日経メディカル Online 抜刷

座談会

日時

2023年3月1日（水）19：00～20：30

開催

リモート形式肝内胆管癌に対するゲノム診断の実装― 九州から生まれるベストプラクティス―

司会

出席者

（五十音順）

吉住 朋晴 先生

伊藤 心二 先生

田中 靖人 先生

細川 歩 先生

九州大学大学院
消化器・総合外科（第二外科）教授

九州大学大学院
消化器・総合外科（第二外科）
診療准教授

熊本大学大学院生命科学研究部
消化器内科学講座
教授

宮崎大学医学部附属病院
臨床腫瘍科
教授

がん遺伝子パネル検査が臨床実装され、胆道癌の治療においてもがんゲノム解析に基づいて最適な分子標的薬を選択できる時代が到来した。FGFR阻害薬ペミガチニブ（販売名：ペマジール®錠）は、がん化学療法後に増悪したFGFR2融合遺伝子陽性の治癒切除不能な胆道癌に対して2021年6月より使用可能になり、有用な治療手段として存在感が高まっている。本
座談会では、九州エリアで消化器診療の最前線をリードする専門医の先生方にお集まりいただき、胆道癌におけるゲノム診断を中心に、各地域の現状および課題とその対策について討論していただいた。

▶遺伝子情報に基づくがんゲノム医療の事例として治験薬、他社製品が記載されております。
薬剤の詳細は各製品の添付文書、治験情報等をご参照ください。

インサイト・バイオサイエンシズ・ジャパン合同会社：提供

パネル検査の実施状況と治療到達性
吉住

標的となり得るゲノム異常が存在し、熊本大学病院における解剖学的部位ごとに特徴的なドライ

パネル検査の現状

2018年に第3期がん対策推

バー遺伝子ががんの発生に寄与する

熊本大学病院は2023年4月ことが明らかにされました。この解析で進基本計画が閣議決定され、その施からがんゲノム医療拠点病院に昇格し32個のドライバー遺伝子が同定されま策の中に初めて「がんゲノム医療」がましたが、それまでは、がんゲノム医療したが、肝内胆管癌では現在保険診組み込まれました1）。以降、がんゲノム連携病院（以下、ゲノム連携病院）と療が可能なFGFR阻害薬ペミガチニブ

医療の体制づくりが進み、翌2019年して、岡山大学病院と連携してゲノムが適用となるFGFR2融合遺伝子が特6月にはがん遺伝子パネル検査（以下、診療を行ってきました。

徴的で、これは分子標的治療が期待田中パネル検査）が保険診療に導入され、パネル検査実施数は2022年12月

プレシジョン・メディスンを推進する医療提出分まで433例ですが、このうち最当院でパネル検査を実施した胆道環境が徐々に整備されています。

も多い診療科が消化器科の221例で癌52例では8例（15％）にFGFR遺伝全体の51％を占めます。消化器癌

子異常を認め、内訳はFGFR2融合遺も、さまざまな遺伝子異常が同定され、 （図1）
では大腸癌の76例（34％）
が最伝子4例、FGFR3,4,19増幅3例、対応する分子標的薬の登場で、がんも多く、次いで膵臓癌の59例（27％）
、FGFR2変異1例でした。また、52例中ゲノム医療が可能な時代を迎えました。

3番目が胆道癌の53例（24％）
でした。

何らかの治療薬または治験などが推奨

そこで本日は「肝内胆管癌に対する胆道癌で2022年12月20日までにされたのは35例（67％）で、このうち実ゲノム診断の実装」をテーマに、九州

結果説明した52例の内訳（図1）は、際に治療が行われた9例（17％）（図2）

地区の現状を踏まえ、胆道癌治療にお肝内胆管癌が28例（54％）
、肝外胆は、保険診療が4例（FGFR2融合遺けるがんゲノム医療の理解と推進に向管癌が14例（27％）
、胆嚢癌が10例

