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No.48
2006 June.

日本がん予防学会 Japanese Association for Cancer Prevention(JACP)CONTENTS
01 発癌剤を使用しない Barrett 腺癌
発生動物モデル―ラット十二指腸液逆流モデルの有用性（向所 賢一）02 タイ国東北部における胆管細胞がんの疫学研究から（本荘哲）

03 EB ウイルス関連胃がんから検出されるウイルスサブタイプの解析

発癌剤を使用しない Barrett 腺癌発生動物モデル―ラット十二指腸液逆流モデルの有用性（郡山 千早）向所

04 高脂血症と大腸発がん賢一

滋賀医科大学 病理学講座（武藤 倫弘）

04 大気及び表層土壌中の変異・がん原物質（渡辺 徹志）

05 ナノ粒子の生体影響（森本 泰夫）
06 第 13 回日本がん予防学会

案内

服部隆則

滋賀医科大学 病理学講座

欧米では、胃・食道逆流症（gastro-esophagealreflux

ラットに対して、手術操作により食道disease;内に胆汁を含む十二指腸液を逆流さGERD）の罹患率の増加とともに Bar-せる種々の逆流モデルを用いてきた

rett 食道や、Barrett 食道に関連したが、現在では、図 1 のような 2 種類の食道腺癌（Barrett 腺癌）が増加してモデルを主に用いている。いずれのモいる。本邦でも、未だ Barrett 食道やデルも発癌剤を使用せずとも、術後食道腺癌の目立った増加は認められ40-50 週において、ほぼ 100 ％の動物ないものの生活習慣の欧米化により、に Barrett 食道の発生を認め、約 40 ％今後これらの疾患が増加することがの動物に Barrett 腺癌を認める（2）。

危惧されてきている。Barrett 食道の

このような発癌過程において、胆汁酸発生に関しては、近年、胃液だけでなや腸内細菌に関連したニトロソ化合く、十二指腸液の逆流が重要であると物の関与が示唆されてきた。しかし、の報告が多く見られるようになった消化管内のニトロソ化合物は、その不（1）。このことを検証すべく、我々は、安定性かつ微量であるがゆえに、直接

01

的に検出することは非常に困難であめている。ニトロソ化合物もしくは、

rat reflux model. Scand J Gastroen-

る。そこで、我々は、ニトロソ化合物その原因物質を除去することによりterol 38: 687-692 (2003)をトラップするという thiazolidine-4-

多くの消化器癌の予防ができると考3）Kumagai H, Mukaisho K, Hattoricarboxylic acid（以下 thioproline）にえられる。

T et al : Thioproline inhibits development of esophageal adenocarcinoma

着目し、図 1a のモデルに対して thioproline の Barrett 腺癌の発生に及ぼす

1）Miwa K, Sahara H, Hattori T et

induced by gastroduodenal reflux in

影響について検討した。その結果、上al : Reflux of duodenal or gastro-duo-rats. Carcinogenesis 25: 723-727

記 Barrett 腺癌の発生が完全に抑制さ

denal contents induces esophageal(2004)れ、Barrett 腺癌の発生には、ニトロ

carcinoma in rats. Int J Cancer 67:4）服部ソ化合物が関与していると結論され269-274 (1996)

晃一ほか：バッレット食道の発生機たのである（3,4）。また、国立がんセ2）Kumagai H, Mukaisho K, Hattori

序―ラット十二指腸液逆流モデルかンター（がん予防基礎研究プロジェク

T et al : Cell kinetic study on histo-らの知見―．日本臨床ト）との共同研究にて、戸塚・若林ら

genesis of Barrett's esophagus using

1349（2005）

隆則、向所賢一、三輪

63 ： 1341-

は、我々の作成したラット腺胃への十二指腸液逆流モデル中の胃上皮細胞DNA から胆汁酸抱合体由来の付加体の検出に成功しており、この物質の発癌への関与の研究が始まっている。十
二指腸液逆流に関連したトピックとして、近年、Barrett 腺癌以外に上部食道や喉頭領域での扁平上皮癌の発生との関連が問題となっている。我々は、この十二指腸液逆流モデルを用いて、扁平上皮癌発生における十二指腸図1液逆流との関連についても研究を進

