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日程表

第72回 日本薬理学会北部会
9月23日（秋分の日）
口頭発表：Zoomウェビナー
B会場

A会場
ϵ͗ϬϬ

9:00

開会式
9:05െ9:47

9:05െ10:15

ϭϬ͗ϬϬ

優秀発表賞候補演題

優秀発表賞候補演題

B-01〜B-03

A-01〜A-05

9:50െ10:46

10:20െ11:02

一般演題

B-04〜B-07

一般演題

ϭϭ͗ϬϬ

A-06〜A-08

10:50െ11:46
一般演題

11:05െ12:01

B-08〜B-11

一般演題

ϭϮ͗ϬϬ

A-09〜A-12

12:10െ13:10

学術評議員会ϭϯ͗ϬϬ
13:20െ14:20

ϭϰ͗ϬϬ

特別講演

SL-1

福永浩司

14:30െ15:40

ϭϱ͗ϬϬ

14:30െ15:40

西宮機能系基礎医学研究助成基金

一般演題

受賞演題

B-12〜B-16

A-13〜A-17
15:40െ15:55

ϭϲ͗ϬϬ

優秀発表賞表彰式・閉会式

ϭϲ͗ϯϬ

vi

A 会場
9:05-10:15
座長：藤原 博典（医療創生大・薬）

A-01
9:05
9:19

前頭側頭型変性症で認めるアストロサイト様構造物に対するアミロイド ･ タウ PET
プローブの結合性評価
1

1

2

2

3

4

〇横山 裕香 、原田 龍一 、荒井 啓行 、工藤 幸司 、古本 祥三 、岡本 信行 、
1
谷内 一彦
1

2

東北大・院医・機能薬理学分野、 東北大・加齢医学研究所・認知症治療医薬開発寄付研究
3
4
部門、 東北大・院薬・サイクロトロン RI センター、 東北医科薬科大・医・薬理学

A-02
9:19
9:33

2+

自然発症アトピー性皮膚炎モデルマウスを用いた新規電位依存性 Ca チャネル拮抗薬の鎮痒作用の解析
122〇松田 康佑 、澤幡 雅仁 、久米 利明 、歌 大介
12

2

富山大・院医薬・薬理、 富山大・学術薬和漢・薬理

A-03

葛藤行動試験系の構築と抗不安薬投与による影響

9:33
9:47

〇宮上 祐里佳 、南 雅文 、人羅 菜津子

A-04

アストロサイトのドパミン受容体とアドレナリン受容体を介したドパミンによる IL-6 の転写促進と突起形成誘導効果

9:47
10:01

1

1

1

1,2

2

北海道大・院薬・薬理学研究室、 熊本大・院生命科学〇森本 康平、大内 舞、北野 泰佑、江口 遼太、乙黒 兼一
北海道大・院獣医

A-05
10:01
10:15

脳内アミロイド ・ タウを生体画像化するための近赤外線蛍光プローブ THK565 の
性能評価
1

1

1

1

2

〇村田 大樹 、井上 まり絵 、長沼 史登 、中村 正帆 、工藤 幸司 、岡村 信行
12

東北医科薬科大・医・薬理、 東北大・加齢研・認知症治療医薬開発

-1-

1

A 会場
10:20-11:02
座長： 吉川 雄朗（東北大・院医・機能薬理）A-06

上皮成長因子による脊髄培養細胞のシスタチオニンβ - 合成酵素発現制御機構

10:20
10:34

〇江口 遼太、東田 有矢、大内 瑞城、山口 聡一郎、乙黒 兼一

A-07

Mirror image pain 発現機構におけるアストロサイトの関与

10:34
10:48

〇渡辺 千寿子、善積 克、櫻田 忍、溝口 広一

A-08

Cholecystokinin-8 脊髄腔内投与による疼痛関連行動における Substance P および hemokinin-1 の関与

10:48
11:02

北海道大・院獣医・薬理

東北医科薬科大・薬〇林 貴史 、我妻 恭行 、櫻田 司 、櫻田 忍

1

1

2

3

1

3

2

東北医科薬科大・薬・薬剤、 第一薬科大・薬、 東北医科薬科大・薬

-2-

A 会場
11:05-12:01
座長： 佐藤 岳哉（東北大・院医・病態液性制御）

A-09

血管平滑筋細胞の炎症に対する時計遺伝子 BMAL1 の関与

11:05
11:19

〇高栗 郷、石坂 怜菜、佐々木 倫士、佐藤 久美

A-10

ラット心筋細胞において、 Pdcd1 は mTOR 阻害を介したオートファジー誘導によりドキソルビシン誘発アポトーシスを抑制する

11:19
11:33

北海道科学大・薬・薬理〇菅野 秀一、蓬田 伸、原 明義
東北医科薬科大・薬・薬物治療

A-11
11:33
11:47

SIRT1 はヒストン H2AX を脱アセチル化することによりドキソルビシンによる心筋細胞障害に対して保護的に作用する〇久野 篤史、細田 隆介、多田 幸平、谷口 祥貴
札幌医科大・医A-12

ヒト脳微小血管内皮細胞の自然免疫誘発に対するヤマブドウ成分の抑制作用

11:47
12:01

劉 旭 、今泉 忠淳 、〇于 在強 、大徳 和之 、皆川 正仁 、菊地 晴久 、大島 吉輝
4562、元村 成 、古川 賢一 、瀬谷 和彦

1

1

2

1

1

2

1

3

3

弘前大・院医・胸部心臓血管外科学、 弘前大・院医・脳血管病態学、 慶應義塾大・薬・456
天然医薬資源学、 東北大・院薬・医薬資源化学分野、 弘前大・院医・病態薬理学、 弘前大・
院医・整形外科学

-3-

A 会場
13:20-14:20

特別講演

座長： 丹野 孝一（東北医薬大・薬・薬理）SL-1

脳科学を基礎とするアルツハイマー病疾患修飾治療薬の開発

13:20
14:20

〇福永 浩司東北大学大学院薬学研究科

名誉教授

-4-

A 会場
14:30-15:40
座長： 若森実（東北大・院歯・歯科薬理）

A-13

間質性膀胱炎 / 膀胱痛症候群におけるガバペンチノイドの治療機序

14:30
14:44

〇善積 克、渡辺 千寿子、溝口 広一

A-14

CDK8/19 阻害薬によるマクロファージの機能修飾

14:44
14:58

〇志賀 咲紀、水野 夏実、柳川 芳毅

A-15

吸入麻酔薬がニューロテンシン神経細胞の神経活動に及ぼす影響の検討

14:58
15:12

〇長沼 史登 、中村 正帆 、Vetrivelan Ramalingam 、岡村 信行

A-16

低酸素環境におけるヒト肝細胞癌細胞株に対する Lenvatinib 抵抗性機序の解明

15:12
15:26

〇髙橋 将典 、岡田 浩司 、大内 竜介 、金野 太亮 、薄井 健介
4
4
2
4
2
小暮 高之 、佐藤 麻理 、中村 仁 、佐藤 賢一 、村井 ユリ子

東北医科薬科大・薬・機能形態

北海道医療大・薬・薬理学

1

1

1

2

1

2

東北医科薬科大・医・薬理学、 ハーバード大学・医・神経学部門

1,3

1

2,3

2,3

2

2,3

3

2,3

、鈴木 裕之2,3

4、

東北医科薬科大・院薬、 東北医科薬科大・薬、 東北医科薬科大学病院・薬剤部、 東北医科薬科大学病院・消化器内科

A-17
15:26
15:40

内側視索前野に投射する扁桃体海馬野ニューロンは雄マウスの仔マウスに対する攻撃行動を促進する〇佐藤 圭一郎、南 雅文、天野 大樹
北海道大・院薬・薬理

-5-

B 会場
9:05-9:47
座長： 菅野 秀一（東北医薬大・薬・薬物治療）

B-01

The use of digitonin for the assessment of the effect of doxorubicin on autophagy flux

9:05
9:19

佐藤 岳哉 、〇李 冠傑 、戸田 法子 、斎藤 将樹 、山内 正憲 、谷内 一彦

B-02

メトトレキサート投与によるラット小腸組織傷害に対するナファモスタットの効果

9:19
9:33

〇山本 隆弘 、町田 拓自 、丹野 智歩 、長谷部 志織 、平出 幸子 、浜上 尚也 、
1
飯塚 健治

1

9:33
9:47

4

1

3

4

2

2

3

東北大・院医・病態液性制御学分野、 東北大・院医・機能薬理学分野、 東北大・院医・
4
分子薬理学分野、 東北大・院医・麻酔科学 ･ 周術期医学分野

1

1

B-03

2

1

1

1

1

2

2

北海道医療大・薬・病態生理学、 北海道医療大・薬・衛生薬学

口腔扁平上皮がんのマウス移植片モデルを用いた抗 EGFR 抗体の抗腫瘍効果の
検討
1

2

1

3

3

1

2

〇七宮 蓮 、大石 智一 、淺野 禎三 、斎藤 将樹 、鈴木 裕之 、金子 美華 、川田 学 、
1,3
加藤 幸成
1

2

3

東北大・院医・抗体創薬、 微化研・沼津、 東北大・院医・分子薬理学分野

-6-

B 会場
9:50-10:46
座長： 小原 祐太郎（山形大・医・薬理）

B-04
9:50
10:04

新規エピトープマッピング法 （HisMAP 法） を用いた抗 CD20 モノクローナル抗体のエピトープ解析
1

1

1

2

2

1

〇淺野 禎三 、田中 智大 、佐野 雅人 、斎藤 将樹 、鈴木 裕之 、金子 美華 、
1,2
加藤 幸成
1

2

東北大・院医・抗体創薬研究分野、 東北大・院医・分子薬理学

B-05

Nano-luc を用いたタンパク質間相互作用阻害剤の探索

10:04
10:18

〇鈴木 裕之 、金子 美華 、加藤 幸成

B-06

低酸素環境に応答した核内遺伝子配置変化の解析

10:18
10:32

〇中山 恒

B-07

体内時計の光環境適応機能に対するラクトフェリンの強化作用機序の解明

10:32
10:46

〇守屋 孝洋

1

1

2

1,2

2

東北大・院医・分子薬理学分野、 東北大・院医・抗体創薬旭川医科大・医・薬理学

1

1,2

1

1

、檀崎 有沙 、佐藤 可那江 、平澤 典保
2

奥羽大・薬・機能形態、 東北大院・薬・生活習慣

-7-

2

B 会場
10:50-11:46
座長： 山本 由似（東北医薬大・医・解剖）

B-08

嗜銀顆粒性認知症に対する PET バイオマーカーの探索

10:50
11:04

〇原田 龍一
1
谷内 一彦
1

B-09
11:04
11:18

1,2

1

3

2

3

、堵 怡青 、Lerdsirisuk Pradith 、工藤 幸司 、古本 祥三 、岡村 信行
2

3

3,4

4

東北大・院医、 東北大・加齢研、 東北大・CYRIC、 東北医科薬科大・医・薬理学分野

脂肪酸結合タンパク質およびドパミン D2 受容体依存的なαシヌクレインの神経細胞取り込み機構と中分子治療薬の開発〇川畑 伊知郎、福永 浩司
東北大・院薬・先進脳

B-10

脳報酬系の神経活動は末梢免疫系に影響を与える

11:18
11:32

〇鹿山 将

B-11

Captopril の抗うつ作用における海馬アンジオテンシン系の関与

11:32
11:46

〇中川西 修 、若生 美春 、小平 貴代 、小野 涼太郎 、髙橋 浩平
1
丹野 孝一

1

1,2

、池谷 裕二、佐々木 拓哉

2

1,2
3

東京大・院薬・薬作、 東北大・院薬・薬理、 Beyond AI 研

1

1

1,3

1

1

2

東北医科薬科大・薬、 国際医療福祉大・薬・薬理

-8-

1

1,2

1

、根本 亙 、、

B 会場
14:30-15:40
座長： 斎藤 将樹（東北大・院医・分子薬理）

B-12
14:30
14:44

レスベラトロールはオートファジーを活性化して加齢による筋委縮と運動機能低下を軽減する〇細田 隆介、久野 篤史、中島 龍汰、朝倉 聖大、岩原 直敏、野島 伊世里、國本 梨沙、
堀尾 嘉幸
札幌医科大・医B-13

