22 ―― 亜鉛栄養治療

研究

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腸管恒常性における亜鉛
トランスポーターの役割の発揮に重要な役割を果たしている．亜鉛は，タ

血中へ放出された亜鉛は全身へと運ばれる．亜鉛

ンパク質を構成するアミノ酸残基の中でシステイ欠乏状態では，吸収上皮細胞を介した亜鉛の取りン (Cys) やヒスチジン (His)，アスパラギン酸残基込みが促進される一方で，亜鉛が十分供給されてと好んで配位する．

いる状態においては亜鉛の取り込みは抑制される

亜鉛フィンガーモチーフは転写因子の DNA 結合ドメインによく見られる亜鉛結合モチーフであ

富山大学大学院

医学薬学研究部（医学）分子医科薬理学講座

大橋若奈

2）

5）

．亜鉛は骨格筋や骨に最も多く含まれ，海馬，

前立腺，膵臓，眼，腎臓などが比較的高い濃度でり約 30 アミノ酸から構成される ．亜鉛結合モ亜鉛を保持している6）．細胞内において亜鉛は，

チーフ中の亜鉛の配位アミノ酸の違いにより，核，小胞体，ミトコンドリア，細胞質に分布し，Cys2His2 型，Cys3His1 型，Cys4 型，Cys6 型 な ど

細胞質内においては主としてタンパク質と結合しに分類される．亜鉛フィンガーモチーフに亜鉛がた状態で存在しており，遊離亜鉛レベルは低く維四面体に配位すると，αヘリックスとβシートか持されている．膵β細胞，神経細胞，肥満細胞，

らなる球状のコンパクトな立体構造が形成され，腸上皮細胞のパネート細胞の分泌顆粒中には亜鉛

必須微量元素である亜鉛の欠乏は生体のあらゆる機能に障害をもたらす．亜鉛トランスポー

転写因子の DNA への結合が起こり，遺伝子発現が高濃度で含まれている．生体，組織，細胞の各ターは亜鉛の体内への取り込み，生体内での様々な組織における亜鉛の分布を制御する役割を果の調節がなされる．すなわち，亜鉛は転写因子の階層における亜鉛の移動や分布は厳密に制御されたしており，現在までに 20 種類以上が同定されている．近年の遺伝子改変マウスを用いた解析

DNA 結合型構造の形成に重要であり，全ゲノムており，細胞膜を介した亜鉛の移動は亜鉛トラン

やヒトにおける大規模な遺伝子解析から，亜鉛トランスポーターが果たしている特徴的な生物学配列にコードされた遺伝子のうち約 2〜3％の遺スポーターが介在している．

要

約

的機能，種々の疾患の成因と病態における関わりが明らかとなりつつある．本稿では，腸管恒常伝子が亜鉛フィンガーモチーフをその一次配列中性の維持における亜鉛トランスポーターの役割についての我々の研究成果を紹介する．

