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研究

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46（ 5）

糖尿病における亜鉛の役割

2．亜鉛の体内動態

濃度の亜鉛が存在する一方で，細胞質の亜鉛濃度はそれほど高くないことが，われわれの検討でも亜鉛の吸収は腸管吸収のレベルから調節されて明らかとなっている４）．このように亜鉛輸送担体

いる．腸管上皮に発現した亜鉛輸送担体は適切なは細胞内やオルガネラ内の亜鉛濃度を高度に調節

量の亜鉛を吸収し，亜鉛の過剰吸収を抑制していしているのである．現在までに Zip ファミリーはる．吸収後，血中においては亜鉛はアルブミンや14 種類，ZnT ファミリーは 9 種類存在すること

ト ラ ン ス フ ェ リ ン，HRG（Histidine-rich-globlin）

が知られており，それぞれ発現部位が異なる（図などと結合して輸送される．細胞内の亜鉛の輸出

１）５）．亜鉛は細胞内においては主にメタロチオ

入は主に SLC39A（タンパク質名：Zip）ファミリ

ネインと結合している．メタロチオネイン（MT）ーと SLC30A（タンパク質名：ZnT）ファミリーには 1 から 4 のアイソフォームが存在し，それぞれより行われている．Zip ファミリーは細胞質の亜CXXC あるは CXC の亜鉛結合配列を有し，1 分

鉛濃度を上昇させるように，ZnT ファミリーは子で多数の亜鉛イオンと結合できる．MT は他に患との関係は，これまでは主に単純な亜鉛摂取不足によるものととらえられてきた．しかしな

細胞質の亜鉛濃度を低下させるようにはたらく．

もカドミウムや銅などの微量元素とも結合する．

がら，最近の研究では，亜鉛トランスポーターを介した，細胞内小器官と細胞質間における亜

これらの亜鉛輸送担体は，細胞質と細胞外あるい組織ごとに亜鉛含有量が異なるのは亜鉛トランス

鉛の輸出入の異常や，亜鉛による細胞間相互作用の破綻が病態に関与していることが報告されは細胞内小器官（オルガネラ）の間で亜鉛の輸送

ポーターの分布の違いに加えて，MT の発現量にている．本稿では，糖尿病と亜鉛に関するこれまでの研究の経緯を振り返るとともに，２型糖３）を行っている（図１） ．冒頭で最も高い亜鉛含尿病感受性遺伝子として同定された SLC30A8/ZnT8 の機能解析を通じて明らかになった臓器有量を示すのは膵β細胞であると述べた．しかし順天堂大学大学院医学研究科

要

代謝内分泌内科学

藤谷与士夫

旨

亜鉛欠乏症の症状などから，生体内での亜鉛の多彩な作用が明らかにされてきた．亜鉛と疾間相互作用を司る新たな亜鉛の役割についての我々の最近の研究成果を紹介する．

ながら，先に述べたように亜鉛はさまざまなタン
パク質と結合してしまうために，過剰な亜鉛は細中では鉄についで生体内に 2 番目に多く，ヒトも依存している．

3．古典亜鉛欠乏症

胞にとって有害であると考えられる．膵β細胞が亜鉛のヒトに対する重要性は，摂取不足あるいにおいて約 2g 程度存在しているとされる ．亜

最も高い亜鉛含有量を示しても，細胞に障害が生は吸収障害の研究によって知られている．亜鉛摂生体において唯一の血糖降下作用を示すホルモ

鉛の生体内における作用は，きわめて多彩であじないのは，ZnT ファミリーのひとつ「ZnT8」取の不足は“adolescent nutritional dwarfism（若ンであるインスリンは，
膵β細胞から分泌される．

る．生命情報工学によるタンパク質の構造解析でのはたらきによってインスリン顆粒内に非常に高年栄養性小人症）”のリスク因子となり，このこ

膵β細胞は生体内でもっとも高い亜鉛含有量を示

は，理論上全タンパク質の約 10％は亜鉛と結合すため，亜鉛と糖尿病の関係は以前より関心を集し得るとされ，タンパク質の構造形成に重要であめている．亜鉛は膵β細胞において，インスリンる２）．亜鉛は亜鉛結合配列とよばれる His-Glu-X-の結晶構造形成に必要であることや，酸化ストレ

