[アスベスト暴露と胸膜中皮腫について]
はじめに
アスベスト(石綿)は非常に細い繊維状の天然の鉱物資源で、耐久性に優れてかつ安価であることから古くから広く用いられてきました。特に、耐熱性・耐薬品性・耐水性や絶縁性に優れるため、建材・摩擦材(ブレーキ等)・船舶の断熱材や家庭用品等に幅広く利用され、わが国では特に高度成長期にその使用料が激増しました。しかしながらアスベストは様々な健康被害を起こすことが明らかにされてから先進国ではその使用が禁止され、わが国でも2006 年に原則全面使用禁止とされました。
アスベストによる健康被害の中で最も深刻なものは、“胸膜”に発生する悪性腫瘍(“がん”)
である胸膜中皮腫です。胸膜中皮腫は、アスベストの暴露から 30～40 年経ってから発生するため、わが国では今後数十年間は患者さんが増え続けるだろう、と推測されています。胸膜中皮腫は肺がん等に比べると患者さんの数は少なくまたその診断は簡単ではないので、専門家に相談することが重要です。胸膜中皮腫は一般的に言って、抗がん剤や放射線治療が効
きにくくまた手術も難しいことが多いことから、あまり有効な治療法が無いとされてきました。しかしながら最近の診断や治療法の進歩によって、徐々にですが治療成績も上向いてきています。これから胸膜中皮腫の診断と治療のお話をします。
1, 胸膜中皮腫について
・胸部の肺あるいは心臓などの臓器や胃腸・肝臓などの腹部臓器は、それぞれ、胸膜・心膜・腹膜という膜で包まれています。これらの膜の表面をおおっているのが「中皮」で、この中皮から発生した腫瘍を中皮腫といいます。したがって、中皮腫は、その発生部位
によって胸膜中皮腫・心膜中皮腫・腹膜中皮腫などに分けられます。また、中皮腫には悪性のものと良性のものとがあります。悪性のものには限局性に発育するのものと（１ヶ所にかたまりを形成するようなもの）びまん性に発育するもの（広く胸膜や腹膜に沿ってしみこむように発育するもの）とがあります。良性のものは、すべて限局性です。
悪性中皮腫は稀な腫瘍ですが、その発症にはアスベスト（石綿）が関与していることが知られています。この中で、最も多い悪性胸膜中皮腫について説明します。
2, 胸膜中皮腫の診断
・悪性胸膜中皮腫は一旦発生すると、がん細胞が胸(“胸腔”)の中全体に広がるために、その早期発見は非常に難しいとされています。
・そこで、図１に示したように、アスベストに暴露された可能性のある人は、症状が無くても定期的に健診を受けることをお勧めします。胸膜
中皮腫の一般的な症状としては、息切れ（特に動いた時の息切れ）や胸痛ですが、初期には症状が全くないことも少なくありません。健診等で撮影された胸部レントゲン写真で、“胸に水（胸水）”が貯まっている、と言われた場合、特にアスベスト暴露歴のある場合には胸膜中皮腫を疑う必要があります(図２)。

・胸膜中皮腫が疑われた場合、更に精密検査を受ける必要が出てきます。胸膜中皮腫の診断は容易ではないことも多いので、専門医を受診することが重要です。産業医科大学では、胸膜中皮腫の診断と治療のエキスパートが揃っていますので、何でも相談にお越しください。主な精密検査には
次のような検査があります。
1) 胸部ＣＴ(図２)
・患者さんへの負担が少ないので、胸膜中皮腫が疑われた場合に最優先で行う検査です。病気をよりはっきり調べるために、点滴をしながらＣＴを撮影することもあります。
・びまん性発育を示す悪性胸膜中皮腫は、肺全体をつつみこむように拡がった胸膜の肥厚や多数のしこりとして認められ、多量の胸水を伴うこともあります。
2) PET 検査
・ＣＴよりもやや高価な検査ですが、胸膜中皮腫かどうかの診断はもちろん、全身への病気の広がり具合を調べるためにも重要な検査です。
・胸部ＣＴや PET 検査はあくまでも、“胸膜中皮腫（がん）”、の可能性が低いか高いかを推定するだけ、の検査で、肺がんとの鑑別が難しい場合も多いです。 “胸膜中皮腫”であるかどうかは、以下に述べるより体への負担の大きな検査によって“細胞や組織”を採取し顕微鏡で確認する必要があります。
3) 胸腔穿刺・“胸水”が貯まっている場合に、胸に細い針を刺して水を抜き、水の中の細胞を顕微鏡で調べます。
・通常、部分麻酔、で比較的簡単にできますが、小さな細胞しか採取できないので、胸膜中皮腫であると確実に診断できることはまれです。
4) 胸腔鏡検査(図３)・胸膜中皮腫の診断を確定するための最も一般的な検査です。胸を 1-2cm 切開し、ここから胸腔鏡と呼ばれる内視鏡を突っ込んで、胸の中の組織を採取します。場合により 2-3 ヶ所切開して、専用の道具で診断に十分な組織を採取します。
・この検査を行っても、まれに胸膜中皮腫かど

