人工呼吸◉総Jpn J Respir Care 2019；36：32-38

説◉

間質性肺炎急性増悪の診断と治療横山俊樹 1, 2）・近藤康博 1）

キーワード：特発性肺線維症，間質性肺炎，非侵襲的陽圧換気，高流量経鼻酸素療法

要旨

間質性肺炎では一部に急速に悪化し呼吸不全を呈する急性増悪をきたす。薬物療法としてはステロイドおよび免疫抑制剤を使用することが一般的であるが、重篤な呼吸不全を呈した場合には予後は不良である。呼吸管理としては非侵襲的陽圧換気（noninvasive positive pressure ventilation：NPPV）や高流量経鼻酸素療法（high flow nasal
cannula oxygen therapy：HFNC-OT）などの非侵襲的呼吸管理が主体となる。

Ⅰ．疾患概念と予後
一般に慢性経過の特発性間質性肺炎は、特発性肺線維症（idiopathic pulmonary fibrosis：IPF）に代表されるように、緩徐進行性に呼吸機能が低下する疾患であ査による結果ではこの予後は若干改善し、50％程度と考えられている 3）が、それでもなお高い死亡率を呈しているのが実情である。

Ⅱ．臨床像と検査所見る。2013 年の特発性間質性肺炎の分類では、予後不良

咳嗽、喀痰などの気道症状、発熱や炎症所見の出現の IPF とやや予後が良好な nonspecific interstitial pneu-など、呼吸器感染症と類似した病態を呈することが多monia（NSIP）の 2 疾患が慢性線維化性間質性肺炎とい。また CRP、LDH、KL-6、SP-D などの上昇を認め定義されている 。これら慢性線維化性間質性肺炎でることがあるが、もともと慢性間質性肺炎のために安は、緩徐経過に進行するのみならず、ある一定の割合定期から高値を呈していることもあり、単一指標でのでいわゆる「急性増悪」という原疾患の急速な増悪を判断は困難である。また疾患特異性にも乏しいが、個々呈することがある。間質性肺炎急性増悪では、病理像の症例においての病状の推移や治療反応性の評価などにおいて典型的にはびまん性肺胞損傷（diffuse alveolarに有用な場合がある。

1）

damage：DAD）を呈するとされ、急性呼吸促迫症候他疾患の鑑別や肺の炎症評価のためには気管支鏡／群（acute respiratory distress syndrome：ARDS）と気管支肺胞洗浄（broncho-alveolar lavage：BAL）は有類似の病理像を呈するとされる。

効とされるが、間質性肺炎急性増悪では呼吸不全を伴間質性肺炎急性増悪は、極めて予後が不良とされる。

うことが多く、その意義については議論があるところ

過去の報告では、ICU に入り気管挿管人工呼吸管理をであり 4, 5）、その適応は専門施設において慎重に判断さ要する急性呼吸不全を呈する場合には急性期死亡率がれるべきである。一般に、IPF の BAL 所見では細胞分80 ～ 90％とまで言われていた 。近年の厚生労働省調画にほとんど異常を認めないことがむしろその特徴だ

2）1）公立陶生病院 呼吸器・アレルギー疾患内科2）同 救急部集中治療室

32May 30, 2019

が、急性増悪を呈した場合には好中球、リンパ球、好酸球などの炎症細胞が種々の割合で上昇するとされる。

人工呼吸

Jpn J Respir Care Vol.36 No.1

感染症の除外や適切な診断は間質性肺炎急性増悪に唆する網状影や蜂巣肺所見に加えて、新たにすりガラおいて極めて重要である。ステロイドや免疫抑制剤のス影や浸潤影などの濃度上昇域が加わる（図 1）。HRCT

治療中では、日和見感染のリスクが高く、特にニュー所見では、急性増悪の診断だけではなく、予後予測にモシスティス肺炎や各種のウィルス感染には留意が必も有用とする報告もある 8, 9）。

要である。プロカルシトニンの測定は感染の除外に有Ⅳ．診用とされる 6）。最近では誘因の認められる急性増悪も断認められており 7）、原因不明の急性増悪、感染症を誘従来、間質性肺炎急性増悪の診断は「IIP の慢性型に因とする急性増悪、重症肺炎の鑑別の意義と治療戦略

