TRACERRRAACC EE RR

トレーサー

がん診断と治療の両方に適した
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Cuの新製造法と利用
永井 泰樹※1 塚田 和明※2
Nagai Yasuki

別化医療1．はじめに

Tsukada Kazuakiを強力に推進していく上で放射性医薬品が持つ上記特徴を生かした核医学診断と治療は，重我が国では，高齢化社会に入りがん患者の方が急要な役割を果たすと考えられています。

増して 2016 年には 100 万人を超え，またがん罹患

Cu は， がん患者の方に，ただ 1 種類の 67Cu を

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数の約 1/3 は就労可能年齢であると予測されていま用いて診断と治療が行える能力を持つ理想的な RIす。健康で自立した生活を望まれる高齢者の方そしと考えられています。患者の方のてがん罹患勤労者の方が望まれる治療と就労の両細胞への放射性医薬品の集積量を反映する画像化さ立，患者の方々が抱えるこのような課題の解決に向れた診断情報

けて，低侵襲で用いることで患者の方に最適の治療が可能になるか生活の質の高いがんの早期診断

がん細胞と正常を基に，同じ放射性医薬品を治療に法と早期治療法の研究開発はますます重要な問題とらです。67Cu は， 個別化医療なっています。

な RI です。そのため， Cu 医薬品の実用化を目指の実現に向け重要67

がんの早期診断に関しては，放射性同位体（RI）して 高品質の 67Cu を大量に製造する 研究開発が，を特定の臓器や細胞に集積しやすい医薬品と合成

1970 年頃から現在に至るまで世界中で行われてき（標識）した放射性医薬品を用いる核医学診断法が，ました。しかし，その製造法は未だ確立せず，67Cu

迅速に高精度で病変箇所の診断を行うことができる医薬品の研究開発が停滞する状況が続いています。

ため世界中で多用されています。本診断法では，被筆者らは，加速器を利用して 67Cu の我が国独自

験者の方の体内に投与された放射性医薬品は，がん細胞部に集積しそこから光の仲間である γ 線を放出の新しい製造法を提案しました。そして，新製造法に基づく実験を行い， 高品質の 67Cu が得られるこします。この γ 線は，被験者の方の体外に置かれたと，そして大量に製造できる可能性を有することガンマカメラ（検出器）で検出されて画像化されまを明らかにしました。更に大腸癌を移植したマウスす。被験者の方そして被験者の方の親族は，その画にこの 67Cu を投与した実験を行い，67Cu が腫瘍部像を視て状況を理解され，もしがんの場合は納得さに顕著に集積することを発見しました。本稿では，れてその後の治療に臨むことになると期待されます。

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一方，がん治療では，放射性医薬品を患者の方に投与し，がん細胞部を RI から放出される電子線

Cu の新しい製造法及びその特徴，新製造法で製造された 67Cu を用いた担癌マウスの研究の現状をご紹介します。の仲間であるβ線やオージェ電子線 あるいは α線で体内から照射し致死する医療（RI 内用療法）が低侵襲の治療として効果を発揮しています。

2．RI 内用療法と 67Cu

ところで，医薬品のがん細胞への集積性や治療効がん細胞を致死する能力を持つ RI で標識された果そして副作用は，個人差があることが知られてい放射性医薬品をがん細胞部に送り，がんを致死するます。そのためがん治療では，個々の患者の方に応RI 内用療法用じた 個別化医療 が重要とされています。今後 個期 8 日）及び 90Y（半減期 2.7 日）がそれぞれ甲状

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No.753に利用可能な RI の中，131I（半減腺及び悪性リンパ腫治療のため既に利用され効果をることを既に確認しています。すなわち，加速器中発揮しています（いずれも現在日本で保険収載され性子を利用する RI 製造法では，加速器 1 台で 67Cuています）。と 64Cu の両方（更に現在核医学診断で最も利用さがんの治療では，がんの大きさに応じ正常細胞へれている 99mTc の親になる 99Mo も製造可能）が製造の影響を抑制した治療を可能にする RI を用いることできます。これは，大変経済的な RI 製造法でありが大切とされています。そのため RI から放出される世界に類を見ません。なお，64Cu と 67Cu は，化学β線等の体内での到達距離が，がんの大きさに対応的に同じ挙動を示します。そのため，同じ医薬品をしていることが望まれます。オージェ電子線及びα線用いて，診断その後の治療へと繋げられると期待しの平均到達距離は，それぞれ約 0.001 mm と 0.1 mmています。

