【総説】⼦供や⾼齢者に優しい医薬品剤形の開発研究（3）―フィチン酸含有ゼラチン⽪膜ソフトカプセル剤の⾮破壊品質管理―
⼤塚 誠
Musashino University Creating Happiness Incubation 研究員 武蔵野⼤学 薬学部 教授

服部 祐介
武蔵野⼤学 薬学研究所

芦澤 ⼀英
Musashino University Creating Happiness Incubation 客員研究員 武蔵野⼤学 薬学研究所 客員教授

真名垣 聡
Musashino University Creating Happiness Incubation 研究員 武蔵野⼤学 ⼯学部 准教授

下川 義之、早川 栄治
富⼠カプセル株式会社製剤研究所

要約
⽣体タンパク質の中で最も重要な成分にコラーゲンがある。主に脊椎動物の真⽪、靭帯、腱、⾻、軟⾻などを構成するタンパク質のひとつである。コラーゲンは分⼦量約 10 万のゼラチンが３本鎖としてよりあったもので、ゼラチンは⽣体成分の基本であるといえる。コラーゲンタンパク質のペプチド鎖を構成するアミノ酸は、グリシン−アミノ酸 X−アミノ酸 Y となっており、グリシン残基が３残基ごとに繰り返す⼀次構造を有している。これらゼラチンやコラーゲンがどのようなメカニズムでその⽴体構造を維持しているか、⽣体の⽼化や酸化エージングによりこれらの構造がどのような変化を受けるかの研究は、⼦供や⾼齢者に優しい医薬品剤形の開発で⼤変重要なテーマである。
ソフトカプセル剤は、⽪膜としてゼラチン系を⽤いる場合とデンプン等の植物系を⽤いる場合に⼤別される。ゼラチン系を⽤いる場合には、上記のゼラチン物性の研究が必須となる。ゼラチンは保存中に酸素の攻撃を受けて分⼦重合を引き起こし⾼分⼦化して硬化し⽔に不溶となる。⾼齢者の体が⽼化エージングにより硬くなる原因と⾔われている。ソフトカプセルの⽪膜開発では、光や酸素による攻撃を受けても不溶化しない、しなやかではあるが強い物性の⽪膜の研

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【総説】

子供や高齢者に優しい医薬品剤形の開発研究（3）

究が必要となっており、⽣体タンパク質であるコラーゲンの物性研究にも貢献できる要素を持っている。
本研究（３）では、前報（２）に引き続きゼラチンのどの部位が分⼦重合の原因となっているか、それを抑制するにはどのようにしたら良いかを各種の試験⽅法によって解析した。また、実際のソフトカプセル製造に使うゼラチン⽪膜に、近⾚外分光光度法(near infrared / NIR)を適⽤し、得られた吸収スペクトを多変量解析した。前報（２）では、ゼラチンと可塑剤であるグリセリン、⽔との相互作⽤を考察することができた。本報（３）では、フィチン酸がゼラチン−⽔−グリセリンで構築される⽔和構造の中にどのように配位して、ゼラチンの分⼦重合で重要な部位である ε アミノ基へのアルデヒドや過酸化物の攻撃を抑制しているかを解明した。また、検量モデルを実製造に応⽤することにより、ゼラチン⽪膜の連続⽣産⼯程を⾮破壊で品質管理する⽅法の基礎データが得られた。

１．はじめにソフトカプセル製剤は⾼齢者でも飲み易く、超⾼齢化少⼦化社会を迎え、我々の「しあわせ」な⽣活の⼟台である「健康」を⽀える医療・介護の観点からも重要性は益々⾼まっている。⼦供から⽼⼈までの⼈⽣全般を安⼼で健やかな⽣活を過ごすことができる社会を実現するためには、様々な疾病や健康障害に対応する有効で安全な医薬品を迅速で安価に提供する必要がある。⼀⽅で、現在、新規に開発される化合物の多くは⽔に対して難溶解性であることから、ヒトへの薬物の吸収が極めて困難であり、新規医薬品の開発の⼤きな障害となっている。
難溶性薬物の製剤形態として、油に溶かすか、或いはエマルジョンや⾃⼰乳化製剤として液体を充填できるソフトカプセルは溶解性や吸収性を改善した製剤としての有⽤性をもっている。また、速放性製剤や徐放性製剤など⾼齢者や⼦供などの消費者のニーズに応えた飲みやすい剤形の⼯夫も可能である。
アメリカ⾷品医薬品局(Food and Drug Administration ; FDA)は，有効で安全な、より良い品質の医薬品を製造⼯程管理するために Process analyticaltechnology (PAT)という分析⼿法を提唱している。これまでは、製造途中の重要⼯程で製造物の⼀部をサンプリングし品質試験をすることが⼀般的であった。
不適合の製造物は廃棄されており、これを⼀因として医薬品を起源とする化学p.118