うかはっきりしないこともあります。また、胸腔鏡検査を行って“胸膜中皮腫でない“と診断されても、1 年後あるいは数年～十数年後に胸膜中皮腫が発生する可能性があります。ですから、”胸膜中皮腫でない“または”胸膜中皮腫の可能性は低い“と診断されても、特にアスベスト暴露歴のある場合には定期的にＣＴ等で経過観察する必要があります。
・胸腔鏡検査は通常、全身麻酔をかけて手術室で行います。最近は部分麻酔での胸腔鏡検査も行われるようになってきましたが、安全性等の点から部分麻酔ではできな
い場合も多いです。
2, 胸膜中皮腫の治療
・胸膜中皮腫は、患者さんの数が肺がん等に比べて少なく、また早期発見が難しい、などの理由から、有効な治療法は限られているのが現状です。治療法としては、手術、放射線治療、抗がん剤治療(化学療法)、および対症療法などがあり、図４に示した進行具合(病期)と患者さんの体力や希望などを総合的に判断して治療法を決定します。I 期や II 期のような比較的早い時期に見つかった場合には手術を考慮しますが、実際には III 期や IV 期のような進行してから見つかる場
合が少なくありません。IV 期は手術で完全に腫瘍を取り除くことができないので、手術の対象にはなりません。
・早期発見が困難等の理由から手術ができる患者さんは全体の 10%未満でありまた放射線治療も効果が低いことから、治療の中心は抗がん剤治療となりますがその効果も不十分でした。しかしながらこの 10 年間に、新しい抗がん剤(ペメトレキセド/商品名“アリムタ”、以下アリムタ)の導入を中心として胸膜中皮腫に対する治療は進歩しつつあります[参考文献 1, 2, 3]。
・従って、患者さん個々の状態にあった最適の治療を考えていくことが非常に重要ですので、十分に担当の医師と相談をしてください。ではこれから治療法について詳しくお話をすることにします。
2-1, 抗がん剤治療
・現在のところ、胸膜中皮腫に対して有効性が確認されている唯一の抗がん剤は“ペメトレキセド(商品名：アリムタ)”です。現在では、アリムタとシスプラチンという二種類の抗がん剤を組み合わせてまず治療を開始する方法が標準治療(=最良の治療)とされています。
抗がん剤治療の詳しいことについては以下の専門家向けの文章を参考にしてください。

1, 初回化学療法(表 1)
Performance status(PS)良好な胸膜中皮腫症例には一般的に化学療法が行われてきたが、胸膜中皮腫に対する化学療法の臨床的有用性はランダム化比較試験(randomized controlled
trial, RCT)で確認されているわけではない。英国のグループは化学療法の有用性を検証する
目 的 で 症 状 緩 和 療 法 (best supportive care, BSC) の み 群 と BSC+ 化 学 療 法(Mitomycin+Vinblastine+Cisplatin[CDDP]/MVP またはビノレルビン Vinorelbine[VNR])
群を比較するランダム化試験(MS01)を行い、2007 年米国臨床腫瘍学会(American Society ofClinical Oncology, ASCO)で結果が公表された[4]。それによると BSC 群の全生存期間(overall survival, OS)の中央値(median survival time, MST)が 7.6 ヶ月(1 年生存率 30%)に対し、化学療法(MVP または VNR 単剤)を加えると MST が 8.5 ヶ月(1 年生存率 37%)と若干の延長(ハザード比[hazard ratio, HR]=0.89[0.72-1.12]; P=0.32)を認め、特に VNB 群では良好な成績であった(MST は 9.4 ヶ月で 1 年生存率 42%; HR=0.82[0.63-1.05])。この試験では化学療法の臨床的有用性(OS や QOL の有意な改善)は示されなかったものの、使用された
化学療法レジメンが現在の“標準”レジメンに劣ることや、それでも VNR 群では若干の生存期間の延長を認めたことから、現在では PS0-2 の全ての症例に化学療法を考慮すべきというコンセンサスが得られている[1,3]。
胸膜中皮腫に対する化学療法剤単剤での効果は低く、第 II 相試験での奏功率は概ね 10%未満である[3-7]。併用療法においてはプラチナ製剤を含むレジメンの方が非プラチナ薬剤の併用レジメンよりも効果が高く(奏功率 24.9% vs 10.4%)[5]、特に CDDP とドキソルビシン
doxorubicin(DXR) 、 ゲ ム シ タ ビ ン Gemcitabnine(GEM) 、 あ る い は イ リ ノ テ カ ン
irinotecan(CPT-11)の併用が頻用されてきた。しかしながらこれらの結果は第 II 相試験の結果であり、胸膜中皮腫に対する化学療法の生存への寄与は明確ではなかった。
このような状況の中で 2002 年と 2004 年の ASCO でそれぞれ CDDP 単剤と CDDP+ペメ
トレキセド Pemetrexed(MTA; アリムタ TM)[6]および CDDP 単剤と CDDP+Raltitrexed(日本未発売; TomudexTM)[7]の RCT の結果が報告され、いずれも CDDP 単剤に比べて併用療法が有意に全生存期間を延長することが示された。中でも前者では MTA の併用により
OS(中央値, 9.3 ヶ月対 12.1 ヶ月; P=0.002)とともに奏功率(17%対 41%; P<0.001)や PFS(中央値, 3.9 ヶ月対 5.7 ヶ月;P=0.001)とも有意な改善を示しており、現在のところ CDDP+MTA併用療法が悪性胸膜中皮腫に対する初回治療の“標準”レジメンとされる[3, 5, 8]。
MTA は複数の葉酸代謝酵素の阻害により抗腫瘍効果を発揮する新規抗癌剤であり、単剤
で胸膜中皮腫に 14.1%の奏功率が報告され胸膜中皮腫に対する”key-drug”と考えられる[9]。
MTA の標準用量は 500mg/m2 で、通常は CDDP(75mg/m2)とともに day1 に投与し、3 週毎に繰り返す。この際に MTA の毒性を軽減するために MTA 投与の 7 日以上前から最終投与日から 22 日目まで葉酸(1 日 1 回 0.5g[例: パンビタン™末 1g]を連日経口投与)とビタミンB12(1 回 1mg[例: フレスミン™Ｓ注射液]を 9 週毎に筋肉注射)の投与が必須である。具体的な投与スケジュール例を図 1 に示すが、投与に当たっては添付文書等を熟読のこと。尚、
CDDP の使用が適切でない症例においては MTA 単剤または CBDCA(area under curve,
AUC=5)や GEM(1250mg/m2)との併用が代替レジメンとして考慮され、第 II 相試験では
CBDCA や GEM の併用とも 20%程度の奏功率が報告されている[10, 11, 12]が、その有効性は確立していないことを十分に患者さんに説明の上で施行のこと。

