46（4）―― 亜鉛栄養治療

研究

9巻2号

2019

47（5）

受精時における亜鉛シグナルの役割〜 Ca2+ オシレーション vs Zn2+ スパーク〜
麻布大学獣医学部准教授

要

伊藤潤哉

約

ほとんどの哺乳動物において『受精』は，排卵された卵と精子とが出会う最初のステップであり，生命誕生の最も初期に起こるイベントして考えられている．現在では多くの哺乳動物で，この『受精』現象を体外で起こす『体外受精』が技術として開発され，実験動物においては遺伝子改変動物等の効率的保存・復元技術，家畜においては有用動物の効率的生産に応用されている．一方，ヒトにおいても体外受精技術は高度生殖補助医療技術（Assisted Reproductive
Technology，ART）の一つとして，生殖医療（不妊治療）の臨床現場で用いられている．哺図１

哺乳類における卵活性化機構（仮説）A）カルシウムイオン依存的機構
B）カルシウムイオンおよび亜鉛イオン依存的機構

乳類において精子が卵と出会い，どのようなメカニズムを経て受精が完了し，初期胚発生さらには個体発生していくのかについて多くの研究が行われてきた．多くの動物の受精時において，卵内カルシウム（Ca2+）イオンの上昇が認められることから，受精はこのカルシウムシグナル
を中心に論じられてきた．しかしこの 2005 年，マウスおよびヒトの受精時において亜鉛（Zn2+）5-trisphosphate（IP3） に 加 水 分 解 し 6，7），IP3 が性のカルシウムイオン上昇を引き起こすのみで，イオンの卵外への一過性放出，いわゆる『亜鉛スパーク』が報告され，カルシウムシグナルの小 胞 体 上 に 存 在 す る IP3 受 容 体（IP3 receptor，

受精時に起こるカルシウムオシレーションとは異IP3R）に結合し，小胞体内に蓄えられたカルシウ

なる．多くの無脊椎動物と哺乳類以外の脊椎動物

ムイオンを卵細胞質内に放出することで，受精時では，卵活性化は一過性のカルシウムイオンにの卵細胞内カルシウムイオンの上昇に関与していよって引き起こされるが 11），哺乳動物においてると考えられている（図１Ａ）．

はカルシウムオシレーションとして知られている

みならず亜鉛シグナルも重要な役割を持つことが示されつつある．
本総説では，哺乳類受精メカニズムに焦点を当て，これまで考えられてきた受精時のカルシ
ウムシグナルを概説するとともに，著者らのグループで主に遺伝子改変マウスを用いることで明らかになりつつある，受精時の亜鉛シグナルの役割ついて議論したい．
KEY WORDS

受精，カルシウム，亜鉛

１．現在考えられている
受精メカニズム
ほとんどの哺乳動物では，卵巣から排卵された

これまでに多くの哺乳動物において，卵細胞質

反復的なカルシウムイオンの上昇が起こり 5，12〜15），

内 精 子 注 入（Intracytoplasmic sperm injection，表層顆粒の放出，第二減数分裂の完了といった卵

ICSI） や 体 細 胞 核 移 植（Somatic cell nuclear

活性化のイベントを引き起こすことから，これら

transfer，SCNT）といった生殖工学技術が開発

受 精 時 と 異 な る カ ル シ ウ ム イ オ ン の 動 態 が，子および卵は受精卵（胚）となり，初期胚発生へされてきた．特に ICSI は，実験動物や家畜のみ

SCNT および ROSI 等を用いた際の産仔作出効率と続く．

ならず現在ヒト ART の一つとして重要な技術との低さの一因となっている可能性があり，その解現在までに報告されたすべての種において，卵なっている．また SCNT は，「卵子若返り法」な

決には受精機構を分子レベルで明らかにする必要

活性化には細胞内カルシウムイオン濃度の上昇をどに応用され，今後ますます重要な技術になるとがあると考えられている．

4）

卵 は 卵 管 へ と 移 行 し， 第 二 減 数 分 裂 中 期必要とすることが知られている ．哺乳類の受精考えられる．SCNT あるいは円形精子細胞注入（Metaphase- II，MII）で減数分裂を停止してい時においては，特にカルシウムイオンの反復的な（Round spermatid sperm injection，ROSI） は，る 1）．精子と卵の融合に伴い，精子は表層顆粒の上昇が起こり，この現象は「カルシウムオシレー

前者は精子を用いないこと，後者は円形精子細胞

放 出， 細 胞 分 裂 抑 制 因 子（Cytostatic factor，ション」として知られている 5）．現在では，精子に卵活性化能がないことから，それらの卵の発生CSF）の不活性化，第二極体放出，さらには前核由来の因子である phospholipase C zeta（PLCζ）には「人為的活性化処置」が必要となる 8〜10）．し受精時にカルシウムイオンの上昇が起こること形成といった一連の「卵活性化」のイベントを引が，phosphatidylinositol（4,5）-bisphosphate（PIP2）

