2022 JANUARY
No. 622

第 68 巻 第 1 号（通巻 622 号）2022 年（令和 4 年）1月

挨拶・巻頭言年頭のご挨拶
.................................. 長 井 伸 也（ 2 ）レビュー
魚類の免疫機構.................... 森友忠昭・片倉文彦（ 3 ）マクロファージ病理学
第 2 回：創傷治癒とマクロファージ..................................山 手 丈 至（11）2（2）日生研たより年頭のご挨拶
長井伸也

謹んで新年のお慶びを申し上げます。皆様にはご健勝にて輝かしい新年をお迎えのことと存じます。
2022 年はぜひ幸多い年となりますことを心よりお祈り申し上げます。
2021 年は 1 月 1 日から 9 月 31 日までの上半期において、新型コロナウイルス感染症の感染拡大により、東京ではその 9 割の期間、緊急事態宣言やまん延防止等重点措置が発令されるという異常な年でありました。そのような中、東京オリンピック・パラリンピックが開催され、久々に人々の心が癒されました。しかしその一方で、医療体制がひっ迫したため入院できずにご自宅でお亡くなりになるという事例も多発し、なんとも不条理な世の中になったものだと心が痛みました。
2022 年はワクチンの接種率も高くなり、また日本では諸外国と比べて国民の一般的な感染予防対策
も高く維持されていますので、たとえ今後感染ピークを迎えたとしても低く抑えられ、これを繰り返しながら徐々に終息へと向かってゆけばと心から願っております。
こういった人や動物の新興感染症の発生とも何か関係があるのかもしれませんが、地球の温暖化は着実に進行しているようです。2021 年 10 月 31 日から 11 月 12 日の期間、イギリスのグラスゴーで国連
気候変動枠組条約第 26 回締約国会議（COP26）が開催されました。そこでは各国が年々上昇する地球の気温とそれに伴って発生する自然災害などの深刻さを共有し、二酸化炭素などの温室効果ガスの排出量をいつまでにどの程度削減できるかがカギとなっています。我が国は 2050 年までに温室効果ガスの排出をゼロにすると宣言しています。
我々人類はこれまで、地球上にあるものが無限であるかのように無尽蔵に使うことによって繁栄をきわめて参りました。しかし 21 世紀に入り、地球の資源には限界があり、これまで人類が行ってきた行
為によって地球が悲鳴を上げ始めていることに丁度気が付いたところではないでしょうか？ 人類が経済活動を行うにあたっては地球自体がインフラであり、これが失われれば当然人類も滅亡してしまいます。
ではこのような大きな問題に対して個人ベースでは何ができるのでしょうか？ 電気やガスなどのエ
ネルギーを大切に使う、衣食住に使うものの廃棄を最小限にする、環境を汚さないなど色々と挙げられますが、一言で言いますと、「簡素な生活様式に戻る」こと、もっと端的には「多少の不便をがまんする生活」に集約されるのではないかと思っています。21 世紀に入って今年で 22 年目になりますが、20世紀、人類は「便利かつ大量に消費する生活」を目指してきました。一方、21 世紀は「多少不便だが簡素な生活」に意識を変えてゆくことが、地球を大切にし、ひいては人類の存続につながってゆくのではないかなどと思いに耽った次第です。
では、本年も当研究所に対する皆様方の温かいご指導、ご鞭撻をお願い申し上げ、これにて新年のご挨拶とさせて頂きます。
（理事長）

68（1）
，2022

3（3）

レビュー

魚類の免疫機構
森友忠昭・片倉文彦（日本大学生物資源科学部獣医学科・魚病/比較免疫学研究室）
応する場などの魚類免疫系の特徴を知る必要がある。
はじめにそこで、本稿では魚類と哺乳類の免疫系を比較し、近年、魚類養殖の発展はめざましく世界における魚類の免疫機構の特徴について述べたいと思う。

重要な食糧供給源となっている。この魚類養殖にとって脅威となるのが感染症であり、一度、発症す
ると壊滅的な被害を及ぼすことも多い。従来、これ魚類とは―真骨魚類と哺乳類は共通祖先を有する―

ら感染症の対策として、抗生物質などの薬剤による魚類とは基本的に一生の間、水中で生活し、鰓治療が行われてきたが、抗生物質はウイルス感染症（えら）呼吸を行い、鰭（ひれ）を用いて移動するに効果が無いことや、薬剤耐性菌等による人や環境

変温動物であると定義される。分類学的には脊椎動への影響の懸念などから、近年は魚類の獲得免疫機物に属する動物群のうち、両生類・爬虫類・鳥類・構を利用した、ワクチンによる予防が主流になって哺乳類などの四肢動物を除外したものをさす。すないる。

わち魚類とは無顎類・軟骨魚類・条鰭（じょうき）

魚類は哺乳類と同様脊椎動物に属し、両者は共通祖先を有する。そのため基本的な免疫機構も多くの類・肉鰭（にくき）類などの異なる系統を包含する動物群の総称である（図 1）。

点で類似しているが、異なるところも多い。このこ

現在、魚類の中で最も繁栄しているグループは条とは魚病ワクチンの開発において、単に哺乳類の免鰭類に属する真骨魚類である。また、現生魚類のほ疫系にそった理解や解釈を当てはめるだけでは無く、 とんどが真骨魚類に含まれ、養殖対象魚種のほとん
どもこのグループである。一方、ハイギョなどが含
2.2

