大阪大学微生物病研究所 / Research Institute for Microbial Diseases

2017

微研NEWSLETTERとは…
微生物病研究所は1934年に大阪大学に設置され、「微生物病」をキーワードに、感染症や免疫系、がん研究分野における基礎研究を推進してきました。現在はこれらの研究分野に加え、遺伝子工学、ゲノム解析、環境応答など多様な分野の研究を展開しています。微研Newsletterは研究所における研究成果など研究所の「今」を皆さんにお伝えする冊子です。

Contents

Vol.

03

病原体を認識するメカニズム

02

【特集】

04

【研究成果1】05【研究成果2】06【RIMDニュース】 ・山崎晶教授・三室仁美准教授が着任

07

Summerマクロファージの再発見

ロタウイルスの人工合成に成功
・佐藤荘助教が若手科学者賞受賞

・微研・IFReC 合同説明会を開催 ほか
未来基金のご案内

特集

病原体を認識するメカニズム

免疫系は細菌やウイルスなど病気を引き起こす「侵入者」に対する防御機能です。免疫系は侵入者などの「非自己」成分を認識し、速やかに脅威を排除します。この自己／非自己成分の識別と認識を担うのが、免疫レセプターです。免疫レセプターは細胞の表面にあり、外から侵入してくる病原体や、病原体に感染した細胞を認識して排除します。

わたしたちはどのようにして自己／非自己を見分けるのか？

微生物病研究所では、自然免疫を担う Toll 様受容体（TLR）を始め、免疫レセプターと、免疫レセプターが発動する免疫応答について研究を展開しています。

パターン認識受容体

T 細胞受容体 / B 細胞受容体

細菌やウイルスなどの微生物が持つ共通の分子パターンを認識する受容体。体内でいち早く侵入者を認

T 細胞受容体、B 細胞受容体は遺伝子の 再構成により膨大な種類のレセプターが準備されており、さ抑制化型と活性化型のペアからなる受容体。抑制化型は自己成分を認識し反応を発動させる。

う進化した免疫系の戦略ともいえる。

病原体などの異物を認識し免疫系を活性化する。

識する「病原体センサー」。病原体を認識したパターン認識受容体は、病原体を排除するためさまざまなペア型受容体

まざまな分子を認識して応答できるよ うに体制を整えている。どのような病原体にも対抗できるよ膨大な種類の受容体を作るための遺伝 子再構成現象は利根川進博士が発見し、1987 年ノーベル生理て、自分自身を攻撃しないように免疫応答を抑制する。一方、活性化型は学・医学賞を受賞した。

Toll Like Receptor(TLR)
パターン認識受容体の代表格。病原体由来のタンパク質や DNA、RNA などさまざまな病原体成分を感知する。TLR が分子パターンを感知すると、炎症反応や獲得免疫系活性化など、病原体を排除し体を守るためのさまざまな反応を引き起こす。いわば免疫応答の始動役。

TLR 発見以前は、食細胞は単に病原体を貪食して退治するだけと考えられていレクチン受容体
レクチンとは糖鎖を認識する分子の総称で、細胞同士の接着などさまざまな機能を持つ。この中で、病原体特有の糖鎖を認識できる分子は免疫レセプターとして働く。

C 型レクチン
カルシウム依存性に働くレクチン受容体。分子免疫制御分野（山崎研）では、結核菌の糖脂質を認も炎症反応の誘導や、リンパ球の活性化、Lectin) を始めとするレクチン受容体群が、病原体センサーとして持ち、貪食以外に識 す る Mincle (Macrophage Inducible C-type

抗体産生などさまざまな免疫応答の始動病原体のさまざまな糖脂質を認識し、免これまでに約 10 種類の TLR が同定されており、自然免疫分野（審良研）が世界疫応答を発動させる働きがあること

B 細胞受容体

リンパ球の一種である T 細胞の細胞膜上にあり、リンパ球の一種である B 細胞の細した細菌や、ウイルスの断片を認識する。T 細あるヘルパー T 細胞からの情抗原提示細胞と呼ばれる細胞が膜の表面に提示胞受容体が「異物」を認識すると、 病原体に感染した細胞の排除や、B 細胞による抗体の産生を促

