産業医科大学大学院講義・医学研究概論(北九州市・産業医科大学、2023/07/20)
臓器障害学概論

がんの分子生物学と薬物療法- 肺がんを中心に -産業医科大学第２外科・田中文啓

産業医科大学大学院講義・医学研究概論(北九州市・産業医科大学、2022/07/21)
臓器障害学概論

がんの分子生物学と薬物療法- 肺がんを中心に -1, がんの分子生物学• がんとは• ゲノムとその異常• がん免疫とその異常

2, がんの特徴と薬物療法• 細胞障害性薬剤• 分子標的薬剤• 免疫チェックポイント阻害剤

1

“がん”とは何か？
“自律性増殖を示し、浸潤・転移を起こす細胞(集団)”(invasion・metastasis)(autonomic growth)

他からのコントロールを失った
無秩序な細胞増殖

腫瘍(新生物)×(tumor, neoplasm)

細胞増殖シグナル

キズ等(可逆的な)細胞増殖

正常細胞“がん”とは何か？
“自律性増殖を示し、浸潤・転移を起こす細胞(集団)”(autonomic growth)

他からのコントロールを失った
無秩序な細胞増殖(invasion・metastasis)

基底膜
微小転移
(micro-metastasis)

腫瘍(新生物)(tumor, neoplasm)< 1cm (109)

上皮内癌(carcinoma in situ)

浸潤(invasion)
浸潤癌(invasive carcinoma)

転移(metastasis)
臨床的に検出可能> 1cm (109)2

“がん”とは何か？
“自律性増殖を示し、浸潤・転移を起こす細胞(集団)”(invasion・metastasis)(autonomic growth)

他からのコントロールを失った
無秩序な細胞増殖

基底膜

腫瘍(新生物)(tumor, neoplasm)

微小残存腫瘍
(minimal residual disease)

微小転移(micro-metastasis)

MRD< 1cm (109)切除
浸潤(invasion)

上皮内癌(carcinoma in situ)

浸潤癌(invasive carcinoma)(転移)再発(recurrence)
臨床的に検出可能> 1cm (109)“Liquid Biopsy”

産業医科大学大学院講義・医学研究概論(北九州市・産業医科大学、2022/07/21)
臓器障害学概論

がんの分子生物学と薬物療法- 肺がんを中心に -1, がんの分子生物学• がんとは• ゲノムとその異常• がん免疫とその異常

2, がんの特徴と薬物療法• 細胞障害性薬剤• 分子標的薬剤• 免疫チェックポイント阻害剤

3

“がん”は何故発生するのか？
“自律性増殖を示し、浸潤・転移を起こす細胞(集団)”(invasion・metastasis)(autonomic growth)

他からのコントロールを失った
無秩序な細胞増殖

悪性腫瘍(新生物)
がん細胞

ゲノム
細胞増殖シグナル

正常細胞(genome)ゲノムとは何か？
・細胞のすべての遺伝情報(細胞の構造や動きを決定)・デオキシリボ核酸(DNA・30億塩基対・2m)として(大部分は)核に存在
・分裂期には染色体を形成(顕微鏡で見える)
ミトコンドリアのDNA・転写/翻訳されるゲノムDNA部分 = 遺伝子
生体内の化学反応 = 代謝
(metabolism)

酵素など(enzyme)

細胞構造

構造蛋白

核のDNA
染色体

(chromosome)

デオキシリボ核酸
T (DNA)A(protein)

その他

セントラルドグマ(central dogma)

転写(transcription)

重合(polymerization)

翻訳(translation)

T

リボ核酸

アミノ酸

G

(RNA)

(amino acid)

T
A

分裂期

タンパク

30%

2%

C

4

ゲノムとは何か？
・細胞のすべての遺伝情報(細胞の構造や動きを決定)・デオキシリボ核酸(DNA・30億塩基対・2m)として(大部分は)核に存在
・分裂期には染色体を形成(顕微鏡で見える)
ミトコンドリアのDNA・転写/翻訳されるゲノムDNA部分 = 遺伝子
生体内の化学反応 = 代謝
(metabolism)

酵素など(enzyme)

細胞構造

構造蛋白

核のDNA
染色体

(chromosome)

分裂期(protein)

その他

デオキシリボ核酸

セントラルドグマ(central dogma)

T (DNA)転写(transcription)

A

タンパク

重合
(polymerization)

翻訳(translation)

T

リボ核酸

アミノ酸

G

(RNA)

(amino acid)T・コロナウイルス(COVID-19等)

