2012 APRIL
No. 574

2012 年（平成 24 年）4 月号

第 58 巻 第 3 号（通巻 574 号）

ご挨拶........................................... 上田進（ 2 ）

新組織図・役員名簿..........................................................（ 3 ）研究所の創立から現在まで..........................................................（ 4 ）獣医病理学研修会
第 49 回 No. 987 イヌの小脳腫瘤........................................... 岩手大学（ 6 ）第 51 回 No.1032 ヒツジの大脳.................................... 帯広畜産大学（ 7 ）レビュー
経口免疫寛容の成立における腸間膜リンパ節樹状細胞の役割 .............佐 藤 克 明（ 8 ）論文紹介鳥インフルエンザ感染鶏識別に対する
NS1‑ELISA の有効性 ...... 竹 山 夏 実（14）お知らせ
学会発表演題 .........................................（19）

一般財団法人 日本生物科学研究所
http://nibs.lin.gr.jp/

2（30）

日生研たよりご挨拶上田進

皆様方から格別のご高配を賜りました財団法人日本生物科学研究所は，この度公益法人改革関連法に基づき内閣府より一般財団法人として認可され，平成 24 年 4 月 1 日より一般財団法人日本生物科学研究所として新たに出発することとなりました。顧みますと昭和 22 年 3 月戦後の混
乱のなか創立され，中村䝌治元所長の指導のもと牛疫，ニューカッスル病，狂犬病，日本脳炎そしてインフルエンザなどのワクチンを世に出して感染症の防疫に貢献してまいりました。なかでも中村䝌治元所長の開発された牛疫ワクチンは，FAO と OIE による 2011 年の牛疫撲滅宣言に至るまでの多大な貢献を認められ，FAO より感謝状が贈られております。日本からは中村䝌治元
所長の他，小澤義博国際獣疫事務局名誉顧問，そして JICA に感謝状が贈られております。小澤先生には当財団の監事としてご指導頂いていたことから，当財団として誇りに思う次第です。
創立以来主として家畜の感染現象と免疫現象に関わる実際的な研究を行ってまいりました。この思弁を排して理論的であるとともに，実際的な思考に基づく研究姿勢は今後とも受け継いでいかねばならないと思う次第です。一方，研究所の経営は昭和 34 年に財団法人日本生物科学研究
所と日生研株式会社とに分離して以来，日生研株式会社がワクチンなどを製造販売した利益を技術料として受け入れて運営されてまいりました。しかしながら社会環境の変化もあり，このような経営体制には無理も生じてまいりましたので，研究活動を資金面で支えるために日生研株式会
社の製造部門を承継して，研究開発部，製造部，検査部，企画学術部そして管理部という組織で新たにスタートすることになりました。組織体制は変わりましても，創立以来諸先輩によって継承されてきた有形無形の財産を発展させるべく，これからもまやかしの無い研究を実践して，斯学や斯界に貢献すべく努力してまいる所存でございます。関係各位のこれまでのご指導ご鞭撻に衷心よりお礼申し上げますとともに，今後とも一層のご指導ご鞭撻をお願い申し上げます。
（理事長）

58（3）
，2012

3（31）

新組織図・役員名簿

公益法人改革関連法に基づき、
「財団法人
法人

日本生物科学研究所」は、平成 24 年 4 月 1 日付で「一般財団日本生物科学研究所」へ移行致しました。新たな組織体制ならびに評議員、理事及び監事の人事は下記の通りとなりましたので、お知らせいたします。
1. 組織

2. 評議員
髙橋

英司

小野憲一郎

明石

博臣

小川

博之

職

担

当

理事長（代表理事）

経営井圡

3. 理事・監事
氏

名

役

上田

進

草薙

公一

副理事長

製造担当

布谷

鉄夫

常務理事

研究開発、検査担当

吉村

巖雄

常務理事

管理担当

小林

恒夫

常務理事

企画学術担当

岩田

晃

常務理事

研究開発担当

佐々木

伸雄

常務理事

研究開発担当

笹川

千尋

常務理事

研究開発担当

真板

敬三

監事

小坂

善三

監事

俊郎

4（32）

日生研たより−研究所の創立から現在まで−●昭和 22 年（1947） 社団法人日本生物科学研究所設立
当研究所の前々身である社団
法人日本生物科学研究所は，
第 2 次世界大戦により衰退した我国の生物科学の振興をはかる目的で，昭和 22 年（1947）3 月 1 日に発足しました。自らの運営費を確保するため研究成果の一部を動物用生物学的製剤として製品化しました。
●昭和 30 年（1955） 日生研たより創刊
社団法人日本生物科学研究所の設立者の一人である中村䝌
治博士の立案により，研究所の内容をもっと世に知っていただくために日生研たよりを創刊しました。

●昭和 34 年（1959） 財団法人日本生物科学研究所の発足
公益法人としての純粋性を維持し，研究事業を発展させるための組織改革を行い，
昭和 34 年（1959）12 月 28 日，財団法人日本生物科学研究所の設立が文部大臣および農林大臣により認可されました。微生物学，病理学部門の充実，寄生虫学部門の新設。その後毒性学部門を新設しました。
（日本育英会奨学金返還免除認定機関）●昭和 41 年（1966） 附属実験動物研究所の発足
昭和 41 年（1966）4 月，附属実験動物研究所を山梨県小淵沢町に設立。各種実験動物を開発し，生物科学の各分野における研究の推進に貢献しました。

58（3）
，2012

5（33）

●昭和 44 年（1969） 財団法人日本生物科学研究所青梅支所設立
昭 和 44 年（1969）4 月 1 日，（財）日本生物科学研究所青梅支所を設立し，多様化する
鶏の感染症に対応できる体制を確立。その後，病理学研究
室，毒性学研究部門を立川より移設しました。
●昭和 53 年（1978） 財団法人日本生物科学研究所青梅移転
昭和 53 年（1978）4 月 1日，立川本所を青梅支所内に移設。実験動物研究
部門を除く，他の全研究部門の連携緊密化が実現しました。

