4 ―― 亜鉛栄養治療

9巻1号

総説

20185

肝硬変診療における亜鉛の意義
大阪国際がんセンター 副院長・臨床研究センター長

片山和宏
図１

チャイルドピュースコア (Child-Pugh score)

肝予備能の臨床的指標．アルブミン，凝固時間，肝性脳症（アンモニア）は，蛋白質代謝の影響を強く受ける．

要約

肝硬変や肝癌診療において肝予備能を良好に保つことは，治療成績や予後を改善するうえで重要な課題である．肝疾患原因の大半を占める肝炎ウイルス対策に目途が立ちつつある現在，肝臓の機能の中心である代謝異常対策の重要性が増してきている．特に肝硬変における蛋白代謝異常は，肝予備能低下において重要な役割を果たしている．この蛋白代謝異常の主な原因は，必須アミノ酸である分岐鎖アミノ酸（BCAA）の欠乏であるため，これに対し BCAA 補充療法の有用性が指摘されてきた．但し，窒素負荷にもなる BCAA 補充療法は，アンモニア代謝能の低下した進行肝硬変症例の場合，血中アンモニア値を上昇させてしまうという弱点がある．
もとより，肝硬変における BCAA 欠乏の原因は，肝臓，特に尿素回路におけるアンモニア代謝能の低下により，骨格筋などにあるグルタミン合成系でのアンモニア処理を増やさざるを得ないことにより，グルタミン合成系で BCAA が消費されてしまうことであるため，肝硬変における蛋白代謝能の改善のためには，アンモニア代謝能（尿素回路機能）の回復が不可欠となる．尿素回路機能回復に亜鉛補充療法が有効であることは古くから指摘されていること，また最近そのエビデンスレベルを補強する研究もなされたこと，さらには低亜鉛血症に対する亜鉛補充療法が保険診療として認められたことにより，肝硬変に対する亜鉛補充療法の意義が深まっている．肝硬変に対する亜鉛補充療法は，単に高アンモニア血症対策のみならず，蛋白代謝そのものの改善効果や，線維化・発癌・免疫能低下といった肝硬変の諸症状に対する改善効果も期待されている．
KEY WORDS

分岐鎖アミノ酸（BCAA），アンモニア，肝予備能

はじめに慢性肝疾患診療においては，肝疾患の原因に対進歩により，肝疾患原因に対する治療は目途が立

蛋白質合成にかかわるアミノ酸種々の合併症の原因となっている．

食事蛋白の必須アミノ酸バランスを数値化し，ア１）肝硬変における蛋白質代謝異常とその主な原ミノ酸価という指標で蛋白質の質を評価してい因：肝予備能の指標である Child-Pugh 分類（図１）

る．アミノ酸価の高い蛋白を摂取することは，体の 5 項目のうち，アルブミンとプロトロンビン時内の蛋白合成にとって都合がいいわけであるが，が，解決すべき問題も多い．本稿では，最近上梓

間，肝性脳症はいずれも蛋白質代謝異常によって個々の摂取蛋白のアミノ酸価が低くても，いろんされた亜鉛製剤に焦点を当て，肝疾患診療におけ影響を受けるため，肝予備能にとって，蛋白質代な種類の蛋白を摂取するほど，補充しあう．肝疾る亜鉛の意義について述べる．

謝は非常に重要な役割を果たしている．体内での患，特に肝硬変では後述する理由で分岐鎖アミノ蛋白質合成には，9 種類の必須アミノ酸と 11 種酸（BCAA，バリン・ロイシン・イソロイシンの類の非必須アミノ酸（図２）が必要となる．

3 種類のアミノ酸）が欠乏するため，通常の食事する治療と肝予備能を良好に保つことが重要であるが，近年の C 型肝炎ウイルスに対する治療の

図2

点線四角内は，必須アミノ酸で体内合成が出来ないため，食事として摂取することが必須となる．このうちバリン・ロイシ
ン・イソロイシンは分岐鎖アミノ酸（BCAA）と呼ばれ，トリプトファンとチロシンは芳香族アミノ酸（AAA）と呼ばれる．両者の比（BTR やフィッシャー比）にて BCAA 欠乏の有無を診断する．

