私はこう考える「難治性心不全―Breakthroughはあるか?」
井澤 英夫 1,*

杉下 義倫 1 尾崎 行男 2 石井 潤一 3 野村 雅則 1

1,Hideo IZAWA, MD, FJCC *, Yoshinori SUGISHITA, MD1, Yukio OZAKI, MD, FJCC2, Junichi ISHII, MD, FJCC3,Masanori NOMURA, MD, FJCC1
1藤田保健衛生大学坂文種報徳會病院循環器内科，2 藤田保健衛生大学循環器内科，3 藤田保健衛生大学臨床検査部症

例：72 歳，女性．

主訴：夜間発作性呼吸困難，起座呼吸．

既往歴：10 年前より糖尿病．
家族歴：特記すべきことなし．
現病歴：2004 年に労作時呼吸困難，下腿浮腫が出現したため他院へ入院．この時に心臓カテーテル検査を含む 精 査を受け 拡張 型心 筋 症と診 断された．以後は，近 医でβ遮 断薬（カル ベジロール 5 mg/ 日），ACE 阻害薬（テモカプリル 2 mg）を含む内服加療にて，NYHA 分類 II 度で経過していた．
2009 年1月，就寝後に突然の呼吸困難，起座呼吸が出現したため当院へ救急搬送となった．
現症：意識清明，身長153 cm，体重 43 kg，体温 35.6℃，動脈血酸素飽和度 90%，脈拍110/ 分 整，
血圧118/80 mmHg，頸静脈怒張あり，胸部 III 音（＋）IV 音（＋），心尖部に最強点を有する Levine
II 度の収縮期雑音を聴取，両側下肺野で湿性ラ音を聴取，肝を1横指触知，両側下腿浮腫を認める．
J Cardiol Jpn Ed 2009; 4: 43 – 49

検査所見

よび左房拡大を認めた．中等度の僧帽弁逆流，三尖弁

1. 胸部 X 線写真（図 1）：心拡大（心胸郭比 65％）および肺逆流を認めた．

うっ血，両側胸水貯留を認めた．
2. 心電図（図 2）：洞調律，PQ 時間延長，完全右脚ブロックを呈した．

入院後の経過入院時，呼吸困難が強く起座呼吸の状態で著明な低酸

3. 血液生化学検査：WBC 7,700/µl，RBC 368 万/µl，Hb

素血症を認めたが，硝酸薬のスプレーおよび酸素マスク（6 ℓ/12.4 g/dl，Ht 35.2%，Plt 196 万/µl，AST 61 IU/ℓ，分）にて SpO2 は 95%まで回復するとともに呼吸困難感の軽ALT 61 IU/ℓ，LDH 265 IU/ℓ，Alb 3.4 g/dl，BUN減も認めたため気管内挿管には至らなかった．収縮期血圧

12 mg/dl，Cr 0.6 mg/dl，Na 135 mEq/ℓ，K 4.7 mEq/ℓ，

が 110 mmHg 程度で低めながら維持されていたことから，

Cl 95 mEq/ℓ，T-Chol 146 mg/dl，LDL-C 55 mg/dl，

前負荷・後負荷軽減とそれに伴う心拍出量の増大を期待してHDL - C 76 mg/dl，TG 67 mg/dl，血糖366 mg/dl，カルペリチドを 0.025 µg/kg/分より開始した（図 4）．しかし

HbA1c 7.6%，BNP 1383 pg/ml．

ながら，有効な尿量増加は認められなかったため，入院第4. 動 脈 血 ガ ス 分 析：pH 7.238，pCO2 36.3，pO2 54.7，
HCO3 22.3，BE-11.7．

2 病日に Swan-Ganzカテーテルを挿入した．肺動脈楔入圧（PCWP）は 28 mmHgと上昇， 心 係 数（CI）は 1.9 ℓ/分/5. 心エコー図（図 3）：左室拡張末期径 67 mm，収縮末期m2 と低下していた．Forrester 分類 subset IV，血行動態プ

径 62 mm，左 室拡張 末期容積 187 ml，収 縮末期容積

ロフィールでは cold and wet の状態であり，うっ血を解除し127 ml，左室駆出率 32%で，全周性の左室壁運動低下おながら低心拍出を改善するためには Frank-Starling 曲線の上方へのシフトアップが必要と考え，少用量のドブタミン

