4 ―― 亜鉛栄養治療

総 説

5巻1号

2014

5

亜鉛と肝疾患日本大学医学部内科学系消化器肝臓内科学分野

森山光彦

性例を除いた症例である．さらに 1999 年より 2004

鉄 濃 度 は Nitroso-PSAP 法（Quickauto-Neo Fe,

年までに当科にて血管造影検査を施行し，HCV 抗SHINO-TEST CORPORATION）にて，血清フェリチ体（第三世代 , EIA, オルソ社）陽性の原発性肝細ン濃度は CLIA 法（Lumispot Eiken Feritin, EIKEN

胞癌（肝癌）と診断された 123 例についても，凍結CHEMICAL CO., LTD）にて測定した．統計解析には，

保存血清より血中亜鉛濃度を測定し肝病態と血清

chi-square test な い し Fisher's Protected Least

亜鉛濃度との関係について検索した．

Significant difference post hoc test を用いて行った．

これらの対象例について，外来受診時に血液生化学的検査および血清亜鉛濃度，血清鉄濃度およp 値が 0.05 未満を有意とした．また累積生存率の比
較には，Kuplan-Meier 法を用いて行った．

びフェリチン濃度を測定した．また肝癌例につい要ては，初回の血管造影検査時に採血し凍結保存し約た血清より血清亜鉛濃度を測定した．以上の結果

C 型慢性肝疾患の血中亜鉛濃度を測定し，血液生化学的検査所見ないし臨床背景因子と比較検討を行い，亜鉛濃度と肝病態との関係について検索した．この結果では，血清亜鉛濃度は Cより血清亜鉛濃度と臨床背景因子，血液生化学的検 査 所 見，HCV RNA 量（  Amplicor HCV Monitor,2．結果
a. 血清亜鉛濃度と肝病態との関係型肝疾患の進展に伴って有意に低下し，liver damage の程度をよく反映した．また血清亜鉛濃Roche Diagnostic K.K.） な い し HCV genotype

この結果では，C 型肝疾患の血清亜鉛濃度の中度は，アルブミン，プロトロンビン時間などの肝予備能を示唆する検査所見と有意に相関した．

（Amplicor HCV Monitor genotype，Mitsubishi

央値は，健常者：86μg/ml（range：68-109）, 無症

一方 AST 値や ALT 値など肝内炎症反応を現す検査所見とは相関は見られなかった．BCAA 製kagaku BCL 社）との関係について検討した．また血候性キャリアー：53μg/ml（48-65）, 慢性肝炎：6 7剤投与例では，BTR 高値にもかかわらず血中亜鉛濃度の低値群が存在することより注意を要

液 生 化 学 的 検 査 と の 関 連 は，aspartateμg/ml（45-109）, 肝硬変：51μg/ml（27-69）, 肝硬a m i n o t r a n s f e r a s e （ A S T ）, a l a n i n e

変合併肝癌：49μg/ml（26-89）, 肝硬変非合併肝癌 ;aminotransferase（ALT）, total bilirubin, ALP, γ58μg/ml（35-80）であった 3）．肝硬変の血清亜鉛濃-glutamyl transpeptidase（γ-GTP）, total protein

度は無症候性キャリアーないし慢性肝炎に比較し（TP）, albumin（alb）, serum ammonia（NH3）,て有意に低値を呈した．肝硬変合併肝癌は，無症

branched-chain amino acids （BCAA） and候性キャリアー , 慢性肝炎ないし肝硬変非合併肝tyrosine molar ratio（BTR; Daiyacolor・BTR

癌に比較して有意に血清亜鉛濃度は低値を呈し

Enzymatic Methods, Ono Pharmaceutical Co.,

た．次に，Child-Pugh 分類別の血清亜鉛濃度のする．また亜鉛製剤の投与により，C 型慢性肝炎・肝硬変の長期予後を改善することが可能であることが示唆された．
KEY WORDS

