大阪大学微生物病研究所 / Research Institute for Microbial Diseases

2018

微研NEWSLETTERとは…
微生物病研究所は1934年に大阪大学に設置され、「微生物病」をキーワードに、感染症や免疫系、がん研究分野における基礎研究を推進してきました。現在はこれらの研究分野に加え、遺伝子工学、ゲノム解析、環境応答など多様な分野の研究を展開しています。微研Newsletterは研究所における研究成果など研究所の「今」を皆さんにお伝えする冊子です。

Vol.

08
AutumnGroup A Streptococcus(GAS)(Flesh-eating bacteria)Contents

微研！探検！―秋深き 微研は何を するところ？

02

【特集】

04

【研究成果１】05【研究成果２】劇症型A型レンサ球菌が免疫を回避する機構を明らかに

06【RIMDニュース】■高校生のためのSummerSchool 2018@ 微研を開催

07

編集後記

病原性大腸菌が腸の粘膜に定着するメカニズムを明らかに■タイのスワンクラーブ高校生が1週間滞在 ほか

特 集たんけん

秋深きびけん微研
は何を微研！探検！
Exploring RIMD

するところ？

普段はお目にかかれない、微生物病研究所の内部を特別公開！研究室ってどんなとこ？研
究者の日常とは？？さっそく RIMD ツアーに出発！！

一般の方も利用できます！

KichenBISYOKU

一番の売れ筋は「蒙古タンメン」？！

セブン イレブン【最先端感染症研究棟１F】【最先端感染症研究棟１F】

袋の胃

ランチタイムは行列が！
14 時からはカフェとして営業

微研

こちらもお昼時は行列必至
8am-9pm 小腹も満たします

調理スタッフのみなさん
所長秘書がお出迎え

所長室【本館 1F】

研究室【本館 2F 岡田研】

▶本館入口

▶岡田研入口▶教授室

研究分野
発癌制御 潜入！！
）に（岡田研受付を通って研究室へ

岡田先生の机はこのウラ（撮影 NG)

谷口記念講堂【融合型生命科学総合研究棟 1F】

奥の部屋が所長室

収容人数 150 名、微研最大の講堂
所内研究発表会や各種講演会、高校生向けイベントなど様々な活動が行われます

居場所が一目瞭然のホワイトボード

2018 年 9 月 21 日（金）に開催

名田先生の机はこのウラ▶ 研究室 ◀▼▶実験室 ▼( ^ ^)♪

※機器説明中した微研・蛋白研合同若手セミナー（撮影 NG)

名田茂之准教授

論が展開！

白熱した議

若手研究者たちが主催するセミナーも定期的に開催

学外から講師を招へいして開催する
アドバンストセミナー
毎回 100 名ほどが参加します

すっきり整頓梶原健太郎助教（撮影 OK)

