13推 薦 血中微量元素を用いた新たな講 演 「がんリスク」
スクリーニング法の開発―メタロバランス検査―

株式会社レナテック特別顧問

要岡本直幸

約

微量元素は生命維持に重要な役割を有しているが，その多寡によっては疾病の発生を促している．血中の微量元素濃度を活用した新たな「がんリスクスクリーニング法（メタロバランス〈MB〉検査法と称す）」の開発研究を行った．がん症例は神奈川県立がんセンターと千葉県がん セ ン タ ー の 協 力 に よ り 1,584 件 の が ん 患 者（ 結 腸 223， 胃 148， 肺 203， 肝 184， 膵148，前立腺 160，子宮頸 88，子宮体 138，卵巣 56，女の乳 236）の保存血清の提供を受け，コントロールは 2,913 件の一般集団（がんの既往歴無）から文書同意が得られた方から採血を行った．ICP-MS により 17 微量元素（Na，Mg，P，S，K，Ca，Fe，Zn，Cu，Se，Rb，Sr，As，Mo，Cs，Co，Ag）を測定し，多変量判別分析によって感度，特異性，ROC 曲線下面積（AUC）を計算した．がんとの関連がプラスに有意であった元素は Mg，Co，Cu，および Mo で，逆にマイナスであったのは S，Zn および Rb であった．また，判別値により 4 区分（ABCD 判定）でがんリスクを表示する MB 検査法を開発し，信頼性は 1,699 人の一般ボラン
ティアを 1 年間の追跡調査で確認した．がんリスクが高いと判断された C，D グループのがん発生は，
男の結腸 0.048（4/84），前立腺 0.032（3/95），女の乳 0.009（2/212），子宮体 0.015（1/67），低いと判断された A，B グループからは，男の結腸 0.002（1/615），女の結腸 0.001（1/904），女の乳 0.003（2/798）であった．メタロバランス（MB）検査による ABCD 判定法は，がんリスクスクリーニング法として有望な方法であることが示された．
KEY WORDS

微量元素，血清，がんリスク，スクリーニング，多変量解析

入は重要な政策の一つであろう．

はじめに“がん”のスクリーニング法としては，直接視日本人の 2 人に 1 人が“がん”になり，3 人に1）たり触る方法（触診，内視鏡検査等）や，体内を1 人が“がん”で死亡すると推測されている ．

画像化する方法（X 線撮影，CT 検査，MRI 検査，厚生労働省の死亡統計をみると，2017 年に亡く

PET 検査等），血液や細胞を調べる方法（血液検なられた方は 1,340,397 人で，死亡原因では“がん”査，細胞診，生検等）があり，その一部の手法は死亡が 373,334 人（27.9%）で第一位を占めてい国が推奨する「がんスクリーニング法」として多2）る ．そのため，わが国においては世界の先進各くの市区町村で導入されている（表１）．しかし，国と同様にがん対策は喫緊の課題である．
とくに，現在導入されているスクリーニング法をみると，早期発見と早期治療を目指すスクリーニングの導視診や触診は体表や消化管系の臓器に限定され，

14 ―― 亜鉛栄養治療

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表１15

市町村事業で実施が推奨されているがん検診

1,584 検 体 で， 胃 148（男 76， 女 72） 件， 大 腸

１．微量元素と疾病

223（男 137， 女 86） 件， 肺 203（男 120， 女

微量元素は生体にとって不可欠であるが，過剰83），肝 184（男 123，女 61），膵 148（男 79，女や不足の場合には正常な生体反応が阻害され，障69），前立腺 160，乳（女）236 件，子宮頚 88 件，害や疾病をもたらす原因となっている．鉄の欠乏

子宮体 138 件，卵巣 56 件である．

9）による貧血 ，カルシュームの欠乏による骨粗鬆症

10），有機水銀の過剰による水俣病

欠乏による克山病
低値であること，セレンクリニックを 2016 年 4 月から 2017 年 3 月までの，統合失調症患者は亜鉛が１年間に受診した一般人で，がんの既往歴が無12）13），心不全ではマグネシューム

