2O2O

金沢大学がん進展制御研究所概要目次
Cancer Research Institute Contents

金沢大学がん進展制御研究所概要目次
はじめに Preface ………………………………………………………………………………………… 1
革 Historical Chart …………………………………………………………………………… 3～4

沿

歴代所長 Successive Directors ………………………………………………………………………… 5
構 Organization …………………………………………………………………………………… 6

機

職 員 数 Number of Staff ………………………………………………………………………………… 6
Research Activities

研究活動

先進がんモデル共同研究センター

Innovative Cancer Model Research Center……………… 8

腫 瘍 遺 伝 学 研 究 分 野Division of Genetics ………………………………………………… 9分 子 病 態 研 究 分 野Division of Cancer Cell Biology…………………………………… 10

上 皮 幹 細 胞 研 究 分 野Division of Epithelial Stem Cell Biology ………………………… 11

Cancer and Stem Cell Research Program ……………………… 12

がん幹細胞研究プログラム

遺伝子・染色体構築研究分野 Division of Molecular Genetics ………………………………… 13………………… 14

腫瘍分子生物学研究分野

Division of Oncology and Molecular Biology

分子生体応答研究分野

Division of Molecular Bioregulation …………………………… 15

がん微小環境研究プログラム

Cancer Microenvironment Research Program ……………… 16

免疫炎症制御研究分野

Division of Immunology and Molecular Biology ……………… 17

腫瘍動態制御研究分野

Division of Tumor Dynamics and Regulation

腫瘍細胞生物学研究分野

Division of Tumor Cell Biology and Bioimaging ……………… 19

がん分子標的探索プログラム………………… 18

Cancer Molecular Target Exploration Program…………… 20

シグナル伝達研究分野

Division of Molecular Cell Signaling …………………………… 21

腫 瘍 制 御 研 究 分 野Division of Translational and Clinical Oncology

機能ゲノミクス研究分野

Division of Functional Genomics

がん分子標的医療開発プログラム
腫 瘍 内 科 研 究 分 野
中央実験施設……………… 22……………………………… 23

Cancer Therapeutics Development Program …………… 24

Division of Medical Oncology …………………………………… 25

Central Research Resource Branch ……………………………………… 26 ～ 29

人材育成プログラム

Creative Human Resources Development Program ………………… 30

上 皮 可 塑 性 ・ 炎 症 ユ ニ ッ ト（ 若 手 P I ） Inflammation and Epithelial Plasticity…………… 31

がん幹細胞環境制御ユニット（若手PI） Microenvironment Regulation in Cancer Stem Cells… 31
ミトコンドリア動態ユニット（若手PI） Mitochondrial Dynamics in Stem Cells …………… 32
がん‐免疫系相互作用ユニット（若手PI） Cancer–Immune System Interactions ……………… 32
Foundation Statistics

基礎統計

決算額（運営費交付金）等 ……………………………………………………………………………… 34
Settlement of accounts for Each Year（Subsidy from the National Government）
Educational Activities

教育活動

大学院生・研究生数
交流協定校

Graduate Students and Research Students …………………………………… 35

Partner Universities and Faculties

各種シンポジウム開催状況
所

在地……………………………………………………… 35

Research Activities …………………………………………… 36 ～ 39

Campus Locations……………………………………………………………………… 40

はじめにPreface
The Kanazawa University Cancer Research Institute (KU-CRI)

当研究所は，1967 年「がんに関する学理及びその応用の研究」を目的に設置され，以来，国立大学附置研究所の中でも唯一の「がん研究」に特化した研究所として，所員一同，
がんの基礎研究と研究成果の積極的な臨床応用を目指して切磋琢磨しています。特に，「がんの悪性化進展機構」に焦点をあてた研究を推進することにより，新しい診断・治療法の開発や臨床応用を通して，がんの克服による長寿健康社会実
現に寄与することを目指しています。
がんは，日本人の死亡原因の 1 位であり，3 人に 1 人ががんで亡くなっています。とくに，遠隔臓器への転移や薬剤耐性が原因となる再発に代表される「がんの悪性化進展」を制御することは，がんの克服にはとても重要な課題です。近年，ゲノム研究の進展により，転移や薬剤耐性などの悪性化進展に関わる遺伝子情報が次第に明らかにされつつあります。これまで，私たちは，ゲノム情報をもとに，さらに新しい切り口によるがん研究の推進が重要であると考え，「がん幹細胞」，「がん微小環境」，「分子治療標的」に集中して研究を進めて参りました。さらに，大学の枠を越えた全国規模の共同研究，
および国際共同研究の推進を目的に，新たに，「先進がんモデル共同研究センター」を設置いたしました。本体制で得られた成果を新たな研究資源とし，がんの転移・薬剤耐性の本態解明へ向けた取り組みを加速化させ，革新的な基礎研究成果を蓄積して我が国のコミュニティの学術研究を深化させた
いと思っています。また，基礎研究から産み出されたシーズを用いた創薬研究や臨床研究（治験）などのトランスレーショナルリサーチを推進することにより，革新的ながん治療を開発し社会に貢献することを目指します。
当研究所は，文部科学省より「がんの転移と薬剤耐性に関する先導的共同研究拠点」としての認定を受け，積極的に他施設の研究者とのネットワーク作りを進めています。毎年50 件を越える先進的な共同研究を推進し，数々の研究成果を発表しています。この共同研究は，国内に留まらず，海外の研究者，さらには，シンガポール国立大学，韓国ソウル大学，
中国復旦大学を初めとした著名な研究所との機関同士の交流による国際化を図っています。その一環として，所内には，外国人教員も複数所属し，海外からの留学生の受け入れも積極的に進めています。今後もがん研究者コミュニティの発展に貢献するべく中核的な研究拠点としての活動を推進して参ります。
ここに，2020 年度の金沢大学がん進展制御研究所概要を刊行致します。関係者の皆様の当研究所，共同研究拠点への一層のご理解とご支援をお願い申し上げます。

金沢大学がん進展制御研究所長

平 尾bears the distinction of being the only institute solely focused on

cancer research amongst the Research Institutes and Centers ofJapan National Universities. Since its establishment in 1967,
KU-CRI has made numerous groundbreaking contributions to thefields of basic and clinical cancer research. At present, we arefocused on deepening our understanding of cancer stem cell andthe role of the tumor microenvironment, for the discovery of novel
molecular therapeutic targets. To accomplish these, the Instituteaspires to generate state-of-the-art cancer models by innovating on

cutting-edge technologies, such as genetically engineered mouse,patient-derived xenograft and molecular imaging. Our consuming

passion is to usher in a new era of cancer treatment in whichmalignant diseases are completely curative. Our comprehensive

approach is organized into three distinct research programs:

Cancer and Stem Cell, Cancer Microenvironment, Cancer Molec-

ular Target Exploration, to be complemented by the Innovative
Cancer Model Research Center.

In 2010, KU-CRI was commissioned by the Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology (MEXT) as a Joint

Usage/Research Center on "Metastasis and Drug Resistance". Thisinitiative brings together scientists from diverse fields including
natural science, engineering, and clinical therapeutics in forming across-discipline alliance against cancer metastasis and drug
resistance. In 2016, KU-CRI was re-authorized as the same Joint

Usage/Research Center on Metastasis and Drug Resistance foranother 6 years. With this mandate from the government of Japan,
KU-CRI members endeavor to broaden our collaboration nationally and internationally in our battle against cancer.

With the publication of the 2020 Kanazawa University Cancer

Research Institute Outline, I would like to request your continuous
support and understanding.

Atsushi Hirao

Director, Cancer Research Institute, Kanazawa University

敦

1

「バーチャル集合写真2020」" Virtual Group Photo 2020"

角間キャンパス

宝町キャンパス（腫瘍制御研究分野，腫瘍内科研究分野）
Takaramachi Campus（Division of Translational andClinical Oncology, Division of Medical Oncology）

Kakuma Campus

2

3

4

5

機

構

Organization

腫 瘍 遺 伝 学 研 究 分 野Division of Genetics

先進がんモデル共同研究センター

分 子 病 態 研 究 分 野Innovative Cancer Model Research Center

Division of Cancer Cell Biology

上皮幹細胞研究分野（リサーチプロフェッサー）Division of Epithelial Stem Cell Biology

遺 伝 子・ 染 色 体 構 築 研 究 分 野Division of Molecular Genetics

がん幹細胞研究プログラム

腫瘍分子生物学研究分野

Cancer and Stem Cell Research Program

Division of Oncology and Molecular Biology

分 子 生 体 応 答 研 究 分 野Division of Molecular Bioregulation

免 疫 炎 症 制 御 研 究 分 野Division of Immunology and Molecular Biology

基幹プログラムCore Program

がん微小環境研究プログラム

腫 瘍 動 態 制 御 研 究 分 野Cancer Microenvironment Research Program

Division of Tumor Dynamics and Regulation

腫瘍細胞生物学研究分野
Division of Tumor Cell Biology and Bioimaging

がん進展制御研究所

シ グ ナ ル 伝 達 研 究 分 野Division of Molecular Cell Signaling

Cancer ResearchInstitute（所長）

がん分子標的探索プログラム

腫 瘍 制 御 研 究 分 野Cancer Molecular Target Exploration Program

Division of Translational and Clinical Oncology

機能ゲノミクス研究分野(Director General)

Division of Functional Genomics

がん分子標的医療開発プログラム

腫 瘍 内 科 研 究 分 野Cancer Therapeutics Development Program

Division of Medical Oncology

中央実験施設Central Research Resource Branch

上皮可塑性・炎症ユニット（若手PI）Inflammation and Epithelial Plasticity

人 材 育 成 プ ロ グ ラ ム
Creative Human Resources Development Program

がん幹細胞環境制御ユニット(若手PI）
Microenvironment Regulation in Cancer Stem Cells

ミトコンドリア動態ユニット（若手PI)
Mitochondrial Dynamics in Stem Cells

がん‐免疫系相互作用ユニット（若手PI）
Cancer–Immune System Interactions

ヒトがん組織バンク
Human Cancer Tissue Bank

マウス発がん組織バンク
Mouse Carcinogenesis Model Tissue Bank

戦略プログラム

共 同 研 究 支 援 プ ロ グ ラ ム

Strategic Program

Collaborative Research Support Program

ヒトがん細胞株バンク
Human Cancer Cell Line Bank

がん創薬・ケミカルバイオロジーユニット
Cancer Chemical Biology & Drug Discovery Unit

前臨床実験施設
Pre-clinical Research Facility

臨床治験施設Clinical Research Facility

国 際 化 推 進 プ ロ グ ラ ム
Global Network Program

企画総務係
General Affairs

事務部長

課

長

Senior Director

Director

副課長

研究協力係

Vice Director

Research Cooperative Affairs

会計

Accounting

職 員 数
Number of Staff

令和２年７月１日現在

11

6

21

38

6

4

42

係

各分野の研究活動
Research Activities7

●●●●●●●●●●
先進がんモデル共同研究センター
Innovative
Cancer Model Research Center
xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx
Division of Genetics■ 腫瘍遺伝学研究分野

