392

トピックス〔ビタミン 98 巻

トピックス

ビタミン E の生理作用解明に向けたタンパク質との結合に関する研究動向
5HVHDUFKWUHQGVLQYLWDPLQ(ELQGLQJWRSURWHLQVWRHOXFLGDWHLWVSK\VLRORJLFDOH൵HFWV

1．はじめにビタミン E はクロマノール環に側鎖が結合した構造

2．T3 のエストロゲンレセプター（ER）との結合を介した細胞保護作用をしており，飽和のフィチル側鎖を持つトコフェロー

Nakaso らは，T3 がエストロゲンレセプターと結合ル（Toc）と，不飽和のイソプレノイド側鎖を有するトすることで，神経細胞保護作用を有することを報告しコトリエノール（T3）に大別され，クロマノール環に結合するメチル基の数と位置によって Į-，ȕ-，Ȗ-，į- の 4ており 7），その概要と，近年さらに得られている知見

種類の類縁体が存在する（図 1）．その生理作用につい1）について紹介する．
まずヒト神経芽細胞腫 SH-SY5Y 細胞に，パーキンては，一般的に知られる抗酸化活性 に加え，抗ガンソン病関連毒である 1-メチル-4-フェニルピリジニウ活性 2），コレステロ―ル低下 3）などが知られている．

ムイオン処理して細胞死を誘導する中で，T3 の各類縁

これらの生理活性は，特に細胞試験において T3 の方体を添加したところ，全ての T3 類縁体が濃度依存的が Toc よりも強いことが示されており，T3 の細胞内取な細胞保護作用を示した 7）．同様にパーキンソン病関り込み量が Toc よりも多くなることがその要因の一つ連毒である MG132（Z-Leu-D-Leu-Leu-al）やタプシガル

4）と考えられている ．このような中で，我々は最近，ギン処理した細胞に各 T3 類縁体を投与すると，その細胞培養液中で T3 が Toc よりも高い親和性でアルブ細胞保護効果は Ȗ-T3 と į-T3 で特に顕著にみられた 7）．

ミンと結合することで細胞内へ取り込まれやすくなる

これらの試薬は酸化ストレスに関係なく毒性を示すも現象を見いだした 5）6）．このようにビタミン E がタンのであり，これらに対する T3 の細胞保護効果は抗酸パク質と結合することで生理作用に関与することは幾化によるものでなく，細胞内シグナル伝達に依存的なつかの報告があるが，今回，我々が見いだした知見をものであることが仮説として考えられた 7）．

含めた近年の研究についてトピックスとして紹介する．

そこで，T3 による細胞保護に関わる細胞内シグナル伝達を調べるために，MAPK 経路と PI3K/Akt 経路を候補として，これらに関わるタンパク質のリン酸化をࢺࢥࣇ࢙࣮ࣟࣝ㸦Toc㸧

調べた．その結果，各 T3 類縁体の SH-5YSH 細胞への投与で，MAPK 経路に関わるタンパク質（p-38，JNK）のリン酸化はみられなかったものの，PI3K/Akt 経路にࢺࢥࢺ࢚ࣜࣀ࣮ࣝ㸦T3㸧

関わるタンパク質（Akt，Erk1/2）のリン酸化はみられ，
特に Ȗ-T3 と į-T3 で顕著であった 7）．
続いて，神経細胞において PI3K/Akt 経路の上流に位置すると報告されている様々なレセプターの阻害剤

R1R2や遮断薬を用いた細胞試験を行うと，ER の遮断薬でį

-CH3-CH3あるタモキシフェンを用いた場合において，T3 によるǄ-CH3-H細胞保護作用が阻害されることが分かった 7）．そこで，

ǅ-H-CH3ER の放射性リガンドである 3H-エストラジオール（3H-İ

-H-H

図1

ビタミン E の分子構造E2）を用いて競合的放射測定結合アッセイを実施した．
具体的には，ERĮ もしくは ERȕ に 3H-E2 と各 T3 類縁体を添加し，ER と 3H-E2 の結合が T3 により阻害され8 号（8 月）2024〕

