Clin Eval 35（2）2007

その試験は必要だったか？：
sertraline ランダム化治療中止試験の検討
齊尾

武郎 1）

栗原千絵子 2）

1）フジ虎ノ門健康増進センター
2）（独）放射線医学総合研究所

The randomized withdrawal study of sertraline in Japan─ Was the study truly indispensable?
Takeo Saio 1）
Chieko Kurihara 2）
1）Fuji Toranomon Health Promotion Center2）National Institute of Radiological Sciences

Abstract
Background： In July 2006, the antidepressant drug sertraline, which has a long history of use as a selective
serotonin reuptake inhibitor（SSRI）has finally been introduced in Japan. However, evidence with Japanese
subjects did not support its curative effects on depressive patients regardless of the randomized withdrawal
study performed to salvage two previous failed active-controlled non-inferiority trials.
Objective：To clarify the scientific validity and to review the ethical justification for the use of sertraline versus
the placebo randomized withdrawal trial performed in Japan.
Design and Method：Narrative, non-systematic review of literature on the controversial randomized withdrawal
trial performed in Japan.
Results：About one month after the completion of the withdrawal study, one man allocated to the placebo arm
killed himself. This may be attributed to the failure to get appropriate treatment because of a flaw in the study
design. In addition, three other fundamental problems are found in the trial. First, its primary endpoint（relapse/recurrence rate）can be manipulated at the discretion of either pro- or anti-sertraline patients or organizations
because it adopts only doctors subjective measurement as the indicator of the endpoint. Second, including therandomized subjects of insufficient recoverers from depression（HAM-D ≦ 13）is unethical because they caneasily go into relapse/recur depression that could lead to suicide. Third, the placebo arm has longer current
depressive episode patients than the sertraline arm, indicating the existence of selection bias to deviate theresults in favor of sertraline. side.
Conclusion：The randomized withdrawal study of sertraline in Japan should not have been performed because
it lacks scientific validity and ethical justification. After the failure of the active-controlled non-inferiority trials ofsertraline, the only rational study option is the randomized placebo-controlled trial.

Key words
selective serotonin reuptake inhibitor, randomized withdrawal study, suicide, adverse drug reaction, drug lag

Rinsho Hyoka（Clinical Evaluation）2007；35：321− 44.

− 321 −

臨 床 評 価 35巻 2号

2007

SLT-JP-94-604）が組まれたものの，自殺への懸念

1．はじめにから途中で中止されている．しかし，2000 年代に実施された本剤のランダム化治療中止試験では，

2006 年 4 月，パキシルÑ（paroxetine），ルボック

寛解状態に達していないが継続すれば改善の余地ÑÑス およびデプロメール （いずれも fluvoxamineのある患者をプラセボ群に割り付けており，容易を成分としている）に続く第 3 の selective seroto-に再発しうる状態にした点に問題がある．また，

nin reuptake inhibitor（SSRI：選択的セロトニン

プラセボ群に大うつ病エピソードが長期の症例，

再取り込み阻害剤）であるジェイゾロフトÑ（一般すなわち難治症例が偏って多く，本剤のランダム

名：sertraline，塩酸セルトラリン．販売元：ファ化治療中止試験では実薬群に有利な結果が出る可イザー社）が「うつ病，うつ状態およびパニック

能性が高くなっており，ランダム化の妥当性にも障害」の適応で承認を取得し，同年 7 月市販され疑問がある．

た．ところが，市販の直前に，本剤はすでに欧米

かように本ランダム化治療中止試験は，科学的では15年を超える実績のある薬でありながら，日にも倫理的にもいくつかの大きな問題点を有して本人に対する有効性が臨床試験により証明されたいる．本稿では，ジェイゾロフト Ñの承認に至る過ものかどうかが問題となり，日本精神神経科診療程を概観するとともに，承認要件とされたランダ所協会（以下，日精診）よりファイザー社に対しム化治療中止試験の内容を吟味し，ICH-E5ガイド

抗議活動が行われた．これは，本剤の日本国内にライン 8） に示される，海外で使用実績のある医薬

おける 2 つの実薬対照非劣性試験で非劣性が証明品を国内に導入する際に要求されるべき試験デー

1）

できず，ICH E-10ガイドライン に例示される「ラタセットについて再考を促したい．

2）

ンダム化治療中止試験 」（一定期間実薬を投与し2．ジェイゾロフトÑの製品概要

た患者を実薬群とプラセボ群にランダム化する試験）で効果が証明されたとして承認されたことによる混乱であった．

sertraline は，英国で 1990 年，米国で 1991 年に

そこで筆者らが本剤審査報告書をレビューした

承認された向精神薬で，国際誕生年月は 1990 年 3

ところ，ランダム化治療中止試験におけるプラセ

月で，2005 年末に特許切れとなっている．2006 年

ボ群で，試験終了後に 1 名の自殺者があったこと

5月の時点で世界110か国で承認されており，海外が分かった．これはプラセボ群に置かれたことにでは Zoloft Ñ，Lustral Ñ，Gladem Ñ , Serlain Ñなど

より，適切な治療を受けられずうつ病が悪化したの商品名で販売され，うつ病，強迫性障害，外傷ことによる自殺である可能性がある．
（一方，抗う性ストレス障害，月経前気分不快障害，パニックつ薬のプラセボ対照試験のメタ・アナリシスでは障害，社会不安障害などの適応症で承認され，臨プラセボ群における自殺のリスクは実薬群よりも床的には全般性不安障害にも用いられている．

，この

日本では，ジェイゾロフトÑとして，うつ病・うためプラセボ対照試験を一律に非倫理的とみなす

つ状態，およびパニック障害を適応症として2006

ことはできないが，これをもって，当該ランダム

年 4 月承認され，同 7 月 7 日市販開始された．国化治療中止試験の際に実薬の投与を差し控えプラ

内導入の際に行われた本剤のブリッジング試験のセボを投与したことと，当該の被験者における自うち検証的な試験としては，急性期にランダム化

殺既遂との因果関係を否定しうるものでもない．）

するプラセボ対照試験の実施が困難であったた

さらに，本剤についてはすでに当該ランダム化

め，2 つの実薬対照の非劣性試験（対照薬：塩酸

治療中止試験に先立つ 1990 年代にも本邦で寛解

トラドゾン，塩酸アミトリプチリン）が行われたした患者だけを対象として同様の試験（試験番号が，このいずれにおいても非劣性を証明すること有意に高くはないことが示されており

3 〜 7）− 322 −

Clin Eval 35（2）2007

ができなかった（ただし，添付文書等には，「同等，

は，うつ病・うつ状態，パニック障害それぞれをあるいはそれ以上の効果を有することは検証され対象に国内で行われた臨床試験について資料 1 のなかった」とあり，非劣性試験の趣旨とは異なる

ように紹介している．総合的な試験成績は資料 2記載となっている）．その後，ICH-E10 ガイドライのように示され，各項目についてグラフを掲載しンが 2000 年にステップ 4 に達し合意された後に，ている．また，肝代謝酵素（チトクローム P450）

ランダム化治療中止試験が行われ，これによりうに対する影響が少ないことも，副作用を軽減でき

つ病については再燃抑制効果があるとされたが，る利点として紹介されている．しかし，個々の臨再発抑制効果や急性期での有効性は日本では未だ床試験についてのデータは添付文書には資料 3 の証明されていない．

ように記載されているものの，製品情報概要には記載されていない．

ファイザー社が配布している製品情報概要に

資料 1

ジェイゾロフトÑ製品情報冊子における国内臨床試験の紹介
国内臨床試験成績（うつ病・うつ状態）試験

名

前期第À相試験

投与量

投与期間

内科・心療内科領域

25 〜 100mg/ 日

6 週間

精神科領域

25 〜 100mg/ 日

6 週間

25 〜 150mg/ 日

6 週間

内科・心療内科領域

25 〜 75mg/ 日

6 週間

精神科領域

25 〜 75mg/ 日

6 週間

ランダム化治療中止試験

25 〜 100mg/ 日

8 週間

高齢者対象試験25 〜 75mg/ 日

6 週間

長期投与試験

25 〜 100mg/ 日

8 週間以上後期第À相試験
第Á相試験

国内臨床試験成績（パニック障害）
投与量

投与期間

前期第À相試験試験

名25 〜 100mg/ 日

12 週間

後期第À相試験25 〜 150mg/ 日

12 週間

ランダム化治療中止試験

25 〜 100mg/ 日

8 週間
ファイザー社製品情報概要より

資料 2

ジェイゾロフトÑ製品情報冊子における国内臨床試験の総合評価の記載＊

総合臨床試験成績
1-1 最終全般改善度（「中等度改善」以上）：55.7％（491/882 例）
1-2 重症度別改善度（最終全般改善度による）：軽症：53.1％ 中等症：54.7％ 重症：61.5％
1-3 抑うつエピソード数別改善度（最終全般改善度による）：初回：53.3％ 2 回：63.5％ 3 回以上：51.5％
1-4 最終投与量別改善度（最終全般改善度による）：
25mg/ 日：39.8％ 50mg/ 日：53.7％ 75mg/ 日：55.7％ 100mg/ 日：69.1％
1-5 ハミルトンうつ病評価尺度（HAM-D）の症状別改善度
すべての症状を改善
ファイザー社製品情報概要より＊著者注：「総合臨床試験成績」は，研究デザインの異なる heterogeneous な複数の試験を統合した数値（統合して得られた統計量の意味づけの正当性は不明）である点に注意すべきである．

