30 ―― 亜鉛栄養治療研究3巻1号

2012

C 型慢性肝疾患患者における微量金属代謝について
香川大学医学部附属病院総合診療部

要

樋本尚志

約

C 型慢性肝疾患患者における微量金属代謝の臨床的意義について亜鉛を中心に検討した．まず，血清亜鉛値と肝組織との関連を見ると，血清亜鉛値は肝線維化の進行に伴って低下していた．一方，肝脂肪化の進展に伴って血清亜鉛値は低下する傾向にあった．また，血清亜鉛値が低下すると肝組織における活動性は上昇する傾向にあった．次に，C 型慢性肝疾患患者における血清亜鉛値と他の微量元素または鉄との関連について検討すると，血清亜鉛値はセレン値との間に有意な正の相関がみられ，逆にフェリチン値との間には負の相関が認められた．亜鉛と銅の間には，有意な相関は得られなかった．C 型慢性肝疾患患者における血清亜鉛値とインスリン抵抗性との関連をみると，血清亜鉛値の低下に伴ってインスリン抵抗性が出現することが明らかとなった．最後に，
C 型慢性肝疾患患者に亜鉛錯体である polaprezinc を投与したところ，血清フェリチン値の低下を介して血清トランスアミナーゼ値が有意に低下した．

はじめに

1．対象と方法

肝硬変患者で亜鉛が欠乏することは以前より知対象は糖尿病を合併していない C 型慢性肝疾1）られている ．肝性脳症の治療に亜鉛の補充が有2）効であったり ，C 型慢性肝炎患者のインターフェロン療法の効果を高めたり

3）など肝疾患における亜鉛の有効性が明らかとなっている．
一方，亜鉛は血糖の恒常性に重要な役割を果た
4）

患（慢性肝炎および肝硬変）患者である．対象患者における血清中の微量元素として亜鉛（Zn），銅（Cu）およびセレン（Se）値を測定した．また，肝組織における鉄貯蔵の血清マーカーとしてフェリチン値を，線維化の血清マーカーとしてヒアルしている ．また，C 型肝炎ウイルスの持続感染

ロン酸と IV 型コラーゲン 7S をそれぞれ測定しによってインスリン抵抗性，肝脂肪化，鉄過剰状た． 肝 組 織 に お け る 活 動 性 の 指 標 と し て 血 清態および脂質異常症といった代謝異常をしばしばALT 値を測定した．インスリン抵抗性の指標と5,6）．今回，C 型慢性肝疾患患者におけし て は，homeostasis model for assessment of

るこれらの代謝異常と亜鉛との関連，あるいは亜insulin resistance（HOMA-IR） 値 を 算 出 し た．

鉛と他の微量元素との関連を中心に検討したので一方，肝組織における staging は新犬山分類 7）に報告する．

よって，肝脂肪化の程度は Brunt らの分類 8） に惹起するよってそれぞれ評価した．また，肝組織における酸 化 ス ト レ ス の マ ー カ ー と し て 8-hydroxy2'-deoxyguanosine（8-OHdG）の発現を免疫組織

31

化学法によって軽度（mild），中等度（moderate）
9）および高度（severe）の 3 段階に半定量評価した ．

は徐々に低下する傾向がみられた（図 2）．
3）肝組織における活動性と血清亜鉛値との関連C 型慢性肝疾患患者における血清 ALT 値が上昇するに従って血清亜鉛値は低下する傾向がみら

2．結果れた（図 3）．

a．肝組織と血清亜鉛値との相関

4）肝組織における 8-OHdG の発現と血清亜鉛値

1）肝線維化と血清亜鉛値との関連との関連

C 型慢性肝疾患患者における血清亜鉛値は，肝血清亜鉛値が 65 μg ／ dl 未満と 65 μg ／ dl 以上

組織における線維化が高度になるに従って低下しの 2 群に分類して肝組織における 8-OHdG の発現ており，F1 と F4 の間で有意差を認めた（図 1）．

を比較した．血清亜鉛値が 65 μg ／ dl 未満の症例

2）肝脂肪化と血清亜鉛値との関連の方が肝細胞における 8-OHdG の発現は強い傾向

C 型慢性肝疾患患者における肝脂肪化が gradeにあった（図 4，表 1）．

0 から grade 2 へと進行するに従って血清亜鉛値

Serum Zn levels (Pg/dl)

