ニプロ株式会社<<社内資料>>2013年10月（第1版）

生物学的同等性試験
ドネペジル塩酸塩OD錠10mg「NP」（アルツハイマー型認知症治療剤）
ドネペジル塩酸塩OD錠10mg「NP」について、下記の省令等に準じ、標準製剤を対照とした生物学的同等性試験（溶出試験及び血中濃度測定）を実施した。
・ 後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン（平成9年12月22日 医薬審第487号、平成13年5月31日一部
改正 医薬審発第786号及び平成18年11月24日一部改正 薬食審査発第1124004号）（以下、同等性試験ガイドライン）

・ 医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令（平成9年3月27日 厚生省令第28号、平成15年6月12日一部
改正 厚生労働省令第106号、平成16年12月21日一部改正 厚生労働省令第172号、平成18年3月31日一部改正 厚生労働省令第72号及び平成20年2月29日一部改正 厚生労働省令第24号）

Ⅰ．試料
試験製剤： ドネペジル塩酸塩OD錠10mg「NP」（1錠中にドネペジル塩酸塩10 mg含有）
標準製剤： 口腔内崩壊錠、10mg（1錠中にドネペジル塩酸塩10 mg含有）
Ⅱ．試験
１．溶出試験１）試験条件
装置

パドル法

回転数50 rpm
100 rpm２）試験結果
試験液
pH 1.2

試験液
pH 1.2pH 3.0pH 6.8
水pH 3.0温度

試験液量900 mL 37±0.5 ℃製剤の投与数1錠/ベッセル試験製剤の平均溶出率

標準製剤の平均溶出率

判定

15分以内に平均85％以上溶出した 15分以内に平均85％以上溶出した

適

15分以内に平均85％以上溶出した 15分以内に平均85％以上溶出した

適

15分以内に平均85％以上溶出した 15分以内に平均85％以上溶出した

適(50 rpm)
pH 3.0(50 rpm)
pH 6.8(50 rpm)
30分以内に平均85％以上溶出せず、規定された試験時間において(50 rpm) 50％に達しなかった

水pH 3.0

標準製剤が規定された試験時間における平均溶出率の1/2の平均溶出率を示す適当な時点、及び規定された試験時間において、平均溶出率が標準製剤の平均溶出率±9％の範囲になく、f2関数の値が53以上でなかった

15分以内に平均85％以上溶出した 15分以内に平均85％以上溶出した(100 rpm)

不適

適同等性試験ガイドラインに従ってドネペジル塩酸塩OD錠10mg「NP」と標準製剤の溶出挙動を比較した。その結果、水以外の試験液では溶出挙動の類似性の判定基準を満たしていたが、試験液 水では類似性が認められなかった。なお、健康成人男子を対象とした生物学的同等性試験では、両製剤は生物学的に同等であることが確認されている。

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各試験条件における試験製剤及び標準製剤の平均溶出曲線 （Mean±S.D.、n=12）100
溶
出 80率 60％ 40

100
溶
出 80率 60（ ）120（ ）120

ドネペジル塩酸塩OD錠10mg「NP」

20

％ 40

ドネペジル塩酸塩OD錠10mg「NP」

20標準製剤（口腔内崩壊錠、10mg）

標準製剤（口腔内崩壊錠、10mg）

000153004515

図1-1 試験液：pH 1.2 (50 rpm)

図1-2 試験液：pH 3.0 (50 rpm)

100
溶
出 80
率 60

100
溶
出 80
率 60
（ ）

120

（ ）

120

ドネペジル塩酸塩OD錠10mg「NP」％ 40

標準製剤（口腔内崩壊錠、10mg）

20

ドネペジル塩酸塩OD錠10mg「NP」

20標準製剤（口腔内崩壊錠、10mg）

000153045

図1-3 試験液：pH 6.8 (50 rpm)

（ ）

100
溶
出 80
率 60
％ 40

ドネペジル塩酸塩OD錠10mg「NP」

20標準製剤（口腔内崩壊錠、10mg）

03060

120180240

図1-4 試験液：水 (50 rpm)

120150経過時間（分）経過時間（分）045経過時間（分）経過時間（分）％ 40

3045経過時間（分）図1-5 試験液：pH 3.0 (100 rpm)

2/3300360

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２．血中濃度測定及び統計解析
１）治験の実施
被験者 日本人の健康成人男子志願者（n= 20）1錠
試験製剤 ドネペジル塩酸塩OD錠10mg「NP」 ：標準製剤 口腔内崩壊錠、10mg ：1錠
投与量 ドネペジル塩酸塩として10 mg（休薬期間： 28 日間以上 )投与条件 クロスオーバー法
水あり投与試験：10時間以上の絶食後、水150 mLとともに単回経口投与した。投与後4時間までは絶食とした。
水なし投与試験：10時間以上の絶食後、水なしで舌の上で溶かし、唾液とともに1分以内に単回投与した。投与後４時間までは絶食とした。
採血時間 0、1、2、3、4、6、12、24、48、96、168 hr
測定対象物質 ドネペジル塩酸塩
測定方法 LC-MS/MS法
２）結果（１）血漿中濃度測定 （Mean±S.D）（ng/mL）
30（ng/mL）30

ドネペジル塩酸塩OD錠10mg「NP」

25

ドネペジル塩酸塩OD錠10mg「NP」
標準製剤（口腔内崩壊錠、10mg）

25

標準製剤（口腔内崩壊錠、10mg）

血漿 20中濃 15度
10血漿 20中
濃 15度
1055000

24

48

72

96

120 144 1680

24

投与後経過時間（hr）

48

7296

120 144 168

投与後経過時間（hr）

図2-1 血漿中ドネペジル塩酸塩濃度推移(水あり、n=20)

図2-2 血漿中ドネペジル塩酸塩濃度推移(水なし、n=20)（２）統計解析表1 薬物動態パラメータ
判定パラメータ
Cmax (ng/mL)

AUC0→168hr (ng・hr/mL）
水あり（n=20）
水なし（n=20）

試験製剤
標準製剤
試験製剤
標準製剤

970.2±239.3
1059.1±260.8
1038.8±264.8
1046.1±271.7

23.361±5.098
25.111±4.930
24.699±5.465
25.324±5.166

参考パラメータ
t1/2（hr）
Tmax (hr)2.80±0.77
3.05±0.60
2.70±0.80
2.85±0.75

62.43±10.26
59.80±13.11
61.95±8.31
56.65±7.72（Mean±S.D.、n=20）
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
表2 生物学的同等性判定パラメータ
平均値の差の90％信頼区間
判定
AUC
log(0.897) ～ log(0.935)
適水あり0→168hr（n=20）
Cmax
log(0.880) ～ log(0.979)
適AUC0→168hr
log(0.965) ～ log(1.021)
適
水なし（n=20）
Cmax
log(0.925) ～ log(1.024)
適
得られた薬物動態パラメータ（AUC0→168hr及びCmax）について90％信頼区間法にて統計解析を実施した
結果、log(0.80)～log(1.25) の範囲内であり、両製剤は生物学的に同等であると判断した。

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