30 ―― 亜鉛栄養治療

総 説

2巻1号

2011

Wilson 病に対する亜鉛治療の実際
東邦大学医療センター大橋病院小児科

要清水教一

約

Wilson 病は常染色体劣性遺伝形式をとる先天性銅代謝異常症の代表的疾患である．肝臓をはじめ，中枢神経および角膜などに銅の蓄積が生じ，それらの臓器障害を引き起こす．三主徴は，肝硬変，錐体外路症状ならびに Kayser-Fleischer 角膜輪である．本症は，無治療にて放置されれば肝不全によって死亡したり，神経障害にて心身ともに荒廃する極めて予後不良な疾患である．しかし，治療可能な数少ない先天性代謝異常症のひとつでもある．本症の治療薬として，2 種類の銅キレート薬（D- ペニシラミンと塩酸トリエンチン），ならびに亜鉛薬（酢酸亜鉛）が使用されている．これらのうち，酢酸亜鉛は 2008 年春から使用可能となった．今後は，この亜鉛薬の使い方が治療の重要なポイントになると考えられる．それぞれの薬剤の特性を考慮し，今後の Wilson 病治療における亜鉛薬治療の適応を次のように考えたい．①発症前ならびに症状と検査所見が安定している治療維持期の症例は，亜鉛薬の単剤治療の適応となると考えられる．②亜鉛には肝庇護作用があるため，軽度から中等度の肝障害を有する症例の初期治療は酢酸亜鉛薬単剤で可能と考えられる．③銅キレート薬と酢酸亜鉛薬の併用は，極めて強い除銅効果を有しており，重症の Wilson 病症例における初期治療には併用療法が良いと考えられる．

緒言

錐体外路症状ならびに Kayser-Fleischer 角膜輪である．その他に，精神障害や腎障害などもみらWilson 病は，常染色体劣性遺伝形式をとる先れる．本邦における発症頻度は 35,000 〜 45,000

天性銅代謝異常症の代表的疾患である．原因遺伝

人に 1 人と考えられており 1），先天性代謝異常症

子は染色体 13 番長腕 14.3 に位置する ATP7B でとしては比較的頻度が高い．また，発症年齢は 2ある．この遺伝子から産生される蛋白は，肝臓か〜 50 歳代と幅広く分布している 1）．特徴的な検ら胆汁中への銅の排泄とアポ型セルロプラスミン

査所見は，前述した血清セルロプラスミン値低下への銅の受け渡しをつかさどっていると考えられの他に，尿中銅排泄量増加（100μg ／日，1.5μg ／ている．この遺伝子・蛋白の障害によって生じる

kg ／日あるいは 0.2μg ／ mg creatinine 以上）や肝本症の病態の中心は，肝臓からの銅排泄障害によ

銅 含 量 の 著 増（200μg ／ g wet tissue あ る い はる銅蓄積である．肝臓をはじめ，中枢神経，角膜，250μg ／ g dry tissue 以上）などである．

腎臓など，種々の臓器に銅が蓄積し，それらの臓

Wilson 病は進行性であり，無治療にて放置さ器障害が生じる．また，血清セルロプラスミン値れれば肝不全で死亡したり，神経障害で心身とも低下という，本症に特徴的な血液生化学的異常所に荒廃する予後不良な疾患である．しかし，本症見を引き起こす．Wilson 病の三主徴は，肝硬変，は治療可能な数少ない遺伝病の一つでもある．銅31

キレート薬や亜鉛薬による治療法が確立されてお量する．本薬剤の欠点は，副作用の出現頻度がり，早期から適切な治療が行われれば，十分な社

20 〜 25％と高いことである 4）．また，神経症状会復帰や発症の予防が可能である．特に，亜鉛薬を認める症例では，一過性に神経症状を悪化させは本邦では 2008 年に認可・販売開始された最もる可能性がある．なお，治療により症状が安定し，新しい Wilson 病治療薬である．本薬剤の導入に基礎銅排泄量（Wilson 病治療薬を服用しない状より，本症に対する治療の幅が広がったと言える．

