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2014

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Role of zinc in the pathogenesis of neurodegenerative diseases

研究Masahiro Kawahara1）, Yutaka Sadakane2）, Dai Mizuno1）
Department of Bio-Analytical Chemistry,

Faculty of Pharmacy, Musashino University, Tokyo 202-

海馬における亜鉛シグナリング

8585, Japan.1）
Faculty of Pharmaceutical Sciences, Suzuka University of Medical Science, Mie 513-8670, Japan2）
静岡県立大学薬学部統合生理学分野◆ Abstract ――――――――

要Zinc（Zn）
is an essential trace elements that isa contributor to Alzheimer’s disease in theabundantly present in the brain. Although Zn

oligomerization, and as a protector in theplays crucial roles in learning and memory,

neurotoxicity of Alzheimer’s β-amyloid protein.

numerous studies have indicated that theFurthermore, Zn plays a central role indisruption of Zn homeostasis, namely bothischemia-induced neuronal death and thedepletion and excess Zn, cause severe damage

pathogenesis of vascular dementia. Involvements

to neurons and linked with variousof Ca2+ dyshomeostasis and endoplasmic reticulum

neurodegenerative diseases including（ER）stress in the mechanism of Zn-induced

Alzheimer’s disease and vascular dementia.

neurotoxicity are suggested. We also discuss theHere, we review the current understanding

possible role of carnosine（β-alanyl histidine）, a

about the role of Zn in the pathogenesis of these

dipeptide that is present in the brain, as anneurodegenerative diseases. Based on ourprotective substance for neuronal injury.

findings and other numerous studies, Zn acts as

Key words：calcium homeostasis, Alzheimer’s disease, β-amyloid protein, ischemia, vascular dementia

武田厚司

約

亜鉛は脳機能に不可欠であり，グルタミン酸作動性神経終末から放出され，細胞外に加えて細胞内でシグナルファクターとして働く．海馬における Zn2+ シグナルはシナプス神経伝達をダイナミックに調節し，記憶の細胞レベルでのメカニズムと考えられている長期増強や認知活動に関与する．一方で，視床下部ー下垂体ー副腎皮質系の活性化に伴いグルココルチコイド分泌は増加し，グルタミン酸放出を促進し，認知活動に関与する．したがって，グルココルチコイド分泌はグルタミン酸作動性神経終末からの亜鉛放出を促進する．ストレスにより認知活動は障害されるが，この障害に過剰なグルココルチコイド分泌を介した細胞内 Zn2+ シグナル過多が関与する．海馬シナプス Zn2+ シグナリングは認知活動と密接に関係する．
KEY WORDS

亜鉛シグナル，海馬，認知，グルココルチコイド，グルタミン酸

1. はじめに

2. 亜鉛の脳内移行 1)

亜鉛は神経細胞のシナプス小胞内に存在し，神亜鉛は消化管（主に小腸上部）から吸収され，経活動に伴いシナプス間隙に放出され，ダイナ血液を介して脳に移行する．脳内亜鉛濃度は出生ミックに脳機能を調節する（図 1）．シナプス小胞後発育に伴い上昇する．亜鉛は血液脳脊髄液関門に亜鉛を高濃度に含む神経はグルタミン酸作動性や血液脳関門が形成された後にも脳内に移行す神経のサブタイプであり，亜鉛作動性神経とも呼る．しかし，亜鉛の脳内移行は厳密に制御されてばれている．大脳皮質では多数の皮質領域を結ぶおり，若齢から高齢期にかけて健常人の脳内亜鉛ネットワークが思考や記憶などの高次機能を営

濃度はほぼ一定である（ラット海馬では約 300 μM）．

む．その内側面にある海馬は記憶と関係し，スト脳内に移行した亜鉛の生物学的半減期（ラット脳レス応答に重要な役割を担う．亜鉛作動性神経はでは 16 〜 42 日）は比較的長いが，脳機能を維持大脳皮質，海馬に豊富に存在し，認知活動や精神するために亜鉛の脳内移行は不可欠である．脳内活動に重要な役割を担うと考えられるが，その役では，亜鉛濃度は海馬で高く，亜鉛作動性シナプ割は十分には明らかにされていない．

スが密に存在することと関係すると考えられる．

高齢化，高度情報化社会のなかで脳の健康に対する関心が高まるなか，本稿では，亜鉛作動性神経機能に関する最近の知見を紹介し，海馬における Zn2+ シグナリングと認知活動との関係について概説する．

