Clin Eval 36 Suppl XXVI 2009

翻訳

産業界のためのガイダンス
第Ⅰ相研究新薬のための CGMP ＊Guidance for Industry
CGMP for Phase 1 Investigational Drugs

米国保健福祉省
食品医薬品局（FDA）
医薬品評価研究センター（CDER）
生物製剤評価研究センター（CBER）
規制事業部（ORA）
2008 年 7 月
CGMP

U.S. Department of Health and Human Services
Food and Drug Administration（FDA）
Center for Drug Evaluation and Research（CDER）
Center for Biologics Evaluation and Research（CBER）
Office of Regulatory Affairs（ORA）
July 2008
CGMP

訳

西川

昭子 1）

村山

敏典 2）

前川

平 3）

1）㈶先端医療振興財団臨床研究情報センター研究事業 2）京都大学医学部附属病院探索医療臨床部
3）京都大学医学部附属病院分子細胞治療センター＊ 本翻訳は，FDA のウェブページに公開された全文を訳出したものであり，翻訳掲載について FDA の許諾を必要としないものである．
− 257 −

臨 床 評 価 36 巻

別冊

2009

産業界のためのガイダンス
第Ⅰ相研究新薬のための CGMP

この文書の追加コピーは以下の部局で入手可能である．

Office of Training and Communication
Division of Drug Information, HFD-240
Center for Drug Evaluation and Research
Food and Drug Administration
5600 Fishers Lane
Rockville, MD 20857（ Tel）301-827-4573
http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm
あるいはOffice of Communication, Training and Manufactures Assistance, HFM-40
Center for Biologics Evaluation and Research
Food and Drug Administration
1401 Rockville Pike
Rockville, MD 20852-1448
http://www.fda.gov/cber/guidelines.htm（ Tel）800-835-4709 or 301-827-1800

米国保健福祉省
食品医薬品局（FDA）
医薬品評価研究センター（CDER）
生物製剤評価研究センター（CBER）
規制事業部（ORA）
2008 年 7 月
CGMP− 258 −

Clin Eval 36 Suppl XXVI 2009

目

次

Ⅰ．序

260

Ⅱ．背景

261

Ａ．法令と規制の要求事項

261

Ｂ．ガイダンス

262

Ⅲ．適用範囲262

Ⅳ．法令遵守のための一般的なガイダンス

263

Ⅴ．第Ⅰ相研究新薬に対して勧告された CGMP

264

Ａ．作業員

265

Ｂ．品質管理機能

265

Ｃ．施設および設備

265

Ｄ．成分材料，容器および梱包の管理

266

Ｅ．製造と記録

266

Ｆ．試験室による管理

267

1．試験

267

2．安定性

267

Ｇ．梱包，ラベル添付，および配給

267

Ｈ．記録保管

268

Ⅵ．特殊な製造状況

268

Ａ．（多品目を製造する）施設

268

Ｂ．生物製剤およびバイオテクノロジー製品

268

1．一般的考察268

2．外来性病原体管理269

3．遺伝子治療製剤および細胞治療製剤

269
270

Ｃ．無菌製剤 / 無菌処理製剤

用語集

272

参考文献

273

− 259 −

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拘束力のない勧告を含む産業界のためのガイダンス
第Ⅰ相研究新薬のための CGMP 1

本ガイダンスは，本トピックに関する現在の食品医薬品局（FDA）の考えを表している．これは，いかなる人に対しても，または，関しても，いかなる権限も生じさせることはないし，
または与えることもなく，FDA または一般市民を拘束するようなこともない．本ガイダンスに代わるアプローチが適用される法令と規制の要求事項を満たす場合には，そのアプローチが使用される可能性がある．代替的アプローチの議論が必要な場合，本ガイダンスの遂行に責任がある FDA の職員に連絡されたい．適当な FDA スタッフがつかまらない場合は，本ガイダンスの Title ページに記載されている電話番号に連絡されたい．

に，第Ⅰ相臨床試験に対してより適切な CGMP に

Ⅰ．序基づく作業を助成し，第Ⅰ相研究新薬の品質を改善し，ヒトでの臨床試験の開始を促進する．
本ガイダンスは，本ガイダンスで述べるような本ガイダンスは，第Ⅰ相臨床試験で使用されるほとんどの研究新薬（IND）の製造における食品

第Ⅰ相研究新薬の製造のための，「（ヒトと動物の）医薬品化粧品法（Food, Drug, and Cosmetic Act:

研究新薬の準備 という表題の 1991 年に発行されFD&C 法）の 501（a）（2）（B）の下で要求される，たガイダンス（1991 年のガイダンスと呼ばれる）

CGMP（current good manufacturing practice， 現（Ref. 1）」に取って代わるであろう（第Ⅲ章を参在の医薬品製造基準）を適用する際の支援を目的

照されたい）．しかしながら，1991 年のガイダン

2とするものである． これらの薬剤（第Ⅰ相研究

スは，いまだ第Ⅱ相および第Ⅲ相の臨床試験で使新薬と呼ばれる）は，生物製剤を含めて，連邦規用される研究新薬（ヒトと動物）の製造には適用

則集（CFR）第 21 条第 210.2（c）の下の 21 CFRされる．
本ガイダンスは，2006 年 1 月の「INDs ─第Ⅰpart 211 を遵守することが除外されている．
第Ⅰ相臨床試験では，初めて被験者に研究新薬相試験における CGMP に準拠したアプローチ」とが導入されるため，適切な CGMP は被験者の安全いう表題のガイダンス草案を完成させたものであ性 を 保 証 す る 助 け と な る． 本 ガ イ ダ ン ス で は，り，第Ⅰ相臨床試験での使用のために製造される

