第6回腫瘍・血液内科勉強会

多発性骨髄腫（Multiple Myeloma：MM）

2015年10月15日（木）別館6階会議室

多発性骨髄腫（MM）とは§ 形質細胞が腫瘍化し、骨髄で増殖する血液がん– 異常な抗体（M蛋白）を産生§ リンパ腫・白血病についで多い– 発症年齢が高い：発症年齢中央値 66歳– 年齢調整罹患率（2011年）：男性 2.9人/10万人§ 治癒させることはできないが治療は可能– 生存期間• 5年生存率:25%• 10年生存率:

3-5%• 生存期間中央値:3-4年

5-10年前

現在は？

女性 2.4人/10万人

造血幹細胞から形質細胞への分化
骨髄

造血幹細胞
骨髄系幹細胞

リンパ系幹細胞待機抗体

異物が入ってくると血管（末梢血）

攻撃
刺激

好中球
好酸球
好塩基球
単球

赤血球 血小板

TBリンパ球

白血球

形質細胞

リンパ節

多発性骨髄腫における異常形質細胞
多発性骨髄腫の溶骨性病変

M蛋白（役に立たない抗体）を産生

Suzuken Hpより骨髄腫細胞

三愛病院Hpより
滋賀医科大学分子診断病理Hpより

骨髄中で形質細胞が腫瘍化

正常な抗体（免疫グロブリン）の分類
（重鎖）
（軽鎖）

軽鎖（L鎖）
重鎖（H鎖）

M蛋白の型による骨髄腫の分類
IgA
重鎖（H鎖）
による分類

IgG
IgD

＋軽鎖（L鎖）による分類

κ鎖λ鎖例）：
IgG κ型

IgM

・重鎖より遊離し血清中を流れる。
→ 血清遊離軽鎖（FLC）
軽鎖（L鎖）
重鎖（H鎖）

・遊離した軽鎖は糸球体を通過し、・尿中に排泄される。
→ 尿中ベンスジョーンズ蛋白日本人におけるM蛋白の型の割合
κ型軽鎖

λ型軽鎖

合計比率

IgG型

463276739

59.1％

IgA型

145127272

21.8％

IgM型

1120.2％IgD型

638443.5％

BJ型＊

82

82

16413.1％

混在型

1560.5％型不明型

1410241.9％

712（56.9％）

539（43.1％）

1,251

―

計

＊ BJ（ベンスジョーンズ）型：軽鎖（L鎖）のみのM蛋白を産生

多発性骨髄腫（MM）とは§ 形質細胞が腫瘍化し、骨髄で増殖する血液がん– 異常な抗体（M蛋白）を産生§ リンパ腫・白血病についで多い– 発症年齢が高い：発症年齢中央値 66歳– 年齢調整罹患率（2011年）：男性 2.9人/10万人§ 治癒させることはできないが治療は可能– 生存期間• 5年生存率:25%• 10年生存率:

3-5%• 生存期間中央値:

3-4年

5-10年前

現在は？

女性 2.4人/10万人

多発性骨髄腫の年齢別罹患率（2011年）
年齢調整罹患率

男性：2.9人/10万人

女性：2.4人/10万人

発症年齢中央値：66歳

10万人
あたりの患
者数

社内教育資料

多発性骨髄腫の生存率 (2001-2010)

Overall survival from diagnosis for all patients

Overall survival from diagnosis for patients

全年齢

≧ 65歳

1.0

1.0

0.9

0.9

Proportion Surviving

0.8

0.8

2006-2010

0.7

0.7

0.6

2006-2010

0.6
0.5

0.5

p=0.0020.4

2001-2005

0.3

0.4

0.2

0.2

0.1

0.1

0.0

p＜0.001

0.3

01

2

3
4
5
678
Follow up from Diagnosis (Years)

