成長科学協会 研究年報 No. 44 2020

指定 03
ヨウ素摂取と甲状腺機能、成長発達との関連に関する研究－
母体のヨウ素摂取が児の甲状腺機能に及ぼす影響について（中間報告）
主任研究者

伊藤善也

（日本赤十字北海道看護大学臨床医学領域）

共同研究者

長崎啓祐

（新潟大学医学部小児科学教室）

塚田信（女子栄養大学栄養科学研究所）

山口真由（鎌倉女子大学家政学部管理栄養学科）

浦川由美子 （元鎌倉女子大学家政学部管理栄養学科）

布施養善（Iodine Global Network）

研究の背景
ヨウ素欠乏および過剰はいずれも胎児・新生児・乳児において甲状腺機能異常を引き起こし、甲状腺機能低下が永続的に持続すれば成長発達が阻害される１）。児のヨウ素栄養状態は胎児期から出生時までは胎盤から、乳児期までは母乳からのヨウ素摂取に依存しており、母体のヨウ素栄養状態が重要である。またヨウ素の摂取源はほとんどが食品であるが、ヨウ素を含有する薬剤の内服、検査で用いられた造影剤、皮膚・粘膜から吸収されたヨウ素含有消毒剤 2）も甲状腺機能に影響を与えることがある。現在の日本では母体のヨウ素欠乏による児の甲状腺機能低下はほとんど存在しないと考えられているが、周産期の母体のヨウ素摂取過剰によると推測される児の甲状腺機能異常の症例が報告されている。また新生児の先天性甲状腺機能低下症（CH, congenital hypothyroidism）の成因に母体のヨウ素摂取過剰が関与していること３）、さらにマススクリーニングの結果に影響を与える可能性があることも指摘されている 2）。CH のマススクリーニングは日本では 1979 年から実施
され、早期新生児期に採取した乾燥濾紙血中の甲状腺刺激ホルモン（TSH）4）と遊離サイロキシン（FT4）を測定する。日本では TSH と FT4 を同時に測定するのは約 20％であり、一般には TSH 単独によるスクリーニングである。頻度は当初、出生約 4,000 に対して 1 名の割合であったが、近年その頻度は増加している。この理由の一つとしてサブクリニカル甲状腺機能低下症の増加が考えられている 3）。現在、日本では CH の発見率は昭和 52 年度から平成 24 年度までは 1/3,000、平成 25年度から 30 年度は 1/2,700 である 5）。
研究の目的
１. 周産期の母体、新生児、乳児のヨウ素摂取量を正確に評価するための方法の確立：母乳、血清中のヨウ素濃度測定法の開発
２. 妊娠中のヨウ素摂取状態と胎児・新生児の先天性甲状腺機能低下症（一過性、サブクリニカルも含む）および一過性高 TSH 血症との関連を明らかにする。
３. 新生児 CH マススクリーニングへの母体のヨウ素摂取の影響（陽性率への影響）− 35 −