3. 亜鉛摂取不足と脳機能障害 2-5)
マウスやラットに亜鉛欠乏食を与えると速やかに血漿亜鉛濃度が低下し，食欲が減退する．その結果，血漿グルココルチコイド濃度が上昇する．

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図139

Zn シグナリングによる認知活動とその障害
2+

亜鉛作動性神経終末から放出された Zn2+ はポスト神経細胞に取込まれ Zn2+ シグナルとなり，認知活動に関与する．神経終末から Zn2+が放出されないシナプスではポスト神経細胞内ストアからの Zn2+ 放出が Zn2+ シグナルとなる．神経終末からの Zn2+ 放出過程はグルココルチコイドにより促進されるが，ストレスなどによりグルココルチコイドシグナルが過剰になると，Zn2+ シグナルも過剰となり認知障害を惹起する．GC, グルココルチコイド ; ZIP, 亜鉛トランスポーターン酸の取込を阻害する．ストレスなどによりグルZn2+ シ グ ナ ル は カ ル シ ウ ム チ ャ ネ ル を 介 し てココルチコイド分泌が過剰に増加すると，海馬細Ca2+ シグナルとクロストークし，グルタミン酸胞外グルタミン酸濃度が過剰に増加し，記憶障害を介したシナプス伝達を調節すると考えられる．などの一因となる．また，亜鉛摂取不足による海また，シナプス Zn2+ シグナルはグルタミン酸放馬神経細胞内の通常時（ベースレベル）の Ca2+出の負のフィードバックファクターとして機能すレベルの上昇もグルタミン酸作動性神経活動を高る．Zn2+ シグナルは細胞外γ-amino butyric acidめる．このような興奮性変化によりストレス感受(GABA) 濃度を高める．

性が高まる．亜鉛欠乏食飼育によりてんかん発作記憶の細胞レベルでのメカニズムの一つと考え感受性が増大するが，これには海馬細胞外グルタ

ら れ て い る 長 期 増 強（long-term potentiation:

ミン酸濃度の過剰な増加が関係する．細胞外グルLTP）にシナプス Zn2+ シグナリングが関与する

タミン酸濃度の過剰な増加はグルタミン酸興奮毒ことが報告されてきた．その一方で，ZnT3 欠損性として知られ，様々な脳疾患における神経細胞マウス（このマウスのシナプス小胞には亜鉛を輸死の共通メカニズムである．亜鉛摂取不足は過剰送する ZnT3 トランスポーターが欠損しており，なグルココルチコイドシグナルを介してグルタミ

Zn2+ 染色法でシナプス小胞亜鉛は検出されない）

ン酸興奮毒性を増大させ，脳の病態を悪化させるはコントロールマウスと同様に学習・記憶するとと考えられる．

2001 年に報告された．しかしその後，ZnT3 欠損
マウスの学習・記憶に関して相反する結果が報告された． ZnT3 欠損マウスではシナプス小胞以外4. シナプス Zn2+ シグナリングと記憶 6-8)に Zn2+ がプールされ，学習・記憶に関与するとこれは，ストレス応答を担う視床下部−下垂体−亜鉛不足はうつ発症のリスクファクターであると副腎皮質（HPA）系が活性化され，副腎皮質か考えられる．また，高齢者では血漿亜鉛濃度が低海馬では，貫通線維シナプス，苔状線維シナプ考えられるが，Zn2+ シグナリングの量が不十分らのグルココルチコイド分泌が増加することによ下する一方で，血漿グルココルチコイド濃度が（夜ス，シャーファー側枝シナプスの三シナプスを介なために学習が高度（複雑）になると（LTP なる．血漿グルココルチコイド濃度が上昇する原因間において）上昇する．高齢者のうつ症状に亜鉛して情報は処理される．いずれも亜鉛作動性シナどシナプス可塑的変化に要する時間が長くなるは明らかでないが，血漿亜鉛濃度の低下，なかで不足が関与することが考えられる．興味深いこと

プスを含むが，苔状線維はすべて亜鉛作動性であと）記憶力が低下すると考えられる．に，うつ病患者では血漿亜鉛濃度が低下しており，る．脳脊髄液の亜鉛濃度は約 150 nM と報告され

海馬依存性記憶における海馬三領域の役割が明度（Zn シグナルとして機能するプール）の低抗うつ薬投与により症状が改善されると，血漿亜ているが，脳細胞外亜鉛濃度に関しては明らかでらかにされつつあるなか，海馬三シナプスでの下に関係する可能性がある．亜鉛摂取が不足して鉛濃度が正常値に改善されるとの報告がある．亜な い． し か し， 脳 細 胞 外 液 の Zn2+ 濃 度 は 約 10

