14 ―― 亜鉛栄養治療研究

3巻1号

2012

亜鉛錯体と糖尿病・メタボリックシンドローム
京都薬科大学名誉教授・東京工科大学客員教授

はじめに金属と糖尿病との関係が報告されたのは，バンティングとベストがインスリンを発見した 1922桜井弘

1．簡便なインスリン様作用評価系の確立と経口投与可能なバナジル錯体の発見
a．インスリン様作用評価系の確立

1）

年よりも 23 年前の 1899 年のことであった ．フ
ラ ン ス の 医 師 ら が， バ ナ ジ ン 酸 ナ ト リ ウ ム

ある化合物を人や動物に投与した後，血糖値を（NaVO3）を投与すると，糖尿病の改善が見られ測定して，その降下作用を評価することは大学やると報告した．なぜ，遷移金属元素の一つである製薬企業などの研究室でしばしば行われることでバナジウム（V）が使われたのかは不明であるが，ある．しかし，多数の化合物を多数の動物を用い当時バナジウムは万能薬（panacea）のひとつとずに，血糖値降下作用を予測・評価できる実験系

して使われていたらしいと推定されている．このは，ほとんど知られていなかった．簡単な実験系

ころは，ドイツのレントゲンによる X 線（1885 年）を使って血糖値降下作用を予測できれば，化合物やキュリー夫妻によるラジウムやポロニウムの発をスクリーニング出来るため，抗糖尿病作用を持見（1898 年）で代表されるように，人類の物質つ化合物の発見のためには不可欠な方法論になる観が変革されていった時代でもあった．その後，と考えられた．

1962 年 に は 若 い 糖 尿 病 患 者 に ア ル フ ァ ル フ ァ

筆者らは，ラットの初代脂肪細胞を用いて，細（alfalfa）を食べさせると病態が改善されると報胞からの遊離脂肪酸の放出抑制と脂肪細胞へのグ2）告された ．その原因は，この野菜に含まれるマルコースの取り込みを指標にして，簡便な実験系

ンガン（Mn）によると考えられた．後年，このを確立した（図 1）5-9）．すなわち，エピネフリン（ア現象は動物実験で確認された 3）．また，2001 年

ドレナリン）共存下で，インスリンまたは化合物になり，糖尿病患者に NaVO3 を経口投与すると，を脂肪細胞に添加すると，グルコースの細胞内へ1 型および 2 型糖尿病が改善されると報告されの取り込みの増大と遊離脂肪酸（FFA）の細胞

4）た ．ここに挙げたいくつかの例は，興味深いも外への放出の抑制が観測出来る．のであるが，組織的に研究が展開されたものではこのとき脂肪細胞では，どのようなことが起なかった．ここでは，金属と糖尿病に関して，組こっているのであろうか？インスリンは，インス織的に研究された例をあげながら，特に亜鉛によリン受容体を唯一の作用点としてそこに結合する

る糖尿病・メタボリックシンドロームの改善作用と，インスリン受容体（insulin receptor substrate,について，実験動物レベルでの研究を紹介させてIRS）タンパク質がリン酸化される．これが引きいただくこととする．

金となってリン酸化酵素（kinases）と脱リン酸化酵素（phosphatases）により種々のタンパク質にリン酸化−脱リン酸化反応が進行する．
これは，

15

インスリンシグナルカスケード（ISC）といわれいくつかの金属化合物は，インスリンと同様に，る．この最終段階で，細胞内のグルコース輸送体細胞内のグルコース輸送体（GLUT4）を細胞膜（GLUT4）を細胞膜表面に移動させ，グルコース表面に移動させグルコースを細胞内に取り込ませを細胞内に取り込ませる．しかし，多くの金属化ることは，共焦点レーザー顕微鏡を用いて明らか

