産業医科大学5回生病院実習講義- 国試からみた呼吸器外科病院実習 1. 医療と関連法規
2. 臨床試験とEBM
3. がんの分子生物学と薬物療法
4. 肺腫瘍総論
5. 肺癌の診断
6. 肺癌の治療
7. 縦隔疾患
8. 胸膜疾患
9. 救急疾患
10.実践編産業医科大学第２外科・田中文啓

産業医科大学5回生病院実習講義- 国試からみた呼吸器外科病院実習 ・がんの分子生物学と薬物治療
1, がんの分子生物学• がんとは• ゲノムとその異常• がん免疫とその異常
2, がんの特徴と薬物療法
・抗癌化学療法と標的療法
・キナーゼ阻害剤と血管新生阻害剤
・免疫チェックポイント阻害剤• 細胞障害性薬剤• 分子標的薬剤• 免疫チェックポイント阻害剤

1

国試問題
106A36改

48歳の女性。1か月前からの全身倦怠感を主訴に来院した。42歳時に右乳癌(エストロゲン受容体陰性/HER2陰性)の治療を受けている。精査にて乳癌の多発肺および肝転移と診断された、治療として適切なのはどれか。
a. 肝切除術b. 放射線治療
c. ホルモン療法
d. 全身化学療法
e. 分子標的薬(トラスツズマブ)の投与“がん”の薬物療法“自律性増殖を示し、浸潤・転移を起こす細胞(集団)”(autonomic growth)(invasion・metastasis)

他からのコントロールを失った
無秩序な細胞増殖

悪性腫瘍(新生物)(malignant)(tumor, neoplasm)

転移(metastasis)(従来の)抗癌剤

浸潤(invasion)

細胞障害性薬剤(cytotoxic agent)
殺細胞性薬剤正常細胞

2

“がん”の薬物療法“自律性増殖を示し、浸潤・転移を起こす細胞(集団)”(invasion・metastasis)(autonomic growth)

他からのコントロールを失った
無秩序な細胞増殖

悪性腫瘍(新生物)

悪性リンパ腫など(malignant)(malignant lymphoma)(tumor, neoplasm)

シクロホスファミド
Cyclophosphamide(エンドキサン)転移(metastasis)(従来の)抗癌剤

浸潤(invasion)

細胞障害性薬剤(cytotoxic agent)
殺細胞性薬剤

正常細胞
毒ガス
Nitrogen mustard“がん”の薬物療法“自律性増殖を示し、浸潤・転移を起こす細胞(集団)”(autonomic growth)

他からのコントロールを失った
無秩序な細胞増殖(invasion・metastasis)

標的薬剤(targeted/targeting agent)腫瘍(新生物)(tumor, neoplasm)“がん”の特徴(hallmarks)

転移(metastasis)(従来の)抗癌剤

浸潤(invasion)

細胞障害性薬剤(cytotoxic agent)
殺細胞性薬剤正常細胞(強い)副作用(白)血球減少脱毛
粘膜障害

3

“がん”の特徴と標的治療
継続的な増殖シグナル

増殖抑制からの回避(Sustaining proliferative signaling)(Evading growth suppressors)

免疫からの回避

無限の増殖能(不死化)(Avoiding immune destruction)(Enabling replicative immortality)

浸潤・転移血管新生の誘導(Activating invasion & metastasis)(Inducing angiogenesis)

ゲノムの不安定性と変異

腫瘍促進炎症(Genome instability & mutation)(Tumor-promoting inflammation)

細胞エネルギーの脱調節

細胞死への抵抗性(Deregulating cellular energetics)(Resisting cell death)

Hanahan D & Weinberg RA. Cell 144(5):646-674, 2011

“がん”の特徴と標的治療
・抗HER2抗体等

継続的な増殖シグナル

増殖抑制からの回避(Sustaining proliferative signaling)(Evading growth suppressors)

免疫からの回避

無限の増殖能(不死化)(Avoiding immune destruction)(Enabling replicative immortality)

