技術資料：CCSA07O2008NK01

PIC/S GMP Annex 1 改定 2nd Draft (2020) Cleanroom Manufacture of Sterile Products
クリーンルームとクリーンエア機器の適格性評価(無菌医薬品のクリーンルームでの製造)ｂ

Item 4.25 － 4.35

Item 4.32

Item 4.30

No

Item 4.25
適用外No(1) クリーンルーム(2) クリーンエア機器： 例えば、 一方向気流装置(UDAFs)、RABS、アイソレータ

無菌医薬品の製造用の施設・機器か？

Yes

その要求される環境に応じた適格性評価と、クラス確認をする

Item 4.30"非作業時"(at rest)の定義：

Item 4.26

機能しているHVA Cシステムを含む全てのユーティリティが完全に据え付

クリーンルームとクリーンエア機器の適格性評価は、PIC/S GMP Annex 15に従うこと。クリーンルームの適格性評価（分類を含む）は、製造時の環境モニタリングと明確に区別されること。

けられ、主要な製造機器が規定されたように設置され運転待機状態にあるが、室内に職員が存在しない状態。
ii.

クラス分類は、シミュレートの運転時または無菌操作のプロセスシミュ
レーション（ワーストケースのシミュレーションが要求される場合）時にItem 4.30
グレードAおよびグレードBでは、リスクア
セスメントと当該エリアで行われるプロセ
スと作業の知見に基づくこと。

iii.

上記の表1に示される"非作業時"の粒子限度値：
作業完了後に実施する“クリーンアップ”時間以内に達成されること。この“クリーンアップ ”時間は、当該室のクラス分類で決定する。（ガイダンス
値として15～20分間）

i.

設置されているフィルタのリークおよび完全性試験

ii.

気流の測定

iii.

室間差圧測定

iv.

気流方向

v.

浮遊菌・落下菌および表面付着菌

No

クリーンルームのク
ラス分類か？

Yes

温度測定

り、使用した培地を乾燥させてはならない。

(b)：グレードAに対しては、微生物の発育なしの結果が期待されることに注意すること。
いずれの方法も用いない場合、あるいは他の方法を用いる場合は、採用したアプローチを適切に正当化すること。

クリーンルームのクラス区分は、非作業時(at-rest)と作業時(in operation)の両方の状態で、実施する。

注2：限度値は文書全体にわたって cfu を適用する。cfuとは異なる方法で結果を提供する別の技術または新しい技術を用いる場合、製造業者（医薬品会社）は適用する限度値を正当化し、可能であれば cfu と相関させること。
注3：作業者の更衣の適格性評価には、表7のコンタクトプレート及びグローブプリントの限度値を適用すること。

Item 4.32

注4：サンプリング方法は、製造作業に汚染のリスクをもたらすものであってはならない。

一方向気流システムが供給する空気の速度は風速測定の場所を含む適格性評価のプロトコルにItem 4.35

おいて明確に正当化すること。

vii. 相対湿度測定

温度や相対湿度などの他の特性については、製品/プロセス要件
Item 4.32

viii. 回復試験 (Recovery testing)

空気の速度は、適切な単一方向気流によって作ix.

業高さ（例えば、高リスクの作業や製品/部品が封じ込めリーク試験 (Containment leak testing)

注1：表中の個別のグレードに示されている全ての方法は、その個別のグレードのエリアの適格性評価に用いること。

Item 4.31－ 風量および風速及び 気流可視化(a)：落下菌プレートは、操作中は曝露を行い、4 時間経過後に必要に応じて交換すること。曝露時間は回収試験に基づくべきであItem 4.31に適合する範囲で制御し、規定の清浄度基準（例えば、グレード

施設・設備のクリーンルームとクリーンエアー機器のク
ラス確認に関する参考資料は、ISO 14644シリーズに記載されている。

Item 4.34

ａ

クリーンルームとクリーンエアー機器の再適格性評価は規定の手順に従い、定期的に実施する部品を保護することを保証するために設計、測定および維持すること。

"Cleanroom Qualification"（クラス評価を含む）終わり

AまたはB）の維持をサポートすること。

環境に曝露される場合）で、製品や開口状態のNo

適格性再評価か？

Yes

Item 4.29

こと。クリーンルームエリアの再適格性評価の最小要件は表3の通りである。
＊： CCSの一部として、文書化されたリスクアセスメントに従って実施される。しかしな
がら、充填ゾーン（例えば、最終滅菌製品の充填の場合）やグレードAのRABSのバッ

表1：クラス区分での最大許容空中浮遊濃度

クリーンルームのクラス分類は、0.5μm以上と5μm以上の浮遊微粒子を測定すること。
非作業時のグレードAゾーンとグレードBでは、クラス分類は0.5μm以上の粒子の測定を含むべきである
が、ISO 14644に準拠した2番目に大きい粒子径、例
えば1μmの測定を考慮しても良い。

Item 4.33

実施しても良い。

vi.
クリーンルームのクラス評価は、クリーンルームの適格性評価の一部である。非生菌の浮遊微粒子
濃度を測定することによってクリーンルームまたはクリーンエアー機器の仕様に対する空気清浄度のレベルを評価する方法である。

表2：適格性評価中の微生物汚染の限度値

グレードAおよびグレードBでは、測定箇
所は、充填部やゴム栓ホッパーのある箇所といったような全ての重要なプロセス作業

製造機器が据え付けられて規定された運転モードで稼働しており、最大数

評価の項目の一部として加えること：

Item 4.28

文書化されたリスクアセスメントに基づくこと。

Item 4.30

クリーンルームが完全に据え付けられ、HVACシステムが完全に運転し、施設・設備の設置に関わる以下の該当する項目を、適格性“Cleanroom Qualification”は、クラス区分されたク
リーンルームやクリーエア機器がその目的とする用途の適合レベルを評価するための全体的なプロセスの一部である。
Annex 15の適格性評価の要求の一部として、クリー
ンルームおよびクリーンエア機器の適格性要求は、右に示した項目の該当する項目を含むこと。

