産業医科大学病院・第1回出前出張公開講座(北九州市・ORION TERRACE、2022/09/07)「肺がん」

国内死亡率No.1のについて知って得する予防、診断、最新治療まで

産業医科大学病院病院長
呼吸器・胸部外科診療科長(第2外科教授)
田中文啓

日本人の死亡原因(2019)
悪性新生物(がん)(38万人)
うち肺がん7万人

138万人/年

誤嚥性肺炎
(4万人)

心疾患
(21万人)

肺炎(9.6万人)
脳血管疾患(11万人)

老衰(12万人)*令和元年人口動態統計 (厚生労働省)

1

日本のがん死亡数(1958-2020)
80000

肺

60000

大腸
胃
40000

膵臓

肝臓

20000

0

*人口動態統計によるがん死亡データ（1958年～2020年） (国立がん研究センターがん対策情報センター)

日本のがん罹患数(1975-2018)
大腸(2)150000
胃(3)肺(1)100000

乳腺(7)
前立腺(8)

50000

乳腺(1975-2002年)は上皮内がんを含む

0*地域がん登録による罹患全国推計（1975年～2018年） (国立がん研究センターがん対策情報センター)2

日本のがん治療成績(2011～2013診断例)
5年生存率(%)

100.0

75.0

50.0

25.0

0.0
肺

胃

大腸

乳腺

前立腺

https://www.zengankyo.ncc.go.jp/etc/seizonritsu/seizonritsu2013.html*全がん協部位別臨床病期別5年相対生存率(2011～2013診断例)

肺がんの早期発見は難しい“進行(転移等)”“早期”

 抗がん剤 (手術 ×) 手術

生存期間(年)“進行(局所)” 放射線+抗がん剤 (手術?)https://www.zengankyo.ncc.go.jp/etc/seizonritsu/seizonritsu2013.html*全がん協部位別臨床病期別5年相対生存率(2011～2013診断例)

3肺がんの手術は侵襲が大きい“進行(転移等)”“早期”

 抗がん剤 (手術 ×) 手術

生存期間(年)“進行(局所)”

開胸手術

 放射線+抗がん剤 (手術?)https://www.zengankyo.ncc.go.jp/etc/seizonritsu/seizonritsu2013.html*全がん協部位別臨床病期別5年相対生存率(2011～2013診断例)

肺がんの進行は速い
緩和医療のみ(< 6ヵ月)

0

1

2

3

4

5

生存期間(年)“進行(転移等)”“早期”

 抗がん剤 (手術 ×) 手術

生存期間(年)“進行(局所)” 放射線+抗がん剤 (手術?)

開胸手術
https://www.zengankyo.ncc.go.jp/etc/seizonritsu/seizonritsu2013.html*全がん協部位別臨床病期別5年相対生存率(2011～2013診断例)

4進行肺がんの治療は難しい
緩和医療のみ(< 6ヵ月)
+ 抗がん剤

0

1

2

3

4

5

生存期間(年)“進行(転移等)”“早期”

 抗がん剤 (手術 ×) 手術

生存期間(年)“進行(局所)”

開胸手術

 放射線+抗がん剤 (手術?)https://www.zengankyo.ncc.go.jp/etc/seizonritsu/seizonritsu2013.html*全がん協部位別臨床病期別5年相対生存率(2011～2013診断例)

肺がん治療の進歩は著しい
緩和医療のみ(< 6ヵ月)
+ 抗がん剤+ 新規薬剤(標的薬剤・免疫チェックポイント阻害剤)

0

1

2

3

4

5

生存期間(年)“進行(転移等)” 抗がん剤 (手術 ×)

低侵襲手術
“早期”
 手術

強度変調放射線治療

生存期間(年)“進行(局所)” 放射線+抗がん剤 (手術?)

開胸手術
https://www.zengankyo.ncc.go.jp/etc/seizonritsu/seizonritsu2013.html*全がん協部位別臨床病期別5年相対生存率(2011～2013診断例)

5肺がんの最新治療
肺がんと診断されてもあきらめないで！

• 肺がんの治療法とその選択• 肺がんの種類(組織型・遺伝子変異)と進行度(病期)• 肺がんの治療法とその選択• 肺がんの手術療法• 早期がんに対する低侵襲治療(手術・放射線療法)• 進行がんに対する拡大手術と集学的治療• 肺がん治療の薬物療法• 抗がん剤(細胞障害性薬剤)と標的治療薬剤• 新しい免疫療法(免疫チェックポイント)阻害剤)

肺がんの治療法を決めるには ?
患者さんの因子• 全身状態(体力)• 年齢• 患者さんや家族の希望など• 早期• 進行(局所)• 進行(全身)

がんの種類
(組織型)
• 小細胞がん• 非小細胞がん(扁平上皮/腺/大細胞)+がんの進行度(病期)

分子生物学的特性
・遺伝子変異(EGFR・ALK・ROS1・BRAF等)
・免疫チェックポイント発現(PD-L1)

6

肺がんの治療法を決めるには ?
患者さんの因子• 全身状態(体力)• 年齢• 患者さんや家族の希望
など

がんの種類

• 早期
• 進行(局所)(組織型)• 小細胞がん• 非小細胞がん(扁平上皮/腺/大細胞)• 進行(全身)+がんの進行度(病期)

分子生物学的特性
・遺伝子変異(EGFR・ALK・ROS1・BRAF等)
・免疫チェックポイント発現(PD-L1)

肺がんの進行度(病期)早期

IA1/2/3
IB
IIA
IIB
リンパ節転移局所進行 IIIA

IIIB
IIIC
遠隔転移

進行

IVA
IVB 全身転移・癌性胸水など
播種(“水”がたまる)

7肺がんの進行度(病期)と治療法
手術
早期

IA1/2/3
IB
IIA
IIB
リンパ節転移局所進行 IIIA

IIIB
IIIC

進行

IVA
IVB 全身転移・癌性胸水など

全身転移

播種
(“水”がたまる)

肺がんの進行度(病期)と治療法
早期IA1/2/3
IB
IIA
IIB
リンパ節転移集学的治療

局所進行 IIIA(放射線+抗がん剤+/-手術?)