態での 1 日尿中銅排泄量）が 50 〜 70μg ／日以下

本稿にて筆者は，Wilson 病における亜鉛薬治療となった症例（治療維持期）では，投与量を 10を中心に，本症の治療について解説する．

〜 15g ／ kg ／日に減量することができる．

1．Wilson 病治療の基本方針

3．塩酸トリエンチン

Wilson 病治療の基本的方針は，薬物療法による本邦における Wilson 病の第二次選択薬である．

除銅と低銅食療法である．また，劇症型 Wilson

D- ペニシラミンが副作用等により使用できない病症例やキレート薬等のコンプライアンスが悪く例や効果が乏しい例に用いられる．また，神経症病状が進行した症例など，急性あるいは慢性に肝状に対する治療効果が高いとの報告があり 5），神不全に陥った症例には肝移植が行われる 2）．薬物

経症状がみられる症例に対しては初めから使用す

療法は 2 種類の銅キレート薬，D- ペニシラミンることもある．用量としては，40 〜 50mg ／ kg ／および塩酸トリエンチン，と酢酸亜鉛である．今日を分 2 〜 3 にて内服する．本薬剤も，D- ペニ

後は各症例の病型，重症度ならびに経過によってシラミンと同様食間空腹時に服用する必要があ

それぞれの治療薬を使い分けることが必要である

る．治療維持期では 20 〜 25mg ／ kg ／日まで減量と考えられる．

できる．本薬剤の利点は副作用がほとんどみられないことである．欠点は，銅キレート効果が D-2．D- ペニシラミン
Wilson 病のペニシラミン療法は，1956 年に英ペニシラミンより劣ることであるが，その分多量に服用することで生物学的にはほぼ同等の効果を得ることができると考えられる．

国の Walshe により初めて報告された 3）．これにより，本症の予後は劇的に改善することとなった．
優れた除銅効果を持つキレート薬である．
現在も，4．酢酸亜鉛

D- ペニシラミンは本邦における Wilson 病治療の本邦では 2008 年 4 月に認可され販売が開始さ第一次選択薬である．本薬剤は，血液中の銅と結れた．米国では 1997 年に，欧州では 2004 年から合し尿中に排泄させる．そのため，服用中は尿中導入されている．

銅排泄量が常に高値となる．投与方法は，15 〜
25mg ／ kg ／日を食間空腹時に 2 〜 3 回に分けて内a．作用機序服する．重要な点は，必ず空腹時（食前 1 時間も亜鉛薬は，腸管からの銅の吸収を阻害すること

しくは食後 2 時間以上あけて）に内服することでにより除銅を行うと考えられている 6,7）．亜鉛はある．食事の直前や直後に服用すると，食事中の腸管粘膜上皮細胞において金属キレート化作用の金属と結合して血液中に吸収されなくなり効果がある蛋白，メタロチオネインの産生を誘導する．

激減する．実際，食直後の内服を続けていたため，メタロチオネインは銅との親和性が高い．そのた症状が進行して不可逆的な障害を残した例が存在

め食事中の銅は優先的に錯体を形成し腸管粘膜細する．治療を開始するときは，維持量の 1 ／ 2 程胞内にとどまる．そして，これらの細胞の剥落と度の少量から開始し，数週間かけて維持量まで増ともに糞便中に排出される．その結果，亜鉛製剤

32 ―― 亜鉛栄養治療

2巻1号

2011

は食事中の銅の血液中への移行を阻害すると考え6,7）

標として 24 時間尿中銅排泄量を管理指標とし，．さらに，唾液中や消化液中に含その管理閾値を 125μg ／日以下とすることを提唱

まれる，本来再吸収される内因性の銅の再吸収をしている 11）．また，外来診療の時など 1 回尿でられている阻害することにより，わずかずつではあるが銅排見る場合には，0.1μg ／ mg creatinine 以下に維持泄の促進を行う．また，吸収され血液中に入ったすることが良いと考えられる 12）．また，亜鉛薬

亜鉛は，肝細胞中のメタロチオネインの産生を誘がきちんと吸収されているか，あるいは服薬コン導する．これが肝細胞中に蓄積した銅と結合してプライアンスを評価するのには，尿中亜鉛排泄量無毒化することにより，肝庇護作用を発揮するとの測定が有用であると考えられる 11）．

考えられている 8）．

d．副作用

b．投与量・投与方法

本邦における酢酸亜鉛薬での長期投与試験の結亜鉛として 75 〜 150mg ／日（成人）あるいは果では，副作用出現の頻度は，91.9％と高率であっ50 〜 75mg ／日（小児）を分 3（50mg ／日は分 2）たが，重篤なものはなく，すべて軽度の副作用で内服にて投与する（表 1）．服用方法は，食前 1あり，本薬剤での治療を中止した症例は見られな時間もしくは食後 2 時間に内服する．亜鉛は，繊臨床症状として発現頻度が高いものは，かった 12）．

