32 ―― 亜鉛栄養治療

10 巻 1 号

研究201933

羊水塞栓症の診断における亜鉛コプロポルフィリンⅠの役割
浜松医科大学医学部医学科産婦人科学講座

小田智昭
田村直顕 磯村直美 成味恵
幸村友季子
谷口千津子 内田季之 鈴木一有 伊東宏晃 金山尚裕

要約

図１

臨床的羊水塞栓症分類

羊水塞栓症は，頻度はまれだが，急激に呼吸循環動態が悪化し，母体死亡につながる産科疾患のひとつである．病態としては，羊水や胎児成分が分娩時に母体循環に流入することが契機となり，母体にアナフィラクトイド反応が生じることで発症すると考えられている．健康だった妊産婦が突然，全身状態が悪化し集中治療を要する，あるいは死亡に至るという側面から，床現場で目の前の症例に全く適応できない．その解剖や組織検査が行われなければ臨床的羊水塞栓

医学的にも社会的にも迅速で適切な診断および治療が重要である．当教室では 1980 年代に，ため臨床的な診断基準が必要である．本邦では下症と呼ぶ．初発症状等の臨床経過から①，②が主胎児期につくられる便（胎便）で混濁した羊水と正常の清澄な羊水では蛍光スペクトラムに違いがあることを見出した．これを利用して胎便中の特有な蛍光物質が亜鉛コプロポルフィリンⅠであることを精製同定した．さらにこの物質を特異的に認識する免疫組織化学用一次抗体を作製した．症例血清中で亜鉛コプロポルフィリンⅠが高値あるいは，その肺や子宮組織中の血管内に抗亜鉛コプロポルフィリンⅠ抗体で染色される物質が認められれば母体循環に胎児羊水成分が流入したことを示す．これに補体系活性化の証拠があれば羊水塞栓症に矛盾しない所見として当該医療施設に報告している．妊産婦死亡事例が発生した場合，当教室での血液・組織検体の解析結果があれば，妊産婦死亡症例検討評価委員会での死亡原因の検討に利用される．
治療では呼吸循環不全，血液凝固障害，弛緩出血への対応が必要であり，人手を集め迅速に対処することが重要である．
KEY WORDS

羊水塞栓症，亜鉛コプロポルフィリンⅠ，アナフィラクトイド反応，胎便記のエントリー基準２）が使用されている．

①妊 娠中または分娩後 12 時間以内に発症した場合②下記に示した症状・疾患（1 つまたはそれ以上でも可）に対して集中的な医学治療が行われた場合体であるものをそれぞれ臨床的羊水塞栓症（心肺虚脱型），（子宮型）と呼ぶ（図 1）．それぞれの典型例を以下に示す．下線部は症例経過の中で羊水塞栓症に特徴的な症状および検査所見である．

症例 1：臨床的羊水塞栓症（心肺虚脱型）

A）心停止

40 歳代，2 妊 1 産（経腟分娩），分娩予定日超B）呼吸不全

過のため分娩誘発の方針にした．41 週 0 日朝オC）播種性血管内凝固症候群（1500ml 以上）

キシトシン点滴を開始した．14 時に血圧 110/68

D）分娩後 2 時間以内の原因不明の大量出血mmHg，脈拍 70 回／分であったが，その 30 分後③観察された所見や症状が他の疾患で説明でき呼吸困難を訴えた．この時前期破水しており，子ない場合

宮口 5cm 開大していた．
直後に気分不快とともに，胎児心拍モニター上持続性徐脈が認められた．母

早期に診断，治療介入するためにも臨床的羊水体の意識レベル低下，全身強直，呼吸停止，腹部の約半数は羊水塞栓症（子宮型）であるため，羊塞栓症という概念は重要であるが，上記基準を満は板状硬であり，酸素投与開始とともに，超緊急水塞栓症全体としては妊産婦死亡の最多の原因でたすものの中にも羊水塞栓症以外の疾患が含まれ帝王切開した．子宮下節横切開すると血性羊水をある ．典型例では妊娠中，分娩中，分娩後数時ている可能性はある．多くの症例解析から羊水塞認めた．児の Apgar score は 1 点（1 分値）／3点（5間以内に，突然呼吸不全，ショックや心停止（心栓症は初発症状および主病態が①呼吸循環不全分値）で臍帯動脈血 pH 6.8 であった．児娩出時羊水塞栓症は，約 20,000 ～ 30,000 分娩に 1 例

