四肢麻痺、先天性ミオトニア、
パラミオトニア、HAMなど【方法】 次世代シークエンサーにより包括的に既知の遺伝子診断を行う。診断陰性の検体をエクソーム解析により分析し、同病多数例の患者の比較により、疾患原因の同定を行う。HAM家族例、孤発例の大規模エクソーム
で感受性遺伝子を同定する。
【成果】
エクソーム解析700例について終了。CMT病については、劣性遺伝性のものについていくつかの原因遺伝子を原因候補と認識し、遺伝性疾患の検出方法として出願した。
これにより、さらなるCMTの診断率の向上が期待される。本遺伝子は、遺伝子治療のターゲットとしても重要で、メカニズム的にも治療へのヒントが得られた。HAM
家族例40例、HTLV-Iキャリア90例、HAM（孤発例）90
例、計220例のエクソーム解析終了し、関連因子抽出プログラムで疾患感受性因子候補を同定し得た。

2000 Research fellow, Department of Human Mo-2002 lecular Genetics, Baylor College of Medicine
2003 Assistant professor, Department of Neurology and Geriatrics, Kagoshima University,
Graduate School of Medical and Dental Science
2010- Present

難治性疾患実用化研究ポスター7
精神・神経

筋萎縮性側索硬化症（ALS）
新規治療法開発をめざした病態解明

青Establishment of novel treatments foramyotrophic lateral sclerosis

木

正

志

Masashi Aoki
東北大学大学院医学系研究科神経内科 教授
Professor and Chair of Department of Neurology,
Tohoku University Graduate School of Medicine■ Profile
1990年 東北大学医学部医学科卒業、医学博士
2011年 現職
2012年 東北大学臨床研究推進センター 副センター長
専門領域 : 臨床神経学、特に神経変性疾患■ Abstract
筋萎縮性側索硬化症（ALS）は運動ニューロンの進行性変性によって全身の筋萎縮・筋力低下をきたす致死的疾患で、難治性疾患の代表である。本研究「筋萎縮性側索硬化症（ALS）の新規治療法開発をめざした病態解明」では基礎・臨床両分野の研究成果を有機的に包括し、前臨床試験から治験実施をめざした実用化研究を行っている。（1）
ALS治療標的分子の発見、（2）
新規ALSモデル細（3）
バイオマーカーと薬物送達法の開胞・モデル動物確立、神経再生療法、といったALS医薬品開発に発、そして（4）
必須の課題に取り組んでいる。
今年度、変異FUS 家族性ALS特異的iPS細胞を樹立し、分化誘導運動ニューロンの表現型を回復させる候補化合物を3種類同定した。ウイルスベクターによるADAR2
遺伝子導入、経口治療薬（2-デオキシ-D-グルコース、非
プリン型キサンチン酸化還元酵素阻害薬）は前臨床試
験を実施中である。一方、新規ALSモデル動物（変異TARDBP ノックインマウス）作出に成功し、複数の新規モデル動物（TFG , OPTN ）開発を開始した。また、主要
ALS関連分子TDP-43発現量調節機構、凝集機構、FUS病態の一部を解明するなど、着実な成果が得られた。今後も本研究では病態解明に基づいた創薬と臨床応用を進める。

112

Graduated from Tohoku University School of
Medicine (MD) in 1990, and assumed the present
post from 2011.
Specialized field is clinical neurology, especially neurodegenerative disorders

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is an intractableneurodegenerative disease characterized by systemic loss of motor neurons, leading to severe muscle
weakness with amyotrophy, and ultimately death.
Our objective is clinical translation by integrating
both basic and clinical research on ALS. The issue
involves discovery of therapeutic target molecules,
establishment of novel cellular/animal models, diagnostic/surrogate biomarkers, efficient drug delivery
systems, and regenerative medicine.
In the present study, we developed iPS cell lines
from FUS -linked familial ALS patients. We thenidentified 3 candidates to recover the ALS-likephenotype in the cultured motor neurons differentiated from the FUS-ALS iPS cells. In addition,
preclinical studies using therapeutic ADAR2 genetransduction with viral vectors, oral drugs including 2-deoxy-D-glucose and non-purinergic inhibitorsof xanthine oxidoreductase are in progress. Novel
knock-in or transgenic animals with familial ALSlinked TARDBP , TFG , or OPTN mutations are also
under development. These results with elucidating
unsolved roles of the major target molecules suchas TDP-43 and FUS will ensure the effective clinicaltranslation for ALS.

難治性疾患実用化研究ポスター9
精神・神経

結節性硬化症における自閉症スペクトラムのmTOR 阻害剤を用いた薬物治療に関する研究

佐Pharmacotherapy of autism spectrum
disoreder associated with tuberous sclerosis
complex using mTOR inhibitors

藤

敦

志

Atsushi Sato
東京都医学総合研究所 依存性薬物プロジェクト研究員
Visiting researcher of Tokyo Metropolitan Institute of Medical
Science■ Profile
2002年
2009年
2013年

東京大学医学部を卒業
東京大学大学院医学系研究科へ入学、自閉症の薬物治療に関する動物研究に従事
医学博士取得■ Abstract
結節性硬化症（TSC）は神経病変、皮膚病変、全身の過誤腫からなる難治性疾患であり、分子病態として
mTORシグナル系の活性亢進がある。自閉症スペクトラ
ム障害（自閉症）は、社会的相互交流の障害と反復的常同的行動等からなる発達障害であり、自閉症の合併は生命予後に関わる腎腫瘍等を克服したTSC患者のQOLを大きく損なう。我々は先行研究で、TSCモデルマウスが脳病変をもたずに自閉症症状を示し、mTORシグナル系の抑制によって改善することを示した。TSCは「分子メカニズムに基づく自閉症の根本的治療薬開発」の足掛かりとなり、TSCのよりよい克服につながりうる。本研究では、TSC合併自閉症の克服へむけて2つのテーマを扱う。
（１）mTOR阻害剤によるTSC患者合併自閉症の治療効
果：自閉症を合併するTSC患者において、エベロリムス（TSC患者の上衣下巨細胞性星細胞腫、腎血管筋脂肪腫に保険適応あり）の投与後6ヶ月までに自閉症症状が改善するか前向きに検討する。本年度は非投薬患者を対象に自閉症の診断評価を予備的に実施し、本年４月より患者募集を開始する予定である。
（２）TSCモデルマウスにおける環境調整の有用性および薬物治療との相互関係：
TSC変異マウスにおいて、生後早期より正常な仲間とペア飼育することで、自閉症様行動の改善効果が得られるか検討している。
◇◇◇

Tuberous sclerosis complex (TSC) is a multisystemdisorder consisteing of neurological, cutaneous andhamartomatous lesions, and exhibits overactivated114

Graduated Faculty of Medicine, The Universityof Tokyo in 2002. Entered Graduate School of
Medicine, The University of Tokyo in 2009,
launched research (pharmacotherapy of autism
spectrum disorder) in Tokyo Institute of Psychiatry,and obtained PhD in 2013.
mTOR-mediated signaling. Individuals with TSC
frequently have a diagnosis of autism spectrum disorder (ASD), a neurodevelopmental condition whose
core symptoms include impairment in reciprocal social interaction. The diagnosis of ASD impairs quality of life of patients with TSC who have overcome
with life-threatening conditions such as renal angiomyolipoma. We previously demonatrated that themice modeling TSC showed ASD-related behavioral
deficits that were normalized by inhibiting the overactivated mTOR. TSD will thus help developing
pharmacotherapies for ASD based on establishedmolecular pathomechanisms, which may contributeto the overall recovery of TSC. In this research
we will deal with two issues. Firstly, effects of themTOR inhibitor on TSC-associated ASD will be examined in humans. Among patients with TSC, participants with TSC-associated subependymal giant
cell astrocytoma or renal angiomyolipoma which are
an indication for an mTOR inhibitor everolimus, will
be followed for their ASD symptoms for 6 months
after treatment. The second is to evaluate nonpharmacological interventions and their interaction
to pharmacotherapy in Tsc mutant mice. A Tsc
mutant will be weaned and housed with a wild-type
peer. It will be analyzed whether the mutant miceshow reduction in ASD-related behavioral abnormalities.

難治性疾患実用化研究ポスター10
精神・神経

遺伝性髄鞘形成不全の病態に基づく革新的な治療法の開発のための研究
井Development of novel therapies forcongenital hypomyelinating leukodystrophies
by targeting pathomechanisms

上健

Ken Inoue
国立精神・神経医療研究センター
疾病研究第二部 室長

神経研究所

Section Head, Dept. Mental Retardation and Birth DefectResearch, National Institute of Neuroscience, NCNP

■ Profile
1994年
横浜市立大学医学部大学院修了
1997年〜2004年 ベイラー医科大学分子人類遺伝学
2004年より現職
専門領域：神経遺伝学、神経科学■ Abstract

Specialty: Neurogenetics, Neruroscience

Represented by Pelizaeus-Merzbacher disease(PMD), congenital hypomyelinating leukodystrophies (11 diseases known thus far) are characterized by failure of myelination in the central nervous
system, which leads to lifelong severe disabilities inmotor and intellectual functions. We are focusing on
the development of technologies to treat these disorders by targeting the cellular pathomechanisms
and on establishment of the clinical circumstances
to prepare for the future clinical trials. Three projects are running in therapeutic development. First,
we search for drugs that target the cellular pathology caused by PLP1 point mutations using a drug
library of existing medication. Second, we establish
a gene downregulation therapy targeting PLP1
overexpression caused by genomic duplication using shRNA-AAV technology. Third, we promoteremyelination by cell transplantation therapy using
dental pulp stem cells. In addition, we also perform
clinical researches to promote realization of thesetechnologies. These include establishment of clinical evaluation scores for treatment, establishmentof an MRI-based patient database using web-based
integrated brain imaging system called IBIS, andestablishment of a network with patient families byholding open seminars.

115

ポスター（小ホール）

先天性大脳白質形成不全症は、中枢神経系での髄鞘の痙性不全により乳児期より生涯に渡って重篤な運動発達障害を呈する小児の難治性遺伝性神経疾患で、代表的疾患Pelizaeus-Merzbacher病（PMD）を含め11疾患が知られており、根治療法はない。そこで、本研究ではその代表的疾患であるPMDを主要な対象として、これらの疾患の細胞分子病態を標的とした治療法の開発を目指した基盤および臨床研究を実施する。治療法開発基盤研究として、現在３つの課題に取り組んでいる。これらは、既存薬ライブラリーの中から新規病態標的治療薬を見出すことを目指したドラッグ・リポジショニングによるPLP1点
変異の治療薬の探索、PLP1遺伝子重複による過剰発現
病態を標的とするshRNA-AAVによる遺伝子発現抑制治療法の開発、歯髄幹細胞移植による髄鞘の再生治療、である。またこれらの技術の実用化を支えるための臨床研究として、治療評価尺度の作成と実効性の評価、ウェブ
ベース統合脳画像システムIBISを用いたMRI画像を基盤とする患者データベース確立、市民公開セミナーをベースとする患者家族との情報共有ネットワークの確立に取り組んでいる。

1994 PhD. Yokohama City Univ. School of Medicine
1997 Baylor College of Medicine, Dept. Molecular-2004 & Human Genetics
2004 Section Head, Dept. Mental Retardation andBirth Defect Research, National Institute of
Neuroscience, NCNP

難治性疾患実用化研究ポスター11
精神・神経

HAM の革新的な医薬品等の開発促進に関する研究

山
Research to accelerate the developmentof novel therapeutic strategies for HAM

野

嘉

久

Yoshihisa Yamano
聖マリアンナ医科大学・難病治療研究センター・
病因病態解析部門部門長 准教授
Director of Department of Rare Diseases Research at
St. Marianna University School of Medicine, Japan■ Profile
1993年 鹿児島大学医学部卒業
1997年 同大学大学院修了（医学博士）
2000年〜 米国NIHポスドクフェロー
2003年
2008年 聖 マ リ ア ン ナ 医 科 大 学 ・ 難 病 治 療 研 究 セ ン
ター・病因病態解析部門の部門長/准教授
専門領域 : HTLV-1 と HAM

I received M.D. in 1993 and Ph.D. in 1997 from
Kagoshima University, where began researching
HTLV-1 and HAM. In 2003, I completed postdoctoral fellowship at the National Institute of Health,USA. I am currently the Director of Department ofRare Diseases Research at St. Marianna University
School of Medicine, Japan.

■ Abstract
ヒトTリンパ球好性ウイルス（HTLV-1）感染者の一部に発症するHTLV-1関連脊髄症（HAM）は、有効な治療法がなく極めて深刻な難治性疾患であり、革新的な新薬の開発とその実用化が急務である。HAMに対する新薬の実用化（薬事承認）を実現するためには、適切な試験デザインによる検証的試験の実施が必要であるが、HAMは希少疾患で、また日本以外の先進国に患者が少ないこともあり、検証的試験に必須となる標準的な有効性評価指標やサロゲートマーカーが確立しておらず、これが真に有効な新薬の短期間での開発を阻んでいた。そこで本研
究では、患者の長期追跡を可能とするHAM患者レジスト
リを活用した有効性評価指標に関する多施設共同前向き研究を実施し、HAMの臨床情報にリンクしたマルチオ
ミックス解析データ（バイオマーカー、プロテオミクス、
ゲノム解析等）を含む大規模HAMデータベースを構築し、HAMの有効性評価指標の開発を進める。また、HAMのさらなる創薬シーズを探索するために、感染細胞特異的マーカー（CD4+CCR4+TSLC1+）を用いたその集中的な解析により、感染細胞に対する次世代の新薬開発を進める。さらに我々は、HTLV-1感染により機能異常化した病因細胞に起因する、アストロサイトを介したCXCL10CXCR3炎症ループが、HAMの脊髄における慢性炎症病
巣形成の主軸であることを証明しており（Brain 2013, J
Clin Invest 2014）、本研究では、ヒト免疫再構築マウスを用いてこれらHAMの病態を再現したモデル動物を作製し、HAMの新薬開発を促進する。

116

A fraction of individuals infected with human Tlymphotropic virus type 1 (HTLV-1) develop a serious intractable condition known HTLV-1-associatedmyelopathy (HAM). There is an urgent need todevelop an effective treatment strategy; however,there are certain challenges. HAM is rare, and mostof the patients outside of Japan are concentrated indeveloping countries; in addition, adequate outcome
measures and surrogate markers have yet to beestablished. Here we have conducted a multicenterprospective study focusing on outcome measuresby using our HAM patient registration system toenable long-term follow-up. We constructed a largescale database that includes multi-omics data (biomarkers, proteomics, genome analysis, etc.) linked toclinical information and conducted intensive analysis on markers specific to infected cells to pave theway for drugs targeting infected cells. Recently we
showed that pathogenic cells experiencing functional abnormalities due to HTLV-1 infection play
an important role in HAM pathogenesis and that a
CXCL10-CXCR3 inflammatory loop via astrocytes
causes the chronic inflammation that characterizes
the disease (Brain 2013, J Clin Invest 2014). Here
we used mice with a reconstituted human immune
system to prepare an animal model that reproduces
the pathology of HAM, another important step on
the road to establishing novel treatment strategies.

難治性疾患実用化研究ポスター12
精神・神経

視神経脊髄炎動物モデルの確立に向けて熊
Establishment of Animal Models of
Neuromyelitis Optica

ノ

郷

淳

Atsushi Kumanogoh
大阪大学 呼吸器・免疫アレルギー内科 教授（免疫学フロンティア研究センターと兼任）
Professor, Department of Respiratory Medicine, Allergy andRheumatic Diseases, Osaka University Graduate School of Medicine■ Profile
1991年
大阪大学医学部卒
1993年〜1997年 大阪大学医学系研究科大学院（第三内科、岸本忠三教授）
1997年
微生物病研究所 助手
2006年
同教授
2011年
呼吸器・免疫アレルギー内科 教授（免疫学フロンティア研究センターと兼任）

Atsushi Kumanogoh received M.D. and Ph.D.
from Osaka University, followed by training ininternal medicine at Osaka University. In 1997, hebegan studying immune regulation, leading to thediscovery that semaphorins are involved in immune
regulation. Since 2012, he has moved to the clinicaldepartment, focusing on translational research.

■ Abstract
Neuromyelitis Optica (NMO) is an inflammatory disease of CNS characterized by the recurrent attacks
of optic neuritis, myelitis and the presence of antiaquaporin4 antibody (AQP4-Ab) in the vast majorityof patients. Because of the severity of NMO attacks,
elucidation of the disease mechanism and treatment
development has been strongly requested. Recent
advances in the field of NMO animal model provided convincing evidence that AQP4-Ab not only
serves as a specific disease marker, but also plays
an essential role in the pathogenesis of the disease
by damaging astrocytes. However, current NMO
animal models are not suitable for the assessment of
the treatment efficacy of NMO in human, because
they do not exhibit main clinical features including
long spinal cord lesion. In this study, to establish
highly pathogenic AQP4-Ab-producing cell line, weapplied single-cell RT-PCR methods to plasmablasts
in NMO cerebrospinal fluid. In addition, we foundthat immune semaphorin Sema4A, known as a T
cell activator, is increased in the sera of NMO andpromotes the disease onsets. We are trying to makeanimal model of NMO reproducing the clinical character by administering recombinant Sema4A with
AQP4-Ab.

117

ポスター（小ホール）

視神経脊髄炎（Neuromyelitis Optica, NMO）は、繰り返す視神経炎と脊髄炎を主徴とし、アストロサイトに発現するアクアポリン４（AQP4）に対する自己抗体が出現する炎症性中枢神経疾患である。極めて重篤であるため病態の解明と治療法の確立が急務であったが、AQP4抗体の動物へのパッシブトランスファーが成功したことから補体あるいは抗体依存性細胞障害によるアストロサ
イト障害が主な病態と考えられるようになった。しかしながら従来の動物モデルではNMOの最大の特徴である
脊髄長大病変を再現できていない等の問題があったため、病態や治療法について不十分な検討しかできていなかった。動物モデル確立には病原性の高いAQP4抗体が大量に必要と考えられるが、本年度は患者残余髄液中プラズ
マブラストよりシングルセルRT-PCR法を用いてモノク
ローナル抗体産生細胞株を樹立する方法を確立した。また研究の過程でT細胞活性化作用を持つ免疫セマフォリ
ンSema4AがNMOの血中で増加して、発症を若年化させ、疾患の鍵分子となっていることを見出した。今後は病原性の高いモノクローナルAQP4抗体と共にリコンビナントSema4Aなどを用いることにより、実際の病態を再現したNMO動物モデルの確立を目指す。モデルが確立された後には候補薬剤を投与し、治験候補薬剤を見出す。

難治性疾患実用化研究ポスター13
精神・神経

次世代シークエンサーを用いた
孤発性の神経難病の発症機構の解明と治療法開発に関する研究
戸

田

達

史

Application of the Next-Generation Sequencing
Tatsushi Toda
Methods to Unravel the Pathogenesis of the
神戸大学神経内科学分子脳科学 教授
Sporadic Intractable Neurological Diseases
and Develop Effective Therapies
Professor, Division of Neurology / Molecular Brain Science,
Kobe University Graduate School of Medicine■ Profile
1985年

東京大学医学部卒業、神経内科
東京大学医科学研究所助教授をへて2000年
大阪大学臨床遺伝学 教授
2009年〜 神戸大学神経内科学分子脳科学教授
朝日賞、文部科学大臣表彰、時実利彦記念賞などを受賞■ Abstract
本研究は「希少性、原因不明、効果的な治療法未確
立、生活面への長期にわたる支障」の４要素を満たす神
経難病のうち、「大部分は孤発性だが一部家族性・メンデル遺伝をとるパーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、進行性核上性麻痺（PSP）、大脳皮質基底核変性症（CBD）といった代表的な神経難病」を対象にする。パーキンソン病は中高年に発症し、ドパミンニュー
ロンの変性により振戦、筋固縮など運動障害を主症状とし、PSP、CBDとパーキンソン症候群を形成する。一方、
ALSは進行性の筋萎縮と筋力低下をきたし平均3-4年で死亡に至る過酷な神経難病であり、その重篤さと患者および家族に課せられる過酷な運命から、難病中の難病と言われており、その克服は喫緊の課題となっている。
これらの神経難病では、根治療法や予防法は一つとして無く、その多くは病因も不明であり、発症機序は何れも未解明であり、診断法や診断基準も未だ十分ではない。またこれらの遺伝背景について一部は明らかになってきたものの、SNPだけでは遺伝率は説明できず、次世代シークエンサーを用いて寄与度の高いrare variantsを見いだすことが重要である。また単一遺伝性患者においても、まだ約半数は原因遺伝子は発見されていない。
本研究ではパーキンソン病、ALS、PSP・CBDを含めたタウオパチー遺伝子を発見すべく、次世代シークエン
サーを世界に先駆け孤発性神経難病に応用して病態解明、治療法開発へと結びつける。

118

1985 graduated from University of Tokyo, Facultyof Medicine
1996 Associate Professor, Human Genome Center,-2000 Institute of Medical Science, University ofTokyo
2000 Professor, Division of Clinical Genetics, De-2009 partment of Medical Genetics, Osaka University Graduate School of Medicine
2009- Professor, Division of Neurology / MolecularBrain Science, Kobe University Graduate
School of Medicine

Our research focuses on the major neurological diseases that are mostly sporadic but partially familial
with a mendelian pattern of inheritance, includings disease, amyotrophic lateral sclerosis
Parkinson’(ALS), progressive supranuclear palsy (PSP), andcorticobasal degeneration (CBD).
There is currently no fundamental cure or prevention for those intractable neurological diseases, with
their causes still largely unknown, pathogenesis yet
to be unraveled, and diagnostic criteria not wellestablished. While the genetic background of thediseases have been partly revealed, their heritability cannot be explained only by the former SNP approach, thus it is essential to find rare variants withhigh effect size by using next generation sequencers. Also, the causative genes for about a half of thepatients with monogenic form of those diseases arestill remained to be identified.
Our research group leads the world in applying
next generation sequencing methods to the sporadic
intractable neurological disorders to identify genes
involved in Parkinson’s disease, ALS, and tauopathy
such as PSP and CBD. Through this project we areaiming to unveil the pathogenesis of these diseases
and develop effective cures.

難治性疾患実用化研究ポスター14
精神・神経パーキンソン病患者由来 iPS 細胞を中心とする多面的疾患モデルに立脚した
革新的医薬品の開発
髙Development of the novel therapeutics using
various animal models and iPS cellularmodels for Parkinson's disease

橋

良

輔

Ryosuke Takahashi
京都大学臨床研究総合センター長
日本神経学会 代表理事
Director of the Institute for Advancement of Clinical andTranslational Science (iACT), Kyoto University Hospital■ Profile
昭和58年京大医学部卒、平成17年より京都大学医学研究
科臨床神経学（神経内科）教授、平成26年より京都大学
臨床研究総合センター長
専門領域 : 神経内科学

Ryosuke Takahashi, MD, PhD, graduated from
Kyoto University, Japan in 1983. In 2005, he was appointed Professor and Chair of Neurology at Kyoto
University Hospital and Kyoto University Graduate
School of Medicine.

■ Abstract
Parkinson’s disease is the second common neurodegenerative disorder. However, disease modifying
therapy is not yet available. In this project, we aim
to develop novel therapeutics using various animalmodels (mice, rat, medaka and drosophila) and iPS
s disease.
cellular models for Parkinson’
We will try to obtain the source of drug leads bycomprehensive analysis of protein and gene expression in various PD models, and will establish
the drug screening system targeting them. Hit
compounds in the drug screening will be validated
in patients-derived iPS cells and in animal models
reciprocally. Also, iPS cells derived from PD patients with novel mutations and novel mice model
for idiopathic PD will be established to enrich theresources of PD models. Furthermore, mechanismof pharmacological action of leads compounds that
we originally identified as drugs that targeted mitochondria and vesicle transport will be investigated.
In parallel with the trial of drug discovery, databaseof PD patients will be also established for future
clinical application of candidate drugs.

119

ポスター（小ホール）

パーキンソン病（PD）は我が国で2番目に多い神経変性疾患であるが、治療は対症療法に留まり現在のところ
根本的治療法はない。本研究では、樹立済みPD患者由来
iPS細胞を中心に、多彩なPDモデル動物（マウス・ラッ
ト・メダカ・ショウジョウバエ）を含めた多面的疾患モ
デルを基礎として、創薬シーズの同定から進行抑制や先制医療に繋がる革新的医薬品を創り出すことを目標とする。
初年度から次年度において、多彩な疾患モデルからパスウェイ解析を含めたトランスクリプトームやプロテ
オームの解析を行い、新規の創薬シーズを同定する。次年度以降、薬剤スクリーニングシステムの構築を行い、２年以内にヒット化合物の取得を目指す。ヒット化合物
は患者由来iPS細胞でヒトにおける妥当性、モデル動物でin vivoにおける検証を3年以内に行う。また、中核をなす疾患モデルの拡充のため、新規に同定したPD責任遺伝子変異をもつ変異患者由来iPS細胞や、独自に開発した新規
孤発性PDモデルマウスの病態解明および薬効評価系確立を同時に進行させる。さらに、PDで障害されるミトコン
ドリアや小胞輸送を標的としたリード化合物の分子薬理作用の解明・薬効評価やライブラリースクリーニングによるさらなるヒット化合物の取得も試みる。さらにバイオバンクとも連携し、バイオマーカーの同定を進め、創薬シーズとの相互検証、臨床応用への可能性を検討する。

難治性疾患実用化研究ポスター15
精神・神経ドラッグリポジショニングによる神経線維腫症 1 型の進行阻止薬の開発

小Developing an effective treatment forneurofibromatosis type 1 using drug
repositioning

崎

健

次

郎

Kenjiro Kosaki
慶應義塾大学医学部臨床遺伝学センター 教授
日本小児遺伝学会 理事長
Professor of Medical Genetics, Keio University■ Profile
平成元年 慶大医学部卒、米国カリフォルニア大学サンディエゴ校留学、慶大小児科助教授を経て平成23年より現職
専門領域 : 臨床遺伝学（米国臨床遺伝専門医）■ Abstract
神経線維腫症1型（NF1）は遺伝子変異による稀少難治性疾患である。年齢とともに神経線維腫の増生等、症状が進行する。進行を抑制することができれば、患者のQOLを著明に改善できる。われわれはドラッグリポジ
ショニングによりその治療薬を見出し、早期開発を進めている。これまでの研究により、NF1における神経線維腫が上皮間葉転換シグナルの活性化によって増大すること、既承認薬であるトラニラストが、上皮間葉転換シグ
ナルの抑制に有効であることを網羅的in vitroスクリーニ
ングにより同定した。さらにトラニラストのNF1における神経線維腫の増生に対する有効性を見出した。トラニ
ラストは既承認薬であることからPOCが得られれば、適応拡大に進める。in vitroスクリーニング時の有効なバイオマーカーとして3型コラーゲンの発現低下を見出した。
次年度から3型コラーゲン量をリードアウトとした既承認
薬のスクリーニングを行い、トラニラスト以上に適正な薬剤の同定をめざしている。並行して、遺伝子編集技術と核移植技術を用いることでNF1遺伝子ヘテロノックア
ウトブタ胎仔を出生させることに成功した。In vitro評価
で高い薬効が期待される候補薬についてはこの羅患ブタに投与して薬効評価を行う。患者会の協力により、240名
をレジストリーに登録済みである。レジストリーは後に実施を計画する臨床試験の際に参照する。

120

Kenjiro Kosaki, MD, PhD, FACMG
Professor and Director, Center for Medical Genetics
Keio University School of Medicine
Board-certified clinical geneticist(American Board of Medical Genetics)

Neurofibromatosis type 1 is a rare autosomal
dominant genetic disease characterized by
gradual increase in neurofibromas and is cause
my mutation in the NF1 gene. Our project aims
to develop drugs to alleviate the progression ofneurofibromatosis type 1. Previously we haveidentified that neurofibromatosis is characterized byincrease in signal transduction involved in epithelial
mesenchymal transition. We have achieved thefollowing this year: First, we have identified a new
biomarker for drug repositioning. Second, we havesuccessfully generated pigs that are heterozygous
for NF1 mutation through gene editing and nuclear
transplantation.   Candidate drugs identified by invitro screening will be evaluated in the pig model.  
Thirdly, we have registered >200 patients with NF1
mutations. The registry will be invaluable in theclinical trials to be planned in the future.

難治性疾患実用化研究ポスター16
精神・神経Dravet（ドラベ）症候群患者由来
iPS 細胞を用いた認可医薬品
スクリーニングによる革新的な医薬品開発のシーズ探索

廣Quest for innovative medicines for Dravet
syndrome in approved drugs using patientderived induced pluripotent stem cells (iPCs)

瀬

伸

一

Shinichi Hirose
福岡大学医学部小児科教授、てんかん分子病態研究所所長
Professor of the Department of Pediatrics, and Director of the
Research Center for Molecular Pathomechanisms in Epilepsy at
Fukuoka University in Japan■ Profile
福岡大学卒業後小児科となる。現在、てんかんの分子生物学に興味をもち、遺伝子改変動物やiPS細胞を用いて病態に基づく治療開発を目指す。

His core interest lies in the field of molecular epilepsy
genetics where he focuses on causative mutations
and their pathophysiological consequences.

■ Abstract
Dravet syndrome is one of the most devastating
epilepsies, and one in which seizure are refractory
to any conventional antiepileptic drugs. Dravet
syndrome is known to be caused by genetic
defects in the neuronal voltage gated sodium
channel Nav1.1 (gene name SCN1A). Its underlying
pathomechanisms, however, remain ill-defined,
because all available information, so far, relies on
animal physiology that is not readily transferable tohuman beings. Patient derived induced pluripotent
cells (iPSCs) promise unmatched insight into thetrue pathophysiology of Dravet syndrome. Whatis more, iPSCs technology affords the opportunity
to conduct high-throughput drug screening usinga platform which avoids interspecies concerns.
The objective of this study is to search for novel
potential drugs in Food and Drug Administration(FDA) approved medicines. The search will be
conducted with neurons derived from iPSCs bearing
SCN1A mutations identified in patients with Dravet
syndrome. This methodology, so called “drugrepositioning”, will minimize the cost and time offindings new remedies for DS and should also open
a high-speed path to developing novel anti-epileptic
drugs based upon the pathomechanisms of otherdevastating human epilepsies.

121

ポスター（小ホール）

ドラベ症候群は希少な神経難治性疾患である。ナトリ
ウムチャネルα1サブユニットの遺伝子SCN1Aの変異に由来し、遺伝子診断は可能であるが、その分子病態は原因不明であり、効果的な治療法が未確立である。申請者
らはドラベ症候群の患者より樹立したiPS細胞から神経細胞を世界に先駆け分化させ、その電気生理学的な異常を細胞レベルで解明することに成功した。一方、認可市販医薬品がその既知の効能とは全く別な作用を示す事例が最近報告され、安全な医薬品のシーズ探索源として注目されている。本申請ではドラベ患者iPS細胞由来神経細胞の電気生理学的異常をハイスループット機で解析することにより、認可医薬品500種以上をスクリーニングする。
異常を矯正することが出来た薬剤は、詳細な電気生理学
実験でその効果を検証する。続いて、申請者がすでに作出しているドラベ症候群モデルマウスを使って、その医薬品の生体での効果を動物実験で確認する。動物実験でその認可医薬品の効果が確認されれば、そのままその医薬品の適応拡大による臨床応用を目指す。効果が限定的な場合でも、その医薬品をシーズとして類似の化合物をスクリーニングして、同様な方法で前臨床研究を経て10年以内の臨床応用につなげる。また、iPS細胞を用いた本研究は、ヒト脳を使うことができない中枢神経疾患の治療薬開発の先駆けとなる。

難治性疾患実用化研究ポスター17
精神・神経

多発性硬化症生体試料バンクを活用した
アジア人特有の遺伝環境因子探索による
病態解明
吉

良

潤

一

Search for environmental and genetic factors
Jun-ichi Kira
specific for Asian multiple sclerosis by using
九州大学大学院医学研究院神経内科学 教授
the bank of biological specimens
Present appointment: Professor and Chairman, Department of
Neurology, Neurological Institute, Graduate School of Medical
Sciences, Kyushu University■ Profile
1979年九州大学医学部を卒業し、米国NIH留学等を経て、1997年同大学神経内科学教授就任。専門は神経内科
学、神経免疫学。多発性硬化症などの神経難病を研究■ Abstract
多発性硬化症（multiple sclerosis, MS）は原因不明の中枢神経脱髄疾患で、若年成人を侵す神経難病では最も頻度が高い。初期には再発を反復し、次第に再発なしに障害が進行する。MSは人種により有病率も病像も大きく異なり遺伝・環境要因の影響が大きい。
私たちはJapan Multiple Sclerosis Genetics Consortium（JMSGC）を2009年に設立し、784例のMS・視神経脊髄炎（neuromyelitis optica, NMO）の臨床データとDNA試料（HLA解析済み）を収集してきた。さらに2013年には医薬基盤研究所（基盤研）と共同してMS/NMO生体試料
バンクを立ち上げ、DNA、血清、髄液等の生体試料の収集を開始した。
本研究では、基盤研と共同してMS/NMOの生体試料を収集するとともに、連結可能匿名化したMS/NMOの臨床データを前向きに集積する。この大規模臨床データと連結した生体試料を用いて、日本人MSの予後に寄与する遺伝環境因子、進行型を規定する遺伝環境因子、病態修飾
薬への治療反応性を規定する遺伝環境因子等を同定する。
同定された遺伝子の欠失マウスや同定された環境因子への曝露等のMS動物モデルへの影響を解析することで、病態カスケードを明らかにする。これらの遺伝子産物を標的とした新規治療薬や、環境因子の制御による予防法・進行防止法の開発をめざす。

122

MD (Kyushu University) 1979, PhD (Kyushu
University) 1986.
Academic career: Visiting Fellow, Myelin Chemistry,
NIH, USA, 1982-1985.
Professor and Chairman, Kyushu University,
1997- Present
Director, Neurological Institute, Kyushu University,
1998-2000, 2006-2008, and 2013-present.

