５－２

助成番号 170117
研 究 成 果 報 告 書（国立情報学研究所の民間助成研究成果概要データベース・登録原稿）
研究テーマ（和文） ＡＢ

腸管神経叢分離法を基盤とした機能解析

研究テーマ（欧文） ＡＺ

Functional analysis of enteric nervous system by the novel isolation strategy

研究氏
代表名
者

ｶﾀｶﾅ ＣＣ姓）ｸﾗｼﾏ名）ﾖｳｽｹ

研究期間 Ｂ

２０１７～ ２０１８ 年

漢字 ＣＢ

倉島洋介

報告年度 ＹR

２０１８ 年

Yosuke

研究機関名

国立大学法人千葉大学

ﾛｰﾏ字 ＣＺ KURASHIMA研究代表者 ＣＤ
所属機関・職名

千葉大学大学院 医学研究院 イノベーション医学・准教授

概要 ＥＡ (600 字～800 字程度にまとめてください。)
腸管神経叢は、腸管蠕動運動に関わるアウエルバッハ神経叢と内分泌細胞からのホルモン分泌に関わるマイスナー神経叢に大きく分かれており、それぞれ筋層と粘膜下層に位置している。
既報より、炎症性腸疾患の急性炎症期（活動期）に腸管神経細胞が細胞死を起こしていることが知られている（Gulbransen BD. et al Nat. Med., 2012）。その一方で、寛解誘導期や寛解期における腸管神経叢の役割については不明である。
腸炎を発症したマウスの大腸組織の解析から、神経節辺縁部に好中球やマクロファージを中心とした免疫細胞の集積が増加していることが観察された。また、既報の通り神経細胞死が起こっており、炎症時に集積する細胞集団の除去を試みた。細胞除去抗体を腸炎誘導時にマウスに投与し、神経節辺縁部への炎症性の免疫細胞の集積を抑えたところ、神経細胞死の減少が認められた。このことから、神経細胞死については、炎症時に活性化した免疫細胞が関わっていることが示された。
一方で、寛解誘導期における神経叢の役割としては、腸炎発症時に神経細胞の分化・生存に関与する分子に対する阻害抗体を腸炎マウスに投与し、神経系細胞数のコントロールを図った。その結果、抗体投与群において、腸炎の重症化が顕著に認められ、それらの個体では大腸のゴブレット細胞の消失に伴う粘液層の薄層化並びに腸内細菌の粘膜内への浸潤が観察された。以上の結果から、ホルモン等の分泌刺激のみならず、ゴブレット細胞の機能・分化等の上皮細胞再形成においても神経系細胞の関与が大きいことが推察される。本研究によって、炎症細胞による神経変性誘導機序並びに粘膜修復に関わる神経系細胞の重要性が示唆された。

キーワード ＦＡ

腸管神経叢

粘膜修復神経変性（以下は記入しないでください。）
助成財団ｺｰﾄﾞ ＴＡ

研究課題番号 ＡＡ

研究機関番号 ＡＣ

シート番号- 1 -炎症性腸疾患発表文献（この研究を発表した雑誌・図書について記入してください。）
論文標題ＧＢ

Mucosal mesenchymal cells: Secondary barrier and peripheral educator for the gut
immune system

著者名 ＧＡ

KurashimaY., 雑誌名 ＧＣ
Frontiers in Immunology
YamamotoD.,
Nelson S.,～ Uematsu 発行年 ＧＥ
2017
巻号 ＧＤDec 2017, Vol.8
S., Ernst PB.,
Nakayama
and system for human induced pluripotent stem cell-derived intestinal
A refined T.,
cultureKiyono
H.
epithelial organoids

