KANAZAWA-UNIVERSITYCANCER RESEARCH INSTITUTE

金沢大学
がん進展制御研究所

概要

2022

金沢大学がん進展制御研究所概要目次
Cancer Research Institute Contents

金沢大学がん進展制御研究所概要目次
はじめに Preface ………………………………………………………………………………………… 1
革 Historical Chart …………………………………………………………………………… 3～4

沿

歴代所長 Successive Directors ………………………………………………………………………… 5
構 Organization …………………………………………………………………………………… 6

機

職 員 数 Number of Staff ………………………………………………………………………………… 6
Research Activities

研究活動

先進がんモデル共同研究センター

Innovative Cancer Model Research Center……………… 8

腫 瘍 遺 伝 学 研 究 分 野Division of Genetics ………………………………………………… 9分 子 病 態 研 究 分 野Division of Cancer Cell Biology…………………………………… 10

上 皮 幹 細 胞 研 究 分 野Division of Epithelial Stem Cell Biology ………………………… 11

がん幹細胞研究プログラム

Cancer and Stem Cell Research Program ……………………… 12

遺伝子・染色体構築研究分野 Division of Molecular Genetics ………………………………… 13
腫瘍分子生物学研究分野

Division of Oncology and Molecular Biology

がん・老化生物学研究分野

Division of Cancer and Senescence Biology …………………… 15

がん微小環境研究プログラム

Cancer Microenvironment Research Program ……………… 16

免疫炎症制御研究分野

Division of Immunology and Molecular Biology ……………… 17

腫瘍動態制御研究分野

Division of Tumor Dynamics and Regulation

腫瘍細胞生物学研究分野

Division of Tumor Cell Biology and Bioimaging ……………… 19

がん分子標的探索プログラム………………… 14………………… 18

Cancer Molecular Target Exploration Program…………… 20

シグナル伝達研究分野

Division of Molecular Cell Signaling …………………………… 21

腫 瘍 制 御 研 究 分 野Division of Translational and Clinical Oncology

機能ゲノミクス研究分野

Division of Functional Genomics

がん分子標的医療開発プログラム
腫 瘍 内 科 研 究 分 野
中央実験施設……………… 22……………………………… 23

Cancer Therapeutics Development Program …………… 24

Division of Medical Oncology …………………………………… 25

Central Research Resource Branch ……………………………………… 26 ～ 29

人材育成プログラム

Creative Human Resources Development Program ………………… 30

上 皮 可 塑 性 ・ 炎 症 ユ ニ ッ ト（ P I ） Inflammation and Epithelial Plasticity …………………… 31
がん‐免疫系相互作用ユニット（PI） Cancer–Immune System Interactions …………………… 31
がん幹細胞環境制御ユニット（若手PI） Microenvironment Regulation in Cancer Stem Cells… 32
ミトコンドリア動態ユニット（若手PI） Mitochondrial Dynamics in Stem Cells …………… 32
Foundation Statistics

基礎統計

決算額（運営費交付金）等 ……………………………………………………………………………… 34
Settlement of accounts for Each Year（Subsidy from the National Government）
Educational Activities

教育活動

大学院生・研究生数

Graduate Students and Research Students …………………………………… 35

Partner Universities and Faculties

交流協定校

各種シンポジウム開催状況
所

在地……………………………………………………… 35

Research Activities …………………………………………… 36 ～ 39

Campus Locations……………………………………………………………………… 40

はじめにPreface
金沢大学がん進展制御研究所は，1967 年に「がんに関す
る学理およびその応用の研究」を理念に設置されました。国立大学附置研究所の中で唯一「がん研究」に特化した研究所
として，「がんの悪性化進展機構」に焦点をあてた基礎研究の推進，分子・モデル・技術シーズを活用した革新的な診断・治療の研究，将来のがん研究や医療を担う人材育成を使命としています。
がんの死亡率は年々減少していますが，日本人の約 3 人に 1 人ががんで死亡します。がんで命を落とす主な理由として，遠隔臓器への“ 転移 ”
，一定の期間有効であった抗がん剤がやがて効かなくなる“ 薬剤耐性 ”が挙げられます。がん転移や薬剤耐性に代表される「がんの悪性化進展」を深く理解し制御することは，がんの克服のためにもっとも重要です。
近年，ゲノム研究やデータサイエンスの進展により，発がんの原因となる変異遺伝子の同定や遺伝子制御異常が明らかにされ，着実な有効性が期待される適切な治療薬の選択にも活かされています。しかしながら，がんの悪性化進展の生物学的側面については未解明の点が多く残されています。私たちは，新しい切り口によるがん研究の推進が重要であると考え，「がん幹細胞」，「がん微小環境」，「分子治療標的」に集中して研究を進めて参りました。また，国際共同研究の推進を目的に，新たに「先進がんモデル共同研究センター」を設置いたしました。がんの転移・薬剤耐性の本態解明へ向けた取り組みを加速し，革新的な基礎研究成果を蓄積してがん関連の学術研究を深化させます。さらに，基礎研究から創出される
シーズを用いた創薬研究や臨床試験などのトランスレーショ
ナルリサーチを推進することにより，新しいがん診断・治療薬の研究開発を介して社会に貢献することを目指しています。
当研究所は，文部科学省より「がんの転移と薬剤耐性に関する先導的共同研究拠点」としての認定を受けています。毎
年 60 件を越える国内外のがん研究者との先進的な共同研究を推進するとともに，がん研究コミュニティのネットワーク
形成を推進しています。また，シンガポール国立大学，韓国
ソウル大学，中国復旦大学上海がんセンター，インペリアル・
カレッジ・ロンドンをはじめとした著名な研究所との交流による国際化を進めています。私たちの研究所には，外国人ス
タッフも複数所属し，オープンな研究環境の中で，基礎研究の喜びと難しさ，新しいテクノロジーの興奮が伝わることがしばしばです。海外からの留学生も多く，がん研究や生命科学に関係した研究開発への貢献を目指す若手研究者の切磋琢
磨の場となっています。
今後もがん研究者コミュニティの発展に貢献するべく中核的な研究拠点としての活動を推進してまいります。私たちの研究活動や共同研究拠点活動に対しまして，皆さまの一層のご理解とご支援をお願い申し上げます。

The Kanazawa University Cancer Research Institute (KU-CRI)
bears the distinction of being the only institute solely focused on
cancer research amongst the Research Institutes and Centers ofJapan National Universities. Our mission is to promote basic
research focusing on the “mechanisms of cancer malignancy” so
to develop innovative diagnostics and treatments that utilize novel
molecules and models. During this, we aim to develop young
talents who will drive future cancer research and medical care.
Indeed, since our founding in 1967, the KU-CRI have madenumerous groundbreaking contributions to the fields of basic andclinical cancer research.
Although cancer mortality rate is gradually decreasing year overyear, about one in three Japanese people still die of cancer. The
chief reasons for cancer-related mortalities are "metastasis" todistant organs and "drug resistance", whereby anticancer drugs
lose their effectiveness over time. Therefore, to develop afundamental understanding of "malignant progression" represented by cancer metastasis and drug resistance is of paramountimportance. In recent years, advances in genomic research anddata science have provided a comprehensive catalog of genemutations that drives cancer development, and have greatly
facilitated the selection of therapeutic agents in “personalizing
medicine”.
At present, our researchers are interrogating the roles of “cancer
stem cells” and the “tumor microenvironment” in cancer progression, for the discovery of new molecular therapeutic targets. To
accomplish these, the Institute aspires to generate state-of-the-art
cancer models based on cutting-edge technologies, such as genetically engineered mouse, patient-derived xenograft and molecularimaging. Our overarching goal is to bring the society to a new eraof cancer treatment in which malignant diseases can be completely
cured. To achieve this, our Institute is organized into three distinct
research programs: Cancer and Stem Cell, Cancer Microenvironment, Cancer Molecular Target Exploration. These are supported
and resourced by the Innovative Cancer Model Research Center.
Our people consist of national and international staffs and students
that together form an open and collaborative research environment; where we share both the stern challenge of basic researchand the excitement of new discoveries.
In 2010, KU-CRI was commissioned by the Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology (MEXT) as a Joint
Usage/Research Center on "Metastasis and Drug Resistance". Thisinitiative brings together scientists from diverse fields, including
natural science, engineering, and clinical therapeutics in forming across-discipline alliance against cancer metastasis and drug
resistance. In 2016, KU-CRI was re-appointed to continue its roleas the Joint Usage/Research Center on Metastasis and Drug
Resistance for a further 6 years. With this mandate from thegovernment of Japan, the members of KU-CRI endeavor tobroaden our collaboration nationally and internationally in ourbattle against cancer.

松 本 邦 夫

Director, Cancer Research Institute, Kanazawa University

金沢大学がん進展制御研究所長

Kunio Matsumoto1

角間キャンパス

宝町キャンパス

Kakuma Campus

Takaramachi Campus

2

3

4

5

機

構

Organization

腫 瘍 遺 伝 学 研 究 分 野Division of Genetics

分 子 病 態 研 究 分 野

先進がんモデル共同研究センター

Division of Cancer Cell Biology

Innovative Cancer Model Research Center

上皮幹細胞研究分野（リサーチプロフェッサー）Division of Epithelial Stem Cell Biology

遺 伝 子・ 染 色 体 構 築 研 究 分 野Division of Molecular Genetics

がん幹細胞研究プログラム

腫瘍分子生物学研究分野

Cancer and Stem Cell Research Program

Division of Oncology and Molecular Biology

がん・老化生物学研究分野
Division of Cancer and Senescence Biology

免 疫 炎 症 制 御 研 究 分 野
基幹プログラム

Division of Immunology and Molecular Biology

がん微小環境研究プログラム

Core Program腫 瘍 動 態 制 御 研 究 分 野Division of Tumor Dynamics and Regulation

Cancer Microenvironment Research Program

腫瘍細胞生物学研究分野
Division of Tumor Cell Biology and Bioimaging

がん進展制御研究所

シ グ ナ ル 伝 達 研 究 分 野Cancer ResearchInstitute（所

Division of Molecular Cell Signaling腫 瘍 制 御 研 究 分 野

がん分子標的探索プログラム

Division of Translational and Clinical Oncology

Cancer Molecular Target Exploration Program長）

機能ゲノミクス研究分野(Director General)

Division of Functional Genomics

がん分子標的医療開発プログラム

腫 瘍 内 科 研 究 分 野Cancer Therapeutics Development Program

Division of Medical Oncology

中央実験施設Central Research Resource Branch

上皮可塑性・炎症ユニット（PI）
Inflammation and Epithelial Plasticity

がん‐免疫系相互作用ユニット（PI）
Cancer–Immune System Interactions

人 材 育 成 プ ロ グ ラ ム

Creative Human Resources Development Program

がん幹細胞環境制御ユニット(若手PI）
Microenvironment Regulation in Cancer Stem Cells

ミトコンドリア動態ユニット（若手PI)
Mitochondrial Dynamics in Stem Cells

ヒトがん組織バンク

Human Cancer Tissue Bank

マウス発がん組織バンク

Mouse Carcinogenesis Model Tissue Bank

戦略プログラム

ヒトがん細胞株バンク

Human Cancer Cell Line Bank

共 同 研 究 支 援 プ ロ グ ラ ム

Strategic Program

Collaborative Research Support Program

がん創薬・ケミカルバイオロジーユニット

Cancer Chemical Biology & Drug Discovery Unit

前臨床実験施設

Pre-clinical Research Facility

臨床治験施設Clinical Research Facility

国 際 化 推 進 プ ロ グ ラ ム
Global Network Program

事務部長

Senior Director

課長

Director

企画総務係
General Affairs

副課長

研究協力係

Vice Director

Research Cooperative Affairs

会計

Accounting

職 員 数
Number of Staff

令和４年７月１日現在

10

10

20

40

6

3

43

係

各分野の研究活動

Research Activities7

●●●●●●●●●●
先進がんモデル共同研究センター
Innovative
Cancer Model Research Center
xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx
Division of Genetics■ 腫瘍遺伝学研究分野

