マルチスケール法：複雑分子系の計算科学
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1.

はじめにることを福井謙一が発見したことはそのハイライトである．

マルチスケール法は，大規模で複雑な分子系を対象としかし，計算機の登場以降，より定量的解析を可能とすしたハイブリッド型の計算法である．その基本であるる計算科学の時代へと移っていった．特に，分子軌道法やQM/MM 法では，分子系の主要部をなす量子系（Quantum

密度汎関数法に対する ab initio（第一原理）計算が急速な発Mechanics, QM）と周辺部をなす古典系（Molecular Mechan-展を遂げた．これは，原子核配置 R をパラメータとし，多ics, MM）の組み合わせによって，計算を飛躍的に加速で電子系 r に関する時間に依存しない Schrödinger 方程式

1, 2）
きる．
周辺部には粗視化モデルや連続体モデルなどをĤ（r; R）| Ψ（r; R）〉＝V（R）| Ψ（r; R）〉併用することもある．このようなマルチスケール法の登場（1）は，量子化学と分子動力学の融合を後押しし，計算機によを，近似的なりにも経験に頼らずに解く手段である．ここる仮想実験である分子シミュレーションという現代的潮流に，ハミルトニアン Ĥ（r; R）は電子の運動エネルギーと電を生んだ．その功績者である Karplus，Warshel，Levitt の三子と核に働く静電相互作用からなる．こうして，ポテン氏に 2013 年ノーベル化学賞が贈られた．本稿ではこの分シャル V（R）の極小点にあたる安定構造や，鞍点にあたる野の発展を振り返り，現状を概観する．

遷移状態構造を求め，そのエネルギー値を得たり，電子波動関数 Ψ（r; R）の電磁場応答を計算して，分光学的性質を2.

背景求めたりすることができる．ab initio 計算は，Gaussian な

Dirac が 1929 年の論文中で述べた考え方「物理学のほとどの汎用ソフトウェアの普及とともに広く認知されるようんどと，化学のすべての数学的理論に必要な基礎理論はこになり，クラスター展開法など，最新の計算法による計算のように今では完全に分かっている．困難は，ただ，これ結果は，少なくとも小規模の分子系については，実験を凌らの法則を厳密に適用すると複雑すぎて解ける望みのない駕するほどに精緻化した．
さらに，Newton の運動方程式方程式に行きついてしまうことにある．したがって，量子力学を応用するための実用的な近似方法を発展させ，過度MI R̈I＝−∇I V（R）な計算を行うことなしに，複雑な原子集合体の主だった性（2）

質を説明できるようになることが望ましい」3）は以後の量を数値的に解くことによって，時々刻々の各原子（I）の運子化学の支柱となった．初期の量子化学の目的は化学結合動を追跡することができる．これを ab initio 分子動力学法の定性的理解で，フロンティア軌道が π 電子系の反応を司という．現代の大型計算機では，数百原子程度，数百ピコ秒程度の計算が可能である．長時間 T の平均X≈

1 T| Xˆ r; R| Ψ r; R〈Ψ（r; R（t））（
（t））（
（t））
〉dt
T ò0（3）は，エルゴード仮定を介して統計力学と結びつく．温度制御や圧力制御を可能にする分子動力学法が確立したおかげで，温度・圧力下の固体や液体などの凝集系の諸物性（ X ）を求められる．こうして，理論単独による「要素的研究」から，理論と計算の融合による「仮想実験」へと転換した．
これを分子シミュレーションという．この分野では，例えば，ビーカーの中で起こる溶液反応の微視的振る舞いを，実験室とほぼ同じ条件の分子シミュレーションで「観測する」研究が行われ始めている．
図 1 ATP を酵素ポケットに含んだミオシンの QM/MM 計算．主要部
は黒枠内で球棒表示した ATP および ATP に隣接したアミノ酸残基（62原子）からなり，周辺部はリボン表示したミオシンの骨格構造（11,546原子）からなる．電子状態計算により得られた電子密度面を茶色で示す．山本典史氏の提供による．

772©2017 日本物理学会

3.

マルチスケール法

このように目覚ましい計算科学の発展を受け，医薬品や機能材料などを対象とした「役立つ応用研究」への期待が自然に高まってきた．しかし，医薬品ではタンパク質，機日本物理学会誌

Vol. 72, No. 11, 2017

能材料は固液界面というように，大規模で複雑な分子系が相手であるので，最新の大型計算機をもってしても時間がかかりすぎてしまう．そこで，これを解決する簡便な
QM/MM 法の利用が劇的に増えている．4） QM/MM ハミル
トニアンは，電子状態計算を行う主要部 A の寄与（q-数）と分子力場計算を行う周辺部 B の寄与（c-数）の和で与えられる．
Ĥ＝ĤQM（rA ; RA , RB）＋HMM（RA , RB）（4）

