糖尿病のデジタル技術(総説), NEJM, Nov.30, 2023
「僻地で世界最先端」西伊豆健育会病院早朝カンファ 仲田和正 2024. 1
Digital Technology for Diabetes, (Wearable Digital Health Technologies in Medicine)
Review Article
著者・Michael S. Hughes,M.D.,
The Division of Endocrinology, Gerontology, and Metabolism, Department of Medicine,
Stanford University
・Ananta Addala,D.O.,M.P.H.(Master of Public Health), Bruce Buckingham, M.D.
The Division of Pediatric Endocrinology, Department of Pediatrics, Stanford University

NEJM,Nov.30,2023 に大興奮の「Digital Technology for Diabetes」の総説がありました。
著者はｽﾀﾝﾌｫｰﾄﾞ大学の内科・小児科の内分泌科医師たちです。
この総説では CGM（持続血糖ﾓﾆﾀｰ、Continuous Glucose Monitor）と AID（自動ｲﾝｽﾘﾝ投与、Automated Insulin Delivery）を使用した実際の患者さんの 3 症例を提示しています。
一読して、現在ｲﾝｽﾘﾝを使用している１型と 2 型糖尿病では、現在の MDI（Multiple Daily Injection）、即ち「指尖で血糖測定しての多数回自己ｲﾝｽﾘﾝ打ち」は今後、「CGM（持続血糖ﾓﾆﾀｰ）と AID(自動ｲﾝｽﾘﾝ投与)」に間違いなく置き換わっていくなと小生確信しました。
NEJM, Nov.30, 2023 糖尿病のデジタル技術(総説)、最重要点は次の 4 点です。
① 22 歳 1 型 DM で MDI,ｺﾝﾄﾛｰﾙ不良,CGM+AID 変更で A1c は 3 カ月で 11.2→6.9 に。
② AID は 5 分毎血糖測定、ｽﾏﾎ→ｸﾗｳﾄﾞ→皆で共有。取付けは 3 時間、ﾘﾓｰﾄで可能。
③ 米糖尿病学会は全ｲﾝｽﾘﾝ投与患者に CGM 推奨度 A、行動変容起こる。保険適用あり。
④ MDI はｼﾞｪｯﾄｺｰｽﾀｰの如く乱高下、BG140-180 となるのは 34-66％、2-29%で低血糖。

小生、今まで AID（自動ｲﾝｽﾘﾝ投与）なんて見たことがありません。まず下記の 1 分ほどの驚きの動画をご覧ください。糖尿病の子供が CGM（持続血糖測定）と AID を付けて嬉々として潜水もしています。
automated insulin delivery system - Google 検索（AID、自動ｲﾝｽﾘﾝ投与、You Tube 動画 1 分 01 秒）【AID(Automated Insulin Delivery)】とは次のようなものです。
AID は CGM(連続血糖測定)で測定された血糖値に連動し自動でｲﾝｽﾘﾝを増減する注入法。
i) ｲﾝｽﾘﾝﾎﾟﾝﾌﾟ設定：2－3 日に 1 回ｶﾆｭｰﾚ針を皮下に刺す。
ii) ﾘｱﾙﾀｲﾑ CGM 装着：腹部等皮下組織に装着。
iii) CGM の血糖値に基づきｲﾝｽﾘﾝ必要量をﾎﾟﾝﾌﾟが注入。
iv) 食事に合わせて必要ｲﾝｽﾘﾝをﾎﾟﾝﾌﾟで用手または自動注入。
v) 設定目標範囲内に血糖値が収まるよう補正ﾎﾞｰﾗｽｲﾝｽﾘﾝを自動注入。
1 / 6MDI（多数回自己ｲﾝｽﾘﾝ打ち）によるｼﾞｪｯﾄｺｰｽﾀｰのような血糖変動がわずか 3 カ月余りで AID（自動ｲﾝｽﾘﾝ投与）による安定ｺﾝﾄﾛｰﾙに移行できます。従来の MDI の時と AID に替えた後の血糖値のｸﾞﾗﾌがあるのですが、MDI の場合のひどさに驚きました。MDI による血糖ｺﾝﾄﾛｰﾙがこんなにいい加減なものとは小生今まで思いもしませんでした。
まるで何もしていないのではと思う位なのです。これが AID に替えた途端、大方血糖値70－180 に落ち着くのです。

