KANAZAWA-UNIVERSITYCANCER RESEARCH INSTITUTE

金沢大学
がん進展制御研究所

概要

2023

金沢大学がん進展制御研究所概要目次
Cancer Research Institute Contents

金沢大学がん進展制御研究所概要目次
はじめに Preface ………………………………………………………………………………………… 1
革 Historical Chart …………………………………………………………………………… 3～4

沿

歴代所長 Successive Directors ………………………………………………………………………… 5
構 Organization …………………………………………………………………………………… 6

機

職 員 数 Number of Staff ………………………………………………………………………………… 6
Research Activities

研究活動

先進がんモデル共同研究センター

Innovative Cancer Model Research Center……………… 8

腫 瘍 遺 伝 学 研 究 分 野Division of Genetics ………………………………………………… 9分 子 病 態 研 究 分 野Division of Cancer Cell Biology…………………………………… 10

上 皮 幹 細 胞 研 究 分 野Division of Epithelial Stem Cell Biology ………………………… 11

がん幹細胞研究プログラム

Cancer and Stem Cell Research Program ……………………… 12

遺伝子・染色体構築研究分野 Division of Molecular Genetics ………………………………… 13
腫瘍分子生物学研究分野

Division of Oncology and Molecular Biology

がん・老化生物学研究分野

Division of Cancer and Senescence Biology …………………… 15

がん微小環境研究プログラム

Cancer Microenvironment Research Program ……………… 16

免疫炎症制御研究分野

Division of Immunology and Molecular Biology ……………… 17

腫瘍動態制御研究分野

Division of Tumor Dynamics and Regulation

腫瘍細胞生物学研究分野

Division of Tumor Cell Biology and Bioimaging ……………… 19………………… 14………………… 18

がん分子標的探索プログラム

Cancer Molecular Target Exploration Program…………… 20腫 瘍 制 御 研 究 分 野Division of Translational and Clinical Oncology……………… 21

機能ゲノミクス研究分野

Division of Functional Genomics

がん分子標的医療開発プログラム
腫 瘍 内 科 研 究 分 野
中央実験施設……………………………… 22

Cancer Therapeutics Development Program …………… 24

Division of Medical Oncology …………………………………… 25

Central Research Resource Branch ……………………………………… 26 ～ 29

人材育成プログラム

Creative Human Resources Development Program ………………… 30

上 皮 可 塑 性 ・ 炎 症 ユ ニ ッ ト（ P I ） Inflammation and Epithelial Plasticity …………………… 31
がん‐免疫系相互作用ユニット（PI） Cancer–Immune System Interactions …………………… 31
がん幹細胞環境制御ユニット（若手PI） Microenvironment Regulation in Cancer Stem Cells… 32
ミトコンドリア動態ユニット（若手PI） Mitochondrial Dynamics in Stem Cells …………… 32
Foundation Statistics

基礎統計

決算額（運営費交付金）等 ……………………………………………………………………………… 34
Settlement of accounts for Each Year（Subsidy from the National Government）
Educational Activities

教育活動

大学院生・研究生数

Graduate Students and Research Students …………………………………… 35

Partner Universities and Faculties

交流協定校

各種シンポジウム開催状況
所

在地……………………………………………………… 35

Research Activities …………………………………………… 36 ～ 39

Campus Locations……………………………………………………………………… 40

はじめにPreface
本研究所は、国立大学附置研究所の中で唯一の「がん研究」に特化した研究所として、1967 年に設置されました。
以来、「がんに関する学理及びその応用の研究」に焦点をあて、がんの本態解明を目指す基礎研究とそれを応用した臨床研究を一体的に推進してきました。私たちは、得られた研究成果を先進的な診断・治療技術の開発に結びつけることによってがんを克服し、健康長寿社会の確立に貢献することを使命として研究に取り組んでいます。
がんは、現代社会において最も深刻な健康上の問題のひとつであり、多くの方々がこの病気に苦しんでいます。特に、遠隔臓器への転移や薬剤耐性による再発などのがんの悪性進展が生存率の低下と深く関係しています。したがって、これらを理解し制御することが、がんの克服にとって不可欠であると考えられます。近年、ゲノム解析やデータサイ
エンスの進展により、がんに関連する遺伝子変異や遺伝子制御異常の多くが解明され、治療薬の適切な選択によるがんの個別化医療に大変役立っています。しかし、がんの悪性進展の分子メカニズムについては未解決の問題が残されています。私たちは、悪性進展を深く理解するために、「がん幹細胞」、「がん微小環境」、「分子治療標的」といった分野に注目して研究組織を編成し、新しい視点からのがん研
究に取り組んでいます。また、国際共同研究をより一層発展させるために、「先進がんモデル共同研究センター」を設置し、運営しています。さらに最近は、異分野や革新的技術との連携・融合研究による研究の高度化及び多様化にも力を注いでいます。こうした体制や連携を介して、がんの転移・薬剤耐性の本態解明を目指す取り組みを充実させ、革新的な基礎研究成果を積み上げて研究力をさらに強化したいと考えています。また、基礎研究から創出されるシーズを用いた創薬研究や臨床試験などのトランスレーショナ
ルリサーチを積極的に展開し、新たながん診断・治療法の開発を通して社会に貢献することを目指しています。
本研究所は、文部科学省から「がんの転移と薬剤耐性に関する先導的共同研究拠点」としての認定を継続して受けています。国内外 60 件以上の優れたがん研究者との先進的な共同研究を実施するとともに、がん研究コミュニティのネットワーク形成にも注力しています。また、シンガポー
ル国立大学、中国復旦大学、インペリアル・カレッジ・ロ
ンドンなど世界的に有名な大学・研究所との交流により、国際化を促進しています。所内には外国人教員が複数所属
し、海外からの留学生の受け入れも積極的に進めており、卓越した研究力と創造性を備えた国際的に活躍できる人材の育成にも取り組んでいます。
今後とも、本研究所は中核的な研究拠点として、がん研
究コミュニティの発展に寄与するべく活動を推進して参ります。本研究所の研究活動や共同研究拠点活動に対しまして、皆様の一層のご理解とご支援を賜ることが出来ました
ら幸いです。どうぞよろしくお願い申し上げます。

The Kanazawa University Cancer Research Institute (KU-CRI)
was established in 1967 as the only institute solely dedicated tocancer research among the Research Institutes and Centers ofJapan National Universities. Since then, our institute has madenumerous pioneering contributions to the fields of basic andclinical cancer research. Our mission is to make a contribution
towards the establishment of a healthy and long-lived society byovercoming cancer through the linkage of research outcomes tothe development of advanced diagnostic and therapeutic technologies.
Cancer is one of the most serious health problems in modern
society, and many people suffer from this disease. In particular,
the malignant progression of cancer, such as distant metastasis andrecurrence due to drug resistance, is closely related to the decreasein survival rate. Therefore, understanding and controlling these
aspects is considered essential for surmounting cancer. In recent
years, advances in genome research and data science have provided a comprehensive catalog of gene mutations and gene expression
abnormalities in cancer, significantly contributing to customized
cancer treatment through appropriate selection of therapeutic
drugs. Nevertheless, the molecular mechanism underlying
malignant progression remains a challenge that requires resolution. To achieve a more profound comprehension of cancer
progression, our institute has been arranged into three uniqueresearch programs: Cancer and Stem Cell, Cancer Microenvironment, Cancer Molecular Target Exploration, in conjunction with
the Innovative Cancer Model Research Center. Recently, we havealso been focusing on integrative research that encompasses
interdisciplinary fields and innovative technologies to enhanceand diversify our research. By means of these organizations andcollaborations, we aspire to enrich our efforts to clarify the mechanism of cancer metastasis and drug resistance, accumulate innovative basic research achievements, and further strengthen ourscientific expertise. Additionally, we actively pursue translational
research such as drug discoveries and clinical trials based on ourbasic research, with the objective of ushering in a new era ofcancer treatment that completely eradicates malignant diseases.
KU-CRI has been commissioned by the Ministry of Education,
Culture, Sports, Science and Technology (MEXT) as a Joint
Usage/Research Center on “Metastasis and Drug Resistance”. We
are devoted to conducting advanced collaborative research withover 60 distinguished cancer researchers both domestically andinternationally, as well as fostering networking within the cancer
research community. Our institute comprises foreign faculty
members and actively admits foreign students from overseas, withthe mission of cultivating internationally active professional
scientists with outstanding research skills and creativity.
KU-CRI will continue to promote the activities as a core research
center to contribute to the future development of the cancer
research community. We would be deeply grateful for your further
understanding and support towards our activities.

鈴 木 健 之Director, Cancer Research Institute, Kanazawa University

金沢大学がん進展制御研究所長

Takeshi Suzuki

1

角間キャンパス

宝町キャンパス

Kakuma Campus

Takaramachi Campus

2

3

4

2023. 3 .31

5

機

構

Organization

腫 瘍 遺 伝 学 研 究 分 野Division of Genetics

分 子 病 態 研 究 分 野

先進がんモデル共同研究センター

Division of Cancer Cell Biology

Innovative Cancer Model Research Center

上皮幹細胞研究分野（リサーチプロフェッサー）Division of Epithelial Stem Cell Biology

遺 伝 子・ 染 色 体 構 築 研 究 分 野Division of Molecular Genetics

がん幹細胞研究プログラム

腫瘍分子生物学研究分野

Cancer and Stem Cell Research Program

Division of Oncology and Molecular Biology

がん・老化生物学研究分野
Division of Cancer and Senescence Biology

免 疫 炎 症 制 御 研 究 分 野
基幹プログラム

Division of Immunology and Molecular Biology

がん微小環境研究プログラム

Core Program腫 瘍 動 態 制 御 研 究 分 野Division of Tumor Dynamics and Regulation

Cancer Microenvironment Research Program

腫瘍細胞生物学研究分野
Division of Tumor Cell Biology and Bioimaging

がん進展制御研究所
Cancer ResearchInstitute（所

腫 瘍 制 御 研 究 分 野Division of Translational and Clinical Oncology

がん分子標的探索プログラム
Cancer Molecular Target Exploration Program長）

機能ゲノミクス研究分野
Division of Functional Genomics(Director General)

がん分子標的医療開発プログラム

腫 瘍 内 科 研 究 分 野Cancer Therapeutics Development Program

Division of Medical Oncology

中央実験施設Central Research Resource Branch

上皮可塑性・炎症ユニット（PI）
Inflammation and Epithelial Plasticity

がん‐免疫系相互作用ユニット（PI）
Cancer–Immune System Interactions

人 材 育 成 プ ロ グ ラ ム

Creative Human Resources Development Program

がん幹細胞環境制御ユニット(若手PI）
Microenvironment Regulation in Cancer Stem Cells

ミトコンドリア動態ユニット（若手PI)
Mitochondrial Dynamics in Stem Cells

がんオルガノイド・PDX・組織資源
Cancer organoid, PDX, tissue resources

実験動物資源Experimental animal resources

戦略プログラム

KUCRIヒトがん細胞資源

KUCRI human cancer cell line resources

共 同 研 究 支 援 プ ロ グ ラ ム

Strategic Program

Collaborative Research Support Program

がん創薬研究資源ライブラリー
Cancer drug discovery resource library

前臨床実験施設

Pre-clinical Research Facility

臨床治験施設Clinical Research Facility

国 際 化 推 進 プ ロ グ ラ ム
Global Network Program

事務部長

Senior Director

課長

Director

企画総務係
General Affairs

副課長

研究協力係

Vice Director

Research Cooperative Affairs

会計

Accounting

職 員 数
Number of Staff

令和５年７月１日現在

9

10

15

34

6

4

38

係

各分野の研究活動

Research Activities7

●●●●●●●●●●
先進がんモデル共同研究センター
Innovative
Cancer Model Research Center
xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx
Division of Genetics■ 腫瘍遺伝学研究分野