慢性 C 型肝炎，肝硬変，血清亜鉛濃度，BTR, アンモニア

おける亜鉛代謝について述べる．さらにこれらの肝はじめに疾患に対する栄養療法のひとつとしての亜鉛補充Ltd.）, 白血球数（WBC）, 赤血球数（RBC）, ヘモグ

中 央 値 は，A（27 例 ）：57.7μg/ml（median; 38-

亜鉛は健康成人において約 2g 生体内に含有され療法の効果について，慢性 C 型肝炎および肝硬変

ロビン 濃 度（Hb）, 血 小 板 数 , Hepaplastintest69）, B（17 例）：50.6μg/ml（37-63）, C（13 例）：る必須な微量元素である．この亜鉛は，生体内で約の病態や肝機能検査値・血小板数の推移，並びに（HPT）and prothrombin time（PT）を測定した．

36.5μg/ml（24-44）であり，Child-Pugh 分類の C

300 種類におよぶ金属酵素および金属要求酵素の活

肝がん発生率などの長期予後に，亜鉛含有製剤

腫瘍マーカーとしてalpha-fetoprotein（AFP; enzyme

群は，A 群ないし B 群に比較して有意に血清亜性発現に関与しており核酸や蛋白代謝に必須であ（Promac 1.0g/day）の長期投与が，どのような影

rinked immunosorbent assay：EIA）とprotein induced

鉛濃度が低値であった 8）．この中で極めて特徴的響を与えたかについて主に述べる．

by vitamin K absence or antagonist-II（PIVKA-II：であるのは，Child-Pugh 分類の C 群には，血清EIA）を測定した．さらに肝線維化マーカーとして，血亜鉛濃度が 20μg/ml 程度の極めて低亜鉛状態の

清 ヒ ア ル ロ ン 酸（Latex Immunoturbidmetric

症例が多数存在することである．このように肝硬method, Mitsubishi Kagaku Iatron, Inc）
, IV 型コラー

変では，病態の進展とともに，亜鉛代謝も強い低亜ゲン  
・7S（Radioimmunoassay, Mitsubishi Kagaku

鉛状態に進展する．一方肝癌例においても，肝硬変る1,2）．亜鉛欠乏状態に陥ると，生体では様々な病態を励起される．我々は既に，慢性 C 型肝疾患においては，慢性肝炎，代償性肝硬変，非代償性肝硬変と病態の進展と共に，血中亜鉛濃度が低値を1. C 型慢性肝炎・肝硬変と亜鉛代謝3）示すことを報告している ．特に Child-Pugh 分類
C の肝不全の症例は，極めて強い低亜鉛代謝状態

a. C 型慢性肝疾患における亜鉛代謝Iatron, Inc）, プロコラーゲン III 型ペプチド（P-III-P：

合併例は非合併例に比較して，有意に血清亜鉛濃度当施設の外来を受診した，血中 HCV RNA 陽性

Immunoradiometric assay, Mitsubishi Kagaku

は低値を呈した．これより肝癌では背景肝により血4,5）．また我々は，亜鉛含有の無症候性キャリアー 7 例，C 型慢性肝炎 115 例なIatron, Inc）を測定し，各々と血中亜鉛濃度とを比較

清亜鉛濃度が規定されることを確認し得た 3）．

製剤（Promac 1.0g/day：ゼリア製薬工業 , 東京）

いし肝硬変 57 例について，外来受診時に採血して検討した．

を慢性 C 型肝炎および肝硬変に投与し，AST およ亜鉛濃度を測定した．これらの対象例は，アルコー

び ALT 値の改善効果が認められたことを報告してル多飲者，自己免疫性肝疾患，HBs 抗原（enzyme-zeeman Atomic Absorption Spectrophotometerいる 6）．この項では，慢性 C 型肝炎および肝硬変に

rinked immunosorbent assay; EIA, アボット社）陽（HITACHI）を用いた原子吸光分析法にて行い，血清に陥っており，亜鉛補充療法の施行により肝不全症状の改善が認められる