サンプリング箇所数はクラス分類結果、気流可視化調査結果および当該エリアで実施されるプロセスと作業の知見を含む"作業時"（in operation）の定義：の作業者が日常的な操作（またはシミュレート）している状態。作業時のItem 4.27
クリーンルームNo（クリーエア機器を含む）
ａのIntial の適格性
「9. 生菌粒子・非生菌粒評価か？
子の環境及びプロセスのモニタリング」または
Yes「再適格性評価」へ
Item 4.27

クリーンルームの微生物濃度はクリーンルームの適格性評価の一環として決定すること。

ISO 14644-1の最小数の測定箇所と測定位置を利用することができる。

Item 4.31i.

空気速度を提供すべきである。気流可視化調査、空気速度の測定と相関させること。

Item 4.33

Yes

取り扱う製品と原材料への粒子および微生物汚染のリスクを最小化するために、作業状態(in-ope.)での適切な環境清浄度を提供すること

Item 4.25

一方向気流システムは、CCSで科学的に正当化されない限り、作業位置で0.36～0.54m/s（ガイダンス値）の範囲で均一なクリーンルームのク
ラス分類か？

Item 4.29“ 9. 生菌・非生菌の環境及びプロセスのモニ
タリング ” へ表3：クリーンルームの再適格性評価についての最小要求

クグラウンドに必要とされる。
Item 4.34
グレードAとBエリアでは、再適格性評価の間隔は最大で6ヶ月である。
グレードCとDエリアでは、再適格性評価の間隔は最大で12ヶ月である。
少なくとも上記のテストからなる適切な再適格性評価は、適合していない機器や施設の（注：ISOは“0.5”, "1", “5”μmの順に並んでいる）

状態を修正するために実施された是正措置の完了後、または機器、施設またはプロセスの変更後も実施すること。変更の重要度は変更管理プロセスにより決定すること。考慮
すべき変更の例には以下が含まれるが、これに限定されるものではない。

Item 4.29

i.

クリーンルームの運転用途、またはHVACシステムの運転設定パラメータの変更

この測定は「非作業時」と「作業時」の両方で実施すること。各グレードの浮遊微粒子数濃度の最大許容値を表１に示す。

ii.

設備の運転に影響を及ぼす気流の妨害

iii.

設備の運転に影響を及ぼす特別なメンテナンス（例えば、ファイナルフィルタの交換）。温度や相対湿度などの他の特性については、製品/プロセス要件に適合する範囲で制御し、規定の清浄度基準（例えば、グレードAまたはB）の維持をサポートｂ(a) ： グレードDについては、in operation の限度値が規定されていない。各社は、リスク
アセスメントと、該当する場合は履歴データに基づいて限度値を決めること。

本資料は、医薬品製造システムの研究と改善を目的として、研究メンバーの情報の共有のために、"PIC/S GMP Annex1 Draft (2020)"をニッタ株式会社が対訳し作成したものです。著作権は全て当社に帰属します。また、訳文は原文を解釈するための参考であり、判断と行動は原文により実施してください。

すること。

PIC/S GMP Annex 1 改定 2nd Draft (2020) Cleanroom Manufacture of Sterile Products (無菌医薬品のクリーンルームでの製造)【略号表】
EM：環境モニタリング(Environmental Monitoring)
RA：リスクアセスメント(Risk Assessment)

生菌および非生菌の環境およびプロセスのモニタリング（その1）
一般的事項：Item 9.1 - 9.3

環境モニタリング：Item 9.4 - 9.13

Environmental monitoring：環境モニタリング

General : 一般的事項
Item 9.1

クリーンルーム、クリーンエアー機器、および作業者の日常的モニタリングは、全ての重要な段階を通して、作業が行われている状態で実施すること。これには、機器のセットアップも含
むこと。

Item 9.3

入手のEM情報の利用目的

Item 9.2項のシステムからの情報は、日常のバッチ認証およびプロセスレビューや調査における定期的なアセスメントに使用すること。
システムによる影響の違い

Item 9.2項のシステムからの情報は、最終滅菌プロセスと無菌操作によるプロセスの両方に適用する。しかしながら、影響の重要性は、製品とプロセスのタイプによって異なる場合がある。

Item 9.10

Item 9.6

各EM設定時の考慮点

モニタリング位置の選定、およびサンプリング装置の向きと配置は、その論理的妥当性を示し、クリティカルゾーンから信頼できるデータを得られる、適切なものとすること。

iv.

サンプリングよる
汚染リスク低減

Item 9.7

これらのRAは、次の詳細な知識に基づいて行うこと：
プロセスインプットと最終製品、施設、機器、個々のプロセス、
関連する操作、過去のモニタリングデータ、クオリフィケーショ
ン中に得たモニタリングデータ、および環境から分離された典型的な微生物フローラに関する知識。

サンプリング方法は、製造作業に汚染リスクをもたらすことのない方法にすること。

Item 9.4
重要作業中の連続的EMの実施

Item 9.6① グレードAゾーンのモニタリングでは、重要な操
作中を通して(during)の無菌性の保持を実証すること。
② モニタリングは、無菌機器の表面、容器、栓、および製品に対して、最大の汚染リスクが生じる位置で実施すること。

Item 9.8

EMの定期的レビュー

アラートレベルは、クリーンルー
ムのクオリフィケーション試験の結果またはトレンド・データに基づいて設定し、定期的なレビューを行うこと。

気流可視化などの情報の利用

また、気流可視化調査のような、他の情報についても、考慮すること。
EMプログラムの有効性のRAでの定期的評価

Item 9.4

製造所のEMプログラムの有効性を確認するために、これらのRAのレビューを定期的に行うこと。
EMプログラムは、トレンド分析とCCSとの総合判断

Item 9.4

このモニタリングプログラムを、当該製造所のトレンド分析とCCSの全体的状況と照らし合わせて、検討すること。

トレンド分析の実施

生菌および非生菌粒子モニタリングの結果に対す
る適切なアラートレベルとアクションリミットを設定すること。

EMデータのトレンド管理

モニタリング手順は、傾向管理の手法を規定すること。トレンドには以下の事項を含む。但し、これだけに限定されるものではない：
i.
ii.
iii.

