公益財団法人山口内分泌疾患研究振興財団 内分泌に関する最新情報 2018 年 4 月

プレシジョンメディシン時代における進行前立腺癌に対するエストロゲン・アンドロゲンシグナル遮断療法
藤村哲也 1) 、高山賢一 2) 、高橋
1）自治医科大学 腎泌尿器外科学講座

悟 3) 、井上

聡 4)教授2）東京都健康長寿医療センター 老化制御研究チーム
3）日本大学医学部 泌尿器科学系泌尿器科学分野

研究員

主任教授

4）東京都健康長寿医療センター 老化制御研究チーム

研究部長

抄録: 進行前立腺癌に対するアンドロゲン遮断療法（Androgen Deprivation
Therapy：ADT）はアンドロゲン受容体（Androgen Receptor：AR）を介す
るシグナルを遮断する目的で広く行われている。しかしながら、ADT を行っても前立腺癌は去勢抵抗性前立腺癌（Castration-Resistant Prostate Cancer :CRPC）へと変化していき、やがて致死的となる。そのため臨床現場ではより効果的な治療選択肢が必要となってくる。AR のほかにもエストロゲン
受容体（Estrogen Receptors：ERs; ERα , ERβ）、エストロゲン関連受容体（Estrogen-Related Receptors：ERRs; ERRα, ERRβ, ERRγ）が前立腺癌の増殖、制御に関与することが明らかになってきた。最近の研究では ERs
や ERRs に関連する KLF5, FOXO1, PDGFA, VEGF-A, WNT5A, TGFβ1,
micro-RNA 135a など関連因子の存在と働きが解明されてきた。また、前立腺癌に対するエストロゲン受容体作動物質（Selective ER Modulators：SERMs）の作用が報告されてきた。最近、ADT にトレミフェンを併用するエストロ
ゲン・アンドロゲンシグナル遮断療法（Estrogen And Androgen Blockade：EAB）が骨転移を有する進行前立腺癌の生化学的再燃率を有意に改善することが報告された。今後は、RT-PCR, 遺伝子パネル、リキッドバイオプシ
ーなどの検査により、個々の症例に応じて ADT 単独か EAB を行うかを判断する個別化医療、プレシジョンメディシンに移行していくかもしれない。こ
の総説では前立腺癌でのエストロゲン・アンドロゲンシグナル、分子診断、SERM の有用性について概説する。
Keywords : 前立腺癌 、アンドロゲン受容体 、エストロゲン受容体 、エストロゲン
関連受容体 、幹細胞 、アンドロゲン遮断療法 、エストロゲン受容体
作動物質 、個別化医療 、プレシジョンメディシン

