[経歴]−学歴−1965 年/4 月〜1969 年/3 月

北海道大学理学部

1969 年/4 月〜1971 年/3 月

北海道大学大学院理学研究科(化学第二専攻)修士課程1971 年/4 月〜1974 年/3 月

北海道大学大学院理学研究科(化学専攻)博

士課程
1975 年/4 月〜1978 年/3 月

北海道大学応用電気研究所、研究生-職歴1974 年/4 月〜1975 年/3 月

日本学術振興会奨励研究員(北海道大学応用電気研究所)1978 年/9 月〜1979 年/8 月

米国ニューヨーク州立大学博士研究員

1979 年/9 月〜1981 年/8 月

米国テキサス大学博士研究員

1981 年/10 月〜1984 年/12 月

株式会社「ナサック」主任研究員

1985 年/1 月〜1989 年/3 月

米国ラトガーズ大学講師および研究助教

授1989 年/4 月〜1995 年/9 月

京都大学理学部助教授

1995 年/10 月〜2012 年/3 月

分子科学研究所教授

2012 年/4 月〜2016 年/3 月

立命館大学客員教授

2016 年/4 月〜

豊田理化学研究所フェロー-その他2012 年４月〜

分子科学研究所名誉教授

2012 年４月〜

総合研究大学院大学名誉教授

[所属学会等]	  	  	  日本化学会、日本物理学会、溶液化学研究会、生物物理学会[学会役員等]	  	  	
  溶液化学研究会運営委員長（2002 年〜2010 年）
	
  	
  	
  溶液化学研究会会長 （2010 年〜2012 年）
	
  	
  	
  溶液化学研究会名誉会員 (2012 年 ~)[雑誌の編集委員等]
	
  	
  	
  J. Mol. Liq.

Editor-in-chief

	
  	
  	
  J. Chem. Phys.

(2013)

Editorial Board (2007~2010)

	
  	
  	
  Theoretical and Computational Chemistry, Editorial Board
	
  	
  	
  Phys. Chem. Commun. Advisory Board
	
  	
  	
  Condensed Matter Physics, Editorial Borad[研究プロジェクト]
	
  	
  	
 
文科省「超高速コンピュータ網形成(NAREGI)プロジェクト」拠点長 （2003~2007）
文科省「次世代スパコンプロジェクト（ナノ分野）」拠点長 (2007~2011)
CREST「マルチスケール・マルチフィジックス現象の統合シミュレーション」
研究領域	
  領域アドバイザー（2007~2012）
[その他]
	
  	
  日本化学会学術賞

分子性液体の統計力学とその生命現象への展開	 水はいうまでもなく生物がその生命現象を営む上で不可欠な物質であります。
その本質的な意義は、生命活動を担っている生体分子（蛋白質、DNA、ATP、糖など）の構造や機能がその進化の過程で「水」という環境を前提として、それに最も良く適合するように「設計」されてきたことにあります。その意味で、地球上の生命は水と生体分子の共同作業によって生み出され、進化してきたと言っても過言ではありません。
	  私は大学院から現在に至る研究活動を通じて、積分方程式理論（統計力学の一分野）を発展させることにより、水の液体構造と生体分子の構造の関わりを解き明かす理論的方法論を構築してきました。中でも、D. Chandler と H.C.
Andersen によって導かれた RISM 理論を水に適用できる形式に一般化した「拡張 RISM 理論」、および、それをさらに一般化して生体分子水溶液に拡張した
3D-RISM/KH 理論は、生体分子の機能発現にとって最も重要なプロセスである「分子認識過程」の解析に有効であることが証明され、現在、AMBER などの
市販の科学ソフトウエアに組み込まれ、「薬剤設計」の強力な方法論として生産現場で活用されつつあります。ここでは、研究分野の背景に関する解説を含めながら、私が液体・溶液および生命科学分野で行った研究の主な成果を述べさせていただきます。[1]研究成果(その１)	
 拡張 RISM 理論の開発とその化学への応用	
 −液体の構造とは？−	 	  上に「液体の構造」ということばを使いましたが、液体の構造とは一体何でしょうか？例えば、一個の水分子の構造（分子構造）は二つの O-H 結合間距離とひとつの H-H 間距離を与えれば決まります。また、固体の結晶構造はその格
子定数を与えれば決まります。（図 1.1）

図 1.1分子の構造と固体（結晶）の構造

しかし、液体中では分子が熱運動によってその相互配置がランダムに変化しているためそれらの相互配置（構造）を一意的に決めることはできません。そこ
で我々が使うのは空間内の一点における分子（原子）の「確率密度分布」とその二点間での「相関」という概念です。例えば、空間内の 2 点 r と r’ のそれぞれに分子が存在する確率密度を ρ(r), ρ(r’)とし、その 2 点に同時に分子が存在する確率密度を
ρ(2)(r,r’)とすると、それらの間には次の関係が成り立ちます。

ρ (2) (r, r ') = ρ(r)ρ(r ')g(r, r ')もし、二つの位置 r, r’が遠く離れていれば、二つの位置に分子が存在する確率は互いに無関係なので、それぞれの位置に分子が存在する確率の単なる積になります。すなわちρ (2) (r, r ') → ρ(r)ρ(r ') or g(r, r ') = 1 ( r − r ' → ∞)一方、r, r’が近すぎて、分子同士に重なり合が生じるような場合、二つの位置に分子が同時に存在する確率はゼロになります。すなわち、

ρ (2) (r, r ') → 0 or g(r, r ') = 0( r − r ' → 0)

そして、それらの中間の距離では g(r,r’)は二つの位置に分子が存在する確率の間の相関を反映した複雑な振る舞いをします。その意味で g(r,r’)は二体相関関数と呼ばれています。この二体相関関数は二つの分子間の距離情報を含んでいますので、その距離情報から液体の平均的な構造を推定することができるわけです。
この相関関数は実験的に X 線や中性子でも検出することができます。何故なら、もし、二つの位置にある分子からの散乱光が干渉を起こせば、それを干渉縞として観測することができるからです。一つの例として、後に述べる拡張 RISM
理論で求めた水中の原子間二体相関関数（gαγ）を図 1.2 に示します。
（X 線と中性子回折から実験的に求めたものも定性的な振る舞いは一致しています。）ご存
知のように、水は分子間水素結合によっていわゆる水素結合ネットワークの構造をとっています。（下のポンチ絵）	
  図中、gOH に見られる非常にシャープな第一ピーク（図中 b1 で示してある）はこの水素結合を直接表現しています。この水素結合によって、水は四面体配位の氷様構造をとりますが、その結果、O-O
間相関関数（gOO）の第 2 ピークは〜1.63σ（σ は水分子の直径）の位置に現れます。（図中 a2 で示してある。）これらのピークの位置はいわば原子間の距離情報を反映しており、この距離情報から（三角法の原理で）立体的な平均構造を推定することができるわけです。図 1.2 の下の方の図はそのようにして推定した平均構造をポンチ絵で示したものです。

図 1.2	
  水の二体相関関数（動径分布関数）と水素結合ネッ

	
  	
  	
  	
  	
  	
 

トワーク

−液体の統計力学の基本理論（Ornstein-Zernike 方程式）−	
 上で、液体の構造を記述する基本概念として二体相関関数を導入しましたが、この二体相関関数を支配する基本的な方程式は、オランダの科学者たち（L.S.
Ornstein と F. Zernike）によって、前世紀の始めに提案されています。[2] 彼らは X 線や中性子から得られる構造因子の臨界点付近の漸近的な振る舞いを説明するため半ば直感的に次の方程式を与えました。

h(r, r ') = c(r, r ') + ∫ c(r, r '')ρ(r '')h(r '', r ')dr ''
V

(1.1)

この式において、h(r,r’)は上に述べた g(r,r’)から１を引いた関数（h(r,r’)=g(r,r’)-1）で全相関関数（total correlation function）と呼ばれています。その後、多くの研究者によって、この式の統計力学的な導出が提案され、現在では液体構造を支配する基本的な方程式として認められています。ところで、この式はもうひとつの未知関数 c(r,r’) を含んでいます。この関数は直接相関関数（direct
correlation function）と呼ばれ、この関数を h(r,r’)に関係づける式（closure と呼んでいる）がなければ Ornstein-Zernike (OZ)方程式は解くことができません。したがって、この closure を求めることが液体論（統計力学）の主要な命題のひとつになってきました。これまで提案された closure の中で最も基本的なものは
HNC (HyperNetted Chain)-closure と呼ばれ、下記の形をしています。[1]c(r, r ') = exp [ −u(r, r ') / kT + t(r, r ')] − 1 − t(r, r ')(1.2)

（ t(r, r ') ≡ h(r, r ') − c(r, r ') ）これらの方程式は液体系の分配関数から、汎関数微分法やグラフ展開法などを使って求めることができますが、ここでは省略します。それよりは、むしろ、このタイプの積分方程式を解くために用いられる「繰り込み」の概念について説明します。
	  まず、上の（1.1）式中の被積分関数の h の中に右辺全体を逐次代入する（繰り込む）ことによって、次のような表現を得ることができます。

