愛知学院大学薬学会誌

第 12 巻抗肥満性ホルモン FGF21 に作用する天然物の探索と生活習慣病予防への応用研究代表者：平居貴生（医療生命薬学研究ユニット）【背景と目的】BAT は熱産生を行い、体温の維持や代謝の制御に健康長寿社会の実現に向けて、国民の健康寿命の関与することから、肥満・生活習慣病の治療標的延伸が必要不可欠である。特に、食生活の変化にとして関心が高まっている。本研究では、伴って、肥満とそれに基づくメタボリックシンド

C3H10T1/2 褐色脂肪様細胞、及び初代培養褐色脂ームの患者の増加が深刻な社会問題になっている

肪様細胞を用いて、FGF21 産生を増強する生薬抽のが現状である。すなわち、肥満あるいはメタボ出物のスクリーニングを試みた。各生薬抽出物をリックシンドロームの原因の解明と根本的な予防添加後 20 時間における培養液を回収した後、法や治療法の確立が極めて重要である。一方、近ELISA を用いて培養液中の FGF21 を測定した。

年、生活習慣病改善能を有するホルモンとして

C3H10T1/2 褐色脂肪様細胞における Fgf21 mRNA

Fibroblast growth factor 21（FGF21）が同定され、発現量はリアルタイム PCR 法を用いて測定した。

その機能的役割が明らかになりつつある。これま【結果・考察】での研究成果から、FGF21 は肥満や脂質異常症、漢方方剤繁用生薬エキス 88 種類の生薬エキスをあるいは糖尿病にも効果があることが示され、特用いたスクリーニングの結果、C3H10T1/2 褐色脂に、FGF21 アナログ製剤は、マウス実験において肪様細胞において FGF21 産生を 2 倍以上増強するアディポネクチンを介した作用により肥満や脂質6 種類の生薬エキスを見出した。高い活性を示し異常症、あるいは糖尿病の治療に有効である可能たオウレン、オウバクに着目した結果、主要成分性が示唆されている。しかしながら、ヒトを対象である berberine は C3H10T1/2 褐色脂肪様細胞におとした臨床研究の成果では、糖尿病に対するける FGF21 産生を濃度依存的に増強した。また、FGF21 アナログ製剤の治療効果を確認することがC3H10T1/2 褐色脂肪様細胞、及び初代培養褐色脂できないなど、克服すべき問題点も多い（Cell肪細胞における Fgf21 mRNA の変動を検討した結Metabolism 23, 427-440, 2016）。したがって、本研

果、berberine 刺激後 6 時間目における Fgf21 mRNA

究では、生活習慣病予防に寄与する天然物の探索発現量の有意な増加が確認された。さらに、を目的に、FGF21 発現を制御する天然物の探索に

berberine 刺激による Fgf21 mRNA 発現増加は、

よって、FGF21 を標的とした生活習慣病の予防・AMP 活性化プロテインキナーゼ（AMPK）阻害剤治療薬の創出と新しい治療理論の構築による健康Compound C によって有意に抑制された。以上の長寿社会の実現に寄与することを目的とした。

結果より、褐色脂肪様細胞における FGF21 発現増【方法】

加には AMPK 経路の活性化が重要な役割を果た

褐色脂肪組織（BAT）は熱産生を行い、体温の維している可能性が示唆された。

持や代謝の制御に関与することから、肥満・生活近年、体内時計の変調と生活習慣病の間には関習慣病の治療標的として関心が高まっている。

連性があることが明らかになりつつある。一方、34

FGF21 は時計遺伝子 Rev-erbα及び Nfil3/E4BP4 な【成果発表】

どによって制御される時計制御遺伝子であること

論文発表が既に知られている。したがって、berberine によ1. Takao Hirai, Michiyo Takagi, Ken-ichi Nakashima,
Makoto Inoue, YAKUGAKU ZASSHI -Journal of theる FGF21 発現制御における概日時計制御系の関Pharmaceutical Society of Japan, 139(6), 861–865

与の可能性について検討した。

(2019).

高脂肪食摂取肥満マウスにおける時計遺伝子

2. Takao Hirai, Kohei Nomura, Rie Ikai, Ken-ichi

brain-muscle ARNT-like protein 1 (Bmal1)、period2

Nakashima,(Per2)の遺伝子発現を解析した結果、高脂肪食摂取

Pharmacotherapy, 109, 503–510 (2019).

肥満マウスから摘出した BAT の Bmal1 と Per2 のMakotoInoue,

Biomedicine&

3. Takao Hirai, Yuhei Mitani, Karen Kurumisawa, Kohei

遺伝子発現の変動と Fgf21 mRNA 発現量の有意なNomura,MichiyoTakagi,

Wei

Wang,Ken-ichi

減少が確認された。一方、高脂肪食摂取肥満マウ

Nakashima, Makoto Inoue, Biochemical Pharmacology,
164, 165-176 (2019).

スに対して berberine（5 mg/kg/日）を 4 週間投与した場合、高脂肪食摂取による体重の増加は、学会発表

berberine 投与によって有意に抑制されることを確

1. Kohei Nomura, Takao Hirai, Ken-ichi Nakashima,

認した。同時に、高脂肪食摂取肥満マウスに対す

Makoto Inoue：Baicalein regulates FGF21 expression
through RORα-mediated transcriptional activity, 18th

る berberine 投与による遺伝子発現への影響についWorld Congress of Basic and Clinical Pharmacologyて解析した結果、BAT の Fgf21、Ucp1、および(WCP2018) , 2018 年 7 月 (Kyoto)Bmal1 遺伝子発現は、 berberine 投与によって対照

2. Yuhei Mitani, Takao Hirai, Michiyo Takagi, Ken-ichi
Nakashima, Makoto Inoue：Berberine stimulates FGF21

群に比して有意に増加することが判明した。

expression via activation of AMP-activated protein

以上の結果より、berberine の抗肥満効果にはkinase in brown and beige adipocytes, 18th WorldBAT における FGF21 の発現増加が関与する可能Congress性が示唆された。また、berberine による FGF21 発ofBasicandClinicalPharmacology(WCP2018) , 2018 年 7 月 (Kyoto)

現制御には時計遺伝子 Bmal1 が重要な役割を果た

3. 胡桃澤香蓮, 平居貴生, 三谷侑平, 髙木三千代, 野誠：代謝調節因子 FGF21している可能性が示唆される。細胞レベルおよび村康平, 中島健一, 井上

個体レベルの両面から FGF21 発現制御機構を明を制御する天然物の探索, 第 35 回和漢医薬学会学術大会, 2018 年 9 月（岐阜）らかにする本研究が FGF21 を標的とした生活習

4. 野村康平, 平居貴生, 三谷侑平, 胡桃澤香蓮, 中島

慣病に対する創薬に向けた一助となることを期待

健一, 井上誠 ： Baicalein に よ る 代 謝 調 節 因 子

したい。また、将来的には生活習慣病だけでなく、Fibroblast Growth Factor 21 の制御には RORαが関与

FGF21 を標的とした各種疾患に対する新規治療薬する, 第 35 回和漢医薬学会学術大会, 2018 年 9 月（岐創出の可能性について検討したい。

阜）
5. 平居貴生, 中島健一, 井上

誠：Fibroblast growthfactor 21 を制御する天然物の概日時計制御系への影【謝辞】

響, 第 36 回和漢医薬学会学術大会, 2019 年 9 月（富愛知学院大学医療生命薬学研究所医療生命薬学助山）

成により、本研究を実施できましたことに感謝申し上げます。

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