100

p=0.0020

9080706050F1(n=24)

図1F4(n= 6)

血清亜鉛値と肝線維化との関連

100

Serum Zn levels (Pg/dl)

F2F3(n=16)(n=16)
Stagingp=0.0897

9080706050

Grade 0(n=20)

図2

Grade 1(n=15)
Hepatic steatosis

Grade 2(n= 6)

血清亜鉛値と肝脂肪化との関連

32 ―― 亜鉛栄養治療

3巻1号

2012

300

Serum ALT levels (IU/l)

250

r=-.0226
p=0.0775

200

150

100500050

100150

Serum Zn levels (Pg/dl)
図3

血清亜鉛値と ALT 値との関連

Mild（＜ 1 ／ 3 of hepatocytes）

Moderate（＞1 ／ 3，＜2 ／ 3 of hepatocytes）

Severe（＞2 ／ 3 of hepatocytes）

Severity of 8-OHdG
MildModerate
Severe図4

肝組織における 8-OHdG の発現

表1

亜鉛欠乏と酸化ストレスとの関連

Zn ≧ 65 μg ／ dl（n ＝ 38）
6（16％）
13（34％）
19（50％）

Zn<65 μg ／ dl（n ＝ 8）0（ 0％）
1（12％）
7（88％）

p-value
N.S.
N.S.
p ＝ 0.0518

33b．血清亜鉛値とセレン，銅またはフェリチン値との相関

患者と肝硬変患者の間で血清銅値を比較した．両

1）血清亜鉛値とセレン値との関連（図 7a）．従って，C 型慢性肝疾患患者における群の間で血清銅値にほとんど差は見られなかった

C 型慢性肝疾患患者における血清亜鉛値とセレ血清亜鉛値と銅値との間には有意な相関は認めらン値との関連について検討すると，両者の間に有れなかった（図 7b）．

意な正の相関が得られた（図 5）．なお，血清セ3）血清亜鉛値とフェリチン値との関連

レン値とアルブミン（Alb）値との間にも有意な相関が認められた（図 6）．

C 型慢性肝疾患患者における血清亜鉛値は，フェリチン値との間に緩やかな負の相関が認めら

2）血清亜鉛値と銅値との関連れた（図 8）．なお，血清フェリチン値と ALT 値

対象患者数が少数であったため，C 型慢性肝炎との間には極めて強い正の相関が得られた（図 9）．

150

Serum Zn levels (Pg/dl)

r=0.403
p=0.0081

10050005101520

Serum Se levels (Pg/dl)
図5

血清亜鉛値とセレン値との関連

Serum Alb levels (mg/dl)543

r=0.372
p=0.0065
210051015

Serum Se levels (Pg/dl)
図6

血清セレンとアルブミン値との関連

20

34 ―― 亜鉛栄養治療

3巻1号

2012
150

r=-0.098
p=0.6798

Sserum Zn levels (Pg/dl)

N.S.
150

100

Chrinic hepatitis(n=11)

図 7a

10050

Liver cirrhosis(n= 9)

慢性肝疾患における血清銅値

0050

100

150

Serum Cu levels (Pg/dl)
図 7b

血清亜鉛値と銅値との関連

1500

Serum ferritin levels (ng/ml)

50

r=-.0281
p=0.0325
1000

500

0050

100

150

Serum Zn levels (Pg/dl)
図8

血清亜鉛値とフェリチン値との関連

300

250
Serum ALT levels (IU/l)

Serum Cu levels (Pg/dl)

200200r=0.667
p<0.0001
1501005000500
1000
Serum ferritin levels (ng/ml)