中央実験室

岡田雅人教授所内で共同利用する様々な精密・高性能な研究機器が設置されています。

【本館 1F】

いつでも使用可能な状態になっており、専門の技術者が実験・保守・管理・指導等を行っています。

整然とした薬品棚1 日 100 件、毎日稼働！

※実験着を着用しています。

研究室のみなさん

名田先生お手製顕微鏡用暗箱（簡易暗室になる！）

02

RIMD NEWS LETTER Vol.8

雑菌などが混入しないように操作できるクリーンベンチ

遺伝子検査室質量分析装置シーケンサーを使用して専門の技術者が解析を行います。

タンパク質などの質量分析を行います。

走査型電子顕微鏡

他にもーやセルソータ
分離機
超高速遠心！などが多数

RIMD NEWS LETTER Vol.803

研究成果

1

研究成果

病原性大腸菌が腸の粘膜に定着するメカニズムを明らかに
薬学研究科

劇症型A型レンサ球菌が免疫を回避する機構を明らかに

高分子化学分野

沖 大也

生体防御研究部門

感染症国際研究センター 病原体同定研究部門

中村 昇太 特任准教授

山崎研のみなさん：
前列左から3番目、白衣着用されているのが今井博士
後列右上がPIの山崎教授

2018年6月米国Proc Natl Acad USA誌に掲載

病原性大腸菌は腸管に感染し下痢などの症状を引き起こす大腸菌です。今回はこの病原性大腸菌が、どのように私たちの腸管に付着し感染するのかを明らかにした論文です。中心的に研究を進めた沖大也さん（博士課程4年）と中村昇太特任准教授にお 話 を 伺 いました。
腸管毒素原性大腸菌は、病原性をもつ大腸菌の一種で、私たちの腸管に侵入し感染します。ところが腸管には、腸内細菌叢と呼ばれる様々な菌にすでに占領されている状態です。腸管毒素原性大腸菌はこの状態で自らの定着場所を確保すべく、先遣隊となる分泌タンパク質「CofJ」を放出してまず腸管上皮表面の場所取りをします。その後、大腸菌のタンパク質「CofA」が形成する線毛の先端に存在する「CofB」が、先に場所取りをしたCofJと結合して大腸菌の腸管上皮への付着が完了します（図）。今回の論文では、先遣隊CofJと線毛先端に位置するタンパク質CofBの複合体、つまり、腸管と大腸菌が付着する瞬間を原子レベルで明らかにしました。
■沖さんで3代目腸管と大腸菌の間をつなぐタンパク質群のうち、CofJ・CofB複合体の結晶構造を明らかにした研究ですね。どのような経緯でこのCofJ、CofBに着目したのでしょうか。
沖さん: 実はこの研究は10年近く前から始まっていて、僕の前に２人の先輩がいましたので、僕で３代目ですね。

１代目の先輩はCofAとCofJの構造を明らかにし、２代目はCofBの構造とCofA・Bの複合体構造を明らかにしました（図）。３代目の僕が明らかにしたのは、CofJ・CofBの複合体構造です。これで、大腸菌と腸管上皮の間にあるタンパク質複合体の構造をすべて明らかにしたことになります。

■偶然使ったサンプルがきっかけに長きにわたる研究プロジェクトのトリを飾った（？）のがこの研究論文なのですね。
研究を進める上で苦労などありましたか？
沖さん: 腸管上皮に付着しているCofJと、大腸菌側のCofBの結合は沖さん: はい、このCofJの末端構造はとても不安定なので、消化酵素等に容易に切断されてしまいます。長期間保存によってこの部分が失われた結果、結合できなくなったとすると、この末端構造こそがCofBとの結合領域ということになります。そこで、この末端の部分だけを化学合成してCofBとの結合を確認したところ、見事に結合することがわかりました。さらにCofBとCofJが結合した状態の共結晶を、SPring-8という兵庫県播磨科学公園都市にある放射光施設に持ち込んで結晶構造を解析し、CofJとCofBが結合している複合体構造を明らかにできたのです。

■カナダの研究グループとの熾烈な競争
この10年にわたる研究プロジェクトを、初代の大学院生から研究指導にあたっていたのが中村特任准教授です。
10年間で、CofAからCofJまで着々と構造を明らかにしてこられましたね。

劇症型A型レンサ球菌は咽頭炎などで一般にも見られる病気ですが、一部では劇症化し、手足の筋肉が急に壊死し、多臓器不全など致死性感染症を引き起こす場合があります。しかし、これまでA型レンサ球菌に対し私たちの免疫系がどのように反応しているのか詳細はわかっていませんでした。
■きっかけは川崎病
今回の研究では、まず「Mincle」という免疫受容体、いわば病原体のセンサーが、A型レンサ球菌の膜にある「MGDG」という糖と脂質の結合体を感知して菌の排除に関わっていることを見出されました。どのような経緯でMincleとA型レンサ球菌に着目されたのでしょうか。

