NEWS LETTER
No.38

Dec.
2003

Japanese Society For Cancer Prevention
日本がん予防研究会
第 62 回日本癌学会総会（主題：がん研究、基礎から臨床へ）を終えて富永

祐民（第 62 回日本癌学会学術会長）

第 62 回日本癌学会総会は 2003（平成15）年 9 月 25 〜 27 日に名古屋国際会議場で開催された。今回の学術総会の主題
は「がん研究：基礎から臨床へ」とした。これは分子標的治療を中心とした狭義のトランスレーショナル リサーチに限ることなく、臨床応用を最終目標とした基礎研究、化学予防のためのin vitro,in vivo実験結果のヒトへの応用など、「広い意味での基礎から臨床、地域社会へ」を意味している。癌学会では多くの基礎研究が行われているが、その最終目標は新しいヒトがんの予防、診断、治療方法を開発することである。近年、がんの分子標的治療が注目を集めており、新たな分子標的治療法の開発が望まれている。
そこで、今回の癌学会でも分子標的治療、遺伝子治療、オーダーメード医療などを一つの柱として、パネルディスカッ
ション、シンポジュウムを企画した。分
子標的治療、オーダーメード医療と併せて近年がん予防、特に1次予防も重要視されている。健康日本 21 でもこれまでの2次予防（がん検診）重視の予防対策
から1次予防に軸足を移している。しかし、癌学会におけるがん予防研究の多くは動物実験レベルのものであり、ヒトを対象としたがん予防研究（特に介入研究）は限られている。この問題を解決するために、パネルディスカッション「発がん研究から予防の実践へ」（座長：富永祐民）と化学予防を主題としたシンポジュウム「がん化学予防の理論と実践：基礎研究から介入研究まで」（座長：若林敬二、浜嶋信之）を企画した。これらのパネルディスカッションとシンポジ
ュウムでは、がん予防研究を基礎研究、
動物実験、疫学、臨床の立場から検討し目
第62回日本癌学会総会（主題：がん研究、基礎から臨床へ）を終えて（富永 祐民） ……………………1
チェルノブイリ原発事故と甲状腺がん（柴田 義貞） ………2
成人T細胞白血病の発症予防研究 JSPFAD（Joint Study on Predisposing
Factors of ATL Development）プロジェクト（山口 一成） …………3
Helicobacter.pylori 感染と胃癌：菌体因子の解析（東健）…4
SAGE法による胃癌特異的遺伝子の探索研究とその診断・予防への展開（安井 弥） …………………………5

た。特に、問題なのは動物実験によるがん化学予防のための基礎研究 は多くの研究者により行われているが、ヒトを対象としたがん予防のための介入研
究は少なく、何が障碍になっているか、どのようにすれば動物実験からヒトのがん予防研究への進展を促進できるかについて討議した。動物実験に較べると数は少ないが、ヒトを対象とした化学予防研究もいくつか行われている。今後的
確な目標を定め、目標到達へ向けての戦
略、戦術をよく検討し、限られた研究費でねばり強く研究に取り組み、これを足がかりにしてさらに予防研究をグレードアップしなければいけない。がんの化学予防は前途多難であるが、生活習慣の改善によるがんの1次予防は今日、明日からでも実行できる。特に、効果が期待できるのは喫煙対策の推進によるがん予防である。本年 5 月には WHO のたば
こ枠組み条約が制定され、わが国では健康増進法が施行された。他の多くの学会・研究会、保健医療団体ではすでに禁煙宣言をだしているので、やや遅きに失した感はあるが、癌学会でも約1年前から理事会で討議し、評議員会に諮り、9月 27 日の総会で 10 項目からなる「禁煙宣言」を公表し、会員と社会に喫煙対策の推進を呼びかけた。禁煙宣言を先取りする形で第 62 回日本癌学会総会の会場

次
発癌とミトコンドリア遺伝子変異（西川 学） ………………6
第2回アメリカ癌学会「癌予防研究の最前線」会議に出席して（渡辺 民朗） …………………………………………8
AACR がん予防学会報告（千葉 逸朗） ………………………8
Frontiers in Cancer Prevention Research に参加して（大谷 哲也）………………………………………………………9
アスピリンは膵臓がんの原因！？（小林 博） ………………91

NEWS LETTER（名古屋国際会議場）も建物内は喫煙コーナーを設置せず、完全禁煙として運営した。これは癌学会としても名古屋国際会議場としても初めてのことであった。
第 62 回日本癌学会総会は多くの人々の協力を得て周到に準備したので比較的円滑に運営できたが、学会の初日のランチョンセミナーの弁当から多数の食中毒患者が発生した。万が一、日本がん予防研究会の会員で癌学会に出席し、食中毒にかかられた会員がおられました
ら、深くお詫びいたします。

チェルノブイリ原発事故と甲状腺がん柴田病の多発が懸念されたが、事故後 15 年以上が経過した現在も、消防士や発電所周辺で事故直後から処理作業に従事した人々を除き、一般住民における白血病の顕著な増加はみられていない。その理由として、原爆被爆者のように瞬間的に高線量の放射線に被曝することがなかったことが挙げられる。
白血病とは対照的に、小児甲状腺がん
は予想以上の高頻度で発生した。チェル
ノブイリ周辺は元来ヨウ素不足の地域であり、事故直後から放射性ヨウ素の甲状腺への取込みによる甲状腺がんの増加は懸念されていたが、これほどの増加
は大方の予想を遥かに超えていた（日本や欧米のデータでは、小児甲状腺がんの発生率は年間 100 万人あたり 1 〜 2 人といわれ、その大半は思春期以降である）。
ベラルーシにおける小児甲状腺がんの増加が 1992 年に初めて報告されたが 1）、
当時は検診効果による見かけの増加という見方が少なくなかった。しかし、その後ウクライナおよびロシアからも小児甲状腺がんの増加が報告されるようになり、原因は不明としながらも、事故との関連は認められるようになった（図1）。
チェルノブイリ事故による一般住民の放射線被曝は、放射能を帯びた雲や放射性降下物による外部被曝の他に、放射性降下物で汚染された飲食物の摂取による内部被曝も受けており、個人被曝線

