NEWSLETTER

No.54
2007 Dec.

日本がん予防学会 Japanese Association for Cancer Prevention(JACP)CONTENTS
01 高齢者社会のがん予防（北川 知行）

02 アジアにおける口腔がん予防（千葉 逸朗）高齢者社会のがん予防

02 北海道の地域がん登録について（森満）

03 日本がん予防学会への期待：
日本発のがん予防薬を！

（山田 雄次）北川

04 制癌剤開発の問題点（前田浩）

05 外科医としての反省―門脈血浄化論と癌の肝転移―（田澤 賢次）06 一酸化窒素の新しいシグナル伝達経路（澤智裕、赤池 孝章）

07 慢性炎症の p53 遺伝子
ヘテロ欠損マウスへの発がん促進効果（田澤大）

08 「夕闇に飛び立つミネルバの梟」
から「朝方に飛び立つミネルバの梟」へ（樋野 興夫）

09 有酸素能力（体力）とがん予防（澤田

知行（財）癌研究会癌研究所名誉所長亨）

10 がん予防大会 2008/FUKUOKA（第 2 報）10 編集後記「高齢者社会のがん予防」は、細川先行く超高齢化社会の経済に、全てを求め生から頂いた題であるが、書き始めてみるのは難しい。自らの健康は自ら守るとるとなかなか一筋縄ではいかない大きする思想を社会に広めて、高齢者がよりなテーマであることが判って来た。

積極的に任意型検診を受けるようにす

日本は 2007 年に、65 歳以上の高齢者ることが本当の解決法であろう。もちろの人口比率が 21 ％を超える超高齢者社

ん従来の住民検診を充実させ、受診率を会になった。このまま進むと 2055 年に大幅に上げる努力も、本腰を入れてすべは 40 ％になるという。高齢者のがんリきである。現在のように受診率十数パー

スクは、うなぎ上りに高くなる。1999

セントでは話にならない。高齢者はま

年の統計によると、日本の男性では、た、肉体的にも弱者である。検診を受け50 〜 54 歳のがん死亡率を 1 とすると、ることが、壮年者に比してはるかに大き

年齢が 60 〜 64、70 〜 74、80 〜 84、90

な肉体的負担となっている場合が有る。

〜のがん死亡率は、それぞれ 3.1、7.4、高齢者の為に特に、肉体的負担を少なく

13.9 および 19.6 である。

する検診法の進歩が望まれる。検診頻度

個別化がん治療の進展とともに、個別も、機械的に毎年一回などと決めること

化がん予防という考えが、現在よりも一はないであろう。数年に一度でも良いと般化して来るであろう。高齢者が、より考えられる場合は、そうすべきである。

頻回に、より精密な検診を受けるような一次予防の促進のために、高齢者に生システムをつくることが、理想としては

活習慣の改善を迫ることは、あまりした求められる。その際、高齢者は一般的にくないし、効果もさほど期待できないのは経済的に弱者であるから、公的資金でではないか。ただし喫煙のみは別であ検診が受けられると良いと考える。しかる。喫煙の害は非常に大であるし、止めし年金問題で判るように、若者に負担がれば確実にリスクは下がるし、また喫煙

01

の害は本人に留まらないからである。

である。例えば PET で検索すると、10

際は、がんの自然史を知らないまま、診断法の進歩により、従来よりもは〜 20 ％の人に甲状腺の微小 がん が甲状腺摘出が行われる場合がかなりあるかに高頻度で微小がんが発見される発見されるという。これらが全て病理る。超高齢者の天寿がんに対して、いようになって来ている。高齢者のがん

組織学的に本当のがんであるかは別にたずらに攻撃的治療を加えるのと同じの場合は、そのがんが患者の余命問うとして、そもそも甲状腺の微小が愚である。高齢者のがん検診では、こ病気としてのがんは、放置しても人の命を脅かすに至のような不都合が生じないように、十に進展するのか否かの判断が重要る事はまずないのである。しかるに実分注意する必要がある。

のうちで、果たしてん

これが口腔内でニトロソ化を受けて Nnitrosaminesとなり、発がん物質としてアジアにおける口腔がん予防

DNAやタンパク質と相互作用をする。
アジアにおける口腔がんの予防政策を立案する際には、文化的、経済的、社会的背景を考慮し、低コストで継続的に行う体制を整備するべきである。多千葉

くの口腔がん患者は経済的に貧困な農逸朗

民や紅茶園労働者であり、日々の生活

北海道医療大学歯学部 口腔構造・機能発育学系 保健衛生分野費を得るために、病院受診が遅れ、進行
口腔がんは南アジア、東南アジアでど行われていないのが現状である。

がんの状態で訪れる場合が多い。また、最も高頻度に発症するがんであり、全口腔がんの記載は紀元前600年頃にサ

生活習慣を変容させることは容易ではがんの約 30 ％を占める。日本や西欧諸

ンスクリット語で書かれたインドの外なく、単発的な政策では効果は期待で国では 1 〜 4 ％程度であることを考える

科の論文 Sushruta Samhita の中に見らきない。コミュニティレベルで集団をと、極めて高い有病率である。原因は噛れる。また噛みタバコの習慣は少なくコントロールし、メディアを利用したみタバコであることが明らかになってとも二千年前に遡ることができる。当

