J Cardiol 2006 May; 47（5）: 229 – 237

日本人の慢性心不全におけるカルベ
ジロール治療の長期予後と忍容性Long-Term
OutcomeandTolerability of Carvedilol Therapy
in Japanese Patients With Chronic
Heart Failure

川城

直美

Naomi

KAWASHIRO, MD

松田

直樹

Naoki

MATSUDA, MD

遠藤

陽子

Yoko

ENDO, MD内田

吉枝

YoshieUCHIDA, MD

笠 貫宏HiroshiKASANUKI, MD, FJCC

Abstract ─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
Objectives. Randomized controlled clinical studies in western countries have shown that the β-blockers
improve the survival of patients with chronic heart failure and are highly tolerable. The tolerability of βblocker therapy and the long-term prognosis for patients with chronic heart failure receiving β-blockers
remain unclear in Japan. In the present study, carvedilol was employed for the treatment of mild to severe
chronic heart failure and the long-term prognosis of the patients was monitored to evaluate the tolerability
and chronic efficacy of β-blocker therapy in Japanese patients.
Methods. Three hundred and twenty-seven patients with chronic heart failure［Classes Ⅱ to Ⅳ according
to the New York Heart Association（NYHA）classification］were studied. Carvedilol was started at a doseof 1.25 to 5 mg/day and then increased to the final target dose of 20 mg/day, depending on its tolerability ineach patient. The patients were monitored with respect to their NYHA classification, daily mean heart rate（evaluated by Holter electrocardiography）, changes of the plasma brain natriuretic peptide level, and prognosis. They were followed up for a mean period of 4.4 ± 1.8 years.
Results. Carvedilol was not tolerated by 21 of the 327 patients（6.4%）, and was discontinued during thefollow-up period in 38 patients（11.6%）. The mean maintenance dose for the remaining 268 patients（82.0%）, in whom treatment could be continued over the long term, was 14.1 ± 7.5 mg. The NYHA classification and plasma brain natriuretic peptide level were significantly improved, and the daily mean heart
rate was also significantly reduced in the 268 patients. Significant improvement was also observed inpatients with severe heart failure（classes Ⅲ or Ⅳ of the NYHA classification）. The five-year survival rateof patients continuously treated with carvedilol was 83%, and their outcome was significantly better thanthat of those who could not tolerate the drug
（49% ; p ＜ 0.001）
or those who discontinued treatment prematurely（68% ; p ＜ 0.001）. The treated group also had a significantly lower cardiac death rate than the intolerant group or discontinued group.
Conclusions. Carvedilol was well tolerated by Japanese patients with chronic heart failure. Treatment
with low-dose carvedilol may improve the symptoms and prognosis of patients with mild to severe chronic
heart failure over the long term.
────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────J Cardiol 2006 May ; 47
（5）
: 229−237

Key Words
Heart failure, treatment
Prognosis

Beta-adrenergic receptor blockers carvedilol──────────────────────────────────────────────
東京女子医科大学 循環器内科 : 〒 162−8666 東京都新宿区河田町 8−1
Department of Cardiology, Tokyo Women s Medical University, Tokyo
Address for correspondence : MATSUDA N, MD, Department of Cardiology, Tokyo Women s Medical University, Kawata-cho 8−1,
Shinjuku-ku, Tokyo 162−8666 ; E-mail : mmatuda@hij.twmu.ac.jp
Manuscript received December 7, 2005 ; revised January 5, 2006 ; accepted January 6, 2006

