フェロトーシス―総 説―

転写因子 BACH1 によるフェロトーシスの促進機構とフェロトーシスの伝播現象
東北大学

西澤 弘成、山中 美慧、五十嵐和彦

Ferroptosis: Beauty or the Beast
Zhejiang University School of Medicine
Fudi Wang（王福俤）、Shan Xu（徐杉）、Junxia Min（闵军霞）、Zhixia Ren（任志霞）―注目の研究―Analysis of EPR/ESR (electron paramagnetic/
spin resonance spectroscopy) in Ferroptosis
Dojindo Beijing Co., Ltd.

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No.178(2021)

表紙撮影：熊本県 南阿蘇村 両併
集落の氏神様である天神さんは、火雷天神とも言われ、元々は天から降りてきた雷の神。雷は雨とともに起こり、雨は農作物の成育に欠かせないもので2021 No.178

あることから農耕の神でもあります。
photo：永島俊介氏

ドージンニュース

CONTENTS
Review
転写因子 BACH1 によるフェロトーシスの促進機構とフェロトーシスの伝播現象
［1］
●

東北大学

西澤 弘成、山中 美慧、五十嵐和彦

Ferroptosis: Beauty or the Beast［5］●

Zhejiang University School of Medicine
Fudi Wang（王福俤）、Shan Xu（徐杉）、Junxia Min（闵军霞）、Zhixia Ren（任志霞）Topics on Chemistry
Analysis of EPR/ESR (electron paramagnetic/spin resonance［10］
spectroscopy) in Ferroptosis ●Dojindo Beijing Co., Ltd.

Liu Xiaokun（刘晓坤）Commercial［4］

ROS 検出キット ●［15］

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［4］
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［15］

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●

［16］
［17］

［13］
［14］

−関連アプリケーションの紹介−
NASH モデルマウスの代謝変化 ●

［12］

お知らせ
バックナンバーのご案内 ● ［9］フェロトーシス研究試薬［10］

選択ガイド ●

第 31 回フォーラム・イン・ドージン開催後記●※希望納入価格には消費税等は含まれておりません。

［18］

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No.178(2021)

転写因子 BACH1 によるフェロトーシスの促進機構とフェロトーシスの伝播現象
Promoting mechanism of ferroptosis by transcription factor BACH1 and propagation of ferroptosis

Abstract
西澤

弘成

東北大学
大学院医学系研究科
生物化学分野
学術研究員

山中

美慧

東北大学
大学院医学系研究科
生物化学分野Ferroptosis, an iron-dependent cell death, is a cause ofvarious diseases, including ischemic and neurodegenerative
disorders. Ferroptosis has also been found to work as a cancer
suppressor mechanism in vivo, as well as apoptosis. With therequirements for new treatments for these diseases, increasing
attention has been paid to the regulatory pathways of ferroptosis
and the effects of ferroptosis on tissues. Here, we summarize
our latest discoveries: the promoting mechanism of ferroptosis
by the transcription factor BACH1 (BTB domain and CNC
homology 1) and the propagating phenomenon of ferroptosis
associated with the diffusion of lipid peroxidation from ferroptotic
cells. These two findings may lead to the realization of new
ferroptotic therapy in the future, in which BACH1 isoverexpressed in immune cells that have invaded tumors,
thereby propagating ferroptosis within tumors.

五十嵐和彦
東北大学
大学院医学系研究科
生物化学分野教授

1. はじめに
近年、生体にはアポトーシスとは異なるメカニズムで生じる制「細胞はアポトー
御性の細胞死が複数存在することが報告され 1）、
シスもしくはネクローシスのいずれかで死ぬ」という従来の通説が覆された。フェロトーシスはこのような展開の中で、2012 年に新規の細胞死として Dixon らによって報告された 2）。フェロ
トーシスはその名が示す通り、鉄依存性の細胞死であることが特徴であり、鉄キレート剤によって抑制される。フェロトーシス細胞では、細胞内自由鉄を介する電子の供与反応（フェントン反応）
によって、細胞膜やオルガネラ膜のリン脂質の過酸化反応が進む
ことによって、フリーラジカルの一種である脂質ヒドロキシラジ
カルが蓄積することで細胞が死に至ると考えられている 2-5）。
フェロトーシスは、虚血性疾患や神経変性疾患をはじめ、様々な疾患の病態形成に関わると考えられている。逆にフェロトーシ
スを抑制することでこれらの疾患の病態が緩和されることも多数報告されており 6-13）、フェロトーシスはこれらの疾患の新規治療標的として期待される。一方、フェロトーシスは生体内でがん抑制メカニズムとして働くことも分かっており、がん治療にフェロ

図 1 転写因子 BACH1 によるフェロトーシス制御の遺伝子ネット
ワーク
BACH1 がグルタチオン合成経路（Slc7a11, Gclm, Gclc）および自由鉄代謝（Slc40a1, Fth1, Ftl1, Hmox1）に関わる遺伝子の転写を抑制することで、グルタチオン合成量を下げ自由鉄を増加させ、フェロトーシスを促進する。

1

No.178(2021)

トーシスを応用できる可能性がある。特に、分子標的治療に耐性化したがん細胞がフェロトーシスへの感受性が高まることが分かっており 14，15）、腫瘍の分子標的薬耐性化を克服するための鍵としてフェロトーシスが非常に注目されている。
このような背景のもと、フェロトーシスを制御する経路とフェロトーシス細胞が他の細胞や組織に及ぼす影響を解明することが喫緊の課題となっている。本稿では、近年、私達が報告した転写
因 子 BACH1（BTB domain and CNC homology 1）に よ る フ ェロトーシスの促進機構 7）と、フェロトーシス細胞からの脂質過酸化反応の拡散に伴う細胞死の伝播現象 16）を紹介する。さらに、それらを利用したがん治療への応用の可能性について考察したい。

2．転写因子 BACH1 によるフェロトーシスの促進機構
BACH1 は、塩 基 性 ロ イ シ ン ジ ッ パ ー（basic-leucine zipper:
bZip）構造を有する転写抑制因子であり、同じく bZip を有する
小 Maf 分子（MafK, MafG, MafF）とロイシンジッパーで二量体を形成し、標的遺伝子の転写制御領域に結合して転写を抑制する
17）。BACH1 にはヘムと結合して分解されるユニークな特徴がある。BACH1 はヘム分解酵素であるヘムオキシゲナーゼ 1（hemeoxygenase-1: HO-1）の転写を抑制するが 17-19）、細胞内ヘム濃度の上昇に応じて BACH1 が分解され、HO-1 の発現が上昇してヘムが分解される。このフィードバック機構によってヘムひいてはその分解産物である細胞内自由鉄の恒常性が維持される。これらの知見から、ヘムおよび鉄代謝を制御する BACH1 が鉄依存性細胞死であるフェロトーシスを制御する可能性は高いと予想した。
マウス胎仔線維芽細胞（mouse embryonic ﬁbroblasts: MEFs）にフェロトーシス誘導剤である Erastin を投与して、遺伝子発現の変化を網羅的に解析すると、グルタチオン合成経路や細胞内自由鉄代謝に関わる遺伝子を中心に、酸化ストレスに拮抗する遺伝子の発現が活性化されることが分かった 7）。これはフェロトーシ
ス誘導に抵抗する細胞の防御反応だと考えられるが、これらの遺伝子群には、シスチンのトランスポーターである Slc7a11、グルタチオン合成の律速酵素である Gclm、Gclc、フェリチン（Fth1、Ftl1）、フ ェ ロ ポ ル チ ン（Slc40a1）な ど が 含 ま れ、こ れ ら は
BACH1 の 標 的 遺 伝 子 で あ っ た 7）。フ ェ ロ ト ー シ ス 時 に は
BACH1 タンパク質が分解されることも判明し、BACH1 の分解に伴ってこれらの防御因子の発現が上昇するのだと考えられた。
逆に BACH1 には、これらの遺伝子の転写抑制を介して、フェロ
トーシスを促進する機能があると考えられた（図 1）。
実際に、Bach1 ノックアウトマウス由来の MEFs は野生型と比べて、フェロトーシスへの抵抗性が高いことが判明した。さらに、Bach1 ノックアウトマウス由来の MEFs は野生型よりも細胞内の還元型グルタチオンの濃度が高く、フェロトーシス誘導時に細胞内自由鉄が増加しにくいことがミトコンドリア内鉄イオン
検出試薬 Mito-FerroGreen（同仁化学）を用いることで示された
7）。これらの結果から、BACH1 にはグルタチオン合成経路と鉄代謝に関連する遺伝子群をともに転写抑制することで多角的に
フェロトーシスを誘導する機能があると考えられた（BACH1 によるフェロトーシス制御の遺伝子ネットワーク：図 1）。
BACH1 によるフェロトーシスの促進機構は生体内でも機能しており、BACH1 がフェロトーシスを促進することによって、マウスの心筋梗塞の重症化に関わることも証明された 7）。心筋梗塞を含む虚血性疾患や神経変性疾患などのフェロトーシス関連疾患