リスクアセスメントの基づくべき知識

Item 9.4

Item 9.8
Item 9.3

包括的なEMプログラム、即ち、サンプリング場所、モニタリン
グの頻度、使用するモニタリング方法、および培養条件（例えば、時間、温度、好気性および/または嫌気性といった条件）などを確立するために、RAを実施すること。

プログラムの一般的構成

このプログラムは、一般的に以下の要素で構成される。
i.
環境モニタリング-非生菌粒子
ii. 環境および職員のモニタリング-生菌粒子
iii. 無菌プロセスシミュレーション-(APS)（無菌操作により製造した製品に限定する）

リスクアセスメント（RA）の実施の方向性

Item 9.4

モニタリングの信頼性① モニタリングシステムの各要素（生菌、非生菌、APS）を単独で使用した場合の信頼性は限定的であり、単独で無菌状態の指標と見なすべきではない点に注意する。
② それらを合わせて検討した場合、その信頼性は、モニタリ
ングしているシステムの設計、バリデーション、および操作によって決定される。
Item 9.2

作業状態でのEMの実施

Item 9.5

CCSとモニタリングの関係

当該医薬品製造所の環境およびプロセスのモニタリングプログ
ラムは、総合的なCCSの一部である。また、そのプログラムを、
微生物および微粒子の汚染リスクを最小化するために設計された管理のモニタリングに使用する。
Item 9.1

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アクションリミットまたはアラートレベルを超過する回数の増加。
アラートレベルの継続的な超過。
共通の原因であると思われるような、定期的ではあるが単発性のアクションリミットの超過。例えば、計画的な予防保全後に常に生じる単発性の一過的逸脱。
微生物フローラのタイプと数、および特定の微生物の優位性の変化。好ましくない微生物や芽胞形成性微生物のような、制御するのが難しい微生物については、特に注意を払うこと。

Item 9.9

アラートレベルの運用概念

グレードA（グレードAは、非生菌粒子のみ対象）、
グレードB、グレードC、およびグレードDのアラー
トレベルは、有害な傾向（例えば、清浄度の悪化を示す複数の事象または単独の事象）を検出し、対処できるように設定すること。

Item 9.12

アラートレベル超え時の対応

アラートレベルを超過した場合は、操作手順
において、アセスメントとフォローアップを規定すること。これらには、さらなる環境の悪化を防止するための調査および/または是正措置の検討を含むこと。

Item 9.12

もしアクションリミットを超えたならば、操作手順において、その根本原因の調査、製品への潜在的な影響についてのアセスメント、および是正・予防措置(CAPA)の要件を規定すること。

Item 9.13
Item 9.11

グレードCおよびDのアクション／アラートレベルの設定① グレードCおよびDのクリーンルームの作業時のモニタリングは、効果的なトレンド分析を可能とするよう、
クオリフィケーション中に収集されたデータと履歴データに基づいて実施すること。
② アラートレベルとアクションリミットの要件は、実施される作業の特性によって決定する。アクション・リ
ミットは、表6および表7に記載されている値よりも厳しい場合がある。

本資料は、医薬品製造システムの研究と改善を目的として、研究メンバーの情報の共有のために、"PIC/S GMP Annex1 Draft (2020)"をニッタ株式会社が対訳し作成したものです。著作権は全て当社に帰属します。
また、訳文は原文を解釈するための参考であり、判断と行動は原文により実施してください。

アクション・レベル超え時の対応

バッチ出荷時のEM結果の考慮

環境モニタリングの結果は、最終製品のバッチ認証に向け、バッチ文書を確認する際に考慮すること。

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Item 9.19

生菌および非生菌粒子の環境およびプロセスのモニタリング （その2）(無菌医薬品のクリーンルームでの製造)

技術資料：CCSA07O2008NK01

製造中のサンプリング時に吸引する物質・生菌への考慮（ハザードの考慮）

モニタリング・システムの選定では、生物学的または化学的ハザードを増加し得る製造作業で使（微粒子）環境モニタリング：Item 9.14 - 9.23

用する物品（例えば、生菌、粉末製品、または放射性医薬品を含む作業）が与える、如何なるリ
管理限度値超時のアラーム発報

Item 9.18

スクも考慮すること。

① 同様（Item 9.17と）のシステムは、如何なる汚染レベルの気中粒子モニタリングシステムの確立の方向性

Item 9.14

非生菌粒子（気中粒子）モニタリング・システムは、潜在的な汚染リスクを評価し、適格性評価された状態での無菌作業の環境を維持するためのデータを得られるように確立すること。

変化やシステムの悪化をも、そのプログラムによって、捕捉

Item 9.16

グレードAゾーンでは、気中粒子モニタリングは、装置組み付けを含め、重要プロセスの作業時間全体に対して行うこと。

ハザード物質吸引を伴う場合の、測定への対応（作業前と作業後の測定）できる頻度と適切な測定量でモニタリングすることが推奨さ関与するプロセスにより汚染物が存在し、パーティクルカウンタが損傷する可能性がある、あれる。

るいはハザードを生じる（例えば、生菌、粉末製品、および放射性医薬品）可能性がある場合、② アラートまたはアクションレベルを超過した場合には、アラームが発報されること。

