18 ―― 亜鉛栄養治療研究

6巻1号

2015

19表1

慢性肝疾患における亜鉛の役割

慢性肝疾患患者への亜鉛製剤投与による影響

症例数
平均年齢（歳）性別（男／女）要

消化器内科／肝臓内科

法水淳

約今回，慢性肝疾患における亜鉛製剤の有効性，並びに有効な予後を得るために必要な血中亜鉛濃度，更にその必要な血中亜鉛濃度を得るための亜鉛製剤の用量を検討した．亜鉛製剤投与

亜鉛投与なし

全体

25 例

48 例

73 例

74.3 ± 8.1

69.1 ± 10.7

71.0 ± 10.2

12/13

25/23

37/36

18/2/2/3

30/5/6/7

48/7/8/10

10/15

42/6

52/21

T-Bil（mg/dl）

1.05 ± 0.71

0.75 ± 0.39

0.84 ± 0.53

Alb（g/dl）

3.6 ± 0.5

3.9 ± 0.3

3.8 ± 0.4

PT 活性78.8 ± 14.388.4 ± 12.8

85.3 ± 13.9

血小板数（万 /）12.7 ± 5.5 万

14.3 ± 7.0 万

13.76 ± 6.57

BTR（BCAA/tyrosine ratio）

4.52 ± 1.36

5.16 ± 2.58

4.96 ± 2.27

病因（HCV/HBV/ アルコール / その他）
大阪労災病院

亜鉛投与あり病態（慢性肝炎／肝硬変）により，肝機能悪化の抑制，更には肝発癌，肝不全症状発現，死亡のイベント発生が減少した．
また有効な予後を得るためには亜鉛製剤投与後 6 か月での 70μg/dl 以上の血中亜鉛濃度が必要であり，そのためには十分量の亜鉛製剤を投与することが重要であった．血中亜鉛濃度を上昇させる目的での薬剤が存在しない中，ノーベルファーマ社が 2014 年 11 月から開始された
NPC-02 治験 ( 酢酸亜鉛 ) は非常に興味深く，今後の動向に注目したい．
KEY WORDS

慢性肝炎，亜鉛濃度，硫酸亜鉛，亜鉛製剤治験

はじめに

１．慢性肝疾患患者への亜鉛製剤投与による影響

これまで微量金属である亜鉛が体内において定期的に血中亜鉛濃度を測定し得た慢性肝疾患

様々な働きをしていることが報告されている．

患者 73 例において検討を行った．患者背景を表

特に肝臓では多くの酵素の活性に亜鉛が必要で１に示す．亜鉛製剤投与の有無により２群に分け，あり，その代表的な例としてアンモニア代謝の中血液検査，画像検査を少なくとも３か月ごとに施心となる尿素回路では OTC（オルニチントラン行し，検討を行った．平均観察期間は 47.2 か月

スカルバミラーゼ）の活性に亜鉛が重要な役割をであり，後方視的な検討であり，亜鉛投与群のほ1)果たしている ．また，亜鉛が SOD（スーパーオうが肝機能不良，線維化進行例が多かった．血中キサイドディスムターゼ）の活性中心として機能亜鉛濃度，総ビリルビン（T.Bil），アルブミンすることにより，酸化ストレスの除去に寄与して（Alb），PT 活性（PT），分岐鎖アミノ酸／チロいることはよく知られており，発癌との関連も考シン比（BTR）の経時的な変化を図１に示す．

2)

えられる ．慢性肝疾患での血中亜鉛濃度の低下

血中亜鉛濃度は亜鉛投与群において有意に高値をが生じること，また亜鉛を補充することによりア示し，これは観察期間中すべてに認められた．

ンモニア代謝を含む肝機能の改善が認められるこ

T.Bil，Alb，PT に関しては前述したように肝機とはこれまでの報告で多数示されている．血液中能不良例が亜鉛投与群において多かった影響から

Alb，PT ではほぼ等しい値となった．BTR に関り，亜鉛投与により，肝機能の維持もしくは改善の亜鉛濃度をどの程度に増加させると，その効果か，投与前は有意差を持って亜鉛投与群が T.Bil

