44（4）―― 亜鉛栄養治療研究

6巻2号

2016

45（5）

静脈栄養時における亜鉛栄養状態の検討

西宮市立中央病院 外科 1) 大阪大学名誉教授，阪和第一泉北病院 2) 大塚製薬ファーマコヴィジランス部 3)

根津理一郎１）高木洋治２）小林秀之３）

本稿では TPN 施行時の亜鉛欠乏症の病態と亜食飼育群と低蛋白食飼育群に分け，さらに両群を鉛栄養状態の評価，および至適投与量について筆TPN・Zn（+）群と TPN・Zn（－）群に分けて生体者らの検討を中心に概説する．

内 Zn 分布の変動を検討した．その結果，低蛋白食群では TPN・Zn（+）群，TPN・Zn（－）群とも

１．
TPN 施行時における亜鉛欠乏症の病態と治療

約膚 の Zn 濃 度 は TPN・Zn（+）群 に 比 べ，TPN・6,7）．すなわち，Zn（－）群で減少していた（図１）

a．急性型亜鉛欠乏症とその発生因子

TPN 施行時に見られる急性型の皮疹は，生体内TPN 施行時にみられる亜鉛欠乏症の臨床症状の主なものは，顔面鼻翼，口唇周囲の落屑を伴う

要

肝臓内の Zn 濃度が増加したが，血漿中および皮での亜鉛需要の増加に伴う再分布により生じた「皮膚の亜鉛欠乏症」と考えられる．

皮疹，疼痛を伴う陰嚢の湿潤性びらん，口内炎，また TPN 施行前における潜在性亜鉛欠乏や疾舌炎，脱毛などであり，指趾の爪変形と周囲の色患特異性も亜鉛欠乏症の発生因子と考えられる．

2,3）．これらの症状は，

実 際， ク ロ ー ン 病 な ど の 炎 症 性 腸 疾 患

1960 年 代 後 半， 米 国 の Dudrickら に よ っ て 開 発 さ れ た 静 脈 栄 養 法（Total Parenteral

小人症や性腺機能不全などを特徴とする Prasad（Inflammatory Bowel Disease：IBD）や短腸症候

Nutrition：TPN）により，それまでは救命困難であった経口摂取不能な重症患者の治療成績は症候群とは異なり，「急性型」というべきもので群にて，消化液の喪失（腸瘻，下痢）を伴った消化著しく向上し，その後急速に発展，普及してきた．しかし高純度の輸液製剤による経静脈的栄あり，早いものでは TPN 施行約 2 週間で症状が器疾患で亜鉛欠乏症の発症が多くみられた8）．

養補給に伴い，通常の経口摂取下ではみられないとされていた各種必須微量元素の欠乏症が報出現する症例もある（表１）．

素沈着を伴うものもある

告され，その栄養学的意義が注目されるようになった．大阪大学医学部付属病院では，1975年に TPN 施行時の亜鉛欠乏症を報告して以来，院内製剤を作成して所要量の検討を行い，安全性，有用性について検証してきた．その後，同製剤は 1992 年には総合微量元素製剤として市販され，今日では広く用いられている．しかし，クローン病や短腸症候群など長期に亘って在宅静脈栄養（Home Parenteral Nutrition：HPN）を必要とする腸管機能不全患者では，個々の症例に応じた所要量を算出するために亜鉛栄養状態を適切に評価しモニターする必要がある．
筆者らは HPN 患者を対象として亜鉛投与量増減に伴う各種亜鉛栄養指標を経時的に測定し，Apgar らが提唱した血漿 ACE 比が臨床的にも鋭敏な亜鉛栄養状態の指標として有用であることを明らかにした．

ルの挿入に伴う機械的合併症と留置に伴う感染はじめに

TPN 施行時の亜鉛欠乏症の発生因子として考b．TPN 施行時の亜鉛補給えられるのは，わが国のアミノ酸製剤中に混入し当科での検討では，良性消化器疾患を対象としている亜鉛濃度が極めて低いことである 4）．尿中た TPN 施行時に亜鉛を添加しなければ血漿亜鉛への亜鉛の排泄増加，および生体の亜鉛に対する値は漸次低下し，高頻度に欠乏症が認められたが，需要増加も発生因子と考えられる．実際，高木ら

