2 ―― 亜鉛栄養治療

研究

2巻1号

2011

膵疾患における
亜鉛の有用性について
三重大学肝胆膵・移植外科

要

伊佐地秀司

約

亜鉛は多くの金属酵素の機能的構成成分であり，糖質や蛋白，脂質代謝に関与し，またDNA ポリメラーゼなどの構成成分として細胞増殖にも関与しており，生体の発育や発達に不可欠の元素である．各種臓器の中でも膵臓は亜鉛を最も早く取り込み転換する臓器であり，膵
臓は亜鉛代謝の中心臓器の一つとして知られている．すなわち，亜鉛は膵ランゲルハンス島 B
細胞に主に存在し，インスリンの合成，貯蔵，分泌および安定性に関与し 1），また膵酵素の合成にも関与している．さらに亜鉛は膵液中に存在する亜鉛結合蛋白（metallothionein）2,3）と結合して上部空腸から吸収され，またインスリンは亜鉛の腸管内から腸管上皮への移行を促進している 4）．従って膵内外分泌機能の低下は膵における亜鉛代謝を障害し，亜鉛欠乏状態を招来する．
当科では以前から膵臓と亜鉛代謝に注目した基礎的および臨床的研究を行ってきており，亜鉛は膵内外分泌機能に大きく関与していることを明らかにしている．すわわち，慢性膵炎や膵広範切除後の膵内外分泌機能低下では，亜鉛の吸収障害や尿中への排泄増加がおこり，血中・膵組織中亜鉛が減少し，さらにこれが膵内外分泌機能の低下を増強して，悪循環を構成する 4）．
この悪循環を断ち切るには，膵酵素剤大量補充療法に加えて亜鉛投与が効果的であり，さらに
最近では膵広範切除後に発生する脂肪肝（非アルコール性脂肪肝 NAFLD ／非アルコール性脂肪肝炎 NASH）の対策にも効果的であることを明らかにしている 5）．そこで，本稿では膵疾患
における亜鉛の有用性につき，当科での成績を中心に概説する．

1．膵機能低下（膵広範切除）と亜鉛代謝

健常人 22 例について，尿中および血中亜鉛と膵機能との関係を検討している．慢性膵炎では膵外
分泌機能障害が重症なものほど尿中亜鉛が有意に増加していたが，血清亜鉛は逆に重症例ほど軽症

a．臨床的研究

例や健常人に比べて有意に高値を示したと報告し臨床的に慢性膵炎なかでも膵石症を伴う症例でている．その機序として，膵外分泌機能低下によは膵外内分泌機能が著明に低下することが多く，り亜鉛の膵臓から十二指腸への排泄が減少した結また外科的治療の対象となる膵疾患，例えば膵頭

果，腎臓から尿中への亜鉛排泄が増加したが，腎部癌では膵管閉塞や膵線維化を伴っていることがの亜鉛排泄量が不十分なために血中に亜鉛が停滞

多い．しかし，慢性膵炎患者の亜鉛代謝を検討ししたためと説明している．慢性膵炎症例では，代た報告は少ない．Kondo ら

6）は慢性膵炎 51 例と償期，移行期，非代償期と病期によって亜鉛代謝

3

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図1

膵頭十二指腸切除（PD）における切除標本（a）と当科での膵・胆管・消化管再建図（b）（μg/dL）

図2（μg/dL）ab

膵広範切除後の血清亜鉛値と経口亜鉛負荷試験（文献 7，8 より引用）

は変動し，膵機能不全となった非代償期では亜鉛6）

図 1 に PD における切除標本と当科で施行していも，る膵・胆管・消化管再建図を示す．PD について

慢性膵炎で脂肪便を認めた 1 例では尿中・血中亜は切除膵の線維化率が 25％未満の I 群（49 例），

鉛のいずれも低値となり，亜鉛欠乏状態になって25％以上のⅡ群（53 例）に分けて検討した．なお，

いたと報告している．

TP は術後の QOL が極めて不良であることから，欠乏状態になると考えられる．Kondo らさらに膵切除後の膵機能低下と亜鉛代謝につい当科では 1994 年以降，膵臓はたとえ少しでも残て検討した成績も極めて少ない．そこで、当科ですようにし，TP は可能な限り回避している．