9

100.0

2001-2005

012345678
Follow up from Diagnosis (Years)

9Leukemia 2014 ;28:1122-112810社内教育資料

多発性骨髄腫の生存率 (2001-2010)
OS comparison between patients receiving one of the newer drugs as part ofinitial therapy and patients not receiving one of these regimens in 631(62% of 1021 in whom treatment data was available).
1.0
0.9
Received novel agent at diagnosis

Proportion Surviving

0.8
0.7
0.6
0.5
0.40.3p＜0.0010.2

No novel agent at diagnosis

0.1
0.0012345678
Follow up from Diagnosis (Years)

生存期間中央値910

Received novel agent

No novel agent

7.3 年

3.8 年

Leukemia 2014 ;28:1122-1128

多発性骨髄腫の病態

M蛋白

骨髄腫細胞

多発性骨髄腫の症状：造血抑制
骨髄中を骨髄腫細胞が埋め尽くすために正常な血液細胞がつくられなくなる

貧血になりやすくなる
めまい、だるさ、疲れやすさ、息切れ、
動悸 など

感染しやすくなる

出血しやすくなる
血が止まりにくくなる

発熱、かぜによる咳や青あざ、鼻血、のどの痛み、尿路感染症、 歯茎から口内炎 など
出血 など

多発性骨髄腫の症状：M蛋白
M蛋白が大量につくられるために正常な抗体（IgG）が減ったり臓器の機能が低下する

正常な抗体が少なくなる

血液中にM蛋白が溜まり血液をドロドロにする

腎臓、心臓、神経、消化器などに沈着する

感染しやすくなる過粘稠度症候群

腎障害,アミロイドーシス

発熱、かぜによる咳や喉の痛み、尿路感染症、口内炎 など

頭痛、目が見えにくくなるなど尿が減る、むくみ、不整脈、手足のしびれ、下痢 など+心：不整脈（突然死）多発性骨髄腫の症状：骨破壊
骨髄腫細胞によって骨の新陳代謝（破壊と形成）のバランスが崩れる

骨がもろくなる

血液中にカルシウムが溶け出す

骨折

高カルシウム血症

腰や背中の痛みなど

口が渇く、尿が異常に増える、便秘、ぼんやりする など

多発性骨髄腫の骨病変• Osteopenia（骨減少症）• 骨の抜き打ち像（Punched out shadow）

多発性骨髄腫の溶骨性病変

頭蓋骨に多く、骨盤、鎖骨､肩甲骨などで認められる• 溶骨性変化
脊椎骨の溶骨性変化→圧迫骨折

多発性骨髄腫における骨代謝
単球
前駆破骨細胞
分化

RANK

間質細胞

破骨細胞

刺激
RANKL

骨芽細胞

VLA-4・MIP-1

抑制

骨形成

酸性環境

骨吸収
骨髄腫細胞

骨細胞
骨基質

多発性骨髄腫の基本的な検査
検査法

確認する内容診察●これまでにかかった病気と受けた治療（特にがんの治療）

血液検査●血液細胞（赤血球、白血球、血小板）の数●M蛋白、それ以外の蛋白（アルブミン・β2ミクログロブリン）→ 血清蛋白分画・血清免疫電気泳動・血清免疫固定法●血清遊離軽鎖（FLC）●カルシウム量●肝臓や腎臓などの機能尿検査●尿中M蛋白（ベンスジョーンズ蛋白）

