4 ―― 亜鉛栄養治療

総 説

7巻1号

2016

5

酸化ストレスと抗酸化療法
久留米大学医学部外科学講座小児外科部門

要

附属病院医療安全管理部

栄養治療部

田中芳明

約

慢性の胆汁鬱滞を呈する障害肝では，肝組織内の炎症の持続に伴って接着因子の発現が増大し免疫担当細胞が肝へ集積する．同時に，疎水性胆汁酸の蓄積によって Kupﬀer 細胞が活性化され，これら細胞により肝組織内で活性酸素種が過剰に産生され，脂質過酸化反応の連鎖などから，転写因子が活性化して線維形成誘導性の TGF-β１の産生が促進される．これにより，肝星細胞の活性化に伴い細胞外マトリックスの産生と分解のバランスが崩れて肝線維化が進行する．
そこで，多彩な生体調節機能を有する水溶性抗酸化物質であるカテキン（緑茶ポリフェノール）の生体膜保護作用，抗酸化作用に注目し，胆道閉鎖症術後の慢性肝機能障害例に対してカ

図１

酸化ストレスによる臓器障害の発生とその消去メカニズム35）

テキンを用いた抗酸化療法を術後 6 ヵ月間実施した．その結果，術後早期からのカテキン投与により酸化ストレス傷害が軽減され，病態の改善に有用であると考えられた．抗酸化療法は投与する抗酸化物質の種類や投与量，投与期間，他の抗酸化物質の併用投与など，現時点では未知な点が多く今後もさらなる検討を要する．しかしながら本研究結果を踏まえて，本症では可及的早期より抗酸化療法を開始し，かつ継続することが肝要で，今後の本症の長期治療成績のなる．すなわち，SOD では銅（Cu），亜鉛（Zn），マンガン（Mn），GSH-Px はセレン（Se），catalase
は鉄（Fe）である（図１）．

悪化を引き起こすと考えられている．
分子生物学的には，過剰産生された活性酸素種が転写因子である NF-κB を活性化し，活性化さ+2+

また，H2O2 は体内の Cu や Fe などの遷移金

れた NF-κB は炎症，免疫などに関与する多くの属イオンを触媒として，OH・（ヒドロキシルラジ遺伝子発現を転写レベルで正に制御して多くの疾カル）などの別のラジカルに容易に変化し，臓器患の発生，増悪に関与する1,2）．ラジカルの捕捉，障害発生の要因となる（Fenton 型 Harber-Weiss

安定化に寄与する抗酸化物質や n-3 系多価不飽和反応）（図１）．細胞障害の主因と考えられるこれ脂肪酸などは，この NF-κB の活性化を抑制し，ら活性酸素種に対する特異的な消去酵素は存在せ炎症反応をはじめとする一連のカスケードを抑制

SOD は， 細 胞 質 中 に 存 在 す る Copper/Zinc-ず，後述するビタミン，ミネラルや抗酸化物質の3-5）．
的に制御する可能性が期待されている（図２）「抗酸化物質」とは，活性酸素種の発生を抑制し，SOD（Cu/Zn-SOD）とミトコンドリアに存在する摂取が，細胞障害の予防に必須となる．これら抗多くの疾患の発症，増悪の要因の 1 つとなる酸化Manganese-SOD（Mn-SOD），細胞外に存在する酸化物質の摂取が十分でないと，活性酸素種によストレスを制御するものである．活性酸素種の種

extracellular-SOD（EC-SOD）の 3 種 類 が 存 在 し，る連鎖的な脂質過酸化反応などによって老化，動類により，それぞれ特異的な抗酸化物質があり，酸素分子の一方の原子にある電子が一つ欠けた脈硬化，肝障害，虚血再還流障害，糖尿病，白血改善に期待できるものと考えられた．
KEY WORDS