2, 二次化学療法(表２)
化学療法既治療の悪性胸膜中皮腫に対する化学療法は確立していないが[13-23]、MTA が悪性胸膜中皮腫に対する”key-drug”であることから、1st-line 化学療法として MTA を含まないレジメンを施行された症例に対しては 2nd-line 化学療法として MTA を含む化学療法を行うことが妥当と考えられる。2006 年に公表された RCT では、前治療として MTA を含まない化学療法を施行された悪性胸膜中皮腫症例が BSC 群と BSC+MTA(単剤 500mg/m2 を 3
週毎投与)群にランダム化割付され、PFS は BSC+MTA 群が有意に良好(中央値: 1.51 ヶ月対
3.81 ヶ月; P=0.0002)であることが示された[19]。
本試験では OS は両者間で有意差を認めず、これは後治療(BSC 群で半数以上の症例で MTA を含む後治療)の影響が大きいと考えられ、
MTA は 2nd-line 化学療法においても有用と言えよう。ここで 2nd-line 化学療法において
MTA 単剤が良いか MTA とプラチナ製剤等との併用が良いかについては RCT の結果が無い
ので結論は明確ではないが、第 II 相試験[18]や海外での MTA 認可までの EAP(Expanded
access program)に基づいた非盲検多施設共同試験[20, 21]の結果からは CDDP との併用で最も良好な成績得られており、PS 良好で耐用可能であれば CDDP+MTA 併用療法が 2nd-line
でも勧められだろう。
一方、我が国でも MTA が 2007 年 1 月に承認・薬価基準収載されて 1st-line 化学療法における“標準”治療薬として広く使用されるに伴い、MTA 既治療例に対する 2nd-line 化学療法が問題となってくる。このような症例に対しては GEM、CPT-11、DXR やプラチナ製剤等の単独または併用療法が試みられ、先に述べた未治療例に対する CDDP と CDDP+MTAのランダム化比較試験[6]においては、CDDP+MTA 群では後治療として GEM を含むレジメンが最も用いられていた[24]。この探索的検討において CDDP+MTA 後に後治療を行った症例で最も良好な予後(MST15.3 ヶ月、後治療なしでは 9.8 ヶ月)が報告されており、前向き試
験としては少数の第 II 相試験の報告[22, 23]しかなくエビデンスレベルとしては低いものの、臨床実地では PS 良好な症例には 2nd-line 化学療法を考慮すべきと考えられる。
3, 分子標的薬剤(表３)
新規化学療法剤(抗腫瘍リボヌクレアーゼ ranpirnase[25]や新規ビンカアルカロイド系薬剤 vinflunine[26]等)とともに悪性胸膜中皮腫に対する分子標的薬剤の開発も進められたが、上皮成長因子受容体(epidermal growth factor receptor, EGFR)のチロシンキナーゼ阻害剤(tyrosine kinase inhibitor, TKI)であるゲフィチニブ gefitinib やエルロチニブ erlotinib 等は
ほとんど効果がみられなかった[27-29]。
悪性胸膜中皮腫の進展には血管新生が大きく関与していることから、血管新生を標的とした薬剤の開発が進められたが、サリドマイド thalidomide[30]、semaxinib(SU5416)[31]
vatalanib(PTK787)[32]、や sorafenib(BAY43-9006)[33]はいずれも限られた効果しか得られなかった。悪性胸膜中皮腫では血清 VEGF 値が高ことから、最も期待された薬剤のひと
つ が 抗 VEGF 抗 体 Bevacizumab (AvastinTM, ア バ スチ ン) で あっ た。 し かし なが ら
CDDP+GEM と CDDP+GEM+Bevacizumab(CG+B)のランダム化第 II 相試験では、両群間で奏功率や生存(OS/PFS)のいずれにも全く差を認めなかった[34]。但し、血清 VEGF 値が中央値(144pg/ml)より低い症例では CG+B 群の方が OS/PFS ともに有意に良好(P=0.028 お
よび P=0.043)であった。このことは、悪性胸膜中皮腫は全体として VEGF 値が高すぎてBevacizumab では制御できず、このために Bevacizumab の有効性が示されなかったことが示唆される。いずれにしても悪性胸膜肺中皮腫に対する分子標的剤の効果は今後の検討課題である。