229

230

川城・松田・遠藤 ほか

以後，心不全の経過を長期に観察した．なお，カルベ

はじめに

ジロール投与中の心不全増悪に対しては，投与量を減

近年，欧米の大規模臨床試験によりβ遮断薬が慢性

量し，利尿薬の増量などで対処したが，それでもなお心不全例の症状や予後の改善に有効であることが示さ

継続困難と判断した場合にはカルベジロールの投与を

れている

1−3）

．過去の報告で使用されているβ遮断薬

中止した．

は数種類あるが，最近ではβ遮断作用以外にα遮断作

カルベジロールを少なくとも 2.5 mg/day，2 ヵ月間

用などを併わせ持つカルベジロールの有効性が数多く

以上内服を継続できなかった症例を導入不可能群と報告され4−10），また他のβ遮断薬と比較して予後改善

し，またカルベジロール 2.5 mg/day 以上を 2 ヵ月以上

8）

内服後に何らかの理由で継続投与が不可能となった症

しかし，カルベジロールの心不全に対する大規模試

例を中止群，それ以外を継続群と定義した．カルベジ

験の報告は欧米からのものが主であり，その投与量はロール投与開始日を観察開始日とし，NYHA 心機能

我が国の臨床使用量の 2 倍以上である．我が国でのこ分類，ホルター心電図での 1 日平均心拍数，血漿 BNP

効果が高いとの報告もある ．

11,12），観察期間は比較濃度（シオノリア BNP キット，塩野義製薬製を用いた的短い．長期投与に関する報告はなく，我が国でのカ

免疫放射測定法により測定）の推移ならびに予後を観ルベジロールの臨床使用量の継続が，日本人の慢性心察した．継続群，導入不可能群，中止群についてその不全の長期の経過にどのような効果をもたらすかは不患者背景，維持量，生命予後，心臓死の発生率を比較

れまでの報告は対象数が少なく9）

明である．また，COPERNICUS 試験 では，Newした．なお，カルベジロール維持量は追跡調査最終時

York Heart Association（NYHA）心機能分類Ⅳ度を中心点での用量とした．

とする重症心不全に対するカルベジロールの有用性が示されたが，我が国における重症心不全症例に対する導入成績についての報告はない．

調査にあたっては患者に本検討の意義を説明し，文書で同意を得た．
測定値はすべて平均±標準偏差で示し，統計は，群

今回我々は，327 例の軽症から重症までの幅広い慢間の比較には Student s t 検定を，割合の比較にはχ2 検性心不全に対してカルベジロールの導入を試み，平均定を用いた．生存曲線は Kaplan-Meier 法を，曲線の差4.4 年にわたる長期経過観察を行った．そして，そのの検定には log-rank 法を用い，p ＜ 0.05 を有意差の判

忍容性と長期予後を分析し，投与量の妥当性，カルベ

定とした．

ジロール継続の意義について考察した．

対象と方法

結
1

果

患者背景

1995 年 6 月− 2000 年 10 月に東京女子医科大学病院

全症例ならびに NYHA 心機能分類別の臨床背景をにおいて，β遮断薬以外の標準的な心不全治療を行っ

Table 1 に示す．平均年齢は 52 ± 14 歳，性別は男性ても，NYHA 心機能分類Ⅱ−Ⅳ度の心不全症状が持続265 例（81%），女性 62 例（19%）であった．基礎心疾患する 327 例に対し，原則として入院のうえ，カルベジ

は虚血性心疾患が 76 例（23%），拡張型心筋症が 174 例

ロールを投与した．収縮期血圧 80 mmHg 以下，心拍（54%），肥大型心筋症が 17 例
（5%），その他 60 例（18%）

数 60/min 以下の症例は除外した．

であった．併用されていた薬物はアンジオテンシン変

カルベジロールの開始は，心不全が安定し，全身の換酵素阻害薬が 219 例（67%），アンジオテンシン受容う っ血のない状態で行 った．その初期投与量は，体拮抗薬が 31 例（9%），アルドステロン拮抗薬が 168

2.5 mg/day を基本に，重症例ではより少量から，軽症例（ 5 1 % ）で あ っ た ． 投 与 前 の 平 均 心 拍 数 は 7 5 ±

例では 5 mg/day までの範囲で担当医の判断により選択

14/min であった．左室造影あるいは心プールシンチグ

された．投与開始後は，自覚症状，血圧，心拍数，胸ラムから算出した左室駆出率は 26.8 ± 12.0% であっ

部 X 線写真所見，血漿脳性 Na 利尿ペプチド（brain

た．投与前の血漿 BNP 濃度は平均 326.1 ± 357.6 pg/ml

natriuretic peptide : BNP）濃度から忍容性を評価し，であった．

20 mg/day を目標としてカルベジロールを漸増した．

カルベジロール導入時の NYHA 心機能分類は，Ⅱ
J Cardiol 2006 May; 47（5）: 229 – 237

日本人におけるカルベジロール治療

Table 1

231

Clinical characteristics stratified by New York Heart Association class
All subjects