− 323 −

臨 床 評 価 35巻 2号

資料 3

2007

ジェイゾロフトÑ添付文書における臨床試験成績の記載■うつ病・うつ状態
・ 二重盲検比較試験 一般臨床試験
総合 改善率 55.7％（491/882 例）
初期用量で効果が認められない患者にも増量により効果が認められた．
・ 第Á相試験（2 つの二重盲検試験）
対照薬：塩酸トラゾドン，塩酸アミトリプチリン
いずれも，同等，あるいはそれ以上の効果を証明できなかった＊・ ランダム化治療中止試験【二重盲検期が短い（18w）ため，「再燃／再発」抑制でなく「再燃」抑制効果を認めたとされている．
「再燃／再発」抑制効果については，下の＜参考：外国人での成績＞に記載あり】
主要評価項目：再燃率 本剤 8.5％（10/117 例）vs プラセボ 19.5％（23/118 例）
統計的に有意に低いKaplan-Meier 法による再燃−時間の推定曲線からもプラセボに比べて優位に低く推移
副次的評価項目：ハミルトンうつ病評価尺度（HAM-D）合計点
プラセボに比べ統計的に有意に少ない
Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire （Q-LES-Q）有意な改善「改善の得られたうつ状態の再燃を抑える点でプラセボより優れていることを検証したが，うつ状態の改善
における有効性では，すでに発売されている抗うつ薬（塩酸トラゾドン及び塩酸アミトリプチリン）と同等あるいはそれ以上の効果があることを検証していない．」＜参考：外国人での成績＞
海外における大うつ病患者に対するプラセボ対照 7 つの二重盲検査比較試験において，本剤（50 〜200mg/ 日）は全ての試験でプラセボに比べ HAM-D 合計点の減少幅が大きく，5 試験でプラセボに比べて統計的に有意な差が認められた．
プラセボ対照二重盲検比較試験による再燃／再発抑制試験では，プラセボに比べ有意に低かった．
■パニック障害・ 二重盲検比較試験及び一般臨床試験 総合
本剤投与前のパニック発作の回数（平均）は 5.2 回 / 週（459 例）
終了・中止時には 1.5 回 / 週（459 例）まで減少
改善率：72.2％（352/484 例）
初期用量で効果が認められない患者においても，増量により効果が認められた．
・ 後期第À相試験ではプラセボ群，本剤 25-75mg 群（低用量群），50-150mg 群（高用量群）の 3 群間で二重盲検比較試験が行われた結果，全般改善度ではプラセボ群との間に有意差は認められなかった．
パニック発作回数 高用量群：有意な減少認められず 低用量：有意な減少認められた・ ランダム化治療中止試験 主要評価項目：再燃率
本剤 10.1％（12/119 例） プラセボ 13.2％（16/121 例） 低いが有意差なし
Kaplan-Meier 再燃−時間の推定曲線 プラセボに比べ低く推移したが有意差なし
副次的評価項目：全般改善度 パニック発作回数 パニック障害重症度評価尺度（PDSS）合計点においては，プラセボに比べ有意な差
低用量群と高用量群，プラセボ群との比較において，プラセボ群と低用量群との間には，パニック発作回数の減少に有意差あり 高用量群との間は有意差なし
改善の得られたパニック障害の再燃を抑える試験では再燃率においてプラセボ群との間に有意差を認めていない．
＜参考：外国人での成績＞
海外におけるパニック障害に対するプラセボ対照 4 つの二重盲検比較試験で，本剤（50 〜 200mg/ 日）は全ての試験で有意差が認められた．発作回数では 3 試験，全般改善度では 2 試験でプラセボに比べて有意な差が認められた．プラセボ対照の二重盲検比較試験による再燃／再発抑制試験では，有意に低かった．
ファイザー社添付文書より要約＊著者注：実薬対照試験において，「同等，あるいはそれ以上の効果を証明できなかった」とあるが，非劣性試験の趣旨から，本来は「非劣性を証明できなかった」と記すべきである．

− 324 −

Clin Eval 35（2）2007

ザインではないのか．」これがその時点での臨床Ñ

3．「ジェイゾロフト 事件」：事の発端

家としての正直な感想であった．

3-1 事件を知った経緯

3-2 ジェイゾロフトÑ事件のはじまり

筆者らが日精診の抗議活動について初めて知っ

事件の発端は，同剤承認取得後，販売開始前にたのは，2006 年 7 月 13 日の医薬経済社 RISFAX のファイザー社が作成し一部の精神科医に配布してメールニュースであり，ヘッドラインに ファイ

いた，市販後調査用の「新医薬品の「使用上の注

ザー 抗うつ剤の製品情報に 矛盾 精神科医団体

意」の解説」と題する冊子の冒頭「はじめに」の治験方法にも疑念，訴訟リスクで「処方できない」

部分で，資料 4-a の記載が枠組で記載されていたと記してあったことによる．これは精神科診療にことによる．これに対し日精診は 2006 年 6 月27 日

従事する者には看過できないニュースであり，即付で，「ジェイゾロフト Ñの製品情報冊子記載内容

座にインターネットで情報収集し，日精診の抗議に関わる申し入れ」と題する文書をファイザー社

文書を発見した．さらに続けて，医薬品医療機器へ提出した 11）．抗議の趣旨は，冊子の冒頭「はじ総合機構のホームページで公開されている「審査めに」において，「うつ病・うつ状態及びパニック

9）

報告書」 をダウンロードし，「プラセボ対照治療

障害に対して優れた効果を示し，うつ病・うつ状中止試験」のプラセボ群被験者で試験終了後に男態については，再燃抑制効果が認められました」

性 1 名が自殺していること，その理由が原疾患のと記される一方，同じページの囲みの中には「効悪化と解釈されていることが分かった．治験責任

果を保証するには不十分」としており，記載内容

医師をつとめた上島国利氏による国際誌掲載の英が相互に矛盾しており，後者の注記を考慮せずに10）

文論文 （上島論文）もインターネットを通じて医師が処方して不幸にも患者が自殺した場合，遺入手したが，試験終了後の自殺については審査報

族等からの訴訟リスクに曝され，その一方で販売告書と同様の解釈であった．ニュース配信を受け元企業はこの注記の存在により免責される，といてからわずか1時間ほどの間に，「日本人における

うものであった．

効果が疑わしく訴訟リスクあり」「プラセボ群被なお，資料 4-a には「精神科専門医を中心にご処

験者の自殺」という 2 つの問題が明確に浮かび上方をお願い致します」とあるが，精神科には専門がった．「効くという保証がない薬を処方して病医制度を巡る長い論争の歴史があり 12），資料4-aの気が悪化して患者が死んだら誰が責任を取るの書かれた当時，精神科には厚生労働省告示第 158

か．被験者から効果のある可能性のある薬を突然号第26号による広告が可能な学会は存在しなかっ取り上げるとは何と非倫理的な試験デザインだろた．
（平成 21 年度にようやく日本精神神経学会認うか．また，一般に向精神薬は急速に断薬するこ定の専門医が誕生し，精神科専門医として広告がとで原疾患の激しい悪化や当該医薬品の離脱症状可能となる予定である．）また，精神保健及び精神を呈することが少なくなく，非常に危険な研究デ

障害者福祉に関する法律（精神保健福祉法）に定

資料 4-aジェイゾロフトÑ「新医薬品の「使用上の注意」の解説」より：問題となった注記【本剤をご処方いただく専門の先生方へ】
日本での臨床試験の結果はうつ病，パニック障害いずれにおいても効果を保証するには不十分であり，また同系統の薬剤で自殺念慮への注意が促されていることを勘案し，発売当初
は精神科専門医を中心にご処方をお願い致します．
ファイザー社冊子「新医薬品の「使用上の注意」の解説」より抜粋− 325 −

臨 床 評 価 35巻 2号

2007

める精神保健指定医は精神科専門医とは別の資格

燃抑制効果」に関するスライドをプレゼンテー

である．さらに，精神科を標榜する医師（精神科

ション資料から除外したが，29日岡山での説明会標榜医）と精神科専門医は同じものではない．しでは「堂々と再発・再燃抑制効果のスライドを出たがって，資料4-a に「精神科専門医を中心にご処してきた」ため，神戸での説明会では集まった医方をお願い致します」とあるものの，事実上，対師が一斉に席を立ち，ファイザー社のプレゼン象とする医師の範囲が限定されていなかった

13）．

テーションをボイコットする一幕もあったようである 17）．

4．「ボイコット」から「決着」へ

その後，2006 年 8 月 7 日付の日精診会長・新薬問題担当理事連名の会員宛文書では，ファイザー

2006 年 6 月 27 日付申し入れ文書に対して，ファ社の回答が十分に得られていないことを批判しつ

イザー社からは，問題の文言は日本医師会の疑つも，ファイザー社の中間的な回答・対応を得て，

義解釈委員会からの指導によるものであり，その会員に対し当面の対応についての考え方を示す文

他については精査中であるとする回答が6月30日

書を送付した 18）．この後，8月10日付のファイザー

付で文書にて行われた 14）．日精診は 7 月 5 日付で，社の回答書で，記述変更が行われることとなり，6問題の文書の修正と，ネガティブな臨床試験結果

月27日付文書の質問項目に対する回答が示されたの開示を求める文書を会長名（三野進氏）で，会ことから，当面の決着をみた．変更された記載（資員宛に送付した．さらに 7 月 22 日付で，会長（三料 4-b）は，「効果を保証するには不十分」と述べ

野進氏），新薬問題担当理事（佐藤順恒氏）の連名ているのに等しいので，本剤投与後にうつ病・うの声明文を会員宛に送付した．この文書では，会つ状態の悪化した患者本人（うつ病・うつ状態の員に対し，「今後各地で開催されるファイザー社

悪化により，失業した場合など）や本剤投与後にの講演会，製品情報説明会に対して積極的に関わ自殺した患者の遺族等からの「訴訟リスク」はいり討論に参加することを呼びかけ」た