サンプリング量の論理的妥当性の証明

Item 9.21
グレードAでの全作業時間の連続モニタリング

Item 9.20① 自動化システムを用いて採取するモニタリングサンプルのサ
イズは、通常、使用するシステムのサンプリング速度の機能に依存するであろう。

② サンプル量は、クリーンルームおよびクリーンエアー機器の正規の分類に使用する量と同じである必要はない。モニタリ
ングのサンプル量については、論理的正当性を示すこと。

適用するモニタリングの頻度および戦略は、そのリスクに曝露する前および後の両方での、当該環境の清浄度区分を保証するものであること。

Item 9.20

ハザードのあるために、製造中での測定を省略した場合の対応として① プロセスの包括的なモニタリングを保証するため、生菌粒子のモニタリングを増やすことも検討すること。
② さらに、モニタリングは模擬操作中に行うこと。
③ そのような操作は、適切に規定された間隔をもって行うこと。
④ その手法は、CCSにおいて規定すること。

グレードAでの全ての事象の捕捉

Item 9.17

グレードAゾーンは、連続的かつ適切な測定流量（少なくとも28

Item 9.23

各測定箇所の状況に応じたモニタリング条件設定

L(1 ft3)で（0.5および5μm以上の粒子に対する）モニタリングを

モニタリングの条件、例えば測定頻度、サンプリングの量あるい行い、全ての人の介入、一過性の事象、ならびに如何なるシステ

は時間的長さ、アラートレベルとアクションリミット、是正措置

ムの悪化も捕捉すること。

（調査を含む）などは、イニシャルの適格性評価中に生成されたデータ、継続中の日常的なモニタリング、および定期的なデータのレビューに基づき、各製造エリアについて設定すること。

マクロ粒子の計測に関わる判断と対応

Item 9.22① 時折のマクロ粒子、特に5μm以上の計数発生は、電気ノイズ、迷光、コインシデンス（偶然の一致）などによる、偽計数の可能性がある。
② しかしながら、低いレベルでの継続的な、または規則的な計数は、汚染事象の可能性を示
唆する場合もあるので、調査をすること。
③ このような事象は、当該室の空調（HVAC）システムの異常の初期段階、あるいは装置組
み付け中や日常作業中の作業の脆弱さの兆候である場合もある。

各グレードの粒子基準値

Item 9.15

グレード分けされた各エリアの環境モニタリングにおける空中浮(a) グレードDの場合、作業中の限度値は規定されていない。企業は、Table 6 非生菌［気中粒子］汚染モニタリングにおける空中浮遊粒子濃度の限度値

遊粒子濃度の限度値を、表6に示す。

アラートレベルの発報とその対応

Item 9.17① (訳注：その測定の)システムは、個々のサンプルの結果と表6の限度値とを、高い頻度で相関させること。
② 高い頻度とは、如何なる潜在的な逸脱も、適時に特定し、対応できる頻度である。
③ アラートレベルを超過した時には、アラームが発報されること。
④ アラームに応じたアクションを手順に規定すること。これには、付加的な微生物モニタリングの検討を含めること。

本資料は、医薬品製造システムの研究と改善を目的として、研究メンバーの情報の共有のために、"PIC/S GMP Annex1 Draft (2020)"をニッタ株式会社が対訳し作成したものです。著作権は全て当社に帰属します。
また、訳文は原文を解釈するための参考であり、判断と行動は原文により実施してください。

該当する場合には、リスクアセスメントと履歴データに基づき、作業中の限度値を設定すること。
注1：
表中の「非作業時」状態に与えられた粒子限度値は、操作完了後の無人状態において、短い「クリーンアップ」期間（適格性評価において、ガイダンス値15～20分間で認定されたもの）の後に達成されること（4.30および4.31項を参照）。
注2：① 5μm以上の粒子の空中浮遊粒子濃度のモニタリングについて、
モニタリング機器の制限から、29（グレードA）の限度値が選定された。
② アラートレベルは、過去の履歴データに基づいて設定すること。
アクションリミット以下の、頻発する継続的な数は、システムの汚染または悪化を示唆している可能性があることから、調査を開始するトリガーとすること。
③ グレードAゾーンおよびグレードBエリアの場合、5μm以上の粒子のモニタリングで重要なのは、製造業者のCCSに規定されている通り、悪化傾向（ネガティブ・トレンド）を特定することである。

PIC/S GMP Annex 1 改定 2nd Draft (2020) Cleanroom Manufacture of Sterile Products(無菌医薬品のクリーンルームでの製造)

技術資料：CCSA07O2008NK01【略号表】

生菌および非生菌の環境およびプロセスのモニタリング（その３）

CCS：汚染管理戦略(Contamination Control Stratage)

環境およびヒトの、微生物モニタリング：Item 9.24 - 9.33

Item 9.24

無菌操作中の微生物モニタリングの頻繁な実施

無菌操作を行う場合、落下菌、浮遊菌サンプリング、手袋、ガウンおよび表面の付着菌サンプリングのような方法の組合せを用いて、微生物モニタリングを頻繁に行うこと。
適用試験法のCCS内での論理的正当性の提示

Item 9.24
これらの使用するサンプリング方法は、CCSにおいて論理的正当性を示し、かつグレードAおよびBの気流パターンに悪影響を与えないことを実証すること。

職員のサンプリング（一定間隔）

Item 9.25
モニタリングには、プロセス中に、一定の間隔での職員のサンプリングを含むこと。職員のサンプリングは、プロセスを損なうことがない方法で実施すること。

重大なヒトの介入後のサンプリング
Item 9.25
特に考慮すべき事項は、「重大な人の介入があった後」、
及び「グレードBのクリーンルームからの退室時」である。
Item 9.26