IIIB
IIIC

進行

IVA
IVB 全身転移・癌性胸水など
播種(“水”がたまる)

全身転移8肺がんの進行度(病期)と治療法
早期IA1/2/3
IB
IIA
IIB
リンパ節転移局所進行 IIIA

IIIB
IIIC

薬物療法
進行

(抗がん剤・標的薬剤・免疫療法)
IVA
IVB 全身転移・癌性胸水など
全身転移播種(“水”がたまる)

肺がんの進行度(病期)と治療法
手術
早期

IA1/2/3
IB
IIA
IIB
リンパ節転移集学的治療

局所進行 IIIA(放射線+抗がん剤+/-手術?)

IIIB
IIIC

薬物療法
進行

(抗がん剤・標的薬剤・免疫療法)
IVA
IVB 全身転移・癌性胸水など
播種(“水”がたまる)

全身転移9肺がんの治療法を決めるには ?
患者さんの因子• 全身状態(体力)• 年齢• 患者さんや家族の希望など• 早期• 進行(局所)• 進行(全身)

がんの種類
(組織型)
• 小細胞がん• 非小細胞がん(扁平上皮/腺/大細胞)+がんの進行度(病期)

分子生物学的特性
・遺伝子変異(EGFR・ALK・ROS1・BRAF等)
・免疫チェックポイント発現(PD-L1)

肺がんの種類(組織型)と特徴
小細胞がん(～15%)

大細胞がん(～10%)

早期に転移
放射線や抗がん剤が比較的有効
非小細胞がん(non-small cell carcinoma/NSCLC)

扁平上皮がん(～30%)

腺がん(50%～)

ドライバー遺伝子変異(EGFR・ALK・ROS1・BRAFなど)

喫煙者に多い非喫煙者にも発生

10肺がんの種類(組織型)と特徴
小細胞がん(～15%)

大細胞がん(～10%)

早期に転移
放射線や抗がん剤が比較的有効
非小細胞がん(non-small cell carcinoma/NSCLC)

扁平上皮がん(～30%)

腺がん(50%～)

ドライバー遺伝子変異(EGFR・ALK・ROS1・BRAFなど)

喫煙者に多い非喫煙者にも発生“がん細胞”とは ?

(自律性)増殖＋

浸潤・転移
体中に広がる

ひたすら増える

がん細胞

正常細胞
例：子宮がん
必要な時だけ増える

EGFR遺伝子(エクソン1-28)

11

“がん化”とドライバー遺伝子変異(自律性)増殖＋

浸潤・転移
体中に広がる

ひたすら増える

がん細胞

?

正常細胞

EGFR遺伝子(エクソン1-28)“がん化”とドライバー遺伝子変異(自律性)増殖＋

浸潤・転移
体中に広がる

ひたすら増える
異常な指令(“スイッチ”)

がん細胞
遺伝子変異
“ドライバー変異”

正常細胞

EGFR遺伝子(エクソン1-28)

12ドライバー遺伝子変異と阻害薬
標的薬剤“EGFR阻害剤”(自律性)増殖＋

浸潤・転移- 肺腺がんでの”ドライバー変異”(日本人) 異常な指令(“スイッチ”)

遺伝子変異“ドライバー変異”MET 2.8%
EGFR 53.0%

RET 1.9%
ROS1 0.9%
BRAF 0.3%
ALK 3.8%
KRAS 9.7%

HER2 1.9%
Sunami K, et al. J Thorac Oncol 2016; 11: 203-12

ドライバー遺伝子変異と阻害薬
標的薬剤
標的薬剤

“EGFR阻害剤”“EGFR阻害剤”(自律性)増殖＋

浸潤・転移- 肺腺がんでの”ドライバー変異”(日本人) 異常な指令(“スイッチ”)

遺伝子変異“ドライバー変異”MET 2.8%
EGFR 53.0%

RET 1.9%
ROS1 0.9%
BRAF 0.3%
ALK 3.8%
KRAS 9.7%

HER2 1.9%
Sunami K, et al. J Thorac Oncol 2016; 11: 203-1213

ドライバー変異と”標的薬剤”- 日本人の肺腺癌における変異と標的薬剤 NTRKチロシンキナーゼ阻害剤

エヌトレクチニブ、ラロトレクチニブ

EGFRチロシンキナーゼ阻害剤
ゲフィチニブ・エルロチニブ
アファチニブ・ダコミチニブ
オシメルチニブ

NTRK 0.2 - 3.3%

RETチロシンキナーゼ阻害剤
セルペルカチニブ

RET 1.9%

EGFR 53.0%1)

METチロシンキナーゼ阻害剤
テポチニブ、カプマチニブ

MET(ex14) 3 – 4%

パネル検査

BRAFキナーゼ阻害剤

ダブラフェニブ+ MEK阻害剤(トラメチニブ)

BRAF > 2%1)
ROS1 1.2% 2)

