Clin Eval 37（2）2010

Seeding trial の発見と PROBE 試験の危うさ齊尾武郎

フジ虎ノ門健康増進センター

Discovery of the seeding trial
and misgivings about PROBE studies
Takeo Saio
Fuji Toranomon Health Promotion Center

Abstract

Background： In August 2008, an article and a corresponding editorial were published claiming todemonstrate a former study article published in the journal was a so-called seeding trial in the. Apparently, it was the first time which showed the direct evidence of the existence ofseeding trials ．
Method：Non-systematic review of the literature concerning seeding trials ．
Results：The seeding trials are a kind of market masquerading as research though it is not widely
known yet. As those kinds of researches are performed as open-labeled clinical trials, the study design ofPROBE (Prospective Randomized Open Blinded Endpoint) can be used for its implementation in dailyclinical settings.
Conclusions：We should be cautious in appraising the PROBE study articles for their possibility of being
seeding trials because their true purposes are not finding new scientific evidence, but promoting andmarketing drugs.

Key words
seeding trials, PROBE (Prospective Randomized Open Blinded Endpoint), marketing, drug industry,deception
Rinsho Hyoka（Clinical Evaluation）2010；37：517−22.

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2010ともできよう．だが今を遡る 1994 年当時，すで1．幻の臨床試験に米国の医薬品取締当局である FDA が製薬会社の激しいマーケティング活動に対し，危機感をSeeding trial（種まき試験）−それは長らくそ持っていたことは銘記しておく必要がある．の存在が指摘されてきたものの，その直接的な証

なお近年の本誌の報告の中で，オランダのユト拠が見つからなかった，マーケティングを主目的

レヒト大学の研究者らが， 製薬企業が，医学界とする，倫理的にも科学的にも問題の多い幻のの「オピニオン・リーダー」の中から，科学とマー臨床試験

幻ケティングの両方に奉仕するような研究者を採用の実在を裏付ける直接的な証拠が見つかったといするという単純な構図は棄て去るべきである．
「種で あ る．2008 年 の こ と， そ の1）う話がトップジャーナルに掲載された ．本稿でまき試験」（seeding trials，有効性・安全性の検証

はこの seeding trial をめぐる問題をまとめてみたのためというよりは，一般の医師らに薬の名前をい．

知ってもらうために行う臨床試験）は禁止すべき

1994年のこと，当時の米国食品医薬品局（FDA）であると論じていることが紹介されている 4）．

長 官，David Aaron Kessler を 筆 頭 著 者 と す る

2．Seeding trial

Therapeutic-class wars （治療薬の階級闘争）と題する特別論文（special article）がニューイング
ランド医学雑誌（:2））に掲載された ．この論文は競合薬の群雄割拠する成熟した処方薬市場で製薬会社がさまさて，上述の論文で初めて問題となった seeding trialとはどのようなものだろうか．その特徴・問題点を表にまとめた（Table 2）．

ざまなマーケティング手法を駆使して医師の処方

Seeding trial は本来実施する必要のない，科学行動を変容させ，自社製品のシェアを伸ばし，あ的・臨床的な意義に乏しい臨床試験を，試験によるいは新製品を食いこませているかをその 3 つのり得られる些細な科学的知見を強調することによ手口の点からまとめたものである（Table 1）．

り実施の正当性を主張して実施するものである．

この 3 つの方法に共通する問題は，科学的根拠

しかしながら，科学的・臨床的な意義に乏しく実に乏しく，消費者・社会の利益につながらない営施してはいけない試験であることを証明すること利行為を助長するものということである（この他，は困難であり，また，新薬の販売促進という試験近年では，臨床的意義の乏しいを宣伝すの実施の隠された意図も公表されることがないたもマーケティング手法とめ，その実施にまったく制限がかからない状態とる disease-mongering3）

病気して問題となっている）．むろん，問題とされるなっている．

それぞれの行為について，正当性を申し立てるこ

Table 1個 々 の seeding trial の 実 施 の 正 当 性 に つ い てMarketing techniques to change prescribersʼ behaviors

1．seeding trials（種まき試験）：隠された目的が市販後の医薬品の宣伝のために行われる臨床試験であって，表向きは科学的な仮説を検証する目的であることを謳うもの．
2．false and misleading claims（誤解を招く紛らわしい宣伝）：安全性や有効性などで，自社製品に都合のいい情報のみを選択して宣伝すること．
3．switch campaigns（切り替えキャンペーン）：売れ行きの良い他社薬から，より安価で有効性の高い類似薬たる自社薬に切り替えるよう，広告宣伝活動をすること．

