アルツハイマー病の根本的な治療薬をつくる

研 究 最 前 線

岩田修永
脳科学総合研究センター
神経蛋白制御研究チーム 副チームリーダー

ち ほう

アルツハイマー病は人格が破壊されていく深刻な痴呆症である。しかし現在、根本的な治療法は存在しない。その発症の引き金は、アミロイドβウの本来の役割は、微小管に結合して形を安定化させることである。微小管は細というペプチドの断片が、脳内に蓄積することだと考えらペプチド（Aβ）

胞の構造を保つ骨格であり、物質の通りれている。Aβ蓄積は、ほとんどの人で40歳前後から始まり、老化ととも道でもある。しかし、タウが神経原線維変に加速する。2001年、神経蛋白制御研究チーム（チームリーダー：西道隆

化をつくるようになると、微小管の形が不臣）は、脳内でAβを分解する主要酵素「ネプリライシン」を世界で初めて安定化し、神経細胞の機能不全や細胞同定した。そして2004年には、マウスの脳にネプリライシンの遺伝子を導死が起きる。やがて多くの神経細胞が失入して、Aβの蓄積を抑制させることに成功。現在、ネプリライシンを活われ、脳が萎縮して痴呆が発症する。

い しゅく性化または発現を高める薬剤の開発を行っている。アルツハイマー病ののぶひさ根本的な治療は可能か。岩田修永 副チームリーダーに聞いた。

Aβ蓄積が発症の引き金？
アルツハイマー病の研究は、長い間、病老年人口の半数が痴呆症になる？

田副チームリーダーは説明する。アルツ理学的な観察にとどまり、発症メカニズム

アルツハイマー病の症状は、記憶力の低ハイマー病の根本的な治療法の確立は、の解明は進展しなかった。現在でも、老下や無気力、うつ状態などに始まる。や現代社会の緊急かつ最重要課題である。

人斑と神経原線維変化の関係など、一連の現象の因果関係はよく分かっていない。

がて会話や日常動作に支障を来すようにはいかいなり、徘徊、不潔行為などが現れ、家族脳内で何が起きているのか「アルツハイマー病は、脳の老化に伴いの顔さえ分からなくなる。そして末期にアルツハイマー病患者の脳では、記憶に数十年かけてゆっくりと進行する現象なのは無言・無欲の寝たきり状態となる。ア重要な役割を果たす海馬や、言語や認で、因果関係を調べにくいのです。しかし、ルツハイマー病は、患者本人の尊厳を知、思考など人間らしい高次機能を担う一連の現象が A β蓄積から始まること、傷付け、家族へ計り知れない悲しみや大脳皮質の神経細胞が失われている。

Aβの異常蓄積はアルツハイマー病だけ負担を強いる、進行性の痴呆症である。

現在、アルツハイマー病は次のようにに見られることなどから、Aβ蓄積が発症

現在、アルツハイマー病の患者数は日進行すると考えられている（図 1 ）。まずの引き金だと考えられるようになりました」

本で140万人、北米（米国・カナダ）で450Aβが神経細胞外に放出されて蓄積し、Aβはアミノ酸が40個あるいは42個連万人と推計されている。今後、平均寿命凝集・沈着して「老人斑」と呼ばれる異なったペプチドである。正常な状態では、が延び、高齢化社会が進展するにつれて、常構造物をつくる。

Aβはつくられた後、すぐに分解される患者数が急増することが確実視される。

老人斑の出現の後、神経細胞の内部ので蓄積しない。ところがアルツハイマ

例えば北米では、2025 年に 65 歳以上のに「神経原線維変化」と呼ばれる、糸くずー病の脳では、Aβ40に比べ凝集しやす約6割がアルツハイマー病をはじめとするまたは糸玉のような形の物質がたまる。神いAβ42が蓄積していって、老人斑の主痴呆患者になるとの予測もある。
「アルツ経原線維変化は、タウと呼ばれるタンパク成分となる。このAβの蓄積が発症の引ハイマー病は脳の老化に伴って誰もがか質が、正常な細胞骨格には見られないき金だと考える「Aβ仮説」を裏付ける重かり得る病気であり、平均寿命が長い社

