16 ―― 亜鉛栄養治療研究

2巻1号

2011

C型慢性肝炎におけるインターフェロン療法と亜鉛―亜鉛製剤はインターフェロン・リバビリン療法における血球減少性副作用を抑制しうるか？―
済生会和歌山病院消化器内科

要川口雅功

山原邦浩
合田杏佑

文野真樹
梶野裕之

約

慢性肝疾患患者では亜鉛欠乏傾向にある．一方，亜鉛は生体内において亜鉛酵素や亜鉛含有構造蛋白として造血機構に関与すると報告されている．
インターフェロンα2b・リバビリン療法に，亜鉛製剤としてポラプレジンクを通常投与量併用し，血球減少性副作用の抑制効果について検討した．
亜鉛製剤併用群では血清亜鉛濃度が上昇した．Hb 値に関しては差を認めなかったが，白血球数，血小板数に関しては，亜鉛製剤併用群で減少抑制効果を認めた．特に潜在的亜鉛欠乏症例（＜血清亜鉛値 70 μg ／ dL）に関して検討すると，より多くの測定 point において，白血球数の抑制効果を認めた．
亜鉛の効果発現に関して，生体への負荷により亜鉛の要求性が高まり治癒を促進することが報告されているが，負荷の指標として投与 4 週時の Hb 値減少の程度を軽微な群と著明な群に分け，血清亜鉛値の推移，血球系，肝機能などへの影響を検討した．その結果，Hb 著減群において，亜鉛製剤投与により血清亜鉛値は増加するとともに，白血球数，血小板数の減少が抑制され，また ALT 値 35 IU ／ L 以下の比率がより多くみられ，血清フェリチン値の増加も抑制された．

化の進んだ C 型肝炎患者では投与前から血球数はじめに減少傾向にあり，高齢者 C 型肝炎が増加していC 型慢性肝炎に対するインターフェロン・リバるというわが国の現状を考えると，副反応としてビリン療法において，治療に伴う副反応として，の血球数減少に対する対策が重要であると考えら

インターフェロンによる白血球数や血小板数の減れる．その対策として，
エリスロポイエチン製剤 3）少，リバビリンによる溶血性貧血が知られている．

やビタミン E などの併用療法などが試みられてこの様な血球数減少は，インターフェロンによるいる．

骨髄での造血機構の抑制 1） やリバビリンの赤血2）

亜鉛は生体内において亜鉛酵素や亜鉛含有構造が原因である蛋白として造血機構に関与すると言われている．と推定されている．血球数減少は，インターフェ

慢性肝疾患患者，特に肝硬変患者では血清亜鉛値

ロンやリバビリンの減量・中止の大きな原因の一の低下が明らかにされており 4），体内の亜鉛量のつであり，最終的に抗ウイルス効果や長期的な肝低下が推測される．C 型慢性肝炎患者を対象に亜線維化抑制効果に大きく影響を及ぼす．特に線維鉛製剤を投与することで肝線維化の進行が抑制さ球内への蓄積による溶血性貧血

17れたという報告 5），また，インターフェロン療法

kinase 等の活性化による骨髄細胞の増殖，2）造においては，亜鉛製剤を併用することにより血清血促進ホルモン（ソマトメジン C，男性ホルモンことで，SVR が向上など），血球分化転写因子（GATA-1）の活性化 9），があり，
C 型肝炎患者，
インター3）IGF-1 を誘導し，造血系を活性化 10），4）Radicalフェロン療法における亜鉛製剤治療は注目されてScavenger である Zn-SOD，メタロチオネインのいる．以上のことから，我々は，インターフェロ誘導・蓄積による血球成分の崩壊軽減 11） などのン・リバビリン併用療法患者に対して亜鉛製剤を生理作用が推定される．

亜鉛値が高く維持されるしたという報告

6）7）

併用することで，血球減少性副作用の軽減，さらに治療効果に関しても改善されるのではないかと考え，この研究を行った．

2．インターフェロン・リバビリン療法に対する亜鉛併用療法の試み
以上の事実から，我々は亜鉛の欠乏傾向にある

1．亜鉛と造血機構

C 型慢性肝炎患者に対して亜鉛製剤を投与するこ

赤血球中には亜鉛が炭酸脱水素酵素の補因子ととにより，副反応である血球数減少が改善される

して存在するが，鎌状赤血球症などの慢性溶血性のではないかと考え，インターフェロン・リバビ

貧血では亜鉛欠乏状態になり，亜鉛製剤が有効でリン療法に胃潰瘍治療薬の亜鉛含有製剤であるポ8）あることが知られている ．亜鉛欠乏により，ソラプレジンクを併用投与し，血球系の推移を検討