肺虚脱症状）をきたし，非凝固性出血が続き（播（ショックおよび心不全・呼吸不全）
・DIC と②より母体は心停止し，麻酔科医が心肺蘇生を開始と頻度は高くないが，急激に呼吸循環動態が悪化

種性血管内凝固症候群；DIC），分娩後は子宮が弛緩出血・DIC の 2 つに分類される．症例の経した．数分で自己心拍再開した．胎盤は常位胎盤し，母体死亡につながる疾患のひとつである．羊収縮しない（子宮弛緩）．羊水塞栓症の診断は元来，過から臨床的羊水塞栓症であり，剖検され肺に羊早期剥離の所見はなかった．胎盤娩出後からサラ水塞栓症（心肺虚脱型）は妊産婦死亡原因のなか症例の死後，剖検で肺血管内に胎児・羊水成分を水成分を認める時，（病理学的に証明された）羊サラした（非凝固性の）出血が子宮内腔および子で第 3 位であるが，第 1 位である産科危機的出血確認することとされているが，この診断方法は臨水塞栓症である．症例の生死にかかわらず，病理宮切開部より続き，子宮は弛緩した状態のままではじめに

１）

羊水塞栓症とは34 ―― 亜鉛栄養治療

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2019

35

用手圧迫や子宮収縮薬を使用しても全く収縮しな

1，2 いずれも共通して子宮収縮薬不応性の子宮かった．子宮血管を手で圧迫しながらとりあえず弛緩と著しい血液凝固線溶系異常を呈している．

子宮創部を縫合したが途中で再度心停止をきたし大まかに初発症状が呼吸循環不全の場合は心肺虚た．子宮は弛緩したままであり，子宮腟上部切断脱型，分娩後出血の場合は子宮型と分類できる．

術を行った．術中に行った血液検査ではヘモグロ
ビン 5.9g/dL，血小板数 3.8 万 /µL，フィブリノ

羊水塞栓症の病態

ゲン＜ 50mg/L（感度以下），プロトロンビン時

羊水塞栓症は従来，羊水胎児成分が肺血管に塞間 22.6 秒（PT-INR 1.92），フィブリン分解物質栓することで発症すると考えられていたが，現在（FDP）＞ 640µg/mL（感度以上），D ダイマー＞

は母体循環への羊水胎児成分の流入が契機とな240µg/mL（感度以上）であった．血小板数低下

り，肥満細胞や補体系の関与したアナフィラクトとともに強い血液凝固線溶系異常が認められた．

イド反応が生じることが主病態とされている２）．

本学で測定した羊水塞栓症血清マーカーは亜鉛コ

羊水塞栓症と剖検で診断された症例の肺（図 2）

プロポルフィリン -1（ZnCP-1）＜ 1.6pmol/mL，や，臨床的羊水塞栓症の症例の出血コントロール

シアリル Tn（STN）46.0U/mL，C3 11.0mg/dL，のため摘出された子宮体部には，典型例では血管C4 ＜ 1.0mg/dL，C1 インヒビター活性＜ 25%（感内に胎児羊水成分を示す構造物と活性化した肥満度以下）であった．羊水の流入所見と補体値およ細胞や補体受容体を発現した炎症細胞の浸潤が認び補体系抑制因子の低下を認め，臨床症状から臨められる．特に細気管支と肺動脈周囲の肥満細胞床的羊水塞栓症（心肺虚脱型）と診断した．

活性化は，引き続いて起こりうる気管支攣縮，肺症例 2：臨床的羊水塞栓症（子宮型）

羊水塞栓症病理解剖症例の肺組織所見（うっ血水腫と羊水成分；矢印）

動脈収縮により，羊水塞栓症の初発症状である呼吸困難，ショック・心停止といった呼吸循環不全，

20 歳代，既往歴特になし．妊娠 40 週 4 日分娩

心臓超音波検査等で認める肺高血圧・右心不全を予定日超過のため入院した．翌日朝子宮口 5cm

説明できる病態であると考えている．心停止を経開大，オキシトシンの点滴を開始した．昼に自然験した救命例（19 例）と死亡例（19 例）の血液破水，その 2 時間後に 3600 グラムの児を Apgar