藤田保健衛生大学坂文種報徳會病院循環器内科
454-8509 名古屋市中川区尾頭橋 3-6-10（0.2 µg/kg/分）を開始するとともにカルペリチドを 0.05 µg/kg/分 へ 増量した．フロセミドも増量したが尿 量増 加やVol. 4 No. 1 2009 J Cardiol Jpn Ed43図 1 入院時胸部 X 線写真．

図 2 入院時 12 誘導心電図．

PCWP の低下および CIの改善も認めなかった．不全心筋で例ではβ遮断薬を入院前より内服しているような状況では，はβ受容体のdown-regulation 等の機序によりカテコラミンカテコラミン製剤を増量してもその効果は期待できないばか製剤に対する応答性が低下していることが多く，さらに本症りか，カテコラミン製剤から離脱困難な状態に陥ってしまう

44J Cardiol Jpn Ed Vol. 4 No. 1 2009

「難治性心不全―Breakthrough はあるか ?」

拡張期
拡張期

収縮期
収縮期

図 3 入院時心エコー図．
左室短軸像（A）および M モード像（B）を示す．

症例が多い．そこで，ドブタミンを増量せず，第 4 病日から本症例から学ぶ点

ミルリノンを 0.125 µg/kg/分より追加し，0.5 µg/kg/分 へ

1．低心拍出の診断

増 量した． この 結 果， 尿 量は 急 激に 増 加 するとともに入院時に血圧が安定していたこと，腎機能障害を認めなPCWPも劇的に低下した．以後，順調に血行動態は改善しかったこと等から血管拡張薬であるカルペリチドと利尿薬にた．入院前はカルベジロール 5 mg/日を近医から処方されて治療を開始した．しかしながら，これらの薬物では有効内服していたが，入院時に 2.5 mg/日に減量した．うっ血のな利尿が得られずカテコラミン製剤を開始することになった．

改善を認めた後（図 5），ミルリノン0.125 µg/kg/分の点滴

入院第 2 病日に測定した Swan-Ganzカテーテルのデータか継続下にカルベジロールを5 mg/日に増量した．

らは 著 明 な 肺 動 脈 楔 入 圧 の上 昇 と低 心 拍 出 を 認 めVol. 4 No. 1 2009 J Cardiol Jpn Ed

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図 4 治療経過．

図 5 退院時胸部 X 線写真．

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J Cardiol Jpn Ed Vol. 4 No. 1 2009

「難治性心不全―Breakthrough はあるか ?」Forrester 分類 subset IVの状態であったことからも，当初心筋では催不整脈作用や心筋酸素消費量の増加が，末梢血から強心薬を併用すべきであった．収縮期血圧がやや低い

管系ではα受容体感受性優位による末梢血管抵抗の増大等値ながらも安定していたために低心拍を過小評価していた点の欠点が表面化して深刻な状態に陥ってしまうことが多く，に問題があると考えられる．測定した Swan-Ganzカテーテ

カテコラミン製剤の増量は控え，後述するホスホジエステ

ルのデータから計算した SVRI（ 体血管抵抗指数）は 2,905

ラーゼ（PDE）阻害薬の追加や非薬物治療等を考慮した方−52dynes・sec・cm ・m と高値であった（正常範囲は 1,970–−5が速やかな回復を得られる場合が多い．

22,390 dynes・sec・cm ・m ）．これは，低心拍出のために血圧が低下するのを末梢血管が強力に収縮して血圧が維持されていることを表しているものと考えられる．実際，入院時

3．カテコラミン抵抗性心不全に対するPDE 阻害薬の有用性の動脈血ガス分析結果では著明な代謝性アシドーシスを認

カテコラミン抵抗性の症例においてはβ受容体を介さずにめ，末梢への灌流障害を疑うべきであった．メタ解析の結

強心 作用を発 揮する薬 物が 必 要である．PDE 阻害 薬は1）

果 からSwan-Ganzカテーテルの画一的な使用が疑問視さ

PDE III 活性を選択的に阻害し，細胞内 cAMP の分解を妨れるようになってきた．日本循環器学会急性心不全治療ガイげることにより細胞内 cAMP 濃度を上昇させる．その結果，

