22 ―― 亜鉛栄養治療研究

3巻1号

2012

神経変性症における微量金属の役割，鉄を中心に
浜松医科大学内科学第一講座

要宮嶋裕明

約

脳内に鉄蓄積を来す aceruloplasminemia や neuroferritinopathy の発見を契機に鉄関連蛋白質の同定と機能解析が行われ，脳内の鉄サイクルが明らかになってきた．また，古くから知られ て い た 脳 の 鉄 蓄 積 を 伴 う 神 経 変 性 症 Hallervorden-Spatz 病 や Infantile neuroaxonal
dystrophy がミトコンドリアのエネルギー産生，あるいは脂質代謝と関連していることが明らかになった．さらにライソゾーム酵素の異常によるミトコンドリアへの鉄供給の障害や膜脂質のセラミドを中心とした細胞内シグナル伝達の障害に伴う二次性の脳内鉄蓄積症が明らかになり，神経細胞の活動がダイナミックな鉄代謝と深く関連していることが注目されている．
また最近では，アルツハイマー病，パーキンソン病，プリオン病など多くの神経変性症の病
態解析の過程で，生理的に発現した蛋白質が，鉄，銅，亜鉛などの金属の存在下で重合して可溶性のオリゴマーあるいはプロトフィブリルを形成し，これらがシナプスの機能障害，神経細胞死を引き起こすことが症状の発現と関係していることが報告されている．これらの疾患は，コンフォメーション病といわれており，蛋白質の重合からアミロイド線維への形成過程で微量金属が介在しており , 疾患の治療標的として注目されている．

また，神経系の発達や機能維持には鉄ばかりではじめになく，銅，亜鉛，マンガン，セレンが必須である．

微量金属は種々の重要な蛋白質，酵素の構成要

そして，鉄，銅，亜鉛，マンガンは神経終末のシ素で，生命維持に必須である．一方，銅や鉄などのナプス小胞に含まれ，神経伝達物質の受容体，イ遷移金属は活性酸素やフリーラジカルの産生を強力オンチャネルなどの活性をダイナミックに調整しに触媒するので，アポトーシス反応，細胞膜の破壊，ていることも明らかになった．最近では，アルツ蛋白質の凝集などを促進する．したがって，生体内ハイマー病，パーキンソン病，プリオン病などのの金属は欠乏あるいは過剰にならないように厳密に神経変性症の病態における微量金属の関与が注目調整されている．しかし，その分子機構，なかでもされている．

神経系での金属代謝はほとんど解明されていな

今回は主に，脳内の鉄代謝蛋白質の異常，あるかった．われわれが脳内をはじめ全身の組織に鉄いは金属を介した蛋白質の凝集が病態に関与する蓄積をきたす神経変性症の aceruloplasminemia1）を報告した頃より，鉄関連蛋白質が相次いで同定され，鉄蓄積脳症の新たな原因遺伝子が同定されてきた．

神経変性症について述べる．

23

格筋など全身の組織で発現している．分泌型 Cp1．脳内の鉄動態は血中に存在し，その酸化活性によって NO 代謝

血液中のトランスフェリン鉄はトランスフェリに関与している．一方，GPI 結合型 Cp は各組織ン受容体を介したエンドサイトーシスによって血の細胞内から細胞外への鉄の動員を鉄トランス液脳関門を通って取り込まれ，脳脊髄液の吸収をポーター蛋白質のフェロポルチンと共同して行っ介して循環系に戻る．ただ脳の鉄必要量は血液かている．分泌型 Cp は血液脳関門を通過できないらの供給量よりも多く，脳内で鉄サイクルを形成ため，脳内の Cp ではアストロサイトで発現する2）して再利用していると考えられる（図 1） ．こ