く，本研究のための血液提供に文書で同意をした受診者の中から無作為に選択された 2,913 人（男くの事例が報告されている．また，がんに関して

1,092 人，女 1,821 人）で あ る．血 液 は 検 診 受 診は，乳がん患者は血清中の亜鉛が一般人と比較し時に研究用として 6ml を採血し，60 分室温放置て低値でカルシューム，銅，鉄，マグネシュームののち 3000rpm で 10 分間の遠心分離にて血清が15），また，銅 / 亜鉛比は乳がん患者

16）や卵巣がん患者 17）で高いという報告がある．腎が開発中の体液によるがんのスクリーニング法

対照（コントロール）は，神奈川県内の某検診が低値でリンとカルシュームが高値 14），など多が高く表２11）採取され，微量元素測定まで－80℃で保管されている．

ん患者ではカドミウム，鉛が高く，亜鉛，鉄，マンガンは低いと報告 18）され，肺がん患者では銅，銅 / 亜鉛の比が高く，亜鉛，鉄が低という報告19）３．微量元素濃度の測定と解析がなされている．筆者らは，これらの報告が示唆

血清中の微量元素の測定は，硝酸を用いた前処している「疾病を有する患者の血清中の微量元素

理 を 行 っ た 後 に Inductively Coupled Plasma

濃度は一般人のそれとは異なっている」という点

Mass Spectrometry（ICP-MS）を 用 い て，ナ トに着目し，がん患者と一般人の血清を用いてケーリウム（Na），マグネシウム（Mg），リン（P），ス・コントロール手法による研究を行い，がんのイオウ（S），カリウム（K），カルシウム（Ca），「リスク」スクリーニングに繋がる新たな指標（以鉄（Fe），銅（Cu），亜 鉛（Zn），セ レ ン（Se），下，メタロバランスと称す）の導出と実用化に向ルビジウム（Rb），ストロンチウム（Sr），ヒ素けた研究を行っている．

（As），モリブデン（Mo），セシウム（Cs），コバルト（Co），銀（Ag）の 17 元素の濃度が測定さ２．症例・対照研究れた．測定された 17 元素はケース・コントロー
ル法に従い，判別分析および二項ロジスティック症例（ケース）は，2005 年 4 月から 2015 年 3

回帰分析の多変量解析処理によって判別式を同定

月までの 10 年間に神奈川県立がんセンター及びし，判別値（メタロバランス値）によってケース

画像診断は高価であり読影が安易ではなく，受診NMP22 や CK8-18 な ど の 測 定 が 行 わ れ て い る．

千葉県がんセンターへ治療のために入院したがんあるいはコントロールの判別が行われた．判別結者の放射線被曝，畏れや恐怖心からくるストレス

しかし，精度の面で不十分な点があることから，患者のなかで，主治医により「医学研究への血清

果 の 信 頼 性 は， 感 度（sensitivity）， 特異度などの問題点があり，受診率の伸び悩みと受診者

新 た に 血 中， 尿 あ る い は 唾 液 中 の マ イ ク ロ

等試料の提供ならびに診療情報等の研究的利用」（specificity）ならびに AUC（ROC 曲線下面積：3）4）5）6,7）の固定化も課題となっている ．一方，血液や尿，RNA ，ヌクレオソーム ，アミノ酸，ポリアに関する説明を受け，文書による研究への参加のarea under the ROC〈Receiver Operating唾液などの体液を調べる方法は，受診者の負担がミン 8） などの測定によるがんスクリーニング法

インフォームドコンセントが得られた患者とした．

20,21）
Characteristic〉curve）によって判断された．

小さい検診として実施が容易と思われることかの開発研究が積極的に行われている（表２）．

ケースの血清は入院・検査後，がん治療開始前の統計解析にはエクセル統計（BellCurve, Japan）

ら，種々の手法が開発されてきている．現状では，本報告では，我々が開発中の「血清中の微量元

早朝空腹時に肘静脈より 7ml の採血が行われ，ならびに SPSS Ver.24（IBM, USA）を用いて行不特定部位のがんに対する腫瘍マーカー（CA125，素濃度のバランスを用いた“がんリスク”スクリー

