がん研概要11 11.9.15 9:55 ページ1

CANCERRESEARCH
INSTITUTE
金沢大学がん進展制御研究所概要 2011

がん研概要11 11.9.15 9:55 ページ2

金沢大学がん進展制御研究所概要目次
Cancer Research Institute Contents

金沢大学がん進展制御研究所概要目次
はじめに

Preface …………………………………………………………………………………………1

沿革Historical Chart ……………………………………………………………………………2〜3

歴代所長

Successive Directors …………………………………………………………………………4

機

構

Organization ……………………………………………………………………………………5

職 員 数

Number of Staff …………………………………………………………………………………5

研究活動

Research Activities

がん幹細胞研究プログラム

Cancer and Stem Cell Research Program ………………………6〜7

遺伝子・染色体構築研究分野

Division of Molecular Genetics ………………………………………8腫 瘍 遺 伝 学 研 究 分 野Division of Genetics……………………………………………………9

腫瘍分子生物学研究分野

Division of Oncology and Molecular Biology………………………10

がん幹細胞探索プロジェクト

Exploratory Project on Cancer Stem Cells ………………………11

がん微小環境研究プログラム

Cancer Microenvironment Research Program ……………12〜13

細胞機能統御研究分野

Division of Molecular Virology and Oncology ……………………14

分子生体応答研究分野

Division of Molecular Bioregulation ………………………………15

免疫炎症制御研究分野

Division of Immunology and Molecular Biology …………………16

腫瘍動態制御研究分野

Division of Tumor Dynamics and Regulation ………………………17

がん分子標的探索プログラム

Cancer Molecular Target Exploration Program ……………18〜19ゲノム分子病態研究分野

Division of Molecular Pathology ……………………………………20

シグナル伝達研究分野

Division of Molecular Cell Signaling ………………………………21

腫 瘍 制 御 研 究 分 野Division of Translational and Clinical Oncology …………………22

機能ゲノミクス研究分野

Division of Functional Genomics ……………………………………23

がん分子標的医療開発プログラム
腫瘍内科／腫瘍外科研究分野
中央実験施設共通施設

Cancer Therapeutics Development Program ………………24

Division of Medical Oncology／Surgical Oncology ………………25

Central Research Resource Branch ……………………………………………26〜27

Central Facilities

自動セルソーター等
基礎統計

Automated Cell Sorter ………………………………………………………28〜29

Foundation Statistics

決算額（運営費交付金）等 …………………………………………………………………………………30
Settlement of accounts for Each Year（Subsidy from the National Government）
教育活動

Educational Activities

大学院生・研究生数
交流協定校

Graduate Students and Research Students ………………………………………31

Partner Universities and Faculties……………………………………………………………31

各種シンポジウム開催状況
所

在地

Research Activities ………………………………………………32〜33

Campus Locations

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はじめに
PrefaceKanazawa University Cancer Research Institute was founded as
the only cancer research institute of the Ministry of Education in
1967. Cancer Research Institute started with 8 departments including
clinical section, and was later expanded to 10 departments. In 1997,
the former departmental structure was replaced with a super-department structure and Center for the Development of Molecular-targeted Drugs was established. Since its establishment, our institute has
been producing epoch-making achievements such as the discovery
of proteinases, elucidation of function of chemokines, apoptosis, andangiogenic factors, and development of novel anti-cancer drugs.
Recently, in cancer research, more endeavors are required totranslate the achievements in basic research to clinics. Thus, with theaim of overcoming unsolved clinical situations in cancer, such as
metastasis and drug resistance, Cancer Research Institute was reorganized to establish 2 fundamental departments and 2 centers in
2006. In April 2010, when basic research groups moved to a newbuilding in Kakuma Campus, we launched a novel research project,"Cell Sociology of Cancer", where we are trying to elucidate cancer
stem cell and tumor microenvironment, in order to conquer metastasis and drug resistance. Concurrently, with the intention of putting
forward this project, our institute has been reorganized to establish 4
programs; "Cancer and Stem Cell Research Program", "Cancer
Microenvironment Research Program", "Cancer Molecular Target
Exploration Program", and "Cancer Therapeutics Development
Program".
In order to fulfill Kanazawa University's aim to serve as thestronghold of intellect in East Asia, our institute implemented
research collaboration program since 2008. In July 2010, our institute was authorized by the Ministry of Education, Culture, Sports,
Science and Technology of the Japanese Government as the Joint
Usage/Research Center on Metastasis and Drug Resistance and started the Joint Usage/Research Center Program in April 2011.
In Cancer Research Institute, researchers from a variety of fields
including natural science, engineering, and clinical medicine haveassembled to establish a cutting-edge research locus, to prevail overmetastasis and drug resistance. With the authorization as the Joint
Usage/Research Center, all members in the institute are endeavoring
to widen collaboration with researchers in a wide variety of fields, toestablish an international center of excellence on metastasis and drug
resistance and to eventually promote research for conquering these
conditions.
With the publication of the 2011 Kanazawa University Cancer
Research Institute Outline, I would like to request your continuous
support and understanding.

本研究所は，がんに関わる研究所としては文部科学省唯一の機関として，昭和42年に臨床研究部門を含む８研究部門制で設立され，その後順次整備を行い，10部門制となりました。
平成９年度に３大部門制に拡大改組するとともに，新規抗がん治療法などの開発を目指す 分子標的薬剤開発センター を設置しました。この間，本研究所では，がん転移に関わるタ
ンパク分解酵素の発見，がんの病態成立に密接に関与しているケモカイン・アポトーシス・血管新生因子の機能解明を始めとした基礎研究に大きな成果を挙げるとともに，新規の抗がん剤の開発にも力を注いできました。
近年がん研究に対して，基礎研究の成果を診断・治療法の開発に結びつける努力が，一層強く求められています。本研究所におきましては，このような社会的要請に応えるべく，
今日のがん診療において未解決な点が多い， 転移 薬剤耐性などの，がんの「悪性進展」過程の克服を目指した体制づくりの一環として，平成18年度に３大部門１センターから２大部
門２センターへと改組いたしました。さらに平成22年４月には，基礎研究分野の角間地区への移転と軌を一にして，がん細胞の源である「がん幹細胞」とがん組織中の「微小環境」の実態解明を通して， 転移 薬剤耐性 に代表されるがんの「悪性進展」過程克服を目指した「がんの細胞社会学の創出事業」
を，文部科学省の特別経費にて開始いたしました。さらに，これらの研究を機動的に進めるために，「がん幹細胞研究プログラム」「がん微小環境研究プログラム」「がん分子標的探索プ
ログラム」「がん分子標的医療開発プログラム」の４プログラム制へと改組いたしました。研究所の使命を一層明確にするために，平成23年４月より「金沢大学がん進展制御研究所」へと改称いたしました。
金沢大学全体が目標として掲げている「東アジアの知の拠点」
形成の一環として，がんの「悪性進展」過程の国際的な研究拠点の形成を目指して，平成20年度よりがんの「悪性進展」過程に関わる共同研究を全国公募にて行ってきました。平成22年
７月には「がんの転移・薬剤耐性に関わる先導的共同研究拠点」
として文部科学省より認定され，平成23年４月より共同利用・共同研究拠点として活動を開始いたしました。
本研究所では，これまでにも臨床医から理工系出身者までの幅広い分野の研究者を結集して，転移・薬剤耐性の克服を目指す研究を推進してまいりました。共同利用・共同研究拠点の認定を契機に，さらに一層幅広い分野の研究者の連携のもと，がんの「悪性進展」過程の国際的な研究拠点の形成を目指すとともに，がんの「悪性進展」過程の克服に繋がる研究の推進に向けて，教職員一同取り組んでいます。
平成23年度の金沢大学がん進展制御研究所概要を刊行するにあたり，一層のご理解・御支援をお願い申し上げます。

金沢大学がん進展制御研究所長

Naofumi MUKAIDA, M.D., Ph.D.

向 田 直 史Director, Cancer Research Institute1

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沿革Historical Chart■結核研究所
１９４０．
１２．６

Tuberculosis Research Institute

金沢医科大学に「結核の化学療法に関する研究」のため結核研究施設が設置された。

Tuberculosis Research Facility was established in School of Medicire for"the study of chemotherapy of tuberculosis".

１９４２．３．
２０ 
金沢医科大学附属結核研究所となり「結核の予防及び治療に関する学理並びにその応用研究」を目的とし，薬理製剤，細菌免疫及び化学の３研究部門に増設された。
１９４７．７．３

Tuberculosis Research Institute was established by expanding the Facility.
Three departments, Department of Pharmaceutics, Department of Microbial
Immunology and Department of Chemistry, opened for "the basic andapplied research for the prevention and treatment of tuberculosis".



金沢市泉本町に診療部門が増設された。

Department of Medical Examination and Treatment opened in Izumihonmachi, kanazawa.

１９４９．５．
３１ 
金沢大学附置の結核研究所となった。

The Tuberculosis Research Institute was attached Kanazawa University.

１９６３．３．１８ 
薬理製剤部門が薬理部門に，診療部門が臨床部門に研究部門名が変更された。
１９６３．４．１

Two departments were renamed ; Department of Pharmaceutics to Departmentof Pharmacology, Department of Medical Examination and Treatment to
Department of Clinic.



病態生理部門が増設された。
１９６４．４．１

Department of Pathophysiology opened.



臨床部門の診療施設が結核研究所附属病院に改称された。
１９６７．３．

Clinical facility of the Department of Clinic renamed as Tuberculosis ResearchInstitute Hospital.



臨床部門及び附属病院が金沢市米泉町に新築移転された。

■医学部附属癌研究施設
１９６１．４．１

The Department of Clinic and the Tuberculosis Research Institute Hospital
moved to Yoneizumi-machi, Kanazawa.

Cancer Research Facility, School of Medicine

医学部に「癌の基礎生物学的研究」のため附属癌研究施設が新設され，研究部門は生化学部門が設置された。
１９６４．４．１

Cancer Research Facility was established in School of Medicine for "thebasic biological study of cancer". Department of Biochemistry opened.



ウイルス部門が増設された。
１９６６．４．５

Department of Virology opened.



分子免疫部門が増設された。

■がん研究所
１９６７．６．１

Department of Molecular Immunology opened.

Cancer Research Institute

「がんに関する学理及びその応用の研究」
を目的に，結核研究所と医学部附属癌研究施設が統合され金沢大学がん研究所となり，分子生物，ウイルス，分子免疫，免疫生物，病態生理，薬理，
化学療法及び臨床の８研究部門が設置された。

Cancer Research Institute was established combining the Tuberculosis
Research Institute and the Cancer Research Facility. The institute started witheight departments ; Molecular Biology, Virology, Molecular Immunology,
Immunology, Pathophysiology, Pharmacology, Experimental Therapeutics andClinic.
Tuberculosis Research Institute Hospital was renamed as Cancer ResearchInstitute Hospital.

結核研究所附属病院は，がん研究所附属病院に改称された。
１９６８．６．１



生物物理部門が増設された。
１９６９．４．３

Department of Biophysics opened.



基礎研究系の研究棟が金沢市宝町に新築移転された。

A new building for basic research departments moved to Takara-machi,
Kanazawa.

１９７７．４．
１８ 
外科部門が増設され，臨床部門が内科部門に研究部門名が変更された。

Department of Surgery opened. Department of Clinic was renamed as
Department of Internal Medicine.

