2017 JANUARY
No. 6022017 年（平成 29 年）1 月号

第 63 巻 第 1 号（通巻 602 号）

挨拶・巻頭言年頭のご挨拶........................笹 川 千 尋（ 2 ）獣医病理学研修会
第 55 回 No. 1133 ウマの下垂体腫瘤.........................................鹿児島大学（ 3 ）レビュー
腸内細菌による免疫修飾.........................................長 谷 耕 二（ 4 ）記録

新人研究員対談.......................................（12）
発表演題概要紹介...................................（14）
学会発表演題..........................................（15）日生研たより

2（2）

年頭のご挨拶
笹川千尋
謹んで新年のお祝いを申し上げます。本年も皆々様にとり実り多い年となることを心より願っております。
本年は、一般財団法人日本生物科学研究所（日生研と略す）では 70 年の節目を迎えます。
70 年という年月は短いように感じますが、この時間軸で身の回りの変化を顧みると、ありとあらゆることが変化していることにあらためて驚かされます。国際社会も同様です。私の世代では、1989 年のベルリンの壁崩壊に象徴される冷戦レジュームからの脱却と、その後の新しい民主主義に基づく世界秩序の形成とその崩壊（まだ始まったばかりかもしれません
が）が強く想起されます。同時に、情報革命によるインターネットと携帯電話の普及、又人工知能の出現も起こりました。ちなみに、昨年一年間に限って見ても、歴史に残るような大きな変化がありました。英国の EU 離脱決定に加え、合衆国の大統領選挙では予想外の候補
者が次期大統領に選ばれました。今年も、あらたな歴史の一ページが加えられるような出来事があるか定かではありませんが、世界は依然として混沌とした未来へ向かっているように思えます。
一方我が国でもこの 70 年間、驚異的なスピードで経済復興がなされ、1964 年の東京五輪を境に経済的には先進国の仲間入りを果たしました。国際活動、科学技術を通じて、日本が世界平和と発展に深く貢献してきました。その間には、幾度か天災・人災に見舞われ、社会的、経済的に困難な局面に遭遇しましたが、その度毎に私達はそれらの課題に立ち向かい、克服し発展を維持してきました。その一つの証として、科学・技術立国として国際的な日本ブランドが確立されるとともに、2000 年以降の我が国のノーベル賞受賞者総数では世界第 3位にランクされるまでになりました。したがって、これまでの活力をいかにして次世代へ引き継いで行くかは、私の世代に課せられた最後の仕事であると思います。
さて日生研の 70 年の歴史も、日本のこれまでの歩みと似たところが多少あると思います。
昭和 22 年に立川に日生研が誕生してから今日まで、幾多の困難に見舞われ、時には挫折もありました。しかし、日生研ではそれら困難な課題を乗り越え、動物の生理及び病理の基礎研究、野外調査研究、病性鑑定、病原微生物学を一貫して強化・深化し、高品質な動物用生物学的製剤の開発・製造に応用してきました。この間の歩みについては、元理事長であられた野村吉利先生が、昨年 4 月の第 81 回日本獣医史学会（東大農学部杉浦勝明教授主宰）へ招かれ、「財団法人日本生物科学研究所の歴史」と題して講演をされました。先生は、日生
研の 70 年間の研究開発、製造等の諸事業の発展の歴史と成果、社会貢献等について解説されました。先生のご講演は、私どもに限らず、聴衆者にも日生研 70 年の歴史の重さを改めて認識させる、大変良い機会となりました。
日生研は、平成 24 年に一般財団法人へ改組され新たな出発をしました。昨年 6 月には世代交代も兼ねて経営体制を刷新し、又 8 月は最新の凍結乾燥機と自動瓶詰装置を配備した新
しい製造施設棟を立ち上げました。さらに、平成 30 年に予定される第 181 回日本獣医学会の司宰機関を引き受けることを決定しました。
私共はこれからも基礎研究・開発力を強化するとともに、畜産とその疾病対策に携わる現場の獣医師、生産者の皆様のご協力とご指導を賜り、高品質な動物用生物学的製剤開発、製造、供給を通じて、我が国の食の安全と安定供給に貢献する所存でございます。本年も、一層のご指導とご鞭撻を賜りますよう衷心よりお願いいたします。
（理事長）

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3（3）ウマの下垂体腫瘤
第 55 回獣医病理学研修会標本 No. 1133

動物：ウマ、サラブレッド、雄、21 歳 5 ヵ月齢。
臨床事項：3 ヵ月前から被毛が長い状態が継続し、デキサメサゾン抑制試験陽性、血中 ACTH 濃度は同居馬に比べて著しく高い値を示した（259 pg/mℓ）。起立不能を呈し、内科的治療を実施するも改善せずに死亡したた
め、病理解剖に供された。
剖検所見：下垂体は腫大（3.8×3.0×2.2 cm）し、球形で下垂体窩から逸脱しており（図 1 矢印）、割面は充実性分葉状で灰白色を呈する中間葉が大部分を占めていた（図 2）。副腎の腫大はみられなかった。
組織所見：下垂体においては組織学的に中間葉の細胞由来腫瘍細胞が充実性に増殖しており、正常な末端部や神経葉は辺縁に圧排されていた（図 3）。腫瘍細胞は楕円形核と好酸性から両染性を呈する丈の高い紡錘形
細胞質を有し、索状、腺房状、小血管を中心に放射状に 配 列 し て い た（図 4）。核 分 裂 像 は 少 な く、核 の 大
小不同が散見されたが、異型性は弱い。免疫染色では
cytokeratin AE1/AE3 に 一 部 陽 性 で GFAP に 陰 性 で あり、α – MSH、ACTH、プロオピオメラノコルチン、β –エンドルフィンは陽性対照として用いた馬の正常な下垂体組織と比較して十分な反応性は得られなかった。
診断：メラニン細胞刺激ホルモン産生腺腫（馬クッシン