非生産状態での微生物サンプリング

また、生菌粒子のモニタリングは、通常の製造作業が行われていない時（例えば、消毒後、製造開始前、バッチの完了時、およびシャットダウン期間後など）、クリーンルーム内、および使用されていない関連する室内で、実施すること。
菌を検出時の追加サンプリングでの確
Item 9.26
これは、クリーンルーム内の管理に影響を及ぼす可能性のある汚染の潜在的な事象を検出するためである。
生菌の発生を検出した場合、追加のサンプリング位置を用いて、是正措置（即ち、清浄化と消毒）の有効性を検証しても生菌粒子汚染のアクション
リミットの最大値

Item 9.30
生菌粒子汚染のアクションリミットを表7に示す。

表７ 生菌粒子汚染のアクションリミットの最大値

Item 9.28

EM ：環境モニタリング(Environmental Monitring)
迅速および自動化されたEMの採用の推奨

製造業者は、問題となる微生物汚染の検出を速め、製品へのリスクを低減するために、適切な迅速および自動化されたEMの採用を検討すること。
Item 9.27

グレードAでの作業中の全期間を通じての連続的モニタリング

グレードAゾーンでの連続的な浮遊菌モニタリング（例えば、エアーサンプリングまたは落下菌プレート）は、重要なプロセスの全期間を通して行うこと。これには、機器の（無菌操作によるセットアップ品の）組立てと充填作業を含むこと。
Item 9.29

選定したサンプリング方法の回収効率の適格性評価要求

迅速法等の、採用可否の判断のための条件
Item 9.28
これらの迅速および自動化された微生物モニタリング方法は、その方法が、バリデー
ションによって確立された方法論と比べ、同等以上であることが実証された後に採用しても良い。

グレードBでのモニタリング（グレードAに準ずる方法）

Item 9.27

グレードBのクリーンルームに対しても、無菌操作によるプロセスへの影響のリスクに基づき、同様の手法を検討すること。
そのモニタリングは、全ての人の介入、一過性の事象、および如何なるシステムの悪化も、全て捕捉でき、かつモニタリング作業による人の介入が原因となる如何なるリ
スクも避けられるような方法で実施すること。

正しく操作を行い、得られた結果を正しく解釈するために、使用するサンプリング
方法と使用する機器を十分に理解し、手順を整備すること。選択したサンプリング
方法の回収効率については、適格性評価を行うこと。
重要な操作後、および退室時のモニタリング

Item 9.32

Item 9.31

グレードA/Bの検出菌の同定とインパクト評価

グレードAゾーンおよびグレードBエリアで検出された微生物は、種レベルまで同定し、そのような微生物の（関係する各バッチの）製品品質への潜在的な影響と、全体的な管理状態を評価すること。

作業用手袋および製品の無菌性に直接影響を及ぼす可能性のある着衣の一部（例えば、クリティカルゾーンに入る可能性のある袖）は、重要な操作後およびクリーンルームから退室する時に、生菌汚染が生じていないかモニターすること。
その他の表面についても、操作の終了時にモニタリングを行うこと。

グレードA作業者に対する無菌操作に関わる挙動の評価要求

Item 9.33

グレードAゾーンおよびグレードBエリア内の職員に対して、微生物学的モニタリン
グレード C/Dの検出菌の同定

Item 9.31

グレードCおよびグレードDエリアで検出された微生物の同定についても考慮すること（例えば、アクションリミットまたはアラートレベルを超過した場合、あるいは非定型的または潜在的に好ましくない微生物が回収された場合）。

グを行い、その無菌操作に関わる挙動を評価すること。
充填作業が本質的にマニュアルの作業（例えば、手で充填する）である場合、当該プ
ロセス全体が一つの重要な介入と見なされる。
これらの場合、更衣の微生物学的モニタリングの頻度は、科学的原則に基づき、CCSの一部として論理的正当性を示すこと。
製造担当者が日常的にモニタリングを実施する場合、品質部門の監督の下で定期的な微生物の同定と調査の文書化

Item 9.31
微生物の同定と調査へのアプローチは文書化すること。

(a) 落下菌プレートは操作の時間を通して曝露し、4時間経過後に、必要に応じて交換すること（曝露時間は、回収試験を含むバリデーションに基づいて決定し、使用する培地の適合性に悪影響を与えないこと）。個々の落下菌プレートは、曝露時間が4時間未満でも良い。

注1：(b) グレードAでは、如何なる生長があった場合にも、調査を行うという点に注意すること。

セットアップ、充填、凍結乾燥機の入庫など）に情報を提供するという目

上記の表に記載しているモニタリング方法のタイプは事例であり、製品が汚染される可能性のある重要なプロセス全体（例えば、無菌的なラインの的に見合っていれば、他の方法を使用できる。

(c) コンタクトプレートの限度値は、グレードAゾーンおよびグレードBエリア内の機器のある部屋および衣服の表面に対して適用される。グレードCおよびDエリアでは、定期的な更衣モニタリングは通常必要とされないが、機能に応じて異なる。

注2：
ドキュメント全体を通し、限度値はcfuを用いて適用される。
CFU（コロニー形成単位）以外の方法で結果を提示する、異なるまたは新たな技術を使用する場合、製造業者は適用する限度値の妥当性を科学的に示し、可能な場合には、その結果をCFUと相関させること。

本資料は、医薬品製造システムの研究と改善を目的として、研究メンバーの情報の共有のために、"PIC/S GMP Annex1 Draft (2020)"をニッタ株式会社が対訳し作成したものです。著作権は全て当社に帰属します。
また、訳文は原文を解釈するための参考であり、判断と行動は原文により実施してください。

PIC/S GMP Annex 1 改定 2nd Draft (2020) Cleanroom Manufacture of Sterile Products【略号表】