1

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1. はじめに2012 年、世界中で新たに 110 万人が前立腺癌と診断され男性の中で二番目となった。前立腺癌は世界で 5 番目の致死率であり、10 万人中 29.3 人とカリビアンで最も高く、南アメリカ 24.4 人、中央アフリカ 24.2 人となっている 1)。
死亡率は北アメリカ、オセアニア、ヨーロッパ北部、ヨーロッパ西部などの多くの国で減少しているが、韓国、中国などアジア、ヨーロッパ中央、ロシアなどの東ヨーロッパでの死亡率は増加している。死亡率減少のためには PSA スクリーニング、治療の進歩などが期待されている。
進行または転移性の前立腺癌に対してはアンドロゲン遮断療法（ADT:
Androgen Deprivation Therapy）や化学療法などが行われる。伝統的な ADTにはビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、などを用いた外科的または内科的去勢術が含まれる。最近、新規アンドロゲン剤としてエンザルタミド、アビ
ラテロンが去勢抵抗性前立腺癌（CRPC: Castration Resistant Prostate Cancer）に使用できるようになった 2)。また、ドセタキセルやカバジタキセルなどの抗癌剤も CRPC の適応になっている。しかしながら、これらの薬剤の治療効果は一時的である上に、一箇月分のエンザルタミド 160mg が 10,759 US$ 、アビラテロ
ン 1000 ㎎が 9,817 US$、ドセタキセル 120 ㎎が 1,919 US$、カバジタキセル 40㎎が 10,639 US$ と比較的高価である。（https://www.drugs.com/price-guide/）
癌特異的生存率（CSS: Cancer Specific Survival）を改善し、かつ進行前立腺癌の治療に対するコストを削減するには、耐久性のあり、経済的な治療法が世界的にも必要となってくる。本稿では、前立腺癌内分泌療法について概説し、進行前立腺癌に対する新しい治療法 EAB（Estrogen And Androgen Signal Blockade）
を提唱したい 3)。
2. Initiating endocrine therapy for PC
Huggins 博士らによる Diethylstilbestrol（DES）投与が転移性前立腺癌の治療に有効であることが報告された 4)。しかしながら、DES 投与による心血管系、
女性化乳房などの副作用により、DES による治療は、lueprolide, goserelin などの Luteinizing Hormone-Releasing Hormone（LHRH 製剤）や、bicalutamide や
flutamide などの抗アンドロゲン薬による治療に代替されていった。このような流れで、次世代シークエンサーによる解析により Androgen Receptors（ARs）とその共役因子、micro-RNA（miR）の機能が明らかとなってきた 5)。最近、前立
腺癌に関して多彩な核内受容体の機能が解析されていく中で、進行前立腺癌に対するエストロゲン受容体作動物質（Selective ER Modulators ：SERMs）による前立腺癌治療が再び注目されてきた。
3. Functional analysis of nuclear receptors and associated factors for endocrine therapy
前立腺癌の内分泌療法に関与する核内受容体の作用機序についてまとめた（図 1）。
クラシカル パスウェイとして ERα は ERE（Estrogen Responsive Element）に結合し、遺伝子発現を調節している 6)。そのほかノンクラシカル パスウェイと2

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していくつかの作用機序が知られている。ERα は Phosphatidylinositol-3 Kinase（PI3K）や Mitogen-Activated Protein Kinase（MAPK）経路を通じて糖代謝を調節することで Phosphatase And Tensin Homolog（PTEN）-欠損、Hi-MYC 発現マウ
スで細胞増殖に関与している 7)。

図 1. 前立腺癌に関係するステロイド核内受容体 Androgen Receptor (AR), Estrogen Receptor (ER),
Estrogen-Related Receptor (ERR)。

ERα と同様に ERβ も ERE（Estrogen Responsive Element）と結合し、遺伝子発現を調節するクラシカル パスウェイ 8)と、Kruppel Like Factor (KLF) 5、Forkhead Box
O1 (FOXO1)、Platelet Derived Growth Factor Subunit A (PDGFA)9-10)との相互作用によりアポトーシス、アノイキス、血管新生に作用するノンクラシカル パスウ
ェ イ が知ら れて いる 。 そ の ほか 、NFκB と共に Interleuikin (IL)-12, GrowthDifferentiation Gene (GDF)-1, IL-8, Receptor-Like Tyrosine Kinase (RYK)の発現を調節し前立腺癌の増殖抑制をきたす 11)。ERβ を介する早期前立腺癌及び、去勢
抵抗性前立腺癌の増殖抑制についていくつか報告されている 12-13)。