かし，現在用いられている活性化処置（電気パル

は古くより知られていたものの，精子がどのようき起こす 1〜3）．この卵活性化が起こることで，精を diacyl glycerol（DG）ス，カルシウムイオノフォア等）の多くは，一過に卵内のカルシウムイオン上昇を引き起こすのかと inositol 1，4，

２．受精時おける卵内カルシウム
イオン上昇に関する 3 つの仮説

48（6）―― 亜鉛栄養治療

9巻2号

図２

2019

49（7）

哺乳類の受精時における卵内カルシウムイオンの上昇機構

図３

哺乳類受精時における亜鉛スパークA）受容体説（Membrane receptor theory）B）精子仲介説（Ca2+ conduit theory）
C）精子内因子説（Sperm factor theory）

については，いくつかの仮説が考えられてきた．

カルシウムイオン上昇を引き起こすというものでされている．PLCζの局在についてはマウスにお脊椎動物の受精時においてカルシウムイオンの上あり（図２Ｃ），実際に精子抽出物と卵に注入す

いては精子の先体および先体後部に存在する37）．

におこる生理現象なのかは不明のままであった．

昇は，IP3 を仲介することにより起こっているこることで受精時と同様なカルシウムオシレーショ

我々のブタ精子を用いた研究においては，PLCζ

その後マウスの受精時に亜鉛イオンの卵外への一16〜17）

ンが引き起こされることから，現在では精子内因

は先体および先体後部だけでなく，尾部にも存在

過性の放出が起こることを発見し，「亜鉛スパー子説が広く支持されている．

していることを報告しており 38），動物種によりク」と名付けた（図３）40，41）．さらに同様の現象

PLCζの精子内での局在が異なる可能性が考えらがヒトやウシの受精時や卵活性化時にも起こることは示されていたが，精子と卵がカルシウ

ムイオン上昇の機構にどのように関わっているかについては不明であった．受精時のカルシウムイ

かしこの「亜鉛イオンの除去」は，通常の受精時

３．哺乳類における SF とは何か？
〜 PLCζの発見〜れる．また，ブタにおいても Plcz cRNA をブタと 42，43） が報告され，この亜鉛スパークが哺乳類卵に注入するとカルシウムオシレーションを引きに共通な生物現象だと考えられるようになった．

．これらの結果は，哺乳類に共通してこの亜鉛スパークは受精時にどのような役割を

receptor theory）」と呼ばれるもので，精子上に精子抽出物中に SF が存在することから，それ精子内に PLCζが発現しており，カルシウムオ

もっているのだろうか？ Woodruff らのグループ存在するリガンドが卵細胞膜上に存在する受容体までのPLCと比較して高いカルシウム感度をもつ

シレーションの誘起や卵活性化に働くことを示唆

は，亜鉛イオンが卵の減数分裂を制御する因子と（レセプター）に結合し，卵内の PLC を介してカ

精子特異的なPLCが存在すると考えられた

21〜24）している．

密接に関係することを報告し 44，45），特に MII 期

ルシウムイオンの上昇を引き起こすという説であ

いくつかの分子が，SF の候補者として報告されオン上昇に精子がどのように関与しているかについては主に 3 つの仮説が考えられてきた 3，11，18〜20）．
1 つ 目 の 仮 説 は「 受 容 体 説（Membrane