2

図 2 BACH1 による E- カドヘリンと Hippo 経路を介したフェロトーシス促進機構
BACH1 が E- カドヘリンの発現を間接的に抑制する。その結果 Hippo 経路による転写因子 YAP の抑制が解除され、トランスフェリンレセプター（鉄取り込み）や ACSL4（脂肪酸合成酵素）の発現が上昇し、鉄を触媒として脂質過酸化反応が亢進してフェロトーシスに至る。

図3

フェロトーシス拡散現象
フェロトーシス細胞から脂質過酸化反応が広がることによって、フェロトーシ
スが周囲に連鎖していく。

の新規治療戦略として、BACH1 を標的として利用できる可能性があり、今後の更なる研究の発展が期待されている。

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3．
BACH1 の新規標的遺伝子とフェロトーシス
制御の新経路BACH1 によるフェロトーシスの促進機構として、グルタチオン合成経路と鉄代謝のほかにも新経路が存在する可能性が考えられている。2019 年に、フェロトーシスのもう一つの主要制御経
路 と し て、FSP1（ferroptosis suppressor protein1, 別 名 AIFM2:
Apoptosis inducing factor mitochondria associated 2）に よ る 補酵素 Q（coenzyme Q: CoQ）を介した脂質過酸化の抑制機構（図1）が存在することが報告された 20, 21）。今後の研究課題として、
BACH1 がこの FSP1（AIFM2）の転写を抑制するかどうかが探求 さ れ る 必 要 が あ る。グ ル タ チ オ ン 合 成 と 鉄 代 謝 に 加 え て
BACH1 が FSP1-CoQ 経路も抑制するのであれば、BACH1 はフェロトーシスの複数の主要制御経路を遺伝子発現レベルで抑制することになり、フェロトーシスの強力な促進因子としての位置づけがますます強くなると考えられる。
FSP1 と並んで、BACH1 とフェロトーシスの関連性を解き明かすための興味深い点として、近年報告された BACH1 による、が ん 細 胞 で の 上 皮 間 葉 転 換（EMT: epithelial-mesenchymaltransition）の促進機能がある 22，23）。BACH1 が膵臓癌や卵巣癌などの様々な癌種において、EMT を促進し、ひいては転移を促進することが分かったが 22，23）、一方で、がん細胞が分子標的薬
治療に耐性化する際にも EMT 様の変化が起こることも報告されている 24，25）。前記の通り、EMT を起こして分子標的治療に耐性化したがん細胞はフェロトーシスには逆に感受性を示す 14, 15）。
そのため、BACH1 は EMT を促進することによっても、フェロ
トーシスの感受性を増強する可能性がある。実際に BACH1 はEMT の際に、間接的に E- カドヘリンの発現を抑制することが分かっている 22）。E- カドヘリンの低下によって細胞接着が阻害されると細胞内で Hippo 経路が抑制されてフェロトーシスに感受性を示すことも報告されており 26）、BACH1 には E- カドヘリン Hippo 経路を抑制することで、フェロトーシスを促進する機能もあると考えられる（図 2）。このように多くの知見が、BACH1 が極めて多角的にフェロトーシスを促進することを示唆しており、さらなる詳細な機能の解明が待たれる。

4．
脂質過酸化を介するフェロトーシスの細胞間伝播現象と治療応用の可能性
フェロトーシスに関する最近の発見として、フェロトーシス細胞からの分泌物を介した脂質過酸化反応とそれに伴う細胞死の伝
播現象がある 16，27）。死細胞は単なる死んで除去されるだけの存在ではなく、炎症や組織再生など生体内の様々な局面において、情報発信体として働くことが近年多数報告されてきた 28-32）。こ
うした研究はアポトーシスを中心に行われてきたが、フェロトー
シス細胞もアポトーシス細胞と同様に、周囲に様々な物質を分泌することで影響を及ぼしていることが予想されていた。以前から、Ⅰ型のフェロトーシス誘導剤（Erastin など、シスチンのト
ランスポーターの阻害薬、図 1）を細胞に投与したときには細胞死が細胞集団の辺縁部から波のように広がることが分かっており、これがフェロトーシス細胞からの分泌シグナルによるフェロ
トーシスの伝播だと考えられていた 27，33）。また、生体内でフェロトーシスが生じた部位に、免疫細胞が集まることが腎尿細管やゼブラフィッシュで報告されていた 34，35）。今回、私達はこれらの知見に加えて、フェロトーシス細胞の培養上清の正常細胞への移乗やフェロトーシス細胞と正常細胞との共培養によって、直接
フェロトーシス刺激に曝されていない細胞にも脂質過酸化反応とともにフェロトーシスが伝播することを、過酸化脂質検出蛍光試
薬 Liperﬂuo（同仁化学）とクサビラオレンジのレポーターマウ
ス由来の MEFs を使うことによって示した 16）。これらの発見によって、フェロトーシスが脂質過酸化反応とともに細胞間で伝播する（図 3）ことがより確実になるとともに、実際にこの伝播現象をフェロトーシスによるがん治療に利用できる可能性も示唆された。逆に、この伝播現象が虚血性疾患をはじめとするフェロ
トーシス関連疾患の増悪の原因になっている可能性があり、これらの疾患の治療ターゲットにもなり得ると考えられた。

5．おわりに
本稿では、転写因子 BACH1 によるフェロトーシスの促進機構とフェロトーシス細胞からの脂質過酸化とフェロトーシスの伝播現象について紹介したが、将来的には、フェロトーシスによる、がん治療としての細胞療法にこの二つの知見が応用できる可能性があると考えている。BACH1 の過剰発現によってフェロトーシ
スを誘導するシステムを確立し、腫瘍内に侵入した免疫細胞でフェロトーシスを誘導できれば腫瘍内にフェロトーシスを伝播させることで腫瘍縮小効果を得られる可能性がある。今後、フェロトーシスの誘導システムを洗練させることで、フェロトーシス伝播による細胞療法実現の可能性を探っていきたい。
［参考文献］

1） B. T. Vanden et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2014, 15, 135-147.
2） S. J. Dixon et al., Cell, 2012, 149, 1060-1072.
3） B. R. Stockwell et al., Cell, 2017, 171, 273-285.
4） B. R. Stockwell et al., Trends. Cell Biol., 2020, 30, 478-490.
5） X. Jiang et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2021, 22, 266-282.
6） X. Fang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2019, 116, 2672-2680.
7） H. Nishizawa et al., J. Biol. Chem., 2020, 295, 69-82.
8） A. Linkermann et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2014, 111, 1683616841.
9） J. P. Friedmann Angeli et al., Nat. Cell Biol., 2014, 16, 1180-1191.
10）I. Alim, et al., Cell, 2019, 177, 1262-1279.
11）S. Masaldan et al., Free Radic. Biol. Med., 2019, 133, 221-233.
12）D. Devos et al., J. Neural. Transm. (Vienna), 2020, 127, 189-203.
13）D. Devos et al., Antioxid. Redox Signaling, 2014, 21, 195-210.
14）V. S. Viswanathan et al., Nature, 2017, 547, 453-457.
15）M. J. Hangauer et al., Nature, 2017, 551, 247-250.
16）H. Nishizawa et al., Cell Death Dis., 2021, 12, 332.
17）K. Igarashi and M. M. Watanabe, Tohoku J. Exp. Med., 2014, 232, 229253.
18）K. Ogawa et al., EMBO J., 2001, 20, 2835-2843.
19）J. Sun et al., EMBO J., 2002, 21, 5216-5224.
20）K. Bersuker et al., Nature, 2019, 575, 688-692.
21）S. Doll et al., Nature, 2019, 575, 693-698.
22）M. Sato et al., Cancer Res., 2020, 80, 1279-1292.
23）W. Han et al., Cancer Lett., 2019, 445, 45-56.
24）K. Fukuda et al., Cancer Res., 2019, 79, 1658-1670.
25）C. H. Weng et al., Oncogene, 2019, 38, 455-468.
26）J. Wu et al., Nature, 2019, 572, 402-406.
27）M. Riegman et al., Nat. Cell Biol., 2020, 22, 1042-1048.
28）S. Kashio et al., Dev. Growth Differ., 2014, 56, 368-375.
29）T. Yagai et al., Am. J. Pathol., 2014, 184, 2250-2259.
30）C. B. Medina and K. S. Ravichandran, Cell Death Differ., 2016, 23, 979989.
31）Y. N. Gong et al., Cell, 2017, 169, 286-300.

