産業医科大学5回生病院実習講義- 国試からみた呼吸器外科病院実習 1. 医療と関連法規
2. 臨床試験とEBM
3. がんの分子生物学と薬物療法
4. 肺腫瘍総論
5. 肺癌の診断
6. 肺癌の治療
7. 縦隔疾患
8. 胸膜疾患
9. 救急疾患
10.実践編産業医科大学第２外科・田中文啓

産業医科大学5回生病院実習講義- 国試からみた呼吸器外科病院実習 ・臨床試験とEBM
1, 臨床試験とEBM：総論
2, 臨床試験とEBM：各論
・ランダム化比較試験
・メタ解析 細胞障害性薬剤• 分子標的薬剤• 免疫チェックポイント阻害剤

1

国試問題
113E3

医薬品の有効性・安全性評価のうち、製造販売前の最終段階で実施するのはどれか。
a. 第I相試験
b. 第II相試験
c. 第III相試験
d. 第IV相試験
e. 非臨床試験

国試問題
111C8

第III相試験に該当するのはどれか。
a. 動物実験による薬物動態の研究
b. 安全性と有効性についての市販後調査
c. 少数の健康人対象による安全性と薬物動態の評価
d. 患者対象の安全性、有効性および薬物動態の評価
e. 多数の患者対象のRCTによる安全性と有効性の評価

2

国試問題
110C06

診療ガイドラインについて正しいのはどれか。
a. 患者の価値観は重視しない
b. 推奨と異なる診療は違法である
c. 最新版であることを確認して利用する
d. 作成母体により内容が異なることはない
e. 根拠はランダム化比較試験に限定される

国試問題
112E24

診療ガイドラインについて正しいのはどれか。
a. 症例報告を新たに集積して作成される
b. 併存疾患が多い患者ほど推奨を適用しやすい
c. 推奨と異なる治療を行うと患者に危険がおよぶ
d. 当該疾患の患者全員に同一の推奨を適用できる
e. 患者と医療者の意思決定の材料の一つとして利用する

3

国試問題
113B16

診療ガイドラインに示されている「推奨」ついて正しいのはどれか。
a. 推奨の内容は5年間変更されない
b. 弱い推奨は診療に用いてはならない
c. 推奨の内容はすべての患者に適用される
d. 強い推奨に反する診療は行ってはならない
e. 「～は行わないほうがよい」という推奨がある

安全で高度な医療を提供するために
六法：守秘義務(刑法)
医療法・医師法
・医師法：無診察治療等の禁止、異常死体の届出等
・医療法：特定機能病院、インフォームド・コンセント等

EBM(Evidence-based medicine)
保険診療・医療機関と医師がともに指定が要件(自由意思)
・医療費は全医療機関一律
・健康診断は禁止

健康保険法など

全額自費負担：自由診療(医療費は自由に決めてよい)・健康診断など

4臨床研究とEBM(Evidence-based medicine)・EBM(evidence-based medicine)
EBM is conscientious, explicit and judicious use of current best evidence inmaking decisions about the care of individual patients.
EBMとは臨床研究において証明された現時点で最良の医学的事実に基づいて、個々の患者の治療を決定していくこと(Sackett DL, et al. BMJ 312; 71-72, 1996)

臨床研究(clinical study/research)
・症例報告やコホート研究等の観察研究(後ろ向き研究)、等・治療などの有用性検討のための前向き研究
・第I・II・III・IV相試験

臨床研究とEBM(Evidence-based medicine)・EBM(evidence-based medicine)
EBM is conscientious, explicit and judicious use of current best evidence inmaking decisions about the care of individual patients.
EBMとは臨床研究において証明された現時点で最良の医学的事実に基づいて、個々の患者の治療を決定していくこと(Sackett DL, et al. BMJ 312; 71-72, 1996)

臨床研究(clinical study/research)
・症例報告やコホート研究等の観察研究(後ろ向き研究)、等

5臨床研究とEBM(Evidence-based medicine)
時間治療

症例報告(case report)

後ろ向き研究(retrospective study)

臨床研究とEBM(Evidence-based medicine)
時間治療

症例報告(case report)
症例対照研究(case-control study)
後ろ向き研究(retrospective study)

6臨床研究とEBM(Evidence-based medicine)
時間治療

症例報告(case report)
症例対照研究(case-control study)
後ろ向き研究(retrospective study)

前向き研究(retrospective study)

臨床試験(clinical trial)

治療・第I相試験(毒性)・第II相試験(有効性)
ランダム化
割り付け

・第III相試験(ランダム化比較試験)

臨床研究とEBM(Evidence-based medicine)・EBM(evidence-based medicine)
EBM is conscientious, explicit and judicious use of current best evidence inmaking decisions about the care of individual patients.
EBMとは臨床研究において証明された現時点で最良の医学的事実に基づいて、個々の患者の治療を決定していくこと(Sackett DL, et al. BMJ 312; 71-72, 1996)

臨床研究(clinical study/research)
・症例報告やコホート研究等の観察研究(後ろ向き研究)、等臨床試験(clinical trial)
・治療などの有用性検討のための前向き研究
・第I・II・III・IV相試験