教授
●●●●●
大島 正伸
Professor

OSHIMA, Masanobu

准教授 大島浩子

Associate Professor

OSHIMA, Hiroko■ 分子病態研究分野

准教授 中山瑞穂

Associate Professor

NAKAYAMA, Mizuho

特任助教
WANG Dong（ナノ研籍）
Assistant

Professor

WANG, Dong

Division of Cancer Cell Biology

●●●●●
教授 後藤

典子

Professor

GOTOH, Noriko

助教 西村

建徳

Assistant Professor

NISHIMURA, Tatsunori

助教 竹内

康人

Assistant Professor

TAKEUCHI, Yasuto

特任助教 本宮

綱記

Assistant Professor

HONGU, Tsunaki

新学術創成機構若手PI■ 上皮幹細胞研究分野

Division of Epithelial Stem Cell Biology

●●●●●

客員教授
NICHOLAS, Barker
Visiting Professor

准教授 村上和弘

Associate Professor

MURAKAMI, Kazuhiro8

腫瘍遺伝学研究分野
Division of Genetics
目的と研究課題
腫瘍遺伝学研究分野では，消化管や胆管，膵臓に発生するがんの形成および悪性化進展を誘導する生物学的メカ
ニズムの解明を目指して，新規マウスモデルやオルガノイドを用いた転移モデルを開発し，それらを用いて以下の研究プロジェクトを推進しています。
【p53 遺伝子変異による転移誘導機構】
がん組織で検出する p53 遺伝子変異の多くは，ミスセン
ス型であり，アミノ酸置換した変異型 p53 は新たに発がん機能を獲得する（gain-of-function, GOF）
。腸管腫瘍モデルの ApcΔ716 マウスに R270H 型の p53GOF 変異を導入したモデル解析を実施し，GOF 変異に加えて野生型
p53 遺伝子を LOH により欠損すると，がん細胞の生存や増殖率を亢進し，肝転移巣形成が促進されることを示しました（Nakayama M, et al, Nat Commun, 2020）。
【遺伝的多様性を持つポリクローナル転移機構】
原発巣から遺伝的に多様ながん細胞で構成する細胞集団が遠隔臓器に転移する，「ポリクローナル転移」の概念が提唱されています。悪性度の異なるオルガノイドを用いた移植モデル実験により，転移性サブクローンが形成する線維性ニッチが，共存する非転移性細胞の生存と増殖を促進し，ポリクローナル転移巣を形成することを明らかにしました（Kok SY, Oshima H, et al, Nat Commun, 2021）。
【腸管腫瘍悪性化による物性変化 Nano 解析】
大腸がん発生と悪性化を誘導するドライバー遺伝子を導入したオルガノイド細胞の細胞表面構造を，高速走査型イオ
ン電流顕微鏡（HS-SICM）を用いて解析した結果，転移能を獲得したがん細胞に特徴的なナノレベルの構造物と物
理学的性質の動的変化を明らかにしました（Wang D, etal, Biomaterials, 2022）

Aims and Major projects
The genome analyses identified driver genes for gastric andcolorectal cancer. We have constructed novel mouse models andtumor-derived organoid transplantation models to examine themechanisms of development and metastasis of gastrointestinal
cancers.
【p53 mutation-induced metastasis】
Most p53 mutations in cancer are missense-type, resulting inoncogenic mutant p53 protein, known as gain-of-function (GOF)
mutation. We have introduced R270H GOF mutant p53 in ApcΔ716
intestinal tumor model, and identified that loss of wild-type p53 by
LOH in addition to GOF mutation accelerates liver metastasis
through increased survival and clonal expansion (Nakayama M, etal, Nat Commun, 2020).
【Polyclonal metastasis mechanism】
In the concept of polyclonal metastasis, cell clusters aredetached from the primary site and develops genetically heterogenous metastatic lesions. Using the mouse intestinal tumor-derived
organoids, we found that malignant metastatic cells can generate
fibrotic niche in the liver, which support survival and proliferationof non-metastatic cells within the same clusters and develop
polyclonal metastasis (Kok SY, Oshima H, et al, Nat Com
Commun, 2021).
【Polyclonal metastasis mechanism】
Using the high speed (HS)-scanning ion conductance microscope (SICM), we have analyzed cell surface topography andphysical properties including stiffness of intestinal tumor-derived
organoids, and identified metastatic cell-specific mechanicalcharacteristics (Wang D, et al, Biomaterials, 2022).

図1 ■ p53 GOF/LOH変異による転移促進機構
p53 遺伝子の機能獲得型（GOF）変異は，粘膜下浸潤を誘導し，さらにLOH により野生型 p53 遺伝子を欠損すると，細胞生存とクローニン
グ性質の亢進により転移巣形成が促進される。
(Nakayama M, et al, Nat Commun, 2020 より引用 )Heterozygous p53 GOF mutation induces submucosal invasion, and additionalloss of wild-type p53 by LOH causes increased cell survival and clonal proliferation, which further accelerates metastasis.
(modified from Nakayama M, et al, Nat Commun, 2020)

図2 ■ 転移性サブクローンによるポリクローナル転移
転移性の AKTP 細胞と，非転移性 AP 細胞がクラスターを形成して肝臓に到達すると，AKTP 細胞が形成した線維性ニッチが共存する AP細胞の生存と増殖を促進し，ポリクローナル転移巣を形成する。
(Kok SY, Oshima H, et al, Nat Commun, 2021 より引用 )When metastatic AKTP and non-metastatic AP cells are co-disseminated to theliver, AKTP cells induce fibrotic niche generation, which support survival andproliferation of AP cells, leading to polyclonal metastasis.
(modified from Kok SY, Oshima H, Nat Commun, 2021)

9分子病態研究分野
Division of Cancer Cell Biology

Our major research interest is to elucidate the molecular mechanisms regulating cancer cells, stem cells and cancer stem cells. Our
team has two important research directions: One is to clarify thebasic principles underlying biology and the other is to apply theknowledge extracted from the basic principles to translational
medicine. In order to achieve the goal, we take challenging
approaches of molecular biology and systems biology, in addition
to conventional methods of molecular biology.
1. Molecular mechanisms of cancer initiation, progression andmetastasis: breast cancer stem cells as key players
By analyzing the mouse cancer model or primary cancer cells
derived from human specimens, we attempt to identify novel
molecular targets and biomarkers for cancer. We are collecting
breast cancer patient samples and culturing them as spheroids
and organoids and constructing patient-derived xnograft models(PDXs).
2. Analysis of mitochondrial metabolic pathways in cancer cells"One carbon metabolism" in which one carbon derived fromserine is activated specifically in cancer cells. We have foundthat the one carbon metabolism is not only used for de novo
synthesis of DNAs or RNAs but also for maintenance of cancer
stem cells. Furthermore, these enzymes are promising molecular targets for cancer therapy.
3. Signal transduction mechanisms through receptor tyrosine
kinases (RTKs) for tumorigenesis and stem cell maintenance
Fibroblast growth factor (FGF) and epidermal growth factor(EGF) RTKs play major roles for a variety of physiological andpathological aspects of biology, including stem cell biology,
and cancer biology. We focus on FRS2 family of adaptor/scaffolding docking proteins, as key intracellular signal regulatorsof these RTKs.

癌と癌幹細胞に注目し，基礎研究から臨床へと連続する研究の展開を目指している。最先端の分子生物学，細胞生物学的手法，さらには最新のバイオインフォマティ
クスを組み合わせて，癌の早期発見や個々の患者に最適な治療法を選択するための診断マーカーの抽出，そして新しい抗がん剤開発のための新たな分子標的の発見を試み，トランスレーショナルリサーチへと展開している。
1．癌幹細胞ー乳癌をモデル系として
乳癌は女性の癌罹患数一位であり，今や日本女性9人に一人が一生に一回乳癌に罹患する。特に，トリ
プルネガティブタイプや，再発癌は治療抵抗性で予後が悪い。近年，予後が悪い大きな原因の一つに癌
幹細胞の存在が示唆されている。私どもは，マウス
癌モデルや，ヒト乳癌の臨床検体を用いた癌幹細胞の解析から，癌幹細胞内の新規分子標的や癌の診断
マーカーの探索を行っている。
ヒト乳癌臨床検体のスフェロイド培養，オルガノイ
ド培養，patient-derived xenograft(PDX)を構築し，カタログ化している。
2．癌特異的なミトコンドリア内の代謝経路の解析
セリンから１炭素を転移させる「１炭素代謝経路」
が、癌細胞特異的に活性化している。私どもは、この１炭素が、DNAやRNAをde novoで合成するために使われるばかりでなく、癌幹細胞の維持にも重要であることを見出している。また、創薬標的としても注目している。
3．正常の幹細胞と癌幹細胞をあやつる増殖因子/受容体
シグナル伝達癌という病気や，幹細胞の維持という生命現象を動かしている主役の分子群として，増殖因子受容体型
チロシンキナーゼである，FGF受容体やEGF受容体は重要である。これら代表的増殖因子受容体の細胞
内シグナル伝達の司令塔として，アダプター/ドッキ
ング分子FRS2 ファミリー分子に注目している。

図１

超早期がん幹細胞ニッチ欠損

超早期がん幹細胞ニッチ
FRS2βがんの発症を予防し，超早期に治療できれば，がんを根治して死亡数を激減させられると期待されます。しかし，がん発症の超早期にがん細胞が増殖を開始する分子機構が不明であるため，根治できる予防法，超早期治療法の開発に至っておりません。私どもは、乳がん発症の超早期に，間質細胞，免疫細胞などが集まる微小環境 ( がん細胞を取り囲むいわゆるニッチと呼ばれる場 ) が作り出される仕組みを分子レベルで明らかにしました。さらにこのがん発症の超早期微小環境が FRS2βという分子によって整えられることが，がん細胞が増殖を開始するために必須であることを示しました。(PNAS, 2021)

がん幹細胞

がん細胞

♀MMTV-ErbB2
サイトカイン
乳腺細胞

FRS2β♀MMTV-ErbB2/Frs2beta-/-

乳腺細胞
間質細胞

免疫細胞
♀MMTV-ErbB2

サイトカイン

The most prevalent cancer globally, breast cancer develops from premalignant
conditions. It is highly desirable to prevent breast cancer from developing byfinding ways to treat these premalignant conditions. But the molecularmechanisms behind them are not well understood. We have discovered that theadaptor protein FRS2β triggers changes in the cellular microenvironment thatgive rise to premalignant conditions in mice. Specifically, we found that FRS2β
creates a microenvironment that has a high concentration of cytokines forpromoting tumorigenesis.

間質細胞
間質組織

10

免疫細胞

♀MMTV-ErbB2/Frs2beta-/-上皮幹細胞研究分野
Division of Epithelial Stem Cell Biology
目的と研究課題
マウス生体内の細胞系譜トレーシング法やオルガノイド培養法の研究開発により，胃正常上皮幹細胞の自己複製能や，胃がん幹細胞の制御機構の解明を目指す。得られた知見を元に，組織幹細胞の再生能力を生かした再生医療や，幹細胞を標的としたがん促進機構の制御による新しいがんの予防・治療法の開発へと展開する。
【新規ヒト胃組織幹細胞，胃がん幹細胞を特定】
マーカー遺伝子が知られていなかったため，ヒトにおける胃組織幹細胞の存在は明らかになっていませんでした。本研究では，ヒト胃幽門前庭部の組織幹細胞で膜タン
パク質 AQP5 が特徴的に発現していることを発見しました。さらに，遺伝子変異の蓄積した AQP5 陽性胃がん細胞は，がん幹細胞様の性質を持つことを明らかにしました(Tan SH et al., Nature, 2020)。
【胃組織幹細胞の幹細胞性を制御する新規遺伝子の同定】
胃組織幹細胞の幹細胞性を制御する分子機構は謎に包まれたままでした。生体内の組織構造・組織機能を模倣できるオルガノイドと，任意の遺伝子機能を破壊できる
Genome-Scale CRISPR Knock-Out スクリーニング法を組み合わせ，胃組織細胞の幹細胞性を制御する新たな遺伝
子 Alk，Bclaf3，Prkra を 同 定 し ま し た（Murakami K,
Barker N, et al., PNAS, 2021）。
【新規胃がんマウスモデルの解析を通した胃がん幹細胞の発見】
胃がんの浸潤・転移を再現できるマウスモデルが存在しないことが，効果的な治療法の確立を妨げていました。
進行胃がんを模倣する新規マウスモデルを確立し，生体内における機能的な解析を通して，胃がんの発生と維持に必須 な 胃 が ん 幹 細 胞 を 発 見 し ま し た (Fatehullah A,
Terakado Y et al., Nat Cell Biol., 2021)