維質や乳製品などと結合する性質がある．そのた胃部不快感や悪心などの消化器症状であり，臨床め，それらを含む食事や飲み物と一緒に服用する検査にてはリパーゼとアミラーゼの上昇が高頻度と吸収が阻害される

9,10）．そのため，食事から一定の時間を空けることが望ましい．
また，
銅キレー
ト薬と併用する場合は，それぞれの薬剤の服薬時に認められた 12）．

e．亜鉛薬の欠点

間を最低でも 1 時間以上ずらす必要がある．これ

酢酸亜鉛薬による除銅は，その作用機序よりは，銅キレート薬と亜鉛が消化管内にて結合してゆっくりと進む．そのため，銅キレート薬と比較しまい，両方の薬剤の効果とも消失してしまうのすると，銅代謝を改善させるまでに時間がかかる．

を防ぐためである．なお，酢酸亜鉛の投与量は，特に神経症状などは，その間に進行・悪化してし初期治療と治療維持期においても変化しない．

まうことが懸念される．

c．治療，管理指針（表 2）
Wilson 病に対する酢酸亜鉛の治療効果をみるには，銅の吸収と排泄の収支バランスを検討する

5．Wilson 病の肝機能障害に対する亜鉛薬治療必要がある．亜鉛薬治療により，尿中銅排泄量は

筆 者 は， 肝 機 能 障 害 に て 発 見， 診 断 さ れ た

低下する．Brewer らは，銅収支をみるための指Wilson 病症例の初期治療薬としての酢酸亜鉛の治療効果を，D- ペニシラミンと比較検討した．

表1
年齢（歳）
1〜56〜1516＜
表2

年齢別の酢酸亜鉛投与量
投与量（mg/day）
5075
150

投与回数分2分3分3

酢酸亜鉛治療中の管理指標

・尿中銅排泄量：50 〜 125μg ／日（24 時間尿）あるいは0.1μg ／ mg creatinine（1 回尿）以下
・尿中亜鉛濃度：2.0mg ／日（24 時間尿）あるいは 1.8μg ／mg creatinine（1 回尿）以上（服薬コンプライアンスの確認も尿中亜鉛濃度測定にて行う）

いずれも肝機能障害を契機に Wilson 病と診断された 8 症例であり，年齢は 5 歳から 12 歳，そのうち 6 例の治療を D- ペニシラミンで，2 例を酢酸亜鉛で行った 13）．全例肝機能障害は速やかに改善し，肝機能障害に対する酢酸亜鉛の治療効果は D- ペニシラミンと同等かそれ以上であると推察された 13）．酢酸亜鉛による治療では，本症の銅代謝を改善するのに銅キレート薬よりも時間がかかる．しかし，酢酸亜鉛を服用した 2 例ともす

33

みやかに肝機能が改善していたのは，亜鉛により肝細胞中のメタロチオネインが誘導され，銅と結合して肝庇護作用を発揮したためと考えられた8,13）．このことより，発症前の症例のみならず，肝障害を有する症例も，亜鉛薬単剤による治療の表3Wilson 病における亜鉛薬治療の適応

亜鉛薬単剤投与・発症前ならびに治療維持期の症例・軽〜中等症の肝障害を有する症例
銅キレート薬と亜鉛薬の併用・肝障害，神経障害のいずれかあるいは両方が重症な症例適応になると思われる．
対して，塩酸トリエンチンと酢酸亜鉛の併用療法

6．神経症状を呈する Wilson 病に対する亜鉛薬治療
神経症状を呈する Wilson 病の初期治療にて最も問題となるのが，治療による神経症状の一時増悪である．Brewer らの報告では，D- ペニシラミが選択肢の一つとして検討されるべきであると考えられる．

まとめ
まとめとして，Wilson 病治療における亜鉛薬ン治療では神経症状を有する症例の約 50％に，使用の適応を考える（表 3）．

また塩酸トリエンチン治療では約 20％にこの一①発症前ならびに，症状と検査所見が安定してい時増悪がみられる 14,15）．一方亜鉛薬治療では神経る治療維持期の症例は，亜鉛薬の単剤治療の適症状の一時増悪はみられない．しかし，本薬剤で応となると考えられる．亜鉛薬は重篤な副作用