X-His（HEXXH）や His-Glu-X-Pro-Glu-X-Gly-Aspスに対して抗酸化作用を示すこと，さらに糖尿病（HEXPEXGD）などの特定のアミノ酸配列と結合患者や糖尿病モデルマウスでは膵臓での亜鉛の減し，多数のタンパク質内に配置され，タンパク質少が認められることから，古くから糖尿病の発症の三次元構造の構築や酵素触媒として作用する．

や進行に亜鉛代謝異常が関与することが示唆され

たとえば亜鉛メタロプロテアーゼは HEXXH のている．近年，ゲノムワイド関連解析により，膵配列を有し，2 つの His 残基が亜鉛と結合し Glu

β細胞のインスリン顆粒膜上に局在する亜鉛トラ（E）残基がプロテアーゼの活性残基となる．また，ンスポーター 8（ZnT8:zinc transporter 8）をコー

亜鉛は転写因子が特定の DNA 配列に結合する際ドする SLC30A8 遺伝子が 2 型糖尿病の疾患感受に重要な zinc finger motif の構成に必須である．

性遺伝子の１つであると同定され，糖尿病におけzinc finger motif では Cys2His2 などの構造をとる亜鉛の役割に再び注目が集まっている．

ることにより，指状の三次構造を形成する．zinc

はじめに

１）

finger motif を有するタンパク質群はこの指状の1．亜鉛の生体内における役割
亜鉛は必須微量元素の１つであり，微量元素の構造により，特定の DNA 配列に結合するため，
転写因子など DNA に結合するタンパク質群において重要な役割を果たしている．

図1

亜鉛トランスポーターの細胞内局在（文献 37 より改変引用）

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48（ 7）の多くはいわゆる生活習慣病の治療に用いられる，比較的ありふれた薬剤である．薬剤性の亜鉛
欠乏症は味覚異常として現れることが多い９）．原

すでに述べたように，亜鉛欠乏では生体は多彩因となりうる薬剤の服用後，直ぐに発症することな症状を呈する．一方で亜鉛輸送担体の遺伝的なもあるが，多くは約 2 週から 6 週間以内に味覚障変異が特定の疾患の原因となることが知られてい害が起こる．服用中止後も長期にわたって症状がる． 先 に 紹 介 し た acrodermatitis enteropathica

継続し，緩解するまで数か月を要することもある．

は Zip4 の変異により起こることが，2002 年に明糖尿病患者では尿中への亜鉛排泄量が増加するこらかにされた 11）．また近年，深田らは SLC38A13

表１

10）

．高齢になるほど，血中亜（Zip13）欠損マウスの解析中に，本マウスのフェ鉛濃度が減少することも考え合わせると，高血圧ノタイプがコラーゲン線維の異常を本態とし，日や高尿酸血症などを合併しており，これらの治療

本に 2 万人程度存在する難治性疾患”エーラスダ

薬を長期間服用している高齢糖尿病患者には，潜ンロス症候群”に酷似していることを見出し，
エー

在的な亜鉛欠乏症が少なからず存在することが予

ラスダンロス症候群の一部は Zip13 の異常が関与想される．しかしながら，その実態についてはよ

し て い る こ と を 報 告 し た 12）． ま た， 深 田 ら はく把握されていないのが現状である．

Zip14 の異常が G タンパク質共役受容体シグナルとも知られている

図２ ZnT8KO マウスの膵β細胞の電子顕微鏡像
ZnT8 の発現消失に伴い、膵β細胞のインスリン顆粒内のインスリン結晶の消失が確認できる

5．組織特異的な亜鉛欠乏

味覚障害を起こす可能性のある薬剤の例

利尿剤
降圧剤
抗パーキンソン薬
抗うつ剤：フロセミド（ラシックス）など：ACE 阻害薬（カプトリル）など：レボドパ（ドパストン）など：ノルトリプチリン塩酸塩（ノリトレン）
アミトリプチリン塩酸塩（トリプタノール）
ミルナシプラン塩酸塩（トレドミン）など
精神安定剤・睡眠薬：トリアゾラム（ハルシオン）など
鎮痛剤：ジクロフェナクナトリウム（ボルタレン）など
抗がん剤：フルオロウラシル（5-FU），メトトレキサート（メソトレキセート），デガフール（フトラフール），
肝疾患治療剤
抗アレルギー剤
抗甲状腺剤
痛風治療薬
抗生物質
抗てんかん剤
高脂血症剤

