56（14）―― 亜鉛栄養治療

総 説

9巻2号

2019

57（15）

脳血管性認知症発症における亜鉛と銅のクロストーク
武蔵野大学薬学部生命分析化学研究室

要

川原正博 根岸みどり 田中健一郎

約

必須金属である亜鉛（Zn）は，脳内では多くはシナプス小胞内に含まれ，神経細胞の興奮と共にシナプス間隙に放出される．シナプスの Zn は脳神経系の機能発現，記憶学習にとっても重要な働きを持つ一方で，脳虚血時に放出される過剰な Zn は神経細胞死を引き起こし，脳血管性認知症の発症に重要な役割を果たす．筆者らは，Zn 神経細胞死のメカニズムを検討する
過程で，低濃度の銅（Cu）が Zn 神経細胞死を顕著に増強することを見出した．さらにそのメカニズムを検討した結果，Cu と Zn は小胞体ストレス，フリーラジカル産生，JNK 経路などのアポトーシス関連経路において相互作用を行っていることが明らかになった．これらの結果を基に，シナプスにおける Zn と Cu の相互作用が神経疾患の発症に及ぼす影響について概説する．

図１

シナプスにおける亜鉛と銅の生理機能

入力信号Ⓐが入り，中央のシナプスが興奮すると，グルタミン酸及び Zn が放出され，一部は spill-over して近傍のシナプ
スに拡散して，NMDA 型グルタミン酸受容体（NMDA-R）をはじめ種々の受容体に作用して抑制性に働く．その結果，信号のコントラストが強くなり，Ⓑのような信号が出力されることになる．Cu も別の細胞から放出されるが，濃度によって興奮性あるいは抑制性の二相性に働くことによって，よりきめ細かく神経情報を修飾する．

KEY WORDS 小 胞体ストレス，老年性認知症，MAP キナーゼ，金属－金属間相互作用

制し，GABA 受容体，グリシン受容体，ATP 受

１．序論～脳内の亜鉛～容体等にも作用して脳の興奮性制御に働き，近傍情報処理に影響している可能性もあるのではない

NMDA 受容体等に結合して，興奮性を制御する

鉄（Fe），亜鉛（Zn），銅（Cu）などの必須微のシナプスに神経興奮の空間－時間情報を伝播・だろうか（図１）．実際，シナプスから spill over

ことが報告されており 11），Cu の濃度によって興量元素は，脳内の様々な部位において神経伝達物

修飾することによって，記憶・学習に重要な役割したグルタミン酸が周囲のシナプスに影響してい奮性，抑制性の二相性の効果が生じるとの報告も質の合成や神経情報の伝達等の重要な役割を担っ3）を果たしていると考えられている ．

6）

ある 12）．従って，シナプスにおける Cu は，よりることも報告されている ．

ている．Zn は，脳内で Fe（169 ～ 206µg/g）に脳内では，図１Ⓐのような信号が入力された場

従って，記憶学習に重要な役割を果たす Zn の

きめ細かい情報処理を行っている可能性もある．

次いで 2 番目に多く存在する微量金属元素であ合に，興奮性伝達物質とともに放出された抑制性欠乏はさまざまな神経系の異常を引き起こす．特しかしながら，多くの微量元素同様，過剰なり，海馬，大脳皮質等に特に高濃度で局在してお物質が興奮部位近傍のシナプスを抑制する結果，に，乳幼児期における Zn は正常な神経発達には

Zn は神経系にとって有害である．実際，適度なり， 脳 全 体 で は 73.8 ～ 81.6µg/g と Cu（13.7 ～信号のコントラストが強化されⒷのような信号が不可欠である．実際，小児てんかん患者では血清Zn 補充は記憶学習に有効であるが，過剰な Zn

1）38.1µg/g）よりも多く存在している ．脳内 Zn
2+

7）

出力される
“側抑制
（lateral inhibition）”と呼ばれZn レベルが低下しているとの報告もあり ，Zn

は海馬における spine の減少や記憶障害を引き起4）のかなりの部分（～ 10%）はイオン（Zn ）としる情報処理が行われていることが知られており ，補充療法は，うつ病や自閉症などの疾患に対してこすことも報告されている 13，14）．さらに，Zn ホてあるいは低分子成分とゆるやかに結合した形

