月例卓話

医薬品の工業化研究，製造における分析技術の寄与と現状上
1．はじめに

2.2

田正史

＊

日本薬局方

国内大手の化学会社において，医薬品に関わる

日本薬局方は，薬機法の規定により，厚生労働分析業務に従事したのは 1982 年春のことである．

大臣が薬事・食品衛生審議会の意見を聴いて定め

以 来， 複 数 の 化 学 会 社， 製 薬 会 社， 創 薬 ベ ン

た医薬品の規格基準書である．通則，生薬総則，チャー企業において，医薬品原薬，製剤，再生医製剤総則，一般試験法及び医薬品各条から構成さ療等製品に関する開発工業化研究，製造，品質管れている．医薬品各条の収載品目は繁用医薬品が理等の業務を経験してきたが，その間に分析技術中心である．すべての医薬品が収載されるわけでの進歩がもたらす様々な変化を目の当たりにするはなく，行政側の収載方針に合致した医薬品で企こととなった．また，医薬品業界のグローバル化業側が希望した場合に限られる．企業にとってはにともない，海外の規制の考え方が導入されたこ

医薬品の品質試験が標準化される等のメリットがとと相まって，医薬品管理における分析部門の立あるものの，デメリットも多々あり，収載希望はち位置が様変わりしてきた．本稿では，低分子医限定的である．

薬品を中心として，分析技術の進歩の医薬品の品
2.3

質向上への貢献，海外との規制の協調が分析部門に与えた影響について紹介し，医薬品と分析技術

海外の薬局方と国際調和

海外各国（地域）でも薬局方が制定されているのあるべき関係について考察したい．

が，内容はそれぞれ異なる．主要な国，地域の薬局方は以下のとおりである．

2．医薬品とは？

・米国

United States Pharmacopeia（USP）

2.1

・欧州

European Pharmacopoeia（EP）

・英国

British Pharmacopoeia（BP）

医薬品の定義日本国内において医薬品は，「医薬品，医療機器等の品質，有効性及び安全性の確保等に関する薬局方を含めた各国の薬事規制の違いは，製薬法律」（薬機法）第二条で以下のように定義され企業による医薬品のグローバル展開において大きている．

な負担となり，結果として各国での医薬品へのア（1）日本薬局方に収められている物

クセスに差が生じることとなる．1980 年代，地（2）人又は動物の疾病の診断，治療又は予防に使域内での規制調和を進めていた欧州がホストとな用されることが目的とされている物

り，米欧日 3 極で規制調和の可能性について議論（3）人又は動物の身体の構造又は機能に影響を及が始まり，会議体として 1990 年，国際規制調和ぼすことが目的とされている物

会議（International Council for Harmonization of

なお，近年話題になっている細胞医薬品についTechnical Requirements for Pharmaceuticals forては，本法律において，医薬品ではなく再生医療

Human Use，ICH）が創設された．ICH におい等製品と定義されている．ただし，欧米では同様ては 3 極の規制当局及び企業の代表者が選択されの定義はなく，医薬品として扱われている．

たテーマ毎に議論を行い，合意内容を規制共通の株式会社ヘリオス生産部エキスパート＊

第 357 回京都化学者クラブ例会（令和 2 年 3 月 7 日）講演

Transactions of The Research Institute of
Oceanochemistry Vol. 33 No. 2, Nov., 202091

ガイドラインとして発行する．合意内容は各国のへと進める．その一方で，製品供給体制を確立す薬局方，行政の規制に取り込まれ，共通化される．

るため，原薬製造法，製剤処方開発，製剤製造法，これまでに品質，安全性，有効性，複合領域の 4

品質規格及び分析方法の開発，製剤の安定性試験区分で多くのガイドラインが制定され，各国の規が並行して行われる．これらの研究は CMC 研究制に反映されている．現在ではカナダ，スイスを（Chemistry, Manufacturing and Control）と称さはじめとして，ブラジル，中国，シンガポール，れる．一連の試験結果が揃い，製造，品質管理の

韓 国， 台 湾， さ ら に 関 連 業 界 団 体 が 参 画 し，方法が確立したところで製造販売承認申請が行わWHO がオブザーバーになる等，世界的な広がりれ，審査，承認，薬価収載，上市へと進むことにをみせている．