１．慢性肝疾患における栄養素代謝異常

必須アミノ酸は，体内で合成できないため，食で工夫しても，体内では BCAA が欠乏しがちとちつつある．これに対し，肝予備能に対する治療

肝疾患では，三大栄養素である蛋白質・脂質・物として摂取する必要がある上，全種類をバランなる．通常診療では，BCAA 欠乏状態の診断に，も，病態や代謝異常の解明に伴い進歩しつつある炭水化物の代謝異常が見られ，肝予備能の低下やスよく摂取する必要がある．
このため栄養学では，フィッシャー比（BCAA と芳香族アミノ酸であ6 ―― 亜鉛栄養治療

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2018

図37

肝硬変における血中アルブミン値と BTR との関連
両者には有意の正の相関が見られる．

図5

肝硬変に対する BCAA 投与の効果(a) BCAA 投与群（太黒線）は，通常食事群（細黒線）に比べ，有意にイベントフリー生存率が良好であった（Lotus 試験）．
文献 2）より引用，一部改変．(b) BMI25 未満群では BCAA 投与に関わらず肝発癌率に差は見られなかったが，(c) BMI 25以上群では，BCAA 投与群（点線）の肝発癌率は，BCAA 投与群に比べ，有意に高かった．文献 3）より引用，一部改変．

図4

健常人と肝硬変における体内アミノ酸バランスのイメージ

肝硬変では BCAA が欠乏することで，蛋白合成能が低下しているが，BCAA を補充することで，アミノ酸バランス異常が是正されるとともに，アルブミン合成のスイッチが押され，アルブミン合成能が改善する．

るフェニルアラニン，チロシンの 2 種類のアミノ蛋白合成のための材料不足に陥るだけでなく，蛋酸の比）もしくは BTR（BCAA とチロシンの比）白合成のためのシグナル伝達（蛋白合成を促進すという血液検査が実施可能である．図 3 に肝硬変るスイッチ）も機能しなくなる．従って，低アルにおける BTR とアルブミン値の関係を示す．両ブミン血症を示す肝硬変症例に対し BCAA を補者 に は 有 意 の 正 の 相 関 が 見 ら れ，BTR の 低 下充することは，体内の必須アミノ酸バランスを改（BCAA の欠乏）が，アルブミン合成能低下の原善させるだけでなく，蛋白合成のスイッチを押す因となっていることが示唆される．

ことにもなる（図 4）．実臨床でそれを証明したのが，図 5 に示す Lotus 試験 2） である．本試験２）BCAA 欠乏の意義と BCAA 補充治療：必須により，肝硬変症例に対する BCAA 製剤投与群

アミノ酸である BCAA は，蛋白合成の材料であでは，同じ蛋白量の食事群に比べ，イベントフリー

図6

消化器病学会発行の肝硬変診療ガイドライン．フローチャート（栄養療法）文献 4）より引用，一部改変．の BCAA 投与群では，肝発癌率が非肥満例のレ3）

BCAA 投与により，それらが改善することを示るだけでなく，mTOR という物質を介して，蛋生存率が有意に良好であったことが示された．さベルまで低下していることが示されている ．こしている．以上のことから，肝硬変診療ガイドラ白合成の指令を細胞に送る重要な働きもしているらにそのサブ解析において，BMI が 25 以上の肥れらの所見は，肝硬変における BCAA 欠乏は，

イン 2015 では 4），血中アルブミン値が 3.5g/dLことがわかっている 1）．このため，BCAA が欠満を伴う肝硬変症例では，非肥満例に比べ肝発癌蛋白合成能を低下させるだけでなく，肝硬変にお以下の症例に対し，BCAA 製剤を投与すること乏すると，必須アミノ酸バランスが崩れるため，の頻度が多いことが示されるとともに，肥満症例

