Clin Eval 49（3）2022

原

著症状発現に交互作用を含む疫学データの解析─「名古屋市子宮頸がん予防接種調査」から ─
森川 敏彦 2）
1）元 株式会社ベルシステム 242）元 久留米大学バイオ統計センター 教授
設楽

敏 1）

Analysis of epidemiological data including
an interaction in symptom occurrence− From the Nagoya City Cervical Cancer Vaccination Survey
Satoshi Shitara 1）
Toshihiko Morikawa 2）1）Former staff, BELLSYSTEM24, Inc.
2）Former Professor, Biostatistics Center, Kurume University

Abstract

Objective and Design：Reanalyzing the data, which was originally analyzed by Suzuki and Hosono, fromthe Nagoya City Cervical Cancer Vaccination Survey, we previously reported that there were some items
suggesting an association between human papillomavirus (HPV) vaccination and symptom occurrence. In
this paper, we reanalyzed the data by matching the number of cases with that reported by Suzuki and
Hosono.
Methods：Considering the possibility of a frailty bias depending on age, we stratified the age groups into
two groups: older with a high vaccination rate (Period I) and younger with a low vaccination rate (PeriodII), and examined the odds ratio between the HPV vaccination and non-vaccination groups by age-stratified
subgroup analysis. In addition, the vaccination-age interaction was evaluated.
Results：Age was a confounding factor with an interaction, and frailty bias was thought to be the maincause of the interaction. Age stratified subgroup analysis showed that HPV vaccination is associated withthe onset of symptoms of memory impairment and gait disturbance in the younger age group that isthought to have less frailty bias, and it replicates the results reported in our conference report.
Discussion：Suzuki and Hosonoʼs age-adjusted logistic regression analysis which neglected vaccinationage interaction would lead to biased estimates towards safer direction and misleading.
Conclusion：In contrast to Suzuki and Hosonoʼs assertion that there is no safety problem, our results
suggest that the above symptoms should be noted.

Key words
human papillomavirus (HPV) vaccine, questionnaire, frailty bias, confounding and interaction, subgroup
analysis
Rinsho Hyoka（Clinical Evaluation）．2022；49（3）：443−81.

− 443 −

臨 床 評 価 49 巻 3 号

2022

体が行う接種事業を助成し，2013 年 4 月以降は現

1．緒言在に至るまで予防接種法に基づく定期接種としての接種が続けられている．しかしながら同年 6 月

1.1 はじめにの厚生労働省専門家会議において接種後に原因不2018 年 2 月に鈴木・細野は彼らの参加していた明の体中の痛みを訴える事例が 30 例以上報告さ「名古屋市子宮頸がん予防接種調査」のデータをれ，厚生労働省は回復しない例もあるとして，定解析し，子宮頸がん予防接種と症状発現に有意な期接種としての公費接種は継続するものの，積極関連は認められないと報告

1）した．一方同年 10

的な接種の呼びかけを中止するよう全国の地方自月に設楽・森川は Web 上に公開された調査デー

治体に求めた（文末付記参照）．その後，厚生労働

タの CSV 化されたファイルデータを用いて，子省は大阪大学の祖父江友孝教授を代表として「子宮頸がん予防接種と症状発現に関連性が示唆され宮頸がんワクチンの有効性と安全性の評価に関する症状項目があることを学会報告2）した．また八る疫学研究」と題する疫学研究を実施し，2016 年

重・椿は同じ CSV 化された調査データを解析し12 月にて，子宮頸がん予防接種の安全性に懸念が残るこも HPV ワクチン接種後に報告されている症状と3）

HPV ワクチン接種歴のない者においてとを 2019 年 2 月に報告 している．その後鈴木と同様の「多様な症状」を有する者が一定数存在し八重との間で解析法および結論について議論 4 〜 6）

たがあることなどを踏まえ，学会報告の再解析と新2018 年 11 月に開催された厚生労働省の合同部会

たな解析を行い，併せて鈴木・細野および八重・において，サーバリックス Ⓡ とガーダシル Ⓡ の副椿の報告に対する検討を行った．

反応疑い報告を議論した結果，新たなシグナルのという結論の研究報告 7）を公表した．さらに検出はなしとしたが，接種勧奨を差し控える現状

1.2 日本における human papillomavirusの取扱いを継続するとしており，HPV ワクチン

ワクチンの承認と厚生労働省の対応の接種率は本稿執筆時で 1% 未満と極めて低い状

子宮頸がんの予防ワクチンである human papil-

況にある．また，2020 年 10 月に厚生労働省健康lomavirus（HPV）ワクチンは，日本においては

局は医師，保護者向けのリーフレットを改訂して2009 年 12 月にグラクソ・スミスクライン株式会

積極的勧奨の再開ではなく情報提供として，地方社から Recombinant Adsorbed Bivalent Human

自治体を通して接種対象者に個別に送付すること

Papillomavirus-like Particle Vaccine（derivedを決めた．同年 12 月にはサーバリックスⓇとガー

from Trichoplusia ni cells）（サーバリックスⓇ）がダシル Ⓡ の再審査報告書 8, 9） が独立行政法人医薬発 売 さ れ，2011 年 8 月 に MSD 株 式 会 社 か ら品医療機器総合機構から公開され，両剤とも

Recombinant Adsorbed Quadrivalent Human Papil-剤承認時の安全性及び有効性を踏まえた本剤のリlomavirus Virus-Like Particle Vaccine（Yeast

スク・ベネフィットの判断に影響を及ぼす新たなⓇ

Origin）（ガーダシル ）が発売された．当時，世本事項は認められていないと考える． としている．

界的には 4 価のガーダシル Ⓡ が 2 価のサーバリッ
クス Ⓡ よりも多く市場を占めている状況であり，

1.3 HPV ワクチン接種に対する世界と日本のⓇ

日本においてもガーダシル が先に臨床試験を開状況始したものの，重大な GCP 違反を問われて申請

現在，世界的には 2 価のサーバリックス Ⓡ と 4を取り下げて再試験を実施したために，サーバ

価のガーダシル Ⓡ に代わり 9 価ヒトパピローマウ

リックスⓇが先に承認されることとなった．

イルス様粒子ワクチンが主流で，70 か国以上で2010 年に厚生労働省は BCG や B 型肝炎ワクチ

承認されており，日本においては 2015 年 7 月にン等と同様に HPV ワクチンに対しても地方自治

MSD 株式会社は，Recombinant Adsorbed 9-valent− 444 −

Clin Eval 49（3）2022

Human Papillomavirus Virus-Like Particle VaccineⓇ

は年齢が高い人が多く，「年齢が高い人」の群は（Yeast Origin）（シルガード 9）として承認申請

症状がある人が多い，という関係があり ，年齢

し，2020 年 10 月に承認された．世界的には HPV

調整のロジスティック回帰分析を行った結果，ワクチンの有効性と安全性は確立しているとされ今回調査した 24 項目の症状について，ワクチンており，World Health Organization（WHO）は日接種者に有意に症状のある人が多い項目は無かっ本が HPV ワクチン接種の積極的勧奨を中止してた． と結論づけたが，その後，名古屋市は速報10）．

を事実上撤回し， 性質上統計的に分析すること同様に国内においても日本産科婦人科学会と日本は困難 として 2016 年 6 月に集計結果のみの最終

小児科学会は HPV ワクチンの接種は必要である

報告を PDF とともに公表した 15）．

いることに対して勧奨再開を強く求めているとして勧奨再開を求め，日本小児科学会は要望 11）を，日本産科婦人科学会は声明 12） を出している．

1.5 鈴木・細野の論文および八重・椿の論文

また，2020 年 10 月にスウェーデンのカロリンス

名古屋市の調査データ解析に携わった鈴木と細カ研究所などが行った女性 167 万人の調査結果で野により HPV ワクチン接種と症状発現に関連性接種者は非接種者と比較して子宮頸がんのリスクはないとする報告が 2018 年 2 月にに 掲 載 さ れ た 1）． 年 齢 調 整 し た ロ ジ ス

が6割 以 上 低 下 す る と の 報 告 がに掲載され

ティック回帰分析の結果では 24 の項目中，14 の．同年 11 月に WHO は HPV ワクチンの接種

項目のオッズ比〔定義：（接種群の症状有のオッ

率を 2023 年までに 90% に高める新たな目標を設

ズ÷非接種群の症状有のオッズ）＝（（接種有・症定した．

状有の例数）÷（接種有・症状無の例数））÷（（接た13）

種無・症状有の例数）÷（接種無・症状無の例

1.4 「名古屋市子宮頸がん予防接種調査」数））〕の 95% Confidence Interval（95%CI）の上限

HPV ワクチン接種によると思われる多様な症

値が 1 未満となり，接種群の症状発現が非接種群状の報告により，2013 年 6 月に接種勧奨が中止さよりも有意に低く，さらに，オッズ比の 95%CI

れて各地方自治体では保護者からの問合せや議会の下限値が 1 を超える項目はなく，HPV ワクチ

で質問があったこと等から地方自治体が主体とな

ン接種と症状発現に有意な関連は認められなかっり同年秋から HPV ワクチン接種者に対してのアたとしている．

ンケート調査が相次いで行われた．調査方法は接同じく名古屋市の調査データを解析し，ロジス

種者を対象として，郵送により接種後の体調変化

ティック回帰分析により，⑰「物覚えが悪くなっを質問するものであり，回答数は多くとも 3,500

た」と⑳「身体が自分の意思に反して動く」の 2 項程度であったが，そのなかにあって名古屋市が実目で接種群は非接種群よりも症状経験の可能性が施したアンケート調査はその規模と調査方法にお

