第1回 腫瘍・血液内科勉強会

貧血（再生不良性貧血と発作性夜間血色素尿症）

平成27年6月18日

造血幹細胞

造血機構
骨髄系幹細胞

リンパ系幹細胞
骨髄芽球

前赤芽球

単芽球
巨核芽球

骨髄リンパ芽球

前骨髄球

骨髄球

骨髄球

骨髄球

後骨髄球

後骨髄球

後骨髄球

巨核球

赤芽球

脱核

網状赤血球

Ｙ赤血球

単球

好中球

好塩基球 好酸球

血小板

Ｙ

末
梢
血Ｙ

Ｂ細胞

Ｔ細胞

貧血の定義l ヘモグロビンの構造

ヘム：2価の鉄原子を有するポルフィリン誘導体

グロビン：α・βサブユニットからなるポリペプチド

v 貧血とは、「単位容積の血液中に含まれているヘモグロビン（Hb）量の減少」
成人男性で13g/dl未満、成人女性で12g/dl未満が貧血の指標。
（ただし妊婦や幼児では11g/dl未満）

貧血の症状l 疲労感

l 顔色不良l 食欲不振l 動悸l 下腿浮腫
l 息切れ

その他、37℃前半の微熱、頭痛、耳鳴り、めまい、冷え性（寒がり）等も。

赤血球産生過程と貧血
腎性貧血

エリスロポエチン

慢性疾患

エリスロポエチン受容体

造血幹細胞

赤芽球
前駆細胞

赤芽球

網赤血球

ヘモグロビン合成障害
再生不良性貧血

赤血球

赤血球の破壊赤血球の喪失赤芽球癆
鉄欠乏性貧血骨髄異形成症候群

鉄芽球性貧血DNA合成障害サラセミア

巨赤芽球性貧血

溶血性貧血
PNH
AIHA
TTP等

出血

発症機序による貧血の分類
分 類
造血幹細胞・前駆細胞の異常

赤血球産生の低下

赤芽球の増殖障害（DNA合成障害）

赤血球の分布異常
出血

再生不良性貧血(AA)、骨髄異形成症候群(MDS)
赤芽球癆
ビタミンB12欠乏、葉酸欠乏

赤芽球の成熟障害（ヘモグロビン合成障害）

ヘムの合成障害：鉄欠乏性貧血・鉄芽球性貧血
グロビンの合成異常：サラセミア

エリスロポエチン産生低下

腎性貧血、慢性疾患に伴う貧血

造血巣の減少赤血球破壊の亢進（溶血性貧血）

代表的疾患

造血器腫瘍、癌の骨髄転移

赤血球自体の異常

遺伝性球状赤血球症、発作性夜間血色素尿症(PNH)

赤血球以外の異常

自己免疫性溶血性貧血(AIHA)､溶血性尿毒症症候群(HUS)、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、播種性血管内凝固症候群(DIC)

脾腫を伴う疾患

肝硬変、Banti症候群
外傷、消化管・婦人科疾患

赤血球指数とは
l ヘモグロビンの構造

MCV：平均赤血球容積（80-100 fl）

Ht （%）
赤血球数（106/µl)

X 10

MCH：平均赤血球血色素量（26-32 pg）

Hb （g/dl）
赤血球数（106/µl)

X 10

MCHC：平均赤血球血色素濃度（32-35 %）Hb （g/dl）
Hb （%）X 100

MCV・網赤血球に基づく貧血の鑑別
MCV（fl）< 8080 〜 100

> 100

貧血の型

小球性貧血

鑑別診断

網赤血球数上昇サラセミア

網赤血球数正常〜低下

鉄欠乏性貧血鉄芽球性貧血慢性疾患に伴う貧血

網赤血球数上昇

溶血性貧血：自己免疫性・遺伝性・発作性夜間
血色素尿症(PNH)等
出血後の回復期

網赤血球数正常〜低下

腎性貧血
慢性疾患に伴う貧血
再生不良性貧血(AA)・赤芽球癆
造血器悪性腫瘍
癌の骨髄転移網赤血球数上昇＊

溶血性貧血
出血後の回復期

網赤血球数正常〜低下

巨赤芽球性貧血：ビタミンB12欠乏・葉酸欠乏
肝疾患・アルコール中毒
甲状腺機能低下症
骨髄異形成症候群(MDS)