施行された膵広範切除（1976 〜 1993）のうち，術PD 後の遠隔期における膵内外分泌機能の変化

後経時的に膵内外分泌機能検査や亜鉛代謝を検索

をみると，経静脈的糖負荷試験（IV-GTT）のΣ

できた膵頭十二指腸切除（PD）102 例と膵全摘

IRI は残存膵の線維化が軽度の I 群では術後 3 年

7,8）

以降でも比較的良好に保たれたが，残存膵の線維（TP）23 例を対象に検討した成績を紹介する．

4 ―― 亜鉛栄養治療

2巻1号

2011

b

図3

血清亜鉛（µg/dL）

血清亜鉛（µg/dL）a膵頭十二指腸切除（PD）後の遠隔期における膵内外分泌機能と血清亜鉛の関係（文献 8 より引用）
a：PD 後 2 〜 3 年目の血清亜鉛と膵内分泌機能（75gO-GTT）との関係
b：PD 後 2 〜 3 年目の血清亜鉛と膵外分泌機能（PFD 値）との関係＃：75gO-GTT で糖尿病型○：膵線維化率 25％未満 ●：膵線維化率 25％以上化が高度なⅡ群では術後経時的に低下するものが48 例の PD 症例（癌再発の所見がなく術後長期

多く，術後 3 年以降はさらに低下した．膵外分泌

経過観察可能例で，術後経過観察期間中央値は機能検査（PFD 試験）も同様に I 群では遠隔期

37 カ月）を対象に術後の血清亜鉛値の変動と膵も術前と大差なく推移したが，Ⅱ群では術後経時

外分泌機能などとの関係を検討している．その結的に低下し，術後 5 年目ではさらに低下した．

果，33 例（68％）の症例が亜鉛欠乏状態であり，PD 後の血清亜鉛の変動をみると，線維化の高

平均亜鉛値は 72.3 ± 2.9mcg ／ dL（31 〜 120mcg ／度なⅡ群では I 群に比べて術前，術後とも低値をdL）であり，特に低値を示した症例では皮膚発赤，推移し , 術後 5 年目では有意に低値を示した（図舌炎などの亜鉛欠乏症状を示し，血清亜鉛値と膵2a）．術後 2 〜 3 年目に硫酸亜鉛 200mg を経口投外分泌機能（便中脂肪量）とは有意の負の相関を与して血清亜鉛値を測定し亜鉛の吸収能をみる認めたが，これらの症状は膵酵素の大量補充によと，正常人に比べて PD では有意に亜鉛の吸収がり改善されたことから，PD 後には高頻度に亜鉛低下し，I 群に比べてⅡ群でより低値であり，ま欠乏をきたすが，その原因として膵外分泌機能のた TP では亜鉛の吸収はほとんどみられなかった低下が関与していると結論づけている．

（図 2b）．
術後 2 〜 3 年の遠隔期に血清亜鉛と膵機能とのb．実験的研究

関係を検討した．膵内分泌機能として 75gO-GTT

当科の中村 10） はイヌの膵管を結紮して線維化による耐糖能を用いて検討してみると，血清亜鉛

膵を作成し，その膵内外分泌機能と亜鉛代謝との値は正常型，境界型，糖尿病型と耐糖能の低下に関係を検討した．膵管結紮後には，経静脈的糖負つれ低下し，特に糖尿病型では正常型に比し有意荷試験（IV-GTT）における K 値およびインスリに低値を示した（図 3a）．膵外分泌機能（PDF 値）

ン分泌の低下，膵液分泌刺激試験における総液量，との関係をみると，血清亜鉛値と PFD 値とは有総アミラーゼ排泄量，総重炭酸塩排泄量の 3 因子

意の正の相関が認められ（図 3b），特に PFD 値

はいずれも低下し，著明な膵内外分泌機能障害がが 40％未満の 6 例では 4 例（66.7％）が血清亜鉛発生した．一方，血清亜鉛は膵管結紮後 2 週目には 50 未満で，うち 3 例は膵線維化が高度な II 群で，は一過性に上昇したが，その後漸次低下し，6 週