十二指腸液逆流モデル
B：胆管、D：十二指腸、E：食道、F：前胃、G：腺胃、J：上部空腸、T：Treitz 靭帯

蛋白質レベルと、胆管細胞がん危険因子との関係を検討しています。第 2 のタイ国東北部における胆管細胞がんの疫学研究から軸については、肝吸虫感染濃厚地帯の一部の住民のみが胆管細胞がんに罹患することから、遺伝的背景の関与も疑われます。当グループでは GST 多型と罹患リスクとの関係を検討しま

哲した（Honjo et al. 2005）。第 3 の軸が栃木県立がんセンター研究所疫学研究室

根拠とするものとして、肝吸虫感染単本荘

独ではがんが発生しないという動物
タイ国東北部は肝臓がんの世界的高率地帯であり、その大部分は肝吸虫

02

ロサミン含有の食品摂取等）が、少し実験の報告（Thamavit et al 1978）ずつ見えてきました。

があります。当グループでは、飲酒やOpisthorchis viverrini 感染に起因す

第 1 の軸については、慢性感染症・る胆管細胞がんです。筑波大学三輪正炎症が発がんに深く関わっていると直教授（現長浜バイオ大学）を主任研いうことは以前より指摘されていま胆管細胞がん予防の根本的対策は、究者、タイ国立がんセンター研究所す。例えば、炎症性腸疾患である潰瘍感染源である生魚摂取習慣を廃止す

Petcharin Srivatanakul 博士をタイ国性大腸炎の患者は大腸がん罹患の高ることです。しかし貧困という更に根のまとめ役とする研究グループは、こ危険群です。また、胃がん、肝がん、本的な問題があり、実現にはまだ時間の胆管細胞がんを対象に発がんと予子宮頸がん、成人 T 細胞白血病など感がかかります。

防に関する研究を行ってきました。

染症に起因するがんは全がんの約2000 年より当グループに参加してい15 ％と推定されています（Pisani etる筆者には、3 つの研究軸、1）炎症とal. 1997）。当グループでは、IARC 大がん、2）個体のがん感受性、3）肝吸島寛史先生（現静岡県立大学）に加わ虫感染症以外の危険因子（飲酒、ニトっていただき、血漿中酸化・ニトロ化保存食摂取等と罹患リスクとの関係を検討しました。

としては、宿主側の要因やウイルス以EB ウイルス関連胃がんから検出されるウイルスサブタイプの解析（第 4 回アジア・太平洋がん予防機構地域会議報告より）外の環境要因に加えて、ウイルス側の要因も考えられます。
私どもは最近、チリやコロンビアのEBV 関連胃がん患者のがん組織から検出される EBV には、同じ地域に居住する健常者（対照）の咽頭うがい液

千早から検出される EBV と比べて、鹿児島大学大学院医歯学総合研究科疫学・予防医学

BamHI-I 領域の多型である type D で

郡山

かつ LMP1 領域の XhoI による切断部
Epstein-Barr ウイルス（EBV）は、報告されています。その頻度は、南米位が保持されている（XhoI ＋）サブアフリカの一部の地域にみられるバ地域では比較的高く、アジア・ヨーロタイプが多いことを報告しましたーキットリンパ腫や中国の南部に多ッパ地域では低い傾向があります。興（Int J Cancer 2006）。

い未分化の鼻咽頭がんと関連してい味深いことに、南米のチリやコロンビ同様の検討をペルーでも行ったとることはよく知られています。1990

アでは、EBV 関連胃がんの頻度は 13-ころ、EBV 関連胃がん組織中にはチ年代に入って、一部の胃がん症例に17 ％と高いのに対し、その隣国のペリ・コロンビアで観察されたサブタ

