2021 OCTOBER
No. 621

第 67 巻 第 4 号（通巻 621 号）2021 年（令和 3 年）10 月

挨拶・巻頭言コロナ禍での安全と安心.................................. 安 斉了（ 2 ）

レビュー
マクロファージ病理学
第 1 回：マクロファージの基礎知識.................................. 山 手 丈 至（ 3 ）動物・畜産物の輸入リスクアナリシス.................................. 杉 浦 勝 明（ 8 ）日生研たより2（50）コロナ禍での安全と安心
安斉了

昨年 6 月に評議員を拝命しました。私は日本中央競馬会（JRA）で 37 年間を過ごし、現在は競走馬の薬物検査と親子判定を担う（公財）競走馬理化学研究所の理事長を務めています。
JRA 時代は主に馬の細菌感染症を研究していましたので、長井理事長をはじめ日生研の方々とは古くからのお付き合いです。またそれぞれ短い期間ですが、競走馬の臨床、研究管理、事務管理、それに監事の経験がありますので、それらの経験と知識を活かして皆様のお役に立ちたいと思っています。よろしくお願いします。
この原稿は、新型コロナウイルス感染症が拡大する中でオリンピックとパラリンピックが開催されているその中で書いていますが、無観客を決定した開催責任者からは連日のように “安全安心” という言
葉が聞こえてきます。しかしながらどこまで安全でまた安心してもらえる開催状況にあるのか、とても不安です。“緊急事態” あるいは “災害級の” といった言葉も飛び交う中での世界最大イベントは、十分なリスク管理を講じた上で開催する必要があるのは当然のことでしょう。
リスクとは「この先に起こるかもしれない何か悪い出来事」のことであり、そのリスクを減らすために講じる手段がリスク管理です。リスクは回避したりあるいは受容してそのまま放置することもあるでしょうが、一般的には出来るだけその低減を図ることになります。もちろん起こってないことを管理しようとするわけですから、簡単なことではありません。将来の起こる確率と起こった時の被害の大きさを予測し、そのどの部分にどこまでの手間やコストをかけるのか？ たくさんの因子と複雑な想定が絡み合う大変に困難な作業です。しかし、もしそのリスクが甚大になる可能性があるのなら、調査力、分析力、想像力、決断力、さらにはコミュニケーション力など、ありとあらゆる英知を集結させる、少なくともその努力は必要でしょう。
「ちゃんとリスク管理してますよ」と言う意味で、安全安心という言葉を使うのかも知れません。安
全は科学です。過去の様々な記録を分析し、そこから共通性のあるものを見つけ出し、実験や解析によって新しい記録を生み出す、その過程によってのみ安全は手に入ると考えます。一方で、安心は、一人ひとりの人間がそれぞれ心の中に自ら築き上げるものでしょう。いくら安全ですから安心してくださ
いと連呼されても、それが安全であると納得できなければ、信頼できる人からの信用できる言葉が心に届かなければ、それは得られないのではないでしょうか。
私が運営を任されている競走馬理化学研究所は、今回の東京 2020 オリンピック・パラリンピックの馬術競技における馬のドーピング検査を行っています。正確にはドーピング検査の薬物分析を担当していることになりますが、万が一にも研究所内でクラスターが発生すれば競技の成立に甚大な影響が出ます。そこで「罹らない」「持ち込まない」「広げない」を 3 本柱に掲げ、手間もコストもかけて出来得る限りの感染対策（安全策）を講じてきました。その上で職員の皆に安心して働いてもらえるよう、安全策についての丁寧な説明に努めてきたつもりです。
幸い一人の感染者も出すことなく、私達のオリ・パラはその任務を終えることができました。振り返って、私の言葉は果たして職員の心に安心を届けることができたでしょうか？ 今でも心配です。そういえば、テレビの向こうの彼の人の言葉は国民の心に届いているのでしょうか？
（評議員）

67（4），2021

3（51）

レビュー

マクロファージ病理学
第 1 回：マクロファージの基礎知識
山手丈至（大阪府立大学名誉教授）のマクロファージと考えられる。
はじめに

1 – 2．個体発生と分類「マクロファージの浸潤」、この所見のみでは病変1920 年代、Aschoff – 清野学説とも呼ばれる「細の全貌を読み解くことはできない。マクロファージ

網内皮系」の概念がマクロファージを含む貪食能のは、多種多様な形態と機能を有することから、そのある細胞に対して提唱された。これは、リチオンカ

出現意義については十分に考察する必要がある。そルミンによる生体染色陽性の食作用のある細胞群をこに病理学の醍醐味がある。病の本質を探究するに

細網内皮系としたことによる。これに代わり 1970

はマクロファージに関する病理学的な知識をより深

年 Langevoort らにより、滲出マクロファージのみめる必要がある。この度「日生研たより」の紙面をならず固定型や遊離型マクロファージ全て、骨髄のお 借 り し、私 が 進 め て き た 研 究 を 基 に「マ ク ロ

単球系列の細胞に由来するとする単核性食細胞系

ファージ病理学」を 4 回に分けて連載させていただ（mononuclear phagocyte system ; MPS）学説が唱えくことになった。読者の方にはこれまでの知識を思られ、これは von Furth らによっても主張された。

い起こし、そして新たな情報を得る機会としていた

マクロファージの個体発生については MPS 学説でだければ幸いである。第 1 回では「マクロファージ

かなり説明できる。しかし、組織球やミクログリアの基礎知識」と題し、マクロファージの歴史と基本などは、起源が異なる細胞群と考えられ、よって全的な特性について紹介する。

てのマクロファージ系細胞の個体発生を MPS 学説
で説明し得るものではない。
現在、生体に存在するマクロファージ系細胞は、

1．マクロファージの発見

おおきく 3 種に分けることができる（図 1）。血中単

1 – 1．歴史

球由来マクロファージ、組織常在の固着マクロファー

von Reckling – hausen は、1863 年、日本では幕末ジ（組織球やクッパー細胞など）、そして高い抗原の政情混乱期に、脊椎動物の結合組織にアメーバー

