S1―― 亜鉛栄養治療

5巻2号

2015

S2

S3―― 亜鉛栄養治療

5巻2号

2015

S4

亜鉛欠乏症の臨床

血清亜鉛比色測定法
誠光会草津総合病院総合内科
宮田

株式会社シノテスト研究開発部

學

生体内の亜鉛含有量は，体重 70kg の成人で約 2.0g にすぎないが，その多彩な生理作用によりほとんど臨床全科にまたがる多種の疾患において亜鉛補充療法を考慮

芳村

一＊我々は，亜鉛欠乏の早期発見，欠乏症のエビデンスにもとづいた治療のため，自動分析装置用亜鉛測定試薬を開発した．

すべき病態が存在する．血清亜鉛の基準値は原子吸光法で 84 ～ 159 μ g/dL である＊開発した試薬は，臨床検査において十分な精度，測定範囲，正確性を有していた．

が検査施設によりばらつきが大きい．近年開発された比色法による自動分析の基準＊亜鉛測定に際しては注意すべき点もあるが，自動分析装置での測定により，簡易・値を設定し，精度管理に努めなければならない．血清亜鉛は日内変動を示し，午前中に高く午後に低下する．
亜鉛には，鉄におけるフェリチンのような貯蔵蛋白が存在せず，日々必要量を補給しなければならない．通常過剰症はみられず，きわめて安全域の広い必須微量金属元素である．血清亜鉛は全身の亜鉛量の約 0.1％を占めるにすぎないが，全身の亜鉛欠乏の指標として有用である．
非代償性肝硬変症など亜鉛欠乏を呈する病態に対する治療量としては，成人の 1
日必要量 15mg の数倍から 10 倍の 100 ～ 150mg の亜鉛投与が必要である．
クローン病，慢性膵炎では，血清亜鉛は低下する．心筋梗塞急性期における血清亜鉛の低下は予後推測因子として重要である．慢性腎不全では血清亜鉛は低値を示し，亜鉛補充療法により腎性貧血に対するエリスロポエチン投与量の減量が可能である．亜鉛欠乏性貧血は女子長距離ランナーや重症心身障害児にみられ，鉄剤単独投与では貧血は改善されず，亜鉛の併用投与により初めて回復する．膠原病，リウマチ性疾患では血清亜鉛は低値を示し，亜鉛補充治療により症状は改善する．
高齢者では血清亜鉛は低下傾向にあり，日々十分な亜鉛摂取により亜鉛欠乏症に陥らないよう注意することが肝要である．亜鉛欠乏の主要症状は，高度の食思不振，活動性の低下，抑うつ傾向，味覚障害，褥瘡などで，老健施設，老人病院などでは老衰として見逃され放置されていることが少なくない．亜鉛投与により見違えるほど元気になる例がある．

迅速化，検体の少量化，容易な多検体処理が実現し，測定結果を迅速に臨床医に渡すことが可能となり，小児の栄養管理や，診断前検査にも有用と思われる．

S5―― 亜鉛栄養治療

5巻2号

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S6

亜鉛と抗酸化作用

膵疾患と亜鉛京都府立医科大学消化器内科

三重大学肝胆膵移植外科教授

内藤裕二

伊佐地秀司

亜鉛は，亜鉛含有酵素の活性化，皮膚代謝，成長・発育，ホルモン，感覚機能な亜鉛は多くの金属酵素の機能的構成成分であり，糖質や蛋白，脂質代謝に関与し，どの機能活性化に重要である．なかでも，亜鉛は各種酵素の構成成分，つまり金属また DNA ポリメラーゼなどの構成成分として細胞増殖にも関与しており，生体の発酵素として存在しており，生体の維持に欠かせない多くの酵素において，酵素蛋白育や発達に不可欠の元素である．各種臓器の中でも膵臓は亜鉛を最も早く取り込み転質の特定の部位と結合し，活性の中心をなしている．インドメタシンやアスピリン換する臓器であり，膵臓は亜鉛代謝の中心臓器の一つとして知られている．すなわち，などの薬剤による消化管粘膜障害を予防することは極めて重要な臨床的課題である．