A・レトロウイルス(HIVウイルス等)C逆転写(reverse transcription, RT)

ゲノムとは何か？
・細胞のすべての遺伝情報(細胞の構造や動きを決定)・デオキシリボ核酸(DNA・30億塩基対・2m)として(大部分は)核に存在
・分裂期には染色体を形成(顕微鏡で見える)
ミトコンドリアのDNA・転写/翻訳されるゲノムDNA部分 = 遺伝子
生体内の化学反応 = 代謝
(metabolism)

酵素など(enzyme)

細胞構造

構造蛋白

核のDNA
染色体

(chromosome)(protein)

その他

デオキシリボ核酸
T (DNA)A

転写(transcription)

重合(polymerization)

翻訳(translation)

T

リボ核酸

アミノ酸

G

(RNA)

(amino acid)

T
A

分裂期

タンパク

30%

2%

C

5

“がん”は何故発生するのか？
“自律性増殖を示し、浸潤・転移を起こす細胞(集団)”(autonomic growth)(invasion・metastasis)

他からのコントロールを失った
無秩序な細胞増殖

悪性腫瘍(新生物)
がん細胞

正常細胞

ゲノム
細胞増殖シグナル(genome)“がん”は何故発生するのか？
“自律性増殖を示し、浸潤・転移を起こす細胞(集団)”(autonomic growth)(invasion・metastasis)

他からのコントロールを失った
無秩序な細胞増殖

悪性腫瘍(新生物)
がん細胞

がん原遺伝子(oncogene)

がん抑制遺伝子(tumor suppressor gene)

正常細胞

ゲノム
細胞増殖シグナル(genome)6

“がん原”遺伝子と活性化- 遺伝子変異・遺伝子増幅・染色体転座 がん原遺伝子(proto-oncogene)

遺伝子変異mutation
・点突然変異point mutation
・欠損deletion

染色体転座
chromosomal translocation

遺伝子増幅amplification
がん遺伝子(oncogene)
DNA

RNA

遺伝子変異による“がん原”遺伝子活性化
遺伝子

染色体上の
位置

遺伝子産物の機能

変異様式

β-catenin

3p21.3-p22

Wntシグナル伝達

点変異

PIK3CA

3q26

PI3キナーゼ

点変異

Key drug

肝臓癌・大腸癌・子宮内膜癌
大腸癌・乳癌など

KIT(CD117)

4q12

受容体チロシンキナーゼ

点変異・欠失等(多くはexon11)

イマチニブ
スニチニブ
レブラフェニブ

EGFR

7q12-q13受容体チロシンキナーゼ欠損(exon19)
点変異(L858R)

ゲフィチニブエルロチニブアファチニブオシメルチニブ

MET

7q31

受容体チロシンキナーゼ

点変異(胚細胞)セリン・スレオニンキナーゼ

点変異

代表的な悪性腫瘍

消化管間質腫瘍(GIST)

肺癌(特に腺癌)

家族性乳頭状腎細胞癌
トラメチニブダブラフェニブ
ベムラフェニブ

悪性黒色腫

BRAF

7q34

JAK2

9q24

非受容体チロシンキナーゼ

点変異(V617F)

慢性骨髄増殖性疾患(真性多血症・本態性血小板血症・原発性骨髄線維症)

RET

10q11.2

受容体チロシンキナーゼ

点変異(胚細胞)

多発性内分泌腫瘍症II型(MEN2)

KRAS

12p12.1

GTP結合タンパク(受容体チ
ロシンキナーゼの下流)

点変異

HER2

17q21

受容体チロシンキナーゼ

点変異＊Cetuximab(抗EGFR抗体)の効果低下予測因子

甲状腺癌・大腸癌・肺癌

膵臓癌・大腸癌・肺癌など
肺癌・卵巣癌・乳癌など

7

EGFRの構造と機能
Epidermal Growth Factor Receptor (上皮成長因子受容体)

受容体

細胞外ドメイン受容体チロシンキナーゼ

ATP結合部位

Receptor Tyrosine Kinase (RTK)

チロシンキナーゼ(TK)
ドメイン

Y
Y

チロシン
(Tyr, Y)YEGFRの構造と機能
Epidermal Growth Factor Receptor (上皮成長因子受容体)

受容体
シグナル依存性

受容体チロシンキナーゼ

P

ATP結合部位

Receptor Tyrosine Kinase (RTK)

Y
Y
Y

チロシン
(Tyr, Y)

