Original Article: Pediatric Endocrinology Reviews(PER). Volume 11, No. 1 & Supplement 1, 2013
Editor-in-Chief: Zvi Laron, MD, PhD(h.c.)
Associate Editor: Mitchell E. Geffner, MD
Associate Editor for Japan and Pacific Area: Toshiaki Tanaka, MD(PER published by: Y.S. MEDICAL MEDIA Ltd.)42NO.

CONTENTS

1

神経性食思不振症と肥満における骨代謝
Madhusmita Misra, MD, MPH; Anne Klibanski, MD

国立成育医療研究センター生体防御系内科部 内分泌・代謝科 内木 康博

クラインフェルター症候群と腫瘍：小児から成人まで

2

Vincenzo De Sanctis, MD; Bernadette Fiscina, MD, MPH;

Ashraf Soliman, MD, PhD, FRCP; Michela Giovannini, MD;
Mohamed Yassin, MBBS, CABM, M Sc, FACP
茨城県立こども病院 小笠原 敦子

3

オーファンドラッグの開発

Gregory M. Pastores, MD; Punita Gupta, MD
東京慈恵会医科大学 総合医科学研究センター遺伝子治療研究部・小児科 大橋 十也

今号の概要
Volume 11, No. 1 & Supplement 1, 2013より，①神経性食思不振症と肥満におけるホルモンの変化による骨代謝への影響，②小児と成人のクラインフェルター症候群における腫瘍の合併，③オーファンドラッグ法によるライソゾーム病治療薬の開発と展望，についてのレビューを紹介します。
総監修：たなか成長クリニック院長 田中 敏章

1 神経性食思不振症と肥満における骨代謝
Anorexia Nervosa, Obesity and Bone Metabolism
1, 2

1Madhusmita Misra, MD, MPH ; Anne Klibanski, MD

内木 康博 国立成育医療研究センター生体防御系内科部 内分泌・代謝科

関が認められていない。他にANでは炎症性サイトカイン● 神経性食思不振症の骨密度と骨折が上昇しており，破骨細胞を刺激して骨吸収を促進する。

神経性食思不振症（AN）
はゆがんだボディイメージからANではLHの分泌が低下することでエストロゲンとテ生じる重度な栄養失調状態で，若年女性の0.2～1%に認めストステロンが低下する機能的な低ゴナドトロピン性性腺られる。思春期ANでは骨形成と骨吸収のいずれのマー機能低下症が生じる。エストラジオールもテストステロンカーも低下し骨代謝回転の低下が認められるが，成人のも骨形成に関係するため，これらの値が低下するANでは，ANでは骨形成が低下し，骨吸収が増加する。さらにAN初経年齢の遅れや無月経期間が長くなるとBMDの低下をでは骨折率も高い。

招く。ただしエストラジオールの投与によってもAN女性のBMDが増加しないのは，おそらくエストロゲンによって● 体組成の骨に対する影響IGF-Ⅰが抑制されることが関係している。

BMIと除脂肪体重はそれぞれ独立してBMDと相関し，ANでは成長ホルモン（GH）結合蛋白が低下しているこ

さらに力学的負荷をより多く与える除脂肪体重が脂肪量よとから，GH受容体の発現が低下してGH抵抗性の状態にり強い相関を示している。体重が改善したANでは大腿骨あると考えられる。このためANではIGF-Ⅰが低下し，GH骨頭のBMDが改善するが，月経の回復が認められた場が上昇している。GHの上昇により飢餓状態でも脂肪分解合は腰椎のBMDが改善することから，エストロゲンの海によって糖新生系を介して血糖を正常に保つことができ綿骨への作用が確認できる。

る。GHはANのBMIと脂肪量に逆相関しており，これは磁気共鳴分光法（MRS）で解析すると，成人ANでは骨IGF-Ⅰ低値とGH分泌刺激物質であるグレリン高値によっ髄脂肪の増加が認められる。さらに骨芽細胞の分化に働て誘導される。体重が正常であれば，GHが高いとBMD

