2008 JULY
No. 551

2008 年（平成 20 年）7 月号

第 54 巻 第 4 号（通巻 551 号）

挨拶・巻頭言動物と微生物の共進化………………………………小 沼

操（ 2 ）

獣医病理学研修会
第 47 回 No. 934 ネコの肝臓…………大阪府立大学獣医病理学教室（ 3 ）第 47 回 No. 935 エゾヤチネズミの肝臓…………帯広畜産大学家畜病理学教室（ 4 ）レビュー
牛白血病ウイルス接種羊の病理………………………………岡 田 幸 助（ 5 ）抄訳
微生物の認識と免疫応答の活性化 ( その 1)………………………………岩 田晃（ 8 ）

お知らせ……………………………………（12）http://nibs.lin.go.jp/

日生研たより2（54）

動物と微生物の共進化
小沼操

私は大学で感染症学を教えていたが、疾病制御には病原微生物の感染環を知る事が重要と考えている。微生物の側に立って彼等がどのようにしてこの地球上に生存してきたかを知ると制圧方法も見えてくる。微生物が動物に感染する過程を宿主･寄生体の関係と呼び、感染は宿主と微生物の 2 種の異なる生物間の相互作用によって起こる。宿主と寄生体との組み合わせとして両者が互いに利益を得る共生と、微生物のみが一方的に利益を得る寄生がある。地球上の生物で、感染症を全く持たない生物は存在しないと考えられる。多細胞生物（宿主）はこの地球上に出現したきわめて早い時期からウイルスや細菌の感染を受け、これら微生物との闘いの中でお互いに共進化してきたのであろう。
長い時間のレベルでながめると、宿主と微生物は共進化により共生の方向に向かっている。病原微生物の生存にとって毒力は重要である。毒力の強い病原体による伝染病は時と共に少なくなり、毒力の弱い病原体
による地方病、そしてついには宿主･寄生体の共生に至る場合が多い。その例としてオーストラリアで野生ウサギを駆逐するために散布したウサギ粘液腫ウイルスの弱毒化がある。散布当初、野ウサギの 97% 以上を殺したウイルスは数年後には致死率が 70％近くに弱毒化した。理由として、このウイルスの伝播が蚊によってなされるためウサギをより長く生存させる弱毒ウイルス株の方が、吸血の機会が増え伝播に有利であり選択されたことがあげられる。同時にこのウイルスに抵抗性の野ウサギが増えてきたこともある。粘液腫
ウイルスのように子孫を残す方法として蚊による機械的伝播のみに依存していると自然選択圧を受け弱毒化に向かう場合が多い。しかし病原微生物でも多様な伝播方法を持った場合、例えば節足動物の中でも増殖できるようになった微生物は、自然選択圧を受けにくく弱毒化せず、強毒のまま存続する。
– 宿主のより複雑な関係により宿主への節足動物媒介性の病原体の場合、病原体 – 節足動物（ベクター）
感染が成立する。病原微生物にとって節足動物の体内は哺乳動物にくらべ獲得免疫による攻撃もなく恵まれた環境である。節足動物で増殖し伝播される、されないは何によって決まるのだろうか？ ベクターで伝播されるアルボウイルスを例に取ると、そのほとんどが RNA ウイルスである。蚊やヌカカで伝播される日本
脳炎、西ナイル熱、アカバネ病、牛流行熱などの原因ウイルス、ダニで伝播されるアフリカ豚コレラウイル
スはすべて RNA である。最近、植物での抗ウイルス反応に RNA 干渉現象がかかわっていることが明らかになったことから、アルボウイルスに対しても同様な抗ウイルス反応がベクター体内で起こっている事が予想された。RNA 干渉現象とは二本鎖 RNA と相補的な塩基配列を持つ mRNA が分解される現象である。ウ
イルスを媒介する昆虫は、抗ウイルス作用によりウイルス増殖を抑える結果、致死からまぬがれ伝播できる
ようになったのではないか。事実、媒介昆虫はある種の RNA 分解酵素の作用により RNA ウイルスの相補的 mRNA を分解する抗ウイルス反応が見つかった。媒介できない昆虫は、その分子をもたずウイルスが増殖して致死的となり、結果として伝播できない。長い共進化の結果、アルボウイルスはベクター体内である程度その増殖は抑制されるが、ベクターを殺さずベクターとの共生により、ベクターを介する伝播法を獲得したため強毒のまま現存しているのであろう。
節足動物媒介性の病原体がいかに巧みにベクターを利用しているかその例を、ダニ（Ixodes scapularis）と病原体（Borrelia burgdorferi）でみることができる。ダニは吸血維持のため唾液腺より多くの生理活性物
質を宿主体内に注入し吸血を持続すると同時に、唾液腺で増殖した病原微生物（ここではボレリア菌）を伝播する。節足動物唾液腺の EST 解析により数多くの遺伝子が検出されその機能が明らかになってきた。ボ
レリア菌がダニに侵入するとダニの唾液腺で Salp15 という因子の合成が高まる。Salp15 は宿主免疫系に対し、IL–2 の発現阻害と、CD4 ＋ T 細胞の機能抑制によりダニの吸血持続をはかっている。ボレリア菌は、ベクターとの長い共進化の結果 Salp15 をうまく利用している。すなわち、ダニに侵入したボレリア菌は、唾液腺でその菌体表面に Salp15 を結合させ、吸血時に一緒に宿主体内に注入される。宿主体内では、Salp15による免疫抑制の誘導によりボレリア菌は生体防御から逃れ、加えて特異抗体による免疫溶菌作用からも守られている。
このような節足動物媒介性の疾病の制圧はどうしたらいいだろうか？ 最近、ダニ中腸の病原体レセプ
ターが明らかになった。ダニに侵入したボレリア菌は OspA と呼ばれる蛋白でダニの中腸に結合し増殖する
が、OspA が結合するダニ中腸のレセプター、TROSP（tick receptor for OspA）が見つかった。RNA 干渉法
で TROSP をノックダウンしたダニではボレリア菌は増殖できなくなることからワクチンなどによって賦与した抗 TROSP 抗体は、ダニ吸血時にダニ中腸でボレリア菌体レセプターをブロックすることにより、ボレリア感染ダニを減らし、結果的に宿主へのボレリア菌伝播を抑制することが予想される。
ワクチンは病原体ないしはその抗原を標的にしていることが多いが、病原体の感染環を知ることによりこれまでと違った切り口による感染症対策が出てくるのではないだろうか。若い研究者の奮起に期待している
ところである。
（評議員）

