産業医科大学5回生病院実習講義- 国試からみた呼吸器外科病院実習 1. 医療と関連法規
2. 臨床試験とEBM
3. がんの分子生物学と薬物療法
4. 肺腫瘍総論
5. 肺癌の診断
6. 肺癌の治療
7. 縦隔疾患
8. 胸膜疾患
9. 救急疾患
10.実践編産業医科大学第２外科・田中文啓

産業医科大学5回生病院実習講義- 国試からみた呼吸器外科病院実習 ・肺癌の治療
1, 原発性肺癌の治療：総論
2, 原発性肺癌の外科治療
・肺癌の手術適応と術前評価・肺癌に対する手術
・肺癌の術後合併症

1

国試問題
109E27

肺癌患者において放射線治療の適応でないのはどれか。
a. 限局型小細胞癌
b. 上大静脈症候群
c. 癌性胸膜炎
d. 骨転移e. 脳転移国試問題
109A3075歳の女性。肺がん検診で胸部異常陰影を指摘され来院した。血液生化学および生理学的検査で特記すべき異常はない。気管支内視鏡検査を行い腺癌の診断を得た。全身検索で肺門・縦隔リンパ節転移と遠隔転移は認めなかった。胸部CTを示す。第一選択とする治療はどれか。
a. 縦隔リンパ節郭清を伴う左上葉切除術
b. 縦隔リンパ節郭清を伴う左肺全摘術
c. 放射線治療と抗癌化学療法との併用
d. 左上葉腫瘍核出術
e. 抗癌化学療法

2

国試問題
108D23

65歳の男性。胸部異常陰影を指摘され来院した。(中略)気管支内視鏡検査を行い左B3から肺生検で腺癌の診断を得た。この患者の手術適応を決定する上で有用ではないのはどれか
a. PET/CTb. 頭部造影MRI
c. 腫瘍マーカーd. 胸腹部造影CT
e. 腹部超音波検査

国試問題
110B44改

67歳の男性、咳嗽を主訴に来院した。胸部CTを示す。気管支内視鏡下に原発巣および縦隔リンパ節の生検を行い、扁平上皮癌の診断を得た。全身検索の結果、他に異常を認めない。最も適切な治療法はどれか。
a. 放射線療法と抗癌化学療法の併用b. 腫瘍部分切除
c. 抗癌化学療法
d. 右上葉切除
e. 右肺全摘

3

国試問題
110D43改

72歳の女性、咳嗽を主訴に来院した。既往歴に特記すべきことはない。胸部CTおよび気管支鏡下に行った穿刺細胞診を別に示す。
また胸腔穿刺により胸水より同様の細胞が得られた。頭部MR・FDG/PETで他に異常を認めない。適切な治療法はどれか。
a. 縦隔リンパ節郭清を伴う右下葉切除術
b. 抗癌化学療法
c. 抗結核薬投与
d. 抗凝固薬投与
e. 化学放射線療法

原発性肺癌の治療法を決めるには？
患者さん側の因子など• 早期• 進行(局所)• 進行(全身)進行度(病期)

細胞の種類
(組織型)
• 小細胞癌• 非小細胞癌(扁平上皮癌・腺癌・大細胞癌)+・遺伝子異常(EGFR・ALK・ROS1・BRAF等)
・免疫チェックポイント発現(PD-L1)

4

原発性肺癌の主な組織型
小細胞癌(～15%)

大細胞癌(～10%)(small cell carcinoma)(large cell carcinoma)

早期に転移・放射線や抗癌剤有効多彩なホルモン分泌症状
非小細胞癌(non-small cell carcinoma/NSCLC)
扁平上皮癌(～30%)

腺癌(50%～)(squamous cell carcinoma)(adenocarcinoma)

肺門部発生が多い・喫煙者に多い(男>>女)
末梢発生の場合は空洞形成

末梢発生が多い・非喫煙者にも発生(男=女)ドライバー遺伝子変異(EGFR/ALK/ROS1/BRFA/NTRK)

原発性肺癌の治療法を決めるには？
患者さん側の因子など• 早期• 進行(局所)• 進行(全身)進行度(病期)

