食事性カルシウムとマグネシウムのインスリン抵抗性に対する改善効果に関する研究
東京大学大学院医学系研究科教授

藤要

腎臓・内分泌内科

田

敏

郎

約

食事性カルシウム（Ca）は食塩感受性高血圧に対して特異的な降圧効果を示すが、そのメカニズ
ムの一端として抗酸化作用に基づくインスリン抵抗性改善作用がある可能性について食塩負荷Dahl
食塩感受性（S）ラットを用いて検討した。Dahl Sラットは食塩負荷を行なうと、血圧上昇に伴い、酸化ストレス亢進を伴うインスリン抵抗性増強を認めた。食事性Ca補充は食塩負荷Dahl Sラットの血圧を下げ、インスリン抵抗性や酸化ストレスを抑制する傾向を認めた。食事性マグネシウム（Mg）
補充も同様の傾向を認めた。このことから、食事性のCaやMgの補給は弱いながらも抗酸化作用を有し、そのためにインスリン抵抗性を改善する可能性があると思われた。
キーワード：カルシウム、マグネシウム、インスリン抵抗性、酸化ストレス、食塩感受性高血圧、Dahl食塩感受性ラット、Tempol緒言カルシウム（Ca）は生体における種々の機能に重要な役割を果たしており、とくに心臓や血管の機能には細胞内Ca濃度の変化が重要である。また、食事性Ca摂取は高血圧の発症との関連がいわれている。すなわち、McCarronらがScience誌に発表した疫学研究１）においてCa摂取量が増えれば増えるほど血圧値が低下することが示されて以来、疫学研究や臨床ならびに基礎実験で検討が行われてきた。しかし、実際に食事性Caの摂取量を増加させて血圧への影響を見た臨床研究では、報告によって反応が異なり、さらに、高血圧患者個人個人によっても食事性Ca負荷の血圧への影響は異なっていることが知られている。経口Ca負荷の血圧への影響を見た臨床成績をGrobbeeらがまとめた
メタアナリシス２）

では３分の１の研究で降圧を認めず、患者背景の違いが大きく影響しているということが推測された。患者背景の中でもとくに血圧の食塩感受性は重要で、経口Caの降圧効果はと
くに食塩過剰摂取に基づく高血圧に有効であることがヒトや動物の成績で示されている。たとえば、
われわれは食塩感受性高血圧モデルであるアンジオテンシン2（Ang 2）-食塩高血圧ラット

３）

や幼

４）

若高血圧自然発症ラット（SHR） でCaの降圧効果が著明であることを指摘した。すなわち、ラット
ではAng 2それ自体が慢性投与により高血圧を生じる原因となるが、さらにそれに食塩過剰摂取を組み合わせることにより２週間で平均血圧161mmHgという急激な速度で著明な高血圧を呈したが、―1―

このAng 2-食塩負荷の処置にさらにCa補充を追加することにより食塩負荷に基づく血圧上昇が打ち
３）

消され、Ang 2単独とAng 2-食塩+Caの血圧レベルは同程度になった 。幼若SHRにおいても同様
４）に食塩負荷による血圧上昇の促進が抑制されたのである 。このほかにも他の研究施設からDahl食
塩感受性（S）ラットやデオキシコルチコステロン酢酸（DOCA）-食塩ラットなどの他の食塩感受性
高血圧モデル動物で食事性Caの顕著な降圧効果が報告されている。
ここで、高血圧・糖尿病・脂質代謝異常（高中性脂肪血症、低HDL［高比重リポ蛋白］コレステ
ロール血症）・腹部肥満の共通の背景因子としてインスリン抵抗性が知られており、このような病態を合併した状態をメタボリックシンドロームと呼んでいる。メタボリックシンドロームは肥満が社会的問題となっている欧米のみならず、男性で肥満者が増加してきているわが国においても重要な生活習慣病として位置づけられている。最近のわれわれの研究によると、食塩とインスリン抵抗性の密接な関連が示唆されている。すなわち、Dahl Sラットに対して食塩を負荷すると、著明な血圧上昇に伴いインスリン抵抗性が亢進したのである（高インスリン正常血糖クランプと単離骨格筋
５）のインスリン刺激時の糖取り込みで測定） 。さらに、この現象は高血圧の発症の結果ではないよう
で、正常動物であるSprague-Dawleyラットに食塩を負荷した場合においてもわずかな血圧上昇にも６）