統計学的に有意に高いとする八重・椿の論文がいて類を見ないものであった．調査は 2015 年 92019 年 1 月に月に同市に住む年齢 15 歳（平成 12 年度生まれ）載された 3）．鈴木・細野の報告と同じく，年齢調から 21 歳（平成 6 年度生まれ）の女子 7 万人を調整のロジスティック回帰分析ではオッズ比が有意査対象として，年齢，接種の有無，24 の症状項に高い項目はないが，Study period〔定義：症状目（項目）について症状の有無，接種時期等をを経験することが可能であった期間とし，接種群チェック・記入する調査票を郵送し無記名で返送はワクチン接種から調査時点（2015 年 9 月）までに掲するものであり，有効回答数は 30,793 であった．

の期間，非接種群は 12 歳から調査時点までの期

この調査の解析結果は同年 12 月に速報 14） として間〕で調整したロジスティック回帰分析では先述

名古屋市から公表され，「接種を受けた人」の群した二つの項目ではオッズ比が有意に高く，さら− 445 −

臨 床 評 価 49 巻 3 号

2022に Study period の交互作用を調整因子に追加した否基準を見直した．その結果，解析対象例数は二ロジスティック回帰分析では，⑰「物覚えが悪く論文と一致し，付録 Table 1-1，1-2 に示すようななった」，⑱「簡単な計算ができなくなった」，⑲

例数が得られ，これに基づいて再度解析を実施「簡単な漢字が思い出せなくなった」，㉓「突然力し，併せて鈴木・細野論文 1）および八重・椿論文 3）が抜ける」の 4 項目において，交互作用が有意でについても考察を加えることとした．

あり，かつオッズ比が 1 を超えて統計学的に有意2．方法であったとした．

1.6 「名古屋市子宮頸がん予防接種調査」の「名古屋市子宮頸がん予防接種調査」生データ

生データを用いた再解析
1）

は PDF ファイルとして名古屋市のホームページによれば，年齢は接種の有に公開されており，奥村晴彦氏（三重大学名誉教

無と症状発現に交絡していることから，年齢調整

授）は PDF ファイルを CSV ファイルに変換してのロジスティック回帰分析を行ったとしている

自身のウェブサイトに公開しているので 16），本解が，年齢調整により 19 項目でオッズ比は 1 未満

析にあたってはこの CSV ファイルを利用した．

となり，その内 14 項目で接種群の症状発現の方

入力数は 30,793 例であり，名古屋市が最終報告が有意に低いという結果は，そもそも年齢の高い時に PDF で提示した数と一致した．年齢におい層で非接種群の症状発現率が接種群の発現率を大て，「チェックなし」と複数「チェックあり」を除きく上回るという結果を反映したものであり，接くと 30,334 例となり，その中で子宮頸がん接種

種を安全であるとする方向に偏らせる何らかのバ有無が「チェックなし」は 594 例，「両方チェック

イアスが生じていること以外に医学的な説明は困あり」は 12 例の計 606 例であった．その 606 例の難であろう【補足 A】（補足は文末を参照，以下

中で接種時期の記載があるかまたは接種時期不明

鈴木・細野の報告

同）．さらに，鈴木・細野の報告1）において，接が 2 回以上である場合を接種群とすると 118 例が種群の接種時期を考慮した年齢集団（コホート）

接種群となった．なお，年齢がダブルチェックさの 1 〜 5 の順にオッズ比が増加する傾向にあるこれていた 3 例は除外された．以上の生データ見直とは，接種率の高い年齢層においてフレイルティ・しを行った結果，解析対象例数は接種例群 20,748

バイアス（frailty bias）【補足 B】が存在して接種

例，非接種群 9,098 例となり，鈴木・細野の報告 1）

有無×年齢間による症状発現の交互作用をうかがおよび八重・椿の報告 3）の例数と一致した．さらわせるものである．

に 各 項 目 に お い て，「チ ェ ッ ク な し」 か「両 方設楽・森川は解析可能な状態の生データ 29,731

チェックあり」の場合において，1. 症状発現年月

例で解析を行い，若い年齢層で記憶障害と歩行障の記載がある．2.「病院を受診したか」の質問に害の項目で接種との関連性が示唆されることを学「はい」である．3. 現在の症状が，（いつもある），

2）

会報告 しており，「チェックなし」，「両方チェッ（ときどきある），（ほとんどない）のいずれかでクあり」などと入力されている項目データは一意ある．の 1，2，3 のいずれかに該当する場合は症的には定まらないために，曖昧なデータは不採用

状「あり」とした．その結果，鈴木・細野論文 1）とする基準としていた．そのため，結果として鈴中の Table 2（鈴木・細野論文中の表番号．以下，

木・細野論文 1）および八重・椿論文 3）と解析対象同様の記載について同じ．）の例数とすべて一致

例数に不整合が生じた．

した．

そこで本解析では解析結果の違いが方法論の違以上の結果を踏まえて，（1）データを視覚的にいによることをより明確にするために，可能な限把握するために，年齢別に接種群と非接種群の症り二論文と解析対象例数の整合性をとるように採状発現率（発現率）〔定義：身体症状の有無につい− 446 −

Clin Eval 49（3）2022ての回答データ入力で 2：「あり」の割合〕を求め中の Table 3 と同じ値であった．八重・椿の報告 3）て図示し，さらにオッズ比と 95%CI を求めて for-は非接種群では症状なしの例数は本解析と同一で

est plot で図示した．（2）年齢別に接種群の割合あり，症状ありも 20 項目で同じ値であった．こ（接種率）を求めると概ね接種年の順である 21 歳

れにより鈴木・細野の報告と同じデータを再現しか ら 15 歳 ま で の 順 に 88%，90%，89%，85%，ていることを確認した．このことを前提に以下の71%，51%，15% となり，18 歳までは 85% 以上の解析を行った．

高い接種率であり，接種率の高い 21 歳から 18 歳

まず，24 項目について年齢別に接種群と非接までの年齢層をⅠ期，接種率の比較的低い 17 歳

種群の発現率（付録 Fig. 1（left）），年齢別の接種から 15 歳までの年齢層をⅡ期とした．

非 接 種 間 オ ッ ズ 比 の forest plot と 95%CI（付 録

なお，この年齢による期分類は先述のように概Fig. 1（right））を示す．症状の英語表記は八重・ね接種時期と対応したものである．（3）接種有無

椿の論文 3）に倣った．非接種群では多くの項目で，

×時期間の交互作用の可能性を考慮して，期別に高い年齢層での発現率は接種群の発現率を大きくオッズ比と 95%CI を求めた．オッズ比の接種有上回るが，年齢低下とともに発現率は単調に減少

無×時期間の等質性（量的交互作用）の検定にはする傾向を示し，特に 20 歳から 19 歳にかけてのBreslow-Day 検 定

17），質的交互作用の検定には減少が顕著であった．一方，接種群はほぼ一定で

Gail-Simon 検定 18）を用いた．
（4）感度分析として，あり大きくは変化していなかった．また，この結Ⅰ期Ⅱ期分類の他に，接種率の変化と年齢による果を反映して，年齢低下に伴って，オッズ比が 1

オッズ比の変化を考慮して，Ⅰa 期Ⅱa 期分類（Ⅰ未満から 1 以上に推移する項目が多く，接種有無

a 期：21 歳〜 17 歳，Ⅱa 期：16 歳，15 歳）と，Ⅰ

×年齢間の交互作用の存在が示唆された．そこで

b 期Ⅱb 期分類（Ⅰb 期：21 歳〜 19 歳，Ⅱb 期：18

年齢を交互作用に含むロジスティック回帰分析を歳〜 15 歳）についても同様の解析を行った．

実施すると，17 項目が交互作用有意（p<0.05）で

解 析 に は SAS Ver.9.4 お よ び SAS on Demand

あり，付録 Fig. 1（right）に示されている各項目（SAS 9.4）を用いた．オッズ比と 95%CI は 1.63の オ ッ ズ 比 の 推 移 傾 向 を 反 映 し て い た． ま た，（1.29, 2.06）のように示した．なお，ここで実施

オッズ比の接種有無×年齢間に関する Breslow-

した解析は探索的なものであり，さらに安全性をDay 検定でも 14 項目が有意（p<0.05）であり，ロ評価検討するものであることから，検定の多重性

ジスティック回帰分析の結果とほぼ整合していの調整は行わなかった．また，95%CI の下限値がた．なお，19 歳の発現率は，㉑「普通に歩けなく

1 を超えて有意，有意に高い，95%CI の上限値がなった」，㉒「杖や車いすが必要になった」の項目

1 未満で有意，有意に低い，有意（p<0.05）などのでは他の年齢と比較してやや特異であり，全体の表現を用いたが，探索的結果からの示唆あるいは傾向と異なる面があった．明確な理由は不明であ

一つの目安であり，検証的なものではなく，デーるが，この 2 項目は非常に低い発現率であるため

タを分析・解釈する上で参考とすべきものである．

に，不安定な結果が得られたのかもしれない．
Ⅰ期Ⅱ期分類において，接種率はⅠ期，Ⅱ期で3．結果それぞれ 88%，46% であった．Ⅰ期Ⅱ期に分けて，各項目の接種群・非接種群別に症状有無の例数と本解析による各項目の接種群・非接種群別の症発現率を Table 1-1，1-2 に示す．付録 Fig. 1（left）

状有無例数を付録 Table 1-1，1-2 に示したが，鈴にもみられるように，㉑「普通に歩けなくなっ

1）

中の Table 2 の例数と一致し，た」，㉒「杖や車いすが必要になった」などは極め

ロジスティック回帰分析を実施したところ年齢調て低い発現率であった．さらにオッズ比と 95%CI

1）

および Breslow-Day 検定と Gail-Simon 検定の p 値

木・細野の報告

整オッズ比もすべての項目で鈴木・細野の報告− 447 −

臨 床 評 価 49 巻 3 号

2022

Table 1-1 Distribution of vaccination status and occurrence of 24 symptoms stratified by age group(Period Ⅰ ; Period Ⅱ) ＊− 448 −

Clin Eval 49（3）2022

Table 1-2 Distribution of vaccination status and occurrence of 24 symptoms stratified by age group(Period Ⅰ ; Period Ⅱ) ＊− 449 −