に有している3）．金属プロテアーゼの活性中心には His-Glu-X-X-His（X は任意）を基本とする保存

KEY WORDS

配列があり，亜鉛が配位する．金属プロテアーゼ

亜鉛トランスポーターは亜鉛を輸送する方向にの活性中心において，亜鉛は主として保存配列中

よって二つのファミリーに分類される（図１）7,8）．

の 3 つのアミノ酸及び水と配位している．タンパ

SLC39/ZIP トランスポーターは細胞外から細胞内

ク質の分解，すなわち，ペプチド結合の加水分解

への亜鉛の取り込みを担う．細胞内小器官から細においては，亜鉛に配位している水分子から水素胞質への亜鉛の輸送も ZIP トランスポーターが担っ

取不足や吸収障害は，亜鉛欠乏症を引き起こす．

イオン（プロトン）が抜き取られ切断されたペプチている．すなわち，ZIP トランスポーターは細胞質

亜鉛欠乏症は，1960 年代に Prasad によって小児

ド結合の NH への付与が行われ，亜鉛はペプチド

へ亜鉛を運ぶインポーターとして機能する．これ1）

ZIP transporter，intestinal epithelium，ER stress，Zinc

はじめに

3．亜鉛トランスポーター

生体内において，亜鉛は鉄に次いで 2 番目に多疾患の症例の発見により初めて示されている ．

結合の加水分解において，水を供給する役割を担

ま で に 14 種 類 が 同 定 さ れ，ZIP1，ZIP2，ZIP3，く含まれ，成人においては約 2g ほど存在する．

亜鉛が欠乏すると，成長障害，味覚障害，脱毛，うと考えられる．実に，ヒトにおいては 2,800 もZIP4，ZIP5，ZIP6，ZIP10，ZIP14 は細胞膜上への分鉄にはフェリチンなどの貯蔵タンパク質の存在が性腺機能障害，創傷治癒遅延，免疫機能低下，味のタンパク質が亜鉛結合性であると推定され，こ布し，ZIP7，ZIP8，ZIP13 は小胞体，リソソーム，

明らかとなっているが，亜鉛は鉄におけるフェリ

覚低下，情緒不安定，運動失調，耐糖能低下など

れはゲノムにコードされている全タンパク質の約ゴルジ体，といった細胞内小器官へ発現している．

チンのような貯蔵システムが発達していないこと

全身性に症状が出現する．このような亜鉛欠乏症

10% に相当する4）．実際に，構造維持，酵素活性SLC30/ZnT トランスポーターは，細胞質から細胞から，日々多くの亜鉛を食事より摂取することが状の多様さからも生体における亜鉛の重要性は明の発揮に亜鉛を必要とするタンパク質は 300 種類

外へ，または細胞質から細胞内小器官へ亜鉛を輸必要とされている．実際に，厚生労働省の日本人らかである．亜鉛は主として，小腸の腸管上皮細を超える．

送する役割を担う．すなわち，細胞質から亜鉛をの食事摂取基準 2015 年版によると，成人男性にお胞によって取り込まれる．腸管上皮細胞は亜鉛のける鉄の食事摂取基準は 7.0〜7.5mg/ 日であるの体内への通路を提供するのみならず，その恒常性に対し，亜鉛の食事摂取基準は約 10mg/ 日と定め維持に亜鉛を必要としている．

られ，亜鉛の摂取基準は鉄のそれを上回った量が設定されていることが分かる．ちなみに，女性の鉄の食事摂取基準は，月経等の有無により異なる

１．生体内における亜鉛の役割
2+

排出するエクスポーターとして機能する．これま２．生体内における亜鉛動態制御

で に 8 種 類 が 同 定 さ れ，ZnT1 が 細 胞 膜 上 へ，
ZnT2，ZnT4 は エ ン ド ソ ー ム や リ ソ ソ ー ム に，食事等から摂取された亜鉛は主として小腸上部

ZnT3 は神経シナプス小胞，ZnT5，ZnT6，ZnT7 はにて腸管上皮細胞の一種である吸収上皮細胞に小胞体とゴルジ体，ZnT8 はインスリン顆粒へ発現

よって取り込まれる．吸収上皮細胞は極性化されする．全身における亜鉛トランスポーターの分布ため，一概に単純な比較は難しいが，鉄とほぼ同

生体内において亜鉛は二価のイオン（Zn ）とした細胞であり，管腔側に接する頂端膜から亜鉛をは一様ではなく，各トランスポーターにより特徴

程度量の亜鉛の摂取が推奨されている．亜鉛の摂て存在し，タンパク質の立体構造形成や酵素活性

取り込み，基底膜から亜鉛を血中へと放出する．

的な発現パターンを示す．ZIP4 は腸管からの亜鉛

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こされる24）．シナプス小胞は亜鉛を多く含有し，トーシスを繰り返しており，パネート細胞を除き神経終末からシナプス間隙に亜鉛が放出される．