伝子4例）、治験が3例（FGFR3増幅

けた取り組みについて、ディスカッション

（19％）
でした。

1例、MDM2増幅1例、BRCA2変異

肝内胆管癌を含む胆道癌においてしていきたいと思います。

できるドライバー遺伝子の1つです。

国際がんゲノムコンソーシアム（ICGC）

1例）、患者申出療養制度の利用が2例

まず、実際のパネル検査の実施数の一環として、国立がん研究センターで（腫瘍遺伝子変異量高スコア［TMB-や治療到達例の現状について、田中

行われた胆道癌260例のゲノム
（DNA）

High］
1例、MET増幅1例）
でした。

先生から順に各施設の事例を紹介しならびにトランスクリプトーム（RNA）の2019年9月から2020年8月までのていただきます。

解析2）では、胆道癌の約40％に治療

集計では、全診療科でパネル検査後

図1

パネル検査実施の内訳（熊本大学病院）
消化器癌：症例の内訳

胆道癌：症例の内訳
その他 3例
（1％）

胃 5例
（2％）

食道 4例
（2％）

肝臓 9例
（4％）
小腸 12例
（5％）

胆嚢癌
10例
（19％）

大腸76例
（34％）

肝内胆管癌

胆道53例
（24％）

肝外胆管癌
14例
（27％）

28例
（54％）

膵臓59例
（27％）
（2022年12月まで申し込み分 221例）（2022年12月20日までに結果説明した 52例）
熊本大学大学院生命科学研究部 消化器内科学講座 教授 田中靖人先生 ご提供データ

02に実際の治療に結びついた割合は8.1％（607/7,467例）だったので、胆図2パネル検査実施により治療に結びついた胆道癌症例（熊本大学病院）
何らかの治療薬・治験などが推奨された症例

道癌は他の癌腫より治療につながる

実際に治療が行われた症例割合が若干高いことがわかります。

17％（9/52例）宮崎大学医学部附属病院におけるパネル検査の現状
細川67％（35/52例）

宮崎大学医学部附属病院はゲノム連携病院ですが、2022年9月ま（2022年12月まで）でに実施したパネル検査数は95例でし熊本大学大学院生命科学研究部 消化器内科学講座 教授 田中靖人先生 ご提供データた。癌腫別の内訳（図3）は、肝胆膵の22％が最も多く、消化管15％と合わせて消化器癌が全体の36.8％を占めて

図3

パネル検査を実施した癌腫の内訳（宮崎大学医学部附属病院）
消化器癌は全体の36.8％（35/95例）います。
薬剤到達可能性遺伝子異常（図4）は全症例の21.1％、消化器癌症例のその他13％14.3％に確認されました。全体では性遺伝子異常の半数を占め、次いで（MSI-High）、BRCA1/2変異でした。

胆道13

肝1

膵

7

消化管（14例）

消化管
15％

乳腺12％

ただし、MSI-Highと腫瘍再生検で判明した症例については、遺伝子パネル

結腸・直腸

9

胃3

肛門管

1

十二指腸

1

子宮・卵巣
19％
（2020年1月〜2022年9月）

検査を行わなくても薬剤に到達したと

細川歩, 他. 第120回日本消化器病学会 九州支部例会 #S2-02, 2022.

考えられるため、薬剤到達可能性遺伝

吉住 消化器癌でパネル検査実施数22％

泌尿器11％

高頻度マイクロサテライト不安定性ると思います。

肝胆膵

中枢神経
9％

TMB-Highが最も多く、薬剤到達可能

子異常は、実質全症例の15.8%にな

肝胆膵（21例）

図4

薬剤到達可能性遺伝子異常（宮崎大学医学部附属病院）
全症例の21.1%（20/95例）、消化器癌症例の14.3%（5/35例）に確認された遺伝子異常が多い割に、肝胆膵に対して消化管全症例（消化器癌例）

薬剤での実施が少ないですが、理由はあり

MSI-High3

ペムブロリスマブ（保険診療）ますか。

TMB-High（≧10 Muts/Mb）（3）10

ペムブロリスマブ（保険診療）

2

オラパリブ（保険診療）
、治験

1

ニロチニブ
（患者申出）1（1）エベロリムス（適応外）

1（1）BRAF/MEK阻害薬（適応外）

細川 胃癌や大腸癌は有効ながん化学療法レジメンが比較的多く、パネル検査に至りにくいと推察されます。
九州大学病院におけるパネル検査の現状

吉住 九州大学病院の状況はいかがでしょうか。伊藤先生お願いします。

変異変異
変異V600E

変異増幅（腫瘍再生検で判明）

1

HER2阻害薬（保険診療）

変異（腫瘍再生検で判明）

1

EGFR阻害薬（保険診療）

遺伝子情報に基づくがんゲノム医療の事例として紹介しております。薬剤の詳細は各製品の添付文書、治験情報等をご参照ください。
細川歩, 他. 第120回日本消化器病学会 九州支部例会 #S2-02, 2022.

