NEWSLETTER

No.50
2006 Dec.

日本がん予防学会 Japanese Association for Cancer Prevention(JACP)CONTENTS
01 がんの死亡年齢と罹患年齢（小林博）

02 疫学の立場からのコメント（富永 祐民）がんの死亡年齢と罹患年齢

03 ABCD と E 戦略
（小林

博）

小林

博

（財）
札幌がんセミナー・北海道大学名誉教授

03 がん予防食品成分の潜在的プロオキシダント作用（中村 宜督）筆者はニュースレター

04 天然抗酸化剤を利用した創薬化
学（福原

潔）

がん対策の成果がわが国

05 天然由来物質による肝発がん予防（鰐渕 英機）におけるがんの死亡年
齢、がんの罹患年齢の遅06 海洋性カロテノイドの生物内変換とがん予防効果（細川 雅史）

延に貢献しているのではないかと私見を述べたと
ころ、富永祐民先生から

07 核内受容体 RXR αの異常リン酸化を標的とした肝発癌予防（金森

49 号（2006 年 9 月号）で堂、清水 雅仁、森脇 久隆）

次のような貴重なコメン
トを頂戴した。それは「そのような証拠はない。

08 大腸発がんとスヒィンゴリピッ
ド（川森 俊人）

死亡年齢、罹患年齢が伸びているのは日本の高齢

09 新生児に対する化学予防（松永 謙一、小林博）

10 食品中の発がん物質（西川 秋佳）

11 編集後記
11 日本がん予防学会会則

図1

がんの死亡年齢※（1960-2004 年）

化が進んでいるからに過ぎない」というのであった。筆者の少がんの 5 年生存率は現在着実に上昇ししく過剰な期待感と言葉足らずの説明つつある有意の指標であるが、死亡が誤解を招く原因となったと反省して率、罹患率の改善効果には反映していいるところだが、ただこの文での私のないようである。

真意は次のようなことであった。

そこでこうしたがん対策の成果は、死亡率、罹患率ではなく死亡年齢、罹なぜ年齢を問題にしたか

患年齢でみたらどうなるかというのがわが国のがんの年齢補正死亡率は、筆者の素朴な興味であった。調査の結女性において漸減の傾向にあるものの果は前号に紹介したように、がんの死

男性には不変か、むしろ漸増の傾向に

亡年齢はこの 40 年間に 10 歳の遅延、ある。罹患率においても男女とも不罹患年齢は 25 年間に 5 歳の遅延がみら変、ないし漸増の傾向にある。一方、れるのである（図 1、2）。これは予想

01

以上の大きな変化であった。この変化

ら疾病予防の知識普及キャンペーンにの審査にかけられ、その判断はそれなのなかに今までの数々のがん対策の成至るまでのさまざまな対策という各界りの重みがあるが、ニュースレターは果がかなりの割合で含まれているのでの大きな努力があって初めて寿命の延データの捏造がない限り、意見を迅速ないかと筆者は期待したのである。

長がもたらされたと筆者は考える。

に公表する場であり、それを見た会員

筆者自身の経験でも肺がんを早期発見・早期治療によって既に 15 年余のがそのテーマでのもろもろの見解を自お願いしたいこと由に、かつ率直に交換しあう場でもあ

余命を楽しませていただいている。こがんで死ぬ、またはがんに罹患するる。ということでニュースレターはものような人がたくさんいることは言う

年齢がより高くなったとはいっても、

っと気軽に利用していただきたいと思までもない。しかも改善が進んだのは専門家が指摘されるように、その年齢う。筆者のがん予防論に対する反論、がんだけではない。医学医療の進歩にの遅延の原因を要因別に科学的に探索

再反論はおおいに結構である。新たなよって脳卒中はかなり急激に減少し、することは至難であるらしい。確かに提案、意見、希望なんでも OK であり、心疾患も同様に減る傾向にある。そし過去に計算上必要な十分な基礎データ

そのためのニュースレターなのである。

て、こうしたがんを含む総合的な生活がないとすれば、その検索は大きな困習慣病対策の成果としての死亡減少に難を伴うことは当然予想される。しかよる結果として、日本人の平均寿命のし、その要因別の解析が少しでも進め

人間は疾病に関わらず最終的な死亡延長がもたらされたと筆者は考えるのばがん死亡や罹患の延長のなかに占め率は 100 ％であり何らかの疾病の罹患である。ただひとりでに平均寿命が伸るがん対策の成果がどの程度のもので率も 100 ％に近い。がんの 5 年生存率

びたのではなく、医学・医療の進歩かあったか推定できるかもしれないし、の上昇は続けるであろうがいずれ一定

それが今後の対策の一層の限界が来てしまうであろう。となるの改善改良にも役立つとと残る指標はがんの死亡年齢、罹患年考える。過去の資料がな

齢ということになる。これが時代的にいとすれば、少なくとも

どのような動きをしていくかが興味の

これからのものについて原点になると思う。

もう一度は必要なデータは十分にがんに限らず、その他の生活習慣病

とって解析を進めていたについても疾患別に「率」だけでなくだきたいものである。

「年齢」にも目を向けた同様の調査結果を示していただければ誠に有難い。

ニュースレター図2

がんの罹患年齢※（1975-2000 年）

データの完璧をねがう前に、凡そで止

ニュースレターは原著むを得ないと思うのだが、何とか早目

論文とは違う。原著論文に結果を示していただけないものであはその採否はレフェリー

ろうか。

疫学の立場からのコメント

正して予防や治療効果を証明すること

富永

一般に、年齢が進むにつれて高率となる疾患は分母の高齢者が増えれば、02

祐民

は極めて困難であるからです。そのた

愛知県健康づくり振興事業団
健康科学総合センター長

めには、年次別に基礎となる日本人がんでは平均死亡・罹患年齢は横ばい

ん患者の生存期間などのデータが必要

で伸びていません。

となります。年次別年齢別日本人口は口、がん死亡年齢、がん罹患年齢、がその疾患により死亡・罹患する高齢者がんの平均死亡・罹患年齢ががん対通常の人口動態統計に含まれておらの絶対数も増えるので、自動的に平均策の進歩の指標になるなら、WHO、ず、国勢調査報告書からデータを集め

