Technical Review

CHROMATOGRAPHY, Vol.32 No.2 (2011)

Technical Review

逆相クロマトグラフィー用シリカ系カラム＊須藤良久、坂牧寛

Silica-Based Column for Reversed Phase Chromatography
Yoshihisa Sudo*, Hiroshi Sakamaki
Chemicals Evaluation and Research Institute, Japan
1600 Shimotakano, Sugito−machi, Kitakatsushika−gun, Saitama 345−0043 JapanAbstract
The column is the heart of the liquid chromatography system. The silica-based column for revered phase chromatography is used mostwidely. We review this column concerning the characteristics of totally porous silica gel, the synthesis and the characteristics of octadecylsilylation of silica gel and the methods and the importance of end-capping of residual silanol groups. In particular, we introduce the endcapping using high-emperature silylation in detail.
Keywords: silica-based column, reversed phase chromatography, silica gel, residual silanol group, end-capping, high-temperature silylation

２．シリカゲル

１．緒言
カラムは液体クロマトグラフィーシステムの心臓部であシリカゲルの物理的特性は、粒子径、細孔径、比表面積、る。カラムの高性能化の要求にこたえてシステムの性能が向細孔容積で規定される。強度を保つために、細孔容積はほぼ上してき た。現 在、分 析 用 カ ラ ム の 長 さ は３０mm から２５０一定（約１mL/g）であるため、細孔径と比表面積は反比例mm、カ ラ ム 内 径 は０．
０７５mm か ら６．
０mm が 用 い ら れ て い

剤はシリカゲルの表面に疎水性修飾基を結合した逆相液体クロマトグラフィー用充剤、特にオクタデシする。すなわち、細孔径が小さいほど比表面積は大きくなる。カラム充り、修飾基の導入量が多くなることにより、炭素含有量が多ルシリル基を結合したもの（ODS）が主に用いられている。

シリカゲルはシロキサン結合（Si-O-Si）による無機高分

粒子径は１．
５µm から５µm であり、近年、微粒子化が進んで子であり、末端はシラノール基（Si-OH）である。したがっきた。シリカゲルはカラム効率が高い、表面積が広い、機械て、シリカゲル表面にはシラノール基が存在する。表面が十的強度が高い、表面に各種化学修飾基を導入できる、比較的分加水分解されたシリカゲルのシラノール基の量は約８安価である、などの他の基材より優れた特徴を有している。

µmol/m２とされている[1,2]。シラノール基には孤立シラノー一方、アルカリ性で溶解するという短所もある。

ル基、ビシナルシラノール基、ジェミナルシラノール基があくなる。

本稿では全多孔性シリカゲルの特性及び ODS の特徴とる（Figure１）。さらに、細孔内に閉じ込められた内部シラODS のエンドキャッピングについて紹介する。

ノール基の存在も報告されている[3]。孤立シラノール基は化学物質評価研究機構〒０００−００００ 埼玉県北葛飾郡杉戸町下高野１６００番地
Tel:０４８０―３７―２６０１
Fax:０４８０―３７―２５２１
E-mail: sudo−yoshihisa@ceri.jp―７３―

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HHOOSiSiH（R２）
対象化合物上の活性な水素を３置換シリル基（-Si（R１）OOHOSi（R３））で置換することである。オクタデシル基やフェニル基

OHのような不活性な修飾基を結合させる場合にはクロロシランSi化合物を用い、アミノ基やグリシドキシ基などの反応性の修ቅ┙䉲䊤䊉䊷䊦ၮ㩷䊎䉲䊅䊦䉲䊤䊉䊷䊦ၮ㩷

飾基の場合には、アルコキシシラン化合物を用いる。シラ䉳䉢䊚䊅䊦䉲䊤䊉䊷䊦ၮ㩷

ノール基と反応する修飾剤の官能基（クロロ基あるいはアルFigure 1. 各種シラノール基コキシル基）の数は１個（一官能性）及び３個（三官能性）であり、二官能性修飾剤はあまり使われない。修飾剤の官能

