平成２９年度
愛知学院大学薬学会奨励賞

受賞者：山田瑞希
薬化学研究室受賞論文：“Copper-catalyzed [3+2] cycloaddition of(phenylethynyl)-di-p-tolylstibane with organic azides.”- 15 -愛知学院大学薬学会誌 第１０巻

＝総説 2＝
銅触媒下での 5 位にヘテロ原子を含む
1,4,5-三置換-1,2,3-トリアゾール誘導体の合成と化学反応性
山田
愛知学院大学大学院

瑞希

薬学研究科

医療薬学専攻薬化学研究室銅触媒下でのアジド-アルキン環化付加(CuAAC)
反応
1,2,3-トリアゾールは、1961 年に R. Huisgen がアジドとアルキンを利用した[3+2]環化付加反応により合成できることを発見している 1)。しかし、高温下での長時間の加熱を必要とし、異性体も生成してしまうという問題点があった。その後、2001年に B. Sharpless や Meldal らの報告により、触媒量の銅を添加することで、反応は 100 万倍も加速され、より穏やかな条件下で位置選択的に 1,4-二置換体が得られることがわかった 2,3)。この銅触媒下でのアジド-アルキン環化付加(Copper catalyzed
azide-alkyne cycloaddition, CuAAC)反応はクリック反応の代表例として広く知られるようになり、その合成研究が盛んに行われるようになった。最近
では抗がん作用や抗真菌作用などの薬理活性 4,5)を持つ化合物群の構成成分に利用されるなど創薬分野での研究が進められているほか、蛍光プロー
ブなどの機能性材料素子としても着目されている
6)(Fig. 1)。しかしながら報告例の多くは末端アルキンを利用した 1,4-二置換体であり、1,4,5-三置換体基を持つアセチレンを利用した環化付加反応は報の位置選択的な合成はいまだ重要な課題となって告されているが、生成物では TMS 基が脱離し、いる。

1,4-二置換体のみが得られている 7,8)。Sn を利用した環化反応はこれまで 4 位選択的に Sn が導入さ5 位に高周期典型元素を含む三置換トリアゾールれた三置換体が得られていたが、2017 年に Xu ら誘導体の合成法

が、触媒量の CuCl 存在下で、末端アセチレン、これまでに 5 位に高周期典型元素を含む三置換アジド類、トリブチルスズメトキシドの三成分反トリアゾール誘導体の合成例としては 14 族では応を行うことで 5 位選択的に Sn を含む三置換トスズ(Sn)、15 族ではリン(P)、ビスマス(Bi)、16 族リアゾールの一般合成を報告している。さらに、ではセレン(Se)、テルル(Te)などが知られている。

得られた 5-Sn トリアゾールの Sn 側鎖を基点としさらにそれらを鍵化合物とした化学変換工程へのてハロゲン化やフェニル化、CF3 基の導入なども応用も報告され始めている。

検討している 9)(Scheme 1)。

G.-J. Boons や

E. R. T. Tiekink らにより、TMS

16高収率で 5-Bi トリアゾールを合成している 11)。
15 族元素では P と Bi がこれまでに報告されて種々の置換基を持つアセチレンやアジドからも対いる。2013 年、L. Zhang らは触媒量の CuCl と塩応するトリアゾールが得られ、その Bi 側鎖を利用基を利用して 5-ホスホトリアゾールの合成を達成

して、5 位にアミノ基やニトロソ基を導入するこ

している10)。この反応はエチニルホスホネートとアジドとの間で環化反応が起こるのではなく、系とも可能である。しかしながら原料の安定化のためにスルホンが必須となっている(Scheme 2)。

内で生じた銅アセチリドとベンジルアジドの環化

5 位に Se を含む三置換トリアゾールはこれまでにより生成した 5-Cu トリアゾールに対しリン試に数例しか報告はなく、2014 年に J. Sun らがイリ薬が攻撃することにより目的物が得られている。

ジウム触媒を用いてエチニルセレニドとベンジル

Fokin らはアジド類に対し、スルホンを持たせるアジドから合成しているが、低収率に留まっていことで安定化させた Bi を含むアセチレンを 5る 12)。また最近、L. Ackermann らが銅触媒下で行mol%の CuOTf 存在下で反応させることにより、うトリアゾール環の C-H 活性化を利用したジセレ- 17 -ニドとの反応を報告している 13)。しかしながら、1,2,3-トリアゾールの自在合成ができるのではな