死亡・罹患年齢も伸びてしまいます。

IARC、IACR、UICC などの国際機関

る必要があり、手間がかかります。ま平均死亡・罹患年齢の高齢化が治療でもがん対策の評価の指標として使った、がん患者の生存期間の内 5 年以上や予防効果を反映していない証拠としているはずですが、全く使っていませ

生存している人（治癒患者）の死亡年て、予防対策も、治療法もほとんど進ん。この問題に関する論文も読んだこ

齢を把握することも容易ではありませ歩していない膵臓がんの死亡年齢も罹とはありません。これは年齢と共に頻ん。したがいまして、平均死亡・罹患

患年齢も他のがんと同じく、かなり伸度が高くなる疾患については、高齢者

年齢の伸びががん対策の進歩を反映しびています（胆嚢・胆管がんでも同じ

人口が増えると自動的に平均死亡年齢ていることを疫学的に証明してほしい

傾向がみられます）。また、検診の効や罹患年齢が伸びることがわかっていと言われましても、至難の業なので果や治療の効果も見られるはずの子宮

ますし、高齢者人口の増加の影響を補す。

は互いに「健康封鎖因子」になってい

ABCD と E 戦略

るということもできる。
これら生活習慣病に拮抗できるもの

小林

博

（財）
札幌がんセミナー・北海道大学名誉教授が一つある。それは身体運動 Exercise（E）である。言葉遊びになっては恐縮だが、この Exercise（E）は生活習慣「生活習慣病」はとかく心筋梗塞、

生活習慣病へもよい影響を及ぼすし、病の ABCD に立ちはだかる唯一 E「い脳の血管障害など循環器疾患に目が向逆にそれら生活習慣病を予防できればい」ものなのである。

けられ、がんが忘れられてしまう傾向

がん予防にもよい結果をもたらすと期がある。がんはわかりにくいとか難し

待してもよいであろう。

いとの先入観からであろうか？しか昔、日本が第 2 次世界し、がんは最も代表的な生活習慣病な大戦に追い込まれたとのである。この際、がんも循環器系疾き、ABCD 包囲網という患も互いに協力し合って「生活習慣のがあった。アメリカ病」として一緒になってその予防にア（A）、英国（B）、中国

プローチできないであろうか。

（C）、オランダ（D）を生活習慣病としての心筋梗塞 Heart軸とする経済封鎖が日本

Attack（A）、脳血管障害 Cerebrovas-の自立を不可能にする状

cular disease（Brain、B）、がん Can-

況に追い込もうとしたのcer（C）、糖尿病 Diabetes（D）の 4 病であった。今回、私の言の原因には図表に示すようにお互いにう ABCD は政治には関共通するものが少なくない。つまりが係のない生活習慣病の話んへの予防効果は脳血管障害など他のだが、これらの原因因子

図表

るイソチオシアネート類やフラボノイ

がん予防食品成分の潜在的プロオキシダント作用

ド類は、高濃度曝露により正常細胞にもネクローシスを誘導すること（Fig.1）、
2）そのメカニズムの一つがプロオキ
ダント作用であること、3）これらの作用が、正常な代謝経路の飽和・撹乱により生成した活性種（活性酸素種、

宜督

求電子化合物、等）に起因すること

岡山大学大学院自然科学研究科（Fig.2）、などを明らかにしている 1-5）。

中村

特に、プロオキシダント作用について

Fig.1 イソチオシアネート（BITC）の高濃度曝露によるネクローシス誘導作用

近年、β-カロテンに関する一連の研は、活性種の直接的な作用でだけでな究をひとつの契機として、単一の食品

く、二次的に生成したタンパク質複合

成分摂取におけるリスクアセスメント

体によるアレルギー応答（遅延型接触について活発に議論されるようになっ過敏症）の関与も認めており、慢性的ている。実際のところヒトに対する害

な毒性発現の可能性を示唆している 2）。

作用について、日常の食生活における

また、高用量投与によって発現する毒リスクは証明されていないが、一部の性は同様の化学構造を有するポリフェ研究から、用法用量を間違うと好まし

ノールに普遍的に起こりうることも確

くない副作用を引き起こしてしまう可認している。

能性が示唆されている。このような背一連の研究から、食品成分のリスク景を踏まえて、我々の研究グループでアセスメントに関する基礎的な知見がは基礎研究からのアプローチを試みて得られつつあるが、どこまで気をつけいる。

ないといけないかという結論は今後慎

最近、得られつつある研究成果とし重に導かれないといけない。その理由て、1）がん予防効果が期待されていとして、ポリフェノールのプロオキシ03

ダント的な作用は、がん細胞のアポトーシス誘導にも重要なメカニズムであること 6）、ポリフェノールの酸化物であるキノンの求電子反応性は、第 2 相
薬物代謝酵素の発現を介した生体防御応答の活性化に必須であること 7）などが挙げられる。すなわち、ある側面においては生体にとって好ましい作用へも関与しており、害作用だけに関与す
るとは一概には断言できない。一方、ポリフェノールが受ける主要な代謝はメチル化、グルクロン酸・硫酸抱合化

Fig.2

カテコール型抗酸化物質の正常及び異常代謝経路などであるが、プロオキシダント作用にも重要な水酸基がこの代謝の標的とべたように、通常の食品からの摂取にBiol. Med., 30, (2001), 967-978.