●平成 17 年（2005）
附属実験動物研究所新試験研究棟建設
実験動物領域における新たな研究分野に対応できるよう，附属実験動物研究所（山梨県北杜市小淵沢）に先端的研究が行える設
備・機器を備えた新たな試験研究棟を建設しました。
●平成 19 年（2007）創立 60 周年
創立 60 周年にあたり「振興・再興
するヒトと動物の共通感染症」と題する記念シンポジウムが，東京大学
弥生講堂において 10 月 2 日に，記念式典が 10 月 5 日，ホテルオークラにて開催されました。
●平成 24 年（2012）
一般財団法人へ移行
公益法人改革関連法に基づき，財団法人日本生物科 学 研 究 所 は，平 成 24
年 4 月 1 日付で一般財団法人日本生物科学研究所へ移行致しました。

6（34）

日生研たよりイヌの小脳腫瘤
岩手大学

第 49 回獣医病理学研修会 No. 987

動物：イヌ，セントバーナード，雄，6 歳。

に既存の神経細胞が散在性にみられたが，それらは変臨床事項：斜め歩行，転倒，ふらつきなどを主訴に某動性，壊死などの所見を欠いていた（図 3）。免疫組織化物病院を受診。症状の改善がみられないため，2008 年

学的に腫瘍細胞は，Vimentin に陽性（図 4），GFAP に

10 月 22 日に岩手大学動物病院に上診された。神経学的は一部で陽性（図 5，矢印は既存の神経細胞），S – 100，

検査では，四肢の側尺過大，伸筋トーンの低下などが認

Synaptophysin，Iba1 などに陰性を示した。

められた。同年 11 月 6 日に MRI 検査を実施したところ，

診断：犬の小脳における大脳神経膠腫症 Gliomatosis

小脳の正中腹尾側に明瞭な腫瘤が認められた。11 月 17

cerebri in cerebellum of a dog

日に起立不能，昏睡などを呈し，死亡した。

考察：大脳神経膠腫症は，大脳や脊髄などの広範囲にび肉眼所見：動物は死後 48 時間後に剖検された。小脳底

漫性増殖を示す膠腫であり，犬ではいくつかの報告があ部に融解が顕著なクリーム色の領域が認められた（図る [1]。それらのほとんどは大脳に病変を有するもので1）。大脳および脳幹には，肉眼的に著変は認められなかっあったが，本症例では小脳および橋の一部においてのみた。

腫瘍細胞の浸潤・増殖を示し，大脳神経膠腫症の発生部

組織所見：腫瘍細胞は小脳の右側白質を中心に増殖し，位として非常にまれな症例であると考えられた。

壊死や出血を伴わずに小脳灰白質，軟膜下，橋の一部（福岡寛之・佐々木淳）などへ広範に浸潤していた（図 2）。腫瘍細胞の核は，

参考文献：

類円形，紡錘形などの多形性を示し，細胞質はほとん

1. Por ter, B., de Lahunta, A., and Summers, B. 2003.

ど認められなかった。一部では増殖した腫瘍細胞の間

Gliomatosis cerebri in six dogs. Vet. Pathol. 40 : 97 – 102.

58（3）
，2012

7（35）

ヒツジの大脳帯広畜産大学第 51 回獣医病理学研修会 No.1032

動物：ヒツジ，サフォーク，雌，49 日齢。

考察：ヒツジでは，本例でみられたような病変および病

臨床事項：2010 年 6 月 4 日早朝，突然起立不能に陥った。

変分布がみられる疾患として，巣状両側対称性脳軟化が回旋性の眼振および後弓反張の神経症状を呈したため，知られている。本疾患は，Clostridium perfringens type

安楽殺後，剖検を行った。

D の産生するε毒素によるエンテロトキセミアが原因

参考事項：提出標本と同様の病変は，基底核，内包，後とされており，主に飼料を過食した子ヒツジに発生し，頭葉，中脳，小脳などにおいても，概ね両側対称性に認

罹患ヒツジは急性ないし亜急性の経過で死亡する。
また，められている。同農場では，2010 年 6 月 2 日にも，52

中枢神経病変はε毒素が血行性に中枢神経系へ移行し，

日齢のヒツジ（サフォーク種，雌）が突然起立不能に陥り，血管内皮細胞を障害することで起こるとされている。残数時間の経過で急死している。同例の病理検索では，程念ながら，本例ではε毒素の関与について検討できてお度は軽いものの，本例と同質の病変が確認されている。

らず，上記診断名とした。 （中川大輔・古林与志安）

肉眼所見：視床部において，軽度の出血を伴う淡桃色化

参考文献：

巣が両側対称性にみられた（図 1）。その他の諸臓器に

1. Finnie, J. W. 2003. Pathogenesis of brain damage

著変は認められなかった。
組織所見：肉眼的に認められた淡桃色化巣に一致して淡produced in sheep by Clostridium per fringens type D
epsilon toxin : a review. Aust. Vet. J., 81 : 219 – 221.

明化巣が認められた（図 2）。同部では，神経細胞の壊2. Summers, B. A., Cummings, J. F., de Lahunta, A. 1995.

死および好中球浸潤が認められた（図 3）。また血管周Focal symmetrical encephalomalacia. pp. 269-270. In :囲への血漿成分の漏出や出血像もみられた（図 4）。淡Veterinary Neuropathology, Mosby-Year Book, St. Louis.

明化巣周囲白質においては，膨化した軸索が集族する部

3. Uzal, F. A. and Songer, J. G. 2008. Diagnosis of

位も認められた（図 5）。大脳皮質においても，程度はClostridium perfringens intestinal infections in sheep and

軽度であったが，視床部と同様の病変が認められた。

goats. J. Vet. Diagn. Invest., 20 : 253-265.

診断：大脳の多巣性壊死（巣状両側対称性脳軟化）8（36）

日生研たよりレビュー

経口免疫寛容の成立における
腸間膜リンパ節樹状細胞の役割
佐藤克明（独立行政法人理化学研究所

横浜研究所

免疫・アレルギー科学総合研究センター
樹状細胞機能研究チーム）

cDCs）と形質細胞様樹状細胞（plasmacytoid DCs ;はじめに

pDCs）に大別される複数のサブセットから構成さ樹状細胞（dendritic cells; DCs）は樹状突起を有れる [1, 2]。病原性微生物等の外来抗原の末梢組織する系統マーカー陰性，主要組織適合遺伝子複合体への侵襲により惹起された炎症状態では樹状細胞は（major histocompatibility complex ; MHC）クラス II

活性化して多様なサイトカインを産生するとともに

陽 性 の 抗 原 提 示 細 胞（antigen – presenting cells ;ナイーブ CD4 + T 細胞やナイーブ CD8 + T 細胞に抗APCs）であり，造血幹細胞よりミエロイド系やリ