義貞（長崎大学大学院医歯薬学総合研究科原爆後
障害医療研究施設放射線疫学研究分野）

1986年4月26日に発生したチェルノブ
イリ原子力発電所の事故は、40MCiの放射性ヨウ素I-131および100MCiの半減期がさらに短い放射性ヨウ素をはじめ、総計 300MCi の放射性物質を放出した史上最悪の原発事故であった。因みに、52％の炉心が溶融し、原発史上初の重大事故といわれた 1979 年のスリーマイル島原
発事故で放出された I-131 は 15Ci であった。
原発所在地とその周辺地域住民の避難は事故発生から約 40 時間以内に完了したが、原発から半径 30km 以内の地域
住民全員の避難完了には2週間余りを要している。ベラルーシ、ロシア、ウクラ
イナの 3 カ国において、700 万人余りが住んでいた地域が放射能で汚染された。
事故処理作業に従事した 60 万〜 80 万人のうち、初期に従事した約 20 万人は、
平均 100mSv の放射線に被曝していると推定されている。
当初は、原爆被爆者の経験から、白血

図 1．チェルノブイリ周辺 3 カ国における小児甲状腺がん発生数の年次推移（手術時年齢は 14 歳以下。1994 年のウクライナの数値は未確
定）。

図 2．ベラルーシ共和国ゴメリ州の 4 地区（ゴメリ、ホイニキ、ロエフ、
レチツ）とゴメリ市の学校で 1998 年 2 月から 2000 年 12 月までに検診した子供 21,601 人における性・出生時期別甲状腺がん有病率（人口千対）。

2

NEWS LETTER
量の推定はきわめて難しい。
そこで我々は、放射性ヨウ素の半減期が高々 8 日程度と短いことに着目して、1998 年 2 月から 2000 年 12 月末まで、チェルノブイリから半径150km以内にある
ベラルーシ共和国ゴメリ州の4地区とゴ
メリ市の学校を巡回し、8歳から17歳までの子供2万人余りの甲状腺を超音波検査などで丹念に調べた。その結果、甲状腺がんは、事故前の 1983 年から事故当日までに生れた 9,720 人のうちの 31 人に、また、事故翌日からその年末までに生れた 2,409 人のうちの 1 人に発見されたが、事故の翌年から 1989 年末までに生れた 9,472 人には 1 人も発見されなかった（図2）。この結果はチェルノブイリ
周辺で事故後多発した小児甲状腺がんの原因が I-131 および半減期がさらに短い放射性ヨウ素への牛乳摂取等による内部被曝であることをきわめて強く示
唆している 2）。
成人の甲状腺がんについては、事故後増加したという報告もあるが、検診効果
等、放射線被曝以外の要因で説明できる程度であった。しかし今後は、小児期に被曝した人々から発生した甲状腺がんが成人の甲状腺がん増加をもたらすと予測される 3）。
放射線誘発甲状腺がんの発症機序については、現在のところ ret/PTC の関与がもっとも大きいと考えられているが、同じように被曝した子供でもごく一部の子供だけが甲状腺がんになることか
ら、放射線感受性や抵抗性遺伝子の関与も検討されている。
日本がその設立に大きく寄与し、その後の運営にも大きな役割を果たしているChernobyl Tissue Bank（http://www.chernobyltissuebank.com/）が2000年から始動
しており 4 − 6）、放射線誘発甲状腺がんに関する研究の新しい展開が期待される。

1．はじめにヒト T リンパ球向性ウイルス-I 型（HTLV-I）は、古くから人類と共存してきた、主にヒトのリンパ球に感染するウ
イルスである。HTLV-I が引き起こす成人T細胞白血病（ATL）は一旦発症すると、様々な治療を試みても約半数が1年以内に亡くなってしまう。有効な治療法の開発が待たれるが、同時に、HTLV-I
キャリア（発症していない人）の中でATL を発症する危険の高い人を見分けて、ATLを発症しないように予防する事が重要になる。そのためには、血液検査
や免疫学的検査に加えて、発症に関わる遺伝子を特定し、発症の危険が高い人を明らかにする必要がある。

参考文献：
1）Kazakov VS et al. Nature 1992; 359: 21.
2）Shibata Y et al. Lancet 2001; 358: 19651966.
3）Demidchik EP et al. In: Yamashita S etal. (eds). Chernobyl: Message for the
21st Century, Elsevier, 2002: 69-75.
4）Thomas GA et al. Science 2000; 289:
2283.
5）Thomas GA. In: Yamashita S et al.
(eds). Chernobyl: Message for the 21stCentury, Elsevier, 2002: 127-134.
6）Thomas GA. In: Shibata Y et al. (eds).
Radiation and Humankind, Elsevier,2003: 21-30.

