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2021 年 8 月

自己免疫性甲状腺疾患の疾患感受性遺伝子 最近の知見も含め
伴 良行 1)、細道一善 2)
1)帝京大学ちば総合医療センター第三内科 講師
2)金沢大学医薬保健研究域医学系革新ゲノム情報学分野

准教授

はじめに
バセドウ病(Graves’ disease; GD)と橋本病(Hashimoto’s thyroiditis; HT)に代表される自己免疫性甲状腺疾患(autoimmune thyroid disease; AITD)の発症と病態には複数の遺伝要因と環境要因が関与していると考えられる。ゲノムワイド関連解析などの近年の分子遺伝学的研究により、AITD の遺伝要因の解明は少しずつ進展しており、現時点で報告されているその遺伝的要因を、①ヒト主要組織適合遺伝子複合体(HLA)領域、②HLA 領域外の免疫関連遺伝子、③甲状腺（疾患）特異的遺伝子の 3 群に大別し、各群に関し、関連遺伝子探索の進展状況を概説する。その中で、我々が最近、行っている次世代シーケンサー(NGS)を用いた
HLA 領域のゲノムシークエンスについても紹介する。さらに、最近、これらの関連遺伝子(HLA、PTPN22)の多型を遺伝子マーカーとして利用した GD の再発予測に関する研究が報告されており、さらなる臨床応用が期待される。

Key words: 自己免疫性甲状腺疾患、バセドウ病、橋本病、疾患感受性遺伝子

1. AITD の病態、遺伝・環境要因
バセドウ病(GD)と橋本病(HT)に代表される自己免疫性甲状腺疾患(AITD)は、複数の遺伝要因と環境要因の相互作用により発症する多因子病であり、自己免疫疾患の中では最も頻度が高い。AITD の発症には、遺伝要因が強く関与することが家系内集積性調査 1)や双生児研究 2,3)などの疫学的研究により示されている。
バセドウ病(GD)は、甲状腺刺激ホルモン受容体(thyroid stimulating hormone
receptor; TSHR)に対する自己抗体が TSHR を刺激し、甲状腺ホルモンが過剰分泌されることにより発症する。一方、橋本病(HT)は、細胞障害性 T 細胞が甲1

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2021 年 8 月状腺に浸潤して甲状腺濾胞を破壊するため、甲状腺ホルモン産生量が減少する。
HT では、thyroid peroxidase (TPO)や thyroglobulin (Tg)などに対する自己抗体が産生される。甲状腺ホルモンの産生量に関しては、GD と HT は対極的であるが、GD から HT あるいは HT から GD への移行例や AITD 家系における GDと HT の混在がみられることから、両者に共通の遺伝要因が存在すると思われる。
AITD 罹患率の男女比は米国の調査では、5:1（女性：男性）となっている 4)。
この男女差は性ホルモンの影響と遺伝要因が複雑に相互作用を起こした結果と考えられる 4,5)。
AITD 発症の引き金と考えられ疫学研究の対象となった環境（非遺伝）要因は
多 数 あ る 。 ヨ ー ド 摂 取 量 、 セ レ ン 摂 取 量 、 性 ホ ル モ ン 、 経 産 回 数 、 fetal
microchimerism、ストレス、アレルギー、喫煙、甲状腺への放射線障害、ウイルス・細菌感染、衛生環境などが挙げられる 5,6)。これらの要因が AITD 発症に関与している可能性が考えられる。最近、環境的要因の一つに、ゲノム DNA の
配列には存在しないが、ゲノム DNA からの遺伝子発現に影響するエピゲノム要因（DNA のメチル化、ヒストンのアセチル化など）も注目されている 7,8)。