CGMP の一部として，第Ⅰ相研究新薬の製造に対特定の探索的製品（Ref. 2）を含めて，21 CFRする品質管理（QC）原則（すなわち，有効な科

part 211 は，もはやほとんどの研究用製品には適学的方法論に基づく CGMP を理解し実行する）が用されない（第Ⅲ章を参照されたい）ことを規定適用されるが，これは被験者を守り続けるとともする最終規則とともに公布されている．当局は，

1

2

本ガイダンスは食品医薬品局の医薬品評価研究センター（CDER），生物製剤評価研究センター（CBER）と，規制事業部（ORA）の代表である政府機関ワーキンググループによって準備された．
21 CFR 312.21（a）を参照されたい．
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FD&C 法の §501（a）（2）（B）を遵守するために，用される 3 ことを公布時点で言及しているが，そ本ガイダンスで概説されるアプローチを使用するの序文で，FDA は，臨床試験で使用される薬剤をことを推奨する．

管理する追加的な規制の提案を考えていることを本ガイダンスを含めた FDA のガイダンス文書

示した．

は，法的に強制できるような実施責任を規定する

FD&C 法 の §501（a）（2）（B） を 実 施 す る part

ものではない．その代わり，特定の規定，または211 における要求事項は，大規模で反復的な商業

法的要求事項が引用されない限り，ガイダンスは的バッチ生産によって通常特徴づけられる製品のあるトピックに関する現在の当局の考えについて

市場生産に向けられたもの（例えば，製造過程

説明するもので，単に勧告としてのみ見なされる（§211.110（a）），および倉庫保管（§211.142））

べきである．当局のガイダンス中の should というの検証に取り組む規制など）であったため，それ言葉の使用は，何かが提案されている，または勧らは第Ⅰ相臨床試験に対して使用されるほとんど

告されていると言う意味であって，必須であるとの研究用医薬品の製造には適切ではないかもしれいう意味ではない．

ない．
FD&C 法の 505（i）項（21 U.S.C. 355（i））では，

Ⅱ．背景「医薬品の安全性と有効性に関して調査するために，科学的な訓練と経験によって資格が与えられた専門家による試験段階での使用にのみ意図されA．法令と規制の要求事項

た薬剤」の 505 項の実施の免除に対する規制を公
FD&C 法（21 U.S.C.351（a）（2）（B））の 501（a）

布するように保健福祉省長官に指示されている．

（2）（B）項では，以下のように IND 製品を含む薬

この法定の権限に基づいて，特に FDA は，臨床剤は CGMP に従うことを要求している．

試験に登録される被験者を保護するために，IND「CGMP は，その薬剤が安全性についてこの法令に製品を管理する規制を公布した．例えば，part

記された要求を満たし，それが保持しているとさ

312（21 CFR part 312）において，スポンサーは，れ，そのように示されている，同一性と強度を持ち，IND 申請書の一部として薬剤や生物製剤に関する品質と純度の特性を備えていることを保証するた化 学 的 性 質， 製 法 お よ び 品 質 管 理（chemistry，めのものであるので，製造，処理，梱包，保管のmanufacturing，and control：CMC） 情 報 を 提 出方法やそれを行う施設，管理体制などが CGMP にし な け れ ば な ら な い（§312.23（a）（7））（Ref. 1適合しない場合や，CGMP に従って運営，管理さから 6）．FDA は，臨床試験に使用される第Ⅰ相れたものでない場合には，その薬剤は法的基準に研究新薬が，試験の継続を許容するのに十分安全適合していないと見なされるであろう．」

であるか否かを判断するために，提出された IND

製造者が CGMP に従わなければならないというを審査する．この判断は一部，その研究用製品に法的要求事項に基づいて，FDA は，薬剤および生は，IND 申請書類に記述されている同一性，強度，物製剤のための CGMP 規制について公布した（21品質，純度，および主張されている効力が担保さ

CFR part 210 および 211 を参照されたい）．FDA

れている否かに基づいている．ある特定の状況（例は，この規制があらゆる種類の医薬品の製造に適えば，被験者に対する危険性を評価するための情3

1978 年，CGMP の序文，コメント #49．
「コミッショナーは，211.1 で述べられているように，CGMP 規制がヒトまたは動物に投与する試験段階のものを含む，いかなる製剤の製造においても適用されると考えている．さらなる検査と最終的な市場生産にむけての製品の再現性を保証するために，製剤の開発段階における製造過程が十分記録され管理されることが望ましい．コミッショナーは，研究段階での薬剤を対象とするために，特別に企画された追加 CGMP規制を提案することを考えている．」− 261 −

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報が不十分な場合や，被験者が不当で重大な危険5
方法を実行することが期待される．

にさらされているような場合）には，FDA は査察

1991 年のガイダンスは，第Ⅱ相と第Ⅲ相の臨床試の実施を選択することもできる．最終的に，当局

験期間での使用のための IND 研究用医薬の製造は提案されたまたは進行中の第Ⅰ相臨床試験につ（Ref. 1），および除外対象になっていない第Ⅰ相

いて，その停止や中止を決定することもできる．

研究新薬の製造に対して該当し続けることになる

品質管理手順が不適切で研究用製品の安全性が保であろう．第Ⅱ相，第Ⅲ相の製造については，こ証されていないという証拠がある場合には，FDA

れまで通り 210 章と 211 章の該当部分が適用されは，そのような措置のいずれかを取ることもできる．

る．

Ⅲ．適用範囲
B．ガイダンス
本ガイダンスは，FD&C 法の 501（a）（2）（B）項（1992 年に再版された）1991 年のガイダンスでの CGMP 要求事項に制約され，21 CFR 210.2（c）

は，例えば規模の小さい，または実験室規模の研の実施により，21 CFR part 211 の CGMP 規制の究用製品の製造を含めたすべての製造状況につい遵守からは除外される，第Ⅰ相試験開発期間中のて検討されているわけではなかった．さらに，医ヒトを対象とした使用が目的の，（プラセボとし薬品開発研究の段階が進むにつれて，ほとんどのて使用する目的で作られた剤形をも含めた，）研製品の場合，生産規模も変化するので，製造管理