臨 床 評 価 49 巻 3 号

2022

を Table 2 に示すが，それぞれ 16 項目および 3 項あり，Ⅱa 期とⅡb 期は記憶障害，運動障害等に目で有意（p<0.05）であった．Ⅰ期は23項目でオッ

関係する項目で有意な結果であり，全体としてⅠズ比が 1 未満であり，その内 18 項目でオッズ比

期Ⅱ期分類で得られた結果を支持するものであっの 95%CI の上限値が 1 未満で有意に接種群の発現た．さらに，Ⅰ期Ⅱ期分類および感度分析の二つが低かった．一方，Ⅱ期では 16 項目でオッズ比の期分類において，それぞれの量的交互作用を評が 1 を超え，その内⑰「物覚えが悪くなった」，⑳

価した Breslow-Day 検定の p 値と付録 Table 1-1，

「身体が自分の意思に反して動く」，㉓「突然力が1-2 の上段に示した接種有無×年齢間の交互作用抜ける」，㉔「手や足に力が入らない」の 4 項目で

p 値とは 24 項目で類似した値であり，交互作用のは，オッズ比の 95%CI の下限値が 1 を超え，有意面からも本解析での期分類が妥当なものであるこに接種群の発現が高かった．この 4 項目の中で⑰とを示している．

「物覚えが悪くなった」は Gail-Simon 検定で有意なお，本解析の解析対象例数は 2018 年 10 月の（p<0.05）であった．また，⑱「簡単な計算ができ

学会発表時より 115 例多くなっているが，本解析なくなった」と⑲「簡単な漢字が思い出せなくにおいても，学会発表時と同様に記憶障害，歩行なった」では，有意ではないが非接種群と比較し障害に関係する項目で接種との関連性を示唆するて，接種群の発現率が高い結果であった．⑰「物結果が得られ，再現性と整合性は確保されてい覚えが悪くなった」，⑳「身体が自分の意思に反た．

して動く」，㉓「突然力が抜ける」，㉔「手や足にアンケート調査は 24 の項目からなり，⑰「物覚力が入らない」の 4 項目について，Ⅰ期とⅡ期でえが悪くなった」，⑱「簡単な計算ができなくなっ

オ ッ ズ 比 の 層 別 プ ロ ッ ト と 95%CL を Fig. 1-1，

た」，⑲「簡単な漢字が思い出せなくなった」の 3

1-2 に示す．特に⑰「物覚えが悪くなった」と㉓

項目は記憶障害に関連しており，⑳「身体が自分「突然力が抜ける」はⅠ期とⅡ期でのオッズ比のの意思に反して動く」他 4 項目は運動障害に関す差は明瞭であった．なお，この 4 項目でオッズ比るものである．さらに鈴木・細野 1） および八重・の接種有無×年齢（17 歳，16 歳，15 歳）間均質性

椿 3）の二つの報告では，若い年齢層において記憶に Breslow-Day 検定を行うと，⑰「物覚えが悪く障害と運動障害に関係する項目でオッズ比が高くなった」は有意（p<0.05）であったが，他の 3 項目

有意な項目があり，本解析でもⅡ期では同様の結は有意でなかった．

果であることから，個体ごとの症状発現状況に着

次に年齢層の区分を変化させた時の感度分析の目し，類似した項目のそれぞれで症状が一つ以上

結果を Table 3，4 に示す．Ⅰa 期Ⅱa 期分類におある場合を症状「あり」，いずれの項目でも症状いては，接種率はⅠa 期，Ⅱa 期でそれぞれ 84%，がない場合を症状「なし」とした．⑰「物覚えが32% で あ っ た． Ⅰa 期 で は 17 項 目 が オ ッ ズ 比 の悪くなった」，⑱「簡単な計算ができなくなった」，

95%CI の上限値が 1 未満で有意であり，Ⅱa 期で⑲「簡単な漢字が思い出せなくなった」の 3 項目

は 4 項目でオッズ比の 95%CI の下限値は 1 を超えを合わせて『記憶障害』とし，⑳「身体が自分のて有意であった（Table 3）．Ⅰb 期Ⅱb 期分類にお意思に反して動く」，㉑「普通に歩けなくなった」，

いては，接種率はⅠb 期，Ⅱb 期でそれぞれ 89%，㉒「杖や車いすが必要になった」，㉓「突然力が抜56% で あ っ た． Ⅰb 期 で は 20 項 目 が オ ッ ズ 比 のける」，㉔「手や足に力が入らない」の 5 項目を合95%CI の上限値が 1 未満で有意であり，Ⅱb 期でわせて『運動障害』とした．その結果は Table 5，

は 7 項目でオッズ比の 95%CI の下限値は 1 を超え

6 に 示 す 通 り， Ⅱ 期 に お い て オ ッ ズ 比 と そ のて有意であった（Table 4）．二つの感度分析の結95%CI は，『記 憶 障 害』 で 1.40（1.15, 1.72），『運果は完全には一致しないが，Ⅰa 期とⅠb 期は多動 障 害』 で 1.38（1.11, 1.73） と な り， い ず れ もくの項目でオッズ比の 95%CI の上限値が 1 未満で95%CI の下限値は 1 を超えて有意，Breslow-Day− 450 −

Clin Eval 49（3）2022

Table 2

Odds ratio and 95% confidence interval stratified by age group (Period Ⅰ ; Period Ⅱ) ＊− 451 −

臨 床 評 価 49 巻 3 号

Fig. 1-1

2022

Age stratified plots of odds ratios for four selected symptoms ＊17.Memory impairment, 20.Involuntary movement⑰「物覚えが悪くなった」

Ⅰ期

Ⅱ期⑳「身体が自分の意思に反して動く」

Ⅰ期

Ⅱ期＊：文献 16 のデータにより著者解析．

− 452 −

Clin Eval 49（3）2022

Fig. 1-2

Age stratified plots of odds ratios for four selected symptoms ＊23.Sudden attack of muscle weakness, 24.Weakness㉓「突然力が抜ける」

Ⅰ期

Ⅱ期㉔「手や足に力が入らない」

Ⅰ期

Ⅱ期＊：文献 16 のデータにより著者解析．

− 453 −

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Table 32022

Odds ratio and 95%confidence interval stratified by age group (Period Ⅰa ; Period Ⅱa) ＊− 454 −

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Table 4

Odds ratio and 95%confidence interval stratified by age group (Period Ⅰb ; Period Ⅱb) ＊− 455 −

臨 床 評 価 49 巻 3 号

2022

Table 5 Distribution of vaccination status and occurrence of memory impairment andgait disturbance stratified by age group (Period Ⅰ ; Period Ⅱ) ＊Table 6 Odds ratio and 95%confidence interval of memory impairment andgait disturbance stratified by age group (Period Ⅰ ; Period Ⅱ) ＊検定で有意（p<0.05）であり，『記憶障害』は Gail-

本解析および鈴木・細野 1），八重・椿 3） の二つのSimon 検定でも有意（p<0.05）であった．さらに報告でもオッズ比は有意ではなかったが，上に述

この二つの障害項目ではオッズ比の 95%CI はⅠ

べた通り発現率が低いために存在する差を検出で期とⅡ期で重複することはなく，Ⅰ期においてフきなかったのではないかと考える．症状発現例にレイルティ・バイアスが存在し，Ⅱ期においてはおいて発現時期が記入されている例を検討する

そのバイアスは少ないことを示唆していると考えと，2009 年以前に症状が発現したのは，㉑「普通られる．

に歩けなくなった」では非接種群 17 例中 4 例，接㉑「普通に歩けなくなった」と㉒「杖や車いす

種群 55 例中 7 例で，㉒「杖や車いすが必要になっが必要になった」の 2 項目は重篤な症状であり，た」では非接種群 11 例中 5 例，接種群 23 例中 5 例− 456 −

Clin Eval 49（3）2022

であり，2 項目とも非接種群の症状発現時期は比あった症状が接種後に再発や悪化した場合でも症較的早期であった．また，接種群において，接種状「なし」として扱われた可能性も否定できない．

から症状発現までの期間を求めると，㉑「普通に24 の項目で発現率が最も高い①「月経不順」にお

歩けなくなった」は平均 18.9 ケ月，㉒「杖や車いいて，本解析と鈴木・細野の報告 1）では接種群のすが必要になった」は平均 20.7 ケ月であり，いず発現率は27% であるのに対して，八重・椿の報告 3）

れも遅発的に症状が発現することを示しているとでは 17% であり，Study period を求めるのに必要

3）では，症状発な接種時期が特定できた例においては 15% の発

現までの期間は記憶障害に関連する症状よりも運現率となる．財団法人女性労働協会による 2004

動障害に関連する症状の方が長い傾向にあるとし

年の調査によれば，25 歳未満の月経不順は 26%ている．

であるとしており，17% や 15% は極めて低い発現

言えよう．なお，八重・椿の報告率であることは，他の項目においても接種群の発1）現率を低く推定している恐れがあるかもしれなおよび八重・椿の報告 3））の課題

い．調査票では接種の有無に関わらず，症状の有4．二つの論文（鈴木・細野の報告

無を質問していることに留意する必要がある．さ4.1 鈴木・細野の報告の課題

らに Study period を交互作用に含むロジスティッ

鈴木・細野の報告 1）では，年齢低下に伴って非ク回帰分析において，鈴木の指摘 19） や【補足 C】

接種群の症状発現率は低下し，接種率も低下してにあるように交互作用をどのように考慮した上でいることから，症状発現に年齢が交絡しているとの主効果なのか充分に説明されているとは言い難

して通常のロジスティック回帰分析を行っていいと思われる．

る．しかしながらコホート別解析において，若い

5．考察

年齢層でのみ 2 項目でオッズ比が有意であることは，本解析の付録 Fig. 1（right）および Table 2，
3，4 にある Breslow-Day 検定の p 値でも示される