なる．

3．医薬品評価に関わる分析手法

4.2

原薬不純物の管理

医薬品は外観のみで品質を判断できない製品で原薬不純物の検討と品質設計は，医薬品の開発あり，物理，化学等分析による品質評価は必須で工業化 CMC 研究において，化学的および安全性ある．医薬品の品質管理に用いられる分析法は，の観点から重要課題となっている．本要件につい企業が設定し製造販売承認申請時に国の審査を受ては ICH において早くから議論が行われており，けて決定するものであるが，国内において基本と国内でも ICH での検討経過に合わせて 1995 年 9なるのは日本薬局方記載の分析法である．日本薬

月 25 日付で厚生省より「新有効成分含有医薬品局方には一般試験法の項があり，試験法や規定すのうち原薬の不純物に関するガイドライン」が通べき試験条件について詳細に書かれている．新規知された．その後，2002 年 8 月の ICH での Q3A

分析技術についても，参考情報として収載され，原薬不純物に関する最終合意を受けて，2002 年

特に簡便で鋭敏な試験法を積極的に導入すること

12 月 16 日付で「新有効成分含有医薬品のうち原が推奨されている．また，医薬品各条には医薬品薬の不純物に関するガイドライン」の改定版が通（医薬品原薬及び製剤）毎の規格及び分析法が規知された．その後も議論が進み，2006 年 12 月に定されている．

不純物量の閾値についての一部改定の通知が発出

評価試験は大枠として化学的試験，物理的試験，されている．

生物学的試験に分類される．全体的に化学的試験

原薬不純物の検討として，化学的観点からは不の比率は減少傾向であり，低分子医薬品ではクロ純物の分類と構造決定，規格の設定及び分析法のマトグラフィー，分光学的測定法，質量分析法等

検討，安全性の観点としては試料中の不純物量にの物理的試験が中心となってきている．また，無ついて，安全性試験及び臨床試験結果から考察が菌医薬品評価のための生物学的試験は継続的に用行われる．さらに，近年の分析技術の進展にともいられている．

ない，極微量以下の不純物についても安全性確認が必要となってきている．

4．医薬品開発に関わる分析技術（原薬不純物を例として）
4.1

4.3

医薬品開発のステップ

不純物の分析と品質設計

原薬不純物は由来や性質から，以下の 3 種類に医薬品開発は有効成分を見出すための創薬研究大別される．

から始まる．候補物質の中から新規物質を決定し，・無機不純物

非臨床試験で有効性，安全性を確認して，問題が・残留溶媒なければヒトでの有効性，安全性を確認する治験・有機不純物92

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無機不純物は製造工程に起因するものであり，光吸収がない不純物を検出するには荷電化粒子検通常，構造のよく知られた物質である．具体的に出器（CAD: Charged Aerosol Detector）等が必は工程で使用される試薬，配位子及び触媒，重金要となる．測定結果の含量表示には相対面積パー属又は他の残留金属，無機塩類，その他の物質

セント法を用いるが，主成分，不純物における質（ろ過助剤，活性炭など）が挙げられる．分析法

量単位当たりの検出感度が大きく異なる場合は補と し て は ICP-MS，ICP-AES， 原 子 吸 光 分 析正が必要となる．未知不純物における構造決定の（AAS）が主として用いられるが，これらの分析要否は，含量測定結果で判断するが，基準となる手法は基本的に確立されており，ターゲットとな

閾値は「患者への投与量から安全性を考慮したる対象物質と限度も規定されている等，管理方針値」を用いる．厚労省による原薬の不純物に関すは明確である．製品への含有量が常に少なければるガイドラインに示されている閾値を表 1，安全規格設定も不要とされている．

確認までの手順を図 1 に示した．

残留溶媒の由来は原薬の合成の際に溶液あるい
4.5

は懸濁液を調製するための媒体として使用される構造決定技術の進歩がもたらしたもの

有機又は無機の液体である．分析に用いるのは製造法開発研究において，以前は構造未知の物

GC-MS，GC-FID 等でこれらも分析手法として基質が製造工程で認められた場合，合成，精製条件本的に確立されている．また，毒性データも豊富をひたすら振ってみて該当物質を消失させる条件に存在し，規格も規定されている．無機不純物とを探す対応が中心であった．しかしながら，分析同様に，規格設定は安全性の観点から残留量が安装置の進歩が構造決定を比較的容易にしたことか定して少なければ不要とされる．