表１、化学療法未治療悪性胸膜中皮腫に対する化学療法
化学療法剤またはレジメン

症例数

奏功率

全生存期間中央値

無増悪期間中央値

第 II 相試験の集計[3, 5](症例数の後の括弧内は臨床試験の数を示す)
単剤
アルキル化剤194(7)

4.6%

アンソラサイクリン系薬剤

319(10)6.1%

タキサン系薬剤111(4)

5.1%

ビンカアルカロイド系薬剤

115(5)

3.6%

GEM

72(3)

6.7%

代謝拮抗剤

319(8)

9.0%

*MTA

64(1)

14.1%

トポイソメラーゼ阻害剤

117(4)

4.9%

CDDP

108(5)

20.0%

CBDCA

89(3)

10.1%

プラチナベース

790(19)

24.9%

非プラチナ

247(12)

10.4%

併用療法

第 III 相試験
Muers [4] (2007 年)
BSC

136

7.6 ヶ月(1 生率 30%)

BSC+化学療法273

8.5 ヶ月(1 生率 34%)(MVP または VNR)*

HR0.89[0.72-1.12]; P=0.32*MMC+VBL+CDDP(MVP)137

7.8 ヶ月(1 生率 31%)
HR0.98[0.76-1.28]; P=0.91

*VNR

136

9.4 ヶ月(1 生率 42%)
HR0.81[0.63-1.05]; P=0.11

Vogelzang [6] (2003 年)
CDDP

222

17%

9.3 ヶ月(1/2 生率 38%/17%)

3.9 ヶ月

CDDP+MTA

226

41%

12.1 ヶ月(1/2 生率 50%/22%)

5.7 ヶ月p<0.001

HR0.77(0.60-0.90); P=0.002

HR0.68; P=0.001

van Meerbeeck [7] (2005 年)
CDDP

124

14%

8.8 ヶ月(1/2 生率 40%/10%)

4.0 ヶ月

CDDP+Raltitrexed

126

24%

11.4 ヶ月(1/2 生率 46%/19%)

5.3 ヶ月p=0.056

HR0.76(0.58-1.00) P=0.048

HR0.78; P=0.058

表２、化学療法既治療悪性胸膜中皮腫に対する化学療法 ([13] Table 3 を改変)
試験デザイン

レジメン

症例数

奏功率

全生存期間

無増悪生存

中央値#

期間中央値

MTA を含まない化学療法既治療例
Giaccone [14] (2002 年)

II 相

ZD0437

47(MR12%)

6.7 ヶ月

2.5 ヶ月

Fizazi [15] (2003 年)

II 相

L-OHP+Raltitrexed

15

20%

44 週

27 週

Porta [16] (2005 年)

II 相

L-OHP+Raltitrexed

140%

3.5 ヶ月

1.9 ヶ月Fennell [17] (2008 年)

II 相

CPT-11+MMC+CDDP

10

30%

7.3 ヶ月

7.3 ヶ月

Sorenson [18](2007 年)

II 相

MTA

28

21%

294 日

147 日

MTA+CBDCA

11

18%

258 日

222 日

MTA

123

19.2%

8.64 ヶ月

3.81 ヶ月

BSC

120

1.7%

9.76 ヶ月

1.51 ヶ月

Jassem [19] (2006 年)

III 相

P<0.001
Janne [20] (2006 年)

Ulrich [21] (2007 年)

EAP

EAP

P=0.7036

P=0.0002

MTA

91

5.5%

4.1 ヶ月ND

MTA+CDDP

96

30.0%

7.6 ヶ月

ND

MTA

396

12.1%

ND(58.1%)

4.9 ヶ月MTA+CDDP

151

23.8%

ND(67.9%)

7.4 ヶ月MTA+CBDCA

285

16.8%

ND(65.5%)

6.9 ヶ月MTA を含む化学療法既治療例
Serke [22] (2006 年)

II 相

L-OHP +/- GEM

18(MR22%)ND

ND

Zucali [23] (2008 年)