究新薬と生物製剤に適用される．これらは以下のに関して適切なアプローチが取られることを FDAものを含むが，これらに限定されているわけでは当局は期待しているのであるが，そのことに関しない．

ても，1991 年のガイダンスでは十分に言及されて�

研究用組み換え型および非組み換え型治療薬

いなかった．
本ガイダンスは，製造者が第Ⅰ相臨床試験の開�

ワクチン製品

発段階に適した製造管理を実施するために使用す�

アレルギー誘発性製品

る可能性のあるアプローチについて記述する．本�

In vivo 診断薬

ガイダンスで記述されているアプローチを用いる

�

血漿製剤

と，適切な製品の品質を得るために必要な製造管�

血液および血液成分 6

理とその程度は，それが試験段階の製造である場

�

遺伝子治療製剤

合と，販売段階の製造である場合とで異なるのみ

� （異種移植製品を含む）体細胞治療製剤

ならず，臨床試験の各相に応じて異なるというこ

通常，第Ⅰ相臨床試験（21 CFR 312.21（a））は，

4

特定の薬剤や生物製剤がさらなる開発に耐えうるとして FDA 当局が定めた CGMP に従えば，可能か，実現可能かを評価するように設計されるもの

な限り製造者は製品と製造目的，開発過程と製品である．従って，小規模環境で製造される場合で情報，そして製造経験を反映するような製造管理

あろうと，大規模環境での製造であろうと，本ガとが理解されるであろう．21 世紀イニシアチブ

456

http://www.fda.gov/cder/gmp/21stcenturysummary.htm．を参照されたい．
当局は，第Ⅱ相，第Ⅲ相臨床試験の研究用医薬品を製造する際に，CGMP の要求事項を満たすことに関して，当局の期待を明確にするために追加のガイダンスまたは規制を公布することを考慮している．
IND が血液または血液成分に対して要求される場合，状況を判断するために，われわれは CBER の血液研究・審査課と協議することを推奨する．輸血およびさらなる製造が意図されている血液および血液成分の製造者はさらに，21
CFR 第 600 章から 660 章までの適用規制を遵守しなければならない．
− 262 −

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イダンスは第Ⅰ相研究新薬に適用される．さらに，使用することを推奨する（Ref. 1 から 6）．多くの研究用医薬品が既に IND のスポンサーによって第場合この開発段階では，活性成分と第Ⅰ相研究新Ⅱ相，第Ⅲ相臨床試験における使用のために製造薬の製造は，単一施設内でいくつかの段階を経てされたものであったり，あるいはすでに合法的に完成される．新規活性成分（active pharmaceuti-

市販されているものである場合には，第Ⅰ相臨床

cal ingredient：API または製剤原薬 ともいう）の試験に使用する薬剤であっても，試験規模や投与製造者もまた，FD&C 法の §501（a）
（2）
（B）に求

期 間 に 関 係 な く， そ の 製 造 に お い て は 21 CFR

められている CGMP に従わなければならない．一part 211（21 CFR 211.1）に従わなければならな部の IND 製品における新しい API 製造にむけた，い．21 CFR 210.2（c）を参照されたい．

CGMP に関する限られたガイダンスも利用可能で本ガイダンスは，以下の第Ⅰ相試験製品に適用されることはない ．
�ある（Ref. 3）．API の製造者は，臨床開発段階に適した CGMP を実施し，第Ⅰ相研究新薬において

公衆保健サービス法（PHS Act）361 項下使用される API の製造にむけた本ガイダンスにおでのみ規制されるヒトの細胞製剤や組織製

いて記述された勧告を斟酌すべきである．

剤
�FD&C 法における医療機器承認規定（theⅣ．法令遵守のための一般的なガイダンス

device approval or clearance provisions）の対象となる製品についての臨床試験
���

本ガイダンスは，第Ⅰ相研究新薬の製造者が，第Ⅱ相および第Ⅲ相臨床試験のために製造

FD&C 法 の §501（a）（2）（B） の 下 で CGMP の た

された研究用製品 7

めの法的要求事項の遵守のために使用することがすでに第Ⅰ相臨床試験における使用が承認できる勧告を提供する．製造者はまた，本ガイダされた製剤（例えば，それを新たな適応のンスにおけるアプローチと勧告を補足する CGMPために使用する場合など）に関する追加的で詳細な情報に対して，文献や技

FD&C 法の §501（a）（2）（C）および／また術告示などの他の情報資源を参考にする必要があは 21 CFR part 212 が最終決定されれば，る．

この規則の新しい PET CGMP の対象とな

製品開発の過程では，第Ⅰ相研究新薬の品質・る，陽電子放射型断層撮影（PET）用の薬

安全性は，適切な品質管理（QC）が有効に行わ剤れることによってある程度維持される．また，確特定の臨床試験への本ガイダンスの適用可能性

立あるいは標準化された QC 手順を用い，適切なについて明確にする必要がある場合には，IND 審

CGMP に従うことで，その後に続く第Ⅱ相，第Ⅲ査の責務を担う当該センターに連絡されたい．

相臨床試験において必要とされる研究用製品に同

本ガイダンスは，製造のいかなる側面に関与す
る IND スポンサーとも同様に，契約者および他の等，または匹敵する IND 製品の製造が促されることになる．
以下の要件を満たすことによって，おおむね第特化されたサービス提供者も含めて，第Ⅰ相研究

Ⅰ相研究新薬の製造期間中における CGMP を遵守

新薬のすべての製造者に適用される．
本ガイダンスは，第Ⅰ相試験の IND 申請時に提することができる：

出され，審査される CMC に関する情報について

�

明確に文書化された手順述べられた別の FDA ガイダンス文書と合わせて

�

適切に管理された設備および製造環境

7

試験規模または投与期間にかかわりなく，このような薬剤の製造では，今後いずれの第Ⅰ相臨床試験でも使用される薬剤にとって適切な 21 CFR part 211 の項を遵守しなければならない．
− 263 −