2. これまで同定された AITD の疾患感受性遺伝子（群）既知の代表的な AITD 疾患感受性遺伝子群は、主要組織適合遺伝子複合体(Major histocompatibility complex, MHC)領域の HLA 遺伝子群と HLA 以外の遺伝子群に分類でき、さらに後者は免疫関連遺伝子と甲状腺（臓器）特異的遺伝
子に分類できる（表 1）。これらの 3 群の遺伝子多型の組み合わせにより、AITDの感受性・抵抗性が規定されると考えられる。
1) HLA 遺伝子群
HLA 遺伝子群は染色体バンド 6p21 の約 3.6Mb 領域内（古典的 MHC 領域）に存在する。多数の自己免疫疾患において、最も主要な遺伝要因として HLA 遺伝子群が報告されている 9)。HLA 遺伝子多型が自己免疫疾患に対する抵抗性の遺伝要因であることは、T 細胞受容体(T cell receptor; TCR)が HLA 分子により提示される抗原ペプチドを認識する過程が自己免疫反応に深く関与していることの反映であると考えられる。それゆえに HLA 遺伝子多型の同定は AITD 発症
リスク予測の実現に大きく貢献すると考えられるが、MHC 領域内での異なる
HLA 遺伝子座間の強い連鎖不平衡は、疾患感受性を規定する真の原因多型の同定の障壁となっている。
日本人集団において、HLA class I 遺伝子については、GD/HT と HLA-A*022

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2021 年 8 月との関連が 10,11)、class II 遺伝子については、GD と HLA-DPB1*050110)、HTと HLA-DRB4*010111)との関連が報告されている。白人集団では、class II 遺伝
子群について、GD と HLA-DRB1*03-DQA1*0501-DQB1*02 ハプロタイプ(DR3)との関連が複数のグループにより報告されている 12,13)。その後、class I 遺伝子である HLA-C が class II とは独立かつより強いリスク効果を示す GD 感受性遺伝子であることが白人集団で報告された 14)。
HLA class II 遺伝子（群）は、非常に多型性があり、例えば DR3 のみでも 25以上のサブタイプが存在する。しかし、DRB1 遺伝子に存在する GD との関連性を示すアミノ酸配列は知られていなかった。一方、1 型糖尿病では、class II遺伝子（群）に存在する疾患と関連する特定のアミノ酸配列が報告されている 1)。
そこで、筆者らは白人集団の GD 患者 208 名と正常対照者 149 名の DRB1 遺伝
子のアミノ酸配列を決定し比較したところ、DRB1 遺伝子の 74 番目のアミノ酸配列がアルギニンである場合(DRB1-Arg74)、それが疾患感受性に働くことを初めて報告した 15)。英国の白人集団（GD 患者 871 名と正常対照者 621 名)でも同様の報告がなされた 16)。さらに、筆者らは、DRB1 遺伝子の 74 番目のアミノ酸配列がグルタミンである場合(DRB1-Gln74)、それが疾患抵抗性に働くことを報
告した 15)。
最近、岡田らは、大規模日本人集団（GD 患者 1956 名と正常対照者 7047 名）で構成された GD のゲノムワイド関連解析のデータに対し、HLA imputation
法を適応した結果、HLA-A, HLA-B, HLA-DRB1, HLA-DPB1 遺伝子のアミノ酸配列が GD の発症リスクを有することを報告した 17)。最も強いリスクを示したのは、HLA-DPB1 遺伝子の 35 番目のアミノ酸配列で、同部位のアミノ酸がロイシンである場合、それが疾患感受性に働くことを初めて報告した(図 1)17)。

以上の結果から、白人集団における DRB1 遺伝子の 74 番目のアミノ酸配列、日3公益財団法人山口内分泌疾患研究振興財団

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本人集団における DPB1 遺伝子の 35 番目のアミノ酸配列は GD の疾患関連性に重要な役割を果たしていると考えられる。
2) HLA 以外の AITD 関連遺伝子（群）AITD の遺伝要因のすべてを HLA 遺伝子多型で説明できるわけではない。
HLA 以外の AITD 関連遺伝子の同定は発症メカニズムの解明、治療法の開発の基盤情報として極めて重要である。しかし、多数の非 HLA 遺伝子が疾患に関与している場合は個々の相対危険度（オッズ比）が低くなり、一般的には同定がより困難である。HLA 以外の AITD 関連遺伝子（群）は、免疫関連遺伝子と甲状腺（臓器）特異的遺伝子に分類できる（表 1）。

2-1) 免疫関連遺伝子
AITD との関連が報告されている代表的な非 HLA 遺伝子として、CTLA-4、PTPN22 などが挙げられるが、これらは他の自己免疫疾患との関連遺伝子としても同定されている（表 1）。
CTLA-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein-4)は、抗原提示により活性化した T 細胞表面に発現し、活性化抑制シグナルの伝達に関与する 13) 。
Yanagawa らは、1995 年に CTLA-4 遺伝子 3’非翻訳領域内のマイクロサテラ
イト多型と GD との関連を白人集団で、HLA 以外の疾患感受性遺伝子として、自己免疫疾患において世界で初めて報告した 18)。その後、CTLA-4 遺伝子 3’非翻訳領域内の一塩基置換多型(SNP)と AITD との関連が白人集団 19)や日本人集
団 20,21)について報告された。この SNP の感受性アレルを持つと膜貫通領域を持4

