VIII

遺伝子

CQ

VIII-1

片頭痛は遺伝的素因があるか推奨
片頭痛は家系内発症例が多く，連鎖解析や双子研究からも遺伝的素因の存在はほぼ確実であり，複数の遺伝子が関与して発症することが推測されている．しかし，まだ確実な原因遺伝子や疾患感受性遺伝子はみつかっていない．

グレード B

背景・目的
片頭痛の原因遺伝子や疾患感受性遺伝子の同定に向けて多くの研究がなされている．家族性片麻痺性片頭痛において，現在までに 3 つの原因遺伝子が判明したが，一般の片頭痛における関与は否定的である．候補遺伝子アプローチによる関連解析も数多く，一部ではメタ解析が行われている．また，連鎖解析や大規模なゲノムワイド関連解析（Genome-Wide Association Study：GWAS）が進められ，複数の染色体座位や遺伝子が報告されているが，詳細な病態機序はいまだ不明である．

解説・エビデンス
片頭痛の家族内発症が多いことは以前から指摘されていたが，それが遺伝的素因に基づくもの
であるのか，環境因子によるものであるのか，あるいは有病率が高いことによる単なる偶然であるのか議論の多いところであった．
近年の家系解析1）や双生児研究 2, 3）などの結果，片頭痛は，複数の遺伝的素因と複数の環境因子が関与している多因子遺伝病であることが示唆された．前兆のない片頭痛では遺伝的素因と環境因子の関与が，前兆のある片頭痛では遺伝的素因がより強く関与すると報告されているが，前兆の有無で差がなかったとの報告4, 5）もある．
片頭痛の遺伝子研究は，前兆のある片頭痛の特殊型である家族性片麻痺性片頭痛（familial hemiplegic migraine：FHM）の一部の家系で，原因遺伝子が報告 6）されたことが端緒となり，現在までにFHM1，FHM2，FHM3 が同定されている（詳細は，CQⅧ-4 の解説・エビデンス，299 頁参照）．いずれの遺伝子も細胞膜のチャネル機能に関与し，神経細胞の易興奮性と片頭痛の病態との関連性が
292

第Ⅷ章

遺伝子

示唆され 7），
片頭痛研究を大きく前進させる原動力となった．しかし，一般の片頭痛における FHMの原因遺伝子の関与については，関連解析などにおいて否定的な結果 8）が得られている．

FHM ではない家族性片頭痛患者の K＋チャネルに着目した家系解析において，KCNK18 遺伝
子の変異との有意な関連性が新たに報告されている 9）．
片頭痛の疾患感受性遺伝子については，候補遺伝子アプローチにより，多数の報告や追試がなされているが，その結果は一致しないことが多い．一部でメタ解析が進められ，ACE 10），

MTHFR 10, 11），ESR-1 12），5-HTT 13）などで有意な関連性が報告されている．
連鎖解析では，複数の染色体座位が報告されているが，遺伝子は同定されていない．

GWAS では，PRDM16，TRPM8，LRP1 などの関連が報告 14）されているが，個々の遺伝因子の寄与率は高いとはいえず，詳細な病態機序もいまだ不明である．

●文献●検索式・参考にした二次資料
・検索 DB：PubMed（2011/10/07）
慢性頭痛の診療ガイドラインⅧ-1 と同様の検索式を用い，2004 年以降のみに絞り込みを行った

