Clin Eval 35（2）2007

ヘルシンキ宣言第 29 条・30 条問題とICH-E10 ガイドライン
─抗うつ薬治療中止試験の事例から治験空洞化の真相を考える─
栗原千絵子 1）

齊尾

武郎 2）

1）（独）放射線医学総合研究所
2）フジ虎ノ門健康増進センター

Provisions 29 and 30 of the Declaration of
Helsinki and the ICH-E10 Guideline─ A case study of randomized placebo-controlled withdrawal trials ofantidepressants and the real status of outsourcing clinical trials ─
Chieko Kurihara 1）
Takeo Saio 2）
1）National Institute of Radiological Sciences2）Fuji Toranomon Health Promotion Center

Abstract
Background：The Note of Clarification on the Paragraph 29 of the Declaration of Helsinki allows a placebocontrolled trial when there is standard therapy, if there is scientific compelling reason, distorting the fundamental
principle of the Declaration that well-being of the subject should take precedence over the interests of scienceand society（provision 5）. ICH-E10 Guideline regards randomized withdrawal trial may be used as a
substitute design when placebo-controlled trial is scientifically needed but ethically problematic. Japanese
psychiatrists community hadn t accepted placebo- controlled trial of antidepressants concerning suicide riskof subjects, however, it turned to accept it underpinned by the ICH-E10 guideline.
Objective：To clarify the ethical acceptability of randomized withdrawal trials of antidepressants, considering
the case of the sertraline trial, which was required by regulatory authorities for its marketing approval in Japan.
Method：Narrative, non-systematic review of the cases of randomized withdrawal trials, and the international
ethical principles governing placebo-controlled trials.
Findings：1）Randomized withdrawal trials of antidepressants have been conducted worldwide to determine
the efficacy of long-term use of drugs for relapse/recurrence prevention. However, the case of the trial ofsertraline in Japan seems to have been conducted as a substitute for a placebo-controlled trial, where patientswere randomized at the beginning of the study to prove the efficacy of the acute phase. This was misled by the
ICH-E10 guideline. 2）A significantly higher suicide risk in the placebo group of randomized withdrawal trial ofantidepressants has not been proven, but there seems to be a higher relapse risk.
Conclusion：Randomized withdrawal trials of antidepressants should be conducted to prove the efficacy oflong-term use. A well-designed program to minimize risks is essential, but it should not be conducted as a
substitute to proving the efficacy of the acute phase.

Key words
placebo-controlled trial, withdrawal trial, antidepressatns, the Declaration of Helsinki, ICH-E10 guideline

Rinsho Hyoka（Clinical Evaluation）2007；35：345− 62.

− 345 −

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ころが日本医師会の疑義解釈委員会の求めによりはじめに：sertraline の治療中止試験

市販後調査用の冊子の表紙に「効果を保証するにプラセボ対照治療中止試験は，ある介入を一定処方を」と記されたことから日本精神神経科診療期間行った後，被験者を実治療群・プラセボ群に所協会の抗議活動が展開し，この注記の記載を変割り付けて介入効果を比較することにより，その更するまで抗議が続いた 9）．本試験以前の 1990 年

介入を一定期間以上継続することの効果を調べる

代には，同様の治療中止試験が実施され，プラセ目的で行われる臨床試験のデザインの一種であボ群において自殺念慮が高まる懸念から試験中止

る．抗うつ薬はその試験対象となる介入の典型例

されている 9）．すなわち，既に国際標準とされてである．SSRI（選択的セロトニン再取り込み阻害いる医薬品を10年以上遅れて国内に導入するため剤）の一つである sertraline は，1990 年に英国，の試験で，既存薬よりも劣っているとの結果が出

1991 年に米国で承認され，2006 年 4 月日本での承たため，反応の良い患者だけを集めてプラセボ対は不十分」「発売当初は精神科専門医を中心にごÑ

認（商品名ジェイゾロフト ）以前に世界 108 か国

照ランダム化するという，差が出ることが明瞭なで承認されていた 1）．日本では 1990 年代にファイデザインを，同様のデザインが倫理的懸念から過ザー社によりブリッジング試験として臨床開発が去に中止されているにも関わらず，ICH-E10 を論行われ，第¿相，前期及び後記第À相試験の後，プ拠に実施した結果，プラセボ群の患者が犠牲にラセボ対照試験が臨床現場で受容され難かったこ

なったことになる．

とから実薬対照の非劣性試験が行われたが，その本稿では，sertraline の事例をケース・スタディと結果，同剤の既存薬に対する非劣性は証明されなして，ヘルシンキ宣言 10），ICH-E103），CIOMS 指

かった 2）．その後，ICH（日米 EU 医薬品規制調和

針 11） などの国際規範に示される倫理原則を吟味

国際会議）で 2000 年に最終化された E10 ガイドラ

した上で，抗うつ薬のプラセボ対照治療中止試験

3）

イン （以下，「ICH-E10」）で抗うつ薬の治療中止の倫理的正当性を検討する．

試験の倫理的許容性が示されたことを受け，2001¿

年から 2003 年にかけてプラセボ対照治療中止試

国際的規範

4）

験が実施された ．急性期は適格基準に適合する

1．ヘルシンキ宣言

患者全員を試験薬で治療し，8 週間後に反応の良い患者（HAM-D：13 点以下，CGI：3 点以下）のみを適格としてその他の患者を除外し，試験薬群

標準的な治療法が存在する場合のプラセボ対照とプラセボ群にランダム化するというものであ

試験をめぐる倫理的問題は，常に論争の的となっる．その結果，8 週間以上治療継続することによてきた．1990 年代には，先進国が開発途上国で実る再燃抑制効果が証明された〔主要評価項目：悪施したHIV母子感染予防法のプラセボ対照試験の化率，試験薬群 8.5％（10/117），プラセボ群 19.5

倫理性が国際的論争を呼んだ．先進国が自らの国

5）％（23/118），P ＝ 0.016〕 ．本試験は，うつ病に内で実施し難いプラセボ対照試験を開発途上国で対し日本で初めてプラセボに対する優越性および実施し，その結果を試験実施国の被験者及びその再燃抑制効果を検討した試験

6）

母集団が利用できないとしたら，それは搾取であとされる．

本試験の終了後にはプラセボ群の患者 1 例が自るとの疑念が喚起されたためである 12）．論争の一殺しており，論文 5） 及び審査報告書 7） では原疾患つの決着としてヘルシンキ宣言 2000 年改訂 10） での悪化とされている 8）．治療中止試験は急性期のは，A新しい方法は現在最善とされる方法と比較

有効性を証明するものではないが，これをもってすべきであり，プラセボ対照試験は証明された方効果が証明されたとして，同剤は承認された．と法が存在しない場合にのみ容認しうる（第29条）；− 346 −

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B臨床試験は実施地域の医療ニーズに適合し（第が必要とされる場合があることを論じているが，

19 条），試験終了後に有効と証明された方法を被プラセボ対照試験の倫理的問題の解決について記

験者に提供できるようにすべき（第 30 条），との載した項目（2.1.5）では，有効性が証明された治倫理原則が合意された 13，14）．

療法が存在し，その方法は救命効果が証明され，ところが，第 29 条，第 30 条の実現可能性につ回復不能の障害を防ぐことが知られている場合にいてさらに論争が続き，第 29 条には 2002 年，第は，実薬対照試験が原則であるとしながら，例外