教授
●●●●●
大島 正伸
Professor

OSHIMA, Masanobu

准教授 大島浩子

Associate Professor

OSHIMA, Hiroko■ 分子病態研究分野

准教授 中山瑞穂

Associate Professor

NAKAYAMA, Mizuho

特任助教
WANG Dong（ナノ研籍）
Assistant

Professor

WANG, Dong

Division of Cancer Cell Biology

●●●●●
教授 後藤

典子

Professor

GOTOH, Noriko

助教 竹内

康人

Assistant Professor

TAKEUCHI, Yasuto

助教 本宮

綱記

Assistant Professor

HONGU, Tsunaki

新学術創成機構若手PI■ 上皮幹細胞研究分野

Division of Epithelial Stem Cell Biology

●●●●●

客員教授
NICHOLAS, Barker
Visiting Professor

准教授 村上和弘

Associate Professor

MURAKAMI, Kazuhiro8

腫瘍遺伝学研究分野
Division of Genetics
目的と研究課題
腫瘍遺伝学研究分野では、胃がん、大腸がん、胆管・膵臓がんなどの消化器がんの発生および悪性化に関して、ゲノム変異と宿主反応の相互作用に着目しながらメカニズム解明を目指して、新規マウスモデルやオルガノイドを樹立
し、移植による転移モデルなどを用いて以下の研究プロ
ジェクトを推進しています。
【遺伝的多様性を持つポリクローナル転移機構】
原発巣から遺伝的に多様ながん細胞で構成する細胞集団が遠隔臓器に転移する、「ポリクローナル転移」の概念が提唱されています。悪性度の異なるオルガノイドを用いた移植転移モデルの解析により、転移性クローンが形成する微小環境が、共存する非転移性細胞集団の生存を促進し、ポリクローナル転移巣を形成することを明らかにしました（Kok SY, Oshima H, et al, Nat Commun, 2021）。
【腸管腫瘍悪性化による物性変化 Nano 解析】
大腸がん発生と悪性化を誘導するドライバー遺伝子を導入したオルガノイド細胞の細胞表面構造を、高速走査型
イオン伝導顕微鏡（HS-SICM）を用いて解析した結果、転移能を獲得したがん細胞に特徴的なナノレベルの構造物
形成と、細胞膜の硬度に関する物理学的性質の変化を明らかにしました（Wang D, et al, Biomaterials, 2022）【ネガティブ選択による悪性がん細胞集団進化】ドライバー変異の蓄積により転移性を獲得した腸管がん由来オルガノイド（AKTP）を用いて、がん細胞組織を構成する個々の細胞の悪性度に関する多様性を、サブク
ローニングにより解析した結結果、転移能を消失した細胞集団が一定頻度で出現し、ネガティブ選択により集団から排除される新いがん進化機構を明らかにしました（Morita A, Nakayama M, et al, Cancer Sci, 2023）。

Aims and Major projects
The genome analyses identified driver genes for gastric andcolorectal cancer. We have constructed novel mouse models andtumor-derived organoid transplantation models to examine themechanisms of development and metastasis of gastrointestinal
cancers.
【Polyclonal metastasis of intestinal tumor cells】
In the concept of polyclonal metastasis, cell clusters aredetached from the primary site and develops genetically heterogenous metastatic lesions. Using the mouse intestinal tumor-derived
organoids, we found that malignant metastatic cells can generate
fibrotic niche in the liver, which support survival and proliferationof non-metastatic cells within the same clusters and develop
polyclonal metastasis (Kok SY, Oshima H, et al, Nat Commun,
2021).
【Nano-scale mapping of genotype-defined cancer cells】
Using the high speed (HS)-scanning ion conductance microscope (SICM), we have analyzed cell surface topography andphysical properties including stiffness of intestinal tumor-derived
organoids, and identified metastatic cell-specific mechanicalcharacteristics (Wang D, et al, Biomaterials, 2022).
【Cancer evolution by negative selection mechanism】
AKTP organoids carrying four driver mutations in Apc, Kras,
Tgfbr2 and Trp53 were established from metastatic intestinal
tumors. We found that about 30% of AKTP cells lost metastatic
ability and eliminated from the tumor population by negative
selection. Thus, it is possible that cancer evolution is promoted byboth positive and negative selections (Morita A, et al, Cancer Sci,
202).

図1 ■ 転移性サブクローンによるポリクローナル転移
転移性の AKTP 細胞と、非転移性 AP 細胞がクラスターを形成して肝臓に到達すると、AKTP 細胞が形成した線維性ニッチが共存する AP細胞の生存と増殖を促進し、ポリクローナル転移巣を形成する。
(Kok SY, Oshima H, et al, Nat Commun, 2021 より引用 )When metastatic AKTP and non-metastatic AP cells are co-disseminated to theliver, AKTP cells induce fibrotic niche generation, which support survival andproliferation of AP cells, leading to polyclonal metastasis.
(modified from Kok SY, Oshima H, Nat Commun, 2020)

図2 ■ 転移性消失サブクローンのネガティブ選択機構
イメージング解析により、転移性の AKTP 細胞を構成するサブクロー
ンの約 30% で転移性の消失が認められた。これらの細胞は、生体内の腫瘍組織からネガティブ選択機構により排除されている。
(Morita A, Nakayama M, et al, Cancer Sci, 2021 より引用 )In vivo imaging analysis indicated that approximately 30% of subclones ofmetastatic AKTP tumor cells lose metastatic ability. Such tumor cells arecontinuously eliminated by negative selection from the tumor tissues.
(modified from Morita A, Nakayama M, et al, Cancer Sci, 2020)

9分子病態研究分野
Division of Cancer Cell Biology

Our major research interest is to elucidate the molecular mechanisms regulating cancer cells, stem cells and cancer stem cells. Our
team has two important research directions: One is to clarify thebasic principles underlying biology and the other is to apply theknowledge extracted from the basic principles to translational
medicine. In order to achieve the goal, we take challenging
approaches of molecular biology and systems biology, in addition
to conventional methods of molecular biology.
1. Molecular mechanisms of cancer initiation, progression andmetastasis: breast cancer stem cells as key players
By analyzing the mouse cancer model or primary cancer cells
derived from human specimens, we attempt to identify novel
molecular targets and biomarkers for cancer. We are collecting
breast cancer patient samples and culturing them as spheroids
and organoids and constructing patient-derived xnograft models(PDXs).
2. Analysis of mitochondrial metabolic pathways in cancer cells"One carbon metabolism" in which one carbon derived fromserine is activated specifically in cancer cells. We have foundthat the one carbon metabolism is not only used for de novo
synthesis of DNAs or RNAs but also for maintenance of cancer
stem cells. Furthermore, these enzymes are promising molecular targets for cancer therapy.
3. Signal transduction mechanisms through receptor tyrosine
kinases (RTKs) for tumorigenesis and stem cell maintenance
Fibroblast growth factor (FGF) and epidermal growth factor(EGF) RTKs play major roles for a variety of physiological andpathological aspects of biology, including stem cell biology,
and cancer biology. We focus on FRS2 family of adaptor/scaffolding docking proteins, as key intracellular signal regulatorsof these RTKs.

癌と癌幹細胞に注目し，基礎研究から臨床へと連続する研究の展開を目指している。最先端の分子生物学，細胞生物学的手法，さらには最新のバイオインフォマティ
クスを組み合わせて，癌の早期発見や個々の患者に最適な治療法を選択するための診断マーカーの抽出，そして新しい抗がん剤開発のための新たな分子標的の発見を試み，トランスレーショナルリサーチへと展開している。
1．癌幹細胞ー乳癌をモデル系として
乳癌は女性の癌罹患数一位であり，今や日本女性9人に一人が一生に一回乳癌に罹患する。特に，トリ
プルネガティブタイプや，再発癌は治療抵抗性で予後が悪い。近年，予後が悪い大きな原因の一つに癌
幹細胞の存在が示唆されている。私どもは，マウス
癌モデルや，ヒト乳癌の臨床検体を用いた癌幹細胞の解析から，癌幹細胞内の新規分子標的や癌の診断
マーカーの探索を行っている。
ヒト乳癌臨床検体のスフェロイド培養，オルガノイ
ド培養，patient-derived xenograft(PDX)を構築し，カタログ化している。
2．癌特異的なミトコンドリア内の代謝経路の解析
セリンから１炭素を転移させる「１炭素代謝経路」
が、癌細胞特異的に活性化している。私どもは、この１炭素が、DNAやRNAをde novoで合成するために使われるばかりでなく、癌幹細胞の維持にも重要であることを見出している。また、創薬標的としても注目している。
3．正常の幹細胞と癌幹細胞をあやつる増殖因子/受容体
シグナル伝達癌という病気や，幹細胞の維持という生命現象を動かしている主役の分子群として，増殖因子受容体型
チロシンキナーゼである，FGF受容体やEGF受容体は重要である。これら代表的増殖因子受容体の細胞
内シグナル伝達の司令塔として，アダプター/ドッキ
ング分子FRS2 ファミリー分子に注目している。

図１

超早期がん幹細胞ニッチ欠損

超早期がん幹細胞ニッチ
FRS2βがんの発症を予防し，超早期に治療できれば，がんを根治して死亡数を激減させられると期待されます。しかし，がん発症の超早期にがん細胞が増殖を開始する分子機構が不明であるため，根治できる予防法，超早期治療法の開発に至っておりません。私どもは、乳がん発症の超早期に，間質細胞，免疫細胞などが集まる微小環境 ( がん細胞を取り囲むいわゆるニッチと呼ばれる場 ) が作り出される仕組みを分子レベルで明らかにしました。さらにこのがん発症の超早期微小環境が FRS2βという分子によって整えられることが，がん細胞が増殖を開始するために必須であることを示しました。(PNAS, 2021)

がん幹細胞

がん細胞

♀MMTV-ErbB2
サイトカイン
乳腺細胞

FRS2β♀MMTV-ErbB2/Frs2beta-/-

乳腺細胞
間質細胞

免疫細胞
♀MMTV-ErbB2

サイトカイン

The most prevalent cancer globally, breast cancer develops from premalignant
conditions. It is highly desirable to prevent breast cancer from developing byfinding ways to treat these premalignant conditions. But the molecularmechanisms behind them are not well understood. We have discovered that theadaptor protein FRS2β triggers changes in the cellular microenvironment thatgive rise to premalignant conditions in mice. Specifically, we found that FRS2β
creates a microenvironment that has a high concentration of cytokines forpromoting tumorigenesis.

