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研究ウィルソン病と酸化ストレス大阪医科大学小児科

要

玉井浩

約

肝臓に蓄積した過剰の銅はメタロチオネイン（MT）の生合成を誘導し，Cu-MT として蓄積する．MT 生合成の許容量をこえて銅が蓄積すると，肝臓の可溶性蛋白質に非特異的に結合する．
Cu-MT や MT と結合していない Cu からフリーラジカルや活性酸素，過酸化脂質が生成される．
このフリーラジカルによって，人におけるプリン体最終代謝産物である尿酸がさらに酸化的分解されアラントインの増加へとつながる．このアラントイン増加をウィルソン病患者サンプルに認めたことによって，体内で遊離銅による酸化ストレスが亢進していることが証明された．
さらに，ウィルソン病患者でみられる脂肪肝も肝細胞内の銅が関与する続発性 NASH と同じ病態と考えられ，抗酸化ビタミンであるビタミン E の投与によって，肝障害は改善される可能性が示唆された．症例数は少ないが，ビタミン E 投与によって，それまで改善されなかった肝障害の数値（AST，ALT）が低下したことが確認された．

1993 年には，13 番染色体長腕 14.3 に存在するはじめに本疾患の責任遺伝子がクローニングされ 3-6），そ1912 年，Wilson はprogressive lenticulardegeneration: a familial nervous diseaseassociated with cirrhosis of the liverの遺伝子から作られる蛋白は 6 個の銅結合部位をもつ膜蛋白であり ATP-7B と命名された．

として肝硬変を伴う家族性進行性レンズ核変性症を報告している 1）．それまでに報告されていた症例との類似点などを指摘し，やがてウィルソン病の疾患概念が確立されていった．

1．臨床症状この ATP-7B が機能しないため，肝細胞内に銅が蓄積しているのがウィルソン病である．肝細1913 年，Rumpel は本疾患患者脳に銅が過剰に胞に蓄積した銅はセルロプラスミンに組み込まれ蓄積していることを明らかにし，その後，肝臓，ず血中セルロプラスミンは著明低値を示す．その角膜，腎臓，脾臓などの臓器にも銅が異常蓄積しため，銅はアルブミンと結合して血液を通して臓ていること，さらに尿中に銅が大量に排泄されて器に運搬され，角膜や脳（基底核），腎臓などにいることや血清セルロプラスミン値が著明に低値蓄積していく（図 1）．そのため，小児期では肝2）であることが報告され ，本疾患は銅代謝異常に型が多く，劇症肝炎型を含めて肝不全例が比較的起因する疾患であることが明らかとなった．さら

高い頻度で見られる．治療法のない頃，あるいはに家系分析から常染色体劣性遺伝形式をとる遺伝適切な治療がなされない場合には脳に蓄積した銅病であることも明らかにされた．のために構音障害，不随意運動などの神経症状（神26 ―― 亜鉛栄養治療

2巻1号

2011

Extrapyramidal signs

Kayser-FleischerringI. Hepatic type
䐟 Hepatitis type
䐠 Fulminant type (+hemolysis)䐡 Hemolytic type
Hemolysis II. Hepatocerebral typeCirrhosis

III. Neurologic type

Fanconi syndrome

図1

Clinical manifestations in Wilson's disease

経型）が成人期に見られ，Kayser-Fleischer 輪（角p<0.01

膜周囲に緑褐色〜黒緑色の輪状の色素沈着）も蓄積が進んだ場合に見られる．また，腎尿細管機能

p<0.01

䠄mM䠅

障害を合併して二次性ファンコニー症候群，腎結4石を呈することがある 7）．

32

2．酸化ストレスの関与（1）1

病態に酸化ストレスが関与する場合，遊離で存0在する銅によるフリーラジカルの関与が考えられBeforeAfterControlTreatment

る．
肝臓に蓄積した過剰の銅はメタロチオネイン

図2

Loosely-bound Copper（MT）の生合成を誘導し，Cu-MT として蓄積する．MT 生合成の許容量をこえて銅が蓄積すると，
肝 臓 の 可 溶 性 蛋 白 質 に 非 特 異 的 に 結 合 す る．

p<0.01

Cu-MT や MT と結合していない Cu から，下記(mM)のようにフリーラジカルを生成し，活性酸素が生

900

p<0.01

成される．
600１）2Cu2＋＋ 2membrane-SH
300

2Cu＋＋ membrane S-S ＋ 2H＋→

Cu＋＋ O2 → Cu2＋＋ O2 −２）LOOH ＋ Cu2＋＋LOOH ＋ Cu
・

LOO ＋ LH・

LO ＋ LH
L・＋ O2→→

LOO・＋ Cu＋＋ H＋・2＋→ LO ＋ Cu ＋ OH→

Before−AfterControlTreatment

・

LOOH ＋ L→ LOH ＋ L・
LOO・

0→chain oxidation

図3

血中総ラジカル補足能（TRAP）（Total Radical-Trapping Antioxidant Parameter）

27

トインが生成する（図 5）．コントロールやペニ
1000

R=-0.89

シラミンによる治療後はアラントインの出現はみTRAP (mM)

p<0.01

られていないことから，未治療のウィルソン病患800者では，この尿酸の低下とアラントイン生成は酸

600

化ストレスの亢進状態を証明している．アラント
400

インは通常臨床検査では測定できないが，尿酸が低下する場合には酸化ストレスの亢進状態と推定200することができる 8）．

01

02

3

45

Loosely-bound copper (mM)

3．酸化ストレスの関与（2）
図 4 Correlation between loosely-bound copper and TRAP

ウィルソン病には脂肪肝がよく見られる．このウィルソン病患者の肝臓組織像では非アルコール

p<0.01性脂肪肝炎（NASH）類似の所見を呈することがp<0.01(%)