骨髄検査●骨髄腫細胞の割合、表面抗原解析（CD38）、染色体検査

骨レントゲン
脊椎MRI検査●骨の状態（骨折の有無、骨のもろさ）

8

M蛋白の検出法㻃㻃8ඞ␷ᅖᏽ㞹ẴὃິἪ㻃㻃㻃 ཋ⌦䛵ᨥᣚమ㞹ẴὃິἪ䛱䜎䜐ムᩩ䜘ฦ㞫䛝䛥䛴䛧䟾ᨥᣚమ୕䛱┘Ⓩ䛮䛟䜑≁␏ᢘ⾉ΰ䜘ష⏕䛛䛡䛬ඞ␷ᅖᏽ㻃䜘⾔䛌䜈䛴䛭䟾㻰 ⺦Ⓣ䛴ྜྷᏽ䜊㐿ఎᆵ䜘᭯䛟䜑⺦Ⓣ䛴ྜྷᏽ䟾᳠ฝ䛱䛵䛓䜕䜇䛬᭯ຝ䛰ᡥṹ䛮䛰䜐ᚋ䜑䚯≁䛱᚜㔖䛰㻰 ⺦Ⓣ䛴ྜྷᏽ䜊々ᩐ䛴 㻰 ⺦Ⓣ䛴Ꮛᅹ䛟䜑ౚ䛰䛯䛭ጸງ䜘Ⓠᥱ䛟䜑䚯ඞ␷㞹ẴὃິἪ䛭䛵ᢘཋᢘమ䛒᭩㐲Ẓ䛴䛮ඞ␷ᅖᏽ㞹ẴὃິἪ㻃㻃䛙䜓䜄䛭ᣉᩋ䛝䛬ỷ㜾⥲䜘ᙟᠺ䛟䜑䛴䛱ᑊ䛝䟾ᮇἪ䛴ሔྙ䟾ᢘཋ୕䛭├᥃ཬᚺ䛟䜑䛥䜇ᢘమ㐛๨䛭⾔䛌ᚪこ䛒䛈ཋ⌦䛵ᨥᣚమ㞹ẴὃິἪ䛱䜎䜐ムᩩ䜘ฦ㞫䛝䛥䛴䛧䟾ᨥᣚమ୕䛱┘Ⓩ䛮䛟䜑≁␏ᢘ⾉ΰ䜘ష⏕䛛䛡䛬ඞ␷ᅖᏽ䜑䚯䛣䛴䛥䜇䟾ムᩩ䛵䛈䜑⛤ᗐᕵ㔐䛝䛬᭩㐲Ẓ䛱䛰䜑䜎䛌ㄢᩒ䛟䜑䚯㻃䜘⾔䛌䜈䛴䛭䟾㻰⺦Ⓣ䛴ྜྷᏽ䜊㐿ఎᆵ䜘᭯䛟䜑⺦Ⓣ䛴ྜྷᏽ䟾᳠ฝ䛱䛵䛓䜕䜇䛬᭯ຝ䛰ᡥṹ䛮䛰䜐ᚋ䜑䚯≁䛱᚜㔖䛰㻃 ⺦Ⓣ䛴ྜྷᏽ䜊々ᩐ䛴 㻰 ⺦Ⓣ䛴Ꮛᅹ䛟䜑ౚ䛰䛯䛭ጸງ䜘Ⓠᥱ䛟䜑䚯ඞ␷㞹ẴὃິἪ䛭䛵ᢘཋᢘమ䛒᭩㐲Ẓ䛴䛮㻰㻃 㻃 㻃 㻃 ᝀ⩽䠌々ྙᆵ䟺㻬㼊㻤㻐䃐䟾㻬㼊㻪㻐䃐䟻㻰 ⺦Ⓣ⾉⑍㻃䛙䜓䜄䛭ᣉᩋ䛝䛬ỷ㜾⥲䜘ᙟᠺ䛟䜑䛴䛱ᑊ䛝䟾ᮇἪ䛴ሔྙ䟾ᢘཋ୕䛭├᥃ཬᚺ䛟䜑䛥䜇ᢘమ㐛๨䛭⾔䛌ᚪこ䛒䛈血清蛋白分画㻃
6 䜑䚯䛣䛴䛥䜇䟾ムᩩ䛵䛈䜑⛤ᗐᕵ㔐䛝䛬᭩㐲Ẓ䛱䛰䜑䜎䛌ㄢᩒ䛟䜑䚯㻃→ M蛋白の有無を確認㻃ᮇឺᛮ 㻰 ⺦Ⓣ⾉⑍䟺㻰㻪㻸㻶䟻䛰䛯䛱䜅䜏䜒䜑䚯㻃 㻃 㻰 ⺦Ⓣ䛱䛐䛗䜑ඞ␷䜴䝱䝚䝮䝷䛴ቌຊ䟺༟ୌ䜳䝱䌝䝷ᛮ䟻䛵䟾ᙟ㈹⣵⬂䛴䠃䛪䛴䜳䝱䌝䝷䛦䛗䛴ቌṢ䜘ណ࿝䛝䛬䛊䜑䚯㻃ᝀ⩽⾉ΰ㻃㻃 㻃 㻃 㻃 ᝀ⩽䠌々ྙᆵ䟺㻬㼊㻤㻐䃐䟾㻬㼊㻪㻐䃐䟻㻰 ⺦Ⓣ⾉⑍㻃⺦Ⓣ᯹Ⰵ㻃㻃ᝀ⩽⾉ΰ䟺㻔㻓ಶᕵ㔐䟻㻃ᝀ⩽⾉ΰ㻃䐖㻃ඞ␷ᅖᏽ㻃⺦Ⓣ᯹Ⰵ㻃ᢘ㻬㼊㻤䟺䃇㻃 㙈䟻⾉ΰ㻃ᝀ⩽⾉ΰ䟺㻔㻓ಶᕵ㔐䟻㻃䐘䐗㻃䐖㻃ඞ␷ᅖᏽ㻃㻃 㻃 㻳㻶䠌㻬㼊㻪 ᆵኣⓆᛮ㦭㧂⭐㻃