なりやすい。すなわち、通常の代謝をおいて、ポリフェノールの害作用の報

3）Nakamura, Y., at al., J. Agric. Food

受けていれば活性酸素生成能は低く保告はこれまで存在しない。それゆえ、たれ、キノンへの変換も起こりにくい

サプリメントの形態で通常の食事に上と考えられる。さらに、体内は極めて乗せして摂取する場合を意識した、臨

酸素濃度が低い環境にあることから、

床薬理的なアプローチの積極的な導入

毒性的な濃度の活性酸素を生成しうるにより、これらの課題が早期に解明さのか、という疑問も残っている。これれることを期待したい。

らの疑問点の多くは、ヒト体内での生参考文献

理的意義という言葉に集約できること

1）Nakamura, Y., et al., Carcinogenesis, 21, (2000), 1899-1907.

から、「罪」だけではなく、「功」にも当てはまる課題といえる。最初にも述

Chem., 49, (2001), 5674-5678.
4）Nakamura, Y., et al., J. Biol. Chem.,
277, (2002), 8492-8499.
5）Nakamura, Y., Miyoshi, N., BioFactors, 26, (2006), 123-134.
6）Galati, G., O'Brien, P.J., Free Radical Biol. Med., 37, (2004), 287-303.
7）Nakamura, Y., et al., Biochemistry,42, (2003), 4300-4309.

2）Nakamura, Y., at al., Free Radical

平面に固定化しており、天然カテキンと比べて、抗酸化活性の増強、および

天然抗酸化剤を利用した
創薬化学

カテキンの毒性として報告されているプロオキシダント効果を軽減させることに成功した 1、2）。また、平面型カテキ
ンは癌細胞の増殖抑制効果、および強力な抗ウイルス作用を示すことを明ら潔かにした 3）。以上の生物活性より平面

国立医薬品食品衛生研究所 有機化学部

型カテキンは癌をはじめ酸化ストレス福原に由来する様々な疾病の予防薬、およ
天然は様々な生理活性物質の宝庫で平面型カテキンは我々が開発した新び C 型肝炎の癌化への予防薬としてのあり、生活習慣病の予防や治療に有効

しい合成抗酸化剤である。本化合物は利用が期待される。なお動物実験におな物質の探索が積極的に行われてい天然カテキンの分子全体の立体構造をいて非常に興味深い結果も得られておる。しかしながら、強い生理活性物質
ばかりではなく、たとえ強力な活性物質が探索できたとしてもそれが天然に大量に存在するとは限らない。我々は天然に豊富に存在するフラボノイドなどのポリフェノールが多様な生物活性を有していることに着目し、もし化学構造を修飾することによって特定の生物活性を増強させたり毒性を軽減でき
れば、がんの予防や治療目的に有効な医薬品を開発できるのでは！
研究を展開している。

04

と考え

Fig.1.平面型カテキン誘導体

り、次回の日本がん予防学会で報告し明らかにした 4）。また、その構造活性

以上、天然抗酸化剤の構造をテンプたい。

相関を検討した結果、抗酸化活性の本レートとした新しいがん予防物質の開体である 4位の水酸基が実は遺伝毒発について述べてきた。上記の化合物

ベラトロールを基本骨格とした新しい性の活性本体でもあることをつきとめは少ない工程で合成でき、また、平面

がん予防物質の開発も行っている。レた。このように抗酸化活性と毒性型カテキンは導入する置換基を変える

スベラトロールは抗酸化作用を初め癌が同じ構造に由来している為、誘導化ことによって体内動態の制御も可能で予防に有効な多様な生物活性を示す。

が非常に難しい化合物であったが、ある 7）。今後は予防目的に応じた誘導

また、細胞寿命を延ばすことからアン

我々は水酸基のオルト位にメチル基を化を行い、実際に医療現場で利用可能

チエージングの主要成分としても話題導入することによって、抗酸化能を飛な予防薬へと展開していきたい。

となっている。我々はレスベラトロー

躍的に増強させること、および遺伝毒〈参考文献〉

ルの毒性について検討した結果、in性をほぼ完全に消失させることに成功

1）K. Fukuhara, et.al., J. Am. Chem.

vitro において遺伝毒性を示すことをした。

我々は葡萄の皮に含まれているレス

5、6）

Soc. 124, 5952 (2002)
2）K. Fukuhara, et.al., Genes andEnvironment 28, 41 (2006)3）W. Hakamata, et.al., J. Appl. Gly-

cosci. 53, 149 (2006).
4）A. Matsuoka, et.al., Mutation Res.
494, 107 (2001)5）A. Matsuoka, et.al., Mutation Res.
521, 29 (2002)
6）K. Fukuhara, et.a., Bioorg. Med.

Chem. 14, 1437 (2006)7）W. Hakamata, et.al., J. Am. Chem.

Fig.2.レスベラトロールのメチル誘導体

Soc. 128, 6524 (2006)

天然由来物質による肝発がん予防く、また、酸化的 DNA 傷害のマーカーである 8-OHdG 形成を減少させているものも多い。それらのなかには、ニンニク抽出物や胡椒に含まれるクマペ
リン、さらには安眠剤としてロシアな

英機

どで使用されているバレリアンなどが大阪市立大学大学院医学研究科 都市環境病理学ある。これらの肝発がん抑制作用は、

鰐渕

抗がん剤のように強くはないが、抗酸
がんの原因について研究が進み、がで紹介する。我々が用いた試験法はラ化作用を有しており、がんの芽の細胞

ん遺伝子、がん抑制遺伝子をはじめット中期肝発がん試験法（伊東法）で増殖を緩慢にする作用を持つようであ

様々な原因遺伝子の発現異常や変異にある。これは、元々化学物質の発がんる。がんの予防とはこれらのものを摂ついて明らかにされつつある。また、性を評価するために開発された試験法取しつつ、発がんを促進する物質をな

分子標的治療薬など原因に対応した治で、肝発がん物質のジエチルニトロサ

るべく摂取しないように心がけること

療薬の開発も進められてきている。しミンでイニシエートした後、プロモーにより少しでもがんの発生を遅らせるかしながら、多くのがんについてはまション期に被験物質を投与し、対照群ことだと思う。日常生活の中にある天だまだ不明な部分も多いのも確かであに対する肝発がん促進作用を評価する