【総説】子供や高齢者に優しい医薬品剤形の開発研究（3）

物質が河川や下⽔処理⽔等の⽔環境中で広範囲に存在することが報告されている。PAT を導⼊することは、製造⼯程の設計、分析によって廃棄薬品が減り、最終製品の品質を保証することを可能とし、より効率的な製造⼯程の設計により、安全で安価な医薬品を実現することができる点からも注⽬を集めている。
本研究（３）では（２）に引き続き、ソフトカプセル⽪膜の各種物性を測定し、品質の⾼いソフトカプセルを製造することにより⾼齢者や⼩児に有効で安⼼安全な医薬品を迅速に安価で提供することを⽬的とする。
以下、これまでの研究成果２．において、ソフトカプセル製剤の開発における各種課題とこれまでの取り組みを記述した。次に３．にて、本論⽂のテーマである「フィチン酸含有ゼラチン⽪膜ソフトカプセル剤の⾮破壊品質管理」の研究結果を記載した。

２．これまでの研究成果
２−１．ソフトカプセル製剤の処⽅、製造法、課題
ソフトカプセル剤は、内容溶液を⽪膜に閉じ込めた製剤である。ソフトカプセ
ルは、製造法の観点から、⼤きく分けてロータリー･ダイ式とシームレス式に分けられる。⽪膜の材料の観点からは、動物性⽪膜と植物性⽪膜の２つに分けられる。動物性⽪膜は主にゼラチンを⽤いる。ゼラチンを⽤いてソフトカプセルの⽪膜を製造するには、⾼温でゼラチン、⽔、可塑剤としてのグリセリンを混合して溶解（ゾル状態）する。このゼラチン⽔溶液を冷却下で薄く展延し、乾燥・固化（ゲル状態）して⽪膜状に製造する。⽪膜の展延性試験法が報告されている[1]。
内容溶液を⽪膜で保護し、⻑期の貯法期間、品質を維持するために⽪膜の品質管理が重要である[2]。しかし現状では製造⼯程中に⼀部をサンプリングして品質管理項⽬を測定し、作業員が機械の微調整を⾏って製造している。今後、これらの⼈的作業を⾮破壊的な連続⽣産管理に移⾏することが望まれている。

２−２．ソフトカプセル製剤の崩壊時間の延⻑問題と課題解決の⽅法
ソフトカプセルは製剤化⼯程が⽐較的短く短期間での製剤設計が可能などの利点から、開発スピードが要求される健康⾷品・サプリメントへの適⽤が増えており、種々の機能性素材が充填され製剤化されている｡⼀⽅、基剤となるゼラチ

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【総説】

子供や高齢者に優しい医薬品剤形の開発研究（3）ンは熱や光、不純物中のアルデヒドや過酸化物等による経時的な溶解性の低下[3]が報告されている。また、素材に含まれるアルデヒド類が図１に⽰すようなスキームでゼラチンを架橋させソフトカプセルを不溶化することが知られている[4]。
このような不溶化を防⽌するために、従来から種々の添加物が検討され、各種アミノ酸、ポリペプチド、レシチン、等に不溶化抑制効果が認められているが⼗分とはいえない状況であった。

図１．アルデヒドによるゼラチンの重合の化学機構

我々のこれまでの研究の結果、特に植物や動物など天然由来の抽出エキスに⽐較的多く含有される成分にゼラチンの不溶化とソフトカプセルの崩壊遅延を引き起こすことが知⾒された。崩壊遅延を引き起こす成分に DHA 油があった。
DHA 油は、各種脂肪酸が主にトリグリセライドとして存在しているが、遊離した不飽和脂肪酸がラジカル等による⾃動酸化を経て、アルデヒトおよびケトン類を⽣じ、ゼラチンを架橋して不溶化することが考察された。他に、茸エキスにゼラチンの著しい不溶化反応が認められた。茸エキスにもアルデヒド類の存在が確認された。更に近年、これらの知⾒を基に、フィチン酸（イノシトール 6 リン酸）をゼラチン⽪膜に添加することで不溶化が顕著に抑制されることを⾒出