病原体特異的な免疫応答を人工的に活性化するすなど、さまざまな免疫応答が活た。TLR の発見により、食細胞は TLR を役であることがわかった。

T 細胞受容体のがワクチンである。ワクチン動態性化する。このプロジェクト（青枝研）では、T 細胞受容体がどの ような 分子を認識するのかを解析し、適切かつ応答をおこせるワクチン開発研いる。

効果的な免疫究を進めて胞膜上にある。T 細胞の一つで報を受け取ると、異物の成分に適合した B 細胞受容体を持つ B 細胞が増殖し、受容体を細胞の外に放出する。
これが抗体と呼ばれるもの で、 体 液 中 に 流 れ ている病原体や毒素に直なぜペアなの？
リンパ球が異物だけを認識する T 細胞受容体やB 細胞受容体により病原体を認識するのに対し、

NK 細胞やマクロファージ等の自然免疫細胞は自己の標識を持たない細胞を異物として認識する。
つまり、正常な細胞は「殺さないで！」サインを持っており、このサインを NK 細胞やマクロファージの抑制性レセプターが感知すると、免疫系が抑制されて、正常な細胞を傷害しないようにしている。

接結合して無力化することができる。

を明らかにした。

しかし、病原体の中には、この免疫応答を抑制する抑制型レセプターを利用して、「殺さないで！」とよく似たサインをつくり、感染した宿主の免疫系を抑制すに先駆けて研究を牽引してきた。

る術を獲得したも のがいる。免疫化 学分野（荒瀬研）では、免疫系は「活性化型レセプター」により、病原体のニセサインを認識して、免疫反応を活性化していることを見出した。ゲノム上でも、活性化レセプターが抑制化レセプターの隣に存在している。これは、抑制化レセプターを利用する病原体を攻撃するために、免疫システムが獲得した遺伝子ではないかと思われる。抑制化レセプターを利用し免疫系を免れる病原体と、それに対抗する免疫系との激しい攻防が垣間見え、そのために、ペア型レセプターを形成していると考えられる。

!

自己・非自己だけでなく、安全・危機を感知する免疫レセプターは病原体などの異物だけではなく、損傷を受けた細胞な ど、自己にとって脅威となるものも認識できます。例えば、分子免疫制御分野（山崎研）では、上述の C 型レクチン Mincle が結核菌の分子の他に、障害を受けた細胞から放出される分子も認識することを明らかにしました。
免疫応答は病原体だけでなく、生体の危機を感知し、免疫応答を始動さ せて体を防御する、われわれの「守護神」なのです。

02

RIMD NEWS LETTER Vol.3

RIMD NEWS LETTER Vol.3

03

研究成果

1

研究成果

マクロファージの再発見

ロタウイルスの人工合成に成功

疾患特異的マクロファージを見出す
生体防御研究部門 自然免疫学分野

難治感染症対策研究センター ウイルス免疫分野

2017年1月 英国Nature誌に掲載

2017年2月米国Proc Natl Acad Sci USA誌に掲載

佐 藤 荘 助教

金井

ロタウイルスは、主に乳幼児に下痢や嘔吐を引き起こす非常に感染力の強いウイルスです。厚生省の統計では日本での患者数発表されています。今回は「線維症に関わるマクロファージ」について、中心的に研究をすすめた佐藤荘助教からお話を伺いです。中心的に研究を進めたウイルス免疫分野（小林研）金井祐太助教にお話を伺いました。

ました。

白血球の一つであるマクロファージは、これまで侵入した細菌な「掃除屋」とされ、T細胞や樹状細胞など他の白血球が多様な種類があるのに対し、マクロファージは1種類しかないと考えられてきました。ところが2000年代前半になって、マクロファージは１種類であるが、M1/M2の２つの状態を行き来するという報告がなされました。

先生のマクロファージ研究の今後の展開は？

佐藤先生もこの「M1/M2マクロファージ」に着目をして研究を進めてきたのですね。
はい、最初はそうでした。最初はM1/M2の話に乗っかって研究をしていったのですが、解析を行っていくうちに、アレルギー特異的マクロファージや、メタボリックシンドローム特異的マクロファージがあることがわかり、それぞれ2010年と2013年に報告しました。これ

