ＣＢＩ学会２０１８年大会
フォーカストセッション FS-03「ケモメトリックス」の基礎
株式会社 インシリコデータ
湯田 浩太郎http://www.insilicodata.com

ケモメトリックスとデータサイエンス
ビッグデータ、人工知能等
ケモメトリックスとは：
計量化学（けいりょうかがく、chemometrics）とは、数理科学、統計学、機械学習、パターン認識、データマイニングなどの手法により、（広義の）化学分野における諸問題を解決しようとする分野である。
ウィキペディアより：https://ja.wikipedia.org/wiki/計量化学＊ちなみに、chemometricsなので、「化学計量学」 by Yuta

All Rights Reserved, Copyright ©
INSILICODATA LIMITED 2018

■ケモインフォマティクス(cheminformatics)：
コンピュータと情報化技術を用いて、化学領域の問題に適用する方法論である■ケモデータサイエンス、化学データサイエンス by Yuta
(chemodata science, chemical data science)：
化学分野の諸問題についてデータサイエンス手法を適用して解決を目指す学問分野である関連用語：
ビッグデータ（big data）、人工知能（artificial intelligence）、プログラミング言語
All Rights Reserved, Copyright ©
INSILICODATA LIMITED 2018

ケモメトリックスの適用分野
多種多様な分野での研究の基本（ケモメトリックスは様々な分野で適用できる汎用ツールである）
構造－活性相関（QSAR）
構造－毒性相関（QSTR）
構造－物性相関（QSPR）
メタボロミクス
インシリコ（薬理活性/毒性/物性/ADME）スクリーニング
オフターゲット（off-target）創薬
並列創薬
インシリコンビ
医療解析
バイオ関連解析
その他
All Rights Reserved, Copyright ©
INSILICODATA LIMITED 2018

ケモメトリックスによる解析実施の流れ
ケモメトリックス適用基本原理
化合物情報
ターゲット情報

多変量解析
パターン認識人工知能

要因情報
新規デザイン
スクリーニング

アナログ情報

数値情報

アナログ情報All Rights Reserved, Copyright ©
INSILICODATA LIMITED 2018

ケモメトリックスの議論点
自動車関連事項を基本としたケモメトリックス技術構成内容比較
自動車本体

自動車操作関連

移動結果・目的設計、組み立て、機構メカニズム、車種、デザイン

道路交通法
運転技術
走行条件
自動車保険

目的地
道路地図
行動目的の実施

データ解析手法論
クラス分類・予測
クラスタリング
マッピング
その他

手法の適用留意事項
化合物関連操作
サンプル環境パラメーター環境

QSTR、 QSAR、QSPR、要因解析、新規化合物デザイン、バーチャルスクリーニ
ング、ドラグリポジショ
ニング、他
All Rights Reserved, Copyright ©
INSILICODATA LIMITED 2018

ケモメトリックスの議論点
自動車関連事項を基本としたケモメトリックス技術構成内容比較
自動車本体

自動車操作関連

移動結果・目的設計、組み立て、機構メカニズム、車種、デザイン

道路交通法
運転技術
走行条件
自動車保険

目的地
道路地図
行動目的の実施

手法の適用留意事項
化合物関連操作
サンプル環境パラメーター環境

QSTR、 QSAR、QSPR、要因解析、新規化合物デザイン、バーチャルスクリーニ
ング、ドラグリポジショニ

データ解析手法論
クラス分類・予測
クラスタリング
マッピング
その他

ング、他
All Rights Reserved, Copyright ©
INSILICODATA LIMITED 2018

ケモメトリックスの議論点
自動車関連事項を基本としたケモメトリックス技術構成内容比較
自動車本体

自動車操作関連

移動結果・目的

設計、組み立て、機構メカニズム、車種、デザイン

道路交通法
運転技術
走行条件
自動車保険

目的地
道路地図
行動目的の実施

データ解析手法論
クラス分類・予測
クラスタリング
マッピング
その他

手法の適用留意事項
化合物関連操作
サンプル環境パラメーター環境

QSTR、 QSAR、QSPR、要因解析、新規化合物デザイン、バーチャルスクリーニ
ング、ドラグリポジショ
ニング、他
All Rights Reserved, Copyright ©
INSILICODATA LIMITED 2018