14）

2+

る （図２Ａ）．次の仮説は「精子仲介説（Ca起こす．

たが，そのほとんどはその後の研究により否定さ
25〜29）．2002 年に Saunders らはマウ

31）

ではCSFを構成するタンパク質の一つである Emi2

４．受精機構に関する亜鉛シグナルの役割～亜鉛スパークの発見～に結合・活性化し，哺乳動物卵を MII 期で停止

conduit theory）」であり，精子膜が卵細胞膜と融れつつある合することで細胞外に存在するカルシウムイオン

ス精巣に発現する精子特有の PLC が存在するこが精子を介して卵細胞質内に流入し，卵細胞質内とを明らかにし，PLCζ（遺伝子名 Plcz1 ）と名

これまで述べてきたように哺乳動物における受メカニズムを提唱している46）．一方で Emi2 の不のカルシウムイオンが上昇するという説である

付けた 7）．PLCζはそれまで報告されていた PLC

精メカニズムはカルシウムイオンを中心に考えら

活性化はカルシムイオン依存的に起こること47），（図２Ｂ）．ただしこれら 2 つの仮説は，いずれもよりも短いアミノ酸配列をもち，PH ドメインがれてきた．

カルシウムイオンをキレートすると亜鉛スパーク性化されることにより卵活性化がおこる，という

精子と卵の膜融合を必要としており，一方 ICSI

存在しない ．その後多くの哺乳類（ラット30），

しかし 2010 年 Perry らは亜鉛イオンのキレーは生じないこと42）から，亜鉛スパークの意義は未においても卵内カルシウムイオンの上昇が確認さ

ブタ 31），サル 32），ヒト 32），ウシ 33））および哺乳ト剤を用い，マウス卵の亜鉛イオンを除去するこだ明らかにされていないと考えられる．亜鉛スパーとで，カルシウム上昇が起こらなくても受精が起クが起こるためには卵細胞質内に亜鉛イオンが蓄れていることから，現在では否定されつつある．

7）

させており，亜鉛スパークによって Emi2 が不活類以外の動物種（ニワトリ
30）

，フグ

34）

，ウズラ

35）

，メダ

36）

39）

それら 2 つに代わり，現在考えられている 3 番目

カ）においても PLCζの存在が報告

こり個体まで発生しうることを報告した ．即ち，積されなければならない．これまでの報告で，マの仮説は「精子内因子説（Sperm factor theory）」

された．これらの種では，マウス成熟卵に PLC

卵内の亜鉛イオンを除去することでこれまで必須

ウス卵巣内に存在するステージである未成熟卵である．精子内因子説とは，精子内に存在する因ζcRNA あるいはタンパク質を注入することでカと考えられてきたカルシウムイオンの上昇を介さ（Germinal Vesicle，GV）では亜鉛スパークを誘子（Sperm factor，SF）が卵細胞質内に放出され，ルシウムオシレーションを引き起こすことが報告

ない受精メカニズムの存在を示したのである．し起できなかったことが示されており，亜鉛イオン

50（8）―― 亜鉛栄養治療

9巻2号

2019

A）

51（9）

B）

残念ながら Zip 10d/d における亜鉛スパークの有無

な遺伝子発現を引き起こすこと，またそれらの胚は現在のところ測定できていない．しかし，KOを移植した場合，出生後の成長に異常が起こるこ

マウスを用いることで哺乳動物卵における ZIPとが報告されている 57）．哺乳類の受精において，の重要性を初めて示した．

一過性のカルシウムイオン上昇ではなく，カルシ
ウムオシレーションが必要不可欠か否かについて
は，いまだ十分には明らかになっていない．これ

おわりにに加えて受精時における亜鉛スパークが報告さ多くの哺乳動物において ICSI，ROSI および
SCNT といった生殖工学技術が確立されており，

れ，受精時における亜鉛シグナルの重要性も明らかとなってきた（図１Ｂ）．

特にICSI や ROSI は ART としても用いられていこれらのことからカルシウムオシレーションおる．ROSI などの技術を用いる際，円形精子細胞

よび亜鉛スパークの両方の受精メカニズムを明らは低い卵活性化能を有することから，人為的活性

かにすることで，生物学的意義のみならず，生殖化処置が必要となる．
現在，カルシウムイオノフォ

医療技術への応用などが期待できると考えられ

ア処理

51，52），IP3 の注入

53），電気パルス処理

54）

，

る．

エタノール 55） などの方法が，人為的活性化処理
図４

哺乳類における亜鉛トランスポーターの種類と（A）および局在（B）

は卵の減数分裂中に蓄えられると考えられてい48）

法として報告されている（図４）．しかし，これらの処理法は一過性のカルシウムイオン上昇が誘起されるのみである．マウスおよびラットにおけ本論文における研究の一部は，文部科学省科学

る MII 卵の活性化においては，SrCl2 を用いた活研究費補助金（15H04584）によって行われた．

性化法が有効であり，SrCl2で処理した卵では反復

また，本論文の作成および研究の遂行に関しては，

8〜10，
56）

的なカルシウムイオンの上昇が認められるなるのではないかと考えた．

．

麻布大学獣医学部柏崎直巳教授，影山敦子博士，
並木貴文氏にご協力いただいた．この場を借りて．また亜鉛スパーク時に亜鉛イオンを多量マウスにおいては，目的の遺伝子を欠損させた

しかし少なくともマウス胚の発生においては，に放出した卵は，胚盤胞への発生率や胚盤胞でのマウス（Knockout マウス，KO マウス）を作製，オシレーション回数の減少は胚盤胞における異常