細胞の種類
(組織型)
• 小細胞癌• 非小細胞癌(扁平上皮癌・腺癌・大細胞癌)+・遺伝子異常(EGFR・ALK・ROS1・BRAF等)
・免疫チェックポイント発現(PD-L1)

5

原発性肺癌の病期分類(2017/1-)*2010年1月改訂(早期)

病期(進行期)I(A/B)

II(A/B)

III(A/B/C)

IV脳
＊腫瘍
腫瘍

腫瘍

＊

＊

骨肝臓等

*リンパ節転移(肺門まで)

小細胞癌*リンパ節転移(縦隔)

*癌性胸水

局所進行

進行限局型(LD)

進展型(ED)

原発性肺癌の”標準治療”- 手術 vs 放射線治療 vs 薬物治療 -• 手術• 局所療法• 放射線治療−−−• 全身療法

定位放射線治療(SBRT)
陽子線治療
重粒子線治療• 薬物治療− 細胞障害性薬剤(“抗癌剤”)− (分子)標的薬剤− 免疫療法6原発性肺癌の”標準治療”- 手術 vs 放射線治療 vs 薬物治療 -

• 手術

“早期”

• 局所療法• 放射線治療−−−• 全身療法

定位放射線治療(SBRT)
陽子線治療
重粒子線治療• 薬物治療− 細胞障害性薬剤(“抗癌剤”)− (分子)標的薬剤− 免疫療法

原発性肺癌の”標準治療”- 手術 vs 放射線治療 vs 薬物治療 -• 手術• 局所療法• 放射線治療−−−• 全身療法

定位放射線治療(SBRT)
陽子線治療
重粒子線治療“局所進行”(隣接臓器浸潤、肋骨等)• 薬物治療− 細胞障害性薬剤(“抗癌剤”)− (分子)標的薬剤− 免疫療法7原発性肺癌の”標準治療”- 手術 vs 放射線治療 vs 薬物治療 -

• 手術

Ｘ

• 局所療法
縦隔リンパ節転移(+)• 放射線治療−−−• 全身療法

定位放射線治療(SBRT)
陽子線治療
重粒子線治療“局所進行”(縦隔リンパ節転移)• 薬物治療− 細胞障害性薬剤(“抗癌剤”)− (分子)標的薬剤− 免疫療法

原発性肺癌の”標準治療”- 手術 vs 放射線治療 vs 薬物治療 -• 手術• 局所療法
縦隔リンパ節転移(+)• 放射線治療+ 抗癌剤(同時併用)−
定位放射線治療(SBRT)− 陽子線治療− 重粒子線治療• 全身療法“局所進行”(縦隔リンパ節転移)• 薬物治療− 細胞障害性薬剤(“抗癌剤”)− (分子)標的薬剤− 免疫療法8原発性肺癌の”標準治療”- 手術 vs 放射線治療 vs 薬物治療 -• 手術• 局所療法

高精度放射線治療
・定位放射線(“ピンポイント”)
・陽子線・重粒子線(“高線量”)• 放射線治療−−−• 全身療法

定位放射線治療(SBRT)
陽子線治療
重粒子線治療• 薬物治療− 細胞障害性薬剤(“抗癌剤”)− (分子)標的薬剤− 免疫療法

原発性肺癌の”標準治療”- 手術 vs 放射線治療 vs 薬物治療 -• 手術• 局所療法“早期”

高精度放射線治療
・定位放射線(“ピンポイント”)
・陽子線・重粒子線(“高線量”)• 放射線治療+ 抗癌剤(同時併用)−
定位放射線治療(SBRT)− 陽子線治療− 重粒子線治療• 全身療法• 薬物治療“局所進行”(隣接臓器浸潤、肋骨等)“局所進行”(縦隔リンパ節転移)− 細胞障害性薬剤(“抗癌剤”)− (分子)標的薬剤− 免疫療法9原発性肺癌の”標準治療”- 手術 vs 放射線治療 vs 薬物治療 -• 手術• 局所療法