7

新しい標準治療と開発
新治療法承認臨床試験(clinical trial)

前臨床研究
Pre-clinical study

第I相試験
Phase I

第II相試験
Phase II第III相試験
Phase III

新しい標準治療と開発
新治療法承認臨床試験(clinical trial)

前臨床研究
Pre-clinical study

第I相試験
Phase I

第I相試験

第II相試験
Phase II第III相試験
Phase III第II相試験

第III相試験・特定の疾患(例：肺癌)への有効性の評価

・標準治療との比較により、新
しい標準治療を決める

・最大耐量(MTD)
・用量規定毒性(DLT)・推奨用量(RD)・有効性の代替評価項目
・腫瘍縮小効果・無増悪生存期間

・有効性の(真)の評価項目
・(全)生存期間
・QOL

・探索的な有効性(効きそうな薬？)

・毒性など

・腫瘍縮小効果、毒性など

対象疾患

広い(がん種を問わない)

狭い(特定のがん種)

狭い(特定のがん種)

症例数

少数(-30人)

中規模(-100人)

大規模(> 100人)

目的

・安全性の評価・第II相試験での用量や用法を決める

評価項目(エンドポイント)
主要評価項目

副次的評価項目

8

国試問題
113E3

医薬品の有効性・安全性評価のうち、製造販売前の最終段階で実施するのはどれか。
a. 第I相試験
b. 第II相試験
c. 第III相試験
d. 第IV相試験
e. 非臨床試験

臨床研究とEBM(Evidence-based medicine)・EBM(evidence-based medicine)
EBM is conscientious, explicit and judicious use of current best evidence inmaking decisions about the care of individual patients.
EBMとは臨床研究において証明された現時点で最良の医学的事実に基づいて、個々の患者の治療を決定していくこと(Sackett DL, et al. BMJ 312; 71-72, 1996)

臨床研究(clinical study/research)
・症例報告やコホート研究等の観察研究、等臨床試験(clinical trial)
治験(clinical trial)

・治療などの有用性検討のための前向き研究
・第I・II・III・IV相試験

・薬事法上の承認を得るための臨床試験
・GCP(good clinical practice)に基づいて施製薬会社または医師主導)

9

臨床研究とEBM(Evidence-based medicine)・EBM(evidence-based medicine)
EBM is conscientious, explicit and judicious use of current best evidence inmaking decisions about the care of individual patients.
EBMとは臨床試験において証明された現時点で最良の医学的事実に基づいて、個々の患者の治療を決定していくこと(Sackett DL, et al. BMJ 312; 71-72, 1996)

主に第III相試験(ランダム化比較試験・RCT)
randomized controlled trial

エンドポイント

新しい治療
ランダム割り付け(“くじ引き”)V

Kaplan-Meier曲線(がんでは生存期間等)
追跡(生存期間・生存率の推定)

100

新しい治療

80

従来の標準治療

標準治療

60(P<0.05)
追跡

log-rank検定

40(勝ち負けの決定)

20
00

1

2

3

4

5

6

7

8

国試問題
111C8

第III相試験に該当するのはどれか。
a. 動物実験による薬物動態の研究
b. 安全性と有効性についての市販後調査
c. 少数の健康人対象による安全性と薬物動態の評価
d. 患者対象の安全性、有効性および薬物動態の評価
e. 多数の患者対象のRCTによる安全性と有効性の評価

10臨床研究とEBM(Evidence-based medicine)・EBM(evidence-based medicine)
EBM is conscientious, explicit and judicious use of current best evidence inmaking decisions about the care of individual patients.
EBMとは臨床試験において証明された現時点で最良の医学的事実に基づいて、個々の患者の治療を決定していくこと(Sackett DL, et al. BMJ 312; 71-72, 1996)

主に第III相試験

専門家や患者の意見など

外的妥当性 ?

(ランダム化比較試験・RCT)
randomized controlled trial

新しい治療

メタ解析
(メタアナリシス)

ガイドライン

ランダム割り付け(“くじ引き”)従来の標準治療

内的妥当性 〇

肺癌診療ガイドライン

2003年

2020年
(改訂中)

11

肺癌診療ガイドライン
CQ(Clinical Question)と”推奨”(抜粋)• 早期肺癌に手術が勧められるか？
 行うよう推奨する(推奨度1, エビデンスの強さC)• 手術後の抗癌剤治療は勧められるか(IB期腺癌等)？
 行うよう推奨する(推奨度1, エビデンスンの強さA)

2020年
(改訂中)

• 手術後の放射線治療は勧められるか(早期例)？
 行わないよう推奨(推奨度1, エビデンスの強さA)

肺癌診療ガイドライン
CQ(Clinical Question)と”推奨”(抜粋)• 早期肺癌に手術が勧められるか？
 行うよう推奨する(推奨度1, エビデンスの強さC)• 手術後の抗癌剤治療は勧められるか(IB期腺癌等)？
 行うよう推奨する(推奨度1, エビデンスンの強さA)

2020年
(改訂中)

• 手術後の放射線治療は勧められるか(早期例)？
 行わないよう推奨(推奨度1, エビデンスの強さA)