教授
●●●●●
大島 正伸
Professor

OSHIMA, Masanobu

准教授 大島浩子

Associate Professor

OSHIMA, Hiroko

助教 中山

瑞穂

Assistant Professor

NAKAYAMA, Mizuho

准教授
VOON, Dominic Chih Cheng
Associate Professor

新学術創成機構若手PI■ 分子病態研究分野

Division of Cancer Cell Biology

●●●●●
教授 後藤

典子

Professor

GOTOH, Noriko

助教 西村

建徳

Assistant Professor

NISHIMURA, Tatsunori

助教 竹内

康人

Assistant Professor

TAKEUCHI, Yasuto
新学術創成機構若手PI■ 上皮幹細胞研究分野

Division of Epithelial Stem Cell Biology●●●●●

リサーチ・プロフェッサー
NICHOLAS, Barker
Research Professor

助教 村上

和弘

Assistant Professor

MURAKAMI, Kazuhiro8

腫瘍遺伝学研究分野
Division of Genetics
目的と研究課題
当研究分野では，胃がんや大腸がんを中心とする消化器がんの発生および悪性化進展機構の解明を目指して，新規マウスモデルや，腫瘍組織からオルガノイドを樹立し，以下の研究プロジェクトを推進している。
【ドライバー変異蓄積による悪性化機構】大腸がん発生と悪性化に関与するドライバー遺伝子数種類を組み合わせで導入したマウスモデルおよび腫瘍オルガノイドを樹立し，大腸がん細胞の悪性化形質や肝転移能獲得には Apc，
Kras，Tgfbr2 変異の組み合わせが重要であることを明らかにした（Sakai E, et al, Cancer Res, 2018）。
【Stat3 による腸上皮幹細胞の維持制御】炎症反応に重要な転写因子 Stat3 の遺伝子欠損マウスおよび腸管上皮由来
オルガノイドを用いた解析により，腸管粘膜傷害に対する再生過程に Stat3 は必須な役割を果たすが，APC 遺伝子欠損に起因した腸上皮細胞腫瘍化には必要ないことを示した（Oshima H, et al, FASEB J, 2019）。
【炎症依存的胃がん発生における microRNA の役割】Wnt
シグナルと炎症反応の相互作用により胃がんを発生する
Gan マウスを用いた解析により，IL-1 依存的に発現する
miR-135b が腫瘍細胞の増殖や浸潤性を亢進することを明らかにし，炎症反応依存的な新規胃がん発生機構として報告した（Han TS, et al, Gastroenterology, 2019）。
【NOX1/ROS シグナルによる胃がん発生機構】Gan マウ
ス胃がん組織では，TNF-α依存的に NOX1 が活性化することを明らかにした。さらに，NOX1 により産生される
活性酸素種（ROS）が胃上皮細胞の未分化性誘導に関わる SOX2 シグナルを亢進し，胃がん発生を促進する可能性が考えられた（Echizen K, et al, Oncogene, 2019）。

図■Aims and Major projects
It has been established that “cancer is a genetic disease”. On theother hand, it has also been elucidated that tumor microenvironment plays an important role in tumorigenesis. We haveconstructed novel mouse models and organoids, and examined
phenotypes to understand mechanism for invasion and metastasisof gastrointestinal cancers.
【Colon cancer progression models by driver mutations】
We introduced five driver mutations for colorectal cancer development in mouse intestine, and found that mutations in Apc, Kras,
and Tgfbr2 is a minimum core for malignant phenotype in the
primary cancer and efficient liver metastasis. (Sakai E, Nakayama
M, et al, Cancer Res, 2018).
【The role of Stat3 in intestinal stem cell homeostasis】
Stat3 is an important transcription factor in inflammation. Using
Stat3 mutant mice, we have identified that Stat3 is required forregeneration of damaged intestinal epithelia, while it is dispensable for Wnt activation-associated tumorigenesis (Oshima H, et al,
FASEB J, 2019).
【microRNA in inflammation-induced gastric cancer】
Using Gan mice, a model for gastric cancer, we found thatmiR-135b is upregulated in an inflammation dependent manner.
Moreover, we have demonstrated a possible role of miR-135b inproliferation and invasion of gastric cancer cells (Han TS, et al,
Gastroenterology, 2019).
【NOX1/ROS in inflammation-induced gastric cancer】
In the Gan mouse gastric tumors, inflammatory responses induces
activation of NOX1 family. Then, increased reactive oxygen
species (ROS) signaling further induces SOX2 signaling, which
may contribute to tumorigenesis in gastric mucosa (Echizen K, etal, Oncogene, 2019).

炎症反応による胃がん発生促進機構

ピロリ菌感染により慢性炎症を発症した胃粘膜上皮では，サイトカイ
ン IL-1 により miR-135b が発現し，TNF-αにより NOX/ROS 経路が活性化し，それぞれ，胃粘膜上皮細胞の未分化性，増殖性，遊走を亢進して胃がん発生を促進する。
(Han et al. Gastroenterology, 2019; Echizen et al, Oncogene,
2019)
Helicobacter pylori infection induces chronic gastritis where inflammatory
cytokine expression is increased. IL-1 further induces expression of miR-135b,
while TNF-� activates NOX1/ROS pathway. Consequently, acquisition ofstemness, proliferation and migration ability is induced, which contributes totumorigenesis.
(Han et al, Gastroenterology, 2019; Echizen et al, Oncogene, 2019)9分子病態研究分野
Division of Cancer Cell Biology

癌と癌幹細胞に注目し，基礎研究から臨床へと連続する研究の展開を目指している。最先端の分子生物学，細胞生物学的手法，さらには最新のバイオインフォマティ
クスを組み合わせて，癌の早期発見や個々の患者に最適な治療法を選択するための診断マーカーの抽出，そして新しい抗がん剤開発のための新たな分子標的の発見を試み，トランスレーショナルリサーチへと展開している。
1．癌幹細胞ー乳癌をモデル系として
乳癌は女性の癌罹患数一位であり，今や日本女性11
人に一人が一生に一回乳癌に罹患する。特に，トリ
プルネガティブタイプや，再発癌は治療抵抗性で予後が悪い。近年，予後が悪い大きな原因の一つに癌
幹細胞の存在が示唆されている。私どもは，マウス
癌モデルや，ヒト乳癌の臨床検体を用いた癌幹細胞の解析から，癌幹細胞内の新規分子標的や癌の診断
マーカーの探索を行っている。
ヒト乳癌臨床検体のスフェロイド培養，オルガノイ
ド培養，patient-derived xenograft(PDX)を構築し，カタログ化している。
2．肺癌の診断マーカー及び分子標的の探索
世界的にも肺癌による死亡者数は，全癌死の一位を占めている。増殖因子受容体シグナル伝達の解析にシステム生物学的手法を取り入れ，肺癌の早期発見
や個々の患者に最適な治療法を選択するための診断マーカーや新規分子標的の探索を行っている。
3．正常の幹細胞と癌幹細胞をあやつる増殖因子/受容体
シグナル伝達癌という病気や，幹細胞の維持という生命現象を動かしている主役の分子群として，増殖因子受容体型
チロシンキナーゼである，FGF受容体やEGF受容体は重要である。これら代表的増殖因子受容体の細胞
内シグナル伝達の司令塔として，アダプター/ドッキ
ング分子FRS2 ファミリー分子に注目している。

Our major research interest is to elucidate the molecular mechanisms regulating cancer cells, stem cells and cancer stem cells. Our
team has two important research directions: One is to clarify thebasic principles underlying biology and the other is to apply theknowledge extracted from the basic principles to translational
medicine. In order to achieve the goal, we take challenging
approaches of molecular biology and systems biology, in addition
to conventional methods of molecular biology.
1. Molecular mechanisms of cancer initiation, progression andmetastasis: breast cancer stem cells as key players
By analyzing the mouse cancer model or primary cancer cells
derived from human specimens, we attempt to identify novel
molecular targets and biomarkers for cancer. We are collecting
breast cancer patient samples and culturing them as spheroids
and organoids and constructing patient-derived xnograft models(PDXs).
2. Identification of new biomarkers and molecular targets of lungcancers by systems biology approach
Our hypothesis is that elucidation of the molecular mechanismsof addiction of lung epithelial cells to EGF RTK signaling leads
us to identify new biomarkers and molecular targets of lungcancer. Our approach would certainly advance personalized
medicine in the near future.
3. Signal transduction mechanisms through receptor tyrosine
kinases (RTKs) for tumorigenesis and stem cell maintenance
Fibroblast growth factor (FGF) and epidermal growth factor(EGF) RTKs play major roles for a variety of physiological andpathological aspects of biology, including stem cell biology,
and cancer biology. We focus on FRS2 family ofadaptor/scaffolding docking proteins, as key intracellular signal
regulators of these RTKs.

図１
腫瘍微小環境にある通常のがん細胞が細胞外因子セマフォリンを産生する。セマフォリンが，がん幹細胞様細胞にのみ発現するその受容体
ニューロピリン 1（NP1）に結合すると，細胞内に存在する分子 MICAL3の持つモノオキシゲナーゼが活性化する。それを受けて，CRMP2 が二量体化し，Numb たんぱく質が細胞内にたまってくる。これが引き金となり，分裂した際に二つの娘細胞とも，がん幹細胞様細胞になる（対称性
分裂）。
Cancer stem-like cells (CSCs) are expanded in the CSC niche by increased
frequency of symmetric cell divisions at the expense of asymmetric cell
divisions. The symmetric division of CSCs is important for the malignant
properties of cancer. A cytokine, semaphorin 3 (Sema3), produced from the
CSC niche induces symmetric divisions of CSCs to expand the CSC population.
Sema3 induced interaction among MICAL3, collapsin response mediator
protein 2 (CRMP2), and Numb. The niche factor Sema3-stimulated
NP1/MICAL3/CRMP2/Numb axis appears to expand CSCs at least partly
through increased frequency of MICAL3-mediated symmetric division of
CSCs.

10

上皮幹細胞研究分野
Division of Epithelial Stem Cell Biology
目的と研究課題
生体内の細胞系譜トレーシング法やオルガノイド培養法の研究開発により，Lgr5 を発現する正常上皮幹細胞の自己複製能や，胃がん，卵巣がん，乳がん幹細胞の制御機構の解明を目指す。この研究を通して，将来は組織幹細胞の再生能力を生かした再生医療や，Lgr5 陽性幹細胞を標的としたがん促進機構の制御による新しいがんの予防・治療法の開発へと展開したい。

Aims and the Projects
We aim to elucidate the mechanisms of self-renewal regulationof Lgr5 positive epithelial stem cells through generation of thenovel in vivo cell lineage tracing system as well as organoids
culture method. Moreover, we will examine the regulation ofcancer stem cells of gastric, ovarian and breast cancers. Based onthese studies, we would like proceed the regenerative medicine
utilizing the regenerative capacity of tissue stem cells, and the drug
development for cancer prevention and therapy by suppressing theLgr5-positive stem cell properties.

Figures

オルガノイド培養した胃上皮幹細胞（左）や細胞系譜追跡した胃粘膜を可視化する技術（右）を開発し，組織幹細胞の本態解明や，正常および疾患における上皮細胞の動態制御の解明を目指した研究を推進している。
We have developed the technology of organoid culture (left) and in vivo cell lineage tracking system (right), and we promote our research with the aim of elucidation oftissue stem cell regulation mechanism in epithelial cells of normal and cancer tissues.