A‒B 間の相互作用を全て HMM に含める力学的挿入法や，

図 2 イオン水溶液の QM/MM 分子動力学計算．左図は，その瞬間的構造．イオン（紫色）とその近くの 5 つの水分子（酸素原子が赤色のもの）を主要部，その他の水分子（酸素原子が黄色のもの）を周辺部にとっている．右図は，中心イオンから最も遠い主要部分子（ I）と，最も近い周辺部分子（ J）の座標を入れ替えた構造．平均ポテンシャルV avg
I J は，左右の構造のポテンシャル VI J および VJI に対して，それぞれに重み fIJ および fJI を与え，式（5）を用いて加重平均したものである．
一方，有効ポテンシャル ṼIJ は，左図のみのポテンシャル VIJ にバイアスポテンシャル−β−1 log fIJ を加えたものである．fIJ＝f（R I , R J）は
分子配置 R に対して連続で正値をもつ関数で fIJ＋fJI＝1 を満たすものを選ぶ．実際には，中心イオン‒ 原子 I 間距離 dI と中心イオン‒ 原子 J間距離 dJ の差 dIJ＝dI−dJ を変数とする Fermi 関数 fIJ＝e−αdIJ（e/ −αdIJ＋1）を用いて，主要部と周辺部の領域分離を促進するようにする．α はその強さを調節できるパラメータである．

A‒B 間のうち静電相互作用のみを ĤQM に含める電子挿入法など，いくつかのバリエーションがあるが，あらわに扱
う電子 rA は主要部に限るのが特徴である．5, 6）
例として，エネルギー伝達酵素ミオシンによるアデノシン三リン酸（ATP）の加水分解反応の QM/MM 計算を図 1に示す．Grigorenko らは，ATP に隣接する水分子間を介したプロトン伝導によって，この反応が効率よく起こるプロセスを解明した．7）

4.

最近の研究：方法論

マルチスケール法では，これまで応用が先行し，方法論はむしろ発展途上にある．特に，主要部と周辺部の領域分割のあり方について活発な議論が続いている．ここでは，その一端として，溶液系の境界問題を紹介したい．8）

5.

最後に

これまで，マルチスケール法は，計算科学の対象となる空間スケールを拡大し，従来は困難だった複雑分子系の研図 2 に示したイオン水溶液では，熱拡散運動のため，そ究を勇気づけてきた．計算科学にとって，次なる挑戦の一のままでは主要部（中心イオンとその付近の水分子）と周つは，時間スケールの壁をどうやって打ち破るかというこ辺部（その他の水分子）の領域分離が保たれず，QM/MM 属とではないだろうか．そのためには，情報科学など他分野性変化を考慮する必要がある．この場合，従来は QM/MMのアイデアをうまく取り入れることも大事なのかもしれな属性が連続変化する平均ポテンシャル V avg を用いた効率のい．

低い計算法が使用されていた．しかし，統計的解析に限れば，この QM/MM 属性変化を近似なしに除去できることがその後判明した．ポイントは，正準集合において－βVIJavg

ò dR X e= ò dR X ( fIJ e－βVIJ + fJI e－βVJI )= 2 ò dR X fIJ e－βVIJ = 2 ò dR X e－βVIJ（5）が成り立つことである．式（5）は ṼIJ のもとでの統計平均
は V avg
I J のもとでの統計平均と等しいことを表す．一行目の等式は平均ポテンシャル V avg
I J の定義を表している．二行目の等式では I と J の添え字を交換してまとめた上で，有効ポテンシャル ṼIJ＝VIJ−β−1 log fIJ を導入している．このとき，バイアスポテンシャル−β−1 log fIJ で熱拡散運動を抑参考文献
1）A. Warshel and M. Levitt, J. Mol. Biol. 103, 227（1976）.
2）M. J. Field, P. A. Bash, and M. Karplus, J. Comp. Chem. 11, 700（1990）.
3）P. Dirac, Proc. Royal Soc.（London）, A 123, 714（1929）.
4）H. M. Senn and W. Thiel, Angew. Chem. Int. Ed. 48, 1198（2009）.
5）H. Lin and D. Truhlar, Theor. Chem. Acc. 117, 185（2007）.
6）志賀基之，分子シミュレーション研究会会誌アンサンブル，63, 207（2013）.
7）B. L. Grigorenko et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104, 7057（2007）.
8）M. Shiga and M. Masia, J. Chem. Phys. 139, 044120（2013）.

志賀基之〈日本原子力研究開発機構システム計算科学センター

shiga.motoyuki＠jaea.go.jp〉
4（2017 年 6 月 8 日原稿受付）

制して領域分離を促進し，属性変化を除去できる．こうして，分子動力学を ṼIJ 上で行えば，QM/MM 計算は常に一つの構造 VIJ だけで済むので高効率になる．
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