2023 APRIL
No. 627

第 69 巻 第 2 号（通巻 627 号）2023 年（令和 5 年）4 月

挨拶・巻頭言One Health の概念と持続可能で幸福な社会..................................... 芳賀 猛（ 2 ）レビュー
有機化学を基盤とした鳥類病原性大腸菌に対する複合糖質ワクチン開発への挑戦.................................. 高 橋 大 介（ 3 ）遺伝的に超不安定なのゲノムを安定化する..................................山 本 章 治（11）記録
学会発表演題 ...................................（16）

おしらせ
編集後記 ..........................................（16）日生研たより

2（18）One Health の概念と持続可能で幸福な社会芳賀

猛

おりしも COVID-19 パンデミック只中の 2020 年に評議員を拝命いたしました。私自身は東京で生まれ育ちましたが、学位取得後は 20 年余りに亘って東京を離れ、サンフランシスコ、京都、宮崎の大学で貴重な体験をさせていただきました。2012 年に東大獣医に新設された感染制御学研究室に着任するまでの間に、国内での BSE や口蹄疫の発生など、家畜感染症をめぐる情勢は大きく変化し、その制御には、異分野連携や情報がいかに重要であるかを痛感しました。
ワンヘルス（One Health）、すなわち 人・動物・環境 の 3 つの健康な状態は相互に密接な関係があり、真の健康とは、それらを総合的に良い状態にする、という考え方は、まだ一般の認知度が高いとは言えませんが、持続可能な社会の構築につながる重要な概念です。その実現には、人口、食料、感染症といった地球規模で分野横断的な課題に、どのように取り組んでいけるかが鍵となります。急増する人口に対して食料が不足していくことを 18 世紀末に英国の経済学者マルサスは『人口論』で警告しましたが、食料生産に貢献する農学は、「衣食足りて礼節を知る」平和の学問ということもできます。技術革新によって穀物の大幅増産を成し遂げた「緑の革命」の主導者であった農学者のノーマン・ボーローグ博士
が、1970 年にノーベル平和賞を受賞したのは、その象徴ともいえるでしょう。ボーローグ博士は、歴史上の誰よりも多くの命を救ったといわれます。
他方、飢餓や貧困には争いがついてまわります。紛争は、食料の生産現場の破壊や、輸送路の分断を招き、さらに飢餓が増すという悪循環を引き起こします。世界の飢餓人口は、徐々に改善されてきていましたが、感染症、紛争、気候変動を背景に、近年また増加傾向で、2019 年から 20 年にかけては、急増しました。
そこに追い打ちをかけるように 2022 年にはウクライナでの紛争が勃発し、世界の食料システムにも深刻な影響をもたらしています。さらに開発や気候変動に伴う生態系の変化は、異なる動物種の新たな出会いから、新規の動物由来感染症出現のリスク増大につながることが指摘され、特にアジアはホット
スポットと考えられています。
食料は生きるために必須であると同時に、文化としての多様な価値を持ち、「食」は幸福感を与えてくれるものでもあります。畜産との関係で言えば、豊かな食生活を支える、安全で高品質な動物性食品
が、安定して供給されるための背景にも思いを巡らす必要があります。グローバル化と経済最優先の中で忘れられがちだった環境負荷を見直し、動物感染症対策やアニマルウェルフェア対応など、新たな社会的要請に基づく ESG［Environment（環境）Social（社会）Governance（企業統治）］投資やコストに対する消費者の理解の促進も必要でしょう。
コロナ禍は、オンライン技術の急速な普及をもたらし、コミュニケーション上は物理的距離が一気に縮まり、AI 活用の自動翻訳機能で、言語の壁も低くなってきました。ニューノーマルのグローバル化は、以前と形を変えて、急速に進みつつあり、それを喜ばしく思う一方、ますます重要になるのは、多様性の尊重、すなわち対立ではなく調和、異文化共生や相互理解といえます。現実には社会の分断が指摘される中、One Health の概念は、人間の健康だけでなく、動物や環境の健康状態が、巡り巡って人間に返ってくる、という意味で、他を尊重する、思いやりの精神に通ずるものということができます。幸福感は、感謝の気持ちや利他的な行動で増幅するという研究が多くあります。持続可能で幸福な社会の構
築には、One Health アプローチを推進するための、社会・経済・政治の効果的な仕掛け作りが急務であると強く感じます。

（評議員）

69（2）
，2023

3（19）

レビュー

有機化学を基盤とした鳥類病原性大腸菌に対する複合糖質ワクチン開発への挑戦
高橋大介（慶應義塾大学理工学部准教授）
題が残されていた。そこで、病原菌を使用しないこ
はじめにとから安全性の向上や製造バッチ間の再現性の向上