１．22 歳 1 型 DM で MDI,ｺﾝﾄﾛｰﾙ不良,CGM+AID 変更で A1c は 3 カ月で 11.2→6.9 に。
一つ目の症例は Leo、22 歳男性、17 歳で 1 型糖尿病診断、彼にとって糖尿病治療は最優先事項ではありません。ﾚｽﾄﾗﾝ厨房勤務で私的保険加入無し、ﾍﾞｰｻﾙで glargine(ﾗﾝﾀｽ、持効型ｲﾝｽﾘﾝ)を使用しｲﾝｽﾘﾝの MDI（multiple-daily-injection）を行っていますが血糖測定、食事時ｲﾝｽﾘﾝをよく忘れます。夜間の低血糖が怖いので夜、ｲﾝｽﾘﾝなしでｽﾅｯｸを食べています。
過去 2 年 HbA1c は 9.0‐13.2％であり慢性合併症発症の可能性が高い患者です。
主治医は 5 分毎に間質組織の血糖濃度を測定する CGM（continuous glucose monitor）を勧めました。しかし彼は毎日最低 1 日 4 回の指尖部血糖測定をしていなかったため当初は、認可されず、またｲﾝｽﾘﾝ注入ﾎﾟﾝﾌﾟ使用も彼がｲﾝｽﾘﾝ注射を省略すること、HbA1c 高値であることから認可されませんでした。
彼が AID（automated insulin delivery、自動ｲﾝｽﾘﾝ投与）system に登録（enroll）された時はA1c11.2％でした。AID 開始 2 週で A1c は 8.5％に減少しました。この急速な改善の理由は AID は5 分毎計測するため Leo は夜間の低血糖を心配する必要がなくなったこと、ｲﾝｽﾘﾝ投与が容易であることです。ﾎﾟﾝﾌﾟは食事を考慮した補正量を自動的に投与でき用手投与不要であり、またﾎﾟﾝﾌﾟは 24 時間作動するため basal insulin 投与が保証され用手投与の間違いがないのです。
Leo は即座にｼｽﾃﾑを信頼するようになり夜間の低血糖の不安がなくなり AID 開始 3 カ月で HbA1c は6.9％にまで低下しました。
ただ小生、こんなに急速に血糖を下げて網膜症が一気に進行しないのか心配になりました。
まとめますと第 1 の症例は、22 歳 1 型 DM で MDI にてｺﾝﾄﾛｰﾙ不良例です。
CGM+AID 変更で A1c は 3 カ月で 11.2→6.9 に改善しました。

２．AID は 5 分毎血糖測定、ｽﾏﾎ→ｸﾗｳﾄﾞ→皆で共有。取付けは 3 時間、ﾘﾓｰﾄで可能。
AID のｲﾝｽﾘﾝ投与は 5 分毎ﾘｱﾙﾀｲﾑで自動決定され情報はｽﾏﾎ経由でｸﾗｳﾄﾞに送られ、またこの情報は患者、家族、介護者（care giver）へ送られ血糖ﾊﾟﾀｰﾝを認識できます。