教育体制などを含めた口腔保健対策がおり、その常習癖と口腔がん、咽頭が時の噛みタバコは betel leaf（ Piper

必要である。さらに、長期にわたって活ん、食道がんなどの上部消化管のがん

Betle L.という植物の葉。ビンロージュ

動を行うためにはデータのマネージメの発症との間に高い相関が認められる。

の葉とも言われる）、areca nut（Areca

ントや、評価システムの構築が不可欠

さらに噛みタバコを常習している者はcatechu L.という木の実）、slaked limeである。

有意に紙巻きタバコや葉巻などの喫煙（消石灰）で構成されていたが、16 世紀

一方で、薬物代謝酵素や炎症に関連率が高く、喫煙習慣があると相乗的に頃にポルトガル人らにより tobacco が導する遺伝子の多型を検索するなどの分作用して、発がんリスクが高くなる。口

入された。

子疫学的検索を行うことにより、発が腔がんや、口腔前がん病変について様々

areca nut には arecoline, arecaidine,

ん物質に対する感受性の個体差が明らな研究が報告されているが、これらのarecolidine, guvacoline, guvacine など

かになれば、いわゆる「ハイリスク群」

地域での口腔がんの発生率は依然としのアルカロイドが含まれている。そのうに対するオーダーメイドヘルスケアがて高く、口腔がんの予防対策はほとん

ち、arecoline が最も多く含まれており、可能になると思われる。

北海道の地域がん登録について

森満

札幌医科大学医学部公衆衛生学講座

02

北海道の地域がん登録（以下、北海い風が吹いている。というのは、ま法の施行に伴って、北海道保健福祉部

道がん登録）にとって今までになく追ず、平成 19 年 4 月からのがん対策基本

が平成 19 年 6 月に北海道がん対策推進

基本計画を作成したが、その中にがんる姿勢が強まっている。そして、周知を視察し、三上春夫・研究局疫学研究登録の推進が唱われたことが挙げられのとおり、院内がん登録の整備がその部長から説明をいただいた。また、京る。また、平成 19 年 7 月 30 日に文部指定を受けるための必要条件になって

都府がん診療連携拠点病院の指定を受科学省から北海道内医療系 4 大学（北いる。

けている京都府立医大の小笹晃太郎・大、札幌医大、旭川医大、北海道医療札幌医大附属病院ではこれまで院内

保健予防医学教室准教授から関連する

大）が、がん専門医などの養成プログ

がん登録システムがなく、北海道がん

資料を頂戴した。ここに再度お礼申し

ラムを支援する「がんプロフェッショ

登録への情報提供も受診したがん患者

上げる次第である。

ナルプラン」に選ばれたことも追い風のごく一部のみに留まっていたが、平北海道がん登録は比較的長い歴史をになっている。なぜなら、それらの大成 19 年 10 月に附属病院腫瘍診療セン

持つが、登録率が一定水準に達しない学がその補助金などを活用して院内がターが設置され、その 7 つの部門の一まま現在に至っている。札幌医大附属ん登録を整備して北海道がん登録に情つとして院内がん登録室が設けられ病院の院内がん登録システムの構築と報提供しようという機運が高まったかた。私はその室長を拝命して 2008 年 3

北海道がん登録への情報提供が、北海らである。さらに、北海道内のがん患

月末までに院内がん登録システムを構

道がん登録の登録率の向上に少しでも者を診療するそれ以外の医療機関にお築するように迫られている。そこで、貢献できるように、これからその作業いても、病院間の競争などからがん診

千葉県がん診療連携拠点病院である千に取りかかる所存である。

療連携拠点病院の指定を受けようとす

葉県がんセンターのがん登録システム

日本がん予防学会への期待：
日本発のがん予防薬を！

山田雄次

大鵬薬品工業㈱国際事業部

がん治療薬を開発する際、動物実験

んの誘発手段（発癌剤）や方法も同様性などから候補化合物が絞られてくの効果は go or not-go の判断そして臨である。同一の臓器がんであっても、る。特に最終の臨床試験は、多くの例

床治験で対象とすべきがんの選択の重同じ系を探すのが困難なくらいであ数と長い時間が必要とされ、かなりの要な指標となる。ヒト臓器がんの免疫る。本当に効果に普遍性があるのか、成功確立がなければ企業が安易に踏み不全動物への移植系が一般的に汎用さターゲットに作用しているの、と疑問込めないのが実情である。私は日本にれて 20 年以上になる。そうした系で得に感じる。NCI の抗癌物質選択も幾多多い胃がん・肝臓がん、発がん研究そられた結果と実際の臨床効果との相関のスクリーニング系を変遷しており、して治療でも世界の先端をいっている（organ-oriented）についての解析結果

臨床効果予言性の高いモデル系の確がんに絞ってでも、まずは二次予防にが一昨年の AACR で報告された。相関立は極めて難度の高い課題である。そフォーカスしたターゲット探索、明確性が認められたのは肺癌だけで他の主うした前提はあるが、癌予防に有効とな有効物質探索、バイオマーカー探要な臓器癌では無かったとの結論であされる物質を基礎レベルであっても索、ハイリスク群の選別方法など、基ったが、がんの種類は別としても臨床明確にしない限り、次のステップはあ礎と臨床が一体となったプロジェクトで有効な物質の選択方法としては評価りえない。学会は研究者の情報交換のが組織され、日本オリジンの予防薬のを得た（近年の target-oriented な分子場であるが、問題／課題／目標を提起見出されることを期待している。