く成長因子Prer-1の濃度がANでは健常者より高く，これは増加するが，ANではGH抵抗性の状態にあるため増加は骨髄内脂肪量と相関し，BMDと逆相関している。

しない。これに対してIGF-ⅠはBMDと正に相関している

寒さを感じると熱を産生する褐色脂肪とBMDは正に相ことから，ANの女性にIGF-Ⅰを30μg/kg/回を1日2回投関するが，この褐色脂肪組織はANでは減少している。こ

与するとBMDの増加が認められ，エストロゲンと併用す

れはおそらくエネルギー消費を抑えるためのANの適応でるとより効果が増強するという報告がある。しかし，これあり，IGFBP-2を介してIGF-Ⅰによって調整されているとはまだ確立した治療法ではない。

考えられる。

ANでは相対的高コルチゾール血症の状態にあり，これは低栄養状態においても血糖を保つために糖新生を促進● 脂肪組織によるアディポサイトカインと● ホルモン調節の骨代謝に対する影響させる作用がある。コルチゾールはBMIと脂肪量に対しレプチンは，中枢性には交感神経系を介して椎体骨に負減期も延長する。また高コルチゾール血症は，骨形成マー負に相関しており，BMIが低いと分泌の頻度が増加し，半の作用を示し，末梢性には末端骨に正の作用を示すという，カーの低下とBMDの低下とも相関が認められる。

相反する骨への作用を有する。ANでは皮下脂肪が少ない

ANでは血糖値が低いため，インスリン値も低い。このためレプチン値も低下しており，それがBMDの低下と骨ため糖新生と脂質分解が亢進するので，低栄養にもかかの微細構造の異常を招く。アディポネクチンとBMDは健わらず血糖を保つことができる。インスリンは骨に対して常者で負の相関を示す。これはRANKLを介して破骨細同化に働くため，インスリン値が低いとBMD低下につな胞に抑制的に働くからであるが，ANでは必ずしもこの相がる。膵臓のβ細胞から分泌されるアミリンはインスリンと1
Neuroendocrine Unit, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA 02114; 2Pediatric Endocrine Unit, Massachusetts General
Hospital for Children and Harvard Medical School, Boston, MA 02114 USA2

同じモル数だけ分泌されるので，インスリンと同様にアミリらである。思春期に使える薬物は数が限られているが，そン低値もBMD低下と相関する。の有効性は示されており，15歳に達していれば薬物療法

グレリンは胃のオレキシン産生細胞から分泌される摂食の適応としてよい。100μgのエストラジオール貼付剤と月促進ホルモンで，食事前に上昇し食後に低下する。加え12日の5～10mgのメドロキシプロゲステロン，もしくはてグレリンはGHとACTHの分泌を刺激し，ゴナドトロピ200mgのプロゲステロン療法が推奨される。ただし血栓ンの分泌を抑制する。グレリン受容体が骨芽細胞に発現症や催奇形性には注意する。

していることから，グレリンが骨芽細胞の活性に作用して● 肥満の BMD と骨折いると考えられる。加えてグレリンは利用可能エネルギーの純量に関与しており，その値は安静時エネルギー消費量

肥満では脂肪に対して相対的に除脂肪組織が少なく，と脂肪量に対して相反する関係を持つ。同じく消化管ホル転倒したときに骨にかかる体重が重いことで骨折の危険性

モンのPYYは腸管のＬ細胞から分泌され，食後血中濃度が増す。

が上昇し満腹感をもたらし，栄養状態のいかんにかかわら● 体格の骨に対する影響ず脂肪組織の量とは負に相関する。加えてPYYはゴナドトロピン分泌に作用し，げっ歯類ではPYYが高いと骨塩

内臓脂肪組織（VFT）
は骨折の危険性を増す。VFTが量が減少する。AN女児では正常体重女児と比べてPYY

皮下脂肪（SFT）に比べて多い思春期の肥満女子ではが上昇しており，これは思春期のANでは骨代謝マーカー

BMDが低下しており，加えてSFTを同じにして相関を見るの低下と相関しているが，AN成人では腰椎と腰のBMDとVFTは腰椎と全身のBMDとに負に相関していた。15～の低下と相関している。

