3 教育・研究の特色
研究における特色①
コロナ禍における身体活動の社会経済格差を可視化する
保健学科

高倉実

3.0

疫学･健康教育学分野

3.0

a

2.0

1.90

1.0!

!"#

$

$"#

%0.0!

!"#

$

$"#

90

80

80

10.9%

70
60

50

50

40

40

30

30

20

20

10

10

00%

短大・専門卒図1. 相対的格差（格差相対指数）と95%信頼区間を一部抜粋して

図2. 絶対的格差（格差勾配指数）の結果イメージを一部抜粋して図式化したもの

a:所得による余暇の身体活動の格差

最低所得は最高所得と比a:所得による余暇の身体活動の格差

最高所得は最低所得と比べて余暇身体活動がb:学歴による仕事の身体活動の格差

最低学歴は最高学歴と比b:学歴による仕事の身体活動の格差

最低学歴は最高学歴と比べて仕事身体活動が図式化したもの

べて余暇身体活動が1.7倍少ない
べて仕事身体活動が1.9倍多い

縦軸は当該身体活動を行っていない割合を指す
20.7%多い

10.9%多い

適切な身体活動が非伝染性疾患を予防し、死亡リスクをせん。我々は、笹川スポーツ財団が全国サンプリングによ低減することは周知の通りです。この恩恵を人々が公平にり収集したデータ（スポーツライフデータ）を用いて、コ享受できることが理想ですが、収入や学歴等の社会経済状

ロナ禍における身体活動格差の実態究明に迫りました。社態の違いによって健康格差がみられることが指摘されてい会経済格差は、等価所得と学歴のSlope Index of Inequalityます。COVID-19の蔓延により、多くの人々が経済的な打（格差勾配指数）とRelative Index of Inequality（格差相対撃を受け、これによる健康格差のさらなる拡大が懸念され指数）から評価しました。ています。

16-20.7%

60

b100

9070

0.58
0.0

a100b2.01.0

教授

結果として、余暇、仕事、移動に関する身体活動や座位

コロナ禍における国民の身体活動は、政府のweb調査や行動において、所得や学歴による格差が認められました。

スマートフォンアプリの歩数データ等から、コロナ流行以中でも余暇身体活動の格差が大きく、低所得/低学歴ほど前と比較してむしろ良好な方向に遷移したと報告されていより少ないことがわかりました（図1a、図2a）。一方、仕ます。しかし、これらの情報は調査方法の特質上、社会経事身体活動は、他とは逆に、低学歴ほどより多いことがわ

済状態が脆弱な人々のデータを反映していない可能性があかりました（図1b、図2b）。仕事の身体活動が多いことりました。換言すると、支援が必要な人々の実情を捉えらは心疾患等のリスクを高めることが示唆されていることかれていない可能性があるということです。

ら、公衆衛生の観点からは望ましくないことと解釈されま

最近、余暇、仕事、移動といった身体活動の場面によっす。経済格差の拡大が懸念される中、本研究により、社会て健康影響が異なる、いわゆる身体活動パラドックスと呼経済状態による健康格差の実態を継続的にモニタリングすばれる現象が議論され、身体活動を場面ごとに調査する必る必要性が顕になりました。

要性が高まっています。しかし、コロナ禍において身体活(Kyan A, Takakura M. Public Health 2022;207:7-13.

動の場面ごとの社会経済格差を検討した研究は見当たりま

https://doi.org/10.1016/j.puhe.2022.03.006)

Education, Research

研究における特色②

生体肝移植レシピエントにおけるドナー腸内細菌移植（便移植）併用の有用性についての探索的研究
大学院医学研究科高槻

光寿 消化器・腫瘍外科学講座 教授

図1

図2
100%

健常人

肝炎/肝硬変患者
健常
細菌叢

乱れた
細菌叢

上皮細胞

腸管の血管バリア

肝への健常な栄養素移送

細菌

細菌産生物

細菌および産生物を混じた
異常な栄養素移送

門脈血流Enterococcaceae 0.56%
レシピエント（2週）:
Enterococcaceae 51.6%
腸内細菌叢の多様性 ↓ ↓（胆汁漏）70%
Relative Frequency

粘膜粘液

症例1 レシピエント（術前）:

90%
80%

60%

症例2 レシピエント（術前）:Enterococcaceae 42%
Lachnospiraceae 0.17%
レシピエント（4週）:
Lachnospiraceae 27%

50%
40%
30%

症例3 レシピエント（術前）:

20%

7R4W

7R07R2W

7D07R1W

6R4W

6R0

6R1W

6R2W

6D0

5R4W

5R0

5R1W

5R2W

0%

5D010%

Enterococcaceae 1.6%
レシピエント（2週）:
Enterococcaceae 99%
腸内細菌叢の多様性 ↓↓
（胆汁漏）

図3
同じドナーで生体肝移植

腸内細菌叢移植

生体肝移植とはドナー便採取
（検便）

移植

腸内細菌叢を整えて、、健常者（生体ドナー）

患者様（レシピエント）

肝臓は、心臓や肺と同じように、生きていくうえで必須の臓器であり、肝硬変などの病気が進行してしまうと、肝移植でしか救命できません。肝移植には生きた方が肝臓の一部を提供する『生体肝移植』と、脳死と呼ばれる状態の方から肝腸内細菌移植（便移植）臓をまるごと提供いただく『脳死肝移植』の2種類があり、日ところで、ヒトの腸内には多くの腸内細菌が存在し、免疫な本で行われているのは大半が生体肝移植です。琉球大学病院

どの生体反応をコントロールしていることが明らかとなってきでも2020年より生体肝移植を行っています。ています。特に肝硬変の患者さんは腸内細菌が大きく乱れ、多様性も失われていわゆる“悪玉菌”が優位になっていること拒絶反応と免疫抑制剤がわかっています（図1）。我々は、生体肝移植を行った組みせっかくいただいた肝臓も、自分の物ではないため『拒絶合わせで、肝提供者（ドナー）と患者さん（レシピエント）の腸反応』が起こって攻撃されてしまうため、『免疫抑制剤』を一内細菌を解析し、手術前に多様性を失っていたレシピエント生飲み続ける必要があります。しかし、免疫抑制剤は、ウイルの腸内細菌が、手術後に“善玉菌”が増えることによって多様スや細菌に対する攻撃も弱めてそれらに罹りやすくなってし性を獲得し、しかもドナーの腸内細菌叢に似ていくことを明まったり、その他にも多くの副作用があり、長く飲み続けるのらかにしました（図2）。つまり、あらかじめ腸内細菌を整えても問題です。

おけば、よりよく肝臓も受け入れられるのではないか、と考えています。今後、肝臓を移植する前にあらかじめドナーの便を免疫寛容いただいて腸内に移植することによって、免疫反応がどのよ

そこで、免疫抑制剤を飲まなくても拒絶反応を起こさないうに変化するのかを研究する予定です（図3）。腸と肝臓は血『免疫寛容』を誘導する研究が世界中で行われています。動管でつながっており、レシピエント体内でドナーの腸内細菌物実験レベルではうまくいくことが多く報告されていますが、叢が再現されるため、免疫寛容が獲得できるのではないかと実際の臨床ではまだまだ確立されていません。

期待しています。

17

3 教育・研究の特色
研究における特色③

患者型の一アミノ酸置換変異を模した拡張型心筋症のモデルマウス〜 遺伝子発現の転写後制御因子の機能獲得変異を明らかに 〜
大学院医学研究科

黒柳秀人 生化学講座教授

図1

図1：Rbm20ノックインマウスは拡張型心筋症の症状を示す。野生型（左）、ノックアウ
トマウス（中）、ノックインマウス（右）の心臓切片のHE染色像。（Sci Rep, 2020より）1．遺伝子発現の転写後制御
真核生物では、DNAから転写されたmRNA前駆体がプロセシング（加工）を経て成熟したmRNAとなりますが、この転写後プロセシングの選択的な制御により、ひとつの遺伝子からでも必要に応じて多様なタンパク質が産生されます。また、ヒトの遺伝性疾患の原因として報告される変異には、mRNAの転写後プロセシングに大きく影響するもの

図2：変異型RBM20は心筋細胞の細胞質で異常な凝集体を形成する。野生型（左）、ノックアウトマウス（中）、ノックインマウ
ス（右）の心筋細胞中のRBM20の局在。（Sci Rep, 2020より）が多く含まれます。したがって、転写後プロセシング制御機構の解明は、個人ゲノムの解読が進む今後の疾患研究に中するRSRSPという配列のリン酸化がRBM20の核移行に必おいて、重要性がますます高まっていくと予想されていま須であることを発見しました（Sci Rep, 2018; Front Mol