ら，不純物生成のメカニズムが予想できるように有機不純物は製造工程に由来する不純物及び原なり，合成等条件検討の加速化が可能となった．

薬の保存中に生成する分解生成物で，構造既知，また，原料由来の不純物，生成する可能性のある未知のもの , 揮発性，不揮発性のものが混在する．

分解生成物，化学反応及びその条件に関する知見

具体的には出発原料，副生成物，工程中間体，分から存在が予測される不純物について，工程中で解生成物，工程で使用する試薬，配位子及び触媒の挙動の考察が容易となった．その反面，分析法等が挙げられる．分析法としては，LC，LC-MS，の高感度化，高分離化により多くの不純物が検出GC，GC-MS 等が用いられるが，構造解析が必要されるようになり，個々の安全性評価やプロセスな場合には分取 LC，NMR，LC-NMR 等が用い見直し等で検討の負荷が大きくなった．さらに不られる．また，不純物について毒性データがない純物の存在が量的な考察を無視して独り歩きし，場合には，毒性試験や分子構造からの毒性予測が社内外から過剰な対応を要求されるケースも散見必要となる．

されている．

4.4

5．分析技術の進歩と品質管理の変遷（HPLC

LC 法による有機不純物分析と安全性確認を例として）

LC 法による有機不純物分析においては，高〜5.1

低極性物質を同時に分析する必要があるため，一医薬品評価（品質管理試験）と分析技術

般的に有機移動相溶媒の濃度グラジエント条件が1970 〜 80 年代の医薬品工場は，他の製造業と多用される．その際には，保持されないもの，溶同じく，製造がすべての中心の場所であった．製出しないものがないかの確認が重要である．カラ

造部門は職人の世界で，製造技術への自信は絶対

ムは逆相系が種類も多く，頻繁に用いられている．

であり，品質部門は軽視されがちであった．しかまた，検出器は主に UV/VIS が汎用されるが，し，製品の複雑化，多様化から，品質を製造部門

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表 1．構造決定及び安全性確認要否の閾値

1）

1 日最大投与量報告の必要な閾値

構造決定の必要な閾値

安全性確認の必要な閾値

≦ 2g ／日

0.05％

0.10％又は 1 日摂取量 1.0 mg（どちらか低い方）

0.15％又は 1 日摂取量 1.0 mg（どちらか低い方）＞ 2g ／日

0.03％

0.05％

0.05％

＊1＊1＊2＊3＊2,3＊3＊3

1 日当たりの原薬の摂取量
これより高い閾値を用いる場合は，科学的妥当性を示すこと．
毒性の非常に強い不純物については，これよりも低い閾値が適当な場合もある．

図 1．安全確認のためのフローチャート

図１のための ロー942）

ート２）

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のみで確保することが困難となり，時には工程にワークステーションが開発された．オペレーショ

おいて予想もしない副生物を生み，医療事故の発ン用ソフトウェアが，普及し始めた MS Windows

生，顧客の信頼喪失といった事態を引き起こすこに対応したことから汎用性が一気に高まり，他のともあった．幸いにも，工場内において当時の品装置との接続等，ネットワーク化も進んだ．

質部門は同時に分析技術部門でもあり，製造部門一方，カラムについても改良が進んだ．担体のに協力して問題解決にあたったことから，品質部素材については，シリカゲル主体である状況は変門の地位が向上することとなった．

わらないものの，形状が破砕状から球状に変わったことで均一性が向上した．現在では微粒子化や，5.2

分析技術の進歩：HPLC の例

モノリス，コアシェル等の形状の異なる担体も汎1970 年代の LC システムは移動相一液系で，デ用されている．さらに，修飾，表面処理等によりガッサー及びカラムオーブンは無く，マニュアルカラムの性質を細かくコントロールできる様にな

インジェクターでの注入，UV 検出器はフィルり，再現性の向上，理論段数の改善，分離性能のターによる一波長選択，アウトプットは XY プ多様化がはかられた．また，装置同様にカラムのロッターと積算機，という構成であった．また，低価格化が実現し，例えば 1980 年頃に汎用され原薬工場の品質試験室では，直射日光や隙間風のていた海外製の ODS 30 cm カラムは 13 万円／本入る窓，温冷風送風だけの空調等，分析装置を設と高価であったが，現在では 2 分の 1 から 4 分の置する環境としては劣悪な場合も多々あった．そ1 程度で購入可能となっている．のような状態の中で，安定してデータを出し続け