ヒトにおいては約 1 週間で新しい細胞に置き換わ

ZnT3 は シ ナ プ ス 小 胞 に 特 徴 的 に 発 現 す る．

る．パネート細胞の寿命は長く，2 ヵ月ほどとさ

ZnT3 の一塩基多型と女性の統合失調症との関われている32）．このように，腸管上皮細胞は身体のりが示唆されている25）．

中でも最も活発に再生活動を行っている細胞集団

遺伝子工学技術の進歩により，目的の遺伝子をの一つである．

欠損させた動物を作成しての機能解析が盛んになされ，亜鉛トランスポーターについても，種々のノックアウトマウスを用いた解析から，その生物

図１

亜鉛トランスポーター7）

亜鉛トランスポーターは亜鉛を輸送する方向によって ZIP と ZnT の二つのファミリーに分類される．

学的役割が明らかとなりつつある．ZIP4，ZnT1

生体において亜鉛が欠乏すると，消化管においを全身性に欠損したマウスは胎生致死を示し，胚ては，下痢や潰瘍，炎症，浮腫といった症状を呈発生におけるこれらのトランスポーターの重要性

する33）．動物モデルを用いた解析から，亜鉛欠乏が報告されている26）．ZIP14 は G タンパク質共役

は，絨毛の短縮化，粘膜を覆う粘液組成の変化，型受容体のシグナル伝達に関わり個体成長に貢献

腸管粘膜細胞の細胞死の増加などを起こすことがし27），ZIP10 は獲得免疫細胞である B 細胞の生存報告されており，腸管粘膜表面を覆う上皮細胞のや分化の制御に関わり抗体産生や獲得免疫応答に機能異常の関わりが示唆される33）．

重要であることや28,29），ZnT5 の肥満細胞が介在
15）6．腸管上皮細胞の恒常性維持における亜鉛の役割

30）

腸管上皮細胞の系列細胞の一つ，パネート細胞の吸収を担う重要なトランスポーターであり腸管突き止めた ．当該患者の遺伝子解析から ZIP13する遅延型アレルギー応答における役割 ，創傷は亜鉛欠乏に対する感受性が高いことが知られて上皮細胞に高く発現する．ZIP4 は亜鉛レベルに応は新しいタイプのエーラスダンロス症候群

治癒における ZnT2 を介した亜鉛の促進的役割ないる34）．パネート細胞は多くの顆粒を細胞内に持じて，発現，プロセシング，分解，局在変化の制(Spondylocherio dysplastic form of Ehlers-Danlos

どが次々と示されている．

ち，この顆粒には亜鉛が豊富に含まれている35）．

御を受けて，亜鉛の取り込みを調節する機構が明syndrome) の原因遺伝子と同定されている15）．

9,10）

亜鉛キレーターであるジチゾン処理によりパネート細胞がアポトーシスにより喪失する34）．このジ．亜鉛レベルの変動の他に，

ゲノムワイド関連解析により 2 型糖尿病の疾患

炎症やストレス，外部からの受容体刺激などによっ感受性遺伝子として，ZnT8 が同定されている16）．

て亜鉛トランスポーターの発現は動的に変動する

ZnT8 は膵臓β細胞に発現し，細胞内ではインス

亜鉛は主に小腸の上部領域，十二指腸と空腸かやラットにおけるパネート細胞機能解析のためのリン分泌顆粒膜へ局在する．インスリン分泌顆粒ら吸収される．小腸の表面は一層の腸管上皮細胞