間質細胞
間質組織

10

免疫細胞

♀MMTV-ErbB2/Frs2beta-/-上皮幹細胞研究分野
Division of Epithelial Stem Cell Biology
目的と研究課題
マウス生体内の細胞系譜トレーシング法やオルガノイド培養法の研究開発により，胃正常上皮幹細胞の自己複製能や，胃がん幹細胞の制御機構の解明を目指す。得られた知見を元に，組織幹細胞の再生能力を生かした再生医療や，幹細胞を標的としたがん促進機構の制御による新しいがんの予防・治療法の開発へと展開する。
【新規ヒト胃組織幹細胞，胃がん幹細胞を特定】
マーカー遺伝子が知られていなかったため，ヒトにおける胃組織幹細胞の存在は明らかになっていませんでした。本研究では，ヒト胃幽門前庭部の組織幹細胞で膜タン
パク質 AQP5 が特徴的に発現していることを発見しました。さらに，遺伝子変異の蓄積した AQP5 陽性胃がん細胞は，がん幹細胞様の性質を持つことを明らかにしました(Tan SH et al., Nature, 2020)。
【胃組織幹細胞の幹細胞性を制御する新規遺伝子の同定】
胃組織幹細胞の幹細胞性を制御する分子機構は謎に包まれたままでした。生体内の組織構造・組織機能を模倣できるオルガノイドと，任意の遺伝子機能を破壊できる
Genome-Scale CRISPR Knock-Out スクリーニング法を組み合わせ，胃組織細胞の幹細胞性を制御する新たな遺伝
子 Alk，Bclaf3，Prkra を 同 定 し ま し た（Murakami K,
Barker N, et al., PNAS, 2021）。
【新規胃がんマウスモデルの解析を通した胃がん幹細胞の発見】
胃がんの浸潤・転移を再現できるマウスモデルが存在しないことが，効果的な治療法の確立を妨げていました。
進行胃がんを模倣する新規マウスモデルを確立し，生体内における機能的な解析を通して，胃がんの発生と維持に必須 な 胃 が ん 幹 細 胞 を 発 見 し ま し た (Fatehullah A,
Terakado Y et al., Nat Cell Biol., 2021)

Aims and Major projects
We aim to elucidate the mechanisms of self-renewal regulationof epithelial stem cells and cancer stem cells through the generation of the novel in vivo cell lineage tracing system as well as theorganoids culture method. Based on these studies, we would like toproceed the regenerative medicine utilizing the capacity of tissue
stem cells, and drug development for cancer prevention andtherapy.
【Designation of novel human gastric tissue stem cells
and cancer stem cells】
The identity of the human stomach stem cell population had
been unknown. We functionally validated, the membrane protein
AQP5 as a marker that enriches mouse and human adult pyloric
stem cells. Furthermore, we showed stem cells within the AQP5+
compartment are a source of WNT-driven, invasive gastric cancer
in vivo (Tan SH et al., Nature, 2020).
【Identification of novel genes that determine the stemness of gastric tissue stem cells】
The molecular mechanisms underlying the stemness of gastrictissue stem cells have remained a mystery. By using organoids thatmimic tissue structure and function in vivo and GeCKO screening
to inactivate arbitrary genes, Alk, Bclaf3 and Prkra have been
identified as genes regulating stemness (Murakami K, Barker N etal., PNAS, 2021).
【Discovery of gastric cancer stem cells through analysis
of a novel gastric cancer mouse model】
A lack of suitable mouse models has hampered the developmentof efficient therapy for gastric cancer. We developed a new gastriccancer mouse model and found novel gastric cancer stem cells thatare essential for the development and malignancy of gastrictumors (Fatehullah A, Terakado Y et al., Nat Cell Biol., 2021)

図1 ■ AQP5陽性細胞はがん幹細胞様の性質を示す
Wnt シグナル経路の活性化によって生じる初期胃がんの進展に , 組織
幹細胞が深く関与していることを明らかにした。さらに , 変異の蓄積した AQP5 陽性組織幹細胞は , 胃がん幹細胞として振る舞うことも明らかにした。
(Tan SH et al., Nature, 2020 より引用 )We clarified that tissue stem cells are deeply involved in the development ofearly gastric cancer caused by activation of the Wnt signaling pathway. Furthermore, it was revealed that AQP5-positive tissue stem cells with accumulated
mutations behave as gastric cancer stem cells.
(modified from Tan SH et al., Nature, 2020)

図2 ■ Lgr5陽性胃がん幹細胞に対する治療法の概念実証
新規胃がんマウスモデルを樹立し , Lgr5 遺伝子を発現する胃がん細胞が , がん幹細胞であることを明らかにした。また , Lgr5 陽性がん幹細胞の除去と既存の抗がん剤の併用により , 胃がんの効果的な縮小と転移の抑制が見られた。
(Fatehullah A, Terakado Y et al., Nat Cell Biol., 2021 より引用 )抗がん剤のみLgr5陽性細胞の除去+抗がん剤の併用

HE

未処理

We established a novel gastric cancer mouse model and clarified Lgr5+ gastriccancer stem cells. In addition, the combination of Lgr5 cancer stem cell removaland existing anticancer agents resulted in the effective shrinkage and suppression of metastasis of gastric cancer.
(modified from Fatehullah A, Terakado Y et al., Nat Cell Biol., 2021)

新規胃がんマウスモデル

Lgr5

Lgr5陽性細胞の除去と抗癌剤の併用

胃がん幹細胞の除去と抗がん剤の併用により、胃がん
組織の効果的な縮小, 転移の抑制が観察される。

11

●●●●●●●●●●
がん幹細胞研究プログラム
xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx
Cancerand Stem Cell Research Program■
xxxxxxxxxx
遺伝子・染色体構築研究分野

教授
●●●●●
平尾
敦
Professor

HIRAO, Atsushi

助教 田所

優子

Division of Molecular Genetics

助教 小林

Assistant Professor

昌彦

Assistant Professor

TADOKORO, Yuko

KOBAYASHI, Masahiko

助教 上野

将也

Assistant Professor

UENO, Masaya

助教 笠原

敦子

Assistant Professor

KASAHARA, Atsuko
新学術創成機構若手PI■ 腫瘍分子生物学研究分野

教授 髙橋

智聡

Professor

TAKAHASHI, Chiaki

助教 河野

Division of Oncology and Molecular Biology

晋

Assistant Professor

KOHNO, Susumu

特任助教
GOTHWAL SANTOSHKUMAR（新学術籍）
Assistant

Professor

特任助教 中山淨二

Assistant Professor

NAKAYAMA, JojiGOTHWAL, Santosh Kumar■ がん・老化生物学研究分野

教授 城村
Professor

由和

JOHMURA, Yoshikazu

准教授 馬場智久

Associate Professor

BABA, Tomohisa

Division of Cancer and Senescence Biology

特任助教 中野泰博

Assistant Professor

NAKANO, Yasuhiro

12遺伝子・染色体構築研究分野
Division of Molecular Genetics
Stem cells are defined as cells that have the ability toperpetuate undifferentiated status through self-renewal, anddevelop into mature cells through differentiation. It has been
demonstrated that fine-tuning of self-renewal and differentiation
programs, mediated by cooperative networks with intrinsic andextrinsic factors, contributes to stem cell homeostasis in vivo.
We have revealed that genes that are involved in longevity,
including FOXO and mTOR pathways, contribute to the maintenance of stem cell self-renewal capacity. Thus, signaling pathways for control of intracellular metabolism may play a criticalrole in stem cell regulation. Furthermore, we have recently identified a molecule that protects hematopoietic homeostasis under
diet-induced stress. These findings demonstrate that nutritionassociated signals are critical for determination of stem cell fate.
Dysregulation of self-renewal activity, due to genetic andepigenetic abnormalities, causes tumorigenesis. Acquisition ofstem cell property, stemness, promotes malignant progression incancer. The investigation of distinct and parallel roles in normal
stem cells and cancer stem cells will contribute to the design ofcancer therapy without damaging normal tissues.

幹細胞とは，各組織あるいは細胞の源となる細胞であり，多系統の細胞に分化する“多分化能”と幹細胞を再び作る“自己複製能”を持つ細胞と定義される細胞である。幹細胞プールが個体の生涯に亘って維持され続ける
ためには，自己複製能を適切に制御する必要がある。
我々は，これまでFOXOやmTOR経路など，寿命制御に関わる分子が幹細胞の自己複製に重要な役割を果たしていることを明らかにしてきた。このことは，幹細胞制御における細胞内代謝の重要性を示唆するものである。さ
らに，最近，極端に偏った食生活によるストレスに対して，造血組織の恒常性を守る分子を特定した。このように，栄養関連シグナルが，幹細胞の運命決定に重要な役割を果たしていることを明らかにしてきた。
最近，幹細胞制御システムの破綻とがん化の関連について様々な観点から研究が進んでいる。また，がん組織における幹細胞特性（ステムネス）の獲得が，その悪性進展に深く関与していることも明らかになりつつある。
正常幹細胞とがん幹細胞の共通および相違点を見極めることによって，がんの根治を目指した新たな治療法の開発に寄与できると考えられる。

Oxidative stress

NutritionJNK ?

mTORC1dependent

Diﬀerentiation
Ampliﬁcation

AKT

FOXO
mTORC1
Miyamoto K,
Cell Stem Cell, 1:101,2007

Reccurance

PI3K

?

Target molecules
 Stress response Cell cycle Survival
 Metabolism
etc.

mTORC1 -independentRe-activation ofmTORC1

Leukemia stem cells

Hematopoietic Stem Cell

Self-renew

Self-renew

Niche

Hoshii T. et al. J. Clin. Invest. 122:2114-29, 2012

Fig.1 ■ mTOR and FOXO pathways in quiescent hematopoietic stem cells

Fig.3 ■ mTOR complex in leukemia stem cells

図１ ■ 静止期造血幹細胞におけるmTORおよび FOXO経路

図３ ■ 白血病幹細胞におけるmTOR複合体機能

Spred1+/+

niche

niche

Tx-on

High Fat Diet

Spred1-/-

Gut Microbiota
Dysbiosis

Drug-Resistant

Tx-oﬀ

Spred1

Self-renewing

ROCK
SelfRenewal

Sensitive

CML stem

NonCML stem

FOXO activation in CML stem cells

ERK
Tumor
Suppression (+)

ROCK

Aberrant
Self-Renewal

ERK
Tumor
Suppression (-)

Obesity
Normal Hematopoiesis

Naka K. et al. Nature 463, 676-680, 2010

Functional
Defect

MPN-like

AnemiaTadokoro Y. et al. Cell Stem Cell, 2018

Fig.4 ■ Spred1 as a safeguard of hematopoietic homeostasis
against high-fat dietFig.2 ■ FOXO activation for drug-resistance of leukemia stem cells

図２ ■ 治療耐性白血病幹細胞におけるFOXO活性化

図４ ■ Spred1: 高脂肪食負荷ストレスに抗して幹細胞を守る分子
13

腫瘍分子生物学研究分野
Division of Oncology and Molecular Biology
We have been investigating the ways to control the malignant
progression of cancers by analyzing the molecular mechanism ofvarious phenomena that occur when the RB1 function issuppressed. As a result, we came to the idea that it would be betterto consider treatment methods for cancers those RB1 is still usable
and those RB1 is no longer usable.
● Almost all oncogenic signals enhance the function of
cyclin-dependent kinases (CDKs) by elevating the expression of
D-type cyclins (Figure 1). This consequently induces RB1
mono-phosphorylation, which triggers full phosphorylation.
Synthetic CDK4/6 inhibitors block RB1 mono-phosphorylation
thereby revive RB1 functions to suppress tumors. We are trying toelucidate the detailed molecular mechanism of the efficacy of
CDK4/6 inhibitors and the intrinsic resistance mechanisms in
consideration of the expanded application.
● RB1 deficiency in mice can induce various tumors (Figure 2).
We previously reported that loss of RB1 function not only
promotes cell cycle progression, but also enhances Ras oncogenic
signal and remodels intracellular metabolism and tumor
microenvironment to facilitate cancer cell survival. We are
currently focusing on a metabolic gene called SUCLA2 that isco-deleted upon genomic aberration involving RB1. We aredeveloping a new drug to treat advanced prostate cancer that lacks
SUCLA2.