2がん研概要11 11.9.15 9:55 ページ3

１９８３．３．
３０ 
附属病院に管理棟（軽量鉄骨）及び渡り廊下が増築された。
１９９７．４．１

An office building was built for the Cancer Research Institute Hospital.



１０部門を３大部門（１４研究分野）１センターに改組し，腫瘍分子科学，細胞制御，腫瘍制御の３大部門及び分子標的薬剤開発センターを置く。
２００１．４．１

Ten departments were reorganized to be three departments (consist 14
divisions) and one center. Department of Molecular Oncology, Department of
Molecular and Cellular Biology, Department of Basic and Clinical Oncology
and Center for the Development of Molecular Target Drugs opened.



附属病院は医学部附属病院と統合された。
２００６．４．１

The Hospital was merged with the University Hospital.



３大部門（１４研究分野）１センターを２大部門２センターに改組
し，がん分子細胞制御研究部門，がん病態制御研究部門の２大部門及びがん幹細胞研究センター，分子標的がん医療研究開発センターを置く。
２０１０．３．

Three departments (consist 14 divisions) and one center were reorganized to
be two departments and two center. Department of Molecular Cancer Cell
Biology, Department of Cancer Biomedicine, Center for Cancer and Stem
Cell Research and Molecular and Cellular Targeting Translational Oncology
Center opened.



基礎研究系の研究棟が金沢市角間町に新築移転された。
２０１０．４．１

A new building for basic research departments moved to Kakuma-machi,
Kanazawa.



２大部門２センターを４プログラムに改組し，がん幹細胞研究
プログラム，がん微小環境研究プログラム，がん分子標的探索
プログラム及びがん分子標的医療開発プログラムを置く。
２０１０．７．

Two departments and two centers were reorganized to be four programs.
Cancer and Stem Cell Research Program, Cancer Microenvironment
Research Program, Cancer Molecular Target Exploration Program andCancer Therapeutics Development Program opened.



「がんの転移・薬剤耐性に関わる先導的共同研究拠点」
として文部科学省より認定された。

■がん進展制御研究所
２０１１．４．１

Cancer Research Institute was authorized by the Ministry of Education,
Culture, Sports, Science and Technology of the Japanese Government as the
Joint Usage/Research Center on Metastasis and Drug Resistance.

Cancer Research Institute

がん研究所は，がん進展制御研究所に改称された。
共同利用・共同研究拠点として活動を開始した。

The name of Cancer Research Institute in Japanese was changed.
The Joint Usage/Research Center Program started.

3

がん研概要11 11.9.15 9:55 ページ4

歴 代 所 長Successive Directors■歴代研究所長・研究施設長

Successive Directors

１９４２．４．８〜１９５４．３．
３１

石

坂

伸

吉

結核研究所長ISHIZAKA, Shinkichi

Director of Tuberculosis Research Institute

１９５４．４．１〜１９５４．６．
３０

戸

田

正

三

結核研究所長事務取扱

TODA, Shozo

Acting Director of Tuberculosis Research Institute

１９５４．７．１〜１９５８．６．
３０

岡

本

肇

結核研究所長OKAMOTO, Hajime

Director of Tuberculosis Research Institute

１９５８．７．１〜１９６１．６．
３０

柿

下

正

道

〃

KAKISHITA, Masamichi〃

１９６１．７．１〜１９６２．６．
３０

斎

藤

幸一郎

〃

SAITO, Koichiro〃

１９６２．７．１〜１９６６．６．
３０

石

崎

有

信

〃

ISHIZAKI, Arinobu〃

１９６６．７．１〜１９６７．５．
３１

伊

藤

亮

〃

ITOU, Ryo

１９６１．４．１〜１９６７．５．
３１

岡

本

肇

癌研究施設長OKAMOTO, Hajime

Director of Cancer Research Institute

１９６７．６．１〜１９６７．８．
１４

岡

本

肇

がん研究所長事務取扱

OKAMOTO, Hajime

Acting Director of Cancer Research Institute

１９６７．８．
１５〜１９６８．３．
３１

岡

本

肇

がん研究所長OKAMOTO, Hajime

Director of Cancer Research Institute

１９６８．４．１〜１９７１．３．
３１

石川太刀雄丸１９７１．４．１〜１９７５．１．
３０

伊

藤

１９７５．１．
３１〜１９７８．４．１

伊藤

１９７８．４．２〜１９８２．４．１

越

村

三

１９８２．４．２〜１９８４．４．１

倉田

１９８４．４．２〜１９８８．３．
３１〃

ISHIKAWA, Tachiomaru

〃

〃

亮

がん研究所長事務取扱

亮

がん研究所長郎〃

KOSHIMURA, Saburo

〃

自

章

〃

KURATA, Yoriaki

〃

波田野

基

一

〃

HATANO, Motoichi〃

１９８８．４．１〜１９９０．３．
３１

右

田

俊

介

〃

MIGITA, Shunsuke〃

１９９０．４．１〜１９９３．３．
３１

亀

山

忠

典

〃

KAMEYAMA, Tadanori〃

１９９３．４．１〜１９９７．３．
３１

高

橋

守

信

〃

TAKAHASHI, Morinobu〃

１９９７．４．１〜２００１．３．
３１

磨

伊

正

義

〃

MAI, Masayoshi〃

２００１．４．１〜２００５．３．
３１

山

本

健

一

〃

YAMAMOTO, Ken-ichi〃

２００５．４．１〜２００９．３．
３１

佐

藤

博

〃

SATO, Hiroshi〃

２００９．４．１〜２０１１．３．
３１

向

田

直

史

〃

MUKAIDA, Naofumi〃

２０１１．４．１〜

向

田

直

史

MUKAIDA, Naofumi〃■歴代附属病院長

がん進展制御研究所長

ITOU, Ryo

Acting Director of Cancer Research Institute

ITOU, Ryo

Director of Cancer Research InstituteSuccessive Directors of the Institute Hospital

１９６４．４．１〜１９６５．７．
３１

水

上

哲

次

１９６５．８．１〜１９６６．２．１

石

崎

有

信

１９６６．２．１〜１９６７．６．１

倉

金

丘

一

１９６７．６．１〜１９８２．４．
２０

倉

金

丘

一

がん研究所附属病院長

１９８２．４．
２０〜１９８３．１．
３１

磨

伊

正

義

１９８３．２．１〜１９９１．１．
３１

磨

伊

正

義

１９９１．２．１〜１９９３．１．
３１

澤

武

紀

雄

〃

SAWABU, Norio〃

１９９３．２．１〜１９９７．１．
３１

磨

伊

正

義

〃

MAI, Masayoshi〃

１９９７．２．１〜２００１．３．
３１

澤

武

紀

雄

〃

SAWABU, Norio〃

２００１．４．１〜２００１．９．
３０

澤

武

紀

雄

SAWABU, Norio〃■附属がん幹細胞研究センター長
２００６．４．１〜２００９．３．
３１

向

田

２００９．４．１〜２０１０．３．
３１

平

尾

結核研究所附属病院長

源

■名誉教授

Professor Emeritus

倉ISHIZAKI, Arinobu〃

KURAKANE, Kyuichi

Director of Tuberculosis Research Institute Hospital〃〃

KURAKANE, Kyuichi

Director of Cancer Research Institute Hospital

がん研究所附属病院長事務取扱

MAI, Masayoshi

Acting Director of Cancer Research Institute Hospital

がん研究所附属病院長

MAI, Masayoshi

Director of Cancer Research Institute Hospital

がん研究所附属病院長を命ずる

Center for Cancer and Stem Cell Research
直史

MUKAIDA, Naofumi

敦

HIRAO, Atsushi■附属分子標的がん医療研究開発センター長
２００６．４．１〜２０１０．３．
３１

MIZUKAMI, Tetsuji〃

Molecular and Cellular Targeting Translational Oncology Center

利成MINAMOTO, Toshinari

田

自

章

高

橋

守

信

KURATA, Yoriaki

TAKAHASHI, Morinobu

佐々木

琢

磨

村

上

清

史

SASAKI, Takuma

MURAKAMI, Seishi

澤

紀

雄

原

田

文

夫

SAWABU, Norio

HARADA, Fumio

武4

がん研概要11 11.9.15 9:55 ページ5機構Organization
遺伝子・染色体構築研究分野
Division of Molecular Genetics

腫 瘍 遺 伝 学 研 究 分 野Division of Genetics

がん幹細胞研究プログラム

腫瘍分子生物学研究分野

Cancer and Stem Cell Research Program

Division of Oncology and Molecular Biology

がん幹細胞探索プロジェクト
Exploratory Project on Cancer Stem Cells

細 胞 機 能 統 御 研 究 分 野Division of Molecular Virology and Oncology

分 子 生 体 応 答 研 究 分 野Division of Molecular Bioregulation

がん微小環境研究プログラム
Cancer Microenvironment Research Program

免 疫 炎 症 制 御 研 究 分 野Division of Immunology and Molecular Biology

プ ロ グ ラ ム

腫 瘍 動 態 制 御 研 究 分 野ProgramDivision of Tumor Dynamics and Regulation

ゲノム分子病態研究分野

がん進展制御研究所

Division of Molecular Pathology

シ グ ナ ル 伝 達 研 究 分 野（所

Division of Molecular Cell Signaling

がん分子標的探索プログラム

Cancer ResearchInstitute

Cancer Molecular Target Exploration Program腫 瘍 制 御 研 究 分 野Division of Translational and Clinical Oncology長）

機能ゲノミクス研究分野(Director)

Division of Functional Genomics

腫瘍内科／腫瘍外科研究分野

がん分子標的医療開発プログラム

Division of Medical Oncology／Surgical Oncology

Cancer Therapeutics Development Program

中央実験施設Central Research Resource Branch

ヒトがん組織バンク

Human Cancer Tissue Bank

マウス発がん組織バンク

Mouse Carcinogenesis Model Tissue Bank

ヒトがん細胞株バンク

共同利用施設Human Cancer Cell Line Bank

Central Facilities

前臨床実験施設

Pre-clinical Research Facility

臨床治験施設Clinical Research Facility

企画総務係
General Affairs

事務部長
Director

課

Chief

長

研究協力係

副課長

Research Cooperative Affairs

Vice-Chief

会

計

Accounting

職 員 数
Number of Staff

平成23年７月１日現在
教

授

准教授

Professors Associate Professors

１２

６

計

特任教員

合

Lecturers

講師

Assistant Professors

助

教

Total

Professors

Grand Total

０

２０

３８

４

４２

5

計

係

がん研概要11 11.9.15 9:55 ページ6

がん幹細胞研究プログラム
Cancer and Stem Cell Research Program■ 遺伝子・染色体構築研究分野

教授 平尾

敦

助教 田所

優子

Division of Molecular Genetics

助教 星居

孝之

Professor

Assistant Professor

Assistant Professor

HIRAO, Atsushi

TADOKORO, Yuko

HOSHII, Takayuki■ 腫瘍遺伝学研究分野

教授 大島

正伸

助教 大島

Division of Genetics

浩子

助教 石川

智夫

特任助手 直井国子

Professor

Assistant Professor

Assistant Professor

Assistant

OSHIMA, Masanobu

OSHIMA, Hiroko

ISHIKAWA, Tomo-o

NAOI, Kuniko■ 腫瘍分子生物学研究分野

教授 得橋

智聡

助教 木戸

Division of Oncology and Molecular Biology

敬治

Professor

Assistant Professor

TAKAHASHI, Chiaki

KIDO, Yukiharu

助教 SHAMMA AWAD
Assistant Professor

6がん研概要11 11.9.15 9:55 ページ7

■ がん幹細胞探索プロジェクト

准教授 仲

一仁

助教 大田

Exploratory Project on Cancer Stem Cells

久美子

Associate Professor

Assistant Professor

NAKA, Kazuhito

OHTA, Kumiko7

がん研概要11 11.9.15 9:55 ページ8

遺伝子・染色体構築研究分野
Division of Molecular Genetics

Stem cells are defined as cells that have the ability toperpetuate through self-renewal, and develop into mature cells ofa particular tissue through differentiation. Appropriate controls ofstem cell functions are critical for maintaining tissue homeostasis.
We have revealed that genes that are involved in DNA damage
responses or PI3K-AKT signaling contribute to the maintenanceof stem cell self-renewal capacity. Thus, signaling pathways forcontrol of tumorigenesis or senescence may be involved in stem
cell regulation.
Recent evidence has demonstrated that in tumors only aminority of cancer cells has the capacity to proliferate extensively
and form new tumors. These tumor-initiating cells, which arecalled cancer stem cells, are thought as a novel target for cancer
therapy. The investigation of distinct and parallel roles in normal
stem cells and cancer stem cells will contribute to the design ofcancer therapy without damaging normal tissues.