酸化ストレス，活性酸素種，抗酸化物質，カテキン，胆道閉鎖症

はじめにperoxidase（GSH-Px），catalase の 3 つがある．

－

２．水溶性抗酸化物質
水溶性抗酸化物質は細胞質基質と血漿中の活性酸素種の消去に関与している6）．

生体内で作られる抗酸化酵素類と体外から摂取す

O2・（スーパーオキシドアニオンラジカル；活性病，肺気腫，アレルギー疾患，発癌など，多くのべき水溶性や脂溶性の抗酸化物質がある．

酸素種）を中和（不均化）する．その結果，H2O（活2

疾患の発症やその増悪が惹起されると考えられてリボフラビン（ビタミン B2）やナイアシン，ビ性酸素種）が発生する．H2O2 は GSH-Px，catalase

きた．また，侵襲下にある手術後や外傷，熱傷患

タミンC，葉酸は抗酸化物質として OH・，1O（一2によって水と酸素まで完全に消去されるが，これ者も，直接的な創部の損傷に加えて炎症細胞や創重項酸素），LOOH（過酸化脂質）などの活性酸素

ら抗酸化酵素には蛋白質（加齢による蛋白合成能部から産生される活性酸素種が，細胞膜中に存在種の消去に関与している．これら抗酸化ビタミン

代 表 的 な 生 体 内 抗 酸 化 酵 素 と し て は，の低下によっても抗酸化酵素産生量は低下）以外

す る 脂 質 並 び に 構 造 蛋 白 質， さ ら に は 酵 素 やは体内合成ができないため，毎日食事などから補superoxide dismutase（SOD），glutathioneに，その活性や安定性のため以下の金属が必須とDNA の過酸化をもたらし，組織損傷のさらなる給し続けることが重要と考えられる．リボフラビ

１．生体内抗酸化酵素

6 ―― 亜鉛栄養治療7巻1号

20167

図２ カテキン，CoQ10，Cr，Zn，Se，EPA，γ-リノレン酸，酪酸などによる炎症性メディエーターの調節36）

植物の花や葉，樹皮，茎などに含まれるポリフェ化作用は単独ではなく，ビタミン C やアミノ酸ノール類（フラボノイド，カテキン，タンニン，の SH 基，並びに GSH-Px がビタミン E の抗酸化アントシアニン，イソフラボン，ケルセチン）の作用に共役してビタミン E の再生に関与する（図ように植物由来の抗酸化物質は一般に SOD 様物

３）．すなわち，ビタミン E は過酸化脂質の消去質といわれ，OH・，1O2 などの活性酸素種に電子の際にそれ自体がラジカル化（VE・）されるが，を与え無毒化させる働きがある．フェノール水酸

ビタミン C などは酸化した VE・を還元して抗酸基を持つポリフェノールは活性酸素種に水素原子化活性を有するビタミン E に回復させること，あるいは電子を供与することにより，自身はキノ

さらにこの相互作用は溶液中のみならず，脂質リンとなってこれらの物質を消去して抗酸化力を発ポソーム膜中にあるビタミン E と膜外にあるビ揮する．ポリフェノールの抗酸化力はビタミン E

タミン C とでも起こることが確かめられているや C の数十倍あるといわれているが，単回摂取10）や消化管での分解など，その効果の持続性の問題のビタミン E はそれぞれ単独でも抗酸化作用をもあり，定期的に摂取する必要が重要といえる．

示すが，両ビタミンが共存した場合は相補的に作．このように，水溶性のビタミン C と脂溶性

抗酸化効果を発揮するカテキン類は化学構造的用して，お互いの抗酸化作用を高めるため，併用にフラボノイドに属する．緑茶ポリフェノールのして摂取することで有効な抗酸化作用が期待でき中には 8 種類のカテキンが含まれており，そのうる．

ち抗酸化活性の最も高いとされるエピガロカテキ

アスタキサンチンはカロテノイド類のキサントンガレート（EGCg）が 40 ～ 50％をしめている．

フィルに属し，ヘマトコッカスという藻類の一種

カテキンの生体調節機能のうち，生体膜保護作用，に含まれる赤橙色の天然色素で，鮭，いくら，マ抗酸化作用が注目され臨床応用されているが 7），ス，オキアミ，エビ，カニなどに赤色色素として抗腫瘍効果や，血中コレステロール濃度低下作用，多く含まれている．最近，アスタキサンチンの生血小板凝集抑制効果，肝障害抑制効果，抗アレル