ほぼすべてのがん化シグナルは，RB1 がん抑制遺伝子がコードするタンパク質の働きにブレーキをかけることによって異常な細胞周期進行を促進します（図 1）。また，
RB1 そのものの機能が喪失することによってもがんが生じたり悪性化したりします（図 2）。我々は，RB1 の機能が抑制された時に起こる様々な現象（未分化性亢進，
治療耐性獲得など）の分子機構を詳細に調べることによって，がんの悪性進展に対抗する方法を研究してきました。
その結果，RB1 がまだ使えるがんともう使えなくなった
がんに分けて治療法を考えるとよいという考えを持つに至りました。
● RB1 機能を保持しているがんの攻略
ほぼすべてのがん化シグナルは，D 型サイクリンの発現を亢進することによってサイクリン依存性キナーゼ(CDK) 群の働きを強め，RB1 のモノリン酸化を誘導，これが，14 箇所のリン酸化による RB1 の機能喪失の引き金となります。これまで使用されてきた分子標的薬（イレッサ，グリベック，トラメチニブなど）は，がん化シ
グナルを途中でブロックするものです。我々が今注目しているのは，CDK4 と CDK6 の活性を同時に阻害する薬剤です。これは，RB1 のモノリン酸化を阻害することによって，RB1 のがん抑制機能を取り戻させます。つまり，がん化シグナルの終着点を切ることによってがんを治療するやり方です。進行性のホルモン依存性乳がんに対し保険適用が認められていて，ホルモンの働きを弱める薬と併用することによって無病生存期間（DFS）を 2 倍に延 長 す る な ど の 効 果 が 見 ら れ て い ま す。我 々 は，
CDK4/6 阻害剤の適用拡大を念頭に，本剤効果の詳細な分子機序と内因性の耐性機序を解明しようとしています。
● RB1 機能を喪失したがんの攻略
これは 20 年以上かけて研究してきました。RB1 機能を喪失することによって，細胞周期進行が促進するだけ
でなく，Ras がん化シグナルが増強されることや，細胞内代謝（解糖系，脂質合成系）や腫瘍微小環境の改編が起こり，がん細胞の生存戦略が強化されることを明らかにしました。これまでに見つけた RB1 標的分子のいくつかを新規治療標的としてインキュベートしております。
最近，RB1 機能喪失と合成致死性を示す Aurora A/B，
CHK1，PLK1 などの分子にも注目しています。また，
RB1 遺伝子欠失を含むゲノム異常に巻き込まれることに
よって欠失する SUCLA2 という代謝遺伝子にも着目しています。SUCLA2 を欠失した進行前立腺がんを治療する薬剤を開発しています。

図１

図2

ほぼすべてのがん化シグナルはRB1機能にブレーキをかける。

RB1機能を抑えることによって生じた脳腫瘍（左）と肝臓がん（右）。

Fig.1

Fig.2

All oncogenic roads lead to suppress RB1 functions.

Brain tumor (left) and liver cancer (right) induced by inactivation of RB1 function.

14がん・老化生物学研究分野
Division of Division of Cancer and Senescence Biology『老化細胞の多様性の理解に基づく革新的なSenotherapyの開発』
個体老化やがんを含めた加齢性疾病発症・進展には，
DNA 損傷などで誘導されるストレス応答の一つである
細胞老化によって生じる不可逆的な細胞増殖停止・生理活性因子の分泌等の特徴を示す細胞，いわゆる『老化細胞』の蓄積が重要であることが明らかになりつつあります（図１）。一方，私たちの最新の研究では，生体内に存在する様々な細胞種が老化細胞になること，
それによる機能変容は細胞種ごとによって大きく異なることが分かってきました。つまり，老化細胞の蓄積による加齢性疾病発症・進展を制御する上で，老化細胞の織りなす多様性を分子レベルで理解することが最重要であると考えられます。そこで本研究分野においては，分子生物学・細胞生物学・マウス遺伝学・情報
生物学といった様々なアプローチを組みわせることで，生体内の老化細胞の誘導・維持・機能変容の分子メカ
ニズムを解明し，老化細胞の選択的な除去・エピゲノ
ム変換による細胞若返りなどといった革新的な老化細胞制御法の開発を目指します。
『加齢に伴うがんの発症率増加・悪性化進展メカニズムの解明と新たな予防・治療法の開発』
がん発症の最も重要なリスクファクターの一つは加齢であり，多くのがんの発症率は加齢とともに増加し，そのパターンは典型的な加齢性疾患のそれらと類似しています。老齢マウスから老化細胞を遺伝子工学的に除去すると発がん率が大きく減少することから，老化細胞の蓄積による組織・臓器の異常やそれに伴う個体
老化が加齢に伴う発がん率上昇に深く関与していると考えられます。一方，我々の最新の研究では，がん組
織内にも老化細胞が存在し，がん幹細胞の機能維持などに関与することによって，がんの悪性化進展・治療抵抗性の鍵となる可能性を示す結果が得られつつあります。本研究分野では，様々な組織・臓器別のがんモ
デルと老化細胞可視化・除去マウスなどを組み合わせることで，がん組織及びその周辺組織の老化細胞の全体像を明らかにすることで，個体老化とがんの発症率増加・悪性化進展のメカニズムを解明し，新たながん予防・治療法の開発を目指します（図２）。

『Understanding the diversity of senescent cells and developing
innovative approaches for senotherapy』
It is becoming clear that the accumulation of ‘senescent cells’
that are induced by various stressors including DNA damage andshow characteristics such as irreversible arrest of cell proliferation and secretion of bioactive molecule (SASP) is important forthe onset and progression of aging-related diseases including
cancer (Fig. 1). On the other hand, our recent research has
revealed that various cell types in the body become senescentcells, and that the functional changes caused by senescence vary
greatly from cell type to cell type. In other words, in order tocontrol the onset and progression of age-related disorders causedby the accumulation of senescent cells, it is of significant importance to understand the diversity of senescent cells at the molecular level. In this lab, we will combine various approaches, suchas molecular biology, cell biology, mouse genetics, and bioinformatics, to elucidate the molecular mechanisms of induction,
maintenance, and function of senescent cells in vivo, and todevelop innovative approaches to control senescent cells (Senotherapy), such as selective removal of senescent cells and cell
rejuvenation by altering epigenomic information.
『Elucidation of the mechanism of increased incidence andmalignant progression of cancer with aging and development of
new prevention and treatment for cancer』
One of the most important risk factors for the development ofcancer is aging. The incidence of many cancers increases withage, and the pattern is similar to those of typical age-relateddiseases. Genetic engineering of senescent cells from aged mice
greatly reduces the carcinogenesis rate, suggesting that abnormalities in tissues and organs caused by the accumulation ofsenescent cells and the subsequent aging are essentially involvedin the increase in carcinogenesis with aging. On the other hand,
our recent studies have shown that senescent cells also exist into
cancer tissues and may play a key role in the progression ofmalignancy and resistance to treatment by maintaining thefunction of cancer stem cells, and so on. In this lab, by combining various tissue- and organ-specific cancer models withgenetic-engineered mice for visualization and removal ofsenescent cells, we aim to clarify the overall picture of senescentcells in cancer tissues and the surrounding tissues to elucidate themechanisms of the increase in incidence and malignant progression of cancer with aging, and to develop new cancer prevention
and treatment methods (Fig. 2).

図１ ■ 老化細胞の織りなす多様な機能

図２ ■ 老化細胞制御法に基づく革新的ながん予防・治療法の開発

Fig. 1 ■ The various roles of senescent cells

Fig. 2 ■ Development of new prevention and treatment forcancer based on the understanding of senescent cells

15

●●●●●●●●●●
がん微小環境研究プログラム
CancerMicroenvironment Research Program
xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx■
xxxxxxxxxx
免疫炎症制御研究分野

教授
須田 貴司
●●●●●
Professor

SUDA, Takashi

准教授 土屋Division of Immunology and Molecular Biology

晃介

Associate Professor

TSUCHIYA, Kohsuke

助教 木下

健

Assistant Professor

KINOSHITA, Takeshi■ ●●●●●●●●●●

xxxxxxxxxx■ 腫瘍動態制御研究分野

Division of Tumor Dynamics and Regulation

●●●●●
教授 松本

邦夫

Professor

MATSUMOTO, Kunio
xxxxxxxxxx

准教授 酒井克也

Associate Professor

SAKAI, Katsuya■ 腫瘍細胞生物学研究分野

特任助教 佐藤SATO, Hiroki

英周

Associate Professor

HIRATA,Eishu

特任助教
YILMAZ Neval（ナノ研籍）
Assistant

Professor

YILMAZ, Neval

Division of Tumor Cell Biology and Bioimaging●●●●●

准教授 平田拓輝

Assistant Professor

助教 石橋 公二朗
Assistant Professor

ISHIBASHI, Kojiro

16

免疫炎症制御研究分野
Division of Immunology and Molecular Biology
Each cell composing our body is programmed to kill itself whennecessary. Apoptosis is a common type of such programmed cell
death. To prevent oncogenesis, cells often die by apoptosis when theirgenes are severely damaged by radiation, oxidative stress, etc. Many
chemotherapeutic agents also induce apoptosis in tumor cells.
Meanwhile, recently, it was revealed that dying and/or dead cells
release a variety of inflammatory factors. Because many cells were
killed in tumors by hypoxia, anti-tumor immune responses, or therapeutic treatments, it can be assumed that dead cell-derived inflammatory factors contribute to the generation of inflammatory environmentof tumor tissues, and hence play an important role in the tumor development. In addition, several novel modes of programmed cell deaththat are clearly distinct from apoptosis have been discovered.
In our laboratory, we are studying the molecular mechanisms of
induction and execution of programmed cell death, and dead cell-derived inflammatory factors, aiming to find new strategy to induce
programmed death of tumor cells that is greatly effective for tumor
eradication..

私たちの体を構成している一つ一つの細胞には，必要に応じて自殺するためのプログラムが組み込まれている。この自殺プログラムの発動による細胞死（プログラム細胞死）の代
表的なものがアポトーシス（枯死）である。放射線や酸化ス
トレスなどで傷がついた細胞はアポトーシスを起こすことで，がん化を防いでいる。また，多くの抗がん剤もがん細胞にアポトーシスを誘導する。
一方，近年，死細胞から様々な炎症誘導因子が放出されることが明らかになってきた。腫瘍組織では低酸素や抗腫瘍免疫，がん治療の影響など様々な原因で多くの細胞が死ぬため，死細胞由来の炎症誘導因子が腫瘍組織の炎症性微小環境の形成に寄与し，がんの進展過程に重要な役割を演じていると考えられる。また，アポトーシスとは異なるプログラム細胞死の存在も明らかになってきた。
我々の研究室では，多様なプログラム細胞死の誘導・実行
過程の分子機構や死細胞から放出される炎症誘導因子の研究を行い，がん治療に最も有効ながん細胞の自殺誘導法を見出したいと考えている。

図１ ■ ヒト大腸がん細胞株のアポトーシス(左)とパイロトーシス(右)COLO205 ヒト大腸がん細胞株にアポトーシスやパイロトーシ
スを選択的に誘導する方法を開発した。
アポトーシスを起こした細胞（黒矢頭）
は激しく断片化するのに対し，パイロトーシスを起こした細胞（白矢頭）は膨潤・破裂というネクローシス様の形態的特徴を示した。

Fig. 1 ■ Apoptosis (left) and pyroptosis (right) of
human colon cancer cells
We developed an experimental system in which apoptosis or pyroptosis
can be selectively induced in the COLO205 human colon cancer cellline. Apoptotic cells (closed arrow heads) were extensively fragmented, whereas pyroptotic cells swelled and ruptured like necrotic cells.