幹細胞とは，各組織あるいは細胞の源となる細胞であり，多系統の細胞に分化する 多分化能 と幹細胞を再び作る
自己複製能 を持つ細胞と定義される細胞である。幹細胞プールが個体の生涯に亘って維持され続けるためには，
自己複製能を適切に制御する必要がある。我々は，これまでDNA損傷応答やPI３K-AKT経路に関与する分子が幹細胞の自己複製に重要な役割を果たしていることを明らかにしてきた。このことは，老化や発がんのメカニズムと幹細胞制御の共通性を示唆するものである。
近年，がん組織中に，幹細胞的役割を持つ がん幹細胞の存在が示され，がん治療の真の標的細胞として注目されている。正常幹細胞とがん幹細胞の共通および相違点を見極めることによって，がんの根治を目指した新たな治療法の開発に寄与できると考えられる。

8

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腫瘍遺伝学研究分野
Division of Genetics

Aim and Projects on going
Accumulating evidence has indicated that cooperation of
oncogenic mutations and host reactions are responsible fortumorigenesis. To elucidate the genetic mechanisms oftumorigenesis, we constructed mouse models and examinedhistopathogenesis of gastric tumors.
1) Wnt signaling and PGE2 pathway are important for gastrictumorigenesis. We constructed mouse model, in which both
Wnt and PGE2 pathways are activated in the gastric mucosa,
and found that transgenic mice develop gastric cancer (Oshima
H, et al, Gastroenterology, 2006).
2) Infection-associated inflammation plays a role in gastrictumorigenesis. Using in vitro and in vivo systems, we havefound that TNF-α from activated macrophages promotes Wnt
signaling in surrounding gastric cancer cells, which further
contribute to tumorigenesis. Wnt promotion may be one ofimportant mechanisms of inflammation in gastrictumorigenesis (Oguma K et al, EMBO J, 2008).
3) Using primary cultured cells from mouse gastric cancer, wehave shown that tumor cells activate bone marrow-derived
cells to be myofibroblasts that play a role in tumor
angiogenesis (Guo X, et al, JBC, 2008).
4) Sox17 represses Wnt signaling and downregulated in gastricand colon cancer, suggesting that Sox17 is a tumor suppressor.
Importantly, we found that Sox17 expression is strongly
induced at early stage of tumorigenesis. It is thus possible that
Sox17 plays a role in tumor development (Du YC, et al,
Gastroenterology, 2009).

目的と研究課題
消化器がんの発生過程には，上皮細胞での遺伝子変異と微小環境による影響が複雑に関与している。これらの相互作用を個体レベルで解明する事を目的として，遺伝子改変
マウスモデルを作製し，病理学的および分子生物学的なアプローチにより研究を行なっている。
１）胃がん発生過程では，上皮細胞でのWntシグナル亢進
と，間質細胞でのPGE2産生が重要と考えられている。
双方のシグナルを同時に活性化したマウスモデルを作製した結果，WntとPGE 2の相互作用が胃がん発生に作用する事を明らかにした（Oshima H, et al,
Gastroenterology, 2006）。
２）胃がん発生には炎症反応が密接に関わっている。培養
細胞系およびマウスモデルを用いた解析により，炎症性マクロファージ由来のTNF-αが，胃粘膜上皮細胞や胃がん細胞のWntシグナルを亢進させる事を明らかにし，炎症反応に起因した新しい発がん促進機序のひとつと考えられた（Oguma K, et al, EMBO J, 2008）。
３）胃がんモデルマウス腫瘍組織由来の初代培養細胞を用いた解析により，腫瘍細胞が骨髄由来細胞などを活性化して筋線維芽細胞に誘導し，VEGFなどの血管新生因子を産生させて，腫瘍内血管新生を誘導している可能性を明らかにした（Guo X, et al, JBC, 2008）。
４）Sox17にはWntシグナルを抑制する作用があり，悪性胃がん大腸がん細胞で発現抑制されていることから，
癌抑制遺伝子と考えられた。しかし，消化管腫瘍の初期発生過程では発現が強く誘導されており，腫瘍発生に何らかの作用を及ぼす可能性が考えられた（Du YC,
et al, Gastroenterology, 2009）。

図１ ■ WntとPGE2の相互作用により発生する胃がん
Wnt1，COX-2，mPGES-1を同時に発現させたトランスジェニックマウス（K19Wnt1/C2mE）の胃粘膜では，WntシグナルとPGE2経路の相互作用により胃がんの発生が認められる。
K19-Wnt1/C2mE mice expressing Wnt1, COX-2, and mPGES-1 in gastric mucosa
develop adenocarcinoma in glandular stomach, indicating that cooperation of Wnt andPGE2 pathways is responsible for gastric tumorigenesis.

図２ ■ Wnt亢進腫瘍細胞におけるSox17の発現誘導
胃がん発生マウスモデルの初期腫瘍病変では，β-cateninの発現誘導が認められる。
同じ腫瘍細胞でSox17の顕著な発現誘導が観察され，何らかの役割を果たしている可能性を示唆している。
In mouse tumor cells at early stage of gastric tumorigenesis, β-catenin is accumulated,indicating that Wnt signaling is activated. Importantly, Sox17 is simultaneously inducedin tumor cells, suggesting a role in gastric tumorigenesis.

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腫瘍分子生物学研究分野
Division of Oncology and Molecular Biology

We innovate in vivo and in vitro cancer model systems thatcan be readily analyzed by genetic and molecular biology
techniques; this aims to elucidate critical pathways toward
carcinogenesis, metastasis, drug resistance and cancer stem cells.
We isolated RECK as an antagonistic downstream target of
oncogenic K-ras. RECK appeared to modulate cellular signaling
via EGFR, Notch and β1-integrin by interacting with membranetethered metalloendopeptidases. Further, we clarified the mutually
suppressive genetic interaction of Rb and Ras that is mediated bytranscriptional regulation of D-type cyclins and protein
isoprenylation-related genes (Fig.1). Currently, we focus onestablishing modeled cancer stem cells in vitro in an aim todevelop new therapeutic approaches to conquer human cancers(Fig.2).

臨床的レリバンスが高いがん遺伝子・がん抑制遺伝子に焦点を当て，シンプルで分子生物学的・遺伝学的な解析がしやすいin vivo・in vitroがんモデル系を組み立て，発がん・転移・薬剤耐性・がん幹細胞を克服する突破口になる
新規パスウェイを探索することを目指している。例えば，
発現クローニング系を用い，がん原性K-rasの拮抗的下流遺伝子として単離したRECKが，様々な膜型メタロエンド
ペプチダーゼとの相互関係を介して，EGFR・Notch・β1integrin等シグナル受容体の活性を制御すること，そして，幹細胞維持，腫瘍血管新生や様々なヒト腫瘍の悪性進展に関与することを見出した。また，遺伝子複合変異マウスを用い，Rbがん抑制遺伝子とrasプロト癌遺伝子の間に，D型サイクリン発現制御と蛋白質イソプレニル化を介する相互抑制的な関係があることを解明した（図１）。現在は，がん幹細胞化パスウェイの深い理解に基づき，がん幹細胞の様々な形質を安定的に表現するin vitroがん幹細胞モデ
ル系を組み立て，新しいがん幹細胞標的薬の開発に応用することに挑戦している（図２）。

図１ ■ RasとRbの関係は，相互抑制的であるRasからRbに伝達されるシグナルは，細胞周期・アポトー
シス制御に，RbからRasに伝達されるシグナルは，細胞の最終分化・老化・DNA損傷応答・クロマチン修飾・がん幹細胞制御に関わると考えている。

Fig.1 ■ The mutually suppressive genetic
interaction of Ras and Rb.
The pathway that flows from Ras to Rb controls cell cycle andapoptosis; the other way that flows from Rb to Ras is supposed
to control the indicated biological events.

図２ ■ がん幹細胞化経路の探索とモデル化
機能的に関連するがん抑制遺伝子群の複合的変異によって誘導される胚性幹細胞様細胞集団と関連遺伝子の発現様式。

Fig.2 ■ ES genes induced by combinational
inactivation of multiple tumor suppressors.
Embryonic stem (ES) cell-like cells induced by the
combinational inactivation of multiple tumor suppressor (TS)genes, and ES gene expressions in these cells.

10がん研概要11 11.9.15 9:55 ページ11

がん幹細胞探索プロジェクト
Exploratory Project on Cancer Stem Cells

Although the discovery of the tyrosine kinase inhibitors (TKI)
have significantly improved the prognosis of chronic myeloid
leukemia (CML) patients, a complete cure is not possible due tothe existence of a rare population of CML stem cells known to beresistant to TKI therapy. We have recently reported that Forkheadtranscription factor (FOXO) is essential for the TKI-resistance of
CML stem cells (Fig. 1). Furthermore, TGF-β originate from themicroenvironment regulates FOXO activity in CML stem cells.
Importantly, a combined administration of TGF-β inhibitor and
TKI leads to reduction of CML stem cells in vivo. Our results
demonstrate a critical role for the TGF-β-FOXO pathway in themaintenance of TKI-resistant CML stem cells (Fig. 2).
The purpose of our current research is to clarify the molecularmechanisms governing TKI-resistance of CML stem cells via
TGF-β-FOXO signaling pathway. The long-term outcome of ourinvestigation will hopefully be the development of novel agentsthat can specifically suppress the effects of these TGF-β-FOXO
signaling pathway, and thereby provide a novel avenue forcurative CML patient therapy.