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，2008

3（55）

ネコの肝臓
大阪府立大学獣医病理学教室

第 47 回獣医病理学研修会 No. 934

動物：ネコ，雑種，雌，1 歳 4 ヶ月齢。

500 nm）。肝のクッパー細胞内には，黄褐色物質の蓄積

臨床事項： 8 ヶ月齢時，歩様蹌踉を主訴に近医を来院。

が認められ，Oil red O（パラフィン切片），PAS，シュ

原因は不明のまま数院を転院した。13 ヶ月齢時，震え

モール染色に陽性を示した。大脳では，大脳皮質の粗鬆がひどいとのことで近医を再来院。16 ヶ月齢時，夜間化，グリオーシスが見られ，神経細胞，グリア細胞，マに突然痙攣を示し，救急病院に上診。その時の血液検査

クロファージ内に褐色色素〜弱好塩基性物質の蓄積が観では，アンモニア 578 mg/dL，GPT 507 U/L，ALP 575

察された。小脳ではプルキンエ細胞，顆粒細胞の脱落がU/L と高値を示した。下血，吐血が見られ，同日死亡

顕著で，大脳で認められたのと同様の蓄積物が，神経細した。

胞，マクロファージ内に認められた。神経組織の沈着物

剖検所見：消化管は内容物が血様で，肺は全体にうっ血

質も，肝の特殊染色と同様の染色性を示し，セロイド・水腫が強く，気管・気管支内には泡沫液が貯留していた。 リポフスチン沈着と考えられた。
肝および腎では重度のうっ血が認められた。

診断：肝細胞のセロイド・リポフスチン沈着（全身性セ組織所見：肝細胞はびまん性に腫大し，細胞質に弱好酸

ロイド・リポフスチン沈着症）

性のコアーを容れる空胞が形成されていた（図 1）。エ

考察：8 ヶ月齢時より臨床的に見られた歩行異常およびポン包埋トルイジンブルー染色切片では，細胞質内に均

振戦は，中枢神経系における異常物質の蓄積によるもの

質な蓄積物が確認され，HE で見られたコアー周囲のハと考えられ，蓄積物の性状からセロイド・リポフスチン

ローは人工産物と考えられた（図 2）。蓄積物はパラフィ沈着症と診断された。肝細胞における蓄積物は，クッ

ン切片を用いた Oil red O 染色で陽性，PAS 染色弱陽性， パー細胞内の蓄積物と比較して，PAS およびシュモー
シュモール反応弱陽性，UV にて自家蛍光を示し，セロル染色の反応性が弱いものの，基本的な性状は類似してイド・リポフスチン類似の物質沈着と考えられた。電顕

おり，電顕所見と合わせて全身性セロイド・リポフスチ

的には，沈着物に一致して Curviliner bodies, Lammelar

ン沈着症と関連する変化と考えられた。（桑村

profiles と呼ばれる膜状構造が認められた（図 3 Bar =充）

日生研たより4（56）

エゾヤチネズミの肝臓
帯広畜産大学家畜病理学教室

第 47 回獣医病理学研修会 No. 935

動物：エゾヤチネズミ（Gray Red–backed Vole），雄，が認められるのみであった。脾臓，腎臓，小腸壁におい成体。

ても同様の病変を認めた。

臨床事項：大学構内で捕獲され，臨床症状等は特に認め

診断：エゾヤチネズミの肝臓における肝多包虫症

られなかった。

考察：本症例では，人獣に寄生する多節条虫類のうち，

剖検所見：外観では中等度の腹囲の膨満が認められた。

嚢胞内に繁殖胞が多数形成され，その中に原頭節が形成

開腹時，肝臓の大半の領域は密発する 2 〜 3 mm 大の乳されていることから包虫，さらに多房性の嚢を形成し角白色結節により置換され，肝臓は著しく体積を増してい皮が薄く胚芽層が厚いことから多包虫であると鑑別できた（図 1）。割面では，大半の乳白色結節は微小乳白色

る。多包虫は宿主特異性が強く，エゾヤチネズミなどの嚢胞状を呈していた。正常肝組織は僅かに残存し，正常好適宿主に寄生する場合は本症例のように宿主側の生体

肝組織と結節の境界は明瞭であった。同様の乳白色結節

反応は殆んど認められない。提出標本では EDTA 脱灰は脾臓，腎臓および小腸壁にも認められた。

により条虫類の特徴である石灰小体は溶出し，繁殖胞，

組織所見：多房性嚢胞が肝実質に認められた（図 2）。

原頭節内に空胞領域として認められる。同症例の未脱灰嚢胞は外層より，ほぼ均質に染まる好酸性の角皮層，胚HE 標本では石灰小体は好塩基性物質として認められ芽層および繁殖胞が形成され，その内側に多数の原頭節（図 4），コッサ反応陽性であった。脾臓，腎臓，小腸壁が認められた。また，胚芽層，原頭節内には多数の空胞に認められた病変は，肝臓の包虫壁が破れ，腹腔内に遊領域が認められた（図 3）。嚢胞周囲肝組織には炎症反出した原頭節が転移した二次包虫症であると考えられた。

応は殆んど認められず，一部にリンパ球の浸潤，線維化（小野里知哉・松井高峯）

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，2008

5（57）

レビュー

牛白血病ウイルス接種羊の病理
岡 田 幸 助（岩手大学農学部獣医学過程獣医病理学研究室教授 )はじめに
羊は牛白血病の実験動物として最適である。動物が牛より小型であるばかりでなく，ウイルス感染牛が腫瘍になる率は牛より遥かにすぐれている。これまで
我々が岩手大学寒冷フィールドサイエンスセンター御明神牧場（日本で最初に牛・羊の組換え DNA 実験の認められた施設）で行った実験を中心に紹介する。

