58（12）―― 亜鉛栄養治療

総説

8巻2号

2018

59（13）

腸管機能における亜鉛の重要性について

SLC30/ZnT ファミリーから構成される 5）．これらる亜鉛の保護作用に関して，亜鉛感受性受容体で亜鉛トランスポーターの生理的意義については，ある GPR39 を介した機構と，亜鉛トランスポーノックアウトマウスをはじめとする遺伝学的な研ターである ZIP14 を介した機構について紹介する．

究手法の発達に伴い大きく解明が進んでいる．
腸は摂取した食物が通過する管であり，食品中

石川県立大学 生物資源環境学部 食品科学科

東村泰希

a. 亜鉛感受性受容体 GPR39 を介した作用の亜鉛はもちろん腸，特に小腸において吸収され生体内には約 1,000 種類もの G タンパク共役型

る．小腸からの亜鉛吸収を担うトランスポーター受容体（GPR）が存在し，スーパーファミリーをは SLC39/ZIP ファミリーに属する ZIP4 であり，形成している．それゆえ，GPR は生体における6）

腸性肢端皮膚炎の原因遺伝子として知られる ．

様々な機能制御に関与しており，それらシグナル

ZIP4 を腸管上皮特異的に欠損したマウスは著しを制御することが各種疾患の治療に繋がることが7）

い成長遅延が生じる ．また腸は単なる消化・吸示唆されている．GPR の一つである GPR39 は，収器官に留まらず，外界（腸管腔）と内部（生体グレリン受容体ファミリーに属しており，その発内）を隔てるバリア組織としての機能や，消化管現部位やノックアウトマウスの表現型から，栄養ホルモンを産生する内分泌器官としての側面も有吸収や糖・エネルギー代謝などへの関与が示唆さする．さらに管腔内に存在する多種多様な微生物れている．2007 年の Yasuda らの報告において，叢は，独自の代謝系を駆使して宿主にとって有益GPR39 の内因性リガンドが亜鉛イオンであるこ実に多くの疾病発症に関与する．また，必須微量元素である亜鉛に関しては，従来からの抗酸な代謝物を提供しているという点から，腸は発酵とが明らかとなり 9），亜鉛機能における GPR39化能や酵素活性制御に基づく機能に加え，亜鉛トランスポーターによって厳密に制御された亜タンクとして考えることもできる．この微生物叢の関与が注目されている．

鉛イオンが特定のタンパク質の機能を特異的に制御する様相（亜鉛シグナル）が明らかとなりの形成に多大な影響を及ぼす細胞集団が腸内には腸管において，GPR39 は上皮細胞に多く発現つつあり，生命現象における亜鉛の重要性がますます注視されている．本稿では，上述のよう存在することも明らかとなりつつある．
本稿では，しており，Na+/H+ 交換輸送体の発現調節や上皮な多彩な腸機能に対する亜鉛の重要性について，特にバリア機能を担保する tight junctions 形

上述のような多彩な腸機能に対する亜鉛の重要性構造の修復を亜鉛依存的に執り行うことが報告さについて，最近の知見を紹介する．

れている 10,11）．腸管バリア機能，すなわち tight

要約

腸は摂取した食物が通過する管であり，食品由来の亜鉛を吸収する場である．しかしながら，腸は単なる消化・吸収器官に留まらず，バリア組織や内分泌器官，または内包する多彩な微生物叢が有する代謝系を駆使した発酵タンクとしての側面も有する．そのため，腸機能の異常は炎症性腸疾患に代表される腸に限局した疾患のみならず，全身性の代謝疾患や神経疾患など，成と，腸内細菌叢の形成に多大な影響を及ぼす Paneth 細胞の機能や発達に対する亜鉛の影響について，最近の知見を紹介する．
KEY WORDSjunctions の形成に及ぼす GPR39 の関与に関して

1．tight junctions と亜鉛機能

腸，タイトジャンクション，パネート細胞，亜鉛シグナル

はじめには，2014 年 に Cohen ら が，tight junctions 形 成におけるモデル細胞として知られる Caco-2 細胞

腸はバリア組織としての機能を有する．腸の管（ヒト結腸がん細胞株）とノックアウトマウスを腔表面は細胞同士が密接に集合・結合した上皮構用いた研究により明らかにしている 12）．Cohen

機能などへの影響が挙げられる．亜鉛の多くは金造を形成しており，その多くは吸収上皮細胞かららは，GPR39 をノックダウンした Caco-2 細胞で属酵素として存在しており，生体の維持に欠かせ構成される．この上皮細胞間で形成される細胞間は tight junctions 形成タンパク質である occludin