正球性貧血

大球性貧血

＊MCVの大きい網赤血球が急激に増加すると大球性貧血となる。

貧血の確定診断の進め方
l小球性貧血（MCV<80）86 2005/2006

小球性貧血正常・増加血清フェリチン(またはTIBC)

血清鉄(TIBC 正常・低下)

正常
または増加

ヘモグロビン
電気泳動

サラセミア

HbF

骨髄鉄染色低下低下

Ringed sideroblastあり

鉄芽性貧血

慢性疾患の貧血，無トランスフェリン血症など
鉄欠乏性貧血(TIBC 増加)

(MCV＜83 fl)

異常あり(≦10ng/ml)

陽性
増加

温式抗体

温式自己免疫性溶血性貧血

冷式抗体(IgM)，寒冷凝集素

冷式自己免疫性溶血性貧血
発作性寒冷血色素尿症

貧血(またはTIBC)

低下(TIBC 増加)

(MCV＜83 fl)l 正球性貧血（MCV 80-100）(≦10ng/ ml)増加

正球性貧血網赤血球数

鉄欠乏性貧血陽性

クームス試験

2.0%

ハプトグロビン↓・I- Bil↑
・LDH↑
増加

あり
陰性なし

温式抗体

温式自己免疫性溶血性貧血

冷式抗体(IgM)，寒冷凝集素

冷式自己免疫性溶血性貧血

冷式抗体(IgG)，DL 抗体

発作性寒冷血色素尿症

赤血球 CD55/ CD59 欠損・ハム試験(＋)

発作性夜間血色素尿症

赤血球酵素測定(MCV:83〜100 fl)

G6PD 欠如

G6PD 欠乏症

Pyruvate kinase 欠如

Pyruvate kinase 欠乏症

球状赤血球

赤血球形態
出血あり

食塩水脆弱性試験陽性

楕円赤血球

遺伝性楕円赤血球症

破砕赤血球

微小血管障害性溶血性貧血

標的赤血球

出血性貧血

Hb

ハインツ小体分析

正常
MRIまたは生検増加なし(≦2.0%)

遺伝性球状赤血球症

脂肪髄

サラセミア
不安定ヘモグロビン症
ヘモグロビン異常症

再生不良性貧血

白血病細胞，異常細胞の存在

白血病，悪性リンパ腫，骨髄腫，癌の骨髄転移など

骨髄像

過形成，異形成

骨髄異形成症候群

EPO

Dry tap

骨髄線維症

赤芽球のみ低形成

赤芽球癆，腎性貧血など

増加なし(≦2.0%)

骨髄像

白血病細胞，異常細胞の存在

白血病，悪性リンパ腫，骨髄腫，癌の骨髄転移など

過形成，異形成

骨髄異形成症候群

Dry tap

骨髄線維症

l 大球性貧血（MCV>100）
赤芽球のみ低形成

赤芽球癆，腎性貧血など
(−)

(＋)
大球性貧
血

血液 B12低下
葉酸低下(−) 骨髄像(＋)

胃内視鏡にて 萎縮性胃炎

巨赤芽球(−)(＋)

吸収障害によるビタミンB12欠乏性
巨赤芽球貧血悪性貧血

肝機能・腹部エコー機能低下・脾腫

肝障害による貧血

甲状腺機能機能低下

甲状腺疾患による貧血

溶血検査

異常あり

溶血性貧血

薬剤投与

薬物による巨赤芽球性貧血

巨赤芽球(＋)

骨髄異形成症候群など

2  

葉酸欠乏性巨赤芽球性貧血

貧血の鑑別に用いられる検査
１．末梢血液検査
血算・赤血球指数・血液像
２．生化学検査
血清鉄・UIBC・フェリチン、ビタミンB12・葉酸
溶血所見：LDH・間接ビリルビン上昇、ハプトグロビン低下
肝機能（ウイルス抗原・抗体含む）、腎機能（エリスロポエチン含む）
甲状腺機能：TSH・FT3・FT4
３．自己抗体直接・間接クームス試験（抗内因子抗体・抗胃壁細胞抗体）
４．画像検査脾腫、悪性腫瘍、脂肪髄化５．その他の特殊検査
骨髄検査、赤血球CD55/CD59測定、ヘモグロビン分析（HbF）