標的薬では、この結果を同列には解釈し意見を集約すべき場でもあるべきできないと考える）。

と考える。

がんの化学予防に有効であるとの幾

発がん過程の遺伝子レベル、酵素レ

多の物質が報告されている。AACR のベルの研究が進み、その制御や調節に抄録からその動物評価系を調べてみて関与する物質も見出され、がん化学予も、多くの系統の正常 Rat、Mouse、

防も実践の時代を迎えつつあると言え免疫不全 mouse、ある種の遺伝子改変

る。In vitro →細胞→動物→ヒト、と動物と多種多様で、目的とする臓器が段階を経るにしたがって、効果／安全

膨大な資料の収集・まとめに協力い
ただいた、山下香織さん（大鵬薬品・
創薬企画部）に深謝いたします。

03

制癌剤開発の問題点

前田浩

崇城大学薬学部

癌化学療法剤開発の歴史は半世紀にいては遺伝子多型や DNA 変異が猛烈

め、より少ない数の癌細胞でも生き残もなるが、その進歩は極めて遅く画期に起こっている（活性酸素、NO、って再燃が懸念される。ヌードマウス

的なものはほとんどない。その昔、エONOO などによる）。感染症におけるに移植する場合の癌細胞数を想起してールリッヒは「魔法の弾丸（ミサイ

抗菌剤の薬剤耐性株の出現と似ていほしい。

ル）」のコンセプトを提唱し、それかる。事実、古来より癌細胞のカリオタ

もう一つ、薬物代謝の速度論におけら 40 年を経ずしてペニシリンが発見

イプの流動性はよく知られている。最る動物種差（マウス vs ヒト）の問題とされている。

近の報告によると、大腸癌と乳癌夫々

制癌剤のスクリーニングシステムの甘学会とメディアは画期的な制癌剤の11 症例の遺伝子解析の結果、癌に共通さの問題がある。これらの詳細につい発見を頻繁に報道する。例えば最近のな特定の変異部位はなく、癌細胞は無て論ずるスペースがないが、このモデものをあげればハーセプチン、イレッ

数のクローンでできていることが解っルもまた 3 次元、4 次元の固型癌に普サ、エルビタック、アバスチン、ドキてきた。事実、過日の日本がん学

遍的な腫瘍血管（格好の制癌標的）の

シル、オキザリプラチン、17AAG など

会における B.Chabner 教授の講演で様相などに対する考慮は全くなく、こがあり、それらはあたかも数十％の治も、単一分子を標的とした抗体医薬単れまでは薬剤の分子サイズ一つをとっ癒率をもたらすかの印象をあたえる。

独では 5 ％前後の奏効率しか見込めなても高分子やミセル化製剤のカテゴリ

しかしながら、これらのほとんどは奏いという。これでは初めから勝ち目がーのものはほとんど考慮の対象になっ効率 20 ％以下である。グリベックのよないといえる。しかも、それに要するていなかった。むしろ、それらは避け

うに、まれな癌（CML ；慢性骨髄性白

コストは併用すれば 1 千万円をはるかられていた。

血病）に対し著効の例もあるとはいに越すという経済の問題がある。

（4 − 6）

結論として、癌の専門家のドグマとえ、それも再燃すると一年以内にほと

一方、このような複雑な現実に比一つのパラダイムへの固執が最も大き

んど耐性化し、根治にはほど遠い（1、2）。

べ、実験腫瘍は syngeneic な移植腫瘍な問題であり、その解決のためには、

それでは乳癌の外科切除単独に対しがとくに好んで用いられ、その場合のより多面的多次元的に糾合した叡知あて、切除と標準的化学療法の併用は有癌は炎症性の宿主反応を示さず、このる癌研究・制癌剤の開発研究が待たれ効なのであろうか？

昨年の Dana

ようなマウスの腫瘍モデルは常にモノる。このような治療薬開発の状況に比Farber 癌研の大規模スタディによるクローナル性が維持されると考えられ

べれば癌予防の方が効率がよいと思わと、化学療法併用の 5 年生存率への寄る。従って、この種の癌を用いたスクれる。

与率は 5 ％（2 〜 3 カ月の延命）にすぎ

リーニング系では確実に有効なものがず、その間患者は緊急入院、輸血、敗選ばれるが、実際の多クローン型の現文献血症、極度の食欲不振などが極めて多場の癌に対してはまず有効性の見込み（1）C. Leaf : Fortune, 149, 77-98 (2004)

くなり、化学療法によって 2 〜 3 カ月がない。

（2）G.L.G. Miklos : Nature Biotech 23,を買うための代償が命がけであること

次の問題として％ Cell-kill の量論のがわかる 。この論文はこのような今問題がある。普通、臨床で検出される

日の制癌剤による対癌作戦に根本的な固型癌は 0.5 〜 1cm 以上で、その細胞問題があることを提起しているものと数は 10 〜 10 個が考えられる。臨床的いえる。つまり、これまでの制癌剤開にその 90 ％の癌細胞を殺すのは至難

発の成果は成功であったとは言い難である。ありえない話として、例えばく、その理由を検証する必要があると99.9 ％の癌細胞が殺されたとしても、考えられる。以下に、今日の制癌剤開10 〜 10 個が生き残っている。この細発における基本的な落とし穴を以下に胞数は我々が実験で健常マウスに移植

