37（3）―― 亜鉛栄養治療研究

7巻2号

2017

38（4）

２型糖尿病における亜鉛の役割
福中彩子

群馬大学生体調節研究所分子糖代謝制御分野

要約

古くから糖尿病の発症や進行に亜鉛代謝異常が関与することが報告されている。近年、ゲノムワイド関連解析により、膵β細胞のインスリン顆粒膜上に局在する亜鉛トランスポーター

さらに，最近 14 のランダム化比較試験を対象

う細胞（例えばα細胞）にパラクライン的に作用としたメタアナリシスにおいては，糖尿病患者にすることや，もしくはβ細胞から放出されるインおける亜鉛補充は軽度ではあるが，有意な空腹時スリンの分泌を抑制するとの報告もある７）．一方血糖値の低下と HbA1c の低下をもたらすことがで，亜鉛欠乏状態では膵β細胞のインスリン顆粒

示された４）．

が減少していることや，グルコース応答性のインスリン分泌が減少することなどが報告され，亜鉛b. 膵β細胞と亜鉛欠乏がインスリン分泌や生合成に影響を与えるこ

亜鉛は膵臓に豊富に存在し，特に膵β細胞のイとが示されている８）．

ンスリン分泌顆粒内に濃縮され，その濃度は約

亜鉛はアポトーシスによる細胞死の調節にも働20mM にもなることが知られている．膵β細胞

いていることが知られており，MIN6 細胞やヒトにおけるインスリンの合成，貯蔵，分泌の量は，β細胞を亜鉛欠乏状態にすると細胞死を誘発する

正確に調節されており，亜鉛がこれらの過程の異ことも報告されている９）．亜鉛は，膵β細胞に比なる段階において重要な役割を担っていることが較的高濃度で存在する抗酸化酵素であるカタラー

５）

いくつかの研究により明らかにされている ．

ゼやペルオキシダーゼ，スーパーオキシドジスム

ZnT8 をコードするSLC30A8 遺伝子が 2 型糖尿病の疾患感受性遺伝子の１つであると同定さインスリンは膵β細胞内において，２つの亜鉛ターゼなどの多くの酵素のコファクターとして重れ、糖尿病における亜鉛トランスポーターやそれに関わるシグナル経路に注目が集まっている。

分子と６つのインスリン分子からなる６量体とし要である．このように，亜鉛は抗酸化作用を持つて存在し，さらにこの６量体はインスリン顆粒内ことにより，糖尿病の発症原因となる膵β細胞内の特殊な環境下において結晶化して存在していでの酸化ストレスを軽減していると考えられている．このインスリン結晶は電子顕微鏡で観察する

る．

我々の研究により、糖尿病の病因の１つに、ZnT8を介した膵β細胞内の亜鉛代謝異常が存在することがわかってきた。

KEY WORDSと，中心にある内容物がオスミウム酸で黒く染ま糖尿病，膵β細胞，亜鉛，亜鉛トランスポーター，ZnT8

り， そ の 周 り に 白 く 抜 け た ハ ロ ー を も つ の でdense-core granule と表現される．膵β細胞内で生合成され，小胞体で修飾されたプロインスリン

はじめに生命はその活動を維持するために，食餌から炭水化物・脂質・タンパク質などの栄養を摂取し，１．糖尿病における亜鉛の関与
a. ヒトにおける亜鉛摂取と糖尿病

2．膵β細胞における亜鉛トランスポーターの発現と機能はインスリン顆粒内でまず２量体を形成する．２

亜鉛の恒常性は亜鉛トランスポーターによって量体形成には B 鎖のいくつかのアミノ酸が関与

担われており，亜鉛トランスポーターは，その亜する．２量体を形成したプロインスリンは B 鎖鉛の輸送の方向性から２つに分類される．細胞質10 位のヒスチジンと亜鉛が結合することにより，から細胞外もしくは細胞内小器官内の亜鉛を輸送プロインスリンの６量体を形成する．プロインスする ZnT（Zn transporter, SLC30A ファミリー）生命の機能に必要な物質やエネルギーを産出して糖尿病患者における血清亜鉛濃度の低下は比較