12肺癌診療ガイドライン
CQ(Clinical Question)と”推奨”(抜粋)• 早期肺癌に手術が勧められるか？
 行うよう推奨する(推奨度1, エビデンスの強さC)• 手術後の抗癌剤治療は勧められるか(IB期腺癌等)？
 行うよう推奨する(推奨度1, エビデンスンの強さA)

2020年
(改訂中)

• 手術後の放射線治療は勧められるか(早期例)？
 行わないよう推奨(推奨度1, エビデンスの強さA)

肺癌診療ガイドライン
CQ(Clinical Question)と”推奨”(抜粋)• 早期肺癌に手術が勧められるか？
 行うよう推奨する(推奨度1, エビデンスの強さC)
第III相試験 ?
手術以外• 手術後の抗癌剤治療は勧められるか(IB期腺癌等)？
ランダム割り付け
 行うよう推奨する(推奨度1,
エビデンスンの強さA)(“くじ引き”)

2020年
(改訂中)

手術

• 手術後の放射線治療は勧められるか(早期例)？
 行わないよう推奨(推奨度1, エビデンスの強さA)

13

国試問題
110C06

診療ガイドラインについて正しいのはどれか。
a. 患者の価値観は重視しない
b. 推奨と異なる診療は違法である
c. 最新版であることを確認して利用する
d. 作成母体により内容が異なることはない
e. 根拠はランダム化比較試験に限定される

国試問題
112E24

診療ガイドラインについて正しいのはどれか。
a. 症例報告を新たに集積して作成される
b. 併存疾患が多い患者ほど推奨を適用しやすい
c. 推奨と異なる治療を行うと患者に危険がおよぶ
d. 当該疾患の患者全員に同一の推奨を適用できる
e. 患者と医療者の意思決定の材料の一つとして利用する

14

国試問題
113B16

診療ガイドラインに示されている「推奨」ついて正しいのはどれか。
a. 推奨の内容は5年間変更されない
b. 弱い推奨は診療に用いてはならない
c. 推奨の内容はすべての患者に適用される
d. 強い推奨に反する診療は行ってはならない
e. 「～は行わないほうがよい」という推奨がある

産業医科大学5回生病院実習講義- 国試からみた呼吸器外科病院実習 ・臨床試験とEBM
1, 臨床試験とEBM：総論
2, 臨床試験とEBM：各論
・ランダム化比較試験
・メタ解析 細胞障害性薬剤• 分子標的薬剤• 免疫チェックポイント阻害剤

15

国試問題
110B13

治療Aと治療Bとの比較を目的としたランダム化比較試験(無作為比較対照試験)を行った。割付と実際の治療人数の表を示す。

Intent to treat (ITT)で2つの治療を比較するときに、治療Aと治療Bの人数の組合せで正しいのはどれか。
a. 治療A 110人 --- 治療B 115人
b. 治療A 114人 --- 治療B 115人
c. 治療A 116人 --- 治療B 130人
d. 治療A 125人 --- 治療B 121人
e. 治療A 129人 --- 治療B 121人

国試問題
112F11

ランダム化比較試験(RCT)の必須要件はどれか。
a. 二重盲検
b. プラセボの使用
c. 参加者の無作為抽出
d. エンドポイントの追跡
e. Intention to treat (ITT)

16

国試問題
114E17

ランダム化比較試験について正しいのはどれか。
a. 二重盲検は必須である
b. プラセボは現在では使用が禁止されている
c. ランダム割付は症例数を少なくするために行われる
d. 症例数の設定のためには治療効果の推定が必要である
e. Intention to treat (ITT)による解析は実際に行った治療に基づい
て行われる

国試問題
115B6

ランダム化比較試験(RCT)について正しいのはどれか。
a. 内的妥当性が高い
b. 二重盲検を要件とする
c. 第1相試験で用いられる
d. メタ分析(メタアナリシス)の一種である
e. 観察研究に比べて交絡因子の影響が大きい

17

国試問題
113F8

新しい薬剤A の有効性を検証するためにランダム化比較試験(RCT)を行った。(中略)手法と目的の組み合わせで正しいのはどれか。
a. 症例数計算-------- 選択バイアスの防止
b. ランダム割り付け --- 再現性の向上
c. 二重盲検 --------------- 情報バイアスの防止
d. Kaplan-Meier法 -------- 交絡因子の補正
e. ITT ---------------------- 外的妥当性の担保

国試問題
113B47

膵癌に対する支持療法X のランダム化比較試験の研究報告を見つけた。支持療法X の介入群(A 群)と対照群(B 群)との比較を示す。
正しいのはどれか。
a. A群の6か月での生存率は約60%である
b. B群の2か月での生存率は約90%である
c. A群の生存期間の中央値は約2カ月である
a. B群の生存期間の中央値は約3か月であるa. 支持療法Xには延命効果があるといえる

18

第III相・ランダム化比較試験(RCT)“(従来の)標準治療とのランダム化比較による“標準治療”の決定；総合的なリスク・ベネフィットを決定• 主要評価項目は”真”のエンドポイント(生存期間overall survivalが基本)
 これに基づいて必要症例数を(統計的に)計算• 二重盲検化が望ましい(困難なことも)試験群

背景因子の均等化(experimental arm)