列挙したい。

する癌細胞数と同じかそれ以上であ

（3）

04

−

9

6

12

9

分子標的型抗体医薬とヒト固型癌のる。一方、ヒトの癌患者では免疫（免ポリクロナリティの問題：癌組織にお疫監視機構）や体力が低下しているた

535-537 (2005)（3）M. J. Hasset et al: JNCI, 98, 11081117 (2006)（4）T. Sjoblom et al : Science, 314,
268-274 (2006)（5）V. Velculesc : JNCI, 98, 1758
(2006)（6）E. F. Keller : Nature, 445, 603(2007)

外科医としての反省―門脈血浄化論と癌の肝転移―田澤賢次

富山医科薬科大学名誉教授

富山医科薬科大学 28 年間の思い出

ここでこの症例にどのような抗癌剤

からほとんど変わっていないといっての患者から全身麻酔下の癌手術 11 回や BRM 製剤が術後に投与されたかをもよい。どいうことかというと、胃癌後の今も元気な患者さんを紹介し、癌振り返ってみると抗癌剤としてはフル患者が胃切除をしたとする、術後何日と食について考えてみたい。患者は 75

ツロンなどが微量経口投与されてい間か経過して後、食事開始となるが、歳、元総看護師長さん。今から 25 年

る。BRM 製剤としては当時私共が治

その内容ははじめに流動食が 2 〜 3 日

前、富山医科薬科大学の付属病院開設

験していた椎茸菌糸体成分から熱抽出続き、その後 3 分粥、5 分粥、7 分粥、

後 3 年目の昭和 57 年 1 月に S 状結腸癌

された LEM が 6g 連日、数年間にわた全粥となり、その後かなりの長期間全にて開腹、肉眼所見では、P1,H0,S3,N2

り長期投与された。術直後からアラビ

粥の摂取が推奨される。さて、この流（+）,StageIV のために、手術は non-cura

ノキシランとキシロールを主成分とす

動食から全粥にいたる経口摂取が意味

B と判断されたが high anterior resec-

る LEM（食物繊維）が大量に投与さすることについて何故このような食事

tion が施行された。同年 9 月右下腹部れたことが自然治癒メカニズムに貢献

指導になるのかを説明しなさいといっの転移腫瘍摘除術、昭和 58 年 2 月左そしたとしか思えない。

ても、「消化に悪いものは術後消化管けい部転移リンパ節郭清術と S 状結腸

この患者からは、手術は決して諦めの負担になるためよくないからです」

合併切除術、同年 10 月右そけい部転移ることをせず淡々と、自分が最高と考という答えしか、今の外科医からは返リンパ節の郭清術、昭和 59 年 4 月回盲える術式と方法を積み重ねて行くことってこない。果たしてこの経口摂取の部と腸間膜転移リンパ節合併切除術の大切さと、術後管理からは食物繊維方法と在り方は癌患者にとって、いい（手術時間 7 時間）、同年 11 月再度の右による生体の、特に消化管内細菌叢ののだろうかという疑問は全くと言ってそけい部転移リンパ節郭清術および転大切さと門脈血の浄化がいかに大切か

よいほど外科医にはでてこない。これ

移性膀胱部分切除術、同年 12 月右そけを学び、私の大学での以後の研究に大が現在の「消化によいものは術後の消い部再々転移リンパ節摘除術、昭和 60

きく影響を与えた患者でもある。

化管の安静によいのだ」という外科医

年 4 月腸間膜転移リンパ節のために腸この NEWS LETTER に北大名誉教の常識論である。本当に不思議な常識

閉塞、転移性腸間膜リンパ節および小授の小林博先生からお願いされて食論であるが私の考えている門脈血浄化

腸合併切除術（手術時間 7 時間）、昭和

物繊維による癌転移予防について、「食論はこの常識論への挑戦でもあった。

61 年 2 月左そけい部転移リンパ節郭清

物繊維による肝転移予防は可能であっ私の心配とは、術後の消化のよい流術、昭和 62 年 1 月腸間膜転移リンパ節た！」を記載したことがある。以前か

動食が 2 〜 3 日続き、その後 3 分粥、5のために再び腸閉塞、腸間膜転移リン

ら私は癌の自然治癒率は医師がなんと分粥、7 分粥、全粥という経口摂取のパ節、小腸合併切除および左横隔膜転なく思っているより数倍の高い率で生方法と在り方は患者の癌転移を促進

移部分切除術（手術時間 7 時間）、平成

体の中で営まれているのではないか

するのに手を差し伸べてきたのでは

3 年 4 月に開腹手術が 10 回に及ぶといと、したがって抗癌剤投与が逆に癌のないかという危惧である。私の思い出

う理由から婦人科の医師は私に子宮頚転移を免疫不全などから促進することの患者は、大腸癌で 11 回の全身麻酔

癌の手術を依頼してきたために、全身がありはしないかと何時も疑問に思っ

科下に癌およびその転移腫瘍に対し麻酔下になる 11 回目の子宮全摘術（手ていた。例えば、抗癌剤投与によってて私が手術を施行したが、すべての再術時間 4 時間）を施行した。このよう治癒する患者の率が 2 〜 3 割で、癌の発癌を切除あるいは転移リンパ節をに 11 回の全身麻酔下に癌に対する摘自然治癒率が 1 〜 2 割あるのだと仮定

郭清できる筈もなく確実に癌を遺し除あるいはリンパ節郭清手術が行われすれば、抗癌剤があまり効かないといてきた事実があるのに 25 年経過の今た患者であり、当然腹腔内の腹膜と腸う成績になる可能性がある。

