今から使える、WHO分類2016骨髄系腫瘍の変更点
1．骨髄増殖性腫瘍（MPN）

2．ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ またはＦＧＦＲ1 遺伝子の再構成
あるいはＰＣＭ1-ＪＡＫ2 を伴う骨髄/リンパ系腫瘍

3．骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍（MDS/MPN）
4. 骨髄異形成症候群（MDS）

5. 急性骨髄性白血病（AML）と関連腫瘍

造血の模式図■骨髄異形成症候群（MDS)
後天性に造血幹細胞レベルで発症する腫瘍性疾患
異常クローン

前赤芽球

MDS
骨髄幹細胞

巨核芽球

・無効造血・異形成像・芽球増加（前白血病状態）

血液幹細胞

骨髄芽球

リンパ幹細胞

リンパ芽球

WHO2016：MDSの病型

WHO2016：MDSの変更点・ポイント■名称が 「MDS」 と統一された。

■血球減少の定義：IPSSの閾値に基づくと明記。
■環状鉄芽球(RS)について
・従来のRS 15％以上に加え、SF3B1 遺伝子変異を認めた
場合はRS 5％以上でMDS-RSとする。
・多系統の異形成 ＋ RSの病型が復活（MDS-RS-MLD)。

■5q-症候群の定義：-7とdel(7q)以外の付加染色体異常１種までは、5q-症候群に分類する 。
■芽球比率判定：赤芽球比率に関わらず、芽球比率判定の分母は全有核細胞数（ANC）になった 。
■MDS-U：末梢血の芽球1％の判定は２回以上で判断。

MDSの診断について■必須事項．

定義が重要

・１系統以上の血球減少■いずれか、１つ以上を認める．
・１系統以上に異形成 ： ＞10％
・特徴的な染色体異常
・芽球の増加 ： ～19％

MDS WHO分類2008 → 2016
WHO2008
RCUDRA
RN
RT

RARS
RCMD
RAEB-1RAEB-2

WHO2016
MDS with single lineage dysplasia
MDS with ring sideroblasts (MDS-RS)
MDS-RS and single lineage dysplasia
MDS-RS and multilineage lineage dysplasia

MDS with multilineage dysplasia
MDS with excess of blasts
MDS-EB-1
MDS-EB-2

MDS with isolated del(5q)chromosome abnormality

MDS with isolated del(5q)

MDS-U（MDS，unclassifiable）

MDS，unclassifiableWHO分類2016の変更点のポイント■名称（病型名）の変更■環状鉄芽球（-RS)を伴う病型■単独5q-染色体異常を有する病型■MDS-Uの定義■診断時、血球減少の定義■芽球比率の算出法■染色体と遺伝子異常

名称（病型名）の変更■名称の変更
理由：「血球減少」と「異形成の系統」は必ずしも一致しないため、refractory anemia（RA）、refractory cytopenia（RC）の名称は使用せず、MDSと名称が統一された．
診断には、異形成（「単血球」/「多血球」）が重視される．

RCUDMDS-SLD
MDS with Single Lineage Dysplasia•RCMD

MDS-MLDMDS with Multilineage Dysplasia

•

RAEB

MDS-EBMDS with Excess BlastsWHO分類2016 MDS病型■名称の変更・単一血球系統の異形成を伴う骨髄異形成症候群（MDS-SLD）・環状鉄芽球を伴う骨髄異形成症候群（MDS-RS）
単一血球系統の異形成を伴うMDS-RS（MDS-RS-SLD）
多血球系統の異形成を伴うMDS-RS（MDS-RS-MLD）・多血球系統の異形成を伴う骨髄異形成症候群（MDS-MLD）
・芽球増加を伴う骨髄異形成症候群（MDS-EB）
・5q-染色体異常を有する骨髄異形成症候群
・MDS，分類不能型（MDS-U）【暫定病型】
・小児不応性血球減少症（refractory cytopenia of childhood, RCC）