■九州と大阪を行ったり来たり
山崎先生は2016年に九州大学から大阪大学に移動されました。この研究は九州大学から続いていた研究ですね。
はい、私は主な実験を完了させて 2018 年より九州で病院勤務をしていましたが、論文のリバイズで追加実験の必要が生じてしまいました。そのため、平日は九州で病院勤務、土曜の朝一の新幹線に乗り、阪大で泊まり込みで日曜まで実験をしてその日に九州に帰って翌日には普段通りに病院勤務という、なかなかタフな時期もありました。

このような大変な期間もありましたが、病院勤務から一時的に離れて研究生活をしたことで、考察力が格段と増したと実感していまじタンパク質を研究している研究グループがカナダにあったのです。

どのような作用をするのか解析を進めていたところ、MincleがA型レ実際に、研究で得た基礎研究の観点を、ある疾患の診断にも活かが何より大切です。どちらが先に論文を発表するか、抜きつ抜かれの劇症化メカニズムはまだ解明されておらず、自分にとっては大変も症例が少なく、今後もこの疾患に関連した研究を続けていこうと科学研究の世界では、一番先に研究成果を論文として発表することつでしのぎを削る争いでした。競争の中で、CofBの構造は先に論文を発表されて完全に負けたと思ったときもありました。ところが、その論文の内容でCofBのモデル構造が間違っていたのです。我々からはありえない間違いで、なぜこんな間違いをしたのかわかりませんが、激しい競争の中、向こうも相当焦っていたのだと思います。
今回のCofBとCofJの複合体構造は、向こうのグループはまだ何も04

RIMD NEWS LETTER Vol.3

発表していないので、我々の完全勝利です。最後に逆転満塁ホームラン、という思いですね。

ひも状部分（A)

せん毛のタンパク質
CofA・CofB

る川崎病について研究を行っていました。川崎病の原因は細菌などいて、教科書に書いていない壁にぶつかるとそこからどうすれば良の1つとして考えられていました。A型レンサ球菌が我々の免疫系に様々な角度から疾患の特性を捉えることができるようになりました。

ンサ球菌に対してよく反応することがわかりました。A型レンサ球菌

せたこともあり大変充実感を感じています。この疾患はまだ世界で興味深い病原体の一つでした。そこで、研究テーマをA型レンサ球思っています。

らかではありませんでしたが、幸いにも小児科の教授に理解してい所で研究生活が送れたこと、良き指導者、仲間に出会えたことに菌に絞ることにしたのがこの研究の始まりです。川崎病との関連は明ただき、研究を進めることができました。

最後にはなりますが、短い期間でしたが大阪大学微生物病研究心より感謝申し上げます。

■A型レンサ球菌はMincleを活性化もするし抑制化もする
Mincle は A 型レンサ球菌の MGDG を感知して免疫反応を始動しますが、一方で同じ A 型レンサ球菌の膜にある DGDGを感知すると免疫反応が抑制されてしまいます。この研究では、
A 型レンサ球菌は DGDG により Mincle を抑制して我々の免疫反応を抑え、劇症化することも明らかにされました。同じ細菌がつくる物質なのに、全く逆の作用なのですね。
そうなのです。MGDGでMincleを刺激すると、たまに活性が弱いことがあったので、実験に用いていたMGDGをよく調べてみました。
すると活性の低い場合にはDGDGが混入していることがわかり、DGDGに阻害作用があるのかもしれないという発想に至りました。

断されてしまい結合能が失われたのではないかと考え、研究を進めここに気がついたのがこの研究の最大のポイントですね。実は、ました。

MincleがMGDGを感知することは先に報告されてしまい大きな中村准教授は次世代シークエンサー（NGS）という最新鋭のDNA配列解析装置を用いた研究に携わっている一方で、今回のようなタンパク質の構造解析も同時進行中です。中村准教授にとっては、こちらが本来の専門とのことですが、両方の研究の今後の発展が期待されます。