11

●●●●●●●●●●
がん幹細胞研究プログラム
xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx
Cancerand Stem Cell Research Program■
xxxxxxxxxx
遺伝子・染色体構築研究分野

教授
●●●●●
平尾
敦
Professor

HIRAO, Atsushi

助教 田所

優子

Division of Molecular Genetics

助教 小林

Assistant Professor

昌彦

Assistant Professor

TADOKORO, Yuko

KOBAYASHI, Masahiko

助教 上野

将也

Assistant Professor

UENO, Masaya

助教 笠原

敦子

Assistant Professor

KASAHARA, Atsuko
新学術創成機構若手PI■ 腫瘍分子生物学研究分野

教授 髙橋

智聡

Professor

TAKAHASHI, Chiaki

特任助教 河野Professor

直史

MUKAIDA, Naofumi

晋Assistant Professor

KOHNO, Susumu■ 分子生体応答研究分野

教授 向田

Division of Oncology and Molecular Biology

准教授 馬場

特任助教 友杉充宏

Assistant Professor

TOMOSUGI, Mitsuhiro

Division of Molecular Bioregulation

智久

Associate Professor

BABA, Tomohisa

助教 佐々木宗一郎

Assistant Professor

SASAKI, Soichiro

12

遺伝子・染色体構築研究分野
Division of Molecular Genetics

幹細胞とは，各組織あるいは細胞の源となる細胞であり，多系統の細胞に分化する“多分化能”と幹細胞を再び作る“自己複製能”を持つ細胞と定義される細胞である。幹細胞プールが個体の生涯に亘って維持され続ける
ためには，自己複製能を適切に制御する必要がある。
我々は，これまでFOXOやmTOR経路など，寿命制御に関わる分子が幹細胞の自己複製に重要な役割を果たしていることを明らかにしてきた。このことは，幹細胞制御における細胞内代謝の重要性を示唆するものである。さ
らに，最近，極端に偏った食生活によるストレスに対して，造血組織の恒常性を守る分子を特定した。このように，栄養関連シグナルが，幹細胞の運命決定に重要な役割を果たしていることを明らかにしてきた。
最近，幹細胞制御システムの破綻とがん化の関連について様々な観点から研究が進んでいる。また，がん組織における幹細胞特性（ステムネス）の獲得が，その悪性進展に深く関与していることも明らかになりつつある。
正常幹細胞とがん幹細胞の共通および相違点を見極めることによって，がんの根治を目指した新たな治療法の開発に寄与できると考えられる。

Oxidative stress

Nutrition

Reccurance

PI3K

?
JNK ?

mTORC1dependent

Diﬀerentiation
Ampliﬁcation

AKT

FOXO
mTORC1
Miyamoto K,
Cell Stem Cell, 1:101,2007

Stem cells are defined as cells that have the ability toperpetuate undifferentiated status through self-renewal, anddevelop into mature cells through differentiation. It has been
demonstrated that fine-tuning of self-renewal and differentiation
programs, mediated by cooperative networks with intrinsic andextrinsic factors, contributes to stem cell homeostasis in vivo.
We have revealed that genes that are involved in longevity,
including FOXO and mTOR pathways, contribute to the maintenance of stem cell self-renewal capacity. Thus, signaling pathways for control of intracellular metabolism may play a criticalrole in stem cell regulation. Furthermore, we have recently identified a molecule that protects hematopoietic homeostasis under
diet-induced stress. These findings demonstrate that nutritionassociated signals are critical for determination of stem cell fate.
Dysregulation of self-renewal activity, due to genetic andepigenetic abnormalities, causes tumorigenesis. Acquisition ofstem cell property, stemness, promotes malignant progression incancer. The investigation of distinct and parallel roles in normal
stem cells and cancer stem cells will contribute to the design ofcancer therapy without damaging normal tissues.

Target molecules
 Stress response Cell cycle Survival
 Metabolism
etc.

mTORC1 -independentRe-activation ofmTORC1

Leukemia stem cells

Hematopoietic Stem Cell

Self-renew

Self-renew

Niche

Hoshii T. et al. J. Clin. Invest. 122:2114-29, 2012

Fig.1 ■ mTOR and FOXO pathways in quiescent hematopoietic stem cells

Fig.3 ■ mTOR complex in leukemia stem cells

図１ ■ 静止期造血幹細胞におけるmTORおよび FOXO経路

図３ ■ 白血病幹細胞におけるmTOR複合体機能

Spred1+/+

niche

niche

Tx-on

High Fat Diet

Spred1-/-

Gut Microbiota
Dysbiosis

Drug-Resistant

Tx-oﬀ

Spred1

Self-renewing

ROCK
SelfRenewal

Sensitive

CML stem

NonCML stem

FOXO activation in CML stem cells

ERK
Tumor
Suppression (+)

ROCK

Aberrant
Self-Renewal

ERK
Tumor
Suppression (-)

Obesity
Normal Hematopoiesis

Naka K. et al. Nature 463, 676-680, 2010

Functional
Defect

MPN-like

AnemiaTadokoro Y. et al. Cell Stem Cell, 2018

Fig.4 ■ Spred1 as a safeguard of hematopoietic homeostasis
against high-fat dietFig.2 ■ FOXO activation for drug-resistance of leukemia stem cells

図２ ■ 治療耐性白血病幹細胞におけるFOXO活性化

図４ ■ Spred1: 高脂肪食負荷ストレスに抗して幹細胞を守る分子

13

腫瘍分子生物学研究分野
Division of Oncology and Molecular Biology
ほぼすべてのがん化シグナルは，RB1 がん抑制遺伝子がコードするタンパク質の働きにブレーキをかけることによって異常な細胞周期進行を促進します（図 1）。また，
RB1 そのものの機能が喪失することによってもがんが生じたり悪性化したりします（図 2）。我々は，RB1 の機能が抑制された時に起こる様々な現象（未分化性亢進，
治療耐性獲得など）の分子機構を詳細に調べることによって，がんの悪性進展に対抗する方法を研究してきました。
その結果，RB1 がまだ使えるがんともう使えなくなった
がんに分けて治療法を考えるとよいという考えを持つに至りました。
● RB1 機能を保持しているがんの攻略
ほぼすべてのがん化シグナルは，D 型サイクリンの発現を亢進することによってサイクリン依存性キナーゼ(CDK) 群の働きを強め，RB1 のモノリン酸化を誘導，これが，14 箇所のリン酸化による RB1 の機能喪失の引き金となります。これまで使用されてきた分子標的薬（イレッサ，グリベック，トラメチニブなど）は，がん化シ
グナルを途中でブロックするものです。我々が今注目しているのは，CDK4 と CDK6 の活性を同時に阻害する薬剤です。これは，RB1 のモノリン酸化を阻害することによって，RB1 のがん抑制機能を取り戻させます。つまり，がん化シグナルの終着点を切ることによってがんを治療するやり方です。進行性のホルモン依存性乳がんに対し保険適用が認められていて，ホルモンの働きを弱める薬と併用することによって無病生存期間（DFS）を 2 倍に延 長 す る な ど の 効 果 が 見 ら れ て い ま す。我 々 は，
CDK4/6 阻害剤の適用拡大を念頭に，本剤効果の詳細な分子機序と内因性の耐性機序を解明しようとしています。
● RB1 機能を喪失したがんの攻略
これは 20 年以上かけて研究してきました。RB1 機能を喪失することによって，細胞周期進行が促進するだけ
でなく，Ras がん化シグナルが増強されることや，細胞内代謝（解糖系，脂質合成系）や腫瘍微小環境の改編が起こり，がん細胞の生存戦略が強化されることを明らかにしました。これまでに見つけた RB1 標的分子のいくつかを新規治療標的としてインキュベートしております。
最近，RB1 機能喪失と合成致死性を示す Aurora A/B，
CHK1，PLK1 などの分子にも注目しています。また，
RB1 遺伝子欠失を含むゲノム異常に巻き込まれることに
よって欠失する SUCLA2 という代謝遺伝子にも着目しています。SUCLA2 を欠失した進行前立腺がんを治療する薬剤を開発しています。

We have been investigating the ways to control the malignant
progression of cancers by analyzing the molecular mechanism ofvarious phenomena that occur when the RB1 function issuppressed. As a result, we came to the idea that it would be betterto consider treatment methods for cancers those RB1 is still usable
and those RB1 is no longer usable.
● Almost all oncogenic signals enhance the function of
cyclin-dependent kinases (CDKs) by elevating the expression of
D-type cyclins (Figure 1). This consequently induces RB1
mono-phosphorylation, which triggers full phosphorylation.
Synthetic CDK4/6 inhibitors block RB1 mono-phosphorylation
thereby revive RB1 functions to suppress tumors. We are trying toelucidate the detailed molecular mechanism of the efficacy of
CDK4/6 inhibitors and the intrinsic resistance mechanisms in
consideration of the expanded application.
● RB1 deficiency in mice can induce various tumors (Figure 2).
We previously reported that loss of RB1 function not only
promotes cell cycle progression, but also enhances Ras oncogenic
signal and remodels intracellular metabolism and tumor
microenvironment to facilitate cancer cell survival. We are
currently focusing on a metabolic gene called SUCLA2 that isco-deleted upon genomic aberration involving RB1. We aredeveloping a new drug to treat advanced prostate cancer that lacks
SUCLA2.

図１

図2

ほぼすべてのがん化シグナルはRB1機能にブレーキをかける。

RB1機能を抑えることによって生じた脳腫瘍（左）と肝臓がん（右）。

Fig.1

Fig.2

All oncogenic roads lead to suppress RB1 functions.

Brain tumor (left) and liver cancer (right) induced by inactivation of RB1 function.

14

分子生体応答研究分野
Division of Molecular Bioregulation
目的，研究課題，最近の主要な成果
組織障害に対して，生体は炎症反応を行い，組織障害を軽減するように働く。しかし，過剰な炎症反応は，
Helicobacter pylorii の慢性感染で見られるように，組織障害を進行させ，時にがんを発症させる。
固形がん組織中の線維芽細胞・血管内皮細胞などのいわゆるストローマ細胞と白血球は，がん細胞との相互作用を通して，ケモカインを始めとする炎症性サイトカインを始めとする生理活性物質を産生する。産生された因子は，がんの進展・転移に重要な役割を果たしている。本
研究分野では，
１）ケモカイン関連遺伝子欠損マウスを用いた解析から，
ケモカインががんの発症・進展に，種々の面から関与していることを明らかにしつつある。
２）セリン／スレオニン・キナーゼ活性を保有する，原がん遺伝子 Pim-3 の発現が，肝臓・膵臓におけるがん病変で亢進していて，好アポトーシス分子 Bad の不活性化を通して，がん細胞のアポトーシスを抑制
し，がんの進展に寄与している可能性を明らかにした。このことは，Pim-3 を分子標的とした新たな抗がん療法の可能性を示唆している。

Aims, Ongoing Projects, and Recent Achievements
Inflammatory responses occur upon tissue injuries, to reduce
tissue damage. If inflammatory responses are exaggerated andprolonged as observed in chronic infection with Helicobacter
pylorii, tissue injuries continue, leading sometimes tocarcinogenesis.
By interacting with tumor cells, stroma cells and leukocytes
can produce variouse bioactive subustances including chemokies.
The produced molecules can affect tumor progression andmetastasis.We are elucidating the interaction between tumor cells
and stroma cells and obtained the following results recently.
1) By using mice deficient in chemokine-related genes, we areshowing that chemokines can contribute to tumor development
and progression by exerting various activities.
2) We revealed that the expression of a serine/threonine kinase,Pim-3, was aberrantly enhanced in malignant lesions of liverand pancreas. Moreover, aberrantly expressed Pim-3 caninactivate a proapoptotic molecule, Bad by phosphorylating its
serine residue, and eventually prevent apoptosis of tumor cells.
Thus, Pim-3 may be a good molecular target for cancer
treatment.