ROS1チロシンキナーゼ阻害剤

クリゾチニブ、エヌトレクチニブ

次世代シークエンサー(Next generation sequencing)

HER2 1.9%1)

ALK 3.4%1)

ALKチロシンキナーゼ阻害剤
クリゾチニブアレクチニブ、セリチニブ
ロルラチニブ、ブリガチニブ

KRAS 9.4%1)

KRAS(G12C)阻害剤
ソトラシブ

1) Kohno et al., Nat Med 2012, 18:375-7.
2) Takeuchi et al., Nat Med 2012, 18:378-81
3) Salgia R. Mol Cancer Ther 2017, 16:555-65

肺がんの治療法を決めるには ?
患者さんの因子• 全身状態(体力)• 年齢• 患者さんや家族の希望など• 早期• 進行(局所)• 進行(全身)

がんの種類
(組織型)
• 小細胞がん• 非小細胞がん(扁平上皮/腺/大細胞)+がんの進行度(病期)

分子生物学的特性
・遺伝子変異(EGFR・ALK・ROS1・BRAF等)
・免疫チェックポイント発現(PD-L1)

14肺がんの標準治療
組 織 型
小細胞がん
I(A/B)

手術+抗がん剤

IIIA

手術
手術  抗がん剤

II(A/B)進
行
度

非小細胞がん(扁平上皮がん・腺がん・大細胞がん)+ 免疫チェックポイント阻害剤+ 標的薬剤(EGFR変異+)

放射線+抗がん剤

免疫チェックポイント阻害剤  手術

放射線+抗がん剤

IIIB/C 免疫チェックポイント阻害剤

変異(+)：標的薬剤
IV(A/B)

抗がん剤+ 免疫チェックポイント阻害剤

変異(-)：免疫チェックポイント阻害剤+/- 抗がん剤+/- 血管新生阻害剤(抗VEGF抗体)

肺がんの標準治療
組 織 型
小細胞がん
I(A/B)

手術+抗がん剤

IIIA

手術

手術

手術  抗がん剤

II(A/B)進
行
度

非小細胞がん(扁平上皮がん・腺がん・大細胞がん)+ 免疫チェックポイント阻害剤+ 標的薬剤(EGFR変異+)

放射線+抗がん剤

免疫チェックポイント阻害剤  手術

放射線+抗がん剤

IIIB/C 免疫チェックポイント阻害剤

変異(+)：標的薬剤
IV(A/B)

抗がん剤+ 免疫チェックポイント阻害剤

変異(-)：免疫チェックポイント阻害剤+/- 抗がん剤+/- 血管新生阻害剤(抗VEGF抗体)15肺がんの標準治療
組 織 型
小細胞がん
I(A/B)

手術+抗がん剤

IIIA
IIIB/C

手術

手術

手術  抗がん剤

II(A/B)進
行
度

非小細胞がん(扁平上皮がん・腺がん・大細胞がん)+ 免疫チェックポイント阻害剤+ 標的薬剤(EGFR変異+)

放射線+抗がん剤

放射線+抗がん剤

免疫チェックポイント阻害剤  手術

放射線+抗がん剤
 免疫チェックポイント阻害剤

変異(+)：標的薬剤
IV(A/B)

抗がん剤+ 免疫チェックポイント阻害剤

変異(-)：免疫チェックポイント阻害剤+/- 抗がん剤+/- 血管新生阻害剤(抗VEGF抗体)

肺がんの標準治療
組 織 型
小細胞がん
I(A/B)

手術+抗がん剤

IIIA
IIIB/C

手術

手術

手術  抗がん剤

II(A/B)進
行
度

非小細胞がん(扁平上皮がん・腺がん・大細胞がん)+ 免疫チェックポイント阻害剤+ 標的薬剤(EGFR変異+)

放射線+抗がん剤

放射線+抗がん剤

免疫チェックポイント阻害剤  手術

放射線+抗がん剤
 免疫チェックポイント阻害剤

変異(+)：標的薬剤
IV(A/B)

抗がん剤+ 免疫チェックポイント阻害剤

薬物療法

変異(-)：免疫チェックポイント阻害剤+/- 抗がん剤+/- 血管新生阻害剤(抗VEGF抗体)16

肺がんの標準治療
組 織 型
非小細胞がん小細胞がんI(A/B)(扁平上皮がん・腺がん・大細胞がん)

手術+抗がん剤

手術
手術  抗がん剤

II(A/B)
進行
度

IIIA
IIIB/C手術+ 免疫チェックポイント阻害剤+ 標的薬剤(EGFR変異+)

放射線+抗がん剤

免疫チェックポイント阻害剤  手術

放射線+抗がん剤

放射線+抗がん剤

 免疫チェックポイント阻害剤

変異(+)：標的薬剤
IV(A/B)

抗がん剤+ 免疫チェックポイント阻害剤

変異(-)：免疫チェックポイント阻害剤

薬物療法+/- 抗がん剤+/- 血管新生阻害剤(抗VEGF抗体)

肺がんの最新治療
肺がんと診断されてもあきらめないで！

• 肺がんの治療法とその選択• 肺がんの種類(組織型・遺伝子変異)と進行度(病期)• 肺がんの治療法とその選択• 肺がんの手術療法• 早期がんに対する低侵襲治療(手術・放射線療法)• 進行がんに対する拡大手術と集学的治療• 肺がん治療の薬物療法• 抗がん剤(細胞障害性薬剤)と標的治療薬剤• 新しい免疫療法(免疫チェックポイント)阻害剤)