ドライン 2006 年改訂版（JCS2006）では Swan-Ganzカテー

心筋細胞内では Ca 2+ 濃度が上昇し強心作用が発揮される．

テルを心不全の評価，診断，治療に対してルーチンに使用

一方，血管平滑筋細胞内では Ca 2+ 濃度が低下し血管拡張することは Class III に分類されている．しかし，低心拍出作用が発揮される．PDE 阻害薬はカテコラミン製剤と比較や低灌流を疑う症例では Swan-Ganzカテーテルを用いた血し，心拍数増加が少ない，心筋酸素消費量の増加が軽度，行動態の評価を行うべきであると考えられる．

血管拡張作用が強力である等の特徴を有し，β受容体を介さないことからカテコラミン抵抗性の症例に有用である可能2．不全心におけるカテコラミン抵抗性性が高い．また，本症例のようにβ遮断薬内服中の症例では，本症例は Forrester 分類 subset IVの状態であり，カテコ心筋細胞β1受容体や筋小胞体 Ca 2+ 関連タンパク異常がβラミン製剤の早期導入が必要であった．しかしながらカテコ遮断薬により改善されると考えられ，cAMP 増加を介したラミン製剤投与にもかかわらず心ポンプ機能は改善せず血行PDE 阻害薬の強心作用はβ遮断薬投与下でいっそう有効に動態の安定を図ることができなかった．心移植の適応となる働くと考えられる．実際，慢性心不全増悪による入院患者

ような末期重症不全心ではβ1受容体のdown-regulationなを対象に，急性期における標準的治療に加えミルリノン静注どによりカテコラミン製剤に対する反応性が低下しているこの 有 効 性 が 検 討 され た OPTIME-CHF（Outcomes of aとはよく知られているが，本邦に多くみられるEF が 30%–

P rospect ive Tr ia l of I nt ravenous M i l r i none for50%程度，NYHAII 程度の安定している症例においてもカ

Exacerbations of Chronic Heart Failure）のサブ解析としテコラミン製剤に対する反応性が低下している症例が存在すて，ミルリノンの効果に対するβ遮断薬投与の影響が検討さる．EF が同程度であっても，カテコラミン製剤に対する反れた結果 3）では，心不全増悪前からβ遮断薬を内服していた応性が保たれている症例と比較し，反応性が低下している症例では，入院後のβ遮断薬中止により予後が悪化していた

2+

症例では心筋細胞β1受容体や筋小胞体 Ca 関連タンパクことが明らかになった．この結果は，PDE 阻害薬投与に際を構成するSERCA2a，phospholambanの遺伝子発現量がしてはβ遮断薬の継続投与がより有効であることを明示して低下し，早期から心筋細胞内シグナル伝達異常が起きていいる．この結果に基づき，ヨーロッパ心臓病学会ガイドライ2）

ることをわれわれは明らかにした ．また，これらカテコラミンでは，β遮断薬内服中で心不全に陥った症例に対してはン製剤に対する反応性が低下している症例では血漿ノルエ

PDE 阻害薬が適応（クラスIIa）とされている．また，ミル131

ピネフリン濃度の上昇や I-MIBG 心筋シンチグラムにおいリノンは低用量では強心作用が主として発現するのに対し，てdelayed H/M 低値を認めた（図 6，7）
．このようなカテコ中･高用量で強心作用と血管拡張作用の両者が発現するとラミン抵抗性の症例に対してカテコラミン製剤を増量してもいう特徴がある 4）．さらに，カテコラミン製剤と併用すること心ポンプ機能が改善しないだけでなく，用量増加に伴い，によりその強心作用が増幅される 5）．したがって，本症例でVol. 4 No. 1 2009 J Cardiol Jpn Ed47

図 6 ドブタミンに対する左室収縮応答が保たれている症例．
症例は 43 歳女性で EF は 43%，血漿ノルエピネフリン濃度は 328 pg/ml．ドブタミン
10 µg/kg/min 投与により心筋収 縮性の指 標である LVdP/dtmax は 986 mmHg/sec から2,415 mmHg/sec へ 145％増加した．右図は MIBG 心筋シンチ planer 像を示す．Delayed
H/M は 2.2 と正常であった．

図 7 ドブタミンに対する左室収縮応答が低下している症例．
症例は 58 歳女性で，EF は 42％，血漿ノルエピネフリン濃度は 1,200 pg/ml．ドブタミン
10 µg/kg/min 投与により心筋収縮性の指標である LVdP/dtmax は 1,089 mmHg/sec から1,791 mmHg/sec へ 64％増加したのみであった．右図は MIBG 心筋シンチ planer 像を示す．
Delayed H/M は 1.6 と低下していた．