採血後 30 ～ 60 分室温に放置の後 3000rpm で 10

なわれた．

CA19-9，CEA，SCC，etc.）， 前 立 腺 が ん のニング法（メタロバランス検査）」に関する研究

分間の遠心分離により血清が採取され，－80℃でPSA， 胃 が ん の ABC 検 診， 膀 胱 が ん の 尿 中の内容を紹介したい．

保管されていた検体を用いた．提供された血清は

16 ―― 亜鉛栄養治療

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17表３

図１

判別分析による特異度、感度、的中率、AUC

がん部位別元素濃度のコントロールとの比較（コントロール＝１）

る．この比の相違から，がん罹患による血清中のに判別分析による特異度，感度，的中率，AUC

微量元素濃度の変化はがん部位によって異なっての結果を示している．また，図 3 には二項ロジスいることが推測される．

ティック回帰分析による ROC 曲線と AUC を示

近年，微量元素中で最も注目されている Zn に

図２

Zn 単独での ROC 曲線と AUC

４．単独元素での解析
とくに亜鉛についてAg が高く，Fe，Zn，Rb，Cs が低くなっている．
また，肝がんでは男女ともに Mg や P が低くなっ

がん患者の血清中の微量元素濃度はコントロー

つ い て，単 独 で 解 析 し た 結 果 を ROC 曲 線 と男女何れの部位においても 0.9 前後の特異度

AUC で示している（図 2）．Zn 単独であってもで，感度は 0.75 ～ 0.85 と算定され，がん部位にAUC が男の肝 0.833，肺 0.830，胃 0.809，膵 0.745,よって差が見られている．肝の感度は男女それぞ

女の肝 0.891，肺 0.770，胃 0.759，卵巣 0.758，子れ 0.821，0.820，膵では 0.798，0.855 と高い値で

宮体 0.728 のように 0.7 を超す高い AUC 値が得

あ っ た が，前 立 腺 0.775，女 の 大 腸 0.753，乳られている．この結果から，血清中の Zn の低値

0.750，子宮頚 0.761，子宮体 0.732，卵巣 0.750 とは幾つかのがん罹患の可能性を示唆するマーカー

低値で，女性特有のがん部位で低いことが示されとなることが推測されるが，Zn に限らず微量元た．しかし，図 3 に示すように AUC は何れの部

素単独での判別ではいずれの臓器のがん罹患リス

位も 0.9 前後を示しており，がん患者とコントクが高いのかを特定するという可能性は低いと思ロールの判別が高い確率でできていることが示さわれる．

れている．

Cu，As，Mo，Ag が 高 く，Fe，Zn，Rb，Cs が低い比率を示している．女では Cu，As，Mo，ていることも示されている．

している．

17 元素すべてを用いた二項ロジスティック回

５．複数元素での解析

帰分析で導き出され判別関数の判別係数で有意となった元素を性別，部位別に表 4 に示した．二項単独元素の解析から，幾つかの元素の濃度でがロジスティック回帰分析ではコントロールを０とん罹患の可能性を推測することが可能であることし，ケースを１として判別計算が行われているこルと比較して大きな変化が観察された．図１にコ

この結果は「がん罹患によって血清中の微量元が示されたが，がん部位を特定するまでには至っとから，+，+ + はケース側へ，－，－ －はコンントロールの各元素濃度を 1 にした場合のがん患素が大きく変化すること」を明示しており，また，ていない．そのため，測定された 17 元素すべてトロール側への影響力が強いことを示している．

者の各元素との比をがん部位別にレーダーチャー

微量元素別に詳しく検討するとコントロールとのを解析データとした多変量解析（判別分析ならびケースとの関連性が強い元素は Mg，Co，Cu，トで示した．男ではがん部位に関わらず，Co，比ががん部位によって異なっていることがわかに二項ロジスティック回帰分析）を行った．表 3

Mo，逆にケースとの関連性が低い結果となった18 ―― 亜鉛栄養治療

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19

表４

図３

図４

二項ロジスティック回帰係数の有意性

二項ロジスティック回帰分析による ROC 曲線と AUC

二項ロジスティック回帰式の回帰係数を基準とした元素のクラスターのは S，Zn，Rb であった．
二項ロジスティック回帰分析で示された各がん部位の回帰係数をもとに，微量元素間の関連性を６．メタロバランス検査の実際的な応用