おいて、1 カ月以内の経過で①呼吸困難の増強、②胸についてさらなる検討が必要であろう。

部 X 線における両側性すりガラス影、浸潤影の出現や増加、③動脈血酸素分圧の有意な低下、の全てがみら

Ⅲ．画 像 所 見れる場合を “ 急性増悪 ” とする。明らかな肺感染症や心不全を除外する」と定義されてきた 10）。

胸部レントゲン写真では慢性間質性肺炎の陰影を背景とした新規陰影の出現が特徴となる。胸部 CT、特に近年では IPF 急性増悪に関する国際作業部会レポー

HRCT ではこれらの所見をより精密に評価することがトが報告され、これによれば「新たな広範な肺胞陰影可能であり、通常は既存の慢性経過の間質性肺炎を示を特徴とする、急性で、臨床的に有意な呼吸状態の悪化」と定義され、①過去、あるいは急性増悪時の IPFの診断確定、②通常 1 カ月以内の急性悪化、③ HRCT
では背景の usual interstitial pneumonia（UIP）patternに矛盾しない所見と新たなすりガラス影かつ／あるいは浸潤影の出現、心不全、あるいは体液過剰のみでは説明できない悪化、の全てを認めた場合に急性増悪とすることとされている 7）。また、病因論として誘因のある急性増悪（感染、処置後／術後、薬剤性、誤嚥など）と誘因が認められない急性増悪をそれぞれ triggered acute exacerbation、idiopathic acute exacer-

図1bation とし、いずれの場合も急性増悪と診断できるこ

特発性肺線維症急性増悪の画像所見

Acute respiratory deterioration in IPF（typically ＜1 month duration）

Extra-parenchymal cause identiﬁed?

Yes

Not acute exacerbation

Alternative diagnosis（e.g., pneumothorax,pleural eﬀusion, pulmonary embolism）

NoNew, bilateral GGO/consolidation on CT?
（not fully explained by cardiac failure orﬂuid overload）

Acute exacerbation of IPF

Yes

Triggered Acute Exacerbation

No（e.g., infection, post-procedural/postoperative, drug toxicity, aspiration）

Not acute exacerbation

Idiopathic Acute Exacerbation

Alternative diagnosis（e.g., infection, aspiration,drug toxicity, congestive heart failure）

No trigger identiﬁed

GGO：ground glass opacity

図2

特発性肺線維症急性増悪診断のフローチャート（文献 7 より引用）

May 30, 201933

Yokoyama T, et alとが提示されている（図 2）。

Ⅴ．薬 物 治 療

量ステロイド療法が標準治療と考えられているが、それでもなお高い死亡率を認めている。このため、ステロ
イド減量効果や予後改善を期待して免疫抑制剤の併用

IPF を中心とした間質性肺炎についてのさまざまな療法が行われることがある。根拠とするのは観察研究とガイドラインが本邦をはじめ各学会において提唱され、なるが、複数の報告において、シクロスポリン A 12 ～ 14）、間質性肺炎急性増悪についての治療について言及がな

タクロリムス 15）、シクロフォスファミド 16）などが IPFされている。しかしながら、これまでに間質性肺炎急急性増悪に有効とされている。ただし明確な根拠とは性増悪に対して臨床効果を確認した比較対象研究はほ言えないため、免疫抑制剤が各患者におけるさまざまとんど行われておらず、エキスパートオピニオンや観なリスクや合併症などを十分配慮したうえで投与を検察研究を根拠とした治療法が提示されているのが実情討するべきであろう。特に肺の構造改変が強い症例にである。

おいては真菌や非結核抗酸菌症などの慢性感染症を併存している場合もあり、その場合には免疫抑制剤の併1．ステロイド療法
間質性肺炎急性増悪における薬物療法としては古くから本邦では高用量のステロイド療法を中心とした治用は躊躇される。また、これらの免疫抑制剤は他薬剤との相互作用の可能性があるため、血中濃度の管理に十分な配慮が必要である。