デガフール・ウラシル（ユーエフティ）など：チオプロニン（チオラ）など：メキタジン（ニポラジン），ケトチフェン（ザジテン）など：チアマゾール（メルカゾール）など：アロプリノール（ザイロリック）：ミノサイクリン塩酸塩（ミノマイシン）など：カルバマゼピン（テグレトール）など：べザフィブラート（べザトール SR）などとからヒトの成長に重要であることが古くから知ることができる．

６）

られている ．その他にも亜鉛欠乏症では，下痢，
易感染性，中枢神経機能低下，胎児発育障害などの症状を呈することが知られている７）．他に常染4．薬剤性亜鉛欠乏症

色体劣性遺伝疾患 acrodermatitis enteropathica

最近では，薬剤による亜鉛欠乏症の問題も無視（腸性肢端皮膚炎）は亜鉛の吸収障害を主体とし，できなくなっている．薬剤の中には２価イオンに

慢性的な下痢，口内炎や陰部の皮膚炎や毛髪の欠対しキレート作用を有するものが存在し，もとも如などの多彩な症状を呈し，亜鉛の補給を行わなと含有量の少ない亜鉛イオンが薬剤によりキレー

８）ければ重症例では児童期に死亡する疾患である ．

トされることにより尿中排泄が亢進すると，比較本症は亜鉛欠乏により生じるさまざまな症状を示

的容易に亜鉛欠乏を生じる場合がある．表１に亜現するため，ヒトにおける亜鉛欠乏時の症状を知

鉛欠乏症を起こす主な薬剤をまとめたが，これら

図３ ZnT8 による亜鉛輸送とその機能
SLC30A8/ZnT8 はインスリン分泌顆粒内への亜鉛輸送にかかわる．325 番目のトリプトファン（W）がアルギニン（R）に変換すると亜鉛輸送能が低下し，２型糖尿病発症リスクが上昇するとされる．

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50（ 9）の異常をきたし，骨格の異常を主体とする成長障
害をきたすことを明らかにした13）．このように

全身の亜鉛不足のみならず，亜鉛輸送担体の遺伝検討されている．たとえば，亜鉛欠乏状態では膵

ように亜鉛は膵β細胞のみならず，肝臓や末梢組

そのなかの１つ SLC30A8 は zinc transporter 820）織においても糖尿病改善効果を示す可能性が示さ（ZnT8）
タンパク質をコードする遺伝子である．これている．

の SNP rs13266634 は coding lesion 内の 1 塩基のβ細胞のインスリン顆粒が減少していることや，グルコース応答性のインスリン分泌が減少するこ
21），亜鉛欠乏がインスリン分泌的な異常に起因する特定の組織内の亜鉛欠乏に起となどが報告され因する疾患は実は多いことが推定され，今後のさに影響を与えることが示された．その他，膵β細らなる研究が必要である．

胞は活発に ATP 合成を行っており，フリーラジカ

6．膵β細胞と亜鉛

T（チミン）→ C（シトシン）置換であり，アミノ酸8．ヒトにおける亜鉛摂取と糖尿病

配列が R325W 置換（325 番目のトリプトファンがアルギニンに置換）することで，機能低下を示す．

ルが蓄積しやすく，酸化ストレスに曝されやすい

一方で，糖尿病患者における血清亜鉛濃度の低rs13266634 は複数の GWAS 解析にてヒトの約 50細胞であるため，亜鉛が酸化ストレスの除去に関下は軽微なことが多く，亜鉛欠乏が糖尿病と直結％が保有し，4 人に 1 人がリスクアリルをホモで与しているという報告も多数存在する．亜鉛は細することを示す報告は少ない．しかしながら，米有しており，糖尿病発症リスクを約 1.2 倍上昇さ

1930 年代に亜鉛がインスリン結晶の形成に重胞にとって有害なフリーラジカルの除去を行って国における前向きコホート試験にて 82,000 人の対せることがわかっており，その傾向は日本人にお14），その数年後に糖尿病

