琉球大学学術リポジトリ[寄稿]ペプチド研究とハイペップ研究所沖縄ラボ設立(2)ペプチドライブラリー構築の実際とその応用
メタデータ

言語: Japanese
出版者: 南方資源利用技術研究会
公開日: 2014-10-26
キーワード (Ja):
キーワード (En): Chemical library, Solid-phase
synthesis, Molecular recognition, Highly efficientpeptide synthesis, Combinatorial library,
Characterization, Peptide-array
作成者: 軒原, 清史, 川上, 博哉, 大山, 貴史, NOKIHARA,
Kiyoshi, KAWAKAMI, Hirochika, OHYAMA, Takafumi
メールアドレス:所属:

URL

http://hdl.handle.net/20.500.12000/0002016622

南方資源利用技術研究会誌 Vol.22 No.l, 25‑33, 2006

I I.1.

ペプチド研究とハイペップ研究所沖縄ラボ設立(2)ペプチドライブラリー構築の実際とその応用
軒原酒史、川上博哉、大山貴史*㈱ハイペップ研究所

Peptide Science and HiPep OKINAWA Laboratory (2)Construction of peptide libraries, practical methods and their applications

Kiyoshi NOKIHARA, Hirochika. KAWAKAMI, Ta.ka.fumi OHYAMAHiPep Laboratories

要旨
近年、分析技術の進歩や創薬競争における時間の節約と特許の網を広くかけるための幅広い検討などから化合物ライブ
ラリーが注目を集めてきた。化合物ライブラリーは天然物、遺伝子産物に加え、化学合成によるものに大別できる。化学
合成は、天然にない構造も作れるということで分子デザインの観点から特に重要である。生体内の認識による免疫応答、受容体を介する情報伝達など重要な役割を担っているペプチドの化学合成法(ペプチド結合の生成)は確立された手法があり、構成アミノ酸残基の様々な側鎖によって分子に多様性を持たせることができ、デザインしやすい。ゲノム情報の拡大と充実化に伴ってペプチドは重要な生体分子として再び脚光を浴び、創薬研究の出発点や生体防御からパーソナル医療という視点でも注目されている。ハイペップ研究所はペプチドを生体材料として、認識の素子へ応用しようと研究開発を進めている。
Keywords : Chemical library, Solid‑phase synthesis, Molecular recognition, Highly efficient peptide
synthesis, Combinatorial library, Characterization, Peptide‑array

はじめに子鎖を伸張し、いちいち精製しないで合成を進めら多様な分子種の集団として定義される化合物ライれるため、合成に迅速性をもたらす。ハイペップ研

ブラリーは、化学合成物(ペプチド、核酸、 PNA、究所では化学合成物を中心にライブラリー構築を行っ

糖、低分子有機化合物)、天然物由来化合物、そしている。さらに、天然物からの生物活性物質関連のて遺伝子発現産物(例えばファージディスプレイ法)

ライブラリー構築も行い有用物質の探索を実施してがある。化合物ライブラリーの構築は機能性分子のきた。いずれも、有機合成化学と分析化学のノウハ

探索と最適化のための技術として発達してきた。コウがキーとなっている。

ンビナトリアルケミストリーは、元来ペプチドの多

21世紀は生体の機能を応用した産業の時代である

種品目同時迅速固相合成から生み出され、実践されといっても過言ではない。生体は、その生命維持のてきた[1]。特に固相法は不溶性樹脂(ポリマービー

ために分子同士の認識を用いて各種の情報伝達を行っズ)の上にユニットとなる化学分子(ビルディングているが、その認識機構は極めて特異的であり、分ブロックと言う)をつなげていくことによって、分子の多様性がこれに対応している。すなわち、生体は特異性と選択性の高い省資源・省エネルギー型反応により、多くの機能を並行して稼働させ、恒常性*沖縄県うるま市字州崎12‑76‑203‑25‑

