Advanced ClinicalResearch Center福島県立医科大学
先端臨床研究センターの歩み-アスタチンと抗がん剤福島県立医科大学
ふくしま国際医療科学センター
先端臨床研究センター
城寶大輝Advanced ClinicalResearch CenterCOI• 利益相反はありませんAdvanced ClinicalResearch Center項目•アルファ線 (α線)について
211•アスタチン ( At)について•抗がん剤 211At-MABGについて•医師主導治験について•F-REI (福島国際研究教育機構)について

Advanced ClinicalResearch Center

α線の効果 (臨床)×• 化学療法• 外科的手術

βα

Kratochwil C et al. J Nucl Med 2016αAdvanced ClinicalResearch Center

α線の性質• α線の特徴: エネルギーは大きいが飛程が短い。
He原子核
陽子2個
中性子2個

アルファ線

電子

ベータ線

電磁波

ガンマ線
X線

紙

薄いアルミニウム板

質量: 電子1800個≒陽子 (中性子) 1個

鉛板
透過性物質との相互作用

Advanced ClinicalResearch Center

α線の特徴①• エネルギーが大きい→高い治療効果が期待できる (DNA2本鎖の切断)→副作用が強い可能性があるがん細胞の修復が不可能

切断
がん細胞のDNA×
がん細胞細胞死へ誘導

Advanced ClinicalResearch Center

α線の特徴②• 飛程が短い→患者家族や医療スタッフへの被ばくが減る(α線は体内からでない)→腫瘍だけに効く可能性がある→正常な臓器に集積すると正常組織への障害となる可能性がある

α線は体内から出てこないがん

α線は正常細胞に届きにくいAdvanced ClinicalResearch Center項目•アルファ線 (α線)について
211•アスタチン ( At)について•抗がん剤 211At-MABGについて•医師主導治験について•F-REI (福島国際研究教育機構)について

Advanced ClinicalResearch Center

211Atの特徴①
核種

半減期

崩壊形式

223Ra

211At

11.4日
10.0日
7.2時間

ααα131I

8.0日

β177Lu6.7日

β225Ac• 他のα線核種と比べて半減期が短く、ヒットアンドアウェイが可能→治療中に有害事象が出てもすぐに対応できる
健康被害発生→早期退院が可能
対応
放射能は減衰しているため対応がしやすいAdvanced ClinicalResearch Center

211Atの特徴②• サイクロトロンで製造可能→日本各地で生産できる可能性

211Atを製造可能なサイクロトロン• 原材料の209Biは天然で存在比100%→安価に入手可能Advanced ClinicalResearch Center

211Atの製造法①MP-30サイクロトロン

PIG イオン源

住友重機械工業㈱ 中型サイクロトロンMP-30

マルチカプスイオン源

ビーム輸送

標的ステーション

Advanced ClinicalResearch Center

211Atの製造法②

αビーム (He原子核)
ぶつかる粒子209Bi(α, 2n)211At
209Bi

照射後の 209Bi出ていく粒子
冷却Advanced ClinicalResearch Center

211Atの製造法③• アスタチンの単離の際にアスタチンの気化にばらつきがあるという問題点があったため、209Bi基盤の変更→211At製造の安定化
Nb

Al
209Bi

209Biを溶かし、基盤に塗り付ける
デグレーターAdvanced ClinicalResearch Center

211Atの製造法④

照射後の 209Bi

装置の模式図PTFEチューブ

電子炉

20% O2, N2

排気照射後の209Bi

850 ℃

住友重機械工業㈱ 乾式分離装置
回収容器

Advanced ClinicalResearch Center

211Atの製造法⑤211At単離
20% 酸素/窒素
照射後の209Bi

211At回収PTFEチューブ

電気炉
211At

CHCl3

電気炉

211At

211At

排気

排気850 ℃
回収容器

211At (酸化物)

211At

回収容器

Advanced ClinicalResearch Center

項目•アルファ線 (α線)について
211•アスタチン ( At)について•抗がん剤 211At-MABGについて•医師主導治験について•F-REI (福島国際研究教育機構)について

Advanced ClinicalResearch Center

131I-MIBGから211At-MABGへ• 悪性褐色細胞腫・パラガングリオーマ治療薬• 131I-MIBG （ 131I-メタヨードベンジルグアニジン）• FDA（米国食品医薬品局）2018年7月承認• 日本 2021年9月承認
腫瘍に多く発現しているノルエピネフリントランスポーターから細胞内に取り込まれ、α線により腫瘍細胞を破壊する。

ノルアドレナリン

131I-MIBG

211At-MABG

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211At-MABGの有効性腫
瘍
サイズ

030

経過日数

60

Ohshima Y, Sudo H, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2018:45:999-1010

Advanced ClinicalResearch Center

211At-MABG合成法①• グローブボックス内に合成装置を設置→放射性物質 (211At)を隔離しながら合成が可能。

グローブボックス

合成装置

Advanced ClinicalResearch Center

211At-MABG合成法②

211At-MABG合成法③

試薬の投入
1: MTMSBG in TFA,
その後 211At in CHCl3
2: 水
3: 水4: 5% EtOH水溶液

211At
211At-MABG
211At
水 前駆体

水5%エタノール水溶液

前駆体
水211At前駆体

水水211At-MABG

水

水5%エタノール211At-MABG
水溶液

Advanced ClinicalResearch Center

211
抗がん剤 At-MABGの非臨床試験①• 非臨床試験の問題点とPMDAの回答→ヒトへの投与を見越した動物実験を行う必要がある。
• 問題点
1. Atの安定同位体が存在しないこと
2. 医大の施設ではGLP (国が定めたの品質基準)が難しい
3. 医大の施設ではマウス以外の動物での試験は難しいAdvanced ClinicalResearch Center