■解析原理・化合物操作・データ解析での留意事項
多変量解析／パターン認識によるデータ解析⇒宝箱・発見型アプローチ
化合物関連：一元一項対応、一次元表記、二次元表記、三次元表記
三次元の扱い問題：ローカル・グローバルミニマ対応
確率問題⇒偶然相関
フィッテイング⇒オーバーフィッテイング（過剰適合）
線形/非線形問題；
特徴抽出（パラメーター手法）；種類、特徴、限界サンプル関連；総サンプル数、最小サンプル数、ポピュレーション（絶対数、クラス比率）
パラメーター関連：種類、単位の違い、オートスケーリング、最少パラメーター数
ニューラルネットワーク⇒中間層の数 ⇒ 縦の重なり・問題点；チャンスコリレーション、非線形性
パラメーター数が多いとき：パラメーター圧縮 PCA PLS
パラメーター数が少ない時；成功率低下、解析不能、物性式等要因解析：パラメーターの読解力、分類力が強いパラメーター
KY法：サンプル数フリー、ポピュレーションフリー
二クラス分類；完全分類
重回帰；高相関係数、高絶対係数
All Rights Reserved, Copyright ©
分類/予測⇒クロスバリデーション
INSILICODATA LIMITED 2018□ ケモメトリックス適用の基本原理

種々データ解析でのケモメトリックス二大適用原理◇ 宝箱アプローチ
宝箱に相関やメカニズム等の重要な情報が隠されている＊ 仮設検証型アプローチ（既存アプローチ）
解析前に、重要な情報に関する仮説等が必要。

◇ 発見型アプローチ
様々な重要情報を仮説抜きで発見（探索）する＊ 仮設検証型アプローチ（既存アプローチ）
解析前に仮設に関する何らかの情報や知識が必要

All Rights Reserved, Copyright ©
INSILICODATA LIMITED 2018

多変量解析やパターン認識適用の基本原理
情報等価原理

化合物
蛋白ゲノム

宝箱
（相関情報）
情報等価性／必然性

薬理活性
毒性
副作用
代謝分解性

説明義務
原因情報

結果情報
パターン認識手法

多変量解析やパターン認識適用の流れ（１）（化合物構造式と目的活性データを用いた予測）
化合物構造式宝箱（相関情報）
種々パラメータ発生
初期パラメータ群
分子量
原子／結合数ＨＯＭＯ／ＬＵＭＯ
その他

特徴抽
出

薬理活性
毒性
副作用
代謝
分解性

情報の等価性／必然性
最終パラメータ群

種々の解析手法
・判別分析
・クラスタリング・フィッティング
・その他

多変量解析やパターン認識適用の流れ（２）（発現プロフィ－ルデータを用いた予測）発現プロフィ－ルデータ

宝箱
ブラックボックス（相関情報）（相関情報）
数値パラメータ
Hs.35092 ;5523
Hs.27935 ; 857
Hs.622;3682
Hs.38677 ;2283
・ ・ ・ ・ ・ ・種々の解析手法
判別分析
クラスタリング
マッピング
フィッティング
その他