パネート細胞欠失モデル作成に応用されている．

は高濃度に亜鉛を蓄積している．ZnT8 を欠損すで覆われ，絨毛と陰窩の二つの領域に分けられる．

パネート細胞の顆粒亜鉛のパネート細胞維持におらかとなっている

ことが明らかとなってきている

10）．

5．腸管上皮細胞の恒常性

チゾン処理によるパネート細胞の喪失は，マウス

31）

る と 分 泌 顆 粒 中 の 亜 鉛 が 減 少 す る こ と か ら，

陰窩の底部には腸管上皮幹細胞が位置する ．腸ける役割の詳細は未だ不明であるが，最近になっ

ZnT8 はインスリン分泌顆粒への亜鉛の取り込み

管上皮幹細胞は自己複製と共に未熟な一過性増殖て顆粒に亜鉛を運ぶトランスポーターとして．ZnT8 は亜鉛の放細胞を生み出す．一過性増殖細胞は主として陰窩

ZnT2 が同定された36）．

関わりが明らかとなっている．先天性の亜鉛欠乏出を介して膵臓より分泌されたインスリンの肝臓中部に位置し，活発に増殖し，その数を増やし，腸管上皮細胞はパネート細胞を含む種々の分化症である腸性肢端皮膚炎は，生後間もなく口や四での消失制御に関わることが報告されている17）．母各系列細胞へと分化していく．分化した腸管上皮

した細胞及び幹細胞が秩序だった並びで存在して肢の末端の皮膚炎，脱毛，下痢の症状を持って発乳中の亜鉛の減少は，その母乳で育てられる乳児細胞のうち，管腔からの物質の取り込みを担う吸維持される．我々は，この腸上皮細胞の恒常性維病する．この疾患の原因遺伝子として ZIP4 が同に亜鉛欠乏を引き起こす原因となり，生後の乳児

収上皮細胞，粘液の分泌を行う杯細胞，ホルモン持における亜鉛の重要性の検証を行った．まず，定されており，ZIP4 遺伝子変異により腸管からの成長を障害する重大な問題となる．このような産生に関わるタフト細胞と内分泌細胞は，陰窩か

マウス小腸より腸管上皮細胞を単離し，基底膜を12,13）．

低亜鉛母乳を生じる原因として ZnT2 遺伝子の変ら抜け出し，絨毛に沿って上へと移動していく．

模したマトリゲル中にて 3 次元培養することによ

現在までに疾患と関わる ZIP4 の変異が多数報告

異の関与を示す報告が相次いでなされており22,23），

絨毛の頂点に達するとアポトーシスによる細胞死り培養腸組織を得た．培養腸組織は，生体におけされている ．深田らは，遺伝子欠損マウスを用

母乳中へ亜鉛を供給する ZnT2 の重要性に注目がにより管腔側へと押し出される．陰窩底部には幹る腸上皮の組織構築や恒常性は保たれている一方

いた解析から，ZIP13 の欠損により，骨，歯，集まっている．なお，ヒトにおいては母乳中への細胞と共に分化したパネート細胞が位置し，種々で，体内において腸上皮と近接して存在する間葉

皮膚などの硬組織や結合組織の発生に異常が生じ亜鉛の供給は ZnT2 の機能が重要であるが，マウの抗菌タンパク質や幹細胞保護因子を産生し生体系細胞などから受ける影響が排除されるため，腸ることを見出し，ZIP13 欠損マウスの表現型と高ス に お い て は ZnT4 が 重 要 に 機 能 し て お り，

防御と幹細胞維持を担っている．
腸管上皮細胞は，上皮への直接的な影響を評価することができる37）．

い相関を示す症状を有する疾患が存在することを

ZnT4 遺伝子の変異によって低亜鉛母乳が引き起

絶えず腸管上皮幹細胞からの増殖と分化，アポ培養腸組織に亜鉛キレーターである TPEN を添加

4．亜鉛トランスポーターの機能と疾患との関わり
亜鉛トランスポーターの遺伝子変異と疾患とのの亜鉛の吸収が障害されたことに起因する
14）を担っていると考えられる

17-21）

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図２

27

培養腸組織恒常性に対する亜鉛の効果

図４

TPEN 処理による亜鉛枯渇を誘導すると，陰窩（黄色矢頭），絨毛領域ともに構造の崩壊が見られる．亜鉛とピリチオン
同時投与による亜鉛強制導入条件下では，陰窩（黄色矢印）領域が喪失した．赤：死細胞