Multiple sclerosis (MS) is a demyelinating diseaseof the central nervous system of unknown etiology.
MS is the most common intractable neurologicaldisease that debilitates physical and mental ability
in young adults. It begins with a relapsing-remitting
course and deteriorates disability without relapse
at the late stage of the disease. The clinical features
and the prevalence are different in each ethnicity,suggesting a large effect of genetic and environmental factors for MS.
We founded Japan Multiple Sclerosis Genetic Consortium (JMSGC) in 2009 and continue to collect biological specimens of patients with MS/neuromyelitis
optica (NMO) collaborating with National Instituteof Biomedical Innovation.
In this study, we will collect the biological specimens of Japanese patients with MS/NMO nationwide along with corresponding clinical informationand found a biological databank. By using collected
samples, we aim to elucidate the genetic and environmental factors contributing to clinical manifestations, and to clarify the disease mechanism andetiology by analyzing the effects of these genetic
and environmental factors on animal model of MS.
Finally, we will identify new drugs that target onthese risks and construct comprehensive preventive
measures based on the found environmental risk
factors.

難治性疾患実用化研究ポスター18
精神・神経

ゲノム構造異常によって発症した
自閉症・発達障害の疾患特異的
iPS 細胞を用いた病態解明と治療法開発
山

Pathophysiological analysis and future
development of treatment for patients with
developmental disorders caused by genomic
rearrangements using disease-specific iPSCs

本

俊

至

Toshiyuki Yamamoto
東京女子医科大学統合医科学研究所 准教授

小児科専門医Associated Professor of Tokyo Women’s Medical University
Institute for Integrated Medical Sciences■ Profile
小児神経専門医・臨床遺伝専門医。小児神経疾患の遺伝的要因の研究、病態解析に従事。

■ Abstract

Pathophysiological analysis and future developmentof treatment for patients with developmental
disorders caused by genomic rearrangements using
disease-specific iPSCs is the aim of this study. It
is known that patients with 22q13 deletion show
autistic features. SHANK3 , the gene included in thedeletion region, is considered as a disease causing
gene. As same as this, many genomic copy number
aberrations have been identified as the cause ofdevelopmental disorder. By use of the diseasespecific iPSCs, pathophysiology of the disease would
be analyzed. The identified findings would be used
for the target of the future treatment.

123

ポスター（小ホール）

ゲノム構造異常による自閉症・発達障害患者を対象に疾患iPS細胞を利用した病態解析を行い、将来の治療法開発に繋げることが本研究の目的である。自閉症・発達障
害を示す患者の多くは原因不明であるが、22q13領域の微細欠失は自閉症症状を来すことが知られている。この領域にはSHANK3 遺伝子が含まれており、SHANK3 は自閉症の原因遺伝子とされている。このような疾患感受性
遺伝子を含んだ様々な染色体領域の微細なゲノム構造異常が発達障害の原因となっていることが明らかになってきた。本研究では、原因となるゲノム構造異常が明らかな患者から樹立した疾患iPS細胞を用いた病態解析を行う。
そのために試験管内で神経系細胞に分化誘導し、神経細胞レベルで解析を行う。明らかになった病態を治療ター
ゲットとした治療法の可能性を探り、将来の治療法開発のシーズを得たい。

Toshiyuki YAMAMOTO, Associated Professor ofTokyo Women's Medical University Institute forIntegrated Medical Sciences. The board member ofPediatrics, Child Neurology, Medical Genetics andGenomics. Participated in genomic and pathophysiological analysis for neurological disorders in childhood.

難治性疾患実用化研究ポスター21
精神・神経

脊髄性筋萎縮症患者細胞により新たに同定した薬剤候補による
iPS 細胞を用いた非臨床試験及び薬剤臨床治験準備研究班
舩Non-clinical trial and preparation ofclinical trial for novel therapeutic drugs
using SMA patient-derived iPS cells

戸

道

徳

Michinori Funato
国立病院機構長良医療センター再生医療研究室 室長
Chief, Regenerative Medicine Laboratory,
National Hospital Organization Nagara Medical Center■ Profile
2000年
岐阜大学医学部卒業
2010年〜 京都大学iPS細胞研究所特任研究員
2013年
2013年〜 現職
専門領域 : 再生医学

2000
2010
-2013
2013-

Gifu University School of Medicine (M.D.)
Center for iPS Cell Research and Application(CiRA), Kyoto University
Present

Specialized area; Regenerative Medicine■ Abstract
脊髄性筋萎縮症（Spinal Muscular Atrophy;SMA）は、脊髄の運動神経細胞の変性による筋萎縮と進行性の筋力低下を主徴とする常染色体劣性遺伝病である。原因はSMN （survival motor neuron）1 遺伝子とSMN2 遺伝子によってコードされるSMN蛋白の減少にある。これまでにバルプロ酸ナトリウムなどの医師主導治験が行われてきたが、現在までのところ確実に有効な治療法は確立していない。また、その一方で、臨床試験の結果を正確に評価するための真のアウトカムメジャーとなる運動機能評価法も確立されていない。
そこで、本研究班では、まず革新的な治療薬の開発を目指して、患者iPS細胞を用いた試験管内疾患モデルの確立並びに薬剤解析への応用、さらにはSMAモデルマウ
スを用いた非臨床試験系の構築を行った。これまでに数種類の薬剤について、その有効性等を解析した。そのうち、甲状腺刺激ホルモン放出製剤（Thyrotropin releasing hormone；TRH）については、SMN2 遺伝子の転写活性とGSK-3βの抑制によってSMN蛋白が発現の上昇及び安定化を示すことを見出した。次に、真のアウトカム
メジャーとなる運動機能の評価法の確立に向けて、多施設共同臨床試験の準備や３次元運動機能解析の方法を確立した。
今後、綿密な計画を基に、テーラーメイドの医療を視野に入れた治療法の開発を行っていきたい。

126

Spinal muscular atrophy (SMA) is an inherited autosomal recessive disease characterized by a progressive loss of motor neurons in the anterior hornof the spinal cord, which leads to skeletal muscle
weakness and atrophy. All forms of SMA are
caused by low levels of the survival motor neuron(SMN) protein, which is coded by two genes, namely
SMN1 and SMN2 . Currently, there is no effective
treatment and no true outcome measure of clinical
trials.
Herein, we established a human SMA-derived induced pluripotent stem cells (SMA-iPSCs) diseasemodel and assay system using SMA model mice.
We particularly found that thyrotropin releasing
hormone (TRH) analog increased SMN protein by
the transcriptional activation of SMN2 gene andinhibition of GSK-3β activity. Furthermore, we
prepared multicenter clinical trial and establishedmethods of analysis of 3D-motor function. We willdevelop innovative medical drugs and personalized
medicine based on careful planning.

難治性疾患実用化研究ポスター22
精神・神経

運動失調症の分子病態解明・治療法開発に関する研究

水Researches on Elucidation of MolecularPathomechanism and Developmentof Treatment of Motor Ataxias

澤

英

洋

Hidehiro Mizusawa
国立精神・神経医療研究センター理事 病院長
Director General, National Centre Hospital, National Centre of
Neurology and Psychiatry■ Profile
1976年
1996年

東大卒 筑波大講師・助教授
東京医歯大神経内科（後同大学院脳神経病態学）教授
2014年
国立精神・神経医療研究センター理事 病院長
2010年〜 日本神経学会 代表理事
2014年

■ Abstract

The research group aims to develop drugs forthe spinocerebellar degeneration (poly-glutamine
disease, non-coding RNA repeat disease), multiple
system atrophy and spastic paraplegia. To achieve
the goal, the group focuses on the elucidation ofpathophysiology of the diseases, the establishmentof model animals and the identification of usefulbiomarkers, which accelerates the finding of effective seeds and promotes fruitful clinical trials. In
the poly-glutamine disease, we developed a new
marmoset model of the disease and a gene-silencing
method for the disease. In non-coding RNA repeat
diseases, we found disease-causing RNA is degradedby a newly found nucleic acid degradation system.
In the multiple system atrophy, we characterized
inhibitory interneurons involved in the disease. In
the spastic paraplegia, a new diagnostic methodof the responsive gene in patients of the diseasehas been established. Besides, we developed a new
method using a motion-capture system to evaluatepatients’ataxic movement These findings should
produce new seeds for the treatment of the diseases
and make it possible to perform clinical trials in the
future.

127

ポスター（小ホール）

本研究の目的は、神経難病である「脊髄小脳変性症（ポリグルタミン病、非翻訳RNAリピート病など）」、「多系統萎縮症」、「痙性対麻痺」について、①新しいシーズ開発と既知薬剤のリポジショニング推進、②現有・新規モデル動物の解析を経た病因解明、③原因不明疾患での原因同定、④客観的病状評価法とバイオマー
カーの開発を目的とする。その必要性は、罹患患者が3万人以上存在するにも拘らず、全く有効な根本治療法が無いことがあげられる。
これまでの進捗：   ①ポリグルタミン病：マーモセットで新規の運動失調モデルを作出することに成功した。またヒト疾患遺伝子
特異的な遺伝子サイレンシング法をDRPLAマウスで確立した。いずれの成果も実用化に向けた重要な基盤開発である。また、創薬に関しても蛋白質分解系を活性化し神経変性を抑制するシーズなどを見いだした。
②非翻訳型リピート病：培養細胞でRNA fociの形成・判定系を構築した。RNAの新規分解システムを発見し、疾患原因リピート分解に関わることを示した。
③多系統萎縮症：介在ニューロンの変性、新規病態関連分子の異常を明らかにし、遺伝子解析で本疾患に特徴的な高頻度領域を特定することに成功した。
④痙性対麻痺：新たな家系を見いだし、その遺伝子診断系を確立した。
   ⑤定量的連続変数による評価系:運動キャプチャー法、
認知機能の評価法の開発を開始した。

Director General, National Centre Hospital, National
Centre of Neurology and Psychiatry since April
2014. Graduated with M.D. at Tokyo University in
1976. In 1996 he became Professor and Chair, Department of Neurology, Tokyo Medical and Dental
University and served as President of the JapaneseSociety of Neurology during 2010-2014.

難治性疾患実用化研究ポスター23
精神・神経

免疫性ニューロパチーの治療反応性予測に基づく
有効な治療戦略の構築
楠Construction of the effective treatment
strategy for autoimmune neuropathies basedon the prediction of the response to therapies

進Susumu Kusunoki
近畿大学医学部神経内科 主任教授
Professor and Chairman of Neurology, Kinki University,
School of Medicine■ Profile
1978年
東京大学医学部医学科卒業
1999年
東京大学医学部神経内科講師
2003年
近畿大学医学部神経内科主任教授
2012年〜 近畿大学医学部長兼務
2014年
専門領域 : 神経内科学、神経免疫学、糖鎖生物学■ Abstract「ギラン・バレー症候群（GBS）、フィッシャー症
候群」および「慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（CIDP）、多巣性運動ニューロパチー」に対する診療ガ
イドラインが2013年に発表された。しかし基づいたエビ
デンスは海外のものが大部分である。わが国と欧米では対象疾患の臨床的特徴が異なり、治療反応性にも違いがあることが予想される。さらに、欧米の研究でも回答できないクリニカルクエスチョン（CQ）が数多くある。またGBSの難治例・重症例には、より強力な治療を考慮す
る必要があるが、そのマーカーは存在しない。CIDPでは様々な新規治療法の導入が検討されているが、その適応を決めるマーカーも存在しない。以上より、オールジャパンの体制でわが国発のエビデンスを発信して、ガイドライン改訂につなげる必要がある。本研究では多施設からの臨床データやサンプルを集積して解析する。各種の抗体や、遺伝子多型は、上記のCQに対する回答の手がかりとなる可能性があり、重点的に検討する。また欧米で提唱された臨床的な予後予測指標のわが国での有用性も調べる。平成26年度には、後方視的にデータを得て、GBSのEGOSやEGRISが日本でも適用可能であることを示唆するデータを得た。またNF155抗体が神経肥厚や中枢神経障害合併と、LM1抗体が脱髄と関連することも示された。3年間の研究により、有用なマーカーを見出してガイドライン改訂につなげるとともに、新規治療開発につなげることとする。

128

1978 Graduated from School of Medicine, University of Tokyo
1999 Assistant Professor and Lecturer of Neurology, School of Medicine, University of Tokyo
2003- Present Professor and Chairman of Neurology, Kinki University School of Medicine
2012 Dean of the Kinki University School of Medi-2014 cineSpecialty: Neurology Neuroimmunology, Glycobiology

Clinical guidelines on Guillain-Barré syndrome(GBS)/Fisher syndrome and chronic inflammatory
demyelinating polyneuropathy (CIDP)/multifocal
motor neuropathy were published in 2013. However, they were mainly based on the evidencesfrom western countries. Considering that clinicalfeatures of autoimmune neuropathies may be different between western countries and Japan, evidences should be obtained by multi-institutional
studies within Japan, preparing for revisions of theguidelines. In this study, we collect clinical dataand samples from patients with autoimmune neuropathies, either retrospectively and prospectively.
We examine autoantibodies in sera and CSFs, andinvestigate polymorphisms of DNAs to get usefulbiomarkers. Clinical markers reported from westerncountries also are investigated. In 2014, we obtained
data suggesting that such clinical markers as EGOS
and EGRIS reported from European countries arealso useful in Japan. We also found clinical relevance of NF155 antibodies and LM1 antibodies. In
three years, we will identify biomarkers useful for
prediction of responses to treatments and proceed
to revision of guidelines and development of novel
therapies.

難治性疾患実用化研究ポスター24
精神・神経シャルコー・マリー・トゥース病の診療向上に関するエビデンスを構築する研究中The research of clinical evidence to improve
Charcot-Marie-Tooth Disease patient care

川

正

法

Masanori Nakagawa
京都府立医科大学附属北部医療センター 病院長
Director and Professor, North Medical Center, Kyoto Prefectural
University of Medicine, Kyoto, Japan■ Profile
1978年 鹿児島大学医学部卒業
2002年 京都府立医科大学神経内科 教授
2013年 現職
専門領域 : 神経内科学、臨床遺伝学■ Abstract

Special fields : Neurology, Clinical genetics

More than 50 causative genes for Charcot-MarieTooth disease (CMT) have been identified so far.  
However, clinical evidence to improve CharcotMarie-Tooth Disease patient care has been poorly
developed. Under close collaboration among neurologist, orthopedists, rehabilitation researchers,
pediatricians, and CMT patient group, the aims ofthis research are to organize CMT Patient Registry(CMTPR) system, CMT education system (reviseof CMT practical manual, leaflet, Homepage, CMT
public seminar, and consultation activity), support
system of job, clinical application of robotics (HALHN01), practical manual for surgical therapy, rehabilitation and Ankle-foot orthoses, to generate anefficient procedure for genetic diagnosis for CMT,
and to elucidate the pathomechanims of CMT using iPS cells. Especially in the first study year, it ismost important to establish CMTPR system and to
start the whole survey of CMT in Japan.

129

ポスター（小ホール）

シャルコー・マリー・トゥース（Charcot-MarieTooth：CMT）病は原因遺伝子が50種類以上ある希少神経難病である。CMTの遺伝子診断の進展に比して、CMT診療に関するエビデンスは極めて不十分である。CMTの診断・治療・ケアに関するエビデンスの蓄積と病態解明・治療法開発が求められている。本研究では、神経内科医、整形外科医、リハビリテーション医、小児科医、CMT患者会と協力し、①CMT患者レジストリー（CMTPR）のシステム構築、②CMT啓発活動（CMT診療マニュアル改訂、啓発パンフレット作成、ホームペー
ジ充実、CMT公開講座開催、CMT相談活動）、③就労支援活動、④下肢装着型補助ロボット（HAL-HN01）医師主導治験、⑤CMT1A患者に対するアスコルビン酸投
与と末梢神経軸索興奮性の検討、⑥CMT患者の手・足変形に対する外科的療法、リハビリテーション、装具療法の診療マニュアルの作成、⑦関連研究班との共同による
CMTの遺伝子診断・分子疫学研究の推進、⑧iPS細胞によるCMTの病態解明と治療法の開発等を行う。特に、初年度にはCMT患者レジストリー（CMTPR）のシステムを構築し、次年度より患者登録を開始する。本研究により、わが国におけるCMTの診療向上が図られ、CMT患者の診療環境、生活環境を世界の先進国レベルに近づけることが可能になる。

1978 Graduated from Kagoshima University of
Medicine
1982 Research fellow, Department of Neurology,-1984 Columbia University
2002 Professor and Chairman, Department of Neurology, Kyoto Prefectural University of Medicine
2013- Present

難治性疾患実用化研究ポスター25
精神・神経

HTLV-1 関連希少難治性疾患における臨床研究の全国展開と基盤整備

岡HTLV-1 associated chronic inflammatory
diseases: Establishing clinical and basic
nation-wide study

山

昭

彦

Akihiko Okayama
宮崎大学医学部内科学講座免疫感染病態学分野 教授
Professor of Medicine, Department of Rheumatology, Infectious
Diseases and Laboratory Medicine, Faculty of Medicine, University of Miyazaki■ Profile
1987年
宮崎医科大学大学院博士課程修了
2006年より 現職
専門領域：内科学、感染症、膠原病■ Abstract
ヒトTリンパ向性ウイルス１型（HTLV-1）陽性の難
治性炎症性疾患について、患者の臨床的特徴や治療の有効性は陰性患者と異なるのか、またATLやHAMの発症の危険性は高いのか、は未解決の重要なクリニカルク
エスチョン（CQ）である。さらにHTLV-1関連脊髄症（HAM）の治療として副腎ステロイド薬は健康保険の適応となっておらず、治験を行うことでエビデンスを確認する必要がある。
そこで本研究では上記のCQに関する臨床研究を実施し、質の高いエビデンスを創出することを目的とする。これまでの研究により、HTLV-1陽性リウマチ患者のATL
発症リスクについて臨床的、ウイルス学的検討を行ったが、結論を得るにはさらに検討が必要と思われた。また
抗TNF治療の効果が弱いのではないかという知見を得た。
さらに基礎的検討ではIL-6などのサイトカインの重要性が明らかとなった。HAMのステロイド療法については、治験プロトコールが完成したため、事前面談、対面助言、
1例目のエントリーを目指している。今後得られた成果を
広く情報提供し、HTLV-1陽性の難治性炎症性疾患の診療指針の作成、またHAMに対する副腎ステロイド薬の治験を行うことで、その適応拡大に役立てる。このような研究は国内外を通じて行われておらず、国際的にも重要な成果が得られると期待される。

130

2006

Professor of Medicine, Department of Rheumatology, Infectious Diseases and Laboratory
Medicine, Faculty of Medicine, University ofMiyazaki
Education:
1987 PhD, Graduate school, Miyazaki Medical College

Specialty: Rheumatology, Infectious Diseases and Internal
medicine

It is still determining whether human T-lymphotropic virus type 1 (HTLV-1) positive patients withchronic inflammatory diseases have unique clinicalfeatures. Whether these patients have high risk todevelop ATL or HAM is also an important question. Patients with HAM are treated with steroid in
general practice; however, this treatment is not covered by health insurance because of lack of enoughevidence. In this study, we are trying to clarify
these important questions. The virological markersof HTLV-1 positive patients with rheumatoid arthritis have been analyzed; however, whether the riskfor developing ATL is high or not in these patientswas not conclusive. The anti-TNF treatment wasless effective to HTLV-1 positive patients than to
HTLV-1 negative patients. IL-6 was considered tohave important role on it. The protocol for clinical
trial of steroid to patients with HAM was prepared
and we are going to recruit patients after obtaining official permission for clinical trial. The resultsof this study will be widely informed to the doctors
and patients. We are also trying to make a guideline
for the medical practice of HTLV-1 positive chronic
inflammatory diseases. This study is unique and webelieve that its results will be beneficial internationally.

難治性疾患実用化研究ポスター26
精神・神経

毛細血管拡張性小脳失調症および DNA 損傷
修復異常を基盤とするその類縁疾患の病態解明・診断法の確立及び治療法の開発に
関する研究
高

木

正

稔

Development of diagnostic procedure andMasatoshi Takagi
therapeutic approach for ataxia telangiectasia
東京医科歯科大学 発生発達病態学分野・小児科 講師
and its related diseases
Assistant Professor, Department of Pediatrics and Developmental Biology, Tokyo Medical and Dental University■ Profile
1992年
1998年
2007年
2010年

順天堂大学医学部卒業
順天堂大学大学院医学研究科修了
東京医科歯科大学発生発達病態学分野・小児科
助教
同 講師

専門領域 : 小児血液腫瘍学■ Abstract

Juntendo University, School of Medicine

Graduate school, Juntendo University, Schoolof Medicine Experience:
Assistant, Department of Pediatrics andDevelopmental Biology, Tokyo Medical and
Dental University
2010 Assistant Professor

Research area:  Pediatric Hematology-Oncology

Ataxia-telangiectasia (A-T) is an autosomal recessive disorder characterized by cerebellar ataxia,
telangiectases, immune defects, and a predisposition to malignancy. Responsible gene ATM play a
critical roles in DNA damage response (DDR). The
birth frequency of AT is estimated to be about 1
in 50,000-100,000. Some cases of clinically diagnosed
A-T are failed to identification of ATM mutation
or misdiagnosed with other DNA damage response
related A-T like disease.  Because the diseases thatdeveloped by the mutation of DDR related gene
showed similar clinical feature with A-T.   Any relevant methods for diagnosis or clinical intervention
has not been established in these orphan diseases.  
We are setting up the optimized diagnostic procedure, and performed whole exome analysis in these
diseases. Clinical trial for A-T using betamethasone
has been currently undergone. We are also planning next stage clinical tirals using betamethasone
absorbed erythrocyte and hematopoietic stem celltransplantation. Basic research using iPS cells derived A-T patients and construction of ATM mini
gene for gene therapy has been done.

131

ポスター（小ホール）

毛細血管拡張性小脳失調症（Ataxia telangiectasia：
AT）はDNA損傷応答機構（DDR）にかかわるATMの異常により生じる進行性神経変性疾患で、免疫異常や悪性腫瘍発生を認め、その頻度は約5～10万人に1人とされる。臨床的にATと診断されるものの、ATM変異のな
いものや、その他の遺伝子変異が原因である症例がみつかった。こういった中でさまざまなDDRに関わる遺伝
子が疾患の原因として同定されているが、その表現系は多岐にわたる。これら疾患群は個々の症例数は少ないが、種類は多彩であり、予後や最適の治療法などは殆ど確定されておらず、様々な領域を集約して研究し、対応する必要がある。これら既知の遺伝子の変異によるDDR異常症の解析方法を確立するともに、数多くの未知の疾患で次世代シークエンサーを用いた遺伝子解析を行った。現在行われている運動失調改善を目的とし、行われたベタ
メタゾンを用いた臨床試験について途中経過を報告する。
また次期臨床試験としてよりステロイドによる副作用をより軽減させるため、ステロイドを吸着させた赤血球を用いた臨床試験を紹介する。こういった神経疾患の多くは感染症を合併し、免疫不全がその背景にあることが予想され、免疫学的な観点から造血細胞移植を含めた治療法の確立を行う。病態の解明として、また基礎研究としてAT患者よりすでに樹立したiPS細胞を用い、機能解析
及び遺伝子治療を目指した機能修復実験を行った。

1986
-1992
1994
-1998
2007
-2010

難治性疾患実用化研究ポスター27
精神・神経

発作性運動誘発性舞踏
アテトーゼ（PKD）の発症メカニズムの解明
及び新規治療薬の開発
黒Investigation of mechanisms underlying theonset of paroxysmal kinesigenic dyskinesia
and development of novel therapeutic agents

滝

直

弘

Naohiro Kurotaki
長崎大学病院精神神経科 准教授
Associate Professor at Dept. of Neuropsychiatry at Nagasaki
University■ Profile
1992年 長崎大学医学部卒業
2003年 長崎大学大学院医学研究科修了 博士（医学）2008年 長崎大学病院精神神経科准教授〜現在に至る
専門領域 : 分子精神神経科学■ Abstract
発作性運動誘発性舞踏アテトーゼ（PKD）においてPRRT2遺伝子以外の原因遺伝子を同定し、現在の治療方法を進展させることである。PKDの原因遺伝子はPRRTであることが報告された。その後、PKDはアレル病が存在すること、PRRT遺伝子の変異が熱性けいれんや、片側麻痺性片頭痛の原因と報告された。現況で、私達は平成21年の疫学調査を発展させ、これまで不詳であった
PRRT2遺伝子の機能解を主とした発症機序そのものの解明が極めて重要であると考えた。患者の血液検体を用いて、PRRT2遺伝子だけではなく全エキソーム解析による遺伝解析を実施し、その結果を用いた診断や重症度分類を作成する点と創薬に詳しい薬学研究者との連携は申請者ならではの独創的な点である。本研究は、長崎大学ヒ
トゲノム遺伝子解析研究倫理審査委員会の承認のもとで実施される単年度研究である。本研究で並行して行われた疫学調査において研究協力が可能と回答した施設に対して、症例の収集を依頼した。血液検体は少なくとも100
症例は確保できると見込まれる。症例に対してPRRT2遺伝子の変異解析及び全エキソーム解析を実施し、同定された遺伝子機能を解析し、PKDの新たな診断方法を確立する。一方で長崎大学大学院薬品生物工学研究室において、PRRT2蛋白の機能を解析することによってPKD発症メカニズムを探索し新たな治療法の開発を目指す。

132

1992

Graduate from Nagasaki University School ofMedeicine2003 Postgraduate degree at Nagasaki University
2008 Associate Professor at Dept. of Neuropsychiatry at Nagasaki University
Specialty: Molecular psychiatry

This study aims to identify a novel causative gene,besides that of PRRT2 , for paroxysmal kinesigenic
dyskinesia (PKD) and thereby advance the therapies currently available for PKD. Allelic conditionsin PKD have been previously reported, and we believe it is crucial to extend our 2009 epidemiologicalstudy to elucidate PKD onset mechanisms, with afocus on as yet unknown functions of PRRT2 . This
unique study will use blood specimens for PRRT2
and whole exome analysis to establish diagnostic
standards and a classification of severity, and will
involve collaboration with pharmacologists specialized in drug discovery. This study is a one-year
project that will be conducted with approval fromthe Eethics Committee of Nagasaki University.
Specimens will be collected from potential participants, to be identified in a parallel study. At least
100 blood specimens will be collected and tested for
PRRT2 mutations and whole exome analysis. Functions of candidate genes identified will be investigated to establish a novel diagnostic method for
PKD. Concurrently, we will analyze PRRT2 proteinfunctions to unveil the mechanisms underlying PKD
onset, ultimately leading to the development of anovel therapy for PKD.

難治性疾患実用化研究ポスター40
精神・神経疾患特異的 iPS 細胞を用いた球脊髄性筋萎縮症の病態解析と新規治療法の開発
岡Pathophysiological analysis and developmentof novel treatment for Spinal and Bulbar
Muscular Atrophy (SBMA) using disease
specific iPSCs

田

洋

平

Yohei Okada
愛知医科大学神経内科 准教授
Associate Professor, Department of Neurology,
Aichi Medical University■ Profile
1997年名古屋大学医学部卒業。2004年同大学院修了。医学博士。日本学術振興会特別研究員(PD)、慶應義塾大学
医学部特任講師等を経て2013年より愛知医科大学神経内科准教授。
専門領域 : 神経内科学、分子神経生物学、幹細胞生物学■ Abstract
球脊髄性筋萎縮症（SBMA）は、成人男性に発症する
緩徐進行性の下位運動ニューロン変性疾患である。これまでのSBMAモデルマウスを用いた解析により、ポリグルタミン鎖（CAGリピート）の伸長した変異アンドロゲン受容体（AR）が、リガンドであるテストステロ
ン依存的に凝集体を形成し、神経変性を誘導することが示されている。このSBMAモデルマウスのオスは、抗アンドロゲン療法により症状が改善することが示されており、LH-RHアナログ（リュープロレリン）を用いた臨床試験では、一定の病態抑止効果が得られている。しかし
SBMAモデルマウスの表現型は患者でみられる病態とは異なる部分もあり、また複数の異なる病態や骨格筋による非細胞自律的な病態も示唆されており、運動ニューロン変性の分子機構には依然として不明な点が多い。したがって、SBMA患者の病態により即した疾患モデルを用いた詳細な病態解析、新規治療の標的となり得る病態分子の探索同定、早期の病態進行や治療効果の指標となり得る的確な分子マーカーの開発、より効果的で安全性の高い根本的治療の開発が必要である。そこで、本研究ではSBMA患者体細胞より疾患特異的iPS細胞を樹立し、新たな疾患モデルを構築し、神経変性の病態解明、治療の標的となり得る新たな病態分子の探索と新規治療法の開
発を行う。

146

1997

M.D., School of Medicine, Nagoya University.
2004 Ph.D., Graduate School of Medicine,
Nagoya University.
2006 Research Fellow (PD), the Japan Society for
the Promotion of Science.
2008 Assistant Professor, School of Medicine, Keio
University.
2013 Associate Professor, Department of Neurology, Aichi Medical University.
Specialty: Neurology, Molecular neurobiology, Stem cell biology

Spinal and Bulbar Muscular Atrophy (SBMA) is an
adult onset, slowly progressing lower motor neuron
disease. In SBMA model mice, neurodegeneration
has been shown to be caused by the ligand (testosterone) dependent aggregation of mutant androgen
receptor (AR) with expanded polyglutamine (polyQ).
Moreover, anti-androgen treatment is effective
for SBMA model mice, and clinical trials of LHRH analogue (Leuprorelin) showed certain effecton patients of early disease. However, some of thephenotypes in SBMA model mice are inconsistent
with those in patients, and multiple pathogenesis,
as well as non-cell autonomous effects of skeletal
muscles on neurodegeneration has been indicated,suggesting that the molecular mechanisms underlying motor neuron degeneration should still be elucidated and further advanced therapeutic approachis required. For these purposes, development anddetailed analysis of novel disease models that precisely recapitulate SBMA patients, identification of
more accurate markers for disease progression, anddevelopment of effective and safe therapy is needed.
In this study, we generated disease specific induced
pluripotent stem cells (iPSCs) from SBMA patientsto establish novel disease models, and would perform pathophysiological analysis, identify accuratedisease markers, and develop novel treatments forSBMA.