複合糖質ワクチンの歴史は、約 100 年前に㴑る。

が期待できる、抗原糖鎖の化学合成による供給が望すなわち、1917 年に Dochez および Avery らによっ

まれるようになった［8］。このような背景の中、化て、肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）の莢膜多学合成した莢膜多糖 CPS の抗原糖鎖（リボシルリ糖（CPS : capsular polysaccharide）が単離され［1］、

ビトールリン酸）をキャリアタンパク質の一種であ

この多糖構造が免疫原性を示したことから注目を集る破傷風トキソイド（TT : tetanus toxoid）に複合化

めるようになり［2, 3］、ワクチン開発が精力的に行した Hib ワクチン（Quimi-Hib®）が、WHO の事前

われるようになってきた。その後、CPS をキャリ承認を経て、世界で実用化された［9］。加えて、細アタンパク質に結合させることによって、免疫原性

菌性赤痢の原因菌の 1 つであるフレキシネリ赤痢菌が向上することが報告された［4］。1946 年には、肺炎

2a 型（SF2a : Shigella flexneri type 2a）の合成抗原糖

球菌 CPS を用いた 2 種類の肺炎球菌ワクチン（6 価）鎖を用いたワクチン（SF2a-TT15）も開発され、臨が米国で承認されるまでに開発が進み［5］、1983 年

床試験が進められている（図 1）［10, 11］。したがっには、23 価の肺炎球菌ワクチンが承認された［6］。

て、病原菌抗原糖鎖の効率的な化学合成法の開発は、

さらに、1987 年には、肺炎球菌とは異なるインフル

安全性の高いワクチンの開発に大きく貢献すること

エンザ菌 b 型（Hib : Haemophilus influenzae type b）が期待されている。そこで筆者らは、近年注目されの CPS とキャリアタンパク質とを結合させた複合ている病原菌の中でも、人獣共通感染症が懸念され

糖質ワクチンが子供にも有効なワクチンとして米国ている鳥類病原性大腸菌（APEC : avian pathogenic

で承認されるまでに至った［7］。しかし、このようEscherichia coli）O1 に着目し、APEC O1 の抗原糖な複合糖質ワクチンの多くは、抗原糖鎖を病原菌か鎖の解明と複合糖質ワクチンの開発を目的とした研ら取得するために、糖鎖構造の不均一性、煩雑な精究に着手した。本稿では、筆者らの研究成果につい

製工程、製造バッチ間の再現性、および安全性に課て紹介する。

図1

複合糖質ワクチン Quimi-Hib と SF2a-TT15 の化学構造

日生研たより4（20）返し構造 O1A – C が、Jann らによって提唱されて
1．背景・分子デザインいる（図 2）。すなわち、O1A 抗原の繰り返し五糖

鳥類病原性大腸菌（APEC）は、ニワトリなどのは病原性を示す大腸菌 O1 株から［16］、O1B およ

鳥類に病原性を示す病原菌の一種であり、世界中のび O1C 抗原の繰り返し五糖は病原性を示さない大養鶏産業において多大な経済的損失をもたらしてい

腸菌 O1 株から［17］、それぞれ単離・構造決定さるだけでなく、多剤耐性を有することから近年問題れている。したがって、O1A 抗原の繰り返し五糖が、視されている［12］。中でも、その主要な血清種のAPEC O1 に対するワクチンの抗原糖鎖として機能

1 つである APEC O1 は、敗血症で人の生命を脅かするのではないかと仮説を立てた。そこで本研究です病原性大腸菌とゲノムが酷似していることからは、ワクチン候補物質として、キャリアタンパク質［13, 14］、新型の人獣共通感染症を引き起こすこと

BSA と糖鎖の複合体である 3 つの複合糖質 1 – 3 をが強く懸念されており、世界的な社会問題にまで発デザインした。すなわち、五糖構造を有する 1 と展 し て い る。こ の よ う な 背 景 の 中、Kong ら は、