migraine& association 877& genetics 897& polymorphisms 213

CQ Ⅷ-1．片頭痛は遺伝的素因があるか

293

VIII
遺伝子

1）Russell MB, Olesen J : Increased familial risk and evidence of genetic factor in migraine. BMJ 1995 ; 311（7004）: 541-544.
2）Ulrich V, Gervil M, Kyvik KO, Olesen J, Russell MB : Evidence of a genetic factor in migraine with aura : a population-based
Danish twin study. Ann Neurol 1999 ; 45（2）: 242-246.
3）Russell MB, Ulrich V, Gervil M, Olesen J : Migraine without aura and migraine with aura are distinct disorders. A populationbased twin survey. Headache 2002 ; 42（5）: 332-336.
4）Nyholt DR, Gillespie NG, Heath AC, Merikangas KR, Duffy DL, Martin NG : Latent class and genetic analysis does notsupport migraine with aura and migraine without aura as separate entities. Genet Epidemiol 2004 ; 26（3）: 231-244.
5）Ligthart L, Boomsma DI, Martin NG, Stubbe JH, Nyholt DR : Migraine with aura and migraine without aura are not distinct
entities : further evidence from a large Dutch population study. Twin Res Hum Genet 2006 ; 9（1）: 54-63.
6）Ophoff RA, Terwindt GM, Vergouwe MN, van Eijk R, Oefner PJ, Hoffman SM, Lamerdin JE, Mohrenweiser HW, Bulman
DE, Ferrari M, Haan J, Lindhout D, van Ommen GJ, Hofker MH, Ferrari MD, Frants RR : Familial hemiplegic migraine
and episodic ataxia type-2 are caused by mutations in the Ca2＋ channel gene CACNL1A4. Cell 1996 ; 87（3）: 543-552.
7）de Vries B, Frants RR, Ferrari MD, van den Maagdenberg AM : Molecular genetics of migraine. Hum Genet 2009 ; 126（1）:115-132.
8）Nyholt DR, LaForge KS, Kallela M, Alakurtti K, Anttila V, Färkkilä M, Hämaläinen E, Kaprio J, Kaunisto MA, Heath AC,
Montgomery GW, Göbel H, Todt U, Ferrari MD, Launer LJ, Frants RR, Terwindt GM, de Vries B, Verschuren WM, Brand
J, Freilinger T, Pfaffenrath V, Straube A, Ballinger DG, Zhan Y, Daly MJ, Cox DR, Dichgans M, van den Maagdenberg
AM, Kubisch C, Martin NG, Wessman M, Peltonen L, Palotie A : A high-density association screen of 155 ion transport
genes for involvement with common migraine. Hum Mol Genet 2008 ; 17（21）: 3318-3331.
9）Lafrenière RG, Cader MZ, Poulin JF, Andres-Enguix I, Simoneau M, Gupta N, Boisvert K, Lafrenière F, McLaughlan S,
Dubé MP, Marcinkiewicz MM, Ramagopalan S, Ansorge O, Brais B, Sequeiros J, Pereira-Monteiro JM, Griffiths LR,
Tucker SJ, Ebers G, Rouleau GA : A dominant-negative mutation in the TRESK potassium channel is linked to familial migraine with aura. Nat Med 2010 ; 16（10）: 1157-1160.
10）Schürks M, Rist PM, Kurth T : MTHFR 677C＞T and ACE D/I polymorphisms in migraine : a systematic review and metaanalysis. Headache 2010 ; 50（4）: 588-599.
11）Samaan Z, Gaysina D, Cohen-Woods S, Craddock N, Jones L, Korszun A, Owen M, Mente A, McGuffin P, Famer A :Methylenetetrahydrofolate reductase gene variant（MTHFR C677T）and migraine : a case control study and meta-analysis.
BMC Neurol 2011 ; 11 : 66.
12）Schürks M, Rist PM, Kurth T : Sex hormone receptor gene polymorphisms and migraine : a systematic review and metaanalysis. Cephalalgia 2010 ; 30（11）: 1306-1328.
13）Liu H, Liu M, Wang Y, Wang XM, Qiu Y, Long JF, Zhang SP : Association of 5-HTT gene polymorphisms with migraine :a systematic review and meta-analysis. J Neurol Sci 2011 ; 305（1-2）: 57-66.
14）Chasman DI, Schürks M, Anttila V, de Vries B, Schminke U, Launer LJ, Terwindt GM, van den Maagdenberg AM, Fendrich
K, Völzke H, Ernst F, Griffiths LR, Buring JE, Kallela M, Freilinger T, Kubisch C, Ridker PM, Palotie A, Ferrari MD, Hoffmann W, Zee RY, Kurth T : Genome-wide association study reveals three susceptibility loci for common migraine in thegeneral population. Nat Genet 2011 ; 43（7）: 695-698.