も癌がどこにいってしまったのか不間膜リンパ節に癌の遺残があることは

私は、消化器外科医として 30 数年の思議でしょうがない程元気な患者が疑うべくもない。23 年経過した現在、間、色々な患者と出会い、手術をしているということであり、これこそが癌

腫瘍マーカーも正常値を示し、再発のきたが手術の進歩に外科医はまじめにの自然治癒の証拠であるという現実徴候がないことから癌の自然治癒した取り組んできてはいるが術後の経口摂である。では、この現実をちょっと理症例と言っても過言ではない。

取の在り方については進歩がなく戦後論的に推理してみる。

05例えば、癌手術後の肝転移の予防と生を有意に減少させ、その時に大腸粘指導の在り方に十分なる注意を払うべ

して、経門脈的に抗癌剤が投与されて膜や門脈血のプロスタグランデイン

きであることを物語っており、ただ単いるが 1994 年の第 41 回大腸癌研究会

E2（PGE2）をも有意に減少させた。

に、流動食に始まって全粥に終わるとの術後肝転移予防治療の特集ではその門脈血 PGE2 の低下は結果として肝内いう消化と腸管の安静によいからとい

肝転移再発率には数％から 33 ％と大の免疫能を相対的に増強する。BRM

う前時代的なメニューを再考すべきこきな差が報告されている。この差を手の投与だけでなく腸管内の環境を改善とを物語っている。食物繊維摂取後の術時の操作や stage 分類の差から説明する食物繊維にも同じような肝内の免

よく噛むことからはじまって、腸管運することは難しい。このような再発率

疫能賦活の作用があるのではないかと動を刺激することが消化管ホルモンのの差は患者からみれば大変にショッキいうことで、長い間研究してきたアッ分泌を促し、門脈血を浄化する結果がングな報告と言える。当時、抗癌剤のプルペクチンを用いて、経口投与時の肝免疫能の改善をもたすことが癌の肝予防投与によって肝転移が促進された大腸粘膜や門脈血の PGE2 を測定した転移を減少させるというメカニズムでのではないかとの疑問を呈したのは私

結果、基礎食群のコントロールよりアある。

だけではなかったと記憶している。

ップルペクチン投与群が 50 ％以下の

特に、非吸収性食物繊維などの摂取

私には富山医科薬科大学第二外科に減少を示した。食物繊維の一つであるが癌の転移予防に大切な役割を担っていたころの抗癌剤予防投与による肝転アップルペクチンは、特に強力な静菌いるとすれば、現在の術後の食事指導

移の危険性を指摘した動物実験があ作用がありこの作用が腸内細菌叢の変からみた栄養管理法では逆に転移を増る。その実験とは、MMC one shot 大化をもたらし、腸内におけるハウスキ

強している可能性があるという危険で量投与が最も肝転移再発率が高く、5-ーパー的作用を介して BRM と同じ作ある。私は癌の自然治癒が食事指導に

Fu 系の経門脈的微量持続投与が低い用を示したものと思われる。

よって更に高まる可能性があると思っ再発率を示したというものである。こ

この結果を受けて行った肝転移モデているが、手術後の確実に癌遺残のあれは、使用抗癌剤の患者への投与時ルを用いた実験では、アップルペクチ

る患者の癌自然治癒のメカニズムの一に、癌細胞への感受性試験をせずに投

ンの経口投与によって肝転移発生率とつに術直後からの食物繊維摂取が大切

与すれば、このような抗癌剤の投与は転移個数を強力に抑制したのである。

であることの意義は大きい。

肝転移の target organ である肝臓におこの現象を説明するとすれば消化管内

栄養とは吸収されるものだけをテーける局所免疫能を低下させ、肝転移がにおいてアップルペクチンのスキャベ

マとしてきた学問体系にも問題がある

増強する可能性があることを物語ってンジャー作用が消化管免疫を介して肝が食物繊維摂取による肝転移の予防がいる。

内免疫能賦活に関与したことになる。

可能であるとすれば、今更述べるまで

それでは門脈血浄化論における「食門脈血の浄化によって「食物繊維によもなく術後だけでなく癌治療全般に果物繊維摂取は？」の問題に移る。私のる肝転移予防は可能である」というこたす食品の役割の大きいことに、特に研究の中に、術後肝転移予防のためにとになる。

外科医をはじめ医師は眼を覚ます必要

BRM を用いた実験があり、肝臓にお食物がこのように肝転移再発に影響ける局所免疫能の観点からみてみる。

を与えていることは、私ども外科医に

例えば BRM を投与すると AOM（アゾ

とって大変に興味を引く現象であり、キシメタン）によるラット大腸癌の発特に前述した癌手術患者の術後の食事がある。薬物だけに期待を寄せる西洋医学も大いに反省すべきである。