17肺がんの手術療法
手術
早期IA1/2/3
IB
IIA
IIB
リンパ節転移局所進行 IIIA

IIIB
IIIC

進行

IVA
IVB 全身転移・癌性胸水など
播種(“水”がたまる)

全身転移

肺がんの”標準手術”
気管
気管支
上葉
上葉

中葉

下葉
下葉

右

左

18

肺がんの”標準手術”
気管(標準)開胸 + 肺葉切除
気管支
上葉
上葉

中葉

下葉
下葉

右下葉切除
+
リンパ節郭清肺がんの手術成績
早期IA1/2/3
IB
IIA
IIB

局所進行 IIIA

IIIB
IIIC

5年生存率(%)
0

進行

25

50

75

100

IVA
IVB 全身転移・癌性胸水など

19肺がんの手術成績
低侵襲治療

早期

IA1/2/3
IB
IIA
IIB

局所進行 IIIA

IIIB
IIIC
0

進行

25

50

75

100

IVA
IVB 全身転移・癌性胸水など

肺がんの”低侵襲治療”(標準)開胸 + 肺葉切除

高精度放射線治療
定位放射線治療(SBRT)
重粒子線・陽子線治療

縮小手術(区域切除)

内視鏡(胸腔鏡)手術20肺がんの”内視鏡(胸腔鏡)手術”

肺がんの”内視鏡(胸腔鏡)手術”

右上葉切除

カメラ
(胸腔鏡)
肺静脈

気管支

肺動脈

21

肺がんの”低侵襲手術”(標準)開胸 + 肺葉切除

ロボット支援手術(da Vinci)

縮小手術(区域切除)

内視鏡(胸腔鏡)手術

肺がんの”ロボット手術”
ロボット支援内視鏡下手術(robot-assisted thoracic surgery, RATS)

コンソール
(操縦席)

22

肺がんの”ロボット手術”
ロボット支援内視鏡下手術(robot-assisted thoracic surgery, RATS)

コンソール
(操縦席)

肺がんの”ロボット手術”
ロボット支援内視鏡下手術(robot-assisted thoracic surgery, RATS)•••

三次元立体視手ブレのない正確な手術操作
自由な関節の動き
コンソール
(操縦席)

23

肺がんの”縮小手術”(標準)開胸 + 肺葉切除

縮小手術(区域切除)肺がんの”縮小手術”(標準)開胸 + 肺葉切除

JCOG0802/WJOG4607L
区域切除

肺葉切除

Asamura H, et al. Lancet 2021

縮小手術(区域切除)24肺がんの”低侵襲手術”(標準)開胸 + 肺葉切除

ロボット支援手術(da Vinci)

縮小手術(区域切除)

内視鏡(胸腔鏡)手術

肺がんの”低侵襲手術”- ロボット支援胸腔鏡手術(RATS) + 区域切除 -

肺腺癌 (cT1aN0M0)25

肺がんの手術成績
早期IA1/2/3
IB
IIA
IIB+ 薬物療法・放射線療法
拡大手術

局所進行 IIIA

IIIB
IIIC

5年生存率(%)
0

進行

25

50

75

100

IVA
IVB 全身転移・癌性胸水など

肺がんの拡大手術• 胸壁・胸郭
• 肋骨
• 横隔膜
• 椎体

• 心臓・大血管• 肺動脈・肺静脈• 心臓(左心房)• 大静脈・大動脈• その他• 食道など26

肺がんの拡大手術• 胸壁・胸郭
• 肋骨
• 横隔膜
• 椎体

• 心臓・大血管

体外循環の必要性• 肺動脈・肺静脈• 心臓(左心房)• 大静脈・大動脈(人工心肺装置等)• その他• 食道など肺がんの拡大手術- 産業医科大学(n=1936, 2011/01～2018/12) -拡大手術(n=254, 13%)

うち心大血管
(n=93, 4.8%)
手術関連死亡(>30日)なし• 胸壁・胸郭
• 肋骨
• 横隔膜
• 椎体

• 心臓・大血管• 肺動脈・肺静脈• 心臓(左心房)• 大静脈・大動脈

体外循環の必要性(人工心肺装置等)• その他• 食道など27肺がんの拡大手術- 産業医科大学(n=1936, 2011/01～2018/12) -拡大手術(n=254, 13%)

うち心大血管
(n=93, 4.8%)
手術関連死亡(>30日)なし• 胸壁・胸郭
• 肋骨
• 横隔膜
• 椎体

• 心臓・大血管

体外循環の必要性• 肺動脈・肺静脈• 心臓(左心房)• 大静脈・大動脈(人工心肺装置等)• その他• 食道など肺がんの手術成績
低侵襲治療

早期IA1/2/3
IB
IIA
IIB+ 薬物療法・放射線療法
拡大手術

局所進行 IIIA

IIIB
IIIC
0

進行

25

50

75

100

IVA
IVB 全身転移・癌性胸水など

28

肺がんの手術成績
低侵襲治療

早期

IA1/2/3
IB
IIA
IIB+ 薬物療法・放射線療法
拡大手術

局所進行 IIIA

IIIB
IIIC
0

進行

25

50

75

100

IVA
IVB 全身転移・癌性胸水など

肺がんの最新治療
肺がんと診断されてもあきらめないで！

• 肺がんの治療法とその選択• 肺がんの種類(組織型・遺伝子変異)と進行度(病期)• 肺がんの治療法とその選択• 肺がんの手術療法• 早期がんに対する低侵襲治療(手術・放射線療法)• 進行がんに対する拡大手術と集学的治療• 肺がん治療の薬物療法• 抗がん剤(細胞障害性薬剤)と標的治療薬剤• 新しい免疫療法(免疫チェックポイント)阻害剤)