薬理活性
毒性
副作用
代謝
分解性

計算毒性学（安全性評価）の特殊性
コンピュータによる安全性予測へのアプローチ
安全性（毒性）①メカニズム不明／複雑②化合物構造変化性極大

予

ＱＳＡＲ
ＳＢＤＤ

要因解析

ケモメトリックス

形式上の宝箱化業

人工知能

種々ノウハウ務測ケモメトリックス研究支援システム構成図
訓練用サンプル

化合物構造式（一元一項対応）（
構１，造２，変 ３ パラメータ化
換次元）

種々の数値データ
分子パラメータ、トポロジカル、トポグラフィカル、理論化学計算値、部分構造パラメータ、他

教師データ
数値データ（クラス、連続）
毒性、ＡＤＭＥ、活性、物性

データ前処理パラメータク
リーン、標準化、特徴抽出、他

多変量解析、パターン認識、統計、データマ
イニング

種々のＫＹ法、テーラーメー
ドモデリング

判別関数／重回帰式

予測モデル

予測用サンプル
化合物構造式構造式(１、２、３次元）15パラメータ化

予測実施
予測結果

All Rights Reserved, Copyright ©
2018/10/15
INSILICODATA LIMITED 2018□判別関数による二クラス分類の基本■ノイズデータを含んだＮ次元パターン空間
線形判別関数
Ｎ ＮＮ
Ａ ＮＡ
Ａ
Y=a x +a x +・・+a x +const.
Ａ
Ａ Ｎ Ｎ
Ｎ
Ａ Ｎ Ａ Ａ Ａ
ＮＡ
Ｎ
Ｎ
Ａ
Ａ Ａ
Ａ
Ａ
目的活性とパターン空間に
Ａ Ａ Ｎ 何ら相関関係が見出せないＡＮ
1 1

2 2n nＡ；活性化合物
Ｎ；非活性化合物
All Rights Reserved, Copyright (C)INSILICODATA LIMITED 2010

■目的活性と相関の高いパラメータ群により形成されるN次元空間

Ｎ
Ｘ 予測結果Ｎ Ｎ ＮＮ ＮＡＡＡ
Ｎ ＮＮ ＮＡ Ａ Ａ 活性非活性Ａ ＡＮ ＸＮＮ化合物化合物
Ｎ Ｎ Ｎ
ＡＡＡＸＮＡＡ Ａ
ＮＮLinearＡ Ａ
ＡdiscriminantＡ
Y=a x +a x +・・+a x +const.
Ｘ 予測結果1 12 2n n＊活性および非活性化合物群と２分割可能なパターン空間＊本空間を作るパラメータ群には、活性／非活性と分類するに重要な情報（科学的根拠／相関）を持つ

All Rights Reserved, Copyright (C)INSILICODATA LIMITED 2010

多変量解析／パターン認識による相関解析で得られる情報
Ｙ ＝ ａ１ｘ１ ± ａ２ｘ２ ± ・ ・ ・ ± ａｎｘｎ ± ｃｏｎｓｔ．
Ｙ：目的活性／ＡＤＭＥ－Ｔ／他
Ｙ ≧ ０・代謝活性あり
・毒性あり

相関要因の種類Ｙ ＜ ０・代謝活性無し
・毒性無し

相関の強さ
相関の方向性□構造－代謝／毒性／他との要因解析
係数 ａｉ≧０ の時
パラメータＸｉの持つ情報は・活性向上、・毒性強化要因

係数 ａｉ＜０ の時
パラメータＸｉの持つ情報は・活性低下、毒性低下要因

構造－薬理活性／ＡＤＭＥ－Ｔ／物性相関
All Rights Reserved, Copyright (C)INSILICODATA LIMITED 2010

データ解析特性の理解□ 線形解析と非線形解析⇒過剰適合の危険性
・データ解析上での重要性
・データ解析実施上での留意点
・解析手法のイメージから線形と非線形解析を理解する
・線形および非線形解析の予測に関する違い

All Rights Reserved, Copyright ©
INSILICODATA LIMITED 2018

ニューラルネットワーク：パーセプトロン
ネットワーク構造による

線形クラス分類のイメージ図
入力パラメーター

〇〇〇

✕〇

✕✕
✕

✕

✕

✕
✕
✕

単純なネットワーク構造

〇

〇〇〇 〇
判別関数
〇
〇〇 〇
〇
〇〇

パーセプトロン

〇

✕✕
✕

✕
✕

All Rights Reserved, Copyright ©
INSILICODATA LIMITED 2018

ニューラルネットワーク：バックプロパゲーション
ネットワーク構造による

非線形クラス分類のイメージ図〇〇〇〇〇〇〇〇 〇 〇〇 〇 〇〇〇✕〇✕✕〇 〇✕〇〇 〇✕✕ ✕〇✕✕✕〇✕✕✕〇 ✕✕✕✕✕✕✕

より複雑なネットワーク構造
All Rights Reserved, Copyright ©
INSILICODATA LIMITED 2018

Simple classification and scientific classification
Pattern spaceclassified by linear discriminant