NYHAⅡ

NYHAⅢ

NYHAⅣ

327

248（76）57（17）

22（7）

52±14

53±14

53±14

48±14

Male

265（81）205（83）42（74）

18（82）

Female62（19）

43（17）

15（26）

4（18）Number of patientsAge（yr）
Sex

Underlying heart disease
Ischemic

76（23）

56（23）

17（30）

3（14）Non-ischemic

251（77）

192（77）40（70）

19（86）

Idiopathic DCM

174（54）133（54）28（49）

13（59）

HCM/DHCM

17（5）

12（5）

4（7）

1（5）

HHD

7（2）

6（2）

1（2）

0

Valvular disease

10（3）

7（3）

2（4）

1（5）

ARVC

7（2）

6（2）

1（2）

0

Others36（11）

28（11）

4（7）

4（18）

ACE inhibitor

219（67）104（42）34（60）

12（55）

ARB

31（9）

12（5）

6（11）

5（23）

Spironolactone

168（51）51（21）

33（58）

13（59）

Pimobendan

12（5）

4（2）

5（9）

8（36）

iv. catecolamine

8（2）

0

0

8（36）

Medication

75±14

73±13

77±14

82±15

LVEF
（%）

26.8±12.0

31.6±10.817.5±8.2

15.3±10.5

BNP（pg/ml）

326.1±357.6

201.5±212.5

501.0±438.5

649.5±453.2

Heart rate（beats/min）Continuous values are mean±SD.（ ）: %.
NYHA＝New York Heart Association ; DCM＝dilated cardiomyopathy ; HCM＝hypertrophic cardiomyopathy ;DHCM＝dilated phase of hypertrophic cardiomyopathy ; HHD＝hypertensive heart disease ; ARVC＝arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy ; ACE＝angiotensin-converting enzyme ; ARB＝angiotensinⅡreceptor
blocker ; iv.＝intravenous infusion ; LVEF＝left ventricular ejection fraction ; BNP＝brain natriuretic peptide.

度 248 例（76%），Ⅲ度 57 例（17%），Ⅳ度 22 例（7%）で血圧低下 6 例，徐脈 2 例，喘息 2 例，不整脈の増悪 1あり，NYHA 心機能分類が重症であるほど左室駆出例，β遮断作用のある抗不整脈薬への変更 6 例，心臓率は低く，血漿 BNP 濃度は高値であった．

外科手術の際に中止 2 例，自己中止 4 例，その他 8 例（脳梗塞による経口摂取不可能など）であった．結果的

2

カルベジロールの導入と維持

327 例中 306 例（93.6%）はカルベジロールの導入が可にカルベジロールの長期継続が可能であった症例は，327 例中 268 例（82.0%）であった（Fig. 1）．

能であり，21 例（6.4%）は導入が不可能であ った．
NYHA 心機能分類ごとの導入率は，Ⅱ度 96.4%，Ⅲ度

3 カルベジロールの初期投与量 維持投与量89.5%，Ⅳ度 72.7% であり，重症例ほど導入率は有意

カルベジロ ールの初期投与量は全体で 3.3 ±に低かった（p ＜ 0.0001）．導入不可能であった理由は

1.5 mg/day，NYHA Ⅱ度 3.6 ± 1.5 mg/day，Ⅲ度 2.5 ±心不全増悪 10 例，血圧低下 1 例，徐脈 1 例，喘息 3 例，

1.3 mg/day，Ⅳ度 1.8 ± 1.0 mg/day であった．NYHA Ⅳ

不整脈の増悪 1 例，その他 5 例（他の不整脈薬への変度の初期投与量はⅡ度（p ＜ 0.0001）とⅢ度（p ＝ 0.02）

更，本人拒否など）であった．カルベジロール導入可に比べ有意に少量であ った．維持投与量は全体で能であった 306 例中 38 例（11.6%）が，経過観察中に内14.1 ± 7.5 mg/day，NYHA Ⅱ度 14.0 ± 7.7 mg/day，Ⅲ度

服を中止した．中止理由としては，心不全の増悪 7 例，

10.8 ± 6.3 mg/day，Ⅳ度 9.1 ± 8.0 mg/day であった．初J Cardiol 2006 May; 47（5）: 229 – 237

232

川城・松田・遠藤 ほか

Fig. 1 Trial profile
The patients were divided into threegroups : continuing group, discontinued
group, and intolerant group.