タモキシフェン誘導性腸上皮細胞特異的 ZIP7 欠損マウス

ることが示唆された．

幹細胞に加えて，幹細胞を保護し維持するための特別な微小環境を提供しているパネート細胞，幹7．腸管上皮細胞における亜鉛トラ
ンスポーター ZIP7の機能解析

腸上皮における ZIP7 の発現

マウス小腸より絨毛上皮と陰窩上皮を単離し，ZIP7 の遺伝子発現レベルを検討した．ZIP7 は陰窩上皮に高く発現する．

だしいほどの分化細胞を生み出す一過性増殖細胞が存在する．これら 3 種の細胞の特異的マーカー

これまでの我々の研究グループのマウスを用いを駆使した詳細な組織学的解析から ZIP7 は幹細胞，た解析により，ZIP7 は胚発生期に発現し，全身パネート細胞，一過性増殖細胞の全てに発現して性の ZIP7 欠損マウスは胎生致死を示すことを見いることを突き止めた．

出している．

図３

細胞より派生し活発な増殖を繰り返し行いおびた

ZIP7 の腸管上皮細胞における機能を解析する

胚発生期に加えて，ZIP7 は生体マウスのほぼ全ため，我々は ZIP7 の遺伝子領域に二つの loxP

身の臓器での発現が認められた．胃，小腸，大腸

配列が組み込まれた ZIP7flox/flox マウスと腸管上皮を含む消化管においてもその発現が認められたこ

細胞特異的に Cre-ERT2 タンパク質を発現するとから，我々は消化管粘膜表面を構成する腸管上Villin-CreERT2 マウスとの交配を行い，タモキ

皮細胞に ZIP7 が発現しているのではないかと考え，

シフェン誘導型腸管上皮細胞特異的 ZIP7 欠損マ発現解析を行った．マウスより摘出した小腸から

（図４）
．本マ
ウス
（Zip7 Δ IEC マウス）を樹立した

し亜鉛欠乏状態を誘導すると，パネート細胞が存と同様に敏感に反応し短時間のうちに喪失した一EDTA キレート法により絨毛と陰窩を含む上皮領

ウスは，全ての腸管上皮細胞に CreERT2 タンパ

在する腸陰窩領域の喪失が見られた．と，同時に，方で，興味深いことに，絨毛領域は陰窩領域が喪域を剥離し，更に，絨毛上皮細胞と陰窩上皮細胞

ク質が発現するよう遺伝子改変がなされている．

絨毛領域の上皮細胞の喪失が見られ，亜鉛は陰窩，失したのちもしばらくはその構造が保たれていたに分離した．各上皮細胞における ZIP7 の発現解析

通常，発現した CreERT2 タンパク質は細胞質に絨毛の両方の上皮細胞の維持に必須の因子である（図２）．以上の結果から，陰窩領域は絨毛領域にから，絨毛上皮細胞に比べて，陰窩上皮細胞にお存 在 す る が， タ モ キ シ フ ェ ン の 投 与 に よ り，

ことが確認された（図２）．対照的に，亜鉛イオ

比べて，亜鉛レベルの変動に特に感受性が高いこ

いて高く発現していることが示された（図３）．陰CreERT2 とタモキシフェンが結合，核内へと移

ノフォアであるピリチオンと共に亜鉛を添加したとが示され，陰窩領域における亜鉛動態の制御は

窩は，腸管上皮幹細胞が存在し腸管上皮細胞の恒行する．核内に移行した CreERT2 タンパク質は

亜鉛供給過剰状態では，陰窩領域は亜鉛欠乏状態

腸管上皮細胞の恒常性の維持において重要性であ

常性において極めて重要な領域である．腸管上皮

ZIP7 遺伝子内に組み込まれた二つの loxP 配列を

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図５

29

腸上皮 ZIP7 欠損マウスの生存解析

腸上皮細胞での ZIP7 欠損誘導はマウスの個体死を誘導する．

図６

ることである．多量の放射線照射により幹細胞かを生み出す重要な役割を果たしている．さらに，

らの増殖と分化が著しく傷害され腸上皮細胞を喪

アポトーシスにより生じたアポトーシス小体は，失すると，下痢や細菌感染，体液の漏出をもたらアポトーシスを起こしていない近隣の幹細胞へのしその個体は死亡する．Zip7