3

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ERRα は前立腺癌、乳癌、大腸癌でも細胞分化 14,15,16)、上皮間葉転換 17)、低酸素に対する抵抗性 18)、血管新生 19)、細胞移行 20)、腫瘍増殖に関与している。ERRαは去勢抵抗性前立腺癌にも関与している 21) 。ERRα の発現増加は VascularEndothelial Growth Factor A (VEGF-A), Wnt Family Member 5A (WNT5A), およびTransforming Growth Factor Beta 1 (TGFβ1)の作用により破骨細胞による骨破壊と骨芽細胞による骨増殖を伴いながら、急速な腫瘍増殖を来す。また間質細胞のperiostin の作用により転移能が助長される。ERRα は natural ligand はないものの、miR-135a は ERRα の作用を調節し、細胞増殖抑制に作用する 22-23)。
4. SERMs for PC
SERMs は乳癌、骨粗鬆症、前立腺癌で使用されてきた。第一世代のクロミ
フェン、第二世代のトレミフェン、ラロキシフェン、第三世代のオスペミフェン、
バゼドキシフェンなど女性に使用されてきた 24)。SERMs は経済的であり、一箇月の薬価はクロミフェン 50 ㎎が 90 US$、トレミフェン 60 ㎎ 1,313 US$ 、ラロキ
シフェン 60 ㎎ 16US$である。SERMs は ERs に対する合成リガンドであり対象臓器によってエストロゲン作用、抗エストロゲン作用を発揮する 24,25,26)。HEK 293
細胞に ERα あるいは ERβ を発現させた細胞において 17β-estradiol に対して
トレミフェンは 1 μM で ERα 活性を 5 μM で ERβ 活性に拮抗的に作用する 25)。
反対に、トレミフェン 0.1 μM では ERα 作用の 95％、ERβ 作用の 20％を拮抗的に作用する。トレミフェンは前立腺上皮に対して拮抗的に作用すると考えられている 25)。
トレミフェン前立腺癌の自然発癌モデルの癌発症を有意に抑制し 27)、
ERα が発現している PC3M の腫瘍増殖を有意に抑制する 28)。
SERMs の臨床試験を表１にまとめた 29,30,31,32,33)。トレミフェンを用いて去勢抵抗性前立腺癌 15 例に対する phase II 臨床試験が行われた 29)。比較的用量が多い 300～600 mg/m2 のトレミフェンが投与され、忍容性も高く毒性も軽度であったが、治療効果を認めた症例は無かった 29)。別の研究では High-Grade Prostatic
Intraepithelial Neoplasia（HGPIN）に対してトレミフェン 20～60 ㎎を投与して前立腺癌の発癌予防について検討した 30)。HGPIN 514 例をプラセボ、20 ㎎、40㎎、60 ㎎内服群に割り付け、投与 6 箇月後、12 箇月後の前立腺生検を行った。
前立腺癌の発見率はプラセボ 31.2％であったのに対して 20 ㎎投与郡では 24.4％
で有意差を認め（p<0.05）、20 ㎎が最適な用量であった。その後大規模な phase
III 試験として 1590 例の HGPIN に対してプラセボとトレミフェン 20 ㎎が投与された 32)。前立腺癌はプラセボ群 34.7％、トレミフェン 20 ㎎群 32.3％に認められ有意差を認めなかった（p=0.39）。3 年前立腺癌無発症率はプラセボ群
54.9％、トレミフェン 20 ㎎群 59.5％であった。他の SERMs を用いた研究はアンドロゲン遮断療法中の副作用である高脂血症や骨粗鬆症を予防できるかが検討されており 33,34)、PSA の変化や前立腺癌治療についての検討はなかった。

4公益財団法人山口内分泌疾患研究振興財団 内分泌に関する最新情報 2018 年 4 月

表 1. 前立腺疾患に関連したエストロゲン作動薬の臨床研究
Years

Subjec(ref.)

tive

2001
( 29)

CRPC

Objective
CancerControl

2006

HGPI

Cancer( 30)

Nprevention

2008
( 31)
2008
( 33)

PC

PC

Osteoporosis
prevention
Lipid profile
improvement

2013

HGPI

Cancer( 32)

Nprevention

2006
( 35)
2017 ( 36)2008 ( 37)

CRPC

CRPC

CRPC

CancerControl
CancerControl

CancerControl

DesignExperimental

Toremifene 300-15

No cancer inhibitory effect

RCT

RCT

RCT

RCT

Experimental

Toremifene 20,40, 60 mg
Toremifene 80
mg
Toremifene 80
mg
Toremifene 20
mg
Raloxifene 60 mg

514

197

1389

1467

Cancer prevention in 20mg
group
Increased bone density

Decreased T Cho,
LDL,HDL,TG
Not significant cancer
prevention

13

Partial effect (5 of 13 patients)

18

Partial effect (4 of 18 patients)

Raloxifene 60 mg
Experimental+ Bicaltamide 50
mg

Experimental

Fulvestrant 500
mg, 250 mg

20

No patients reduced >50%
PSA reduction

ADT, ADT+ne

Testosteronenaïve

reduction

GTx-758 1000
RCT

mg, or ADT+164

GTx-758 2000

Superior testosterone
reduction in GTx-756 group

mg

Hormo

ADT, ADT+ne

Cancernaïve

ControlPC

Resultsr

640 mg/m2

PC

2015 ( 39)