3.2

3.7

4.7

5.2

6.5

魚類の獲得免疫系を構成する細胞やそれら細胞が反

四肢類

（億年前）
哺乳類
鳥類
爬虫類
両生類

有顎類

肉鰭類
硬骨魚類
条鰭類

ハイギョ・シーラカンス
チョウウザメ類
ガーパイク類

真骨類（普通の魚）
軟骨魚類
無顎類

脊椎動物の系統進化
図 1 脊椎動物の系統進化
図中上の矢印内の数字は分岐年（億年前）を示す。

サメ，エイ等
ヤツメウナギ，
ヌタウナギ

魚類

4（4）

日生研たより脊椎動物（有顎類）の血球
リンパ球

単球

顆粒球

栓球

赤血球
哺乳類
（イヌ）

血小板

好中球

好酸球

好塩基球

T/B細胞

好異球
（偽好酸球） 好酸球

好塩基球

T/B細胞

鳥類
（ニワトリ）

真骨魚類
（コイ）

図2

好中球
（好異球）

好塩基球

T/B細胞

脊椎動物（有顎類）の血球組成

まれる肉鰭類は進化の過程で陸上に上がり、哺乳類

骨魚類でも同様の細胞が存在することが知られていなどの四肢動物を生みだした。すなわち、現生の真る［3］。これらのことは、脊椎動物において基本的

骨魚類と哺乳類は 4 〜 5 億年前に共通祖先から分岐

な血球組成は共通であり、さらに獲得免疫機構を含したと考えられており、免疫系を含む臓器・組織なむ免疫機構も良く似ていることを意味する。

ど多くの共通点を有する。

真骨魚類の造血器官
血球から見た真骨魚類の免疫

基本的な血球組成は脊椎動物間で保存されている脊椎動物の血液細胞（血球）は、赤血球・栓球・が、造血部位は大きく異なる。例えば哺乳類・鳥類

顆粒球・単球・リンパ球から構成され、これら血球などの造血部位は骨髄であるが、多くの真骨魚類のの機能・形態は比較的良く保存されている（図 2）。

主要な造血部位は腎臓である。腎臓で造血が起こる

しかし、異なる部分もある。例えば、哺乳類の赤血ときくと、多くの方が違和感を持たれるかもしれな

球や栓球（血小板）は無核であるのに対して、それい。しかし、軟骨魚類であるサメでは生殖腺に付随以外の脊椎動物（鳥類・爬虫類・両生類・魚類）のするエピゴナル器官や食道付近のライディッヒ器官

赤血球や栓球は有核である。また、哺乳類や鳥類のなどで造血が行われる。また、半水生のアフリカツ

顆粒球は、顆粒の染色性から好中球（好異球）、好メガエルの成体では肝臓が造血部位であり［4］、さ酸球、好塩基球などに分けられるが、真骨魚類ではらに、哺乳類でも胎生期の一時期に、肝臓造血がお魚種により異なる。例えば、コイやフグでは好中球こる。これらのことは脊椎動物の造血部位として決のほか好塩基球様細胞も認められるが、ニジマス・まった器官は無く、本来多様であることを意味する。

アユ・ウナギではほとんど好中球しか観察されない

このような観点からすると、真骨魚類の造血部位が［1］。しかし、いずれの種においても初期生体防御

腎臓であってもなんの違和感も無い（図 3）。

に重要な「炎症部位に早期に現れ、貪食・殺菌を行

図 4 は真骨魚類であるギンブナ幼魚の全身組織標

う」好中球様の細胞は存在する［2］。また、哺乳類

本を示す。コイ科魚類の腎臓は鰾（うきぶくろ）ののリンパ球は T 細胞・B 細胞等に分けられるが、真形に合わせるように頭部と体部が大きく膨らんで、

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5（5）

胸腺
脾臓
ファブリキウス嚢

肝臓

骨髄

胸腺

脾臓

腎臓

胸腺

¥

骨髄

脾臓

胸腺

肝臓

脾臓

エピゴナル器官

ライディッヒ器官

脊椎動物
（有顎類）
における造血・リンパ器官
図3

脊椎動物（有顎類）における造血・リンパ器官

それぞれ頭腎と体腎と呼ばれる。頭腎と体腎をそれ在することがわかっている。これらのことから、真ぞれ拡大してみると、頭腎中には哺乳類の副腎に相骨魚類の腎臓は哺乳類の骨髄と相同の造血器官と言当する内分泌組織が観察され、体腎中には尿細管や

える［5］
［6］
［7］
。

糸球体などの泌尿器系組織が観察される。しかし、両者のスタンプ標本を作製してみると、幼若赤血球や幼若好中球など分化途中の各種幼若血球が多数観魚類（真骨魚類）のリンパ器官

察され、共に造血部位としても機能していることが哺乳類のリンパ器官は、リンパ球の産生・分化がわかる（図 5）
。実際、我々が行った、腎臓造血細おこる一次リンパ器官（骨髄・胸腺など）と成熟し胞の移植実験により、腎臓中にはすべての血球を長たリンパ球が免疫反応を行う二次リンパ器官（脾期にわたり作り続ける能力を持った造血幹細胞が存

臓・リンパ節・粘膜関連リンパ組織など）に分けら

胸腺

頭腎

体腎

脾臓
図4

真骨魚類（ギンブナ幼魚）の造血・リンパ器官

2 mm

6（6）

日生研たより

頭腎

体腎

主静脈

図 5 ギンブナ幼魚の頭腎（左）と体腎（右）の組織像および塗抹標本
頭腎組織標本中の矢頭は哺乳類の副腎組織に相当する組織を示し、矢印は造血・リンパ組織を示す。
体腎組織標本中の矢頭は糸球体や尿細管を示し、矢印は造血・リンパ組織を示す。
頭腎および体腎の塗抹標本中の矢頭は幼若好中球を示し、矢印は幼若赤血球を示す。

れる。真骨魚類の場合、一次リンパ器官は前述のよらの内、真骨魚類は脾臓のみを有する。すなわち、

うにリンパ球を含む、すべての血球を産生する腎臓

真骨魚類ではリンパ節は存在せず、また、粘膜関連であり、また、同じく一次リンパ器官として胸腺もリンパ組織と呼べるものも存在しない（粘膜固有層有している（胸腺は脊椎動物の進化において軟骨魚にリンパ球が散在しているのみである）。

類以降認められる）。真骨魚類の胸腺は鰓腔の上の哺乳類の脾臓は老化赤血球を処理する場である赤咽頭上部に左右一対見られ（図 4）、拡大すると、

脾髄とリンパ組織である白脾髄の領域に分けられる。

哺乳類のような分葉構造は見られず、皮質と髄質の真骨魚類の脾臓は白脾髄の発達が悪く、哺乳類で見区別も明瞭ではない（図 6 左）
。しかし、胸腺からられる胚中心も認められない（図 7）。これらのこ細胞を分離し、抗 CD4 および抗 CD8 抗体で二重染とから二次リンパ器官としては、脾臓の役割は小さ

色すると、CD4 陽性かつ CD8 陽性のいわゆるダブ

いと考えられている。実際、抗原感作に伴う抗体産ルポジティブ T 細胞が認められる。一方、その他

生細胞は脾臓よりも腎臓中で多く認められる。腎臓の脾臓・末梢血などでは CD4 陽性または CD8 陽性

中に存在するリンパ球の集合体が二次リンパ器官とのシングルポジティブ T 細胞だけが観察される（図しての主要な機能を担っていると考えられている

6 右）。これらのことは哺乳類と同様に、真骨魚類［9］。このように、真骨魚類の腎臓は一次リンパ器の胸腺中でもダブルポジティブ T 細胞の段階を経官としての機能のみならず二次リンパ器官としてもて、シングルポジティブ T 細胞へ成熟・分化する