合物は，細胞内に取り込まれると，タンパク質チにした 11,12）．また，遺伝子発現についても詳しくロシン脱リン酸化酵素（PTP1B）を阻害するか，調べ，金属錯体投与による糖尿病状態の遺伝子発あるいは ISC を構成する複数の酵素類に同時に現制御も明らかにした 13）．このインスリン様作作用しリン酸化を促進する 10）．これらの作用は，用評価系を用いて様々な金属イオンを評価したとほぼ同時進行するため，本機構は，インスリンのころ，Hg2＋，Cd2 ＋，Zn2＋，Se4＋，V3＋，V4＋（VO2＋）やそれとは異なり アンサンブル機構 と名付けたWistar䊤䉾䊃5-9）

14-17）．
Mn2＋などが高い活性を示した（図 2）．

Dฃኈ૕䉣䊏䊈䊐䊥䊮䉟䊮䉴䊥䊮㱍⢽⢌⚵❱cAMP䊒䊨䊁䉟䊮䉨䊅䊷䉷

PIRS1P䊖䉴䊖䉳䉣䉴䊁䊤䊷䉷PVorZnAkt?

䉝䊮䉰䊮䊑䊦䊜䉦䊆䉵䊛

PI3K

䊥䊌䊷䉷ᵴᕈൻ
5`AMP䉟䊮䉴䊥䊮ฃኈ૕

PPP⢽⢌⚦⢩

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(GLUT4)䊃䊥䉫䊥䉶䊥䊄

⢽⢌㉄䈱᡼಴

䉫䊦䉮䊷䉴

⢽⢌⚦⢩

図1

ラット脂肪細胞を用いるインスリン様作用の評価系 5-9）

InhibitionofFFArelease(%)

10075

50

250

Se 4+

Se 6+

V 3+

V 4+

V 5+

Mn 2+Zn 2+

Cd 2+

Hg 2+

図2

ラット脂肪細胞からの遊離脂肪酸放出抑制 14-17）（細胞数＝ 2.5 × 106 cells ／ ml），金属イオンの濃度＝ 1 mM

W 6+

16 ―― 亜鉛栄養治療

3巻1号

2012

b．バナジル錯体の発見

2．亜鉛錯体による糖尿病・メタボリッ
クシンドロームの改善・治療

このような状況の中で，当時，生物無機化学的あ る い は 錯 体 化 学 的 研 究 を 進 め て い た V4＋a．亜鉛族元素の物性（VO2＋）に注目して，抗糖尿病作用に関する研究を開始した．1990 年に，初めて経口投与により 1

亜鉛族元素 Zn2＋，Cd2＋ および Hg2＋ は高い in型類似糖尿病ラット（STZ ラット）の病態を改vitro インスリン様活性を示すことは，すでに述善 出 来 る vanadyl-cysteinemethylester 錯 体 を 見べた．なぜこのような現象が示されるのであろう

出した18,19）．この発見に基づいて，より活性の高か？ここで亜鉛族元素の物性について，振り返っい錯体を探索した．Vanady-picolinate の関連錯てみることとする．

体などを中心にして研究を展開し，経口投与によ亜鉛（Zn）は元素周期表上第 12 族，第 4 周期

り有効に血糖値降下作用を示すバナジル錯体を多に属する元素であり，そのすぐ下にはカドミウム20）数見出した（図 3） ．なお，1990 年から今日に（Cd），水銀（Hg），さらには放射性元素コペル

至るまでの研究経過の展開については，参考文献

ニシウム（Cn）がある．Zn，Cd，Hg の最外殻を参照していただきたい

8,9,14-18,21-23）2（n＝ 3,4,5）状態にあり，電子の s 軌道電子は（ns）．

2 族 の ア ル カ リ 土 類 金 属 元 素（Be，Mg，Ca，Sr，Ba，Ra）と同じである．しかし，アルカリ

Coordination
modeStructure of vanadyl complex㪪

VO(N2S2)㪥㪟㪉㪟㪊㪚㪦㪦㪚㪚㪦㪦㪚㪟㪊㪦 㪟㪉㪥㪭㪪VO(cysm)2㪪 㪦 㪪㪥 㪚 㪭 㪚 㪥㪪㪪

VO(S4)㪪 㪦 㪦 㪥㪭㪪VO(S2O2)