GPI 結合型 Cp が働いており，鉄代謝の中心的役のため，体内の鉄欠乏あるいは鉄過剰の影響が脳割を担っている（図 1）．

内に及ぶことは少なく，代表的な鉄過剰症である

Aceruloplasminemia は Cp の loss-of-function

遺伝性ヘモクロマトーシスでも体内への過剰な鉄による全身諸臓器への鉄過剰蓄積を来す常染色体蓄積はあるものの脳への異常鉄沈着は認められな劣性遺伝性疾患である．脳内の鉄はおもにアストい．

ロサイトに沈着し，フリーラジカルの産生を促し，脂質過酸化の亢進，ミトコンドリアの障害を引き起こして細胞傷害をきたす 3）．神経細胞にも鉄沈

2．脳内の鉄サイクルの障害による鉄蓄積脳症

着はみられるが，ノックアウトマウスの実験から，神経細胞はアストロサイトから鉄が動員されないために，二次性の鉄欠乏による細胞障害が起きてa．Aceruloplasminemia

いる．脳内の鉄沈着は広範に生じるが，特に基底セルロプラスミン（Cp）は，血中に分泌され核，小脳歯状核，視床の鉄濃度が高く，それを反る 分 泌 型 Cp と 細 胞 膜 に 結 合 す る GPI

映して不随意運動，小脳性失調，認知機能障害な（glycosylphosphatidylinositol）結合型 Cp の 2 種

どの神経症状を引き起こす（図 2）．脳以外にも類のアイソフォーム蛋白質が存在する．分泌型

全身の組織に鉄の蓄積が生じるため，臓器の重量

Cp は肝臓で生合成されるが，GPI 結合型 Cp はに対する蓄積量が相対的に多い，甲状腺，心臓，肝臓だけでなく，脳，網膜，肺，心臓，腎臓，骨膵臓では障害が起こりやすい．肝臓への鉄蓄積も

図1

脳内の鉄サイクル

神経細胞への鉄輸送は，血中からアストロサイトへ取り込まれた鉄がトランスフェリンを介して輸送される主要経路と，クエン酸・アスコルビン酸を介した副経路がある．アストロサイトではセルロプラスミンが，神経細胞ではアミロイド前駆体蛋白質が鉄の排出（動員）系で重要な役割りをはたしている．
Tf-R：トランスフェリン受容体，DMT1：鉄トランスポーター

24 ―― 亜鉛栄養治療3巻1号

図2

2012

Aceruloplasminemia の臨床症候と MRI T2 強調画像

脳内の鉄沈着は大脳基底核，視床に目立つ．肝臓にも著明な鉄沈着がある．これらの沈着部位に対応して症状が発現する．
典型例での症候の発現時期は下図の通りである．

MRI などの画像検査上では明らかであるが，実れ神経症状の著明な改善をみた 18 歳の女性例が際に肝機能障害をきたすのはかなり末期である．

ある 6）．

GPI 結合型 Cp がないと鉄の動員に必要なフェロオキシダーゼ（鉄酸化）活性が欠損するだけでなb．Neuroferritinopathy

く，細胞膜のフェロポルチンが速やかに分解され，フェリチンは体内の鉄貯蔵蛋白質として知られ細胞外への鉄の動員が阻害されて細胞内に鉄の蓄ており，内部に鉄を貯蔵する中空部分をもつ可溶4）積が起こることが分かっている ．

性蛋白質で，サブユニット H 鎖と L 鎖が 24 個集

たまたまこの疾患の患者で，新鮮な生牡蠣から合している．フェリチンは反応性の高い 2 価鉄イエキス分を抽出し濃縮した液状タイプの栄養補助

オンを酸化して不活性な 3 価鉄イオンとして最大食品を摂取していたところ症状が改善した．この約 4500 分子を含有でき，体内の鉄の無毒化や鉄食品には多くの亜鉛が含まれていることが分か濃度のコントロールの役割を担っている．