Numbe

ADT+

Hormo
2015 ( 38)Treatments

RCT

Toremifene 60
mg, or ADT+

15

ADT+ toremifene significantly
improved BCR

Raloxifene 60 mg

PC; Prostate Cancer, CRPC; Castration-Resistant Prostate Cancer, ADT; Androgen Deprivation Therapy, HGPIN; HighGrade Prostatic Intra-Epithelial Neoplasia, RCT; Randomized Clinical Trial, T Cho; Total Cholesterol, LDL; Low Density
Lipoprotein, HDL; High Density Lipoprotein, TG; Total Glyceride, BCR; Biochemical Recurrence.

骨では ER 作動薬として作用するラロキシフェンは女性の骨粗鬆症の治療に使用されており 24)、去勢抵抗性前立腺癌に対する予備的な検討も報告されている 35)。ラロキシフェンは去勢抵抗性前立腺癌の 13 例中 5 例（28％）に腫瘍増殖5公益財団法人山口内分泌疾患研究振興財団 内分泌に関する最新情報 2018 年 4 月

抑制効果を認めた。他の研究ではラロキシフェンとビカルタミドの併用療法での毒性について検討されている 36)。去勢抵抗性前立腺癌患者 18 例に対して 28日周期でビカルタミド 50 ㎎とラロキシフェン 60 ㎎が投与された。薬剤を減量した症例はなかったが、PSA 値が 50％以上下降した症例は 18 例中 4 例で無増悪生存率は中央値で 1.9 箇月（1.8-2.8）であった。
フルベストランはエストロゲン拮抗薬で作動薬として作用することはない 37,40)。
去勢抵抗性前立腺癌患者 20 例に対して day 0 にフルベストラン 500mg 筋肉注射、引き続き day 14, day 28 に 250 ㎎、その後毎月同様に投与された 37)。増悪までの中央値は 4.3 箇月で、全生存は中央値で 19.4 箇月であった。PSA 値が 50％以上下降した症例や、画像所見で改善を認めた症例はいなかった。
未治療前立腺癌患者 164 例に対して ERα 拮抗薬である GTx-758 1000mg、GTx-758 2000mg、または leuprolide 投与を行う無作為割り付け試験が行われ、これは唯一未治療前立腺癌患者に対しての検討である 38)。
GTx-758 は leuprolide投与と比較して有意にフリーテストステロン値と PSA 値を下降させた。また、
GTx-758 は静脈血栓症の発生を増加させたが、ホットフラッシュ、骨粗鬆症、
インスリン抵抗性などの副作用を減少させた。以上より、これまで未治療前立腺
癌患者に対して SERMs の癌制御に関する検討は十分なされていなかった。
そこで我々は前立腺癌にはアンドロゲン・エストロゲンシグナルが重要な役割を担っているので、通常のアンドロゲン遮断療法に SERMs を上乗せすればアンドロゲン遮断療法の耐久性が長くなるのではという仮説を立てた。骨転移を有する未治療前立腺癌に対して、アンドロゲン遮断療法単独群（ADT 群）、トレ
ミフェン 60mg（TOPADT; Toremifene Plus ADT）
もしくはラロキシフェン 60mg
（RAPADT; raloxifene plus ADT）
を上乗せする 3 群無作為比較試験を企画した 39)。
骨転移を有する未治療前立腺癌 15 例が 1:1:1 に割り付けられた。治療前 PSA 値の中央値 198 ng/mL（範囲, 30–8,428）で、骨転移の広がり（extent of disease）
は 1（n = 11）, 2（n = 3）, 3（n = 1）であった。経過観察中（中央値；1,370 日、
範囲,431–1,983 日）ADT 群 3 名、RARPADT 群 2 例に認めたが、TOPADT 郡では一例も認めなかった。5 年無増悪生存率は ADT30%、TOPADT 群 100％、
RAPADT 群 53％（p = 0.04, ADT vs. TOPADT; p = 0.48, ADT vs. RAPADT; andp = 0.12, TOPADT vs. RAPADT）であった。ERβ 作動薬のラロキシフェンは増殖抑制効果を予想していたものの、顕著な結果は得られなかった。ERβ 作動薬の上乗せ効果の検討は今後の研究に期待される。以上より、我々は初めて未治療の骨転移を有する前立腺癌に対するエストロゲン・アンドロゲンシグナル遮断療法の臨床的意義を見出した。
これまで未治療の前立腺癌に対する EAB については十分検討されていなかった。
我々は、未治療の前立腺癌に対して SERMs を用いて EAB を同時に行うことで
ADT の持続性が継続するのではと考えている。今後大規模な研究の実施、およびEAB の詳細な機序の解明が望まれる。