RIMD NEWS LETTER Vol.8

劇症型A型レンサ球菌は、劇症化すると急速に手足の壊死や多臓器不全を引き起こすことから人食いバクテリアとして恐れられています。しかし、劇症化のメカニズムはわかっておらず、治療も困難です。今回は、レンサ球菌が私たちの免疫系の働きを抑えて劇症化していることを明らかにした論文です。中心的に研究を進めた今井崇史博士にお話を伺いました。

いのかを迷うことが多々ありました。しかし、研究生活を乗り越えて、中村准教授：着々と、というよりも熾烈な競争でしたね。まったく同がわかりました。初代の先輩が、CofJの構造には最も端の部分に弱04

2018年10月米国Proc Natl Acad USA誌に掲載の病原体の可能性が言われており、A型レンサ球菌は原因菌の候補そうな紐状構造があるという話をしていたので、この紐状構造が切■結合に重要なCofJ末端の構造図のAの部分ですね。ひょろっと紐のようにとび出て、心もとない印象です。

今 井 崇 史 博士（現：福岡県田川市立病院 小児科）

す。今までは教科書に書いてあることをメインに診断・治療をしてせんでした。どのような方法で明らかにするべきか、しばらく悩んでたま使ってみたところ、CofJのCofBとの結合能が失われていること

分子免疫制御分野

私はもともと小児科医なので、小児科領域で代表的な血管炎であ観測できていたのですが、どの領域が結合に重要なのかがわかりまいたのですが、ある日冷蔵庫で長期間保存していたサンプルをたま

2

ショックを受けていたのですが、逆にMincleを抑止するDGDGを見つけたことで、逆転できると思いました。

医師は、病院で臨床業務を行うだけでなく、医学の発展や疾患に対する新たな知見を得るため、大学院で博士号を取得し研究に携わる人が多くいます。今井博士はそのような医師の1人です。今後も両方の分野での発展が期待されます。

RIMD NEWS LETTER Vol.805

RIMDニュース

The

高校生のためのSummerSchool 2018@ 微研を開催
8 月 10 日（金）、高校生のための科学イベント SummerSchool2018@ 微研「遺伝子改変技術を知る・見る・考える」を開催、45 名の高校生が参加しました。

’sリムディーズ―研究者たちの素顔

血管の顕微
鏡

午前は、伊川正人教授（遺伝子機能解析分野）が遺伝子改変技術を中心に、分子にともと真写

生物学の基礎から最先端の研究までわかりやすくレクチャーしました。
午後は、伊川研大学院生のガイドで研究室を訪問し、顕微鏡でマウスの卵子や精子を観察。貴重な機会に、高校生たちはかわるがわる顕微鏡をのぞいては感嘆の声を上げていました。写真展では大学院生の解説を聞きながら、顕微鏡で撮影された研究写真を「鑑賞」しました。最後はワークショップ「遺伝子改変技術を微生物病研究所で研究する研究者たちは、研究テーマも興味もバックグラウンドも実に様々。研究の第一線をひた走る
微研スタッフたちの素顔をのぞいてみます。

出身はどちらですか？

三重県津市です。一応、県庁所在地です。実家から、歩いて３〜４分に国立大学法人三重大学があります。名物は、津ぎょうざ、うなぎ、が、町おこし的によく宣伝されています。伊勢湾に面していますが、その他は、全く何もない街です。

遺伝子機能解析分野での顕微鏡観察の様子

考える―あなたはどうしますか？」で、さまざまな意見の交換をしました。

きょうだい構成を教えてください
姉がいます。

産学共創本部との共催セミナーを開催※

産学共創本部との共催セミナー「Innovator's Talk」を 8 月 31 日（木）に開催しました。高倉伸幸教授（情報伝達分野）が「起業化により新しい概念によるがん治療・再発予防を早期に実現する」というタイトルで、研究成果およびベンチャーの立ち上げから現在に至るまでをお話しました。さまざまな分野の学生・若手研究者から教員まで、53 名が参加しまなんとか治療薬が実地臨床で使用できるようになること

軟式テニス（中学）→硬式テニス（高校）→文芸部、邦楽部（大学）1997年京都大学大学院医学研究科博士課程修了。
医学博士。1997-2001年熊本大学医学部および発生医学研究センターで助手〜助教授。2001年金沢研究所、教授。

大学時代に熱中したことはありますか？

尺八の奏法研究者になったきっかけを教えてください

My favorite
Book...

