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がん診療アップデート会場
開講の挨拶
⾼濱医師の講演堀内医師の講演⼯藤医師の講演杉本医師の講演

本⽇のテーマは、①乳がんの遺伝について、そしてその原因となる遺伝⼦であるBRCA遺伝⼦について、②遺伝性乳がん卵巣がん症候群（HBOC）の診療について、という流れでお話をします。
よく「乳がんって遺伝するんですか︖」と質問されます。それに対してわれわれ医療者は、「⼀部の乳がんが遺⽥中医師の講演伝に関連します」とお答えします。乳癌全体で遺伝に関連するのは約1割で、その原因となる遺伝⼦は様々です

⽣稲晃⼦さんの講演

卵巣がん症候群（HBOC）といわれるものの原因遺伝⼦となります。

が、BRCA1やBRCA2と⾔われるBRCA遺伝⼦の変異がそのうちの半数以上を占めています。これが遺伝性乳がん

閉講の挨拶

1番⽬の講演にもありましたが、BRCA遺伝⼦について簡単に説明します。
核の中には染⾊体というものがあり、それをひも解くと遺伝情報が組み込まれている遺伝⼦（DNA）というものがあります。その中の⼀部にこのBRCA遺伝⼦が含まれているのですが、BRCA遺伝⼦というのは乳がん（BReast CAncer）の頭⽂字からとって付けられた名前で、1994年に三⽊義男先⽣によって同定されました。
BRCA遺伝⼦の働き⽅ですが、⾊々な原因で損傷を受けた遺伝⼦は、通常はもとどおりに修復されるのですが、このBRCA遺伝⼦といものは、その遺伝⼦の修復に関連します。そして、このBRCA遺伝⼦の変異は、⼦孫に50％の確率で受け継がれる、常染⾊体優性遺伝という形で遺伝をします。
2013年5⽉に、アンジェリーナ・ジョリーさんが、両側乳腺切除⼿術を受たこと告⽩しました。「私の場合、乳がんの⽣涯罹患リスクは87％、卵巣がんが50％と推定されました。この現実に直⾯し、リスクを最⼩限に抑えるために積極的な⾏動を取ることにしました。」そしてその2年後、卵巣と卵管の摘出⼿術を受けたことを告⽩しました。「⼦宮がんになった家族はいなかったので、⼦宮は残すことにしました。」と⾔われていました。このことにより、世界的に遺伝性乳がん卵巣がん症候群（HBOC）が認知されることに⾄ったと思われます。
それよりも少し前の2007年、皆さんご記憶かと思いますが、「余命1ヶ⽉の花嫁」が発刊されました。実は、この⽅のお⺟さんが卵巣がんで亡くなっておられたということが後に分かりました。その当時は、HBOCの認識が無かったと思うのですが、おそらくこの⽅もHBOCでお亡くなりになったのではと考えられます。

BRCA遺伝⼦に変異がある場合、乳がんおよび卵巣がんの発症にどれぐらいのリスクがあるかと⾔いますと、乳がんの場合70歳を越えると⼤体7〜8割の⽅に乳がんが発症しています。卵巣がんでは70歳を越えると約半数の⽅に発症するということが⾔われております。
HBOCの特徴ですが、若年に発⽣する、家族内に集積する、トリプルネガティブ乳がんが多い、⽚側に複数回の乳がんができる、乳がんと卵巣がんが併発する、男性の場合は男性乳がんもしくは前⽴腺がんもしくは膵がんになる、というのが特徴です。
トリプルネガティブ乳がんというのは何かといいますと、乳がんにはいくつかのタイプ（サブタイプという）がありまして、トリプルネガティブ乳がんそのうちのひとつです。乳がんのホルモン受容体とHER2受容体がいずれも発現していない乳がんのタイプをトリプルネガティブ乳がんと⾔います。
このHBOCの可能性がある⽅に対しての介⼊としましては、適切なカウンセリングを⾏ったり、さらに希望される⽅には遺伝学的検査というものを⾏います。カウンセリングや遺伝学的検査を⾏うひとつの基準となるのが、例えば50歳以下で乳がんの診断を受けられたり、あるいは60歳以下でトリプルネガティブ乳がんと診断されたり、もしくは本⼈が乳がんとすでに診断されていて50歳以下で乳がんを発症した⾎縁者が1⼈以上いる、卵巣がんを発症した⾎縁者が1⼈以上いる、乳がん・膵がんを発症した⾎縁者が2⼈以上いる、⾼リスクの⺠族出⾝、男性乳がん、といった⽅々に対して、このような遺伝カウンセリングや遺伝学的検査を勧めるということが⾏われています。