25歳の健常女性でもSFTは骨の構造や強度に良い影響を与えるが，VFTはそうではないと報告されている。他にも● 栄養摂取が骨に与える影響

閉経前の肥満女性では年齢やBMIとは独立してVFTとANでは主に脂質摂取の低下により総摂取カロリーが低BMDに負の相関があり，逆に筋肉量とBMDは正に相関下しているが，繊維質の摂取は多く，サプリメントとしてしている。この研究ではIGF-ⅠがVFTに負に相関していのビタミンや微量元素の摂取は正常であることがしばしばることから，IGF-Ⅰが低いことでVFTが増え，骨に悪影響認められる。脂質摂取の減少はインスリン，IGF-Ⅰ，レプを与えることが示された。

チンを低下させグレリンを上昇させるが，繊維質の摂取は● 脂肪組織によるアディポサイトカインと● ホルモン調節の骨代謝に対する影響ミネラルの吸収を抑える。よってANではビタミンDやカルシウム摂取が多くてもBMDの増加にはつながらない。

肥満では血中のビタミンD濃度は低いにもかかわらず，● ANにおけるBMD の低下に対する管理

BMDの低下や骨の構造とは相関を認めない。しかしマウ

ANでは経時的なBMDの評価が必要で，特に長期にわスの実験で高脂肪食と高脂血症は骨新生を低下させ骨吸たり低体重で無月経の思春期女児ではDXAによる1年ご収を増加させるため，重い体重から来る機械的刺激によるとのBMD計測が推奨される。体内のカルシウムおよびビ骨増強効果を打ち消してしまう。この骨吸収の増加は炎症タミンD量は最適化すべきであるが，ANではこれらの摂とRANKLやIL-6，TNF-α，IL-1β，IFN-γなどの破骨細取は十分で血中濃度は正常より高いので，これらを補充し胞形成サイトカインによるＴリンパ球の増加によるものと考てもBMDは改善しない。BMDを上げるには体重を増やえられる。

して月経を再開させることが重要であるが，特に思春期肥満ではレプチンが上昇し，アディポネクチンが低下しAN女子で改善するのは困難で，この時期を逃すとBMDていることが多く，それがBMDに良い影響を与えるが，一は生涯低値のままである。

方でIL-6，TNF-α，Eセクレチン，sICAMなどの炎症性思春期のANではすでに骨代謝が抑制されているため，サイトカインも上昇し，破骨細胞による骨吸収が増加する。

骨代謝抑制作用を有するビスフォスフォネート製剤は椎体● 減量手術後の著しい体重減少による影響のBMDを増加させない上に骨吸収も抑制するので，適切な治療法ではない。一方成人では，骨吸収が亢進してい短期的には減量手術によって体重が減ることが，特にるのでビスフォスフォネート製剤は有効であると考えられ，皮質骨で，BMDを低下させているという報告がある。減またリセドロネイトでBMDが増加したという報告もある。

量後は食後に分泌されるGLP-1やGIPなどの骨形成に働BMDが低下して骨折歴があり，体重増加や月経の回復

くインクレチンが上昇し，骨形成が増加し骨形成マーカーが困難であった思春期のANには薬物療法を検討すべきも増加する。しかし術後の異化状態が炎症性サイトカインであるが，骨折歴がない場合も検討すべきである。というを増加させ，骨吸収を刺激したり，腸管からのビタミンＤのも思春期は最大骨塩量を獲得する時期で，この時期を吸収不全によるPTH増加によって骨吸収マーカーも増加

逃すと一生BMDは低いままで後になって回復は難しいかする。ただし結論は長期的な結果を待たなければならない。

32

クラインフェルター症候群と腫瘍：小児から成人まで
Klinefelter Syndrome and Cancer: From Childhood toAdulthood
12Vincenzo De Sanctis, MD ; Bernadette Fiscina, MD, MPH ;3
4
Ashraf Soliman, MD, PhD, FRCP ; Michela Giovannini, MD ;5
Mohamed Yassin, MBBS, CABM, M Sc, FACP小笠原 敦子 茨城県立こども病院

多く，前縦隔が最も発生しやすい。悪性胚細胞腫は小児● はじめに癌のおよそ15%にすぎず，15歳未満の小児に100万人に4クラインフェルター症候群（KS）
は性染色体異常に基因人，米国の1年間の新規診断は225人である。しかしKSする疾患で，出生500～1000人に1人の頻度で見られる。

