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総 説

なぜ亜鉛が必要なのか？：
亜鉛シグナル研究の包括的考察
理化学研究所免疫アレルギー科学総合研究センター・サイトカイン制御研究グループ／
大阪大学大学院医学系研究科免疫アレルギー医学

要

深田俊幸

約

亜鉛は生命活動に必要な必須微量元素であり，その代謝異常は「亜鉛欠乏症」を初めとする様々な疾患の原因となる．1960 年代に発見されたこの病気が契機となって，現在までに細胞機能と病態形成における亜鉛イオンの多様な関与が示されている．
亜鉛イオンの恒常性は亜鉛トランスポーターによって制御されている．最近の研究によって亜鉛トランスポーターが制御する亜鉛イオンがシグナル分子として機能することが明らかになり，この『亜鉛シグナル』が細胞内の標的分子の機能を特異的に統御して様々な生命現象を制御する様相が分子レベルで解明されつつある．
本総説では，細胞機能と病態形成に関わる新しいシグナル伝達機構である『亜鉛シグナル』について紹介し，さらに「亜鉛トランスポーターを介する亜鉛シグナルは選択的に標的分子を制御する」という概念： 亜鉛シグナル機軸について議論して，なぜ亜鉛が必要なのか，亜鉛シグナル研究の視点から包括的に考察する．

1．亜鉛恒常性の機序と生体における意義

ターの哺乳類における役割は遺伝学的研究から示されている．ZIP17），ZIP2，ZIP3，ZIP48），ZnT19）のノックアウトマウスはいずれも初期発生障害を必須微量元素である亜鉛をヒト成人は約 2g 有呈する．新生仔にとって亜鉛の摂取は極めて重要し， こ の 総 量 を 維 持 す る た め に 毎 日 約 10 〜であり，例えば lethal milk （致死性母乳） と15mg の亜鉛摂取を必要とする．ヒトにおける亜呼称される変異マウスの母乳は亜鉛含量が低く，鉛の栄養学的な重要性は Prasad による症例発見

その原因として乳腺に発現する亜鉛トランスポーによってもたらされ，亜鉛欠乏は成長障害の原因

ター ZnT4 の機能不全が同定された 10）．ヒト新となることが明らかにされた 1,2）．ヒトゲノムが生児の授乳期における亜鉛補給の役割は ZnT2 が持つ全遺伝子の約 1 割が亜鉛結合ドメインをコー担っており 11），亜鉛供給が哺乳動物の授乳期にドしていることが示され，生命機能における亜鉛おいて重要であることを明示している（図 2-1）．の重要性がゲノム研究からも示唆されている 3）．

一方で，受給側の亜鉛吸収能力も正常でなければ亜鉛イオンの恒常性は亜鉛トランスポーターに個体にとっては障害の原因となる．小腸からの亜4,5）．亜鉛トランスポーターは

鉛吸収障害によって発病する先天性腸性肢端皮膚細胞内の亜鉛イオンレベルを上昇させる SLC39 ／炎の疾患の原因遺伝子として，小腸上皮細胞に発ZIP ファミリーと，減少させる SLC30 ／ ZnT ファ

現する ZIP4 の機能喪失型変異が同定された 12,13）．

よって制御される6）ミリーから構成される（図 1） ．亜鉛トランスポー

この報告は，小腸を介した亜鉛吸収が個体維持に38（4）―― 亜鉛栄養治療2巻2号

2012

図1

亜鉛トランスポーターと亜鉛恒常性 6）細胞内の亜鉛イオンは，亜鉛トランスポーター（SLC39 ／ ZIP および SLC30 ／ ZnT ファミリー蛋白質）の発現と局在によって調節されている．