ける合併症や肝発癌の一因であること，さらにはが推奨されている（図 6）．

8 ―― 亜鉛栄養治療9巻1号

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9

図7

各臓器におけるアンモニア代謝

肝臓での尿素回路と骨格筋でのグルタミン合成系でのアンモニア処理は，健常人ではほぼ半分ずつであるが，肝硬変になると，肝臓での処理能が低下するため，骨格筋での処理量が増える．この時，BCAA が消費されることで，BCAA 欠乏が起こる．

図9

肝硬変における血中亜鉛濃度（縦軸）と各臨床指標（一次回帰）

血中亜鉛濃度は，アルブミン，BTR と有意の正の相関を示し，プロトロンビン時間（INR），アンモニア，総ビリルビン，AST と有意の逆相関を示す．文献 8）より引用，一部改変．

した肝硬変では，BCAA が欠乏する 6）．

す 8）．血中亜鉛は，アルブミン濃度や BTR と正の相関を示し，アルブミン合成能が低下している

４）肝硬変においてアンモニア処理能が低下するほど，低亜鉛血症となっている．このほか，プロ理由：肝臓におけるアンモニア処理の中心は，尿トロンビン時間（INR）や総ビリルビン値，アン素回路と呼ばれるシステムである（図 8）．肝硬モニア値，AST 値とは逆相関を示している．こ変で，この尿素回路の機能が低下してくる理由に，れらのことより，亜鉛は蛋白合成，アンモニア代亜鉛の欠乏が大きく関わっている．尿素回路の反謝，ビリルビン代謝，肝炎の活動性などと関連が応を触媒するオルニチントランスカルバミラーゼあることがわかる．

は，亜鉛酵素であり，亜鉛が欠乏するとその活性
図8

尿素回路（肝臓）とグルタミン合成系（骨格筋等）(a) 肝臓における尿素回路のオルニチントランスカルバミラーゼは亜鉛欠乏にて活性の低下する亜鉛酵素であるため，亜鉛欠乏で尿素回路自体のアンモニア処理能が低下する．
(b) グルタミン合成系では，グルタミン酸がアンモニアを取り込んで，グルタミンを合成するが，この時に BCAA が分岐鎖αケト酸に変換され，消費される．

化が低下する．肝硬変では，肝予備能が低下する

６）肝硬変における脂質，炭水化物代謝異常：肝ほど，亜鉛欠乏が起こることが示されており，こ硬変では，脂質と炭水化物の代謝異常はエネル

れにより尿素回路の機能が低下している

6,7）

．

ギー代謝異常という形態を示す 9）．詳細は他稿に譲るが，肝臓は血中の血糖濃度を一定に保つ役割

５）肝硬変における亜鉛代謝異常とその臨床的意を果たしており，肝硬変ではその代謝異常が起

３）肝硬変において BCAA が欠乏する理由：肝あるが，その際アンモニアを放出する（図 7）．

義：亜鉛は，主として十二指腸および小腸上部でこってくる．肝臓は食間の栄養素が体内へ入って硬変で BCAA が欠乏する原因は，アンモニア代

肝硬変では，肝臓でのアンモニア処理能が低下す吸収され，余剰な亜鉛は膵液などより消化管へ分こない時間帯においても血糖を維持するため，肝謝異常である．体内で行われる蛋白質代謝は，窒るため，肝臓で処理出来なかったアンモニアは，泌され，吸収されなかった亜鉛とともに糞便中に臓内の炭水化物の貯蔵庫であるグリコーゲンを分素を含むアミノ酸を扱うため，その過程でアンモ骨格筋などのグルタミン合成系で処理されること排泄される．詳細は他稿に譲るが，肝硬変では消解したり，抹消の脂肪組織などから栄養素を肝臓ニアが生じる．健常人では，体内で生じたアンモになる．グルタミン合成系は，図 8 で示すように，化管からの吸収低下や腎臓からの排泄量増加などに運んで，糖新生をしたりしている．肝硬変では，ニアの約半分を肝臓の尿素回路系で尿素へ処理す