活習慣病に対する予防効果，合併症抑制効果など

ギー作用，抗菌活性など，多くの効果について報が見出され注目されている11）．アスタキサンチン

告されている8,9）．またカテキンも転写因子の活性は細胞膜などの脂質中の一重項酸素消去に有効で3,4）化を制御することが報告されている（図２） ．

あり，β- カロテンやリコピンに比較して酸化生

この他の水溶性抗酸化物質には，
海岸松樹皮（ピ成物が少なく，自らの構造を変化させることなくクノジェノール），ブドウ種子（プロシアニジン）

エネルギー準位の変動で活性酸素を基底状態に戻がある．

す物理的消去活性が最も強いことが報告されている12）．また，生体膜の構成脂肪酸の脂質過酸化抑制に関してはビタミン E の約 1,000 倍，そして一3．脂溶性抗酸化物質

重項酸素消去についてはビタミン E の約 550 倍，脂溶性抗酸化物質は細胞膜の脂質過酸化反応を6）防止している ．

約 6,000 倍，CoQ10 の 約 800 倍， カ テ キ ン の 約

βカロテン，ビタミン E は抗酸化物質として
図３ ビタミン E やグルタチオンペルオキシダーゼなどによる活性酸素種．消去反応およびグルタチオン再生におけるリボフラビン，ナイアシンの役割

β - カロテンの約 40 倍，さらにはビタミン C の1560 倍，α-リポ酸の約 75 倍といった報告もある．

，LOOH（過酸化脂質）なOH・， O（一重項酸素）2

脂質過酸化を抑制することで膜の変形能を保持

どの活性酸素種の消去に関与している．

し，受容体や輸送体，イオンチャネル，さらには
1βカロテンはプロビタミン A 活性があり， O2シグナル伝達といった重要な生命活動の維持に役ン（ビタミン B2）及びナイアシンは，抗酸化酵素タチオンへ戻す）働きに関与する．ビタミン C はの消去を担う．ビタミン E は広く生体膜に分布し，立っている．またアスタキサンチンは，細胞膜をである GSH-Px の存在下に還元型グルタチオンに細胞内外の抗酸化に働く（図３）．葉酸は，脂質の膜の安定化と共に生体膜リン脂質の不飽和脂肪酸貫通するように縦に存在するため，細胞膜内部でより脂質過酸化物や OH・が消去された後，酸化酸化作用を有するホモシステインの血中濃度を減に及ぶ過酸化反応及びその拡大を防止し，生体膜のフリーラジカルや活性酸素のみならず，細胞膜型となったグルタチオンを再生する（還元型グル少させ，抗酸化作用を発揮する．の酸化的傷害の予防を担う．ビタミン E の抗酸表面に発生するラジカルや活性酸素をも捕捉する

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2016

9

ことができ，さらにプロオキシダント（酸化促進13）

成分として必須である．さらに，亜鉛は自身が膜結る CoQ10 やカテキンなどの抗酸化物質，さらにはドの最終産物（4-HNE）の産生，蓄積の程度を検討

合部位に存在する Cu や Fe と置換されることにn-3 系多価不飽和脂肪酸やクロムなどの微量元素した．

よりこれら遷移金属イオン依存性のラジカル反応をが NF-κB の活性化を抑制して，炎症反応を制御+剤）になり難いことも大きな特徴である ．
CoQ10 は ATP を効率良く合成するのに重要な2+19）

28-30）役割を果たし，このエネルギー産生促進作用が阻害することが明らかにされている（図１） ．またうっ血性心不全の治療薬としてわが国では 1974

クロムが，酸化ストレス下における炎症性サイト以上のことより，強い酸化ストレス状態にあるに本研究に関する内容，危険性など，必要十分な年より医薬品として使用され，またその副作用のカインの TNF α分泌を抑制して過酸化脂質の産胆道閉鎖症の術後の補助療法としては，酸化ストインフォームド・コンセントを行い，同意を得た

