54（14）―― 亜鉛栄養治療

10 巻 2 号

2020

亜鉛欠乏と慢性肝疾患の最近の知見

研究―自験例を中心に―

札幌厚生病院 肝臓内科

山口将功，小関 至，推井大雄，巽 亮二，中島知明，荒川智宏，桑田靖昭，髭 修平，狩野吉康，豊田成司

要

約

慢性肝疾患患者では，低亜鉛血症を生じやすいことが報告されている．本邦では 2017 年より酢酸亜鉛水和物が効能追加となり，低亜鉛血症患者に対する実臨床での投与が可能となった．
当院の低亜鉛血症を有する肝硬変症例に対する酢酸亜鉛水和物投与の成績は良好であり，低亜鉛血症の改善のみならず高アンモニア血症や低亜鉛血症に伴うと考えられる自覚症状の改善が得られた．一方，酢酸亜鉛水和物投与による重篤な副作用は認めないものの，低銅血症の発現が一定の割合で認められた．特に酢酸亜鉛水和物投与前の Child-Pugh score ８点以上の症例
では低銅血症を来す頻度が高く注意が必要である．慢性Ｃ型肝炎については DAA（DirectActing Antiviral）治療後の血清亜鉛増加や治療前の低亜鉛症例では肝発癌のリスクが高いこと，亜鉛補充療法により肝発癌リスクが軽減することが本邦の複数の施設から報告されている．今後は亜鉛補充療法による肝発癌・生命予後改善効果などを長期間にわたり検証する必要がある．
KEY WORDS

酢酸亜鉛水和物，慢性肝疾患，低亜鉛血症，低銅血症

下に伴うアミノ酸結合型亜鉛の増加による亜鉛のはじめに尿中排泄の亢進８，９）や食欲不振による亜鉛摂取量

亜鉛は 300 種類以上の酵素の活性中心または補の不足６），腸管での吸収低下10）により低亜鉛血症

酵素として働くことで生体内の DNA 合成，RNAを生じやすいことが報告されている．また，血清転写，細胞の成長や分裂，蛋白合成や再生，維持

亜鉛値は，肝予備能と密接に関連しており，生命１～４），さらには生体内のタンパ予後や肝細胞癌の発癌のリスク因子となることがク質をコードする遺伝子のうち約 10％が亜鉛と報告されている11）．本邦では低亜鉛血症に対して結合する配列を有している５）ことからも生命維持治療薬として承認された亜鉛製剤はなく，局方医にとって不可欠な微量元素と言える．亜鉛欠乏に薬品である硫酸亜鉛や亜鉛錯体であるポラプレジ伴う臨床症状としては味覚障害，口内炎，皮膚炎，ンク® が代用投与されてきた．2017 年 3 月，低亜脱毛，食欲不振，慢性下痢，汎血球減少，免疫機鉛血症に対する亜鉛補充療法として酢酸亜鉛水和能低下，神経感覚障害，認知機能障害，成長遅延，

物12） が保険収載された．本稿では当院の慢性肝性腺発育障害などの多彩な症状が出現する６，７）．

疾患患者における亜鉛欠乏症の頻度や酢酸亜鉛水

慢性肝疾患患者では，血中アルブミン濃度の低和物保険収載後の期間が未だ短く preliminary ななどを営んでおり

55（15）図１

低亜鉛血症の頻度成績であるが，当院での使用経験，Ｃ型慢性肝疾例では亜鉛欠乏症の頻度は稀ではなく，特に肝硬患症例に対する DAA 治療前後の血清亜鉛値と肝変症症例では一度は血清亜鉛値を測定する意義が発癌の関係について概説する．

あるものと考えられた．

１．当院の慢性肝疾患患者における亜鉛欠乏症の頻度13）
当院通院中の慢性肝疾患症例 1973 例について
網 羅 的 に 血 清 亜 鉛 値 を 測 定 し た． 背 景 肝 は，

２．亜鉛欠乏を有する肝硬変患者に対する酢酸亜鉛水和物の治療成績14）ａ）治療効果と中止後の血清亜鉛値の推移

HCV 686 例（35％），
HBV 685 例（35％），
アルコー

血清亜鉛値が 80µg/dL 未満であり，味覚障害，ル性 195 例（10％），NAFLD 192 例（10％），そ食欲不振，口内炎，皮膚炎，脱毛などの何らかのの他 215 例（11％）であった．亜鉛欠乏症を血清自覚症状や血清アンモニア値の上昇を認めた肝硬亜 鉛 値 60µg/dL 未 満， 潜 在 性 亜 鉛 欠 乏 症 を変患者 110 例（表１）に対し，酢酸亜鉛水和物