今回の解析において website に公開された「名ように，接種有無×時期間の交互作用の存在を疑古屋市子宮頸がん予防接種調査」データから作成

わせ，しかもこの交互作用は接種の効果をマスクしたデータを用いて再解析を行った．まず，年齢する方向のバイアスに起因すると考えられること低下に伴って接種率は減少するのに対してオッズから，交互作用を考慮せずに年齢調整のロジス

比は総じて上昇することが観察される．さらにティック回帰分析を行っているのは不適切であろ24 項目すべてにおいて接種率の低いⅡ期のオッう【補足 A】．

ズ比が接種率の高いⅠ期のオッズ比よりも大きく，また，Ⅰ期はオッズ比が 1 未満の項目が多く，

4.2 八重・椿の報告の課題
3）

Ⅱ期ではオッズ比が 1 を超える項目が多くなってでは，接種群の症状「あり」

いる．もし交互作用がなければ，オッズ比はおおにおいて，症状発現時期が接種時期よりも早い場

む ね 同 じ よ う な 値 を 示 す で あ ろ う が， 実 際 は合はその症状が接種によるものとは考えられない

Breslow-Day 検定で 16 の項目が有意（p<0.05）でとして症状「なし」として扱っている．しかしなあり，年齢は交互作用を伴う交絡因子であると判

がら，症状発現時期と接種時期において年月まで断される．Ⅰ期の接種率は 88% と高く，さらに記入されている調査票は，本解析の①「月経不順」

非接種群では接種群の発現率を上回ることから，を例に示すと，接種群 5,468 例中 2,137 例（39%）

強いフレイルティ・バイアスを含んでいる可能性であり，期間に関する結果の信頼性が充分に確保がある．その一方で，Ⅱ期は接種率が46% であり，されているとは言い難いであろう．さらに，既にフレイルティ・バイアスの影響は低いとしても完

八重・椿の報告− 457 −

臨 床 評 価 49 巻 3 号

2022

全には否定できない条件下で⑰「物覚えが悪く

B】で示したようにフレイルティ・バイアスによなった」，⑳「身体が自分の意思に反して動く」，

るものと思われた．なお，フレイルティ・バイア

㉓「突然力が抜ける」，㉔「手や足に力が入らな

スはそれによって医学的に不可解な現象を説明しい」の 4 項目でオッズ比の 95%CI の下限値が 1 をようとするバイアス説明の一つであり，フレイル

超えて有意であり，また，『記憶障害』と『運動障ティ・バイアスの存在を否定したとしても，ここ害』においてもオッズ比の 95%CI の下限値が 1 をでのデータは交絡を伴って交互作用を含むデータ

超えて有意であったことは，HPV ワクチンの安であること，かつこの交互作用はデータを安全の全性に関する一つのシグナルと考えられよう．

方向に偏らせるバイアスを含んでいることは明ら

名古屋市の行ったアンケート調査は大規模な後かである．従って交互作用を考慮せずに，交絡調向き研究であり，その解析結果は有益な情報を提

整のロジスティック回帰分析を行うことは明確に供し得るものである．しかしながらこの調査はフ誤りである．

レイルティ・バイアスに加えて，種々のバイアス

名古屋市の調査では日本脳炎，風疹，インフルを含んでいる可能性があり，問合せや再調査の伴

エンザ他のワクチン接種の有無についても調査票わない調査データを用いた解析には限界がある．

で質問している．インフルエンザワクチンは他のさらに調査は HPV ワクチンの接種の勧奨中止後ワクチンと比較して高い接種率であり，そのインに 21 歳から 15 歳の女性を対象にして行われたもフルエンザワクチンの接種率（注：チェックなしのであり，この年齢は受験，進学，就職活動，交と両方チェックありを除く）は，接種群において友関係などにおいて多感な時期と言える．このよは 21 歳 か ら 15 歳 の 順 に 84%，87%，85%，86%，

うな背景の下に若い女性とその保護者に対して行

88%，89%，82% と高い値であるのに対して，非われた疫学調査であることを踏まえ慎重に検討す

接 種 群 は 54%，53%，55%，56%，69%，77%，

る必要がある．

73% となり，Ⅰ期に該当する 21 歳から 18 歳まで

本解析においてバイアスを評価・検討する上で，は比較的低い 50% 台の接種率であった．⑰「物覚接種時期と対応する年齢による発現率推移は重要

えが悪くなった」を例にとり，インフルエンザワ

であり，接種群については付録 Fig. 1（right）にクチン接種の有無の影響を検討すると，非接種群

示した通り，各症状項目とも年齢にかかわらず発の 21 歳と 20 歳での発現率はそれぞれ 7.1%，4.8%

現率はほとんど一定であった．また，接種の時期であり，その中でインフルエンザワクチンの接種については 20 歳の者が先行接種を受けており，を受けない者での発現率は，それぞれ 9.1%，6.8%

年齢と接種年は完全に対応するものではないが，と増加した．インフルエンザワクチン接種を受け接種年別にも発現率はほとんど変動することはな

ない者の中には，病気をもっているか身体が弱っかった．多くのバイアスを含む可能性の否定できている者が多いために，HPV ワクチン接種を受ないこのような疫学データのなかにあって，年齢

けず，症状の発現も多いというフレイルティ・バ

別にも接種年別にも接種群の発現率がほとんど変イアスの存在を傍証するものと受け止める . それ

動しないことは特に注目すべきである．一方，非に対して，非接種群の 17 歳，16 歳，15 歳でのイ

接種群においては，多くの項目で 21 歳から 18 歳

ンフルエンザワクチン接種率は 69% 以上と高く，頃まで年齢低下に伴って発現率は低下した．先述

発現率も 2 〜 3% であり，Ⅱ期のフレイルティ・したようにⅠ期の接種率は 88% であり，一般にバイアスは少ないと思われた．
調査票の回収率は 43% と必ずしも高くないもの

接種率が高くなるに従ってフレイルティ・バイア
スは強くなるとされており，各症状の発現率推移の，解析対象の 29,846 例において年齢別の回答

において，非接種群では総じて 21 歳，20 歳の発数は 4,061 から 4,429 と大きな違いはなく，回収現率が高く，接種群との差も大きいことは【補足

率の違いによるバイアスは少ないと考えられる．

− 458 −

Clin Eval 49（3）2022

また，接種されたワクチンの種類では，19 歳まⓇ

年齢層において，⑰「物覚えが悪くなった」，⑱

ではサーバリックス が 90% 以上であり，17 歳は「簡単な計算ができなくなった」，⑳「身体が自分同程度で，16 歳からはガーダシルⓇが 73% となっの意思に反して動く」の 3 つの項目で粗オッズ比Ⓡており，Ⅰ期はほとんどがサーバリックス で，Ⓡ

Ⅱ期ではガーダシル が多くなっている．しかしが有意であったことは，本解析で得られた結果を支持していると考えられる．

ながら，繰り返し言及するように接種群の年齢別

なお，1.2 で先述のサーバリックスⓇとガーダシ

発現率は大きな変動はなくほぼ一定であり，ワク

ルⓇの再審査報告書 8, 9） によれば， 接種上の注意

チンの違いによるバイアスは非常に少ないものとから予測できない副反応考えられた．また，名古屋市の最終報告ではサー

憶障害」，「歩行障害」等が報告されており，重篤バリックス Ⓡ とガーダシル Ⓡ 別の集計結果 15） が示

症例数は両剤合わせて，「記憶障害」は 84 例，「歩されており，両剤の発現率はほとんど同じであっ

行障害」は 115 例であり，また，ガーダシル Ⓡ でた．

は 5 例の「車椅子使用者」重篤症例が報告されて名古屋市がアンケート調査を実施したのはとして，両剤とも「記いる．

2015 年であり，2013 年に積極的な接種の呼びか

6．結論および付加的注釈

けは中止されていることを反映して 16 歳の接種率は51% で，15歳では15% に低下している．また，調査票では接種中止の理由の一つに「副反応（副ワクチンの評価には有効性と安全性のバランス作用）の報道を見て心配になったから」が含まれを考慮する必要があり，名古屋市の調査はワクチており，副反応報道による接種の中止率は 7% でン接種を受けなかった対照例を有するので，接種あり，年齢別には 21 歳から 18 歳までは 4% 以下との関連性ひいては因果関係を推論し得る貴重なと低いが，17 歳は 9%，16 歳は 21% となり，15 歳調査である．そのため，設楽・森川は，特にフレは 43% まで上昇していることから報道の影響のイルティ・バイアスによる交互作用の視点から本大きさがうかがわれる．しかしながら，Ⅱ期におデータの再解析を実施した．その結果，年齢は交いて接種との関連性が示唆された⑰「物覚えが悪互作用を伴う交絡因子であり，このバイアスを含くなった」，⑳「身体が自分の意思に反して動く」，

む交互作用を考慮しない年齢調整のロジスティッ㉓「突然力が抜ける」，㉔「手や足に力が入らな

ク回帰分析はミスリーディングであると判断されい」の 4 項目において症状発現の有無別に副反応

た．交互作用を考慮した上で，年齢層別のサブグ報道による接種中止の有無を検討すると，症状

ループ解析を行うことにより，接種率が低くフレ「なし」における中止率は 4 項目とも 17% で，症

イルティ・バイアスの少ないと思われる低年齢層

状「あり」ではそれぞれ 18%，14%，10%，19% とにおいて，⑰「物覚えが悪くなった」，⑳「身体が同じような中止率であり，17% より低い項目もあ

自分の意思に反して動く」，㉓「突然力が抜ける」，ることから，副反応報道による影響は少ないもの㉔「手や足に力が入らない」の 4 項目で，オッズと考えられた．

比の95%CI の下限値が1を超え，これら記憶障害，

鈴木・細野の報告

1）では，接種時期を考慮し年

齢順に 5 つに区分したコホート別の Table 5

1）に示された結果では，若い年齢層であるコホート 4

運動障害に関連する項目で接種との関連性が観察された．我々はこれをワクチンとの関係を示唆す
るものと受け止める．

で㉓「突然力が抜ける」，コホート 5 では⑰「物覚なお，フレイルティ・バイアスを否定するとしえが悪くなった」において，それぞれオッズ比がても，この年齢に依存するバイアスを考慮した本有意であり，さらに八重・椿の報告 3） では Table

解析に不都合はない．また，このデータにおいて，

53）に示された層別解析の結果，15，16 歳の若いワクチン接種を安全とみなす方向に偏らせる− 459 −

負

臨 床 評 価 49 巻 3 号の2022. 2019; 16: 500-2. Available from:

バイアスを考慮しない解析は妥当ではない．

https://doi.org/10.1111/jjns.12258

高度な統計的方法による解析は新しい情報を生み

5）Yaju Y, Tsubaki H. Letter to the editor: Authorsʼ

出す可能性を秘めているが，一方，データ構造を

response to letter to the editor: Safety concerns

無視したモデル解析の無条件な適用はミスリー

with human papilloma virus immunization in Japan:

ディングな結果を生み出す危険性がある．本解析

Analysis and evaluation of Nagoya Cityʼs surveil-

において用いた単純な発現率のプロット，サブグ

lance data for adverse events.