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研究方法の概略
対象：ヨウ素摂取量の異なる複数の地域に居住する甲状腺疾患の現病歴、既往歴、妊娠・分娩合併症のない健康な妊婦、授乳婦とその新生児、乳児。
目的 1．母体と新生児・乳児のヨウ素摂取量の評価
体内に摂取されたヨウ素はほとんど尿中に排泄されることから、尿中ヨウ素排泄量は短期的なヨウ素摂取量とみなすことができる。また栄養調査法（FFQ, food frequency questionnaire）は長期的なヨウ素摂取量を評価する方法として確立されている 6）。また新生児、乳児では母乳、人工乳の哺乳量あるいは尿中ヨウ素排泄量がヨウ素摂取量となる。
1）妊婦、褥婦において妊娠後期、産褥期に随時尿、母乳を採取してヨウ素濃度を測定し、さらにFFQ によって過去 1 か月間の日常的なヨウ素摂取量（DII, Dietary iodine intake）を調べる。血
清 TSH、FT4、FT3、甲状腺自己抗体を測定し、甲状腺機能を評価する。
2）新生児・乳児において早期新生児期の 1 日哺乳量（母乳と人工乳）と尿量（24 時間尿による）を記録し、尿中ヨウ素濃度（UIC, Urinary iodine concentration）から 1 日ヨウ素排泄量を算出する。母乳中のヨウ素濃度（BMIC, Breast milk iodine concentration）を測定し、哺乳量から新生児の 1 日ヨウ素量摂取量を算出する。CH マススクリーニングにより新生児血液 TSH、FT4 を測定する。
3）母体のヨウ素摂取量と新生児のヨウ素摂取量・排泄量、新生児 TSH、FT4 値との関連を検討する。
目的 2．母体のヨウ素摂取と CH との関連を明らかにする研究方法として、次の 3 つが考えられる。
方法 1． 集団のヨウ素摂取量が明らかな複数の地域において出生した新生児のＣＨマススクリー
ニングによる血液 TS、FT4 値の分布、平均値、スクリーニング陽性率を調べ、地域住民のヨウ素摂取量（我々の全国学童調査による）との関連を比較する。
方法 2． 後方視的研究：CH スクリーニングで陽性となった新生児とその母の CH 診断時前後の時期についてのヨウ素摂取状況を調べ、対照群と比較する。
方法 3． 前方視的研究：数箇所の分娩施設を選び、周産期の妊婦についてコホートを作成し、ヨウ素摂取量、甲状腺機能を測定し、母児のヨウ素摂取量の標準域を算出し、新生児甲状腺機能との関連を調べる。さらに新生児の CH マススクリーニング結果との関連を評価する。
最近の日本の年間出生数は約 87 万人であり、CH マススクリーニングの発見率 5）から計算するとCH 児は年間 300 名前後となる。CH マススクリーニングの陽性率については日本マススクリーニン
グ学会技術部から毎年集計が報告されており、2019 年度は検査数 870,739 件のうち 1,273 件（0.146%）が精査対象者であるので 7）、この研究方法 2 と 3 には多くの症例を必要とし、複数の大規模な分娩施設の協力が必要となる。
研究の進捗状況
現在、新型コロナウイルスパンデミックのため、臨床研究に協力する施設を得ることが非常に困− 36 −