2 / 6標準的な HbA1c 目標は典型的には 7.0％未満ですが 7.5 未満でも長期合併症を避けられます。
HbA1c は赤血球寿命、投薬、祖先からの遺伝（genetic ancestry）に左右されます。
血糖ｾﾝｻｰは間質血糖値を測定し A1c では判らぬ低血糖ﾘｽｸがわかります。
初期の AID（自動ｲﾝｽﾘﾝ投与）ｼｽﾃﾑは多くのｱﾗｰﾑや安全装置（safeguard）があり患者には面倒なもの(burdens)でしたが、現在のｼｽﾃﾑはｱﾗｰﾑを減らし血糖ｾﾝｻｰのｷｬﾘﾌﾞﾚｰｼｮﾝが不要となり自動的にｲﾝｽﾘﾝ補正量を投与できます。
欧米で販売されているｲﾝｽﾘﾝﾎﾟﾝﾌﾟは現在 AID 技術が搭載されており 2 歳から 81 歳で試されました。
開始時の血糖ｾﾝｻｰと AID ﾎﾟﾝﾌﾟ取付けは約 3 時間程度ですので患者は直接 MDI（多数回自己血糖測定・ｲﾝｽﾘﾝ打ち）から AID（自動ｲﾝｽﾘﾝ投与）にﾘﾓｰﾄであっても移行できます。
患者は装置の設置の仕方、ﾎﾟﾝﾌﾟのﾌﾟﾛｸﾞﾗﾐﾝｸﾞ、ﾘｱﾙﾀｲﾑのﾃﾞｰﾀ解釈、ｽﾏﾎとの連動を学びます。
最近の 2－5 歳小児での AID 患者の RCT(randomized control trial)では、AID 使用の小児家族の81％で AID 設置はﾘﾓｰﾄで行われました。その参加者の多くは糖尿病ｾﾝﾀｰから遠く離れた田舎におり 26％はﾍﾙｽｹｱから取り残された（underrepresented）地域にいました。ということは西伊豆のような田舎でも十分行えるということです。
Leo が保険加入していなかったことが障害になったように米国では ADI へのｱｸｾｽの不平等（inequitable access）があります。例えば、支払者のｶﾊﾞｰ範囲が異なる事、供給者のﾊﾞｲｱｽ、ADI 機器ｱﾌﾟﾘ（interface）の限られた言語などです。
まとめますと AID は 5 分毎血糖測定しその情報はｽﾏﾎ→ｸﾗｳﾄﾞ→皆で共有することができます。
取付けは 3 時間程度で、ﾘﾓｰﾄで可能です。

３．米糖尿病学会は全ｲﾝｽﾘﾝ投与患者に CGM 推奨度 A、行動変容起こる。保険適用あり。
二つ目の症例は 2 型糖尿病 A1c16.3 の患者に対する CGM+AID です。
Eli（男性）は血糖検査で 640mg/dl だったことから受診を勧められました。
4 年前、2 型糖尿病と診断されましたが治療していませんでした。今まで 1－2 年毎の A1c は6.7－7.2％でしたが今回 16.3％でした。Eli は頻尿、口喝の悪化があり救急室で glargine(ﾗﾝﾀｽ、持効型ｲﾝｽﾘﾝ)と今後のｲﾝｽﾘﾝ使用を推奨されました。
CGM＋AID を開始して 4 週後、Eli と主治医は血糖ﾃﾞｰﾀをｺﾝﾋﾟｭｰﾀｰｽｸﾘｰﾝで確認、下記のように毎週血糖と投与ｲﾝｽﾘﾝ量が減少し膵島が回復していることがわかりました。
その改善は次の通りです。
【CGM+AID による血糖値の回復】
1 週目： 血糖値 344±54 ㎎/dl
2 週目： 血糖値 266±60 ㎎/dl
3 / 63 週目： 血糖値 150±38 ㎎/dl
4 週目： 血糖値 130±21 ㎎/dl
5－6 週目：血糖値 124±16 ㎎/dl
7－8 週目：血糖値 116±15 ㎎/dl