亜鉛は生命活動に必要な必須微量元素であり，ない多くの酵素において，酵素タンパク質の活性隙は tight junctions とよばれ，腸管バリア機能のと ZO-1 の発現低下に起因した細胞間透過性の亢

その多くは食品として摂取されている．従来，亜中心に配位している．また，ヒトゲノムの解読に根幹を成す機構である．このバリア機能の低下は進（つまりバリア機能の低下）を見出しており，鉛欠乏は稀と考えられてきたが，食習慣の変化とより約 1 割の遺伝子が亜鉛結合ドメインをコード

炎症性腸疾患や過敏性腸症候群，食物アレルギー

その作用機序として亜鉛依存的な Akt-mTOR シ

ともにその様相は変化し，2006 年の Kubori らのすることが明らかとなり，亜鉛の持つ普遍的な重など多くの疾病発症に深く関与している．tight

グナル経路活性化の減弱が関与する可能性を示し報告によると，日本人口の約 20% が潜在的亜鉛要性が注目されている．さらに近年，細胞内の亜junctions を介した腸管バリア機能に対して，亜ている．さらに Cohen らは，GPR39 ノックアウ1）

欠乏症（marginal zinc deficiency）
を呈している ．

鉛イオンが亜鉛トランスポーターによって厳密に鉛は保護的に作用することが知られている．実際

トマウスの大腸組織においても同様に，occludin

また世界的には，発展途上国を中心とし，約 25%制御されている様相が解明されつつあり，これらに，炎症性腸疾患のひとつである Crohn 病の患と ZO-1 の発現低下が認められることを示しておが亜鉛欠乏症の危機に瀕している ．近年，味覚亜鉛イオンが特定のタンパク質の機能を特異的に者において散見される“leaky gut（バリア機能り，亜鉛と GPR39 を介した腸管バリア機能の制障害に限らず多くの不定愁訴の原因に亜鉛欠乏が統御することで様々な生命現象を制御する亜鉛シの低下した浸漏性の高い腸壁）”に対して亜鉛補．さ
御を in vivo において明らかにした（図 1 Ａ）

2）

3）8）関与している可能性が指摘されている．生体におグナルの概念が提唱されている ．亜鉛トランス充が奏功することが報告されているが ，その詳らに近年，Shao らが亜鉛による腸管バリア機能ける亜鉛の役割としては，皮膚代謝や成長・発ポーターは細胞内の亜鉛イオンレベルを上昇させ細な分子機序に関しては不明であった．
本項では，

制 御 に 関 す る 詳 細 な 分 子 機 序 を 報 告 し た 13）．

近年明らかとなりつつある腸管バリア機能に対す

ShaoらはCaco-2 細胞を用いた実験において，硫酸達，ホルモン合成，また味覚をはじめとする感覚4）

る SLC39/ZIP フ ァ ミ リ ー と ， 減 少 さ せ る60（14）―― 亜鉛栄養治療8巻2号

2018

図１61（15）

tight junctions 形成と亜鉛機能について

図２

Paneth 細胞の発達に及ぼす亜鉛トランスポーターの役割（A）GPR39 を起点とした亜鉛依存的な Akt-mTOR 経路の活性化は，occludin と ZO-1 の発現制御を介して tight junctions形成に関与する 12）．
（B）ZIP14 の制御下において細胞内に放出された亜鉛イオンは，occludin のリン酸化と claudin-1 の発現調節を介して tightjunctions 形成に寄与する 16）．

ZIP7 欠損マウスの腸幹細胞では小胞体ストレスの蓄積に伴うアポトーシスが進行し，Paneth 細胞の発達異常が生じる 21）．
また，ZnT2 欠損マウスの Paneth 細胞では，内部に亜鉛を含まない分泌顆粒が発生し，これら未成熟な分泌顆粒はオートファジーにより分解される．その結果，ZnT2 欠損マウスでは分泌顆粒に乏しい発達不全の Paneth 細胞が優位な状態となる 25）．

亜鉛を添加することで腸管透過性が維持されるこ臓においては，肝細胞内における亜鉛イオンレベることで tight junctions 形成が損なわれることをで，腸内細菌叢の形成に寄与することが知られてとを明らかにし，その背景には PI3K-Akt-mTOR

ル を 制 御 す る こ と で，protein tyrosine明らかにした．その詳細な作用機序としては，いる 18）．Paneth 細胞と亜鉛の関係については古経路活性化に起因した Caco-2 細胞の増殖促進な

phosphatase 1B の活性制御と，それに続く c-Met

tight junctions 形成タンパク質である occludin とくより知られており，まだ Paneth 細胞の機能がらびに，tight junctions を形成する成熟細胞へののリン酸化を介して肝細胞の増殖調節を担っていclaudin-3 の発現低下に端を発する．occludin に明らかでない 1993 年に，亜鉛結合タンパク質で15）分化促進が関与することを見出した．すなわち上る．しかしながら，腸管における ZIP14 発現