は Wilson 病の銅代謝の改善効果がでるまでに時がなく，また服用量も 1 日 2 〜 3 cap のため，間がかかる．そのため，その間に神経障害が進行より飲みやすいと思われる．亜鉛薬の欠点であ8）する危険性が高い ．神経症状を呈する Wilson

る治療効果発現までに時間がかかることは，こ病症例の初期治療を，酢酸亜鉛単剤で行うことはれらの症例では特に問題とならない．

困難であると考えている．これらの症例の治療は②発症後症例の初期治療に関しては，亜鉛には肝塩酸トリエンチンにて開始するのが良いと思われ庇護作用があるため，軽度から中等度の肝障害る．筆者の経験では，塩酸トリエンチン治療にお（肝代償不全の生じていない症例）に対しては，いても神経症状の悪化はみられるものの，その頻酢酸亜鉛薬単剤での治療が可能と考えられる．

度は低く，また悪化の程度も軽い．また，筆者は③銅の排泄促進を行う銅キレート薬と銅吸収阻害神経症状が急速に進行し，銅キレート薬での治療薬である酢酸亜鉛薬の併用は，極めて強い除銅にもかかわらず発症後約 2 か月弱で寝たきりに効果を有する．肝障害，神経障害を問わず，重なった本症の小児例に対し，塩酸トリエンチンと症の Wilson 病症例における初期治療には，こ酢酸亜鉛の併用療法が極めて有効であった経験をれら 2 剤の併用療法が良いと考えられる．

持っている．重篤な神経症状を呈する本症症例に◆文献――――――――

1）Aoki T, et al : Nationwide survey of clinicalWilson's disease. Am J Med 21 : 487-495, 1956

feature of Wilson's disease in Japan. In Lam STS,4）Shimizu N, Yamaguchi Y, Aoki T : Treatment

Pang CCP, eds, Neonatal and Perinatal Screening :and management of Wilson's disease. Peditr Intr 41

The Asian Pacific Perspectives, The Chinese
University Press, Hong Kong, 1996
2）藤澤知雄：わが国におけるWilson病の肝移植，適応と移植成績．医学のあゆみ 216：823-827, 2006
3）Walshe JM : Penicillamine a new oral therapy for: 419-422, 1999
5）清水教一，青木継稔：神経症状を呈したWilson病
症例に対する銅キレート薬治療に関する検討．日小児臨薬理会誌17：95-97, 2004
6）Lee D-Y, Brewer GJ, Wang Y : Treatment of

34 ―― 亜鉛栄養治療2巻1号

2011

Wilson's disease with zinc. VII. Protection of the11）Brewer GJ, et al : Treatment of Wilson's disease

liver from copper toxicity by zinc-inducedwith zinc: XV Long-term follow-up studies. J Labmetallothionein in a rat model. J Lab Clin Med. 114

Clin Med 132 : 264-278, 1998

: 639-645, 1989
7）Yuzbasiyan-Gurkan V, et al : Treatment of Wilson's disease with zinc : X. Intestinal metallothionein induction. J Lab Clin Med. 120 : 380-386, 1992
8）Brewer GJ, Askari FK : Wilson's disease: clinicalmanagement and therapy. J Hepatol. 42 Suppl（1）: S13-21, 20059）Oelshlegel Jr FJ, Brewer GJ : Absorption ofpharmacologic dose of zinc. Zinc Metabolism:Current Aspects in Health and Disease. Alan R
Liss, Inc., New York, pp299-316, 199710）Pecoud A, Donzel P, Schelling JL : Effect offoodstuffs on the absorption of zinc sulfate. Clin
Pharmacol Ther 17 : 469-474, 197512）清水教一，他：本邦におけるWilson病に対する酢酸亜鉛製剤（NPC-02）の有効性と安全性に関する検討．日先天代謝異常会誌 24：71-80, 200813）清水教一：Wilson病．日先天代謝異常会誌，27：25-30, 201114）Brewer GJ, et al : Worsening of neurologic
syndrome in patients with Wilson's disease withinitial penicillamine therapy. Arch Neurol 44 : 490493, 1987
15）Brewer GJ, et al : Double blind study of initial
therapy of neurological Wilson's disease（abstract）. J Invest Med 51, 2003