2．これまでの成果
我々はキャリアの ATL への発症危険因子を明らかにし、ATLの発症予防、治療などに役立てるために、遺伝子研究を含めた疫学研究（JSPFAD）を行っている。
キャリア、HTLV-I 関連疾患は南西日本に多発する。HTLV-I 感染の大部分は生後間もなくおこり、終生続く。潜伏期
間は長く、ATL の発症年齢は約 60 歳である。感染成立後、感染細胞は多クロー
ン性に増殖するが、長い潜伏期間の後に単クローン性の増殖をおこし、ATLとして発症する。ATL発症は多段階発がんモデルに合致する。一方、HTLV-I は ATL

成人 T 細胞白血病の発症予防研究 JSPFAD（Joint
Study on Predisposing
Factors of ATL Development）プロジェクト
山口一成（熊本大学医学部附属病院輸血部）

3

以外に慢性脊髄症（HAM/TSP）やぶど
う膜炎など多臓器にわたる多彩な炎症性疾患もひきおこす。
ATLには、急性型・リンパ腫型・慢性型・くすぶり型がある。化学療法の結果、1980 年代の ATL の治療成績（50 ％
生存期間約 8 カ月）は最近では約 1 年とやや改善された。その後、アデノシンデ
アミナーゼ阻害剤（DCF）やインターフ
ェロンもATLの治療薬として加わり、骨髄移植などの様々な治療の試みが一脈の光を与えるようになってきたが、適応患者は限られる。ATLの治療成績は依然
として全白血病、リンパ腫の中で最も予後不良である。
一方で、妊婦や供血者のスクリーニン
グによって、キャリアに対する告知が広く行われるようになって、自分が将来発症する可能性を心配するキャリアが急増している。これらのキャリアは比較的若年であり、心的負担が長期にわたって放置されるおそれがあり、その対策も大事である。
キャリアのうち一定の条件を満たした者が、ATLを発症しやすいことがわかりつつあり、発症予防に向けて臨床介入を考える時期になっている。それには、
多施設共同研究により、強力にキャリアを追跡し、ハイリスクの発症予備軍を明らかにしておく必要がある。ATL発症予
備軍のデータベースは、生命科学の進歩による新しい技術をすみやかに応用す
る時に必要である。発症頻度などから考えると、すべてのキャリアに介入するのは不適当であろう。キャリアからの発症率は年間約1,000人に1人である（0.1％）ので、この中から年間発症率が約5％になる群を絞り込み、発症予防の臨床介入研究を試みる素地を作る。
キャリアは日本に約 120 万人存在し、毎年 700 例の ATL 患者が死亡している。
ATL の発生は、2030 年頃からはかなり急速に減少すると思われるが、キャリアの約5％がATLを発症するので、日本人の約5万人が今後ATLで死亡すると予想される。
3．可能性のある治療法と予防法
今すぐにキャリアを対象に介入研究を開始するには至っていないが、近い将
来、ATL予備群に対して、介入を試みる
ことができそうな対策として、1）抗ウ
イルス剤、2）樹状細胞を用いた免疫治療、3）同種造血幹細胞移植、4）ワクチ
ン療法、5）分子標的療法（特に NF-kB
阻害剤（図1））などがある。

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pylori 感染における胃発癌メカニズムについては十分解析されていない。我々は、H. pylori 感染による胃発癌メカニズ
ムについて、これまで菌体因子の解析を行っている。

図 1．
4．研究の方向JSPFAD での追跡はアンケート票による調査、20mlの採血、そして1年ごとの受診からなる。ATL 関連抗体、関連物
質、遺伝子プロファイリング解析など
を、ATLになった人とならなかった人で検討する。このことで、ATL発生に関与する要因を見つけ、また、治療成績のよ
しあしで比較し、治療に役立てる研究も予定している。HTLV-I 関連炎症性疾患に対しても、対応できる可能性が高い。
このような大規模疫学調査は発がんに関する基礎医学研究にも大きな貢献ができると期待され、更に ATL 発症そのものを押さえることができれば、多くのキャリアにとり、この上ない朗報である。

胃発癌の H. pylori 菌体因子 cag pathogenicity island（cag PAI）
H. pylori のゲノムには本来 H. pylori のものではない外来性の遺伝子群が存在している。これは病原性大腸菌など多くのグラム陰性菌に共通した現象であり、これらの細菌では、この外来性遺伝子群を持つことで病原性を発揮することが認められており、この遺伝子群を pathogenicity island（PAI）と呼んでいる。H.
pylori では、病原因子の一つである細胞
空胞化毒素関連蛋白（CagA）の遺伝子
cagA がこの PAI 内に位置しており、
cagPAI と 呼 ば れ て い る 。 H. pylori のcagPAI内には4型分泌機構の遺伝子が存在し、H. pylori が胃粘膜上皮細胞に接着

Helicobacter. pylori 感染と胃癌：菌体因子の解析東健（福井大学医学部第二内科）

図 1．

はじめに
Helicobacter pylori（H. pylori）は、1994
年にWHOより1群のdefinite carcinogenに認定されている 1）。しかしこれまで、H.

4

すると、4 型分泌機構が H. pylori の細胞膜から上皮細胞膜へ針をさすように突き刺さり、その内腔を通して CagA が H.
pylori から胃粘膜上皮細胞内へと注入される 2）。上皮細胞内に注入された CagAは上皮内でチロシンリン酸化を受け、チロシンリン酸化された CagA が、細胞の増殖や分化に重要な役割を担う細胞質
内脱リン酸化酵素である src homology
phosphatase-2（SHP-2）と結合することが認められた 3）。したがって、cagPAI を持つ H. pylori の感染は、ヒト上皮細胞のシグナル伝達系を刺激し、細胞の分化や増殖に影響を及ぼすと考えられる（図1）。
CagA の多型
cagA 遺伝子は cagA の3 領域のチロシ
ンリン酸化部位に一致し、多型性を示すことが認められた。CagA のチロシンリ
ン酸化部位は972番目のチロシン残基であり、CagA の SHP-2 結合部位はチロシ
ンリン酸化部位下流のアミノ酸配列 pY-