この場合は C-H 活性化のために 4 位のアミドが必いかと考えた。

須となっている。それに対し同族の Te では、2013

ジルアジドとの反応をモデル反応とし、反応条件

年に H. A. Stefani らにより、当量の銅試薬と塩基の検討を行った。各種の銅触媒、溶媒、気体の影の存在下、エチニルテルリドとアジド類からの合響などについて調べたところ、空気雰囲気下、5成が行われている 14)。さらに、得られたトリアゾ

mol%の CuBr(I)を用いてエチニルスチバンとベンールの Te 側鎖を基軸とした鈴木カップリングやジルアジドを THF 溶液中、60℃で 6 時間加熱する

薗頭カップリングが進行し、さらなる官能基化がことで、目的とする三置換トリアゾールが 93%と検討されている(Scheme 3)。

高収率で得ることができた。得られた最適条件をまず、エチニルスチバンとベンもとに、各種のエチニルスチバンとアジド類を利5-スチバノトリアゾールの合成と化学反応性用して環化付加反応を検討した。その結果、ベン芳香環のすべての位置に異なる置換基を適切にゼン環上に電子供与基、電子求引基をもつもの、導入することは非常に難しい。近年、Sb を含むアビニル基、アルキル基を持ついずれの場合も良好セチレン化合物の化学反応性の解明が行われ始め、な収率で 5-スチバノトリアゾールが得られた。ア

これまでに Pd 触媒下で酸塩化物やハロゲン化アジド類の検討により、メチレン鎖を持つアジド類

リールとのクロスカップリング反応を行うと対応では、エステル基、シンナミル基、ヘテロ原子をするエチニルケトンや内部アルキンが得られるこ含む置換基を持つ場合に目的物を満足のいく収率とが報告されている 15,16)(Scheme 4)。そこで、著者で得ることができた。アルキル基やピリジン環をは Sb を含むアセチレンの新しい化学反応性の解含むアジド類では収率の低下が認められた。また

明と三置換トリアゾールの新しい合成法の提案を

芳香族アジドでは反応が進行しなかった目的に、アジドとの位置選択的[3+2]環化付加反応17)に取り組んだ。この反応系では、CuAAC 反応を利トリアゾール誘導体の化学反応性として、酸塩化用することで、まず 1 位と 4 位の置換基を固定し物を利用したアシル化反応および、フェニルリチた後、5 位の Sb 側鎖の化学反応性を利用しながらウムによる Sb-Li 交換反応とつづく親電子試薬と5 位に任意の置換基の導入を行うことができれば、の反応を検討した 18,19)。いずれの反応も良好に進- 18 -(Scheme 5)。次いで、得られた三置換 5-スチバノ

行し、今回得られた 5-スチバノトリアゾールの Sb

8) Stefani, H. A., Silva, N. C. S., Manarin, F., Lüdtke,

側鎖を基軸に官能基変換が可能であることが明ら

D. S., Zukerman-Schpector, J., Madureira, L. S.,

かとなった(Scheme 5)。

Tiekink, E. R. T. Tetrahedron Lett., 2012, 53,1742-1747.

まとめ9) Wei, F., Zhou, T., Ma, Y., Tung, C.-H., Xu, Z. Org.
Lett., 2017, 19, 2098−2101.

今回は 5 位に高周期典型元素を含む 1,2,3-トリアゾール誘導体の合成法に関して、著者の研究を

10) Li, L., Hao, G., Zhu, A., Fan, X., Zhang, G.,

中心に概説した。これまで報告例のなかった Sb

Zhang, L. Chem. Eur. J., 2013, 19, 14403-14406.

側鎖を含む三置換トリアゾール誘導体の簡便な一11) Worrell, B. T., Ellery, S. P., Fokin, V. V.

般合成法を確立するとともに、Sb 側鎖を基軸としChem. Int. Ed., 2013, 52, 13037-13041.

た化学変換が可能であることを一部明らかとした。

12) Ding, S., Jia, G., Sun, J. Angew. Chem. Int. Ed.,

今後も Sb 側鎖を利用した化学反応性の拡大や生理活性について研究を進めていきたいと考えていAngew.

2014, 53, 1877-1880.
13) Cera, G., Ackermann, L. Chem. Eur. J., 2016, 22,る。

8475-8478.
14) Stefani, H. A., Vasconcelos, S. N. S. Manarin, F.,

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83-87.

- 19 -19) Yamada, M., Matsumura, M., Murata, Y.,
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