上の式の黒丸は、下記のような全空間に及ぶ積分を意味しています。

C[c|ρ]は右辺の無限級数を簡略化した記号です。さて、この無限級数の各項はいわゆる「畳み込み積分」の形式をしており、そのフーリエ変換は被積分関数のフーリエ変換の単純な積になります。その無限級数の和は解析的に求めることができて、以下のようになります。
h = c + ρc 2 + ρ 2 c 3 + =c
1 − ρc 、 c(k)
ここで、 h(k)はそれぞれ h(r)および c(r)のフーリエ変換を意味します。

図 1.3 繰り込みの概念。まず、分子間相互作用 u(r)を入力し c(r)の初期値（関数）を計算する。その関数をフーリエ変換し、その無限級数和を計算し、それから t(k)を求める。その t をフーリエ逆変換し、それから実空間での c を求める。このプロセスを c の値が収束するまで繰り返す。

図 1.3 で示したプロセスは積分方程式を解くスタンダードな方法ですが、より重要なのは、これが多体問題における一般的な物理概念である「繰り込み(renormalization)」の手法の典型例になっていることです。このプロセスにおいて、c(r)の関数形は全く変化しませんが、最初、二分子間の相互作用から出発
して、「繰り込み」の次数が上がるにつれて、より複雑な多体相互作用が繰り込
まれていく様子が理解していただけると思います。この級数は無限級数ですので、その和を求めることは「無限に大きな」位相空間を探索していることに相当します。

クーロン相互作用の繰り込み： これまで述べて来た方法で球形の分子からなる液体系の二体相関関数を計算することができますが、この理論を電解質溶液（イオン）の体系に応用しようとすると、大きな障害にぶつかります。それは、クーロン相互作用の発散という問題です。上記の方程式には全空間におよぶ相互作用の積分が含まれますが、クーロン相互作用に関する積分は下記のように発散してしまうのです。
∞
1
φ (r)4π r 2 dr → ∞∫0r
この問題を本質的に解決したのは、不完全気体のクラスター展開で有名な J.

φ (r) Mayer です。[3] 彼はク−ロン相互作用そのものの全空間に及ぶ積分は発散するにもかかわらず、下記のような無限級数和 (chain sum)は収束することを見出しました。

上式で κ はいわゆる Debye 遮蔽長の逆数で、イオン強度の平方根に比例する量です。Mayer はこの関数を使って電解質溶液に関するクラスター展開（ビリアル展開）を再構成したのです。（このクラスター展開の一次項が Debye-Huckel
理論に対応します。）先に述べた Ornstein-Zernike 方程式も、“繰り込まれたクーロン相互作用” q(r) によって、下記のように書き換えることができます。[4]h = C ⎡⎣ c − φ q ⎤⎦ + q
q(r) = ρδ (r) + ρ 2 q(r)RISM 理論： 	  これまでは、球形の分子から構成される液体系の統計力学について述べてきましたが、その理論では水やアルコールのような化学的に興味のある液体（分子性液体）を取り扱うことができません。そのような液体中では分子間相互作用が中心間距離だけではなくその配向に依存するからです。従来の液体論のもつそうした制約を取り除き、分子性液体に液体論を展開する仕事
は D. Chandler と H. Andersen によって行われました。[5] この理論は RISM
（Reference Interaction Site Model）理論と呼ばれています。RISM 理論の最も重要な特徴は二つの分子間の相互作用を原子（interaction-site, 相互作用点）間相互作用の和として表現することにあります。
nnu(1, 2) = ∑ ∑ uαγ (r)α =1 γ =1

ここで、u(1,2)の 1 や 2 は分子の位置（R）と配向(Ω)を表す変数です。一方、右

辺の α や γ は分子内の原子を識別する添字です。すなわち、左辺は分子間相互作用を分子中心間の距離と相互配向の関数として表現しており、右辺は二つの分子の原子間相互作用の和で表現しています。後者はちょうど分子シミュレー
ションで使うものと同じモデルですが、これにより、分子中心間の距離だけではなくその相互配向に対する依存性をも表現することができるわけです。
Chandler らはこの相互作用点モデルに基づき Ornstein-Zernike 方程式を書き直しました。その方程式は RISM 方程式ですが、ここでは、RISM 方程式の詳
しい導出は省略して、その物理的アイデアを説明します。
	
  RISM 方程式は、分子の位置と配向を変数とする一般的な Ornstein-Zernike
方程式（Molecular Ornstein-Zernike 方程式）を起点とします。
h(1, 2) = c(1, 2) +ρc(1, 2)ρ(3)h(3, 2)d(3)Ω∫

単純液体の OZ 方程式（1.2）の場合と同様に、上式の左辺の h を右辺の h に逐次繰り込むことにより、下記の無限級数が出てきます。

⎛ ρ⎞h(1, 2) = c(1, 2) + ⎜ ⎟ ∫ d(3)c(1, 3)h(3, 2)
⎝ Ω⎠
⎛ ρ⎞
⎛ ρ⎞
=c(1, 2) + ⎜ ⎟ ∫ d(3)c(1, 3)c(3, 2) + ⎜ ⎟ ∫ d(3) ∫ d(4)c(1, 3)c(3, 4)c(3, 2) + 
⎝ Ω⎠
⎝ Ω⎠
2

この式の両辺に次の変数変換（Chandler-Andersen 変換と呼ぶ）を行ないます。
fαγ (r) =

(

) (

)

1
f (1, 2)δ R1 + l1α δ R 2 + lγ2 − r d(1)d(2)2 ∫Ω

上式において δ(x)は Dirac のデルタ関数を意味しています。この変換は、分子 1の α 原子の位置( R1 + l1α )を座標原点に固定し、一方、分子 2 の γ 原子の位置（ R 2 + lγ2 ）を r の位置に固定して、両方の分子を回転させて関数 f(1,2)の平均を取ることに相当します。（図 1.4）このようにして出てくる積分方程式が RISM
方程式ですが、これまで使ってきたグラフ展開の表現では次のように書くことができます。

ここで、c は原子（相互作用点）間の直接相関関数 c(r1,r2)、黒丸は座標 r1、r2
に関して積分することを意味しています。そして、ω は分子内の原子間分布を表す関数で、次式で定義されます。

ω αβ ( r ) = δαβδ (r) + (1 − δαβ )sαβ (r)sαβ (r) =(1
δ r − Lαγ
4π L2αγ)

この表式中 Lαγ は分子内の二つの原子 α と γ の間の距離を表しており、δ(r-Lαγ)
は Dirac のデルタ関数です。これは分子内の原子 α と γ の間の距離を Lαγ に固定することを意味し、分子内のすべての原子対に対して Lαγ を与えれば、分子の幾何形状（構造）が定義できるわけであります。
（例えば、水分子の場合、LOH, LOH,

LHH）
—拡張 RISM 理論の提案と応用[F. Hirata & P. Rossky, Chem. Phys. Lett., 83, 329(1981)]—	
 上に述べた Chandler の RISM 理論で分子の「形」の効果を取り入れた液体論が完成しました。しかし、それでは未だ水やアルコールのような水素結合で相互作用する液体の取り扱いができません。水素結合は本質的に静電相互作用であり、先に述べたクーロン相互作用に関する積分の「発散」の問題が解決されていないからです。この問題を解決し、水やアルコールを含む、ほぼ、すべての液体・溶液系の取り扱いを可能にした理論が、私が提案した「拡張 RISM 理論」です。 Chandler の RISM 理論に対して、クーロン相互作用に関する繰り込み理論を適用すると、
RISM 方程式は次のように書き換えることができます。

ここで、c’、Ω および Q はつぎのように定義されます。

c' = c − φΩ = ω + ρ 2Q

ρ 2Q = C ⎡⎣φ ω ⎤⎦これらの式において Q は RISM 理論に対して、クーロン相互作用の繰り込みを行った結果現れた関数ですが、それは「分子内結合によって束縛された部分電
荷間の繰り込まれたクーロン相互作用」を意味しています。以上が、私が導き出した拡張 RISM 理論の概要です。
—拡張 RISM 理論の適用例-	
 [水−アルコール系の構造（K. Yoshida,A. Kovalenko, T. Yamaguchi, and F. Hirata, J.
Phys. Chem.B, 106, 5042(2002)]	
 水—アルコール混合系は人類にとってもっとも身近な溶液ですが、その構造や物性に関する理解は２１世紀に至っても未だ「渾沌」と言っても過言ではありません。例えば、水と３級ブタノールはあらゆる濃度で混合し、見掛上、水相とアルコール相への相分離は観測されません。しかしながら、ある温度、圧力では相分離にも近い大きな濃度揺らぎを示すことが知られています。このような事実から、多くの研究者が水−アルコール中にはミクロスケールではあるがかなり大きな濃度の揺らぎが存在すると考え、これを「ミクロクラスター」とか「疑似相分離」という言葉で表現してきました。それでは、その「ミクロクラスター」や「疑似相分離」なるものの構造的実態は一体何か？私どもは、１０
年程前に、RISM 理論に基づき水−ブタノール系の溶液構造に関する解析を行いました。さらに、その熱力学的安定性（圧縮率および濃度揺らぎ）を解析した
結果、溶液構造との熱力学物性との間の相関を明らかにすることができました。
	 	  まず、溶液構造ですが、図 1.4 に溶液内の水およびアルコール中の原子間の動径分布関数を示しています。この動径分布関数のピークの位置は、水−水、水−アルコール、アルコール−アルコール間の平均的な原子間距離情報を与えています。この距離情報から、「三角法」の考えを用いて分子間の相互配置に関する
構造情報を抽出することができます。そのようにして抽出した溶液構造を図４に示してあります。これによると、水の中に無限希釈のブタノールが混合している系では、水の水素結合ネットワーク構造が基本となり、そのネットワーク
構造の中にブタノールが水と水素結合をつくりながら組み込まれている。さらにブタノールの濃度が高くなると、水の水素結合ネットワークに組み込まれたブタノール同志がそのブチル基を接触するように溶け込んでいる。すなわち、一種の小さなミセルが出来たような状態である。逆に、ブタノール中に水分子が一個だけ存在する濃度（無限希釈）では、ブタノールの水素結合によるジグザグ鎖構造の中に、水分子が水素結合によって組み込まれたような構造をとっている。これまで、ブタノールー水系の溶液構造については様々な実験からい
くつかのモデルが予想されていましたが、この計算結果によって、分子レベル