然由来物質のなかで、これらの作用をる。天然由来物質のなかには、昔からものであったが、ここでは逆に発がん有するものを明らかにすることも重要の健康維持食品として使用されてきた抑制の評価に応用している。この試験

ながん予防研究と思い地道な発掘を続もののも多い。我々は、がんの化学予法で、肝発がん抑制作用を示すもの

けている。

防として、がんの発生を抑制する天然は、細胞増殖抑制能をもつものが多由来物質の開発（発見？）を目指してい。すなわち、肝前がん病変のマーカ

研究する中、肝発がん抑制効果をもつーである GST-P 陽性細胞巣内の PCNA

いくつかの物質を見出してきているの

陽性率などを減少させていることが多05

海洋性カロテノイドの生物内変換とがん予防効果

細川雅史

北海道大学大学院 水産科学研究院 機能性物質化学領域

カロテノイドは自然界に広く分布する色素成分であり、現在までに 600 種
以上が同定されている。これらの多く
は野菜や果物の摂食を通じて生体内に取り込まれている。代表的なカロテノイドであるβ−カロテンには様々な生理機能が報告されているが、水産物中にも優れた機能性が期待される多様な
カロテノイドが存在する。例えば、サケやエビ、カニに含まれる主要なカロテノイドであるアスタキサンチンには、大腸発がん抑制作用をはじめ、抗酸化作用や免疫賦活作用など多くの機能性が知られている。一方、ワカメやコンブなどの食用海藻や珪藻中に含まるフコキサンチン（Fig.1）は、資源量的に豊富なカロテノイドの一つであり、大腸発がんに対する抑制効果 1）や抗炎症作用 2）が報告されている。我々

チンが肥満マウスに対して内臓脂肪のはこれまでにフコキサンチンが大腸が蓄積抑制効果 4） を示すことを見出し

発がん予防が期待できる天然物としん細胞に対してアポトーシス誘導作用た。近年、肥満と関連する高脂血症とてのカロテノイドの有効性についてはを示し、その効果がβ−カロテンや大腸発がんとの因果関係が指摘されて既に多くの研究報告がみられるが、海アスタキサンチンよりも顕著であるこいることから、フコキサンチンが持つ洋生物間の食物連鎖や代謝系を利用すとを報告した。また、最近フコキサン

アポトーシス誘導能や抗炎症作用に加ることで、より予防効果の高いカロテ

え、抗肥満作用と発がんノイドを効率的に生産し利用できるの予防効果との関連性につではないかと考え精力的に研究を進め

3）

いて興味を持っている。

ている。

一方、珪藻などに含ま（参考文献）

れるフコキサンチンはホヤなどの海洋生物に吸収された後、フコキサンチ
ノールやハロシンチアキ

1．J.M. Kim et al., Carcinogenesis, 19,81-85 (1998).
2．K. Shiratori et al., Exp. Eye Res.,81, 422-428 (2005).

サンチンに代謝され蓄積

3．M. Hosokawa et al., Biochim. Bio-される。これらの代謝物

phys. Acta, 1675, 113-119 (2004).

は大腸がん細胞に対して4．H. Maeda et al., Biochem. Biophys.

フコキサンチンよりも強Res. Commun., 332, 614-619 (2005).

いアポトーシス誘導能を5．I. Konishi et al., Comp. Biochem.

示した 。更に、ハロシ

Physiol. Part C, 142, 53-59 (2006).

ンチアキサンチンには優6．A. Murakami et al., Cancer Lett.,

5）

れた O2-や NO などのフリーラジカル産生抑制能が06報告されている 6）。

149, 115-123 (2000).

核内受容体 RXR αの異常リン酸化を標的とした
肝発癌予防

金森

堂、清水

雅仁、森脇

久隆

岐阜大学大学院医学研究科腫瘍制御学講座消化器病態学分野

我々は今まで、レチノイド受容体

れらの研究結果は、Ras/Erk/MAPK

ることによって RXR αのリン酸化を

RXR αが Ras/Erk/MAPK により特定を target とする分子標的治療薬を阻害し、その結果として RXR αの本のアミノ酸残基で恒常的にリン酸化さ

ACR に併用し RXR αの非リン酸化を来の役割である核内受容体としての機れ転写活性機能を喪失すること、またサポートすれば、より有効な抗腫瘍効能を回復し、リガンド（ACR）依存性

リン酸化された RXR αはユビキチ果が得られる可能性を示唆するものでにヒト肝癌細胞に対して相乗的なアポン／プロテオソーム系による分解を受ある。そこで我々は、ACR と同様に臨トーシスの誘導と細胞増殖抑制効果を

けずに細胞内に異常蓄積し dominant

床介入試験において肝癌再発抑制効果発揮しているものと考えられた（7）。

negative に正常 RXR の働きを阻害すが報告されているビタミン K 2（VK 2）

また我々は、ACR が受容体型チロシることが、肝発癌の主要なメカニズム（6）でヒト肝癌細胞（HuH7）を処理

ン キ ナ ー ゼ （ Receptor Tyrosineの 1 つであることを報告してきた（1-し RXR αのリン酸化について検討しKinase; RTK）の一つである EGFR と3）。一方、臨床介入試験において非環たところ、VK2 が Ras の活性と Erk のその下流シグナルにある Erk のリン酸

式 レ チ ノ イ ド （ Acyclic Retinoid:

リン酸化を阻害し RXR αのリン酸化化（活性化）を抑制し腫瘍細胞増殖抑ACR）の肝癌再発抑制効果が報告されを抑制するとともに、これらの反応が制効果を示すことも報告しているがているが（4、5）、ACR は RXR、RAR