Aims and Major projects
We aim to elucidate the mechanisms of self-renewal regulationof epithelial stem cells and cancer stem cells through the generation of the novel in vivo cell lineage tracing system as well as theorganoids culture method. Based on these studies, we would like toproceed the regenerative medicine utilizing the capacity of tissue
stem cells, and drug development for cancer prevention andtherapy.
【Designation of novel human gastric tissue stem cells
and cancer stem cells】
The identity of the human stomach stem cell population had
been unknown. We functionally validated, the membrane protein
AQP5 as a marker that enriches mouse and human adult pyloric
stem cells. Furthermore, we showed stem cells within the AQP5+
compartment are a source of WNT-driven, invasive gastric cancer
in vivo (Tan SH et al., Nature, 2020).
【Identification of novel genes that determine the stemness of gastric tissue stem cells】
The molecular mechanisms underlying the stemness of gastrictissue stem cells have remained a mystery. By using organoids thatmimic tissue structure and function in vivo and GeCKO screening
to inactivate arbitrary genes, Alk, Bclaf3 and Prkra have been
identified as genes regulating stemness (Murakami K, Barker N etal., PNAS, 2021).
【Discovery of gastric cancer stem cells through analysis
of a novel gastric cancer mouse model】
A lack of suitable mouse models has hampered the developmentof efficient therapy for gastric cancer. We developed a new gastriccancer mouse model and found novel gastric cancer stem cells thatare essential for the development and malignancy of gastrictumors (Fatehullah A, Terakado Y et al., Nat Cell Biol., 2021)

図1 ■ AQP5陽性細胞はがん幹細胞様の性質を示す
Wnt シグナル経路の活性化によって生じる初期胃がんの進展に , 組織
幹細胞が深く関与していることを明らかにした。さらに , 変異の蓄積した AQP5 陽性組織幹細胞は , 胃がん幹細胞として振る舞うことも明らかにした。
(Tan SH et al., Nature, 2020 より引用 )We clarified that tissue stem cells are deeply involved in the development ofearly gastric cancer caused by activation of the Wnt signaling pathway. Furthermore, it was revealed that AQP5-positive tissue stem cells with accumulated
mutations behave as gastric cancer stem cells.
(modified from Tan SH et al., Nature, 2020)

図2 ■ Lgr5陽性胃がん幹細胞に対する治療法の概念実証
新規胃がんマウスモデルを樹立し , Lgr5 遺伝子を発現する胃がん細胞が , がん幹細胞であることを明らかにした。また , Lgr5 陽性がん幹細胞の除去と既存の抗がん剤の併用により , 胃がんの効果的な縮小と転移の抑制が見られた。
(Fatehullah A, Terakado Y et al., Nat Cell Biol., 2021 より引用 )抗がん剤のみLgr5陽性細胞の除去+抗がん剤の併用

HE

未処理

We established a novel gastric cancer mouse model and clarified Lgr5+ gastriccancer stem cells. In addition, the combination of Lgr5 cancer stem cell removaland existing anticancer agents resulted in the effective shrinkage and suppression of metastasis of gastric cancer.
(modified from Fatehullah A, Terakado Y et al., Nat Cell Biol., 2021)

新規胃がんマウスモデル

Lgr5

Lgr5陽性細胞の除去と抗癌剤の併用

胃がん幹細胞の除去と抗がん剤の併用により、胃がん
組織の効果的な縮小, 転移の抑制が観察される。

11

●●●●●●●●●●
がん幹細胞研究プログラム
xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx
Cancerand Stem Cell Research Program■
xxxxxxxxxx
遺伝子・染色体構築研究分野

教授
●●●●●
平尾
敦
Professor

HIRAO, Atsushi

助教 田所

優子

Division of Molecular Genetics

助教 小林

Assistant Professor

昌彦

Assistant Professor

TADOKORO, Yuko

KOBAYASHI, Masahiko

助教 上野

将也

Assistant Professor

UENO, Masaya

助教 笠原

敦子

Assistant Professor

KASAHARA, Atsuko
新学術創成機構若手PI■ 腫瘍分子生物学研究分野

教授 髙橋

智聡

Professor

TAKAHASHI, Chiaki

助教 河野

Division of Oncology and Molecular Biology

晋

Assistant Professor

KOHNO, Susumu

特任助教
GOTHWAL SANTOSHKUMAR（新学術籍）
Assistant

Professor

GOTHWAL, Santosh Kumar■ がん・老化生物学研究分野

教授 城村
Professor

由和

JOHMURA, Yoshikazu

准教授 馬場

Division of Cancer and Senescence Biology

智久

Associate Professor

BABA, Tomohisa

12遺伝子・染色体構築研究分野
Division of Molecular Genetics
Stem cells are defined as cells that have the ability toperpetuate undifferentiated status through self-renewal, anddevelop into mature cells through differentiation. It has been
demonstrated that fine-tuning of self-renewal and differentiation
programs, mediated by cooperative networks with intrinsic andextrinsic factors, contributes to stem cell homeostasis in vivo.
We have revealed that genes that are involved in longevity,
including FOXO and mTOR pathways, contribute to the maintenance of stem cell self-renewal capacity. Thus, signaling pathways for control of intracellular metabolism may play a criticalrole in stem cell regulation. Furthermore, we have recently identified a molecule that protects hematopoietic homeostasis under
diet-induced stress. These findings demonstrate that nutritionassociated signals are critical for determination of stem cell fate.
Dysregulation of self-renewal activity, due to genetic andepigenetic abnormalities, causes tumorigenesis. Acquisition ofstem cell property, stemness, promotes malignant progression incancer. The investigation of distinct and parallel roles in normal
stem cells and cancer stem cells will contribute to the design ofcancer therapy without damaging normal tissues.

幹細胞とは，各組織あるいは細胞の源となる細胞であり，多系統の細胞に分化する“多分化能”と幹細胞を再び作る“自己複製能”を持つ細胞と定義される細胞である。幹細胞プールが個体の生涯に亘って維持され続ける
ためには，自己複製能を適切に制御する必要がある。
我々は，これまでFOXOやmTOR経路など，寿命制御に関わる分子が幹細胞の自己複製に重要な役割を果たしていることを明らかにしてきた。このことは，幹細胞制御における細胞内代謝の重要性を示唆するものである。さ
らに，最近，極端に偏った食生活によるストレスに対して，造血組織の恒常性を守る分子を特定した。このように，栄養関連シグナルが，幹細胞の運命決定に重要な役割を果たしていることを明らかにしてきた。
最近，幹細胞制御システムの破綻とがん化の関連について様々な観点から研究が進んでいる。また，がん組織における幹細胞特性（ステムネス）の獲得が，その悪性進展に深く関与していることも明らかになりつつある。
正常幹細胞とがん幹細胞の共通および相違点を見極めることによって，がんの根治を目指した新たな治療法の開発に寄与できると考えられる。

Oxidative stress

NutritionJNK ?

mTORC1dependent

Diﬀerentiation
Ampliﬁcation

AKT

FOXO
mTORC1
Miyamoto K,
Cell Stem Cell, 1:101,2007

Reccurance

PI3K

?

Target molecules
 Stress response Cell cycle Survival
 Metabolism
etc.

mTORC1 -independentRe-activation ofmTORC1

Leukemia stem cells

Hematopoietic Stem Cell

Self-renew

Self-renew

Niche

Hoshii T. et al. J. Clin. Invest. 122:2114-29, 2012

Fig.1 ■ mTOR and FOXO pathways in quiescent hematopoietic stem cells

Fig.3 ■ mTOR complex in leukemia stem cells

図１ ■ 静止期造血幹細胞におけるmTORおよび FOXO経路

図３ ■ 白血病幹細胞におけるmTOR複合体機能

Spred1+/+

niche

niche

Tx-on

High Fat Diet

Spred1-/-

Gut Microbiota
Dysbiosis

Drug-Resistant

Tx-oﬀ

Spred1

Self-renewing

ROCK
SelfRenewal

Sensitive

CML stem

NonCML stem

FOXO activation in CML stem cells

ERK
Tumor
Suppression (+)

ROCK

Aberrant
Self-Renewal

ERK
Tumor
Suppression (-)

Obesity
Normal Hematopoiesis

Naka K. et al. Nature 463, 676-680, 2010

Functional
Defect

MPN-like

AnemiaTadokoro Y. et al. Cell Stem Cell, 2018

Fig.4 ■ Spred1 as a safeguard of hematopoietic homeostasis
against high-fat dietFig.2 ■ FOXO activation for drug-resistance of leukemia stem cells

図２ ■ 治療耐性白血病幹細胞におけるFOXO活性化

図４ ■ Spred1: 高脂肪食負荷ストレスに抗して幹細胞を守る分子
13

腫瘍分子生物学研究分野
Division of Oncology and Molecular Biology
We have been investigating the ways to control the malignant
progression of cancers by analyzing the molecular mechanism ofvarious phenomena that occur when the RB1 function issuppressed. As a result, we came to the idea that it would be betterto consider treatment methods for cancers those RB1 is still usable
and those RB1 is no longer usable.
● Almost all oncogenic signals enhance the function of
cyclin-dependent kinases (CDKs) by elevating the expression of
D-type cyclins (Figure 1). This consequently induces RB1
mono-phosphorylation, which triggers full phosphorylation.
Synthetic CDK4/6 inhibitors block RB1 mono-phosphorylation
thereby revive RB1 functions to suppress tumors. We are trying toelucidate the detailed molecular mechanism of the efficacy of
CDK4/6 inhibitors and the intrinsic resistance mechanisms in
consideration of the expanded application.
● RB1 deficiency in mice can induce various tumors (Figure 2).
We previously reported that loss of RB1 function not only
promotes cell cycle progression, but also enhances Ras oncogenic
signal and remodels intracellular metabolism and tumor
microenvironment to facilitate cancer cell survival. We are
currently focusing on a metabolic gene called SUCLA2 that isco-deleted upon genomic aberration involving RB1. We aredeveloping a new drug to treat advanced prostate cancer that lacks
SUCLA2.

ほぼすべてのがん化シグナルは，RB1 がん抑制遺伝子がコードするタンパク質の働きにブレーキをかけることによって異常な細胞周期進行を促進します（図 1）。また，
RB1 そのものの機能が喪失することによってもがんが生じたり悪性化したりします（図 2）。我々は，RB1 の機能が抑制された時に起こる様々な現象（未分化性亢進，
治療耐性獲得など）の分子機構を詳細に調べることによって，がんの悪性進展に対抗する方法を研究してきました。
その結果，RB1 がまだ使えるがんともう使えなくなった
がんに分けて治療法を考えるとよいという考えを持つに至りました。
● RB1 機能を保持しているがんの攻略
ほぼすべてのがん化シグナルは，D 型サイクリンの発現を亢進することによってサイクリン依存性キナーゼ(CDK) 群の働きを強め，RB1 のモノリン酸化を誘導，これが，14 箇所のリン酸化による RB1 の機能喪失の引き金となります。これまで使用されてきた分子標的薬（イレッサ，グリベック，トラメチニブなど）は，がん化シ
グナルを途中でブロックするものです。我々が今注目しているのは，CDK4 と CDK6 の活性を同時に阻害する薬剤です。これは，RB1 のモノリン酸化を阻害することによって，RB1 のがん抑制機能を取り戻させます。つまり，がん化シグナルの終着点を切ることによってがんを治療するやり方です。進行性のホルモン依存性乳がんに対し保険適用が認められていて，ホルモンの働きを弱める薬と併用することによって無病生存期間（DFS）を 2 倍に延 長 す る な ど の 効 果 が 見 ら れ て い ま す。我 々 は，
CDK4/6 阻害剤の適用拡大を念頭に，本剤効果の詳細な分子機序と内因性の耐性機序を解明しようとしています。
● RB1 機能を喪失したがんの攻略
これは 20 年以上かけて研究してきました。RB1 機能を喪失することによって，細胞周期進行が促進するだけ
でなく，Ras がん化シグナルが増強されることや，細胞内代謝（解糖系，脂質合成系）や腫瘍微小環境の改編が起こり，がん細胞の生存戦略が強化されることを明らかにしました。これまでに見つけた RB1 標的分子のいくつかを新規治療標的としてインキュベートしております。
最近，RB1 機能喪失と合成致死性を示す Aurora A/B，
CHK1，PLK1 などの分子にも注目しています。また，
RB1 遺伝子欠失を含むゲノム異常に巻き込まれることに
よって欠失する SUCLA2 という代謝遺伝子にも着目しています。SUCLA2 を欠失した進行前立腺がんを治療する薬剤を開発しています。

図１

図2

ほぼすべてのがん化シグナルはRB1機能にブレーキをかける。

RB1機能を抑えることによって生じた脳腫瘍（左）と肝臓がん（右）。

Fig.1

Fig.2

All oncogenic roads lead to suppress RB1 functions.