雑誌

ページ ＧＦ
論文標題ＧＢ
雑誌

著者名 ＧＡ
ページ ＧＦ
論文標題ＧＢ

雑誌

著者名 ＧＡ
ページ ＧＦ
論文標題ＧＢ

雑誌

著者名 ＧＡ
ページ ＧＦ
論文標題ＧＢ

雑誌

著者名 ＧＡ
ページ ＧＦ
著者名 ＨＡ

図書

書名 ＨＣ
出版者 ＨＢ

TakahashiY., 雑誌名 ＧＣ
Stem Cell Reports
SatoS.,
Kurashima314～328 Y., 発行年 ＧＥ
201
8
巻号 ＧＤ
10(1)
YamamotoT.,
Kurokawa S., Yuki
Eosinophil depletion suppresses radiation-induced small intestinal fibrosis
Y., Takemura N.,
Uematsu S., Lai
Takemura
Science Translational Medicine
CY., Otsu N.,
M., 雑誌名 ＧＣ
KurashimaY.,
Matsuno H., Osawa
MoriY.,～
Okada K.,
2018巻号 ＧＤ
Vol. 10
H., MizushimaT., 発行年 ＧＥ
Ogino
T.,
Osawa
Nishimura
J.,
H.,
H.,
ATP
asMatsuno
a pathophysiologic
mediator of bacteria-host crosstalk in the gastrointestinal
Hayashi
M.,
Aayam
L.,
Kanetotract
Yamaguchi T., andS.,
ParkH.EJ., Sato
KiyonoInami
A., Kiyono
International Journal of Molecular Sciences
S., Matsunaga
K., 雑誌名 ＧＣH.,andKurashima
Tamura Y., Ouchi
Y
Volume19,
2018
巻号 ＧＤ
Y., 2371～2383
Kumagai Y., 発行年 ＧＥ
Issue 8
KobayashiD.,A
comprehensive
understandingofthegut
mucosalimmunesystemin allergic
SuzukiY.,
inflammation
YoshiokaY.,NishimuraJ.,
TokuharaD.,
雑誌名 ＧＣ
Allergology International
Mori M., Ishii
Kurashima
Y.,
KJ., Rothenberg
KamiokaM., 発行年 ＧＥ
2018
巻号 ＧＤ
68(1)
ME., 17～25
Kiyono H.,
Nakayama
T.,
Akira P.,
S., andandErnst
山本智久,
UematsuH.S.倉島洋介, 清野宏.
Kiyono腎臓内科・泌尿器科 Vol. 7 No.6,
科学評論社発行年 ＨＤ

著者名 ＨＡ

名切真里奈, 清野宏, 倉島洋介.

書名 ＨＣ

リンパ学 Vol.41 No.2

出版者 ＨＢ日本リンパ学会

著者名 ＨＡ

倉島洋介.

書名 ＨＣ

腸内細菌学雑誌 Vol.32 No.4

出版者 ＨＢ

日本ビフィズス菌センター

2018総ﾍﾟｰｼﾞ ＨＥ

62018総ﾍﾟｰｼﾞ ＨＥ

62018

総ﾍﾟｰｼﾞ ＨＥ8図書図発行年 ＨＤ書
発行年 ＨＤ- 2 -欧文概要 ＥＺEnteric nervous system is composed of Auerbach’s plexus, located in Muscularis Externa, and Meissner
plexus, in submucosa. In short, it has been considered that peristalsis is regulated by Auerbach’splexus and hormone release from enteroendocrine cells is regulated by Meissner plexus. It has beenreported that neurodegeneration is observed in the mice with colitis (Gulbransen BD. et al Nat. Med.,2012). However, the roles of enteric nervous system in the remission induction period and remission
phase have not been elucidated.
We first found the accumulation of various types of immune cells in ganglion edges and increaseof neurodegeneration during intestinal inflammation as previously reported. Once we depleted oneof the accumulated immune cell populations by neutralizing antibody treatment suppressed
neurodegeneration, so that the neurodegeneration might be caused by activated inflammatory cells.
Meanwhile, we administrated neutralizing antibody against molecule, which involves in thestability of nerve system, to the colitis mice and in those mice excess inflammation was found.
In addition, mucus layer was thinner as well as reduced number of goblet cells in the colon epitheliumin the antibody treated mice were observed, indicating the involvement of enteric nervous systemin the secretary cell development or maintenance in colitis.
Collectively, our findings indicated the important roles of enteric nervous system in mucosal
protection during remission induction period of intestinal inflammation.

- 3 -