貧血で見られる様々な赤血球形態
l 球状赤血球l 楕円赤血球l 菲薄赤血球

遺伝性球状赤血球症
自己免疫性溶血性貧血
微小血管症

遺伝性楕円赤血球症
骨髄異形成症候群
鉄欠乏性貧血鉄欠乏性貧血慢性炎症性疾患の貧血

l 標的赤血球l 涙滴赤血球l 破砕赤血球l マラリア原虫

サラセミア、閉塞性黄疸鉄芽球性貧血鉄欠乏性貧血骨髄線維症
骨髄の線維化TTP、HUS、薬剤性
行軍血色素尿症

三日熱
熱帯熱マラリアl 正常赤血球

後天性骨髄不全症候群
新規発症5-10/10万人：血液内科領域
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

貧血鑑別のポイント   
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その他の貧血大部分：総合内科・免疫内科領域

再生不良性貧血（AA）
Aplastic anemia: AA

疾患の特徴・定義
l 末梢血でのすべての血球の減少（汎血球減少）と骨髄の細胞密度の低下（低形成）を特徴とする一つの症候群。骨髄に芽球や細網線維の増加がみられないことも診断に必須の条件である。
l 他の疾患を除外することによって初めて再生不良性貧血と診断することができる。
l 病気の本態は「骨髄毒性を示す薬剤の影響がないにもかかわらず、造血幹細胞が持続的に減少した状態」ということができる。
再生不良性貧血：診療の参照ガイド（平成22年改訂版）

【疫学】 臨床個人調査票による解析（2006年）では、患者数は約11,000人、年間発症頻度は6人/100万人前後であった。
男性：女性1：1.5と女性が多い。20歳代と60～70
歳代にピークがある。

【症状】 貧血症状・出血傾向・発熱（感染症）《参考》難病情報センターHP：http://www.nanbyou.or.jp/

病型分類
Ⅰ. 先天性1. Fanconi貧血
2. Dyskeratosis congenita
3. その他
Ⅱ. 後天性
1. 一次性（特発性）
2. 二次性（薬剤、化学物質、放射線など）
3. 特殊型
・肝炎後再生不良性貧血
・再生不良性貧血-PNH症候群

発症機序

特発性再生不良性貧血

造血幹細胞自身の質的異常

免疫学的機序による造血幹細胞の傷害造血幹細胞自身の異常とする根拠• 後に染色体異常が検出される。
• 骨髄異形成症候群(MDS)･急性骨髄性白血病(AML)に移行する例がある。

• MDSの中に、AAと区別できない血液及び骨髄所見を呈する例がある。

免疫学的機序によるとする根拠• 一卵性双生児の健常ドナーから移植前処置なしに骨髄を移植した場合、約半数にしか造血の回復が得られない。

• 抗ヒト胸腺細胞免疫グロブリン（ATG）やシクロスポリンな
どの免疫抑制療法が奏効する。

• シクロスポリンの減量によって再生不良性貧血が再燃し、増量によって再寛解に至る例がある。

再生不良性貧血の診断
患者の訴え：貧血症状、出血傾向、感染に伴う発熱
末梢血液像： 正球性貧血(Hb<10g/dl)、網赤血球絶対数が正常ないし減少
血小板減少(<10万/µl)
白血球減少：好中球減少(<1500/µl)、リンパ球比率の上昇
骨髄像： 造血細胞成分の減少、リンパ球比率の上昇
脂肪髄化(MRIでも確認)
他の骨髄造血能低下をきたす疾患を除外：
特に骨髄線維症･低形成性骨髄異形成症候群･PNH・骨髄癌腫症など
鉄代謝所見： 血清鉄値上昇
不飽和鉄結合能低下
診断確定
薬剤歴、既往歴、職業歴の聴取
病型決定重症度分類（平成16年度修正）Stage 5 最重症