Table 2Clinical characteristics of each groupContinuing group（n＝268）Discontinued group（n＝38）

Intolerant group（n＝21）

Age（yr）

55.6±14.4

59.9±13.4

56.6±14.0

NYHAⅢ/Ⅳ＊
56（21%）＊
11（29%）

12（57%）

64（24%）

9（24%）

3（14%）
18（86%）

Underlying heart failure
Ischemic

204（76%）29（76%）

LVEF（%）

26.7±11.8＊

30.4±14.4＊

23.4±10.6

BNP（pg/ml）

289.0±317.5＊

232.4±185.9＊

833.7±513.1

3.4±1.5

3.2±1.4

2.7±1.3

Non-ischemic

Initial dose of carvedilol（mg/day）＊Continuous values are mean±SD. p＜0.001 vs intolerant group.
Abbreviations as in Table 1.

期投与量，維持量ともに重症例ほど少量であった．

5 継続群における NYHA 心機能分類 平均心拍数
血漿 BNP 濃度の推移

4

継続群

中止群

導入不可能群での臨床背景の比較
各群におけるカルベジロール開始時の臨床背景をTable 2 に示す．カルベジロール導入不可能群では他

カルベジロール継続群における NYHA 心機能分類の割合の推移を Fig. 2 に示す．NYHA 心機能分類の割合は，カルベジロール投与 1−3 ヵ月後から改善を示
し，観察期間を通じて維持された．

の 2 群と比較して NYHA 心機能分類Ⅲ−Ⅳ度の重症心平均心拍数の推移を Fig. 3 に示す．NYHA Ⅱ度の症不全症例が有意に多く（p ＜ 0.001），左室駆出率が有例において，平均心拍数はカルベジロ ール導入前

意に低く（p ＜ 0.001），投与開始時の血漿 BNP 濃度が74 ± 13/min，1−3 ヵ月後 67 ± 11/min，6−12 ヵ月後有意に高値であった（p ＜ 0.001）．一方，継続群と中68 ± 10/min，2 年後 69 ± 11/min，3−5 年後 70 ±止群の背景には差が認められなかった．また，中止群

10/min であった．NYHA Ⅲ−Ⅳ度の症例において，平38 例の中止時の NYHA 心機能分類はⅢ度 3 例，Ⅳ度 4

均心拍数はカルベジロール導入前 80 ± 14/min，1−3 ヵ

例であ った．中止時に最も近い血漿 BNP 濃度は

月後 72 ± 13 min，6−12 ヵ月後 70 ± 10/min，2 年後331.0 ± 295.7 pg/ml であった．これらはカルベジロー

71 ± 11/min，3−5 年後 71 ± 11/min であった．NYHA

ル導入前の継続群の臨床背景と比較し有意差は認めら

Ⅱ度の症例，Ⅲ−Ⅳ度の症例，ともにカルベジロールれなかった．なお，カルベジロール初期投与量は継続

投与前に比較し，投与開始 1−3 ヵ月後から平均心拍群，中止群，導入不可能群で差はなかった．

数は約 10% 低下し，その効果は長期にわたり維持さ
J Cardiol 2006 May; 47（5）: 229 – 237

日本人におけるカルベジロール治療

233

Fig. 2 Changes in the population of NYHA functional class in the continuing group during followup
Values at baseline, 1−3 months, 6−12 months, 2 years, and 3−5 years are mean ± SD.
＊
p ＜ 0.001 vs baseline.
NYHA Ⅱ（m）
s＝ NYHA Ⅱ slight（moderate）. Other abbreviation as in Table 1.

Fig. 3 Changes in heart rate in the continuinggroup＊

p ＜ 0.001, ＊＊ p ＜ 0.05 vs baseline.
Abbreviation as in Table 1.