図2

亜鉛イオンの供給／吸収／細胞内導入／細胞内分布の重要性

1．亜鉛の供給：離乳直後から亜鉛は母乳や食物から供給される．母乳には高濃度の亜鉛が含まれており，乳腺に発現するZnT2（ヒト）や ZnT4（マウス）が母乳に亜鉛を供給する．
2．亜鉛の吸収：母乳や食物から供給された亜鉛は小腸から吸収される．小腸上皮細胞の内腔側に局在する ZIP4 が細胞内へ亜鉛を導入し，側底側に発現する ZnT1 が血管への亜鉛供給に関与している．
3．細胞への亜鉛導入：血液中の亜鉛は，末梢の細胞表面に発現する ZIP14 などの亜鉛トランスポーターによって細胞内へ導入される．
4．細胞内の亜鉛分布の制御：細胞内に導入された亜鉛は，ZIP13 などの細胞内亜鉛トランスポーターによって分布が制御される．

39（5）

極めて重要であることを示している（図 2-2）．

ZIP14 のノックアウトマウス（ZIP13 -KO マウス

小腸を介して体内に供給された亜鉛は，血液をと ZIP14 -KO マウス）を作製した．これらのマウ介して末梢の細胞に届けられる（図 2-3）
．膵臓やスの解析によって，亜鉛トランスポーターによる神経系などに限定して発現している亜鉛トランス細胞への亜鉛イオン供給と細胞内亜鉛イオンの分ポーターは，細胞に特化した役割の発揮に貢献し布制御が個々の細胞機能の制御に重要であるこ14-23）．また，亜鉛トラと，それぞれの亜鉛トランスポーターを介する亜ンスポーターは，細胞運動やアレルギー応答のよ鉛シグナルが細胞内シグナル伝達経路を選択的にうに特定の細胞内シグナル伝達経路を制御す制御していること（亜鉛シグナル機軸：後述），ていることが示されている

24,25）．つまり亜鉛トランスポーターが輸送するその機能喪失が疾患の原因となることを見出した

亜鉛イオンは単に亜鉛恒常性を制御する栄養素で（図 3）．亜鉛シグナルが関与する細胞機能と病態はなく，細胞機能を時空限定的に制御するシグナ形成について以下に解説する．

る

ル分子であることを明示しており，シグナル分子としての性格を持つ亜鉛イオンは『亜鉛シグナル』と呼称されている 6,26）．

a．亜鉛トランスポーター ZIP14 を介する
亜鉛シグナルは全身成長を制御するZIP14 は，Slc39a14 遺伝子によってコードされ2．亜鉛シグナルが制御する細胞機能と病態形成た細胞膜表面に局在する亜鉛トランスポーターである（図 1）27）．その発現は肝臓に多く認められ，炎症性のサイトカインや Toll-like 受容体の刺激

前述したように，亜鉛の摂取障害による亜鉛欠によって発現が上昇することが知られていた

乏は成長遅延や骨量低下を引き起こす．通常，小が 28-30），個体での役割や細胞での機能は不明で腸から吸収された亜鉛イオンは血液を介して末梢あった．我々は ZIP14 のノックアウトマウスをの細胞に届けられるが，個々の細胞に届けられた作製して解析し，ZIP14 が副甲状腺ホルモン受容亜鉛イオンがどのように細胞機能の制御に関わっ体 1（parathyroid hormone 1 receptor; PTH1R）ているのか，その詳細は十分に解明されていない．

や 成 長 ホ ル モ ン 放 出 ホ ル モ ン 受 容 体（growth筆者らは亜鉛シグナルの生体における役割を調べ

hormone-releasing hormone receptor; GHRHR）

る た め に，SLC39 ／ ZIP フ ァ ミ リ ー の ZIP13 とのシグナル伝達に関わっていること，糖新生に関

図3

複数の亜鉛シグナルによる細胞機能の制御

ZIP13 も ZIP14 もその機能損失は成長遅延を呈するが，細胞におけるそれぞれの役割は異なる．ZIP14 は亜鉛を介してPDE 活性を抑制し，細胞内の cAMP 量を維持することによって GPCR シグナル伝達を促進し（左），全身性成長を制御している．ZIP13 は BMP ／ TGF- βシグナル経路において SMAD 蛋白質の核移行を制御する（右）．正常な細胞機能には，個々の亜鉛シグナルが正常に機能することが必要である．