Y
Y

P P P
ATP

Y
チロシン
キナーゼ
細胞増殖など8

EGFR活性化変異とがん化
Epidermal Growth Factor Receptor (上皮成長因子受容体)(5’末端)1

受容体

EGFR遺伝子

シグナル依存性(エクソン1-28)

18
19

P

ATP結合部位

20
Y
21

Y

22
23
24

Y

チロシン
(Tyr, Y)

P P P

Y

Y

ATP

Y
チロシン
キナーゼ

3633
(3’末端)

細胞増殖などRNADNA

EGFR活性化変異とがん化
Epidermal Growth Factor Receptor (上皮成長因子受容体)(5’末端)1

受容体

EGFR遺伝子

シグナル非依存性(エクソン1-28)

18
19

L858R

20
点突然変異
TG

UG

21

Y
3633
(3’末端)

RNA

Arg

L

R

C

C

U

G

G

G

Y
Y

22
23
24

Leu

P
Y

P P P

Y

ATP

Y
チロシン
キナーゼ
細胞増殖など変異型EGFRDNA

9

E484KE(グルタミン, 484番目のアミノ酸)  K(リシン)N501Y
N(アスパラギン, 501番目のアミノ酸)  Y(チロシン)

変異株(E484K・N501Y等)

EGFR活性化変異とがん化
Epidermal Growth Factor Receptor (上皮成長因子受容体)(5’末端)1

EGFR遺伝子(エクソン1-28)

18
19

チロシンキナーゼ阻害剤

P

Tyrosine Kinase Inhibitor

20
点突然変異
TG

UG

21

Y

P P P

Y

22
23
24

Y
3633
(3’末端)

RNA

ATP

Y
Y

(TKI)

P P P
ATP

Y

自律性細胞増殖(EGFR依存”addiction”)

変異型EGFRDNA

10

染色体転座による“がん原”遺伝子活性化(1)
染色体上の
位置

遺伝子

遺伝子産物の機能

転座様式

Key drug

代表的な悪性腫瘍

EVI1

3p26

転写因子

AML1-EVI1; t(3;21)(q26;q22)

骨髄異型性症候群(MDS)
急性骨髄性白血病(ALL)
慢性骨髄性白血病(CML急性転化時)

cMYC

8q24

転写因子

IgH-cMYC; t(8;14) (q24;q32)

Burkittリンパ腫(80%)

JAK2

9p24

非受容体型チロシンキ
ナーゼ

TEL-JAK2; t(9;12)

急性リンパ芽球性白血病など

ABL

9p34

非受容体型チロシンキ
ナーゼ

BCR-ABL; t(9;22); フィラデル
フィア染色体CCND1(BCL1)

11q13

サイクリンD1

IgH-CCND1; t(11;14)(q13;q32)

マントル細胞リンパ腫(MCL, 70%)

MLL

11q23

転写因子

さまざま; t(v;11q23)

急性骨髄性白血病(AML)
急性リンパ性白血病(ALL)

PML

15q22

転写因子

PML-RARα; t(15;17)(q22;q12)

急性前骨髄性白血病(APL)

CBFB

16q22

転写因子

CBFB-MYH1; inv(16)(p13.1q22)

急性骨髄性白血病(AML)

BCL2

18q21

抗アポトーシス因子

IgH-BCL2; t(14;18)(q32;q21)

濾胞型リンパ腫(>85%)

MALT1

18q21

抗アポトーシス因子

API2-MALT1; t(11;18)(q21;q21)

MALTリンパ腫(30-40%)

21q22

転写因子

AML1-ETO (RUNX1RUNXT1); t(8;21) (q22;q22)

急性骨髄性白血病(AML)

AML1 (RUNX1)

イマチニブ
ニロチニブ
ダサチニブ

慢性骨髄性白血病(CML, 90%)
急性リンパ性白血病(ALL, 20%)

染色体転座による“がん原”遺伝子活性化(2)
遺伝子
ALK

染色体上の
位置
2p23

遺伝子産物の機能

転座様式

受容体型チロシンキ
ナーゼ

NPM-ALK; t(2;5) (p23;q35)

未分化大細胞型リンパ腫(ALCL)

TPM3-ALK; t(1;2) (q25;p23)
TPM4-ALK; t(2;19) (p23;p13)

炎症性筋線維芽細胞腫瘍(IMT)Key drug

EML4-ALK; Inv(2) (p21;p23)
KIF5B-ALK; t(2;19) (p23;p13)
TFG-ALK; t(2;10) (p23;p11)

クリゾチニブアレクチニブ
セリチニブ
ロルラチニブクリゾチニブ代表的な悪性腫瘍

肺癌(腺癌、5%)肺癌(腺癌、1-2%)

