痙攣発作の管理

Simon R. Platt BVM&S MRCVS
Diplomate ACVIM (Neurology) Diplomate ECVN
College of Veterinary Medicine, The University of Georgia薬物治療の選択• いくつかの項目によって選択する
1) 薬剤に関連するもの － 安全性／忍容性／効果／剤形／投与量／費用
2) 患者に関連するもの － 痙攣
発作のタイプ／頻度／病因／合併症／併用薬剤
3) ペットの飼い主に関連するもの － ライフスタイル／副作用に対処する能力／経済力

抗てんかん薬
旧世代
第一世代（1957～1988）

新世代
第二世代
（1989～2007）

臭化物
フェルバメート
フェノバルビタール ガバペンチン
ベンゾジアゼピン系 ゾニサミド
薬剤
レベチラセタム
プリミドン
プレガバリン
フェニトイン
トピラマートカルバマゼピンラモトリギン
バルプロ酸
オクスカルバゼピン
エトスクシミド
ビガバトリン

第三世代（2008～2009）
ラコサミド
ルフィナミドエスリカルバゼピ
ン酢酸塩

次世代（2010～2013）
ブリバラセタムイメピトイン（ELB138）
カリスバメート
フルロフェルバメート
ティアガビン
ロシガモン
レチガビン
レマセミド
セレトラセタム標準的な犬の抗痙攣薬選択の概要
肝機能が正常初期治療
PB（またはIMPを考慮)

補助療法†
IMP, Br, LEV, ZNS,
GBP あるいは PGB

更なる補助療法†
FBM*, TPR, LCM,RFM

初期治療
Br （+/- LEVを、Brが定常状態に達するまで）

肝機能異常、あるいは、潜在的に肝毒性がある他の薬剤を生涯にわたって投与する必要がある併発疾患がある

PB
IMP
Br
LEV
ZNS
GBP

フェノバルビタール
イメピトイン
臭化物
レベチラセタム
ゾニサミド
ガバペンチン

補助療法†
LEV

PGB
FBM
TPR
LCM
RFM

プレガバリン
フェルバメート
トピラマートラコサミド
ルフィナミド痙攣発作の治療
フェノバルビタール• 最も強力な抗痙攣薬である• 最も効果的な抗痙攣薬である• T ½（半減期） = 32～64時間• 肝ミクロソーム酵素の最も強力な誘導物質である（猫ではない）フェノバルビタールの使用法は？
3～4 mg/kg 1日2回 経口4515
投与間隔 << T1/2 （蓄積）
T1/2×5.5 = 10～14 日

痙攣発作の薬剤－モニター方法は？
• 定常状態となった後に血清濃度を調べる• 治療濃度にどれほど近いかを評価する• 治療範囲の最高値に達するまではガイドラインのみ• 充分な時間が経過したら、痙攣発作の頻度を評価する
治療範囲内に入っているが、コントロール不良

血清濃度が正常範囲の上限に至るまで経口投与量を増量する

治療範囲未満だが痙攣発作の発生はない

モニターを継続

治療範囲の上限あるいはそれを超えているにもかかわらず、コントロールは不良第二の薬剤を考慮する時期

負荷用量－フェノバルビタール

負荷

10 ～ 14日

フェノバルビタール総負荷用量12～24 mg/kg 24時間かけて効果が出るまで静脈内投与

フェノバルビタール
有害作用• 特異体質性(1) 過剰興奮性(2) 犬の急性中毒性肝障害(3) 免疫介在性骨髄抑制(4) 皮膚病変

フェノバルビタール
有害作用• 用量関連性／一過性(1) 鎮静(2) 多飲多尿(3) 多食－ 猫ではそれほど多くないフェノバルビタール
有害作用• 生命を脅かす可能性も(1) 身体的依存性(2) 機能的耐性(3) 薬物誘発性肝毒性

フェノバルビタール関連性肝毒性• 線維症が生じる前に薬剤を中止すれば回復可能である• 血清Pb濃度が35～40 µg/mLを超える場合には発生確率が高くなる• 大半はPb投与が1年を超えてから（中央値は39カ月）• SAPと比較してALTが不釣り合いに増加する