ループ解析などの基本的な方法が探索的解析の原. 2019; 16: 503-6. Available from: https://doi.

点であり，軽視すべきではなく，それは特にアン

org/10.1111/jjns.12275

ケート調査などの疫学データの基本的な解析方法

6）Suzuki S. Letter to the editor: Letter to the editor:
Authors' response to letter to the Editor: Safetyとして強く求められる．

concerns with human papilloma virus immunization in
Japan: Analysis and evaluation of Nagoya Cityʼs sur-利益相反

veillance data for adverse events.

著者である設楽敏と森川敏彦には本稿の内容に影響. 2019; e12309. Available from:

しうる利益相反はない．

https://doi.org/10.1111/jjns.12309
7）厚生労働省．厚生労働科学研究費補助金 新興・再付記

興感染症及び予防接種政策推進研究事業．全国疫学査読中の 2021 年 11 月 12 日に厚生科学審議会予防接調査『青少年における「疼痛又は運動障害を中心と種・ワクチン分科会において，HPV ワクチン接種の積する多様な症状」の受療状況に関する全国疫学調査』

極的勧奨再開が決定された．

−追加分析結果−．子宮頸がんワクチンの有効性と安全性の評価に関する疫学研究 研究代表者：祖父江文友孝（大阪大学大学院医学系研究科教授）．平成 28

献

年 12 月．Available from: https://www.mhlw.go.jp/file/
05-Shingikai-10601000-Daijinkanboukouseikagakuka-

1）Suzuki S, Hosono A. No Association between HPVKouseikagakuka/0000161352.pdf

Vaccine and Reported Post-Vaccination Symptoms inJapanese Young Women: Results of the Nagoya Study.

8）独立行政法人医薬品医療機器総合機構．再審査報告. 2018; 5: 96-103. Available

書．令和 2 年 10 月 19 日．販売名 サーバリックス．
Available from: https://www.pmda.go.jp/drugs̲

from: https://doi.org/10.1016/j.pvr.2018.02.002
2）設楽

reexam/2020/P20201124004/340278000̲22100

敏，森川敏彦．「名古屋市子宮頸がん予防接AMX02268̲A100̲1.pdf

種調査」データに潜むバイアスを探る．第 24 回日本

9）独立行政法人医薬品医療機器総合機構．再審査報告

薬剤疫学会学術総会プログラム・抄録集．2018：p.

書．令和 2 年 10 月 19 日．販売名 ガーダシル．Avail-132．
3）Yaju Y, Tsubaki H. Safety concerns with humanable from: https://www.pmda.go.jp/drugs̲reexam/

papilloma virus immunization in Japan: Analysis and2020/P20201124003/170050000̲22300AMX00601̲
A100̲1.pdf

evaluation of Nagoya Cityʼs surveillance data for.

10）World Health Organization. Global Advisory Com-

2019; 16: 433-49. Available from: https://doi.

mittee on Vaccine safety Statement on Safety ofadverse events.

HPV vaccines. 17 December 2015.

org/10.1111/jjns.12252. licensed under CC BY-NC-ND

11）日本小児科学会．ヒトパピローマウイルス（HPV）

4.0.

ワクチンの積極的接種勧奨再開の要望．平成 26 年

4）Suzuki S. Letter to the editor: Safety concerns with

10 月 6 日．

human papilloma virus immunization in Japan:
Analysis and evaluation of Nagoya Cityʼs surveil-

12）日 本 産 科 婦 人 科 学 会． 子 宮 頸 が ん 予 防 ワ ク チ ン（HPV ワクチン）接種の勧奨再開を求める声明．平lance data for adverse events.

− 460 −

Clin Eval 49（3）2022
注：上記 URL は現在のものであり，著者らがダウ

成 27 年 8 月 29 日．

ンロードした時点の URL は異なる．

13）Jiayao Lei. et al. HPV Vaccination and the Risk ofInvasive Cervical Cancer.

17）Breslow NE, Day NE.

. 2020; 383:

1340-8.
14）名古屋市．名古屋市子宮頸がん予防接種調査. International Agency for Research on

解析

Cancer, Ryon. 1980.

結果（速報）．平成 27 年 12 月 24 日．

18）Gail M, Simon R.Testing for qualitative interaction

15）名古屋市．子宮頸がん予防接種調査 回答集計結果．
平成 28 年 6 月．Available from: https://www.city.

between effects and patient subsets.

nagoya.jp/kenkofukushi/cmsfiles/contents/

41: 361-72.

0000088/88972/sikyuukeigantyousahoukokusho.pdf. 1985;19）鈴木貞夫．名古屋スタディの概要と研究をめぐる状

16）奥村晴彦．名古屋市のデータの CSV 化［cited 2018-

況・展望．小児科．2021；62（6）：562-7.

3-31］．Last modified: 2021-11-14 15:54:22．

（投稿日：2021 年 10 月 5 日）
（受理日：2021 年 12 月 17 日）（誤記訂正：2022 年 2 月 28 日）

Available from: https://oku.edu.mie-u.ac.jp/˜okumura/stat/160629.html＊＊− 461 −＊

臨 床 評 価 49 巻 3 号

付

2022

録
付 Table 1-1

Distribution of vaccination status and occurrence of 24 symptoms− 462 −

Clin Eval 49（3）2022

付

録付 Table 1-2

Distribution of vaccination status and occurrence of 24 symptoms− 463 −

臨 床 評 価 49 巻 3 号

付

2022

録

付 Fig. 1

Plots of event proportion by vaccination status and age(left), and forest plot(right) ＊(a) Symptoms1-3: 1. Menstrual abnormality, 2. Menorrhagia, 3. Arthralgia＊：文献 16 のデータにより著者解析．

− 464 −

Clin Eval 49（3）2022

付

録付 Fig. 1 Plots of event proportion by vaccination status and age(left), and forest plot(right) (contʼd) ＊(b) Symptoms4-6: 4. Severe headache, 5. Lassitude, 6. Exhaustion＊：文献 16 のデータにより著者解析．

− 465 −

臨 床 評 価 49 巻 3 号

付

2022

録

付 Fig. 1 Plots of event proportion by vaccination status and age(left), and forest plot(right) (contʼd) ＊(c) Symptoms7-9: 7. Impaired consciousness, 8. Abnormal visual field, 9. Sever photophobia＊：文献 16 のデータにより著者解析．

− 466 −

Clin Eval 49（3）2022

付

録付 Fig. 1 Plots of event proportion by vaccination status and age(left), and forest plot(right) (contʼd) ＊(d) Symptoms10-12: 10. Deduced visual acuity, 11. Dizziness, 12. Cold sensation in the legs＊：文献 16 のデータにより著者解析．

− 467 −

臨 床 評 価 49 巻 3 号

付

2022

録

付 Fig. 1 Plots of event proportion by vaccination status and age(left), and forest plot(right) (contʼd) ＊(e) Symptoms13-15: 13. Sleep disorder, 14. Hypersomnolence, 15. Skin roughness＊：文献 16 のデータにより著者解析．

− 468 −

Clin Eval 49（3）2022

付

録付 Fig. 1 Plots of event proportion by vaccination status and age(left), and forest plot(right) (contʼd) ＊(f) Symptoms16-18: 16. Hyperpnea, 17. Memory impairment, 18. Dyscalculia＊：文献 16 のデータにより著者解析．

− 469 −

臨 床 評 価 49 巻 3 号

付

2022

録

付 Fig. 1 Plots of event proportion by vaccination status and age(left), and forest plot(right) (contʼd) ＊(g) Symptoms19-21: 19. Dyslexia, 20. Involuntary movement, 21. Walking disability＊：文献 16 のデータにより著者解析．

− 470 −

Clin Eval 49（3）2022

付

録付 Fig. 1 Plots of event proportion by vaccination status and age(left), and forest plot(right) (contʼd) ＊(h) Symptoms22-24: 22. Using a cane or wheelchair, 23. Sudden attack of muscle weakness, 24. Weakness＊：文献 16 のデータにより著者解析．