VO(pdc)2㪦㪦 㪦 㪪㪭㪦㪪㪥㪥 㪦㪦㪥VO(opt)2㪦

VO(N2O2)

㪥㪦VO(O4)

㪦㪦㪦㪦㪦㪦㪭㪦㪦㪦㪭㪦㪦㪥㪦㪦VO(pa)2㪦㪦㪦㪦㪦 㪦 㪦㪭㪦㪦VO(ox)2㪥㪦㪦VO(mal)2㪦㪦㪦㪭VO(tanm)
㪦㪥
㪦㪥

㪦

㪦 㪦㪭
㪦

VO(6mpa)2㪦㪦㪦㪦㪥㪥㪦㪦㪦 㪦㪭㪦㪦VO(ema)2㪥 㪦 㪥㪭㪥㪥㪦VO(5ipa)2㪦㪦

VO(ma)2

㪥

図3㪭㪠㪦 㪦 㪦㪭
㪦㪦㪦㪦㪦

㪦

VO(alx)2㪥 㪦 㪦㪭㪥㪦㪦 㪦 㪦㪭㪦㪦㪦㪦㪭㪦㪦㪦㪦VO(4mpa)2㪦㪦㪦(VO)2(tar)2㪥 㪦㪦 㪦㪥
㪭㪦VO(opd)2㪪㪦㪊㪟㪥VO(N4)

㪠㪦㪦㪥VO(tmpyp)㪟㪦㪊㪪㪥 㪦 㪥㪭
㪥㪥

㪪㪦㪊㪟

㪪㪦㪊㪟

VO(tpps)

実験動物において糖尿病改善作用を示すバナジウム錯体 20）

cysm ＝ cysteine methylester, pdc ＝ pyrrolidine dithiocarbamic acid, opt ＝ 1-oxy-pyridine thiol, tanm ＝ thioallixine-Nmethyl, pa ＝ picolinic acid, 6mpa ＝ 6-methylpicolinic acid, 5ipa ＝ 5-iodopicolinic acid, 4mpa ＝ 4-methylpicolinic acid, ox＝ oxalic acid, mal ＝ maleic acid, ma ＝ maltol, ema ＝ ethylmaltol, alx ＝ allixine, tar ＝ tartalic acid, opd ＝ 1-oxypyridone, tmpyp ＝ tetrakis（methylpyridinium）
porphyrine, tpps ＝ tetrakis（4-sulfonatophenyl）porphyrine

17

土類金属元素と比べてイオン化電圧が大きく，反与可能な亜鉛錯体の開発研究を展開することとし応性が低い．特に，第 3 イオン化電圧は第 2 イオた．

ン化電圧にくらべて著しく高いため，これらの原

Zn は糖尿病患者では，一般的に欠乏してい子から 3 個目の電子は取れにくくなっている．しる 29.30）．したがって，Zn サプリメントの有効性たがって，＋ 2 以上の酸化数を示すことはない．

が主張されている 31）．しかし，Zn の bioavailability

また，亜鉛族元素の d 軌道電子はすべて飽和され，はそれほど高くないため，錯体化への応用研究は遷移金属元素としての性質を示さない．さらに，

重 要 で あ っ た．2000 年 頃 か ら 研 究 を 開 始 し，Peason の HSAB 則（Hard and Soft Acids and2002 年には，初めて 1 日 1 回経口投与すると 22＋