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たない放出型 CTLA-4 の産生が低下する 19)。
PTPN22(protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 22)遺伝子は、フォスファターゼの一種 LYP(lymphoid tyrosine phosphatase)をコードしており、正常では T 細胞の活性化を抑制している。Begovich らは、白人集団において、
関節リウマチ(RA)と PTPN22 遺伝子の 620 番目のアミノ酸配列に存在する
Arg620Trp(R620W, C1858T)SNP との疾患関連性を初めて報告した 22)。その後、白人集団において全身性エリテマトーデス(SLE)13)、1 型糖尿病(T1D)13)、GD23)など数々の自己免疫疾患との関連が報告された。一方、日本人では同部位に多型性は認めなかったが 24)、その後、日本人集団において、PTPN22 遺伝子のプロ
モーター領域の SNP と GD25)、遺伝子内の 5 つの SNP のハプロタイプと AITD26)との関連が報告されている。
CD40 は TNF 受容体(TNFR)ファミリーの１つで、主に活性化 T 細胞上に発現している CD40 リガンド(CD40L)との結合を介して、B 細胞の活性化と Th2への偏位を促す。米国の白人 AITD102 家系を対象とした全ゲノムスクリーニン
グ(whole- genome screening)27)と英国の白人 GD 71 組の罹患同胞対を対象とした連鎖解析 28)で GD 感受性遺伝子座(20q11)に CD40 遺伝子が含まれることか
ら、同遺伝子が GD 感受性遺伝子であることが示唆された。その後、白人集団において、CD40 遺伝子のプロモーター領域の SNP(CD40 C/T(-1) SNP)と GD の関連が報告された 29)。同 SNP と GD との関連性は、日本人集団 30,31)を含む他の集団でも報告されている。さらに、CD40 遺伝子の機能解析において、CD40
C/T(-1) SNP の疾患感受性アレルである C アレルが CD40 mRNA から蛋白への翻訳の効率を高めることから、同遺伝子が GD の有力な感受性遺伝子であることが示唆された 32)。
FCRL3(Fc receptor-like 3)は、FcR と高い相同性を持ち、発現パターンからB 細胞のシグナル伝達に関与することが推察される。FCRL3 遺伝子のプロモー
ター領域内 SNP (-169 C/T)が RA、SLE、AITD に共通に関連性を認め、さらに同 SNP と自己抗体産生量との関連も認めている 33)。GD と FCRL3 遺伝子との関連は日本人以外の集団でも確認されている 34)。
ZFAT(zinc-finger gene in AITD susceptibility region)は B・T 細胞で特異的に発現している転写関連因子で、T 細胞のアポトーシス制御に関与していると考えられる。日本人 AITD 罹患同胞対 123 組を対象としたゲノムワイド連鎖解
析(genome-wide affected sib-pair linkage analysis)により 5q31-q33、8q23-q24の 2 領域を AITD 連鎖領域として同定し 35)、8q23-q24 領域を対象とした疾患感
受性領域の狭小化により、ZFAT 遺伝子を AITD 関連遺伝子として同定した 36)。
ZFAT 遺伝子座位と AITD との関連は日本人以外の人種についてはまだ報告されていない。
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FOXP3(forkhead box P3)は、X 染色体(Xp11)にある遺伝子で、末梢寛容に関わると考えられている。米国の白人 AITD102 家系を対象とした全ゲノムスクリーニング 27)で AITD 感受性遺伝子座(Xp11)に FOXP3 遺伝子が含まれることか
ら、同遺伝子が AITD 感受性遺伝子であることが示唆された。白人集団の男性で、第 5 イントロンに存在する(TC)n マイクロサテライト多型と AITD との関連が認められたが、日本人集団では認められなかった 37)。その後、日本人集団
で、FOXP3 遺伝子のプロモーター領域に存在する 2 つの SNP(rs3761548、
rs3761549)がそれぞれ、治療抵抗性 GD、重症 HT との関連を認めることが報告された 38)。
CD25 は IL-2R受容体として知られ、第 10 染色体(10p15)に存在し、制御性T 細胞に発現しており、FOXP3 同様、末梢寛容に関わっていると考えられる。
白人集団において、GD との関連が報告された 39)が、日本人集団では、同遺伝子の関連は認めなかった 26)。
VAV3 は VAV ファミリーに属し、T・B 細胞の増殖に関わっている。白人集団のゲノムワイド関連解析(GWAS)で、VAV3 近傍の SNP(rs4915077)と HT で強い関連を認めた 46)。日本人集団でも、GWAS で、VAV3 遺伝子内に存在する
SNP(rs7537605)と HT で強い関連を認めた 40)。上記遺伝子は、HT に特異的な関連遺伝子と考えられる。
2-2) 甲状腺（臓器）特異的遺伝子
TG（サイログロブリン）と TSHR（TSH 受容体）は甲状腺（臓器）に特異的に発現する遺伝子で、それらの遺伝子多型と疾患との関連は AITD に特異的であると考えられる。
米国の白人 AITD102 家系を対象とした全ゲノムスクリーニング 27)と日本人
AITD 罹患同胞対 123 組を対象としたゲノムワイド連鎖解析 35)で AITD 感受性
遺伝子座(8q24)に TG 遺伝子が含まれることから、同遺伝子が AITD 感受性遺伝子であることが示唆された。また、上記の米国の白人 AITD102 家系を対象として、TG 遺伝子内にある２つのマイクロサテライト多型(Tgms1、Tgms2)を用いた連鎖解析にて、Tgmas2 と AITD との間に有意な連鎖を認め、白人集団において、AITD と Tgms2 との間に有意な関連を認めた 41)。同様の関連が英国の白人集団でも報告され 42)、日本人集団においても、HT と Tgms2 の関連が報告された 43)。日本人集団の GD に関しては、Tgms2 との関連は認めなかったが、その後、筆者らは TG 遺伝子内の SNP 解析にて、第 41 イントロンに存在する
2 つの SNP（rs2256366、rs2687836）及びそのハプロタイプと強い関連を認めた 44)。さらに、白人集団にて、TG 遺伝子内の SNP 解析にて、AITD と第 33 エ6