一酸化窒素の新しいシグナル伝達経路

澤

智裕、赤池

孝章

熊本大学大学院医学薬学研究部微生物学分野

06

一酸化窒素（NO）は、血圧調節、神ると考えられている。NO のシグナルた。一方、NO の多彩な生物活性発現

経伝達、感染防御など多彩な生物活性経路としてはこれまで、可溶性グアニには cGMP 経路だけでは説明できないを制御するシグナル分子であるととも

ル酸シクラーゼの活性化による 2 次メ

シグナル経路が示唆されており、NOに、慢性炎症などによる過剰な生成は、ッセンジャーであるグアノシン環状 1由来の活性窒素種による生体分子の化

発がんや老化などの病態形成にも関わ

リン酸（cGMP）の生成が知られてい学修飾、例えばニトロ化やニトロソ化、の関与が指摘されているが、その分子質システインに対する全く新しい翻訳

常的な Nrf2 の活性化が起こっていると制御機構については不明な点が多い。

後修飾であり、我々は蛋白質 S-guany-

考えられる。このように、Nrf2 経路の

我々はこれまでに、NO 生成に伴い、lation と名付けた。我々はまた、細胞活性化によって、発がんの炎症組織 1）、喫煙 2）や特発性肺線維症 3）

内の S-guanylation の標的蛋白質とし促進 という、まったく相反する細胞などの発がんリスクにおいて、核酸塩基て、転写制御因子である Keap1 を同定効果がもたらされることが予想される9）。

グアニンのニトロ化修飾が亢進するこした。Keap1 は分子内に多数の反応性

8-nitro-cGMP による S-guanylation シとを報告してきた。今回、我々はグアニシステイン残基を有しており、そのシグナルが発がんに対してどのように作ンニトロ化の標的分子を詳細に解析しステインの化学修飾によって、転写因用するのか、その制御の意義と分子機た結果、NO の 2 次メッセンジャーであ子 Nrf2 との結合が解除されて、その結構の解明に向けて今後、研究の進展がる cGMP そのものがニトロ化を受けて、

果、Nrf2 の核移行に伴う遺伝子発現が期待される。

8-nitroguanosine 3',5'-cyclic monophos-

もたらされる。Nrf2 は、antioxidant

phate（8-nitro-cGMP）を生成すること

responsive element と呼ばれる領域に参考文献を発見した 。これまでに哺乳類細胞で結合し、抗酸化酵素（ヘムオキシゲナ

1）Akaike, T., et al., Proc. Natl. Acad.

は内因性の cGMP 誘導体は知られておーゼー 1 など）
、グルタチオン合成関連

Sci. USA., 100, 685-690 (2003).

らず、8-nitro-cGMP が最初の例である。

酵素、第 2 相解毒酵素などを誘導する。

2）Sawa, T., et al., Free Radic. Biol.

4）

抑制

と

Med., 40, 711-720 (2006).

さらに重要な知見として、8-nitro-

従って、8-nitro-cGMP は、Keap1 の S-

cGMP の物性を解析する中で、このもguanylation を介した酸化ストレスにのが親電子化合物としての性質を有対する新しい適応応答シグナルとしてCrit. Care Med ., 174, 665-673

し、蛋白質のシステイン残基にほぼ選機能することが示された。

(2006).

択的に反応し、cGMP 構造を付加する

近年、化学予防剤の作用機序としことを見出した（図 1）。この時、ニトて、Keap1 のシステインの修飾反応と、ロ基ははずれて亜硝酸イオンが遊離す

それによる Nrf2 経路の活性化が注目さる（脱ニトロ化）。この反応は、蛋白れている 5）。一方、Keap1 の機能低下
を伴う遺伝
子変異が肺
がん

6、7）

乳がん

8）

や
に

おいて見つ
かった。こ
れらがん組
図 1．8-Nitro-cGMP の構造と蛋白質 S-guanylation の反応スキーム

織では、恒慢性炎症の p53 遺伝子
ヘテロ欠損マウスへの発がん促進効果

3）Terasaki, Y., et al. Am. J. Respir.

4）Sawa, T., et al. Nature Chem. Biol.,3, 727-735 (2007).
5）Jeong, W.S., et al. Antioxid. Redox

Signal., 8, 99-106 (2006).
6）Padmanabhan, B., et al., Mol. Cell,21, 689-700 (2006).
7）Singh, A., et al. PLoS Med., 3, 18651876 (2006).
8）Sjoblom, T., et al., Science , 314,
268-274 (2006).
9）Hayes, J.D., McMahon, M., Mol.

Cell, 21, 732-734 (2006).

炎症性腸疾患を伴う患者の大腸正常粘膜ではすでに p53 遺伝子変異を認め（2）、

大

p53 機能低下を起こした正常細胞が最国立がんセンター研究所生化学部

終的に形質転換を起こしてがん化する

田澤と考えられているが、その詳細は不明
炎症は、組織損傷や外来性異物の侵体を防御する為に作られた活性酸素が入に対しての生体防御機構として重要

正常細胞に酸化的障害を引き起こし、そこで、慢性炎症が実際に p53 機能な組織反応である。特に、炎症性細胞

発がんや悪性化の進展の危険因子とな低下を伴う正常細胞をがん細胞へと形と呼ばれる好中球やマクロファージがる事が知られている（1）。

質転換させるかどうかを確認するためである。

活性酸素を産生してウイルスや細菌をヒトの様々ながん組織の半数以上でに、 p53 遺伝子ヘテロ欠損マウスの皮攻撃することにより防御機構の中心的機能異常が認められる腫瘍抑制遺伝子

下にプラスチックプレートの異物移植役割を担っている。しかし、急性炎症

p53 は、発がん過程における重要なゲを行い、異物によって惹起される慢性から慢性炎症へ移行した場合、本来生ートキーパーとして働いている。特に炎症に伴って腫瘍の発生が促進される