図１ ■ ケモカインのがん病態における役割
ケモカインは，①免疫担当細胞のがん病巣から所属リンパ節への移動過程の調節，②腫瘍血管新生の誘導，③がん細胞の運動性亢進による転移能の亢進以外に，がん細胞・ストローマ細胞からの種々の生理活性物質の産生を誘導し，がん病態の形成に関与している。

Fig. 1 ■ Roles of chemokines in tumor progression andmetastasis processes
Various chemokines contributes to progression and metastasis through thefollowing functions.
a . Regulation of immune cell trafficking
b . Induction of neovascularizationc . Enhancement of tumor cell motilityd . Induction of production of bioactive substances by tumor and stromal cells

図２ ■ 慢性骨髄性白血病（CML）とケモカイン
CMLで増加している好塩基球様白血病細胞が恒常的にCCL3を産生し、白血病幹細胞とニッチを巡って競合関係にある正常造血幹／前駆細胞の増殖を抑制することを通して、CMLの発症に密接に関与している。

Fig. 2 ■ Chronic myeloid leukemia (CML) and chemokines
Basophil-like cells increase in CML and constitutively express CCL3.
Basophil-derived CCL3 inhibits the proliferation of HSPCs which competewith leukemia-initiating cells for the commonly shared niches, thereby
facilitating CML development.

15

●●●●●●●●●●
がん微小環境研究プログラム
CancerMicroenvironment Research Program
xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx■
xxxxxxxxxx
免疫炎症制御研究分野

教授
須田 貴司
●●●●●
Professor

SUDA, Takashi

Division of Immunology and Molecular Biology

助教 木下

健

Assistant Professor

KINOSHITA, Takeshi

助教 土屋

晃介

Assistant Professor

TSUCHIYA, Kohsuke
新学術創成機構若手PI■ ●●●●●●●●●●

xxxxxxxxxx■ 腫瘍動態制御研究分野

Division of Tumor Dynamics and Regulation

●●●●●
教授 松本

邦夫

Professor

MATSUMOTO, Kunio
xxxxxxxxxx

助教 酒井

克也

Assistant Professor

SAKAI, Katsuya■ 腫瘍細胞生物学研究分野

助教 今村

龍

Assistant Professor

IMAMURA, Ryu

英周

Associate Professor

HIRATA,Eishu

拓輝（ナノ研籍）

Assistant Professor

SATO, Hiroki

Division of Tumor Cell Biology and Bioimaging●●●●●

准教授 平田特任助教 佐藤助教 石橋 公二朗
Assistant Professor

ISHIBASHI, Kojiro

16

免疫炎症制御研究分野
Division of Immunology and Molecular Biology
私たちの体を構成している一つ一つの細胞には，必要に応じて自殺するためのプログラムが組み込まれている。この自殺プログラムの発動による細胞死（プログラム細胞死）の代
表的なものがアポトーシス（枯死）である。放射線や酸化ス
トレスなどで傷がついた細胞はアポトーシスを起こすことで，がん化を防いでいる。また，多くの抗がん剤もがん細胞にアポトーシスを誘導する。
一方，近年，死細胞から様々な炎症誘導因子が放出されることが明らかになってきた。腫瘍組織では低酸素や抗腫瘍免疫，がん治療の影響など様々な原因で多くの細胞が死ぬため，死細胞由来の炎症誘導因子が腫瘍組織の炎症性微小環境の形成に寄与し，がんの進展過程に重要な役割を演じていると考えられる。また，アポトーシスとは異なるプログラム細胞死の存在も明らかになってきた。
我々の研究室では，多様なプログラム細胞死の誘導・実行
過程の分子機構や死細胞から放出される炎症誘導因子の研究を行い，がん治療に最も有効ながん細胞の自殺誘導法を見出したいと考えている。

Each cell composing our body is programmed to kill itself whennecessary. Apoptosis is a common type of such programmed cell
death. To prevent oncogenesis, cells often die by apoptosis when theirgenes are severely damaged by radiation, oxidative stress, etc. Many
chemotherapeutic agents also induce apoptosis in tumor cells.
Meanwhile, recently, it was revealed that dying and/or dead cells
release a variety of inflammatory factors. Because many cells were
killed in tumors by hypoxia, anti-tumor immune responses, or therapeutic treatments, it can be assumed that dead cell-derived inflammatory factors contribute to the generation of inflammatory environmentof tumor tissues, and hence play an important role in the tumor development. In addition, several novel modes of programmed cell deaththat are clearly distinct from apoptosis have been discovered.
In our laboratory, we are studying the molecular mechanisms of
induction and execution of programmed cell death, and dead cellderived inflammatory factors, aiming to find new strategy to induce
programmed death of tumor cells that is greatly effective for tumor
eradication

図１ ■ ヒト大腸がん細胞株のアポトーシス(左)とパイロトーシス(右)COLO205 ヒト大腸がん細胞株にアポトーシスやパイロトーシ
スを選択的に誘導する方法を開発した。
アポトーシスを起こした細胞（黒矢頭）
は激しく断片化するのに対し、パイロトーシスを起こした細胞（白矢頭）は膨潤・破裂というネクローシス様の形態的特徴を示した。

Fig. 1 ■ Apoptosis (left) and pyroptosis (right) of
human colon cancer cells
We developed an experimental system in which apoptosis or pyroptosis
can be selectively induced in the COLO205 human colon cancer cellline. Apoptotic cells (closed arrow heads) were extensively
fragmented, whereas pyroptotic cells swelled and ruptured likenecrotic cells.

図２ ■ パイロトーシスの誘導によるがん治療モデル
パイロトーシスはアポトーシスとは異なる炎症誘導性プログラム細胞死である。
我々はヒト大腸がん細胞株（COLO205）にムラミルジペプチド（MDP）に応答してパイロトーシ
スを誘導する人工蛋白を導入した細胞株（CLC12N2）を作成した。ヌードマウスに
CLC12N2 細胞を移植し、腫瘍を形成させた後、MDP をマウスに投与すると、腫瘍はパイ
ロトーシスを起こして退縮した。

Fig. 2 ■ Tumor therapy model by inducing pyroptosis.
Pyroptosis is a non-apoptotic inflammatory programmed cell death. We established a model
tumor cell line (CLC12N2) by introducing an artificial protein that induce pyroptosis in response
to muramyl dipeptide (MDP) treatment into the COLO205 human colon cancer cell line.
CLC12N2 (but not COLO205) tumor implant in nude mice were rejected when pyroptosis was
induced by intravenous injections of MDP (arrows).

17腫瘍動態制御研究分野
Division of Tumor Dynamics and Regulation
HGF（hepatocyte growth fator: 肝細胞増殖因子）
はMET受容体を介して，ダイナミックな3-D上皮形態形
成誘導や生存促進活性を発揮する。これにより，肝臓・腎臓・神経系などの組織において，傷害・病態に対する組織の再生を担う。一方，これらHGFのもつ生物活性は、がんの浸潤・転移といったがん細胞のダイナミック
な動きを促す作用や，分子標的薬に対するがん細胞の生存・耐性につながっている。がんはHGFによるダイナ
ミックな組織再構築（再生）を担う仕組みを巧妙に使って成長や浸潤・転移に至っている。私達の研究室では，
1）HGFとMET/HGF受容体を介したがん転移ニッチ・
がん微小環境形成機構の研究，2）HGF阻害特殊環状ペプチドの創成と診断・治療への応用，3）高速原子間力
顕微鏡や構造生物学と連携したMET活性化の動的構造の研究，4）自然免疫応答におけるMET受容体の生理機能の研究，５）人工HGF/人工METリガンドによる再生医療の研究などを進めている。異分野の革新的な技術を組
み合わせ，がん転移性ニッチの形成やがん微小環境，がんや難治性疾患の診断・治療の基礎研究を進めている。

HGF (hepatocyte growth factor) and its receptor MET exert biological activities, including cell proliferation, migration, survival, andmorphogenesis in diverse biological processes. HGF plays criticalroles in dynamic epithelial 3-D morphogenesis, regeneration, andprotection of tissues. In cancer tissues, however, activation of Met
receptor is associated with malignant behavior of cancer, i.e.,
invasion, metastasis, and drug resistance (survival of cancer cells
even in the presence of anticancer agent). Through cross-disciplinary
research with cyclic peptide technology, we recently discovered
artificial HGF (artificial MET-ligand) and HGF-inhibitory cyclic
peptide. Using molecular dynamics analysis by high-speed atomic
force microscopy technology, we revealed a new mechanism for
growth factor receptor activation. By cross-disciplinary approach andinnovative technology, we progress 1) roles and mechanisms ofactivation of HGF-MET pathway in cancer microenvironment andmetastatic niche formation, 2) drug discovery approach by cyclic
peptides targeting HGF-MET for cancer diagnosis and therapeutics,3) dynamic structural base for MET activation, 4) physiological roles
and mechanisms of MET-mediated innate immune response.

図１ ■ HGF-Met系の生理機能: 組織再生とがん悪性進展（転移・薬剤耐性）
HGFはMET受容体を介して正常組織の3-D形態形成や再生を担う一方（右），がん組織においてはがん細胞の浸潤・転移や薬剤耐性を促す（左）。
HGF-MET系促進は再生治療につながる一方，HGF阻害は転移・薬剤耐性阻害の診断・治療につながる。

Fig. 1 ■ Two-pronged roles of HGF.
Dynamic migration and morphogenesis and promotion of cell survival mediated by the HGF-MET pathway play roles in tissue regeneration and protection (rightpart). In tumor tissues, dynamic cell migration and cancer cell survival promoted by MET participate in metastasis and drug resistance (left part).

1817

腫瘍細胞生物学研究分野
Division of Tumor Cell Biology and Bioimaging

プロテインキナーゼをコードするがん遺伝子の発見以来，その活性阻害はがんに対する薬物療法の切り札として期待され，実際にAbl，EGFR，BRAF等に対する選択的阻
害薬は大きな臨床的成果を挙げてきた。しかしながら一方
で，これらに対する薬剤耐性の出現が現代のがん医療が直面する最も大きな課題の一つとなっている。我々はこれま
でに，メラノーマ微小環境に存在する線維芽細胞がBRAF阻害剤に対する一時的な薬剤耐性環境“safe haven”の成立に重要な役割を担うことを明らかにしてきた。また実験的・臨床的解析の両面から，がん薬物療法に対する応答には臓器特異性が存在することも明らかにしてきた。これらはすなわち，がん治療においては腫瘍微小環境がもたらす影響を最大限に考慮する必要があることを示唆している。
本研究室では，がん遺伝子情報に基づいた治療戦略に臓器特異的腫瘍微小環境を標的とした治療戦略を組み合わせることを「次世代型プレシジョン医療」と位置付け，腫瘍微小環境によるがん細胞修飾機構を明らかにし，これを臨床応用へと展開することを目標とする。特に中枢神経系
微小環境におけるがん細胞と間質細胞の双方向性エピジェ
ネティクス制御機構と薬剤耐性，神経免疫システム再構成への関わりに着目し，外科的に治癒を得ることができない
原発性・転移性脳腫瘍に対する革新的治療戦略を確立する
ことに挑戦する。

Since the discovery of an oncogene encoding a protein kinase,inhibition of its activity has been expected as a magical weapon
against cancer and in practice, selective inhibitors of Abl, EGFR,
BRAF, etc. have shown great clinical results. However the emergenceof drug resistance to these targeted therapies has become one of thegreatest challenges facing cancer medicine. We have discovered thatfibroblasts present in the melanoma microenvironment play animportant role in the establishment of a temporary drugresistantenvironment “safe haven” for BRAF inhibitors. We have also
clarified that organ specificity exists in the response to BRAF
inhibitors both clinically and experimentally. These results strongly
suggest that we need to take into account the impact of tumor
microenvironment on cancer treatment.
Our laboratory considers combining a therapeutic strategy
targeting organ-specific tumor microenvironment to medical
approach based on cancer genome information as “next generation
precision medicine” and aims to clarify the mechanisms of cancer cell
modification by tumor microenvironments. Especially we focus on
the interactive epigenetic regulation between cancer cells and stromalcells in the central nervous system and its involvement in drug
resistance and reconstruction of neuroimmune system. Our goal is toestablish innovative treatment strategies for surgically-incurable
primary and metastatic brain tumors.