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多 く の 技 術 や 資 源 を 利 用 す る こ と に よ っ て，

� （検査を含む）製造過程で得られた，正確

CGMP に適合することが容易になり，また製品開にかつ一貫して記録されたデータ
製造者によっては，上記の 3 点以外に，本ガイ発を合理的に行うことができる．例えば，
�

ダンスで述べる目標に見合う代替案を有するかも

ディスポーザブルの設備や製造補助装置のしれない．第Ⅰ相研究新薬が安全性，同一性，強使用により，清掃の負担や汚染の可能性を度，品質，純度の基準に見合ったものであること軽減することができる．
�を保証するために，そのような方法，設備，製造

市販用の包装済みの材料（例えば，注射用

管理は，製造業者の責任の下で準備し使用される

水（Water For Injection,（WFI）や，滅菌必要がある．第Ⅰ相研究新薬の製造者は，特定の済み容器や梱包を使うことによって，付加製品・製造業務に対する CGMP に適合した基準，的な設備や既存設備の CGMP 管理を示す手工程，作業手順の実施を保証する最適な方法を慎

順を省略することができる．
� （例えば，処理過程で第Ⅰ相研究新薬が環重に検討するべきである．
適切な CGMP を適用する際，特に，第Ⅰ相研究

境にさらされない）閉鎖系の処理設備を使新薬が，製造に対して明確にまたは単独に設計さうことで，空気清浄度における必要な部屋のクラスを緩和することができる．

れていない研究施設で製造される場合，われわれ�は，第Ⅰ相研究新薬の品質に悪影響を及ぼすかも

委託または共有の CGMP 製造施設や研究室しれない製造環境による，障害と関連のある危険（専門的な部局を含む）を使用する．例え性を製造者が慎重に考慮することを推奨する．例ば，いくつかの学術研究機関では，施設内

えば，特に重要なことは，以前または同時進行ののスポンサーなどが使用することのできる

研究または生産活動から生じるかもしれない他の共有の製造・試験検査用の施設を開発して物質（例えば，化学薬品，生物製剤，外来性病原

いる．
CGMP の下で，スポンサーまたは製造者が，第体）による汚染または交差汚染を第Ⅰ相研究新薬

Ⅰ相研究新薬製造の一部またはすべてを実行するが受けるという問題である．
われわれは，第Ⅰ相研究新薬のために適切な製ために，別の関係者と委託契約を開始する場合，

造環境を設けるのに，以下の段階を踏むことを推スポンサーまたは製造者，および契約者はともに，奨する．

第Ⅰ相研究新薬が CGMP を遵守して製造されてい�

潜在的な障害を特定するための，製造環境

ることを保証することに責任がある．この保証は，（すなわち，製品環境，設備，処理，作業員，一部，有効な品質管理機能を備えることによって材料）の包括的で系統的な評価達成される（Ⅴ. B. の項を参照されたい）．われわ

第Ⅰ相研究新薬の品質の保護に対する，潜れは，製造者またはスポンサーが，有効な品質管

在的な障害を排除または緩和するための製理機能が整備されることを確実にするために，契造前および製造期間中の適切な作業

約者を評価することを推奨する．

�

研究室を含むいずれの製造環境も，第Ⅰ相研究
新薬を製造するのに必要な特定の業務に対して適切に装備され管理された適正な作業領域を備えて

Ⅴ．第Ⅰ相研究新薬に対して勧告された CGMP

いる必要がある．製品および必要な製造業務の多様性を考慮すると，あらゆる環境が，検討中の特FD&C 法（§501（a）（2）（B））に従えば，CGMP定の第Ⅰ相研究新薬の製造に対して許容可能であは，第Ⅰ相臨床試験で使用される研究用医薬品のるというわけではない．これらの状況では，よりバッチごとの生産に対して実施されなければなら適当な施設を使用する必要がある．

ない．製造者は，科学的な品質管理の原則に従っ− 264 −

Clin Eval 36 Suppl XXVI 2009ている製造環境に対して特定された障害に基づい出荷後クレームとして受けた予期せぬ結果て，製造管理を確立する必要がある．以下の製造や過誤の調査，および是正処置の開始に対管理は，第Ⅰ相研究新薬の製造およびある特定のする責任．

製造状況に適用されている．次に挙げる勧告では，

品質は製造に関わるすべての作業員の責任であ製造者が特定の状況や用途に適した CGMP 管理をるが，われわれは，特に第Ⅰ相研究新薬バッチの導入できるように柔軟性をもたせている．

連続的なレビューおよび出荷に対して，製造責任とは関係なく QC 機能を実行するよう個人を割り当てることを推奨する．

A．作業員

しかしながら，組織の規模や構造によっては，すべての作業員には，各個人が割当てられた職ごく限られた状況下で，すべての QC 機能が製造務を遂行し得るだけの教育，経験および訓練またを行っている同一の人物によって行われている可はそれらの併用が求められる．特に，作業員は第能性もある．例えば，小さな事業所では，製造業

Ⅰ相研究新薬を準備するためのしかるべき適切な務と各バッチに対する出荷の合否判定を含む QC経験を持ち，QC の原則や CGMP での法的な要求機能とが，同一人物によりなされるといったこと事項（例えば，本ガイダンスで記述されている勧が必要であるかもしれない．しかしながら，この告のような事項など）を満たす方法に精通していような状況下では，製造業務に関わらない別の適なければならない．