南方資源利用技術研究会誌

はタンパク質/ペプチド同士の相互作用である。ペ1.ペプチドライブラリーとハイペップ研
究所の技術ノウハウ

プチドはその構成ユニットがアミノ酸であり、それハイペップ研究所を設立した軒原は長年に亘り、らは側鎖の官能基を有し、その官能基の数と種類がペプチド合成反応における収量の向上、反応時間の組み合わせの多様性を生み出し、ここで特異的な分最適化、難シーケンス(合成中に保護ペプチドがレ

子認識・分子謡紺Jが行われる。多細胞生物はG蛋

ジン上でアグリゲ‑ションなどを起こし、ペプチド

白質共役受容体(GPCR)によって内外部環境から鎖の伸長が妨げられ、欠陥ペプチドや目的物ではな

くる多くの信号を認識し処理する。この大ファミリー

い生成物ができやすいアミノ酸配列)対策なども研に属する膜貫通蛋白質は中枢神経系や体内中で細胞究してきた[3‑8]ドイツから帰国し、島津製作所の間の傍分泌や内分泌、神経を介した連絡を細胞が授

研究開発長の時代にはこの知見を生かして、今まで受するのを可能とする。また、 GPCRと生体内のにないペプチド合成装置を開発した(当該装置に関リガンドの相互認謡餌ま生体の恒常性や機能を調節しする発明は平成7年当時の科学技術庁の注目発明にている場合が多く、そのリガンドに基づく医薬は催選ばれた)[5朋。さらにその後、ペプチドのみならず奇性の懸念が少なく、さらに受容体とリガンドの結

一般の有機合成化学に焦点を当て、自動化による合合嶺域は他の受容体と比べて狭い範囲に限定されて成ロボットワークステーション(平成10年度の第3いる場合が多いため、低分子医薬の開発の可能性が次補正予算で軒原が提案、採択された新エネルギー・高いとされている。このためコンビナトリアルケミ

産業技術総合開発機構の委託研究開発)、プロセス

ストリー技術の応用に適していると考えられ、近年、検討に適したマニュアル合成機の開発など、高効率創薬分野で臓烈な競争が行われており、探索や、ヒッ

合成に関して機器(デバイス)面でも追求した[10]ト化合物の構造デザインによる最大化および最適化

また、合成とともに検定技術の研究も行い、より高を目指して、高効率な手法が求められている。コン

感度で迅速な手法やデバイスを開発し、分子不斉解

ビナトリアルケミストリーとハイスループットスク

析でも世界で初めてとなるDLAAという自動キラリーニング(HTS)のパラマウントは一括網羅的

ル分析装置も開発した。さらに、分離精製においてなあらゆる組み合わせとそれに続く特異的選択法でもその手法と同時に新規の充填剤や、クロマトグラ

ある。軒原は、脳・消化器を中心に生体の分子認識

フィー用カラムの開発も行ってきた。機器の開発とに関し、合成ペプチドを用いて受容体タンパク質と並行して、合成ペプチドを駆使した、脈管作動性ペの相互作用の研究を長年続けてきた。特に脈管作動

プチドの受容体認識の研究や、臓器(天然物)からペプチドの認識を受容体レベルで追求してきた。高の単離精製、免疫組織化学的手法を駆使し、ペプチ

効率なペプチドとその誘導体の合成、精製、検定技

ド受容体の臓器内における局在の検討も行った。ま術、並びにライブラリー構築と構築物の検定技術をた、内因性ペプチドの溶液中の構造解析をNMR

得意としており、現在これらを駆使した研究開発をを用いて解析し、そこで得た知見から構造と活性の展開している。

関連について、数多くのペプチド誘導体を合成し研を維持している。この分子認識機構で中心となるの

2004年末からハイペップ研究所は、沖縄県の「平究を進めてきた[11‑20] 1990年代からは、特に高効率

成16年度バイオベンチャー企業研究開発費補助事業」

化では、同時多種合成法の開発に力をいれ、 HLAによって沖縄ラボラトリーを設立した。前稿では沖クラスI認識ペプチドライブラリー21‑28]や抗酸化ペ

縄にラボを新設したハイペップ研究所の目指すとこプチドライブラリー[29‑33]などの研究を進め、一括

ろに加え、ペプチドの医学薬学分野での現況をまと同時アッセイのための化合物ライブラリー構築に力めた[2]本稿では、ハイペップ研究所の研究開発のを注いだ;33]このようにハイペップ研究所はペプ中で重要な位置を占めるペプチドによる化合物ライ