高精度放射線治療
・定位放射線(“ピンポイント”)
・陽子線・重粒子線(“高線量”)• 放射線治療−−−• 全身療法

Ｘ

定位放射線治療(SBRT)
陽子線治療
重粒子線治療• 薬物治療

胸膜播種・(癌性)胸水
心膜播種・(癌性)心嚢水− 細胞障害性薬剤(“抗癌剤”)− (分子)標的薬剤− 免疫療法

国試問題
109E27

肺癌患者において放射線治療の適応でないのはどれか。
a. 限局型小細胞癌
b. 上大静脈症候群
c. 癌性胸膜炎
d. 骨転移e. 脳転移10原発性肺癌の”標準治療”- 手術 vs 放射線治療 vs 薬物治療 -• 手術• 局所療法

高精度放射線治療
・定位放射線(“ピンポイント”)
・陽子線・重粒子線(“高線量”)• 放射線治療−−−• 全身療法

Ｘ

定位放射線治療(SBRT)
陽子線治療
重粒子線治療• 薬物治療

胸膜播種・(癌性)胸水
心膜播種・(癌性)心嚢水− 細胞障害性薬剤(“抗癌剤”)− (分子)標的薬剤− 免疫療法

原発性肺癌の”標準治療”- 手術 vs 放射線治療 vs 薬物治療 -• 手術• 局所療法

高精度放射線治療
・定位放射線(“ピンポイント”)
・陽子線・重粒子線(“高線量”)• 放射線治療−−−• 全身療法

Ｘ

定位放射線治療(SBRT)
陽子線治療
重粒子線治療• 薬物治療− 細胞障害性薬剤(“抗癌剤”)− (分子)標的薬剤− 免疫療法全身転移11

原発性肺癌の”標準治療”- 手術 vs 放射線治療 vs 薬物治療 -• 手術• 局所療法“早期”“局所進行”(隣接臓器浸潤、肋骨等)

高精度放射線治療
・定位放射線(“ピンポイント”)
・陽子線・重粒子線(“高線量”)“局所進行”(縦隔リンパ節転移)• 放射線治療−−−• 全身療法

定位放射線治療(SBRT)
陽子線治療
重粒子線治療

胸膜播種・(癌性)胸水• 薬物治療

心膜播種・(癌性)心嚢水− 細胞障害性薬剤(“抗癌剤”)− (分子)標的薬剤− 免疫療法全身転移

原発性肺癌の”標準治療”
組 織 型
小細胞癌
I(A/B)
II(A/B)
進
行
度

IIIA

手術+抗癌剤限局型(LD)

放射線+抗癌剤

進展型(ED)IV

手術
手術+抗癌剤(N1まで)
放射線+抗癌剤(縦隔リンパ節転移/N2以上)

IIIB/C

遠隔転移
胸水(播種)
心嚢水(播種)

非小細胞癌(扁平上皮・腺・大細胞)

抗癌剤(+免疫チェックポイント阻害剤)

抗癌剤+(分子)標的薬剤・血管新生(抗VEGF抗体)
・ドライバー変異(EGFR・ALK・ROS1・BRAF阻害剤等)+免役療法剤(免役チェックポイント阻害剤)

12原発性肺癌の”標準治療”
組

織 型
非小細胞癌

小細胞癌
I(A/B)(扁平上皮・腺・大細胞)手術+抗癌剤手術

手術
II(A/B)進
行度

IIIA

手術+抗癌剤(N1まで)

限局型(LD)

放射線+抗癌剤

放射線+抗癌剤(縦隔リンパ節転移/N2以上)

IIIB/C

抗癌剤+(分子)標的薬剤

進展型(ED)IV
遠隔転移
胸水(播種)
心嚢水(播種)

抗癌剤(+免疫チェックポイント阻害剤)

・血管新生(抗VEGF抗体)
・ドライバー変異(EGFR・ALK・ROS1・BRAF阻害剤等)+
免役療法剤(免役チェックポイント阻害剤)

原発性肺癌の手術適応
手術(+術後治療)

小細胞癌

胸壁(肋骨)浸潤

肺内・肺門リンパ節転移(N1)
縦隔リンパ節転移(N2)

手術(+術後治療)

非小細胞癌

放射線+抗癌剤(同時併用)(手術?)