１日 60μmol（3.9mg）の亜鉛製剤を静脈内投与すは特徴的な皮疹が TPN 開始に伴い栄養状態が改ることで血漿亜鉛値はほぼ健常域内に保たれ，欠善して体重増加がみられる時期に一致して発症す乏症もみられなかった（図２）5）．大阪大学医学部

5）ることが多いことを報告している ．また，亜鉛付属病院では亜鉛欠乏症の報告以降，上記検討をは蛋白合成に関与することから，TPN 施行時に行い，1977 年からは薬剤部にて作成された TPN

は施行前の栄養状態によって生体内分布に変動が用微量元素院内製剤（IVH-M2）を用いている，こあると考えられる．そこで北爪らはラットを普通の製剤は鉄（Fe），亜鉛（Zn），銅（Cu），マンガン症，もうひとつは非生理的な経静脈的栄養補給に1960 年代後半，米国の Dudrick らによって開伴う代謝上の合併症である．後者の代表的なもの発された静脈栄養法（Total Parenteral Nutrition：として，1975 年に岡田先生らが世界で初めて報TPN）により，それまでは救命困難であった経口告した「亜鉛欠乏症」が挙げられる 2,3）．

摂取不能な内科的・外科的重症疾患の治療成績は
1）

亜鉛をはじめとする必須微量元素は，通常の経著しく向上し，急速に普及した ．わが国におい口摂取下では欠乏症はみられないとされていたても，1971 年には筆者の師である岡田 正先生をが，本報告以降，微量元素の栄養学的重要性が注中心に大阪大学医学部付属病院にて TPN が開始目され，その代謝・動態が研究されるようになっ

さ れ， 筆 者 は 1983 年 か ら の 15 年 間， 同 院

た． ま た， 長 期 に 亘 る 在 宅 静 脈 栄 養（HomeNutrition Support Team（NST）の一員として従事

Parenteral Nutrition：HPN）症例の増加に伴い，した．

銅，セレン，クロム，モリブデンなどの欠乏症が一方，TPN が普及する過程において，新たな問題も浮上してきた．ひとつは中心静脈カテーテ

表１

報告され，各種必須微量元素の所要量についての検討が必要となってきた．

臨床症状原因ヒトにおける亜鉛欠乏症

Prasad 症候群（A.S.Prasad:1961）

TPN 施行時の亜鉛欠乏症（A.Okada:1975）

慢性型

急性型小人症（dwarﬁsm）
性腺機能不全肝脾腫土食症（geophagia）
鉄欠乏症貧血皮疹（顔面，会陰部に始まり四肢，体幹におよぶ）
口内炎，舌炎脱毛，爪変化イラン，エジプトで主食とされているパンに含まれるフィチン酸の Zn キレート作用による尿中 Zn 排泄増加

1. 輸液製剤中に Zn が少ない
2. 尿中 Zn 排泄増加
3.TPN 前より Zn の体内貯蔵量減少
4. 亜鉛需要増加・生体内再分布

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47（7）

２．
亜鉛栄養状態の評価：血漿 ACE 比a．亜鉛栄養状態の臨床的指標

図１

TPN 施行時の生体内亜鉛分布の変動

添加すると ACE 活性が上昇することを示し，活性中心に亜鉛を含有しない非活性型 ACE が血漿内に存在することを報告した．また，Apgarら12）

亜鉛栄養状態の臨床的指標としては一般に血清は妊娠モルモットを亜鉛欠乏食にて飼育し，その亜鉛値が用いられているが，低アルブミン血症や血漿に無機亜鉛を添加した際の ACE 活性の上昇

炎症（サイトカイン）などの影響を受けるという欠分を添加前の ACE 基礎値で除した比（血漿 ACE点がある．また，各種生体組織（毛髪，皮膚など）比）が亜鉛欠乏食飼育日数に応じて上昇することの亜鉛濃度や，亜鉛の生体機能からみた味覚・嗅を示し，血漿 ACE 比が亜鉛欠乏状態の指標とし覚試験，リンパ球遊走能，創傷治癒能なども用いて有用である可能性を示した．

られることがあるが，亜鉛栄養状態に鋭敏に反6）て飼育したラットにおいて，血漿内に無機亜鉛を応するものではなく，特異的であるとはいえない．血清中に存在する亜鉛酵素の測定も簡便で有用ではあるが，最もよく知られているアルカリフc．ヒトにおける亜鉛酵素としての ACE
今回，血漿 ACE 比が臨床例においても亜鉛栄養状態の指標となりうるかについて検討した．