その部分構造である三糖および二糖構造を有する 2

APEC O1 リポ多糖（LPS : lipopolysaccharide）の O-

および 3 をデザイン、合成し、APEC O1 免疫ニワ

抗原を細胞表層上に有する遺伝子組み換えサルモネ

トリ血清を用いた ELISA アッセイによる APEC O1ラ菌がワクチン活性を有することを報告しており

抗原候補糖鎖の解明を行った（図 3）。

［15］、化学合成により得られる純粋な抗原糖鎖を入手できれば、安全性の高い抗 APEC O1 複合糖質ワ
クチンの開発が大きく期待できる。しかし、ワクチ

2．複合糖質 1 – 3 の化学合成

ンの抗原に有用な APEC O1 糖鎖の構造は未解明で

2 – 1．逆合成解析

あり、大きな課題として残されている。一方、大腸デザインした複合糖質 1 – 3 の逆合成解析を図 4

菌 O1 LPS O-抗原の糖鎖構造として、3 種類の繰りに示した。1 – 3 は、還元末端にアミノペンタノー

図2

大腸菌 O1 由来 LPS O – 抗原繰り返し五糖 O1A – C の化学構造

図3

APEC O1 抗原候補糖鎖―BSA 複合体 1 – 3 の化学構造

69（2），20235（21）ル部位を導入した各種糖鎖 4 – 6 とキャリアタンパ

2 工程収率 86％ で得た。次に、20 のグルコース部

ク質である BSA を、リンカー分子 7［18］を介し位の 2 位に N3 基を導入することで、マンノサミニて結合させることで合成できると考えた。すなわち、

ド 21 を高収率で得た。最後に、NBS を用いて 21

1 段階目に 4 – 6 のアミノ基と 7 の 1 つの活性エスを加水分解することで得られたラクトールに対し、

テル部位とでアミド化したのち、残ったもう一つのN-フェニルトリフルオロアセトイミドイルクロリド

活性エステル部位と BSA が有するアミノ基とで 2を作用させることで、目的の 8 を合成した（図 6A）。

段階目のアミド化反応を段階的に行うことで、2 つ次に、三糖 9 の合成を行った。すなわち、L-ラムの基質を連結し、目的の 1 – 3 を合成する計画を立ノース（17）より 8 工程で合成した 15 と D-グルてた。

コサミン塩酸塩（18）より 9 工程で合成した 16

次に、糖鎖 4 – 6 の逆合成解析を図 5 に示した。

との、ボロン酸触媒 14 を用いた BMAD 反応を検五糖 4 は、二糖供与体 8 と三糖受容体 9 との〈2＋討した。すなわち、THF 溶媒中、0℃、1 時間で反3〉グリコシル化反応、続く脱保護により得られる応を行った結果、反応は速やかに進行し、望むβと考えた。二糖 8 は、糖供与体 10［19］と糖受容（1, 4）-ラムノシド 22 が 92％ の高収率かつ完全な体 11［20］との隣接基関与を利用した立体選択的

位置および立体選択性で得られることを見出した。

グリコシル化反応、続くグルコース部位の 2 位への

次に、Bz 化および PMB 基の選択的な脱保護によ

アジド基の導入を含む各種誘導化により合成できるり 23 を得た後、ラムノシド 11 との隣接基関与をと考えた。一方、三糖 9 は、糖供与体 12 と二糖受利用した立体選択的グリコシル化反応を検討した。

容体 13 との隣接基関与を利用した立体選択的グリ

その結果、望む三糖を収率 77％ かつ完全なα-立体

コシル化反応、続く PMB 基の脱保護により、得ら選択性で得た。続いて、PMB 基を選択的に脱保護れると考えた。二糖 13 が有する構築困難なβ（1,することで目的の 9 を合成した（図 6B）。

4）
-ラムノシド結合は、筆者らが独自に開発してき続いて、五糖 4 の合成を行った。すなわち、8たボロン酸触媒 14 を用いた 1, 2-アンヒドロ糖供与と 9 との〈2＋3〉グリコシル化反応を、TfOH 存在

体 15 と ジ オ ール 糖 受 容 体 16 と の ホ ウ 素 媒 介

下、トルエン溶媒中、－40℃ で行うことにより、

ア グ リ コ ン 転 移（BMAD : boron-mediated aglycon

望む五糖 24 を 80％ の収率で合成した。次に、24delivery）反応［21 – 27］により、位置および立体の N3 基 お よ び N-Troc 基 を N-Ac 基 へ と 変 換 後、選択的に構築できると考えた。また、15 は L-ラム

NaOMe を作用させることで Bz 基および Ac 基を脱ノース（17）から、16 は D-グルコサミン塩酸塩保護した。続いて、Pd（OH）
2 / C 存在下、高圧条件（18）からそれぞれ調製することとした。さらに、下（7 atm）での加水素分解を行うことで、病原性

三糖 5 は、9 の脱保護により得られると考え、二大腸菌 O1 LPS 繰り返し五糖 4 の初の合成を達成し糖 6 は、8 とアミノペンタノール誘導体 19 とのグた（図 6C）。