での予断のない構造が明らかになったわけであります。	
 	 図 1.4	
  ブタノール−水系における原子間動径分布関数	
 

	
 
	
 
	
 
	
 
	
 
	
 
	
 
	
 
	
 
	
 
	
 
	
 
	
 
	
 

図 1.5	
  動径分布関数から推定される水−ブタノール系に溶液構造	 [水−アルコール系の熱力学物性（ I. Omelyan, A. Kovalenko, F. Hirata,

J. Theo.

Comp. Chem., 2 (2), 193-- 203 (2003) ）]次に水−ブタノール系の等温圧縮率に関する研究を紹介します。いうもでもなく、圧縮率は溶液の密度（濃度）「揺らぎ」を反映する熱力学量ですから、「ミクロクラスター」や「疑似相分離」などを調べる上で、格好の物理量です。溶液系の圧縮率は動径分布関数から下記の式によって求めることができます。	
 1	 kBT χ T0 =
m m
⎛
⎞
	
 
ρv ⎜ 1 − ρv ∑ ∑ cγ v γ v ' (0)⎟⎝⎠γ =1 γ '=1	 この式を使って求めたブタノール−水系の圧縮率を図 1.6 に示します。	
 
	
 

	
 

図 1.6	
 水−ブタノール系の等温圧縮率	 	 図から明らかなように、RISM 理論は水—ブタノール系の圧縮率の実験結果（濃度依存性、温度依存性）をほぼ忠実に再現しています。この結果から水—ブタノール系の特異な振る舞いに関して、次のような描像が浮かび上がってきました。	
 A） 純水ではこの温度領域において圧縮率が温度上昇とともに減少する。この挙動は水中のバルキーな（圧縮され易い）氷様構造が温度とともに減少するという描像で大雑把に説明できる。B）純ブタノール系では圧縮率が温度とともに単調に増加するが、これは通常の液体に共通の挙動であり、熱膨張によって圧縮できる空間が増大するという物理で説明することができる。C）圧
縮率の濃度依存性はこの温度領域において極小値を示す。この極小値の出現は圧縮率の濃度依存性に二つの相反する傾向が存在し、それらがある濃度で拮抗することを示している。それらの傾向のうちのひとつはブタノールの高濃度領域における濃度増加に伴う圧縮率の増大であり、これは理想混合モデ
ルで説明できる。すなわち、混合系の圧縮率を（χT= (x-1)χwater+xχbutanol）のよ
うに水の圧縮率とブタノールのそれの成分比の重みをつけた単純な重ね合
わせとみなせば、水に比べて大きな圧縮率をもつブタノールの寄与が濃度の増加とともに支配的となり、高濃度領域では系全体の圧縮率は濃度とともに増加する。一方、低濃度領域で濃度とともに圧縮率が減少する傾向は、そのような単純な描像では説明できない。この傾向を説明する上で、水ーブタノ
ール系の溶液構造に関する上述の結果が有効である。すなわち、上述のように、低濃度領域においてブタノールはその水酸基を介して水の水素結合ネッ
トワークの中に組み込まれ、そのアルキル基は水の氷様構造の隙間の中に入り込んでいる。すなわち、アルキル基が水の圧縮可能な空間を充たすことに
より圧縮率をさげているのである。	
 	
 −RISM-SCF 理論の提案とその応用[S. Tenno, F. Hirata, and S. Kato, Chem. Phys.
Lett., 214, 391 (1993)]−
地球環境下での化学反応（特に、生体内反応）の大部分は溶液中で行われています。一方、化学反応を記述する上で中心的な役割を果たす量子化学（電子状態）計算は、長年、溶液環境を無視して行われていました。私の研究成果のひ
とつは、電子状態理論と RISM 理論を組み合わせて、溶液内分子（溶質）の電子状態を求める理論（RISM-SCF）を開発したことであります。
	
  RISM-SCF 理 論 の 眼 目 は 、 電 子 状 態 に 関 す る Schrodinger 方 程 式 のHamiltonian（Fock 演算子）に溶媒からの平均的な静電場ポテンシャル（反作用場）からの寄与を加えることにあります。この反作用場は溶質の周りの溶媒原子の動径分布関数を使って、次のように書くことができます。

Vλ ∈solute (rλ ) =∑ ∫ r − r ρg ( r − r ) drqαα ∈solvent

λα

λ

λ

上の式で、λ 及び α はそれぞれ溶質原子および溶媒原子を識別する記号で、qαは溶媒の α 原子上の部分電荷、gλα(|rλ - r|)は溶質の λ 原子の周りの溶媒原子 αの動径分関数を表しています。この反作用場を考慮して、溶媒の影響を考慮した Fock 演算子（溶媒和 Fock 演算子）は下記の表現を得ます。
F̂i solv = F̂i − fi ∑ Vλ b̂λλ ∈solute
ここで、Fi は真空中の溶質の Fock 演算子、第 2 項が溶媒による反作用場の寄与を表しています。
	  この理論を実際の溶液内分子に適用する上で、ひとつ、重要なポイントがあります。それは溶媒と溶質とが互いに影響を及ぼし合っているという問題です。
すなわち、溶質の周りの溶媒の分布（g(r)）は溶質との相互作用によって変化します。一方、溶質内の電子分布（or 波動関数: Ψ ）は溶媒からの反作用場の影響を受けます。したがって、実際の計算では g(r)と Ψ とが自己無撞着になるまで繰り返し計算を行う必要があります。この繰り返し計算の計算スキームを図 1.7に示してあります。

図 1.7

メンシュトキン反応 ：	  	  RISM-SCF 理論の適用例として、水溶液中のメン
シュトキン型反応への応用を述べます。[K. Naka, H. Sato, A. Morita, F. Hirata, and
S. Kato, Theor. Chem. Acc. 102,165 (2000) ]H3N + CH3Cl <=> H3N+–CH3 + Cl–
C-Cl 間距離(dC-Cl)および(dC-N)間距離の差（dC-N - dC-Cl）を反応座標として選び、この反応座標に沿った自由エネルギー変化（基準は反応前（ dC-Cl=∞））をRISM-SCF 理論によって求めた結果を図 1.8 に示してあります。気相中では活性化障壁を越えた後も自由エネルギーは上昇しつづけるため、この反応は進行しません。一方、水中では反応後自由エネルギーが減少し、この反応が自発的に起きることを示しており、この反応に対する溶媒効果は 100kcal 近くにも及んでいることがわかります。
	  この溶媒効果の物理的要因は溶質分子の周りの溶媒分子の分布（動径分布関数）を調べることによりわかります。反
応座標に沿った溶質周りの溶媒の分布を図1.9 に示してあります。この図で反応後のCl-イオンの周りの水の水素原子の分布を調べると、R=3.0A(?)付近に非常に高い、シャープなピークが見られますが、これは Cl−イオンと水分子の間に強い水素結合ができていることを意味しています。これはいわゆる水和ですが、この水和による安定化がこの反応の駆	
  	
  	
  	
  	
  図 1.8 反応自由エネルギー
動力になっていることがわかります。

図 1.9 反応座標に沿った溶媒和構造（参考文献）[1] F. Hirata ed., “Molecular Theory of Solvation,” Springer, 2003.