チド関連物質の合成と検定、さらにその応用を主体

ブラリー構築を中心に、実際の手法やその応用に関とした技術を有するが、将来は工業生産スケール

して筆者らのこれまでの研究を紹介する。

(GMPレベル)のペプチドおよびその誘導体の製造を株式上場とともに事業計画に盛り込んでいる。

‑26‑

Vol.22 No.1 2006

2.ペプチドライブラリーの構築①

一粒のビーズ(固相担体)に一種類のペプチド鎖だけが固定化された混合物ライブラリー
混合物ライブラリーのペプチドライブラリー構築の基本は混合分配繰り返しによる方法が知られている(図1)。異なる化合物を混合(mix)、均等に分割(split)、縮合を繰り返すことによりライブラリーを作製する方法であり、 A等分の分配と混合をn回繰り返すことにより、 An種類の化合物からなるライブラリーを得ることが出来る。この方法は多種類のライブラリーを構築するのに優れた方法である。

図2

この方法を丹念に繰り返すことによって、固相担体であるレジン一粒上に一種の配列のペプチドだけが一粒のビーズ(固相担体)に一種類のペプチド鎖だけが固定化された混合物ライブラリーからペプチドレジンのスクリーニング例

存在することになる。通常エピトープなどの認識の法もあるが、化学合成ではD‑アミノ酸や非天然ア

最低単位は314残基とされているが、ペプチドの取ミノ酸を用いることができ、さらには環状化合物ラるコンフォメ‑ションをより確実にするために5‑イブラリーなどの構築も容易であるという利点があ6個のアミノ酸が連結しているのが望ましいとされる。筆者らが作製したヘキサペプチドライブラリーている Cys残基の側鎖であるスルフイドリル基は(6‑mer)は固相担体にポリオキシエチレンとポリ不安定であるためライブラリー構築ではCys残基をスチレンの共重合体であるTentaGelRを用いてい除外することが多い。一方、筆者らのペプチドアレ

るが、このビーズは有機溶媒(合成溶媒)のみなら

イでは認識素子としてのアミノ酸配列中にCysをず水にも良く膨潤する(バッファーなどの生物アッ用いず、 Cys残基を固定化のアンカーに応用していセイ溶媒) (図2)。また軒原らはスクリーニングやる35] Cysを除く19種の天然アミノ酸を6個つなバイオアッセイ(固相アッセイ)により得られた、

げた場合19の6乗であり約4700万種類のペプチドが特異的に反応したレジンをエドマン分解することに理論的に存在する。この原理を基にK.S. Lamらは、

よって配列を決定し、 N末端2残基を特定のアミ

One Peptide on One Bead法を発表した36]実際

ノ酸で固定したヘキサペプチドライブラリーを作製に当該手法により、細胞表面受容体に対するリガン

した[37] N末端2残基を固定することにより配列ドの認識モチーフを決定した。この手法の代わりに解析法の確認が容易となった。

DNAによってファージにペプチドを発現させる方② 混合物ではない多種同時ライブラリー構築、抗X

YZ

酸化トリペプチドライブラリー
大豆部分消化物の中から抗酸化ペプチドを見出し、#1. combine(mixing)

トリペプチド(3‑mer)が活性のコアであることが#2, portioning師vide}

示された;30‑33]最近、筆者らは標識ペプチド群の迅

群3. coup‖ng with A.B.C+A+B

速精製を目的として96種同時一括処理デバイスAB+ C Cassemb桝

96を開発した。当該AB96を駆使し、トリペプチド

AX, AY, AZ BX, BY, BZ CX. CY. CZ†ー# 1 ,#

ライブラリーを迅速に作成した。図3は合成と粗ペ
2.#3{D, E,『)D A X ,D A Y ,DA ヱ

D BX ,D B Y , D B ヱ

O C X ,D C Y . D C Z

Te紬I :E A X .E A Y , 巳蛇

E B X , E B Y . E B .Z

E C X ,E C Y . E C Z

3戸A X , F A Y , F A Z

F B X , F ;e Y . F B ZFC X ,F C Y .F C 2

プチドの検定の例である。抗酸化スクリーニング手法も改良し、それぞれの活性スペクトルを解明した。

‑27pepSdes

図4は改良した多種一括抗酸化アッセイの結果の一例である[34]

