35研究

慢性肝疾患治療における亜鉛投与の意義…肝線維化における検討
高松正剛 馬場慎一 直木陽子 古賀風太 長谷川晶子
木村恵梨 井上太郎 中野利宏 植田知恵 田中寛人 尾野 亘

岸和田徳洲会病院消化器内科

滝原浩守

要

旨

慢性肝疾患（慢性肝炎〜肝硬変）において肝線維化の進行が病態悪化の一大原因であるが，必須微量元素「亜鉛」はこの肝線維化に対して抑制的に作用することが知られている．一般に慢性肝疾患では亜鉛欠乏をきたしている場合が多く，慢性肝炎から肝硬変へと病態が進展するにつれてそれが助長され，このことが肝線維化進展の一因となりうる．よって，慢性肝炎・肝硬変患者への栄養療法として亜鉛補充は病態改善のため重要であると思われ，今回ウイルス性慢性肝疾患と NAFLD（非アルコール性脂肪性肝疾患）において亜鉛投与による抗線維化治療の可能性を示した．
＊Key Words：亜鉛，慢性肝疾患，肝線維化，栄養療法

はじめに（〜運動）療法と栄養療法は成因に関係なく共通であり，かつての安静療法に根拠は少なく，むし

わが国において慢性肝疾患（慢性肝炎〜肝硬変）

ろ運動により筋肉量を維持することが筋肉によるの頻度は高く，終末像である肝硬変とそれを基礎アンモニア処理を期待する点で勧められている．に発生する肝細胞癌は死亡原因の上位を占める．

そして栄養療法についても以前の高蛋白・高カロ

肝細胞障害の原因は HBV と HCV の肝炎ウイル

リーは鳴りを潜めて適正蛋白・適正カロリーが推スが第一であるが，もちろんアルコール摂取も重奨され，栄養エネルギーと蛋白量に配慮した食事要であり，さらには最近メタボリック症候群によ摂取を指導することは，病態の進展予防のためにる肝障害として非アルコール性脂肪肝炎（Non-重要である．さらにミネラル，中でも必須微量元

alcoholic steatohepatitis; NASH）も注目されてい素の亜鉛摂取についても近年栄養学的にその重要る．これら病変の基本は慢性炎症，つまり肝細胞性が指摘され注目されているが，今回は慢性肝疾破壊と組織修復過程における肝線維化であり，高患患者での亜鉛補充の有効性や問題点について肝度な線維化が病態悪化の一大問題点である．成因

線維化抑制を中心に述べる．

別の治療法としては，「ウイルス肝炎」ではインターフェロンや核酸アナログなどの抗ウイルス剤や，肝細胞破壊抑制のグリチロン製剤や胆汁酸製

１．慢性肝疾患における亜鉛について 1）剤があり，「アルコール性肝炎」では何と言ってヒトの体内に存在する総亜鉛量は約 1.5g（体重も禁酒が第一であり，「非アルコール性脂肪肝炎」

40kg）〜 2.5g（体重 70kg）であり，1 日当たりなどではその基礎となるメタボリック症候群の治の必要摂取量は 10 〜 15mg である．亜鉛は，生療が提案される．一方，一般養生法としての安静

体内の 300 種類以上の酵素の活性中心元素または36 ―― 亜鉛栄養治療

1巻1号

2010

補酵素として働き，細胞分裂や核酸代謝に関与し，炎・肝硬変患者に対し硫酸亜鉛 150 〜 600mg ／日

発育，成長，創傷治癒，免疫能，皮膚代謝，味覚（亜鉛として約 34 〜 136mg）を投与し，血中亜や嗅覚の維持などに一役を担っている．また，ホ

鉛濃度の上昇に伴い，血中アンモニア濃度が低下

ルモンの補因子として作用し，性腺機能や妊娠のしたことから，亜鉛欠乏が窒素代謝異常の一因で維持，糖代謝にも影響を及ぼす．したがって，亜あり亜鉛の補充が肝性脳症の治療法として有望で鉛不足は食欲減退，発育障害，皮膚症状，味覚異あると報告している 4）．

常などさまざまな障害の一要因となる．亜鉛欠乏の原因として，1）食事からの摂取量不足，2）腸管での吸収能の低下と植物繊維（フィチン酸）や食品添加物（ポリリン酸）の摂取過多による腸管

3．亜鉛と肝機能
亜鉛は抗酸化作用を有することが知られておなどがり，肝疾患における肝組織の炎症を抑制する可能想定されている．また，吸収された亜鉛の 60 〜性も示唆されている．森山ら 5） は，C 型慢性肝70％は血清アルブミンと穏やかに結合して各細胞炎および肝硬変患者に対し亜鉛含有製剤ポラプレや臓器に輸送されるが，結合できない亜鉛はアミジンク（製品名；プロマック）を長期間投与し，ノ酸などと結合して尿中に排泄されるので，慢性AST 値 は 3 年 後 に 25 ％，5 年 後 に 28 ％， ま た