牛白血病ウイルス（BLV）接種実験
BLV の皮下接種によってリンパ腫が誘発された羊 6頭の病変と細胞 DNA における BLV プロウイルスの組込みを解明した。BLV–gp 抗原に対する抗体は，接種後 3 週間で検出され，3 ヵ月後に調べたところ，
BLV に対して陽性を示した。4 頭では白血病相を経てリンパ腫となった。他の 2 頭はリンパ腫の初期病変を示し，臨床的には非白血性であった。5 頭は病状により接種後 2.5 から 3.5 年目に安楽死させ，剖検を行った。1 頭は接種 10 年後に，4 ヵ月間白血病状態となった後，死亡した。リンパ腫様病変が肉眼的，組織学的に確認され，増殖している腫瘍細胞はリンパ球性，前リンパ球性，リンパ芽球性および組織球性に分類された（写真 1 〜 5）。
末梢血リンパ球（PBL）とリンパ腫様病変部の腫瘍細胞の細胞 DNA における BLV プロウイルスの組込
みを，サザンブロット法を用いて調べた。全ての感染
羊の PBL および脾臓，腎臓および（わずかな腫瘍浸
潤を示す 4 つのリンパ節を除く）リンパ節におけるリンパ腫様病変の大半において，BLV プロウイルスの存在が証明された。この結果から，羊のリンパ腫が
BLV によって誘発され，病変部ではプロウイルスの情報を持つ細胞が広がり，増殖していることが示唆された 9）。

腫瘍組織における T/B リンパ球の分布
我々は BLV 感染によって誘発されたリンパ腫の発生機序を解明するために，リンパ球の分化抗原に対するモノクローナル抗体を用いて免疫組織学的検査を行った。BLV に感染しているが一見健康な羊 3 頭と，リンパ腫になった羊 5 頭の浅頚リンパ節を調べた。また，サザンブロット法を用いて BLV の組込みについて検査した。BLV に感染しているものの臨床症状がない羊のリンパ節ではプロウイルスがゲノムの様々な部位に組込まれており，皮質に大型の肥大した濾胞が認められた。これらの濾胞は CD4 ＋ T 細胞と sIgM お
よび MHC クラス II 抗原を発現する B 細胞からなる

写真 1

BLV 接種により発症した羊
白血球数 188,900/cmm（異型細胞 94.5%）

胚中心をもっていた。皮質での CD4 ＋細胞の割合は，対照群およびリンパ腫の羊よりも有意に高かった。リ
ンパ腫になった全ての羊ではリンパ節が増殖した腫瘍細胞によって完全に破壊され，さらに，正常な B 細胞からなる小さな萎縮した濾胞は小柱と被膜下付近に
認 め ら れ た。こ れ ら の 例 で は，腫 瘍 細 胞 が 単 一 のCD5 − B 細胞に由来する細胞集団であった。さらに，
CD8 ＋ T 細胞は萎縮した濾胞から離れた腫瘍化リンパ節の全体に亘ってび漫性に浸潤しており，CD4 ＋ T 細胞は萎縮した濾胞周囲に認められた。T 細胞のどちらのタイプも小型で，円形でくびれのない核を持つ正常なリンパ球であり，非腫瘍性であった。これらの細胞は腫瘍免疫に働いていると考えられた 3, 4）。

CD5 － B 細胞（B-2 細胞）が腫瘍化する
フローサイトメトリーおよび免疫組織学的分析により様々なステージのリンパ腫に罹患した羊から採取した PBL とリンパ節のリンパ球表現型の変化を調べた。
無 症 候 期 の 羊 で は，疾 患 の 進 行 程 度 に し た が っ て
CD2 ＋，CD4 ＋，CD8 ＋ およびγδ TCR ＋ T 細胞の割合が 減 少 し た が，CD5 − sIgM ＋ と CD5 ＋ sIgM ＋ B 細 胞は一定期間だけ増加した。しかし，CD5 ＋ B 細胞は，リンパ腫期には急速に減少した。一方，腫瘍性リン
パ 球 は sIgM ＋，B2 ＋，MHC ク ラ ス Ⅱ＋，OvCD5 −，OvCD2 −，OvCD4 −，OvCD8 −，γδ TCR − の表面表現型を持つ単一の細胞に由来するモノ クローナル集団（B–2 細胞）であった。このことから疾患がリンパ腫期に進行すると，CD5 − B 細胞のみがクローン性に増殖することが示唆された。リンパ腫では BLV プロウ
イルスが CD5 − B 細胞にのみ検出され，CD5 ＋ B 細胞では検出されなかった。これは主に CD5 ＋ 表現型（B–1a 細胞）である地方病性牛白血病とは対照的である 5）。

日生研たより

6（58）－

CD5 B 細胞はアポトーシスから防御されている
ex vivo による実験で CD5 ＋および CD5 − B 細胞の両方が tax 遺伝子の野外型と変異型 BLV（trans– 活性型
活性の上昇を伴う，変異型 Tax D247G タンパクをエンコードしている）に感染した羊は自然発生性アポ
トーシスから防御され，羊が CD5 −の増殖の増加を示す持続型リンパ球増多症期に進行すると，CD5 − B 細胞のみが ex vivo での生存できることを実証した。さらに，4 色のフローサイトメトリー分析により，我々は CD5 − B 細胞では，野外型と変異型 BLV を発現す
る細胞のアポトーシス率は BLV 陰性細胞よりも大幅に低下していたことを発見した。CD5 ＋ B 細胞からのBLV 陽性細胞のアポトーシス率はやや低下したのみであった。さらに，野外型と変異型 BLV 感染羊から得られた末梢血単核細胞（PBMC）培養上清は主にCD5 − B 細胞を自然発生性のアポトーシスから防御した。詳細な分子メカニズムに関しては明らかに出来なかったが，BLV がコードする蛋白（例えば Tax）が培
養上清に放出され，標的細胞のアポトーシス抑制効果を引き起こしている可能性が考えられた。
Tax の変異株 D247 型を含む BLV の感染性株が細胞の生存性を陽性および陰性に調節する能力が異なっていることを実証した。野外型と変異型 BLV に感染した PBMC をスタウロスポリン（ミトコンドリアを介したアポトーシス促進剤）と共に ex vivo で培養すると，アポトーシス率は野外型 BLV よりも変異型 BLVに感染した細胞において大幅に減少した。一方，in