X,Y,Z=それぞれ鼻なるアミノ酸を耳入したレジン
A,B,C,D,E,F=アミノ酸

図1混合分配法によるライブラリー構築の基本概念‑27‑

南方資源利用技術研究会誌

2 AHV Foun<i:398.1

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I監慧k』 ‑‑jr‑n‑jr‑TT‑L
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Ca cd:53日5Calcd二.481.5

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Found:505.2「 【M*H]⊂8旭d.:504 5Found二.416.1(M*H)
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th u h一lJ t°
LAI I'll lH

図3 手動によるトリペプチドライブラリー構築と典型的な合成粗ペプチドのLCMSによる検定

BTH: Butylhyd「oxy toluene

1

0.00 3 % B H T

2

0.03 %

BHT

3

0.3 %

BHT

4

R HY

5

Y FY

6

Y PY

7

YW Y

8

Y KY

9

Y ph gY ‑ 1

10Y ph gY ‑2

ll

Y HP

12

Y HW

A: P‑ carotene/ linoleic acid system

B: Radical Scavenging Activity using 1,1‑diphenyl 2‑pic「ylhydazyl method

C: SOD Assay Kit‑WST (DoJin Co.Ltd.〕
D: Peroxidase inhibitory activity (Guaiacol method used for old rice discrimination)

図4 抗酸化アツセイ結果の例(Multiple Antioxidative Assays for the 2nd Library)on60

Vol.22 No.1 2006

③ ポジションスキャンライブラリーによるもっと(1 )一般的な方法も都合のよいユニット(アミノ酸残基)を推定する

1 ・混合AA導入

Houghtenらは合成とスクリーニングの繰り返し

合成の‑例: 0‑X‑X‑X‑X‑X‑NH2
1

・

⊥こ‑

均‑なライブラリjま楊箕困難liAAiSA(A‑Y:19ォB)'(2) Spl岨Combine法■車均‑なライブラリ‑構栗が可能

各アミノ酸により反応が巣なり最的r=を排除したPosition Scanning (ポジションスキャ
ン)法を考案した38]この方法は、あらかじめ定

111叫.

●⑤職◎

められた位置に任意のアミノ酸を固定してライブラ◎リーを作製するものである。例えば19種のアミノ酸

1: AA皐入よ

D5BSB3KGl拒〕
一・二..>・.*.

㊨ (A‑Y:19関)鵬からなるヘキサペプチドライブラリー(6‑mer)で1,2.3

は、各位置に19種のアミノ酸をそれぞれ導入し、そ●略拓氾①●さ∈淀Kl>3. p >の他のすべての位置には19種のアミノ酸等モル混合物が導入される。この結果、 19×6‑114種の混合

同姓な点:鼓d)多き.
鞠等な分配.
正確な鼓薬の充填.
反応時Fq等の均一化

図6 ポジションスキャンライブラリーの構築法

物ライブラリー(ペプチドの種類としては約4700万
種類)が構築される(図5)。作製されたポジションス

ばCTLアッセイなどでは大きな問題にはならない。

キャンライブラリーのスクリーニングによって各々

我々は、感染性心内膜炎の予防薬となりうるリーのポジションで好ましいアミノ酸残基が推定できる

ド化合物の探索において「Split

ため、可能性のあるペプチド配列の再合成、再スク(分割・混合法)」を用いてライブラリーの構築を行っリーニングを経て最も活性の高いペプチドが決定でた

きる。ターゲットの構造が皆目見当がつかない場合

るが、均一なライブラリーを構築するにはこの方法にとりわけ好都合なこの手法は、 (彰リード探索に有しかない。この方法により作製した114種類のポジ用、 ②迅速簡便なターゲットの構造推定が可能(ヒッションスキャンヘキサペプチドライブラリーを用いトがわかりやすい)、③ペプチドライブラリーに限定て、スクリーニングを行った。アッセイ時の反応性