29

肺がんの進行度(病期)と治療法
早期IA1/2/3
IB
IIA
IIB
リンパ節転移局所進行 IIIA

IIIB
IIIC

薬物療法
(抗がん剤・標的薬剤・免疫療法)
IVA
IVB 全身転移・癌性胸水など進行播種(“水”がたまる)

全身転移

肺がんに対する主な抗腫瘍薬剤
細胞障害性薬剤(抗がん剤)
白金(プラチナ)製剤

シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン

代謝拮抗剤

ゲムシタビン、ペメトレキセド
テガフール・ウラシル(UFT)、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム(S-1)

トポイソメラーゼ阻害剤

イリノテカン、ノギテカン、エトポシド

微小管阻害剤

ビノレルビン
パクリタキセル、パクリタキセル(アルブミン懸濁型)、ドセタキセル

抗癌剤抗生物質

アムルビシン

標的薬剤

ドライバー変異に対する阻害剤

EGFR

ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブ

ALK

クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、ブリグチニブ

その他

クリゾチニブ(ROS1)、ダブラフェニブ+トラメチニブ(BRAF)
テポチニブ、カプマチニブ(MET)、セルペルカチニブ(RET)
エヌトレクチニブ、ラロトレクチニブ(NTRK)

血管新生阻害剤

ベバシズマブ(抗VEGF抗体)、ラムシルマブ(抗VEGF-R2抗体)

EGFR阻害剤

ネツシムマブ(抗EGFR抗体)

免疫療法剤(免疫チェックポイント阻害剤)
PD-1/PD-L1阻害剤

ニボルマブ、ペンブロリズマブ(抗PD-1抗体)
アテゾリズマブ、デュルバルマブ(抗PD-L1抗体)

CTLA-4阻害剤

イピリムマブ(抗CTLA-4抗体)30

肺がんに対する主な抗腫瘍薬剤
細胞障害性薬剤(抗がん剤)
白金(プラチナ)製剤

シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン

代謝拮抗剤

ゲムシタビン、ペメトレキセド
テガフール・ウラシル(UFT)、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム(S-1)

トポイソメラーゼ阻害剤

イリノテカン、ノギテカン、エトポシド

微小管阻害剤

ビノレルビン
パクリタキセル、パクリタキセル(アルブミン懸濁型)、ドセタキセル

抗癌剤抗生物質

アムルビシン

標的薬剤

ドライバー変異に対する阻害剤

EGFR

ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブ

ALK

クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、ブリグチニブ

その他

クリゾチニブ(ROS1)、ダブラフェニブ+トラメチニブ(BRAF)
テポチニブ、カプマチニブ(MET)、セルペルカチニブ(RET)
エヌトレクチニブ、ラロトレクチニブ(NTRK)

血管新生阻害剤

ベバシズマブ(抗VEGF抗体)、ラムシルマブ(抗VEGF-R2抗体)

EGFR阻害剤

ネツシムマブ(抗EGFR抗体)

免疫療法剤(免疫チェックポイント阻害剤)
PD-1/PD-L1阻害剤

ニボルマブ、ペンブロリズマブ(抗PD-1抗体)
アテゾリズマブ、デュルバルマブ(抗PD-L1抗体)

CTLA-4阻害剤

イピリムマブ(抗CTLA-4抗体)

がんの薬物療法(自律性)増殖＋

浸潤・転移
体中に広がる

ひたすら増えるがん細胞(従来の)抗がん剤
細胞障害性薬剤(cytotoxic agent)

必要な時だけ増える

正常細胞

EGFR遺伝子(エクソン1-28)
副作用(脱毛、粘膜障害、白血球減少など)
EGFR遺伝子(エクソン1-28)31肺がんに対する主な抗腫瘍薬剤
細胞障害性薬剤(抗がん剤)
シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン

白金(プラチナ)製剤

+

代謝拮抗剤

ゲムシタビン、ペメトレキセド
テガフール・ウラシル(UFT)、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム(S-1)

トポイソメラーゼ阻害剤

イリノテカン、ノギテカン、エトポシド

微小管阻害剤

ビノレルビン
パクリタキセル、パクリタキセル(アルブミン懸濁型)、ドセタキセル

抗癌剤抗生物質

アムルビシン

標的薬剤

ドライバー変異に対する阻害剤

EGFR

ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブ

ALK

クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、ブリグチニブ

その他

クリゾチニブ(ROS1)、ダブラフェニブ+トラメチニブ(BRAF)
テポチニブ、カプマチニブ(MET)、セルペルカチニブ(RET)
エヌトレクチニブ、ラロトレクチニブ(NTRK)

血管新生阻害剤

ベバシズマブ(抗VEGF抗体)、ラムシルマブ(抗VEGF-R2抗体)

EGFR阻害剤

ネツシムマブ(抗EGFR抗体)

免疫療法剤(免疫チェックポイント阻害剤)
PD-1/PD-L1阻害剤

ニボルマブ、ペンブロリズマブ(抗PD-1抗体)
アテゾリズマブ、デュルバルマブ(抗PD-L1抗体)

CTLA-4阻害剤

イピリムマブ(抗CTLA-4抗体)

肺がんに対する薬物療法の効果
小細胞がん

抗がん剤(細胞障害性薬剤)(プラチナ製剤+α)非小細胞がん

抗がん剤(細胞障害性薬剤)