鹿児島大学

グ病）
考察：免疫染色では良好な結果を得られなかったが、HE 染色組織所見と多毛症などの臨床症状から馬では典型的なメラニン細胞刺激ホルモン産生腺腫の可能性が強く疑われ、前述の組織診断名とした。本症例はいわゆる馬クッシング病といわれる病態であるが、馬の場合は犬のクッシング病とは異なり、一般的に血中 ACTH 濃度の顕著な上昇を伴わないとされている。しかし、過去の報告例や本症例のように血中 ACTH 濃度の顕著な上昇を伴う場合もあり、本症例のような血液所見を呈する場
合も馬クッシング病の可能性を考慮する必要があると考えられた。
（一二三達郎・三好宣彰）
参考文献：
1. Okada, T., Yuguchi, K., Kiso, Y., Morikawa, Y., Nambo,
Y., Oikawa, M. and Sasaki, F. 1997. A case of a pony with
Cushingʼs disease. J. Vet. Med. Sci. 59 : 707 – 710.
2 . H e i n r i c h s , M . , B a u m g a r t n e r, W. a n d C a p e n ,CC. 1990. Immunocytochemical demonstration ofproopiomelanocor tin-derived peptides in pituitar y
adenomas of the pars intermedia in horses. Vet. Pathol.
27 : 419 – 425.

日生研たより

4（4）

レビュー

腸内細菌による免疫修飾長 谷 耕 二（慶應義塾大学薬学部）
多細胞生物は、細菌、ウイルス、寄生虫などの多400 mL）に便中細菌密度を掛け合わせた数が腸内種多様な微生物に日常的に曝露されている。これら細菌の実質的な総数であると見なし、40 兆個程度の多様な病原体微生物の感染から身を守るため、脊と算出している [2, 3]。同グループによって、体重

椎動物の体内には自然免疫応答と獲得免疫応答から70 kg の成人男性の体細胞の合計数は 30 兆個と算成る高度な免疫システムが発達している。一方で、出されており、腸内細菌の数は我々の体細胞数をや

消化管や呼吸器などの粘膜には、常在微生物に対すや上回っていると言える。

る免疫応答を適度に制御する仕組みが備わっている。

腸内細菌叢を構成する菌種の解析は、1990 年代

近年、無菌動物を用いた解析から、常在微生物の定までは主に培養法に頼っていたが、腸内には難培養

着が免疫系の成熟に必須であることが分かっている。 の菌が多く、その全体像は不明であった。しかし今本稿では、腸内細菌による免疫修飾作用に関する最世紀に入り、メタ 16S rRNA 解析やメタゲノム解析

新の研究を紹介する。

といった手法の確立により、腸内に常在する難培養菌の検出が可能となった。地球上に存在する真正細菌は 50 以上の門に分類されるが、ヒト腸内にはこ1. ヒト腸内細菌叢の構成のうち 4 つの門（ファーミキューテス門、バクテロ

われわれの腸内には真正細菌、古細菌、ウイルス、 イデス門、アクチノバクテリア門、および、プロテ
真菌、原虫などが存在している。とりわけ大腸管腔

オバクテリア門）でほぼ占められる。なかでも、には、地球上のあらゆる環境中で最も高密度の細菌

ファーミキューテス門とバクテロイデス門が全体のが棲息しており、その数は糞便 1 g あたり 1,000 億

90% を占める。マウスの腸内にも同様の細菌門が検（10 ）個にも達する。このような腸内細菌は総体出されることから、長い生物進化の過程において選として『腸内細菌叢（マイクロバイオーム）』と呼択圧を受け、これら 4 つの門と宿主動物の共生関係ばれている。腸内細菌の総数は 100 兆個以上と見積が構築されてきたと推定される。門による分類は大られてきたものの、これは糞便中の細菌密度と全消