提示能を有する樹状細胞 / 抗原提示マクロファージ

様 の 単 核 性 細 胞 を 見 つ け た。1892 年 Metchnikoffである。単球は造血幹細胞⇒CFU – GM⇒CFU – M⇒

は、このような細胞に貪食能があることを見出し、単芽球から分化し、滲出マクロファージとなる。こマクロファージ（大食細胞）と命名した。マクロの概念は MPS 学説に一致する。一方、固着マクロ

ファージは、高い遊走能を示すアメーバーと活発なファージと樹状細胞 / 抗原提示マクロファージは、

貪食能を有するゾウリムシの双方の特徴を備えた細胎生期にその前駆細胞が全身の組織に分布し、未熟胞とみなすことができ、無脊椎動物から脊椎動物にな状態で存在し、成体では刺激により増殖・分化し、共通して存在する最も原始的な細胞と考えられる。

機能を発現するとされる。この前駆細胞の一部は、クラゲの傘に生じた潰瘍病変には単核の amoebocyte

胎生期の卵黄囊や肝造血から生じた原始 / 胎生マが浸潤していたとの記載がある［1］。これはクラゲ

クロファージと考えられ、よって MPS 学説には合日生研たより

4（52）

骨髄
造血幹細胞

末梢血
CFU-GM

卵黄嚢造血

CFU-M

単芽球

胎子

単球

単球由来滲出マクロファージ

必要に応じて動員

肝造血
原始/胎生
マクロファージ

前単球

結合組織
樹状細胞
前駆細胞

固着
マクロファージ
前駆細胞

未熟樹状細胞

未熟固着
マクロファージ（クッパー細胞・組織球など）

樹状細胞

・皮膚ランゲル
ハンス細胞
・濾胞樹状細胞・間質樹状細胞抗原提示マクロファージ
固着
マクロファージ➡；発生・分化方向
CFU-GM；顆粒球・マクロファージコロニー形成ユニット
病変部位
CFU-M；マクロファージコロニー形成ユニット（区別ができない）
図1

マクロファージ系細胞の発生と分化（概略）致しない。

などの一次性、あるいは腎機能低下などによる二次

1 – 3．マクロファージ系細胞性の上皮小体機能亢進症では、骨梁が吸収されるこ多種多彩な細胞群が存在し、生体の恒常性維持にとで線維性骨異栄養症となり、その結果悪性高カル

係わっている（表 1）。その中で、私たちはイルカ

シウム血症（HHM）が惹起される。私たちは、ラッに肺血管内マクロファージ（PIM）が存在するこトの肺癌から上皮小体関連タンパク質（PTHrP）をと を 初 め て 報 告 し た［2］。PIM は、肺 胞 マ ク ロ

産生する同系可移植性腫瘍株を確立し、その担腫瘍

ファージとは異なり、肺胞壁の毛細血管の内皮に個体では、破骨細胞が活性化され HHM が生じるこ沿って分布する。肝クッパー細胞の特性に類似し、とを明らかにした［3］。HHM を随伴する PTHrP

病原体などの異物の除去に関与していると考えられ産生腫瘍としては、犬では肛門囊アポクリン腺癌が、る。イルカは、海面に浮上した際に、空気を一気にヒトでは乳癌や肺癌がある。

大量に吸い込むことから、肺での浄化作用が発達しているのではと考察している。しかし、陸生哺乳類
であるウシ、ヒツジやブタにも PIM が存在しており、クッパー細胞同様に LPS に対し感受性が高い

2．‌病変部位に出現するマクロファージの機能特性と形態
2 – 1．貪食能・遊走能とされる。海生と陸生の哺乳類の PIM の役割の違

マクロファージの主たる機能は、清掃細胞とも呼いや、肺病変形成への係わりは興味がある研究課題

ばれるように、異物（壊死組織残屑、アポトーシス

である。また、骨梁に接して存在する多核の破骨細小体、色素成分、外来性不要物など）を貪食し、消胞は、酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ陽性となるこ化・無害化することである。取り込まれた物質によとで、マクロファージ由来の他の多核巨細胞とは区りマクロファージの様相が変化する。その様相によ別される。破骨細胞は、上皮小体産生のパラソルモ

り、泡沫細胞、脂肪顆粒細胞（格子細胞）、ヘモジンの影響により活性化することから、上皮小体腫瘍

デリン貪食マクロファージなどと呼称される（表 1）。

67（4），2021

5（53）
表1

正常組織と病変部位における代表的なマクロファージ系細胞

1．正常組織における代表的なマクロファージ系細胞
血液：
結合組織：
肝：
脾・リンパ節：
肺：
漿膜面：
皮膚：
骨：
神経組織：
滑膜：
胎子：

単球
組織球（組織マクロファージ）、間質樹状細胞クッパー細胞、グリソン鞘間質樹状細胞
遊離型・固定型マクロファージ、濾胞樹状細胞、指状陥入樹状細胞
肺胞マクロファージ、肺血管内マクロファージ（PIM）
腹腔・胸腔マクロファージ
ランゲルハンス細胞、間質樹状細胞、組織球
破骨細胞
ミクログリア、髄膜マクロファージ、分岐マクロファージ
A 細胞
原始 / 胎生マクロファージ

2．病変部位における代表的なマクロファージ系細胞
滲出マクロファージ：
清掃細胞
泡沫細胞
脂肪顆粒細胞・格子細胞
ヘモジデリン貪食マクロファージ
桿状細胞
肉芽腫：
類上皮細胞
多核巨細胞（ラングハンス型・異物型）

泡沫細胞は、老齢個体では胸膜近くの肺胞に集簇しし た 肺 胞に 観察 され る ヘモ ジデ リン 貪食 マ クロて偶然に発見されることがある。黄色腫は、泡沫細ファージは、心臓病細胞と呼ばれ、左心室の機能不胞の皮膚結節病変である。粥腫では、コレステロー