しては特に大きな変化は認められなかった．これが認められる可能性が考えられた．

が得られるのか，また，その血中亜鉛濃度を上昇

では高値を，Alb，PT は低値を示した．投与後らのことから，投与前は肝機能不良症例が多かっ

次に経過観察中に発癌を認めた症例数を各群にさせるのにどのような薬剤が適しているのかを中は徐々にその差が縮まり，４年後には T.Bil ではた亜鉛投与群が，投与経過中に亜鉛非投与群に比分けて示した（図２）．亜鉛投与群が 2/25（８%）

心に検討したのでここに報告する．

有意な差を持って亜鉛投与群が低値を示し，また，べてより肝機能が増悪することはなかった．つま発癌したのに対して，亜鉛非投与群では 16/48

図１

血中亜鉛濃度，総ビリルビン（T.Bil），アルブミン（Alb），PT 活性（PT），分岐鎖アミノ酸／チロシン比（BTR）の経時的な変化

20 ―― 亜鉛栄養治療6巻1号

2015

21

亜鉛投与

発癌
16例
（33％）

亜鉛非投与

＊

↑

発癌
16例
非発癌 （33％）

非発癌
23例
（92％）

32例
（67％）

＊

図２

表２

経過観察中に発癌を認めた症例数

p=0.005

硫酸亜鉛たはポラプレジンクを投与した患者背景

症例数

192 例

平均年齢（歳）性別（男／女）６か月後の亜鉛濃度により分けた４群の患者背景

98/94 例

病因（HCV/HBV/ アルコール / その他）

126/12/22/23

病態（慢性肝炎／肝硬変／不明）

91/81/20 例

T-Bil（mg/dl）

1.46 ± 1.52

Alb（g/dl）

3.4 ± 0.5

PT 活性（％）

73.9 ± 15.1

血小板数（万 /）10.9 ± 5.9 万BTR（BCAA/tyrosine ratio）

3.95 ± 1.34（33%）の発癌を認めており，有意に高率であった．

亜鉛濃度をどの程度まで上昇させる必要があるか

前述したように，亜鉛が SOD を介して，活性酸を検討した．亜鉛製剤を投与し，定期的に血液検素の除去に影響を及ぼした結果，発癌を抑えた可査，画像検査を継続しえた 192 例に対して，亜鉛能性が考えられるが，詳細な機序は今後の研究結製剤投与後の６か月経過した後の血中亜鉛濃度に果を待ちたい．

より４群に分け，それぞれの群でのイベント発生の有無を検討した．イベントとは肝発癌，肝不全２．慢性肝疾患患者に対して良好な効果を得るために必要な血中亜鉛濃度の検索

図３73.2 ± 9.5

症状発現，死亡と定義した．また，亜鉛補充には当院にて作製された硫酸亜鉛 300−600mg/d（亜12/2020/38

イベントなしイベントあり（60％）

イベントあり（52.6％）

イベントあり（6.5％）

イベントあり（16.7％）

7/42

6/92

イベントなしイベントなし鉛量として 60−120mg）またはポラプレジンク

亜鉛製剤投与が慢性肝疾患患者に有効であるこを投与した．患者背景を表２に示す．亜鉛製剤投とが示された．この結果はこれまでの報告通りで与６か月後の血中亜鉛濃度 50μg/dl 未満，50 以ある．では，次に良好な予後を得るために，血中上 70 未満，70 以上 90 未満，90 以上の４群に分け，イベントなし