3

No.178(2021)

関連製品32）C. B. Medina et al., Nature, 2020, 580, 130-135.
33）S. E. Kim et al., Nat. Nanotechnol., 2016, 11, 977-985.
34）A. Linkermann et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2014, 111, 1683616841.
35）A. Katikaneni et al., Nat. Cell Biol., 2020, 22, 1049-1055.

［著者プロフィール］
氏名：西澤 弘成（NISHIZAWA Hironari）
所属：東北大学大学院医学系研究科 生物化学分野〒 980-8575 仙台市青葉区星陵町 2-1
Tel：022-717-7597
E-mail：hnishizawa@med.tohoku.ac.jp
出身学校：東北大学
学位：博士（医学）
現在の研究テーマ：フェロトーシスの生体内における意義とフェロトーシス細胞療法の探求
氏名：山中 美慧（YAMANAKA Mie）
所属：東北大学大学院医学系研究科 生物化学分野〒 980-8575 仙台市青葉区星陵町 2-1
Tel：022-717-7597
E-mail：mie.yamanaka.r6@dc.tohoku.ac.jp
現在の研究テーマ：フェロトーシスにおける BACH family の役
割の解明
氏名：五十嵐和彦（IGARASHI Kazuhiko）
所属：東北大学大学院医学系研究科 生物化学分野〒 980-8575 仙台市青葉区星陵町 2-1
Tel：022-717-7596
E-mail：igarashi@med.tohoku.ac.jp
出身学校：東北大学
学位：博士（医学）
現在の研究テーマ：細胞分化を制御する遺伝子ネットワークとその病態

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No.178(2021)

Ferroptosis: Beauty or the Beast

Fudi Wang（王福俤）Junxia Min（闵军霞）Zhejiang University School of Medicine &Hengyang Medical School
University of South China
Vice President for University of South of
China（USC）

Institute of Translational Medicine
Zhejiang University School of Medicine
Professor in the Institute of Translational
Medicine

Shan Xu（徐杉）Zhixia Ren（任志霞）

School of Public Health
Zhejiang University School of Medicine
Postdoctoral Fellow

Zhejiang University School of Medicine
Undergraduate

Abstract
Ferroptosis is a newly identiﬁed iron-dependent programmed
cell death, which is distinct from apoptosis, autophagy,
necroptosis and pyroptosis. The major characteristics offerroptosis is the accumulation of lipid peroxidation. Mounting
evidence suggests ferroptosis plays a pathogenic role in a

1. Basic characteristics of ferroptosis
Ferroptosis is an iron dependent and lipid peroxidation-driven
form of cell death (Figure 1). Since it was discovered in 2012, thebiological function and disease relevance of ferroptosis has beenrecognized. Although much progress has been made, thebiological signaling pathways and underlying mechanisms
remain to be elucidated. The intracellular iron homeostasis istightly regulated by the hepcidin-ferroportin axis and otherimportant proteins, such as TfR (Transferrin Receptor), metaltransporter SLC39A14, Heme oxygenase-1 (HO-1) which havebeen associated with ferroptosis 1)-4). Under normal condition,
there is a delicate balance between the oxidation and reductionof phospholipids. Ferroptosis occurs when the lipid oxidative
products are accumulated. The oxidative state of cellular lipids isregulated by ACSL4 (Long-chain-fatty-acid―CoA ligase4), LOXs
(lipoxygenase), GPX4 (Glutathione Peroxidase 4), FSP1
(Ferroptosis Suppressor Protein 1) and the newly discovered
mitochondrial-located DHODH 5)-7) . The synthesis of GPX4
requires cystine, which is taken up by the system XC- (xCT) on
the plasma membrane. By inhibiting xCT, erastin induces
ferroptosis by reducing cystine uptake, which in turn decreases

plethora of human diseases, such as tissue injuries,
cardiovascular and neurodegenerative diseases, cancer, andinﬂammatory diseases. Therefore, many efforts have been madeto discover ferroptosis inhibitors and activators for potential
therapeutic implications. This review summarizes current
progress of ferroptosis and its potential applications in the
biology and medicine.

GSH and GPX4 levels and ultimately leads to ferroptosis[8]. Iron
homeostasis was modulated by RNF217, a newly identiﬁed E3

Figure 1.

Current understanding of ferroptosis regulatory pathways

5No.178(2021)

ubiquitin ligase, which mediates ferroportin degradation[9].
Further studies are warranted to explore the precise mechanismof lipid peroxidation-triggered ferroptosis.
During the process of ferroptosis, cell organelles, including themitochondria, lysosome, endoplasmic reticulum (ER) and Golgi
apparatus have been reported to have functions in regulating
ferroptosis. Among these organelles, the mitochondria play anessential role in regulating many types of cell death, including
ferroptosis. Morphologically, the smaller size and condensed
mitochondria membrane densities, the diminished/vanishedmitochondria crista, and ruptured outer membrane wereobserved during ferroptosis10). To date, although there is no
direct evidence that the ER has a direct role in the regulation offerroptosis, recent studies suggest that the ferroptotic
modulators could induce ER stress response 11). The Golgi
apparatus has been implicated in ferroptosis by regulating thecellular redox state12). Lysosomes might be involved in ferroptosis
by affecting intracellular iron through the decreased transferrin or
degradation of ferritin.
Different types of cell death have different morphologicalcharacteristics. In comparison to other forms of cell death, suchas apoptosis or necrosis, the ferroptotic cell death is mainly
manifested as mitochondrial atrophy and damage whereas thenucleus remains intact. By contrast, typical morphologicalapoptosis is characterized by chromatin condensation, DNAcleavage, and nuclear fragmentation. Necroptosis-mediated cell
rupture is morphologically characterized by the loss of cell
plasma membrane and the swelling of organelles.

2. Targeting ferroptosis related metabolic
pathways
Ferroptosis is regulated by multiple pathways and many
molecules. Since it has been linked to many human diseases,
enormous effects have been made to screen both agonists andantagonists of ferroptosis for the development of potential
therapeutics.

On the contrary, dietary iron supplementation could enhanceferroptosis-induced heart injury.