まかなものであり、さらに詳細に属レベルで解析す化管内容物の総量（約 1 L）に依拠した値である [1]。

ると、腸内細菌の菌組成には個人差が多い。22 名

しかし表 1 に示すように、下部消化管（大腸）にはのヒト腸内菌叢のメタゲノム解析に取り組んだ

便中細菌密度とほぼ同等の細菌が存在するが、上部

MetaHIT コンソーシアムによる解析結果から、ヒ

消化管（胃・小腸）ではその 1/1000 以下しか存在

トの腸内細菌叢は、バクテロイデス属、プレボテラ

しない。そのため、Sender らは大腸の内容物（約属（いずれもバクテロイデス門）またはルミノコッ

11

表1
部位

a

身体の各部位における常在菌数 a

細菌密度（菌数 /mL 内容物） 内容物容量（mL）

総菌数

大腸

10

11

400

4×1013

回腸（小腸下部）108

400

4×1010

十二指腸・空腸（小腸上部）

103 – 104400

4×105 – 4×106

胃103 – 104

250 – 900

2.5×105 – 9×106

唾液

9

10

< 100

<1×1011歯垢（プラーク）

1011

< 10

< 1×1012

皮膚1011/m2

1.8 m2

1.8×1011

参考文献 3 を元に作成

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5（5）

カス属（ファーミキューテス門）のうちいずれかがり、日常的に肉類中心の食事を摂っているヒトのマ

優勢な 3 つの腸型（エンテロタイプ）に分類される

イクロバイオームは、野菜中心の食事に変えても容ことが報告されている [4]。しかしながら、その後易には変化しないことが示唆される。

の複数の報告から、ルミノコッカス型として特徴付

低栄養状態において腸内細菌叢が変化し、生体恒けられるエンテロタイプは存在しないことが分かっ

常性に影響を与えることが示唆されている。例えば、ている [5]。さらにサンプル数を増やした解析によマウスは絶食すると結腸上皮のターンオーバーが停れば、バクテロイデス型とプレボテラ型を明確に区止するが、再給餌することによって自由摂食群に比分するのは難しいようである。つまり、バクテロイ

べて 3 倍以上の活発な増殖応答が観察される。この

デス属またはプレボテラ属の割合が多いタイプの人

現象は再摂食に伴い、一過性に L. murinus が増殖は確実に存在するものの、その中間層も多数存在す

し乳酸産生が増加したためである [9]。この過増殖るため、全体としてはグラディエント状の分布とな期に、大腸発がん剤であるアゾキシメタンをマウスる [6]。なお、バクテロイデス属とプレボテラ属のに 投 与 す る と 異 常 陰 窩 巣（aberrant crypt foci :各存在比は負の相関を示す。つまりバクテロイデス

ACF）が増大する。

属が多い人のマイクロバイオームではプレボテラ属

低栄養下では未成熟な腸内細菌叢が形成されるが、が少なく、その逆も成り立つ。バクテロイデス属はこれが栄養失調状態によって引き起こされる手足のタンパク質や動物性脂質に富む食事を摂取により増浮腫・低体重などの症状（クワシオルコル）の発症

加し、プレボテラ属は炭水化物を多く含む食事の摂に関与することも知られている。栄養失調の子供に取と関連がある。例えば 1 〜 6 歳の食物繊維に富む

栄養治療食を摂取させることで、クワシオルコルの食事をしているブルキナファソの子供は、プレボテ症状だけでなく、腸内細菌叢の成熟度も一時的に改ラ属の割合が非常に高い。加えて、キシラニバク

善される [10]。興味深いことに、栄養失調による低ター（Xylanibacter）属という特徴的な菌も検出さ

体重児の腸内細菌叢を無菌マウスに移植すると、健れる。これらの細菌属は食物繊維に含まれるキシ常児の腸内細菌叢を移植したマウスに比べて発育不ロースやセルロースの分解に寄与する [7]。このよ

良を引き起こすことが判明している。腸内細菌解析

うな腸内細菌の組成は幼少期に決定されている可能の結果、Faecalibacterium prausnitzii をはじめとす性が高い。

るクロストリジウム目細菌が体重増加に関与していることが示唆された。そこで、発育不良を起こしたノ ト バ イ オ ート マ ウ ス に 健 常 児 よ り 分 離 し た F.

2. 栄養状態が腸内細菌に及ぼす影響

prausnitzii、Ruminococcus gnavus、Clostridium

短期的な食事への介入が腸内細菌叢のバランスを

symbiosum、を含む 5 種類の細菌カクテルを投与す変化させることが知られている [8]。穀物・豆類・ることで、体重が有意に増加する [11]。代謝産物解野菜など植物性成分に富んだ食事（plant diet）を

析の結果、R. gnavus 及び C. symbiosum が腸管に定取っている人に、肉・卵・チーズなど動物性成分に着することで、アミノ酸代謝が分解方向からタンパ

富む食事（animal diet）を与えると、糖分解性の細クの生合成方向に変化し、低栄養下での生育が改善

菌 で あ る Roseburia spp.、Eubacterium rectale、したと推察されている。

Ruminococcus bromii などの細菌群が減少し、代わまた、無菌マウスは SPF マウスに比べてインス

り に、Bilophila wadsworthia や Alistipes putredinis

リン様増殖因子（IGF）などの成長ホルモンのレベなど胆汁酸耐性の細菌群の増加が認められる。また

ルが低く生育が悪いが、Lactobacillus plantarum を

plant diet では炭水化物発酵が盛んになり、酢酸や定着させることで IGF が増加し発育が促進される酪酸などの短鎖脂肪酸産生が増加するが、animal[12]。このような生育促進効果は菌株特異的である

diet ではアミノ酸発酵にシフトするためイソ吉草酸

ことから、IGF 誘導因子の同定や作用機序の解明がやイソ酪酸が増加する。Plant diet を animal diet に待たれる。一方、乳酸菌などのプロバイオティクス