II 相

GEM+VNR

30

10%

10.9%

2.8 ヶ月＊ 表２脚注：
EAP, expanded access program; BSC, Best supportive care(症状緩和療法);
CDDP, Cisplatin(シスプラチン); CBDCA, carboplatin(カルボプラチン);
MTA, Pemetrexed(ペメトレキセド); L-OHP, Oxaliplatin(オキザリプラチン);
CPT-11, Irinotecan(イリノテカン); MMC, Mitomycic C(マイトマイシン C);
GEM, Gemcitabine(ゲムシタビン); VNR, vinorerbine(ビノレルビン);MR, minor response; ND, not determined#全生存期間: カッコ内は 1 年生存率

表３、悪性胸膜中皮腫に対する分子標的剤の効果(主な第 II 相試験の要約)
発表者

薬剤

作用機序

症例数

奏功率

全生存期間

無増悪生存

中央値#

期間中央値##

シグナル伝達阻害剤
Mathy

Imatinib

BCR-ABL/c-KIT/PDGFR チ[27](2005 年)
Ramaswamy

0%

398 日

63 日

43

4.7%

6.8 ヶ月

2.6 ヶ月

63

0%

10 ヶ月

2 ヶ月

40

0%

230 日

ND

9

(MR36%)

ND

ND

47

11%

10.0 ヶ月

4.1 ヶ月51

4%

10.7 ヶ月

3.7 ヶ月ロシンキナーゼ阻害
Gefitinib

EGFR チロシンキナーゼ阻[28](2005 年)
Garland25

害Erlotinib

EGFR チロシンキナーゼ阻[29] (2007 年)

害

血管新生阻害Baas

Thalidomide

機序不明[30] (2005 年)(VEGF 阻害等)

Kindler

Semaxinib

VEGFR チロシンキナ[31] (2001 年)(SU5416)

ーゼ阻害

Jahan

Vatalanib

VEGFR/PDGFR チロ[32] (2006 年)(PTK787/ZK222584)

Janne

Sorafenib[33](2007 年)

シンキナーゼ阻害
VEGFR/PDGFR/Flt-3(及び RAF/c-KIT)チロ
シンキナーゼ阻害

Karrison

抗 VEGF 抗体

Bevacizumab[34](2007 年)

CDDP+GEM

55

22%

14.7 ヶ月(57%)

6.0 ヶ月(14%)

CDDP+GEM+Bevacizumab

53

25%

15.6 ヶ月(59%)

6.9 ヶ月(17%)(HR1.13; P=0.91)(HR0.94; P=0.88)＊ 表３脚注：PDGFR, platelet-derived growth factor receptor(血小板由来増殖因子受容体)
EGFR, epidermal growth factor receptor(上皮成長因子受容体)
VEGFR, vascular endothelial growth factor receptor(血管内皮細胞増殖因子受容体)
VEGF, vascular endothelial growth factor(血管内皮細胞増殖因子)
MR, minor response; ND, not determined#全生存期間: カッコ内は 1 年生存率##無再発生存期間: カッコ内は 1 年生存率

2-2, 手術と集学的治療・比較的早期の I-II 期や一部の III 期の患者さんには、手術も考慮されます。しかしながら、手術を行っても再発率が高いことと手術の体への負担が大きいことから、手術を行うかどうかは慎重に決める必要があります。
・現在、一般的に胸膜中皮腫の根治手術として行われているのは、腫瘍の存在する側の肺と胸膜を全部一塊に摘出する“胸膜肺全摘徐術”といわれる方法です。この方法では、胸膜をすべて取り除くために、肋骨、心膜や横隔膜等も部分的に切除する必要があり、体への負担は非常に大きくなります。一方で、肺を残して胸膜だけを取り除く胸膜切除術も行われますが、完全に胸膜を切除することは困難です。
・手術で完全に腫瘍を取り除けたとしても再発率が高いため、体力が許せば手術後に放射線治療も考慮します。最近では、手術前に抗がん剤治療を行って、その後に手術、そして手術後に放射線治療を行う、という厳しい治療法も試みられていますが、体への負担が非常に大きいために慎重に考える必要があります。詳しいことについては、専門家向けの以下の文章を参考にしてください。
多くの固形腫瘍と同様に悪性胸膜中皮腫においても手術が治癒を目指す上での最も有効な治療法ではあるが、手術単独での予後は極めて不良であり予後改善のためには化学療法や放射線治療を加えた集学的治療(bi-modality または tri-modality therapy)が必要と認識されている[35, 36]。但し、現時点では技術的に完全切除可能と考えられる胸膜中皮腫症例に手術を行った方が良いとの信頼性の高いエビデンス evidence は存在せず、手術は“標準療法”として臨床実地で推奨されるものではない[37-39]。例えば Flores らは
1990-2005 年に Memorial Sloan-Kettering Cancer Center(MSKCC)で診断された 945
例の悪性胸膜中皮腫症例を解析し、多変量解析で上皮型(HR=0.59[0.46-0.71])等とともに手術を試行すること(HR=0.75[0.62-0.91]; P=0.003)が良好な予後予測因子であることを示した[40]が、このような後ろ向きの解析結果をもって“手術が勧められる”と結論付
けることはできない[41]。英国では現在、切除可能悪性胸膜中皮腫症例に対して化学療法と放射線治療に加えて根治手術を行なったほうが良いか否かを検証するランダム化試
験(MARS, mesothelioma and radical surgery)[42]が行なわれており、その結果が期待される。
1, 手術方法と手術適応
悪性胸膜中皮腫に対する手術方法には、胸膜と肺を en bloc に切除する胸膜肺全摘除術(extrapleural pneumonectomy, EPP) と 胸 膜 の み を 切 除 す る 胸 膜 切 除 / 剥 皮 術(pleurectomy/decortication, P/D)がある。理論的には胸膜や胸腔内に腫瘍が限局していれば胸膜切除により腫瘍の完全切除が可能であるが、実際には局所浸潤傾向の強い胸膜中皮腫において肺を残して腫瘍を完全切除することは困難である。従って P/D はあくまでも症状緩和目的で行なわれる姑息的な手術[43, 44]であり、根治を目指すための“標準的”術式は EPP であるとされている[45]。
しかしながら EPP は単なる肺全摘除術とは比較にならない大きな侵襲を伴う術式であり、1990 年代前半までは 10%以上という極めて高い手術関連死亡率 (31% [46]や 15%