リンはインスリンを内側に配置した形で６量体をと，細胞外や細胞内小器官から細胞質に亜鉛を輸いる．この３大栄養素に加えてビタミン，ミネラ的軽微なことが多く，亜鉛欠乏が糖尿病と直結す形成するため，インスリンと C−ペプチドへの切送する ZIP（Zrt-, Irt-like protein, SLC39A ファミルを含んだものは５大栄養素と呼ばれる．亜鉛はることを示す報告は少ない．しかしながら，アメり出しが効率的に行われると考えられている．こリー）に大別される．哺乳類において ZnT は９種

ミネラルの一つであり，タンパク質の構成因子やリカにおける前向きコホート試験で 82,000 人ののようにして形成されたインスリン６量体はさら類，Zip は 14 種類存在し，それぞれが協調して，機能調節因子として重要な役割を果たす．

対象者の栄養摂取状況を調査し，亜鉛摂取に応じにインスリン顆粒内の特殊な条件化で結晶化されもしくは組織特異的に機能することが知られてい膵β細胞は生体内で高い亜鉛含有を示す．近年て対象者を５群に分けた場合，亜鉛摂取が最も低る．インスリン６量体の結晶化にはインスリンがる．

ゲノムワイド関連解析により，膵β細胞のインスい群では最も多い群と比較して，約 17％糖尿病高濃度で存在していることに加えて，亜鉛の存在

ZnT8 は細胞質からインスリン分泌顆粒内に亜鉛リン顆粒膜上に局在する亜鉛トランスポーター

発症リスクが高くなることが示されている１）．加や酸性条件化であることなど，インスリン顆粒内イオンを輸送する亜鉛トランスポーターであり，ZnT8 をコードする SLC30A8 遺伝子が２型糖尿病

え て， 肥 満 ブ ラ ジ ル 人 を 対 象 と し た 研 究 で は特有の条件が必要である．インスリン顆粒が膵βインスリン顆粒内への高濃度の亜鉛輸送に関与すの疾患感受性遺伝子の１つであると同定され，糖30mg/1 日の亜鉛サプリメント内服によってイン細胞から開口分泌された際には，外部環境が劇的る．ZnT8 をコードする SLC30A8 遺伝子は GWAS

２）

尿病における亜鉛や亜鉛トランスポーターに注目

スリン抵抗性の改善を認めることや ，横断研究に変化するため，インスリン結晶はすみやかに活（Genome-wide association study）解析により２型糖が集まっている．本章では糖尿病における亜鉛がにおいて亜鉛摂取が糖尿病やメタボリックシンド性のあるインスリン単量体と亜鉛イオンに融解さ尿病疾患感受性遺伝子の１つとして報告された10）．

果たす役割について，我々の知見と共に紹介する．

３）

ロームを減少させることが報告されている ．

６）れ，共分泌される ．分泌された亜鉛は，隣り合

この SNP（rs13266634）
はコーディング領域内の１塩39（5）―― 亜鉛栄養治療

7巻2号

201740（6）基置換（T → C）であり，アミノ酸配列では 325 番

Zip6,Zip7,Zip8 の 発 現 が 上 昇 し， 同 じ 条 件 で はZnT8-KO マウスは膵β細胞からのインスリン病リスクが高くなるという正反対の結果が得られ目のトリプトファン（W）がアルギニン（R）に置換す

MT1 や MT2 の発現は減少することが観察され分泌が亢進しているにもかかわらず，糖負荷後のている．進化の過程でマウスとヒトでは ZnT8 のる．325 番目のアルギニン残基はホモロジーモデリている．高血糖に曝されると，膵β細胞は細胞質

末梢血中のインスリン濃度は低値を示し，耐糖能役割が逆転したのか，それともこの現象を説明でング解析などの結果から，２量体形成や亜鉛輸送内の亜鉛量を増加させ，酸化ストレスへ対応しての悪化を示した，その理由を明らかにすべく，膵

きるまだわかっていない他の要因があるのか，今に重要な ZnT8 の細胞質側に面したカルボキシル末いるのかもしれない．炎症性サイトカイン（IL1灌流実験の結果と，膵−肝同時灌流実験の結果を後の解析が待たれる．