格な人物に，製造記録および他の QC 作業の付加
的，定期的な 評価を行う権限を与えることを強く推奨する．

B．品質管理機能

通常，市場生産で専門の QC の作業員によって
8すべての製造者は，QC 機能 に対して，その役実行されるこのような試験の作業が，第Ⅰ相試験

割および責任を記述した文書化された計画を確立の製造作業員によって実行される場合，試験環境する必要がある．例えば，文書化された計画には，を汚染したり試験結果に悪影響を与えることがな

最低限以下に挙げる機能を明記すべきである．

いよう，適正な管理（例えば，試験と製造の分離�

第Ⅰ相研究新薬製造中に使用される様々ななど）が整備されている必要がある．

材料（容器，梱包，中間材料，原材料，包装素材，ラベル等）が，定められた品質基C．施設および設備

準適合を保証する調査に対する責任．
��

製造手順，試験手順，承認基準の評価と承第Ⅰ相研究新薬を製造するために用いられる施認に対する責任．

設はすべて，以下に挙げるような目的の作業に適

第Ⅰ相研究新薬用の各バッチに対する完全した作業場所と設備を有するべきである：

な製造記録やその他の関連情報（例えば，
手順に従っていたか，製品の試験検査は適

�

8

各施設は，以下に述べるような作業場所と設備を提供すべきである：

切に行われたか，承認基準に見合っている�

十分なスペース，清潔な環境，適切な建造物

か等）の累積評価に基づいた出荷の合否判

�

適切な照明，換気，暖房設備

定への責任．

�

適切な冷房，配管，洗浄，衛生設備

該当する場合，製造中に生じた，あるいは

�

その場所で実行される作業に，適切な空気製造者によっては，本ガイダンスで記述されている品質管理機能は，品質管理および品質保証グループの間で割当てられ，より包括的な品質体系に統合される可能性がある．
− 265 −

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�

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清浄度のクラスを維持するための適切な設基準がすべて分かっているわけではない材料も存

備．例えば，第Ⅰ相研究新薬の汚染，交差在するが，評価対象として選択する属性や承認基汚染を防止するための適切な空気処理シス

準は，科学的知見や特定の第Ⅰ相研究新薬での使テム（層流式フード等）

用経験に基づくべきである．材料の属性や承認基

第Ⅰ相研究新薬を汚染せず，製品に対する

準は，IND 申請の際に審査されるであろう（Ref.

反応性，付着性，吸収性を持たず，正しく1 から 6 を参照されたい）．
材料がそれぞれの特定の属性に対し設けられた保管され，後述する手順に従い，定期的に承認基準に見合うことを保証するために，材料の較正，清掃，衛生管理された設備
個々の工程に使用される設備はすべて特定し，

各 ロ ッ ト の 分 析 証 明 書（COA：Certificate of

製造記録にその記録を残すことを推奨する．また，Analysis），またはその他の証明書を確認すること

無菌処理を伴う第Ⅰ相研究新薬については，「無を推奨する．特定の材料（ヒト由来，動物由来の菌製剤または無菌処理製剤」（Ⅵ . C. の項を参照さ

材料）に対する書類には，それらの供給源に関すれたい）の条項に従うことを推奨する．

るしかるべき情報，もしくは外来性病原体に関す施設において手順を管理することが，秩序正し

るしかるべき検査結果が含まれるべきである．材

い製造を促進し，製品汚染や交差汚染，取り違え料に対する書類が特定の属性に対して不十分であを防止するのに役立つ（Ⅵ . A. 項を参照された

る場合には，その材料の不十分であった特定の属い）．

性に関して試験検査することが望ましい．API（または製剤原薬）の各バッチに対しては，検証的同一性試験を行うことを強く推奨する．

D．成分材料，容器および梱包の管理
第Ⅰ相研究新薬の製造段階で使用される材料

E．製造と記録（例えば，成分材料，容器，梱包）の取り扱い，
評価，承認や管理に関して文書化された手順を作第Ⅰ相研究新薬の製造は，以下の記録を規定す成することを推奨する．材料は，調査または試験る条項を含む製造および工程管理手順書に従って検査が終了して製品製造のために出荷承認される行うことを推奨する．

までは，例えば，隔離やラベル表示などによって�使用される材料や設備，操作手順，および管理されなければならない．材料は，品質の劣化

製造期間中に出くわすいずれの問題をも詳や汚染を防止するように取り扱い保管することが細に記した製造データ．製造者は，製造過重要である．

程を忠実に再現することのできる記録を保製造者は，各バッチの製造で使用される納品書有することを推奨する．また 1 バッチでも，から，第Ⅰ相研究新薬の製造で使用されるすべて

第Ⅰ相研究新薬の製造が開始された後にその材料を特定し追跡できるようにしておく必要がれが中断された場合，製造中断の理由を含ある．また，すべての材料の関連情報を含む記録

む記録を残すことを推奨する．

（ログブック等）を残すことを推奨する．最低限，

�

中断後のバッチにて適用される手順や工程記録として残しておくべき事項としては，納品日，の変更記録と，変更に関するすべての論理

出荷用量，供給者の名前，材料のロット番号，保的根拠．
�管状態，使用期限がある．

本ガイダンスの対象となる無菌処理の第Ⅰ製造者は，それぞれの材料の特定の属性に則し相研究新薬の製造に適応される微生物学的た承認基準を設けることを推奨する．第Ⅰ相研究

管理記録（文書化された手順を含む）．無新薬の開発段階においては，その関連属性や承認菌操作の技術と，微生物やエンドトキシン− 266 −

Clin Eval 36 Suppl XXVI 2009

による汚染の防止を目的とした中間材料，

れは，API と臨床試験で使用される容器に入った

成分材料，および容器梱包の管理を推奨す

第Ⅰ相研究新薬の両方を保管管理することを推奨る（Ⅵ . C. の項を参照されたい）．

する．可能であれば，後日必要となったときに，追加的な試験または検査を行うのに十分な量（例えば，発熱性と無菌性のための試験は除外して，F．試験室による管理

出荷検査を行うのに必要な量の 2 倍量）のサンプ

1．試験

ルを保管することを推奨する．サンプルは臨床試
験終了後または IND 申請取り下げ後，少なくとも製造過程のなかで行われる検体検査（例えば，2 年間は適切に保管することを推奨する．