40（6）―― 亜鉛栄養治療

2巻2号

2012

与するグルカゴン受容体のシグナル伝達に必要と重要であり，最終的に破軟骨細胞と骨芽細胞にされること，さらに ZIP14 を介する亜鉛シグナ

よって石灰化されて骨に置換されて骨は長くな

ルがホスホジエステラーゼ（phosphodiesterase;る 31）．ZIP14 -KO マウスの成長板では形態学的なPDE） の 活 性 を 抑 制 し て 上 記 の GPCR（G前肥大・肥大層の伸長が見受けられ，それと相関protein-coupled receptor）のシグナル伝達を正にしてインディアンヘッジホッグ（indian hedgehog;制御することを見出した（図 3 左）．

Ihh）と 10 型コラーゲン（type10 collagen; Col10a1）

1）ZIP14 -KO マウスは全身成長障害を呈するの mRNA 発現量が増加していた（図 4B）．対照

ZIP14 -KO マウスは，成長遅延，斜頸，側彎，マウスでは，ZIP14 は静止層から前肥大層にかけ骨量低下および四肢短小等の骨代謝異常の表現型て特に増殖層で高く発現しており，これらの結果を認めた（図 4A）．軟骨細胞の分化は骨伸長にから増殖軟骨細胞から肥大軟骨細胞への分化の制

図4ZIP14 は GPCR シグナル伝達を介した軟骨細胞の分化を制御する 33）

Ａ．ZIP14 -KO マウスは，成長遅延，斜頸，側彎，骨量低下，四肢短小を呈する．
Ｂ．ZIP14 -KO マウスの成長板では，前肥大層と肥大層の伸長と肥大化亢進が認められる （HE 染色）．ZIP14 -KO マウスの成長板では，Ihh （前肥大層マーカー）と Col10a1 （肥大層マーカー）の mRNA 発現の亢進が認められる（in situ ハイブリダイゼーション解析）．
Ｃ．ZIP14 -KO マウス由来の軟骨細胞で認められた PTHrP 刺激後の CREB のリン酸化と PKA の核移行の減弱．
Ｄ．ZIP14 -KO マウス由来の軟骨細胞で認められた PDE の活性亢進と cAMP 量の減少．＊：p ＜ 0.05，t 検定．エラーバー
はすべて標準偏差．
Ｅ．ZIP14 -KO マウスの増殖層では亜鉛量の減少が認められた．
Ｆ．ZIP14 -KO マウス由来の軟骨細胞に亜鉛イオンを導入すると，cAMP と PDE の異常値がともに回復した．
＊：p ＜ 0.05，＊＊：p ＜ 0.01，＊＊＊：p ＜ 0.001，多重比較検定．エラーバーはすべて標準偏差．

41（7）

御における ZIP14 の関与が示唆された．

様成長因子Ⅰ（insulin-like growth factor I; IGF-I）

ZIP14 -KO マウスの成長板では肥大化の亢進がの産生を促し，このシステムはGH-IGF-I 機軸認められたことから，我々は ZIP14 の作用点とと 呼 ば れ， 哺 乳 類 の 全 身 成 長 に 重 要 で あ る．

して肥大化の亢進を制御する副甲状腺ホルモン関IGF-I の発現量を精査すると，ZIP14 -KO マウス連ペプチド（parathyroid hormone-related peptide;由来の肝臓では IGF- Ⅰの発現量が顕著に減少し31）．ていた．これらの結果から，ZIP14 を介する亜鉛PTHrP の結合で活性化された PTH1R はアデニ

シグナルは細胞内の cAMP 量の維持に貢献するル酸シクラーゼを活性化し，その結果として産生ことで GPCR シグナルを介した GH の産生を制された環状アデノシン一リン酸（cyclic adenosine