EBV 由来の RNA の存在が確認され、ルーでは胃がん全体の約 4 ％しか見つイプ（type D/XhoI ＋）が、対照者のEBV 関連胃がんとして世界各地からかっておりません。この地域差の理由

咽頭うがい液からは、アジア地域に多いとされている type C/XhoI-のサブタイプが最も多く検出されました（図）。これらの結果は、1）EBV 関連胃がん頻度の地域差はサブタイプの分布と関連している可能性や、2）type D/XhoI ＋のサブタイプと EBV関連胃がんの発症リスクとの関連を示唆しているものと思われます。しかしながら、日本や韓国の EBV 関連胃がんでは、type C/XhoI-のサブタイプが最も多く検出されており、必ずしもこのウイルス多型だけでは本疾患の地域差を説明できないことから、
BamHI-I 領域から LMP1 領域の周辺の詳細な検討が必要と考えております。

03

程に重要な役割をしていることを強く示唆している。

高脂血症と大腸発がん

血中脂質成分としてはその他コレステロール、脂肪酸があり、これらの因子も大腸発がんに関与していることが報告されている。例えば、スタチン（3-hydroxy-3-methylglutaryl-倫弘

Coenzyme A 還元酵素阻害剤）の 5 年

国立がんセンター研究所 がん予防基礎研究プロジェクト

以上の服用によって大腸がんの相対武藤リスクが下がることがイスラエルに日本人における大腸がん罹患率は急激に上昇することを報告した。特における症例対照研究にて示された増加し続けており、大腸がんの予防方

血清トリグリセリド値は、12-15 週齢（Poynter J. N. et al ., N. Engl. J. Med.,策の確立は重要な課題となっている。

において野生型マウスよりも約 10 倍2005）。又、C75（fatty-acid synthase1960 年代後半に日本人とハワイ移民増加していた。その原因として、血清阻害剤）は neu-N トランスジェニックとを比較した疫学的検討から食品中脂質を分解するリポ蛋白リパーゼ

マウスの乳腺発がんを抑制することの脂質と大腸発がんとの関連性が示（LPL）発現が顕著に低下しているこがわかった。（Alli P. M. et al ., Onco-

唆された。又、動物発がん実験においとを見い出した。そこで、高脂血症改gene, 2005）。て、高脂肪食を投与したマウスの大腸善薬であるピオグリタゾン（PPAR γ

このように高脂血症や肥満などの発がんの促進が示された。大腸がん罹リガンド）や PPAR γを介さない LPL

生活習慣病は大腸がんの発生に深く

患率の上昇には、動物性脂質摂取量の誘導剤 NO-1886 を用いて LPL を発現関与しているものと考えられる。従っ増加が関与していることが指摘され誘導したところ、Apc 遺伝子ヘテロ欠て、高脂血症、肥満と大腸発がんとのており、摂取された脂質は、血液中で損マウスにおける高脂血症の改善と相互関係を明らかにすることは、大腸はリポ蛋白（主にトリグリセリド、コ伴に腸ポリープ生成が抑制されるこ

発がん機序の解明とその予防法を確

レステロール、遊離脂肪酸にて構成さとがわかった（Niho N. et al ., Cancer

立するために極めて有益であると思れる）として存在する。

Res ., 2003; Proc. Natl. Acad. Sci. U S

われる。

我々は最近、Apc 遺伝子ヘテロ欠損A, 2005）。これらの結果は、脂質代謝マウスの血清脂質値が、加齢とともに関連因子である LPL が大腸発がん過知県などの土壌について、変異原性を大気及び表層土壌中の変異・がん原物質指標とした分離・分画により原因物質を調べたところ、主要な変異原物質としてジニトロピレン類、3-ニトロベンゾアントロン及び 3,6-ジニトロベンゾ［ e ］ピレンが同定され（図 1）、他にこれまで環境中からの検出に関す