好中球 200/μL未満に加えて､以下の１項目以上を満たす
網赤血球血小板Stage 4 重 症

以下の２項目以上を満たす
網赤血球好中球血小板Stage 3 やや重症60,000/μL 未満
1,000/μL 未満
50,000/μL 未満

以下の２項目以上を満たす
網赤血球
好中球
血小板

Stage 1 軽 症

20,000/μL 未満
500/μL 未満
20,000/μL 未満

以下の２項目以上を満たし､定期的な赤血球輸血を必要とする
網赤血球
好中球
血小板

Stage 2 中等症

20,000/μL 未満
20,000/μL 未満

60,000/μL 未満
1,000/μL 未満
50,000/μL 未満

上記以外のもの*定期的な赤血球輸血とは毎月２単位以上の赤血球輸血が必要なときを指す｡

治療
1. 支持療法① 輸血（赤血球輸血、血小板輸血、顆粒球輸血）② 造血因子（G-CSF）③ 鉄キレート療法
2. 造血回復を目指した薬物療法① 免疫抑制療法② 蛋白同化ステロイド療法③ 造血幹細胞移植

（プリモボラン®）

再生不良性貧血：診療の参照ガイド（平成22年改訂版）

再生不良性貧血：診療の参照ガイド（平成22年改訂版）

再生不良性貧血：診療の参照ガイド（平成22年改訂版）

®
サイモグロブリン
antithymocyte globulin：ATGサイモグロブリン®（ATG）
l ウサギ血液由来の抗ヒト胸腺細胞(T細胞)ウサギ免疫グロブリン

l 効果または効能
1. 中等症以上の再生不良性貧血
2. 造血幹細胞移植の前治療
3. 造血幹細胞移植後の急性移植片対宿主病
4. 腎移植後の急性拒絶反応の治療サイモグロブリンによるT細胞障害の機序①②① 補体経路の活性化② Fas/Fasリガンドを介したアポトーシスの誘導③ ATGによるT細胞のオプソニン化③

2. 輸血非依存率の推移

有効性

全血、赤血球、血小板のいずれかの輸血を1ヵ月以上実施しない状態（輸血非依存）にある患者数は、投与前の1例（3.6％）から12 例（46.2％）に増加した。
図

サイモグロブリン投与後の輸血非依存率の推移（％）
5046.2454035

輸血非依存率302522.220151050

3.6投与前（n＝28）

3.7
1ヵ月（n＝27）

3ヵ月（n＝27）

6ヵ月（n＝26）

サイモグロブリン投与期間●安全性

国内第II相臨床試験の結果より

副作用及び臨床検査値異常の発現率は、2.5mg/kg 群ではそれぞれ 100％（19/19 例）、94.7％（18/19 例）、3.75mg/0.01mL/kg、最大 0.3mL）を行うなど、適切な処置を行う 。

安全性

図 6. 主な副作用とその対策
副作用

初期

5│

20日

以降・時期
不明

主な症状

対 策

アナフィラキシー反応

ショック、呼吸困難、血圧低下、意識障害

予防：副腎皮質ステロイド、抗ヒスタミン薬
治療：気道確保、アドレナリン、ヒドロコルチゾン

インフルエンザ様症状

悪寒、戦慄、発熱

予防：副腎皮質ステロイド、抗ヒスタミン薬、解熱鎮痛薬
治療：ヒドロコルチゾン

血小板減少

出血傾向

血小板輸血（サイモグロブリン点滴静注終了後）

肝障害肝機能異常

原因薬剤の減量・休薬など

血清病

発熱、瘙痒、発疹、関節痛
蛋白尿、血小板減少

ヒドロコルチゾン、血小板輸血、湿布、消炎鎮痛薬など

感染症

発熱、咳など抗菌薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬の予防投与
および原因に応じてこれらの投与を追加、変更