13原発性肺癌の標準手術- 肺葉切除+縦隔リンパ節郭清術 -気管気管支
上葉上葉中葉下葉下葉右下葉切除
 区域切除・部分切除

原発性肺癌の手術適応

胸壁(肋骨)合併切除

胸壁(肋骨)浸潤手術(+術後治療)

14国試問題
109A3075歳の女性。肺がん検診で胸部異常陰影を指摘され来院した。血液生化学および生理学的検査で特記すべき異常はない。気管支内視鏡検査を行い腺癌の診断を得た。全身検索で肺門・縦隔リンパ節転移と遠隔転移は認めなかった。胸部CTを示す。第一選択とする治療はどれか。
a. 縦隔リンパ節郭清を伴う左上葉切除術
b. 縦隔リンパ節郭清を伴う左肺全摘術
c. 放射線治療と抗癌化学療法との併用
d. 左上葉腫瘍核出術
e. 抗癌化学療法

肺癌の検査診断法

画像診断

病理学的診断(確定診断)

血液検査

必要度

備考胸部単純X線◎

・すべての基本(但し早期発見には不適)

胸部CT◎・胸部MRIは胸壁浸潤等の診断以外は不要

全身CT〇

頭部(脳)MRI◎

FDG-PET◎

喀痰細胞診○・肺門(中枢)型の診断には必須

気管支鏡

◎

・切除範囲決定にも必須

経皮生検(CT下)△

・上記にて診断がつかない末梢病変に縦隔リンパ節生検△・縦隔リンパ節転移の診断
・主に超音波気管支鏡下(EBUS)

腫瘍マーカー○・早期診断には不適・進行例の治療効果のモニタリング

・遠隔転移の検索に必要
・脳転移の検索は、頭部MRI>頭部CT15

国試問題
108D23

65歳の男性。胸部異常陰影を指摘され来院した。(中略)気管支内視鏡検査を行い左B3から肺生検で腺癌の診断を得た。この患者の手術適応を決定する上で有用ではないのはどれか
a. PET/CTb. 頭部造影MRI
c. 腫瘍マーカーd. 胸腹部造影CT
e. 腹部超音波検査

原発性肺癌の”標準治療”
組小細胞癌
I(A/B)
II(A/B)
進
行
度

IIIA

手術+抗癌剤限局型(LD)

放射線+抗癌剤

進展型(ED)IV

非小細胞癌(扁平上皮・腺・大細胞)手術
手術+抗癌剤(N1まで)

放射線+抗癌剤 放射線+抗癌剤(縦隔リンパ節転移/N2以上)

IIIB/C

遠隔転移
胸水(播種)
心嚢水(播種)

織 型

抗癌剤(+免疫チェックポイント阻害剤)

抗癌剤+(分子)標的薬剤
・血管新生(抗VEGF抗体)
・ドライバー変異(EGFR・ALK・ROS1・BRAF阻害剤等)+免役療法剤(免役チェックポイント阻害剤)

16

国試問題
110B44改

67歳の男性、咳嗽を主訴に来院した。胸部CTを示す。気管支内視鏡下に原発巣および縦隔リンパ節の生検を行い、扁平上皮癌の診断を得た。全身検索の結果、他に異常を認めない。最も適切な治療法はどれか。
a. 放射線療法と抗癌化学療法の併用
b. 腫瘍部分切除c. 抗癌化学療法
d. 右上葉切除
e. 右肺全摘

原発性肺癌の”標準治療”
組

非小細胞癌

小細胞癌
I(A/B)
II(A/B)
進
行
度

IIIA

(扁平上皮・腺・大細胞)手術+抗癌剤

手術
手術+抗癌剤(N1まで)

限局型(LD)

放射線+抗癌剤

放射線+抗癌剤(縦隔リンパ節転移/N2以上)

IIIB/C
進展型(ED)IV
遠隔転移
胸水(播種)
心嚢水(播種)

織 型

薬物療法

抗癌剤
(+免疫チェックポイント阻害剤)

抗癌剤+(分子)標的薬剤

・血管新生(抗VEGF抗体)
・ドライバー変異(EGFR・ALK・ROS1・BRAF阻害剤等)+免役療法剤(免役チェックポイント阻害剤)

17原発性肺癌の”標準治療”
組

織 型
非小細胞癌

小細胞癌

(扁平上皮・腺・大細胞)手術+抗癌剤I(A/B)