されず、有機化合物小分子ライブラリーなどにも適を高めるべく、 N末端はアセチル化ではなくビオ用できる、④少量でもアッセイが可能、など利点が多チン化した。感染性心内膜炎は、口腔の常在細菌のい。しかしながら、各成分のペプチドの量を均等に血流への侵入によって誘導されることが多く、高リ存在させることは労力を要する作業であり、スクリー

スク者における発症予防には、抗生斉略号広く使用さニングにおいてはこの点が最も重要となる。図6にれている。しかし周知のごとく抗生剤の頻繁な使用

ポジションスキャンライブラリー構築法を模式的にによる薬剤耐性菌の蔓延は、社会的な問題となって示す。一般的な構築方法ではアミノ酸を混合物で導おり、抗生斉田こ代わる、より安全でより効果的な感入するため、各アミノ酸残基によって反応性に違い

染症予防薬の開発が望まれている。筆者らは、フイを生じ、立体障害の少ないアミノ酸残基が優先的にブロネクチンに対する細菌の付着が本疾患の成立の導入されるため、均一な混合物は得られない。しかために必須の第1段階であり、これまでに知られてし、スクリーニングの成否はライブラリーの質だけいなかった機序によるフイブロネクチンと心内膜炎

ではなく、アッセイの感度にも左右されるため、例え起炎菌との相互作用の存在を発見した39]そこで&

Combine法

Split&Combine法は煩雑で多くの労力を要す

この細菌とフイブロネクチン間の相互作用を阻害で
Ac‑OXXXXX‑N H2

Ac‑XOXXXX‑N H2

きる候補物質をライブラリー技術を駆使して探索し

Ac‑XXOXXX‑N H2

Ac‑XXXOXX‑N H2た。前述のN末端をビオチン標識した6‑merのラン

Ac‑XXXXOX‑N H2

Ac‑XXXXXO‑N H2

ダム・ポジション・スキャン・ペプチドライブラリー

X=19種のランダムアミJ軽混合 O=19種の各々のアミJ酸
19x19x19コく1 9x1 9x19‑約47ロ0万種類を構築し、すでに樹立した細菌のフイブロネクチン

封内国性分騰貴= N末端アセチル牝(Ac); C東塔はアミドて、抗体との結合性によってライブラリーのスクリー

図5に対する結合を阻害するモノクローナル抗体を用いニングを行った。期待されるペプチド配列は、細菌

Solution Assayのためのポジションスキャ
ンライブラリーの模式図(6‑merヘキサペプ
チドの場合)が結合する嶺域のフイブロネクチンの、局所的な高次構造を模倣するものであると想定した 6‑merの‑29‑南方資源利用技術研究会誌

ライブラリーによる一次スクリーニングで示唆された各ペプチドを個別に合成し、細菌のフイブロネク
チンに対する付着への影響を検討したが、期待した特異的抑制作用を示唆する配列を見出すことはできなかった。このことから、立体構造依存性のエピトー
プの関与の可能性が考えられた。すなわち、当該モ
ノクローナル抗体が認識するのは不連続なアミノ酸残基で構成される立体構造であると推定した。そこ

図7 筆者らの天然物ライブラリー構築と有用物質探索のストラテジー

で、よりリジッドな構造を求めて長鎖の9‑merのライブラリーを構築し、評価した 9‑merのオンビー
ズライブラリーでは出発原料の固相担体が100kg単;・買惹̀

位で必要となり、現実的ではなく、ポジションスキャ

I

ンが有利である。ノナペプチド(9‑mer)のポジショ
ンスキャニング・ペプチドライブラリーの構築では、構築に要する合計時間を短縮し、効率化を図るため

基づき、その反応性から2群に大別し混合物で縮合① Extracted with TFA‑ACN② chrOmatogr叩hed on RP‑C18 Column③ Bioassay㊨ Positive Fraction Protein Sequence Analyses(昏HOmology Serach