成分材料，中間材料，包装，製剤の試験検査）に

2．安定性

おいては，科学的な信頼性（例えば，特異性，感度，正確性において）があり，特定の目的ごとに適切で信頼性がなければならない．試験検査は一

われわれは，臨床試験の期間中を通じて（つま定の条件に管理された状況下で実施され，文書化

り，製造日から最後に投与を行った日まで），第された試験の手順書に従って実施されることを推Ⅰ相研究新薬の安定性と品質をモニタリングする

奨する．また，各手順書におけるすべての試験結ために，第Ⅰ相研究新薬の代表サンプルを使って果，手順，および変更点についての記録を保持す

安定性の試験を開始することを推奨する．9ることを推奨する．
第Ⅰ相研究新薬の同一性，強度，効力，純度，G．梱包，ラベル添付，および配給品質の定義を含む品質の属性を評価する検体検査が適切に実施されなければならない．特定の属性

第Ⅰ相研究新薬は，保管，取扱い，輸送の間には常に管理され，承認基準に適切に適合している

変性，汚染，損傷がないよう適切に梱包しなけれ必要がある．既に知られている安全性に関する事ばならない．また，梱包，ラベルの添付と配給作項については，個々の仕様が確立され，それに適業のための文書化された手順が確立されている必合するようにすべきである．しかし，いくつかの要がある．われわれは，特に，（例えば，プラセボ，

第Ⅰ相研究新薬の属性については，製品開発のこ

盲検化試験，異なる強度の薬物の使用のような）の段階においては，適切な承認基準がすべて満た取り違えの可能性が多く考えられる状況で，効果されるとは限らない．

的な管理を実現するために，適切な措置（例えば，われわれは試験室の設備が，検査結果の信頼性

製品の分離，ラベルの照合，第二の人物による検を確保するために，適切な間隔で較正され，すで証作業，検証的検査，QC のレビュー）を取るこに確立され文書化された手順に従って管理されるとを推奨する．

ことを推奨する．作業員がサンプルの分析（設備

第Ⅰ相臨床試験に関する限り，「配給」というの適合性などの）を行う際には，試験設備の稼働

言葉は，本ガイダンスの対象となる第Ⅰ相研究新状態が正常であることの確認を行うことを推奨す

薬が，臨床研究者にまで輸送されることを含んでる．

いる．製品の品質保持を保証するために，第Ⅰ相

さらに，第Ⅰ相研究新薬の各製造バッチの代表

研究新薬はラベルに表示された条件（例えば，温サンプルを保管管理することを推奨する．われわ

度など）に従って扱われる必要がある．第Ⅰ相研

9IND 規制では，計画された研究期間を通じて製剤の安全性を保証するのに十分な情報を要求している（21 CFR
312.23（a）（7）（ⅳ）（b）を参照されたい）．
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究新薬の各バッチの配給記録により，追跡調査がすることは可能である．そのような場合，作業区

でき，必要に応じて第Ⅰ相研究新薬の回収が容易域の設計や配置は，材料や設備などを順序立ててとなるので，正確に記載されることが求められる取り扱うことができ，取り違えの防止，設備や製10品の薬物や，前に製造された物，あるいは作業員（§312.57（a））．

や環境条件からの汚染防止に配慮したものを推奨
H．記録保管する．
管理手順の例として，前の製品原料の除去，製前の項でも示されているように，製造者は製造品の分離，成分材料の分離，特有の目印を使用す

工程の品質と作業に関する完全な記録を保管するるなどが挙げられる．そして，実施された管理手ことを推奨する．これは以下の要項を含むが，こ順が有効に機能しているかを定期的に評価するこれらに限定されているわけではないとを推奨する．この評価やその他の事象により，�

機器の保守点検および較正記録是正の必要性が明らかになった場合には，適切な�製造記録および関連する分析試験の記録是正処置が実施されなければならない．

�

配給記録

� （Ⅴ. B. の項で定義されているような）品質

B．生物製剤およびバイオテクノロジー製品

管理項目
�

成分材料の記録�逸脱およびその調査�

クレーム

1．一般的考察
製造過程は，生物製剤およびバイオテクノロ§312.57（c）の下では，医薬品としての販売のジー製品の正しい組成，品質，および安全性を確申請が承認された後少なくとも 2 年間，あるいは保するためにきわめて重要である．これらの製品

医薬品として申請が承認されなくても，臨床試験においては，品質属性の変化を識別したり，観察に使用するための薬剤の出荷および配給が中止さされた品質属性の変化が安全性に及ぼす影響を予れ，FDA にその旨が報告されてから 2 年間は，ス

測することは困難であるかもしれない．第Ⅰ相研

ポンサーは記録を保管しなければならない．

究新薬についての知識や理解が限られており，その製品の包括的な製品特性が十分に得られない第Ⅵ．特殊な製造状況

Ⅰ相臨床試験においては特に困難であり，さらにその特性を明らかにすることが難しい製品にとってはなおさらである．従って，必要に応じて比較

A．（多品目を製造する）施設

可能な第Ⅰ相研究新薬を再現性よく製造するためどの時点においても，ある第Ⅰ相研究新薬が生に，その製造過程と適切な試験方法を入念に管理産される区域や部屋は，他の関係のない作業からし記録することが重要である．製造過程でのサン