トピックス

393

る か を 評 価 し た． そ の 結 果，Ȗ-T3 と į-T3 が ERȕ の中の Į-Toc 結合部位について妥当性が確認された．こ3H-E2 との結合を阻害し，これらは ERȕ に結合することが示された 7）．なお，ERȕ に対する Į-T3 と ȕ-T3 の結のように，Į-Toc が 67LR と結合することで，DGKĮ 活合や，ERĮ に対する各 T3 類縁体の結合は弱いもので一方で，エピガロカテキンガレート（EGCG）につい7）性化を誘導し生理活性を発揮する機序が考えられた．

あった ．さらに，ERȕ をノックダウンすると，Ȗ-T3 とį-T3 による細胞保護作用がみられなくなった 7）．ても，67LR を介して糖尿病性腎症を改善する効果がこのように T3 は ER を介して神経細胞保護作用を67LR の結合部位は親水性の部位であり，Į-Toc の疎水発揮することが分かった．さらに近年，Horikoshi らは，性ポケットとは異なる部位であることも見いだしていT3 によるヒト表皮角化細胞株である HaCaT 細胞の創る 9）．このように，同じレセプタータンパク質に対し過 去 に 報 告 さ れ て い る 10）．Hayashi ら は，EGCG の傷治癒促進効果について ER が関わり，ER の発現抑制てリガンドによって結合部位が異なっていても，同様が細胞への T3 の取り込みを抑制することも見いだしの生理効果を発揮する点について興味が持たれる．なつつある 8）．ER との結合を介した T3 のさらなる生理

お，67LR を介した生理作用について，T3 への言及は作用の解明に興味が持たれる．

無かった．

3．Į-Tocの67 kDaラミニンレセプター（67LR）との結合を介した生理作用

4．Į-Toc とアミロイド ȕ の結合より期待される生理作用

ここまで T3 の生理作用の報告を紹介したが，次はここまでは細胞実験を中心とした報告を紹介した

Toc の生理作用についての報告を紹介する．Hayashi らが，ここからは in silico による解析を中心とした報告

は，Į-Toc が腎糸球体に発現する 67LR と結合しジアシルグリセロールキナーゼ（DGKĮ）を活性化することを紹介する．アルツハイマー病は神経変性疾患であり，特徴として脳内でアミロイド ȕ ペプチド（Aȕ）が凝集で，糖尿病性腎症の改善効果を有することを報告してした Aȕ 斑がみられ，その予防に向け様々な化合物に

9）

ついて Aȕ の凝集を防ぐ効果があるか調べられている．

いる ．
まず，DDT1-MF2 細胞に GFP タグ DGKĮ を発現さそのような中，Aloufi らは近年，Į-Toc を始め，アせて Į-Toc を添加した状態を共焦点顕微鏡で観察する

スコルビン酸，リンゴ酸，システイン，ジチオエリトと，DGKĮ 活性化の特徴である DGKĮ の細胞膜への移行 が み ら れ た 9）．そして，このような Į-Toc によるドッキングモデル解析を行い，それぞれのドッキングDGKĮ の細胞膜への移行は，細胞への 67LR 抗体処理モデルにおける親和性と安定性を評価している 11）．そや，67LR のノックダウンで減少することが確認され，
Į-Toc による DGKĮ の活性化に 67LR が関わっているの結果，各ドッキングモデルにより算出された結合エネルギーは Į-Toc が最も低値をとり，高い親和性で Aȕことが示された 9）．と複合体を形成することが分かった．

リール，ジチオスレイトールなどの化合物と Aȕ との続いて，FLAG タグ 67LR を過剰発現させた Cos7 細さらに，各ドッキングモデルの分子動態シミュレー