手術

手術
II(A/B)進行
度

手術+抗癌剤(N1まで)限局型(LD)

放射線+抗癌剤

IIIA

放射線+抗癌剤 放射線+抗癌剤(縦隔リンパ節転移/N2以上)

IIIB/CIV
遠隔転移
胸水(播種)
心嚢水(播種)

抗癌剤+(分子)標的薬剤

薬物療法

進展型(ED)

抗癌剤(+免疫チェックポイント阻害剤)

・血管新生(抗VEGF抗体)
・ドライバー変異(EGFR・ALK・ROS1・BRAF阻害剤等)+
免役療法剤(免役チェックポイント阻害剤)“がん”の薬物療法“自律性増殖を示し、浸潤・転移を起こす細胞(集団)”(autonomic growth)(invasion・metastasis)

他からのコントロールを失った無秩序な細胞増殖

悪性腫瘍(新生物)(malignant)(tumor, neoplasm)

転移(metastasis)(従来の)抗癌剤

浸潤(invasion)

細胞障害性薬剤(cytotoxic agent)
殺細胞性薬剤

正常細胞(強い)副作用(白)血球減少脱毛
粘膜障害

18原発性肺癌に対する”抗がん剤”の効果
組 織 型
非小細胞癌

小細胞癌
薬剤
(細胞障害性)(扁平上皮・腺・大細胞)

プラチナ製剤

プラチナ製剤(シスプラチン・カルボプラチン)+1剤(エトポシド・イリノテカン)(シスプラチン・カルボプラチン)+1剤(タキサン・ペメトレキセド等)≥ 50%

20-30%効果(奏効率)

緩和医療のみ

緩和医療のみ

延命効果
00.5

11.5

00.5

11.5

生存期間(年)

生存期間(年)“がん”の薬物療法“自律性増殖を示し、浸潤・転移を起こす細胞(集団)”(autonomic growth)

他からのコントロールを失った
無秩序な細胞増殖(invasion・metastasis)

標的薬剤(targeted/targeting agent)腫瘍(新生物)(tumor, neoplasm)“がん”の特徴(hallmarks)

転移(metastasis)(従来の)抗癌剤

浸潤(invasion)

細胞障害性薬剤(cytotoxic agent)殺細胞性薬剤

正常細胞(強い)副作用(白)血球減少脱毛
粘膜障害

19原発性肺癌に対する標的薬剤
標的作用機序と薬剤(商品名)・血管新生 (がんの”栄養”)
VEGF(血管内皮増殖因子)

抗VEGF抗体ベバシズマブ(アバスチン)

抗VEGFR-R2抗体

ラムシルマブ(サイラムザ)

・ドライバー変異 (がんの”根本原因”である遺伝子変異)
ゲフィチニブ(イレッサ)
エルロチニブ(タルセバ)
アファチニブ(ジオトリフ)
オシメルチニブ(タグリッソ)

EGFR阻害剤

EGFR(上皮成長因子)(チロシンキナーゼ阻害剤)

クリゾチニブ(ザーコリ)
アレクチニブ(アレセンサ)
セリチニブ(ジカディア)

ALK阻害剤

ALK(チロシンキナーゼ阻害剤)

ROS1阻害剤

ROS1

クリゾチニブ(ザーコリ)(チロシンキナーゼ阻害剤)

BRAF(+MEK)阻害剤

BRAF(セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤)

ダブラフェニブ(タフィンラー)+ トラメチニブ(メキニスト)

血管新生と抗VEGF(-R)阻害剤• “がん”の増殖には血管新生(VEGF=促進因子)が必要
Vascular Endothelial Growth Factor(血管内皮細胞増殖因子)

腫瘍縮小(“兵糧攻め”)
血管新生

VEGF

腫瘍によるVEGF産生

VEGF阻害剤  血管新生阻害(抗VEGF抗体・抗VEGF受容体抗体)

肺がんに対する血管新生阻害剤
VEGF(血管内皮増殖因子)

抗VEGF抗体ベバシズマブ(アバスチン)