Brain tumor (left) and liver cancer (right) induced by inactivation of RB1 function.

14がん・老化生物学研究分野
Division of Division of Cancer and Senescence Biology『老化細胞の多様性の理解に基づく革新的なSenotherapyの開発』
個体老化やがんを含めた加齢性疾病発症・進展には，
DNA 損傷などで誘導されるストレス応答の一つである
細胞老化によって生じる不可逆的な細胞増殖停止・生理活性因子の分泌等の特徴を示す細胞，いわゆる『老化細胞』の蓄積が重要であることが明らかになりつつあります（図１）。一方，私たちの最新の研究では，生体内に存在する様々な細胞種が老化細胞になること，
それによる機能変容は細胞種ごとによって大きく異なることが分かってきました。つまり，老化細胞の蓄積による加齢性疾病発症・進展を制御する上で，老化細胞の織りなす多様性を分子レベルで理解することが最重要であると考えられます。そこで本研究分野においては，分子生物学・細胞生物学・マウス遺伝学・情報
生物学といった様々なアプローチを組みわせることで，生体内の老化細胞の誘導・維持・機能変容の分子メカ
ニズムを解明し，老化細胞の選択的な除去・エピゲノ
ム変換による細胞若返りなどといった革新的な老化細胞制御法の開発を目指します。
『加齢に伴うがんの発症率増加・悪性化進展メカニズムの解明と新たな予防・治療法の開発』
がん発症の最も重要なリスクファクターの一つは加齢であり，多くのがんの発症率は加齢とともに増加し，そのパターンは典型的な加齢性疾患のそれらと類似しています。老齢マウスから老化細胞を遺伝子工学的に除去すると発がん率が大きく減少することから，老化細胞の蓄積による組織・臓器の異常やそれに伴う個体
老化が加齢に伴う発がん率上昇に深く関与していると考えられます。一方，我々の最新の研究では，がん組
織内にも老化細胞が存在し，がん幹細胞の機能維持などに関与することによって，がんの悪性化進展・治療抵抗性の鍵となる可能性を示す結果が得られつつあります。本研究分野では，様々な組織・臓器別のがんモ
デルと老化細胞可視化・除去マウスなどを組み合わせることで，がん組織及びその周辺組織の老化細胞の全体像を明らかにすることで，個体老化とがんの発症率増加・悪性化進展のメカニズムを解明し，新たながん予防・治療法の開発を目指します（図２）。

『Understanding the diversity of senescent cells and developing
innovative approaches for senotherapy』
It is becoming clear that the accumulation of ‘senescent cells’
that are induced by various stressors including DNA damage andshow characteristics such as irreversible arrest of cell proliferation and secretion of bioactive molecule (SASP) is important forthe onset and progression of aging-related diseases including
cancer (Fig. 1). On the other hand, our recent research has
revealed that various cell types in the body become senescentcells, and that the functional changes caused by senescence vary
greatly from cell type to cell type. In other words, in order tocontrol the onset and progression of age-related disorders causedby the accumulation of senescent cells, it is of significant importance to understand the diversity of senescent cells at the molecular level. In this lab, we will combine various approaches, suchas molecular biology, cell biology, mouse genetics, and bioinformatics, to elucidate the molecular mechanisms of induction,
maintenance, and function of senescent cells in vivo, and todevelop innovative approaches to control senescent cells(Senotherapy), such as selective removal of senescent cells andcell rejuvenation by altering epigenomic information.
『Elucidation of the mechanism of increased incidence andmalignant progression of cancer with aging and development of
new prevention and treatment for cancer』
One of the most important risk factors for the development ofcancer is aging. The incidence of many cancers increases withage, and the pattern is similar to those of typical age-relateddiseases. Genetic engineering of senescent cells from aged mice
greatly reduces the carcinogenesis rate, suggesting that abnormalities in tissues and organs caused by the accumulation ofsenescent cells and the subsequent aging are essentially involvedin the increase in carcinogenesis with aging. On the other hand,
our recent studies have shown that senescent cells also exist into
cancer tissues and may play a key role in the progression ofmalignancy and resistance to treatment by maintaining thefunction of cancer stem cells, and so on. In this lab, by combining various tissue- and organ-specific cancer models withgenetic-engineered mice for visualization and removal ofsenescent cells, we aim to clarify the overall picture of senescentcells in cancer tissues and the surrounding tissues to elucidate themechanisms of the increase in incidence and malignant progression of cancer with aging, and to develop new cancer prevention
and treatment methods (Fig. 2).

図１ ■ 老化細胞の織りなす多様な機能

図２ ■ 老化細胞制御法に基づく革新的ながん予防・治療法の開発

Fig. 1 ■ The various roles of senescent cells

Fig. 2 ■ Development of new prevention and treatment forcancer based on the understanding of senescent cells

15

●●●●●●●●●●
がん微小環境研究プログラム
CancerMicroenvironment Research Program
xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx■
xxxxxxxxxx
免疫炎症制御研究分野

教授
須田 貴司
●●●●●
Professor

SUDA, Takashi

准教授 土屋Division of Immunology and Molecular Biology

晃介

Associate Professor

TSUCHIYA, Kohsuke

助教 木下

健

Assistant Professor

KINOSHITA, Takeshi

新学術創成機構PI■ ●●●●●●●●●●

xxxxxxxxxx■ 腫瘍動態制御研究分野

Division of Tumor Dynamics and Regulation

●●●●●
教授 松本

邦夫

Professor

MATSUMOTO, Kunio
xxxxxxxxxx

准教授 酒井克也

Associate Professor

SAKAI, Katsuya■ 腫瘍細胞生物学研究分野

助教 今村

龍

Assistant Professor

IMAMURA, Ryu

英周

Associate Professor

HIRATA,Eishu

拓輝

Assistant Professor

SATO, Hiroki

特任助教
YILMAZ Neval（ナノ研籍）
Assistant

Professor

YILMAZ, Neval

Division of Tumor Cell Biology and Bioimaging●●●●●

准教授 平田特任助教 佐藤助教 石橋 公二朗
Assistant Professor

ISHIBASHI, Kojiro

16

免疫炎症制御研究分野
Division of Immunology and Molecular Biology
Each cell composing our body is programmed to kill itself whennecessary. Apoptosis is a common type of such programmed cell
death. To prevent oncogenesis, cells often die by apoptosis when theirgenes are severely damaged by radiation, oxidative stress, etc. Many
chemotherapeutic agents also induce apoptosis in tumor cells.
Meanwhile, recently, it was revealed that dying and/or dead cells
release a variety of inflammatory factors. Because many cells were
killed in tumors by hypoxia, anti-tumor immune responses, or therapeutic treatments, it can be assumed that dead cell-derived inflammatory factors contribute to the generation of inflammatory environmentof tumor tissues, and hence play an important role in the tumor development. In addition, several novel modes of programmed cell deaththat are clearly distinct from apoptosis have been discovered.
In our laboratory, we are studying the molecular mechanisms of
induction and execution of programmed cell death, and dead cellderived inflammatory factors, aiming to find new strategy to induce
programmed death of tumor cells that is greatly effective for tumor
eradication.

私たちの体を構成している一つ一つの細胞には，必要に応じて自殺するためのプログラムが組み込まれている。この自殺プログラムの発動による細胞死（プログラム細胞死）の代
表的なものがアポトーシス（枯死）である。放射線や酸化ス
トレスなどで傷がついた細胞はアポトーシスを起こすことで，がん化を防いでいる。また，多くの抗がん剤もがん細胞にアポトーシスを誘導する。
一方，近年，死細胞から様々な炎症誘導因子が放出されることが明らかになってきた。腫瘍組織では低酸素や抗腫瘍免疫，がん治療の影響など様々な原因で多くの細胞が死ぬため，死細胞由来の炎症誘導因子が腫瘍組織の炎症性微小環境の形成に寄与し，がんの進展過程に重要な役割を演じていると考えられる。また，アポトーシスとは異なるプログラム細胞死の存在も明らかになってきた。
我々の研究室では，多様なプログラム細胞死の誘導・実行
過程の分子機構や死細胞から放出される炎症誘導因子の研究を行い，がん治療に最も有効ながん細胞の自殺誘導法を見出したいと考えている。

図１ ■ ヒト大腸がん細胞株のアポトーシス(左)とパイロトーシス(右)COLO205 ヒト大腸がん細胞株にアポトーシスやパイロトーシ
スを選択的に誘導する方法を開発した。
アポトーシスを起こした細胞（黒矢頭）
は激しく断片化するのに対し，パイロトーシスを起こした細胞（白矢頭）は膨潤・破裂というネクローシス様の形態的特徴を示した。

Fig. 1 ■ Apoptosis (left) and pyroptosis (right) of
human colon cancer cells
We developed an experimental system in which apoptosis or pyroptosis
can be selectively induced in the COLO205 human colon cancer cellline. Apoptotic cells (closed arrow heads) were extensively
fragmented, whereas pyroptotic cells swelled and ruptured likenecrotic cells.

図２ ■ パイロトーシスの誘導によるがん治療モデル
パイロトーシスはアポトーシスとは異なる炎症誘導性プログラム細胞死である。
我々はヒト大腸がん細胞株（COLO205）にムラミルジペプチド（MDP）に応答してパイロトーシ
スを誘導する人工蛋白を導入した細胞株（CLC12N2）を作成した。ヌードマウスに
CLC12N2 細胞を移植し、腫瘍を形成させた後、MDP をマウスに投与すると、腫瘍はパイ
ロトーシスを起こして退縮した。

Fig. 2 ■ Tumor therapy model by inducing pyroptosis.
Pyroptosis is a non-apoptotic inflammatory programmed cell death. We established a model
tumor cell line (CLC12N2) by introducing an artificial protein that induce pyroptosis in response
to muramyl dipeptide (MDP) treatment into the COLO205 human colon cancer cell line.
CLC12N2 (but not COLO205) tumor implant in nude mice were rejected when pyroptosis was
induced by intravenous injections of MDP (arrows).

17腫瘍動態制御研究分野
Division of Tumor Dynamics and Regulation
HGF (hepatocyte growth factor) and its receptor MET exert biological activities, including cell proliferation, migration, survival, andmorphogenesis in diverse biological processes. HGF plays criticalroles in dynamic epithelial 3-D morphogenesis, regeneration, andprotection of tissues. In cancer tissues, however, activation of Met
receptor is associated with malignant behavior of cancer, i.e.,
invasion, metastasis, and drug resistance (survival of cancer cells
even in the presence of anticancer agent). Through cross-disciplinary
research with cyclic peptide technology, we recently discovered
artificial HGF (artificial MET-ligand) and HGF-inhibitory cyclic
peptide. Using molecular dynamics analysis by high-speed atomic
force microscopy technology, we revealed a new mechanism for
growth factor receptor activation. By cross-disciplinary approach andinnovative technology, we progress 1) roles and mechanisms ofactivation of HGF-MET pathway in cancer microenvironment andmetastatic niche formation, 2) drug discovery approach by cyclic
peptides targeting HGF-MET for cancer diagnosis and therapeutics,3) dynamic structural base for MET activation, 4) physiological roles
and mechanisms of MET-mediated innate immune response.

HGF（hepatocyte growth fator: 肝細胞増殖因子）
はMET受容体を介して，ダイナミックな3-D上皮形態形
成誘導や生存促進活性を発揮する。これにより，肝臓・腎臓・神経系などの組織において，傷害・病態に対する組織の再生を担う。一方，これらHGFのもつ生物活性は，がんの浸潤・転移といったがん細胞のダイナミック
な動きを促す作用や，分子標的薬に対するがん細胞の生存・耐性につながっている。がんはHGFによるダイナ
ミックな組織再構築（再生）を担う仕組みを巧妙に使って成長や浸潤・転移に至っている。私達の研究室では，
1）HGFとMET/HGF受容体を介したがん転移ニッチ・
がん微小環境形成機構の研究，2）HGF阻害特殊環状ペプチドの創成と診断・治療への応用，3）高速原子間力
顕微鏡や構造生物学と連携したMET活性化の動的構造の研究，4）自然免疫応答におけるMET受容体の生理機能の研究，５）人工HGF/人工METリガンドによる再生医療の研究などを進めている。異分野の革新的な技術を組
み合わせ，がん転移性ニッチの形成やがん微小環境，がんや難治性疾患の診断・治療の基礎研究を進めている。

図１ ■ HGF-Met系の生理機能: 組織再生とがん悪性進展（転移・薬剤耐性）
HGFはMET受容体を介して正常組織の3-D形態形成や再生を担う一方（右），がん組織においてはがん細胞の浸潤・転移や薬剤耐性を促す（左）。
HGF-MET系促進は再生治療につながる一方，HGF阻害は転移・薬剤耐性阻害の診断・治療につながる。

Fig. 1 ■ Two-pronged roles of HGF.
Dynamic migration and morphogenesis and promotion of cell survival mediated by the HGF-MET pathway play roles in tissue regeneration and protection (rightpart). In tumor tissues, dynamic cell migration and cancer cell survival promoted by MET participate in metastasis and drug resistance (left part).