ROS1

6q22

受容体チロシンキナー
ゼ

CD74-ROSなど

RET

10q11.2

受容体型チロシンキ
ナーゼ

RET-PTC

甲状腺癌(乳頭癌)

KIF5B-RET, CCDC6-RET

肺癌(腺癌、1-2%)

CHOP (DDIT3)

12q13

転写因子

FUS(TLC)-CHOP; t12;16)(q13;p11)(粘液様・円形細胞)脂肪肉腫(95%)

SYT (SS18)

18q11

転写因子

SYT-SSX1(2, 4); t(X;18)(p11q11)

滑膜肉腫(100%)

EWS

22q12

転写因子

EWS-FLI1; t(11;22)(q24;q12)

Ewing肉腫(未熟神経外胚葉性腫瘍PNET,
90%)

EWS-WT1; t11;22) (q13;q12)

線維形成性小細胞腫瘍(DSRCT, >95%)11染色体転座によるALK活性化とがん化
2p23

ALK

チロシンキナーゼドメイン

P

ATP結合部位

P
P P P

P
P

ATP

細胞増殖など(主に神経系)

野生型(wild type)

染色体転座によるALK活性化とがん化
2p23

ALK
 EML4-ALK

変異型(mutant)
・EML4-ALK
2p21

遺伝子再構成(gene re-arrangement)
 融合遺伝子(fusion gene)

P
ATP結合部位

PP
P

 ALK-EML4
EML4

P P P

野生型
染色体転座
(translocation)(wild type)

恒常的な活性化(自律性増殖など)

12染色体転座によるALK活性化とがん化
2p23

ALK
 EML4-ALK

変異型(mutant)
・EML4-ALK
2p21

遺伝子再構成(gene re-arrangement)
 融合遺伝子(fusion gene)
チロシンキナーゼ
阻害剤

(TKI)

ATP結合部位

P P P
 ALK-EML4
EML4

野生型
染色体転座

恒常的な活性化(wild type)(translocation)(自律性増殖など)

肺癌でのドライバー変異と阻害剤“自律性増殖を示し、浸潤・転移を起こす細胞(集団)”(autonomic growth)(invasion・metastasis)- 肺腺癌でのドライバー変異(日本人) (チロシン)キナーゼ阻害剤

MET 2.8%
EGFR 53.0%

遺伝子変異(ドライバー変異)RET 1.9%
ROS1 0.9%
BRAF 0.3%
ALK 3.8%
KRAS 9.7%

HER2 1.9%

Sunami K, et al. J Thorac Oncol 2016; 11: 203-1213遺伝子増幅による“がん原”遺伝子活性化
遺伝子

染色体上の位置

遺伝子産物の機能

代表的な悪性腫瘍

Key drugnMYC

2p23-p24

転写因子

神経芽腫・肺癌(小細胞癌)

EGFR

7q12-q13受容体チロシンキナーゼ

膠芽腫

cMYC

8q24

転写因子

肺癌など

CyclinD1

11q13

サイクリン

乳癌・食道癌など

CDK4

12q13-q14

サイクリン依存性キナーゼ

黒色腫・膠芽腫・乳癌・骨肉腫

MDM2

12q13-q14p53結合タンパク

骨肉腫

HER2

17q21

受容体チロシンキナーゼ

トラスツズマブ
ペルスズマブ

乳癌・胃癌“がん原”遺伝子と活性化- 遺伝子変異・遺伝子増幅・染色体転座 がん原遺伝子(proto-oncogene)

遺伝子変異mutation
・点突然変異point mutation
・欠損deletion

染色体転座
chromosomal translocation

遺伝子増幅amplification
がん遺伝子(oncogene)
DNA

RNA

14

“がん”は何故発生するのか？
“自律性増殖を示し、浸潤・転移を起こす細胞(集団)”(invasion・metastasis)(autonomic growth)

他からのコントロールを失った
無秩序な細胞増殖

悪性腫瘍(新生物)
がん細胞

がん原遺伝子(oncogene)

がん抑制遺伝子(tumor suppressor gene)

正常細胞

ゲノム
細胞増殖シグナル(genome)