& (genetic factor OR genetic factors) 287& genetic influence 44& familial occurrence 239& inheritance 59& twin 48& segregation 6& adoption 3& linkage 108

294

第Ⅷ章

遺伝子

CQ

VIII-2

群発頭痛は遺伝的素因があるか

推奨
群発頭痛は有意に家族内発症例が多く，遺伝的素因が関与する可能性は高い．環境因子の存在や遺伝的異質性のため，原因遺伝子や疾患感受性遺伝子の同定までには至っていない．

グレード B

背景・目的
家族調査や双子研究などから，群発頭痛において遺伝的素因は関与するとの報告がなされているが，その遺伝形式など詳細はいまだ不明である．一部の遺伝子多型との関連も指摘されているが，群発頭痛の臨床的多様性やその有病率の低いことがさらなる解析を困難にしている．

解説・エビデンス
群発頭痛を対象とした遺伝疫学研究の報告をまとめると，群発頭痛患者の 1 親等に群発頭痛を有する確率は，一般より 5〜18 倍高く，2 親等の場合には 1〜3 倍高くなることが示されており，
群発頭痛が，環境因子のほかに遺伝的素因を有することを示唆している1）．
群発頭痛の原因遺伝子や疾患感受性遺伝子に関する多数の検討が行われている．
群発頭痛の病態仮説の観点から注目されている，視床下部との関連性が深い生理活性ペプチドのオレキシン（ヒポクレチン）に関する検討では，hypocretin receptor 2 遺伝子（HCRTR2：MIM ID
連が認められなった 1 報告 3）があり，3 報告のメタ解析では有意な関連性を示した 4）．

alcohol dehydrogenase 4 遺伝子（ADH4：MIM ID 103740）exon 7 の 925A＞G 変異［rs1126671］
は，群発頭痛で AA 多型が 2 倍以上高頻度であることが報告 5）されている．
治療との関連では，guanine nucleotide-binding proteinβ3 遺伝子（GNB3：MIM ID 139130）

825C＞T［rs5443］の CT 多型は，CC 多型に比べてトリプタンの有効性が 3 倍よいと報告 6）されている．
これらの遺伝子が群発頭痛の原因遺伝子や疾患感受性遺伝子であることを確定するためには，
CQ Ⅷ-2．群発頭痛は遺伝的素因があるか

295

遺伝子

602393）の 1246G＞A 変異［rs2653349］の GG 多型が，群発頭痛で有意に多いという 2 報告 2）と関VIII

さらなる臨床遺伝学的知見の集積が必要である．
なお，群発頭痛を対象をとしたゲノムワイド関連解析（Genome-Wide Association Study：GWAS）が1 件行われているが，有意なものは報告されていない 3）．

●文献1）Russell MB : Epidemiology and genetics of cluster headache. Lancet Neurol 2004 ; 3（5）: 279-283.
2）Schürks M, Kurth T, Geissler I, Tessman G, Diener HC, Rosskopf D : Cluster headache is associated with the G1246A
polymorphism in the hypocretin receptor 2 gene. Neurology 2006 ; 66（12）: 1917-1919.
3）Baumber L, Sjöstrand C, Leone M, Harty H, Bussone G, Hilert J, Trembath RC, Russell MB : A genome-wide scan and
HCRTR2 candidate gene analysis in a European cluster headache cohort. Neurology 2006 ; 66（12）: 1888-1893.
4）Rainero I, Rubino E, Valfrè W, Gallone S, De Martino P, Zampella E, Pinessi L : Association between the G1246A polymorphism of the hypocretin receptor 2 gene and cluster headache : a meta-analysis. J Headache Pain 2007 ; 8（3）: 152-156.
5）Rainero I, Rubino E, Gallone S, Fenoglio P, Negro E, De Martino P, Savi L, Pinessi L : Cluster headache is associated withthe alcohol dehydrogenase 4（ADH4）gene. Headache 2010 ; 50（1）: 92-98.
6）Schürks M, Kurth T, Stude P, Rimmbach C, de Jesus J, Junjic M, Diener HC, Rosskopf D : G protein beta3 polymorphism
and triptan response in cluster headache. Clin Pharmacol Ther 2007 ; 82（4）: 396-401.