30 条には 2004 年に注記が設けられた．第 29 条の的に「デザインが適切に修正されたプラセボ対照

注記は，証明された方法が存在する場合のプラセ試験」を容認しており，その例として，三群比較，ボ対照試験を，A科学的に不可避の理由がある場

上乗せ，用量反応対照，置き換え，早期離脱，短合，または，B軽い症状が対象であり回復不能で期のプラセボ対照，ランダム化治療中止試験など

重篤な害が追加されない場合，に容認するとしてを挙げている（Fig. 1）．このうち治療中止試験に

おり，接続詞が「または」であることによって，科

ついては，1）再発性の疾患の症状を軽減する薬剤

学的必要性のみを理由に，標準的方法が存在する（例：抗うつ薬）16）；2）症候や徴候（例：慢性の場合のプラセボ対照試験を容認しており，序言に痛み，高血圧，狭心症等）を抑える薬剤で長期の示される，被験者の福利は科学・社会の利益に優

プラセボ対照が困難な場合の長期有効性の確立；先する（第 5 条），という前提となる倫理原則を大3）ある治療をどの程度の期間続けるべきかの決きく覆している

13，15）．第 30 条の注記は，試験対象の治療法の終了後の提供可能性について計画段階

定（例：心筋梗塞発作後のβ遮断薬）などに有益であるとしている．
これらの「解決」法は，被験者がプラセボに曝で審査すべきというものであり，被験者保護の立される人数や期間を低減することにはなるが，試場を強化している．

験の目的を妥協することなくプラセボに割り付け

2． ICH-E10 ガイドライン

られた被験者のリスクを低減する方策とはなっていない．これらのデザインは，「修正された」デザ

ICH-E10 3） で は ， 既 存 薬 の 分 析 感 度（assay

インとみなされる以前に，デザイン本来の目的がsensitivity）が不確実である場合にプラセボ対照ある．特に，抗うつ薬治療中止試験は，再燃・再Fig. 1 Decision tree described in the ICH-E10guidelineb 有効性が証明された治療は存在するか？{ YES
b その治療は救命効果が証明されているか？又は回復不能の障害を防ぐことが知られているか？{ YES

J

選択肢
実薬対照：優越性，又は薬剤効果に対する感度の既存の証明が存在する場合は非劣性
デザインが適切に修正 ＊ 1 されたプラセボ対照（例えば上乗せ試験）
用量反応対照（限られた場合のみ）＊1

上乗せ，置き換え，早期離脱，短期のプラセボ期及びランダム化治療中止試験＊国内通知の p.38 の図を簡略化した．その内容は，本文「2.1 プラセボ対照」（p.17 〜 25）における倫理的判断をまとめたものである．

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発の抑制又は長期使用の効果を証明するための試

ポイントの設定など，慎重にデザインする必要が験デザインであるので，急性期の効果を検証するある．早期離脱は，試験の真のエンドポイントでためには急性期にプラセボ対照を行うべきであはないある種の症状の出た患者，悪化の評価尺度

る．治療中止試験が急性期の効果の証明の代替的が軽度であってもある段階に到達した患者を，あな方法であるかのような記述は誤解を招く（Fig.

らかじめ定義しておいて離脱させるので，試験の17）2） ．日本で sertraline の承認要件として行われ結果はそれらを除外した患者集団について得られた治療中止試験は，この誤解に基づく．治療中止

る こ と に な る ．効 果 安 全 性 評 価 委 員 会 （D a t a

試験については，これ以外にも誤解を招く記載がSafety Monitoring Board：DSMB）の中間解析にあるので，Table 1 に示す．

よる中止は，本来最後まで実施した際に得られる三群比較は，プラセボに曝される被験者の数を有意差が早く得られるに過ぎないので，その時点減らすことはできるが，プラセボ群に割り付けらで既に悪化した患者が発生している．被験者のリれた被験者のリスクを低減できるものではない．

スクを低減するために中止基準の悪化レベルを軽上乗せでは，両群を既存薬で治療し上乗せで新薬いものに設定すれば，試験の目的は変更される．

とプラセボの比較をするが，これは新薬の薬効評

すなわち，試験の真の目的を歪める形のデザイン

価にとって優れた方法とは言い難い．置き換え

は，被験者を無駄に使うという観点から非倫理的（既存薬で両群を治療し，新薬・実薬に振り分けたであるので，真の目的に適合する範囲でこれらの後，徐々に既存薬を減らしていき，ベースライン

デザインを使った場合，患者が余分なリスクに曝からの変化を比較する）は，治療中止試験の場合されることを防ぐことはできても，本来蒙るべきの薬剤を急に中断することによるリスクは想定さリスクを低減できるものではない．
真に被験者のリスクを低減するためには，ICH-

れないが，既存薬と新薬の関係，投与量，エンド

Fig. 2 Withdrawal trial cannot be a substitute for an acute phase placebo-controlled trial
試験薬

A
スクリーニングプラセボ

急性期の治療効果

試験薬

B
スクリーニング→治療期間

プラセボ

再燃抑制効果試験薬

C
スクリーニング→治療期間

プラセボ
再燃・再発抑制効果又は長期維持療法の効果

B，C をもって A の代替とすることはできない．
B，C は A の倫理的問題を解決できるものではない．

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E10 が示すようなデザイン上の修正によって妥協対する管理や治療の提供のほうが重要である．こすることよりも，早期離脱や脱落によって試験か

れは，被験者ではなくなった患者に対する倫理的ら除外された患者，中間解析によって試験中止さ責務の問題であり，ヘルシンキ宣言第30条の応用

れた後の患者，あるいは試験を完遂した後の患者問題である．

（有意差がみられた場合には特に重要である）に
Table 1 Description of withdrawal trials in the E10 guidelines and author s comments
E10 ガイドラインの記載内容〔_〜eの記号は筆者による〕筆者コメント_

継続治療を受ける群とプラセボにランダム化された群の間に生じる如何なる群間の差も，実薬の効果を示すものとなろう．

「実薬の効果」という全般的な効果を示す記載でなく，一定期間以上治療を継続することの効果と明記
すべき．

`

ランダム化前の治療中の観察期間は，どのような長さでもよい．

既存の臨床データに基づき，試験の目的を達成しうる範囲内で被験者リスクを最小化する期間であるべき．

a

次の状況下で有益
1．再発性の疾患の症状を軽減する薬剤（例：抗うつ薬）．この場合，治療中止試験は事実上は再発予防試験．
2．症候や徴候（慢性の痛み，高血圧，狭心症等）を抑えるような薬剤で長期のプラセボ対照試験が困難な場合に，長期の有効性を確立できる．
3．治療を継続すべき期間の決定（例えば，心筋梗
塞発作後のβ遮断薬による治療）．