全により生じる。また、馬伝染性貧血では、末梢血ルの沈着を伴った泡沫細胞の集簇が生じ、その結果でのヘモジデリン貪食マクロファージの出現が、組動脈硬化症に至る。泡沫細胞は、スカベンジャー受

織学的に重要な診断指標となる。ビタミン E 欠乏

容体を介して酸化 LDL などの変性 LDL を細胞内にに起因する猫の黄色脂肪症ではセロイドを貪食した

取り込むことで泡沫化する。よって、食餌性に誘導

マクロファージが皮下組織にみられる。秋田犬に好された高β– リポタンパク血症では高頻度でその出発するメラニン色素に対する自己免疫性疾患である現をみる［4］。私たちはダックスフンドの舌裏に泡

フォークト – 小柳 – 原田症候群様疾患では、崩壊し沫マクロファージが肉芽腫様に集簇するユニークなたメラニン細胞を貪食したマクロファージが出現す病変の形成を初めて報告した［5］。犬種特有の病変る。塵肺症では、経気道性に吸引された金属元素なで、発生機序は不明である。また、遺伝性疾患であ

どの外来性異物が肺胞マクロファージに取り込まれるニーマンピック病などの脂質蓄積症では、神経細る。そこに鉄イオンが含まれると、フェントン反応

胞など実質細胞の泡沫化に加え、泡沫マクロファー

により強力な活性酸素種（ROS）が生成され、そのジの出現が特徴である。脂肪顆粒細胞は、崩壊した

結果 DNA 傷害が生じ発癌に至ることがある。また、髄鞘を貪食することで生じ、脳軟化や脱髄病変に出マクロファージは高い遊走能を有することでも知ら現する。アポトーシス小体貪食マクロファージは、

れ、特に、脳では、病変に向かって遊走しているミ胸腺では、生理的現象として自己反応性 T 細胞を除クログリアを桿状細胞と呼び、非化膿性脳炎ではミ去する像として観察され、また、リンパ腫では starry

クログリアによるグリア結節の形成と神経食現象がsky 像として描出される。出血部位では、ヘモジデ

特徴的所見となる。小脳分子層では、変性したプル

リン貪食マクロファージの出現をみる。高度うっ血

キンエ細胞の樹状突起に沿ってグリア灌木林と形容

日生研たより6（54）Th1 : IFN-γ

M1型

TNF-α, IFN-γ,
IL-6, IL-1β

貪食活性
炎症誘起
組織傷害
（抗腫瘍効果）IL-10, IL-4
IGF-1
TGF-β1

炎症抑制
免疫応答
修復 / 線維化（腫瘍増殖・促進効果）

ROS

マクロファージTh2 : IL-4

M2型
図2

M1/M2 マクロファージ分極化の概念されるグリア結節をみる。

じる細胞である。炎症の初期には、プロテアーゼな

2 – 2．感染症におけるマクロファージ機能

どの酵素、ロイコトリエンなどのアラキドン酸代謝

感染局所に存在する、あるいは遊走してきたマク

産物、そしてサイトカインである IL – 1、TNF –α、

ロファージは病原体を取り込み、かつ好中球や NK

IFN –γなどの起炎・組織傷害因子を産生するが、細胞など他の炎症細胞と協調することで、一次的にその後においては、bFGF や VEGF などの血管新生

は自然免疫による感染防御に係わる。その際に、マに係わる因子や、TGF –βや PDGF など組織修復に

クロファージは、リソソームとファゴゾームが融合関与する因子を産生する。炎症部位に出現するマク

し活性化した酵素により消化力が亢進し、ROS のロファージは、MCP – 1 などの走化因子により誘導産生により殺作用も増強する。しかし、抗酸菌、トされる。このような病変部位における「浸潤マクロ

キソプラズマやクラミジアなどの消化抵抗性のある

フ ァージ」は、「1 – 1」に 記 載 す る 3 種 の マ ク ロ

病原体や、ウイルス性疾患、例えば、猫伝染性腹膜

ファージ系細胞のどの細胞が、どの時期に、どのよ

炎、アフリカ豚熱や犬ジステンパーのウイルスはマうに係わるのか、全く区別できない（図 1）。俗にクロファージに取り込まれ増殖し、遠隔の臓器や器言えば、「ごちゃまぜ状態」であり、よって、安易官にも感染が広がる。豚サーコウイルス感染症やオな一言「マクロファージの浸潤」で片付けられてしウム・インコ類の嘴羽毛病では、マクロファージ系

まう。そこで、2000 年代に入り、マクロファージ細胞の細胞質にブドウの房状の封入体が形成される。

の機能特性を M1 型と M2 型に分けて考える概念が肺葉全体にマクロファージの浸潤を特徴とする豚繁提唱された（M1/M2 マクロファージ分極化；図 2）

殖・呼吸障害症候群 PRRS では、マクロファージに［7, 8］。

発現している CD163（scavenger receptor cysteine-

M1 型は、IFN –γにより誘導され、TNF –α、IL – 1

rich 5 domain）が受容体となり感染が成立し、拡散

β、IL – 6 や ROS などを産生し抗菌・抗ウイルス活性

する［6］
。

を有するとともに、炎症の誘導や組織傷害を惹起する。
この型は、貪食活性が高く、古典的で基本的なマクロファージであるとされ、古典的活性化マクロファー

3．M1/M2 マクロファージ分極化
マクロファージは、炎症において重要な役割を演

ジ classically activated macrophage、あるいは前炎症性マクロファージ pro – inflammatory macrophage と67（4），20217（55）呼ばれる。M2 型は、IL – 4 により誘導され、IL – 10、 （TAMC）であること、さらに MHC クラス II 発現
IGF – 1、TGF –βなどを産生し抗炎症作用や組織修