近年，一部のがんで，がん細胞を生み出すもととなる「がん幹細胞」の存在が報告されており，抗がん剤治療後の根絶を免れたがん幹細胞は再発を引き起こす原因になると考えられている。例えば，慢性骨髄性白血病（CML）患者の治療にはメシル酸イマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）が用いられているが，TKI抵抗性のCML幹細胞の残存はCMLの再発の原因となる。
私たちはCMLのマウスモデルを用いてCML幹細胞を純化し，CML幹細胞のTKI抵抗性にフォークヘッド転写因子
FOXOが重要な役割を担っていることを発見した（図１）。
また，このFOXOはがん微小環境細胞が作り出すTGF-β
によって活性化されており，CML幹細胞を移植したマウスにTGF-β阻害薬を投与するとTKI抵抗性のCML幹細胞を抑制できることを見いだした。従って，TGF-β-FOXO
シグナルはTKI抵抗性のCML幹細胞の治療薬を開発するための重要なターゲットであると考えられる（図２）。
現在，TGF-β-FOXOシグナルによるCML幹細胞のTKI
抵抗性メカニズムの解明と，このメカニズムをターゲット
する新しいCML治療薬の開発を目指した研究を実施している。

図１ ■ CML幹細胞のTKI抵抗性制御におけるフォークヘッ
ド転写因子FOXOの役割
野生型（Foxo3a+/+），並びにFoxo3aノックアウト（Foxo3a-/-）マウス由来のCML
幹細胞を移植したマウスにチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）の投与を行った。その結果，CML幹細胞におけるFOXO遺伝子の欠損はTKI投与後のCMLの再発を軽減することが明らかとなった。従って，FOXOはCML幹細胞のTKI抵抗性の制御に必須な役割を担う。

Fig.1 ■ FOXO plays an essential role for the tyrosine kinase
inhibitor (TKI) resistance of CML stem cells
Mice transplanted with wild-type (Foxo3a+/+) or Foxo3a-deficient (Foxo3a-/-) CML
stem cells received TKI. FOXO deficiency promoted the survival of CML-affected
mice after administration of TKI, indicating that FOXO is responsible for the
maintenance of TKI-resistant CML stem cells.

図２ ■ TGF-β-FOXOシグナルによるCML幹細胞のTKI抵抗性制御メカニズム
CML幹細胞（CML stem cells）は分化したCML細胞（CML cells）の供給源となる。
CML幹細胞はTKIに対して抵抗性を示し，根絶を免れたCML幹細胞はCMLの再発の原因となる。FOXOはCML幹細胞のTKI抵抗性の制御に関わっている。また，
CML幹細胞のFOXOはがん微小環境細胞の作り出すTGF-βによって活性化される。従って，TGF-β-FOXOシグナルはTKI抵抗性のCML幹細胞を治療するための重要なターゲットとなる。

Fig.2 ■ TGF- β -FOXO signaling pathway maintains TKIresistant CML stem cells
We have recently reported that FOXO is crucial for the TKI resistance of CML stem
cells. Furthermore, TGF-β originate from the microenvironment regulates FOXO
activity in CML stem cells. The goal of our research is development of novel agentsthat can specifically suppress the effects of these TGF-β-FOXO signaling pathway,
and thereby provide a novel avenue for curative CML patient therapy.

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がん微小環境研究プログラム
Cancer Microenvironment Research Program■ 細胞機能統御研究分野

教授 佐藤

博

准教授 滝野Division of Molecular Virology and Oncology

隆久

特任助教 淑瑠 ヘムラサビット

Professor

Associate Professor

Assistant Professor

SATO, Hiroshi

TAKINO, Takahisa

SHUKUR, Hemra Sabit■ 分子生体応答研究分野

教授 向田

直史

助教 馬場

Division of Molecular Bioregulation

智久

Professor

Assistant Professor

MUKAIDA, Naofumi

BABA, Tomohisa■ 免疫炎症制御研究分野

教授 須田

貴司

助教 今村

Division of Immunology and Molecular Biology

龍

助教 木下

健

Professor

Assistant Professor

Assistant Professor

SUDA, Takashi

IMAMURA, Ryu

KINOSHITA, Takeshi

12がん研概要11 11.9.15 9:55 ページ13■ 腫瘍動態制御研究分野

教授 松本

邦夫

助教 中村

Division of Tumor Dynamics and Regulation

隆弘

助教 酒井

克也

Professor

Assistant Professor

Assistant Professor

MATSUMOTO, Kunio

NAKAMURA, Takahiro

SAKAI, Katsuya

13

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細胞機能統御研究分野
Division of Molecular Virology and Oncology

Aim and Projects on going
Accumulation of mutation in ocogenes and tumor suppressor
genes in normal cells results in malignant tumors. Malignant
tumors invade into tissues and finally metastasize to distantorgans. The goal of our project is to elucidate the molecularmechanism of tumor metastasis and develop diagnostic andtherapeutic application.
Tumor invasion into tissue requires degradation of tissue
basement membrane. We discovered a protease which is the key
enzyme for tumor metastasis, and named it as MT1-MMP(Nature, 1994). Accumulating evidences indicate that MT1-MMP
plays important roles in not only tumor invasion but also
regulation of tumor growth and migration.

目的と研究課題
正常細胞においてがん遺伝子，がん抑制遺伝子の変異が蓄積した結果としてがんが発生し，悪性化する。悪性化したがんは組織内へ浸潤し，遠隔臓器へ転移する。我々はがん化，悪性化そして転移性獲得の過程を分子レベルで明らかにすると共にその成果を診断・治療法へと応用することを目指している。
がんの組織内への浸潤には組織・基底膜の破壊を伴う。
我々は1994年にがん転移の鍵を握るタンパク分解酵素を発見しMT1-MMPと命名した(Nature, 1994)。MT1MMPは細胞浸潤のみならず増殖・運動などの調節にも重要な役割を果たしているとのデーターが蓄積しつつある。

図１ ■ 上皮細胞のがん化に伴うMT1-MMPの発現と浸潤
正常上皮細胞株MDCKはがん遺伝子(erbB2)によりトランスフォームし，がん細胞の形態を示すとともにMT1-MMPを発現する。コラーゲンゲル内での培養では正常細胞は凝集して増殖するのに対してMT1-MMPを発現するがん化した細胞は浸潤性の増殖をする。MMP阻害剤BB94の添加によりコラーゲンゲル内での浸潤は抑制される。また，正常MDCK細胞はHGF添加によりコラーゲンゲル内で管空を形成する。この管空形成もMT1-MMPを阻害することにより完全に抑制される。

Fig. 1 ■ Induction of MT1-MMP and Invasive Growth by Ocnogenic
Transformation of Normal Epithelial Cells
Normal epithelial MDCK cells were transformed with oncogne (erbB2), and showedtumor phenotype including MT1-MMP expression. Normal cells grow to form cysts incollagen gel, but transformed cells which express MT1-MMP show invasive growth.
Tumor invasive growth is suppressed by the addition of MMP inhibitor BB94. Normal
MDCK cells form branching tubules upon addition of HGF, which is also suppressed by
BB94

図２ ■ 細胞運動とMT1-MMP
MT1-MMPを発現するHT1080細胞をコラーゲン上で培養するとパキシリンで可視化された細胞接着斑とアクチンの走行により細胞運動の状態が見える。BB94の添加によりMT1-MMPを阻害すると細胞接着班の局在が変化し，極性を喪失して細胞は静止状態となる。MT1-MMPは細胞接着斑のターンオーバーを促進する
ことにより運動シグナルを増強している。

Fig. 2 ■ Cell Migration and MT1-MMP
HT1080 cells were cultured on collagen, which express MT1-MMP, and were stainedfor paxillin to visualize focal adhesion and actin. Addition of MT1-MMP inhibitor
BB94 altered the localization of focal adhesion, reduced cell polarity and suppressed
cell migration. MT1-MMP enhances motility signal by stimulating turnover of focal
adhesion.

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分子生体応答研究分野
Division of Molecular Bioregulation

Aims, Ongoing Projects, and Recent Achievements
Inflammatory responses occur upon tissue injuries, to reduce
tissue damage. If inflammatory responses are exaggerated andprolonged as observed in chronic infection with Helicobacter
pylorii, tissue injuries continue, leading sometimes tocarcinogenesis.
By interacting with tumor cells, stroma cells and leukocytes
can produce various bioactive substances including chemokines.
The produced molecules can affect tumor progression andmetastasis. We are elucidating the interaction between tumor
cells and stroma cells and obtained the following results recently.
1) By using mice deficient in chemokine-related genes, we areshowing that chemokines can contribute to tumor development
and progression by exerting various activities.
2) We revealed that the expression of a serine/threonine kinase,Pim-3, was aberrantly enhanced in malignant lesions of liverand pancreas. Moreover, aberrantly expressed Pim-3 caninactivate a proapoptotic molecule, Bad by phosphorylating its
serine residue, and eventually prevent apoptosis of tumor cells.
Thus, Pim-3 may be a good molecular target for cancer
treatment.

目的，研究課題，最近の主要な成果
組織障害に対して，生体は炎症反応を行い，組織障害を軽減するように働く。しかし，過剰な炎症反応は，
Helicobacter pyloriiの慢性感染で見られるように，組織障害を進行させ，時にがんを発症させる。
固形がん組織中の線維芽細胞・血管内皮細胞などのいわ
ゆるストローマ細胞と白血球は，がん細胞との相互作用を通して，ケモカインを始めとする炎症性サイトカインを始めとする生理活性物質を産生する。産生された因子は，がんの進展・転移に重要な役割を果たしている。本研究分野
では，
１）ケモカイン関連遺伝子欠損マウスを用いた解析から，
ケモカインががんの発症・進展に，種々の面から関与していることを明らかにしつつある。
２）セリン／スレオニン・キナーゼ活性を保有する，原がん遺伝子Pim-3の発現が，肝臓・膵臓におけるがん病
変で亢進していて，好アポトーシス分子Badの不活性化を通して，がん細胞のアポトーシスを抑制し，がんの進展に寄与している可能性を明らかにした。このことは，Pim-3を分子標的とした新たな抗がん療法の可能性を示唆している。

図１ ■ ケモカインのがん病態における役割
ケモカインは，①免疫担当細胞のがん病巣から所属リンパ節への移動過程の調節，②腫瘍血管新生の誘導，③がん細胞の運動性亢進による転移能の亢進以外に，がん細胞・ストローマ細胞からの種々の生理活性物質の産生を誘導し，がん病態の形成に関与している。

Fig. 1 ■ Roles of chemokines in tumor progression andmetastasis processes
Various chemokines contributes to progression and metastasis through thefollowing functions.
a . Regulation of immune cell trafficking
b. Induction of neovascularizationc . Enhancement of tumor cell motility
d. Induction of production of bioactive substances by tumor and stromal cells

図２ ■ がん病変で発現亢進するセリン／スレオニン・キ
ナーゼPim-3がん病変で発現亢進するPim-3は，好アポトーシス分子，Badをリン酸化
し，不活性化することによって，がん細胞のアポトーシスを抑制している。

Fig. 2 ■ Aberrant expression of a serine / threonine kinase,Pim-3 in malignant lesions
Pim-3, aberrantly expressed in various malignant lesions, inactivates a proapoptotic molecule, Bad by phosphorylating its serine residue, and eventually
prevent apoptosis of tumor cells.

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免疫炎症制御研究分野
Division of Immunology and Molecular Biology

Each cell composing our body has an ability to kill itself whennecessary. Apoptosis is a common type of such functional andactive cell death. To prevent oncogenesis, cells often die by
apoptosis when their genes were severely damaged.
On the other hand, we have demonstrated that a neutralizing
antibody against Fas ligand (FasL), an apoptosis-inducing protein,
has therapeutic potential in animal models of inflammatory
diseases including hepatitis. Furthermore, using this antibody, we
successfully prevented hepatic cancer development in an animalmodel of chronic hepatitis. Currently, we are exploring the signaltransduction pathway of FasL, which is a potential target of drugs
therapeutic for inflammatory diseases and/or preventive for cancer
associating with chronic inflammation.
Recent studies have revealed that besides FasL, many otherproteins have roles in both apoptosis and inflammation. We are
exploring the function of such proteins, which could be important
players in biodefense and cancer.