療が古くから行われてきているが、治療効果について検討した比較対象研究は過去にない。しかしながら、

3．抗凝固療法

予後不良の間質性肺炎急性増悪において過去の経験か間質性肺炎急性増悪において現在最も注目が集まっら標準治療とされるステロイドについてプラセボ対照ているのが抗凝固療法である。特に近年登場した DIC試験を行うことは倫理的な問題から今後も施行不可能治療薬であるリコンビナントトロンボモジュリンは複と考えられる。このため、本邦のガイドラインにおい数の観察研究において IPF 急性増悪への有効性が示唆ても高用量ステロイド治療については極めて低いエビされている 17 ～ 19）。現在多施設による大規模比較試験

デンスレベルではあるが高い推奨度とされている 11）。

が遂行されており、結果の開示が待たれる。なお、現ステロイドの投与量についても明確な根拠はないも時点では本邦において DIC を併発していない間質性肺のの、我が国においてはいわゆるステロイドパルス療炎急性増悪では保険適応はない。

法としてメチルプレドニゾロン 1g を 3 日間連日投与し、これを 1 週間サイクルで 1 ～ 2 サイクル程度を繰

4．エンドトキシン吸着療法（PMX-DHP）

り返す、またそれと同時またはその後からプレドニゾポリミキシン B カラムを用いた血液浄化療法である、

ロン換算にて 1mg/kg/ 日程度の維持治療を開始、以後

PMX-DHP はグラム陰性桿菌におけるエンドトキシン漸減していく方法がとられていることが多い。高齢者を吸着することで敗血症性ショックにおける循環動態や糖尿病患者ではステロイド投与による副作用が懸念を改善することで知られているが、近年では、エンドされるため、患者ごとの状態に応じてリスク／ベネフ

トキシン以外の物質に対する吸着効果も期待され、グィットを勘案したうえで投与量の調整は考慮される。

ラム陰性桿菌以外の敗血症や ARDS においても有効性

また、多くの場合、ステロイドは長期投与になる可能があるとする報告がされている 20）。ARDS と同様の病性が高く、場合によってはそのまま維持療法として固態像として DAD を呈する間質性肺炎急性増悪におい定される可能性もある。このため、適切なタイミングても PMX-DHP の有効性を示唆する報告がみられていで制酸剤や ST 合剤、ビスフォスフォネート製剤など

る 21）。現在までに間質性肺炎急性増悪において PMX-のステロイドによる副作用の予防薬を併用していくこ

DHP の有効性を確認した比較試験はなされておらず、とを忘れてはならない。

あくまでもエキスパートオピニオンが根拠となっている。一方、最近になり、エンドトキシン活性をエント

2．免疫抑制剤
前述のように間質性肺炎急性増悪においては、高用34

May 30, 2019

リー基準とした敗血症性ショックにおいて PMX-DHPの効果をみた大規模研究が海外でなされ、PMX-DHP

人工呼吸Jpn J Respir Care Vol.36 No.1

は予後を改善しないとの結果であった 22）。今後のさら間質性肺炎の呼吸管理として NPPV を評価した RCTなる検討が必要であろう。なお、敗血症性ショックを合はこれまでにないが、特に本邦における複数の観察研併していない間質性肺炎急性増悪について PMX-DHP

究からは NPPV が間質性肺炎における有効性を示唆すは本邦では保険適応となっていない。

る興味深い結果が示されている。Tomii らの報告では

Ⅵ．呼 吸 管 理

NPPV の積極的な導入が予後を改善するとした historical cohort study が示されており 25）、Yokoyama らの報

前述のように過去の報告では特に IPF 急性増悪にお告では最も致死的とされる IPF の急性増悪においてもいては ICU 管理のもと気管挿管人工呼吸を行ったとし

NPPV の使用で救命例があることを報告された 26）。さても極めて高い死亡率が報告されており 2）、呼吸管理

らに別の Yokoyama による報告では、さまざまな間質が患者予後を改善するかどうかは判明していない。た性肺炎における急性呼吸不全において早期から NPPV

だし間質性肺炎急性増悪では進行とともに急性呼吸不を導入することは予後を改善する可能性が指摘され 27）、全を呈することが多く、何らかの呼吸管理を必要とす積極的な NPPV の導入に期待が寄せられている。近る状況に追い込まれるのが実際である。一般的には呼年の総説では、間質性肺炎における急性呼吸不全での吸不全を呈した場合には酸素療法を開始し、酸素化のNPPV の成功率（短期予後）は 60％弱とされており、改善が得られない場合や呼吸困難症状や頻呼吸が強い致死的な疾患である間質性肺炎においては試みられて場合には何らかの人工呼吸管理の適応とすることとなよい治療法であると考えられる 28）。