リコシル化反応、続く脱保護により合成する計画を最後に、三糖 5 および二糖 6 の合成を行った。

立てた。

すなわち、まず、三糖 9 に対し、無水酢酸存在下、

2 – 2．糖鎖 4 – 6 の化学合成

亜鉛―銅カップルを作用させることで、N-Troc 基

まず、二糖 8 の合成を行った。すなわち、10 とを N-Ac 基へと変換した。続いて、NaOMe による

11 との隣接基関与を利用した立体選択的グリコシ

Bz 基および Ac 基の脱保護後、Pd（OH）2 / C 存在下、ル化反応、続く Bz 基の脱保護により、二糖 20 を高圧条件下（7 atm）での加水素分解を行うことで、

日生研たより

6（22）図４

複合糖質 1 – 3 の逆合成解析

図５

糖鎖 4 – 6 の逆合成解析

三糖 5 を合成した。次に、二糖 8 とアミノペンタ

糖質 1 – 3 の合成を検討した。まず、五糖 4 に対し、

ノール誘導体 19 とのグリコシル化反応により、二DMF 溶媒中、トリエチルアミン存在下、過剰量の糖 25 を得た。続いて、25 の N3 基を N-Ac 基へと7 を作用させることで、還元末端に活性エステルを変換後、Pd（OH）
2 / C 存在下、THF / MeOH 混合溶導入した。反応後、ゲルろ過クロマトグラフィーに媒中、高圧条件下（7 atm）での加水素分解を行う

より、残存した 7 を除去した後、リン酸緩衝液中

ことで、二糖 6 を合成した（図 6D）。

（pH 7.5）、BSA と混合することで、複合糖質 1 を

2 – 3．複合糖質 1 – 3 の化学合成合成した。同様の手法により、糖鎖 5 および 6 と合成した糖鎖 4 – 6 と BSA との複合化による複合

BSA を複合化し、複合糖質 2 および 3 を合成した。

69（2）
，2023

7（23）

図６

糖鎖 4 – 6 の化学合成

次に MALDI-TOF MS により、各複合糖質の糖鎖含性を ELISA 法にて評価した。なお、本アッセイに有量の測定を行った。その結果、1 は五糖 4 が平

お け る ポ ジ テ ィブ コ ン ト ロ ール と し て APEC O1

均 11.2 個、2 は 三 糖 5 が 平 均 13.1 個、3 は 二 糖 6

LPS を、ネガティブコントロールとして BSA を用が平均 14 個結合していることを明らかにした（図いた。その結果を図 8 に示した。各レーンの青で示7）。

したグラフには APEC O1 免疫ニワトリ血清を用いた結果を、赤で示したグラフには、APEC O1 非免疫の対照ニワトリ血清を用いた結果を示している。

3．APEC O1 抗原候補糖鎖の解明

ま た、レ ーン 1 は APEC O1 LPS、レ ーン 2 は BSA、合成した複合糖質 1 – 3 が APEC O1 の抗原にな

レーン 3 は 1、レーン 4 は 2、およびレーン 5 は 3

り得るかどうかを検証するために、APEC O1 免疫の結果を示している。まず、レーン 1 の結果により、ニワトリ血清を調製後、1 – 3 と免疫血清との親和

APEC O1 をニワトリに免疫することで、血清中に日生研たより

8（24）

図７

図８

複合糖質 1 – 3 の化学合成

APEC O1 免疫血清と複合糖質 1 – 3 の親和性評価

APEC O1 LPS に特異的に結合する抗体が多く産生

1 が、免疫血清中の特異的な抗体と強く結合するこ

していることを確認した。また、レーン 2 に示したとを見出した。以上の結果より、免疫血清中の特異ように免疫血清および非免疫血清ともに BSA には的な抗体の認識には、病原性大腸菌 O1 由来の五糖結合しないことを確認した。次に、レーン 1 および構造が重要であることを明らかにした。

2 で確立した実験系において、複合糖質 1 – 3 と免次に、複合糖質 1 に含まれる五糖 4 が抗 APEC

疫血清との親和性を評価した。その結果、レーン 4

O1 LPS 抗体に結合しているかどうかを確認するたおよび 5 に示したように、三糖複合体 2 および二めに、ELISA 法による APEC O1 LPS を用いた競合

糖複合体 3 は、ほとんど抗体との結合を示さなかっ阻害試験を行った。その結果を図 9 に示した。横軸たのに対し、レーン 3 に示したように、五糖複合体には血清の希釈率を、縦軸にはネガティブコント