反応を実施した。その結果、構築に要する時間が10

図8 サソリ毒嚢からの活性物質の探索に、厳密にSplit&Combine法を行うのではなく、アミノ酸誘導体の混合物をカップリングに用いることにした。 19種のアミノ酸は筆者らの過去の経験に分の1に短縮された。一次スクリーニングの結果、
1 ‑ 3‑4

6 ・7

位のアミノ酸残基が特天然物ライブラリーの構築では、 HPLCによる定でき、 2と9番目の位置はどのアミノ酸でも許容

分離精製が必須であり、多種多様な化合物を高純度されることが判明した。この結果に基づいて設計しに得るためにはカラムの分離性能がきわめて重要でた二次ライブラリーの合成では個々のペプチドを個ある。天然物ライブラリーでは合成生成物とは異な別に合成した。その結果3種のペプチドが抗体へのり、 HPLC上での大きなピークがターゲットとは特異的な結合能を示した[40]限らず、ごく微量の成分でも有用な生理活性を示す
可能性があるため、小さいピークであったも見逃す④ 天然物からの化合物ライブラリー構築(天然物

わけにはいかない。 10年以上前、軒原は、高い分解ライブラリー)

能を実現するために、 SynProPepカラムを開発し、天然物ライブラリーとは、臓器、植物、海洋生物、合成品のみならず臓器抽出等で駆使した。しかしそ

微生物代謝産物などの粗抽出物もしくはそれらからの後、充填剤の原料が入手できなくなり、要求する得られる多様な化合物をライブラリー化したもので性能を満たすODSカラムがなくなったため、以前あり、すでに多くの製薬企業や研究所が独自の天然の共同研究者が興したインタクト社と共同で、新規物ライブラリーを保有している。我々は、創薬よりにHiPep‑Cadenzaカラムを開発した。このカラム

むしろ生体機能解明という観点で、伝統医学的見地の特長は塩基性アミノ酸残基の多いペプチドでも、から活性を示すとされる天然物由来の粗抽出物の中ピークの切れがよく分離できることである(図9)0から生物活性を有する化合物の探索同定も実施して

本カラムの使用で、丸印の微量成分の分離も容易といる。図7に筆者らの天然物ライブラリー構築の流なり、市販の普及カラムでは分取できなかった矢印

れを示す。例えばサソリ毒嚢(図8右端円内)にはチャンネルブロッカーとして知られているジスルフイのピークも分取できるようになった。このHiPep‑
Cadenzaカラムを用いて、多種の天然物の成分ラド含有ペプチド群が存在する。これを抽出してサソ

イブラリーの構築を高効率に進めている(図10)c

リ毒関連ライブラリーを構築した(未発表)0 (図8)‑30‑

Vol.22 No.1 2006

I

I

.....

...㌔

I..日.

HiPep‑Cadenza‑C18, 3.0 idX150mm
Flow rate: 0.5 mL/min, (1% = 1 mm

HiPep‑Cadenza‑C18, 4.6 idX150mm
Flow rate: 1.0 mL!min 1% = 1 min

テスト粗ペプチド(合成品)(4 A「g, 9 Lys basic line「 Peptide)
分子量約3200

I.....

UV210 nm,Eluent: A=0.01 N HCI, B=Acetonit州e,Well known column 4.6 idx150mm

AIB=9511 5‑65135m 30mm,

Flow rate: 1.0 mL/min, (1% = 1 min)

図9 筆者らの開発した高分解能のODSカラムの特徴と分離の比較

功龍主治‑
産地
‑

xxxx
xxxx

17+++

甲ぎ【 rs等 st‑

崩坤。i Air,,,ド邑a E3Zt l・ V

e

,輿.,
抽斗堆

図10 天然物の成分中の脈管作動物質の探索
バイオアツセイでの各ピークの活性の強度を+印で示す。

おわリに用物質の開発を行っていきたい。また、前稿[2]で述べた次世代バイオチップの実用化に向けて日々

本稿では、筆者のこれまでの研究の内、ハイペッ

適進している。

プ研究所の技術ノウハウとペプチドライブラリーを中心に化合物ライブラリーについて解説した。コン

参考文献[1]軒原酒史、化学と生物、学会出版センター、

ビナトリアルケミストリーの発達に伴ったハイスルー
プットスクリーニング技術の進歩は医薬品をはじめとする有用物質の探索に大きな効率を与えてきた。

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迅速化と化合物ライブラリーへの需要は今後ますま23‑31, 2005

す高まるものと予想される。ハイペップ研究所では、[3] Nokihara, K., and Semba, T., J. Amer.