Pattern space impossible to beclassified by linear discriminant

Neuralnetwork

Recursive
partitioning

Classified by pattern space

Feature selection

Ｎ Ｎ Ｎ
Ａ Ｎ
Ａ ＡＡ
Ａ ＮＮ
ＡＮ ＡＡ Ａ Ｎ ＮＡ
ＮＮ ＡＡ ＡＡＡＡＡ Ａ ＮＮ

Lineardiscriminant

ＮＮＡＮＮ ＮＡＡＡＡＮＮＮＡ Ａ
Ｎ Ｎ Ａ Ａ Ａ
Ａ ＡＮＮＡ Ａ
ＡClassified by scientific reasons
All Rights Reserved, Copyright ©
INSILICODATA LIMITED 2018

Simple fitting and scientific fitting
Extrapolation

Science based approachＳＳ
Ｓ ＳＳ ＳＳ ＳＳＳ ＳＳ Ｓ Ｓ
ＳＳ Ｓ
Ｓ
Ｓ Ｓ
Ｕ Ｓ Ｓ
Ｓ
ＳInterpolation
ＳＳ Ｓ Ｓ Ｓ Ｓ
Ｓ Y=a x +a x +・・+a x +const.
Ｓ
1 1
2 2n nＳ
Ｓoutlier Ｓ

No science based approach

Featureselection
Ｓ

Extrapolation

ＳＳＳ Ｓ

Fitting by Neural Networks
ＳＳ ＳＳＳＳＳＳＳＳ Linear regression line
Ｓ
R=0.99>R=0.70 ＳＳＳＳ Ｓ Ｓ
ＳＳ Ｓ
Ｓ
Ｓ Ｓ
Ｓ
Ｓ
Ｓ
Ｓ
Ｓ
Ｓ
Which is true outlier?
ＳExtrapolation

All Rights Reserved, Copyright ©
INSILICODATA LIMITED 2018

□ 線形解析の基本：
サンプル空間を作り上げるアプローチ
・二クラス分類 ⇒ クラス１とクラス２が交わらない空間を作る
・重回帰分析 ⇒ サンプル群が回帰線上に集合する空間を作る□ 非線形解析の基本：
サンプル空間に判別関数や回帰式を合わせる
アプローチ
・二クラス分類 ⇒ クラス１とクラス２が交わらない空間を作る
・重回帰分析 ⇒ サンプル分布に合わせて回帰式を作る

All Rights Reserved, Copyright ©
INSILICODATA LIMITED 2018

□ 創薬関連手法の提案と実績
１．ケモメトリックスによる発がん性評価と種々要因解析
２．リード化合物検索⇒リード化合物スクリーニング
３．リード化合物再構築⇒部分構造組情報を用いたリード化合物創出
４．SARDアプローチ⇒置換基効果による３D－QSAR
５．人工知能とケモメトリックスによるマルチアクティビテイ探索⇒ドラグリポジショニングの実施
６．ケモメトリックス解析による「並列創薬」の提案
７．「インシリコンビ」の提案⇒インシリコスクリーニング技術とコンビナトリアルケミストリーの融合

All Rights Reserved, Copyright ©
INSILICODATA LIMITED 2018□ ケモメトリックス（多変量解析／パターン認識）
関連提案と発明
１．「超球法」の開発⇒最近隣法等への展開
２．「強化削減法」の開発⇒ニューラルネットワーク用のネットワーク簡素化手法
３．「KY法」の発明⇒二クラス分類ＫＹ法
４．「KY法」の拡大展開⇒フィッテイング（重回帰）への展開
二クラス分類関連KY法：3種類開発
フィッテイング（重回帰）関連KY法：３種類
５．「テーラーメードモデリング」の開発
６．KY法関連発明：2件追加
７．深層学習関連発明：準備中
All Rights Reserved, Copyright ©
INSILICODATA LIMITED 2018□ ケモメトリックス適用事例
人工知能システム（ルールベース型）とケモメトリックスによる薬理活性予測機能を組み合わせたバーチャルドラグリポジショニングへの展開■人工知能システム：EMIL
実施目的；初期入力化合物の「生物学的等価体」を自動創出①初期入力化合物の構造を、「生物学的等価」体に変換する②変換するルールは、メディシナルケミストの構造変換ルール採用③創出された化合物はバーチャル化合物である◆ケモメトリックス：活性／不活性の二クラス分類
実施目的；複数の薬理活性に関する同時活性予測①目的薬理活性（複数）に関する予測モデルを複数構築②EMILにて創出された化合物を、①の判別関数で活性予測③薬理活性有りの化合物は新規の薬理活性を有する化合物候補④ドラグリポジショニング候補化合物の決定
All Rights Reserved, Copyright ©
INSILICODATA LIMITED 2018