免疫チェックポイント阻害剤
・抗PD-1/PD-L1抗体・抗CTLA4抗体

血管新生の誘導(Inducing angiogenesis)

血管新生阻害剤
・抗VEGF抗体
・抗VEGF-R抗体

ゲノムの不安定性と変異(Genome instability & mutation)

キナーゼ阻害剤
・EGFR, ALK, ROS1, BRAF
・KIT, BCL-ABL, NTRK等

細胞死への抵抗性(Resisting cell death)

Hanahan D & Weinberg RA. Cell 144(5):646-674, 2011

4

国試問題
106A36改

48歳の女性。1か月前からの全身倦怠感を主訴に来院した。42歳時に右乳癌(エストロゲン受容体陰性/HER2陰性)の治療を受けている。精査にて乳癌の多発肺および肝転移と診断された、治療として適切なのはどれか。
a. 肝切除術b. 放射線治療
c. ホルモン療法
d. 全身化学療法
e. 分子標的薬(トラスツズマブ)の投与

産業医科大学5回生病院実習講義- 国試からみた呼吸器外科病院実習 ・がんの分子生物学と薬物治療
1, がんの分子生物学• がんとは• ゲノムとその異常• がん免疫とその異常
2, がんの特徴と薬物療法
・抗癌化学療法と標的療法
・キナーゼ阻害剤と血管新生阻害剤
・免疫チェックポイント阻害剤• 細胞障害性薬剤• 分子標的薬剤• 免疫チェックポイント阻害剤

5

“がん”の特徴と標的治療
継続的な増殖シグナル

増殖抑制からの回避(Sustaining proliferative signaling)(Evading growth suppressors)

免疫からの回避

無限の増殖能(不死化)(Avoiding immune destruction)(Enabling replicative immortality)

浸潤・転移

血管新生の誘導(Activating invasion & metastasis)(Inducing angiogenesis)

ゲノムの不安定性と変異

腫瘍促進炎症(Genome instability & mutation)(Tumor-promoting inflammation)

細胞死への抵抗性

キナーゼ阻害剤(Resisting cell death)・EGFR, ALK, ROS1, BRAF・KIT, BCL-ABL, NTRK等

Hanahan D & Weinberg RA. Cell 144(5):646-674, 2011

肺癌での”ドライバー変異”と阻害剤“自律性増殖を示し、浸潤・転移を起こす細胞(集団)”(invasion・metastasis)- 肺腺癌でのドライバー変異(日本人) (チロシン)キナーゼ阻害剤

EGFR
チロシンキナーゼ阻害剤
MET 2.8%
EGFR 53.0%
RET 1.9%

ROS1
チロシンキナーゼ阻害剤

ROS1 0.9%
BRAF 0.3%

BRAF
キナーゼ阻害剤

ALK 3.8%

ALK
チロシンキナーゼ阻害剤

KRAS 9.7%

HER2 1.9%

Sunami K, et al. J Thorac Oncol 2016; 11: 203-126肺癌での”ドライバー変異”と阻害剤- 日本人の肺腺癌におけるドライバー変異 NTRKチロシンキナーゼ阻害剤

エヌトレクチニブ、ラロトレクチニブ

RETチロシンキナーゼ阻害剤EGFRチロシンキナーゼ阻害剤
ゲフィチニブ・エルロチニブ
アファチニブ・ダコミチニブ
オシメルチニブ

NTRK 0.2 - 3.3%

セルペルカチニブ

RET 1.9%

EGFR 53.0%1)

METチロシンキナーゼ阻害剤
テポチニブ、カプマチニブ

MET(ex14) 3 – 4%

BRAFキナーゼ阻害剤

ダブラフェニブ+ MEK阻害剤(トラメチニブ)

BRAF > 2%1)
ROS1 1.2% 2)

次世代シークエンサー(Next generation sequencing)

ROS1チロシンキナーゼ阻害剤

クリゾチニブ、エヌトレクチニブ

ALK 3.4%1)

ALKチロシンキナーゼ阻害剤

HER2 1.9%1)
KRAS 9.4%1)