れた．とくに 10 mg/day 以上を継続内服していた症例

12 ヵ月後 238.4 ± 315.7 pg/ml，2 年後 169.3 ±では，開始 1−3 ヵ月後に心拍数は 80 ± 11 から 70 ±215.5 pg/ml，3−5 年後 147.2 ± 191.0 pg/ml と推移した．

10/min へ約 13% 減少していた．

NYHA Ⅱ度の症例，Ⅲ−Ⅳ度の症例，ともに観察期間

血漿 BNP 濃度の推移を Fig. 4 に示す．NYHA Ⅱ度の症例において，血漿 BNP 濃度はカルベジロール投与を通じすべての時期で投与前と比較して有意に血漿BNP 濃度は低下していた．

前 214.8 ± 249.3 pg/ml，1−3 ヵ月後 130.1 ± 172.1 pg/ml，
6−12 ヵ月後 102.1 ± 179.1 pg/ml，2 年後 115.6 ±6 予

303.2 pg/ml，3−5 年後 114.2 ± 152.0 pg/ml と推移した．

平均の観察期間は 4.4 ± 1.8 年であり，期間中に 58

NYHA Ⅲ−Ⅳ度の症例において，血漿 BNP 濃度は投例（17.7%）が死亡した．死亡原因の内訳は心不全死 16

与前 484.7 ± 390.5 pg/ml，1−3 ヵ月後 365.3 pg/ml，6−

例，突然死 20 例，心筋梗塞 1 例，非心臓死 21 例（脳梗J Cardiol 2006 May; 47（5）: 229 – 237

後

234

川城・松田・遠藤 ほか

Fig. 4 Changes in brain natriuretic peptide concentration in the continuing group＊p ＜ 0.001 vs baseline.
Abbreviations as in Table 1.

p<0.001p<0.001
p=
0.13
p=0.9
Continuing group
Discontinued group
Intolerant group

Discontinued group
Intolerant group

Fig. 5 Probability of all-cause death after starting carvedilol
Kaplan-Meier analysis of the time to all-cause death in the three groups.
Left : Kaplan-Meier survival curve from the day of starting of carvedilol medication.
Right : Kaplan-Meier survival curve from the day of cessation of carvedilol medication.

塞 4 例，感染 3 例，腎不全 2 例，その他 12 例）であった．
累積生存曲線を Fig. 5 に示す．カルベジロール開始

ル中止からの 5 年生存率は 46% と不良であり，導入不可能群とほぼ同等であった．

日を観察開始日とした比較では 5 年生存率は継続群でつぎに，心臓死からの回避曲線を Fig. 6 に示す．カ

83%，中止群で 68%，導入不可能群で 49% であり，カルベジロール開始日を観察開始日とした比較では，5ルベジロール継続群の予後は導入不可能群あるいは中年後の心臓死回避率は継続群で 89%，中止群で 82%，

止群と比較し有意に良好であった（Fig. 5 −左）．また，導入不可能群で 56% であり，カルベジロール継続群

中止群の累積生存率は導入不可能群に比較して良い傾は導入不可能群あるいは中止群より有意に心臓死が少向にあった．ただし，中止群では平均 1.5 ± 1.8 年間なかった（Fig. 6−左）．中止群におけるカルベジロー

カルベジロールが投与されたのち中止されていた．そル中止後の心臓死回避曲線は Fig. 6−右のようにであこで中止後の経過をみるために，カルベジロール中止

り，中止後 5 年における心臓死による死亡率は 27% と日を観察開始日とした中止群と導入不可能群の生存曲

高く，導入不可能群との間に有意差は認められなかっ

線を Fig. 5 −右に示す．中止群におけるカルベジロー

た．
J Cardiol 2006 May; 47（5）: 229 – 237

日本人におけるカルベジロール治療

235

p<0.05p<0.001p=0.04

p=0.2

Continuing group
Discontinued group
Intolerant group

Discontinued group
Intolerant group

Fig. 6 Probability of cardiac death after starting carveilol medication
Kaplan-Meier analysis of the time to cardiac death in the three groups.
Left : Kaplan-Meier survival curve from the day of starting of carvedilol medication.
Right : Kaplan-Meier survival curve from the day of cessation of carvedilol medication.