TAMC は腫瘍の周辺部に存在し機能的には M1 型

復に係わるとされる。よって、M2 型を、修復マクであること、さらに腫瘍組織に浸潤する CD163 発

ロ フ ァージ reparative macrophage、あ る い は M1

現 TAMC は M2 型に分極していることを明らかに型 に 対 す る 表 現 と し て、M1 対 峙 活 性 化 マ ク ロ

した［10］。

フ ァージ alternatively activated macrophage と も 呼ばれる。この M1 型と M2 型は、Th1（細胞性免疫）と Th2（液性免疫）の免疫機能とそれぞれ対応する

4．動物のマクロファージ系細胞由来の増殖性疾患とされる（図 2）。しかし、検証がまだ必要である。

急性単球性白血病は単球への分化傾向の強い悪性

ラングハンス型や異物型の多核巨細胞は、マクロの骨髄増殖性疾患である。若齢の犬に好発する皮膚

ファージに由来する類上皮細胞から形成される。ラ

ランゲルハンス細胞に由来する組織球腫（犬の皮膚ングハンス型巨細胞は、結核結節などの免疫型肉芽組織球腫）は、自然退縮する良性の腫瘍として知ら腫で、一方、異物型巨細胞は、寄生虫の死滅虫体なれている。一方、組織球性肉腫は悪性腫瘍で、関節どの不要物に対する異物型肉芽腫でみられる（図 2）。

や内臓器に原発する限局性組織球性肉腫と、脾臓、

マクロファージの培養系実験では、IFN –γはラン

肝臓や肺を中心に様々な臓器に広くび漫性に増殖す

グハンス型の、IL – 4 は異物型の巨細胞を誘導する

る播種性組織球性肉腫がある。前者はゴールデン・とされる［9］。結核結節では、類上皮細胞・ラング

レトリバーなどの大型犬に、後者はバーニーズ・マ

ハンス型巨細胞を取り囲むリンパ球層に IFN –γ を

ウンテンドッグに好発する。また、高い赤血球貪食産生する CD4T リンパ球が存在する。結核結節で能を有する血球貪食性組織球性肉腫も知られている。

は、中心の乾酪壊死で活動する結核菌を常に攻撃す

実験動物であるラットやマウスにおいても肝臓や脾る必要があることから M1 型が優位になると考えら

臓原発の組織球性肉腫が知られている。私たちはれる。異物型肉芽腫は、不要物を処理し、傷ついた

ラットの組織球性肉腫からラットでは唯一のマクロ

組織を修復するために M2 型がより強く機能していファージ系の培養株を確立し、この株が菌毒素に対るのかもしれない（図 2）。肉芽腫性炎は複雑な病するマクロファージ機能を解析する上で有用な実験変であることから一面的には評価できないが、M1系であることを示した［11］。また、ラットの胸腺型あるいは M2 型の優位性を解析することで、その原発の樹状細胞肉腫の培養細胞株も確立し、免疫機病変の成り立ちや意義を明らかにできる。

能に係わる樹状細胞の特性解析に有用であることを腫瘍組織には、腫瘍随伴マクロファージ（TAM）

示した［12］。

が出現する（図 2）。M1 型には、IFN –γにより増強された ROS や活性化されたリソソーム酵素により殺腫瘍効果があるとされる。しかし、TAM の多

おわりに

くは M2 型とされる。M2 型は、血管新生や免疫抑

生体には多様な機能や様々な形態学的特性を備え制を誘導することで、腫瘍形成に促進的に働き、そたマクロファージ系細胞が分布し、恒常性維持や病の出現程度は悪性度と相関するとされる。私たちは変形成に係わっている。その特性を解析することで、

F344 ラット由来の可移植性悪性黒色腫株を用いて、病変の発生機序を解明することができる。特に、マ担腫瘍個体での TAM の特性を解析した。その結果、クロファージの M1/M2 分極化の概念は、炎症のみ出現する TAM は、単球系列の腫瘍関連骨髄細胞

ならず腫瘍に対しても、その病態を知る上で有用な日生研たより

8（56）

解析手段と考える。なお、今回はマクロファージの2016.

複雑な特性のその一端を紹介したに過ぎない。より

6. Zhang Y., et al., Front Vet Sci, 7 : 597843, 2020.

詳しい、かつ基礎となる広範囲な特性については、

7. Mills CD., et al., J Immunol, 164 : 6166 – 6173, 2000.

大変優れた成書である「生命を支えるマクロファー

8. Golbar Md and Yamate J., Review, ISBN : 978 – 1 –ジ」［13］を参照されたい。第 2 回においては「創6208 – 162 – 7. Nova Scientific Publication Inc. 2012.

傷治癒とマクロファージ」を紹介する。

9. McNally AK. and Anderson JM., Am J Pathol, 147 :1487 – 1499, 1995.
10. Bondoc A., et al., Cancer Microenviron, 10 : 9 – 24,

参考文献

2017.

1. LaDouceur EEB., et al., Vet Pathol, 50 : 434 – 442,
2012.

11. Laithwaite JE., et al., Infect Immun, 67 : 5827 – 5833,
1999.

2. Kawashima M., et al., Vet Pathol, 41 : 682 – 686, 2004.

12. Yamate J., et al., Virchows Arch, 440 : 616 – 626. 2002.

3. Nakanishi M., et al., Tumour Biol, 24 : 70 – 76, 2003.

13. 高橋潔，内藤眞，竹屋元裕．生命を支えるマクロファー

4. Shibuya K., et al., Int J Exp Path, 72 : 423 – 435, 1991.

ジ．文光堂，2001 年．

5. Katou-Ichikawa C., et al., Vet Pathol, 53 : 625 – 628,

レビュー

動物・畜産物の輸入リスクアナリシス
杉浦勝明
を科学的根拠をもって示せば国際基準より厳しい措
1．動物・畜産物の輸入リスクアナリシスの歴史

置をとることが認められることになった。この科学

動物や畜産物の輸入を通じて海外から動物感染症的根拠を示す手段として実施されるのがリスクアナの病原体が侵入し、国内の畜産業が被害を受けるのリシスである。SPS 協定では食品安全、動物衛生、を防ぐために各国は輸出国に対し一定の条件を課し