難治性疾患実用化研究ポスター62
精神・神経

先天性 GPI 欠損症の診療ガイドラインの整備と病態解析及び治療法の開発
村
Inherited GPI deficiency; Establishmentof diagnostic guideline, Analysis ofpathogenesis and Development of treatment

上

良

子

Yoshiko Murakami
大阪大学微生物病研究所
感染症学免疫学融合プログラム推進室 免疫不全疾患研究分野（兼）准教授Associate professor, Office of combined program on microbiology
and immunology, Department ofImmunoregulation, Research Institute for Microbial Diseases, Osaka University■ Profile
1984年
1985年
1996年

大阪大学医学部卒業 小児科研修医
兵庫県立西宮病院 小児科医員
大阪大学微生物病研究所 免疫不全疾患研究分野
研究生
1998年 同 研究員
同 助手
2005年
大阪大学微生物病研究所 感染症学免疫学融合2009年 プログラム推進室 免疫不全疾患研究分野（兼）  
准教授
専門領域 : 分子生物学・小児科学■ Abstract
GPI（Glycosylphosphatidylinositol）アンカーは150種以上の蛋白質を細胞膜に繋ぐ糖脂質でその生合成と修飾に27個の遺伝子が必要である。これらの遺伝子に変異があると重要な機能を担う種々のGPIアンカー型蛋白質（GPI-AP）の細胞膜上の発現が低下し精神発達障害やてんかん、時に高アルカリホスファターゼ（ALP）血症を来す。国内外との共同研究によりこの3年間で15種類の遺伝子変異による先天性GPI欠損症（IGD）を見つけてきた。
好中球のフローサイトメトリー（FACS）解析が診断に有用でビタミンB6（ピリドキシン）補充療法がけいれんのコントロールに有効な症例が少なからずある。また神経症状は生後も進行性で早期治療により症状の軽減が期待される。IGDは広範な症状を示すがGPI-APの発現低下という共通の原因で発症するので独立の疾患として診断し、治療法の開発を目指すべきである。まず政策研究事
業の班との連携により診断ガイドラインを作成した上で、多くの患者の症状と遺伝子変異、検査所見を解析し、新規疾患マーカーの検索と補充療法による臨床研究を開始する。また患者の変異を持つ神経細胞株による病態解析とその障害を正常化する薬剤の検索を中心とした研究を開始し、患者の変異を持つマウスモデルを使って薬剤の有効性を検証する。

168

1984 M.D., Faculty of Medicine, Osaka University, Japan
1985 Medical staff in pediatric, Hyogo Prefectural
Nishinomiya Hospital
1996 PhD student, Department of Immunoregulation, Research Institute for Microbial Diseases, Osaka University
1998 Research fellow
2005 Assistant professor
2009 Now Associate professor, Office of combined
program on microbiology and immunology,
Department of Immunoregulation, ResearchInstitute for Microbial Diseases, Osaka University
Special Fields : Molecular Biology and Pediatrics

Glycosylphosphatidylinositol (GPI) is a glycolipid,
which anchors 150 or more types of proteins to thecell surface. There are at least 27 genes involvedin the biosynthesis and transport of GPI-anchoredproteins (GPI-APs). Mutations in these genes leadto the decreased expression of various important
GPI-APs, which causes the inherited GPI deficiency(IGD) showing intellectual disability, epilepsy
and sometimes hyperphosphatasia. During last
three years, we have found many patients with
IGD caused by mutations in 15 of 27 genes. Flowcytometric analysis of GPI-APs on granulocytes isuseful for diagnosis of IGD and there are cases forwhich vitamin B6 (pyridoxine) treatment is effective
to control seizures. Early diagnosis and treatment
should be considered because neurologicalsym ptoms are often progressive. Alt houghsymptoms of IGD vary, its diagnosis and treatment
should be made as one disease entity caused by thecommon pathogenesis, decreased expression of GPIAPs. After establishment of diagnostic guidelines,ll accumulate and analyze many samples
we’of patients, search for new diagnostic markers
and start clinical trials of substitution therapy.
Additionally we’ll analyze the pathogenesis usingneural cell lines with patients’mutations and searchll alsofor the drugs which normalize their defects. We’test their effectiveness by treating model IGD micewith those drugs.

〔 ポ ス タ ー （ 中 会 議 室 Ⅰ ）〕133

難治性疾患実用化研究ポスター28
免疫

自己免疫疾患のイノベーション研究

住Innovation research in autoimmune disease

田

孝

之

Takayuki Sumida
筑波大学医学医療系内科（膠原病・リウマチ・アレルギー）
教授
Professor, Department of Internal Medicine, University of Tsukuba■ Profile
1979年
1998年

千葉大学医学部卒業
筑波大学 教授（内科学）

専門領域：内科学、リウマチ・膠原病学、臨床免疫学■ Abstract
本研究では、自己免疫疾患である全身性エリテマ
トーデス（SLE）、皮膚筋炎・多発性筋炎（PM/DM）、
シェーグレン症候群（SS）、成人ステイル病（ASD）の4疾患を対象とし、以下の二つの研究プロジェクトを進め、病因・病態の解析および新規分子標的治療を開発することを目的とした。（1）疾患特異的iPS細胞を用いた創薬
研究：本研究では、文部科学省「疾患特異的iPS細胞を活性化した難病研究」拠点機関（京都大学 中畑龍俊、東京大学医科研 大津真）との共同研究である。SSにおいては、病因に重要な自己反応性Th1細胞からiPS細胞を作成し、Treg細胞への分化誘導分子を解析し創薬を開発することを目的とした。現在までに、自己抗原の一つである
ムスカリン作働性アセチルコリン受容体3（M3R）反応性 Th1細胞からT-iPS細胞の樹立に成功し、Treg細胞への分化誘導中である。（2）ゲノム解析を応用した創薬
研究：東京大学、理化学研究所との共同研究により、SS
患者656検体、PM/DM患者587検体を対象としたGWAS
解析を施行した。その結果、SSにおいては、HLA-DPA2、
STAT4, DGUOK-TET3が感受性遺伝子であることが判明した（未発表）。一方、PM/DMにおいては、HLAやRUNX1など含む6つの感受性遺伝子候補として検出された（未発表）。

134

1979

Graduated, Chiba University,
School of Medicine
1998 Professor, University of Tsukuba
Professional fields：Internal Medicine, Rheumatology, Clinical
Immunology

In the present study, our objective was to analyze
the pathogenesis and to generate the moleculetargeted therapy in autoimmune diseases such as
SLE, PM/DM, SS, and ASD. We used two researchstrategies. (1)Application of disease-specific iPS
cells: In SS project, we sorted M3R reactive Th1
cells from patients with SS, generated T-iPS cells,
and tried to differentiate into Treg cells in order
to identify the molecules to induce Th1 to Treg
cells. (2)GWAS analysis: To examine the diseasesusceptibility genes in autoimmune diseases andfind out the new disease specific drugs, we analyzed
GWAS study using 656 genes from SS patients and
687 genes from PM/DM patients. Results showedthat HLA-DPW, STAT4, and DGUOK-TET3 were
found in SS, whereas 6 genes including HLA
and RUNX1 were observed in PM/DM patients(unpublished data).

難治性疾患実用化研究ポスター29
免疫強皮症の病態解明および革新的医薬品開発の研究

尹
Elucidation of pathogenesis and developmentof innovative medicine for systemic sclerosis

浩

信Hironobu Ihn
熊本大学大学院生命科学研究部 皮膚病態治療再建学分野・教授
熊本大学医学部附属病院 副病院長
Professor ＆ Chairman, Department of Dermatology and Plastic
Surgery, Faculty of Life Sciences, Kumamoto University
Vice President, Kumamoto University Hospital■ Profile
1990年
2005年

東京大学医学部医学科卒業
現職

専門領域：強皮症、膠原病、細胞外マトリックス代謝調節、皮膚腫瘍、水疱症、アトピー性皮膚炎、乾癬

■ Abstract

Specialized area : Scleroderma, connective tissue diseases, extracellular matrix metabolism, transcriptional regulation, skintumors, bullous diseases, atopic dermatitis, psoriasis

The main features of scleroderma are dysregulationof the immune system, fibroblast activation, and vascular damage. Previously disease models that canshow these three conditions have not been found. In
this study, using a model of these features that was
created with a focus on the transcription factor Fli1,
we would like to analyze the involvement of Fli1
in the pathogenesis of scleroderma from relevanceto T cells, B cells, macrophages, and endothelial
cells. We would also like to screen the efficacy of
new drugs using bleomycin mouse model, tight-skinmouse, and new mouse model targeting Fil1.
We would like to identify the disease susceptibility
genes and to reveal markers for severity and prognosis, with the results of“genome-wide association
study”
of systemic sclerosis.
We will continue the registration and follow-up ofpatients with early severe scleroderma which was
begun in 2002. We will analyze such factors associated with activity and prognosis. This will makeit possible to pick up the cases which should betreated early and to identify adequate patients atthe time of confirming the efficacy of new drugs.
We will induce iPS cells of scleroderma patients into
endothelial and dendritic cells, analyze the involvement of these cells in the pathogenesis of scleroderma, and screen the efficacy of new drugs.

135

ポスター
（中会議室Ⅰ）

強皮症の主要病態は、①免疫系の活性化、②線維芽細胞の異常、③血管障害である。これまで3つの病態を説明しうる疾患モデルは見いだされていない。本研究では、転写因子 Fli1に注目して作成された病態のモデルを用いて、Fli1の強皮症病態への関与をT細胞、B細胞、マクロファージ、血管内皮細胞などとの関連性から解析する。またブレオマイシン線維化モデルマウス、tight-skinmouse、Fli1に注目して作成された病態のモデルを用いて、新規薬剤の有効性をスクリーニングする。
本研究ではgenome-wide association study （GWAS）の解析を進め、疾患感受性遺伝子を同定するとともに、重症化の危険因子、予後関連因子を明らかにしたい。
次に2002年に開始された重症型強皮症早期例とその血清の登録・経過観察（レジストリ）事業を継続し、活動性や予後と関連する因子などを解析する。これにより早期診断された症例のうち早期治療を行うべき症例が抽出可能となり、新規薬剤の有効性を確認する際の対象患者が同定できる。
また強皮症患者iPS細胞を、強皮症患者血管内皮細胞・樹状細胞に分化誘導し、強皮症病態への関与を解析するとともに、新規薬剤の有効性をスクリーニングする。

1990 Graduated from University of Tokyo
2005 Employed currently

難治性疾患実用化研究ポスター30
免疫

新規 BAFF 受容体阻害剤を用いたシェーグレン症候群の革新的治療薬の開発
竹
Development of innovative drugs for
Sjögren’s syndrome which target a
BAFF receptor

内勤

Tsutomu Takeuchi
慶應義塾大学 医学部 リウマチ内科 教授
慶應義塾大学病院 病院長
General Director, Keio University Hospital
Professor of Internal Medicine, Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, Keio University School of Medicine■ Profile
2009年
2013年

慶應義塾大学医学部リウマチ内科 教授
慶應義塾大学病院 病院長

専門領域 : 内科学、自己免疫疾患

Specialties: Internal Medicine, Clinical Immunology■ Abstract
本研究は、免疫難病であるシェーグレン症候群（SS）
に対し、慶應義塾大学医学部・薬学部、慶應義塾大学病院（早期・探索的臨床試験拠点）と医薬基盤研究所および田辺三菱製薬が連携して、BAFF受容体を新規標的分子とした革新的治療薬を開発することを目的とする。
自己免疫疾患の一つであるシェーグレン症候群（SS）
では唾液や涙液の減少による口腔乾燥、眼乾燥が患者のQOLを著しく害するが、根治薬は存在しない。発症原因の一つは活性化B細胞による自己抗体の異常産生であり、その抑制がSSの根治につながりうる。我々はSS患者の末梢単球でBAFF受容体が異常に高発現しており（ArthRes & Ther 2011,13:R170）、これがB細胞での抗体の過剰産生に関与することを世界で初めて見出し、BAFF受
容体がSS治療薬の標的になりうることを示した。
我々は既にハイスループットスクリーニングでBAFF受容体阻害化合物を複数取得している（特許第5628647
号）。これらの化合物はピロロピリミジン骨格を有し、BAFF刺激を加えたSS患者の末梢単球とB細胞の共培養により誘導される抗体の過剰産生を用量依存的に阻害することが明らかとなった。本研究では、これらをリード化合物として最適化と非臨床試験を実施する。
◇◇◇
The purpose of this project is to develop innovative
drugs for Sjögren's syndrome (SS) by targeting a BAFF
receptor (BAFF-R). To this end, Keio University Hospitaland Keio University School of Medicine collaborate with136

2009- P r e s e n t : P r o f e s s o r o f R h e u m a t o l o g y ,Department of Internal Medicine, Keio
University School of Medicine
2013 October-present : General Director, Keio
University Hospital

Keio University Faculty of Pharmacy, National Instituteof Biomedical Innovation and Mitsubishi Tanabe PharmaCo.

SS is an autoimmune disease whose major clinicalmanifestations are dry mouth and dry eyes, which
may cause QOL deterioration of the patients. However, no disease modifying drugs are currently
available. It is conceivable that the pathogenesis of
SS is attributed to production of autoantibodies, andthat therapy of SS may be achieved by suppressing
abnormal production of IgG.
We have found that the expression level of a BAFF
receptor (BAFF-R) was significantly elevated in SS
monocytes compared to that of normal monocytes.
In addition, our in vitro experiments suggested that
SS monocytes affected IgG production by SS B cells.
These data collectively suggest that monocytes play
an important role in IgG overproduction, and that
BAFF-R is a possible therapeutic target to treat SS.
We have already finished a high-throughput screening of a chemical library searching for compounds
that block binding of BAFF to BAFF-R, and discovered two efficacious pyrrolopyrimidine derivatives. These compounds inhibited IgG production
in a mixed culture of monocytes and B cells withBAFF in a dose dependent manner. The goal of thisproject is to carry out preclinical studies using optimized compounds.

難治性疾患実用化研究ポスター32
免疫

遺伝子変異に基づく
FMF インフラマソーム病態解明と炎症制御に向けた
トランスレーショナル研究川上純

Translational research toward theAtsushi Kawakami
clarification of autoinflammatory mechanisms
長崎大学大学院医歯薬学総合研究科展開医療科学講座
by familial Mediterranean fever (FMF)
リウマチ・膠原病内科学分野（長崎大学病院第一内科）
  教授
inflammasomes based on the Mediterranean
Professor and Chairman, Unit of Translational Medicine,fever (MEFV) gene analysis
Department of Immunology and Rheumatology,
Nagasaki University Graduate School of Biomedical Sciences■ Profile
1985年
1991-1993年
2009年

長崎大学医学部卒業
米国ハーバード大学ダナ・ファーバー癌研究所
長崎大学大学院 医歯薬学総合研究科
展開医療科学講座 リウマチ・膠原病内科学分野（長崎大学病院第一内科) 准教授
長崎大学大学院医歯薬学総合研究科		
2010年
展開医療科学講座 リウマチ・膠原病内科学分野（長崎大学病院第一内科) 教授
専門領域 : リウマチ・膠原病内科学、臨床免疫学■ Abstract
家族性地中海熱（Familial Mediterranian fever：FMF）は本邦においても認められるが、平成26～28年度の3年間で、日本人FMFの疾患遺伝子の同定とその遺伝子情報に基づき再構成されたインフラマソームを用いてFMFの新たな分子標的治療の確立を目指す。申請者等を中心としたコンソーシアムで生体試料バンクを平成26年度に整備し、次世代シーケンサーを用いたMediterranian
Fever（MEFV ）遺伝子の全塩基配列の解析を開始した。
平成27年度はそれを完結させ、エキソーム解析を含めた網羅的遺伝子解析も予定し、遺伝子情報を含めたFMFの早期診断システムの構築を目指す。遺伝子機能解析はFMFの分子標的治療の開発には必須であるが、これらは平成27年度に同定を予定する変異/多型遺伝子の情報を基に自己炎症疾患関連変異/多型インフラマソーム再構成系を構築し、FMF関連のpyrin変異体の構築と制御化合物の探索で達成を目指す。遺伝子機能解析の解釈に関して
は、臨床検体を用いたFMFバイオマーカーの探索もきわめて重要である。この点については、コンソーシアムで構築された生体試料バンクからの血清検体を用いて、サイトカイン/成長因子などのマルチサスペンションアレイ
や分泌型マイクロRNA（miRNA）アレイを開始しており、臨床情報を含めての結果の包括的な整合性を確認する。

138

1985 First Department of Internal Medicine, Nagasaki University School of Medicine
1991 Post-Doctoral Fellow, Division of Tumor Im-1993 munology, Dana-Farber Cancer Institute2009 Associate Professor, Unit of Translational
Medicine, Department of Immunology andRheumatology, Nagasaki University Graduate School of Biomedical Sciences
2010 Professor and Chairman, Unit of Translational Medicine, Department of Immunology andRheumatology, Nagasaki University Graduate School of Biomedical Sciences

Interest: Rheumatology and clinical immunology

Familial Mediterranian fever (FMF) is a rare autoinflammatory disease but found in Japan. We have
tried to investigate the clarification of autoinflammatory mechanisms by familial Mediterranean fever(FMF) inflammasomes based on the Mediterranean
fever (MEFV ) gene analysis during the 3 years
from 2014 to 2016 leading to the development of
new therapeutic strategy for FMF. We have established the banking of the samples toward patientswith FMF and started to investigate the next-generation sequencing of whole MEFV gene this year.
We have been planning to accomplish the gene
analysis toward FMF next year including wholeexome sequencing and aiming to establish the early
diagnostic system for FMF including gene information. In addition, functional analysis of FMF inflammasomes, especially those containing pyrin, as wellas the search for small molecules to regulate FMF
inflammasomes will also be begun next year basedon the information of targeted mutated genes. Furthermore, we have been investigating the biomarkers for FMF found in serum/plasma samples of thepatients by array technology. These approaches arealso supposed to be important to confirm the clinical significance of the results obtained by gene andinflammasomes analysis.

難治性疾患実用化研究ポスター33
免疫

自己炎症性疾患の治療標的分子の同定および薬剤開発基盤の整備

平
Identification of molecular drug targets andestablishment of platform for drug
innovation of autoinflammatory diseases

家

俊

男

Toshio Heike
京都大学大学院医学研究科発生発達医学講座発達小児科学 教授
Professor and Director of the Department of Pediatrics, Kyoto
University Graduate School of Medicine■ Profile1973-1979年
1982-1986年
1987-1989年
1995-2000年
2000-2010年
2010年-

京都大学医学部
京都大学大学院医学研究科博士課程
米国DNAX研究所ポストドクトラルフェロー
東京大学医科学研究所幹細胞シグナル分子制御研究部助教授
京都大学大学院医学研究科発生発達医学講
座発達小児科学准教授
京都大学大学院医学研究科発生発達医学講
座発達小児科学教授

専門領域 : 臨床免疫学

1973
-1979
1982
-1986
1987
-1989
1995
-2000

Kyoto University Faculty of Medicine (M.D.)

Kyoto University Graduate School of Medicine (Ph.D.)
Postdoctoral fellow, DNAX Research Institute
Associate Professor, Department of Stem
Cell Regulation, Institute of Medical Science,
University of Tokyo
2000 Associate Professor, Department of Pediat-2010 rics, Kyoto University Graduate School of
Medicine
2010- Professor, Department of Pediatrics, Kyoto
University Graduate School of Medicine

Specialties: Clinical Immunology

自己炎症性疾患は、自然免疫関連遺伝子異常を主たる原因とする稀少遺伝性疾患である。平成26年には新しく
Aicardi-Goutières syndrome（AGS）が国際分類に加えられ、今後も自己炎症疾患の概念と分類疾患は拡大していく事が予想される。抗IL-1療法等新規治療法の導入
により一部の疾患で全身性炎症の制御が可能となったが、臓器合併症のコントロールは未だ不十分であり、大多数の疾患では既存薬剤は無効であり、治療の標的となる分子さえ不明である。本研究の目的は、自己炎症性疾患の包括的な病態解明と治療標的分子の同定を通じ、革新的治療薬の開発に繋げる事である。対象疾患は、Cryopyrin-associated periodic syndrome（CAPS）・
Mevalonate kinase deficiency（MKD）・Blau症候群・
中條・西村症候群・家族性地中海熱・PAPA症候群の6疾患である。CAPSについては標的分子SOX9を同定し、薬剤探索系の構築に着手している。疾患特異的iPS細胞を用いた研究を行う体制が整っている事に加え、自己炎症性疾患には国内全例を対象とした患者登録システムが稼働しており、包括的研究を通じて疾患病態に即した革新的な創薬が期待できる。

Autoinflammatory diseases are a group of rare genetic disorders caused by defects in innate immune
system. In 2014, Aicardi-Goutières syndrome has
been added to the international list and the spectrum of the autoinflammatory diseases is rapidly
expanding. Systemic inflammation in some diseases
is controlled by anti-IL-1 drugs; however, no effective treatment strategy exists for most diseases.
The aim of our study is to comprehensively understand the pathophysiology of autoinflammatory
diseases and to identify biomolecules that can be
the targets of drug innovation. We have alreadyidentified SOX9 as a drug target for osteochondrallesion complicating Cryopyrin-associated periodic
syndrome, a prototypic autoinflammatory disease,and have started to establish a system for a drug
screening. With the aid of disease-specific iPS technology and effective use of the patient samples obtained through WEB-based registration system for
all the domestic patients, effective and comprehensive study of the autoinflammatory diseases is being
performed to reach the goal of drug innovation.

139

ポスター
（中会議室Ⅰ）■ Abstract

難治性疾患実用化研究ポスター34
免疫

IgG4 関連疾患の病態解明と新規治療法の確立に関する研究

三

森

経

世

IgG4-related disease: Investigation of etioTsuneyo Mimori
pathogenesis and development of new therapy

京都大学大学院医学研究科内科学講座臨床免疫学 教授
Professor, Department of Rheumatology and Clinical
Immunology, Graduate School of Medicine, Kyoto University■ Profile
1978年
慶應義塾大学医学部卒
2000年より 現職
専門領域 : 内科学、リウマチ学、臨床免疫学■ Abstract
IgG4関連疾患は、血清IgG4高値と全身臓器（涙腺、唾
液腺、下垂体、甲状腺、膵臓、胆管、腸管、肺、腎臓、
後腹膜、大血管系など）へのIgG4陽性形質細胞浸潤を特徴とする新しい疾患概念であり、その発見から疾患概念の確立、診断基準策定へと常に日本が世界をリードしてきた。本研究班では同疾患の病因病態を探索するとともに、ステロイド療法のエビデンスを確立し、難治例・再発例の新たな治療法確立を目的とした。
1）病態解明と新規治療ターゲット開発に関する研究（分担研究）：IgG4 関連疾患の病因・病態を探索し新たな治療ターゲットを探求する研究として、罹患臓器の臨床・病理学的解析、罹患組織の網羅的トランスクリプトーム
解析、末梢血および病変組織における種々の免疫細胞の役割、自然免疫と獲得免疫の関与、疾患モデルマウスの開発、を遂行している。
2）ゲノム・オミックス解析による病因病態解明に関する研究：600症例以上のDNA検体が収集され、これまでに報告されたHLAの他に、第１染色体上と第4染色体上に新たな疾患関連遺伝子を同定した。
3）ステロイド療法のエビデンス確立（全体研究）：IgG4関連疾患 134例の臨床データを集積し、その治療歴、治療前後のバイオマーカー、再燃例の再治療歴を検討した。
4）難治例に対する新規治療法の確立：IgG4 関連疾患に対するリツキシマブ（抗CD20抗体）によるB細胞除去療法の有効性と安全性を検討する日米共同治験を立案中で
ある。

140

1978

Graduated from School of Medicine, Keio
University
2000- Professor, Graduate School of Medicine,
Kyoto University

IgG4-related disease (IgG4-RD) is a new disease
entity that is characterized by high level of serum
IgG4 and infiltration of IgG4-positive plasma cells
in various organs such as lachrymal and salivary
glands, thyroid, pancreas, bile duct, lung, kidney andlarge vessels. Japanese researchers have lead thisfield in the establishment of the disease entity anddiagnostic criteria. In our working group, we aim
to investigate etio-pathogenesis of the disease, toestablish the evidence of glucocorticoid therapy andto develop new treatment for intractable cases.
1) Studies on pathogenesis and new therapeutictargets: Individual researches includes clinicopathological analysis of affected organs, transcriptome analysis of affected tissues, roles of immunemediated cells in blood and affected organs, roles ofnatural and acquired immunity, and development ofnovel disease model mouse.
2) Genomics and omics studies on elucidating etiopathogenesis and developing new biomarkers: Twonovel disease-related genes were discovered on 1st
and 4th chromosomes by analyzing DNA samples
from more than 600 IgG4-RD patients.
3) Establishment of evidence for glucocorticoid
therapy: Treatment history, biomarkers and retreatment of recurrent cases were analyzed in clinical data from 134 cases of IgG4-RD.
4) Novel therapy to intractable and recurrent cases:
A clinical trial to investigate efficacy and safety ofrituximab (anti-CD20) on IgG4-RD is planning in collaboration between Japan and USA.

難治性疾患実用化研究ポスター35
免疫

原発性リンパ浮腫ガイドライン
改訂のための患者評価票の開発と複合的理学療法評価に関する研究
齊Development and validation of assessment
sheet and evaluation of combined physicaltherapy for primary lymphedema, to revise
the guideline

藤

幸

裕

Yukihiro Saito
旭川医科大学 外科学講座血管外科 講師
Associate Professor, Department of Vascular Surgery,
Asahikawa Medical University■ Profile
1996年

旭川医科大学医学部卒業、医学博士

専門領域 : 血管外科、遺伝子治療、血管生物学■ Abstract

Specialized fields : Vascular surgery, Gene therapy, Vascularbiology

Target disease; primary lymphedema. Objective; To
assess combined physical therapy for primary lymphedema and revise its treatment guideline．Outline; This
study is constructed three parts; 1, Development andvalidation of assessment sheet. 2, Clinical trial (Feasibility study). 3, Clinical trial. Clinical study design; Parallel, Randomized, Open study. Target sample size; 50.
Primary outcome; Cange of volume of lower extremity,
lymphedema severity score. Key secondary outcomes;
QOL evalution (SF-36, Euroqol), adverse event. Inclusion
criteria; 1, primary secondary lymphedema of unilateral leg. 2, patient without intensive combined physicaltherapy within three months. 3, more than 20 years. Exclusion criteria; 1, edema due to other causes. 2, edemaof upper extremities or body. 3, stage 0-lymphedema. 4,
cancer patient. 5, expected life time less than one years.
Now development of assessment sheet and clinical trial(feasibility study) are going on.

141

ポスター
（中会議室Ⅰ）【背景】原発性リンパ浮腫患者数はおよそ3600名であり、発症原因の多くは不明である。根治療法は未確立であり、姑息療法として複合的理学療法が行われるのみである。
患者の身体的QOLは著しく障害されている。【これまでの研究成果】2012年に研究班の成果から原発性リンパ浮腫診断治療指針が作成された。【目的】本研究はガイドライン改訂を目指し以下の２点を目的とする。1）浮腫の客観的評価と患者QOLを総合的に判定できるリンパ浮腫
治療効果評価票を作成する（1-2年目）。2）複合的理学
療法のベストミックスについて最適化された効率的なプ
ログラムを構築する（小規模1年目、大規模2年目）。最
終的には十分なエビデンスレベルをもってガイドライン
改訂を行う。【方法】本研究は関連5学会と共同で実施する。１、リンパ浮腫治療効果評価票の作成（1-2年目）：
治療効果の客観的指標に加え身体的QOLを総合的に判断できるように評価項目を設定する。２、複合的理学療法の評価（1-2年目）：非盲検ランダム化並行群間比較試験を施行する。2群計50例の小規模試験と4群計200例の大規模試験を実施する。【期待される成果】エビデンスレベ
ルの高い研究結果をガイドラインに反映させることができ、これまでに発表した診療ガイドラインの信頼性を向上させることができる。今後は診断基準、検査の指針改訂を目指すとともに、データベース事業を検討したい。

1996 M.D. Asahikawa medical university
2007 Ph.D. Asahikawa medical university graduate
school of medicine

難治性疾患実用化研究ポスター36
免疫

先天性リンパ管疾患の治療指針作成及び病理・細胞生物学的知見の臨床応用へ向けた研究
Research for establishing clinical guidelines,
and for the clinical application ofpathological and cell biological findingsof congenital lymphatic diseases

藤

野

明

浩

Akihiro Fujino
應義塾大学医学部小児外科 講師
Lecturer, Department of Pediatric Surgery, Keio University
School of Medicine■ Profile
リンパ管疾患に関する臨床的及び基礎生物学的研究を15
年にわたり行っている。
専門領域 : 一般小児外科■ Abstract
当研究は、先行する小児リンパ管疾患に関する疫学的研究成果と臨床検体を用いた基礎医学的研究の結果を統合し、効率良く発展させることを目指した研究である。
小児リンパ管疾患は、原因不明で有効な治療法が存在しない稀少な難治性疾患が多く、患者QOLに非常に大きな支障をきたしている。疫学的調査研究や既存の知見により診断基準と診療指針作成することは、リンパ管疾患診
療の質を高め、各リンパ管疾患が難病として社会の認知を受ける上で必須である。
一方、これらの疾患の克服においては基礎研究成果の診断・治療への応用が必須である。リンパ管発生に関する基礎研究は急速に発展しているが、本研究の対象疾患に関する臨床寄りの基礎研究は少ない。本研究班の研究
者は本研究班結成以前より対象疾患の基礎研究を進めてきた。その成果として既にリンパ管疾患検体収集、疾患
別初代培養細胞作成のシステムが確立されており、これらを利用して病理組織検体による診断マーカーの探索、各種初代培養細胞作成、疾患別iPS細胞を用いた生物学的検討や疾患関連遺伝子解析、ゲノム解析による原因遺伝
子探索、疾患モデル動物の開発を進める。結果は診断・創薬、新規治療法開発等に直結すると考えられ、10年内に各リンパ管疾患特異的モデル動物を作成し、戦略的に治療法を開発することを見込む。
本年度は初年度として各プロジェクトの基礎作りが行われたので成果を示す。

142

Research history: 15 years of clinical and basic biological research for lymphangioma and other lymphatic diseases
Specialties : General Pediatric Surgeon

Several clinical and epidemiological large-scale researches for congenital pediatric lymphatic diseases
have been carried out recently. Separately, basic
biological researches for these diseases have been
done by some clinical-based basic science researchers using advanced techniques. The aim of this new
research project is to combine the former clinicaland basic studies and develop them efficiently.
Pediatric lymphatic diseases are generally rare andintractable. The cause is unknown and patients suffer deeply throughout life with low QOL. We needto establish proper evaluation methods and clinicalguidelines for these diseases, to improve the qualityof medical care around these diseases and to let the
Nation and the People recognize these patients.
To conquer these intractable diseases, basic research, which is applicable for diagnosing or treatment, is necessary. Developmental biology for lymphatic vessels is rapidly growing. However, very
few researches are ongoing for the diseases of ourinterest. The members of this study have produced
a lot of seeding materials and important results, forpathological diagnosis or for future targeted-therapy, by using patients' samples and primary culture
cells.
Here we present the overview of our research projects and the first year products.

難治性疾患実用化研究ポスター37
筋・骨格

特発性大腿骨頭壊死症におけるbFGF 含有ゼラチンハイドロゲルによる壊死骨再生治療の開発
秋
Development of regeneration therapy for
idiopathic osteonecrosis of the femoral headwith gelatin hydrogels incorporating basic
fibroblast growth factor

山

治

彦

Haruhiko Akiyama
岐阜大学医学部整形外科学教室 教授
Professor and Chairman
Department of Orthopaedics, Gifu University■ Profile
1988年京都大学医学部整形外科学教室に入局後、臨床に従事。1999年よりテキサス大学MD Anderson Cancer
Centerで研究に従事し、2004年帰国。2013年より岐阜大学医学部整形外科学教室教授。臨床・研究の専門は股関節外科学、骨軟骨代謝学。
専門領域 : 股関節外科学、骨軟骨代謝学■ Abstract

Specialized field: hip surgery, bone and cartilage metabolism

To start the investigator initiated clinical trial in2015, we performed production of investigational
new drug, establishment of implementation system,
development of protocol, and retrospective study ofnatural course of idiopathic osteonecrosis patients.
The trial production of sterilized basic FGF wascompleted, and stabilization assurance test has proceeded. Production of GMP-based sterilized bFGF
and trial production of gelatin hydrogen will becompleted in March, 2015.
•We completed a report of statistical analysis of theclinical trial that had been performed in Kyoto University.
•We analyzed natural course of idiopathic osteonecrosis patients in Tokyo, Kyoto, and Gifu University,and found out that collapse of femoral head occurred in 30% of all patients.
•Development of protocol for the investigator initiated clinical trial is now ongoing.
•Pharmaceutical Affairs Consultation will be held in
February 2015.

143

ポスター
（中会議室Ⅰ）

平成27年度中に医師主導治験の開始を目指して、平成26年度に治験薬の製造、治験の実施体制の構築、プロト
コール等の作成、本疾患の自然経過に関する後向き観察研究の実施を目的として、本研究を実施した。
治験薬の製造に関しては、bFGF凍結乾燥品（無菌）の試作製造は終了し、予備的安定性試験を開始した。
bFGF凍結乾燥品（無菌）の治験薬GMPに準拠した製造、ゼラチンハイドロゲル凍結乾燥品の試作製造は、平成26
年度中に終了予定である。
医師主導治験の準備として、以下の内容が終了又は終了予定である。
•京都大学医学部附属病院で臨床研究を実施し、平成26年
6月に全10例の投与後12ヶ月の観察が終了した。統計解析
報告書は作成済みである。
•京都大学整形外科、岐阜大学、東京大学において、特発性大腿骨頭壊死症患者の自然経過を検討する後向き観察研究を実施した。本観察研究により、医師主導治験の対
象患者においては、診断後24ヶ月の時点で約30%の骨頭圧潰のリスクがあることを明らかにしており、症例数の設定根拠等のデータを取得済みである。
•現在、京都大学医学部附属病院臨床研究センターの支援の基、医師主導第Ⅱ相治験の実施計画書の作成に着手している。
•平成27年2月にPMDAの薬事戦略相談の実施が決定している。

Haruhiko Akiyama MD, PhD joined the Department of Orthopaedics of Kyoto University, the Department of Molecular Genetics of the Universityof Texas MD Anderson Cancer Center, and thenmoved to Gifu University in 2013. His clinical andresearch interests lie in the area of hip surgery andbone biology.