クリゾチニブアレクチニブ、セリチニブ
ロルラチニブ、ブリガチニブ

KRAS(G12C)阻害剤
ソトラシブ1) Kohno et al., Nat Med 2012, 18:375-7.
2) Takeuchi et al., Nat Med 2012, 18:378-81
3) Salgia R. Mol Cancer Ther 2017, 16:555-65

肺癌での”ドライバー変異”と阻害剤- 日本人の肺腺癌におけるドライバー変異 NTRKチロシンキナーゼ阻害剤

RETチロシンキナーゼ阻害剤

エヌトレクチニブ、ラロトレクチニブ

NTRK 0.2 - 3.3%

セルペルカチニブ

RET 1.9%

EGFRチロシンキナーゼ阻害剤
ゲフィチニブ・エルロチニブ
アファチニブ・ダコミチニブ
オシメルチニブ

EGFR 53.0%1)

METチロシンキナーゼ阻害剤
テポチニブ、カプマチニブ

パネル検査

MET(ex14) 3 – 4%

BRAFキナーゼ阻害剤

ダブラフェニブ+ MEK阻害剤(トラメチニブ)

BRAF > 2%1)
ROS1 1.2% 2)

次世代シークエンサー(Next generation sequencing)

ROS1チロシンキナーゼ阻害剤

クリゾチニブ、エヌトレクチニブ

ALK 3.4%1)

ALKチロシンキナーゼ阻害剤
クリゾチニブアレクチニブ、セリチニブ
ロルラチニブ、ブリガチニブ

HER2 1.9%1)
KRAS 9.4%1)

KRAS(G12C)阻害剤
ソトラシブ1) Kohno et al., Nat Med 2012, 18:375-7.
2) Takeuchi et al., Nat Med 2012, 18:378-81
3) Salgia R. Mol Cancer Ther 2017, 16:555-65

7

次世代シーケンサー(NGS)とパネル検査
Next Generation Sequencing

次世代シーケンサー(NGS)とパネル検査
Next Generation Sequencing

8次世代シーケンサー(NGS)とパネル検査“がん”の特徴と標的治療
継続的な増殖シグナル

増殖抑制からの回避(Sustaining proliferative signaling)(Evading growth suppressors)

免疫からの回避

無限の増殖能(不死化)(Avoiding immune destruction)(Enabling replicative immortality)

浸潤・転移血管新生の誘導(Activating invasion & metastasis)(Inducing angiogenesis)

血管新生阻害剤
・抗VEGF抗体
・抗VEGF-R抗体

ゲノムの不安定性と変異(Genome instability & mutation)

細胞エネルギーの脱調節

細胞死への抵抗性(Deregulating cellular energetics)(Resisting cell death)

Hanahan D & Weinberg RA. Cell 144(5):646-674, 20119

血管新生と阻害剤“自律性増殖を示し、浸潤・転移を起こす細胞(集団)”
他からのコントロールを失った無秩序な細胞増殖

悪性腫瘍(新生物)転移(metastasis)
浸潤(invasion)

血管新生

血管新生阻害剤

血管新生と抗VEGF(-R)阻害剤• “がん”の増殖には血管新生(VEGF=促進因子)が必要
Vascular Endothelial Growth Factor(血管内皮細胞増殖因子)

腫瘍縮小(“兵糧攻め”)
血管新生

VEGF

腫瘍によるVEGF産生

VEGF阻害剤  血管新生阻害(抗VEGF抗体・抗VEGF受容体抗体)

肺がんに対する血管新生阻害剤
VEGF(血管内皮増殖因子)

抗VEGF抗体ベバシズマブ(アバスチン)

抗VEGFR-R2抗体

ラムシルマブ(サイラムザ)

10産業医科大学5回生病院実習講義- 国試からみた呼吸器外科病院実習 ・がんの分子生物学と薬物治療
1, がんの分子生物学• がんとは• ゲノムとその異常• がん免疫とその異常
2, がんの特徴と薬物療法
・抗癌化学療法と標的療法
・キナーゼ阻害剤と血管新生阻害剤
・免疫チェックポイント阻害剤• 細胞障害性薬剤• 分子標的薬剤• 免疫チェックポイント阻害剤