●検索式・参考にした二次資料
・検索 DB：PubMed（2011/10/11）
慢性頭痛の診療ガイドラインⅧ-2 と同様の検索式を用い，2004 年以降のみに絞り込みを行った．

cluster headache& association 73& genetics 60& polymorphisms 14& (genetic factor OR genetic factors) 21& genetic influence 4& familial occurrence 24& inheritance 4& twin 9& segregation 0& adoption 0& linkage 7

296

第Ⅷ章

遺伝子

CQ

VIII-3緊張型頭痛は遺伝的素因があるか推奨
緊張型頭痛の発症には，環境因子が強く関与しているものと考えられるが，一部の病型では遺伝的素因が存在する可能性はある．

グレード C

背景・目的
片頭痛，群発頭痛に比して，緊張型頭痛における遺伝的素因に関する研究は少なく，一部の双子研究に限られている．発症には主に環境因子が関与すると考えられているが，頻発反復性緊張型頭痛では遺伝的素因が関与するとの報告もある．

解説・エビデンス
デンマークの New Danish Twin Register を用いた 5,360 例による双子研究 1）では，反復発作性
緊張型頭痛では一卵性と二卵性での一致率に有意な差はなく，遺伝因子はあったとしても確実に影響するものは存在しないと推察された．
その後，同 Register を用いて，11,199 例の片頭痛を有していない緊張型頭痛患者を対象とした
検討 2）では，頻発反復性緊張型頭痛では，一卵性で二卵性より有意に一致率が高かった．稀発反復性緊張型頭痛は，女性でのみ一卵性で二卵性より有意に一致率が高かったが，男性との相違は張型頭痛では環境因子が主であると結論づけている．なお，慢性緊張型頭痛に関しては結論に至らなかったとしている．
緊張型頭痛の遺伝的素因の有無を明らかにするためには，さらなる他地域や異なる人種を対象とした臨床遺伝学的知見の集積が必要である．

CQ Ⅷ-3．緊張型頭痛は遺伝的素因があるか

297

遺伝子

わずかであった．以上より，頻発反復性緊張型頭痛では遺伝的素因が関与するが，稀発反復性緊

VIII

●文献
1）Ulrich V, Gervil M, Olesen J : The relative influence of environment and genes in episodic tension-type headache. Neurology
2004 ; 62（11）: 2065-2069.
2）Russell MB, Saltyte-Benth J, Levi N : Are infrequent episodic, frequent episodic and chronic tension-type headache inherited? A population-based study of 11 199 twin pairs. J Headache Pain 2006 ; 7（3）: 119-126.

●検索式・参考にした二次資料
・検索 DB：PubMed（2011/10/11）
慢性頭痛の診療ガイドラインⅧ-3 と同様の検索式を用い，2004 年以降のみに絞り込みを行った
tension-type headache& association 102& genetics 30& polymorphisms 11& (genetic factor OR genetic factors) 27& genetic influence 2& familial occurrence 42& inheritance 1& twin 9& segregation 0& adoption 1& linkage 2

298

第Ⅷ章

遺伝子

CQ

VIII-4単一遺伝子異常による家族性（遺伝性）の片頭痛は存在するか

推奨
単一遺伝子異常による家族性片頭痛としては，家族性片麻痺性片頭痛の 1 型，2 型および 3 型が報告されている．また，片頭痛を合併しうる単一遺伝子性疾患としては，CADASIL，RVCL，HHT1，MELAS，MERRF などが知られている．

グレード A

背景・目的
単一遺伝子異常により片頭痛をきたす遺伝性疾患が存在し，近年その原因遺伝子が同定されつつある．

解説・エビデンス
1．単一遺伝子異常による家族性片頭痛
1．FHM1（MIM ID 141500）

FHM1 の原因遺伝子 CACNA1A は，19p13 に存在し，P/Q 型電位依存性カルシウムチャネル（voltage-gated calcium channel：VGCC）
α1 サ ブ ユ ニ ッ ト で あ る Cav2.1 を コ ー ド し て い る 1）．