頻度，症状が非常に軽微なため 2001 年 4 月より生を抑制させること，またインスリンレセプターレスの制御による抗炎症，肝線維化抑制が期待さ上で実施した．

食品としての使用が認められた．

キナーゼ活性を高めてインスリン感受性を増高される抗酸化療法の積極的な導入が必須であると考20）することが明らかにされた．

なお，すべての研究については久留米大学倫理CoQ10 の抗酸化作用としては，脂溶性の抗酸化せること ，インスリン抵抗性を改善させること

え，安全性が高く，小児における経口摂取でのコ物質として細胞膜やミトコンドリア膜の脂質ラジなど，種々の糖尿病の病態改善に有用であること

ンプライアンスが高いカテキン投与による臨床研

1,2,21）．セレンも TGF β 1（ 炎症カルを消去し，酸化傷害の予防を担うことが注目が報告されている

されている．また，活性酸素種の消去後に酸化型性サイトカイン）を減少させ，GSH-Px，catalaseとなったビタミン E ラジカルを還元型に戻すこの mRNA 発現を増加させることなど，ミネラル

14）とが明らかにされている ．さらに，転写因子の22）と抗酸化に関する多くの報告がなされている ．

活性化を制御することも報告されている（図２）．
CoQ10 は生体内で合成が可能なため必須物質ではないが，その組織中濃度は加齢と共に減少する

6．抗酸化物質の臨床応用委員会に申請し，許可のもと，対象症例のご家族

c．結果

酸化ストレスマーカーの推移は，血中 SOD 活性（正常値；1.76 ～ 3.20 U/ml），尿中 8-Isoprostane究を行った．

（正常値；200 pg/mg Crea >），8-OHdG 濃度（正常7．カテキン投与に関する臨床研究値；15ng/mg Crea >），いずれのパラメーターも，投与例，非投与例で術前は著明な高値を呈しており，非投与例の症例数が少ないため研究期間を通a．対象と方法じて両群間に有意差は認めなかったが，術後 6 ヵ胆道閉鎖症術直後症例 13 例
（男児 6 例，女児 7ことが明らかにされている．生体は，光老化の予胆道閉鎖症などの胆汁鬱滞の持続する障害肝で例）（以下，カテキン術直後例）を対象とした．カ月目ではいずれのパラメーターも非投与例で高い傾向を呈した（表１）．

防のため表皮中に真皮の約 10 倍の CoQ10 含有量は，疎水性胆汁酸の蓄積によりミトコンドリアのテキン投与量は，成人において抗酸化効果が報告

投与例では術前と比較して，SOD 活性が術後を有するが，その含有量も加齢と共に急速に低下

リン脂質，蛋白が変性し，酸化的リン酸化障害にさ れ て い る 400mg/day31） を Ivady ＆ Dirner

3 ヵ月目以降，尿中 8-Isoprostane は術後 1 ヵ月することが報告されている15）．また食事からの摂より ATP が枯渇して細胞傷害が進行し，同時にformula を用いて換算し，術後経口摂取開始と共目以降，また尿中 8-OHdG は術後 6 ヵ月目に有意取量も成人で平均１日 3 ～ 5mg（ 標準食）と少な

Kupffer 細胞が活性化されて炎症性サイトカインに連日，6 ヵ月間投与した．カテキンの投与前，な低下を示し，すべての酸化ストレスマーカーが（肝障害や虚血再潅流傷害のいため ，基礎研究や活性酸素種が過剰産生される．活性酸素種は脂投与 1,3 ヵ月後，投与終了後 3 ヵ月目に採血採尿

術後 6 ヵ月の時点で術前に比べて有意に低下し抑制など）だけでなく，慢性閉塞性肺疾患や高コ質親和性が高く，細胞膜，ミトコンドリア膜を酸を行い，術中及び術後 3 ヵ月目に肝生検を施行した．これに対して非投与例は 6 ヵ月の調査期間中，レステロール血症，慢性肝機能障害などの慢性炎化傷害し，脂質過酸化反応の連鎖により肝細胞壊た．また，カテキン投与前の酸化ストレスを評価

酸化ストレスマーカーの有意な改善は認めなかっ症性疾患における病態の改善，進行の予防として，死，肝線維化を惹起して病態の増悪に関与するこするため，投与例との比較検討目的で，カテキンた（表１）．