かつ 75gO-GTT で糖尿病型を示していた．

目以降は膵外分泌機能障害やインスリン分泌の低最近，Yu ら9）

は当科の論文7）を引用しながら，

下により亜鉛の吸収障害が顕著となり，血清亜鉛

5

a

b

図 4 イヌの膵広範切除モデル（a）における残存膵重量の予測方法（b）と形態的膵再生率の計算方法（文献 11 より引用）

図 5 イヌ膵広範切除，膵管結紮，単開腹後の血清亜鉛値の変化−術前値を 100％として表示−（文献 4 より引用）
× 膵全摘，□ 92％以上膵切除，■ 74 〜 92％膵切除 DM（＋），■↓：74 〜 92％膵切除 DM（−），△：膵管結紮，○：単開腹は低下し，膵液中や膵組織中亜鉛の低下も招来して亜鉛欠乏状態に陥ることが明らかにされた．

ンスリン分泌に及ぼす効果について検討した．なお，図 4 にイヌ膵広範切除モデルにおける残存膵

膵広範切除後の膵における亜鉛代謝を明らかに

重量の予測と形態的膵再生率の計算方法を示す 11）．

する目的で，当科の木田 4） はイヌを用いて 74％

血清亜鉛の変化をみると（図 5），いずれの群

以上の膵広範切除（膵全摘，92％膵切除，74 〜

でも術後 2 〜 3 日目に一旦低下したものの 1 週目

92％膵切除）や膵管結紮を行い，術後の膵機能やには術前値に復した．その後単開腹群では術前値

血清・膵液および膵組織中の亜鉛を測定し，さらとほぼ同様の値を維持した．膵全摘群では術後 1に経静脈的・経口的亜鉛負荷試験により亜鉛のイ

週を過ぎると上昇し，3 週目には 157.5％とピー

6 ―― 亜鉛栄養治療

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2011

クを示し，同時期の単開腹群，92％膵切除群や値をとり，血中に亜鉛が停滞することが認められ

74 〜 92％膵切除群に比べ有意に高値を示したが，た．以上より，膵管結紮および膵全摘で術後一過以後漸減し術後 7 〜 8 週では 72.1％と同時期の単性に血清亜鉛値が上昇する機序として，亜鉛の膵開腹群に比し有意に低値を示した．92％以上膵切

臓から十二指腸への排泄が減少したために血中に除群では術後 2 週を過ぎると軽度上昇するもの

亜鉛が停滞したことによると考えられた．

の， そ の 後 低 下 し て 術 後 8 週 以 降 で は 80.8 〜

経口亜鉛負荷試験では，単開腹群では負荷後 3

76.2％と同時期の単開腹群に比し有意に低下し時間目には血清亜鉛は 168.5％とピークを示した

た．74 〜 92％膵切除群では術後 4 週までは 92％のに対して，膵全摘群，92％以上膵切除群，膵管

以上膵切除群とほぼ同様の変化を示したが，術後結紮群や 74 〜 92％膵切除群の DM（＋）ではほ

8 週目には 93.0％と回復し，術後 12 週以降では

とんど血中亜鉛の上昇が認められず，亜鉛の吸収DM（−）ではほぼこの値を維持したが，DM（＋）

不全が指摘された．一方，74 〜 92％膵切除群のでは 12 週以降再び低下し術後 16 週目には 81.6％

DM（−）では 2 時間目および 3 時間目にそれぞと，
DM（−）の 95.1％に比し有意に低値を示した．

れ 118.2％，110.9％と上昇し，DM（−）のもの

なお膵管結紮群では膵全摘と同様の推移を示し，でも亜鉛の吸収障害が認められた．

術後 3 週目に 153.3％と著増し，以後低下して術血清亜鉛濃度とインスリン分泌との相関を明ら

後 8 週以降では 83.4 〜 81.8％と単開腹群に比しかにするために，各群における空腹時末梢静脈血

有意に低値を示した .