[2] L. S. Ornstein and F. Zernike, Proc. Acad. Sci., Amsterdam, 17, 793 (1914)[3] J. Mayer, J. Chem. Phys., 18, 1426 (1950)[4] W.D.T. Dale and H. L. Friedman, J. Chem. Phys.,48, 2742 (1968)[5] D. Chandler and H.C. Andersen, J. Chem. Phys., 57, 1930 (1972)

研究成果（その２）一般化ランジェヴァン方程式と RISM 理論の結合に基づく溶液ダイナミクス理論の展開	
 	
 前項で化学反応における「溶媒の揺らぎ」の役割について述べましたが、その時間発展については言及しませんでした。溶媒の揺らぎの時間発展は溶液内化学過程において非常に重要な役割を演じます。その典型例がいわゆる「溶媒和ダイナミクス」あるいは「ダイナミックストークスシフト」です。例えば、極性溶媒中にある溶質に光（ポンプ光）を照射して、突然、電子を引き抜きます。
そうすると、溶質の荷電状態が変化するため、周りの溶媒に与える電場が変化します。しかし、溶媒の分極は電場の変化に瞬間的には追随できず、ある緩和
時間をもって緩和していきます。この緩和の時間発展はプローブ光の吸収や発光の波長の時間発展として観測されますが、その振る舞いは溶媒分子の化学的個性と液体構造を強く反映しています。私は一般化ランジェヴァン方程式と
RISM 理論を結合することにより、新しい溶液のダイナミクス理論を提案しました。本項ではその理論について説明します。
	  まず最初に液体・溶液のダイナミクスを分子レベルで記述する一般化ランジ
ェヴァン方程式(GLE)の理論を概説します。一般化ランジェヴァン方程式は位相空間（関数空間）の代表点（Γ(t)）の関数として一組の動力学変数（関数空間内のベクトル）を定義し、このベクトルに他のすべての自由度を射影することに
よって得られます。このベクトルを C(t)(=C(Γ(t))としましょう。位相空間における任意の変数の時間発展は次の方程式（Liouville 方程式）によって記述され
ます。
dB(t)
= iL B(t)
dt

(2.1)

ここで、 L は Liouville 演算子であり、次式で定義されます。
⎡⎛ ∂H ⎞ ⎛ ∂ ⎞ ⎛ ∂H ⎞ ⎛ ∂ ⎞ ⎤L ≡ i ∑ ⎢⎜⎟ ⋅⎜⎟ − ⎜⎝ ∂p ⎟⎠ ⋅ ⎜⎝ ∂r ⎟⎠ ⎥i ⎣ ⎝ ∂ri ⎠ ⎝ ∂p i ⎠ii ⎦GLE は C(t)に B(t)を射影することにより得られます。このため、次式により射影演算子( P̂ )を定義します。
p̂B(t) =C ⋅ ( C, B(t))
(C,C)

	
 

上式において、B(t)は位相空間内の任意の変数であり、“・”は行列の乗算を意
味し、(, )は次式で定義される内積を表します。

 = dΓf eq (Γ)C(Γ)B(Γ)
(C, B) = CB∫

 はベクトル B の複素随伴ベクトル
この式で、 f eq ( Γ ) は平衡分布関数を表し、 Bを意味しています。(2.1)式の両辺に p̂ を作用させ、式の変形を行なうと、下記の一般化ランジェヴァン方程式が得られます。
tdC(t)= iΩ ⋅ C(t) − ∫ dτ K(t − τ ) ⋅ C(τ ) + R(t)
0
dt

(2.2)

この式において、 Ω 、 R(t) 、 K(t) は、集団振動数（collective frequency）、揺動力、メモリー関数と呼ばれ、それぞれ、次式で与えられます。
	
  	
 


(C, C)iΩ =(C,C)
R(t) = exp [ i(1 − p̂)L t ] (1 − p̂)CK(t) =

 )( R, R(t)
(C,C)

	
 
	
  	
 

式(2.2) は形式には現象論的なランジェヴァン方程式に酷似していますが、この中に出て来る変数は R(t)や K(t)を含めて、厳密に、原子、分子レベルの表現になっています。
—分子性液体の一般化ランジェヴァン方程式（SSGLE）の提案—	 	
  上に述べた GLE を分子性液体に適用する場合、動力学変数の選択が本質的な意義をもちます。その選択に関する最も重要な要請は液体のダイナミクスに対する分子の化学的個性を如何に表現できるかにあります。その化学的個性は液体構造を通してダイナミクスに反映されます。溶液中の分子の運動に関して二つの描像が考えられます。ひとつは分子の運動を分子中心の並進運動とその周りの回転運動に分解する立場であり、従来のほとんどすべての研究がこの描像に立脚しています。この描像の難点は、平衡統計力学の場合と同様、回転運動を記述する際の調和関数展開の収束が非常に遅いことであります。これに対し

て、私は全く新しい描像を提案しました。それは、互いに相関を持って運動する原子（相互作用点）の並進運動として溶液内分子の運動を捉える描像であります。例として、二原子分子の運動を考えましょう。二つの原子が同一方向に運動する場合、分子全体の運動は並進運動となり、一方、逆方向に運動する場
合、それは回転運動となります。（図 2.1）実際の運動はそれらが混じり合ったものとなります。このモデルの利点は、液体構造に関して前項に述べた RISM
理論を自然にダイナミクスの中に取り入れることができる点にあります。	
 図 2.1 溶液内分子の運動に関する二つの描像
まず、上に述べた動力学変数として、原子の密度場の揺らぎ（δρ）および流束(j )を次式で定義します。

δρα (r,t) = ∑ δ ( r − riα (t)) − ραi(jα (r,t) = ∑ v αi δ r − riα (t)i)

これらの動力学変数で行ベクトル
C(k,t) ≡ (δρ(k,t), j(k,t))を構成し、これにより射影演算子を次式で定義します。

P B(t) =C ⋅ ( C, B(t))(C,C)

この射影演算子に基づき、上の述べた一般化ランジェヴァン理論の処方箋に従って、式の変形を行なった結果、密度相関関数の時間発展を記述する下記の方程式を導きました。この方程式は分子性液体の原子密度揺らぎの時間発展を記述した最初の方程式です。

∂ 2δρα (r,t) ρα kBT=∇ 2r Φ(r, r ')δρα (r ',t)dr '− ∫ K(t − τ ) * j(τ ) + m −1R(t)
∂t 2
mα ∫

(2.3)

この右辺第一項に現れる Φ(r,r’)は平衡状態における液体の「構造」を表す相関関数（χ(r,r’)）と汎関数の意味で「逆数」の関係にあります。

∫ χ (r, r")Φ(r", r ')dr" = δ ( r − r ')(2.3)式は液体中の原子の瞬間的な密度揺らぎから平衡状態への復元力が揺らぎそのものに比例しており、その比例定数（“力の定数”）が液体構造から導かれることを示しています。
-Site-site	 S moluchowski-Vlasov	 ( SSSV)	
 理論の提案	 [F.Hirata, J. Chem.
Phys.,96, 4619 (1992) ]-	
 上の（2.3）式の両辺に、平衡状態(t=0)での密度揺らぎ（ δρ(t = 0) ）を掛け、アンサンブル平均をとると、原子密度相関関数の時間発展を記述する次の方程式（フーリエ空間での表現）が得られます。
(2.4)
ここで、 F(k,t) は次式で定義される時空相関関数（van Hove 関数）のフーリエ変換形です。

Gαγ (r,t) ≡1δρα (0, 0)δργ (r,t)ρ

Fαγ (k,t) = ∫ Gαγ (r,t)exp [ −ikir ]dr

ω k2 は集団振動数（collective frequency）と呼ばれる量で、次式で定義されます。

この量が「集団振動数」と呼ばるのにはある理由があります。(2.4)式で摩擦項を無視すると、それは形式的にちょうど調和振動子の運動方程式に対応します。
これは液体中の集団的密度揺らぎが中心極限定理によってガウス過程になっていることを意味しています。 ω k2 はこの集団的密度揺らぎの「振動数」に対応しているわけです。
	  さて、(2.4)式で密度の揺らぎの時間変化が他の変数のそれに比して非常に遅いと仮定すると、拡散極限の近似がなりたち、Fourier 空間において以下の式が得られます。
∂F(k,t)= −D(k)k 2 ρχ −1 (k)F(k,t)
∂t

（2.5）

ここで、D (k)は原子の拡散係数に対応する現象論的なパラメタであります。私はこの方程式を Site-site Smoluchowski-Vlasov（SSSV）方程式と名付けまし
た。
	
 
O-O

O-H

H-H

H1-H2

図 2.2 	  SSSV 理論で求めた水の時空相関関数 (実線、t=0.01ps；破線、t=0.1ps;
点線、t=1.0 ps)

この理論を使って、まず、水の時空相関関数（van Hove 関数）を計算しました。
図 2.2 に SSSV 理論を使って求めた水の時空相関関数（実線、破線、点線）を独立に行った分子動力学シミュレーションからの結果（○、+、*）とともに示してあります。SSSV による計算結果（理論）がシミュレーションに基づく「実験結果」を略再現していることがおわかりいただけると思います。
− 溶 媒 和 ダ イ ナ ミ ク ス （ ダ イ ナ ミ ク ・ ス ト ー ク ス シ フ ト ） [F. Hirata, T.
Munakata, F. Raineri, H.L. Friedman, J. Mol. Liquids, 65/66, 15 (1999) ]−上で述べた液体ダイナミクスの理論は線形応答の範囲で、いわゆる溶媒和ダイ
ナミクス（ダイナミック・ストークスシフト）実験の解析に応用することができます。ダイナミックス・トークスシフトのエネルギー緩和関数は下記の式で定義されます。

S(t) =

ν (t) − ν (∞)ν (0) − ν (∞)

もし、溶質の突然の変化（励起）に伴う溶媒和エネルギーの変化を線形的な応答と見なすことができれば、線形応答理論により上式は下記のように書き直すことができます。

S(t) =δε (t)δε (0))δε (0)δε (0)ここで  は光を照射する前あるいは後の平衡状態でのアンサンブル平均を意味します。私は、先に述べた SSSV 理論および線形応答理論に基づき、S(t)に対して下記の表現を与えました。
∞∫ dkk ∑ F (k,t)B (k)S(t) =∫ dkk ∑ F (k,t = 0)B (k)
∞