図４４群のイベント発生率

22 ―― 亜鉛栄養治療6巻1号

201523

それぞれの背景を図３に示した．平均観察期間はいことを示している．これらの４群において前述れる．また，70 以上 90 未満群に比し，90 以上群剤変更前においても 92.1μg/dl とほぼ維持でき33.8 か月であり，亜鉛製剤の平均投与期間は 32.1のイベント発生率を示したのが，図４であり，50ではややイベント発生率は低値となる傾向を示している（硫酸亜鉛平均投与期間 26 か月）．ところか月であった．50 未満の群において他群に比し，以上 70 未満群に比し，70 以上 90 未満群，90 以たが，有意差は認めなかった．以上の結果より亜が，PZ への変更後は 68.1μg/dl と有意な差を持っAlb，血小板数に有意な低下を認める以外，それ上群が有意に低いイベント発生率を認めた．更に鉛製剤投与後に血中亜鉛濃度 70μg/dl 以上を保て低下している．もともとの血中亜鉛濃度が 51.2

ぞれの群間において各血液検査で有意差を認めな

50 未満群に比しても 70 以上 90 未満群，90 以上つことが，イベント発生率を低下させるには重要μg/dl であったことから，硫酸亜鉛投与前と比かった．つまり血中亜鉛濃度 50 未満群では，や群が有意に低いイベント発生率を認めたが，背景であることが示唆された．

較すると増加傾向は認めるが，血中濃度は前述のや肝機能の低下，病態の進行の可能性がある一方の肝機能の差を考慮すると，単に肝機能の差が有で，他の３群においては背景の肝機能には差がな意なイベントの発生率に寄与した可能性も考えら

表３

慢性肝疾患患者への亜鉛製剤投与による影響
酢酸亜鉛→ PZ

症例数
平均年齢（歳）70μg/dl には届かず，必ずしも亜鉛の投与量と３．適切な血中亜鉛濃度を得るための必要な薬剤の種類や量の検討
前述の亜鉛製剤を投与し，定期的に血液，画像PZ →酢酸亜鉛検査を施行しえた 192 例での検討において，経過Ⓡしては十分とは言えない．変更の理由としては，近くの薬局で受けとれるように院外処方としたり，胃部不快感などの副作用症状の出現が主であった．
逆に PZ から硫酸亜鉛に変更した症例での，血9例

14 例

中にポラプレジンク（プロマック ：PZ）から硫中亜鉛濃度の推移を図６に示す．PZ 投与前より75.6 ± 7.3

74.9 ± 5.4酸亜鉛に変更した，もしくはその逆に硫酸亜鉛か投与後にかけて 48.9 → 53.7μg/dl とわずかに上昇しており，薬剤変更前においても 49.7μg/dl と性別（男／女）

3/6

4/10

ら PZ に変更した 23 例を対象とし，各薬剤投与病態（慢性肝炎／肝硬変）

4/57/7

前後，変更前後の血中亜鉛濃度を測定した．各群増加傾向は認められない（PZ 平均投与期間８かT-Bil（mg/dl）

1.16 ± 0.78

1.40 ± 0.72の患者背景を表３に示す．まず硫酸亜鉛から PZ月）
．ところが，硫酸亜鉛への変更後は 98.8μg/Alb（g/dl）

3.3 ± 0.8

3.2 ± 0.6に変更した症例での，血中亜鉛濃度の推移を図５dl と有意な差を持って増加している．血中濃度

PT 活性（％）

68.8 ± 10.2

72.3 ± 13.0に 示 す． 硫 酸 亜 鉛 投 与 前 よ り 投 与 後 に か け ては前述の 70μg/dl 以上さらには 90μg/dl 以上を51.2 → 91.6μg/dl と著明に上昇しており，更に薬満たしており，亜鉛の投与量としては十分である

血小板数（万 /）11.8 ± 4.7 万

10.0 ± 4.4 万BTR（BCAA/tyrosine ratio）

2.26 ± 0.61

4.36 ± 1.78

図５

硫酸亜鉛から PZ に変更した症例での，血中亜鉛濃度の推移

図６

PZ から硫酸亜鉛に変更した症例での，血中亜鉛濃度の推移

24 ―― 亜鉛栄養治療6巻1号

201525と考える．変更の理由としては，有効な血中濃度

森山らは抗酸化作用による炎症抑制作用の可能性
8)と関連し補充が有効とされているにも関わらず，られていない．そのような状況下で今回ノーベル上昇を得られなかったことがほとんどであった．