15）

．同日に

16）

まだに残っていると言えるはずだが，結果の解釈．また，について，8 月 10 日付のファイザー社回答文書か業界紙 RISFAX の報道によると，ファイザー社

らさらに掘り下げる議論は現在に至るもどこからは 7 月 27 日高松市での製品説明会では「再発・再も喚起されていない．

は朝日新聞でもこの経緯が報道された

資料 4-b

ジェイゾロフトÑ「新医薬品の「使用上の注意」の解説」より：問題となった注記の改訂
・「海外では多くの臨床試験においてその有効性及び安全性が検証されており」の文言を追加．
・ 2006 年 5 月時点の承認状況につき，世界 110 か国で承認されているとの記載を追加．
・「本剤をご処方いただく専門の先生方へ」の囲みを削除，これに換えて，以下の臨床試
験成績の記述を追加．
「国内でうつ病・うつ状態に対して実施した塩酸トラドゾン及び塩酸アミトリプチリンを対照とした二重盲検比較試験（第Á相試験）において，有効性については両薬剤と同等，
あるいは，それ以上の効果を有することは検証されていません．しかし，最高用量を増量して実施したランダム化治療中止試験においては，主要評価項目である本剤の再燃率は8.5％（10/117 例）であり，プラセボの 19.5％（23/118 例）に比べ，統計的に有意に低い
ことが検証され，再燃抑制効果を含む本剤の抗うつ効果が認められました．」（以下，パニック障害については省略）
ファイザー社冊子「新医薬品の「使用上の注意」の解説」より作成− 326 −

Clin Eval 35（2）2007

以上に示したように，資料 4-a の「訴訟リスク」

たのか（何が証明されたと厚生労働省・製薬企業となる記載が取り除かれ，資料 4-b のような臨床はみなしているのか）について，再確認しておき

試験結果の具体的記載に変更されることになったい．
本剤を日本に導入するにあたって，1990年代にた．
筆者は 2006 年 9 月 2 日¼に東京都内では初めて
19）

は急性期からのプラセボ対照ランダム化比較試験に参が検討されたが，抗うつ薬のプラセボ対照試験は加したが，この時点では既に会場からは抗議的な

自殺のリスクが懸念されることから実施が困難と発言はまったくなかった．会場前面に製品シンボ

みなされ，実薬対照の非劣性試験が計画された 20）．

ルである向日葵の生花が 6,000 本（主催者言）飾ところがその結果，非劣性が証明されなかったこ

開催された本剤の発売記念シンポジウム

られ（写真），これが終了後に来場者に配布されるとから，企業と医薬品副作用被害救済・研究振興など華やかな演出を凝らした立派なシンポジウム

調査機構（医薬品機構）との間で承認要件としてだった．米国から招聘されたシンポジストの南フ追加で行うべき試験デザインについて折衝が行わ

ロリダ大学精神科教授・David Vincent Sheehan

れた．E10 ガイドライン「臨床試験における対照

氏は，ランダム化治療中止試験の意義，日常診療群の選択」は 2000 年に ICH でステップ 4 に達し三におけるSSRIの用法など，見事な教育講演を披露

極合意されていたものの，まだ国内通知化されてした．日本側シンポジスト・上島国利氏，野村総いなかったが，この中に新薬の承認のために行わ一郎氏らも，日本の精神医療の実情，実薬対照非れる臨床試験のデザインの選択肢のひとつとして劣性試験と治療中止試験のそれぞれの試験デザイ「治療中止試験」が記載されていた．この試験デザンの意義など，新しいタイプの試験デザインにつインが本剤の追加で行うべき試験の研究デザイン

いての知識を深めるための解説に注力していた．

として選択された．これは一定期間非盲検期間で薬物治療を行い奏効している患者のみを選択して5．治験は何を証明したのか

実薬群とプラセボ群にランダム化し，奏効していた患者に薬物投与を継続する場合と，薬物投与がでは，2 つの実薬対照非劣性試験で非劣性を証

プラセボ投与に切り替えられた場合とで，「再燃・明できなかった後に行われたプラセボ対照ランダ

再発」率の差を比較するという試験デザインであム化治療中止試験では，何が証明されたのだろう

る．

か．ここでさらに掘り下げて，本剤の承認に至る

結局，本剤が実薬に対して「治療効果」が劣らまでに，どのような試験が行われ，何が証明されないことを証明できなかったため，プラセボに対して「治療効果」の優越性があることを証明するための治験を行う必要があったが，これは叶わず，次善の策として「再燃・再発」の抑制効果を証明するためのプラセボ対照治療中止試験を組んだことになるのである．ただし，当該プラセボ対照治療中止試験は，非盲検期間が 8 週間，二重盲検期間が16週間と，これまで海外で行われてきた同様の試験デザインと比べるといずれも実施期間が短く，本プラセボ対照治療中止試験のユニークな点である．非盲検期間が短いことにまつわる問
題点は後に詳述するが，本プラセボ対照治療中止

2006 年 9 月 2 日¼

Jzoloft 新発売記念講演会にて

試験では二重盲検期間が短いことにより，「再燃」− 327 −

臨 床 評 価 35巻 2号

2007

抑制効果は証明されたが，「再発」抑制効果は証明

抑制効果，さらには急性期における治療効果をうされなかったものと解釈されている．この解釈

かがわせるように記載され，臨床現場でも急性期は，「再燃」抑制効果と「再発」抑制効果は別個ににおける治療で盛んに使われている．

検証されるべきとして国際誌でも論じられてき6．ランダム化治療中止試験のデザイン

た 21，22）試験デザイン上の問題点であり，正しい解釈であろう．
しかしながら，添付文書や製品情報概要冊子に

ここで，今回本剤承認の「決め手」となった，「ラは「再燃を含む抗うつ効果が認められた」と記さ

ンダム化治療中止試験」の概要をみる．資料 5，6

れている．すなわち，国内臨床試験で検証できたは，同剤の製品情報冊子に記載された試験概要ののは再燃抑制効果だけであるにも関わらず，再発説明である．

資料 5

ランダム化治療中止試験の概要■対象患者：＜休薬・観察期＞
・ DSM- Â分類における大うつ病性障害・反復性の患者（20 〜 64 歳）で，HAM-D（17 項目）の合計
点が 18 点以上，かつ今回のうつ病エピソードを 4 週間以上有する患者＜非盲検期＞
・ 非盲検期開始時の HAM-D（17 項目）合計点が 18 点以上で，非盲検期開始時の合計点が休薬・観察期間開始時より 25％以上減少していない患者＜二重盲検期＞
・ 非盲検期（8 週間）の投与を問題なく終了し，非盲検期終了時の全般改善度が「軽度改善」以上の患者で，HAM-D（17 項目）の合計点が 13 点以下の患者■投与方法：＜非盲検期＞・ ジェイゾロフトÑ 25mg/ 日（1 日 1 回夕食後に経口投与）を 1 週間投与し，認容性に問題がなければ 2 〜 4 週目は 50mg/ 日，5 〜 6 週目は 75mg/ に知，7 〜 8 週目は 100mg/ に知を投与する強制増量法とした．なお，認容性に問題があった場合は，減量または増量せずに同用量を維持することも可としたが，5 週目から 50mg/ 日まで増量できない場合には投与を中止した．
＜二重盲検期＞
・ 非盲検期の終了時に投与していた用量のジェイゾロフトÑまたはプラセボを固定用量で16週間投与
した．
■効果判定：＜再燃＞（1）二重盲検期において，HAM-D（17 項目）の合計点が 18 点以上となり，かつ全般改善度（休薬・観察期と比較）が「不変」以下になった状態が 1 週間以上続く場合（2）二重盲検期において，効果不十分のため継続が困難である場合＊ランダム化治療中止試験
一定期間，被験薬による治療を受け，一定の効果が認められた患者を，被験薬の継続またはプラセボ（被験薬の中止）のいずれかにランダムに割り付けし，その後の変化を基に被験薬の効果を検討する方法．この試験を抗うつ剤の効果判定に適用した場合，再燃や再発の抑制効果を検証できる．
この試験は，プラセボ対照試験をしながら，プラセボの投与期間を最小限にすることができるところに利点がある．
国内で実施されたランダム化治療中止試験は，海外で実施された再燃／再発抑制試験よりも二重盲検期の投与期間が 16 週間と短かった事から，Kupler（Kupler DJ. J Clin Psychiatry. 1991；52 Suppl 5：28-34．）の概念に基づき，試験結果の解釈は，再燃／再発抑制効果とはせず，再燃抑制効果とした．
ファイザー社製品情報概要より− 328 −

Clin Eval 35（2）2007

うつ病の評価尺度としては，ハミルトンうつ病

HAM-D は，各項目の評価基準が示されておら評価尺度（Hamilton Rating Scale for Depression：

ず，評価者によってまちまちになるという欠点が

HAM-D）が用いられている．これは1960年にMaxあるため，客観性を高めるため，構造化面接

Hamilton が開発したもので，本試験では 1967 年（SIGH-D）や評価者トレーニングが行われるべき版を使用している．診断基準ではなく，あくまでであるが，本試験では上記の客観性保証は行われもうつ病と診断された人の重症度の推移をみるたていない．また，HAM-Dは臨床的な症状把握を十めに使うものであるため，薬効評価に応用されて分に反映していないという批判的論説もある 24）．

いる 23）．和訳には「慶大・長崎大・北里大翻訳版

本試験では，主要評価項目は，以下のいずれか（1979 年）」と「長崎大翻訳版（1992 年）」があるを「再燃」と定義し，この再燃したものの割合がが，どちらが使われたのかは不明である．17 項目

主要評価項目とされた．

で重症度を判定，4 項目でうつ病のタイプを判定（1）HAM-D（17項目）の合計点が 18点以上，かする（計 21 項目からなる）．17 項目（52 点満点）

つ全般改善度（Clinical Global Impressionの重症度判定は，以下のようである．

Improvement Scale：CGI-I）が 4 点（不変）となった状態が 1 週間以上続く場合

・7 点以下：正常（寛解状態）
・8 〜 15 点：軽症

または・16 〜 25 点：中等症（2）二重盲検期において効果不十分であるため，継続が困難な場合

・26 点以上：重症資料 6

ランダム化治療中止試験

Kamijima K, et al. A Placebo-controlled, randomized withdrawal study of sertraline for major depressive disorderin Japan. International Psychopharmacology. 2006；21：1-9.：作図はファイザー社製品情報概要より− 329 −

臨 床 評 価 35巻 2号

2007

付け状況，主要評価項目についての両群の状況な

7．ランダム化治療中止試験の結果

どの流れ図は資料 7 のようになり，結果のリスク
比は資料 8 のようになる 10）．

試験の結果として，患者組み入れ，脱落，割り

資料 7

文献 10）より

資料 8

ResultRelapse rate（primary endpoint）

Relapse rate

Sertraline

Placebo

8.5％（10/117）19.5％（23/118）

Comparison

P ＝ 0.016

Secondary endpoint：
HAM-D；CGI-I, Q-LES-Q score：significantly improved in sertraline
1 patient in placebo committed suicide after completion of the study
文献 10）より作成− 330 −