植物防疫の各分野における国際基準やリスクアナリ

たり、輸入検査・検疫を実施したりしている。しかシスの手続きの策定機関についても定められ、国際し、このような衛生検疫措置は輸入制限効果があり、的な枠組みができあがった（表 1）。

その行き過ぎた適用は、非関税措置として貿易障壁

しかし実は、国際的な枠組みができる前から一部になりかねない。そこで、1995 年に世界貿易機関の国では動物疾病の侵入防止のためにリスク評価が（WTO）の設立とともに衛生検疫措置の適用に関す実施されていた。たとえば、ニュージーランドでは、る協定（SPS 協定）が採択され、加盟国は自国の衛1990 年代初頭にカナダからサーモンの輸入解禁を

生検疫措置を決める際には国際基準を適用するか、求められ、ニュージーランド政府は自国に存在しな

国際基準では十分な保護の水準が確保できないこと

いせっそう病の侵入を危惧し、1994 年にカナダか67（4），2021

9（57）
表1

検疫衛生措置（SPS 措置）に関する国際基準策定機関

分野

国際機関

具体的な基準名

食品安全

コーデックス委員会

コーデックス食品規格

動物の健康および人獣共通
感染症

国際獣疫事務局（OIE）

陸棲動物衛生コード、水棲動物衛生コード、診断マニュアルなど

植物の健康

国際植物防疫条約（IPPC） 国際植物防疫条約、植物衛生に関する国際基準（ISPM）

らのサーモンの輸入に伴う同病の侵入リスク評価を高く、影響が大きいほどリスクは大きいことになる。

行った。その結果、カナダから 1 千万トンのサケの

図 1 は、OIE が定めるリスクアナリシスのプロセ

生肉が輸入されない限り侵入しないということが判スである。①ハザード特定、②リスク評価、③リス

明し、この結果をもとに輸入を認めたという経緯がク管理および④リスクコミュニケーションの 4 つか

ある［1］
。

らなる。
①ハザード特定とは、検討対象の商品の輸入により侵入する可能性のある疾病の病原体または媒介動

2．国際的な枠組み

物を特定するプロセスで、a．検討対象の商品が病SPS 協定により国際獣疫事務局（OIE）が動物衛

原体等の媒体となりうること、b．病原体は輸出国

生分野の国際基準を策定する機関として定められてに存在すること、c．病原体は輸入国には不在か、いる。OIE は動物・畜産物の輸入リスクアナリシ

病原体により生じる疾病が公的防疫プログラムの対スの手続についても定めている［2］。まず、ハザー

象となっていることの 3 条件をすべて満たす病原体

ドとリスクの定義を定めている。ハザードとは、動等がリスクアナリシスの対象となるハザードである。

物・畜産物の輸入により侵入する可能性のある疾病②リスク評価は、動物や畜産物の輸入に伴い病原の病原体または媒介動物である。リスクとは、動体などが侵入し、輸入国における動物や人が影響を物・畜産物の輸入によりハザードが侵入し、国内の受ける確率や影響の程度を予測するプロセスであり、感受性動物が感染する確率と影響の程度である。すア．侵入リスク評価、イ．曝露評価、ウ．影響評価、

なわち、ハザードは肉眼や顕微鏡で観察可能である

エ．リスク推定からなる。このリスク評価の部分がが、リスクは概念的なものであり、感染する確率が科学的な作業で、その結果が研究成果として論文のリスク評価（Risk assessment）
ハザード特定（Hazard identiﬁcation）

ア．侵入リスク評価
イ．曝露評価

リスク管理（Risk management）

ウ．影響評価エ．リスク推定

リスクコミュニケーション（Risk communication）
図1

国際獣疫事務局（OIE）が定める動物・畜産物の輸入リスクアナリシスを構成するプロセス

日生研たより10（58）

商品が輸入された場合にその商品がハザードに感染（汚染）している確
侵入リスク評価率は無視できるか？
No

Yes

感受性動物が各曝露ルートにより暴露される確率は無視できるか？

曝露評価

Yes

No
生物学的、環境的、経済的影響は無影響評価視できるか？
No

Yes
リスク推定

リスクは無視できると推定される

リスク管理が必要と推定される

図 2 定性的な侵入リスク評価の流れ
侵入リスク、曝露リスク、影響の程度のいずれかが無視できるほど小さい場合には最終的なリ
スクは無視でき、リスク管理措置は必要ないと判断される。

形で科学雑誌に掲載されることがある。

る（図 2）。一方、定量的評価の結果は、一般に影ア．侵入リスク評価（Release assessment）は、響を受ける群数、頭数の推定値、これら推定値の確

輸入検討中の商品を通じてハザードが侵入する生物

率分布、信頼区間などで表される。定量的侵入リス

学的ルートを整理し、輸入商品がハザードにより感ク評価の結果は、年間侵入確率、侵入間隔（何年に染または汚染される確率を決定するプロセスである。 1 回侵入するか）などで表される。さらに、定量的
イ．曝 露 評 価（Exposure assessment）は、輸 入リスク評価では、輸入条件（リスク管理措置）を変

検討中の商品を通じ、輸入国において動物や国民が化させることによりリスク評価の結果がどう変化す

ハザードに曝露される生物学的ルートを整理し、そるかを比較し、リスク管理措置の検討に参考となるのような曝露が生じる確率を決定するプロセスであ情報を提供することが多い。