変えた時には腸内細菌叢の構成菌に大きな変動が認

は、家畜に対しても下痢予防・感染予防・生育促進

められるが、その逆の場合には変動は小さい。つまなどの目的で広く利用されている。上記のように、日生研たより

6（6）

腸内細菌が宿主の栄養状態・生育にどのような影響

ILC1 〜 3 はさらに細かいサブセットに分類されるを及ぼすかについて明らかになることで、発展途上ことが明らかになっている [14]。さらに ILC1 〜 3

国の医療はもとより、先進国においても畜産・酪農のカテゴリーに当てはまらないサブセット（ILCXa、などの産業に大きなインパクトをもたらすことが期

ILCXb）も見つかっており、全て合わせると 15 種待される。

類の ILC サブセットが同定されている。このうちの 約 半 数（ILC1a、1c、1d、2a、2c、2d、3a）は 腸内細菌の存在によって増加する。

3. 腸管免疫系の構築

無菌マウスでは、ILC サブセットの発達不全以外

腸管免疫は多様な細胞が複雑な免疫ネットワークにも、孤立リンパ小節などの腸管関連リンパ組織のを形成しながら、恒常性を維持している。腸管上皮

発達が悪い。さらに、通常飼育マウスと比較して抗細胞は抗原が最初に直面する物理的障壁であるとと菌ペプチドや分泌型 IgA の産生が少なく、粘膜面

もに、粘液、抗菌ペプチドおよび分泌型 IgA などのバリア機能が低下している。腸管粘膜固有層には、を産生または輸送し、主要な腸管バリア機能を担っ全身免疫系とは異なる免疫細胞集団が多数存在してている。腸管免疫系は誘導組織と実行組織に分かれいるが、これらの分化や機能にも腸内細菌が影響しており、それぞれの細胞組成も異なっている。誘導ている。例えば、γδT 細胞をはじめとする上皮内組織であるパイエル板・孤立リンパ小節などの粘膜リンパ球は、無菌環境で飼育したマウスの腸管では関連リンパ組織には、樹状細胞や抗原に暴露されて著しく減少する。粘膜面の防御を担う Th17 細胞や、いないナイーブ T 細胞および B 細胞が多く存在す

過度の免疫応答を抑制する Treg 細胞の数も無菌環る。粘膜面の抗原は特殊な上皮細胞である M 細胞

境では減少する。これら一連の免疫不全の多くは、を介してリンパ濾胞内に取り込まれ、胚中心反応を無菌マウスに通常マウス由来の腸内細菌叢を移植す介した IgA へのクラススイッチを促す。一方、実ることで正常化する（図 1）。

効組織である腸管粘膜固有層には、マクロファージや樹状細胞などミエロイド系細胞に加え、各種 T
細胞サブセット、IgA 陽性形質細胞、自然リンパ球

4. 腸内細菌による Th17 細胞の誘導（ILC）などが存在している。腸管にはヘルパー T

腸管に多く存在する Th17 細胞は、粘膜面におけ細胞サブセットのなかで、IL-17A 産生性のヘルパー

るさまざまな病原体に対する防御に重要な役割を果T 細胞（Th17 細胞）と制御性 T 細包（Treg 細胞）

たす。一方で、Th17 細胞の過剰な活性化は関節リが多く存在している。

ウマチや炎症性腸疾患などの自己免疫疾患の発症やILC は近年同定された抗原受容体を持たないリン

増悪にも関わっている [15]。消化管の粘膜固有層

パ球サブセットであり、特定のサイトカインを活発には、Th17 細胞が恒常的に存在しており、IFNγをに産生しヘルパー機能を発揮する。この機能により、 産生する Th1 細胞や、IL – 4 を産生する Th2 細胞よ自然免疫系と獲得免疫系を繋ぐ重要な役割を担ってりも多く認められる。マウスにおいては小腸 CD4いる。ILC は各種マスター転写因子の発現によって陽性 T 細胞のうち約 30％近くが、大腸においては

3 つのグループ（ILC1 〜 3）に分類される。腸管に約 10％が Th17 細胞である。無菌マウスでは消化管は GATA3 を発現する ILC2 や ROR γ t を発現するの Th17 細胞が顕著に減少しており、通常飼育マウ

ILC3 が集積している。ILC2 は IL – 13 などの分泌をスの腸内フローラを定着させると小腸および大腸の介して寄生虫の防御に働き、ILC3（特に NKp46 陽Th17 細胞が誘導される [16, 17]。同じ遺伝的背景の性サブセット）は IL – 22 を活発に産生して上皮細マウスでも、飼育施設によって Th17 細胞数は異胞からの抗菌タンパクの発現を高めることで 、粘なっている [18]。例えば、無菌マウスにタコニック

膜 感 染 菌 の 排 除 に 重 要 な 役 割 を 果 た し て い る。

ファーム社の SPF マウス由来の腸内細菌を移植す

ILC3 由来の IL – 22 には、腸上皮バリアを高めるのると Th17 細胞が効率的に誘導されるが、ジャクソ

みならず、腸上皮幹細胞の増殖を促す作用がある

ンラボラトリー社の SPF マウス由来の腸内細菌で[13]。近 年 の シ ン グ ル セ ル 解 析 に よ り、腸 管 のは誘導効率が悪い。そこで、両者の腸内細菌を比較