03

図5

設で認められなくても、別の施設に1回胆道癌に対する遺伝子パネル検査（九州大学病院）
肝門部領域胆管癌 2例

十二指腸乳頭部癌 3例

Actionableな結果（TMB-High含む）
10例（33.3％）
Actionableな結果（TMB-High含む）

肝内胆管癌
10例
胆嚢癌
7例

遠位胆管癌
8例

F1CDx

F1Liquid CDx

肝内胆管癌

4例
（40%）

肝門部領域胆管癌

0例
（0%）

遠位胆管癌

3例
（38%）

胆嚢癌

2例
（29%）

十二指腸乳頭部癌

1例（33%）

遠方での治療になるかもしれませんが、チャンスは広がります。
また、国立がん研究センターを中心に、全国のがんゲノム医療中核拠点病院12施設が参加する患者申出療養制度を用いた多施設共同研究4）もあり、エキスパートパネルで推奨された薬剤が、製造販売元の製薬企業から登録されていれば参加を申し込むこと

26例
4例

相談してみることも有用だと思います。

（2019年9月〜2023年2月、消化器・総合外科のみ）

九州大学大学院 消化器・総合外科（第二外科）診療准教授 伊藤心二先生 ご提供データができます。
細川 こういった制度を医師が活用することによって、新たな治療選択肢を九州大学病院の消化器・総合検査で遺伝子異常が判明すれば、保得ることができるので、情報を積極的外科では、2019年9月から2023年

険診療に限らず、治験や患者申出療に把握することが大事だと思います。

2月の期間に胆道癌に対するパネル検養制度につながることが期待できま

利用可能な医薬品リストや登録できる査を30例実施しました（図5）
。発生部

すね。

例数といった情報に常にアクセスでき伊藤

位別内訳は、肝内胆管癌10例、遠位胆管癌8例、胆嚢癌7例、十二指腸乳患者申出療養制度の活用

頭部癌3例、肝門部領域胆管癌2例

吉住 ここで患者申出療養制度につです。検体は26例が組織検体、4例がいて、伊藤先生から説明していただきま

リキッド検体でした。

しょう。

TMB-Highを含めアクショナブルな伊藤

患者申出療養制度3）は、保険れば、もっと身近な制度になると思います。

早期の検体採取・早期のパネル検査実施の重要性
吉住

パネル検査は準備から結果開遺伝子が10例（33.3％）に認められ収載されていないものの、将来的な保示まで約2ヶ月かかり、しかも胆道癌の（図5）、発生部位別にみると肝内胆管険収載を目指す先進的な医療などに切除不能例は病態の進行に伴って全癌4例が最も多く、FGFR2融合遺伝ついて、患者の申出を起点とし、安全身状態が急速に低下するので、パネル子は認められませんでしたが、MSI-性・有効性などを確認しつつ、身近な検査を実施するタイミングや十分な組High、TMB-High、ERBB2変異、医療機関で迅速に受けられるようにす

織検体量の確保は治療到達性に大きATM変異が各1例でした。次いで遠位るもので、一定のルールにより保険診く影響します。

胆管癌が3例、胆嚢癌が2例、十二指療との併用が認められています。

がんゲノム医療連携病院以外の腸乳頭部癌が1例、肝門部領域胆管たとえば、パネル検査で判明した遺がん診療に関わる病院（以下、非ゲノ癌は0例でした。保険診療のほか、治伝子異常に対応する薬剤のうち、胆ム連携病院）からパネル検査目的で紹験や患者申出療養制度が適用され、道癌は適応外であっても、他癌腫など介を受ける場合もあると思いますが、紹併存した他癌腫の分子標的治療にで保険適応のある薬剤が、エキスパー介事例も含め、パネル検査を実施する回った症例もありました。

トパネルで推奨された場合に検討されタイミングについて、お考えをお聞かせくます。

ださい。

吉住

パネル検査をしなければベストサポーティブケア（BSC）に移行せざ

一方、各エキスパートパネルの見解るを得ない可能性が高いなか、パネルは、若干異なる場合もあるので、ある施

04

田中

当院では、胆道癌、特に肝内胆管癌はできるだけ早い時期に、具体的にはファーストライン標準治療中に音波内視鏡（EUS）下で生検すること

手術時の摘出組織検体はパネル検査

効果を見極めて、パネル検査に出すよもあります。それでも腫瘍量が足りなけに使用できますか。

うにしています。一方で紹介を受ける患れば、リキッド検体を利用します。

伊藤者の場合、ファーストライン治療が終細川

超音波内視鏡下穿刺吸引法

わって、セカンドライン治療でPD（進行） （EUS-FNA）による検体採取では、診摘出組織検体なら2年以内がベストですが、基本的に3年以内であれば使用できます。となってから紹介される状況が散見され断はついても、パネル検査用の検体と外科医も手術段階から将来的なパます。
そこからパネル検査をするとなると、しては量が少ないことが多いのが実情