は 中 間 的 な 酸 で あ り，型糖尿病動物の高血糖値を低下出来る事実を見出

Cd2＋と Hg2＋はやわらかい酸に属し，明らかに Zn

した 32）．その後，種々の化学構造を持つ錯体をと Cd，Hg には一線が画される．また，Zn は電多数提案した（図 4）8,9,14-18,21-23）．そのころ，亜鉛荷の変動が無く，常に＋ 2 を示し，タンパク質中―ヒノキチオール錯体（Zn（hkt）2）が，2 型糖尿Bases） に よ る と，Zn2＋では強いルイス酸性を示す．たとえば，Zn は＋配位した水分子からプロトン（H ）を追い出し，−病動物の血糖値およびメタボリックシンドロームを示す指標の一つと考えられているアジポネクチ

生じた OH によりペプチドを加水分解する．しンレベルを改善する結果が得られた 33）．この現かし，Cd や Hg は，この性質を示さない．イオ

象をヒントにして研究をさらに展開した．

2＋2＋2＋

ン半径は，大きい順に Hg ＞Cd ＞Zn となり，2＋乾燥ニンニクから単離された化合物アリキシンが最も小さい．このため Zn では，錯体形成（alx）を用いて，バナジウム−アリキシン錯体（VO時の配位数は最も小さくなる．このような物性が（alx）2）を（alx）2）や亜鉛−アリキシン錯体（Zn

複雑に関係して，Zn は Cd や Hg と同族でありな合成し，これらの糖尿病改善における有効性を明

がら，生物反応では大きな差が現れると考えられらかにしていたが，アヂポネクチンを改善するにZnている24）．

は至っていなかった．そこでアリキシンから誘導亜鉛は，生物が健康に生きていくための必須元合成された化合物チオアリキシン− N −メチル素であるが，Cd と Hg はむしろ毒性元素と考えの Zn 錯 体（Zn（tanm）2） を 検 討 し た と こ ろ，2られている．これまで生体や生物組織から 200 種

型糖尿病のみならずメタボリックシンドローム，類を超える亜鉛タンパク質・亜鉛酵素が発見され，すなわち，高血圧，脂質代謝やアジポネクチンレ亜鉛は無数ともいえる生命活動に関与しているこベルを改善出来ることを見出した（図 5）34,35）．ことはよく知られている 25-28）．

れまで用いてきたアリキシンやチオアリキシン−b．亜鉛を含む抗糖尿病・抗メタボリックシンドローム錯体の開発

N −メチルは，天然物かもしくはその半合成化合物であるため，錯体の大量合成は不可能である．

バンティングとベストにより，糖尿病は牛イン

そこで，配位子の大量合成と活性のより高い錯体

スリンにより治療できるという大発見から 14 年の開発を目指して，同じ配位環境を持つ配位子の後に，スコットとフィッシャーは安定なインスリ設計を試みた 36）．様々な検討の結果，アリキシン−亜鉛−プロタミン複合体を製剤化した．そのン類似化合物として図 6 に示すような Zn（hoqlt）2

後，インスリンの生合成に亜鉛が必要であること

37）
錯体を見出した（図 6）．

や糖尿病患者では尿中への亜鉛の排泄昂進による

Zn 錯体の作用機構も分子レベルで詳しく研究

血中亜鉛濃度の減少傾向が指摘されるようになっし 12,38），V 錯体とほぼ同様に GLUT4 を膜表面へた．インスリン製剤は注射剤として利用されてい移動させるのみならず，脂質代謝にも係わることる状況の中で，亜鉛と糖尿病との密接な関係に基も明らかにできた 12）．

づいて，われわれはインスリン注射とは異なった

一方，われわれは新しい亜鉛錯体の開発研究に観点から，インスリン様作用を持ちながら経口投も着手している．すなわち，消化管ホルモンの一18 ―― 亜鉛栄養治療3巻1号

2012

種であるインクレチンは，膵β細胞の各受容体に現在臨床開発された DPP4 阻害機構を持つ医薬品

結合しインスリンの分泌を促進させ，糖代謝を円はペプチド関連化合物である，などからペプチド滑にしているが，血中に分泌されたのち速やかに性亜鉛錯体を合成し，それらの DPP4 阻害作用をdipeptidyl peptidase-4（DPP4）により加水分解検討した。現在いくつかの可能性ある錯体を見出