PHF（paired helical filament）という特要な発見が、1990年代半ばにあった。

会ほど、発症率が高くなるからです」と岩異な線維束を形成して、できたものだ。タアルツハイマー病には、発病のリスクが高い家系がある。その家族性アルツハイマー病の原因として、アミロイド前駆体タアルツハイマー病を根本的に治療できる日が、近い将来、きっと来ます

ンパク質（ APP ）や、プレセニリン 1 、プレセニリン 2 の遺伝子変異が次々と発見された。そのいずれもがAβ42の産生量を高めることが分かったのだ。
「この発見が岩田修永副チームリーダーブレークスルーとなり、多くの研究者がIWATA Nobuhisa

Aβ産生系に注目し、解明が進みました」
APPは細胞膜を貫通している膜タンパ

2

理研ニュース No.276 June 2004

Aβの蓄積図1 アルツハイマー病発症への流れ

老人斑形成

アミロイド前駆体 ①産生系を抑制
タンパク質（APP） βセクレターゼ阻害剤

タウの蓄積
数
十年
以
上

ネプリライシンのの活性化および発現誘誘導
誘導神経原線維変化

神経細胞の機能不全
神経細胞死
脳の萎縮

痴呆発症

γセクレターゼ阻害剤
非ステロイド性抗炎症薬
コレステロール低下薬
図 2 A β 42 蓄積を抑制するための戦略
実際の治療では、①〜⑤でコレステロール低下薬示したそれぞれの作用を少しずつ働かせ、副作用を最小限にしてAβ42蓄積を抑 ③Aβ非産生系を促進（αセクレタ−ゼの活性化）制する方法が考えられる。

②分解系を促進ペプチド断片片アミノ酸に分に分解
分解④凝集・蓄積の抑制
金属キレーターAβワクチン

老人斑⑤老人斑の分解ク質である。このAPPを、まずβセクレター

た」。まず研究チームでは、脳内でAβをゼという酵素が細胞の外側で切り、さらに分解する酵素を突き止める実験を行っ

現在、Aβの蓄積を抑えるために、Aβγセクレターゼという酵素が細胞膜内部た。Aβがそのアミノ酸配列のどこで切の産生を抑えたり、抗Aβ抗体を注入しで切断して、Aβを切り出す。プレセニリン1断・分解されるかを知るために、Aβ 42て蓄積したAβを除去する「Aβワクチンと2はγセクレターゼの構成要素である。この 42 個のアミノ酸配列の 9カ所に放射性療法」（メカニズムは議論されている）なれらAPP、プレセニリン1、プレセニリン2と同位体で目印を付けて、マウスの脳内にど、いくつかの方法が研究されているいう3 種類の遺伝子のうち、1 種類の変異注入して調べた。こうしてAβ42はアミノ（図2）。例えば、APPの変異遺伝子を組でも両親のどちらか一方から受け継ぐだけ

酸配列の端からではなく、内部で切断さみ込んだマウスにAβワクチン療法を行で、Aβ42の産生量が高まり、40 歳くらいれていることが分かった。内部でペプチうと、Aβ量や老人斑が減少して、行動までにアルツハイマー病を発症してしまう。

ドを切断するタンパク質分解酵素は、「中異常が改善したと報告されている。こAβの恒常的な量は、産生速度と分解性エンドペプチターゼ」と呼ばれるタイプだの結果はAβ仮説を裏付け、Aβ蓄積の速度のバランスで決まる。家族性アルツハと推定できる。その中から「ネプリライシ抑制がアルツハイマー病の予防や治療イマー病では産生速度が増加するため、ン」と呼ばれる膜タンパク質を突き止めたに有効であることを示している。

分解しきれなくなってAβが蓄積され、老人（Nature Medicine 6, 143-150, 2000）。

「 Aβの生理的な役割は分かっていま斑をつくる。例えば、プレセニリン1の変異「最終的にはネプリライシンの遺伝子をせんが、βセクレターゼとγセクレターゼ遺伝子を組み込んだマウスのAβ 42 蓄積欠損させたノックアウトマウスで Aβ 42によって Aβが切り出された後の APP の量は、野生型と比べて1.5 倍上昇するといの蓄積量を測りました。すると野生型に切れ端は、神経細胞を保護する作用がう実験データが報告されている。
「Aβ蓄積