原 提 示 と 共 刺 激 を 与 え て 種 々 の エ フ ェク タ ー

ンパ球系分化経路を経て未熟樹状細胞へ分化し，さCD4 + T 細胞や細胞障害性 T 細胞を誘導し，自然免

らに様々な刺激により成熟樹状細胞に至る [1, 2]。

疫と獲得免疫を繋ぐ最も強力な抗原提示細胞として

樹 状 細 胞 は 通 常 型 樹 状 細 胞（conventional DCs ;免疫系を賦活化する（図 1）[1, 2]。一方，定常状態

図 1 樹状細胞による抗原特異的 T 細胞の誘導
病原性微生物等の外来抗原の末梢組織への侵襲は様々な炎症性サイトカインや炎症性ケモカインの産生を誘導して局所的な炎症反応を惹起する。末梢組織に存在する未熟樹状細胞は種々の炎症性ケモカインレセプターの恒常的発現により炎症組織に移行し，パターン認識受容体を介して外来抗原を捕食する。炎症性刺激により未熟樹状細胞は成熟樹状細胞となり，1）抗原捕食能の低下，2）抗原プロセッシング能の増強と MHC 分子 / 抗原ペプチド複合体の細胞膜上への発現増強，3）共刺激分子の発現増強，4）炎症性ケモカインレセプターの発現低下による炎症性ケモカインへの遊走能の減弱，5）CCR7 の発現誘導による所属二次リンパ組織で産生される恒常性ケモカイン（CCL19，CCL21）
に対する遊走能の獲得が起こる。さらに，成熟樹状細胞は所属二次リンパ組織に移行してナイーブ T 細胞に抗原提示を行い，抗原特異的エフェクター T 細胞を分化誘導して一次免疫応答を惹起する。

58（3），2012

9（37）では末梢において樹状細胞は自己反応性+++リンパ節を切除したマウスでは経口免疫寛容が成立

CD4 CD25 Foxp3 内 在 性 制 御 性 T（naturally

しないことも知られている [6 – 9]。現在までに経口

occurring

regulatory T ; nTreg）細 胞 の 増 幅，ナ

免疫寛容では粘膜固有層で食物抗原を捕食した樹状+細 胞 が 腸 間 膜 リ ン パ 節 に 移 行 し た 後，ナ イ ーブ

イーブ CD4 T 細胞から抗原不応答性 T 細胞や抗原+++

特 異 的 CD4 CD25 Foxp3 誘 導 性 Treg（inducible

CD4 + T 細 胞 に 食 物 抗 原 を 提 示 し て エ フ ェク タ ーTreg ; iTreg）細胞の生成を介して免疫寛容を誘導し，

CD4 + T 細 胞 よ り も CD4 + Foxp3 + iTreg 細 胞 を 積 極 的

免疫学的恒常性の維持に重要であると推測されていに誘導することが重要であると考えられているがる [1, 2]。

[6 – 9]，生理学的条件下でのその詳細な分子作用機

消化管は宿主にとって有益，あるいは有害な外来序は不明である。

抗原に恒常的に暴露されており，結果的に腸管免疫B7 – CD28 経路（図 2）は重要な共刺激であり，システムは病原性微生物に対しては type 1 T helper

古 典 的 B7 – CD28 経 路 で は APCs に 発 現 す る・TH17 細胞などのエフェクター
T 細胞（TH1 細胞）

CD80/CD86 と T 細胞に発現する CD28/cytotoxic T+

CD4 T 細胞や IgA 産生プラズマ細胞細胞を誘導し– lymphocyte antigen（CTLA）– 4 との結合が知られて防御免疫反応を惹起し [3 – 5]，常在細菌や食物抗ている [10, 11]。一方，B7 ホモログである B7 – H1，

原に対しては免疫学的恒常性維持のために経口免疫

B7 – DC，B7 – H2，B7 – H3，B7 – H4 は APCs や 非寛容（oral tolerance）として知られている不応答性

血液細胞に発現が報告されている [10 – 12]。B7 –を成立させ [6 – 9]，バランスを保っている。経口免H1 と B7 – DC は Programmed death – ligand（PD –疫 寛 容 の 成 立 に は 腸 間 膜 リ ン パ 節（mesentericL）1 に結合し，CD80 が B7 – H1 に結合することも

lymph node ; MLNs）に お い て 抗 原 特 異 的 CD4 + T

示 さ れ て い る [10, 11]。B7 – H2 は Inducible細胞の抑制が重要であると考えられており，腸間膜

c o s t i m u l a t o r （ I C O S ）， B 7 – H 3 は T r e m – l i k e

図 2 B7 – CD28 ファミリー共刺激
抗原提示細胞の MHC •複合体は T 細胞の T 細胞受容体へ抗原提示される。CD28，CTLA – 4，ICOS は細胞内ドメ
インに Tyr – X – X – Met 配列を有する。PD – 1 は細胞内ドメインに immunoreceptor tyrosine – based inhibitory motif（ITIM）と immunoreceptor tyrosine – based switch motif（ITSM）を 有 す る。CD80/CD86：CD28，B7 – H2：
ICOS の共刺激は T 細胞の活性化を誘導するが，CD80/CD86：CTLA – 4，B7 – H1/B7 – DC：PD – 1，B7 – H1：
CD80 の共刺激は T 細胞の活性化を抑制する。

10（38）日生研たよりtranscript（TLT） – 2 に結合し，B7 – H4 のリガンド

かった（表 1）。従って，B7 – H1 と B7 – DC は経口は不明である [10 – 12]。B7/CD28 ファミリーによ

免疫寛容の成立に必須であることが考えられた。

る共刺激は T 細胞の活性化・抑制のバランスに必要なシグナルを伝え，末梢での感染防御や自己免疫寛容の制御に関与することが報告されているが，腸腸間膜リンパ節樹状細胞の CD4 + T 細胞活性化能における B7 ファミリー共刺激分子の役割