を報告してきた ．臨床現場での亜鉛の有効性が現在の臨床現場では皮膚障害，味覚障害という症

ファーマ社が 2014 年 11 月から開始された NPC-

今回の検討では同一症例で比較していることか報告される一方で，どこまで血中亜鉛濃度を上昇状に対してさえも治療薬として使用できる治療薬

02 治験（酢酸亜鉛）は非常に興味深く，今後のら，肝機能の良悪には関係せず，十分な血中亜鉛させれば効果が得られるかという疑問も生じてきは存在しない．硫酸亜鉛は医薬品ではなく試薬で亜鉛製剤を使っての治療に大きな影響を与えるこ濃度を得るためには十分量の亜鉛製剤（当院の場ている．高松らは亜鉛投与した 47 例の検討で亜あり，ポラプレジンクも胃粘膜保護剤としての認とは間違いないと考える．今後の治験の進行，解合では硫酸亜鉛 300−600mg）を投与する必要が

鉛投与 12 か月後の血中亜鉛濃度が 72μg/dl 未満可であり，亜鉛を上昇させる目的での使用は認め析に期待したい．

あることが示唆された．また，硫酸亜鉛を継続しと以上の２群に分けた検討で，肝線維化抑制にはて服用してもらうためには胃部不快感等の副作用高い血中濃度を維持することが必要であることを対策および亜鉛製剤を通常処方できる薬剤とする

報告している 7)．今回の我々の検討でも 70μg/dlことが必要であると考えられた．

未満と 70μg/dl 以上で予後に大きな差を認めた

まとめ

◆文

献 ― ――――――――

ことからも，投与後の亜鉛血中濃度を 70μg/dl１）Haussinger D：Nitrogen metabolism in liver.

randomized controlled trial. Lancet 2：493, 1984

以上にすることが重要であることが示されておStructural and functional organization and５）亀田幸男：肝疾患と亜鉛. 肝胆膵 10：91, 1985

り，高松らの報告とも一致する．もともとの肝機

physiological relevance. Biochem J 267：281, 1990

６）片山和宏，他：慢性肝疾患の窒素代謝における慢性肝疾患において血中亜鉛濃度が低下するこ能が異なるために予後が異なるだけではないのか

２）Kojima-Yuasa A, et al：Involvement of

血中亜鉛の意義についての検討. 肝臓 2：120, 2001とは，これまでの報告からも，今回の結果からもという疑問もあるが，今回の 50μg/dl 以上の３

intracellular glutathione in zinc deficiency-induced

７）高松正剛，他：慢性肝疾患に対する抗線維化療明らかである．HCV，HBV はもとより，NASH群には肝機能にほとんど差はなく，単純に肝機能activation of hepatic stellate cells. Chemico-Biol法－亜鉛含有製剤による検討－. 肝胆膵 48：659,等においても血中亜鉛濃度は低下する．この原因が影響しているとは考えにくい．今回示さなかっInteract 146：89, 2003

2004

に関しては，①食事からの摂取量不足，②腸管でたが，亜鉛量として 100mg/d 以上投与した群は３）Chiba M, et al：Diuretics aggravate zincの吸収能の低下，食物繊維，添加物等の吸収阻害100mg/d 未満の群と比して，投与後の血中亜鉛

deficiency in patients with liver cirrhosis by

物質摂取過多による吸収量の低下，③尿排泄の増濃度が高い傾向を示したことからも，予後改善にincreasing zinc excretion in urine. Hepatol Res