0

2

jj '

0

jj '

jj '

2

jj '

jj '

(2.5)

jj '

上式で、Fjj’(k,t)は前項で述べた時空相関関数（中間散乱因子とも呼ぶ）であり、j、j’は溶媒の原子を識別しています。また、Bjj’(k)は光励起による溶質の変化が溶媒に及ぼす摂動を表現しており、下記の式で与えられます。

B jj ' (k) = ∑ ω λλ ' (k)Δφλ j (k)Δφλ ' j ' (k)λλ 'ここで、ωλλ’(k)は溶質分子の分子内分布関数であり、溶質の構造（幾何形状）を体現する関数であります。さらに、Δφλj(k)は光励起前後の溶質−溶媒間エネルギ
ーの変化 ( Δφλ j (k) = φλFj (k) − φλI j (k) )であり、溶質−溶媒間の直接相関関数を使って、下記の式で表されます。(I, F は光励起前後の平衡状態を識別している。)

φλI ,jF (k) = −kBTcλI ,jF (k)この理論の応用として、各種極性溶媒中でイオンの電荷をゼロから+1 に瞬間的に変化させた場合のエネルギー緩和関数 S(t)を図 2.3 に示してあります。詳しい
解析は省略しますが、この緩和の振る舞いが溶媒の個性（極性、水素結合性など）を強く反映していることがわかると思います。特に、メタノールは三段階の緩和を示しています。本理論では溶媒分子の回転に関する経験的パラメタ（緩和定数）を一切含んでいませんので、この結果は理論の健全性（robustness）
を証明していると考えられます。

アセトニトリル
水
メタノール

図 2.3 極性溶媒中のエネルギー緩和関数

—相互作用点モデルに基づく「水」の集団モードの解析）[S. Chong and F.
Hirata, J. Chem. Phys., 111, 3083, 3095 (1999)]ー	 	  前項で、水をはじめとする液体中の分子のダイナミクスを相互作用点モデルで記述する新しい描像を提案しました。それは、「互いに相関を持って運動する原子（相互作用点）の並進運動として溶液内分子の運動を捉える」という描像です。しかし、その描像と分子の「並進、回転」という伝統的な描像との関係については言及しませんでした。ここでは、この問題に関連する仕事をご紹介します。
	  そこで、もう一度、原子の密度相関関数の時間発展を記述する式（2.4）に戻ります。

この式で第三項（摩擦項）無視すれば、それはちょうど調和振動子を記述する
式に形式的に対応することはすでに述べました。すなわち、この式は「原子の密度揺らぎの復元力が原子密度揺らぎそのものに比例する」ということを意味しており、その比例係数（力の定数）が<ωk2>になっているわけです。ちょうど、調和振動子の「フックの法則」に類似の法則が密度揺らぎに働いていることを意味しています。そうすると、基準振動解析とのアナロジーで、この<ωk2>の行列を対角化することにより、「固有振動数」に対応する原子密度揺らぎの「基準振動モード」が得られることになります。この対角化は動力学変数を各原子の密度からその線形結合へ変換することに対応します。その変換は次式で表現されます。

ρi (k) = ∑ xiα (k)ρα (k)αここで、ρi(k)は集団密度揺らぎのモード、ρα(k)は原子密度を表し、α は水の場合、酸素原子（O）および二つの水素原子（H1, H2）を識別しています。こうして求めた水の密度揺らぎ（<ωk2>）の固有値（振動数）と固有関数（原子密度揺らぎのモード）を図 2.4 にプロットしてあります（横軸は波数ベクトル）。
	  得られた三つの固有振動数のうち、ひとつは k=0 の極限で次のような漸近形をもちます。
2
ω acou(k → 0) =k BT
k2
M χ ( k = 0)

(2.6)

ここで、M は分子の質量を意味しています。この式は波数（k＝1/λ）と振動数（ω）の比例関係を示していますが、その比例定数（kBT/Mχ(k=0)の平方根）は音速(c)になっていることが証明できます。（χ(k=0)は等温圧縮率に比例する）つまり、
このモードは c=λω という音波の分散関係を満たしており、音響モードであることがわかります。そして、(2.6)式に分子全体の質量 M を含むことから、このモードが分子全体の並進運動に関係していることが明らかになりました。一方、他の二つのモードは k=0 の極限で ω が有限の値をもっており、何らかの光学モードに対応することがわかります。ここで、詳しく述べることはできませんが、解析の結果、これらのモードが図 2.5 に示す二つの回転モード（ピッチとロール）に対応していることを見出しました。

図 2.4	
  水の集団モードの分散関係

図 2.5 水の二つの回転モード	 —水中のイオンのダイナミクス[S.Chong and F. Hirata, J. Chem. Phys., 111, 3654
(1999) ]ー	
 前項で、「相互作用点（原子）の並進運動」という描像から分子全体の並進・回転運動という描像にどのように変換するかについて述べましたが、次に、この方法を水中のイオンのダイナミクスに適用した例について述べます。
水中の小さなイオン（アルカリ金属イオンやハロゲン化物イオンなど）のダイナミクス
は電極反応など実用的な観点から研究者の注目を集めてきた問題ですが、理論的な側面からも非常に興味深い問題であり、M. Born や L. Onsager などのノーベル賞物理学者をはじめ多くの理論家が挑戦してきた問題です。その理由は、そのダイナミクスが非ストークス・アインシュタイン的振る舞いを示すからです。比較的大きな分子（電荷をもっていない）が周りの溶媒から受ける摩擦抵抗は次のストークス・アインシュタイン則で記述することができます。

ς Stokes = 6πησ
ここで、η は溶媒の粘性係数、σ は溶質の直径です。すなわち、同じ溶媒中であればその抵抗は溶質のサイズに比例して増大します。しかし、水中のアルカリ金属イオン（Li+, Na+, K+, Rb+, Cs+）やハロゲン化物イオン（F−、Cl−, Br−, I−）に働く抵抗は下のポン
チ絵のように、イオン半径の増大とともに一旦減少し、極小を通って、増加に転じます。

図 2.6 水中の小さなイオンの摩擦係数（概念図）

(a) 溶媒和モデル（Soventberg model）(b) 誘電摩擦モデル（dielectric friction mdel）

図 2.7 イオンに働く摩擦抵抗に関する二つのモデル

この後者の振る舞いはストーク−スアインシュタイン則で説明できますが、イオン半径が小さいところの振る舞いは説明できません。非ストークス・アインシュタイン的振る舞いに関して、古くから二つのモデルが提案されています。（図 2.7） ひとつは(a)溶媒和イ
オン（Solventberg）モデル、もうひとつは(b)誘電摩擦(dielectric friction)モデルです。
「溶媒和イオンモデル」は多くの実験化学者によって支持されてきたモデルで、「ストークス半径」を溶媒和したイオンの実効半径と看做すモデルです。溶媒和の強さがイオ
ンー溶媒間の静電相互作用に比例すると考えれば、溶媒も含めたイオンの実効半径（ストークス半径）は（裸の）イオン半径が小さくなる程大きくなります。一方、誘電摩擦モデルは M. Born など主に物理の理論家達によって提唱され、支持されてきたモデル
で、非ストークス・アインシュタイン的振る舞いの起源をイオンの周りの溶媒の回転緩和に求めるモデルです。今、一個のイオンが極性溶媒中で平衡状態にあるとします。このイオンは周囲の溶媒を等方的に分極して安定となっています。このイオンがその位置を変えたとします。そうすると周りの溶媒は瞬間的には追随することができず、その分極は非等方的になります。そして、新しいイオンの位置に適合するよう緩和（誘電緩和 or 回転緩和）を引き起こし、平衡分極(等方的)に戻ります。この溶媒の誘電緩和や回転緩和はエネルギーや運動量の散逸を伴い、それが摩擦抵抗の原因となるというモデルです。
我々は極性溶媒中のイオンに働く摩擦抵抗を上に述べた GLE-RISM 理論に基づき

解析しました。摩擦抵抗をイオンからの摂動に対する溶媒の集団励起の応答とみなし、イオンからの摂動を静電相互作用（〜1/r）に起因するものとそれ以外（短距離力）に分け、前項で述べた溶媒の音響モードと光学モードとの間の結合を考えると、摩擦係数は以下の三つの項の和で表すことができます。（理論の詳細は省略）

ς = ς NN + ς NZ + ς ZZ
ここで、ζNN は短距離力に対する溶媒の音響モードの応答であり、その物理的意味において現象論的流体力学モデルのストークス抵抗に対応しています。ζZZ は静電相互作用に対する光学モードの応答であり、いわゆる誘電摩擦に対応する物理的意味をもっています。また、ζNZ はそれらの交叉項である。図 2.8 に水中のカチオンとアニオンの摩擦係数 ζ をイオン半径に対してプロットしてあります。（○印）また、同じ図にその成分、ζNN（△印）、ζZZ（□印）および ζNZ（□印）を示してあります。まず、全体の摩擦係数（ζ）はイオン半径が小さいところでは反ストークス・アインシュタイン的な振る舞いを示し、また、イオン半径が大きくなるとストークス・アインシュタイン則で予言する振る舞いを示しており、実験結果の定性的特徴を再現しています。次にその成分を見てみると、まず、ζZZ はイオン半径の増加とともに単調に減少していますが、これは誘電摩擦が
イオン−溶媒間の静電相互作用の減少とともに減少していることを示しており、非ストー
クス・アインシュタイン的振る舞いのひとつの起源が誘電摩擦にあることを示しています。