ｲﾝｽﾘﾝ治療の 2 型糖尿病の RCT では、指尖血糖測定よりも CGM（持続血糖測定、ContinuousGlucose Monitor）の方が血糖ｺﾝﾄﾛｰﾙが優れていたことから CGM の興味が増しています。
2021 年の下記、米国糖尿病教会の糖尿病ｶﾞｲﾄﾞﾗｲﾝでは「全ｲﾝｽﾘﾝ治療患者」に CGM が推奨されました。
特に MDI(Multiple Daily Injection: 指尖で血糖測定しての多数回自己ｲﾝｽﾘﾝ打ち)の患者
では「real-time continuous glucose monitoring」が推奨度Ａに踊り出ました。
Standards of Medical Care in Diabetes—2022 Abridged for Primary Care Providers | Clinical Diabetes |American Diabetes Association (diabetesjournals.org)（Standards of Medical Care in Diabetes 2022, American Diabetes Association Professional
Practice Committee)
Eli はｲﾝｽﾘﾝ使用に当初難色を示しましたが CGM を家でﾘｱﾙﾀｲﾑに見て glargine(ﾗﾝﾀｽ)注射が安全であることを理解しました。また CGM のﾌｨｰﾄﾞﾊﾞｯｸを見て血糖ｽﾊﾟｲｸを起こす間食を自らやめたのです。これらにより症状、血糖値が改善しました。
このように CGM はｲﾝｽﾘﾝ治療していない糖尿病患者でもﾗｲﾌｽﾀｲﾙに行動変容（behavioral changes）を起こせる可能性があります。すなわち「sensor-informed behavioral changes」というわけです！
Eli は病院再診する前にｲﾝｽﾘﾝ投与と食事治療が CGM+AID で保証される（warranted）ことに気づきました。
4 週以後 Eli は metformin の段階的増加に同意、2 週後 metformin は投与最大量に達しｲﾝｽﾘﾝ投与量は半減しました。血糖ﾃﾞｰﾀはﾘﾓｰﾄでﾌｫﾛｰされ empagliflozin(ｼﾞｬﾃﾞｨｱﾝｽ、SGLT2)が追加されました。7－8 週目 Eli はなんとｲﾝｽﾘﾝを中止でき血糖値は良好でした。
上記症例で明らかなのは CGM（持続血糖ﾓﾆﾀｰ）の血糖ﾃﾞｰﾀにより投薬調整が可能なことです。
血糖ﾃﾞｰﾀは医師がﾘﾓｰﾄで知ることができ早くも初診 2 週後には投薬調整が可能なのです。
現在米国では CGM による血糖測定は 2019 年の Corona virus のﾊﾟﾝﾃﾞﾐｯｸ以来、年間 4 回までその費用の償還（reimbursement：保険支払い）が認可され請求可能（billable）となりました。
しかし月 1 回以上は認可されていません。ﾃﾞｰﾀがｸﾘﾆｯｸ（health care provider）でも参照可能であればﾃﾞｰﾀの初期化（initialization）も請求可能です。
ただ問題は電子ｶﾙﾃの統合がされておらずｸﾘﾆｯｸのｽﾀｯﾌが、ｲﾝｽﾘﾝ量や血糖値ﾃﾞｰﾀをｸﾗｳﾄﾞのﾃﾞｰﾀﾍﾞｰｽ処理をしなければならない点です。自動的にﾃﾞｰﾀをｸﾗｳﾄﾞにｱｯﾌﾟﾃﾞｰﾄする機種もありますが人が行う機種もあります。
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では日本国内では保険適用はどうなっているのだろうと調べてみました。
国内では間欠注入ｼﾘﾝｼﾞﾎﾟﾝﾌﾟを用いる CGM（持続血糖測定）は 1 型糖尿病、膵臓全摘患者、血糖ｺﾝﾄﾛｰﾙ困難な 2 型糖尿病患者等で、かつ皮下ｲﾝｽﾘﾝ注入をしている場合、保険適用が可能です。
ﾘﾓｰﾄでﾓﾆﾀｰできることは、辺地居住者、少数民族、低社会経済的住民、公的保険加入のみの者、保険未加入者などの under-represented populations(過小評価された集団)で有用でしょう。
これらの集団は 2 型糖尿病に最も脆弱（vulnerable）であり急速に合併症を起こしやすいのです。
CGM は糖尿病治療に強力なﾂｰﾙです。ｲﾝｽﾘﾝ治療されている患者でなぜ CGM が使用されないのかを考える必要があります。