Δ IEC

マウスの腸組取り込みが認められた．一般的に，アポトーシス

織標本を作成すると，ZIP7 欠損により絨毛と陰を起こした細胞は，マクロファージなどの貪食細窩の構造は著しく崩壊し，多くの腸管上皮細胞が胞や近隣の細胞に取り込まれる．腸上皮細胞にお劇的に喪失していることが見られた
（図６）
．特異

いてもアポトーシスを起こした上皮細胞の破片は的マーカーを用いた検出から，ZIP7 欠損誘導に近隣の幹細胞を含む上皮細胞に取り込まれる 38,39）．

より，一過性増殖細胞と腸管上皮幹細胞が完全にZIP7 欠損は一過性増殖細胞のアポトーシスによる失われていることが分かった．これらの結果は，細胞死を誘導し，その破片が腸管上皮幹細胞に取腸管上皮恒常性維持に亜鉛トランスポーターが必

り込まれている可能性が考えられた．

要不可欠な役割を果たしていることを明らかに示

アポトーシスを起こす経路は様々である．ZIP7

している．ZIP7 は腸管上皮幹細胞と一過性増殖

欠損により一過性増殖細胞ではどのような機能に細胞の維持に必須の遺伝子として機能しているこ異常が生じ，アポトーシスを起こすに至ったのか．

とが明らかとなった．

その手がかりを探るため，ZIP7 欠損誘導を行った

ZIP7 欠損誘導により，腸管上皮細胞はたちどこ

マウス小腸よりフローサイトメトリーにより一過ろにその増殖と幹細胞維持の機能を失い，恒常性性増殖細胞を単離し，遺伝子発現変動の網羅的なが破綻する．その詳細を調べるため，電子顕微鏡解析を実施した．ZIP7 欠損誘導により発現が上昇による解析を行ったところ，ZIP7 欠損誘導によりする遺伝子群と発現が減少する遺伝子群に分類

陰窩中央部において著しいアポトーシスが生じてし，それぞれの特徴を調べたところ，発現が上昇いることが分かった．陰窩中央部には，主としてする遺伝子群には小胞体の機能と関連する遺伝子

一過性増殖細胞が位置する．一過性増殖細胞は素群が多く含まれていることが示された（図７A）．

早い増殖を行い，その数を増やし，分化した細胞

興味深いことに，特に小胞体ストレス応答に関す

腸上皮 ZIP7 欠損マウスの腸組織像

腸上皮細胞での ZIP7 欠損誘導により絨毛，陰窩構造が喪失し腸組織構造が崩壊する．

目印に組換え反応を起こし，loxP 配列によって伝子欠損を誘導したところ，投与開始後 4 日目か挟まれたいくつかのエクソンを含む ZIP7 遺伝子

ら死亡する個体が出現し，1 週間程度で全個体が領域の一部が除去される（図４）．結果として，腸死亡し（図５），腸管上皮細胞の ZIP7 は個体の生管上皮細胞において ZIP7 遺伝子欠損が誘導され存に必須の役割を果たしていることが明らかとる．一方で，腸管上皮細胞以外の CreERT2 タンなった．腸上皮細胞は強固な物理的，化学的関門

パク質が発現していない細胞においては，タモキを構築して体内と体外を厳密に隔て，腸管内に流シフェン投与による ZIP7 遺伝子の除去が行われ入する外来性物質（食事や細菌類など）から生体ないため，ZIP7 遺伝子はそのまま保たれる．本を防御すると共に，必要成分の吸収を行っている．