Aseptic process simulation (APS) 無菌プロセスシミュレーション
シミュレートする上での基本的考え方

重要な日常的無菌操作プロセスの可能な限りの模倣
Item 9.35
PS試験は、日常的な無菌操作による製造プロセスを、可能な限り模倣すること。そして、重要な製造のステップを全て包括すること。特に以下のことに留意する：
APS範囲は、滅菌/除染後から容器の閉塞まで
Item 9.35
i. PS試験は、「物品の滅菌と除染のサイクル以降」から「容器がシールされる時点」までのプロセスで使用される、全ての無菌操作を評価すること。
ろ過出来ない処方での滅菌後の全操作の評価

Item 9.35
ii. ろ過出来ない処方に関しては、付加的な滅菌操作の如何なるステップも評価を行うこと。

容器上部空間の不活性ガス封入品の扱い

Item 9.35
iii. 不活性雰囲気下で無菌操作による製造作業が行われる場合、嫌気性のシミュレーションが計画されていない限り、不活性ガス
を空気に置き換えてPS行うこと。

Item 9.35

無菌粉末充填での、同一容器とサロゲートの使用

iv. 無菌の粉体の添加を必要とするプロセスは、評価を行う当該プロセスで使用する容器と同一の容器で、許容されるような代替物質を使用すること。

ワーストケースの選択とItem 9.36
介在のシミュレート
PS試験は、ワーストケースと共に、通常の生産中に発生することが知られている既知のあらゆる無菌操作及び人の介入を考慮すること。これには、次のものが含まれる：i.

日常的なプロセスを代表する、充填された単位容器数あたりで許容される最大頻度での、固有な人の介入（例えば、凍結乾燥機へのバイアルのローディング）ii.

日常の生産において頻繁に生じる、是正のための介入の代表的な回数と、最も度合いの高い許容される介入（例えば、詰まった栓の是正）

不十分な設計をマスクするため
Item 9.37の介在評価の禁止
APSでのヒトの介入の評価（下線部は意訳）は、不十分なプロセ
スまたは施設設計の妥当性を証明するため、あるいは稀にしか生じることのない許容できない介入の評価を行うために、設計または選定しないこと。
上記のようなことが発生した場合には、詳細な調査と製品のアセスメントを行うこと。

無菌工程の分断の原則的禁止と、例外的対応
Item 9.35
v. 各単位操作の個別のシミュレーション（例えば、無菌の粉体の乾燥、混合、粉砕、および分割を含むプロセス）は、通常、実施を避けること。個別のシミュレーションを使用する場合は、論理的正当性を文書化し、裏付けを示すこと。また、これにより、個別に行うシミュレーションの全てを合わせたものが、継続的にプロセス全体をカバーするよう保証すること。
Item 9.35vi. 凍結乾燥製剤のPS手順は、無菌操作のプロセスチェーン全体を代表するものであること。これには、ワーストケースでの運転パラメータを代表する、特定の、文書化され、論理的正当性が示された条件下での、充填、移送、入庫、チャンバー内滞留、出庫、およびシーリングを含むこと。
Item 9.35
vii. 凍結乾燥のPSは、汚染菌の活性または 回収に影響を及ぼすものを除き、凍結乾燥プロセスの全ての側面を写し取ったものであること。例えば、当該溶液の吹きこぼれ、または実際に凍結させることを避けること。適用可能である場合は、以下の要素を考慮して、APSの設計を決定する：① 復圧（真空破壊）には、窒素の代わりに空気を使用する。
② 凍結乾燥機の滅菌とその使用までの間隔の最大時間を再現する。
③ 滅菌から凍結乾燥までの最大時間を再現する。
④ ワーストケースの場合の定量的側面、例えば最大数のトレ
イの入庫、チャンバーが環境に対して開放された状態で入庫を行う場合の最長時間の再現など。

Item 9.39

PS：プロセスシミュレーション(Process Simulation)

Item 9.35 - 9.42

各プロセスについてのシミュレートの視点

Item 9.35

バッチサイズの考え方

無菌原薬については、バッチサイズは、日常の作業を代表するのに十分な大きさとすること。また、ワーストケースでの人の介入をシミュレートし、かつ接触の可能性を持つ表面を対象とすること。
さらに、シミュレートする全ての物質（サロゲートまたは培地）
は、微生物学的評価の対象とすること。
シミュレートに使用する物質は、シミュレートする当該プロセスの評価を満たすものとし、かつ微生物の回収を損なわないものとすること。
APSでの充填容器数
Item 9.42
APS試験で処理する単位容器の数は、無菌操作による製造プロ
セスを代表する全ての活動を、効果的にシミュレートするのに十分なものとすること。
充填する単位容器数の論理的正当性の説明は、PQSで明確に記録されていること。
小規模のバッチ（例えば、5,000ユニット以下）に対しては、培地充填する容器の数は、少なくとも製造バッチの大きさと同等とすること。

(無菌医薬品のクリーンルームでの製造)

技術資料：CCSA07O2008NK01

ASPでの各工程の考慮事項

Item 9.38
PS試験計画を制定するにあたり、次の事項を考慮すること：i.