[47]])が報告されていた。その後の適切な症例選択や手術および周術期管理の向上等[48]により手術の危険性は改善されたものの、最近の報告でも手術関連死亡は 5%程度と依然として高い(表４)[49-57]。これに対して P/D は EPP と比べて手術侵襲が低く、手術関連
死亡も 5%以下である一方で腫瘍残存の可能性が高い上に術後に肺が残存するために術後患側の片側全胸郭照射を行うことが困難になる。両術式のランダム化比較試験が存在しないために厳密なエビデンスに基づいて両術式の優劣を論じることは不可能であるが、少数の後ろ向きの検討[53-57]を見る限り EPP が生存期間中央値において P/D より優れている、とは言い難い。しかしながら術後生存期間の中央値としては EPP と差がな
くても P/D はあくまでも姑息的手術と捕らえるべきであり、治癒を目指すなら EPP が選択されるべき術式であろう。重要なことは EPP により治癒や長期生存が期待できる症例(上皮型で I-II 期症例など)をいかに選択するであり、そのためには厳格な術前評価が必要である。例えば術前の進行度評価は画像診断だけでは不十分であり、我々の施設では EPP 適応症例には術前に縦隔鏡検査･対側胸腔鏡検査および腹腔鏡検査を行なって、縦隔リンパ節転移、対側胸腔内進展あるいは中皮腫の対側同時発生、あるいは腹腔鏡内進展を除外している[58]。
2, 手術(EPP)を含む集学的治療
悪性胸膜中皮腫で治癒を目指すならば手術(EPP)を含む集学的治療が必要になるが、集学的治療のうち，手術を先行させて術後に補助療法(化学療法や放射線治療)を追加する
方法は，比較的良好な成績をもたらすことが報告されている[49, 50]。特に EPP 後の患
側胸郭全体に放射線照射を行う片側全胸郭照射(hemithoracic-radiation, H-RT)は、局所再発予防に効果があるとされている。これまでに報告された最も大規模な研究はSugarbaker らによる 183 例の後ろ向きの研究(1999 年)で、EPP 後に化学療法と H-RTを追加することにより比較的良好な成績(全生存期間中央値 19 ヶ月、術後 2 および 5 年
生存率 38％および 15％)が得られたとしている[49]。一方，Rusch らが 2001 年に報告した前向きの第 II 試験では，EPP 後に H-RT を追加し、同様に比較的良好な成績(全生存
期間中央値 17 ヶ月、術後 3 年生存率 27％)が報告され、特に I-II 期に限ると全生存期間
中央値は 33.8 ヶ月であった(表５)[50]。このような結果は術後の H-RT の有用性を示唆するものではあるが、依然として EPP 術後の予後は良好とは言えず、特に III-VI 期症
例は極めて不良(全生存期間中央値 10 ヶ月[50])であり、切除可能悪性胸膜中皮腫の治療
成績向上のためには更なる治療法の進歩が不可欠である。
近年では術後の H-RT に加えて術前導入化学療法(induction chemotherapy, IT)を行う
ことによる予後改善が試みられ、MTA 出現以前には CDDP と GEM の併用化学療法が多く用いられてきたいくつかの前向き試験が報告されている(表５)[60-63]。これらの試
験では CDDP/GEM-->EPP-->H-RT の組み合わせにより全生存期間が 20 ヶ月を超えつ
つあり、このような術前 IT と術後 H-RT の組み合わせた“tri-modality therapy”が現在のところ集学的治療の“標準的”な組み合わせとみなされている。
た だ し MTA の 出 現 に よ っ て 進 行 悪 性 胸 膜 中 皮 腫 に 対 す る 標 準 化 学 療 法 はCDDP+MTA で あ る こ と か ら 、 集 学 的 治 療 に お い て も 術 前 導 入 化 学 療 法 と し て
CDDP+MTA がより望ましいと考えられ現在世界中で臨床試験が進行中である。現在のところ術前 CDDP+MTA と EPP そして術後 H-RT の安全性と効果に関しては限られた報告しかなく、2007 年の ASCO でトロントグループの後ろ向きの検討結果[64]と北米の多施設共同第 II 相試験の中間解析結果[63]が報告されたのみである。前者では術前導入
療法(約半数が CDDP+MTA)後の EPP による完全切除率が 77%(56 例中 43 例)で手術関連死亡率は 6.7%、術後 H-RT に進むことができた症例は 57%(50Gy 以上照射できた症
例は 45%)であった[64]。また後者では、75 例の適格症例のうち，術前導入化学療法(CDDP+MTA を 4 コース、奏効率 29％)後に EPP を完遂できたのは 50 例(67％)，更にEPP 後に H-RT を開始することができたのはわずか 42 例(56％)のみであった[63]。
3, 今後の展望
悪性胸膜中皮腫に対する治療法は MTA の出現により大きな進歩を遂げたが、初回化学療法後の 2nd-line 化学療法や EPP を含む集学的治療など、まだまだ課題が多い。悪性
胸膜中皮腫治療法の更なる進歩を目指して、平成 18 年度文部科学省科学技術振興調整費“アスベスト関連疾患への総括的取り組み”の一環として、全国規模の臨床試験を行うことになった。現在 MTA を含まない化学療法既治療例に対する 2nd-line 化学療法についての“ペメトレキセドを除く化学療法による前治療歴のある切除不能悪性胸膜中皮腫を対象としたシスプラチン・ペメトレキセド併用療法の第 II 相臨床試験”と、切除可能症例に対する集学的治療についての“切除可能悪性胸膜中皮腫に対するペメトレキセドを含む集学的治療に関する妥当性試験(feasibility study)”が開始されている(表６)。臨
床試験の詳細については中皮腫臨床試験センターのホームページ(http://www.hyo-med.ac.jp/department/jmrc/)を参照のこと。切除可能症例に対する
EPP を含む集学的治療の臨床試験立案に先立って、我が国での悪性胸膜中皮腫に対する
EPP の現状を把握するために、
2007 年に日本全国 69 施設にアンケート調査を実施した。
このうち 61 施設から回答があり、その結果 2006-2006 年の 5 年間に当該施設で施行された EPP の総件数は 171 件であり、手術関連死亡率はわずか 0.6%であり生存期間中央
値 も 23 ヶ 月 と 良 好 な 成 績 で あ る こ と が 判 明 し た [66] 。 こ の 結 果 に 基 づ い て
CDDP+MTA-->EPP-->H-RT からなる集学的治療の前向き臨床試験を計画し、そのfeasibility を検証することとした。現時点では悪性胸膜中皮腫に対する EPP も EPP を含む集学的治療も、臨床的有用性の確立していない“実験的”治療であり、このような臨床試験を通じて安全性や効果を検証することにより、新たな治療法の確立を目指すべきであると考えられる。