ある．NASH は，肝臓組織標本で脂肪沈着，好中球を中心とした炎症性細胞浸潤，マロリー体，

20

肝細胞周囲線維化などがみられる．そして，アルコール多飲者ではなく，肥満などの生活習慣に起因するものを原発性とし，薬剤，小腸バイパス術10後など明らかな原因によるものを続発性と分類する．ウィルソン病そのものによる肝細胞への脂肪0Before

After

ControlTreatment (Penicillamine)の沈着があり，そこへさらに銅が沈着することにより酸化ストレスが過剰に加わり，炎症細胞の浸潤が生じているものと考えられる．

図5

Allantoin ／ UA ratio

症例 1
図 2 に示すように，血中 loosely-bound copper

11 歳女児5 歳時，肺炎のため血液検査をしたところ偶然，と呼ばれる容易に遊離してしまう銅の量を測定す
ると，ペニシラミンによる治療前には測定が可能であった．図 3 では，ペニシラミン治療前後の血中抗酸化レベルを調べると，総ラジカル補足能（TRAP; Total Radical-Trapping AntioxidantParameter）は治療前に有意に低値を示していた．
血中 loosely-bound copper と総ラジカル補足能とは逆相関を示し（図 4），遊離銅の出現は血中抗酸化レベルを低下させていることが分かる．
一方，体内のプリン体は代謝され，人では尿酸が最終産物となる．しかし，ウィルソン病患者の治療前では，とくに溶血等の酸化ストレスが過剰に生じていると想定される場合は，血中尿酸値は低値を示し，尿酸の酸化的分解産物であるアラン

図6ウィルソン病患者肝組織像

肝生検所見は，肝小葉内では変性細胞周囲に少数の円形細胞浸潤が認められ，脂肪変性も見られていた．

28 ―― 亜鉛栄養治療2巻1号

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肝障害（AST 591 U／ L，ALT 546 U／ L）を指摘され，精査された結果，ウィルソン病と診断された．
ALT・血清セルロプラスミン 6mg ／ dL
・肝組織銅含量 1491.5 μg ／ dry g・T. Chol 209mg ／ dL
・TG 285mg ／ dL
・体重 18kgその後，メタライトで治療されていたが，肝障害が持続するため，11 歳時に 2 度目の肝生検を受けた．

図 7 食事療法，ビタミン E 治療の NASH に対する効果
脂肪肝患者と NASH 患者に対して 6 ヶ月間の食事療法後にビタミン E を 300mg ／日を 1 年間投与したところ，NASH 患者では有意な改善を認めた．
Hasegawa T9）の論文を改編

・AST 65 U／ L
・ALT 157 U／ Lれていた．この時身長 173cm，体重 65kg であり，・肝組織銅含量 307.6 μg ／ dry g

肥満ではなかった．メタルカプターゼ，プロマッ

肝組織像は，炎症細胞の浸潤を認める（図 6）．

ク，ビタミン B6 に加え，ビタミン E を追加した
ところ，AST ／ ALT 値は著明に改善した（表 1）．

症例 2

一方，NASH の肝障害はビタミン E 投与によっ

18 歳男性5 歳時に偶然肝障害を指摘され，以後メタルカて改善されると報告されていること 9） も考え合プターゼにて治療されていた．AST ／ ALT 値はわせると（図 7），ウィルソン病では酸化ストレ完全には正常化せず，18 歳時におこなった肝生スが脂肪肝を増強していることが想定される．

検では「高度な脂肪肝に軽度の炎症所見」がみら
表1◆文献

症例 2 の臨床検査値

ASTALT2005.346132

2006.361165

2006.63547

2006.82748

2006.123559

T.Chol

237

234

225

178

218――――――――

1）Wilson SAK : Progressive lenticular degeneration: A familial nervous disease associated withcirrhosis of the liver. Brain 34 : 295-509, 1912

ing P-type ATPase similar to the Menkes gene.
Nature Genet 5 : 327-337, 1993
5）Tanzi RE, Petrukhin K, Chernov I, et al : The2）Rumpel A : Über das Wesen und die Bedeutung

Wilson disease gene is a copper transporting

der Leberveränderungen und der PigmentierungenATPase with homology to the Menkes disease

bei den damit verbundenen Fällen von Pseudosklerose, zugleich ein Beitrag zur Lehre von der Pseu-gene. Nature Genet 5 : 344-350, 1993
6）Petrukhin K, Fischer SG, Tanzi RE, et al : Map-dosklerose. Dtsch Z Nervenheilk 49 : 54-73, 1913

ping, cloning and genetic characterization of the3）Yamaguchi Y, Heiny ME, Shimizu N, et al :region containing the Wilson disease gene. Nature

Expression of the Wilson disease gene is deﬁcientin the Long-Evans Cinnamon rat. Biochem Biophys
Res Commun 197 : 271-277, 1993
4）Bull PC, Thimas GR, Rommens JM, et al : The
Wilson disease gene is a putative copper transport-

Genet 5 : 338-343, 1993
7）青木継稔：Wilson病研究の進展−わが国におけるWilson病患者の自然歴の解明と分子病態解析に関する研究−．日本先天代謝異常学会雑誌 20: 1826，2004

298）Ogihara H, Ogihara T, Miki T : Plasma copper

Terano A : Plasma transforming growth factor-β1and antioxidant status in Wilson's disease. Ped Res

level and eﬃcacy of α-tocopherol in patients with

37 : 219-226, 1995

non-alcoholic steatohepatitis: a pilot study. Aliment9）Hasegawa T, Yoneda M, Nakamura K, Makino I,

Pharmacol Ther 15 : 1667-1672, 2001