2.2 Regulators of lipid peroxidation
GPX4 is a critical molecule to suppress lipid peroxidation andferroptosis 14). It is a popular target to intervene ferroptosis.
Dopamine is a key neurotransmitter in the hypothalamus andpituitary gland, and processes multi-functions in the nervous andimmune system. It was reported that dopamine could rescue
ferroptosis by stabilizing GPX4 activity, which maybe signiﬁcantin ferroptosis-induced neurological diseases15). Carvacrol, a foodadditive, has been widely used in food industry, which wasdemonstrated to inhibit ferroptosis by upregulating GPX4
expression. It is well-known that selenium is essential for GPX4
activity. Supplementation of selenium has a positive effect on
restoring GPX4 activity. On the contrary, GPX4 inhibitors
promote ferroptosis. Compounds, like RSL3, DPI7 and DPI10,
directly act on GPX4 to inhibit its activity, thus reducing theantioxidant capacity of cells and accumulating ROS, leading toferroptosis. FIN56 promotes GPX4 degradation andconsequently induces ferroptosis.
System Xc- is an amino acid anti-transporter that mediates
cystine uptake 16) . It is the heterodimer protein complex
composed of two subunits, SLC7A11 and SLC3A2, which
coordinatively regulate ferroptosis by mediating the synthesis of
GSH and GPX4 activity. β-mercaptoethanol (β-ME) inhibits
erastin-induced cell death but not RSL3-induced ferroptosis,
suggesting β-ME regulates ferroptosis through system Xc- but
not GPX4. Similarly, N-acetylcysteine (NAC, an antioxidant) also
suppresses erastin-induced ferroptosis, indicating system Xc- as
its target. Erastin was the first discovered typical ferroptotic
inducer to reduce the GSH levels by directly inhibiting system
Xc-. In addition to the cancer treatment, erastin has also beenshown to have a synergistic effect with traditional
chemotherapeutic drugs. Similar to erastin, Sulfasalazine (SAS),an anti-inflammatory drug, triggers ferroptosis also throughinhibiting system Xc-, although to the less extent. Sorafenib, a

2.1 Iron metabolism
Fenton reaction catalyzed by free iron in cells causes H2O2 togenerate OH radicals and hydroxides, which is one of the key
steps for the initiation of ferroptosis. As a result, excess free ironpromotes ferroptosis whereas decreasing overloaded iron blocks
ferroptosis13). Among iron chelators, a large class of ferroptosis
inhibitors, deferoxamine (DFO) potently inhibits ferroptosis
agonist RSL3-induced ferroptosis, which has been widely used
in a variety of diseases, including neurodegenerative diseases,
cardiovascular diseases, hematologic diseases and various
tumor types. Deferiprone (DFP) is the ﬁrst oral iron chelator to be
used in long-term clinical trials since 1980. Until 2019, our group,for the ﬁrst time, identiﬁed ferroptosis as the major pathogenic
mechanism for doxorubicin-induced cardiomyopathy, andDexrazoxane (DXZ), the only FDA-approved cardiac ironchelating drug, protects against doxorubicin-induced
cardiotoxicity through blocking ferroptosis of cardiomyocytes4).

6

Figure 2.

Our research focus: understanding and targeting
ferroptosis in metabolic diseases.

No.178(2021)

clinically approved multi-kinase inhibitor for the treatment ofadvanced carcinoma, such as hepatocellular carcinoma andrenal cell carcinoma, has been demonstrated to activate
ferroptosis by blocking system Xc- mediated the import ofcystine.
To suppress lipid peroxidation, there are a class of compounds
directly influence phospholipids rather than ferroptosis-related
proteins17). Ferrostatin-1 (Fer-1), the first identified ferroptosis
speciﬁc inhibitor, blocks ferroptosis by scavenging free radicals
via inserting into the hydrophobic phospholipid bilayer. Due tothe poor physicochemical properties and metabolic instability of
Fer-1, many efforts have been made to optimize the structure of
Fer-1. Compared to Fer-1, UAMCs are a series of optimized Fer1 like compounds with better metabolic kinetic characteristics
and water solubility. Among these UAMCs, UAMC-3203 is themost potent lipophilic basic compound with improved
pharmacological properties18). Liproxstatin-1 (LIP-1) was also
found as a potent ferroptosis inhibitor containing amide andsulfonamide subunits through screening small moleculecompounds19). Compared to Fer-1, LIP-1 has the same mode ofaction but with better physical and chemical properties.
Therefore, LIP-1 showed better stability, drug absorption anddistribution in vivo. In addition, tocopherol (vitamin E),
suppresses ferroptosis through inserting into phospholipid
bilayer by trapping free radicals.

3. Pathogenetic role of ferroptosis in
human diseases
Heart and liver diseases remain one of the leading causes ofdeath in China. There is an unmet medical need to discovernovel targets to prevent and treat heart and liver diseases. It is
known that the death of cardiomyocytes and hepatocytes is an
important pathogenic factor in the development of heart and liver
injuries. As shown in the Figure 2, our team (Dr. Fudi Wang &Junxia Min) has been working on understanding and targeting
ferroptosis in metabolic diseases, such as liver and heartdiseases. During years of efforts, our team has made seriesﬁndings not only elucidated iron overload-induced ferroptosis as
the leading mechanism for triggering various liver and heartdiseases, but also demonstrated that targeting ferroptosis as apotential effective strategy for treating these diseases in animal
disease models. These discoveries have been well recognized as
the breakthrough and milestone in the ﬁeld of novel targets forthe prevention and treatment of heart and liver diseases.

3.1 Heart injuries
Dysregulated iron metabolism plays an important role for heartdamage. Our previous meta-analysis of human cohort studies
reported that dietary heme iron intake is signiﬁcantly related tothe increased risk of heart disease in a dose-dependent
manner20).
To our knowledge, we are the first to demonstrate blocking
ferroptosis, such as Ferrostatin-1 (Fer-1), could significantly

prevent the DOX-induced cardiotoxicity by screening cell death
inhibitors in mice4). To identify the key regulators of ferroptosis in
the DOX-induced cardiomyopathy model, we performed RNAseq and found that upregulation of Hmox1 might be involved.
The activation of Hmox1 was found to induce ferroptosis bymediating the release of free iron ions from heme andaccumulated in cardiomyocytes. Further functional studies haveconfirmed that iron accumulation and ferroptosis mainly
occurred in the mitochondria of cardiomyocytes upon treatment
with DOX. Notably, ferroptosis inhibitors can also significantly
reduce the heart damage caused by ischemia-reperfusion, andprovided promising novel strategies for the prevention andtreatment of clinical myocardial infarction and other related heartdiseases.
Recently, our group functionally characterized the importantfunction of ferritin H (Fth) in cardiac ferroptosis cardiomyocytes,
which published on Circulation Research21). Fed with a high-iron
diet, Fth-deficient in cardiomyocytes caused severe cardiac
injury and hypertrophic cardiomyopathy by ferroptosis.
Mechanistically, downregulation of SLC7A11 in Fth-deficient
cardiomyocytes through exacerbated ferroptosis via thedecreased cystine and GSH.

3.2 Liver damage
In 2017, our team published a cover paper entitled“ C h a r a c t e r i z a t i o n o f F e r r o p t o s i s i n M u r i n e M o del s o f
Hemochromatosis” in Hepatology22), which was the ﬁrst to revealthat the in vivo function of Slc7a11 in the process of ferroptosis,
and ferroptosis as an important pathogenic mechanism in ironoverload induced liver injury by using multiple hemochromatosis
gene knockout mouse models.
Transferrin (Trf) serves as one of the iron-containing proteins in
the blood circulation, which is mainly secreted by the liver. It
binds and transports ferric iron from the blood circulation tovarious tissues and organs. We demonstrated that hepatic Trf
had an important regulatory function in systemic ironhomeostasis3). Hepatic Trf knockout mice were more susceptible
to ferroptosis-induced liver injuries. Interestingly, inhibition ofeither ferroptosis or Slc39a14 could potently rescue Trfdeficiency induced liver injuries in mice, providing a possible
therapeutic strategy for preventing ferroptosis-induced liverﬁbrosis.

3.3 Other ferroptosis-related diseases
In addition to the organ injuries, ferroptosis has been indicatedto play a role in many other pathological processes. Activation offerroptosis is a promising strategy in tumor treatment23)-25). For
example, many studies showed that erastin analogs andnanoparticles potently suppressed xenograft tumors in mice by
inducing ferroptosis. Importantly, ferroptosis has also beenshown to increase efficacy of tumor immunotherapy byaccelerating ferroptosis of tumor cells26).
Many neurological diseases are closely related to ferroptosis27).
It has been shown that accumulated iron and lipid peroxidation
are related to a variety of neurological diseases, with the7No.178(2021)

decreased levels of GSH and GPX4. GPX4-knockdown leads toneurodegenerative disorders and neuronal loss in mice, which
could be rescued by ferroptosis inhibitory function of vitamin E.
Additionally, inhibiting ferroptosis in neurons could effectively
improve the prognosis of Alzheimer's disease. As an inhibitor of
ferroptosis, DFO has also been shown to have a protective effecton neurons in patients with early Parkinson's disease. Further
studies are needed to explore the underlying molecularmechanism of ferroptosis in neurodegenerative diseases todevelop novel therapeutic strategies.

