変形性膝関節症の場合（フローチャート）
関節腔外病変（筋肉、腱、靱帯損傷）

COOLIEF

リハビリテーション
MRI検査

改❹しなければ保険
診療

関節腔内病変（軟骨損傷、半月板損傷、滑膜炎）

自費
診療

ヒアルロン酸関節内投与

人工関節置換術改❹しなければ半月板損傷のみ
BML（骨髄異常病変）体外衝撃波
治療

改❹しなければ+関節腔内病変（滑膜炎・半月板損傷
関節内水腫）

PRP療法（関節腔内投与）+ PRP/MSC（幹細胞）骨内投与++

MRI検査所見

最終的に改❹しなければ

PRP（関節腔内投与）

BMLの中でも軟骨下骨プレートが断裂しているもの・
骨壊死・骨嚢胞+MSC（幹細胞）関節内投与＋拡散型圧力波

MSC関節内投与＋MSC骨内投与＋集束型体外衝撃波＋拡散型圧力波

【 膝OAのBMLに対するESWT 】
集束型体外衝撃波• 変形性膝関節症(膝OA)のBone marrowlesion(BML)に対して体外衝撃波治療(ESWT)が有効であるという報告が年々増加• f-ESWTは軟骨下骨の異常病変の治療
方法

DUOLITH SD1(STORZ MEDICAL：スイス)

【BMLを有する膝OAに対するESWT VASの変化（KL分類別） 】
VASの変化
9.000
8.000
7.000

VAS

6.000

5.000
4.000
3.000
2.000

1.000
0.000

前直後

1回後

2回後

3回後1ヶ月後3ヶ月後6ヶ月後

最終

全体

8.207

5.535

5.670

5.034

4.396

4.010

3.626

3.100

2.638

KL2

8.229

5.106

5.447

4.724

4.033

3.833

3.264

2.363

1.660

KL38.350

5.754

5.683

4.996

4.327

3.742

3.186

3.030

2.550

KL47.655

5.318

5.709

5.336

4.818

5.214

5.086

4.433

4.080

重症度にかかわらず照射後すぐに効果が表れる

3回程度まで一様に痛みが改❹される

KL４では頭打ちになる

照射前12か月に13回

ESWT照射後BML
BML

BMLの縮小軟骨層の拡大！？

1か月に1回の頻度で50回のESWTずっと続けて軟骨層の拡大？
2022/4/19→

2024/2/13

Increase chondrocyte activity, reduce cartilage fissuring, and inhibit chondrocyte apoptosis
軟骨細胞の活性を高める 軟骨裂孔を減らし、軟骨細胞のアポトーシスを阻害する

しかしながらすべての症例で有効なわけではない！体外衝撃波だけを2年半続けてきた72歳女性 KL3症例

照射前

照射6か月後照射32か月後照射前照射6か月後照射32か月後• 32か月に計15回のESWT（5回ESWTの後1年のインターバルのち10回ESWT）• 痛みの軽減が一旦得られて痛みの再現があったので再開したがBMLは拡大

体外衝撃波だけを続けてきた72歳女性• 左から照射前（2020/10/20） 6か月後（2021/4/2）
照射32か月後（2023/6/16）合計15回のESWT骨壊死の縮小も消失には至らず
照射前52か月に50回後

骨壊死
骨壊死

膝OAの治療にはESWTだけでは改善しない症例がある• ならば 軟骨下骨に対するESWTと滑膜炎に対するPRPを組み合わせたらどうか！

PRP＋ESWTの組み合わせ療法
Prospective clinical study on extracorporeal shock wave
therapy combined with platelet-rich plasma injection forknee osteoarthritis (Su Wenzhenら2019)• 膝OA患者180名をPRP群(A)、ESWT群（B）、PRP+ESWT群(C)に分けて5回治療。
• Cのグループは疼痛においてA、Bよりも有意に改善。
• 膝関節のアクティビティについては大きく変化無し。
考察で• 組み合わせ療法が効果的であった2つの理由:①体外衝撃波は膝関節の血液循環を促進し、PRPの吸収をより促進することができる。
②体外衝撃波とPRPを組み合わせると、炎症性メディエーターの発現に相乗的に影響が及び、炎症症状が改善する。

APSとESWTの組み合わせ療法
KL2やKL3ではそれぞれ単独で有効性が高い→あえて重症度の高いKL4に対するAPS単独療法とAPS療法とESWTとの組み合わせ療法の 3か月後、6か月後のKOOSの比較

KL4のOAに対する治療のKOOSスコアの変化
ESWTのみ vs APSのみ vs APS+ESWTの組み合わせ治療
ESWT vs APS vs APS＋ESWT
80
68.1

70

62.7
61.6

60

60.4

5450

46.6

4044.357.7573020100

治療前

3か月後
ESWTのみAPSのみ

6か月後
APS＋ESWT組み合わせ

ESWT及びAPS単独では3か月から6か月後に成績が低下したが、APSとESWTの組み合わせ療法ではむしろ成績が上昇

KL4OAに対するAPS＋ESWTの相乗効果（仮説）• KL4はKL2やKL3よりも滑膜炎 ⇊→炎症性サイトカインの発現 ⇊• APS（炎症性サイトカインを標的）は、KL4（重度の膝OA）に対して効果⇊• ESWT刺激→炎症性サイトカイン（TNFαなど）を一時的に増加→APSがTNFαに応答して効果的に機能！？

