49（13）―― 亜鉛栄養治療

研 究4巻2号

2014

50（14）

りであるのに対し，後者は発展途上国を中心に世皮膚疾患と亜鉛
川村龍吉

いった何らかの外界物質との接触が頻繁におきる． 近年，部位に認められることから，筆者らはこれらの皮腸管における亜鉛の細胞内への取り込みに重要な疹が一種の“かぶれ”であるという仮説を立てた 12）．

特異的輸送蛋白 ZIP4 をコードする SLC30A4 が一般に“かぶれ”，すなわち接触皮膚炎はアレルギー

AE の責任遺伝子であることが解明され 6-8），我々性接触皮膚炎と一次刺激性接触皮膚炎に大別さも，日本人 AE 患者における同遺伝子の新たな変れ，前者は感作が必要なＴ細胞性免疫反応である

界で約 20 億人存在するといわれる

山梨大学医学部皮膚科学講座

3, 5）

9）

異を報告している ．のに対し，後者は感作が不必要な主に好中球等に人体には 1.4g ～ 2.3g の亜鉛があり，そのうちよる免疫反応であることがよく知られている 13）．の約 20％は皮膚に存在するため，亜鉛欠乏によまず，亜鉛正常マウスと低亜鉛食にて 5 週間飼り皮膚症状が出現し易いと考えられている．亜鉛

育した亜鉛欠乏マウスの耳介皮膚にハプテン：欠乏症による皮膚症状は，腸性肢端皮膚炎と称さ

DNFB を外用してアレルギー性接触皮膚炎を惹れ，眼瞼，口囲，鼻孔，耳周囲，肛門周囲，外陰起したところ，免疫不全状態にある亜鉛欠乏マウ状がみられるが，その発症メカニズムについては長らく不明であった．最近我々は，亜鉛欠乏部などの開口部および四肢末端に皮膚炎をみる．

スにおいて皮膚炎反応は有意に減弱していた．し食で飼育したマウス（亜鉛欠乏マウス）では，アレルギー性接触皮膚炎反応は減弱しているも古い皮疹は尋常性乾癬類似の臨床像を呈し，外陰かし，耳介皮膚に一次刺激性物質のクロトンオイのの一次刺激性接触皮膚炎（ICD）反応が著明に亢進・遷延化すること，亜鉛欠乏マウスにお部や股部の紅斑は白癬や皮膚カンジダ症と酷似しルを外用して惹起される一次刺激性接触皮膚炎でける ICD 病変部の病理組織像が亜鉛欠乏患者の皮膚炎部の組織学的特徴と合致することを見た所見を呈するが，真菌陰性である．その他，全は，亜鉛欠乏マウスで逆に炎症反応の著明な増強出し，亜鉛欠乏による皮膚炎の本態が一次刺激性接触皮膚炎であることを明らかにした．さら身症状として，持続性の下痢や羞明，味覚障害，興味深いことに，と遷延化が認められた 12）．また，成長遅延，創傷治癒の遅延などがみられる．病変

亜鉛欠乏マウスの一次刺激性接触皮膚炎病変部を部皮膚の病理所見としては，表皮細胞の変性像（空病理組織学的に検討したところ，ヒト腸性肢端皮胞化や裂隙形成）および異常角化（アポトーシス）

膚炎に特徴的な表皮細胞の変性像や pale staining

細胞，染色性の低下（pale staining）が特徴的でが観察され 12），腸性肢端皮膚炎の本態が一次刺あり，真皮内に様々な程度で炎症性細胞の浸潤を激性接触皮膚炎であることが示唆された．

要約発展途上国を中心に約 20 億人存在するといわれる亜鉛欠乏症では多彩かつ特徴的な皮膚症に一次刺激性接触皮膚炎における主な起炎物質である細胞外アデノシン三リン酸（ATP）の解析において，一次刺激物質曝露による表皮細胞からの ATP 放出が亜鉛欠乏により増加すること，細胞外 ATP の不活化作用を有する表皮内ランゲルハンス細胞が亜鉛欠乏マウスおよび患者において減少・消失していることなどもわかり，表皮内での細胞外 ATP の過剰な蓄積が亜鉛欠乏において ICD が惹起されやすい要因であることも明らかとなった．以上のことから，亜鉛欠乏患者の口囲や外陰部，四肢末端に生じる皮膚炎は，それぞれ食べ物やし尿，生活環境伴う．