中亜鉛濃度と IV-GTT における門脈血中ΣIRI とついで 92％以上膵切除群，74 〜 92％膵切除群の関係をみると，血清亜鉛濃度が低いものでは門および膵管結紮群について，膵切除時に採取した

脈血中ΣIRI も低値をとり，両者の間には有意に

膵組織中の亜鉛含量に対する剖検時における残存正の相関が認められた．さらに，膵広範切除後の膵組織中の亜鉛含量の比率で表し，その変動を検

低亜鉛状態に亜鉛を投与したところ，耐糖能やイ索した．92％以上膵切除群では術後 8 〜 12 週でンスリン分泌の改善が得られ，インスリン分泌には 43.1 ± 8.4 ％ と 著 明 に 低 下 し て い た．74 〜

おける亜鉛の関与とその投与の有用性が示唆され92％膵切除群では術後 12 〜 16 週で DM（＋）でた．

は 48.3％ , DM（−）では 59.0％といずれも著し

以上の成績から、膵機能低下と亜鉛代謝についく低下していたが，DM（−）では 92％以上膵切

てまとめると（図 6），慢性膵炎や膵広範切除後除群や DM（＋）のものに比しその低下は有意になどの膵内外分泌機能の低下時には，亜鉛の吸収少なかった . また膵管結紮群では 52.3％と低下し障害や尿中への排泄増加がおこり血中の亜鉛は減たが，74 〜 92％膵切除群の DM（−）との間に少し，膵組織中の亜鉛含量も減少して亜鉛欠乏状

有意差は認めなかった．

態となり，膵組織中亜鉛含量の低下はさらに膵内

経静脈的亜鉛負荷試験では，各群とも亜鉛負荷

外分泌機能の低下を増強し，ここに悪循環が形成

後 5 分で血清亜鉛は 689.7％とピーク値をとり，される．この悪循環を断ち切るには，膵酵素製剤

以後次第に低下した．単開腹群では 24 時間目にの大量投与や積極的なインスリン補充療法に加えは血清亜鉛は負荷前とほぼ同じ値になったが，74て亜鉛製剤の投与が有効と考えられる．

〜 92％膵切除群および 92％以上膵切除群ではそれぞれ 146.5％，142.4％，158.4％といずれも単開腹群に比し高値を示し，血中に亜鉛が停滞することが認められた．膵全摘群や膵管結紮群ではさら

2．膵機能低下時（膵広範切除後）の亜鉛投与の有用性に関する実験的研究に高値をとり，それぞれ 176.4％，162.7％と単開膵機能低下による亜鉛欠乏状態に亜鉛を補充す

腹群に比しいずれも有意に高値を示した．また膵ることの有用性を実験的に検討した成績を紹介す

全摘群や膵管結紮群では 48 時間目でも有意に高る．当科の中村ら 10） はイヌで膵管結紮を行い，

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図 6 膵機能低下と亜鉛代謝の関係（文献 4 を参考に新たな図を作成）

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図 7 イヌ広範膵切除（80％膵切除）後 1 週目における膵組織中亜鉛濃度と残存膵細胞増殖能の関係
ODC（オルニチン酸脱炭素酵素，PCNA（核内増殖抗原）（文献 12 より引用）

術後 8 週目に膵管を再建した後に普通食投与群と＋膵酵素剤投与）の 4 群で，膵酵素および亜鉛補高亜鉛食投与群で検討した結果，普通食投与群で充療法の残存膵に及ぼす効果を膵組織中亜鉛濃度

は血清，膵液，膵組織中の亜鉛や膵内外分泌機能と膵細胞増殖能、膵再生率に注目して検討した．

および膵線維化率のいずれも改善がみられなかっ術後 1 週目の膵組織中亜鉛濃度と膵細胞増殖能とたが，高亜鉛食投与群では血清や膵液中の亜鉛はの関係をみると（図 7），膵組織中亜鉛濃度は高早期より回復し，膵組織中亜鉛や膵内外分泌機能