比べ 2 倍の上昇を示しました。ネプリラ

あり、またAPPからAβを切り出すγセク量が極端に増えるわけではなく、産生と分イシンの分解機能の低下によっても、蓄レターゼはAPP以外の物質にも働き、重解の微妙なバランスが崩れて1.5倍上昇す積量の上昇が起き得ることを証明したの要な役割を果たしています。Aβの産生るだけで、発症の引き金になるのです」

です。しかも産生を高めるプレセニリン1を完全に抑えてしまうと、大きな副作用の変異では蓄積量は 1.5 倍でしたので、が出る心配があります。問題は老化ととAβの分解酵素を突き止めたそれ以上の上昇です。これは、Aβの分もにネプリライシンの機能が低下し、Aβアルツハイマー病患者全体の中で家族解ではネプリライシン以外の酵素はあま分解が滞って蓄積することです。私たち

性の割合は約1％であり、残りの約99％り働いて い な いことを示して います 」

は、Aβを速やかに消去することが、理は遺伝性のない孤発性アルツハイマー（Science 292, 1550-1552, 2001）にかなった方法だと考えています」

症レベルにまで達してしまいます」

病である。しかもその患者の脳内では、さらに研究チームでは、このネプリライ実際に、老化とともにネプリライシンのAβ産生量の明確な上昇は見られない。

シンは、アルツハイマー病が発症する海機能が低下し、Aβ蓄積が起きるのだろ「私たちは、孤発性アルツハイマー病で馬などの主要な神経回路で働いているうか。マウスの海馬を調べると、老齢マは分解系の機能が低下して、Aβ蓄積がことを確認し、2002年に研究成果を発表

ウスでは若いマウスに比べてネプリライ起きるのだろうと考えました」。多くの研した。脳内でAβを分解する主要な酵素シンの発現量が低下している。またヒト

究者がAβの産生系に注目して研究を進を世界で初めて突き止めたのである。の孤発性アルツハイマー病患者を見るめる中、神経蛋白制御研究チームはAβと、Aβが蓄積している海馬や側頭葉の遺伝子治療実験に成功部位で、ネプリライシンの発現量が 50 ％から研究をスタートさせた。

「 Aβの蓄積はほとんどの人で 40 歳くらほど低下していると報告されている。つ

「当時はまだ、脳内のAβ分解系についいから始まり、老化とともに加速し、最くられたネプリライシンも、老化に伴う酸て、ほとんど何も分かっていない状況でし終的には孤発性アルツハイマー病の発化作用で不活性化されている。

分解系にいち早く注目して、1997年後半

No.276 June 2004 理研ニュース3

図 3 ネプリライシン遺伝子導入による遺伝子治療実験
海馬周辺の A β沈着が抑制されている（右）。丸く発光しているのがAβ。

リライシンを活性化させるペプチドがあると考えられます。そのペプチドは、ネプリライシンによって分解される物質（基質）かもしれません。老化に伴いそのペプチド量が低下すると、ネプリライシンによる分解を避けるために、ネプリライシンの活性遺伝子導入前遺伝子導入後を低下させると推定しています」
現在、研究チームではアルツハイマー研究チームは、ネプリライシンの遺伝子した。APP の変異遺伝子を組み込んだ病患者の脳内で量が低下していて、しかを脳に導入してたくさんつくらせ、Aβのアルツハイマー病モデルマウスにも試みもネプリライシンによって分解される、さ蓄積を抑える遺伝子治療実験を行った。

た。このマウスは脳内に Aβを蓄積してまざまなペプチドを調べている。

まず、遺伝子の運び屋となるアデノ随伴ウ老人斑ができてしまうマウスだが、遺伝「あるペプチドを、培養した神経細胞イルスにネプリライシン遺伝子を組み込子治療によって蓄積量が下がり、海馬周に振り掛けると、ネプリライシンの活性み、このウイルスをマウスの海馬の神経細辺のAβ沈着が抑制された（図 3 ）。研究が2倍ほど上昇することが分かりました。

胞に一度だけ感染させた。するとネプリチームはこれらの成果を 2004 年に発表

副作用を最小限にするために、アルツハライシンが海馬の広い範囲で発現するこした（J. Neurosci. 24, 991-998, 2004）。

イマー病の病理が現れる部位の神経細と、この発現量の増加は少なくとも6カ月「この治療法では、必要な部位でだけ胞の受容体だけに結合し、ネプリライシ以上持続することを確認した。