69（2），2023

9（25）

図９

APEC O1 LPS による APEC O1 免疫血清と複合糖質 1 との結合阻害実験

ロールである BSA での結果を差し引いて算出したとを明らかにした。今後、本研究で見出された抗原

OD 値を示し、青のグラフは阻害剤を添加していな

候補糖鎖を活用した APEC O1 に対するワクチン開い結果を、赤のグラフは阻害剤として LPS を添加

発が期待される。

した場合の結果を示している。その結果、APEC
O1 LPS の添加により、全ての血清濃度において、
1 に対する結合率が減少することを見出し、抗体と謝辞

1 との結合が、LPS により顕著に阻害されることを本研究は、慶應義塾大学理工学部応用化学科・分明らかにした。したがって、1 が有する五糖が、子生命化学研究室で行われました。戸嶋一敦教授をAPEC O1 のワクチン抗原となり得る重要な抗原候

はじめとする研究室の全てのメンバー、および共同

補糖鎖であることを明らかにした［28］。

研究者の皆様に深く感謝申し上げます。また、本研
究の一部は、JSPS 科研費 JP19J13223、JP19H02724、
JP20K21289 および日本科学協会の笹川科学研究助まとめ
以上、本研究では、病原性大腸菌 O1 の抗原繰り成による助成を受けて行われました。ここに謹んで感謝申し上げます。

返し五糖 4 とその部分構造である三糖 5 および二糖 6 の 合 成、加 え て、糖 鎖 4 – 6 と BSA と を 複 合化した複合糖質 1 – 3 の初の合成を達成した。また、 参考文献
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構造は、筆者らが開発したホウ素媒介アグリコン転1. Dochez, A. R., Avery, O. T. 1917. The elaboration of specific soluble substance by pneumococcus during
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tions of the isolated carbohydrate and protein of pneu-

および APEC O1 免疫血清を用いた ELISA アッセイ

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により、複合糖質 1 が有する五糖が APEC O1 のワクチン抗原となり得る重要な抗原候補糖鎖であるこ

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ganoboron reagents. Angew. Chem. Int. Ed. 57 : 13858 –Synthesis of a pentasaccharide repeating unit of lipo-

13862.

polysaccharide derived from virulent E. Coli O1 and25. Tanaka, M., Sato, K., Yoshida, R., Nishi, N., Oyamada, R.,

identification of a glycotope candidate of avian pathoge-

Inaba, K., Takahashi, D., Toshima, K. 2020. Diastere-

netic E. Coli O1. Angew. Chem. Int. Ed. 60 : 1789 – 1796.

レビュー

遺伝的に超不安定なCampylobacterのゲノムを安定化する
山本章治（国立感染症研究所

細菌第一部）

ることが急務となっている。C. jejuni の病原性メカ
はじめに

ニズムについては、腸管定着性、細胞侵入性、毒素

Campylobacter 属細菌は、家畜の流産、腸炎、肝産生性等に関わる病原因子について研究が進められ炎等の起因菌として 20 世紀初頭から知られており、ており、特にゲノム情報が最初に報告された 2000

ニワトリ、ウシ等の家畜をはじめとして、ペット、

年以降、重要な知見が急速に蓄積してきた。しかし

野鳥、野生動物等、多くの動物が保菌している。

ながら、各因子が病原性にどの程度寄与するのかは

1970 年代になってからヒトに腸炎を起こすことが明らかにされておらず、下痢の発症機序を解明する

判明し、特に Campylobacter jejuni は国内で発生す

ま で に は 至 っ て い な い。そ の 要 因 と し て は、る細菌性食中毒の最も主要な病因として知られるよCampylobacter の病原性を評価するための感染症動うになった。また、C. jejuni に感染後、稀に自己免物モデルが不足していることが大きい。また、研究

疫性の末梢神経疾患であるギラン・バレー症候群にを遅らせている菌側の要因としては、ゲノムの超可移行し、重症化する恐れがある。Campylobacter 感

変性が挙げられる。この特性は菌の表現型を不均一染症は世界中で増加傾向にあり、その予防策を講じ化させるため、再現性の高い研究を行う上で障害と日生研たより

12（28）

なる。本稿では、Campylobacter ゲノムに多数コー

変異配列を有している［1］。高変異配列は simple

ドされた高変異配列に起因する phase variation（相sequence repeat（SSR）と呼ばれる 1 から 6 塩基の変異：以降 PV と略する）について概説するととも

配列を 1 単位としたリピート構造から成り立っておに、筆者らが確立した PV を制御する手法について

り［5］、Campylobacter のゲノムでは polyG / C（連も紹介したい。

続した G もしくは C 塩基からなる SSR）が最も主要である。基本的に SSR は複製される際に slippedstrand mispairing を 生 じ や す く［17］、C. jejuni に