Clin Eval 35（2）2007

燃を抑制できる患者の割合が，薬を中止しても再8．ランダム化治療中止試の問題点

燃を防げる患者の割合よりも大きいことを証明できたわけではない．実際，資料 7 の流れ図に示さ

8-1 抗うつ薬ランダム化治療中止試験のれるように，415 例が組み入れられたうち，計 126

問題点（1 ）：選択バイアス

例がランダム化以前に脱落しており，その内訳の

Ñ

以下に，ジェイゾロフト の事例をケース・スタ

詳細は資料 9 の如くである 9）．これによると 60 例

ディとして，抗うつ薬のランダム化治療中止試験が組み入れ基準を満たさないことによる脱落であの研究デザインについて問題点をいくつか考察すり，うち 59 例は 8 週目に脱落しているので，本剤る．これらのうちいくつかはランダム化治療中止の急性期の治療効果が十分ではないことを示す

試験全般に共通するものであり，いくつかは本

データ（および本剤の効果によらない改善例を示

ジェイゾロフト Ñ試験に特有の問題である．

すデータ）ともなるが，これらの試験薬への反応

A反応の良い患者に偏って対象とされるため実際

不良群（すなわち，試験薬が効きにくい群）と試よりも大きく効果が見積もられる

験薬によらずに改善した群（プラセボ反応群）は第一に，日精診の文書でも指摘されていた点で治療中止試験では除外されてしまう．本剤の再あり，ICH-E10 ガイドラインにも問題点として記燃抑制効果をみるために，「プラセボ反応者」（資載されているのは，ランダム化治療中止試験では料 9 では初期改善例と表現されているもの）を試験薬への反応の良い患者だけを集めてランダム

除外してからランダム化治療中止試験を行うこと化するので，途中で薬を取り上げられたプラセボ

によって，プラセボ反応者にプラセボが割り付け群に再発が多くなるのは当然である．すなわち選られても悪化しないことを想定し，試験薬の効果

択バイアスの問題がある．これによって，薬が効をより大きくみせようとしたデザインであると考く一群の患者が存在し，そうした患者たちでは再えられる．すなわち，純粋に本剤に反応した人だ

燃抑制効果があることは明らかになるわけだが，けを集めて治療中止試験を行ったことになる．

母集団全体の中で，試験薬の継続投与によって再（なお，1990 年代に行われた本剤の再燃抑制試験

資料 9

中止・脱落理由とその時期
表ト− 104

中止・脱落理由とその時期
非盲検期（週）

中止・脱落理由
計

〜2

〜4

〜6

〜8

副作用発現

22

15

2

2

3

有害事象発現（因果関係が否定された）

8

6

1

1

効果不十分

5

2

2

1

治験計画書逸脱・不遵守

2

1

追跡不能

1

組み入れ基準を満たさなかった a）

60

1

同意の撤回

14

8

2

1

3

14

2

2

6

4

その他
合

計

b）

1
1
59

126
35
10
10
71
（34.8） （9.7） （2.8） （2.8） （19.6）a）初期改善例，HAM-D 合計点が 14 点以上など
b）患者の都合，合併症など
文献 9）より抜粋．印は著者による．

− 331 −

臨 床 評 価 35巻 2号

2007

SLT-JP-94-604 では，二重盲検期に，「プラセボ反ドの罹患期間が長くなっている．罹患期間が長け応者」を除外してはいない．）

れば難治性の患者が多く含まれていることにな

従って，本剤が効いた人の再燃・再発の防止にり 25），プラセボ群のほうが悪化しやすい（試験薬

役立つことの証明はできているが，未治療のうつである sertraline に有利な結果となる）ことにな病に効くという直接的な証明にはならない．すなる．また，資料 11 に示すように，プラセボ群で 12

わち，これを以って，うつ病に治療効果があるとか月以上の遷延症例が多くなっている．ここでもするのには無理がある．本来は，実薬対照で有効

患者背景が均一でないことがわかる．こじれたう性が確認されてから行うべき試験デザインであるつ病は治りにくいので，これではプラセボに不利はずである．

な結果が出るのは当然である．

B罹患期間の長い患者がプラセボ群に偏って割り

上島論文にも申請資料にも，ランダム化の方法

付けられたについての記載がなく，また，上述した実薬群と資料10に示すように，プラセボ群に割り付けら

プラセボ群の背景に偏りが存在することより，割れた患者のほうが実薬群よりも大うつ病エピソー

付や介入の blindness が正しく保たれていたのか

資料 10

人口統計学的・臨床的特性
非盲検期
特

二重盲検期

n ＝ 361

性Sertraline

Placebo（n ＝ 117）（n ＝ 118）

性別，n（％）
男性

143（36.9）43（36.8）

44（37.3）

女性

218（60.4）74（63.2）

74（62.7）

年齢40.4 ± 10.8

40.8 ± 11.5

38.4 ± 10.1

過去のエピソードの回数

3.4 ± 3.7

3.5 ± 4.4

3.5 ± 3.9

現在エピソードの持続期間

7.3 ±6.2 ± 7.1

8.4 ± 11.6

（月）
文献 10）より．印は著者による．

資料 11

患者背景
表ト− 105

患者背景
二重盲検期

薬剤群

非盲検期

STL 群

PLA 群

解析対象例数

361

117

118

今回病相の
罹病期間

1 〜 3ヵ月未満

117（32.4）33（28.2）

39（33.1）

3 〜 12ヵ月未満

177（49.0）68（58.1）

52（44.1）

12ヵ月以上67（18.6）

16（13.7）

27（22.9）平均±標準偏差7.3 ± 9.6

6.2 ± 7.1

8.4 ± 11.6

文献 9）より抜粋．印は著者による．

− 332 −

Clin Eval 35（2）2007

どうかについて疑問が残る．

る ということになり，医薬品規制当局から承認

C患者の意思・都合等による脱落が多い

される可能性が高まる．本試験デザインでは，こ多少穿ったものの見方かもしれないが，「新薬を試してみたいけれども，プラセボはゴメン」との試験薬とプラセボとの再発・再燃率の差が人為的に左右できるのである．

いう患者・医師がいたらどうであろうか．海外ですなわち，本剤に「効果あり」という結果を出標準的に使用され，国内導入への期待が高い新薬したい場合には，治療者ができるだけ再発・再燃については特に，こうした懸念もある．この場合を拾い上げる方向に働く（あるいはそのように意に，非盲検期だけを利用して実薬を入手し，その図する）．
「効果なし」としたい場合は，拾い上げ

後は臨床試験を拒否すればいいことになる．市販

ない方向に働く（あるいはそのように意図する）．

後に行えば，こうしたリスクは少ないが，市販前

通常の治験では，最後まで治験薬を飲みきるよ

では治験の精度が落ちる原因になりかねない．そうに指導する．なるべく多くの被験者が最後までうすると，脱落者が多くなるので，安全性が低い

治験薬を飲みきらないと，効果判定ができないか薬という評価になってしまう．

らである．したがって，通常の治験に慣れた治療

資料7の流れ図（415例が組み入れられたうち計者が抗うつ薬のランダム化治療中止試験を行うな

126 例がランダム化以前に脱落していることを示

らば，二重盲検期における再発・再燃は，試験薬す）の内訳を示す資料 9 によれば，同意撤回・そ群・プラセボ群とも少なくなるようなベクトルがの他（患者の都合，合併症など）による脱落の詳

働き，両群の差は出にくくなるので，試験薬に効

細は 28 例である．そのうち約半数が，6 〜 8 週服

果が ない と判定される可能性が高くなる．こ

薬したところで参加を中止している．これらの被の場合，再発・再燃している被験者が見逃され，う験者が，最初からランダム化前に中止することをつ病・うつ状態の悪化のリスクが高まる（ひいて予定して参加したのではないとしても，当初は新は自殺既遂者が出る可能性が高まる）という危険薬に対する期待から参加し，ランダム化の時期が性がある．

近づいたところで実薬が入手できない可能性が高

一方，抗うつ薬のランダム化治療中止試験で試

まる二重盲検期に至って参加継続に積極的ではな

験薬の効果が ある という結果を出したいと治

くなることは十分考えられる．

療者が考えた場合には，治療者は二重盲検期における再発・再燃をできる限り拾い上げようとす

8-2 抗うつ薬ランダム化治療中止試験のる．つまり，できるだけ早期に再発・再燃と判定

問題点（ 2）：測定バイアスすればよい．

A結果が治療者の意図に左右される可能性がある

逆に抗うつ薬のランダム化治療中止試験で試験

抗うつ薬にこのランダム化治療中止試験という薬の効果が ない という結果を出したいと治療

試験デザインを用いることの根本的な問題は，評者が考えた場合には，治療者は二重盲検期におけ価に用いる尺度が医師の主観的評価尺度であり，る再発・再燃をできる限り拾い上げないようとす評価が治療者の主観で左右される可能性があるこる．つまり，なるべく再発・再燃と判定しないよとである．そして抗うつ薬のランダム化治療中止

うにすればよい．この場合，再発・再燃している

試験では下記に示すトリッキーな方法により，試被験者が見逃され，うつ病・うつ状態の悪化のリ

験結果を試験薬に有利にも不利にも人為的に左右スクが高まる（ひいては自殺既遂者が出る可能性できるのである．

が高まる）という危険性がある．

さて，資料 12 に示すように，ランダム化治療中

すなわち，理論的には，抗うつ薬のランダム化止試験では試験薬とプラセボとの再発・再燃率の治療中止試験では，A通常の治験に慣れた治療者差が大きければ大きいほど，試験薬に効果が あでは，再発・再燃している被験者が見逃される方− 333 −