長期粉末食飼育による結腸機能の低下－ TRPV1 および TRPV4 の関与－

14:44
14:58

〇八百板 富紀枝 、土谷 昌広 、丹野 孝一

B-14

ROCKs 阻害による骨芽細胞分化促進メカニズムの解析

14:58
15:12

〇柿原 嘉人、佐伯 万騎男

B-15

細胞質ダイニン軽鎖 Tctex-1 による G タンパク質共役型受容体 /Gs シグナルの増
強機構

15:12
15:26

1

1

2

1

2

東北医科薬科大・薬、 東北福祉大・健康科学・保健看護

新潟大・歯

1

1

2

〇斎藤 将樹 、鈴木 裕之 、金子 美華 、加藤 幸成
12

2

東北大・院医・分子薬理、 東北大・院医・抗体創薬

B-16

ヒト乳がんのマウス移植片モデルにおける抗 TROP2 抗体の抗腫瘍効果の検討

15:26
15:40

〇田中 智大 、大石 智一 、浅野 禎三 、佐野 雅人 、斎藤 将樹 、鈴木 裕之 、
1
2
1,3
金子 美華 、川田 学 、加藤 幸成

1

1

2

1

2

1

3

3

東北大・院医・抗体創薬、 微化研・沼津、 東北大・院医・分子薬理学

-9-

3

抄

録

SL-1

特別講演

脳科学を基礎とするアルツハイマー病疾患修飾治療薬の開発〇福永 浩司東北大学大学院薬学研究科 名誉教授

認知症患者数が2025年には700万⼈を超える。認知症の原因疾患としては50%がアルツハイマー病で、15％はレビー⼩体病（パーキンソン病を含む）である。⽶国では抗体医薬であるアデュカヌマブが上市され、いよい
よアルツハイマー病の疾患修飾治療薬の開発が始まった。私は1982年脳のCa2+/カルモデュリン依存性プロテ
インキナーゼII（CaMKII）を発⾒した。1992年には⽶国で利根川進博⼠らがCaMKIIが齧⻭類の脳で記憶を作る酵素であること、私は記憶に関連するスパイン形成にCaMKIIが関与することを証明した。これらの事実か
らCaMKII活性を⾼めることで認知症を克服できるという構想を抱いてきた。その後、CaMKIIの活性化を指標にして、記憶を改善する低分⼦化合物をスクリーニングした。2013年に間接的ではあるが、CaMKIIを活性化する低分⼦化合物SAK3を創製した。SAK3はT型カルシウムチャネルを活性化して、アセチルコリンとグルタミン酸の神経伝達を促進することで認知機能を⾼める化合物である。T型カルシウムチャネルは海⾺の神経幹細胞に⾼発現している。SAK3は神経新⽣を促進することにより、動物実験でうつ様⾏動を改善する。アル
ツハイマー病マウス脳では原因タンパク質であるβアミロイド凝集体がタンパク質分解装置であるプロテア
ソームを阻害することで、異常タンパク質の分解が障害されている。プロテアソーム活性には構成サブユニッ
トRpt-6のCaMKIIによるリン酸化反応が必要である。私達はアルツハイマー病マウス脳で低下したプロテア
ソームの活性がSAK3投与により回復することを明らかにした。実際に、プロテアソームの活性化によりアミロイドプラークの分解が促進された。このように、SAK3は神経伝達遊離と神経新⽣を促進することでアルツ
ハイマー病マウスの認知機能とうつ症状を改善した。さらに、アミロイドプラーク分解の促進により認知症の進⾏を抑制することが期待できる。新しいタイプの疾患修飾治療薬である。 現在、アカデミア発シーズの製薬企業への導出は極めて困難である。その理由としては画期的な作⽤機序と化学構造を持つFirst-In-Class の薬でなければ⼤企業への導出は無理である。しかし、薬理学研究では脳機能改善を目標とした新薬開発、既存薬のリポジショニングへのチャレンジを続けるべきである。本講演では、⾼齢化社会を迎える我が国における認知症疾患修飾治療薬の開発状況を紹介して、アカデミア発シーズの臨床開発の将来性を議論したい。

- 13 -

A-01

優秀発表賞候補演題

前頭側頭型変性症で認めるアストロサイト様構造物に対するアミロイド･タウPETプローブの結合性評価〇横山 裕香1、原田 龍一1、荒井 啓行2、工藤 幸司2、古本 祥三3、岡本 信行4、谷内 一彦1
東北大・院医・機能薬理学分野、2東北大・加齢医学研究所・認知症治療医薬開発寄付研究部門、3東北大・院薬・サイクロトロンRIセンター、4東北医科薬科大・医・薬理学
1【背景】アルツハイマー型認知症(AD)、前頭側頭型変性症(FTLD)などの神経変性疾患では神経の脱落の他にアミロイド、タウ、TDP-43といったミスフォールディングタンパク質が蓄積している。ミスフォールディン
グタンパク質はβシートが規則正しく並んだクロスβ構造と呼ばれる化合物で染⾊される特徴などがある。従来これらは死後の剖検脳によってでしか検出することが出来なかったが、近年、陽電⼦断層撮影法(PET)を⽤いることでアミロイド･タウなどのミスフォールディングタンパク質の蓄積を画像化出来るようになった。近年、TDP-43が蓄積する前頭側頭型変性症(FTLD-TDP)の⼀部の症例においてクロスβリガンドのチオフラビ
ンS(ThS)で染⾊されるTDP-43とは異なるアストロサイト様構造物が報告された。クロスβリガンドを基に開発されたアミロイド･タウPETプローブはThS陽性アストロサイト様構造物と結合し、PET検査が偽陽性になる可能性がある。そこで本研究ではアミロイド･タウPETプローブのThS陽性アストロサイト様構造物に対する結合性を明らかにすることを目的とした。
【⽅法】ThS陽性アストロサイトを認めたFTLD-TDP-Aのパラフィン脳切⽚を⽤いてアミロイドPETプロー
ブ³H-PiBとタウPETプローブ¹⁸F-THK5351、¹⁸F-Flortaucipirを⽤いてIn vitroオートラジオグラフィーを⾏った。
【結果】³H-PiBはADでは灰⽩質にびまん性の集積を認めたのに対し、FTLD-TDP-Aでは灰⽩質に集積は認めなかった。⼀⽅、³HｰTHK5351,¹⁸F-FlortaucipirはADの灰⽩質にラミナー状の集積を認めたのに対し、FTLD-TDP-Aでは灰⽩質にびまん性の集積が認められた。
【結論】ThS陽性アストロサイトを認めたFTLD-TDP-A症例はアミロイドPETが偽陽性になる可能性は低いと考えられる。³HｰTHK5351、¹⁸F-Flortaucipirはいずれもモノアミン酸化酵素へのオフターゲット結合が認められるタウPET薬剤であることからさらなる検証が必要と考えられる。

- 14 -

A-02

優秀発表賞候補演題

自然発症アトピー性皮膚炎モデルマウスを用いた新規電位依存性Ca2+チャネル拮抗薬の鎮痒作用の解析〇松田 康佑1、澤幡 雅仁2、久米 利明2、歌 大介2
1

富山大・院医薬・薬理、2富山大・学術薬和漢・薬理【背景】 アトピー性⽪膚炎（AD）をはじめとした慢性掻痒疾患の多くは難治性掻痒であり、患者のQOLを著しく低下させる。また、掻痒は疼痛と似たメカニズムを有しているが、慢性化のメカニズムは未だ不明な部分が多い。特に慢性掻痒疾患には有効な治療薬が存在せず、新規治療薬の探索が急務である。そこで本研究では、⾃然発症ADモデルマウスを⽤いて、現在、末梢性神経障害性疼痛の治療に使⽤されている新規電位依存性Ca2+チャネル拮抗薬であるミロガバリンに注目し、その鎮痒作⽤について⾏動薬理学的な解析を⾏った。
【⽅法】 実験には雄性NC/Nga（NC）マウスを⽤いた。ADモデルはNCマウスにダニを定着させ通常環境（conventional: CV）下で飼育することにより作製した。また、微⽣物制御環境（speciﬁc pathogen free:SPF）下で飼育したNCマウスを健常マウスとした。マウスの⾃発的掻き動作はSCLABA®-Nextを⽤い定量的に解析を⾏った。
【結果】 CV環境下で飼育したADモデルマウスはSPF環境下で飼育した健常マウスに⽐べ顕著に⾃発的掻き動作が増加した。このADモデルマウスにミロガバリン（10 mg/kg）を経⼝投与したところ、その⾃発的掻き
動作は溶媒投与群に⽐べ有意に抑制された。また、ミロガバリン投与による運動機能への影響を検討するために、健常マウスを⽤いrotarod testおよびwheel cage testにより運動機能を評価した。その結果、ミロガバリン投与による運動機能の低下は観察されなかった。
【考察】 これらの結果より、ミロガバリンがADによる慢性掻痒に対し有効な治療薬になりうることが⽰された。また、ミロガバリンの作⽤部位が脊髄後角のシナプス前終末部であることが⽰唆されているため、今後
ミロガバリンの作⽤機序を解明することで慢性掻痒のメカニズムの解明に寄与する可能性がある。

- 15 -

A-03

優秀発表賞候補演題

葛藤行動試験系の構築と抗不安薬投与による影響〇宮上 祐里佳1、南 雅文1、人羅 菜津子1,2
北海道大・院薬・薬理学研究室、2熊本大・院生命科学

1

動物にとって、報酬刺激と嫌悪刺激が共存する葛藤環境での⾏動選択は⽣存に重要である。しかし、過去の研究の多くは報酬刺激あるいは嫌悪刺激のみを与えているため、葛藤環境での⾏動選択を制御する神経回路機構は明らかになっていない。そこで私たちは、葛藤⾏動を観察するための新たな試験系を作成した。
待機場所であるスタートエリア、続くトランジションエリア、床がグリッドになったグリッドエリアで構成された実験環境のうち、グリッドエリアで砂糖⽔を得られることを学習させた。その後、マウスがグリッドエリ
アに⼊った際に電気ショックを与えることで、砂糖⽔を得るためには、電気ショックを受ける可能性があることを学習させた（葛藤条件づけ）。これにより、条件づけ前と⽐べて、マウスが砂糖⽔に接近するまでの時間（報酬潜時）が延⻑した。また、各エリア間を移動する回数（移動回数）について解析した。スタートエリアとトランジションエリア間の移動は接近⾏動を開始するか否かの葛藤を、トランジションエリアとグリッドエ
リア間の移動はいつ、どのように報酬に接近するかの葛藤を反映していると考えられるが、いずれも増加した。こうした指標の変化は、齧⻭類で葛藤寛解効果が既に報告されている抗不安薬を投与することにより、阻害された。
以上のように、作成した試験系を⽤いて、マウスの葛藤⾏動を観察することができた。今後は、この試験系と神経活動記録法などを組み合わせることにより、葛藤⾏動を制御する神経回路機構を解明していきたい。