難治性疾患実用化研究ポスター38
筋・骨格

神経筋接合部・骨格筋の興奮伝達障害の病態解明と治療法開発研究大
Elucidation of molecular mechanisms anddevelopment of therapeutic options fordefective electrical signal transmission at theneuromuscular junction and skeletal muscle

野

欽

司

Kinji Ohno
名古屋大学大学院医学系研究科・神経遺伝情報学 教授（副研究科長）Professor and Vice Dean, Nagoya University Graduate School of
Medicine■ Profile
1983年
1983年
1988年
1993年
2005年

名古屋大学医学部卒業
国立名古屋病院神経内科
名古屋大学大学院医学系研究科・JSPS特別研究員
米国メイヨクリニック
名古屋大学・神経遺伝情報学 教授（副研究科
長）

1983
1983
1988
1992
1993
2005

■ Abstract
本研究の目的は、先天的な神経筋接合部・骨格筋の興奮伝達障害を特徴とする先天性筋無力症候群（CMS）、
Schwartz-Jampel症候群（SJS）、周期性四肢麻痺（PP）、先天性ミオトニア、先天性パラミオトニアの分子病態解明を行うとともに、drug repositioning戦略・アンチセン
スオリゴヌクレオチド戦略により新規治療法開発研究を行うことである。
【基盤研究成果】（i）脊髄前角細胞のレーザーキャプチャー解析により3種類の新規神経筋接合部構築誘導因子を同定した。
（ii）エキソーム解析にて本邦CMS（Hum Mol Genet
2014; Neuromuscul Disord in press）, PP（Neurology2014）, SJS（submitted）の解析を行った。
（iii）iPSC樹立拠点機関との共同研究により、CMS, SJS,
PP患者iPSCの樹立を行っている。
【治療法開発研究】（iv）C2C12筋管細胞を用いてagrin存在下においてアセ
チルコリン受容体クラスター形成を促進する既認可薬を同定し、KD3ヒト筋芽細胞とSkMCヒトプライマリー筋細胞における濃度依存性の効果を検証するとともに、マウスneurotizationモデルにおける効果を検証した。
（v）AChRαサブユニット遺伝子のエクソンP3Aの異常スプライシング変異（Hum Mol Genet 2008, 2009; Sci
Rep 2013）に対して効率よくexon P3Aのスキッピングを誘導するアンチセンスオリゴを同定した。

144

Graduation from Nagoya University School of
Medicine
Neurologist, Nagoya National Hospital
Postgraduate Student, Nagoya University
Graduate School of Medicine,
JSPS Research Fellow
Research Fellow and Assistant Professor,
Mayo Clinic, USA
Professor and Vice Dean, Nagoya University
Graduate School of Medicine

The aims of the current project are to elucidate
molecular bases of congenital defects of electricalsignal transmission at the neuromuscular junction
and skeletal muscle, as well as to develop therapeutic modalities using the drug repositioning strategy
and exon skipping with an antisense oligonucleotide.
The target diseases include congenital myasthenic
syndromes (CMS), Schwartz-Jampel syndrome (SJS),
periodic paralysis (PP), myotonia congenita, andparamyotonia congenita.
[Elucidation of Molecular Bases]
i. We have identified three novel molecules essential
for formation of the neuromuscular junction.
ii. We have identified mutations in CMS (Hum Mol
Genet 2014; Neuromuscul Disord in press), PP (Neurology 2014), and SJS (submitted) in Japanese patients.
iii. We are establishing iPS cells from patients with
CMS, SJS, and PP.
[Elucidation of Molecular Bases]
iv. We have identified a novel drug X that induces
acetylcholine receptor clustering in mouse/human
myotubes and a model mouse.
v. We proved that an antisense oligonucleotide efficiently ameliorates abnormal inclusion of exon P3A(Hum Mol Genet 2008, 2009; Sci Rep 2013).

難治性疾患実用化研究ポスター39
筋・骨格

特発性大腿骨頭壊死症の治療法確立と革新的予防法開発にむけた全国学際研究
岩A nationwide multidisciplinary study for thetreatments and prevention of idiopathic
osteonecrosis of the femoral head

本

幸

英

Yukihide Iwamoto
九州大学大学院医学研究院整形外科 教授
Chairman, Department of Orthopaedic Surgery, Kyushu University■ Profile
1985年
1996年
2011年

九州大学大学院修了
九州大学整形外科教授。日本整形外科学会理事（5期）
日本整形外科学会 理事長

専門領域：整形外科、骨軟部腫瘍

■ Abstract

Specialty : Orthopaedic Surgery, Treatment of Bone and Soft
Tissue Sarcomas

Idiopathic osteonecrosis of the femoral head (ION)
has generally been considered to result from anischemia to the bone and bone marrow tissue,
however, the precise etiology is still unclear. ION isobserved mainly in 30s to 40s and thus it causes
loss of hip function in the most important work age.
Since osteonecrosis investigation committee by theministry of health and welfare has been establishedin 1975, numerous useful researches as well as
surgical treatments including joint preservation
surgery have been developed through thisinvestigation committee.
In this ongoing research committee, we focus on thefollowing topics to clarify the pathogenesis of ION as
well as to develop the preventive methods for thesteroid-induced ION.
1) Epidemiology
2) Genome wide associated study3) Analysis of the animal models and iPS study4) Development of the prevention of the steroidinduced ION5) Establishment of useful surgical treatments
The final goal of this investigation committee is todevelop the new drugs to prevent the occurrence ofsteroid associated ION as well as the all type of ION.

ポスター
（中会議室Ⅰ）

特発性大腿骨頭壊死症は、青・壮年期に好発し、股関節機能障害を来し歩行不能となる疾患だが、詳細な病因は未だ不明である。治療は手術が必要となる場合もあり、医療経済学的に大きな問題となっている。また本症
は、青・壮年期に好発するため、労働能力の低下をきた
し労働経済学的にも解決が待たれる疾患である。
本背景に基づき、昭和50年に特発性大腿骨頭壊死症調査
研究班が組織され、本年で39年が経つ。本班では、以下の5項目に重点を置き、オールジャパンでの学際研究を行っている。
・疫学調査の継続・発展による疫学特性の把握
・病因遺伝子解析
・動物モデルおよびiPS細胞解析による病態解明
・ステロイド性大腿骨頭壊死発生予防の医薬品開発に向けた多施設臨床研究
・安全かつ合理的な外科的治療法の確立
主な研究内容としては、全特発性大腿骨頭壊死症患者の病因遺伝子の解析、我々が開発した世界初のステロイ
ド性骨壊死動物モデルを用いた病態解析、疾患特異的iPS細胞を用いた病態解析、などを行っている。そしてこれらの成果を基に、酸化ストレス、脂質代謝異常、過凝固の3要素抑制による多剤併用ステロイド性骨壊死発生予防の臨床研究を先進医療にて開始した。

Academic Activities : President of Japanese
Orthopaedic Association (2011- ),Congress President of 82nd Annual Meeting of theJapanese Orthopaedic Association,
Chief National Delegate of Japan, Asia-PacificOrthopaedic Association

145

難治性疾患実用化研究ポスター41
筋・骨格ジストニアの分子病態解明と新規治療法開発梶
Molecular dissection of dystonia andestablishment of novel treatments

龍兒

Ryuji Kaji
徳島大学大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部・臨床神経科学分野 教授
Professor and Chairman, Department of Clinical Neuroscience,
University of Tokushima Graduate School of Medicine■ Profile
1979年
京都大学大学院医学研究科卒業
1981-1985年 京都大学大学院医学研究科大学院
1985-1986年 米国ペンシルバニア大学ポストドクトラール
フェローシップ研究員
1988年
京都大学医学部神経内科助手
2000年より 現職
専門領域 : 臨床神経科学

1979 Graduated from Kyoto University School of
Medicine
1981 PhD course in Medical Science-1985
1985 Post-doctoral fellow in Department of Neurol-1986 ogy, Hospital of the University of Pennsylvania
Speciality: Clinical Neurology■ Abstract
Clinical manifestation of dystonia features involuntary muscle contraction or spasm resulting in postural and movement disorders. Pathomechanisms ofdystonia have been revealed genetically and physiologically, however, further investigations are a
prerequisite for developing the most effective therapies. We have launched a project of Japan Dystonia
Consortium, in which patients with dystonia are enrolled, and diagnostic and therapeutic consultation
are conducted. The latest achievements include theidentification of new dystonia gene and the clinicalapplication of the next generation botulinum toxin
product (A2NTX).
1) Discovery of new dystonia geneWe have revealed genetic defects in the gene related to epigenetics in two sporadic cases with generalized dystonia. A novel pathological cascade fordeveloping dystonia has been unveiled.
2) Clinical application of low molecular weight botulinum toxin product (A2NTX)
We have successfully extracted a new type of botulinum toxin from Clostridium botulinum bacteria,
which has several distinctive features including
restricted diffusion and selective effectiveness. We
have already obtained a patent for A2NTX in Japanand European countries. Clinical trials have been
performed at the Tokushima University Hospitaland its clinical benefits are confirmed. The A2NTX
production and GLP/GMP studies have proceeded.

147

ポスター
（中会議室Ⅰ）

ジストニアは、海外ではパーキンソン症候群の約4分の1の有病率といわれる決してまれではない病態で、重症化すると著しい日常生活上の障害をきたす重要な病態である。ジストニアの病態解明は、正確な診断ならびに治療開発に重要であり、喫緊の課題である。我々は、Japan
Dystonia Consortiumを立ち上げ、ホームページや各研究会を通して周知し、オールジャパンの態勢で病態に取り組んでいる。特に、遺伝性ジストニアの原因遺伝子の解明、ならびに次世代ボツリヌス毒素治療である低分子ボ
ツリヌス毒素製剤（A2NTX）の臨床応用において成果を上げている。
１）新規のジストニア遺伝子の発見
孤発性全身性ジストニア２症例において、エピジェネ
ティックスに関する遺伝子にde novo変異があることを発見し、既知のジストニア遺伝子からは解明できなかった
異常な病態カスケードを明らかにした。
２）低分子ボツリヌス毒素製剤（A2NTX）の臨床応用
従来のA1型やB型とはアミノ酸配列の異なるA2型ボツリ
ヌス毒素のみを産生するボツリヌス菌から、拡散が少な
く安全性・有効性にすぐれた低分子ボツリヌス毒素製剤（A2NTX）を作成することに成功し、その臨床応用に関して日欧の特許を取得した（米国・カナダに申請中）。
徳島大学病院臨床倫理審査委員会の承認のもとすでに臨床研究としてヒトに投与され、非施注筋への拡散が少な
く有効性が高いことが確認されている。本剤は、GLP/
GMPに基づき製剤化し、薬事承認のための臨床試験を行う段階に入っている。

難治性疾患実用化研究ポスター42筋・骨格

エピジェネティック稀少疾患の治療に向けた研究および原因未解明な稀少疾患に対する解析技術展開研究

吉Research for the medical attenuation of
epigenetic disorders and for the technicaldevelopment for the gene identification in
unknown rare genetic disorders

浦

孝

一

郎

Koh-ichiro Yoshiura
長崎大学原爆後障害医療研究施設 教授
Professor at Atomic Bomb Disease Institute at Nagasaki University■ Profile
1990年
1994年
2008年

長崎大学医学部卒業
長崎大学大学院医学研究科修了 博士（医学）長崎大学原爆後障害医療研究施設 教授〜現在に至る
専門領域 : 人類遺伝学■ Abstract
第一目的は、エピジェネティック疾患の治療を目的としている。歌舞伎症候群、Sotos症候群、BeckwithWiedemann症候群は、個々の原因遺伝子が同定されていて一遺伝子病であるが、最終的な患者症状発現は、それらの原因遺伝子変異によるエピジェネティック制御の異常によってもたらされると考えられる。治療（症状緩和）は、変異遺伝子の正常化ではなく、可逆的なエピジェネティック異常を正常化することで達成できると考え研究を進める。まず、歌舞伎症候群、Sotos症候群、Beckwith-Wiedemann症候群モデルマウス作成を行う。HDC抑制剤やバルプロ酸等のヒストンアセチル化やメチル化を変化させ得る薬剤で、かつ既に臨床利用されている薬剤をそれらのモデルマウスに投与することで中枢神経症状、その他の症状改善が図れるかの検討を行う。
第二目的は、まだ存在している遺伝子疾患と思われる
稀少疾患の変異遺伝子同定を行う。先端異骨症、家族性ケロイド、家族性腎症、家族性脳動静脈奇形、中條—
西村症候群様自己炎症疾患、変異陰性の歌舞伎症候群、
Beckwith-Wiedemann症候群等の原因変異未同定疾患を対象として、通常exome解析に加え、全ゲノムシーケン
スも視野に入れて原因変異を明らかにする。

148

1990

March: Graduate from Nagasaki University
School of Medicine
1994 March: Postgraduate degree, Ph.D, at Nagasaki University
2008 April: Professor at Atomic Bomb Disease Institute at Nagasaki University

Specialty: Human Genetics

We aim at two purposes. First one is to find therapeutic method of epigenetic disorders. Kabuki, Sotos and Beckwith-Wiedemann syndrome in whichclinical symptoms could be the effect of epigenetic
modification due to single gene defect in each syndrome. We speculate that epigenetic abnormality
can be manipulated instead of repair the defected
genes. After the model mouse generation, Histone
deacetylase inhibitor, valproate or and so on, whichis thought to modify the epigenetic state and already used for clinical application, can be useful for
epigenetic normalization in model mouse. We will
test whether those drugs are effective or not.
   Second purpose is to identify the genes responsible for single gene defect with unknown genetic
defect. Acrodysostosis, familial keroid, familial nephropathy, familial arterio-venous malformation,
Nakajo-Nishimura like syndrome, mutation-negative
kabuki and Beckwith-Wiedemann syndrome is target to reveal mutations using conventional exome
analysis and whole genome sequence.

難治性疾患実用化研究ポスター43筋・骨格

後縦靱帯骨化症の病態解明・治療法開発に関する研究

松Research for elucidation of pathogenesis andtreatment for ossification of the posterior
longitudinal ligament

本

守

雄

Morio Mastumoto
慶應義塾大学医学部整形外科 教授
Professor, Keio University, Dep. Orthopaedic Surgery■ Profile
2003年
2005年

慶應義塾大学専任講師（医学部整形外科学）
慶應義塾大学医学部 運動器再建・再生学講座
助教授
2008年 慶應義塾大学医学部整形外科 准教授
2015年 慶應義塾大学医学部整形外科 教授(教室主任)
専門領域 : 脊椎脊髄病■ Abstract

Assistant professor, department of orthopaedic surgery, keio university hospital2005 Associate professor, department   of musculoskeletal reconstruction and regeneration
surgery, keio university hospital
2008- Associate professor, department of orthopaedic surgery, keio university hospital
2014- Professor and chairman of orhtopaedic surgery
Specialties : Spine and spinal cord disorders

To identify susceptibility genes for ossification of, we conthe posterior longitudinal ligament（OPLL）
ducted a genome-wide association study (GWAS) in
collaboration with The Investigation Committee on
the Posterior Longitudinal Ligament and identified
six susceptibility loci for OPLL（Nat Genet. 2014; 46:1012-6）. We also analyze gene expression aroundthe six loci during the ossification process in vitro,and explore genes implicated in OPLL etiology andpathogenesis. Gene overexpression or knockdown
analysis would be performed to select the susceptibility genes, and after that, genetically modified
animals for candidate gene would be established
to analyze the phenotype. In collaboration with theProgram for Intractable Disease Research utilizing
Disease-specific iPS cells, analysis of refractory disease pathology and drug creation are expected toachieve using disease-specific iPS cells from OPLL
patients.
To establish new drugs, exhaustive screening ofchemical library is useful to search the new seeds
which control the susceptibility genes expressions
on ossification process. After verification concerning
efficacy and safety of the new seeds using diseasemodel animals, we finally try to convert the candidate seeds into new drug.

149

ポスター
（中会議室Ⅰ）

本研究では後縦靱帯骨化症に関する調査研究、疾患特異的iPS細胞を活用した難病研究（京都大学iPS細胞研究所）、難病の次世代シーケンス拠点と連携し、病態解明、新たなシーズ探索、医薬品開発を目指す。
われわれが施行したゲノムワイド相関解析から導き出された「6つの新規遺伝子座」（6番、8番、12番、20番染色体）の成果（Nat Genet. 2014; 46: 1012-6）を発展させ、層別化解析による遺伝子座の絞り込みや疾患感受性遺伝
子の同定を行う。また、発現誘導・抑制実験（in vitro）
での靱帯・骨分化マーカーの変動から異所性骨化誘導能を検討し、有望な遺伝子に関しては遺伝子改変動物を確立し、表現型系解析を通しin vivoにおける候補遺伝子の機能解明、ヒト検体におけるレーザーマイクロダイセク
ション法を用いた発現解析を行う。さらに、疾患特異的
iPS細胞を活用した難病研究班と連携し、後縦靱帯骨化症
患者由来iPS細胞株を確立し、遺伝子発現プロファイル解析ならびにメチル化プロファイル解析を行い、病態解析、創薬への開発を試みる。
医薬品開発には、ケミカルライブラリー等を用いた網羅的なスクリーニングを行い、当該遺伝子の発現制御因
子を探索・同定する。同定された化合物は、疾患モデル動物を利用し治療効果ならびに安全性の検討を行い、薬剤スクリーニング系の確立を行うとともに、最終的には新たなシーズ探索さらには「新規医薬品」への発展を目
指す。

2003

難治性疾患実用化研究ポスター44
産科系疾患

先天性インプリント異常症におけるメチル化体外診断薬の実用化と生殖補助医療の影響
有High-throughput DNA Methylation Analysis
Methods, PCR-Luminex for the Diagnosisof Genomic Imprinting Disorders in
ART Babies

馬

隆

博

Takahiro Arima
東北大学大学院医学系研究科 情報遺伝学分野 教授
Professor, Department of Informative Genetics,
Tohoku University Graduate School of Medicine■ Profile
1986年
1998年
2001年
2006年
2010年

九州大学医学部附属病院産婦人科
英国ケンブリッジ大学 Wellcome CRC研究所
Research Fellow
九州大学生体防御医学研究所ゲノム機能制御学
部門 助手
東北大学大学院医学系研究科 准教授
東北大学大学院医学系研究科 情報遺伝学分野
教授

専門領域 : 産婦人科学、分子生物学

1986

Medical doctor, Dept. Ob.Gyn., Kyusyu Univ.
Hospital, Japan
1998 Research Fellow, Wellcome CRC Institute,Cambridge, UK.
2001 Assistant Professor, Dept. Reproductive Phsiol.Endocrinol., Medical Inst.
Bioregulation,Kyushu Univ., Japan
2006 Assistant Professor, Tohoku University Graduate School of Medicine, Japan
2010 Professor, Tohoku University Graduate
School of Medicine, Japan
Specialties : Gynecology, Molecular biology■ Abstract
生殖補助医療（ART）の普及により、ART出生児に
これまで非常に稀であった先天性インプリンティング（GI）異常症の発生頻度の増加が国内外で報告され、注目されている。本研究では、地元企業と共同で、簡便、迅速な世界初ハイスループット新規メチル化解析システムを開発することを目的とする。初年度は、非臨床のPOC取得、次年度からは、臨床性能試験を実施、最終的には体外診断薬としての承認を出口とする実用化を目指す。本システムにより、臨床の現場ではインプリント異常の頻度、程度の把握だけでなく、ART治療の安全性評
価、リスク因子の同定の一助となり、インプリント異常症の早期診断、予防に貢献し、罹患児の予後と家族の負担を大きく軽減する。

150

Recent studies indicate the possibility of excess
imprinting disease occurrence in babies conceived
by assisted reproductive technologies (ART).
PCR-Luminex method is powerful tool for the
methylation analyses, suitable for the use at theclinical diagnosis level because of taking much timeand multistep procedures.

難治性疾患実用化研究ポスター45
産科系疾患

細胞内シグナル伝達異常による先天奇形症候群の病態解明と治療法開発の研究
青Pathogenesis and therapeutic approachof congenital disorders with dysregulation of
signaling pathways

木

洋

子

Yoko Aoki
東北大学・大学院医学系研究科・遺伝病学分野 准教授
Associate Professor of Tohoku University of School of Medicine■ Profile
平成８年東北大学大学院修了（医学博士）、マサチュー
セッツ総合病院リサーチフェロー・日本学術振興会特別研究員(PD) を経て平成12年東北大学大学院医学系研究科助教、平成20年に同准教授、現在に至る。
専門領域 : 臨床分子遺伝学■ Abstract

Research focus : Molecular Genetics

Noonan, Costello and cardio-facio-cutaneous (CFC)
syndromes are congenital anomaly syndromescaused by germline mutations that encode components of the RAS-MAPK pathway, called“RASopathies”. We have identified germline mutations in
HRAS in Costello syndrome, and KRAS and BRAF
mutations in cardio-facio-cutaneous syndrome (Aokiet al., Nature Genetics, 2005, Niihori et al., Nature
Genetics, 2006). In 2013, we identified a novel geneof Noonan syndrome, RIT1 , using next generation
sequencer.
To define the pathogenesis and to develop a potential therapeutic approach, we generated new knockin mice (Braf Q241R/+) expressing the Braf Q241R
mutation, which corresponds to the Q257R mutationin CFC syndrome. Braf Q241R/+ mice manifested
embryonic/neonatal lethality, showing edema,craniofacial abnormalities and heart defects. Prenatal treatment with a MEK inhibitor, PD0325901,
rescued the embryonic lethality with amelioration of craniofacial abnormalities and edema in
Braf Q241R/+ embryos. Unexpectedly, one surviving pup was obtained after treatment with a histone 3 demethylase inhibitor, GSK-J4, or NCDM-32b.
Combination treatment with PD0325901 and GSK-J4
further increased the rescue from embryonic lethality, ameliorating enlarged cardiac valves (Inoue etal., Hum Mol Genet, 2014). These results suggestthat epigenetic modulation as well as the inhibitionof the ERK pathway will be a potential therapeuticstrategy for the treatment of RASopathies.

151

ポスター
（中会議室Ⅰ）

RAS/MAPK症候群は、細胞内シグナル伝達異常が原因となる先天奇形症候群である。特異的顔貌・先天性心疾患・低身長・精神遅滞などを示す常染色体優性遺伝性疾患であり、ヌーナン症候群・Costello（コステロ）症候群、cardio-facio-cutaneous（CFC）症候群などが含まれる。私達はコステロ症候群、CFC症候群の原因がHRAS,
KRAS, BRAFであることを世界に先駆けて報告し（Aoki.
et al. Nature Genetics 2005, Niihori, Aoki et al. Nature
Genetics 2006）、RASシグナル伝達異常を示す症候群
をRAS/MAPK症候群と総称することを国際的に提唱した。本研究では、RAS/MAPK症候群の遺伝子解析研究と、モデルマウスによる病態解明・治療法開発を目的とする。
平成26年度はRAS/MAPK症候群の遺伝子解析を継続
し、Shimmelpennnig症候群の新規原因遺伝子を２遺伝子同定した。またCFC症候群患者のモデルマウス（Braf
ノックインマウス）作製に成功した（Inoue, Aoki et al.
Hum Mol Genet, 2014）。Braf ノックインマウスは浮腫、リンパ管異常、骨格異常や、心形態異常を示し胎生期/新生児期に死亡した。本モデルマウスの症状を改善する薬剤のスクリーニングを行ったところ、MEK阻害剤PD0325901を妊娠マウスへ投与することにより致死は軽減し、浮腫、骨格異常も改善した。ヒストン脱メチル化酵素阻害剤であるGSK-J4またはNCDM-32b投与により1匹ずつ生存した。さらにPD0325901とGSK-J4の併用療法では、単剤投与よりも致死は改善し、心臓の弁肥厚も改善した (Inoue, Aoki et al. Hum Mol Genet, 2014、特願
2014-063166）。現在はさらに、類縁疾患のモデルマウス
作製と治療法開発に取り組んでいる。

M.D, Tohoku University School of Medicine in 1990,
PhD, Tohoku University School of Medicine in 1996.
Postdoctoral fellow, Massachusetts General Hospital
1996-1999, Assistant Professor in Tohoku Universityof School of Medicine in 2000, Associate Professor
2008- Present

難治性疾患実用化研究ポスター46
産科系疾患

性分化・性成熟領域
38 疾患の診療ガイドライン
作成に向けた遺伝子診断法の確立
深

見

真

紀

Systematic molecular analyses of patients
Maki Fukami
with pubertal disorders and disorders of sex
development: Evidence synthesis for guideline 国立成育医療研究センター分子内分泌 研究部長
development
Head of Department of Molecular Endocrinology,

National Research Institute for Child Health and Development,
Tokyo, Japan■ Profile慶應義塾大学大学院修了。ハイデルベルグ大学フェロー、国立成育医療センター研究員・室長を経て2011年より現職。
専門領域：分子内分泌学■ Abstract
本研究の目的は、難治性疾患等政策研究事業領域別基盤研究分野「性分化・性成熟疾患群における診療ガイド
ラインの作成と普及」班における診療ガイドライン作成の基盤となるエビデンスの構築である。性分化・性成熟
疾患は、外性器異常、思春期発来異常、性腺腫瘍、不妊を介して生涯にわたるQOL低下を招く難病である。これらの疾患の診療ガイドライン作成には遺伝学的背景に基づく正確な病型分類が必須であるが、現在遺伝子診断法は確立されていない。本疾患の遺伝子変異パターンと臨床像には人種差があるため、日本人患者のデータ集積が必要である。
本研究班では平成26年度において、全国の臨床医や学会と連携して性分化・性成熟疾患患者の臨床検体296を集積した。検体は、ナショナルセンターバイオバンク事業との連携でバンキングした。さらに次世代シークエン
サー、アレイCGHを含む最新の遺伝子解析技術を導入し、個々の疾患に対する効率的遺伝子診断システムを構築した。これを用いて代表的疾患症例260の遺伝子解析を行った。この解析によって日本人患者の遺伝子変異パターン
および臨床スペクトラムを明らかとし、データベースに登録した。また、新たな疾患成立機序の解明、治療法の提唱を行った。さらに、胎児期精巣分化の分子基盤解明を目指したモデル動物解析に着手した。以上の成果を69
編の英文論文、研究班ホームページ、学会招待講演などで公表した。

152

1990

Graduated from Hamamatsu University
School of Medicine, Shizuoka, Japan
1994 M.D., Keio University School of Medicine, Tokyo, Japan
1995 Research Fellow in Human Genetics, Heidelberg University, Heidelberg, Germany
2003 Postdoctoral Fellow, National Research Institute for Child Health and Development, Tokyo, Japan
2011- Present position
Major research interests: Molecular Endocrinology

Pubertal disorders and disorders of sex development(DSD) decrease quality of life of affected individuals
by causing genital abnormalities, defective pubertal
development, gonadal tumors, and/or infertility. The
aim of this study was to clarify the molecular basisof pubertal disorders and DSD In Japanese. We
performed systematic molecular analyses of patientsusing a next generation sequencer and comparative
genomic hybridization. We also performed in vitro
assays and animal studies to clarify the functionof disease-associated genes. In 2014, we collectedclinical samples from 296 patients with various typesof pubertal disorders and DSD. Samples from 260
patients were subjected to molecular analyses. We
clarified the mutation frequency of known causative
genes, and elucidated the phenotypic consequenceof each mutation. Furthermore, we identified anovel candidate gene for pubertal disorder. We also
found the possibility of novel therapeutic options forhereditary gynecomastia due to AR mutations. We
published 69 English papers. Molecular and clinicaldata of each patient were submitted to a database.
The results of this study serve to develop a clinicalguideline for pubertal disorders and DSD.

難治性疾患実用化研究ポスター47
感染症

プリオン病に対する
低分子シャペロン治療薬の開発

桑Development of a Medical Chaperone
for Prion Diseases

田

一

夫

Kazuo Kuwata
岐阜大学大学院連合創薬医療情報研究科 教授
Professor, United Graduate School of Drug Discovery and Medical Information Sciences, Department of Gene and Development,
Graduate School of Medicine, Gifu University■ Profile
1982年
2004年

岐阜大学医学部医学科卒業
岐阜大学大学院連合創薬医療情報研究科教授、大学院医学系研究科遺伝発生学分野 教授（併任）
専門領域 : 構造生物学、論理的創薬■ Abstract

Professional Research Area: Structural Biology, Logical Drug
DesignA medical chaperone (MC) is a molecule that stabilizes the native conformation of a protein. Herewe applied the MC strategy for prion diseases. We
optimized a lead compound in terms of anti-prion
activity, delivery to the brain, and safety. The optimized compound was successfully synthesizedaccording to the GMP guidelines. For the first timein academia, we constructed an explosion-proof
organic synthesis facility in conformity with GMP.
Non-clinical studies required for the first-in-humanclinical trial were conducted in conformity with
GLP. Detailed pharmacological and medical benefit
studies were initiated at Tsukuba Primate ResearchCenter. Furthermore, we received the pharmaceutical strategic consultation from the Pharmaceuticaland Medical Device Agency in Japan. We set up
a Japanese Consortium of Prion Diseases (JACOP)
for natural history investigation and clinical trials
in conformity with GCP. We established a LC/MS/MS P3 facility at Nagasaki University for pharmacokinetic analysis in patients under the clinical trial.
Accordingly, we have established a practical drug
development system for prion diseases under the
regulations of the pharmaceutical affairs law andthe international conference for harmonization (ICH).
Joint collaboration in the international clinical trials
is further required for the development of therapeutics for prion diseases.
153

ポスター
（中会議室Ⅰ）

我々は、プリオン病に対する低分子シャペロン治療薬を開発してきた。低分子シャペロンは、蛋白質の天然構
造を安定化する化合物である。まず、リード化合物を最適化し、脳移行性や安全性を確認した。また、有機合成
ルートを確立し、GMP基準に従って、有機合成を行った。
そのためにアカデミアにおいて初めて、GMP準拠防爆有機合成施設を設置した。また、First in Humanに必要な非臨床安全性試験を実施した。霊長類医科学研究所にて、薬理薬効試験を行っている。また、PMDAにおける薬事戦略相談を定期的に実施している。また、オールジャパ
ンでの治験実施のためのJACOP（Japanese Consortiumof Prion Diseases）を設立した。さらに長崎大学医学部のP3施設に、治験における薬理動態解析のためのLC/
MS/MSを設置した。このようにして、ICH及び薬事法に基づく、プリオン病に対するFirst in Humanでの治験実施体制を、世界で初めて構築した。2年後に低分子シャ
ペロンを用いた治験を開始する計画である。またプリオン病は希少疾患であるため、国際治験が必要となるので、その体制を構築する予定である。

1982 M.D. School of Medicine, Gifu University,
2004 Professor, United Graduate School of Drug
Discovery and Medical Information Sciences,
Department of Gene and Development, Graduate
School of Medicine, Gifu University

難治性疾患実用化研究ポスター48
感染症

慢性活動性 EB ウイルス感染症とその類縁疾患に対する革新的治療薬を実現するための独創的開発基盤藤

Innovative strategies to develop effective
drugs for the treatment of chronic active
EBV infection and related diseases

原

成

悦

Shigeyoshi Fujiwara
国立成育医療研究センター研究所母児感染研究部 部長
Head, Department of Infectious Diseases, National ResearchInstitute for Child Health and Development■ Profile
1980年
1984年
1985年
1990年
2003年

北海道大学卒業
同大学院修了、助手
米国国立がん研究所 Visiting Fellow
日本大学専任講師
国立成育医療研究センター研究所母児感染研究部長
専門領域 : ウイルス学■ Abstract
慢性活動性EBウイルス（EBV）感染症（CAEBV）は
原因不明の希少疾患であり、EBV感染TおよびNK細胞の増殖を共通の病態とする。本研究は、遺伝子・病態解析から、治療薬シーズのスクリーニング、モデルマウスによる評価までの一連の研究により革新的治療薬のシーズを発見することを目標とする。
1. エクソーム解析
CAEBV患者8名およびその家族19名、計27名の解析により複数の背景遺伝子候補を同定した。候補遺伝子は、
variantホモ接合体の野生型ホモ接合体に対するオッズ比が5.0以上のものを含んでいた。また、分類不能型免疫不全症を基礎疾患として発症したCAEBV患者の2家系からそれぞれNF-κBの変異と血球系の分化に関与する転写因子の変異を同定した。
2. 独自のスクリーニング法によるシーズ探索
EBVのチミジンキナーゼによりリン酸化されて初めて細胞毒性を示す核酸誘導体を見出すことができる独自のスクリーニング法で複数のヒット化合物を見出した。また、CAEBV由来細胞株KAI3の増殖抑制を指標とする方法では、約100化合物を調べ複数の候補を見出した。
3. EBV感染細胞の増殖機構解析と既存薬剤の効果検証
CAEBV由来細胞株に高発現され、EBVのLMP1蛋白質により発現が誘導されるCD137を有力な治療標的分子候補として同定した。成人T細胞白血病の分子標的薬として認可されている抗CCR4抗体(Mogamulizumab)がEBV
感染T/NK細胞に対し抗体依存性細胞傷害を惹起し治療効果を有することがモデルマウスで示された。CAEBVへの適応拡大にむけた検討を開始する。

154

1980 M.D., Hokkaido University School of Medicine
1984 Ph.D., Hokkaido University
1984 Assistant Professor, Hokkaido University
1985 Visiting Fellow, National Cancer Institute,USA
1990 Assistant Professor, Nihon University
2003 The present position
Specialties : Virology

Chronic active Epstein-Barr virus (EBV) infection(CAEBV) is an intractable disease characterized
by systemic proliferation of EBV-infected T or NK
cells. Genetically predisposed immunodeficiency oflimited extent is thought to be involved in its pathogenesis. The goal of this study is to find a seed of anovel therapeutic for the treatment of CAEBV andrelated diseases. Exome analysis of eight patientswith CAEBV and 19 family members revealed candidate background genes. One of the genes had anodd’s ratio of more than 5, comparing variant homozygotes and wild-type homozygotes. Our original
screening method to find nucleoside analogues thatexhibit cytotoxic activity after being phosphorylated by EBV-encoded thymidine kinase identified
multiple molecules with potential specific cytotoxicity to EBV-infected cells. CD137, a member of the
TNF receptor superfamily was shown to be induced
by EBV-encoded LMP1 in the virus-infected T cells.  
Signals induced by its ligation with CD137 ligand
inhibited apoptosis induced by etoposide. CD137
is thus a candidate target of a novel anti-CAEBV
therapy. Mogamulizumab, an anti-CCR4 monoclonal
antibody, was shown to induce antibody-dependent
cellular cytotoxicity against EBV-infected T/NK
cells and it had therapeutic effect on CAEBV model
mouse. Extension of its indication to CAEBV might
be possible.