重要な働きをしていると考えられる。

ことを意味し、胸腺は T 細胞の分化に必要な一次。
リンパ器官といえる［8］哺乳類の二次リンパ器官は、「脾臓」や全身に散真骨魚類のゲノム構造と免疫関連遺伝子

在する「リンパ節」、腸管や気管の粘膜に付随して上述のように、真骨魚類と哺乳類は共通祖先種か存在する「粘膜関連リンパ組織」などである。これ

ら分岐した。そのため、ゲノム構造においても両者

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7（7）

胸腺

脳

胸腺

脾臓

脾臓

末梢血

胸腺

CD8α

鰓腔

CD4‑1

図 6 ギンブナ幼魚の胸腺の組織像（左）とギンブナの胸腺・脾臓・末梢血白血球のフローサイトメトリーによる解析（右）胸腺組織像の上は弱拡大、下は強拡大を示す。また、フローサイトメトリー解析では、
抗ギンブナ CD4 ‒ 1 抗体と抗ギンブナ CD8 α抗体による二重染色を行った。胸腺白血球でのみ CD4 かつ CD8 陽性のダブルポジティブ T 細胞が認められる。

は共通点が多い。図 8 は真骨魚類であるミドリフグ

脾臓とヒトのゲノムを比較し、両者の共通祖先のゲノムを推測したものである［10］。ミドリフグはゲノム
サイズが約 4 億塩基対と脊椎動物の中では最も小さ
く、ジャンク DNA も少ないため、ヒトと並び早く腸管からゲノム解読がなされていた。この論文によると、共通祖先種は n＝12 の染色体を有していたが、真脾臓骨魚類へ向かう進化の過程で染色体の倍加が起こり、その後さらに染色体レベルでの変異がおこり、ミド
リフグでは n＝21 の染色体になった。一方、哺乳類へ向かう進化では、このような染色体の倍加は起こらなかったとされている。このように、真骨魚類と哺乳類はそれぞれ共通祖先のゲノムを引き継ぐが、両者が分岐した後のゲノム倍加の有無が真骨魚類と哺乳類では大きく異なる。
真骨魚類と哺乳類のゲノム倍加の違いはサイトカイン遺伝子において見ることができる。図 9 はヒトと真骨魚類であるゼブラフィッシュの G – CSF 遺伝

図 7 ギンブナ（幼魚）の脾臓組織標本：
上は弱拡大、下は強拡大を示す。莢動脈（細網細胞で鞘状に取り囲まれた血管）が観察される。赤脾髄・白脾髄の区別は明瞭でなく、白脾髄におけるリンパ球の集簇も乏しい。

子とその周囲の遺伝子の並びを比較したものである。
まず、ゼブラフィッシュは G – CSF 遺伝子を異なる染色体上に 1 つずつ計 2 個有するが（g – csfa、g –csfb）、ヒトでは 1 個のみである。また、ヒトの G –8（8）日生研たより共通祖先の核型（染色体 n＝12）

倍数化

融合

融合

10 Mb

100 Mb

転移と融合

ヒトの核型 n＝23

ミドリフグの核型 n＝21

図 8 ヒトとミドリフグのゲノム比較から導きだされる共通祖先の核型
O. Jaillon, et al.,2004 より引用・一部改変

CSF 遺伝子の周囲に見られる遺伝子の多くは、そIL – 13 は、ヒトでは、第 5 染色体上に近接して存在

れぞれのゼブラフィッシュ G – CSF 遺伝子の周囲にするが、ゼブラフィッシュ等の真骨魚類では IL –も 存 在 す る［11］。ま た、図 10 は IFNγ 遺 伝 子 周

4/13 と命名されたホモログ遺伝子が第 9 と第 14 染囲の遺伝子（Th1 領域）の並びを比較したものであ

色体上にそれぞれ存在する［13］。

る。IFNγ遺伝子はゼブラフィッシュでも 1 個しかこのようにサイトカイン遺伝子（周囲の遺伝子を認められていないが、その周囲の遺伝子の種類や並含む）において、哺乳類では 1 個しか存在しないもびを比較すると、ヒトとゼブラフィッシュは良く似のが、真骨魚類では異なる染色体上に 2 個存在するている。しかし、ゼブラフィッシュではヒトでは見ものがあり、真骨魚類への進化の過程でおきたゲノ

られない IFNγrel 遺伝子を持つなど異なるところ

ム倍加を示唆する。また、哺乳類と真骨魚類でのこも あ る［12］。ま た、図 10 の 右 は IL – 4 お よ びのような違いは、これらサイトカインによる免疫制

IL – 13 周囲（Th2 領域）の遺伝子の並びを比較した

御が大枠は類似するが、哺乳類とは異なった真骨魚ものである。Th2 関連サイトカインである IL – 4 や類特有のしくみが存在することを意味する。

Human
TOP2A

40.42 M

GJD3

40.36 M

kpnb1

NR1D1

40.11 M

ubc12

THRA

MED24

G-CSF

PSMD3

GSDMA

LRRC3CORMDL3

GSDMB

39.90 M

Chr. 17

Zebrafish

図9

ヒト とゼブラフィッシュの G ‒ CSF 遺伝子周囲の比較

ankle148.07 M

psmd3

g-csf bfbxl1948.00 M

top2a

10.74 Msamd14med24

g-csf alrrc3ca

Chr. 19
myof

unknown

10.47 M

Chr. 12

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9（9）

KIF3A

IL-4/13B

IL-5fam

IL-4/13A

RAD50

MDM1

IL-22

KIF3A

IL-4

Zebrafish Chr. 14

Zebrafish Chr. 9

IL-26

IFNrel

IFN

IL-13

IL-5

MDM1

IL-22

IL-26

IFN

DYRK2
DYRK2

Zebrafish Chr. 4

Th2 cytokine locus

IFN (Th1) locus
図 10

RAD50

Human Chr. 5

Human Chr. 12

ヒトとゼブラフィッシュの Th1 ＆ Th2 関連遺伝子座の比較

遺伝子断片群間で遺伝子再構成がおこり多様な可変抗体遺伝子部が作られる。次に可変部は下流の定常部遺伝子で抗体は獲得免疫の要となる分子であり、多くの真ある Cμまたは Cδと共に IgM または IgD を作る。

骨魚類で IgM・IgD・IgT/Z の 3 種類の分子が存在

そして、さらにこの可変部は遺伝子変換により下流することが知られている。この内、IgM は血中のの様々な定常部遺伝子と合体し、クラススイッチが主要な抗体であり、また IgT/Z は粘液中に分泌さおこる。このように、可変部を変えずに IgM/D かれる主要な抗体と考えられている［14］。

