漢方エキス製剤の臨球評価の現状

上之園秀基
株式会社ツムラ研究開発本部臨床開発二部部長

1. 再評価指定の経緯
医療用漢方製剤については， 1991（平成 3）
年 2月に再評価の指定を受け，これに伴い，申請資料の一部として，さまざまな臨床試験が行われています．本日は，その経緯と現伏について少しお話をさせていただきます．
医療用漢方製剤の薬価収載は長年の使用経験に基づいて承認されており，臨床試験の結果を問われていませんでした．その後臨床効果の客観的な評価がなされていないことへの批判や再評価の必要性が指摘され，漢方製剤jの臨床評価方法の検討が開始されたわけです．
そこで，漢方エキス製剤の臨床評価方法に関する研究班（班長，春見健一）がスタートし，漢方薬の臨床評価が可能であるかどうか，また再評価の指定をするにはどういうことを示せばいいかということが検討されています．
その結果，漢方エキス製剤の再評価のための臨床評価ガイドラインが 3つ提示され，その中でジェネラノレガイドラインのあり方について報告されています．そのガイドラインは，原則的には漢方製剤の客観的な評価が可能であるとして次のステップに進んでいます．
それを受けて，漢方エキス製剤の再評価についての検討会住E長；：本間光夫）が 1
990（平成 2）年に関かれました．ここでは，再評価の際に実際に提出する資料について何度か議論されています．至適用量の試験とか，薬理試験なども必要ですが，少なくともこの再評価試験では有効性の確認を早急にすべきであるということで，少なくとも一部については比較臨床試験成績が必要であるという結論に至ったわけです．漢方薬で臨床試験をする場合の問題点がいくつか指摘されていますが， Iつはプラセボの問題です．ご存知のように漢方薬というのは，味とか色とかにおいに特徴があるわけですが，そのプラセボが果たして作れるのか，技術的な問題も含めて指摘されています．もう 1つは，いわゆる漢方特有の治療体系の中での註の取り扱い，それが臨床試験の中でうまく取り込めるのか，というところが議論になっています．この研究fJIの意見としては，ある患者にこの処方を使うべきだという病態を［表の証j として位置付け，この患者にはこの処方は使うべきではないという病態を「裏の証Jとして位置付けて，通常の臨床試験では「表の証j を選択基準に盛り‑‑119

. 伝統薬の臨床評価の現状と将来II

裏の証jについては除外基準にすればいいのではないかということで，夕、プ込み，また， f
ノレで臨床試験を組むことは可能であろうということの検討がなされています．

. 漢方製剤の再評価2) 再評価指定の 8処方
1
年 2月に漢方製剤 8処方の再評価の指定が行われました．黄連解毒湯（オウ1（平成 3）991レンゲドクトウ），校校加考薬湯（ケイシカシャクヤクトウ），考薬甘草湯（シャクヤクカンゾウトウ），小柴胡湯（ショウサイコトウ），小青竜湯（ショウセイリュウトウ），大黄甘草湯（ダイオウカンゾウトウ），白虎加人参湯（ピ、ヤツコカニンジントウ），六君子湯（リックンシトウ）で，基本的には各処方群の 8つのグループから最も汎用されているもの，もしくは代表的な処方ということでこの 8つが選ばれたと聞いています．この 8処方の申請資料を提2疾患について追出しましたが，その申請資料だげでは効能が認められず，この 8処方の 1加臨床試験の指示が出ました．黄連解毒湯の高血圧症随伴症状を対象とした臨床試験，これは非常に難渋しており，現在も臨床試験を実施中です．桂校加有薬湯は過敏性腸症候群，薬甘草湯は肝硬変に伴うこむら返りと月経痛，大賞甘草湯は使秘症，小柴胡湯は感冒とEj胃炎，六君子湯は上部消化管機能異常，小青竜湯は気管支炎とアレノレギー性鼻炎，白虎加人参湯はアトピー性皮膚炎の熱感・口渇・薬剤生の口渇についての臨床試験を求められ，白虎加人参湯の薬剤性口渇については現在臨床試験を実施中です．
) 再評価額床試験に関する公表論文
2