程度です。一方，β線を放出する RI には，色々な到ところで，67Cu 医薬品の合成に重要な Cu と医薬達距離を持つ RI があります。そのため，個別化医療品との合成にかかわる研究も，前記の 64Cu を用いに向けて多様な RI を準備し医薬品開発の道を広げてた PET 医薬品開発で幅広く研究されています。そおくことが可能です。なお， I 及び Y の平均到達のため，治療で用いる 67Cu 医薬品開発のための化距離はそれぞれ 0.8 mm 及び 2.8 mm です。

合物の選定も速やかに行えると期待されます。実際，

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医療に利用可能な Cu の同位体（Cu の原子番号少数例ですが，悪性リンパ腫の患者の方に対して，を表す陽子の個数は，29 個と変わらないが，中性131子の個数が異なる原子核）には，5 種類の RI があを使用した場合の臨床比較試験が行われています。

りその中の 4 種は，PET 診断用（陽電子放出断層撮131影法）に医薬品の研究開発が行われています。特にがん細胞へのβ線照射が長く継続し，治療効果は高64

Cu は，半減期が約 13 時間であり PET 用 RI としいと期待されます。しかし，67Cu は，がん細胞部へて多用されている 18F の半減期 1.8 時間より長いたの集積が 131I より高く，しかも長く目的細胞付近にめ利便性が高く 64Cu 医薬品の実用化に向け世界中保持されることから，治療効果は 67Cu が優れていで研究が進められています。

る結果が示されています。67Cu は，悪性リンパ腫，一方，その RI 中で最も重い 67Cu は，γ 線とβ線を同時に放出すると共にその半減期は治療に適したI で標識された抗体を投与した場合と 67Cu 医薬品
I は，半減期が 8 日と 67Cu よりも長く，そのため，大腸癌，膀胱癌，結腸癌，卵巣癌等の治療に期待されています。

2.6 日の長さです。β線の体内での平均到達距離は，Y の 2.8 mm に比べ短く 0.7 mm 程度です。そのた90

め比較的小さな腫瘍に対し正常組織への損傷及び副3．67Cu の製造研究の歴史作用を少なくして治療が可能と考えられています。

Cu の同位体の中で 63Cu と 65Cu は，自然界に安定すなわち，がんが小さい状態で治癒される時代に向に存在しています。自然界に存在しない放射性同位けて， Cu は期待の大きい RI と言えます。 Cu が放出する γ 線の主なエネルギーは，ガンマカメラで体（RI）は，原子炉や加速器で人工的に生成されて67

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います。

高い感度で位置の検出が可能な 91 keV と 93 keV 及び 185 keV です。そのため Cu は，診断と治療の67

Cu の製造法の研究開発は，主には，Zn の安定67

同位体の試料に原子炉及び加速器で得られる粒子を両方を可能にする理想的な RI であり，がん患者の照射して行われています｛Zn の安定同位体には，方にとって641 種類の Cu 医薬品で診断と治療67を受けることができます。67Cu 医薬品を用いて，がんの治療効果を患者の方と患者の親族の方が画像で確

Zn が 49％，66Zn が 28％，67Zn が 4％，68Zn が 19％

そして 70Zn が 0.6％の 5 種類あります｝。
医療用の 67Cu の製造法には，下記要請を満たす認されつつ治療が行えるのです。患者の方にとってことが求められています。すなわち，は，安心と信頼を覚える低侵襲の治療法と言えるか

i）67Cu 以外の Cu の RI（治療には不要で正常細胞と 思 い ま す。 と こ ろ で 64Cu（ 半 減 期 13 時 間 ） がに不利益を齎す）を含まないことと，PET 用 RI として研究開発が進んでいる旨を述べまii）大量に製造できる方法であることです。

したが，筆者らは， Cu も加速器中性子で製造でき
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これまで，67Cu 製造の製造法として下記方法が研Isotope News2017 年 10 月号

No.75329

究されてきました。まず，品を将来，悪性リンパ腫に限って使用する場合で

1）原子炉からの中性子を利用する場合は， Zn にあっても米国だけで必要と予測されている年間需要中性子を照射し陽子を放出し製造する。

量 44 万 GBq の 1/10,000 です。

67（ Zn） + （中性子）→（ Cu） + （陽子） 反応。
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このように現状では，がん治療に必要とされる品また，質と製造量を確保することができず，67Cu の診断・

2）加速器を利用する場合は，様々な試料に色々な治療薬の研究開発は世界中で停滞しており，新たな粒子を照射する反応が用いられています。

製造法の確立が待ち望まれていました。このような試料としては， Ni， Zn， Zn そして Zn が利
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折に，筆者らは加速器で発生する中性子（加速器中性子）を 68Zn に照射して 67Cu の製造する新しい方用されています。
粒子としては，陽子，重陽子，α，中性子そして電子が利用されています。

法を提案しました。（図 1 参照）。
RI の製造に加速器中性子が利用され実用化されこれら研究を通して， Zn に陽子を照射し陽子と68たことはありません。しかし，加速器中性子を利用