これらの記述が，「治療中止試験」で証明しうる内容
をより正確に表現しており，_の内容と矛盾する．

b

症状の再発等，早期離脱を可能とするエンドポ
イント

主観的評価尺度においては試験の結果にバイアスをもたらす可能性がある．早期離脱は試験の目的に見合った基準とすべき．

cd

用量反応をみるのにも有益

急性期の用量反応とは異なることに注意．

離脱反応に注意．ゆっくりと減量すべき場合もある．

この点は重要である．一般診療でゆっくり減量するならば試験でもそのようにしたほうが一般化可能性がある．

反応者のみに「強化（enriched）」され，耐薬性のない対象が除外されている．
選択されていない集団から得られる治療効果より大きな治療効果が見られる可能性があることを認識することも重要である（薬剤に反応したと被験者だけを対象にしたり，試験の前相を完了した（良好な反応の指標）人だけを対象にした場合）

結果の解釈を正しくすべき．

e＊_`とaeに不整合がある．aeを本試験デザインの正しい解説とみなすべき．

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規範が国際的に認められるプラセボ対照の許容条

3． CIOMS 指針

件であるといえよう．

開発途上国で臨床研究を実施する場合に特に留言第 19 条・第 30 条に示される，研究はその実施意してまとめられた国際的倫理規範である

地域の医療ニーズに適合するものであり，研究のさらに，CIOMS 指針においては，ヘルシンキ宣

CIOMS 指針の 2002 年改訂版

11）に示されるプラセ

結果として有効とされた方法は終了後に実施地域

ボ対照試験の許容条件は，Table 2 のように，ABに利用可能なものとされるべきである，という考Cの三つの条件が併記されており（丸付番号は筆え方が随所に記載されている．具体的には，Table者），この三条件は「または」で結ばれていると文3 上段に示すような 5 つの指針が特にこの課題と脈から判断できる．第一の条件は，標準的方法が関連している．その内容は，Table 3下段に示すA

ない場合，第二の条件は「最小限の危険」であり，〜Eの論点にまとめることができる．CIOMS 指

いずれも一般的にプラセボ対照が許容できる場合

針では，ヘルシンキ宣言第 29 条及び第 19 条・第である．第三の条件は，科学的必要性があり，か30条の原則の重要性を認めながらも，これら原則

つ，重篤で回復不能な害のリスクが加わらない場に適合しえない場合があり，それでも長期的視野合，とされており，ヘルシンキ宣言の注記の「まをもって研究を実施していく必要性があることをたは」が「かつ」に変更され，プラセボ使用によ認め，補充的な倫理的責務としてEについて詳し

り追加されるリスクのレベルを，「重篤で回復不く述べている．ただしこのような考え方は，個の能な害をもたらさない」レベルまで認めている

倫理の重視に限界がある場合に，集団倫理によっ（Table 2 下線部．下線は筆者．）．同指針では，同て補充するという側面があることを看過してはな

意能力を欠く者や意思決定に不当な影響が及ぶおらない．

それのある者などの，いわゆる「弱者」が対象と

4．国際的合意事項と残された課題なる場合には，本人に直接の益が期待される場合
以外は「最小限の危険」までが許容範囲とされているので，弱者を対象とするプラセボ対照試験の世界医師会，ICH，CIOMS のみならず，EU 倫理

場合に追加的リスクの制限を「重篤で回復不能なグループ19〜21），イギリスのナフィールド協議会22），

害をもたらさない」レベルまで拡大しうるか否か

アメリカの国家生命倫理委員会 23）などは，1990年については議論があるものの 18），弱者を対象者に代の国際的な論争を反映して，開発途上国特有の含まない研究類型であれば，CIOMS 指針の示す

感染症の予防・治療方法に関わる問題だけではな

Table 2 Conditions for placebo-controlled trial in CIOMS guideline 11
指針 11 臨床試験における対照群の選択……以下の場合にプラセボの使用が許容され得る．
A効果の確立された介入が存在しない場合
B効果の確立された介入を差し控えても，研究対象者を，せいぜい，一時的に不快にす
るか，症状の緩和が遅れるに過ぎない場合
C比較手段として，効果の確立された介入を使用することが，科学的に信頼性のある結果をもたらさず，かつ，プラセボの使用が研究対象者に重篤または回復不能ないかな
る害のリスクも加えないような場合− 350 −

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く，製薬企業による早期の臨床試験がGCP体制のとベネフィットが均衡していること）28）が成立す整備されていない国々で行われてきたことへの実ることを求めているのである（一方，レベル以下

証的な反省に基づき 2000 年以降相次いで報告書のリスクについては均衡していなくてもよい，とや見解をまとめてきた 14）．いずれも，その時点でしていることになる）．そして，リスクのレベルの確立された効果的な治療を，現地での日常診療で完全な均衡を求めることが困難であり，種々の不の利用可能性に関わらず，対照群にも提供すべき確実性 29）を伴うことから，米国における生命倫理

ことを原則としているが，その例外を許容する条の考察は，リスクの不均衡を認めるレベルを，「A

件は，CIOMS指針に類するものであり，国際的に著最小限のリスク」から，「B重篤で回復不能な害を24 〜 27）．

もたらすリスク」，さらに「C正当化しうるリス

これらにおいては，「重篤または回復不能な害のク」へと移行させ，不均衡を補充するため，研究リスクが加わらない」というリスクのレベルの限の外部における倫理的責務を明確化するように界を明記するよりは，リスクを正当化しうることなってきている．その第一が，ヘルシンキ宣言のを条件とするニュアンスの表現となっている．

第 30 条の論点であり，第二が，CIOMS 指針にお名な生命倫理学者による提言も同様である

注意すべきは，ヘルシンキ宣言においてもける実施地域の能力開発等の論点である 30）．これ

CIOMS 指針においても，プラセボ対照であるこに加えて，米国NIH（National Institute of Health）とによって，一定レベルを超える害のリスクが追において検討されている，ancillary care の概念が加されるかどうか，を問題にしているのであっある 31）．これは研究実施中に偶然同定された，あて，そのような害のリスクが存在すること自体をるいは研究と関連して発生した，被験者の症状に問題にしているのではない，ということである．

対するケアの責務である．公的医療保険制度や補すなわち，一定レベルを超える害のリスクについ償制度が整備された国では大きな問題とはならなて，臨床疫学の議論で提示された「臨床的均衡」

いかもしれないが，研究者の責務として認識する（clinical equipoise，比較対照される各群のリスクことは重要である．

Table 3 CIOMS ethical guidelines related to provisions 29 and 30 of the Declaration of Helsinki
CIOMS 指針における，ヘルシンキ宣言第 19 条・30 条問題に対応する指針
指針 3．外部スポンサーによる研究の倫理審査
指針 10．資源の限られた集団および共同体における研究指針 12．研究対象者集団の選定における負担とベネフィットの公平な配分
指針 20．倫理および科学審査ならびに生物医学研究についての能力の強化
指針 21．外部スポンサーが保健医療サービスを提供する倫理的義務

A研究は実施地域のニーズに適合し，終了後に当該地域でその成果を利用できるようにすべきである．
B実施地域において倫理審査だけでなく科学的審査も適正に行い，実施地域の医療ニーズに適合することを確保する．
C実施地域の保健当局も責任を担う．
D実施地域の文化的・道徳的価値を反映させる．
E実施地域における研究審査・研究実施の能力開発（研究によって有効と証明された方法の終了後の現地における入手可能性が十分でない場合は，これらによって補充する．）− 351 −