グルタミン酸とアンモニアからグルタミンを合成により，亜鉛が欠乏する．亜鉛は体内での 300 も貯蔵炭水化物であるグリコーゲン量が少ないたることで無毒化しており，残りの半分は骨格筋なする反応であるが，この反応には BCAA を分岐の酵素や蛋白の活性や構造維持に重要な働きをしめ，抹消の栄養素からの糖新生を増やしている．

どにあるグルタミン合成系でアンモニアをグルタ鎖αケト酸にする反応が伴っているため，グルタており，成長，味覚，免疫など多くの生命現象にこのため，抹消の脂肪や蛋白が消費されることで，5）ミンに取り込んでいる ．グルタミンは，その後

ミ ン 合 成 系 に 負 荷 が か か る と， 結 果 的 に は関与している．図 9 に，肝硬変における血中亜鉛栄養状態の悪化が起こっている．

エネルギー基質として消化管で消費されるわけでBCAA が消費される．このため，肝機能が低下濃度と他の臨床指標との相関を検討した結果を示

10 ―― 亜鉛栄養治療

図 109巻1号

201811

酢酸亜鉛製剤の高アンモニア血症を有する肝硬変に対する無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験

酢酸亜鉛製剤投与群において，有意な血中亜鉛値の上昇とともに，有意な血中アンモニア値の低下が認められた．文献 7）より引用，一部改変．

図 11

蛋白代謝異常とその対策

肝硬変では，病変の進展とともに，臨床所見として，BTR 低下からアルブミン低下，さらにはアンモニア上昇と臨床所見も変化していく．各所見に合わせた対策が必要であるが，アルブミン低下時に BCAA 治療を開始する段階で，亜鉛補充の要否を検討すべきである．

２．肝硬変の栄養素代謝異常に対する対策

酢酸亜鉛製剤による開発治験を経て，亜鉛補充剤®

であるノベルジン が上梓されるに至った．

図 12

肝硬変に対する BCAA，亜鉛併用投与の効果

肝硬変に対する BCAA 療法は，窒素負荷になるという側面があるため，投与前のアンモニア値が高めの症例では，投与後上昇する例が多い．これに対し，BCAA と亜鉛製剤を併用投与すると，投与後のアンモニア値上昇の率を有意に抑えられる．文献 11）より引用，一部改変．

図 13

C 型肝硬変における血中亜鉛濃度と非発癌生存率

血中亜鉛濃度を 80µg/dL 以上に保持できた症例では，保持できなかった症例と比べ，有意に非発癌生存率が良好であった．
文献 12）より引用，一部改変．

低 BTR の段階で見られる BCAA の欠乏の原因硬変症例に対し，BCAA 製剤単独で治療した場は，上記したように亜鉛欠乏であることより，こ合と BCAA 製剤と亜鉛製剤を併用した場合を比

１）肝硬変の蛋白代謝異常に対する亜鉛補充療法：

肝硬変の蛋白代謝異常に対する薬剤は，亜鉛製の段階で血中亜鉛濃度を測定し，低亜鉛血症があ較した臨床試験では，併用群において有意に高ア

上記のように肝硬変における蛋白代謝異常の元を剤以外にも，BCAA 製剤，高アンモニア血症治れば，亜鉛補充を実施するのが理想的ではあるが，ンモニア血症の改善（図 12）や BTR 値の改善がただせば，亜鉛欠乏の影響が大きいことがわかる．