加 などが挙げられているが，今回の我々の検討は十分量の亜鉛製剤を投与することにより，血中43：365, 2013

では比較的肝機能の良好な時期から血中亜鉛濃度亜鉛濃度を高く維持することが重要であると考えが低下していることが示された．このことから肝る．

機能の良好な時期は①，②が主な原因となって低では必要な亜鉛の用量はどれぐらいか？

８）森山光彦，他：肝機能と亜鉛. 治療 87：46-52,
2005９）Himoto T, et al：Efficacy of zinc administrationin patients with hepatitis C virus-related chronic４）Reding P, et al：Oral zinc supplementation

liver disease. Scand J Gastroenterol 42：1078, 2007

improves hepatic encephalopathy. Results of片山下し，肝機能が徐々に悪化すると更に③により拍らの窒素代謝の改善に用いられた投与薬剤量は亜車がかかるのではないかと考えられる．亜鉛の腸鉛 と し て 34−136mg/d6)， 樋 本 ら の 報 告 で は管での吸収は約 30% であり，亜鉛の排泄は主に51mg/d で あ り 9)， 高 松 ら の 線 維 化 抑 制 に は便中で，尿中への排泄は通常では少ないといわれ34mg/d を使用されており 7)，それぞれ亜鉛補充ている．また，尿排泄増加の原因として吸収されの有効性を認めるものの亜鉛投与量にはかなりのた亜鉛の 60−70% は血中 Alb と穏やかに結合し違いが存在する．今回検討した結果では亜鉛量がて各細胞や臓器に輸送されるが，結合できない亜少量であるポラプレジンクでは十分に血中亜鉛濃鉛はアミノ酸などに結合して尿中に排泄される．

度 が 上 昇 せ ず， 硫 酸 亜 鉛（ 亜 鉛 と し て 60−

慢性肝疾患でみられる低 Alb 血症はかなり肝機120mg）を投与することにより，血中亜鉛濃度が1994年

大阪大学医学部医学科卒業，同附属病院能が低下した状態であり，更に利尿剤等の利用に上昇する症例が少なからず存在することからも，1996年

大阪警察病院◆法水淳略歴医員

医員

より，尿中亜鉛排泄は増加することも報告されて十分量の亜鉛製剤を使う必要がある．このことか

1999年

大阪大学大学院入学

いる 3)．

らも，亜鉛濃度を上昇させるためにはポラプレジ

2004年

財団法人ウイルス肝炎研究財団

ンクだけでは不十分と言わざるを得ない．

2005年

米国国立衛生研究所（NIH）研究員

今回，慢性肝疾患における亜鉛製剤の有効性，

2008年

大阪大学大学院医学系研究科消化器内科学

並びに有効な予後を得るために必要な血中亜鉛濃2011年

同大学大学院GCOE

度，更にその必要な血中亜鉛濃度を得るための亜2012年

大阪労災病院

鉛製剤の用量を検討した．亜鉛不足が多くの疾患

2013年

同病院

これまでは慢性肝疾患において Reding らが肝性4)脳症に亜鉛が有効であることを報告して以来 ，亀5)

田らは黄疸，腹水に対しても有効である可能性 ，
片山らはわが国での肝性脳症患者に対する亜鉛製
6)7)剤の有効性 ，高松らは線維化に対する有効性 ，

研究員

特任助教

消化器内科

副部長

消化器内科／肝臓内科部長

特任助教26 ―― 亜鉛栄養治療

6巻1号

2015

The role of zinc in chronic liver diseases.
Osaka-Rosai Hospital, Department of Gastroenterology and Hepatology
Atsushi Hosui
This clinical study was done to clarify the effectiveness of zinc administration in chronic liverdiseases, zinc concentration in blood to achieve the good prognosis, and doze of zinc preparation toget the necessary zinc concentration. Administration of zinc preparation helped inhibition ofworsening of liver function, and it also decreased the number of events (death, development of livercancer, and appearance of symptoms of liver failure). To protect these events, more than 70μg/dl ofzinc concentration in blood after 6 month of zinc administration was needed, and in order to get theconcentration, administration of enough doze of zinc preparation was important. When zinc
preparation is not available to increase the zinc concentration in blood, clinical trial has been done byNobelpharma Co., Ltd. since November 2014, and this study is quite interested and in the future, thisdrug might be the key drug to control the zinc concentration, and to get better prognosis in patientswith chronic liver diseases.