亜鉛食と膵酵素剤を投与した D 群が最も高く，も有意に改善し，膵線維化率の改善も比較的良好

ついで高亜鉛食の C 群で，B 群や A 群に比べてとなることから，膵機能低下時の亜鉛補充が膵機

有意に高値を示し，さらに膵組織中亜鉛濃度と能の快復を促進することを明らかにした．

ODC（オルニチン脱炭素酵素）活性，DNA 合成，

12）

は，イヌで 80％膵広範切除

PCNA（核内増殖抗原）のいずれの細胞増殖能とを施行して，A 群（普通食），B 群（普通食＋膵

も有意の正の相関を認めた．術後 12 週目の膵組酵素剤投与），C 群（高亜鉛食），D 群（高亜鉛食

織中亜鉛濃度と膵内外分泌機能（ΣIRI，総アミ

さらに Kato ら

8 ―― 亜鉛栄養治療

2巻1号

2011

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図 8 イヌ広範膵切除（80％膵切除）後 12 週目における膵組織中亜鉛濃度と膵内外分泌機能・膵再生率との関係
ODC（オルニチン酸脱炭素酵素，PCNA（核内増殖抗原）（文献 12 より引用）

ラーゼ分泌量）および膵再生率との関係をみるとい．膵外分泌機能不全では脂肪の消化吸収障害が（図 8），膵組織中亜鉛濃度は高亜鉛食と膵酵素剤高度であることから，リパーゼを多く含む高力価を投与した D 群が最も高く，ついで高亜鉛食の消化酵素剤が理想的で，またリパーゼをはじめ多C 群で，B 群や A 群に比べて有意に高値を示し，

くの消化酵素は pH<4 で失活化するため，抗酸性さらに膵組織中亜鉛濃度とΣIRI，総アミラーゼ

製剤や小腸内 pH で溶解する腸溶剤が効果的であ

分泌量，膵再生率は有意の正の相関を示した．

り，さらに食物と混ざりあって胃から小腸への排以上より，膵広範切除後に膵酵素剤に加えて亜出能を考慮すると小粒子であることが望ましい．

鉛を経口投与すると，膵組織中亜鉛濃度が増加し，

これまでわが国では高力価消化酵素剤をはじめ，これにより残存膵の細胞増殖が促進され，膵内外

抗酸性剤や腸溶剤も市販されていないのが現状で分泌機能も改善されることが明らかにされた．

あったが，本年（2011 年）秋より高力価消化酵
素剤が発売になる．

3．膵機能低下と NAFLD ／ NASHの病態と対策
a．臨床的研究

膵広範切除や慢性膵炎では，膵外分泌機能低下を考慮して常用量の 2 倍程度の消化酵素剤が必要であり，さらに機能不全例に対しては 3 〜 8 倍程
度を食直前，食中もしくは食直後に内服するよう指導することが重要である．具体的には，胃切除膵広範切除後や慢性膵炎非代償期には膵内外分を伴う PD 症例に対する消化酵素剤としては，ブ泌機能低下による様々な代謝障害や栄養障害が発タ由来膵酵素剤（わが国ではパンクレアチンやベ生するため，膵酵素剤の補充療法は不可欠である

リチームなど）が適当であり，投与量としては膵

が，さらに亜鉛代謝障害にも注目して経口的に亜外分泌機能障害の程度により 6 〜 24g ／日とすべ

鉛補充を行うことが重要である．

きである．胃切除を伴わない幽門輪温存 PD や亜ところが，わが国で市販されている消化酵素剤

全胃温存 PD 症例では，抗酸性ブタ由来膵酵素剤は膵性消化不良，特に脂肪便改善のために作られや高力価パンクレアチン製剤が適当であり，さらたものではないため，常用量では酵素の力価が低に H2 ブロッカーやプロトンポンプ阻害薬などとすぎて膵外分泌機能不全の補充療法には適さなの併用が有用である 13）．