IgG型骨髄腫㻃䐘䐗㻃䐛㻃 ⺦ⓉḖஇᆵ䠌㻃 ḿᖏ⾉ΰ䛱䛐䛊䛬᳠ฝ䛛䜒䜑≁ᏽ䛴⺦Ⓣᠺฦ䛒䟾⛝䛱䟾ධ䛕Ḗዯ䛟䜑ሔྙ䛒䛈䜑䚯ኣ䛕䛵඙ኮᛮ⑄ᝀ䛭䛈䜑䚯㻃㻃

血清免疫電気泳動→ M蛋白の種類を同定䐜㻃 ඞ␷୘ධ⑍ᆵ䠌㻃 ཋⓆᛮ䛐䜎䛹⤣Ⓠᛮඞ␷୘ධ⑍ು⩄䛭䜅䜏䜒䟾๑⩽䛵⏐⏍䛴඙ኮⓏḖዯ䟾ᚃ⩽䛵ᇱ♇⑄ᝀ䛴ᙫ㡢䛱䜎䜑⏐⏍䛴఩ୖ䛭䛈䜑䛮⩻䛎䜏䜒䛬䛊䜑䚯㻃㻃ᢘ㻬㼊㻪䟺䃉㻃 㙈䟻⾉ΰ㻃ᢘ㻬㼊㻤䟺䃇㻃 㙈䟻⾉ΰ㻃

