博 士 （ 医 学 ） 原 澤 克 巳
学位論文題名Does the HistamlnergiCSyStemPlayaROleinSpinalNociCeption？
（ヒスタミン作動系は脊髄侵害受容機構に影響をあたえるか）

学位論文内容の要旨
中 枢 神 経 系 に お け る ヒ ス タ ミ ン 作 動 系 シ ステ ム は 視 床 下 部 の 隆 起 乳 頭 核
tuberomammill
ary nucleu
sから脊髄を含む中枢神経系の様々な部位 に投射していることが知られて いる。脳幹ではH2受容体を介しモルヒネの抗侵害受容作用に影響をあたえる報告があるが 、脊髄レベルで侵害受容機構に関係があるかどうかについての知見はこれまでのところ得 られていない。脊髄では主に後角と中心管の周囲にヒスタミン作動系線維が投射している ことから、C線維やA6線維な どの一次求心線維からの入カや脊髄内での多シナプス性反射 経路に関係するニューロンに影響をあたえる可能性が推測される。今回の実験ではwholespinalcordpreparationを用いることでわガVOにより近い環境下でヒスタミンが 侵害 受容反 射に あたえ る影 響をサ ブ受 容体レ ベル まで観察した。
実験では生後2‑3日目のラットから全身麻酔下に胸髄以下の脊髄を前根、後根とともに摘出し、人工 脳脊髄液で灌流した。腰髄膨大部の前根とそれに対応する後根をガラス電極で吸引し、後 根に加えられた電気刺激で誘発される多シナプス性の逃避反射電位w
ithdraw
al
refl
expo
tent
ialから形成されるslowv
entralrootpotential(SVRP)
を前根の電極で測定した。また単 シナブス性の反射電位も測定し、侵害受容に関連した多シナプス性電位には影響をあたえ るが、単シナブス性電位には影響をあたえない場合に侵害受容機構に影響があると判定し た。人工脳脊髄液に溶解して投与した薬剤はヒスタミンhistamine、Hi受容体
拮 抗薬 メビ ラミ ンmepyramine、 H
2受 容体作動薬ディマプリ ットdimaprit、H2受容体拮抗薬ラニチ ジンranitidine、H3受容体作動薬R（．）‐a‑メチルヒスタミンR（．）．Q‑
methylhistamine、H3受容体拮抗薬チオ ペラミドthiope
ramideである。各薬剤は非特異的反応を抑制するために可能なかぎり低い範囲の濃度で投与した。
ヒスタミ ンは最高100 LiMまで投与し 濃度依存的な抑制は認められなかったがコントロー ル値 の約 80％ まで の 軽度 な抑 制傾 向が観察された。メピ ラミンは10 nMから10 v
Mの範 囲で 濃度 依存的にSVRPを抑制 した。10LiM
では単シナプス 性電位も抑制されたことか
らこの濃度 では非特異的な反応であった可能性が示唆される。実際Hi受容体拮抗薬にはムスカリニッ ク受容錐への拮抗作用や局所麻酔作用が報告されている。Hi受容体に特異性の高い作動薬 が市販されていなかったことで、Hi受容体が脊髄レベルで侵害受容に影響をあ‑ 146 ‑，たえ て い る かど う か 作 動薬 を 使 用 した デ ー タ は得 ら れ な かっ た 。 ラ ニチ ジ ン の 投与 はSVRPを濃 度 依 存 的に 抑 制 し たこ と か ら H2受 容 体 を介 す る 反 応は 侵 害 受 容反 応 に 一 役を 担っ ている 可 能 性 が 示 さ れ た 。 し か し な が ら H2受 容 体作 動 薬 で ある デ ィ マ プリ ッ ト を 投与 し て もSVRPは 亢 進 し な か っ た 。 デ ィ マ プ リ ッ ト に は H3受容 体 拮 抗 作用 が あ る こと が 知 ら れて おり 、 H3受 容 体 拮 抗 作 用 は 侵 害 受 容 を 抑 制 す る可 能 性 が ある こ と か らSVRPの 亢 進 が 観察 されなか ったの かもし れない 。H3受容体作動薬R（．）．（a）．メチルヒスタミンまたはH3受容体拮 抗 薬 チ オ ベ ラ ミ ド の 投 与 は SVRPを 抑 制 し た 。 作 動薬 と 拮 抗 薬が 同 じ 方 向の 作 用 を 示す
こと は 一 見 矛盾 し て い るが 、 い ず れも 低 い 濃 度か ら 抑 制 が認 め ら れ てい る 。 い ずれ にしても H3受 容 体 が 侵 害 受 容 機 構 に 関 与 し て い る 可 能 性 が 示 唆 さ れ た が 、 チ オ ベ ラ ミ ド は
serotonergic systemやGABAergicsystemに も影 響 を あ たえ る こ と が知 ら れ て おり 、 さ らに特異 性の高 い拮抗 薬によ る知見が 望まれ る。
今 回 の 実験 を 通 じ て薬 理 学 的 にヒ ス タ ミ ンの サ ブ 受 容体 が 侵 害 受容 に 関 与 して いる 可能性 が 示 さ れ た が 、 内 因 性 神 経 伝 達 物 質 で あ る ヒス タ ミ ン の投 与 に よ って SVRPが 濃 度 依存
的に 抑 制 さ れな か っ た こと は こ の 実験 系 で は 解明 で き て いな い 。 今 後さ ら な る 知見 が集積する こ と で ヒス タ ミ ン 作動 系 が 脊 髄侵 害 受 容 機構 に あ た える 影 響 が 明ら か に な り、 より質の高い 薬理学 的疼痛 制御が 可能にな ること が期待 される 。