検体の解析では，ZnCP-1 と STN 陽性症例数はscore 10 点（1 分値）／ 10 点（5 分値）
で経腟分娩し両群で有意差は認められなかった．一方で，死亡た．分娩後 1 時間で気分不快を訴えた．血圧測定例において補体 C4 値が有意に低下していた（救不能，脈拍 144 回／分，腟から非凝固性の出血が命例 19［1 – 34］vs. 死亡例 8.8［3 – 27］mg/dL，

®

図２–１

持続していた．Bakri バルーンを挿入したが出血

P ＜ 0.05，値は中央値［最小値－最大値］）．または持続した．子宮は弛緩した状態が続き，止血の補体系抑制因子である C1 インヒビター低下（＜ため子宮摘出した．発症 40 分後の血液検査では42%）症例数は死亡例で有意に多かった（救命例ヘモグロビン 5.5g/dL，血小板数 12.7 万/µL，フィ9 例 vs. 死亡例 15 例，P ＜ 0.05）．さらに血液凝

ブリノゲン＜ 60mg/L（感度以下），プロトロン

固関連マーカーではフィブリノゲン＜ 150mg/dL

ビ ン 時 間 26.8 秒（PT-INR 2.51），D ダ イ マ ー ＞の症例数が死亡例で有意に多かった（生存例 1420µg/mL（感度以上）であった．血小板数につい例 vs. 死亡例 19 例，P ＜ 0.05）．またプロトロンて止血レベルは十分に保たれているが，血液凝固

ビン時間国際標準比（PT-INR）＞ 1.40 の症例数線溶系異常が顕著であった．本学で測定した羊水も死亡例で有意に多かった（生存例 14 例 vs. 死塞 栓 症 血 清 マ ー カ ー は ZnCP-1 ＜ 1.6pmol/mL，

亡例 19 例，P ＜ 0.05）．補体系活性化が血液凝固

STN 48.0U/mL，C3 81mg/dL，C4 18mg/dL，障害の重症度とも関連していると考えている．し胎便吸引症候群は，胎便で混濁した羊水を下気混濁した羊水と正常のクリアな羊水では蛍光スペC1 インヒビター活性 34% であった．羊水の流入かし，この機序についてはまだよくわかっていな道に吸引した結果起こる新生児の呼吸窮迫症状をクトラムに違いがあることを見出した．胎便から所見と補体系抑制因子の低下を認め，臨床症状かい．

主徴とした症候群であり，これに罹患した新生児ゲル濾過法を用いて，その特有な蛍光物質が亜鉛が独特な褐色の尿を排泄することからこの尿のコプロポルフィリンⅠ（ZnCP-1）であることをら臨床的羊水塞栓症（子宮型）と診断した．症例

図２–２

羊水塞栓症病理解剖症例の肺組織所見（アナフィラクトイド反応）

１．亜鉛コプロポルフィリンⅠ発見～検査に応用するまでの経緯

405nm に波長における吸光度測定によって得られ る Urinary Meconium Index（UMI）が 有 用 と報告され ３），1980 年代に本疾患の補助診断法として用いられてきた．同じ頃，当教室では胎便で36 ―― 亜鉛栄養治療

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図３

図４

201937

妊産婦死亡症例における血清亜鉛コプロポルフィリンⅠ陽性率

図５

抗体の種々のポルフィリンとの交差反応性（文献 6 より引用改変）

図６

本学羊水塞栓症事業のエントリー症例数

本学羊水塞栓症事業登録症例の肺および子宮の組織数精製同定した４）．ZnCP-1 は 405nm の励起光に対は羊水成分の母体血中への流入があること，それで ZnCP-1 に特異的に結合し（図 4），胎盤，臍帯，最近は血漿検体が送付されてくることも増えてき

して 580nm と 630nm の 2 波長領域に蛍光を発すが ZnCP-1 濃度の上昇で証明できることを報告し新生児腸管粘膜のマクロファージ細胞質に観察さている．組織検体は 2010 年から受付を開始し，るポルフィリン体である．これを，高速液体クロた ５）．当教室では ZnCP-1 とシアリル Tn
（STN）