私たちの体を構成している一つ一つの細胞は，必要に応じて自殺する能力を備えている。アポトーシス（枯死）とは，
この様な機能的，能動的細胞死の典型である。放射線などで遺伝子に多くの傷がついた時も，細胞はがん細胞になる
前に自殺することで，がんの出現を防いでいる。
一方，我々は，アポトーシス誘導蛋白Fasリガンドに対する中和抗体が，肝炎などの炎症性疾患の動物モデルで治療効果を示すことを明らかにした。さらに慢性肝炎から肝癌を発症する動物モデルで，この抗体を用いて肝炎の治療を行うと，肝癌の発症も抑制された。これらの結果から，
我々はFasリガンドのシグナル伝達経路が炎症性疾患の治療薬，慢性炎症に伴う発がんの予防薬の標的になりうると考え，研究を進めている。
最近の研究から，Fasリガンドに限らず，アポトーシスと炎症の双方に関わる蛋白が多数発見されている。すなわ
ち，アポトーシスと炎症（の一部）の機構は共通の祖先的生
体防御システムから，機能的にも密接に関連しながら進化したものと考えられる。この様な視点から，我々はアポトーシスと炎症の双方に関連する蛋白因子を同定し，その生体防御における役割とがんとの関わりを解明することを目指している。

図１ ■ 慢性肝炎モデルにおける抗Fasリガンド抗体の治療効果
肝臓にＢ型肝炎ウイルス抗原を発現するマウスに同抗原で免疫したマウスのリンパ球を移植すると，慢性肝炎を発症し，一年以上後にほぼ100％肝癌を発症する。このモデルで，抗Fasリガンド
抗体をマウスに投与すると，肝炎ばかりでなく肝癌も抑制された。

Fig. 1 ■ Therapeutic effect of an anti-FasL antibody
in an animal model of chronic hepatitis
Transplantation of HBs antigen-primed lymphocytes into transgenic
mice expressing HBs antigen in the liver caused chronic hepatitis,
and after one year or more, led to hepatic cancer. Administration ofan anti-FasL antibody not only ameliorated hepatitis, but also
prevented cancer development.

図２ ■ 抗Fasリガンド抗体を投与しなかった場合
（左）
と投与
した場合
（右）
の慢性肝炎モデルマウスの肝臓
感作リンパ球移植後15ヶ月。抗体非投与マウスの肝臓（左）は萎縮し，大小の腫瘤（矢頭および矢印）が出来ている。これらの腫瘤が肝癌であることは組織学的に確認した。これに対し，抗体投与マウスの肝臓（右）は大きさも組織学的にもほぼ正常である。

Fig. 2 ■ Livers from mice treated (right) or untreated (left) withan anti-FasL antibody
Fifteen months after the lymphocyte transplantation. Untreated livers shrunk andcarried multiple tumors (arrow heads and arrows). Histological analyses revealed
that these tumors were hepatic cancer. On the other hand, treated livers were
almost normal in size and histology.

16がん研概要11 11.9.15 9:55 ページ17

腫瘍動態制御研究分野
Division of Tumor Dynamics and Regulation

Hepatocyte growth factor (HGF) was originally discovered asa mitogenic protein for mature hepatocytes. HGF exerts various
biological activities, including cell proliferation, 3-D
morphogenesis, migration, and anti-apoptosis in diverse biologicalprocesses. The receptor for HGF is Met tyrosine kinase. HGF
plays critical roles in dynamic morphogenesis and regeneration ofvarious tissues such as the liver. In cancer tissues, however,aberrant activation of the Met/HGF receptor is tightly associatedwith malignant progression of cancer, i.e., 3-D invasion,
metastasis, angiogenesis, and drug resistance. Thus HGF-Met
system is emerging hot target in the molecular targeted therapy ofcancer. Our research projects include 1) regulation of tumor
invasion-metastasis via HGF-Met pathway, 2) aberrant Met
activation and drug resistance in cancer cells, 3) discovery of
HGF-Met inhibitory molecules (NK4 and small synthetic) andanti-cancer approach with HGF-Met inhibitors, and 4)
significance of suppressive mechanisms for the HGF-dependent
Met activation in 3-D epithelial morphogenesis and tissue
regeneration. HGF-Met system makes a way for dynamic 3-D
reconstruction of tissues via epithelial-mesenchymal interactions
for regeneration of wounded tissues, whereas it is utilized for
acquisition of malignancy of cancers. The simile that "cancer isnever-healing wound" seems pertinent from the aspect of HGFMet.

細胞増殖因子は極微量ながら細胞の増殖・分化や細胞死，さらに遊走や3-D形態形成など多彩な細胞機能を調節するタンパク質である。HGF（hepatocyte growth factor：
肝細胞増殖因子）は，当初，肝細胞の増殖促進を指標として発見された増殖因子であり，Metチロシンキナーゼを受容体として生理活性を発揮する。HGFは上皮−間葉相互作用を介した器官の形態形成，成体においては肝臓をはじめとする組織・臓器の再生を担う一方，がん細胞のダイナ
ミックな動態，すなわち浸潤・転移に関与している。私達の研究室ではHGFとMet受容体を中心として組織再生（肝再生など）制御の研究，がん微小環境を介したがん悪性進展（浸潤・転移や薬剤耐性の獲得）におけるHGF-Met系の意義，HGF-Met阻害分子の創成と制がんの基礎研究などを行っている。がんは「never healing wound（修復しない
傷）」とたとえられる。多くのがんはダイナミックな組織の修復・再生を担う生物学的な仕組みを巧妙に使って勢力拡
大−成長や浸潤・転移，薬剤耐性−に至る。私達は生化学・分子生物学を基盤として，HGF-Met系を分子標的とする制がん研究や再生制御の研究などオリジナルな研究成果を発信したいと考えている。

図１ ■ 形態形成やがん浸潤・転移におけるHGF
HGFはMetチロシンキナーゼを受容体とし，正常組織の上皮3D形態形成や組織再生を担う一方，がん組織においてはがん細胞の3-D浸潤や転移を促す。HGF-Met系促進は再生治療につながる一方，HGF-Met系阻害は転移・薬剤耐性を克服するがん治療法開発につながる。

Fig. 1 ■ Biological functions of HGF in regeneration, 3D morphogenesis, and tumor invasionmetastasis
HGF exerts biological actions through the Met receptor tyrosine
kinase. HGF plays roles in tissue regeneration and 3-Dmorphogenesis. In cancer tissues, HGF plays a definitive role in 3-D
invasion, metastasis, and drug resistance. Met activation by HGF
become therapeutics for treatment of diseases, while inhibition of
HGF-Met become anti-cancer therapeutics, particularly leading to
inhibition of cancer metastasis and drug resistance.

図２ ■ HGF-Met阻害剤NK4による浸潤・転移阻止
私達はNK4をHGF-Met系に対する阻害分子として発見した。
NK4によってHGF-Met系を阻害することはがんの3-D浸潤，ならびにがん転移阻止につながる。HGF-Met阻害分子はがんの生物学的な悪性進展を抑制する。

Fig. 2 ■ Inhibition of invasion and metastasis by NK4
We discovered NK4 as a specific inhibitor for HGF-Met. NK4 binds
to Met but does not activate Met, thereby competitively inhibiting
HGF-induced Met activation (left). NK4 inhibits 3-D tumor invasionin collagen gel (right upper) and cancer metastasis in experimental
models (right lower). Thus HGF-Met inhibitor suppresses malignant
progression of cancer.

17がん研概要11 11.9.15 9:55 ページ18

がん分子標的探索プログラム
Cancer Molecular Target Exploration Program■ ゲノム分子病態研究分野

教授 山本

健一

助教 林

Division of Molecular Pathology

直之

助教 小林

昌彦

Professor

Assistant Professor

Assistant Professor

YAMAMOTO, Ken-ichi

HAYASHI, Naoyuki

KOBAYASHI, Masahiko■ シグナル伝達研究分野

教授 善岡

克次

助教 佐藤

Division of Molecular Cell Signaling

時春

Professor

Assistant Professor

YOSHIOKA, Katsuji

SATO, Tokiharu■ 腫瘍制御研究分野

教授 源

利成

Division of Translational and Clinical Oncology

准教授 川上和之

Professor

Associate Professor

MINAMOTO, Toshinari

KAWAKAMI, Kazuyuki

18

がん研概要11 11.9.15 9:55 ページ19■ 機能ゲノミクス研究分野

教授 鈴木

健之

助教 石村

Division of Functional Genomics

昭彦

特任助教 寺島

農

Professor

Assistant Professor

Assistant Professor

SUZUKI, Takeshi

ISHIMURA, Akihiko

TERASHIMA, Minoru

19がん研概要11 11.9.15 9:55 ページ20ゲノム分子病態研究分野
Division of Molecular Pathology

DNA damage is a constant threat to eukaryotic cells anddefective response to this threat increases genetic instability,
ultimately leading to cancer. The goal of our research is to clarify
how cells recognize DNA damage and transduce signals to cell
cycle checkpoint control, DNA repair and apoptosis machineries.
To achieve this goal, we are currently studying the activation andfunctions of ATM (a gene mutated in ataxia telangiectasia) family
in cellular response to DNA damage, using knockout cells. We
are also studying how c-Abl family, BRCA1 and Chk2 areactivated and what roles these factors play in the response.

ゲノム分子病態分野は，発ガン剤や抗ガン剤を含む様々なDNA損傷ストレスにたいする細胞の応答機構，特に細胞のアポトーシス，とその異常の病態像を分子レベルで解明し，ガンの病因の解明と予防・診断・治療への応用を図ろうとしている。具体的には，
１）DNA損傷ストレスに対する細胞応答において司令塔的な役割を果たしているataxia telangiectasia原因
遺伝子（ATM）ファミリーの機能の解明と，その異常によって起こる免疫不全・小脳失調・発ガンの病態解析
２）様々なDNA損傷ストレスがどのような因子によって認識され，ATMファミリーが活性化されるのかの解明
３）DNA損傷ストレスによって活性化されてストレス応
答に重要な役割を果たしていると考えられているcAblファミリー, BRCA1, Chk2等ののストレス応答に果たす役割，特にDNA修復における役割の解明，等の研究が現在進行している。

20

がん研概要11 11.9.15 9:55 ページ21

シグナル伝達研究分野
Division of Molecular Cell Signaling

Abnormal activation of intracellular signaling pathways often
leads to tumors. The goal of our project is to elucidate thefunctions of MAP kinase (MAPK) cascades in vivo, which aremajor intracellular signaling pathways, and the molecularmechanisms of how the specificity of MAPK cascades ismaintained.

細胞内シグナル伝達経路の異常な活性化は細胞の癌化を誘導することが知られている。私たちは，主要な細胞内シグナル伝達経路の一つであるMAPキナーゼ（MAPK）カス
ケードに注目し，・MAPKカスケードの in vivo における機能の解明
・MAPKカスケードの特異性を保持する分子機構の解明を目指して研究を進めている。

図１ ■ MAPKカスケードの in vivo における役割，及び足場タンパク質によるキナーゼ複合体の形成
MAPKカスケードは細胞の増殖，分化，及びアポトーシスにおいて重要な役割を担っている。足場タンパク質は，MAPKカスケードの主要な構成成分であるMAPK，MAPKキナーゼ（MAPKK），及びMAPKKキナーゼ（MAPKKK）と複合体を形成することによりMAPKカスケードの特異性を保持すると考えられる。

Fig. 1 ■ Function of MAPK cascade in vivo, and Formationof Multikinase Complex by Scaffold Protein
Recent studies indicate that MAPK cascades, in which major components are
MAPK, MAPK kinase (MAPKK), and MAPKK kinase (MAPKKK), play
important roles in cell proliferation, differentiation, and apoptosis. Scaffold
proteins could contribute to the specificity determination of MAPK cascades.