いる SOD（Superoxide dismutase）との関係も深い．

象者の栄養摂取状況を調査し，亜鉛摂取に応じていてもほぼ同様であることがわかっている 31-32）．

患者では膵臓の亜鉛量が 50% 減少することが報

たとえばほぼすべての真核生物の細胞質に存在す対象者を 5 分位に分けた場合，亜鉛摂取が最も少．これらの知見は亜鉛と糖尿病の深る CuZnSOD は構造中心に亜鉛と銅分子を有する．

ない群では最も多い群と比較して，約 17％糖尿病

い関係を連想させるものであり，以降，亜鉛と糖

亜鉛はフリーラジカルの除去を介して，膵β細胞

発症リスクが高かったことが示されており，亜鉛尿病の関係は注目を集め続けている．

を保護しているとも考えられている．

摂取不足がヒトにおいても糖尿病発症リスクにな要であることが示され
告された

15）

インスリンは膵β細胞内において，2 つの亜鉛
分子と 6 つのインスリン分子からなる 6 量体として存在し，さらにこの 6 量体はインスリン顆粒内

SLC30A8/ZnT8 は膵臓においては，内分泌細．加えて，肥満ブラ胞であるβ細胞，α細胞，PP 細胞に発現し，他ジル人を対象とした研究では 30mg/ 日の亜鉛サプに甲状腺や副腎などの内分泌細胞の一部に発現しリメント内服によってインスリン抵抗性の改善をていることが知られている 33-34）．膵β細胞においりうることが示されている

7．亜鉛の膵外作用26）

10．ZnT8 の耐糖能維持における役割の特殊な環境の下に結晶化して存在している．こ

亜鉛欠乏はインスリン分泌のみならず，インス認めることや 27），横断研究において亜鉛摂取が糖ては分泌顆粒膜上に存在し，インスリン顆粒内にのインスリン結晶は電子顕微鏡にて dense core

リン抵抗性に関しても影響を与えるとされる．肥尿病やメタボリックシンドロームを減少させるこ

亜鉛を流入させている．ZnT8 を欠損させた膵β28）とよばれる構造としてインスリン顆粒内に確認さ満 2 型糖尿病モデルマウス db/db マウスや ob/とが報告されている．さらに，最近 14 のラン細胞株においては，インスリン顆粒内に亜鉛が流れる．膵β細胞内にて生合成され，小胞体で修飾

ob マウスへの亜鉛の補充では，減少していた膵

ダム化比較試験を対象にしたメタアナリシスにお入しないためにインスリン結晶が形成されないこされたプロインスリンはインスリン顆粒内でまず臓内の亜鉛含有量が増加し，インスリン抵抗性がいては，糖尿病患者における亜鉛の補充は，軽度とが指摘されていたが，なぜそれが糖尿病発症にではあるが，有意な空腹時血糖値の低下と HbA1c

関与するのかは不明であった．そこで，われわれ

2 量体を形成する．2 量体の形成には B 鎖のアミ改善することが示されている

22-23）．インスリン結29）．

ノ酸 B8，B9，B12，B13，B16，B23–B28 が関与晶の形成に重要な亜鉛が，インスリン抵抗性に影するとされる 16）．2 量体を形成したプロインスリ

響を与えるメカニズムとしては，亜鉛のチロシン

ンは B 鎖 10 位のヒスチジンと亜鉛が結合するこ

ホスファターゼの活性阻害が指摘されている

24）

とにより，
プロインスリンの 6 量体を形成する（図

細胞表面に存在するインスリン受容体のチロシン

３）17）．プロインスリンはインスリンを内側に配のリン酸化により，その後細胞内へとインスリン

ヒトゲノム計画により一塩基多型（SNP：single

置した形で 6 量体を形成するため，インスリンとシグナルが伝達されてゆくことが知られている．

nucleotide polymorphism）の探索や，特定の領域

C −ペプチドに切り出しが効率的に行えると考え

亜鉛は PTP1B（protein tyrosine phosphatase 1B）の高精度な解析が可能になった．SNP は集団のられている．こうして形成されたインスリン 6 量などのチロシンホスファターゼの活性を阻害し，1％以上に存在し，ゲノム上の 1 塩基だけが置換体はさらにインスリン顆粒内の特殊な条件下に結インスリンレセプターのチロシン残基の脱リン酸されている多型と定義され，2 型糖尿病の疾患感