9

p<0.001p<0.00163.6±7.4

57.4±7.5(n=34)

43.5±21.4

CT値 (HU)

20.0±15.7(n=20)

術前

図9

NAFLD(-)

術後

NAFLD(+)

PD 術前後における CT 値と術後 NAFLD 発生の有無による CT 値（文献 16 より引用，一部改変）

膵広範切除後に脂肪肝が発生することは，1980

れは PD 後の NAFLD ／ NASH の機序としては，

年台の CT の普及と，膵頭部領域癌に対する PD

脂肪吸収障害に加えて，PD 後には膵酵素の腸管や TP が多くの施設で行われるようになり注目さ

内への分泌が著明に減少し，腸管粘膜での亜鉛欠れるようになった．しかし，脂肪肝がなぜ膵広範

乏により腸管透過性が亢進してエンドトキシンが切除では 30 〜 40％と高頻度にみられ，かつ術後門脈を介して肝内に移行して，Kupﬀer 細胞が活

1 カ 月 の 早 期 か ら 発 生 す る の に， 他 の major

性化されて肝に脂肪沈着を来す機序を想定していsurgery ではほとんど発生しないのかは全く不明

る 16）．

であった．これまで臨床的に脂肪肝により高度のそこで，われわれは膵広範切除後の NAFLD

肝障害を来すことが知れておらず，また適当な治および NASH の発生に及ぼす危険因子を同定し，療法もなかったために，膵広範切除後の脂肪肝のその発症を予測するとともに，さらに治療法を確

病態について研究した報告はほとんどない．わず立することが不可欠であると考え，2008 年からかにわれわれがこの問題に取り組み，膵内外分泌新たに研究を開始した．2005 年 4 月から 2008 年

機能の低下と栄養障害が関与していることを示唆

10 月までに当科にて施行した PD54 例（平均年齢する報告を過去に行っている

8）.

66.9 歳，男：女＝ 38：16，膵癌 27 例，IPMN13 例，

一方，戦後の日本の食生活の変化にともない，胆管癌 7 例，その他 7 例）を対象に検討した結果

糖尿病や高脂血症などの生活習慣病が急増してい（7.7 ± 2.1 月）を紹介する 17）．なお術後 1 〜 12 カ月

るが，非アルコール性脂肪肝（NAFLD）の増加

で CT を行い，肝臓の CT 値が 40HU 以下になっも指摘されている．さらに，非アルコール性脂肪たものを NAFLD 症例と定義した．

肝炎（NASH）は 1980 年に Ludwig らが提唱し術後 NAFLD の発生例は 20 例（37.0％）と高た概念で，非飲酒者にもかかわらず，アルコール率であった。極度に CT 値が減少した症例や，肝性肝炎に類似した病理所見を認め，進行性に肝硬機能異常（AST ≧ 100 IU ／ L，ALT ≧ 100 IU ／ L）

14,15）．このようにを 認 め た 4 症 例 に 肝 生 検 が 施 行 さ れ，2 例 でNAFLD ／ NASH の疾患概念は，近年，注目を集

NASH と診断された．NASH を発生した 2 例のめているが，膵機能低下と NAFLD ／ NASH の発詳細は症例報告 18）しているので参照されたい .

変から肝不全に至ることもある

生機序に関する研究はほとんどなされておらず，

術前後における CT 値の平均を比較すると，術確立された治療法もないのが現状である．われわ

前 は 63.6 ± 7.4 HU で あ っ た の に 対 し、 術 後 は

10 ―― 亜鉛栄養治療

図 10

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2011

PD 術 NAFLD スコアと術後 CT 値減少率との相関関係（文献 16 より引用，一部改変）

図 11 PD 後 NAFLD 発生例に対する膵酵素大量補充療法の効果：膵酵素大量投与群と通常投与群に分け膵酵素投与前後の CT 値の変化を検討（文献 19 より引用）

