J Cardiol 2003 Feb; 41（2）: 73 – 80

発作性・持続性心房細動に対するアンジオテンシン変換酵素阻害薬と抗不整脈薬の併用療法による長期予防効果: 投与時期の重要性

Long-Term Efficacy of Combination
Therapy Using Antiarrhythmic
Agents and Angiotensin Converting
Enzyme Inhibitor in Patients WithParoxysmal and Persistent Atrial
Fibrillation : Importance of theTiming of Administration

小 松

隆

Takashi

KOMATSU, MD

中 村

紳

Shin

NAKAMURA, MD

鈴 木

修

Osamu

SUZUKI, MD

堀内大輔

Daisuke

HORIUCHI, MD

＊

大和田真玄

ShingenOWADA, MD＊

亀田

邦彦＊

Kunihiko

KAMEDA, MD＊

富田

泰史＊

Hirofumi

TOMITA, MD＊

及川

広一＊

KoichiOIKAWA, MD＊

阿部

直樹＊

Naoki

ABE, MD＊

奥 村

謙＊

Ken

OKUMURA, MD, FJCC＊

Abstract ─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
Objectives and Methods. This study examined the long-term efficacy of combination therapy using
antiarrhythmic agents and angiotensin converting enzyme inhibitor（ACE-I）to maintain sinus rhythm inpatients with paroxysmal and persistent atrial fibrillation（Paf）. There were 246 patients（176 men, 70
women, mean age 67.3 ± 11.7 years, mean follow-up period 48.9 ± 29.3 months）
divided into two groups :（n ＝ 172）.
the ACE-I（＋）group（n ＝ 74）and the ACE-I（−）group
Results. The incidence of hypertension and underlying heart disease in the ACE-I（＋）group（85.1% and（37.8% and 25.0%, respec34.3%, respectively）
was significantly higher than those in the ACE-I（−）group
tively）（both p ＜ 0.01）. Left ventricular ejection fraction in the ACE-I（＋）group（65.6 ± 12.5%）was sig（71.9 ± 8.9%）（p ＜ 0.01）. The actuarial rate of the mainnificantly lower than that in the ACE-I（−）grouptenance of sinus rhythm at 48 months in the ACE-I（＋）group（86.5%）was similar to that in the ACE-I（−）
group（83.1%）. Among the 104 patients who had suffered from Paf for ＜ 3 months after the first episode,the actuarial rate of maintenance of sinus rhythm at 48 months in the ACE-I（＋）group（97.1%, n ＝ 35）（82.6%, n ＝ 65）, and the period of maintenance
was significantly higher than that in the ACE-I（−）groupof sinus rhythm in the ACE-I（＋）group（54.8 ± 30.8 months）was significantly longer than that in the（28.4 ± 20.5 months）（both p ＜ 0.05）.
ACE-I（−）group
Concluisons. ACE-I must be additionally administered within 3 months of the first Paf episode to maintain normal sinus rhythm in patients with Paf.
──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────J Cardiol 2003 Feb ; 41（2）: 73−80

Key Words
Atrial fibrillation paroxysmal, persistent
Prevention
ACE inhibitor

Antiarrhythmia agents──────────────────────────────────────────────
岩手県立磐井病院 循環器科 : 〒 021−8533 岩手県一関市山目字前田 13 ; ＊弘前大学医学部 第二内科，青森
Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, Iwate Prefectural Iwai Hospital, Iwate ; ＊ The Second Department of Internal
Medicine, Hirosaki University School of Medicine, Aomori
Address for correspondence : KOMATSU T, MD, Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, Iwate Prefectural Iwai
Hospital, Maeda 13, Yamanome, Ichinoseki, Iwate 021−8533
Manuscript received July 10, 2002 ; revised October 10 and November 7, 2002 ; accepted November 7, 2002

73

74

小松・中村・鈴木 ほか

を，主治医が必要と判断した症例にはさらに肺機能検

はじめに査，胸部コンピューター断層撮影ならびに心臓カテー

発作性心房細動は心不全ならびに血栓塞栓症の合テル検査を施行した．また，虚血性脳卒中は臨床症状

1）2）併 のみならず，低心機能例の生命予後を悪化させるの出現の有無にかかわらず全例コンピューター断層撮ことから，現在では積極的に管理・治療すべき不整脈

影あるいは磁気共鳴画像により 3 mm 以上の梗塞巣のとして認識されている．とくに，高齢化社会を迎え罹存在で診断した．

患率の増加が予測される我が国での臨床的意義は大き

一方，Paf 発現時間帯の定義はモニター心電図ならいものの，抗不整脈薬療法における 1 年後の洞調律維びにホルター心電図の記録所見や受診時にすでに Paf

持効果は，Ⅰ群抗不整脈薬で 50% 前後3），アミオダロを認めた症例に対して同様の症状が開始した時刻によ

4−6）ンにおいても 70% 前後に留まっている．

近年，アンジオテンシン変換酵素（angiotensin converting enzyme : ACE）阻害薬は左室機能障害を有する
陳旧性心筋梗塞例の発作性心房細動発症率を減少させ
7）