人工知能とケモメトリックスによるドラグリポジショニング概念図

生物学的等価体
化合物創出
EMILシステム

初期化合物
入力化合物１化合物２・・・・・・・・・・・・
化合物N-1
化合物N

ドラグリポジショニングのチエック
判別関数 判別関数 判別関数 判別関数
１１１１〇
✕
・・・・✕
〇

✕
✕
・・・・✕✕✕〇・・・・✕✕

✕✕
・・・・
✕〇

All Rights Reserved, Copyright ©
INSILICODATA LIMITED 2018

ＥＭＩＬ
（Example‐Mediated‐Innovation-for‐Lead-Evolution）

ＥＭＩＬとは：・京都大学教授（現名誉教授）発案による、ルールベース型人工知能システム

実施目的：
・メディシナルケミストが有する化合物変換ノウハウを 用いて目的薬理活性向上を効率的に実現する化合物構造式変換を行う
人工知能システム＊変更された化合物は「バイオアナロゴウス（生物学的等価）」化合物と命名された

変換ルールの取り出し：・製薬および農薬関連企業における最先端のメディシナルケミストが召集され、変換ルール取り出しチームを結成して実施

開発言語（当初）：ハイブリッド形態
化合物関連操作等 ⇒ FORTRAN（科学関連分野言語）
ルール稼働用言語 ⇒ LISP（人工知能関連分野言語）
All Rights Reserved, Copyright ©
INSILICODATA LIMITED 2016

ＥＭＩＬ
（Example‐Mediated‐Innovation-for‐Lead-Evolution）

開発目的：
創薬研究者が有する化合物構造式の変換ノウハウ活用
・創薬研究者（特にメディシナルケミスト）は薬理活性の最適化を目指して化合物構造式のデザインが必要
・化合物構造式のデザイン可能性はほぼ無限にある・開発目的に従った結果となるようにデザインしたい
・薬理活性のみならず、毒性や副作用回避も必要
・ＱＳＡＲやドッキングが適用困難な場合も多い□プロの創薬研究者は、過去の豊富なデザイン経験より、効率的なデザイン手法についての様々な知識を持つ
貴重なノウハウ：活用したい
All Rights Reserved, Copyright ©
INSILICODATA LIMITED 2016

ＥＭＩＬ
（Example‐Mediated‐Innovation-for‐Lead-Evolution）

ＥＭＩＬ（Example‐Mediated‐Innovation-for‐Lead-Evolution）

ＥＭＩＬ（Example‐Mediated‐Innovation-for‐Lead-Evolution）

化合物構造のバイオアナロゴウス変換事例http://cicsj.chemistry.or.jp/14_1/14_1emil.htmlより引用
All Rights Reserved, Copyright ©
INSILICODATA LIMITED 2016

ＥＭＩＬ
（Example‐Mediated‐Innovation-for‐Lead-Evolution）

化合物構造変換シート（創薬用と農薬用の二種類あり）

http://cicsj.chemistry.or.jp/14_1/14_1emil.htmlより引用
All Rights Reserved, Copyright ©
INSILICODATA LIMITED 2016

ＥＭＩＬ
（Example‐Mediated‐Innovation-for‐Lead-Evolution）□ ＥＭＩＬシステムとケモメトリックスによるバーチャルドラグリポジショニング
実施目的：
既存薬物(Tiaramide)誘導体の新規薬理活性の探索
手順と基本技術：
１．探索する新規薬理活性を５種類選択する
２．薬理活性ごとに判別関数作成（高速スクリーニング用）
３．Tiaramideの誘導体をEMILを用いて生成
４．生成された誘導体化合物についてケモメトリックスによる薬理活性チェックAll Rights Reserved, Copyright ©
INSILICODATA LIMITED 2016