NEWS LETTER
A-T-I-D-F であることを認め、同部位に東アジア株に特異的な配列を認めた 4）。
また、東アジア型の CagA は欧米型のCagA に比べ SHP-2 との結合が有意に強いことが示された。我々は CagA の多型の臨床的意義を検討するため、胃癌の発症率の異なる福井県と沖縄県の菌株を比較検討した。福井株 65 株（慢性胃炎
株 36 株、胃癌株 29 株）と沖縄株 50 株
（慢性胃炎株42株、胃癌株8 株）の cagA遺伝子の塩基配列を決定するとともに組織学的解析を行った。福井株の全ては東アジア型の CagA であったが、沖縄では胃炎株の 6 株（14.3 ％）は CagA 陰性で、8 株（19.0 ％）が欧米型、28 株（66.7 ％）が東アジア型の CagA であった。慢性胃炎株では、東アジア型のCagA感染例において、欧米型のCagA感
染例に比べ胃粘膜萎縮度が有意に高度であった（表1）。また、全ての胃癌株は東アジア型の CagA であった。したがって、東アジア型 CagA を有する H. pylori
感染は胃粘膜萎縮及び胃発癌に関与することが考えられた。
おわりに最近の分子生物学的解析により、H.
pylori 感染が直接ヒト胃粘膜上皮細胞のシグナル伝達系に影響を及ぼすことが明らかになった。この新しい発見が、H.
pylori 感染を基盤とする胃癌発症機構の分子論的解明へと発展するものと期待
される。

文献：
1）IARC. Schistosomes, Liver Flukes andHelicobacter pylori. Monographs on the
Evaluation of Carcinogenic Risks to
Humans. IARC Sci Publ 1994; 61: 1-241.
2）Asahi M, Azuma T, Ito S, Suto H, Nagai Y,
Tsubokawa M, et al. Helicobacter pylori
CagA protein can be tyrosine phosphorylated in gastric epithelial cells. J Exp Med
2000; 191: 593-602.
3）Higashi H, Tsutsumi R, Muto S, Sugiyama
T, Azuma T, Asaka M, et al. SHP-2 tyrosine phosphatase as an intracellular target of
Helicobacter pyloriCagA protein. Science
2002; 295: 683-6.
4）Higashi H, Tsutsumi R, Fujita A, Yamazaki
S, Asaka M, Azuma T, et al. Biologicalactivity of the Helicobacter pylori virulence
factor CagA is determined by variation in
the tyrosine phosphorylation sites. Proc Natl
Acad Sci USA 2002; 99: 14428-33.

SAGE 法による胃癌特異的遺伝子の探索研究とその診断・予防への展開
安井弥（広島大学大学院医歯薬学総合研究科・分子病理学）

本年4月、ヒトゲノムの塩基配列解読の終了宣言がなされた。先端技術とバイ
オインフォーマティクスを駆使することにより、癌の発生・進展の分子基盤の全貌を明らかにし、それを病理診断を通して治療・予防に還元することを、ゲノム医療時代における病理学の務めと任じている。ここでは、我々のSAGE(serial
analysis of gene expression）法による胃癌
特異的遺伝子の探索研究とその診断・予防への展開について述べてみたい。
SAGE法は、1分子のmRNAのtagとなるpolyA tailに誓い10-11塩基をシークエ
ンスし、その出現頻度と種類から遺伝子発現を体系的に解析するもので、未知の遺伝子を含めて4万種類以上が検索可能であり、網羅的遺伝子発現解析の中で特に定量性に優れている。現在、NCBI のdatabaseには、約160種類の細胞／組織／腫瘍のSAGEライブラリーが登録されており、得られた結果と直接に比較できる利点がある。我々は、組織型や進行度の異なる5種類の胃癌組織における遺伝子
発現を SAGE 法にて検討した。計 11635
クローン、137706 tagを解析した結果は、NCBIのGene Expression OmnibusにSAGE
Hiroshima Gastric Cancer Tissue（GEO accession no. GSE545）として登録・公開しており、癌の発生、浸潤、転移、組織型、などと関連する遺伝子の解析を進め、新しい診断法の開発と予防への応用をめざしている（図1）。
ほぼ同じ病理形態像を示す胃高分化
管状腺癌（腸型粘液形質）の早期癌と進行癌との遺伝子発現プロファイルの比較から、それぞれのステージに特異的な発現態度を示す遺伝子群が抽出可能であり、realtime RT-PCRによる多数例の検討で、CDH17やCOL1A1などがT grade、N grade、ステージと相関することが確認できた。正常胃粘膜とそれぞれにおける発現解析の比較では、発現の最も亢進していた 10 遺伝子の内 7 遺伝子（LYZ、S100A10、TFF3、ALDOA など）は早期癌と進行癌で共通していた。また、胃低分化充実性癌の原発巣とリンパ節転移巣における比較から、APOE や RGS5 などの遺伝子が転移と相関することを見い出した。現在、SAGE法で抽出された遺伝子に胃がんの発生・進展に関する
既知の遺伝子、薬剤感受性のマーカー遺伝子を合わせた475遺伝子について、胃がん解析用カスタムアレイを作成中である。SAGE database を用いて各種正常組織と各種癌組織についてクラスター解析を行ったところ、胃がんと他のがんおよび組織との判別ができるとととも

