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ニトログリセリン舌下時の頭痛発
現とその臨床的意義

Headache Due to Nitroglycerin
Administration and its ClinicalSignificance野池博文

Hirofumi

NOIKE, MD

飯塚卓夫

Takuo

IIZUKA, MD

松 本淳

Jun

賀久美千久

Michihisa

MATSUMOTO, MD
KAKU, MD

吉永

国士

Kunio

YOSHINAGA, MD

青柳兼之

Kaneyuki

AOYAGI, MD

桜井岳史

Takeshi

SAKURAI, MD

杉山祐公

Yuko

SUGIYAMA, MD櫃本孝志

Takashi

HITSUMOTO, MD

金井正仁

Masahito KANAI, MD

大澤秀文

Hidefumi

OHSAWA, MD,

Abstract ─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
Objectives. This study assessed the side effects of nitroglycerin administration and their clinical significance.
Methods. Adverse reactions associated with sublingual nitroglycerin administration were investigated in
103 patients, 71 men and 32 women（mean age 56 ± 11 years）, 32 patients with coronary artery stenosis
and 71 without coronary artery stenosis.
Results. Fifty-one percent of patients experienced headache and 30% experienced other adverse reactions, whereas 19% experienced no adverse reactions. The relationship was investigated between
headache, the most common adverse reaction, and the following eight clinical background factors : coronary angiographic findings, sex, age, hyperlipidemia, hypertension, diabetes mellitus, smoking and drinking. Multiple regression analysis was conducted by treating sublingual nitroglycerin-induced headache as
an object variable and the clinical background factors as explanatory variables. Statistically, the onset ofheadache correlated most closely to coronary angiographic findings, followed by smoking, hypertension,
diabetes mellitus and drinking. The first four factors suppressed the onset of headache, whereas drinking
facilitated the onset of headache.
Conclusions. There is a close relationship between the onset of headache following sublingual nitroglycerin administration and coronary angiographic findings. Sublingual nitroglycerin-induced headache asa predictor of coronary angiographic findings has a sensitivity and specificity of 81% and 66%, respectively, for patients without coronary artery stenosis based on the absence of headache.
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Key Words
Coronary artery disease

Nitroglycerin side effect──────────────────────────────────────────────
東邦大学医学部附属佐倉病院 循環器センター : 〒 285−8741 千葉県佐倉市下志津宮下 564−1
Cardiovascular Center, Toho University School of Medicine, Sakura Hospital, Chiba
Address for correspondence : NOIKE H, MD, Cardiovascular Center, Toho University School of Medicine, Sakura Hospital, Miyashita564−1, Shimoshizu, Sakura, Chiba 285−8741
Manuscript received May 7, 2002 ; revised July 16, 2002 ; accepted July 16, 2002

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野池・飯塚・松本 ほか

はじめにTable 1

Side effects of sublingual nitroglycerin
administration

ニトログリセリンの狭心症への臨床応用は 100 年以1）Headache

51%

上の歴史を有し，治療薬としての有用性はここで述べ

2）Palpitation

9%3）Sensation of pressure4%4）Flush3%5）Nausea

2%6）Dizziness1%7）None30%

るまでもない．また本薬剤は診断の一助，すなわちニトログリセリン使用により症状が速やかに改善する場
合には，狭心症の可能性が高いとする治療的診断法に1）も応用されている ．一方，副作用に対する注目度はOthers（19%）

少なく，とくに臨床背景を考慮した報告は極めて少ない．本稿では臨床背景として動脈硬化関連因子を考慮し，これら因子とニトログリセリン舌下時の副作用と副作用は 70% に認められ，その内訳は頭痛が 51%の関係から副作用の有する臨床的意義について検討しと最も多く，以下，動悸，頭重感，体熱感，嘔気，眩た．

暈の順であった（Table 1）．以下，副作用を対象と方法

現 ， その他副作用および副作用なし

頭痛発の 3 つに分類して検討した．

ニトログリセリン舌下の経験があり虚血性心疾患の頭痛はニトログリセリン舌下から 3.5 ± 4.0 分後に疑いのもとに冠動脈造影を施行した 103 例（22−79 歳，出現し，その性状は拍動性頭痛 81%（43/53 例），絞扼

平均年齢 56 ± 11 歳，男性 71 例，女性 32 例）を対象と痛/圧迫痛 9%（5/53 例），割れそうな極めて高度の頭痛した．

2%（1/53 例），残り 8%（4/53 例）は軽微な頭痛であり，冠動脈造影で狭窄度 ＞ 50% を狭窄群，狭窄度＜−50% を非狭窄群とした．

副作用は初回ニトログリセリン舌下時において最もその持続時間は 8.4 ± 6.1 分であった．
1

臨床背景因子と頭痛発現 Table 2

強く自覚した症状をアンケートにより調査した．
なお，

臨床背景の 8 因子のうち，頭痛発現は冠動脈造影所狭心症治療薬，降圧薬，血管拡張薬などの内服を使用

見，年齢，血圧で有意差を認めた．その他の 5 因子にしており，かつニトログリセリン舌下時に頭痛が誘発は有意差を認めなかったが，女性症例，非喫煙症例，されなかった症例は 24 時間以上の休薬後に改めてニ糖尿病非合併症例，飲酒症例に頭痛発現が多い傾向をトログリセリン 1 錠（0.3 mg）を舌下し，その際の症状示した．