容器サイズやライン速度といった、当該プロセスに関連する変動因子をカバーするワーストケース条件および、それらがプロセスに及ぼす影響の特定。そのアセスメントの結果は、選定した変動因子の論理的妥当性を示すこと。
ii. バリデーションに使用する容器/栓の組合せの代表的サイズを決定すること。プロセスの等価性を科学的に妥当であると証明できる場合には、異なる製品での、同一の容器/栓構成のイニシャルバリデーションに、ブラケティン
グ法またはマトリックス法の使用を検討しても良い。
iii. 一容器あたりの充填容量：当該培地が無菌製品を直接的に汚染する可能性のある全ての機器およびコンポーネントの表面と確実に接触するのに十分な量とすること。使用する容量は、潜在的な微生物の生長を助け、検査中に濁りを検出するのに十分な、ヘッドスペースが確保される容量とすること。
iv. 無菌医薬品と、無菌操作プロセス中に曝露される、関連する無菌のコンポーネントおよび機器についての、最大許容保持時間。
v. 如何なる汚染も検出可能であることを保証するため、微生物汚染の検出方法は、科学的に妥当性が示されたものであること。
vi. 選択したニュートリエント培地は、関連する薬局方に記載されている指定された標準微生物群および適切な代表となる環境分離菌を生長させ、少数のこれら微生物の回収をサポートできること。
vii. 日常の無菌操作によるプロセスで使用されている何らかの不活性ガスを、空気で置き換えることの要求。但し、嫌気性菌のシミュレーションを目的とする時は、この要求は除く。これらの状況では、不定期での嫌気性菌のシミュ
レーションを全体的なバリデーション戦略の一部として含むよう検討すること（9.35項、iii.を参照）。
viii. PSは、プロセス、介入を行う作業者、シフトの変更、および無菌医薬品の製造に関しての適切な条件を提供する
プロセス環境の能力を確認するのに十分な時間を持つこと。
ix. 製造業者が異なるシフトを運用する場合には、APSを設計し、その具体的な要因を捉えること。（例えば、夜間に、または長時間のシフトで製造作業を行う者に対しては、疲労を考慮すること）
x. プロセスが待機状態での、通常の無菌操作による製造の中断（例えば、シフトの変更、秤量用ベッセルへの再投入、追加の機器の導入など）をシミュレートする。
xi. 通常の生産に要求されるように、およびPSの全期間を通して、環境モニタリングが実施されること。
xii. バリア技術の使用、あるいは無菌の原薬の製造などで、キャンペーン製造が行われる場合には、PSの計画や実施を考慮すること。例えば、当該キャンペーンの最初と最後の両方で関連するリスクをシミュレートし、当該キャン
ペーン期間中に如何なるリスクをも有しないことを立証するなどである。「製造またはキャンペーンの終わりでのAPS」の性能は、付加的な保証あるいは調査の目的で使用しても良い。しかしながら、それらの使用は、CCSでその論理的正当性を示し、通常のAPSに代わるものとしてはならない。それを使用する場合は、残留している如何なる製品も、潜在的な微生物汚染の回収に、ネガティブな影響を与えないという立証をすること。

Item 9.41

ヒトの手による
操作に対するAPS

Item 9.41

各シフトでの６ケ月毎のAPS実施

マニュアルによる操作（例えば、無菌操作による各シフトにおいては、約6ヶ月毎に行うAPSで再バ

調製または充填）が生じる場合、各容器、栓、おリデーションをすること。APSで使用するバッチ

よび一連の機器は、イニシャルバリデーションで、サイズは、日常の無菌操作によるプロセスで使用

各作業者が少なくとも３回連続して成功するAPS

するサイズを模倣すること。

に参加して、バリデートすること。

本資料は、医薬品製造システムの研究と改善を目的として、研究メンバーの情報の共有のために、"PIC/S GMP Annex1 Draft (2020)"をニッタ株式会社が対訳し作成したものです。著作権は全て当社に帰属します。
また、訳文は原文を解釈するための参考であり、判断と行動は原文により実施してください。

技術資料：CCSA07O2008NK01

PIC/S GMP Annex 1 改定 2nd Draft (2020) Cleanroom Manufacture of Sterile Products (無菌医薬品のクリーンルームでの製造)【略号表】
PS：プロセスシミュレーション(Process Simulation)
RA：リスクアセスメント(Risk Assessment)

Aseptic process simulation (APS) 無菌プロセスシミュレーション
培地に直接関係する記載 Item 9.34, 9.40, 9.43 - 9.46, 9.48 - 9.52
培地/サロゲートの選定、作業者の行動観察
Item 9.34

サロゲートと栄養培地

無菌操作によるプロセスにおける管理の有効性に関する定期的ベ
リフィケーションは、製品の代わりに無菌のニュートリエント培
地および/またはサロゲートを使用してのPS試験を含めること。

Item 9.34

培地の選定の考え方

適切なニュートリエント培地の選定は、全てのプロセス段階での当該培地および/またはサロゲートの、製品特性を模倣する能力に基づいて行うこと。
Item 9.34

汚染菌に影響を与える
プロセスの代替法の開発

あるプロセス段階が、何処からか入ってくる如何なる微生物汚染菌の活性に間接的に影響を与える可能性がある場合（例えば、無菌操作により製造される半固形物、粉末、固形物、マイクロ

Item 9.45

培地充填容器材質充填を行ったAPSの単位容器は、微生物の生長を目視によって検出できるようにするため、透明な容器で培養すること。製品の容器が透明ではない（即ち、茶色のガラス、不透明なプラス
チックである）場合、汚染が検出しやすいように、同じ形状の透明な容器を代用しても良い。
同じ形状の透明な容器で代用できない時には、微生物の生長を検出する適切な方法を開発し、バリデートすること。

Item 9.43

Item 9.48

り厳密に作業を模倣した代替操作を開発して、その論理的正当

代替物質(サロゲイト)の要件

緩衝液のような代替物質をPSの一部で使用する場合は、その代替物質は、可能性のある如何なる汚染の生長をも抑制してはならない。
製造途上での一時的接触原材料
Item 9.44
プロセス中に製品接触面に接触する原材料が存在し、その後にそItem 9.43

最も可能性が高いと考えられる根本原因を決定するための調査。

この試験は、無菌操作が生じる可能性のある、全ての作業シフ

適切な是正措置の決定および実施。

ション試験とし、かつ操作上の規範、施設、サービスまたは機ii.