胞の破砕液を調製し，Toc 結合ビーズを用いたプルダション解析を行っている 11）．RMSD（Root Mean Square

ウンアッセイに供すると，Į-Toc と 67LR が結合するDeviation）値は，時間に対する複合体構造のずれをシ9）ことが分かった ．加えて，Į-Toc を溶解させた 0.1%
DMSO を含んだ緩衝液に，精製リコンビナント 67LRミュレーションした指標となるが，各ドッキングモデルの中でも Į-Toc と Aȕ の複合体が最も低い値を取ったこ溶液を滴加して等温滴定熱量測定を行うと結合熱が測とから，最も安定な複合体であることが分かった 11）．

定されたことから，Į-Toc と 67LR が確かに結合する

さらに，RMSF（Root Mean Square Fluctuation）値はタンことが確認された 9）．

パク質とリガンドの複合体において，局所的なタンパ

さらに，Į-Toc と 67LR を重水含有の緩衝液中でイク質構造の揺らぎを表す指標である．各ドッキングモ

ンキュベートし，タンパク質の一次構造の中で重水素デルにおいて，Į-Toc の Aȕ 複合体にてタンパク質の構の置換が生じにくい領域を調べることで，67LR の構
造 に お け る Į-Toc の 結 合 部 位 を 調 べ た． そ の 結 果，造が最小限の揺らぎとなる結果となった 11）．このように Į-Toc が Aȕ に安定的に結合することが予想される

Į-Toc は 67LR の疎水性ポケットに結合することが考ことは，Aȕ の凝集を防ぐ化合物としてアルツハイマーえられた．さらに，ドッキングモデル解析を実施する病予防への活用が期待され，他のビタミン E 類縁体のことで，Į-Toc の側鎖から 67LR の疎水性ポケットに研究についても進展が待たれる．

入りこみ結合することが考えられ，見いだした 67LR

394

〔ビタミン 98 巻トピックス

5．ビタミン E とインスリンの結合より期待される生理作用

6．Toc と T3 のアルブミンとの結合親和性の違いでもたらされる細胞内取り込み量の違い

インスリンは A 鎖と B 鎖の 2 つのペプチドから構最後に，我々が最近見いだした知見について紹介す成され，A 鎖と B 鎖間に存在するジスルフィド架橋にる 5）6）．前述の通り，細胞試験において，T3 の細胞内より連結している．インスリンによるシグナル伝達は取り込み量が Toc よりも多くなることが知られており，細胞表面のインスリン受容体と結合することから始まT3 が Toc よりも強い生理活性を示すことの要因と考えるが，受容体への結合においてインスリンの B 鎖 C 末られている 4）．実際に，このような Toc と T3 の取り端のヒンジ領域が大きく開いた構造になることが重要

込み量の違いは様々な細胞種で確認されている 14）–20）．
例 え ば，Jurkat 細 胞 で は 1.0 ȝM の Į-Toc ま た は Į-T3であることが示されている 12）．近年，Soleymani らは，
Į-Toc とビタミン D3 のインスリンとのドッキングモデと 24 時間インキュベートすると，Į-T3 は Į-Toc よりル解析を実施し，それぞれが結合した際のインスリンも 6.5 倍高い細胞内取り込みを示すことが報告されてまず，それぞれのドッキングモデルを作製したとこいる 15）．さらに，LNCaP 細胞および PC-3 細胞では，50 ȝM の Ȗ-Toc または 10 ȝM の Ȗ-T3 と 6 時間インキュろ，Į-Toc の方がより多くのアミノ酸残基と相互作用し，結合エネルギーも Į-Toc の方が低くなることが分ベートした際においても，Ȗ-T3 の細胞内取り込み量はȖ-Toc よりも高くなることが報告されている 17）．しかかった 13）．続いて，各ドッキングモデルの分子動態シしながら，このような取り込み量の違いを生じるメカミュレーション解析を実施している．その結果，インニズムは不明な点が多く残されていた．の構造に対する影響を評価している