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学位論文審査の要旨
主 査 教 授 劔 物修
副 査 教 授 吉 岡弘
副 査 教 授 丸 藤 充 哲

学 位論 文題 名
Does the HistammergiCSyStemPlayaROle
inSpinalNOCiCeption？
（ ヒス タミ ン作 動系は脊髄侵害受容機構に影響をあたえるか）

中枢神経内ヒスタミン作動系システムは脊髄では主に後角と中心管の周囲に投射していることから、C線維やA6線維などの一次求心線維からの入カ や脊髄内での多シナプス性反射経路に影響をあたえる可能性が推測される。今回血vitrD，spinalcor
dpreparationを
用 い てヒ スタ ミン 作動 系が 侵害 受容 反射 に影 響を及 ぼす か否 かを 観察 した 。
全身麻酔下に生後2．3日目のラットから前根と後根が付着した脊髄を摘出し、人工脳脊髄液で灌流した。腰髄膨大部の前根と対応する後根をガラス電極で吸引し、後根に加えられた電気刺激で誘発される多シ ナプス性の逃避反射電位から形成されるslowv
entralrootpot
ential（SVRP）を前根の電極で測定した。人工脳脊髄液に溶解したヒスタミンとそのサブ受容体の作動薬、拮抗薬を投与し、電位の変化を測定した。
ヒスタミンは最高100u
Mまで投与しても濃度依存的な抑制 は認められなかったが、対照値 の 約80％ま での 軽度な抑 制傾向が観察された。H1受容体拮抗薬のメピラミンは10nMか ら 10pMの 範 囲 で 濃 度 依 存 的 に SVRPを 抑 制 し た 。 10pMで は 単 シ ナ プ ス 性 電 位も抑制されたことから、この濃 度では非特異的な反応であった可能性が示唆される。H2受容 体 拮抗 薬の ラニ チジンの 投与はSVRPを濃度依存的に抑制したことから、H2受容体を介する反応は侵害受容反応に一役を担っている可能性が示された。H2受容体作動薬のデイマ プ リッ トを 投与 してもSVRPは亢進しなかった。ディマプリットにはH3受容体拮抗作用があることが知られており、H3受容体拮抗作用は侵害受容反応を抑制する可能性がある。 そ のた めに S
VRPの亢 進が 観察 され なか った のか も知 れな い 。H3受容 体作動薬のR（．）．（a）・メチルヒスタミンまたはH3受容体拮抗薬のチオベラミドの投与はSVRPを抑制した。いずれにしてもH3受容体 が侵害受容機構に関与している可能性が示唆されたが、チオペラミドはセロトニン作動系などにも影響をあたえることが知られており、さらに特異性の高い拮抗薬による研究が必要と思われる。
以上の発表に対して審査委員より質問が行われた。副査の吉岡充弘教授からは内因性神― 148 ‑経伝達物質であるヒスタミンはどのサブ受容体に最も親和性が高いか、また刺激の強さ（電位）を変化させることでC，A6線維などにdifferentialstimulationが可能かどうかなどの質問があった。前者の質問に対して、H3受容体に関してはヒスタミンの親和性は高いが他のHiやH2受容体に関 しては合成拮抗薬に親和性が高いものがある旨説明した。後者に対しては、刺激電圧を 変化させることで理論的には可能と考えられるが、今回の実験ではSVRPを 起こすC，A6線維をほとんど 全て刺激するのに十分な刺激電圧を使用した旨説明した。次に副査の丸藤哲教授より生後2．3日目のラットを使用したことはデータの解釈に不都合ないかどうかの質問があった。これに対して未成熟ラットでは成熟ラットと比較して 侵害 刺激 に対 する 神経 系の 構造 は異 な るが 、成 熟ラットで はw
hole spinal cordのviabilityを保っことが困難なこと、ヒトとラットでは侵害刺激に対する反応が異なること、生後10日目ラットの 脊髄半切標本などを使用すればより臨床的に有意義な実験ができる可能性があることなどを説明した。主査の劔物修教授からは、この実験を通して臨床的にどのようなことが生かされるか、また今後どのように実験を進めていく計画か質問された。
まず前者の質問に対しては、H2受容体ブロッカーにはまれに幻覚などの副作用をおこすことが知られており（この実験でも脊髄に作用する可能性が示唆されたことから）麻酔前投薬としてむやみに投与すべきではないこと、Hi受容体拮抗薬には抗不安作用があることと脊髄レベルで抗侵害受容作用があることが示唆されたことから、麻酔前投薬としての有用性が（再）認識されたことを説明した。今後の実験として現在進めている脳幹スライス標本を用いた生体内アミン作動性ニューロンの機能の解明をさらに進める計画であることを説明し た 。 聴 衆 か ら は H3受 容 体 の 機 能 に 関 し て 質 問 が あ り 、 適 宜 解 答 し た 。
この論文は、薬理学的にヒスタミンのサブ受容体が脊髄において侵害受容機構に関与している可能性を示すものとして高く評価され、今後さらなる知見が集積することでヒスタミン作動系が脊髄侵害受容機構にあたえる影響が明らかになり、より質の高い薬理学的疼痛制御が可能になることが期待される。
審査員一同は、これらの成果を高く評価し、これまでの研究歴なども併せ申請者が博士（ 医 学 ） の 学 位 を 受 け る の に 充 分 な 資 格 を 有 す る もの と 判 定 し た 。

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