ランダム化割り付け(交絡因子の影響最小化)

エンドポイント(生存期間等)(randomization)

対照群(control arm)

*交絡因子：試験治療以外にエンドポイントに影響を及ぼす可能性のある因子(性別、年齢等)

第III相・ランダム化比較試験(RCT)“(従来の)標準治療とのランダム化比較による“標準治療”の決定；総合的なリスク・ベネフィットを決定• 主要評価項目は”真”のエンドポイント(生存期間overall survivalが基本)
 これに基づいて必要症例数を(統計的に)計算• 二重盲検化が望ましい(困難なことも)試験群

背景因子の均等化(experimental arm)

ランダム化割り付け(交絡因子の影響最小化)

エンドポイント(生存期間等)(randomization)

対照群(control arm)

*交絡因子：試験治療以外にエンドポイントに影響を及ぼす可能性のある因子(性別、年齢等)

19

第III相・ランダム化比較試験(RCT)“(従来の)標準治療とのランダム化比較による“標準治療”の決定；総合的なリスク・ベネフィットを決定• 主要評価項目は”真”のエンドポイント(生存期間overall survivalが基本)
 これに基づいて必要症例数を(統計的に)計算• 二重盲検化が望ましい(困難なことも)試験群

背景因子の均等化(experimental arm)

ランダム化割り付け(交絡因子の影響最小化)

エンドポイント(生存期間等)(randomization)

対照群(control arm)

*交絡因子：試験治療以外にエンドポイントに影響を及ぼす可能性のある因子(性別、年齢等)

第III相・ランダム化比較試験(RCT)“(従来の)標準治療とのランダム化比較による“標準治療”の決定；総合的なリスク・ベネフィットを決定• 主要評価項目は”真”のエンドポイント(生存期間overall survivalが基本)
 これに基づいて必要症例数を(統計的に)計算• 二重盲検化が望ましい(困難なことも)
300例
試験群

3年(推定)(experimental arm)

ランダム化割り付け

エンドポイント(生存期間等)(randomization)
600例

対照群
(control arm)

2年

300例

20

第III相・ランダム化比較試験(RCT)“(従来の)標準治療とのランダム化比較による“標準治療”の決定；総合的なリスク・ベネフィットを決定• 主要評価項目は”真”のエンドポイント(生存期間overall survivalが基本)
 これに基づいて必要症例数を(統計的に)計算• 二重盲検化が望ましい(困難なことも)試験群(experimental arm)

試験薬

ランダム化割り付け(randomization)

対照群(control arm)

プラセボ(偽薬)

可能なら盲検化(blinding, masking) プラセボ(偽薬)など・単盲検(single blinded)：治療群の割り付けを患者に分からない
・二重盲検(double blinded)：研究者(医師)も分からない  情報バイアスの防止(“新薬だから効きそう”)double blin
・三重盲検(triple blinded)：統計解析家も分からない
blinded)：統計解析家も分からない

第III相・ランダム化比較試験(RCT)“(従来の)標準治療とのランダム化比較による“標準治療”の決定；総合的なリスク・ベネフィットを決定• 主要評価項目は”真”のエンドポイント(生存期間overall survivalが基本)
 これに基づいて必要症例数を(統計的に)計算• 二重盲検化が望ましい(困難なことも)試験群(experimental arm)

試験薬

ランダム化割り付け(randomization)

対照群(control arm)

標準治療(手術)

可能なら盲検化(blinding, masking) プラセボ(偽薬)など・単盲検(single blinded)：治療群の割り付けを患者に分からない
・二重盲検(double blinded)：研究者(医師)も分からない  情報バイアスの防止・三重盲検(triple blinded)：統計解析家も分からない(“新薬だから効きそう”)double blin
blinded)：統計解析家も分からない

21

第III相・ランダム化比較試験(RCT)“(従来の)標準治療とのランダム化比較による“標準治療”の決定；総合的なリスク・ベネフィットを決定• 主要評価項目は”真”のエンドポイント(生存期間overall survivalが基本)
 これに基づいて必要症例数を(統計的に)計算• 二重盲検化が望ましい(困難なことも)試験群(experimental arm)

試験薬

ランダム化割り付け(randomization)

対照群(control arm)

プラセボ(偽薬)

可能なら盲検化(blinding, masking) プラセボ(偽薬)など・単盲検(single blinded)：治療群の割り付けを患者に分からない
・二重盲検(double blinded)：研究者(医師)も分からない  情報バイアスの防止(“新薬だから効きそう”)double blin
・三重盲検(triple blinded)：統計解析家も分からない
blinded)：統計解析家も分からない• ITT(Intent-to-treat)解析が望ましい

第III相・ランダム化比較試験(RCT)“(従来の)標準治療とのランダム化比較による“標準治療”の決定；総合的なリスク・ベネフィットを決定• 主要評価項目は”真”のエンドポイント(生存期間overall survivalが基本)
 これに基づいて必要症例数を(統計的に)計算• 二重盲検化が望ましい(困難なことも)試験群(experimental arm)

試験薬

投与拒否
投与回避などランダム化割り付け(randomization)

対照群(control arm)

プラセボ(偽薬)