関わらずインスリン抵抗性の指標がDahl Sラットと同程度に亢進を認めたのである 。このことから、
食塩過剰摂取は何らかの機序でインスリン抵抗性を上げる可能性が推測され、食塩高血圧を特異的に抑制する食事性Caはインスリン抵抗性抑制効果もあることが期待される。
ここで、インスリン抵抗性亢進に基づく血圧上昇機序として腎ナトリウム（Na）排泄減少や交感神経機能亢進が提唱されているが、これらは食塩高血圧の発症において重要な役割を果たしていることが示唆されている。食事性Ca補充はAng 2-食塩高血圧における血漿カテコラミン濃度の上昇を３）４）抑制し 、食塩負荷幼若SHRにおける交感神経節遮断薬ヘキサメソニウムによる降圧効果を軽減した 。
さらに、食塩負荷幼若SHRにおいて食事性Caは腎交感神経活性の絶対値を低下させ、圧受容器反射の異常を改善するととともに、交感神経活動の亢進を示唆するパワースペクトラム解析におけるlow
frequency powerの比率を減少せしめたのである。したがって、食塩感受性高血圧の背景因子としてインスリン抵抗性が存在し、食事性Caがこのインスリン抵抗性を改善することが、食塩高血圧における食事性Caの降圧メカニズムの一端を担っている可能性が推測される。このことは食事性Caが心血管リスク軽減に有用であるという古典的な疫学研究の成績を説明する一つの根拠であると考えられる。
ここで、われわれは高血圧モデルにおけるインスリン抵抗性メカニズムを検討し、酸化ストレス
７）

が重要な役割を果たしている可能性を示唆する所見を得ている 。すなわち、Ang 2-高血圧ラット
８）（Ang 2の酸化ストレス亢進作用はよく知られている事実である） や食塩負荷Dahl Sラット

５）などの高血圧モデル動物ではインスリン抵抗性亢進を呈するが、これらの動物では酸化ストレスが亢進しており、スーパーオキシドデスムターゼ（SOD）よりも細胞親和性の高いSOD様物質である
Tempol（4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethyl piperidinoxyl）により酸化ストレスの改善とともにインスリ―2―

ン抵抗性も正常化したのである。また、われわれはアドレノメデュリン（AM）ノックアウトマウス
９）を作成したがこれは酸化ストレスの亢進しやすいモデル動物であった 。すなわち、AMは酸化ストレスによって増加し、抗酸化作用を発揮するが、最近、この機序として一酸化窒素（NO）-cGMP系
10）を介したNAD（P）Hオキシダーゼの抑制が関与しているということが報告されている 。興味深い
ことにこの内因性抗酸化物質であるAMを欠損したマウスではAng 2負荷

11）

や加齢

12）

といった酸化ストレス亢進刺激で、野生型より顕著なインスリン抵抗性の亢進を示した。また、カリウム（Ｋ）
は抗酸化作用が報告されているが、Dahl Sラットにおいて、食塩負荷時のインスリン抵抗性を改善５）するという成績も得ている 。このように、酸化ストレスはインスリン抵抗性を生じ、AMやＫなどの抗酸化物質はこれを防ぐことが基礎実験レベルでは証明されている。
以上のことから、「食事性Caは酸化ストレスの抑制を介してインスリン抵抗性を抑制する」というわれわれの作業仮説を検討した。なお、食事性マグネシウム（Mg）も食事性Caと類似の機序により降圧を来たすことが推測されているので同様の検討を行った。

方法

４週齢のDahl Sラットを静岡実験動物センターより購入した。このラットに対してそれぞれ普通食（A群）、高（8.0%）食塩食（B群）、高食塩+Ca負荷（4.0%Ca）食（C群）、高食塩+Mg負荷（4.0%Mg）食（D群）を４週間投与した。高食塩食群の一部のラットはTempol（1mmol/L）を飲水で投与した（E群）。ラットは一定の温度（23±１℃）、湿度（60±５%）、明暗サイクル（６時〜18時に点灯）のもとで飼育し、食餌および飲水は自由に摂取させた。すべての実験プロトコールは東京大学の動物実験ガイドラインに準拠し、動物実験倫理委員会の承認を得て行った。
５）