り，他の患者を含め血中の亜鉛濃度を測定した．

Neuroferritinopathy は，フェリチンの L 鎖のその結果，患者では同年代の健常者と比較して亜遺伝子異常による常染色体優性遺伝疾患で，基底鉛濃度が低いことが判明した（図 3）5）．そこで核の鉄沈着によりジストニアなどの不随意運動，大学の倫理委員会の承認を得た後に，3 名の希望運動障害，認知機能障害をきたす 7）．鉄蓄積はグ者に亜鉛製剤を服用してもらったところ，いずれリア細胞，主にアストロサイトに認められる．この患者でも 3 〜 6 ヶ月後に不随意運動，あるいはれは L 鎖の遺伝子異常によりサブユニットの集運動失調の改善をみた．海外でも亜鉛治療が行わ合が難しくなるため鉄貯蔵能が低下することによ25

P <0.05

図3

血中の亜鉛濃度

Aceruloplasminemia 患者，セルロプラスミン遺伝子異常のホモ接合体患者は男女各 3 名（年齢 58.4 ± 8.2 歳），ヘテロ接合体患者は男女各 4 名（年齢 52.8 ± 6.5 歳）．コントロールの健常者は男女各 10 名（年齢 55.4 ± 10.2 歳）．

ると考えられている．このため鉄介在性のフリー

neuroaxonal dystrophy を指している．いずれもラジカルの産生によって，アストロサイトを中心小児期より著明な神経症状を呈し，脳内の鉄蓄積に細胞傷害が引き起こされることになる．

を特徴とする．NBIA1 型では基底核への鉄沈着を特徴とし，MRI で中心が高信号でその周囲に3．鉄代謝障害による二次的な鉄蓄積症脳症

低信号を示す特徴的な eye of the tiger 所見を淡蒼球で認める．
この患者の 50％以上では Pantothenate
kinase 2 遺 伝 子（PANK2 ）の 異 常 が 認 め ら れ，Pantothenate kinase-associated neurodegeneration

a．Friedreich 失調症といわれている 9）．Pantothenate kinase が欠乏すFriedreich 失調症は，欧米では最も頻度の高い

ると，コエンザイム A（CoA）の欠乏が生じて，常染色体劣性遺伝の脊髄小脳失調症である．原因

エネルギー産生や脂質二重膜の維持に破綻が生じは，ミトコンドリア蛋白質の frataxin をコードすて神経細胞が傷害される．NBIA2 型では脳内のる FRDA 遺伝子，第一イントロンの GAA リピー

鉄沈着と小脳萎縮が早期より認められ，約 8 割にトの異常伸張である．ミトコンドリアの TCA 回

脂質代謝におけるカルシウム非依存性グループ路においてクエン酸をイソクエン酸に変換する酵

IV phospholipase A2 の遺伝子（PLA2G6 ）の変素アコニターゼは，活性中心に Fe-S クラスター異が認められる 10）．

が存在する．frataxin はアコニターゼに結合し，Fe-S クラスターを安定化，維持する機能を持つといわれる 8）．さらにアコニターゼはエネルギー

c．常染色体劣性遺伝のパーキンソニズム・ジストニア症候群

産 生 に 関 与 す る だ け で な く， ミ ト コ ン ド リ ア

遺伝性のパーキンソニズムとジストニアを中心DNA と結合してこれを安定化させる作用も持っとした神経症状をきたし，脳内の鉄沈着が認めらていると考えられている．

れ る 疾 患 に Kufor-Rakeb disease（PARK9） とb．古 典 的 な Neurodegeneration with
Brain Iron Accumulation（NBIA）

Early onset PARK14-linked dystoniaparkinsonism（PARK14）が挙げられる．それぞれ の 原 因 遺 伝 子 は ATP13A2 と PLA2G6 で あ

古くより脳の過剰鉄蓄積と神経症状を呈する疾る 11,12）．ATP13A2 蛋白質は，ライソゾーム内の患 を NBIA と 称 し て，NBIA1 型 は 従 来 のpH の維持を行い，脂質代謝において脂質のリサHallervorden-Spatz 病，NBIA2 型イクルに関与している．ライソゾームは細胞内のは Infantile