可能なら盲検化(blinding, masking) プラセボ(偽薬)など・単盲検(single blinded)：治療群の割り付けを患者に分からない
・二重盲検(double blinded)：研究者(医師)も分からない  情報バイアスの防止・三重盲検(triple blinded)：統計解析家も分からない(“新薬だから効きそう”)double blin
blinded)：統計解析家も分からない• ITT(Intent-to-treat)解析が望ましい

22

第III相・ランダム化比較試験(RCT)“(従来の)標準治療とのランダム化比較による“標準治療”の決定；総合的なリスク・ベネフィットを決定• 主要評価項目は”真”のエンドポイント(生存期間overall survivalが基本)
 これに基づいて必要症例数を(統計的に)計算• 二重盲検化が望ましい(困難なことも)試験群(experimental arm)

試験薬

投与拒否
投与回避などランダム化割り付け(randomization)

対照群(control arm)

プラセボ(偽薬)

可能なら盲検化(blinding, masking) プラセボ(偽薬)など・単盲検(single blinded)：治療群の割り付けを患者に分からない
・二重盲検(double blinded)：研究者(医師)も分からない  情報バイアスの防止(“新薬だから効きそう”)double blin
・三重盲検(triple blinded)：統計解析家も分からない
blinded)：統計解析家も分からない• ITT(Intent-to-treat)解析が望ましい

第III相・ランダム化比較試験(RCT)“(従来の)標準治療とのランダム化比較による“標準治療”の決定；総合的なリスク・ベネフィットを決定• 主要評価項目は”真”のエンドポイント(生存期間overall survivalが基本)
 これに基づいて必要症例数を(統計的に)計算• 二重盲検化が望ましい(困難なことも)試験群(experimental arm)

試験薬

投与拒否
投与回避などランダム化割り付け(randomization)

対照群(control arm)

プラセボ(偽薬)

可能なら盲検化(blinding, masking) プラセボ(偽薬)など・単盲検(single blinded)：治療群の割り付けを患者に分からない
・二重盲検(double blinded)：研究者(医師)も分からない  情報バイアスの防止・三重盲検(triple blinded)：統計解析家も分からない(“新薬だから効きそう”)double blin
blinded)：統計解析家も分からない• ITT(Intent-to-treat)解析が望ましい

23

国試問題
110B13

治療Aと治療Bとの比較を目的としたランダム化比較試験(無作為比較対照試験)を行った。割付と実際の治療人数の表を示す。

Intent to treat (ITT)で2つの治療を比較するときに、治療Aと治療Bの人数の組合せで正しいのはどれか。
a. 治療A 110人 --- 治療B 115人
b. 治療A 114人 --- 治療B 115人
c. 治療A 116人 --- 治療B 130人
d. 治療A 125人 --- 治療B 121人
e. 治療A 129人 --- 治療B 121人

国試問題
112F11

ランダム化比較試験(RCT)の必須要件はどれか。
a. 二重盲検
b. プラセボの使用
c. 参加者の無作為抽出
d. エンドポイントの追跡
e. Intention to treat (ITT)

24

国試問題
114E17

ランダム化比較試験について正しいのはどれか。
a. 二重盲検は必須である
b. プラセボは現在では使用が禁止されている
c. ランダム割付は症例数を少なくするために行われる
d. 症例数の設定のためには治療効果の推定が必要である
e. Intention to treat (ITT)による解析は実際に行った治療に基づいて行われる

第III相・ランダム化比較試験(RCT)“(従来の)標準治療とのランダム化比較による“標準治療”の決定；総合的なリスク・ベネフィットを決定• 主要評価項目は”真”のエンドポイント(生存期間overall survivalが基本)
 これに基づいて必要症例数を(統計的に)計算• 二重盲検化が望ましい(困難なことも)試験群

背景因子の均等化(experimental arm)

ランダム化割り付け(交絡因子の影響最小化)

エンドポイント(生存期間等)(randomization)

対照群(control arm)

↓

内的妥当性
(+++)

可能なら盲検化(blinding, masking) プラセボ(偽薬)など・単盲検(single blinded)：治療群の割り付けを患者に分からない
・二重盲検(double blinded)：研究者(医師)も分からない  情報バイアスの防止・三重盲検(triple blinded)：統計解析家も分からない(“新薬だから効きそう”)double blin
blinded)：統計解析家も分からない• ITT(Intent-to-treat)解析が望ましい

25

第III相・ランダム化比較試験(RCT)“(従来の)標準治療とのランダム化比較による“標準治療”の決定；総合的なリスク・ベネフィットを決定• 主要評価項目は”真”のエンドポイント(生存期間overall survivalが基本)
 これに基づいて必要症例数を(統計的に)計算• 二重盲検化が望ましい(困難なことも)試験群

背景因子の均等化(experimental arm)

ランダム化割り付け(交絡因子の影響最小化)

エンドポイント(生存期間等)(randomization)

対照群(control arm)

↓

内的妥当性
(+++)