扁平上皮癌・腺癌など(プラチナ製剤+α)

1

2

3

4

5

生存期間 (年)32肺がんに対する主な抗腫瘍薬剤
細胞障害性薬剤(抗がん剤)
白金(プラチナ)製剤

シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン

代謝拮抗剤

ゲムシタビン、ペメトレキセド
テガフール・ウラシル(UFT)、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム(S-1)

トポイソメラーゼ阻害剤

イリノテカン、ノギテカン、エトポシド

微小管阻害剤

ビノレルビン
パクリタキセル、パクリタキセル(アルブミン懸濁型)、ドセタキセル

抗癌剤抗生物質

アムルビシン

標的薬剤

ドライバー変異に対する阻害剤

EGFR

ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブ

ALK

クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、ブリグチニブ

その他

クリゾチニブ(ROS1)、ダブラフェニブ+トラメチニブ(BRAF)
テポチニブ、カプマチニブ(MET)、セルペルカチニブ(RET)
エヌトレクチニブ、ラロトレクチニブ(NTRK)

血管新生阻害剤

ベバシズマブ(抗VEGF抗体)、ラムシルマブ(抗VEGF-R2抗体)

EGFR阻害剤

ネツシムマブ(抗EGFR抗体)

免疫療法剤(免疫チェックポイント阻害剤)
PD-1/PD-L1阻害剤

ニボルマブ、ペンブロリズマブ(抗PD-1抗体)
アテゾリズマブ、デュルバルマブ(抗PD-L1抗体)

CTLA-4阻害剤

イピリムマブ(抗CTLA-4抗体)

肺がんに対する主な抗腫瘍薬剤
細胞障害性薬剤(抗がん剤)
白金(プラチナ)製剤

シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン

代謝拮抗剤

ゲムシタビン、ペメトレキセド
テガフール・ウラシル(UFT)、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム(S-1)

トポイソメラーゼ阻害剤

イリノテカン、ノギテカン、エトポシド

微小管阻害剤

ビノレルビン
パクリタキセル、パクリタキセル(アルブミン懸濁型)、ドセタキセル

抗癌剤抗生物質

アムルビシン

標的薬剤

ドライバー変異に対する阻害剤
異常な指令(シグナル)

EGFR

ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブ

ALK

クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、ブリグチニブ

その他

クリゾチニブ(ROS1)、ダブラフェニブ+トラメチニブ(BRAF)
テポチニブ、カプマチニブ(MET)、セルペルカチニブ(RET)
エヌトレクチニブ、ラロトレクチニブ(NTRK)

血管新生阻害剤

ベバシズマブ(抗VEGF抗体)、ラムシルマブ(抗VEGF-R2抗体)

EGFR阻害剤

ネツシムマブ(抗EGFR抗体)

免疫療法剤(免疫チェックポイント阻害剤)
PD-1/PD-L1阻害剤

ニボルマブ、ペンブロリズマブ(抗PD-1抗体)
アテゾリズマブ、デュルバルマブ(抗PD-L1抗体)

CTLA-4阻害剤

イピリムマブ(抗CTLA-4抗体)

33

ドライバー変異と阻害薬
標的薬剤“EGFR阻害剤”(自律性)増殖

浸潤・転移＋- 肺腺がんでの”ドライバー変異”(日本人) 異常な指令(シグナル)MET 2.8%

遺伝子変異

EGFR 53.0%

RET 1.9%“ドライバー変異”ROS1 0.9%
BRAF 0.3%
ALK 3.8%
KRAS 9.7%

HER2 1.9%
Sunami K, et al. J Thorac Oncol 2016; 11: 203-12

EGFR変異例に対する阻害剤- 標的薬剤 vs 細胞障害性薬剤 0

5

10

15

無増悪生存期間(ヶ月)NEJ002(NEJM2010)

WJTOG3405

ゲフィチニブ(イレッサ)(Lancet Oncol 2010)

OPTIMAL(Lancet Oncol 2012)EURTAC(Lancet Oncol 2012)

エルロチニブ(タルセバ)ENSUREvs細胞障害性薬剤(プラチナ製剤+α)(Ann Oncol 2015)

LUX-Lung 3(JCO 2013)

LUX-Lung 6

アファチニブ(ジオトリフ)(Lancet Oncol 2014)

オシメルチニブ(タグリッソ)FLAURA(NEJM 2018)

ゲフィチニブ or エルロチニブ

34ドライバー変異と”標的薬剤”- 日本人の肺腺癌における変異と標的薬剤 NTRKチロシンキナーゼ阻害剤

エヌトレクチニブ、ラロトレクチニブ

EGFRチロシンキナーゼ阻害剤
ゲフィチニブ・エルロチニブ
アファチニブ・ダコミチニブ
オシメルチニブ

NTRK 0.2 - 3.3%

RETチロシンキナーゼ阻害剤
セルペルカチニブ

RET 1.9%

EGFR 53.0%1)

METチロシンキナーゼ阻害剤
テポチニブ、カプマチニブ

MET(ex14) 3 – 4%

パネル検査

BRAFキナーゼ阻害剤

ダブラフェニブ+ MEK阻害剤(トラメチニブ)

BRAF > 2%1)
ROS1 1.2% 2)

ROS1チロシンキナーゼ阻害剤

クリゾチニブ、エヌトレクチニブ

次世代シークエンサー(Next generation sequencing)

HER2 1.9%1)

ALK 3.4%1)