図 2.8 水中のイオンに働く摩擦抵抗

一方、ζNN も一番小さいカチオン（Li+）を除き、イオン半径が小さい領域で、反ストークス・アインシュタイン的振る舞いを示しています。これはイオン−溶媒間の直接相関関数で表現された実効的イオン半径が裸のイオンサイズの増加とともに減少することによるものであり、いわゆる「イオン溶媒和モデル」も非ストークス・アインシュタイン的振る舞いの物理をある程度説明していることを示しています。しかし、このモデルは Li+イ
オンにおいて破綻しています。それは、Li+のような小さなイオンでは溶媒和イオンの半径が電場の大きさに比例しなくなるからだと思われます。
ところで、我々はこの計算の過程で、水中のイオンの速度相関関数（ z(t) = v(0)v(t) ）を求めています。その結果も非常に興味深い結果なので、ここで紹介します。
図 2.9 に示したのは、水中のアルカリ金属イオンおよび塩化物イオンの速度相関関数です。ここで、特に、注目していただきたいのは Li+および F-です。これらのイオンでは、短い時間のところで、 z(t) にいくつかの振動が見られます。これは、Li+や F-のような小さなイオンはかなり強い水和構造をもっており、その水和殻の中でイオンが一定
時間振動できることを意味しています。別の言葉で言えば、これらのイオンは「水和イオン」というひとつのユニットで、一定時間、水中を拡散運動していることになります。

図 2.9 水中のイオンの速度相関関数

（研究成果—その３）3D-RISM/KH 理論の開発と生命現象への応用	 [N. Yoshida, T. Imai, S. Phongphonphanee, A. Kovalenko, and F. Hirata, J. Phys.
Chem., J. Phys. Chem.B, (Feature Article) 113, 873 (2009)]
本研究紹介の冒頭で、「水」を研究する動機のひとつとして、生命現象との関わりについて述べました。生命現象を分子レベルで見ると、それは細胞内の蛋白質や DNA など様々な生体分子がそれぞれの機能を発揮し、互いに連携し合って、生命活動を維持し、次世代に継承していくプロセスと看做すことができると思います。そのような生体分子の機能をつぶさに見ると、そこには二つの共通した物理化学過程が働いていることがわかります。ひとつは「自己組織化」であり、他は「分子認識」です。自己組織化現象の端的な例は蛋白質のフォールデ
イングです。アンフィンセンが明らかにしたように、蛋白質はそのアミノ酸一次配列と適当な熱力学条件（温度、圧力、変成剤濃度、pH など）を与えるとランダムコイル状態から３次元の立体構造（天然構造）に自発的に巻戻ります。
この天然構造が蛋白質がその機能を発現する上での前提条件となっていますが、この天然構造を安定化する上で水は本質的な役割を演じています。そのことは、
例えば、「疎水相互作用」ひとつを考えても自明です。
一方、分子認識は蛋白質がその活性部位に小分子やイオンを結合するプロセスであり、酵素反応やイオンチャネルなどの機能を発現する際に、必ず、通過しなければならない物理化学過程です。以下、酵素反応を例に生命現象における分子認識の物理について説明します。

図 3.1 酵素反応の概念図

図 3.1 にポンチ絵で示したのは酵素反応の概念図です。図中、オレンジ色の三日
月形状の半球は蛋白質分子を模擬しており、その欠けた部分は活性部位をイメージしています。また、赤と緑の球は基質分子（化学反応によって別の分子に変わる分子）を意味しており、赤は反応前、緑は反応後の分子を意味しています。酵素反応において、酵素はまずその活性部位（空孔）に一個あるいは複数個の基質分子を結合し、酵素—基質複合体（ミカエリス・メンテン錯体）を作ります。この過程が「分子認識過程」です。その後、基質同士あるいは基質と蛋白質の間で電子のやりとりが行われて新しい分子が生成されます。
（化学反応過程）最後に、生成された分子は酵素の外に排出されて生命活動に有用な物質のひとつになりますが、この過程は分子認識の逆過程です。この分子認識過程（あるいは逆過程）は活性部位に対する基質分子の「親和力」あるいは「居心地の良さ」によって決まりますが、その熱力学的指標が分子認識前後の自由エ
ネルギー変化です。この自由エネルギー変化には大きく３つの要素が関わっています：第一は基質分子と蛋白質活性部位との直接の相互作用エネルギー、第二は基質分子と蛋白質のエントロピー変化、第三は基質分子および蛋白質の溶
媒和自由エネルギーの変化。ここで、直接の相互作用エネルギーは静電相互作
用や分散力などで結合を促進する方向に働きます。エントロピー変化の寄与は概ね結合を妨げる方向に働きます。その理由は、蛋白質と基質分子が結合する
ことにより、双方の自由度が小さくなるからです。溶媒和自由エネルギーの変化は概ね正の寄与をし、結合を妨げる方向に働きます。それは、蛋白質と基質分子が結合するためには、それぞれの分子が脱溶媒和する必要があるからです。
図 3.1 にその状況をポンチ絵で示してあります。蛋白質の活性部位は通常数個の水分子を結合（水和）しています。一方、基質分子も通常水和して安定化しています。基質分子が活性部位に結合するためには双方の水和水が全部あるいは一部除かれる必要がありますが、この脱溶媒和の自由エネルギー変化が分子認
識にとってペナルテイーになるわけです。
	  以上、分子認識過程は蛋白質の機能発現において普遍的なプロセスであり、そのプロセスを制御する上で水あるいは水和現象が本質的役割を演じることは理解していただけたと思います。そこで、我々は約 15 年前にこれまで述べてきた RISM 理論（1D-RISM）によって蛋白質の水和現象を理論的に記述するテー
マに取り組んだのですが、それは失敗に終わりました。その困難の最大の原因
は蛋白質の周りの溶媒の環境が極めて不均一だという点にあります。多くの球

状蛋白質の中心部分は疎水的環境になっており、水分子はほとんど存在しません。
（蛋白質の構造を支える少数の水分子は存在しますが、、、。）一方、蛋白質の表面には多くの親水性のアミノ酸残基が存在し、蛋白質の水に対する親和性を高めています。また、その活性部位は幾何学的形状や電荷分布において原子レベルで非常に不均一な環境になっており、その不均一性により基質分子やリガ
ンドとの結合親和力を制御しています。しかも、蛋白質に水和した水分子はバ
ルクの水分子と不断に位置を交換しています。従来の 1D-RISM 理論は蛋白質が作る場のそのような不均一性に対応できませんでした。「成果報告（その一）」で紹介しましたが、1D-RISM 理論では分子間相互作用を表示するのに、「位置および配向」という描像から「相互作用点」という描像に移行します。この移行は Molecular Ornstein-Zernike 方程式に対して Chandler-Andersen 変換（「研究成果（その一）」参照）を適用することによって行われます。これは物理的には分子内の一原子に相互作用点を固定し、その点の周りで分子をグルグ
ルと回転した配向平均をとることに相当します。RISM 理論の問題はこの変換を溶質と溶媒の両方の分子に対して行うところにあります。その結果、溶質の周りの不均一な環境が過度に均されてしまったわけです。そこで我々が考えたのは、「Chandler-Andersen 変換を溶媒分子だけに適用したらどうか」ということでした。つまり、溶媒分子に関しては相互作用点周りの配向平均を行ない、一方、溶質分子（蛋白質）の座標に関しては３次元ユークリッド空間に固定しておくということです。そのようなアイデアで導出されたのが 3D-RISM 方程式です。
-3D-RISM 理論の提案[A. Kovalenko and F. Hirata, J. Chem. Phys., 110, 10095(1999)]—
	  この理論は無限希釈の溶液内の溶質−溶媒密度相関関数を記述する一般化した Molecular Ornstein-Zernike 方程式

h uv (1, 2) = cuv (1, 2) + ∫ cuv (1, 2)ρ v (3)h vv (3, 2)d(3)(3.1)

がその起点になります。式中、1,2 等は溶質分子および溶媒分子の位置および配向を表す座標です。
（「成果報告（その一）参照」）また、u, v はそれぞれ溶質および溶媒を識別する添字です。この方程式において溶媒の座標（2）のみに

Chandler-Andersen 変換
hαuv (r) =()

1
δ R 2 + lα2 − r h uv (1, 2)d(2)
∫
Ω

(3.2)

を適用しますと、下記の式（3D-RISM）が得られます。
hαuv (r) =∑ ∑ ∫ χ ( r − r ' )c (r ')dr 'v '∈solvent η ∈v '

vv '
αη

vv '
χαη
( r ) ≡ ω αηv ' (r) + ρ v 'hαηvv ' (r)

v'u
α

(3.3)
(3.4)