可能なら盲検化(blinding, masking) プラセボ(偽薬)など・単盲検(single blinded)：治療群の割り付けを患者に分からない
・二重盲検(double blinded)：研究者(医師)も分からない  情報バイアスの防止(“新薬だから効きそう”)double blin
・三重盲検(triple blinded)：統計解析家も分からない
blinded)：統計解析家も分からない• ITT(Intent-to-treat)解析が望ましい

国試問題
115B6

ランダム化比較試験(RCT)について正しいのはどれか。
a. 内的妥当性が高い
b. 二重盲検を要件とする
c. 第1相試験で用いられる
d. メタ分析(メタアナリシス)の一種である
e. 観察研究に比べて交絡因子の影響が大きい26

第III相・ランダム化比較試験(RCT)“(従来の)標準治療とのランダム化比較による“標準治療”の決定；総合的なリスク・ベネフィットを決定• 主要評価項目は”真”のエンドポイント(生存期間overall survivalが基本)
 これに基づいて必要症例数を(統計的に)計算• 二重盲検化が望ましい(困難なことも)試験群

背景因子の均等化(experimental arm)

ランダム化割り付け(交絡因子の影響最小化)

エンドポイント(生存期間等)(randomization)

対照群(control arm)

可能なら盲検化(blinding, masking) プラセボ(偽薬)など

↓

内的妥当性
(+++)
外的妥当性
?

・単盲検(single blinded)：治療群の割り付けを患者に分からない
・二重盲検(double blinded)：研究者(医師)も分からない  情報バイアスの防止(“新薬だから効きそう”)double blin
・三重盲検(triple blinded)：統計解析家も分からない
blinded)：統計解析家も分からない• ITT(Intent-to-treat)解析が望ましい

国試問題
113F8

新しい薬剤A の有効性を検証するためにランダム化比較試験(RCT)を行った。(中略)手法と目的の組み合わせで正しいのはどれか。
a. 症例数計算-------- 選択バイアスの防止
b. ランダム割り付け --- 再現性の向上
c. 二重盲検 --------------- 情報バイアスの防止
d. Kaplan-Meier法 -------- 交絡因子の補正
e. ITT ---------------------- 外的妥当性の担保

27

第III相・ランダム化比較試験(RCT)“(従来の)標準治療とのランダム化比較による“標準治療”の決定；総合的なリスク・ベネフィットを決定• 主要評価項目は”真”のエンドポイント(生存期間overall survivalが基本)
 これに基づいて必要症例数を(統計的に)計算• 二重盲検化が望ましい(困難なことも)試験群

背景因子の均等化(experimental arm)

ランダム化割り付け(交絡因子の影響最小化)

エンドポイント(生存期間等)(randomization)

↓

内的妥当性
(+++)

対照群
(control arm)

可能なら盲検化(blinding, masking) プラセボ(偽薬)など・単盲検(single blinded)：治療群の割り付けを患者に分からない
・二重盲検(double blinded)：研究者(医師)も分からない  情報バイアスの防止(“新薬だから効きそう”)double blin
・三重盲検(triple blinded)：統計解析家も分からない
blinded)：統計解析家も分からない• ITT(Intent-to-treat)解析が望ましい

第III相・ランダム化比較試験(RCT)- 生存率・期間の推定(Kaplan-Meier法)と比較(log-rank検定) 生存率

Kaplan-Meier法(Kaplan-Meier曲線)

100
90
80
70

試験群

60

(experimental arm)

50

有意差検定
(log-rank法)

40
30
20

対照群

10

(control arm)

0
0

1

2

3

4

5

生存期間(年)

28

第III相・ランダム化比較試験(RCT)- 生存率・期間の推定(Kaplan-Meier法)と比較(log-rank検定) 1
2
3
4

患者

5
6
7
8
9
10
0

1

2

3

4

5

生存期間(年)

第III相・ランダム化比較試験(RCT)- 生存率・期間の推定(Kaplan-Meier法)と比較(log-rank検定) 2年生存率= 6/10=60%

1
2
3
4

患者

5
6
7
8
9
10
0

1

2

3

4

5

生存期間(年)

29

第III相・ランダム化比較試験(RCT)- 生存率・期間の推定(Kaplan-Meier法)と比較(log-rank検定) 1

平均(mean)生存期間= (0.5+1+1.5+…..+5)/10 = 2.75

2
3
4

患者

5
6
7
8
9
10
0

1

2

3

4

5

生存期間(年)

第III相・ランダム化比較試験(RCT)- 生存率・期間の推定(Kaplan-Meier法)と比較(log-rank検定) 1
2
3

生存期間中央値(median)= 2.75

4

患者

5
6
7
8
9
10
0

1

2

3

4

5

生存期間(年)

30

第III相・ランダム化比較試験(RCT)- 生存率・期間の推定(Kaplan-Meier法)と比較(log-rank検定) 1

2年生存率= 6/10=60%

2

平均(mean)生存期間= (0.5+1+1.5+…..+5)/10 = 2.75

3

生存期間中央値(median)= 2.75

4

患者

5
6
7
8
9
10
0

1

2

3

4

5

生存期間(年)

第III相・ランダム化比較試験(RCT)- 生存率・期間の推定(Kaplan-Meier法)と比較(log-rank検定) 1
2
3
4

患者

5
6
7
8
9
10
0

1

2

3

4

5

生存期間(年)

31第III相・ランダム化比較試験(RCT)- 生存率・期間の推定(Kaplan-Meier法)と比較(log-rank検定) 2年生存率= 100% ?