がん抑制遺伝子の不活化
遺伝子

染色体上の位置

遺伝子産物の機能

遺伝性腫瘍

非遺伝性腫瘍

MSH2

2p21-p22

DNAミスマッチ修復

遺伝性非ポリポーシス大腸癌

大腸癌、子宮体癌

MLH1

3p21

DNAミスマッチ修復

遺伝性非ポリポーシス大腸癌

大腸癌、子宮体癌

VHL

3p26

転写制御

von Hippel-Lindau病

腎癌、血管芽細胞腫

APC

5q21

シグナル伝達家族性大腸ポリポーシス

大腸癌、胃癌、膵癌

p16

9q21

細胞周期制御家族性悪性黒色腫

肺癌、胸膜中皮腫、悪性黒色腫、膵臓癌

PTC

9q22

シグナル伝達Gorlin症候群

基底細胞癌

PTEN

10q23.3

ホスファターゼ(脱リン酸化)

Cowden病

神経膠腫、前立腺癌

WT1

11p13

転写制御

Wilms腫瘍Wilms腫瘍、腎芽腫

MEN1

11q13

転写制御

多発性内分泌腫症1型

ATM

11q23

シグナル伝達毛細血管拡張性運動失調症

BRCA2

13q12-q13

DNA修復

家族性乳癌や卵巣癌

卵巣癌、膵臓癌

RB1

13q14

細胞周期制御・転写制御

網膜芽細胞腫(RB)

網膜芽細胞腫、骨肉腫、肺癌等

E-cadherin

16q22

細胞接着

家族性胃癌

胃癌(スキルス)、乳癌

TP53

17p13

細胞周期・アポトーシス制御

Li-Fraumemi症候群

大部分の腫瘍

NF1

17q11

シグナル伝達神経線維腫症1型

神経芽腫、悪性黒色腫

BRCA1

17q21

DNA修復

家族性乳癌や卵巣癌

乳癌

SMAD4/DPC4

18q21

シグナル伝達家族性若年性ポリポーシス

大腸癌、膵臓癌

LKB1/STK11

19p13.3

シグナル伝達Peutz-Jeghers症候群

NF2

22q12

細胞骨格

神経線維腫症2型

髄膜腫、神経芽腫

15遺伝性乳癌・卵巣癌症候群
Hereditary breast and ovarian cancer syndrome (HBOC)
Preventive double mastectomy
予防的両側乳房切除

MY MOTHER fought cancer for almost a decade and died at 56.
She held out long enough to meet the first of her grandchildren andto hold them in her arms. But my other children will never have thechance to know her and experience how loving and gracious shewas.
We often speak of “Mommy’s mommy,” and I find myself trying to
explain the illness that took her away from us. They have asked if
the same could happen to me. I have always told them not to worry,
but the truth is I carry a “faulty” gene, BRCA1, which sharply
increases my risk of developing breast cancer and ovarian cancer.
My doctors estimated that I had an 87 percent risk of breast cancer
and a 50 percent risk of ovarian cancer, although the risk is different
in the case of each woman.
Only a fraction of breast cancers result from an inherited genemutation. Those with a defect in BRCA1 have a 65 percent risk ofgetting it, on average.
Once I knew that this was my reality, I decided to be proactive andto minimize the risk as much I could. I made a decision to have a
preventive double mastectomy. I started with the breasts, as myrisk of breast cancer is higher than my risk of ovarian cancer, andthe surgery is more complex.

NY Times May 14, 2013
Angelina Jolie

がん抑制遺伝子の失活“Inactivation of Tumor suppressor gene”(Loss of function)

ホモ接合

ホモ接合

“1st hit”“1st hit”

対立遺伝子(allele)

対立遺伝子(allele)

がん抑制遺伝子

がん(原)遺伝子

BRCA1等

EGFR等

がん化

16

がん抑制遺伝子の失活“Inactivation of Tumor suppressor gene”(Loss of function)

ヘテロ接合性の消失
Loss of Heterozygosity (LOH)

ヘテロ接合

ホモ接合

“2nd hit”“1st hit”

対立遺伝子(allele)
機能喪失(loss of function)

BRCA1等機能喪失(loss of function)“two-hit theory”

がん抑制遺伝子の失活“Inactivation of Tumor suppressor gene”(Loss of function)

ヘテロ接合性の消失
Loss of Heterozygosity (LOH)

ヘテロ接合“2nd hit”

先天的に遺伝変異(BRCA1)により機能喪失(loss of function)

機能喪失(loss of function)

機能喪失(loss of function)“two-hit theory”

17

“がん”は何故発生するのか？
“自律性増殖を示し、浸潤・転移を起こす細胞(集団)”(invasion・metastasis)(autonomic growth)

他からのコントロールを失った
無秩序な細胞増殖

悪性腫瘍(新生物)
がん細胞

がん原遺伝子(oncogene)