臨 床 評 価 35巻 2号

2007

向にベクトルが働いてしまう（倫理的に大きな問ダム化しているため，なおのこと，試験薬とプラ

題である），Bなんらかの意図を持った者が試験

セボのいずれを投与されているかが評価者に推測を担当する複数の治療者に系統的に働きかけれしやすくなっている．blinding が崩れることによば，試験薬の効果がより，種々のバイアスが入り込むことはもちろん，

うにも，結果を歪めることができる（科学的な妥試験結果を意図的に操作することすら可能になる

当性に問題がある），のである．

のである．

ある

ようにも

ない

さらに，これは抗うつ薬のランダム化比較試験B採用した評価尺度とその精度についての問題

でプラセボ対照を用いることの欠点として語られ

そもそも，本試験では向精神薬の薬効評価の客るところであるが，プラセボ対照を用いると，抗観性を担保する方法が採られていたのかどうか，

うつ薬の多くは被験者に感知しうる副作用もしくという疑問もある．主観的評価尺度である HAM-

は服用感（最近ではわが国では，向精神薬の官能D を採用するにあたって，複数のよくトレーニン

26，27））を有するため，対照グされた評価者が，同じ患者を評価して判定した薬の被験者における服用感がプラセボと実薬とでか，というと，公開されている資料からはそうでは異なることから（むろん，一般にプラセボ試験はないようである．また，複数の評価者での評価

では，プラセボの官能試験は行われるものではあ

者間一致率も不明である．そもそも，主治医が試

るが），試験薬とプラセボのいずれを投与されて験期間中，一定していたのかどうか．大学病院な的評価を行う者もいる

28）

，被験者に

どでは，月替わりで外来担当医が変わることもあ対しても評価者に対してもblindingが崩れてしまるので，そのような場合，HAM-Dで評価することう．これはランダム化治療中止試験でも同様の問はふさわしくない．こうした問題を避けるために題を有している．本ランダム化治療中止試験では，治験のサイトの認証（品質保証）が必要であは，試験薬への反応の良い患者だけを集めてランる．

いるかが評価者に推測しやすくなり

資料 12

うつ病におけるセルトラリンのランダム化治療中止試験

文献 9）より作成− 334 −

Clin Eval 35（2）2007

E SSRI 中断症候群とうつ病・うつ状態の再発・再C多施設試験であることによる評価者尺度の不安
定性

燃との区別は臨床的に困難

本試験は50施設もの多施設による共同研究であSSRI 中断症候群（後述するが，SSRI を急激にり（資料 13）29），評価の信頼性保証が困難（そも中断・減薬することによる種々の身体症状・精神そも診療環境の異なる施設─すなわち集積される症状であり，精神症状の中には自殺念慮やうつ状

患者背景が異なる施設─を層別化せずに薬効評価態が含まれる）とうつ病・うつ状態の再発・再燃

してよいものだろうか．診療環境が違えば，集まとの区別は臨床的に困難であるため，中断症候群

る症例の重症度も異なる．）．

が再燃として評価された場合に試験薬に有利な結D他の評価尺度との比較考量

果となる．

抗うつ薬の薬効評価尺度には，客観性を高める

8-3 抗うつ薬ランダム化治療中止試験の工夫のある Montgomery-Asberg Depression Rat-

問題点（3 ）：自殺リスク

ing Scale（MADRS）を使う場合も多く，その他，

Aプラセボにおいて自殺リスクが高いことは一般

Grid-HAM-D，Yale-New Haven Hospital Depression Symptom Inventory，Inventory for Depres-

化できない

sive Symptomatology, Clinician Rated（IDS-C）な

一般的には，抗うつ薬臨床試験におけるプラセ

ども使われている．また，治療者による他者評価

ボ群の自殺リスクは実薬群より有意に高くはないの他に，患者本人の自己評価尺度を併用してもよとされている 3 〜 7）．このことは，実薬が自殺を防いだろう 30）．
（ただし，治療者用の評価尺度と患者止できないということを示唆するものでもある．

の自己評価尺度は，うつ病の別個の側面を観ていまた，ジェイゾロフトÑ治験においても，資料 14るという批判 31） もあることを念頭に置いてデーに示すように，ランダム化治療中止試験以外の実

タを評価・判断せねばならない．）そうしたものの薬対照比較試験を含む複数の治験において，実薬

うち Beck Depression Inventory 2（BDI-2），In-

群で自殺既遂例がある．

ventory to Diagnose Depression（IDD），ZungBプラセボの自殺リスクを一般化できないことは
当該自殺既遂例を免責するものではない

Self-rating Depression Scale（SDS）には，いずれも和訳がある32）

ただし，これをもってランダム化治療中止試験

ので，それらを利用できるだろの終了後の自殺既遂について，規制当局，製薬企

う．
資料 13

実施施設ごとの患者組み入れPatient enrollment by sites

University
Hospital
Hospital

ClinicTotal

SMO Site

Non SMO
Site

Total

Sites

−

23

23

Patients

−

150

150

Sites

3

10

13

Patients

17

59

76

Sites

18

−

18

Patients

189

−

189

Sites

21

33

54

Patients

209

206

415

文献 29）より．印は著者による．

− 335 −

臨 床 評 価 35巻 2号

2007

業，医師，IRB 等が法的・倫理的に免責されるこ

くまで業界の自主ルールであって，当局の行政指との根拠とはならない．

導ではない．

まず，GCP 法制からみた責任について述べる．

次に医師の倫理的責務の観点から述べる．本ラ

本試験による自殺既遂例は，上島論文，審査報告

ンダム化治療中止試験後のプラセボ群での 1 名の書では試験薬の副作用ではなく原疾患の悪化によ

53 歳男性の自殺既遂例（被験者 ID：S01003）は，る自殺とされているが，うつ病の悪化による自殺

治験終了後29日目に縊首したものである．本例はを適切な医薬品の継続的な投与によって防止できプラセボを 110 日間投与された後の治験薬投与終なかったのだとすれば，これは治験と関連した健了後 1 日目に，塩酸パロキセチン 20mg の投与を康被害である以上，GCP 省令第 1 条の運用通知に開始され，その後，治験薬投与終了後 15 日目に塩「治験に関連して被験者に健康被害が生じた場合

酸パロキセチンの投与量は 30mg に増量され，治には，過失によるものであるか否かを問わず，被験薬投与終了後29日目に自殺した 34）．本例には治験者の損失は適切に補償されなければならない．

験終了後，塩酸パロキセチンが投与されたもの

その際，因果関係の証明等について被験者に負担の，うつ病の悪化による食欲不振が強く，塩酸パを課すことがないようにしなければならない．」

ロキセチンはほとんど服用できていなかった．ことあるように，無過失責任補償の対象となる．医れは翻って考えれば，プラセボ投与により，うつ

法研補償のガイドライン

33）

ではプラセボに割り病が悪化し，治験終了後に抗うつ薬を投与したも付けられたことにより適切な治療の機会を逃したのの，服薬できず，うつ病にて外来通院を継続しことは補償の対象外であるとされるが，これはあていたにも関わらず，プラセボ投与期間の 110 日

資料 14

国内臨床試験における自殺既遂例

対象疾患

試験名

性別

発現時
投与量

重篤な
有害事象

うつ病・
うつ状態

前期第À相試験（内科・診療内科）

男

STL25

自殺
既遂

3

第Á相試験
（内科・診療内科）

女

STL75

自殺
既遂

再燃抑制試験

男

STL25

後期第À相試験

女

投与期間 発現日（日） （日目）

因果関係

転帰

経過の
詳細

3

なし

死亡

ト− 39

23

23

どちらとも
いえない

死亡

ト− 89

自殺
既遂

5

6

多分なし

死亡

ト− 197

IMI50

自殺
既遂

5

5

どちらとも
いえない

死亡

ト− 69

女

IMI50

自殺
既遂

3

4

どちらとも
いえない

死亡

ト− 70

第Á相試験
（精神科）

男

AM150

自殺
既遂

4

4

多分なし

死亡

ト− 110

ランダム化
治療中止試験

男

─

自殺
既遂

165
（110）

終了後
29 日 b）なし ＊死亡

ト− 138

STL：塩酸セルトラリン，IMI：塩酸イミプラミン，AMI：塩酸アミトリプチリン，塩酸 PXT：パロキセチンb）二重盲検期はプラセボを服用．
＊

ただし，治験薬投与終了後に PXT が処方されていた（食欲不振が強く，服薬遵守できていなかったもよう．
Activation syndrome？）
文献 9）より．印は著者による．

− 336 −

Clin Eval 35（2）2007

間と，その後の自殺完遂までの 29 日間の，計 139

SSRIをたった1回投与しただけでパニックを起日間もの長きにわたって，うつ病患者に対し抗う

こすものがおり，また，服用開始後 3 日〜 1 週間

つ薬療法が行われなかったことになるわけであで自傷他害の念慮・観念が出現する 37），
（SSRI 投る．

与開始による activation syndrome）ので，自殺企

つまり，確かに試験薬の直接の副作用で自殺し

図時に SSRIが投与されていれば，すなわち，SSRI

たわけではないが，治験でプラセボを使ったがたによる自殺企図であるとする考え方もある．
activa-めに，原疾患であるうつ病の悪化を招き，自殺しtion syndrome については後に詳述するが，易刺たとも考えられるのである．

激性・攻撃性（敵意）がその精神症状としてみら

標準的な薬物療法を受けられないように故意にれる以上，自殺のリスク評価だけでは不十分で，研究デザインを設定した上で，病状の悪化が生じ

他害のリスクについても評価せねばならない．こるかどうかを観るというデザインは明らかに倫理の点─他害のリスク─も，今後，抗うつ薬の臨床的に問題がある．そもそも，うつ病という病気の試験を組むにあたっては，考慮すべき点である．

性質上，病状が悪化した場合に，当然のことなが

8-4 抗うつ薬ランダム化治療中止試験のら自殺という転帰の可能性があることは容易に予問題点（4 ）：悪化リスク

測できることである．また，うつ病は再発すればするほど，再発しやすくなり

35），そして治しにくくなるというのは精神科の常識

A治療中止時期（非盲検期間の長さ）36）であり，病状が欧米のガイドラインは，急性期治療後に 4 〜 9

悪化してくるかどうかを観る試験は，うつ病患者

か月は維持療法を継続すべきことを推奨していに将来にわたって再発のリスクを高めてしまうとる 38 〜 41）．2003 年に発表された，31 の適格な抗ういう問題を抱えているのである．