徹志

る報告がない 3 種類の化合物が単離さ京都薬科大学 公衆衛生学教室れた。ジニトロピレン類及び 3-ニトロ渡辺

ベンゾアントロンは代表的な大気汚04

ヒトは呼吸によって大気中に存在しか、その原因は明らかにされていない。

染物質であり、ネズミチフス菌に対しする物質に曝露し、健康影響を受ける

私達は大気及び表層土壌の変異原既知化合物中、最強の変異原性を示可能性がある。大気中の変異・がん原性について調査を行うとともに、そのす。また、1,6-ジニトロピレンと 3-ニ物質に関する歴史は古く、これまでに原因物質に関する研究を行ってきた。

トロベンゾアントロンは実験動物の多種類の変異・がん原物質が検出なその結果、大気粉じん抽出物の変異原

肺への投与により肺腺がんを誘発す

らびに分析されてきた。しかし、大気性強度と土壌抽出物のそれとが相関ることが明らかにされている。3,6-ジ試料を大量に採取することは困難でする傾向があること、また、商業地域

ニトロベンゾ［ e ］ピレンは新規化合あるため、大気試料を分画して変異原や工業地域及びその近郊において採物であり、これらニトロアレーン類と性の原因物質を解明するといった手取した土壌に強い変異原性が認めら同程度の変異原性強度を有していた。

法を用いることができず、現在に至っれる頻度が高いことが明らかになっ

3,6-ジニトロベンゾ［e］ピレンの発がても大気の変異原性の 20 〜 30 ％程度た。強い変異原性を示した大阪府や愛ん性については今後の課題であるが、類似化合物である上記化合物と同様、肺腺がんを誘発することが予想される。
近年、増加傾向にある肺腺がんの原因はまだ解明されていない。がん発生を予防するためには、がんの原因物質を解明することが重要であり、構造が明らかにされることにより、はじめてそのリスク予測、発生防止などが可能となる。地味で労力を要する研究だが、今後も私達を取り巻く環境中の変異・がん原物質を解明していく必要がある。

図1

表層土壌中から検出された変異・がん原物質

内注入するミクロンサイズ粒子の投与量は、2mg が上限であるのに対し、ナノ粒子の生体影響ナノ粒子になるとせいぜい 50μg くらいである。これを同一重量で投与するならば、表面積として考えれば、基準投与量の数桁以上の多い投与量である。このような状況の中で、ナノ粒子泰夫のキャラクタリゼーションをふまえ

産業医科大学 産業生態科学研究所 呼吸病態学た試験が進行しつつあり、急性炎症の森本評価が少しずつではあるが報告され近年、ナノテクノロジーの進化がめ問題をクリアしなければならない。ナている。肺胞マクロファージや肺胞上ざましくこれに伴い、ナノ粒子の生体ノ粒子は、電荷等により凝集しやす皮細胞による粒子の貪食や EGF 等の影響がクローズアップされるようにい。よって特殊な粉じん発生装置を用表面受容体を介して、NF-πB の転写因なった。しかし、この生体影響は、研いずに吸入曝露試験を行ってもミク子の活性、inflammatory mediator の究が開始されて月日が浅いこと、ナノロンサイズに凝集し、ミクロン粒子の産生等による炎症反応の進行、貪食さ粒子特有の性質により、あまり解明さ障害評価となり、過小評価される。これたナノ粒子が、ミトコンドリアに移れていない。前者の解決は、時間の問

れらは、試験管内試験においても同様行して ROS 産生し、アポトーシスに題にすぎないが、後者はいささか難解で、界面活性剤の使用などの特殊な分関与することが認められている。アスで、ナノ粒子のキャラクタリゼーショ散手法が必要である。もう一つは、表ベストや人造鉱物繊維の肺傷害機序ンを明確し、研究することが必要とな面積を基礎とした動物試験や試験管に準じた方向で研究が進められている。これを適切に遂行しなければ、ナ内試験を行うことである。本来、粒子る。このような粒子の有害性評価は、ノ粒子の生体反応を評価したつもりはサイズに係わらず、表面積との量反ヒトのリスクにふみこんだ研究の方でも、全く次元の違う物質を観察した応関係を持つ。これを、重量基準で考向性がキーとなると考える。