ネプリライシンを発現させて Aβ蓄積をンを活性化または発現を高める薬の開ネプリライシン遺伝子が導入された神効果的に抑えることができます。またマ発を、私たちは目指しています」

経細胞では、核がある細胞体でネプリラウスに行動異常などの副作用も認めら

老化に伴い、あるペプチドの量が低下

イシンがたくさんつくられ、APPなどととれません。ヒトへの有効性・安全性を確する。すると、それがネプリライシンの活もに分泌小胞の膜に埋め込まれて長い認し、倫理上の問題などを解決できれ性を弱め、Aβ蓄積を招き、さらに蓄積突起（軸索）を伝わり、次の神経細胞とば、臨床応用も可能であると考えられました Aβが神経細胞の機能を妨げ、さらのつなぎ目であるシナプス終末まで運ばす。特に、発症リスクの高い家族性アルにネプリライシン活性を弱める……といれると考えられる。

ツハイマー病の家系の方々には、この治った老化の悪循環のネットワークに、スイ療法を用いる価値があると思います。

ッチが入ってしまうのかもしれない。

ずいはん

シナプスは神経細胞同士が情報を受けず がい渡す重要な場所である。APPから切り出さ手術は大掛かりなものではなく、頭蓋骨「私たちが開発する薬は、老化への悪循れたAβは、すぐにネプリライシンで分解さに小さな穴を開けて遺伝子導入します」

環を断ち切り、逆に神経細胞を活性化される。しかし、分解しきれなかったAβはせて記憶力を増強できるかもしれません」

シナプス終末から放出されて、神経細胞の根本的な治療薬はできるか？

脳内のタンパク質やペプチドの量を決外側のシナプスの近くに蓄積すると考えら

現在、研究チームでは、より簡便に利用定しているネットワークのメカニズムを解れる。
「従って、ネプリライシンの発現量が低でき、安全性が高いアルツハイマー病の明して、脳の老化そのものを制御するこ

下すると、シナプスの近くで局所的にAβが根本的な治療薬の開発を進めている。とで、アルツハイマー病など老化に伴う蓄積するのです。その蓄積したAβがシナ「2003年、培養した神経細胞に緑茶の神経変性疾患を防ぐ。これが神経蛋白制プスに何らかの悪影響を与えて、機能を低抽出液を振り掛けるとネプリライシンが活御研究チームの基本戦略なのだ。最後下させると考えられています。実際に、Aβ性化した、と他の研究チームが発表しまに、根本的な治療薬はいつごろできるの量が上がるとシナプスの密度が下がるとした。実際に脳内で効果があるかどうかか、岩田副チームリーダーに質問した。

報告されています。 アルツハイマー病の神は不明ですが、神経細胞のネプリライシ「 Aβ分解系の研究で、私たちが世界経細胞の機能障害は、シナプス機能の損ン発現量を調節する何らかの仕組みがのトップを走っていることは間違いあり傷から始まる と考える研究者もいます」

あることを示しています」。これまでも培ません。ドイツのAlois Alzheimerがアル

では、ネプリライシンの遺伝子治療によ養細胞の実験で、例えば白血球の一種ツハイマー病の最初の報告を誌上に発り、実際に Aβ蓄積は抑制できるのか。

である好中球にモルヒネというペプチド表したのが1907年。その100年目に当たそれを確かめるために、ネプリライシンのを振り掛けると、ネプリライシンの活性がる 2007 年までには、治療薬の開発にめ遺伝子が欠損したノックアウトマウスにネ高まることが知られている。好中球がそどを付けたいですね」

プリライシン遺伝子を導入した。すると、の細胞膜の受容体でモルヒネを受け止野生型マウスに比べて 2 倍だった Aβ42

めると、ネプリライシンの活性化が起きる。の蓄積量が、野生型のレベルにまで回復「神経細胞でも、受容体に結合してネプアロイス4

理研ニュース No.276 June 2004

ア ル ツ ハ イ マ ー

監修 脳科学総合研究センター
神経蛋白制御研究チーム
副チームリーダー 岩田修永