つ薬治療中止試験のシステマティック・レビュー42）

いわば，この治験では海外で長年実績のある実

では，急性期治療終了後の維持療法は12か月を超薬（つまり，わが国での実績はないが，世界中でえてもある程度の効果がみられるとしている．急広く利用されている以上， 日本人 だけに効かな

性期の治療開始時期から数えて 8 週間で治療を中いとは考えにくい薬）を投与しない以上，うつ病

止することは，診療ガイドラインでは推奨されなが悪化して自殺する可能性が実薬で治療した者よ

いが，臨床試験においては，8 週間よりも短期間

りも高くなる可能性があることは，事前に予測でで治療中止・ランダム割付しているものもある．

きたはずなのであり，以降の同種の治験にあたっ

前述の新発売記念講演会でSheehan氏に尋ねたとては，本試験での悲劇を十分に念頭に置いたリス

ころでは，8 週間は短いが，臨床試験において管クマネジメントを行わなければならない．

理された体制にあれば許容範囲内であるという．

C自殺リスク評価の問題

しかし日本で行われた治験では，独立モニタリン

本試験で自殺のリスク評価をどのように行った

グ委員会が設置されて両群のデータは中間解析さのかについても明確ではない．上島論文では，「病れるということはあるが，脱落した患者や終了後歴および精神的現症（MSE）から自殺のリスクがの患者に対するケアを明確にしたマネジメントプ

有意に高いものは除外した」とあるがその基準は

ログラムは採用されていない．この点は，明記されていない．HAM-Dの項目3 が自殺の評価

Sheehan氏によれば欧米の臨床試験でも特に採用だが，この評点の何点以上を自殺の高リスク者とされていないため，今後の検討課題となろう．

したのだろうか．一般に，うつ病患者の自殺リス

B治療中止時（ランダム化時）の改善度

ク評価に用いられる他者評価尺度はないか？結

再燃・再発抑制をみるということであれば，寛局，自殺のリスク評価は，治療者の直感によるも解状態（HAM-D で 7 点以下）になった症例に対しのだったのだろうか．

て，ランダム化すべきではないだろうか．十分に− 337 −

臨 床 評 価 35巻 2号

2007>再燃抑制試験（試験番号 SLT-JP-94-604：

改善していない状態で行ったのでは，試験中に症

199 ＊− 199 ＊年実施）

状が悪化した場合に回復が困難である．本ランダ
ム化治療中止試験では，不完全寛解に対する再燃

非盲検 4 〜 10 週，盲検 12 週抑制効果を検証することにしかならないのではな>ラ ン ダ ム 化 治 療 中 止 試 験 （ 試 験 番 号
A0501048：2001-2003）

いか．本来，十分な治療をして寛解状態にするの

非盲検 8 週，盲検 16 週

が先決であるので，まだまだ治る余地がある患者
をプラセボに割り付けることは，不完全寛解の状

これらはいずれもプラセボ対照ランダム化治療態における治療継続効果を検証しなければならな中止試験であり，寛解状態の患者の再燃を予防でい科学的必然的な設問が提示されているのでなけ

きるかどうかみる試験である．前者の再燃抑制試

れば倫理的に正当化しえない．

験では自殺念慮の懸念から試験が中止されたにも審査報告書をみると，本剤については以下の 2

関わらず，後者では，寛解状態に達していない，軽つのプラセボ対照試験が行われており，前者の再症の患者（HAM-D で 13 点以下）をランダム化し燃抑制試験は「本試験については二重盲検期でプている．本来は，まさしくこの「再燃抑制試験」でラセボが投与された患者でうつ病が再燃し，自殺

こそ，再燃の抑制は検証されうる．それにもかか念慮が高まる可能性が否定できないと判断され，

わらず，この試験を途中で中止して，より強く懸＊＊199 年 月をもって試験が中止された」とある（資念されるランダム化治療中止試験を開始したのだ

料 15）．

ろうか．再燃抑制試験が倫理面や自殺可能性の点

資料 15

試験方法の要約
表ト− 165
項

試験方法の要約目

治験実施計画書番号

内容

SLT-JP-94-604
1．塩酸セルトラリンをうつ病患者に長期投与した場合の安全性，有効性，試験の目的

有用性及び至適用量範囲を検討する．
2．うつ病患者の再燃予防（防止）として必要な投与期間を検討する．

試験の種類

二重盲検比較試験

対 象 疾 患

うつ病及びうつ状態

選 択 基 準非盲検期（維持量期）：
1．全般改善度が「中等度改善」以上の患者．
2．HAM-D（17 項目）の合計が 7 点以下の患者．
3．安全性に問題のない患者．

寛解状態！

二重盲検期：
1．HAM-D（17 項目）の合計が 7 点以下の患者．
2．増量期終了時とほぼ同等の抗うつ効果が認められ，症状が安定している
患者．
3．DSM- Â分類の大うつ病の基準に該当しない患者．
4．安全性に問題のない患者．
文献 9）より作成− 338 −

Clin Eval 35（2）2007

で問題があるのなら，ランダム化治療中止試験は因薬剤の減量・中止が基本である．しかし，activa-

なお危険なはずである．

tion syndrome は原疾患（うつ病）の悪化や強迫性障害の合併と区別しにくいので，誤ってむしろ8-5 抗うつ薬ランダム化治療中止試験の原因薬剤を増量してしまう可能性もある．さらに問題点（ 5）：服薬中断のリスク

原因薬剤を中止しても，改善までに長ければ数ヶA SSRI による activation syndrome

月かかってしまう．病状によっては原因薬剤以外

SSRI による activation syndrome は，小児・思の抗うつ薬をスタートする必要もあり，これによ

春期における自傷行為・自殺リスクの点から1990

り病態がさらに複雑化する可能性もある．また，43，44），

中枢刺激症状に対するベンゾジアゼピンの投与，当初，SSRIを中心とした抗うつ薬による中枢刺激

軽躁状態に対する気分安定薬の投与が activation

症状（覚せい剤様作用）・行動毒性は，米国ではsyndrome に有効な可能性もある．躁状態があれ

stimulant-like effect, stimulant syndromeなどと呼ば，抗精神病薬も使う．1ヶ月以上 SSRI を服用し年代に認識されるようになったものであり

45）．これを裏付ける研究の例として，ていた場合は，activation syndromeに対応するた

Jick H らによれば，SSRI 投与開始後 9 日以内の自めに原因薬剤を中止した際に，SSRI中断症候群の殺のオッズ比は 38，89 日まででもオッズ比は 2 とリスクも出てくる．activation syndrome の衝動行

ばれていた

46）

．しかし一方で，Martinez C ら為に備えて，密なフォローアップ，患者からの連によると，成人では SSRI 投与群と，三環系抗うつ

絡体制・入院応需体制が必要だが，日本ではこの薬投与群との間で，自殺や非致死性自傷行為の発体制が整っていない．本試験における危機管理体

いうことである

生率に有意差はなかったとしている

47）

．また，

Gunnell Dらが英国医薬品医療製品規制庁（MHRA）

制はどうだったのだろうか．
B SSRI 中断症候群：SSRI discontinuation syn-に製薬企業から提出されたデータをメタ解析した

dromeが，SSRIが自殺のリスクを高めるというエビデン

SSRI 中断症候群は，SSRI の服薬が 6 〜 8 週以上

48）行われた後，その急激な中止もしくは極端な減薬

activation syndromeの症状をまとめると以下のが行われた 1 〜 3 日後に起き，1 〜 3 週間続く種々

スははっきりしなかった
ようになる

．

49）

の身体症状・精神症状を伴う退薬徴候である 51〜53）．

．

・中枢刺激症状：不眠，不安，焦燥感などの半減期の長い fluoxetine などでは症状の出現に 2

jitteriness 症状，パニック発作，アカシジア

週間以上かかることもある．SSRIの服用の急激な・軽躁状態・躁状態：衝動行為，易刺激性・攻

中止もしくは極端な減薬により，1割弱から6割強

撃性（敵意），脱抑制／多動とさまざまな報告があるが，程度の差はあれ，中・自殺関連事象：自傷行為，自殺企図断症候群を起こすという 54）．
（ただし，著者の自験・激越うつ病症状：躁うつ病混合状態

例では数例であり，臨床的に問題となるほどの重・暴力的な強迫症状：自傷・他害に対する強迫

篤な SSRI 中断症候群は稀であると考える．）

観念・強迫行動

SSRI中断症候群の身体症状は，手足のチリチリ

これは原疾患であるうつ病・うつ状態の悪化な感（電撃感），嘔気，頭痛，不眠，発汗過多，急激のか，抗うつ薬の副作用なのか，躁状態・躁うつな眠気，下痢，関節痛，筋肉痛，振戦，歩行困難，

病混合状態への移行なのか，判別しがたく，activa-

ふらつき，眩暈，耳鳴などである．

tion syndrome という疾患概念の確立にはなおもSSRI 中断症候群の精神症状は，衝動性の亢進，

詳細な検討・データの蓄積を要するという意見も易興奮性，軽躁状態，うつ状態，自殺念慮などである 50）．

ある．

activation syndrome への対処方法としては，原− 339 −

稀に症状が重篤だったり，遷延したりするケー臨 床 評 価 35巻 2号

2007

ス（2 年以上）がある．

理的であると主張するものでもない．発売後 1 年

C感作・逆耐性を経過した時点での自身の臨床的な経験からは，

SSRIの投与を受けたことのある患者に，再度同

むしろ海外で当たり前に使われている sertraline

じ SSRI を投与した場合，投与量が少量・短期間でが本邦で未承認だったこと（いわゆるドラッグラ

あっても，より重篤なactivation syndromeやSSRIグ）のほうが不思議である．しかし，それならば中断症候群が起きることがあるという（SSRIに対

なぜ，上述したような問題点を多々含む治療中止

55）

する感作もしくは逆耐性） ．SSRI のランダム化試験を実施しなければならなかったのか．

治療中止試験の除外基準に，「過去に SSRI の投与

海外で行われた臨床試験のデータを承認申請にを受けたことのある者」という項目が入っていな

利用する場合の三極合意を示す ICH-E5 ガイドラ

い場合，過去にSSRIの投与を受けたことのある者

インでは，承認要件として比較臨床試験が必要とに対して，過去に投与されたことのある試験薬以される場合について，資料 16 のように記してい外の SSRI を試験中・試験後のうつ病・うつ状態のる．
一方，筆者は既に，既承認薬の効能追加等申請