4. Future perspectives on ferroptosis
research
As a newly deﬁned form of cell death, ferroptosis is emerging
as a target for many diseases. The number of ferroptosis-related
research papers drastically increased since the “ferroptosis” wasﬁrstly reported in 2012. Drs. Fudi Wang and Junxia Min groups
have been awarded the TOP 10 Zhejiang University Academic
Advances 2020, which entitled “Identiﬁcation of ferroptosis as atarget for heart and liver diseases” (Figure 3). It is exciting that
we organized a new book entitled “ferroptosis and humanhealth” by a group of Chinese scientists will soon be published.
Compared to other well-characterized apoptosis, autophagy andnecrosis, the ﬁeld of ferroptosis is growing very fast. It remains
unknown with respect to the physiological role of ferroptosis.
Considering its pathogenic roles in many diseases, the regulatory
networks of ferroptosis are worthy of further investigation. In
addition, the complex relationship between ferroptosis and othertypes of cell death in the progression of diseases also needs tobe explored. Nevertheless, targeting ferroptosis holds a great
promise for developing effective therapeutics for many diseases.

Figure 3.

8Drs. Fudi Wang and Junxia Min attended the awarding
ceremony for the TOP 10 Zhejiang University Academic
Advances 2020 on June 7, 2021.

ACKNOWLEDGMENTS
This work was supported by research grants from the National
Natural Science Foundation of China (31930057 and 31970689).
Due to reference limitations, we sincerely apologize to ourcolleagues whose relevant work cannot be cited here.
［References］
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Torti, S. V. Torti, S. Toyokuni, K. A. Woerpel and D. D. Zhang, “Ferroptosis:
A Regulated Cell Death Nexus Linking Metabolism, Redox Biology, andDisease”, Cell, 2017, 171(2), 273-285.
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No.178(2021)

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Tyurin, V. J. Hammond, N. Herbach, M. Aichler, A. Walch, E. Eggenhofer,
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26）W. Wang, M. Green, J. E. Choi, M. Gijon, P. D. Kennedy, J. K. Johnson, P.
Liao, X. Lang, I. Kryczek, A. Sell, H. Xia, J. Zhou, G. Li, J. Li, W. Li , S.
Wei, L. Vatan, H. Zhang, W. Szeliga, W. Gu, R. Liu, T. S. Lawrence, C.
Lamb, Y. Tanno, M. Cieslik, E. Stone, G. Georgiou, T. A. Chan, A.
Chinnaiyan and W. Zou, “CD8＋ T cells regulate tumour ferroptosis duringcancer immunotherapy”, Nature, 2019, 569, 270-274.
27）C. O. Reichert, F. A. de Freitas, J. Sampaio-Silva, L. Rokita-Rosa, P. L.
Barros, D. Levy and S. P. Bydlowski, “Ferroptosis Mechanisms Involved
in Neurodegenerative Diseases”, Int. J. Mol. Sci., 2020, 21(22), 8765.

［Contact］
Corresponding authors:
Fudi Wang（王福俤）Hengyang Medical School
University of South China
Hengyang 421001, China ＆Zhejiang University School of Medicine
Zhejiang 310058, China
Email：fwang@zju.edu.cn
Current position:
Vice President for University of South of China（USC）
Dean for USC Hengyang Medical School
Current interests: Ferroptosis and Iron metabolism
Junxia Min（闵军霞）Institute of Translational Medicine

Zhejiang University School of Medicine
Zhejiang 310058, China
Email: junxiamin@zju.edu.cn
Current position: Professor in the Institute of Translational
Medicine
Current interests: Ferroptosis and Human Diseases
Third author:
Shan Xu（徐杉）School of Public Health
Zhejiang University School of Medicine
Zhejiang 310058, China.
Email: shanxu@zju.edu.cn
Graduation: Peking Union Medical College: Ph.D.
Current position: Postdoctoral Fellow
Current interests: Ferroptosis and immunity
Forth author:
Zhixia Ren（任志霞）
Zhejiang University School of Medicine
Email: 3160105583@zju.edu.cn
Graduation: Zhejiang University School of Medicine
Current position: Undergraduate
Current interests: Metabolism and ferroptosis

バックナンバーのご案内
ドージンニュースのバックナンバーから、細胞死関連の総説および TOPICS をご案内します。
172 号（2020 年 3 月発行）
TOPICS「二重機能性蛍光色素（H-V）を用いたフェロトーシ
スの解明」（北村 怜奈）
162 号（2017 年 9 月発行）
総説「地球上の生命体の活動や疾患における鉄の重要性の再認識」（豊國 伸哉）145 号（2012 年 12 月発行）
総説「新しい細胞死ネクロトーシス〜プログラムされたネク
ローシス〜」（野口 範子・山中 一哲）
110 号（2004 年 3 月発行）
TOPICS「低分子蛍光プローブによりアポトーシスの検出」（佐々本 一美）
84 号（1997 年 6 月発行）
TOPICS「アポトーシスの研究における細胞染色」（大瀬戸 文夫）
ご希望の方は小社 HP よりご覧頂けます。
冊子媒体でのご希望の方は info@dojindo.co.jp までご連絡下さい。

9

No.178(2021)

Topics on Chemistry
Analysis of EPR/ESR (electron paramagnetic/spin resonance spectroscopy) in
Ferroptosis
Dojindo Beijing Co., Ltd.
In 2003, Dolma et al. discovered that the small molecule
erastin (an xCT inhibitor) kills cells. However, compared with
camptothecin, erastin does not cause DNA fragmentation,
caspase 3 activation and other classical characteristics ofapoptosis1). Instead, erastin was the first compound used toinduce ferroptosis.
Ferroptosis, first named by American scientist Stockwell in
20122,3), is a type of iron-dependent non-apoptotic cell deathcharacterized by the accumulation of lipid peroxides in cell
membranes. Mechanistically, several proteins regulate ferroptosis
by limiting the production of lipid peroxides, including xCT2),
GPX44), FSP15,6) and GCH17).
However, further research revealed that limitations exist within
the current biological technology and some controversies
remain. Ferroptosis is ROS (reactive oxygen species)-dependentand there are different kinds of ROS, such as peroxide,
superoxide, hydroxyl radical and singlet oxygen. Identiﬁcation of
the ROS associated with the corresponding protein mechanism
is required. It can readily catalyze the formation of ROS throughprocesses such as the Fenton reaction because it can coordinate
iron ions, which makes this compound highly toxic (Fig. 1)11）.
Therefore, the hydroxyl radical and superoxide anion are thefocus of research.
Fe2＋ ＋ O2 → Fe3＋ ＋ O－
2・
Fe2＋ ＋ H2O2 → Fe3＋ ＋ HO・ ＋ OH －Fig. 1 Fe2+ reacts with oxygen and hydrogen peroxide to form thesuperoxide anion and hydroxyl radical, respectively.
Although numerous reports on the cellular reduction system(antioxidant system) have been published, there remains a
paucity of information about the oxidation system in the processof lipid peroxidation that causes ferroptosis. These missing data
continue to drive controversy in this research field. Thus,
determining the ability of drugs to produce free radicals is
important when screening for ferroptosis inducers.
EPR/ESR (electron paramagnetic/spin resonancespectroscopy) is commonly used in environmental and catalytic
chemistry research. In recent years, EPR/ESR has gained
increasing popularity in biological research. Spin trapping is themutual transformation of free radicals. Active free radicals aretransformed into stable or semi-stable free radical addition
products by using trapping agents. The use of spin trapping
reagents such as DMPO and BMPO can facilitate classiﬁcationand quantification of free radicals by using an electron spinresonance paramagnetic spectrometer. There is a large body of
published work that has used this method in ferroptosis research
journals8,9,10).
Of note, the molecular weight (MW) of the spin trapping
reagent is generally large (DMPO MW: 113; BMPO MW: 119) andcannot easily pass across the cell membrane. Moreover, thelarge number of different redox proteins in the organism reduce
the stability of the DMPO/BMPO-radical in a cellularenvironment. Therefore, at present, DMPO/BMPO is primarily

10

Liu Xiaokun（刘晓坤）used for the analysis of free radicals in drugs, and there are only
a few reports describing the direct detection of these reagents incells or cell lysates.
［参考文献］
1） S. Dolma et al., “Identification of genotype-selective antitumor agentsusing synthetic lethal chemical screening in engineered human tumor
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Cell, 2014, 156, 317-331.
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Oxidation of Phospholipids Catalyzed by the Oxidoreductases POR andCYB5R1”, Molecular Cell, 2021, 81(2), 355-369.
9） X. Meng et al., “High-Performance Self-Cascade Pyrite Nanozymes for
Apoptosis-Ferroptosis Synergistic Tumor Therapy”, ACS Nano,
2021,15(3), 5735-5751.
10）H. Ren et al., “Self-assembled FeS-based cascade bioreactor withenhanced tumor penetration and synergistic treatments to trigger robust
cancer immunotherapy”, Acta Pharmaceutica Sinica B, 2021, in press.
11）J.-H. Su, J.-F. Du, “Electron Paramagnetic Resonance Spectroscopy:
Principles and Applications”, 2021.