1817

腫瘍細胞生物学研究分野
Division of Tumor Cell Biology and Bioimaging
Since the discovery of an oncogene encoding a protein kinase,inhibition of its activity has been expected as a magical weapon
against cancer and in practice, selective inhibitors of Abl, EGFR,
BRAF, etc. have shown great clinical results. However the emergenceof drug resistance to these targeted therapies has become one of thegreatest challenges facing cancer medicine. We have discovered thatfibroblasts present in the melanoma microenvironment play animportant role in the establishment of a temporary drugresistantenvironment “safe haven” for BRAF inhibitors. We have also
clarified that organ specificity exists in the response to BRAF
inhibitors both clinically and experimentally. These results strongly
suggest that we need to take into account the impact of tumor
microenvironment on cancer treatment.
Our laboratory considers combining a therapeutic strategy
targeting organ-specific tumor microenvironment to medical
approach based on cancer genome information as “next generation
precision medicine” and aims to clarify the mechanisms of cancer cell
modification by tumor microenvironments. Especially we focus on
the interactive epigenetic regulation between cancer cells and stromalcells in the central nervous system and its involvement in drug
resistance and reconstruction of neuroimmune system. Our goal is toestablish innovative treatment strategies for surgically-incurable
primary and metastatic brain tumors.

プロテインキナーゼをコードするがん遺伝子の発見以来，その活性阻害はがんに対する薬物療法の切り札として期待され，実際にAbl，EGFR，BRAF等に対する選択的阻
害薬は大きな臨床的成果を挙げてきた。しかしながら一方
で，これらに対する薬剤耐性の出現が現代のがん医療が直面する最も大きな課題の一つとなっている。我々はこれま
でに，メラノーマ微小環境に存在する線維芽細胞がBRAF阻害剤に対する一時的な薬剤耐性環境“safe haven”の成立に重要な役割を担うことを明らかにしてきた。また実験的・臨床的解析の両面から，がん薬物療法に対する応答には臓器特異性が存在することも明らかにしてきた。これらはすなわち，がん治療においては腫瘍微小環境がもたらす影響を最大限に考慮する必要があることを示唆している。
本研究室では，がん遺伝子情報に基づいた治療戦略に臓器特異的腫瘍微小環境を標的とした治療戦略を組み合わせることを「次世代型プレシジョン医療」と位置付け，腫瘍微小環境によるがん細胞修飾機構を明らかにし，これを臨床応用へと展開することを目標とする。特に中枢神経系
微小環境におけるがん細胞と間質細胞の双方向性エピジェ
ネティクス制御機構と薬剤耐性，神経免疫システム再構成への関わりに着目し，外科的に治癒を得ることができない
原発性・転移性脳腫瘍に対する革新的治療戦略を確立する
ことに挑戦する。

Extracelluar Matrices(Collagen, fibronectin, etc.)
Melanoma cell

Activatedfibroblast

Apoptotic melanoma cell

図１ ■ Safe haven：初期薬剤耐性の原因となる特殊な腫瘍微小環境
BRAF 変異を有するメラノーマ細胞はBRAF 阻害剤に対して良好な応答を示す。ところが一部の細胞は逆説的に活性化された腫瘍関連線維芽細胞が形成する特殊な微小環境 “safe haven” によって守られ，この内部において活発な増殖を継続している。このような特殊な微小環境は臓器や治療法毎に形成され，腫瘍再発の母地となっているものと考えられている。Scale = 100 μm

Fig. 1 ■ “Safe haven” - A temporary drug-resistant microenvironment
BRAF mutant melanoma responds well to BRAF inhibitors, however some cells are protected by a temporary drug-resistant microenvironment “safe haven” created byparadoxically activated melanoma-associated fibroblasts.
Melanoma cells inside the safe haven keep proliferating while the whole tumor seems to be well controled, which can be the sourse of recurrence after months withadditional genetic mutations. Scale = 100 μm

19
17

●●●●●●●●●●
がん分子標的探索プログラム
Cancer
Molecular Target Exploration Program
xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx■
xxxxxxxxxx
シグナル伝達研究分野

教授
●●●●●
善岡 克次
Professor

YOSHIOKA, Katsuji

Division of Molecular Cell Signaling

助教 I KETUT, Gunarta
Assistant Professor

I KETUT, Gunarta■ ●●●●●●●●●●■ 腫瘍制御研究分野

xxxxxxxxxx

Division of Translational and Clinical Oncology

●●●●●
教授 源

利成

Professor

MINAMOTO, Toshinari
xxxxxxxxxx

助教 堂本

貴寛

Assistant Professor

DOUMOTO, Takahiro■ 機能ゲノミクス研究分野

Division of Functional Genomics

●●●●●

教授 鈴木
Professor

健之

SUZUKI, Takeshi

助教 石村

昭彦

Assistant Professor

ISHIMURA, Akihiko

助教 寺島

農

Assistant Professor

TERASHIMA, Minoru

20シグナル伝達研究分野
Division of Molecular Cell Signaling
細胞内シグナル伝達経路の異常な活性化は細胞の癌化を誘導することが知られている。私たちは，主要な細胞
内シグナル伝達経路の一つであるMAPキナーゼ(MAPK)カ
スケードに注目し，・MAPKカスケードの in vivo における機能の解明
・MAPKカスケード足場タンパク質 JSAP1, JLP の機
能の解明
・MAPKカスケードの特異性を保持する分子機構の解明を目指して研究を進めている。

Abnormal activation of intracellular signaling pathways often
leads to tumors. The goal of our project is to elucidate thefunctions of MAP kinase (MAPK) cascades in vivo, which aremajor intracellular signaling pathways, the functions of
MAPK cascade scaffolds JSAP1 and JLP, and the molecularmechanisms of how the specificity of MAPK cascades ismaintained.

図１ ■ MAPK カスケードの in vivo における役割，及び足場タンパク質によるキナーゼ複合体の形成
MAPK カスケードは細胞の増殖，分化，及びアポトーシスにおいて重要な役割を担っている。足場タンパク質は，MAPK カスケードの主要な構成成分である MAPK，MAPK キナーゼ（MAPKK），及び MAPKK キナー
ゼ（MAPKKK）と複合体を形成することにより MAPK カスケードの特異性を保持すると考えられる。

Fig. 1 ■ Function of MAPK cascade in vivo, and Formationof Multikinase Complex by Scaffold Protein
Recent studies indicate that MAPK cascades, in which major components are
MAPK, MAPK kinase (MAPKK), and MAPKK kinase (MAPKKK), play
important roles in cell proliferation, differentiation, and apoptosis. Scaffold
proteins could contribute to the specificity determination of MAPK cascades.

図２ ■ 紫外線誘導性アポトーシスにおける足場タンパク
質JLPの役割
紫外線が皮膚がんの危険因子であることはよく知られている。
紫外線応
答に関する研究は精力的に行われているが，紫外線応答は複雑であり，分子レベルでの十分な理解には至っていない。
我々は，JLP 遺伝子改変マウスの作出・解析，およびインヒビターを用いた塗布実験等を行い，
JLP-p38 MAPK シグナル経路は紫外線 B（UVB）誘導性アポトーシスにおいて重要な役割を担うことを見出した。

Fig. 2 ■ JLP ablation reduces ultraviolet B (UVB)-induced
apoptosis in mice.
The ultraviolet B (UVB) component of sunlight can cause severe damage to skincells and even induce skin cancer. We investigated the function of the scaffold
protein JLP in UVB-induced apoptosis in the skin by analyzing Jlp-deficientmice. Our results suggest that JLP plays an important role in this apoptosis bymodulating p38 MAPK signaling cascades.

21腫瘍制御研究分野
Division of Translational and Clinical Oncology
研究の概要と課題
消化器がんと難治性がんを主な対象にして，がんの多様な分子細胞メカニズムと腫瘍外科学的特性の解明を目指した基礎・臨床研究を行なう。
１）がん化シグナル制御の分子細胞機構（１）Wnt／β-カテニンがん化シグナル（２）
GSK3βリン酸化シグナル２）消化器がんと難治がんの分子病態と制御
３）ヒト消化管がん組織検体資源化事業
当研究所の宝町キャンパスにおける研究分野として，再発や転移性腫瘍を含む難治性がんへの取り組み，制がんへの応用ならびに探索的がん医療を指向する橋渡し研究に重点をおく。

Research Direction and Activities
The mission of the division centers on laboratory and clinicalresearch to develop the novel strategies and modalities fordiagnosis and treatment of the gastrointestinal and refractory
cancers. Research projects are based on molecular and cellularcharacteristics of individual tumor types that are relevant toinvasive and metastatic potential, recurrence and outcome. Ourcurrent efforts are focused on:
1) Molecular mechanism underlying oncogenic signaling
pathways(1) Deregulated Wnt/β-catenin signaling(2) Glycogen synthase kinase 3β (GSK3β)-mediated signaling
2) Molecular basis of gastrointestinal and refractory cancers forclinical translation
3) Establishment of tissue material resources of humangastrointestinal cancer
We are intending to translate as much the achievements createdfrom these studies as possible to the fields responsible fordiagnosis and treatment of cancer patients in clinical setting.

図１ ■ RNAトランス因子CRD-BPはmRNAの安定性を修飾してWnt，
NF-кB，
c-Mycとhedgehog経路をリンクする
RNA trans-factor CRD-BP is a previously unrecognizedtranscription target of β-catenin/Tcf complex, and stabilizes
mRNA of β-TrCP1 (β-transducin repeats-containing protein 1),IкBα and c-Myc. CRD-BP is a novel cancer target that integrates
multiple oncogenic signaling pathways (Nature June 15, 2006;
Cancer Res Nov 15, 2009).

図２ ■ グリコーゲン合成酵素キナーゼ3β（GSK3β）はWntシグナルに依存しな
い新しいがん標的である
Glycogen synthase kinase 3β (GSK3β) supports and promotes
tumor cells' survival and proliferation, and protects them from
apoptosis in cancers developed in the major digestive organs, theresults warrant proposing this kinase as a novel target in cancer
treatment (PCT/JP 2006/300160).