まず ZnT8KO マウスでは膵β細胞の ZnT8 発晶化される．インスリン 6 量体の結晶化にはイン化を阻害することで，インスリン受容体シグナル

受性遺伝子 SNP は 2 型糖尿病の発症リスクを上

現は想定どおり消失しており，亜鉛と蛋白質の結スリンが高濃度で存在していることに加えて，亜を増強し，血糖降下効果を示す．その他の亜鉛が昇させる．しかしながら SNP は全ゲノム上に膨合部位が赤く染色される dithizone 染色では，コ

鉛の存在，酸性条件下であることなど，インスリ

糖尿病を改善するメカニズムとしては，MT を介

大な数があるために，リスク SNP の同定はいま

ントロールの膵島は真っ赤に染色されるのに対．インスリした機序が指摘されている．膵β細胞を傷害するまで困難であった．近年の技術革新によりゲノム

し，ZnT8KO マウスの膵島（膵ランゲルハンス島）

ン顆粒が膵β細胞から開口分泌された際には，外薬物，ストレプトゾトシン（STZ）を投与して作製

ワイドに疾患感受性遺伝子を洗い出せる GWAS

では染色されなかった．また電子顕微鏡像にて膵部環境が劇的に変化するため，インスリン結晶はしたやせ型糖尿病モデルラットに亜鉛を腹腔内投（Genome-wide association study）
が実施可能とな

β細胞に特徴的なインスリン顆粒内のインスリンン顆粒内特有の条件が必要である

18,19）

すみやかに血中に融解すると考えられている．
亜鉛と糖尿病の検討では主にマウスモデルにての低下をもたらすことが示された

は ZnT8 の糖代謝恒常性における役割を解明する
ために，膵β細胞特異的に ZnT8 発現を欠失させ．

9．２型糖尿病疾患感受性遺伝子 SLC30A830），多数の 2 型糖尿病疾患感受性遺伝子が同与すると，MT が膵臓や肝臓において誘導され血り糖値が低下することが報告されている 25）．この定された．

（ZnT8KO マウス）
た，
RIP-Cre:Slc30a8flox/flox マウスを作製し，ZnT8 の機能解析を行った４）．

11．膵β細胞特異的 Slc30a8 欠損
マウスの特徴結晶も消失していた（図２）．すなわち，ZnT8KO
マウスではインスリン分泌顆粒内の亜鉛が枯渇し

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52（11）

導き，潅流液を門脈から肝臓へ流入させ，下大静てはブドウ糖を効率的に吸収するために，肝臓に脈から肝臓を通過した潅流液を回収する方法であおけるインスリン分解の比率は約 20％にまで抑る（図４E−F）．その結果，下大静脈内において制され，末梢血中のインスリン濃度は高く保持さは ZnT8KO マウスとコントロールマウスのインれる 36）．

スリン濃度の間に違いが消失していた．つまり，われわれは ZnT8KO マウスではインスリン顆

ZnT8KO マウスでは膵臓からのインスリン分泌

粒内に亜鉛が含まれていないために，インスリンが亢進しているにもかかわらず，肝臓を一回通過と協調的に分泌されるはずの亜鉛分泌が消失してする間にその大部分がクリアランスされているこいることに注目した．そこで ZnT8KO マウスのとが明らかとなった．

膵臓からの亜鉛分泌の消失が肝臓でのインスリンクリアランスを変化させている可能性を考えた．

12．ZnT8KO マウスでのインスリ
ンクリアランスの調整障害

我々は様々な解析を駆使して，正常の膵β細胞はインスリンと亜鉛を協調的に分泌させ，肝細胞表面において，亜鉛が肝細胞へのインスリンの取り

ZnT8 の有無でインスリンクリアランスが変化

込みを抑制すること，それにより肝インスリンク

するという事実は非常に興味深い．なぜなら，イリアランスを抑制する仕組みがあることをつきとンスリンクリアランスは食前と食後で大きく変化

めた．すなわち，亜鉛イオンはインスリン分子のすることが以前から知られているが，その切り替肝細胞内へのクラスリン依存性のエンドサイトー

えのメカニズムは不明であったためである．空腹シスを抑制する．この仕組みのおかげで，食後に時には過剰なインスリンは低血糖や肥満の誘因と肝臓でインスリンを無駄に消費することなく，末なるために，肝臓では積極的にインスリン分解が梢血中のインスリン濃度を高く維持することで，行われ，空腹時のインスリンの約 50％は肝臓に耐糖能を保つことが可能となる（図５）．