図9

血清フェリチン値と ALT 値との関連

1500

200

35c．血清亜鉛値とインスリン抵抗性

d．亜鉛補充に伴うパラメーターの変化

C 型慢性肝疾患における血清亜鉛値と HOMA-

C 型慢性肝疾患患者に処方されている肝庇護剤

IR 値との関連をみると，両者の間で緩やかな負や BCAA（分岐鎖アミノ酸）製剤および／またの相関がみられた（図 10）．次に，血清フェリチは利尿剤はそのままにして polaprezinc 225mg（亜ン値と HOMA-IR 値との間には，有意な正の相鉛換算 51mg）を 6 ヶ月間上乗せし，臨床パラメー関を認めた（図 11）．

ターの変化を調べた．まず，polaprezinc の投与により血清亜鉛値は有意に上昇することを確認し

8r=-.0292
p=0.0308
HOMA-IR values

6420050100150

Serum Zn levels (Pg/dl)
図 10

血清亜鉛値とインスリン抵抗性との関連

8

HOMA-IR values

6r=0.452
p=0.0005
4200500

1000

Serum ferritin levels (ng/ml)
図 11 血清フェリチン値とインスリン抵抗性との関連

1500

36 ―― 亜鉛栄養治療

3巻1号

2012

た（64 ± 15 vs 78 ± 26 μg ／ dl，p ＝ 0.0156）．

リチン値の変動について検討した．polaprezinc

polaprezinc 投 与 6 ヶ 月 後 の 血 清 AST お よ び

投与によって血清銅値の有意な変動はみられな

ALT 値は有意に低下し，逆に ALP 値は有意に上かった（図 13a）が，血清フェリチン値は有意に昇した．しかしながら，末梢血や HCV-RNA 量低下していた（図 13b）．また，肝線維化マーカーについては有意な変動がみられなかった（表 2）．

である 4 型コラーゲン 7S 値は低下する傾向にな お， 血 清 ALT 値 の 低 下 は，polaprezinc 投 与

あ っ た（ 図 14a） が， ヒ ア ル ロ ン 酸 値 は開始 2 ヶ月の時点から有意に低下しており，4 か

polaprezinc 投 与 前 後 で 有 意 な 変 化 は み ら れ な

月後にはさらに低下していた（図 12）．

かった（図 14b）．

次に，polaprezinc 投与による血清銅およびフェ表2polaprezinc 投与後の末梢血および血液生化学検査
Before92 ± 33106 ± 433.6 ± 0.6
230 ± 101
0.9 ± 0.4
305 ± 11778 ± 76282 ± 109
81 ± 1945 ± 15
13.3 ± 1.7
12.6 ± 6.3
888 ± 833

AST（IU ／ l）
ALT（IU ／ l）
Alb（g ／ dl）
ChE（IU ／ l）
T-Bil（mg ／ dl）
ALP（U ／ l）
γ -GTP（IU ／ l）
LDH（U ／ l）
PT（%）
WBC（× 102cells ／μl）
Hb（g ／ dl）
Plt（× 104cells ／μl）
HCV-RNA（KIU ／ ml）

6 Mo
63 ± 2365 ± 32
3.6 ± 0.7
221 ± 95
0.9 ± 0.3337 ± 11860 ± 63
270 ± 9482 ± 1845 ± 15
13.0 ± 1.7
12.9 ± 6.3
800 ± 449

p-valuep ＝ 0.0004
p ＝ 0.0002
N.S.
N.S.
N.S.
p ＝ 0.0020
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S., not signiﬁcant

400

*

**

**

300

* : p<0.05**: p<0.01(U/l)

ALP
ALT

200

**
**

**

4 Mo

6 Mo

1000Before

図 122 Mo

polaprezinc 投与後の ALT および ALP 値の変化

37(a)(b)
500

150400‫ە‬
Serun ferritin levels (ng/ml)‫ە‬Serum Cu levels ( μg/dl)

p=0.0117

N.S.