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で，実際の効果よりも，効果が大きく出る 3）．

À

B突然の薬剤投与中止自体が，再燃・再発や有害事

治療中止試験の科学性：
科学的妥当性とリスク評価

象の原因となっていても，結果は再燃・再発抑制
効果や長期使用の効果として評価される 32，34，42）．
C担当医師はランダム化された被験者は試験薬の1．抗うつ薬治療中止試験の意義

responder であることを知っているので，再燃
次に，抗うつ薬の治療中止試験の科学的・倫理している被験者はプラセボ群であると容易に推的正当性について，sertralineの事例を踏まえて検測でき，プロトコルに中止基準が定められてい討する．抗うつ薬の治療中止試験は，1970 年代かても，主観的評価尺度が使われている場合に32）

は，早期に離脱させようとするかもしれない 9）．

ら行われてきているが，その臨床医学的な目的は患者にとって最適の維持療法の継続期間を同定＜結果の一般化可能性の限界＞，また製薬企業にとってはD日常診療では，薬物治療の中止は，用量を少し長期にわたる販売促進が目的であると考えてよいずつ減らしていったり，ある薬が効かなくなっだろう．sertraline は，1990 年に英国，1991 年にた場合に他の薬に切り替えたりするので，一つ米国で承認されたが，1980年代後半より急性期のの薬に固定して長期維持療法の効果を検証するすることであり

3，32 〜 34）

プラセボ対照試験
止試験

37）35，36）

臨床試験の結果の一般化可能性には限界があ，1990 年代に入って治療中る．

が行われている．

抗うつ薬全般に関する欧米の治療ガイドライン

E患者の特性，臨床家の技能，診療環境／地域なでは，急性期治療後 4 〜 9 か月は維持療法を継続

どによっては，心理社会的治療が有効である場すべきと推奨38 〜 41）

合もあり，薬物治療のみの有効性評価の一般化しており，2003 年に発表さ可能性にも限界がある．

れた31の適格な抗うつ薬治療中止試験についてのシステマティック・レビュー

32）

では，急性期治療＜最適の維持療法期間を同定するための結果の解釈の難しさ＞

終了後の維持療法は12か月を超えてもある程度の効果がみられるとしている（ただし著者らはさらF再燃予防効果と再発予防効果は区別して検証すべきであるが 43），その区別は難しい 34）．

に検証が必要としている）．
ガイドラインやシステマティック・レビューにG継続的な使用に効果があることを示すことがでよって得られた結果が全ての化合物に適用できる

きても，化合物ごとに何ヶ月間継続することがとは限らないため，新規の化合物が急性期の効果最適かを同定するためには，一つの化合物につをもって承認された場合に，それらについて個別

いて，様々な治療中止時期を設定していくつもに，最適の維持療法の期間を検証するための中止の試験を行う必要がある．

試験を行うことには科学的な意義がある．患者が＜利益相反によるバイアス＞

患者側の理由や意思で服薬を中止した場合の安全H治療中止試験は，製薬会社が，自社製品の長期性を調べる意義もあるだろう．

使用効果の記載につき当局の許可を得る目的，
および／または販売促進の目的で行われる場合

2．試験デザインの限界が多い．研究者が企業から資金を得ていれば，研究者として試験薬の効果を明らかにしようと一方，治療中止試験には以下のような限界もあするインセンティブと，医師として患者に害をる．

なさないようにするインセンティブが合致し，＜結果の過剰評価＞

早く脱落させる方向に傾くかもしれない（一般A良く反応した患者を集めてランダム化するの的なプラセボ対照試験では，プラセボに割り当− 352 −

Clin Eval 35（2）2007

てられた患者を見分けにくく，資金援助されたプラセボ群に自殺のリスクが高くはないことを示

研究者は脱落率を低く保つ方向にインセンティ

唆している．

ブが働くのとは逆の傾向が考えられる）．学会

以上から，抗うつ薬の治療中止試験は，自殺リが推奨する治療継続期間は 4 〜 6 か月であるの

スクへの懸念から倫理的正当性がないとすることに対し，臨床試験のシステマティック・レ

は，現在得られているデータからは論証できな

32）の結果では 12 か月以上使用継続にメい．ただし，このことは，具体的な個々の自殺既リットがあると示唆されているのは，治療中止

遂の症例に対する法的責任を免れることと同義で試験の結果は，実際の臨床よりも，長期間の使はないことは，後述する．

ビュー

用を支持することになる実例かもしれない．
I一方，研究者が競合する薬の販売元から多くの

4 ．悪化リスク

利益を得ている場合には，中止基準についての評価を甘くすることによって脱落させずに被験

治療中止試験による悪化のリスクがプラセボ群

者をなるべく長期参加させることで，差を少なにおいて高いことは，試験の本質からも明白であくみせることを意図するかもしれない．このより，臨床的均衡は成立しない．治療中止試験につうな場合，患者は長くプラセボに曝されるといいてのシステマティック・レビュー 32）では，治療

う不必要なリスクを蒙ることになる．

継続によって悪化のオッズ比を70％減少させるとしている（95％信頼区間：62-78，2p ＜ 0.00001，

3．自殺リスク

平均悪化率：実薬 18％，プラセボ 41％）．プラセ
ボに曝されることによる害が，どの程度であれ

次に，懸念されがちな自殺リスクであるが，日ば，「回復不能な」「重篤な」害であるかについて，本で行われた sertraline 試験の終了後にプラセボ

国内でのコンセンサスはない．この場合に，医学群患者 1 例が自殺していることをもって，本試験的な評価尺度が悪化し回復不能となった場合だけ

またはこの試験デザインの倫理的正当性が否定さではなく，社会的な地位の喪失についても検討すれるものではない．本剤の治療中止試験以前に行べきである．

われた用量反応試験では実薬群に自殺既遂例が存

上述のガイドラインでは急性期の治療は 4 〜 9

在する．また，海外では，抗うつ薬のプラセボ対か月続けるべきであるとしているのに対し，シス

照試験における実薬群とプラセボ群に自殺リスク

テマティック・レビューは以下を示唆している．

の差はないとする報告が複数示され 44 〜 49）（次頁

1）1 〜 2 か月でランダム化した治療中止試験と，4Table 4-1，2），抗うつ薬のプラセボ対照試験全般〜 6 か月でランダム化した治療中止試験とでは，

50）．ヨーロッパ

リスクは変わらない．；2）ランダム化の後に 12では，当局による製造販売承認を取得するためにか月以上治療を続けた試験では，ランダム化後1251）〜 36 か月よりも，ランダム化後 0 〜 12 か月のほについて倫理的に容認されているは，短期・長期の効果を証明すべきとしている（つまり，急性期・治療中止の双方のプラセボ対照うが，絶対リスクが高い．
治療継続期間の問題だけでなく，突然中断する試験が必要となる）が，米国ではそれは要求されこと自体のリスクもある．臨床試験ではなく通常ていない．
Table4-2 の long term 及び Table 4-3（次頁）が，の診療においては，薬物治療の中止は，用量を少ほぼ，治療中止試験の自殺リスクを示すデータとしずつ減らしていくので，急な中止は危険であるいうことになる．いずれも治療中止試験の自殺リと考えられており，自殺リスクもあるという報告