亜鉛は膵ランゲルハンス島 B 細胞に主に存在し，インスリンの合成，貯蔵，分泌およ亜鉛製剤はすでに抗胃潰瘍薬として臨床応用されているが，薬剤による消化管粘膜び安定性に関与し，また膵酵素の合成にも関与している．さらに亜鉛は膵液中に存在傷害，細胞死を著明に抑制し，その分子機構に熱ショックタンパク質（HSP）が関する亜鉛結合蛋白（metallothionein）と結合して上部空腸から吸収され，またインス与する可能性も示されているため，今後の臨床応用が期待されている．

リンは亜鉛の腸管内から腸管上皮への移行を促進している．従って膵内外分泌機能の亜鉛と胃潰瘍治癒に関連が示唆されたため，亜鉛製剤を抗潰瘍薬として開発しよ低下は膵における亜鉛代謝を障害し，亜鉛欠乏状態を招来する．

うとする取り組みの中で，亜鉛と L– カルノシンとのキレート化合物ポラプレジン

慢性膵炎や膵広範切除後の膵内外分泌機能低下では，亜鉛の吸収障害や尿中への排クが候補となった．ポラプレジンクには，種々の実験潰瘍モデルを用いた検討にお泄増加がおこり，血中・膵組織中亜鉛が減少し，さらにこれが膵内外分泌機能の低下いて強力な潰瘍阻止効果が認められた．この強力な抗潰瘍作用は，胃酸分泌抑制作を増強して，悪循環を構成する．

用によるものではなく，プロスタグランジン合成酵素阻害剤の併用によっても消失

この悪循環を断ち切るには，膵酵素剤大量補充療法に加えて亜鉛投与が効果的しないことが確認されたため，本剤の強力な活性酸素消去作用，脂質過酸化抑制作であり，さらに最近では膵広範切除後に発生する脂肪肝（非アルコール性脂肪肝用による可能性が指摘されている．

NAFLD ／非アルコール性脂肪肝炎 NASH）の対策にも効果的であることを明らか

臨床的には，潜在的亜鉛欠乏症（marginal zincdeficiency）が話題である．血清
亜鉛濃度がどのような疾患のバイオマーカーとなるかについては，いくつかの臨床研究が進行中である．今回，NSAIDs による消化管粘膜傷害の予防にポラプレジンクの有用性を実験的研究により明らかにしたが，抗酸化作用以外にも興味ある HSP誘導作用も明らかとなりつつあり，今後の臨床応用が期待される薬剤でもある．にしている．そこで，本稿では膵疾患における亜鉛の有用性につき，当科での成績を中心に概説する．

S7―― 亜鉛栄養治療5巻2号

2015

S8

代謝性肝疾患と亜鉛肝疾患と亜鉛代謝

大阪府立成人病センター副院長

日本大学消化器肝臓内科教授

片山和宏

森山光彦

肝臓は，窒素代謝における蛋白合成とその過程で出てくるアンモニアの処理にお亜鉛代謝状態が C 型慢性肝炎の病態に影響を与えていることが報告されており，いて重要な働きをしている．健常人ではアンモニアの大半は，肝臓と骨格筋で処理

我々も慢性 C 型肝疾患の病態に亜鉛代謝がどのような影響を与えているかについてされる．

検討している．この結果，血清亜鉛濃度は疾患の進展と共に低値を呈し，さらに肝肝機能低下による軽度のアンモニア処理能の低下は，骨格筋でのアンモニア処理増加により代償されるが，この時に分岐鎖アミノ酸が消費されるため，アミノ酸バランス異常を引き起こす．

予備能を現す検査値と相関を認めたことより，個々の肝病態を現す指標として有用であることについて述べる．
次に我々は，慢性 C 型肝炎（CH）・肝硬変（LC）の病態や長期予後に亜鉛代謝状

肝臓でのアンモニア処理の大半は尿素回路において，骨格筋などの末梢ではグル態が影響を与えることを報告しており，これらの低亜鉛状態の症例に亜鉛補充を行

タミン合成系においてなされるが，いずれの働きにも亜鉛が必要とされる．慢性肝うことにより，肝疾患の長期予後が改善することをも報告している．これらの亜鉛疾患，特に肝硬変では亜鉛の尿中排泄の増加，吸収低下で亜鉛欠乏状態となっている．