り，午前 7 時から午後 5 時までの発症を日中型，午後5 時から翌朝午前 7 時までの発症を夜間型，両時間帯の発症を混合型の 3 群にそれぞれ振り分けた8−11）．
なお，うっ血性心不全，重篤な徐脈性不整脈（洞不る報告 がなされ，心血行動態面での改善のみならず，

全症候群，房室ブロック，心室内伝導障害），検査値

電気的・構造的リモデリングを修飾する神経体液性因に異常を認める肝腎機能障害，妊娠の可能性がある患子の関与を考慮するうえでも有効な薬剤となる可能性

者，心エコー図検査で左室駆出率が 35% 以下の症例，がある．

β遮断薬併用例は対象から除外した．

今回，我々は発作性・持続性心房細動（paroxysmal
方法and persistent atrial fibrillation : Paf）に対する多剤抗不整2

脈薬と ACE 阻害薬（エナラプリル）併用療法における抗不整脈薬による頻拍予防プロトコルは薬物的ある

長期予防効果を検討したので報告する．

対象と方法
1

対

象

いは電気的除細動による洞調律復帰後，第一選択薬としてⅠa あるいはⅠb 群（ジソピラミド 300 mg/day，ア
プリンジン 60 mg/day，シベンゾリン 300 mg/day）を封筒法により無作為に選択し，以後再発の有無を注意深動悸発作により日常生活に支障をきたすために加療く観察した．経過観察中に Paf の再発を認めた場合は，を希望し，2−4 週ごとに定期通院し，かつ 12 ヵ月以

その時点で再除細動後，第二選択薬としてⅠc 群（フ上の観察期間を有する Paf 246 例（男性 176 例，女性 70

レカイニド 150 mg/day，ピルジカイニド 150 mg/day）あ例，平均年齢 67.3 ± 11.7 歳）である．以下，ACE 阻害

るいはベプリジル 150 mg/day を無作為に選択し，同様薬（エナラプリル 2.5−5 mg/day）投薬の有無により，に再発の有無を注意深く観察した．さらに，第二選択

ACE 阻害薬併用（＋）群（併用群 ; 74 例）ならびに ACE

薬後に Paf の再発を認めた場合は，いままで未使用の阻害薬併用（−）群（非併用群 ; 172 例）に振り分けた．

他剤Ⅰ群抗不整脈薬あるいはアミオダロンを投与しまた，Paf 初発症状から治療開始までの期間を病歴期て，Paf 再発の有無を注意深く観察した．なお，全例

間と定義し，本研究では病歴期間別の長期予防効果にに選択されたいずれの抗不整脈薬内服開始あるいは変注目してさらに検討を加えた．これら全例中，病歴期

更 2−4 週間後に，標準 12 誘導心電図ならびにホル

間が 3 ヵ月未満でかつ 12 ヵ月以上の観察期間を有す

ター心電図を施行し，受診ごとに日本光電製携帯型心る P a f は 1 0 4 例（ 男 性 7 1 例 ， 女 性 3 3 例 ， 平 均 年 齢

電図モニター IEC-1101 Heart Mate により洞調律維持を

68.7 ± 10.3 歳）存在し，同様に ACE 阻害薬（エナラプ

確認した．その際，投薬開始からの病歴聴取により動リル 2.5−5 mg/day）投薬の有無により，ACE 阻害薬併悸発作を認めない症例に対して，上肢静脈より安静臥用（＋）群（併用群 ; 35 例）ならびに ACE 阻害薬併用（−）

位で洞調律時ヒト心房性 Na 利尿ペプチド測定の採血群（非併用群 ; 69 例）に振り分けた．

を行った．心房細動慢性化は多剤抗不整脈薬投与にもすべての症例に，病歴聴取，胸部 X 線撮影，運動負かかわらず治療抵抗性の経過を呈し，6 ヵ月間持続し荷試験ならびに心エコー図検査などの非観血的検査て一度も洞調律を確認できなかった場合と定義した．
J Cardiol 2003 Feb; 41（2）: 73 – 80