臨床試験の結果を受けていくつかの処方については，通知が出ています．大黄甘草湯の40年 3月に薬発第 25(H7）
99便秘症，それから小柴拐湯の肝機能額害の改善については， 16（狂的年 3月
99号で結果通知が出ています．小青竜湯のアレノレギー性鼻炎他については， 10号で結果通知が出ています．
1の薬発第 2
実は結果通知はここまでしかまだ出ていません．この結果通知のもとになった公表論文4年）に臨床効果について
998巻第 3号 1
第1月化器科J（ですが，大黄甘草湯については，「j2巻第 3号第26年にもこの試験結果に基づく論文が「消化器科J（99の論文が掲載され， 18巻第 3号第88年）に公表されています．それから小青竜湯については［耳鼻臨床J（
9915年）に小青竜湯の通年性鼻アレノレギーに対する効果ということで論文が公表されてい991ます．
その後，いくつかの論文が公表されていますので，簡単にご紹介します．六君子湯の運
3六君子湯の多施設共同市販後臨床試験論文が，「医動不全型の上腹部愁訴に対する TJ48年）に掲載されています．それから桂枝加考薬湯につい
997巻第 3号 18学のあゆみ」（第 15巻第第7ては，過敏性揚症候群に対する桂校加考薬湯の臨床効果論文が，「臨床と研究J（8ツムラ弓薬甘草湯の筋痘箪（肝硬変に伴うも8年）に掲載されています. TJ6995号 19995巻第 3号 1の）に対するプラセボ対照二重盲験比較群間試験論文が，「臨床医薬」（第 1年）に掲載されています．今までに掲載された論文は以上です．
021‑‑

4. 漢方エキス製剤の臨床評価の現状

3) 小青竜湯の試験成績

対象は典型的な通年性鼻アレルギー症状を示す患者で，皮膚反応，（ LAST,MAST,CAPj去），鼻誘発反応，鼻汁中好酸球数の 3つのうちで 2項目以上が陽性で観察期間中に中等度以［~の鼻症状を示す患者を対象としています．対照薬は，識別不能なプラセボ穎粒剤を使っています．試験方法は試験薬投与前 1i
昼間の観察耳目間に症状の観察をして日記に記載してもらいます．前薬の washoutを兼ねて，観察期間が 1週間あります．その後 2週間の投ii], 1出 1包を服薬して，同様に症状円誌を記載してもらいます．
与期間中に 1B 3[

有効性については主評価項目を全般改善度，副次的な評価項目を選別の症状別改善度としています．安全性については概括安全度，有用性については有用度で評価します．投与凋始前の 1週間の観察期間に同意取得，臨床検査，体質アンケート等を実施して，投与期間は 2週間です．この期間を通じて日記を記入してもらい，終了後臨床検査をするというパターンでやっています．観察項目は，自覚症状のくしゃみ発作回数，鼻汁，鼻閉，日常生活の支障度および鼻腔所見で，この観察項目をスコア化して，総合的に全般改善度を判定しています．

Fig.lが全般改善度の結果です．ノト青竜湯（ TJ19）の著明改善が 1
1例，中等度改善が 30例，プラセボの著明改善が 5伊j，中等度改善が 12例，煩位和検定の P値が 0.
001以下ということで有意に小青竜湯が優っているという結果が出ています. 1選後の全般改善度をみると，やはり P値が 0.
001以下ということで，すでに 1週時で小青竜湯の効果がきっちり出ています．
4JJI
J，著明症状別の改善度ですが，くしゃみ発作では，小青竜湯で症状が治 失したのが 1

改善が 3例，プラセボは著明改善が l例だけで，くしゃみ発作の回数についても同様の結i>'U，著明改善が 4例，改善が果になっています．鼻汁についても小青竜湯の方で消失が s30例，プラセボで消失が 3例，著明改善が 2例，改善が 20例ということで，際位和検定では P値が 0.
008という結果になっています．鼻問についても同様にきっちり有意差がついていて，鼻アレノレギーの 3大症状であるくしゃみ発作，鼻汁，鼻関についてこのような結果だったということで，再評価結果通知がすでに出されているわけです．