クラスター分析によって行い図 4 の結果が得られ17 元素の濃度を投入することによって，各がん（990 × 0.018）の正常者をがんリスク有りと判定部位の「罹患リスク」を推定することが可能となすることになる．C ＋ D 判定では 7.24 人のがんる．この方法を「メタロバランス検査法」と名付を発見すると計算できるが，正常な 54.5 人をがけ，応用研究を開始している．

んリスクありと判定することになる．このようがんリスク判定は，各部位の感度，特異度を用に，厳しい D 判定であってもすべてのがん患者いて A，B，C，D の 4 段階で判定を区分していを“がん罹患”と指摘することは不可能に近い．

る．A はリスクが低く，BC に従って高くなり，この欠点はいかなるスクリーニング法においてもD 判定では「がん罹患リスク」が非常に高いと判回避できないことであることから，いかに偽陽定している．実際の区分は A-B 間は特異度 0.8，性，偽陰性を減らすかが重要課題の１つとなって

B-C 間は 0.95，C-D 間は 0.99 と固定し，それぞれいる．さらに，表 5 に示しているように C 判定の特異度の場合に示される感度の値で「がん罹患や D 判定となった受診者全員が“がん”に罹患リスク」の判定を行っている．実際に男の大腸がしているわけではない．国が集計しているがん罹んを例にとると，CD の判定区分は特異度 0.982

患データから男の大腸ではおおよそ 600 人に 1 人

で 感 度 は 0.530 と な る た め，偽 陽 性 は 0.018（1-が１年間に大腸がんと診断されるが，メタロバラ0.982），偽陰性は 0.470（1-0.530）となる．また，ンス検査では A 判定から 3000 人に 1 人，B 判定

BC 判定では特異度 0.945 で感度は 0.724 となるたから 600 人に 1 人，C 判定から 200 人に 1 人，Dめ，偽陽性は 0.055，偽陰性は 0.276 となり，AB判定から 20 人に 1 人のがん罹患リスクとなる．

判定では特異度 0.738 で感度 0.873 となるため，メタロバランス検査による ABCD 判定の有効ている．男では Zn，Rb，S，女では Zn，Rb，S，二項ロジスティック回帰分析によって有意と偽陽性は 0.262，偽陰性は 0.127 となる．実際に性を検証するために，2017 年 4 月から 12 月まで

K，Fe，Cs の元素が相互に関連性が強いことがなった回帰係数は（表 4），性別やがん部位別には，1000 人の集団で 10 人の大腸がん患者が居るの間に本検査受診者の中で，3 年間の追跡調査を示された．

異なっていたことから，がんの部位ごとに回帰式と仮定すれば，D 判定では 5.3 人（10 × 0.530）

文書にる同意が得られた男 699 人，女 1000 人をを作成し，それぞれの回帰式に新たな受診者のの が ん を 発 見 す る こ と が で き て い る が 17.8 人対象としてコホート研究を実施している．表 5 に

20 ―― 亜鉛栄養治療

10 巻 1 号

表５201921

メタロバランス検査の ABCD 判定別のがん罹患リスク

表７

現在実施中の５つのがん検診の感度と特異度analysis）を行い，その結果として AUC は 0.918，７．まとめと課題
表６

メタロバランス検査受診者（2017 年 2 月〜 12 月）の追跡調査結果選択された元素は I，As，Zn，Fe，Na，Se，K，測定した 17 元素の中で多くの元素がケースとMn と報告している．これらの研究報告はがん患コントロールの間で有意な濃度差が認められた者と健常人を比較してがん発生に関連する元素のが，元素単独ではがん部位を特定することは困難

同定を目的として実施されているため，微量元素である．しかし，多変量であれば，がん部位によのバランスの崩れに関しての言及はなされていなり判別式の各元素の係数が異なることから，各がい．本研究では測定した全元素を判別用のデータ

ん部位のリスク推定が計算可能となる．

として用い，そのバランスの相違によって“がんこれまでにも，血中の微量元素とがんの関連性のリスク”推定が可能であることを示してきた．

を多変量解析（判別分析あるいはロジスティック判別の精度であるが，表 7 にわが国で現在実施回帰分析）を用いた研究報告は幾つかなされていされているがん検診の感度，特異度を示している．Nakayama A ら

