博士（医学）辻本悟史
学位論文題名Retrospective monitoring of behavioral context●1nmonkeyprefrontalneuronS（サル前頭前皮質ニューロンによる行動文脈の逆行性モニタリング）

学位論文内容の要旨【序論 】
私 た ち は、 あ ら か じめ 決 められ た行動 を単純 に繰り 返すだ けでな く、状 況に応 じて柔軟 に行 動 を 制 御す る こ と ができ る。こ のため には、 過去の 一連の 行動文脈 をモ二 夕する
こ とが 不 可 欠 であ る 。 こ れまで ヒトや サルの 損傷事 例や脳 機能イ メージン グによ る先行
研究な どから 、前頭 前皮質 の背外 側部(DorsolateralP
refro
ntalCortex;DLPFC)がこの行動 文 脈 の l逆 行 性 モ ニ タリ ン グ に 重要 な 役 割 を果 た す と 考え ら れ て きた 。 し か しな がら 、そ の ニ ュ ーロ ン 機 構 の理解 はあま り進ん でいな い。本 研究で は、この 認知機 能の神経 基盤 を ニ ュ ーロ ン レ ベ ルでシ ステム 的に明 らかに するた めに、 ヒトと相 同の脳 を持つ
マ カクザル を被験 体とし て、単 一二ユ ーロン 活動記 録法を 用しゝた 2つの実 験を行 った。
【実験 1】
ま ず 実 験1で は、 先 行 研 究等 を ふ ま えて 、 「 DLPFCの 一 部 のニ ュ ー ロ ン群 が直 前の行動 反応とそ の結果 を再現 する」 という 仮説を 立てた 。これ を検証す Iるため 、記憶 誘導性
サ ッ カ ー ド (memory‑guided saccade)課 題 の 改 変 版 で あ る MGS‑R課 題 を2頭の マ カ ク
ザ ル (Macaca fuscata)に 訓 練 した 。 こ の 課題 で は 、 被験 体 が 画 面中 央 の 注 視点 を 1.5秒 間 注 視 し て い ると 、 周 辺 視野 6ケ所 の う ち 1ケ 所に 手 が か り刺 激 が 0.5秒間 提 示 さ れた 。続 く 3秒 間 の 遅延 期 の あ と注 視 点 の 消滅 を 合 図 として 、手が かり刺激 が提示 されてい た 場 所 に 向 か っ て 記 憶 誘 導 性 の サ ッ カ ー ドを 行 っ た 。正 し く サ ッカ ー ド す ると 、Inunediate‑Reward(IM‑Rw)条 件 で は す ぐ に 報酬 （ 水 ） が供 給 さ れ 、Delayed‑Reward(DL‑Rw)条 件 で は 電 磁 弁 のク リ ッ ク 音の み が 提 示さ れ た 。 両条 件 と も その 後 2秒 間 (F2期 ）そ の 位 置 を注 視 し て いると 必ず報 酬が与 えられ た。両 条件は ランダム とした ので、
サ ル は 反 応 結 果 （報 酬 有 無 ）を 予 測 で きな か っ た 。こ の 課 題 を遂 行 中 の サル の DLPFCか ら 単 一 ニ ュ ー ロン 活 動 を 記録 し 、 サ ッカ ー ド 後 のF2期 の 活動 に 注 目 して 方 向 X結 果（報酬 有無） の2要因 分散分 析を行 った。
そ の 結 果、 156個 の ニ ュー ロ ン が サッ カ ー ド 後に 報酬 条件間 （報酬 の有無 ）で有 意に異 なる 活 動 を 示し た 。 そ れら の 大 半 (104個， 67％ ）で は 、 F2期 活 動 が ター ゲッ トの方
向 にも 影 響 さ れ、 空 間 チ ューニ ングを 示した 。この 方向選 択性が サッカー ド反応 と注視の 位置 の ど ち らに 結 び っ いて い る の かを 調 べ る ため に 、 コ ント 口 ー ル 課題 とし て注視(FIX)課 題 を 導 入 し た 。 FIX課 題 で は 、 サ ッ カ ー ド は 必 要 と せ ず 、 6ケ 所 の う ち の 1−599−