写真 2

写真 4

vitro すなわち培養細胞株 293T において強制発現させた変異型 BLV は野外型 BLV に比べ強くアポトーシスを誘導した 13, 14）。

Tax 遺伝子の型と白血病 /リンパ腫の発症とは関連しない
羊 に BLV の 変 異 型（H 群，Nos. 1–5）を コ ード した high tax，野 外 型（W 群，Nos. 6–11）を コ ード した wild tax，または対照プラスミド（C 群，Nos. 12–14）を接種した。 4–46 ヵ月の観察期間の間に H 群 5
頭 中 5 頭，W 群 6 頭 中 3 頭（Nos. 6, 7, 9）が gp51 陽性となった。H 群では 1 例のみが白血病となり，H お
よび W 群のそれぞれ 1 頭がリンパ腫を発症させた。
No. 3 では，病変がリンパ腫，第四胃に続く消化管と心臓を含む複数の臓器に認められた。No. 6 では，リンパ腫病変が空腸と心臓のみに認められた。形態学的に，小型から中型のリンパ球性腫瘍細胞は両方に認められたが，リンパ芽球性腫瘍細胞は No. 3 にのみ認められた。免疫組織化学的検査により，腫瘍細胞の表現
型はいずれも CD1 −，CD4 −，CD5 −，CD8 α−，sIgM ＋，
λ light chain ＋，B–B4 ＋，MHC class II ＋であった。本
研究の結果から tax 遺伝子の発現率は変異型を実験的に接種した羊における白血病 / リンパ腫の発症とは関連しないことが示唆された 12）。

DNA 組み換えワクチンの効果判定
羊へ BLV エンベロープ糖タンパク（gp60）を発現

肝臓の腫大 2.1Kg

写真 3

脾臓の腫大 500 g

心臓におけるリンパ腫

写真 5

皮下リンパ節の腫大54（4），2008

するリコンビナントワクチニアウイルス（rVV）を接種し，BLV でチャレンジした。それらの羊の PBL における BLV 力価を検査した結果，BLV の増殖は顕著に抑制された。これは rVV を BLV チャレンジ前に接種したときのみならず，チャレンジ後に接種した場合にも認められた。rVV のワクチン接種は防御免疫を誘発し，それがキャリア羊における BLV の発育を抑制する可能性が示唆された 7, 8）。

ワクチンは遅延型過敏症反応を誘発する
BLV 糖タンパクを発現するリコンビナントワクチ
ニアウイルス（RVV）をワクチン接種した羊の皮膚において，BLV エンベロープ糖タンパク（gp60）に対する遅延型過敏症反応を誘発させた。病変の特徴は皮膚から皮下における顕著なリンパ球の浸潤，好中球と好酸球，マクロファージのわずかな遊走および網状層における水腫であった。モノクローナル抗体による免疫組織化学的分析では，主に CD8 ＋ T 細胞（BLV によるチャレンジの 48 時間後で 53.7–55.8％），CD4 ＋ T
細 胞（24.7–26.7％）お よ び B 細 胞（11.5–16.9％）からなるリンパ球浸潤が示された。よって RVV のワク
チン接種効果は細胞性免疫反応が防御免疫の主な役割を担っていると思われた 10）。

ペプチドワクチンの開発
DNA 組み換えワクチンの日本での応用は現状では困難であるのでペプチドワクチンの開発を試みた。マンナンでコーティングしたリポソームをアジュバントとし，BLV エンベロープ糖タンパク gp51 のヘルパー
T，細胞傷害性 T，および B 細胞エピトープの合成抗原性ペプチドをその中に封入して 4 頭の羊に免疫した。
免疫後 7 日目に，羊に BLV 抗原または合成ペプチドによるチャレンジを行った。抗原を接種した部位は皮膚が肥厚し，免疫組織学的検査で強い遅延型過敏症反応が誘発されていることが証明された 11）。

主要組織適合抗原クラス II
遺伝子対立遺伝子の違いと白血病発生リスク
BLV に感染しているが腫瘍の所見のない一見健康な羊 12 頭の中で，10 頭（83.3％）がβ70/71 の位置でArg70–Lys71（RK）を エ ン コ ード す る 対 立 遺 伝 子 を持っていたのに対し，リンパ腫の羊でこの対立遺伝子を持っていたのはわずか 6 頭（37.5％）のみであった。
このことから，RK モチーフをエンコードする対立遺伝子は，BLV 感染後の腫瘍発生を防御する可能性のあることが示唆された。それとは対照的に，β70/71の位置で Ser70–Arg71（SR）をエンコードする対立遺伝子は，健康なキャリアよりもリンパ腫の発生した羊において発現頻度が有意に上昇しており，SR モチー
フをエンコードする OLA–DRB1 対立遺伝子は腫瘍の発生に対する感受性に，陽性に関連している可能性が示 唆 さ れ た。最 終 免 疫 の 2 週 間 後，全 頭 に BLV の7（59）チャレンジを行った。RK/SR 遺伝子型の羊は BLV に対する中和抗体を産生した。これらは BLV チャレンジの 28 週以内に BLV を完全に排除し，免疫に使用したペプチドに対する強いリンパ球増殖反応を引き起こした。さらに，そのような羊はリンパ腫を発症させなかった。それとは対照的に，SR/SR 遺伝子型は実験期間を通して BLV を産生し，リンパ腫を発症した 6）。