もドブタミンに対して反応しなかったため，ドブタミンを増量

4．心不全増悪時のβ遮断薬継続するのではなく，ドブタミンにミルリノンを低用量から追加し本症例のようにβ遮断薬内服中の患者が心不全の増悪にた．その結果，CIの増加とPCWP の劇的な低下を認め，より入院した場合，β遮断薬を中止すべきかどうかは未だ議尿量の増加とともに肺うっ血の改善を得ることができた．

論 が 存 在 す る． 最 近 行 わ れ た 大 規 模 な 登 録 研 究

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J Cardiol Jpn Ed Vol. 4 No. 1 2009

「難治性心不全―Breakthrough はあるか ?」OP T I M I Z E -H F（O rga ni zed P rog ra m to I nit iate

強心薬を使用することを躊躇すべきではないと考えられる．

Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with

特に PDE 阻害薬は強心作用に加え血管拡張作用を併せ持6）Heart Failure）の結果では ，入院後にβ遮断薬を中止した

ち，β受容体を介さないで作用するため，心拍数増加が少群は，入院後もβ遮断薬を継続投与した群と比較し退院後なく，心筋酸素消費量の増加も軽度にとどまることから，適死亡の補正ハザード比が 2.3 であった．この試験の結果から切な適応症例に適切な用量を使用すれば，心筋障害を引きは，β遮断薬の増量により心不全増悪が引き起こされた場起こすことなく陽性変力作用を発揮できる可能性があると考合を除き，心不全に対する好ましい効果を考慮してβ遮断薬えられ，再評価すべき治療法として期待される．の継続投与が望ましいと考えられる．本症例でも，近医からカルベジロール 5 mg が処方されており，入院時には 2.5 mgに減量したものの投与は継続した．特に PDE 阻害薬を投与する際には，OPTIME-CHFの結果をふまえβ遮断薬は継続すべきと考えられる．血行動態が安定し肺うっ血が改善した後，再びβ遮断薬を増量する際には，その陰性変力作用により心不全が増悪しないよう慎重な増量が必要である．
本症例ではミルリノンを併用することでβ遮断薬の陰性変力作用が出現することなく，β遮断薬の増量が可能であった．

私が考える難治性心不全治療の Breakthrough過剰に賦活化されたレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系および交感神経系を抑制することが心筋障害の進展を予防し，心不全患者の長期予後を改善すると考えられる．
従来，この概念は慢性心不全の治療戦略として提唱されてきたが，最近は心不全の急性期治療においても同様の概念が重要視されるようになってきた．このような急性期から臓器保護を念頭に置いて治療を進めるという考えに基づき，JCS2006 ではカルペリチドが初期治療の一つとして位置づけられるとともに難治性心不全に対する治療薬としても推奨されて いる． 一方，ADHERE（the Acute DecompensatedHeart Failure National Registry）の 解 析 結 果 か ら は，BNP や亜硝酸薬と比較して急性期のカテコラミン製剤やPDE 阻害薬の使用が死亡率を悪化させたことが明らかとなり 7），強心薬は悪者であるかのような扱いになってきている．
しかし，急性心不全の病態は単一なものではなく，症例個々に基礎心疾患も異なれば，血行動態も異なっており，大規模臨床研究の結果を画一的に当てはめて治療を行うことはきわめて無理があると考えられる．今回の症例のように早期から強心薬の適応となる病態を確実に把握し，一時的に心文献1） Shah MR, Miller L. Use of pulmonary artery catheters inadvanced heart failure. Curr Opin Cardiol 2007; 22: 220–
224.
2） Kobayashi M, Izawa HCheng XW, Asano H, Hirashiki A,Unno K, Ohshima S, Yamada T, Murase Y, Kato TS, ObataK, Noda A, Nishizawa T, Isobe S, Nagata K, Matsubara T,Murohara T, Yokota M. Dobutamine stress testing as a diagnostic tool for evaluation of myocardial contractile reserve in asymptomatic or mildly symptomatic patients withdilated cardiomyopathy. JACC Cardiovasc Imaging 2008;
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beta-blocker therapy admitted with worsening chronic heartfailure. Am J Cardiol 2003; 91: 169–174.
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failure requiring intravenous vasoactive medications: ananalysis from the Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE). J Am Coll Cardiol 2005; 46:
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筋障害が引き起こされる可能性があっても，必要があればVol. 4 No. 1 2009 J Cardiol Jpn Ed49