視覚における錯視の原因であり，伝達物質とともも有効であることが報告されている 8，9）．

メオスタシスの異常（減少及び過剰）がアルツハ

で，興奮性神経細胞のシナプス小胞内に局在してに放出される ATP に由来する抑制性のアデノシ

一方，Cu は super oxide dismutase（SOD）や

イマー病，プリオン病等の神経疾患の発症と関与いる ．シナプス小胞内の Zn は，神経細胞の興ンが側抑制のメカニズムに関与するのではないか

tyrosinase をはじめとする多くの酵素の補酵素とすることも報告されている 15，16）．ここでは，Zn

奮時に興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸とと指摘されてきた 5）．グルタミン酸と同時に放出して働いるが，最近の研究から Zn 同様にシナプと脳血管性認知症との関わりについて，Cu など

共 に シ ナ プ ス 間 隙 に 放 出 さ れ，N -methyl-D-

される Zn は，周囲に漏れ出て（spill-over）近傍

ス小胞内に局在して神経興奮時に放出されること

他の金属との相互作用と Zn の神経細胞死メカニ

aspartate（NMDA）型グルタミン酸受容体を抑のシナプスを抑制することによって，このようなが 判 明 し て き た 10）． さ ら に Cu も Zn 同 様 にズムを中心に概説する．

2）

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59（17）

死のメカニズムを研究してきた．その結果，グル2．亜鉛と脳血管性認知症

タミン酸受容体や GABA 受容体のアゴニスト，

日本は現在，75 歳以上人口が総人口の 2 割をアンタゴニスト等は Zn 神経細胞死に影響しない

超える超高齢社会に突入しており，その結果としが，ピルビン酸や Ca2+ チャネルブロッカーが Znて老年性認知症患者は予想を越えて増加し，平成

神経細胞死を抑制し，thapsigargin 等の細胞内24（2012）年の時点で既に 400 万人を超え，予備

Ca2+ を増加させる薬物が Zn 神経細胞死を増強す群（MCI）も合わせると 800 万人に達するといわることから，ミトコンドリアにおけるエネルギーれている．これは 65 歳以上高齢者の約 7 人に 1

産生系と細胞内 Ca2+ ホメオスタシスが関与して人にあたり，患者数は今後さらに年々増加するこいることを明らかにした 22〜24）．また，RT-PCRとが予想されている．老年性認知症は，アルツハ

や Western blotting の結果，Zn 神経細胞死の過イマー病（Alzheimer’s disease：AD），脳血管性

程 で 小 胞 体 ス ト レ ス 関 連 遺 伝 子（GADD34，

認知症，レビー小体型認知症などに大別される．

ATF4，CHOP 等）の発現が増大していることを脳血管性認知症は，老年性認知症の約 1/3 を占め，見出し，小胞体ストレス系が関与していることを

脳虚血，脳梗塞などの後で海馬，大脳皮質等の神

見出している 25，26）．

経細胞死が生じることによって発症するが，近年

また，脳内では Zn のみならず他の金属も共存

Zn が脳血管性認知症の発症に重要な役割を持つ

しており，金属－金属間相互作用が生じる可能性ことが判明してきている．

が考えられる．そこで，他の金属の共存が Zn 神

虚血時においては，血管が閉塞し，栄養や酸素

経細胞死に及ぼす影響を検討した結果，Al3+ やが欠乏した際に神経細胞が過剰興奮し，グルタミ

Gd3+ が抑制することを見出した 27）．Al 自身も神ン酸を過剰放出した結果，NMDA 型グルタミン

経毒性を持つことが筆者らの研究からも明らかに酸受容体の活性化と共に，AMPA/Kainate 型グなっているが，通常は Al3+ の形では細胞内に侵ルタミン酸受容体のサブユニット GluR2 が脱落

入しにくいため長期間投与あるいは maltol のよ

2+

してし，
Ca 通過型（Ca-A/K）となることによっ

うな共存物質存在下でないと毒性は低い 28，29）．

て細胞内 Ca2+ ホメオスタシスの異常が生じ，神従って，細胞外に投与された Al3+ は，おそらく．Zn

は Ca2+ チャネルを阻害することによって Zn には，グルタミン酸とともに放出され，NMDA 受よる細胞内 Ca 増加を抑制し，その結果 Zn の毒容 体，Ca-A/K 型 受 容 体，DGCC（ 電 位 依 存 型