このように，HPLC のハードウェアはこの 40た熟練オペレーターには頭が下がる思いである．

年で劇的に進歩し，分析操作の効率化，分析精度

しかし，その後の装置の進化は目を見張るものの向上に大きく貢献した．分析の現場において，があった．まずはアナログレコーダーと積算計がオペレーターは安定してデータを出すために装置一体化したデータ処理装置が発売され，当初は 1を熟知する必要がなくなり，決められた手順を正データのみではあったが，クロマトグラムを記憶確にこなすことが重要となった．一方，ワークスすることができるようになり，再計算が可能とテーションの普及により装置のブラックボックスなった．1984 年に国内分析機器メーカーが発売化が進み，結果としてオペレーターの技術力低下した LC システムはオンラインデガッサー，デュを招くこととなった．

アルポンプとシステムコントローラー，オートサンプラー，カラムオーブン，連続波長可変 UV/6．GMP がもたらした品質部門の変化

VIS 検出器の構成で，移動相溶液への気泡混入の6.1GMP（Good Manufacturing Practice）防止，2 液グラジエント分析，カラム温度コント

GMP は，米国食品医薬品局が 1938 年に連邦食

ロール，サンプルの自動注入ができるようになっ

品・医薬品・化粧品法に基づいて定めた「医薬品た．分析の再現性が飛躍的に向上し，グラジエン等の製造及び品質管理の基準」が原型となる基準

ト分析においてはクロマト差分計算までも可能にである．日本では 1980 年 9 月に医薬品 GMP 省なったのが驚きであった．コストも下がり，従来令として施行され，その後，原薬 GMP を含めた主流であった海外製 HPLC 装置のポンプと検出形で集約され，2004 年 12 月「医薬品及び医薬部器のみの価格でフルセットが購入可能となり，国外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省内で一気に普及が進んだ．

令」として制定されている．

その後，PC の性能が上がったことから，システ

GMP は製造所において行わなければならないムコントローラーとデータ処理装置が一体化した製造管理及び品質管理について規定したものであTransactions of The Research Institute of
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るが，米国発祥という成り立ち上，基本的には欧力を有すると判定される必要がある．

米の社会構造と思考を前提として構成されている．

試験実施に際して，品質管理責任者は検体採取製造所における学歴社会に基づく強固な階層制は指図書，試験指図書等を発行し，各担当者へ作業オペレーターと管理職の間に壁をつくり，経験がを指示する．各担当者は記録書書式に作業を逐一浅い高学歴の若い管理者を生み，熟練工が育たな記録する．指示されたこと，SOP で規定されたい環境を生み出している．個人生活中心の価値観こと以外は実施できない．試験中にトラブルが発は，業種に拘らずより良い処遇を求めて転職を繰生した場合は品質管理責任者へ直ちに報告し，対り返すことを是とする．海外の大手製薬企業で使処について指示を仰ぐ．自身で判断して試験の継われていた無菌作業者の現場教育用ビデオには，続，やり直し等を実施してはいけない．上位者はオペレーターがクリーンルームで避けるべき行動全ての測定データをチェックし，判定を行う．

として，新聞を読む，菓子を食べる，等が含まれ6.3ていて，そこまで必要なのかと驚いたが，実際に新聞を更衣室に持ち込むオペレーターもいて，初データの完全性（Data Integrity）

近年，データ改ざんを防止するため，データの歩的な教育の必要性を実感したものである．

完全性を保証するシステム強化が求められている．

GMP の基本となる思考は「人間はミスを犯し，データは，作業（試験等）が正しく実施されたこと楽をしようとするものである」という性悪説であを証明する唯一の記録である．データの基本要件とる．この前提に立って，行為の責任，権限の範囲して，Attribute（帰属／責任の所在が明確である），を明確化する契約社会が形成され，システムは論Legible（ 判 読 ／ 理 解 で き る ），Contemporaneous