図 3.2	
 蛋白質近傍の溶媒の密度分布	
 この方程式の詳しい導出は省略して、その物理的意味をできるだけ直感的に説明します。まず、溶液中に１個のタンパク質が存在するとして、その周辺のある点における溶媒分子（水やイオンや、その他の小分子を含む）の平均密度（濃度）を考えます。（図 3.2）もし、その点がタンパク質から遠く離れている場合には、その平均密度はバルク（タンパク質が入っていない）の溶液中のそれと等しいに違いありません。他方、溶媒分子がタンパク質の近傍にある場合には、その平均密度はタンパク質からの「場」の影響（摂動）を受けてバルクのそれとは異なっているでしょう。また、その摂動の強さはタンパク質内の原子からの距離やその種類によって異なっているでしょう。
（これが上に述べた「場の不均一性」です。）	
 今、溶媒原子 γ のバルクにおける平均密度を ργ、タンパク質の周りのそれをργ(r),	
 さらに、タンパク質からの摂動に対する密度の応答を Δργ(r)としましょう。そうすると、上に述べた物理的状況は次の式で表現することができます。	
 さらに、摂動に対する密度の応答は次の非線形応答理論の観点で記述することができます。	
 
	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 
Δργ ( r ) = ∑ ∫ ργ χ γα (r, r)cα ( r ) dr	 	 	
 (3.5)	
 α（「非
ここで、cα ( r ) はタンパク分子からの非線形摂動、χαγ ( r, r ') は応答関数です。
線形摂動」と名付けた理由は後で説明します。）もし、この cα ( r ) を「研究成果（その１）」で説明した直接相関関数とみなし、また、 χαγ ( r, r ') 	 をバルク溶液中における密度揺らぎの相関関数、すなわち、	 ρ 2 χαγ ( r, r ') = δρα(0) (r)δργ(0) (r ')と考えれば、(3.5)式は 3D-RISM 方程式に一致します。上式において、δρα(0) (r) はバルク溶液内での溶媒原子 α の密度揺らぎ、δρα(0) (r) = ρα(0) (r) − ρα
	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 
です。直接相関関数（ cα ( r ) ）に対しては、液体の統計力学によっていくつかの近似的表現が与えられています。例えば、HNC 近似は次式で表現されます。	
 cα (r) = exp ⎡⎣ − β uα (r) + hα (r) − cα (r) ⎤⎦ − 1 − ⎡⎣ hα (r) − cα (r) ⎤⎦
	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 
uv

uv

uv

uv

uv

uv

(3.6)	
 この表現の中で、 uα (r) はタンパク質分子が溶媒分子に及ぼす直接の相互作用（摂動）であり、 hα (r) は位置 r における溶媒の密度揺らぎの相関関数をバルクの密度で規格化したものであります。すなわち、	 hα (r) = Δρα (r) / ρ
	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 
	
  さて、(3.6)式を眺めていただくと、タンパク質からの摂動は、単に、ある位置における溶媒に対する直接の相互作用 uα (r) だけではなく、他の位置にある溶媒を通してくる相互作用（ hαuv (r) − cαuv (r) ）も含んでいることが理解できます。
そのような間接的な相互作用（相関）は(3.5)式と(3.6)式を連立して解く過程

で (hα (r) − cα (r)) の中に繰り込まれます。この「繰り込み」の過程がこの摂動を「非線形」にする所以です。しかも、この繰り込みは「無限」の次数に及んでいます。この無限次数の繰り込みにより、蛋白質の場の原子レベルでの不均一性が考慮されるわけです。次に、生命現象に対する 3D-RISM 理論の適用例をいくつか紹介します。	
 —蛋白質に閉じ込められた水と分子認識[T. Imai, R. Hiraoka, A. Kovalenko, F.
Hirata, J. Am. Chem. Soc. (Communication), 127 (44), 15334 (2005)]—	  水が生命体の存在にとって本質的であることは一般的な常識ですが、それが分子レベルでどのような役割を演じているかについては、あまり良く分かっていません。その最大の理由は細胞内、特に、蛋白質や DNA の周辺の水分子の様態がほとんど分かっていなかったことにあります。例えば、加水分解反応では
水分子は基質のひとつですが、それが化学反応（電子のやりとり）に関わるためには、蛋白質の活性部位の正確な位置（アミノ酸残基）に正確な配向で結合していることが必要です。これまでは、X 線などの実験的な手法を通じて、活性部位内の水の位置を決めていたのですが、そこには極めて大きな障壁が横た
わっています。その第一は、水分子が動き回っているために、一般的に電子分
布が「ぼやけて」しまうこと、第二は、特に加水分解反応の場合、水分子が反応とともに消失してしまうこと、にあります。
（このため、実験家は様々な工夫を行っていますが、ここではそれには触れません。）我々は 3D-RISM 理論がこの問題を解決する上で非常に大きな武器を提供できることを見出しました。
我々は、まず、ニワトリ卵白リゾチームの天然構造（X 線構造：PDB）を水に浸し、その系の３D-RISM 方程式を解いて水分子の分布関数（g(r)）を求めました。その結果を図 3.3 に示してあります。この図は水分子の酸素原子（O）の分布を示していますので、ちょうど、X 線で得られる電子分布に対応しています。この３つの図は計算で得られた同じ g(r)の結果をその閾値を変えて描いたもので、それぞれ、(a) g(r) > 2、(b) g(r) > 4、(c) g(r) > 8 に対応しています。蛋白質の影響を受けていないバルクの水分子は g(r) =1 ですから、(a)は蛋白質とあまり強く結合していない水分子を、一方、(c)は蛋白質の原子と強く結合している
水分子を表示していることになります。いずれにして、この結果が蛋白質周辺の水の不均一な分布を良く再現していることを理解していただけると思います。
しかし、この結果は 3D-RISM 理論のパワーのほんの一端を示すに過ぎません。

(a) g(r)>2(b) g(r)>4(c) g(r)>8

図 3.3 卵白リゾチーム周辺の水の分布

図 3.4 卵白リゾチームの活性部位に結合した水分子
3D-RISM 理論のさらに重要な意義は図 3.4 で明らかになります。図 3.4（a）に上記の蛋白質の活性部位における水分子（O と H）の分布（g(r)）が示してあります。この図において、酸素原子の分布は緑、水素原子のそれはピンクで描いてあります。図 3.4(b)には分布のピークに中心をもつ球で酸素原子と水素原子を描いてあります。図 3.4(c)には、X 線回折で実験的に決定された水の酸素原子の位置を描いてあります。この図から 3D-RISM 理論が X 線からの実験結果をほぼ忠実に再現していることを理解していただけると思います。
（残念ながら X 線では水素原子が「見えない」ため、水素原子の位置に関する比較はできません
が、、、。）この結果の意義は極めて重大です。何故なら、それは「分子認識過程」という物理化学現象が理論によって解かれた最初の例だからです。さらに、この結果は酵素反応や薬剤分子の結合を含むより一般的な分子認識過程への展開

の可能性を示唆しています。実際、我々はこの理論をイオンや薬剤候補分子など様々な小分子の分子認識過程に適用し、蛋白質の機能やその阻害に関わる有用な知見を得ました。以下で、その一端を紹介します。	
 − 人 リ ゾ チ ー ム 変 異 体 へ の イ オ ン の 選 択 的 結 合 [N. Yoshida,S.
Phongphanphanee, Y. Maruyama, T. Imai, F. Hirata, J. Am. Chem. Soc.
(communication),128, 12042 (2006) ]−Na+や Ca2+イオンなどの小イオンが生体内の化学反応やシグナル伝達機構において重要な役割を演じていることは、それらのイオンが欠乏すると生体に何らかの異常を引き起こすことを見れば一目瞭然です。しかしながら、それらのイオンが蛋白質の機能にどう関わっているかについては、あまり良く分かっていません。その最大の理由は蛋
白質の活性部位のどの位置にどの種のイオンが結合しているかを実験的に決めることはそれほど簡単ではないからです。例えば、大腸菌の中で DNA の切断に関わる「制限酵素」の場合、Mg2+イオンが補酵素の役割を演じていることは良く知られています
が、反応に関与する Mg2+イオンがどこにいるのか、また何個のイオンが反応に関与しているか等については諸説紛々というのが現状です。
我々は、蛋白質の活性部位に結合したイオンの種類や結合位置を同定する上で3D-RISM 理論が非常に有効であることを見出しました。対象とした蛋白質は人リゾチームですが、そのイオン結合に関してはすでに Kuroki および Yutani によるすぐれた実験研究が報告されていました。彼らは X 線結晶解析によって人リゾチームの野生型と変異体(Q86D, A92D)に対するカチオン（Na+、K+、Ca2+）結合を調べ、次の結論を導いていました。
(1) 野生型の活性部位には、上のどのイオン種も結合しない。
(2) Q86D 変異体も上のどのイオン種も結合しない。
(3) A92D 変異体は Na+イオンを結合する。
(4) 上記の二重置換体（Q86D/A92D）は Ca2+イオンを結合する。
我々はこれらのイオンを含む電解質水溶液の中に人リゾチームの野生型およびその変異体を浸し、その活性部位におけるイオンの分布関数（g(r)）を 3D-RISM により求めましたその結果を図 3.5 に示してあります。