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小器官，なかでもミトコンドリアに鉄を供給する体の存在が報告されている．一般的なパーキンソ役割をもっており，ライソゾームに障害があるとン病の発症メカニズムのひとつにミトコンドリアミトコンドリアの鉄代謝に影響を及ぼすと考えら障害が注目されており，ミトコンドリアの鉄代謝れる．ほかにも糖脂質を分解するライソゾーム酵の異常がパーキンソニズムと関係している可能性

素，グルコセレブロシダーゼ（GBA）の欠乏にが示唆される．

よる Gaucher 病では，パーキンソニズムを合併これらの新たな疾患と原因遺伝子の同定からミしやすく鉄の沈着もみられている．また，前述のトコンドリア・ライソゾーム系の障害が鉄代謝とPLA2G6 蛋 白 質 は ミ ト コ ン ド リ ア 内 膜 の大いに関連することが予想される（図 4）．

phospholipid 代謝に関与し，脂質二重膜の維持を行っていると考えられている．

d．新たな脳鉄蓄積症の原因遺伝子

4．金属が介在した蛋白質の凝集が病態に関与する神経変性症

脳内の鉄蓄積をきたす新たな神経変性症の原因

アルツハイマー病を特徴づける病理学的所見

遺 伝 子 が 3 つ 報 告 さ れ た，FA2H ，C2orf37 ，は，1）神経細胞外に沈着するアミロイドβ蛋白

C19orf1213-15）．脂質二重膜の維持，あるいは細胞質（A β）を主要構成成分とする老人斑，2）神活動を制御するシグナルとなるセラミドの生合成

経細胞内に蓄積するリン酸化したタウ蛋白質を主に 関 与 す る Fatty acid hydroxylase の 遺 伝 子 が要構成成分とする神経原線維変化，3）選択的なFA2H である．ミトコンドリア蛋白質の遺伝子の神経細胞脱落，である．なかでも A βの沈着はひとつである C19orf12 の変異では，40 代からの最も早期に生じる変化で，それに続いて神経原線パーキンソン病を呈するのが特徴である．いわゆ維変化が形成され，その頃から神経細胞が減少しる一般的な孤発生のパーキンソン病と臨床的には始める．そうすると，海馬や皮質の連合野では神同じである．パーキンソン病で認められる Lewy

経ネットワークが崩壊し，徐々に認知症としての小体と鉄代謝の関係は古くから知られており，臨床症状が顕在化すると考えられている．A β

Hallervorden-Spatz 病でも鉄沈着に伴う Lewy 小は健常人でもアミロイド前駆体蛋白質から切り出

図4

ミトコンドリアの脂質代謝，エネルギー産生とライソゾームに関連する脳内の鉄関連蛋白質□は鉄蓄積症の原因蛋白質を示す．これらの蛋白質はセラミド代謝を中心に関連している．

27

されるが，この場合αセクレターゼによるアミノ線維を形成し，病態の形成に関与するのはアルツ末端の切断，γセクレターゼによるカルボキシルハイマー病だけではない．
いわゆる「コンフォメー末端の切断が行われ，完全型の A βは産生されション病」の範疇でとらえられる多くの神経変性ない．これが，はじめにαセクレターゼでなくβ症も同様の機序が議論されている．これらの疾患

セクレターゼにより切断される場合，A βが産では脳内の蛋白質がβシートに富む構造へと変化生される．健常人でもアミロイド前駆体蛋白質かしてアミロイド線維として蓄積する．蛋白質の重ら 10％位は A βが産生されるが，酵素ネプリラ合に微量金属が重要なことは，A βのほかにも，イシンにより分解される．A βが産生される場合，パーキンソン病のαシヌクレイン，プリオン病な複合体酵素であるγセクレターゼにより 40 アミ