マトメジン C，男性ホルモンのような造血促進ホ

した 12）．

ルモン，GATA-1 のような血球分化転写因子の活対象は，2002 年 1 月から 2003 年 8 月までに，9）性が低下することが推定されている ．

HCV-RNA が 陽 性 で C 型 慢 性 肝 炎 と 診 断 さ れ，

Nishiyama らは，妊婦の鉄欠乏性貧血と insulin-インターフェロンα2b・リバビリン療法の適応

like growth factor Ⅰ（IGF-1）の関連性について（高 HCV-RNA 量もしくは再投与例）であった 53

生体の亜鉛状態と亜鉛補給の効果を検討し，亜鉛例．無作為に亜鉛製剤併用群（以下 Zn＋群）29 例，投与で赤血球増加率と Hb，IGF-1 増加の間に有亜鉛製剤非併用群（以下 Zn−群）24 例に割り付

意な正の相関を認めたと報告している

10）．

けを行い比較検討した．インターフェロンα 2b亜鉛による造血系の活性化機序として，1）DNA（イントロン A，シェリング・プラウ）は，600

polymerase，RNA polymerase，thimidine

万単位を 2 週間連日投与後，週 3 回 22 週間筋肉㩿ঋ㪆㪻㪣㪀㪱㫅㪄⟲㪱㫅㪂⟲㪈㪉㪇㪈㪈㪇㪈㪇㪇ⴊᷡ
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図1

血清亜鉛値の推移（全症例）㩿ㅳ㪀

18 ―― 亜鉛栄養治療

2巻1号2011㪇

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図2೨

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白血球数の推移・変化量（全症例）㪋㪏㪈㪉㪈㪍

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血小板数の推移・変化量（全症例）

内投与，リバビリン（レベトール，シェリング・RNA 量，肝組織像，比体重リバビリン投与量，プラウ社）の投与開始量は，体重 60kg 以下で血清亜鉛値，Hb 値，白血球数，血小板数に関して，600mg ／日，60kg 超で 800mg ／日とし，経過中に両群間に有意差は認めなかった．血清亜鉛値の変Hb 10g ／ dL 以下に低下した場合は 1 日量 200mg化は図 1 に示した．Zn＋群は Zn−群に比べ有意の減量，Hb 8.5g ／ dL 以下に低下した場合は投与な増加を認めた．Hb は両群とも 4 週から治療終中止とした．亜鉛製剤として，ポラプレジンク（プ了時まで低値で推移し，治療終了後に投与前値にロマック顆粒：ゼリア新薬）は 1 日量 150mg（プ回復したが，両群間に差を認めなかった．白血球ロマック顆粒 1g，亜鉛として 33.9mg）を朝夕 2数の推移に関しては図 2 に示すが，両群とも 2 週分割食後投与とし，24 週間経口投与した．

目から治療終了時まで低値で推移したが，Zn＋群

患 者 背 景 は， 年 齢， 性， セ ロ タ イ プ，HCV-で有意な減少抑制効果を認めた．血小板数は図 319㩿㱘㪾㪆㪻㪣㪀㪱㫅㪄⟲ 㫅㩷㪔㩷㪈㪊㪱㫅㪂⟲ 㫅㩷㪔㩷㪈㪈㪈㪉㪇㪈㪈㪇㪈㪇㪇ⴊᷡ੝㋦୯㪐㪇ba㪏㪇㪁㪁㪁㪎㪇㪍㪇㪌㪇㪋㪇㪊㪇೨㪋㪏㪉㪋䋨ㅳ䋩㫉㪼㫇㪼㪸㫋㪼㪻㩷㫄㪼㪸㫊㫌㫉㪼㩷㪘㪥㪦㪭㪘㩷㩷㫇㪔㪇㪅㪇㪇㪇㪉㪸㩷㪑㩷㫇㪓㩷㪇㪅㪇㪌㩷㩷㪹㩷㪑㩷㫇㪓㪇㪅㪇㪈㩷㩿ᴦ≮೨୯䈮ኻ䈚䈩㪀㪁㩷㪑㩷㫇㪓㪇㪅㪇㪌㩷㩷㪁㪁㩷㪑㩷㫇㪓㪇㪅㪇㪈㩷㩿⟲㑆Ყセ㪀図4೨