発作性心房細動のアンジオテンシン阻害薬併用効果

また，高血圧の定義は随時血圧が収縮期 160 mmHg 以
上または拡張期 95 mmHg 以上とした．なお，本研究

結

75

果

における血栓塞栓合併症は，研究期間以前に発症した

1 全症例における患者背景因子の比較症例も含めた頻度で表記した．本検討の研究期間は両群における患者背景因子を Table 1 に示す．年齢

1993 年 6 月− 2001 年 9 月に行われ，全症例における平（p ＜ 0.01），高血圧（p ＜ 0.01），心不全既往（p ＜ 0.05）

均観察期間は 48.9 ± 29.3 ヵ月であった．

ならびに基礎心疾患は併用群で有意に高頻度であり，

以下，ACE 阻害薬併用の有無による各群の患者背左室駆出率は併用群で有意に低値であった（p ＜ 0.01）．

景因子，非慢性化率（経時的洞調律維持率），Paf 慢性その他の背景因子に有意差を認めなかった．併用群に化移行例の洞調律維持期間を比較した．

おける基礎心疾患 28 例の内訳は，虚血性心疾患 16 例，

すべての実数値は平均±標準偏差で表記し，2 群間拡張型心筋症 6 例，心弁膜症 5 例，肥大型心筋症 1 例，の統計学的比較には対応のない t 検定を用いた．また，非併用群における基礎心疾患 43 例の内訳は，虚血性2割合の比較にはχ 検定を用い，いずれの検定におい心疾患 20 例，肥大型心筋症 8 例，心弁膜症 8 例，心筋ても p ＜ 0.05 を有意差の判定とした．

炎 2 例，心房中隔欠損症 2 例，X 症候群 2 例，拡張型心筋症 1 例であった．一方，併用群における基礎肺疾
患 11 例の内訳は，気管支喘息 4 例，肺線維症 4 例，慢J Cardiol 2003 Feb; 41（2）: 73 – 80

76

小松・中村・鈴木 ほか

Fig. 1 Actuarial rate for the prevention of
the permanent form in all patientswith paroxysmal and persistent atrial
fibrillation
Abbreviations as in Table 1.

性気管支炎 2 例，硅肺 1 例，非併用群における基礎肺

5 mg/day 投与が 27 例，2.5 mg/day 投与が 8 例であった．

疾患 13 例の内訳は，陳旧性肺結核 6 例，慢性気管支炎 2 例，気管支喘息 2 例，肺気腫 1 例，硅肺 1 例で

4

律維持率

あった．使用された ACE 阻害薬の量はエナラプリル
5 mg/day 投与が 59 例，2.5 mg/day 投与が 15 例であった．

病歴期間 3 ヵ月未満例における非慢性化率 洞調両群における洞調律維持率は，観察期間 48 ヵ月目
時点で非併用群に比べて併用群で有意に高率であった（p ＜ 0.05 ; Fig. 2）．

2

全症例における非慢性化率 洞調律維持率

両群における洞調律維持率は，各観察期間において

5

発作性・持続性心房細動の慢性化移行例 病歴期
間 3 ヵ月未満 における洞調律維持期間

有意差を認めなかった（Fig. 1）．

多剤抗不整脈薬投与にもかかわらず，治療開始から3

病歴期間 3 ヵ月未満例における患者背景因子の慢性化に至るまでの総累積期間を洞調律維持期間と定比較

義すれば，洞調律維持期間は併用群 54.8 ± 30.8 ヵ月，両群における患者背景因子を Table 2 に示す．年齢，

非併用群 28.4 ± 20.5 ヵ月であり，非併用群に比べて高血圧ならびに基礎心疾患は併用群で有意に高頻度で併用群で有意に長かった（p ＜ 0.05 ; Fig. 3）．なお，各あり，左室駆出率は併用群で有意に低値であ った

群の使用薬剤数は併用群 4.5 ± 2.1 剤，非併用群 4.3 ±（p ＜ 0.05）．その他の背景因子に有意差を認めなかっ2.0 剤であり，有意差を認めなかった．

た．併用群における基礎心疾患 15 例の内訳は，虚血考性心疾患 9 例，心弁膜症 3 例，拡張型心筋症 2 例，肥案

大型心筋症 1 例，非併用群における基礎心疾患 13 例

Paf の発現機序は一部の局所自動能に由来する心房の内訳は，虚血性心疾患 7 例，肥大型心筋症 3 例，心細動を除き，主として肺静脈を起源とする上室期外収弁膜症 1 例，心筋炎 1 例，X 症候群 1 例であった．一