- 16 -

A-04

優秀発表賞候補演題

アストロサイトのドパミン受容体とアドレナリン受容体を介したドパミンによるIL-6の転写促進と突起形成誘導効果〇森本 康平、大内 舞、北野 泰佑、江口 遼太、乙黒 兼一
北海道大・院獣医【目的】アストロサイトのサイトカイン産⽣や突起形態は中枢神経系の⽣理的機能や病態形成に関与し、以前
本研究室ではアドレナリン受容体(AR)を介したアストロサイトのIL-6転写や突起形成の制御機構を明らかにした。ドパミン(DA)はDA受容体(DR)だけでなく、⾼濃度でARにも親和性があるが、DAによるIL-6転写や突起形成に対する効果は不明である。本研究ではそれらに対する、DAの濃度依存的な効果を調べ、関与する受容体サブタイプや細胞内メカニズムを明らかにすることを目的とした。
【⽅法】新⽣ラット由来の⼤脳⽪質および海⾺培養アストロサイト、幼若ラットの急性海⾺スライスを⽤いた。培養アストロサイトのIL-6 mRNAをリアルタイムPCR法で、CREBのリン酸化をウェスタンブロット法で測定した。アストロサイトの形態を培養アストロサイトのF-actin染⾊と、急性海⾺スライスのGFAP免疫染⾊で評価した。
【結果】DAは濃度依存的にIL-6 mRNAを増加させた。低濃度(1 μM)および⾼濃度DA(100 μM)は、CREBのリン酸化を伴ってIL-6 mRNAを増加させ、これらの作⽤はそれぞれ、D1様DR拮抗薬およびβ-AR拮抗薬で抑制された。さらに⾼濃度DAによるIL-6 mRNAの増加は、D2様DR拮抗薬で増強された。また、⾼濃度DAおよび非選択的D1様DR作動薬は突起形成を誘導した。⾼濃度DAによる突起形成誘導はβ-AR拮抗薬で抑制され、α2-AR拮抗薬およびD2様DR拮抗薬で増強された。アデニル酸シクラーゼ(AC)活性化薬およびAC選択
的D1様DR作動薬は、CREBのリン酸化を伴ってIL-6 mRNAを増加させ、突起形成を誘導したが、ホスホリ
パーゼC選択的D1様DR作動薬は影響を与えなかった。急性海⾺スライスでは、DA、非選択的D1様DR作動薬
およびβ-AR作動薬により、突起の数や⻑さ、およびGFAP発現が増加した。
【考察】低濃度DAはD1様DRを介してIL-6転写を促進する⼀⽅、⾼濃度DAは主にβ-ARを介してIL-6転写を促進し、突起形成を誘導した。またDAによるIL-6転写の促進には、cAMPの増加によるCREBのリン酸化の関与が⽰唆された。さらにD1様DRとβ-ARは増強的に、D2様DRとα2-ARは抑制的に作⽤するという双⽅向の制御が明らかになった。

- 17 -

A-05

優秀発表賞候補演題

脳内アミロイド・タウを生体画像化するための近赤外線蛍光プローブTHK565の性能評価〇村田 大樹1、井上 まり絵1、長沼 史登1、中村 正帆1、工藤 幸司2、岡村 信行1
東北医科薬科大・医・薬理、2東北大・加齢研・認知症治療医薬開発

1

脳内でのアミロイドβ（Aβ）やタウタンパク質の過剰な蓄積はアルツハイマー病の病因と考えられており、その蓄積は症状の進⾏に先⾏する。近年アルツハイマー病の治療薬として脳内Aβを減少させる抗Aβ抗体が⽶国で承認されたこともあり、脳内に蓄積したAβのin vivo検出法の確⽴は重要性を増している。アミロイド
PETなどの核医学的⼿法はコスト⾯や設備⾯などの課題が多く、その代⽤として、近⾚外線蛍光プローブを⽤いたin vivoイメージングが注目されている。そこで本研究では、Aβやタウに結合し、波⻑650 nm以上の近⾚外領域の蛍光を発する新規蛍光プローブとして開発されたTHK565の性能評価を⾏った。
THK565のin vivoでのAβおよびタウタンパク質検出能を調べるために、ヒト型のAβが蓄積するAPP-KIマウ
スと、P301変異をもつヒトタウタンパク質が過剰産⽣されるrTg4510マウスを⽤いた。これらのマウスにTHK565 (0.3 mg/kg) を尾静脈から静脈内投与後、in vivo蛍光イメージング装置であるIVIS (ParkinElmer,
Waltham, MA, USA) を⽤いて、マウス頭部の蛍光を60分間計測した。得られた画像の蛍光強度の経時的変化(0-60分) をAPP-KIマウス群と同齢の野⽣型マウス群間、およびrTg4510マウス群と同齢の野⽣型マウス群間でそれぞれ⽐較検討した。さらに60分間の撮影後にマウスの脳を摘出し、ex vivoでも蛍光を測定した。
APP-KIマウス群では、野⽣型マウス群よりも頭部の蛍光強度が有意に増加した。ex vivoでのマウス脳の蛍光強度もin vivoでの計測結果と同様であった。またrTg4510マウス群の蛍光強度も野⽣型に⽐べて有意に増強した。rTg4510マウス群と野⽣型群の蛍光強度の差は投与直後が最⼤で、時間経過に伴って差が縮⼩した。
以上の結果から、THK565は⽣体内のAβ病変およびタウタンパク質病変の非侵襲的検出で使⽤可能な蛍光イ
メージングプローブの有⼒候補であると考えられた。

- 18 -

A-06
上皮成長因子による脊髄培養細胞のシスタチオニンβ-合成酵素発現制御機構〇江口 遼太、東田 有矢、大内 瑞城、山口 聡一郎、乙黒 兼一
北海道大・院獣医・薬理【背景・目的】シスタチオニンβ-合成酵素（CBS）は、細胞毒性をもつホモシステインを分解し、細胞保護作⽤をもつ硫化⽔素を産⽣する。中枢神経系においてCBSはアストロサイトに局在し、ホモシステインの分解や硫化⽔素産⽣によって病態や⽣理機能に関与すると考えられている。CBS発現は胎⽣期には低く、出⽣後に上昇すると報告されているが、アストロサイトにおけるCBS発現の制御機構は明らかになっていない。上⽪成⻑因⼦（EGF）は、中枢神経系細胞の分化・成熟の重要な制御因⼦であり、神経幹細胞のアストロサイトへの分化を促すことも知られている。そこで本研究では、EGFが胎⽣期の脊髄培養細胞のCBS発現をどのように制御するか検討した。【⽅法】胎齢16⽇のラットの脊髄細胞を培養し、EGFを処置した。CBSの発現はウェス
タンブロット法で測定した。また、免疫細胞染⾊法によりCBSを発現する細胞種を特定した。【結果】EGF処
置（30 ng/ml、4 days）は、脊髄培養細胞におけるCBS発現を有意に増強した。CBS発現増強は主にアストロ
サイトで⾒られるとともに、EGFは細胞増殖を促してアストロサイトの数も増加させた。また、細胞増殖抑制剤のAraC存在下でも、EGFはCBS発現を増強した。さらに、EGF受容体（EGFR）阻害薬は、EGFによるCBS発現増強と細胞増殖を抑制した。EGFRは主に神経幹細胞に発現することが確かめられ、EGFはEGFR発
現細胞数も増加させた。⼀⽅AraC存在下で細胞増殖を抑制すると、EGFはEGFR発現を有意に低下させた。
【総括】脊髄培養細胞において、EGFはCBS発現アストロサイトを増加させることが⽰された。また、EGFは
主に神経幹細胞に作⽤し、その増殖を促すとともに、CBSを発現するアストロサイトへの分化を促進することが⽰唆された。このようなEGFによるアストロサイトのCBS発現制御メカニズムが、脊髄の発達および成熟に重要な役割を果たす可能性がある。

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A-07
Mirror image pain 発現機構におけるアストロサイトの関与〇渡辺 千寿子、善積 克、櫻田 忍、溝口 広一
東北医科薬科大・薬【背景・目的】神経障害性疼痛あるいは炎症性疼痛の発現時において、障害を受けた側の対側部位に⾃発痛（刺激を加えていないのに感じる痛み）、アロディニア（通常は痛みとして感じない刺激を痛みとして感じる状態）、痛覚過敏（弱い刺激に対して通常以上の痛み感覚を⽰す状態）を発現することが報告されており、この現象はMirror image painと称されている。原因疾患による痛みによってさらなる痛みを発現するという悪循
環により患者のQOLが著しく低下することから、その発現機構を解明することが急務となっている。本研究では、Mirror image painの発現機構を解明するため、痛みの慢性化・難治化に関与しているとされるアストロ
サイトに着目し検討を⾏なった。
【実験⽅法】起炎物質であるComplete Freund's adjuvant (CFA)を、マウスの左後肢⾜蹠内へ投与することによりMirror image painモデルを作成し、von Frey ﬁlament法を⽤いて疼痛閾値の変化を測定した。
【結果・考察】CFA投与側では投与直後から有意な疼痛閾値の低下が確認され、さらに非投与側においてもCFA投与2⽇目以降から数⽇間に渡り有意な疼痛閾値の低下、すなわちMirror image painの発現が認められた。Mirror image painが最も強く発現したCFA投与5⽇目にアストロサイト抑制薬およびインターロイキン-1β（IL-1β）抗体を脊髄クモ膜下腔内へ投与したところ、有意な抑制効果が認められた。以上の結果から、
Mirror image painの発現にはアストロサイトの活性化およびIL-1βの遊離が関与していることが⽰唆された。

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A-08
Cholecystokinin-8脊髄腔内投与による疼痛関連行動におけるSubstance Pおよび
hemokinin-1の関与〇林 貴史1、我妻 恭行1、櫻田 司2、櫻田 忍3
東北医科薬科大・薬・薬剤、2第一薬科大・薬、3東北医科薬科大・薬1【目的】Cholecystokinin-8（CCK-8）は、脊髄後角において疼痛伝達に関与している神経伝達物質の⼀つである。CCK-8をマウス脊髄クモ膜下腔内（i.t.）に投与すると、下腹部、下肢および尾部へのscratching、biting
およびlickingといった疼痛関連⾏動（SBL⾏動）が発現し、CCK-8の濃度によって、2つの作⽤ピークを有す
る⽤量-反応曲線を⽰した。この2つの作⽤ピーク濃度におけるCCK-8の作⽤機構について、特に、疼痛伝達に重要な役割を果たしているTachykinin NK1受容体への関与について検討した。
【⽅法】実験には、ddY系雄性マウス（20-24 g）を使⽤した。マウスを測定環境に順化させた後、Hyldenらの⽅法により薬物をi.t.投与した。CCK-8をi.t.投与した直後から発現するSBL⾏動の持続時間（秒）を30分間、計測した。
【結果】CCK-8をi.t.投与すると、SBL⾏動は、CCK-8の濃度が10 amolと10 pmolをピークとするbell-shape型に発現した。NK1受容体拮抗薬であるCP99994ならびにsendide、および抗Substance P抗体は、CCK-8、10amolのi.t.投与によるSBL⾏動には影響を⽰さなかったが、CCK-8、10 pmolのi.t.投与によるSBL⾏動を⽤量依存的に減弱した。抗hemokinin-1抗体は、CCK-8、10 amolおよび10 pmolのi.t.投与によるSBL⾏動を希釈濃度依存的に減弱した。
【考察】CCK-8、10 pmolのi.t.投与によるSBL⾏動は、NK1受容体拮抗薬によって減弱し、さらに抗SubstanceP抗体および抗hemokinin-1抗体によって減弱したことから、脊髄においてCCK-8は、何らかの形でSubstance
Pおよびhemokinin-1を遊離し、それらがNK1受容体に作⽤することによって疼痛関連⾏動を発現していることが⽰唆された。さらに、抗hemokinin-1抗体は、CCK-8、10 amolにおいても、SBL⾏動を有意に減弱させたことから、hemokinin-1がNK1受容体を介さない、別の作⽤を有していることが⽰された。

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A-09
血管平滑筋細胞の炎症に対する時計遺伝子BMAL1の関与〇高栗 郷、石坂 怜菜、佐々木 倫士、佐藤 久美
北海道科学大・薬・薬理【目的】ドキソルビシンによる副作⽤として、静脈炎、すなわち⾎管の炎症が知られている。時計遺伝⼦
BMAL1は、様々なシグナル分⼦の発現や機能に影響を及ぼすことが知られているが、⾎管の炎症に対する影響については不明である。そこで本研究では、ドキソルビシンにより誘発される炎症におけるBMAL1の役割とそのメカニズムを明らかにすることを目的とした。
【⽅法】ラット胸部⼤動脈より単離した⾎管平滑筋細胞を⽤いて、siRNAによりBMAL1をノックダウンし、細胞⽣存率をMTSアッセイ、各種mRNA発現をリアルタイムPCR、およびタンパク質の発現をウエスタンブ
ロッティング法により検討した。
【結果】ドキソルビシン(0.5μM)は、細胞毒性を⽰さずに炎症性サイトカインであるinterleukin (IL)-6のmRNA発現、BMAL1のmRNAおよびタンパク質発現を有意に増加させた。⼀⽅、BMAL1のノックダウン
は、細胞⽣存率を有意に減少させ、IL-6のmRNA発現を有意に増加させた。BMAL1のノックダウン下では、ドキソルビシンによるIL-6のmRNA発現をさらに亢進させた。また、BMAL1のノックダウンにより、炎症性
サイトカインの発現を抑制するNrf2のmRNAおよびタンパク質発現が有意に増加した。さらに、BMAL1のノックダウンは、Nox4のmRNA発現の増加およびp38 MAPKの発現増加に伴うリン酸化を亢進させた。
p38MAPK阻害剤SB203580の前処理は、BMAL1のノックダウンによるIL-6のmRNA発現の増加を有意に抑制した。
【考察】以上の結果より、BMAL1の発現低下は、ドキソルビシンによる⾎管の炎症が増強することが⽰さ
れ、BMAL1のノックダウンによるp38MAPKの活性化が炎症を⽣むメカニズムであることが明らかになった。したがって、BMAL1の発現低下時におけるドキソルビシン投与は、炎症の副作⽤発現が⾼まる可能性が⽰唆される。