ら IgG や IgE などへと変換できる。一方、多くの図 11 はヒトとゼブラフィッシュの免疫グロブリ

真骨魚類では、IgM や IgD の他に別のクラスであン重鎖遺伝子を比較したものである［15］。両者とる IgT/Z が存在する。しかし、V 遺伝子断片群とも、可変部をコードする V・D・J 遺伝子断片群のIgM 遺伝子の間に IgT/Z 遺伝子が存在するため、下流に複数の定常部遺伝子が存在し、基本的な構造

図中の赤で示した V・Dμ間の再構成により IgT/Z

は良く似ている。哺乳類の場合、まず、V・D・J

遺伝子が除かれてしまう。このように IgM と IgT/Z

ヒト
V



D

C

C3

C1

D



C1

C2

C

C

C2

‑

ゼブラフィッシュ
V

C

D 
C

C

C

V‑Dμ間の遺伝子再構成により，IgT/Z遺伝子は除かれる。
→クラススイッチは起こりえない図 11 マウスとゼブラフィッシュの免疫グロブリン遺伝子（H 鎖）の比較
N Danilova, et al., Nat Immunol 2005 より引用・改変

10（10）日生研たよりでは可変部が異なることになり、哺乳類で見られる獲得免疫の成立に必要な細胞の同定と体内動態を調クラススイッチは起きないことになる。

べる。
このように、我々が取り組む研究は、今までに無新たな実験魚クローンギンブナ

い細胞移植系とモノクローナル抗体による免疫細胞―ワクチン開発のため―の選別を組み合わせた、新たな実験系を駆使したも真骨魚類は鰓や皮膚を含む全身が粘膜組織に覆わのであり、多くの新知見が得られる可能性が高い。

れるため、これらが病原体の侵入門戸になる。また変温動物である魚類の免疫機能は水温の変化に影響されるなど、生息する水環境の変化に多大な影響をまとめ受ける。これらのことから、魚病ワクチンを開発す

魚類（真骨魚類）は、哺乳類と同様、T 細胞や Bる上で、哺乳類の免疫学の知見をそのまま当てはめ細胞からなる獲得免疫機構を有し、CD4 陽性ヘルればよいとは言えず、魚類の獲得免疫を構成する細パー T 細胞、CD8 陽性キラー T 細胞、IgM 産生 B胞の同定や、それら細胞の体内分布と動態、さらに細胞および IgT/Z 産生 B 細胞などのリンパ球亜集

免疫記憶細胞の存在証明などを推し進め、それらの団の存在もわかっている。しかし、これらリンパ球

役割や制御のしくみを明らかにする必要がある。従が産生される場（一次リンパ器官）や、リンパ球が来、多くの研究者が、これらの命題に取り組んでき病原体などの抗原と反応する場（二次リンパ器官）

たが、未だ不明の部分が多く、新たな実験手法が必は異なるところが多い。例えば、哺乳類の一次リン要とされている。

パ器官は、骨髄および胸腺だが、多くの魚類では腎そこで我々はGFP – ト ラ ン ス ジ ェニ ック・ク

臓および胸腺である。また、哺乳類の二次リンパ器

ローンギンブナを用いている。ギンブナは日本の

官は脾臓・粘膜関連リンパ組織・リンパ節など、体多くの河川に生息するコイ科の魚種であるが、そのの要所々々に配置されているのに対して、魚類では多くを占める 3 倍体魚は雌性発生にて子孫を残すた

腎臓や脾臓以外に明確なリンパ組織は認められない。

め、同系のギンブナ個体はすべて同じゲノムを持つ、 魚類はこれら原始的な共通祖先形質（と考えられる
すなわちクローンである。そのため、同系の個体間特徴）を保存しているだけでなく、進化の過程におで細胞・組織の移植を行っても、自己と認識され、いてゲノム倍加などの現象を経て、免疫関連分子の拒絶反応を起こさず、生着する。そこで、GFP 陽

数を増やすなど、独自の進化を遂げてきた。

性の抗原感作リンパ球を同系の野生型（GFP 陰性）

今後、魚類特有の獲得免疫機構やその制御法が明個体に移植することにより、これら移植細胞の体内

らかにされることで、魚病ワクチン開発のさらなるでの遊走・定着・増殖などを追跡する予定である。

進展が期待される。

このような免疫細胞の体内動態が調べられる系は、魚類では非常に貴重である。
また、本研究では、移植するリンパ球を選別する

参考文献

ため、各種モノクローナル抗体を用いる。我々のグ1. 中村弘明，菊池慎一，動物界における免疫系の進化

ループは、すでにギンブナ・ヘルパー T 細胞を認

（11）魚類の生体防御系．医学のあゆみ，2001．199

識できる抗 CD4 – 1 抗体やキラー T 細胞を認識でき（11）: p. 797 – 801.

る抗 CD8 α抗体を作製しており、さらに、ギンブ

2. 椎橋孝，飯田貴次，顆粒球―魚類好中球の活性酸素

ナの CD8 β分子、魚類特有の CD4 アイソフォーム

産生機構を中心として―，「魚類免疫系，渡辺 翼編」．

である CD4 – 2 分子、粘膜免疫において重要と考え

2003，恒星社厚生閣，東京．

られている魚類免疫グロブリンのアイソタイプであ3. Nakanishi, T., et al., 2011. Cytotoxic T cells in teleost

る IgT/Z に対する抗体も作製中である。これら各

fish. Dev. Comp. Immunol. 35（12）: p. 1317 – 1323.

種抗体によりリンパ球集団を様々に選別・移植し、4. Nogawa-Kosaka, N., et al., 2011. Identification of ery-

68（1），2022

11（11）

throid progenitors induced by erythropoietic activity

teleost fish Tetraodon nigroviridis reveals thein Xenopus laevis. J. Exp. Biol., 214（6）: p. 921 – 27.

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langsdor fii）kidney hematopoietic tissues. Dev.
Comp. Immunol. 31（7）: p. 696 – 707.
7. Kobayashi, I., et al., 2010. Comparative gene
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Front. Immunol. 10 : p. 255.
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Nat. Immunol. 11（9）: p. 827 – 835.

9. Bromage, E.S., et al., 2004. Plasmablast and15. Danilova, N., et al., 2005. The immunoglobulin

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immunoglobulin Z. Nat. Immunol. 6（3）: p. 295 –10. Jaillon, O., et al., 2004. Genome duplication in the

302.