Zn2+ シグナリングが海馬依存性記憶にどのようも脳内亜鉛濃度は容易には減少しない．実験動物

鉛をサプリメントとして与えることにより抗うつnM であると推定されている．また，神経細胞のに関与するかは明らかにされていない．海馬歯状2+も血漿中にごくわずかな割合で存在する Zn 濃2+2+を長期間亜鉛欠乏食で飼育すると，脳細胞外亜鉛薬の効果が増強されるとの報告もあり，亜鉛不足

細胞質 Zn 濃度は通常時においてナノモル濃度

回顆粒細胞内 Zn2+ シグナリングは物体認識記憶濃度は減少するが，脳全体の亜鉛濃度は有意に減がうつ発症の一因である可能性もある．

以下であると推定されている．細胞外亜鉛蛍光プに必要である．一方，海馬で新たに誕生する神経少しない．しかし，成長期に亜鉛欠乏食を与えるう つ 病 患 者 で は HPA 系 機 能 に 対 す る 負 のローブである ZnAF-2 は亜鉛作動性神経シナプス細胞の分化・成熟には亜鉛が必要であり，歯状回と，脳の重量は増加しない．すなわち，脳の成長フィードバック機構は障害されている（WHO のを選択的に染色することから，このシナプス間隙顆粒細胞として機能的に神経回路に組み込まれた

2+

調査では約半数）．海馬は負のフィードバック機の通常時の Zn 濃度はシナプス外の細胞外液よものが新しい記憶獲得に関与する．さらに，学習グルココルチコイドは脳の二つのバリアシステ構の一端を担う．うつ症状，グルココルチコイドりも高いと推測される．細胞外亜鉛濃度は脳内局条件に応じて必要とされる Zn2+ シグナリングのムを通過し，脳内に発現する受容体を介して作用分泌異常，海馬萎縮，これら三者間に正の相関性所で異なる可能性がある．

量が異なる可能性があるが，この点は今後の課題が阻害される．

2+である．

する．グルココルチコイド受容体の発現は海馬神があることが知られている．亜鉛摂取不足による亜鉛作動性神経終末からグルタミン酸と Zn経細胞で高く，受容体を介した作用は歯状回顆粒

グルココルチコイド分泌増加は海馬神経の興奮性がシナプス間隙に開口放出されると，グルタミン細胞の生存に不可欠である．一方，海馬歯状回でを高める．すなわち，グルココルチコイドは海馬酸受容体サブタイプであるα-amino-3-hydroxy-5-の神経新生は記憶獲得とともに，ストレス応答に神経活動と密接に関係する．グルココルチコイド

methyl-4-isoxazolepropionate (AMPA)/kainate 受関係し，神経新生の抑制はうつ症状と密接に関係（ミネラルコルチコイド）受容体は，神経終末の（カ容体が活性化され，Zn2+ はカルシウムチャネルする．亜鉛欠乏食をラットに与えると，神経新生細胞膜に存在し，グルタミン酸放出を促進する（図ルシウム透過型 AMPA 受容体など）を介して速グルタミン酸興奮毒性，すなわちグルタミン酸が抑制され，うつ様行動が増加する．したがって，1）．また，グルココルチコイドは細胞外グルタミやかに細胞内に取込まれる（図 1）．すなわち，受容体の過剰な活性化によりシナプス後神経に過5. シナプス Zn2+ シグナリングと記
憶障害 9-11)

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41

剰量の Ca2+ が流入し，神経細胞死が惹起される．
亜鉛作動性シナプスでは，神経終末から過剰量のSynaptic Zn2+ Signaling in the Hippocampus

6. おわりにZn2+ が放出されると，シナプス後神経に Ca2+ と亜鉛欠乏食によるグルココルチコイド分泌増加ともに流入し，神経細胞死に関与する．カルシウは生体における亜鉛の重要性を意味する．亜鉛恒

ム透過型 AMPA 受容体などを介したシナプス後常性を制御する内分泌ホルモンは知られていない神経への Zn2+ 流入による神経細胞死とそのメカが，生体の恒常性維持ならびに環境への適応にはニズムは欧米を中心に研究されてきた．しかしなグルココルチコイドシグナルと Zn2+ シグナルの2+がら，Zn 流入の増加と記憶障害との関係は不Atsushi Takeda
Department of Neurophysiology, School of Pharmaceutical Sciences, University of Shizuoka◆ Abstract ――――――――