スクの検証が研究の目的ではないため強いエビデがある．このことは臨床試験においてはあてはま

ンスとはいえないが，治療中止試験においても，らないかもしれない．日常診療において，SSRI に− 353 −

臨 床 評 価 35巻 2号

2007

も三環系抗うつ薬にも discontinuation syndrome

認できない．

があり（コリン作動性リバウンドとしてのパーキ

このように，抗うつ薬の治療中止試験は，明ら

ンソニズムなど），血中濃度の半減期が短いもの

かな悪化リスクがあることを前提に，「回復不能も多く，急に抗うつ薬を減量・中止することは容な」「重篤な」害のリスクが追加されないように，Table 4-1 Comparison of suicide rate between the active compound and placebo groups（1）＊ 1
Absolute suicide rate
treatment# of patients randomly
assigned to condition

Suicide rate by patient exposure years

Patients suicides

Patients suicides

N

％

95％CI

Patient exposure
years

N

％

95％CI

SSRI

26,10938

0.15

0.10 − 0.20

2,864

17

0.59

0.31 − 0.87

Other anti-depressants

17,27334

0.20

0.09 − 0.27

4,094

31

0.76

0.49 − 1.03

placebo

4,895

5

0.10

0.01 − 0.19

897

4

0.45

0.01 − 0.89

Kahn 2003 47）＊11985 年から 2000 年までに FDA が承認した 9 種類の抗うつ薬の試験における実薬群とプラセボ群の自殺率の比較．抗うつ薬の臨床試験のプラセボ群で自殺リスクが高くないことをより詳細に示した2000年の報告 44）を更新した報告であるが，ここでは SSRI の自殺リスクが問題になったことに対応しているため，表では SSRI が別個に集計されている．

Table 4-2 Comparison of suicide rate between active compound and placebo groups（2）：short-term and long-term, including withdrawal trials
short term（N ＝ 12,246）＊1
completionsattempts

long term（N ＝ 1,949）＊1
completionsattempts

long term（Medline）＊2
completionsattempts

Active7/7,944（0.1） 29/7,944（0.4） 2/1,345（0.2） 9/1,345（0.7）

7/1,440（0.4） 9/1,440（0.6）

placebo

4/4,302（0.1）

4/4,302（0.4） 0/604 （0.0） 4/604 （0.7）

1/889 （0.1） 0/889 （0.0）
Storosum 2001 34）＊11983 年から 1997 年の間にオランダの医薬品当局に登録された大うつ病のプラセボ対照試験で，試験数は short term が 77
件，long term が 8 件であり，long term のうち 7 件は治療中止試験．本研究の目的は，プラセボ対照試験においてプラセ
ボ群に自殺リスクが有意に高いかどうかを確認することである．

＊2

同じ著者が Medline 検索により得られた long term のプラセボ対照試験 14 件のうち，自殺についてのデータが得られる 7
件を本稿筆者が集計したもの（著者は＊ 1 の当局への登録データは集計しているが Medline 検索によるデータは均質でな
いため集計していないとみられる）．治療中止試験は 14 件のうち 11 件，自殺データが得られた 7 件のうち 6 件．

Table 4-3 Comparison of suicide rate between active compound and placebo groups（3）：withdrawal trials ＊ 1
assigned/total％

meprotiline

5/767

0.6

sertraline

1/185

0.5

Placebo（vs meprotiline）

1/347

0.2

Placebo（vs sertraline）

0/110

0.0
Geddes 2003 32）＊1抗うつ薬による維持療法の最適な期間を知るために治療中止試験のみを集めて解析したシステマティック・レビューにおいて選択された31件の適格な治療中止試験のうち自殺の報告がある 2 件の試験について本稿筆者が作表した．

− 354 −

Clin Eval 35（2）2007

意すべきである．

リスクを低減する方策を検討すべきである．

,上乗せ：既存薬を両群に基礎治療として提供

Á

治療中止試験の倫理性：
被験者の権利保護

し，上乗せで試験薬とプラセボを比較すること
は，急性期であれ治療中止試験であれ，併用療法について検討する目的があるのでない限り，

1．リスク低減の方策

科学的妥当性がない．基礎治療に低用量のinert
placebo を用いることも，同様に妥当性がない．

治療中止試験の倫理性については，リスク低基礎治療として心理社会的介入を行って上乗せ減，インフォームド・コンセント，補償・賠償のとしての薬物治療の比較を行うことは，リスク観点から検討する．まず，明らかな悪化リスクに

最小化には役立つ．しかし，試験の目的が薬物対する低減の方策については，以下のような論点

療法とその他の療法との併用の効果を検討する

を検討すべきである．

のでない場合には，倫理的要請によるデザイン)注意深い観察と入院管理：リスク最小化のための変更が結果の一般化可能性を低めるため妥当には，あらかじめ設定した中止基準に合致するでない場合もある．心理社会的介入の効果は多被験者を同定するための観察を特に注意深く行様であるので，臨床試験実施施設（地域）で日う必要がある（これは上述のように結果の過剰常診療においてこれらの代替的方法を組み合わ

評価の原因にもなるので注意が必要である）．

せているのであれば試験でも組み合わせるべき試験の目的から，中等度から重度の患者も適格であり，日常診療で組み合わせていないのであ基準に入れる場合，または自殺リスクのある患

れば，試験でも組み合わせる必要はない．

者も除外しない場合には，入院管理が必要な場-用量を漸減する：プラセボ群の用量を漸減すれ合もある．

ば，急な中断のリスクは低減され，実際の臨床*早期離脱：「¿ 2．ICH-E10 ガイドライン」の項で治療中止するプロセスにも近いものとなる．

目で述べたように，リスクを最小化するため

ただし，実薬対照と同様に多くの被験者数を必に，ランダム化後の中止基準を軽くすること要とする，漸減のレジメンの設定が難しい，なは，差を大きくしてしまうので，中止基準は通ど検討課題があると思われる．

常の診療で治療再開すべき悪化度として合意さ.脱落後及び試験終了後の患者のケア：通常のプれている基準とすべきであろう．治療再開を早ラセボ対照試験も治療中止試験も，脱落した患く行うべきではないかという仮説があれば，中者，試験終了後の患者のケアのあり方は十分に止基準を軽くすることも科学的に正当である．

検討されてこなかった．治療中止試験において被験者のリスクを最小化するために科学的に妥は特に，脱落後，終了後のケアを試験の計画に協することは，被験者を無駄に使うという観点

入れ込むことが望まれる．これを明確化するこから，必ずしも倫理的とはいえない．

とによって，試験自体の科学的目的を損なわ+データモニタリング委員会：通常のプラセボ対

ず，試験の本来の目的を達成しうるようにすべ照試験と同様に，治療中止試験においても，きである．そのためには，試験内部におけるリ

データモニタリング委員会を設置することは有スクを低減することによって試験の科学的目的用である．しかし，「¿ 2．ICH-E10 ガイドライを妥協するのではなく，試験外部におけるリスン」の項目で述べたように，試験の本来の目的