剤の物理的化学的性質に影響を及

吸着性が高く[4,5]、孤立シラノール基の多いシリカゲルから性（functionality）は充製造された ODS は塩基性化合物に対する吸着性が高いといぼす。

１ オクタデシルシリル化反応

う報告がある[6]。

クロロシラン化合物を用いた ODS 化反応では反応溶媒とシラノール基は拡散反射フーリエ変換赤外分光法
２９（DRIFT）及び Si 交差分極マジックアングルスピニング核

してトルエンが一般的に用いられ[12,13]、N,N-ジメチルホル

磁気共鳴法（２９Si CP-MAS NMR）で分析できる。DRIFT でムアミド[14]や１，１，２-トリクロロエタン[15]なども用いられ−１−１る。また、触媒としてピリジン[15-17]、モルホリン[18,19]、−３６００cm に ブ ロ ー ド な 吸 収 帯 が あ る。３７３０cm −３７５０イミダゾール[14]などが用いられる。一官能性修飾剤の反応

cm−１の吸収帯は孤立シラノール基であり、３０００cm−１−３６００（Figure２）においては、モノメリック相が形成される。一は、３７３０−３７５０cm にシャープな吸収帯があり、３０００cm−１−１−１cm の吸収帯はビシナルシラノール基である[7]。ジェミナ

方、三官能性修飾剤の反応（Figure３）においては、無水のルシラノール基と孤立シラノール基の吸収帯は重なっている反応系ではモノメリック相が形成されるが[20]、反応系に水−１２９[8]。内部シラノール基は３６５０cm に吸収を持つ[3]。 Si CP-が存在するとポリメリック相が形成される。三官能性修飾剤

MAS NMR ではジェミナルシラノールが単独で検出される。

は一官能性修飾剤より反応性が高いため、ポリメリック相が孤立シラノール基とビシナルシラノール基は区別できない

形成されない場合でも、修飾基の導入量を多くできる。ま上、これらのシグナルはシロキサンのシグナルと十分に分離た、三官能性シリル化反応では、１個あるいは２個のシラしていないため、少量の残存シラノール基の検出はできなノール基と結合したオクタデシルシリル基が混在する。なおい。

未反応の官能基（クロロ基）は加水分解してシラノール基に変換する（Figure３）。一般的な ODS の作り方は文献２１など高純度といわれるシリカゲル中にも微量の金属不純物が存在する。キレート剤はこの金属不純物と相互作用し、ピークテーリングを引き起こし、溶出しないこともある。また、金属不純物の存在によってシラノール基の酸性度が高くなるとSiされている[9-11]。

O
Si

CH3OH

Cl
OH

Si

Si

C18H37

CH3Si

O

３．シリカゲルの化学修飾
シリカゲル表面の化学修飾はクロロシラン化合物あるいは

Si

OH
CH3O
O

Si

C18H37 + HCl

CH3O
OH

Si

OH

アルコキシシラン化合物とシラノール基とのシリル化反応にFigure 2. 一官能性オクタデシルシリル化剤の反応

よって行われる。シリル基とは-SiH３であり、シリル化とは

Si

Si

OH

O
Si

OH

O
Si

OH

Si

C18H37Si

O

O
Si

OH

Si

OH

H2O+ HCl

Si

O

Si

O

Si
OH

OH

O

Si

Figure 3. 三官能性オクタデシルシリル化剤の反応―７４―+ HCl

OH
Si

O

C18H37C18H37O
Si

Cl
Si

O
OH

OH

O

ClO

Si

C18H37Si

OH

OCl

OOSiClClOSiOClSiOHOC18H37

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シルシリル基の加水分解による減少を意味する。その結果、に紹介されている。

２ ODS の官能性による特性

一官能性 ODS は三官能性 ODS に比べ酸性での加水分解が起

三官能性オクタデシルシリル化剤を用いて密度高くオクタこりやすいことが示された。一官能性のオクダデシルシリルデシル基を導入した ODS では、平面で剛直な化合物はオク基のケイ素には電気陰性度の低い炭素が２個結合しているのタデシル基の間に入り、強く保持されるが、立体的な化合物に対して、三官能性のオクダデシルシリル基のケイ素には電はオクタデシル基の間に入りにくく相対的に保持が弱くなる