理的に構築されてミスや故意の省略の防止を目指（同時である），Original（原本である），Accurate

す．結果については完全というものはなく，統計（正確である）が挙げられており，これらは各項目的手法を多用し許容範囲を規定する．医薬品によの頭文字を取ってる医療事故はあってはならないものではあるが，近年では，さらに Complete（完全性），Consistent

現実的に対応可能な範囲で品質と供給の折り合い（一貫性），Enduring（永続性），Available（可用性）をつけるためのシステムといえる．

が加えられたALCOA 原則

ALCOA ＋といわれる．

が用いられる．なお，これらの要件は分析装置が作り出す電子データそ6.2

GMP における品質評価試験のものにも適用されるため，装置メーカーによるGMP においては，製造された医薬品の品質評対応が必須となっている．

価システムについても規定されている．品質評価
6.4

試験は品質部門が実施するが，規格及び試験方法

GMP が分析部門にもたらしたもの

自体は，必要な知識を持つ者が科学的根拠に基づ

欧米の社会構造においては製品品質向上，安定いて設定し，バリデーションにより妥当性を証明化に必須と思われる GMP であるが，現場組織がする．設定された試験法は標準作業手順書（SOP）

品質を支えてきた国内製造所における GMP の効として文書化する．SOP には書かれた通りに実果は全く様相が異なる．品質部門において，分析施すれば試験が成立するように，詳細を記述する．

トラブルが発生した際，オペレーターが独自に判

また，試験指図書，作業記録書，試験報告書等書

断，対処する権限がなくなり，結果としてオペ式も作成される．

レーターの技術に対する興味と習得の機会が失わ試験実施体制として品質管理責任者，試験責任れ，また，責任明確化の結果として，組織自体も者，試験担当者等が任命される．任命に先立ってかつてのような分析技術部門としての役割を放棄必要な教育訓練が実施され，業務遂行が可能な能せざるを得なくなった．規制遵守のみにフォーカ

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スし，自身も部下にも分析技術は必要ない，と考出し，今までわからなかった品質上の問題が見ええる管理者が多くなった．装置に対する知識不足，てくることが多々ある．分析技術者はデータの本

異常対応の手順が煩雑なことに加え，分析技術の質を十分理解し，医薬品本来の有効性を損なわな進歩が装置のブラックボックス化を加速したこといように活用していくことが重要と考える．

も重なり，装置故障については，些細なものでも謝辞業者を呼んで対処させることが増えている．GMP
では使用する機器を GMP 対象機器として厳密なこの度，コロナ禍の渦中にもかかわらず令和 2管理を行うため，機器の GMP 試験専用化が進み，

年 3 月 7 日，京都大学楽友会館における京都化学

ICP-MS，LC/MS/MS などの高価な装置でさえ，者クラブ公開セミナーでの講演，ならびにその内稼働率が低くても品質試験専用装置として管理す

容の執筆の機会を頂いた．大学を出て 38 年間，るケースも見受けられる．装置の購入，管理コス企業の開発，製造，品質管理の現場での職務に従トが高いことから，試験自体を外部機関に委託す事してきたが，今までの経験や知見を整理する良るケースも多くなっていて，自社内に分析部門をい機会となった．お声掛けいただいた京都大学水持たない製造所もある．装置のみならず，分析自圏環境解析科学研究領域の宗林由樹教授に心より体がブラックボックス化してきている感がある．

感謝申し上げます．

7．おわりに参考文献

医薬品の品質を維持するために，分析技術は不1）厚生労働省医薬局審査管理課

医薬審発第可欠である．品質管理に必要な分析技術は薬局方

1216001 号「新有効成分含有医薬品のうち原等で規定，標準化されてきたが，分析技術の進歩

薬の不純物に関するガイドラインの改定につにより測定が安定化したことで熟練作業者が不要いて」（平成 14 年 12 月 16 日）別紙 1となり，オペレーターの技術が低下傾向にある．

2）厚生労働省医薬局審査管理課

医薬審発第また，GMP 等の規制が強化され，品質部門は規1216001 号「新有効成分含有医薬品のうち原制対応にフォーカスするようになり，分析技術者薬の不純物に関するガイドラインの改定につが育ちにくい環境になった．

いて」（平成 14 年 12 月 16 日）別紙 3

分析技術の進歩は多くの新しい分析情報を生みTransactions of The Research Institute of
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