クを低減する方策を検討する方向へと，倫理原を損ねないような中止基準を設定すべきである

則の役割の方向転換をする必要がある．治療中こと，有意差が早く検出されてもそれは害を止試験の場合には，反応の良い被験者が組み入蒙った被験者がいることの証明であることに留れられたのだから，試験中であっても終了後で− 355 −

臨 床 評 価 35巻 2号

2007

あっても，脱落した患者やプラセボ群で悪化し急性期と，再燃・再発時で変化する可能性も考た患者に試験薬を提供することが特に求められ慮に入れるべきである．

る場合もあるだろう．それが不可能な場合に3．補償・賠償は，脱落した患者，プラセボ群で悪化した患者に，特に注意深い管理やケアを提供することを試験計画に組み入れるべきであろう．これは，ヘルシンキ宣言第 30 条の応用問題である．

自殺既遂例については，疫学的データからプラ
セボ群における自殺リスクが有意に高くないということが法的責任の免除を意味するものではな

2．インフォームド・コンセント

い．法的責任は，個別の事例における蓋然性から判断されるべきものである 53）．このため，被験者)インフォームド・コンセント取得タイミング：

遺族の求めがあれば，治験依頼者は因果関係を明プラセボ対照治療中止試験のインフォームド・

確に否定できない限りは補償の義務が生じる可能

コンセントは，開始時，ランダム化時，その両性がある．ただし，その法令上の根拠は曖昧であ方，のいずれに取得すべきか，試験の目的にり，GCP 省令 54） では補償のための保険加入義務

よって慎重に検討すべきであるが，開始時に取が治験依頼者に課されるのみである．運用通知 55）

得することが科学的には最も正当性がある．最では治験の原則についての解説として，治験に関初の組み入れ時のみならずランダム化時にも同連した健康被害は補償されなければならない（無意を取得することは，選択バイアスによって，過失補償責任），因果関係は被験者に負担を課さ結果の妥当性と一般化可能性を弱めることになない（立証責任の転換），としており，治験薬とのる．日常診療で急性期の治療が行われた患者に明確な因果関係を求めてはいない．一方，「医法研

対して，ランダム化して維持療法の効果を確認

補償のガイドライン」56） では，プラセボによる効する試験デザインもあるが，急性期の治療が一

能不発揮は補償の対象とならないとしている．こ定でないので，やはり結果の妥当性が弱まる．

れは，治験依頼者の加入する保険が製造物責任保最もよい方法は，開始時において，科学的に不険の特約によるものであり，保険商品として，治可欠な理由から，ランダム化をいつ行うかの情験薬との明確な因果関係が認められるものでなけ

報を与えないことを，被験者が十分理解できる

れば保険会社から支払われないことによるのであほどに説明しておくことである．いつランダム

ろう．業界の自主規制的な指針よりは行政指導と化されるか知ることによって，ランダム化されしての運用通知を重視するのであれば，保険会社る時期に参加を取りやめることになるかもしれが支払うかどうかとは別に，治験依頼者には補償ないからである．より自律性を尊重するためにの責務があると考えるべきである．この場合の補は，ランダム化をいつ行うかに関わらず，定期償額についても，「医法研補償のガイドライン」に的に継続同意を取得する方法

52）のほうが妥当従う必要はない．

である．

Â*責任ある者（又は法定代理人）からの許可：

規制科学的論点

うつ病患者は一般的に同意能力を欠くとは考え

1．合意形成のプロセス

られていないが，重症度や，実施地域の文化的背景，被験者の年齢層などによっては，本人のインフォームド・コンセントのみならず，親権一定範囲を超えるリスクのある研究を実施する者，法定代理人等の許可を得ておいたほうがよにあたっての共同体内での合意形成は，規制科学

い場合がある．被験者の同意を与える能力が，における重要な検討課題である．日本の精神科専− 356 −

Clin Eval 35（2）2007

門団体には従来，抗うつ薬のプラセボ対照試験へ

2 ．承認要件としてのエビデンスの強い抵抗感があった．2004 年の村崎光邦氏の講演記録では，統合失調症のプラセボ対照試験は「悪魔の仕業」と述べる一方，抗うつ薬の治療中止

sertraline の再燃（または再発）抑制効果を検証

試験については「ある程度薬に反応して良くなっするという研究設問に対応して治療中止試験を行た人が悪くなるのを，期待しなくちゃいけないと

うこと自体には科学的正当性がある．しかし，規制いう，非常に臨床家にとっては矛盾を感じながらの判断として，国内で急性期の有効性が証明されの試験になりきわめて消極的ではありますが，試ていない薬を承認するために，再燃抑制効果の証

験と治療は違うんだというような割り切りで，現明のための治療中止試験を要求することの正当性在実施されている現状です」と，ためらいがちにには疑問がある．治療中止試験を推奨する論説 60）

容認する見解を示している 57）．

では，海外の研究で既に承認された抗うつ薬がプ

精神科専門団体では，2003 年にプラセボ対照試

ラセボに対する優越性を証明できていないこと45），

験の受容可能性についてアンケート調査が行わ

プラセボ反応率が増加していること 61），などが報れ，報告と提言がまとめられた 58，59）．精神科専門

告されていることから，実薬対照試験の結果は新団体では，これらのアンケート調査や，プラセボ薬の有効性の証明として不確実だとしている．しと実薬を比較した臨床試験でプラセボ群に自殺リ

かしこの論説では，治療中止試験では無効な新薬

スクが高くないことを示す海外データ，プラセボを有効であるかのようにみせてしまう問題点が吟反応の多様性についての海外報告を考察しなが味されていない．プラセボ対照試験は効かない薬

ら，プラセボ対照試験の必要性を認め，重症度にを承認するという批判もある 62）．

よっては実施し難いとみなし，躊躇しつつもプラプラセボ対照試験は薬物治療の効果証明のゴー

セボ対照試験を受容していこうとしている経緯がルド・スタンダードであると考えられている以伺われる．その背景には，日本において海外で承上，その結果を無視してはならない．しかし，多認されている多くの抗うつ薬が承認されていない

くの試験は製薬企業の薬事承認やマーケティングという「ドラッグ・ラグ」の問題があることも議を目的として行われ，また一方では，公的助成に論されている．こうした中，対象者集団や試験デよる試験は公的医療保険の給付の是非を検証する

ザインによっては臨床家の抵抗感が残る実情に対手段とされている．規制当局が，承認要件としてし，「治療中止試験」という試験デザインが，倫理求めた試験の結果が市販後の臨床試験で覆されると科学のバランスをとる試験デザインであり，こともあることを踏まえ，承認申請用の試験につICH-E10 によって当局が認めており，効果安全性

いての代替的な方法の可能性を広げる努力も必要

評価委員会を設置することで被験者の安全性は担である．

保されるという言説 58）が，日本の精神科専門団体

ドラッグ・ラグの解消のために厚生労働省医薬におけるプラセボ対照試験の受容へと導いた様子

食品局に設けられた「有効で安全な医薬品を迅速も伺われる．しかし，これらのプロセスにおいて，に提供するための検討会」では，「平成 15 年度か「治療中止試験」という試験デザインの本質的なら17年度までに日本で承認された「新有効成分医問題について，海外の実証データに基づき，その薬品」のうち，欧米との比較が可能であった 41 品