Extracelluar Matrices(Collagen, fibronectin, etc.)
Melanoma cell

Activatedfibroblast

Apoptotic melanoma cell

図１ ■ Safe haven：初期薬剤耐性の原因となる特殊な腫瘍微小環境
BRAF 変異を有するメラノーマ細胞はBRAF 阻害剤に対して良好な応答を示す。ところが一部の細胞は逆説的に活性化された腫瘍関連線維芽細胞が形成する特殊な微小環境 “safe haven” によって守られ，この内部において活発な増殖を継続している。このような特殊な微小環境は臓器や治療法毎に形成され，腫瘍再発の母地となっているものと考えられている。Scale = 100 μm

Fig. 1 ■ “Safe haven” - A temporary drug-resistant microenvironment
BRAF mutant melanoma responds well to BRAF inhibitors, however some cells are protected by a temporary drug-resistant microenvironment “safe haven” created byparadoxically activated melanoma-associated fibroblasts.
Melanoma cells inside the safe haven keep proliferating while the whole tumor seems to be well controled, which can be the sourse of recurrence after months withadditional genetic mutations. Scale = 100 μm

19
17

●●●●●●●●●●
がん分子標的探索プログラム
Cancer
Molecular Target Exploration Program
xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx■
xxxxxxxxxx
シグナル伝達研究分野

教授
●●●●●
善岡 克次
Professor

YOSHIOKA, Katsuji

Division of Molecular Cell Signaling

助教 I KETUT, Gunarta
Assistant Professor

I KETUT, Gunarta■ ●●●●●●●●●●■ 腫瘍制御研究分野

xxxxxxxxxx

Division of Translational and Clinical Oncology

●●●●●
教授 源

利成

Professor

MINAMOTO, Toshinari
xxxxxxxxxx

助教 堂本

貴寛

Assistant Professor

DOUMOTO, Takahiro■ 機能ゲノミクス研究分野

Division of Functional Genomics

●●●●●

教授 鈴木
Professor

健之

SUZUKI, Takeshi

助教 石村

昭彦

Assistant Professor

ISHIMURA, Akihiko

助教 寺島

農

Assistant Professor

TERASHIMA, Minoru

20シグナル伝達研究分野
Division of Molecular Cell Signaling
細胞内シグナル伝達経路の異常な活性化は細胞の癌化を誘導することが知られている。私たちは，主要な細胞
内シグナル伝達経路の一つであるMAPキナーゼ(MAPK)カ
スケードに注目し，・MAPKカスケードの in vivo における機能の解明
・MAPKカスケード足場タンパク質 JSAP1, JLP の機
能の解明
・MAPKカスケードの特異性を保持する分子機構の解明を目指して研究を進めている。

Abnormal activation of intracellular signaling pathways often
leads to tumors. The goal of our project is to elucidate thefunctions of MAP kinase (MAPK) cascades in vivo, which aremajor intracellular signaling pathways, the functions of
MAPK cascade scaffolds JSAP1 and JLP, and the molecularmechanisms of how the specificity of MAPK cascades ismaintained.

図１ ■ MAPK カスケードの in vivo における役割，及び足場タンパク質によるキナーゼ複合体の形成
MAPK カスケードは細胞の増殖，分化，及びアポトーシスにおいて重要な役割を担っている。足場タンパク質は，MAPK カスケードの主要な構成成分である MAPK，MAPK キナーゼ（MAPKK），及び MAPKK キナー
ゼ（MAPKKK）と複合体を形成することにより MAPK カスケードの特異性を保持すると考えられる。

Fig. 1 ■ Function of MAPK cascade in vivo, and Formationof Multikinase Complex by Scaffold Protein
Recent studies indicate that MAPK cascades, in which major components are
MAPK, MAPK kinase (MAPKK), and MAPKK kinase (MAPKKK), play
important roles in cell proliferation, differentiation, and apoptosis. Scaffold
proteins could contribute to the specificity determination of MAPK cascades.

図２ ■ 紫外線誘導性アポトーシスにおける足場タンパク
質JLPの役割
紫外線が皮膚がんの危険因子であることはよく知られている。
紫外線応
答に関する研究は精力的に行われているが，紫外線応答は複雑であり，分子レベルでの十分な理解には至っていない。
我々は，JLP 遺伝子改変マウスの作出・解析，およびインヒビターを用いた塗布実験等を行い，
JLP-p38 MAPK シグナル経路は紫外線 B（UVB）誘導性アポトーシスにおいて重要な役割を担うことを見出した。

Fig. 2 ■ JLP ablation reduces ultraviolet B (UVB)-induced
apoptosis in mice.
The ultraviolet B (UVB) component of sunlight can cause severe damage to skincells and even induce skin cancer. We investigated the function of the scaffold
protein JLP in UVB-induced apoptosis in the skin by analyzing Jlp-deficientmice. Our results suggest that JLP plays an important role in this apoptosis bymodulating p38 MAPK signaling cascades.

21腫瘍制御研究分野
Division of Translational and Clinical Oncology
研究の概要と課題
消化器がんと難治性がんを主な対象にして，がんの多様な分子細胞メカニズムと腫瘍外科学的特性の解明を目指した基礎・臨床研究を行なう。
１）がん化シグナル制御の分子細胞機構（１）Wnt／β-カテニンがん化シグナル（２）
GSK3βリン酸化シグナル２）消化器がんと難治がんの分子病態と制御
３）ヒト消化管がん組織検体資源化事業
当研究所の宝町キャンパスにおける研究分野として，再発や転移性腫瘍を含む難治性がんへの取り組み，制がんへの応用ならびに探索的がん医療を指向する橋渡し研究に重点をおく。

Research Direction and Activities
The mission of the division centers on laboratory and clinicalresearch to develop the novel strategies and modalities fordiagnosis and treatment of the gastrointestinal and refractory
cancers. Research projects are based on molecular and cellularcharacteristics of individual tumor types that are relevant toinvasive and metastatic potential, recurrence and outcome. Ourcurrent efforts are focused on:
1) Molecular mechanism underlying oncogenic signaling
pathways(1) Deregulated Wnt/β-catenin signaling(2) Glycogen synthase kinase 3β (GSK3β)-mediated signaling
2) Molecular basis of gastrointestinal and refractory cancers forclinical translation
3) Establishment of tissue material resources of humangastrointestinal cancer
We are intending to translate as much the achievements createdfrom these studies as possible to the fields responsible fordiagnosis and treatment of cancer patients in clinical setting.

図１ ■ RNAトランス因子CRD-BPはmRNAの安定性を修飾してWnt，
NF-кB，
c-Mycとhedgehog経路をリンクする
RNA trans-factor CRD-BP is a previously unrecognizedtranscription target of β-catenin/Tcf complex, and stabilizes
mRNA of β-TrCP1 (β-transducin repeats-containing protein 1),IкBα and c-Myc. CRD-BP is a novel cancer target that integrates
multiple oncogenic signaling pathways (Nature June 15, 2006;
Cancer Res Nov 15, 2009).

図２ ■ グリコーゲン合成酵素キナーゼ3β（GSK3β）はWntシグナルに依存しな
い新しいがん標的である
Glycogen synthase kinase 3β (GSK3β) supports and promotes
tumor cells' survival and proliferation, and protects them from
apoptosis in cancers developed in the major digestive organs, theresults warrant proposing this kinase as a novel target in cancer
treatment (PCT/JP 2006/300160).

22

機能ゲノミクス研究分野
Division of Functional Genomics
A detailed knowledge of the genes and signaling pathways
mutated in cancer will be required to develop the novel targetbased cancer therapeutics. However, the heterogeneity andcomplexity of genomic alterations in most human cancers hamper
straightforward identification of cancer-causing mutations. We use
the retrovirus-infected mice as model systems for identifying newcancer genes efficiently. Retroviruses induce tumors throughactivation of proto-oncogenes or inactivation of tumor suppressor
genes as a consequence of retroviral integrations into hostgenome. Thus the viral integration sites provide powerful genetic
tags for cancer gene identification. We are exploring the novel
molecular targets for cancer treatment based on functional
characterization of the cancer genes isolated by high-throughput
screens using retroviral insertional mutagenesis. Once these genes
are identified, we use gene knockout and transgenic mice tounderstand how these genes function in tumorigenesis, and todevelop new animal models for human cancer. Our current
projects are as follows.
1) Identification of novel cancer genes using retroviral insertionalmutagenesis in mice2) Involvement of histone methyltransferases and demethylases
in the initiation and progression of cancer
3) The role of long non-coding RNAs in malignant progression ofcancer4) Functional analysis of the novel cancer genes using conditional
knockout mice

がんの発症・悪性化の分子メカニズムを理解し，がんを克服するためには，その原因となる遺伝子変異の同定が極めて重要である。しかしヒトのがんでは，多くの変異の蓄積とそのヘテロな形質ゆえに，原因遺伝子の同定が容易ではない。これに対し，レトロウイルス感染マウ
スでは，ウイルスが感染細胞のゲノムに挿入し，挿入部位の遺伝子変異や周辺遺伝子の発現異常によって，がんを誘発するため，ウイルス挿入部位を解析することで，原因遺伝子を容易に同定することができる。本研究分野
では，ウイルス感染マウスを用いて，がん関連遺伝子を網羅的に同定し，その機能や相互作用の解析を通して，
新しいがん分子標的の探索や先進的ながんの遺伝子診断法の確立を目指している。また，重要な標的遺伝子については，逆遺伝学的手法で新たな疾患モデルマウスを作製し，個体レベルでのがんの病態解析や治療法の開発に活用することも目標にしている。現在の主な研究テーマは次のとおりである。
１）レトロウイルス感染発がんモデルマウスを利用した
新しいがん関連遺伝子の単離と機能解析
２）ヒストンのメチル化酵素および脱メチル化酵素とがんの発症・悪性化との関係
３）長鎖非コードRNAのがん悪性進展における役割
４）ノックアウトマウスを用いた新しいがん関連遺伝子の個体レベルでの機能解析

図１ ■ 変異マウスを利用したウイルス挿入変異によるがん抑制遺伝子の効率的な単離ブルーム症候群はヒトの劣性遺伝病であり，その患者は，ゲノム不安定性により様々ながんを発症する。原因遺伝子Blmの変異マウスは，姉妹染色分体交換，分裂組換え，
LOHの頻度の上昇が観察される。
Blm変異マウスを利用してウイルス挿入変異を行うと，分裂組換えなどにより両アリルへの変異導入効率が上昇するため，がん抑制遺伝子が標的になりやす
くなる。

Retroviral insertional mutagenesis
in Blm-deficient cells

Virus insertion
Mitotic
recombination

Wild typeFig.1 ■ Efficient isolation of candidate tumor suppressor genes using
retrovirus-infected Bloom syndrome model mice
Bloom syndrome is a recessive genetic disorder associated with genomic instability that causes
affected people to be prone to cancer. The mutant mice for Bloom (Blm) gene showed increased
rate of sister chromatid exchange, somatic recombination and loss of heterozygosity. The Blmmutant mice enhance our ability to identify tumor suppressor genes, because the tumors derived
from virus-infected Blm mice are more likely to carry viral integrations in both alleles of tumor
suppressor genes through their genomic instability.