関しては，カルシウム依存性の非リソソームシスあるzinc-binding protein of Paneth cells（ZBPP-1）

記成果により，亜鉛が GPR39 を介して腸管バリの 意 義 に 関 し て は 不 明 で あ っ た．2015 年 にテインプロテアーゼである calpain を介したタンが細胞質顆粒に局在することが，Sawadaらによっ

ア機能を増強することが in vitro ならびに in vivo

Guthrie らは，腸管における ZIP14 発現は上皮細パク質分解が亜鉛欠乏細胞では活性化することて報告されている 19）．その後，アミノ酸配列の解において，その詳細な作用機序とともに明らかと胞の基底膜側に局在しており，特に細胞内においで，occludin の 発 現 低 下 を も た ら す． ま た析により ZBPP-1 が NAD+ 依存性の酸化還元酵なった．てはエンドソーム膜に発現していることを見出し

claudin-3 に 関 し て は， 転 写 因 子 で あ る early

素であるキサンチンデヒドロゲナーゼであること．その生理学的意義に関しては，基底膜側growth response 1 を介した claudin-3 の転写制御が明らかとなった 20）．

b. 亜鉛トランスポーター ZIP14 を介した作用た16）から上皮細胞内への亜鉛輸送に際して，ZIP14 はが，亜鉛欠乏細胞では低下する．すなわち腸管上Paneth 細胞に関しては，亜鉛トランスポーター

上述したとおり，亜鉛トランスポーターによりエンドソーム形成を介した亜鉛取り込みを制御す

皮細胞内における亜鉛イオンは，tight junctionsとの関連も明らかとなりつつある．SLC39/ZIP制御された亜鉛イオンが特定のタンパク質の機能るとともに，取り込まれたエンドソーム内から細形成タンパク質の発現レベルを翻訳後段階や転写ファミリーに属するZIP7は小胞体に局在しており，を特異的に制御する機構，すなわち亜鉛シグナル胞質内へと亜鉛を輸送する，すなわち細胞内亜鉛段階など複合的に制御することで腸管バリア機能小胞体内部から細胞質ゾルへの亜鉛輸送を制御し．亜鉛シグナルの伝イオンレベルの上昇に寄与する．ZIP14 の制御下の維持に寄与していることが明らかとなった．ている．2016 年に Ohashi らは，ZIP7 が腸陰窩達機序としては，近接してきた亜鉛結合性ドメイにおいて細胞内に放出された亜鉛イオンは PKCδの概念が注目されている

14）に高発現することを見出し，ノックアウトマウス

ンを有するタンパク質に亜鉛が授与されるの活性制御と，それに続く occludin のリン酸化，“associative mechanism”が提唱されており，亜claudin-1 の発現調節を介して，tight junctions の鉛シグナルの特異性は近接する分子間の特異性に形成に寄与することを明らかにした（図 1 Ｂ）．

腸の表面は襞状の構造をしており，谷底にあた腸幹細胞が消失しており，その結果として Paneth依存することが示唆されている．SLC39/ZIP ファ

さらに近年，腸管上皮組織において上皮細胞内る部分は腸陰窩とよばれる．腸陰窩の底部には細胞の発達不全が生じることが明らかとなった．

ミリーに属する ZIP14 は細胞膜表面とエンドソーの亜鉛が tight junctions 形成を制御する様相が詳

Paneth 細胞とよばれる細胞集団がある．Paneth

またその分子機序としては，ZIP7 欠損マウスの17）

2．Paneth 細胞と亜鉛機能を用いた遺伝学的手法によりその生理学的意義を明らかにした 21）．ZIP7 欠損マウスの腸陰窩ではム膜に局在する亜鉛トランスポーターであり，そ述されている．Miyoshi らは，細胞膜透過型の細胞は多数の分泌顆粒を内包しており，ディフェ腸幹細胞では小胞体ストレスの蓄積に伴うアポの発現は肝臓や腸管において多く認められる．肝亜鉛キレーターにより細胞内の亜鉛をキレートすンシンに代表される抗菌ペプチドを産生することトーシスが進行することが提唱されている（図 2）．