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A-10
ラット心筋細胞において、Pdcd1はmTOR阻害を介したオートファジー誘導によりドキソルビシン誘発アポトーシスを抑制する〇菅野 秀一、蓬田 伸、原 明義
東北医科薬科大・薬・薬物治療【目的】アントラサイクリン系抗悪性腫瘍薬であるドキソルビシン（DOX）は、乳がんや胃がん、悪性リンパ腫などの治療に幅広く使⽤されている。その反⾯、⼼臓に不可逆的な傷害を惹起することが知られている。
先に我々は、DOXを投与したマウスの⾎中およびラット⼼臓由来H9c2細胞ではProgrammed Cell Death 1（Pdcd1）遺伝⼦の発現が増⼤すること、さらにPdcd1がオートファジーを誘導することでDOX誘発アポトー
シス抑制することを報告した（第71回⽇本薬理学会北部会）。今回、Pdcd1のオートファジー発現機構を
H9c2細胞を⽤いて解析した。
【⽅法】実験には、常法によりD-MEM培地にて継代培養したH9c2細胞を使⽤した。Pdcd1過剰発現細胞は、プラスミドベクターを構築して細胞へのトランスフェクションにより作製した。アポトーシスの発現は、核内クロマチンの凝集と細胞膜表⾯に露出されるホスファチジルセリンの程度を指標として測定した。mTORとその活性化体であるリン酸化タンパク質は、免疫蛍光染⾊法とWestern blotting法により検出した。オートファジーの発現は、蛍光試薬DAL GreenとオートファジーのマーカーであるLC3ⅡBを⽤いて検出し、LC3 HiBiTレポーター導⼊H9c2細胞を樹⽴して解析を⾏った。
【結果および考察】DOX非存在下において、H9c2細胞にPdcd1を導⼊したH9c2/Pdcd1では、遺伝⼦導⼊のネ
ガティブコントロールであるH9c2/Mockに⽐較して、オートファジーの誘導を負に制御する活性化mTORタ
ンパク質の発現が78.4%に低下した。さらに、H9c2/Pdcd1ではオートファジーの誘導に関連するAtg3、Atg5
およびBeclin-1の発現が有意に増⼤したが、アポトーシス関連タンパク質の変動は認められなかった。Pdcd1とmTOR阻害薬であるRapamycinによるオートファジー誘導は、いずれもBaﬁlomycin A1（vacuolar H+ATPase阻害薬)により抑制された。⼀⽅、ヒトがん細胞株（MCF-7、K562）にPdcd1を発現導⼊すると、
H9c2細胞とは逆にDOXによるアポトーシスが増⼤したことより、Pdcd1はがん細胞においてDOX誘発アポ
トーシスを促進するのに対し、⼼筋細胞では抑制することが⽰唆された。これらの結果、DOXに対するPdcd1の⼼筋細胞保護作⽤には、mTOR阻害を介したオートファジー誘導が関与すると考えられる。

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A-11
SIRT1はヒストンH2AXを脱アセチル化することによりドキソルビシンによる心筋細胞障害に対して保護的に作用する〇久野 篤史、細田 隆介、多田 幸平、谷口 祥貴
札幌医科大・医背景・目的：損傷DNAの蓄積がドキソルビシン (DOX) 誘導性⼼筋障害に関与することが⽰唆されている。
我々はヒストン脱アセチル化酵素であるSIRT1がDOX⼼筋障害に対して保護的に作⽤することを⾒出したが、そのメカニズムは不明である。本研究は、SIRT1がDNA損傷反応に重要な役割を果たすH2AXを脱アセチル化してDOX⼼筋障害に対して保護的に作⽤するかを検討した。
⽅法・結果：⼼筋細胞特異的SIRT1ノックアウトマウス (SIRT1 cKO) と野⽣型マウス (WT) へDOX (5mg/kgを7⽇毎に4回腹腔内) またはvehicleを投与した。最終投与の1週後の⼼エコーでは、WTと⽐較して
SIRT1 cKOでDOXによる左室短縮率の低下はより顕著で、かつ⼼筋組織においてDOXによるTUNEL陽性細胞の増加もより強く、SIRT1 cKOでDOX⼼筋障害やDNA損傷がより⾼度と考えられた。DNA損傷反応として重要なH2AX-セリン139リン酸化のレベルがWTではvehicle群と⽐較してDOX群で1.6倍増加したが、SIRT1
cKOではDOXによる増加がみられなかった。また免疫染⾊ではH2AX-リジン5アセチル化レベルがSIRT1 cKOで増加していた。
H9c2⼼筋細胞においてもcometアッセイで評価した損傷DNAレベルやimmunoblot法によるcleaved caspase-3
量のDOXによる増加は、SIRT1ノックダウンでより亢進した。⼀⽅SIRT1のノックダウンによりDOXによる
H2AX-セリン139リン酸化反応が減弱した。H2AX-リジン5アセチル化レベルは、SIRT1ノックダウンで増加、SIRT1の過剰発現で低下した。H2AX-リジン5アセチル化の役割を評価するため、リジン5をグルタミンに置換してアセチル化を模倣するK5Q変異体H2AXを作成した。野⽣型H2AXと⽐較してK5Q-H2AX発現細胞ではDOXによるセリン139リン酸化の減弱やcleaved caspase 3増加の亢進が⾒られた。
結論：SIRT1抑制によるH2AX-リジン5アセチル化の増加は、セリン139リン酸化反応を阻害し損傷DNAの蓄積や細胞死を促進して⼼筋細胞障害をもたらす。そのようなDNA損傷反応の調節がSIRT1によるDOX⼼筋障
害に対する保護メカニズムであると考えられた。

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A-12
ヒト脳微小血管内皮細胞の自然免疫誘発に対するヤマブドウ成分の抑制作用

劉 旭1、今泉 忠淳2、〇于 在強1、大徳 和之1、皆川 正仁1、菊地 晴久3、大島 吉輝4、元村 成5、古川 賢一6、瀬谷 和彦2
弘前大・院医・胸部心臓血管外科学、2弘前大・院医・脳血管病態学、3慶應義塾大・薬・天然医薬資源学、4東北大・院
薬・医薬資源化学分野、5弘前大・院医・病態薬理学、6弘前大・院医・整形外科学
1【背景及び目的】⾎液脳関門を構成するヒト脳微⼩⾎管内⽪細胞（hCMEC）は⾃然免疫調節機能を有し、細菌やウイルスの侵⼊を防ぐことが知られている。感染によりパターン認識受容体（PRR）が活性化され、炎症性サイトカインが産⽣されるが、これらが過剰に起こると⾃⼰炎症性疾患を誘発する。本研究では、過剰産⽣を抑える薬物の開発を目的とし、ワインの原料であるヤマブドウ成分の、ウイルスRNAを模倣した⼆本鎖RNAアナログ、poly ICによる⾃然免疫誘発に対する抑制効果を調べた。
【⽅法】hCMEC/D3細胞を⽤い、4種のヤマブドウ成分共存下で poly IC (1-50 μg/mL)を加え、インター
フェロンβ（IFN-β）やCXCL10産⽣に対する抑制効果を調べた。炎症性サイトカイン等のmRNA発現変化は
qPCR法、タンパク質発現はwestern blotまたはELISA法を⽤いて調べた。
【結果】Poly IC添加は、⽩⾎球の化学遊⾛を促すケモカイン、CXCL10のmRNA発現を無処理と⽐較して約2000倍亢進した。これに対し、ヤマブドウ成分4種のうち(+)-hopeaphenol（1-10 μM）のみがCXCL10発現を濃度依存性に抑制した。(+)-Hopeaphenolはpoly IC誘発性IFN-β発現亢進をmRNA、タンパク質両⽅とも有意に抑制した。さらに、PRRの⼀種、RIG-Iの発現亢進も有意に抑制した。
【考察】Poly IC はhCMECにおいてTLR3を活性化することで⾃然免疫を誘発することが知られている。今回得られた結果は、TLR3によって誘発されたIFN-β産⽣及び、IFN受容体を介したCXCL10やRIG-I発現亢進を(+)-hopeaphenolが抑制することを強く⽰唆している。今後は、(+)-hopeaphenolの作⽤機構についてさらに検証を加えていく所存である。

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A-13

西宮機能系基礎医学研究助成基金受賞演題

間質性膀胱炎/膀胱痛症候群におけるガバペンチノイドの治療機序〇善積 克、渡辺 千寿子、溝口 広一
東北医科薬科大・薬・機能形態

間質性膀胱炎/膀胱痛症候群（IC/BPS）は、原因が特定できない排尿症状（頻尿、尿意切迫感）を伴う骨盤・
膀胱内の疼痛が持続する泌尿器科領域で唯⼀難病指定された慢性炎症疾患である。排尿に関する症状は、過活動膀胱（OAB）と類似した下部尿路症状を有しながら、OAB治療薬にも抵抗性を⽰すため適応可能な治療薬がないのが現状である。そこで我々は、グラム陰性菌内毒素であるリポポリサッカライド（LPS）を膀胱内に繰り返し注⼊することで、IC/BPSの主症状である膀胱痛と頻尿を持続的に⻑期観察できる慢性膀胱炎モデル
ラットを確⽴した。さらに本モデルラットにおいて、神経障害性疼痛治療薬であるガバペンチンが膀胱痛に対して鎮痛効果を⽰すだけでなく、排尿機能においても改善効果を⽰すことを明らかにした。しかし、そのメカ
ニズムについては未だ未解明な部分が多いため、本研究では、IC/BPSの膀胱痛と頻尿に対するガバペンチンの中枢性治療メカニズムの解明を試みた。
本モデルでは、雌性Sprague-Dawleyラットの膀胱内にLPS（0.5 mg/0.5 ml）を繰り返し投与することで膀胱組織に炎症所⾒や線維化の進⾏がみられ、尿道周囲下腹部への機械刺激による疼痛閾値の低下と排尿間隔の短縮が⻑期的に観察された。ガバペンチンは、プレガバリンやミロガバリンと共にガバペンチノイドに分類され、電位依存性Ca2+チャネルのα2δサブユニットに結合することで、神経伝達物質の放出を制御し、鎮痛効果を⽰すことが知られている。本モデルラットで⽣じる膀胱痛に対して、ガバペンチン（10-100 μg）の脳室内および脊髄腔内投与は、それぞれ⽤量依存的な鎮痛効果を⽰した。排尿機能においては、ガバペンチン（10-100 μg）の脳室内投与により30および100 μgで有意な排尿間隔の延⻑がみられ、脊髄腔内投与では100 μg
のみ有意な排尿間隔の延⻑がみられたが、その効果は脊髄腔内投与よりも脳室内投与で顕著であった。
以上の結果から、IC/BPSモデルラットの膀胱痛におけるガバペンチンの効果は、脊髄腔内および脳室内投与によって鎮痛効果を⽰したことから、従来から作⽤部位として報告されている脊髄または⻘斑核ノルアドレナ
リン作動性神経を介した下⾏性抑制系の活性化に基づくものと考えられる。排尿機能におけるガバペンチンの効果は、脊髄よりも上位中枢に対するメカニズムに起因している可能性があるが、詳細は今後更なる検討が必要である。