TJ‑19ブラセポ。
克20覧

40%

60笥

80覧

100%

ロ著明改善口中等度量善回軽度直蕃因不変掴悪化

Fig.1 最 終 全 般 改 善 度

121

II. 伝統薬の臨床評儒の現状と将来安全度については，両群間に有意差はありませんが，安全性に問題があるものが 31:9~(TJ 19;1例，プラセボ： 2例）ありました．消化器症状等の副作用ですが，プラセボの 2
例についてはよくわかりませんが乳糖が賦形剤に入っているので，そのためかとも忠われます．
4) 有薬甘草湯の試験成績

今薬甘草湯（TJ68）の筋痘筆（肝硬変を伴うもの）に対するプラセボ対照二重盲験群間比A較試験です．対象患者は臨床的に診断された肝硬変症の患者で， 2週間の観察期間中に週 2回以とのいわゆるこむら返りを有し， 2週間で 4回以とおこる人を対象としています圃これも対照薬はプラセボ頼粒です．試験方法としては，こむら返りの状況等を口記に記載して， 1回 1包を 2週間服用します．有効性については筋痘撃の回数改善度ともらい， 1日 3回最終全般改善度を評価しています．安全性については概括安全度，有用性については有用度で評価をしています. 2週間の観察期間に同意取得と臨床検査をし， 2週間の投与耳目間を終えて臨床検査をし，この間に日記を記入してこむら返りの回数の改善度というのを設定しました．簡単に言えば，投与期間中と観察期間中の回数の比を%で出して，投与期間中0から 100%を不変としまにその回数が Oになったものを著明改善，。から 50%を改善， 5した．投与期間中に多くなったもの (100%以上）を悪化として詞ヰ面しました．筋痘聖書の回数
改善度は Wilcoxonの順佼和検定では pii
直が 0.
01で，改善以上で 2群潤で比べても P値(x＇検定）が 0.
005で実薬群の方が優っているという結果が出ています（Fig.2）.最終全絞改

普度も P伎 が 0.
001以下で，対象は 101伊jですが，明らかに実薬の方が優っているという結果が出ています．
，安全度は，河群間に有意差はありませんが，安全生に問題のある症例が実薬群で 7例

1&カリウム血症，浮腫，倦怠感，体重増加など，プラセボでは 2例ありました．実薬群では 1
いわゆる偽アノレドステロン症に近い症状がいくつか報告されています. lヲ薬甘草湯とは考薬と甘草で，甘草が主成分になっていますので，当然添付文書などに記載されている既知の報告ではありますが，そういう症状が発生しています．プラセボでは消化器症状があり，

炉
司0.0
11

ブラセポ。
%

w見ロ著明改善

40
弘＇60%

口改善

80%

圏不変

Fig.2 筋症著書回数改善度

122100
弘匿悪化

ム漢方エキス製剤の臨床評価の現状

糖の不耐性の方でしょうか，そういう報告もkがっています，L
手. 漢方薬の臨床試験の問題点
3) プラセボについて
1

漢方薬の臨床試験をする上での問題点として，プラセボと，証の取り扱いという 2つが上げられます．西洋医学と違った漢方特有の考え方に基づいて使われる漢方薬の対照群を西洋薬とするのは不適当であろうということでプラセボになったわけですが，プラセボを作ることの問題点について少しお話させていただきます圃一番はその漢方薬の独特の味，におい，香りですね，この再現が，しかも薬効を持たずにプラセボができるかということに大変難渋したわけです．
実際の試験に使った包装はアルミのヒートシールになっており，包装の外観とか重さというのはきっちりと担保されていて，これだけでは当然見分けはつかないわけです．試験
薬の色や味については第三者機関でその官能性を試験して識別不能性は担保しています．
考薬甘草湯のプラセボ剤については，基本的には賦形剤とか結合剤とか滑沢剤がほとんどを占めているわけですが，味や色を付けていくのが一番照題となり，とくに苦味が大変難しいのです．苦味のあるものを入れるとプラセボも薬効が出るということで，最初この場合キニーネを入れてみたのですが，キニーネではやはりだめだということでフラボノイドのナリンギンを使いました．設終的にはこの配合量では薬効に影響しないということを動物実験で確認してプラセボを作っています．小青竜湯や考薬甘草湯はプラセボを作って実施したわけですが，識別不能な薬効がないプラセボを作ることは大変難しく，黄連解毒湯の苦味をプラセボで作るのはやはり無理がありました．最終的にはこの臨床試験はカプセノレ剤で実施しています．
) 証について2