を検討に供した．なお，休薬により病態の重症化が予想される症例，あるいは片頭痛などにより頭痛をきたしやすい症例は本検討より除外した．
臨床背景として冠動脈造影所見，性別，年齢，高脂1

冠動脈造影所見

頭痛発現率は狭窄群 19%，非狭窄群 66% と非狭窄群で高率に発現した．なお，狭窄群の副作用を病変枝数別に検討したが，有意差は認められなかった．
年

齢血症，高血圧，糖尿病，喫煙，飲酒の計 8 因子を考え2た．

年齢を 40 歳以下，41−60 歳，61 歳以上の 3 つの年

数値は平均±標準偏差で示し，統計学的検討は対応
2のない t 検定ならびにχ 検定を用い，p ＜ 0.05 を有意齢層に分類して評価した．
40 歳以下の頭痛発現率は 89%（8/9 例）と高率に認められ，41−60 歳および 61 歳以上，それぞれとの間に差の判定とした．

結果

対象 103 例の冠動脈造影所見は，狭窄群が 32 例，非狭窄群が 71 例であった．
ニトログリセリンの使用量は 2 例が 2 錠，残り 101
例は全例 1 錠であった．

有意差が認められた．ちなみに，40 歳以下で頭痛発現のない症例は 1 例のみであり，25 歳，男性，喫煙歴5 年の狭窄症例であった．
3血圧

高血圧症例と正常血圧症例との比較検討では，頭痛発現率はそれぞれ 31% および 66% であり，正常血圧
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ニトログリセリンの副作用

Table 2

Table 3 Multiple regression analysis

Relationship between side effects and clinicalrisk factors

Regression
coefficient

Headache

OthersNone（＋）（n＝32）

19%25%

56%2）Smoking（−）（n＝71）

66%

15%18%3）Hypertension4）Diabetes mellitus1）Coronary angiography

Coronary artery stenosis＊

Sex
Male（n＝71）

49%

Female（n＝32）

56%

NS

89%
−
41−60 years（n＝57） 53%＞61 years（n＝37）
41%
−

＊
＊

53%

（−）
（n＝63）

51%

NS

31%

（−）
（n＝61）

66%

＊

22%

（−）
（n＝94）

56%

NS

3.21

0.0018−2.77

0.0067−0.220−2.210.0298−0.335−2.150.0346

0.185

2.050.0432

13%31%6）Hyperlipidemia

0.187

1.970.05147）Age−0.007−1.730.0876

8）Sex

0.099

1.080.2840

−11%

25%

23%

14%

46%

18%

30%

19%

30%

17%

52%

20%

15%

44%

33%

13%

30%

23%

36%

16%

27%

Diabetes mellitus
（＋）
（n＝9）

0.323
−0.2515）Drinking

Hypertension（＋）（n＝42）

p value30%

Hyperlipidemia（＋）（n＝40）t

21%Age＜40 years（n＝9）

161

R＝0.625, F＝6.517, p＜0.001.
Y : Side effectNone＋others＝0, Headache＝1
X1 : Coronary artery stenosis（＋）＝1Coronary artery stenosis（−）＝2
X2 : Smoking（−）＝0, Smoking（＋）＝1
X3 : Hypertension（−）＝0, Hypertension（＋）＝1
X4 : Diabetes mellitus（−）＝0, Diabetes mellitus（＋）＝1
X5 : Drinking（−）＝0, Drinking（＋）＝1
X6 : Hyperlipidemia（−）＝0, Hyperlipidemia（＋）＝1
X7 : Age : real number
X8 : Male＝1, Female＝2

Smoking（＋）（n＝39）

41%（−）（n＝64）

58%

NSて狭窄群，喫煙，高血圧，糖尿病は抑制的，飲酒は促進的に作用した．

Drinking（＋）（n＝48）

60%（−）（n＝55）

44%

NS

13%

27%

24%

33%

＊

p＜0.05.