22

機能ゲノミクス研究分野
Division of Functional Genomics
A detailed knowledge of the genes and signaling pathways
mutated in cancer will be required to develop the novel targetbased cancer therapeutics. However, the heterogeneity andcomplexity of genomic alterations in most human cancers hamper
straightforward identification of cancer-causing mutations. We use
the retrovirus-infected mice as model systems for identifying newcancer genes efficiently. Retroviruses induce tumors throughactivation of proto-oncogenes or inactivation of tumor suppressor
genes as a consequence of retroviral integrations into hostgenome. Thus the viral integration sites provide powerful genetic
tags for cancer gene identification. We are exploring the novel
molecular targets for cancer treatment based on functional
characterization of the cancer genes isolated by high-throughput
screens using retroviral insertional mutagenesis. Once these genes
are identified, we use gene knockout and transgenic mice tounderstand how these genes function in tumorigenesis, and todevelop new animal models for human cancer. Our current
projects are as follows.
1) Identification of novel cancer genes using retroviral insertionalmutagenesis in mice2) Involvement of histone methyltransferases and demethylases
in the initiation and progression of cancer
3) The role of long non-coding RNAs in malignant progression ofcancer4) Relationship between RNA methyl-modifying factors andmalignant progression

がんの発症・悪性化の分子メカニズムを理解し，がんを克服するためには，その原因となる遺伝子変異の同定が極めて重要である。しかしヒトのがんでは，多くの変異の蓄積とそのヘテロな形質ゆえに，原因遺伝子の同定が容易ではない。これに対し，レトロウイルス感染マウ
スでは，ウイルスが感染細胞のゲノムに挿入し，挿入部位の遺伝子変異や周辺遺伝子の発現異常によって，がんを誘発するため，ウイルス挿入部位を解析することで，原因遺伝子を容易に同定することができる。本研究分野
では，ウイルス感染マウスを用いて，がん関連遺伝子を網羅的に同定し，その機能や相互作用の解析を通して，
新しいがん分子標的の探索や先進的ながんの遺伝子診断法の確立を目指している。また，重要な標的遺伝子については，逆遺伝学的手法で新たな疾患モデルマウスを作製し，個体レベルでのがんの病態解析や治療法の開発に活用することも目標にしている。現在の主な研究テーマは次のとおりである。
１）レトロウイルス感染発がんモデルマウスを利用した
新しいがん関連遺伝子の単離と機能解析
２）ヒストンのメチル化酵素および脱メチル化酵素とがんの発症・悪性化との関係
３）長鎖非コードRNAのがん悪性進展における役割
４）RNAのメチル化修飾を制御する因子とがん悪性進展との関係

図１ ■ 変異マウスを利用したウイルス挿入変異によるがん抑制遺伝子の効率的な単離ブルーム症候群はヒトの劣性遺伝病であり，その患者は，ゲノム不安定性により様々ながんを発症する。原因遺伝子Blmの変異マウスは，姉妹染色分体交換，分裂組換え，
LOHの頻度の上昇が観察される。
Blm変異マウスを利用してウイルス挿入変異を行うと，分裂組換えなどにより両アリルへの変異導入効率が上昇するため，がん抑制遺伝子が標的になりやす
くなる。

Retroviral insertional mutagenesis
in Blm-deficient cells

Virus insertion
Mitotic
recombination

Wild typeFig.1 ■ Efficient isolation of candidate tumor suppressor genes using
retrovirus-infected Bloom syndrome model mice
Bloom syndrome is a recessive genetic disorder associated with genomic instability that causes
affected people to be prone to cancer. The mutant mice for Bloom (Blm) gene showed increased
rate of sister chromatid exchange, somatic recombination and loss of heterozygosity. The Blmmutant mice enhance our ability to identify tumor suppressor genes, because the tumors derived
from virus-infected Blm mice are more likely to carry viral integrations in both alleles of tumor
suppressor genes through their genomic instability.

図２ ■ ヒストンのメチル化を制御する酵素の多くは，ウイルス挿入変
異の標的となっている
ヒストンの翻訳後修飾は，転写制御，X染色体不活性化など様々な生物学的現象に関与している。アセチル化と発がんの関係は特に重要で，脱アセチル化酵素の阻害剤が抗がん剤として開発されている。
私たちはこれまでに，
ヒストンのメチル化を制御する酵素の多く（赤色で示す）が，ウイルス挿入の標的となることを発見し，がんの発症・悪性化におけるヒストンのメチル化制御の重要性を明らかにしてきた。

Fig.2 ■ Most of the genes that encode histone methyltransferases and demethylases
are shown to be the targets of retroviral insertional mutagenesis in mice
Histone modifications have important roles in regulating gene expression and genome function by
establishing global chromatin environments. The methylation of four lysine (K) residues on the
tail of histone H3 (K4, K9, K27 and K36) is regulated by a large number of histone
methyltransferases and demethylases. Among them, most of the genes (shown in red) wereidentified as the targets of retroviral integrations, which indicated their important roles inoncogenesis.

23

Sister chromatid exchange
observed in bone marrow cells

Replication(a)(b) (c)(d)Bi-allelicmutation

Cell division(a)(c)(b)(d)

Blm mutant(b)(c)(a)(d)

Histone modifying enzymes were found to be implicatedin cancer development
Tail

Chromatin

Histone

A

A

A
M

M

M

K

4

9

14

18

A
23

27

36

79

Histone H3

A : Acetylation
M : Methylation

Nucleosome

Methyltransferase

Acetyltransferase
deletion
CBP
deletion
P300
gene fusion
MOZ
PCAF point mutation
MORF translocation
NCOA1 gene fusion

A
M

N-ARTKQTARKSTGGKAPRKQLATKAARKSAPATGGVK

M
Core

Tumor
Suppressor
Gene

MLL
MLL2
MLL4
SET7/9SMYD3SETMARSETD1B
SUV39H1
SMYD5
GLP
RIZ
ASH1L

SETDB2
DOT1L
EZH2
NSD3
ESET
G9A

NSD1
SETD2
SMYD2
SUV40H1
SUV40H2
SETD8

JMJD3
UTX
UTY
FBXL10FBXL11

JARID1A
JARID1B
SMCX
SMCY

Demethylase
Deacetylase
HDAC1

overexpression

Oncogene

HDAC inhibitor is a drug for cancer

JMJD1AJMJD1B
JMJD1CLSD1
KDM7A

JMJD2AJMJD2BJMJD2CJMJD2DPHF2

●●●●●●●●●●
がん分子標的医療開発プログラム
Cancer
Therapeutics Development Program
xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx■
xxxxxxxxxx
腫瘍内科研究分野

●●●●●
教授
矢野 聖二
Professor

YANO, Seiji

Division of Medical Oncology

講師 大坪公士郎（病院籍） 講師 竹内
Lecturer

OHTSUBO, Koushiro■ ●●●●●●●●●●

助教 西山

明宏
●●●●●

Assistant Professor

NISHIYAMA, Akihiro

助教 小谷伸司（病院籍） 助教 山下

Lecturer

TAKEUCHI, Shinji

要（病院籍）

Assistant Professor

YAMASHITA, Kanamexxxxxxxxxx

浩

Assistant Professor

KOTANI,Hiroshi

助教 福田

康二

Assistant Professor

FUKUDA, Koji

xxxxxxxxxx

●●●●●

24

特任助教 Han Xujun（ナノ研籍）
Assistant Professor

HAN, Xujun

助教 南條

成輝

Assistant Professor

NANJO,Shigeki

腫瘍内科研究分野
Division of Medical Oncology
Drug resistance is the major obstacle of cancer therapy. Drug
tolerance is the basis for acquired resistance, and its mechanisms
still remain unclear. Our researches focus on clarifying
mechanism of targeted drug tolerance/acquired resistance andcircumvention of the tolerance/acquired resistance in various
types of cancers with driver oncogenes.
We also performing researches to clarify the molecularmechanisms of targeted drug resistance in central nervous system(CNS), utilizing in vivo imaging models of several tumor types.

薬剤耐性はがん治療の主な障壁である。薬剤抵抗性は獲得耐性のベースとなるがそのメカニズムはいまだ十分には解明されていない。本研究分野では，ドライバー遺伝子異常を有する種々のがん種における分子標的薬に対する薬剤抵抗性や獲得耐性の分子機構を解明し,それらの克服を目指した研究を行っている。
また，中枢神経系における分子標的薬耐性の分子機構解明とその克服に向けた研究を，種々のがん種のin vivo
イメージングモデルを用いて行っている。

7DUJHWHGGUXJWKHUDS\
7XPRUFHOOV'UXJWROHUDQWFHOOV$FTXLUHGUHVLVWDQWFHOOV,QKLELWRUVIRU
$;/,*)5HWF

0HFKDQLVPRIWROHUDQFH$;/,*)5HWF&XUH

図１ ■ 分子標的薬抵抗性及び獲得耐性の分子機構解明と克服に向けた研究
Fig.1 ■ Research for identification of mechanisms of drug tolerance andacquired resistance and its circumvention

図2■

中枢神経系における分子標的薬耐性の分子機構解明と克服に向けた研究

Fig.2 ■ Research for identification of mechanisms of drug resistance in CNS
and development of new therapy

25

中央実験施設
Central Research Resource Branch■ 中央実験施設施設長 平尾敦

Director

HIRAO, Atsushi

Central Research Resource Branch

准教授 遠藤良夫

Associate Professor

ENDO, Yoshio

准教授 久野耕嗣

Associate Professor

KUNO, Kouji

中央実験施設では「がんの転移・薬剤耐性に関わる先導的共同研究拠点」としての役割・活動を推進するため，共同利用・共同研究に供する施設・設備・研究資源に関わる業務，共同利用・共同研究に関わる情報提供・発信，ニュースレター（年2回）やシンポジウム支援の業務を行っています。
特任助手 北賢二

Assistant

KITA, Kenji

共同利用・共同研究に提供される主な学術資料- ヒトがん組織バンク- マウス発がんモデル組織バンク- 発がんモデル遺伝子改変マウス- ヒトがん細胞株バンク- 薬剤ライブラリー

主な当研究所主催シンポジウム
令和３年度

令和２年度

年度

年度

年度

年度

年度

年度

令和元年度

平成

平成

平成

平成

平成

年度

23 24 25 26 27 28 29 30
年度

年度

平成

平成

共同研究採択数

平成

令和元年度- 金沢国際がん生物学シンポジウム- 国立がん研究センター研究所との若手研究発表会- 中国復旦大学上海がんセンターとのジョイント
シンポジウム- 北海道大学遺伝子病制御研究所とのジョイント
シンポジウム
令和２年度- 共同利用・共同研究拠点研究成果報告会- 金沢国際がん生物学シンポジウム（ナノ生命科学研究所（NanoLSI）国際シンポジウムとの併催）
令和3年度- 共同利用・共同研究拠点研究成果報告会- 中国復旦大学上海がんセンターとのジョイント
シンポジウム- 金沢国際がん生物学シンポジウム

国内採択件数 16 34 38 50 59 53 56 61 65 66 56
国内（准教授・助教向け）採択件数

-

-

-

-

-

-

国際採択件数

-

-

-

4

7

8 10 10 11 9 11

-

-

-

-

-

-

異分野融合採択件数
合計

-

4

5

- 11
4

4

16 34 38 54 66 61 66 75 81 79 82※国際・融合共同研究については、随時受付

26

-

共通施設

Central Facilities

機器の共通利用及び共同研究等の場として中央実験施設を設けている。その一部を紹介する。
Central Research Resource Branch was established, so that theequipment is accessible by anyone and collaborative research can be
carried out. Below is a list of the facilities.

●●●●●●●●●●■ 自動セルソーター（自動細胞解析分取装置）Automated Cell Sorter

xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx

正常細胞やがん細胞は様々な多様性を有する細胞集団です。平成17年度予算によって購入したBD
FACS Ariaを用いることにより，このような細胞集
団から希望する細胞群を単離することができます。
細胞は細胞径，顆粒性，表面マーカーやDNA含量などによって分画することが可能です。本装置を用いるメリットは清潔な環境下，毎秒10,000細胞以上の速度で細胞を分取でき，分画した細胞を培養することができることです。さらに本装置は，遺伝子導入
細胞のような解析したい抗原を発現する細胞数が非常に少ない場合にも用いることができます。本装置
は幹細胞生物学，免疫学，発生生物学やがん生物学などの様々な実験に利用されています。

Normal or cancer cells consist of heterogeneous cellpopulations. The BD FACS Aria, which was purchased in
2005, allows the isolation of defined cell subset(s) fromheterogeneous mixtures. Cells can be sorted according tosize, granularity, surface markers and DNA content. An
advantage of using the FACS Aria is that cells can be sorted at rates up to 10,000 cells/second in a sterile environment enabling the recovered
cells to be cultured. This is also applicable to transfected cells, where onle a small proportion of the cells may express the antigen of interest.
The FACS Aria has been used for a variety of experiments in stem cell biology, immunology, developmental biology, and cancer biology.

■ 実験動物用 X 線 CT 装置

experimental small animal CT scanner

ラ シ ー タ CT ス キ ャ ナ ー は 小 動 物 の in-vivo，
ex-vivo 研究用にデザインされています。
その高感度センサーは低エネルギー X 線を検知できるので実験動物にダメージを与えず，長期間観察ができます。
この CT スキャナーはがんの進展や転移の観察に使われています。
The LaThetaTM CT scanner is designed for small animals
and intended especially for the in-vivo and ex-vivo animal
research. Its extremely sensitive detector allows working
with low energy x-ray source, making possible longitudinalstudies. This CT scanner has been used to monitor tumour
growth and metastasis.