IgA・IgG型骨髄腫

ᢘ㻬㼊㻰䟺䃒㻃 㙈䟻⾉ΰ㻃
血清免疫固定法ᢘ㻬㼊㻪䟺䃉㻃㙈䟻⾉ΰ㻃䐘䐗㻃 䐖㻃→ 微量なM蛋白・複数のM蛋白を検出ᢘ䃐㙈⾉ΰ㻃
ᢘ㻬㼊㻰䟺䃒㻃 㙈䟻⾉ΰ㻃

血清遊離軽鎖（FLC：Free light chain）● M蛋白の検出感度が高く、形質細胞異常症のスクリーニング検査としては血清蛋白電気泳動・免疫固定法とともに必須の検査である。
● FLCは、軽鎖産生形質細胞異常症（LCMM, ALアミロイドーシス）と、微量M蛋白産生形質細胞異常症（微量分泌型骨髄腫，非分泌型骨髄腫）の診断にとくに有用である。
● FLCのκ鎖/λ鎖比（正常免疫グロブリンの軽鎖とM蛋白の軽鎖の比）の異常は、MGUS、無症候性骨髄腫、骨の孤立性形質細胞腫の病勢進展の予後因子として重要である。
● 迅速な治療奏効の判断と再発の初期徴候を知る上で有用であり、またκ鎖/λ鎖比の正常化は厳格な完全奏効（stringent CR；sCR）の判定に必要である。

FLCによる病勢予測
正常値
遊離κ鎖：2.42-18.92 mg/L
遊離λ鎖：4.44-26.18 mg/L
κ/λ鎖比：0.248-1.804• くすぶり型骨髄腫（無症候性骨髄腫）では、① 血清M蛋白 ≥ 3g/dl② 骨髄中の骨髄腫細胞 ≥ 10%③ κ/λ比 ≤ 0.125 もしくは ≥ 8→ 全てを満たせば、5年で76%が症候性骨髄腫へ進行
Blood 2008; 111: 785-789

染色体検査l 種々の染色体・遺伝子異常が、疾患の発症と病態形成に関与しており予後を推定する重要な因子である。
l G分染法による染色体異常の検出率は10〜30%と低いが診断時に必須の検査であり、FISH法は特異的異常を検出するのに有用である。
l 染色体異常には数的異常と質的異常（転座・欠失・増幅）があり、14q32に座する免疫グロブリン重鎖遺伝子の転座を55〜75%に認める。

高リスク群（Unfavourable risk)
FISH法による t(4;14)，t(14;16) or t(14;20)
FISH法による 17p13欠失, 1q21増幅
低二倍体（Hypodiploidy)
Gバンド法による13番染色体欠失、または異数性＊（aneuplaoidy）
標準リスク（Favourable risk）
高リスク群としての異常所見がなく、下記の異常を認める
高二倍体（hyperdiploidy），FISH法によるt(11;14) or t(6;14)＊異数性とは、ある染色体の数に増減を認める状態をさす