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5. Molecular diagnosis for precision medicine
乳癌の治療方針の決定には生検標本での ERα, progesterone receptor, Human
Epidermal Growth Factor Receptor 2（HER 2）の発現様式によって決定される 41)。
非小細胞肺癌の治療方針は Epidermal Growth Factor Receptor（EGFR）, Kirsten
Murine Sarcoma Virus（KRAS）, Anaplastic Lymphoma Kinase（ALK）の変異に基づいている 42)。しかしながら、前立腺癌での遺伝子発現による治療方針の決定は普及していない（図 2）。最近、免疫組織化学染色、蛍光染色、DNA/RNA/miRの発現などによる分子診断の報告がされてきた 43,44,45,46,47,48,49,50,51)。 幹細胞マーカー、miR、細胞増殖マーカーなどの発現は限局性前立腺癌での報告に限られている。ATM Serine/Threonine Kinase (ATM) 、 Breast Cancer 1 /2 (BRCA1/2)などの遺伝子変異と転移能、放射線療法への感受性などが報告されてきたが 51,52)、
転移性前立腺癌における分子診断の報告は限られている。
我々はこれまで Chromatin Immunoprecipitation On Chip（ChIP–chip）法や5'-Cap Analysis Of Gene Expression（CAGE）法を用いて AR 関連遺伝子である
Amyroid Precursor Protein (APP)、Octamer-Binding Transcription Factor 1(Oct1),
Tripartite Motif Containing 36 (TRIM36)や Forkhead Box P1 (FOXP1)53,54,55)などの前立腺癌における調節機構について明らかにしてきた 56,57)。また転移性前立腺癌における AR, ERα, Sox2, CRP, Her2 の発現がアンドロゲン遮断療法後の生化学的再燃に関与したり、AR, Oct1, TRIM36, Sox2, Klf4, c-Myc, ERα などの発現が癌特異的生存と関連したりしていることを Laser Microdissection Technique（LMD）
法を用いて報告してきた 58)。
ARs, ERα, ERβ, ERRs に関連した様々な共役因子が前立腺癌の進行・制御に関与している。 図 2 に転移性前立腺癌における治療戦略を提唱した。上段に示す
ように、従来は診断目的のために前立腺生検を行い ADT が行われる。ある症例はアンドロゲン遮断療法に感受性の強い均一な細胞で、ADT に著効するが、ERα,ERβ, ERRα が関与する不均一な細胞で構成されている症例は再燃し、抗アンドロゲン剤などを追加・変更し、逐次治療にあたっていくがやがて抵抗性前立腺癌
が広がり癌死に至る。後者のような症例は早期の EAB 療法が有効で、早期の精密医療により癌細胞が休止状態となりえるのではと考えている。今後は生検標本を用いた LMD や、血液サンプル、遺伝子発現を用いた分子診断を基にした精密医療により転移性前立腺癌患者さんの健康寿命延長に寄与できるかもしれない。

7

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図 2.

前立腺癌治療の経過

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Bangma, C.; Dearnaley, D.; Costello, P.; Eyfjord, J.; Rothwell, J.; Falconer, A.;
Gronberg, H.; Hamdy, F. C.; Johannsson, O.; Khoo, V.; Kote-Jarai, Z.; Lubinski, J.;
Axcrona, U.; Melia, J.; McKinley, J.; Mitra, A. V.; Moynihan, C.; Rennert, G.; Suri, M.;
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