PIC/S (EU) GMP Annex 1 Draft に規定されるクリーンルームの環境管理戦略
Qualification/Monitoring
Stages（Classification + viablecounts）

測定条件
Note（設備未設置）据付時適格性評価

IQ-2

Initial Qualification【5.23～5.28、5.30】(CR稼働、生産設備設置/非稼働)据付時適格性評価

OQ(CR稼働、生産設備稼働/非稼働*1）
運転時適格性評価（“Initial Validation相当時”とは、最初の施設建設時の初期評価、および変更管理で初期評価同等の対応を行うことを含む）

測定箇所の設定に関わる考え方

最大許容粒子数 [個/m3]
Occupancy
states*1

・Initial Validation相当時のみ
・as-built (設備設置前)
・Grade A/Bは除染前状態
・部屋の仕様の確認
・HVACは稼働状態

ISO 14644-1 :2015 のA.4.1のグリッド配置による【5.24～5.26】・Initial Validation相当時のみ
・as-built (設備設置後)・Grade A/Bは除染前状態
・HVACおよび設備は運転状態
・装置の仕様の確認

・ ISO 14644-1 :2015 のA.4.1のグリッド配置による・クリーンエアー機器の内外を含む【5.24～5.26】

・Initial Validation相当時のみ
・Grade A/Bは除染前状態
・ ISO 14644-1 :2015 のA.4.1の"規定数” ＋α
・製造／模擬の作業はしていない
・"規定数"は、リスクに応じて疎密をもって配分する。
・Classificationは、粒径0.5μmによる・αは汚染リスクの高い箇所への測定箇所追加
・OQでの微粒子の測定箇所が増えるのは、リスク評価でのPQ段 【5.24 ～ 5.28】
階での測定点の削減を行うためである。

as built（建設時）

as built（建設時）

at rest*1（非作業時）（作業者不在）・PQの微生物測定のデータは、その後のroutine
・OQと同一箇所を測定する。
monitoring 、APSでの測定箇所を決定する基礎データ【5.25～5.29】
PQとなる
・この確認を、APSの一部として行うことが可能
稼働性能適格性評価
である(模擬生産x3回）
・粒子数－浮遊微生物数の相関／回帰の関係を把握【5.26 d)】( Initial Validationとほぼ同様の意 する味を持つ。PQは、APSの一部として行うことが可能である)

Environmental monitoring【9.4 ～ 9.49】

Routine Monitoring(Non-viable and Viable),including Aseptic Process
Simulation (APS)・グレードA/Bの区域での連続的（continuous）モニタリン
グは、重要なプロセスの全期間とするように取り組むこと。そのモニタリングは、全ての人の介在、一過性事象および全てのシス ・Grade Aの区域では、Initialテムの悪化を捕捉できて、かつモニタリング作業による人の介在 Qualification のPQの結果に基づき、リスクアが原因する如何なるリスクも避けられるような方法であること
セスにより測定箇所を決定する。
【9.27】
・気中微粒子モニタリング：9.12～9.24
・「重大な人の介在を行った後」、と「グレードA/Bのプロセスを ・微生物モニタリング：9.25～9.33
行っている区域からの退室時」ヒトの微生物モニタリング要求【9.26】

・実施頻度は、Grade A/Bは6ケ月を超えないこと、
Grade C/Dは12ケ月を超えないこと

Re-qualification【5.29】≧5.0μm

【5.25項 Table 1】

気 流 *7

ISO Classification in ope./at
rest
For classification: ≧ 0.5 μm

最小サンプリング容量[L/回]*2

ISO Class 5
ISO Class 5
ISO Class 7
ISO Class 85.685.680.060.01

浮遊菌
許容基準

付着菌（コンタクトプレート）

サンプリング容量[L/1回]*3

許容基準[CFU/面積]in operation（作業時）

サンプリング面積 [指]許容基準[CFU/プレート]

サンプリング時間[hr/プレート]

▲
▲

3,520

ISO Class 55.68●： 1 *5●：＞250 *5▲： 155▲： 14★

★

B3,520ISO Class 55.68●： 10 *5●：＞250 *5▲： 555▲： 54▲▲

C352,000ISO Class 70.06

D3,520,000

ISO Class 80.01

実施するか否かは、ケースバイケースで決定する● ： 太字表記の部分は、実施が強く推奨される★ ： ISO 14644-1：2015／Annex 1 Draft の要求事項*8*8A3,520

ISO Class 55.68

11000

15514

★

★

B352,000ISO Class 70.06

10100055554▲▲

C3,520,000

ISO Class 80.011002002555504D

Not defined*4

Not defined*4

Not defined

20010050551004・当該施設での、今後の環境リスクの根拠資料となる。
・粒子-微生物-風速-気流パターンを関連付け出来るデータが必要である・微生物関係のRequalification及び In OpのClassificationは、routine monitoring, Simulated Operation【9.19】, APS を通じて省略が可能である【5.26 d)】。
この点に関して、どの様な方法と箇所で行うかを報告書に記載する必要がある。
・Routine Monitoring の時の測定箇所と、APS中のMonitoring 箇所の２つのパターンを設定することが必要である。

at rest29（非作業時)