がん抑制遺伝子(tumor suppressor gene)

ゲノム
細胞増殖シグナル

正常細胞(genome)

産業医科大学大学院講義・医学研究概論(北九州市・産業医科大学、2022/07/21)
臓器障害学概論

がんの分子生物学と薬物療法- 肺がんを中心に -1, がんの分子生物学• がんとは• ゲノムとその異常• がん免疫とその異常

2, がんの特徴と薬物療法• 細胞障害性薬剤• 分子標的薬剤• 免疫チェックポイント阻害剤

18

がん免疫とチェックポイント
CD8+
がん免疫
(細胞性免疫)

細胞障害性Tリンパ球
cytotoxic T-lymphocyte
(CTL)

がん細胞
(前がん細胞)

がん免疫とチェックポイント
CD8+
がん免疫
(細胞性免疫)

細胞障害性Tリンパ球
cytotoxic T-lymphocyte
(CTL)

活性化

がん細胞
(前がん細胞)抗原提示
がん抗原

抗原提示細胞antigen presenting cell (APC)(樹状細胞dendritic cell/DC等)

19がん免疫とチェックポイント
CD8+細胞障害性Tリンパ球

がん免疫

cytotoxic T-lymphocyte(CTL)(細胞性免疫)

活性化

自己免疫

がん細胞
(前がん細胞)・I型糖尿病

抗原提示・重症筋無力症

がん抗原

・甲状腺機能低下・下垂体機能不全・副腎機能不全

抗原提示細胞antigen presenting cell (APC)(樹状細胞dendritic cell/DC等)

がん免疫とチェックポイント
CD8+細胞障害性Tリンパ球

がん免疫

cytotoxic T-lymphocyte(CTL)(細胞性免疫)PD-1

活性化

CTLA-4がん細胞(前がん細胞)抗原提示
がん抗原“ブレーキ”(免疫チェックポイント)

抗原提示細胞antigen presenting cell (APC)(樹状細胞dendritic cell/DC等)

20がん免疫とチェックポイント
CD8+細胞障害性Tリンパ球

がん免疫

cytotoxic T-lymphocyte(CTL)(細胞性免疫)

”逃避”

活性化

PD-1

CTLA-4PD-L1
がん細胞(前がん細胞)抗原提示
がん抗原“ブレーキ”(免疫チェックポイント)

抗原提示細胞antigen presenting cell (APC)(樹状細胞dendritic cell/DC等)

がん免疫とチェックポイント
CD8+細胞障害性Tリンパ球

がん免疫

cytotoxic T-lymphocyte(CTL)(細胞性免疫)
PD-1

PD-L1

活性化

CTLA-4がん細胞(前がん細胞)抗原提示
がん抗原“ブレーキ”(免疫チェックポイント)

抗原提示細胞antigen presenting cell (APC)(樹状細胞dendritic cell/DC等)
阻害剤(抗CTLA-4抗体・抗PD-1/L1抗体)

21

産業医科大学大学院講義・医学研究概論(北九州市・産業医科大学、2022/07/21)
臓器障害学概論

がんの分子生物学と薬物療法- 肺がんを中心に -1, がんの分子生物学• がんとは• ゲノムとその異常• がん免疫とその異常

2, がんの特徴と薬物療法• 細胞障害性薬剤• 分子標的薬剤• 免疫チェックポイント阻害剤“がん”の薬物療法“自律性増殖を示し、浸潤・転移を起こす細胞(集団)”(autonomic growth)(invasion・metastasis)

他からのコントロールを失った
無秩序な細胞増殖

悪性腫瘍(新生物)(malignant)(tumor, neoplasm)

転移(metastasis)(従来の)抗癌剤

浸潤(invasion)

細胞障害性薬剤(cytotoxic agent)
殺細胞性薬剤正常細胞(強い)副作用(白)血球減少
脱毛
粘膜障害

22

“がん”の薬物療法“自律性増殖を示し、浸潤・転移を起こす細胞(集団)”(invasion・metastasis)(autonomic growth)

他からのコントロールを失った
無秩序な細胞増殖

悪性腫瘍(新生物)

悪性リンパ腫など(malignant)(malignant lymphoma)(tumor, neoplasm)

シクロホスファミド
Cyclophosphamide(エンドキサン)転移(metastasis)(従来の)抗癌剤

浸潤(invasion)

細胞障害性薬剤(cytotoxic agent)
殺細胞性薬剤

正常細胞
毒ガス
Nitrogen mustard“がん”の薬物療法“自律性増殖を示し、浸潤・転移を起こす細胞(集団)”(autonomic growth)