血 清 亜 鉛 濃 度 の 測 定 に は Z-6100 polarized

b. 慢性肝炎および肝硬変例における血液生化
学的検査所見と血清亜鉛濃度の関係
臨床背景因子との関係では，血清亜鉛濃度は，

6 ―― 亜鉛栄養治療

図１

5巻1号

20147

図２

Promac 投与群と非投与群の血中亜鉛濃度の推移の比較

図３

Promac 投与群と非投与群の AST および ALT 値の推移

C 型肝硬変例における血清亜鉛濃度と NH3, BTR, BCAA ないし Tyrosine 濃度との比較

男性（59.0μg/ml, 26-109）と女 性（55.0μg/ml, 26-

ンモニア値とは有意差は見られず，BTR 値および97）間では有意差は認めなかった（P=0.08）．一方BCAA 濃度とも有意な相関関係は認められなかっ年齢別に比較すると，有意に 60 歳以上の群（ 5 6 .0

たが，血清チロシン濃度とのみ有意な相関関係が認μg/ml, 26-89）が未満の群（63.0μg/ml, 26-109）にめられた（図 1）．

比較して低値を呈した（P ＜ 0.0001）．
血清亜鉛濃度は，アルブミン濃度 , RBC, HB, 血小板数 , PT, HPT と相関関係が認められた．血清亜鉛濃度が低値である例は，AST 値および ALT3．慢性肝炎および肝硬変に対する亜鉛補充療法の効果値が高値を呈する傾向が認められた．血清亜鉛濃試験参加の同意が得られた C 型慢性肝炎および度と HCV genotype（1b：64.0μg/ml, 2a：63.0μg/ml,肝硬変について，患者の自由意志により Promac 投

2b：56.5μg/ml, P=0.19）
および HCV RNA 量（100kiu/与群と非投与群の 2 群に分類した．これらの 2 群

ml 以上：63.0μg/ml , 100kiu/ml 未 満：64.5μg/ml,のうち観察開始より 4 年以上の経時的な経過観察

P=0.08）との関連性は認められなかった．肝内線維が可能であったのは，Promac 投与群 34 例（CH：化マーカーとの関係では，血清亜鉛濃度と血清ヒア

27 例 , LC：7 例）と非 投 与 群 24 例（CH：19 例 ,ルロン酸濃度との間に有意な相関関係が認められた

LC：5 例）であった．これらの 2 群について，ASTが（r=0.43, P ＜ 0.0001），血清プロコラーゲン III

値 , ALT 値 , 血小板数の推移および累積肝がん発ペプチド（P-III-P：r=0.31, P=0.001）ないし IV 型生率を前向きに比較した．

コラーゲン 7S 濃度（r=0.33, P=0.002）には有意な相関関係は認められなかった．
次に，肝硬変例についてのみ検討すると，血中ア

この結果では，Promac 投与群の血中亜鉛濃度は，投与前値に比較して投与開始 5 年目以降において約 30%程度の増加が認められ，非投与群に比較し

図４

Promac 投与群と非投与群の血小板数の推移

8 ―― 亜鉛栄養治療5巻1号

201495．亜鉛補充療法の必要性
LC における Child-pugh 分類別に比較した血清

図５a Promac 投与群と非投与群の累積発癌率の比較

図５b 血中亜鉛濃度の推移別に見た累積発癌率の比較

製剤の長期間の使用により，亜鉛はグリシンやシス
ティン , ヒスチジンと結合し尿中への排泄が増加する可能性が推測され，血中の亜鉛濃度が低下して亜鉛濃度は，A,B,C と病態が進展するに従って低値いくことが推定される．また長期間の利尿剤投与もを呈する．また BTR と血清亜鉛濃度との関係につまた，亜鉛の尿中への排出を促進していることが推いては，一般には BTR が低下するとともに血清亜定される．したがって，BCAA 製剤を含有した特鉛濃度も低下し，BTR および BCAA 濃度と血清亜殊アミノ酸製剤の長期間投与や利尿剤の長期投与鉛濃度は，有意な相関関係が認められる．しかしなは，血中亜鉛濃度の低下を招いてしまう，というパがら我々の検討では，BCAA 濃度と血清亜鉛濃度ラドックスが存在することになる．臨床医は，特には有意な相関は認められず，チロシン濃度と有意なこの点に注意を払う必要がある．