60µg/dL 以上 80µg/dL 未満と定義すると，潜在（100mg/day）を投与し，血清亜鉛値の推移を検性亜鉛欠乏症を認めたのは 1039 例（53％），亜鉛討した．血清亜鉛値は酢酸亜鉛水和物投与後から欠乏症を認めたのは 555 例（28％）であり，両者有意に増加した（図２）．血清亜鉛 80µg/dL 以上を合わせると 80％を超えた．非肝硬変症と肝硬を血清亜鉛正常化とし，この達成率と血清亜鉛正変症に分けた場合，非肝硬変 1224 例では潜在性常化に寄与する因子を解析した．酢酸亜鉛水和物

亜鉛欠乏症は 742 例（61％），亜鉛欠乏症は 182投与２カ月，４カ月，６カ月，８カ月後の累積亜例（15％）であった．肝硬変症 749 例では，潜在鉛正常化率は，それぞれ 59.6％，74.6％，87.7％，性 亜 鉛 欠 乏 症 は 297 例（40 ％）， 亜 鉛 欠 乏 症 は89.4％であった（図３）．血清亜鉛正常化寄与因373 例（50％）であった（図１）．慢性肝疾患症

子は，単変量解析では，治療開始時の Prothrombin

56（16）―― 亜鉛栄養治療

10 巻 2 号

2020

表１

患者背景

Characteristics
Number of patients110

Age (years)

70 (63-76)

Gender, male

64 (58.2)

BMI (kg/m2)

23.9 (21.4-26.8)

Treatment history of HCC

50 (45.5)

Treatment history of gastroesophageal varices

43 (39.1)

Treatment history of hepatic encephalopathy

23 (20.9)

Present of ascites

34 (30.9)

Diabetes

16 (14.5)

Etiology
Hepatitis C virus infection

27 (24.5)

Hepatitis B virus infection

24 (21.8)

Alcoholic hepatitis

23 (20.9)

Nonalcoholic fatty liver disease

16 (14.5)

NBNC

9 (8.2)

Primary biliary cholangitis

5 (4.5)

Autoimmune hepatitis

3 (2.7)

Hepatitis B and C virus coinfection

1 (0.9)Hemochromatosis

1 (0.9)

Primary sclerosing cholangitis

1 (0.9)DosingDiuretics

58 (52.7)

BCAA granules
BCAA-enriched nutrient

53 (48.2)

Nonabsorbable disaccharides

35 (31.8)

Nonabsorbable antibiotics

32 (29.1)

L-carnitine
Iron agent

17 (15.5)

33 (30.0)

11 (10.0)

Categorical variables expressed as number (%) and the continuous variables as median (25th-75th percentile).
BCAA, branched-chain amino acids; BMI, body mass index; HCC, hepatocellular carcinoma; NBNC, Non-B,Non-C

65％ 以 上，Albumin 3.3g/dL 以 上，血 清 亜 鉛 値
40µg/dL 以上，BCAA 製剤の投与なしが抽出さ

ｂ）酢酸亜鉛水和物投与に伴う自覚症状の改善効果

れ，多変量解析では治療開始時の血清アルブミン血清亜鉛の正常化が得られた 56 例中のうち味値 3.3g/dL 以上，BTR 3.46 以上が抽出された（表覚障害，食欲不振，口内炎，皮膚炎，脱毛など何２）．一方，治療終了後３カ月後の血清亜鉛値はらかの自覚症状を有した 52 例において，自覚症ほぼ治療開始時の値まで低下した．治療前の血清状の改善効果を検討した．治療前の自覚症状の総亜 鉛 中 央 値 ／ 平 均 値（µg/dL）は、そ れ ぞ れ，数は１つ，２つ，３つがそれぞれ，65.4％，28.8％，51.0/51.0，治療終了時では同様に 104.0/114.5，治5.8％，治療終了時では，症状消失，１つ，２つ，療終了３カ月後では 54.5/54.8 であった（図４）．