肝疾患で見受けられる低アルブミン血症状態は亜ALT 値 は 治 療 開 始 後 3 年 後 に 26 ％，5 年 後 に鉛欠乏にますます拍車をかけることになる．我々36％低下したと報告している．Himoto ら 6） は，もウイルス性慢性肝疾患患者 57 名について血中C 型慢性肝炎患者にポラプレジンクを投与し，亜鉛濃度，血清アルブミン量の関連性を検討した

AST 値および ALT 値の低下および血清フェリ結果，血中亜鉛濃度は血清アルブミン量と有意なチン濃度が低下したことを報告しており，亜鉛補正相関を示した 2）．もともと，慢性肝炎・肝硬変

充により鉄過剰状態が是正され肝組織における酸患者では食事からの亜鉛吸収率の低下と尿中排泄化ストレスを軽減したことが肝組織の炎症抑制にの亢進により亜鉛欠乏状態であることが多くの研

つ な が っ た 可 能 性 を 示 唆 し て い る． ま た究で明らかにされており，亜鉛補充が肝疾患の病

Murakami ら 7） は，PEG- インターフェロンおよ態に与える影響についても多数報告されている．

びリバビリン治療を実施している C 型慢性肝炎

からの吸収量の低下，3）尿排泄の増加

患者にポラプレジンクを投与し，ALT 値が低下

2．亜鉛と窒素代謝したことを報告している．
Camps ら 8） は，四塩化炭素誘発肝硬変ラット

全身で産生されるアンモニアは，肝臓と骨格筋への亜鉛補充により肝組織の脂質過酸化が抑制さにおいて代謝される．肝臓では亜鉛酵素であり尿れたことを報告しており，ポラプレジンクによる素回路の律速酵素であるオルニチン・トランスカ

上記のような臨床効果も，脂質過酸化抑制によりルバミラーゼ（OTC）が，骨格筋では亜鉛酵素肝細胞障害を軽減したことに起因するものと推察であるグルタミン合成酵素がそれぞれアンモニアされる．

代謝に関与している．慢性肝疾患患者の亜鉛欠乏は，これらのアンモニア代謝を行う亜鉛酵素の活性低下を引き起こすことでアンモニア代謝異常を4．亜鉛とインターフェロン治療増悪化し，肝性脳症を発症すると考えられている．

C 型慢性肝炎に対するインターフェロン治療やRiggio らは，四塩化炭素誘発肝硬変ラットで肝インターフェロン・リバビリン療法において，治亜鉛量低下，肝 OTC 活性低下と血中アンモニア療に伴う副反応として，白血球減少や血小板減少，濃度の増大が亜鉛投与により改善することを報告

特にリバビリンを使用した場合は溶血性貧血を引3）している ．さらに，臨床的に片山らは，慢性肝き起こすことが多い．この様な血球減少はイン37

ターフェロン減量・中止の大きな原因の一つであ疾患の終末像である．肝線維化に関する基礎研究

り，減量・中止により，抗ウイルス効果に大きくにおいて，亜鉛が肝線維化に対して抑制的に働く影響を及ぼす．高齢の C 型肝炎患者が増加してことが報告されているが，臨床的な検討は少ないるというわが国の現状も考えると，副反応としかった（図 1）．このため我々は，ウイルス性慢ての血球減少に対する対策が重要であると考えら性肝疾患患者の肝線維化進展に対する亜鉛補充のれる．その対策として，インターフェロン・リバ有効性を検証するため，亜鉛含有製剤ポラプレジ

ビリン療法に，エリスロポエチン製剤などが併用

ンク（150mg ／日，亜鉛として 34mg ／日）の内服は，亜鉛補充により血球減による臨床研究を行った 11）．本研究では肝線維少の副反応を軽減することを報告している．これ化の指標として，筆者の考案した血液検査より肝はインターフェロン・リバビリン療法を施行する組織切片の線維化面積比（全切片面積に占める線C 型慢性肝炎患者を，亜鉛含有製剤（ポラプレジ維化面積の割合，％表示）を推定する方法（予測ンク）併用群と非併用群に無作為に割り付け，血コラーゲン指標，低いほど線維化が少ない）を採

球系の推移を比較検討したもので，ヘモグロビン用した 12）．この検討では，ポラプレジンク投与値については両群間に差は認められなかったが，による血中亜鉛濃度の上昇には個体差が大きいた