これからも当該研究の基盤をなすペプチドやライブ

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Vol.22 No.1 2006

K., Ando, E., and Wray, V., Peptide

筆者プロフィール

Chemistry 1996, ed. C. Kitada, Protein
Research Foundation, Osaka, 245‑248,

軒原 酒史(薬学博士)㈱ハイペップ研究所・代表取締役、最高科学責任者

1997.

南京医科大学客座教授[31] Chen, H‑M., Muramoto, K., Yamauchi,

CEO and CSO, HiPep Laboratories, Professor

F., Fujimoto, K., and Nokihara, K., J.

of Nanjing Medical University

Agnc. Food Chem., 46, 49‑53, 1998.

南方資源利用技術研究会誌, 21, 23‑31, 2005参照[32] Saito, K., Jin, D‑H., Ogawa, T.,
Muramoto,

K.,

Hatakeyama,

川上 博哉(博士・医学)E.,㈱ハイペップ研究所・沖縄ラボ、副主任研究員
琉球大学理学部化学科卒業後、同大大学院農学研究

Yasuhara, T. and Nokihara, K., J. Agric.
Food Chemistry, 51, 3668‑3674, 2003.

科生物資源科学専攻2001年修士課程修了。その後、同大学院医学研究科形態機能系専攻、同研究科環境[33] Yasuhara, T., and Nokihara, K., Peptide
1997,

ed.

Shimonishi,Y.,

Kluwer

生態系専攻、成人T細胞性白血病や胃ガンの発ガン機構の解析により2005年学位(博士・医学)取得。

Academic Publishers, The Netherlands,
134‑135, 1999.

直ちに株式会社ハイペップ研究所でポストドクトラ
ルフエローとなる 2006年から現職。

[34] Nokihara, K., Ono, N., Hattori, M,
Kawakami,H.,

Ohyama,T.,

and

Yasuhara, T., Peptide Science 2005, ed:

35

Wakamiya, K., The Japanese Peptide

大山 貴史(博士・工学)

Society, 35‑38,.2006.

㈱ハイペップ研究所・主任研究員

軒原酒史、大山貴史、臼井健二、米村耕一、富崎欣也、三原久和,高分子論文集、

群馬大学工学部材料工学科を卒業後、 2001年群馬

61, 523‑532, 2004.

了。合成ペプチドを生体材料として用いるための基

大学大学院工学研究科博士後期課程物質工学専攻修[36] K. S. Lam, S. E. Salmon, E. M. Hersh,

礎研究で学位を取得。当該分野でさらに研鎖を積む

V. J. Hruby, W. M. Kazmierski, R. J.

ためポストドクトラルフエローとして、軒原が設立

Knapp, Nature, 354, 82‑84, 1991.

した島津総合科学研究所に採用され、ペプチドチッ

Nokihara, K., Ito, H., Soutome, S.,

プ関連の研究に参画。ハイペップ研究所設立ととも

Ohyama, T., Yamamoto, S., Yasuhara,に移籍 2003年から現職。

[37]

T. and Inoue,M., Peptide Science 2002, ed.
Yamada, T., The Japanese Peptide
Society, 77‑80, 2003.

[38] Houghten, R.A., Pinilla, C, Appel, J.R.,
Blondelle, S.E., Dooley, C.T., Eichler, J.,

Nefzi, A., Ostresh, J.M., J. Med. Chem.
42:3743‑3778. 1999.
[39] Ito, H.0., Soutome, S., Nokihara, K. andInoue, M. Biochem. Biophys. Res.
Commun. 320, 347‑353. 2004.
[40] Ito, H., Nokihara, K., Soutome, S. andOhyama, T., In去. J. Peptide Research

and Therapeutics. 12, 275‑281, 2006.

‑33‑