2023/10/11

有害性評価支援システム統合
プラットフォーム（HESS）の概要と操作説明（独）製品評価技術基盤機構
化学物質管理センター
渡邉美智子

HESSとは➢ 化学物質をグルーピングし、未試験化学物質の反復投与毒性をリードアクロスにより評価することを支援するシステム➢ OECD QSAR Toolboxと類似のシステム構成➢ 反復投与毒性試験データ及び毒性発現のメカニズムに関する情報などを収載。詳細なデータベースである
HESS DBとリンクが可能➢ NITEのHPから無料で公開（https://www.nite.go.jp/chem/qsar/hess.html）

反復投与毒性試験
目的：動物に被検物質を一定期間毎日反復投与したときに現れる生体の機能及び形態の変化を観察することにより、被検物質の毒性を明らかにする。
齧歯類(原則ラット)

投与期間（28日～90日）
検査項目 体重・摂餌量・摂水量・一般状態
血液学的検査血液生化学的検査
神経学的検査尿検査
病理学的検査 臓器重量剖検所見
組織学的検査無影響量（NOEL）
No Observed Effect Level

回復期間（14日）

検査

検査

無毒性量（NOAEL）
No Observed Adverse Effect Level

反復投与毒性とリードアクロス➢ 反復投与毒性は、全身を対象とした多くの観測事項があり、毒性発現のメカニズムも複雑。よって、化学構造との毒性の相関関係が得られにくく、統計的なQSARモデルの作成は困難➢ 反復投与毒性を予測する最も実用的な手法は、メカニズム情報を用いたリードアクロス（カテゴリーアプローチ）と考えられている※➢ 反復投与毒性のリードアクロスは、各国の研究開発プロジェク
ト等において検討が進められている• HESSプロジェクト （2007-2011、日本）• SEULAT-1 (2011-2015、EU)• EU ToxRisk (2016-2021、EU)• OECD IATA Case Studies Project (2015-、OECD)※ OECD Series on Testing and Assessment No. 138, Report of the Workshop on Using Mechanistic Information inForming Chemical Categories (8-10 December 2010, Crystal City VA, USA) ENV/JM/MONO(2011)8.

NEDO/経済産業省委託事業「構造活性相関手法による有害性評価手法開発」
実施期間：平成19年度～平成23年度

基本計画：化学物質のリスク評価におけるヒト健康影響の評価において、安全性試験データがない化学物質に、類似物質からのカテゴリーアプローチ等の手法により反復投与毒性を推定できるよう必要となる判断材料を評価者（専門家）に提供するデータベース及び評価支援システムを開発する。
開発方針：
・ 専門家の判断をサポートするためのシステムを開発する。
・ 毒性、病理の専門家の主導によりシステムを開発する。
・ 国際的に利用されるシステムの開発を目指す（OECDと連携）。

HESSの構成
ユーザ

有害性評価支援システム（HESS）

ラット代謝マップ及び 代謝シミュレーターHESS DB
反復投与毒性試験
報告書DB（詳細）毒性メカニズムDB

カテゴリーアプローチ支援機能(カテゴリーライブラリー)

反復投与毒性試験
報告書DB (要約)

Input

Output

対象物質• CAS番号• 物質名• 化学構造

カテゴリーの候補とサポート
データエキスパートジャッジ

ヒト / ラット ADME DB
OECD QSAR Toolbox （HESSデータ、カテゴリー）

予測
互換性

HESSに収載されている情報

HESSに収載されているSub database

Ver.4.4(2023年)

Sub database名物質数物質群

備考Biomarker

１５０

化学物質

バイオマーカー情報

COSMOS

８５２

化粧品

欧州化粧品データ

Drug Repeated Dose Toxicity

５０

医薬品

国内医薬品データ

HESS RDT DB（HPV）

１３０

化学物質

HESS RDT DB（Inhalation）

３３

HESS Repeated Dose Toxicity

７６５

化学物質
化学物質

HESS Repeated Dose Toxicity（CSCL New chemical）
TGP Repeated Dose Toxicity
Tox-Omics RDT DBToxRef DB
合計

３８３

化学物質

吸収試験データ
化審法既存点検データ、NTP短期、NTP長期等化審法新規化学物質データ

１２４

医薬品国内医薬品データ

３１

化学物質

経産省委託

４７７ 農薬
米国の農薬データ
反復投与試験毒性試験物質：約3000物質、バイオマーカー物質：150物質

下線がついたデータベースは、詳細な試験報告書（HESS DB）があるもの。
黄色マーカーがついたデータベースは、QSAR Toolboxにも収載されているもの。

HESSにおける反復投与毒性試験データのデータ構造
NOEL/LOEL

General signs

34 Findings

NOEL/LOEL

FOB

28 Findings

NOEL/LOEL

Urinalysis

27 Findings

NOEL/LOEL

Hematological exam.