白血球数と血小板数については，亜鉛補充によるめ，血中亜鉛濃度の増加量で亜鉛投与患者を 2 群減少抑制効果が認められた．また，亜鉛欠乏症例に層別化し解析した（図 2）．その結果，血中亜（血清亜鉛値 70 μg ／ dL 未満の症例）について検鉛濃度が投与前平均（56 ± 8 μg ／ dL）より 2SD討すると，より顕著な効果が認められたとしてい以上増加し 72 μg ／ dL 以上になった亜鉛著増群

る．このような亜鉛補充による血球減少軽減効果（平均 87 ± 18 μg ／ dL）の予測コラーゲン指標は，されるが，川口ら

9）合の機序として，亜鉛による 1）DNA polymerase，
RNA polymerase 等の活性化による骨髄細胞の増コラーゲン代謝

殖，2）造血促進ホルモン（ソマトメジン C，男ペプチド合成性ホルモンなど），血球分化転写因子（GATA-1）…… 鉄（促進）↓ プロリルヒドロキシラーゼ などの 活 性 化，3）Radical Scavenger で あ る Zn系

SOD，メタロチオネインの誘導・蓄積を促し，プロコラーゲン血球成分の崩壊を軽減するなどの生理作用が推定成されると考察している．

系

リジルオキシダーゼ …… 亜鉛（抑制），銅（促進）

ン療法を施行する C 型慢性肝炎患者に亜鉛補充↓ などを行い（グルコン酸亜鉛 390mg ／日，亜鉛として架橋したコラーゲン（線維化完成）50mg），軽度の貧血，消化器症状，体重減少の頻↓度が軽減されたと報告している．
このように，インターフェロン治療を施行する

分C 型慢性肝炎患者に対し亜鉛補充することは，副解反応を軽減しインターフェロン治療の完遂につな

コラーゲンペプチド↓ プロテアーゼ，プロリンエンドペプチダーゼ↓（血中逸脱〜尿中排泄）図1

肝硬変は，高度な肝線維化を特徴とする慢性肝コラゲナーゼ …………… 亜鉛（促進）ヒドロキシプロリン など

がり，抗ウイルス効果の向上に寄与すると考えら

5．亜鉛と肝線維化

プロコラーゲンプロ↓ テアーゼ
コラーゲンまた，Ko ら 10）もインターフェロン・リバビリれる．

関連金属

コラーゲン代謝と亜鉛（荒川泰行，他：肝疾患と生体元素．臨床からみる生体元素シリー
ズ第 1 巻，荒川泰行 他編，学会センター関西，
1-30，2003 より改変）

38 ―― 亜鉛栄養治療

1巻1号

2010

(μg /dL)
160

18
Predictive Collagen Index (%)

140120
著増群

血 100
中
亜80
鉛
全症例 57例の濃投与前平均度 60
56±8

前平均 +2SD←72

微増群→4016対照群
微増群
著増群

*

14121086420

200
治療前

0M

12 ヶ月後

6M

12M

投与期間（月）

投与期間

図2

*20

亜鉛補充療法における血中亜鉛濃度の推移

対象のウイルス性慢性肝疾患患者 57 例の治療前の血中亜鉛濃度は 56 ± 8 μg ／ dL であった．そのうち，亜鉛投与 47 例の投与前後の血中亜鉛濃度を示した．

図 3 ウイルス性慢性肝疾患患者における亜鉛投与前後での予測コラーゲン指標（推定肝線維化面積比）の推移
対照群：10 例，微増群：21 例，著増群：26 例*：p<0.05＋ 2SD 未満の増加（つまり 72 μg／dL 未満）
であっでは肝内線維量と相関する線維化マーカーである

た亜鉛微増群（平均 69 ± 16 μg ／ dL）および亜Ⅳ型 collagen7S が有意に低下し ALT 値も有意に鉛を投与しなかった対照群と比べ有意に低くなっ改善した．しかし血中亜鉛濃度が不変であった亜た（図 3）．このことから，ウイルス性慢性肝疾

鉛不変群 6 例（前 79±9μg ／ dL，後 86±7μg ／ dL）

患の肝線維化進行抑制に亜鉛補充は有効であるこ

では，いずれの改善効果も認められなかった（図とが証明されたが，亜鉛の生理作用発現にはある4）．そしてこの効果の有無は BMI（体格指数）程度の高い血中亜鉛濃度を維持することが必要でや HBA1c とは無関係であり，改善効果は血中亜あると考えられた．