図２ ■ ヒストンのメチル化を制御する酵素の多くは，ウイルス挿入変
異の標的となっている
ヒストンの翻訳後修飾は，転写制御，X染色体不活性化など様々な生物学的現象に関与している。アセチル化と発がんの関係は特に重要で，脱アセチル化酵素の阻害剤が抗がん剤として開発されている。
私たちはこれまでに，
ヒストンのメチル化を制御する酵素の多く（赤色で示す）が，ウイルス挿入の標的となることを発見し，がんの発症・悪性化におけるヒストンのメチル化制御の重要性を明らかにしてきた。

Fig.2 ■ Most of the genes that encode histone methyltransferases and demethylases
are shown to be the targets of retroviral insertional mutagenesis in mice
Histone modifications have important roles in regulating gene expression and genome function by
establishing global chromatin environments. The methylation of four lysine (K) residues on the
tail of histone H3 (K4, K9, K27 and K36) is regulated by a large number of histone
methyltransferases and demethylases. Among them, most of the genes (shown in red) wereidentified as the targets of retroviral integrations, which indicated their important roles inoncogenesis.

23

Sister chromatid exchange
observed in bone marrow cells

Replication(a)(b) (c)(d)Bi-allelicmutation

Cell division(a)(c)(b)(d)

Blm mutant(b)(c)(a)(d)

Histone modifying enzymes were found to be implicatedin cancer development
Tail

Chromatin

Histone

A

A

A
M

M

M

K

4

9

14

18

A
23

27

36

79

Histone H3

A : Acetylation
M : Methylation

Nucleosome

Methyltransferase

Acetyltransferase
deletion
CBP
deletion
P300
gene fusion
MOZ
PCAF point mutation
MORF translocation
NCOA1 gene fusion

A
M

N-ARTKQTARKSTGGKAPRKQLATKAARKSAPATGGVK

M
Core

Tumor
Suppressor
Gene

MLL
MLL2
MLL4
SET7/9SMYD3SETMARSETD1B
SUV39H1
SMYD5
GLP
RIZ
ASH1L

SETDB2
DOT1L
EZH2
NSD3
ESET
G9A

NSD1
SETD2
SMYD2
SUV40H1
SUV40H2
SETD8

JMJD3
UTX
UTY
FBXL10FBXL11

JARID1A
JARID1B
SMCX
SMCY

Demethylase
Deacetylase
HDAC1

overexpression

Oncogene

HDAC inhibitor is a drug for cancer

JMJD1AJMJD1B
JMJD1CLSD1
KDM7A

JMJD2AJMJD2BJMJD2CJMJD2DPHF2

●●●●●●●●●●
がん分子標的医療開発プログラム
Cancer
Therapeutics Development Program
xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx■
xxxxxxxxxx
腫瘍内科研究分野

●●●●●
教授
矢野 聖二
Professor

YANO, Seiji

Division of Medical Oncology

講師 大坪公士郎（病院籍） 講師 竹内
Lecturer

OHTSUBO, Koushiro■ ●●●●●●●●●●

助教 谷本

梓
●●●●●

Assistant Professor

TANIMOTO, Azusa

助教 福田

伸司（病院籍） 助教 山下

Lecturer

TAKEUCHI, Shinji

xxxxxxxxxx

康二

Assistant Professor

FUKUDA, Koji

特任助教 内匠陽平（病院籍）Assistant Professor

TAKUMI, Yohei

xxxxxxxxxx

●●●●●

24

要（病院籍）

Assistant Professor

YAMASHITA, Kaname

助教 西山

明宏

Assistant Professor

NISHIYAMA, Akihiro

腫瘍内科研究分野
Division of Medical Oncology
薬剤耐性はがん治療の主な障壁である。薬剤抵抗性は獲得耐性のベースとなるがそのメカニズムはいまだ十分には解明されていない。本研究分野では，ドライバー遺伝子異常を有する種々のがん種における分子標的薬に対する薬剤抵抗性や獲得耐性の分子機構を解明し,それらの克服を目指した研究を行っている。
また，中枢神経系における分子標的薬耐性の分子機構解明とその克服に向けた研究を，種々のがん種のin vivo
イメージングモデルを用いて行っている。

Drug resistance is the major obstacle of cancer therapy. Drug
tolerance is the basis for acquired resistance, and its mechanisms
still remain unclear. Our researches focus on clarifying
mechanism of targeted drug tolerance/acquired resistance andcircumvention of the tolerance/acquired resistance in various
types of cancers with driver oncogenes.
We also performing researches to clarify the molecularmechanisms of targeted drug resistance in central nervous system(CNS), utilizing in vivo imaging models of several tumor types.

図１ ■ 分子標的薬抵抗性及び獲得耐性の分子機構解明と克服に向けた研究
Fig.1 ■ Research for identification of mechanisms of drug tolerance andacquired resistance and its circumvention

図2■

中枢神経系における分子標的薬耐性の分子機構解明と克服に向けた研究

Fig.2 ■ Research for identification of mechanisms of drug resistance in CNS
and development of new therapy

25

中央実験施設
Central Research Resource Branch■ 中央実験施設

施設長 松本邦夫

Director

MATSUMOTO, Kunio

Central Research Resource Branch

准教授 遠藤良夫

Associate Professor

ENDO, Yoshio

准教授 久野耕嗣

Associate Professor

KUNO, Kouji

中央実験施設では「がんの転移・薬剤耐性に関わる先導的共同研究拠点」としての役割・活動を推進するため，共同利用・共同研究に供する施設・設備・研究資源に関わる業務，共同利用・共同研究に関わる情報提供・発信，ニュースレター（年2回）やシンポジウム支援の業務を行っています。
特任助手 北Assistant

KITA, Kenji

賢二 特任助手 新井 祥子
Assistant

ARAI, Sachiko

共同利用・共同研究に提供される主な学術資料- ヒトがん組織バンク- マウス発がんモデル組織バンク- 発がんモデル遺伝子改変マウス- ヒトがん細胞株バンク- 薬剤ライブラリー

30

国内採択件数

16 34 38 50 59 53 56 61 65

国際採択件数

0

0

0

4

7

8 10 10 11

異分野融合件数

-

-

-

-

-

-

合計

-

4

5

16 34 38 54 66 61 66 75 81※国際・融合共同研究については、随時受付

26

令和元年度

29

年度

平成

28

年度

平成

27

年度

平成

26

年度

平成

25

年度

平成

24

年度

平成

23

年度

令和元年度 当研究所主催シンポジウム- 金沢国際がん生物学シンポジウム- 国立がん研究センター研究所との若手研究発表会- 中国復旦大学上海がんセンターとのジョイント
シンポジウム- 北海道大学遺伝子病制御研究所とのジョイント
シンポジウム平成年度

年度

主なシンポジウム（令和元年度開催）

平成

共同研究採択数共通施設

Central Facilities

機器の共通利用及び共同研究等の場として中央実験施設を設けている。その一部を紹介する。
Central Research Resource Branch was established, so that theequipment is accessible by anyone and collaborative research can be
carried out. Below is a list of the facilities.

●●●●●●●●●●■ 自動セルソーター（自動細胞解析分取装置）Automated Cell Sorter

xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx

正常細胞やがん細胞は様々な多様性を有する細胞集団です。平成17年度予算によって購入したBD
FACS Ariaを用いることにより，このような細胞集
団から希望する細胞群を単離することができます。
細胞は細胞径，顆粒性，表面マーカーやDNA含量などによって分画することが可能です。本装置を用いるメリットは清潔な環境下，毎秒10,000細胞以上の速度で細胞を分取でき，分画した細胞を培養することができることです。さらに本装置は，遺伝子導入
細胞のような解析したい抗原を発現する細胞数が非常に少ない場合にも用いることができます。本装置
は幹細胞生物学，免疫学，発生生物学やがん生物学などの様々な実験に利用されています。

Normal or cancer cells consist of heterogeneous cellpopulations. The BD FACS Aria, which was purchased in
2005, allows the isolation of defined cell subset(s) fromheterogeneous mixtures. Cells can be sorted according tosize, granularity, surface markers and DNA content. An
advantage of using the FACS Aria is that cells can be sorted at rates up to 10,000 cells/second in a sterile environment enabling the recovered
cells to be cultured. This is also applicable to transfected cells, where onle a small proportion of the cells may express the antigen of interest.
The FACS Aria has been used for a variety of experiments in stem cell biology, immunology, developmental biology, and cancer biology.

■ 実験動物用 X 線 CT 装置

experimental small animal CT scanner

ラ シ ー タ CT ス キ ャ ナ ー は 小 動 物 の in-vivo，
ex-vivo 研究用にデザインされています。
その高感度センサーは低エネルギー X 線を検知できるので実験動物にダメージを与えず，長期間観察ができます。
この CT スキャナーはがんの進展や転移の観察に使われています。
The LaThetaTM CT scanner is designed for small animals
and intended especially for the in-vivo and ex-vivo animal
research. Its extremely sensitive detector allows working
with low energy x-ray source, making possible longitudinalstudies. This CT scanner has been used to monitor tumour
growth and metastasis.

27

■ DNA シーケンサー

DNA Sequencer

DNA シーケンサーはクローン化された遺伝子の DNA 塩基配列を自動的に決定する装置で，従来の方法と異なり放射性物質を全く使用せず，４種類の蛍光標識物質のレーザーによる検出で塩基を判別するもので，配列の自動読み取り，データの解析装置を内蔵しています。ABI3100Avant および AB3130 ジェネティックアナライザは４チャンネルのキャピラリー
電気泳動により同時に４サンプルを高速で分析可能です。各種のヒト遺伝子，マウス遺伝子の塩基配列の決定に繁用されています。
The DNA Sequencer determines the cloned DNA's base sequence automatically, unlike the old method, it uses no radioactive substances.
The method used here is to distinguish the base by laser from 4 varieties of fluorescence activated substances, in addition, it is also equipped
to read the sequences automatically, and analyze the data. It is frequently used to determine the base sequences of the different human andmouse genes.

■ 共焦点レーザースキャン顕微鏡

Confocal Laser Scanning Microscopy

共焦点レーザー顕微鏡（Carl Zeiss LSN510）は，分光された蛍光をスリットにより任意の検出波長に設定することが可能で，多重染色を行う際の蛍光波
長 の 干 渉 を 最 小 限 に 抑 え る こ と が で き ま す 。Ar（458/477/488/514nm）とHeNe（543・633nm）レー
ザーを搭載しています。共焦点レーザー顕微鏡は，
現代の細胞生物学には不可欠であるため，多くの研究者に頻繁に利用されています。
The confocal laser scanning microscope (Carl Zeiss LSM510) can set the spectrum fluorescence to arbitrary detection
wave length by the slit. The interference with thefluorescent wave length can be suppressed to the minimum.
Therefore, this microscope resolves spectrally overlapping
emissions under multiple staining. Ar (458/477/488/514nm)
and the HeNe (543 • 633nm) laser are installed in thismicroscope. Many researchers are using this microscope
frequently, since it is indispensable for current cell biology.