図 1．SAGE法による癌関連遺伝子の探索研究とその診断・予防応用へのストラテジー

5NEWS LETTERに、胃がんの種類や悪性度に対応する遺伝子クラスターが同定できた（図2）。胃がんの分子病態の把握と治療に密接したがんの個性診断に極めて有用と考えられる。一方、胃スキルスがんから同定した regenerating gene type IV（Reg IV）
は、大腸がんを除く他のがんでは発現は殆ど認められず、機能解析において、細胞外分泌、浸潤促進、アポトーシス抑制が確認できた。新しい胃癌診断標的となると考え血中測定系を開発中であり、さらにその機能から治療の標的としても注目している。
遺伝子多型と様々ながんの発生リス
ク、薬剤感受性／有害事象の発現との関連が明らかにされつつある。胃発がんリ
スクについても、粘膜防御、炎症反応、代謝酵素、酸化傷害などに関わる遺伝子の多型との関連が数多く報告されている。我々は、増殖因子や細胞接着因子など胃がんの発生・進展に関わることが知られている遺伝子を中心に、一塩基変
異多型single nucleotide polymorphism（SNP）
に関する症例−対照研究を行っている（表 1）。HER2/c-erbB2 の膜貫通ドメインの SNP（A655G: Ile/Val）ジェノタイプ
は、胃癌症例（212 例）と健常対照症例（287 例）で有意に異なっており、さらに、深達度、リンパ節転移、ステージとの間にも有意な相関が認めた。他にも、EGF、MMP-1、MMP-9、E-cadherinのSNPが、発がんリスクあるいはがんの進行に影響を及ぼしていることを見い出している。今後、前述のSAGE法で抽出した
新規胃がん特異的遺伝子の多型解析を行い、得られる発がんリスク、進展、予後に関する情報を遺伝子診断として臨
床の場、さらには予防の場に還元する計画である。それにより、がんゲノム戦略の方向性である「根拠あるいは個性に基づいた癌の治療と予防」の重要な一翼を担うことができるものと信じている。

発癌とミトコンドリア
遺伝子変異
西川

学

（大阪市立大学大学院医学研究科
分子病態学講座）

はじめに
近年、多数の癌遺伝子や癌抑制遺伝子がクローニングされ、発癌の分子機構が飛躍的に解明されつつある。しかし、これらの遺伝子の異常が発癌の原因であるケースは限られており、発癌の分子機構には依然として不明な点が多い。これ
までに、癌組織でミトコンドリア遺伝子（mtDNA）変異が蓄積している（1、2）という現象が報告され、発癌におけるmtDNA変異の意義が注目されている。

図 2．SAGE 解析による特異遺伝子および既知の遺伝子から選択した 475 遺伝子を用いた各種胃がんにおけるクラスター解析

6

ミトコンドリア遺伝子変異
加齢に伴い、癌、成人病、生活習慣病などの頻度が上昇する。これらの疾患では、脂質の過酸化反応や核 DNA の酸化的傷害など、活性酸素による損傷が注目されている。体重あたりの代謝速度が大きい動物ほど寿命が短いことより、ミトコンドリア呼吸が活発であれば組織の酸化的傷害も増大して細胞の老化が促進されることがうかがわれる。細胞で消費される酸素の約 90 ％以上はミトコン
ドリアで利用されているが、そのうち約1 ％は常に活性酸素に変換されている。
活性酸素産生の主座であるミトコンド
リア内の DNA は、ヒストンで保護されたクロマチン構造を有する核 DNA に比べて酸化傷害により突然変異を起こしやすいため、DNA の不安定性を鋭敏に示すと考えられる。これは、進化上での塩基置換速度がミトコンドリアでは核のそれに比べて 10 倍以上速いこと、
mtDNA の変異率が核に比べて 10 〜 100
倍高いことからも推測される。mtDNA
変異による機能障害を有するミトコン

NEWS LETTER
ドリアからは活性酸素の産生漏出が増大する。その結果、酸化的損傷による
mtDNA 自身の二次的変異も起こるという悪循環が成立する。
炎症とミトコンドリアの遺伝子変異
古くより、慢性的な炎症が続くと高癌化状態になると考えられてきたが、その分子機構は不明である。炎症の場では、
炎症性細胞がスーパーオキサイドや一酸化窒素（NO）などの活性酸素種を産生すると同時に、サイトカインネットワ
ークを介して組織や細胞を傷害する。特にNOはミトコンドリアの電子伝達を阻害し、これにより電子が漏出して分子状酸素を一電子還元してスーパーオキサ
イドラジカルを産生させる。このスーパーオキサイドラジカルは SOD の存在下に、また不均化反応をもって過酸化水素となるが、この際に鉄イオンなどが存在
するとヒドロキシラジカルを生じてDNA を酸化傷害する。さらにスーパー
オキサイドはNOと瞬時に反応してパー
オキシナイトライトとなり、その反応性中間体も DNA を傷害することが知られている。
ところで、肝の発癌過程には肝炎ウィ
ルスの持続感染が重要であり、慢性炎症を基盤とする典型的な発癌の一つである。しかし、肝炎ウィルスが存在するだけでは発癌に至らず、慢性炎症が持続してはじめて高率に発癌する。つまり、長期間活性酸素にさらされることにより肝細胞の遺伝子が変異し、肝組織全体が前癌状態になると考えられる。しかし、
この前癌状態を定量評価する方法は未だ確定していない。本評価の可能性を検証する目的で、肝癌患者の癌部のミトコ
ンドリア DNA の塩基配列を解析した結果、これまでの報告されている癌の変異と比べると極端に多くの変異が生じていること、および癌組織の悪性度が増す
につれて mtDNA の変異度も増加することが明らかとなった［図1：D-loop領域
で比較］
（3）
。
個々の症例で非癌部の肝ミトコンド
リアの解析を行ったところ、多くの変異が起こっていること、およびそれが癌部の変異と密接に相関することが判明した［図2：D-loop領域で比較］。さらに、発癌を認めない慢性ウイルス性肝炎の肝組織でも肝全体に多数の mtDNA 変異が蓄積していることが分かった（投稿中）。これは持続する炎症によりDNAが不安定化する事実を示している。持続す
る炎症により多量の活性酸素が長期間産生され続けると、mtDNA が傷害されて不完全な複製や異常蛋白が合成される。その結果、電子伝達系からの電子の漏出が増大し、活性酸素の産生増加によりmtDNA 傷
害がさらに増幅されるという悪循環に陥ったことを示唆する。ところで、慢性ウイルス性肝炎症例にインター
フェロンを投与す
ると、最終的に炎症が抑制されると同時に肝発癌も抑制される（4）ことが知られているが、驚いたことにイン
ターフェロンを投与された患者の肝ミトコンドリアでは DNA の変異が減少していることが分かった（投稿中）。本現象は、インターフェロンによる炎症の鎮静化、あるいはその直接作用により変異した mtDNA が正常化した結果が発癌抑制につながったことを意味する。現在、慢性炎症を経て発癌する
種々の癌に関しても同様の解析を行
い（投稿中）、前癌
状態の基盤としての慢性炎症病態の意義を統一的に理