間質性肺炎

息切れ、空咳、発熱

酸素吸入、ステロイドパルス療法など

リンパ増殖性疾患

発熱、リンパ節腫脹

リツキシマブなど

感染症

発熱、咳

原因に応じて、抗菌薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬などを投与

V ─ 1. 主な副作用とその対策（図 6）①過敏症
発症時期：初回または投与早期に、ショック、アナフィラキシー様症状、過敏症状、サイトカイン放出症候群（初回投与 3 〜 5 時間）が認められることがある。
臨床症状：インフルエンザ様症状、発疹、悪寒、戦慄、発熱、熱感、嘔吐、呼吸困難、喘鳴、低血圧または高血圧など対処方法：皮疹、消化器症状などアナフィラキシー反応が疑われた場合には、直ちにバイタルサインを確認する。
抗ヒスタミン 薬（ ジフェンヒドラミン 30mg/ 回 の 経 口 投 与 など）、 副 腎 皮 質 ステロイドを 投 与し、呼吸器症状がみられた場合には、0.1% アドレナリンの筋肉内注射（成人：通常 0.3 〜 0.5mL、小児：0.01mL/kg、最大 0.3mL）を行うなど、適切な処置を行う 5）。

②血清病
図 6.

主な副作用とその対策

好発時期：投与開始後 1 〜 2 週間

副作用
主な症状
対 策
臨床症状：発熱、瘙痒、発疹、関節痛、関節炎、軽度の蛋白尿、血小板減少など（血清補体レベルの低下で診断される）

対処方法：ウサギの異種蛋白に対する免疫反応であるが、血清病の臨床転帰は比較的良好で、多くは自然に消失す
ショック、呼吸困難、予防：副腎皮質ステロイド、抗ヒスタミン薬
アナフィラキシー反応
血圧低下、意識障害
治療：気道確保、アドレナリン、ヒドロコルチゾン
るか、支持療法の副腎皮質ステロイドを増量することにより改善する。血小板減少に対しては、血小板初期

輸血を必要とする場合がある。
悪寒、戦慄、発熱
インフルエンザ様症状

予防：副腎皮質ステロイド、抗ヒスタミン薬、解熱鎮痛薬
治療：ヒドロコルチゾン

関節痛や関節のこわばりは数日から数ヵ月持続することがある。湿布あるいは消炎鎮痛薬の投与で対処
出血傾向
血小板輸血（サイモグロブリン点滴静注終了後）
血小板減少を行う。
肝障害

肝機能異常

原因薬剤の減量・休薬など

代表的な投与スケジュール
図 1.

stage3 以上の再生不良性貧血患者に対する免疫抑制療法のレジメンモデル
免疫抑制療法開始時からの期間
1 2 3 4 5 6 7日

サイモグロブリン（ウサギ ATG）
副腎皮質ステロイドなど
シクロスポリン（CyA）
輸血■

Day1-5

1ヵ月

2ヵ月

3ヵ月

4ヵ月

5ヵ月

Day1（投与前）：試験投与（詳細Ⅱ-2参照）

Day1〜5：本投与

3.75mg/kg/日×5日間投与,点滴静注*（詳細Ⅱ-3参照）

1ヵ月間［1ヵ月で漸減中止］※アナフィラキシー様症状が認められ初回：mPSL1〜2mg/kg/日（静注/経口） た場合には適宜増量（詳細は図3参照）
5〜6mg/kg/日（経口）「目標トラフ値」
成人：150〜250,小児：100〜150 (ng/mL)［6〜12ヵ月で漸減中止］†（適宜）†：血小板数維持（赤血球）‡（適宜）‡：Hb 値の回復に応じて輸血患者背景に応じて投与する。
①G-CSF②抗菌薬③抗真菌薬④抗ウイルス薬

1年*点滴静注は6時間以上とし、できる限り12〜18時間かけて、緩徐に投与する。
*患者背景などを考慮し、必要に応じて2.5mg/kg/日の投与を行う。

（血小板）感染症予防対策■6ヵ月〜

目標：2 〜 3 万 /μL① G-CSF ［最大投与期間：3 ヵ月］② シプロフロキサシン（CPFX）等 **③ イトラコナゾール（ITCZ）等 **④ アシクロビル（ACV）
等*****：重症の好中球減少（100/μL未満）
または好中球100/μL未満に低下すると予想される場合は、予防投与が必要となる。
***：帯状疱疹を疑わせる疼痛が認められた場合には、速やかに投与する。
※感染症予防を目的とした抗真菌薬等の投与は日本では保険で認められていないが、海外では予防投与が推奨されている。