考性があったが，NYHA 分類Ⅲ度では 13%，Ⅳ度では案

22% が不耐例であったと報告している．一方，重症例

本研究は，重症例を含む日本人の心不全多数例に対を対象とした COPERNICUS 試験9,14）での，カルベジ

するカルベジロールの忍容性と長期効果を検討した観ロール導入期 8 週までの実薬中止は 4.4% と低く，導察報告である．約 94% にカルベジロールの導入が可入期の死亡も含めた事故発生はプラセボ群と差はな能であり，NYHA 心機能分類Ⅲ−Ⅳ度においても導入か ったという．本研究での導入不可能例は全体の不可能例は 15.8% と，カルベジロールに対する比較的6.4% と，U.S. Carvedilol HF Study とほぼ同等であり，高い忍容性が示された．維持量は平均約 14 mg/day で投与量に差はあるものの日本人のカルベジロールに対あったが，心不全の自覚症状，血漿 BNP 濃度は軽症する忍容性は高いと考えられた．また，導入不可能例

例も重症例も有意に改善し，その効果は 4 年以上にわは，導入可能例と比較し，より重症で，左室駆出率はたり持続していた．カルベジロール導入不可能例の予低く，血漿 BNP 濃度は有意に高か った．とくに後は不良であ ったのに対し，継続例の 5 年生存率はNYHA 分類Ⅳ度症例における導入不可能は 27% と高83% と高かった．一方，カルベジロールを導入できた

かったが，その理由として，欧米の臨床試験では除外にもかかわらず，途中で中止した例の中止後の予後はされている心臓移植待機患者や静注強心薬依存例な極めて不良であることも明らかとなった．

ど，より重症例が含まれていたことが考えられる．

β遮断薬はその陰性変力作用や血圧低下，徐脈，喘欧米のほとんどの大規模試験におけるカルベジロー

息誘発などのため心不全患者すべてに導入し，継続でルの目標維持量は 50 mg/day であり，実際の投与量はきるものではない．欧米の大規模試験における投与中30−45 mg/day である4,5,9）．日本人の NYHA 分類Ⅱ−Ⅲ

止率は 8−32% である4,6,9）．とくに導入時には，心不全度の慢性心不全を対象とした MUCHA 試験では 10），の悪化が問題となる．軽症から中等症の心不全例を対174 例が 5 mg/day 群，20 mg/day 群，プラセボ群に割り4）象とした U.S. Carvedilol HF Study では，割り付け前付けられた．その結果，実薬群はいずれも，プラセボに 2 週間全例にカルベジロ ールの実薬が投与された群に比較して全死亡あるいは心血管事故による入院事

13）が，5.6% で導入に失敗している．Krum ら は慢性心故が有意に少なく，そのリスク減少率は 5 mg/day 群で不全症 808 例において，88% がカルベジロールに忍容71%，20 mg/day 群で 80% であ った．すなわち，

J Cardiol 2006 May; 47（5）: 229 – 237

236

川城・松田・遠藤 ほか

MUCHA 試験では欧米に比べてより少量で心事故を抑果を直接実証することはできなかった．しかし，カル

制できることが示された．今回我々の検討では，平均

ベジロールを途中で中止した症例の中止後の予後は，の維持投与量は 14.1 ± 7.5 mg/day であった．NYHA 分

カルベジロールを導入できなかった重症例と同程度に

類Ⅲ−Ⅳ度では 12.1 ± 6.9 mg/day と重症例ほど少量で不良であったこと，中止例と継続例の患者背景や心機あったが，この維持投与量で，自覚症状の改善と血漿能に差は認められなかったにもかかわらず，中止後のBNP 濃度の有意な減少は少なくとも 4 年以上持続して心臓死の発生率は継続群に比べて有意に高かったこといた．

は，カルベジロールの予後改善作用を間接的に示したβ遮断薬の用量比較は，β1 受容体の遮断効果とし所見といえる．慢性心不全例ではβ遮断薬を中断するての心拍数減少率で評価されることが多い．NYHAと，2 週間以内にリバウンド効果で心不全が悪化する