3冠動脈造影所見別にみた頭痛の発現

冠動脈造影所見を軸に統計学的有意差が認められた
喫煙，血圧，糖尿病および飲酒の頭痛発現への影響を検討した．

症例で高率に発現した．
当初，高血圧症例 42 例のうち頭痛発現は 10 例であった．残りの 32 例，すなわち，その他副作用 9 例

狭窄群において飲酒は頭痛発現に促進的に作用し，その他の因子は抑制的に作用する傾向を示したが，有意差は認められなかった（Fig. 1）．と副作用なし 23 例は内服薬を中止し 24 時間後に改め非狭窄群においても同様の傾向が示されたが，とくてニトログリセリン舌下し，前者では 2 例，後者ではに糖尿病因子は他の因子と異なり，頭痛発現が有意に1 例の計 3 例に新たに頭痛が発現した．

抑制される特徴が示された（Fig. 2）．
狭窄群と非狭窄群における頭痛発現の比較では，糖重回帰分析による頭痛発現関連因子 Table 3尿病因子と飲酒因子が関与する場合は有意差が認めら

ニトログリセリン舌下時の頭痛発現を目的変数とれなかったが，それ以外は非狭窄群での頭痛発現は高2し，説明変数を臨床背景因子とする重回帰分析を行った．

率であった（Fig. 3）．
なお，喫煙症例のうち頭痛発現がなく，かつ禁煙が頭痛発現に最も大きな影響を与える因子は冠動脈造継続できた 17 症例に対して，1 ヵ月後に改めてニトロ影所見であり，ついで喫煙，血圧，糖尿病，飲酒，高グリセリン舌下したところ，8 例（47%）に新たに頭痛脂血症，年齢，性別の順であった．このうち統計学的が発現した．その内訳は狭窄群が 3/10 例（30%），非狭有意差を認めたのは初めの 5 因子であり，頭痛に対し窄群が 5/7 例（71%）であり，後者において禁煙後の頭J Cardiol 2002 Oct; 40（4）: 159 – 165

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野池・飯塚・松本 ほか

Fig. 1 Relationship between headache andclinical risk factors in patients withcoronary artery disease
DM ＝ diabetes mellitus.

Fig. 2 Relationship between headache andclinical risk factors in patients withnormal coronary arteries
Abbreviation as in Fig. 1.

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ニトログリセリンの副作用

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Fig. 3 Relationship between headache andclinical risk factors in patients withcoronary artery disease and normal
coronary arteries
Abbreviation as in Fig. 1.

後に出現し，その大部分は拍動性頭痛であることから痛発現が顕著であった．

ニトログリセリンによる二次性の血管性頭痛と判断し4

副作用からみた非狭窄病変の診断能た．

ニトログリセリン舌下時に頭痛が発現しない場合，ニトログリセリン使用時の頭痛の機序として，脳内非狭窄病変である予測は感度 81%，特異度 66% であ外の太い動脈の拡張作用が考えられている3,4）．そうり，非喫煙症例に限定すると，それぞれ 80% と 75%であるならば動脈硬化により，その拡張能が抑制されであった．その他の副作用も含めた場合には，狭窄病

ると頭痛発現にも影響が及ぶと推測し，臨床背景因子

変の予測は感度 56%，特異度 85% であり，非喫煙症として動脈硬化関連因子を採用し検討した．

例に限定すると，それぞれ 60% と 89% を示した．

考察

本検討を行った動機は以前よりニトログリセリン舌下時に副作用，とくに頭痛を伴う症例は狭窄病変に罹

初めに臨床背景因子別に頭痛発現の有無を検討した．続いて各因子の重みを考慮するために重回帰分析を行い，統計学的に有意差が認められた冠動脈造影所見，喫煙，血圧，糖尿病，飲酒の 5 因子について検討した．

患していることが少なく，頭痛を伴わない症例は狭窄頭痛発現に対して冠動脈造影所見は最も重要な因子

病変に罹患していることが多いとの漠然とした臨床経として位置付けられることから，脳動脈硬化と冠動脈験があり，その検証のために本検討を行ったものであ硬化は密接に関連していると推測される．このことはり，頭痛発現の有無から冠動脈疾患を予測診断しよう

両動脈が共通の危険因子を有すること5−7），虚血性心とする試みではないことを初めに断っておく．

疾患では頸動脈硬化も高度に進行していること8），まニトログリセリン使用時の副作用として頭痛は高頻た冠動脈事故発生が頸動脈壁の内中膜厚と密接に関連度に発現することが報告1,2）されており，本検討でもする9）などの報告からも裏付けられる．しかし，冠動副作用の 51% と最も多くを占めることから，頭痛を脈は心拍動による動的環境下にあり，主に拡張期に血中心に検討した．なお，頭痛はニトログリセリン舌下液が送り込まれるのに対して，脳動脈は頭蓋内の静的J Cardiol 2002 Oct; 40（4）: 159 – 165

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野池・飯塚・松本 ほか

環境下にあり，主に収縮期血圧の影響を受けるなどの無症候性心筋虚血14）のように頭痛発現にも抑制的に作相違により動脈硬化の形態が異なる．したがって，当用するためと推測される．