補充療法を行った症例について prospective にその長期予後を観察している．今回肝硬変における高アンモニア血症に対し，従来の肝臓外でのアンモニア処理を促進亜鉛補充が，肝細胞癌（HCC）発生にどのような影響を与えたかについて解説する．

する治療に加え，肝臓の低下したアンモニア処理能を改善させる亜鉛補充療法の併

血清亜鉛濃度は，投与群が非投与群に比較して長期的にも有意に上昇が見られる．

用は，効果を相加させる有効な治療である．

また投与群は AST 値ないし ALT 値の有意な低下が認められた．累積肝癌発生率の比較では，投与群が低値の傾向が認められた．血中亜鉛濃度の推移別に見ると，増加群が低下群に比較して有意に累積発癌率が低値であった．
この結果などより，C 型肝疾患における長期間の亜鉛補充療法は，肝癌発生抑止に効果的であり，血中亜鉛濃度の低値例は積極的に亜鉛補充療法を行う必要がある
ことについて述べたい．

S9―― 亜鉛栄養治療5巻2号

2015

S10

細胞内亜鉛シグナル

亜鉛トランスポーター

亜鉛恒常性を制御するしくみ

徳島文理大学薬学部教授

京都大学大学院生命科学研究科

深田俊幸

神戸大朋

亜鉛は生命活動に必要な必須微量元素であり，その代謝異常は「亜鉛欠乏症」を

亜鉛は，味覚や創傷治癒，免疫機能の他，記憶に関連した神経機能など，多岐に初めとする様々な疾患の原因となる．
亜鉛イオンの恒常性は亜鉛トランスポーターによって制御されている．最近の研究によって亜鉛トランスポーターが制御する亜鉛イオンがシグナル分子として機能渡って重要な役割を果たす必須栄養素である．実際に体内では，酵素をはじめとする総タンパク質の約 10％が亜鉛と結合することが明らかになっており，このことからも亜鉛の重要性を伺い知ることができる．

することが明らかになり，この『亜鉛シグナル』が細胞内の標的分子の機能を特異

亜鉛は食事を通して摂取され，消化管で吸収された後，血液中に放出され，様々的に統御して様々な生命現象を制御する様相が分子レベルで解明されつつある．細な部位へ運ばれる．その後，各部位で吸収され，役割を果たした後，主に糞便中に胞機能と病態形成に関わる新しいシグナル伝達機構である『亜鉛シグナル』につい排泄される．これら体内における亜鉛の吸収や放出には，生体膜を通過することがて紹介し，さらに「亜鉛トランスポーターを介する亜鉛シグナルは選択的に標的分必要となるが，亜鉛は，体内では Zn2+ という２価陽イオンの状態で存在しているた子を制御する」という概念：“亜鉛シグナル機軸”について議論して，なぜ亜鉛が必め，生体膜を自由に通過することができない．そのため，亜鉛トランスポーターと要なのか，亜鉛シグナル研究の視点から包括的に考察する．

呼ばれる亜鉛の運び屋が，手助けをしている．生体内に 20 種類以上存在する亜鉛トランスポーター（下図）に関して概説し，特に，消化管において食事由来の亜鉛の吸収に機能する亜鉛トランスポーター ZIP4，及び，母乳中へ亜鉛を送り込む亜鉛トランスポーター ZnT2 の機能を中心に，亜鉛や亜鉛トランスポーターを取り巻く最新の知見を紹介したい．

S11―― 亜鉛栄養治療

5巻2号

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S12

亜鉛と細胞性免疫
労働安全衛生総合研究所
荒川泰昭
亜鉛は微量元素の中で最も免疫系に関与する元素である．与えられた命題「亜鉛と亜鉛関与の細胞死には大別してネクローシス necrosis とアポトーシス apoptosis の細胞性免疫」では，亜鉛と免疫系との関わりについて，リンパ球を最初にＴ系列の細２つの形態があり，その誘発経路にはカスパーゼ依存性経路とカスパーゼ非依存性胞へと運命づける中枢の臓器・胸腺を中心に，免疫系の最大の特徴でもあり免疫応答経路があるが，亜鉛による細胞死は細胞内 Zn2+ 濃度によってその経路が規定される．

を本質的に担い，クローンのレベルで制御されているリンパ球の増殖，分化成熟・細すなわち，生理的許容濃度ではカスパーゼ調節性（抑制性）結合部位に結合し，カ胞死の３つの領域から紹介する．

