計測自動制御学会東北支部40周年記念学術講演会
2004 年12 月22 日，23 日 日本大学工学部

講演番号：A04

モデルニューロンにおける Ca２＋振動
北嶋龍雄

○澤井有紀

久保貴嗣

(山形大学)

Ca2+ oscillations in a model neuron
T. kitagima, *Y. Sawai, and T. Kubo (Yamagata University)
Abstruct : Intracellular Ca2+ plays an important role in many cell functions. A
number of cells respond to a hormonal stimulus with a periodic oscillation in
intracellular Ca2+. Properties of oscillations depend on Ca2+-dependent activation of
inositol 1,4,5-triphosphate receptors on the endoplasmic reticulum membrane. By
using a computer simulation based on one simple neuron model with endoplasmic
reticulum, we show Ca2+-dependent positive-feedback interaction in IP3 receptors
that result in an intracellular Ca2+ oscillation. A contribution of Ca2+-dependent IP3
production process to an Ca2+ oscillation is also considered.
key words :IP3

receptor, phospholipase C,

1. まえがきCa oscillation, Endoplasmic Reticulum
動特性とどのような関わりをもっているのかを計

神経細胞内のCa2+振動現象は神経細胞で行われ算機シミュレーションにより明らかにする。ているさまざまな情報処理機能の基礎過程として

2. IP3 受容体開口機序と細胞質内 Ca2+振動重要な役割をもつと考えられている。とくに、細前シナプス部から放出された伝達物質が後シナ胞内小胞体膜上に存在する IP3(inositol 1,4,5

プス膜上の代謝調節型受容体と結合してPLC（フtrisphosphate ,イノシトール三リン酸)受容体を介ォスフォリパーゼ C）が活性化されるとき、PIP2して細胞質内のCa2+振動が生じることが明らかに（フォスファチジルイノシトール二リン酸）からされている。しかし、そのようなCa2+振動が情報IP3 が産生される。このとき、水溶性の IP3 は細処理機能にどのような関わりをもっているかは明胞質内を移動し、小胞体膜上の IP3 受容体と結合らかでなく、その特性を調べる事は学習・記憶とする。活性化された IP3 受容体を介して、小胞体いった脳の高度な情報処理機能を解明するための内 か ら 細 胞 質 内 へ Ca2+ が 放 出 さ れ る 。

手がかりを得る意味でも重要な問題である。

Bezprozvanny らはIP3 受容体の開口確率はCa2+先に、Tang やde Young らは、細胞内小胞体膜濃度に依存しベル型となることを示した[図 1]4)。

上に存在する IP3 受容体による Ca 振動特性を明

すなわち、細胞質内の Ca2+濃度が上昇するにつらかにするために、IP3 一定のもとでCa2+振動現れて IP3 受容体の開口確率が大きくなるが、さら象を示すモデルを示した 1),2)3)。しかし、細胞質内にCa2+濃度が上昇すると逆に開口確率は減少するの IP3 濃度は細胞外刺激入力および、細胞質内ことを示している。このような IP3 受容体へのフCa2+濃度によっても変化することが知られている。

ィードバック抑制機構と後シナプス膜および小胞

ここでは外部刺激入力による IP3 の産生及び体膜上の双方に存在するCa2+排出ポンプにより細Ca2+依存性IP3 産生機構を組みこんだニューロン

胞質内Ca2+濃度は減少する。一方、PLC は、Ca2+モデルを構築し、それらの機構が細胞質内Ca2+振濃度に依存して活性が上昇するために、再び IP315の産生が促進され、IP3 受容体の開口確率が上昇前シナプス部の活性する。このような機序によって、細胞質内のCa2+振動が生じると考えられる。以上のべた IP3 受容伝達物質の放出体の開口機序を図2 に示す。

後シナプス部膜上の受容体チャンネルの活性
PLC の活性IP3 の産生
図 1 IP3 受容体開口特性

小胞体 IP3 受容体の活性(Bezprozvanny et al,1991)

3.モデル化

PLC の活性促進

3.1 ニューロンモデル
本研究で用いるニューロンモデルを図 3 に示す。

小胞体から細胞質内へ Ca 2 + 流出

後シナプス部膜上には前シナプス部から放出され細胞質内の Ca 2 + 濃度の上昇る神経伝達物質と結合するいくつかの受容体が存在する。例えばグルタミン酸の受容体としては小胞体 IP3 受容体の活性の抑制