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クソンに存在する SNP(Tg-E33SNP)との間に強い関連を認め 45)、TG が AITD
疾患感受性遺伝子であることが示唆された。
TSHR は GD の疾患感受性候補遺伝子として、以前より同遺伝子の細胞外ドメインに存在する 2 つの SNP(D36H、P52T)や細胞内ドメインに存在する
SNP(D727E)が主に解析されてきた 47)。TSHR 遺伝子第 7 イントロンの SNP のハプロタイプと GD との関連が日本人集団を対象とした関連解析で検出され 48)、
その後、白人集団を対象とした大規模関連解析で TSHR と GD との関連が確認された 34)。さらに、TSHR 遺伝子領域を含む 800kb から選択した 98 個の SNPを対象とした GD の関連解析が英国の白人集団で実施され、第 1 イントロンの
SNP との強い関連が報告された 49)。

3. 遺伝子多型解析の進歩と同定された主な AITD 関連遺伝子（表 2）
遺伝子多型解析と主に同定された AITD 関連遺伝子を表 2 に示す。遺伝子多型解析はもともと既知の蛋白の情報をもとに解析する候補遺伝子アプローチ(candidate gene approach)が行われてきたが、その後、疾患原因（関連）遺伝子
を既知の蛋白の情報なしに染色体上の位置情報のみを頼りに解析（クローニン
グ）していくポジショナルクローニング(positional cloning)が行われ始めた。後者は、全ゲノム(whole-genome)あるいはゲノムワイド(genome-wide)で行われることが多い 50)。ポジショナルクローニングでは、以前は、AITD 家系 27)もし
くは罹患同胞対（兄弟・姉妹で発症している症例）35)を用いた連鎖解析が行われてきた。連鎖解析は、同一家系内で発症した患者はその対立遺伝子（アレル）が共有されるという原理に基づく解析方法で、単一遺伝子疾患の統計解析で用いられてきたが、AITD のような多因子疾患の解析では検出力が弱い。一方、関連解析は、非血縁の患者群と健常対照群との間での比較で、疾患感受性遺伝子多型
あるいは近傍のアレル頻度が優位に異なることを検出する方法で、現在では、このゲノムワイド関連解析(GWAS)が主流となっている（表 2）51)。