におけるEGCTは1000人に1.5人で一般人口の50倍にもその多くは47,XXYであるが，48,XXXYや46,XY/47,XXYのぼる。特徴的な画像所見はないが，前縦隔あるいは後も約20%に見られる。思春期前に診断されるのは10%未満

腹膜腫瘤は腫瘍との鑑別を要する。EGCTが中央部に多で，KSと診断されていない男性が多く存在する。その症

いのは，生殖隆起の変性と卵黄嚢の内胚葉から性腺への状は原発性性腺機能低下症に代表されるが，大別すると分化と移動が障害されるからである。KS患者ではなぜ移

1）
動作，認知，行動障害，2）腫瘍，3）心血管系疾患，4）
内動が障害されるのか，なぜ異所性原始細胞にアポトーシス分泌代謝性疾患と自己免疫性疾患にまとめることができが起こらないのかは明らかでない。

る。

癌が疑われたら，まず原発性精巣腫瘍を除外する。

乳児期は頭囲がやや小さい，筋力もやや低下，外性器AFPの上昇は精上皮腫以外の組織，またβ-HCGの上昇が小さい，停留精巣などが報告されている。思春期前はは絨毛性組織の存在が示唆される。組織学的には精上皮脚が長く高身長で，学習障害や言語発達に問題のあるこ腫とそれ以外の胚細胞腫瘍（絨毛癌，卵黄嚢腫，胎児性癌，とが多い。思春期開始は標準で，早期にはテストステロン奇形腫）に分類される。KSでは縦隔腫瘍による末梢性思が低値であるのに対しLH，FSHが上昇している。エスト

春期早発症の報告が 20例以上あり，中枢性思春期早発症

ラジオールは高値であることが多い。インヒビンBは低値は4 例とまれである。

か感度以下である。成人の典型的所見は原発性性腺機能中枢神経系の胚細胞腫はまれで，これまでの報告は12低下症である。25歳以降では25%にテストステロン低下，例である。最初の報告は松果体胚細胞腫の摘出術3年後リビドーの低下があり，女性化乳房，体毛減少，女性型陰に縦隔内絨毛癌を発症した16歳の症例である。その他11毛，筋力低下，体型不均衡なども見られる。肥満，糖尿病，例は，胚細胞腫9例，リンパ腫1例，星状細胞腫1例であっ成長ホルモン分泌不全，甲状腺機能低下症，副甲状腺機た。脳内胚細胞腫の9例は12～35歳で，部位は松果体 3能低下症，自己免疫疾患，骨粗鬆症も報告されている。

例，視床下部3例，鞍上部1例，延髄1例，小脳と脳室1

またKSでは胚細胞腫，リンパ腫，乳癌との関連が指摘例であった。脊髄腫瘍を合併したのは3例で全例胚細胞され，それにはX染色体過剰による染色体異常やホルモ腫であり，27～35歳で診断されていた。奇形腫や非転移ンバランスの乱れが関与している可能性がある。これらの性性腺腫瘍は全摘出が推奨される。英国では脳外悪性腫瘍発生率が高いことが指摘されているため，ここでは小EGCTのstage 2～4で化学療法により5年生存率90%以児から成人まで現在報告されている腫瘍の現況について上を維持している。松果体・鞍上部胚細胞腫は放射線療述べる。

法と化学療法の併用で90%以上の寛解率である。脳内非胚細胞腫の3分の2は化学放射線療法で寛解している。

● 性腺外胚細胞腫（EGCT）● 血液腫瘍

EGCTは原始胚細胞が性腺まで到達せず途中で止まる

1961年に初めてKSの白血病が報告されて以来，成人間に発生する。この未熟な細胞からさまざまな腫瘍（精上皮腫，胎児性癌，未分化奇形腫，卵黄嚢腫，絨毛癌，混KSと白血病の関連も注目されている。ある施設の検討で合胚細胞腫瘍）が発生する。典型的なEGCTは中心部に

は骨髄 5633 検体中，血液疾患があり性染色体の異数性を

1

Pediatric and Adolescent Outpatient Clinic, Quisisana Hospital, 44121 Ferrara, Italy; 2Department of Pediatrics, NYU School of Medicine, New York, USA;
Departments of Pediatrics and Hematology, Hamad Medical Center, Doha, Qatar; 4General Practitioner, Lugo (Ravenna), Italy

