2020年11月6日
学術情報メディアセンターセミナー「フィールドワークとスーパーコンピュータ」
15:00〜15:45

大規模化するヒトゲノム解析
九州大学
大学院医学研究院眼病態イメージング講座 講師
理化学研究所 生命医科学研究センター
ゲノム解析応用研究チーム 客員研究員

秋山1

雅人

病気の原因
遺伝要因

環境要因

外傷
（交通事故）

生活習慣病
一般的ながん遺伝病
遺伝性のがん

がんや生活習慣病など多くの病気は、生活的要因と生まれついた病気のなりやすさが原因

疾患ゲノム研究の目的

ゲノム研究
疾患のリスク予測
予防的介入
遺伝要因・疾患機序の解明

新規治療法の開発

疾患ゲノム研究の方法
対象疾患

原因検索の手法

メンデル遺伝病家系研究、網羅的ゲノムシークエンス、（診断的RNAシークエンス）

悪性腫瘍

網羅的ゲノムシークエンス（体細胞変異）、Transcriptome （融合遺伝子検出）

多因子疾患（生活習慣病）

ゲノムワイド関連解析、網羅的ゲノムシークエンス

近年では、疾患の原因解明を目的とした網羅的な解析が様々な疾患で用いられている

疾患ゲノム研究の長所

DNA配列は、後天的な修飾が加えられないため、因果関係についての検証を可能にするゲノムワイド関連解析• 形質に関わるゲノム領域の網羅的スクリーニング手法。
• 2002年に、理化学研究所が世界に先駆けて報告。
Ozaki et al. 2002 Nat. Genet.

• これまでに、数千に及ぶ形質に関連する座位が報告。
【2008年までにマッピングされた形質】 【2019年までにマッピングされた形質】

GWAS catalog:
https://www.ebi.ac.uk/gwas/

一塩基多型
一塩基多型: Single-nucleotide polymorphism (SNP)
ゲノムの個人間の違いのうち、集団での頻度が 1％以上存在するもの

Aさん

Bさん

ACCGTGCGATGATG G GGAAGCTGAAGACCGTGCGATGATG T GGAAGCTGAAGACCGTGCGATGATG G GGAAGCTGAAGACCGTGCGATGATG G GGAAGCTGAAG

疾患の関連解析【病気の人】

【健常人】

GG
GA
AA

疾患の有無で頻度が異なる多型や変異を検出

量的形質の関連解析

GG

GT

塩基の違いで量的な変化を生じるマーカーを検索

TT

COVID-19のGWAS
新型コロナウイルスによる呼吸不全に関わる遺伝要因

関連の強さ

染色体上の位置The Severe Covid-19 GWAS GroupN. Engl. J. Med. 2020

仮説を設置せずに網羅的に比較するため、原因不明の疾患感受性についても遺伝学的検証が可能

大規模化するGWAS【ゲノム解析の対象者の増加】

秋山雅人【世界のバイオバンク】

遺伝子医学MOOK (2018)

世界のバイオバンクやゲノム企業の連携により100万人を超える規模でのゲノム解析が進行

日本人GWASの現在の規模感
形質サンプル数(疾患群vs対照群)

論文

心血管病

12,494 vs 28,879

Matsunaga et al. Circ Genom Precis Med (2019)脳卒中

67,172 vs 454,450
Megastroke Consotium. Nat Genet (2018)(日本人：16,256 vs 27,294)２型糖尿病

36,614 vs 155,150

Suzuki, Akiyama et al. Nat Genet (2019)

BMI

173,430

Akiyama, Okada et al. Nat Genet (2017)

脂質関連~128,305

Kanai, Akiyama et al. Nat Genet (2018)

高血圧~289,038

Takeuchi, Akiyama et al. Nat Commun (2018)

喫煙~165,436

Matoba, Akiyama et al. Nat Hum Behav (2019)

日本人単独でも、数万単位の疾患ゲノム解析>10万人を超える量的形質の解析結果が報告

日本人肥満の大規模GWAS【バイオバンク・ジャパン16万人のGWAS】【遺伝要因で説明可能なBMIの違い】

Akiyama M et al. Nat Genet (2017)

112の新規感受性座位を同定に成功
しかし、BMIの違いの約3%を説明できる程度の影響

遺伝学的相関形質①【BMIと疾患の遺伝学的相関】

形質②Akiyama M et al. 2017 Nat. Genet.

