15研究

大規模医療情報・生命科学データベースを活用した
ドラッグリポジショニング研究徳島大学大学院 医歯薬学研究部 臨床薬理学分野 1） 徳島大学病院 薬剤部 2） 徳島大学 AWA サポートセンター3）

新村貴博 1） 座間味義人1，2） 石澤有紀 3） 石澤啓介 1，2）

要約

新医薬品の開発により多くの疾患の治療成績が向上している一方で，それらの医薬品によって生じる副作用に対するマネジメントが問題となっている．しかしながら，現在までに医薬品の副作用に対する有効な薬物治療は確立しておらず，副作用に対する予防薬の開発が求められている．これまでの研究で基礎実験レベルにおいては副作用に対する予防薬の候補が見出されているが，実際の患者に対して安全性が不十分であったり，有効性が低いなどの理由で実用化には至っていない．そこで，我々はドラッグリポジショニング手法を用いることで，先述の問題の解決を目指した．ドラッグリポジショニングは既存承認薬の新たな薬理作用を見出し，別の疾患の治療薬として応用する創薬戦略である．既存承認薬はヒトに対する安全性や薬物動態が既知であるため，安全性の確保と開発期間の短縮を両立できる．加えて，実際の臨床データを含む医療ビッグデータを用いて医薬品の新たな作用を見出すことで，実際の患者に対する有効性を期待することができる．
本稿では，ドラッグリポジショニング研究に関して概説するとともに，ドラッグリポジショニング研究に用いられるデータベースや創薬ツールを具体的な研究事例とともに紹介する．
KEY WORDS

ドラッグリポジショニング，医療ビッグデータ，生命科学データベース

はじめにや投与中止が必要となる．このように，適切な薬物治療を行う上で医薬品の副作用に対するマネジ

現代医療の発達により，多くの新薬が登場し，メントが大きな問題となっているが，現在までに様々な病態においてこれまで以上に治療成績が向これらの副作用に対する有効な薬物療法は確立し上している．一方で，ほとんどの医薬品は本来のておらず，副作用に対する予防薬の開発が喫緊の治療目的とは異なる作用である“副作用”をも課題となっている．

つ．特にイリノテカンやシスプラチンなどの抗がしかし，他の医薬品と同様に，新規医薬品開発ん剤においては，骨髄抑制や嘔気・嘔吐などの副は多額のコストと開発期間を必要とするうえに，作用が 70% 以上の患者に出現する．これらの副副作用の予防を目的とした薬剤はそれ自体が高い作用が出現すると，患者の Quality of Life（QOL）

安全性が求められる．加えて，たとえ基礎研究レが低下するだけでなく，抗がん剤の投与量の減量ベルでこれらの副作用に対する有効性が見出され

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2018

17

表１
種類

名称特徴

レセプトデータベース

JMDC（日本医療データセンター）

全国の医療機関から健保組合に収集された 300 万症例のレセプト情報

JADER（PMDA 医薬品副作用データベース）

PMDA に報告された
30 万症例の副作用情報

FAERS（FDA 医薬品副作用データベース）

アメリカ，イギリス，フランス，ドイツ，カナダ，日本からFDA に集まった 300 万症例の副作用情報

MID-NET（Gene Expression Omnibus）

約 260 万サンプルのマイクロアレイデータ

LINCS（The Library of Integrated Network-Based
Cellular Signatures）

様々な化合物等によって起こる遺伝子発現変化や細胞内の変化を集積し検索できるようにした創薬ツール

TargetMine

遺伝子や医薬品，疾患などのデータベースを統合した創薬ツール

有害事象自発報告データベース

図1

ドラッグリポジショニング手法の概要

研究に用いたデータベースおよび創薬ツール

遺伝子発現データベース

創薬ツール

疫チェックポイント阻害剤であるニボルマブに脂発できると考え，研究を開始した．

質異常症治療薬のベザフィブラートを併用することで，T 細胞のミトコンドリアを活性化し，がん細胞障害能を増強した結果，ニボルマブの抗腫瘍効果が増大することを報告している 2）．

図2

ビッグデータの医療分野への応用

１．研究方法筆者らが主に用いているデータベースは日本のまた近年，様々な分野でビッグデータの活用がレセプトデータベースである Japan Medical Data

注目されている．医療分野においても，レセプトCenter（JMDC）
Claims Database，米 国 の 有 害 事などの診療情報データベースや医薬品・医療機器