ネル検査の可能性を踏まえ、検体の質組織量が足りないために再生検を要しです。ゲノム診断で治療薬につながるの担保に配慮することも重要です。組たり、リキッド検体を利用せざるを得な可能性のある胆道癌、特に肝内胆管織検体のホルマリン固定時間は48時

い状況もあり、アクショナブル遺伝子の癌では、内視鏡検査を行う先生にも、間以内が推奨されている5）ので、手術異常が見つかっても治療が間に合わな遺伝子異常に基づく治療が見つかる日の設定や病理医との効率的な連携い可能性があります。

可能性を理解して、診断時の生検を実など、病院全体での取り組みも必要に

そのため、特に肝内胆管癌はパネル施していただくことが重要だと思います。

なってきます。外科医には、いずれパネ検査実施を前提に治療を開始した方

吉住 リキッド検体を活用するのはどん

ル検査に検体を使う可能性があることが良いので、パネル検査を想定した検なケースですか。

を念頭に、組織採取から固定・切り出体採取の観点からも、がんゲノム医療

田中 生検で十分な腫瘍量が採取でしまで丁寧に検体を作製することを啓実施施設への早めの紹介をお願いしきない場合や腹水が貯留してくる患者発していきたいと考えます。

たいです。熊本県内の病院や医師会の場合、リキッド検体を使わざるを得ななどの協力も得ながら、がんゲノム医療

いと思います。組織の採取が大前提での知識や紹介の意義を啓発することすが、それでも採取できないケースはあが重要と考えます。

るので、必要に応じてリキッド検体を活

吉住用します。

出ていますが、ここからはゲノム診断普外科医が診る施設が多いので、紹介

伊藤 リキッド検体は検出率が若干低及に向けた取り組みについてお話をうはセカンドライン治療後や再発後になり下するので、腹水や合併症のリスクがかがいたいと思います。

がちです。したがって、外科医にも胆道あればやむを得ないですが、極力、再癌、特に肝内胆管癌ではゲノム診断で度組織検体の採取を試みます。たとえ治療につながる可能性があることを理ば肺に新たに転移が認められた場合

吉住 まず、具体的にどのようにゲノ解してもらい、ファーストライン治療中には、転移巣の切除組織を検体に利用

ム診断の啓発を進めていけばよいでしょ

見極め、紹介を検討していただくよう啓することもあります。

うか。

発していく必要があると思います。

吉住 転移巣の組織を利用するとなる田中

紹介された時点であらためてパと、院内の外科医の理解と協力が必方が集まる研究会など、機会があればネル検査用の検体を採取する場合、要になります。非ゲノム連携病院の場

胆道癌のゲノム診断に関する情報を提肝内胆管癌なら肝臓の針生検をしま合は特に、原発巣が残っているのに転供しています。それなりの規模の病院かすか。

移巣の生検を実施する有用性を示してら専門医が参加するので、そこでゲノムいかなければなりませんね。

診断の情報に触れたことが、その後の

伊藤

吉住

田中

外科の場合、術後も継続して基本的に肝臓の針生検です。

肝臓を貫けない部位であれば胃から超一方で、術後に再発した患者などで、ゲノム診断普及に向けた取り組み啓発の必要性といった話題がゲノム診断の啓発推進のために熊本県内で関連施設の先生紹介につながった経験があります。

厚生労働省.「医療機器の保険適用について（令和元年6月収載予定）」では、「本検査は、標準治療がない固形がん患者又は局所進行若しくは転移が認められ標準治療が終了となった固形がん患者（終了が見込まれる者を含む。）であって、関連学会の化学療法に関するガイドライン等に基づき、全身状態及び臓器機能等から、本検査施行後に化学療法の適応となる可能性が高いと主治医が判断した者に対して実施する場合に限り算定できる。」とされている。

05

細川

宮崎県ではがん診療に関わる先生方とがんゲノム医療に関する知識やお互いの現状を共有することに取り組んでいます。

施施設に紹介できるレベルになっていも有用で、患者申出療養制度も含め、ただきたいと思います。

依頼窓口や手続きの流れがまとまって院内連携の重要性いれば、治験へのアクセスが円滑になると思います。

地域の単施設ががんゲノム医

吉住 ゲノム診断が普及すれば、紹介

伊藤

療の実績について発信することにも意を受ける側の施設では仕事量が増えて国的にも不足しており、家族性乳癌や義があると思います。
さまざまな場面で、くるわけですが、仕事量軽減のために膵臓癌だけでなく、胆道癌でもBRCA

