☆ Gastrointestinal stromal tumor (GIST)レジメン
ー治療フローチャート（GIST 診療ガイドライン）ー（１）外科治療

a.
b.
c.
d.

病理組織診断がついていること。
病理組織診断による評価。
Clinically Malignant とは転移、偽被膜破損、腹膜播種、他臓器浸潤 などを有する場合。
中リスク GIST に対するイマチニブアジュバント治療の有効性は確立していない。
EORTC/AGITG/FSG/GEIS/ISG 研究から、イマチニブ 2 年間のアジュバント治療が、中リスク
GIST 全体において全生存を改善するとは言えない。
e.
Z9001 研究並びに SSGⅩⅧ研究において 3 年までの術後イマチニブ投与の安全性が確認されている。 SSGⅩⅧ研究においては 3 年の術後イマチニブ投与により primary endpointの relapse-free survival も，secondary endpoint である全生存率の改善が示唆された。
（エビデンスレベルⅡ、推奨度 B）f.
（２）内科治療

a.
b.
c.

ベースライン CT（FDG-PET）を実施。
治療開始後 1 ヵ月以降で評価。
CT：造影効果消失，嚢胞変性など。
FDG-PET：取り込み低下ないし消失。
d.
イマチニブ継続投与では可能な限り 400mg/日を維持する。
副作用、忍容性などから減量する場合も 300mg/日未満は臨床的なエビデンスは無い。画像上、
CR, PR でもイマチニブを中止すると、進行することが報告されている。
e.
切除可能なら外科コンサルト／耐性出現抑制目的の外科手術（エビデンスレベルⅣa）（３）再発治療a.
b.

完全切除後の再発（イマチニブは未投与）
単発または数個までの切除可能肝転移，局所再発のみ（エビデンスレベルⅣa）（３）イマチニブ耐性 GIST 治療

a.
b.
c.

d.

e.

イマチニブ投与開始 180 日までの 1 次耐性では、GIST 診断の再確認を行う。
c-kit や PDGFRA 遺伝子変異の確認を行うことが望ましい。
多数ある転移病巣中、1～2 個の病巣だけがイマチニブ耐性を示した場合少数の病巣の増悪で、すべての耐性部分が切除可能であるイマチニブ耐性 GIST に対して、外科切除、TAE、RFA などでイマチニブ耐性病変を治療した後、イマチニブ治療を継続する。
PFS の延長は 8～10 ヵ月程度で、全生存期間への影響は未確認である。本治療は肉腫専門病院で臨床試験として行われるべき治療である。（エビデンスレベルⅣa、推奨度 C1）
スニチニブ耐性時、部分耐性病変に対する局所治療とスニチニブ治療（またはイマチニブ治療）の報告はあるが PFS の延長はごく短期間で、全生存期間への影響は未確認である。
本治療は肉腫専門病院で臨床試験として行われるべき治療である。
（エビデンスレベルⅣa）
TKI に耐性になった後も、比較的 PS が良ければ忍容性の高い TKI を継続或いは再導入すれば、何もしないより QOL や予後が相対的に良いという報告がある。（エビデンスレベルⅢ、推奨度 C1）
TKI: tyrosine kinase inhibitor （例えば、承認薬ではイマチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ）—イマニチブ療法—［投与方法］グリベック® 400 mg/m2 連日，経口投与［特徴］
・イマチニブ(STI571)は，慢性骨髄性白血病の治療に開発された分子標的薬剤．
・受容体型チロシンキナーゼの PDGFR，KIT も阻害する．
［治療効果］奏効率 81.6％（PR 53.7％，SD 27.9%）．しかし，CR は稀・ Z9001 研究において術後イマニチブ１年間投与の安全性が確認されている．
・ Primary endpoint の relapse-free survival は延長したが，secondary endpoint である全生存率の延長は確認されていない．
［副作用］浮腫，白血球減少，発疹，皮膚炎など．
2 週間に 1 回の血液検査，血液毒性，皮膚症状が強ければ減量を検討．
[文献](1)Dematteo RP,et al.Lancet Published online March 19,2009—スニチニブ療法—［投与方法］スーテント®1 日 1 回 50mg を 4 週間連日経口投与し２週間休薬。
［特徴］スニチニブは KIT, PDGFRαの他に VEGFR(血管内皮細胞増殖因子受容体), RET, FLT3 などにも作用するマルチ・チロシンキナーゼ阻害薬である。スニチニブはイマチニブ耐性の GIST患者さんに初めて延命効果を示した薬剤である。
［治療効果］
生存期間中央値は約 6～7 ヵ月
イマチニブ抵抗性あるいはイマチニブに忍容性のない GIST 患者さん 312 例を対象に、欧州、アメリカ、アジア、オーストラリアの 56 施設で実施された無作為化二重盲検プラセボ対照第 III 相試
験では、スニチニブ 50mg/日（4 週投薬 2 週休薬）の投与によって、増悪までの期間（TTP）がプラセボ群に比べて有意に延長した。

スニチニブの臨床試験の概要
著者（報告年）

Phase

例数

用法・用量TTP 中央値

PR(%)

SD(%)

PD(%)

22b33(<6/12)

8(月)Maki et al.(2005)

aI/II

97

50mg/日で 4 週間投与

7.8後、37(>6/12)

2 週間休薬Demetri etIIIal.(2006)
Geonge etII

207

50mg/日で 4 週間投与

6.8

758

19105(プラセボ後、1.604837群)

2 週間休薬60

37.5mg/日で連続投NR

86212al.(2007)

与NR：報告なし、TTP：増悪までの期間
a：継続試験
b：6 週未満の PD あるいは SD［副作用］
AST（GOT）、ALT（GPT）の上昇を伴う肝機能障害、黄疸
血清アミラーゼや血清リパーゼの上昇
手足症候群
甲状腺機能障害
脱毛
皮膚や毛髪、爪の変色など

－レゴラフェニブ療法－
スチバーガ錠 経口 160mg/body/日[特徴]
イマチニブ及びスニチニブによる治療後の患者が対象。
[用法・用量]レゴラフェニブとして 1 日 1 回 160mg(4 錠)を食後（高脂肪食は避ける）３０分以内に 3 週間連日経口投与し、その後 1 週間休薬する。これを 1 サイクルとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。
グレード 3 以上の副作用発現時は、グレード 2 以下に軽快するまで休薬し、投与量を 40mg（1 錠）減量し再開する、又は投与の中止を考慮すること＊休薬・減量に関しては大腸癌のレゴラフェニブ欄を参照。
[副作用]
消化管間質腫瘍：全グレードで手足症候群 56%，高血圧 49%，下痢 40%であり，これらの事象ではグレード 3 が 5%以上の頻度で認められている。
手足症候群は 20%，高血圧は 24%でグレード 3 以上の事象が認められている。
[作用機序]
腫瘍増殖にかかわる複数のシグナル伝達経路上の分子を標的とする、経口のマルチキナーゼ阻害剤で、腫瘍形成にかかわる BRAF、KIT、RET（レット）、腫瘍の微小環境に関連する PDGFRβ、FGFR、そして血管新生にかかわる VEGFR、TIE2（タイツー）を阻害。
[臨床試験]
消化管間質腫瘍：無増悪生存期間中央値は，スチバーガ群では 4.8 ヵ月，プラセボ群は 0.9 ヵ月であり，ハザード比 0.27，p 値は 0.0001 未満と，スチバーガ群において，プラセボ群と比較しPFS の有意な延長が認められた。
[検査スケジュール]＊大腸癌の大腸癌のレゴラフェニブ欄を参照。