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検討し、タコニックマウスに多く存在している細菌

Dual oxygenase 2 （Duox2）の発現を高める。活性と し て、セ グ メ ン ト 細 菌（segmented filamentous

酸素の除去剤である N – acetyl – L – cystein（NAC）

bacteria : SFB）が同定された [16]。セグメント細を SFB 定着マウスに投与すると Th17 細胞の誘導菌を、無菌マウスあるいはジャクソンマウスに投与は部分的に抑制されるため、Duox2 によって産生す る と、タ コ ニ ック 社 の SPF マ ウ ス と 同 等 数 のされる活性酸素もまた Th17 細胞の誘導に関わってTh17 細胞が小腸に誘導された。このことから、セいるようである [19]。SFB 以外にも、上皮への接グメント細菌は、小腸における Th17 細胞の強力な着活性を有する Citrobacter rodentium や腸管出血性誘導因子と考えられる。

大腸菌 O157 には Th17 細胞誘導活性が認められる。

最近 2 つの研究グループにより SFB による Th17

またヒト腸管由来の常在菌の中にも上皮接着性であ細胞誘導メカニズムが明らかにされている。本田らり Th17 細胞誘導活性を持つものが存在する。今後、は腸管上皮への SFB が接着は、C/EBPδ依存的にこれらの Th17 細胞誘導性の腸内細菌種と、炎症性

血清アミロイド A（SAA）1 および 2 の発現を高め

腸疾患や多発性硬化症などの疾病との関わりについることを示した [19]。SAA1 は腸管の樹状細胞からて研究が進むことが予想される。

の IL – 1βの発現を誘導し、Th17 細胞の分化を促進する。一方、Littman らは SAA1/2 二重欠損マウス
では SFB 定着後の回腸における RORγ陽性 T 細胞

5. 腸内細菌由来の短鎖脂肪酸による制御性 T 細胞の誘導の割合に変化は見られないものの、本細胞集団にお上述のように無菌マウスの大腸では Treg 細胞のける IL – 17A 発現細胞の数が減少することを示した

数が、SPF マウスに比べて減少している。しかし、[20]。このように SAA1/2 は Th17 細胞のサイトカ

無菌マウスにクロストリジウム目クラスター IV、イン発現を促すのかもしれない。SFB の上皮接着

XVIa、XVIII に属する 17 株（ヒトマイクロバイオー

は SAA1/2 以 外 に も 活 性 酸 素 の 合 成 酵 素 で あ る

ム由来）、または、クロストリジウム目クラスター

日生研たより

8（8）IV、XVIa に属する 46 株（マウスマイクロバイオー

分化誘導に重要な Foxp3 遺伝子座のプロモーター

ム由来）を定着させると、大腸の Treg 細胞が顕著

領域とエンハンサー領域の H3 ヒストンのアセチルに増加する [21, 22]。同様に、無菌マウスに altered化が促進される。こうしたことから、酪酸は Foxp3

Schaedler flora（ASF）と呼ばれる 8 種類の常在菌

遺伝子のプロモーター領域およびエンハンサー領域

カクテルを定着させた場合にも、大腸 Treg 細胞がの H3 ヒストンアセチル化を介して Foxp3 の発現を増加する [23]。無菌マウスでは腸内発酵が起こら誘導することで Treg 細胞の分化を促進することがないため、食物繊維など未消化物が蓄積し盲腸が膨示唆される [24]。酪酸はまた、樹状細胞やマクロ潤するが、ASF カクテルやクロロホルム耐性菌（大ファージといった自然免疫系の細胞に、レチノイン

部分がクロストリジウム目クラスター IV、 XVIa）酸などの Treg 細胞の分化に重要な因子の産生させを定着させたマウスでは、盲腸のサイズが正常化しることで、大腸粘膜の Treg 細胞の分化を誘導する。

ており、腸内発酵が活発に起きていることを反映し

GPR109A 欠損マウスでは、Treg 細胞が誘導されなている。筆者らは、クロロホルム耐性菌定着マウス

いことから、この作用は GPR109A 依存的であるこに、発酵基質となる食物繊維を多く含む餌 （高繊とが示唆される [25]。これまでの報告を総合的に維食）と、食物繊維を含まない餌 （低繊維食）を考えると、酪酸は、上皮細胞のバリア機能を高め、一定期間与えると、高繊維食群では低繊維食群に比自然免疫系の細胞を制御し、そして Treg 細胞を誘べて大腸粘膜における Treg 細胞が増加することを導することで、複数のメカニズムで腸管の免疫恒常見出している [24]。この際、高繊維食群の盲腸内で性を維持しているようである（図 2）[26]。

は短鎖脂肪酸 （酢酸、プロピオン酸、酪酸）やア

大腸と異なり、小腸の Treg 細胞は無菌マウスでミノ酸 （L – ロイシン、L – イソロイシン、GABA）

も表面上変化しないことから [22]、小腸の Treg 細の濃度が顕著に上昇する。これらの代謝物のうち、胞は腸内細菌非依存的に食事抗原によって誘導され酪 酸 は、in vitro お よ び in vivo に お い て、Treg 細

る と 考 え ら れ て い た。し か し な が ら、小 腸 の胞分化誘導活性を示した。また、プロピオン酸にもRORγt 陽 性 peripherally derived Treg 細 胞 の 割 合

緩和な Treg 細胞誘導作用が認められた。さらに、は無菌マウスや抗生物質投与マウスで減少する。一酪酸化でんぷん添加食を実験的大腸炎モデルに与え方、食事抗原タンパク抗原を含まない成分栄養剤をると、大腸粘膜内における炎症性細胞浸潤と体重減