る。
ウ．影響評価（Consequence assessment）は、ハ③リスク管理とは、リスクを管理し、受入可能な水準に低減するプロセスである。

ザードが侵入し、国内の感受性動物に曝露し感染が④リスクコミュニケーションは、リスクアナリシ

成立した場合の生物学的、環境的および経済的影響

スにおいて関係者からハザードやリスクに関する情を記述するプロセスである。

報および意見を収集したり、リスク評価の結果やリエ．リスク推定（Risk estimation）は、侵入リス
ク評価、曝露評価および影響評価の結果を統合し、リスク管理措置が必要か否かを判定するプロセスである。定性的リスク評価では、リスクは「無視でき
る」
、
「小さい」
、「中程度」、「大きい」などと示されスク管理案を政策決定者や関係者に伝達したりするプロセスである。

67（4），2021

11（59）
表2

ASF ウイルスの生存期間

豚肉製品の種類

生存期間

冷凍豚肉

1000 日

冷蔵豚肉

110 日

乾燥豚肉

300 日

塩漬豚肉

182 日

燻製肉

30 日

めて確認され、2021 年 6 月までにアジア 15 か国に

加熱肉

0日

拡がり、日本への侵入リスクはかつてなく高まって

出典：文献［2］3．定量的リスク評価の例 1（アフリカ豚熱）
アフリカ豚熱（ASF；旧名称：アフリカ豚コレラ）
は、2006 年まで主にアフリカで発生が確認されていたが、2007 年コーカサス諸国に侵入後、東欧諸国およびロシアに拡がっている。2018 年中国で初いる。
ASF ウイルスは、加熱に弱く、70℃ 30 分の加熱の値とドーズレスポンスの関係と給与される豚の頭により死滅するが、他の処理には抵抗性を示し、豚数（n）から、少なくとも一頭の豚が感染豚肉製品を肉や豚肉製品中には長期間生存する（表 2）［3］。

含む残飯を給与されて感染する確率（P_introduction）

感染した豚の糞、尿、血液などにも長期間生存し、を予測した。

これらにより汚染された衣服などは感染源となる。
P_introduction＝1−（1− P_infection）n

ASF に感染した豚の組織中のウイルス濃度は、ウ
イルスが赤血球に吸着していることもあり、極めて高いことがわかっており（表 3）［4, 5］、このこと

ここで、P_infection は、感染豚肉製品を含む残飯も ASF の伝播力の強さに影響していると考えられを摂取した豚が感染する確率で、以下のドーズレス

る。

ポンスの関係から推定した（c は係数）。

このような ASF ウイルスの特徴を念頭において筆者らは、中国からの航空旅客によって不法に持ち

P_infection＝1−exp（−c×L_exposure/n）

込まれた豚肉製品が加熱されずに残飯として日本の豚に給与されることが最も可能性の高い ASF の侵

中国から違法に輸入される感染豚肉製品のうち最入経路と考え、この経路による侵入確率を定量的に終的に加熱されずに残飯として豚に給与される感染評価した［6］。

豚肉製品の重量の推定にあたっては、感染豚から生

このリスク評価モデルの考え方は図 3 のとおりで産された豚肉を原料として製造された豚肉製品が中ある。最終的に加熱処理されずに残飯として豚に給国内で十分に加熱処理されておらず、また、日本国与される感染豚肉製品重量に、単位重量あたりのウ

内に持ち込まれて外食産業で調理残渣として排出さイルス量（ウイルス濃度）を乗じることで、国内のれ、最終的に飼料として再利用されるケースを想定

豚が摂取するウイルス量（L_exposure）を計算し、こした（図 4）。

表3

アフリカ豚熱などの感染豚の組織中のウイルス濃度

ウイルスの種類

リンパ節

骨髄

脂肪

筋肉

アフリカ豚熱（Log10HAD50/g） 7.8

8.5

9.5

5.4

3.8～5.8

豚熱ウイルス（Log10pfu/g）

3.8

3.8

5.2

0.9

1.0

口蹄疫ウイルス（Log10pfu/g）

3.6

3.4

1.9

0.5

0.03

出典：文献［4, 5］

血液日生研たより

12（60）

加熱処理されずに豚に給与されるアフリカ豚熱ウイルス量（HAD50s）（
加熱処理されずに残飯として豚に給与される感染豚肉製品の重量（g）
（

）

×

）

感染豚肉製品の単位重量当たりのアフリ
カ豚熱ウイルス量（HAD50/g）（）

ドーズレスポンス関係

少なくとも 1 頭の豚が感染する確率（）

図 3 アフリカ豚熱の侵入リスク評価モデルの考え方
まず、加熱処理されずに国内の豚に給与されるウイルス量を予測し、ドーズレスポンスの関係か
ら少なくとも 1 頭の豚が感染する確率を予測した。

このリスク評価モデルの変数に入力するデータに輸入された感染豚肉製品

ついては、文献調査のほか、政府公表統計資料に基づき推定しモデルに入力した。統計ソフト＠ Risk
（Palisade 社）を用いて繰り返し計算した結果、中国からの航空旅客による豚肉製品の違法輸入を通じた
日本への ASF の年間侵入確率は一定の前提の下で、20％（90％ 予測区間：0〜90％）と不確実性はあるが、かなり高いことが示された。
シナリオアナリシスの結果、このリスクは、検疫探知犬の活用や旅客への啓発活動を行うなど水際対策の強化により豚肉製品の違法持ち込みを減らすとともに、農場レベルでも残飯給与前の加熱処理の徹底を行うことにより低減できることが示され、水際および農場レベルのバイオセキュリティ水準の維
持・向上の重要性が改めて確認された。また、ベースラインモデルでは、エコフィードは全て製造過程
で 70℃ 30 分加熱されておりウイルスは不活化されると仮定したが、エコフィードの加熱処理が不十分
だと急激に侵入リスクが上がることがわかり、エコ