相関関係が認められた．臨床的に BCAA 含有製剤

次に，亜鉛補充療法の注意点としては，亜鉛はを投 与している例が 多い非 代償 性 肝 硬 変では，経口投与すると胃内にてミセル化され，小腸に存在BCAA 濃度の低下と共に血清亜鉛濃度も低下するする亜鉛 / 銅レセプターを介して吸収される．理論

検査所見と強い相関関係が認められた．次に HCVが，Child 分類 C などの肝不全状態では，BCAA上は，胃内 PH が 1.3 前後の低値の高酸状態では，次に臨床的に長 期予後の比較 検 討を行った．の存在と血清亜鉛濃度との関係について検索した．

含有製剤投与により，BTR が高値でありながらも可溶化率（ミセル化）が進行するが，胃内 PH が 4.0

Promac 投与群は，観察期間は中央値 8.3 年（4.241-HCV genotype 別ないしは HCV RNA 量は，血清血清亜鉛濃度が低値である例が存在する（図 1）．

以上になると可溶化率の程度が減少し，PH7.0 を超10.408）であり，非投与群は 10.1 年（4.970-10.507）

亜鉛濃度とは関連性がなく，HCV の存在自体は血実際に臨床の場においては，肝不全に進展するとえるとほぼ可溶化されなくなることが指摘されていである．AST 値および ALT 値の推移を比較すると，

3）

清亜鉛濃度に影響を与えないことが示唆された ．

BCAA を多量に含有した特殊アミノ酸製剤の使用る．さらに胃酸分泌抑制薬の長期投与では，鉄の 2両群間には有意差は認められないが，明らかにしかしながら，無治療が原則である ASC 例の血中を開始することが多い．一方亜鉛は，グリシンやシ価への還元が減じピコリン酸の 3 価鉄との結合量

Promac 投与群は非投与群に比較して AST 値ない亜鉛濃度が，健常者と比較して有意に低値を呈し

スティン , ヒスチジンなどと結合するが，BCAA 製が増加して，結果的に亜鉛の吸収量が減じる．した

し ALT 値は低下傾向が認められる（図 3）．血小た．この事実より，HCV の存在が直接亜鉛濃度に剤を含有した特殊アミノ酸製剤には，グリシンなどがって，プロトンポンプインヒビターなどの強い制板数の推移の比較では，両群間には有意差は認め影響しているものではないとしても，何らかの関連が比較的多く含まれている製剤がある．したがって酸作用を有する薬剤との併用は，極めて亜鉛の吸られていない（図 4）．

があることも推測される．HCV の replication に関

血中アルブミン濃度の減少とともに，特殊アミノ酸収を阻害することが予想される．て有意な上昇が認められている（P=0.0002, 図 2）．

累積肝がん発生率は，Promac 投与群は非投与

与 する NS3 proteinase は 亜 鉛 含 有 酵 素（a zinc-群に比較して有意に低率を呈している（P=0.0098,containing enzyme）7,8）であることや，NS5A 蛋白

図 5a）．次に promac 投与開始後の最終観察時点まは a zinc metalloprotein であることが報告されてい9）での期間において，血中亜鉛濃度が投与開始時にる ．したがって，今後の C 型慢性肝炎の経口抗比較して，ほぼ持続的に 5μg/ml 以上の上昇例を増ウイルス剤治療においても，血清亜鉛濃度の検出と加群（increased）, ± 5μg/ml を不変群（stable）,それに対する対処が必要となるかもしれない．さら5μg/ml 以下の低下例を低下群（decreased）, の 3に ASC 例についても，血清亜鉛濃度のモニターが群に分類して，肝がん累積発生率を比較してみた．