象自発報告データベース（FDA Adverse Eventによって生じた有害事象の自発報告データベース

Reporting System；FAERS），米国 National Centerが研究に用いられている（図 2）．これらのデーfor Biotechnology Information（NCBI）が管理・提供した薬剤であっても，実際の患者に対しては十分なる．したがって，ドラッグリポジショニングによ

タベースは臨床試験段階やランダム化比較試験ている遺伝子発現データベースの Gene Expression

有効性が得られない場合が多く実用化には至ってる創薬では，開発にかかるコストや開発期間の短（Randomized Controlled Trial；RCT）で は 含 まOmnibus（GEO），米国 National Institutes of Health

いない．

縮が可能となる．さらに，ヒトにおける薬物動態れていない多様な臨床背景の患者群を含んでお（NIH）が提供している創薬ツールである The Library

そこで，我々は，ドラッグリポジショニング手やバイオアベイラビリティが明らかとなっている

り，より実臨床を反映した評価が可能となる．そof Integrated Network-Based Cellular Signatures

法を活用することで先述した問題点の解決を目指

ため，細胞・動物実験からヒトを対象とした臨床のため，世界各国で医療ビッグデータを用いて医（LINCS）である（表 1）． JMDC Claims Database

した．

試験へ発展する際の障害も少ない．このようなド薬品の有効性や安全性を評価する研究が盛んに実を除くこれらのデータベースは無償で一般に公開

既存承認薬の新たな薬理作用を見出し，別の疾ラッグリポジショニング研究の例として，Lee ら施されている．

されている．

患の治療薬として応用する創薬戦略をドラッグリ

は 80 万人を対象とした大規模後ろ向きコホート

著者らは実臨床を反映した医療ビッグデータ

JMDC Claims Database は日本の健康保険組合ポジショニングと呼ぶ（図 1）．既存承認薬はす研究を行い，糖尿病治療薬であるメトホルミンがと，既存承認薬を用いた創薬戦略であるドラッグから収集したレセプトデータベースで，2005 年でに臨床試験が行われているため，ヒトに対する大腸がんや肝がん，膵がんの発生率を低下させるリポジショニングを融合することで，実際の患者からデータを収集しており，その総数は 560 万症

安全性や薬物動態に関する情報が蓄積されていことを報告している 1）．また，Chamoto らは免に対して有効性と安全性の高い医薬品を迅速に開例にもなる．レセプトデータには，傷病の診断名

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201819や，処方薬剤，実施された診療行為に関する情報少させることを報告している 4）．抗がん剤であるが含まれており，JMDC Claims Database を解析

イリノテカンの使用患者は下痢や好中球減少とすることで医薬品の有効性や安全性を評価するこ

いった副作用を高頻度で発現する．下痢に関してとが可能である．加えて，このデータベース中では，ネオマイシンや酸化マグネシウムなどの薬剤は，患者ごとに同一の ID が付与されており，複によって症状が緩和されることが報告されてい数の医療機関や調剤薬局を受診した場合であってる．一方で，好中球減少に関しては，現在までにも長期に渡って追跡することが可能である．我々

有効な予防薬は見つかっていない．好中球減少のはこのデータベースを用いて心肺停止患者へのヒ原因のひとつとして，イリノテカンの代謝物であドロコルチゾン投与の有効性を検討し，報告してる SN-38 がある．酸化マグネシウムなどのアルいる 3）．従来，心肺停止患者に糖質コルチコイドカリ化剤は SN-38 の再吸収を抑制することが知を投与することで予後が改善することが報告されられており，我々は，アルカリ化剤によりイリノていた．一方で，糖質コルチコイドの一つであるテカン誘発好中球減少も抑制できると考えた．そヒドロコルチゾンに関しては心肺停止患者の予後こで，電子カルテデータを用いて，イリノテカンを改善しないという報告もあり，その有効性は不にアルカリ化剤を併用した患者と併用しなかった

明確であった．しかしながら，これらの研究は少患者における好中球減少の発現率を比較した．さ数の医療機関・患者を対象としたものであり，よらに，PMDA が提供する JADER を用いてよりり多くの医療機関・患者数で検討を行い，実臨床網羅的に解析を行った．その結果，電子カルテをにおける有用性を明らかにする必要があると考え用いた検討および JADER を用いた検討の両方にた．そこで，我々は JMDC より心肺停止患者症