スパーゼの活性化を抑制し，アポトーシスを制御している．亜鉛欠乏濃度では増殖

細胞性免疫の中枢は胸腺であるが，亜鉛欠乏によって著しい胸腺萎縮を誘発する．

阻害による細胞死の他，Ca2+ 過剰流入によるネクローシスやカスパーゼ依存性ある

しかも，胸腺の機能的活性は最も感受性が高く増殖の盛んな未熟細胞から成る皮質

いは非依存性のアポトーシスの誘導，また亜鉛過剰濃度ではその程度によりカスパに依存しているが（髄質リンパ球は感受性が低く，ダメッジが少ない），胸腺萎縮のーゼ依存性のアポトーシスやカスパーゼ非依存性のネクローシスの誘導などが見ら

大半はその皮質リンパ球の減少によるものである．すなわち，亜鉛欠乏による免疫れる．

不全の特徴は胸腺ならびに胸腺依存性リンパ組織の選択的萎縮とそれに伴う細胞性免疫の不全である．
増殖の領域では，亜鉛はＴ細胞の増殖に関与する酵素：protein kinase（PKC），
DNA polymerase，RNA polymerase，thymidine kinase などの活性中心にあり，亜鉛欠乏においては当然これらの酵素活性は低下し，代謝あるいは増殖が抑制され，最終的には細胞死が誘導される．
分化・成熟の領域では，Ｔ細胞産生は胎生期のＴ細胞分化の時期が最も盛んであるが，亜鉛は未熟細胞における抗原発現や成熟細胞の活性化などのホルモン活性をもつ胸腺ホルモン（thymosin など）や血清中胸腺ホルモン因子（thymulin）などの活性中心にあり，亜鉛欠乏によってホルモン活性が低下し，Ｔ細胞膜表面抗原の完全な抗原形成が妨げられる．すなわち，免疫システムの中心はＴ細胞の自己非反応性の獲得であるが，亜鉛欠乏によって胸腺内における種々の分化抗原の膜表面への発現，それぞれの機能をもったＴ細胞の形成などが阻害され，自己・非自己の識別機構が攪乱される．
細胞死の領域では，亜鉛は分化過程において重要な存在である細胞死（アポトーシス）機構の生理的調節に関与しているが，亜鉛欠乏によってこれらが攪乱される．

S13―― 亜鉛栄養治療5巻2号

2015

S14

腎性貧血と亜鉛皮膚疾患と亜鉛
ふくしま内科医院

山梨大学皮膚科学准教授

福島達夫

川村龍吉

慢性腎疾患（CKD）症例について，腎機能（e-GFR）と貧血，血清亜鉛濃度（Zn）発展途上国を中心に約 20 億人存在するといわれる亜鉛欠乏症では多彩かつ特徴の関連性を調査した．CKD 患者 123 名を対象にした検討では，e-GFR と Zn は正の的な皮膚症状がみられるが，その発症メカニズムについては長らく不明であった．

相関関係にあり，e-GFR，Zn ともにヘモグロビン値（Hb）と正の相関関係にあった．

最近我々は，亜鉛欠乏食で飼育したマウス（亜鉛欠乏マウス）では，アレルギー性すなわち，腎機能の悪化した CKD 患者では貧血の状況が悪く，亜鉛も低値である

接触皮膚炎反応は減弱しているものの一次刺激性接触皮膚炎（ICD）反応が著明に亢ことが示された．さらに，CKD の stage4, 5 の 10 症例を対象に，Polaprezinc によ進・遷延化すること，亜鉛欠乏マウスにおける ICD 病変部の病理組織像が亜鉛欠乏る亜鉛補充療法を行った．その結果，血清亜鉛濃度は投与 3 ヶ月で正常化し，Hb患者の皮膚炎部の組織学的特徴と合致することを見出し，亜鉛欠乏による皮膚炎の値も平均で 9.47 → 10.53g/dl で 1g/dl 以上の改善をみとめた．High stage の CKD 患

本態が一次刺激性接触皮膚炎であることを明らかにした．さらに一次刺激性接触皮者で亜鉛欠乏と貧血を認める場合，Polaprezinc による亜鉛補充療法は有効な治療法