発作性夜間血色素尿症（PNH）
Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: PNH

疫学l 平成10年度の疫学調査では、推定有病者数は430人。年間発症頻度は、1-2人/100万人。20-60歳代に多く、男女比1:1。
l 日本では、約5人に1人が診断されてから10年以内に死亡。
また、診断後の平均生存期間は、日本では32.1年（欧米では19.4年）。
100

患者生存率（％）

80

年齢および性別を整合させた対象集団

6040
PNH患者
200051015
診断後の経過年数

2025発症機序
l 造血幹細胞におけるPIG-A遺伝子の後天的異常により発症。
l PIG-A遺伝子変異によりGPIアンカーの合成が障害され、補体からの攻撃を回避するため必要なCD59・CD55が欠損するため、補体が活性化した際に溶血する。

MAC（膜侵襲複合体）

CD55

GPIアンカー

CD59

GPI =グリコシルホスファチジルイノシトール； glycosylphospha0dylinositol補体とはl 肝臓で合成される免疫調節蛋白質。自然免疫系を構成する。

近位
補体

レクチン経路

古典経路

オプソニン化（貪食促進作用）

C3

第二経路
C3 + H2O:常時活性（慢性）免疫複合体除去

C3biC3b弱いアナフィラトキシン C3aC3-転換酵素

CD55

C5-転換酵素

終末
補体

C5
C5b C6C7C8C9C5aアナフィラキシー症状
炎症血栓症••••••

強力なアナフィラトキシン
遊走性炎症促進白血球活性化
内皮活性化
血栓形成促進CD59

C5b-9

膜侵襲複合体（MAC）
•••
•
••

細胞融解
炎症促進
血小板活性化
白血球活性化
内皮活性化
血栓形成促進

症状

溶血炎症
血栓症

l 同時に、再生不良性貧血（AA）と同様、免疫学的攻撃により正常造血幹細胞が減少し、PNH細胞の相対的割合は増加。造血不全（汎血球減少）を来しうる。
→ PNH幹細胞は、自己免疫を回避しやすい

l AAや骨髄異形成症候群（MDS）と病態が重なる部分もあり、まとめて後天性骨髄不全症候群と捉える。

PNH
急性白血病＊AAMDS＊日本ではPNHの2.9%

症状
血栓症
正常赤血球は補体制御因子によって補体の攻撃から保護されている

この補体制御因子が欠損すると、PNH赤血球は破壊される

腎不全
肺高血圧症

生命を脅かす合併症・症状

腹痛
補体活性化

呼吸困難
嚥下障害
正常な機能疲労
遊離ヘモグロビン/貧血
ヘモグロビン尿

一酸化窒素（NO）↓

勃起不全

QOLに著しく影響を与える症状

血漿遊離ヘモグロビン （µmol/l）

血漿遊離ヘモグロビン （µmol/l）

PNH病態とLDH・一酸化窒素（NO）との関係

R=0.5094, P<0.001
1001011000

10000

LDH

R=0.9529, P<0.0001
100101110100

NO消費量（µmol/l）• LDH値と遊離ヘモグロビン値に、強い相関関係がみられた– LDHは溶血の指標の一つ• 遊離ヘモグロビンとNO消費量＊にも、強い相関関係がみられた– 血漿中のヘモグロビンは還元型であり、NOとの反応性は高い＊他の溶血性貧血の6-10倍の消費量

溶血発作誘発因子
1. 感染症
2. 輸血
3. 手術
4. 妊娠・分娩（特にPNH血球が多い場合）
5. 寒冷
6. 過労
7. 過激な運動
8. ビタミンCや濃厚緑茶の大量摂取
9. 鉄剤投与
病名の由来となった早朝の肉眼的ヘモグロビン尿が起こる機序としては、夜間睡眠中に CO2や乳酸などが蓄積し、血液のpH が酸性に傾くことによって補体が活性化され、溶血が生じると考えられている。