レストランで使用されるか

No

リスクなし

Yes
食品残渣になるか
Yes
再利用されるか

No

No

リスクなし

リスクなし

Yes
飼料の原料となるかYes
エコフィードの原料となるかNo
加熱処理されるか

No
Yes

Yes

リスクなし

リスクなし

リスクなし

No
侵入リスクあり

図4 加
 熱されずに残飯として豚に給与される
感染豚肉製品の重量を推定するためのシ
ナリオツリー
不法に持ち込まれたアフリカ豚熱ウイルスに汚染された豚肉製品が外食産業で利用され、その食品残渣が飼料として再利用され加熱処理されずに豚に給与された場合に侵入すると仮定した。

フィードの加熱処理を確実に実施することが重要であることが判明した（図 5）。

た入力変数のうち、中国からの航空旅客数の減少お2020 年に入り新型コロナウイルス感染症（COVID –よびレストランの営業時間短縮に伴う食品廃棄物量19）流行下で様々な水際対策、国内での流行防止対の減少が考えられた。そこで、これらの入力変数を策がとられた結果、侵入リスク評価モデルで使われ変化させて侵入リスクの予測を行った。その結果、

67（4），2021

13（61）

侵入確率
エコフィードが十分に加熱処理される確率

残飯が農場で十分に加熱処理される確率
図5

 コフィードの加熱処理と農場での残飯の加熱処理が侵入リスクに与える影響をみるためのエ
2 次元シナリオ分析
農場における残飯の加熱処理の割合が低下した場合に比べ、エコフィードの加熱処理の割合が低下した場合の方が侵入リスクの上昇が大きい。×印は、ベースラインモデルにおけるエコフィー
ドと残飯の加熱処理確率、アフリカ豚熱の侵入確率を示している。

2020 年に入ってからの各月の侵入リスクは前年同用される（表 4）。輸出国においてマイクロチップ

月の 10 分の 1 から 7 万分の 1 に減少したことが判の装着、ワクチン 2 回接種、抗体検査をした後 180

明した［7］。

日間の待機を経て日本に到着した場合には、12 時間以内に解放される。EU 加盟国、ハワイ、豪州など他の清浄国も同様に厳しい条件を適用されるが、4．定量的リスク評価の例 2（狂犬病）
日本への狂犬病の潜在的な侵入経路としていくつワクチン接種の回数、待機期間を考えると日本が最も厳しい輸入条件を適用している。

かのルートが指摘されている。①動物検疫所で輸入

このような厳しい輸入条件が適用されているため検疫を受けて輸入される犬、猫（毎年約 8 千頭）、に、日本への狂犬病の侵入リスクは極めて低い（表②米軍獣医部による検疫をうけて輸入される犬、猫

5）［8, 9, 10］。これらのうち、筆者らが最近実施し（毎年 1100 頭超、日米地位協定により米軍とその家たコンテナ迷入動物による侵入リスク結果について族が輸入する犬、猫は日本の動物検疫が免除され、紹介する［10］。

米軍獣医部による検疫をうけて輸入される）、③北2009 年〜2018 年の 10 年間で中国、台湾などから海道に寄港するロシア船から不法上陸する犬、④国到着したコンテナに計 178 頭の動物が紛れ込んでい際コンテナ貨物に迷い込んで日本に到着する動物なたことが動物検疫所に報告されている。動物の種類

どが侵入源となるのではないかと懸念されている。

は主に猫で、その他犬、アライグマ、スカンク、ウ

日本に犬や猫を輸入するときには厳しい条件が適サギなどの野生動物も発見されている。これらの一日生研たより14（62）
表4
輸入国

狂犬病の主要清浄国および日本における犬・猫などの輸入検疫制度
輸出国での処置

輸入後の処置マイクロチップ

ワクチン接種

埋込

1回

実施

3 カ月間

なし

ハワイ

埋込

2回

実施

4 か月間

5 日間

豪州

埋込

1回

実施

180 日間

なし

埋込

2回

実施

180 日間なし（12 時間以内）

EU

＊

日本

抗体検査

待機期間

輸入後検疫

注＊：米国、英国などカテゴリー 3 の国・地域から輸入する場合

部は死んだ状態で発見された。

本に到着するコンテナ迷入動物の頭数を予測した。

リスク評価にあたっては、まず感染サブモデル

1 年間に日本に到着するコンテナ数と輸出国のコン（図 6 左側）で、仮に 1 頭の動物が迷入した場合にテナ搭載地で動物がコンテナに迷い込む確率を乗じその動物により日本に狂犬病が侵入する確率 R をることにより、輸入されるコンテナ迷入動物の年間計算した。すなわち、コンテナ内に迷入した動物が平均頭数を推定し、ポアソン分布に従うと仮定した。

感染していて、コンテナが日本に到着し開封される

これらの 2 つのサブモデルで計算した 1 頭当たりのまで生きていて、到着地でコンテナを開封した時に侵入確率 R と迷入動物頭数 N_animal_in_container

動物が逃走した場合に狂犬病が侵入すると仮定し、から次式により侵入確率 P を予測した。

これらの事象は独立しているとして、これら事象のP＝1−（1−R）N_animal_in_container

生じる 3 つの確率の積により 1 頭当たりの侵入確率
R を計算した。

この計算を世界の狂犬病の発生状況が異なる 19 の次に、コンテナ迷入サブモデル（図 6 右側）で日

感染サブモデル

コンテナ迷入サブモデル

迷入動物が感染している（）

貨物コンテナの年間到着台数（）

迷入動物が輸送中に死亡しない（）
貨物コンテナに動物が紛れ込む確率（）

迷入動物がコンテナ開封時に逃走する
（
）
=

x

x

=

（

x

）

リスク推定

=1（1- ）

図 6 狂犬病侵入リスク評価モデル
感染サブモデルによりコンテナに迷入した 1 頭の動物により狂犬病が持ち込まれる確率 R を計算
し、コンテナ迷入サブモデルにより日本に到着する迷入動物頭数 N_animal_in_container を推定し、最後にこれらを統合して侵入リスク P を計算した。