レビュー

マクロファージ病理学
第 2 回：創傷治癒とマクロファージ
山手丈至（大阪府立大学名誉教授）
る。一方で、生体には損傷された組織を修復する機はじめに能も備わっている。その中心的な役割を演じる細胞

マクロファージは、損傷組織において、破壊されもやはりマクロファージである。すなわち、マクロた細胞の残屑や、外部から侵入する病原体などを、ファージには、組織の傷害と修復の相反する二面性

好中球とともに、貪食し排除する機能を有する。損の機能がある。
「ジキル博士とハイド氏」と形容で傷組織や病原体の排除には、マクロファージから産

きるかもしれない。

生される消化酵素や殺菌作用のある因子が係わるこマ ク ロ フ ァージ の 複 雑 な 機 能 を 理 解 す る 上 でとから、その結果周囲組織の傷害や炎症が助長され

M1/M2 分極化の概念が提唱された。M1 型マクロ12（12）

日生研たより

炎症相

受創

・血管反応
・血液凝固反応

増殖相
・肉芽組織

血小板、フィブリン

・炎症細胞反応
マクロファージ
好中球 など・上皮化（表皮再生）

修復相・第一次治癒新生血管（完全治癒）
炎症細胞
・第二次治癒マクロファージ（不完全治癒）リンパ球など線維芽細胞/筋線維芽細胞

線維化⇒器質化⇒瘢痕組織
・膠原線維の産生と分解・肉芽組織構成細胞のアポトーシスによる消退

図１

皮膚の創傷治癒

ファージは、CD68 を発現し、貪食能が高く、組織

ロファージなどの炎症細胞は、汚染微生物や異物にの傷害と炎症を誘導する一方、M2 型マクロファー

対する防衛反応と創部の浄化に働くとともに、さらジは、CD163 を発現し抗炎症作用を有し、組織のなる炎症細胞の滲出と遊走に関与する。増殖相では、修復・線維化に係わる［1］。しかし、M1/M2 分極

創面での表皮の再生がさらに進む。その下方の創床化が、病態形成にどのように関与しているのかは十では、傷害された組織を補塡するように肉芽組織が分に解明されていない。第 2 回においては、傷害か形成される。よって、増殖相は肉芽組織相とも呼ばら修復に至る一連の病態を観察することができるれる。肉芽組織は、炎症細胞、新生血管、線維芽細

ラットの皮膚と心筋の創傷治癒モデルを用いて、マ胞と筋線維芽細胞、そして膠原線維（主に I 型コ

クロファージの出現動態と特性について解析した研ラーゲン）から成る。炎症細胞としては、炎症相か究成果を紹介する。

ら続く好中球もみられるが、増殖相ではむしろマク
ロファージが主体となる。この時期からリンパ球が散見される。肉芽組織の形成により、上皮化が進む

1．皮膚の創傷治癒とは皮膚深くに及ぶ創は治るのに時間を要する。この

創面は、肉眼的に不規則で凹凸状となり、新生血管によりその色調は赤みを帯びる。一見「肉様」にみ受け身の病変である皮膚の損傷は、炎症細胞の反応、 え、かつ軽い接触でも出血し易い状態となる。これ
組織の増殖・再生を経て再構築される。この過程をが、肉芽組織と呼ばれる所以である。修復相では、創傷治癒と称する。創傷治癒は、病理学的には、炎増殖相で形成された肉芽組織が徐々に消退し、修復症相、増殖相、修復相に大別される（図 1）［2, 3］。

性の線維化が生じ組織が復元される。よって、再形損傷の広がりや深さの程度、細菌汚染や栄養状態な成相とも呼ばれる。肉芽組織の構成成分である新生

ど二次的な影響により異なるが、治癒するには受創

血管の内皮細胞、線維芽細胞・筋線維芽細胞などは後半月程度か、それ以上の期間を要する。

役割を終えアポトーシスにより消退する［4, 5］。ア

炎症相は、受創後の急性反応期で、損傷血管からポトーシスに陥った細胞はマクロファージにより貪の出血と血管反応（炎症性水腫や充血など）、血小食され排除される。細胞成分が減じると、筋線維芽板やフィブリンによる血液凝固反応、炎症細胞浸潤、細胞から産生される膠原線維から成る瘢痕組織が形

そして表皮の再生（上皮化）が生じ始める。血管反成される。この過程を器質化と呼ぶ。余剰の膠原線応である血管透過性の亢進により遊走してきたマク維がさらに分解され瘢痕組織が小さくなり元の組織

68（1），2022

13（13）

写真１に復す。これを第一次治癒（完全治癒）と呼ぶ。一

3 日の炎症相においてすでに最も増加しており、そ方、創傷が広範囲で、深く、増殖した汚染微生物やの後増殖相と修復相において徐々に減少するものの異物混入などコンディション不良下で形成された瘢

かなりの出現数が維持されていた。CD163 発現 M2

痕組織では、膠原線維の分解が進まず、よって不規型マクロファージは、受創後 5 日と 7 日の増殖相で則な表面を呈し瘢痕収縮し、創跡として残る。この

一過性に増加する特徴があった。CD68 抗原は、リ状態を第二次治癒（不完全治癒）と呼ぶ。ケロイド

ソソーム膜に位置し、その発現の増加は貪食活性のは、上皮化も肉芽組織の形成も不良で、かつ膠原線指標とされ、よって CD68 発現細胞は傷害組織の貪維の吸収も不完全となった瘢痕組織である。なお、