1．Campylobacter ゲノムの超可変性

おいても polyG / C は複製あたり 10⊖4 から 10⊖3 といC. jejuni では Vibrio cholerae 等の下痢原性細菌がう高い頻度で欠失・挿入変異を起こし、リピート数

産生するエンテロトキシンのように菌の病原性を特が可逆的に変動する［2］。多くの polyG / C は遺伝

徴づける因子は同定されておらず、ゲノムサイズも子の ORF 内に存在するため、リピート数の変動に

他の細菌に比べると小さい（約 1.6 Mbp）
［21］。そよって翻訳フレームのずれが起こり、野生型の蛋白れにも関わらず宿主域が非常に幅広く、昆虫から動質 が 発 現 す る phase（ON）と 発 現 し な い phase（PV）が生じる。
物（鳥類、哺乳類）に至るまで定着性を示す［10］。 （OFF）の 2 通りの＂phase variation＂
また、C. jejuni はヒト以外の動物ではほとんど腸炎

また、polyG / C はプロモーターやリボソーム結合

を 起 こ さ ず に 常 在 菌 と し て 振 る 舞 う な ど［6］、部位にも存在しており、リピート数の変動に伴ってCampylobacter の病原性にはしばしば宿主特異性が下流遺伝子の転写や翻訳が制御される［7］。さらに、みられる。小さいゲノムのどこに宿主適応や病原性

polyG / C に比べれば少数ではあるものの、polyA /に関わる情報が書き込まれているのか、またそれら

T や polyACCTT 等、他の SSR を介した PV も報告

がどのような仕組みで引き出されるのかについて明されている［9, 15, 16］。

らかにすることは重要な課題である。Campylobacter

Campylobacter の PV において注目すべき点は、は Neisseria や Haemophilus 等の比較的小さいゲノ

SSR が挿入された遺伝子（以下、PV 遺伝子と記載）

ムをもつ腸管外感染性の細菌によく似た性質をもっの数が増えるにつれて指数的に多様性が増大し、複て お り［19］、natural transformation（自 然 形 質 転

雑化することである。例えば、ゲノムあたり 30 個換）を介した外来 DNA の取り込みとゲノムに散在の PV 遺伝子を有する株の場合、それぞれの遺伝子する高変異配列の多型性によって菌種内で多様な表が ON か OFF のどちらかの phase にあるため、理現型を獲得し［3, 4, 20, 21, 25］、広範な宿主環境へ論的には 230 通りの組合せからなる PV 遺伝子型がの適応を可能にしていると考えられている。そのよつくられる。Campylobacter の PV 遺伝子のほとん

うなゲノム＂超可変性＂によって生み出される多様どは多糖体やべん毛等、菌体表層抗原の化学修飾を性は莫大であり、特に高変異配列の多型は同一の菌担う酵素をコードしており［21］、それらの発現のから遺伝的に異なる集団、所謂＂quasispecies＂を

ON / OFF によって表層抗原の構造を巧みに変化さ生じる［21］。

せ、宿主免疫機構からの回避および宿主内外の多様な環境への適応に重要な役割を果たしていると考えられる。また、ギラン・バレー症候群の発症に関わ2．高変異配列と phase variation
Campylobacter はゲノムあたり 10 から 80 個の高る表層抗原の構造変化が PV に支配されていることなど、PV の病原性への関与についても報告されて

69（2），2023

13（29）いる［12, 18］。しかしながら、PV による表現型のも可能である。ここでは筆者らが MuGENT-SSR を不安定性と複雑性は、Campylobacter の基礎研究の用いて Penner 血清型を規定する遺伝子を同定した

みならず、血清学的な手法を用いた疫学調査、表層実例を紹介する［29］。Campylobacter の Penner 血抗原を標的にしたワクチンの開発等、広範囲な分野

清型は莢膜多糖（capsular polysaccharide : CPS）とに負の影響を及ぼしているものと考えられる［11,リポオリゴ糖（lipooligosaccharide : LOS）の抗原構

13, 23, 24］。

造の多様性に基づいており、ギラン・バレー症候群の発症リスクを判断するための指標の一つとなっているが［14, 28］、型別不能になる頻度が非常に高い

3．SSR の変動をロックする手法の確立［11］。この要因として、CPS と LOS の生合成遺伝

Campylobacter の PV を研究する上での最も大き子領域に存在する遺伝子群の PV によって抗原性がな問題は、遺伝子と表現型の対応関係を明らかにす

消失もしくは変化している可能性が挙げられる。最ることが難しい点である。これを実現するためには

初 に ゲ ノ ム 解 読 さ れ た C. jejuni NCTC 11168 株

PV をロックし、表現型を安定に解析することが必（Penner B 群）の CPS / LOS 生合成遺伝子領域には要である。V. cholerae では natural transformation を