13）．

スリン B 鎖の RMSD 値において，Į-Toc とインスリン

まず我々は，Toc と T3 の取り込み量の違いが様々なの複合体が，リガンドが無い状態やビタミン D3 との（表 1），一般培地条件中でみられていることから 14）–20）複合体よりも高い数値を取り，インスリンの構造がĮ-Toc の結合によって変化することが考えられる結果的に細胞培養培地に添加される血清が Toc と T3 の細13）

胞内取り込み量に与える影響を，ヒト単球性白血病細．さらに，B 鎖 C 末端のヒンジ領域の胞株を用いて調べることとした．具体的には，10% ウ

角度の時間変動をシミュレーションすると，リガンド

シ胎児血清（FBS）添加培地，あるいは血清除去培地をが無い状態で最大 20° であったのが，Į-Toc の結合で用いて，Toc および T3 の各類縁体の細胞内取り込み量65° まで変化し，インスリン受容体の結合に重要なアを調べた．その結果，10% FBS 添加培地を用いた場合，となっている13）．なお，ビタ

確かに T3 の取り込み量は Toc よりも多くなり，さらにミン D3 が結合した際にはヒンジ角度への影響がほとは，Toc および T3 の各類縁体の取り込み量が 10% FBSんど無いことも分かった．このように in silico による（図添加培地と血清除去培地で異なることが分かった 5）

研究で，Į-Toc によるインスリンの活性化が示唆され2）．したがって，Toc と T3 の細胞内取り込み量の違たことは，ビタミン E の糖尿病に対する治療的アプ

いには，血清中の何らかの成分の関与が示唆された．

ミノ酸残基が露出することが分かった

ローチへの活用につながるものと期待される．

表1

そこで我々は，血清の主要なタンパク質であるアル

過去の報告における Toc と T3 の細胞内取り込み

細胞種

由来

ビタミン E の細胞内取り込み培地条件

HepG2 14）ヒト肝癌

Į-Toc < Į-T3
Ȗ-Toc < Ȗ-T3

10% FBS 添加培地

HDF 16）ヒト皮膚繊維芽Į-Toc < 全 T3 類縁体

10% FBS 添加培地

A549 18）

ヒト肺癌

Į-Toc < Į-T3
Ȗ-Toc < Ȗ-T3

10% FBS 添加培地

PC-3，LNCaP 17）

ヒト前立腺癌Ȗ-Toc < Ȗ-T3

1% FBS 添加培地

ヒト T 細胞性白血病

Į-Toc < Į-T3

セレン欠乏培地

ヒト結腸腺癌Į-Toc < Ȗ-T3無血清培地

マウス胎児繊維芽Į-Toc < Į-T3無血清培地

Jurkat15）

Caco-2 19）
NIH-3T320）8 号（8 月）2024〕

395

トピックス

10% FBS ῧຍᇵᆅ

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図2

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血清が各 Toc・T3 類縁体の細胞内取り込み量に及ぼす影響

THP-1 単球細胞を血清除去培地中で，Toc および T3 の各類縁体 20.0 ȝM と 2 時間培養し，Toc および T3 の細胞内濃度を LC-MS/MS により測定した．数値は 3 回の独立した実験の平均値 ± 標準誤差として表した．

ブミンに着目した．アルブミンは様々な医薬品・食品成分の細胞内取り込みに関わることが知られており

21），パラメーターを求めて比較すると，T3 のアルブミンに対する親和性は Toc よりも高くなる結果となった 5）．

近年，我々もクルクミノイド類の細胞内取り込み量のさらに，ドッキングモデル解析を行うと，Toc と T3 は違いにアルブミンが関わることを見いだした 22）．これ

BSA の幾つかのアミノ酸残基と相互作用し，T3 は Tocらのことから，血清除去培地に種々の濃度のウシ血清よりも高い安定性で BSA と結合することが示唆されアルブミン（BSA）を添加して Toc および T3 の細胞内（図 4），さらなるドッキングモデル解析を行うことで，取り込み量を調べた結果，血清除去培地への BSA の