フェロトーシス研究試薬選択ガイド

小社ホームページにて、フェロトーシス研究用試薬の選択ガイドを掲載しています。
フェロトーシスの機構から誘導、関連疾患の研究や注目の研究についての情報がありますので、ご参照頂ければさらなる理解が深められます。

こちらの QR もしくは
下記の URL からご参照下さい。

https://dojindo.co.jp/products/contents/ferroptosis_guide.
html

No.178(2021)

関連製品
フェロトーシスの検出
ネクローシスやアポトーシス、オートファジーは細胞死関連プロセスとして知られています。2012 年にコロンビア大学のStockwell らにより、フェロトーシスは新しい細胞死の 1 つとして提案されました 1）。フェロトーシスは、鉄イオン依存性脂質過酸化物の蓄積によって引き起こされる非アポトーシス細胞死として研究されています 2）。Stockwell らの研究において、小社の Liperﬂuo
が Lipophilic ROS の検出用の蛍光プローブとして使用されています 3）。フェロトーシスに関わる指標と関連製品を紹介します。
1）Stockwell, B.R. et al., Cell, 2012, 149, 1060-1072.
2）豊國 伸哉 , DOJIN News, 2017, 162, 1-33）Stockwell, B.R. et al., Cell, 2017, 171(2), 273-285.

フェロトーシス研究に関連するさまざまな指標と小社製品群
品名

Liperﬂuo

MitoPeDPP

Mito-FerroGreen

FerroOrange

指標
局在

脂質過酸化
細胞内

脂質過酸化
ミトコンドリア

鉄イオン（Fe2＋）
ミトコンドリア

鉄イオン（Fe2＋）
細胞内

装置

蛍光顕微鏡
フローサイトメーター

蛍光顕微鏡

蛍光顕微鏡
プレートリーダー

蛍光顕微鏡

検出（Ex/Em）
サンプル
メーカーコード

蛍光524 nm / 535 nm
生細胞
L248

蛍光
452 nm / 470 nm
生細胞
M466

蛍光
505 nm / 580 nm
生細胞
M489

蛍光
543 nm / 580 nm
生細胞
F374

GSSG/GSH
Quantiﬁcation Kit
GSSG/GSH
プレートリーダー
比色
412 nm
細胞
組織
血漿
赤血球
G257

Glutamate Assay KitWST
グルタミン酸プレートリーダー
比色
450 nm

品名
指標
装置
検出

サンプル
メーカーコード

細胞
細胞培養液
G269

ROS Assay Kit-Highly Sensitive
DCFH-DA活性酸素種（ROS）
細胞内
蛍光顕微鏡
プレートリーダー
フローサイトメーター
蛍光505 nm / 525 nm
生細胞
R252

掲載した製品の詳細や文献などの情報は、
小社 HP をご覧ください。

メーカーコード

同仁

検索

11

No.178(2021)−関連アプリケーションの紹介−
NASH モデルマウスの代謝変化
非アルコール性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）は脂肪肝に脂質過酸化やサイトカイン、鉄などによる酸化ストレスが加わり発症すると考えられ、組織中の ATP、α- ケトグルタル酸（α-KG）、NAD＋量が減少することが知られています。
4 週齢から高脂肪食処理（NASH 誘導）した 1 型糖尿病モデルマウス（STAM モデル）の肝臓組織を用い、組織内の ATP、α-KG、NAD＋量を測定しました。小社キットを用いて測定した結果、NASH 誘導後 10 週齢のマウス組織では ATP、α-KG、NAD＋量が 4 週齢と比較して減少していることが確認されました。

〈実験参考文献〉
ATP

α-KG

NAD＋

Francesco Bellanti, et al., “Synergistic interaction of fatty acids and oxysterols impairs mitochondrial function and limits liver adaptation during
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Jianjian Zhao, et al., “The mechanism and role of intracellular α-ketoglutarate reduction in hepatic stellate cell activation”, Bioscience Reports,
2020, 40, (3).
Ali Canbay, et al., “L-Ornithine L-Aspartate (LOLA) as a Novel Approach for Therapy of Non-alcoholic Fatty Liver Disease”, Drugs, 2019, 79, 3944.
Jinhan He, et al., “Activation of the Aryl Hydrocarbon Receptor Sensitizes Mice to Nonalcoholic Steatohepatitis by Deactivating Mitochondrial
Sirtuin Deacetylase Sirt3”, Mol. and Cell. Biol., 2013, 33, (10), 2047-55.

容量

希望納入価格（￥）メーカーコード

NAD/NADH Assay Kit-WST

品名100 tests

54,000N509

α-Ketoglutarate Assay Kit-Fluorometric

100 tests

64,000

K261

ATP Assay Kit-Luminescence

50 tests
200 tests

25,00045,000A550
掲載した製品の詳細や文献などの情報は、
小社 HP をご覧ください。

NASH モデル

12

同仁

検索

No.178(2021)

新製品
グルコース取り込み検出キット
Glucose Uptake Assay Kit-Blue, -Green, -Red
Glucose Uptake Assay Kit シリーズは、高感度にグルコースの細胞内取り込みを可視化できるキットです。すでに発売を開始し、ご好評いただいている Green タイプのキットに加え、要望の多かった Blue および Red タイプのキットもこの度製品化致しました。
グルコースの細胞内取り込みを明瞭にイメージングでき、またフローサイトメーターを用いた測定も可能です。さらに Green と Red
タイプのキットに関してはプレートリーダーでの測定も可能です。また、小社が開発した Washing and Imaging（WI）solution を用いることで細胞からのプローブの漏出を抑制することができ、再現性の高いデータを取得することが可能です。

＜グルコースの細胞内取り込みの可視化＞
細胞 : A549
使用培地 : DMEM
（0 mmol/l Glucose）
染色条件 : x500 Glucose Uptake Probe
37℃, 15 min
検出装置 : 蛍光顕微鏡（BZ-X700, Keyence 社）
検出条件 :
Glucose Uptake Probe-Blue : Ex 360/40 nm, Em 460/50 nm-Green : Ex 470/40 nm, Em 525/50 nm-Red : Ex 545/25 nm, Em 605/70 nm※ 1…本測定に最適化した Wl Solution を用いることで細胞からの色素の漏れ出しを抑制できます。
※ 2…Glucse Uptaka Probe-Green、-Red はプレートリーダー測定が可能です。

開発中
アミノ酸取り込み検出キット
Amino Acid Uptake Assay Kit
必須アミノ酸を取り込む大型中性アミノ酸トランスポーター（LAT）は、がん細胞や活性化した免疫細胞において発現が亢進していることが知られています。特に、LAT-1 はがん研究において、新規バイオマーカー及び治療ターゲットのひとつとして期待されています。小社では大型中性アミノ酸類似体であるホウ素アミノ酸（boronophenylalanine：BPA）を用いた新規のアミノ酸取り込み能力測定法を開発しました。BPA は、大型中性アミノ酸と同様に LAT を経由して細胞内に取り込まれ、BPA と特異的に反応する蛍光プ
ローブを用いることで検出することが可能です。本キットは蛍光イメージング、プレートリーダー測定、フローサイトメーター測定に使用できます＜測定原理＞＜ LAT 阻害剤 BCH を用いたアミノ酸取り込み阻害実験＞

BCH( − )BCH(＋)

BCH：2-aminobicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid

本キットは大阪府立大学の切畑光統先生から技術指導ならびに情報提供を頂いて開発しています。

細胞：HeLa
使用培地：HBSS
薬剤：1 mmol/l BCH

検出装置：蛍光顕微鏡
フィルターセット：DAPI（Ex 360/40 nm, Em 460/50 nm）
スケールバー：20 μm［参考文献］
1） Y. Hattori et al., “Visualization of Boronic Acid Containing Pharmaceuticals in Live Tumor Cells Using a Fluorescent Boronic Acid Sensor”, ACS Sens., 2016,
1(12), 1394-1397.
2） Y. Hattori et al., “Development and Elucidation of a Novel Fluorescent Boron-Sensor for the Analysis of Boronic Acid-Containing Compounds”, Sensors,
2017, 17(10), 2436.