３つがそれぞれ，46.2％，44.2％，9.6％，0％であった（図５-ａ）．個別の症状の改善例の割合は味覚障害 41.2％，口内炎 77.8％，皮膚炎 60.0％，脱毛

57（17）図２

酢酸亜鉛水和投与による血清亜鉛値の推移

血清亜鉛値は治療後有意な増加を認めた（＊P ＜0.05，＊＊P ＜0.01，＊＊＊P ＜0.001，
compared with the values before treatment, respectivety.）

図３

酢酸亜鉛水和投与による累積血清亜鉛値正常化率

Kaplan-Meier 法による累積血清亜鉛正常化率は酢酸亜鉛水和物投与１カ月，２カ月，３カ月，４カ月，５カ月，６カ月，７カ月，８カ月後で，それぞれ，33.0%，59.6%，68.9%，74.6%，78.8%，87.7%，89.4%，89.4% であった．

42.9％，食欲不振 64.3％であった（図５-ｂ）．

ｃ）酢酸亜鉛水和物投与に伴う有害事象発現

亡 11 例（10.0％）［肝癌死 7 例，肝不全死 4 例］，低銅血症（血清銅 40µg/dL 未満）10 例（9.1％），
転 院 に 伴 う lost to follow up が 7 例（6.4％），患治療中に 5％以上の頻度で認められた症状とし者希望が 5 例（4.6％），悪心・嘔吐 4 例（3.6％），て腹部膨満感，倦怠感，下腿浮腫，発熱，掻痒，血 清 亜 鉛 高 値 3 例（2.7％），消 化 管 出 血 2 例

悪心・嘔吐，肝性脳症が挙げられたが，悪心・嘔（2.7％），肝性脳症 2 例（2.7％），アルコール依存吐を除くと原疾患に伴う症状と考えられた．酢酸症の悪化による内服不能 2 例（2.7％），貧血 1 例

亜鉛水和物中止の理由は，原疾患の悪化に伴う死（0.9％）であった．

58（18）―― 亜鉛栄養治療

10 巻 2 号

表２2020

３カ月以内の血清亜鉛値正常化に寄与する因子

Variables

ORUnivariate analysis
P -value
95%CI

Age (years; ≥ 67 : <67)
Gender (female : male)
Treatment history of HCC (no : yes)

0.541

0.236-1.243

0.146

0.516

0.219-1.216

0.128

1.414

0.619-3.233

0.410

Treatment history of gastroesophageal varices (no : yes)

1.185

0.512-2.740

0.692

Treatment history of hepatic encephalopathy (no : yes)

0.619

0.232-1.652

0.336

Present of ascites (no : yes)

0.500

0.209-1.195

0.116

Diabetes (no : yes)

4.278

0.915-20.026

0.058

Hemoglobin (g/dL; ≥ 10.3 : <10.3)

1.927

0.778-4.775

0.153

Platelets count (×104/µL; ≥ 10.0 : <10.0)

1.902

0.773-4.681

0.158

Prothrombin (%; ≥ 65 : <65)

7.400

2.548-21.495<0.001Albumin (g/dL; ≥ 3.3 : <3.3)

7.057

2.761-18.036<0.001

Total cholesterol (mg/dL; ≥ 123 : <123)

1.762

0.674-4.605

0.246

eGFR (mL/min/1.73m2; ≥ 58.0 : <58.0)

3.375

1.416-8.046

0.005

BTR ( ≥ 3.46 : < 3.46)

3.983

1.633-9.715

0.002

Serum zinc levels (µg/dL; ≥ 40.0 : <40.0)

5.641

2.289-13.902<0.001

Dosing of diuretics (no : yes)

2.288

0.982-5.328

0.053

Dosing of BCAA†(no : yes)

4.242

1.632-11.025

0.002

Dosing of nonabsorbable disaccharides (no : yes)

1.323

0.561-3.117

0.522

Dosing of nonabsorbable antibiotics (no : yes)
Dosing of L-Carnitine (no : yes)