ＥＭＩＬ
（Example‐Mediated‐Innovation-for‐Lead-Evolution）

インシリコ創薬への人工知能の部分適用事例

All Rights Reserved, Copyright ©
INSILICODATA LIMITED 2016

ＥＭＩＬ
（Example‐Mediated‐Innovation-for‐Lead-Evolution）

All Rights Reserved, Copyright ©
INSILICODATA LIMITED 2016

ＥＭＩＬ
（Example‐Mediated‐Innovation-for‐Lead-Evolution）

ＥＭＩＬ（Example‐Mediated‐Innovation-for‐Lead-Evolution）□ ＥＭＩＬシステムとケモメトリックス技術を用いた
ドラグリポジショニング
実験結果：
新規薬理活性可能性ありとされる化合物を効率よく探索できた
結果の考察：
１．複数薬理活性候補化合物が頻度高く発見できた
EMILにより創出された段階で薬理活性候補化合物が多数含まれた→EMILの構造変換ルールの効果を証明２．化学多変量解析／パターン認識（ケモメトリクス）により、５種類の薬理活性について効率よくチエック出来た
３．全てバーチャル化合物を用いて短時間で実施された
All Rights Reserved, Copyright ©
INSILICODATA LIMITED 2016

□ 解析原理・化合物操作・データ解析での留意事項
多変量解析／パターン認識によるデータ解析⇒宝箱・発見型アプローチ
化合物関連：一元一項対応、一次元表記、二次元表記、三次元表記
三次元の扱い問題：ローカル・グローバルミニマ対応
確率問題⇒偶然相関
フィッテイング⇒オーバーフィッテイング（過剰適合）
線形/非線形問題；二クラス分類、フィッテイング（重回帰）特徴抽出（パラメーター手法）；種類、特徴、限界サンプル関連；総サンプル数、最小サンプル数、ポピュレーション（絶対数、クラス比率）
パラメーター関連：種類、単位の違い、オートスケーリング
ニューラルネットワーク⇒中間層の数 ⇒ 縦の重なり・問題点；チャンスコリレーション、非線形性
パラメーター数が多いとき：パラメーター圧縮 PCA PLS
パラメーター数が少ない時；成功率低下、解析不能、物性式等要因解析：パラメーターの読解力、分類力が強いパラメーター
KY法：サンプル数フリー、ポピュレーションフリー
二クラス分類；完全分類
重回帰；高相関係数、高絶対係数
All Rights Reserved, Copyright ©
分類/予測⇒クロスバリデーション
INSILICODATA LIMITED 2018

まとめ
１．ケモメトリックスの適用範囲や研究分野は極めて広い
一つの研究分野が続くのはせいぜい２０年～３０年程度である
その後は新たな研究内容や手法への対応が必要となる
人生７０年時代では、最低２種類の研究パターンへの対応が必要
ケモメトリックスは適用範囲が広いので、時代の変化に対応可・ ケモメトリックスの適用が出来れば、様々な研究活動可能
QSAR/QSTR/QSMR、 インシリコスクリーニング、他・ケモメトリックスを知れば、人工知能関連技術につながる・時代の変化や研究分野の変化に対応できる
・他の研究分野での適用も可能
機器スペクトル関連分野；スペクトル解析、メタボロミクス解析
バイオ関連分野；発現プロフィール解析、SNP’ｓ解析、遺伝子解析、他
医学・医療関連；法医学分野、画像解析⇒自動診断、他
All Rights Reserved, Copyright ©
INSILICODATA LIMITED 2018

まとめ：ドライブに例えて
２．多変量解析／パターン認識の運用に関する知識がないと困る・手法自体は多くの場合プログラム化されており、運用するだけ車自体は多くの場合完成車が売られ、目的に合わせて選択・運用を間違うと、解析そのものが全く意味が無くなる
運転技術を知らないと、事故を起こす
・多変量解析／パターン認識の適用を間違うと総てを失う
道路交通法を守らないと逮捕される（総てを失う）
３．データ解析結果の解釈と新規データ解析デザインの実施
・データ解析を行うのに、専門分野の知識が必要になる
車で目標地についてから行う作業は、その道の専門家が行う・データ解析結果を受けて新たな実験を企画する
新たな目標地が決まれば、道路マップの作成と移動開始
All Rights Reserved, Copyright ©
INSILICODATA LIMITED 2018

Thank you for your attention
株式会社 インシリコデータ
湯田 浩太郎http://www.insilicodata.com