8 個の PV 遺伝子が存在するため（CPS 領域：6 個、介して複数の DNA を同時にゲノム上に組み込む

LOS 領域：2 個）、28＝256 通りの PV 遺伝子型がつ＂co-transformation＂という現象が知られており、

く ら れ る こ と に な る。MuGENT を 用 い て 8 個 のこ れ を 利 用 し た マ ル チ プ レ ック ス ゲ ノ ム 編 集 法

PV 遺伝子を様々な型にロックした集団を作製し、（multiplex genome editing by natural transformation :その中から Penner 血清型が安定に型別される個体

MuGENT）が 報 告 さ れ て い る［8］。筆 者 ら は C.

をスクリーニングしたところ、cj1426 という遺伝

jejuni においても MuGENT が使用可能であること

子が ON、その他 7 個の遺伝子が全て OFF というを実証するとともに、これを応用してゲノム上の複型 が 得 ら れ た。こ の 型 に お い て さ ら に cj1426 を数 SSR の変動を同時にロックする手法（MuGENT

OFF にロックした場合（つまり 8 個の遺伝子を全for simple sequence repeats : MuGENT-SSR）を確立て OFF にロックする）、血清型別不能になった。

し た［29］。例 え ば polyG の MuGENT-SSR を 行 う

cj1426 は CPS 糖鎖ユニットの特異的部位をメチル

場合、GGG コドンを同義置換し（例：GGG GGG化する酵素をコードしていることから［27］、そのGGG → GGA GGC GGG）
、翻訳されるアミノ酸をメチル化修飾が Penner B 群の抗原性決定に重要な

変 化 さ せ ず に リ ピ ート を 中 断 す る こ と に よ っ て役割を果たしていると考えられる。さらに興味深い

slipped-strand mispairing を 抑制 す る。以 上の よ う

ことに、8 個の全ての遺伝子を ON にロックした型

な塩基置換を PV 遺伝子内の SSR に導入し、ON もは cj1426 を発現しているにも関わらず、血清型別

しくは OFF のどちらかの翻訳フレームにロックす不能であった。cj1426 以外の 7 個の遺伝子も CPS

れば表現型が安定化する。

や LOS の修飾酵素をコードしていることから、それらの酵素によって付加されるいずれかの修飾基が4． MuGENT-SSR を用いて Penner 血清型の発現

抗原エピトープをマスクし、型別用血清に含まれるを規定する PV 遺伝子型を探る

特異抗体との相互作用を阻害している可能性がある。

表 現 型 を 規 定 す る 遺 伝 子 が 未 知 な 場 合、

以上のことから、Penner 血清型の発現を規定する

MuGENT-SSR を用いて当該遺伝子を同定すること要因としては、1）抗原エピトープの PV、2）抗原

日生研たより

14（30）

エピトープをマスクする修飾基の PV、および 3）high mutation rates and specific mutational patterns but

1）と 2）の組合せが考えられる。このように、特mutability is not the major determinant of population

定の表現型が PV を介して組合せ論的に規定される

structure during host colonization. Nucleic Acids Res.
40（13）: 5876 – 89.

現象は、ヒト血清やビルレントファージに対する耐3. Beauchamp, J. M., Leveque, R. M., Dawid, S., DiRita, V.

性の獲得においても報告されており［22, 26］、小さJ. 2017. Methylation-dependent DNA discrimination inいゲノムをもつ Campylobacter が環境中の選択圧に対して迅速に適応するための生存戦略の一種であろう。

natural transformation of Campylobacter jejuni. Proc.
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おわりにCampylobacter の PV は研究を行う側からすれば厄介な対象だが、その莫大な多様性の中に本質的な部分が隠されている可能性があり、MuGENT-SSR

5. Brazda, V., Fojta, M., Bowater, R. P. 2020. Structuresand stability of simple DNA repeats from bacteria. Biochem. J. 477（2）: 325 – 39.
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はその＂暗号＂を解くための鍵となる。NCTC 11168

7. Cayrou, C., Barratt, N. A., Ketley, J. M., Bayliss, C. D.

株の場合、ゲノムにコードされた全 PV 遺伝子は2021. Phase Variation During Host Colonization and In-

CPS / LOS 遺伝子領域に存在する 8 個を含めて 29

vasion by Campylobacter jejuni and Other Campylobacter
Species. Front. Microbiol. 12（July）: 1 – 11.