AMPA 型、NMDA 型、ACPD 型受容体が知られCa 2 + ポンプによる Ca 2 +の排出、取り込みている。AMPA 型、NMDA 型受容体は後シナプス膜電位の生成とその結果生じる膜電位依存性細胞質内の Ca 2 + 濃度の減少Ca2+の流入に関わっている。一方、ACPD 型受容

図2体は代謝調節型受容体(mGluR)とよばれ、Ｇタン

IP3 受容体の開口機序

パク質を介した PLC の活性化により IP3 の産生に関わっている。本研究では前シナプス部からの前シナプス部伝達物質放出による外部刺激入力に対して活動電位

IP3 が産生されると考えるために、後シナプス膜上には代謝調節型受容体のみが存在するものとする。細胞内には小胞体(EndoplasmicReticulum)が存在し、小胞体膜上にはIP3 受容体伝達物質

mGluRが存在する。さらに、後シナプス部膜上には細胞後シナ質内の Ca2+を細胞外に排出するための Ca ポンプ

プス部および小胞体内へ Ca2+を取り込む Ca ポンプ

PLCIP3Ca2+Ca ポンプ

IP3 受容体が存在するものとする。
小胞体Ca ポンプ

図 3 ニューロンモデル

16

度の両者の和で PLC の活性が生じるものとして3.2 IP3 の産出モデル

いるが、Ca2+濃度依存性産生機構がない場合とあ2 節で述べたように、IP3 はPLC の活性化による場合について、細胞質内Ca2+振動特性へ与えるり産出される。PLC は代謝調節型受容体に伝達物影響を調べる。シミュレーションで用いたパラメ質が結合すると活性化される。
またPLC は細胞質ータを表１に示す。
k1k2

k3k-1

k-2

Ｒi+ k-3 Ｒi+-

内のCa2+濃度に依存して活性されるので、ここでは両者の和でPLC の活性をモデル化する。

[PLC] = u1 ∗ m(t ) + u 2 ∗q1 ∗ C 2
C 2 + q 22

Ｒ(1)

A：IP3 結合部位
B：Ca 結合部位(活性)C：Ca 結合部位(不活性)A B C

C は細胞質内のCa2+濃度をあらわす。右辺第一項

Ｒim(t)は代謝調節型受容体の活性、一方、第二項は

図 4 IP3 受容体の活性機構の模式図

細胞質内 Ca2+濃度依存性を表す。u1、u2、g1、g2

4.1 Ca2+濃度依存性産生機構がない場合は定数である。
IP3 の産生はPLC 活性によってPIP2 から産生

IP３＝0.5μM〔一定〕としたときにえられた細されるが、ここでは簡単のために、(1)式で表され胞質内Ca2+振動を図5 に示す。約0.04Hz の振動

る PLC 活性に比例して IP３が産生されるものと現象が見られる。さらに、IP３濃度を0μM からする。

2.2μM まで変化させたときの Ca2+振動周波数の(2)[IP3] = k[PLC]
ここで k は比例定数である変化を図 6 に示す。IP３＝0.9μM で周波数は最大となるが、IP３濃度が1.2μM を超えるとCa2+3.3 IP３受容体活性機構のモデル振動現象は見られなくなる。これはIP３濃度を大IP3 受容体は四量体で構成されており、そのうきくするとIP３受容体の活性が飽和し、Ca2+ポンち三個がCa2+放出機構に関与していると考えられプによる Ca2+の排出がバランスをとって Ca2+濃ている。
すなわち、
IP3 受容体にはIP3 結合部位、度が一定となってしまうために生じると考えられCa2+活性結合部位、およびCa2+不活性結合部位がる。

存在し、IP3 受容体が開口するためには、IP3 がCa(μM)

IP3 結合部位と結合し、Ca2+がCa2+活性結合部位と結合することが必要である。もし Ca2+が Ca2+周波数(Hz)0.05

0.20.04
0.150.03
0.10.02

不活性結合部位と結合する場合は、IP3 受容体は逆に閉口する。以上の反応機構の模式図を図４に0.050.010示す。

00k1、k2、k3 はそれぞれIP3 受容体とIP3 の結合

1234時間[min]図 5 Ca2+振動

00.3 0.6 0.9 1.2 1.5 1.8 2.1IP3[μM]

図 6 周波数変化

4.2 Ca2+濃度依存性産生機構がある場合

速度定数、Ca2+の活性結合定数、Ca2+の不活性結合定数で、k-1、k-2、k-3 はそれぞれIP3、Ca2+の解IP３濃度が最大周波数を取る0.9μM に固定と離速度定数を表す。

し(１)式の係数u2＝15 としたときにえられた細胞

４．シミュレーション

質内Ca2+振動を図7 に示す。約0.05Hz の振動現

IP３は PLC の活性化および細胞質内の Ca2+濃象が見られ、Ca2+濃度依存性産生機構がない場合17より大きい周波数となる。このとき、係数u2 の値

stimulated oscillations in Ca2+ concentration, Proc.Natl.