縮12）によって引き起こされる心房内ランダムリエント

方，併用群における基礎肺疾患 5 例の内訳は，気管支リー13）とされており，リエントリー成立には興奮回旋

喘息 2 例，慢性気管支炎 2 例，硅肺 1 例，非併用群に路の基盤となる心房拡大14），興奮波長の短縮15）ならびおける基礎肺疾患 7 例の内訳は，陳旧性肺結核 3 例，に心房内不応期の不均一性16）などが重要とされてい慢性気管支炎 2 例，気管支喘息 1 例，硅肺 1 例であっる．

た．使用された ACE 阻害薬の量はエナラプリル

近年，心房細動による高頻度心房興奮が生じると，
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発作性心房細動のアンジオテンシン阻害薬併用効果

77

Fig. 2 Actuarial rate for the prevention of
the permanent form in patients within
3 months after the first paroxysmal
and persistent atrial fibrillation
episodesAbbreviations as in Table 1.

その後，心房細動が誘発かつ持続しやすくなるリモデに心筋細胞膜におけるイオンチャネルの発現変化であ

17）

リングの概念が提唱され ，電気的リモデリングからる．すなわち，電位依存性 Ca チャネルの減少19），外構造的リモデリングへと変化を受け，やがて慢性化へ

向き遅延整流 K チャネルの IKs（slowly activated）の増18）

移行する臨床経過が推察されている ．実験モデルに加20），内向き整流 K チャネルの IK1 やアセチルコリン

よる電気的リモデリングの初期から中期相の変化は主活性化 K 電流の増加21）による心房筋有効不応期の短縮

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78

小松・中村・鈴木 ほか

ヌ心不全モデルを用いた急性実験では，ACE 阻害薬
が心房筋の線維化を抑制したとする報告32）がある．また，ヒト慢性心房細動例において ACE 阻害薬が線維化促進因子である Erk1/Erk2 の活性化を抑制していたとする報告27）や，低左室機能例において ACE 阻害薬
が心房細動の発症率を有意に抑制していたとする欧米での大規模比較試験の報告もある7）．
Paf を対象に多剤抗不整脈薬との併用療法による長期予防効果を検討した本研究では，病歴期間が 3 ヵ月未満の早期治療例への ACE 阻害薬投与により心房細動が慢性化し難くなる成績が示された．リモデリング
Fig. 3 Periods of the prevention of the permanent formin patients within 3 months after the first paroxysmal and persistent atrial fibrillation episodes
Values are mean ± SE.
Abbreviations as in Table 1.

の概念を提唱した Allessie18）によれば，心房細動慢性化に固定するリモデリング完成には月単位から年単位の経時的変化を要すると考察しており，病歴期間が12 ヵ月以上の長い Paf は多剤抗不整脈薬療法に対して治療抵抗性の臨床経過となり，早期治療例に比べて有意に慢性化移行例が高率であった報告 33）もある．すなと電位依存性 Na チャネルの減少22）による心房筋伝導

わち，リモデリングの進行を抑制する目的で発症より速度低下が生じる．その結果，不応期と伝導速度の積数ヵ月以内に ACE 阻害薬の併用療法を開始することである興奮波長の短縮をもたらし，心房内リエント

は時期的に妥当な治療戦略とも思われる．とくに，リーを発現しやすい悪循環が生じる．

ACE 阻害薬は局所心筋のリモデリング抑制効果のみ

さらに，心房細動持続が長期相に及ぶと慢性的な圧ならず，ACE 阻害薬併用による心血行動態の改善効

負荷や伸展負荷により伸展活性化チ ャネル（stretch

果や心房圧上昇・伸展の軽減作用，β受容体遮断作用

23）

activated channel）が生じる ．その結果，細胞内 Ca 過による過剰な交感神経系への抑制作用を有してい負荷をきたし，Paf の誘因となる撃発活動や異常自動る34）．さらに，本研究における ACE 阻害薬併用群は能が発現しやすくなったり24），心房筋の不応期短縮や心不全既往例や左室機能低下例が高率であったにもか

25）

不応期の不均一性増大 による易持続性を助長する．

かわらず，病歴期間が 3 ヵ月未満例における洞調律維

また，圧負荷や伸展負荷の持続が神経体液性因子にも持率は，ACE 阻害薬併用群が非併用群に比べて有意悪影響を及ぼし，アンジオテンシンⅠ受容体刺激を介に優れた成績であった．すなわち，ACE 阻害薬併用