おいて分解されている

35）．しかし，食後におい図４ ZnT8KO マウスのインスリン動態
A. マウスへのブドウ糖負荷試験（左：血糖値，右：末梢血インスリン濃度），B. ブドウ糖負荷後の単離膵島からのインスリン分泌，C−D. 膵流試験，E−F. 膵肝流試験

たことがわかる．マウスへのブドウ糖負荷試験に

は 上 昇 し て い る は ず で あ る． し か し な が ら，て ZnT8KO マウスは軽度の耐糖能障害を認めたた

ZnT8KO マウスでは膵島からのインスリン分泌

めに，当初，インスリン結晶形成不全に伴い，イ亢進と末梢血のインスリン濃度低下という通常とンスリン分泌が障害されていることが予想された．

全く逆の結果を認めた．われわれはこの乖離の理

実際にブドウ糖負荷試験後の末梢血のインスリン由を解明するために，さらに膵潅流実験を行った．

濃度は ZnT8KO マウスで低下していた（図４A）．

膵潅流実験は腹腔動脈から潅流液を導き，膵臓をしかしながら，マウスの膵島を単離し，ブドウ糖

潅流したのち潅流液を門脈から回収することで，応答性のインスリン分泌を評価したところ，予想

膵臓からのインスリン分泌を評価する方法であるに反して，インスリン分泌は ZnT8KO マウスで

（図４C−D）．本法では単離膵島での検討よりもむしろ亢進していた（図４B）．膵島単離は，全身さらに生理的な膵臓からのインスリン分泌動態をの影響を排除して膵β細胞からのインスリン分泌評価することができる．すると単離膵島の検討とを評価できる方法である．

同様，膵臓からのインスリン分泌は ZnT8KO マ

通常，膵島からのインスリン分泌が亢進していウスにて上昇していた．そこでわれわれは，つぎ

れば，ブドウ糖負荷後の末梢血のインスリン濃度に膵肝潅流を行った．これは腹腔動脈に潅流液を

図５

ZnT8 のインスリンクリアランスに対する役割

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13．ヒト SLC30A8/ リスクアリル
保有者のインスリンクリアランス

54（13）

る分，余計にインスリンを分泌する必要があることが示された．
SLC30A8 のリスクアリル rs13266634 は，糖尿◆文

献 ― ――――――――

1）Rink L, Gabriel P: Zinc and the immune system.
Proc Nutr Soc. 59：541-552, 2000

Content of Normal and Diabetic Pancreas. J Clin
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以上のように正常マウスにおいては，Slc30a8/

病発症リスクを増大させることがこれまで繰り返

2）Andreini, C, Banci L, Bertini I et al.：Counting16）Vinther TN, Norrman M, Strauss HM：Novel

ZnT8 は食後のインスリンクリアランスを抑制すし報告されてきたが，そのメカニズムについては

the zinc-proteins encoded in the human genome. J

covalently linked insulin dimer engineered to

ることで，膵β細胞からの過剰なインスリン分泌不明であった．われわれはマウスモデルでの解析

Proteome Res 5：196-201, 2006

investigate the function of insulin dimerization.

の必要性を回避し，また分泌されたインスリンをを行い，SLC30A8 がインスリンクリアランスの肝臓と末梢組織に適切に分配して，全身で効率よ調節に重要であること，さらにヒトにおいてもそ

くインスリンを使っていることが明らかとなっの機序が保たれていることを明らかにした．これた．

は既知の糖尿病と亜鉛の関係と全く異なる新規の次にわれわれはヒトにおいても同様の機序で，機序であるとともに，インスリンクリアランスの

SLC30A8 がインスリンクリアランスの調節を介調節不全という新たな糖尿病発症メカニズムを提して，耐糖能の保持に関与しているのかを検討し言することとなった．

た．肝臓で代謝されない C−ペプチドは膵β細胞からのインスリン分泌を反映する一方で，インスリンは肝臓にて代謝をうける．そのため，C−ペ3）Kambe T, Yamaguchi-Iwai Y, Sasaki R et al：
Overview of mammalian zinc transporters. Cell
Mol Life Sci 61：49-68, 2004
4）Tamaki M, Fujitani Y, Hara A, et al. ：The
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regulates hepatic insulin clearance. J Clin Invest.
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endocrine pancreas in Chinese hamsters fed zinc