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【総説】

子供や高齢者に優しい医薬品剤形の開発研究（3）した。この技術は、現在多くのソフトカプセル製剤に応⽤されている[5,6]。フィチン酸は⽣体物質の⼀種で、種⼦など多くの植物組織に存在する主要なリンの貯蔵形態である[7]。なお本研究では、ポリエチレングリコール（PEG）は酸素がある状態で加熱されるとラジカル等による⾃動酸化を経て、アルデヒトおよび過酸化物類を⽣じることが報告[8,9]されていることから、PEG400 にゼラチン⽪膜シートを浸漬後６０℃に加温して崩壊時間の測定をした。また、その⽪膜シートを経時的にサンプリングして NIR を測定した。

３．ゼラチン⽪膜ソフトカプセル剤の⾮破壊品質管理：フィチン酸含有ソフトカ
プセル製剤に⽤いるゼラチン⽪膜の管理のための NIR 分光法による物性解析
ゼラチン⽪膜の製造⼯程中で、ゼラチンは⽔に溶けたランダムコイル状態から螺旋状の α ヘリックスになり、さらに３分⼦が重なったコラーゲン様のゲル構造をとって⽪膜強度を保持している。可塑剤であるグリセリンはゼラチンと⽔の⽔和構造の中に⼊り込み、ゼラチン分⼦が近づき過ぎて⽔から析出することを防⽌している。つまり、安定なゼラチン−⽔−グリセリンのハイドロゲル構造構成に寄与している。⼯場でのソフトカプセル剤の製造においては、⽪膜物性の制御は⼿動によることが⼤きく、今後、連続⽣産に向けて⾃動制御の技術が求められている。⽪膜物性の制御因⼦には、⽔分やグリセリンの濃度、温度分布、冷却速度、厚みの均⼀性、乾燥速度などがある。ゼラチン⽪膜の崩壊延⻑現象と分⼦構造変化を研究するために、ゼラチンとコハク化ゼラチンを常法に従って⽪膜形状に成形した。可塑剤であるグリセリンはゼラチン或いはコハク化ゼラチンに対して３０重量％を添加した。フィチン酸を含有する⽪膜は５０％⽔溶液を添加して形成したが、フィチン酸濃度は乾燥物換算で表記した。得られた⽪膜サンプルを静⽌した状態で NIR スペクトル[10]を測定する場合を静的 NIR とし、その模式図を図２に⽰した。

図２．ゼラチンシートの NIR 測定⽅法

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【総説】

子供や高齢者に優しい医薬品剤形の開発研究（3）

コハク化ゼラチンは、ゼラチンのリジン残基やハイドロキシリジン残基に由来する ε アミノ基が酸アミド結合して反応性の低下したものである。NIR スペ
クトルは⽪膜切⽚（Sample film）に対する NIR の透過反射光を測定した。
３０％グリセリンを含有するゼラチンシート或いはコハク化ゼラチンシートに種々濃度のフィチン酸を添加して PEG400 に浸漬し、６０℃で保存した場合の崩壊時間の延⻑挙動を図３に⽰した。図３（左）はゼラチンシートの場合で、図３（右）はコハク化ゼラチンシートの場合である。ゼラチンシートの結果から、崩壊時間延⻑は浸漬後２時間以内と速く進⾏することが分かった。フィチン酸はこの減少を濃度依存的に抑制した。フィチン酸を３〜４％添加すると、崩壊時間を⼗分に抑制することが⽰された。⼀⽅、この崩壊時間延⻑現象はコハク化ゼラチンシートでは観察されなかった。以上のことより、ゼラチン分⼦のアミノ基が崩壊時間の延⻑に関与していること、PEG400 から発⽣したアルデヒドとアミノ基との反応でゼラチン分⼦間の架橋形成と不溶化が起きることが推測された。

図３．種々濃度のフィチン酸を含有するゼラチンシート或いはコハク化ゼラチンシートを PEG400 に浸漬して 60℃で保存した場合の崩壊時間
図３（左）フィチン酸含有ゼラチンシート（０−２４０時間）

図３（右）フィチン酸含有コハク化ゼラチンシートp.122

【総説】子供や高齢者に優しい医薬品剤形の開発研究（3）

図４はゼラチンシート作成に使⽤された原料の NIR スペクトルを、図５は０〜４％のフィチン酸を含有する全ゼラチンシートの NIR 再構築スペクトルを⽰している。フィチン酸に関して、約７１６８−７３５０ｃｍ−１はＣ−Ｈ伸縮振動とＣ−Ｈ変⾓振動に起因し、約５１５４ｃｍ−１は５０％⽔溶液のＯ−Ｈ伸縮振動とＯ−Ｈ変⾓振動に起因する。