1.773

0.737-4.267

0.199

1.875

0.618-5.685

0.262

ORMultivariate analysis
95%CI
P -value

6.337

2.267-17.709<0.001

2.987

1.102-8.094

0.031†；Containing with BCAA granules and/or BCAA-enriched nutrient

BCAA, branched-chain amino acids; BTR, branched chain amino acids and tyrosine ratio; CI, confidence interval;
eGFR, estimated glomerular filtration rate; HCC, hepatocellular carcinoma; OR, odds ratioｄ）酢酸亜鉛水和物投与に伴う血清鉄と血清銅の推移因子としては，従来の報告では肝硬変，血小板低値，アルコール多飲，AFP 高値，高齢者，肝癌

血清銅は治療開始後から有意に低下し（図６-ａ），治療既往歴有りなどが挙げられている16 ～ 23）が投血清銅 40µg/dL 未満，20µg/dL 未満の頻度は治入因子として血清亜鉛を加えた報告はない．当院

療継続により増加し（図７），血清銅が 40µg/dL

において肝癌治療歴のないＣ型慢性肝疾患症例に未満，20µg/dL 未満と低下した症例数は，それDAA 治 療 を 行 い HCV 排 除 が 得 ら れ た 769 例

ぞれ，25 例（27.8％），9 例（10.0％）であった．

（肝硬変 149 例）を対象に治療後の肝発癌率を解

血清銅 40µg/dL 未満低下に寄与する因子として析した．非肝硬変症例，肝硬変症例ともに HCVCox 比例ハザードモデルを用いた解析により，治治療前，治療終了時，治療終了 24 週経過時の血療前の血清銅 80µg/dL 未満，Child-Pugh score 8

清 亜 鉛 値 は，有 意 な 増 加 を 認 め た（図 ８）．

点以上が抽出された．なお，血清鉄は治療中に有Overall の肝発癌率は 3 年 2.4％，5 年 3.7％であっ

意な変動は認めなかった（図６-ｂ）．

た．治療開始時血清亜鉛値が 60µg/dL 以上の 5
年発癌率は 0.4％であったが，治療開始時血清亜３．Ｃ型慢性肝疾患のＤＡＡ治療前後の血清亜鉛値と肝発癌 15）
DAA 治療で HCV 排除後の肝発癌に寄与する

鉛 値 が 60µg/dL 未 満 で は，5 年 発 癌 率 は 11.3％であった（Ｐ＜ 0.001）．また，治療終了時の血清亜 鉛 値 が 63µg/dL 以 上 の 5 年 発 癌 率 は 2.3％ であったことに対し，63µg/dL 未満の 5 年発癌率

59（19）図４

治療開始時，治療終了時および治療後３カ月経過時の血清亜鉛値

52 例で治療前，終了時，終了後 3 カ月後の血清亜鉛を比較した．治療前の血清亜鉛の分布は＜40µg/dL，≧40 および＜60µg/dL，≧60 および＜80µg/dL がそれぞれ 14.5%，64.6%，20.8%，治療終了時では≧80 および＜100µg/dL，≧100µg/dL がそれぞれ 45.8%，54.2%，治療終了 3 カ月後では，＜40µg/dL，≧40 および＜60µg/dL，≧60 および＜80µg/dL，≧80 および＜100µg/dL がそれぞれ 10.4%，52.1%，33.3%，4.2% であった．

図５

酢酸亜鉛水和投与による自覚症状の改善の割合

治療前の自覚症状の総数は 1 つ，2 つ，3 つがそれぞれ，65.4%，28.8%，5.8%，治療終了時では症状なし，1 つ，2 つ，3 つがそれぞれ，46.2%，44.2%，9.6%，0% であった．個別の症状では，改善例の割合は味覚障害 41.2%，口内炎 77.8%，皮膚炎 60.0%，脱毛 42.9%，食欲不振 64.3％であった．

は 11.8％と有意に増加した（Ｐ＜0.001）．治療終

鉛 値 60µg/dL 未 満，治 療 終 了 時 血 清 亜 鉛 値

了時血清亜鉛値 60µg/dL 以上かつ治療終了時血63µg/dL 未満の両方を満たす群では 5 年発癌率

清 亜 鉛 値 63µg/dL 以 上 の 群 で は 5 年 発 癌 率 はは 19.5％ と 高 率 で あ る こ と が 示 さ れ た（Ｐ ＜2.3％であったことに対し，治療開始時の血清亜0.001）（図９）．豊水らの報告では，Ｃ型慢性肝60（20）―― 亜鉛栄養治療