証については「表の証jを選択基準にし，「裏の証jを除外基準にしたら，通常の臨床試験が組めるので、はないかということでしたが，いくつかの例を紹介します．
小柴胡湯の感冒の臨床設店主では，漢方医学的に不適当と考えられる患者ということで，T極度の寒がりないしは冷え性の患者，除外基準として，①著しく体力の衰えている患者， CT極度の不消化の下痴を呈する患者としました．この臨床試験では選択基準は設けていまCせんが，この除外基準に該当する人はエントリーしないで実施しています．
六君子湯のと部消化管異常という臨床試験では選択基準と除外基準と両方設け，選択基準の中に，虚証条件 1と虚言正条件 2を設けました．虚証条件 1は，腹壁の緊張低下，自・他覚的な腹部振水音あるいは X線検査による下垂胃傾向の何れかの所見が認められる患者です．虚証条約二 2は比較的気力・体力が低下している（疲れやすい，元気がない，空腹時の脱力感，食後の強い眠気など）患者です．これはどちらかに該当するというのではなし両方を満たしている人ということです．同じく除外基準は， 1つは気力体力が充分にある人，がっしりとした筋肉質の体型（クレツチマ一割士型の人），あるいは赤ら顔（または皮膚に光321II. 伝統薬の臨床評価の現状と将来［誌について］熱告証（体質醐土）の特徴旦盟主邑主主よ
筋肉質の闘士塑
同 kり

体理やせ？を
いわゆる水太り・栄養状態良好
光沢艶あり

皮滞

栄養状態不良光沢、艶なし弾力的で緊張良く発達

筋肉

岨制措く全体に柔らカベ緊張に欠ける

・腹筋は厚みがあり弾力的

腹部・弾力緊張ともに不良で発達悪い。ー食妓いても平気冷たし唱でも平気

消化指痘状。空腹で脱力感を覚える
冷たいもので樹高、下荊を起こしゃすい

夏は暑がるがパテない 体温調節
冬は比較的寒がらない

夏パフしやすい
冬の寒さに弱い
手足が冷えやす%、冬に電気毛布を常用する

Fig.3 証 に つ い て
漢方治療の ABC. H本医師会編： 1011,1992（一部改訂）

沢，艶がある）の何れかに該当するもの，もう 1つが肥満度が 20%以上の患者です．これは呉体的には患者エントリ一時にチェックリストのついた登録票があり，そこにこれ以外の通常の選択基準，除外基準も含めてあるわけですが，それを全部チェックした登録票が事務局に送られ，エントリー違反かどうかチェックしています．
もう 1つ黄連解毒湯の高血圧の随伴症状の臨床試験でも除外基準を設けています．この徐外基準は漢方医学的に寒虚症（体力虚弱，体質虚弱，体力の低下した人）と考えられる患者，ということで，この言葉だけでは臨床試験を実施している l"i洋医学の専門医にはわかりにくいということで，プロトコーノレの中にこういう図（Fig.3）を貼りました．この Xは，「こういう方は黄蓮華毒湯の言鵡主に向いていませんよ」ということで，体型，皮膚，筋肉，腹部，と全て書いてありますが，どれがどうというわけではなくて， トータ Jレでこういう方は試験に向いていませんということでチェックをしていただいています．