中性子を放出し製造する下記反応，して宇宙物理にかかわる基礎研究を行っていた筆者（ Zn）+（陽子）→（ Cu）+（陽子）+（中性子）の 1 人が，加速器中性子の魅力に着目し医療用を含反応が，推奨されてきました。

む RI 製造に利用することを発案しました。

6867｛なお，多量の 67Cu 製造を目指し，試料の 68Zn（天そして，本製造法による 67Cu の品質及び製造量然では 19％）は，ほぼ 100％に高濃縮されたものをにかかわる実験を行いました。加速器中性子は，量用います｝。この方法は，原子炉より小型の施設で子科学技術研究開発機構高崎応用量子ビーム研究所製造できる利点があります。しかし，i）不純物のの加速器を用い生成しました。その結果，放射性 Cu が， Cu の 10 倍以上も同時に製造されi）不純物である 64Cu の製造量は 67Cu の 2％以下で，るため 67Cu の品質がよくありません。更に，ii）半65ii）
Zn の製造量は 67Cu の 0.07％でした。
（表 1 参照）。

減期（244 日）の長い 65Zn が，67Cu の 10％に相当す

これらの値は，陽子を用いた方法に比べ，る量製造され， Zn の再利用する際問題となります。

iii）64Cu については 500 倍以上の，また，高濃縮の 68Zn は，高価なため 67Cu の経済的な製造

iv）65Zn に関しては 140 倍の高品質の 67Cu が得らには， Zn 試料を再利用しますが，その際，長寿命れたことを意味します。の Zn が多量にあると再利用時の操作性を悪くしそれでは，この方法で大量の 67Cu が製造できるます。また，iii）この製造法による 67Cu の製造量はかを検討します。67Cu の 1 日当りの製造量は，（67Cu少なく，この製造法で 67Cu の製造が可能なのは，の生成反応の確率）と（68Zn の使用量）と（中性子世界の数か所の加速器施設でありその製造量も年間の強度）の積に比例します。加速器中性子を利用し44 GBq 程度とされています。この量は， Cu 医薬

ますと，陽子を利用する場合に比べ（68Zn の使用量）646768686567がより多量に利用できます。また，中性子の強度は，後述しますように加速器技術の進展もあり高強度のものが利用できるようになっています。そのため陽子を利用する製造量に比べ 100 倍程度の製造量が期

表 1 従来法（加速器陽子の利用）と加速器中性子による製造法による 67Cu の品質比較
加速器中性子で製造すると，半減期 13 時間の不要な RI 64Cu，66Ga，67Ga，65
そして，Zn が陽子で製造する方法に比べはるかに少ないことが特徴です。
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Cu の製造量は開発済の加速器を新設することで 100 倍程度多く製造できます

図 1 加速器からの高速中性子を 68Zn 試料に照射して 67Cuを製造する方法
推奨されてきた製造法は，図中で 重陽子加速器 がまた 中性子 が 陽子 に置き換わった方法です30

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陽子加速器

No.753に，待できます。以上の結果，高品質の 67Cu を大量に塩化物）が体内の臓器にどのように集積するのかを製造するという長年の課題に対し，既存の製造法よ確認する実験をまず行いました（なお，64Cu 塩化物

りも格段に優れた方法を提案でき今後の研究開発にを用いた皮膚癌を移植したマウスについての先行研弾みをつける成果を得ました。

究はありましたが，67Cu では初めての研究です）。
そこで，高崎の加速器で得られる中性子で製造した 67Cu 塩化物を大腸癌細胞が移植されたマウスに4．67Cu の分離・精製の研究注射し 67Cu の体内分布を調べました。調査は，マ

核医学診断及び治療用の放射性医薬品は，数 mL

ウスの血液，肝臓，腎臓等の各臓器及び大腸癌（腫の医薬品溶液として人体に注射されます。その際，診断及び治療効果の高い放射性医薬品を使用するこ瘍）部への 67Cu の集積率を 67Cu 投与後，一定時間（0.5〜48 時間）経過してから 67Cu から放出される γ 線とが大切ですので，医薬品中の RI の濃度が高いこを測定し行いました。その結果，67Cu は大腸癌（腫とが重要です。67Cu は，68Zn を含む試料に加速器中瘍）部に顕著に集積することを発見しました。この性子を照射して製造します（図 1）。既存の加速器予想外の結果は，複雑な医薬品として合成しなくてで製造される Cu の重さは，数 ng 程度です（1 ng はも 67Cu それ自体が大腸癌の診断・治療に役立つ可