wild type

Q86D

A92D

Q86D/A92D

図 3.5 人リゾチームの結合されたイオンの分布
上の図において、赤で描いた分布は水の酸素原子、黄色は Na+イオン、またオレ
ンジ色は Ca2+イオンを示しています。また、灰色の球は、X 線で決定された水分子の位置を示しています。この図では野生型および Q86D 変異体の活性部位には水分子の分布しか見えていません。また、A92D 変異体には水の他に Na+の分布（黄色）が見えています。そして、（Q86D/A92D）二重置換体には Ca2+イオンの顕著な分布が見られます。以上の結果は Kuroki および Yutani の実験結果と完全に一致しており、3D-RISM 理論が蛋白質の活性部位に結合したイオンを検出する能力を有することを意味しています。
—ホスホリパーゼ A2 に対するアスピリンの結合[Y. Kiyota, N. Yoshida, and F.
Hirata, J. Chem. Theor. Comp., 7, 3803 (2011)]—
次に 3D-RISM 理論の創薬への応用について説明します。ここで、標的としたのは、ホスホリパーゼ A2（Phospholipase A2）と呼ばれるタンパク質です。このタンパク質は、発熱や痛みのもとになるアラキドン酸を合成することで知られています。また近年、非ステロイド性の薬として有名なアセチルサリチル酸（アスピリン）も結合することが実験によって明らかにされました。新たな薬の開発にもつながるため、創薬分野でモデルタンパク質の一つとされています。
この研究で我々はホスホリパーゼ A2 内外のアセチルサリチル酸分子の分布（g(r)）を 3D-RISM 理論によって求めました。その結果を図 3.6 に示してあります。この図では青、赤、黄色の分布が見えていますが、それはアセチルサリチ
ル酸の三つのグループ（-COOH, ベンゼン環、 -COOCH3）内の原子に対応しています。
（挿入図）この図の右端に示してあるのは X 線の電子分布から推定されたアスピリンの結合モードです。
（緑の球は Mg2+）この図からただちにわかるよ
うに、3D-RISM から得られた活性部位内のアスピリン分布は実験的に推定された分布にほぼ対応しています。

図 3.6 ホスホリパーゼ A2 の周辺のアスピリンの分布

そこで、我々はこの分布をさらに解析し、この分布に適合する結合モードを推定しました。その結果を図 3.7 に示してあります。図中、青で描いたのは X 線で推定した結合モード、赤は 3D-RISM の分布から推定したものです。両方の解析ではいずれも確率分布から結合モードを推定していますので、その推定には多少なりとも誤差が含まれています。そのことを考慮すると、3D-RISM からの結果はホスホリパーゼ A2 に対するアスピリンの結合をほぼ正しく記述していると考えられます。	
 

図 3.7	
 ホスホリパーゼ A2 の活性部位におけるアスピ
リンの結合モード

—蛋白質の部分モル容積[T. Imai, A. Kovalenko, F. Hirata, Chem. Phys. Lett.,
395 (1-3), 1 (2004)]—
生体分子への 3D-RISM 理論のひとつの応用例として、部分モル容積について述べましょう。
“部分モル容積”といっても、多くの読者にはあまり馴染みのな
い量かも知れません。しかしながら、次ぎの熱力学関係式を書けば、どんなに大事な量であるか納得していただけると思います。

⎛ ∂ lnK ⎞ΔV⎟ =−⎜⎝ ∂P ⎠TRT
上式は化学平衡定数（K）の圧力依存性、つまり、「圧力をかけた場合、化学平衡が反応始源系と反応生成系のどちらに傾くか？」という式であり、 この式の中に出てくるΔV は反応始源系の部分モル容積（VR）と反応生成系のそれ(VP)との差（ΔV＝VP−VR）であります。この式は「圧力をかけると、体積が減る方向に反応は進む」というルシャトリエの法則を表しています。つまり、系の部分モル容積を求めることができれば、圧力をかけた場合に化学平衡が変化する方向を予測することができるわけです。ひとつの蛋白質の構造安定性に影響を与える熱力学パラメータとして、温度、圧力、および共存溶質の濃度が考えられま
すが、部分モル容積は圧力に対する蛋白質の構造応答を決定するパラメータなのです。
	  「部分モル容積」というと幾何学的な体積のように思われるかも知れません
がそうではありません。このことを端的に物語るのが、イオンの部分モル容積でしょう。例えば、リチウムイオンの部分モル容積の実験値は –11.2 cm3/mol と報告されています。「体積が負？何のこっちゃ！」と思われるかも知れません。
確かに、リチウムイオン自身の幾何学的な体積は、V = (4/3)πR3 ∼ 1.0 cm3/mol
であり、正です。しかしながら、イオンと水との強力なクーロン相互作用の結
果、溶液の体積が「収縮」（電縮）して全体としての部分モル容積が負になったのです（図 3.8）。

図 3.8 水中のリチウムイオンの部分モル容積(概念図)このように部分モル容積は溶質と溶媒との相互作用の結果として、溶質と水の構造にどのような変化が起きたかを反映している量なのであります。
生体分子の部分モル容積に関しては古くから数多くの研究がありますが、理論的研究はほとんどありません。その理由は、多原子分子液体の統計力学がなかったことにあります。生体分子の場合、その溶媒は水であり水の構造と熱力学を記述できる理論が必要でした。この問題は、先に述べた RISM 理論や
3D-RISM 理論の出現によって解決されました。
ここで、蛋白質の部分モル容積に対する 3D-RISM 理論の適用例を見てみましょう。実験研究でよく調べられているいくつかの蛋白質の部分モル容積を図 3.9にプロットしてあります。この図から明らかなように理論と実験はほぼ定量的な一致を示しています。この結果は、一見、蛋白質の幾何学的な体積から簡単に得られそうだと思われるかも知れませんが、それほど単純ではありません。
その理由は大雑把に言ってふたつあります。ひとつは、幾何学的な体積には Li+
イオンの例で述べたような蛋白質と水との間の相互作用が全く考慮されていないこと。二つ目は幾何学的な体積には蛋白質内部の空孔に結合した（認識された）水分子が考慮されていないことであります。もし、空孔に一個の水分子が結合されていれば、結合されていない場合と比較して、約 18cc/モルの体積の減少に寄与します。したがって、空孔内に水分子が結合しているかどうかを正しく評価できなければ部分モル容積の計算結果は誤っていることになります。この意味で、図 3.9 に示した結果は 3D-RISM 理論が蛋白質内外における水分子の分布を正しく記述していることを「熱力学的」に証明しているわけであります。

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平田文男、吉田紀生、Saree Phongphanphanee 、"分子認識とイオンチャネルの統計力学理論",
Medical Bio 10 月別冊 揺らぎと生体機能、寺嶋正秀	
  監修

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吉田紀生、丸山	
  豊、Saree Phongphanphanee, 清田泰臣、平田文男、「分子認識の統計力学と生体機能」、生物物理 51 (5), 222 – 225 (2011).

[単行本]
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M. Terazima, M. Kataoka, R. Ueoka, and Y. Okamoto, Springer, 2016.
2. Fumio Hirata, “Water Turns the ‘Non-biological’ Fluctuation of Protein into ‘Biological’ One,” in K.
Akasaka & H. Matsuki eds., “High Pressure Bioscience – Basic Concepts, Applications and Frontiers,”
Springer, 2015.
3. 平田文男、「分子認識の統計力学・実験科学と創薬」、寺嶋正秀編「揺らぎ・ダイナミクスと生体機能」18.1~4 節、化学同人、(2013 年 9 月発行)	
  総ページ数	  11 ページ
4. 吉田紀生、丸山豊、清田泰臣、平田文男、今井隆志、「水と生体分子のハーモニー」。日本化学会編「巨大分子系の計算科学」第 15 章、化学同人（2012 年 3 月発行）pp. 147 ~ pp. 158.
5. 平田文男、「新しい分子統計力学・統計的動力学記述法」、日本化学会編「巨大分子系の計算科学」第７章、化学
同人（2012 年 3 月発行）pp. 88 ~ pp. 99
6. 平田文男、吉田紀生、Saree Phongphanphanee, 「分子認識とイオンチャネルの統計力学理論」、「揺らぎと生体機能」第 01-3 章、Medical Bio, オーム社、（2010 年 9 月発行）

7. Norio Yoshida, Yasuomi Kiyota, Saree Phongphanphanee, Takashi Imai and Fumio Hirata,
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Recognition,” in “Water and Biomolecules,” Eds, K. Kuwajima, Y. Goto, F. Hirata, M. Kataoka, and M,
Terazima, Springer, 2009.
10. A. Kovalenko and F. Hirata, Chapter 5 in “Interfacial Nanochemistry,” ed. H. Watarai, N. Teramae,
and T. Sawada, Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2005.
11. Hirata F. (2003) Molecular Theory of Solvation. (Dordrecht: Kluwer Academic Publisher) (book,editor & author)
12. Yoshida, N., Kiyota, Y., Ikuta, Y. , Imai, T., Hirata, F. (2010) Model Free “Solvent Modeling” inChemistry and Biochemistry Based on the Statistical Mechanics of Liquids. (Modeling Solvent
Environments,” ed. M. Feig, Wiley-VCH, Weinheim.) (book chapter)
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16. 平田文男、佐藤啓文、「反応の理論解析」、荒井康彦監修「超臨界流体のすべて」第４章２ー２、テクノシステム