4. 漢方薬の鶴床試験の課題
漢方薬の臨床試験の課題というか，担当部門としての私見について少しまとめてみました.1番目は漢方薬の薬剤としての特性です．漢方薬は多成分からなっており，多効能な薬剤である． 1つの処方でも西洋医学的な適用というのがいくつも当然あるわけで，それを薬理学的に 1つの，ある一定の方向の作用のみで評価するというのはなかなか図難であるという現実があります．それと，味とかにおいの特性などもあるわけです.2番目は，先ほどから何度もでできます，証を選択基準とする必要性，当然必要なわけですが，この治療体系の証を必ずしもうまく取り入れられないところがあるという点がやはり課題かと思います.3番目は市叛後臨床試験の現実ということで，これは漢方薬に限りませんが，市叛後臨床試験を現行の新 GCPを遵守して実施するというのは非常に難しいですね．すでに市124. 漢方エキス製剤の臨床評価の現状
4

販されている薬の試験は，患者から見るとメリットが少なしなかなか同意が得られない，その結果エントリーが進まず，試験が長期化する，質が落ちてくる，とさまざまな問題が出てきます．それと，もう 1つは使用実態下で例えば漢方薬というものが単独で使われている例もあるのですが，西洋薬と併用されている例も医療現場では多いわけです．その中で，実態と違う，いわゆる併用薬を厳密に規定したり，併用療法を厳密に規定する市販後の臨床試験というのは，医療機関の IREでなかなか承認を得にくい現状があります．それは，漢方薬だ、げではないのでしょうが，そういう実態もあるということで，現行のノレーノレでの市販後の臨床試験というのはなかなか大変でトあろうと思います．のFプラセボを対照とした，エピデンスレベノレの高いものがもちろんペストでしょうが，漢方という特長を生かした適切な評価デザインを考えていく必要があるのではないかと思います．証に合う患者の選択ですが，疾患から患者を選ぶのではなくて，漢方的な証から患者を選べれば，少数例で試験を行えるのではないかということが 1つあります．それから，多効能の評価，現行の医療保険制度上では，品目ごとに効能が決まっていて，それによって使われるわけですが，漢方薬の場合は 1つの処方で多くの効能を持っているため，その多くの効能を 1つ 1つ臨床試験をしていたら，莫大な期間とコストが当然かかってくるわ
けです．できれば多効能を 1つの試験でうまい具合に評価できたら，期情やコストも少なくて済むのではないかと思います．市販後臨床試験の現実から見ると，多数例の臨床試験というのはなかなか難ししなるべく少数例できっちり評価ができれば，それに越したことはないのではないでしょうか．
もう 1つプラセボレスポンダーの除外です．漢方薬の効能は，いわゆる西洋医学的なハードエンドポイントというものが少ないわけで，自覚症状とか，患者の満足度とか，全般改善度と言ったいわゆる主観的な評価をある意味では客観的にうまく評価していくには，プラセボに反応する人を除外することによって，臨床試験としての差を出すことが必要であろうと考えています．評価デザインについては，既にあるデザインを漢方薬の臨床試験にもう少し取り入れたほうが良いのではないだろうかということでご紹介します．極論ですが，少数例で多効能を一度に評価できたら良いのではないかということても，これは，東京大学の丁宗銭先生のグループが研究をすでにされていまして，何度か東洋医学会などでも発表されていますが，そういう評価デザインであれば，少ない費用で少ない期間でやれるのではないだろうかと患います．