離乳直後の SPF マウスに与えると、ROR γ t 陰性

少を抑制することから、酪酸によって誘導される

pTreg 細胞の割合が減少する [27]。つまり、小腸でTreg 細胞は、大腸炎の抑制に貢献していることがは、腸内細菌によって ROR γ t 陽性 pTreg 細胞が示唆される。炎症性腸疾患の患者では、酪酸産生菌誘導され、食事抗原によって ROR γ t 陰性 pTregの減少が報告されている。筆者らも、代表的な炎症細胞が誘導されるようである（図 1）。

性腸疾患（IBD）であるクローン病患者と潰瘍性腸疾患患者の糞便中の短鎖脂肪酸濃度を分析し、健常人に比較してこれらの患者では便中酪酸濃度が有意おわりにに低下している事実を見出している（未発表デー

腸内細菌が粘膜免疫系の成熟に重要であることはタ）。この傾向は寛解期に比べ活動期の患者においよく知られていたが、その詳細なメカニズは不明でて顕著であることから、酪酸産生の低下は病態を反あった。しかしながら、ここ数年の間に、免疫修飾

映していることが示唆される。

作用を担う責任細菌や代謝物が次々と同定され、そ短鎖脂肪酸の中で、酪酸はヒストン脱アセチル化の分子メカニズムについて解明が進みつつある。腸酵素 （Histone deacetylase : HDAC）に対しもっと内細菌は、粘膜免疫系のみならず、全身免疫系にもも強い阻害活性をもち、プロピオン酸は緩和な阻害

影響することも報告されている。その作用機序とし活性をもつが、酢酸はほとんど阻害活性を示さない。 て、腸内細菌が産生する免疫調節物質が全身に移行
従って、HDAC の阻害活性と Treg 細胞の分化誘導することや、腸管局所で誘導された細胞が全身組織活性には正の相関がある。in vitro の T 細胞培養系に遊走する可能性が想定されている。臨床的にも、において、酪酸を添加するすると、Treg 細胞への炎症性腸疾患、自己免疫疾患、アレルギー、糖尿病、

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肝硬変、肥満など複数の疾患において、ディスバイ

T. Yamada, D. R. Mende, G. R. Fernandes, J. Tap,

オーシスと呼ばれる腸内細菌叢の異常が観察され、T. Bruls, J. – M. Batto, M. Bertalan, N. Borruel, F.

病態の発症または進展と関わることが予想されていCasellas, L. Fernandez, L. Gautier, T. Hansen, M.

る。今後、ディスバイオーシスによる病態形成機構

H a t t o r i , T. H a y a s h i , M . K l e e r e b e z e m , K .

の理解が進み、マイクロバイオームを標的とした新Kurokawa, M. Leclerc, F. Levenez, C. Manichanh,

たな疾患治療法の確立が期待される。

H. B. Nielsen, T. Nielsen, N. Pons, J. Poulain, J.
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日生研たより12（12）

新人研究員対談
平成 28 年度に日生研に入所した 6 人の研究員（大坪 亮太さん、小野 浩輝さん、林 志佳さん、昆 道葉さん、
安田 早織さん、横山 かえでさん、以下敬称略）に、日生研を志望した理由や実際に働いてみた印象などを語ってもらいました。
手島）本日はお忙しい中集まっていただき、ありがクチン開発に従事していますが、実験に適した牛をとうございました。まずはじめに就職先として日生調達することが大変で、計画通りに動物試験を進め研を選んだ理由をお聞かせください。

ることに苦労しています。
大坪）私はポスドクとして大学で働いた後こちらに林）私は大学で獣医学部にいたのですが、就職活動移ってきたのですが、大学ではマウスがメインで大時の大学からの紹介がきっかけです。専攻の獣医学動物を扱ったことがありませんでした。大動物ではを生かして動物用ワクチンの研究開発に携わること

個体差の範囲が判断しづらく、動物の適切な飼育スに興味を持ったからです。

ペースの確保も難しく、マウスのような N 数を確

昆）私も獣医学部で公衆衛生を専門にしていたので保できないことが、今までと違う悩みです。

すが、大学の紹介で知りました。実際に事前に見学に来てみて、「あ、ここだ！」と思って決めました。

手島）まだ入所して半年くらいですが、皆さんもだ安田）私も大学の紹介です。私は獣医学科の微生物

んだんと大学と違う所が見えてきたようですね。そ学研究室にいたのですが、見学に来た時に所内のの間で自分自身が成長したと感じるところはありま方々と話をする機会があり、自由なイメージを感じしたか？

その雰囲気に惹かれました。
林）大学では公衆衛生学の研究室に在籍していまし手島）獣医師の方が多いということは、やはり大学たが、大学にいた時と違って就業時間が厳密に定めの紹介がきっかけのようですね。それでは入所してられているため、就業時間内に仕事が終わるようにみて、大学との違いを感じたことはありましたか？

心がけるようになりました。
安田）私は大学でクラミジアの研究をしていました横山）私も獣医系の大学で鶏マラリアについて研究が、日生研では豚と魚のワクチン開発に携わるようしていました。日生研に入って新たな課題に携わっになり、豚と魚の飼育管理をするようになりました。