気陰性度の高い酸素が２個結合している。このため、このケ（Figure４）[22]。

イ素とシラノール基との間のシロキサン結合の酸素の電子密

また、Figure５は一官能性 ODS 及び三官能性 ODS に酸性度は一官能性 ODS の方が高く、水素イオンの攻撃を受けや移動相を送液し、経時的にナフタレンの保持係数を測定した

すい［２３］。したがって、一官能性 ODS は酸による加水分解結果を示している。ナフタレンの保持係数の減少はオクタデを受けやすい（Figure６）。なお、電気陰性度は次の順で高くなる O＞C＞Si。
４．エンドキャッピング
シリカゲル表面のシラノール基の密度は約８µmol/m２であるが、モノメリック相におけるオクタデシル基の導入密度は最大約３µmol/m２であるといわれている[24]。未反応のシラノール基を残存シラノール基と呼ぶ。通常、残存シラノール基を減らすため再度修飾基の導入反応を行う。これをエンドキャッピングあるいは二次シリル化と呼ぶ。エンドキャッピ
ングは立体障害を避けるため嵩の小さいトリメチルシリル化

Figure 4. 三官能性 ODS の立体選択性の機構剤を用いる。トリメチルシリル化剤としてはトリメチルクロ䊅䊐䉺䊧䊮䈱଻ᜬଥᢙ䈱⛽ᜬ₸䋨㩼䋩

ロシラン（TMCS）やヘキサメチルジシラザン（HMDS）
㪈㪇㪇㪅㪇[25,26]が主に用いられる。この他、N,O-ビス（トリメチルシリル）アセトアミド[26,27]、トリメチルホスフィン[28]、ト㪏㪇㪅㪇٨ਃቭ⢻ᕈ ODS-Aリメチルイミダゾール[29]などもトリメチルシリル化剤とし‫ع‬ਃቭ⢻ᕈ ODS-Bて報告されている。また、２回キャッピングすることも効果ً৻ቭ⢻ᕈ ODS-C㪍㪇㪅㪇ٟ৻ቭ⢻ᕈ ODS-D的であるとされている[30]。トリメチルシリル化によるエン㪋㪇㪅㪇

ドキャッピングでは、残存シラノール基の２０〜３０％しか削減できないとされていた[31]。しかし、高温シリル化反応[32-㪉㪇㪅㪇34]によるエンドキャッピングでは残存シラノール基の９４％が削減できること（エンドキャッピング率９４％）が DRIFT㪇㪅㪇㪇㪌㪇㪈㪇㪇㪈㪌㪇ㅍᶧᤨ㑆䋨㪿㫉䋩㪉㪇㪇㪉㪌㪇㪊㪇㪇スペクトルにより示された[35]。ここではエンドキャッピン
グと ODS カラムの特性の関係を紹介する。

１ 高温シリル化反応Figure 5. 一官能性 ODS 及び三官能性 ODS の耐酸性試験条件：カ ラ ム，ODS（５µm，４．
６×１５０mm）；移 動 相，メ タ ノ ー ル/水（１０/９０，含２％TFA）；温 度，９０℃；流速，１mL/min
分析条件：移動相，アセトニトリル/水（６０/４０）；温度，２５℃；
流速，１mL/min；検出，UV２５４nm

+

δ
SiH+

δ-O

SiCH3の製造工程において、カラム内壁に固定相を導入する前に、

C18H37

C18H37CH3

高温シリル化反応は、ガスクロマトグラフィー用の溶融シ
リカキャピラリーカラムあるいはガラスキャピラリーカラム

HOH+δ+

Si

CH3OH

OH-Oδ
SiFigure 6. 一官能性 ODS（左）及び三官能性 ODS（右）のシロキサン結合

SinCH3CH3HSiOOOSiSiSiCH3OnSi

Figure 7. シクロシロキサンを用いたシラノール基のシリル化反応―７５―CHROMATOGRAPHY, Vol.32 No.2 (2011)