10 巻 2 号

2020

図６

血清銅および血清鉄の推移（ａ）血清銅は治療後有意な低下が認められた（＊ Ｐ ＜0.05 compared with the values before treatment, respectively.）（ｂ）血清鉄は鉄剤投与中の 11 例を除く 99 例で解析を行い，治療中の有意な変化は認められなかった．

図７

血清銅低下の頻度疾患に対する亜鉛補充療法により血清亜鉛値伴う種々の症状を改善する可能性があるが，酢酸70µg/dL 以上を維持することで肝発癌の抑制を亜鉛水和投与終了後は血清亜鉛値は低下するた期待できる11）とされており，HCV 治療においてめ，投与量を調整し継続内服することが望ましも血清亜鉛値に留意することが重要である．

い．なお，本薬剤の長期投与に際しては低銅血症出現の可能性を念頭におき，血清亜鉛のみならずおわりに血清銅の定期モニタリングが重要である．亜鉛欠乏と肝疾患における臨床研究については無作為化

慢性肝疾患患者における肝予備能の低下は血清比 較 試 験（Randomized controlled trial；RCT）

亜鉛値を低下させ，低亜鉛血症に伴う様々な症状が 絶 対 的 に 不 足 し て お り，今 後，本 邦 か らを引き起こし，肝発癌のリスクを増加させる可能

evidence level の高い多数の報告が寄せられるこ性を有する．酢酸亜鉛水和物による亜鉛補充療法とを期待する．

は，低亜鉛血症をすみやかに改善し低亜鉛血症に

61（21）

図８

C 型肝炎治療に伴う血清亜鉛値の推移

図９

HCV 治療前後の血清亜鉛値と肝発癌62（22）―― 亜鉛栄養治療◆文10 巻 2 号

2020

献 ― ――――――――

１）Prasad AS et al：Zinc an overview.
Nutrition,11：93-99, 1995

with liver cirrhosis complicated by zinc deficiency.
Hepatol Res,2020,doi.org/10.1111/hepr.13461

２）Pabo CO, Peisach E, Grant RA：Design and15）Ozeki I, Nakajima T, Suii H et al：Predictors ofselection of novel Cys2His2 zinc finger proteins.

hepatocellular carcinoma after hepatitis C virus

Annu Rev Biochem,70：313-340, 2001

eradication following direct-acting antiviral３）Joazeiro CA, Weissman AM：RING finger
proteins:mediators of ubiquitin ligase activity.
Cell,102：549-552, 2000

treatment; relationship with serum zinc. J Clin
Biochem Nutr 2020 in press16）Kanwal F, Kramer J, Asch SM et al：Risk of４）Kadrmas JL, Bechkerie MC：The LIM domain：

Hepatocellular Cancer in HCV Patients Treatedfrom the cytoskeleton to the nucleus. Nat Rev Mol

With Direct-Acting Antiviral Agents.

Cell Biol,5：920-931, 2004

Gastroenterology,153：996-1005, 2017５）Leoni G, Rosato A, Perozzi G et al：Zinc17）Calvaruso V, Cabibbo G, Cacciola I et al：proteome interaction network as a model to

Incidence of Hepatocellular Carcinoma in Patients

identify nutrient-affected pathways in humanWith HCV-Associated Cirrhosis Treated Withpathologies. Genes Nutr,9：436, 2014

Direct-Acting６）Prasad AS et al：Clinical manifestations of zinc
deficiency, Annu Rev Nutr.5：341-363, 1985

AntiviralAgents.

Gastroenterology,155：411-421, 201818）Mettke F, H.Wedemeyer：Letter: the role of７）Prasad AS et al：Discovery of human zincdirect-acting anti-virals in determining the risk ofdeficiency: 50 years later. J Trace Elem Med

hepatocellular carcinoma development in patients

Biol,26：66-69, 2012

with hepatitis C virus-induced cirrhosis—８）Schechter PJ, Giroux EL, Schlienger JL et al：Distribution of serum zinc between albumin and α

Authors'reply. Aliment Pharmacol Ther,47：516525, 2018

2-macroglobulin in patients with decompensated19）Alavi M, Janjua NZ, Chong M et al：Trends inhepatic cirrhosis. Eur J Clin Investig,31：147–150,

hepatocellular carcinoma incidence and survival

1976

among people with hepatitis C：An international９）Kiilerich S, Christiansen C：Distribution ofstudy. J Viral Hepat,25：473-481, 2017

serum zinc between albumin and α20）Kanwal F, Kramer J, Asch SM et al: Long-Term

2-macroglobulin in patients with different zincRisk of Hepatocellular Carcinoma in HCV Patients

metabolic disorders. Clin Chim Acta,154：1–6, 1986

Treated With Direct Acting Antiviral Agents.