ていますが、大学と違うところは、製造レベルでは

特に魚の飼育では水槽の濾過槽に入れる大量の珊瑚培養などの規模が大きいため、実験室と同じ条件で砂の洗浄という大変な作業が半年に 1 回あります。

は再現できない場合があること、そして製造コスト

そのおかげか、入所前に比べて体力がついたと思っを考えながら実験を進めるようになったことです。

ています。

多くの方々と協力して進めるため、情報を正確に伝えることの重要性を感じました。また、開発に必要手島）わかります、私も安田さんと同様で、最近はな動物試験を自分で組み立てて積極的に実施できる

T シャツの腕がきつくなってきたように思います。

ところに大学と違った面白さを感じています。

では、仕事以外でも成長したと思えることがありま
すか？

小野）同感です。僕は獣医師ではないのですが、大学在学中は病理学を専攻していました。今は牛のワ

小野）僕は岩手から東京へ引っ越してきたのですが、

63（1），201713（ ）13（13）

研究所のある青梅は奥多摩に近く、休日はよく先輩した。今は来年度の予算のために実験計画を立ててと釣りに行ったりしています。そのおかげでこの半いますが、これもまたとても楽しいと感じています。

年の間でキャスティングが上達しました。

また、このごろは仕事が大変だと思うときも、豚を見ていると癒されて、また頑張ろうと思うようにな

手島）先輩と仲が良いようですね。皆さん、職員間りました。

のつながりは結構あるのでしょうか？
手島）この半年の間で色々なことを経験してきたよ横山）私は日生研のサッカー部に所属していて、会うですね。では最後に、これから仕事をしていく上

社帰りに近くのフットサル場でサッカーをしていまでどのような目標をもっていますか？

す。練習では他の部署の方々とも知り合いになれて
楽しく過ごしています。

安田） いずれは自分で開発した製品を世の中に出昆）私は、英語力を維持するために所内の英会話にしたいですね。そして論文を書いて博士号も取得し参加しています。週 1 回の頻度で就業時間後に外部たいと思っています。

の先生を招いて英会話クラスが開催されています。

林） 私も同じように思います。そのためにも日頃無料なので気軽に参加でき、色々な部署の方々ともから計画的に仕事ができる社会人になりたいと思い交流ができます。

ます。
横山） 今は開発途中の製品を引き継いでいますが、手島）部署を越えた横のつながりは仕事を円滑に進

次は自分が一から手がけた製品を開発してみたいでめる上でも大切ですね。この半年間仕事を通して、す。

面白いと感じたことや大変だと感じたことはありま小野） 僕はしっかりと仕事をした上で、趣味の釣

すか？

りもさらにできればいいなと思っています。

昆）実験を進める中で、先輩方からたくさんの意見をいただきながら進めていくのですが、自分と異なる知識や視点を知ることができて、とても刺激になります。ただ最終的には自分で判断しなければならないため、楽しい一方その責任は大きいと思うようになってきました。
林）私は、入所直後のゴールデンウィークに自身の課題の勉強を始めるにあたり、まず論文を読んだり先輩からアドバイスをいただいたりしましたが、先行研究の理解を先輩方に追いついていくのが大変で

1 時間弱の対談でしたが、新人の方々の素直な思いや考えを知ることができる良い機会となりました。これからも多くの苦難に遭遇すると思いますが、初心を忘れずにそれぞれの目標達成に向けて活躍されることを期待しています。一緒に頑張っていきましょう。また今回は初めての企画ということで、編集委員が所属する研究開発部の新人研究員に集まっていただきましたが、次回からは他の部署の方々にも参加していただ
けるよう企画を広げていきたいと思っています。

（編集委員）

日生研たより14（14）

発表演題概要紹介
腸溶性カプセルを用いた経口 TGE ワクチンは、母豚からの受動免疫によって子豚の TGE 感染を防御する
2015 年に竹山研究員が APVS で発表した内容をご紹介いたします。
竹山夏実 1）、佐藤哲朗 1）、細川朋子 1）、佐藤一郎 1）、杉山 守 2）、草薙公一 1）
1）一般財団法人日本生物科学研究所
2）フロイント産業株式会社
アジア養豚獣医学会（APVS）、2015、マニラ

はじめに
豚伝染性胃腸炎ウイルス（TGEV）は腸粘膜上皮細胞に感染し、新生豚に深刻な下痢を引き起こす。
新生豚への TGEV 特異的母豚抗体の受動的な移行
は、TGEV 感染に対する主な予防対策となる。本研
究では、腸溶性カプセルに封入した TGE ワクチンを妊娠豚に経口投与し、新生豚におけるワクチン効
果を評価した。
図1

材料と方法

TGEV カプセルの溶解性試験

した（図 1）。2 種類いずれのワクチン投与プロトコ

本試験に用いた腸溶性カプセルは以下 3 つの層か

ルも、血清中と初乳中 TGEV 特異的 IgG、IgA 及びら構成される。TGEV 弱毒化 H5 株を含有する親水

中和抗体産生を誘導した（図 2）。C – L 及び Cx5 の性コア、親油性中間層及びその粒子構造を維持し、母豚から出生した新生豚を 2 群に分け、母乳またはかつ腸溶性の特徴を有する外殻層である。 TGEV