鉛上昇と直接関連すると考えられた．

また近年，運動不足や過栄養に伴う肥満により以上，ウイルス性慢性肝疾患や NAFLD の肝メタボリック症候群患者が増加するとともに，そ線維化進展に対して亜鉛が抑制的に作用することの肝での表現型と考えられる非アルコール性脂肪が明らかになり，積極的な亜鉛投与が病態改善に肝炎（non-alcoholic steatohepatitis; NASH）患者寄与するものと考えられる．なおその機序についも増加傾向にある．本症は組織学的に，脂肪変性ては，亜鉛投与により線維架橋に関与するリジルとともに特徴的な線維化を呈する慢性肝疾患であオキシダーゼ（銅酵素）活性の抑制とコラゲナーる．そこでウイルス性肝疾患に引き続き，NASHゼ（亜鉛酵素）活性の増大などが想定されるが，を 含 め た 非 ア ル コ ー ル 性 脂 肪 性 肝 疾 患（non-最近，ポラプレジンク投与により TIMP-1（Tissue

alcoholic fatty liver disease; NAFLD）患者の肝inhibitors of metalloproteinase-1）が抑制されⅣ線維化を中心とした病態進展が亜鉛補充により軽（図-collagen が減少する機序も報告されている 14）13）．

1）．また，マウスの NASH モデルにおいても，NAFLD 患 者 14 例 に 亜 鉛 製 剤 ポ ラ プ レ ジ ン ク

ポラプレジンク投与により TIMP-1 や炎症性サイ（150mg ／日，亜鉛として 34mg ／日）を含めた薬トカインが抑制されることが報告されている 15）．

減されるのではないかと想定し検討を行った

物療法を 6 ヶ月間施行した患者のうち，血中亜鉛濃度が投与前平均＋ 2SD 以上に上昇した亜鉛増加群 8 例（前 70±15μg ／ dL，後 138±26μg ／ dL）

39

方法として，血清中，赤血球，白血球の亜鉛含量(ng/mL)
12前の測定や，亜鉛酵素のアルカリホスファターゼや後*10IV型 collagen 7S

アンギオテンシン変換酵素活性比の測定などがあるが，日常診療においては血中亜鉛濃度を測定す**8るのが一般的である．しかし，血液中の亜鉛量は生体内全体の 0.5％程度とされることから，血中6亜鉛濃度は亜鉛補充においてもはたして生体の亜4鉛状況を反映しているのかいまだ確証が得られておらず，生体の亜鉛状況を的確に判断できる方法

2の確立が望まれる．
0全例

図4

亜鉛不変群

亜鉛増加群

NAFLD 患者におけるⅣ型 collagen7S の変化
全例 14 例，亜鉛不変群 6 例，亜鉛増加群 8 例* p ＜ 0.05** p ＜ 0.01

次に治療に必要な亜鉛の薬用量の問題がある．
片山ら 4） の窒素代謝の改善に用いられた投与薬
剤量は亜鉛として 34 〜 136mg ／日，Himoto ら 6）の報告では 51mg ／日であるが，我々の肝線維化抑制の臨床研究では 34mg ／日であり，それぞれ6．亜鉛補充療法の今後〜肝線維化を越えて亜鉛補充の有効性を認めているものの亜鉛投与量には違いがある．さらに我々は吸収効率が高い錯

飽食の時代と称され栄養の過剰摂取が問題とさ体構造を持つ有機亜鉛を用いたが同じ投与量でもれる現代の先進国において，実は微量栄養素のバ血中亜鉛濃度が上昇する症例と上昇しない症例でランスが崩れており，亜鉛に関しては摂取不足がは効果に差があるので，治療薬としてどのような露呈してきた．そして肝疾患においては摂取不足化学構造物をどの程度の量で投与するのが望ましに加え吸収能低下〜排泄亢進のため体内亜鉛は不いのか，投与期間も含めての検討が必要であろう．

足状態に陥り，そのことが慢性肝疾患の病態悪化

さらにもっと大事な点は亜鉛不足が多くの疾患に関わっている．亜鉛補充は肝性脳症の治療法のと関連し補充が有効とされているにもかかわらひとつとしてかなり以前から提案されていたが，ず，現実に広く認識されている皮膚障害と味覚障

我々の臨床研究からの肝線維化進展の阻止の可能

害に関してさえも直接の治療薬として内服亜鉛製性も含め，その他様々な肝疾患に有益なデータが剤が認可されていないことである．硫酸亜鉛は医積み重ねられつつあることは心強い．よって肝臓薬品ではなく試薬であり，我々の使用したポラプ病治療の手段として亜鉛補充はなくてはならない

レジンクも胃粘膜保護剤としての認可であるのものと思われるが，現実にはまだまだ理解されてで，「亜鉛欠乏症」に対してこれらの薬品を含めいない場面に遭遇する．

た亜鉛製剤を臨床家が正当に使える医療状況を作その原因としてはまず亜鉛の生体内評価法の問題が挙げられる

16）．生体の亜鉛状況を評価するり上げてゆくことが亜鉛の重要性に気づいた人の責務であろう．

40 ―― 亜鉛栄養治療

◆文

献1巻1号

2010――――――――

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steatohepatitis. J Gastroenterol Hepatol 23 : 1909-

tetrachloride-treated rats : Effect of zinc1916, 2008

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