28 ―― 亜鉛栄養治療

研究

9巻1号

2018

29

母乳中亜鉛の重要性を考える：
亜鉛トランスポーターの変異と母乳中亜鉛量の調査報告

表１

京都大学大学院生命科学研究科１） 長尾助産院２） 滋賀県立大学人間文化学部生活栄養学科３）

神戸大朋 1），長尾早枝子 2），福江和久 1），廣瀬潤子 3）

要

約

亜鉛の食事摂取基準摂取（mg/ 日）
男性

女性

性別
年齢等

推定平均必要量

推奨量

耐容上限量

推定平均必要量

推奨量

耐容上限量

0 〜 5（月）

̶2*

̶

̶

2*

̶

6 〜 11（月）

̶3*

̶

̶

3*

̶

1 〜 2（歳）

33

̶

33

̶

3 〜 5（歳）

34

̶

34

̶

6 〜 7（歳）

45

̶

45

̶

8 〜 9（歳）

56

̶

55

̶

10 〜 11（歳）

67

̶

67

̶

12 〜 14（歳）89̶78̶

15 〜 17（歳）

910̶

68̶

18 〜 29（歳）

81040

6835

亜鉛は必須微量栄養素として我々の健康に重要な役割を果たしている．あらゆる世代の健康

30 〜 49（歳）81045

6835に亜鉛は必要となるが，日々著しく成長する乳児の健全な発育のためには特に重要であり，急50 〜 69（歳）

81045

6835

激に成長する乳児には多量の亜鉛が必要となる．そのため，母親には，乳児の要求に応えるよ

70歳以上

8940

6735

う，母乳中に多量の亜鉛を輸送して分泌するための仕組みが備わっている．母乳中への亜鉛の妊婦（付加量）

NANA

NA+1+2̶

輸送には亜鉛トランスポーター ZNT2 が必須の機能を果たしており，ZNT2 の機能を喪失する

授乳婦（付加量）

NANANA+3+3̶と十分な量の亜鉛を母乳中に分泌できなくなる（低亜鉛母乳）．その母乳で哺育された乳児はNA：該当せず , ＊：推奨量ではなく目安量，日本人の食事摂取基準 2015 版（6）より引用

亜鉛欠乏に陥り，口周りや鼻唇溝，肘・膝・肛門周囲に浸潤性紅斑・膿痂疹様の病変を生じる．
本稿では，一過性乳児亜鉛欠乏症（Transient neonatal zinc deficiency：TNZD）の原因となる低亜鉛母乳を引き起こす ZNT2 の変異に関する著者らの研究から得られた知見に加え，現在，実施している母乳中亜鉛量と食事中亜鉛摂取量調査に関するデータについて紹介する．
KEY WORDS 母
 乳中亜鉛，授乳婦，乳幼児，一過性乳児亜鉛欠乏症（TNZD），
ZNT2，簡易型自記式食事歴法質問票（BDHQ）

濃度は，乳幼児の高い亜鉛要求性に合わせて，分性の乳児亜鉛欠乏症は２種類あり，本稿で焦点を娩後の 1 ヵ月間は母親の血清の 3 〜 5 倍も高い亜当 て る TNZD と，も う １ つ は 腸 性 肢 端 皮 膚 炎

鉛濃度値になり，通常，2，3 ヵ月は血清亜鉛値（Acrodermatitis enteropathica：AE）で あ る13～15）

3，7，8）．その後，母乳中の亜鉛（図１）．AE は，消化管からの亜鉛吸収に必須の量は徐々に低下し，成乳では母親の血清と同レベ役割を果たす亜鉛トランスポーター ZIP4 の変異ルにまで低下する．したがって，乳幼児の成長時によって引き起こされ，消化管からの亜鉛吸収不期に母乳中亜鉛量が低下すると，乳児は必然的に全により，亜鉛欠乏に陥る先天性疾患である．し．日本人の食事摂取基準

亜鉛欠乏の危険に曝されることとなる．即ち，低たがって，AE 患児には，継続的な亜鉛投与（一亜鉛は，生体内では二価陽イオンとして存在（2015 年版）では，乳児の亜鉛摂取の目安量が設

