不斉反応に用いる新規ペプチド有機分子触媒の開発
メタデータ

言語: English
出版者:
公開日: 2022-06-30
キーワード (Ja):
キーワード (En):作成者: シヤガラジャン, ラジクマー
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所属:URLhttps://doi.org/10.15118/00010860

氏

名

学位論文題目Thiyagarajan Rajikumar(ｼﾔｶﾞﾗｼﾞｬﾝ ﾗｼﾞｸﾏｰ)
Development of New Peptide Organocatalyst for
Asymmetric Reactions(不斉反応に用いる新規ペプチド有機分子触媒の開発)

論文審査委員

主査 教 授

中野 博人

教 授

庭山 聡美

准教授

上井 幸司

論文内容の要旨
医薬品を含む 多くの生 物活性化合物 は光学活 性物質であり , その鏡 像異性体は異なる生体内活 性を示す ことが多く , 有 効な一 方の鏡像異性 体を高立 体選択的に合成するための不斉合成反応，特に不斉触媒を用いる触媒的不斉合成反応の開発は医薬品や様々な光学活性機能性分子を創製するために重要である。その不斉触媒の中で，金属を用いない有機分子触媒は空気中で安定であり取り扱いやすく安価であるという利点など を有する ため , 次世代の 環境調 和型触媒とし て現在活 発な研究開発が行なわれている。
著者は, 新規 多点認識 型有機分子触 媒として ，これまでそ の機能性 の検討がなされていなかったγ—ターン型トリペプチドに着目し，その不斉触媒としての機能解明を不斉アルドール反応に適用することにより試みた。適用する不斉アルドール反応は炭素—炭素結合形成反応として有用であり，各種医薬品や複雑な生物活性化合物を合成するための鍵反応として汎用されている。
新規有機分子触媒としてのγ—ターン型トリペプチド有機分子触媒は，容易に入手 可 能 な 各 種 ア ミ ノ 酸 か ら 数 工 程 を 経 て 合 成 さ れ ,得 ら れ た ト リ ペ プ チ ド 有 機 分 子
触媒の不斉触媒活性をケトン類とアルデヒド類との不斉アルドール反応に適用し検討した。そ の結果と して , 創製した γ—タ ーン型トリペ プチド有 機分子触媒が本反応において不斉触媒活性を示し，優れた化学収率と良好な光学収率で光学活性アルドール生成物を与えることを見出した。得られた生成物は，創薬のための様々な生物活性化合物の合成中間体として有用であり，この合成中間体から新薬候補化合物を創製できることが期待される。
本研究において著者は，「分子構造がγ—ターン型分子内水素結合で固定化され，さらにその分子構造内に基質との共有結合部位と水素結合部位，さらには反応のエナンチオ選択性の制御に有効な立体制御部位を併せもつ新規多点認識機能を発現するγ—ター ン型トリ ペプチド有機 分子触媒 」を開発する ことに成 功し , それらが創薬に有効な不斉アルドール反応において良好な不斉触媒活性を示すことを明らかにした。開発した本ペプチド型有機分子触媒は， 他の有用な不斉触媒反応においても触媒機能を示すことが期待され，さらに，本反応によって得られる化合 物は様々な医薬品をはじめとする生物活性化合物の合成中間体として有用であることから，本研究 の成果は , 新薬創製を指 向した合 成開発研究に 大きく貢 献できると期待される。
ABSTRACT