抵抗性対立遺伝子を持つRK 型羊におけるペプチドワクチンの効果
RK をエンコードする対立遺伝子を持つ羊の免疫反応を分析するため，我々は R70 K71/ X70 X71 遺伝子型か
X70 X71/ X70 X71 遺伝子型を持つ羊を BLV エンベロープ
糖タンパク gp51 のヘルパー T，細胞傷害性 T，および B 細胞エピトープの合成抗原性ペプチドの混合物で免疫し，最終免疫の 2 週間後，全頭に BLV 感染羊の血液によるチャレンジを行った。抵抗性対立遺伝子を持つ羊は混合ペプチドに高い免疫反応を示し，白血病へは進行しなかった 1）。
抵抗性は MHC 拘束性 CD4 ＋ T 細胞による 52 頭の羊の中から RK/RK または SR/SR 遺伝子型を持つ羊を 選 別 し，BLV に 感 染 さ せ た。実 験 期 間 を 通 じ てBLV 感染細胞数とウイルス力価は低いままで維持されていたが，RK/RK 遺伝子型の羊は CD5 − B 細胞の増殖を誘発させ，感染初期に中和抗体を急速に産生した。RK/RK の羊は IFN–γを強く発現し，SR/SR 遺伝
子型の羊は IL–2 を強く発現した。増殖細胞を確認するため，抗 CD4, CD8, DR モノクローナル抗体によるブロッキングアッセイを行った結果，このような増殖細胞が MHC 拘束性 CD4 ＋ T 細胞であることを証明し
た 2）。

まとめ
羊は BLV により CD5 − B 細胞（B–2 細胞）が腫瘍になる。羊の遺伝子型により BLV に対する抵抗性が異なる。その抵抗性は MHC 拘束性 CD4 により行われることが分った。以上のように羊は BLV の研究に欠かすことのできない実験動物である。

謝辞
これらの研究は引用文献にある通り岩手県畜産課，
北海道大学，帯広畜産大学，理化学研究所，ワシント
ン州立大学，東亞燃料株式会社等との共同研究であり記して感謝する。

引用文献
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日生研たより

8（60）Tsukuba, Japan.
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12. Okada, K., Nakae, N., Kuramochi, K., Yin, S. A., Ikeda, M.,
Takami, S., Hirata, T., Goryo, M., Numakunai, S., Takeshima, S.
N., Takahashi, M., Tajima, S., Konnai, S., Onuma, M. and Aida,
Y. 2005. Bovine leukemia vir us high tax molecular clone
experimentally induces leukemia/lymphoma in sheep. J Vet
Med Sci. 67 : 1231–1235.
13. Takahashi, M., Tajima, S., Takeshima, S. N., Konnai, S., Yin, S. A.,
Okada, K., Davis, W. C. and Aida, Y. 2004. Ex vivo survival of
peripheral blood mononuclear cells in sheep induced by bovine
leukemia virus (BLV) mainly occurs in CD5−B cells that express
BLV. Microbes Infect. 6 : 584–595.
14. Takahashi, M., Tajima, S., Okada, K., Davis, W. C. and Aida, Y.
2005. Involvement of bovine leukemia virus in induction andinhibition of apoptosis. Microbes Infect. 7 : 19–28.

抄訳

微生物の認識と免疫応答の活性化（その 1）岩田晃（主任研究員）

Recognition of microorganisms and activation of the immune response. Ruslan Medzhitov, Nature, Vol 449（2007）p819–826
訳者注
論文は http://www.nature.com/nature/ より無料で入手できます（2007 年 10 月 18 日号，Nature Insight）。
紙面の都合もあり，2 つの図と参考文献は省略しました。表は翻訳し，代わりの図を作成して示しました。
また，略号は重要語のみ原語を示しました。
要 約
哺乳類の免疫系は自然免疫と獲得免疫からなり，協同して宿主を微生物感染から守っている。自然免疫は機能的に異なる「モジュール」から構成され，病原体に対する様々な防御として進化した。自然免疫はpattern recognition receptors（PRRs）で病原体を検知し，直接防御系と獲得免疫反応を誘導する。獲得免疫
は自然免疫エフェクターを抗原特異的に利用する。個々の免疫の担い手の相互関係は十分には解明されていないが，最近の研究成果により，免疫系の総合的な理解と宿主の防御における機能が見えてきた。
感染症は世界中で病的状態および死亡の主要な原因であり，生物医科学の重要課題である。衛生環境を改善し，水道を整備し，ベクターをコントロールすることで感染症の発生を最も効果的に抑制できた。しかし，ワクチンや治療薬の開発も重要であり，そのためには宿主の免疫系について理解しなければならない。近年，感染症の病理発生のメカニズムや宿主と微生物との共生，そして免疫系についての新たな知見が蓄積している。それでも多くの課題が残されており，最も難しい課題がワクチンの開発であり，実際，多くの病原体について安全で効果的に免疫する方法が知られていない。自己免疫やアレルギー反応を安全で効果的に抑制する方法にも，さらなる基礎研究が必要である。
この論文では最近の発見を中心に，微生物の感染に対する防御に関わる免疫系について俯瞰する。