環状鉄芽球（-RS)を伴う病型■環状鉄芽球 ring sideroblasts（RS）を伴う病型
SF3B1 遺伝子を認めた場合、RSは 5％以上
ただし、SF3B1 遺伝子は現状容易に検査できないため、日常業務では、従来からのRS15％以上の定義が生きる．

多血球系統の異形成を伴うMDS-RS（MDS-RS-MLD）（WHO2001のRCMD-RS）が復活した．

定義
判定

核周の1/3 以上に 5個以上の明瞭な鉄顆粒を認める．
赤芽球の15％以上 ，SF3B1 遺伝子を認めた場合 5％以上

骨髄鉄染色標本で赤芽球を100個鏡検して求める．

単独5q-染色体異常を有する病型■単独5q-染色体異常を有するMDS（WHO2008）
モノソミー7，del(7q) 以外の付加染色体が 1種までは理由：del（5q）＋ 1つ染色体異常があっても予後に差がない．

clot section

巨核球形態：小型で単核（非分葉）の巨核球が特徴

MDS-Uの定義■MDS, unclassifiable（MDS-U）の定義
より詳細に明記された．
・特異的染色体異常で診断されるMDS(血球異形成の有無を問わない)・異形成が1系統で、汎血球減少をきたすMDS・末梢血での芽球が １％のMDS2回以上の検査で確認が必要．
※注意深い経過観察が必要であり、のちに別の病型となった際は、病型の変更を行うこと．

芽球比率によるMDS病型区分
MDS病型芽球比率

末梢血SLD
MLD
1%未満

MDS-U
1%

EB-1

EB-2

AML

2－4%

5-19%

20%以上

200カウントが必要
条件＆＆ororor

骨髄

5%未満

5%未満

5-9%

10-19%20%以上

条件＆＆＆or＆

アウエル
小体（－）

（－）

（－）

（＋）

（±）

※WHO2008と変更なし

芽球比率の算出法■血球減少の定義
IPSSの基準（閾値）に基づいて判定することが明記された．
Hb＜10g/ｄL ，血小板＜100×109/L ，好中球＜1.8×109/L→今後、改訂される可能性がある．

■芽球の算出法
全有核細胞（ANCが分母）で算出する．
赤芽球が50％以上の場合、赤芽球等を除いたNECの芽球比率で診断されていたが、ANCで診断される（NECは廃止）．

芽球の算出法について■赤芽球が50%以上であっても分母はANCで算出
骨髄中の赤芽球比率＞50%＞50%

骨髄芽球＜20%：ANC＞20%：NEC＜20%：ANC＜20%：NECWHO
2008

WHO
2016

AML

MDS

Acute erythroid/myeloid leukemia

MDS-EBMDS

MDS※ANC：all nucleated cells（全有核細胞）※NEC：non erythroid cells（非赤芽球細胞）

実質的にAcute erythroid/myeloid leukemia（AML M6a）が消滅．

染色体と遺伝子異常■染色体/遺伝子検査
Conventional karyotyping
・G分染法（G-バンディング）で実施する．

・例外：SF3B1 遺伝子変異の検出※Conventional ：従来の・・・ 古典的な・・・

MDSと遺伝子異常■MDS患者の80～90％に何らかのMDSに関連したクローン性の遺伝子変異がみいだされる．

■ただし、上記の遺伝子変異は健常高齢者にも認められる．
CHIP（clonal hematopoiesis of indeterminate potential ）■血球減少と遺伝子変異は認められるが、MDSの基準である異形成あるいは染色体異常は認められない．
CCUS（clonal cytopenias of undetermined significance ）■CHIPやCCUSの遺伝子変異は、DNMT3A、TET2、ASXL1、

TP53 の変異が多いが、MDSとしての特異性は乏しい．
■SF3B1 遺伝子変異は環状鉄芽球を伴う病型に特徴的である．

WHO分類2016 MDS改訂のまとめ
病型■名称：MDSに統一 ・変更■環状鉄芽球（-RS）を伴う病型
SF3B1 遺伝子変異（+） ＋ 環状鉄芽球 5% 以上
多系統の異形成 ＋ RS（MDS-RS-MLD）病型が復活．