⽇本⼈で先ほどの基準を満たす⽅に対して、BRCA遺伝⼦の変異があるかないかを実際に検査してみると、約3割にBRCA遺伝⼦の変異が⾒つかったということが報告されています。では、BRCA遺伝⼦に変異のある乳がんは、変異のない乳がんよりも予後が悪いんですか︖ということですが、実は予後に差はないと考えられております。
では、なぜ遺伝学的検査が必要なのでしょうか。BRCA遺伝⼦に変異あり、と診断された場合、①すでに乳がんを発症された⽅は、患側の術式は乳房温存可能でも切除を勧める、②健側のリスク低減⼿術または検診による早期発⾒、③新規薬剤（PARP阻害剤）が使⽤できる、といったことがあります。⼀⽅、まだ発症していない⽅に対しては、検診やリスク低減のために乳房切除をおこなったりします。では、どういった検診をするかということですが、①18歳から⽉1回⾃⼰触診する、②25歳から半年か年1回医師により視触診を受け、年1回MRI検査を受ける、③30歳から年1回マンモグラフィを受ける、④リスク低減乳房切除について話し合う、といったことです。
そして、我々主治医への相談だけでなく、カウンセリングや多職種による連携により、患者さんに対して助⾔をしたり⽀援をしていく必要があります。
PARP阻害剤というものについて説明します。正常細胞ではDNAは⼆本の鎖が絡まっていますが、⼀本が切断されている場合はPARPというもので修復をする、⼆本とも切断されている場合はBRCAで修復する、といった仕組みで遺伝⼦が修復されて細胞が⽣存します。では、BRCAに変異があるがん細胞に対して、PARP阻害剤というのがどういう形で有効なのかというと、BRCA変異があるがん細胞におきましては、まず正常なBRCAの働きがありませんので、DNAの修復機能が働きませんが、PARPの働きによってがん細胞の遺伝⼦が修復されますので、がん細胞は死なずに⽣き残ってしまいます。ここでPARP阻害剤を投与することにより、PARPの働きを抑ることで、がん細胞の遺伝⼦が修復されすにがん細胞が死にます。臨床試験では、BRCA遺伝⼦陽性HER2陰性転移性乳がんに対してリムパーザ®（オラパリブ）というPARP阻害剤を投与する⽅法と、主治医の選択による抗がん剤を投与する⽅法を⽐べると、リムパーザ®を投与した⽅が予後が良くなるというデータが報告されました。

この結果をもちまして、2018年7⽉にリムパーザ®が、がん化学療法歴のあるBRCA遺伝⼦変異陽性かつHER2陰性の⼿術不能または再発乳がんの治療薬として適応を拡⼤されました。
この薬剤についての開発の経緯ですが、まず1994年に初めてBRCA遺伝⼦が同定され、それから2019年に⾄るまで25年という四半世紀かかって、このような新しい薬がようやく我々の⼿元に届くのであります。
まとめですが、乳がんの⼀部（〜10％）は遺伝に関連します。そして、その多くがBRCA遺伝⼦が関連するHBOCです。患者さんやその⾎縁者の⽅がHBOCであることを知ることにより、治療・予防・検診を⾏う際の⼿がかりが得られます。⼀⽅、遺伝性ならではの問題を適切に⽀援する診療体制の整備も重要な課題であります。
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