図２ ■ パイロトーシスの誘導によるがん治療モデル
パイロトーシスはアポトーシスとは異なる炎症誘導性プログラム細胞死である。
我々はヒト大腸がん細胞株（COLO205）にムラミルジペプチド（MDP）に応答してパイロトーシ
スを誘導する人工蛋白を導入した細胞株（CLC12N2）を作成した。ヌードマウスに
CLC12N2 細胞を移植し、腫瘍を形成させた後、MDP をマウスに投与すると、腫瘍はパイ
ロトーシスを起こして退縮した。

Fig. 2 ■ Tumor therapy model by inducing pyroptosis.
Pyroptosis is a non-apoptotic inflammatory programmed cell death. We established a model
tumor cell line (CLC12N2) by introducing an artificial protein that induce pyroptosis in response
to muramyl dipeptide (MDP) treatment into the COLO205 human colon cancer cell line.
CLC12N2 (but not COLO205) tumor implant in nude mice were rejected when pyroptosis was
induced by intravenous injections of MDP (arrows).

17腫瘍動態制御研究分野
Division of Tumor Dynamics and Regulation
HGF (hepatocyte growth factor) exerts biological activities, including cell proliferation, survival, and 3-D morphogenesis throughactivation of its receptor MET. HGF-MET receptor activation participates in tissue regeneration and protection, while it is associated withmalignant behavior of cancer, i.e., invasion, metastasis, and drug
resistance (survival of cancer cells even in the presence of anticancer
agent). By cross-disciplinary research with innovative moleculartechnology, we have progressed basic research on tumor microenvironment and diagnosis/therapeutics of diseases. Currently, following
research are ongoing. 1) roles and mechanisms of HGF-MET
pathway activation in metastatic niche formation, 2) application of
innovative molecular engineering technology to create MET-activating and HGF-targeting proteins for diagnosis and therapeutics, 3)
structural elucidation of dynamic MET receptor activation using
high-speed AFM (atomic force microscopy).

HGF（hepatocyte growth factor）はMET受容体活性化を介して，細胞増殖，ダイナミックな3-D上皮管腔形成や生存促進活性を発揮する。これにより，肝臓や神経系を含む組織において，傷害・病態に対する再生・修復を担う一方，MET受容体活性化を介した生物活性は，がん転移といったがん細胞のダイナミック動態，分子標的薬に対するがん細胞の薬剤耐性につながる。私達は異分野の革新的技術と連携し，がん微小環境の研究，難治性疾患の診断・治療の基礎研究を進めてきた。現在，
1）HGF-MET受容体系の活性化を介したがん転移ニッ
チ・がん微小環境形成機構の研究，2）環状ペプチドや革新タンパク質工学技術による高性能MET受容体活性化
タンパク質や微小HGF阻害タンパク質の創成と疾患治療・イメージング診断への応用，3）高速AFM（原子間力顕微鏡）や構造生物学と連携したMET受容体活性化の構造解明を進めている。

図１ ■ HGF-MET系の生理機能: 組織再生とがん転移・薬剤耐性
HGFはMET受容体を介して組織の3-D形態形成や再生を担う一方（右），がん組織においてはがん細胞の浸潤・転移や薬剤耐性を促す（左）。
HGF-MET系促進は再生治療につながる一方，HGF阻害は転移・薬剤耐性阻害の診断・治療につながる。

Fig. 1 ■ Two-pronged roles of HGF.
Dynamic morphogenesis and cell survival promoted by the HGF–MET pathway play roles in tissue regeneration and protection (right part). In tumor tissues, dynamic
cell migration and cancer cell survival promoted by MET participate in metastasis and drug resistance (left part).

1817

腫瘍細胞生物学研究分野
Division of Tumor Cell Biology and Bioimaging
Since the discovery of an oncogene encoding a protein kinase,inhibiting its activity has been considered a powerful weapon against
various types of malignancy. In practice, selective inhibitors of Abl,
EGFR, BRAF, etc. have shown promising clinical results. However,
the emergence of resistance to these targeted therapeutics has become
one of the major challenges in oncology. Our research has shown thatfibroblasts present in the melanoma microenvironment play a criticalrole in creating a temporary drug-resistant 'safe haven' for BRAF
inhibitors. In addition, we have found that melanoma cells in different
organs respond differently to BRAF inhibitors, both clinically andexperimentally. These findings clearly demonstrate the need toconsider the impact of the tumour microenvironment in cancer
treatment.
Our laboratory envisions a combination of a therapeutic strategy
targeting the organ-specific tumour microenvironment with a medical
approach based on cancer genomics as "next generation precision
medicine" and aims to understand the mechanisms underlying cancer
cell modification and treatment resistance by the tumor microenvironment. Currently, we are particularly focused on investigating theinteraction between cancer cells and stromal cells in the central
nervous system and its role in cancer progression, treatment
resistance and reconstitution of the neuroimmune system. Our goal is
to develop innovative treatment strategies for surgically incurable
primary and metastatic brain tumours.

目的、研究課題、最近の主な成果
プロテインキナーゼをコードするがん遺伝子の発見以来、その活性阻害はがんに対する薬物療法の切り札として期待され、実際にAbl、EGFR、BRAF等に対する選択的阻
害薬は大きな臨床的成果を挙げてきた。しかしながら一方で、これらに対する薬剤耐性の出現が現代のがん医療が直面する最も大きな課題の一つとなっている。我々はこれま
でに、メラノーマ微小環境に存在する線維芽細胞がBRAF阻害剤に対する一時的な薬剤耐性環境 ‟safe haven” の成立に重要な役割を担うことを明らかにしてきた。また実験的・臨床的解析の両面から、がん薬物療法に対する応答には臓器特異性が存在することも明らかにしてきた。これらはすなわち、がん治療においては腫瘍微小環境がもたらす影響を最大限に考慮する必要があることを示唆している。
本研究室では、がん遺伝子情報に基づいた治療戦略に臓
器特異的腫瘍微小環境を標的とした治療戦略を組み合わせることを「次世代型プレシジョン医療」と位置付け、腫瘍
微小環境によるがん細胞修飾機構を明らかにし、これを臨床応用へと展開することを目標とする。特に中枢神経系微小環境におけるがん細胞と間質細胞の双方向性エピジェネ
ティクス制御機構と薬剤耐性、神経免疫システム再構成への関わりに着目し、外科的に治癒を得ることができない原発性・転移性脳腫瘍に対する革新的治療戦略を確立することに挑戦する。

図１ ■ 脳転移肺がん細胞の薬剤応答と薬剤耐性
EGFR変異を有する脳転移肺がん細胞はEGFR阻害剤（ゲフィチニブ）に良好に応答する。しかしながらがん細胞は完全には死滅しておらず、再発の母地となり得る微小残存病変を形成する。
スケール：2.5mm（大パネル） / 100 mm（小パネル）

Fig. 1 ■ Drug response and resistance of brain metastatic lung cancer cells.
Brain metastatic lung cancer cells with EGFR mutations respond well to an EGFR inhibitor, gefitinib. However, the cancer cells are not completely killed and form
minimal residual disease (MRD), which can act as a reservoir for relapse.
Scale = 2.5 mm (large panel), 100 mm (small panel)

19
17

●●●●●●●●●●
がん分子標的探索プログラム
Cancer
Molecular Target Exploration Program
xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx■
xxxxxxxxxx
腫瘍制御研究分野

教授
源
利成
●●●●●
Professor

MINAMOTO, Toshinari

Division of Translational and Clinical Oncology

助教 堂本

貴寛

Assistant Professor

DOUMOTO, Takahiro■ ●●●●●●●●●●

xxxxxxxxxx■ 機能ゲノミクス研究分野

Division of Functional Genomics

●●●●●
教授 鈴木

健之

Professor

SUZUKI, Takeshi
xxxxxxxxxx

助教 石村

昭彦

Assistant Professor

ISHIMURA, Akihiko

●●●●●

20

腫瘍制御研究分野
Division of Translational and Clinical Oncology
Research Direction and Activities
The mission of the division centers on laboratory and clinicalresearch to develop the novel strategies and modalities fordiagnosis and treatment of the gastrointestinal and refractory
cancers. Research projects are based on molecular and cellularcharacteristics of individual tumor types that are relevant toinvasive and metastatic potential, recurrence and outcome. Ourcurrent efforts are focused on:
1) Molecular mechanism underlying oncogenic signaling
pathways(1) Deregulated Wnt/β-catenin signaling(2) Glycogen synthase kinase 3β (GSK3β)-mediated signaling
2) Molecular basis of gastrointestinal and refractory cancers forclinical translation
3) Establishment of tissue material resources of humangastrointestinal cancer
We are intending to translate as much the achievements createdfrom these studies as possible to the fields responsible fordiagnosis and treatment of cancer patients in clinical setting.

研究の概要と課題
消化器がんと難治性がんを主な対象にして，がんの多様な分子細胞メカニズムと腫瘍外科学的特性の解明を目指した基礎・臨床研究を行なう。
１）がん化シグナル制御の分子細胞機構（１）Wnt／β-カテニンがん化シグナル（２）
GSK3βリン酸化シグナル２）消化器がんと難治がんの分子病態と制御
３）ヒト消化管がん組織検体資源化事業
当研究所の宝町キャンパスにおける研究分野として，再発や転移性腫瘍を含む難治性がんへの取り組み，制がんへの応用ならびに探索的がん医療を指向する橋渡し研究に重点をおく。

図１ ■ RNAトランス因子CRD-BPはmRNAの安定性を修飾してWnt，
NF-кB，
c-Mycとhedgehog経路をリンクする
RNA trans-factor CRD-BP is a previously unrecognizedtranscription target of β-catenin/Tcf complex, and stabilizes
mRNA of β-TrCP1 (β-transducin repeats-containing protein 1),IкBα and c-Myc. CRD-BP is a novel cancer target that integrates
multiple oncogenic signaling pathways (Nature June 15, 2006;
Cancer Res Nov 15, 2009).

図２ ■ グリコーゲン合成酵素キナーゼ3β（GSK3β）はWntシグナルに依存しな
い新しいがん標的である
Glycogen synthase kinase 3β (GSK3β) supports and promotes
tumor cells' survival and proliferation, and protects them from
apoptosis in cancers developed in the major digestive organs, theresults warrant proposing this kinase as a novel target in cancer
treatment (PCT/JP 2006/300160).