但し、この廃棄するプロセスが製品の無菌性に影響を与えないことを明確に実証出来る場合は、この限りではない。
微生物専門家による作業者の行動の観察
Item 9.49
無菌操作によるプロセス作業に関して専門知識を持つ職員がAPSを注意深く観察し、操作の正しい性能の評価を行い、不適切な規範が検出された場合には、それに対処すること。

Item 9.50

不適合作業者の適格性の再評価実施作業者の適格性評価の結果が不適合となった場合、再度訓練をして、適格性評価が適合となるまでは、作業者の活動を制限する措置をとること。

Item 9.43

iii.

十分な数の成功し、かつ連続した（通常は、最低でも３回の）培地充填を実施し、プロセスがコントロールされた状態に戻ったことを実証する。

Item 9.47

培養後の培地充填容器の目視検査

培養の完了時には：充填を行ったAPS単位容器を、目視検査手順により、訓練され、認められた職員が、如何なる微生物汚染の特定も容易にできる
目視検査の条件と同様の条件下で検査すること。
これらの単位容器のサンプルは、適切な範囲で、標準微生物および環境分離菌の培養による陽性対照コントロールを実施する

トを対象とする、少なくとも3回連続して成功するシミュレー

ウン、プロセス変更、シフトの数、および作業者の数など）な
どの全ての重要な変更の後に、実施すること。
通常、PS試験（定期的な再バリデーション）は、各無菌操作プ

iv.

v.

vi.

直近の成功したAPS以降の、無菌操作による生産に関わる全ての、適切な記録の迅速なレビュー。レビューの結果には、直近の成功したPS以降に製造されたバッチの、無菌性の破綻の可能性についてのRAを含むこと。市場に出荷されていないその他の全てのバッチを、調査の対象範囲に含むこと。それらの出荷状況については、調査結果を考慮して、判断すること。

ロセス、各充填ライン、及び各シフトについて、それぞれ年２回（約６ヶ月間毎）の頻度で繰り返して行うこと。
各作業者は、少なくとも毎年１回、成功したAPSに参加すること。「シャットダウン前の最後のバッチ」、「長期間の製造停止前」あるいは「ラインの廃止または移設前」については、
APSの実施を検討すること。

失敗したPS後のラインで製造した全ての製品は、失敗した
当該PSを成功させる解決策が得られるまでは、隔離保管すること。
再バリデーションが成功した後にのみ、生産の再開を行う

Item 9.51

イニシャルのAPSと同等の実施規定

無菌操作によるプロセスあるいは充填は、以下の場合、イニシャルのバリデーションを繰り返すこと：

通常、廃棄される充填バアイルの事例

通常、廃棄される例としては、セットアップされたプロセスの後、介入、あるいは製品の定期的な検査プロセスで特定される
ように、単位容器の完全性が損なわれるなどが挙げられる。

レーション試験を行うこと。

器（例えば、HVACシステム、機器、主要な施設のシャットダ

外観不良がある、またはプロセス管理チェックで非破壊検査を行った単位容器を特定し、培養を行うこと。PS中に廃棄され、培養を行わなかった単位容器の数は、日常の充填作業中に廃棄された単位容器の数と同程度であること。

の原材料を廃棄する場合は、その廃棄する原材料を、ニュートリ
エント培地と接触させ、そしてAPSの一部として培養すること。

外観検査不良判定の培養容器の取扱い

APSの実施頻度

i.

培地充填容器の速やかな培養開始

充填を行ったAPSの単位容器は、不要な遅延を生じることなく、
潜在的汚染の回収が最良となるよう、培養を行うこと。

性を示すこと。

Item 9.34

Item 9.46

Item 9.40

イニシャルのバリデーションの一部として、プロセスシミュ

スフェア、リポソーム、および製品が冷却または加熱される、あるいは凍結乾燥されるその他の処方などの場合）、可能な限培地充填容器に菌を認めた場合の対応

生長がゼロであることを目標とすること。汚染された単位容器がある場合は、PSの失敗を指し、次のアクションをとること：

培地充填後の容器の取扱い充填をしたAPSの単位容器は、培養前に振とうし、渦巻き状に回転させ、反転させること。これは、当該容器の全ての内表面と培地を確実に接触させるためである。

定期的ベリフィケーションの実施等

培地充填容器での菌の検出

培地充填済容器の取扱い

Item 9.45

ある特定の無菌操作プロセスが、長時間稼働していない。

ii.

無菌操作によるプロセスに影響を及ぼす可能性のある、プ
ロセス、機器、手順または環境の変更がある。あるいは、新たな製品容器、または容器・栓の組合せが追加された。

検出菌の同定汚染した単位容器から分離された微生物は、少なくとも属レベ
ルまで同定し、実用的に意味がある場合は、種レベルまで同定し、汚染菌のそれらしき汚染源の決定を支援すること。
培養の条件および期間の選定では、その科学的な正当性を示し、微生物汚染を検出する適切な感度レベルをもたらすようバリ
デートすること。

本資料は、医薬品製造システムの研究と改善を目的として、研究メンバーの情報の共有のために、"PIC/S GMP Annex1 Draft (2020)"をニッタ株式会社が対訳し作成したものです。著作権は全て当社に帰属します。
また、訳文は原文を解釈するための参考であり、判断と行動は原文により実施してください。

i.

Item 9.52

APS の実施記録のアーカイビング

全てのプロセスシミュレーションのランはすべて文書化し、処理した単位容器の照合（例えば、充填した、培養した、培養してない、およびリジェクトした単位容器）を含むこと。
プロセスシミュレーション中に行った全ての人の介入を記録し、これには、各介入の開始と終了時間を含むこと。
全ての微生物モニタリングデータは、他の試験データと共に、APSのバッチ記録に記録すること。