多発性骨髄腫の種類
IMWG（国際骨髄腫作業グループ）分類（2003年）
種類

血清M蛋白

骨髄腫細胞特徴

本態性M蛋白血症（MGUS）

3g/dL未満

10%未満

少量のM蛋白がみられるが、症状はなく、症候性骨髄腫に進行する可能性がある

無症候性骨髄腫（くすぶり型）

3g/dL
以上

10%以上

症状はないものの、M蛋白、骨髄腫細胞がみられ、多くが症候性骨髄腫に進行する

症候性骨髄腫ありあり

M蛋白、骨髄腫細胞の増加とともに、臓器障害による症状がみられ、治療を必要とする

非分泌型骨髄腫ー

10%以上

M蛋白はみられないが、症候性骨髄腫と同様の症状がある

年1％の割合で症候性骨髄腫へ進行する
年10％の割合で症候性へ進展するという報告あり

臓器障害「CRABO」
障害

Calcium elevation
Renal dysfunction
AnemiaBone disease
Other

数値、症状
高カルシウム血症

11mg/dL＜

腎障害

クレアチニン
2mg/dL＜

貧血

ヘモグロビン＜10g/dL

骨病変

溶解性病変または骨粗鬆症

アミロイドーシス＊
過粘調症候群etc.
＊アミロイド：M蛋白が変性（分解）したもの。
組織に沈着し、アミロイドーシスを来す。

多発性骨髄腫の病期分類（1）Durie & Salmon病期分類＊ただし、腎障害例では各病期間に生存期間の差がみられない。

多発性骨髄腫の病期分類（2）
ALB：活動性と逆相関
β2MG：腫瘍体積と相関
LDH：腫瘍量と相関

ISS病期分類

多発性骨髄腫の経過と治療開始
病期Ⅱ or Ⅲ・CRABOに応じて治療を開始→ 治療目標は症状緩和・延命（共存）
経過観察
無症状

Ｍ
蛋
白（g/dL）

治療
CRABOが出る
症候性骨髄腫へ移行またはstage進行＊MGUSまたは無症候性骨髄腫

難治性の再発再発

安定期
時間＊病勢の進行がない症例の10年生存率：80％

多発性骨髄腫の治療戦略
n寛解導入療法
プラトー期の達成・維持

骨髄腫細胞の減量
多剤化学療法（年齢・QOLも考慮）
自家移植併用大量化学療法

免疫固定法での血清・尿中M蛋白が陰性化（CRを達成）

n維持療法
再発の遅延生存期間の延長を期待

n 支持療法：合併症治療や副作用対策
QOLの改善ビスフォスフォネート・放射線照射等

IMWGの治療効果判定基準
sCR
厳密完全奏効●CR基準を満たす●FLC（遊離軽鎖比）（κ/λ）が正常●骨髄中からクローン性細胞が消失

CR完全奏効●免疫固定法により血清・尿中M蛋白が陰性●形質細胞腫が消失●骨髄細胞中の形質細胞が5%以下

VGPR●血清・尿中M蛋白が免疫固定法では陽性、免疫電気泳動では陰性非常に良い部分奏効 ●血清M蛋白が90%以上減少かつ尿中M蛋白が100mg/24h未満
PR
部分奏効●血清M蛋白が50%以上減少かつ尿中M蛋白が90%以上減少、または200mg/24h未満もしくはFLCレベル間の差に50%以上の減少●形質細胞の50%以上の減少

SD
安定●いずれの基準も満たさないPD
増悪●以下の項目いずれかがbaselineより25%以上増加
・血清M蛋白・尿中M蛋白・FLCレベル間の差・新規骨病変/軟部組織病変の出現、増大・高カルシウム血症

骨髄腫に対する（旧）化学療法

メルファラン（M, L-PAM）

MP療法
CP療法
VAD療法
CVP療法
MVP療法

プレドニゾロン
（PSL）

ビンクリスチン
（VCR）

アドリアマイシン（ADM）

デキサメタゾン（DEXA）

シクロ
フォスファミド（CPA）

新規骨髄腫治療薬の特徴
サリドマイド（Thal）
作用機序

レナリドミド（Len）

ポマリドミド（Pom）

ボルテゾミブ（Bor）
プロテアソーム阻害薬

免疫調節薬

投与経路

経口

経口

経口

注射

骨吸収抑制効果

あり

あり

あり

あり

骨新生促進効果

なし

なし

なし

あり

--○

副作用
末梢神経障害
血球減少

-

○

○

○

血栓症

○

○

○

-

その他

眠気
催奇形性

皮疹
催奇形性

皮疹
催奇形性

帯状疱疹
間質性肺炎

可能

減量が必要

可能

可能

腎障害時の投与

免疫調節薬（IMiDs）の作用機序プロテアソーム阻害薬の作用機序

I-kB
分解阻害

プロテアソーム
可逆的競合阻害ボルテゾミブ（Bor）

非可逆的結合阻害

カーフィルゾミブ（CFZ）
・Bor不応患者でも有効
・末梢神経障害を生じにくい・国内未承認

多発性骨髄腫の治療アルゴリズム（<65才）＊

サルベージ治療＊維持療法として、少量レナリドマイドなど

移植適応のある初発症候性骨髄腫患者
移植適応のある初発症候性骨髄腫（65歳未満，重篤な合併症なし，心肺機能正常）

推奨導入療法

推奨導入療法その他の導入療法

新規薬剤を含む
2剤導入療法

新規薬剤を含む
3剤導入療法

BD, Ld
（3~4コース）

BAD, BTD（3~4コース）

従来の治療：VAD, HDD
新規薬剤を含む治療：
CBD, TD, TAD, BLd（3~4コース）

奏効
G-CSF単独、または大量エンドキサン療法＋G-CSF
大量Mel療法/自家移植
経過観察、または臨床試験による地固め・維持療法
一部の症例ではタンデム移植