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は，さまざまな理由づけは可能であろうが，一般なのだから，実験的介入という側面が新薬の承認的な常識に鑑みて，やはり臨床試験に関する基本を目的とする臨床試験である治験よりは少ない以的知識を有さない者がとして，臨床試上，試験実施医師は臨床試験に関する基本的知識

験の実施医師となることは，ふさわしくないのでを必要としないのだ，という抗弁もあろう．ならはないか．いっぽう，市販後の製剤を使ってオーば，そのような試験で得られる科学的知見にいかプン試験として実施される seeding trial こそが，ほどの価値があるのかも問われねばなるまい．す

実地の臨床に即した倫理的かつ実践的な臨床試験

なわち，seeding trial を防ぐ現実的な唯一の手段

研究者

Table 2

Characteristics and issues of seeding trials

製薬会社がスポンサーとなって行われる科学的な価値の低い臨床試験であり，真の目的は自社製品の売り上げを伸ばすことである．
�患者数が多く，競合薬のひしめく成熟した処方薬市場（抗潰瘍剤，降圧薬，鎮痛薬，抗うつ薬など）で行われるマーケティング手法である．
�だが真の目的が研究倫理審査委員会，研究対象者たる患者，試験実施医師，結果が公表される医学雑誌の編集者等に明らかとされることはまったくない．
・おそらくは史上初めて，製薬会社の内部資料から真の目的が暴露されたケースとして，ADVANTAGE 試験 5）が俎上に上った 6）．
� Seeding trial が行われるのは，それがマーケティング手法として有効だからである 7）．
エビデンスとしての価値の低い研究デザインを用いていることが多い．
� Seeding trial で行われる臨床試験は対照薬がなかったり，ランダム化はされていてもブラインド化されていなかったりすることが多い．
・今日では研究デザインとして PROBE（Prospective Randomized Open Blinded Endpoint）法を採用する場合が問題となる．
・と こ ろ が，seeding trial で あ る こ と が 史 上 初 め て 文 書 に て 証 拠 付 け ら れ た と さ れ る
ADVANTAGE 試験はダブルブラインドランダム化比較試験であり，PROBE 試験ではない．
�慢性疾患に対して，本来はもっと長期間行うのでなければ臨床的な意義が少ない試験であるにも関わらず，ごく短期間で行われることがある．
�本来はもっとエビデンスレベルの高い研究デザインを実施できるにも関わらず，エビデンスレベルの低い研究デザインで試験を実施することは，研究対象者の保護の点から，倫理的に問題がある．
研究者としての適格性が不明な多数の医師が，その薬の使用される分野の薬を頻繁に処方する診療現場の医師であるがゆえに， 研究者 として臨床試験に携わり，労力（極めて短い，手間のかからない報告書を書くなど）にそぐわない高い対価（少なからぬ謝金・顧問料を受け取ったり，当該試験の研究論文に名を連ねたりすることなど）を得る．
�学会でシンポジウムを行ったり，業界誌やインターネットで宣伝したり，医師にダイレクトメールを送ったりするなどして，試験実施医師を大々的に募集する．
�高名な医師・学者（オピニオンリーダー）が音頭を取って，当該医薬品の処方医のネットワーク作り（換言すればユーザーの 囲い込み ）をしていると見ることもできる．
試験の費用が製薬会社の研究部門からではなく，宣伝部門から出ていることがある．
�試験費用の分配に公的機関を装うフロント組織が用いられ，試験の費用の真の拠出者が不明なケースも少なくない．
その他
�不必要な処方により医療費の増加を招く．
� Seeding trial の試験実施医師（実態は研究者というよりは一般診療の現場の臨床医）を集めた会議で，当該医薬品の適応外処方について議論させ，その様子をまとめた資料を販促用にあちこちの医師に配布することがある．
�適応外処方について seeding trial を行うことがある（既承認薬の新規効能のエビデンス生成や適応外処方の普及による売り上げの増加を目的とする）．

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は，その臨床試験がすでに他の臨床試験で得られseeding trial であることは見破りにくいであろう．ている科学的知見以上の新たな革新的知見を追加

3．PROBE 試験の危うさするものであるかどうかにかかっている．また，
seeding trial の基本的性質が，①既承認の市販後の医薬品を使用するものであり，②ブラインド化さて，いずれの臨床試験が seeding trial であるされていないオープン試験であること（したがっかを具体的に指摘することは，論者によって見解て，わが国では保険診療の範囲内で実施され，結の相違が百出する問題であり，これが科学的・臨果的に保険財源を私企業のマーケティング目的に床的な意義に乏しく実施してはいけない試験であ転用していることとなる），③その圧倒的多数のることを証明することは困難である以上，不毛な試験実施医師が実態としては研究者というよりは議論を招くので，ここでは詳細を述べない．一つ