性を軽減していると考えられる 24）．さらに我々は，

Ca2+ チ ャ ネ ル ） を 介 し て 細 胞 内 に 入 り 18），

Cu2+ や Ni2+ の共存が Zn 神経細胞死を顕著に増AMPA/Kainate 型グルタミン酸受容体の Ca 通

強することを見出した 30）．図２に示すように，

19）

経細胞死を引き起こすと考えられている

17）

過性を昂進することや ，虚血後アポトーシスをZn（30µM）単独投与の結果，24 時間後には約起こしている細胞内に Zn が蓄積していること20），40％の細胞が死滅するが，この細胞死は 2.5MM

Zn キレーターである CaEDTA によって虚血時の Cu 存在下（Zn：Cu = 12：1）でも有意に増強の神経細胞の脱落や脳梗塞の増悪が抑制されるこされ，20µM の Cu 存在下（Zn：Cu = 3：2）でと21）などが報告されている．従って，Zn による

図２

亜鉛神経細胞死に及ぼす銅の効果

GT1-7 細胞に ZnCl2（30µM）を 0 ～ 20µM の CuCl2 とともに投与し，24 時間後に細胞生存率
を WST-1 法により測定した．Mean+/-SEM, n=6. * p<0.05, ** p<0.01（Zn のみ投与群との比較）はほぼすべての細胞が細胞死を示した（図３）．

神経細胞死メカニズムを解明することによって，そこで，DNA マイクロアレイおよび RT-PCR

虚血時の神経細胞死ひいては脳血管性認知症の発を用いて Cu によって増強される Zn 神経細胞死症機構を明らかにできる可能性がある．

（Cu+Zn 神経細胞死）の過程で変動する遺伝子発

我々は不死化視床下部神経細胞（GT1-7 細胞）

現を解析した結果，小胞体ストレス関係遺伝子

が Zn に対する感受性が高く，低濃度の Zn によっ（ATF4，GADD34，CHOP ）や MAP キナーゼ関てアポトーシス様の神経細胞死を引き起こすこと

連遺伝子（c-jun など）の発現が増加しているこを見出し 22），これをモデル系として Zn 神経細胞とが判明した．小胞体ストレスは，折り畳み不全

図３

亜鉛による細胞死メカニズムと銅の関与に関する仮説

虚血時には神経細胞が過剰興奮する結果，グルタミン酸（●）とともに Zn が過剰にシナプス剣劇に放出される．また，周囲の神経細胞も興奮する結果，Cu もともに放出される．放出された Zn は電位依存性 Ca2+ チャネルや Ca 通過型 AMPA/
Kainate 受容体（Ca-A/K-R），NMDA 型受容体（NMDA-R）を介して細胞内に侵入する．Zn は細胞内 Ca2+ を増加させ，小胞体ストレスを誘導して細胞死を引き起こす．また，NAD+ を抑制してエネルギー産生を妨害する．さらに Cu はおそら
くは ROS 産生を介して MAP キナーゼ経路の活性化，小胞体ストレス経路の活性化を行い細胞死を増強する．

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タンパクの蓄積によるストレスであり，虚血，ア

神経細胞死抑制物質スクリーニング系を開発し，ルツハイマー病等の神経疾患発症に関与してお数百種類の海産物や農産物を探索した 36）．そのり，主に小胞体膜に存在する 3 つの小胞体ストレ

結果，ウナギ中のカルノシン（βAla-His），イワ

スセンサー（IRE1α，ATF6，PERK）が種々のシ中のヒスチジン（His），マンゴー中のクエン酸経路を活性化することによって最終的にアポトーが有効であることを見出した 37〜39）．カルノシン

シスが生じることが知られている 31）．他の小胞は，虚血時に侵されにくい嗅球に多く含まれてお体ストレス関連遺伝子の発現を含め，さらに解析

り，老化に伴い減少する．カルノシンは Zn やした結果，Cu+Zn 神経細胞死においては PERK

Cu との結合能を保持しており，カルノシンの Zn経路が重要な働きを持つ可能性が示唆された．

錯体であるポラプレジンクは亜鉛補充療法や胃潰一方，様々な刺激に応答して種々の MAP キ

瘍治療に広く用いられている．さらにカルノシン

ナーゼが活性化され，場合によっては細胞増殖あは抗酸化作用，抗糖化作用や抗クロスリンク作用

るいは細胞死の引き金となることが知られていなどの有用な性質を持つことから，脳内で神経保る．Cu+Zn 神経細胞死の過程では，c-jun のリン護物質として働いているのではないかとも考えら