食と排除、そして炎症誘導に係わると考えられてい組織の再構築（修復性線維化）は、膠原線維などのる。CD163 抗原は、ヘモグロビン – ハプトグロビン

細胞外基質の分解に係わるマトリックスメタロプロ

複合体のスカベンジャーレセプターで、その発現のテナーゼと、その機能を阻害するメタロプロテナー

増加は炎症抑制と修復性線維化に係わる因子の産生

ゼ組織インヒビターの絶妙な機能バランスにより調に関連すると考えられている（図 2）。皮膚の創傷

整されている。

治癒モデルでは、M1 型は、M2 型より先行して出現し、傷害組織残屑の排除と炎症の助長に、M2 型は傷害された組織の修復に必要な肉芽組織の形成に

2．皮膚の創傷治癒モデルに出現するマクロファージ

関与している可能性が示された。

ラットの皮膚にパンチ創傷を作製し、創傷後 1 日

なお、二重免疫染色により CD68 と CD163 を共から 26 日の治癒過程におけるマクロファージの挙発現するマクロファージが 15％ 程度存在していた。

動を解析した［2］。炎症相は 1 – 3 日、増殖相（写このような M1 型と M2 型の双方の特性を有するマ

真 1：創傷後 7 日の肉芽組織）は 5 – 12 日、その後

クロファージの存在は、M1 型から M2 型へ、ある

15 – 26 日は修復相で、26 日までに創傷はほぼ治癒

いはその逆のシフトが起きている可能性を示唆してした。もちろん、各相は明確に区別できるものではいる。

なく、炎症相と増殖相、増殖相と修復相は、それぞ

単球・マクロファージの増殖・活性化因子としてれ相互にある程度重なり合っている。なお、肉芽組

知 ら れ る CSF – 1 の 発 現 は、受 創 後 7 日 と 9 日 の織の形成は 7 – 12 日が最も顕著であり、表皮の再生

M2 型の出現時期に一致した。CSF – 1 は肉芽組織

は 15 日までに完了した。

形成に係わる M2 型の活性化に関与するのかもしれ2 ‒ 1．M1/M2 マクロファージの特性ない。また、マクロファージの誘導・遊走に係わる

CD68 発現 M1 型マクロファージは受創後 1 日とMCP – 1（CCL2）は、創傷後の早期である受創後 3

14（14）日生研たよりTNF‑α, IFN‑γ
IL‑6, IL‑1β, MCP‑1,
ROS(活性酸素種)

M1（CD68）
マクロファージ

MCP‑1

TGF‑β1

M2（CD163）皮膚M1型(CD68)

炎症誘起
貪食活性
組織傷害

IL‑10, IL‑4
IGF‑1, TGF‑β1

炎症抑制
線維化
組織修復

M2型(CD163)

心筋
M2型(CD163)M1型(CD68)
損傷
図2

炎症相

修復相

増殖相

M1/M2 マクロファージの特性と皮膚と心筋の創傷治癒における動態

日の炎症相と 7 日と 9 日の増殖相において増加し、肉芽組織における線維化に係わることが示された

それは M1 型と M2 型の出現時期と一致していた。

［4, 6］。なお、TGF –β1 を HS – P 細胞に添加するとMCP – 1 は、受創後早期におけるマクロファージのCD68 と CD163 の 発 現 が 減 じ た［4］。受 創 後 3 日

活性化に係わることが示唆された。そこで、ラットの 炎 症 相 か ら 受 創 後 12 日 の 増 殖 相 ま で の 間 での培養マクロファージ株 HS – P に MCP – 1 を添加

TGF – β1 が増加していたことから、CD68 発現 M1したところ CD68 と CD163 の発現が増加した［6］。

型が炎症相で最も増加しその後徐々に減少する所見

MCP – 1 は、M1 型や M2 型マクロファージの活性や、CD163 発現 M2 型が増殖相で一過性に増加し化に係わることが分かった。さらに MCP – 1 を添加

そ の 後 減 少 す る 事 象 に は、炎 症 の 抑 制 に 係 わ る

した HS – P 細胞からは強力な線維原性因子である

TGF –β1 が 関 与 し て い る と 考 え ら れ た。な お、

TGF –β1 の産生が増加した［6］。

TGF –β1 は、M2 マクロファージからの主要な産生線維化での膠原線維を産生する筋線維芽細胞はTGF – β1 により誘導されることが知られている［3,因子で、抗炎症作用と修復性の線維化を導くとされる［1, 7］。

4］。皮膚創傷治癒モデルにおける TGF –β1 の発現以上の研究成果と、関連する論文に基づいて皮膚は、受創後 3 日の炎症相から受創後 12 日の増殖相の創傷治癒に出現するマクロファージの特性を図 2の間で著しく増加していた。α– 平滑筋アクチンにまとめた。

（SMA）を発現する筋線維芽細胞の出現は TGF –β1

2 ‒ 2．MHC ク ラ ス II と galectin ‒ 3 を 発 現 す る マの発現にほぼ一致した。すなわち、M1 型と M2 型

クロファージの誘導に係わる MCP – 1 は、マクロファージからの2 – 2 – 1．MHC ク ラ ス II 発 現 マ ク ロ フ ァージ：TGF –β1 の 産 生 を 促 す こ と、さ ら に 産 生 さ れ た

MHC クラス II 発現マクロファージは、受創後 3 日

TGF –β1 は筋線維芽細胞の誘導を促進することでの炎症相からその後の増殖相、さらには修復相の

68（1），2022

15（15）

写真２
26 日まで恒常的に増加していた［2］。特に、受創の分化誘導や貪食活性に係わる以外に、TGF –β1

後 15 日の増殖相で最も増加していた。二重免疫染

介在性の筋線維芽細胞の形成や膠原線維の産生を促色を行ったところ、CD68 あるいは CD163 発現マ

すことで線維化において重要な役割を演じるとされクロファージに、MHC クラス II を共発現する細胞る。創傷治癒モデルにおける galectin – 3 の恒常的が存在していた。MHC クラス II 発現マクロファーな発現は、皮膚受創後の炎症相、増殖相、そして修ジは、抗原提示能に加え M1 型と M2 型の特性を併復相に係わるマクロファージの機能全般を俯瞰的にせ持つことが示された。なお、CD68/MHC クラス

規定している可能性がある。

II 共発現細胞は約 40％ で、CD163/MHC クラス II

2 ‒ 3．上皮化、血管新生と筋線維芽細胞の形成に係共発現細胞は約 15％ であり、MHC クラス II 発現

わるマクロファージ

マクロファージは M1 型に分極化する傾向にあった。

2 – 3 – 1．上皮化：損傷した表皮の創縁に存在する

MHC クラス II 発現細胞は MHC クラス II 分子を基底細胞が基底膜との結合を弛めて、創床面に向介し T 細胞に抗原を提示することで、複雑な免疫かって遊走・増殖・分化することで、表皮が再生す機能の誘導に係わる。慢性病変にはリンパ球の浸潤る。また、このような上皮化には、創床近接の毛包がみられることから、傷害組織の残屑を貪食するのバルジに存在する毛上皮の幹細胞も係わるとされ

MHC クラス II 発現マクロファージの慢性病変形成る［8］。すなわち、バルジの上皮幹細胞が毛包の狭への係わりは今後興味ある研究課題である。

部から漏斗部を経て傷害された創面を遊走し、分化

2 – 2 – 2．Galectin – 3 発現マクロファージ：Galectin – 3

しつつ創床を覆い表皮が再生すると考えられる。上は、レクチンファミリーに属する糖結合タンパク質

皮化には、EGF が重要な因子である。EGF は、通で、様々な細胞から産生されるが、炎症部位では浸常は唾液腺から分泌される因子であるが、傷害部位

潤マクロファージに発現するとされる。皮膚の創傷に浸潤したマクロファージなどの炎症細胞からも産治癒モデルにおいて、galectin – 3 発現細胞は、受創生されると考えられている［5, 9］。