亜鉛母乳で哺育された乳児は，一過性乳児亜鉛欠日 あ た り 150 mg）が 必 要 と な る 16，17）．ZIP4/

し，様々なタンパク質と相互作用してその機能を定されており，0 〜 5 ヵ月児で一日あたり 2mg，乏 症（Transient neonatal zinc deficiency：

SLC39A4 遺伝子には，ミスセンス変異，ナンセより高い値を示す

しく成長する乳児の健全な発育のためには多量のはじめに亜鉛が必要となる

4，5）

6）

9 ～ 11）

発揮する．プロテオーム解析の結果から，ヒトゲ

6 〜 11ヵ月児で一日あたり 3mg となっている ．

TNZD）を発症するリスクが高くなる．以

ンス変異，フレームシフト，遺伝子欠損など AE

ノムにコードされたタンパク質の 10% が亜鉛結

一方，成人女性では 8mg の摂取推奨量が設定さ

下，TNZD に関連した知見について詳しく紹介

原因となる変異がこれまでに 30 種以上報告され合モチーフを有することが示されており，これれているが，授乳婦には 3mg の付加量が推奨量したい．ている 16 ～ 18）．一方，TNZD に関しては，症例数が，亜鉛が極めて多様な生理機能を発揮することとして設定されている．興味深いことに，この付を支持する根拠の１つとなっている 1，2）．生体内加量は，妊婦の 2mg の付加量よりも多く（表１），での亜鉛の機能は，通常，タンパク質の構造因子，妊婦の推奨量の方が高い鉄とは対照的な設定（妊酵素の補因子，細胞内外のシグナル調節因子に大娠中期・後期の分布では 15mg の付加量である一6）や分子機序解析例の不足から，その発生率や発症1．先天性の乳児亜鉛欠乏症
一般的に，亜鉛欠乏は多様な症例を示すことが5，12）

リスクに関する詳細は明らかにされていなかったが，最近の報告から，TNZD の患者数はこれまでの予想よりも多くなる可能性が示唆されている

方，授乳婦の付加量は 2.5mg）となっている ．

知られる．具体的な例として，味覚障害，皮（詳細については次章）．我々が小児科や皮膚科関須であることは明らかである ．亜鉛はあらゆる

この事実は，乳幼児の著しい成長には，亜鉛が必膚炎，脱毛，免疫機能低下，成長遅延，下痢など

連学会誌などの文献を検索した結果では，少なく世代の健康に必要不可欠であるが，特に，日々著須であることを端的に表している．母乳中の亜鉛があげられ，乳児でも同様の症例が現れる 4）．遺伝とも 1981 年〜 2006 年に 24 報（そのうち，17 例別されるが，本知見からも，亜鉛が生命活動に必3）

30 ―― 亜鉛栄養治療9巻1号

201831

図２

図１

食事に含まれる亜鉛量と母乳中亜鉛量の相関に関する調査結果

A. 乳児の月齢と授乳婦の母乳中亜鉛値，食事中亜鉛量との関係．赤：亜鉛摂取量 11mg 以上 / 日，青：亜鉛摂取量 8 〜 11mg/ 日，緑：亜鉛摂取量 8mg 以下 / 日，黄：情報無し．
B. A の調査における同一の授乳婦の母乳中亜鉛値の経時的な変化．色分けは A と同じ．線で結ばれているのは同一の授乳婦による結果．

TNZD と AE の発症に関わる亜鉛トランスポーター ZNT2 と ZIP4（左図）ZNT2 は乳腺上皮細胞において亜鉛を分泌小胞へ輸送する．分泌小胞に輸送された亜鉛はエキソサイトーシスにより乳汁中に分泌される．
（右図）ZIP4 は消化管上皮細胞の頂端膜に局在し，食事中の亜鉛を細胞内に取り込む．通常の食事中に含まれる亜鉛の吸収には，ZIP4 の役割が不可欠となる．

我々がこれまで見出している ZNT2/SLC30A2

相関性を見出すことはできなかった（図２ A）．

遺伝子の変異は，すべて日本人母親から同定した

また，同一の授乳婦における母乳中亜鉛量の経時変異であり，その数，種類の両面で従来の理解よ変化を調査したところ，授乳初期に亜鉛量低値でが満期出産乳児），また，2007 年〜 2014 年に 24