Med 31：532-546, 1961

deficient diets. Acta Pathol Microbiol Scand 76：

プチド / インスリン比は末梢血においてインスリ

亜鉛は生体内で他にも多彩な作用を有すること

ンクリアランスを評価できる簡便なマーカーとしは古くからよく知られている．亜鉛に関連した疾て用いることができる．そこでわれわれはヒトの患の原因は主に単純な亜鉛摂取不足によるものと健常者を対象に，ブドウ糖負荷試験を実施し，C

これまでとらえられてきた．しかし，最近の研究−ペプチド / インスリン比を評価した．その結果，

ではエーラスダンロス症候群の病因の 1 つにSLC30A8 のリスクアリル rs13266634 のホモ保有

Zip13 異常を介した亜鉛代謝異常が関与している者は ZnT8KO マウスと同様にインスリンクリア

ことや，糖尿病の病因の 1 つに ZnT8 を介した膵

ランスの食後の抑制不全を認めることが明らかとβ細胞内の亜鉛代謝異常が存在していることがわなった４）．リスクアリル群とノンリスクアリル群

かってきた．これらの知見は細胞内 , オルガネラ

は，耐糖能はどちらも正常で差を認めず，食後の内の亜鉛濃度調節異常がさまざまな疾患の病因と末梢血インスリン濃度にも差を認めなかった．となっていることを示唆するものである．組織内の10）Tarui S：Studies on zinc metabolism. III. Effect

ころが，リスクアリル群の食後の C−ペプチド値

亜鉛濃度調節に起因する病態や疾患はまだほとんof the diabetic state on zinc metabolism：a clinicalは有意に高値を示し，食後の末梢血中のインスリ

ど同定されておらず，今後のさらなる研究が期待

ン濃度をノンリスクアリル群と同程度に保つためされる．

には，リスクアリル群は肝臓で分解が亢進してい

PLoS One 7：e30882, 201217）Blundell TL, Cutfield JF, Cutfield SM, et al：7）Hambidge M：Human zinc deficiency. J Nutr
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2015

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glycemic control：a meta-analysis of randomised

tes-linked zinc transporter ZnT8 is a homodimericplacebo controlled supplementation trials in hu-

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Confirmation of multiple risk Loci and genetic im-

Department of Metabolism and Endocrinology,Juntendo University Graduate School of Medicine
Pancreatic β cells contain the highest amount of zinc among cells within the human body, andmoval of insulin in normal man：dose response tohence, the relationship between zinc and diabetes has been of great interest. To date, a variety ofendogenous insulin secretion. J Clin Endocrinol

physiological roles of zinc have been elucidated, mainly by phenotype analysis of human diseases

Metab 56：1294-1300, 198336）Caumo A, Florea I, Luzi L：Effect of a variable
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and disorders. Springer. Tokyo：249, 2014

◆藤谷与士夫略歴
1991 年		

大阪大学医学部卒業

1996 年		

大阪大学大学院医学研究科博士課程修了

2000 年		

バンダービルト大学医学部博士研究員

2006 年		

順天堂大学大学院医学研究科

代謝内分泌学

講師

2007 年		

順天堂大学大学院医学研究科

代謝内分泌学准教授

2012 年		

順天堂大学大学院医学研究科

代謝内分泌学

先任准教授

caused by deficiency of zinc intake. Recent studies focused on the roles of zinc transporters,
furthermore, revealed that deficiency of zinc transport between cells or even between organelles may
cause a variety of problems with regard to human health. We have shown that SLC30A8/zinctransporter 8, one of the diabetes susceptible genes, plays a key role in zinc transport into insulin
granules and in the regulation of hepatic insulin clearance. In this review, we discuss the roles of zincin whole-body maintenance and a novel role of zinc in the regulation of inter-organ communication
implicated in glucose homeostasis.