一般診療の現場の臨床医であり，試験実施施設もの 着 眼 点 で あ る が，PROBE（Prospective Ran-研究機関以外の医療機関であり，その数が数十かdomized Open Blinded Endpoint）という試験デザら数千にも上ること，という 3 点が seeding trialインの名称が，seeding trial に科学的信頼性の装の 疑 い を 持 つ た め の 手 掛 か り と な る． た だ し，いを与える側面をめぐっての本誌座談会の議論はseeding trial として問題となった ADVANTAGE

参考になる 8，9）．PROBE 試験が seeding trial に使

試験はオープン試験ではなく，ブラインドを保つ用されるにふさわしい条件を具備していることⓇ

た め に naproxen や refecoxib（Vioxx ） の プ ラ セを，Table 3 にまとめた．Seeding trial であるこボが使用されており，後述の PROBE 試験ではなとが史上初めて文書にて証拠付けられたとされる

い．この試験は研究対象者数に比べて試験実施機

ADVANTAGE 試験はダブルブラインド RCT であ関数が非常に多いことを除けば，論文を読んでもり，PROBE 試験ではないのだが，PROBE 試験

Table 3

Properties of PROBE studies potential for diversion to seeding trials

オープン試験であり，被験薬・対照薬ともに市販中の医薬品を使えば，保険診療下で実施することが可能であり，また，ランダム化に伴う倫理的問題を回避することができる．
�「臨床研究に関する倫理指針」では，ランダム割付する研究は介入を伴う研究であるとされており，「保険医療機関及び保険医療養担当規則」（療担規則）の趣旨からは，保険診療として実施すべきではないが，現実には PROBE 試験も保険診療下で実施されている（いわゆる混合診療の疑い）．
�保険診療下で行うことにより，PROBE 試験を実施することが少なくとも当該医薬品の試験期間中の売り上げを確保することになる．試験期間後の売上げの維持・増加も期待できる．
エンドポイントの設定を 工夫 することにより 10）（すなわち，厳密なハードエンドポイントを用いないことにより），試験に測定バイアスをかけ，結果を操作することが可能である．
ランダム化比較試験（randomized controlled trial: RCT）であることを強調することにより，エビデンスレベルの高い試験であると宣伝できる．
�ブラインドが保たれていないため，結果にバイアスがかかるので，エビデンスレベルが高いとはいえないが，ランダム化比較試験であることを以て，エビデンスレベルが高い試験であると言い募ることができる．
除外基準が緩いため，多くの研究対象者を組み入れることができる．
�保険診療下（すなわち日常診療）で実施する場合は，広く一般診療に従事する医師をとして募集し，試験の実施に関与させることができる．

研究者

�結果的に，PROBE 試験の実施は，医師や患者に対するマーケティング効果があることになる．
・したがって，スポンサーや 研究者 の利益相反（conflict of interest: COI）を管理することが重要である．

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Clin Eval 37（2）2010のほうが研究デザインとしては，seeding trial にテグリティーを損なう重大な事項でありながら，利用されやすい条件が揃っているのである．

いまだ医学・薬学関係者の間で周知されていない

なお，わが国で行われた 2 つの PROBE 試験の問題を紹介するとともに，わが国でダブルブライ結果と，海外で行われた複数のダブルブラインド

ンド RCT の実施の困難であることから頻繁に行

RCT の結果が相違するという指摘が，2009 年のわれている PROBE 試験が，seeding trial に転用

日本高血圧学会のシンポジウム「大規模臨床試験されやすい性質を持つ試験デザインであることをを評価する─日本発の質の高いエビデンス創出に指摘した．当然のことながら，わが国で行われて11）は，いる PROBE 試験を seeding trial ではないかとい

PROBE 試験の結果の評価をかなり慎重に行わねう疑いを持って眺めると，seeding trial の可能性ばならないことを示す好例である．

があるものが相当数ある．しかしながら，seed-向けて」で桑島巌氏より提起されたこと

ing trial は「研究を目的としたマーケティングの4．終わりに偽装」であることが証明しがたい厄介な臨床試験なのである．の も と 編 集 長，Marcia Angell の 著 作