62（16）―― 亜鉛栄養治療

8巻2号

201863（17）さ ら に，SLC30/ZnT フ ァ ミ リ ー に 属 す る
ZnT2 と Paneth 細胞に関する知見も報告されてと大腸炎の発症には正の相関関係にあることがマウスを用いた実験に示唆されている．

いる．乳腺や前立腺などの分泌上皮細胞に発現する亜鉛トランスポーターである ZnT2 は 22），細胞内においては lysosome などの細胞内小器官に局在しており，細胞質ゾルから細胞内小器官への亜鉛輸送を制御している23）．腸においても陰窩24）1）Kubori S, et al：Differences in the serum zinc

おわりにcentral part of Japan, examined at annual

Hirano T.：Zinc homeostasis and signaling incommunity-wide health examination. Biomed Res

health and diseases：Zinc signaling. J Biol Inorg

本稿で紹介したように，亜鉛は細胞外および細Trace Elements 17：335, 2006

胞 内 に お け る 複 数 の 作 用 起 点 よ り，tight

意義に関しては不明であった．Podany らは，腸は強固にすることが明らかとなっている．さらに，

陰 窩 に お け る ZnT2 の 発 現 解 析 を お こ な い，

腸内細菌叢の形成に多大な影響を及ぼす Paneth

Paneth 細胞の分泌顆粒に ZnT2 が局在すること

細胞の機能や発達に関しても，亜鉛，特に亜鉛シChem 16：1123-1134, 20112）Maret W, et al：Zinc requirements and the risks15）Aydemir TB, et al：The zinc transporter Zip14

and benefits of zinc supplementation. J Trace Elem

influences c-Met phosphorylation and hepatocyte

Med Biol 20：3, 2006

proliferation during liver regeneration in mice.

3）Maret W：Zinc biochemistry： from a single zinc
enzyme to a key element of life. Adv Nutr 4：82,
2013

グナルが重要な役割を果たすことが明確となって用いた解析より，ZnT2 欠損に伴い Paneth 細胞

きた．冒頭で述べたように，腸は単なる消化・吸分泌顆粒内の亜鉛が消失し，これら亜鉛を含有し収器官ではなく，バリア組織や内分泌器官，発酵ない顆粒はオートファジーにより分解されること

タンクなど様々な機能的側面を持つ．そのため，を見出した（図 2）．すなわち，ZnT2 欠損マウス

腸機能の異常は炎症性腸疾患に代表される腸に限の 腸 陰 窩 で は， 分 泌 顆 粒 に 乏 し い 発 達 不 全 の局した疾患のみならず，肥満や糖尿病などの代謝6）Kury S, et al：Identification of SLC39A4, a gene

Paneth 細胞が優位な状態となることから，腸内性疾患，うつや多発性硬化症といった神経系疾患

involved in acrodermatitis enteropathica. Nat細菌叢への影響が示唆される．そこで Podany らなど，実に多くの疾病発症に関与する．言い換えは，野生型マウスと ZnT2 欠損マウスの腸内細菌れば，腸機能における亜鉛の重要性を明らかにす叢を 16S メタゲノム解析により評価した．そのることは，多くの疾病に対する亜鉛補充治療の有結果，主成分分析を用いた全体的な菌叢バランス効性を担保する一助となりうる．今後，亜鉛が標に関しては両者において明確な差異は認められな的とする分子やシグナル経路に関する詳細が明ら

8）Sturniolo GC, et al：Zinc supplementation

か っ た も の の，ZnT2 欠 損 マ ウ ス で はかとなることで，疾病発症も含めたより多くの生tightens "leaky gut" in Crohn's disease. Inflamm

Bacteroidales S24-7 の占有率が顕著に増加するこ命現象に対する亜鉛の生理的意義が解明されることが明らかとなった．Bacteroidales S24-7 占有率とを期待したい．

transporters. Mol Aspects Med 34：612, 2013

G171, 201517）Miyoshi Y, et al：Cellular zinc is required fortransporters - a review of current understanding

intestinal epithelial barrier maintenance via theof their biological and pathophysiological roles. Mol

regulation of claudin-3 and occludin expression.