100

50300200‫ە‬‫ە‬

10000Before

図 13Before

6 Mo

6 Mo

polaprezinc 投与後の血清銅およびフェリチン値の変化

(b)

(a)

800

20N.S.

p=0.12511510‫ە‬‫ە‬
5Hyaluronic acid (ng/ml)

Type IV Collagen 7S (ng/ml)

700600500400300200‫ە‬‫ە‬10000Before

図 146 Mo

Before6 Mo

polaprezinc 投与後の肝線維化マーカーの変化

3．考察と思われた 10）．なお，肝硬変患者で血清亜鉛値が低下する原因としては，亜鉛の担体であるアル今回の検討でも，血清亜鉛値の低下に伴い肝線ブミンの合成が低下すること，尿中への亜鉛の排維化が亢進することを確認した．これは，血清亜泄が促進されることなどが考えられている 11）．

鉛値の低下に伴って collagenase 活性が低下する

次に，肝脂肪化が進展するのに伴って血清亜鉛

こ と や コ ラ ー ゲ ン 合 成 酵 素 で あ る prolyl

値が低下する傾向にあった．Mikhail らは血清亜hydroxylase 活性が亢進することに起因するもの

鉛 値 と 肝 脂 肪 化 と の 関 連 を 検 討 し て い る が，38 ―― 亜鉛栄養治療3巻1号

2012

HDL-Cho の低下によって肝脂肪化が促進された

overload という概念は既に確立されている 19）．のではないかと推測している 12）．また，亜鉛欠

鉄が過剰になるとインスリンの肝臓での乏によってインスリン抵抗性が惹起され，その結extraction や代謝が低下し，末梢での高インスリ

13）．

ン血症が引き起こされる．また，鉄過剰状態によっ

さらには，亜鉛欠乏によって鉄過剰状態になり，て酸化した遊離脂肪酸が増加し，インスリンの主その結果 lipid peroxidation が活性化されて肝脂たる作用部位である骨格筋における糖利用が減少

果として肝脂肪化が促進された可能性もある

肪化が進展したとも考えられる

14）．

することによってインスリン抵抗性が出現す

今回の検討で，C 型慢性肝疾患患者における血る 20）．

清亜鉛とセレン値とは有意に正の相関を示すこと

我 々 は 亜 鉛 錯 体 で あ る polaprezinc の 投 与 にが明らかとなった．この機序としては，血清セレよって血清 ALT 値が有意に低下することを明らン値が低下することによって肝におけるアルブミかにした．polaprezinc 投与により血清フェリチンの合成能が低下し，その結果として血清亜鉛値ン値が有意に低下したことから，肝組織における15）．なお，血清亜鉛と銅鉄過剰状態が緩和されることによって肝組織にお値 と の 間 に は 有 意 な 相 関 が み ら れ な か っ た．

また，ける活動性が低下したものと推測された 21）．

Pramoolsinsap らは，慢性肝炎と肝硬変患者とのpolaprezinc 225mg を半年投与しても銅とは拮抗間で血清銅値に差がみられなかったが，肝細胞癌しないことも明らかになった．また，polaprezincに進展して血清銅値が有意に上昇することを明らの末梢血中における血球の膜保護作用や抗ウイルが低下すると推測した

かにしており，我々の見解と一致していた

16）．

ス効果は示されなかった．なお，polaprezinc 投

亜鉛欠乏によってインスリン抵抗性が生じる機

与により ALP 値が有意に上昇したのは亜鉛が序について，以下のように仮説をたてた．すなわ

ALP の活性中心であることに由来するものと思

ち，C 型肝炎ウイルスによる持続感染によって酸われた．

化ストレスが誘導され，それを消去すべく亜鉛が以上より，亜鉛欠乏によって C 型慢性肝疾患消費される．酸化ストレスの亢進によって鉄過剰患者における代謝異常が惹起されることが示唆さ状態になり，インスリン抵抗性が誘導されるといれた．Adachi らは 2 型糖尿病モデルに亜鉛錯体

17）．この鉄過剰状態によって肝組を投与することによってインスリン抵抗性が改善

織における炎症が引き起こされるものと思われすることを報告しており 22），今後は，亜鉛補充．
た 18）（図 15）

によるインスリン抵抗性や肝脂肪化の改善についうものである

Insulin resistance-associated hepatic ironて検討することが課題と思われた．

HCV infection
inhibition

Zn

Oxidative stress/Lipid peroxidation

Accumulation of iron in the liverInflammation
図 15

Hepatic steatosis

Insulin resistance

亜鉛欠乏に起因するインスリン抵抗性の機序（仮説）39◆文献――――――――

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