酸 化 が 増 強 さ れ JNK 経 路 の 阻 害 剤 で あ る

れている 40）．また，AD モデルマウスにおけるβSP600125が Cu+Zn 神経細胞死を抑制することなアミロイドタンパク質（AβP）の蓄積を抑制す

どから，アポトーシス経路の中でも SAPK/JNKることや，カルノシンおよびその類縁物であるア32）．

ンセリン（1-methyl carnosine）の補充療法が高

また，エネルギー産生系の基質であるピルビン酸

齢者の記憶向上に有効であることも報告されてい経路が関与していることが明らかになった41）．このような結果を基に，筆者らは，ルノやクエン酸が，Zn 神経細胞死同様に Cu+Zn 神

る

経細胞死を抑制することも報告している 33）．さシン及び D- ヒスチジンに関して脳血管性認知症（reactive oxygen spieces；
らに，Cu2+が活性酸素の予防・治療薬としてのカ特許を取得している（特ROS）を産生することはよく知られているが，許第 5382633 号（2013），特許第 5294194 号（2013））．

Zn の 共 存 は Cu に よる ROS 産生には影響しなかった 32）．一方，抗酸化能を持つチオレドキシ
ン結合アルブミンは Cu+Zn 神経細胞死を軽減しCu によって生じた ROS がトリガーた 34）．従って，

３．シナプスにおける亜鉛，銅と疾患関連タンパク質のクロストーク

図４

シナプスにおける亜鉛，銅と疾患関連タンパク質の相互作用

アミロイド前駆体タンパク質（APP）はシナプス前終末に局在し，ferroportin（FPN）と協同して Fe2+ の細胞外への排出に寄与する．また，APP は Zn および Cu 結合能を持ち，Cu2+ を Cu+ へ還元する．APP から切り出された AβP は，Al，Zn，
Cu，Fe などの金属によって多量体化され毒性が発現し，シナプス毒性を示す．正常プリオンタンパク質（PrPC）は，後シナプスに局在して，Cu の細胞内取り込みに寄与し，NMDA-R の作用を調整するとともに，Zn センサーとして働き
AMPA-R と協同して Zn の細胞内取り込みに関与する．また，Fe3+ を Fe2+ に還元する ferrireductase 活性を持ち，DMT1／ ZIP10 を介する Fe の細胞内取り込みと酵素への提供に関与する．αシヌクレイン（αSyn）はシナプス前終末に局在して，Cu，Zn，Mn を結合するとともに ferrireductase 活性を持ち，Fe2+ を酵素に提供することによって伝達物質合成等に関与する．
Zn および Cu はシナプス間隙に存在して，これらのタンパク質によってそのホメオスタシスが保たれている．さらに，Zn
トランスポーター（ZnT-1），カルノシン（CAR）及びメタロチオネイン 3（MT-3）もシナプスにおける Zn のホメオスタ
シスを維持するために重要な役割を果たしている．

となって小胞体ストレス経路や MAP キナーゼ経

これまで述べてきたような Zn の作用は，シナ路を活性化した結果，Zn 神経細胞死が増強されプス間隙で生じており，シナプスは Zn や Cu がる経路が考えられる．これらの結果を基に，現在，豊富に存在している部位である．シナプス間隙において，最初に異常が生じる部位である．近年，

図３のような Zn 神経細胞死 pathway に関する仮おける Zn の濃度は，諸説あるが 1 ～ 100µM とそれぞれの疾患において，βアミロイドタンパク

アルツハイマー病の原因タンパク質と考えられ説を考えている．しかしながら，どの経路が最初推定されており 42），Cu については約 15µM と推質（AβP），プリオンタンパク質（PrP），αシて い る AβP は 前 駆 体 タ ン パ ク 質 で あ る APPに活性化されるかなどまだまだ未解明の点は多定されている 10）．シナプス間隙は，直径 240nm，

ヌクレイン（αSyn）等のタンパク質（疾患関連（amyloid precursor protein）から切り出されてく，今後さらに検討を続けたい．

高さ 20nm 程度の非常に微細な領域であり，脳内近の多くの研究から明らかになってきた 46）．

タンパク質）が，一次組成は異なるにも関わらず，放出され，Al，Cu，Zn などの金属と結合してそ

このように脳虚血における Zn の重要性を考え

43）には1µ㎡あたり約2.2個のシナプスが存在する ．

同様にβシート構造を持つアミロイド細繊維としのコンフォメーションと毒性が変化することはよ

ると，神経細胞を Zn 毒性から保護する物質は，シナプス間隙の総体積は脳の細胞外体積の約 1％て異常蓄積するという共通点が明らかになり，さく知られている．APP はシナプス前終末に局在脳血管性認知症の予防・治療薬になる可能性があを占めるに過ぎないため，虚血後には脳脊髄液のらにこれらの疾患関連タンパク質あるいはその部しており，APP 自体も Cu，Zn などの金属結合