れた６）．

2018 年までに 163 例の組織検体（肺と子宮）がマトグラフィー法を用いて正常妊婦コントロールを羊水胎児成分流入マーカーとして測定していと羊水塞栓症の血清中で測定したところ，羊水塞る．羊水塞栓症事業に登録されている妊産婦死亡栓症で高値であり，他のショックを呈する産科出症例において，各年の両マーカーの血清における送られてきている（図 6）．組織は子宮がほとん

２．羊水塞栓症血清補助診断事業

どだが，病理解剖後の肺の検討も行っている．血清や組織での検討事項は胎児羊水成分が母体循環血（子宮破裂，常位胎盤早期剥離，前置胎盤など）

陽性率は ZnCP-1（＞ 1.6pmol/mL）中央値 33.3%

当教室におけるそれまでの羊水塞栓症研究へのに流入した所見と母体側のアナフィラクトイド反症例では上昇がみられなかった．さらに胎便で混［最 小 11.8% － 最 大 61.5%］，STN（＞ 45U/mL）

貢献などから，2003 年に日本産婦人科医会の委応の証明である．血清では，母体循環への胎児羊濁した羊水とクリアな羊水で同様に ZnCP-1 を測

中央値 20.0%［最小 0% －最大 30.8%］であり，有託を受けて羊水塞栓症血清補助診断事業を全国展

水成分流入所見として前述したとおり ZnCP-1，定したところ，混濁した羊水では ZnCP-1 濃度は意に ZnCP-1 陽性率が高かった（P ＜ 0.01）（図 3）．

開することとなった．2018 年までの登録症例数

STN，アナフィラクトイド反応の証明として補特に高値であったが，クリアな羊水であってもさらに，肺や子宮などのヒト組織で羊水胎児成は 1926 例であり（図 5），1 症例につき複数の血体 C3，C4 値，C1 インヒビター活性を測定してZnCP-1 は十分検出可能であった．ZnCP-1 は胎分の流入を確認するために，免疫組織化学染色用液検体が送られてくるため血液検体総数としてはいる．組織ではヘマトキシリン・エオジン（HE）

便に特異的な物質であることから，羊水塞栓症での一次抗体を作製した．この一次抗体は低い濃度2480 検体であった．ほとんどが血清であるが，染 色 に 加 え て，母 体 循 環 へ の 流 入 所 見 と し て

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2019

39

◆文

献 ― ――――――――

１）妊産婦死亡症例検討評価委員会，日本産婦人科医会：妊産婦死亡の原因について．母体安全への提言
2017：12-14, 2018

Chem 37：1173-1177, 1991
５）Kanayama N, Yamazaki T, Naruse H, et al：２）Kanayama N, Tamura N.：Amniotic fluid

Determining zinc coproporphyrin in maternal

embolism：pathophysiology and new strategies forplasma--a new method for diagnosing amniotic fluidmanagement. J Obstet Gynaecol Res 40：1507-embolism. Clin Chem 38：526-529, 1992

1517, 2014

６）Furuta N, Yaguchi C, Itoh H, et al：３）Dehan M, Francoual J, Londenbaum A.：

Immunohistochemical detection of meconium in

Diagnosis of meconium aspiration by

the fetal membrane, placenta and umbilical cord.

spectrophotometric analysis of urine. Arch Dis
Child 53：74-76, 1978

図７

major fluorescent component in meconium. ClinPlacenta 33：24-30, 2012７）小田智昭，伊東宏晃，金山尚裕：産婦人科救急・４）Horiuchi K, Adachi K, Fujise Y, et al：Isolation

当直対応マニュアル，産科編 分娩当直での緊急対and characterization of zinc coproporphyrin I：a

応 羊水塞栓症．臨床婦人科産科 73：239-246, 2019

妊産婦死亡報告事例の原因分析の流れ（文献１より引用改変）

ZnCP-1，アルシアンブルー（AlBl），サイトケラ液凝固系（フィブリノゲン，D ダイマー）の評価

チン（CK），アナフィラクトイド反応の検出にと凝固因子の補充を行う．分娩後発症の場合は心C5a 受容体を染色している．血液検体や組織染色

肺虚脱型，子宮型どちらでも血液凝固系の評価との結果は報告書を用いて当該施設へ報告してい凝固因子の補充は重要である．これらの検査，処る．不幸にも妊産婦死亡症例が発生した場合は都置，治療を同時に行うには多職種のスムーズな連