ACR の併用処理にてさらに増強する（ 8 - 1 0 ）、 こ れ ら の 結 果 は 、にリガンドとして作用・結合するだけことが確認された。また ACR と VK 2

Ras/Erk/MAPK あるいはこの上流にでなく、Ras/Erk/MAPK を阻害するの併用処理で、同細胞に対し相乗的な位置する RTK 等を target とする分子ことで RXR αのリン酸化を抑制し、そアポトーシスの誘導と細胞増殖抑制効

標的治療薬（chemical X ）と ACR のの機能を回復する働きをあわせ持つこ

果も認められたことより、ACR と VK2併用が、肝癌再発予防あるいは治療にとが明らかになってきている（2）。こは協調的に Ras/Erk/MAPK を抑制す

とって有効である可能性を示唆するものと考えられた（Figure 1）。
References
1．Matsushima-Nishiwaki, R. Cancer
Res 2001; 61: 7675-7682.
2．Matsushima-Nishiwaki, R. Carcinogenesis 2003; 24: 1353-1359.
3．Adachi, S. Hepatology 2002; 35:
332-340.
4．Muto, Y. N Engl J Med 1996; 334:
1561-1567.
5．Muto, Y. N Engl J Med 1999; 340:
1046-1047.
6．Mizuta, T. Cancer 2006; 106: 867872.
7．Kawamori, T. Cancer Sci, in press
8．Sano, T. Nutr Cancer 2005; 51:
197-206.
9．Shimizu, M. Clin Cancer Res
2004; 10: 1130-1140.

Figure 1．肝癌細胞における RXRαのリン酸化と、非環式レチノイド（ACR）およびビ
タミン K2（VK2）の作用機序。論文 1、2、3、7 より抜粋および改訂

10．Kagawa, M. Carcinogenesis 2004;
25: 979-985.

07

ける SK1 の効果を検討中です。Aberrant crypt foci（ACF）の実験では、大腸発がんとスヒィンゴリピッド

SK1 KO マウスで、有意に ACF を減らすという結果をすでに得ています。まRole of sphingolipid in colon carcinogenesis

た、最近、COX-2 阻害剤の高血圧や心臓病に対する危険などの副作用が取りざたされていますが、その主な原因

川森

俊人

Medical University of South Carolina, Pathology & Laboratory Medicine

は、COX-2 阻害剤によるプロスタサイ
クリン生成の阻害と考えられています。我々は、HUVEC を用いた実験で、08

我々の研究室では、動物、細胞を使

A. Hannun（5）（写真左が筆者、右がSK1 を阻害しても、PGE 2 の生成は抑って、大腸発がんにおけるスヒィンゴ

Dr. Hannun）の教室で、スヒィンゴ脂制するが、プロスタサイクリンの生成

脂質の役割を解明しています。最終目

質の重要な分子である sphingosine-1-には、影響を及ぼさないというデータ

標は、関連する酵素の阻害剤で化学発

phosphate（S1P）とその酵素であるを得ています。このことは、SK1 阻害

がん予防の実践と、血液中のスヒィン

sphingosine kinase 1（SK1）が COX-2

が COX-2 阻害剤より安全である可能性

ゴ脂質の組成によるがんの診断及び予と PGE 2 の生成を制御しているというを示唆しています。また、我々は、血後判定です。

発見をしたところでした（6）。私は、

液中の sphingolipid の組成が、大腸腫

私は、大学院卒業後、American

大変幸運にも、彼と彼の奥さんである

瘍を持っているラットと腫瘍を持たな

Health Foundation の Dr. Reddy の教

Dr. Lina M. Obeid（MUSC の Internal

いラットで違うことを見いだしまし室に留学し cyclooxygenase-2（COX-

Medicine の professor）の援助を受け、た。詳細はここでは、控えさせていた

2）阻害剤が動物大腸発がんを抑制

SK1/S1P pathway が、COX-2/PGE 2

だきますが、この結果は、血液中のすること（1）を見いだし、この実験

pathway の上流で大腸がんをコントロ

sphingolipid profile が大腸がんの補助をきっかけに、大腸発がんにおけるアールしているかもしれないという仮定

的診断として使える可能性を示唆してで研究を開始することができました。

います。今後、SK1/S1P pathway が最初に我々は、ラット大腸がん組織

どのように COX-2 を制御しているか、

における SK1 の発現を免疫染色で調べ

また、SK1 を阻害することと COX-2 をました。すると、非常にクリアーに大阻害することのメカニズムの違いなど

腸がん細胞のみが陽性に染色され、正を解明し、SK1/S1P pathway がどの

常組織は染まりませんでした。ラット

ように大腸発がんに関与しているのか

大腸がんの 75 ％が陽性に染まりましを、検討する予定です。

た。これは、その後の検討で、マウスチャールストンは、アメリカ東海岸

及び人の大腸がん組織でも同様の結果の南部に位置し、大西洋に面した非常を得ています。面白いことに、COX-2に気候の温暖な、ヨーロッパの面影をに陽性に染まる大腸がん（約 50 ％）残したかわいい町です。日本人にはあは、すべて SK1 に陽性でした。また、

まりなじみがないですが、アメリカ人

ラキドン酸カスケードの役割について

人大腸がん細胞（HT-29 cells）を用いの訪れたい町の上位 10 番以内には、必研究を行うことになりました。1998 年

た実験では、S1P は、COX-2 及び PGE2ず入る歴史ある南部の hospitality 溢れに帰国し、国立がんセンター研究所のを誘導し、SK1 を siRNA を用いて発現る町です。マリンスポーツ、ゴルフな

若林部長のもとで、COX-2 の生成物で量を低下させると、サイトカインによど余暇を楽しむにもちょうど良いサイ

ある prostaglandin E2（PGE2）が、動り誘発される COX-2 及び PGE2 の発現

ズのところです。学会、観光でアメリ物大腸発がんを促進すること（2）、そ量は有意に低下することが分かりましカ東海岸へお越しの際は、ぜひ、チャの受容体、特に EP1 と EP4 receptor