28

中央実験施設
Central Research Resource Branch

主な研究課題は次の通りである。
１） 5-アミノレブリン酸（5-ALA）
を用いる光線力学的療法のがん診断および治療法への応用（遠藤）２） ADAMTS-1 プロテアーゼの生理活性の検索，
および
器官形成，
雌生殖機能における役割の解析（久野）

Main projects of this branch are as follows.
1) Antitumor effects and mechanisms of 5-aminolevulinic acidmediated photodynamic therapy (ENDO)
2) Analyses of biological activities of ADAMTS-1 and the role of
ADAMTS-1 in organ structure and function, and female fertility(KUNO).

図１ ■ ヒト胃がん細胞の腹膜播種の検出（遠藤）（Ａ）
ヌードマウスの腹腔内に2x10 7 個の細胞を移植後；(B)21日目に
5-ALAを腹腔内投与し；(Ｃ)6時間後にLED照射装置（405nm）を用い腹腔内の転移癌細胞の検出を行った。
；(D) LED照射装置(青色光は診断用，
赤色光は治療用）。

Fig.1 ■ Detection of disseminated MKN-45 cells in peritoneal
cavity of nude mice by ALA-PDD (Endo)(A) Highly metastatic MKN-45-P cells were inoculated i.p. into nude
mice. (B) 5-Aminolevulinic acid was injected i.p. and mice were
exposed to blue LED light (405nm). (C) Disseminated cells inperitoneal cavity were easily detected uder blue light. (D) LED lights(blue light for diagnosis and red light for photodynamic therapy).

A

図 2 ■ ADAMTS-1のプロテオグリカン切断活性とADAMTS-1 遺伝子欠損マウスの腎臓，
卵巣における異常（久野）PRO（A）久野らが同定したADAMTS-1は，ADAMTSファミリープロテアーゼ
群のプロトタイプである。ADAMTS-1はaggrecan, versicanの共通した認識配列を切断する。(B) ADAMTS-1遺伝子欠損マウスは，腎盂造影で拡張した腎杯が描出されるなど腎盂尿管移行部閉塞症を発症する。
（ C）
ADAMTS-1遺伝子欠損マウスの卵巣では，排卵障害が観察され，（D）また顆粒膜細胞層を失った異形成卵胞(矢印)が出現するなど卵胞生育過程にも異常が認められる。

B

Aggrecan

ADAMTS-1

373

MP

TSP

SP

CL

1539 1714 1871

G2 KS

CS

G3

Versican (V1)
441

GAG

G1

C ADAMTS-1

ADAMTS-1 -/-ADAMTS-1 +/-G1AggrecanTSPcleavage
+
+
-

CL

+/-

CL

G3

ADAMTS-1 -/CL

UF

UF

CL

CL

CL

CL: Corpus luteumD

Fig.2 ■ Proteoglycan cleaving activity of ADAMTS-1, and renal andovarian anomalies observed in ADAMTS-1 null mice (Kuno)

ADAMTS-1 -/type 4
type 3(A) Kuno et al. identiﬁed ADAMTS-1 proteinase, a prototype of
ADAMTS family members. ADAMTS-1 cleaves aggrecan and versicanat conserved recognition sites. (B) ADAMTS-1 null mice displayed
renal anomalies, which resemble ureteropelvic junction (UPJ) obstruction. (C) The ovulatory ability was impaired in ADAMTS-1 null females.
(D) Unusual atretic follicles that lost the granulosa cell layers weregenerated during follicular development in ADAMTS-1 null ovaries.

1) Impaired
ovulation

2) Failure to maintainthe follicular structure

Secondary(type 4)

Preantral(type 5)

Antral(type 6)

UF

UF: Unruptured follicle<ADAMTS1 -/- ovaries >Primary（type 3）29

UF

人材育成プログラム
Creative Human Resources Development Program■ 上皮可塑性・炎症ユニット（若手PI）

Inflammation and Epithelial Plasticity■ がん幹細胞環境制御ユニット（若手PI）

Microenvironment Regulation in Cancer Stem Cells

助教 竹内

准教授
VOON, Dominic Chih Cheng

TAKEUCHI, Yasuto

Associate Professor■ ミトコンドリア動態ユニット（若手PI）

Mitochondrial Dynamics in Stem Cells

助教 笠原■ がん-免疫系相互作用ユニット（若手PI）

Cancer-Immune System Interactions

敦子

Assistant Professor

KASAHARA, Atsuko

康人

Assistant Professor

助教 土屋

晃介

Assistant Professor

TSUCHIYA, Kohsuke30

上皮可塑性・炎症ユニット
Inflammation and Epithelial Plasticity

目的と研究課題
本研究室では，消化管腫瘍組織の微小環境形成に関与する，炎症細胞と上皮細胞の可塑性について研究を行ってい る。特 に 上 皮 細 胞 から産 生され る IL23A に着目し，
IL23Aの腸管免疫，炎症，腫瘍形成への役割について解析し，炎症反応下における上皮細胞の変化，特に表現型の可塑性について注目している。この研究を通じて消化器がんの主な原因となる慢性炎症を制御することを目標としている。

Aims and the Projects
We are interested in the relationship between inflammation andepithelial plasticity in the gastrointestinal tissue microenvironment,
especially in their contribution to tumorigenesis. Specifically, we aim
to study the role of epithelial-derived cytokines in gastrointestinal
immunity, inflammation and cancer, through a combination ofbiochemical, immunological and genetics approaches. During this, wewill measure changes in epithelial biology under inflammatory
conditions, especially increases in phenotypic plasticity. Through thesestudies, we aim to gain insights on how to manage and interrupt thechronic inflammation that is a major driver of gastrointestinal cancers.
Inflammation is a double-edge sword.
Acute inflammation is a precisely coordinatedprocess with a clear end-point. During this, thetissue microenvironment is conferred greater
tolerance as immune cells are recruited for theeradication of pathogens. The timely conclusion ofthis process is dependent on a switch from pro- to
anti-inflammatory signaling. Persistent infection,
somatic gene mutations and imbalance ofcytokines will result in chronic inflammation, whichis damaging and tumorigenic. For this reason,
chronic atrophic gastritis caused by Helicobacter
pylori infection is the single greatest risk to humanstomach cancer.

s

炎症は両刃の剣である。急性炎症は免疫細胞を呼び寄せ病原体を取り除き，この反応が終わると，炎症を抑制するシグナルへと切り替わる。一方，慢性炎症は，持続的な感染や上皮細胞の遺伝子変異，あるいはサイトカインのバランスの崩壊により引き起こされ，これは組織へのダメージや腫瘍促進に働く。慢性的な胃炎は明らかなヒト胃がんのリスクとなる。

がん幹細胞環境制御ユニット

Microenvironment Regulation in Cancer Stem Cells

目的と研究課題
これまでの研究から、多くのがんにおいて「がん幹細胞」の存在が示唆されている。がん幹細胞は、自己複製能や多分化能を持つため、がんの発生や再発に重要役割を担っていると考えられている。さらに、がん幹細胞は、治療抵抗性も持ち合わせており、治療標的としても重要である。こうしたがん幹細胞の性質は、がん幹細胞ニッチと呼ばれる周囲環境によって制御されていると考えられているが、その詳細なメカニズムは明らかになっていない。本研究では、
がん幹細胞とその周囲環境との相互作用に着目し、新たな制御機構・因子の同定を目指す。

Aims and Goals
Accumulating evidence indicates the presence of cancer
stem-like cells (CSCs) in many types of tumors. They are definedas cell populations which have self-renewal ability andmulti-differentiation capacity, and have been thought to contributeto tumor initiation and recurrence. Stem-cell properties are thought
to be maintained in the CSC niche that is the tumor
microenvironment surrounding CSCs. Therefore, our final goal is
to identify key factors regulating the interaction between cancer
stem-like cells (CSCs) and their niche..

31

ミトコンドリア動態ユニット
Mitochondrial Dynamics in Stem Cells[ 研究内容・目的 ]ミトコンドリアは，エネルギー供給，アポトーシス，
Ca2+ 制御など非常に多岐にわたる生命現象に深く関わり，細胞の生死を握るオルガネラである。ミトコンドリアの多面的な機能は，その非常に動的な形態・構造に由来しており，絶えず融合・分裂を繰り返すことで，その品質管理，
細胞内局在，サイズ，運動性を細かく調節している。幹細胞は，分化能，自己複製能を備えた特殊な細胞集団で，組織再生に関わる正常幹細胞に加え，がん細胞にも同様の細胞集団が存在し，がんの悪性進展に関与している。正常，がん細胞両者の幹細胞の特別な性質の獲得，維持，また分化能に，ミトコンドリア動態がどのように関わっているかについて研究を行っている。

[Research goals]
Mitochondria are pleiotropic regulators in metabolic pathways,
calcium and redox homeostasis, and apoptosis. These diverse
mitochondrial functions are reflected by their extremely dynamic
morphology and distribution in the cells. Mitochondrial quality,
distribution, size, and motility are excellently tuned by theircontinuous fusion and fission. Stem cells are special cell population
with self-renewal and differentiation potentials. Healthy stem cells
contribute to tissue maintenance and repair, while tumour stem-likecells commit tumour malignancy, such as recurrence, drug
resistance, and metastasis.
We are focusing on mitochondrial dynamics in stemness maintenanceas well as differentiation of healthy, and tumour cells.

グリオーマ分化細胞と幹細胞の3次元再構築ミトコンドリア形態像
3D-reconstructed mitochondrial shape in glioma differentiated and stem-like cells(Modified from Bossay EY, et al EMBO journal 2017)

がん-免疫系相互作用ユニット
Cancer–Immune System Interactions

目的と研究課題
多細胞生物において、細胞死は単に終わりを意味するのではなく、新しいシグナルネットワークの起点として役割を果たし得ます。カスパーゼ -1 はパイロトーシスと呼ばれるネクローシス様のプログラム細胞死を誘導しますが、このとき、細胞内の分子が放出されることで炎症が惹起されます。このような炎症応答が免疫系やがん細胞に影響を与えると考えられています。本ユニットでは、カスパ
ーゼ -1 が誘導する細胞死のメカニズムおよびがん微小環境における役割の解明を進めています。
Apoptosis

PI

Pyroptosis

Aims and the Projects
In multicellular organisms, cell death does not simply mean theend, but can serve as a starting point for new signaling networks.
Caspase-1 induces necrotic programmed cell death called pyroptosis, which triggers inflammation through the release of intracellularmolecules. These inflammatory responses affect the immune
system and cancer cells. In this unit, we are investigating themechanism of caspase-1-induced cell death and its role in thetumor microenvironment.