43.5 ± 21.4 HU と有意に低下していた（p ＜ 0.001）

が高いものとして，（4）膵の硬さ，（5）術後摂食（図 9）．さらに術後 NAFLD の有無で CT 値を比障害の 5 因子があげられた．

較すると，無しでは 57.4 ± 7.5 HU に対し，有り

これらの因子解析結果から上記の 5 因子をスコでは 20.0 ± 15.7 HU であった．NAFLD 発生の危

ア 化 し，PD 術 後 NAFLD ス コ ア（2 × 5 ＝ 10）

険因子を術前因子，術中因子，術後因子にわけてを策定した．スコアの平均値は 4.85 ± 3.04 で，単因子分析を行い，さらに多変量解析を行った結

このスコアと術後 CT 値減少率（％）との関係を

果，PD 後 NAFLD 発症の危険因子として，（1）

みると（図 10）
，有意な相関関係を示した．スコ

膵癌か否か，（2）膵切離線（膵切除量），（3）術ア 7 点以上では 93.3％（14 ／ 15）と極めて高率に後下痢の有無が，有意の独立因子であり，その他

NAFLD が発生したが，スコア 0 〜 3 点，4 〜 6に統計学的には有意ではないが危険因子の可能性

点では発生率はそれぞれ 0％（0 ／ 22），35.2％（611

図 12 PD 後 NAFLD 発生例に対する膵酵素大量補充療法の効果：膵酵素大量投与群と通常投与群における投与前後のアル
ブミン値および総コレステロール値の変動（§ 原疾患再発による死亡例や再手術例を除く）（文献 19 より引用）

䝫䝷䝥䝺䝆䞁䜽

図 13

PD 後に NAFLD から NASH を併発し膵酵素大量投与と亜鉛製剤補充が著効した 1 例：術後臨床経過（文献 18 より引用）／ 17）であった．

常量投与群では投与量は 2.1 ± 0.9g（1.5 〜 3g）

PD 症例 54 例のうち NAFLD を発生した 20 例

で あ っ た． な お NAFLD 発 生 例 3 例 に お い て、を対象にして，これを膵酵素大量投与群（12 例）

膵酵素補充療法を一旦中止した後 1 週間後にと， 膵 酵 素 通 常 量 投 与 群（8 例 ） に 分 け て，VandeKamer 法を用いて 1 日便中脂肪量を測定

NAFLD の寛解率（CT 値が 40 以上に改善した率）したところ，NAFLD 発生例 3 例の便中 1 日脂肪

19）. 膵酵素大排泄量はいずれも脂肪便の定義である 5g ／日を遥量投与群では膵酵素（パンクレアチンまたはベリかに超える大量（45g，52g，68g）の脂肪排泄がチーム）の投与量は 8.6 ± 3.1g（6 〜 12g）で，通認 め ら れ， 予 測 カ ロ リ ー 排 出 に 換 算 す る とと治療後の栄養状態を比較検討した12 ―― 亜鉛栄養治療

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2011

図 14

PD 後に NAFLD から NASH を併発し膵酵素大量投与と亜鉛製剤補充が著効した 1 例：術後臨床経過（文献 18 より引用）

図 15

PD 後に NAFLD から NASH を併発し膵酵素大量投与と亜鉛製剤補充が著効した 1 例：術後臨床経過（文献 18 より引用）

13

図 16 ラット膵切除および膵管結紮・胆管十二指腸吻合モデルを用いた脂肪肝発生の研究
術後 1 カ月目の肝 CT：脂肪肝の程度を肝 CT 値と脾臓 CT 値の比（L ／ S 比）で検討

500kcal ／日前後にも及んでいることが判明した．

見からは NAFLD と診断されたが，高度の肝機

膵酵素大量投与群と通常投与群における投与前能異常がみられたことから術後 39 日目に経皮的後の CT 値の変化をみると，膵酵素大量投与群で肝生検を施行したところ，NASH（Brunt 診断基は CT 値が 40 HU 以上に改善した症例は 11 例で準で grade 2，stage 2）と診断された（図 14）．