た。逆に、SK1 を細胞内で強制発現さールストンにも御寄り下さい。研究室が、大腸発がん及び Min mouse におけせると COX-2 が誘導されることを証明のホームページ：る腸管ポリープ形成に重要な役割を担しました。これらの結果は、我々の仮

http://www.musc.edu/pathology/cvsっていること（3、4）などを発表して説を裏付けるものであり、SK1/S1P/kawamori.htm

きました。2002 年に再度渡米し、サウpathway が少なくとも、COX-2/PGE2

1．Kawamori, T., Rao, C. V., Seibert,

スキャロライナ州チャールストンにあpathway を制御して大腸発がんにおいK., and Reddy, B. S. Chemopre-

る Medical University of South Caroli-て、重要な役割をなしていることが示

ventive activity of celecoxib, ana（MUSC）に新たな研究室立ち上げ

唆されました（7）。NIH の Dr. Proia かspecificのため、赴任しました。ちょうど、ら、SK1 ノックアウトマウスの供与を

inhibitor, against colon carcinogen-ceramide signaling で有名な Dr. Yusuf

受けて、現在 AOM 誘発大腸がんにおesis. Cancer Res, 58: 409-412, 1998.

cyclooxygenase-2

2．Kawamori, T., Uchiya, N., Sugimu-

ra, T., Shoji, Y., Takahashi, M.,

R., Morrow, J., Chalfant, C. E.,

ra, T., and Wakabayashi, K.

Kawamori, T., Tani, K., Kobayashi,

Obeid, L. M., and Hannun, Y. A.

Enhancement of colon carcinogen-M., Maruyama, T., Kobayashi, K.,

The sphingosine kinase 1/sphin-esis by prostaglandin E2 adminis-

Ohuchida, S., Sugimoto, Y., Naru-

gosine-1-phosphate pathway medi-

tration. Carcinogenesis, 24: 985-

miya, S., Sugimura, T., and Wak-ates COX-2 induction and PGE2

990, 2003.

abayashi, K. Involvement of

production in response to TNF-

3． Watanabe, K., Kawamori, T.,

prostaglandin E receptor subtypealpha. Faseb J, 17: 1411-1421, 2003.

Nakatsugi, S., Ohta, T., Ohuchida,EP（4） in colon carcinogenesis.

7．Kawamori, T., Osta, W., Johnson,

Cancer Res, 62: 28-32, 2002.

S., Yamamoto, H., Maruyama, T.,

K. R., Pettus, B. J., Bielawski, J.,

Kondo, K., Ushikubi, F., Narumiya,

5．Ogretmen, B. and Hannun, Y. A.

Tanaka, T., Wargovich, M. J.,

S., Sugimura, T., and Wak-

Biologically active sphingolipids in

Reddy, B. S., Hannun, Y. A., Obeid,

abayashi,thecancer pathogenesis and treat-

L. M., and Zhou, D. Sphingosine

prostaglandin E receptor subtype

ment. Nat Rev Cancer, 4: 604-616,

kinase 1 is up-regulated in colon

2004.

carcinogenesis. Faseb J, 20: 386-

K.

Role

of

EP1 in colon carcinogenesis. Cancer Res, 59: 5093-5096, 1999.

6．Pettus, B. J., Bielawski, J., Porcelli,

4．Mutoh, M., Watanabe, K., Kitamu-

388, 2006.

A. M., Reames, D. L., Johnson, K.

る。新生児の成育後に大腸がん誘発のための AOM（azoxymethane）を投与

新生児に対する化学予防

し、大腸がんの前がん病変の ACF（Aberrant Crypt Foci）の出現個数を計測した。対象は生下時に化学予防物質を投与しない通常の動物におけるAOM 誘発 ACF とした。

松永

実験結果のあらましは図表 2 に示す

謙一

とおりである。その結果、PSK、ラク㈱クレハ生物医学研究所

トフェリン、スリンダック、クルクミ
ンいずれも生下時投与によってその後の ACF の出現は抑制された。なかでもスリンダック、PSK 投与による抑制効果は他の物質よりも強かった。なお
生下時投与による ACF 抑制効果は、同一物質を成育後に初めて投与された動物の ACF 抑制効果よりも強いようで

小林

博

ある。

（財）札幌がんセミナー・北海道大学名誉教授

一方、生下時投与ののち、成育後さがんの予防は出来るだけ早い時期か

らに同一化学物質を追加投与するとら始めたほうがいいと言われている。

ACF の投与はさらに抑制される傾向

がんの化学予防も同じことである。例があった（スリンダック、クルクミ

えば化学予防を成育した動物ではなン）。

く、生まれて間もない新生児期に施し以上のデータの説明根拠は未だ十分

たらどのような結果が得られるであろではない。化学予防を生下時に行った

うか？

動物の胸腺由来 T 細胞活性が上昇していること、glutathione S-transferase

母体妊娠中の胎児に対する化学予防
生後すぐの新生児が出来れば申し分ないが、これには技術的な制約もある（図表 1）。そこで、生後間もない（24 時間以内）の新生児は胎児に準ずる生体環境と仮定し、新分娩直前の母親

図表 1の活性が上昇していることが示されているだけである。
ただ、今までデーターベースで調べ
る限り、がん予防を目的に行われた新生児に各種の化学予防物質を与え、そ

生下時の化学物質の投与量は、新生生児に対する化学予防の試みはみられの動物の成育後におけるがん予防効果

児が成育後も順調な成育を示し、成長ない。その機序の解明を含め、今後こを調べてみた。

に一切の障害のない範囲内にとどめの現象がどこまで普遍性があるのか究09明する必要があると思われる。

K. Inhibition of AOM carcino-

参考文献

genesis in the colon by neona-

1）Matsunaga K, Iijima H and Kobayashi H.