後 1 日の炎症相ですでに著しく増加しており、その2 – 3 – 2．血管新生：肉芽組織の構成成分である新後増殖相から修復相にかけて徐々に減少するものの、 生血管は、組織修復に係わる炎症細胞の誘導や栄養
その発現は高いレベルで維持されていた［2］。この成分の供給において重要である。傷害された血管の出現パターンは CD68 発現 M1 型とほぼ一致した。

断端から、基底膜に沿って毛細血管の芽が生じ、分二重免疫染色を行ったところ galectin – 3 発現細胞

裂・増殖しつつ、遊走することで、新たな血管腔がの 80％ 以 上 が CD68 を 共 発 現 し て い た。

構築される。bFGF（塩基性線維芽細胞増殖因子）

Galectin – 3 は、血中単球からのマクロファージへと VEGF（血管内皮増殖因子）は、そのレセプター16（16）日生研たよりを有する内皮細胞を誘導することで新生血管の形成により病変部位は硝子化（写真 2；投与後 4 週の病に係わる重要な因子である［5］。腫瘍免疫において変）し、一見ケロイドのような瘢痕組織となったは、腫瘍の悪性化に係わる血管新生は M2 型が関与

（写真 2 挿入：毛根周囲の瘢痕）。傷害された毛包は、す る と さ れ る［10, 11］。CD163 発 現 M2 型 は、肉脱毛し、その周囲には、アポトーシスに陥った細胞

芽組織相に一致して増加していたことから、血管新を貪食排除するマクロファージが数多く出現してい生に関与する因子は M2 型から産生されると考えらた。マ ク ロ フ ァージ の 動 態 を 解 析 し た と こ ろ、れる。

CD68 発現 M1 型と CD163 発現 M2 型は、どちらも

2 – 3 – 3：筋線維芽細胞：肉芽組織の構成成分であ投与後 1 週から 4 週の間恒常的に増加していたる筋線維芽細胞は膠原線維を産生することで修復性［15］。なお、マクロファージの誘導・活性化に係わの線維化に係わる（写真 1 挿入：筋線維芽細胞の増る MCP – 1 と CSF – 1 や、膠原線維の形成に係わる生）。それには M2 型から産生される TGF –β1 が最TGF –β1 などの因子も投与期間中常に増加していも強力な線維原性因子とされる。血液凝固に係わるた。ブレオマイシン誘発の皮膚硬化症モデルでは、血小板由来の増殖因子である PDGF は、筋線維芽M1 型による組織傷害と同時に M2 型による線維化細胞の形成において TGF –β1 の作用を増強させるが進展するものの、それが慢性的に持続するために、［12］。また、NGF（神経成長因子）は、既存の線傷害から治癒に至る相互の巧みな連携が破綻し、そ維芽細胞を増殖させることで、筋線維芽細胞の誘導の結果不完全治癒であるケロイド様の瘢痕が惹起さに係わるとされる。この NGF は既存の線維芽細胞れたと考えられた。

、から産生されるが、唾液にも含まれており［13, 14］

この皮膚硬化症モデルでは、MHC クラス II 発現

よって動物が傷口を舐める行為は、その修復におい

マクロファージは、投与後 2 週から 4 週の間増加してある意味理にかなっているのかもしれない。この続け、特に瘢痕化しつつある毛根周囲に分布する特筋線維芽細胞はα– SMA を有することから拘縮細徴があった［15］。さらに、galectin – 3 発現細胞は胞とも呼ばれ、創口に対して直角に配列することで、投与後 1 週から 4 週の間恒常的に増加していた。

傷口を力学的に収縮させるように、まさに巾着袋のGalectin – 3 発現細胞は創傷治癒モデルでは CD68 発

ように、機能しているとされる。

現 M1 型に限られていたが、皮膚硬化症モデルでは、皮膚の創傷治癒モデルにおいて、筋線維芽細胞は、 CD68、CD163、そして MHC クラス II 発現のほぼ
既存の線維芽細胞に加え、間葉系幹細胞マーカーで全てのマクロファージに、さらに筋線維芽細胞にもある Thy – 1 や A3 抗原を発現する血管周皮細胞や

galectin – 3 の発現が見られた。Galectin – 3 は、マク

毛根鞘細胞から生ずると考えられている［3］。

ロファージ機能の活性化や膠原線維の産生に関与す

2 ‒ 4．皮膚硬化症モデルに出現するマクロファージることから、ケロイドのような難治性の皮膚硬化症

抗癌剤であるブレオマイシンは、肺線維症のモデの形成には、多様な細胞から発現している galectin

ル動物の作製に使用されている。そこで、ブレオマ– 3 が重要な役割を演じているのかもしれない［15］。

イシンを 4 週間に亘り連日皮下投与することでラッ

なお、ブレオマイシン誘発皮膚硬化症モデルでは、ト皮膚硬化症モデルの作製を試み成功した［15, 16］。

血管周皮細胞と毛根鞘細胞で間葉系の幹細胞マー

初回投与後 1、2、3 そして 4 週と経時的に病変を採カーの強い発現があり、その発現は創傷治癒モデル材した。ブレオマイシン投与 1 週後より、皮下組織

よりもかなり高度であった。これは、間葉系幹細胞には、炎症細胞の出現を伴い束状あるいは波状に、から筋線維芽細胞がより強力に分化・誘導されていかつ肥厚した膠原線維が不規則に配列しつつ、徐々る所見と考えられた。難治性の皮膚硬化症を誘導すに増加し始めた。興味ある所見として、ブレオマイる機序として、マクロファージの機能破綻に加え、シンの毒性として毛根構成細胞はアポトーシスに陥間葉系幹細胞の関与の重要性が示された［16］。

り、そのような毛根周囲に膠原線維が異常に増加し

2 ‒ 5．
「創にキズあり、傷にキズなし」ていた。さらに、3 週や 4 週後では膠原線維の増加

皮膚に生じた深い創は創傷と称され、その治癒過68（1），2022

17（17）

写真３程に係わるマクロファージについては上述した。一

その後投与後 21 日と 28 日にかけては、細胞成分が方、擦り傷や切り傷などの軽度の皮膚のキズならば、徐々に消失し、器質化する［7, 17］。程度にもよるが、漏れ出た血液が凝固し痂皮（かさぶた）を形成し、傷害部位は心筋に置き換わることなく、瘢痕組織とその下方で周囲の基底細胞が進展することで表皮がして残る。虚血性心筋梗塞は、イソプロテレノール再生する。その際、皮膚常在の細菌が凝固した血液投与の実験モデルと同じ創傷治癒の経緯をたどる代を栄養として増殖することがある。そのような病原表例である。