− 471 −

臨 床 評 価 49 巻 3 号

補足 A

2022

交絡と交互作用A.1. 交絡要因 X と応答 Y との関係を知りたいときに，別の要因 C が介在して X と Y のいずれも C と相関（関連性）を持つとき，C の存在を無視して解析を行うとバイアスを生じる．このような現象を交絡，無視してはいけない要因 C を交絡因子という．ここでは名古屋スタディに合わせてワクチン接種の有無に対応する要因
X は 2 値，症状の有無に対応する応答 Y も 2 値とする．この場合 X と Y の関連指標はオッズ比φであり，φ =1 のとき両者に関連がないことを示す．年齢に対応する交絡因子 C は離散変数であるが，本論文の年齢層別解析のように二分化することで単純になり，それは補足 Figure A1（左）に示されたようになる．
図に示されている□は要因 C の各水準内で症例が集中している部分を示す．要因 X, C 間に相関がなければ要因 C の各水準内での X の分布は同じになるはずであるからこの図では明らかに X, C 間に相関がある．
また要因 C の水準間でも Y の分布に差があるから Y と C も相関がある．本来要因 X の効果は縦方向（Y の
対数オッズ）の X の水準間の差（対数オッズ比）であるが，要因 C を考慮しない解析（たとえば X と Y の間の粗オッズ比の算出）では，症例の集中している□間の差に近くなり，X の要因効果が過小評価されることになる（もちろん逆の場合もある）．このように交絡がある場合交絡因子を無視すると Y と X の関連性にバイアスが入るが，極端なケースとして Y と X の関連性（要因 X の効果）が逆転する Simson のパラドッ
クスと呼ばれる現象も起こりうる．したがって交絡が存在する場合，X の効果を正しく評価するため交絡調整が必要となる．

補 Figure A1

Confounding and Interaction (confounding(left), qualitative interaction(right))
交絡と交互作⽤

交絡（質的）交互作⽤

Y

Y
X1

X2

X1
X2
C
C1

C2

C
C1

C2

□は症例数の多い集団を表す．要因 C の存在を無視した解析を行うと，交絡のある左の場合は差が消えてしまう．また交絡を伴う交互作用がある右の場合は要因 C の水準 C2 での比較に近い結果が得られる．交互作用を無視した調整解析を行うと左では（交互作用が存在しないので）正しい結果が得られるが，右のケースでは方向の違う差（質的交互作用）を馴らしあたかも差が存在しないかのような結果が得られる．
後者では求めるべき正しい結果は要因 C の水準 C1, C2毎の結果（C1では X1>X2，C2では X1<X2）である．
見かけ上の交互作用かどうかは医学的な判断および統計的検定により評価することができる．
− 472 −

Clin Eval 49（3）2022

A.2. 交絡と交絡調整
交絡調整法はいろいろあるが，本データでは，応答 Y（症状の有無）が 2 値で要因 X（接種の有無）も 2 値，
また要因 C（年齢）は順序性をもったカテゴリカルな要因でありロジスティック回帰分析などを用いて要因 C の影響を調整することができる．また要因 C の水準として年齢そのものを用いると，年齢効果を線形効果として扱うようなモデル化ができる．鈴木・細野 1）あるいは八重・椿 2）はこのようなアプローチを採っている．この場合年齢効果が（ロジット尺度上で）確かに線形効果として働くならばシャープな推測ができる．しかし年齢の影響が直線的でない場合，このモデルは妥当でなくなる．この場合も，よりロバスト
で一般的なアプローチは，年齢をカテゴリー水準として取り扱う分散分析型でモデル化することである．
さらに回帰モデルに対する代替アプローチとして，ノンパラメトリックな Mantel-Haenszel 法の適用も考えられる．
ここで言及した交絡調整アプローチが妥当なのは，厳密には次項で述べる交互作用がない場合のみであり，交絡調整により求まる要因 X の効果というのは，C の水準に依存しないという意味での主効果である．
交互作用がある場合に交互作用を無視した交絡調整を行うと，要因 C の値によって変化する要因 X の効果の平均的な効果を求めることになるが，このようなアプローチも交互作用が大きくない場合には許容されるであろう．ただし，ここでも C の水準に対応するデータがバイアスを含んでいるとき，このバイアスをそのまま持ち込んだ解析になることに注意する必要がある．交絡調整ではこのようなバイアスを除去できない．

A.3. 交互作用
交互作用は交絡とは別の概念で，要因 C の値によって要因 X と応答 Y の関係が変わることをいう．したがって交絡の有無に関わらず交互作用は発生し得る．これは要因 X の応答 Y に対する効果が要因 C の値ないし水準によって変わることを意味するので，交互作用が存在すれば，それを無視した解析は誤りとなる．交絡と交互作用が同時に存在するときに実施される交絡調整解析はその誤った解析の典型である．
補足 Figure A1（右）に（質的）交互作用の例示を与える．

A.4. 交絡と交互作用
交絡因子 C の存在を無視した解析は誤りを与えるが，同様に交互作用の存在を無視した解析も誤りを与える．このとき上に説明したように両者は違う概念であることに注意しなければならない．交互作用は効
果の性質そのものであり，交絡は（主）効果が歪んで現れる現象である．したがって交絡は適切な方法により調整可能であるが，交互作用は調整できない．端的に言えば交絡調整は交互作用のない場合にのみ可能である．

A.5. 誤った交絡調整誤りの典型的な場合が交互作用を無視した交絡調整解析である．この方法は交絡因子がある場合の基本のキ と言われるが，交互作用が存在する場合は誤った結果を与えるので注意しなければならない．

A.6. 量的交互作用と質的交互作用
交互作用には量的交互作用と質的交互作用の二つがあり，前者は要因 C の種々の値に対し同一方向の差（＝ X の効果），後者は異なる方向の差が存在することを示す（補足 Figure A1（右）参照）．前者の場合は，適当な条件のもとに算出された主効果を平均効果と見なすことができ，それなりに解釈可能な場合もある− 473 −

臨 床 評 価 49 巻 3 号

2022

が，後者の場合には C の値により逆向きの効果が働いているので，これを要約してまとめてしまうのは解析手順として全くの誤りである．例えば交互作用の無視により逆向きの効果がマスクされてしまい，平均的に差がないと評価されてしまったり，あるいは全体にある方向に平均効果が偏り，結果として逆向きの効果が無視され見逃されてしまったりする．なお量的交互作用であってもなんらかのバイアス要因により生じている交互作用であれば，これを無視した調整解析は，バイアスを含んだままの解析結果を提示することになり，これは許容されない．

A.7. 交互作用の存在下での解析
交互作用が存在すれば要因 C のレベルごとに要因 X の効果を評価する必要がある．要因 C の効果をモデル化できる場合には，そのモデルに従って要因 C の値に応じた X の効果を評価することができる．交互作
用を含んだロジスティック回帰はその典型的な場合であるが，上に述べたように，交互作用が存在する場
合，要因 X の効果は要因 C の値によって変わるものであるから，交互作用モデルの下で求めた主効果は，どのような条件下で求められ，どのような意味を持つかが明らかにされなければならない．たとえばソフ
ト（あるいはソフトのオプション）では C のある値（たとえば C=0）の下での X の効果を出力するため，出力された結果をそのまま主効果として提示すれば，単に要因 C の特定のレベルでの要因効果を主効果として提示することになるので，ミスリーディングであり誤りである．因みに SAS の LOGISTIC プロシジャ
では，交互作用モデルの下で要因 C のレベルに応じた X の効果を出力することが可能である．
なお共変量が層であるようなカテゴリカルデータの場合の交互作用の検定は上記回帰モデルの下での評
価の他，本解析で実施している Breslow-Day 検定や Gail-Simon 検定により実施できるが，後者は質的交互作用の検定法であり，一般に回帰モデルの下ではこのような検定は困難である．

A.8. まとめ
以上のように交絡と交互作用は全く別の概念であり，解析にあたっては交絡と同様に交互作用も正しく評価する必要がある．いわゆる交絡調整解析が交互作用解析をカバーするわけではない．
交絡は見掛けの要因効果を乱す現象であり，交互作用は要因効果そのものであり，交絡は制御可能，交互作用は制御不可能である．これらを混同すると，誤った解析や解釈の原因になり，第三者に誤解を与えることになる．

A.9. 名古屋スタディにおける HPV ワクチンデータでは？
特に HPV ワクチン接種による副反応を調査した名古屋スタディの場合，本解析で実施したデータの素直なプロット（付録の年齢別群別症状発現率プロットおよび（対数）オッズ比に関するフォレスト・プロットなど）により，多くの症状で接種有無と年齢間に交互作用が存在し，しかも質的交互作用も一部に含まれていることがわかる（交互作用の公式の検定結果は我々の論文の付 Table 1-1, 1-2 あるいは八重・椿 2）の Table 2 に示されている）．さらにはこの交互作用は年齢に依存し，ワクチンの副反応をマスクする方向（非接種群の方の症状発現率が高くなる方向）に働いているから，交互作用を無視した調整解析により得られる結果は，副反応をマスクする方向の平均的な負のバイアスを含んだものであり，安全性の観点か
ら，消費者危険は増大し生産者危険は減少するというきわめて不合理なものである．バイアスを含まない
データであれば交互作用を無視した解析も場合により許容されるであろうが，補足 B. フレイルティ・バ
イアスの項で述べているように，年齢に依存する負のバイアスにより生じた交互作用の存在下での，このような解析は許容できない．
− 474 −

Clin Eval 49（3）2022

補足文献
1）Suzuki S, Hosono A. No association between HPV vaccine and reported post-vaccination symptoms in Japanese young
women: Results of the Nagoya study.

. 2018; 5: 96-103. Available from: https://doi.

org/10.1016/j.pvr.2018.02.002.
2）Yaju Y, Tsubaki H. Safety concerns with human papilloma virus immunization in Japan: Analysis and evaluation of
Nagoya Cityʼs surveillance data for adverse events.

. 2019; 16: 433-49. Available from:https://doi.org/10.1111/jjns.12252.