tal injection of sulindac, andNeonatal inoculation with the protein-

its augmentation by com-bound polysaccharide PSK increases

bined use of oral sulindac dur-

resistance of adult animals to challenge

ing adult period. Proceedings

with syngeneic tumor cells and reducesof 93rd Annual Meeting of theazoxymethane-induced precancerous

American Association forlesions in the colon. Cancer Epidemiol

Cancer Reseach p.124, 2002.
4）小林博、松永謙一、飯島弘子：

Biomarkers Prev. 9: 1313-1322, 2000.
2）飯島弘子、松永謙一、小林博。食品由来

新生児期クルクミン投与によ機能性物質の新生児期処置による AOM

るラット大腸の AOM 発癌予

誘発大腸前がん病変の抑制について。日

防効果。日本癌学会総会記事

本癌学会総会記事 第 63 回、p.535、2004

第 59 回総会、p.413、2000

3） Kobayashi H, Iijima H and Matsunaga

図表 2

ら胃内で生成するニトロソアミン類やニトロソアミド類が有名であり、ラッ

食品中の発がん物質

ト等に対する発がん性が明らかにされています。
一方、食品成分以外の発がん物質のうち、汚染物質として食品中に混入する可能性がある発がん物質には、残留

秋佳

農薬、除草剤、化学肥料、動物薬、ダ

国立医薬品食品衛生研究所病理部

イオキシン類、重金属類等が含まれま西川す。汚染微生物の代謝産物に由来する
食品中に含まれる発がん物質の種類

実験動物に膀胱がん及び大腸がんを誘発がん物質としては、Aspergillus

をまとめる機会がありましたので、そ発することが知られています。加熱加flavus が産生するアフラトキシン類がの概要を紹介させていただきます。表工の過程で生成するアクリドアミド及

代表的なものであり、中でもアフラト

1 に示すように、食品中に含まれる発びフランは、それぞれ甲状腺がん等及キシン B1 は強力な発がん性を有し、ラがん物質は、食品成分そのものに由来

び肝がん等を誘発します。加熱調理のット等の実験動物に肝がん等を誘発しするものと食品以外の成分に由来する

過程で食品成分から生成する発がん物

ます。食品添加物の中には、膀胱や前ものに大別できます。食品成分に由来

質には、ヘテロサイクリックアミン類

胃のがんを惹起することが明らかとなする発がん物質のうち、天然食品素材があり、そのうちの 10 種類ほどにラッったために、使用禁止となったチクロ

中にもともと存在する発がん物質としトの肝臓等に対する発がん性が示されや AF2 があり、最近では、天然着色料ては、ワラビに含まれるプタキロサイています。食品成分の反応から生体内であるアカネ色素によってラットの腎ドやソテツに含まれるサイカシンが良で生成する発がん物質としては、亜硝がんや肝がんが誘発されることが明らく知られており、それぞれラット等の酸塩とアミンまたはアミドとの反応かかにされました。

表1
起源
天然食品素材製造過程で生成

加熱調理で生成
生体内反応で生成10

食品成分に由来する主な発がん物質の種類

物質名・食品名

実験動物データ

プタキロサイド
（ワラビ）
サイカシン
（ソテツ）
アルコール飲料中国式塩蔵魚クロロプロパノール
アクリルアミドフラン
ヘテロサイクリックアミン類
ニトロソアミン類

膀胱がん（ラット等）
大腸がん（ラット等）
鼻腔・口腔がん
（ラット）
腎がん
（ラット）
甲状腺がん（ラット）等
肝がん（げっ歯類）等
肝がん（げっ歯類）等
肝・腎がん（げっ歯類）等

ヒトデータ

口腔・食道・肝がん
鼻咽頭がん

IARC 分類
3
2B
1
1
未評価
2A
2B
2A-2B
2A-3

〈編集後記〉News Letter は今回で 50 号を重ねるの福原

潔先生からは、がん予防候補

係わりと COX-2/PGE2 経路に加え、こととなりましたが、編集後記は 6 号

天然物カテキン、レスベラトロールを

S1P/S1P 経路の重要性をラボ、大学から開始されております。今回の号に例にその基本構造を修飾することによ（MUSC）、南北戦争発端の町 Charleston

は小林先生、富永先生からのご寄稿をり、中村先生が述べた「功」を増強・の紹介とともに述べて頂きました。ク

はじめ、今後の本学会を背負う気鋭の付加、「罪」を軽減する可能性につい

レハ生物研究所の松永謙一先生と札幌会員にも執筆をお願いし、豊富な内容て、最新の研究成果とともに紹介してがんセミナー小林となっています。

頂きました。大阪市立大学大学院の鰐ん予防の早期実施の可能性と意義につ

まず、札幌がんセミナー小林博理事長には、が博理

渕英樹教授からは、従来から発がん性

いて新生仔ラットを用いた興味深い実49 号にご寄稿評価に利用されているラット中期発が験結果を紹介して頂きました。最後された「がんの死亡年齢」、「がんの罹ん性試験法（伊東法）を発がん抑制評に、国立医薬品食品衛生研究所の西川患年齢」についてその真意と詳細を、価に応用し、「がんの芽」の増殖を緩秋佳先生には、食品中に含まれる発が次いでそれに対するコメントを愛知県慢にする天然由来物質発見のためのア

ん物質について、その由来と最近のデ

健康づくり振興財団健康科学総合セン

イデアを紹介して頂きました。北海道

ータを含めてまとめて頂きました。

ター長富永祐民先生から頂きました。

大学大学院の細川雅史先生には、海洋

以上のように今回の News Letter もさらに、札幌がんセミナー小林

事長から News letter

博理

性カロテノイドを例に多彩な生理活性

盛沢山の内容となり、お忙しい中をご事長から先般の本学会で提案された生を有する水産物を利用した（がんを含

寄稿頂きました先生方に改めて御礼申

活習慣病のがんを他の生活習慣病ととむ）疾病予防の有用性について述べてし上げます。小林先生が述べているよもに包括的に予防しよう（ABCDE 戦

頂き、次いで岐阜大学大学院の金森

うに本学会会員に News Letter を研究略）とする、今後のがんを含む生活関堂先生・清水雅仁先生・森脇久隆教授の新たな発想、意見交換等に大いに活連疾患予防研究の方向性を示唆するごからは、肝発がんにおける RXR αの用して頂きたいと思います。