分類Ⅱ−Ⅲ度の慢性心不全に対するカルベジロールのことが報告されている16）が，本研究における中止例の長期有効性を示した COMET 試験 8）では，カルベジ

Kaplan-Meier 曲線では中止直後だけではなく 5 年以上

ロール投与 4 ヵ月後に心拍数は 16.4% 減少し，それがにわたり確実に死亡例が発生し，継続例との差が開いほぼ維持されていた．本研究では，カルベジロールている．すなわち，中止によるリバウンド効果だけで10 mg/day 以上（平均 16 ± 7 mg/day）を継続した症例ではなく，カルベジロールを内服していないことが継続の心拍数は，導入前と比較し，1−3 ヵ月後に約 13%例に比べて予後を悪化させていることを示唆してい低下し，それが維持されていた．これは，カルベジ

る．言い換えれば，カルベジロールの継続が長期にわロールの維持量が 41.8 ± 14.6 mg/day であった COMETたり慢性心不全患者の予後を改善していることを示す

試験とほぼ等しく，日本人では欧米の約 1/2−1/3 の量所見と思われる．

で同等のβ1 遮断作用が得られることが示唆される．

最後に，本研究は前向き観察研究ではあるが，カル

その理由の一つとして東洋人のβ1 受容体に対する感

ベジロールの導入量，維持量，導入断念の決定，中止

15）

受性は，欧米人に比較して高いことが挙げられる ．

の決定，併用治療の選択は個々の医師の裁量に任され以上のように，臨床効果と心拍数減少効果からみると，た．真の至適用量と死亡の危険減少率ならびにそれら我が国では 10−20 mg/day という欧米の 1/2−1/3 の用量の重症度による違いを明らかにするには，さらなる検で，カルベジロールの長期効果が得られるものと思わ討が必要と考えられる．

れる．

結

カルベジロールの心不全に対する死亡率減少効果は論

1996 年の U.S. Carvedilol HF Study 以来いくつかの大規

日本人の慢性心不全例は，カルベジロールに対し高模臨床研究の報告がある4−10）．死亡減少率は 20−50%

い忍容性を示した．我が国において，欧米の 1/2−1/3と対象の重症度などにより差はあるが，その予後改善のカルベジロール低用量の継続は，軽症から重症例ま効果は確立されたといってよい．一方，本研究は比較での慢性心不全例の自覚症状を改善し，長期にわたる対照試験ではないため，カルベジロールの予後改善効

予後を改善する可能性がある．

要目

約

的 : 欧米における大規模試験では，β遮断薬は慢性心不全患者の生命予後を改善し，その忍容性も高いことが示されている．しかし我が国では，慢性心不全患者におけるβ遮断薬の忍容性や長期予後は十分に明らかにされていない．本研究では，軽症から重症までの慢性心不全症例に対しカルベジロールの導入を試み，長期予後を観察することにより，日本人におけるβ遮断療法の忍容性と長期継続効果を評価した．
方

法 : New York Heart Association（NYHA）
心機能分類Ⅱ−Ⅳ度の慢性心不全 327 例を対象とした．

カルベジロールの初期投与量は，1.25−5 mg/day の中で選択し，最終の目標投与量は 20 mg/day として忍容性をもとにカルベジロールを漸増した．NYHA 心機能分類，ホルター心電図での 1 日平均心拍数，血漿脳性利尿 Na ペプチド（BNP）濃度の推移ならびに予後を観察した．症例は平均 4.4 ± 1.8
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日本人におけるカルベジロール治療

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年にわたり経過観察を行った．
結果 : 327 例のうち 21 例（6.4%）のみが導入不可能であり，38 例（11.6%）が経過観察中に内服を中止した．長期継続投与可能であった 268 例（82.0%）の平均維持投与量は 14.1 ± 7.5 mg であった．
継続投与可能であった群では NYHA 心機能分類，血漿 BNP 濃度が有意に改善し，1 日平均心拍数は有意に低下した．これらの有意な改善は，NYHA 心機能分類ⅢまたはⅣ度の重症例においてより顕著であった．カルベジロール継続投与例の 5 年生存率は 83% であり，導入が不可能であった例（49%，p ＜ 0.001）や途中で中止した例（68%，p ＜ 0.001）に比較し有意に予後は良好であった．心臓死においても同様にカルベジロール継続群でその発生は有意に低かった．
結論 : 日本人の慢性心不全例は，カルベジロールに対し高い忍容性を示した．我が国において，

欧米よりも少ないカルベジロール低用量の継続は，軽症から重症までの慢性心不全例の自覚症状を改善し，長期にわたる予後を改善する可能性がある．

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