国試問題
114F27

リンパ球の抑制シグナルに関し、現在、治療標的となっている分子はどれか。2つ選べ。
a. CD8b. CD28
c. TLR(Toll-like receptor)-4d. PD(programmed cell death)-1e. CTLA(cytotoxic T lymphocyte-associated molecule)-411

国試問題
115A4

切除不能の悪性黒色腫に使用される抗体薬の標的抗原はどれか。
a. IL-17
b. EGF受容体
c. IL-6受容体
d. PD(programmed cell death) - 1
e. VEGF(vascular endothelial growth factor)

国試問題
116A35

52歳の男性。全身倦怠感を主訴に来院した。6週間前に進行肺腺癌と診断され、3週間前に免疫チェックポイント阻害薬による初回治療を受けた。全身倦怠感が出現したため受診した。 (中略)血液所見：赤血球320万、Hb 12.0g/dL, Ht 38%。血液生化学所見：
血糖 104mg/dL, FT 4 1.8ng/dL(基準0.8-2.2), コルチゾール 0.1ug/dL(基準5.2-12.6)であった。胸部エックス線写真で原発巣の縮小を認める。治療として適切なのはどれか。
a. 赤血球輸血
b. インスリン投与
c. 殺細胞性抗癌剤投与
d. 甲状腺ホルモン投与
e. 副腎皮質ステロイド投与

12

“がん”の特徴と標的治療
継続的な増殖シグナル

増殖抑制からの回避(Sustaining proliferative signaling)(Evading growth suppressors)

免疫からの回避

無限の増殖能(不死化)(Avoiding immune destruction)(Enabling replicative immortality)

免疫チェックポイント阻害剤

血管新生の誘導・抗PD-1/PD-L1抗体
・抗CTLA4抗体(Inducing angiogenesis)

ゲノムの不安定性と変異

腫瘍促進炎症(Genome instability & mutation)(Tumor-promoting inflammation)

細胞エネルギーの脱調節

細胞死への抵抗性(Deregulating cellular energetics)(Resisting cell death)

Hanahan D & Weinberg RA. Cell 144(5):646-674, 2011

免疫チェックポイントと阻害剤
CD8+
細胞障害性Tリンパ球

がん免疫

cytotoxic T-lymphocyte(CTL)(細胞性免疫)

”逃避”

PD-1

PD-L1

活性化

CTLA-4がん細胞(前がん細胞)抗原提示
がん抗原“ブレーキ”(免疫チェックポイント)

抗原提示細胞antigen presenting cell (APC)(樹状細胞dendritic cell/DC等)

13免疫チェックポイントと阻害剤
CD8+
細胞障害性Tリンパ球

がん免疫

cytotoxic T-lymphocyte(CTL)(細胞性免疫)

活性化

PD-1

CTLA-4PD-L1がん細胞(前がん細胞)

抗原提示
がん抗原
“ブレーキ”(免疫チェックポイント)

抗原提示細胞antigen presenting cell (APC)(樹状細胞dendritic cell/DC等)
阻害剤(抗CTLA-4抗体・抗PD-1/L1抗体)

免疫チェックポイントと阻害剤
CD8+
細胞障害性Tリンパ球

がん免疫

cytotoxic T-lymphocyte(CTL)(細胞性免疫)
PD-1

PD-L1

活性化CTLA-4がん細胞(前がん細胞)

抗PD-1抗体: Nivolumab(ニボルマブ/オプジーボ)
抗PD-1抗体: Pembrolizumab(キートルーダ)
抗PD-L1抗体: Atezolizumab(テセントリク)

抗CTLA-4抗体: Ipilimumab(イピリムマブ/ヤーボイ)

抗PD-L1抗体: Durvalumab(イミフィンジ)
抗PD-L1抗体: Avelumab(バベンチオ)