図 1．肝癌の組織学的悪性度とミトコンドリア遺伝子変異

図 2．肝癌部・非癌部におけるミトコンドリア遺伝子変異の相関

フェニックスフェニックスは砂漠の中の町である。砂漠の中の町といえばロサンゼル
スもそうである。もともと荒涼たる砂漠の中に人工的に作られた都会である。アリゾナ州のトゥーサンという町も同じような砂漠の中の町だが、フェニックスはアリゾナ州の州都でもある。気になるのは水はどこから運んでいるかといえば、メキシコ、カルフォルニアからとのこと。従って水の値段は例えばニューヨークの約 6 倍という。1 年を通して常夏の地域であるから、アメリカ北部のリタイアした人たちが多く住んでいる。特に夏場は北に帰り、冬をアリゾナにというパターンが多いそうである。AACR の国際会議の会場も砂漠の中に 1 軒ぽつんと大きく立ったリゾートホテルである。

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ついては多くのバイアスが生じることが考えられ、再検討の余地も残っていることも事実である。

解・評価することを試みている。これらの研究結果の示す「前癌状態でのミトコ
ンドリア遺伝子変異」は極めて重要な所見であり、mtDNA 解析による発癌危険度の分子論的定量評価の可能性を示唆する。
文献：
1．Polyak K et al. Somatic mutations of themitochondrial genome in human colorectal
tumours. Nature Genet. 20: 291-293, 1998.
2．Fliss MS et al. Facile detection of mitochondrial DNA mutations in tumors andbodily fluids. Science 287: 2017-2019,
2000.
3．Nishikawa M et al. Somatic mutation of
mitochondrial DNA in cancerous and noncancerous liver tissue in individuals with
hepatocellular carcinoma. Cancer Res. 61,
1843-1845, 2001.
4．Nishiguchi S et al. Randomised trial ofeffects of interferon-alpha on incidence ofhepatocellular carcinoma in chronic active
hepatitis C with cirrhosis. Lancet 346:
1051-1055, 1995.

第 2 回アメリカ癌学会「癌予防研究の最前線」
会議に出席して渡辺民朗（岩手県立大学）

AACR がん予防
学会報告

千葉

逸朗

（北海道医療大学歯学部口腔衛生学講座）

ンポジウムを主とし、ポスター展示もある日程で、最先端の世界の癌予防研究の現況と将来を考えるのに恰好の場であった。アメリカ癌学会としてもこの会議の継続性を認め、来年秋にはシアトル市
で開催されるとのこと。
癌の予防研究を主目的として、広く基礎、臨床の研究者が集い、教育セッショ
ンに始まり、総論的に喫煙、感染、栄養、遺伝との関連を主題とし、さらに個々の臓器癌の特性を加味した予防対策の理論と実践について詳細な討論が展開された。春の年次会議に対応する秋の国際会議の役割を滲ませている。社会的に関心をひく、進歩の早い癌予防研究についての総括的会議の開催を日本でも考えたら如何がと思う。
私の興味の一つに、食事、肥満、身体活動と癌の発生、進展との関連についてであった。特に、肥満は多くの癌、大腸癌、閉経後乳癌、子宮内膜癌、腎癌、食道癌（腺癌）への危険度を上げ、逆に閉経前乳癌、肺癌、頭頚部癌では下げるようだ。一方、子宮頚部癌、胆管癌、卵巣癌、膵癌、精巣癌では明白な結果は認められず、前立腺癌はレプチンの関与も考えられるが相関関係はないとのことである。しかし、これらの研究の方法論に

昨年のボストン市における第一回に続いて、アリゾナ州フェニックス市にて開催された。サボテンの広がる砂漠の土地に新築された、リゾートホテルが会場になる。
病気に対する完全な制圧を試みるた
めには、予防対策の確立が第一義的に重要なことはいうまでもない。会議ではシ8がんの予防を主題として、昨年から始まった Frontiers in Cancer Prevention
Research が今年も 10 月 26 日から 30 日までアリゾナのフェニックスにおいて
AACRの主催で行われた。主題は①がん予防のための遺伝子解析、②タバコなどの生活習慣と発がんリスク、③がんの化
学予防のための標的分子、バイオマーカ
ー、④化学予防の臨床試験、などであった。
がんの化学予防を行うための標的分子として、アラキドン酸の代謝産物であるcyclooxygenase（COX）、prostaglandin 2
ががんの予防を行うための主役となっている。Celecoxib などの COX-2 阻害剤を用いた phase II 試験が盛んに行われており、大腸がん、非小細胞肺がんだけでなく、様々な腫瘍や前がん病変に対するその有効性が確立しつつある（Dannen-