生まれついた太りやすさや痩せやすさと関連がある９つの疾患を同定

遺伝学的相関【BBJ59臨床検査値のGWAS】【遺伝学的相関ネットワーク】

Kanai M, Akiyama M et al. 2018 Nat. Genet.

これまでに蓄積したGWASデータの活用により、環境要因と疾患の共有を網羅的に解析日本人WGSを用いたGWAS参照配列の構築【構築した参照配列の精度比較】

2,504人の公開
全ゲノムシークエンスデータ＋

1,037人の日本人
全ゲノムシークエンスデータ
Okada Y et al. Nat Commun (2018)

Akiyama M et al. Nat Commun (2020)

日本人の全ゲノムシークエンス結果を活用することで、全ゲノム遺伝型推定の低頻度な変異の推定能が向上

日本人全ゲノム参照配列を用いた身長のGWAS
日本人WGSデータを含むインピュテーション参照配列により推定した、約2,800万の遺伝的変異について、身長への関連を検索 (日本人19万人)【アレル頻度別の説明可能な表現型分散】

Akiyama M et al. Nat Commun (2019)

573の身長に関わる遺伝的変異を同定
そのうち、64はアレル頻度5%未満の低頻度な変異ゲノム情報を用いた疾患発症予測
EditorialNat.Med. 2018

疾患発症リスク予測

数十万の塩基情報
数千〜2万円

数百万の塩基予測

リスクに応じた予防的対策

100万を超える塩基情報を用い活用することで高精度に個人の病気のなりやすさの予測が可能にゲノム情報を用いた緑内障発症予測
緑内障の遺伝的リスク予測モデルを構築するための共同研究を立案し、日本医療研究開発機構（AMED）採択。
【遺伝情報に基づく個人のPOAGリスク予測法】

遺伝情報を活用した緑内障早期発見方法の構築へ！！

GWASと創薬【脳卒中国際コンソーシアム】【日本人２型糖尿病GWAS】

MEGASTROKE consortium. 2018 Nat. Genet.

Imamura M et al. 2016 Nat. Commun.

同定された感受性領域の候補遺伝子に、既存の治療薬剤の標的が存在次世代シークエンサーイルミナ社の次世代シークエンサー
HiSeq

一人の全ゲノムを読むのに必要な金額

Nova Seq

https://www.genome.gov/about-genomics/fact-sheets/DNA-Sequencing-Costs-Data

最新型のシークエンサー (Nova Seq)では、2日半で48人の全ゲノム情報の取得が可能！！
次世代シークエンサーの普及により、全ゲノムシークエンスや多量の対象についてのゲノム解析が可能にがんゲノム診療✓ 2019年6月より保険収載。
✓ 標準的治療での治療が困難な場合や、希少がんが適応。
✓ 一回約56万円(3割だと約17万円)。
✓ 治療薬がみつかっても、本邦で適応外や未承認であることも。
国立がん研究センター中央病院
ホームページより転載
https://www.ncc.go.jp/jp/ncch/genome/080/index.html

次世代シークエンサーを用いたゲノム解析が、保険診療として、医療に用いられるようになった。

日本人網膜色素変性の遺伝子検索
本邦の失明原因２位であるメンデル遺伝病の網膜色素変性について、日本の患者数の4%に該当する1204名の原因遺伝子のシークエンスを実施
・取得データ量：0.79Tbp【対象者の原因遺伝子の同定】【原因遺伝子の内訳】

解決症例

377例
(31%)
未解決症例

827例
(69%)
Koyanagi, Akiyama et al. J. Med. Genet. (2019)

日本人患者の４％を対象とした原因遺伝子の検索により、これからの遺伝子診療や遺伝子治療を行うための情報基盤を構築

医療を取り巻く様々なデータ
DPC・レセプトデータ

疾患レジストリー

電子カルテ情報バイオバンク
ゲノム解析データ

IoMT
医療系画像データ

モニタリングデータ
様々な医療系データが産生され参照できる時代に！！