療薬である合成二糖類や難吸収抗菌薬などもあ通常診療では BTR の検査のフォローは実施して見られたことが示されている 11）．また長期に亜肝硬変における亜鉛欠乏が，肝性脳症や高アンモり，それらの使い分けについての明確な指針は無いない．しかし次に見られる低アルブミン血症の鉛製剤を投与した肝硬変症例では，血中亜鉛濃度ニア血症の原因となっており，亜鉛補充により，い．しかし，肝硬変の代謝異常のメカニズムを考段階で，通常 BCAA 製剤による治療が開始されが 80µg/dL 以上を保持できた症例では，それ以それらの改善が見られることは，古くから多くの慮すれば，各薬剤の適応についての案ができる（図る．この段階では，高率に亜鉛欠乏が見られるた下であった症例と比べ，有意に非発癌生存率が良10）．さらに最近，高アン11）．肝硬変における蛋白代謝異常は，低 BTRめ，亜鉛欠乏の有無のチェックと，亜鉛欠乏例に好であったこと（図 13）も示されている 12）．従っ

モニア血症を来す肝硬変症例に対する亜鉛補充療（BCAA 欠乏）⇒低アルブミン血症（アルブミン対する亜鉛補充療法の開始が望ましい．て，BCAA 製剤を開始する段階は，低亜鉛血症法の有用性が RCT で示され（図 10）7），その後合成能低下）⇒高アンモニア血症と進む．最初の研究で指摘されてきた亜鉛欠乏および低アルブミン血症の見られる肝が見られる症例では亜鉛製剤を併用した方が，肝12 ―― 亜鉛栄養治療

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機能や予後が改善する可能性が高い．さらに病変困難である．蛋白代謝異常である血中アルブミンが進み，高アンモニア血症が見られる段階では，値が 3.5g/dL 以下になった時点で BCAA 顆粒に合成二糖類や難吸収抗菌薬による高アンモニア血よる治療を開始し，治療が奏功しない場合には，症対策が必要となる．

肝不全用栄養剤による分割食を追加するなどの工夫が必要であろう．

◆文

献 ― ――――――――

１）Kawaguchi T, Izumi N, Charlton MR, et al：７）Katayama K, Saito M, Kawaguchi T, et al：

Branched-chain amino acids as pharmacological

Effects of zinc on liver cirrhosis withnutrients in chronic liver disease. Hepatology 54：

hyperammonemia：A preliminary randomized,1063-1070. 2011

placebo-controlled double blind trial. Nutrition 30：

２）肝硬変のエネルギー代謝異常に対する対策：

２）Muto Y, Sato S, Watanabe A, et al：Effects of

肝硬変のエネルギー代謝異常に対しては，分割食oral branched-chain amino acid granules on event-８）Katayama K, Kawaguchi T, Shiraishi K, et al：

free survival in patients with liver cirrhosis. Clin

The prevalence and implication of zinc deficiency

Gastroenterol Hepatol 3：705-713. 2005

in patients with chronic liver disease. J Clin Medに よ る 空 腹 時 間 の 短 縮 が 効 果 的 で あ り， 特 におわりにBCAA 製剤を含む肝不全栄養剤による眠前食が肝硬変の栄養代謝障害からくる肝機能低下や合導入として勧められる 9）．但し，エネルギー代謝併症の病態において亜鉛欠乏の関与は大きい．本異常の有無は，本来は呼気測定による呼吸商で評稿で記載した以外にも，線維化や免疫能低下，耐価するが，通常診療では測定できない．また肝硬糖能障害といって症候への関与も推定されてい変診療ガイドライン 2015 では（図 5），血中の遊る．肝硬変に対する亜鉛補充療法の意義をさらに離脂肪酸濃度で評価することが推奨されている明らかにしていくことが今後の重要な課題であが，こちらは保険診療から最近はずされたため，る．

通常診療ではエネルギー代謝異常の有無の評価が３）Muto Y, Sato S, Watanabe A, et al：Overweight９）Okamoto M, Sakaida I, Tsuchiya M, et al：Effectpatients with liver cirrhosis and long-term oralof a late evening snack on the blood glucose levelsupplementation with branched-chain amino acidand energy metabolism in patients with liver

granules inhibits liver carcinogenesis in heavier
patients with liver cirrhosis. Hepatol Res 35：204214. 2006
４）日本消火器病学会編：肝硬変診療ガイドライン
2015. 南江堂. 20152009 年
2014 年2017 年