る．実際，先述したように in vitro で Zn 神経細Zn 濃度が 100nM に達するという報告

を考え分ペプチドには，細胞毒性を持つというという共部 位 を 持 ち，Cu2+ の 還 元 能 を 持 つ． さ ら に胞死を抑制するピルビン酸は，脳虚血モデルマウ

ると，シナプス間隙においてはかなり高濃度の通点を持つことから，コンフォメーション病といferroportin と結合して，Fe2+ の細胞外排出に働スに投与した結果，神経細胞死を抑え，虚血後のZn が存在している可能性がある．

う概念が提唱されている 45）．さらにこれらの疾いている．また，プリオン病では，正常プリオン

35）

44）

．

さらに，シナプスはアルツハイマー病，プリオ

患関連たんぱく質はシナプスに局在しており，金タンパク（PrPC）がスクレイピー型（PrPSc）に

そこで筆者らは GT1-7 細胞を用いる簡便な Znン病，Lewy 小体型認知症など様々な神経疾患に属ホメオスタシスの維持に関与していることが最変換することが発症の原因と考えられている 47）．

生存率低下を抑制することが報告されている

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9巻2号

2019

63（21）

PrPC はシナプス後膜に局在しており，N 末にオ

れらのタンパク質同士が相互作用している可能性

クタリリピートドメイン（金属結合部位）を持ち，が考えられ，実際，PrP が AβP の産生に影響すC

1 分子内に 6 個の金属を結合する．PrP は Cu のることが報告されている 50）．

７）Nasehi MM, Sakhaei R, Moosazadeh M,

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among children with simple febrile seizure and2000

ホメオスタシス制御に関与し，NMDA 受容体なこれらの結果から，図４のようなシナプスにおどと作用する．また，PrPC は ZIP 型亜鉛トラン

ける Zn，Cu と疾患関連たんぱく質の相互作用にスポーターと進化的な相同性が報告されており，関する仮説を考えている．これらの疾患関連たんシナプスの Zn センサーとして働き AMPA 受容ぱく質は Zn や Cu のホメオスタシスを維持する

８）Lai J, Moxey A, Nowak G, et al：The efficacy ofimpermeable AMPA receptors on isolated carp

役割を担っており，Zn はローマの両面神ヤヌス

zinc supplementation in depression：systematic

retinal horizontal cells and their modulation by体と協同して Zn の細胞内取り込みに働いている48）．また，αSyn はその名の通のように，これらの神経疾患の発症に神経保護とりシナプスに局在し，主にシナプス前膜あるいは毒性との両面から寄与しているのではないだろう

細 胞 質 内 に 局 在 し て お り， 分 子 内 に Cu，Zn，か．そして，これらの金属ホメオスタシスが異常

Mn などの結合部位を持つ 49）．さらに，PrPC とをきたした場合に，神経系の機能異常，ひいてはαSyn は，Fe3+ を Fe2+ に還元する ferrireductase

神経疾患が引き起こされるのではないだろうか．
従って，金属ホメオスタシスを維持する因子はシと考えられている活性を持つことが報告されている．通常，Fe

2+はフリーの状態では毒性が高いため血中のナプスの維持のために重要である．例えば，Znceruroplasmin 等の ferroxidase によって Fe3+ に

トランスポーター ZnT-1 もシナプスに局在して酸化されて体内を輸送されるが，標的部位におい

NMDA 受容体と共同で作用することが報告されては ferrireductase によって還元された Fe2+ とている 51）．シナプスにおける Zn や他の金属のホして酵素・機能タンパク質（神経伝達物質合成酵

メオスタシスを維持するもう一つの因子として重素など）の補酵素として働く．従って，PrPC と

要 な の が カ ル ノ シ ン 39） と メ タ ロ チ オ ネ イ ン 3

αSyn は Fe の脳内利用における重要な役割を

52）（MT-3）である．

担っている．また，PrPC は Fe の細胞内取り込み

今後，このような作業仮説の下に研究を進めるに も 寄 与 し て い る． シ ナ プ ス 間 隙 の 狭 さ が 約ことによって，Zn ホメオスタシスが関与する種々

20nm であり，タンパク質自体の大きさと大差なの神経疾患に共通した発症メカニズムを明らかにい（例えば，分子量 66kDa の牛アルブミンの粒し，予防治療薬を開発していきたいと考えている．