必要と思われる．亜鉛と肝内線維化の進展につい観察期間の中央値は Increase 群 10.1 年（4.970-10.471），ても密接な関係がある．すなわち，血清亜鉛濃度をStable 群 9.3 年（4.241-10.408），Decreased 群 8.0 年上昇させるような薬剤の投与や遺伝子治療により，（4.507-8.027）である．この結果では，decreased 群は線維化の進展を抑制することが報告されている 10, 11）．

stable および increased 群に比較して累積肝がん発生

我々の検討では，肝線維化のマーカーであるヒアル率は，有意に低率を呈していた（P=0.0002, 図 5b）．

ロン酸と血清亜鉛濃度の間には，有意な相関関係が認められ，血清亜鉛濃度の低値群は高値群に比4．まとめ
C 型肝疾患においては，血清亜鉛濃度は病態の進展と共に低値を呈した．特に肝予備能を示唆する

較して血清ヒアルロン酸値などの肝線維化マーカーは低値を呈した 3）．

表1

血液生化学検査値と血清亜鉛濃度との比較

10 ―― 亜鉛栄養治療

5巻1号

201411

また一部の Ca ブロッカーなどの降圧薬や利尿剤期間施行することにより，CH ないし LC であっても，も，キレート形成により亜鉛の小腸からの吸収を阻

長期間の後には血中 ALT 値や AST 値の改善が期害することが知られている．特に高齢者や進展した待されることが示唆された．AST 値ないし ALT 値１）Dibley MJ：最新栄養学. 健帛社, 東京：344, 200210）Jiang Y. Kang YJ：Metallothionein gene therapy

LC 例では，合併症などにより上記薬剤を使用してを低値に保つことは，LC や C 型 CH からの肝発癌２）Krebs NF：Overview of zinc absorption andfor chemical-induced liver fibrosis in mice. Molいる症例も少なからず存在することより，併用薬の抑止の重要なポイントである．実際に投与開始 4 年確認は重要である．また併用せざるを得ない場合に以上の経過観察をし得た例では，亜鉛補充などには，亜鉛製剤の服薬時間を調整することが血中亜よる血清亜鉛濃度の上昇例は有意に累積肝がん発鉛濃度を増加させるうえで重要である．

生率が低率であった．
亜鉛補充による肝発癌抑止の機序は未だ明解で6．まとめはない．しかしながら現時点においては，以下のごとく理由が考えられる．①酸化鉄の生成を抑えるこ◆文

献 ― ――――――――

excretion in the human gastrointestinal tract. JNutr 130（5S Suppl）：1374S, 2000
３）Moriyama M, Matsumura H, Fukushima A, et

Relationship between hepatic lipid peroxidation

al：Clinical significance of evaluation of serumand fibrogenesis in carbon tetrachloride-treatedzinc concentrations in C-viral chronic liver disease.

rats. effect of zinc administration, Clin Sci

Dig. Dis Sai 51：200612）Boyett JD, Sullivan JF：Distribution of protein-zinc deficiency/zinc supplementation on ammonia

bound zinc in normal and cirrhotic serum.

metabolism in patients with decompensated liverと，②銅の小腸からの吸収を阻害し，かつメタロチ共に低値を呈し肝予備能を示唆する検査所見と有オネインと銅を競合することなどにより，①酸化ス５）Marchesini G, Fabbri A, Bianchi G, et al：Zinc

意な相関関係が認められる．この理由は，①亜鉛はトレスを軽減して肝細胞障害を軽減し，肝細胞核のsupplementation and amino acid-nitrogen

血液中ではその 1/3 をα2-macroglobulin と，残り 2/3

DNA 障害を抑止すること，②肝内の壊死炎症反応

metabolism in patients with advanced cirrhosis.