がんゲノム医療の実績を引用する際に工夫されていることがあれば、教えてい変異など、さらに遺伝カウンセリングのは、がんゲノム 情 報 管 理センター

ただけますか。

ニーズが増しているので、育成が急務（C-CAT）に集積した全国のパネル検田中 院内連携を重視しています。内ですね。

査件数や治療到達率のデータが紹介

科と外科で密にカンファランスを行い、田中されますが、単施設の動向も地域のオープンに意見交換することで、うまくラーの先生にもエキスパートパネルに参考になると思います。学会などでも連携できるよう努めています。
また、
メディ参加してもらっています。がんゲノム医

発信していければ、それを地域の核とカルスタッフにもエキスパートパネルへ療は今後さらに伸びる分野なので、育なる施設の先生方に紹介してもらうこの参加を呼びかけ、広く協力してもらう

成の観点から学生を指導する立場のとで、啓発を広げるきっかけになると考ことが重要だと考えています。当院で先生に協力を仰ぐことも重要だと考ええます。

は遺伝カウンセリングは主に産婦人科ます。

パネル検査が保険適応であるに担当してもらっていますが、産婦人吉住ことが啓発のキーポイントになるかもし

科では出生前診断のため遺伝カウンセ

ム医療について、今後の展開に向けれません。たとえば、外科領域でロボッラーも在籍しているので、スムーズに運た有意義なディスカッションができましト肝切除が保険適応になりましたが、用できます。中でも、いま一番助かってた。キーワードは「均てん化」です。全

当院を含め、保険適応になったことでいるのは薬剤部の協力です。がんゲノ

国誰もが平等に同じ治療あるいは検査ロボット肝切除を開始した施設も多い

ム医療に関する全国の治験について、を受けられるように、治療につながると思います。保険適応になったというこ詳細を調査してリストアップしてくれるのチャンスが期待できるパネル検査の重とは、全国で均等に受けられる治療でで、その情報に基づいて、治療選択肢要性を啓発しながら、診療を続けていきあり、患者が望めば実施できる体制にを効率よく取捨選別できるようになりまたいと思います。

なっていなくてはならないという認識でした。

す。パネル検査も保険適応なので、た細川とえ非ゲノム連携病院であってもゲノが連携して、がんゲノム医療を行っていム医療実施病院への紹介を含め、患ます。がんゲノム医療の窓口は遺伝カ者が望めば実施できる状況にしていく

ウンセリング部に担当してもらっていまことが求められているわけです。この認す。さらにさまざまな診療科を巻き込ん識は啓発への大きな駆動力になるでで、他院からの紹介を受けた症例の担しょう。

当をしていただくなど、院内での理解を伊藤吉住

田中

治療オプションとして患者にも知る権利があります。

本日は肝内胆管癌のがんゲノ

当院では普段から内科と外科広げつつ、マンパワーを賄っています。
仕事量の軽減には、まずエキスパー
トパネルの簡素化が必要だと思います。

であれば、少なくともゲノム診断についまた、田中先生が紹介された薬剤部にて説明し、必要に応じてパネル検査実よる治験情報の整理および提供はとて

06

当院では保健学科のカウンセ

本日はどうもありがとうございました。

今後、がん診療に携わる医師吉住

遺伝カウンセラーは、現状、全1）	第3期がん対策推進基本計画（平成30年3月9日閣議決定）（ 概要） https://www.mhlw.go.jp/file/05Shingikai-10901000-Kenkoukyoku-Soumuka/0000208600.pdf（2023年4月時点）
2）	Nakamura H, et al. Nat Genet; 2015, 47（9）;1003-1010.
3）	厚生労働省. 患者申出療養制度 医療従事者向けページ
https://www.mhlw.go.jp/moushideryouyou/professional.html（2023年4月時点）
4）	国立がん研究センター. 遺伝子パネル検査による遺伝子プロファイリングに基づく複数の分子標的治療に関する患者申出療養について https://www.ncc.go.jp/jp/ncch/genome/90/index.html（2023年4月時点）
5）	日本病理学会. ゲノム診療用病理組織検体取扱い規程.
2018 https://pathology.or.jp/genome_med/pdf/
textbook.pdf（2023年4月時点）

PEM048P-01
2023年5月作成