図２ ■ 発達期小脳における足場タンパク質JSAP1と活性型 JNK MAPK の発現
免疫組織化学法による解析を行い，足場タンパク質JSAP1および活性型
JNK MAPKは発達期マウス小脳の外顆粒層を形成する顆粒前駆細胞（GCP），特に増殖を停止したGCPで強く発現していることを見出した。
この結果は，JSAP1-JNKシグナル伝達系がGCPの増殖阻害，および分化促進に関わることを強く示唆している。またJSAP1-JNK系は，髄芽腫発生に関与していると考えられる。JSAP1（JNK MAPK経路の足場タンパク質），P-JNK（活性型 JNK MAPK），K i 67（細胞増殖マーカー），p27Kip1（細胞増殖停止マーカー），NeuN（細胞分化マーカー）。

Fig. 2 ■ Expression of the scaffold protein JSAP1 and active
JNK in developing mouse cerebellum
During the development of the cerebellum, massive clonal expansion of
granule cell precursors (GCPs) occurs in the outer part of the external granularlayer (EGL). We have provided evidence that the scaffold protein JSAP1 andactive JNK were expressed preferentially in the post-mitotic inner EGL
progenitors in the developing cerebellum. These results suggest that JSAP1
promotes the cell-cycle exit and differentiation of GCPs by modulating JNK
activity in cerebellar development. It is conceivable that JSAP1-JNK signaling
would be involved in the development of medulloblastoma. JSAP1, a scaffold
protein for JNK MAPK cascades; P-JNK, phosphorylated (activated) JNK;
Ki67, a proliferation marker; p27Kip1, a negative regulator of the GCP cell
cycle; NeuN, a neural differentiation marker.

21がん研概要11 11.9.15 9:55 ページ22

腫瘍制御研究分野
Division of Translational and Clinical Oncology

研究の概要と課題
消化器がんと呼吸器がんを主な対象にして，がんの多様な分子細胞メカニズムと腫瘍外科学的特性の解明を目指した基礎・臨床研究を行なう。
①がん化シグナル制御の分子細胞機構（１）Wnt／β-カテニンがん化シグナル（２）GSK3βリン酸化シグナル②遺伝薬理学的解析によるオーダーメイド化学療法③DNAメチル化をマーカーとしたがん診断・治療開発④ヒト消化管がん組織検体資源化事業
当研究所附属分子標的がん医療研究開発センターのコア分野として，再発や転移性腫瘍を含む難治性がんへの取り組み，制がんへの応用ならびに探索的がん医療を指向する橋渡し研究に重点をおく。

Research Direction and Activities
The mission of the division centers on laboratory and clinicalresearch to develop the novel strategies and modalities fordiagnosis and treatment of cancer in the gastrointestinal andrespiratory tracts. Research projects are based on molecular andcellular characteristics of individual tumor types that are relevant
to metastatic potential, recurrence and outcome. Our current
efforts are focused on:① Molecular mechanism underlying oncogenic signaling
networks(1) Deregulated Wnt/β-catenin signaling(2) Glycogen synthase kinase 3β(GSK3β)-mediated signaling② Development of tailored chemotherapy by pharmacogenetics③ Translational research of DNA methylation markers④ Establishment of tissue material resources of humangastrointestinal cancer
We are intending to translate as much the achievements
created from these studies as possible to the fields responsible fordiagnosis and treatment of cancer patients in clinical setting.

図１ ■ グリコーゲン合成酵素キナーゼ3β（GSK3β）はWntシグナルに依存しない新しいがん標的である

図２ ■ RNAトランス因子CRD-BPはmRNAの安定性を修飾してWnt，NF-κBとc-Myc経路をリンクする

Glycogen synthase kinase 3β (GSK3β) supports and promotes tumor cells'
survival and proliferation, and protects them from apoptosis in cancers
developed in the major digestive organs, the results warrant proposing thiskinase as a novel target in cancer treatment (PCT/JP 2006/300160).

RNA trans-factor CRD-BP is a previously unrecognized transcription target of
β-catenin/Tcf complex, and stabilizes mRNA of β-TrCP (β- transducin
repeats-containing protein), NF-κB and c-Myc. CRD-BP is a novel cancer
target that integrates multiple oncogenic signaling pathways

図３ ■ チミジル酸合成酵素（TS）遺伝子型とLOHによるオーダーメイド化学療法のデザイン

図４ ■ DNAメチル化プロファイルによるCpG island methylator
phenotype（CIMP）の診断と，その臨床病理との関連

Thymidylate synthase (TS) is a target of fluoropyrimidines including 5-FU. TS
has unique gene polymorphisms (VNTR and SNP) in the 5'-UTR. Frequent LOH
has been found in TS locus. The polymorphisms and LOH status are linked with
TS gene expression and can be of clinical use for tailored chemotherapy.

Both promoter hypermethylation and global hypomethylation occur
simultaneously in cancer. The profile of the DNA methylation is charasteristic
as molecular signature in individual cancer, linked with patients' outcome.
Tailored medicine (prevention, diagnosis, and therapy) can be developed using
the methylation markers.

22

がん研概要11 11.9.15 9:55 ページ23

機能ゲノミクス研究分野
Division of Functional Genomics

A detailed knowledge of the genes and signaling pathways
mutated in cancer will be required to develop the novel targetbased cancer therapeutics. However, the heterogeneity andcomplexity of genomic alterations in most human cancers hamper
straightforward identification of cancer-causing mutations. We
use the retrovirus-infected mice as model systems for identifying
new cancer genes efficiently. Retroviruses induce tumors throughactivation of proto-oncogenes or inactivation of tumor suppressor
genes as a consequence of retroviral integrations into hostgenome. Thus the viral integration sites provide powerful genetic
tags for cancer gene identification. We are exploring the novel
molecular targets for cancer treatment based on functional
characterization of the cancer genes isolated by high-throughput
screens using retroviral insertional mutagenesis. Once these genes
are identified, we use gene knockout and transgenic mice tounderstand how these genes function in tumorigenesis, and todevelop new animal models for human cancer. Our current
projects are as follows.
1) Isolation of novel tumor suppressor genes using retroviral
insertional mutagenesis in mice with genomic instability
2) "The histone code" and cancer3) Identification of novel non-histone substrates for protein
methyltransferases and demethylases
4) Functional analysis of the novel cancer genes using conditional
knockout mice

がんの発症・悪性化の分子メカニズムを理解し，がんを克服するためには，その原因となる遺伝子変異の同定が極めて重要である。しかしヒトのがんでは，多くの変異の蓄積とそのヘテロな形質ゆえに，現在でも原因遺伝子の同定が容易ではない。これに対し，レトロウイルス感染マウス
では，ウイルスが感染細胞のゲノムに挿入し，挿入部位の遺伝子変異や周辺遺伝子の発現異常によって，がんを誘発するため，ウイルス挿入部位を解析することで，原因遺伝
子を容易に同定することができる。本研究分野では，ウイ
ルス感染マウスを用いて，がん関連遺伝子を網羅的に同定
し，その機能や相互作用の解析を通して，新しいがん分子
標的の探索や先進的ながんの遺伝子診断法の確立を目指している。また，重要な標的遺伝子については，逆遺伝学的手法で新たな疾患モデルマウスを作製し，個体レベルでのがんの病態解析や治療法の開発に活用することも目標にしている。現在の主な研究テーマは次のとおりである。
１）ゲノム不安定性を示す変異マウスを利用した新しいがん抑制遺伝子の単離と機能解析
２）ヒストンのメチル化酵素および脱メチル化酵素とがんの発症および悪性化との関係
３）タンパク質のメチル化を制御する酵素群の新しい標的
基質の探索
４）ノックアウトマウスを用いた新しいがん関連遺伝子の個体レベルでの機能解析

図１ ■ ブルーム症候群モデルマウスを利用したがん抑制遺伝子の効率的な単離ブルーム症候群はヒトの劣性遺伝病であり，その患者は，ゲノム不安定性により様々ながんを発症する。原因遺伝子Blmの変異マウスは，姉妹染色分体交換，分裂組換え，LOHの頻度の上昇が観察される。Blm変異マウスを利用してウイルス挿入変異を行うと，分裂組換えなどにより両アリルへの変異導入効率が上昇するため，がん抑制遺伝子が標的になりやす
くなる。

Fig.1 ■ Efficient isolation of candidate tumor suppressor genes using
retrovirus-infected Bloom syndrome model mice
Bloom syndrome is a recessive genetic disorder associated with genomic instability that causes
affected people to be prone to cancer. The mutant mice for Bloom (Blm) gene showed increased
rate of sister chromatid exchange, somatic recombination and loss of heterozygosity. The Blmmutant mice enhance our ability to identify tumor suppressor genes, because the tumors derived
from virus-infected Blm mice are more likely to carry viral integrations in both alleles of tumor
suppressor genes through their genomic instability.

図２ ■ ヒストンのメチル化を制御する酵素の多くは，ウイルス挿入変
異の標的となっている
ヒストンの翻訳後修飾は，転写制御，X染色体不活性化など様々な生物学的現象に関与している。アセチル化と発がんの関係は特に重要で，脱アセチル化酵素の阻害剤が抗がん剤として開発されている。私たちはこれまでに，ヒストンのメチル化を制御する酵素の多く（赤色で示す）が，ウイルス挿入の標的となることを発見し，発がんにおけるヒストンのメチル化制御の重要性を明らかにしてきた。

Fig.2 ■ Most of the genes that encode histone methyltransferases and demethylases
are shown to be the targets of retroviral insertional mutagenesis in mice
Histone modifications have important roles in regulating gene expression and genome function by
establishing global chromatin environments. The methylation of four lysine (K) residues on the
tail of histone H3 (K4, K9, K27 and K36) is regulated by a large number of histone
methyltransferases and demethylases. Among them, most of the genes (shown in red) wereidentified as the targets of retroviral integrations, which indicated their important roles inoncogenesis.

23

がん研概要11 11.9.15 9:55 ページ24

がん分子標的医療開発プログラム
Cancer Therapeutics Development Program■ 腫瘍内科／腫瘍外科研究分野

教授 矢野

聖二

講師 安本

Division of Medical Oncology／Surgical Oncology

和生（病院籍） 講師 大坪公士郎（病院籍）

助教 山下

要

助教 毛利

久継

Professor

Lecturer

Lecturer

Assistant Professor

Assistant Professor

YANO, Seiji

YASUMOTO, Kazuo

OHTSUBO, Koushiro

YAMASHITA, Kaname

MOURI, Hisatsugu

助教 竹内

特任助手 北助教 山田忠明（病院籍）伸司

賢二

Assistant Professor

Assistant Professor

Assistant

YAMADA, Tadaaki

TAKEUCHI, Shinji

KITA, Kenji24

がん研概要11 11.9.15 9:55 ページ25

腫瘍内科／腫瘍外科研究分野
Division of Medical Oncology / Surgical Oncology

Lung cancer is the leading cause of malignancy-related deathin Japan. High mortality of lung cancer is due to low susceptibility
to anti-cancer drugs and high metastatic potential.
We recently discovered a novel mechanism by which
hepatpcyte growth factor (HGF) induces resistance to gefitinib
and erlotinib in lung cancer. We examine the expression of drug
sensitivity-related genes using surgically resected lung cancer
specimens for personalized medicine.
Since clinically relevant animal models are essential for
elucidating the molecular pathogenesis of cancer metastasis, wehave established reproducible mouse models representing multiorgan metastasis, brain metastasis, lung metastasis, bonemetastasis, or malignant pleural effusion, using human lungcancer cell lines. We are elucidating anti-metastatic effects ofseveral molecular targeted drugs in these models.
Furthermore, we established orthotopic implantation models ofmalignant pleural mesothelioma and gastric cancer. The goal of
our translational research with these animal models is theestablishment of novel molecular targeted therapeutics for solid
tumors, such as malignant pleural mesothelioma, pancreaticcancer and gastric cancer.