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berg A）。EGF-Rのリン酸化阻害、ERK1/2
MAPKのコントロールとあわせて、これらの経路を利用した化学予防が行われていた。
化学予防の限界、問題点についての議論も行われた。何らかの薬剤を用いて前がん病変が消失しても、薬剤を中止すると再び出現するという現象があり、遺伝
子異常の消失にまでは至っていないことを示している（Hong WK）。Rebound,Resistance, Durabilityが問題である。分子生物学的にも「正常」とするためには何を用いるべきか、今後の課題である（図参照）。
化学予防を成功させるには、第一に良いバイオマーカーを用いること、第二に対象が十分存在すること、第三に広く行われている経過観察方法を用いることが重要である。そして、今後は単独の物質を用いた研究から複数用いた研究へ移行し、観察は長期にわたって行うべきであり、さらに社会へ還元していく姿勢が重要である（Baron JA）。
MD AndersonのWaun Ki Hongががんの予防に貢献したとして表彰を受け、記念講演を行った。特に頭頸部がんの予防に関しては彼らのグループとカナダのMiriam Rosin のグループ（MSI, LOH など）が精力的に研究していると感じた。
2005年にはMD Anderson Cancer Centerに新たにCancer Prevention Buildingが建設されることになっており、ますますがんの予防が重点的に推し進められていくことになると思われる。

Frontiers in Cancer
Prevention Research
に参加して
大谷

去る 10 月 26 日から 29 日に米国アリ
ゾナ州フェニックス市で開催された、AACR が主催する Frontiers in Cancer
Prevention Research のミーティングに参加しました。実験室での研究からコホートによる疫学研究まで、がん予防のあらゆる研究が発表されましたが、疫学研究と化学予防物質による予防介入の無作為化比較試験（RCT）の発表を、
特に興味を持って聴講しました。疫学
研究は、おもに米国や欧州での大規模なコホート研究から得られたこれまでの知見のまとめが発表されました。
またコホート研究から得られた知見をもとに予防介入を RCT で実施したときに、予想通りの結果と（NSAIDs と大腸腺腫再発予防など）と予想外の結果（βカロチンと肺がん予防、食物繊維と大腸腺腫再発予防など）があり、観察研究での改善点（暴露量評価の測定誤差を減らす方法など）や、今後 RCT をどうすべきか（試験の期間の再考など）が議論されました。
化学予防試験で特に目を引いたのは、肺癌再発のハイリスク群に対し、EGFRを標的にして、つまり ZD1839（イレッサ）を使って、予防しようという試験です。そのほかにも、葉酸や COX2 阻害剤による試験が進んでいるとのことでした。
今回、改めて日本人における疫学的な知見が不足していることを痛感すると同時に、乳がんや前立腺がんのように欧米に多く日本に少ないがんや、大腸がんのように日系米国移民や近年の日本人で急激に増えたがんの関連要因の研究によって、日本人の知見が世界のがん予防に貢献できると感じました。

哲也（国立がんセンター 臨床疫学研究部）

ミーティング最後のレセプションでのダンスパーティー
左端筆者

本会議は、
「がん予防」が凝縮されていて、がん疫学研究 2 年目の私にとって非常に有益な会議でした。来年はシ
アトルで開催です。ぜひ来年も参加したいと考えております。

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アスピリンは
膵臓がんの原因！
？

小林

博

（
（財）札幌がんセミナー）

アスピリンは大腸がんの予防のほか、心筋梗塞、脳卒中、さらにはデメンチ
ア、アルツハイマー、白内障に対する予防効果が広く知られている。ところがいつもいいことばかりではなくて、女性の膵臓がんの原因になるらしいということの示説発表が第2回国際がん予防学会のなかで特に注目された。
アメリカの Nurses' Health Study とい
うのは 1976 年から始まった最も長期の観察であり、同時に最も大きな調査であるが、この調査にあたっているEva Schernhammer 博士（Brigham and Women's
Hospital, Harvard 大学）によるとアスピ
リンはrisk-benefitの両面のあるとの報告であった。
具体的に言えば、この Nurses' HealthStudy の最初の88,378人の女性の中の18年間のフォローアップで161例の膵臓がんを見たというのである。アスピリンの長期服用をした人は、していない女性からみて 58 ％の膵臓がんの増加を見たこと（relative risk は1.58）になる。
一方、2 年毎のアンケート調査の結果、膵臓がんの発生はアスピリンを週に14 錠以上摂った人の relative risk（RR）
は1.86であり、また週に6−13錠の人のRRは1.41、4−6錠の人は1.29、1−3錠の人は1.11ということで、アスピリンは投与量に比例して膵臓がんの発生に影響している。
in vitroの実験、あるいは動物実験では
アスピリンの投与は膵臓がんを抑えることになっているので全く矛盾した話ではある。膵臓がんは原因は未だ定かならず、しかしその増加率は急速であり、NEWS LETTER
しかもその致死率が最も高いがんであることから、今回の発表は特に注目されたように思う。