乳への亜鉛輸送に特化した亜鉛トランスポーター

りも多かった．この結果は，低亜鉛母乳が原因とあった母親においては，母乳中亜鉛量の減量率が報（そのうち，20 例が満期出産乳児）TNZD がの 存 在 が 示 唆 さ れ て い た．2006 年，ZNT2/なって発症する TNZD が，日本人においてこれ低いことが観察された（図２ B）．さらに，本調

SLC30A2 遺伝子の変異が TNZD 患児の母親に発までの予想よりも数多く発生している可能性を示

査においても，母乳中亜鉛量が低値な授乳婦が一唆しており，今後も解析を進める意義は大きい．

定数見出されており，その要因を特定すること報告されていた19）．胎児体内には，妊娠後期（3021），ZNT2 が TNZD に関わる候補として週以降）に亜鉛貯蔵が促進されるため，十分に亜見され鉛をプールすることができない早産児や低出生体考えられていたが，その後，これを支持する結果重児は亜鉛欠乏に陥るリスクが高くなるが，上記報告されていなかかった．このような中，2012，

報告においては，ほとんどの患児が満期出産児と2013 年に，我々のグループとイスラエルのグルーなっていた．したがって，これらの患児は，母乳プが異なる変異を ZNT2/SLC30A2 遺伝子に見出中の亜鉛が不足した結果，TNZD を発症した可し，ZNT2 の変異が TNZD の発症に関わることが22，23）

3．食事に含まれる亜鉛量と母乳中亜鉛量の相関に関する調査
我々は，TNZD の原因となる ZNT2/SLC30A2

る．乳児を亜鉛欠乏の危険性から回避させて健やかな健康に結びつけるために，母親の摂取する食事を通して母乳中亜鉛量を充足させる意義は大きい．

遺伝子変異をこれまでに 6 つ見出しているが，国外の調査ではあるが，妊婦や授乳婦の 80%

19，20，24），

TNZD の患児母親の当遺伝子に変異が見出されが潜在的な亜鉛欠乏状態になるとの報告もなされ

体 重 児 の 出 現 率 が 増 加（近 年 で は 全 出 生 の 約複合へテロ接合性変異の一例を除き，残りは全てないケースが散見された．本結果は，授乳婦の僅ている 26，27）．今後は，このような調査の規模を9.6%）しており 20），亜鉛欠乏の乳児が今後さらヘテロ接合性変異であった．これらヘテロ接合体

かな亜鉛摂取不足や健康状態の悪化などにより，拡大して母乳中亜鉛量についての理解を深めるとに増加すると考えられる．母乳中亜鉛に対して変異による母乳中の亜鉛量の減少は，ドミナント

母乳中亜鉛量が簡単に影響を受ける可能性がある

同時に，母乳中亜鉛には血清亜鉛値と同様に日内は，一層注意することが求められる．

ネガティブ（優性阻害）効果ではなく，ハプロ不ことを示唆していると考えている．そこで，母乳変動があるのかなどについてのさらなる調査を進めることが肝要である．

能性が高いと考えられる．
現在，日本では，高齢出産の増加により低出生完全に立証された．この報告に続き，我々は，が，乳児の亜鉛栄養改善に重要であると考えられこれまでに6種類の変異を報告しているが24，25），正常な哺育を実施している授乳婦の協力の下，摂取亜鉛

2．亜鉛トランスポーター ZNT2/SLC30A2 遺伝子に見出される変異アリルから産生される ZNT2 だけでは，母乳中量と母乳中亜鉛量の相関関係について調査を進めに多量に含まれる亜鉛を賄いきれないことが考えた．授乳婦の摂取亜鉛量を，簡易型自記式食事歴られた．上述したように，母乳中亜鉛濃度は分娩法 質 問 票（brief-type self-administered diet

TNZD 患児の母親の血清亜鉛値は異常は認め

後 1 ヵ月間は母親血清亜鉛濃度の 3 〜 5 倍もの値

history questionnaire：BDHQ）を使用して調査られないことから，体内の亜鉛ホメオスタシス維になるため，極めて高いレベルの ZNT2 の発現し，母乳中亜鉛量との関連性について解析した結いる．ヒトで ZNT2/SLC30A2 遺伝子変異が最初持に重要な亜鉛トランスポーターとは異なる，母量が必要となるのであろう．