表４、悪性胸膜中皮腫に対する胸膜肺全摘除術(EPP)を含む最近の主な手術成績の要約(すべて後ろ向きの研究であり、重複報告は最新の報告のみ表示)
著者

術式

症例数

手術関連

全生存

多変量解析による有意な予後因子

死亡率

中央値

2/5 生率(HR[95%信頼区間]と P 値)

3.8%

19 ヶ月

35%/15%・非上皮型: HR3.0[2.0-4.5]; P<0.0001

EPP のみSugarbaker

EPP

183

[49] (1999 年)

・切除断端陽性: HR1.7[1.2-2.6]; P=0.0082
・胸膜外ﾘﾝﾊﾟ節転移: HR2.0[1.3-3.2]; P=0.0026

de Perrot

EPP

50

8%

11 ヶ月

24%(3 年)・縦隔ﾘﾝﾊﾟ節転移: HR[1.1-5.2]; P=0.04

EPP

105

6.7%

14.5 ヶ月

31%(2 年)・縦隔ﾘﾝﾊﾟ節転移: HR1.7[1.0-2.8]; P=0.04

EPP

100

8%

10.2 ヶ月

26/19%(2/3 年)

・ﾘﾝﾊﾟ節転移: HR1.85[1.14-3.01]; P=0.013

14 ヶ月

32/21%(2/3 年)

・男性: HR3.16[1.34-7.46]; P=0.009

ND

ND

・肉腫型: HR4.15[1.88-9.16]; P=0.000[50] (2007 年)
Edwards[51] (2007 年)
Rice[52] (2007 年)

EPP+術後 IMRT(63 例)
EPP のみ(37 例)

EPP と P/D
Aziz

EPP

64

9.1%

13 ヶ月*

0%(3 年)*[53] (2002 年)

P/D

47

0%

14 ヶ月

55%(1 年)

*EPP に術後化学療法を加えると予後改善(生存期間中央値 35 ヶ月; 3 年生存率 48%)

NS
Martin-Ucar

EPP

45

8.9%

15 ヶ月

53%(1 年)[54] (2007 年)

P/D

12

8.3%

16 ヶ月

55%(1 年)

#縦隔リンパ節転移陽性症例のみの検討

P=0.4
Okada

EPP

31

3.2%

13 ヶ月

33%(3 年)