10）Himoto T, Masaki T：Associations between

Hepatology,71：44-55, 2019

Zinc Deficiency and Metabolic Abnormalities in21）El Kassas M, Funk AL, Salaheldin M et al：

Patients with Chronic Liver Disease. Nutrients,10：

Increased recurrence rates of hepatocellular

88, 2018

carcinoma after DAA therapy in a hepatitis

11）Hosui A, Kimura E, Abe S et al：Long-term zinc
supplementation improves liver function anddecreases the risk of developing hepatocellular
carcinoma. Nutrients,10：1955, 2018

C-infected Egyptian cohort: A comparativeanalysis. J Viral Hepat,25：623-630, 201822）Ikeda K, Kawamura Y, Kobayashi M et al：
Direct-Acting Antivirals Decreased Tumor12）Matsumura H, Nirei K, Nakamura H et al：Zinc

Recurrence After Initial Treatment of Hepatitis C

supplementation therapy improves the outcome ofVirus-Related Hepatocellular Carcinoma. Dig Dis

patients with chronic hepatitis C.J Clin Biochem

Sci, 62：2932-2942, 2017

Nutr,51：178-184, 201223）Ogawa E, Furusyo N, Nomura H et al：Short-13）Ozeki I, Arakawa T, Suii H et al：Zincterm risk of hepatocellular carcinoma afterdeficiency in patients with chronic liver disease inhepatitis C virus eradication following direct-acting

Japan. Hepatol Res,50：396-401, 2020

anti-viral treatment. Aliment Pharmacol Ther, 47：14）Ozeki I, Nakajima T, Suii H et al: Evaluation oftreatment with zinc acetate hydrate in patients

104-113, 2018

63（23）

Recent findings on zinc deficiency and chronic liver disease
Masakatsu yamaguchi, Itaru Ozeki, Hirokazu Suii, Ryoji Tatsumi, Tomoaki Nakajima, Tomohiro
Arakawa, Yasuaki Kuwata, Shuhei Hige, Yoshiyasu Karino, Joji Toyota
Department of Hepatology, Sapporo-Kosei General Hospital

It has been reported that patients with chronic liver disease are more likely to develop
hypozincemia. Zinc acetate hydrate was approved for the treatment of hypozincemia as an additional
indication from 2017 in Japan, we can administrate zinc acetate hydrate to patients with hypoincemia
in the clinical practice now.The results of the administration of zinc acetate hydrate to patients of livercirrhosis with hypozincemia at our hospital have been favorable, and the improvement of not only thehypozincemia but also the subjective symptom which seemed to accompany hyperammonemia andhypozincemia was obtained. On the other hand, though the serious side effect by zinc acetate hydrate
was not recognized, hypocupremia was observed at a certain rate. In particular, patients with ChildPugh score of 8 or more before administration of zinc acetate hydrate were more likely to develop
hypocupremia. Numerous studies with regard to chronic hepatitis C from Japan exhibit that serum
zinc levels increased after Direct acting antiviral (DAA) treatment, patients with low zinc levels before
DAA treatment had high risk of hepatocellular carcinoma (HCC), and long administration of zinc
supplementation could reduce the risk of HCC. It is necessary to verify the long-term effects ofreduction on the risk of HCC and improvement of quality of life and prognosis in the future.

Keyword：zinc acetate hydrate, chronic liver disease, hypozincemia, hypocupremia

Address for correspondence	Kita 3 Higashi 8, Chuo-ku, Sapporo 060–0033, Japan
Phone：011-261-5331
E-mail address

Fax：011-271-5320

yama_guttyo@hotmail.com◆山口将功略歴
2010 年2015 年
2018 年

帝京大学医学部卒業
札幌厚生病院研修医
札幌厚生病院 肝臓内科医員
札幌厚生病院 肝臓内科医長