内における化学物質などが刺激物となって引き起こされた一次刺激性接触皮膚炎であると推測

亜鉛欠乏に伴う最も重篤な合併症は感染症であされる．
KEY WORDSり，これは亜鉛が欠乏すると T 細胞や B 細胞，
亜鉛欠乏 , 腸性肢端皮膚炎 , 一次刺激性接触皮膚炎，ランゲルハンス細胞 , アデノシン三リン酸

NK 細胞などの細胞数が減少し，結果として細胞一次刺激性接触皮膚炎は，刺激物質が表皮細胞性免疫ならびに液性免疫が低下することに起因すに細胞障害を与え，表皮細胞から放出されたアデ

1．亜鉛欠乏と皮膚

亜鉛欠乏は細胞性免疫ならびに液性免疫を著明

亜鉛は細胞の増殖および発生・分化に必須な微10）．また，亜鉛欠乏は様々な免疫担当細胞のノ シ ン 三 リ ン 酸（adenosine 5’triphosphate;機能にも影響を与え，T 細胞における Th1 からATP）が炎症起因物質として働き，好中球を主Th2 へのシフト，B 細胞の抗体産生能低下，NK体とした炎症反応が引き起こされて発症する 14）．

細胞の killing activity の減弱，好中球や単球，マそこで耳介皮膚に一次刺激物質のクロトンオイル

クロファージの貪食能低下や細胞内での殺菌能のを外用した後に皮膚から放出される ATP 量を亜る

はじめに3．亜鉛欠乏と ATP10, 11）．に低下させるため，これまで亜鉛欠乏に伴う皮膚量元素で，300 種類を超える酵素の構造維持や機炎は何らかの真菌感染症により引き起こされると能あるいは 2000 以上の転写調節因子の発現や機ろ，亜鉛欠乏マウスの皮膚からより多量の ATP推測されてきたが，最近この皮膚炎の本態が実は能に関与するとともに1-3）が放出されることがわかった 12）．また，in vitro

一次刺激性接触皮膚炎であり，その皮膚炎発症ににおいて亜鉛は細胞外刺激を細胞内に伝達する細は表皮内ランゲルハンス細胞の減少・消失が深く

4）胞内セカンドメッセンジャーとしても機能する ．

さて，この細胞性ならびに液性免疫が著明に低によって培養液中の亜鉛を極端に減少させると，関与していることが明らかとなった．本稿では，亜鉛欠乏は先天的なものと後天的な（吸収不良症下したいわば“免疫不全状態”にある亜鉛欠乏症

一次刺激物質添加によって KC から誘導される

最近明らかとなった亜鉛欠乏に伴う皮膚炎の免疫候群，経中心静脈栄養，慢性肝腎疾患，悪性腫瘍，患者の皮膚に，なぜ免疫反応が亢進した激しい炎

ATP がより多く放出されることも明らかとなっ学的発症メカニズムについて概説する．

過度のアルコール摂取，AIDS などによる）もの症・皮膚炎が起きるのであろうか？

た 12）．以上の結果から，亜鉛欠乏症では，一次，樹状細胞や肥満細胞とに分かれ，前者の発生頻度が約 50 万人にひと低下などが報告されている

2．亜鉛欠乏と一次刺激性接触皮膚炎

亜鉛欠乏に伴う皮膚炎が開口部や四肢末端と鉛正常マウスと亜鉛欠乏マウスで比較したとこの表皮細胞の培養系においても，亜鉛キレート剤刺激物質によってより多くの ATP が表皮細胞か51（15）―― 亜鉛栄養治療4巻2号

2014

52（16）◆文

献 ― ――――――――

1）Prasad, A.S. Zinc： an overview. Nutrition 11：
93-99, 1995.
2）Vallee, B.L., and Auld, D.S. Cocatalytic zinc motifs
in enzyme catalysis. Proc Natl Acad Sci U S A
90：2715-2718, 1993.

and Th2 cytokine shifts. J Infect Dis 182 Suppl 1：4）Murakami, M., and Hirano, T. Intracellular zinc
homeostasis and zinc signaling. Cancer Sci 99：1515-152, 2008.