ケ所に提示されるターゲッ トを注視することのみが要求された。MGS‑R
課題と同様の2条件を設け、ランダムに行った。その結果、両課題で 調べられた11個のニュー口ン全てが、FIX
課題では報酬条件による活動の違いを示さなかった。っまり、本研究で注目した報酬と方向の両方に 影響を受けるF
2期活動の空間選択性は、眼球の位置ではな
く直前のサッカード反応の 方向と結びっいていた。これらの結果は、DL
PFCの一部のニュー口ン群が直前の行動反応とその結果の連合を再現することを示唆する。このようなニューロン群は、空間性 の行動の制御や学習に重要な役割を持っかもしれなL
ゝ。
【実験2】
実験2では、実験1で得ら れた事実も踏まえて、「DLPFCのニュー口ン群が直前の行動反応とその結果を、反応を導くのに用いた情報に依存して再現する」という仮説を立てた。この仮説を調べるた め、MGS‑R
課題に加えて、視覚誘導性サッカード(visuallyguided saccade)課 題を 改 変し たVGS‑R課題 を導 入し た。VG
S‑
R課題は、MGS‑R
課題と同様の時間経過で同様の報酬条件を持っが、遅延期および反応期にも手がかり刺激が提示され続けていたので、．見えている夕ーゲットに向かってサッカードを行った。

っまり、両課題間では、サッカードのガイドに使われる情報（記憶／視覚）が異なっていた。これらの課題を遂行 中のサルD
LPFC
からこューロ ン活動を記録し、F2期に注目して実験1と同様の解析を行った。
その結果、69個のニュー ロンのF2期活動が、少なくともどちらか一方のタスクで報酬 有無 とサ ッカ ード の方 向の 2つの 要因 に有 意な 影響 を受 けた 。そ のう ち39個はMGS‑R課題 のみ で、 また 18個は V
GS‑R課 題の みで 、そ のような活動を示した。すな
わち、これらのニューロンの活動は、直前の行動反応とその結果のみならず、その反応を導くために用いた情報にも影響を受けた。このようなニュ一口ン機構は、行動反応を導いた情報と反応結果を結 びっける役割を持つと考えられる。DLPFCにおけるこのようなニュー口ン機構は、行動文脈の逆行性モ二夕1」ング とそれに基づく行動制御に重要な役割を果たすだろう。
【結論】
以上のように本研究は、 サルD
LP
FCのニュー口ン群が 直近の過去の行動文脈、特に刺激・反応・結果に関する情報を逆行性に再現することを明らかにした。これらのニュー口ン機構は、状況に応じて柔軟に行動を制御する際に重要な役割を果たすと考えられる。実際、損傷事例の研究 などから、DLPFCは文脈依存 的な柔軟な行動制御に必須であると考えられてきた。このような機構を、二ユーロンレベルでシステム的に理解することは、私たち人間で高度に発達してきた認知機能の神経基盤の解明に大きく貢献するだろう。そしてそうした理解がさらに進めば、精神・神経疾患のメカニズムの理解、そしてそれに基づいた治療へとっながり得る。さらにそれのみならず、健常な子供や成人における発達・教育分野などへの応用を通して、よりよい社会作ルへとっながってゆくだろう。本研究の成果は、そのような脳科学の発展における一助となり得るものである。

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学位論文審査の要旨
主 査 教 授 澤 口 俊 之
副 査 教 授 福 島 菊 郎
副 査 教 授 神 谷 温 之

学 位論 文 題 名Retrospective monitoring of behavioral context●1n monkey prefrontal neurons（ サル 前 頭 前皮 質ニューロ ンによる 行動文脈 の逆行性 モニタリ ング）