治療４週間後に体重測定を行い、収縮期血圧をテール-カフ法（BP-98A;ソフトロン）で測定した 。
血糖をグルコースオキシデース法で測定し、血漿インスリンをラジオイムノアッセイで測定した。
酸化ストレスの指標として尿中８-hydroxy-２'-deoxyguanosine（８-OHdG）と血漿８-イソプロスタ
ンの測定を行った。測定はいずれも市販のアッセイキットを用いて行った。
５）インスリン抵抗性は単離骨格筋のインスリン刺激時の糖取り込みによって検討した 。すなわち、ラットをペントバルビタール腹腔内投与麻酔下にヒラメ筋を取り出し、20〜40mgの小片にカットした。骨格筋小片は８mmol/Lグルコース、32mmol/Lマニトール、および0.1%子牛血清アルブミン（BSA）を添加した2.0mlのKrebs-Henseleit炭酸（KHB）バッファーに入れて、35℃の恒温水槽で60
分間インキュベートした。実験を行っている間、KHBバッファーは95%O2・５%CO2でバブリングした。その後、骨格筋小片の一部に２mU/ml（このインスリン濃度はヒラメ筋で最大の糖輸送を引き起こしうる濃度であることを確認している）のインスリンを添加し（残りはインスリンを添加しないまま）さらに20分間インキュベートした。骨格筋小片を40mmol/Lマニトールと0.1%BSAを添加し3た２mlのKHBバッファー（29℃）で10分間リンスし８mol/Lの２-deoxy-D-［1,2- H（N）］glucose
―3―

14

（2.25µCi/mL）、32mmol/Lの［ C］mannitol（0.3µCi/mL）、２mmol/Lピルビン酸ナトリウム、および0.1%BSAを添加した1.5mlのKHBバッファー（29℃）で20分間インキュベートした。インキュベー
ション後、骨格筋小片を取り出し、重量測定して、１mlのSoluene 350（パッカード社）で可溶化し314た。放射活性は液体シンチレーションを用いて測定した。２-deoxy-［ H］glucoseの取り込みは［ C］
mannitolのカウントで補正した。
結果は平均値±標準誤差で示し、検定はANOVAで解析し、個々の値の比較はTukey法で行った。

結果

体重：体重は普通食（A群）に比べて食塩負荷（B群）で低下傾向にあった。しかし、B群に比べてCa（C群）やMg（D群）で有意の影響はなく、Tempol投与（E群）においても変化を示さなかった。

血圧：血圧は普通食（A群）に比較して、食塩負荷により著明な血圧上昇を示した（B群：p<0.01）。
しかし、Ca補充（C群）とMg補充（D群）は血圧を正常ないしその近くまで低下させた（それぞれ
p<0.01、p<0.05）。一方、Tempol投与（E群）は血圧低下傾向を示したものの有意の影響はなかった。

―4―

血糖・血漿インスリン：血糖の採血は一晩空腹にした後おこなった。血糖ならびに血漿インスリンの値は群間で差はなかった。

尿中８-OHdG：酸化ストレスのマーカーである尿中８-OHdGは食塩負荷で上昇傾向を示した（B群）。Ca補充（C群）、Mg補充（D群）Tempol投与（E群）いずれも低下ないしはその傾向を示した。

血漿８-イソプロスタン：血漿８-イソプロスタンも食塩負荷で増加の傾向にあったが（B群）、Ca
補充（C群）、Mg補充（D群）Tempol投与（E群）のいずれにおいても低下傾向を認めた。

―5―骨格筋のインスリン刺激時の糖取り込み：単離ヒラメ筋のインスリン刺激時の糖取り込みを見ると普通食（A群）に比較して、食塩負荷で有意の抑制を認めた（B群）。これに対して、Ca補充（C群）またはMg補充（D群）を行なうと、骨格筋の糖取り込みは回復傾向を示した。また、Tempol投与（E群）のいずれにおいても骨格筋の糖取り込みは正常化した。