子径は 8.5nm 程度である）ことを考えると，こcontrol group：A systematic review, Iran J Child
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Zinc (Zn) as well as copper (Cu) are accumulated in synaptic vesicles and secreted to synaptic clefts
during neuronal excitation. Synaptic Zn plays crucial roles in the information processing and thevascular dementia. Front Neurosci. 11：58, 201742）Kay AR：Imaging synaptic zinc：promises andmemory formation. However, excess Zn secreted in the pathological conditions such as transient31）Sano R, Reed JC：ER stress-induced cell death

perils. Trends in Neurosciences, 29：200-206, 2006

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global ischemia is toxic, and plays central roles in the neurodegeneration after ischemia and the1833：3460-3470, 201332）Tanaka KI, Shimoda M, Kasai M, et al：ultrastructural analysis of hippocampal excitatory
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Toxicol Sci. pii：kfz043, 2019. doi：10.1093/toxsci/

the central nervous system during simple

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anesthetization, ischemia and reperfusion. Exp

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Thioredoxin-albumin fusion protein prevents

proteins at the synapse and the pathogenesis ofcopper enhanced zinc-induced neurotoxicity via its

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36）Kawahara M, Konoha K, Nagata T, Sadakane48）Watt NT, Griffiths HH, Hooper NM：Neuronal

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zinc regulation and the prion protein. Prion, 7,：49）Mcdowall JS, Brown DR：Alpha-synuclein：

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relating metals to structure, function and inhibition.
50）Ordóñez-Gutiérrez L, Torres JM, Gavín R, etneurotoxicity：a possible candidate for treatment

al：Cellular prion protein modulates β-amyloid

for vascular type of dementia. Trace Nutrient Res,

deposition in aged APP/PS1 transgenic mice.
Neurobiol Aging. 34：2793-804, 201338）Sadakane Y, Konoha K, Kawahara M：51）Mellone M, Pelucchi S, Alberti L et al：ZincProtective activity of mango (Mangifera indica L.)

transporter-1：a novel NMDA receptor-binding

fruit against a zinc-induced neuronal cell death isprotein at the postsynaptic density. J Neurochem.

Nutrients Res, 22：73-79, 2005
39）Kawahara M, Tanaka KI, Kato-Negishi M：Zinc,
Carnosine, and Neurodegenerative Diseases.

and western blotting, the MAP kinase pathway () is involved in Cu-enhanced Zn neurotoxicity. It ishighly possible that the crosstalk of Cu and Zn at synapse is important in the pathogenesis of vasculardementia. The interaction between amyloidogenic proteins of various neurodegenerative diseases and
Zn/Cu is also discussed.

Keyword： ER, senile dementia, MAP kinase, metal-metal interaction, synapse

E-mail address
makawa@musashino-u.ac.jp

Metallomics, 8：385-397, 2016

protects GT1-7 cells against zinc-induced

independent of its antioxidant activity, Trace

presence of Cu caused the markedly enhanced Zn-induced neurotoxicity. Using the RT-PCR technique203-208, 2013

for drug of vascular type of dementia, Recent

23：1-8, 2006

Furthermore, we investigated the effects if co-administration of other metals and revealed that the633, 2017

pyruvate against transient forebrain ischemia in37）Konoha K, Sadakane Y, Kawahara M：Carnosine

ER pathway, Disruption of Ca homeostasis, mitochondorial degeneration and energy production.

47）Mizuno D, Koyama H, Ohkawara S, et al：35）Lee JY, Kim YH, Koh JY：Protection byneuronal death after ischemia：carnosine a target

induced neurotoxicity GT1-7 cells (immortalized hypothalamic neurons), and found the involvements of46）Kawahara M, Kato-Negishi M, Tanaka K：Cross

34）Tanaka KI, Shimoda M, Chuang VTG, et al：

antioxidative activity. Int J Pharm. 535：140-147,

subsequent pathogenesis of vascular dementia. We have investigated the molecular mechanism of Zn-

132：159-68, 201552）Uchida Y：Growth-inhibitory factor,
metallothionein-like protein, and neurodegenerative
diseases. Biol Signals. 3：211-5, 1994

◆川原正博略歴1985 年
1990 年
2003 年
2012 年

東京大学薬学部卒業
同大大学院博士課程修了
東京都神経科学総合研究所（〜 2003 年）
九州保健福祉大学薬学部教授（〜 2012 年）
武蔵野大学薬学部教授
現在に至る