C352,000

2,900

D3,520,000

29,000A3,52020ISO Class 5Continuous

11000155

1514B352,000

2,900ISO Class 70.06

101,0005555554C

3,520,000

29,000ISO Class 80.01

1002002555504DSet a limit based on the riskassessment

20010050551004in operation
（作業時）

▲
▲

▲ ： リスクアセス時の参考データの収集のため実施である

3,520

据付時適格性評価

▲
▲

A

記号の説明

B

（非作業時）

▲
▲

3,520
3,520
352,000
3,520,000

20at rest

風 速ABCDAB
C
D[CFU/m3]

3,520in operation
（作業時）

パターン
(スモークテスト)≧0.5μmA

Re-qualification(Re-classification＋Reviable qualification)
・この確認を、日常モニタリングやSimulated Operation, APS ・routine monitoring 箇所＋αとするの一部として行うことが可能である・測定箇所は、Initial validationの結果を受【5.26 d)】
けて、バリデーション報告書の中で決定する許容基準[CFU/5指]落下菌 *6

Grade・当該施設での、今後の環境リスクの根拠資料となる。
・粒子-微生物-風速-気流パターンを関連付け出来るデータが必要である
・Routine Monitoring 箇所については、６ケ月毎（Grade A/B）及び12ケ月毎（Grade C/D）の定期的なRe-classificationが必要となる
・Re-classificationでの測定箇所は、IQ-2(At Rest)の測定場所が最小要求となる。

・測定箇所はInitial Qualification のOQと同一とするか、Initial validationの報告書中で予め決定する付着菌（手袋）使用平板直径[ｍｍ]

Grade A/B ： Clean-Up ＆ Decontamination （清浄化後の除染）

PQ段階のQualification報告書作成

*1 :

微粒子

清浄度規格

各Stageの報告書承認後次Stageに進む

IQ-1

技術資料：CCSA07O1806NK01routine monitoring においては、at rest 時のモニタリングは要求されない。ただし、in-ope状態が終了したのち、“clean up”期間後に、気中微粒子に関してのat-rest の基準に到達していることが要求される。【9.13 note1】そのため、In-opeで主要な箇所での運転停止後の、清浄性の復帰に関しての時間経過による変化を把握することになる。

A3,520ISO Class 55.68

B3,520ISO Class 55.68

C352,000ISO Class 7

0.06

D3,520,000

ISO Class 80.01

A3,520ISO Class 5

5.68

11000

15514

★

★

B352,000ISO Class 70.06

10100055554▲▲

C3,520,000

ISO Class 80.01

1002002555504DNot defined＊4

Not defined＊4

Not defined2001005055100

4*8*8ISO 14644-1:2015 Part 1の3.3.3項のat-restの定義は以下である。

as-built ： condition where the cleanroom or clean zone is complete with all services connected and functioning but with no equipment, furniture, materials or personnel present
at rest : operational agreed condition where the cleanroom or clean zone is functioning in the specified manner, with equipment operating and with the specified number of personnel present.
一方で、PIC/S GMP Annex 1 Draft (2017)のat-restの定義（5.26項 b) ）は、次の通りであり、内容に相違がある。
The definition of “at rest” is the room complete with all HVAC systems, utilities functioning and with manufacturing equipment installed as specified but without personnel in the facility and the manufacturing equipment is static.
*2 :ISO 14644-1:2015 Part 1のA.4.4項の計算式によった。

*3 :菌数値が十分大きな場合は、ISO 14644-1:2015 Part 1のA.4.4項の計算式によった。ただし、計算式による空気量が1000Lを超える場合は、規格の単位である1000L（＝1 m3）をサンプリング量とした。

*4 :PIC/S GMP Annex 1 Draft (2017)の5.25項 Table 1 のコメントは、次の通りである。：(a) For grade D, no “in operation” limits are defined; the company should establish in operation limits based on a risk assessment and on historical data, where applicable.

*5 :除染前の状態であり、in-ope で、浮遊微生物が管理限度内に入るかの事前のリスクアセスの測定である。１箇所当たりの吸引量が少ないのは、作業負荷を減少させるためである。

*6 :落下菌平板を4時間曝露であると、乾燥による性能劣化が生じる可能性があるため、平板１枚当たりの暴露時間は、4時間以下で良いとしている。

*7 :Grade A では必須の要求である。Annex 1 では、一部の箇所にGrade Bでの測定の推奨が見られる。（5.12） 気流方向と風速の両方の測定を要求していることは、平面的な汚染の拡散だけではなく、三次元方向の汚染リスクの考慮を必要としている。

*8 :赤枠内のRe-qualificationのIn-opeでのClassificationや微生物モニタリングに関しては、routine monitoring , Simulated Operation【9.19】APSと兼ねることが可能である【5.26 d)】。

本書は"PIC/S (EU) GMP Annex 1"の改定Draftである"Manufacture of Sterile Medicinal Products"をニッタ株式会社が技術情報提供のため解説し作成したもので、訳文は原文を解釈するための参考です。判断と行動は原文により実施してください。