3, 54持つのは22 検体で，その6 検体がKSであった。6 検体の留意し，必要であれば超音波検査，マンモグラフィーを施

うち3検体は骨髄異形成症候群（MDS），2 検体は非ホジ行する。家族歴がある場合はBRCA遺伝子（特にBRCA2）

キンリンパ腫（NHL），1検体は急性骨髄性白血病（AML）

解析を行い，結果に応じた治療を行う。

であった。他のスタディではAML 1200例中47,XXY 核型● その他の腫瘍はたった1例であったという報告があり，KSと白血病の合併は偶然と結論している。一方，KS 466例の死因の検討

上記の他には肺，胆嚢，肝外胆管腫瘍が知られている。

では，15例が乳癌，肛門癌，膵臓癌で死亡しているが血ある大規模疫学研究によると，対象となったKSの喫煙頻液腫瘍による死亡はなかった。デンマークにおけるKS 696

度がより高かったかどうかは不明であるが，彼らの肺癌の例の調査でも白血病は1例でその頻度は一般人口と相違な

罹患率と死亡率が高いことが示された。しかし喫煙に関連かった。以上からはKSと白血病の関連は明らかでない。

する食道癌，喉頭癌，膀胱癌の増加は見られなかった。
一方，前立腺癌には罹患しにくい。テストステロン低値で● NHLあることが防止効果につながるかは比較できるデータがな

これまでの大規模調査でKS患者ではNHL発症の頻度いが，補充療法をした場合と比較すると明らかになるかもが高いことが示されている。1959～2002年に英国で細胞しれない。また，放射線療法に続きアンドロゲンブロック学的にKSと診断された3518例の調査では，一般と比較し療法を7年受けて前立腺癌を発症した55歳男性の報告がその頻度，死亡率が高かった。NHLの標準化死亡率は3.5あり，アンドロゲン療法の前や治療中にはPSA測定と直腸となり，性染色体が 3本以上あると特にその頻度が高かっ診による経過観察が提唱されている。KSの多発性腫瘍をた。病因として免疫学的異常が挙げられている。

示すデータはない。

●乳癌● 腫瘍のリスクとバイアス

一般人口では0.1%であるのに対し，乳癌男性の4～20%

これまでにKSの比較的大規模な調査が 3報告あるが，が 47,XXY 核型であるため，乳癌がKSの指標と考えられ調査集団の年齢に差があるとバイアスがかかる。腫瘍発ている。KSの乳癌リスクが上昇することは1975年に初め症率を過大に評価する要因の一つに，染色体異常を診断て報告された。デンマークにおけるKS 696例の検討ではした時期がある。対象者が腫瘍診断前に遺伝学的検査を関連は示されていないものの，英国における3518例の検受けた者のみである試験と，診断と同時またはその後に検討では乳癌発症が 20～50倍と高頻度でその死亡率は60査を受けた者が含まれている試験では，発症率が異なる。

倍と報告されている。メタ解析では，KSの乳癌は約3%にもう一つの要因は，対象者の半数以上がKSと診断されて対し一般人口では0.5%である。モザイク型の方がより頻度いない試験で相対危険度が評価されていることである。

が高いが十分な説明はできていない。

文献上のデータはこのようなバイアスに左右されやすいたKSでは血中エストラジオール値が正常男性の約2倍で，め，その解釈にはそれぞれに呼応した注意が必要である。

エストラジオール/テストステロン比も46,XY男性と比較し● まとめ有意に上昇していることから，乳癌の原因としてホルモンKSでは腫瘍全体の頻度が一般人口と変わらないものバランスの不均衡が考えられている。の，ある種の腫瘍発症頻度は高く，X染色体過剰とホルモKSの乳癌発症の頻度は女性よりも低いが一般男性よりは高率であるため，自身による触診と医師による触診が薦

ン環境の不均衡が関与している可能性がある。疫学的にめられる。特に一側性や乳輪外側の腫瘤がないか定期的リスクが示されているのは性腺外胚細胞腫，NHL，乳癌に触診すると良い。KSの乳癌のピークは70歳頃であるたであり，患者への適切な説明が重要である。