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No.178(2021)

開発中
シスチン細胞内取り込み検出キット
Cystine Uptake Assay Kit
シスチン・グルタミン酸トランスポーター（xCT）は、主に細胞外液のシスチンと細胞内のグルタミン酸を 1 対 1 で交換輸送する
アミノ酸トランスポーターです。xCT を介して取り込まれたシスチンは、抗酸化物質であるグルタチオンの原料として利用され、細胞内の酸化ストレス応答に重要な働きをしています。近年 xCT は、がん、神経変性疾患、免疫との関連で注目されています。特にがん幹細胞において xCT が高発現していることが分かり、xCT 阻害剤は新たながん治療薬として期待されています。
小社ではシスチン類似体（Cystine Analog：CA）を用いた新規の xCT 活性測定法を開発しました。この CA は、シスチンと同様にxCT を経由して細胞内に取り込まれ、CA と特異的に反応する蛍光プローブを用いることで検出することが可能です。本キットはマイクロプレートを用いた多検体処理が可能なため、細胞のシスチン取り込み能力の測定だけでなく薬剤スクリーニング等にも有用です。

＜測定原理＞＜エラスチンを用いたシスチン取り込み阻害実験＞
細胞 : HeLa
測定 : プレートリーダー
励起波長：490 nm
蛍光波長：535 nm

小社キット使用例：A549 細胞の xCT 阻害剤 Erastin による様々な代謝変化

品名
Glucose Uptake Assay Kit-Blue
Glucose Uptake Assay Kit-Green
Glucose Uptake Assay Kit-Red
GSSG/GSH Quantiﬁcation Kit
FerroOrange
ROS Assay Kit-Highly Sensitive DCFH-DA-

14

容量

希望納入価格（￥） メーカーコード

1 set
1 set
1 set

40,00038,00040,000

UP01
UP02
UP03

200 tests

54,800G257

1 tube3 tubes

14,00032,000F374

100 tests

18,000R252

No.178(2021)

関連製品
ミトコンドリア染色試薬
MitoBright LT Green, Red, Deep Red＜特長＞
・ミトコンドリアを長期間観察可能
・血清入り培地中で染色可能
・コラーゲンコートプレート上で培養した細胞のミトコンドリアを低バックグラウンドで検出可能

ミトコンドリアを長期間観察
HeLa 細胞を各 MitoBright LT または既存試薬で染色し、4 日間培養後ミトコンドリアを観察しました。その結果、既存試薬の蛍光強度は大きく低下したのに対し、MitoBright LT は蛍光強度が維持され、ミトコンドリアを明瞭に観察できました。
既存試薬（T 社）

MitoBright LT
Green

Red

Deep Red

Green

Red

Deep Red

染色直後＜検出条件＞
MitoBright LT Green、
既存試薬（T 社）Green：
Ex 488 nm / Em 500-560 nm

染色後 4 日間培養

MitoBright LT Red、
既存試薬（T 社）Red：
Ex 561 nm / Em 560-620 nm
MitoBright LT Deep Red、
既存試薬（T 社）Deep Red：
Ex 640 nm / Em 650-700 nm
スケールバー：20μm

品名
MitoBright LT Green容量
希望納入価格（￥） メーカーコード
20 μl × 1
6,000
400 μl × 1
12,000MT10400 μl × 3
30,000MitoBright LT Red

20 μl × 1
400 μl × 1
400 μl × 3

6,000
12,00030,000

MT11

MitoBright LT Deep Red

20 μl × 1
400 μl × 1
400 μl × 3

6,000
12,00030,000MT12

さらに詳細な情報は小社 HP で！

MitoBright LT

同仁

検索MT-1 ミトコンドリア膜電位検出キット
MT-1 MitoMP Detection Kit＜特長＞
・生細胞で使用できる、染色後に固定化できる・ミトコンドリア膜電位のモニタリングができる・ミトコンドリア膜電位の変化を高感度に検出できる
僅かな細胞状態の変化によりミトコンドリア膜電位は変動するた
め、データの再現性取得には細心の注意が必要でした。汎用のミトコ
ンドリア膜電位検出試薬（JC-1、TMRE）は、細胞を固定化処理すると蛍光が失われるため、生細胞を用いた迅速な測定が必要でした。
MT-1 は、染色後の PFA 固定化操作を行っても蛍光が保持されるため、再現性の高い実験を行う事が可能です。
〈検出条件〉
Ex: 530-560 nm, Em: 570-640
nm
スケールバー : 100 μm
細胞：HeLa 細胞

品名容量

希望納入 メーカー
価格（￥） コード

MT-1 MitoMP
Detection Kit

1 set

28,000 MT13※＜使用回数の目安＞

35 mm dish 30 枚分

15No.178(2021)

新製品
免疫染色用ミトコンドリア検出蛍光色素
MitoBright IM Red for Immunostaining＜特長＞
免疫染色法と共染色できる
低バックグランドかつ鮮明に観察できる
ミトコンドリアは細胞内のエネルギー産生の場であるだけでなく、がんや老化、アルツハイマーやパーキンソン病等の神経変性疾患などと密接に関連する非常に重要なオルガネラの一つです。近年の顕微鏡技術の発展に伴い、「ミトコンドリアは単独で機能する」という考え方は、「ミトコンドリアは他のオルガネラと相互作用して機能する」という考え方に変わってきており、ミトコンドリアを詳細に観察する需要が増えています。本色素は免疫染色法と共染色する場合に、課題となっていた鮮明さを解決した製品です。

＜測定例＞
HeLa 細胞を MitoBright IM または
既存の低分子試薬を用いてミトコン
ドリアを染色して洗浄後、TOM20抗体を用いた 2 次抗体染色法にてミトコンドリアを染色し、観察しました。その結果、既存試薬はミトコン
ドリア以外のバックグランドが高か っ た の に 対 し、MitoBright IM はバックグランドが低くミトコンドリ
アを鮮明に染色していることが確認されました。
＜検出条件＞
Ex: 561 nm, Em: 560-620 nm
スケールバー：10 μm＜応用例＞
MitoBright IM にてミトコンドリアを染色した HeLa 細胞を洗浄と PFA
固定および膜透過処理後に小胞体のマーカータンパクである KDEL 抗体を用いた免疫染色法と共染色しました。その結果、鮮明にミトコンドリ
アに近接する小胞体の形態を観察することができました。

＜検出条件＞
MitoBright IM Red（赤）Ex: 561 nm, Em: 560-620 nm
KDEL 抗体 -Alexa 488（緑）Ex: 488 nm, Em: 490-550 nm
スケールバー：10 μm
赤：ミトコンドリア , 緑：小胞体（KDEL）

品名
MitoBright IM Red for Immunostaining

16

容量20 μl × 1

希望納入価格（￥）12,00020 μl × 3

25,000

メーカーコード
MT15

No.178(2021)