マウスの成体への成長を待ったのちに，タモキシ

腸管上皮細胞の大きな特徴は，幹細胞からの増殖

フェンを投与し腸管上皮細胞における ZIP7 の遺と分化により絶えず新しい細胞に置き換わってい図７

ZIP7 欠損により小胞体ストレスが亢進する

A. コントロールおよび ZIP7 欠損一過性増殖細胞の DNA マイクロアレイ解析．ZIP7 欠損誘導により一過性増殖細胞において小胞体ストレスが亢進する．
B. 培養腸陰窩の qPCR 解析．ZIP7 欠損誘導により小胞体ストレス応答遺伝子（Derl3, Slc2a6）やアポトーシス誘導遺伝子（Chop）の発現が上昇する．

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31

図８

ZIP7 は小胞体に局在する

A. ZIP7 と小胞体マーカータンパク質（PDI）との共染色像．
B. 超遠心分析法による小胞体画分の精製の流れ（左）．左法により得た画分のウエスタンブロット解析．ZIP7 は小胞体画分に検出される．

る遺伝子群の発現の亢進していることが分かっもにアポトーシスが誘導されたことから，ZIP7 欠損

た．小胞体の重要な機能として分泌タンパク質やによる小胞体ストレスの亢進が考えられた．そこで，

40）

図９

腸管上皮恒常性における ZIP7 の役割

腸管上皮の恒常性は，腸管上皮幹細胞からの一過性増殖細胞の産生，一過性増殖細胞の素早い増殖と各系列細胞への分化を絶えず行うことにより維持される．ZIP7 は小胞体ストレスレベルを制御し，一過性増殖細胞の増殖と幹細胞維持を担い，恒常性を支えている．ZIP7 が欠損すると小胞体ストレスが著しく高まり，腸管上皮の恒常性が破綻する．

膜タンパク質の立体構造の折り畳みがある ．こ

この可能性について検証を行ったところ，ZIP7 欠損

体ストレスの亢進を抑制した．以上より，ZIP7

ンスポーターの数は多い．この数の多さは生体内の立体構造の折り畳みの過程では一定の割合で，誘導により小胞体ストレス応答が亢進し，更に，小により制御された亜鉛の輸送が小胞体ストレスのにおける亜鉛動態の制御様式の多様性を生み出

正しく折り畳まれないタンパク質が生じる．通常胞体ストレス性のアポトーシス遺伝子の発現が著し解消に重要である可能性が示された．腸管上皮細し，亜鉛の多彩な生理作用の発揮に関わっているの状態であれば，正しく折り畳まれないタンパクく上昇することが明らかとなった
（図７B）
．これら

胞は，幹細胞からの増殖と分化を絶えず繰り返す

ことが考えられる．実際に，近年の遺伝子改変マ

質はいくつかの機構により正しい折り畳み構造への結果から，ZIP7 の喪失により小胞体ストレス

ことによってその恒常性が維持されている．これ

ウスを用いた解析により，亜鉛トランスポーター直されたり，小胞体から排出されたのち分解によっが著しく亢進し，細胞死が誘導されていることがまで，腸管上皮細胞の増殖と幹細胞維持において欠損マウスはそれぞれ独自の表現型が示されておて処理される．何らかの原因により正しく折り畳示唆された．すなわち，ZIP7 は小胞体ストレス

小胞体ストレス応答は重要な役割を担うことが知り，生体内において，亜鉛トランスポーターはそまれないタンパク質が小胞体へ異常に蓄積すると，の解消に重要な分子であることを示している．