管免疫システムでのこれら B7 分子の役割は不明で上述の通り，腸間膜リンパ節は経口免疫寛容誘導ある [10 – 12]。

のための重要な部位であると考えられていることか

本稿では腸間膜リンパ節での経口免疫寛容の成立

ら，食物を提示する腸間膜リンパ節樹状細胞の性状+に関わる抗原特異的 CD4 Foxp3 iTregs 細胞の誘導

特性を明らかにするために，脾臓と腸間膜リンパ節における樹状細胞に発現する B7 ファミリー共刺激

での樹状細胞における機能的差異について検討した。

分子の役割についてについて紹介する [2]。

WT マウスにおいて腸間膜リンパ節樹状細胞は脾臓

+樹状細胞と比較して，B7 – H1，B7 – DC，MHC ク
経口免疫寛容の成立における B7 ファミリー共刺激
分子の役割

ラス II，CD103 のより高い発現レベルを示したが，経口免疫寛容の成立における B7 ファミリー共刺を示した（表 2）。また，各 B7 / マウスでは標的

激分子の役割を明らかにするために野生型（wild –分子以外の B7 ファミリー共刺激分子の発現についtype ; WT）マウスを対照として，Cd80/Cd86
ウス，B7h1–/–

マウス，B7dc–/–

マウス，B7h2

–/–
–/–

マ

CD80，CD86，B7 – H2 については同レベルの発現– –て WT マウスとほぼ同様な結果が認められた。

マ

ウスについて卵白アルブミン（ovalbumin ; OVA）
をモデル抗原とした解析を行った。野生型マウスで

表 2. 樹状細胞における B7 ファミリー共刺激分子の発現は OVA と完全フロイントアジュバント（complete
Freundʼs adjuvant ; CFA）の皮下免疫により血清中OVA 特異的 IgG1 産生と脾臓 CD4 + T 細胞の OVA 特
異的増殖が認められるが，皮下免疫前の OVA の経口投与ではこれら OVA 特異的免疫応答が著しく抑制され，経口免疫寛容が成立した（表 1）
。一方，
– –

– –

Cd80/Cd86 / マウスや B7h2 / マウスでは WT マ

次に脾臓樹状細胞と腸間膜リンパ節樹状細胞のウ ス と 比 較 し て OVA と CFA の 皮 下 免 疫 に よ る

CD4 + T 細胞活性化能について，OVA 特異的 CD4 + T

OVA 特異的免疫応答が著しくあるいは若干減弱し細胞を用いて比較検討した（表 3）。WT マウスでていたが，OVA の経口投与により OVA 特異的免疫は腸間膜リンパ節樹状細胞の OVA 特異的 CD4 + T

応答がさらに抑制された（表 1）。しかしながら，細胞活性化能は脾臓樹状細胞と比較して顕著に減弱

–/–

–/–

– –

– –

マウスでは WT マウスとし て い た。一 方，Cd80/Cd86 / マ ウ ス や B7h2 /比較して OVA と CFA の皮下免疫による OVA 特異

マウスでは WT マウスと比較してこれら樹状細胞

的免疫応答が若干増強しており，OVA の経口投与の OVA 特異的 CD4 + T 細胞活性化能は共に著しくによる OVA 特異的免疫応答の抑制が認められなあるいはやや低下していたが，腸間膜リンパ節樹状

B7h1

表1

マウスや B7dc

経口免疫寛容の成立における B7 ファミリー共刺激分子の役割表3樹状細胞の抗原特異的 CD4 + T 細胞活性化能

58（3），2012

11（39）

細 胞 の 方 が よ り 減 弱 し て い た。し か し な が ら，
B7h1

–/–

マウスや B7dc–/–

マウスでは，腸間膜リン

パ節樹状細胞は 脾臓樹状細胞とほぼ同等の 高 い+

腸間膜リンパ節樹状細胞の抗原特異的 TH17 細胞
誘導能における B7 ファミリー共刺激分子の役割
脾臓樹状細胞と腸間膜リンパ節樹状細胞による–OVA 特異的 CD4 T 細胞活性化能を示した。従って，

CD4+Foxp3 T 細胞から TH17 細胞への抗原特異的生

腸間膜リンパ節樹状細胞での B7 – H1 と B7 – DC の成における B7 ファミリー共刺激分子の役割を明ら+– –優位な発現が抗原特異的 CD4 T 細胞活性化能の低かにするために，WT マウスと各 B7 / マウスから下に寄与していることが推察された。

の脾臓樹状細胞や腸間膜リンパ節樹状細胞と OVA–

特異的 CD4 + Foxp3 T 細胞を TGF – β1 ととともに
interleukin（IL） – 6 や CpG（Toll 様 受 容 体 9 リ ガ
腸間膜リンパ節樹状細胞の抗原特異的 CD4+
Foxp3+iTreg 細胞誘導能における B7 ファミリー共刺激分子の役割

ンド）の存在下で 3 日間培養し，OVA 特異的 TH17細胞の誘導を比較検討した（表 5）。WT マウスで脾臓樹状細胞と腸間膜リンパ節樹状細胞による–CD4 + Foxp3 T 細胞から CD4 + Foxp3 + iTregs 細胞への表5

樹状細胞の抗原特異的 TH17 細胞誘導能能

抗原特異的生成における B7 ファミリー共刺激分子の役割を明らかにするために，WT マウスと各 B7/––

マウスからの脾臓樹状細胞や腸間膜リンパ節樹状–

細 胞 と OVA 特 異 的 CD4 + Foxp3 T 細 胞 をtransforming growth factor（TGF） – β1 の 存 在 下
で 3 日間培養し，OVA 特異的 CD4 + Foxp3 + iTreg 細胞の誘導を比較検討した（表 4）。WT マウスでは腸間膜リンパ節樹状細胞は脾臓樹状細胞よりも TGF++

は腸間膜リンパ節樹状細胞は脾臓樹状細胞よりも– β1 依存的な OVA 特異的 CD4 Foxp3 iTreg 細胞のTGF – β1・IL – 6 や TGF – β1・CpG 依 存 的 な OVA

高誘導能を示した [13, 14]。一方，これら樹状細胞

特異的 TH17 細胞の低誘導能を示した [15]。また，++の OVA 特 異 的 CD4 Foxp3 iTreg 細 胞 の 誘 導 能 は
WT マウスと比較して Cd80/Cd86–/–

マウスでは著– –– –この条件下ではこれら樹状細胞による TGF – b1 依
存的な OVA 特異的 CD4+ Foxp3 + iTreg 細胞の生成がしく増強され，B7h1 / マウスや B7dc / マウスでほぼ完全に阻害されていた [2]。一方，これら樹状は顕著に減弱していた。以上の結果から，B7 – H1細胞の OVA 特異的 TH17 細胞の誘導能は WT マウ