27

■ DNA シーケンサー

DNA Sequencer

DNA シーケンサーはクローン化された遺伝子の DNA 塩基配列を自動的に決定する装置で，従来の方法と異なり放射性物質を全く使用せず，４種類の蛍光標識物質のレーザーによる検出で塩基を判別するもので，配列の自動読み取り，データの解析装置を内蔵しています。ABI3100Avant および AB3130 ジェネティックアナライザは４チャンネルのキャピラリー
電気泳動により同時に４サンプルを高速で分析可能です。各種のヒト遺伝子，マウス遺伝子の塩基配列の決定に繁用されています。
The DNA Sequencer determines the cloned DNA's base sequence automatically, unlike the old method, it uses no radioactive substances.
The method used here is to distinguish the base by laser from 4 varieties of fluorescence activated substances, in addition, it is also equipped
to read the sequences automatically, and analyze the data. It is frequently used to determine the base sequences of the different human andmouse genes.

■ 共焦点レーザースキャン顕微鏡

Confocal Laser Scanning Microscopy

共焦点レーザー顕微鏡（Carl Zeiss LSN510）は，分光された蛍光をスリットにより任意の検出波長に設定することが可能で，多重染色を行う際の蛍光波
長 の 干 渉 を 最 小 限 に 抑 え る こ と が で き ま す 。Ar（458/477/488/514nm）とHeNe（543・633nm）レー
ザーを搭載しています。共焦点レーザー顕微鏡は，
現代の細胞生物学には不可欠であるため，多くの研究者に頻繁に利用されています。
The confocal laser scanning microscope (Carl Zeiss LSM510) can set the spectrum fluorescence to arbitrary detection
wave length by the slit. The interference with thefluorescent wave length can be suppressed to the minimum.
Therefore, this microscope resolves spectrally overlapping
emissions under multiple staining. Ar (458/477/488/514nm)
and the HeNe (543 • 633nm) laser are installed in thismicroscope. Many researchers are using this microscope
frequently, since it is indispensable for current cell biology.

28

中央実験施設
Central Research Resource Branch
Main projects of this branch are as follows.
1) Antitumor effects and mechanisms of 5-aminolevulinic acidmediated photodynamic therapy (ENDO)
2) Analyses of biological activities of ADAMTS-1 and the role of
ADAMTS-1 in organ structure and function, and female fertility(KUNO).

主な研究課題は次の通りである。
１） 5-アミノレブリン酸（5-ALA）
を用いる光線力学的療法のがん診断および治療法への応用（遠藤）２） ADAMTS-1 プロテアーゼの生理活性の検索，
および
器官形成，
雌生殖機能における役割の解析（久野）

図１ ■ ヒト胃がん細胞の腹膜播種の検出（遠藤）（Ａ）
ヌードマウスの腹腔内に2x10 7 個の細胞を移植後；(B)21日目に
5-ALAを腹腔内投与し；(Ｃ)6時間後にLED照射装置（405nm）を用い腹腔内の転移癌細胞の検出を行った。
；(D) LED照射装置(青色光は診断用，
赤色光は治療用）。

Fig.1 ■ Detection of disseminated MKN-45 cells in peritoneal
cavity of nude mice by ALA-PDD (Endo)(A) Highly metastatic MKN-45-P cells were inoculated i.p. into nude
mice. (B) 5-Aminolevulinic acid was injected i.p. and mice were
exposed to blue LED light (405nm). (C) Disseminated cells inperitoneal cavity were easily detected uder blue light. (D) LED lights(blue light for diagnosis and red light for photodynamic therapy).

A

図 2 ■ ADAMTS-1のプロテオグリカン切断活性とADAMTS-1 遺伝子欠損マウスの腎臓，
卵巣における異常（久野）PRO（A）久野らが同定したADAMTS-1は，ADAMTSファミリープロテアーゼ
群のプロトタイプである。ADAMTS-1はaggrecan, versicanの共通した認識配列を切断する。(B) ADAMTS-1遺伝子欠損マウスは，腎盂造影で拡張した腎杯が描出されるなど腎盂尿管移行部閉塞症を発症する。
（ C）
ADAMTS-1遺伝子欠損マウスの卵巣では，排卵障害が観察され，（D）また顆粒膜細胞層を失った異形成卵胞(矢印)が出現するなど卵胞生育過程にも異常が認められる。

B

Aggrecan

ADAMTS-1

373

MP

TSP

SP

CL

1539 1714 1871

G2 KS

CS

G3

Versican (V1)
441

GAG

G1

C ADAMTS-1

ADAMTS-1 -/-ADAMTS-1 +/-G1AggrecanTSPcleavage
+
+
-

CL

+/-

CL

G3

ADAMTS-1 -/CL

UF

UF

CL

CL

CL

CL: Corpus luteum

Fig.2 ■ Proteoglycan cleaving activity of ADAMTS-1, and renal andovarian anomalies observed in ADAMTS-1 null mice (Kuno)

D

ADAMTS-1 -/type 4
type 3(A) Kuno et al. identiﬁed ADAMTS-1 proteinase, a prototype of
ADAMTS family members. ADAMTS-1 cleaves aggrecan and versicanat conserved recognition sites. (B) ADAMTS-1 null mice displayed
renal anomalies, which resemble ureteropelvic junction (UPJ) obstruction. (C) The ovulatory ability was impaired in ADAMTS-1 null females.
(D) Unusual atretic follicles that lost the granulosa cell layers weregenerated during follicular development in ADAMTS-1 null ovaries.

1) Impaired
ovulation

2) Failure to maintainthe follicular structure

Secondary(type 4)

Preantral(type 5)

Antral(type 6)

UF

UF: Unruptured follicle<ADAMTS1 -/- ovaries >Primary（type 3）29

UF

人材育成プログラム
Creative Human Resources Development Program■ 上皮可塑性・炎症ユニット（PI）

Inflammation and Epithelial Plasticity

准教授
VOON, Dominic Chih Cheng
Associate Professor■ がん幹細胞環境制御ユニット（若手PI）

Microenvironment Regulation in Cancer Stem Cells

助教 竹内■ がん-免疫系相互作用ユニット（PI）

Cancer-Immune System Interactions

准教授 土屋晃介

Associate Professor

TSUCHIYA, Kohsuke■ ミトコンドリア動態ユニット（若手PI）

Mitochondrial Dynamics in Stem Cells

康人

助教 笠原

Assistant Professor

敦子

Assistant Professor

TAKEUCHI, Yasuto

KASAHARA, Atsuko

30

上皮可塑性・炎症ユニット
Inflammation and Epithelial Plasticity

Aims and the Projects
We are interested in the relationship between inflammation andepithelial plasticity in the gastrointestinal tissue microenvironment,
especially in their contribution to tumorigenesis. Specifically, we aim
to study the role of epithelial-derived cytokines in gastrointestinal
immunity, inflammation and cancer, through a combination ofbiochemical, immunological and genetics approaches. During this, wewill measure changes in epithelial biology under inflammatory
conditions, especially increases in phenotypic plasticity. Through thesestudies, we aim to gain insights on how to manage and interrupt thechronic inflammation that is a major driver of gastrointestinal cancers.

目的と研究課題
本研究室では，消化管腫瘍組織の微小環境形成に関与する，炎症細胞と上皮細胞の可塑性について研究を行ってい る。特 に 上 皮 細 胞 から産 生され る IL23A に着目し，
IL23Aの腸管免疫，炎症，腫瘍形成への役割について解析し，炎症反応下における上皮細胞の変化，特に表現型の可塑性について注目している。この研究を通じて消化器がんの主な原因となる慢性炎症を制御することを目標としている。

Inflammation is a double-edge sword.
Acute inflammation is a precisely coordinatedprocess with a clear end-point. During this, thetissue microenvironment is conferred greater
tolerance as immune cells are recruited for theeradication of pathogens. The timely conclusion ofthis process is dependent on a switch from pro- to
anti-inflammatory signaling. Persistent infection,
somatic gene mutations and imbalance ofcytokines will result in chronic inflammation, whichis damaging and tumorigenic. For this reason,
chronic atrophic gastritis caused by Helicobacter
pylori infection is the single greatest risk to humanstomach cancer.

s

炎症は両刃の剣である。急性炎症は免疫細胞を呼び寄せ病原体を取り除き，この反応が終わると，炎症を抑制するシグナルへと切り替わる。一方，慢性炎症は，持続的な感染や上皮細胞の遺伝子変異，あるいはサイトカインのバランスの崩壊により引き起こされ，これは組織へのダメージや腫瘍促進に働く。慢性的な胃炎は明らかなヒト胃がんのリスクとなる。

がん-免疫系相互作用ユニット
Cancer–Immune System Interactions

Aims and the Projects
In multicellular organisms, cell death does not simply mean theend, but can serve as a starting point for new signaling networks.
Pyroptosis, a form of necrotic programmed cell death, is accompanied by the release of intracellular inflammatory molecules,
induces inflammation, and activates the immune system. Inflammatory and immune responses elicited by pyroptosis are thought tohave a significant impact on anti-cancer immunity. This unit isfocusing on the gasdermin family molecules, which are theexecutioners of pyroptosis, to elucidate their activation mechanisms and their roles in the tumor microenvironment.

目的と研究課題
多細胞生物において，細胞死は単に終わりを意味するのではなく，新しいシグナルネットワークの起点として役割を果たし得ます。パイロトーシスと呼ばれるネクローシ
ス様のプログラム細胞死は，細胞内の炎症性分子の放出を伴い，炎症や免疫系の活性化を誘導します。パイロトーシ
スによって惹起される炎症・免疫応答は，抗がん免疫の成立などに大きな影響を与えると考えられています。本ユニ
ットは，パイロトーシスの実行因子であるガスダーミン・ファミリー分子に着目し，その活性化機序およびがん微小環境における役割の解明を進めています。

Recent publications
1. Cell Reports. 38: 110414. (2022)
2. Cell Death Dis. 12:404. (2021)
3. Cell Reports. 34:108887. (2021)
4. Int J Mol Sci. 22:426. (2021)
5. Immunology. 161:114-122. (2020)
6. Microbiology and Immunology. 64:252-269. (2020)
7. Microbiology and Immunology. 64:143-152. (2020)
8. Mucosal Immunology. 12(5): 1092-1103. (2019)
9. Nature Communications. 10:2091. (2019)

Inflammasome
activation

Water

CAR T-induced
CRS

Macrophage

DC
Cytokines

GSDM-N
Full GSDM protein

CTL

Pyroptosis

CleavageNK

Protease

PFN

GzmA
GzmB
Casp3

CTL

DAMPs
Cytokines, Ags

IFN-γ

ICs

GSDMB

Pyroptosis
GSDME

Tumor cell

Tumor cell
CAR T

“Identification of novel proteases that cause pyroptosis”“Impact of pyroptosis on the tumor microenvironment ”

パイロトーシスの分子機序とがん微小環境における役割

Molecular mechanisms of pyroptosis and its role in the tumor microenvironment31がん幹細胞環境制御ユニット

Microenvironment Regulation in Cancer Stem Cells
Aims and Goals
Accumulating evidence indicates the presence of cancer
stem-like cells (CSCs) in many types of tumors. They are definedas cell populations which have self-renewal ability andmulti-differentiation capacity, and have been thought to contributeto tumor initiation and recurrence. Stem-cell properties are thought
to be maintained in the CSC niche that is the tumor
microenvironment surrounding CSCs. Therefore, our final goal is
to identify key factors regulating the interaction between cancer
stem-like cells (CSCs) and their niche.

目的と研究課題
これまでの研究から，多くのがんにおいて「がん幹細胞」の存在が示唆されている。がん幹細胞は，自己複製能や多分化能を持つため，がんの発生や再発に重要役割を担っていると考えられている。さらに，がん幹細胞は，治療抵抗性も持ち合わせており，治療標的としても重要である。
こうしたがん幹細胞の性質は，がん幹細胞ニッチと呼ばれる周囲環境によって制御されていると考えられているが，その詳細なメカニズムは明らかになっていない。本研究では，がん幹細胞とその周囲環境との相互作用に着目し，新たな制御機構・因子の同定を目指す。

ミトコンドリア動態ユニット
Mitochondrial Dynamics in Stem Cells[Research goals]
Mitochondria are pleiotropic regulators in metabolic pathways,
calcium and redox homeostasis, and apoptosis. These diverse
mitochondrial functions are reflected by their extremely dynamic
morphology and distribution in the cells. Mitochondrial quality,
distribution, size, and motility are excellently tuned by their continuous fusion and fission. Stem cells are special cell population with
self-renewal and differentiation potentials. Healthy stem cells
contribute to tissue maintenance and repair, while tumour stem-likecells commit tumour malignancy, such as recurrence, drug
resistance, and metastasis.
We are focusing on mitochondrial dynamics in stemness maintenanceas well as differentiation of healthy, and tumour cells.