状況に応じて柔軟に行動を制御することは、私たちが持っている重要な能カのひとつである。これまでヒトやサルの損傷事例や脳機能イメージングによる先行研究などから、前頭前皮質の背外側部(DorsolateralPrefrontalCortex;DLPFC)
がこの行動文脈の 逆行性モ二夕リングとそれに基づく行動制御に重要な役割を果たすと考えられてきた。しかしながら、そのニューロン機構の理解はほとんど進んでいない。本研究では、この問題にニュー口ンレベルでシステム的にアプ口ーチした。
まず実 験1で は、先行 研究等 をふまえ て、「 DLPF
Cの一部のニュー口ン群が直前の行動反応と結びっいた結果を再現する」という仮説を立てた。これを検証するため、記憶誘導性サ ッ カ ード (memory‑guidedsaccade)課題を 改変した M
GS―R課題 を2頭 のマカク ザル(Macacafuscata)に訓練した。この課題では、被験体は手がかり刺激の位置を遅延期間のあいだ記憶し、その位置へ向かって記憶誘導性のサッカードを行った。正しくサッカード
すると、Immediate‑Rew
ard(IM‑Rw)
条件ではすぐに報酬（水）が供給され、Delayed―Reward(DL‑Rw)
条 件では電 磁弁のクリック音のみが提示された。またコント口ール課題として、同様の 2つの 条件を持 っがサ ッカード は必要 としないFIX課題も行った。これらの課題を遂行中 のサルの D
LPFC
か ら単一二 ユーロン 活動を 記録し、 サッカ ード後の 活動に注目して方向 X
結果 （報酬有 無）の 2要因 分散分析 を行っ た。その結果、多くのニュー口ンのサツカー ド後の活 動がサッ カード の方向と 報酬有 無の両方 に影響 を受けた 。またM
GS‑RとFIXの 両課題で 調べられ たニュ ー口ン全 てが、 FIX
課題では報酬条件による活動の違いを示さな かった。 これらの 結果は、DLPFCの一部のニュー口ン群が直前の行動反応と結びっいた結果を再現することを示唆する。
実験2では、 DLP
FCに おける反 応結果の 再現が ワーキングメモりに導かれた反応に特異的であ るかどう かを調べ るため 、M
GS‑R課 題に加 えて、視覚誘導性サッカード(visuallyguided saccade)課題を 改変し たV
GS‑R課 題を導 入した。 VGS‑R課 題は、MGS‑
R課題 と同― 601−

様の時間経過で同様の報酬条件を持っが、遅延期および反応期にも手がかり刺激が提示され続け て、見えている夕ーゲットに向かってサッカードを行った。その結果、M
GS‑
R

課題の みで反応方向と結果に影響を受けるニュー口ンと、VG
S‑
R課題のみでそれらの影響を受けるニユー口ンが存在した。すなわち、これらのニュー口ンの活動は、直前の行動反応とその結果のみならず、その反応を導くために用いた情報にも影響を受けた。このようなニュー口ン機構は、行動文脈の逆行性モ二夕リングとそれに基づく行動制御に重要な役割を果たすだろう。
公開発表後、副査の福島教授から他の脳領野との関係、他のタスクイベント中の活動、および左右差についての質問があった。これらの質問に対して申請者は、自身の実験デー
タと過 去の研 究を引用 しなが ら、頭頂 連合野や 速頭連 合野とDLP
FCの相違点、他のイベント中のニュー口ンの活動とその意味、左右差がなかったことなどを的確に解答した。次いで副査の神谷教授から行動反応として眼球運動を用いた点、二ユー口ン活動の記録部位、および本研究で想定している「過去」の時間の長さに関しての質問があった。申請者はこれらの質問に対しても、自身の実験デ一夕と多くの過去の研究を考慮に入れた上で、自身の考えを的確に答えた。最後に、主査の澤口教授から今後の研究の問題意識・展望に関する質問があり、申請者は他の領野や環境とのインタラクション、および過去と未来との関係の中での役割など、自分なりの前頭連合野像を説明しながら妥当な解答をした。実験データの引用、過去の研究の弓I用、自身の見解の説明などすべてにおいて、申請者の答えは極めて妥当なものであった。
この論 文は、 DLPFCのニ ュー口 ン群が文 脈依存 的な動的 な行動制御過程に関与することを世界で初めて明らかにした重要なものであり、高く評価される。今後、精神・神経疾患の理解、治療・予防などの医学分野、および脳のシステム的理解に基づぃた人工知能や口 ボットな どの工学 、さらには 心理学、 教育分野 などへの 応用が期 待される 。
審査員一同は、これらの成果を高く評価し、大学院過程における研鑽や取得単位なども併せ申 請者が 博士（医 学）の 学位を受 けるのに 充分な 資格を有 するも のと判定 した。

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