54（4）
，2008

9（61）

合せて，ランダムに，高い特異性を持つ多種多様な
レ セ プ タ ー を 作 り 上 げ る。T お よ び B 細 胞 は ク
宿主と微生物の相互作用
すべての後生動物は寄生する微生物コミュニティ
ローンとして 1 種類の抗原レセプターを持ち，病原を持っている。宿主と微生物の間の「交戦規則」は体に特異的なレセプターが細胞のクローンとして選完全には解明されておらず，この規則を解明するこ択される。そのため，病原体に反応する特定のリンとは免疫系の進化と機能を理解するために非常に重パ球集団のみが選択的に増殖し，免疫記憶の基盤に要である。
もなる。このように自然免疫と獲得免疫は基本的に微生物が寄生する場としての宿主
異なった方法で病原体の多様性に対処する。
哺乳類は多くの微生物が定着する場（ニッチ）を自然免疫系
提供している。たとえば，皮膚，小腸，上部および自然免疫での抗原認識は微生物に独特な分子構造
下部呼吸器，泌尿生殖器である。この中で，例えば， を検出する。PPRs は特定の構造モチーフやパターン
結腸や皮膚には内因性の微生物群が恒常的に定着しを持つ分子 pathogen–associated molecular patternsている。他の臓器や下部呼吸器では，免疫系が正常 （PAMPs）に結合し，広い病原体特異性を持つことな個体では無菌的である。宿主の健康は微生物の適で独特である。PAMPs は自然免疫の標的として 3応戦略が適切であるかに依存している。腸内細菌のつの理由で研究されている。第一に PAMPs は特定
場合は宿主に様々な利益を与えているので，その影の 種 類 の 微 生 物 に お い て 共 通 で あ る。第 二 に，響は正の効果である。微生物の定着が宿主に害をな
PAMPs は微生物に特徴的な合成経路の産物である。
すこともあり，その場合，細菌は病原体と呼ばれる。 第三に PAMPs は微生物の生理に必須であり，免疫負の効果は宿主の免疫系の状態に依存する。例えば， 系から逃れようにも変化が制限されている。細菌の日和見感染するような病原体は免疫抑制状態の個体
PAMPs の多くは細胞壁の構成要素，LPS，ペプチにのみ影響を及ぼす。
ドグリカン，リポタイコ酸，リポタンパク質である。
病原因子
真菌の PAMPs は細胞壁のβ–glucan である。自然
細菌は多様な適応因子を使って宿主の特定のニッ免疫が PAMPs を検出すると，微生物が存在していチに適応する。病原体の場合，適応因子は病原因子
ると信号を出す。ウイルスの認識も同様の原理で行でもある。マイコプラズマのような例外もあるが，われる。ウイルスの場合，構成要素は宿主細胞の中適応因子は多くの場合，プラスミドや転移性ゲノム
で合成されるので，自然免疫系は核酸を認識する。
領域（genomic island）などの可動遺伝子上にコー
自己（宿主）とウイルスの核酸を区別するために，ドされており，同種内，異種間で伝達可能である。
ウイルス RNA や DNA に特徴的な核酸の化学修飾
病原因子の役割は，宿主のニッチへの適応と他の宿や構造的な特徴が用いられ，さらに，どの細胞内小主への感染である。病原因子の活性（すなわち，病器官で核酸が発見されたか（宿主の核酸の存在する原性）はいくつかの共通性に基づいて同定すること
小器官は限定されている）によっても区別する（後ができる。微生物は定着するニッチに合った病原因
述）。この区別は完全ではなく，間違えて自己免疫子を持つ。例えば，上皮の表面への侵入，細胞表面病を引き起こすこともある。
や細胞間マトリックスへの結合，細胞内器官へ侵入，
PRRs に結合する分子は病原菌にユニークではな
鉄の獲得，宿主の防御メカニズムからの逃避，他のいため，病原性微生物と共生（非病原性）微生物と宿主への感染などである。病原微生物の適応戦術のを区別できない。それにもかかわらず，人間は数兆違いによって宿主の組織のダメージの程度が異なる。 もの細菌を寄生させ，ホメオスタシスを維持してい病原性の程度に拘わらず，細菌がニッチへ適応するる。自然免疫系で共生微生物を認識するので，小腸ときの副作用で宿主に症状がでる。
のホメオスタシスが健康に維持される。自然免疫と微生物の相互作用が制御不能になると炎症性大腸炎
他の疾患を引き起こす。
PRRs とその機能免疫系による微生物の認識
微生物が感染すると害があるため，宿主は防御メ
機能的に異なった PRRs がいくつか存在する。最カニズムを進化させた。無顎類を除く脊椎動物ではもよく解析されているクラスは Toll–like receptor
2 種類の防御システム，自然免疫と獲得免疫をもつ。 （TLR）である。TLR は膜貫通型のレセプターで，2 つの違いは病原体を認識するレセプターにある
ウイルス由来の核酸や LPS，リポタイコ酸などの細（図 1）。自然免疫は PRRs を介して認識する。PRRs
菌の分子を認識する。TLR が対応できる微生物のは生殖系列にコードされ，微生物の保存された分子
範囲全体は不明だが，微生物由来のリガンドによっ的特徴に対して特異性を持つ。一方，獲得免疫の認て活性化され，炎症性，抗菌性の応答を惹起する。
識は抗原レセプターによる。抗原レセプターは生殖TLR にリガンドが結合すると，組織に常在する系列にコードされたパーツを体細胞組換えにより組
マ ク ロ フ ァージ（Mφ）は TNF，IL–1βや IL–6 な ど日生研たより10（62）

図1

免疫系における抗原を認識するレセプター

図は模式図であり、簡略化されている。図を作成するに当たって、Kanzler et al.,（2007）Nature Med., 13, 552–559, Meylan et al.,（2006）Nature,442, 39–44, Martinon&Tschopp（2005）Trends Immunol., 26, 447–454, Toscano et al.,（2007）Cytokine & Growth Factor Rev., 18, 57–71も参考にした。略号TLRs ; Toll–like receptors, LRR ; leucine–rich repeats, TIR ; Toll/interleukin–1 receptor homology signaling domain, NLRs ; NOD–likereceptors, NALP ; NACHT, LRR and pyrin domain containing protein, pyrin; pyrin domain, NOD ; nucleotide–binding and oligomerization domain（訳者注 NACHT（domain present in NAIP, CIITA, HET–E and TP1）とも呼ばれる）, NAIP ; neuronal apoptosis inhibitory protein, CARD ; caspaserecruitment domain, BIR ; baculovirus IAP（inhibitor of apoptosis protein）repeat domain, RIG–1 ; retinoic acid–inducible gene 1, MDA5 ; melanoma
differentiation – associated gene 5, DAI ; DNA – dependent activator of interferon regulatory factors, ZBD ; Z – DNA binding domain,
ITAM;immunoreceptor tyrosine–based activation motifの起炎症性サイトカイン（proinflammatory cytokines）
を生産して，局所，全身性の炎症反応を惹起する。
TNF と IL–1βは局所の血管内皮細胞を活性化して血管を拡張し，かつ透過性を上げ，血清タンパク質や白血球を感染部位へ誘う。また，血管内皮の組織因子（凝固因子 III）の発現増加を介して局所での凝固カスケードを活性化し，微生物が血液に侵入するのを防止する。さらに，IL–1βは IL–6 と共同して肝細胞に collectins や pentraxins を含む急性期タ
ンパク質を生産させる。急性期タンパク質は補体を活性化して病原菌を Mφや好中球に貪食させる。
以上のように TLR は間接的に抗菌応答を引き起こす。
また，活性化 Mφは抗菌タンパク質やペプチドを生産し，直接，抗菌応答を引き起こす。マウスのMφは抗菌作用に重要な iNOS の転写を促進する。
興味深いことに，ヒトの Mφは TLR では iNOS は誘導しない。ヒトのケラチノサイトは抗菌活性に必須であるビタミン D を合成し，レセプターを介して抗菌ペプチド LL37 を誘導する。太陽光（UV–B）
がビタミンＤの合成に必要なので，抗菌防御に対してビタミンＤ要求性がヒトとマウスで違うのはマウスが夜行性であることを反映しているのかもしれない。
良く解析されている他の PRRs は dectin 1 である。
Dectin 1 はβ–glucan に 結 合 す る 膜 貫 通 型 レ セ プ
ターで，樹状細胞（DC）と Mφに存在する。Dectin
1 は C–type レクチンの大きなファミリーに属する。