御 し て い る こ と， さ ら に ZIP14 -KO マ ウ ス はmonophosphate; cAMP）は PKA（protein kinase

GH-IGF-I 機軸A）の触媒サブユニットを核移行させて転写因子らかになった．

PTHrP）の受容体である PTH1R に注目したの表現型を呈していることが明CREB を活性化する．新生仔マウスの肋骨から初さらに我々は，ZIP14 が肝臓のグルカゴン受容代軟骨細胞を調製して PTHrP で刺激した結果，体を介した絶食時の糖新生反応を制御することをZIP14 -KO マウス由来の細胞では CREB のリン酸見出した．これらの結果は，ZIP14 を介する亜鉛化と PKA 触媒サブユニットの核移行の減弱化がシグナルが選択的に GPCR シグナル伝達を正に認められた（図 4C）．ZIP14 -KO マウス由来の細制御し，全身成長やエネルギー代謝をコントロー

胞ではサイクリックヌクレオチド分解酵素である

ル し て い る こ と を 明 示 し て い る こ と（ 図 3

PDE の活性が亢進しており，cAMP 量の著明な左）33），小腸から吸収された亜鉛イオンが末梢の減少を認めた（図 4D）．さらに，Zip14 の発現を細胞の表面に局在する ZIP14 などの亜鉛トラン認める増殖層において細胞内亜鉛レベルの減少がスポーターによって量的制御を受けることが，正認められ（図 4E），これらの異常は ZIP14 の過常な細胞機能に極めて重要であることを示してい剰発現や亜鉛イオンの導入によって回復した（図る（図 2-3）．

4F）
．上記の結果は，軟骨細胞において ZIP14 を介する亜鉛シグナルは PDE 活性を抑制し，細胞内の cAMP 量を維持することによって GPCR シグナルを正に制御していることを示している（図b．亜鉛トランスポーター ZIP13 を介する
亜鉛シグナルは硬組織・結合組織形成に関わる
ZIP13 はゴルジ体に局在する細胞内亜鉛トラン

3 左）．

スポーターで 5），ホモ 2 両体を形成してゴルジ体2）ZIP14 は成長ホルモンの産生を制御する

か ら 細 胞 質 側 へ の 亜 鉛 輸 送 を 担 っ て い る（ 図ZIP14 -KO マウスは全身成長の遅延を呈してい1）34）．ノックアウトマウスとヒト遺伝性疾患のる．全身成長に関与する成長ホルモン（growth解析から，ZIP13 を介する亜鉛シグナルが硬組織

hormone; GH）の産生は，脳下垂体で成長ホルモと結合組織の発生と形成に重要であることが判明

ン放出ホルモン受容体（growth hormone releasing

した 35）．

hormone receptor; GHRHR）によって調節され

1）ZIP13 -KO マウスは骨軟骨形成不全とる

32）．ZIP14 -KO マウス由来の下垂体細胞を調べ

歯形成異常を呈する

た 結 果，cAMP と 亜 鉛 量 と も 減 少 し て い た．

ZIP13 -KO マウスは，3 週齢前後から成長遅延，GHRHR の応答性を検査するために，マウスに歯形成不全，皮膚や眼の脆弱化や脊柱後彎等の硬GHRH を投与した．その結果，対照マウスで認組織と結合組織に異常を認める．ZIP13 -KO マウ

められる GH 濃度の上昇が，ZIP14 -KO マウスでスの長骨は野生型マウスと比べて短く（図 5A），はほとんど認められなかった．脳下垂体で産生さ軟骨成長板においては肥大軟骨細胞が著明に減少れた GH は，肝臓に発現する GH 受容体（growthし，さらに軟骨細胞のカラム配列の乱れが観察さ

hormone receptor; GHR）を刺激してインスリンれる（図 5A）．すなわち，ZIP13 を介する亜鉛シ

42（8）―― 亜鉛栄養治療2巻2号

2012

図 5 ZIP13 -KO マウスにおける異常と「新しいタイプのエーラスダンロス症候群」症例 35）
Ａ．ZIP13 -KO マウスにおける成長遅延（左上），脊柱後彎（右上），骨量低下および短い長骨（左中：脛骨と大腿骨），骨芽細胞の機能低下（左下），軟骨細胞の分化抑制と軟骨カラム構造異常（右下：HE 染色），歯根の象牙質形成異常（右中），象牙芽細胞形態異常（右下：HE
Ｂ．ZIP13 -KO マウスに見られる切歯形態異常（上段）染色）Ｃ．ZIP13 -KO マウスに見られるコラーゲン繊維束の減少（左：透過型電子顕微鏡イメージ）と繊維芽細胞形態異常（右：HE 染色）
Ｄ．「新しいタイプのエーラスダンロス症候群」症例．ポルトガル人男性（22 歳当時）が発症した低身長，窪目，眼瞼裂斜下，乱視，部分性無歯症，皮膚脆弱化，下肢静脈瘤，脊柱異形成を示す．