だが，エビデンス・ユーザーとしては，seed-（拙訳『ビッグ・ing trial という種類のマーケティング活動が存在ファーマ』12））に第 9 章「研究を名目としたマーすることを認識することで，種々の形で華々しくケティングの偽装」という章があり，その中の宣伝される大規模臨床試験の協力者募集や結果発「第Ⅳ相臨床試験の虚像と実像」という節で，米表等に対し，十分な批判的吟味や警戒が可能なの国では市販後臨床研究が 2002 年の時点で全てのではないか．新規に発表される個別のエビデンス臨床試験の数の少なくとも 25%を占めていることの臨床的意義の評価に際しては，少なくとも，従や，承認要件としての第Ⅳ相臨床試験（新規の用来のエビデンスとの整合性を見たり，厳しい利益法の申請のための試験や安全性確認のための試相反の評価を怠ってはならない．

験）の必要性は高いが実施されにくく，売上げを伸ばすための宣伝戦略として実施される試験（調付記査研究）ばかりが行われていること，そうした

本稿の骨子は，2010 年 1 月 16 日，第 8 回治験のありマーケティング目的で実施される第Ⅳ相臨床試験

方研究会（於・三宿病院）にて，「EBM を謳う市販後が 米 国 で 開 発 業 務 受 託 機 関（contract research

臨床試験：種まき試験とは何か」と題して発表した．

organization: CRO）が急成長した主要因であるこ文となどが，縷々述べられている．

献

しかしながら，こうした問題に対するキーワー
ド と し て，seeding trial と い う 言 葉 が 存 在 し，FDA やトップジャーナルの編集長たちが対応に苦慮していることは，最近になって知った．また，

1）Sox HC, Rennie D. Seeding trials: just say No ．
. 2008；149（4）：279-80.
2）Kessler DA, Rose JL, Temple RJ, Schapiro R,Griffin JP . Therapeutic-class wars: drug promotion

seeding trial にまつわる用語で医学中央雑誌で文in a competitive marketplace.

献 検 索 を か け て も 論 文 は 1 件 も ヒ ッ ト せ ず，

1350-3.

. 1994；331（20）：

google で日本語に絞って検索しても，学術論文は

3）南郷栄秀，斉尾武郎．Disease mongeringとしてのメタ

日本の医学会総会のシンポジウムの抄録が 1 件ボリックシンドローム─生活習慣病言説の現在─．

ヒットするだけ13）であり，英文では PubMed で臨床評価．2006；33（3）：701-16．
4）大橋京一，内田英二，熊谷雄治，野元正弘，稲野彰洋，

も 4 件しかヒットしない．
本稿ではこの seeding trial という，医学のイン− 521 −

森本卓哉，笹栗俊之，栗原千絵子．J-CLIPNET 欧臨 床 評 価 37 巻 2 号20109）「臨床評価」編集部，景山

州視察事業に関する報告．臨床評価．2008；35（3）：

茂，津谷喜一郎，与芝真，光石忠敬，広津千尋，内田英二，栗原雅直，上451-85．
5）Lisse JR, Perlman M, Johansson G, Shoemaker JR,田慶二，清水直容．座談会：研究者主導臨床研究のSchechtman J, Skalky CS, et al. ADVANTAGE

信頼性確保と「臨床研究の指針」の動向．臨床評価．
2002；30（1）：83-97.

study group. Gastrointestinal tolerability and effec-10）山崎 力．医学統計ライブスタイル．東京：SCICUS；

tiveness of rofecoxib versus naproxen in the treat-

2009．

ment of osteoarthritis: a randomized, controlledtrial.

11）日本高血圧学会で国内臨床試験の在り方巡り議論白. 2003；139（7）：539-46.

6）Hill KP, Ross JS, Egilman DS. Krumholz HM. The

熱─KYOTO HEART Studyなどが焦点に．MT Pro；ADVANTAGE seeding trial: a review of internal

2009 Oct 6. Available from：http://mtpro.medical-documents.

tribune.co.jp/mtpronews/0910/0910022.html. 2008；149（4）：251-8.

7）Psaty BM, Rennie D. Clinical trial investigators and12）栗原千絵子，斉尾武郎，監訳．ビッグ・ファーマ─

their prescribing patterns: another dimension to the

製薬会社の真実─．東京：篠原出版新社；2005．〔原relationship between physician investigators and the

本：Angell M.

pharmaceutical industry.

. New York：. 2006；295（23）：Random House；2004.〕

2787-90.

13）森本

8）福井次矢．京都大学EBM共同研究センターとCASE-J

剛．3. 臨床研究の科学性と実施可能性とのト

レードオフ．臨床薬理．2009；40（3）：115S-116S.の立ち上げ─質の高い臨床研究を目指して─．臨床評価．2002；30（1）：7-25.

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