考察

本研究では食塩感受性高血圧モデル動物であるDahl Sラットに食塩負荷を行なうと血圧上昇に伴い、酸化ストレス亢進・インスリン抵抗性の亢進を認め、抗酸化薬Tempolの投与によりこのインス
リン抵抗性亢進は改善した。これはわれわれの研究を含めた従来の成績と一致するものである。さらに、食事性にCaを補充すると降圧とともに、インスリン抵抗性が改善傾向を示し、これは酸化ス
トレス抑制傾向を伴っていた。このことは食事性Caが抗酸化作用によってインスリン抵抗性を改善する可能性を示唆しており、同様の降圧メカニズムが推測されている食事性Mgも抗酸化作用によるインスリン抵抗性改善作用のい可能性を示唆する所見を得た。
13）

実際、食事性Caには減量や体脂肪減少効果が指摘されており 、そのインスリン抵抗性改善効果と矛盾しない。すなわち、SHRやZucker肥満ラットで食事性Caを増加すると体脂肪減少や体重増加14）の抑制をきたすという古典的な報告があったが、最近の若年女性を対象とした研究 、食事性Ca摂取量は体重や体脂肪の変化と負の相関を示すが、これはlean body massとの関係では説明ができないという。また、カロリー摂取量を反映している訳でもなかった。さらに、若年成人を対象とした
CARDIA（Coronary Artery Risk Development in Young Adults）研究においてCaを多く含む乳製品の摂取量を増やすと肥満、耐糖能異常、高血圧、脂質代謝異常といったメタボリックシンドロー
ムのコンポーネントがとくにBMI25以上の肥満者において著明に改善するということが報告された
15）

16）

17）

。加えて、食事性Caの脂質代謝改善作用についても多くの報告がある 。また、Ca拮抗薬 、Ca

キレーティング薬

18）などCaの代謝に影響する物質でもインスリン抵抗性は改善するという報告があ―6―

る。これらの成績は、間接的に食事性Caがインスリン抵抗性を改善する可能性を示唆しており、本研究と矛盾しない。
さらに、本研究では食事性Caには抗酸化作用がある可能性を示唆する所見を得た。Ca欠乏は細胞内Ca濃度を増加させるが、この結果、酸化ストレスが亢進することが報告されている。たとえば、骨格筋において活性酸素種の産生修飾因子であるフォスフォリパーゼA2の活性はCa依存性であるこ19）とが知られている 。また、逆に、酸化ストレスは細胞内Caの増加をきたすという報告もあり、両者の密接な関連が推測されている。最近の報告では、Ca欠乏状態では酸化ストレス亢進に伴い抗酸化作用を有する酵素活性の増強をきたすが、さらに運動のような酸化ストレス亢進状態が並存するとこの酵素活性のみでは酸化ストレスを抑えきれずに、骨格筋に障害を来たす可能性があることが20）指摘されている 。以上のことは、われわれの成績に矛盾せず、食事性のCaが抗酸化作用に基づきインスリン抵抗性を改善するという仮説を支持するものである。
本研究では、食事性のMgも同様の機序でインスリン抵抗性を改善する可能性が示唆された。Mg
は天然のCa拮抗薬といわれ、Ca代謝との密接な関連が示唆されている。また、Mg欠乏においては
21）

SODやカタラーゼなどの抗酸化酵素の活性が低下するということが指摘されており 、脳卒中易発
症性SHRに対してMg欠乏処置を行なうと血圧がさらに上昇するが、この現象には酸化ストレスが関22）与しているという報告がある 。これらの成績も本研究の結果に一致している。
以上より、インスリン抵抗性と酸化ストレスという生活習慣病ならびに心血管病の基本的背景因子の改善における食事性Ca（ならびにMg）の有用性が示唆された。したがって、食事性Caの降圧、抗肥満、脂質代謝改善作用に共通するメカニズムとしてインスリン抵抗性改善作用が推測された。
しかし、これは非常に大量の食事性Caを摂取した動物の成績であり、また、成績としても十分な有意性が証明できていない。したがって、肥満を伴う高血圧モデルなど対象動物の選択などを行ないさらに追求してゆく必要がある。また、この方面の仕事はまだ少ないので、この成績が臨床的に応用しうるほど、実地臨床においても有用であるか否かについては今後の検討を待たねばならいであ
ろう。

文

献

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