1
2
3
4

患者

5
6
7
8
9
10
0

1

2

3

4

5

生存期間(年)

第III相・ランダム化比較試験(RCT)- 生存率・期間の推定(Kaplan-Meier法)と比較(log-rank検定) 123

観察期間終了

4

患者

5

打ち切り例

6

(censored case) 生存期間 ?

7
8
9
10
0

1

2

3

4

5

生存期間(年)

32

第III相・ランダム化比較試験(RCT)- 生存率・期間の推定(Kaplan-Meier法)と比較(log-rank検定) 123

観察期間終了

4

患者

5

打ち切り例

6

(censored case) 生存期間 ?

7
8
9
10
0

1

2

3

4

5

生存期間(年)

第III相・ランダム化比較試験(RCT)- 生存率・期間の推定(Kaplan-Meier法)と比較(log-rank検定) 1
2

観察期間の順に並べる(打ち切り例は打ち切り時点までの期間)

3
4

患者

5

打ち切り例

6

(censored case) 生存期間不明

7
8
9
10
0

1

2

3

4

5

生存期間(年)

33

第III相・ランダム化比較試験(RCT)- 生存率・期間の推定(Kaplan-Meier法)と比較(log-rank検定) イベント(死亡)：0.5年

1

イベント(死亡)：1年

2
3
4

患者

5

打ち切り例

6

(censored case) 生存期間不明

7
8
9
10
0

1

2

3

4

5

生存期間(年)

第III相・ランダム化比較試験(RCT)- 生存率・期間の推定(Kaplan-Meier法)と比較(log-rank検定) イベント(死亡)：0.5年

1

イベント(死亡)：1年

2
3

打ち切られた(censored)：2.5年

4

患者

5

打ち切り例

6

(censored case) 生存期間不明

7
8
9
10
0

1

2

3

4

5

生存期間(年)

34

第III相・ランダム化比較試験(RCT)- 生存率・期間の推定(Kaplan-Meier法)と比較(log-rank検定) イベント(死亡)：0.5年

1

イベント(死亡)：1年

2
3

打ち切られた(censored)：2.5年

4

患者

5

イベント(死亡)：3年

6
7
8
9
10
0

1

2

3

4

5

生存期間(年)

第III相・ランダム化比較試験(RCT)- 生存率・期間の推定(Kaplan-Meier法)と比較(log-rank検定) イベント(死亡)：0.5年

1

イベント(死亡)：1年

2
3
4

患者

打ち切られた(censored)：4.5年 & 5.0年

5
6
7
8
9
10
0

1

2

3

4

5

生存期間(年)

35

第III相・ランダム化比較試験(RCT)- 生存率・期間の推定(Kaplan-Meier法)と比較(log-rank検定) 生存率

100

打ち切り例(censored case)

90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0

1

2

3

4

5

生存期間(年)

第III相・ランダム化比較試験(RCT)- 生存率・期間の推定(Kaplan-Meier法)と比較(log-rank検定) 生存率

100

打ち切り例(censored case)

90
80
70
60
50
40

2年後に生存している患者の割合= 2年生存率30
20(2-year survival rate)

を推定

10
0
0

1

2

3

4

5

生存期間(年)

36

第III相・ランダム化比較試験(RCT)- 生存率・期間の推定(Kaplan-Meier法)と比較(log-rank検定) 生存率

100

打ち切り例(censored case)

90
80
70
60
50
40
30
20

半数の患者が生存する期間= 生存期間中央値

10を推定(median survival time, MST)

0
0

1

2

3

4

5

生存期間(年)

第III相・ランダム化比較試験(RCT)- 生存率・期間の推定(Kaplan-Meier法)と比較(log-rank検定) 生存率

100
90
80
70

試験群

60

(experimental arm)

50

有意差検定
(log-rank法)

40
30
20

対照群

10

(control arm)

0
0

1

2

3

4

5

生存期間(年)

37

第III相・ランダム化比較試験(RCT)- 生存率・期間の推定(Kaplan-Meier法)と比較(log-rank検定) 生存率

100
90
80

70
試験群は対照群と比べ死亡する危険性は0.5と推定
60(有効かもしれない)

試験群(experimental arm)50

ハザード比(Hazard ratio) = 0.5(95%信頼区間,
0.25 – 0.75)
40
P<0.0530

有意差検定(log-rank法)(イベント=)死亡が起こる確率(危険性)20：試験群/対照群=1/2(0.5)
10 ↓ハザード比(Hazard ratio)

対照群(control arm)

0

0

1

2

3

4

5

生存期間(年)

第III相・ランダム化比較試験(RCT)- 生存率・期間の推定(Kaplan-Meier法)と比較(log-rank検定) 生存率

100
90
80

70
試験群は対照群と比べ死亡する危険性は0.5と推定
60(有効かもしれない)