このような BSA との親和性の違いは Toc と T3 の側鎖添加で T3 の細胞内取り込み量は顕著に増加し，これ構造の違いによりもたらされることが分かった 5）．こに対して Toc は減少することが分かった（図 3）．特に，れらのことから，T3 はアルブミンと Toc よりも高い親

10% FBS 添加培地のアルブミン濃度に相当する 32.4
ȝM の BSA を添加した場合に，T3 の顕著な取り込みの違いを引き起こす要因の一つであると考えられた 5）．

量の増加がみられた 5）．これらの結果より，Toc と T3

このように培地中のアルブミンとの結合によって引きの細胞内取り込み量の違いには，培地成分の中でも血起こされる Toc と T3 の細胞内取り込み量の違いは，清の主要なタンパク質であるアルブミンが関与するこ

過去に様々に報告されてきた Toc と T3 の生理活性のとが強く示唆された．

和性で結合し，このことが Toc と T3 の細胞内取り込み違いにも関与することを予想しており，さらなる解明

一般的に，アルブミンが関わる医薬品・食品成分の細胞内取り込みにおいては，医薬品・食品成分とアルブミンの親和性が細胞への取り込み量に関係することが待たれる．

7．おわりにが知られている 23）．そこで続いて我々は，Toc や T3

今回，ビタミン E の生理作用研究について，ER7）8），のアルブミンとの親和性について，蛍光クエンチング

67LR 9），Aȕ 11），インスリン 13），アルブミン 5）6）との結5）法とドッキングモデル解析により評価した ．まず，合を介した報告について紹介させて頂いた．ビタミン

蛍光クエンチング法において，リン酸緩衝液中の BSA

E は血中では主にリポタンパク質中に含まれるが，今に Toc および T3 の各類縁体を添加することで BSA の回紹介した報告のようにビタミン E が様々なタンパク固有蛍光が減少し，得られた蛍光スペクトルから結合質とどのように結合するかを詳細に調べることも，ビ396〔ビタミン 98 巻ab⣽⬊ෆ⃰ᗘQPROPJSURWHLQ
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トピックス

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BSA が各 Toc・T3 類縁体の細胞内取り込みに及ぼす影響

THP-1 単球細胞を，20.0 ȝM の（a.）Toc および（b.）T3 の各類縁体と 0，0.2，2.0，20.0，32.4，200.0 μM の BSAを含む血清除去培地中で 2 時間培養し，Toc および T3 の細胞内濃度を LC-MS/MS により測定した．数値は 3回の独立した実験の平均値 ± 標準誤差として表した．異なるアルファベットは有意差（p < 0.05）を示す．

図4

Į-Toc と Į-T3 の BSA とのドッキングモデル

8 号（8 月）2024〕

397

トピックス

タミン E が生理作用を発揮する機序を解明する上で重and endothelial cell lipid peroxidation than Į-tocopherol in vitro.

要と考えられる．我々は Toc と T3 のアルブミンとのFood Research International 36, 405–413. doi:10.1016/S0963-

異なる親和性で結合することが，細胞内取り込み量の差異に関与することを報告したが

5）6），Toc と T3 の生理作用の違いについても様々なタンパク質との結合の違いが関与するものと予想される．今後，さらなるビ

9969(02)00173-4
2）Nesaretnam K, Guthrie N, Chambers AF, Carroll KK (1995)
Effect of tocotrienols on the growth of a human breast cancer cellline in culture. Lipids 30, 1139–1143
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体ごとに生理作用に関与するタンパク質との結合の詳