16）23-25）．

非投与例（以下，非投与例）
11 例を対象とした．

投与例，非投与例における術後の肝機能の推移．

肝線維化進行のメカニズムとしては，活性酸素

非投与例での術後酸化ストレスマーカーは 5 例のを比較すると，術後１ヵ月目の総ビリルビン値（以この他の脂溶性抗酸化物質には植物の脂溶性色種の過剰産生による酸化ストレスの進行が，転写み測定した．なお，カテキンは太陽化学株式会社

下 T.Bil）が，投与例で 2.53 ± 1.7mg/dL，非投与その抗酸化作用を期待した臨床的補充効果が多く17,18）報告されている（投与量：概ね 100mg 前後）とが明らかにされた素であるカロチノイド類（αカロテン，βカロテ因子である NF-κB や AP-1 を酸化的に活性化す

ン，γカロテン，リコピン，キサントフィル）がある．

ることに始まる26）．活性化された転写因子は，線維形成誘導性の TGF β１や炎症性サイトカイン4．両溶性抗酸化物質
水溶性と脂溶性の両性質を兼ね備えた抗酸化物
質にはイチョウの葉やα-リポ酸がある．

5．ミネラル
セレンや亜鉛，銅，マンガンなどの微量金属は，生体内の抗酸化酵素の活性保持や安定のための構成

TMのサンフェノン BG3を使用した．

b．測定項目例が 6.87 ± 2.8mg/dL，直接ビリルビン値（以下D.Bil）がそれぞれ 1.4 ± 1.3mg/dL，4.87 ± 2.4mg/
dL で投与例において有意に低値を呈したが，その mRNA 発現を増大させ，TGF β -Smad 系シ

測定項目は，活性酸素の産生量の指標となる血れ以外の肝機能の指標で有意差は認めなかった．

グナル伝達により肝星細胞が活性化されて線維化

中 SOD 活性，生体内抗酸化酵素の血中 Mn-SOD

黄疸消失日数についても投与例において，T.

が開始される．活性化した星細胞は細胞外マト濃度，血中 Cu/Zn-SOD 濃度（CoQ10 投与群のみ測Bil が１mg/dL 未満に要する日数（69.7 ± 67.0 日）

リックスの産生をさらに増大させ，マトリックス定），酸化ストレスマーカーである尿中が非投与例（138.0 ± 81.5 日）に比し有意に短縮さ分解酵素である matrix metalloproteinase の内因8-Isoprostane や尿中 8-OhdG 濃度，血液生化学

れた（p<0.05）．

性インヒビターである TIMP-1mRNA の発現増一般（肝機能）である．

大も相まって collagen type Ⅰなどの産生が促進27）

され，肝の線維化が加速する ．
近年，フリーラジカルの捕捉，安定化に寄与す

術中肝生検では多くの細胞の核が 8-OHdG 染色

また， 抗 8-OHdG 抗 体， 抗 4-hydroxy-2-nonenal

で濃染されていたが（矢印），カテキン投与３ヵ月（4-HNE）抗体を用いた免疫染色を行い，DNA の後の肝生検では，8-OHdG 染色で濃染される核は酸化損傷物（8-OHdG）並びに過酸化脂質アルデヒ