さ れ る． そ の た め， 食 後 の 血 糖 を 低 下 さ せ る

しつつある 39）．

DPP4 阻害剤が注目され，いくつかの医薬品，たとえば，シタグリプチンリンやビルダグリプチン

謝辞：本研究の大部分は，文部科学省科学研究費などが開発されている．われわれは，（1）
DPP4 は，補助金・特別推進研究の支援のもとで，京都薬科

631

709

741

Ser， Asp， His を有するセ大学と鈴鹿医療科学大学薬学部で行われた．第 5リンプロテアーゼの一種であり，ペプチド N 末回近畿亜鉛栄養治療研究会（2012 年 8 月）で研

端から Ala もしくは Pro を有するペプチドの 2

究発表と総説執筆の機会を与えていただいた宮田

その活性中心に残基目にあるペプチドを選択的に分解する，（2）

學先生に感謝する．

Structure of zinc complex

Coordination mode㪦㪥

Zn(N2O2)

Zn(O4)

㪦㪦㪦㪱㫅 㪥㪦㪦㪦㪱㫅 㪥㪦㪥㪥㪦㪱㫅 㪥㪦㪦㪦

㪦Zn(pa)2Zn(6mpa)2Zn(6epa)2

㪦

㪦 㪦㪱㫅

㪦 㪦㪦

㪦 㪦㪦

㪱㫅

㪦 㪦

㪦

Zn(ma)2

㪦Zn(hkt)2Zn(alx)2
㪥㪟㪉
㪱㫅 㪥

㪥

Zn(N4)㪦 㪦㪱㫅㪦 㪦㪟㪉㪥

Zn(2ampy)2㪪㪪㪥 㪚 㪱㫅 㪚 㪥㪪㪪Zn(S4)

Zn(pdc)2㪦Zn(S2O2)

㪦 㪪㪥㪱㫅㪦㪪 㪦㪥Zn(tanm)2
図4

実験動物において糖尿病改善作用を示す亜鉛錯体 8,9,14-18,21-23）

pa ＝ picolinic acid, 6mpa ＝ 6-methylpicolinic acid, 6epa ＝ 6-ethylpicolinic acid, ma ＝ maltol, alx ＝ allixine, hkt ＝hinokitiol, 2ampy ＝ 2-aminomethylpicolinic acid, pdc ＝ pyrrolidine dithiocarbamic acid, tanm ＝ thioallixine-N-methyl

191000
AUC (hr䊶mg/dL)

2015200
0102005100:C57BL

00*

121086430

2010

2:Zn(alx)2:Zn(tanm)2

1

Load of glucose(1 g/kg)*4014Insulin (PU/mL)

400

300:KKAy(C)*600

Adiponectin (Pg/mL)

400(B) 16**

800

Blood glucose level (mM)

Blood glucose level (mg/dL)(A) 5000203yA
KKTime (hr)0)2)2lx(anmZn(tanZyAKK)2)2lx(anmnZ(tanZ

図 5 KKAy マウスに一日 1 回を 30 日間にわたり経口投与した亜鉛錯体の作用（投与量：15 mg Zn／ kg 体重）34,35）（A）耐糖能試験 ,（B）血漿中アディポネクチン濃度，（C）インスリン濃度

2006

CH3Zn(alx)2CH3O
H3COOOOZnOO

CH3O

H3CZn(tanm)2

CH3CH3CH3H3CH3COSN

CH3H3CZnNOOSOSNZn
ON

CH3S

CH3OZn(hoqltH)2H3C

2010
CH32006
図6◆文献亜鉛−アリキシン錯体の進化 20,37）――――――――

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20 ―― 亜鉛栄養治療

3巻1号

2012

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