ォスファターゼ（Al-P）を例にとっても，経口摂取例での亜鉛欠乏時には血清レベルが低下するが，TPN 施行時にはしばしば胆汁うっ滞に伴って上昇することはよく知られている．

b．亜鉛酵素としてのアンギオテンシン変換酵素

図２

TPN 施行時における血漿亜鉛値の推移5）（Mn），ヨウ素（I）
をそれぞれ 35，60，5，20，1μmol

長期 TPN（HPN）を必要とする腸管機能不全患含有しており，毎日 1A 投与することにより健常者では，総合微量元素製剤 1A ／日の投与だけで域内に血中濃度を保つことができる量として処方

は血漿亜鉛値が低値を示す症例がしばしば経験さを決定したもので，1992 年には市販化されていれた．すなわち亜鉛の主たる排泄経路である消化る．

液の漏出，あるいは吸収障害を伴う病態を有する

一方，欧米においても TPN 施行時の必須微量症例において長期に亘り TPN を行う場合には，元素所要量に関して多くの検討がなされており，個々の症例に応じた所要量の算出が必要であり，総合微量元素製剤のみならず亜鉛，セレンなどの適切に投与されているかを評価しモニターする必単独の製剤もすでに市販されている．しかし，ク要がある．

ローン病や短腸症候群などの良性消化器疾患にて【検討Ⅰ】血漿内亜鉛添加濃度の検討
ヒトにおける血漿内至適亜鉛添加濃度を決定するために，健常群 4 例（成人男性）および HPN 群4例（短腸症候群 3 例，クローン病 1 例：男性 3 例，女性 1 例）を対象として採血を行い，無機亜鉛 0アンギオテンシン変換酵素（Angiotensin～ 200μmol/l を 1mM リン酸緩衝液（添加時 pHconverting enzyme：ACE）［EC 3 4. 15. 1］
はその8.3）に溶解させたものを血漿試料 50μl に等量添

活性中心に亜鉛を有する金属酵素であり，生体内加し，血漿 ACE 活性を Kasahara法13） にて測定

では主として肺の血管内皮細胞の表面に存在すした．

る．ACE は不活性体であるアンギオテンシンⅠ

その結果，健常群では血漿内亜鉛添加にてもに作用して C 末端のアミノ酸 2 個を切断し，昇ACE 活性に有意の変化はみられなかった．一方，

圧物質としての生理活性を持つアンギオテンシン

HPN 群では 100μmol/l まで亜鉛添加濃度の増加Ⅱに変換する反応を触媒する酵素である．この酵に応じて ACE 活性も上昇し，100μmol/l を超え素の研究は，今日広く使用されている降圧剤の一ると 200μmol/l までは変化はみられず，ほぼ一つである ACE 阻害剤の開発に関連して進められ，．
定の値を示した14）（図３）

臨床的に注目される酵素となった．一方，血清値の臨床的意義についても各種病態において検討が【検討Ⅱ】健常群およびHPN群における血漿ACE比なされ，とくに ACE が肺に多く分布することか検討Ⅰからヒトでの至適亜鉛添加濃度を 150

ら肺疾患での検討が多くみられるが，サルコイドμmol/l とし，健常群 28 例
（男性 20 例，女性 8 例）ーシスで血清 ACE 値が上昇し補助診断および治および HPN 群 8 例（短腸症候群 3 例，クローン病療効果の判定に有用であること以外は不明の点が2 例，慢性特発性仮性腸閉塞症 2 例，非特異性多9）

多い ．

発性小腸潰瘍症 1 例）を対象として血漿 ACE 比を一方，ACE が 1 分子あたり 1 原子の亜鉛を活測定した．HPN 群における亜鉛投与量は 100 ～性中心に有する金属酵素であることに注目し，亜160μmol/日であり，これは血漿亜鉛値を正常域鉛欠乏状態における動態の検討も行われている．に保つために個々の症例において治療経過中，本Whiteら10） および Dahlheimら11） は亜鉛欠乏食に邦基準投与量（市販総合微量元素製剤 1Aに含まれ48（8）―― 亜鉛栄養治療6巻2号

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図３49（9）血漿内亜鉛添加時の ACE 活性の変化14）図５HPN 症例（n=8）