カラム内壁を不活性化及び表面改質の目的で行われるシリルる。トルエン還流下でエンドキャッピングした ODS の残存化反応である。反応溶媒は用いず、シリル化剤のみをカラム

シラノール基の減少率は、この DRIFT スペクトルによる測内に封入し、３００℃以上の高温で反応させる。本反応では、定では２６％である[35]。この値は文献３１と一致する。一方、シリル化剤は気体となり、速い拡散速度と速い衝突速度を持高温シリル化エンドキャッピングにより大幅に残存シラノーつため高い反応率が得られる。Welsch らにより最初の論文

ル基が減少すること、すなわち非常に高いエンドキャッピン[32]が出されたが、彼らはシリル化剤として HMDS を用いグ率が得られることが示されている。わずかに残った吸収帯て３００℃で反応を行った。さらにシクロシロキサンが高温シは３６５０cm−１であり内部シラノール基の吸収帯と一致する。

３ 塩基性化合物に対する吸着リル化剤として有用であることが明らかになった。シクロシロキサンとシラノール基の反応を Figure７に示す[36]。高温

従来、ODS を用いて塩基性物質を分析すると ODS 表面のでの反応であるため各種の有機ケイ素化合物がシリル化剤と残存シラノール基との相互作用によりピークがテーリングしして用いることができる。本反応は ODS のエンドキャッピていた[39,40]。Figure８で用いた２種類のエンドキャッピンングに応用できることが報告されている[37]。既に述べたよグ ODS によって、塩基性化合物であるピリジンと酸性化合

う に、高 温 シ リ ル 化 エ ン ド キ ャ ッ ピ ン グ ODS は エ ン ド物であるフェノールを分析して得られたクロマトグラムをキャッピング率が極めて高いため、塩基性化合物の分析に最Figure９に示す。前者の ODS ではピリジンが大きくテーリ

適であり、現在でも医薬品分析を中心に広く使用されていングし、保持時間が遅くなっていることから、残存シラノーる。

ル基と相互作用していることがわかる。一方、後者ではピリ２ DRIFT スペクトルによる残存シラノール基の量の評価−１

ジンはテーリングしておらず、保持時間の遅延もないことか−１

ODS の DRIFT ス ペ ク ト ル に３１４０cm −３８００cm に シ ラら、残存シラノール基との相互作用していないことが判断さ

ノール基の吸収帯があり、２７１０cm−１−３１４０cm−１にアルキルれる。これらの結果は、高温シリル化エンドキャッピングに基の吸収帯がある。DRIFT スペクトルの吸収帯の面積によより非常に高いエンドキャッピング率が得られることを示し

りシリカゲル表面の修飾基の定量が可能であることが報告さており、DRIFT スペクトルの結果とよく整合する。

れている[38]。したがって、エンドキャッピング前後のシラ

これまで、ODS による塩基性化合物分析でのピークテー

ノール基の吸収帯面積とアルキル基の吸収帯面積の比を比較

リングの防止策として次のような方法がとられてきた。①移することにより、残存シラノール基の減少率が求められる。

動相にアミン類を添加して、残存シラノール基を遮蔽する、

Figure８はエンドキャピング前の ODS、トルエン還流下で②移動相を酸性にして残存シラノール基の解離を抑え、イオ

HMDS によりエンドキャッピングした ODS、及び高温シリン交換相互作用を阻害する、③移動相有機溶媒にメタノールル化エンドキャッピングした ODS の DRIFT スペクトルであを使用することにより、メタノールが残存シラノール基と水BAᵄᢙ (cm-1)

Cᵄᢙ (cm-1)

ᵄᢙ (cm-1)

Figure 8. ODS の DRIFT スペクトル
A，エンドキャッピングしていない ODS；B，トルエン還流下でのトリメチルシリル化エンドキャッピング ODS；
C，高温シリル化エンドキャッピング ODS―７６―

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A

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素結合して、残存シラノール基を遮蔽する、④イオン対クロB

1マトグラフィーを用い、イオン対形成によりシラノール基との相互作用を阻害する、⑤カラム温度を高くすることなどである。しかし、これらの防止策には低波長の UV 検出や LC/MS では使用できない場合も少なくないなどの欠点がある。