肺癌は，わが国の癌死亡原因の第一位である。その要因としては容易に多臓器転移を来たすことと，薬剤抵抗性を示すことがあげられる。本研究分野では，肝細胞増殖因子(HGF)が分子標的薬であるゲフィチニブやエルロチニブの耐性を誘導することを明らかにした。また，手術で摘出された腫瘍組織を用いて薬剤感受性因子解析をおこない，再発時に最適の薬剤で治療をする個別化医療を目指し研究を進めている。
一方，がん転移の分子機構解明には臨床を反映した動物モデルが必要不可欠であるが，我々は，ヒト肺癌細胞株を用い再現性の高い転移モデルを臓器別（多臓器，脳，肺，骨，がん性胸水）に確立し，種々の分子標的薬の抗転移効果を検証している。
さらに，独自の同所移植モデルを用いたトランスレー
ショナルリサーチを展開し，難治性固形癌である胸膜中皮
腫や膵癌，胃癌に対しても新規分子標的治療の開発を目指している。

図１ ■ HGFによるゲフィチニブ耐性の分子機構
Fig.1 ■ Molecular mechanism by which HGF induces resistanceto gefitinib in EGFR mutant lung cancer

図２ ■ 薬剤感受性因子の解析による肺癌の個別化医療
手術で摘出された組織を用い，薬剤感受性因子解析の結果にもとづき最適の薬剤を選択Fig.2 ■ Personalized medicine based on analysis of drug
sensitivity-related molecules for lung cancer
腫瘍内科研究分野（主任・矢野聖二教授）
がん転移の分子機構を臨床検体や転移モデルを用いて検証し，新規分子標的治療によるがん転移の克服を目指したトランスレーショナルリサーチを行っている。

25

がん研概要11 11.9.15 9:55 ページ26

中央実験施設Central Research Resource Branch■ 中央実験施設

准教授 黒木和之

Central Research Resource Branch

准教授 遠藤良夫

准教授 久野

耕嗣

助教 天野

重豊

Associate Professor

Associate Professor

Associate Professor

Assistant Professor

KUROKI, Kazuyuki

ENDO, Yoshio

KUNO, Kouji

AMANO, Shigetoyo26

がん研概要11 11.9.15 9:55 ページ27

中央実験施設Central Research Resource Branch

Main projects of this branch are as follows.
1) A study on the determinant of chemosensitivity to antitumor
nucleosides in cancers2) Antitumor effects of photodynamic diagnosis and therapy
using 5-aminolevulinic acid in cancers3) Molecular biology of hepatitis B viruses
4) Roles of ADAMTS-1 in organ functions
5) Phagocytic capacity of ascidian hemocytes

主な研究課題は次の通りである。
１）核酸代謝拮抗抗がん剤の感受性規定因子の解明
２）5-アミノレブリン酸（5-ALA）を用いる光線力学的療法のがん診断および治療法への応用
３）B型肝炎ウイルスの分子生物学
４）ADAMTS-1プロテアーゼの生体における機能の解析
５）ホヤ血球の貪食能について

図１ ■ ヒト胃がん細胞の腹膜播種の検出（Ａ）ヌードマウスの腹腔内に2x107個の細胞を移植後；(B)21日目に5ALAを腹腔内投与し；(Ｃ)6時間後にLED照射装置（405nm）
を用い腹腔内の転移癌細胞の検出を行った。

Fig.1 ■ Detection of disseminated MKN-45 cells in peritoneal
cavity of nude mice by ALA-PDD(A) Highly metastatic MKN-45-P cells were inoculated i.p. into nude
mice. (B) 5-Aminolevulinic acid was injected i.p. and mice were exposed
to blue LED light (405nm). (C) Disseminated cells in peritoneal cavity
were easily detected uder blue light.

図2■

ADAMTS-1遺伝子欠損マウスの腎臓，卵巣におけ
る異常。

図3

■

Ｂ型肝炎ウイルスの感染機構

Ｂ型肝炎ウイルスの感染機構を知るため，ダックＢ型肝炎ウイルス（DHBV）をモデルに，DHBV蛋白質と結合する宿主蛋白質を探索している。
その結果，このウイルスのレセプターである新規カルボキシペプチダーゼ
gp180を発見したが，感染成立にはさらに第二の宿主因子が必要である
ことがわかってきた。

(A)久野らが同定したADAMTS-1プロテアーゼのドメイン構造.ADAMTS1遺伝子欠損マウスでは，腎盂造影で拡張した腎杯が描出され（B），ヒト
腎盂尿管移行部閉塞症と酷似した表現型を示す。 ADAMTS-1遺伝子欠損
マウスの卵巣では，排卵障害（C）と，卵胞生育過程で顆粒膜細胞層を失った異形成卵胞の形成（矢印）が認められる(D)。

Fig.3 ■ Infection mechanism of hepatitis B viruses.
Fig.2 ■ Renal and ovarian anomalies in ADAMTS-1 null mice.

To understand the nature of the uptake pathway for hepadnaviruses, wehave begun the search for the host proteins that interacts to envelope
proteins of the duck hepatitis B virus (DHBV) as a model of theseviruses. After our finding of novel carboxypeptidase gp180, which is
now regarded as a host receptor, recent experiments suggest that
second host component may be required with gp180 to fullyreconstitute viral entry.

(A) Structure of the ADAMTS-1 protease. ADAMTS-1 null micedisplayed renal anomalies, which resemble ureteropelvic junction (UPJ)
obstruction (B). The ovulatory ability was significantly impaired in
ADAMTS-1 null mice (C). ADAMTS-1 null ovaries also included anumber of unusual follicles without granulosa cell layers (D).

27

がん研概要11 11.9.15 9:55 ページ28

共通施設
Central Facilities

機器の共通利用及び共同研究等の場として中央実験施設を設けている。その一部を紹介する。
Central Research Resource Branch was established, so that theequipment is accessible by anyone and collaborative research can be
carried out. Below is a list of the facilities.

■ 自動セルソーター（自動細胞解析分取装置） Automated Cell Sorter

正常細胞やがん細胞は様々な多様性を有する細胞集団です。平成17年度予算によって購入したBD FACS
Ariaを用いることにより，このような細胞集団から希望する細胞群を単離することができます。細胞は細胞径，顆粒性，表面マーカーやDNA含量などによって分画することが可能です。本装置を用いるメリットは清潔な環境下，毎秒10,000細胞以上の速度で細胞を分取でき，分画した細胞を培養することができることです。さらに本装置は，遺伝子導入細胞のような解析したい抗原を発現する細胞数が非常に少ない場合にも用いることができます。本装置は幹細胞生物学，免疫学，発生生物学やがん生物学などの様々な実験に利用されています。
Normal or cancer cells consist of heterogeneous cellpopulations. The BD FACS Aria, which was purchased in
2005, allows the isolation of defined cell subset(s) fromheterogeneous mixtures. Cells can be sorted according tosize, granularity, surface markers and DNA content. An
advantage of using the FACS Aria is that cells can be sorted at rates up to 10,000 cells/second in a sterile environment enabling the recovered
cells to be cultured. This is also applicable to transfected cells, where only a small proportion of the cells may express the antigen of interest.
The FACS Aria has been used for a variety of experiments in stem cell biology, immunology, developmental biology, and cancer biology.

■ 実験動物用X線CT装置

experimental small animal CT scanner

ラシータCTスキャナーは小動物のin-vivo，ex-vivo
研究用にデザインされています。その高感度センサー
は低エネルギーX線を検知できるので実験動物にダ
メージを与えず，長期間観察ができます。このCTス
キャナーはがんの進展や転移の観察に使われています。
The LaThetaTM CT scanner is designed for small animals
and intended especially for the in-vivo and ex-vivo animal
research. Its extremely sensitive detector allows working
with low energy x-ray source, making possible longitudinalstudies. This CT scanner has been used to monitor tumour
growth and metastasis.

28

がん研概要11 11.9.15 9:56 ページ29■ DNAシーケンサー

DNA Sequencer

DNAシーケンサーはクローン化された遺伝子のDNA塩基配列を自動的に決定する装置で，従来の方法と異なり放射性物質を全く使用せず，４種類の蛍光標識物質のレーザーによる検出で塩基を判別するもので，配列の自動読み取り，データの解析装置を内蔵しています。ABI3100AvantおよびAB3130ジェネティックアナライザは４チャンネルのキャピラリー電気泳動により同時に４サンプルを高速で分析可能です。各種のヒト遺伝子，マウス遺伝子の塩基配列の決定に繁用されています。
The DNA Sequencer determines the cloned DNA's base sequence automatically, unlike the old method, it uses no radioactive substances.
The method used here is to distinguish the base by laser from 4 varieties of fluorescence activated substances, in addition, it is also equipped
to read the sequences automatically, and analyze the data. It is frequently used to determine the base sequences of the different human andmouse genes.

■ 共焦点レーザースキャン顕微鏡

Confocal Laser Scanning Microscopy

共焦点レーザー顕微鏡（Carl Zeiss LSN510）は，分光された蛍光をスリットにより任意の検出波長に設定することが可能で，多重染色を行う際の蛍光波長の干渉を最小限に抑えることができます。Ar（458/477/488/514nm）とHeNe（543・633nm）レー
ザーを搭載しています。共焦点レーザー顕微鏡は，現代の細胞生物学には不可欠であるため，多くの研究者に頻繁に利用されています。
The confocal laser scanning microscope (Carl Zeiss LSM510) can set the spectrum fluorescence to arbitrary detection
wave length by the slit. The interference with thefluorescent wave length can be suppressed to the minimum.
Therefore, this microscope resolves spectrally overlapping
emissions under multiple staining. Ar (458/477/488/514nm)
and the HeNe (543 • 633nm) laser are installed in thismicroscope. Many researchers are using this microscope
frequently, since it is indispensable for current cell biology.