Aspects Med 34：548, 2013

Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 311：

Genet 31：239, 2002

bacteria. Nat Immunol 1：113, 2000

enteropathica：loss of intestine zinc transporter

19）Sawada M, et al：A Paneth cell specific zinc-ZIP4 (Slc39a4) disrupts the stem cell niche andbinding protein in the rat. Purification andintestine integrity. PLoS Genet 8：e1002766, 2012

immunohistochemical localization. Lab Invest 68：

Bowel Dis 7：94, 2001

338, 199320）Morita Y, et al：Identification of xanthine
dehydrogenase/xanthine oxidase as a rat Paneth

9）Yasuda S, et al：Isolation of Zn2+ as an
endogenous agonist of GPR39 from fetal bovine
2007

cell zinc-binding protein. Biochim Biophys Acta
1540：43, 200121）Ohashi W, et al：Zinc Transporter SLC39A7/
ZIP7 Promotes Intestinal Epithelial Self-Renewal+

triggers ERK-dependent activation of Na /H+

exchange in colonocytes mediated by the zincsensing receptor. J Biol Chem 279：51804, 200411）Sharir H, et al：Zinc released from injured cells+

大阪府立大学大学院生命環境科学研究科応用生命科学専攻
博士前期課程修了
日本学術振興会 特別研究員 DC2
大阪府立大学大学院生命環境科学研究科応用生命科学専攻博士後期課程修了
大阪府立大学 21 世紀科学研究機構 非常勤研究員
京都府立医科大学大学院医学研究科生体食品機能学講座 助教
石川県立大学生物資源環境学部食品科学科 助教

G105, 201618）Ayabe T, et al：Secretion of microbicidal alphadefensins by intestinal Paneth cells in response to7）Geiser J, et al：A mouse model of acrodermatitis10）Azriel-Tamir H, et al：Extracellular zinc

2008 年				
2009 年		
2011 年						2012 年		
2016 年		Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 308：5）Huang L, et al：The SLC30 family of zincserum. J Recept Signal Transduct Res 27：235,◆東村泰希略歴

Gastroenterology 142：1536, 201216）Guthrie GJ, et al：Influence of ZIP14 (slc39A14)
on intestinal zinc processing and barrier function.

4）Jeong J, et al：The SLC39 family of zinc．またノックアウトマウスをを明らかにした

43：18, 201714）Fukada T, Yamasaki S, Nishida K, Murakami M,junctions を介した腸管バリア機能を保護あるい25）

献 ― ――――――――

level of rural and urban residents in a city in the，その生理的なでの発現が確認されているが◆文

26）

by Resolving ER Stress. PLoS Genet 12：e1006349,
201622）Kelleher SL, et al：Zinc in specialized secretory
tissues：roles in the pancreas, prostate, andmammary gland. Adv Nutr 2：101, 2011is acting via the Zn2 -sensing receptor, ZnR, to23）Seo YA, et al：Functional analysis of two single

trigger signaling leading to epithelial repair. J Biolnucleotide polymorphisms in SLC30A2 (ZnT2)：

Chem 285：26097, 2010

implications for mammary gland function and12）Cohen L, et al：The zinc sensing receptor, ZnR/GPR39, controls proliferation and differentiation ofcolonocytes and thereby tight junction formation inthe colon. Cell Death Dis 5：e1307, 201413）Shao Y, et al：Zinc enhances intestinal epithelial

breast disease in women. Physiol Genomics 42A：219, 201024）Liuzzi JP, et al：Differential regulation of zinctransporter 1, 2, and 4 mRNA expression bydietary zinc in rats. J Nutr 131：46, 2001

barrier function through the PI3K/AKT/mTOR25）Podany AB, et al：ZnT2-mediated zinc importsignaling pathway in Caco-2 cells. J Nutr Biochem

into paneth cell granules is necessary for64（18）―― 亜鉛栄養治療

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2018

coordinated secretion and paneth cell function in

microbiota activity and interactions with the hostmice. Cell Mol Gastroenterol Hepatol 2：369, 2016

during acute inflammation and recovery. ISME J26）Schwab C, et al：Longitudinal study of murine

8：1101, 2014

Essential roles of zinc on intestinal function
Yasuki Higashimura
Department of Food Science, Ishikawa Prefectural UniversityIn addition to the digestive and absorption functions, intestinal tract also have diverse functions
such as barrier function and hormone secretion. The intestinal tract also functions as a fermentation
tank supported by a microbial flora with a unique metabolic system. Thus, abnormalities in intestinal
function are involved in the development of numerous diseases including not only diseases localized tothe intestine, such as inflammatory bowel disease but also systemic metabolic diseases andneurological diseases. Zinc is an essential trace element and its homeostasis is controlled tightly byzinc transporters of two types, Slc39/ZIP importers and Slc30/ZnT exporters. We introduce here theinfluence of zinc on the formation of tight junctions and the development of Paneth cells.

Keyword：intestine，tight junction，Paneth cell，zinc signal

Address for correspondence
Dr. Yasuki Higashimura	Department of Food Science, Ishikawa Prefectural University, Nonoichi, Ishikawa, 921-8836,
Japan
Tel ：+81-76-2277462
Fax：+81-76-2277410E-mail address
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