CACNA1A は，脊髄小脳失調症 6 型（spinocerebellar ataxia type 6：SCA6），発作性失調症 2 型（episodic
ataxia type 2：EA2），進行性小脳失調症（progressive cerebellar ataxia：PCA）の原因遺伝子としても知らる．変異のなかでは，T666M（666 番目のスレオニンがメチオニンに置換された点変異）の頻度が高い．

2．FHM2（MIM ID 602481）

FHM2 の原因遺伝子の ATP1A2 は，1q21-23 に存在し，ATP 依存性ナトリウム/カリウムポン
プ Na＋-K ATPase のα2 サブユニットをコードしている 2）．FHM1 と異なり，FHM2 の大部分の症例は純粋な片麻痺型片頭痛の臨床像を呈するが，小脳失調，てんかん，精神発達遅滞などを合併する症例も存在する．

CQ Ⅷ-4．単一遺伝子異常による家族性（遺伝性）の片頭痛は存在するか

299

遺伝子

れている．FHM1 においては，意識障害，発熱，小脳失調など多彩な症状を合併することがあ

VIII

3．FHM3（MIM ID 609634）

FHM3 の原因遺伝子 SCN1A は，2q24 に存在し，電位依存性ナトリウムチャネル（voltage-gatedsodium channel：VGSC）のαサブユニットである Nav1.1 をコードしている 3）．SCN1A は，熱性痙

攣を伴う全般性てんかん（generalized epilepsy febrile seizures plus：GEFS＋）あるいは Dravet 症候群の原因遺伝子としても知られている．純粋な片麻痺型片頭痛以外に，てんかん，特徴的な一過性の視野障害（elicited repetitive transient daily blindness：ERDB）を呈する症例の報告がある．

2．片頭痛を合併する遺伝性疾患
1．CADASIL（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and）MIM ID 125310）
leukoencephalopathy（

CADASIL の原因遺伝子は 19p13 に存在する NOTCH3 である 4）．CADASIL の患者の 20〜
40％に前兆のある片頭痛が合併する．30〜50 歳で発症し，皮質下梗塞，一過性脳虚血発作を繰り返して，認知機能低下，精神症状，仮性球麻痺など多彩な症状をきたす，常染色体優性遺伝性疾患である．頭部 MRI 画像上，外包，側頭極白質に特徴的な T2 強調あるいは FLAIR の高信号を呈する．
）MIM ID 192315）
2．RVCL（retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy（

RVCL の原因遺伝子は 3p21 に存在する TREX1 である 5）．30〜40 代に網膜血管異常に伴う進行性の視力障害で発症し，片頭痛に加えて，大脳白質の多発性梗塞による認知機能低下，痙攣，痙性麻痺，構音障害などの多彩な神経症状と，レイノー症状，腎障害，肝硬変などの全身症状を合併する常染色体優性遺伝性疾患である．頭部 MRI 画像上，大脳皮質下白質に多発性の造影所
見と周辺浮腫を認める．

3．遺伝性出血性毛細血管拡張症（hereditary haemorrhagic telangiectasia：HHT）
これまで HHT1〜4 の 4 遺伝子座位が報告されており，HHT1，2 の原因遺伝子が同定されているが，このうち HHT1 の患者の約 40％に片頭痛を合併する．HHT1（MIM ID 187300）の原因
遺伝子は 9q34 に存在する ENG である 6）．HHT1 は，従来 Osler-Rendu-Weber 病といわれてきた常染色体優性遺伝性疾患であり，肺，脳，肝，脊髄の動静脈奇形，皮膚・粘膜・内臓の多発性
毛細血管拡張と出血を特徴とする．

4．ミトコンドリア病
反復性嘔吐，頭痛，痙攣，脳卒中様症状を特徴とするミトコンドリア病の一病型である MELAS（mitochondrial myopathy，encephalopathy，lactic acidosis and stroke-like episodes）
あるいは，ミオクロー