４．MDI はｼﾞｪｯﾄｺｰｽﾀｰの如く乱高下、BG140-180 となるのは 34-66％、2-29%で低血糖。
3 番目の症例は AID を使用してきた患者が入院し、病院ｽﾀｯﾌが AID に慣れていないとどうなるかというものです。
症例は Gia、40 年来の 1 型糖尿病患者で転位のない大腿骨近位部骨折で入院しました。
Clostridium difficile による下痢もあります。何年もｲﾝｽﾘﾝﾎﾟﾝﾌﾟを使用してきましたが低血糖を恐れて血糖を高めに保ってきました。2 年前 AID（自動ｲﾝｽﾘﾝ投与）を開始し低血糖の恐れは軽減し HbA1c7.5％となりました。入院時、医師達は AID に慣れていなかったため MDI（mutiple daily injection、ｲﾝｽﾘﾝ多数回投与）に切り替えました。これにより血糖ｺﾝﾄﾛｰﾙは日々70‐450 を変動し不安定になりました。
MDI に柔軟性がないため Gia のﾌﾗｽﾄﾚｰｼｮﾝは増えました。日々、ｲﾝｽﾘﾝを打つ病棟ﾅｰｽを待つため彼女の食事は遅れて冷たく、また MDI により低血糖の不安が高まったのです。
Gia の希望により AID が再開され血糖は 70－180 程度に安定しました。
しかし AID ｼｽﾃﾑを管理するｽﾀｯﾌがおらず、大腿骨骨折のﾘﾊﾋﾞﾘｽﾀｯﾌもいないため AID は再度 MDI に変更されて血糖は再び悪化したのです。
彼女の血糖のｸﾞﾗﾌがあるのですが、驚くのは MDI（multiple daily injection、用手ｲﾝｽﾘ多数回投与）の時の血糖のｼﾞｪｯﾄｺｰｽﾀｰのような乱高下です。MDI がこんなにいい加減なものとは、小生今までついぞ知りませんでした。
血糖が 70 から 450 まで乱高下し、まるで何もしていないのではと思う位なのです。
血糖分布があまりにﾗﾝﾀﾞﾑで血糖値のﾄﾚﾝﾄﾞが描けません。
そして AID（automate insulin delivery）に変更した途端、血糖は 70‐180 に落ち着き始めるのです。
そして再度 MDI に戻すとまた元の木阿弥のﾗﾝﾀﾞﾑ値に戻ります。

現在入院糖尿病患者の血糖ｺﾝﾄﾛｰﾙは 140－180mg であり高血糖よりも低血糖ﾘｽｸを防ぐことができます。MDI では持効性ｲﾝｽﾘﾝに短時間性ｲﾝｽﾘﾝを組み合わせることがｽﾀﾝﾀﾞｰﾄﾞです。
しかし血糖目標が達成されることは困難でﾒﾀｱﾅﾘｼｽによるとｺﾞｰﾙが達成されていたのは 34－66％で2－29％は低血糖発作がありました。
5 / 6これらの治療は指尖血糖で行われていますが低血糖の警告（alert）は無いしｲﾝｽﾘﾝ感受性は人さまざまです。また入院中は実質的な管理はﾅｰｽにまかせられており、病院ｽﾀｯﾌが AID に慣れていない場合は取り外されてしまいます。
AID のﾄﾗｲｱﾙでは、AID が完全自動化され食事時のｲﾝﾌﾟｯﾄが不要な機種では優れた結果が得られますが食事時のｲﾝﾌﾟｯﾄが必要な hybrid system もあります。
AID はｲﾝｽﾘﾝ感受性による血糖値の上下を回避できます。これは MDI では不可能です。
ただし AID にはまだ制約もあります。ｲﾝｽﾘﾝ注入部の故障、血糖ｾﾝｻｰが不正確な時、ﾕｰｻﾞｰの頻回なｲﾝﾌﾟｯﾄが必要な場合、ｽﾏﾎとの compatibility、器械間の結合、糖尿病ﾃｸﾉﾛｼﾞｰへのｱｸｾｽの不平等性などです。
まとめますと MDI で BG140-180 となるのは 34-66％に過ぎず、2-29%で低血糖が起こります。
血糖はｼﾞｪｯﾄｺｰｽﾀｰの如く乱高下します。

それでは NEJM, Nov.30, 2023 糖尿病のデジタル技術(総説)、最重要点４の怒涛の反復です。
① 22 歳 1 型 DM で MDI,ｺﾝﾄﾛｰﾙ不良,CGM+AID 変更で A1c は 3 カ月で 11.2→6.9 に。
② AID は 5 分毎血糖測定、ｽﾏﾎ→ｸﾗｳﾄﾞ→皆で共有。取付けは 3 時間、ﾘﾓｰﾄで可能。
③ 米糖尿病学会は全ｲﾝｽﾘﾝ投与患者に CGM 推奨度 A、行動変容起こる。保険適用あり。
④ MDI はｼﾞｪｯﾄｺｰｽﾀｰの如く乱高下、BG140-180 となるのは 34-66％、2-29%で低血糖。

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