大阪大学医学部卒業
大阪厚生年金病院 内科部長（消化器担当）
大阪大学医学部臨床助教授兼任
内科主任部長大阪大学医学部臨床教授兼任（H30.3 まで）
京都大学医学部臨床教授兼任
大阪府立成人病センター 肝胆膵内科 主任部長
同上 副院長・臨床研究センター長
大阪国際がんセンター 副院長・臨床研究センター長

cirrhosis. Hepatol Res 27：45-50. 2003
10）Stamoulis I, Kouraklis G, Theocharis S：Zincand the liver. An active interaction. Dig Dis Sci
52：1592-1612. 200711）Hayashi M, Ikezawa K, Ono A, et al：Evaluation５）Lockwood AH, McDonald JM, Reiman RE, etof the effects of combination therapy with

al：The dynamics of ammonia metabolism in man.

branched-chain amino acid and zinc supplements

Effects of liver disease and hyperammonemia. J

on nitrogen metabolism in liver cirrhosis. Hepatol
Res 37：615-619. 2007６）Holecek M：Branched-chain amino acid12）Katayama K, Sakakibara M, Imanaka K, et al：supplementation in treatment of liver cirrhosis：

Effect of zinc supplementation in patients with

Updated views on how attenuate their harmful

type C liver cirrhosis. Open Journal ofeffects on cataplerosis and ammonia formation.

Gastroenterology 1：28-34. 2011

Nutrition 41：80-85. 2017

1981 年
1999 年
2004 年
2006 年

Res 10：437-444. 2018

and obesity increase the risk for liver cancer inClin Invest 63：449-460. 1979

◆片山和宏略歴1409-1414. 2014

14 ―― 亜鉛栄養治療9巻1号

2018

Significance of Zinc in Liver Cirrhosis
Kazuhiro Katayama
Department of Hepato-Biliary and Pancreatic Oncology
Osaka International Cancer Institute

While the liver is the primary organ for metabolism of nutrients, liver cirrhosis causes protein andenergy metabolic disorders, which contribute to poor prognosis or the development of variouscomplications including hepatic encephalopathy. The main cause of this metabolic disorder isdeficiency of branched-chain amino acids (BCAAs), and it has been demonstrated that treatment ofliver cirrhosis with BCAAs relieves nutritional and metabolic dysfunction, prevents the developmentof complications and liver cancer, and improves prognosis. However, BCAA could act as a source ofnitrogen, and in patients with advanced liver cirrhosis, BCAA supplementation enhances theactivation of ammonia detoxification to glutamine in muscle and enhances glutamine breakdown in
visceral tissues resulting in increased ammonia levels.
Ornithine transcarbamylase is a key enzyme of the urea cycle in the liver, and it was reported thatliver ornithine transcarbamylase activity decreased and plasma ammonia level increased in zincdeficient rats, while the activity of the enzyme significantly increased in zinc-supplemented cirrhoticrats. Several previous studies have increasingly shown that zinc deficiency is associated with nitrogenmetabolic disorders, mainly affecting ammonia in liver cirrhosis, and that zinc supplementation iseffective for patients with these conditions. Further, recently, we performed a randomized, placebocontrolled double-blind trial, and indicated that zinc supplementation for 3 months seems effective andsafe for treating hyperammonemia in liver cirrhosis. Based on these findings, the significance of zincin liver cirrhosis has increasingly become important.
In addition to nitrogen metabolic disorders, other metabolic disorders, such as glucose intolerance,
often coexist with liver cirrhosis, and zinc deficiency might be a cause of these disorders.

Keyword：Branched-chain amino acid (BCAA); Ammonia; Liver function.

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Phone：81-6-6945-1181
Fax：81-6-6945-1900
E-mail address
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