+

+

– –

– –

と B7 – DC は抗原特異的 CD4 Foxp3 iTreg 細胞の生スと比較して Cd80/Cd86 / マウスと B7h2 / マウ成に関与し，CD80/CD86 はこれを抑制することがスでは著しくあるいはやや減弱し，B7h1 / マウス

考えられた。従って，腸間膜リンパ節樹状細胞でのや B7dc / マウスでは顕著に増強していた。以上の

B7 – H1 と B7 – DC の 優 位 な 発 現 が 抗 原 特 異 的

結 果 か ら，CD80/CD86 と B7 – H2 は 抗 原 特 異 的

+

+

– –

– –

CD4 Foxp3 iTreg 細胞の高誘導能に寄与しているこ

TH17 細胞の生成に関与し，B7 – H1 と B7 – DC はことが推察された。

れを抑制することが考えられた。従って，腸間膜リンパ節樹状細胞での B7 – H1 と B7 – DC の優位な発現が抗原特異的 TH17 細胞の低誘導能に寄与してい

表4

+

+

樹状細胞の抗原特異的 CD4 Foxp3 iTreg 細胞誘導能能ることが推察された。

経口免疫寛容誘導での抗原特異的 CD4 + Foxp3 +iTreg 細胞の生成における B7 ファミリー共刺激分の役割
経 口 免 疫 寛 容 誘 導 で の 抗 原 特 異 的CD4 + Foxp3 + iTreg 細 胞 の 生 成 に お け る B7 フ ァミ
リー共刺激分子の役割を明らかにするために，WT12（40）日生研たより– –マウスと各 B7 / マウスに OVA 特異的 CD4 + Foxp3–なかった [2]。このことから，CD4 + Foxp3 + nTreg 細T 細胞を移入後，その翌日に OVA を経口投与した。 胞の生成には CD80/CD86 と B7 – H2 が必要である

さらに，OVA の経口投与後 11 日目に脾臓と腸間膜ことが考えられた。従って，CD4 + Foxp3 + nTreg 細胞

リンパ節での OVA 特異的 CD4 + Foxp3 + iTreg 細胞のと CD4 + Foxp3 + iTreg 細胞ではその生成に要求され生成を比較検討した（表 6）。WT マウスにおいてる B7 ファミリー共刺激分子は異なることが推察さ
れた。

表 6.

経 口 免 疫 寛 容 誘 導 で の 抗 原 特 異 的CD4 + Foxp3 + iTreg 細胞の生成おわりに定常状態において腸間膜リンパ節樹状細胞でのB7 – H1 と B7 – DC の発現が抗原特異的 CD4 + T 細胞–の 活 性 化 抑 制，CD4 + Foxp3 T 細 胞 か ら
CD4 + Foxp3 + iTreg 細胞への抗原特異的生成が関与す
る免疫寛容の誘導に必須であり，この機構が経口免OVA の経口投与により腸間膜リンパ節では脾臓と++疫寛容の成立を導くものと考えられた（図 3）。一方，比較して OVA 特異的 CD4 Foxp3 iTreg 細胞の高い

腸内病原性微生物や常在細菌由来産物は腸間膜リン生成が認められた。また，CpG の経口投与では腸パ節樹状細胞を活性化して炎症反応を惹起させ，管での炎症が惹起され [16]，OVA の経口投与によCD4 + Foxp3 + iTreg 細 胞 生 成 を 阻 害 す る と と も に エる 脾 臓 と 腸 間 膜 リ ン パ 節 に お け る OVA 特 異 的フェクター CD4+T 細胞を誘導し，結果的に経口免CD4 + Foxp3 + iTreg 細胞の生成がほぼ完全に阻害され疫寛容の破綻を導くものと考えられた。従って，腸–/–マウスでは WT マ

間膜リンパ節樹状細胞の B7 ファミリー共刺激分子

ウスと比較して脾臓と腸間膜リンパ節での OVA のを 介 し た CD4 + Foxp3 + iTreg 細 胞 / エ フ ェク タ ー

経口投与による OVA 特異的 CD4 + Foxp3 + iTreg 細胞

CD4 + T 細胞の生成バランスの制御は腸管での免疫の生成が低下していた。この in vitro での抗原特異学的恒常性の維持に重要であることが推察された。

ていた [2]。一方，Cd80/Cd86++

的 CD4 Foxp3 iTreg 細 胞 の 生 成 に お け る CD80/–/–

さらに，B7 – H1 と B7 – DC を用いた食物抗原特異マ

的 CD4 + Foxp3 + iTreg 細胞生成法の技術基盤の開発がウスでは WT マウスより血清 IL – 2 濃度が低下して食物アレルギーの予防・治療に応用できる可能性がいることから，その誘導というよりはむしろ IL – 2

期待された。

CD86 の 役 割（表 4）と の 違 い は Cd80/Cd86

低濃度による増幅の阻害が考えられた [2]。一方，– –WT マウスと比較して B7h1 / マウスでは OVA の経口投与による脾臓と腸間膜リンパ節での OVA 特++

異的 CD4 Foxp3 iTreg 細胞の生成は著しく減弱し，
B7dc

–/–

マウスではほぼ完全に阻害された。以上の結 果 か ら，抗 原 経 口 投 与 に よ る 抗 原 特 異 的
+

+

文

献

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重要であることが考えられた。

Yagita, H., Malissen, B. and Sato, K. 2010. Crucial

また，WT マウスと各 B7+–/–

マウスの脾臓と腸間+r oles of B7 – H1 and B7 – DC expr essed on

膜リンパ節における CD4 Foxp3 nTreg 細胞の細胞

mesenteric lymph node dendritic cells in the

数について比較検討した。その結果，WT マウスでgeneration of antigen – specific CD4 + Foxp3 +の脾臓と腸間膜リンパ節における CD4 + Foxp3 + nTreg

regulator y T cells in the establishment of oral

細 胞 の 細 胞 数 と 比 較 し て Cd80/Cd86
B7h2

–/–

B7h1

–/–

–/–

マウスや

マウスでは著しくあるいはやや減弱し，マウスや B7dc–/–

マウスでは差は認められ

tolerance. Blood 116 : 2266 – 2276.
3. Tezuka, H., Abe, Y., Iwata, M., Takeuchi, H.,
Ishikawa, H., Matsushita, M., Shiohara, T., Akira,58（3），2012