す。生化学講座では、mRNAの転写後プロセシングの制御

Biosci,機構の解明と、その異常に起因する疾患の病態解明を目指ウスと、拡張型心筋症患者のアミノ酸置換変異を模したして研究を展開しています。

ノックインマウスを作製したところ、ノックアウトマウス2018）。さらに、Rbm20遺伝子のノックアウトマ

は軽度の症状を示すのみである一方、ノックインマウスは

18

2．mRNAプロセシング制御因子の変異に起因する拡張型心筋症

若齢から心機能の低下や心室腔の拡大のほか、心房細動や拡張型心筋症は、心筋壁が薄く伸展することによって心現型を再現する希少な疾患モデルマウスであることが明ら

室の内腔が拡大し、ポンプ機能が障害されて機能不全に陥かとなりました（Sci Rep, 2020、図1）。米国Mayo Clinic

るものであり、根本的な治療法が確立されていません。患が作製した拡張型心筋症モデルブタの解析にも参画してお者さんの遺伝子解析により、さまざまな遺伝子の変異が相り、変異型RBM20が液-液相分離（図2）を介して異常な次いで報告されていますが、心筋特異的なmRNAプロセシRNA結合タンパク質顆粒を形成することで心筋症の病態をングの制御因子をコードするRBM20遺伝子もそのうちの引き起こす、という新しい疾患概念を提唱しています（Nat１つでした。生化学講座では、RBM20遺伝子の変異が集Med, 2020）。

心室頻拍など、拡張型心筋症とそれに合併する不整脈の表

Education, Research

研究における特色④
遺伝子発現における転写後プロセスの制御を標的とした創薬
大学院医学研究科

山下暁朗 先進医療創成科学講座

教授

1) メッセンジャーRNA(mRNA)とタンパク質の関係
2 019 年 末 からの 新 型コロナウイルス 感 染 症 に 対 する࿼಼ଢ଼،‫׮װآ‬mRNAワクチンの成功により、「mRNA」という言葉が生物ᆀಱ৉ጫ新設された先進医療創成科学講座では、この「mRNA」にれ（転写)、mRNAを設 計図としてタンパク質が作られます‫ب״‬؆‫פ‬ಱ቏ዅೲඪ

ӱӢ

図であるDNAに記載された遺伝情報は、mRNAに写し取らᇱໜᇀश

学を専門としない一般市民にまで浸透しました。2021年に注目した研究をおこなっています。私たちを含む生命の設計

しかし 、様 々Ձԡԝԋ

図2.mRNA転写後プロセスの制御な技術的問題か
ら、転 写 後プロセスを標 的とした創薬の成功報
告は限られていました 。私 たちは 、転 写 後プロ（翻訳）。この過程を遺伝子発現といいます（図１）。タンパセスを簡易・高精度に評価する測定法の開発に成功し、がク質は機能分子として私たちの体を形作り、酵素やホルモんや炎症性疾 患を含む様々な病 気の治療薬開発プラットンなどとして生フォームの構築を進めています（図２）。

命現象を生み出Ԏԝԋ

しています。実࿼಼

転写後プロセスの制御機構のなかで、最も解析が進んで際、現在使 用されている薬のほいるものの一つが、私たちが中心となってその分子機構をՁԡԝԋ

とんどは 、タン቏ዅ

パク質を標的とモンの機能を調節するものです。

‫ب״‬؆‫פ‬ಱӱӢ

した酵素やホル３) mRNA監視機構を標的とした創薬図1. 遺伝子発現の模式図解明したmRNA監視機構です（Nat Commun. 2016など）。
mRNA監視機構は、mRNA翻訳が途中で止まってしまう遺伝 子変異を持つmRNAを監視し、積 極的に分解排除します。例えば、がん細胞における遺伝子変異により生み出される「がん抗原」をコードするmRNAは、通常mRNA監視機構が分解排除しています。そのため、mRNA監視機構を

2) mRNAの転写後プロセスを標的とした創薬阻害することで「がん抗原」の発現を誘導することができ

近年、mRNAが転写されてから、翻訳されるまでの過程ます（図３）。

である「転写後プロセス」が、様々な生命現象のなかできわ私たちは、めて大きな役割を果たしていることが明らかとなり、新たなmRNA監視創薬標的として注目されつつあります。例えば、細胞の増殖機構阻害剤を促進する増殖因子や、感染症に対応する炎症反応誘導因を 開 発 する子として働くタンパク質は、その過剰な産生は、がんや炎症ことで、がん性疾患（例：リウマチ）の原因となります。そのため、これら免疫療法のの遺伝子の発現は一過性である必要があり、mRNA分解の治療効果促促進や、mRNA翻訳の抑制などの転写後プロセスにより厳進を目指して密に制御されています（Nucleic Acids Res.2019）。

います。

図３.mRNA監視機構によるがん抗原の抑制

19