多くの C–type レクチンファミリーは DC と Mφに存在するが，機能が不明である。Dectin 1 は非定型の ITAM モチーフを持ち，タンパク質リン酸化酵
素 SYK を通じて CARD9，Bcl–10 と MALT1 を含む
シグナル経路を活性化する。この PRRs は抗真菌防御に重要であり，抗菌反応（NADPH oxidase の活性化など）やサイトカインの生産を誘導する。
細胞表面上およびエンドソーム内の膜貫通型レセ
プターに加え，細菌やウイルスの構造を認識する細胞質内レセプターが存在する。これらは NLR タン
パク質とウイルスの核酸のセンサーである RIG–I，
MDA5 お よ び DAI で あ る。NLR タ ン パ ク 質 は 29
ものメンバーからなる大きなファミリーで，共通のドメイン構造を持つが，機能は多様である。すべての NLR タンパク質は核酸結合性のオリゴマー化ドメイン（NOD），それに続くロイシンリッチリピー
トを C 末端側に持ち，N 末端側のドメインによって 3 つのサブファミリーに分類される。CARD ドメ
インは NOD サブファミリーに，pyrin ドメインは
NALP サブファミリーに，BIR ドメインは NAIP サ
ブファミリーに共通である。N 末端側のドメインは異なったシグナル経路に接続し，ファミリーメン
バーの機能を定義する。
NOD サブファミリーの 2 つのタンパク質，NOD1と 2 は細菌のペプチドグリカンを検出するが，認識する構造は異なっている。NOD1 もしくは 2 にペプチドグリカンが結合すると起炎症性サイトカインとケモカインが生産され，好中球を感染部位に呼び

54（4），2008

込む。また，NOD タンパク質は獲得免疫を誘導する。NOD2 の 変 異 は ク ロ ーン 病 の 原 因 で あ る。
NOD2 は小腸に存在するパネート細胞による抗菌
ペ プ チ ド，デ フ ェン シ ン の 生 産 に 必 須 で あ る。
NOD タンパク質は他の細胞においても抗菌反応を誘導するだろう。
NALP サブファミリーには 14 のメンバーが属し，いくつかは IL–1β，IL–18 と IL–33 を含む IL–1 ファ
ミリーによる炎症反応の誘導に関与する。これらのサイトカインは不活性な前駆体として合成され，起炎症性カスパーゼによって限定分解される必要がある。起炎症性カスパーゼはヒトでは 1，4，5 型であり，マウスでは 1，11，12 型である。カスパーゼは
インフラマゾーム（inflammasome）と呼ばれる複合体として活性化される。いくつかのタイプのインフラマゾームが存在しており，含まれる NALP も
しくは NAIP の種類や構成要素によって分類されている。インフラマゾームは種々の細菌感染によって活性化されるが，そのメカニズムはまだ明らかにされていない。IL–1 ファミリーのメンバーが，何故そんなに手の込んだメカニズムによって活性化されるかは謎である。
他の起炎症性サイトカインとは異なり，IL–1βの生産は 2 つの異なったシグナル，TLR による転写活性化とインフラマゾームによる前駆タンパク質のプロセッシングによって制御されている。インフラ
マゾームは IL–1 ファミリー以外の未知の抗菌ペプ
チドやタンパク質のプロセッシングに関与しているかもしれない。NALP タンパク質は感染細胞にアポトーシスを誘導することにより抗菌防御に貢献しているかもしれない。NALP タンパク質が直接抗菌遺伝子の発現を誘導しているかは不明である。
ウイルス感染は細胞内の 2 タイプの核酸センサーに よ っ て 検 知 さ れ る。細 胞 質 内 に あ る ウ イ ル ス
RNA は RNA ヘリカーゼファミリーである RIG–I とMDA5 によって認識され，ウイルス DNA は，最近
同 定 さ れ た DAI に よ っ て 認 識 さ れ る。RIG–I とMDA5 は ウ イ ル ス RNA の う ち，そ れ ぞ れ 5'–
triphosphate をもつ単鎖 RNA と二重鎖 RNA を認識する。これらの構造上の特徴は細胞（宿主）側のRNA には存在しない。細胞 RNA の 5' 端は短いヘアピン構造（tRNA や rRNA）もしくは 5'–cap 構造（mRNA）である。これらの構造上の違いからウイルスと宿主の RNA が区別できる。RIG–I もしくはMDA5 の活性化により，I 型 IFNs が生産され，抗ウイルス免疫が誘導される。
面白いことに，RIG–I と MDA5 のシグナル経路に不可欠なアダプター分子はミトコンドリア膜に結合しているが，理由は不明である。細胞質内の DAIの関与によってウイルス DNA が認識されるが，シグナル経路の詳細は不明である。しかし，RNA と11（63）