果，摂取亜鉛量と母乳中亜鉛との間には，有意なに発見されたのは 2006 年であるが 21），マウスに全の様式で起こっていたことからおわりに母乳中の亜鉛栄養の重要性は古くから知られて32 ―― 亜鉛栄養治療

9巻1号

2018

33

おいては，“lethal milk （死のミルク）”と呼ばれる変異マウスの原因遺伝子として28），1997 年に別の亜鉛トランスポーター Znt4 が同定されてい添加されていない．亜鉛の重要性が明らかになっている今こそ，こういった情報を広く発信していくことも重要であると考える．

る 29）．現在まで，ヒトにおいて ZNT4/SLC30A4遺伝子の変異が TNZD の発症と関わる低亜鉛母
乳 を 引 き 起 こ す こ と を 示 し た 報 告 は な い が，謝辞

ZNT5/SLC30A5 遺 伝 子，及 び ZNT6/SLC30A6

本研究にご協力頂いた患者及びご家族の皆様，遺伝子発現と低亜鉛母乳との関わりを示唆する報並びに帝京平成大学の児玉浩子教授をはじめとす30）

我々の解析では，TNZD 患告が出されている ．

る共同研究者の皆様に感謝申し上げます．本研究

児の母親の ZNT2/SLC30A2 遺伝子に変異が見出で実施したヒト遺伝子解析及び母乳中亜鉛量調査

されないケースもあり，ZNT2 が関わらずに低亜は，京都大学大学院医学研究科・医学部及び医学

鉛母乳分泌を引き起こす分子機序を明らかにする

部附属病院医の倫理委員会（承認番号：第 G760

ことは今後の課題となっている．また，母乳中亜号「乳幼児の亜鉛欠乏予防のための基盤研究」）

鉛分泌に影響を与える食生活習慣を明らかにすると，公立大学法人滋賀県立大学研究に関する倫理ことも重要な課題となる．我が国では，育児用粉審査委員会（承認番号：第 372 号「授乳婦の理想ミルクには乳児の必要量を満たす量の亜鉛が添加の体型に関する研究」）から承認を得て実施してされているが，フォローアップミルクには亜鉛がおります．

◆文

献 ― ――――――――

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京都大学農学部 卒業
京都大学大学院農学研究科 助手
京都大学大学院生命科学研究科 助手
京都大学 博士（農学）取得
ミズーリ大学 博士研究員
カンザス大学 博士研究員
京都大学大学院生命科学研究科 准教授

240，2002
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1995 年
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Zinc concentrations in breast milk are considerably high to support an infant’s healthy growth. If
the zinc levels available do not meet the requirement of the infant, it can result in zinc deficiency
manifested by growth restriction, skin lesions, and alopecia. Therefore, effective zinc transportmechanisms operate in secreting mammary epithelial cells, to mobilize large amounts of zinc intovesicles, which in turn results in secretion of zinc into milk during lactation. In this zinc mobilization
process, the zinc transporter ZNT2 plays a pivotal role, and thus loss-of-function mutations in ZNT2 in
the mother can result in low secretion of zinc into the breast milk. Thus, the breast-fed infant develops
severe zinc deficiency, termed transient neonatal zinc deficiency（TNZD）. At present, the prevalenceof TNZD is found to be higher than initially thought. This is because TNZD is caused by ZNT2haploinsufficiency, thus raising the possibility that several factors, including dietary zinc content, might
be associated with low zinc concentrations in the breast milk of the mother. In this paper, we briefly
review current knowledge of TNZD-causing ZNT2 mutations. Moreover, we present our findings
regarding the relationship between zinc concentrations in the breast milk and dietary zinc content innursing mothers.

Keyword：zinc, breast milk, nursing mother, transient neonatal zinc deficiency（TNZD）, brief-type
self-administered diet history questionnaire（BDHQ）

Address for correspondence
Kitashirakawa-Oiwake-cho, Sakyo-ku, Kyoto 606-8502, Japan
E-mail address
kambe1@kais.kyoto-u.ac.jp