め，老年になっても継続すべきである。リンパ節腫大にも5

3 オーファンドラッグの開発
Orphan Drug Development

12Gregory M. Pastores , MD; Punita Gupta, MD

大橋 十也 東京慈恵会医科大学 総合医科学研究センター遺伝子治療研究部・小児科

ODAによりさまざまな経済的優遇措置が規定され，対●抄録

象患者が少なく経済的利益が見込めない分野の研究や医オーファンドラッグ法（ODA）
により促進された米国国立薬品開発への出資に関連した産業界の問題への対応が可

衛生研究所（NIH）とバイオテクノロジー企業Genzyme 社

能となった。との共同事業の成果として，1991年にライソゾーム病の一● ライソゾーム病治療薬の開発つであるゴーシェ病の治療薬が発売された。その後もODAによる優遇措置を受け，Bayh-Dole法（1980年）によライソゾーム病の領域では，いくつかの治療法（多くはり促進された産学連携プロジェクトとして，他のライソゾー酵素補充療法）が実施可能となった。最初に市販された酵

ム病に対する治療法が導入された。今日では，いくつかの素製剤はⅠ型ゴーシェ病を対象とするもので，ヒト胎盤か酵素製剤が使用可能となっているほか，基質合成を阻害ら精製される製剤であったが，これ以降に開発されたライしたり，分子シャペロンとして作用する低分子医薬品など，ソゾーム病に対する酵素製剤の多くは遺伝子組換え技術

酵素補充療法以外の治療選択肢にも期待が寄せられていにより作製された。
酵素補充療法は疾患を改善するが，特に骨や脳に病変る。疾患に特異的な治療を行っても疾患経過の改善の程度は一様ではなく，長期の安全性と有効性の両方を明らかが生じる疾患をはじめとして，長期の転帰はまだ明らかににするために症例登録や観察プログラムによるデータ収集されていない。一方で，製薬企業が大きな収益を上げたが行われている。また骨病変や脳病変に対する効果が限ことで，オーファンドラッグの適正薬価に関して懸念が生定的であるなどの未解決問題があり，新規の治療戦略がじることになった。やがて患者家族により，個々の患者の待たれる。高額の治療費や治療アクセスに関連した問題治療だけでなく，更なる研究を促すための支援団体が立ちにも対応が必要である。

上げられた。実際，こうした支援団体が治療法の開発に参加する場合，事業計画書にその支援団体が有する権利● はじめにが明記されている。希少疾患患者の管理における統一さ

米国ではODAの制定により希少疾病用医薬品の開発をれたアプローチの確立を促進するため，いわゆる“ステー促進すべく，産業界に対するさまざまな優遇措置が導入さクホルダー（利害関係者）”のシンポジウムが開催されていれた。その後，日本，オーストラリア，欧州連合諸国でもる。

同様の法律が制定された。同時に一部の研究者たちは，ライソゾーム病の有病率は，特定の期間内に診断された治療法の開発や研究による学術的成果としてだけでなく，症例数に基づいて推定されている。家族歴がない場合な

米国連邦政府が出資する研究で生じた知的財産に適用さど，診断がかなり遅れることもあり，また地域によっては専れるBayh-Dole法で認められる経済的利益のためにも，治門の施設がなく診断の確定が困難になることもある。企業

療法の開発を支援することに関心を寄せた。米国では，医がどの疾患を創薬の標的とするか判断する際には，これら学分野での画期的発見のうち相当数が NIHの出資を受けの点が問題となる。ており，そのうち慈善団体からの追加支援を受けて学術機自然歴に関する知見が不完全であることや疾患経過に関が行っている研究もある。したがって，これらの法律は影響する因子の存在が，臨床試験の適切な患者選択や臨米国の経済制度を製造ベースからイノベーションベースへ床エンドポイントの選定を困難にしている。また今のとこ転換させるのに非常に重要な役割を果たしたと考えられろ，ほとんどの臨床試験で症例数が少なく，初期の観察期る。

間が短く，対象も軽症例が多いという状態である。合併症1
Department of Medicine, Yale University School of Medicine, 333 Cedar St. LMP 1080, PO Box 208019, New Haven, CT 06520-8019 USA, 2 Department ofNeurology and Pediatrics, NYU School of Medicine, New York, NY6