■5q-染色体異常を有する病型
モノソミー7，del(7q)以外の付加染色体異常1種は■MDS-U
末梢血中の芽球1%は2回以上の検査で判断．

診断■血球減少の定義：IPSSの基準
Hb：＜10g/ｄL ，血小板＜100×109/L ，好中球＜1.8×109/L■芽球比率の算出
赤芽球が50%以上でも全有核細胞数（ANC）で算定．

■染色体検査（確認事項）
G分染法で判定．（+8，del（20q），-Yは特異性が低い）

胚細胞変異を伴う骨髄系腫瘍【新設】■多くのMDSやAMLは孤発性だが、胚細胞変異に関連したサブグループや家族性が明らかとなり、一つのカテゴリーにまとめられた。
■胚細胞変異を背景としたMDS、MDS/MPN、AMLが含まれる。

①他疾患や臓器障害がなく、骨髄系腫瘍を発症。
・ＣＥＰＢＡ 変異（AML)・ＤＤＸ41 変異②血小板異常のみが先行して骨髄系腫瘍を発症。
・ＲＵＮＸ1 変異・ＡＮＫＲＤ26 変異・ＥＴＶ6変異③臓器障害を伴い骨髄系腫瘍発症。
・ＧＡＴＡ2 変異・ダウン症候群・ヌーナン症候群(JMML) など

今から使える、WHO分類2016骨髄系腫瘍の変更点
1．骨髄増殖性腫瘍（MPN）

2．ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ またはＦＧＦＲ1 遺伝子の再構成
あるいはＰＣＭ1-ＪＡＫ2 を伴う骨髄/リンパ系腫瘍

3．骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍（MDS/MPN）
4. 骨髄異形成症候群（MDS）

5. 急性骨髄性白血病（AML）と関連腫瘍

造血の模式図■急性白血病
この段階で腫瘍化

FAB分類での急性白血病の考え方

前赤芽球

骨髄幹細胞

巨核芽球

血液幹細胞

骨髄芽球

リンパ幹細胞

リンパ芽球

FAB分類におけるAML■FAB分類の考え方 ： どの細胞レベルで腫瘍化が起きているか?

顆粒球/単球系
前駆細胞

M0

M1

骨髄球

前骨髄球

骨髄芽球

M2

M3
M3ｖ

M4 M4eo
単芽球

単球

前単球

M5b

M5a
多能性幹細胞

M6

前赤芽球

巨核芽球

M7

前巨核球

巨核球

WHO分類におけるAMLの診断フロー■前治療（抗癌剤・放射線療法）あり■治療関連骨髄性腫瘍

なし■染色体・遺伝子検査あり■反復性遺伝子異常を伴うAMLなし■形態学的異形成あり■骨髄異形成関連変化を伴うAMLなし■その他AML・最小分化型 ・成熟を伴わない ・成熟を伴う・骨髄単球性 ・単球/単芽球性・純粋赤芽球系白血病 ・巨核芽球性・好塩基球性 ・骨髄線維化を伴う急性汎骨髄症
・骨髄肉腫
・ダウン症候群関連骨髄増殖症

WHO分類 2016におけるAMLの概要■反復性遺伝子異常を伴うAML■骨髄異形成関連の変化を伴うAML■治療関連骨髄性腫瘍■その他AML・最小分化型 ・成熟を伴わない ・成熟を伴う・骨髄単球性 ・単球/単芽球性・純粋赤芽球系白血病 ・巨核芽球性・好塩基球性 ・骨髄線維化を伴う急性汎骨髄症■骨髄肉腫■ダウン症候群関連骨髄増殖症