[ 研究内容・目的 ]ミトコンドリアは，エネルギー供給，アポトーシス，
Ca2+ 制御など非常に多岐にわたる生命現象に深く関わり，細胞の生死を握るオルガネラである。ミトコンドリアの多面的な機能は，その非常に動的な形態・構造に由来しており，絶えず融合・分裂を繰り返すことで，その品質管理，
細胞内局在，サイズ，運動性を細かく調節している。幹細胞は，分化能，自己複製能を備えた特殊な細胞集団で，組織再生に関わる正常幹細胞に加え，がん細胞にも同様の細胞集団が存在し，がんの悪性進展に関与している。正常，がん細胞両者の幹細胞の特別な性質の獲得，維持，また分化能に，ミトコンドリア動態がどのように関わっているかについて研究を行っている。

グリオーマ分化細胞と幹細胞の3次元再構築ミトコンドリア形態像
3D-reconstructed mitochondrial shape in glioma differentiated and stem-like cells(Modified from Bossay EY, et al EMBO journal 2017)

32

33

基 礎 統 計Foundation Statistics

決算額（運営費交付金）（単位：千円）in thousand yen

Settlement of accounts for Each Year (Subsidy from the National Government)

区分 Item

平成29年度

平成30年度

令和元年度

運営費交付金 Subsidy from the National Government

539,525

498,004

507,855

513,654506,529

人 件 費 Personnel Expenses

404,750369,283

404,442385,923

373,320

物件費等 Other Expenses

134,775

128,721

103,413

127,730

133,209

内訳
Items

令和2年度

令和3年度

科学研究費補助金（単位：千円）in thousand yen

Grants-in-Aid for Scientific Research

年度

平成29年度

平成30年度
件数

金額

件数

令和2年度

金額

件数

令和3年度

研究種目
特定領域研究件数

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

新学術領域研究

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas

5

35,100430,680

0

0

1

3,120

1

3,120

基盤研究（Ａ）

Grant-in-Aid for Scientific Research (A)336,2703

36,6603

36,2702

22,2302

20,540基盤研究（Ｂ）

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)521,450

4

25,4807

42,2508

43,2908

43,030基盤研究（Ｃ）

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)1321,06015

23,66016

24,5702030,42018

23,660

挑戦的萌芽研究

1

910

0

0

0

0

0

0

0

0

1

10,400Grant-in-Aid for challenging Exploratory Research

金額

令和元年度

金額

件数

挑戦的研究（開拓）Challenging Research (Pioneering)

金額

挑戦的研究（萌芽）Challenging Research (Exploratory)

4

13,6505

15,600

4

13,390

3

9,100

1

3,250

若手研究（Ｂ）

10

18,590

7

12,480

0

0

0

0

0

0

5

11,7009

15,080917,550914,820Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

若手研究

Grant-in-Aid for Young Scientists

研究活動スタート支援

Grant-in-Aid for Research Activity start-up

2

2,730

1

1,300

2

2,860

2

2,860

1

1,430

特別研究員奨励費

Grant-in-Aid for JSPS Fellow

3

2,940

4

3,894

1

1,040

0

0

1

800

国際共同研究加速基金

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

46

152,700

48

161,45442

135,460

45

128,570

42

121,050Fund for the Promotion of Joint International Research

合計

Total

※ 間接経費を含む

外部資金（単位：千円）in thousand yen

Other Funds

平成29年度

年度
研究種目

平成30年度

令和元年度

令和2年度

令和3年度

件数

金額

件数

金額

件数

金額

件数

金額

件数

金額

受託研究

10

408,0319

208,623

9

186,055

9136,2149

169,937

受託事業経費

1

2,400

2

2,510

0

0

0

0

0

0

補 助 金

1

9,000

1

2,000

0

0

0

0

0

0

民間等との共同研究

2

17,000

4

3,489

4

10,482

3

23,847

6

16,475

寄 附 金

28

29,08024

22,93519

19,17016

15,04017

16,400Total

42465,51140

239,55732

215,70726

175,10132

202,812

合計※ 間接経費を含む

土地・建物
Land and Buildings

区

分

建築面積
建物延床面積鉄骨コンクリート造研究所
894㎡（6F）5,072㎡

34

教 育 活 動

Educational Activities

大学院生・研究生数
令和 4 年 5 月１日現在

Graduate Students and Research Students

先進がんモデル
共同研究センター
医薬保健学総合研究科

修士課程

博士課程

がん幹細胞
研究
プログラム

がん微小
環境研究
プログラム

がん分子
標的探索
プログラム

がん分子
標的医療開発
プログラム

Ⅰ

合計
（人）

1

大

Ⅱ

1

3

Ⅰ

2

6

Ⅱ

2

3

Ⅲ

2

2

Ⅳ

2

3

1

1

1
37

7

学
院
生

先進予防医学研究科

Ⅰ
博士課程

Ⅱ

0

Ⅲ
Ⅳ

自然科学研究科

前期課程

Ⅰ

1

Ⅱ

1

Ⅰ

2

後期課程 ⅡⅢ

研究生（特別研究学生含む）

2

1

1

4

※ 平成 24 年度に医学系研究科から医薬保健学総合研究科へ改組

交流協定校
令和 4 年 5 月１日現在

Partner Universities and Faculties

交流協定校

大学間交流協定
Partner Universities

部局間交流協定
Partner Faculties

協定大学・部局等名

国（都市名）

蘇州⼤学

中国（蘇州）

四川⼤学

中国（成都）

ハルビン医科⼤学

中国（ハルビン）

釜⼭国⽴⼤学校

韓国（釜⼭）

バルナ医科⼤学

ブルガリア（バルナ）

モンゴル国⽴⼤学

モンゴル（ウランバートル）

モンゴル科学アカデミー

モンゴル（ウランバートル）

モンゴル国⽴医科⼤学

モンゴル（ウランバートル）

モンゴル国⽴がんセンター

モンゴル（ウランバートル）

モンゴル国⽴第⼆病院

モンゴル（ウランバートル）

ナレースワン⼤学

タイ（ピサヌローク）

台北医学⼤学

台湾（タイペイ）

シャルジャ⼤学

アラブ⾸⻑国連邦（シャルジャ）サンクトペテルブルク医科⼤学

ロシア（サンクトペテルブルク）

韓国科学技術研究院遺伝⼯学研究所

韓国（⼤⽥）

復旦⼤学上海がん病院

中国（上海）

ソウル⼤学校がん研究所

韓国（ソウル）

ソウル⼤学がん微⼩環境研究センター

韓国（ソウル）35

各種シンポジウム開催状況
Research Activities
１．金沢国際がん生物学シンポジウム2021

International Symposium on Tumor Biology in Kanazawa 2021

目

的：世界的に著名な研究者との交流と最新のregulate chromatin structure」
宮成

がん研究の動向についてディスカッショ「Epigenetic mechanisms of cellular

ンを行うことを目的とする。
日時：2021年11月26日（金）17:00～20:20

場

所：ナノ生命科学研究所４階会議室悠介（金沢大学ナノ生命科学研究所）

plasticity」
M a r i a E l e n a To r r e s - P a d i l l a（ I E S ,Helmholtz Zentrum, Munich, Germany）

及びオンラインSession II: Cellular functions and tumor

参加者数：145名

biology
プログラム：「Mitochondrial dynamics: a new therapeutic

Session I : Stem cell, embryogenesis andtarget to beat malignant tumour cells」
笠原

development

敦子（金沢大学がん進展制御研究所）「Intestinal stem cells in development and「Multifaceted interactions between cancer

disease」

cells and glial cells in brain metastasis」
平田

K i m J e n s e n（ B i o t e c h R e s e a r c h &英周（金沢大学がん進展制御研究所）

I n n ov at i o n C e nt re & N ovo N o rd i s k「Uncovering how epithelial cell dynamics

Foundation Center for Stem Cell Biology,

shape tumour evolution」

University of Copenhagen, Denmark）

Erik Sahai（ The Francis Crick Institute,「Dissecting molecular mechanisms to

UK）

36

各種シンポジウム開催状況
Research Activities

37

各種シンポジウム開催状況
Research Activities
２．共同利用・共同研究拠点研究成果報告会
目

的：共同利用・共同研究拠点としての機能強

AML の発症・悪性化を促進する」

化および共同研究活動活性化のため，当角南 義孝（公益財団法人がん研究会がん研究

該年度に採択された共同研究課題の研究

所 発がん研究部）

代表者を招聘し，研究成果報告会を開催【共同研究成果報告２】

するもの。
日

「転移性大腸がん幹細胞の可塑性・未分化性に

時：令和4年2月17日（木）関与するシグナル経路の解析」

13:00〜17:10
場

青木 正博（愛知県がんセンター研究所 がん

所：オンライン

病態生理学分野）

参加者数：117名「代謝フラックス解析から見えてきた好気的解糖のメリット」【共同研究成果報告1】

岡橋 伸幸（大阪大学大学院情報科学研究科「Interleukin-11 産生間質線維芽細胞を介したバイオ情報計測学講座）

大腸がん形成機構の解明」「患者由来 xenograft（PDX）モデルを用いた難仁科 隆史（東邦大学医学部生化学講座 病態

治性乳がんの治療標的の探索」

生化学分野）

栗本 遼太（東京医科歯科大学 システム発生再「がん悪性化に関わる増殖因子シグナルの制御

生医学分野）

機構」「希少ドライバー遺伝子異常を有する肺がんにお梶原 健太郎（大阪大学微生物病研究所 発癌

ける治療抵抗性機構の解明と克服」

制御研究分野）谷村 恵子（京都府立医科大学 呼吸器内科）「Bcl11a は PU.1標 的 遺 伝 子 の 抑 制 を 介 して38

各種シンポジウム開催状況
Research Activities

39

所

在

地

Campus Locations

金沢市内
Kanazawa city

宝町キャンパス（〒920-0934
Takara-machi Campus

金沢市宝町13番1号）

がん進展制御研究所
Cancer Research Institute

腫瘍制御研究分野

Division of Translational and Clinical Oncology

腫瘍内科研究分野

Division of Medical Oncology

角間キャンパス（〒920-1192
Kakuma Campus

金沢市角間町）

がん進展制御研究所
Cancer Research Institute●金沢駅からのアクセス〈北陸鉄道バス利用の場合〉Access from Kanazawa Station by bus(Hokurikutetsudo Bus)
■角間キャンパス
Kakuma Campus「金沢大学自然研前」バス停下車まで 所要約 34 分
To bus stop "Kanazawa Univ. shizenken-mae"■宝町キャンパス（腫瘍制御研究分野，腫瘍内科研究分野）
Takara-machi Campus（Division of Translational and ClinicalOncology,Division of Medical Oncology）「小立野（こだつの）」バス停下車まで 所要約 20 分

about 34 min.

To bus stop "Kodatsuno" about 20 min.

」行
金沢駅兼六園口（東口）⑦乗場→ 93 94 97 「金沢大学（角間）金沢駅兼六園口（東口）⑥乗場→ 11 「東部車庫」行など

Kanazawa Station East Exit ⑦→ 93 94 97 「Kanazawa Univ.（Kakuma）」

Kanazawa Station East Exit ⑥→ 11 「Toubusyako」etc
金沢駅兼六園口（東口）⑦乗場→ 13 「湯谷原・医王山」行など
Kanazawa Station East Exit ⑦→ 13 「Yuyagahara・Iouzan」etc
金沢駅金沢港口（西口）⑤乗場→ 10 「東部車庫」行など
Kanazawa Station West Exit ⑤→ 10 「Toubusyako」etc

40

41

金沢大学がん進展制御研究所概要
編 集
所在地

金沢大学がん進展制御研究所〒920-1192 金沢市角間町 Kakuma-machi, Kanazawa, 920-1192〒920-0934 金沢市宝町13番1号（腫瘍制御研究分野，腫瘍内科研究分野）
13-1, Takara-machi, Kanazawa, 920-0934（Division of Translational and Clinical Oncology,Division of Medical Oncology）
TEL（076）264-6700 FAX（076）234-4527 URL：http://ganken.cri.kanazawa-u.ac.jp/ MAIL：y-somu@adm.kanazawa-u.ac.jp42