図４．ゼラチンシート作成に使⽤した原料の NIR スペクトル

図５.フィチン酸を０〜４％含有するゼラチンシートの NIR 再構築スペクトル

ゼラチンシートの静的 NIR スペクトルを部分最⼩⾃乗回帰法(PLSR)により多変量解析を⾏った[11,12]。ゼラチンシートの崩壊時間を予測するために検量モデルを作成した。図６−１は、崩壊時間のフィチン酸無添加のゼラチンシートの崩壊時間の予測値と実測値の図である。図６−２は、フィチン酸添加と無添加を含めた全ゼラチンシートの崩壊時間の予測値と実測値の図である。図６−１と図６p.123

子供や高齢者に優しい医薬品剤形の開発研究（3）【総説】−２とも、予測値と実測値の間で良い相関関係が得られた。
700700y = 0.9978x + 0.978
R² = 0.9978

600

600

Predicted DT (sec)

Predicted DT (sec)y = 1.0000 x + 0.0206
R² = 1.0000

500

400300400500600

400300Fig. 6‐1300

500

700

Fig. 6‐2200200

Measured DT (sec)300

400500600

700

Measured DT (sec)

図６．NIR により予測された崩壊時間の予測値と実測値の関係
図６−１

フィチン酸無添加、図６−２

フィチン酸含有と無添加

図７は、崩壊時間予測のための最適 PLS 検量モデルの回帰ベクトルである。
実線はフィチン酸無添加のゼラチンシートの回帰ベクトルである。点線はフィチン酸含有のものである。この２つを⽐較する時、点線で⽰されたＣ−Ｈ伸縮振動とＣ−Ｈ変⾓振動に起因する約７１６８−７３５０ｃｍ−１のピークは実線とは異なる特徴的な正のピークを⽰した。

図７．崩壊時間予測のための最適 PLS 検量モデルの回帰ベクトルp.124

【総説】子供や高齢者に優しい医薬品剤形の開発研究（3）

これとは対照的に、Ｏ−Ｈ伸縮振動とＯ−Ｈ変⾓振動に起因する約５１５４ｃｍ−１のピークは実線と点線とも負のピークを⽰した。このことは、フィチン酸の添加がゼラチンシートの崩壊時間延⻑に⼤変重要な影響を与えることを意味している。
図８は、フィチン酸無添加と４％含有のゼラチンシートについて PEG400 中での浸漬保存前後の NIR 再構築スペクトルである。図８（左）はフィチン酸無添加、図８（右）はフィチン酸４％含有⽪膜のものである。実線は浸漬保存前、点線は浸漬保存後のものである。図７の結果と同じように、約７１６８−７３５０ｃｍ−１のピークはフィチン酸の添加と無添加のゼラチンシートで違いが認められた。約５１５４ｃｍ−１のピークではほとんど同じ傾向であった。

図８．フィチン酸無添加と４％含有のゼラチンシートについて保存前後の NIR
再構築スペクトル
図８（左）フィチン酸無添加、図８（右）フィチン酸４％含有

図７と図８を考察する時に、ゼラチンシートの崩壊時間はフィチン酸の添加に起因する NIR スペクトルの変化に密接に関係していることが分かった。フィチン酸がゼラチンシートに添加されるとゼラチン分⼦の架橋が抑制され、結果的に崩壊時間の延⻑が抑制される。NIR 解析から、フィチン酸の添加に応じてＣ

p.125

【総説】

子供や高齢者に優しい医薬品剤形の開発研究（3）−Ｈ吸収に起因する約７１６８−７３５０ｃｍ−１のピークは増加し、Ｏ−Ｈ吸収に起因する約５１５４ｃｍ−１のピークは減少することが⽰された。
以上の結果から、図９に模試した、フィチン酸添加前後でのゼラチン分⼦の⽔和構造の変化が考察された。ゼラチンの⽔溶液から⽪膜シートを成形する冷却と乾燥の過程で、フィチン酸の−ＯＨ基がゼラチン分⼦の周囲に存在する⽔分⼦やグリセリン分⼦を排除してゼラチン分⼦の⽔素結合部位に配向する。フィチン酸によるゼラチン分⼦の⽔和構造の変化により、PEG400 から⽣成する過酸化物やアルデヒドがゼラチン分⼦の ε アミノ基への接近を妨害し、ゼラチン分⼦の架橋（図１に⽰す重合の化学機構）を抑制する。このことによりゼラチン分⼦の重合と⾼分⼦化、不溶化が抑制され崩壊遅延が防⽌される[13]。