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こうした遺伝子多型解析の進歩により、HLA を含む主な AITD 遺伝子多型が同定、確認されてきたが、問題点もある。例えば、HLA 遺伝子（群）に関しては、HLA class II 遺伝子(DR、DQ、DP)が最も関連を認めているが、HLA の他の遺伝子（HLA-C など）との関連の報告もある 14)。HLA 領域には、252 の遺伝子（6 つの古典的 HLA 遺伝子と少なくとも 132 のタンパク質をコードする遺伝子）を含む極めて高度な多型性を示すため、未だ詳細なゲノム配列の解析がなされていない（図 2）52)。

図2 HLA領域のゲノム配列（文献52より）

そこで、日本人集団（GD 患者 100 名と正常対照者 100 名）に対し、筆者らは、次世代シーケンサー(NGS)を用いて、 HLA-A,-B,-C, -DRB1, -DQB1 および DPB1 を含む HLA 領域、34 遺伝子の全長（約 3.8Mb）のゲノムを網羅的に解析している（表 3）53)。

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また、HLA 領域以外の関連遺伝子で、例えば、CTLA-4、CD40 のように人種間で関連する SNP が一致しているものもあれば、PTPN22 遺伝子のように、白人集団で関連が一致している SNP が日本人など、他の集団（人種）ではその SNPが存在せず、報告が一致していないもの、CD25 などで白人集団での報告があり、他の集団（人種）では報告がないもの、あるいはその逆(ZFAT など)があり、これらも、NGS を用いたそれらの遺伝子内の網羅的解析により解決されるかもしれない。さらに、GWAS で検出できない未知の疾患感受性遺伝子を全ゲノムシークエンス(whole-genome sequencing)で同定されるかもしれない。

4. バイオマーカーとしての遺伝子多型の活用と今後の展望
白人集団における DRB1 遺伝子の 74 番目のアミノ酸配列、日本人集団における DPB1 遺伝子の 35 番目のアミノ酸配列は、AITD の発症や病態の進展の予測に貢献するバイオマーカーとしての活用が期待される。また、Vos らは、抗甲状腺薬治療終了時の年齢（40 歳以上/未満）、血清 FT4 値、血清 TRAb 値、甲状腺腫の大きさをスコアリングした再発予測モデル(GREAT; Graves’ Recurrent
Events After Therapy) ス コ ア 及 び 遺 伝 子 多 型 (HLA-DQB1*02,-DQA1*05,DRB1*03, PTPN22 C/T 多型)を加味した GREAT+スコアを開発し、治療終了
後の GD の再発を前向きに検討し、ともにスコアが高いと再発率は高くなり、これらのスコアは GD の再発予測に有用であることが報告されている 54)。
しかしながら、AITD 疾患感受性遺伝子が同定されたとしても、その遺伝子多型が単独で表現型（発症）に結びつくことは起こらないと考えられるため、将来9公益財団法人山口内分泌疾患研究振興財団

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的には同定された複数の遺伝要因同士の相互作用や 55)、どのような環境（非遺伝）要因がそれらの遺伝要因を持っている個人に対して発症に関与するかを総合的に解析し、今後、更なる AITD 疾患バイオマーカーの同定、疾患病態の解明とその理解に立脚した治療法・予防法の開発、個別化医療の実現に繋がることが期待される。

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公益財団法人山口内分泌疾患研究振興財団

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内分泌に関する最新情報

2021 年 8 月

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尾内善弘ほか：原因遺伝子の同定

ポジショナルクローニング

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53.

伴

良行：

次世代シーケンサーによる HLA 領域の遺伝子における日本人自己免疫性甲状腺疾患(AITD)の一塩基置換多型(SNP)の同定
題
54.

C5

第 62 回日本甲状腺学会学術集会

2019 年度コスミック研究創成賞候補演(東京, 2019. 10.10-12)

Vos XG, et al.: Predicting the risk of recurrence before the start of antithyroid drug
therapy in patients with Graves’ hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 101: 13811389, 2016.

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Hodge SE, Ban Y, et al.: Possible interaction between HLA-DR3beta1 and thyroglobulin
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14