ALKチロシンキナーゼ阻害剤
クリゾチニブアレクチニブ、セリチニブ
ロルラチニブ、ブリガチニブ

KRAS 9.4%1)

KRAS(G12C)阻害剤
ソトラシブ

1) Kohno et al., Nat Med 2012, 18:375-7.
2) Takeuchi et al., Nat Med 2012, 18:378-81
3) Salgia R. Mol Cancer Ther 2017, 16:555-65

肺がんに対する薬物療法の効果
小細胞がん

抗がん剤(細胞障害性薬剤)(プラチナ製剤+α)非小細胞がん

抗がん剤(細胞障害性薬剤)

扁平上皮癌・腺癌など(プラチナ製剤+α)

EGFR

標的薬剤

変異(+)
ALK
1

2

3

4

5

生存期間 (年)35肺がんに対する主な抗腫瘍薬剤
細胞障害性薬剤(抗がん剤)
白金(プラチナ)製剤

シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン

代謝拮抗剤

ゲムシタビン、ペメトレキセド
テガフール・ウラシル(UFT)、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム(S-1)

トポイソメラーゼ阻害剤

イリノテカン、ノギテカン、エトポシド

微小管阻害剤

ビノレルビン
パクリタキセル、パクリタキセル(アルブミン懸濁型)、ドセタキセル

抗癌剤抗生物質

アムルビシン

標的薬剤

ドライバー変異に対する阻害剤

EGFR

ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブ

ALK

クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、ブリグチニブ

その他

クリゾチニブ(ROS1)、ダブラフェニブ+トラメチニブ(BRAF)
テポチニブ、カプマチニブ(MET)、セルペルカチニブ(RET)
エヌトレクチニブ、ラロトレクチニブ(NTRK)

血管新生阻害剤

ベバシズマブ(抗VEGF抗体)、ラムシルマブ(抗VEGF-R2抗体)

EGFR阻害剤

ネツシムマブ(抗EGFR抗体)

免疫療法剤(免疫チェックポイント阻害剤)
PD-1/PD-L1阻害剤

ニボルマブ、ペンブロリズマブ(抗PD-1抗体)
アテゾリズマブ、デュルバルマブ(抗PD-L1抗体)

CTLA-4阻害剤

イピリムマブ(抗CTLA-4抗体)

がん免疫と免疫療法
免疫細胞(細胞障害性T細胞など)

がん免疫
(攻撃)

> 4000個/日
がん細胞

正常細胞

排除

36

がん免疫と免疫療法
ブレーキ(免疫チェックポイント)
PD-1/PD-L1・CTLA4など

免疫細胞(細胞障害性T細胞など)

がん免疫
(攻撃)

> 4000個/日
がん細胞

正常細胞

がん免疫と免疫療法
ブレーキ(免疫チェックポイント)
PD-1/PD-L1・CTLA4など

免疫細胞(細胞障害性T細胞など)

がん免疫
(攻撃)

> 4000個/日
がん細胞

正常細胞

免疫療法
免疫賦活化
薬剤

37

がん免疫と免疫療法- 抗PD-1/PD-L1抗体と抗CTLA-4抗体 ブレーキ

免疫細胞

(免疫チェックポイント)
PD-1/PD-L1・CTLA4など(細胞障害性T細胞など)

がん免疫
(攻撃)

> 4000個/日
がん細胞

正常細胞

免疫療法
免疫チェックポイント阻害剤(ICI)

免疫賦活化
薬剤・抗PD-1抗体：ニボルマブ、ペンブロリズマブ
・抗PD-L1抗体：アテゾリズマブ、デュルバルマブ
・抗CTLA-4抗体：イピリムマブ

がん免疫と免疫療法- 抗PD-1/PD-L1抗体と抗CTLA-4抗体 ノーベル医学生理学賞・2018

CTLA-4

PD-1/PD-L1

38

免疫チェックポイント阻害剤と適応疾患- 日本での承認状況(2021年08月時点) 抗CTLA-4抗体

抗PD-1抗体イピリムマブ(オプジーボ)ニボルマブ(ヤーボイ)

ペンブロリズ
マブ

悪性黒色腫

○

○

○

腎細胞がん

○

○

○

尿路上皮がん非小細胞がん抗PD-L1抗体
アテゾリズ
マブ

○

○

○

○

○

○

○

頭頚部がん

○

○

食道がん1)

○

○

胃がん

○

結腸・直腸がん2)

アベルマブ

○

小細胞がん
悪性胸膜中皮腫

デュルバル
マブ

○

○

○

○

○

○

○

肝細胞がん

○

乳がん3)

○

ホジキンリンパ腫○

メルケル細胞がんMSI-Hの固形がん

○

○
○
○

1) PD-L1陽性の食道扁平上皮がん; 2) 高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-High)の結腸・直腸がん
3) PD-L1陽性のホルモン受容体陰性かつHER2陰性の乳がん

がん免疫と免疫療法- 抗PD-1/PD-L1抗体と抗CTLA-4抗体 ブレーキ
(免疫チェックポイント)
PD-1/PD-L1・CTLA4など

免疫細胞(細胞障害性T細胞など)

がん免疫
(攻撃)

がん細胞

(従来の)抗がん剤
細胞障害性薬剤(cytotoxic agent)

正常細胞

+

免疫療法
免疫チェックポイント阻害剤(ICI)

免疫賦活化
薬剤・抗PD-1抗体：ニボルマブ、ペンブロリズマブ
・抗PD-L1抗体：アテゾリズマブ、デュルバルマブ
・抗CTLA-4抗体：イピリムマブ

39肺がんに対する免疫療法の効果- 抗がん剤+抗PD-1/L1抗体 vs 抗がん剤 05無増悪生存期間(月)10+ ペムブロリズマブ

KEYNOTE407(NEJM2018)