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難な状況にある。したがって本年度は、上記の目的 1 の予備実験として 2013 年から 2014 年に横浜市内の産婦人科クリニック 2 施設において行った調査の時に採取し、凍結保存した母乳、尿検体のヨウ素濃度を測定した。2 施設は O クリニック（戸塚区）と N クリニック（都筑区）で互いに約20km の距離である。調査期間は O クリニックでは 2013 年 10 月から 12 月、N クリニックでは2014 年 5 月から 9 月である。このうち 1 施設の結果については、その一部をすでに報告した 8），9）。
結果
1. 母乳および尿中ヨウ素測定法について−測定法の比較
前回の研究においては、BMIC、UIC、クレアチニン濃度は日立化成株式会社メディカル事業ユニット特殊分析検査センターにおいて測定した。方法は Sandell-Kolthoff 反応を利用した比色定量法の変法である APDA（Ammonium persulfate digestion on microplate）法を用いたが 10）、この方法の測定感度は 25 μg/L であるので、母乳 96 検体中 10 検体 (10.4%) が測定感度以下となった 7）。今回、BMIC の測定には食品のヨウ素含有量測定の公定法 11）に従って、誘導結合プラズマ質量分析法（ICP-MS, Inductively Coupled Plasma-Mass Spectrometry）を用いた。母乳検体は帝京大学中央機器室において、尿検体は株式会社江東微生物研究所中央研究所つくばにおいて測定した。
1）器具と測定機器
ポ リ プ ロ ピ レ ン 製 分 解 容 器 : DigiTUBE 50ml（SPC SCIENCE）、 分 析 天 秤 : SHIMAZUAUW1200（島津製作所）、Mettler Toledo,MS3045/02(d=0.1mg)（メトラー・トレド）、超音波
洗浄器 ： ASU-20（アズワン株式会社、大阪）、乾熱滅菌器 : YELA NDS-401（東京理化器株式会社）、超純水製造装置： ELGA Purelab ultra、ULTRA IONIC（オルガノ株式会社、東京）、ICP-MS : iCAP Q、CASX260（サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社、東京）
2）試薬
Anion Standard 1,000 μg/L Iodide（Spex CertiPrep, USA）西進商事（株）、25% 水酸化テト
ラメチルアンモニウム（TMAH, Tetramethylammonium hydoxide）溶液（和光純薬株式会社）、インジウム (In) 標準液、テルル (Te) 標準液（関東化学株式会社）、標準物質：Standard
Reference Material、SRM 1953 -Organic Contaminants in Non-Fortified Human Milk、NIST（National Institute of Standards and Technology Gaithersburg, MD, USA）
3）母乳検体の前処理と ICP-MS による測定方法
ヨウ素は酸性下において酸化されて化学形がヨウ化物イオン（I-）から、揮発しやすいヨウ素（I2）に変化するので、アルカリ性液である TMAH を用いて抽出する。凍結保存されている母乳検体を室温で自然解凍し、32℃で 30 分間ソニケート後、試料 500μL を正確に秤量し、ポリプロピレン製分解容器（50ml DigiTUBE）に入れ、0.5% TMAH を加えて 50ml に定容後、十分に振盪し均一にする。乾熱滅菌器内に 60℃で 12 時間、静置する。自然放冷後、3,000 回転で 10 分間遠心し上清 10mL を測定試料とした。測定は内標準法により元素は Te(20ppb)、In (2ppb) を、精度管理には SRM1953（ヨウ素濃度：193 ± 2 μg/kg）を使用した。

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成長科学協会 研究年報 No. 44 20204）2 つの測定方法の相関
APDA 法と ICP − MS 法による UIC 値は良好な直線的相関を示した（Y=0.9236＊X+6.398, R2=0.9948, n=100）。BMIC については APDA 法の測定限界 (75μg/L) 以上の値については、ICP −MS 法での測定値とは良好な直線的相関（Y=1.082＊X-46.02, R2=0.9750, n=107）を示したが、APDA 法では特に低濃度域の値が ICP − MS 法の測定値より低くなった。ICP − MS 法でのLoD は 0.005−0.008ppb であり、低濃度の母乳も正確に測定が可能であった。

5）母乳中ヨウ素濃度の分布と変動
対象症例は甲状腺疾患の既往歴、現病歴のない健康な授乳婦 178 例、初産婦は 89 名、年齢は17 歳から 43 歳、平均（標準偏差）年齢は 30.9(5.3) 歳。BMIC 値は UIC 値と同様に広範囲に分布し、正規分布しないため中央値を用いた。産褥期早期（平均 3.9 日）に採取した BMIC の中央値は175.6 μg/L であり、32.8 日には 135.3 μg/L と減少した。
6）授乳婦の尿中ヨウ素濃度とヨウ素摂取量
産褥期の UIC 中央値も 101 μg/L から約 1 か月後は 85.5 μg/L に減少し、WHO 基準 1）では授乳婦のヨウ素欠乏（UIC ＞ 100 μg/L）に該当する。FFQ による１日ヨウ素摂取量は妊娠中が307.1 μg、産褥期は 263.3 μg であった。厚生労働省の日本人の食事摂取基準 2020 年版 12）では１
日ヨウ素摂取量は妊婦の推奨量が 130 μg、付加量が 110 μg で合計 240 μg、授乳婦の推奨量は130 μg、付加量が 140 μg で合計 270 μg とされている。妊娠中のヨウ素摂取量の中央値は推奨量

BMIC, μg/L
UIC, μg/L
UI/Cre, μg/gCreを充たしているが、産褥期の中央値は推奨量よりやや少ない。
MedianDII, μg/day