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A-14

西宮機能系基礎医学研究助成基金受賞演題

CDK8/19阻害薬によるマクロファージの機能修飾〇志賀 咲紀、水野 夏実、柳川 芳毅
北海道医療大・薬・薬理学

マクロファージは、炎症反応の誘導と収束および組織修復反応において重要な役割を担っており、主に炎症促
進型のM1マクロファージと組織修復型のM2マクロファージに⼤別される。M1マクロファージはIFN-γなど
により誘導され、TNF-αなどの炎症性サイトカインを産⽣することで炎症を促進する。⼀⽅、M2マクロファージはIL-4などにより誘導され、抗炎症性サイトカインなどを介して組織修復に関与する。近年、免疫関連疾患などの分野においてサイクリン依存性キナーゼ8（CDK8）およびCDK19の阻害薬による免疫調節作⽤が注目されている。制御性T細胞（Treg）は免疫機能を抑制する機能を有し、免疫寛容や免疫恒常性の維持に重要な役割を果たしている。CDK8/19はTregを誘導することが明らかとなり、⾃⼰免疫疾患などの免疫関連疾患の治療に応⽤し得ると期待されているが、マクロファージへの影響はほとんど明らかにされていない。そこで本研究ではマクロファージに及ぼすCDK8/19阻害薬の影響について解析する。
実験にはマウスマクロファージ細胞株であるRAW264.7を使⽤した。CDK8/19阻害薬には、BRD6989を使⽤した。BRD6989で2時間前処理後に、IFN-γ（40 ng/mL）でマクロファージの活性化を⾏った。IFN-γ刺激
24時間後にM2マクロファージのマーカーであるアルギナーゼ-1（Arg-1）mRNA発現をリアルタイムRT-PCR
法により解析し、72時間後にArg-1タンパク質発現をウエスタンブロッティング法により解析した。
結果としてBRD6989前処理はIFN-γ処理24時間後においてArg-1 mRNA発現を増加させた。また、BRD6989
前処理はIFN-γ処理72時間後においても同様にArg-1タンパク質発現を増加させた。これらの結果から
BRD6989はIFN-γ存在下で抗炎症性のM2マクロファージを誘導することが⽰唆された。M2マクロファージ
はさらにいくつかのサブタイプに分類される。M2aはインスリン様増殖因⼦-1などの組織修復因⼦の産⽣を促進し、M2bはTreg誘導に関与、M2cはTregとのクロストークにより組織修復を促進する。以上を踏まえ、本実験で得られた知⾒から、今後はマクロファージにおけるTreg誘導能および組織修復能について詳細に解析を進める予定である。

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A-15

西宮機能系基礎医学研究助成基金受賞演題

吸入麻酔薬がニューロテンシン神経細胞の神経活動に及ぼす影響の検討〇長沼 史登1、中村 正帆1、Vetrivelan Ramalingam2、岡村 信行1
東北医科薬科大・医・薬理学、2ハーバード大学・医・神経学部門

1

視床下部外側（lateral hypothalamus: LH）は睡眠覚醒制御に重要な脳部位であり、オレキシン神経細胞やメ
ラニン凝集ホルモン神経細胞など、睡眠覚醒サイクルに関わる複数の神経細胞群が局在している。近年我々は、LHに存在するニューロテンシン（Nts）神経細胞（NtsLH）に着目し、これが睡眠覚醒の制御に関与しているか検討してきた。化学遺伝学的⼿法および光遺伝学的⼿法を⽤いてNtsLHを特異的に活性化すると、マウスはNREM睡眠から覚醒に速やかに移⾏し、その後覚醒が維持されることが明らかになった（F Naganuma etal.,2019）。また、⽣理的な睡眠覚醒サイクルにおいて、NtsLHの神経活動がどのように変化しているかファイバーフォトメトリーを⽤いたin vivoカルシウムイメージングにより検討したところ、NREM睡眠から覚醒への移⾏と同時にNtsLHが強く活性化し、この興奮は覚醒中持続することが明らかになった。これらの結果は、NtsLHがNREM睡眠から覚醒への移⾏と維持を担う主要な神経系であることを明確に⽰している。
吸⼊⿇酔薬の薬理作⽤には不明な点が多く残されているが、吸⼊⿇酔による意識消失の際に観察される脳波は、NREM睡眠時のそれと酷似することが知られている（Brown EN et al.,2010）。そこで

我々は、NtsLHの覚醒移⾏・維持機構が吸⼊⿇酔の回復期において重要な役割を果たしていると仮説を⽴てた。これを検証するために、まずファイバーフォトメトリーで、吸⼊⿇酔下におけるNtsLHの発⽕パターンを明確にする。次に、光遺伝学的⼿法を⽤いてNtsLHの神経活動を特異的に制御し、吸⼊⿇酔下のマウスの覚醒がどのように変化するかを検証する。これらは、吸⼊⿇酔薬の意識消失の作⽤機序を理解する上で重要な基盤になると考えられる。

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A-16

西宮機能系基礎医学研究助成基金受賞演題

低酸素環境におけるヒト肝細胞癌細胞株に対するLenvatinib抵抗性機序の解明〇髙橋 将典1,3、岡田 浩司2,3、大内 竜介2,3、金野 太亮2,3、薄井 健介2,3、鈴木 裕之2,3、小暮 高之4、佐藤 麻理4、中村 仁2、佐藤 賢一4、村井 ユリ子21
東北医科薬科大・院薬、2東北医科薬科大・薬、3東北医科薬科大学病院・薬剤部、4東北医科薬科大学病院・消化器内科

切除不能な肝細胞癌(HCC)に対して第⼀選択薬であるLenvatinib(LEN)は、しばしば効果が低下するが、その作⽤機序の⼀つに腫瘍内低酸素の関与が知られている。今回我々はHCC細胞株PLC/PRF/5(PLC)とHepG2を使⽤し、低酸素環境におけるLEN抵抗性の機序解明を研究目的とした。低酸素環境がLENへ与える影響を調査するために、通常酸素下でのLEN(+)とLEN(-)、低酸素下でのLEN(+)とLEN(-)の4条件での解析を⾏った。MTS assayにより低酸素下において特にPLCでLENのIC50上昇がみられ、LEN抵抗性を確認した。PLCのmRNAを網羅的に解析し、String ver.11.0によるネットワーク解析によりFibronectin(FN)に関連するシグナルがハブとして同定された。PLCにおける定量PCRによりFNのmRNAの有意な上昇も確認された。低酸素培養の効果確認として低酸素誘導因⼦(HIF-1α)のmRNAについても確認したところ低酸素下で有意な上昇がみられた。蛍光免疫染⾊によりFN発現量の解析を⾏ったところ、PLCにおいて低酸素下でのFN発現量上昇を確認
したが、HepG2では有意な差は⾒られず、ELISAでの培養液中FN濃度の解析においても同様にPLCにおける低酸素下でのFN濃度上昇を確認し、HepG2での有意な差は⾒られなかった。このことから、低酸素下LEN抵
抗性にはFN発現量が関連し、PLCはHepG2に⽐べてその効果が⾼いことが⽰唆された。また、LEN抵抗性獲得機序を解明するために細胞内⽣存シグナルとして知られるERK1/2の活性化体(p-ERK1/2)について経時的に解析を⾏ったところ、PLCでは24時間で低酸素下における発現上昇を確認し、48時間ではLEN(+)での発現上昇が確認された。HepG2では常に低酸素下LEN(+)において発現上昇がみられた。以上から細胞内でのLEN抵抗性獲得機序としてERK1/2シグナルの関与が⽰唆された。これまでに、低酸素下ではHIF-1αが上昇しFNなど細胞外マトリクスの発現量が上昇すること、様々な癌においてFNがERK1/2を上昇させることが報告されているが、HCCの低酸素下LEN抵抗性に関しては報告が無い。今回の我々の結果からHCCにおける低酸素下
LEN抵抗性獲得機序の解明に関して重要な知⾒が得られた。

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A-17

西宮機能系基礎医学研究助成基金受賞演題

内側視索前野に投射する扁桃体海馬野ニューロンは雄マウスの仔マウスに対する攻撃行動を促進する〇佐藤 圭一郎、南 雅文、天野 大樹
北海道大・院薬・薬理

養育⾏動は哺乳類幼児の成⻑、発達に不可⽋である。不適切な養育や育児放棄といった幼少期のストレスは、
将来の⼤うつ病や⼼的外傷後ストレス障害 (PTSD) などの情動障害のリスクを増加させるのみならず、⾃⾝が親になった際の養育に深くかかわることが知られている。マウスの内側視索前野 (MPOA) は破壊実験、遺伝
⼦特異的な細胞⽋損、神経活動の抑制により養育⾏動が阻害されることから、養育⾏動に深く関与していると考えられている脳領域である。MPOAは複数の脳領域から⼊⼒を受けていることが報告されているが、MPOAを制御する上流脳領域は明らかではない。
本研究ではMPOAを調節する上流脳領域として扁桃体海⾺野 (AHi) に着目した。AHi内のMPOA投射型
ニューロンは仔マウスとの社会性⾏動によって活性化しており、またオキシトシン受容体が密に発現していることから、仔への⾏動選択に対する寄与が予想される。そこで当該ニューロンの薬理遺伝学的な活性化を⾏ったところ、仔マウスに対してほとんどが養育を⽰す⽗親マウスと養育を⽰す割合が中間体のモデル（Father ingestation experience; FGEマウス）の両⽅で、養育⾏動の発現が阻害された。興味深いことに、⽗親マウスでは攻撃⾏動を⽰す個体の割合が⽇ごとに減少したが、FGEマウスではこの効果は⾒られなかった。次にオキシ
トシンの作⽤を検討するため、MPOA投射型AHiニューロンに対してホールセルパッチクランプ法による記録を⾏った。オキシトシンを作⽤させると、交尾未経験雄マウスと⽗親マウスの両⽅で⾃発的な抑制性シナプス
後電流の頻度が増加したが、⽗親マウスでより⼤きな頻度の増加がみられた。
本研究では、AHiからMPOAへの⼊⼒が雄マウスの仔マウスに対する⾏動選択を養育⾏動から攻撃⾏動へとシフトさせることを明らかにした。加えて、この⾏動を促進するMPOA投射型AHiニューロンはオキシトシン感
受性の抑制性⼊⼒を受けていた。以上より、AHiからMPOAへの情報伝達は仔マウスへの攻撃⾏動を制御するメカニズムの１つであることが明らかになった。

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B-01

優秀発表賞候補演題

The use of digitonin for the assessment of the effect of doxorubicin on autophagy flux

佐藤 岳哉1、〇李 冠傑2、戸田 法子4、斎藤 将樹3、山内 正憲4、谷内 一彦2
東北大・院医・病態液性制御学分野、2東北大・院医・機能薬理学分野、3東北大・院医・分子薬理学分野、4東北大・院
医・麻酔科学･周術期医学分野
1

Doxorubicin (Dox) is one of the convincing anti-cancer therapeutic approaches against various tumor cell
types. Unfortunately, the use of dox has been hampered due to the life-threatening cardiotoxic damage such aslethal cardiomyopathy it has caused. The mechanism of the toxicity of Dox has been investigated, whereas it
remained to be elusive. Autophagy has a role in sustaining cellular homeostasis, and the measurement of
autophagic activity is known as an autophagy flux. We have focused on the effect of Dox on autophagic activity.
We have previously validated the use of EGFP-tagged LC3B as a specific probe for the quantitative analysis of
autophagy. In this study, we further examined the quantitative analysis using this fluorescent probe. Since LC3B
has two isoforms, LC3B-I, a soluble form, and LC3B-II, a lipidated form to incorporate into an autophagosome,
we thought a proper method like digitonin extraction was necessary to reduce the background signal derived
from a soluble EGFP-LC3B-I. After digitonin extraction, we have detected EGFP-LC3B-II positive
autophagosomes without a cytoplasmic background signal. We then applied the digitonin extraction to measure
the fluorescent intensity of EGFP-LC3B-II in cells using flow cytometry following the Dox treatment. The
treatment of the cells with lysosome inhibitors such as chloroquine, and bafilomycin, showed increased EGFP
fluorescent intensity compared to that without treatment. Chloroquine and bafilomycin inhibit the fusion
process of the autophagosome with a lysosome. Dox also increased EGFP fluorescent intensity. These results
suggest that Dox also inhibited the fusion process on autophagy. A combination of the fluorescent protein
probe, EGFP-LC3B with digitonin extraction is a simple procedure for the autophagy flux.