骨髄腫に対する造血幹細胞移植
・auto-PBSCT（自家末梢血幹細胞移植）◦ 大量メルファラン療法後の骨髄救済目的◦ 65歳以下の患者に対する第一選択治療法◦ cure（治癒）の治療ではなく、PFS（無増悪生存期間）、OS（全生存期間）を延長させる治療として位置付け→可能な限り腫瘍量を減らすことを目的

・allo-SCT（同種造血幹細胞移植）◦ 移植関連死が多く（30%前後）、標準的治療ではない

移植非適応の初発症候性骨髄腫患者
移植非適応の初発症候性骨髄腫（65歳以上、重篤な臓器障害あり、移植拒否）

推奨治療？

その他治療法MPB療法
MPT療法（9コース継続）

・従来の治療MP, CP, VAD, HD-DEXA（プラトー期まで継続 ）・新規薬剤レジメン＊

Bd, Td, Ld, MPL, MPTB, CTd
奏効

経過観察または臨床試験による維持療法

・Ld療法 > MPT療法（FIRST試験）
・Bor併用レジメン：2剤 > 3剤
（Phase IIIB UPFRONT Trial）
・Bd療法：5ws > 3ws ?（実臨床）＊従来の化学療法はプラトー期まで継続して終了するが、新規薬剤レジメンでは指摘投与期間に関するエビデンスはない。

高齢者におけるBor併用レジメンの比較

Niesvizky R, et al. J Clin Oncol. 2015. [Epub ahead of print]Bor併用レジメンの比較：結果
IIIBofTrialof Three
Bortezomib-Based
Myeloma
Regimens
Phase Phase
IIIB Trial
Three
Bortezomib-Based
Myeloma
Regimens

A

0.8

0.8

0.6

0.6

0.4

0.4

0.2

0.2

006n
VD
168
VTD
167
VMP
167

B

B

1.0

Overall Survival(proportion)
Overall Survival(proportion)

1.0

Survival (proportion)
Progression-Free
Survival (proportion)

1.0

VD
VTD
VMP

Events, Events,MedianMedian
PFS, PFS,n (%) n (%)monthsmonths
95% CI 95% CI
16896(57)14.7
12.0 to 18.6
96 (57)14.7
12.0 to 18.6
167
78(47)
15.4
12.678 (47)15.4
12.6 to 24.2 to 24.2
167
17.3
14.8 to 20.3
91 (54) 91 (54) 17.3
14.8 to 20.3

126

12 24
18 30
24 36
30 42
36 48
42 54
48 60
54 66
60
1866(months)
Time Time(months)
No. of patientsremaining
patients
remaining
VD 168 104
168 65
104 40
65 30
40
Event
VTD 167167
57 33
40895789 40
VMP 167 109167 71
109 4671 23
46

1.00.80.80.6

0.60.40.40.20.2006

126

nVD
168
VTD
167
VMP
167

12 24
18 30
24 3630 42
36 48
42 54
48 60
54 66
60
18(months)
Time Time(months)
No. of patientsremaining
No. of patientsremaining
168 122136 99122 91
99
VMP VD 168 136
VD
VTD 167 132
167 115132 103115 103
VTD
93(nVMP= 163)
VMP 167 143
167 133
143 113133 104
113

20 VD
151510510
26
16168(n = 7165)
1212675 VTD
8(n =158)
446

Grade ≥3 AE

78%

87%

83%

FaSgue11%12%8%

Diarrhea

11%

5%

10%

3020332623

VD
VTD
VMPOS,Events, Events,MedianMedianOS,n (%) n (%)monthsmonths
95% CI 95% C
168
68(40)
49.8
35.7 to68 (40)49.8
35.7 to NE
167
62(37)
51.5
38.5 to62 (37)51.5
38.5 to NE
167
53.1
41.1 to66 (40) 66 (40) 53.1
41.1 to NE