Many biologically active compounds, including pharmaceuticals, are optically active and often
only one of the enantiomer shows a high biologically activity. Therefore, it is important to develop
the synthetic methodology for providing only necessary enantiomer. As the methodology, catalytic
asymmetric synthesis, in which the use of a low amount of a chiral catalyst theoretically enables
infinite production of optically active compounds, is the most efficient in the syntheticorganic chemistry field. Moreover, this methodology is also important in terms of energy saving andenvironmental friendliness. The chiral catalysts used in catalytic asymmetric syntheses can bedivided into two categories of organometallic catalyst and metal-free organocatalyst. Particularly,organocatalyst is stable in air, nontoxic, easy to handle, and inexpensive, so they are being focusedon as next-generation, environmentally friendly catalysts.
Author focused on a peptide as an organocatalyst. In organocatalyst, peptide catalyst has beenrecognized as a powerful and useful tool in synthetic organic chemistry field, because peptides arehighly modular, structurally diverse and easily accessible from nature's chiral pool. In thedevelopment of peptide organocatalyst, inspired by the efficient and stereospecific metal-free
enzymatic processes, synthetic chemists have devoted much effort in recent years towards thedevelopment of a broad range of short peptide-based asymmetric catalysts, which mimic variousqualities of enzymes. The structural diversity available with short peptide sequences and the fact that
peptides offer a more strictly defined asymmetric environment to the reactants, compared tosingle amino acids, makes this class of molecules particularly promising towards the development ofa wide range of organocatalysts with fine-tunable structural and electronic properties.
Author designed a new small g-turn type N-primary amino terminal tripeptide containing thepyrrolidine ring as a backbone. This peptide has N-terminal side at nitrogen atom in pyrrolidine
backbone and C-terminal exists at 2-position on the pyrrolidine ring. As a reaction for providing theutility of the peptide organocatalyst, asymmetric aldol reaction of ketones with aldehydes wasselected. The aldol products from this reaction work as an important synthetic precursor of thesynthesis of many biologically active compounds including pharmaceuticals.
Author tried the reaction of ketones with aldehydes using newly prepared g-turn type tripeptideorganocatalyst at first time. As a result, this tripeptide organocatalyst showed good
catalytic activity in this reaction and the desired chiral aldol products were obtained in goodchemical yields, diastereoselectivities and enantioselectivities.
In this study, author revealed that the new explored tripeptide organocatalysts were showedsatisfactory catalytic activities in the aldol reaction. It is expected that these results should be able togreatly contribute the development of new drug and its related compounds.

論文審査結果の要旨

医薬品を含む多くの生物活性化合物は光学活性物質であり, その鏡像異性体は異なる生体内活性を示すことが多いため, 有効な一方の鏡像異性体を高立体選択的に合成するための不斉合成反応，特に不斉触媒を用いる触媒的不斉合成反応の開発は創薬分野における新薬の開発のみならず，様々な光学活性機能性分子を創製するために重要である。その不斉触媒の中で，金属を含有しない有機分子触媒は空気中で安定であり取り扱いやすく安価であるなどの利点を有するため, 次世代の環境調和型触媒としてその開発は重要である.
本論文は，有機分子触媒としてその機能性の検討がなされていなかったγ—ターン型トリペプチドに着目し，その合成と不斉触媒としての機能解明を不斉アルドール反応に適用することにより試みたものである。適用する不斉アルドール反応は，各種医薬品や複雑な生物活性化合物を合成するための鍵反応として汎用されている。そのため，本反応に有効な新規不斉有機分子触媒の開発は意義がある。
γ—ターン型トリペプチド有機分子触媒 A は，容易に入手可能な各種アミノ酸から数工程を経て合成され，その不斉触媒活性を不斉アルドール反応に適用し検討した（第 １ 章：有機分子触媒 A の合成とそのケトン類とアルデヒド類との不斉アルドール反応，第二章：有機分子触媒 A を用いるイサチン類とケトン類との不斉アルドール反応）。
【第 1 章】 有機分子触媒 A の合成を試み，合成した触媒 A を用いるケトン類とアルデヒド類との不斉アルドール反応を検討した。その結果, 触媒 A が本反応において不斉触媒活性を示し，優れた化学収率と良好な光学収率で光学活性アルドール生成物を与えることを見出した。得られた反応生成物は，創薬のための様々な生物活性化合物の合成中間体として有用であり，この合成中間体から新薬候補化合物を創製できることが期待される。
【第 2 章】 有機分子触媒 A の不斉反応に対する適応性の拡張を目的として，触媒 A を用いるイサチン類とケトン類との不斉アルドール反応を検討した。その結果，触媒 A が本反応において不斉触媒活性を示すことを見出した。本反応から得られる光学活性イサチン誘導体は，抗がん活性などを示す様々な化合物の有用な合成中間体である。
本研究において, 分子中に 「基質との共有結合部位，水素結合部位，アミン塩基部位, および立体制御部位を併せ持つ新規多点認識型トリペプチド不斉有機分子触媒 A」を開発することに成功し, その触媒が創薬に有効な不斉アルドール反応において良好な不斉触媒活性を示すことを明らかにした。本研究の成果は, 新薬の合成研究に大きく貢献できと期待される。
以上の知見から本論文は，創薬に有効な触媒的不斉反応に有用な新しい有機分子触媒の開発に成功したものであり，その成果は有機合成化学分野のみならず新薬開発を目指す製薬企業への貢献も大きく期待される。よって本論文は，博士 （工学） の学位に値すると判断される。