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B-02

優秀発表賞候補演題

メトトレキサート投与によるラット小腸組織傷害に対するナファモスタットの効果〇山本 隆弘1、町田 拓自1、丹野 智歩1、長谷部 志織1、平出 幸子1、浜上 尚也2、飯塚 健治1
1

北海道医療大・薬・病態生理学、2北海道医療大・薬・衛生薬学

抗がん剤による主要な副作⽤の1つである消化管粘膜炎は、吸収不良、下痢、悪⼼・嘔吐など様々な症状を引き起こす。メトトレキサート（MTX）は腸上⽪に対する傷害感受性が特に⾼く、これが臨床使⽤を制限する要因の1つになることがある。セロトニン（5-HT）は、パラクリン伝達物質、神経伝達物質、炎症性メディ
エーターとして消化管傷害に深く関与する。我々はこれまでにラットへのMTX連続投与が⼩腸組織傷害、5HT動態を亢進させることを報告している。⼀⽅、ナファモスタットは、そのセリンプロテアーゼ阻害作⽤により臨床では膵炎、播種性⾎管内凝固症候群の治療に⽤いられている。さらに基礎研究において⼤腸炎などをナファモスタットが抑制することも報告されている。本研究では、MTX投与によるラット⼩腸組織傷害及び5-HT動態亢進作⽤に及ぼすナファモスタット投与の影響を検討した。
9週齢のウィスターラットにMTX (12.5 mg/kg) 及びナファモスタット (1 mg/kg) を24時間毎に4回それぞれ腹腔内投与、⽪下投与を⾏い、初回投与から96時間後に⼩腸を摘出した。MTX初回投与から24時間ごとに摂餌量、飲⽔量、体重を計測した。対照群、ナファモスタット単独群、MTX単独群、MTXとナファモスタットの併⽤群で検討を⾏った。
ナファモスタット単独投与は、検討したすべての項目で影響を与えなかった。⼀⽅、ナファモスタットは、MTX投与による組織傷害スコアの亢進、絨⽑⻑の短縮及び炎症マーカー（ミエロペルオキシダーゼ発現、炎症性サイトカインmRNA発現）の亢進を回復させた。さらにナファモスタットは、MTX投与による⼩腸5-HT
含量の亢進を抑制した。ナファモスタットは、MTX投与による体重減少、摂餌量低下、飲⽔量低下を有意に回復させた。
ナファモスタットは、MTX投与による⼩腸組織傷害および⼩腸5-HT動態の異常を回復させた。このことが
MTX投与によるQOL低下を回復させる要因となっていると考えられる。抗がん剤治療の⽀持療法としてナファモスタットが有効である可能性が⽰唆された。

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B-03

優秀発表賞候補演題

口腔扁平上皮がんのマウス移植片モデルを用いた抗EGFR抗体の抗腫瘍効果の検討〇七宮 蓮1、大石 智一2、淺野 禎三1、斎藤 将樹3、鈴木 裕之3、金子 美華1、川田 学2、加藤 幸成1,3
1

東北大・院医・抗体創薬、2微化研・沼津、3東北大・院医・分子薬理学分野

⼝腔扁平上⽪がんや⼤腸がんなどの様々な腫瘍で過剰発現している上⽪成⻑因⼦受容体（EGFR）は予後の悪化に寄与していることから、治療標的として重要である。以前、我々が開発した抗EGFRモノクローナル抗体であるEMab-134はEGFRの検出に有⽤である⼀⽅で、サブクラスはマウスIgG1であり、抗体依存性
細胞傷害（ADCC）活性および補体依存性細胞傷害（CDC）活性を誘導しない。
本研究では、EGFRを過剰発現する⼝腔扁平上⽪がんに対しておよびで抗腫瘍効果を発揮する抗EGFRモノクローナル抗体の開発を目指した。
ADCC活性およびCDC活性を誘導するために、抗EGFRモノクローナル抗体であるEMab-134のサブクラスをマウスIgG1からIgG2aに遺伝⼦改変し（134-mG2a）、EGFRを強制発現させたCHO-K1（CHO/EGFR）に対するEMab-134と134-mG2aの解離定数(D)をフローサイトメトリー（FCM）にて測定した。また、134-mG2aがCHO/EGFR細胞やヒト⼝腔扁平上⽪がん細胞株（HSC-2細胞、SAS細胞）において
ADCC活性およびCDC活性を⽰すかを検討した。さらに、CHO/EGFR、HSC-2、SASを⽤いたマウス異種移植⽚モデルにおいて、134-mG2aの抗腫瘍効果を評価した。
134-mG2aとEMab-134のDはそれぞれ2.1×10−9 M 、3.2×10−9 Mであり、134-mG2aとEMab-134の結合能は同等であった。また、134-mG2aは、CHO/EGFR細胞、HSC-2細胞、SAS細胞に対し、⾼いADCC活性/CDC活性を⽰した。さらに、CHO/EGFR、HSC-2、SASのマウス異種移植⽚モデルにおいて、134-mG2aはマウスIgGおよびEMab-134と⽐べ、有意に⾼い抗腫瘍効果を⽰した。
新規の抗EGFRモノクローナル抗体である134-mG2aは、EGFRを過剰発現する⼝腔扁平上⽪がんに対して⾼い抗腫瘍活性を⽰した。

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B-04
新規エピトープマッピング法（HisMAP法）を用いた抗CD20モノクローナル抗体のエピトープ解析〇淺野 禎三1、田中 智大1、佐野 雅人1、斎藤 将樹2、鈴木 裕之2、金子 美華1、加藤 幸成1,2
東北大・院医・抗体創薬研究分野、2東北大・院医・分子薬理学

1【背景】モノクローナル抗体のエピトープを解明することは、ワクチンや抗体医薬品の開発において重要である。X線結晶構造解析は非常に強⼒な⼿法であるが、費⽤と時間がかかることが⽋点である。⼀⽅、ペプチドアレイや点変異体を⽤いた解析は線状エピトープの解析に有⽤であるが、構造的エピトープを決定することは困難である。我々は簡便な⽅法で構造的エピトープを決定するために、新規エピトープマッピング法（HisMAP法）を開発した。HisMAP法は5個の連続したヒスチジンからなるペプチド（5xH*）をタンパク質に挿⼊した変異体を作製し、エピトープを決定したい抗体との反応性の変化を調べることによりエピトープを決定する⽅法である。これまで我々は、HisMAP法を⽤いていくつかの構造的エピトープの決定に成功している。本研究ではHisMAP法の有⽤性の確認および、HisMAP法を⽤いた抗CD20抗体（C20Mab-60）のエピ
トープの決定を目的とした。
【⽅法】CD20の細胞外領域配列を合成した６ペプチドとC20Mab-60との反応性を、ELISAを⽤いて確認した。次にHisMAP法を⽤いて、C20Mab-60のエピトープ解析を試みた。CD20のAsn140からGln187の間に5xH*配列を挿⼊した47変異体を作製し、C20Mab-60およびリツキシマブとの反応性を、フローサイトメト
リーを⽤いて確認した。
【結果】ELISA解析では、CD20の160番目から179番目の配列のペプチドにのみC20Mab-60は反応性を⽰した。さらにHisMAP法を⽤いた解析では、CD20のPro169からGlu174およびCys183からGln187の間に5xH*を挿⼊した9変異体ではリツキシマブとの反応性が消失し、Asn171からGlu174の間に5xH*を挿⼊した3変異体
は、C20Mab-60との反応性が消失した。
【結論】HisMAP法により、C20Mab-60のエピトープはCD20のAsn171、Pro172、Ser173、Glu174であることが明らかになった。HisMAP法は簡便なエピトープ解析法であり、様々な抗体医薬のエピトープ解析に有⽤であることが⽰唆された。

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B-05
Nano-lucを用いたタンパク質間相互作用阻害剤の探索〇鈴木 裕之1、金子 美華2、加藤 幸成1,2
東北大・院医・分子薬理学分野、2東北大・院医・抗体創薬

1

Protein-protein interactions (PPIs) play critical roles in the regulation of biological processes and thedevelopment of diseases. Our group found that THG-1 (TSC22 homologous gene-1) localized in the basal layerof normal squamous epithelium and overexpressed in squamous cell carcinomas. THG-1 is phosphorylated by
the EGF-Ras-ERK pathway which is essential for promoting tumorigenesis. We also identified several THG-1
interacting proteins. Among them, Keap1 (Kelch-like ECH-associated protein1)-THG-1 interaction promotes
the stability of Nrf2 (NF-E2-related factor2), which plays a crucial role in tumor progression.
Therefore, inhibition of Keap1-THG-1 interaction is thought to be important for tumor suppression. In thisstudy, we established a system to quantify the Keap1-THG-1 interaction using Nano-luc system, and performed
drug repositioning screening of a chemical library from Univ. Tokyo. We identified several compounds as THG-1-Keap1 interaction inhibitor. Among these, a compound suppressed pNQO-1-ARE-luc and pHO-1-luc,
suggesting that it suppresses the Nrf2 transcriptional activity. These results indicated that our screening system
successfully screen the inhibitor of THG-1-Keap1 interaction. Further evaluation and large scale screening are
required for future drug development.

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B-06
低酸素環境に応答した核内遺伝子配置変化の解析〇中山 恒
旭川医科大・医・薬理学

⽣体内では、⾎流量の減少や細胞密度の変化により、低酸素環境が形成される。低酸素環境は細胞活動を制限
し、細胞死を誘導することもあるため、呼吸、代謝、細胞増殖などを調節し、適切に応答することが必要である（低酸素応答）。この応答で中⼼的な働きをする転写因⼦がHypoxia-Inducible Factor (HIF)である。低酸
素環境ではHIFの発現が速やかに上昇して、適応状態が構築される。HIFは100種類以上の標的遺伝⼦を持ち、それらが協調して働くことにより体系的に低酸素応答を制御する。HIFの標的遺伝⼦には、解糖系制御、細胞死抑制、⾎管新⽣、がん転移促進などにはたらくものがあり、その機能によってグループに分類することができる。各グループで働く遺伝⼦は同様のタイミングで誘導され、協働して、各々の⽣理応答を調節する。
しかしながら、それらがどのように同調して発現するのかは明らかではなかった。
核内で染⾊体は、染⾊体ごとに特定の位置に存在している。HIFの標的遺伝⼦は異なる染⾊体上に存在しているため、核内では互いに⼀定の距離を保ちながら、離れて分布する。このため、低酸素応答時にHIFがこれらの遺伝⼦を、同じタイミングで効率的に発現させるためには、これらの遺伝⼦がHIFによって認識されやす
いような配置をとる必要があると考えられた。そこで、核内遺伝⼦の⼤規模な配置解析を、オリゴプローブを⽤いた新型FISH技法を⽤いて実施し、HIF標的遺伝⼦の核内配置を検証した。その結果、配置変化が起こる
遺伝⼦が複数存在することが明らかになった。さらに、⼆つのHIF標的遺伝⼦間の距離を測定したところ、低酸素環境に応答して、接近する遺伝⼦、離反する遺伝⼦の⼆つのタイプに分けられることが明らかになった。
本発表では、遺伝⼦間距離の変化を引き起こすメカニズムとそれを標的とした創薬の可能性について議論したい。

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B-07
体内時計の光環境適応機能に対するラクトフェリンの強化作用機序の解明〇守屋 孝洋1,2、檀崎 有沙1、佐藤 可那江1、平澤 典保2
1