26）

した心房筋の線維化促進 やアンジオテンシンⅡの増投与により心血行動態が改善され，二次的な心房細動加により，細胞外調節キナーゼ（extracellular single-の再発予防に働きかけた影響も大きい．とくに，本検

related kinase : Erk）の Erk1/Erk2 を活性化し，さらなる討に用いたエナラプリルは欧米の大規模比較試験から

27）

線維化を促す結果となる ．その悪循環の繰り返しにも，すでに低左室機能例における予後改善効果が実証

より，線維化ならびに脂肪変性などの不可逆的組織変されている薬剤でもある35,36）．本研究のように，Paf化18）へ移行し，不応期の不均一性や伝導障害により心例に対する多剤抗不整脈薬と ACE 阻害薬併用療法の28）

房細動が永続的になる ．前述した心房筋の線維化は長期予防効果を検討した我が国の報告は，我々が調べ

ヒトの慢性心房細動のみならず，Paf の段階ですでにえた範囲ではみあたらない．

認められることが指摘27,29）されており，基礎心疾患を30）合併するとさらに線維化が促進される ．

本研究の限界としては，今回の成績は抗不整脈薬とACE 阻害薬併用療法の後ろ向き試験であったために，

一方，イヌ心房細動モデルを用いた急性実験では，すでに ACE 阻害薬併用例に高血圧，心不全既往例なACE 阻害薬が高頻度ペーシングによる心房不応期短縮

らびに基礎心疾患/低左室機能例などの患者背景因子31）を抑制したとする報告 があり，高頻度刺激によるイにバイアスが存在することである．従来，予防効果の
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発作性心房細動のアンジオテンシン阻害薬併用効果

規定因子としては，心房径37），病歴期間33）ならびに基38）

礎心疾患 などが指摘されており，本研究では前者 279

向き多施設比較試験により，Paf 例に対する ACE 阻害薬併用療法の治療成績を評価する必要性がある．

項目については有意差を認めなかったが，基礎心疾患

結は ACE 阻害薬併用群で有意に高率であったにもかか語

わらず，洞調律維持効果が良好であったことは注目に

Paf に対する多剤抗不整脈薬と ACE 阻害薬併用療法

値する．しかし，本研究では選択された ACE 阻害薬

における長期洞調律維持効果を検討した．ACE 阻害

投与量ならびに抗不整脈薬も複数使用していることか薬併用による長期予防を図るには，抗不整脈薬療法のら，おのおのの薬剤における作用強度も異なり，厳密

治療開始時期が 3 ヵ月未満のより早期発症例に治療効に長期予防効果が評価されたわけではない．今後は前果が期待される．

要目

約

的 : 発作性・持続性心房細動（Paf）に対する多剤抗不整脈薬療法の長期予防効果をアンジオ

テンシン変換酵素阻害薬（ACE 阻害薬）併用の有無で比較する．
方

法 : 対象は 12 ヵ月以上の予防効果観察が可能であった Paf 246 例（男性 176 例，女性 70 例，平均年齢 67.3 ± 11.7 歳）であり，ACE 阻害薬併用（＋）群（併用群 ; 74 例）ならびに ACE 阻害薬併用（−）
群（非併用群 ; 172 例）に振り分け，観察期間 48.9 ± 29.3 ヵ月における患者背景因子，病歴期間からみた経時的洞調律維持率（非慢性化率）ならびに慢性化移行例での洞調律維持期間を比較した．
結果 : 患者背景因子 : 高血圧既往は併用群 63 例（85.1%），非併用群 59 例（34.3%），心基礎疾患

は併用群 28 例（37.8%），非併用群 43 例（25.0%）で，併用群で有意に高率であり，左室駆出分画は併
用群 65.6 ± 12.5%，非併用群 71.9 ± 8.9% で，併用群で有意に低値であった（p ＜ 0.01）．全例における観察期間 48 ヵ月目の洞調律維持率は併用群 64 例（86.5%），非併用群 143 例（83.1%）で，各群間に有意差を認めなかった．病歴期間 3 ヵ月未満例（併用群 35 例，非併用群 69 例）における観察期間 48
ヵ月目の洞調律維持率（非慢性化率）は併用群 34 例（97.1%），非併用群 57 例（82.6%）で，慢性化移行例における洞調律維持期間は併用群 54.8 ± 30.8 ヵ月，非併用群 28.4 ± 20.5 ヵ月であり，いずれも併用群で有意に高値であった（p ＜ 0.05）．
結語 : ACE 阻害薬併用による多剤抗不整脈薬療法の良好な洞調律維持効果を得るためには，病歴期間 3 ヵ月未満の早期投与が必要である．

J Cardiol 2003 Feb; 41（2）: 73−80

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小松・中村・鈴木 ほか

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