らの結果から、単にM1/M2という概念だけでは、全ての現象の説明は付かないなと気が付いたんです。

そこで、アレルギーを始め、病気には病気ごとの様々な「疾患特異的」なマクロファージがあるのではないかと予測を立てました。

それで今回の線維症に関わるマクロファージの発見につながったのですね。線維症に着目したのはどのような理由からですか？
様々な疾患の中で、薬や治療法のない疾患に着目しました。線維症は肺や肝臓など様々な組織に発症しますが、有効な治療法は未だアレルギー、メタボリックシンドローム、線維症に関わるマクロファージを見つけましたが、これら疾患以外にも癌や動脈硬化に関わる疾患特異的マクロファージ、そして加齢や神経系に関わるマクロファージが存在するはずです。これからも単なる「掃除屋」と考えられていたマクロファージの再定義をすべく研究を展開していく繋がっていけばと考えています。

私が所属する自然免疫分野の研究テーマは免疫学なので、教授である審良先生から、私の方向性について「それ免疫ちゃうやん」と指摘されます。しかしありがたいことに「疾患」という大枠を超えない限りは自由に研究していいよ、と言われてやらせてもらっています。ただしその分、専門外でやらないといけないことも増えるので、これからは団体戦だと思っています。そういう観点から、微研の中にはいろんな分野の先生がいらっしゃって、今もいろんな先生方に助けてもらっています。

（※）FACS: Fluorescence Activated Cell Sorting
蛍光標識した細胞集団が発する蛍光を測定し、強度や波長によって分取する実験手法。蛍光強度だけでなく、細胞の大きさなど生物学的特性も測定し、分取することができる。

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RIMD NEWS LETTER Vol.3

原因となるネルソンベイレオウイルスなど、様々なウイルスについて人工合成に成功してきました。今回は急性胃腸炎の原因となるロタウイルスの人工合成に成功した研究報告です。

ロタウイルスの人工合成は世界初の成功ですね。今回の研究ではロタウイルスの遺伝子の他に、細胞融合性タンパク質FASTと、ワクシニアウイルス由来のRNAキャッピング酵素を利用して人工合成に成功しています。何故、本来ロタウイルスが持たないこの２つの遺伝子に着目したのですか？
小林研では、ロタウイルス以外にも様々なウイルスを扱っています。

そのうちロタウイルスと同じレオウイルス科のネルソンベイレオウイルス（NBV）というウイルスがあるのですが、この研究を進める中でNBVが持つFASTタンパクが、ロタウイルスの増殖を促進することがわに一緒に感染させることが一般的に行われています。

ワクシニアウイルスベクターを使用することで、ウイルスの人工合成が促進されることは他のウイルス研究から推察されていました。ところが、ロタウイルスの実験に使用する細胞はワクシニアウイルスとの相性が悪く、小林研ではロタウイルスの遺伝子発現に必要な酵素を追加で遺伝子導入していました。そこで、ワクシニアウ

イルスを用いた場合と同じ条件に近づくよう、ワクシニアウイルスから RNA キャッピング酵素の遺伝子だけを抜き取り、ロタウイルス遺伝子と先述の FAST と共に遺伝子導入しました。そうすると、人工合成効率が劇的に上昇したのです。

ロタウイルスが本来持たない遺伝子を加えて成功したこの実験系は、これまで様々なウイルスの遺伝子操作系を研究し続けてきた我々だからこそ可能になったことだと思います。

かりました。そこでFASTがロタウイルス人工合成に利用出来るかもしれないと考え、ロタウイルス遺伝子と共にFAST遺伝子を培養細胞へ導入したところ、１回目で感染性のロタウイルスが得られたのです。これはうまくいくかもしれないと考え、更に研究を進めました。

FASTに加えてワクシニアウイルスという別のウイルス由来のRNAキャッピング酵素も加えていますね

写真左：人工合成ロタウイルスの電子顕微鏡写真のです。その後何回もトライしましたが１年間で３回しか成功しませ析の基本はFACS（※）という技術です。FACSで様々な条件で細胞をんでした。成功率が悪いとは言え、ウイルスの人工合成に成功した

分けて2次元のデータを見ていきます。ここには僕なりのコツがあっのは事実ですので、研究論文として報告することは出来ますが、やて、それらのデータを頭の中でつなげて3次元にして考えていくと、はり確証を得たいので、あと一回成功させたら論文にしようというこたまに「隠れていた集団」が浮かんでくることがあります。最近は何とになりました。