抗VEGFR-R2抗体

ラムシルマブ(サイラムザ)20肺癌での”ドライバー変異”と阻害剤- 日本人の肺腺癌におけるドライバー変異 NTRKチロシンキナーゼ阻害剤

RETチロシンキナーゼ阻害剤

エヌトレクチニブ、ラロトレクチニブ

NTRK 0.2 - 3.3%

セルペルカチニブ

RET 1.9%

EGFRチロシンキナーゼ阻害剤
ゲフィチニブ・エルロチニブ
アファチニブ・ダコミチニブ
オシメルチニブ

EGFR 53.0%1)

METチロシンキナーゼ阻害剤
テポチニブ、カプマチニブ

パネル検査

MET(ex14) 3 – 4%

BRAFキナーゼ阻害剤

ダブラフェニブ+ MEK阻害剤(トラメチニブ)

BRAF > 2%1)
ROS1 1.2% 2)

次世代シークエンサー(Next generation sequencing)

ROS1チロシンキナーゼ阻害剤

クリゾチニブ、エヌトレクチニブ

ALK 3.4%1)

ALKチロシンキナーゼ阻害剤
クリゾチニブアレクチニブ、セリチニブ
ロルラチニブ、ブリガチニブ

HER2 1.9%1)
KRAS 9.4%1)

KRAS(G12C)阻害剤
ソトラシブ

1) Kohno et al., Nat Med 2012, 18:375-7.
2) Takeuchi et al., Nat Med 2012, 18:378-81
3) Salgia R. Mol Cancer Ther 2017, 16:555-65

がん免疫とチェックポイント
CD8+
がん免疫(細胞性免疫)細胞障害性Tリンパ球
cytotoxic T-lymphocyte
(CTL)

活性化

がん細胞(前がん細胞)
抗原提示
がん抗原

抗原提示細胞antigen presenting cell (APC)(樹状細胞dendritic cell/DC等)

21がん免疫とチェックポイント
CD8+細胞障害性Tリンパ球

がん免疫

cytotoxic T-lymphocyte(CTL)(細胞性免疫)

”逃避”

活性化

PD-1

CTLA-4PD-L1
がん細胞(前がん細胞)抗原提示
がん抗原“ブレーキ”(免疫チェックポイント)

抗原提示細胞antigen presenting cell (APC)(樹状細胞dendritic cell/DC等)

免疫チェックポイントと阻害剤
CD8+
細胞障害性Tリンパ球

がん免疫

cytotoxic T-lymphocyte(CTL)(細胞性免疫)
PD-1

PD-L1

活性化

CTLA-4がん細胞(前がん細胞)抗原提示
がん抗原“ブレーキ”(免疫チェックポイント)

抗原提示細胞antigen presenting cell (APC)(樹状細胞dendritic cell/DC等)
阻害剤(抗CTLA-4抗体・抗PD-1/L1抗体)

22

免疫チェックポイントと阻害剤- 日本での承認状況(2021年08月時点) -抗CTLA-4抗体

抗PD-1抗体

抗PD-L1抗体

イピリムマブ

ニボルマブ

ペムブロリズマブ

悪性黒色腫

○

○

○

腎細胞癌

○

○

○

尿路上皮癌
非小細胞癌

○

○

○

○

○

頭頚部癌

○

○食道癌1)○○

胃癌○結腸・直腸癌2)

○

○

○
○
○

○

○

○

○

乳癌3)
メルケル細胞癌
MSI-Hの固形癌

アベルマブ

○

肝細胞癌
ホジキンリンパ腫

デュルバルマブ○小細胞癌
悪性胸膜中皮腫

アテゾリズマブ

○
○

○

○
○
○

1) PD-L1陽性の食道扁平上皮癌; 2) 高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-High)の結腸・直腸癌
3) PD-L1陽性のホルモン受容体陰性かつHER2陰性の乳癌

国試問題
110D43改

72歳の女性、咳嗽を主訴に来院した。既往歴に特記すべきことはない。胸部CTおよび気管支鏡下に行った穿刺細胞診を別に示す。
また胸腔穿刺により胸水より同様の細胞が得られた。頭部MR・FDG/PETで他に異常を認めない。適切な治療法はどれか。
a. 縦隔リンパ節郭清を伴う右下葉切除術
b. 抗癌化学療法
c. 抗結核薬投与
d. 抗凝固薬投与
e. 化学放射線療法

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