試験群(experimental arm)50

ハザード比(Hazard ratio) = 0.5(95%信頼区間,
0.25 – 0.75)
40
P<0.0530
最も良く(甘く)見積もった場合
試験治療は死亡の危険性を
20
0.25倍(1/4)に減らすことができる
10
最も悪く(厳しく)見積もった場合
0試験治療は死亡の危険性を
0 0.75倍に減らすことができる
1
2
3
4

有意差検定
(log-rank法)
対照群(control arm)5

生存期間(年)

38

第III相・ランダム化比較試験(RCT)- 生存率・期間の推定(Kaplan-Meier法)と比較(log-rank検定) 生存率

100
90
80

70
試験群は対照群と比べ死亡する危険性は0.5と推定
60(有効かもしれない)

試験群(experimental arm)50

ハザード比(Hazard ratio) = 0.5(95%信頼区間,
0.25 – 0.75)
40
P<0.0530

有意差検定(log-rank法)

試験治療が
20
イベント(死亡)の危険を低下させることは95%間違いない(“統計学的に有意”)
10

対照群(control arm)

0
0

1

2

3

4

5

生存期間(年)

国試問題
113B47

膵癌に対する支持療法X のランダム化比較試験の研究報告を見つけた。支持療法X の介入群(A 群)と対照群(B 群)との比較を示す。
正しいのはどれか。
a. A群の6か月での生存率は約60%である
b. B群の2か月での生存率は約90%である
c. A群の生存期間の中央値は約2カ月である
a. B群の生存期間の中央値は約3か月であるa. 支持療法Xには延命効果があるといえる

39

産業医科大学5回生病院実習講義- 国試からみた呼吸器外科病院実習 ・臨床試験とEBM
1, 臨床試験とEBM：総論
2, 臨床試験とEBM：各論
・ランダム化比較試験
・メタ解析障害性薬剤• 分子標的薬剤• 免疫チェックポイント阻害剤

国試問題
111F5

ある研究結果の表を示す。この研究方法はどれか。

a. 横断研究b. コホート研究
c. 症例対照研究
d. 症例集積研究
e. メタ分析(メタアナリシス)

40

国試問題
111E36

メタ分析(メタアナリシス)について正しいのはどれか。2つ選べ。
a. 生態学研究の一つである
b. 観察研究は対象にならない
c. 研究を収集することで精度を向上させることを目的としている
d. 複数の研究のすべての個人データをプールし、疫学指標を再計算する
e. 複数の研究から同じ疫学指標を抽出し、それをまとめた指標を算出する

メタアナリシス(メタ解析・メタ分析)• 複数の臨床研究の統合解析• 第III相試験(RCT)のメタアナリシスは最も信頼性が高い
臨床試験

ハザード比
(95%信頼区間)

死亡/症例数
手術+抗癌剤

手術のみ

West Japan 2nd

42 / 103

55 / 98

West Japan 4th

33 / 163

47 / 169

Northeast Japan

30 / 109

30 / 110

OLCSG

20 / 85

32 / 87

ACTLC

17 / 50

18 / 50

JLCRG

65 / 491

88 / 488

Total

207 / 1001

270 / 1002
抗癌剤は有効

0

1.0

2.0

41

メタアナリシス(メタ解析・メタ分析)• 複数の臨床研究の統合解析• 第III相試験(RCT)のメタアナリシスは最も信頼性が高い
臨床試験

ハザード比
(95%信頼区間)

死亡/症例数
手術+抗癌剤

手術のみ

West Japan 2nd

42 / 103

55 / 98

West Japan 4th

33 / 163

47 / 169

Northeast Japan

30 / 109

30 / 110

OLCSG

20 / 85

32 / 87

ACTLC

17 / 50

18 / 50

JLCRG

65 / 491

88 / 488

Total

207 / 1001

270 / 1002

抗癌剤は有害

0

1.0

2.0

メタアナリシス(メタ解析・メタ分析)• 複数の臨床研究の統合解析• 第III相試験(RCT)のメタアナリシスは最も信頼性が高い
臨床試験

ハザード比
(95%信頼区間)

死亡/症例数
手術+抗癌剤

手術のみ

West Japan 2nd

42 / 103

55 / 98

West Japan 4th

33 / 163

47 / 169

Northeast Japan

30 / 109

30 / 110

OLCSG

20 / 85

32 / 87

ACTLC

17 / 50

18 / 50

JLCRG

65 / 491

88 / 488

Total

207 / 1001

270 / 1002
0

1.0

2.0

42

メタアナリシス(メタ解析・メタ分析)• 複数の臨床研究の統合解析• 第III相試験(RCT)のメタアナリシスは最も信頼性が高い
臨床試験

ハザード比
(95%信頼区間)

死亡/症例数
手術+抗癌剤

手術のみ

West Japan 2nd

42 / 103

55 / 98

West Japan 4th

33 / 163

47 / 169

Northeast Japan

30 / 109

30 / 110

OLCSG

20 / 85

32 / 87

ACTLC

17 / 50

18 / 50

JLCRG

65 / 491

88 / 488

Total

207 / 1001

270 / 1002
0

1.0

2.0

国試問題
111F5

ある研究結果の表を示す。この研究方法はどれか。

a. 横断研究b. コホート研究
c. 症例対照研究
d. 症例集積研究
e. メタ分析(メタアナリシス)

43