難治性疾患実用化研究ポスター50
感染症

プリオノイド蛋白質の凝集・伝播を標的とした神経コンフォメーション病の治療法開発
永Molecular therapy for the conformational
neurodegenerative diseases targeting
aggregation and transmission of prionoid
proteins

井義隆

Yoshitaka Nagai
国立精神・神経医療研究センター
神経研究所疾病研究第四部
室長
Section Chief, Department of Degenerative Neurological
Diseases, National Center of Neurology and Psychiatry■ Profile
1990年
大阪大学医学部卒
1995年
博士（医学）
1997年
デューク大学ポスドク
2001年
大阪大学 助手
2007年
同 准教授
2008年より 現職
専門領域 : 神経内科学、神経科学■ Abstract
近年、ポリグルタミン（PolyQ）病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、パーキンソン病（PD）など、蛋白質コン
フォメーションの異常により発症する神経コンフォメーション病では、PolyQ、TDP-43、αシヌクレイン（αSyn）など様々な病原蛋白質（プリオノイド蛋白質）がいずれもプリオン様性質を獲得して凝集し、細胞・組織間を伝播して神経変性が進展すると考えられている。本
研究では、神経コンフォメーション病に共通する疾患
横断的な視点から、プリオノイド蛋白質の凝集・伝播を標的とした分子標的治療薬、またその薬効評価のための疾患バイオマーカーを開発することを目的として研究を行っている。今年度は、1）プリオノイド蛋白質の凝集阻害：プリオノイド阻害ペプチドQBP1がTDP-43発現
ALSモデルショウジョウバエに有効である可能性を示した。また、FDA認可化合物ライブラリーからのスクリー
ニングを行い、新規のPolyQ凝集阻害化合物を同定した。
2）プリオノイド蛋白質の伝播阻害：培養細胞モデルを用いて、分子シャペロンHsp40がPolyQ蛋白質の細胞外分泌を抑制することを明らかにした。3）疾患バイオマー
カーの開発：既に開発しているαSynオリゴマーの高感度ELISAアッセイ系に、heterophilic antibodyが重大な影響を与えることを明らかにした。

156

1990 MD
1995 PhD, Osaka University
1997 Postdoctral fellow, Duke University Medical
Center2001 Assistant Professor
2007 Associate Professor, Osaka University Graduate School of Medicine
2008- Present position
Specialties : Neurology, Neuroscience

Conformational neurodegenerative diseases suchas polyglutamine (polyQ) diseases, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), and Parkinson’s disease (PD),share a common molecular pathogenesis, in which
prionoid proteins such as polyQ, TDP-43, and α-synuclein (αSyn) gain prion-like properties to form
aggregates and to be transmitted throughout thebrain, eventually leading to neurodegeneration. In
this study, toward developing a molecular therapy
targeting prionoid proteins and biomarkers for theconformational neurodegenerative diseases, 1) we
demonstrated possible therapeutic effects of thepolyQ aggregation inhibitor QBP1 on ALS model
flies expressing TDP-43. We also performed ascreening of a FDA-approved chemical compound
library, and identified novel polyQ aggregation inhibitors. 2) We revealed that molecular chaperone
Hsp40 suppresses extracellular secretion of polyQ
proteins in cell culture. 3) We found that heterophilic antibodies significantly affect the ELISA assay for
αSyn oligomers.

難治性疾患実用化研究ポスター51
感染症

プリオン病及び遅発性ウイルス
感染症の分子病態解明・治療法開発に関する研究
山
Research of Molecular Pathogenesis andTherapies for Prion Disease and Slow Virus
Infection田正仁Masahito Yamada
金沢大学大学院脳老化・神経病態学（神経内科学）教授
Professor and Chair, Department of Neurology and Neurobiologyof Aging, Kanazawa University Graduate School of Medical
Sciences■ Profile
1980年 東京医科歯科大学卒業
1988年 カリフォルニア大学サンディエゴ校
2000年 金沢大学 教授
専門領域 : 神経内科、認知症■ Abstract◇◇◇

We carried out studies on molecular pathogenesis
and development of therapies/preventives for priondisease, subacute sclerosing panencephalitis (SSPE),and progressive multifocal leukoencephalopathy(PML).
(1) Prion disease: The studies included identification of compounds that target molecules related toprion-induced neurodegeneration, establishment oftechniques to down-regulate expression of normal
prion protein, identification of host factors related todegradation of prion, two kinds of prions in scrapieinfected sheep, establishment of a prion infection
model of postmitotic cells, identification of yeast
prion aggregates with diverse prion infectivity, andimmune responses to prion infection. Furthermore,
we established the Japanese Consortium of Prion
Disease (JACOP) as a nationwide group for clinicalstudy on natural history of human prion disease andclinical development of novel therapies.
(2) SSPE: We revealed the important role of thefusion protein with   enhanced fusion activity possessed by measles virus mutants found in SSPE
virus isolates. A clinical trial with continuous intraventricular administration of ribavirin for SSPE is
ongoing.
(3) PML: We investigated mechanisms of replication of JC virus (JCV), establishment of oligodendroglioma cell line with persistent JCV infection,and development of a novel technique for sensitive
detection of JCV genome DNA. A clinical trial withmefloquine for PML is ongoing.

157

ポスター
（中会議室Ⅰ）プリオン病、亜急性硬化性全脳炎（SSPE）、進行性多巣性白質脳症（PML）の克服を目標に、分子病態解明、それに基づく治療・予防法開発を行った。
（１）プリオン病：プリオン病の神経変性を阻害する薬
物、正常型プリオン蛋白発現低下技術、プリオン分解に関与する宿主因子、スクレイピー発症ヒツジにおける2種のプリオン混在の発見、治療薬開発のためのポストマ
イトティクな感染細胞モデル、異種間プリオン感染能の異なる酵母プリオン凝集体、プリオンへの免疫応答機構、
プリオン感染におけるケモカイン遺伝子発現上昇、ヒト
ニューロブラストーマPRNP 欠損細胞、硬膜移植CJDにおける脳血管Aβ沈着促進などで成果を得た。これらには医薬品やそのサポート開発のシーズとなる２つの特許、4つの特許出願予定を含む。一方、プリオン病コンソーシ
アム（JACOP）を構築し、患者登録に基づきプリオン病
臨床試験の問題点の検討を行った。
（２）SSPE：麻疹ウイルス変異F蛋白質と変異H蛋白質による膜融合能の亢進が神経細胞への感染に重要であることを解明した。リバビリン脳室内持続投与療法の臨床試験を推進した。
（３）PML： JCウイルス(JCV)の複製機構におけるT抗原等の役割の解明、oligodendroglioma細胞株JCV持続感染系の開発、LAMP法によるJCVゲノムDNA検出技術開発
等で成果を得た。メフロキンによる臨床試験を推進した。

Professor and Chair, Department of Neurology
and Neurobiology of Aging, Kanazawa University
Graduate School of Medical Sciences/Vice Directorof Hospital and Director of Neurological Clinic,
Kanazawa University Hospital
Research Interests: (1) brain aging, dementia, andamyloid, (2) infection and immunity of the nervous
system

難治性疾患実用化研究ポスター52
代謝・内分泌

先天性高インスリン血症に対するオクトレオチド持続皮下注療法の有効性・安全性に関する研究
依藤亨Study on the efficacy and safety of continuous
Tohru Yorifuji
subcutaneous octreotide infusion for the
大阪市立総合医療センター
treatment of congenital hyperinsulinism

小児代謝・内分泌内科 部長
Chief, Pediatric Endocrinology and Metabolism,
Children’s Medical Center, Osaka City General Hospital■ Profile京都大学医学研究科卒。京都大学医学部附属病院、米国
ベイラー医科大学、天理よろづ相談所病院等を経て現職。
専門領域 : 小児代謝内分泌学

M.D. (Kyoto University) in 1982, Ph.D (Kyoto University) in 1989
Postdoctoral training at Baylor College of Medicine,
1990-1992
Specialty : pediatric endocrinology and metabolism■ Abstract
先天性高インスリン血症は新生児、乳児の持続性低血糖症の最も多い原因で、適切に対応しないと重度の中枢神経後遺症を残す。内科的治療としては、ジアゾキサ
イドと高濃度ブドウ糖輸液のみが保険適用されているが、重症例には無効なことが多い。内科治療困難例には95％以上の膵切除が行われてきたが、多くは術後糖尿病を発症した。オクトレオチドは本症に対する有効性が報告されており、散発的に臨床現場で使用されてきた。日本を含め先進各国でも保険承認はないが、先行研究で本治療を継続することにより外科治療なく治癒にいたる症例があることも明らかになった。本研究は、本症への内科的治療としてのオクトレオチド皮下注（持続皮下注）の有効性・安全性を確立して保険承認を目指すものである。
高濃度ブドウ糖による血糖維持を行った後、オクトレオ
チドを持続皮下注ポンプにより開始し、血糖上昇、輸液量の減少、有害事象の有無を開始後1年間または治療終了までの経過を観察する。対象症例は年間10例未満しか発症がない超希少疾患であるため、目標5症例を登録して精密な前向き介入研究を行う。また、同時に国内で医療として行われたオクトレオチド皮下注射療法の経過を各施設の倫理審査委員会の承認のもとに登録し、有効性・安全性を確認する観察研究（目標15例以上）を並行して行い、両者を合わせて公知申請として保険承認を目指すも
のである。

158

Congenital hyperinsulinism (CHI) is the most common cause of persistent hypoglycemia in newborns
and infants. Traditionally, when medical treatment
with diazoxide and hypertonic glucose infusion
failed to maintain euglycemia, near total pancreatectomy has been selected to avoid profound neurological sequelae. However, the results of surgery
have been far from satisfactory, and most of thepatients developed insulin dependent diabetes mellitus postoperatively. The efficacy of octreotide, asynthetic somatostatin analog, for CHI has beenreported previously, and some of the patients could
have been successfully managed by continuous subcutaneous infusion to reach spontaneous remission
without surgery. However, octreotide has not been
approved for CHI in any of the developed countries.
In this study we conduct a prospective clinical trialof continuous subcutaneous infusion of octreotide
for >5 patients with diazoxide unresponsive CHI. In
addition, we set up a registry to accumulate clinicalinformation of >15 patients who underwent octreotide treatment outside the clinical trial throughout
Japan. By combining the data from both studies, we
aim at approval of octreotide for indication of CHI.

難治性疾患実用化研究ポスター53
代謝・内分泌

健康寿命の延伸、重症化遅延を目指した
早老症治療薬の創出
宮Drug discovery for progeria aimed at theelongation of healthy life expectancy

田

敏

男

Toshio Miyata
東北大学大学院医学系研究科創生応用医学研究センターセンター長（教授）
Director, Center for Translational and Advanced Research,
Tohoku University Graduate School of Medicine■ Profile
1986年名古屋大学医学部卒。ベルギー王室医学アカデ
ミー生涯会員、国際腎臓学会理事兼務。研究内容は「創薬」を目的とし、医科学・薬学・化学・コンピューター
工学を融合した研究分野の開拓に取り組む。統合失調症
治療薬は臨床第Ⅱ相試験、PAI-1阻害薬（造血再生）は
臨床第Ⅰ相試験、酸素センサー分子阻害薬（虚血傷害改善）は前臨床段階に至る。

He develops a new research area that combines
medical science (biology), pharmacology, chemistry,
and computer engineering to drug discovery anddevelopment from academia. Anti-schizophrenic
agent (Ph-2), PAI-1 inhibitor (Ph-1) and oxygen sensor PHD inhibitor (preclinical).

■ Abstract
Although the etiology of Werner’s syndrome (WRN)
is believed to be due to the mutation of RecQtype DNA helicase, the mechanisms that causepremature aging symptoms are unexplained andno cure exists at the present. Recent reports havebeen shown that aging factor IGFBP-3 is highly
expressed along with PAI-1 in blood and fibroblasts
from WRN patients, and normal WRN protein
inhibits PAI-1 expression.
We have discovered that the crossbreeding of
PAI-1 deficient mice and klotho mice (a progeria
model) markedly increased the lifespan and that
PAI-1 deficiency or PAI-1 inhibitor administration
suppressed shortening of telomeres in vascular
aging model mice. Since PAI-1 inhibitors could
be administered orally and the fact that a PAI1 inhibitor from the same series is progressing inclinical trials, there is no concern on the clinicaldevelopment. In this study, we will analyze themechanisms of efficacy of PAI-1 inhibitors inprogeria mouse models, and prepare those nonclinical GLP tests.
A successful development of PAI-1 inhibitors canbe expected for the therapeutics against aging of
WRN as well as the prevention effect against agingrelated diseases associated with an aging populationthat Japan is facing.

159

ポスター
（中会議室Ⅰ）

日本人に多いウェルナー症候群（WRN）の原因は、RecQ型DNAヘリカーゼの変異と考えられているが、この変異が何故、早老症状をもたらすかは未解明であり、治療法はない。WRN患者の血中や繊維芽細胞で老化促進因子IGFBP-3と共にPAI-1が高発現しており、正常WRN
がPAI-1発現を抑制していることが報告された。
申請者らは、早老症モデルのklothoマウスでPAI-1を欠損させると短命が著明に改善することや、血管老化モデ
ルマウスにおいて、PAI-1欠損またはPAI-1阻害薬投与で、テロメアの短縮が抑制されることを発見した。PAI-1阻害薬は経口投与可能であり、同系列のPAI-1阻害薬が医師主導臨床試験に進んでいることから、臨床開発上の懸念は少ないと考えられる。本研究では、複数の早老症モデル
マウスでの薬効の検証とメカニズム解析、およびPAI-1阻
害薬の非臨床GLP試験の準備までを行う。
日本は高齢化が世界で最も早く進行しており、健康寿
命の延伸と健康格差の縮小が出来る薬剤の開発が切望されている。WRNの臨床像はその縮図と言って過言ではない。本研究において、PAI-1阻害薬の開発が成功すれば、WRNの老化に対して治療効果が期待できるばかりではな
く、我が国が抱える超高齢化に伴う老化関連疾患の発症予防・重症化予防に効果を発揮する画期的な治療薬の創出が期待できる。

難治性疾患実用化研究ポスター54
代謝・内分泌

インプリンティング異常症発症および合併症発症メカニズムの解明：患者由来 iPS 細胞を用いての研究鏡雅代Elucidation of pathogenic mechanism of
Masayo Kagami
imprinting disorders and related complications
in patients with imprinting disorders: Studies 国立成育医療研究センター分子内分泌研究臨床内分泌研究室
室長
using iPS cells generated from patients
Chief of Clinical Endocrine Reserch Division,
with imprinting disorders

Department of Molecular Endocrinology,
National Research Institute for Child Health and Development,
Tokyo, Japan■ Profile
旭川医科大学卒業、北海道大学大学院修了。国立成育医療センター研究員・上級研究員を経て2012年より現職。
専門領域：分子内分泌学

Major research interests : Epigenetics
Specialty : Molecular endocrinology■ Abstract
本研究の目的は①インプリンティング異常症エピ変
異発症機序の解明、②Kagami-Ogata症候群（KOS14）（UPD（14）pat症候群の疾患名としてEUCID.netにて
Kagami-Ogata syndromeの疾患名が認められた） の病態および合併症の発症機構の解明である。インプリン
ティング異常症は希少な先天奇形症候群であり、片親性
ダイソミー、インプリンティング領域を含む欠失、インプリンティング領域内のDifferential methylated region（DMR） のメチル化異常を示すエピ変異により生じるが、インプリンティング異常症エピ変異の本態、KOS14の発症機序、合併症発症機序は不明である。これらの解明は原因療法の開発に結びつく。本年度、我々はKOS14
欠失症例2名、エピ変異2症例からのiPS細胞の樹立を完了した。樹立したiPS細胞に対し特性解析を行い、多能性、三胚葉への分化能を確認した。特性解析が終了した
iPS細胞は神経幹細胞へ分化誘導中である。我々はKOS14
エピ変異患者、欠失患者由来iPS細胞で網羅的メチル化解析を行い、既知の57DMRについてメチル化状態を検討した。KOS14 iPS細胞は患者親細胞と同様に、14q32.2領域のIG-DMRとMEG3 -DMRの高メチル化を示した。KOS14
iPS細胞はKOS14発症機序の解明のための重要なツールとなる。
◇◇◇

Imprinting disorders are congenital rare diseases,
and the treatment for them is palliative. The genetic causes of imprinting disorders are uniparental
disomy, microdeletions affecting the responsible
imprinted region, and epimutations of differentially

160

MB, Asahikawa Medical University, Asahikawa, Japan 1994
Ph.D, Graduate School of Medicine, Hokkaido University, Sapporo, Japan 2003

methylated regions (DMRs) in the responsible imprinted region. The aim of this study was to clarify
the pathogenic mechanism of epimutaion, and thepathogenic mechanism of Kagami-Ogata syndrome(KOS14) [which European imprinting partners(EUCID.net) decided the name Kagami-Ogata syndrome for the UPD(14)pat and related conditions.],
and related complications in patients with KOS14.
This year, we established induced pluripotent stem
cells (iPSCs) from skin fibroblasts of four KOS14
patients : two with microdeletions and two with epimutations. Then we examined the characteristics ofthese iPSCs. We confirmed pluripotency and differentiation potency to the endoderm, mesoderm, andectoderm layers. Now, we are inducing iPSCs toneural stem cells. Next, we performed methylation
analysis of iPSCs established from skin fibroblastsof patients with KOS14 using the Illumina Infinium
Human Methylation 450k BeadChiP array, and examined methylation statuses of 57 known DMRs.
Methylation status of the IG-DMR and the MEG3 DMR was hypermethylated in skin fibroblasts of
KOS14 patients with epimutations and microdeletion. Both DMRs were also hypermethylated in
iPSCs generated from KOS14 patients with epimutation and microdeletions. These KOS14 iPSCs will
facilitate investigation of the KOS14 disease processes.

難治性疾患実用化研究ポスター55
代謝・内分泌

ゲノム不安定性を示す難治性遺伝性疾患群の症例収集とゲノム・分子機能解析による病態解明
荻Molecular pathogenesis of DNA repair
deficiency disorders

朋

男Tomoo Ogi
長崎大学原爆後障害医療研究所 准教授
Associate Professor,
Nagasaki University, Atomic Bomb Disease Institute■ Profile
京都大学ウイルス研究所研究員、サセックス大学ゲノムセンター研究員、日本学術振興会海外特別研究員を経て、長崎大学大学院医歯薬学総合研究科JSTテニュアト
ラック助教の後、現職。専門はDNA修復の分子生物学
専門領域:分子生物学、DNA修復■ Abstract

Specialties : Molecular biology, DNA repair

In this project, we focus on rare intractable disorders that were caused by genetic defects in DNA
repair or DNA damage checkpoint systems. Patientsin this category display innate genome instability.
We aim to establish a sustainable diagnostic andresearch center with a country-wide case collection
network for patients showing clinical features related to DNA repair or DNA damage checkpoint deficiencies. We have established a rapid and efficient
screening system for measuring various DNA repair activities; based on the system, with the aid ofnext generation sequencing (NGS), we perform clinical / genetic diagnosis for the collected cases. This
year of our activities, we collected and diagnosed
totally 〜300 patients who displayed DNA repairdeficient clinical manifestations, including Cockayne
syndrome (CS), Seckel syndrome (SS), xeroderma
pigmentosum (XP), (severe) combined immunodeficiency (SCID / CID) as well as helicase-deficiency
disorders. In the diagnosed cases, we identified newpathogenic mutations in several DNA repair genes
in which no patient has been reported to date.

161

ポスター
（中会議室Ⅰ）

本研究では、DNA修復やDNA損傷応答機構の先天的な機能欠損により、出生時よりゲノム不安定性を示す
難治性遺伝性疾患群の症例収集と臨床診断を継続的に実施する拠点及び研究ネットワークの構築を目指している。
収集した症例については、DNA修復とDNA損傷応答活性の測定・ゲノム解析により疾患責任遺伝子変異を同定する（臨床診断）。また、疾患責任変異をもつ遺伝子の分子機能を解析し、さらに新規疾患責任遺伝子を探索することで、「ゲノム安定性」の分子機構の解明を試みる。
これらの結果、短期的には、高精度の確定診断技術を臨
床現場へ提供することで、これまでは診断不能であった
症例についても早期診断を可能にし、患者のQOL向上に貢献するとともに、長期的には、疾患緩和薬の開発ター
ゲットを特定して創薬スクリーニングに結びつけ、難病治療に資する基礎開発を推進する。本年度は、国内外より、コケイン症候群（CS）、ゼッケル症候群（SS）、色
素性乾皮症（XP）、複合免疫不全（SCID/CID）、ヘリ
ケース異常症などの症例を中心に、新たに約300例のゲノ
ム不安定性を示す遺伝性疾患症例を収集し、臨床診断・解析結果を検体提供元へ報告した。その中で、新規疾患
責任遺伝子変異を複数同定し、機能解析を進め現在論文投稿中である。

Previous employments: Institute for Virus Research,
Kyoto University (Postdoctoral research fellow);
Genome Damage and Stability Centre, Universityof Sussex (Research Fellow); Atomic Bomb Disease
Institute, Nagasaki University (Assistant Professor);
area of expertise: Molecular biology in DNA repair

難治性疾患実用化研究ポスター56
代謝・内分泌

新生児タンデムマススクリーング
対象疾患の診療ガイドライン改訂
診療の質を高めるための研究
深Studies on guideline revision and quality
improvement of medical care for diseases
targeted by newborn tandem mass screening

尾

敏

幸

Toshiyuki Fukao
岐阜大学大学院医学系研究科小児病態学 教授
同 附属病院小児科 科長・新生児集中治療部
部長・遺伝子診療部 部長
Professor, Department of Pediatrics, Graduate School of Medicine
and the director of pediatrics, division head of NICU and division
head of Clinical Genetics in Gifu University Hospital■ Profile
三重大学医学科卒、岐阜大学大学院医学系研究科修了、医学博士
専門領域 : 小児科学、特に先天代謝異常症、遺伝性疾患

I graduated from Mie University in the faculty of
Medicine and got an Ph.D in Graduate School of
Medicine, Gifu University.

■ Abstract
2014年度からタンデムマスを用いた新生児マススク
リーニング（NBS） がすべての都道府県で開始となった。NBS対象疾患であるアミノ酸代謝異常症、有機酸代
謝異常症、脂肪酸代謝異常症などについて、領域別基盤
研究分野遠藤班と先天代謝異常学会とが協力し、NBS対
象疾患に対する診断基準および診療ガイドライン（GL）を作成し、後者も26年度には公表できる予定である。このGLはNBSが先行した欧米の文献を参照し作成してきたが、欧米においてもエビデンスレベルの高い論文はほとんどないと言うのが現状である。また日本人と欧米人の体質の差、遺伝子変異の差あるいは生活様式、食事習慣などの差なども考慮すべきで有り、GL作成上で多くのクリニカルクエスチョン（CQ）が生じている。本研究班では、これら対象疾患をカバーする遺伝子パネルによる遺伝子診断を確立し、NBSで診断される疾患について、可能な限り遺伝子診断を行った上で、可能な限り全数に近い追跡調査を行い、これらCQについて、日本発のエビデンスを得て世界に発信し、診療の質を高める。

162

New newborn screening (NBS) using tandem mass
spectrometry has started in all prefectures in Japan. Japanese Scoety for Inherited Metabolic Diseases and Endo’s study group supported by Healthand Labor Sciences Research Grant for Researchon rare and intractable diseases made diagnostic
criteria previously and have just made practiceguidelines. The latter was made by referring to
publications from Europe and USA since NBS using
tandem mass screening was started in 2000’
s. During the course of making gudilines, many clinicalquestions (CQ) were raised. In this study, we will
establish the diagnostic gene panel covering all thedisorders screened by NBS and apply this to mostof patients who are suspected to have a disease by
NBS. Then they will be followed with the confirmed
mutation information. We also perform clinical studies to answer several CQs to improve the practiceguidelines.

難治性疾患実用化研究ポスター57
循環器

ゲノム解析技術および疾患特異的 iPS 細胞を用いた心筋症に対する革新的な医薬品開発研究
小Drug Discovery for Cardiomyopathy
Using Patient-derived iPS Cells

室

一

成

Issei Komuro
東京大学大学院医学系研究科循環器内科学 教授
Professor, The University of Tokyo■ Profile
1982年 東京大学医学部医学科卒業
1985年 東京大学医学部附属病院 医員
1989年 ハーバード大学医学部留学
1993年 東京大学医学部 助手
1998年 東京大学医学部 講師
2001年 千葉大学大学院医学研究院 教授
2009年 大阪大学大学院医学系研究科 教授
2012年 東京大学大学院医学系研究科 教授
専門領域 : 循環器医学

1982 The University of Tokyo
1985 Intern Doctor, The University of Tokyo Hospital
1989 Harvard Medical School
1993 Assistant Professor, The University of Tokyo
2001 Professor, Chiba University
2009 Professor, Osaka University
2012 Professor, The University of Tokyo
Area of specialization : Cardiovascular medicine■ Abstract
Cardiomyopathy is a disease of heart muscle inwhich the heart muscle is structurally and functionally abnormal. Many gene mutations are identified
in the patients of cardiomyopathy however, mechanistic link that connects gene mutation and abnormality of the heart muscle remains elusive. The aimof our project is to develop a new strategy for thetreatment of cardiomyopathy through analyzing thegene mutations in the patients of cardiomyopathy
and the phenotype of cardiomyocytes made frompatient-derived induced pluripotent stem cells. We
are also challenging to establish a screening systemusing cardiomyocytes made from patient-derived induced pluripotent stem cells to develop a new drug
against cardiomyopathy.
We have already collected DNA samples from 40
patients with familial cardiomyopathy and currently
analyzing the gene mutations responsible for the
disease. We have also analyzed the morphologicaland physiological phenotype of iPS-derived cardiomyocytes from 8 patients (16 clones) with familial
hypertrophic cardiomyopathy and 7 patients (14clones) with familial dilated cardiomyopathy andestablished a phenotypic screening system for discovery of new drug against hypertrophic cardiomyopathy.

163

ポスター
（中会議室Ⅰ）

心筋症は心機能障害を伴う心筋疾患と定義されている
難治性疾患である。ゲノム異常が原因で心筋細胞に起こる異常のために発症することが推測されているが、その病態については不明な点が多く、病態に根ざした治療薬の開発は進んでいない。心筋症に対する革新的な治療薬を開発するためには、心筋症患者のゲノムおよび心筋細胞の異常を解明することが必要である。
本研究では心筋症患者のゲノムおよび心筋症患者から樹立したiPS細胞を分化誘導した心筋細胞（iPS由来心筋細胞）を解析することで病態を明らかにするとともに、製薬企業と共同でiPS由来心筋細胞を用いた創薬スクリー
ニングを行い、同定した遺伝子異常およびiPS由来心筋細胞の異常を個々の心筋症患者の予後予測や治療方針決定等に応用するための戦略を確立することで、革新的な治療戦略を開発する。
現在までに心筋症患者40名からゲノムDNAを収集し、Haloplex法を利用して心筋症の原因遺伝子として報告されている95遺伝子のエクソン領域の解析を進めている。
また、文部科学省「疾患特異的iPS細胞を活用した難病研究」で樹立された肥大型心筋症患者から樹立された8名由来16クローン、拡張型心筋症患者から樹立された4名由来
8クローンのiPS由来心筋細胞を解析するとともに、iPS由
来心筋細胞を用いた表現型スクリーニング系を確立し製薬企業と共同で心筋症治療薬の開発を行っている。

難治性疾患実用化研究ポスター58
循環器

マルファン症候群及び類縁疾患についての治療薬剤スクリーニングとモデル動物を用いた評価に関する調査研究森Drug Screening and In-Vivo Evaluation
on Marfan Syndrome and Related Disorders

崎

隆

幸

Takayuki Morisaki
国立循環器病研究センター 部長
Director, Department of Bioscience and Genetics,
National Cerebral and Cardiovascular Center Research Institute■ Profile
1980年東京大学医学部卒、医学博士、臨床研修、東京大学助手、Duke大学/Pennsylvania大学、1998年国立循環器病センター部長
専門領域 : 分子遺伝学■ Abstract
本研究では、稀少難治性疾患であるマルファン症候群
および類縁疾患について、QOLを著明に改善できる治療
薬を、ドラッグリポジショニングにより見出し、その早期開発を進める。これまでに、既承認薬であるトラニラ
ストの線維化の抑制作用を網羅的in vitroスクリーニングにより同定している。本研究では、患者ならびにモデル
動物由来細胞を用いて同薬剤の有効性を検証し、さらに、他のより有効性の高い薬剤を既承認薬ライブラリーより探索する。
これまでに、既に500名を超える患者を登録し、患者由来細胞の検体の収集を進めている。また、患者と同じ遺伝子変異を有し骨格兆候、大動脈病変、水晶体偏位などを有するマルファン症候群ブタおよび患者の脂肪細胞から、脈管系や筋・腱等の組織への分化誘導が可能な脱分化脂肪細胞（DFAT）の誘導に成功した。一方、患者線
維芽細胞・iPS細胞・血管系に誘導した細胞の蓄積が進んでいる。DFATとこれらの細胞と共に使用してトラニラ
ストの効果を検証し、新たに既承認薬と類縁化合物の網
羅的・複合的なin vitroスクリーニングを展開して、トラ
ニラストに続く薬の同定をめざす。
さらに、計画後半にはマルファン症候群ブタへの候補
薬剤の投与を行い、薬効・有害事象評価を行う予定である。患者登録情報は後の臨床試験の際に参照可能にして活用予定である。

164

1980 M.D. University of Tokyo
1986 Ph.D. University of Tokyo
Clinical Training; Associate, Institute of Medical Science University of Tokyo; Duke University; University of Pennsylvania, National Cardiovascular Center
Research InstituteSpecialty: Molecular Genetics

This project is trying to seek for a potential therapeutic drug for Marfan syndrome and related disorders by comprehensive screening among drugs
already available for other diseases. We have already found that tranilast has suppressive effects on
fibrotic changes by comprehensive in vitro screening. In this study, we will first check the efficacy oftranilast on cells derived from the patients as wellas the model animals, and then we will select drugs
having more effects on these diseases among thechemical library. We have already collected clinical information as well as cells from more than 500
patients with Marfan and related disorders. In addition, we can use iPS and vascular cells establishedfrom Marfan and related patients. Furthermore, dedifferentiated cells, DFAT, from Marfan-model pigs
can be utilized for this study. In the later stage, wewill try to check the drug efficacy on Marfan-model
pigs and will go further towards the clinical study.

難治性疾患実用化研究ポスター59
血液

稀少小児遺伝性血液疾患に対する新規責任遺伝子の探索と遺伝子診断システムの構築に関する研究
小Gene mutation analysis for inherited blood
diseases in children using next generation
sequencing

島

勢

二

Seiji Kojima
名古屋大学大学院医学系研究科小児科学 教授
Professor, Department of Pediatrics, Nagoya University Graduate
School of Medicine■ Profile
1976年 名古屋大学医学部卒業
1984年 名古屋第一赤十字病院小児血液腫瘍科
1999年 名古屋大学大学院医学系研究科小児科学 教授
専門領域 : 小児血液腫瘍学■ Abstract

We have reviewed 1,250 patients registered to pathology/morphology central review system of Japanese Pediatric Hematology/Oncology Society in last
5 years. To achieve more precise diagnostic system,
we applied whole-exome sequencing for 375 patients
without genetic diagnosis by conventional Sanger
sequencing.  We have successfully achieved molecular diagnoses in 94 patients (25%), and identified /reported several new causative genes for congenitalbone marrow failure syndromes (CBFs). Moreover,
we have developed target-sequencing system covering >200 genes associated with CBFs with relatively low cost, and successfully sequenced 298 patientswith bone marrow failure syndromes.   Restricted
to patients clinically suspected to have CBFs, 43%(43/99) patients were genetically diagnosed. Clinicaldiagnosis and genetic diagnosis were mismatched ina part of patients, which showed obvious benefit of
our target-sequencing analysis.
In summary, we could have developed integrative
diagnostic system comprised of morphological review system and comprehensive sequencing analysis.   However, we have clinical samples of >250
patients without molecular diagnosis even withwhole-exome sequencing analysis. Whole-genome
sequencing analysis for trio-specimen (proband andparents) would be a pathbreaking approach to findnew causative genes and develop new treatmentsfor patients with CBFs.