ヌス，小脳失調，ミオパチーを主症状とする MERRF（myoclonic epilepsy associated with ragged-red
fibers）と片頭痛の合併が報告されている．MELAS の 80％はミトコンドリア遺伝子内のロイシンtRNA をコードしている MTTL1 の A3243G 変異が原因である 7）．電子伝達系複合体 1 のサブユ
ニット 5 をコードしている ND5 の変異も知られている．一方，MERRF の原因遺伝子変異の大部分はミトコンドリア遺伝子内のリジン tRNA をコードしている MTTK の A8344G 変異である．

3．家族性片頭痛と関連した他の遺伝子
候補遺伝子アプローチあるいは家系解析により，EAAT 1 8），SLC4A4 9），KCNK18 10）などの遺伝
子変異が家族性片頭痛家系において報告されている．これらの遺伝子が片頭痛の原因遺伝子であることを確定するためには，さらなる臨床遺伝学的知見の集積が必要である．
300

第Ⅷ章

遺伝子

●文献
1）Ophoff RA, Terwindt GM, Vergouwe MN, van Eijk R, Oefner PJ, Hoffman SM, Lamerdin JE, Mohrenweiser HW, Bulman
DE, Ferrari M, Haan J, Lindhout D, van Ommen GJ, Hofker MH, Ferrari MD, Frants RR : Familial hemiplegic migraine
and episodic ataxia type-2 are caused by mutations in the Ca2＋ channel gene CACNL1A4. Cell 1996 ; 87（3）: 543-552.
2）De Fusco M, Marconi R, Silvestri L, Atorino L, Rampoldi L, Morgante L, Ballabio A, Aridon P, Casari G : Haploinsufficiency of ATP1A2 encoding the Na＋/K＋ pump alpha2 subunit associated with familial hemiplegic migraine type 2. Nat
Genet 2003 ; 33（2）: 192-196.
3）Dichgans M, Freilinger T, Eckstein G, Babini E, Lorenz-Depiereux B, Biskup S, Ferrari MD, Herzog J, van den Maagdenberg
AM, Pusch M , Strom TM : Mutation in the neuronal voltage - gated sodium channel SCN1A in familial hemiplegic
migraine. Lancet 2005 ; 366（9483）: 371-377.
4）Joutel A, Corpechot C, Ducros A, Vahedi K, Chabriat H, Mouton P, Alamowitch S, Domenga V, Cécillion M, Marechal E,
Maciazek J, Vayssiere C, Cruaud C, Cabanis EA, Ruchoux MM, Weissenbach J, Bach JF, Bousser MG, Tournier-Lasserve E :Notch3 mutations in CADASIL, a hereditary adult-onset condition causing stroke and dementia. Nature 1996 ; 383: 707-710.
（6602）
5）Richards A, van den Maagdenberg AM, Jen JC, Kavanagh D, Bertram P, Spitzer D, Liszewski MK, Barilla-Labarca ML,
Terwindt GM, Kasai Y, McLellan M, Grand MG, Vanmolkot KR, de Vries B, Wan J, Kane MJ, Mamsa H, Schäfer R, StamAH, Haan J, de Jong PT, Storimans CW, van Schooneveld MJ, Oosterhuis JA, Gschwendter A, Dichgans M, Kotschet KE,
Hodgkinson S, Hardy TA, Delatycki MB, Hajj-Ali RA, Kothari PH, Nelson SF, Frants RR, Baloh RW, Ferrari MD, Atkinson JP : C-terminal truncations in human 3'-5' DNA exonuclease TREX1 cause autosomal dominant retinal vasculopathy
with cerebral leukodystrophy. Nat Genet 2007 ; 39（9）: 1068-1070.
6）McAllister KA, Grogg KM, Johnson DW, Gallione CJ, Baldwin MA, Jackson CE, Helmbold EA, Markel DS, McKinnon
WC, Murrell J, et al : Endoglin, a TGF-beta binding protein of endothelial cells, is the gene for hereditary haemorrhagic telangiectasia type 1. Nat Genet 1994 ; 8（4）: 345-351.
）UUR）gene associated with the MELAS subgroup of mitochon7）Goto Y, Nonaka I, Horai S : A mutation in the tRNA（Leu（drial encephalomyopathies. Nature 1990 ; 348（6302）: 651-653.
8）Jen JC, Wan J, Palos TP, Howard BD, Baloh RW : Mutation in the glutamate transporter EAAT1 causes episodic ataxia,
hemiplegia, and seizures. Neurology 2005 ; 65（4）: 529-534.
9）Suzuki M, Van Paesschen W, Stalmans I, Horita S, Yamada H, Bergmans BA, Legius E, Riant F, De Jonghe P, Li Y, Sekine
T, Igarashi T, Fujimoto I, Mikoshiba K, Shimadzu M, Shiohara M, Braverman N, Al-Gazali L, Fujita T, Seki G : Defective
membrane expression of the Na＋-HCO3− cotransporter NBCe1 is associated with familial migraine. Proc Natl Acad Sci U S
A 2010 ; 107（36）: 15963-15968.
10）Lafrenière RG, Cader MZ, Poulin JF, Andres-Enguix I, Simoneau M, Gupta N, Boisvert K, Lafrenière F, McLaughlan
S, Dubé MP, Marcinkiewicz MM, Ramagopalan S, Ansorge O, Brais B, Sequeiros J, Pereira-Monteiro JM, Griffiths LR,
Tucker SJ, Ebers G, Rouleau GA : A dominant-negative mutation in the TRESK potassium channel is linked to familial
migraine with aura. Nat Med 2010 ; 16（10）: 1157-1160.