細胞数が多いことから，亜鉛スパークにおける亜解析することにより，目的の遺伝子の機能を明ら

鉛の放出量は卵のクオリティーを調べる指標の 1

かにすることが可能となる．ZIP 遺伝子の全身 KO

つになる可能性が示唆されている 49）．

マウスのいくつかは胚性致死になることが知られ

る

謝辞

感謝する．

ている．そこで Cre/loxP システムを用いて卵特
異的 Zip10 遺伝子欠損マウス（Zp3 Cre/+Zip 10flox/flox：

５．哺乳動物卵における亜鉛トラン
スポーターの発現と機能

Zip10 d/d ）を作製した．Zip10 d/d 雌マウスを雄マ

卵の減数分裂中での取り込みには亜鉛トランス

マウスは Zip 10f/f （Zp 3+/+Zip 10flox/flox ）とした．そのポーター（ZIP）が関与していると考えられる（図結果，平均産子数は Zip 10d/d マウスで 3.0±0.9 匹

４Ａ）．これまでの研究で ZIP のうち，マウス卵（Zip 10f/f ；7.2±1.8 匹）であり，妊孕性の著しい低では ZIP6 および ZIP10 が発現していることが知下が認められた（影山ら，未発表データ）．即ち．我々のグループでもられている 50）（図４Ｂ）

マウス卵における Zip10 が受精あるいは胚発生に

RT-PCR および免疫蛍光染色の結果から，少なく関わっている可能性が示唆された．そこで，そのとも mRNA およびタンパク質レベルで ZIP10 の理由を明らかにするため，過剰排卵により Zip 10d/d発現を確認している（影山ら，未発表データ）．

から排卵卵子を採取し体外受精をすることで，受これらのことから，マウス卵での ZIP6 および精率を確認した．その結果，Zip 10d/d マウスの受

Zip10 の機能を明らかにすることで，亜鉛スパー

精率は約 35% であり，Zip

クを含めた亜鉛シグナルのメカニズムが明らかにべて著しく低下していた（影山ら，未発表データ）．

ウスと交配させ，妊孕性の確認を行った．対照区

10f/f

マウスの 85％と比◆伊藤潤哉略歴
1999 年
2001 年
2004 年

2007 年2009 年2015 年

広島大学生物生産学部卒業
広島大学大学院生物研科学研究科博士課程前期修了
広島大学大学院生物研科学研究科博士課程後期修了（博士（農学）取得）
日本学術振会特別研究員（DC2）
University of Massachusetts，Research Scholar
日本学術振興会特別研究員（PD）
麻布大学獣医学部 准教授
C incinnati Children’s Hospital Medical Center, Visiting
Researcher52（10）―― 亜鉛栄養治療

◆文

9巻2号

2019

53（11）

献 ― ――――――――

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23）Rice A, Parrington J, Jones KT,et al：33）Ross PJ, Beyhan Z, Iager AE, et al：

Zinc requirement during meiosis I-meiosis II

Mammalian sperm contain a Ca 2+ -sensitive

Parthenogenetic activation of bovine oocytes usingtransition in mouse oocytes is independent of the10）Wakayama T, Perry AC, Zuccotti M, et al：Full-

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Phospholipase Czeta, the trigger of egg activation

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Phospholipase Czeta mRNA expression and its

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9巻2号

2019

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Molecular mechanism of fertilization in mammals~Ca2+ oscillations vs Zn2+ spark
Junya Ito
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ZIP10 drive the mammalian oocyte-to-egg

combined treatment with ethanol andtransition. Mol Hum Reprod 20：1077-1089, 20146-dimethylaminopurine is effective for the51）Funahashi H, Cantley TC, Stumpf TT, et al：In

activation and further embryonic development of

vitro development of in vitro-matured porcine

oocytes from Sprague-Dawley and Wistar rats.

oocytes following chemical activation or in vitro

Zygote 17：29-36, 2009

In all species studied to date, egg activation requires a fertilization-associated increase in
intracellular concentration of calcium. In mammals, the fertilizing Ca2+ signal consists of periodical
rises, which are referred to as Ca2+ oscillations. The Ca2+ oscillations are a trigger for some initial
events for oocyte activation, including cortical granules exocytosis, resumption of meiosis and exitfrom the MII arrest. In addition to Ca2+ signaling, it has been known that Zn2+ signaling become more
important for mammalian fertilization because exocytosis of Zn2+ ions called as‘Zinc spark’has beenreported during fertilization in several mammalian species. However molecular mechanism andbiological significance of Zinc signaling during mammalian fertilization remain unknown.

2+

In this review, I will discuss current status of molecular mechanism of mammalian fertilization. I52）Ito J, Shimada M：Timing of MAP kinase

oscillatory pattern in fertilized mouse eggs affects

also show some data showing importance of zinc transporter during mammalian fertilization from zinc

inactivation effects on emission of polar body ingene expression and development to term. Dev

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57）Ozil JP, Banrezes B, Toth S, et al：Ca

Keyword：Calcium, Zinc, fertilization, Mammals

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