14

国試問題
114F27

リンパ球の抑制シグナルに関し、現在、治療標的となっている分子はどれか。2つ選べ。
a. CD8b. CD28
c. TLR(Toll-like receptor)-4d. PD(programmed cell death)-1
e. CTLA(cytotoxic T lymphocyte-associated molecule)-4

免疫チェックポイントと阻害剤- 日本での承認状況(2021年08月時点) -抗CTLA-4抗体

抗PD-1抗体

抗PD-L1抗体

イピリムマブ

ニボルマブ

ペムブロリズマブ

悪性黒色腫

○

○

○

腎細胞癌

○

○

○

尿路上皮癌
非小細胞癌

○

○

○

○

○

頭頚部癌

○○食道癌1)○○

胃癌○結腸・直腸癌2)

○

○

○
○
○

○

○

○

○乳癌3)
メルケル細胞癌
MSI-Hの固形癌

アベルマブ

○肝細胞癌
ホジキンリンパ腫

デュルバルマブ○小細胞癌
悪性胸膜中皮腫

アテゾリズマブ

○
○

○

○
○
○

1) PD-L1陽性の食道扁平上皮癌; 2) 高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-High)の結腸・直腸癌
3) PD-L1陽性のホルモン受容体陰性かつHER2陰性の乳癌15国試問題115A4

切除不能の悪性黒色腫に使用される抗体薬の標的抗原はどれか。
a. IL-17
b. EGF受容体
c. IL-6受容体
d. PD(programmed cell death) - 1
e. VEGF(vascular endothelial growth factor)

免疫チェックポイントと阻害剤
CD8+
細胞障害性Tリンパ球

がん免疫

cytotoxic T-lymphocyte(CTL)(細胞性免疫)
PD-1

PD-L1

活性化

CTLA-4がん細胞(前がん細胞)抗原提示
がん抗原“ブレーキ”(免疫チェックポイント)

抗原提示細胞antigen presenting cell (APC)(樹状細胞dendritic cell/DC等)
阻害剤(抗CTLA-4抗体・抗PD-1/L1抗体)

16

免疫チェックポイントと阻害剤
進行非小細胞肺癌(PD-L1++)
に対するランダム化比較試験(KN-24)

免疫チェックポイント阻害剤(抗PD-1抗体)

がん細胞(前がん細胞)

抗がん化学療法(細胞障害性薬剤)“ブレーキ”(免疫チェックポイント)

Reck M, et al ESMO2016 & New Engl J Med 2016

阻害剤
(抗CTLA-4抗体・抗PD-1/L1抗体)免疫チェックポイントと阻害剤
CD8+
細胞障害性Tリンパ球

がん免疫

cytotoxic T-lymphocyte(CTL)(細胞性免疫)
PD-1

PD-L1

自己免疫活性化

CTLA-4がん細胞(前がん細胞)

・I型糖尿病

抗原提示・重症筋無力症
・甲状腺機能低下・下垂体機能不全

がん抗原“ブレーキ”(免疫チェックポイント)

・副腎機能不全
抗原提示細胞antigen presenting cell (APC)(樹状細胞dendritic cell/DC等)
阻害剤(抗CTLA-4抗体・抗PD-1/L1抗体)

17

免疫チェックポイント阻害剤の副作用
免疫チェックポイントと阻害剤- 免疫関連有害事象(irAE) -国試問題
116A35

52歳の男性。全身倦怠感を主訴に来院した。6週間前に進行肺腺癌と診断され、3週間前に免疫チェックポイント阻害薬による初回治療を受けた。全身倦怠感が出現したため受診した。 (中略)血液所見：赤血球320万、Hb 12.0g/dL, Ht 38%。血液生化学所見：血糖 104mg/dL, FT 4 1.8ng/dL(基準0.8-2.2), コルチゾール 0.1ug/dL(基準5.2-12.6)であった。胸部エックス線写真で原発巣の縮小を認める。治療として適切なのはどれか。
a. 赤血球輸血
b. インスリン投与
c. 殺細胞性抗癌剤投与
d. 甲状腺ホルモン投与
e. 副腎皮質ステロイド投与