自殺リスク，悪化リスクを系統的に吟味し，どの目について調査したところ，13 品目（31.2％）に，程度までの悪化リスクを認めるか，悪化した被験

用法・用量の違いがあった．」ことを，海外で承認者，脱落した，または終了後の患者をどのようにされた医薬品も国内で臨床試験をする必要がある

ケアするか，といった議論が，国際的な倫理規範

ことの論拠としている 63）．この残りの 3 分の 2 にと照らし合わせて行われた形跡はない．

ついては用法・用量の違いがなかったのか，有効− 357 −

臨 床 評 価 35巻 2号

2007

性についての結果の相違はどうなのか，明示され本で実施し難く海外で先行して実施した倫理的問ることが望まれる．その上での論証がない限り，題のある試験を遅れて実施しなければならないと用量設定のための試験に加えて，あえて有効性がするならば，それは治験の空洞化と倫理規範への出やすい試験デザインをそのデザイン本来の目的

違背の悪循環となる（Fig. 3）．グローバル同時開とは異なる用途で採用してまで，国内で有効性の発を推進するのは望ましいことであるが，この悪証明を行うべきとすることの論拠としては不十分

循環をいったん断ち切らないことには，導入品の

である

64）

治験に多くのリソースが注がれ，新規化合物の同．

時開発に乗り遅れてしまう．悪循環を断ち切るた
めには，A国内で実証データの分析に基づかず漠

3．国際共同治験と治験の空洞化

然とした不安から実施を避けていたようなリスク
日本の政策決定過程においては，本稿で述べたの高い試験を実施しうる体制を築くこと，Bそのようなヘルシンキ宣言第29条・30条問題は公式にために必要な，試験内のみならず試験外のリスク検討されてこなかった．「臨床研究に関する倫理

管理とリスク低減の体制を築くこと，C海外で先指針」65） の策定過程では，ヘルシンキ宣言と比較

行して開発された製品を導入する際に要件とする

対照しながら指針が策定されたにも関わらず，第試験を出来るだけ簡素化・合理化し，国際的に評

29条の論点は看過され，第30条の論点は努力規定

価の定まった製品の導入を迅速にした上で，リスとして盛り込まれるのみであった

13，14）．「有効で安全な医薬品を迅速に提供するための検討会」でクの高い新規製剤の開発を自国内で行えるように体制整備すること，が必要である．

は，プラセボ対照試験が被験者数を減らせるこ結論と，アジアとの国際共同治験により日本の被験者数を減らせることが検討され，厚生労働省では，国際共同治験における海外データの利用等についての方針をまとめた

66）．これらの経緯においても，ヘルシンキ宣言第 29 条・30 条問題は検討され以上の考察から，本稿の結論として，以下の論点を提示したい．
＜ヘルシンキ宣言第 29・30 条問題と国際的倫理規範＞ていない．
国内で実施し難い試験を，欧米諸国やアジア地

A国際的規範は，実施地域における利用可能性に域で実施することになれば，海外の被験者の搾取関わらず，確立された効果的な治療法が存在すという問題があるのみならず，治験の空洞化をさる場合にはプラセボ対照試験は許容しないこと

らに顕著にする．遅れて日本に導入する際に，日を基本原則としている．

Fig. 3 The problem of outsourcing clinical trials and ethical deviations ─ A vicious cycle
治験の空洞化と倫理原則違背の悪循環

治験の空洞化により日本の患者は最新の治療法にアクセスできない．その結果として，遅れた国内導入の際に被験者は不必要なリスクに曝される．

国内で臨床試験のリスクに対する抵抗感が強
いため，日本企業は国内で実施し難い試験を
欧米アジア諸国で先に行うが，当該地域の医療ニーズに適合するとは限らない．

− 358 −

Clin Eval 35（2）2007

B基本原則に対する例外は，ヘルシンキ宣言，期の効果の証明の代替的な方法として実施すべきではない．

ICH-E10よりも，CIOMS指針が国際的合意事項を適切に反映しており，そこに示されるプラセ＜治験の空洞化問題＞

ボ対照試験の許容条件は，科学的必要性，およJ倫理的問題性の大きい試験を国内で実施し難い

び，重篤又は回復不能な害のリスクが加わらなからといって海外で先行して実施し，その結果

いこと，である．

その製品を遅れて国内導入する際に倫理的問題

C CIOMS 指針の示す許容条件の限界を超える試性の大きい試験を不必要・不合理な論拠で実施

験が科学・社会の要請により必要とされる場合するという，治験の空洞化と倫理規範への違背がある．その場合には，科学・社会の必要性にの悪循環を断ち切らなければならない．そのた

よってリスクを正当化しうる論証が必要であめには，実証的データに基づく合理的な判断分り，さらに，試験から脱落した患者，試験終了

析，及びリスク低減と管理の対策により，倫理後の患者のリスク管理まで視野に入れて計画を的問題性の大きい試験を国内で実施しうる体制立案すべきである．

を築くべきである．

Dプラセボ対照試験の許容条件とともに国際的に検討されてきた倫理規範は，研究は実施地域の謝

医療ニーズに適合し，終了後に当該地域で利用

本稿執筆にあたり，米国国立衛生研究所臨床生命倫理

可能となるようにすべき，というものである．
この規範に十分に適合できない場合に，地域の研究審査・研究実施能力の開発に努めることが推奨されている．
（ただし，ここには個の倫理を辞

部門（Department of Clinical Bioethics, National Institute of Health）の Franklin G Miller 氏，Reidar K Lie
氏より，プラセボ対照試験，プラセボ対照治療中止試験の倫理と科学に関する多くの貴重な情報と意義深い示唆をいただいたことに，深く感謝します．

集団倫理で補おうとする側面がある．）
E試験結果の試験終了後の利用可能性の要請の延付記

長線上で，ancillary care として，試験中に起本稿は，第 4 回治験のあり方研究会「ヘルシンキ宣言

こった試験対象外の患者の症状に対するケアの第29・30条問題を考える：NIHバイオエシシスト Reidar

責務が検討されている．

Lie 博士を招いて」（2007 年 12 月 16 日¼ 共立薬科大学）
における栗原の発表「Provision 29 of the Declaration of＜治療中止試験の科学と倫理＞
Fプラセボ対照治療中止試験は，新たに開発された化合物ごとに，その適切な治療継続期間を同

Helsinki and ICH-E10 Guidelines ─ A case study ofrandomized placebo-controlled withdrawal trials ofantidepressant when standard therapies exist ─」

定するために実施する科学的意義がある．

「Provision 30 of the Declaration of Helsinki andGプラセボ対照治療中止試験は，反応の良い患者

outsourcing problem in Japan」（英語による発表）の内を選んでランダム化するため，実際の効果より容を発展させ，論文として構成したものである．

も大きな効果が検出される．その他，バイアスの排除や一般化可能性に限界がある．

参考文献・注

H抗うつ薬のプラセボ対照治療中止試験は，プラ
セボ群において自殺リスクが有意に高いことは

1）医薬品医療機器総合機構「新薬の承認に関する情証明されていないが，悪化のリスクがあること報」のうち，ファイザー ジェイゾロフト錠 25mg，は自明である．このため，試験から脱落した患者，終了後の患者の管理とケアにつき計画に組み込むことが重要である．