どでも観察されている．αシヌクレインの凝集過ノ酸からなる A β 40 と，カルボキシル末端側に程で，可溶性のプロトフィブリルがシナプスの機

アミノ酸が 2 つ分長い A β 42 がそれぞれ産生さ能障害を引き起こし症状を発現する 19）．このプれる．A β 42 はより凝集性が高く，in vitro でロトフィブリルの形成をアルミニウム＞銅＞鉄がの神経細胞毒性が強い．近年，凝集した A βよ促進する．これに対し，非可溶性の凝集物は生物りも可溶性の A βが数個から数十個重合したオ学的な活性を持つプロトフィブリルのリザーバーリゴマーによるシナプス変性が神経細胞の脱落にとして働いていると考えられる．

より重要であることが注目されている 16,17）．このプリオン病の代表的疾患クロイツフェルト・ヤ

オリゴマー A βの形成にはガングリオシドが必

コブ病は，認知機能障害から始まり精神・神経症要で，アポリポプロテイン E，鉄イオン，銅イオ状が急速に進行して死に至る疾患である．この原18）ン，亜鉛イオンが重合を促進する（図 5） ．さ因は，脳の正常プリオン蛋白質（PrPc）が病原性らに補体系などが関与して老人斑の周辺には活性異性体（PrPsc）に変化することにあり，PrPsc は化したミクログリアが集積し局所的な炎症が生じ伝染性の病原性を有する．PrPc は 253 アミノ酸

る．と銅原子 2-3 個からなる．この蛋白質は主に神経生理的に発現した蛋白質が重合してアミロイド

図5

細胞に発現し，細胞膜の表面に移動して C 末端

アルツハイマー病で考えられているアミロイドβ蛋白質（A β）による神経細胞障害

A βオリゴマーによる，シナプス障害，神経原線維変化の誘導，カルシウムチャネル様の膜障害により神経細胞死がもたらされるという最近の仮説を中心に A βによる障害機序を示す．

28 ―― 亜鉛栄養治療

3巻1号2012の GPI アンカーで結合した後，ライソゾームでcに発現している蛋白質，あるいは変異蛋白質は，アミノ酸に分解され再利用される．PrP は抗酸

微量金属の存在下で重合すると，細胞障害性を発化作用のある SOD 酵素の一種で，細胞表面で銅揮する．したがって，この重合過程を選択的に阻が自由電子を捕捉することにより神経細胞膜をフ害することで，新たな治療法に繋がることが期待

リーラジカルによる破壊から保護する，あるいはされる．

銅の細胞への出入りを調節してシナプス神経伝達sc

さらに最近，神経細胞の表面に A βの前駆体機能に関与すると予想されている．PrP は A β蛋白質 APP が存在し，これがフェロオキシダーと同様にβシートの多い構造をとって凝集し，オゼ活性を持っておりフェロポルチンと共役して神リゴマーが 26S プロテアソームを阻害して神経経細胞から鉄を細胞外へ動員していることが報告

細胞傷害を来す 20）．またオリゴマーの神経細胞された 22）．この作用は亜鉛によって抑制される

その結果，毒性は鉄の存在によって増強される 21）．という．また，タウ蛋白質のノックアウトマウス

神経細胞の脱落による海綿状脳症の病理像を呈す

では APP が減少して黒質の神経細胞内の鉄が増ると考えられている．

加し，パーキンソン病様の症状をきたすことが報

脳内の鉄動態は未だ十分に解明されていない

告された 23）．アルツハイマー病やパーキンソンが，ライソゾームからミトコンドリアへの鉄の供病では神経細胞内に鉄が蓄積するが，APP が介給，ミトコンドリアでの脂質代謝，エネルギー産在する脳内鉄サイクルの障害がこれらの疾患の病生と鉄動態が密接に関係している可能性がある．

態に関連しているとすると，これは神経変性症にそして，その破綻により鉄蓄積を伴う神経変性をおける新たな治療法のターゲットとなり得ると考

きたし，認知症，パーキンソニズムや小脳失調なえられる．

どを引き起こすことが考えられる．また，生理的◆文

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