●検索式・参考にした二次資料
・検索 DB：PubMed（2011/12/21）

Migraine & CACNA1A 253
Migraine & ATP1A2 115
Migraine & SCN1A 41
Migraine & Notch3 104
TREX1 68
Migraine & HHT 10
Migraine & MELAS 70
Migraine & MERRF 7
Migraine & genome-wide association study 29

VIII
遺伝子

CQ Ⅷ-4．単一遺伝子異常による家族性（遺伝性）の片頭痛は存在するか

301

CQ

VIII-5

片頭痛の遺伝子診断はできるか推奨
家族性片麻痺性片頭痛においては，CACNA1A，ATP1A2，SCN1A の解析により遺伝子診断が可能な場合がある．孤発性片麻痺性片頭痛において原因遺伝子変異が同定されることはまれであるが，若年発症例では遺伝子診断が可能な場合がある．
ゲノムワイド関連解析などにより一般の片頭痛の疾患感受性遺伝子が同定されてきているが，個々の遺伝因子の寄与率は低く，遺伝診断には有用ではない．

グレード B

背景・目的
家族性片麻痺性片頭痛の原因遺伝子同定が進むにつれて，片麻痺性片頭痛の遺伝子診断が可能になってきている．一般の片頭痛においても，疾患感受性遺伝子が同定されてきている．

解説・エビデンス
一般に，遺伝子診断を行うにおいては，神経疾患の遺伝子診断のガイドライン（2009）に則り，十分な説明と，遺伝カウンセリングなどのサポートが必要である．また，片麻痺性片頭痛の原因
遺伝子 CACNA1A，ATP1A2，SCN1A 1, 2）は，いずれも比較的大きな遺伝子であるため，すべての症例について遺伝子診断を行うのは非効率的であり，疾患の頻度，発症年齢，随伴症状の有無など，遺伝疫学や臨床情報も考慮に入れたうえで，遺伝子診断の適応を検討することが望ましい．
片麻痺性片頭痛の原因遺伝子の中では，CACNA1A，ATP1A2 の変異の頻度が高く，SCN1A の頻度は低い．したがって，遺伝子診断を行ううえでは，まず CACNA1A および ATP1A2 の解析を行ったうえで，SCN1A の解析に進むのが望ましいと考えられる．
デンマークの全国民を対象とした大規模な疫学研究 3）によると，全人口 520 万人に対し 家族性
片麻痺性片頭痛（FHM）が全部で 44 家系同定され，そのうち 43 家系に対して CACNA1A とATP1A2 の全エクソンおよび SCN1A の Q1489K 変異の変異解析を行ったところ，14％が変異陽性であった．CACNA1A と ATP1A2 の頻度は同程度であった．SCN1A の変異は認められなかっ
302