道府県産婦人科医会を通じて日本産婦人科医会に携が必要である．院内救急システムを利用すると症例情報が提出され，妊産婦死亡症例検討評価委

ともに，日ごろのシミュレーションやトレーニン員会でその考えられる死因，問題点，再発防止のグが欠かせない．

１）

ための提言などが検討される ．本委員会でも当教室の血液・組織検体解析結果が提示され，羊水塞栓症の診断に重要な役割を担っている（図 7）．

おわりに
羊水塞栓症は妊産婦の生命にかかわる産科疾患

３．治療であり，本疾患の補助診断に ZnCP-1 が重要な役割を担っている．母児ともに依然として死亡率は

ここでは簡単に触れ，詳細は他誌 ７）に譲る．

高く，救命例においても神経学的予後がよくない

羊水塞栓症発症時には呼吸循環不全，DIC，子宮状況である．よりよい予後のためにも羊水塞栓症

弛緩・弛緩出血それぞれの対応が必要である．人の的確かつ迅速な診断のため ZnCP-1 を含めた手を集めることが何より重要である．全身状態のマーカーの発展に尽力したい．この場をお借りしチェック（救急 ABCDE），必要時心肺蘇生を行て日本産婦人科医会および全国の検体を送付してう．分娩のタイミングは難しい場合もあるが，分くださっている先生方の協力に心より感謝申し上娩前発症の場合，分娩を優先するが，並行して血げます．

◆小田智昭略歴
2009 年

浜 松医科大学医学部医学科卒業
浜松医科大学医学部附属病院臨床研修センター研修医

2011 年

浜 松医科大学産婦人科医員

2014 年

富士宮市立病院産婦人科医長

富士市立中央病院産婦人科専任医師
2015 年

浜松医科大学大学院医学系研究科博士課程入学2016 年

浜 松医科大学医学部附属病院周産母子センター
メディカルアシスタント

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The Diagnostic Roles of Zinc Coproporphyrin I in Amniotic Fluid Embolism
Tomoaki Oda, Naoaki Tamura, Naomi Furuta-Isomura, Megumi Narumi, Yukiko Kohmura-Kobayashi,
Chizuko Yaguchi, Toshiyuki Uchida, Kazunao Suzuki, Hiroaki Itoh, and Naohiro Kanayama
Department of Obstetrics & Gynecology, Hamamatsu University School of Medicine

Amniotic Fluid Embolism (AFE) is rare but one of the severe obstetric diseases which rapidly
deteriorates respiratory and circulatory functions, frequently leading to maternal death. It has beenreported that the pathophysiology of AFE might be anaphylactoid reaction with amniotic fluid or fetalcomponents contamination into the maternal circulation as a trigger during delivery. Since AFE could
suddenly aggravate a healthy maternal condition and often lead to maternal death, prompt diagnosis
and treatment are required for medical and social issues. We found that meconium-stained amniotic
fluid had a different fluorescence spectrum from normal clear amniotic fluid in the 1980s. Using withthis specific finding, we purified meconium-derived unique fluorescent substance and identified it as
Zinc coproporphyrin I (ZnCP-1). Furthermore, we established a primary antibody for
immunohistochemistry that specifically recognized ZnCP-1. When the case’s serum has highconcentration of ZnCP-1 or the uterine or lung tissues have substances stained by anti-ZnCP-1
antibody in their blood vessels, it suggests fetal components have contaminated into the maternal
circulation. In addition, if the patient has findings of complement system activation in serum or tissue,
it can be consistent with AFE, which is reported to the corresponding institutions which has delivered
the case’s samples to us. When physicians encounter maternal death cases, they are specifically
recommended to deliver the victims’ serums, uterine, and lung tissues to our institution. The findingsof serums or tissues from our institution contribute to possible diagnosis of AFE in the Maternal
Death Exploratory Committee. Concurrent prompt treatment against respiratory and circulatory
failure, blood coagulation disturbance, and refractory uterine atony should be needed for successful
resuscitation, which requires assembly of many medical staffs.

Keyword：Amniotic fluid embolism, Zinc coproporphyrin I, anaphylactoid reaction, meconium

Address for correspondence
Department of Obstetrics & Gynecology, Hamamatsu University School of Medicine
1-20-1 Handayama, Higashi-ku, Hamamatsu City, 431-3192, Japan
Phone：053-435-2309
Fax：053-435-2308

E-mail address
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