種類もの抗体を使ってマイナーな集団を分けないといけないので、そうして研究をすすめるうちに、ワクシニアウイルスの話が持ち上その解析をしているうちに身に付いた苦肉の策です(笑)。でも案外がりました。

この方法が役に立ちます。今回見つけたマクロファージは全血球のウイルスの人工合成は、ウイルス遺伝子を培養細胞の中に遺伝1％以下とごく僅かですが、線維症の病態には必須で、実際にこのマ子導入して、その培養細胞の中でウイルスの遺伝子を発現させて増クロファージがないマウスでは、線維症の発症が劇的に抑えられま疾患特異的マクロファージは、その特異性を活かし、副作用の少ない効果的な治療法の開発につながることが期待されます。今後、様々な疾患に関与する新たなマクロファージの報告が待ち遠しい限りです。

RIMD NEWS LETTER Vol.3

瘍細胞を選択的に溶解する哺乳類レオウイルスや、呼吸器疾患の全てもっていないので、追加で遺伝子導入するか、必要な酵素をもっている遺伝子組換えワクシニアウイルスベクターを、遺伝子導入時すが、残念ながら一度きりで、それ以降なかなか再現できなかった

できれば治療法開発につながるのではないかと考えました。僕の解います。

人工的に作成する実験系を用いて研究を進めています。これまで腫はい。最初FAST遺伝子を過剰に細胞に導入し一度成功したので存在しません。線維症に関わるマクロファージを見つけ、この制御がした。このマクロファージの制御は線維症の克服につながると考えては年間約80万人とされており、死亡例も報告されています。今回はロタウイルスの人工合成に世界で初めて成功した研究報告

小林研では、独自のウイルス遺伝子操作法を開発し、ウイルスを予定です。さらにこの研究が最終的に人の役に立つような創薬へと

04

裕太 助教

マクロファージは100年前に発見されて以来、病原体や老廃物を貪食して排除する細胞で、種類も1種類しかないと考えられてきました。ところが最近、自然免疫分野（審良研）から、その通説を覆す「変わったマクロファージ」に関する研究論文が次々とどの異物や、死んだ細胞や変異した細胞などを貪食して排除する

2やす技術です。培養細胞はウイルスの遺伝子発現に必要な酵素をルシフェラーゼ（発光遺伝子）を発現するよう遺伝子操作したロタウイルスを培養細胞に感染させると、培養細胞が発光する。発光の強度がウイルス量の指標になるため、抗ウイルス薬開発などへの応用が期待できる。

小林研では、この技術を用いて、ウイルスの増殖機構や病原性の解明を目指すとともに、病原性を持たない人工合成ウイルスによる新規弱毒ワクチンの開発など、新規治療法の開発に貢献すべく研究を進めています。

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微研 News Update
山崎 晶教授・三室 仁美准教授が着任
2017 年 2 月に山崎晶教授（分子免疫制御分野）、4 月に三室仁美准教授（感染微生物分野）が着任し、あらたな研究室が誕生しました。
研究内容詳細は微研ウェブサイトから→ http://www.biken.osaka-u.ac.jp

今後の活躍と研究の発展が期待されます。

山崎晶（やまさき三室しょう）

仁美（みむろひとみ）2004 年博士号（医学）取得。医科1993 年京都大学大学院農学研究科修了、1999 年博士号取得（農学）。三学研究所助手、講師を経て 2011 年