21

機能ゲノミクス研究分野
Division of Functional Genomics
A detailed knowledge of the genes and signaling pathways
mutated in cancer will be required to develop the novel
target-based cancer therapeutics. However, the heterogeneity andcomplexity of genomic alterations in most human cancers hamper
straightforward identification of cancer-causing mutations. We use
the retrovirus-infected mice as model systems for identifying newcancer genes efficiently. Retroviruses induce tumors throughactivation of proto-oncogenes or inactivation of tumor suppressor
genes as a consequence of retroviral integrations into host genome.
Thus the viral integration sites provide powerful genetic tags forcancer gene identification. We are exploring the novel moleculartargets for cancer treatment based on functional characterization of
the cancer genes isolated by high-throughput screens using retroviral insertional mutagenesis. Once these genes are identified, we use
gene knockout and transgenic mice to understand how these genes
function in tumorigenesis, and to develop new animal models forhuman cancer. Our current projects are as follows.
1) Identification of novel cancer genes using retroviral insertionalmutagenesis in mice2) Involvement of histone methyltransferases and demethylases in
the initiation and progression of cancer
3) The role of long non-coding RNAs in malignant progression ofcancer4) Relationship between RNA methyl-modifying factors andmalignant progression

がんの発症・悪性進展の分子メカニズムを理解するた
めには，それに関与する遺伝子変異や遺伝子発現異常を見つけることが極めて重要である。レトロウイルス感染
発がんモデルマウスでは，ウイルスがゲノムに挿入し，遺伝子変異や周辺遺伝子の発現異常によってがんを誘発するため，ウイルス挿入部位を解析することで原因遺伝子を容易に同定することができる。本研究分野では，ウ
イルス感染マウスを用いてがん関連遺伝子を網羅的に同定し，その機能や相互作用の解析を通して，新しいがん
分子標的の探索や先進的ながんの遺伝子診断法の確立を目指している。また，重要な標的遺伝子については，逆遺伝学的手法で新たな疾患モデルマウスを作製し，個体レベルでのがんの病態解析や治療法の開発に活用するこ
とも目標にしている。現在の主な研究テーマは次のとおりである。
１）レトロウイルス感染発がんモデルマウスを利用した
新しいがん関連遺伝子の単離と機能解析
２）ヒストンのメチル化酵素および脱メチル化酵素とがんの発症・悪性化との関係
３）長鎖非コードRNAのがん悪性進展における役割
４）RNAのメチル化修飾を制御する因子とがん悪性進展との関係

図１ ■ ヒストンのメチル化を制御する酵素の多くは，ウイルス挿入変
異の標的となっている
ヒストンの翻訳後修飾は，転写制御，X染色体不活性化など様々な生物学的現象に関与している。アセチル化と発がんの関係は重要で，脱アセチル化酵素の阻害剤が抗がん剤として開発されている。私たちはこれまでに，ヒストンのメチル化を制御する酵素の多く（赤色で示す）が，ウイルス挿入の標的となることを発見し，発がんにおけるヒスト
ンのメチル化修飾制御の重要性を明らかにしてきた。

Fig.1 ■ Most of the genes that encode histone methyltransferases and demethylases
are shown to be the targets of retroviral insertional mutagenesis in mice
Histone modifications have important roles in regulating gene expression and genome function by
establishing global chromatin environments. The methylation of four lysine (K) residues on the tailof histone H3 (K4, K9, K27 and K36) is regulated by a large number of histone methyltransferases
and demethylases. Among them, most of the genes (shown in red) were identified as the targets ofretroviral integrations, which indicates their important roles in oncogenesis.

図２ ■ がん細胞の上皮間葉転換における上皮系遺伝子の転写抑制のエ
ピジェネティック制御
がん細胞の上皮間葉転換（EMT：上皮細胞が細胞間接着能を喪失し，運動性の高い間葉系細胞へと性質が変化する現象）は，転移の引き金になると考えられている。EMTが進行する際には，E-cadherinなどの上皮系遺伝子の転写抑制とN-cadherin, Vimentinなどの間葉系遺伝子の発現上昇が起きる。私たちは，様々なエピジェネティック制御因子（PRC2ヒストンメチル化酵素複合体，PRC1ヒストンユビキチン化酵素複合体，長鎖
非コードRNAなど）が上皮系遺伝子の転写抑制に関与していることを明らかにした。

Fig.2 ■ Epigenetic regulation for transcriptional repression of epithelial cell genes
during epithelial mesenchymal transition (EMT) of cancer cells
Epithelial-mesenchymal transition (EMT), which refers to the transformation of epithelial cells into
highly motile mesenchymal cells by the loss of intercellular adhesion, is considered to be a trigger
for cancer metastasis. During the progression of EMT, the transcriptional suppression of epithelial
genes such as E-cadherin and the upregulation of mesenchymal genes such as N-cadherin andVimentin occur. We have shown that various epigenetic regulators such as PRC2 histone methyltransferase complex, PRC1 histone ubiquitination enzyme complex, and long non-coding RNAs
are involved in the transcriptional repression of epithelial genes.

22

23

●●●●●●●●●●
がん分子標的医療開発プログラム
Cancer
Therapeutics Development Program
xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx■
xxxxxxxxxx
腫瘍内科研究分野

●●●●●
教授
矢野 聖二
Professor

YANO, Seiji

Division of Medical Oncology

講師 大坪公士郎（病院籍） 講師 竹内
Lecturer

OHTSUBO, Koushiro■ ●●●●●●●●●●

助教 西山

明宏
●●●●●

Assistant Professor

NISHIYAMA, Akihiro

助教 小谷伸司（病院籍） 助教 山下

Lecturer

TAKEUCHI, Shinji

xxxxxxxxxx

浩

Assistant Professor

KOTANI,Hiroshi

助教 福田

康二

Assistant Professor

FUKUDA, Koji

xxxxxxxxxx

●●●●●

24

要（病院籍）

Assistant Professor

YAMASHITA, Kaname

助教 南條

成輝

Assistant Professor

NANJO,Shigeki

腫瘍内科研究分野
Division of Medical Oncology
Drug resistance is the major obstacle of cancer therapy. Drug
tolerance is the basis for acquired resistance, and its mechanisms
still remain unclear. Our researches focus on clarifying
mechanism of targeted drug tolerance/acquired resistance andcircumvention of the tolerance/acquired resistance in various
types of cancers with driver oncogenes.
We also performing researches to clarify the molecularmechanisms of targeted drug resistance in central nervous system(CNS), utilizing in vivo imaging models of several tumor types.

薬剤耐性はがん治療の主な障壁である。薬剤抵抗性は獲得耐性のベースとなるがそのメカニズムはいまだ十分には解明されていない。本研究分野では，ドライバー遺伝子異常を有する種々のがん種における分子標的薬に対する薬剤抵抗性や獲得耐性の分子機構を解明し,それらの克服を目指した研究を行っている。
また，中枢神経系における分子標的薬耐性の分子機構解明とその克服に向けた研究を，種々のがん種のin vivo
イメージングモデルを用いて行っている。

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図１ ■ 分子標的薬抵抗性及び獲得耐性の分子機構解明と克服に向けた研究
Fig.1 ■ Research for identification of mechanisms of drug tolerance andacquired resistance and its circumvention

図2■

中枢神経系における分子標的薬耐性の分子機構解明と克服に向けた研究

Fig.2 ■ Research for identification of mechanisms of drug resistance in CNS
and development of new therapy

25

中央実験施設
Central Research Resource Branch■ 中央実験施設施設長 平尾敦

Director

HIRAO, Atsushi

Central Research Resource Branch

准教授 遠藤良夫

Associate Professor

ENDO, Yoshio

准教授 久野耕嗣

Associate Professor

KUNO, Kouji

中央実験施設では「がんの転移・薬剤耐性に関わる先導的共同研究拠点」としての役割・活動を推進するため，共同利用・共同研究に供する施設・設備・研究資源に関わる業務，共同利用・共同研究に関わる情報提供・発信，ニュースレター（年2回）やシンポジウム支援の業務を行っています。
特任助手 北賢二

Assistant

KITA, Kenji

共同利用・共同研究に提供される主な学術資料- がんオルガノイド・PDX・組織資源- 実験動物資源（マウス発がんモデル組織、遺伝子改変マウス、実験動物由来可移植腫瘍株および培養細胞）- 薬剤・核酸・タンパク等資源ライブラリー- KUCRIヒトがん細胞資源

主な当研究所主催シンポジウム
令和４年度

令和３年度

令和２年度

年度

年度

年度

年度

年度

年度

年度

令和元年度

平成

平成

平成

平成

平成

平成

23 24 25 26 27 28 29 30
年度

年度

平成

共同研究採択数
平成

令和２年度- 共同利用・共同研究拠点研究成果報告会- 金沢国際がん生物学シンポジウム（ナノ生命科学研究所（NanoLSI）国際シンポジウムとの併催）
令和3年度- 共同利用・共同研究拠点研究成果報告会- 中国復旦大学上海がんセンターとのジョイント
シンポジウム- 金沢国際がん生物学シンポジウム
令和4年度- 共同利用・共同研究拠点研究成果報告会- 生命医科学研究所ネットワーク国際シンポジウムと金沢国際がん生物学シンポジウムの合同開催

国内採択件数 16 34 38 50 59 53 56 61 65 66 56 59
国際採択件数

-

-

-

4

7

8 10 10 11 9 11 7

異分野融合採択件数

-

-

-

-

-

-

合計

-

※国際・融合共同研究については、随時受付

26

4

5

4

4

5

16 34 38 54 66 61 66 75 81 79 82 71

共通施設

Central Facilities

機器の共通利用及び共同研究等の場として中央実験施設を設けている。その一部を紹介する。
Central Research Resource Branch was established, so that theequipment is accessible by anyone and collaborative research can be
carried out. Below is a list of the facilities.

●●●●●●●●●●■ 自動セルソーター（自動細胞解析分取装置）Automated Cell Sorter

xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx

正常細胞やがん細胞は様々な多様性を有する細胞集団です。平成17年度予算によって購入したBD
FACS Ariaを用いることにより，このような細胞集
団から希望する細胞群を単離することができます。
細胞は細胞径，顆粒性，表面マーカーやDNA含量などによって分画することが可能です。本装置を用いるメリットは清潔な環境下，毎秒10,000細胞以上の速度で細胞を分取でき，分画した細胞を培養することができることです。さらに本装置は，遺伝子導入
細胞のような解析したい抗原を発現する細胞数が非常に少ない場合にも用いることができます。本装置
は幹細胞生物学，免疫学，発生生物学やがん生物学などの様々な実験に利用されています。

Normal or cancer cells consist of heterogeneous cellpopulations. The BD FACS Aria, which was purchased in
2005, allows the isolation of defined cell subset(s) fromheterogeneous mixtures. Cells can be sorted according tosize, granularity, surface markers and DNA content. An
advantage of using the FACS Aria is that cells can be sorted at rates up to 10,000 cells/second in a sterile environment enabling the recovered
cells to be cultured. This is also applicable to transfected cells, where onle a small proportion of the cells may express the antigen of interest.
The FACS Aria has been used for a variety of experiments in stem cell biology, immunology, developmental biology, and cancer biology.

■ 実験動物用 X 線 CT 装置

experimental small animal CT scanner

ラ シ ー タ CT ス キ ャ ナ ー は 小 動 物 の in-vivo，
ex-vivo 研究用にデザインされています。
その高感度センサーは低エネルギー X 線を検知できるので実験動物にダメージを与えず，長期間観察ができます。
この CT スキャナーはがんの進展や転移の観察に使われています。
The LaThetaTM CT scanner is designed for small animals
and intended especially for the in-vivo and ex-vivo animal
research. Its extremely sensitive detector allows working
with low energy x-ray source, making possible longitudinalstudies. This CT scanner has been used to monitor tumour
growth and metastasis.

27

■ DNA シーケンサー

DNA Sequencer

DNA シーケンサーはクローン化された遺伝子の DNA 塩基配列を自動的に決定する装置で，従来の方法と異なり放射性物質を全く使用せず，４種類の蛍光標識物質のレーザーによる検出で塩基を判別するもので，配列の自動読み取り，データの解析装置を内蔵しています。ABI3100Avant および AB3130 ジェネティックアナライザは４チャンネルのキャピラリー
電気泳動により同時に４サンプルを高速で分析可能です。各種のヒト遺伝子，マウス遺伝子の塩基配列の決定に繁用されています。

The DNA Sequencer determines the cloned DNA's base sequence automatically, unlike the old method, it uses no radioactive substances.
The method used here is to distinguish the base by laser from 4 varieties of fluorescence activated substances, in addition, it is also equipped
to read the sequences automatically, and analyze the data. It is frequently used to determine the base sequences of the different human andmouse genes.