ことになりかねない。これを解決するえると、間違いを起こしやすく、特にために、ナノ粒子の凝集化と表面積の過剰曝露になりやすい。例えば、気管日本がん予防学会

総会出席のお願い第 13 回日本がん予防学会 2 日目に開催されます日本がん予防学会総会では、世話人会で了承された平成 17 年度事業報告・決算報告、平成 18 年度予算案、平成 19 年度暫定予算案、会則の変更について会員の皆さんにお諮りいただきます。日本予防学会会員の皆様は是非ご出席いただきますようお願い申し上げます。

第 13 回日本がん予防学会 総会
日時： 7 月 7 日（金）13 ： 30 〜
場所：ぱるるプラザ京都
6 階 A 会場（講演会場）

年会費納入のお願い
個人会員の方で過年度及び平成 18
年度年会費未納の方がおられます。
年会費は一般会員が 8,000 円、学生会員が 5,000 円です。
なお、
年会費 2年間未納の場合は会員資格を失うこととなっておりますのでご留意下さい。
また退会希望の方は必ず事務局までご一報をお願い申し上げます。

05日本がん予防学会回

数会

期一覧

開催地

会長・所属（当時）

編集後記
ウイルス、細菌、寄生虫の感染や炎

第 1 回

H06/07/27、28

札幌

小林 博（札幌がんセミナー理事長）

第 2 回

H07/08/03、04

東京

阿部 薫（国立がんセンター総長）

第 3 回

H08/08/01、02名古屋

伊東信行（名古屋市立大学教授）

第 4 回

H09/08/01、02

神戸西野輔翼（京都府立医科大学教授）

法等に関する課題は多い。そこで最初

第 5 回

H10/07/30、31

仙台

渡辺民朗（岩手県立大学教授）に、向所賢一先生及び服部隆則先生

第 6 回

H11/07/16、17

東京

垣添忠生（国立がんセンター中央病院院長）（滋賀医科大学）に、ラット十二指腸第 7 回

H12/07/14、15

淡路福島昭治（大阪市立大学教授）

液逆流モデルを用いた食道腺がん（バ第 8 回

H13/07/12、13

名古屋

田島和雄（愛知県がんセンター研究所部長）

レット腺がん）の発生について解説し第 9 回

H14/07/15、16

熊本前田 浩（熊本大学教授）ていただいた。食道腺がんは今後、わ第 10 回

H15/06/24、25

札幌

細川真澄男（北海道医療大学教授）

が国でも増加することが予想されるこ

第 11 回

H16/07/15、16

東京津田洋幸（名古屋市立大学大学院医学研究科教授）とより、重要な研究課題であると思わ第 12 回

H17/07/14、15

岐阜森 秀樹（岐阜大学大学院医学研究科教授）れる。本荘哲先生（栃木県立がんセン第 13 回

H18/07/06、08

京都

大東 肇（京都大学大学院農学研究科教授）

ター研究所）には、タイ国東北部にお症はがんの発生に関与していることがよく知られている。しかしながら、それらの発がんのメカニズム又は抑制方ける胆管細胞がんの研究の現況を報告していただいた。また、郡山千早先生（鹿児島大学大学院）には EB ウイルス