一酸化窒素 (NO) の低下による影響• 平滑筋の緊張– 血管収縮 – 全身性および肺高血圧、勃起不全– 胃腸管の収縮 – 嚥下障害、腹痛• 血小板の活性化と凝集の促進– 血小板の過剰な活性化– 凝固系の亢進血栓症

PNHにおける血栓症§ 他の溶血性貧血では見られないPNH特異的な合併症。
§ 17%（国内）〜40%（海外）のPNH患者に発症する。
§ PNHの主な死因（40〜67%）。
§ 定型部位あるいは非定型部位に生じる。
§ 血栓発症までの中央値は2.3年。
血栓症イベントのタイプ

Hillmen P et al.
1995 (N=80)

Hillmen P et al.
2007 (N=195)

深部静脈血栓症（DVT）または肺塞栓症（PE）

33%

40%

脳血管障害（CVA）/心筋梗塞（MI）

16%

15%

定型静脈血栓塞栓症（VTE）
はPNHで最もみられるVTEである✓✓

非定型VTEは一般集団よりPNH患者集団でよくみられる✓✓

PNHにおける腎機能障害
n

PNH患者の66％（日本）は慢性腎臓病（CKD）を合併する。

n腎不全はPNH患者の死亡原因の約18%（日本）。
PNHにおける腎機能障害は、繰り返し遊離ヘモグロビンに暴露されること、かつヘモジデリンの沈着によって起こる。
− 日本人PNH患者のCKD有病率は海外のデータと類似（64%）− PNH患者さんにおける腎不全の有病率は、一般集団の6.6 倍
55.2

6050

患者の割合 (%)

n35.4

40302010.3

100Stage 3-5 CKD (n=3)

Stage 1-2 CKD (n=16)

No CKD (n=10)

国内第II相臨床試験（AEGIS試験）ベースライン

PNHにおける肺高血圧・呼吸困難§ PNH患者の約50%（海外）に肺高血圧を合併する。
§ PNH患者の66%（海外）に呼吸困難がみられる。
§ 原因は遊離ヘモグロビンによるNOの消費。
§ 呼吸困難と胸痛は血栓症の予測因子である。
3
胸部痛

Odds Ratio

2.5

呼吸困難

21.5
10.5
0
Symptoms Predictive of TE in PNH Patients

PNHにおけるQOLの低下
nPNH患者の96％に疲労が見られ、76%が日常生活に支障を来している。

n

原因は遊離ヘモグロビンによるNOの消費。

n

QOLを低下させる一連の症状は、血栓症の発症と関連している。

96100

患者の割合 (%)

80605766414740200

腹痛

呼吸困難 嚥下困難 勃起不全※

疲労

PNHの治療方針

®
エクリズマブ（ソリリス ）エクリズマブとは補体活性化経路

補体C5に対するヒト化モノクローナル抗体
C5からC5a・C5bへの開裂を阻害

MAC形成を阻止

溶血抑制＊近位補体の機能（オプソニン化など）には影響を与えない。

C5b-9
膜侵襲複合体（MAC）

投与方法

国内臨床試験（AEGIS試験）の概要§ 対象
継続的に輸血が必要な日本人のPNH患者29名§ 方法
髄膜炎菌ワクチンの接種を受けた患者さんに、ソリリス®600mgを1週間に1回ずつ4週投与後、5週時に900mgを1回投与し、その後900mgを2週に1回4週間投与。治療期間は12週間。

海外第III相継続投与試験の概要§ 対象
継続的に輸血が必要なPNH患者195名§ 方法
髄膜炎菌ワクチンの接種を受け、継続的にソリリス®を投与された患者およびプラセボからソリリス®に切り替えた患者の治療期間102週間時点での中間解析。

臨床効果（1）
溶血所見

臨床効果（2）
血栓症

腎機能障害

臨床効果（3）疲労感

別の臨床試験では、ヘモグロビン値に関係なく、「呼吸困難」も速やかに改善。

副作用

原則として、投与前に髄膜炎菌ワクチンの接種が必要。

医療費は？