22）は， 慢 性 肝 炎， 肝 硬 変，る．メタロバランス検査による感度，特異度（表肝がんの患者の血清中のメタロチオネイン，銅，3 参照）を比較すると，いずれの部位も同等の感亜鉛レベルの比較を多変量判別分析を行い，それ度，特異度を示していたことから，がんリスクスぞれを 80 ～ 90％の感度で分類できることを示しクリーニングとしての導入が期待される．しかている．Wu ら

23）

は 25 人の乳がん患者，43 人のし，スクリーニング法としての課題もある．表 5

良性の乳腺腫瘍患者，26 人の健常者の血清中のに 示 し て い る よ う に，メ タ ロ バ ラ ン ス 検 査 の13 元素を調べ，Co，Ni，Al が乳がん患者で有意ABCD 判定のがん罹患リスクは大腸の D 判定でABCD 判定別の人数と 2018 年 12 月末までの１

判定から１人，C 判定から 1 人，D 判定から 3 人に高い濃度であったこと，変数増減（stepwise）あっても男では 20 人に 1 人，女では 31 人に 1 人

年間の追跡調査結果によって「がん罹患」の報告であった．発見率は ABCD 判定それぞれ，0.0，法によるロジステック回帰分析によって Cd，Mn，の確率であり，逆に男 19 人，女 30 人は偽陽性者があった人数を示している．メタロバランス検査

0.006，0.015，0.167 と計算され，メタロバランス

Fe，Cr，Zn が選択され，96％以上の感度で判別となってしまう．偽陽性者を減少させると偽陰性24）

受診による ABCD 判定は表６の該当者数に示し検査の効果が示されている．しかし，がんリスクができたことを報告している．Yasuda らは 124者が増えることとなり，いかに判別点を設定するている．男の大腸であれば A 判定 452 人，B 判が低いと判断された A および B からのがん発生人の固形がん患者と 86 人の健常人の毛髪中の 24かが重要なポイントとなっている．判別の精度や定 163 人，C 判定 66 人，D 判定 18 人で，１年のも観察されており，今後，精度向上を図ることが種類の元素を用いてロジステック回帰分析と多変信頼性を高めるためには，受診者の増加を計り追間にがんの診断を受けたのは A 判定から 0 人，B望まれる．

量 直 線 回 帰 分 析（multiple linear regression

跡調査を確実に実施し，これらのデータを収集・

22 ―― 亜鉛栄養治療

10 巻 1 号

201923◆文

献 ― ――――――――

１）https://ganjoho.jp/reg_stat/statistics/stat/summary.html２）https://www.mhlw.go.jp/toukei/saikin/hw/
jinkou/kakutei17/dl/00_all.pdf
３）日本医師会：がん対策推進委員会答申，平成22年3月，日本医師会，東京

内変動をする元素があるために最適な採血時間を行の（がん）検診や健診への受診の動機付けとな何時に設定するのか，本検査での判定が難しい透り，多くの人々の健康管理の支援に繋がることを析中の患者さんや妊産婦さんなどをどう対処する期待している．のか，など解決すべき多くの課題が残されている．
現在，他のがん部位やがん以外の生活習慣病（lifestyle related disease）に関するリスク診断を謝辞目指した研究を通して，幾つかの課題を克服し，本研究一部は，経済産業省の平成 28 ～ 30 年度

本格的な実用化に向けた業務を進めているところ「戦 略 的 基 盤 技 術 高 度 化 支 援 事 業」（No.

である．

2831412036）の支援を受けて，千葉県がんセン

本メタロバランス検査は，年に１度の採血によ

ター，神奈川県立がんセンター，㈱レナテックのる血中微量元素のバランスを指標とした生活習慣三者の共同研究として行った．ここに本研究に関病の“プレ”スクリーニングとして位置付け（図

与された関係各位の皆様に感謝いたします．

◆岡本直幸略歴1975 年

千葉大学理学部修士卒

1975 年

千葉大学附属生物活性研究所研究生

1977 年

鳥取大学医学部衛生学教室、助手・講師

1986 年

神奈川県立がんセンター研究第三科（疫学）、主任研究員・科長

2000 年

神奈川県立がんセンターがん予防情報研究部、部長

2009 年㈱レナテック、監査役・取締役・特別顧問
専門：がん疫学、公衆衛生学、生物統計学

Am J Cin Nutr 100：756-764, 201415）Pavithra V, Sathisha TG, Kasturi K, et al : Serum
Breast Cancer, J Clinic and Diag Research 9(1)：５）Ito H, Hasegawa K, Hasegawa Y, et al : Silver

5），C 及び D 判定のハイリスク者が積極的に現Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study.