グナルは増殖軟骨細胞から肥大軟骨細胞への分化るが歯根象牙質の著明な減少を呈する（図 5B）．に必須であり，その分化過程における軟骨細胞のマウスの歯の発生は上皮間葉相互作用による歯冠カラム配列構築に関与することを示している．

形成が先行し，上皮系由来のエナメル芽細胞によZIP13 -KO マウスでは骨量の減少と骨芽細胞機能るエナメル質の分泌を伴う歯冠の完成は生後 10の 低 下 も 認 め る（ 図 5A）． こ れ ら の 結 果 は，日頃までに完了する．その後に歯根の伸長と間葉ZIP13 はマウスの成長期における骨芽細胞と軟骨系由来の象牙芽細胞による象牙質の肥厚が開始す細胞の機能と分化に重要であることを明示している 36）．この歯根形成は生後 10 日前後から始まるる．

現象であり，ZIP13 -KO マウスの歯根形成異常やZIP13 -KO マウスには歯の異常も現れる．この骨形成不全の時期と一致する．ZIP13 -KO マウス

マウスの切歯は破折，不正咬合，彎曲等の形態異の 象 牙 芽 細 胞 は 無 秩 序 に 配 置 さ れ て お り（ 図常を認め，臼歯においては歯冠の形態は正常であ5B），これらの結果は象牙芽細胞の整列制御にも43（9）

ZIP13 は重要な役割を演じていることを示していることをレスキュー実験によって確認した．これる．ZIP13 -KO マウスの皮膚や眼球は脆弱であり，らの結果から，ゴルジ体に局在する細胞内亜鉛トコラーゲンの著明な減少と繊維芽細胞の未熟な形

ランスポーター ZIP13 が硬組織と結合組織の発態が確認された（図 5C）．骨における表現型が骨生に重要であること，BMP ／ TGF- βシグナル伝芽細胞と軟骨細胞に起因しており，歯においては達に関わっていること，その機能不全が遺伝性疾象牙芽細胞に起因することから，ZIP13 -KO マウ患の原因になることが明らかになった（図 3 右）．

スの異常は総じて 2 〜 3 週齢前後から始まる間葉成長遅延は亜鉛欠乏症の患者によく見られる症系細胞の機能異常を反映していると考えられた．

状である．そこで，ZIP13 -KO マウスと患者にお2）ZIP13 と結合組織疾患いて血清内亜鉛濃度を精査したが，それらには対ZIP13 -KO マウスの表現型は，ヒトの結合組織

照マウスの値と有意な差異は認められなかった．

疾患の特徴を有している．我々は ZIP13 -KO マウ

前述の ZIP14 の研究結果と合わせて考察すると，スの表現型と相関性を示す症例を探し，ポルトガ

これらの結果は亜鉛吸収による「量的な亜鉛」のルで症例を見出した．当該患者は，成長遅延・骨制御機構に加えて（図 2-3），細胞内分布という「質密度低下・脊柱扁平・脊柱彎曲・部分性無歯症・的な亜鉛」の制御機構も正常な細胞機能と健康維

皮膚の脆弱化・青色強膜・眼球の落窪み・眼瞼裂持に重要であることを示している（図 2-4）．

斜下といった「骨形成不全症」と「エーラスダンロス症候群」の特徴を有しており（図 5D），新しいタイプのエーラスダンロス症候群（現在は脊椎手掌異形成型エーラスダンロス症候群（Spondylocheiro