られてきた．今回の我々の検討により，亜鉛トラ

れぞれ固有の生理学的な役割を果たしている様子

小胞体に負荷（ストレス）をかける結果となる．

ZIP7 は細胞内の小胞体に局在することを，我々ンスポーター ZIP7 が小胞体ストレスを解消し，がうかがえる．今回の我々の研究により，腸上皮

このストレスを解消するために発動される一連のの検討からも確認している（図８）．ZIP ファミ

腸管上皮細胞の恒常性維持に必須の役割を果たしの恒常性における亜鉛トランスポーター ZIP7 の応答は，小胞体ストレス応答と呼ばれる．小胞体

リーは細胞質へ亜鉛を輸送することから，ZIP7ていることが明らかとなった（図９）．これは，腸必要不可欠な役割が示され，小胞体ストレス解消にかかったストレスが軽度な場合，ストレスを解の欠損により小胞体から細胞質への亜鉛の供給が上皮恒常性維持を担う小胞体ストレスの制御におにおける小胞体を介した亜鉛輸送制御の重要性が消して小胞体及び細胞を救済する策がとられる一損なわれている可能性が考えられた．そこで，我々いてのこれまで全く知られていなかった ZIP7 の示唆される．今後の更なる解析により，亜鉛トラ方で，小胞体にかかるストレスが重篤な場合，アは，ZIP7 欠損による小胞体ストレスの亢進は亜役割を提示している．

ンスポーター及び亜鉛トランスポーターが輸送す

ポトーシス経路が活性化され，結果として細胞死

鉛を細胞内へ補充することによって抑制されるかが誘導される．一過性増殖細胞は素早い増殖活動について，薬剤誘導型 ZIP7 欠損マウス胎仔繊維を行っており，腸管上皮幹細胞と比較して小胞体芽細胞を用いて検証を行ったところ，細胞外亜鉛

41）

る亜鉛が果たしている生物学的役割の詳細が明らおわりにストレスレベルが高い状態にあると示されている ．

の 補 充 は 効 果 を 示 さ な か っ た． そ の 一 方 で，同じく必須微量元素である鉄や銅のトランス

ZIP7 欠損により，小胞体ストレス応答の高まりととZIP7 タンパク質の補充は，ZIP7 欠損による小胞ポーターと比較して，同定されている亜鉛のトラ

かとなり，亜鉛が有する多彩な生理作用への理解が深まっていくことが期待される．

32 ―― 亜鉛栄養治療

◆文

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33

gene，SLC30A3，a candidate gene identified from

献 ― ――――――――

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7巻1号

2016

The role of Zinc transporter in the maintenance of intestinal epithelial homeostasis
Wakana Ohashi
Department of Molecular and Medical Pharmacology， Graduate School of Medicine andPharmaceutical Sciences，University of Toyama
The essential trace element zinc is required for the normal functions of the many organs including
the intestine. Dysregulation of zinc homeostasis has been implicated in disorders such as intestinal
inflammation and aberrant epithelial morphology. Specific zinc transporters are responsible for the
spatiotemporal regulation of intracellular zinc storage. Zinc transporters are classified into two majorfamilies，SLC39A/ZIP and SLC30A/ZnT. The ZIP family of proteins facilitates zinc influx to thecytoplasm from extracellular spaces as well as intracellular compartments，including the ER，
whereas the ZnT family of proteins transport zinc in the opposite direction. Recently，it havedemonstrated the involvement of SLC39A/ZIP family members in a variety of cellular functions，
including cell proliferation，differentiation，survival，and migration. Here，we discuss a novel link
between intracellular zinc regulation by ZIP transporter and resolving ER stress to maintainhomeostatic self-renewal of intestinal epithelium.
Key words： ZIP transporter，intestinal epithelium，ER stress，Zinc◆大橋若菜略歴
1999 年		
東邦大学薬学部卒業
2001 年		
京都大学大学院薬学研究科修了
2001 年		理化学研究所 ゲノム科学総合研究センター
タンパク質構造機能研究グループ
2008 年		理化学研究所 免疫アレルギー科学総合研究センター サイトカイン制御研究グループ
2013 年		富山大学大学院 医学薬学研究部 ( 医学 ) 分子
医科薬理学講座 助教