隔離されていることを推奨する．しかし，適切なプル（例えば，API または製剤原薬，中間材料，

清掃や管理手続が的確に行われ，材料や製品の残第Ⅰ相研究新薬）を適切に保管しておくことによ存あるいは取り違えがないことが保証されている

り，後で比較可能な生物製剤またはバイオテクノ

場合には，同じ区域や部屋を，他の研究用製品のロジー製品とを比較分析するのに，重要な道筋を製造あるいは製品の検査を含む多数の目的に利用提供することが可能となる．

10

IND 規則 21 CFR 312.57 は，Part 312 によって要求されたすべての記録保持を規定する（21 CFR 312.57 を参照されたい）．
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安全性に関連する機能（例えば，ウイルスの除場合などは特に，共有された設備や作業表面から，去，ウイルス／毒素の弱毒化，低温殺菌）を備え前に製造された物質が取り除かれたことを証明すた設備が極めて高い保証に基づいて機能しているることが推奨される．

ことを保証するために，適切な製造設備と製造管

3．遺伝子治療製剤および細胞治療製剤理が行われることを推奨する．特定の試験が，さらにこれらの機能を補足する役割を担う可能性もある．製造時に，われわれは，ウイルス量，生物研究用の遺伝子治療製剤や細胞治療製剤の製造

負荷量，細菌毒素の解毒，ウイルスの除去もしく

様式は広く多様で特殊であるため，製造者は追加は不活性化，および残留物質（例えば，抗生物質，

的な管理または特化した管理の妥当性を考慮すべ

化学薬品）の除去のような，安全性関連を目的ときである．第Ⅰ相試験用の細胞治療製剤や遺伝子した試験が適切に行われることを推奨する（Ⅵ . B.

治療製剤は，本ガイダンスの勧告に従い製造され2 項参照のこと）．

ることが推奨されるが，われわれは，その勧告に必ずしも従うことが可能でないことを認識してい2．外来性病原体管理

る．例えば，細胞製剤の中には，入手可能な材料の量が限られているため，最終細胞製剤の保存が

生物製剤またはバイオテクノロジー製品の第Ⅰ不可能である場合もある．そのため，われわれは，

相研究新薬の製造環境を評価する際，その前に行

第Ⅰ相研究新薬に関する記録の中で，本ガイダン

われた研究や製造過程で残留している可能性のあスにおける勧告に対する追加的な管理または代替る（細菌，ウイルス，マイコプラズマ等といった）的アプローチを採用する正当と思われる理由を含

外来性病原体を含む生物学的物質による環境汚染

むことを推奨する．
研究用の遺伝子および細胞治療製剤は，第Ⅰ相をどれだけ受けやすいかを評価することは特に重臨床試験において 1 人の被験者につき 1 バッチの要である．
病原微生物，芽胞形成性微生物，トランスジェ

割合で製造される場合もある（例えば，遺伝子ベニック動物と植物，生ウイルスワクチン，およびクター組み換え自家細胞製剤，自家細胞製剤の場

遺伝子治療ベクター由来製品を含む，生物製剤お合など）．複数のバッチでの生産によって，従来

よびバイオテクノロジー製品の第Ⅰ相研究新薬での製品と比べて，製造情報および試験情報の量はは，追加的な封じ込め問題についての配慮が必要

加速度的に蓄積するであろう．製造方法および試となる場合がある．われわれは，製造に従事する

験方法は，これらの製品に対して新規のこともあ

前に，FDA 内の適切なセンターとこのような封じるので，製品の安全性および品質を保証するため込め問題（すなわち，製品と製品に対する責任のには，製造時の工程をモニタリングすることが重ある能力集団）について議論することを奨励する．

要である．

Ⅵ . A. 項における勧告に加えて，多品目を製造同じ第Ⅰ相研究新薬のバッチを複数生産する場

する施設は，外来性病原体によって起こる汚染を合には，製造者が定期的に内部工程をレビューし，予防し発見するためのクリーニング方法の手順と，文書化することを推奨する．また，このようなレ

またクリーニング後の試験手順を確立しておくこ

ビューによって製造過程が全体としての製品の品とが推奨される．このために，可能な限り専用の質管理を保証するのに最適か否か評価されること設備とディスポーザブルの物品（チューブ等）をを推奨する．このレビューに基づいて必要な修正使用することが推奨される．多品目を製造する場や変更を行うことにより，作業手順や製造業務を所では，交差汚染を防止するための手順を確立し，管理することが可能となる．

また生きたウイルスやベクターの加工が行われた− 269 −

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消毒するか，または取り替える．
� （例えば，試験管ラック，および殺菌した

C．無菌製剤／無菌処理製剤

注射器とフィルターの包装）といった未殺菌物品の表面は，それらを層流式フードに製品の無菌化が被験者の安全性の重大な要素で置く前に無菌の消毒液で消毒する．

あるため，無菌化が意図される第Ⅰ相研究新薬に対しては特別な注意を払う必要がある．また，無�薬の無菌性維持の目的で，すべての手順を

菌性の第Ⅰ相研究新薬を保証するために，無菌処文書化し，それを遵守する．

理の適切な管理の実行について，徹底的に考慮する必要がある．無菌処理を使用する場合，無菌処

成分材料や中間材料，最終の第Ⅰ相研究新�

検査物品が無菌検査（例えば，アメリカ薬理に関して FDA が発行したガイダンスは良い参

局方〈71〉）自体による干渉を受けないこ

考文献である（Ref. 7）．特定の製造管理は，以下とを明確にする．
�のものを含む．
�するために設計された成分材料を用いて無菌ワークステーション（例えば，層流式作菌操作を行い，微生物汚染を防止すること．