体は、フィブリンによる被包化や、補体 / 抗体関与

このモデルにおけるマクロファージの特性を解析のオプソニン化を受け、浸潤してきた好中球やマクし た（図 2）［17］
。そ の 結 果、CD68 発 現 M1 マ ク

ロファージなどの食細胞にエンドサイトーシスによロファージは、投与後 1 日ですでに著しく増加してり取り込まれ、リソソーム内で消化酵素や酸素依存おり、3 日でピークとなり、それは 7 日まで続き、性に生成される活性酸素種により無毒化される。皮

その後急に減少した。一方、CD163 発現 M2 マク膚の軽度のキズに出現するマクロファージの多くはロファージは、投与後 7 日から出現し始め、その後機能的に M1 型と考えられる。

28 日まで持続的に増加した。M2 型の出現は傷害組
織の肉芽組織・線維化・瘢痕形成の時期に一致していた。マクロファージの誘導に係わる MCP – 1 と単3．心筋の創傷治癒モデルに出現するマクロファージ

球系マーカーである CCR2 の増加が CD68 発現 M1

広範囲の心筋傷害や、刺激伝導系に影響を与える

型の増加し始める時期と一致していた。これは、血ような心筋傷害であれば急性心不全で死に至る。一中単球が滲出・遊走することで M1 型が誘導・活性方、そうでなければ、心筋に生じる傷害は皮膚の創化 さ れ る こ と を 示 唆 す る。な お、CD68 と CD163

傷治癒と同様の経過をたどる。イソプロテレノールを共発現するマクロファージは 3％ 以下と極めて少を投与されたラットでは、その毒性変化として左心なかった。心筋の創傷治癒では、傷害早期に M1 型

室内膜下心筋に凝固壊死が生じ、投与後 1 日より水が出現し、入れ替わるようにその後 M2 型が出現す

腫と炎症細胞の浸潤がみられ、3 日と 5 日では炎症ることが分かった。明らかな M1/M2 分極化があっ細胞の浸潤がより顕著となり血管新生や筋線維芽細た。

胞の形成を伴い肉芽組織が生じ始める。その後、投

なお、MHC クラス II 発現マクロファージは投与

与後 7 日ごろから、肉芽組織に膠原線維が増生し修後 3 日 か ら 7 日 に か け て、galectin – 3 発 現 マ ク ロ。
復性線維化が進む（写真 3；投与後 7 日の肉芽組織）。 ファージは投与後 3 日に一過性に増加した［17］
膠原線維の増生は投与後 14 日に最も高度となる。

皮膚創傷治癒では、これらマクロファージは損傷か18（18）日生研たよりら治癒まで恒常的に増加しており、その出現動態は心筋の創傷治癒とは異なっていることが示された。

参考文献：

皮膚と心筋の創傷治癒における MHC クラス II と

1. Golbar Md. and Yamate J. 2012. Review, ISBN : 978 –galectin – 3 発現細胞の機能的な役割の違いについて

1 – 6208 – 162 – 7. Nova Scientific Publication Inc.
2. Juniantito V., et al. 2011. J Comp Pathol, 145 : 378 –は今後の検討課題である。

389.
3. Juniantito V., et al. 2012. Histol Histopathol, 27 : 515 –

まとめ

527.
4. Yamate J., et al. 2001. Toxicol Pathol, 29 : 483 – 491.

皮 膚 の 創 傷 治 癒 で は、CD68 発 現 M1 マ ク ロ
ファージは、傷害後早期に出現し、炎症相において炎症の進展に重要な役割を演じること、CD163 発

5. 高橋潔，内藤眞，竹屋元裕．2001 年．生命を支えるマクロファージ．文光堂．

現 M2 マクロファージはその後遅れて増殖相におい

6. Mori Y., et al. 2009. Toxicol Pathol, 37 : 463 – 473.

て出現し、肉芽組織の形成に係わることが分かった。

7. Koga M., et al. 2019. J Vet Med Sci, 81 : 127 – 133.

また、心筋の創傷治癒においても、M1 型が早期の8. Katou – Ichikawa C., et al. 2020. Int J Mol Sci, 21 : 3806.

炎症時に、そして入れ替わるように M2 型が遅れて

9. Schaffer C. J. and Nanney L. B. 1996. Int Rev Cytol,
169 : 151 – 181.

出現し肉芽組織や線維化の形成に関与することが示

10. Yaddanapudi K., et al. 2013. J Immunol, 190 : 2984 –された。皮膚と心筋の組織傷害後の治癒過程において M1/M2 分極化が存在した。また、免疫機能に係
わる MHC クラス II や、線維化に係わる galectin –2993.

3 を発現するマクロファージの関与も示された。創11. Bondoc A., et al. 2017. Cancer Microenviron, 10 : 9 –24.
12. Yamate J., et al. 2005. Exp Toxicol Pathol, 57 : 135 –傷治癒は合目的的な生命現象である。そこには、
M1 型と M2 型が、それぞれが持つ機能を効果的に147.

発揮しつつ、かつ巧みに連携プレイを演じているこ

13. Schenck K., et al. 2017. Int J Mol Sci, 18 : 386.

とが分かった。まさに多細胞生物の神秘である。一14. 山手丈至．2011 年．Biophilia（生命科学の未来を考える），7 巻 : 44 – 50.

方、皮膚硬化症では、M1 型と M2 型の連携が破綻した病態と捉えることができる。第 3 回においては

15. Juniantito V., et al. 2012. Vet Pathol, 50 : 76 – 85.

「マクロファージと肝毒性」を紹介する。

16. Juniantito V., et al. 2013. Exp Toxicol Pathol. 65 : 567 –577.
17. Koga M., et al. 2021. Toxicol Pathol, 49 : 1048 – 1061.

日生研たより昭和 30 年 9 月 1 日創刊（年 4 回発行）（通巻 622 号） 令和 3 年 12 月 25 日印刷
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生命の「共生・調和」を理念とし、生命体の豊かな明日と、研究の永続性を願う
気持ちを快いリズムに整え、視覚化したものです。カラーは生命の源、水を表す「青」としています。
表紙題字は故中村⛲治博士による揮毫です。

令和 4 年 1 月 1 日発行（第 68 巻第 1 号）

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