13（41）

図 3 腸間膜リンパ節樹状細胞による経口免疫寛容の誘導機構
粘膜固有層で食物抗原を捕食した樹状細胞が腸間膜リンパ節に移行する。腸間膜リンパ節樹状細胞はナイーブ CD4 + T
細胞に食物抗原刺激と B7‑H1 と B7‑DC による共刺激を与え，CD4 + Foxp3 + 制御性 T 細胞細胞を誘導する。消化管や末梢組織において CD4 + Foxp3 + 制御性 T 細胞は抗原特異的エフェクター CD4 + T 細胞を抑制し，経口免疫寛容を成
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R e c i p r o c a l T H1 7 a n d r e g u l a t o r y T c e l l

論文紹介

鳥インフルエンザ感染鶏識別に対する NS1-ELISA の有効性
Detection of highly pathogenic avian influenza virus infection in vaccinatedchicken ﬂocks by monitoring antibodies against non-structural protein 1（NS1）.
竹山夏実
殺処分により終息させてきたが，同時にワクチン使
1. 鳥インフルエンザへの対応

用の必然性が発生する事態に備え，1）国産不活化

インフルエンザウイルスは，水禽類を主な宿主と

H5，H7 ワクチンの開発 [3, 4, 5]，2）ワクチン接種

し腸管内に常在，あるいは水鳥の野営する湖に潜ん鶏の識別・モニタリング法の確立を課題とした研究でおり，渡り鳥の飛行ルートに沿って拡散している。 が進められてきた。2）に示す識別法の必要性とは，ウイルス表面蛋白質のヘマグルチニン（Hemagglut-

不活化ワクチン接種が抗体誘導・症状重篤化抑制に

tinin : H）16 種 類，お よ び ノ イ ラ ミ ニ ダ ーゼ

効果を上げる一方で，完全な感染防御に繋がらない（Noiraminidase : N）9 種類の系統が存在する [1]。

点にある。すなわち，ワクチンの使用が，本病の発

水禽類においてインフルエンザウイルスは致死性の生または流行を助長することを防ぐために，ワクチ症状を示すことは少ないが，家禽に対して高い致死ン接種鶏・感染鶏群を区別することが必要不可欠と性を示す H5 および H7 亜型を有するインフルエン

なる。

ザ ウ イ ル ス は，国 際 獣 疫 事 務 局（World organisation of Animal health : OIE）より，高病原性として分類される [1]。世界的に広がりを見せる高病原性2. ワクチン注射個体の識別方法

鳥インフルエンザは，獣医疫学・人獣共通感染症の鳥インフルエンザワクチン接種を受けた鳥と野外両面から監視が重要な疾病として着目されている。

鳥インフルエンザウイルス感染鳥を抗体産生により

OIE では鳥インフルエンザの防疫措置として，感染区別し，野外ウイルスの侵入を摘発する DIVA（dif-

鶏の淘汰による抑制を第一に推奨し，「万が一，同ferentiating infected from vaccinated animals ）シス

一の移動制限区域内の複数の農場で本病が続発し，テムとして，NA タンパク質や，NS1 タンパク質に発生農場の飼養家禽の迅速な淘汰が困難となり，又対する抗体を検出するシステムが提言されているは困難になると判断される場合にはワクチンの使用[6]。

を検討する」としている [2]。日本ではこれまでのNA – DIVA システムでは，野外流行株とは異なる鳥インフルエンザ発生をすべて，発生農場内の鶏のNA 亜型を保有するワクチン株を接種し，野外流行58（3），2012

15（43）

株に特異的な NA 抗体を検出することで野外ウイル

NS1 抗体検出が可能であり，不活化ウイルス投与

スの侵入を摘発する。2000 年にイタリアの七面鳥

群では抗体が検出されないことが先に実証されていで H7N1 鳥インフルエンザ流行があった際には，た [9]。そのためこの方法を応用し，鳥インフルエ

N7N3 ワクチンが用いられた [7]。これに応じて抗ンザ感染鶏血清中の NS1 抗体を ELISA により検出

N1 抗体を蛍光抗体法により検出する NA – DIVA シする方法を確立した。

ステムが採用され，感染鳥と免疫鳥の識別を可能にした。ところが，後に H7N3 や H5N2 のように NA
亜型の異なる株の侵入があり，N1 の DIVA システ

3. NS1 をターゲットとした ELISA による抗体検出

ムでは対応できないばかりか，ワクチン株と同じ

3‒1. NS1‒ELISA の確立

NA 亜型のウイルスの侵入は NA – DIVA システムでは識別できないという欠点が生じた。

鳥インフルエンザウイルスの NS1 は A および Bの 2 種類の allele が存在する [10]。日本で分離された 鳥 イ ン フ ル エ ン ザ ウ イ ル ス 株 Chicken/

本研究において我々は，NS1 – DIVA システムに

Yamaguchi/7/04（H5N1）お よ び Chicken/Ibar-

よる鳥インフルエンザウイルス感染鶏の迅速識別技

aki/1/05（H5N2）のシークエンス解析の結果，こ術の開発を目指した。

れらの NS1 はそれぞれアミノ酸 225，230 残基よりインフルエンザウイルス NS1 タンパク質はウイ構成され，各々 allele A と allele B に分類されるこルス粒子を構成せず，ウイルスが生体内に感染・増とが分かった。これら Yamaguchi – NS1（allele A），

殖した場合に宿主細胞内で産生され，宿主のサイト

Ibaraki – NS1（allele B）をヒスチジンタグ付加タン

カイン遺伝子等の転写抑制に働く [8]。高病原性鳥パク質として大腸菌発現系にて発現・精製した。

インフルエンザウイルスは鶏体内でよく増殖する為， Yamaguchi – NS1，Ibaraki – NS1 の 抗 原 交 差 性 を 確
ウイルスの抗 NS1 抗体が感染鶏体内で産生される認するため，精製抗原を用いて作製した鶏免疫血清と推察される。一方，国内で開発された鳥インフルを用いてホモあるいはヘテロ allele の NS1 抗原にエンザワクチンは，ウイルス接種した発育鶏卵の漿