おいて，アルカリ化剤併用患者の好中球減少頻度

例 2233 例のレセプトデータの提供を受け，ヒドが少なかった．

図３

ドラッグリポジショニング手法を用いた副作用の予防薬開発

ロコルチゾン投与の有無により二群に分けた．こGEO は NCBI が管理・公開している遺伝子発Glucagon-like peptide-1（GLP-1）受容体作動薬で現在，我々は上記のような医療ビッグデータおの二群に関して，既往歴や投与薬剤といった因子現情報データベースで，マイクロアレイ実験などあるエキセナチドがロシグリタゾン誘発心筋梗塞

よび創薬ツールを組み合わせることで，より精度で患者背景のばらつきを統計的に調整後，生存退の 260 万以上のサンプルデータが公開されていのリスクを有意に減少させることが明らかとなっの高い副作用の予防薬候補の抽出や既存承認薬の院率を比較した．その結果，患者背景を調整後にる．このデータベースでは，興味がある実験（疾た．

新規作用のメカニズム解明を行っている．

おいても有意にヒドロコルチゾンを投与された患患サンプルや医薬品暴露細胞のサンプルなど）をLINCS プロジェクトは NIH が行っているもの

者において，生存退院率が高いことが示唆された．

検索し，そのデータをダウンロードすることが可で，様々な化合物等によって起こる遺伝子発現変

米 国 the Food and Drug Administration

能である．Zhao らは遺伝子発現データベースの化や細胞内の変化を集積・データベース化するこ（FDA）は世界中の医療関係者や企業などから自GEO と有害事象自発報告データベースであるとを目的としている．集積された化合物等の遺伝

我々は上記に述べたような医療ビッグデータを発的な有害事象報告を収集・公開しており，そのFAERS を用いてロシグリタゾン誘発心筋梗塞に子発現変化情報と疾患の遺伝子発現データを比較用いてドラッグリポジショニング研究を展開して

5）

２．今後の展望件数は 2017 年 12 月時点において約 950 万件にも対 す る 予 防 薬 の 探 索 を 行 っ た ．初 め に，し，疾患の新規治療薬開発を目指した研究などがきた．現在は，抗がん剤の投与によって生じる副上る．日本においても独立行政法人医薬品医療機FAERS を用いてロシグリタゾンなどと併用した行われている． Dudley らは，炎症性腸疾患に対作用に対する予防薬の開発を行っている（図 3）．

器 総 合 機 構（Pharmaceuticals and Medical

際に心筋梗塞の発現頻度を減少させる併用薬を予する新規治療薬の開発を目標として，LINCS と分子標的薬等の抗がん剤の開発により血液がんや6）Devices Agency；PMDA）が同様に有害事象自防薬候補として抽出した．さらに，抽出された予GEO を用いた研究を行った ．初めに，GEO か各種固形がん患者の生命予後が改善している一方発報告を収集・公開しており，2018 年 7 月時点

防薬候補に対して，Mount Sinai Medical Center

らダウンロードした炎症性腸疾患患者のマイクロで，これらの抗がん剤による副作用の発現が問題において約 50 万件の自発報告が蓄積されていの電子カルテデータを用いて有効性を検証した．

アレイデータを用いて，炎症性腸疾患において変となっている．代表的なものには骨髄抑制や皮疹る．近年，この有害事象自発報告データベース

電子カルテデータを用いた検証においても有効性動する遺伝子発現変化を同定した．この遺伝子を（セツキシマブなど）があり，これらの副作用の（FAERS，JADER）を用いた疫学調査や薬剤性が確認された予防薬候補に関しては，遺伝子発現LINCS に入力し，炎症性腸疾患によって起こる発現により抗がん剤の投与量の減量や投与中止が副作用予防薬の探索が盛んに実施されている．

データベースの GEO を用いたパスウェイ解析を遺伝子変化を打ち消す薬剤を探索した．その結必要となる．そのため，抗がん剤投与と副作用に我々はこのデータベースを用いて酸化マグネシウ実施し，機序の推定を行った．推定された機序お果，抗てんかん薬であるトピラマートが抽出さ対するマネジメントを抗がん治療の両輪として進ムなどのアルカリ化剤が抗がん剤であるイリノテ