■ 共焦点レーザースキャン顕微鏡

Confocal Laser Scanning Microscopy

共焦点レーザー顕微鏡（Carl Zeiss LSN510）は，分光された蛍光をスリットにより任意の検出波長に設定することが可能で，多重染色を行う際の蛍光波
長 の 干 渉 を 最 小 限 に 抑 え る こ と が で き ま す 。Ar（458/477/488/514nm）とHeNe（543・633nm）レー
ザーを搭載しています。共焦点レーザー顕微鏡は，
現代の細胞生物学には不可欠であるため，多くの研究者に頻繁に利用されています。
The confocal laser scanning microscope (Carl Zeiss LSM510) can set the spectrum fluorescence to arbitrary detection
wave length by the slit. The interference with thefluorescent wave length can be suppressed to the minimum.
Therefore, this microscope resolves spectrally overlapping
emissions under multiple staining. Ar (458/477/488/514nm)
and the HeNe (543 • 633nm) laser are installed in thismicroscope. Many researchers are using this microscope
frequently, since it is indispensable for current cell biology.

28

中央実験施設
Central Research Resource Branch
Main projects of this branch are as follows.
1) Antitumor effects and mechanisms of 5-aminolevulinic acidmediated photodynamic therapy (ENDO)
2) Analyses of biological activities of ADAMTS-1 and the role of
ADAMTS-1 in organ structure and function, and female fertility(KUNO).

主な研究課題は次の通りである。
１） 5-アミノレブリン酸（5-ALA）
を用いる光線力学的療法のがん診断および治療法への応用（遠藤）２） ADAMTS-1 プロテアーゼの生理活性の検索，
および
器官形成，
雌生殖機能における役割の解析（久野）

図１ ■ ヒト胃がん細胞の腹膜播種の検出（遠藤）（Ａ）
ヌードマウスの腹腔内に2x10 7 個の細胞を移植後；(B)21日目に
5-ALAを腹腔内投与し；(Ｃ)6時間後にLED照射装置（405nm）を用い腹腔内の転移癌細胞の検出を行った。
；(D) LED照射装置(青色光は診断用，
赤色光は治療用）。

Fig.1 ■ Detection of disseminated MKN-45 cells in peritoneal
cavity of nude mice by ALA-PDD (Endo)(A) Highly metastatic MKN-45-P cells were inoculated i.p. into nude
mice. (B) 5-Aminolevulinic acid was injected i.p. and mice were
exposed to blue LED light (405nm). (C) Disseminated cells inperitoneal cavity were easily detected uder blue light. (D) LED lights(blue light for diagnosis and red light for photodynamic therapy).

A

図 2 ■ ADAMTS-1のプロテオグリカン切断活性とADAMTS-1 遺伝子欠損マウスの腎臓，
卵巣における異常（久野）PRO（A）久野らが同定したADAMTS-1は，ADAMTSファミリープロテアーゼ
群のプロトタイプである。ADAMTS-1はaggrecan, versicanの共通した認識配列を切断する。(B) ADAMTS-1遺伝子欠損マウスは，腎盂造影で拡張した腎杯が描出されるなど腎盂尿管移行部閉塞症を発症する。
（ C）
ADAMTS-1遺伝子欠損マウスの卵巣では，排卵障害が観察され，（D）また顆粒膜細胞層を失った異形成卵胞(矢印)が出現するなど卵胞生育過程にも異常が認められる。

B

Aggrecan

ADAMTS-1

373

MP

TSP

SP

CL

1539 1714 1871

G2 KS

CS

G3

Versican (V1)
441

GAG

G1

C ADAMTS-1

ADAMTS-1 -/-ADAMTS-1 +/-G1AggrecanTSPcleavage
+
+
-

CL

+/-

CL

G3

ADAMTS-1 -/CL

UF

UF

CL

CL

CL

CL: Corpus luteum

Fig.2 ■ Proteoglycan cleaving activity of ADAMTS-1, and renal andovarian anomalies observed in ADAMTS-1 null mice (Kuno)

D

ADAMTS-1 -/type 4
type 3(A) Kuno et al. identiﬁed ADAMTS-1 proteinase, a prototype of
ADAMTS family members. ADAMTS-1 cleaves aggrecan and versicanat conserved recognition sites. (B) ADAMTS-1 null mice displayed
renal anomalies, which resemble ureteropelvic junction (UPJ) obstruction. (C) The ovulatory ability was impaired in ADAMTS-1 null females.
(D) Unusual atretic follicles that lost the granulosa cell layers weregenerated during follicular development in ADAMTS-1 null ovaries.

1) Impaired
ovulation

2) Failure to maintainthe follicular structure

Secondary(type 4)

Preantral(type 5)

Antral(type 6)

UF

UF: Unruptured follicle<ADAMTS1 -/- ovaries >Primary（type 3）29

UF

人材育成プログラム
Creative Human Resources Development Program■ 上皮可塑性・炎症ユニット（PI）

Inflammation and Epithelial Plasticity

准教授
VOON, Dominic Chih Cheng
Associate Professor■ がん幹細胞環境制御ユニット（若手PI）

Microenvironment Regulation in Cancer Stem Cells

助教 竹内■ がん-免疫系相互作用ユニット（PI）

Cancer-Immune System Interactions

准教授 土屋晃介

Associate Professor

TSUCHIYA, Kohsuke■ ミトコンドリア動態ユニット（若手PI）

Mitochondrial Dynamics in Stem Cells

康人

助教 笠原

Assistant Professor

敦子

Assistant Professor

TAKEUCHI, Yasuto

KASAHARA, Atsuko

30

上皮可塑性・炎症ユニット
Inflammation and Epithelial Plasticity

Aims and the Projects
We are interested in the relationship between inflammation andepithelial plasticity in the gastrointestinal tissue microenvironment,
especially in their contribution to tumorigenesis. Specifically, we aim
to study the role of epithelial-derived cytokines in gastrointestinal
immunity, inflammation and cancer, through a combination ofbiochemical, immunological and genetics approaches. During this, wewill measure changes in epithelial biology under inflammatory
conditions, especially increases in phenotypic plasticity. Through thesestudies, we aim to gain insights on how to manage and interrupt thechronic inflammation that is a major driver of gastrointestinal cancers.

目的と研究課題
本研究室では，消化管腫瘍組織の微小環境形成に関与する，炎症細胞と上皮細胞の可塑性について研究を行ってい る。特 に 上 皮 細 胞 から産 生され る IL23A に着目し，
IL23Aの腸管免疫，炎症，腫瘍形成への役割について解析し，炎症反応下における上皮細胞の変化，特に表現型の可塑性について注目している。この研究を通じて消化器がんの主な原因となる慢性炎症を制御することを目標としている。

Inflammation is a double-edge sword.
Acute inflammation is a precisely coordinatedprocess with a clear end-point. During this, thetissue microenvironment is conferred greater
tolerance as immune cells are recruited for theeradication of pathogens. The timely conclusion ofthis process is dependent on a switch from pro- to
anti-inflammatory signaling. Persistent infection,
somatic gene mutations and imbalance ofcytokines will result in chronic inflammation, whichis damaging and tumorigenic. For this reason,
chronic atrophic gastritis caused by Helicobacter
pylori infection is the single greatest risk to humanstomach cancer.

s

炎症は両刃の剣である。急性炎症は免疫細胞を呼び寄せ病原体を取り除き，この反応が終わると，炎症を抑制するシグナルへと切り替わる。一方，慢性炎症は，持続的な感染や上皮細胞の遺伝子変異，あるいはサイトカインのバランスの崩壊により引き起こされ，これは組織へのダメージや腫瘍促進に働く。慢性的な胃炎は明らかなヒト胃がんのリスクとなる。

がん-免疫系相互作用ユニット
Cancer–Immune System Interactions

Aims and the Projects
n multicellular organisms, cell death does not simply mean theend, but can serve as a starting point for new signaling networks.
Pyroptosis, a form of necrotic programmed cell death, is accompanied by the release of intracellular inflammatory molecules,
induces inflammation, and activates the immune system. Inflammatory and immune responses elicited by pyroptosis are thought tohave a significant impact on anti-cancer immunity. This unit isfocusing on the gasdermin family molecules, which are theexecutioners of pyroptosis, to elucidate their activation mechanisms and their roles in the tumor microenvironment.

目的と研究課題
多細胞生物において，細胞死は単に終わりを意味するのではなく，新しいシグナルネットワークの起点として役割を果たし得ます。パイロトーシスと呼ばれるネクローシ
ス様のプログラム細胞死は，細胞内の炎症性分子の放出を伴い，炎症や免疫系の活性化を誘導します。パイロトーシ
スによって惹起される炎症・免疫応答は，抗がん免疫の成立などに大きな影響を与えると考えられています。本ユニ
ットは，パイロトーシスの実行因子であるガスダーミン・ファミリー分子に着目し，その活性化機序およびがん微小環境における役割の解明を進めています。

Recent publications
1. Clinical Proteomics. 20:9. (2023)
2. Nature Communications. 14:167. (2023)
3. Cell Reports. 38: 110414. (2022)
4. Cell Death & Disease. 12:404. (2021)
5. Cell Reports. 34:108887. (2021)
6. Int J Mol Sci. 22:426. (2021)
7. Immunology. 161:114-122. (2020)
8. Microbiology and Immunology. 64:252-269. (2020)
9. Microbiology and Immunology. 64:143-152. (2020)
10. Mucosal Immunology. 12(5): 1092-1103. (2019)11. Nature Communications. 10:2091. (2019)

パイロトーシスの分子機序とがん微小環境における役割

Molecular mechanisms of pyroptosis and its role in the tumor microenvironment31がん幹細胞環境制御ユニット

Microenvironment Regulation in Cancer Stem Cells
Aims and Goals
Accumulating evidence indicates the presence of cancer
stem-like cells (CSCs) in many types of tumors. They are definedas cell populations which have self-renewal ability andmulti-differentiation capacity, and have been thought to contributeto tumor initiation and recurrence. Stem-cell properties are thought
to be maintained in the CSC niche that is the tumor
microenvironment surrounding CSCs. Therefore, our final goal is
to identify key factors regulating the interaction between cancer
stem-like cells (CSCs) and their niche.

目的と研究課題
これまでの研究から，多くのがんにおいて「がん幹細胞」の存在が示唆されている。がん幹細胞は，自己複製能や多分化能を持つため，がんの発生や再発に重要役割を担っていると考えられている。さらに，がん幹細胞は，治療抵抗性も持ち合わせており，治療標的としても重要である。
こうしたがん幹細胞の性質は，がん幹細胞ニッチと呼ばれる周囲環境によって制御されていると考えられているが，その詳細なメカニズムは明らかになっていない。本研究では，がん幹細胞とその周囲環境との相互作用に着目し，新たな制御機構・因子の同定を目指す。

ミトコンドリア動態ユニット
Mitochondrial Dynamics in Stem Cells[Research goals]
Mitochondria are pleiotropic regulators in metabolic pathways,
calcium and redox homeostasis, and apoptosis. These diverse
mitochondrial functions are reflected by their extremely dynamic
morphology and distribution in the cells. Mitochondrial quality,
distribution, size, and motility are excellently tuned by their continuous fusion and fission. Stem cells are special cell population with
self-renewal and differentiation potentials. Healthy stem cells
contribute to tissue maintenance and repair, while tumour stem-likecells commit tumour malignancy, such as recurrence, drug
resistance, and metastasis.
We are focusing on mitochondrial dynamics in stemness maintenanceas well as differentiation of healthy, and tumour cells.