sの活用ということで，いわゆる試走期間を設けてプラセボのdoirenpi‑nu
もう 1つは rl：ランダム化比較試
airdtellortnodcesimodnar
レスポンダーを除外してそこから RCT(験）をやる，もう 1つは逆に実薬を試定期間中に使って，そのレスポンダーに対する RCTをやる，そうすると，プラセボに反応しやすい人を除外するというメリットが考えられま
すし，実薬の場合は実薬に反応するということは，難しいですが，その患者はある意味ではその処方の証に合っている人であるともとれるわけで，そういう方を対象としたプラセ
ボ対照の RCTをやり，いくつか集積していげば，エビデンスも集まってくるのではないだ
ろうかと思います．最初からダブツレブ。ラインドで，情報が少ない中で試験をしますと，非常にリスクも高いです．探索的な試験での今までの情報がありませんので，そういう意味
521II.f
市E
薬の臨床評価の現状と将来ではこういうことも含めて活用した方が良いのではないだろうかと思います．また，もう1つ， N of1trialsというデザインですが， 1伊iの患者に実薬を投与する期間，または休薬期間を設けてそれを繰り返すことで， 111~ の患者での前後の比較とかリバウンドの反応を見ながら評価する方法があり，こういったデザインでいくつかやっていかないと，ダブルブラインドで全処方の評価などできっこありませんので，ご批判に応えるためにも，こういったことを盛り込みながらエピデンスを集積する必要があるのではないかと患いま手．
最後になりましたが，これからの高齢者医療とか在宅医療とか，ますます漢方薬のニーズは高まっていくであろうと私は思います．そういったものに応えていくためにも評価方法の確立が，われわれの責務だ？と考えています．東洋医学会でも積筏的に取り入れていくという話も間いています．やはり，業界と学会，また行政も含めてそういうことをきっちりやっていかなげればいけないかとも思います．

質疑応答
J章幸子．私は 1
997年までの再評価の動きをまとめたことがあります（津谷喜一郎．集団に効くことと個人に効くこと「効き目 jのコミュ二ケーション ．日本東洋医学雑誌 1
998;

48(5) .5
6998. わかりやすい EBM講座．厚坐科学研究所， 2000にも加筆転載）．今日のお話でその後の動きも明らかになりました．
今日は，長年厚生省の研究会や調査会で活躍しておられた菊谷先生が来られています．
コメントをお願いしたいと思います．
菊谷 省庁改変に伴って医薬食品衛生審議会に変更になりましたが， 1991年に再評価調査会が発足して以来，まだ 3処方 3効能しか出来上がっていません．そのうちの 1処方 1効
能の小柴胡湯は，再評価調査会が発足する前にあるメーカーが作った資料です．それをもう一度見直して，小柴拐湯の慢性肝炎におげる肝機能障害の改善が認められたわけです．
実際には， 10年間でわずか 2処方 2効能でして，もう少し早くしないといけないと思っています．確か考薬甘草湯が月経痛に効くというデータを出していたと思いますが，これはペンディングのままになっており，心配しています．とにかく，英知を絞ってもっと早く再評価を進めるべきだと考えています．
津谷：先ほど，大黄甘草湯の論文が 2つ出ました．これは同じデータセットで新しい評価基準を用いてということでしょうか．それについてレギュレーションが変わったとか厚生省のディスカッションで出てきたわけですか．
上之窟：ええ．レギュレーションが変わったわけではなく，同じデータを見る般を変えてやっているのです．それは，大黄甘草湯は便秘を治すのですが，いわゆる効きすぎている例がありまして，それは逆に副作用ととれるのではないだろうかという意見もありまして，それを少し視点を変えて説明した論文です．
；章谷：市販後続床試験というのは大変難しくて，］つには患者の同意がとりにくいということですが，これは実際に取りにくいのか，先ほど IRBの話が出ましたが， IRBがこれは同意がとりにくいのでこちらの病院ではだめだというのか，どちらの意味なのでしょう

1264. 漢方エキス製剤の臨床許偶の現状、
七

上之園：基本的に市販後の臨床試験をまるきり受け付けないということがあります．ツムラの臨床試験のほとんどが j
日GCPから新 GCPに変わる頃をまたいで行われているわげで，新 GCPに変わった頃は基本的に病院担l
Lが市販後臨床試験を受け付けなかったというのが 1つあります．また，同意文書は今は複写でとりますが，プラセボを使うことはきっちり説明して，患者さんが同意して］回は家へお持ち帰りになっても，やっぱりできませんという場合もありますね．極端な話，菌を殺すしかないとか，これがないと他に変わる治療がないというのなら違うのでしょうが，現行でいくつもある治療の中で再評価ということをなかなか患者さんには説明しづらいこともありまして，両方あると思います．

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