増悪の治療のために再投与する可能性がある．
したがって，SSRIのランダム化治療中止試験にに関する「二課長通知」56） についての論文 57） で，より，過去に試験薬たる SSRI 以外の SSRI の投与

FDA では公表文献報告のみで承認しうる要件をを受けたことのある者では，過去に投与されたこ

1998 年のガイダンス 58） で明らかにしていることとのある SSRI を試験中・試験後のうつ病・うつ状を紹介した．

態の増悪に対して再投与すると，当該SSRIに対す

上記論文の中では下記の資料18のように提言をる感作・脱抑制により，より重篤な a c t i v a t i o n

行ったが，その後，未承認薬使用問題検討会議がsyndrome や SSRI 中断症候群が生じる可能性があ設置され，既承認薬の効能追加に限らず，海外でることになる．

承認された国内未承認薬についても，稀少疾患な感作・脱抑制に関する以上の考察は，SSRI のランダム化治療中止試験全般に成り立つことだが，どでは海外データのみで承認申請すべきことを推奨されたケースも出てきている．

2000年代に行われた本ランダム化治療中止試験にジェイゾロフトÑについては，もし，国内での臨ついては，これに参加したものの，何らかの理由

床試験が必要不可欠なのであれば，非劣性が証明

により，本剤の投与が中止された患者に，本剤のできなかった時点で，急性期からのプラセボ対照再投与が行われた場合も，本剤に対する感作・脱試験を実施すべきであった．（そうしなかったの

抑制のリスクが増すことになるため，それらの患は，いわゆる者にとって，本ランダム化治療中止試験に参加しとかもしれない．）あるいは最初から海外の成績たことで，かえって本剤市販後に再投与を受けると，国内における用量反応試験等に基づき承認しことによるメリットが減じてしまうという倫理的てもよかったのではないかと考える．用量反応試な問題がある．

験においてプラセボ群を設けることが必須である

placebo drift

59，60）を案じてのこならば，そのようなプラセボの使用は，急性期の9．考察：その試験は必要だったか

効果の証明の代用として行われる治療中止試験よりは科学的正当性がある．

Ñ

以上，ジェイゾロフト の承認要件とされた治「民族差」を理由に，倫理的・科学的正当性の疑療中止試験の問題点を述べてきたが，著者らは，

わしい治験が承認要件とされているのだとすれ

本剤の急性期からの有効性について疑義を唱える

ば，この「民族差」という概念を再考すべきであ

ものでもなく，またプラセボ対照治療中止試験とる．人種や民族という概念が社会的に構築されたいう試験デザイン自体について一般論として非倫ものであることは生物学・社会学・人類学では常− 340 −

Clin Eval 35（2）2007

資料 16

ICH-E5 ガイドラインに示される比較臨床試験が必要となる場合
http://www.pmda.go.jp/ich/e/e5̲98̲8̲11.pdf
b比較臨床試験
以下の場合には，通常，新地域において比較臨床試験（多くの場合，固定用量による無作
為化用量反応試験）を実施することが必要である．
A用法・用量の設定のための十分な根拠がない場合．
B当該外国で実施された比較臨床データの受入れについて十分な経験の蓄積がない場合．
C併用薬の使用等の医療習慣や，臨床試験の計画及び実施方法等が異なる場合．
D新地域では当該薬物の類似薬に関する経験が乏しい場合．
状況に応じて，外国で実施した臨床試験をそのまま新地域において繰り返す，標準的な臨床的エンドポイントを用いたより短期の臨床試験を実施する，又は血圧やコレステロール値のような既に確立された代用エンドポイントを用いた臨床試験を実施する（外国の第 3相試
験において，より長期の試験や他のエンドポイントを用いた試験が行われている場合もあろう）こと等がブリッジング試験として想定され得る．
薬力学データにより薬物反応に地域間で差があることが示されている場合には，原則として，臨床的エンドポイントを用いた比較臨床試験を新地域において実施することが必要である．薬物動態が地域間で異なる場合でも，新たな臨床試験を実施することなく用量調整を行うことができれば，臨床的エンドポイントを用いた比較臨床試験は必ずしも必要とされない場合もある．ただし，代謝パターンに大きな相違がある場合には，多くの場合比較臨床試験が必要となろう．
併用薬の使用に関する医療習慣が大きく異なる場合や，補助療法が薬物の有効性や安全性に影響を与える懸念がある場合には，ブリッジング試験は比較臨床試験とすべきである．

資料 17

FDA ガイダンス中の公表文献報告のみによる承認条件
a．異なる研究者による複数の試験の結果の整合性
b．事前に決定された統計解析方法およびエンドポイント，全対象者のデータ
c．ハードなエンドポイント
d．robust な解析結果（事後解析やサブセット解析，対象者を選択した解析は不要）
e．文書化された手順による経時報告
注：1998 年のガイダンスであるが，その文書中に，これによる承認は過去 3 件，とある．

資料 18

既承認薬の効能追加の承認要件拡大についての提言【提言】
1．二課長通知による承認過程のアルゴリズムを整理すべきである．
2．海外の情報に加え，国内での臨床経験や研究の蓄積を承認資料として生かせるようにすべきである．
3．審査報告書や公表論文の中に，文献検索に用いたデータベースとその検索ストラテジーを示すべきである．
4．
「二課長通知」を適用できる範囲を拡大すべきである．

− 341 −

臨 床 評 価 35巻 2号

2007

識となっている 61）．臨床試験の理論においても，

5）Gunnell D, Seperia J, Ashby D. Selective serotonin

民族差は，薬剤に対する反応性の確率的な差異とreuptake inhibitors（SSRIs）and suicide in adults：

診療環境などの外因的要因による複合的な差異で

meta-analysis of drug company data from placebo
controlled, randomised controlled trials submitted

あり，民族差よりも個人差のほうが大きいとされ

to the MHRA s safety review. BMJ . 2005；330

る領域もある．複合的な差異について，ただ 1 つ（7488）：385-93.

の比較対照臨床試験によって証明することは不可

6）Seperia J, Ashby D, Gunnell D. Suicidal behavior and

能であり，多くの比較対照臨床試験の結果が市販

SSRIs：updated meta-analysis. BMJ . 2006；332

後の研究で覆されていることからも，承認要件と（7555）：1453.

して儀式的にプラセボ対照ランダム化比較試験を

7）Khan A, Khan S, Kolts R, Brown W. Suicide rates inclinical trials of SSRIs, other antidepressants, and求める慣習は排除すべきである．

placebo：Analysis of FDA reports. Am J Psychiatry.
謝2003；160：790-2.

辞8）外国で実施された医薬品の臨床試験データの取扱い

本稿執筆にあたり，資料・情報の収集にご協力をいたについて．平成 10 年 8 月 11 日 医薬審発第 739 号．

だいたファイザー株式会社社員の方々に深謝します．

9）ジェイゾロフト Ñ錠 承認申請書および審査報告書．
Available from：http://www.info.pmda.go.jp/

付記

shinyaku/g060404/index.html

本稿は，第 6 回アジアパシフィック医療改革フォーラ

10）Kamijima K, Kuboki T, Kumano H, Burt T, Cohen

ム講演会（2006 年 11月 8 日¹ 品川イーストワンタワー）

G, Arano I, Hamasaki T. A Placebo-controlled, ran-における齊尾の発表「抗うつ薬の未承認薬問題─サート

domized withdrawal study of sertraline for major
depressive disorder in Japan. International Clinical

ラリン事件とは何か」および，第 4 回治験のあり方研究会「ヘルシンキ宣言第 29・30 条問題を考える：NIH バ
イオエシシスト Reidar Lie 博士を招いて」（2007 年 12 月

Psychopharmacology. 2006；21：1-9.
11）日本精神神経科診療所協会理事会．ジェイゾロフト Ñの製品情報冊子記載内容に関わる申し入れ．2006年

16 日¼ 共立薬科大学）における齊尾の発表「Clinical

6月27日付．Available from：http://www.japc.or.jp/

Trial Meaningless：the case of withdrawal study ofsertraline in Japan」（英語による発表）の内容を発展さ

pdf/pfizer/siryou1.pdf
12）浜垣誠司．指定医制度の行方．精神医療．2003；32

せ，論文として構成したものである．

（11）：62-73.
13）その他，第一世代の抗うつ薬の能書には佐藤倚男ら

参考文献・注の主張によって，「精神科領域におけるうつ病およびうつ状態」を対象とするよう，必ず注記されてい1）臨床試験における対照群の選択とそれに関連する諸た．これは非専門家が抗うつ薬を安易に投与するこ問題．平成 13 年 2 月 27 日医薬審第 136 号．

とによって，種々の有害事象が多発することを防ぐ

2）Doogan DP, Caillard V. Sertraline in the preventionという安全性の確保を企図する目的があった．

of depression. Br J Psychiatry. 1992；160：217-22.

14）ファイザー株式会社．回答文書．2006 年 6 月 30 日3）Khan A, Khan S, Kolts R, Brown W. Suicide rates in付．Available from：http://www.japc.or.jp/pdf/

clinical trials of SSRIs, other antidepressants, andplacebo：Analysis of FDA reports. Am J Psychiatry.

pfizer/syokan.pdf
15）日本精神神経科診療所協会理事会．理事会声明．

2003；160：790-2.