Levels of Metal Ions in Female Patients with

doi:10.1111/cas.12880

解析を通して改善を図る必要があろう．また，日associated with risk of incident heart failure: theKawauchi, et al : Novel combination of serum
stage. Cancer science. 2016 Mar;107(3); 326-334.

スクリーニングにおけるメタロバランス（MB）検査の位置付け

magnesium, phosphorus, and calcium are４）Akihiko Shimomura, Sho Shiino, JunpeimicroRNA for detecting breast cancer in the early

図５14）Lutsey PL, Alomso A, Michos ED, et al : Serum

BC25-BC27, 201516）Gupta SK, Shukla VK, Vaidya MP, et al : Serumtrace elements and Cu/Zn ratio in breast cancer
patients. J Surg Oncol 46(3)：178-181, 1991

Nanoscale Hexagonal Column Chips for Detecting17）Gal D, Lischinsky S, friedman M, and Zinder O :Cell-free DNA and Circulating Nucleosomes in

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Cases, Asian Pacific J Cancer Prev 14(1)：499-502,

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Diagnostic Test Evaluation. Caspian J Intern Med
4(2)：627-635, 201310）Emsrud KE, Duong T, Cauley JA, et al : Low

22）Nakayama A, Fukuda H, Ebara M, et al : A new

fractional calcium absorption increases the risk fordiagnostic method for chronic hepatitis, liver

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Osteoporotic Fractures Research Group.Ann

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disease). Asia Pac J Clin Nutr 21(3)：320-326, 201224）Yasuda H, Yoshida K, Segawa M, et al :13）Cal L, Chen T, Yang J, et al : Serum trace

Metallomics study using hair mineral analysis andelement differences between Schizophrenia

multiple logistic regression analysis: relationshippatients and controls in the Han Chinese

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Med 14(5)：261-266, 2009

24 ―― 亜鉛栄養治療

10 巻 1 号

2019

Development and practical application of novel cancer risk screening system using serum traceelements: Metallo-Balance
Naoyuki Okamoto, Ph.D.
Special Advisor (Renatech Co., Ltd, Japan)

There are increasing reports that many trace elements are playing important roles for biologicalforms. We used ICP-MS and developed a novel method for precise measurement of serum traceelements called“Metallo-Balance (MB)”for the screening of cancer risk. One thousand three hundred
forty-eight samples with cancer were collected in Kanagawa Cancer Center and Chiba Cancer Center,Japan, while 2913 controls w/o cancers were obtained from general population. Under IRB approved
protocol serum samples were collected and subjected to ICP-MS analysis to measure 17 traceelements (Na, Mg, P, S, K, Ca, Fe, Zn, Cu, Se, Rb, Sr, As, Mo, Cs, Co, Ag). Cancer cases and controls
were statistically measured the sensitivity, specificity and area under ROC curve (AUC). Highsensitivity, specificity and AUC were confirmed by binominal logistic regression analysis. Elementsthat became significant in connection with cancer were Mg, Co, Cu and Mo. Conversely, S, Zn and Rb
were less relevant to cancer. We investigate the reliability of the discriminant value (judged in 4 steps:
A, B, C and D) calculated from the function and the way of practical application. We collected blood
with the cooperation of 1,699 volunteers in general and conducted a follow-up survey for 1 year toconfirm the incidence of cancer. The cancer incidence from the C and D groups judged to have highcancer risks by MB examination was 0.048 (4/84) in male colon, 0.032 (3/95) in prostate, 0.009(2/212) infemale breast and 0.015(1/67) in uterine body. That from the group of A and B judged to have low
cancer risk was 0.002 (1/615) in male colon, 0.001 (1/904) in female colon, 0.003 (2/798) in female breast.
Metallo-Balance (MB) is a promising method for cancer detection and maybe risk assessment.

Keyword：trace elements, serum, cancer risk, screening, multi-variate analysis

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