91
79
93
83
104

79
66
83
64
78

66
54
64
4478
503554
2644
3650

35
20
26
12
36
21520
312
2153

2. Kaplan-Meier(A) progression-free(PFS)(B)and(B) overall
the intent-to-treat
population.
NE,estimable;
not estimable. FigKaplan-Meieranalysisanalysisof (A) ofprogression-freesurvivalsurvival(PFS) andoverall
survivalsurvival(OS) in(OS)the inintent-to-treat
population.
NE, not
VD,PN
22%
27%
20%
bortezomib-dexamethasone;
VMP,bortezomib-melphalan-prednisone;
VTD,bortezomib-thalidomide-dexamethasone.
mib-dexamethasone; VMP, bortezomib-melphalan-prednisone; VTD, bortezomib-thalidomide-dexamethasone.

2剤併用＞3剤併用

163)withindied within
30of
days
thedoselast ofdoseof study
respect
hrombosis
and pulmonary
embolismwere(!
low5%(!all6%5%all arms).
163)
30 daystheof
last
study
drug, drug,respectively;bosis
and pulmonary
embolism
were 10%lowarms).
Pneumonia
6% diedndividual!Neutropenia
4wereAEsinfrequent;were infrequent;
however, grade! 4 thromone patientinarm
eachwerearm deemed
were deemed
treatment
dual
grade grade! 4 AEs
however,thromdeaths
in oneinpatientin eachtreatment
relatedrelateby
2% grade ! 43%
19% deaths
bocytopenia
rates appearedwith VMPof 165];
investigators(naturalpneumonia,and cardiac
reopenia
rates appeared
higherhigherwith VMP(VD, (VD,
1% [21%of [2165];
investigators(naturalcauses,causes,
pneumonia,
and cardiac
arrest,arrest,
respecNiesvizky
R,etal.
JClin
Oncol.
2015.
[Epubaheadofprint]
DisconSnuaSon
29%
38%
34%
VTD,
[2 of VMP,158]; VMP,7%of 163]).
1% [21%of 158];
7% [11of[11163]).
One second
primary
malignancy
was reportedtively).tively).
One second
primary
malignancy
was reported(VMP:(VMPun-再燃後のサルベージ治療
・Bor
・Bor + DEXA（再投与）・High-dose CPA
・Len + DEXA
・Pom + DEXA（Borおよび免疫調節薬を含む2度治療歴のある患者）
・Panobinostat* + Bor + DEXA・CFZ + DEXA（国内未承認） etc.
＊パノビノスタット：ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害薬･･･ヒストンをアセチル化したままの状態にすることにより、DNAとヒストンが離れた状態を維持することが出来、がん抑制遺伝子の発現が高まることにより抗腫瘍効果を発揮する。

がん抑制遺伝子発現骨病変に対する治療薬
皮下注製剤
即効性
発熱などの急性反応が少ない
腎機能に影響を与えにくい
低Ca血症を来しやすい

単球

デノスマブ
（ランマーク®）

前駆破骨細胞静注製剤
生存率を改善する？
骨沈着し長期間残存低Ca血症を来しにくい

分化RANK

間質細胞

破骨細胞

刺激

遅効性（3-4日）
発熱などの急性反応あり腎機能に影響を与える

RANKL

骨芽細胞

VLA-4・MIP-1抑制

骨形成酸性環境

骨吸収
骨髄腫細胞

ゾレドロン酸（ゾメタ®）

骨細胞
骨基質多発性骨髄腫患者さんの生活上の指導点
骨に負担をかけない
適度な運動
食事の栄養バランス
感染症予防
水分補給
十分な休息と睡眠