寄稿を頂きました。岡山大学大学院中異常リン酸化の重要性および非環式レ

村宜督先生からは、がん予防を目的とチノイドとビタミン K2 の併用によるした食品成分の「功」と「罪」を、プ効果的な肝がん再発予防についての最ロオキシダント作用を例に臨床薬理学

新の成果を紹介して頂きました。米国

的アプローチの必要性について強調し在住の MUSC 大学川森俊人先生には、ています。国立医薬品食品衛生研究所

スヒィンゴ脂質の大腸発がんにおける

（田中

卓二）

発 行
Japanese Association for Cancer Prevention
日本がん予防学会会 長
大東 肇（京都大学大学院農学研究科食品生物科学専攻 教授）

編集委員（※本号担当者）
大澤 俊彦
小林
博
※田中 卓二年会費納入のお願い

津金昌一郎
中江
大
浜島 信之
（50 音順）個人会員の方で平成 18 年度及び過年度年会費未納の方がおられます。
年会費は一般会員が 8,000 円、学生会員が 5,000 円です。なお、年会費 3
年間未納の場合は会員資格を失うこととなっておりますのでご留意下さい。
また退会希望の方は必ず事務局までご一報をお願い申し上げます。

事務局
札幌市中央区大通西 6 北海道医師会館内
TEL:011-241-4550 FAX:011-222-1526
E-mail:master@jacp.info
URL:http://jacp.info/
問い合わせ、入会のご希望などは事務局へ

日本がん予防学会会則
第1章

総則

第 1 条 本会は日本がん予防学会（Japanese Association for Cancer Prevention）と称する。
第 2 条 本会の事務局は札幌市中央区大通西 6 丁目北海道医師会館内に置く。

第2章

目的および事業第 3 条 本会は、がんの予防（cancer prevention）に関する研究の推進と社会実践を目的とする。
第 4 条 本会は前条の目的を達成するため次ぎの事業を行う。
（1） 学術集会の開催（2） がん予防に関する知見の普及（3） 関連学会との連携と国際的交流

11（4） News Letter の発行（5） その他本会の目的達成に必要な事業

第3章
第 5 条
第 6 条
第 7 条
第 8 条
第 9 条
第 10 条会員

本会の会員は正会員、学生会員ならびに賛助会員とし、会員は本会の目的達成に協力するものとする。
本会に入会を希望するものは氏名、住所、所属を明記し本会事務局に申し込むものとする。
会員は世話人会にて別に定める年会費を納入しなければならない。
再三の督促にも関わらず引きつづき 3 年以上会費を滞納したものには退会を勧告できる。
会員が退会または移動する場合には事務局に通知するものとする。
本会のために、多大な貢献をなしたるもの（外国人を含む）は世話人会の決議により名誉会員に推挙できる。
名誉会員は会費を要しない。

第4章

役員および世話人会

第 11 条 本会は次ぎの役員をおき、世話人会を構成する。
（1） 会長 1 名（2） 副会長 1 名（3） 世話人 若干名（4） 監事 2 名
第 12 条 会長は世話人会で互選により選ばれ、総会の承認を得るものとする。
第 13 条 会長は総会を主宰する。会長の任期は 1 年（1 月 1 日〜 12 月 31 日）とする。
第 14 条 副会長には次期会長が当たるものとする。会長が職務を遂行できなくなった場合には次期会長が職務を代行する。
第 15 条 世話人および監事は世話人会で会員の中から選任し、総会の承認を得るものとする。世話人および監事の任期は 2 年とし、再任を妨げない。
第 16 条 世話人会を年 1 回以上開催する。世話人会の議長は会長が務める。
第 17 条 世話人会は世話人の 2 分の 1 の出席（委任状提出したものは出席とみなす）をもって成立し、議決は出席者の過半数をもって決し、可否同数のときは議長の決するところによる。
第 18 条 世話人会は次ぎの事項を審議し、総会に報告し承認を求める。
（1） 会長の選任（2） 役員の選任および解任（3） 編集委員の指名（4） 年会費の改定（5） 事業および会計報告（6） その他世話人会で必要と認めた事項

第5章
第 19 条
第 20 条
第 21 条
第 22 条総会および学術集会

総会を年 1 回以上開催する。総会の議長は会長が務める。
総会の運営に関する細目は会長が世話人会に諮り決定する。
本会は年 1 回、総会と同時期に学術集会を開催する。
会長は、世話人会の協力を得て、学術集会の企画、開催の場所および時期を決定し、会員に通知し主宰する。

第6章

会計

第 23 条 本会の経費は会費、賛助会費その他補助金および寄付金をもって充てる。
第 24 条 会費は年額を世話人会で定め総会の承認を得るものとする。
第 25 条 毎年度の収支予算および決算は会長が作成し、監事の監査を受け、世話人会の承認を得て、総会において報告するものとする。
第 26 条 会計年度は 1 月 1 日から 12 月 31 日までとする。

第7章

会則の変更

第 27 条 本会会則の変更は世話人会、総会においてそれぞれ出席構成員の 3 分の 2 以上の承認を得なければならない。

付則
1．本会則は平成 18 年 7 月 8 日より実施する。

日本がん予防学会年会費細則
第 1 条 日本がん予防学会の年会費を次ぎのように定める。
（1） 正会員 8,000 円（2） 学生会員 5,000 円（学生会員になるには指導者の証明が必要である。）（3） 賛助会員 100,000 円以上
本細則は平成 18 年より施行する。

12