発生率，生存期間，健康関連QOLへの影響を見極めるたの問題を意思決定プロセスに明示的に反映させる方法をめ，長期間の追跡調査も必要であり，関与する企業の大模索するため，オーファンドラッグに対する費用償還の可

半は，自然歴，疾患経過および治療成績についてレジスト否決定に関わるトレードオフについて，社会にもっと情報リまたはサーベイランスプログラムを確立した。

を提供していく必要があると示唆されている。
ライソゾーム病の中には，中枢神経系障害，顕著な骨格● 今後の展望変化またはその両方を特徴とするものがある。残念なこと

希少疾患は，より頻度の高い疾患と同じ機序を有する可に，これらの障害は既存の治療法では顕著に改善せず，能性のある単一遺伝子疾患であると考えられるようになっ重要な未解決課題となっている。このような状況で予後をてきている。したがって，ライソゾーム病などの希少疾患改善するには複合的なアプローチが必要である可能性がに関する研究は，一般集団に発生する幅広い疾患群に対高く，複数の企業による共同開発が必要であろう。

する治療手段について洞察をもたらす可能性がある。例え● まとめば，グルコセレブロシダーゼ（ゴーシェ病における欠損酵素）の遺伝子変異とパーキンソニズムのリスク増大との関研究者とバイオテクノロジー企業とその出資者の協力に連性が研究で示されている。最終的に，ゴーシェ病に伴うより，一部のライソゾーム病における患者管理は著しく進生化学的障害や分子レベルの異常との関連性が示されれ歩した。患者とその家族も積極的に関与しており，大半のば，パーキンソン病（PD）に対する合理的な薬剤設計の道

ケースでは臨床試験参加のために厳格な規則の遵守や治筋となるかもしれない。PDには種々の原因によるライソ験実施施設への転院といった個人的な犠牲を払ってきた。

ゾームの機能障害が関連することが示されてきている。

基礎研究での検討事項，診断に関連する課題（新生児ス

ライソゾーム病で見られる組織沈着を酵素以外の形でクリーニングなど），疾病負荷，治療効果の代替指標（バイ除去しうる作用機序を有する低分子の同定にも関心が寄オマーカーなど）
ならびに医療機関へのアクセス（診療費用せられている。そのような治療選択肢としては，基質合成の償還，経験豊富な施設など）については，オーファンド阻害薬や分子シャペロンの使用などが挙げられる。これらラックに関する現在の規制では対象とされていない。これの薬剤の開発にかかる費用は，有望な薬剤の中に他の適は，基礎研究においては医学的ニーズへの対応やそれに応ですでに当局の承認を得たものがあると判明した場合，よる利益獲得の可能性について研究者や企業の関心が低削減できる可能性がある。その例としては，ゴーシェ病にいことを表していると考えられる。疾患の性質が特殊であおけるアンブロキソール（去痰薬）の使用がある。既存薬をるがためにキャリアとしての機会が狭まり，関心の対象が希少疾患の治療薬として転用することにより，臨床試験未重複することも多い。

実施の薬剤と比べて開発期間が短縮され，潜在的な安全現行のODAは，欠点こそあるものの，一昔前は対症療性の懸念に関するリスクが低減されることが期待される。

法しかできなかったライソゾーム病の分野において，疾患また，幅広い基質の前駆物質の抑制といったように，広い特異的な治療法の開発を促した。一方，ほとんどのライソ適応を有する薬剤であれば，個々の疾患に対する治療費ゾーム病では，たとえ一次的な原因を標的とする治療法でを削減できる可能性がある。

あっても既存の治療法では不十分と考えられ，最善の転一部の研究者から，オーファンドラッグの市場独占によ帰を確実に得るためには，多面的なアプローチが必要である「逆説的影響」，すなわち新規開発された医薬品だけでる。早期診断と適時介入が治療の成功を左右する重要ななく，すでに他の適応に対して幅広く使用されている医薬要素であることも明らかである。したがって，新生児と高品に対しても不必要に高い薬剤費がかかっているという問

リスク集団を対象とするスクリーニングも並行して開発し題が指摘されている。人々の生活や治療効果の質への影ていくことが非常に重要となる。

響に関する社会的価値観を顕在化させるとともに，これら

7

OT 339-1 1411
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