奥羽大・薬・機能形態、2東北大院・薬・生活習慣

ラクトフェリンは初乳に多く含まれる分泌型糖タンパク質であるが、抗菌・抗ウィルス活性や抗不安作⽤、鎮痛作⽤、脳発達促進作⽤など多彩な薬理作⽤を⽰すことが報告されている。私たちは、ラクトフェリンの経⼝投与がマウス⾏動の概⽇リズムの光による位相変化作⽤を増強し、その標的組織は脳内に存在することを⾒出し、ラクトフェリンには体内時計の光環境適応機能を強化する作⽤を持つことを報告してきた。しかしながら、ラクトフェリン の作⽤点が体内時計の中枢として働く視床下部・視交叉上核に存在するのかや、分⼦レベルの作⽤機序は不明である。本研究では、マウス視交叉上核や培養細胞モデルを⽤い、時計遺伝⼦の発現解析を通してラクトフェリンの作⽤機序を解明することを目的に実験を⾏った。ラクトフェリンの慢性投与は視交
叉上核の光信号⼆次受容領域における光刺激誘発性の時計遺伝⼦のmRNA発現誘導を⾼めることが観察された。視交叉上核の光信号⼆次受容領域には、網膜より直接的な神経投射を受ける光信号⼀次受容領域からガストリン放出ペプチド（GRP）の投射を受けている。そこでラクトフェリンがGRP受容体刺激による体内時計の位相変化を増強している可能性をヒトGRP受容体・安定発現細胞を⽤いて時計遺伝⼦::ルシフェラーゼ
融合遺伝⼦のルシフェリン発光の連続測定によって検討したところ、ラクトフェリンの共刺激はGRPによる発光リズムの位相変化を増強することが観察された。以上の結果より、ラクトフェリンは体内時計への光同調
シグナル伝達経路の中でGRP受容体シグナルを増強している可能性が⽰唆された。

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B-08
嗜銀顆粒性認知症に対するPETバイオマーカーの探索〇原田 龍一1,2、堵 怡青1、Lerdsirisuk Pradith3、工藤 幸司2、古本 祥三3、岡村 信行3,4、谷内 一彦1
1

東北大・院医、2東北大・加齢研、3東北大・CYRIC、4東北医科薬科大・医・薬理学分野【背景】嗜銀顆粒性認知症(AGD)は⾼齢に発症する認知症であり、アルツハイマー病のように優れたバイオ
マーカーは存在しない。AGDは4リピートタウオパチーに分類され、脳内には4Rタウから構成される嗜銀顆粒が蓄積する。近年、陽電⼦断層撮影法(PET)により非侵襲的にタウを画像化できるようになっているが、その適⽤は限定的である。我々も18F-THK5351からの最適化によりオフターゲット結合のないタウPETプローブ
18

F-SNFT-1を開発した。また、アストロサイトに主に発現するモノアミン酸化酵素B(MAO-B)を標的とした

PETプローブ18F-SMBT-1を開発した。そこで本研究ではアミロイド、タウ、アストロサイトのPETプローブ
についてAGD脳試料に対する結合性を評価し、AGDのバイオマーカーとしての可能性を検証することを目的とする。
【⽅法】18F-Florbetaben、18F-SNFT-1、18F-SMBT-1、3H-MK-6240、3H-BU99008を⽤いて正常およびAGD患者の脳ホモジネートを⽤いてIn vitro結合試験を⾏った。また、不溶性タウの量はウェスタンブロッティング
により、GFAPはELISAにより定量し、各種トレーサーの結合量との相関解析を実施した。
【結果】タウのウェスタンブロッティングにより、AGDにおいて4Rタウの蓄積が確認された。In vitro結合試
験の結果、タウPETプローブである3H-MK6240、18F-SNFT-1はAGDにおいて⾼い結合性は認められなかった。⼀⽅、アストロサイトのPETプローブである18F-SMBT-1、3H-BU99008の結合量はAGDの⼀部の症例で⾼い結合性を⽰し、18F-SMBT-1の結合量はGFAPの量と有意な相関を⽰した。
【結論】タウPETプローブはAGDの4Rタウ病変を検出することは難しいが、その⼀⽅でアストログリオーシ
スを反映するPETプローブ18F-SMBT-1はAGDのバイオマーカーになる可能性が⽰唆された。

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B-09
脂肪酸結合タンパク質およびドパミンD2受容体依存的なαシヌクレインの神経細胞取り込み機構と中分子治療薬の開発〇川畑 伊知郎、福永 浩司
東北大・院薬・先進脳

αシヌクレインは140個のアミノ酸残基から構成されるタンパク質であり、パーキンソン病においてドパミン
神経に蓄積し、凝集体を形成する。αシヌクレインが神経細胞に蓄積するためにはタンパク質が伝播し、細胞内に取り込まれる過程が必須である。私たちは最近、ドパミン神経のαシヌクレイン取込みに脂肪酸結合タン
パク質FABP3が必須であることを⾒出した。FABP3は中枢神経系においてドパミン神経に発現し、ドパミン
D2 long型（D2L）受容体に結合する。D2L受容体は細胞膜、特にカベオラ構造に豊富に局在することが知られる。そこで本研究では、αシヌクレインの取込み過程におけるドパミンD2L受容体およびFABP3の⽣理的意義の解明を目的とした。ATTO蛍光標識したαシヌクレインの取込み解析には、FABP3ノックアウトマウス、ドパミンD2L受容体ノックアウトおよびD2 nullノックアウトマウス、および野⽣型C57BL6マウスから調製した
初代培養ドパミン神経を⽤いた。免疫細胞化学的解析の結果、D2L受容体とFABP3は共局在した。また取り込
まれたαシヌクレインとD2L受容体は⾼度に共局在した。凝集した細胞内αシヌクレインはドパミン⽣合成の律速酵素であるチロシン⽔酸化酵素（TH）のリン酸化を亢進し、その分解を促進した。⼀⽅、D2Lノックアウ
トまたはD2 nullノックアウトにおけるTH陽性細胞では、単量体および繊維型αシヌクレインの取込みが認められなかった。さらにダイナミン阻害剤、またはカベオリン1のノックダウンによるカベオラ形成阻害により、αシヌクレインの取込みが低下した。αシヌクレインは、そのC末端⽋損によりドパミン神経への取込み能を消失した。さらにαシヌクレインのC末ペプチド処置により、αシヌクレインの取込みを阻害可能である
ことを明らかにした。これらの結果から、ドパミン神経におけるαシヌクレインの取込みには、カベオラ形成をともなうドパミンD2L受容体とFABP3が必須であることが⽰唆された。また、αシヌクレインのC末を標的とした中分⼦治療薬の有効性が明らかとなり、パーキンソン病を含むシヌクレイノパチーの新たな疾患機序と創薬標的として期待される。

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B-10
脳報酬系の神経活動は末梢免疫系に影響を与える〇鹿山 将1,2、池谷 裕二1,3、佐々木 拓哉1,2
東京大・院薬・薬作、2東北大・院薬・薬理、3Beyond AI 研

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近年、情動と末梢免疫系との関連が注目されている。例えば、臨床的な知⾒では、笑うこと (正の情動発現)により、末梢の Natural Killer 細胞の活性が⾼まることが知られている (Bennet, 2003)。このような精神-末梢連関に関連する脳領域として、腹側被蓋野 (ventral tegmental area, VTA) が挙げられる。VTA には、報酬の獲得などの正の情動発現に関わるドパミン神経細胞が存在し、脳報酬系の⼀部を担っている。このドパミン神経細胞の活性化が、末梢免疫系に影響する可能性が報告され始めている。例えば、実験動物において、VTA
ドパミン神経細胞を⼈⼯的に活性化させると、⼀部の末梢免疫機能が亢進し、細菌や癌への抵抗性が⾼まることが報告されている (Shaanan, 2016; 2018)。しかし、VTA ドパミン神経細胞のどのような活動パターンが末
梢免疫系に影響を与えるか、⽣理的条件下においても同様の現象が起こり得るか、という点は未解明である。
そこで我々は、光遺伝学的⼿法を⽤いて、⾼い時間解像度をもって VTA ドパミン神経細胞の活動の頻度や時間を操作した。また、オスマウスをメスマウスに遭遇させ、⽣理的条件下でVTA ドパミン神経細胞を活性化させた。そして、これらの条件下で、末梢免疫系を評価するために、⾎清中サイトカイン値を測定した。結果
として、VTA ドパミン神経細胞を断続的かつ⾼頻度に光刺激することで、⾎清中 IL-2, IL-4, TNF-α 値が有意に増加した。また、オスマウスをメスマウスに遭遇させることで、⾎清中 IL-2 値が有意に増加した。さらに、VTA の神経活動を薬理学的に抑制することで、メスマウスとの遭遇による⾎清中 IL-2 値の増加が抑制された。これらの結果から、報酬獲得時に⾒られるような、VTA ドパミン神経細胞の断続的かつ⾼頻度な発⽕が、末梢免疫系に影響を与える可能性が⽰唆された。また、⽣理的条件下でも同様の現象が起きる可能性が⽰唆された。本研究の成果は、正の情動発現が末梢免疫系に影響する過程における、中枢神経活動の⼀端を明らかにした点で有意義であると考える。

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B-11
Captoprilの抗うつ作用における海馬アンジオテンシン系の関与〇中川西 修1、若生 美春1、小平 貴代1、小野 涼太郎1、髙橋 浩平1,2、根本 亙1、丹野 孝一1
東北医科薬科大・薬、2国際医療福祉大・薬・薬理1

近年、既存医薬品から新規作⽤を⾒出すエコファーマという試みが⾏われている。⾼⾎圧を併発しているうつ病患者にアンジオテンシン (Ang) 変換酵素阻害薬を投与することで抑うつ状態を改善することが報告されている。またAngⅡ代謝産物であるAng (1-7) がMas受容体に作⽤することによりAT1受容体の反応に対し拮抗す
ること、Ang(1-7)の脳室内投与により抗うつ作⽤が認められること、さらに、AT1受容体遮断薬Valsartanの投与により海⾺⻭状回の神経新⽣を促進し抗うつ作⽤を⽰すことが報告されている。これらの報告から、エコファーマという観点を加味し海⾺Ang系を標的としてCaptoprilの抗うつ作⽤について検討した。
うつ病モデル動物として嗅球摘出 (OBX) マウスを作製した。⾏動薬理学的試験としてTail-suspension test
(TST)及びSplash test (ST) を⽤いてうつ様⾏動を評価した。使⽤薬物はCaptopril、AngⅡ、Ang (1-7) 及びMas受容体遮断薬のA779を⽤いた。海⾺神経新⽣の変化は免疫組織化学的染⾊後、共焦点顕微鏡を⽤いて観察した。海⾺におけるAng (1-7) 分布及び定量は、Map Analyzerを⽤いて測定した。
OBX術後21⽇目において、TST及びSTにおいてうつ様⾏動が観察された。そのうつ様⾏動は、OBX術後14⽇
目からの7⽇間 Captoprilの投与により有意に改善した。OBXマウスの海⾺⻭状回における未熟神経新⽣細胞数は有意な減少を⽰し、その減少はCaptoprilの反復投与により有意に抑制された。過去の報告よりCaptoprilの抗うつ作⽤にはAng (1-7) の増加が関与していることから、naïveマウスにAng (1-7) を脳室内投与した際、無動時間は有意に減少した。さらに、Captopril処置OBXマウスに対しA779を脳室内へ持続注⼊した際、Captoprilによる抗うつ作⽤は消失した。またOBXマウスの海⾺においてAng (1-7) は有意に低下しCaptoprilにより改善した。
本研究の結果より、Captoprilは海⾺Ang (1-7) を増加させMas受容体に作⽤することにより海⾺⻭状回における神経新⽣を促進させ抗うつ作⽤を⽰す可能性を明らかにした。

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B-12
レスベラトロールはオートファジーを活性化して加齢による筋委縮と運動機能低下を軽減する〇細田 隆介、久野 篤史、中島 龍汰、朝倉 聖大、岩原 直敏、野島 伊世里、國本 梨沙、堀尾 嘉幸
札幌医科大・医加齢に伴う骨格筋量の減少・筋⼒の低下（サルコペニア）は健康寿命短縮の⼤きな要因である。SIRT1はNAD+依存性ヒストン脱アセチル化酵素で、オートファジーを正に制御する。オートファジー実⾏因⼦の⽋失で筋委縮がみられること、骨格筋のオートファジー活性は加齢に伴い低下することが知られている。最近、
我々はDuchenne型筋ジストロフィーモデルマウスへのSIRT1活性化薬レスベラトロール（RSV）の投与が、オートファジー活性を促進して筋量と運動機能を維持することを報告した。本研究ではRSVが加齢に伴うサルコペニアを、オートファジーを活性化することにより抑制するかを検討した。
DDYマウスに23週齢から通常⾷またはRSV (0.4 g/kg diet) 含有⾷を37週間投与した。運動機能の変化を評価するために、ロタロッド⾛⾏時間を測定した。ロタロッド⾛⾏時間は両群で経時的に短くなったが、50週齢の時点では通常⾷群と⽐べてRSV群で有意に維持されていた。60週齢の時点で通常⾷群 (60 wo) またはRSV群(60 wo+RSV) から骨格筋を採取して、20週齢のマウス (20 wo) と⽐較検討した。筋線維径は20 woと⽐較して60 woで縮⼩していたが、60 wo+RSVでは維持されていた。ウエスタンブロットによる解析では、20 woと⽐べ60 woでアセチル化リジンレベルが増加していたが、それはRSVにより抑制されたことから、加齢による
SIRT1活性の低下とRSVによる回復が⽰唆された。60 woでは20 woと⽐べてオートファジー活性の指標である
LC3-II/LC3-I⽐や免疫染⾊によるLC3 dotレベルは低下、オートファジーにより分解されるp62蛋⽩やユビキ
チン化蛋⽩レベルは増加していたことから、加齢によるオートファジー活性の低下と考えられた。これらの指標は60 wo+RSVで改善していた。オートファジー促進因⼦であるリン酸化AMPK (T172)・ULK1 (S555) レベ
ルや、オートファジー抑制シグナルであるリン酸化ULK1 (S757)レベルはRSVで変化しなかった。
これらの結果から、RSVは加齢による運動能低下と筋萎縮を軽減すること、そしてその機序にはSIRT1の活性化によるオートファジー活性の回復が寄与する可能性が⽰された。