業台，バイオセーフティ・キャビネット，

�

無菌操作を行う．無菌製剤および材料のあ

�

�

�

�

設備が，
（例えば，オートクレーブ，乾熱らゆる操作が，無菌状態で実行される必要器による）滅菌目的の使用に適しているこがある．

とを検証し，滅菌作業のサイクルをモニタ

無菌処理／管理および製造環境で無菌性のリングするのに使用される温度計プローブ

薬剤を製造が可能であることを示すために，の適切な較正を行い，適切かつ適格な生物

細菌増殖培地を使用した処理シミュレー学的指標を使用し，保守およびサイクル運

ションを実行する．

転ログ記録をつける．

適切な微生物学的管理を保証するために，

�

無菌成分材料やディスポーザブルの器具処理期間中無菌ワークステーションの環境（例えば，フィルター，バッグ，容器／栓）

モニタリングを行う．このような場合，細に対する滅菌方法が適切であることを示

菌培地の設置または活性空気モニタリング

し，無菌成分材料および器具の適切な使用による微生物のモニタリングを含むことがおよび保管寿命を支援する文書を作成す

ある．

る．

操作の性質に対して，適宜（例えば，無菌�

QC 部門または指定された個人による最終

操作の前か，同じ日に行う異なった操作の的な第Ⅰ相研究新薬の出荷の際に，無菌性

合間で）無菌ワークステーション全体を消を保つ手順や予防措置に従ったことを示す

毒する．

製造記録が，適切にレビューされているこ

適切なワークステーションの設置および配とを確認する．

置（例えば，適切な気流を確保するために�

無菌操作を行う作業員に無菌操作の教育訓
練を行う．

またはバリアアイソレータ・システム）で�

微生物やエンドトキシンによる汚染を防止

Class A，ISO 5 に適合する層流の下で，無�

最終的な第Ⅰ相研究新薬の出荷は，無菌検十分に分けられたワークステーション）を査による条件に適した結果が出るまで行わ

確認し，層流式無菌ワークステーションのない．（例えば，放射性医薬品や細胞製剤中の物品が，一方向流を妨げていないことのように）貯蔵寿命の短い第Ⅰ相研究新薬を確認する．

は，無菌テストの結果が出る前にそれに相層流式フードでの作業中には頻繁に手袋を当する類似の試験の結果（例えば，バブル− 270 −

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ポイントフィルター完全性試験による除菌解している．無菌検査の結果や他の関連試

判定，細胞製剤においては，製造過程の試験の結果が陽性だった場合には，汚染の原験結果および最終製品のグラム染色または因を確定するための調査が行われ，必要と他の迅速な微生物検出試験における陰性結なった場合には，それに続く是正措置が取果と，エンドトキシン判定試験における陰られることを推奨する．また，適切な措置性結果）に基づいて，出荷承認しなければが取れるように，関連する臨床試験の責任ならない場合もあることを，われわれは理者に通知することも推奨する．

− 271 −

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液）のことをさす．この用語はさらに，活性成分

用

語

集

を含まず，プラセボとして使用する目的で作られた剤形をも含む．

承認基準（Acceptance Criteria）とは，製剤原薬や製剤，または製造段階での材料の承認を決定

中間材料（In-process material）とは，加工，配するために必要な検査結果の数的な限界や範囲，

合，混合，または化学反応により派生したもので，または他の適当な尺度のことを意味する．

第Ⅰ相研究新薬の調整のために製造され使用されるすべての材料をさす．

活性薬剤成分（Active Pharmaceutical Ingredient（API）または製剤原薬（ drug substance））と第Ⅰ相研究新薬（Phase 1 investigational drug）

は，（医）薬品の製造に使用することを目的としとは，第Ⅰ相臨床試験で使用される新薬または新た薬物や，薬物の混合物で，薬剤の製造に使用さ規生物製剤のことをさす．この用語は診断目的のれた場合の製剤の活性成分になるものすべてを指ために，in vitro で使用される生物製剤を含む．

す．そのような薬物は，疾患の診断，治療，緩和，処置または予防において，薬理活性または，その多品目（Multiproduct）とは，2 種類以上の承認

他の直接的効果を与えること，もしくは身体の構された製品，認可された商品，IND 医薬品のこと，造や機能に影響を与えることを目的とするものでまたは異なる処理のことをさす．

ある．
製造（Manufacture，Production）とは，材料のバッチ（Batch）とは，同一サイクルの製造期間受け取りから配給まで第 I 相研究新薬の調整に含に一つの製造指図書に従って製造され，一定の制

まれるすべての作業．加工，保管，梱包，ラベル

限内で均一な性状と品質を持つと考えられる，一添付，試験検査，品質管理も含む．

定量の薬剤もしくは他の物質のことを意味する．
製造者（Manufacturer）とは，第 I 相研究新薬の成分材料（Component）とは，製剤の製造におい製造に責任があり，いずれの局面にも，関与してて使用しようとするすべての成分で，製剤に含まいる者のことをさす．

れない成分も含む．
管理手順（Procedural control）とは，汚染を防汚染（Contamination）とは，製造・サンプリング・ぐ，または最小限にするような方法で実行される梱包や再梱包・保管・輸送の過程における，未加

製造手順をさす．

工の原料，中間材料，第Ⅰ相研究新薬の内部ある
いは表面への化学的，微生物学的性質をもつ不純仕様（specification）とは，検査リスト，分析手物，あるいは外来性物質の好ましからざる混入の順の出典，妥当な承認基準その他の検査基準のこことをさす．

とをさす．これは，製剤原薬や製剤が，目的とされた使用において許容可能と見なされるために満交差汚染（Cross-Contamination）とは，他の材たす必要がある一連の基準を明確にする．「仕様料もしくは製品による材料，IND 製品への汚染のを満たす」とは，物質がそこに挙げられた分析手ことをさす．

順に従って試験された際，挙げられた承認基準に合致することを意味している．

製剤（Drug Product）とは，必ずというわけではないが，一般には不活性成分と共に活性成分をスポンサー（Sponsor）とは，臨床試験に対し責含む薬剤の最終剤形（例えば錠剤，カプセル，溶任を負い，これを主導する者のことをさす．

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5.

参

考

文

献

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