新製品
ミトコンドリアスーパーオキサイド検出用蛍光色素
mtSOX Deep Red－Mitochondrial Superoxide Detection＜特長＞
ミトコンドリアスーパーオキサイドを長波長励起で検出できる
緑色や赤色の蛍光色素と共染色ができる
スーパーオキサイド選択性が高い
ミトコンドリアでは ATP を合成する際に活性酸素種の一つであるスーパーオキサイドが発生しています。正常な状態の細胞であれば、抗酸化能が働き発生した活性酸素を消去しますが、ミトコンドリア機能異常が起こると活性酸素が過剰に発生し、細胞に様々な機能不全を引き起こします。このような細胞の酸化ストレスを議論する際に、細胞内の活性酸素やミトコンドリア膜電位と活性酸素を同時解析するニーズが増えてきています。本製品はミトコンドリアスーパーオキサイドと選択的に反応して赤紫色蛍光を発し、既存の膜電位色素（JC-1 など）やトータル ROS 検出試薬（DCFH-DA）との共染色が可能になりました。

＜細胞内 ROS とミトコンドリアスーパーオキサイドの同時測定例＞
HeLa 細胞を HBSS にて洗浄後、mtSOX と細胞内トータル ROS 検出キット（ROS Assay Kit − Highly Sensitive DCFH-DA-、メーカー
コード：R252）を用いて共染色し、ミトコンドリアスーパーオキサイド発生剤（Antimycin）もしくは過酸化水素による異なる刺激
して観察を行いました。その結果、細胞全体の ROS 誘導とミトコンドリア由来のスーパーオキサイド誘導を見分けることができました。

＜検出条件＞
・細胞内 ROS（Ex: 488 nm, Em: 490-520 nm）
・mtSOX（Ex: 633 nm, Em: 640-700 nm）

スケールバー：10 μm＜ JC-1 との共染色例＞
HeLa 細胞を HBSS にて洗浄後、mtSOX と小社ミトコンドリア膜電位染色色素 JC-1（メーカーコード MT09）を用いて共染色し、発生したミトコンドリアスーパーオキサイドと膜電位を同時に観察しました。その結果、ミトコンドリアスーパーオキサイドの発生に伴うミトコンドリア膜電位の低下を同時に観察することができました。

検出条件（共焦点レーザー蛍光顕微鏡）
JC-1: 緑 Ex = 488 nm, Em = 490-520 nm,
赤 Ex = 561 nm, Em = 560-600 nm
mtSOX : Ex = 633 nm, Em = 640-700 nm
スケールバー：10 μm

品名mtSOX Deep Red − Mitochondrial Superoxide Detection

容量100 nmol

希望納入価格（￥）メーカーコード

20,000

MT14※＜使用回数の目安＞ 35 mm dish 12 枚､ 96-well microplate 1 枚

17No.178(2021)

第 31 回フォーラム・イン・ドージン開催後記「細胞内膜系のダイナミズム－オルガネラが織りなす細胞のドラマ」
1992 年からスタートしたフォーラム・イン・ドージンは昨年のコロナ感染の拡大により初めての延期となり、その後関係者の議論を経てオンライン開催を選択した。本フォーラム代表世話人の富澤先生から、「複数のオルガネラが近接する部位で何が起きているかを知ることでこれまでのオルガネラとは異なる姿が見えてくる。世界中で熾烈な研究が行われている分野であり、今回のフォーラムが研究の進展に寄与するものとなることを期待したい。」と述べられ午前のセッションがスタートした。
最初の演者である清水先生は「オルガネラの局所に形成され特定の機能を発揮する場がありその連携によって細胞が機能することが分かってきた。このオルガネラ・ゾーンによる細胞機能の発現は細胞生物学における新たなパラダイムシフトである。
」と述べられ、オルガネラ・ゾーンの存在とオルガネラの連携が複雑なオルガネラ機能を生み出すこと、一例としてミトコンドリアの局
所でのアポトーシスの開始、ゴルジ体の新たなタンパク質分解応
答ゾーン（GOMED）について紹介された。その中で弊社の蛍光プローブを用いた解析についても触れられた。今回は視聴者の方々からの質問はチャットに限定させていただいたが、多岐にわたる質問が数多く寄せられた。田村先生からは、ミトコンドリアの動的性質の理解に重要である脂質の輸送に興味を持たれた経緯と、ERMES 複合体にリン脂質を取り込むポケットがあり、オル
ガネラ膜間を繋ぐことでリン脂質の膜間の水相中の移動を伴わずに PA から PE に構造変換されることや、小胞体ストレスに対する役割などが示された。視聴者からは動物細胞での存在、リン脂質以外の輸送への関与などの質問などがあった。次に、山口先生
から、「開発者が分かるような特徴ある分子を創る」として B、Si、P、S の活用や、分子を的確にデザインすることにより耐光性やオルガネラ特異性など機能を自在に操ることができることが示された。P ＝ O を導入したローダミンプローブは STED にも利用できる耐光性を持ちオルガネラの微細構造解析に使用できる。その一つ MitoPB Yellow は今回のセッションを通して多くのサンプル依頼があった。

紹介された。一つのオルガネラでゾーンを作る必要性をどう考えるか、分割したオルガネラでも機能できるのではという質問に対し、共通に使われているものもあるので、一緒にすることで効率化という点で意味がある、あるいは進化的なことかもしれないと述べられた。
最後のセッションでは、濱田先生より、植物の微小管ネット
ワークの役割として、オルガネラの足場としての機能を持つこと、小胞体チューブの微小管依存的伸長も起きること、微小管と小胞体の密度には相関があること、微小管はクロロフィルの合成に重要であることなどが示された。質問に際して、植物細胞は水が多く効率よく機能させるにはタンパク質を集める必要があり、それが微小管上でホットスポットを作って効率を上げる仕組みがあるのではとのことも議論された。次に、新崎先生からレジオネ
ラの宿主細胞での輸送システムについての紹介があった。レジオ
ネラが細胞内で旅する様子を分子生物学的に詳細に解析し、巧妙で多様な仕組みがあることが示された。アメーバの栄養獲得方法とマクロファージの貪食の仕組みが似通っていることから、レジオネラ感染症の発生は私たちの生活圏にレジオネラ菌を取り込んでしまった結果ともいえるとのことであった。
代表世話人である三隅先生の閉会の挨拶では、「他のオルガネ
ラと相互作用して機能することを分かりやすく示していただいた。蛍光試薬の開発やタイムラプスなど動的解析技術の革新によってオルガネラ・ゾーンの姿が捉えられた。今回のフォーラム
を通してこの分野に興味を持った方々も多いと思うので、演者の先生方との接点を持っていただくことも喜ばしいことである。
」と締めくくられた。本来であれば、この後、演者の先生方と参加者との交流会があり、ここがもう一つのディスカッションの場であるが、残念ながら今回はそれが叶わなかった。次回は皆さんと一堂に会してのフォーラムとなることを期待したい。
（志賀匡宣）

午後のセッションでは、西頭先生から熱産生の仕組みと脂肪細胞の種類についての説明があり、褐色脂肪細胞の熱産生は小胞体とミトコンドリア間のやりとりが重要であることや、小胞体スト
レスセンサーの一つ PERK の非典型的リン酸化は小胞体ストレスとは関係せず、小胞体とミトコンドリアが接触している部位でリン酸化され、ミトコンドリアのストレスにより惹起されることなどが示された。質問に際して PERK リン酸化キナーゼの同定を検討していることや、熱の細胞での発生場について示された。
次に、吉田先生はこれまでの研究の取組について触れられた後、ゴルジ体に着目してゴルジ体機能ゾーンの動的制御について紹介された。組織毎に 4 つのゾーンが機能しており、足りなくなると個別の転写因子によって活性化されゾーンを増強することなど

URL：https://www.dojindo.co.jp/
E-mail：info@dojindo.co.jp
9：00 〜 17：00
Free Dial：0120-489-548（ 受付時間：平日）
土・日・祝日は除く

No.17818

次号テーマ案内オルガネラゾーン③
ドージンニュース No.178

令和 3 年 9 月 15 日発行

株式会社同仁化学研究所 DOJINDO LABORATORIES
熊本県上益城郡益城町田原 2025-5 〒 861-2202
発行責任者 松野寛明 編集責任者 岩永竜弥 年４回発行 許可なくコピーを禁ず