る。しかしながらいずれにしても予後が不良である点と、間質性肺炎急性増悪では前述のようにステロイド

2．高流量経鼻酸素療法（HFNC-OT）

や免疫抑制剤といった治療法を標準とするために、気高流量経鼻酸素療法（high flow nasal cannula oxy-

管挿管に伴う人工呼吸器関連肺炎（ventilator-associatedgen therapy：HFNC-OT）は近年登場した、最大 60L/

pneumonia：VAP）のリスクが高いとされ、気管挿管分までの 100％加湿された混合酸素を供給できる酸素を回避するメリットが大きいと考えられている。この療法であるが、PEEP 様の呼気時陽圧や死腔吹き流しため後述のような気管挿管を要さない呼吸管理としてによる呼吸仕事量軽減効果など人工呼吸療法に準ずる非侵襲的呼吸管理の有効性が期待されている。

効果が期待される特殊な呼吸管理として注目されている。現在は小児・新生児領域や挿管前、抜管後などに1．非侵襲的陽圧換気（NPPV）おける呼吸管理として広く浸透しつつあり、2015 年の

非侵襲的陽圧換気（noninvasive positive pressure

FLORALI 試験では急性呼吸不全症例の呼吸管理におventilation：NPPV）は従来の人工呼吸と比べて鼻あるいて、HFNC-OT が NPPV や従来の酸素療法に対していは鼻口マスクをインターフェイスとする比較的簡便の有益性が示された 29）。主要評価項目である 28 日時点

な方法で行う人工呼吸管理であり、気管挿管を要さなの挿管率では、HFNC-OT 群 38％、従来の酸素療法群いことが特徴である。このため、気管挿管に伴う合併症47％、NPPV 群 55％（P＝0.18）と有意差はなかったが、を回避でき、患者の身体的・精神的負担も少ない。特に90 日までの生存など副次評価項目において HFNC-OT

気管挿管を回避することから VAP のリスクを軽減できが NPPV や通常酸素療法より優位であることが示されるメリットが大きいとされる。従来は慢性閉塞性肺疾患ている。免疫不全下急性呼吸不全においても、適切な（chronic obstructive pulmonary disease：COPD）増使用方法により気管挿管を回避できることが期待され悪や心原性肺水腫に対しての有効性が示されてきた 23）る呼吸管理であり、NPPV と同様に VAP 合併を回避すが、Hilbert らの報告により免疫不全下の呼吸不全におるメリットの大きい免疫不全下の呼吸不全では高い有いての挿管回避・死亡率軽減が示された 24）。間質性肺効性が期待されている 30, 31）。しかし最近報告された悪炎では一般にステロイドや免疫抑制剤などの使用によ性腫瘍を主体とする免疫不全下の急性呼吸不全を対象り、免疫不全の状態となることが多いため、気管挿管とした大規模 RCT では主要評価項目の 28 日間の全死回避による VAP 予防の効果により NPPV の有効性も亡率が HFNC-OT 群で 35.6％、通常酸素療法群で 36.1高いと考えられている。

％（p＝0.94）と全くの同等であり、優越性を示すこと

May 30, 201935

Yokoyama T, et alはできなかった 32）。今後はさらに複数の RCT が企画されており、これらの結果を踏まえて本療法の意義が検証されるであろう。
間質性肺炎について HFNC を直接評価した報告は少ないが、Koyauchi らの後方視的検討では、挿管希望のない間質性肺炎の呼吸不全例 84 例に使用された HFNC（n＝54）と NPPV（n＝30）を比較し、30 日生存率（HFNC

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31.5％ vs NPPV 30.0％；p＝0.86）、および院内死亡率

4） Arcadu A, Moua T：Bronchoscopy assessment of acute（HFNC 79.6％ vs NPPV 83.3、p＝0.78）が同等であっrespiratory failure in interstitial lung disease. Respirology.