扁平上皮がん

HR=0.71(0.60-0.85)+ アテゾリズマブ

IMpower131(JTO2020)+ ペムブロリズマブ

KEYNOTE189(NEJM 2018)

HR=0.52(0.43-0.64)

Impower132+ アテゾリズマブ(WCLC2018)

非扁平上皮
非小細胞肺がん+ アテゾリズマブ
HR=0.60(0.49-0.72)

Impower130(Lancet Oncol 2019)+ アテゾリズマブ

Impower150(NEJM 2018)

HR=0.64(0.54-0.77)

TASUKI-52(Ann Oncol 2021)+ ニボルマブ+ ニボルマブ(PD-L1<1)
HR=0.62(0.52-0.74)

CM227(NEJM2019)vs 抗がん剤
vs 抗がん剤+抗VEGF抗体

肺がんに対する薬物療法の効果
小細胞がん

抗がん剤(細胞障害性薬剤)(プラチナ製剤+α)+ 免疫チェックポイント阻害剤

非小細胞がん

抗がん剤(細胞障害性薬剤)

扁平上皮癌・腺癌など(プラチナ製剤+α)+ 免疫チェックポイント阻害剤
または、免疫チェックポイント阻害剤のみ

EGFR

標的薬剤

変異(+)
ALK
1

2

3

4

5

生存期間 (年)40肺がんに対する薬物療法の効果
小細胞がん

抗がん剤(細胞障害性薬剤)(プラチナ製剤+α)+ 免疫チェックポイント阻害剤

非小細胞がん

抗がん剤(細胞障害性薬剤)

扁平上皮癌・腺癌など(プラチナ製剤+α)+ 免疫チェックポイント阻害剤
または、免疫チェックポイント阻害剤のみ

EGFR

標的薬剤

変異(+)
ALK
1

2

3

4

5

生存期間 (年)

肺がんの標準治療
組 織 型
小細胞がん
I(A/B)

手術+抗がん剤

IIIA
IIIB/C

手術

手術

手術  抗がん剤

II(A/B)進
行
度

非小細胞がん(扁平上皮がん・腺がん・大細胞がん)+ 免疫チェックポイント阻害剤+ 標的薬剤(EGFR変異+)

放射線+抗がん剤

放射線+抗がん剤

免疫チェックポイント阻害剤  手術

放射線+抗がん剤
 免疫チェックポイント阻害剤

変異(+)：標的薬剤
IV(A/B)

抗がん剤+ 免疫チェックポイント阻害剤

薬物療法

変異(-)：免疫チェックポイント阻害剤+/- 抗がん剤+/- 血管新生阻害剤(抗VEGF抗体)41

肺がんの手術補助療法- 手術前・後の免疫チェックポイント阻害剤や標的薬剤の効果 無再発生存率(%)

抗がん剤のみ(CM816, IMpower010)+/-抗がん剤(ADAURA)(3年、CM816は2年)

100

75

50

25

0
CM816

IMpower010

ADAURA(EGFR変異+)＋ (手術前)＋ (手術後)＋ (手術後)

抗PD-1阻害剤

抗PD-L1阻害剤

EGFR阻害剤(ニボルマブ)(アテゾリズマブ)(オシメルチニブ)

肺がんの手術補助療法- 手術前・後の免疫チェックポイント阻害剤や標的薬剤の効果 無再発生存率(%)

抗がん剤のみ(CM816, IMpower010)+/-抗がん剤(ADAURA)(3年、CM816は2年)

100
35%
75

再発・死亡
52%

22%

40%

55%
72%
50

25

0
CM816

IMpower010

ADAURA(EGFR変異+)＋ (手術前)＋ (手術後)＋ (手術後)

抗PD-1阻害剤

抗PD-L1阻害剤

EGFR阻害剤(ニボルマブ)(アテゾリズマブ)(オシメルチニブ)

42肺がんの最新治療
肺がんと診断されてもあきらめないで！

• 肺がんの治療法とその選択• 肺がんの種類と進行度(病期)による治療法選択• 遺伝子変異等の特徴に合わせた個別化治療• 肺がんの手術療法• 早期がん：低侵襲治療(ロボット手術や縮小手術)• 進行がん：拡大手術(+心臓・大血管等)と集学的治療• 肺がん治療の薬物療法• ドライバー変異(+)：標的薬剤＞抗がん剤• ドライバー変異(-)：免疫療法剤+/-抗がん剤剤)“肺がん”でもみんな違う!!

- 治療の個別化(“オーダーメード”)の時代 -43肺がんの最新治療
肺がんと診断されてもあきらめないで！
5年生存率(%)

100.0

治療・治癒・仕事や日常生活

75.0

47.5%

50.0

25.0

0.0
1993～ 1997～ 2000～ 2003～ 2006～ 2009～ 2011～2014～ 2017～ 2020～

https://www.zengankyo.ncc.go.jp/etc/seizonritsu/seizonritsu2013.html*全がん協部位別臨床病期別5年相対生存率(2011～2013診断例)

肺がんの最新治療
肺がんと診断されてもあきらめないで！
UOEH (Univ. of Occupational & Environmental, Japan)• 呼吸器内科学(矢寺和博教授; 迎寛前教授)教室員の方々• 第2外科学(呼吸器・胸部外科学)

産業医科大学第2外科HP

北九州

肺がん

44