22Figure１０に低エンドキャッピング率の ODS（A）と高エンドキャッピング率の ODS（B）による塩基性化合物の分析例を示す。高エンドキャッピング率 ODS（B）では、前述の移動相に対するテーリング防止策はとられていないが、塩基性化合物のテーリングはない。テーリング防止策が不要であることは、分離及び検出において大変有利である。

４ キレート化剤に対する吸着性

1

エンドキャッピング率が異なる２種類の ODS を用いて、キレート化剤であるヒノキチオールを分析して得られたクロマトグラムを Figure１１に示す。低エンドキャッピング率の

ODS ではヒノキチオールが充 剤表面に存在する微量金属不純物と相互作用しピークがテーリングする。一方、高エンドキャッピング率の ODS ではこのテーリングがない。これᤨ㑆 (min)ᤨ㑆 (min)

は、エンドキャッピングにより導入された修飾基が充 剤表

Figure 9. トリメチルトリル化エンドキャッピング ODS と高温シリル化エンドキャッピング ODS によるピリジン（塩基性物質）の分析面を高密度に覆っているため、ヒノキチオールが金属不純物と接触できないことによると考えられる。従来、キレート化剤はステンレス製のクロマトグラフィー管内壁やエンド分析条件：カラム，（A）トルエン還流下でのトリメチルシリル化エンドキャッピング ODS（B）高温シリル化
エンドキャッピング ODS；移動相，アセトニトリル/水（３０/７０）；温度，室温；流速，１mL/min；
検出，UV ２５４nm；ピーク，１＝ピリジン；２＝フェノールフィッティングの焼結フィルターに吸着すると考えられてきた。しかし、高エンドキャッピング率の ODS は、この吸着剤にあったことを明らかにした。の主な原因が充通常、ODS を用いたキレート化剤の分析では、移動相に金属イオンのマスキング剤であるエチレンジアミン四酢酸(B)(A)
NNCH3NHHCH 36OCl2 35. ࠫࡈࠚ࠾࡞ࡇ࡜࡝ࡦ6. ࡎࡕࠢࡠ࡞ࠪࠢ࡝ࠫࡦ114 578278993 46500

10102020303000

4040ᤨ㑆 (min)1010202030304040

ᤨ㑆 (min)Figure 10. エンドキャッピング率が異なる ODS による塩基性物質の分析
分析条件：カ ラ ム，（A）低 エ ン ド キ ャ ッ ピ ン グ 率 ODS（５µm，４．
６×１５０mm），（B）高 エ ン ド キ ャ ッ ピ ン グ 率 ODS（５mm，４．
６×１５０mm）；移 動 相，ア セ ト ニ ト リ ル/２５mmol/L リ ン 酸 緩 衝 液 pH７（４０/６０）；流 量，１mL/min；温度，４０℃；検出，UV ２２０nm；試料，抗ヒスタミン剤［（１）フェキソフェナジン （２）クロルフェニラミン （３）トリプロリジン （４）ジフェンヒドラミン （５）ジフェニルピラリン （６）ホモクロルシクリジン （７）ヒドロキジジン （８）アステミゾール （９）プロメタジン］―７７―

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A00

B

224466ᤨ㑆 (min)88

101000224466ᤨ㑆 (min)881010Figure 11. エンドキャッピング率が異なる ODS によるキレート剤の分析㪈㪇㪇㪅㪇䊏䊥䉳䊮䈱ℂ⺰Ბᢙ䈱⛽ᜬ₸䋨㩼䋩䊅䊐䉺䊧䊮䈱଻ᜬଥᢙ䈱⛽ᜬ₸䋨㩼䋩

分析条件：カ ラ ム，（A）低 エ ン ド キ ャ ッ ピ ン グ 率 ODS（５µm，４．
６×１５０mm），（B）高 エ ン ド キ ャ ッ ピ ン グ 率 ODS（５µm，４．
６×１５０mm）；移動相，アセトニトリル/２０mmol/L リン酸（４０/６０）；温度，４０℃；流速，１mL/min；検出，UV２５４nm；ピーク，１＝ヒノキチオール；２＝ベンゼン٨㜞ࠛࡦ࠼ࠠࡖ࠶ࡇࡦࠣ₸ ODS٤ૐࠛࡦ࠼ࠠࡖ࠶ࡇࡦࠣ₸ ODS㪐㪍㪅㪇