165

ポスター
（中会議室Ⅰ）

過去5年間に、日本小児血液・がん学会による稀少小児血液疾患を対象にした中央診断事業でこれまでにレビューした症例数は1250例に達し、わが国で発症するほぼ全例を網羅していると考えられる。従来の遺伝子診断
では、小児遺伝性血液疾患の半数以上の症例では原因遺伝子が不明であった。従来法で診断されなかった375
例に対して全エクソーム解析を施行したところ、94例（25％）において遺伝子診断が可能であり、複数の新規
遺伝子変異の同定に成功した。
また、稀少小児血液疾患の原因遺伝子として報告されている約200遺伝子を対象に、次世代シークエンサーによるターゲットシークエンスを導入した。稀少小児血液疾
患全体で298検体の解析を行った。臨床的に遺伝性骨髄不全症と診断された99症例のうち、43例（43％）について、遺伝子診断に成功した。一方、臨床診断とターゲッ
トシークエンスによる遺伝子診断の不一致例も複数例認められ、ターゲットシークエンスの臨床的有用性が示された。形態診断、ターゲットシークエンスや全エクソー
ム解析を有機的に結合することで、効率的に稀少小児血液疾患の検体収集、原因遺伝子の同定、新規原因遺伝子の発見が可能であった。しかし、原因遺伝子を確定できない検体を研究班として250検体以上保有しており、今後はとりわけ、両親・罹患者のトリオ検体を用いた全ゲノ
ム解析による新たな研究が新規疾患遺伝子同定に向けて必要であると考えられる。

1970 Nagoya University School of Medicine-1976
1984 Division of Hematology and Oncology, Chils Medical Center, Japanese Red Cross-1999 dren’
Nagoya First Hospital
1999 Department of Pediatrics, Nagoya University
Graduate School of Medicine

難治性疾患実用化研究ポスター60
血液疾患特異的 iPS 細胞を活用した
特発性造血障害の病態解析と新規治療法開発高折晃史

Analysis on pathogenesis and pathophysiology
Akifumi Takaoriof idiopathic bone marrow failure using
京都大学医学研究科 教授
iPS cell technology and development of anovel therapeutic strategy for these diseases
Professor

Department of Hematology/Oncology,
Graduate School of Medicine, Kyoto University■ Profile
1986年
1995年
19951996年
2000年

京都大学医学部卒業
博士号取得
米国UCSFグラッドストーン研究所研究員

京都大学医学研究科血液･腫瘍内科学 助教 講師
教授
専門領域 : 血液学・ウイルス学

Graduated from Kyoto University Medical School in
1986.
Obtained a doctor degree in 1995.
Worked in the Gladstone Institute for Virology/
Immunology from 1995 to 1996.
Have been working in the current department since2000 and become the professor in 2010.
Specialties : Hematology/Virology■ Abstract
特発性造血障害は、様々な形態の造血障害により惹き起こされる難治性疾患の総称である。個々の疾患は様々な病因・病態を持つが、その疾患の希少性や適切な疾患モデルがないことにより、十分な病態解析や治療法開発がなされていない。そこで、本研究は、iPS細胞技術を導入することにより、それらの克服を図り、より詳細な病態解析や新規治療法の開発に寄与することを目標とする。本研究計画は、特発性造血障害のなかで、特に1）骨髄異形成症候群、2）自己免疫性骨髄不全、3）先天性骨髄不全の3疾患に焦点をあて、研究を推進する。それらの患者検体を用いてiPS細胞を樹立し、1）3）に関しては、①iPS細胞レベルでの全ゲノム解析、②iPS細胞から誘導した造血前駆細胞レベルでのトランスクリプトーム解析、
エピゲノム解析、③iPS細胞を用いた低分子化合物スクリーニングを行う。2）に関しては、④iPS細胞由来造血
前駆細胞に対するCTLの樹立・単離によりその免疫学的機序を解析する。以上のように iPS細胞技術の導入により、難治性かつ希少な特発性造血障害の病態解明、新規治療の標的分子の同定、及び新規治療開発を目指したい。

166

The aim of this study is to elucidate thepathogenesis and pathophysiology of idiopathic bonemarrow failure diseases using iPS cell technology.
We will establish iPS cell lines from patient samplesof these diseases and analyze their pathogenesis
and pathophysiology. We will analyze wholegenome sequences of disease-derived iPS cells andtranscriptome and epigenetics of hematopoietic
progenitor cells induced from these iPS cells. We
will further perform a drug screening of small
molecules using these iPS cells.

難治性疾患実用化研究ポスター61
血液後天性凝固異常症のP.O.C. テストによる迅速診断システムの開発
一
Development of a rapid diagnostic system by
P.O.C. tests for acquired coagulopathies

瀬

白

帝

Akitada Ichinose
山形大学医学部 教授
Professor and Chairman, Yamagata University■ Profile
1978年 鹿児島大学医学部 卒業、研修医
1983年 同 医員
1983年 ワシントン大学医学部 上級研究員
1987年 同 研究助教授
1989年 同 研究准教授
1992年 山形大学 教授
専門領域 : 分子病態学■ Abstract

Specialities : Molecular and Pathological-Biochemistry andPathological-Biology

Detection of autoantibodies
1) Trial use and improvement of an anti-Factor
XIII/13 (FXIII/13)-A subunit autoantibodies detection assay: applied for 13 new cases and created amixing assay to detect variant types of autoantibodies
2) Trial production of an anti-FXIII/13-B subunit autoantibodies detection assay; tested on 4 cases
3) Preparation of an anti-von Willebrand factor(VWF) autoantibodies detection assay; tested 5 antibodies
4) Preparation of an anti-factor VIII/8 autoantibodies detection assay; selecting assay antibodies
Measurement of FXIII/13 activity: developed a new
assay using a sequence of a natural substrate
D-dimer assay; developed an immunochromatographic test for all range D-dimer species
New coagulation screening system; developed a
new unified coagulation screening system including
assays for FXIII/13, α2 -Plasmin inhibitor, plasminogen activator inhibitor-1, VWF, etc., and tried the
new system for 21 new patients with unexplained
hemorrhage.

167

ポスター
（中会議室Ⅰ）

自己抗体検出法
１）抗第XIII/13因子(FXIII/13)-Aサブユニット自己抗体検出法の試用；臨床症例に適用したところ、低反応の検体があるので、混合法＋活性化法を開発して感度を改善した。また、偽陰性を防止する為、捕捉抗体を複数化中である。
２）抗FXIII/13-Bサブユニット自己抗体検出法の試作；
7種類の抗体を解析し、捕捉抗体、検出用抗体として最良の組み合わせを検索して、イムノクロマト法を試作した。
３）抗von Willebrand因子(VWF)自己抗体検出法の開発
準備； 5種類の抗体を用いて最良の組み合わせを検索して、ELISAシステムを作成中である。
４）抗第VIII/8因子(FVIII/8)自己抗体検出法の開発準
備；開発に必要な検体の収集体制を構築しながら、検査に用いる抗体を選択中である。
FXIII/13活性測定法
FXIII/13活性測定クロマト法の試作；天然基質のアミノ酸配列を持つペプチドを作成して新しい活性測定法を開発した。
D-dimer測定法
D-dimer全分子量均等測定イムノクロマト法の試作；
イムノクロマト法を試作して、均等な反応性を確認した。
新凝固スクリーニングシステムの構築
新スクリーニング検査セットの試用開始；一般検査では異常を検出できないFXIII/13、α2 -Plasmin inhibitor、
plasminogen activator inhibitor-1、VWFを含む「統一特別検査」を実施してデータを蓄積した。

Univ. Kagoshima : M.D. in 1978, Kyushu Univ.;
Ph.D. in Science in 1988, Univ. Kagoshima; Ph.D. in
Medicine in 1989, Univ. Washington; Senior Fellow
from 1983, Research Assistant Professor from 1987,
Research Associate Professor from 1989, Yamagata
Univ.; Professor and Chairman from 1992

難治性疾患実用化研究ポスター63
血液小児と AYA 世代の増殖性血液疾患の診断精度向上と診療ガイドラインの改訂のための研究
Development of diagnosis and revisionof guideline of hematological proliferative
disorders in children and AYA

林

泰

秀

Yasuhide Hayashi
群馬県立小児医療センター 院長・顧問
群馬県赤十字血液センター 所長
Director and Assistant Director, Gunma Children’s Medical Center
Director General, Japanese Red Cross Gunma Blood Center■ Profile
昭和49年東京大学医学部卒業、埼玉県立がんセンター、
小児医療センター、米国留学、東大小児科を経て群馬県立小児医療センターの院長、顧問、群馬県赤十字血液センター所長。
専門領域 : 小児血液学、分子遺伝学

Graduated from Univ. of Tokyo, Faculty of Medicine, worked at Saitama Children’s Medical Center,
St. Jude Children’s Hospital, Univ. of Tokyo.
Speciality : Pediatric hematology, molecular genetics■ Abstract
Hematological proliferative disorders were rare andfatal disease, which occurred in 20～200 cases per
year in children and adolescence and young adultin Japan. From 2008, disorders of TAM, HLH, LCH,
ALPS/RALD were organized by Public Health andWelfare. Register, epidemic examination, diagnostic
criteria, guideline of treatment and follow-up, longterm follow-up system and molecular analysis were
established in these disorders. XLP and pediatric
MPD were involved in this system this year. These
6 disorders were linked to Japanese Society of Pediatric Hematology/Oncology (central diagnosis
and registration). In this year, molecular analysis
using next generation sequencing was performed,
and the novel genes identified were involved in the
diagnostic system. Furthermore, NOG mouse inwhich TAM cells were injected was established andanalyzed precisely. iPS cells of RALD (RAS positive
and negative) were established and used for improvement of prognosis and new anti RAS drug.

169

ポスター
（中会議室Ⅰ）

小児の増殖性血液疾患は年間発症数が各疾患20例～200例で、致死的経過をたどる例が多く、治療法も統一されていなかった。この疾患は乳幼児に加えAYA（adolescence and young adult）世代にも発症する。平成21年度
以降、一過性骨髄異常増殖症（TAM班）, 血球貪食症候群（HLH班）、ランゲルハンス細胞組織球症（LCH班）、
自己免疫性リンパ球増殖症候群（ALPS）および類縁疾患（RALD）（ALPS/RALD班）の４つの厚労省難治性疾患研究班が発足し、疫学調査、疾患登録、診断基準・
診療ガイドラインと長期フォローアップガイドラインの作成、原因遺伝子解析等が行われてきた。今年度より新規疾患としてX-連鎖リンパ増殖症（XLP）と小児骨髄増殖症（MPD）を研究対象として加え、６疾患の研究班とし、日本小児血液・がん学会の疾患委員会と連携して中央診断、疾患登録事業等を行った。また、これまでの登録患者検体を次世代シーケンサーを用いて全エクソン解
析を解析し、同定できた遺伝子は診断や重症度の判定に組込み高精度の診断基準と診療のガイドラインの改訂を行った。さらにNOGマウスにTAM細胞を移植したマウスの系を確立し、RALDについてはRAS陽性と陰性の細胞のiPS細胞を樹立し病態解析を行い、新規治療薬の開発による予後の改善を目指した。

難治性疾患実用化研究ポスター64
血液ミトコンドリア病診療の質を高める、
レジストリシステムの構築、診断基準・
診療ガイドラインの策定および診断システムの整備を行う臨床研究
村Research to raise the quality of clinicalpractice for mitochondrial disease, involving
the establishment of the registry systems,
clinical guideline and diagnosis systems

山圭

Kei Murayama
千葉県こども病院代謝科 部長、千葉県がんセンター研究所
主任医長
Director, Department of metabolism, Chiba Children’s Hospital,
and Chief, Chiba Cancer Center Research Institute■ Profile
1997年
2006年

秋田大学医学部卒業
千葉大学大学院医学研究院小児病態学博士課程修了
専門領域 : 先天代謝異常症、ミトコンドリア病、小児肝疾患

Akita University School of Medicine in 1997
Chiba University Graduate School of Medicine in2006

Research Areas: Inherited Metabolic Diseases, Mitochondrial
disease, liver disease■ Abstract
本邦でのミトコンドリア病診療の質を高めるため、その前提となる新生児・小児・成人のミトコンドリア病に対する診療ガイドラインの策定、レジストリシステムの構築、特殊診断システムの整備・発展を、日本ミトコン
ドリア学会の全面的バックアップによって、早急に築き上げる。
3年間の3つの柱：
1）学会認定の診療ガイドラインの策定：本研究班では新生児ミトコンドリア病、肝症、心筋症、Leigh脳症、MELAS、MERRF、KSS/CPEOなどを重点的に作成していく。新生児・小児領域と成人領域ともに小委員会を設置する。
2）レジストリシステムの構築：本研究班ではレジストリ委員会を設置し、新生児～小児期のレジストリを中心に行っていく。成人のレジストリは政策研究・後藤班を中心に構築していく（協力体制を築いていく）。サーバー
は千葉県がんセンターに設置し、セキュリティを高く維持しながら登録を行っていく。2015年のうちに実際の登録作業を開始し、軌道に乗せていくことを最大の課題とする。さらに各学会との連携を進めていく。
3）上記を支える診断システムの確立と発展：ミトコンド
リア病の診断には、酵素解析、遺伝子解析、病理診断などの特殊診断の連携が必要である。これら特殊診断の連携システムをオールジャパン体制として確立し、効率よ
く維持・発展させる。平成27年度は学会HPなどに掲載し、診断施設を明確にしていく。そのための調整を行っていく。

170

To raise the quality of clinical practice for mitochondrial disease, we establish the registry systems,
clinical guideline and diagnosis systems under thestrong support from the Japanese Society of Mitochondrial Research and Medicine (J-Mit). This research is based on three pillars.
1) Establishment of clinical guideline authorized by
J-Mit: Infantile mitochondrial disease (congenital
lactic acidosis), hepatopathy, cardiomyopathy, Leighdisease, MELAS, MERRF and KSS/CPEO are enrolled in this guideline. We set up the small working
group for each disease.
2) Construction of registry systems: In this research,
we will make the registry systems of mitochondrial
disease of neonate and children. Adult registry of
mitochondrial disease will be constructed in Dr.
Yuichi Goto Research group. The server is built in
Chiba Cancer Center with high security. We will
start to use this system from 2015.
3) Establishment and development for specific diagnose systems: To diagnose the mitochondrial disease, specific diagnose systems including enzymological, pathological test, and comprehensive gene
analysis are needed. We will make the all Japancollaboration system in each institution, and put on
the J-Mit homepage where all doctor access easily
everywhere in Japan.

難治性疾患実用化研究ポスター65
消化器

難治性潰瘍性大腸炎を対象とした
医師主導治験のためのアドレノメデュリン製剤の作成
北Manufacturing of the investigational new
drug for investigator initiated clinical trial
for refractory ulcerative colitis

村

Kazuo

和

雄

Kitamura

宮崎大学医学部内科学講座循環体液制御学分野 教授
Professor, Faculty of Medicine, University of Miyazaki■ Profile
1980年宮崎医科大学卒業後、大学院に進学。松尾壽之先生、寒川賢治先生の指導で生理活性ペプチドの研究に従事。米国留学から帰国後ペプチド研究を継続することで、アドレノメデュリンを発見し、その後基礎研究か
らトランスレーショナルリサーチまでを推進している。
2006年より現職。
専門領域:循環器・腎臓・消化器内科学、ペプチド化学

Dr. Kitamura graduated from Miyazaki Medical
College.   He discovered adrenomedullin in humanpheochromocytoma tissue in 1993.   Since 2006, hehas been a professor in the University of Miyazaki.  
His areas of research interest are internal medicine,
peptide chemistry, and translational research.

■ Abstract
Adrenomedullin (AM) is an important biologically
active peptide which shows multi-functional properties including potent vasodilatory properties, diuresis, angiogenesis and so on. Indeed, AM infusionshows the beneficial effects in the animal model ofhypertension, acute myocardial infarction, arteriosclerosis obliterans. In addition, AM downregulates
inflammatory processes in a variety of different colitis models, including acetic acid-induced colitis anddextran sulfate sodium induced colitis. AM works
by exerting anti-inflammatory and antibacterial effects and by stimulating mucosal regeneration andsupporting maintenance of the colonic epithelial barrier.   In addition, the explorative clinical research
has clarified that AM is effective in patients withrefractory ulcerative colitis causing mucosal healing.
In this study we are preparing for the investigatorinitiated clinical trial phase 1 study to develop AM
as a prescription drug for ulcerative colitis. The
investigational new drug for investigator initiatedclinical trial has been prepared. On March 27, 2014,
face-to-face consultations and advice on clinical trials for AM was performed in PMDA. Preclinicaltesting and phase 1 protocol have been approvedby PMDA, and we can start investigator initiatedclinical trial (phase 1) next year. As AM is an endogenous peptide, AM makes a safe and effective
drug for refractory ulcerative colitis.

171

ポスター
（中会議室Ⅰ）

アドレノメデュリン（AM）は本研究代表者等が発見した強力な降圧作用を有した循環調節に重要な生理活性ペプチドである。加えて、炎症性疾患ではAMの産生が増加し、AMが抗炎症・臓器保護因子として作用していることを見出した。炎症性腸疾患モデル動物にAMを投与すると、炎症が抑制され、病態が改善することを明らかにし、AMの炎症性腸疾患治療薬としての特許を取得した。さらに、探索的臨床研究で難治性潰瘍性大腸炎患
者にもきわめて有効であることを明らかにした。
本研究では医師主導治験のためのAM製剤の作成とphaseⅠのプロトコールの作成を実施した。AM製剤の作成は順調に進捗しており、現在は原末の製造が終了し富士薬品で製剤化を実施しており予定通り今年度中には治験薬が完成し、来年度にはphaseⅠの医師主導治験が開始できる。また、平成26年3月27日にPMDAでの対面助言を実施し、phaseⅠ開始のための非臨床試験は充足していること、およびphaseⅠ（単回投与試験）プロトコールについて助言をいただいた。その後、最終的なプロトコー
ルをPMDAで確認いただき、phaseⅠ（単回投与試験）を開始できる状態になっている。
強力な抗炎症作用や粘膜再生作用を有するAMには既存薬にはないmucosal healingでの寛解導入が期待でき、この状態になると長期間の寛解維持が期待できる。さらに、ヒトの内在性物質であり抗原性がないことから、安全に使用できる我が国発の新規医薬品となることが期待される。

難治性疾患実用化研究ポスター66
消化器ヒルシュスプルング病及び類縁疾患の幹細胞を用いた病因病態の解明と新規治療法の開発
田

口

智

章

New therapeutic method and elucidation of
Tomoaki Taguchi
the pathogenesis of Hirschsprung's
disease and its variants by using the stem cells 九州大学小児外科 教授
Professor, Department of Pediatric Surgery, Graduate School of
Medical Sciences, Kyushu University■ Profile
1979年 九州大学医学部卒業
1985年 九州大学大学院修了
1987年 マックギル大学留学
1997年 ピッツバーグ小児病院Visiting fellow
2006年 九州大学小児外科 教授
専門領域 : 小児外科・肝小腸移植・再生医療■ Abstract
小児期に発症し腸管蠕動不全をきたす疾患として、腸管神経節細胞が欠如するヒルシュスプルング病（H病）と神経節細胞は存在するものの、数的質的異常により腸管運動不全となるヒルシュスプルング病類縁疾患（H類縁）がある。H類縁は、その希少性から病態解明や治療法の開発は進み難く、H類縁の腸管神経節細胞僅少症（本症）の生存率は78％と予後不良であり、生存例も静脈栄養の離脱が困難である。本症の現在の治療は姑息的な腸切除や腸瘻造設・人工肛門造設術、中心静脈栄養であり、唯一の根治的治療法は小腸移植であるが、強い拒絶反応など多くの合併症に起因する治療成績不良や保険適応ではないことから本邦での実施は容易ではない。小
腸移植の代替治療として、幹細胞を用いた再生医療が注目されている。本症は、腸管神経節細胞の減少が蠕動運動の不良を招いていることから、幹細胞を疾患部位に移植する事で、蠕動不全腸管の神経系を再生し腸管機能を改善させることができれば、患児の腸管を温存し劇的なQOL改善に繋がると考えられる。現在、われわれは、H類縁モデルマウスに対し細胞移植を施すことで表現型の改善を得た。今後は病理組織学・電気生理学・栄養学的評価を行う予定である。

172

1973
-1979
1981
-1985
1987
-1988
1997
-1998

Faculty of Medicine, Kyushu University
Postgraduate School, Kyushu University
McGill University.
Children's Hospital of Pittsburgh

Speciality : Pediatric Surgery, Liver and Small Intestinal
Transplantation, Regenerative Therapy

Hirschsprung's disease and its variants are known
as disorders with intestinal peristaltic dysfunction
developed from childhood. Because of the raritys diseases, the pathology
of variant Hirschsprung’and solid therapeutics have not been developed
until now. Congenital Hypoganglionosis (Hypo) isa representative disease of the variants with few
intestinal ganglion cells. Currently, the patients aretreated with bowel resection and enterostomy palliatively. Unfortunately, the survival rate show 78%,and the patients are hard to withdraw intravenous
nutrition after the surgery. Small bowel transplantation is the only curative treatment for the patients;
however, it is hard to perform in Japan, because ofvaried problems such as severe immune rejectionand expensive cost resulting in severe outcomes.
Therefore the alternative therapeutics has been
desired. Recently, stem cell-based regenerative
therapy has been focused on a variety of refractorydiseases. Currently, we transplanted stem cells into
Hypo model mice, and improved the phenotype. In
this project, we plan to carry out the histopathology, electrophysiology, nutritional evaluation in themodel mice. Therefore our novel therapy with stem
cells may improve quality of life of the patients withintestinal peristalsis failure.

難治性疾患実用化研究ポスター67
消化器

新規治療標的分子 LRG の
炎症性腸疾患における役割の解明と創薬への応用
仲Elucidation of the significance of LRG as
a novel therapeutic target in inflammatory
bowel diseases

哲治

Tetsuji Naka
独立行政法人 医薬基盤研究所 創薬基盤研究部
免疫シグナルプロジェクト 部長、プロジェクトリーダー
National Institute of Biomedical Innovation Laboratory for Immune Signal■ Profile
1987年
1998年
2006年

富山大学医学部卒
大阪大学医学部呼吸器免疫アレルギー内科助教
大阪大学医学部呼吸器免疫アレルギー内科准教授（独）医薬基盤研究所免疫シグナルプロジェクト
リーダー
専門領域：呼吸器内科学、免疫内科学、免疫学、生化学

Education ; Toyama of University, Facility of Medicine
Academic appointment ; Department manager

Specialty : Respiratory medicine, Immune Medicine, Immunology, Biochemistry■ Abstract◇◇◇

Recent lines of evidence indicate that therapeutic
antibodies are effective in suppressing inflammatory
bowel diseases (IBD). To treat intractable diseases
resistant to current therapeutics, novel therapeutictargets are extensively explored worldwide. By
proteomic screening, we previously found thatleucine rich alpha-2 glycoprotein (LRG) is elevatedin sera from patients with autoimmune diseases.
Our recent data suggest that serum LRG levels
can reflect mucosal inflammation in IBD patients.
In addition, LRG was recently reported to be afunctional protein that may promote angiogenesis.
Moreover, our analysis revealed that IBD-likecolitis is less severe in LRG KO mice than in wildtype mice. Thus, LRG is likely involved in thepathogenesis of IBD and would be a promising new
target for IBD. In this study, we investigate thedetailed mechanism of LRG in the pathogenesis of
IBD. We also develop novel antibodies against LRG
in collaboration with pharmaceutical company to
examine their efficacy against the IBD model. We
also collaborate with major clinical trial institutions
to evaluate the results of the animal experiments,
finalize the preclinical study and seamlessly design
the clinical trial. We are currently investigating theexact role of LRG in IBD and also are screening
clones of anti-LRG antibodies.

173

ポスター
（中会議室Ⅰ）

近年、炎症性腸疾患（IBD）に対する抗体医薬の有効性が明らかになり、難治症例へさらに対応すべく新規標的の探索が世界的に進められている。申請者らが免疫難病患者血清の網羅的解析により同定した血清蛋白LRG（Leucine rich α2 glycoprotein）は、IBDの粘膜病変に応じて血清中で上昇し、IBDの活動性マーカーとして有望である（臨床性能試験中）。最近LRGは機能蛋白として血管新生等に関与することが報告され、また、われわれが作製したLRG欠損マウスではIBD様腸炎が軽減す
ることが明らかになってきた。以上よりLRGは、IBDの炎症病態に直接関与することが示唆され、新規治療標的として有望である。本研究ではLRG欠損マウスを用いたIBDの病態解明を進めつつ、製薬企業との連携下で抗LRG抗体の新規作製を行い、IBDモデルを用いた前臨床研究を行う。さらに、臨床拠点病院との連携下で研究結果を評価し、前臨床試験の完遂及び臨床試験への橋渡しを目指す。現在、IBDモデルの病態解明および作製した
抗LRG抗体のスクリーニングが進行中である。

難治性疾患実用化研究ポスター68
消化器

独自の体外病態モデルによる難治性炎症性腸疾患の革新的治療薬開発に関する研究
渡
The development of innovative therapeutic
drug for the intractable inflammatory
bowel disease

辺守Mamoru Watanabe
東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科
消化器病態学 / 消化器内科 教授
Professor and Chairman in the Department of Gastroenterology
and Hepatology
Tokyo Medical and Dental University■ Profile
1979年
1996年
2000年

慶應義塾大学医学部卒
慶應がんセンター診療 部長
東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科消化器病態学/消化器内科 教授
専門領域 : 消化器内科学、幹細胞生物学、粘膜免疫学

After graduated from Keio University School of
Medicine in 1979, I became a Professor and Chairman in the Department of Gastroenterology andHepatology, Tokyo Medical and Dental University
in 2000.

■ Abstract
炎症性腸疾患（IBD）ではその発症に環境因子が大きな影響を与えることからも複雑な病態の関与が示唆されており、それぞれの病態に対し治療を行うため多剤併用
もしくは頻回の治療薬変更を余儀なくされる場面に直面し患者のQOLを低下させている事から、臨床研究者と基礎研究者の合体による革新的治療技術の開発は緊急の課題である。
そのため本研究班は、これまで「難治性炎症性腸管障
害に関する調査研究班」等の厚生労働省難治疾患克服事業において先進的な役割を果たしてきた現（渡辺・千葉）・前（日比）班長経験者を軸として、基礎のトップ
研究者（竹田・本田）を加えた分野随一の体制を整え、革新的な医薬品開発を具体的な目標に掲げた病態解明を目的とする。各班員は粘膜免疫機構、ヒト・細菌相互作用、炎症による発癌機構、腸管再生機構の分野でそれぞれ質の高い研究を展開してきた。本研究班ではIBD病態と直結する「免疫制御」「腸内細菌」「腸管上皮幹細胞」を柱とした各個研究を集結し、独自に開発したヒト
体外腸内環境モデルをさらに発展させ、複雑な各病態を体外モデル内に集約することで疾患を疑似化するという世界初の多元的病態モデルを確立させる。最終的にはこの病態モデルを用いて多数の作動点を有する革新的な医薬品の開発を行いIBD治療の簡略化を目指すものであり、本研究班のみで遂行可能な世界的評価に耐え得る独創的な研究である。

174

Inflammatory bowel disease (IBD) has been
sug gested to be dev eloped by com plicatedpathogenesis because environmental parameterhas a big influence on its onset. The developmentof the innovative management by the union of
the clinical researcher and basics researcher
therefore is nessesaly to solve an urgent problem
for reducing the QOL of the patient in the face ofthe treatment by multiple drug combination or afrequent therapeutic drug change. We therefore
aimed to elucidate integral pathogenesis of IBD
for developing innovative pharmaceuticals byorganizing top researchers and leaders who playeda central role in previous nationwide projectsponserd by the Japanese Ministry of Health, Laborand Welfare (MHLW). Each member developed ahigh quality study each in mucosal immunology, gut
microbiota, inflammation based carcinogenesis andregenerative mechanism of intestinal epithelial cells.
In this study group, we will establish in vitro IBD
model by developing our original primaly curturesystem for assessing the complicated conditions
among immune regulation, intestinal bacteria
and intestinal epithelial stem cell, resulting in thesimplification of the IBD treatment.

難治性疾患実用化研究ポスター69
消化器

難治性小腸潰瘍の診断法確立と病態解明に基づいた治療法探索松
Diagnostic and Therapeutic Strategy
for Chronic Nonspecific Multiple Ulcers of
the Small Intestine

本

主

之

Takayuki Matsumoto
岩手医科大学医学部内科学講座消化器内科消化管分野 教授
Professor, Division of Gastroenterology, Department of Internal
Medicine, School of Medicine, Iwate Medical University■ Profile
1985年 九州大学医学部卒業
1985年 九州大学第二内科（現病態機能内科学）入局
1995年 川崎医科大学消化器内科 講師
1998年 九州大学病態機能内科学 助手
2012年 九州大学大学院病態機能内科学 准教授
2014年 現職
専門領域：消化器内科学

1985
1985
1995
1998
2012
2014

MD of Faculty of Medicine, Kyushu University (KU)
Basic trainee of 2nd Department of Medicine,
Faculty of Medicine, KU
Lecturer of Division of Gastroenterology,
Department of Medicine, Kawasaki Medical
SchoolResearch Associate of Department of Medicine & Clinical Science, KU
Associate Professor of Department of Medicine & Clinical Science, KU
Professor of Iwate Medical University

Majoring in gastroenterology

非特異性多発性小腸潰瘍症（以下CNSU）は潜性持続性の消化管出血と低蛋白血症を臨床的特徴とし、終末回腸以外の下部回腸に潰瘍が多発する原因不明の疾患である。
本邦では、1970年代に報告されたものの極めて稀な疾患と考えられてきたが、近年小腸内視鏡検査の普及に伴い存在が注目されている。我々は、臨床的にCNSUと診断された症例の約半数に常染色体劣性の遺伝形式と思われる家族歴があることに着目し、本症の遺伝子解析を行ってきた。両親の血族結婚が明らかなCNSU３例および患者同胞１例を対象とし、エクソームシークエンス法を用い患者においてホモ変異、同胞のヘテロ変異を示す遺伝子を探索した。その結果プロスタグランジン（PG）E2のト
ランスポーターを規定するSLCO2A1 が候補遺伝子として抽出された。さらに、他のCNSU12例でもSLCO2A1 のホ
モ変異、ないし接合ヘテロ変異が確認された。以上より、
CNSUは常染色体劣性遺伝の疾患であり、その主たる病態
がPGの輸送障害にあると考えた。欧米では、CNSUに類似した小腸潰瘍症としてcryptogenic multifocal ulcerous
stenosing enteritisと呼ばれる疾患が存在し、PG合成酵素を規定するcPLA2a のホモ変異に起因することが報告されている。以上のことから、原因不明の小腸潰瘍症として、PGに関連した病態の存在が強く示唆される。

herited enteropathy as chronic nonspecific multiple
ulcers of the small intestine (CNSU). To identify
the genetic basis of this disorder, we performed
whole-exome sequencing and segregation analysis
in family members of CNSU patients, and sequencing analysis in other patients. We also performed
histological and functional studies. By whole-exome
sequencing in five Japanese patients with CNSU
and one unaffected individual, we found four candidate mutations in SLCO2A1 gene, encoding a prostaglandin transporter. By Sanger sequencing of thecoding region, 11 of 12 CNSU patients were foundto have homozygous or compound heterozygous
SLCO2A1 mutations. In total, we identified recessive SLCO2A1 mutations located at seven sites.
Tracer prostaglandin E2 uptake analysis showedthat mutant SLCO2A1 protein for each mutation
has an impaired prostaglandin E2 transport. Immunohistochemistry and immunofluorescence analysis
revealed that SLCO2A1 protein was expressed on
the cellular membrane of vascular endothelial cells
in the small intestinal mucosa in control subjects,
but was not detected in affected individuals. Thesefindings indicate that loss-of-function mutations in
SLCO2A1 gene cause the hereditary enteropathy
associated with impaired utilization of prostaglandin.