38 Findings

NOEL/LOEL

Blood chemical exam.

47 Findings

NOEL/LOEL

Organ weights

14 Organs

57 Findings

NOEL/LOEL

Necropsy

23 Organs

49 Findings

NOEL/LOEL

Histopathological exam.

28 Organs

195 Findings

NOEL/LOEL

Other exam.

NOEL/LOEL

約500種
類の所見で表現

HESSにおける反復投与毒性のカテゴリー
反復投与毒性における Adverse Outcome Pathway （AOP）
化学構造（MIEに関連）

代謝
毒性作用機序

反復投与毒性の所見の組合せ① 化学構造上の特徴② 毒性のメカニズム③ 反復投与毒性試験における毒性発現の傾向（毒性強度等）
類似する物質群「Repeated dose(HESS)」カテゴリー、260分類（カテゴリー；69、アラート；191）
現在も、追加検討中。

ラット代謝マップDB:代謝マップ

ラット
in vivo, in vitro代謝試験の文献をDB化
８００物質、１０００マップ
代謝シミュレータも装備

HESSに付属する詳細なデータベース：
HESS DBに収載されている情報

収載されている試験報告書
一般化学物質に対するラットの反復経口投与毒性試験報告書。（GLP準拠の類似した試験条件下で行われ、詳細なデータが公表されているものを選定）。
現在（2020年4月）、約830物質の試験報告書を収載。
投与経路は強制経口、混餌、飲水。
投与期間は28日～17週。
報告書群１

厚労省/国衛研 化審法試験

２

厚労省 安衛法長期試験（予備試験）

３

経産省/ＣＥＲＩ試験（Ｔｏｘ-Ｏｍｉｃｓ）

４

経産省/ＮＩＴＥ試験

５

米国ＮＴＰ短期試験

６

米国ＮＴＰ長期試験（予備試験）

７

医薬品データ（企業から提供）

８

Ｊｏｕｒｎａｌ Ｐａｐｅｒ

HESSからHESS DBへのリンク

HESSから直接リンクさせることができ、試験データの詳細情報を閲覧できる。

HESS DBの検索画面

化学構造情報のほか、毒性所見に基づいた検索機能を備えており、独立した毒性データベースとして使用することも可能。

試験報告書の用量ｰ反応関係データ

フラグ

報告書に記載されている毒性所見の有意差マークのほか、本プロジェクトの毒性・病理専門家の意見や既存点検時の化学物質審議会判定に基づく、有意差マーク(フラグ)を付与するなどして、毒性学的な注意喚起を図った。

病理所見シソーラス
HESS DB

オリジナル試験報告書

Liverhypertrophy

hypertrophy of centrilobular
hepatocyte

centrilobular

hypertrophy, hepatocyte, centrilobularperilobular

hypertrophy of hepatocyte, groundgrass appearance in the central zone

・・・・・・

データの検索を正確に行えるよう、データベースに入力する病理所見について、専門家が同義語を分類し関連付けることによって、用語の統一を行い、シソーラスを作成（全83臓器・11302所見）

ADME情報
毒性試験が行われた化合物を対象にADME情報を収集し、DB化。
吸収

吸収率、Cmax、Tmax

分布

代謝

関連酵素と分子情報

トランスポータの関与

細胞内画分、代謝物見かけの分布容積、反復に伴う経時変化

種差・系統差脳→中枢作用、脂肪組織→蓄積

排せつ

排せつ率

肝臓→酸化抱合代謝、腎臓→尿中排泄トランスポータの関与

腎臓→タンパク結合

種差・系統差血液よりも高い濃度を示す臓器/器官相互作用、酵素阻害、酵素誘導試験の結果

トランスポータの関与

毒性との関連性

EA
122BA31赤； ３点
緑； ２点
青； １点EBEAB

232DC311E131

ヒトCYP２E1

リガンド構造に基づいた
P450代謝予測モデルによる代謝予測データも収載

毒性作用機序DBのデータ項目
変性・壊死など重篤な毒性に対する毒性メカニズム情報を収集しDB化
対象毒性：血液、肝臓、腎臓、精巣、神経、膀胱、甲状腺
収載情報の分類

データ項目

A：物質情報CAS. No., 物質名，構造式

B：文献情報レファレンス

C:試験方法情報

細胞株/動物種、実験デザイン、in vitro/ in vivo/ex vivo、濃度/投与量

D:作用機序関連情報

キーワード，要約，化学反応/代謝，トキシカント，生体分子との相互作用，エフェクト，標的細胞/組織/臓器，有効濃度/投与量

E：その他

関連物質，追加情報，著者の機序的考察，備考，関連文献

HESS の操作説明
Read-acrossによる反復投与毒性の予測

HESSによる反復投与毒性のデータギャップ補
完のワークフロー（OECD Toolboxに準拠）
評価対象物質の入力

Input

Endpoint 1Profiling

プロファイリング（該当カテゴリー等）の抽出

RDT Data

反復投与毒性試験データの抽出

Categories

類似物質の抽出

Endpoint 2

Gap Filling

Endpoint 3

HESS DB等による類似物質のエビデンスの確認（専門家の知見活用）→必要に応じてサブカテゴリー化
各エンドポイントに対するLOELの推定値を求める

ReportLOEL

各エンドポイントに対するLOELの推定値の最少値を選択

Case study 1:

Anemia for 2,4-difluoroaniline(CAS RN: 367-25-9)InputTarget Chemicalの選択

132

Profiling

Target Chemical のプロファイリング

12

プロファイラの選択

Repeated dose (HESS) を選択して右クリック→
About:プロファイラーの概要を表示
Show Boundaries:プロファイラーのカテゴリーを表示

次のスライドへProfiling

プロファイル表示

Profiling

アニリン類の溶血性貧血カテゴリー
AOP

関連する
反復投与毒性所見

分子→細胞→生体レベルの毒性メカニズム
溶血(Met-HbHb肝構造領域

ROSによる
赤血球脂質膜過酸化ROS

R2N

R1R3R7R4R6R5脾
臓での貪食）

RBC↓, HGB↓
HTC↓,
Reticulo↑
Met-Hb↑, T-bil↑脾-ヘモジデリン沈着
髄外造血亢進（代償作用） 等

R1, R2 = H, methyl or ethyl.
R3～R7 = H, alkyl, halo, alkoxy, NO2 or NH2.

Profiling

Target Chemical のプロファイリング

131) Hemolytic anemia with methemoglobinemia for
AnilinesおよびHepatotoxicity for Anilinesに該当

2

プロファイルの選択

4 ダブルクリックでカテゴリレポートへリンク

RDT Data

Target Chemical のRDT dataの収集

132

データベースにチェック
データベースの中身を確認するに…
HESS Repeated
Dose Toxicityを選択してright-clickmenu
右クリック→Aboutを選択
About:
description of the DB

4

選択したDBからはデータは見つからなかったCategories

Target Chemicalの類似物質検索 (1)HESSカテゴリー(2種類：溶血性貧血・肝毒性）のポップアップが表示されるため、溶血性貧血のみでカテゴリー化を実施
53

1

4

Hepatotoxicityを選択して除外する

2

HESSのプロファイラを選択
6

Categories

Target Chemicalの類似物質検索 (2)HESSのカテゴリ（溶血性貧血）に該当する27物質の類似物質及び反復投与毒性試験結果が集められた。

Categories

類似物質のLOELs/NOELs
類似物質のRDT data
エンドポイント

red blood cells (RBC)の減少に関するLOELs（# of chemicals / # of data points）

セルをダブルクリックで試験データ詳細表示

Categories

LOELs/NOELsを予測するエンドポイントの選択
メトヘモグロビン血症をともなう溶血性貧血のLOELs

メトヘモグロビン血症をともなう溶血性貧血に関連した所
見のみを表示

溶血性貧血のLOELを表示
青丸あたりで右クリック
Function -> minimum

Categories２

類似物質のプロファイリングの取得（各類似物質の詳細情報へのリンクの作成）

試験データの要約（SSRDT）へリンク

１

HESS DB（試験報告書DB、毒性作用機序DB、ADME DB）へリンク

ラット代謝マップDBへ
リンクGap Filling

Read Acrossによるデータギャップ
類似物質の溶血性貧血ＬＯＥＬから、対象物質の溶血性貧血ＬＯＥＬを予測

Read-acrossを選択し、ApplyＳｃａｌｅから“mg/L”のチェックを外し、ＯＫGap Filling

LOELの予測

溶血性貧血のLOEL予測値 : 38.0 mg/kg/day
logKowが近い類似物質５つから target
chemicalのLOELを予測「Accept the prediction results」
で予測を確定し、「return tothe data matrix」でもとに戻る。

データギャップ方法のオプション
類似物質のプロットをダブルクリック
すると、データの詳細が表示●:Target chemical●：予測に使用した類似物質●：予測に使用していない類似物質

詳細予測
専門家の知見や、HESS が提示する様々な関連情報を吟味する
ことにより、HESSが提示したカテゴリーの妥当性を詳細に確認し、必要に応じて、カテゴリーの修正や組み直しを行った上で評価する。
1. 各試験データの毒性の内容の吟味
2. 試験条件の絞り込み
3. 代謝・メカニズムの情報の吟味
4. データギャップ補完に使用する所見の選定、算出方法

ReportReport作成

HESSの入手方法
NITEのHPからユーザー登録することで、HESS/HESS DBのインストールファイル一式を無料でダウンロードできます。
http://www.nite.go.jp/chem/qsar/hess_01.html（検索キーワード“NITE”, ”HESS”）