第13 回日本がん予防学会■会期： 2006 年 7月 6 日
（木）
〜 7日
（金）
■会場：ぱ・る・るプラザ京都（京都市下京区東洞院通七条下ル東塩小路町 676 番地 13）■会長：大東 肇（京都大学大学院農学研究科食品生物科学専攻 教授）■プログラム：
7月6日（木）記念講演 13 ： 05 〜 13 ： 30「予防研究会から予防学会へ」
小林 博先生（（財）
札幌がんセミナー理事長、北海道大学名誉教授）
シンポジウム 13 ： 30 〜 17 ： 15
「亜熱帯産ショウガ科植物成分の発がん予防効果と作用分子機構」
村上 明先生（京都大学大学院農学研究科）「ヒト発癌機構を標的とした癌予防食品因子の探索」
曽和義広先生（京都府立医科大学大学院医学研究科）「抗がん作用の標的分子としての緑茶カテキン受容体」
立花宏文先生（九州大学大学院）「がん予防食品成分の潜在的プロオキシダント作用」
中村宜督先生（岡山大学大学院）「モデル動物を用いた食品成分のがん予防研究」
田中卓二先生（金沢医科大学）「食品成分によるがん予防」
津田洋幸先生（名古屋市立大学大学院）
懇親会 18 ： 30 〜
5 階会議室 A
7月7日（金）
特別講演 11 ： 40 〜 12 ： 20
「Cancer Chemoprevention with Dietary
Phytochemicals: Cellular Signaling Molecules as Prime Tergets」
Prof. Young-Joon Surh

関連胃がん頻度の地域差とウイルスの(National Research Laboratory ofMolecular Carcinogenesis andChemoprevention, College of Pharmacy, Seoul National University)
日本がん予防学会 総会
13 ： 30 〜 14 ： 00
6 階 A 会場
（講演会場）
教育講演 14 ： 00 〜 15 ： 10
「胸膜中皮腫の病理診断とその問題点」
北市正則先生（近畿中央胸部疾患センター）「アスベストの健康リスクを考える」
内山巌雄先生（京都大学大学院工学研究科）
ワークショップ 15 ： 20 〜 17 ： 15
「がん予防とゼブラフィッシュ」
小林麻己人先生（筑波大学）「炎症を背景とする大腸発がんの化学予防」
甲野裕之先生（金沢医科大学腫瘍病理学）「大腸及び膵臓発がんの抑制機構」
高橋真美先生（国立がんセンター研究所）「酸化ストレス発がんモデルから私たちは何を学んだのか？」
豊國伸哉先生（京都大学大学院医学研究科）「臨床試験による癌予防研究の今後―分子生物学的指標を用いたオーダーメード予防の可能性―」
石川秀樹先生（京都府立医科大学分子標的癌予防医学、健保連大阪中央病院消化器科）（5 月 19 日現在）
■参加要領：参加費 7,000 円
懇親会 5,000 円■お問い合わせ先：〒 602-0855 京都市上京区河原町通
荒神口下ル西側安田ビル 2F
株式会社イーサイド
コンベンション事業局内
TEL ： 075-213-7057
FAX ： 075-213-7058
E-mail ： jscp13-office@umin.ac.jp■学会ホームページ：
http://jscp13.umin.ne.jp/index.htm

サブタイプの分布との関連性について紹介していただいた。
次に、国立がんセンター研究所の武藤倫弘室長には、高脂血症や肥満と大腸発がんとの関連性に関する疫学研究や実験動物を用いた研究について紹介してもらった。
さらに、渡辺徹志先生（京都薬科大学）には、大気及び表層土壌中に強い変異原性及び発がん性を示す種々のニトロアレン化合物が存在すること、また森本泰夫先生（産業医科大学）には、ナノ粒子の生体影響の研究の方向性、問題点などを解説していただいた。いずれも本 NEWS LETTER にふさわしいレポートであると確信する。
（若林発 行Japanese Association For Cancer Prevention
日本がん予防学会会 長大東 肇（京都大学大学院農学研究科食品生物科学専攻 教授）

編集委員（※本号担当者）
大澤 俊彦
小林博
田中 卓二
津金昌一郎
徳留 信寛
※若林 敬二（50 音順）事務局
札幌市中央区大通西 6 北海道医師会館内
TEL 011-241-4550 FAX 011-222-1526
問い合わせ、入会のご希望などは事務局へ06敬二）