よび予防薬候補の有効性に関しては，マウスを用れ，炎症性腸疾患の動物モデルを用いた検討におめていく必要がある．

カンによって誘発される好中球減少症の頻度を減

い た 動 物 実 験 に よ り 検 証 し た．そ の 結 果，いてもトピラマートの有効性が示された．

しかしながら，基礎実験レベルではこれらの副20 ―― 亜鉛栄養治療9巻1号

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作用に対する予防薬の候補が見出されているが，る．また，ドラッグリポジショニング手法により実臨床においては有効性がみられない場合も多既存承認薬の中から，予防薬候補を見出すことでい．そこで，我々は，医療ビッグデータを用いたヒトに対する安全性が担保される．

ドラッグリポジショニング研究により抗がん剤誘今後，医療ビッグデータとドラッグリポジショ発副作用の予防薬を開発することを目指していニングを融合して既存承認薬の新たな作用を見出る．実臨床のデータを含む医療ビッグデータを用すことで，実際の患者に対する有効性・安全性がいて既存承認薬の新たな作用を見出すことで，実高く，実用化の可能性が大きい副作用予防薬の開際の患者に対する有効性を期待することができ発が期待される．

Drug repositioning using Large-scale medical database and Bioscience database
Takahiro Niimura1），Yoshito Zamami1，2），Yuki Izawa-Ishizawa3），Keisuke Ishizawa1，2）
1）D epartment of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Institute of Biomedical Sciences,
Tokushima University Graduate School2）Department of Pharmacy, Tokushima University Hospital3）Tokushima University AWA Support Center

The development of new drugs has improved the outcome of treatment of many diseases, while the◆文

management of side effects caused by these drugs become a problem. However, effective drug

献 ― ――――――――

therapy for side effects has not been established so far, and the development of preventive drugs

１）MS Lee, CC Hsu , ML Wahlqvist, et al：Type 2

cardiac arrest. Sci. Rep 7：17919，2017

against side effects is required. In the previous studies, candidates for preventive drugs against sideeffects have been found in the basic research, but it hasn't been put it to practical use because safety

diabetes increases and metformin reduces total,

４）H Hamano, M Mitsui, Y Zamami, et al：colorectal, liver and pancreatic cancer incidences

Irinotecan-induced neutropenia is reduced by oral

and the effectiveness are insufficient. Therefore, we aimed to solve the above problem by using thein Taiwanese: a representative population

alkalization drugs: analysis using retrospective

drug repositioning approach. Drug repositioning is a drug discovery strategy that finds newprospective cohort study of 800,000 individuals.

chart reviews and the spontaneous reporting

BMC Cancer 11：20，2011

database. Support. Care Cancer 10.1007：s00520-

pharmacological actions of approved drugs and applies them as therapeutic agents for other diseases.

２）K Chamoto, PS Chowdhury, A Kumar, et al：018-4367-y，2018

Mitochondrial activation chemicals synergize with５）S Zhao, T Nishimura, Y Chen, et al：Systems

surface receptor PD-1 blockade for T cell-

pharmacology of adverse event mitigation by drug

dependent antitumor activity. Proc. Natl. Acad. Sci.

combinations. Sci. Transl. Med 5：206ra140, 2013U S A 114：E761-E770，2017

６）JT Dudley, M Sirota, M Shenoy, et al：３）T Niimura, Y Zamami, T Koyama, et al：Computational repositioning of the anticonvulsantHydrocortisone administration was associated with

topiramate for inflammatory bowel disease 3：

improved survival in Japanese patients with96ra76，2011

As approved drugs have known safety and pharmacokinetics for humans, it is possible to shorten thedevelopment period and cost. In addition, it can be expected to be effective for actual patients byfinding new actions of drugs using large-scale medical data including actual clinical data. In this article,
we introduce the drug repositioning approach and databases used for drug repositioning researchwith research examples.

Keyword：Drug repositioning, large-scale medical data, Bioscience database

Address for correspondence
2-50-1 Kuramoto-cho, Tokushima 770-8503, Japan
E-mail address◆座間味義人略歴
2008 年2009 年
2010 年
2016 年
2018 年

岡山大学大学院医歯薬学総合研究科創薬生命科学専攻 修了（薬学博士取得）
岡山大学 博士研究員（臨床薬学講座）
岡山大学大学院医歯薬学総合研究科 助教（医薬分子設計学講座）
岡山大学大学院医歯薬学総合研究科 助教（救急薬学講座）
徳島大学大学院医歯薬学研究部 講師（臨床薬剤学分野）
徳島大学大学院医歯薬学研究部 准教授（臨床薬理学分野）
徳島大学病院 薬剤部 副薬剤部長

zamami@tokushima-u.ac.jp