07

かについて検討した。すると、驚くべ

環境は多段階発がん過程の初期から後

特に酸化的障害をいかに低下させるかき事に約 8 割のマウスで異物周囲に線

期までに関わる発がんリスク要因と考が重要であり、抗酸化作用を有する食維肉腫の発生を認め、発生した腫瘍のえられる。

品や薬剤による予防が重要である。今約 9 割で LOH により p53 の機能が完全がん予防において、炎症関連発がん回確立した動物モデルを炎症関連発がに失われていた（図 1） 。つまり、慢は重要なターゲットである。アスベスんに対して効果的な予防物質のスクリ性炎症が p53 機能低下をもった正常細トや肝炎ウイルスのように炎症誘発要ーニングに生かしたいと考えている。

胞を腫瘍化へと導く可能性が示され因が明確な場合は暴露や感染の回避がた。酸化的 DNA 損傷は遺伝子変異の第一である（4）。しかし、炎症誘発要因

参考文献

重要な誘発要因であり、慢性的な炎症が不明な場合は炎症のコントロール、

1）Ohshima, H., et al., Arch. Biochem.

（3）

Biophys., 417, 3-11 (2003)
2）Hussain, S.P., et al., Cancer Res.,60, 3333-3337 (2000)
3）Tazawa, H., et al., Carcinogenesis,
28, 191-198 (2007)4）Ohshima, H., et al., Mut. Res. 591,
110-122 (2005)

図 1．p53 ヘテロ欠損マウスへの異物皮下移植による発がん促進効果「夕闇に飛び立つミネルバの梟」から「朝方に飛び立つミネルバの梟」へ

樋野興夫

順天堂大学医学部 病理・腫瘍学

アスベストにより誘発される中皮腫は、暴露から発症までの潜伏期間が 35

先ず診療体制の充実が挙げられる。

年前後と長く、一旦発症したら治療がアスベスト暴露から中皮腫の発生まで難しいため早期発見・早期治療が重要の長い潜伏期間を考慮し、被爆者の継である。しかし、現在一般に用いられ

続的追跡調査を行う体制整備が不可欠ている診断法は、断層撮影（CT スキ

であり、また、診断から治療まで総合ャン）あるいは生検材料による診断

的に引き受ける診療機関の全国的ネッで、検出された時には既に進行していトワークが必要であろう。

ることが多い。

08

戦略は「目下の急務」であろう。

簡便で繰り返し検査が可能な中皮腫

アスベストは、建材をはじめとしの血液測定キットは、膨大な数にのぼて、広く一般的に使用されていた。そるアスベスト曝露群に対する 1 次スクのため、アスベストによる健康障害をリーニング法として有用である。この発症しないかとの強い不安を、多くの

1 次スクリーニング法に高精度化した国民が感じている。国民の健康障害に診断を 2 次スクリーニングとして加え関する重要課題解決型研究として、ア

れば、早期の中皮腫患者を効率的・高スベスト・中皮腫の克服に向けた総合

精度に発見する総合的中皮腫早期診断

システムを構築する事が可能となり、該分野の国際貢献を図られる。

研究者も傍観者にならずに「いばらアスベスト・中皮腫の克服という国家

この機を逃さず環境発がんの問題にの道にも」知恵を絞り出す時である。

的要請に対する学際的回答として、そ国家事業として社会全体で真剣に取り「夕闇に飛び立つミネルバの梟」（後のインパクトは計り知れない。さら組まないと、「将来を示す不吉の兆候追い）でなく、「朝方に飛び立つミネに、これを国内および今後、日本と同が空にある」如く、今後第 2 あるいはルバの梟」に期待したいものである。

様に中皮腫患者の急増が懸念される東第 3 のアスベスト問題が必ず起きるで

南アジアの国々に対して普及させ、当あろう。次は、ナノ粒子であろうか？

有酸素能力（体力）とがん予防澤田亨

東京ガス株式会社 安全健康福利室

東京ガスでは、社員を対象にした追跡調査を実施している（東京ガス・ス

追跡し、各種の疾患罹患や死亡原因と有対危険度を求めた。交絡因子の調整に酸素能力との関係を調査している。

ついては比例ハザードモデルを使用しタディ）。年 1 回実施している定期健康

有酸素能力とがん死亡の関係を調査て各群の年齢、BMI、血圧、飲酒習慣、診断と一緒に自転車エルゴメータを用した研究では、運動負荷テストと定期喫煙習慣を調整した。有酸素能力が高いた運動負荷テストを実施し、有酸素能

健康診断を受診した男性 9,039 名を 16

くなるに従ってがん死亡の相対危険度

力（最大酸素摂取量）を測定している。

年間追跡した。有酸素能力で全体を 4が低くなっており、明確な量反応関係「東京ガス・スタディ」はこの有酸素能分位に分類し、「有酸素能力の最も低が認められている（図 1）。先日開催さ力でグルーピングした社員を 10 年以上い群」を基準に他の群のがん死亡の相れた「がん予防大会 in Tokyo」では、

図 1．有酸素能力とがん死亡の関係

図 2．有酸素能力と肥満度および有酸素能力とがん死亡の関係

図 3．有酸素能力と 2 型糖尿病罹患の関係

図 4．有酸素能力と高血圧罹患の関係

09

「有酸素能力と肥満度および有酸素能②ホルモンレベルの正常化いる（図 3）。本研究は、高い有酸素能力とがん死亡の関係」を報告した（図インスリン、エストロゲン、テスト