・非上皮型: HR2.922[1.366-6.249]; P=0.0057[55] (2008 年)

P/D

34

0%

17 ヶ月

24%(3 年)

・III-IV 期: HR2.792[1.459-5.343]; P=0.0019

P=0.9220266

6.3%

10.7 ヶ月

Schipper合計[56] (2008 年)

EPP

73

8.2%

16.0 ヶ月

61%/14%

totalP/D

100%17.2 ヶ月

35%/ND

subtotalP/D

34

2.9%

8.1 ヶ月15%/ND

14 ヶ月

12%(5 年)

663

6%・P/D 施行: HR1.498[0.806-2.786]; P=0.2011

・非上皮型: HR1.3[1.11-1.60]; P<0.001

Flores

合計[57] (2008 年)

EPP

385

7%

12 ヶ月

・III-IV 期: HR1.4[1.28-1.55]; P<0.001

P/D

278

4%

16 ヶ月

・集学的治療: HR0.45[0.38-0.54]; P<0.001

P<0.001

・EPP 施行: HR1.4[1.18-1.69]; P<0.001

試験デザイン
適格規準
治療計画

症例と内訳

CT
奏功率

EPP
完遂率
(死亡率)

H-RT
施行率

生存期間(全生存中央値)

ND

70%(R0)61%

EPP 施行例 17.0 ヵ月(3 生率 27%)

手術(EPP)-->術後放射線治療(H-RT)
Rusch

単施設第 II 相

88 例

[59]

・切除可能

・I-II 期 22%(2001 年)・EPPÆH-RT・上皮型 68%

・I-II 期 33.8 対 III-IV 期 10 ヶ月(11%)

術前化学療法(CT)-->手術(EPP)--> 術後放射線治療(H-RT)
Weder

単施設 Pilot

19 例

[60]

・T1-3, N0-2, M0

・N2 症例なし(2004 年)

・CDDP/GEM・上皮型 74%

32%

84%

32%

23 ヶ月(2 生率 37% )(無再発生存期間中央値 16.5 ヶ月)(0%)-->EPP-->H-RT
Flores

単施設 Feasibility

19 例

[61]

・III-IV 期

・III-IV 期のみ(2006 年)

・CDDP/GEM-->EPP--->H-RT

26%

42%

42%

・EPP 施行例 33.5 対(0%)(IV 期 32%)

EPP 非施行例 9.7 ヶ月(P<0.01)・上皮型 74%

Weder

多施設 Feasibility

61 例

[62]

・T1-3, N0-2, M0(2007 年)

・CDDP/GEM

74%

59%

19.8 ヶ月

・I-II 期 62%

61%(R0)(開始)

・EPP 施行例 23 ヶ月

・上皮型 69%(2.2%)

ND

・上皮型 21.9 対非上皮型 11.1 月(無再発生存期間中央値 13.5 ヶ月)-->EPP-->+/-H-RT
Rea

単施設 Feasibility

21 例

[63]

・I-III 期

・I-II 期 24%(2007 年)・CBDCA/GEM

・上皮型 95%

33.3%

80.9%

71.4%

22.5 ヶ月(2/3/5 生率 52/33/19%)
・EPP 施行例 27.5 ヶ月(0%)(2/3/5 生率 59/41/24%)(無再発生存期間中央値 16.3 ヶ月)-->EPP-->H-RT
Krug

多施設第 II 相

75 例

[64]

・T1-3, N0-2, M0

・I-II 期 51%(2007 年)

・CDDP/MTA・上皮型 80%-->EPP-->H-RT

19 ヶ月

29.3%

67%
(ND)

71.4%

16.6 ヶ月(2 生率 34%)
・I-II 期 17.3 対 III-IV 期 16.3 月
・上皮型 17.3 対非上皮型 13.8 月(無再発生存期間中央値 13.1 ヶ月)

表６、平成 18 年度文部科学省科学技術振興調整費“アスベスト関連疾患への総括的取り組
み”：臨床試験の概要
種類

主な適格規準プロトコール治療

評価項目
主要

予定
副次的

症例数

切除可能悪性胸膜中皮腫に対するペメトレキセドを含む集学的治療に関する妥当性試験(feasibility study)
Feasibility 試験・切除可能症例

CDDP(60mg/m2)+

完全切除率

治療完遂率

・T0-3/N0-2/M0

MTA(500mg/m2) 3 ｺｰｽ

治療関連死亡率

有害事象発生率・年齢 20-75 歳-->EPP-->H-RT(54Gy)

40 例

無再発生存率(2 年)

・PS0-1

全生存率(2 年)
奏功率

ペメトレキセドを除く化学療法による前治療歴のある切除不能悪性胸膜中皮腫を対象としたシスプラチン・ペメトレキ
セド併用療法の第 II 相臨床試験
第 II 相試験

・MTA を除く化学療法既治療例・年齢 20-75 歳
・PS0-1

CDDP(60mg/m2)+
MTA(500mg/m2) 6 ｺｰｽ迄無増悪生存期間

奏功率
有害事象発生率
全生存期間

40 例

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