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B-13
長期粉末食飼育による結腸機能の低下－TRPV1およびTRPV4の関与－〇八百板 富紀枝1、土谷 昌広2、丹野 孝一1
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東北医科薬科大・薬、2東北福祉大・健康科学・保健看護【目的】現代社会が抱える問題点の⼀つに、軟らかい⾷品の摂取や不⼗分な咀嚼に起因する⾷習慣の質的な低下が挙げられる。これらの問題に関連して当研究室では、マウスを⻑期間粉末⾷で飼育することで引き起こされる情動⾏動の障害や咀嚼活動負荷に起因したストレスホルモンである⾎清コルチコステロン濃度の変化などについて報告してきた。近年、炎症性腸疾患（IBD）や過敏性腸症候群（IBS）が増加しており、これらの疾
患とストレスの関連性が⽰唆されている。⼀⽅、transient receptor potential vanilloid receptor-1（TRPV1）
およびTRPV4は、痛みや炎症に関与することが知られているが、特に下部消化器では、消化管運動への関与
並びにIBDおよびIBSにおいてはその発現量の変化が報告されている。しかし、これまでに⾷習慣の質的な低下による結腸機能への影響に対するTRPV1およびTRPV4の関与に関する報告はない。
以上のことを踏まえて本研究では、マウスを⻑期間粉末⾷で飼育したときの結腸機能におけるTRPV1および
TRPV4の関与について検討を⾏った。
【⽅法】実験には、離乳直後3週齢のBalb/c雄性マウスを使⽤し、飼料は粉末タイプ（粉末⾷飼育群）およびペレットタイプ（固形⾷飼育群）を⽤い、17週間飼育を⾏った。薬物は、TRPV1拮抗薬・SB-366791および
TRPV4拮抗薬・RN-1734を0.5％Tweenに懸濁し、腹腔内に投与した。結腸機能は、糞の数並びに糞中の⽔分量で評価した。さらに、結腸組織をサンプルとしてTRPV1およびTRPV4タンパク質の発現量について検討を⾏った。
【結果・考察】固形⾷飼育群と⽐較して粉末⾷飼育群においては、糞数並びに⽔分量の低下、TRPV1および
TRPV4タンパク質の発現量の増加が認められた。また、粉末⾷飼育群における糞数の低下はTRPV1拮抗薬の投与によって有意に改善されたが、TRPV4拮抗薬投与による有意な影響は認められなかった。⼀⽅粉末⾷飼
育群における⽔分量の低下はTRPV4拮抗薬の投与よって有意に改善されたが、TRPV1拮抗薬投与による有意な影響は認められなかった。
以上のことから、マウスを⻑期間粉末⾷で飼育することにより結腸機能の低下が引き起こされ、これには
TRPV1およびTRPV4の活性化の関与が⽰唆された。

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B-14
ROCKs阻害による骨芽細胞分化促進メカニズムの解析〇柿原 嘉人、佐伯 万騎男
新潟大・歯Rho キナーゼが骨のターンオーバーを調節し、適切な骨代謝を維持するために重要な役割を担っていることが明らかになりつつあるが、Rhoキナーゼとその下流のエフェクター因⼦であるROCKs（Rho associated coiledcoiled-coil kinases）の骨組織における詳細なメカニズムと意義については、未だ解明されていない。我々は、以前の研究によってROCKsを阻害することによって、骨芽細胞分化が促進されることを⾒出した。本研究では、さらに詳細にROCKs阻害が骨芽細胞分化にどのような影響を及ぼしているのかについて解析を⾏った。
MC3T3-E1細胞をROCK阻害剤（Y-27632）存在下で骨芽細胞分化誘導すると、⽯灰化が促進することを以前に⽰したため、細胞外⼩胞の分泌に対する影響ついて調べた。まず、培地中の細胞外⼩胞を単離し、ウエス
タンブロット解析を⾏ったところ、Y-27632存在下では⼀連の⼩胞タンパク質（CD9, ALP, アネキシンなど）の増加が⾒られた。さらに、質量分析によって詳細なタンパク質解析を⾏ったところ、多くのRabファミリー
低分⼦量GTPaseの増加が検出された。それらのタンパク質についてウエスタンブロット解析で確認したところ、Rab11とRab35の顕著な発現亢進が⾒られたことから、ROCK阻害が細胞外⼩胞の分泌経路を亢進する可能性が⽰唆された。Rab11a、Rab11bおよびRab35の個別ノックダウンは、ALP及びコラーゲンの発現レベルに影響を与えなかったが、⼀⽅で、それらの各遺伝⼦とRunx2のダブルノックダウンは、Runx2のシングル
ノックダウンに⽐べてALPとコラーゲンの発現レベルを顕著に低下させた。
本研究によって、ROCKs阻害は骨芽細胞分化過程のRabタンパク質の発現を亢進し、細胞外⼩胞の分泌を促進させること、またRab11a, Rab11b, Rab35がRunx2によって制御され、協調的にALPとコラーゲンの発現レベルを制御していることが明らかになった。

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B-15
細胞質ダイニン軽鎖Tctex-1によるGタンパク質共役型受容体/Gsシグナルの増強機構〇斎藤 将樹1、鈴木 裕之1、金子 美華2、加藤 幸成2
1

東北大・院医・分子薬理、2東北大・院医・抗体創薬

Gタンパク質共役型受容体 (GPCR) を介した三量体Gタンパク質シグナルは、多様に調節されることがGPCRの⽣理作⽤発現に重要である。最近、GPCRに直接結合するタンパク質が、三量体Gタンパク質シグナルを多様に調節することが分かり始めてきた。しかし、結合タンパク質による調節機構には未解明のことが多い。副甲状腺ホルモン受容体 (PTHR) はGsに共役し、アデニル酸シクラーゼ (AC) 活性化とサイクリックAMP(cAMP) 産⽣を促進する。我々はこれまで、PTHRの直接結合タンパク質として細胞質ダイニン軽鎖Tctex-1を同定した。しかし、PTHRのGsシグナルにおけるTctex-1の役割は不明であり、本研究で解明した。まず、PTHRを安定発現したHEK293細胞を樹⽴し、Tctex-1をノックダウンしたところ、PTHRの細胞表⾯量は変化しなかった。それにもかかわらず、PTH-(1-34) 誘導性のcAMP産⽣量は減少した。内在性PTHRを発現する
マウス骨芽前駆細胞株MC3T3-E1細胞においても同様の結果が得られた。すなわち、Tctex-1はPTHRのGsシ
グナルを亢進することが⽰された。Tctex-1と結合しないPTHR変異体 (PTHR-KRVS) を介するcAMP産⽣量
は、野⽣型PTHRと同程度にTctex-1ノックダウンによって減少したことから、PTHRとTctex-1の結合はGsシグナルに寄与しないことが考えられた。次に、HEK293細胞に内在性に発現するb2アドレナリン受容体をイソ
プロテレノールで刺激したところ、cAMP産⽣量はTctex-1ノックダウンによって抑制された。AC活性化薬
フォルスコリン誘導性のcAMP産⽣はTctex-1ノックダウンで抑制された。これらの結果より、Tctex-1がACを活性化することが⽰された。さらに、PTHRによって活性化されるACタイプ6 (AC6) は細胞膜でTctex-1と共局在すること、および精製タンパク質を⽤いたin vitro実験系にてTctex-1とAC6が直接結合することを⾒出した。以上の結果より、Tctex-1はAC6を直接活性化し、PTHR/Gsシグナルを亢進することが⽰された。本研究により、GPCR/Gsシグナルの新規調節機構としてTctex-1によるAC活性の増強作⽤が⾒出された。
(参考論⽂) Saito M, J. Pharmacol. Sci., 145, 150-154 (2021)- 45 -

B-16
ヒト乳がんのマウス移植片モデルにおける抗TROP2抗体の抗腫瘍効果の検討〇田中 智大1、大石 智一2、浅野 禎三1、佐野 雅人1、斎藤 将樹3、鈴木 裕之3、金子 美華1、川田 学2、加藤 幸成1,3
1

東北大・院医・抗体創薬、2微化研・沼津、3東北大・院医・分子薬理学

抗体医薬品開発は近年ますます加速しつつあり、抗体と薬物をリンカーで結合した抗体薬物複合体（ADC）や、がん細胞を認識するよう遺伝⼦改変したT細胞を⽤いたCAR-T療法への応⽤など抗体技術の汎⽤性が注目されている。trophoblast cell surface antigen 2（TROP2）は乳がん、肺がん、卵巣がん、前⽴腺がんなど多くの固形がんで過剰発現が報告されており、2020年に抗TROP2 ADCが転移性乳がんに対して⽶国で承認されるなど、新しいがん治療ターゲットとなっている。我々はこれまでに独⾃の抗TROP2モノクローナ
ル抗体の開発に取り組み、フローサイトメトリー、ウェスタンブロット、免疫組織化学染⾊といった様々な実験に使⽤できるクローンTrMab-6を樹⽴した。本研究では、臨床応⽤を目指し、TROP2発現株を⽤いた細胞
障害活性の検討、および、乳がんのマウス移植⽚モデルでのTrMab-6の抗腫瘍効果を評価した。
CHO-K1、CHO/TROP2や、乳がん細胞株であるMCF7、BINDS-29（MCF7/TROP2 KO）、
MDA-MB-468、MDA-MB-231を⽤いて、抗体依存性細胞障害活性（ADCC）と補体依存性細胞障害活性（CDC）を検討した。乳がんのマウス移植⽚モデルでは、TrMab-6を腹腔内投与し、腫瘍体積、腫瘍重量、体重変化を評価した。
CHO/TROP2、MCF7、MDA-MB-468、MDA-MB-231に対し
ADCC、CDC活性を⽰し、試験においてTrMab-6は試験では腫瘍体積および腫瘍重量を減少させた。⼀⽅でいずれの試験でもTROP2を発現していないCHO-K1、BINDS-29には細胞障害活性を⽰さなかったことから、TrMab-6の効果
はTROP2依存的であることがわかった。
TrMab-6は様々な実験に適⽤できるだけでなく、トリプルネガティブ乳がんを含む乳がんのマウス移植⽚モデルにおいて抗腫瘍効果を有することが明らかとなった。ADCやCAR-Tといったモダリティへの応⽤が期待される。

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第 72 回日本薬理学会北部会部会長- 47 -

丹野 孝一

第 72 回 日本薬理学会北部会
プログラム＆抄録集部 会 長： 丹野 孝一
事務局： 東北医科薬科大学 薬学部 薬理学教室内〒 981-8558 仙台市青葉区小松島 4 丁目－ 4 － 1
TEL/FAX: 022-727-0123
E-mail: hokubu72@tohoku-mpu.ac.jp
出版・ホームページ：日本プリプレス株式会社〒 162-0834 東京都新宿区北町 29
TEL: 03-6457-5903 FAX: 03-6457-5904
E-mail: contact@jprepress.jp
発行日：令和 3 年 9 月
開催場所：宮城県仙台市（インターネット）