を10から17まで変化させたときのCa2+振動周波

Acad.Sci.USA,Vol.89,9895-9899,1992

数の変化を図 8 に示す。係数 u2 の値が 13 以下の4)Bezprozvanny,L.,Watras,J.&Ehrlich,B.E. ： Bell-shaped

場合には IP３の産生への Ca2+濃度の影響が見ら

calcium-response curves of Ins(1,4,5)P3-and calcium-gatedれないことがわかる。このことは、外部刺激入力

channels from endoplasmic reticulum of cerebellum,の大きさとCa2+濃度依存性産生のバランスが細胞

NATURE,Vol351,751-753,1991

質内のCa2+振動現象に重要な役割を持つことを示

ApendixdR唆している。
Ca[μM]

dt

周波数[Hz]0.060.2dR
i = −( k + k * C ) * R + k * I * R + k * R−2 i +-12I1dt

0.05
0.15

0.04

0.1

0.03i+= − ( k -2 + k 3 * C ) * R+ k * C * R + k −3 * R
2i+ii + − (5)
dt

0.01

000

図70.5

1

1.5

22.5

3

時間[min]Ca2+振動10 11 12 13 14 15 16 17 18u2

図 8 周波数変化

5．あとがきdRi + − = k *C * R− k −3 * R
3i+i+−dt(6)

ただし C は細胞質内 Ca2+濃度を表しその濃度変化は以下のダイナミクスで表される。

IP３受容体を持つ小胞体を含むニューロンモ

2q *C
1= Vr * g * ([C ] e − C ) + g * (C 0 − C ) −1222dtC + q22 
p *C1+ Vr * ch * R)  (7)* ([C ] e − C ) −i+−22
C + p2 dC

デルを用いたシミュレーションにより、細胞質内の Ca2+振動現象には外部刺激入力の大きさとCa2+濃度依存の IP３産生が相互に関係することを明らかにした。細胞質内へは後シナプス部膜内に存在する膜電位依存性 Ca2+チャネルおよび（C0 は細胞外 Ca2+濃度、[C]e 小胞体内 Ca2+濃度）

NMDA 受容体チャネルを通しても Ca2+が流入することから、これらを組み込んだモデルを用いて、Vr0.185

Vr0.185

前シナプス部の活性パターンと後シナプス部細胞

k1

120.0 μM-1･s-1

k1

120.0 μM-1･s-1k質内Ca2+振動現象を明らかしていく必要がある。

k3k-1

6.参考文献k-21)Tang,Y.&Othmer,H.G.：Frequency encoding in excitablek-3-1-1

k150.0 μM-1･s-1-1-1

150.0 μM ･s
0.18
96.0
29.4

k30.18μM-1･s-1

-1

k-1

96.0

s-1

-1

k-2

18.0

s-1

-1

k-3

0.018 s-1

ch80.0

s-1

p1

54.0

μM-1･s-1
μM

μM ･sss0.018 s

chp1

54.0

Proc.Natl.Acad.Sci.USA,Vol.92,7869-7873,1995

p20.012 μM

p20.032) Tang,Y.&Othmer,H.G.：A Model of Calcium Dynamics

g10.025 s-1

g10.025 s-1

g20.4

s-1

g236.0in Cardiac Myocytes Based on the Kinetics of[C]e1.56

μM[C]e1.56

μM

Ryanodine-Sensitive Calcium Channels

q150.0μM-1･s-1

q1

19.0

μM-1･s-1

μM

q20.02

μM

u11.0

u2
C0

19.0
1500

,Biophysical

80.0-1systems with applications to calcium oscillations,q20.02

Jornal Vol.67 2223-2235 1994

u11.03)De Young,G,W.&Keizer,J：A single-pool inositol1,4,5

u2
C00.01500-trisphosphate-receptor-based(4)

dR0.020.05(3)= − k1 * I * R + k −1 * Rimodelforagonist-s-1-1

μM ･smM

s-1mM

表 1 シミュレーションで用いたパラメータ18