第Ⅷ章

遺伝子

た．一方，孤発性片麻痺性片頭痛（SHM）は 105 例同定され，そのうち 100 例に対して変異解析を行ったが，原因遺伝子変異を認めたのは 2 例であった 4）．
このように，FHM は遺伝的異質性を有する疾患であり，依然として，遺伝子診断にて変異が同定されない家系が大多数を占めている．遺伝子診断のインフォームド・コンセントにおいては，この点について説明が必要である．

SHM では FHM の原因遺伝子変異を有する例はまれであるが，若年発症例に限定した場合，16歳以下の 25 症例中 19 症例（76％）に de novo 変異が認められたという報告 5）もあり，若年発症のSHM では遺伝子診断は一定の意義をもつと考えられる．ただし，SHM において同定されたアミノ酸置換が，本当に「原因遺伝子変異」
であるかどうかは慎重な検討が必要である．
日本における片麻痺性片頭痛の大規模な遺伝疫学の研究はなされておらず，日本人の変異の頻度は明らかになっていない．2011 年 11 月時点での日本人の遺伝子変異の報告は CACNA1A のT666M 変異が 2 家系，S218L 変異が 1 家系，ATP1A2 の H916L 変異が 1 家系である．
一般の片頭痛における FHM の原因遺伝子の関与については，連鎖解析，関連解析，あるいは
直接塩基配列解析などにおいて否定的な結果6）が得られており，FHM の遺伝子解析の意義は乏しい．片頭痛の疾患感受性遺伝子については，候補遺伝子アプローチにより，MTHFR 7），5-HTT 8）などの関連が示唆されており，大規模なゲノムワイド関連解析（Genome-Wide Association Study：
GWAS）では，TRPM8，LRP1 の関連が報告されている 9）．しかし，個々の遺伝因子の寄与率は高々オッズ比 1.3〜1.5 程度であり，片頭痛の遺伝因子を十分に説明しうるとはいえない．したがって，現在のところ遺伝子診断には有用でないと考えられる．
●文献●検索式・参考にした二次資料
・検索 DB：PubMed（2011/12/21）

hemiplegic migraine AND epidemiology 38(hemiplegic migraine) AND Japanese 24
familial hemiplegic migraine AND sporadic 77(common migraine) AND (CACNA1A OR ATP1A2 OR SCN1A) 206(migraine) AND (susceptibility gene) 294
・日本神経学会（監修）：神経疾患の遺伝子診断ガイドライン 2009，医学書院，2009
CQ Ⅷ-5．片頭痛の遺伝子診断はできるか

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VIII
遺伝子

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3）Thomsen LL, Kirchmann M, Bjornsson A, Stefansson H, Jensen RM, Fasquel AC, Petursson H, Stefansson M, Frigge ML,
Kong A, Gulcher J, Stefansson K, Olesen J : The genetic spectrum of a population-based sample of familial hemiplegic
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4）Thomsen LL, Oestergaard E, Bjornsson A, Stefansson H, Fasquel AC, Gulcher J, Stefansson K, Olesen J : Screen for
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6）Noble-Topham SE, Dyment DA, Cader MZ, Ganapathy R, Brown J.D, Rice GPA, Ebers GC : Migraine with aura is not
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8）Schurks M, Rist PM, Kurth T : 5-HTTLPR polymorphism in the serotonin transporter gene and migraine : A systematic
review and meta-analysis. Cephalalgia 2010 ; 30（11）: 1296-1305.
9）Chasman DI, Schürks M, Anttila V, de Vries B, Schminke U, Launer LJ, Terwindt GM, van den Maagdenberg AM, Fendrich
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Hoffmann W, Zee RY, Kurth T : Genome-wide association study reveals three susceptibility loci for common migraine in
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