対する ELISA を実施した。Yamaguchi – NS1（allele

尿液を回収してホルマリン等の不活化処理を施してA）に対する反応性は抗 Yamaguchi – NS1，抗 Ibar-

いるため，NS1 タンパク質の混入は極めて低いとaki – NS1 血清いずれにおいても同程度であったが，考えられる。馬インフルエンザウイルスをマウスに

Ibaraki – NS1（allele B）に対する反応性は抗 Ibaraki

実 験 感 染 さ せ た 試 験 に お い て，ELISA に よ り 抗– NS1 血清に比べて抗 Yamaguchi – NS1 血清で劣る

図１ Yamaguchi ‒ NS1 と Ibaraki ‒ NS1 の交差性
Yamaguchi ‒ NS1 抗原（A）および Ibaraki ‒ NS1 抗原（B）
に対してホモ・ヘテロの鶏免疫血清を用いた ELISA を行った

16（44）日生研たより傾向が認められた（図 1）。Allele 分類によらず NS1

感染鶏と比較して 1/10 程度と低く，Ｅ値は陰性を抗体を検出するため，我々の NS1 – ELISA 抗原は維持した。この結果から，インフルエンザウイルス

Yamaguchi – NS1 を選択し，鳥インフルエンザウイ

に対する抗体産生が著しい高病原性鳥インフルエン

ルス未感染の鶏血清サンプル 137 検体より求めた E

ザウイルスに感染した鶏であれば，少なくとも感染

値（0.000 〜 0.397）の平均値 +4.4 ×標準偏差値よ

後１週目より NS1 – ELISA による感染検出が可能

りカットオフ値を 0.3 と定めた。また，この ELISAであることが示された。

における E 値算出法は下記の通りである。
3‒3. H5 鳥インフルエンザワクチン注射鶏の NS1
E 値 =（被検血清の抗原吸着ウェルの OD 値−被検

抗体産生

血清の抗原非吸着ウェルの OD 値）／（参照血清の鳥インフルエンザワクチン注射鶏で NS1 抗体が抗原吸着ウェルの OD 値−参照血清の抗原非吸着

産生されないことは，NS1 – ELISA を DIVA システ

ウェルの OD 値）

ムとして応用する必要条件である。国内製造 H5 亜型鳥インフルエンザワクチン [Dk/Hokkaido/Vac –3‒2. 鳥インフルエンザウイルス野外株感染鶏のNS1 抗体産生1/04（H5N1）] を 4 週齢で注射後，経時的に採取した血清を用いて E 値を測定した（表 1）。また別の

高病原性鳥インフルエンザウイルス A/Turkey/群については初回注射後 52 週目に 2 回目のワクチ

England/63（H7N3）および，低病原性鳥インフル

ン注射を行った。初回ワクチン注射後 20 週目に，

エンザウイルス A/Chicken/Ibaraki/1/05（H5N2）

20 羽中 4 羽で E 値が陽転したが，34 週目にはこれ株を実験感染させた鶏の，感染後 HI 抗体価と E 値

ら全ての鶏で NS1 抗体は陰性に戻った。さらに 4の 推 移 を 測 定 し た（図 2）。Ty/England（H7N3）

羽中 1 羽については免疫後 52，56 週目で再度 E 値

感染を耐過した鶏 6 個体は全て，感染後 1 週目よりが 上 昇 し NS1 抗 体 陽 性 と な っ た（E 値 は 0.685，

HI 抗体価の上昇が認められ，これに相関して E 値

0.514）。反復免疫を行った群では，2 回目の免疫かは感染後 1 週目より陽転し，経過観察期間の 8 週間， ら 4 週目までの観察では NS1 抗体の上昇は認めら常に陽性であった。反面，Ck/Ibaraki（H5N2）感れなかった。これらの観察結果から，ワクチン注射

染では，感染後の HI 抗体価が Ty/England（H7N3）

鶏により鶏集団の中では NS1 抗体陽性となる個体が出現する可能性はあるが，その頻度は低いと推察される。

4. H5 鳥インフルエンザワクチン注射後の感染を識別できるか
最後に，野外での鳥インフルエンザ蔓延防止対策として最も重要な要素となる，ワクチン注射鶏での鳥インフルエンザウイルス感染検出に対する NS1
表１ H5 不活化ワクチン注射鶏の経過血清による NS1‑
ELISA

図2

高病原性鳥インフルエンザ Ty/England（H7N3）
株および低病原性鳥インフルエンザ Ck/Ibaraki（H5N2）株の感染耐過鶏の経時的 HI 抗体価（A）
および NS1 E 値（B）

58（3），2012

17（45）– ELISA の汎用性を検証した。我々は，10 羽 1 群とした実験鶏を H5 亜型ワクチンで 1 回ないし 2 回注

5. まとめ

射後，異なる経過週に高病原性鳥インフルエンザウ

本研究で確立した鳥インフルエンザウイルス感染

イルス Ck/Yamaguchi（H5N1）株を経鼻攻撃した。

検出のための NS1 – ELISA は，ウイルス分離法に比感染前のワクチン株に対する HI 抗体価および NS1

較すると検出感度は低いが，同方法と比較してより– ELISA による判定，また攻撃後の群毎の致死率と簡便・迅速に群あるいは農場毎のスクリーニングを咽頭・クロアカスワブからのウイルス分離率を求め可能にする。野外農場のモニタリングに本システム

た（表 2）。初回ワクチン投与から 6 週目の群ではを応用するには，ワクチン注射群の中から十分な数

HI 抗体価の幾何平均は 1,040 と高値であったが，の血清サンプルを得て陽性率を算出して一次スク経過週が 52 週となる頃にはその値は 10 まで低下しリーニング結果とし，陽性判定となった群をウイルた。このときの攻撃後の組織ウイルス分離率は 86%

ス分離により確定診断することが，野外インフルエと高くなっていることから，ワクチンのウイルス増

ンザウイルス感染浸潤状況を把握する望ましい方法

殖抑制効果が激減する傾向が認められた。また，初と考えられる。本研究で我々は，不活化ワクチンに回ワクチン後 56 週目に追加ワクチンを投与した別含まれない NS1 タンパク質に着目して ELISA を構の群においては，2 回目のワクチン後 14，46 週経

築したが，ワクチン開発には今後更なる展開が期待過後でも HI 抗体価はそれぞれ 493，226 と高く，される。一部分のウイルス抗原のみ保有するサブユ

ウイルス分離も認められなかったため，2 回のワク

ニットワクチン等が鳥インフルエンザウイルスでもチン注射がよりウイルス増殖抑制に有効な免疫を誘採用されれば，野外ウイルス株とワクチンとの抗原導したことが明らかになった。NS1 – ELISA についの差が明瞭になり，より高感度な診断技術の確立もて，1 回目ワクチン後 6 週ではウイルス分離と同等目指すことができるであろう。