− 475 −

臨 床 評 価 49 巻 3 号

補足 B

2022

フレイルティ・バイアス（frailty bias）

フレイルティ・バイアス（frailty bias, frailty exclusion bias）あるいは健常人選択バイアス（healthy user
bias, healthy user selection bias）は，健常人のみがワクチン接種を受ける，あるいはフレイルな人が治療
ないしワクチン接種から除外されることにより生じるバイアスとされる．理論モデルについてはたとえばFine&Chen 1）に記述されているが，浜 2）はよりシンプルなモデルを与えている．ここでは浜と同様の設定の下でのフレイルティ・バイアスの挙動を示し，これが名古屋スタディのデータの挙動を説明しうることを示す．要約すれば，フレイルティ・バイアスは本データにみられるような年齢依存型の負のバイアスの一つの説明になる．
浜 2） はフレイルティ・バイアスのことを病者除外バイアスと呼んでいるが，彼の図 1 から図 2 は直接に導けない．フレイルティ割合を a，非フレイルティ割合を b=1-a，接種率を c，非接種率を d=1-c とすると，もし接種対象例にフレイルティ除外が生じないならば，接種とフレイルティが関連せず，全体の中での接種対象フレイルティの割合は ac となる．接種対象となっているフレイルティの中で接種回避による接種
除外が起こるものとし，除外率を e とすると，割合 ace の人が接種除外となる．したがって結果として接種者の割合は (ac-ace)+bc，非接種者の割合は (ad+ace)+bd となる．ゆえに接種者中のフレイルティのオッズはλ+=(ac-ace)/bc=ac(1-e)/bc=(a/b)(1-e)，
また非接種者中のフレイルティのオッズは
λ‑=(ad+ace)/bd=a(d+ce)/bd=(a/b)(1+ce/d)となる．したがって，フレイルティの接種者に対する非接種者のオッズ比は
φ =λ+/λ‑=(1-e)/(1+ce/d)=(1-e)/((1-e)+e/d)となる．e=0 すなわちフレイルティ除外が生じない場合，φ =1 で接種群，非接種群間のフレイルティ・
オッズは変わらない．したがってフレイルティ・バイアスは生じない．このモデルを以下に述べる浜モデルと区別するため，森川―設楽モデル（M-S モデル）とよぶことにしよう，
浜は，フレイルティを病者と呼んでいるが，フレイルティ除外でのフレイルティの移動分を，非接種群からの健康者の移動で埋め合わせをし，全体の接種率がフレイルティ除外により変わらないというモデルのもとに，オッズ比を算出し，シミュレーションを行っている．浜の定式化を使うとオッズ比は
φ ={(ac-ace)/(bc+ace)}/{(ad+ace)/(bd-ace)}={(ac-ace)(bd-ace)}/{(bc+ace)(ad+ace)}となる．このモデルでは単に接種群から病者が除外された分，接種率が減るのではなく，健康者の補填により接種率が変わらないというモデルなので，本来想定すべきモデルとは異なる．いずれにしても病者除外がない場合 e=0 なのでφ =1 である．
接種群フレイルティ・オッズだが，浜モデルでは (ac-ace)/(bc+ace)=(a-ae)/(b+ae) なので接種率にも依存しない．M-S モデルでも (a/b)(1-e) なので，同じく接種率 c に依存しない．これは多くの症状で，接種群の症状経験率が接種率 c の違う年齢に殆ど依存しないという現象の説明になる（もちろんすべての症状がこのモデルに対応するわけではないことに注意する必要がある）．フレイルティ除外により確かに接種群にフレイルティ割合が低下するバイアスは入るが，それは接種率に依存しないということである．これは名古屋スタディ・データの多くにみられる現象を説明する重要な性質である．以下に見るように非接種群に− 476 −

Clin Eval 49（3）2022

ついてはもちろん接種率に依存するバイアスが入る．その結果接種率と強く相関する年齢に依存して症状発現率が増加する現象が説明される．
ここでとらえようとしているフレイルティは，接種の有無に関わらず症状が発現する者である．そのよ
うに考えることにより接種率が高いときに非接種群の症状発現率が高くなることの説明ができる．単にそのようなフレイルな人達が接種を逃れることにより接種群の発現率が低くなり，その結果バイアスが生じるという理解であれば，接種率が上がるに伴って非接種群の症状発現率が上昇するというような現象は説明できない．なぜなら逃げたフレイルな人は接種しないために症状も発現しないと考えるのなら，非接種群の発現率も同時に低下するからである．もちろんそのようなケースも生じるであろうが，そのような解釈だと非接種群の発現率が上昇する現象の説明ができない．したがってフレイルティ・バイアスは，フレ
イルな人が接種から逃げる結果，接種群の発現率低下＋非接種群の発現率上昇として生じるバイアスと考える．接種群の発現率低下だけから生じるわけではない．
言うまでもなくフレイルティをより一般的，より広範に捉えることも可能である．
フレイルティ＝（A）ワクチン接種の有無にかかわらず症状の出る（ような）人＋（B）ワクチン接種により症状の出る（ような）人である．実際には両者が混在していて，後者（B）がワクチンの副反応としてとらえるべきものである．
したがって後者はバイアス要因ではなく，まさに副反応調査としてとらえようとしている目的そのものである．
（B）を正確にとらえるためには（A）及び（B）の割合が接種群と非接種群で同じであること（比較可能性）
が必要である．そのためには本来ランダム化が必要であるが，今回のような疫学調査ではランダム化は殆ど不可能であり，したがって事後的にバイアスを消去ないし軽減する必要性が出てくる．
以上のことは，今回の鈴木・細野 3）の解析あるいはわれわれの解析につながることになるが，鈴木らの解析はバイアス修正ではなく交絡補正ないし調整の立場であり，アプローチも違えば結論も異なってくるということになる．
さて，そのうえでここでのバイアスモデル（M-S モデル）についてもう少し検討してみよう．
M-S モデルでは，上述のように，a: フレイルティ割合，b: 非フレイルティ割合，c:（フレイルティ除外前の）接種割合，d:（フレイルティ除外前の）非接種割合，e: 接種群でのフレイルティ除外割合，f: 接種群でのフレイルティ非除外割合とする．ここに a+b=1, c+d=1, e+f=1 である．
M-S モデルでは，フレイルティ除外後の接種群のフレイルティ・オッズは λ+=(a/b)(1-e) となるので，(a/b)一定なる限り λ+ は接種率に依存せず一定である．もし各年齢における元のフレイルティ割合が年齢に依らず一定なら，上のモデルに従って除外された場合もフレイルティ割合は年齢に依らず一定となる．これは名古屋スタディのデータの多くを説明する．
たとえば e=0.1(10%) とすれば，λ+=0.9(a/b) となり，λ+ は大きくは変動しないが，e=0.5(50%) と仮定すれば，
λ+=0.5(a/b) となり，λ+ は大きく減少する．しかしそれでもなお a/b が一定である限り λ+ は一定である．
一方フレイルティ除外後の非接種群のフレイルティ・オッズは λ‑=(a/b)(1+e(c/d)) となりこちらは接種率c に 依 存 す る． い ま 除 外 率 e=0.1(10%) と 仮 定 し， 接 種 率 c=0.1(10%) と し よ う． こ の と き 接 種 オ ッ ズ c/
d=0.1/0.9=1/9 であり，(1+e(c/d))=1+0.1/9=1.011 となるので，フレイルティ・オッズ λ‑ はほとんど変化しない．これは接種率が低いときはバイアスが小さく，あまり影響を受けないことの一つの根拠となる．接種率 c=0.5(50%) では (1+e(c/d))=1+0.1=1.1 なのでこの場合も大きくは変化しない．しかしながら c=0.9(90%)
では (1+e(c/d))=1+0.1*9=1.9 となるため非接種群でのオッズは極めて大きく変化する．結果としてオッズ比
φ =λ+/λ‑=0.9/1.9=0.47 まで変動する．元のフレイルティ割合 a=0.1 とすると，除外後の接種群のフレイル− 477 −

臨 床 評 価 49 巻 3 号

2022

ティ割合 =a(1-e)=0.9a=9%，除外後の非接種群のフレイルティ割合 =a(1+e(c/d))=1.9a=19% となるため，元々差がないと仮定したフレイルティ割合が殆ど二倍まで上昇している．この値は元のフレイルティ割合に依存しないことに注意すべきである．
上記のことから，ここで提示したフレイルティ・モデルは，まさに名古屋スタディで生じている年齢依存型の負のバイアス（ワクチン接種により期待される効果と逆方向のバイアス）の挙動を大まかに説明している．フレイルティ・バイアスは直接測れるものではないため，名古屋スタディで生じている負のバイ
アスをすべてフレイルティ・バイアスで説明できるとはいえないが，この種の性質を持つバイアスが何らかの形で関与していると考えるべきであろう．そうでなければ名古屋スタディ・データで起きている明

らかに不可解な 現象は説明できない．
なおワクチンに副反応を起こす作用があるならば，上の議論よりも接種群の副反応の分だけ症状発現率を上昇させることに注意すべきである．また症状発現率が低い場合には，ここに述べたような傾向が明確には出ないことも考えられる．また症状によってはフレイルティ・バイアスが生じにくい場合もあるかもしれない．
直接証明できないという意味でフレイルティ・バイアスを否定したとしても，付 Fig. 1 に見られるように上記の意味でのワクチンを安全に見せる方向の強い負のバイアスの存在を否定することはできず，したがって，このバイアスを無視した解析はバイアスを引きずった解析になることはあきらかである．年齢との交互作用を無視した調整解析は，年齢に関する平均的な負のバイアスを残したままの解析になっており，
多くの症状と多くの年齢層で統計的に有意な負のバイアスが認められるような状況では，あきらかに不適切である．
以上は仮に設定したフレイルティ・モデルからの考察であるが，本文でも述べているように HPV ワク
チン接種群と非接種群の間で，インフルエンザワクチンの接種率も大きく異なることから，医学的観点からもフレイルティ・バイアスの存在は支持されよう．繰り返すが，負のバイアスの存在は明らかでかつ結論を覆すほど大きなものであり，鈴木・細野の論文 3）にあるように，これを無視すると消費者危険を増す
方向に結論を誤ることになる．この種のバイアスを完全に除去することは不可能であり，我々にできることは，できるだけバイアスの少ないと考えられるサブグループに絞って解析し，その結果，ポジティブな結果が得られたときに，それを安全性の観点からある種の危険信号（シグナル）と捉えるべきことだけである．その結果は，負のバイアスの存在下でのポジティブな結果を示唆するので，安全性評価の観点から前向きに評価すべきと考える．
補足文献
1）Fine E, Chen, RT. Confounding in studies of adverse reactions to vaccines.