29

がん研概要11 11.9.15 9:56 ページ30

基 礎 統 計Foundation Statistics

決算額（運営費交付金）（単位：千円）Settlement of accounts for Each Year (Subsidy from the National Government)in thousand yen

区分

平成１８年度Item
運営費交付金Subsidy from the National Government
内訳
Items

平成１９年度

平成２０年度

平成２１年度

平成２２年度

５０８８
, ４４

６１８９
, ４５

５３１２
, １７

７２３８
, ９３

５０７４
, １４

人 件 費
Personnel Expenses

３８７４
, ８７

５０７１
, ７８

４５４２
, ４５

３８８９
, ０１

３８６７
, ９７

物件費等
Other Expenses

１２１３
, ５７

１１１７
, ６７

７６９
, ７２

３３４９
, ９２

１２０６
, １７

科学研究費補助金（単位：千円）Grants-in-Aid for Scientific Researchin thousand yen

平成１８年度

年度
研究種目
特定領域研究Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

平成１９年度

平成２０年度

平成２１年度

平成２２年度

件数

金額

件数

金額

件数

金額

件数

金額

件数

金額

８

６２４
, ００

７

３７０
, ００

９

４６６
, ００

８

４４２
, ００

１

３５
, ００

２

４７８
, ４０

新学術領域研究
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas

基盤研究（A）
Grant-in-Aid for Scientific Research（A）

基盤研究（B）
Grant-in-Aid for Scientific Research（B）

基盤研究（C）
Grant-in-Aid for Scientific Research（C）

挑戦的萌芽研究
Grant-in-Aid for challenging Exploratory Research

０

０

０

０

０

０

０

０

１

１６５
, １０

６

３３５
, ６０

７

５８５
, １０

７

４６６
, ７０

８

５０７
, ００

８

４５５
, ００

８

１３６
, ００

８

１７０
, ３０

５

８８
, ４０

５

８４
, ５０

７

１２０
, ９０

３

７０
, ００

３

６１
, ９４

０

０

１

１５
, ００

３

５６
, ００

１

２７９
, ５０

１

２１３
, ０７

０

０

０

０

若手研究（Ｓ）（H１９〜）
Grant-in-Aid for Young Scientists（S）

若手研究（Ａ）
Grant-in-Aid for Young Scientists（A）

若手研究（Ｂ）
Grant-in-Aid for Young Scientists
（B）

１

９４
, ９０

０

０

０

０

０

０

０

０

３

４３
, ００

５

６９
, ７１

４

８０
, ６０

５

１３３
, ９０

７

１３１
, ３０

１

１３
, ２０

３

５２
, ３９

１

１５
, ６０

１

１２
, ６０

２

２２
, ００

３

２４
, ００

２

１８
, ００

３

２７
, ００

２

２０１
, ５０

３５

１６８２
, ８０

研究活動スタート支援
Grant-in-Aid for Research Activity start-up

特別研究員奨励費

１

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

８００

最先端・次世代研究開発支援プログラム
Funding Program for Next Generation World-Leading Researchers（NEXT Program）

合計

３０

Total

１３１１
, ５０

３４

１５７１
, ７５

３２

１３９１
, １６

３０

１２１６
, ００

※間接経費を含む

外部資金（単位：千円）Other Funds

in thousand yen

平成１８年度

年度
研究種目

平成１９年度

平成２０年度

平成２１年度

平成２２年度

件数

金額

件数

金額

件数

金額

件数

金額

件数

金額

受託研究

２

１０２８
, １０

４

１１５９
, ００

７

１１２３
, ８８

８

１２５１
, ６１

７

８９０
, ６０

受託事業経費

１

２１０

１

２１０

１

２００
, ００

１

２００
, ００

１

１８０
, ００

民間等との共同研究

４

５２
, ７６

３

３０
, ５０

９

１０８
, ７５

２

２４
, ９９

４

１２８
, ５０

寄 附 金

２０

５２１
, ９７

２８

３８７
, ４０

２２

２６３
, ２４

２３

２３６
, １４

２７

３２８
, ９７

合計

２７

１６０４
, ９３

３６

１５７９
, ００

３９

１６９５
, ８７

３４

１７１２
, ７４

３９

１５２８
, ０７

Total

※間接経費を含む

土地・建物
Land and Buildings

区

建物延床面積

分

研究所

建築面積

８９４㎡

鉄骨コンクリート造

（６）
５０

７２㎡

30

がん研概要11 11.9.15 9:56 ページ31

教 育 活 動Educational Activities

大学院生・研究生数
平成23年４月１日現在

Graduate Students and Research Students

プログラム
がん幹細胞研究
修士課程

医 博士課程学系
研
究
大 科 前期課程
学
院
生
後期課程
自
然 前期課程科
学
研 後期課程
究
科
研究生

Ⅰ
Ⅱ
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
Ⅰ
Ⅱ
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅰ
Ⅱ
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ

がん微小環境研究

がん分子標的探索

がん分子標的医療開発

１
１
２
２
２
３

１

１
１
１

２
４

２
１
５
１
１
１

平成23年４月１日現在

Partner Universities and Faculties

交流協定校

Partner Universities

部局間交流協定
Partner Faculties

４
１
２６

交流協定校

大学間交流協定

合計（人）

協定大学・部局等名

国（都市名）

蘇州大学

中国（蘇州）

四川大学

中国（成都）

ハルビン医科大学

中国（ハルビン）

釜山国立大学校

韓国（釜山）

バルナ医科大学

ブルガリア（バルナ）

韓国科学技術研究院遺伝工学研究所

韓国（大田）

国立モンゴル大学生物学部

モンゴル（ウランバートル）

モンゴル科学アカデミー生物学研究所

モンゴル（ウランバートル）

復旦大学上海がん病院

中国（上海）

31１

がん研概要11 11.9.15 9:56 ページ32

各種シンポジウム開催状況
Research Activities

１．第5回研究所ネットワーク国際シンポジウム
The 5th International Symposium of Institute Network目⑥ Tumor Biology and Metastasis 2

的： がん研究所を含む９つの研究所が，がん，感染症，再生医学における診断や治療の標的となり得る細胞や分子生体応答に関する最新の研究成果について討議する。

日時： 平成22年６月24日斥 13：00〜18：30

場

所： KKRホテル金沢

平成22年６月25日昔Albert Zlotnik（University of Calfiornia, Irvine）
外２名

９：30〜17：00

来場者数： 約270名（２日間延べ）プログラム：① Cancer Initiating Cells and Carcinogenesis
大島 正伸（金沢大学がん研究所）

外２名② Young Investigator Forum③ Poster Session④ Topics in Molecular and Cell Biology
宮沢 孝幸（京都大学ウイルス研究所）

外３名⑤ Tumor Biology and Metastasis 1
Seong-Jin Kim（Lee Gil Ya Cancer and Diabetes Institute）
外２名

２．金沢国際がん生物学シンポジウム
International Symposium on Tumor Biology in Kanazawa

目

的： がん及びがん関連分野の基礎および臨床研究の国際的な交流と研究協力を促進することを目的としている。

日時： 平成22年８月28日析 15：00〜18：30
平成22年８月29日隻

場

９：00〜17：00

所： KKRホテル金沢

来場者数： 約320名（２日間延べ）プログラム：① Keynote Lecture
Michael Karin（University of California San Diego）② Session 1: Cancer and Inflammation
Alberto Mantovani（University of Milan）

外３名③ Session 2: Cancer and Immunity
Mark J. Smyth（Peter MacCallum Cancer Centre）
外２名④ Session 3: Cancer and Immunotherapy
Jacques Banchereau（Baylor Institute for Immunology Research）
外５名

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３．県民公開セミナー
Open Seminar on the people of a prefecture目

的： がんに関する研究成果を公表するとともに，地域住民の医療・健康の向上に貢献する。

拭

植

日

時： 平成22年９月12日隻 14：00〜16：30

日時： 平成22年11月７日隻 14：00〜16：30

場

所： 金沢大学医学類十全講堂

場

所： 金沢大学医学類十全講堂

来場者数： 約340名

来場者数： 約400名

プログラム：

プログラム：

がんとの仁義ある戦い

みんなで考えよう！ベストな医療

特別講演「私のがん治療体験から〜膀胱がんからの復活〜」

特別講演「明るくさわやかに生きる」

菅原 文太（俳優）外〜胸はちょっぴり小さくなったけど，ハートは大きくなりました〜
アグネス・チャン（歌手・エッセイスト・教育学博士[Ph.D]）外

４．がん研究所・復旦大学上海がん病院 部局間交流協定締結記念シンポジウム
Memorial symposium was held celebrating the conclusion of department-level agreement between Cancer Research Institute, Kanazawa University and Shanghai Cancer Center, Fudan University (China)

目的： 平成22年７月に部局間交流協定を締結し，今回はこれを受け，各々の部局での研究活動状
況の紹介を兼ねてシンポジウムを行うことで，今後の両部局間の共同研究の一層の促進を図る。

日時： 平成23年１月14日昔 15：00〜17：30

場

所： 自然科学系図書館 AVホール④「 Inflammatory responses in promotion ofgastrointestinal tumorigenesis」
大島 正伸（金沢大学がん研究所）

来場者数： 約60名
プログラム：①「 Effects of PI3K/AKT pathway on DLBCL
pathogenesis and chemotherapeutic sensitization 」
周 暁燕（復旦大学上海がん病院）②「Roles of PI3K-AKT signal in the maintenance of
normal and leukemia stem cells」
平尾 敦（金沢大学がん研究所）③「Susceptibility in breast cancer initiation anddevelopment」
余 科達（復旦大学上海がん病院）33

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所

在

地

Campus Locations

宝町キャンパス（〒920-0934

金沢市宝町13番1号）

Takara-machi Campus

がん進展制御研究所
Cancer Research Institute

腫瘍制御研究分野

Division of Translational and Clinical Oncology

腫瘍内科／腫瘍外科研究分野

Division of Medical Oncology／Surgical Oncology

角間キャンパス（〒920-1192

金沢市角間町）

Kakuma Campus

がん進展制御研究所
Cancer Research Institute●金沢駅からのアクセス〈北陸鉄道バス利用の場合〉Access from Kanazawa Station by bus(Hokurikutetsudo Bus)
■角間キャンパス
Kakuma Campus「金沢大学自然研前」バス停下車まで 所要約34分
To bus stop "Kanazawa Univ. shizenken-mae" about 34 min.
金沢駅東口⑥乗場→ 91 93 94 97 「金沢大学（角間）」行
Kanazawa Station East Exit ⑥→ 91 93 94 97 「Kanazawa Univ.（Kakuma）」■宝町キャンパス（腫瘍制御研究分野，腫瘍内科／腫瘍外科研究分野）
Takara-machi Campus（Division of Translational and Clinical Oncology,Division of
Medical Oncology／Surgical Oncology）「小立野（こだつの）」バス停下車まで 所要約20分
To bus stop "Kodatsuno" about 20 min.
金沢駅東口③乗場→ 11「東部車庫」行など
Kanazawa Station East Exit ③→ 11 「Toubusyako」etc
金沢駅東口⑥乗場→ 13 「湯谷原・医王山」行など
Kanazawa Station East Exit ⑥→ 13 「Yuyagahara・Iouzan」etc
金沢駅西口④乗場→ 10 「東部車庫」行など
Kanazawa Station West Exit ④→ 10 「Toubusyako」etc

金沢大学がん進展制御研究所概要

宝町キャンパス：腫瘍制御研究分野，腫瘍内科／腫瘍外科研究分野

編 集 金沢大学がん進展制御研究所
所在地 〒920-1192 金沢市角間町
Kakuma-machi, Kanazawa, 920-1192〒920-0934 金沢市宝町13番1号（腫瘍制御研究分野，腫瘍内科／腫瘍外科研究分野）
13-1, Takara-machi, Kanazawa, 920-0934（Division of Translational and Clinical Oncology,
Division of Medical Oncology／Surgical Oncology）
TEL（076）264-6700
FAX（076）234-4527
URL：http://www.kanazawa-u.ac.jp/˜ganken/
MAIL：y-somu@adm.kanazawa-u.ac.jp