67（4），2021

15（63）
表5

日本への狂犬病の侵入リスク評価

リスク評価対象

実施年

結果

動物検疫所および米軍を通じた犬・猫の輸入に伴う侵入リスク評価

2017 年

49,444 年に 1 回（90％ 予測区間：19,170～94,641 年）

北海道に寄港するロシア船からの不法上陸犬を通じた侵入リ
スク評価2016 年

1,084,849 年に 1 回（90％ 予測区間：169,215～20,188,348 年）

国際貨物コンテナ迷入動物を通じた侵入リスク評価

2020 年

368,864 年に 1 回（90％ 予測区間：75,267～1,027,568 年）

出典：文献［8, 9, 10］

地域ごとに行ったところ、地域別の年間侵入確率は、 選択したりする根拠となる。リスク評価にあたり必
東南アジアが最も高く、次に高いのが東アジアで、要な情報を収集し、リスク評価結果やリスク管理措

東南アジア、東アジア以外の地域からの年間侵入確置への理解を得るためにリスクコミュニケーション

率は 100 万分の 1 以下で無視できるリスクと考えらが行われる。WTO 加盟国として国際的な義務を果れた。さらに、これらの地域別の結果が統合すると、たすとともに、関係者に対し透明性を確保し、効率

世界からの年間侵入確率は 5.47× 10−6（90％ 予測的なリスク管理を行うため、輸入リスクアナリシス

区 間：9.72×10−7〜1.33×10−5）で、侵 入 間 隔 に すはますます重要となるであろう。

る と 368,864 年（90％ 予 測 区 間：75,267〜1,027,568
年）に 1 回であった（表 5）。
シナリオ分析の結果、世界における狂犬病の発生

参考文献

が現在の 10 倍になると、侵入確率は 10 倍となる。

1. MacDiarmid, S. C. 1994. The risk of introducing

コンテナ数が 10 倍になると、侵入リスクは 10 倍とexotic diseases of fish into New Zealand through theなる。ベースラインモデルでは逃走率が現在 20％

importation of ocean – caught Pacific salmon fromと仮定したが、100％ すなわち、全部逃走してしま

Canada. MAFF Regulatory Authority, New Zealand.

うと侵入確率は 5 倍になることが判明し、様々な悲2. World Organisation for Animal Health（OIE）.

観的な仮定をしても、コンテナ迷入動物を通じた侵Terrestrial Animal Health Code – Section 2 – Risk

入リスクは極めて低いことが判明した。

Analysis. https://www.oie.int/en/what – we – do/standards/codes – and – manuals/
3. EFSA Panel on Animal Health and Welfare（AHAW）.

5．まとめ
動物・畜産物の輸入リスクアナリシスの国際的な2010. Scientific Opinion on African Swine Fever.
EFSA Journal. 8（3）: 1556

枠組みと輸入リスクアナリシスの構成要素の 1 つで

4. Mebus, C. A. et al. 1993. Survival of foot and mouth

あるリスク評価の例を 2 つ紹介した。リスク評価でdisease, African swine fever, and hog cholera viruses

は、図 4 のようなシナリオツリーを使ってハザード

in Spanish serrano cured hams and Iberian curedが侵入し、国内の動物に曝露される生物学的ルート

hams, shoulders and loins. Food Microbiology. 10 :を整理し、対象動物・畜産物を通じてハザードが侵

133 – 143.

入する確率や影響の程度を定性的または定量的に評5. Mebus, C. et al. 1997. Sur vival of several porcine

価する。リスク評価の結果は、リスク管理者がリス

viruses in different Spanish dry – cured meat products.

ク管理措置の必要性を判断したり、効果的な措置をFood Chemistry. 59 : 555 – 559.

日生研たより16（64）
Infect. 145 : 1168 – 1182.

6. Sugiura, K, Lei, Z, Holley, C, Haga T. 2020. Assessing
the risk of ASFV entr y into Japan through pork

9. Kwan, N. C., Ogawa, H., Yamada, A., Sugiura, K. 2016.

products illegally brought in by air passengers from

Quantitative risk assessment of the introduction ofChina and fed to pigs in Japan. PLoS One. 15 : e0232132.

rabies into Japan through the illegal landing of dogs

doi : 10.1371/journal. pone.0232132.

from Russian fishing boats in the ports of Hokkaido,
Japan. Prev Vet Med. 128 : 112 – 23. doi : 10.1016/j.

7. Sugiura, K., Kure, K., Kato, T., Kyutoku, F., Haga, T.

prevetmed.2016. 04. 015.

2020. Change in the ASF entry risk into Japan as aresult of the COVID – 19 pandemic. Transbound Emerg
Dis. doi : 10.1111/tbed.13836.

10. Kato, T., Haga, T., Sugiura, K. 2020. Quantitative risk
assessment of the introduction of rabies into Japan

8. Kwan, N. C. L., Sugiura, K., Hosoi, Y., Yamada, A.,

through animals accidentally placed in international

Snary, E. L. 2017. Quantitative risk assessment of thefreight containers. Prev Vet Med. 185 : 105179. doi :introduction of rabies into Japan through the10.1016/j. prevetmed.2020.105179.
（常務理事）

importation of dogs and cats worldwide. Epidemiol.

編集室より
本号より 4 回の予定で山手丈至先生に「マクロファージ病理学」を連載していただきます。
ご期待いただければ幸いでございます。

日生研たより昭和 30 年 9 月 1 日創刊（年 4 回発行）

（通巻 621 号） 令和 3 年 9 月 25 日印刷
発行所
生命の「共生・調和」を理念とし、生命体の豊かな明日と、研究の永続性を願う
気持ちを快いリズムに整え、視覚化したものです。カラーは生命の源、水を表す「青」としています。
表紙題字は故中村稕治博士による揮毫です。

令和 3 年 10 月 1 日発行（第 67 巻第 4 号）

一般財団法人日本生物科学研究所〒 198 – 0024 東京都青梅市新町 9 丁目 2221 番地の 1

TEL：0428（33）1520（経営企画部） FAX：0428（31）6166
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