[ 研究内容・目的 ]ミトコンドリアは，エネルギー供給，アポトーシス，
Ca2+ 制御など非常に多岐にわたる生命現象に深く関わり，細胞の生死を握るオルガネラである。ミトコンドリアの多面的な機能は，その非常に動的な形態・構造に由来しており，絶えず融合・分裂を繰り返すことで，その品質管理，
細胞内局在，サイズ，運動性を細かく調節している。幹細胞は，分化能，自己複製能を備えた特殊な細胞集団で，組織再生に関わる正常幹細胞に加え，がん細胞にも同様の細胞集団が存在し，がんの悪性進展に関与している。正常，がん細胞両者の幹細胞の特別な性質の獲得，維持，また分化能に，ミトコンドリア動態がどのように関わっているかについて研究を行っている。

32

33

基 礎 統 計Foundation Statistics

決算額（運営費交付金）（単位：千円）in thousand yen

Settlement of accounts for Each Year (Subsidy from the National Government)

区分 Item

平成30年度

令和元年度

運営費交付金 Subsidy from the National Government

498,004

507,855

513,654506,529

521,557

人 件 費 Personnel Expenses

369,283

404,442385,923

373,320

401,064

物件費等 Other Expenses

128,721

103,413

127,730

133,209

120,493

内訳
Items

令和2年度

令和3年度

令和4年度

科学研究費補助金（単位：千円）in thousand yen

Grants-in-Aid for Scientific Research

年度

平成30年度

令和元年度
件数

金額

件数

令和3年度

金額

件数

令和4年度

研究種目
特定領域研究件数

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

0

0

0

0

0

0

0

0

1

5,460

新学術領域研究

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas

430,680

0

0

1

3,120

1

3,120

0

0

Grant-in-Aid for Scientific Research (A)

基盤研究（Ａ）

3

36,6603

36,2702

22,2302

20,5402

22,230基盤研究（Ｂ）

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)425,4807

42,2508

43,2908

43,030735,750Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

基盤研究（Ｃ）

15

23,66016

24,5702030,42018

23,66017

23,660

挑戦的萌芽研究

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

1

10,4001

5,200

Grant-in-Aid for challenging Exploratory Research

金額

令和2年度

挑戦的研究（開拓）Challenging Research (Pioneering)

金額

件数

金額

挑戦的研究（萌芽）Challenging Research (Exploratory)

5

15,600

4

13,390

3

9,100

1

3,250

3

9,490

若手研究（Ｂ）

Grant-in-Aid for Young Scientists (B)712,480

0

0

0

0

0

0

0

0

若手研究

Grant-in-Aid for Young Scientists

5

11,7009

15,080917,550914,820

7

12,090

研究活動スタート支援

Grant-in-Aid for Research Activity start-up

1

1,300

2

2,860

2

2,860

1

1,430

1

1,430

特別研究員奨励費

Grant-in-Aid for JSPS Fellow

4

3,894

1

1,040

0

0

1

800

2

1,100

国際共同研究加速基金

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

48

161,45442

135,460

45

128,570

42

121,05041

116,410Fund for the Promotion of Joint International Research

合計

Total

※ 間接経費を含む

外部資金（単位：千円）in thousand yen

Other Funds

平成30年度

年度
研究種目

令和元年度

令和2年度

令和3年度

令和4年度

件数

金額

件数

金額

件数

金額

件数

金額

件数

金額

受託研究

9

208,623

9

186,055

9136,2149

169,93714

355,398

受託事業経費

2

2,510

0

0

0

0

0

0

1

52

補 助 金

1

2,000

0

0

0

0

0

0

0

0

民間等との共同研究

4

3,489

4

10,482

3

23,847

6

16,475

4

6,840

寄 附 金

24

22,93519

19,17016

15,04017

16,40021

56,200Total

40

239,55732

215,70726

175,10132

202,81240

418,490

合計※ 間接経費を含む

土地・建物
Land and Buildings

区

分

建築面積
建物延床面積鉄骨コンクリート造研究所
894㎡（6F）5,072㎡

34

教 育 活 動

Educational Activities

大学院生・研究生数
令和 5 年 5 月１日現在

Graduate Students and Research Students

大
学
院
生

医薬保健学総合研究科 先進予防医学研究科 新学術創成研究科 自然科学研究科

修士課程

博士課程

先進がんモデル
共同研究
センター

がん幹細胞
研究
プログラム

1

2

Ⅰ

1

5

Ⅱ

1

6

1

Ⅲ

3

2

1

Ⅳ

4

4

Ⅰ

がん微小
環境研究
プログラム

がん分子
標的探索
プログラム

がん分子
標的医療開発
プログラム

合計
（人）

1

Ⅱ

1

38

5

Ⅰ
博士課程

Ⅱ

0

Ⅲ
Ⅳ

前期課程

Ⅰ

1

Ⅱ
Ⅰ

1

後期課程 Ⅱ
Ⅲ
前期課程

Ⅰ
Ⅱ

1
1

Ⅰ

1

3

後期課程 ⅡⅢ

研究生（特別研究学生含む）

0

交流協定校
令和 5 年 5 月１日現在

Partner Universities and Faculties

交流協定校

大学間交流協定
Partner Universities

部局間交流協定
Partner Faculties

協定大学・部局等名

国（都市名）

蘇州⼤学

中国（蘇州）

四川⼤学

中国（成都）

ハルビン医科⼤学

中国（ハルビン）

釜⼭国⽴⼤学校

韓国（釜⼭）

バルナ医科⼤学

ブルガリア（バルナ）

モンゴル国⽴⼤学

モンゴル（ウランバートル）

モンゴル科学アカデミー

モンゴル（ウランバートル）

モンゴル国⽴医科⼤学

モンゴル（ウランバートル）

モンゴル国⽴がんセンター

モンゴル（ウランバートル）

モンゴル国⽴第⼆病院

モンゴル（ウランバートル）

ナレースワン⼤学

タイ（ピサヌローク）

台北医学⼤学

台湾（タイペイ）

シャルジャ⼤学

アラブ⾸⻑国連邦（シャルジャ）サンクトペテルブルク医科⼤学

ロシア（サンクトペテルブルク）

韓国科学技術研究院遺伝⼯学研究所

韓国（⼤⽥）

復旦⼤学上海がん病院

中国（上海）

ソウル⼤学校がん研究所

韓国（ソウル）

ソウル⼤学がん微⼩環境研究センター

韓国（ソウル）35

各種シンポジウム開催状況
Research Activities
１．第１７回生命医科学研究所ネットワーク国際シンポジウム及び金沢国際
がん生物学シンポジウム2022（合同開催）
The 17th International Symposium of the Institute Network for Biomedical Sciences &International Symposium on TumorBiology in Kanazawa 2022

目

的：世界的に著名な研究者との交流と最新の日時：2022年10月13日（木）、14日（金）

がん研究の動向についてディスカッショ

場

所：ナノ生命科学研究所４階会議室及びンを行うことを目的とする。

オンライン

テ ーマ：Fundamental Biological Principles

参加者数：370名

and Cancer

36各種シンポジウム開催状況
Research Activities

37

各種シンポジウム開催状況
Research Activities
２．共同利用・共同研究拠点研究成果報告会
目日的：共同利用・共同研究拠点としての機能強腫瘍生物学）

化および共同研究活動活性化のため、当「がん代謝ターゲット治療への感受性規定因子・該年度に採択された共同研究課題の研究

獲得耐性メカニズム」

代表者を招聘し、研究成果報告会を開催

田沼 延公（宮城県立がんセンター研究所 がするもの。

ん薬物療法研究部）

時：令和5年2月15日（水）【共同研究成果報告２】

13:00〜17:10
場「癌内線維芽細胞による癌悪性化機構」

所：ナノ生命科学研究所４階会議室及び折茂 彰（順天堂大学医学部 病理・腫瘍学講座）

オンライン「腸内細菌由来成分を活用した新規膵がん治療

参加者数：133名法の創出」
山村 凌大（北海道大学遺伝子病態制御研究【共同研究成果報告1】

所 がん制御学分野）「microRNA 生合成制御による非アルコール性「がん幹細胞マーカーCD44の発現を抑制する

脂肪肝炎および肝細胞癌の発症機序の解明」

薬剤の探索」

樋口 琢磨（高知大学総合研究センター 分子

谷村 信行（京都大学大学院医学研究科 分子生物学教室）

腫瘍学）「ヒストン修飾酵素を標的とした脳腫瘍新規治療「世界最深部の蛍光生体イメージング技術」

薬の開発」

寺井 健太（京都大学大学院医学研究科）

新城 恵子（名古屋大学大学院医学系研究科

38

各種シンポジウム開催状況
Research Activities

39

所

在

地

Campus Locations

金沢市内
Kanazawa city

宝町キャンパス（〒920-0934
Takara-machi Campus

金沢市宝町13番1号）

がん進展制御研究所
Cancer Research Institute

腫瘍制御研究分野

Division of Translational and Clinical Oncology

腫瘍内科研究分野

Division of Medical Oncology

角間キャンパス（〒920-1192
Kakuma Campus

金沢市角間町）

がん進展制御研究所
Cancer Research Institute●金沢駅からのアクセス〈北陸鉄道バス利用の場合〉Access from Kanazawa Station by bus(Hokurikutetsudo Bus)
■角間キャンパス
Kakuma Campus「金沢大学自然研前」バス停下車まで 所要約 34 分
To bus stop "Kanazawa Univ. shizenken-mae"■宝町キャンパス（腫瘍制御研究分野，腫瘍内科研究分野）
Takara-machi Campus（Division of Translational and ClinicalOncology,Division of Medical Oncology）「小立野（こだつの）」バス停下車まで 所要約 20 分

about 34 min.

To bus stop "Kodatsuno" about 20 min.

」行
金沢駅兼六園口（東口）⑧乗場→ 93 94 97 「金沢大学（角間）金沢駅兼六園口（東口）⑥乗場→ 11 「東部車庫」行など

Kanazawa Station East Exit ⑧→ 93 94 97 「Kanazawa Univ.（Kakuma）」

Kanazawa Station East Exit ⑥→ 11 「Toubusyako」etc
金沢駅兼六園口（東口）⑧乗場→ 13 「湯谷原・医王山」行など
Kanazawa Station East Exit ⑧→ 13 「Yuyagahara・Iouzan」etc
金沢駅金沢港口（西口）⑤乗場→ 10 「東部車庫」行など
Kanazawa Station West Exit ⑤→ 10 「Toubusyako」etc

40

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金沢大学がん進展制御研究所概要
編 集
所在地

金沢大学がん進展制御研究所〒920-1192 金沢市角間町 Kakuma-machi, Kanazawa, 920-1192〒920-0934 金沢市宝町13番1号（腫瘍制御研究分野，腫瘍内科研究分野）
13-1, Takara-machi, Kanazawa, 920-0934（Division of Translational and Clinical Oncology,Division of Medical Oncology）
TEL（076）264-6700 FAX（076）234-4527 URL：https://ganken.cri.kanazawa-u.ac.jp/ MAIL：y-somu@adm.kanazawa-u.ac.jp42