【検討Ⅲ】HPN群における亜鉛投与量増減に伴う血漿亜鉛濃度，ACE活性およびACE比の検討

図４

健常人および HPN 患者における血漿亜鉛濃度ならびに ACE 比15）の投与量に戻す（増量する）と 4 週後にはベースラ．
イン時の値まで低下した 15）（図 5）

検討Ⅱの HPN 群 8 例を対象として，亜鉛投与

ま た HPN 群 で 血 漿 ACE 比 が 8 ％ 以 上 の 高量を 8 週間 60μmol/日に減量し，その後それぞ値を呈した例に対し，亜鉛投与量をさらに 40

れ元の投与量（100～160μmol/日）に戻したときμmol/日増量したときの血漿亜鉛濃度，ACE 活の血漿亜鉛濃度，ACE 活性および ACE 比を経性および ACE 比についても検討した．その結果，時的に測定した．採血は亜鉛減量前，減量後 4 週

血漿亜鉛濃度は全例健常域内に上昇，ACE 活性目，8 週目，および元の投与量に戻して 4 週目には有意の変化を示さなかったが，血漿 ACE 比は行った．

健常域内（健常群のmean+2SDである 2.9% 以下）にまで有意に低下した 15）．

る 60μmol）よりさらに増量して投与されていた

その結果，血漿亜鉛値は両群間に差はみられな

その結果，血漿亜鉛濃度は亜鉛投与量減量にためである．血漿 ACE 比は Apgarら 12）の方法にかったが，HPN 群では血漿亜鉛値をモニターし伴って低下し，8 週後には減量前に比べて有意に以上より，血漿亜鉛濃度は重要な臨床的指標で準じて下記の式により算出した．

ながら投与量を増加させたため，当然の結果とい低値を示した．さらに増量 4 週後においても減量はあるが，個々の症例に対してはいくつかの指標［非活性型ACE活性］
亜鉛添加後の血漿ACE値－血漿ACE値
ACE比＝ ----------------------------------------------------------- ×100
血漿ACE値［活性型ACE活性］

える．一方，血漿 ACE 比は健常群では 1.07±0.89

前に比べ有意に低値であった．血漿 ACE 活性はを用いて総合的に評価することが望ましく，今回（0 ～ 3.1%）であるのに対し，HPN 群では 8.09±観察期間中有意な変化を示さなかった．一方，血の検討結果から，血漿 ACE 比は鋭敏で特異的な漿 ACE 比は亜鉛投与量減量に伴い 4 週後には有亜鉛栄養状態の機能的指標として有用であること

意に上昇し，8 週後にはさらに上昇したが，もとが示唆された．

15）

4.40（1.3 ～ 14.7%）と有意の高値を示した （図 4）．

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おわりに
1975 年に TPN 時の亜鉛欠乏症を報告して以来，51（11）通常量を投与するだけでは血漿亜鉛値が低下することはしばしば経験され，個々の症例における至適投与量の検討，評価が必要と考えられる．

◆文

献 ― ――――――――

１）Dudrick SJ, Wilmore DW, Vars HM et al：Long-９）Lieberman J：Elevation of angiotensin

term total parenteral nutrition with growth,converting enzyme (ACE) level in sarcoidosis. Am

大阪大学ではその発症機構の解明，亜鉛所要量の今回の研究結果から，血漿 ACE 比は亜鉛欠乏検討とともに亜鉛栄養状態の評価に関する基礎状態の鋭敏で特異的な指標として有用であること的，臨床的研究を行い，1977 年に試作した 5 種のが示唆された．また血漿亜鉛値と併せて評価する

２）岡田 正，高木洋治, 板倉丈夫，他：高カロリー輸

effect of zinc in vivo and in vitro on the activities

微量元素を含有する院内製剤も1992 年には市販化

ことにより，個々の症例において過不足ない投与液施行中にみられた亜鉛欠乏症．医学のあゆみ

of angiotensin converting enzyme and kininase-I in

され，通常の TPN は安全に施行されるようになっ量の決定が可能となると推察されるが，詳細につ92：436-442, 1975

the plasma of rats. Biochem Pharm 35：2489-2493,

た．しかし，クローン病や短腸症候群など腸管機いては更なる検討が必要と考えられる．

能不全患者で長期 HPN を必要とする症例では，development, and positive nitrogen balance.
Surgery 64(1)：134-142, 1968