血清亜鉛値の推移（血清亜鉛値 70 μg ／ dL 未満）㪉㪋㪏㪈㪉㪈㪍㪉㪇㪉㪋⚳ੌ㪈㪉 ⚳ੌ㪉㪋㫎䋨ㅳ䋩b㪉㪇㪇㪇
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白血球数の推移・変化量（血清亜鉛値 70 μg ／ dL 未満）に示すが，両群とも 2 週で最小値となり，4 週以な亜鉛欠乏状態であったが，Zn＋群での 4 週，8降は回復し，以後はほぼ同様で推移した．変化週における血清亜鉛値は 85 μg ／ dL 前後に上昇

量⊿の検討では，4 週の時点で Zn＋群においてを認めた．Hb の推移は両群間に差を認めなかっ有意な減少抑制効果を認めた．

たが，白血球数の推移は Zn＋群で有意な減少抑全症例のうち，潜在的亜鉛欠乏症例（血清亜鉛制効果を認め，変化量⊿は 2 週以降 16 週まで有値 70 μg ／ dL 未満）について検討した．亜鉛製剤

意に減少が軽減された（図 5）．血小板数は変化併用群（Zn＋群）11 例，亜鉛製剤非併用群（Zn−量⊿の検討で，4 週の時点で Zn＋群において有群）13 例を得た．血清亜鉛値の変化は図 4 に示意な減少抑制効果を認めた．

すが，投与前血清亜鉛値は Zn＋群では平均 58.6

HCV-RNA 陰性化率に関して検討を行った．セ

μg ／ dL，Zn−群では平均 60.0 μg ／ dL と明らか

ロタイプ 1 型，2 型それぞれにおける，HCV-RNA

20 ―― 亜鉛栄養治療

表1
Zn ＋群
Zn −群

2巻1号

2011

HCV-RNA 陰性化率（SVR）

負荷の指標を，進することが報告 13）されているが，Serotype 15 ／ 18（27.8）
1 ／ 16（6.3）
p ＝ 0.1157

リバビリン療法の副反応である Hb 値減少の程度

Serotype 25 ／ 7（71.4）
4 ／ 5（80.0）
p ＝ 0.6364と設定し，投与開始時から開始 4 週までの Hb 値減少量の程度を 2 群に分け（Hb 著減群：＜− 2.6g

陰性化例数／例数 （ ）：％Fisher's exact probability test／ dL，Hb 微減群：≧− 2.6g ／ dL），血清亜鉛値の推移，血球系，肝機能などへの影響を検討した 14）．
Hb 著減群，Hb 微減群それぞれを，亜鉛製剤陰性化率（SVR）を表 1 に示したが，両群間で有投与・非投与で層別化し，Zn−／ Hb 著減群 12 例，意差を認めなかった．

Zn−／ Hb 微 減 群 10 例，Zn＋／ Hb 著 減 群 14 例，治療中の貧血や倦怠感などによる中止例が，Zn＋／ Hb 微減群 14 例を得た．各群の血清亜鉛値Zn＋群で 9 例，Zn−群で 7 例に認められ，いずの変化を図 6 に示したが，血清亜鉛値は，投与前れも原疾患やインターフェロン，リバビリンによ値に比較して低下を認めた Zn−／ Hb 著減群に比るものでポラプレジンクとの因果関係はないと思較して，Zn＋／ Hb 著減群では有意に増加を認め，われた．

一方 Hb 微減群においては亜鉛製剤併用にても血以上から，亜鉛製剤併用による白血球数減少や清亜鉛濃度の上昇は軽度のみであった（図 6）．

血小板数減少に対する保護効果が観察され，イン

Hb 著減群において，白血球数の変化を図 7 に示

ターフェロンα2b・リバビリン治療における亜したが，亜鉛製剤併用により治療 2 週，16 週で鉛併用療法は血球系減少性副作用に対して有用での投与前からの変化量⊿は有意に軽減した．Hbある可能性があると考えられた．

著減群において，血小板数の変化を図 8 に示したが，亜鉛製剤併用により治療 4 週，8 週での投与前からの変化量⊿が有意に軽減した．Hb 著減群

3．Hb 値著減群に対する亜鉛併用療法の有用性（サブ解析）に お け る ALT 値 35 IU ／ L 以 下 の 患 者 比 率 は，Zn＋群 24 週で有意に高く，全体でも Zn＋群で亜鉛の効果発現に関して，生体への負荷（感染，有意に高かった（図 9）．Hb 著減群における血清創傷など）により亜鉛の要求性が高まり治癒を促