究科を経て 2004 年理化学研究所免微生物病研究所病原微生物分野准教

2009 年九州大学生体防御医学研究所

より東京大学と兼任 )。

菱化学総合研究所、千葉大学医学研より同じ准教授。2017 年大阪大学

疫アレルギー科学総合研究センター、授 ( クロスアポイントメント制度に教授。2017 年 2 月より現職。
研究テーマ

免疫受容体を介した自己・非自己の認識機構解明

研究テーマ 消化管粘膜病原性細菌の感染機構と宿主免疫応答解明

佐藤荘助教が文部科学大臣表彰若手科学者賞を受賞
佐藤荘助教（自然免疫分野）が、平成 29 年度科学技術分野の文部科学大臣表彰・若手科学者賞（※）
を受賞しました。受賞業績名は「疾患特異的 M ２マクロファージの研究」です。佐藤助教はこれまで病原体などの異物を貪食して排除すると考えられていた、マクロファージの概念を覆す研究成果を次々と発表しています。本誌 4 ページにも佐藤助教のインタビューを掲載していますので、是非ご一読ください。
※文部科学省では、科学技術に関する研究開発、理解増進等において顕著な成果を収めた者を「科学技術分野の文部科学大臣表彰」として顕彰しており、そのうち若手科学者賞は、高度な研究開発能力を示す顕著な研究業績をあげた 40 歳未満の若手研究者を対象とした表彰です。

審良教授・山本教授・佐藤特任准教授が Highly Cited Researcer に選出
審良静男教授（自然免疫分野）、山本雅裕教授（感染病態分野）、佐藤慎太郎特任准教授（粘膜ワクチンプロジェクト）がトムソン・ロイターによる 2016 年 Highly Cited Researcher に選出されました。

審良静男教授山本雅裕教授佐藤慎太郎教授

微研 / IFReC 合同説明会・ラボ見学会を開催
5 月 20 日 ( 土 ) 大学院修士課程・博士課程入学希望者やポスドクでの研究を希望されている方々を対象とし、微生物病研究所・免疫学フロンティア合同説明会・ラボ見学会を開催しました。9 回目を迎えた今回は、過去最多の 69名が参加し、午前中は松浦所長と審良拠点長の挨拶および各研究所の紹介と、約 30 の研究室による説明が行われました。

午後のラボ見学会では、4 つ以上の研究室を訪問した参加者もいました。昨年の参加者で今年、微研で研究を始めた院生が 9 名います。来年度も優秀な人材が期待できそうです。

午前中の説明会の様子

06

RIMD NEWS LETTER Vol.3

RIMD NEWS LETTER Vol.3

07

表紙写真

大阪大学微生物病研究所 / Research Institute for Microbial Diseases

マウス肺線維症モデルマウスの MRI 画像（左）と人工合成したロタウイルスの電子顕微鏡写真（右）Information2017

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微生物病研究所は1934年に大阪大学に設置され、「微生物病」をキーワードに、感染症や免疫系、がん研究分野における基礎研究を推進してきました。現在はこれらの研究分野に加え、遺伝子工学、ゲノム解析、環境応答など多様な分野の研究を展開しています。微研Newsletterは研究所における研究成果など研究所の「今」を皆さんにお伝えする冊子です。

Vol.

ロゴマークが決定しました！

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Summer

微生物病研究所ロゴは、2016 年 8 月にデザインの学内公募を行い、全 60 件の応募作品の中から選ばれました。

微生物病研究所広報委員会の一次審査により選出した作品を、大阪大学クリエイティブユニットによるリデザインを経て、微研所内構成員による投票を行い、最も獲得票数の多かったデザインが微研ロゴとして選出されました。

顕微鏡と Research の「R」を兼ねたロゴマークデザインは、微生物病研究所の活動を象徴するシンボルマークとして、今後活用していきます。

シンボルマーク

バリエーション

編集後記
微研 Newsletter 第三号となる本号は、春号・夏号の合併号となりました。

特集には自己と非自己を識別する免疫レセプター、インタビューには自然免疫分野、ウイルス免疫分野からの研究成果を紹介しました。
お忙しい中原稿作成にご協力いただいた皆様に厚く御礼申し上げます。（微生物病研究所広報室■バックナンバーは大阪大学微生物病研究所ウェブサイトからご覧いただけます。

微研 Newsletter中込咲綾）

http://www.biken.osaka-u.ac.jp

検索Contents【特集】

04【研究成果1】05【研究成果2】06【RIMDニュース】 ・山崎晶教授・三室仁美准教授が着任

平成 29 年（2017 年）7 月 1 日発行／編集・発行：大阪大学微生物病研究所広報室〒565-0871 大阪府吹田市山田丘 3-1

TEL: 06(6879)8357 FAX: 06(6879)8360「微研 Newsletter」へのご意見、お問い合わせは email: biken-pr@biken.osaka-u.ac.jp までお寄せください。

わたしたちのからだを守る免疫系

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07

マクロファージの再発見

ロタウイルスの人工合成に成功
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