あり，すなわち，NAFLD 寛解率は 91.7％と高率

そこで，膵酵素剤の量を 3g ／日から 9g ／日に増量であった。一方、通常量投与群では NAFLD 寛

するとともに，亜鉛製剤（プロマック：ポラプレ

解 率 は 12.5 ％ に す ぎ な か っ た（p ＜ 0.001）（図ジンク）の補充を行ったところ，下痢症状の改善11）．さらに総アルブミン値，総コレステロールと肝機能の正常化が得られた．その後も膵酵素剤

値などの栄養学的指標について検討したところ，大量投与と亜鉛製剤補充を継続することにより，大量投与群では有意な改善が得られたが，通常投

肝 CT 値は徐々に改善され術後 14 カ月では CT

与群では投与前後でほとんど改善がみられなかっ値 51 HU と正常化した（図 15）．

た（図 12）．
PD 後に NASH を併発したが，膵酵素剤の大量

b．実験的研究

投与と亜鉛製剤の補充が著効した症例を示す 18）．

ラットを用いて膵機能低下モデルとして，90％

膵頭部の膵管内乳頭粘液性腫瘍に対して PD を施

尾側膵切除，50％尾側膵切除，膵管結紮＋胆管行したが，術後 5 日目より 39 度の発熱と下痢症

十二指腸吻合を作成し，単開腹術をコントロール

状 が 認 め ら れ る よ う に な り， 便 の Clostridium

として脂肪肝の発生の有無を検討した 20）．術後 1

diﬃcile toxin が陽性となり，偽膜性腸炎と診断しカ月目に CT にて肝 CT 値と脾臓 CT 値の比（Lバンコマイシンの内服治療を開始した．抗生剤投／ S 比）を計測し，これが 1 以下を脂肪肝の指標

与で CRP は低下してきたが下痢症状は継続し，としたところ，膵管結紮＋胆管十二指腸吻合モデ

術後 31 日目には肝機能障害が著明となった（図，犠牲
ルでのみ L ／ S 比が 0.82 と低下し（図 16）

13）．術後 32 日目の CT では，肝 CT 値が術前の剖検での肝組織所見でも脂肪肝の発生が確認でき

61 HU から 6 HU と著明に低下しており，CT 所

た．

14 ―― 亜鉛栄養治療

2巻1号

2011

当科ではイヌを用いた動物実験にて膵切除と脂の脂肪肝の発生には膵大量切除だけでなく，消化肪肝の発生に関する研究を 20 年前に行っていた

管再建などの他因子も深く関与している可能性がが

21），管理の煩雑さと機序研究の解明方法が困あると考えられる．

難であり，これまでには報告のないラットを用いたモデルの作成を試みた．結果は 90％尾側膵切
除モデルの術後 l カ月目の腹部 CT では脂肪肝のおわりに発生を確認することは出来なかったが，膵外分泌

膵臓は亜鉛代謝の中心臓器の一つであり，膵内

機能の完全な廃絶と胆管炎の存在が必要と考え，

外分泌機能、特に外分泌機能の低下は膵における膵管結紮＋胆道再建モデルを作成したところ脂肪亜鉛代謝を障害し，亜鉛欠乏状態を招来すること肝の発生が確認された．今後は，さらに各種脂質を，われわれのこれまでの臨床的並びに実験的研

代謝関連物質を測定して，脂肪肝の形成機序につ

究成績を紹介しながら概説した．さらに最近，

22）のNAFLD ／ NASH が膵広範切除などの膵機能低下

臨床研究によると PD 症例と体尾部切除症例を比により発生することや，その危険因子につきわれ較したところ，体尾部切除症例で NAFLD の発

われの臨床成績を中心に紹介し，このような膵機生が有意に少なかったと報告しており，体尾部切能低下に基づく亜鉛代謝や脂質代謝異常を改善す

除のみでは何らかの膵臓の代償機能が働くのではるためには，膵酵素剤の大量補充療法に加えて亜ないかと考えている．したがって，膵広範切除後鉛製剤の投与が有効であることを強調した．

いて考察を加える予定である．なお，Yu ら◆文献――――――――

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