DNA を検出後，シグナル経路はタンパク質リン酸
化 酵 素 TBK1 と 転 写 因 子 IRF3 で 合 流 す る こ と ははっきりしている。I 型 IFNs はどちらのタイプのセンサーによっても活性化される。IFN によって多くの遺伝子が誘導され，幅広い抗ウイルス活性が発揮されて，抗ウイルス免疫応答が成立する。
獲得免疫系
獲得免疫での認識は T 細胞レセプターと B 細胞
レセプターの 2 種類の抗原レセプターによる。抗原
レセプター遺伝子は変異および定常領域の遺伝子断
片 か ら recombination–activating gene（RAG）酵 素による体細胞組換えにより組み立てられる。組合せ
過程で結合能力が多様な抗原レセプターが作られる。
さらに，抗原レセプターはランダムな核酸の付加，
遺伝子コンバージョン，体細胞超突然変異（B 細胞の場合）によって多様性が増し，どんな抗原構造にも結合できるレセプター特異性の高度な多様性が生み出される。
抗原レセプターを発現するリンパ球は 2 種に大別できる。通常のリンパ球と自然免疫様リンパ球である。通常のリンパ球はほとんどのαβT 細胞と B2細胞から成り，抗原レセプターはランダムに組み上げられる。それに対して，自然免疫様リンパ球は，
B1 細胞，辺縁帯 B 細胞，ナチュラルキラー（NK）
T 細胞，γδ T 細胞などから成り，抗原レセプターの多様性は限られ，特異性は決められたリガンドに偏っている。
通常のリンパ球のレセプターの特異性はあらかじ
め決められていないので，リンパ球が待ち受ける組
織と抗原の組合せやそこで発揮する機能も決められていない。従って，リンパ球は体中の組織や臓器からリンパ液が集まるリンパ節，血液をろ過する脾臓
を巡回し，ふさわしい抗原にめぐり合うのを待つ。
微生物の抗原は末梢組織で抗原提示細胞が取り込み，細胞はリンパ液でリンパ節へ，血液で脾臓に運ばれ，そこでリンパ球に提示される。抗原レセプターの特異性は抗原の由来に無関係であるが，リンパ球は認識した病原体に応じたいくつかのタイプのエフェク
ター細胞に分化するよう誘導される（その 2 参照）。
リンパ球の特定のエフェクター細胞への分化はサイ
トカインにより，感染部位への移動はケモカインにより，すなわち，自然免疫系からの指令に基づいて制御される。
αβT 細胞には補助レセプター CD4 を細胞表面マーカーとする T–helper（Th）細胞と CD8 を発現する細胞障害性 T 細胞（CTL）の 2 種類ある。それ
ぞれの T 細胞は MHC クラスⅡとクラスⅠに結合した抗原ペプチドを認識する。B 細胞は分子上の立体構造（エピトープ）を認識する。
自然免疫様リンパ球は通常のリンパ球と大きく異なる。自然免疫様リンパ球の抗原レセプターは通常日生研たより12（64）のリンパ球と同じように RAG 酵素による組換えでできるが，組合せがランダムではない。できあがる
レセプターの特異性にはバイアスがかかっており，それぞれの自然免疫様リンパ球によって特徴的である。したがって，自然免疫様リンパ球の機能も待機する部位もあらかじめ決まっている。自然免疫様リ
ンパ球は自然免疫系からの指令を受けずに働く。
自然免疫様 B 細胞は B1 細胞として知られており，腹腔や胸腔に常在し，細菌の多糖や自己の抗原に特異的な IgM クラスの抗体を生産する。自然免疫様お知T 細胞は細菌特異的な抗原を提示する非古典的なMHC 分子（MHC class Ib）を認識する。たとえば，細菌由来の脂質は CD1 で，フォルミル化ペプチドは H–2 M3 で提示される。これらの MHC 様分子
は PRRs としても機能し，特殊な T 細胞に細菌の抗原を提示する。いくつかの非古典的な MHC 分子は抗原提示なしにそれ自体が T 細胞レセプターと結合する。これらの分子は粘膜上皮などで PRRs の関与によって誘導される。
その 2 に続く。

ら

せ当研究所の第 65 回評議員会ならびに第 148 回理事会が、去る平成 20 年 5 月 27 日に開催され、平成 19 年度の事業報告及び収支決算報告が承認・可決されると共に、理事及び評議員の追加選任が行われました。その結果、下記の通り承認・決定されましたのでお知らせいたします。
1. 評議員
橋本

勉

高橋 英司

波岡 茂郎

上原

伸美

上之薗

博

柏崎

藤田

陽偉

信國 卓史

林

研

真板

敬三

菅野

茂

小野憲一郎

岩倉洋一郎

三田村圭二

明石

博臣

小川

博之

田中

浩正

小沼

梅村 孝司

井圡

俊郎

佐々木伸雄（新任）

操

笹川

守
千尋

2. 理事・監事
氏

名

役 職

担 当

氏

名

役 職

板倉

智敏

理事

武美

理事

上田

進

理事長

布谷

鉄夫

常務理事

所長（研究）、企画学術

永村

吉村

巖雄

常務理事

管理

喜田

矢澤

肇

常務理事

実験動物

小澤

義博

監事

邦雄（新任） 常務理事

受託事業

長谷川篤彦

監事

土井

発行人の交代について

宏（新任） 理事

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今般，企画学術部 部長 林志鋒に発行人を引き継ぐこととなりました。今後も，弊所の広報活動における重要な媒体のひとつとして「日生研たより」を発行してまいる所存でございます。これまでのご愛読に対し，改めて感謝申し上げますとともに，新発行人になりましても，変わらぬご指導とご鞭撻を賜りますよう，どうかよろしくお願い申し上げます。
（前発行人 長井伸也）

日生研たより昭和 30 年 9 月 1 日創刊（隔月 1 回発行）

（通巻 551 号） 平成 20 年 6 月 25 日印刷
発行所〒 198–0024

生命の「共生・調和」を理念とし，生命体の豊かな明日と，研究の永続性を願う
気持ちを心よいリズムに整え，視覚化したものです。カラーは生命の源，水を表す「青」としています。
表紙題字は故中村稕治博士の揮毫

平成 20 年 7 月 1 日発行（第 54 巻第 4 号）

財団法人 日本生物科学研究所
東京都青梅市新町 9 丁目 2221 番地の 1

TEL：0428（33）1056（企画学術部） FAX：0428（33）1036
発行人
編集室
印刷所

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志鋒

委

員／大森崇司（委員長），竹山夏実，小川寛人

事務／企画学術部

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