• ESWTは偽炎症といった状態を引き起こした結果、抗炎症効果を引き起こしているのでは？
• ＝炎症性メディエーターの発現に相乗的に影響が及び、炎症症状が改善する。(Su Wenzhenら2019)

MSC＋ESWTの組み合わせ治療への期待• ESWTを患部に照射することにより、幹細胞のホーミング現象を増強させられる• また幹細胞に直接ESWTを照射することにより内因性幹細胞の増殖を増強する。
• つまり脂肪由来幹細胞関節内投与と体外衝撃波を組み合わせることによって→ESWTの従来持っているBMLに有効であるだけではなく、MSC投与前にESWTを施すことにより幹細胞のホーミング現象を増強させ、MSC投与後もESWT照射を続けることにより内因性の幹細胞を増加させることが期待できる。つまり軟骨細胞の増加を期待できる！
→従来の幹細胞だけの治療よりもずっと効果的に幹細胞増殖を期待することができるのでは

MSC（間葉系幹細胞）療法＋ESWT• 脂肪由来の幹細胞（外因性の幹細胞）が滑膜内の内因性の幹細胞に働きかけて、軟骨に栄養を与えたり、軟骨組織の修復や軟骨細胞の増殖を助けるといわれている

PRPより高額なそして効果が高いといわれているMSCを関節内に投与してESWTを組み合わせればもっと効果的であると思いMSC＋ESWTを行った

しかしながらMSC＋ESWTの結果は• 効果的であるがAPS＋ESWTとあまり大きな違いはなかった• 「関節内投与したPRPやMSCのほとんどが滑膜で吸収される」

そこでどのような症例にESWTが有効か？
• 治療成績が悪いのは軟骨下骨病変が改❹していないことに気づいた• どのようなBMLが果たしてESWTが効果的であり、そして効果的でないのだろう？

正常と断裂した異常な軟骨下骨プレート
T1画像

異常

異常

T2画像

正常

正常

異常

正常

正常
異常

• T1画像でBMLの存在部分の皮質骨同様のラインが鮮明に保たれているかどうかで判断• 軟骨層が消失しているものはSBPが断裂していることが多い• T2画像で骨髄内に水腫が入り込んでいるものはSBPが断裂しているものと判断

軟骨下骨プレート Subchondral bone plateに着目

Subchondral plate = Calcified layer + Subchondral cortical bone
軟骨下骨プレート（SBP）は石灰軟骨層と軟骨下皮質骨で構成されている軟骨と軟骨下骨の間の軟骨下骨プレート（SBP）には連絡（♛管やチャネル）が存在•

出典：JunkoOchi Subchondral insufficiency fracture of the knee : review of current concepts and radiological differential diagnoses JPN J Radiol,2022より

軟骨下骨プレートの断裂の有無による
ESWTによるKOOSのスコア改善平均値
Type1 (BMLのみ)
Type2a (BML＋SBIFでSBPに断裂無)Type2b (BML＋SBIFでSBPに断裂有)
Type3a (BML＋SBCでSBPに断裂無)Type3b (BML＋SBCでSBPに断裂有)IV(AVG.)
504030
23.7

24.6

23.1

20

7.5

105.1

0-10-20
IV(AVG.)

12a2b3a3b23.7

24.6

7.5

23.1

5.1

一元配置の分散分析において各群のIVに統計学的に有意差を認めた(p=0.04＜0.05)

MRIによるBMLのType分類が膝OAに対するESWTの短期の成績の改❹を予測できる可能性がある
軟骨下骨プレートの断裂の有無が成績に影響を与えると思われた

ならば軟骨下骨プレート（SBP）の修復が必要では！
ESWTで修復しないBMLやSBPの断裂を修復するには？
↓• そこで考えたのが投与経路の違い• Orthobiologcsを関節内に入れるだけでは、ほとんどが滑膜で吸収されるのでいつまでも骨の中を改❹させることができないのでは？
→軟骨下骨（BML）やSBPをターゲットにするにはorthobiologicsを骨内投与を追加する必要がある• 次の２つの論文が強烈な後押しになった⓵変形性膝関節症に対する骨髄濃縮間葉系幹細胞の軟骨下注入と関節内注入の検討：
15年後の人工膝関節置換術を先延ばしにする方法とは？ 無作為研究

間葉系幹細胞が含まれた骨髄溶液を用いた変形性膝関節症（OA）の治療において関節内への注入と軟骨下骨への注入の治療効果を比較した前向き無作為比較試験

研究の概要対象：有痛性両膝変形性関節症
患者60名の120膝（両膝）方法：平均 5727 MSCs/mL（2740 から 7540 の範囲）を含む 40 mL の骨髄濃縮液を 2等分して無作為化した後、一方（20 mL）を片膝の関節内に注入（関節内投与群）、もう一方（20mL）を対側膝の大腿骨および脛骨の軟骨下に注入した（軟骨下骨注入群）。

術後2年までのフォローアップ：痛みの改❹

2年後のフォローアップでは、軟骨下骨注入群の方が関節内投与群より痛みの改❹がより高かった。