膚炎における主な起炎物質である細胞外アデノシン三リン酸（ATP）の解析より，であると考えられた．

一次刺激物質曝露による表皮細胞からの ATP 放出が亜鉛欠乏により増加することがわかり，表皮内での細胞外 ATP の過剰な蓄積が亜鉛欠乏において ICD が惹起されやすい要因であることも明らかとなった．以上のことから，亜鉛欠乏患者の口囲や外陰部，四肢末端に生じる皮膚炎は，それぞれ食べ物やし尿，生活環境内における化学物質などが刺激物となって引き起こされた一次刺激性接触皮膚炎であると推測される．

S15―― 亜鉛栄養治療5巻2号

2015

S16

臨床栄養管理と亜鉛

子どもの成長と亜鉛

筑波大学医学医療系小児外科学教授

帝京平成大学増本幸二

健康メディカル学部
健康栄養学科教授
児玉浩子

最近の臨床栄養学の進歩普及により，栄養管理の重要性が再認識されてきた．
また，様々な静脈用，経腸用の栄養剤の開発もされ，より細やかな栄養管理が可能となっ子どもは日々成長しています．出生時は，身長は約 50cm，体重は約３kg です．ている．しかし，現在の各種栄養剤であっても完全なものではない．特に長期使用

生後１年間で身長は出生時の 1.5 倍の 75cm，体重は３倍の９kg になり，成人身長

では，微量栄養素の欠乏が問題になることがある．そのため，栄養剤の使用を指示になるまで成長は続きます．ある子が順調に成長しているかどうかは，同性同年齢する医師は，栄養剤の特徴を把握し，不足する微量栄養素が存在することを認識すの日本人の子どもの平均身長と比べて評価します．簡便に評価できるように，日本る必要がある．

人の子どもの標準曲線が作成されています．その標準曲線上に，その子の身長をプ

栄養管理で不足しがちな微量栄養素の代表は，今回のテーマである微量元素であロットすることにより，どの程度の成長障害があるか判断できます．

る．そこで，静脈，経腸栄養を問わず，特に欠乏に気を付けるべき微量元素である成長を司るのは，成長ホルモン，甲状腺ホルモン，性ホルモンなどです．これら

Zn と Se について，その症状と投与の必要性を説明する．実際には，Zn については，ホルモンの分泌は，様々な環境因子，すなわち栄養・運動・睡眠・精神の状態，投短期長期ともに欠乏状態になりやすく，欠乏症を呈する症例も多いが，医師が気付薬など，の影響をうけます．特に栄養は重要で，エネルギー，たんぱく質の摂取不いていないこともある．また，Se は長期的な栄養管理において欠乏状態となること

足だけでなく，カルシウム，鉄，亜鉛，ヨウ素の欠乏も成長を障害し，低身長になが多く，欠乏症を生じると重篤な症状を生じる危険性がある．どちらの微量元素も，ります．

栄養管理をする医師が十分な認識を持つべき微量元素であるが，十分に注意を払っ

子どもで亜鉛が欠乏すると，皮膚炎，食欲低下，脱毛，貧血，成長障害が主要なている医師は少ない．今回の発表では，かつて経験した Zn，Se，それぞれの欠乏症症状として現れます．亜鉛は，細胞分裂，核酸代謝，蛋白合成に関与しており，亜の症例を紹介し，栄養管理上どのような点に注意すべきかを提示する．また，栄養鉛欠乏で成長ホルモン分泌低下，甲状腺ホルモン分泌低下，性ホルモン分泌低下な管理中に用いられる静注用微量元素製剤や，微量栄養素含有の経腸栄養剤 ( 薬品 )，どをきたします．その結果，成長障害，低身長が発症します．子どもでの亜鉛欠乏

微量元素を多く含むサプリメントなどの使用法や注意点などについても解説したい．

は決して稀ではありません．低出生体重児の乳児期，低亜鉛母乳授乳児，偏食，思春期のダイエット，過度なスポーツ，慢性炎症性腸疾患，慢性肝炎などで亜鉛欠乏になりやすいと言われています．
ここでは，亜鉛欠乏で成長障害をきたし亜鉛投与で成長障害が改善した事例などを紹介し，子供での亜鉛摂取の大切さを述べたいと思います．