㪐㪉㪅㪇

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㪍㪇㪅㪇㪋㪇㪅㪇
㪉㪇㪅㪇㪇㪅㪇㪏㪋㪅㪇
㪇㪌㪇㪈㪇㪇

㪈㪌㪇ㅍᶧᤨ㑆䋨㪿㫉䋩

㪉㪇㪇

㪉㪌㪇

㪇

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㪈㪌㪇ㅍᶧᤨ㑆䋨㪿㫉䋩

㪉㪇㪇

㪉㪌㪇

㪊㪇㪇

Figure 13. 高エンドキャッピング率 ODS のエンドキャッピ
ング修飾基の耐酸性

Figure 12. ODS のエンドキャッピング率と耐酸性の関係
試験条件：カラム，ODS（５µm，４．
６×１５０mm）；移動相，メタノール/水（１０/９０，含２％TFA）；温度，９０℃；
流速，１mL/min
分析条件：移動相，アセトニトリル/水（６０/４０）；温度，２５℃；
流速，１mL/min；検出，UV２５４nm

試験条件：カラム，高エンドキャッピング率 ODS（５µm，４．
６×１５０mm）；移動相，メタノール/水（１０/９０，含２％TFA）；温度，９０℃；流速，１mL/min
分析条件：移動相，アセトニトリル/２０mmol/L リン酸緩衝液
pH７（３０/７０）；温 度，２５℃；流 速，１mL/min；検出，UV２５４nm（EDTA）塩を添加しなければならなかった。しかし、EDTAは UV 吸収を持ち、不揮発性であるため、高感度 UV 検出や６ エンドキャッピング修飾基の耐酸性LC/MS による分析ができないなどの欠点があった。これに対して、Figure１１に示すように高エンドキャッピング率のトリメチルシリル化エンドキャッピング ODS では、カラODS では、移動相に EDTA を添加する必要がないため、こム使用中にエンドキャッピング修飾基が加水分解し、エンドれらの分析が可能となる。キレート化剤の分析においても高キャッピングの効果がなくなるとされていた[41]。Figure１３

エンドキャッピング率の ODS は大きな優位性がある。

は、高エンドキャッピング率 ODS では、高温酸性下でピリ５ オクタデシルシリル基の耐酸性ジンの理論段数がほとんど変化しないことを示している。すなわち、カラム使用中にエンドキャッピング効果が減少しに前にも述べたように、ODS は酸性移動相によりシロキサくいことを明らかにした。

ン結合が加水分解し、カラムが劣化する。三官能性 ODS では加水分解しにくいが、エンドキャッピングによりオクタデ５．まとめ

シルシリル基近傍の修飾基の密度が増せば、より加水分解しにくくなると考えられる。Figure１２はナフタレンの保持時間以上、LC 用充填剤の基材としてのシリカゲルの特性並びの減少により耐酸性を表したものである。同じ三官能性 ODSに ODS の調製法と特徴について説明した。また、高温シリでもエンドキャッピング率の高い方が耐酸性は高い。ODSル化反応のエンドキャッピングへの応用とエンドキャッピンは酸性移動相で使用されることが多いため、エンドキャッピ

グの重要性について紹介した。シリカゲルは当分の間、充ング率はカラム寿命に影響する。

剤の基材の主流であり続けると思われる。現在でも、新しい―７８―

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Technical Review[21] 中村

機能を持ったシリカ系充填剤が開発されている。一方、ODS

洋監修，液クロ実験 How to マニュアル；医学

評論社：2007；４章．

は長い間研究されてきたが、未だに解明されていない溶出・分離挙動が見られるなど、性能向上の余地が残されており、[22] Wise, S. A.; Sander, L. C. J. High Resolut. Chromatogr.

より汎用性の高い ODS の開発が期待される。

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