2 0 0 6 年 7 月 2 2 日 付．Available from：http://4）Storosum JG, Zwieten van BJ, Brink van den W,

www.japc.or.jp/pdf/pfizer/7.22rijikaiseimei.pdf

Gersons BPR, Broekmans AW. Suicide risk in pla-16）抗うつ薬，説明に「矛盾」 医師団体が質問状．朝日

cebo-controlled studies of major depression. Am J

Psychiatry. 2001；158：1271-5.

新聞 2006 年 07 月 22 日．
17）ファイザー，批判に応えず− 342 −

精神科医「あまりにいClin Eval 35（2）2007
DF. Validity of clinical trials of antidepressants. Am

い加減」と憤慨．RISFAX 8 月 8 日号．
18）日本精神神経科診療所協会理事会． 理事会声明．

J Psychiatry . 2000；157：327-37. Available from：2006 年 8 月 7 日付．Available from：http://www.

http://ajp.psychiatryonline.org/cgi/reprint/157/3/
327.pdf

japc.or.jp/pdf/2006.8.7/2006.8.7seimei-ver1.08.pdf19）JZOLOFT 新発売記念講演会．2006 年 9 月 2 日¼ 東32）坂元

薫，福永貴子．抗うつ薬の薬効評価．精神科

診断学．1999；10（2）：147-58.

京プリンスホテル パークタワー コンベンションホー

33）J&T 研究会編著 . 治験に係る補償・賠償の実務 Q&Aル．主催：ファイザー株式会社．
20）樋口輝彦．Optimal trial designs in depression．臨
床評価．2005；32 Suppl ÈÈÀ：133-40．

110. じほう；2000．
34）ジェイゾロフト Ñ承認申請資料．Available from：：21）Kupfer DJ. J Clin Psychiatry. 1991；52（suppl 5）

http://www.info.pmda.go.jp/shinyaku/g060404/

28-34.

40007900̲21800AMY10092̲X106̲2.pdf22）Storosum JG, Zwieten van BJ, Vermeulen HDB,

35）Lin EHB, Katon WJ, VonKorff M, Russo JE, Simon

Wohlfarth T, Bring van den W. Relapse andGE, Bush TM, RutterCM, Walker EA, Ludman E.

recurrence prevention in major depression：aRelapse of depression in primary care：rate andcritical review of placebo-controlled efficacy studies

clinical predictors. Arch Fam Med . 1998；7：443-9.

with special emphasis on methodological issues. Eur

Available from：http://archfami.ama-assn.org/cgi/

Psychiatry. 2001；16：327-35.

reprint/7/5/443

23）古川壽亮．臨床評価，評価尺度．In：樋口輝彦，小山36）Solomon DA, Keller MB, Leon AC, Mueller TI, Shea司，神庭重信，編．臨床精神薬理ハンドブック．

MT, Warshaw M, Maser JD, Coryell W, Endicott J.

東京：医学書院；2003．p.314-23．

Recovery from major depression. a 10-year prospective follow-up across multiple episodes. Arch Gen24）栗原雅直，鈴木征男．病気の重さをはかるとき：精Psychiatry. 1997；54（11）：1001-6.

神科領域を中心に．臨床評価．2003；30（2・3）：337-37）Medawar C, Herxheimer A, Bell A, Jofre S.

51．
25）藤田晶子，江口まり子，中野有美，安楽一隆，古川Paroxetine, Panorama and user reporting of ADRs：

壽亮．うつ病の長期経過．臨床精神医学．2005；34

Consumer intelligence matters in clinical practice（5）：669-75.

and post-marketing drug surveillance. Int J Risk &Safety in Med. 2002；15：161-9.

26）熊木徹夫．精神科のくすりを語ろう：患者からみた官能的評価ハンドブック．東京：日本評論社；2007．

38）Paykel ES, Priest RG. Recognition and management27）神田橋條治，兼本浩祐，熊木徹夫編．精神科薬物治

of depression in general practice：consensus statement. BMJ . 1992；305：1198-202.

療を語ろう：精神科医からみた官能的評価．東京：

39）Depression Guideline Panel. Depression in primary

日本評論社；2007．
28）Moncrieff J, Cohen D. Do antidepressants cure orcare ：volume 2 treatment of major depression .

create abnormal brain states? PLoS Medicine . 2006；

Maryland, Agency for Health Care Policy and Re-

3（7）：e240. Available from：http://medicine.

search, US Department of Health and Human Ser-plosjournals.org/archive/1549-1676/3/7/pdf/

vices, Rockville, 1993.

10.1371̲journal.pmed.0030240-L.pdf

40）Anderson IM, Nutt DJ, Deakin JF. Evidence-based

29）樋口輝彦．Optimal trial designs in depression. 臨床

guidelines for treating depressive disorders with

評価．2005；32 Suppl ÈÈÀ：133-40．

antidepressants：a revision of the 1993 British30）Petkova E, Quitkin FM, McGrath PJ, Stewart JW,

Association for Psychopharmacology guidelines.

J Psychopharmacol. 2000；14：3-20.

Klein DF. A method to quantify rater bias in antidepressant trials. Neuropsychopharmacology . 2000；

41）American Psychiatric Association, Practice guideline

22：559-65. Available from：http://www.nature.com/

for the treatment of patients with major depressive
disorder（revision）． Am J Psychiatry. 2000；157

npp/journal/v22/n6/pdf/1395478a.pdf
31）Quitkin FM, Rabkin JG, Gerald J, Davis JM, Klein− 343 −

（suppl 4）：1-45.

臨 床 評 価 35巻 2号

200742）Goddes JR, Carney SM, Davies C, Furukawa T,

い方．In：小山司編，SSRI のすべて．東京：先端医Kupfer DJ, Frank E, Goodwin GM. Relapse

学社；2007．p.222-5．

prevention with antidepressant drug treatment in

53）中込和幸．SSRI の退薬症候と投与中止の原則．In：

depressive disorders：a systematic review. Lancet.

小山司編，SSRI のすべて．東京：先端医学社；2007．

2003；361：653-61.

p.252-8．

43）斉尾武郎．小児・青年期うつ病性障害に対する SSRI

54）Warner CH, Bobo W, Warner C, Reid S, Rachal J.

禁忌措置：臨床試験は必要だったか？ 臨床評価．

Antidepressant discontinuation syndrome. Am Fam

2005；32（1）：37-44．Available from：http://

Physician. 2006；74：449-57. Available from：http://

homepage3.nifty.com/saio/trial-unnecessary.pdf

www.aafp.org/afp/20060801/449.html

44）Breggin P. Toxic Psychiatry：why therapy, empa-

55）吉田篤夫，浜六郎，別府宏圀訳．暴走するクスリ？

thy, and love must replace the drugs, electroshock,

抗うつ剤と善意の陰謀．大阪：医薬ビジランスセン

and biochemical theories of the new psychiatry.

ター；2005．〔原本：Medawar C, Hardon A. Medi-

St. Martin s Press, NY；1991.

cines out of control?. Netherlands：Akant Academic45）辻敬一郎，田島治．抗うつ薬による a c t i v a t i o nsyndrome. 臨床精神薬理．2005；8：1697-704.

Publishers；2004.〕
56）厚生省健康政策局研究開発振興・医薬安全局審査管

46）Jick H, Kaye JA, Jick SS.Antidepressants and the risk

理課長連名通知．適応外使用に係る医療用医薬品のof suicidal behaviors. JAMA . 2004；292（ 3）：338-43.

取扱いについて．平成 11 年 2 月 1 日（研第 4 号・医47）Martinez C, Rietbrock S, Wise L, Ashby D, Chick J,

薬審第 104 四号）．

Moseley J, Evans S, Gunnell D. Antidepressant treat-57）斉尾武郎，栗原雅直．治験によらない適応拡大：「二ment and the risk of fatal and non-fatal self harm in

課長通知」のインパクト─バルプロ酸ナトリウムの

first episode depression：nested case-control study.

ケースを中心に．臨床評価．2004；31（3）：587-601．

BMJ . 2005；330（7488）：389.

Available from：http://homepage3.nifty.com/saio/48）Gunnell D, Saperia J, Ashby D. Selective serotonin

2-kacho.pdf

reuptake inhibitors（SSRIs）and suicide in adults：

58）米国 FDA 医薬品評価研究センター・生物製剤評価

meta-analysis of drug company data from placebo

研究センター．津谷喜一郎，臼杵浩志，訳．FDA に

controlled, randomised controlled trials submitted

よる企業のためのガイダンス：ヒト用医薬品と生物

to the MHRA s safety review. BMJ . 2005；330

学的製剤の有効性に関する臨床的エビデンスの提（7488）：385.

出．臨床評価．2000；28（ 1）：153-68．
〔原本：FDA，

49）Suicidality, violence and mania caused by selective

CDER ＆ FDA，CBER．Guidance for industry：

serotonin reuptake inhibitors（SSRIs）：a review

Providing clinical evidence of effectiveness for hu-

and analysis. International Journal of Risk andman drug and biological products．1998 May；Clini-

Safety in Medicine . 2003/2004：16：31-49. Simulta-

cal 6．〕

neously published in Ethical Human Sciences and59）Walsh BT, Seidman SN, Sysko R, Gould M. Placebo

Services . 5：225-46. Available from：http://www.

response in studies of major depression：variable,

breggin.com/suicidalityviolence.pbreggin.2003.pdf

substantial, and growing. JAMA . 2002；287（14）：50）傳田健三．SSRI の児童・青年期患者への投与と安全性．In：小山司編，SSRI のすべて．東京：先端医学

1840-7.
60）Stolk P, Ten Berg MJ, Hemels ME, Einarson TR.

社；2007．p.259-65．

Meta-analysis of placebo rates in major depressive
disorder trials. Ann Pharmacother . 2003；37（12）：51）Ditto KE. SSRI discontinuation syndrome：awareness as an approach to prevention. Postgrad Med.
2003；114（2）：79-84. Available from：http://www.

1891-9.
61）竹沢泰子編．人種概念の普遍性を問う：西洋的パラダイムを超えて．京都：人文書院；2005．

postgradmed.com/issues/2003/08̲03/ditto.htm52）伊豫雅臣．中止後発現症状の観点からみたSSRIの使− 344 −