◇◇◇

The widespread use of enteroscopy led to an increase in the chance of encountering small intestinal
ulcers. We proposed a rare autosomal-recessive in-

175

ポスター
（中会議室Ⅰ）■ Abstract

難治性疾患実用化研究ポスター70
消化器

門脈血行異常症に関する調査研究

鹿Research on Intractable Diseases,
Portal Hemodynamic Abnormalities

毛

政

義

Masayoshi Kage
久留米大学病院

病理診断科

病理部 教授Professor, Department of Diagnostic Pathology,
Kurume University Hospital■ Profile
1981年 久留米大学医学部第一病理学教室 助手
1992年 久留米大学医学部第一病理学教室 助教授
2001年 久留米大学病院 病理部 教授
2012年 久留米大学 先端がん治療研究センター長
専門領域 : 病理学■ Abstract【目的】本研究班の目的は、原因不明で門脈圧亢進症を来す門脈血行異常症（特発性門脈圧亢進症IPH、肝外門脈閉塞症EHO、バッド・キアリ症候群BCS）の３疾患の病因病態を解明すると共に、疫学的に患者の発生状況や予後などを把握し、検査法や治療法の開発を行うことである。
【方法】
患者を対象に疫学・臨床・病理学、分子生物学など最新の手法を用いた研究を行なった。
【結果】
1．門脈血行異常症の病因・病態に関する研究
1）HIV・HCV合併IPH症例の臨床病理の特徴を明確にした。2）IPH長期経過症例では血液凝固関連因子の変動が小さいことを明らかにした。3）IPHの脾摘後の門脈血栓症に対する抗血液凝固剤ATⅢの有用性を示した。4）
BCSの血栓性素因の解析結果、PC、JAK2の遺伝子異常を発見した。5）BCS術後の肝容積の変化が肝機能改善の指標になる可能性が示唆された。
2．門脈血行異常症の治療法の検証と開発
1）新規治療法の開発では、動物実験で肝硬変に対する脂肪由来幹細胞投与の有効性が示された。2）治療の検証では部分的脾塞栓術と脾摘の長所と問題点を明示した。3）
IVR治療が門脈血行動態の改善に加え代謝の改善にも有用であることを示した。
3．疫学的調査
本症の全国疫学調査および定点モニタリングシステムにより、IPH、EHO、BCS各々17、5、15人を登録し経過観察している。
4．診療ガイドライン作成
森安班の門脈血行異常症の診療ガイドライン作成に協力
した。

176

1981

Assistant, Department of Pathology, Kurume
University School of Medicine.
1992 Assistant Professor, Department of Pathology, Kurume University School of Medicine.
2001 Professor, Department of Diagnostic Pathology, Kurume University Hospital2012 Director, Research Center for Innovative
Cancer Therapy, Kurume University
Specialties : Pathology

Aim: Extrahepatic portal obstruction EHO, idiopathic portal hypertension IPH and Budd-Chiari
syndrome BCS are the diseases that cause portal
hypertension of unknown etiology and classified as
non-cirrhotic portal hypertension. The diseases arequite rare in Japan. The aim of the research groupis to clarify the cause and pathophysiology of EHO,IPH and BCS and develop new treatments.
Material and Method: The patients with EHO, IPH
and BCS were examined clinico-pathologically andmolecular biologically.
Results: 1.The clinco-pathological characteristics
IPH with HIV were clarified. 2. IPH showed slightfluctuation of blood coagulant factors. 3. Efficacy of
the anticoagulant for the prevention of portal veinthrombosis was confirmed. 4. PC and JAK2 mutations were found in BCS. 5. Efficacy of adipose tissue derived stem cell for liver cirrhosis was experimentally suggested.
6. Comparison between splenectomy and PSE wascarried out in IPH patients. 7. IVR treatment wasalso effective for improvement for the metabolism. 8.
By epidemiological study, new patients of IPH, EHO
and BCS were 17, 5 and 15, respectively
The products have been applied to make the guideline of the diagnosis and treatment.
Conclusions: Various aspects of the pathophysiology of the diseases were clarified through extensive
studies.

難治性疾患実用化研究ポスター71
呼吸器

内転型痙攣性発声障害に対するチタンブリッジを用いた
甲状軟骨形成術 2 型の効果に関する研究讃

The effects of type 2 thyroplasty usingtitanium brides for the treatment ofadductor spasmodic dysphonia

岐

徹

治

Tetsuji Sanuki
熊本大学医学部附属病院 耳鼻咽喉科・頭頸部外科 講師
Associate Professor, Department of Otolaryngology Head &Neck Surgery, Kumamoto University Hospital■ Profile
2001年愛媛大学大学院を終了後愛媛大学助手、同年5月ワシントン大学研究員、2003年京都ボイスサージセン
ター、2006年熊本大学助手、2010年講師に昇任現在に至る。
専門領域 : 喉頭科学、鼻科学

He received the M.D. and Ph.D. degree in the
Graduate School of Medicine, Ehime University.

Specializing mainly in laryngology and endoscopic sinus surgery■ Abstract◇◇◇

Adductor spasmodic dysphonia (ADSD) is an
idiopathic focal dystonia characterized by a strained-

strangled voice quality, effortful speech production,and frequent voice breaks occurring secondary to
adductor muscle spasms with consequent vocal foldhyperadduction. Current treatment of SD consists
primarily of botulinum toxin injections.  
Type II thyroplasty is a surgical alternative
based on the idea that the symptoms of ADSD
are ultimately due to vocal fold hyperadduction.
Inducing a neuromuscular paresis via botulinum
toxin injection also prevents hyperadduction,
but the effect is variable and temporary. Whilebotulinum toxin is an imprecise, transient chemicalsolution to an ultimately mechanical problem, type
II thyroplasty is a precise, permanent mechanicalsolution.
The most important factors in conducting successful
type 2 thyroplasty for adductor spasmodic
dysphonia include: voice monitoring during
surgery under local anesthesia, careful operative
manipulation, and stable maintenance of the gap at
the incised thyroid cartilage. In 2002, the titanium
bridge made of biocompatible pure titanium wasdeveloped in Japan. However, titanium bridges
have not been applied to type 2 thyroplasty in any
institution overseas.
We designed a phase II trial to evaluate the effectof type 2 thyroplasty using titanium brides for thetreatment of adductor spasmodic dysphonia

177

ポスター
（中会議室Ⅰ）

痙攣性発声障害は、喉頭に器質的異常や運動麻痺を認めない機能性発声障害の一つで、発声時に内喉頭筋の不
随意的、断続的な痙攣による発声障害をきたす疾患である。本症は内転型と外転型に分類され、内転型が約95％と多数を占める。内転型は発声時に声帯が不随意的、断続的に強く内転することで呼気流が断たれ、声が途切れ、締め付けられるような努力性発声となる。その結果、社会生活を送る上で大きな支障となり、心の負担を強いるものである。様々な治療方法が報告されてきたが、永続的な治療法は国際的にもなかった。
甲状軟骨形成術2型は、症状が、声門が過閉鎖することで発現することに着目し、声門が強く内転しても声帯が強く閉まらないように甲状軟骨を正中に切開し、両側甲状披裂筋の付着部を甲状軟骨ごと外側に広げて固定する術式である。本邦より2001年に本術式が有効であると報告され、その後症例が蓄積された。当初は甲状軟骨切開
部位開大維持材料として自家軟骨、シリコンブロックなどが利用されたが、材料の破損や軟骨の破壊から症状が再燃し再手術が必要となった。開大維持材料として強く、生体親和性に優れた純チタンを用いたチタンブリッジが本邦で開発されたが、未だ薬事未承認である。
本術式は、本邦独自の技術開発であり、世界の標準治療となる可能性があり、患者のQOLを高め、医療費、社会福祉費の軽減が見込まれることから、医師主導治験を進めるものである。

難治性疾患実用化研究ポスター72
呼吸器

重症好酸球性副鼻腔炎に対する新しい治療戦略藤New strategy for the treatment of severe
eosinophilic chronic rhinosinusitis

枝

重

治

Shigeharu Fujieda
福井大学医学部附属病院 副病院長
Professor, Department of Otorhinolaryngology-Head & Neck
Surgery, University of Fukui■ Profile
1986年 福井医科大学卒業
1993年 米国UCLA臨床免疫学に留学
2002年 福井医科大学耳鼻咽喉科 教授
2009年 福井大学医学部附属病院 副病院長
専門領域 : 耳鼻咽喉科学（鼻副鼻腔疾患・アレルギー・頭頸部癌）■ Abstract
日本ではこれまで好中球浸潤主体の慢性副鼻腔炎がほとんどであったが、好酸球浸潤優位の好酸球性副鼻腔炎（ECRS）が急増してきた。ECRSは内視鏡鼻副鼻腔手術とマクロライド療法に抵抗性であり、鼻茸が再発し易く、嗅覚障害を生じ、著しいQOLを障害する難治性疾患である。H22年からの難治性疾患克服研究事業においてECRS
診断ガイドラインを作成した。さらに術後の予後調査を行い、JESREC臨床スコア11点以上で、末梢血中好酸球率5％以上、CTにて篩骨洞優位な陰影があり、アスピリ
ン不耐症、NSAIDアレルギー、気管支喘息のいずれかの合併があると重症型であることが判明した。喘息発作は、鼻の状態に影響され、時に好酸球は中耳に侵入し、進行性かつ難治性の好酸球性中耳炎を引き起こす。しかし治療法は、ステロイド内服のみであり、新治療法樹立が急務である。一方、これまでの基礎的研究の結果、ECRSの鼻茸は、炎症による血管漏出蛋白からなる浮腫であり、凝固系・線溶系の制御異常から形成されたフィブリン網が特徴であった。すなわちフィブリンを効率的に溶解させることが鼻茸の縮小、ECRS治療薬の可能性がある。その候補としてナットウキナーゼを考えた。これまでのpreliminaryなデータでは1日2回の納豆摂取により、
鼻茸の縮小化と鼻内所見の改善を認めた。今回ナットウ
キナーゼを用いた臨床研究を行う。

178

1986 Graduation from Fukui medical university
1993 Department of Clinical immunology, UCLA,
USA
2002 Professor, Department of Otorhinolaryngology-Head & Neck Surgery, University of Fukui
Specialty: Otorhinolaryngology-Head & Neck Surgery

Characteristics of chronic rhinosinusitis (CRS) in
Japan have been neutrophils dominant infiltration.
However, a new subtype of CRS is increasing inJapan recently. CRS of this subtype shows less response to standard treatment (endoscopic sinus surgery and macrolide therapy) and a higher tendencyof recurrence with high infiltration of eosinophils innasal polyps. The multi-center retrospective study
conducted as Japanese Epidemiological Surveyof Refractory Eosinophilic Chronic Rhinosinusitis(JESREC) study. Nasal polyps with ≧ 70 eosinophils per high power field (HPF) were significantly
more refractory than those with < 70/HPF. The
significant items for diagnostic criteria of ECRS
were bilateral disease sides, presence of nasal polyp,
blood eosinophilia, and dominant shadow of ethmoid
sinuses by computed tomography (CT) scan. The
factors significantly associated with recurrence ofdisease were > 5% of blood eosinophilia, ethmoid
sinuses disease by CT scan, aspirin intolerance, nonsteroidal anti-inflammatory drugs intolerance andbronchial asthma. According to these factors, diagnostic algorithm and severity for ECRS was created. Our basic study showed that abundant of fibrin
net was found in nasal polyp of ECRS. Natto kinase
digests fibrin net and has a possibility to decrease
nasal polyp. We are now performing clinical trial of
Natto kinase for the treatment of ECRS.

難治性疾患実用化研究ポスター73
呼吸器

肺胞蛋白症、遺伝性間質性肺疾患に関する研究：重症難治化要因とその克服

井Research for Pulmonary Alveolar
Proteinnosis and Hereditary Interstitial Lung
Diseases: Overcome Intractable Factors

上

義

一

Yoshikazu Inoue
国立病院機構 近畿中央胸部疾患センター
臨床研究センター長
Executive Director, Clinical Research Center, National Hospital
Organization Kinki-Chuo Chest Medical Center■ Profile
米国留学を経て1997年から現施設。2014年からNHO近畿
中央胸部疾患センター臨床研究センター長。間質性肺疾
患、稀少肺疾患を専門とし患者会を支援し、多くの呼吸器難病のプロジェクトに取り組む。

■ Abstract

We study the several projects for pulmonary
alveolar proteinosis (PAP) and hereditary interstitiallung diseases (HILD) about severe intractablefactors including respiratory failure, pulmonary
fibrosis, infection, severe extra-pulmonary diseases.  
We will establish new non-invasive diagnosis andtreatment collaborating domestic and international
partners.

ポスター（中会議室Ⅰ）

肺胞蛋白症（PAP）と遺伝性間質性肺疾患（HILD）
について、これまで厚労科研研究班として我が国で組織的に積み重ねてきたPAP研究データベースとネットワー
ク研究を集学的に発展活用し、以下の研究調査と、新たな治験受け入れを整備する。診療ガイドラインのためのエビデンスを創成する。患者団体支援、情報発信も継続
し総合的に難病を克服する。
（1）肺胞蛋白症：重症難治要因として、呼吸不全、肺線
維症合併、感染症合併、重篤な肺外合併症について、これまでのデータベース、組織バンク患者支援体勢を活用し、疾病要因、職業環境要因、遺伝子要因の面から明らかにし早期発見、難治例に対する安全かつ有効な治療技術を確立する（PMDA面談終了）。抗GM-CSF抗体測定
法のバリデーション、GM-CSF吸入療法の治験準備と受け入れ体勢を、国内および国外で整備調整し、新たな非侵襲的診断法、治療法を確立する。
（2） 遺伝性間質性肺疾患：HILDは新生児領域、成人領
域で遺伝子検査体勢を含む、診療支援体勢を整備し、難治化重症化に対するコンセンサスを確立する。

He is a Executive Director, Clinical Research Center, National Hospital Organization Kinki-Chuo
Chest Medical Center.   He has served in many
intractable rare lung diseases projects including patient support.

179

難治性疾患実用化研究ポスター74
呼吸器

びまん性肺疾患に対するエビデンスを構築する
新規戦略的研究本
New therapeutic strategy in diffuse
lung diseases

間栄Sakae Homma
東邦大学医学部内科学講座呼吸器内科学分野（大森）教授
Professor, Department of Respiratory Medicine, Toho University
School of Medicine, Tokyo, Japan■ Profile
1979年 順天堂大学医学部卒業
2005年 虎の門病院呼吸器センター内科 部長
2006年 東邦大学医学部呼吸器内科 教授
専門領域 : 呼吸器病学（びまん性肺疾患）■ Abstract
びまん性肺疾患に関する調査研究班は特定疾患治療研究事業対策疾患である特発性間質性肺炎とサルコイドー
シスを主な研究対象疾患とし、疫学、基礎的・臨床的病態研究を行うことによって早期診断、難治性病態からの離脱を目的とした新しい治療法を開発し、ガイドライン
化を通して国民の健康を促進することを目的としてきた。
本研究班は、この診療ガイドラインの作成や改訂のために、質の高いエビデンスを臨床研究により構築することで着実に難治性びまん性肺疾患の治療標準化や均霑化に結びつけることを目的とする。
特発性肺線維症（IPF）は特発性間質性肺炎の多くを占め、5年生存率30%以下という極めて予後不良の疾患で現在に至るも、確立された有効な治療法がない。合併する肺癌や急性増悪により死亡する例が多いため、基本的な治療法の確立と共に、この様な合併症に対する治療法の確立が喫緊の課題である。IPFの最新治療については、
班研究を通じて抗線維化薬ピルフェニドンを海外に先駆けて上市した。又、N-アセチルシステイン（NAC）単剤
吸入療法も班の研究成果が注目されており、薬物療法の領域では日本が世界をリードしている。そこで、平成26～27年度の目標としてピルフェニドン単剤不応例に対す
るNAC+ピルフェニドン併用療法の前向き多施設共同治療研究をPMDA薬事戦略相談後、開始した。さらに急性増悪の新治療法としては班研究で先進医療として認可された吸着式血液浄化療法(PMX療法)の全国多施設共同臨
床試験のエントリーを開始した。

180

1979 M.D. Juntendo University School of Medicine
1992 Assistant Professor, Department of Respira-1994 tory Medicine, Juntendo University School of
Medicine, Tokyo
2005 Chief, Division of Respiratory Diseases,-2006 Toranomon Hospital, Tokyo
2006 Present Professor, Department of Respiratory Medicine, Toho University School of
Medicine, Tokyo, Japan
The prognosis of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF),
the most common form of idiopathic interstitial
pneumonia (IIP), has been reported to be poor witha mean survival of 3 years after diagnosis.
The search for new therapies for IPF has intensified since the start of 21th century. However, several drugs targeting only one or a few genes have notresulted in a breakthrough. Therefore, internationalguidelines for IPF state that successful IPF therapy
requires a combination of therapeutic modalities
targeting the multiple pathways involved in fibroproliferation.
Therefore, we conducted a multicenter prospective
randomized trial in the efficacy and safety of pirfenidone monotherapy or combination therapy withinhaled NAC in patients with deteriorated phase ofadvanced stage IPF
Furthermore, acute exacerbation (AE) of IPF has
been recognized as a critical event in the clinicalcourse of IPF. Taking advantage of the advanced
medical care institution, we organized "The exploratory study on the efficacy and safety of Polymyxin
B-immobilized Fiber Column (PMX) Treatment for
Idiopathic Pulmonary Fibrosis with AE".The aim of
this multicenter prospective exploratory trial is toinvestigate whether PMX treatment could provide
survival benefits in IPF patients with AE. At thistime, three subjects in two hospitals have alreadyregistered and its efficacy is expected.

難治性疾患実用化研究ポスター75
皮膚血管新生作用を有する
新規ペプチドの虚血性潰瘍への応用

中Treatment of ischemic ulcers with a novel
angiogenic peptide

神

啓

徳

Hironori Nakagami
大阪大学大学院
座 教授

連合小児発達学研究科

健康発達医学寄附講

Professor, Division of Vascular Medicine and Epigenetics, United
Graduate School of Child Development, Osaka University■ Profile
岐阜高校卒（1987年）、奈良県立医科大学卒（1994年）、自治医科大学循環器内科、愛媛大学医化学第一助
手、大阪大学遺伝子治療学助手を経て現職。

2000

2003

2010

■ Abstract

We developed a novel antimicrobial peptide, SR0379, with angiogenic properties. SR-0379 enhanced
proliferation, tube formation, migration and contraction on human dermal fibroblast cells via the PI3KAkt-mTOR pathway. This compound also shows
the antimicrobial activities against a number ofbacteria including drug resistant microbe and fungi.
We evaluated the effect of SR-0379 on two different would healing model in rats, the full-thickness
defects in diabetic condition and an acutely infected
wound with the full-thickness defects and inoculation with S aureus. Treatment of SR-0379 significantly accelerated the wound healing compared tothat of FGF2. The beneficial effects of SR-0379 on
wound healing would be explained by enhanced
angiogenesis, granulation tissue formation, proliferation and antimicrobial activity. These results clearly
demonstrated that SR-0379 may have a potential for
drug development in wound repairing, in especiallycritical colonization condition. Toward clinical application, we have done the several kinds of preclinicalstudies. We will move to the clinical trial now.

181

ポスター
（中会議室Ⅰ）

新規機能性ペプチドであるSR-0379は難治性皮膚潰瘍治療を目指した外用薬開発を目指す薬剤である。SR-0379は、
血管新生促進作用や肉芽形成促進作用等による創傷治癒
効果と膜透過性変化による抗菌作用を併せ持ちラット感
染創モデル・皮弁創モデルでフィブラストスプレーと同等あるいはそれ以上の創修復効果を認めている。ウエル
ナー患者での皮膚潰瘍の成因は血流不全、物理的な圧迫など多因子であるが、アキレス腱部，足底部など圧のかかる部位に好発するため創傷被覆材が用いられる。また、
難治性潰瘍の増悪要因の一つは細菌感染による創傷治癒の遅延であるが、既存の消毒・抗菌作用をもつ薬剤は創傷治癒を遅らせる作用があり、創傷に対して治癒の促進と感染の防御との間で最適環境を整えることは難しい課題である。そのため、創傷治癒も感染防御も妨げることのない薬剤の開発は、未だに誰も着手していない領域である。我々はSR-0379液の創修復作用と抗菌活性の両方の特性を活かしながら、難治性潰瘍に対する外用薬として開発を進めている。
これまでに早期探索的な試験（第I/II相試験）に必要な非臨床試験（薬効試験・原薬の特性試験・薬物動態試
験・原薬安定性試験・刺激・感作性試験・毒性試験・安全性薬理試験）は終了し、治験薬GMPでの原薬・製剤合成も終了している。第I相試験として健常人での皮膚刺激性試験（パッチテスト）を施行した。

Assistant Professor, Department of Medical
Biochemistry, Ehime University School of
Medicine.
Assistant Professor, Division of Gene Therapy Science, Osaka University Graduate
School of Medicine.
Professor, Division of Vascular Medicine andEpigenetics, United Graduate School of Child
Development, Osaka University.

難治性疾患実用化研究ポスター76
皮膚表皮水疱症に対する新たな医薬品の実用化に関する研究

玉Research for practical appreciation ofnovel medicine for epidermolysis bullosa

井

克

人

Katsuto Tamai
大阪大学大学院医学系研究科・寄附講座 教授
Professor of endowed department, Osaka University Graduate
School of Medicine■ Profile
1986年
1996年
1999年
2003年

弘前大学医学部医学科卒業
弘前大学医学部附属病院皮膚科講師
弘前大学医学部皮膚科学講座助教授
大阪大学大学院医学系研究科遺伝子治療学分野
助（准） 教授
2010年 大阪大学大学院医学系研究科再生誘導医学寄附講座 教授
専門領域 : 皮膚科、再生医学

1996

Assistant Professor, Dept . of Dermatology,
Hirosaki University
1999 Associate Professor, Dept. of Dermatology,
Hirosaki University
2003 Associate Professor, Dept of Gene Therapy
Science, Osaka University Graduate School of
Medicine2010 Professor, Dept of Stem Cell Therapy Scinece,
Osaka University Graduate School of Medicine■ Abstract

Specialties : Dermatology, Regenerative medicine

我々は、皮膚基底膜接着分子の遺伝的欠損により軽微な外力で表皮剥離が生じ、連日水疱・潰瘍を形成する遺伝性皮膚難病「表皮水疱症」の臨床的観察から、剥離表
皮と共に大量喪失する表皮幹細胞の生体内補充メカニズ
ムの存在を想定して研究を進めてきた。その結果、表皮水疱症の剥離表皮内壊死組織から血中に大量放出される
核内タンパクHMGB1（high mobility group box 1）が骨髄内間葉系幹細胞を刺激して血中へと動員し、さらに損
傷部皮膚への集積を促進して組織再生を誘導していることを見出した。さらに、HMGB1分子内の間葉系幹細胞血中動員活性ドメイン（KOI2ドメイン）を同定し、その化
学合成ペプチド投与により、濃度依存的に血中を介して
骨髄内間葉系幹細胞を損傷組織へと集積させること、表皮水疱症モデルマウス（VII型コラーゲン低形成マウス）
に対するKOI2静脈内投与で骨髄由来間葉系幹細胞による
皮膚基底膜領域へのVII型コラーゲン発現増強効果、生存率の著明改善効果がえられることを明らかにした。現
在我々はKOI2ドメインペプチドの骨髄間葉系幹細胞血中
動員活性を利用した表皮水疱症治療薬開発を進めている。
平成26年度はラットおよびサルを用いた非臨床安全性試
験を終了し、健常成人を対象とした医師主導治験第Ⅰ相
試験の開始準備を進めている。

Our previous studies on epidermolysis bullosa (EB),a hereditary intractable skin disorder that causes
blisters and ulcerations on the skin following trivial
trauma during everyday activities, revealed for the
first time that high-mobility group box 1 (HMGB1),
a nuclear protein that is released in the circulation by necrotic tissues, can mobilize mesenchymal
stem cells (MSCs) from bone marrow to the lesions
through the circulation and induce skin regeneration. MSCs in bone marrow are pluripotent stem
cells that can differentiate ectodermal tissues suchas the skin and nerves. MSCs are also implicated inangiogenesis and inflammatory suppression. Therefore, increasing MSCs in the blood is believed to
improve tissue regeneration of intractable skin lesions such as EB. We synthesizing peptides KOI2
containing the domain implicated in MSC migration
stimulating activity (PCT/JP2012/059113) present in
HMGB1, and developing“in vivo regenerative medicine”that can mobilize bone marrow MSCs into thecirculation, provide type VII collagen in the skin of
EB mouse (type VII collagen hypoplastic mouse),and significantly improve survival rate of the mousewhen KOI2 is intravenously inoculated. We have
now finalized a non-clinical studies and approachedto start an investigator-initiated clinical trial (Phase I)
in 2015.

182

難治性疾患実用化研究ポスター77
皮膚重症薬疹における特異的
細胞死誘導受容体をターゲットにした新規治療薬開発
阿Development of new drug targeting
specific receptor for cell death部

理一郎

Riichiro Abe
北海道大学医学研究科 准教授
Associate Professor
Department of Dermatology
Hokkaido University Graduate School of Medicine■ Profile
1994年 北海道大学医学部卒業
1994年 北海道大学医学部皮膚科研修医
1998年 米国Picower医学研究所
2000年 北海道大学医学部皮膚科医員
2002年 同 助手
2007年 同 講師
2010年 同 准教授
専門領域：重症薬疹

1994
1998
2002
2007
2010

■ Abstract

Stevens-Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN) are rare, life-threatening mucocutaneous reactions characterized by extensive
detachment of the skin. The incidences of SJS and
TEN are rare (TEN: 0.4 to 1.2 cases per million).
The eruptions can spread rapidly to the whole bodywithin a day. Approximately 85% of patients haveconjunctival lesions. Although high-dose corticosteroids, intravenous immunoglobulin (IVIG) andplasmapheresis have been attempted for treatment
of SJS/TEN, the mortality rate is still high (TEN: 25%). We recently showed that keratinocyte death in
SJS/TEN can be triggered by the interaction of annexin A1 and formyl peptide receptor (FPR) 1 andmay contribute to the pathogenesis of SJS/TEN.
Annexin acts on FPR1, located on the surface of theskin cells, to cause necroptosis, a programed form ofcell death. We aim to develop FPR1 antagonist for
SJS/TEN therapy. To develop FPR1 antagonist, wehave generated the screening system including βarrestin assay and calcium assay and have started
the screening.

183

ポスター
（中会議室Ⅰ）

重症薬疹（Stevens-Johnson症候群および中毒性表皮壊死症）は発症頻度は稀ながら（百万人あたり0.4 ～1.2人）、重篤な後遺症（失明などの眼症状など）を残し、時に致死的となる病態的には皮膚の広範な細胞死により発症するが、未だ発症病態は明らかでなく、また有効な治療法もない。我々は最近、表皮細胞に発現する受容体(formyl peptide receptor 1: FPR1)は疾患特異的に表皮細胞死（necroptosis）を誘導することを明らかにした。本
研究課題において、我々が解明したこの細胞死機序に基づき、新規治療薬開発を行う。我々が同定した細胞死誘
導受容体（FPR1）はGPCRに属したため、FPR1に対す
るアンタゴニストを化合物ライブラリーから探索するため、βアレスチンおよびカルシウムスクリーニング系を、本年度確立した。現在スクリーニングを開始している。

Resident, Hokkaido University Graduate
School of Medicine
Research fellow, Picower Institute for
Medical ResearchInstructor, Hokkaido University Graduate
School of Medicine
Assistant Professor, Hokkaido University
Graduate School of Medicine
Associate Professor, Hokkaido University
Graduate School of Medicine

難治性疾患実用化研究ポスター79
皮膚IL-36RN 欠損症としての膿疱性乾癬に対する革新的医薬品の開発に向けた病態解明と診療（診断及び治療）
ガイドラインの作成
杉

Elucidation of pathomechanisms of pustular
psoriasis as deficiency of interleukin-36
receptor antagonist, and establishment ofguideline of the disease in order to develop
innovative pharmaceutical agents for the
disease浦

一充Kazumitsu Sugiura
名古屋大学大学院医学系研究科皮膚病態学 准教授
Associate Professor, Department of Dermatology, Nagoya University Graduate School of Medicine■ Profile
1994年
名古屋大学医学部卒
1999年
名古屋大学大学院修了 医学博士
2008年より 現職
専門領域：遺伝性皮膚疾患、乾癬、膠原病■ Abstract

Research interests : genodermatoses, psoriasis, and Rheumatic
diseases

Objective and necessity of the study : Objective isthe same as the title. We found majority of generalized pustular psoriasis (GPP) not accompanied bypsoriasis vulgaris are caused by deficiency of interleukin-36 receptor antagonist (DITRA) for the firsttime. However, elucidation of pathomechanisms ofit and development of innovative pharmaceuticalagents for the disease are remained.
Expecting results: New guideline will improve medical care for the disease. Establishment of DITRA
model mouse will enable us to elucidate pathomechanisms of DITRA. Treatment studies using DITRA
mouse model and a rapid analysis method of IL36RN mutations will lead to development of innovative pharmaceutical agents.
Results in 2014: We established the rapid analysis
method of IL36RN mutations and accumulated totally 110 cases of GPP, published many clinical information of DITRA, reported a novel GPP causing
gene LDHA , and have innovated a knock out mouseand a model mouse.
Plan and goal from 2015: We will perform analysis
of pathomechanisms of the disease and treatment
studies with the model mouse. We will establish
guideline of the disease, make the rapid method to apharmaceutical agent, and accumulate more DITRA
cases. We will found pathomechanisms of the disease and seeds to lead innovative pharmaceuticalagents.

185

ポスター（中会議室Ⅰ）【研究の目的と必要性】
本研究の目的は、難病である、IL-36RN欠損症としての
膿疱性乾癬に対する革新的医薬品の開発に向けた病態解明と診療指針の作成である。私たちは、尋常性乾癬を伴わない汎発性膿疱性乾癬（GPP）の8 割はIL-36RNの遺伝
子（IL36RN ）の欠損または変異（DITRA: deficiency of
IL-36RN）が病因であることを世界に先駆けて明らかにした。しかし、病態解明と革新的医薬品の開発が課題として残っている。
【期待される成果】
診療指針の確立により、診療の均てん化と予後の飛躍的改善が見込まれる。モデルマウスを作成することで、病態解明が可能となる。モデルマウスの治療研究と、迅速IL36RN 変異解析法は、新たな革新的医薬品の開発につなげることができる。
【本年度の成果】
迅速IL36RN 変異解析法を確立しDITRAの診断に貢献し症例を累積110例集積させた。DITRAについての情報を報告した。新規病因遺伝子LDHA を同定した。ノックア
ウトマウスを作成した。このマウスを用いてモデルマウ
スを作成した。
【来年度以降の計画と目標】
モデルマウスの病態解析と治療研究を実施する。診療指針を確立する。迅速IL36RN 変異解析法を医薬品にする。
症例をさらに集積する。病態解明に関する画期的な発見と治療法開発に資するシーズの発見をめざす。

Kazumitsu Sugiura graduated from Nagoya
University in 1994. In 1999, he received his Ph.D. fromthe Department of Dermatology, Nagoya University
Graduate School of Medicine. Since 2008 he has been
an associate professor in that department.

難治性疾患実用化研究ポスター84
皮膚

色素性乾皮症の iPS 細胞を用いた病態解明と治療法の開発

錦Elucidation of pathogenesis of xeroderma
pigmentosum and development of its
treatment using xeroderma pigmentosum(XP)iPS cells

織千佳子

Chikako Nishigori
神戸大学皮膚科学分野 教授
Professor and Chaiman of Dermatology at Kobe University■ Profile
1980年
神戸大学医学部卒業
1987年〜 京都大学医学部助手
1999年〜 講師
2002年
助教授
2003年
現職
専門領域 : 皮膚科学、光医学

She graduated from Kobe University in 1980 and
was trained as a dermatologist at Kyoto University.
She developed her interest in photobiology and
DNA repair and studied on xeroderma pigmentosum under the supervision of  Professor Takebe at
Kyoto University.

■ Abstract
XP患者の治療や症状の軽減をめざし、病態解明により欠損する因子の補充、原因遺伝子産物の回復・導入の治療開発研究を実施した。XPの病態解明と治療法の開発の検証にXP-iPS細胞から標的臓器細胞へ分化させた疾患モデルを用いる。（i）本研究で開発したFACSを用いたDNA損傷の半定量によるDNA修復能を43例に実施
し、修復の低下を認めた28例のうち20例で責任原因遺伝
子とその変異を同定した。8例についてNGSで解析中である。（ii）４系統のXPiPS細胞を樹立し神経細胞への分化細胞を得た。今後XP-iPS細胞より分化した神経細胞や皮膚の細胞との発現解析と比較するためXP-A線維芽細胞にUVC（0.5 J/m2）を照射し発現解析を行なった。今後神経細胞や皮膚の細胞を用いた発現解析と比較する。（iii）疾患モデルマウスにin vivo でXPA 遺伝子
含有ベクターをHVJ envelopeを用いて経皮的に導入（特許第4906202号）したところ、紫外線DNA損傷量が減少
し、組織学的な皮膚障害の改善がみられた。今後投与のタイミング、投与経路、長期照射による効果を確認する。
（iv） XP-A細胞におけるread through効果を検討した。
ゲンタマイシン500μg/mlを3日処理にてXPAタンパクの回復と軽度の生存率の改善がみられたが、常用量の500倍であり実用化は難しいと判断した。

190

In order to cure or improve the disease burdenof patients with XP, we are aiming at to develop
therapeutic methods on the concept of supplying
the defective materials in the patients, restoration of
the gene expressions or induction of the gene into
patients through the clarification of its pathogenesis.
For this purpose we established XP-iPS cells anddifferentiated into the target organ cells to elucidate the pathogenesis and assess the effectivenessof the developed treatment. (i) By combination of a
newly developed feasible method to semi-quantitate
DNA damage with host cell reactivation assays
and gene analyses, we identified gene alterations in
20 patients, which will be analyzed for genotypephenotype assay. (ii) We established 4 XP-iPS cellstrains and successfully differentiated XPiPS cells
into nerve cells. (iii) We have introduced XPA geneusing HVJ-envelope into XPA model mice by topical application and confirmed the decrease of UV
induced DNA damage and improvement of UV
induced skin injury. (iv) Treatment of XPA cells
having a nonsense mutation with Gentamicin restored XPA protein and slight enhancement of UV
survival probably via read through effects. However
the dose exerting this effect was 500μg/ml, which
was too high for the clinical practice.