図９．フィチン酸添加前後でのゼラチン分⼦の⽔和構造変化

なお前報[14]でゼラチンとグリセリンとの相互作⽤を NIR 解析で⽰したように、可塑剤であるグリセリンは隣り合うゼラチン分⼦間に⼊り込み、ゼラチン分⼦同⼠の重なり合いを抑制してゼラチンシートのゲル状態を安定化する。しかし、グリセリンにはアルデヒドが ε アミノ基を攻撃することを抑制するには有効ではないことが分かった。ゼラチンが架橋しないための有効性の観点からは、フィチン酸はコハク化ゼラチンと同様の効果があるが、架橋構造形成抑制のメカニズムは異なる。コハク化ゼラチンの場合には、ゼラチンの ε アミノ基を無p.126

【総説】子供や高齢者に優しい医薬品剤形の開発研究（3）

⽔コハク酸で酸アミド化することによりアルデヒドとの反応に寄与する⾃由なε アミノ基を低減することにある。

４．結論
これまでの研究成果として、ソフトカプセルの⽪膜成分であるゼラチンは各種要因により不溶化することが知⾒されている。ソフトカプセル製剤の崩壊時間の延⻑や不溶化の起点となるゼラチンの ε アミノ基を保護し、架橋反応を遅らせるために、各種アミノ酸、ポリペプチド、サイクロデキストリン等をゼラチン⽪膜へ添加する⽅法が検討されているが、必ずしも⼗分な効果が得られていなかった。我々は不溶化の原因となる⽣薬成分とゼラチンの相互作⽤の検討か
ら、ゼラチン⽪膜の不溶化機構を考察し、更に有効な不溶化防⽌技術を⾒出した。
つまり、フィチン酸（イノシトール 6 リン酸）をゼラチン⽪膜に添加することで不溶化が顕著に抑制されることを⾒出し、多くのソフトカプセル製剤に応⽤されている。しかし、その相互作⽤のメカニズムは必ずしも明らかにはされていなかった。
前報では、ゼラチンと⽔、グリセリンが形成する網⽬構造を吸湿性試験、静的NIR スペクトル解析、引っ張り強度試験、及び、引っ張り強度試験中の⽪膜について動的 NIR スペクトル法により検討した。ゼラチンの⽔和構造に⽔分⼦を排除して可塑剤であるグリセリンが配向することが知⾒された。コハク化ゼラチンとの⽐較試験より、ゼラチンではフリーな ε アミノ基が⾼次網⽬構造に重要な役割を果たしていることが⽰された。
本論⽂では、ゼラチンとコハク化ゼラチンにより調製した⽪膜シートにフィチン酸を添加して PEG400 に浸漬した後、⽪膜シートの崩壊時間を測定し、更にこのシートの分⼦構造の変化を静的 NIR で検討した。ゼラチンでは⾼次網⽬構造に有効に働いたフリーな ε アミノ基であるが、このフリーな ε アミノ基は PEG400 から⽣成したアルデヒド類の攻撃により酸アミド反応が起き、ゼラチン分⼦間の架橋、クロスリンクによりゼラチンが重合・⾼分⼦化して不溶化した。ソフトカプセル⽪膜にはグリセリンと⽔が添加されているが、これらには不溶化防⽌効果がない。フィチン酸が分⼦構造的にどのようなメカニズムで不溶化防⽌に寄与しているかが静的 NIR 研究によって解明された。ゼラチン−⽔−p.127

【総説】子供や高齢者に優しい医薬品剤形の開発研究（3）グリセリン構造の中に、フィチン酸が潜り込んでゼラチンに強く配向しフリー
ε アミノ基をアルデヒドからの攻撃から防御していることが分かった。
結論として，ゼラチンと⽔分やグリセリン、フィチン酸との相互作⽤を解析する上で、NIR は極めて有⽤な分析⼿法であることが⽰された。これらの⼿法をソフトカプセル製剤の⽪膜製造⼯程に適⽤することにより、品質が⾼く有効で安⼼安全な⾼齢者や⼩児⽤にやさしい医薬品を迅速で安価に提供できる技術が発展するものと考えられる。

５．謝辞
本研究において技術⽀援を賜りました富⼠カプセル株式会社開発本部製剤研究所所員に感謝申し上げます。また、本研究の⼀部は 2019 年度しあわせ研究費（研究テーマ：⼦供や⾼齢者に優しい医薬品剤形の開発）の助成を受けたものです。

6．⽂献[1] S. Kamiya, K. Nagae, K. Hayashi, N. Suzuki, E. Hayakawa, K. Kato, T.
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p.129