18

産業医科大学5回生病院実習講義- 国試からみた呼吸器外科病院実習 ・がんの分子生物学と薬物治療
1, がんの分子生物学• がんとは• ゲノムとその異常• がん免疫とその異常
2, がんの特徴と薬物療法
・抗癌化学療法と標的療法
・キナーゼ阻害剤と血管新生阻害剤
・免疫チェックポイント阻害剤• 細胞障害性薬剤• 分子標的薬剤• 免疫チェックポイント阻害剤

国試問題
113A4

EGFR遺伝子変異陽性、遠隔転移を有する肺腺癌に対する初回治療で、分子標的薬(チロシンキナーゼ阻害剤)の副作用として頻度が高いのはどれか
a. 貧血
b. 皮膚障害c. I型糖尿病d. 好中球減少
e. 血小板減少

19国試問題
113F74改

70歳の男性。労作時の息切れを主訴に来院。
4年前に縦隔腫瘍(肉腫)の摘出手術が施行され、2年前に肺転移に対し2カ月間アドリアマイシンが投与され、その後病変の増大はない。
1か月前から倦怠感、数日前から労作時息切れを自覚。ここ3カ月で3kgの体重増加。脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)696pg/mL(基準値18.4)、CRPやCK-MB正常。胸部X線写真上、3か月前の心胸郭比53%が今回は58%、心エコーでは左室がびまん性に壁運動が低下し左室駆出率は35%。原因として最も考えられるのは次のどれか。
a. 心外膜炎
b. 急性心筋梗塞
c. 拡張型心筋症

d, 感染性心内膜炎
e. 薬剤性心筋障害“がん”の薬物療法
細胞障害性薬剤(抗がん化学療法)

標的薬剤(ドライバー変異)免疫チェックポイント
阻害剤

阻害作用

細胞増殖(細胞周期)

遺伝子産物(キナーゼ活性)免疫チェックポイント(PD-1/PD-L1, CTLA-4)

阻害期間

薬剤暴露中

薬剤暴露中

薬剤暴露後も長期間持続

有効例

予測困難
(誰でもある程度効果)

ドライバー変異有無により予測可能(変異+例のみ有効)

予測?

血球減少
(特に好中球・血小板)粘膜炎
脱毛

皮疹(EGFR阻害剤)

免疫関連有害事象(自己免疫疾患)副作用
日本人では間質性肺炎・肺障害(特にEGFR阻害剤やブレオマイシン)
心筋障害(アドリアマイシン、抗HER2抗体・トラスツズマブ)

20

EGFRの構造と機能
Epidermal Growth Factor Receptor (上皮成長因子受容体)

受容体
シグナル依存性受容体チロシンキナーゼ

P

ATP結合部位

Receptor Tyrosine Kinase (RTK)

YY

Y

チロシン
(Tyr, Y)YYP P PATPY
チロシン
キナーゼ
細胞増殖などEGFR阻害剤の副作用

皮疹爪囲炎

21

国試問題
113A4

EGFR遺伝子変異陽性、遠隔転移を有する肺腺癌に対する初回治療で、分子標的薬(チロシンキナーゼ阻害剤)の副作用として頻度が高いのはどれか
a. 貧血
b. 皮膚障害c. I型糖尿病
d. 好中球減少
e. 血小板減少

国試問題
113F74改

70歳の男性。労作時の息切れを主訴に来院。
4年前に縦隔腫瘍(肉腫)の摘出手術が施行され、2年前に肺転移に対し2カ月間アドリアマイシンが投与され、その後病変の増大はない。
1か月前から倦怠感、数日前から労作時息切れを自覚。ここ3カ月で3kgの体重増加。脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)696pg/mL(基準値18.4)、CRPやCK-MB正常。胸部X線写真上、3か月前の心胸郭比53%が今回は58%、心エコーでは左室がびまん性に壁運動が低下し左室駆出率は35%。原因として最も考えられるのは次のどれか。
a. 心外膜炎
b. 急性心筋梗塞
c. 拡張型心筋症

d, 感染性心内膜炎
e. 薬剤性心筋障害

22