総括：細胞機能と病態形成を制御する『亜鉛シグナル機軸』

dysplastic form of Ehlers-Danlos syndrome; SCD-

本総説では，2 つの亜鉛トランスポーター：

EDS）と呼称されている 37））と診断された．遺ZIP13 と ZIP14 を例にして亜鉛シグナルについて伝子検査の結果，ZIP13 の 74 番目のグリシン残論述した．軟骨成長板の増殖層に高い発現を認め基がアスパラギン酸に置き換わる 1 塩基置換

るこれらの亜鉛トランスポーターは軟骨細胞の分（G74D 変異）を当該患者に確認した．上述した化に重要であることが判明したが，興味深いこと

ZIP13 -KO マウスと SCD-EDS の表現型，遺伝形にそれぞれの役割は異なっている．ZIP14 が細胞式，変異遺伝子における高い相関性から，ZIP13膜に発現してその機能欠損が細胞内亜鉛の減少を遺伝子が硬組織と結合組織の形成に重要であるこもたらす（図 4E）のに対して，ゴルジ体に発現とが判明した．

する ZIP13 の機能欠損は細胞内亜鉛量に変化を3）ZIP13 を介する亜鉛シグナルは及ぼさないが亜鉛の細胞内分布に変化が見られBMP ／ TGF- βシグナル伝達を制御するた．さらに，ZIP14 が GPCR のシグナル伝達にZIP13 を介する亜鉛シグナルが制御する生物学関与するのに対して，ZIP13 は BMP ／ TGF- βの的現象を解明するために，ZIP13 -KO マウス由来シグナル伝達の制御に関与する．
これらの知見は，の細胞（ZIP13 -KO 細胞）を用いて検討した．そ異なる亜鉛トランスポーターによって細胞内亜鉛の結果，ZIP13 -KO 細胞では BMP ／ TGF（trans-の総量や分布の変動が制御されており（図 2），forming growth factor）- βのシグナル伝達が減それぞれの亜鉛トランスポーターが統御する亜鉛弱化していた．BMP ／ TGF- βシグナル伝達経路シグナルが選択的に細胞機能を制御していること

では，SMAD がこれらのシグナル伝達に重要なを示している（図 3；図 6）．全遺伝子の約 1 割が38），ZIP13 を介する亜鉛シグナ

亜鉛に結合する配列を有することは，「亜鉛トラルは SMAD の核内移行の制御に重要に関与するンスポーターを介する亜鉛シグナルは選択的に細ことが示された．さらに，SCD-EDS 患者に見ら胞機能を制御する」と筆者が定義した『亜鉛シグれた G74D 変異が ZIP13 の機能喪失型変異であナル機軸』（図 6）が，疾患を含めた多様な生命位置を占めており

44（10）―― 亜鉛栄養治療

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2012

図 6 亜鉛トランスポーターを介する亜鉛シグナルは『亜鉛シグナル機軸』を構築して選択的に細胞機能を制御する
それぞれの亜鉛シグナルは特異的な標的分子を制御する亜鉛シグナル機軸を構築して，選択的にシグナル伝達経路を制御することによって細胞と個体レベルの生命現象に貢献する．ひとつの亜鉛シグナル機軸の破綻は，その機軸に対して代替機構がない限り異常や病気の原因となる．

現象に関わっている可能性を強く示唆している．

ループの平野俊夫先生を初めとする同グループの『亜鉛シグナル機軸』のさらなる解析は，生命現皆様に感謝致します．様々な御教示を頂きました

象の制御機構の理解に新しい知見をもたらすもの

ジェノスタッフ株式会社と確信する．

タ を 提 供 し て 頂 い た University of Freiburg の野口洋一様，臨床デーAndrea Superti-Furga 先生に深く感謝申し上げます．此の度の執筆の機会を頂きました宮田學先
謝辞

生，第 4 回近畿亜鉛栄養治療研究会において多大

理化学研究所

横浜研究所

学総合研究センター◆文献

免疫アレルギー科

サイトカイン制御研究グな御尽力を頂きました株式会社シノテストの関係者各位に心より感謝申し上げます．

――――――――

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