175.6

101163307.1

IQR

110.8, 355.1

65.0, 152.0

119.0, 224.0

168.2, 543.7

Range

2.5 - 3,991

6 - 3,720

32 - 7,880

8.1 - 3,252

BMIC

UICUI/Cre

DII

１３５．３

85.5

100263.3

IQR

81.9, 237.7

52.8, 174.5

70.8, 171.3

94.6, 530.6

Range

8 - 6,84210 - 3,415− 38 −24 - 2,850

1.7 - 1,622

Postpartum day, Mean (SD) : 3.9 (1.5), n=178

MedianPostpartum day, Mean (SD) : 32.8 (2.3), n=75

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BMIC, μg/L

UIC, μg/L

UI/Cre, μg/gCre

DII, μg/day

175.6

101

163

307.1

IQR

110.8, 355.1

65.0, 152.0

119.0, 224.0

168.2, 543.7

Range

2.5 - 3,991

6 - 3,720

32 - 7,880

8.1 - 3,252

BMIC

UIC

UI/Cre

DII

１３５．３

85.5

100263.3

IQR

81.9, 237.7

52.8, 174.5

70.8, 171.3

94.6, 530.6

Range

8 - 6,842

10 - 3,415

24 - 2,850

1.7 - 1,622

MedianPostpartum day, Mean (SD) : 3.9 (1.5), n=178

MedianPostpartum day, Mean (SD) : 32.8 (2.3), n=757）母体のヨウ素摂取と新生児の甲状腺機能との関連
新生児血液 TSH と FT4 値は公益財団法人神奈川県予防医学協会が測定した結果の提供を得た。
対象症例の新生児 175 名の CH マススクリーニング（カットオフ値は TSH ≧ 15 μU/mL、FT4 <0.70ng/dL）では陽性の児は１例もなかった。TSH と FT4 の平均（標準偏差）
値は TSH が 3.29（2.0）μU/mL、FT4 が 1.95(0.44)ng/dL であった。母体の BMIC、UIC、UI/Cre、DII 値と新生児の血液 TSH、FT4 値との有意な相関は認められなかった。
まとめ
今年度は母乳中ヨウ素の ICP−MS による測定方法を確立し、さらに産褥期の母乳中ヨウ素濃度の変化を示した。日本人母乳中のヨウ素濃度についての近年の報告は少ない。我々の前回の報告 6）では、95 例において産後平均 4.3 日の中央値は 138 μU/mL であったが、今回、さらに症例を増やし、測定感度の優れた ICP −MS を用いて再測定した結果、平均 3.9 日の中央値は 175.6 μg/L、約 1 か月後の中央値は 135.3 μg/L であった。ヒト母乳中ヨウ素についての Dror らによる 2018 年の総説
13）によると、ヨウ素濃度は初乳で最も高く、その後、授乳期を通して下降する。高濃度のヨウ素を含むサプリメントを使用している場合は母乳ヨウ素濃度が高くなるが、食塩にヨウ素を添加していない国においてヨウ素サプリメントを使用していない場合は＜ 100 μg/L である。出生後６か月間の母乳ヨウ素濃度は 150 μg/L が乳児のヨウ素必要量を充足し、ヨウ素欠乏症を予防できる。今回の結果について母乳中、尿中ヨウ素濃度、食事調査によるヨウ素摂取量を総合的に評価すると、横浜市内在住の対象例の授乳婦のヨウ素摂取量は不足か不足に近いものと評価される。すなわち、ヨウ素充足国である日本においても、授乳婦のヨウ素摂取状況、乳児への影響を調査する必要がある。
本研究課題の上記 2）、3）については今後、方法 2 と 3 によって母体のヨウ素摂取量と新生児の血液 TSH、FT4 値との関連を検討する。

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謝辞
母乳中ヨウ素測定にあたり、帝京大学小児科学講座三牧正和教授、同中央機器室・室員のご協力に深謝いたします。
文献
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https://www.jsms.gr.jp/download/NBS_All_Result_Report%20（2019%20Result）.pdf
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