を Alb と結合して存在している．したがって疾患のの程度を軽減することなどにより，長期的には肝内進展とともに血中 Alb 濃度が低下するために，亜鉛亜鉛濃度の増加が肝がん発生抑止に働いているこ濃度も相対的に低下すること 12,13），②門脈―大循環とが推測される．

小腸粘膜など腸管粘膜の変化に伴う吸収障害によ15-17）

さらに今後，新規経口抗ウイルス療法により C型慢性肝炎や肝硬変は，その大多数が HCV の駆，④有効肝細胞数の減少に伴う肝内亜鉛除が可能となるが，耐性株の存在やアミノ酸変化に含量の低下によること，⑤食生活・環境の偏り，なついても，亜鉛代謝状態の把握は重要であることがどが挙げられる．亜鉛濃度の低下は，オルニチント推測される．特に血中亜鉛濃度が低値を呈する非ランスカルバミラーゼの活性低下を励起し，その結代償症性 LC などの症例には，血清亜鉛濃度のモニ果として尿素サイクルによるアンモニアの処理能をターが絶対に必要であり，血清亜鉛濃度が低値例低下させ，BCAA 含有製剤を投与しても肝性脳症には積極的に亜鉛補充療法を開始すべきである．まの改善が十分ではないという現象を励起してしまた LC では，累積肝癌発生率は亜鉛製剤投与群とう．したがって臨床医は特にこの点に注意を払い，非投与群間には有意差は見られなかった．したがっLC に対する BCAA 含有製剤の投与の際は，必ずて，既に進行した LC 例に亜鉛補充療法を開始して血中亜鉛濃度のモニターをすべきであり，血中亜鉛も，肝がん発生は抑止しえない可能性がある．した濃度が低下している場合には，速やかに亜鉛補充がって肝がん発生抑止には，より早期より亜鉛補充療法を行うべきであると考える．

療法を行うことが推奨される．

ること次に C 型 CH 例においては，亜鉛補充療法を長（Lond）, 83：695, 1992４）Yoshida Y, Higashi T, Nouso K, et al：Effects ofCH, LC における血清亜鉛濃度は，病態の進展と系シャントに伴う尿中排泄量の増加によること 14），③

Ther 10：130, 200411）Camps J, Bargallo T, Gimenez A, et al：cirrhosis. Acta Med 55, Okayama：349, 2001

Hepatology 23：1084, 1996
６）Matsuoka S, Matsumura H, Nakamura H, et al：
Zinc Supplementation Improves the Outcome ofChronic Hepatitis C and Liver Cirrhosis. J Clin.
Biochem Nut 45：292, 2009７）Stempniak M, Hostomska Z, Nodes BR, et al：
The NS3 proteinase domain of hepatitis C virus isMetabolism 19：148, 1970
13）Boyett JD, Sullivan JF：Zinc and collagencontent of cirrhotic liver. Am J Dig Dis 15：797,1970
14）Scholmerich J, Becher MS, Kottgen E, et al：
The influence of portosystemic shunting on zincand vitamin A metabolism in liver cirrhosis.
Hepatogastroenterology 30：143, 198315）Wakiyama K, Arakawa Y, Suzuki T, et al：A
pathophysiological significance of trace metals inrats with experimental cirrhosis. 肝臓 140：1182,
1986

a zinc-containing enzyme. J Virol 71：2881, 199716）Evans GW, Winter TW：Zinc transport by８）Love RA, Parge HE, Wickersham JA, et al：transferrin in rat portal blood plasma. Biochem

The crystal structure of hepatitis C virus NS3
proteinase reveals a trypsin-like fold and astructural zinc binding site. Cell 84：331, 1996９）Tellinghuisen TL, Marcotrigiano J, Gorbalenya
AE, et al：The NS5A protein of hepatitis C virus
is a zinc metalloprotein. J Biol Chem 19：279,48576, 2004

Biophys Res Commun 66：1218, 1975
17）Evans GW：Transferrin function in zincabsorption and transport. Proc Soc Exp Biol Med
151：775, 1976