やすく，また同皮膚炎が増悪・遷延化しやすいと亜鉛欠乏によって表皮細胞がアポトーシス・壊考えられた（図１）．

A. CD39 is the dominant Langerhans cell-involved in acrodermatitis enteropathica. Nat

associated ecto-NTPDase：modulatory roles inGenet 31：239-240, 2002.

inflammation and immune responsiveness. Nat7）Wang, K., et al. A novel member of a zinc15）Zhang, L., and Tinkle, S.S. Chemical activation ofenteropathica. Am J Hum Genet 71：66-73, 2002.

innate and specific immunity in contact dermatitis.て重要な役割を果たす．一方，表皮内に存在する部位にのみ出現することを考えると，何らかの別樹状細胞の一亜群であるランゲルハンス細胞は，の要素がその特徴的な皮疹の形成にかかわっていATP を不活化できる分子：CD39 を発現しており，ることが推測される．我々の研究結果は一次刺激ATP による炎症に対して抑制的に働くことでい物質こそがこの皮膚炎の「引き金」であることをべたところ，亜鉛欠乏マウスではランゲルハンス

尿，生活環境内における化学物質などが刺激物と細胞が著明に減少あるいは消失していることがわなって引き起こされた一次刺激性接触皮膚炎と考12）．また，ヒト腸性肢端皮膚炎患者５例えられる．また，“免疫不全状態”にある亜鉛欠の病変部表皮のランゲルハンス細胞数を免疫染色乏症患者に激しい皮膚の炎症が起きるというパラにて組織学的に検討したところ，全例で表皮内ラドキシカルな現象も，免疫不全マウスにおいて一ンゲルハンス細胞の著明な減少あるいは消失が観次刺激性接触皮膚炎反応が正常に認められるとい察された 12）．これらの実験結果は，腸性肢端皮う研究結果 15） によりうまく説明がつく．今後，膚炎患者ではランゲルハンス細胞が減少・消失しより詳細な皮膚炎発症メカニズムについてさらなているために ATP による炎症を抑制できず，こる研究が期待される．

かったのため一次刺激性接触皮膚炎が増悪あるいは遷延化しやすいことを示唆している（図１）．

Med 8：358-365, 2002.

transporter family is defective in acrodermatitis

SLC39A4 in a panel of patients with acrodermatitis

四肢末端の皮膚炎は，それぞれ眼脂や食べ物，しSevigny, J., Matsue, H., Enjyoji, K., and Takashima,6）Kury, S., et al. Identification of SLC39A4, a geneが，皮膚炎が全身に起こるわけではなく限局したそこで，表皮におけるランゲルハンス細胞数を調2012.
13）川村龍吉, 島田眞路：皮膚の病気のすべて かぶれ
14）Mizumoto, N., Kumamoto, T., Robson, S.C.,

Dermatol 56：116-124, 2007.

次刺激性接触皮膚炎において，炎症起因物質とし示唆しており，眼囲や口囲，外陰部，肛門周囲，zinc deficiency. J Clin Invest. 122（2）：722-32,

and an overview of zinc metabolism. J Am Acad8）Kury, S., et al. Mutation spectrum of human．

of epidermal Langerhans cells in human and mouse（接触皮膚炎）. からだの科学 262号 pp26-29, 2009

死に陥りやすいことは以前より指摘されていた

わば“火消し役”的な役割を果たしている

S62-68, 2000.
12）Kawamura T., et al. Severe dermatitis with loss5）Maverakis, E., et al. Acrodermatitis enteropathica

前述の如く，細胞外に放出された ATP は，一14）

immunity. Trends Immunol 28：1-4, 2007.

the growth and serum zinc concentrations of1062-1071, 2002.

おわりにDermatol. 161：184-186, 2009.
10）Rink, L., and Haase, H. Zinc homeostasis and11）Prasad, A.S. Effects of zinc deficiency on Th1

randomized controlled trials. Am J Clin Nutr 75：

ら産生されるため一次刺激性接触皮膚炎を発症し

patients with acrodermatitis enteropathica. Br J3）Brown, K.H., et al. Effect of supplemental zinc on
prepubertal children： a meta-analysis of

図 1 亜鉛欠乏による皮膚炎の発症メカニズム
亜鉛が欠乏すると，一次刺激物質によって表皮細胞から大量のアデノシン三リン酸（ATP）が細胞外に放出され，加えてランゲルハンス細胞が減少・消失しているため CD39 による ATP の不活化ができず，一次刺激性接触皮膚炎を発症しやすい．

mutation of the SLC39A4 gene in Japaneseenteropathica. Hum Mutat 22：337-338, 2003.
9）Nakano H., et al. Novel and recurrent nonsense

J Invest Dermatol 115：168-176, 2000.