難治性疾患実用化研究ポスター80
眼

網膜色素変性治療をめざした
経強膜ウノプロストン
徐放法の開発阿Development of transscleral sustained
Unoprostone release device for treatment of
retinitis pigmentosa

部

俊

明

Toshiaki Abe
東北大学大学院医学系研究科 教授
Professor, Clinicalcell Therapy, Tohoku University School of
Medicine■ Profile
1984年 新潟大学医学部卒業
1986年 東北大学医学部助手
1990年 米国国立衛生研究所留学
1996年 東北大学医学部講師
1998年 同 助教授
2002年 同 創生応用センター細胞治療分野 教授
専門領域 : 眼科■ Abstract
網膜色素変性症は遺伝性の難治性網膜変性疾患である。最近緑内障薬のウノプロストン点眼で網膜色素変性
患者の進行抑制の可能性が報告された。しかし、点眼は眼内薬物移行性や服薬アドヒアランスの課題があるため、我々は眼内に手を付けない低侵襲な結膜下埋植型薬剤徐放システムの開発を行い、特許を取得した。本研究はウノプロストンを徐放するデバイス（URD）を作成し、非臨床POC取得を目指して薬効、毒性、薬物動態について評価した。デバイスはPEGとTEGDMを使用し、規格化した。エチレンオキサイドガス滅菌（加速試験）で6か月
間安定であった。遺伝性網膜色素変性動物（ラット、ウ
サギ）で網膜変性抑制効果を認めた（網膜電図）。URD
埋植後ウノプロストンは6か月間持続的に網膜/脈絡膜へ移行していることを確認した。URDの生物学的安全性試
験（医療機器GLP）、2週間/13週間/24週間埋植毒性試験（医薬品GLP）は今年度内に終了予定である。非臨床試
験の充足性と毒性試験デザインの妥当性についてPMDAの対面助言を実施した結果、ヒトの眼局所暴露量推定、
URDの薬剤バーストの影響評価（GLP）、埋植URD摘出後のリスク評価（GLP）、URDの9-12か月埋植毒性試験（GLP）が今後の課題として残った。GMPデバイス作成のめどが立ったが、研究者、臨床研究推進センター、および企業と検討し、12ヶ月埋殖の安全性評価を確認して治験に進むことになった。

186

1984
1986

Niigata University School of Medicine
Resident, Ophthalmology, Tohoku University
School of Medicine
1990 Visiting Associate, National Eye Institute National Institute of Health1996 Assistant professor, Ophthalmology, Tohoku
University
1998 Associate professor, Ophthalmology, Tohoku
University
2002 Professor, Clinical Cell Therapy, Tohoku University School of Medicine
Retinitis pigmentosa is one the devastating retinal
diseases. Recent study showed Unoprostone eyedrop may suppress the disease progress. However,delivering drugs to the retina at the deepest partof the eye is not easy. Now recently the drug is
administered directly by injection or intraocular implant in the eye, there is a risk of side effects, suchas infection. So we have developed a transscleraldrug delivery system by using non-biodegradable
device just put on sclera out of the eye. We can beable to perform sustained long-term administrationof drugs to the retina by our device. This device
is made from photopolymerized PEG and TEGDM.
The device was stable until 6 months under the
stressed condition. The device implantation suppressed the retinal degeneration progress by electroretinogram until 40 weeks after transplantation.
Biological safety examination has been performed at
1, 3, 6 months and will finish at the end of this fiscal year under the GLP condition. By the discussion
with PMDA, some additional examinations were required before FIH, such as local drug concentration
at the local area, the effects in case of drug burst,
risk evaluation after removal of the device, and12-month biologically safety examination.

難治性疾患実用化研究ポスター81
眼

ＶＣＰ阻害剤を用いた
眼難治疾患に対する新規治療法開発
池田華

子

Development of neuroprotective treatment for
Hanako Ikeda
incurable ocular diseases

京都大学臨床研究総合センター
網膜神経保護治療プロジェクト
准教授
Assistant Professor : Neuroprotective Treatment Project for
Ocular Diseases at the Institute for Advancement of Clinical andTranslational Science, Kyoto University■ Profile
1999年京都大学医学部卒業、同眼科にて研修開始。理化学研究所発生再生科学研究所共同研究員、京都大学探索
医療センター医員などを経て、2009年4月から京都大学眼科助教、2015年8月から同臨床研究総合センター網膜神経保護治療プロジェクト准教授。

■ Abstract

Ischemic ocular diseases are rare diseases characterized by acute deterioration of visual function
caused by ischemic damage in the inner retina. Although neuroprotective treatments at the onset ofthe disease may improve visual function, establishedtreatments are not available and research aimed atdeveloping treatments for these diseases is not progressing.
We have been developing Kyoto University Substances (KUSs) as inhibitors of VCP (valosin-containing protein) ATPase. KUSs have a protective
effect on retinal cells in vitro and in animal models
for ocular diseases. Therefore, KUSs may improvevisual function in the acute phase of ischemic optic
neuropathy and central retinal artery occlusion.
In this study, we have performed pharmacologicaland safety (under GLP) tests, developed systems for
drug generation (under GLP, GMP), and generated a
disease registry to prepare for the phase 1 investigator-initiated clinical trial. The animal experiments
and clinical studies were conducted in accordancewith appropriate guidelines and were approved by
the Institutional Review Board of the Kyoto University Graduate School of Medicine.
With the pre-clinical data obtained in this study, we
will plan to start an investigator-initiated clinical trial. Patients will be recruited for the trial and theirvisual function outcomes will be assessed.

187

ポスター
（中会議室Ⅰ）

網膜や視神経における血流障害により引き起こされる
虚血性眼疾患では、網膜内層障害により、重篤な視機能障害が永続する。発症早期に網膜保護治療を行うことが可能であれば、視機能改善が見込めるが、いまだ治療法は確立せず、また治療法研究の進展もない、希少難治疾患である。
我々はVCP蛋白のATPase阻害剤（Kyoto University
Substance, KUS）の開発に成功し、この阻害剤が細胞・網膜保護作用をもち、網膜変性抑制および視機能低下抑制効果があることを、種々の眼疾患動物モデルにて検証してきた。したがって、今まで全く治療法の存在しなかった、虚血性視神経症や網膜中心動脈閉塞症に対し、発症早期の視機能改善治療薬になる可能性が出てきた。
本研究では、これら疾患に対するKUS剤の医師主導治験（第Ⅰ相）を実施していくために必要な薬効薬理試験、安全性試験をはじめとした非臨床試験、疾患レジストリ
構築、薬剤のGLP製造体制確立を行った。動物実験や臨床研究に関するプロトコルは各種ガイドラインを遵守しており、京都大学動物実験委員会、医の倫理委員会の承認を得て実施した。
本研究によって整った、非臨床試験データを基に、平成27年度以降、医師主導治験（第Ⅰ相）を実施していく予定である。希少疾患ゆえに、第Ⅰ相試験では患者を対象とし、安全性を評価するとともに、視力改善効果も評価できるデザインを考えている。

MD from Kyoto University in 1999
Residency: Department of Ophthalmology, Kyoto
University
Assistant Professor: Department of Ophthalmology,
Kyoto University, from 2009
Associate Professor: Neuroprotective Treatment
Project for Ocular Diseases at the Institute forAdvancement of Clinical and Translational Science,
Kyoto University, from 2014

難治性疾患実用化研究ポスター82
眼

重症多形滲出性紅斑の眼後遺症に対する輪部支持型ハードコンタクトレンズの臨床試験
外Clinical Trial of Limbal Rigid Contact
Lens in the Patients with Ocular Sequelae
Due to Stevens-Johnson Syndrome or Toxic
Epidermal Necrolysis

園

千

恵

Chie Sotozono
京都府立医科大学大学院

視覚機能再生外科学 講師

Assistant Professor in the Department of Ophthalmology at
Kyoto Prefectural University of Medicine■ Profile
1986年 京都府立医科大学卒業・同眼科学教室入局
1995年 同大学大学院医学研究科 修了
1999年 同大学医学部 眼科 講師
専門領域 : 難治性角結膜疾患■ Abstract
重症多型滲出性紅斑（Stevens-Johnson症候群および中
毒性表皮壊死症）は、突然の高熱とともに皮膚・粘膜に発疹とびらんを生ずる全身性の皮膚粘膜疾患である。致死率が高く急性期には全身管理が主体となるが、救命しても高度の視力障害とドライアイが後遺症となり、社会復帰が困難となる。高度視力障害には、角膜混濁に加えて眼表面全体に及ぶ不正乱視、癒着が関与する。そこで
我々は、独自にデザインしたハードコンタクトレンズ（輪部支持CL）を開発し、本疾患患者42例53眼を対象に先行臨床研究を実施、著しい視力改善とQOL改善を認めた。医薬品機構の薬事戦略相談を重ねた結果、薬事承認を目指して医師主導型治験を実施することとした。平成
25年10月にプロジェクトチームを発足、研究計画書及び概要書を作成、平成26年1月に対面助言を実施し、京都府立医大と京都大学の二施設治験、目標症例数を10例、観察期間を13週と決定した。同年4月に治験届を提出、6月4日に第1症例を登録、12月16日に最終症例の観察を終了した。治験を中止した症例はなく、重篤な有害事象を生じた症例もなかった。平成27年1月にデータ固定を行い、治験の結果を解析中である。治験実施と並行して、京都府
立医科大学の臨床研究体制の整備に向けて、支援部門の構築とその活動を開始した。また希少疾病用医療機器の申請を行い、平成26年12月に承認を得た。平成27年春に
本医療機器を薬事申請する予定である。

188

Dr. Chie Sotozono graduated from the Kyoto Prefectural University of Medicine, Kyoto, Japan in 1986.
At present, Dr. Sotozono is an Assistant Professor
in the Department of Ophthalmology at Kyoto Prefectural University of Medicine, and specializes inclinical research and severe ocular surface disorders.

Stevens-Johnson syndrome (SJS), and its severe
variant, toxic epidermal necrolysis (TEN), are acute,life-threatening diseases of the skin and mucous
membranes. The motality rate at acute stage ishigh, but even if patient’s life is saved, visual impairment and ocular discomfort continue throughout the life. Recently, we developed a new type ofrigid contact lens (limbal CL) originally designed
for SJS/TEN-associated ocular sequelae. In ourprevious study to evaluate the effects of limbal CL,
marked improvement of visual acuity and quality oflife was obtained in 42 SJS/TEN patients. After the
consultation to PMDA, the details of clinical trial
were determined. We started clinical trial of limbal
CL in June 2014. Ten cases were enrolled; 8 casesin Kyoto Prefectural University of Medicine and 2
cases in Kyoto University. Thirteen weeks followup observations were done in all cases. It's expected
to get the approval of manufacture and sale of thismedical equipment in future.

難治性疾患実用化研究ポスター83
眼角膜上皮幹細胞疲弊症に対する
自己培養口腔粘膜上皮細胞シート移植の多施設共同臨床試験
西Multicenter clinical study for limbal stemcell deficiency using cultured oral mucosal
epithelial cell sheet

田

幸

二

Kohji Nishida
大阪大学大学院医学系研究科眼科学 教授
Professor and Chairman of the Department of Ophthalmology
Osaka University Graduate School of Medicine■ Profile
角膜再生医療、角膜移植、幹細胞生物学を専門とし、体性幹細胞及び多能性幹細胞を用いた基礎研究、体性幹細胞を用いた臨床研究を積極的に行っている。

He is intensively engaged in basic and clinical research in the field of regenerative medicine for cornea.

■ Abstract
In this project, we will conduct clinical trial of autologous oral mucosal epithelial cell sheet transplantation to verify the safety and efficacy of the treatment. Target disease of this trial is limbal stem-celldeficiency. Trial will be conducted in 3 facilities. Cell
sheet would be cultivated in Japan Tissue Engineering Co., Ltd. (J-TEC Co., Ltd.), in GMP grade. This
treatment has been the world acclaimed as a revolutionary therapy to solve two main problems ofkeratoplasty including rejection and donor shortage.
We have already conducted clinical study using thecell sheet, and got preferable results.
If cultured autologous oral mucosal epithelial cellsheet is approved as regenerative cellular therapeutic product, it becomes a very major breakthroughin the field of regenerative medicine originally fromJapan.

189

ポスター（中会議室Ⅰ）

本事業では、我々が開発した自己培養口腔粘膜上皮細胞シート移植の医師主導治験を実施し、安全性・有効性を検証する。本治療法は従来の他家角膜移植の問題点である拒絶反応とドナー不足を一挙に解決する画期的な方法として世界的に高く評価されている。これまでに複数の先行臨床試験を行ってきており、特に多施設共同臨床研究においては、細胞シートを移植施設外で製造・輸送した場合も含めた有効性・安全性を検証している。また
大阪大学では先進医療Bとして実施した実績がある。
本治験の対象疾患は角膜上皮幹細胞疲弊症とし、本治療の有効性および安全性を評価する。治験実施機関は3施設を予定している。治験に用いる細胞シート製造は、株
式会社ジャパン・ティッシュ・エンジニアリング（JTEC社）に委託し、治験薬GMP準拠で行う。
本研究での医師主導治験で得られた結果を基にした培
養口腔粘膜上皮細胞シートの承認取得は、日本発のシーズによる世界に先駆けた製品化となり、極めて画期的な成果となることが期待される。

腎疾患実用化研究ポスター85
腎慢性腎不全診療最適化による新規透析導入減少実現のための医療システム構築に関する研究
山
Research on Ideal Treatment Methods forPrevention of Progression of Chronic Kidney
Disease縣

邦

弘Kunihiro Yamagata
筑波大学医学医療系臨床医学域腎臓内科学 教授
Professor and Chairman, Department of Nephrology, Division ofClinical Medicine, Faculty of Medicine, University of Tsukuba■ Profile
1984年
1990年
1999年
2001年
2001年
2006年

筑波大学内科研修医
日立総合病院腎臓内科
筑波大学内科 講師
オレゴン大学分子生物学研究所 研究員
筑波大学臨床医学系内科 助教授
同 疾患制御医学専攻腎臓病態医学分野

1984
1990

教授

1999
2001
2001
2006

■ Abstract

Reduction of renal function deterioration speed inprogressed chronic kidney disease (CKD) is one of
the most effective methods to achieve decrease in
number of newly start dialysis patients in Japan.
In this study, we made clinical guideline for thepatients with CKD stage G3b or later to establish
effective methods for retardation of renal function
deterioration, and showing appropriate selection
method of renal replacement therapy, based on
Medical Information Network Distribution Service
manual, under collaboration with The Japanese Society of Nephrology, The Japan Diabetes Society,
The Japanese Society of Hypertension, The Japan
Geriatrics Society, The Japanese Society for Dialysis
Therapy, and The Japanese Society for Clinical Renal Transplantation.
This is the first clinical guideline for the patientswith CKD stage G3b or later. However, quality ofevidence in this field is not enough. In future, updated guideline is needed based on the validation ofquality indicators, new and high quality evidencesby conducting clinical trials. Finally, it is crucial toshow ideal clinical practice pattern for CKD patients
to keep higher quality of life and avoiding progression to ESKD.

191

ポスター
（中会議室Ⅰ）

慢性腎臓病（CKD）進行例に対しての有効な腎機能悪化抑制対策の確立は、着実かつ早期に新規透析導入減少を実現可能な方法と考えられる。本研究では、腎機能障
害の進展したCKDステージG3b以降の患者の標準的治療法確立を目的に、日本腎臓学会、日本糖尿病学会、日本高血圧学会、日本臨床腎移植学会、日本老年医学会および日本透析医学会との連携のもと、人工透析への進展防止および適切な腎代替療法選択のための診療ガイドライン（GL）を作成した。
CKDステージG3b以降の患者の診療到達目標を各テー
マ別に設定し、Minds診療GLに準じて、クリニカルクエ
スチョン（CQ）の策定を行った。これまでに各関連学会で作成されたGLを検証し、さらに新しいエビデンスの文
献検索とシステマティックレビューを実施し、CQの推奨、説明を作成した。上記の関連学会からのコメントをGLへ反映し、平成27年3月に公表、出版する予定である。
CKDステージG3b以降の患者を対象とした診療GLは世界的にも存在しない。保存期慢性腎不全に対する特異的治療法についてはエビデンスレベルの低い項目が大半であり、今後は医療の質の検証や新たなエビデンスの集積を行い、新たな臨床研究・介入方法の提案を行うことで、さらにGLの改訂をはかり、国民の健康やQOL保持ならびに医療費抑制効果を実現することが求められる。

Division of Internal Medicine, University ofTsukuba Hospital
Division of Nephrology, Hitachi General Hospital
Assistant Professor, University of Tsukuba
Research Associate, University of Oregon
Associate Professor, Institute of Clinical Medicine, University of Tsukuba
Professor of Medicine, Department of Nephrology, Faculty of Medicine, University ofTsukuba腎疾患実用化研究ポスター86
腎新規消化管ペプチドグレリンによる慢性腎臓病新規治療戦略の確立

伊The clinical trial of gut peptide ghrelin for
the novel strategy against chronic
kidney disease

藤裕

Hiroshi Itoh慶應義塾大学 教授
Professor in Keio University■ Profile
1983年 京都大学 卒業
1989年 ハーバード大学 博士研究員
1990年 スタンフォード大学 博士研究員
2002年 京都大学 助教授
2006年 慶應義塾大学 教授 現在に至る
専門領域 : 内分泌・代謝内科、血管生物学■ Abstract
国民医療費の増加の一因である慢性腎臓病(CKD)に対し新たな病態の解明と治療戦略の構築が必要である。我々はエネルギー代謝異常という独自の視点から、CKDの新たな病態として腎性インスリン抵抗性症候群（RIRS）の概念を提唱した。このRIRSはミトコンドリ
ア機能障害とエネルギーの利用障害を引き起こす。さらにCKDでは尿毒素蓄積による食思不振が重積し、エネル
ギー消耗状態である protein-energy wasting syndrome(PEW)に陥り、PEWはCKD進展に寄与する。このRIRSからPEWそしてCKDの進展に至る病態に対する治療法として消化管ペプチド、グレリンに注目した。我々はグレリンが腎障害を改善させることを動物実験で明らかにし、グレリンを新規CKD治療法へと臨床応用させ透析進行を予防することを目的とした研究を進めた。Phase I試験として非透析CKD患者6症例で安全性を確認した。グレリ
ン持続点滴投与を行い血中濃度は腎機能に影響されない
こと、有害事象も消化管の運動亢進症状以外認められないことを明らかとした。平成27年度から平成30年度までに投与用量調節のPhase II試験、有効性確認のPhase III
試験を施行する予定である。本治療法の臓器治療から全身治療の方針はCKD治療のパラダイムシフトであり他に競合製品はない。しかもわが国で発見されたペプチドによる研究であり国際展開も有利である。
◇◇◇

To stop the continuous growth in medical costs
from chronic kidney disease (CKD), it is essential toelucidate the novel pathophysiology and to explore
the treatment strategy. We have investigated thepathophysiology of CKD from metabolic point of

192

1983
1989
1990
2002
2006

Graduate from Kyoto University,
Research Fellow in Harvard Medical School
Research Fellow in Stanford University
Associate Professor in Kyoto University
Professor in Keio University

Specialty; Endocrinology, Diabetology, Metabolism, Vascularbiologyview and proposed the importance of CKD-induced
systemic insulin resistant state that we originallydenoted as“Renal Insulin Resistance Syndrome(RIRS)”. The main outcomes of RIRS are mitochondria dysfunction and impairment of tissue glucose
utilization. These conditions as well as uremic toxin
accumulation cumulate in the energy wasting state,.
so-called“protein-energy wasting syndrome (PEW)”
PEW contributes to the CKD progression. As anovel CKD treatment targeted to this wasting state,
we focused on gut peptide, Ghrelin. After we demonstrated that Ghrelin ameliorated renal damages inmouse, we next performed the clinical trial to show
the safety of Ghrelin as Phase I trial. We intravenously administered Ghrelin to 6 non-dialysis CKD
patients and monitored its serum concentrations
and adverse effects. We found out that serum levelsof Ghrelin were not affected by the renal function
and that hardly any adverse effects were observed
except the increased bowel motility during the intravenous administration. We are now planning toperform Phase II trial and Phase III trial between
2015 and 2018. This treatment is the paradigm shift
of CKD treatment from the organ-targeted therapy
to that targeted to systemic metabolic disturbance.
No similar treatment has been tested and othercompetitive treatments have been scarce thus far.
Moreover, since Ghrelin was discovered in Japan,
we have an advantage that the pathway to theglobal development is with little difficulties.

腎疾患実用化研究ポスター87
腎

慢性腎臓病の進行を促進する
薬剤等による腎障害の早期診断法と治療法の開発
成田一

Exploitation of early diagnosis and treatment
Ichiei Narita
of drug-induced kidney injury that accelerates
新潟大学医学部
the progression of chronic kidney diseases

衛腎・膠原病内科（第二内科）教授

Professor, Division of Clinical Nephrology and Rheumatology,
Niigata University Graduate School of Medical and Dental Sciences■ Profile
1983年
1991年
2009年

新潟大学医学部医学科 卒業
アメリカ合衆国ユタ大学 腎臓病部門 研究員
新潟大学医学部 腎・膠原病内科（第二内科）教授
専門領域 : 内科学一般、腎臓病学、腎不全医学、高血圧

1983
2011

Graduation from Niigata University Medical
SchoolProfessor, Division of Clinical Nephrology andRheumatology, Niigata University Graduate
School of Medical and Dental Sciences■ Abstract
It is hard to provide safe and effective treatments
to CKD patients with reduced renal function accompanied by various common complications, suchas infectious diseases and malignancies, because
renal excretion pathway is essential for removal
of many key drugs.   Drug induced kidney injury(DKI) have been reported to occur in around 1% of
all hospitalized patients, a half of them due to direct
kidney toxicity of the drugs, and 35% irreversible.
In addition, clinically occult DKI is though to accelerate the progression of CKD to ESRD. However,there have never been actual epidemiological dataand precise pathophysiology of DKI in Japanese
CKD patients. The purposes of this project are, toclarify the incidence of DKI by the national registrydata, to identify useful biomarker for DKI, and toestablish the first guideline for preventing DKI in
CKD. Concurrently, we have attempted to clarify
the mechanisms of the direct type of kidney injury,
and to develop a new measure to prevent DKI.  In
particular, we have found the efficacy of an agent,
which antagonize megalin-mediated drug uptake
into renal tubular cells in an animal model of DKI.
Based on these, we will conduct the phase I trial in
human.

193

ポスター（中会議室Ⅰ）

薬剤の多くは腎排泄性であり、感染症や悪性疾患等の合併症を有することが多いCKD患者に対して、安全で有効な治療を提供することが困難である。一方、少なくとも全入院患者の1％前後が薬剤性腎障害であり、その半数以上が直接型腎障害、35％程度は不可逆性腎障害であると想定されている。また潜在的な薬剤性腎障害による既存のCKDの進行と腎不全の発生も多い。しかし正確な発症頻度や原因薬剤等の実態、対策のターゲットは不明である。またCKD患者に対する薬剤使用時の情報も不十分である。
以上より、薬剤性腎障害の克服を目的とした本研究を計画した。薬剤性腎障害の実態調査とCKDにおける薬剤
使用のガイドライン作成と同時に、早期診断マーカーの同定を試みている。またこれらと併行して、臨床的に問題となることが多い直接障害型の薬剤性腎障害の病態機序の解明と、それに基づいた治療実験を行った。特に尿細管細胞への薬剤取り込みを阻害するメガリン拮抗薬の効果を確認している。今後第一相臨床試験を行う。

慢性の痛み解明研究ポスター89疼痛

自律神経障害性疼痛の診断基準作成と新規治療法を開発するための研究
池Diagnostic criteria and new therapies forautonomic neuropathic pain

田

修

一

Shuichi Ikeda
信州大学医学部脳神経内科、リウマチ・膠原病内科 教授、医学部長
Professor, Dean at Shinshu Univ Sch Med, Neurology■ Profile
1978年 信州大学医学部卒業
1998年 同第三内科 教授
専門領域 : 神経内科、アミロイドーシス、末梢神経障害、自律神経障害■ Abstract

Graduated from Shinshu University School of
Medicine
1998 Professor, Department of Medicine (Neurology and Rheumatology), Shinshu University
School of Medicine

Complex regional pain syndrome (CRPS) is characterized by persistent pain disproportionate to
any inciting event and the presence of at least one
sign of autonomic dysfunction. CRPS is frequently
reported in adolescent Japanese girls after immunization with the human papillomavirus vaccine(HPV). During the past 1.5 year we examined 82
girls complaining various symptoms after HPV vaccination: headache, general fatigue, limb pain withcoldness and weakness were common and these
symptoms can be explained by abnormal peripheral sympathetic responses. Additionally, some ofthem suffered from cognitive dysfunction, showing
decreased cerebral blood flow mainly in the frontal
and temporal lobes. For these neurological manifestations immuno-modulating therapies including an
immuno-adosorption have been trying, and a small
number of the involved girls showed dramatic responses.

195

ポスター
（中会議室Ⅰ）

自律神経障害が四肢の難治性疼痛の原因となることは
慢性複合性局所疼痛症候群（CRPS）を代表として知られている。特に近年、子宮頸がん（HPV）ワクチン接種後の副反応として四肢の難治性疼痛が高頻度に報告されており、その病態はCRPSである。本研究では自律神経障
害性疼痛の簡便・明瞭な診断基準の作成を行う。HPVワ
クチン接種後の副反応については全国患者の登録を行い、詳しい実態調査、免疫調整療法の効果を検討する。
神経痛性筋萎縮症の診断ガイドラインは日本末梢神経学会の承認を得て、学会ホームページに掲載された。既存のCRPS診断ガイドラインの問題点を検討した。HPV
ワクチン接種後の副反応患者は今年度、班全体で50名余を診察し、代表者の池田は昨年度から合計で82名の患者を診察して、症状の分析を行った。その結果、以下の2点が新たに判明した。i）主症状であり、末梢性交感神経障
害が関与していると推測される頭痛（68%）、四肢の疼痛・振え（45%）は約80%の頻度で改善傾向がみられる、
ii）新たな症状として学習障害（42%）、過眠症（15%）
がみられる。前者については９名で高次脳機能検査、脳SPECTを行い、脳内処理速度の著しい低下と前頭葉から側頭葉内側部の血流低下が判明した。四肢の疼痛、運動障害に対して免疫調整療法として、鹿大高嶋が血液浄化療法を10名に実施し、2名で著効が得られた。

1978

慢性の痛み解明研究ポスター90
疼痛

慢性痛に対する認知行動療法の普及と効果解明に関する研究

柴The spread and effect elucidation research of
cognitive-behavioral therapy for the chronic
pain in Japan

田

政

彦

Masahiko Shibata
大阪大学大学院医学系研究科疼痛医学寄附講座 教授
Endowed Chair Professor
Dept. of Pain Medicine Osaka Univ. Graduate School of Medicine■ Profile
1985年
1989年
1993年
2007年

大阪大学医学部卒業
佐賀医科大学麻酔科 助手
大阪大学医学部麻酔科 助手
現職■ Abstract
背景：世界的に痛みによるコストはきわめて大きく米国
では年間63.5兆円で精神科疾患をも上回るとされている。
わが国ではその重要性はほとんど認識されておらず、効果につき高いエビデンスが確立されている認知行動療法（以下CBT）についてほとんど普及していない。
目的：まず産業界における慢性痛の実態調査を行い需要について調べ、CBTの普及のために資材作成とセミナーを開催し、人材の育成を行う。生物心理社会モデルでの慢性痛の診療を行う医療機関にてCBTを普及させ、その効果を解明することによって慢性痛に対するCBTが保険収載されるよう働きかける。
進捗：NCNPのCBTセンターにてCBT資材を作成中。今
年3月末に完成予定。本年7月に第一回セミナーを開催計画。実施機関の絞込みを実施。CBTの効果判定は牛田班の開発したiPADを用いた共通質問表を使用。産業界における慢性痛の実態調査を開始し、就業状況、医療費デー
タと照合し、慢性痛にかかっているコストを明らかにする。現在数百人規模の企業2社で実施中。研究代表者が以前の厚労科研で作成した痛みの教育コンテンツを充実させ、（歯科）医師、リハ療法士の改定と薬剤師、看護師用の新規開発を実施中。周術期におけるCBTの効果を人
工股関節置換術及び腰椎椎弓切除術それぞれ100例を対象に検証する臨床計画を策定し倫理委員会に提出予定。
◇◇◇
Background:

The annual costs of pain are reported to be $635 billion in the United States, however, this critical situation has not been generally recognized in Japan.
We have few data about the costs of chronic pain.
Cognitive-behavioral therapy (CBT) which has high

196

1985

Junior Resident of Anesthesiology in Osaka
University Hospital
1989 Assistant professor of Anesthesiology in Saga
Medical School
1993 Assistant professor of Anesthesiology in Osaka University Medical School
2007 Endowed professor of Pain Medicine Osaka
Univ. Graduate School of Medicine

quality evidence in Western countries is not available.
Purpose:[1] Surveillance of chronic pain in the industry andestimating the demand of CBT[2] For spread of CBT for chronic pain we makeplan for the teaching seminar using specific educational materials.
[3] The development of the educational contents
about‘Pain’for health care provider and medical
students using specific developed download system which work is continuous of our prior work
(MHLW).
Progress:[1] The teaching material of CBT for chronic pain
will be accomplished until the end of this March.
[2] We made a plan to hold the first CBT seminar inthis July.
[3] We evaluate the effect of CBT with a common
questionnaire using iPAD which Ushida group developed in the selected hospitals/clinics.
[4] We started the research of current situations
about chronic pain in 2 companies with several
hundreds of workers. We fixed the content of thequestionnaire and proceedings of anonymous datacollections.
[5] We set the research protocol for evaluating theeffect of CBT on recovery after total hip replacements (100 cases) and the lumbar laminectomy (100cases) just submitted for the Ethical Review Board.

〔おわりに〕

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葛

原

茂

樹

Shigeki Kuzuhara
鈴鹿医療科学大学看護学部 教授
Professor, School of Nursing, Suzuka University of Medical Science■ Message
本日の報告会では、厚生労働省科学研究・難治性疾患実用化研究事業126課題の全てについて、実際に見て聞いて質問していただく事を通して、研究の到達点と展望をご理解いただけたものと思います。新薬と再生医療材料、ロボットHALのような機器については臨床治験が始まっており、一部は既に臨床治験を終了し、医薬品や医療機器として認可されるところまできています。本事業では、研究室で得られた成果を実際の臨床現場に遅滞なく届けることを合言葉に、出口の目標を定めて行程表を作成し、全研究者が目標に向かって邁進してまいりました。民間企業の参入が難しい難病克服事業において、国家の政策課題として取り組むことにより、アカデミア先導で着実に成果が上がってきていることを非常に嬉しく思います。
これまで厚生労働省主導事業として実施されてきた難治性疾患克服事業は、来年度からは独立行政法人・日本医療研究開発機構（AMED：Japan Agency for Medical Research and Development）の管轄となります。関係省庁の医学医療開発研究を束ね統合した事業として、統一的かつ強力に難病制圧事業が展開されるものと期待しております。難病の原因と病態を解明し、実際にヒトの病気に有効な治療法を開発するためには、患者さんのご理解とご協力、国民の皆様のご支援が不可欠です。引き続き皆様のご支援をお願いいたします。

In today’s conference, I believe that you have learned, by participating the symposium and discussion, the attainment and prospect of all the 126 adopted research subjects of the 3 projects of Health and Labour Sciences
Research Program led by Specific Disease Control Division, MHLW. The IND trials  (investigator-initiated trials for human testing) for new drugs development and medical devices such as Robot suit HAL are advancing,and some of them successfully completed and have obtained approval from the government as new drugs or
medical devices. Our mantra is to deliver the achievement from the laboratory to actual clinical sites and patients without delay, by setting the exit goal, and managing its milestone strictly. Research and Development(R&D) on rare and intractable diseases have been burdened with a barrier for private enterprises to enter into
its market, but R&D by academia leadership as a national endeavor has made up remarkable progress.
The Research Project on Practical Application for Rare/Intractable Diseases which has led by MHLW for the
past years, will be transferred to AMED (Japan Agency for Medical Research and Development) from FY2015.
We hope the Rare Disease Control Project will be accelerated by powerful leadership of AMED as an integrated program to tie medical R&D within related ministries. In order to clarify the cause and pathomechanism ofrare diseases and to develop effective treatment for actual human diseases, understanding and cooperation of
the patients and their family members, as well as support from the public is indispensable. We would deeply
appreciate your active and continuous support.

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