J Med 59：365-372, 1975
10）White CL, Pschorr J, Jacob ICM, et al：The３）Okada A, Takagi Y, Itakura T, et al：Skinlesions during intravenous hyperalimentation：
Zinc deficiency. Surgery 80(5)：629-635, 1976４）山路 昭，倉田義昭，藤井康子，他：高カロリー
輸液用製剤中の微量金属含量．医学のあゆみ
105(11)：934-936, 1978198611）Dahlheim H, White CL, Rothemund J, et al：
Effect of zinc depletion on angiotensin-converting
enzyme in arterial walls and plasma of the rat.
Miner Elec Metab 15：125-129, 1989
12）Apgar J, Everett GA：Low zinc intake affects

５）Takagi Y, Okada A, Itakura T, et al：Clinicalstudies on zinc metabolism during total parenteralmaintenance of pregnancy in guinea pigs. J Nutr
121：192-200, 1991

nutrition. J Parent Ent Nutr 10(2)：195-202, 1986

13）Kasahara Y, Ashihara Y：Colorimetry of６）北爪博文, 岡田 正，高木洋治，他：高カロリー輸

angiotensin-converting enzyme activity in serum.

液時の生体内亜鉛分布の変動．微量金属代謝 11：49-54, 1983

Clin Chem 27：1922-1931, 1981
14）小林秀之，根津理一郎，高木洋治，他：アンギオ

７）Nezu R, Takagi Y, Ito T, et al：The importance

テンシン変換酵素（ACE）活性を用いた亜鉛栄養

of TPN-associated tissue zinc distribution in wound

状態の臨床的検討 血漿ACE比測定法の検討およびhealing. Surg Today 29(1)：34-41, 1999

その意義について．Biomed Res Trace Elements８）Nezu R, Inoue Y, Lee S, et al：Zinc deficiency in

6：117-122, 1995

Crohn’s disease, Nutritional Support in Organ15）小林秀之：アンギオテンシン変換酵素（ACE）

Failure(Tanaka T, Okada A eds), Elsevier,活性を用いた亜鉛栄養状態の評価．外科と代謝・栄Amsterdam, 249-257. 1990

養 31(2)：65-76, 1997

◆根津理一郎略歴
1978 年		
1979 年		
1983 年		
1989 年		
1990 年		
1997 年		
1998 年		
2002 年		
2013 年		

大阪大学医学部卒業，第一外科 研修医
大阪労災病院 外科医員
大阪大学医学部付属病院 小児外科 シニア非常勤医員
米国オハイオ州クリーブランド・クリニック 留学
大阪大学医学部 第一外科 助手
大阪大学医学部 第一外科 講師
日本生命済生会附属 日生病院 外科部長
大阪労災病院 外科部長
西宮市立中央病院 院長

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2016

Assessment of Zinc Nutrition in Total Parenteral Nutrition
Riichiro Nezu１）, Yoji Takagi２） and Hideyuki Kobayashi３）
From Department of Surgery, Nishinomiya Municipal Central Hospital１）, Department of Surgery,
Hanwa Dai-ichi Senboku Hospital２）, and Pharmacovigilance Department, Otsuka Pharmaceutical Co.,
Ltd., JAPAN３）
The recent advance in total parenteral nutrition (TPN) has made it possible to ensure adequate
nutrition and improve outcome of critically ill patients. In 1975, zinc deficiency was first described inpatients receiving long-term TPN without zinc supplementation, and then the necessity for the supplyof trace elements has become recognized. From the clinical studies, the recommended daily amountof each trace element, i.e. Zn, Cu, Mn, Fe and I, was determined, and the mixed solution containing
these 5 trace elements for TPN is now commercially available. However, in patients with intestinal
failure receiving home parenteral nutrition (HPN), which is known to be in the high-risk group of zinc
deficiency, the daily requirement of zinc has been shown to exceed the usual dose, i.e. 60micromol(3.9mg) of zinc per day, to maintain plasma zinc levels within normal range. Moreover, the apo/holo
ratio of angiotensin-converting enzyme activity in plasma (ACE ratio) was significantly increased ascompared with healthy subjects, even in patients with normal plasma zinc levels receiving 100-160
micromol/day of zinc during TPN. The ACE ratio also responded sensitively in zinc depletion,restoration and repletion studies.
This clinical research review indicates that the assessment of zinc nutrition using sensitive
parameters, e.g. ACE ratio, was of importance to determine zinc requirement in each patient withintestinal failure receiving long-term TPN.