Caspase-1

GSDMD

Bid
Caspase-7

Pyroptosis

Apoptosis

Tumor microenvironment
Annexin V-FITC｠カスパーゼ‐1が誘導する細胞死の形態と分子機序

Morphology and molecular mechanism of caspase‐1‐induced cell death

32

33

基 礎 統 計Foundation Statistics

決算額（運営費交付金）（単位：千円）in thousand yen

Settlement of accounts for Each Year (Subsidy from the National Government)

区分 Item

平成27年度

平成28年度

平成29年度

平成30年度

令和元年度

運営費交付金 Subsidy from the National Government

603,234

584,800

539,525

498,004

507,855

人 件 費 Personnel Expenses

433,247

451,496404,750369,283

404,442

物件費等 Other Expenses

169,987

133,304

134,775

128,721

103,413

内訳
Items

科学研究費補助金（単位：千円）in thousand yen

Grants-in-Aid for Scientific Research

年度

平成27年度

平成28年度

金額

件数

平成29年度

金額

件数

平成30年度件数

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

新学術領域研究

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas

3

33,6704

34,4505

35,100430,68000Grant-in-Aid for Scientific Research (A)

基盤研究（Ａ）

2

23,1402

20,8003

36,2703

36,6603

36,270基盤研究（Ｂ）

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)319,1104

22,6205

21,450

4

25,4807

42,250Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

基盤研究（Ｃ）

12

20,41012

19,37013

21,06015

23,66016

24,570Grant-in-Aid for challenging Exploratory Research

挑戦的萌芽研究6

12,090

3

4,810

1

910

0

0

0

0

4

13,6505

15,600

4

13,390

挑戦的研究（萌芽）Challenging Research (Exploratory)

金額

件数

令和元年度

研究種目
特定領域研究金額

件数金額

若手研究（Ｓ）（H19〜）

Grant-in-Aid for Young Scientists (S)

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

若手研究（Ａ）

Grant-in-Aid for Young Scientists (A)

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

若手研究（Ｂ）

Grant-in-Aid for Young Scientists (B)815,34012

24,95910

18,590

7

12,48000511,7009

15,080

若手研究

Grant-in-Aid for Young Scientists

研究活動スタート支援

Grant-in-Aid for Research Activity start-up

3

4,290

2

2,730

2

2,730

1

1,300

2

2,860

特別研究員奨励費

Grant-in-Aid for JSPS Fellow

0

0

1

1,170

3

2,940

4

3,894

1

1,040

国際共同研究加速基金

Fund for the Promotion of Joint International Research

1

14,300

0

0

0

0

0

0

0

0

最先端・次世代研究開発支援プログラム

Funding Program for Next Generation World-Leading Researchers (NEXT Program)

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

38

142,35040

130,90946

152,700

48

161,45442

135,460

合計

Total※ 間接経費を含む

外部資金（単位：千円）in thousand yen

Other Funds

年度

平成27年度

平成28年度

平成29年度

平成30年度

令和元年度

件数

金額

件数

金額

件数

金額

件数

金額

件数

金額

受託研究

10

367,28011355,400

10

408,0319

208,623

9

186,055

受託事業経費

1

2,500

1

2,600

1

2,400

2

2,510

0

0

補 助 金

1

19,070

1

9,000

1

9,000

1

2,000

0

0

民間等との共同研究

8

10,240

2

4,360

2

17,000

4

3,489

4

10,482

研究種目

寄 附 金

18

17,75229

36,75328

29,08024

22,93519

19,170Total

38

416,84244

408,11342465,51140

239,55732

215,707

合計※ 間接経費を含む

土地・建物
Land and Buildings

区

分

建築面積
建物延床面積鉄骨コンクリート造研究所
894㎡（6F）5,072㎡

34

教 育 活 動

Educational Activities

大学院生・研究生数
令和 2 年 5 月１日現在

Graduate Students and Research Students

先進がんモデル
共同研究
センター

大
学

医薬保健学総合研究科 医学系研究科

修士課程

がん幹細胞
研究
プログラム

Ⅰ
Ⅱ

博士課程

がん分子
標的探索
プログラム

がん分子
標的医療開発
プログラム

合計
（人）

3
1

1

Ⅰ
Ⅱ

がん微小
環境研究
プログラム

1

1
3

3

Ⅲ

1

2

Ⅳ

4

7

2
2

40

8

Ⅰ
博士課程

Ⅱ
Ⅲ

院

Ⅳ

1

生

先進予防医学研究科

Ⅰ
博士課程

Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ

自然科学研究科

前期課程

Ⅰ

1

Ⅱ
Ⅰ

1

後期課程 ⅡⅢ

研究生（特別研究学生含む）

1

1

1

2

5

※ 平成 24 年度に医学系研究科から医薬保健学総合研究科へ改組

交流協定校
令和 2 年 5 月１日現在

Partner Universities and Faculties

交流協定校

大学間交流協定
Partner Universities

部局間交流協定
Partner Faculties

協定大学・部局等名

国（都市名）

蘇州⼤学

中国（蘇州）

四川⼤学

中国（成都）

ハルビン医科⼤学

中国（ハルビン）

釜⼭国⽴⼤学校

韓国（釜⼭）

バルナ医科⼤学

ブルガリア（バルナ）

モンゴル国⽴⼤学

モンゴル（ウランバートル）

モンゴル科学アカデミー

モンゴル（ウランバートル）

モンゴル国⽴医科⼤学

モンゴル（ウランバートル）

モンゴル国⽴がんセンター

モンゴル（ウランバートル）

モンゴル国⽴第⼆病院

モンゴル（ウランバートル）

ナレースワン⼤学

タイ（ピサヌローク）

台北医学⼤学

台湾（タイペイ）

シャルジャ⼤学

アラブ⾸⻑国連邦（シャルジャ）サンクトペテルブルク医科⼤学

ロシア（サンクトペテルブルク）

韓国科学技術研究院遺伝⼯学研究所

韓国（⼤⽥）

復旦⼤学上海がん病院

中国（上海）

ソウル⼤学校がん研究所

韓国（ソウル）

ソウル⼤学がん微⼩環境研究センター

韓国（ソウル）35

各種シンポジウム開催状況
Research Activities
１．金沢大学がん進展制御研究所・復旦大学上海がんセンタージョイント
シンポジウムThe 9th KUCRI-FUSCC Joint Symposium on Tumor Biology 2019目平田

的：がんの基礎的ならびに臨床的研究の一層の発展と国際交流の推進を図ることを「A b e r r a nt Sp l i ci n g Eve nt s i n C a n ce r

目的とし，今回は若手研究者を中心に ,Progression and Development」
Yingjun ZHAO（復旦大学上海がんセンター）

実施した研究についての成果報告および②セッション2：

ディスカッションを行う。
日時：2019年9月3日（火）「Characterization of a novel epithelial
IL23A complex」

13:00～16：30
場

英周（金沢大学がん進展制御研究所）

Dominic VOON（金沢大学がん進展制御研

所：金沢大学医学部記念館

来場者数：約100名

究所）

プログラム：「Necroptosis, From Molecular Mechanisms①セッション1：

to Cancer and Drug Discovery」
Zhenyu CAI（復旦大学上海がんセンター）「Regulation of Breast Cancer Stem Cells「RB1 inactivation induces a protumoral

and Drug Resistance」
Suling LIU（復旦大学上海がんセンター）

microenvironment via enhanced cytokine「Epigenetic reprogramming induced byand chemokine secretion」
髙橋brain microenvironment determines the fateof brain metastatic cancer cells」

36

智聡（金沢大学がん進展制御研究所）

各種シンポジウム開催状況
Research Activities

37

各種シンポジウム開催状況
Research Activities
２．金沢国際がん生物学シンポジウム
International Symposium on Tumor Biology in Kanazawa 2019
目

的：世界的に著名な研究者との交流と最新のがん研究の動向についてディスカッショ
ンを行うことを目的とする。
日時：2019年10月29日（火）
9:00～17:00
場
所：金沢大学医学部記念館
来場者数：約120名
プログラム：①セッション１：「Targeting mitochondrial enzymes of one-

③特別講演：「Drugging the Wnt pathway – Where it
helps, where it hurts, and what it teaches
us」
David VIRSHUP（デューク・シンガポール国
立大学医学部）④セッション３：「Protective role of JLP-dependent lysosome
positioning in reactive oxygen species(ROS)-induced cell death」

carbon metabolism for cancer treatment」
西村 建徳（金沢大学がん進展制御研究所）「RB1 inactivation induces a protumoral
microenvironment」
髙橋 智聡（金沢大学がん進展制御研究所）「Genomic and Epigenomic Alterations in
Gastrointestinal Cancer : Opportunities for
Precision Oncology」

I Ketut GUNARTA（金沢大学がん進展制御研究所）「Circumvention of targeted drug tolerance
in lung cancer」
矢野 聖二（金沢大学がん進展制御研究所）「The polycomb repressive complex drives
epigenetic convergence in blast crisis
chronic myeloid leukemia」
S.Tiong ONG（デューク・シンガポール国立大学医学部）⑤セッション４：「CRISPR-Cas9-mediated gene knockout in
intestinal tumor organoids provides
functional validation for colorectal cancer
driver genes.」
武田 はるな（国立がん研究センター研究所）「 The mechanism and physiologicalsignificance of programmed cell death
initiatedby caspase-1」
土屋 晃介（金沢大学がん進展制御研究所）

Patric TAN（デューク・シンガポール国立大
学医学部）②セッション2：「Regulation of hematopoietic stem cell fateby gut microbiota-derived metabolites」
田所 優子（金沢大学がん進展制御研究所）「Macrocyclic peptide targeting growth
factor and the receptor」
松本 邦夫（金沢大学がん進展制御研究所）「The potential role of multi-drug resistance
protein ABCB1 for tumor suppression
in bats」
板鼻 康至（デューク・シンガポール国立大学医学部）

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各種シンポジウム開催状況
Research Activities

39

所

在

地

Campus Locations

金沢市内
Kanazawa city

宝町キャンパス（〒920-0934
Takara-machi Campus

金沢市宝町13番1号）

がん進展制御研究所
Cancer Research Institute

腫瘍制御研究分野

Division of Translational and Clinical Oncology

腫瘍内科研究分野

Division of Medical Oncology

角間キャンパス（〒920-1192
Kakuma Campus

金沢市角間町）

がん進展制御研究所
Cancer Research Institute●金沢駅からのアクセス〈北陸鉄道バス利用の場合〉Access from Kanazawa Station by bus(Hokurikutetsudo Bus)
■角間キャンパス
Kakuma Campus「金沢大学自然研前」バス停下車まで 所要約 34 分
To bus stop "Kanazawa Univ. shizenken-mae"■宝町キャンパス（腫瘍制御研究分野，腫瘍内科研究分野）
Takara-machi Campus（Division of Translational and ClinicalOncology,Division of Medical Oncology）「小立野（こだつの）」バス停下車まで 所要約 20 分

about 34 min.

To bus stop "Kodatsuno" about 20 min.

」行
金沢駅兼六園口（東口）⑥乗場→ 91 93 94 97 「金沢大学（角間）金沢駅兼六園口（東口）⑦乗場→ 11 「東部車庫」行など

Kanazawa Station East Exit ⑥→ 91 93 94 97 「Kanazawa Univ.（Kakuma）」

Kanazawa Station East Exit ⑦→ 11 「Toubusyako」etc
金沢駅兼六園口（東口）⑥乗場→ 13 「湯谷原・医王山」行など
Kanazawa Station East Exit ⑥→ 13 「Yuyagahara・Iouzan」etc
金沢駅金沢港口（西口）⑤乗場→ 10 「東部車庫」行など
Kanazawa Station West Exit ⑤→ 10 「Toubusyako」etc

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金沢大学がん進展制御研究所概要
編 集
所在地

金沢大学がん進展制御研究所〒920-1192 金沢市角間町 Kakuma-machi, Kanazawa, 920-1192〒920-0934 金沢市宝町13番1号（腫瘍制御研究分野，腫瘍内科研究分野）
13-1, Takara-machi, Kanazawa, 920-0934（Division of Translational and Clinical Oncology,Division of Medical Oncology）
TEL（076）264-6700 FAX（076）234-4527 URL：http://ganken.cri.kanazawa-u.ac.jp/ MAIL：y-somu@adm.kanazawa-u.ac.jp42