PBでは不充分 －別な薬を考慮する時期？
• 痙攣発作が“コントロールできていない”• 血清PB濃度が 35 µg/ml に近い• 副作用がQOLに影響をおよぼしている
• 肝疾患

補助薬
臭化カリウム• 代謝されない• 尿中に排泄される• 相乗効果• 特発性症例の50%をコントロールする• 難治性症例の80%をコントロールする

補助薬
臭化カリウム• 30 mg/kg/日 経口投与

• T1/2 （犬）• 定常状態 （犬）• 血清濃度

25～46 日
3～6カ月
800～1500 µg/mL

臭化カリウム• （初回）負荷投与量：
総投与量 = 400～600 mg/kg 経口
4～6日で分割投与 = 100 mg/kg/日
その後は1日の維持用量を続ける

臭化カリウム• 副作用（ブロム中毒症）：
多飲多尿、多食、運動失調、鎮静（用量依存性）
掻痒、活動亢進
行動学的異常膵炎（PBに関連して）
巨大食道症
猫では喘息様症候群

臭化カリウム
有害作用に対する治療の選択肢（1） 7日間の休薬（2） 生理食塩水のIV投与（3） フロセミド－ 0.7 mg/kg IV

補助薬
ガバペンチン（Neurontin）
••
•
•
•
•
•

良好な吸収
肝臓で代謝
T1/2 3～4 時間
10～ 20 mg/kg 1日3回 経口50％でコントロールが改善
運動失調と鎮静液剤を使用してはならない！

補助薬
レベチラセタム（Keppra）• 肝臓で代謝されない• T1/2 3～5時間• 10～20 mg/kg 1日3回 経口（Keppra XRは1日1回？）• PBとの併用では、さらに高用量にする• 50％でコントロールが改善• 液体タイプも経口で使用できる• 緊急時のIV使用• 運動失調と鎮静• ハネムーン期がある？

レベチラセタム（Keppra）
Steinberg JVIM (abs) 2004
Volk HA Vet J 2008
• 犬15頭• 犬14頭• 用量 7～24 mg/kg 1日3回 • 用量 10 mg/kg1日3回 x
2ヶ月；20 mg/kg1日3回 x• 発作頻度は54％減少
2ヶ月• 副作用 － 報告無し
• 反応率 － 64％（犬14頭中9頭）• 副作用（n=1）：鎮静ゾニサミド（Zonegran）• スルホンアミド（サルファ剤）ベースの薬物• 80％が尿中に排泄；PBが薬物クリアランスを亢進させる• 肝臓で第一相および第二相の代謝を受ける• SAPがベースラインより高く上昇する• T1/2 15 時間；5～10 mg/kg 1日2回 経口

ゾニサミド（Zonegran）
Dewey JAAHA 2004
• 犬12頭• 用量（平均） 8.9mg/kg
1日2回 x 8週間• 反応率 － 58％（12頭中 7頭）• 副作用（n=6）：鎮静、運動失調、嘔吐、KCS

Von Kloppman JSAP 2007
• 犬10頭• 用量 10 mg/kg 1日2回 x
4カ月• 反応率 － 80％• （10頭中8頭）• 副作用（n=6）：鎮静ゾニサミドと肝疾患？
• 1日量 75mg/kgまでは安全• 少数の犬では肝腫大、一部の犬ではSAPの上昇• 1年間の治療では臨床疾患無し• 最近、可逆的な肝毒性の可能性が報告された

イメピトイン•イメピトインはベンゾジアゼピン受容体の部分的作動薬であり、犬に対して抗痙攣および抗不安特性を有する• イメピトインは主に糞便中に排泄される• 有害な臨床的相互作用は観察されていない• イメピトインは一般に忍容性が良く、最も多い有害作用は一過性の多食である• 治療のモニタリングの推奨はない• 長期投与で耐性は生じなかった• 猫でのイメピトインの利用はまだ調査されていない• 現在の推奨投与量は、5 mg/kg 1日2回 経口•切り替えは慎重に…