他からのコントロールを失った
無秩序な細胞増殖(invasion・metastasis)

標的薬剤(targeted/targeting agent)腫瘍(新生物)(tumor, neoplasm)“がん”の特徴(hallmarks)

転移(metastasis)(従来の)抗癌剤

浸潤(invasion)

細胞障害性薬剤(cytotoxic agent)
殺細胞性薬剤正常細胞(強い)副作用(白)血球減少
脱毛
粘膜障害

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“がん”の特徴と標的治療
継続的な増殖シグナル

増殖抑制からの回避(Sustaining proliferative signaling)(Evading growth suppressors)

免疫からの回避

無限の増殖能(不死化)(Avoiding immune destruction)(Enabling replicative immortality)

浸潤・転移

血管新生の誘導(Activating invasion & metastasis)(Inducing angiogenesis)

ゲノムの不安定性と変異

腫瘍促進炎症(Genome instability & mutation)(Tumor-promoting inflammation)

細胞エネルギーの脱調節

細胞死への抵抗性(Deregulating cellular energetics)(Resisting cell death)

Hanahan D & Weinberg RA. Cell 144(5):646-674, 2011

“がん”の特徴と標的治療
・抗HER2抗体等

継続的な増殖シグナル

増殖抑制からの回避(Sustaining proliferative signaling)(Evading growth suppressors)

免疫からの回避

無限の増殖能(不死化)(Avoiding immune destruction)(Enabling replicative immortality)

免疫チェックポイント阻害剤
・抗PD-1/PD-L1抗体
・抗CTLA4抗体

血管新生の誘導(Inducing angiogenesis)

血管新生阻害剤
・抗VEGF抗体
・抗VEGF-R抗体

ゲノムの不安定性と変異(Genome instability & mutation)

キナーゼ阻害剤
・EGFR, ALK, ROS1, BRAF
・KIT, BCL-ABL, NTRK等

細胞死への抵抗性(Resisting cell death)

Hanahan D & Weinberg RA. Cell 144(5):646-674, 201124

“がん”の特徴と標的治療
継続的な増殖シグナル

増殖抑制からの回避(Sustaining proliferative signaling)(Evading growth suppressors)

免疫からの回避

無限の増殖能(不死化)(Avoiding immune destruction)(Enabling replicative immortality)

浸潤・転移

血管新生の誘導(Activating invasion & metastasis)(Inducing angiogenesis)

ゲノムの不安定性と変異

腫瘍促進炎症(Genome instability & mutation)(Tumor-promoting inflammation)

細胞死への抵抗性

キナーゼ阻害剤(Resisting cell death)・EGFR, ALK, ROS1, BRAF
・KIT, BCL-ABL, NTRK等

Hanahan D & Weinberg RA. Cell 144(5):646-674, 2011

肺癌でのドライバー変異と阻害剤- 日本人の肺腺癌におけるドライバー変異 NTRKチロシンキナーゼ阻害剤

EGFRチロシンキナーゼ阻害剤

エヌトレクチニブ、ラロトレクチニブ

RETチロシンキナーゼ阻害剤

ゲフィチニブ・エルロチニブ
アファチニブ・ダコミチニブ
オシメルチニブ

NTRK 0.2 - 3.3%

セルペルカチニブ

EGFR 53.0%1)

RET 1.9%

METチロシンキナーゼ阻害剤
テポチニブ、カプマチニブ

MET(ex14) 3 – 4%

BRAFキナーゼ阻害剤

ダブラフェニブ+ MEK阻害剤(トラメチニブ)

KRAS(G12C)阻害剤
ソトラシブ

BRAF > 2%1)

ROS1チロシンキナーゼ阻害剤

クリゾチニブ、エヌトレクチニブ

ROS1 1.2% 2)

KRAS 9.4%1)
ALK 3.4%1)

HER2 1.9%1)

ALKチロシンキナーゼ阻害剤
クリゾチニブアレクチニブ、セリチニブ
ロルラチニブ、ブリガチニブ

1) Kohno et al., Nat Med 2012, 18:375-7.
2) Takeuchi et al., Nat Med 2012, 18:378-81
3) Salgia R. Mol Cancer Ther 2017, 16:555-65

25

次世代シーケンサー(NGS)とパネル検査
Next Generation Sequencing“がん”の特徴と標的治療
継続的な増殖シグナル

増殖抑制からの回避(Sustaining proliferative signaling)(Evading growth suppressors)