たとした 33）。間質性肺炎についての直接的な報告ではないが、Nagata らの HFNC についての historical cohort study では、全体の 22％に間質性肺炎を含む呼吸不全において、施設での HFNC 運用開始前後（2010 ～2012 vs 2012 ～ 2014）を比較し、両群で院内死亡率の変化は認めなかった 34）。HFNC の導入が IMV や NPPVの頻度を減らしており、非侵襲的呼吸管理として NPPVに代用できる可能性が示唆された。

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3．気管挿管人工呼吸8） Akira M, Kozuka T, Yamamoto S, et al：Computed to-

呼吸不全が重篤な場合には NPPV、HFNC-OT といった非侵襲的呼吸管理のみではなく、気管挿管による

mography findings in acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2008；178：372-8.

人工呼吸が必要となる場合がある。この場合、ARDS

9） Fujimoto K, Taniguchi H, Johkoh T, et al：Acute exacer-に準ずる管理方法が推奨され、一回換気量：6mL/kg

bation of idiopathic pulmonary fibrosis：high-resolution－理想体重の低容量換気を主とする肺保護換気がよいとされている。

CT scores predict mortality. Eur Radiol. 2012；22：83-92.
10） 日本呼吸器学会びまん性肺疾患診断・治療ガイドライン作成委員会：特発性間質性肺炎診断と治療の手引き改訂第 3

ただし、IPF における急性呼吸不全では、救命率が極めて低いことから過去には積極的な気管挿管を推奨しないとする報告もある 2）。近年の報告、特に 2008 年
以降では、IPF 患者の気管挿管症例でも救命率は 30 ～40％程度とするものもみられており、以前と比べれば予後が改善されてきている 35）。種々の呼吸管理を含むさまざまな管理方法の進歩が予後を改善した可能性が版．東京，南江堂，2016．
11） 厚生労働省科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業「びまん性肺疾患に関する調査研究」班特発性肺線維症の治療ガイドライン作成委員会：特発性肺線維症の治療ガイドラ
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あるが、それでも極めて高い死亡率であるのは間違い

13） Homma S, Sakamoto S, Kawabata M, et al：Cyclosporinない。患者の状態や疾患予後予測、患者 QOL などを踏

treatment in steroid-resistant and acutely exacerbated in-

まえて、どのように適切に症例選択を行うかが今後の課題である。

terstitial pneumonia. Intern Med. 2005；44：1144-50.
14） Sakamoto S, Homma S, Miyamoto A, et al：Cyclosporin A
in the treatment of acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis. Intern Med. 2010；49：109-15.

本稿の全ての著者には規定された COI はない。

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May 30, 201937

Yokoyama T, et alDiagnosis and treatment for acute exacerbation of interstitial pneumonia
Toshiki YOKOYAMA 1, 2）, Yasuhiro KONDOH 1）
Department of Respiratory Medicine and Allergy, Tosei General Hospital

1）

Department of Critical Care and Intensive Care Medicine, Tosei General Hospital2）

Corresponding author：Toshiki YOKOYAMA
Department of Respiratory Medicine and Allergy, Tosei General Hospital
160 Nishi-Oiwakecho, Seto, Aichi, 489-0065, Japan
Key words：‌acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis, noninvasive positive pressure ventilation,high flow nasal cannula oxygen therapy, interstitial pneumonia
Abstract
Acute exacerbation of interstitial pneumonia has been defined as an acute respiratory deterioration based on
the chronic interstitial pnaumonia and show acute respiratory failure. In general, it is treated with corticosteroid and immunosuppressive drugs, however, in case with severe respiratory failure, the prognosis is poor. Noninvasive respiratory management, such as noninvasive positive pressure ventilation and high flow nasal cannula
oxygen therapy, take a leading part of respiratory management in acute exacerbation of interstitial pneumonia.

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