の 10%（10 羽中 1 羽）で陽性となり，またウイル感染の判別技術は野外ウイルスを蔓延させないた

ス 52 週のウイルス分離個体 6 羽のうち 4 羽が NS1

めにも大変重要である。しかしながらそれにも増し– ELISA 陽性と判定された。20 週目でウイルス分て，冒頭にも述べたとおり，ワクチンを投与せずに離された 1 個体については NS1 – ELISA は陽性と判

鳥インフルエンザについて清浄化を維持することが定されなかったことから，検出感度はウイルス分離

我々の国の最優先課題である（平成 24 年 3 月時点

率より低いながらも，これに相関した形で NS1 –で，日本は平成 23 年 6 月以降，鳥インフルエンザ

ELISA 陽性率も変動することが類推される。すな

清浄国である）。

わち NS1 – ELISA により，ワクチン注射群においてワクチン株に対する HI 価が低下し，高病原性株の感染を許容した状況下で産生された NS1 抗体を検本研究成果は，下記論文を編集・日本語訳して掲
載いたしました。

出することが可能であった。

表2

H5 不活化ワクチン注射後，CkI/Yamaguchi（H5N1）攻撃鶏の血清による NS1‑ELISA

18（46）日生研たよりVet Microbiol. 2011 Jan 27 ; 147（ 3 – 4）: 283 – 91.

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58（3），2012

19（47）

学会発表演題（2011 年 10 月〜 2012 年 3 月）
●第 4 回日本カンピロバクター研究会総会
期日：2011 年 12 月 3 日

開 催 地：麻布大学
発表演題：Campylobacter jejuni のヒト臨床由来株におけるエリスロマイシン耐性と 23S rRNA 遺伝子
内の intervening sequence（IVS），V ドメイン及びエリスロマイシン耐性の相関○田積晃浩 1，Jiru Xu2, Lei Han2, 三澤尚明 3，Jon E Moore4, B Cherie Millar4, 松田基夫 5（1Nippon Institute for Biological Science, 2 Dept Immunol Patho Biol, Sch Med, Xiʼ an-Jiaotong
Univ, China, 3 宮 崎 大・農・獣 医 公 衆 衛 生 , 4 Dept Bacteriol, N Ireland Public Health Lab,
Belfast City Hosp, UK, 5 麻布大院・環境保健・遺伝子）● 2012 年 信州大学 国際動物バイオテクノロジー会議
期日：2012 年 1 月 31 日

開 催 地：信州大学
発表演題：Avian Stem Cells for Regeneration of Muscular Dystrophy Chickens by Means of Germline
Chimeras○ Akira Fujiwara 1, Makoto Mizutani 2, Tetsuo Nunoya 2, Kohzy Hiramatsu 3, Tamao Ono 3,
Hiroshi Kagami3（ 1Nippon Institute for Biological Science, Laborator y Animal Research
Station, 2 Avian Bioscience Research Center, Nagoya University, 3Faculty of Agriculture
Shinshu University）●先進医用ブタの開発と前臨床研究拠点形成プロジェクト第 2 回公開シンポジウム：ブタの医用動物への展開
期

日：2012 年 3 月 22 日

開 催 地：鹿児島大学稲盛会館
発表演題：α 1,3 – ガラクトース転移酵素遺伝子ノックアウト（GalT – KO）ミニブタの作出○島津美樹●平成 24 年度日本水産学会春季大会
期

日：2012 年 3 月 26 日〜 3 月 30 日

開 催 地：東京海洋大学品川キャンパス
発表演題：マハタのウイルス性神経壊死症に対する不活化ワクチンの有効性と安全性○黒田丹 1，佐竹弘守 1，加藤哲雄 1，布谷鉄夫 1，山下浩史 2，羽生和弘 3，田中真二 3，森広一郎 4，中井敏博 5（1 日生研，2 愛媛県農林水産研究所水産研究センター，3 三重県水産研究所，
4

独立行政法人 水産総合研究センター，5 広島大学大学院生物圏科学研究科）

発表演題：マハタ養殖施設におけるウイルス性神経壊死症不活化ワクチンを用いた臨床試験○黒田丹 1，佐竹弘守 1，加藤哲雄 1，布谷鉄夫 1，山下浩史 2，羽生和弘 3，田中真二 3，森広一郎 4，中井敏博 5（1 日生研，2 愛媛県農林水産研究所水産研究センター，3 三重県水産研究所，
4

独立行政法人 水産総合研究センター，5 広島大学大学院生物圏科学研究科）

20（48）日生研たより●第 52 回獣医病理学研修会期日：2012 年 3 月 27 日

開 催 地：大宮ソニックシティ
発表演題：ラットの卵巣結節○山下龍●第 153 回日本獣医学会
期日：2012 年 3 月 27 日〜 3 月 29 日

開 催 地：大宮ソニックシティ
発表演題：組換え犬顆粒球コロニー刺激因子の犬における抗原性の評価○山元哲，武藤隆司，土屋剛嗣，岩田晃
発表演題：複数種の細菌感染を伴う豚サイトメガロウイルス病の解析○鈴木敬之，平修，佐藤哲郎，田積晃浩，上塚浩司，富岡ひとみ，長尾亜貴，土井邦雄，

布谷鉄夫
発表演題：17β – estradiol（E2）を混餌投与した雄のニホンウズラの腎糸球体病変の進展過程○山下龍，大嶋篤，渋谷一元，土井邦雄

日生研たより昭和 30 年 9 月 1 日創刊（隔月 1 回発行）

（通巻 574 号） 平成 24 年 3 月 25 日印刷
発行所
生命の「共生・調和」を理念とし，生命体の豊かな明日と，研究の永続性を願う
気持ちを快いリズムに整え，視覚化したものです。カラーは生命の源，水を表す「青」としています。

〒 198 0024

東京都青梅市新町 9 丁目 2221 番地の 1

TEL：0428（33）1056（企画学術部） FAX：0428（33）1036
発行人
編集室
印刷所

表紙題字は故中村⒥治博士の揮毫

平成 24 年 4 月 1 日発行（第 58 巻第 3 号）

一般財団法人 日本生物科学研究所

林

志鋒

委

員／堤 信幸（委員長），大嶋 篤，山下 龍

事務／企画学術部

株式会社 精ഛ社（無断転載を禁ず）