免疫からの回避

無限の増殖能(不死化)(Avoiding immune destruction)(Enabling replicative immortality)

免疫チェックポイント阻害剤
・抗PD-1/PD-L1抗体
・抗CTLA4抗体

血管新生の誘導(Inducing angiogenesis)

ゲノムの不安定性と変異

腫瘍促進炎症(Genome instability & mutation)(Tumor-promoting inflammation)

細胞エネルギーの脱調節

細胞死への抵抗性(Deregulating cellular energetics)(Resisting cell death)

Hanahan D & Weinberg RA. Cell 144(5):646-674, 201126

免疫チェックポイントと阻害剤
CD8+
細胞障害性Tリンパ球

がん免疫

cytotoxic T-lymphocyte(CTL)(細胞性免疫)

活性化

PD-1

CTLA-4PD-L1
がん細胞(前がん細胞)抗PD-1抗体: Nivolumab(ニボルマブ/オプジーボ)
抗PD-1抗体: Pembrolizumab(キートルーダ)

抗CTLA-4抗体: Ipilimumab (イピリムマブ/ヤーボイ)

抗PD-L1抗体: Atezolizumab(テセントリク)

抗CTLA-4抗体: Tremelimumab(トレメリムマブ/イジュド)

抗PD-L1抗体: Durvalumab(イミフィンジ)
抗PD-L1抗体: Avelumab(バベンチオ)

免疫チェックポイント阻害剤- 日本での承認状況(2023年7月時点) 抗CTLA-4抗体
イピリムマブ

悪性黒色腫

○

腎細胞癌

○

トレメリムマブ

尿路上皮癌
非小細胞癌

○

〇

抗PD-1抗体

抗PD-L1抗体

ニボルマブ

ペムブロリズマブ

○

○

○

○

〇 (術後補助)

○

○

○

小細胞癌
悪性胸膜中皮腫○〇

胃癌
結腸・直腸癌1)
肝細胞癌

○

○

○

○
○

○

○

○

○

○

〇

○
○

○

○

〇

〇

乳癌2)

○

子宮体癌・頸癌3)

○

〇
○

○

メルケル細胞癌○○

TMB-Highの固形癌
原発不明癌

アベルマブ

○

胆道癌

ホジキンリンパ腫

デュルバルマブ

○

頭頚部癌
食道癌

アテゾリズマブ〇

1) 高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-High)の結腸・直腸癌; 2) PD-L1陽性のホルモン受容体陰性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌、ホルモン受容体陰性かつHER2陰性で再発高リスクの乳癌における術前・術後補助療法(キイトルーダのみ); 3) がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌、進行又は再発の子宮頸癌

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免疫チェックポイントと阻害剤
CD8+
細胞障害性Tリンパ球

がん免疫

cytotoxic T-lymphocyte(CTL)(細胞性免疫)

活性化

PD-1

PD-L1

CTLA-4がん細胞(前がん細胞)抗原提示
がん抗原“ブレーキ”(免疫チェックポイント)

抗原提示細胞antigen presenting cell (APC)(樹状細胞dendritic cell/DC等)
阻害剤(抗CTLA-4抗体・抗PD-1/L1抗体)

免疫チェックポイントと阻害剤
進行非小細胞肺癌(PD-L1++)
に対するランダム化比較試験(KN-24)

がん細胞(前がん細胞)“ブレーキ”(免疫チェックポイント)

免疫チェックポイント阻害剤(抗PD-1抗体)

抗がん化学療法(細胞障害性薬剤)

Reck M, et al ESMO2016 & New Engl J Med 2016

阻害剤
(抗CTLA-4抗体・抗PD-1/L1抗体)

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“がん”の薬物療法
細胞障害性薬剤(抗がん化学療法)

標的薬剤(ドライバー変異)免疫チェックポイント
阻害剤

阻害作用

細胞増殖
(細胞周期)

遺伝子産物(キナーゼ活性)免疫チェックポイント(PD-1/PD-L1, CTLA-4)

阻害期間

薬剤暴露中

薬剤暴露中

薬剤暴露後も
長期間持続

有効例

予測困難
(誰でもある程度効果)

ドライバー変異有無により予測可能(変異+例のみ有効)

予測?

血球減少
(特に好中球・血小板)粘膜炎
脱毛

皮疹(EGFR阻害剤)

免疫関連有害事象(自己免疫疾患)副作用
日本人では間質性肺炎・肺障害(特にEGFR阻害剤やブレオマイシン)
心筋障害(アドリアマイシン、抗HER2抗体・トラスツズマブ)

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