同 50mg 申請資料概要（http://www.info.pmda.
go.jp/shinyaku/g060404/index.html?）より．
2）文献 1）申請資料概要では，「1998 年 3 月に承認申請を行った．しかしながら，審査過程において，日本Iプラセボ対照治療中止試験は，初期治療や急性− 359 −

人における本薬の有効性について照会を受け，医薬臨 床 評 価 35巻 2号

2007

品医療機器審査センター（以下，審査センター）と武郎，訳．人を対象とする生物医学研究の国際的倫の協議を重ね，追加試験として，200 ■年■月からう

理指針．臨床評価．2007；34（1）：7-74．
〔原本：CIOMS

つ病，パニック障害を対象にプラセボを対照とした（Council for International Organizations of Medical

ランダム化治療中止試験を実施した．」とある．なSciences）．International Ethical Guidelines for Bio-

お，本剤は，うつ病・うつ状態，パニック障害を対

medical Research Involving Human Subjects．

象に開発され承認されたが，本稿ではうつ病についてのみ検討している．

2002．〕
12）Levine RJ，Lurie P，Lagakos SW．
（インタビュー・

3）International Conference on Harmonisation of

構成・補足解説）栗原千絵子．ヘルシンキ宣言をめTechnical Requirements for Registration ofぐる議論─ Levine, Lurie, Lagakos によるコメント

Pharmaceuticals for Human Use．ICH Harmonisedとその背景─．臨床評価．2001；28（3）：409-22．

tripartite guideline：Choice of control group and13）栗原千絵子．ヘルシンキ宣言第29条の注記と日本に

related issues in clinical trials（ICH-E10）．国内通おける臨床研究の指針．生命倫理．2003；13
（ 1）
：97-

知は，臨床試験における対照群の選択とそれに関連

104．

する諸問題．平成 13 年 2 月 27 日医薬審第 136 号．

14）栗原千絵子．ヘルシンキ宣言第30条の注記または改4）樋口輝彦．Optimal trial designs in depression．臨

訂案と日本における「臨床研究に関する倫理指針」．

床評価．2005；32 Suppl ÈÈÀ：133-40．では，プラ

生命倫理．2004；15：83-90．

セボ対照試験が自殺に対する懸念から実施し難かっ

15）栗原千絵子，光石忠敬．プラシーボ効果とプラシーたのに対し，「そこで，プラセボ対照のランダム化治

ボ対照：その科学性と倫理性をめぐる議論．月刊薬

療中止試験が，倫理性，科学性のバランスが取れた事．2002；44（7）：1317-28．

治験デザインであると考えられて，実施されたわけ

16）E10 では「この場合，治療中止試験は事実上は再発です．このことは ICH E10 でも述べられています．」

予防試験となる．」と記されており，厳密に言えば，と述べている（講演録）．

再燃抑制は認めていないことになる．

5）Kamijima K, Kuboki T, Kumano H, Burt T, Cohen「この試験17）ジェイゾロフト Ñ製品情報概要冊子には，G, Arano I, Hamasaki T. A Placebo-controlled, ran-

（ランダム化治療中止試験）は，プラセボ対照試験を

domized withdrawal study of sertraline for major

しながら，プラセボの投与期間を最小限にすること

depressive disorder in Japan. International Clinicalができるところに利点がある．国内で実施されたラPsychopharmacology. 2006；21：1-9.

ンダム化治療中止試験は，海外で実施された再燃／再発抑制試験よりも二重盲検期の投与期間が 16 週

6）上島国利．Sertraline の国内における臨床試験成績．

間と短かった事から，Kupfer（Kupfer DJ. J Clin

臨床精神薬理．2006；9：1839-49．

Psychiatry. 1991；52 Suppl 5：28-34.）の概念に基

7）医薬食品局審査管理課．平成 18 年 3 月 6 日．審議結
果報告書．

づき，試験結果の解釈は，再燃／再発抑制効果とはせず，再燃抑制効果とした．」とある．

8）審査報告書の記載は，「本治験で死亡はプラセボ群の 1 例で認められた．本症例（症例番号 S01003）は18）一方，本誌 285-96 頁 Reidar Lie 氏講演録 Part 1 の中

53 歳男性で治験終了後（本剤 8 週間，プラセボ 16 週

で光石は，CIOMS の指針 9「インフォームド・コン

間服用）後 29 日目に自殺しており，原疾患の悪化にセントを与える能力を欠く個人を対象者とする研究よるものと判断され因果関係は「関連なし」と判定

におけるリスクに関する特別な制限」では，これらされている．」というものである（p.37）．なお，申の人々を対象とする本人に直接益のない研究では最請資料ト−138 以下に，本死亡例を含めて「重篤な有小限のリスクを許容限界としているのに対し，指針

害事象」の症例の経過の記載がある．

11「臨床試験における対照群の選択」では，同意能9）齊尾武郎，栗原千絵子．その試験は必要だったか？：

力の有無に関わらず，プラセボ対照試験（一部の被sertraline ランダム化治療中止試験の検討．臨床評

験者にとっては本人に直接益がない）において，重価．2007；35（2）：321-44．

篤又は回復不能な害をもたらさない範囲まで認めて

10）World Medical Association．Declaration of

いるのは矛盾がある，と指摘している．

Helsinki：Ethical principles for medical research19）European Group on Ethics in Science and New Tech-

involving human subjects. Available from：http://

nologies to the European Commission. Opinion Nr

www.wma.net/e/policy/b3.htm

17 on ethical aspects of clinical research in develop-

11）光石忠敬，訳・監訳，栗原千絵子，内山雄一，齊尾− 360 −

ing countries. 4th February 2003. 本意見では，プラClin Eval 35（2）2007
シーボ対照試験は正当化しうるとしながら，委員の31）本誌 297-310 頁 Reidar Lie 氏講演録 Part 2 参照．

2 人は，ダブルスタンダードにより途上国の被験者

32）Geddes JR, Carney SM, Davies C, Furukawa T,を対象として開発された新薬の特許が先進国で取得

Kupfer DJ, Frank E, Goodwin GM. Relapse

されるため，途上国での入手可能性が改善されない

prevention with antidepressant drug treatment inという悪循環に陥る，として反対意見を表明したこ

depressive disorders：a systematic review. Lancet.

とが記載されている．

2003；361：653-61.

20）Ibarreta DR, Lheurex K, Rodriguez-Cerezo E. Study

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合にそれを正当化するための条件としても機能する

for the treatment of patients with major depressive

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倫理の専門家に非公式に尋ねたところ，概ね，機能（suppl 4）：1-45.

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treatment of depression. The rules governing me-

試験が必要な場合の考え方の概略が示されおり，本dicinal products in the European union. Volume III,試験は有効性についての類似性を得たと考えること

part 2. Eudra/G/96/010.

もできるが（審査報告書にはそのような論拠は記述

52）岡本珠代，栗原千絵子．被験者の同意継続と医師・されていない），有効性についての比較臨床試験を

依頼者・IRB・支援組織の役割─「継続的な研究参

どのような場合に必要とするかについては，実証的加のための同意」翻訳解説に代えて─．臨床評価．

な経験に基づき再検討してよい時期にあると思われる．

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