力を維持することによってインスリン2）。本研究は、肥満度に関係なく低い

ステロンあるいは Insulin-like Growthの過剰分泌を抑制し、その結果として有酸素能力ががん死亡のリスクファク

Factor などは、細胞の増殖因子として2 型糖尿病を予防している可能性を示

ターである可能性を示唆している。

働くことが知られており、がん増殖因唆している。加えて、有酸素能力と高身体活動ががんを予防する機序につ子としての役割に注目が当てられてい血圧についても負の関係を見出しておいては現時点では不明であるが、さまる。身体活動はこれらの物質の過剰分り（図 4）、東京ガス・スタディは有酸

ざまな仮説が報告されている。おそら

泌を抑制し、その結果としてがん増殖

素能力を維持・向上させる（すなわちく様々な機序が複雑に関係しあいながを抑制する可能が考えられる。

身体活動をおこなう）ことによってがらがん細胞の発生や増殖を予防してい③免疫機能んを含めたいくつかの生活習慣病を予ると考えられる。
①抗酸化能力の機能亢進

適度な身体活動が免疫機能を高める可

防できる可能性を示唆している。

能性があると考えられている。一方で、身体活動にともなって増加する活性「がん細胞」は免疫によりその増加が抑〈文献〉

酸素に対抗するために、身体活動は抗制されていることが知られており、身体

1）SS Sawada, et al. Med. Sci. Sports

酸化能力を高めるという報告がある。

活動が免疫機能の亢進をもたらす結果、高まった抗酸化能力により、活性酸素

がんを予防する可能性が考えられる。

Exerc., 2003; 35: 1546-1550.
2）SS Sawada, et al. Diabetes Care,による遺伝子の損傷が予防され、結果

ホルモンレベルの正常化についてとしてがんの発生が予防される可能性

は、東京ガス・スタディにおいて有酸

3）SS Sawada, et al. Clin. Exp. Phar-がある。

素能力と 2 型糖尿病の関係を報告してmacol. Physio., 1993; 20: 483-487.

2003; 26: 2918-2922.

〈編集後記〉
貢献の必要性を強調している。
今年の世話人会で編集委員が一部交

さて、「がん予防」の研究も、がん

代し、初めてニュースレターを担当すの臨床の現状を抜きにしては片手落ちることになった。がん予防に関する研であろう。田澤賢次先生が紹介してい究も幅広い分野にわたっているのでなる症例の臨床経過も大変参考になる。

にを主題にしようか迷った。今の世の山田雄次先生が主張される予防薬の開中、何が起こるか全く分からないが、発も前田浩先生の制癌剤開発へのコメ

時代の流れを受け止め、「がん予防」

ントも「がん予防」に関連して重要でで推進して行くべき研究を考えるべきある。筆者は、「炎症と癌」を軸に本であろう。わが国ではがんによる死亡号をまとめることを目論だが、さすが者数が依然として年々増加しているにそれだけでは済まなかった。このテが、それは人口に占める高齢者の比率ーマに関する最新の知見を澤智裕先

が高くなったことと切り離せない。北生、田澤大先生に紹介してもらった。

川知行先生には、超高齢者社会を迎え「がん予防 2007」での発表まとめてくるわが国での「がん予防」に対する貴れた澤田亨先生の有酸素体力もそれに重な示唆を頂いた。研究の国際貢献に関連している。

関して、千葉逸朗先生がスリランカで「がん予防」は

生活習慣及び生活の活動を紹介しているし、アスベスト

環境が健康に及ぼす影響に関する啓発問題で再び登場してもらった樋野興夫と知識の普及を講ずる先生もアスベスト対策についての国際基本法」にも取り上げられている大きと「がん対策な問題である。生活習慣の変革を促す
地道は活動が成果を上げることになるのであろう。

（細川眞澄男）

発 行
Japanese Association for Cancer Prevention
日本がん予防学会会 長
若林 敬二（国立がんセンター研究所 所長）

編集委員（※本号担当者）
大澤 俊彦
酒井 敏行
田中 卓二

中江
大
浜島 信之
※細川真澄男（50 音順）事務局
札幌市中央区大通西 6 北海道医師会館内
TEL:011-241-4550 FAX:011-222-1526
E-mail:master@jacp.info
URL:http://jacp.info/
問い合わせ、入会のご希望などは事務局へ

がん予防大会 2008/FUKUOKA（第 2 報）
第 15 回 日本がん予防学会（会長：古野 純典）
第 9 回 日本がん分子疫学研究会（会長：中別府雄作）
第 31 回 日本がん疫学研究会（会長：古野 純典）■会 期： 2008 年 5 月 22 日（木）〜 23（金）■会 場：九州大学医学部百年講堂（福岡市）■参加費：事前登録 一般 7000 円、学生 3000 円
当日登録 一般 8000 円、学生 4000 円■演題抄録受付期間： 2008 年 2 月 1 日〜 3 月 31 日

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●プログラム概要
教育講演：廣畑富雄（九州大学名誉教授）
招待講演： Yoon-Ok Ahn（国立ソウル大学校医科大学教授）
合同シンポジウム 1「酸化ストレスと発がん」
合同シンポジウム 2「食物・栄養とがん予防」
口演発表、ポスター発表※会員の皆様へは、2008 年 1 月に詳細をご案内いたします。