1 億分の 1 g）
。この量は， Zn 試料の 100 億分の 1能性を示唆するものです。

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68程度で非常に微量のため，濃度の高い 67Cu を得るには，68Zn を含めて不必要な物質は 67Cu と分離して取り除く必要があります。原子番号が 30 の Zn と6．加速器で多量の中性子を発生させる方法

29 の Cu のように原子番号が異なる物質の分離に高品質の 67Cu を大量に製造するには，多量の加は，化学分離の方法（カラムクロマトグラフ法）が速器中性子が必要ですが，中性子は半減期が 10 分昔から利用されています｛カラムクロマトグラフ法で不安定な粒子です。そこで，中性子を発生させるは，金属イオン等の化学物質と反応する物質（樹脂）ために，安定な粒子である重陽子（陽子及び中性子を筒状の容器（カラム）に詰め，そこへ，金属イオが 1 個から構成される粒子）を加速器の中で加速しンが溶けた溶液を通過させて化学物質を選択的に分て炭素板あるいはベリリウム板に衝突させていま離し，目的の化学物質を得る手法です。ただし，同す。（図 2 参照）。多量の加速器中性子を得るには，じ Cu の同位体間では，化学的手法では分離できま現在の数百倍も高い強度の重陽子を加速できる加速せん｝。ところで，これまでの化学分離は，試料の器が必要ですが，既存の加速器としてはまだ世界でZn の重さは 1 g 程度以内を対象にしたものでした。

使用されていません。しかし，日本の加速器メーカー筆者らは，高品質の Cu を大量に製造することがは世界の最先端技術開発を行っていて，筆者らの必目的ですので従来の 30 倍以上の重さの Zn が分離要とする性能の加速器は技術的には既に確立していできる方法の開発を行いました。そして，中性子照ます。なお，この加速器中性子は，原子炉の中性子射後， Zn 中に微量存在する Cu を，3 種類のカラよりも 10 億倍以上エネルギーが高いため，原子炉ムを用いて分離精製すると共に 90％以上の高い収では製造できない様々な RI を製造できる可能性を率でカラムから取り出す方法の開発に成功し，品質持っています。

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67のいい 67Cu を得ることができました。

7．まとめ

5． Cu の担癌マウス実験
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低侵襲の RI 内用療法を推進するため，世界がそ加速器中性子を用いて高品質の Cu を製造できるの適切な製造方法の開発を待ち望んでいた 67Cu のことが明らかになりましたので，今後，停滞してい革新的な製造方法を提案しました。そして，実際にる Cu を用いるがん診断・治療用医薬品の研究開発実験を行い従来法の課題を克服する優れた方法であが加速されると期待しています。ところで，筆者らることを立証しました。その製造法，すなわち，加は， Cu 医薬品と結合していない Cu そのもの（ Cu

速器中性子で製造し開発した化学分離法で得た 67Cu

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No.75331図2加速器（左図）及び重陽子を炭素板に照射して中性子を発生する模式図（右図）

加速器中性子を利用する場合は，右図のように 2 個の試料を置いて，同時に 2 種類の RI を製造できます。図では，100Mo と 68Zn を置いて，99
Mo と 67Cu を製造する例を示しています。陽子を利用する場合は，通常この様な製造はできませんを，医薬品無しで単独で大腸癌細胞を移植したマウスに投与しました。そして，マウスの体内分布を調べた結果，67Cu が大腸癌に顕著に集積する性質も持つことを発見しました。今回の研究成果は，停滞していた 67Cu の医薬品開発を加速する重要な結果と考えられます。現在，日本を含め世界に存在する既存の加速器では，大量製造できません。そのため，筆者らは大強度の重陽子ビームを提供できる加速器の新設に向け努力を続けます。また，67Cu 医薬品が診断・治療薬として認可されるために既存の加速器を用いた研究開発を更に進める予定です。
参 考 文 献（※ 1 （国研）量子科学技術研究開発機構

A） Cu
1）大腸癌マウス実験：Y. Sugo, et al., Journal of the Physical6732

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Society of Japan, 86, 023201-1, 023201-3（2017）2）製造法及び品質実験 : T. Kin, et al., Journal of the PhysicalSociety of Japan, 82, 034201-1, 034201-8（2013）. N. Sato,et al., Journal of the Physical Society of Japan, 83, 073201-1,073201-4（2014）3）分離・精製法実験 : M. Kawabata, et al., Journal ofRadioanalytical and Nuclear Chemistry, 303, 12051209（2015）
B）99Mo1）製造法及び品質試験 : Y. Nagai, et al., Journal of thePhysical Society of Japan, 78, 033201-1, 033201-4（2009）, K. Hashimoto, et al., Journal of the PhysicalSociety of Japan, 84, 043202-1, 043202-4（2015）2017 年 10 月号

No.753※ 2 （国研）日本原子力研究開発機構）