10）

然その危険因子も異なるとの報告もある ．

適度の飲酒は抗動脈硬化作用を有し，心血管事故に

喫煙は 2 番目に重要な頭痛発現の抑制因子であり，好影響を及ぼすことが知られている15）．本検討でも飲その作用は脳血管の拡張能の減少によるものと推測さ

酒は頭痛発現に対し促進的に作用することから，脳血れる．禁煙による非狭窄群および狭窄群における新た管に対しても好影響を及ぼすものと考えられる．

な頭痛発現は脳血管の拡張能が回復しうることを示
11）

ニトログリセリン舌下時の頭痛発現が冠動脈造影所す．Meyer は禁煙開始 3 ヵ月後に脳血流量の直線的見と密接に関連しているという結果を背景に，ニトロ増加が始まり，その後 1 年間にわたり継続することをグリセリン舌下時に頭痛が発現する場合の非狭窄病変報告している．また，禁煙は脳血管ばかりでなく冠動の予測をしたところ，特異度は頭痛発現の有無による脈疾患にも効果的に作用し，しかも肺癌に対する禁煙評価が，感度には副作用の有無による評価が有用で効果が 10 年近くかかるのに対して，1 年ないし 5 年とあった．

比較的短時間で脳血流量の増加と同様に効果が発揮される12）．

本検討の限界高血圧が頭痛発現に抑制的に作用する機序として，本検討では自覚症状という定量化できないものを対動脈硬化に基づく脳動脈の拡張能の低下，あるいは高象としており，これは環境，精神的変化などで容易に血圧症例の多くが併用している内服薬の影響が考えら変わりうるため副作用の再現性を確認する必要があれる．

る．また，最も多く出現した頭痛でも程度が異なるた

内服薬の影響としてβ遮断薬のように，それ自体がめ，より詳細な分類が必要かもしれない．さらに発展

痛みを鈍化させる可能性と，Ca 拮抗薬などの血管拡させるためには，脳血流シンチグラフィー，頸動脈超張薬の使用によりニトログリセリンの血管拡張作用に音波法などとの組み合わせによる立体的な検討が必要よる頭痛発現が隠蔽される可能性が考慮される．本検である．

討では薬剤中止により新たに頭痛が生じたのは 9% に結すぎず，内服薬の関与が本成績に重大な影響を及ぼしているとは考えにくい．

論

ニトログリセリン舌下時の副作用は頭痛が最も高率

糖尿病は頭痛発現に対して抑制的に作用し，とくにに出現し，冠動脈造影所見，喫煙，高血圧，糖尿病，非狭窄群では糖尿病非合併症例に比べて頭痛発現率は飲酒と密接に関係することが示され，喫煙症例，高血有意に低率を示した．これは他の因子にはみられない

圧症例，糖尿病症例は抑制的に，飲酒症例は促進的に特徴であり，動脈硬化による脳血管拡張障害だけでは作用した．これは従来より提唱されている動脈硬化因説明できない．

子の作用と同様であり，さらに，とくに狭窄病変を有ニトログリセリン使用による血管性頭痛は前述したする症例との関連も強いことからニトログリセリン舌脳動脈の拡張作用に加え，血管周囲の痛覚感受部位に下時の頭痛発現の有無は動脈硬化の一指標としての意13）

分布する知覚神経への刺激により成立する ．糖尿病

義があると考えられた．

により知覚神経が障害されると虚血性心疾患における要

約目

的 : ニトログリセリン舌下時の副作用とその臨床的意義について検討した．

方法 : 冠動脈狭窄病変を有する症例 32 例と冠動脈狭窄病変を有さない 71 例の計 103 例（平均年

齢 56 ± 11 歳，男性 71 例，女性 32 例）
を対象にニトログリセリン舌下時の副作用を検討した．
結果 : 副作用は頭痛 51%，その他 19%，副作用なし 30% であり，頭痛が最も多くを占めた．臨

床背景因子として冠動脈造影所見，性別，年齢，高脂血症，高血圧，糖尿病，喫煙，飲酒の 8 因子
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ニトログリセリンの副作用

165を考慮し，これら因子と副作用として最も多くを占めた頭痛との関係を検討した．ニトログリセリ
ン舌下時の頭痛発現を目的変数とし，臨床背景因子を説明変数とする重回帰分析を行った．頭痛発
現に統計学的に最も高い有意性を示したのは冠動脈狭窄病変であり，続いて喫煙，高血圧，糖尿病，飲酒で，初めの 4 因子は頭痛発現に抑制的に作用し，飲酒は促進的に作用した．
結論 : 冠動脈狭窄病変とニトログリセリン舌下時の頭痛発現が密接に関連するという結果から，ニトログリセリン舌下時に頭痛が発現しない場合の正常冠動脈である予測をしたところ，感度81%，特異度 66% であった．

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