人工乳を与えた。母乳を与えた新生豚の血清中にカプセルのワクチン効果を評価するために、異なる

TGEV 特異的抗体が認められたことから、母体抗体

免疫方法により 2 頭の妊娠豚を免疫した。 1 頭の妊の受動的な移行が示唆された。出生後 2 日目に全て娠豚（C – L）には、初回免疫として TGEV カプセ
ルを経口投与し、8 週後に弱毒化 TGEV H5 株を筋肉内投与して追加免疫を行った。もう 1 頭の妊娠豚（Cx5）には、TGEV カプセルのみ 2 週間隔
で 5 回経口投与を実施した。

結果
TGEV カプセルは、pH 3 の人工胃液中では溶出せず、pH 7 の人工腸液中に移すことで徐々に溶解

図2 免
 疫した母豚の初乳中の TGEV 特異的な中和抗体価

63（1），2017

15（15）の新生豚を TGEV 野外株で攻撃した。人工乳で飼発症が遅延し、攻撃後 7 日目まで生残した。腸溶性

育した新生豚は、感染後 1 日目に重度の TGE によ

カプセルを用いたワクチンデリバリーシステムは、る重要な臨床症状を示し、その大部分は 4 日目まで

腸粘膜上皮を介して感染する TGEV の発症防御にに死亡した。一方、母乳を与えた子豚では TGE の有用であると考えられた。

学会発表演題（2015 年 10 月～ 2016 年 9 月）
● Asian Pig Veterinar y Society Congress
期

日：2015 年 10 月 25 日〜 10 月 27 日

開 催 地：Manila, Philippines
発表演題：Oral delivery of enteric-coated TGE vaccine protects piglets from TGE by passive transfer ofmaternal antibodies○ Takeyama, N1、 Sato, T 1、Hosokawa, T 1、Sato, I1、 Sugiyama, M2、Kusanagi, K1（1Nippon Institute for Biological Science、2 Freund Corporation）● Asian Pig Veterinar y Society Congress
期

日：2015 年 10 月 25 日〜 10 月 27 日

開 催 地： Manila, Philippines
発表演題：Ef ficacy of APM777 vaccine in pigs challenged with Actinobacillus pleuropneumoniae
serotype 2
Oshima, A、Ho T 、Kamada, T 、Teshima, K、○ Tsutsumi, N（Nippon Institute for Biological
Science）●第 5 回家畜感染症学会学術集会
期日：2015 年 12 月 4 日〜 12 月 5 日

開 催 地：札幌国際ビル（北海道）
発表演題：出生後からの幼獣の免疫システムの成長○竹山夏実（日生研）●平成 27 年度日本獣医師会獣医学術学会年次大会科研費国際シンポジウム
期日：2016 年 2 月 26 日〜 28 日

開 催 地：秋田キャッスルホテル（秋田）発表演題：豚流行性下痢生ワクチンの特徴、効果および課題○佐藤哲朗（日生研）●第 3 回日本獣医病理学専門家協会学術集会スライドフォーラム
期

日：2016 年 3 月 29 日〜 30 日

開 催 地：三鷹市公会堂（東京）
発表演題：黄色ブドウ球菌感染鶏にみられた心筋線維の再生を伴う細菌塞栓性心筋梗塞および心筋炎○近内将記（日生研）

日生研たより16（16）●第 4 回ミニブタ勉強会
期

日：2016 年 4 月 23 日

開 催 地：慶應大学医学部（東京）
発表演題：NIBS 系ミニブタの飼養管理○片桐公一（日生研）● International Pig Veterinar y Society Congress
期

日：2016 年 6 月 7 日〜 6 月 10 日

開 催 地： Dublin, Ireland
発表演題：The development of an enlonged bacterial vaccine against Erysipelothrix rhusiopathiae infection○ Kaho Teshima、 Takashi Kamada、Ho To、Atsushi Oshima、Chihiro Sasakawa、Nobuyuki Tsutsumi（Nippon Institute for Biological Science）●第 26 回日本 SPF 豚研究会
期

日：2016 年 6 月 20 日

開 催 地：東京大学・山上会館（東京）
発表演題：生ワクチンを利用した豚流行性下痢対策の現状と今後の展望○佐藤哲朗（日生研）●第 159 回日本獣医学会学術集会
期日：2016 年 9 月 6 日

開 催 地：日本大学（神奈川）
発表演題：食肉処理場での大腸菌症廃棄における血清型とその割合○魚谷勇介、今井孝彦、北原梨恵、永野哲司、堤信幸（日生研）

日生研たより昭和 30 年 9 月 1 日創刊（隔月 1 回発行）

（通巻 602 号） 平成 28 年 12 月 25 日印刷
発行所〒 198–0024

生命の「共生・調和」を理念とし、生命体の豊かな明日と、研究の永続性を願う
気持ちを快いリズムに整え、視覚化したものです。カラーは生命の源、水を表す「青」としています。

編集室

表紙題字は故中村稕治博士の揮毫

印刷所

平成 29 年 1 月 1 日発行（第 63 巻第 1 号）

一般財団法人 日本生物科学研究所
東京都青梅市新町 9 丁目 2221 番地の 1

TEL：0428（33）1520（企画学術部） FAX：0428（33）1036
http://nibs.lin.gr.jp/
発行人

草薙公一

委

員／手島香保（委員長）、今井孝彦、近内将記

事務／企画学術部

株式会社 精案社（無断転載を禁ず）