個である。個々の遺伝子機能を理解することはもち

8. Dalia, A. B., McDonough, E., Camilli, A.. 2014. Multi-

ろん、それらの ON / OFF の組合せによって生み出plex genome editing by natural transformation. Proc.

される 229 通りの PV 遺伝子型の中から宿主適応や病原性に関わる型を探索することは非常に興味深い。

Natl. Acad. Sci. USA 111（24）: 8937 – 42.
9. Esson, D., Mather, A. E., Scanlan, E., Gupta, S., De
Vries, S. P. W., Bailey, D., Harris, S. R., McKinley, T. J.,

この試みは MuGENT-SSR を用いれば実現可能であMéric, G., Berry, S. K., Mastroeni, P., Sheppard, S. K.,り、未だベールに包まれている Campylobacter の生

Christie, G., Thomson, N. R., Parkhill, J., Maskell, D. J.,

存戦略を解き明かすだけではなく、将来的にはワクチンを開発する上で有用な知見を提供できるものと期待される。

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日生研たより

16（32）

学会発表演題（2022 年 4 月～2023 年 3 月）
●第 165 回日本獣医学会学術集会

会期：2022 年 9 月 6 日～ 2022 年 9 月 8 日

開 催 地：リモート方式（麻布大学）
発表演題：ブタ末梢血単核球由来不死化ミエロイド系細胞（Mylc 細胞）における各種豚ウイルスの増殖性○矢野志佳1、村上愛海2、佐藤哲朗1、小祿和希1、渋谷一元1、笹川千尋1（1一般財団法人日本生物科学研究所、2マイキャン・テクノロジーズ株式会社）●第 69 回日本ウイルス学会学術集会
期
日：2022 年 11 月 13 日～ 2022 年 11 月 15 日
開 催 地：出島メッセ長崎
発表演題：新規 ASFV 血清間接 ELISA 法の開発
〇渡邉瑞季1、2、北村知也2、亀山健一郎2、舛甚賢太郎2、國保健浩2（1一般財団法人日本生物科学研究所、2農研機構 動物衛生研究部門）●第 10 回アジア獣医病理学会／第 10 回日本獣医病理学専門家協会合同学術集会 第 63 回獣医病
理学研修会（JCVP スライドフォーラム）期
日：2023 年 3 月 29 日～ 2023 年 3 月 31 日
開 催 地：タワーホール船堀
発表演題：ネコのメルケル細胞癌の起源およびパピローマウイルスによる発癌機構に関する研究（第 9 回 JCVP 奨励賞受賞者講演）〇伊藤宗磨（東京大学大学院 農学生命科学研究科 獣医学専攻 獣医病理学研究室（現所属：一般財団法人日本生物科学研究所））
発表演題：豚の鼻部〇伊藤宗磨（一般財団法人日本生物科学研究所）

編 集 後 記春爛漫の季節を迎えました。皆様におかれましてはいかがお過ごしでしょうか。今号をもって、令和 4 年度の編集委員で行ってまいりました編集作業は終了となります。関係者の皆様には多大なご協力を賜りましたこと、この場をお借りして厚く御礼申し上げます。さて、令和 5 年度より編集委員長
を河島奈悠に引き継ぎ、編集委員は髙井亮輔と高橋真理が担当いたします。
読者の皆様におかれましては、時節柄どうかご自愛ください。今後とも、引き続き日生研たよりをご愛読賜りますよう、宜しくお願い申し上げます（編集委員長）。

日生研たより昭和 30 年 9 月 1 日創刊（年 4 回発行）

（通巻 627 号） 令和 5 年 3 月 25 日印刷
発行所
生命の「共生・調和」を理念とし、生命体の豊かな明日と、研究の永続性を願う
気持ちを快いリズムに整え、視覚化したものです。カラーは生命の源、水を表す「青」としています。
表紙題字は故中村稕治博士による揮毫です。

令和 5 年 4 月 1 日発行（第 69 巻第 2 号）

一般財団法人日本生物科学研究所〒 198 – 0024 東京都青梅市新町 9 丁目 2221 番地の 1

TEL：0428（33）1520（経営企画部） FAX：0428（31）6166
URL：http://nibs.lin.gr.jp/
発行人
編集室
印刷所

土屋耕太郎

委

員／高橋真理（委員長）、古澤貴章、河島奈悠

事務／経営企画部

株式会社 精案社（無断転載を禁ず）