HepG2 cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 19: 704–712

細を評価することが，ますます欠かせないポイントにand anticancer potential of unsaturated vitamin E (tocotrienol). Jなるであろう．

謝4）Miyazawa T, Shibata A, Sookwong P, et al. (2009) AntiangiogenicNutr Biochem 20, 79–86

辞5）Nakatomi T, Itaya-Takahashi M, Horikoshi Y, et al. (2023) The

本トピックスの作成にあたりご協力いただきました，
東北大学大学院生命科学研究科 田中良和 教授，東北大学大学院農学研究科 永塚貴弘 准教授，髙橋麻由子 博士に，深く御礼申し上げます．

difference in the cellular uptake of tocopherol and tocotrienol isinfluenced by their affinities to albumin. Sci Rep 13, 7392
6）中冨毅，仲川清隆．ビタミン E 類の細胞への取り込み量は大きく異なり，その機構を紐解く．一般財団法人 食品分析開発センター SUNATEC メールマガジン，http://www.mac.
or.jp/mail/230901/01.shtml (2023-09-01)

Key words:vitamin E, tocopherol, tocotrienol, protein,7）Nakaso K, Tajima N, Horikoshi Y, et al. (2014) The estrogen
receptor ȕ-PI3K/Akt pathway mediates the cytoprotective effects

bindingof tocotrienol in a cellular Parkinson’s disease model. Biochim
1

Laboratory of Food Function Analysis, Graduate School of

Agricultural Science, Tohoku University, 468-1 Aramaki
Aza Aoba, Aoba-ku, Sendai 980-8572, Japan
2Biophys Acta Mol Basis Dis 1842, 1303–1312
8）堀越洋輔，中冨毅，仲川清隆，松浦達也，酒井知恵子，中曽一裕．
（2023）トコトリエノールはエストロゲン受容体との相互作用を介して創傷治癒を促進する．ビタミン 97，213

Division of Medical Biochemistry, Department of9）Hayashi D, Mouchlis VD, Okamoto S, et al. (2022) Vitamin E

Pathophysiological and Therapeutic Sciences, Tottori

functions by association with a novel binding site on the 67 kDa

University Faculty of Medicine, 86 Nishi-cho, Yonago 683-

laminin receptor activating diacylglycerol kinase. J Nutr Biochem8503, Japan110, 109129

3

Department of Nutritional Sciences, Faculty of HumanEcology,Yasuda Womenʼ s University, 6-13-1 Yasuhigashi,

Asaminami-ku, Hiroshima 731-0153, Japan.
Takashi Nakatomi1, Yosuke Horikoshi2, Tatsuya Matsura2,3,Kiyotaka Nakagawa1(2015) Epigallocatechin-3-gallate activates diacylglycerol kinasealpha via a 67 kDa laminin receptor: A possibility of galloylated
catechins as functional food to prevent and/or improve diabetic
renal dysfunctions. J Funct Foods 15, 561–569
11）Aloufi B, Alshammari AM, Alshammari N, Alam MJ (2022)1

東北大学 大学院農学研究科 食品機能分析学分野

2

鳥取大学 医学部 生化学分野

310）Hayashi D, Ueda S, Yamanoue M, Saito N, Ashida H, Shirai Y

Molecular dynamics simulation analysis of the beta amyloid
peptide with docked inhibitors. Bioinformation 18, 622–629
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中冨 毅 1，堀越 洋輔 2，松浦 達也 2,3，仲川 清隆 1

insulin opens to enable its receptor engagement. Proc Natl AcadSci USA 111, E3395–E3404
13）Soleymani H, Ghorbani M, Allahverdi A, Shojaeilangari S,

利益相反の有無：該当なし

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E: A molecular dynamics simulation study. J Mol Graphics（2024.4.20 受付）

Modell 91, 194–203
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protein does not regulate the cellular uptake and intracellular

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398〔ビタミン 98 巻トピックス

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