大学がん研究所、教授。2006年大阪大学微生物病

なずきながら、熱心に耳を傾けていました。
※Innovatorsʼ Talk は産学共創本部が 2017 年から開催するセミナーシリーズで、毎回大学や分野の垣根を超えた先進的な活動を担う講師がセミナーをします。

趣味（最近ハマっていること）は何ですか？

中学・高校の 部活動は何をしていましたか？

高倉 伸幸 教授（情報伝達分野）した。参加者は各々ドリンク片手になごやかな雰囲気の中、時折深くう

満員御礼の微生物病研究所本館１F のセミナースペース

第2回

大学院に入ってから、基礎医学が面白くなって最近見た、Movie... 「犬ヶ島」は面白かった
Food...

研究で最もエキサイトした瞬間を聞かせてください
表と裏の実験で答えが一致するとき無数にあって、難しいがあえて言えば、トーマス・マン

麺類Sport... ゴルフ
Place... 京都、北山あたり

あわじしま感染症・免疫フォーラムを開催
9 月 4 日 ( 火）〜 7 日（金）に第 17 階あわじしま感染症・免疫フォー
ラムを淡路夢舞台国際会議場にて開催しました。1 日目に台風 21 号が襲来し、来場できない講演者もあり、一部プログラムを変更しましたが、2 日目からは例年通り、最新の研究報告と熱い議論が飛び交いました。
来年は 2019 年 9 月 10 日 ( 火）〜 13 日（金）同会場にて開催予定で、大会長は本研究所の荒瀬 尚教授（免疫化学分野）です。

編集後記
2018 年秋号は、特集ページで、発癌制御研究分野のみなさまをはじめ、所内各所のみなさまに写真撮影および取材にご協力をいただきました。記事作成にご協力いただいた皆様にこの場を借りて御礼申し上げます。（企画広報推進室

タイのスワンクラーブ高校生が1週間滞在
10 月 15 日 ( 月）〜 19 日（金）、タイのスワンクラーブ高校の生徒10 名が微生物病研究所を訪問、1 週間研修プログラムを実施しました。
生徒たちは、実験したり最新の機器に触れたり、また様々な分野の研究員と意見交換を行うことで能動的に学びました。
詳しくはhttp://www.biken.osaka-u.ac.jp/news̲topics/detail/836※このプログラムは国立研究開発法人科学技術振興機構（JST) の日本・アジア青少年サイエンス交流事業「さくらサイエンスプラン」の支援を受けて実施されました。
スワンクラーブ高校のみなさん

06

RIMD NEWS LETTER Vol.8吉田智恵）■バックナンバーは大阪大学微生物病研究所ウェブサイトからご覧いただけます。
http://www.biken.osaka-u.ac.jp/about/publications/

微研 Newsletter検索

表紙イラスト
左：大腸菌せん毛のタンパク質と分泌タンパク質の相互作用
右：免疫受容体 Mincle による A 型レンサ球菌糖脂質の認識

平成 30 年（2018 年）11 月 1 日発行／企画・制作：大阪大学微生物病研究所企画広報推進室（中込咲綾・吉田智恵）〒565-0871 大阪府吹田市山田丘 3-1

TEL: 06(6879)8357 FAX: 06(6879)8360「微研 Newsletter」へのご意見、お問い合わせは email: biken-pr@biken.osaka-u.ac.jp までお寄せください。

RIMD NEWS LETTER Vol.807