プレガバリン• 次世代ガバペンチン• 45%が肝臓で代謝される• P450に対する作用はない• 4 mg/kg 経口 8時間毎
• 5頭中4頭の犬で発作頻度が>50％減少した• 血清治療濃度を達成する• 副作用は鎮静と運動失調のみ

フェルバメート（Felbatol）• 半減期：3～5時間• 薬物は尿中に排泄されるが、65～80％は肝臓で代謝される• フェノバルビタールと共に投与すると薬物反応を起こす可能性がある• 犬15頭中3頭で肝毒性• 推奨投与量：20～65 mg/kg 1日3回
• 2～3カ月毎にCBC、肝酵素をモニターするフェルバメート••••

犬6頭 － 部分起始発作
用量 60～220 mg/kg/日
全頭で発作頻度の低減が認められた副作用：– 血液疾患（2/6）– KCS （1/6）

Ruehlmann et al. J Sm Anim Pract 2001;42:403-408.

将来の選択肢• ブリバラセタム• ラコサミド• ルフィナミド

補助療法• 早期に試みる？
• 患者の一般健康状態を評価する• 食事• ホメオパシー• 迷走神経刺激• 鍼• 手術

低アレルギー食• ヒトおよび犬では食物アレルギー／過敏症による役割？？？
• おそらく主要因ではない• 寄与因子？？？
• 低アレルギー食• 難治性てんかん

ケトン食（療法）• 小児の難治性てんかん• 36時間の絶食• 高脂肪食（脂肪：タンパク質／炭水化物を4：1にする ）• 炭水化物とタンパク質に乏しい食事• ケトーシスとアシードシス• 膵炎の危険性• 犬ではケトーシスの誘発は難しい

必須脂肪酸（EFA）• EFAは神経細胞膜に組み込まれる• 前炎症性メディエーターを減少させる• ラットで痙攣発作の閾値を上げる• 盲目的、クロスオーバー、プラセボ対照試験– 特発性てんかんの犬– 12週間の2相試験
SeizureGuard の効き目はすごい－うちのラブラドールはこれを始めてから一度も発作を起こしておらず、犬を一人きりにする時、彼が発作から守られているとわかっているのでとても気が楽になりました。犬の痙攣発作には最良の治療です。本当にありがとう！...." Barbara & Brad, Oakland CA.

痙攣発作に対する新しい食事！
• Purina Neurocare• 中鎖トリグリセリド（MCT）• AMPA受容体の非競合的拮抗薬– 難治性痙攣発作の犬21頭– 3カ月間、 MCT食 vs. プラセボ
– 食事を与えている間は痙攣発作の頻度が低下した– 2.31/月 vs. 2.67/月– 10頭の犬で>50%の減少– 6頭の犬は反応せず

鍼• 幾つかの良好な報告• 比較対照試験が不足• ゴールド・ビーズの埋め込み• 鍼治療針（耳介の経穴）• 難治性症例では考慮すべき迷走神経刺激（VNS）• ペースメーカー• 機序は不明－ 皮質の電気的活動を変化させる（1938！）• 神経伝達物質の変化を誘導• ヒトの難治性てんかん（1997）

迷走神経刺激利点• 最小限の副作用• コンプライアンス• “耐性”が起こらない• “相互作用”しない

欠点• 予測不能• 費用 13,000ドル• 小手術を要する

犬のてんかんに対するVNS
犬の難治性てんかんに対する治療としての迷走神経刺激の利用•10頭の犬で、比較対照、クロスオーバー研究を実施•犬は手術および装置を耐容した•一部の犬で発作頻度の減少が認められた•時間と共に効果が増大した

VNS－ 現在ポータブル型デバイスの試験中• エレクトロコア社のガンマコア（GammaCore）• 経皮的に使用• 90秒の治療を1日2回• 各ユニットは3カ月間使用できる• 300ドルご質問は？