フェリチン値の変化を図 10 に示したが，Zn＋群㩿ঋ㪆㪻㪣㪀㪈㪋㪇㪱㫅㪄㪆㪟㪹⪺ᷫ⟲㪁㪱㫅㪄㪆㪟㪹ᓸᷫ⟲㪁㪁㪁㪁㪱㫅㪂㪆㪟㪹⪺ᷫ⟲㪈㪉㪇ⴊᷡ੝㋦୯㪹㪹㪱㫅㪂㪆㪟㪹ᓸᷫ⟲㪈㪇㪇㪏㪇㪸㪍㪇㪋㪇㪉㪇㪇㪋೨㪏㪉㪋㪁䋺㫇㪓㪇㪅㪇㪌㩷㩷㪁㪁䋺㫇㪓㪇㪅㪇㪈㩷㩷㩷㪸䋺㫇㪓㪇㪅㪇㪌 㪹䋺㫇㪓㪇㪅㪇㪈㩷㩿䈠䉏䈡䉏䈱೨୯䈮ኻ䈚䈩㪀

図6

血清亜鉛値の推移䋨ㅳ䋩21೨㪉㪋㪏

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೨

図7

白血球数の推移（Hb 著減群）

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図8

血小板数の推移（Hb 著減群）
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図9

ALT 値 35（IU ／ L）以下の比率

22 ―― 亜鉛栄養治療2巻1号

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図 10㪏㪉㪋䋨ㅳ䋩㪱㫅㪄㪆㪟㪹⪺ᷫ⟲㩿㼺㪀㪱㫅㪂㪆㪟㪹⪺ᷫ⟲㩿㼺㪀㪱㫅㪄㪆㪟㪹⪺ᷫ⟲㩿ផ⒖㪀㪱㫅㪂㪆㪟㪹⪺ᷫ⟲㩿ផ⒖㪀

血清フェリチン値の推移（Hb 著減群）

では治療 8，24 週で有意に低値であった．変化量

亜鉛製剤投与により，もともと低値であった血清に関しては治療 8 週で有意に上昇が抑制された．

亜鉛値は増加するとともに，白血球数，血小板数の減少が抑制された．すなわち，貧血という生体

4．生体内亜鉛欠乏状態における亜鉛補充の負荷がかかり，それを軽減しようとする生体恒常性により，亜鉛の要求性が高まり，効率的に亜鉛が吸収された結果，造血幹細胞における増殖・亜鉛は必須微量元素として広く組織内に分布

分化における亜鉛酵素の DNA polymerase，thymi-し，核酸合成，蛋白質代謝などに関与しているが，dine kinase の活性化や亜鉛による IGF-1 誘導作

この亜鉛の生理作用発現に関し，鈴木らはラット用などが関与し，Zn＋群における白血球数，血肝切除後の肝再生モデルで通常食飼育群より低亜小板数の減少が抑制されたと推測される．また，

鉛 食 飼 育 群 で 亜 鉛 補 給 に 伴 う 単 位 肝 DNA 量，ALT 値 35 IU ／ L 以下の比率がより多くみられ，

3H-Thymidine 取り込み量が有意に亢進すること

血清フェリチン値の増加も抑制されたが，亜鉛にを示し，亜鉛欠乏時の亜鉛補給が生理作用発現による酸化ストレス抑制作用が関連していると推測有効であると報告している

15）．この様に，亜鉛された．の生理作用は生体内亜鉛状態により大きく影響されることが考えられる．自験データにおいても，白血球数，血小板数に関しては，Zn＋群で減少抑制効果を認めたが，特に潜在的亜鉛欠乏症例（血5．今後のインターフェロン治療における問題点と亜鉛補充療法の意義

清亜鉛値 70 μg ／ dL 未満）に関して検討すると，わが国ではインターフェロン治療困難であるゲより多くの測定 point において，白血球数の抑制

ノタイプ 1b 型高 HCV-RNA 量の難治性 C 型慢性効果を認めた．

肝炎患者は 60％以上を占め，これらに対する標サブ解析として，負荷の指標として投与 4 週に準的治療として，2004 年 12 月からペグインター

おける Hb 値減少の程度を軽微な群と著明な群にフェロン・リバビリン療法が健康保険適用となっ分け，血清亜鉛量の関連性や血球系，肝機能などた．また，近いうちにプロテアーゼ阻害剤併用療への影響を検討したところ，Hb 著減群において法も可能となり，更なる治療成績の向上が予想さ23䋨㱘㪾㪆㪻㪣䋩㫅㩷㪔㩷㪐㪈㫇㩷㪔㩷㪇㪅㪇㪇㪋㪎㫉㩷㩷㪔㩷㩷㪄 㪇㪅㪉㪐㪌㪈㪈㪉㪇㪈㪇㪇ⴊᷡ੝㋦୯