連携は不可欠である．

2+明であった．細胞内 Zn シグナリングの増加が通常時細胞質 Ca2+ 濃度は細胞外と比べて 104

Zinc is important for physiological brain

cognitive function. The HPA axis activity

LTP などのシナプス可塑性を障害し，さらにそ倍低い．Zn2+ の場合にはそれほどの違いはないが，functions. Vesicular Zinc is released frommodifies synaptic Zn 2+ dynamics at zincergicの増加が閾値を超えることにより神経変性が惹起

通常時の細胞質 Zn2+ 濃度は Ca2+ と比べると 100glutamatergic（zincergic）neuron terminals andsynapses. The increase in the HPA axis activity,2+2+2+される可能性がある．海馬 CA1 を高カリウム溶倍以上低い．Zn は Ca より細胞毒性が高いた

serves as a signal factor（ Znsignal）in thewhich occurs after exposure to stress, may

液で興奮させると記憶は一過性に障害され，このめに，神経細胞は通常レベルをきわめて低く保ち，intracellular（cytosol）compartment, in addition toinduces excess of intracellular Zn2+ signal in the

障害は細胞外からの Zn2+ 流入を阻害することに脱分極刺激に伴う活動時のシナプス Zn2+ シグナ

the extracellular compartment. Synaptic Zn 2+hippocampus, followed by hippocampus-より回避される．すなわち，神経細胞内への過剰ルをうまく利用していると考えられる．一方，グsignal is dynamically linked to neurotransmission

dependent memory deficit. Excessive excitation

な Zn シグナリングは一過性に記憶を障害しう

ルココルチコイドシグナルは老化に伴い増加する

and participates in synaptic plasticity such asof zincergic neurons in the hippocampus canることが明らかとなった．前述のように，グルコが，HPA 系機能障害に伴うその異常な増加はう

long-term potentiaion（LTP）and cognitive

participate in cognitive decline under stressful

コルチコイドは神経終末からのグルタミン酸放出つ病やアルツハイマー病の病態と密接に関係すactivity. On the other hand, the hypothalamic-and/or pathological circumstances. This paper

2+2+2+を促進し，亜鉛作動性神経終末からは Zn 放出る．シナプス Zn シグナリングの異常はうつ・

pituitary-adrenal（HPA）axis activity, i.e.,

deals with Zn 2+ -mediated modification ofを促進する．これらの促進作用がストレスによるアルツハイマー病に関与すると考えられ，これら

glucocorticoid secretion, which can potentiate

cognitive activity.

記憶障害と関係することが考えられる（図 1）．の脳疾患の予防・治療戦略において，シナプス

glutamatergic neuron activity, is linked to2+2+

グルココルチコイドシグナルと Zn シグナルのZn シグナリングはターゲットとなるように思連携に関する知見はきわめて限られており，記憶われる．
Key words：Zn2+ signal, hippocampus, cognition, glucocorticoid, glutamate

障害のみならず生理的役割の視点からその連携を明らかにする必要がある．
◆文

献 ― ――――――――

１）Takeda A：Movement of zinc and its functionalsignificance in the brain. Brain Res Rev 34：137,Metallomics 5：417, 2013
７）Takeda A, Fujii H, Minamino T, Tamano H：
Intracellular Zn2+ signaling in cognition. J Neurosci

2000２）Takeda A：Zinc homeostasis and functions ofzinc in the brain. BioMetals 14：343, 2001

Res 92：819, 2014８）Takeda A：Significance of Zn 2+ signaling in３）Takeda A, Tamano H：Insight into zincc o g n i t i o n , i n s i g h t f r o m s y n a p t i c Z n 2+

signaling from dietary zinc deficiency. Brain Res

dysfomeostasis. J Trace Elem Med Biol, in press

Rev 62：33, 2009
４）Takeda A, Tamano H：Zinc signaling throughglucocorticoid and glutamate signaling in stressful
circumstances. J Neurosci Res 88：3002, 2010
５）Takeda A：Zinc signaling in the hippocampus
and its relation to pathogenesis of depression. Mol
Neurobiol 44：166, 2011
６）Takeda A, Nakamura M, Fujii H, Tamano H：
Synaptic Zn2+

homeostasis and its significance.

９）Takeda A：Insight into glutamate excitotoxicity
from synaptic zinc homeostasis. Int J Alzheimers
Dis 2011：491597, 201110）Takeda A, Tamano H：Proposed glucocorticoidmediated zinc signaling in the hippocampus.
Metallomics 4：614, 201211）Takeda A, Tamano H：Cognitive decline due toexcess synaptic Zn2+ signaling in the hippocampus.
Front Aging Neurosci 6：26, 2014