端側に位置している．当初 325 番目がアルギニン

β ,TNFα）は ZnT8 の発現を低下させることか比較したところ，ZnT8-KO マウスでは過剰分泌残基（リスクアリル型）をインスリノーマ INS-1 細胞ら，膵炎を伴う糖尿病では ZnT8 の発現が減少すされたインスリンの相当量が肝臓を通る間に分解に過剰発現するとインスリン顆粒内への亜鉛輸送ることが予想される．また膵β細胞特異的転写因さ れ る こ と が 判 明 し た．ZnT8-KO マ ウ ス 及 びが減少すると報告されたが11），最近の研究で hZnT8子 MafA 欠損マウスでは ZnT8 の発現が見られな

SLC30A8 の主要リスクアレルである rs13266634

日本をはじめとする先進国では，２型糖尿病患

精製タンパク質を用いたリポソーム解析によっていことから，ZnT8 の発現は直接的，あるいは間を保有するヒトでは，C ペプチド／インスリン比者数は増加の一途をたどっており，病態の解明と，再検討された結果，リスク型の方が，亜鉛輸送能接的に MafA の制御を受けている可能性がある．

で評価したインスリン分解率が亢進していた15）．

新規治療薬の開発は急務である．
我々の研究から，

12）が高いと結論づけられた ．これはヒトの ZnT8 のMafA は糖尿病などの高血糖に曝された状態で本研究結果は，膵β細胞に発現する SLC30A8 が糖尿病の病因の１つに ZnT8 を介した膵β細胞内機能消失（loss of function）
変異を持つ患者で２型糖は，その発現あるいは活性が低下することがわ

肝臓においてインスリン分解を制御しており，この亜鉛代謝異常が存在していることがわかってき

尿病のリスクが減少するという報告とも一致してかっており，２型糖尿病モデルマウスではその病のシステムの調節不全が２型糖尿病の発症リスクた．この知見はインスリン顆粒内の亜鉛濃度調節初期から膵β細胞における ZnT8 の発現が減少すの上昇に関与している可能性を示唆している．

異常が疾患の原因となっていることを示唆するもいて興味深い 13）．
膵β細胞では ZnT8 以外にもいくつかの亜鉛トランスポーターの発現が高く，グルコースやサイ

14）

る ．このように ZnT8 の発現は，２型糖尿病時の高血糖や炎症により減少する．

トカインの刺激により亜鉛トランスポーターの発我 々 の 研 究 グ ル ー プ で は， 膵 β 細 胞 特 異 的現調節が行われることも知られている．マウスのSlc30a8 欠損マウス（ZnT8-KO マウス）を作製し解膵β細胞で 16.7mM のグルコースに 24 時間培養

析したところ，肝臓におけるインスリン分解を制す る と ZnT8 の 発 現 に 変 化 は 見 ら れ な い が，御することを見出した（図参照）．

おわりに既報と我々の研究結果を考え合わせると，ヒトのである．今後このような組織内の亜鉛濃度調節の ZnT8 の loss of function では糖尿病リスクがに起因する病態や疾患が明らかになることを期待

低い一方で，マウスでは ZnT8 を欠損すると糖尿したい．

◆福中彩子略歴
2010 年		
京都大学大学院生命科学研究科 博士課程修了		
理化学研究所分子イメージング研究センター 研究員
2012 年		順天堂大学大学院医学研究科 代謝内分泌内科学 研究員
2016 年		群馬大学生体調節研究所 分子糖代謝制御分野 助教
ZnT8 の肝インスリンクリアランスにおける役割41（7）―― 亜鉛栄養治療◆文7巻2号

2017

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献 ― ――――――――

Role of Zinc and Zinc Transporter in Type 2 Diabetes

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Ayako Fukunaka

26957, 2016

Pancreatic beta cells contain the highest amount of zinc among cells within the human body, andhence, the relationship between zinc and diabetes has been a topic of great interest. While manystudies demonstrating possible involvement of zinc deficiency in diabetes have been reported, precise
mechanism how zinc regulates glucose metabolism are still far from understood. Recently, we haveshown that SLC30A8/ zinc transporter 8, which is a transporter expressed on the surface of insulin
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clearance. Here, we review the role of zinc in diabetes particularly focusing on the emerging role ofzinc transporters in diabetes.

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SLC30A8/ZnT8 regulates hepatic insulin clearance.
J Clin Invest 123：4513-4524, 2013

Present address：3-39-15 Showa-machi, Maebashi, Gunma, 371-8512, Japan
E-mail：fukunaka@gunma-u.ac.jp