. 1992;

136: 121-35.
2）浜六郎．HPV ワクチン被害と「病者除外バイアス」．薬のチェック. 2016; 16(65): 63-4．Available from:https://www.npojip.org/chk̲tip/No65-file05.pdf
3）Suzuki S, Hosono A. No association between HPV vaccine and reported post-vaccination symptoms in Japanese young
women: Results of the Nagoya study.

. 2018; 5: 96-103. Available from: https://doi.

org/10.1016/j.pvr.2018.02.002− 478 −

Clin Eval 49（3）2022

補足 C

スタディ・ピリオド（study period）

本報告の主目的は，鈴木・細野論文 1）における潜在的なバイアス（特にフレイルティ・バイアス）の問題について指摘し，バイアスを回避した解析結果を示すことにより，鈴木・細野の結果と異なり，HPV
ワクチンの安全性に疑問が残ることを指摘することである．したがって八重・椿論文 1）に関する関心は二次的となるが，方法論を巡って鈴木と八重・椿との間で対立があり 3 〜 8） 全く触れないわけにはいかない．
以下に見解を述べる．八重・椿の解析にはいくつかの疑問点があり，著者らによる明確な説明あるいは訂正が必要と考える．
そもそも study period は，八重・椿 2） により提唱された概念で，事象発現に対応する曝露期間の意味を持つ．彼らは思い出し期間と捉えているが，これは症状発現の起点が規定されているからであろう．非接種群では多くの症状で症状チェック開始時期の 12 歳から時間が経過している高年齢者ほど発現率が高くなっている．しかし鈴木 3, 5 〜 6）の指摘にもあるように，接種群では接種時年齢を起点としていることから必然的に接種群の方が短い study period を持つことになる．接種群・非接種群間のおおまかな study periodの関係は補足 Table C1のようになる．この表では接種群の study period は2 〜 5年になるが，鈴木のレター 5）
中の Table 1 では 0，1 年及び 6 年の対象が存在し，接種群全体として 0 〜 6 年の study period となっている．
これら例外的な対象の例数は鈴木・細野論文 1） 中の Table 1 の 2014 年，2015 年及び 2009 年に一回目の接種を行った例数に一致し，それらの例数はわずかである．したがって接種群の study period は主に2 〜 5年，非接種群の study period は 3 〜 9 年となる．また同じ年齢間では平成 6 〜 8 年度生まれ（調査時年齢 19 〜
21 歳）における study period の接種群間の乖離が大きいが，この年代は補足 B で述べたように接種率が高
く，大きなフレイルティ・バイアスが懸念される年代である．八重・椿 2） の解析では study period を共変量とすることで同年代の比較を回避し，結果としてフレイルティ・バイアスの効果を軽減していると解釈することもできる．ただ鈴木も指摘しているように，結果として接種群の高い年齢層が非接種群の低い年齢層と比較されることにより，フレイルティ・バイアス以外の点において比較可能性が担保されているの

補 Table C1
誕生年度（4.2-4.1）

Rough calculation of study period

12 歳到達年度

ワクチン接種年

調査年（9-11 月）

study period（年）

和暦

西暦

接種群

非接種群

和暦

西暦

和暦

西暦

和暦

西暦

H6

1994

H18

2006

H23

2011

H27

2015

4

9

H7

1995

H19

2007

H23

2011

H27

2015

4

8

H8

1996

H20

2008

H22

2010

H27

2015

5

7

H9

1997

H21

2009

H22-23

2010-2011

H27

2015

4-5

6

H10

1998

H22

2010

H23-24

2011-2012

H27

2015

3-4

5

H11

1999

H23

2011

H24-25

2012-2013

H27

2015

2-3

4

H12

2000

H24

2012

H25

2013

H27

2015

2

3

study period は単純に接種群：調査年−ワクチン接種年，非接種群：調査年− 12 歳到達年度により計算（調査時時年齢を調査年−誕生年度として計算すると H6-H12 年生まれは 21 − 15 歳に対応する）− 479 −

臨 床 評 価 49 巻 3 号

2022

かどうかが懸念される．たとえば平成 6 年度生まれの者は，接種群であれば 4 年前までの症状の思い出しだけが採用されるのに対し，非接種群では 9 年前の症状の思い出しが採用されるとはいかにも不公平である．
八重・椿はこの比較可能性の問題を回避するために，八重・椿論文 2） 中の Table 3 では study period を共変量とするロジスティック回帰，同 Table 4 では同じく study period を共変量とし交互作用を含めたロ
ジスティック回帰の結果を提示している．Table 3 及び Table 4 から年齢ではなく study period を共変量として用いた場合も多くの症状で交互作用が見られる．バイアスは年齢調整や study period 調整で消えるものではないということである．結果として接種群の高年齢層は非接種群の低年齢層と比較されることになり，その意味では比較可能性が失われるが，名古屋スタディ・データの場合は，フレイルティ・バイアスの大きい非接種群の高年齢層が直接の比較対象から除外されることになるため，その点では結果的にフレイルティ・バイアスを幾分回避する操作となっている．これは八重・椿論文 2） 中の Table 6 における比較
が直接に対応すると思われる．
鈴木が 2 番目のレター 5） で，シミュレーションにより非接種群データを 2 群に分け一方は接種後からstudy period を測ることにすると接種群が低年齢層に偏ることを示しているが，このバイアス作用が，本データではそもそも鈴木・細野論文 1）における解析の負のバイアス（補足 B 参照）を正の方向に引き戻す作用をしており，その結果として元々のバイアスが緩和されていると考えられる．ただ八重・椿論文 2）中の Table 2 及び Table 3 では実際に存在する交互作用を無視した解析を実施しているので妥当ではなく，
同 Table 4 においても交互作用の存在下で主効果として提示されるオッズ比がなにを示しているのかが明確にされていない．そもそも交互作用の存在下では共変量の値によって接種の効果が変化するので，交互作用の値がごく小さい場合を除いて，ひとつの主効果を提示すること自体が不適切であるが，鈴木の指摘にあるように，八重・椿論文 2） 中の Table 4 に示された一部の症状のオッズ比の値は突出していて，違和感を覚える．鈴木と同様に我々はこの値が study period の値が 0 のときの主効果推定値に対応するオッズ比の値ではないかと推測している（統計ソフトのデフォルトあるいはオプションによりそのような値が主
効果パラメータの推定値として出力される）．そうだとするならば，実際に症例が存在しない領域での推定値であり，この突出した値のオッズ比としての提示はミスリーディングである．
八重・椿は一つの解析結果だけではなく種々のアプローチの結果を総合して判断しようというアプロー
チをとっており，また彼らの論文の結論および要約で Table 4 の結果をことさら強調することはないので，
この結果だけが独り歩きすることはないだろうが，著者らはこの点を明確にするべきである．
いずれにしても我々は接種有無×年齢交互作用の主たる原因をフレイルティ・バイアスに求め，その観点からフレイルティ・バイアスが少ないと期待される年齢層の比較により評価を行ったが，八重・椿はstudy period という全く別の観点から同じ問題にアプローチしている．これら種々の観点からのアプロー
チにより，バイアスに晒されることが不可避である疫学データからより真実に近いシグナルが浮かび上がってくることを期待する．我々の論文で記載されているように，鈴木・細野，八重・椿，設楽・森川で共通の結果を得ているのは年齢で層別したサブグループ解析の結果であり，その点では我々の結果をサポートしている．これは既に 2018 年の学会報告において我々が結論付けたことである．
補足文献
1）Suzuki S, Hosono A. No association between HPV vaccine and reported post-vaccination symptoms in Japanese young
women: Results of the Nagoya study.

. 2018; 5: 96-103. Available from: https://doi.

− 480 −

Clin Eval 49（3）2022
org/10.1016/j.pvr.2018.02.002
2）Yaju Y, Tsubaki H. Safety concerns with human papilloma virus immunization in Japan: Analysis and evaluation of
Nagoya Cityʼs surveillance data for adverse events.

. 2019; 16: 433-49. Available from:https://doi.org/10.1111/jjns.12252
3）Suzuki S. Letter to the editor: Safety concerns with human papilloma virus immunization in Japan: Analysis andevaluation of Nagoya Cityʼs surveillance data for adverse events.

. 2019; 16: 500-2.

Available from: https://doi.org/10.1111/jjns.12258
4）Yaju Y, Tsubaki H. Letter to the editor: Authorsʼ response to letter to the editor: Safety concerns with human papilloma virus immunization in Japan: Analysis and evaluation of Nagoya Cityʼs surveillance data for adverse events.
. 2019; 16: 503-6. Available from: https://doi.org/10.1111/jjns.12275
5）Suzuki S. Letter to the editor: Letter to the editor: Authorsʼ response to letter to the Editor: Safety concerns withhuman papilloma virus immunization in Japan: Analysis and evaluation of Nagoya Cityʼs surveillance data for adverse
events.

. 2019: e12309. Available from: https://doi.org/10.1111/jjns.12309

6）鈴 木 貞 夫．HPV ワ ク チ ン と 名 古 屋 ス タ デ ィ ／ 上；2020 Mar 14［cited 2021 Oct 5］．Available from：https://webronza.asahi.com/national/articles/2020012100004.html
7）鈴 木 貞 夫．HPV ワ ク チ ン と 名 古 屋 ス タ デ ィ ／ 下；2020 Mar 15［cited 2021 Oct 5］．Available from: https://webronza.asahi.com/national/articles/2020012100012.html
8）鈴木貞夫．名古屋スタディの概要と研究をめぐる状況・展望．小児科．2021；62（6）：562-7．

＊＊− 481 −＊