Acute myeloid leukemia (AML) andrelated neoplasms ①

Acute myeloid leukemia (AML) andrelated neoplasms ②

Acute myeloid leukemia (AML) andrelated neoplasms ③

AMLと関連腫瘍のカテゴリー変更点のポイント①■カテゴリ－の名称が変更された。

「AML and related precurssor neoplasms」「AML and related neoplasms」※「前駆」が削除■「芽球形質細胞様樹状細胞腫瘍（BPDCN)」が独立したカテゴリーとなった。
■芽球比率判定：赤芽球比率に関わらず、芽球比率判定の分母は全有核細胞数（ANC）となった。これに伴い、旧来のAML-M6a（赤白血病：erythroid/myeloid)は、実質的に消滅することになる。
※「AML-M6a」と「MDS」との臨床像、染色体や遺伝子異常などに多くの共通点があることから変更された。これにより、化学療法ではなく、脱メチル化薬が使用される可能性がある。

AMLと関連腫瘍のカテゴリー変更点のポイント②■NPM1 変異、CEBPA 変異（両アレル）が暫定病型から正式な病型として採用された。一方、CEBPA 変異（片アレル）はNPM1、RUNX1、FLT3 変異と共存することがあり、予後は良好といえないため、除外されている。
■ｔ（15；17）については複雑核型や不可解な再配置による場合を考慮し、単にPML-RARAと記載されることになった。
■t(9;11)(p22;p23)；MLLT3-MLLが変更された。

MLLT3-KMT2A へ名称■inv（3） or ｔ（3；3）ではGATA2 エンハンサーによってMECOM
発現が高まり同時にGATA2 ハプロ不全が起きるが、RPN1-EVI1 遺伝子は形成されないため削除された。
■Provisional（暫定的） entityとして、 「AML with BCR-ABL1 」と「AML with mutated（変異した） RUNX1 」 が加わった。

骨髄異形成関連変化を伴うAML（AML-MRC)■治療関連や反復性遺伝子異常を伴うAMLを否定したうえで、以下のいずれかを満たすものと規定。
①MDSあるいはMDS/MPNからの芽球20％以上の進展②多系統異形成（骨髄2系統以上で50％以上の異形成）③骨髄異形成に特徴的な染色体異常

本改訂で削除されたこと■ +8 、 del(20q) 、 -Y
■NPM1 やCEBPA 変異に関連するdel(9q)■反復性遺伝子異常であるinv(3)、t(6;9)■いくつかの均衡型染色体異常が追加された。
■多系統異形成についてはNPM1やCEBPA 変異などが混在しているが、遺伝子変異を優先させる。

治療関連骨髄腫瘍（t-AML/ｔ-MDS)■殺細胞効果のある治療後に発症した「AML」と「MDS」。
■染色体や病型での分類へ統合すべきとの考えもあったようであるが、独立したカテゴリーへとどまった。
■背景に胚細胞変異がある場合があるので注意が必要。

その他のAML■Acute erythroid leuklemiaは狭く定義され、赤芽球が80％以上認める「Pure erythroid leuklemia」を除き、芽球が骨髄あるいは末梢血でANCの20％を超える場合のみをAMLとした。

これに伴って、旧来の「AML-M6a」は実質的に消滅。

系統が明らかでない急性白血病（MPALなど）
変更なし■骨髄系、T細胞系、B細胞系
系統同定のためのマーカーの基準変更はなし。

■２つの細胞集団のある場合（bilineage acute leukemia）や一般的なAMLやALLにおいて系統決定のためにこの厳密な定義を用いる必要はないことが明記された。

WHO分類2016主な変更点の概要
myeloid neoplasms and acute leukemia
APの定義見直し：ALL転化CSF3R 遺伝子変異【新設】 胚細胞系列の素因を伴う骨髄性腫瘍（先天性）

骨髄生検が必須（重要）MPL・CALA 遺伝子変異
prePMFの規定、ETとの鑑別
染色体転座t(15;17) が外れた→ 遺伝子名称変更「肥満細胞症」が MPN から独立
暫定病型

暫定病型 →正式採用
暫定病型 追加

CSF3R

暫定病型

CMML-0 追加

暫定病型 → 名称変更して正式採用

名称が変更
・RSの定義 SF3B1 遺伝子・5q-症候群
・MDS-U

AML-M6a が実質的消滅など※芽球比率はANCで算出する（NEC廃止）