かけるさらに大きな野心の一端を見る思いであった。

A ACR の野心？

賛助会員継続の御礼

アメリカ癌学会（American Association for Cancer Research: AACR）と日本癌学会（Japan Cancer Association: JCA）
は日米がん協力事業などを介し以前から良好な関係を続けていた。
Margaret Foti さんは AACR の事務局長として数十人の事務局員のまとめ役である。というより名実ともに AACRの船頭役として大役を務めてこられた。
不肖、私が 1990 年に JCA の第 49 回会長を拝命したとき、財団法人札幌がんセミナー主催の特別シンポジウムにご招待した。初訪日の彼女は AACR の活動内容などを報告され、JCA との緊密な関係を希望される旨発言しておられた。
1989 年には、杉村隆国立がんセンタ
ー名誉総長らのご努力で AACR と JCAとの初の合同シンポジウムがハワイで持たれ、両者の関係はますますよくなった。幸い、Margaret Foti さんは第 50回の JCA 高山昭三会長以来も引き続き
毎年 JCA へ足を運んでくれるようになって、両会の関係はさらに一層緊密になったように思う。
彼女は JCA の活動内容にいくつか羨
ましいと感じたことがあったようだ。
その一つは JCA で癌学会総会の他に年に 2 度全国各地で開催のシンポジウムである。年に 1 回の総会だけで癌研究の進歩を読み取れるはずもないからである。現在、AACR 主催で年に 3 〜 4 回のシンポジウムが米国の各地で持たれるようになった。合同会議も JCA とだ
けでなくヨーロッパ（EACR）とも持
つようになった。
また、AACR の発行する Journal は長年 Cancer Research の 1 誌だけであったが、新たに各専門別の 4 誌を加え、現在合計 5 誌となった。経済的にも豊かな経営基盤があると聞いているが、世界に向けて寄附の依頼に懸命である。

平成 15 年度は下記 10 社から賛助会
員に新規加入、継続加入申し込みいただきました（平成 15 年 12 月 1 日現在）。
誠に有り難うございました。来年度も引き続きよろしくお願い申し上げます。
・（株）アミノアップ化学
・エーザイ（株）
・江崎グリコ（株）
・呉羽化学工業（株）
・（株）玄米酵素・三共（株）
・大鵬薬品工業（株）
・堀井薬品工業（株）
・（株）ヤクルト本社中央研究所
・湧永製薬（株）（50 音順）2003 年 10 月 27 日〜 30 日アリゾナ州のフェニックスで AACR 主催の第 2 回
国際学会ががん予防をテーマに持たれた。参加者の大多数は AACR 会員であったが、名実ともに世界をリードする
AACR の力を誇示するに十分であった。
恰も AACR の年次大会が年に 1 回のものが年に 2 回行われるかのような印象の大掛かりなもので、AACR ががんに

年会費納入のお願い（未納者）
個人会員の方で平成 15 年度および過年度年会費（年会費 5,000 円）未納者の方は郵便振替用紙を同封致しましたので、お支払いいただきますようお願い申し上げます。なお、年会費 2 年
間未納の場合は会員資格を失うこととなっておりますのでご留意下さい。また、退会希望の方はその旨事務局まで
ご一報をお願い申し上げます。

会員名簿編集ご協力のお願い
次号 NEWS LETTER No.39（平成 16
年 3 月 1 日発行予定）の別冊として「日本がん予防研究会会員名簿」を発刊すべく準備作業を進めています。現在事務局のほうに登録されていますデータを印字したものを同封しましたので、お名前・ご住所・ご所属等の確認をお願い致します。誤記、訂正、追加などありましたら平成 16 年 1 月 15 日（木）までに事務局（FAX ： 011-2221526）までご連絡をお願い致します。
なお、期日までにご連絡のない場合は現在の登録内容で掲載させていただきます。予めご了承下さい。

〈編集後記〉本 News Letter には、第 62 回癌学会を主催された富永祐民先生の学会開催記に加えて、第一線のがん予防研究者の専門分野レポート（柴田義貞先生、山口一成先生、東健先生、安井弥先生、

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西川学先生）および AACR がん予防学会への参加記（渡辺民朗先生、千葉逸朗先生、大谷哲也先生、小林博先生）が掲載されています。いずれも大変興味ある内容です。
そのなかで、感染がんに関する報告に目がとまります。成人 T 細胞白血病（ATL）は HTLV-Ⅰ関連悪性腫瘍であり、胃がんは Helicobacter pylori（Hp）
感染症だと言えます。20 世紀初めにラウス肉腫、藤浪肉腫、ビットナー乳がんなどのウイルスがんが報告されました。1930 年代より化学がん研究が隆盛を迎えましたが、ウイルスがん化機構が不明確で、ヒトでの存在が確認されず、両者の間に一線が引かれていました。今日、がんは DNA 病であるという観点から、ウイルス、細菌、寄生虫関連がんと化学がんが統一的に説明されています。感染がんの例として、前述の ATL、胃がんのほかに、HBV/HCV 肝がん、ヒトパピローマウイルスによる子宮頸がん、ビルハルツ住血吸虫による膀胱がん、肝吸虫による胆管がん、EB ウイルス関連がんなどが挙げられます。
勿論、がんは主にタバコ、食生活な
どの生活習慣と関連しています。ドルとピートは感染がんを 10 ％（性行為感染症を加えると 17 ％）と推計していますが（1981）、今日のわが国において、上述の感染がん罹患数は 3 割にも及びます。また、典型的感染がんとは言えませんが、大腸がんには腸内菌叢が関与しています。したがって、感染がんの潜在的割合はもっと大きいと考えられます。がんが感染症であれば、その対策は明瞭です。感染源対策、感染経路対策を中心に据え、宿主対策を講ず
ればよく、感染がんをコントロールできます。今後の対がん戦略の柱の一つだと思われます。
（徳留 信寛）
発行

Japanese Society For Cancer Prevention
日本がん予防研究会

会 長 細川真澄男（北海道医療大学看護福祉学部 教授）
編集委員（本号担当者※）
大澤 俊彦
田中 卓二
※ 徳留 信寛

小林
博
津金昌一郎
若林 敬二
（50 音順）事務局：札幌市中央区大通西 6
北海道医師会館内
TEL 011-241-4550 FAX 011-222-1526
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