ほとんど同定されなくなり，酸化ストレスの軽減

10 ―― 亜鉛栄養治療

7巻1号

2016

表１項

11

緑茶カテキン投与前後の酸化ストレスマーカーの推移

目投与例（n=13）

非投与例（n=5）

P value

Pre Ope
1Mo
3Mo
6Mo
8-Isoprostane
Pre Ope
1Mo
3Mo
6Mo
8-OHdGPre Ope
1Mo
3Mo
6Mo

5.63 ± 1.53
4.99 ± 0.95
4.57 ± 1.04*
5.05 ± 2.3*

5.62 ± 1.11
6.16 ± 0.86
5.3 ± 0.77
5.54 ± 0.88

nsnsnsns

1970 ± 662
1457 ± 69*
1011 ± 21*775 ± 449*

1774 ± 650
1712 ± 176
1671 ± 344
1541 ± 246

nsnsnsns

SOD 活性49.8 ± 17.0
54.0 ± 53.1
62.8 ± 32.8
42.6 ± 20.8*

52.2 ± 20.1
49.2 ± 10.6
62.5 ± 11.1
66.2 ± 10.5

nsnsnsns

ns：not signiﬁcant ※：p<0.05 vs Pre Ope

炎症の抑制目的でのステロイドやウルソデオキシにおいてもいずれの酸化ストレスマーカーも基準コール酸の投与が行われている．しかしながら，値以上で，未だ強い酸化ストレスは存在しており，手術遅延症例や肝門部微小胆管低形成例，術後胆引き続き長期にわたる酸化ストレスの制御がこれ管炎反復例など，慢性の胆汁鬱滞が持続する肝病

ら症例の予後にも影響を与える可能性があると考変進行例に対しては，ステロイドの長期投与などえられた．の問題も含め，前述の集学的治療が十分な効果を発揮しているとは言い難い．胆汁うっ滞の持続は肝内に慢性的な炎症反応を惹起し，これが病態の

mean ± SD

進行，増悪の要因と考えられるが，その増悪因子

抗酸化療法は，投与する抗酸化物質の種類や投として活性酸素種の過剰産生による酸化ストレス

与量，投与期間，抗酸化物質の併用投与などの点傷害の関与が強く示唆されている32,33）．

で今後もさらなる検討を要する．しかしながら，以前の臨床研究によって，術後長期間経過した細胞内での活性酸素種の過剰産生の抑制及び肝機外来症例の多くが極めて高度の酸化ストレス状態能の改善に対して，従来の肝庇護療法に加え，可32）にあることが判明した ．特に血中 SOD 活性の及的早期から何らかの抗酸化療法を開始すること

上昇は，肝内で持続的かつ過剰に産生される活性が肝要で，今後の胆道閉鎖症の長期治療成績の改酸素が抗酸化酵素などの消去システムの能力を凌善に寄与するものと考えられる．

駕し，肝細胞にダメージを与え，かつ血中へ逸脱24,33,34）

O2・－や H2O2 を大量かつ長時間にわたり消去してによって酸化ストレス傷害が軽減したこと，またくれ，この作用が十分であればその後の連鎖的な投与中止により酸化ストレス傷害が再燃傾向にあ

活性酸素種の発生を抑えることができ，生体膜，ることから，抗酸化物質の投与によって活性酸素生体内分子の酸化傷害を最小限に抑制できる．しの産生を制御することで細胞膜脂質の酸化が改善

かしながら，持続的な炎症により高度の酸化ストしうること，その結果として，肝線維化の抑制効

レスが生体に及ぶと，これら消去効果は十分に発果が期待されることが示唆された．

揮されず，臓器障害発生のリスクが増大する．
従っ

術直後からの抗酸化物質の投与効果の検討でて，十分な蛋白摂取に加え微量元素やビタミン，は，酸化ストレスマーカーの有意な改善が認めら

ポリフェノールなどの抗酸化物質を日々積極的にれ，酸化ストレスの軽減が示唆された．肝機能へ摂取することが，酸化ストレスの制御に基づく疾の影響では，抗酸化物質投与群で黄疸消失が有意病予防の観点で重要と考えられる．に速やかであったことより，抗酸化療法は有用であると考えられる．しかしながら，黄疸消失時点が認められた．過酸化脂質アルデヒドの最終産物に染色されるのみ（囲み部分）となって，酸化ストである 4-HNE 免疫染色では，カテキン投与前はレスの改善が認められた（図４）．

全体的に淡く染色されて，一部の細胞は濃染され（矢印），強度の酸化ストレスに暴露されているこd．考察とが判明した．カテキン投与後は，全体に染色性胆道閉鎖症の治療は，可及的早期の葛西手術にが不明瞭化し，中心静脈周囲に部分的に細顆粒状よる減黄に加えて，術後の胆道感染対策，利胆や体内抗酸化酵素は，活性酸素発生の初期段階で．抗酸化物質の投与したものと考えられる

図 4 緑茶カテキン投与前後の肝組織免疫染色の変化

おわりに12 ―― 亜鉛栄養治療◆文7巻1号

2016

13

Semin Liver Dis 19：129, 1999

献 ― ――――――――

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