211
抗がん剤 At-MABGの非臨床試験②• PMDA: 医薬品等の品質、有効性、安全性の審査機構

研
究機
関相談

非臨
床試
験評価

臨
床試
験

Advanced ClinicalResearch Center211
抗がん剤 At-MABGの非臨床試験③• 非臨床試験の問題点とPMDAの回答
1. Atの安定同位体が存在しないため標準品がないこと。

Advanced ClinicalResearch Center

211
抗がん剤 At-MABGの非臨床試験④• 放射性フッ素 (18F)を標識したがん検査用薬剤 ([18F]-FDG)の場合

グルコース

対象物質

フルオロ[18F]フルオロデオキシグルコース

デオキシグルコース

標準品

ヒト診療用薬剤

HPLCで化合物の同定や純度の確認を行う
同じところにピークがあれば同一物質

Advanced ClinicalResearch Center

211
抗がん剤 At-MABGの非臨床試験⑤• Atが希少元素で安定同位体が存在しない→品質保証 (確認試験)が難しい

これは本当に211At-MABGか？

211At-MABGのHPLC分析の結果

Advanced ClinicalResearch Center

211
抗がん剤 At-MABGの非臨床試験⑥• 安定同位体の代用品の模索→同族 (ハロゲン族)のヨウ素を使用→品質確認試験が可能か？

これらは同じ化合物とみなせるか？

Advanced ClinicalResearch Center

211
抗がん剤 At-MABGの非臨床試験⑦• 非臨床試験の問題点とPMDAの回答
1. Atの安定同位体が存在しないため標準品がないこと。
→ヨウ素はAtではないため違う化合物。
ヨウ素体 (MIBG)を用いての確認試験は認められないではどのように確認試験を行えば認めてもらえるか？
→質量分析などを用いて確認できないか？
LC/MS/MSで化合物情報の確認が可能

Advanced ClinicalResearch Center

211
抗がん剤 At-MABGの非臨床試験⑧• 非臨床試験の問題点とPMDAの回答
2. 医大の施設ではGLP (国が定める品質基準)は難しい。
医大の動物実験施設は元々GLP基準で作られていない。
211Atの使用許可を有する動物実験施設を整えた受託安全性試験
受託会社は、日本には存在しない。

医大で信頼基準を定めて実施
福島県立医科大学 先端臨床研究センター
RI動物実験施設の見取り図

Advanced ClinicalResearch Center

211
抗がん剤 [ At]-MABGの非臨床試験⑨• 非臨床試験の問題点とPMDAの回答
3. 医大の施設ではマウス以外の動物の試験は難しい。
飼育スペースが狭いため、サルやイヌなどの動物は使用できない

マウスの単回投与毒性試験のみ
他の非臨床試験は類薬を参照すること
福島県立医科大学 先端臨床研究センター
RI動物実験施設の見取り図

Advanced ClinicalResearch Center

211
抗がん剤 At-MABGの非臨床試験⑩• 非臨床試験の問題点とPMDAの回答
1. Atの安定同位体が存在しないこと→211At-MABGの質量分析の結果をもって確認試験とする
2. 医大の施設ではGLP (国が定めた品質基準)が難しい→医大施設での信頼性の基準を定めること
3. 医大の施設ではマウス以外の動物での試験は難しい→単回投与毒性試験のみ→他の非臨床試験は類薬を参照することできる事を実施しなさい

Advanced ClinicalResearch Center

項目•アルファ線 (α線)について
211•アスタチン ( At)について•抗がん剤 211At-MABGについて•医師主導治験について•F-REI (福島国際研究教育機構)について

Advanced ClinicalResearch Center医師主導治験について①
１．PMDA治験相談（2021年7月事前面談）
非臨床本試験の結果を基にヒト初回投与量を設定する。
STD10の1/10→PMDAのガイドライン通りの投与量
STD10: 試験動物の10%に重篤な毒性が発現する投与量6.5 MBq/kg

投与90%

×10%

1/10

0.65 MBq/kg

STD10の1/10

Advanced ClinicalResearch Center

医師主導治験について②
２．治験審査委員会の承認（2022年2月）
PMDA相談の結果を踏まえて治験実施計画書、治験薬概要書、同意文書等必要書類を作成し、治験審査委員会に諮り、承認を得る
３．PMDAに治験届を提出（2022年3月）
４．医師主導治験の実施（2022年7月～）
CROなど実施体制を整えて治験を開始する
1例目投与10月（211At-MABG治験は世界初）

Advanced ClinicalResearch Center

項目•アルファ線 (α線)について•アスタチン (211At)について•抗がん剤 211At-MABGについて•医師主導治験について•F-REI (福島国際研究教育機構)について

Advanced ClinicalResearch Center

F-REI (福島国際研究教育機構)について

Advanced ClinicalResearch Center

F-REIの研究テーマ

Advanced ClinicalResearch Center

第1分野: ロボットについて

Advanced ClinicalResearch Center

第2分野: 農林水産業についてAdvanced ClinicalResearch Center

第3分野: エネルギーについてAdvanced ClinicalResearch Center

第4分野: 放射線科学・創薬医療について

第5分野: 原子力災害のデータの集積と発信について

Advanced ClinicalResearch Center発表は以上になります。
ありがとうございました

Advanced ClinicalResearch Center