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図 11

C 型肝炎患者における年齢と血清亜鉛値ᐕ㦂䋨ᱦ䋩

れる．しかしながら，今後は高齢者の線維化の進が，今後の線維化の進行した高齢 C 型肝炎患者行した C 型肝炎・肝硬変患者が増加していくとに対しては，より正確な体内亜鉛量を反映する検予想され，そうなれば，副反応による薬剤コンプ査方法を確立した上で，十分な亜鉛製剤の投与がライアンスの問題から治療継続が困難なケースに可能になれば，様々な副反応，副作用の軽減効果遭遇する機会が増えるであろうと推測される．

が得られ，最終的に肝硬変の進展抑制や発癌抑制

高齢者では血清亜鉛値が低下する傾向にある

16）に繋がる可能性があると考えられる．

が，C 型肝炎患者では肝線維化と相まって，さらに血清亜鉛値は低下傾向になる（図 11）．線維化の進行した C 型肝炎患者では亜鉛製剤により血清亜鉛値が上昇すれば肝線維化が抑制されたという報告5）がある．近年，C 型肝硬変患者に対してもインターフェロン療法が保険適用になった◆文

献謝辞
本研究にあたり，多岐に渡りご指導頂いた岸和
田徳洲会病院消化器内科 高松正剛先生に深謝致します．

――――――――

1）永山亮造，他：C型慢性肝炎に対するインター4）荒川泰行，鈴木壱知，鈴木慶子，他：慢性肝疾患

フェロン治療の骨髄細胞への影響．肝臓 39：895-における血清金属代謝異常の病態生理学的意義．

900, 1998

Biomed Res Trace Elements 2（1）：1-10, 1991

2）Petee G, et al：Eﬀects of Ribavirin on Red Blood

5）高松正剛，土細工利夫，廣岡大司，他：慢性肝疾

Cells. Toxicology and applied Pharmacology 74：

患に対する抗線維化療法−亜鉛含有製剤による検155-162, 1984

討−．肝胆膵 48：659-666, 2004

3）金井文彦，建石良介，田中康雄，他：日本人C型

6）Nagamine T, et al : Preliminary study of combina-

慢性肝炎患者に対するペグインターフェロンとリバ

tion therapy with interferon-α and zinc in chronic

ビリン併用療法時の貧血に対するエリスロポエチン

hepatitis C patients with genotype 1b. Biol Traceの貧血改善効果を検討する探索的用量反応試験．肝Element Res 75 : 53-63, 2000

臓 50：427-436，20097）Takagi H , et al : Zinc supplementation enhances

24 ―― 亜鉛栄養治療

2巻1号

2011

the response to interferon therapy in patients with12）川口雅功，山原邦浩，文野真樹，他：C型慢性肝chronic hepatitis. J Viral Hepatitis 8 : 367-371, 2001

炎のインターフェロンα2b／リバビリン療法におけ8）Plasad AS, et al : Trace elements in sickle cell

る血球減少に対する亜鉛補充の検討．肝胆膵 54（3）：anemia. JAMA 235 : 2396, 1976

433-442, 2007

9）Farina SF, et al : Dysregulated expression of13）鈴木慶子：ラット肝再生におけるカルノシン亜鉛

GATA-1 following retrovirus-mediated geneの補充効果に関する研究．日大医誌 49：157-168,transfer into murine hematopoietic stem cells1990increases erythropoiesis. Blood 86（11）: 4124-4133,
199510）Nishiyama S, et al : Zinc and IGF-1 concentrationsin pregnant women with anemia before and aftersupplementation with iron and／or zinc. J Am CollNutr 18（3）：261-267, 1999
11）Cabre M, Ferre N, Folch J, et al : Inhibition of14）川口雅功，山原邦浩，文野真樹，他：C型慢性肝炎のインターフェロンα2b／リバビリン療法における血球減少と亜鉛動態に関する検討．Therapeutic
Research 29（7）：1187-1195, 200815）鈴木慶子，他：肝再生におけるZ-103（カルノシン亜鉛）の効果．Biomed Res on Trace Elements
1（1）：35-39, 1990

hepatic cell nuclear DNA fragmentation by zinc in16）倉澤隆平，久堀周治郎，上岡洋晴，他：長野県北carbon tetrachloride-treated rats. J Hepatol 31 :御牧村村民の血清亜鉛濃度の実態．Biomed Res

228-234, 1999

Trace Elements 1：61-65, 2005