『三つ子の魂百まで！』
子供の食育が人生を決める

総説『三つ子の魂百まで！』
子供の食育が人生を決める
We are What We Ate and What We are Eating

益崎裕章

Hiroaki Masuzaki

小塚

智沙代

Chisayo Kozuka

仲村英昭

Hideaki Nakamura

屋比久

浩市

Kouichi Yabiku（琉球大学大学院 医学研究科 内分泌代謝・血液・膠原病 内科学講座（第二内科））
E-mail：hiroaki@med.u-ryukyu.ac.jp

Class

専門医向け

Summary

Key Words
●高脂肪食

★★★★

It is important to note that the future risk of cardiometabolic diseases●食の嗜好性exists for infants with low birth weight/intrauterine growth retardation●胎生期低栄養（IUGR）. IUGR causes a premature leptin surge in the neonatal period●エピジェネティクス

in mice, and conceivably, through a number of epigenetic mechanisms,●小胞体ストレス

it may induce hypothalamic leptin resistance in adulthood. Furthermore,●視床下部

recent research highlights that high fat diet-induced endoplasmic reticulum（ER）stress exclusively in the hypothalamus plays a crucial role in thedevelopment of obesity and preference for fatty foods.
The ER is an intracellular organelle involved in protein folding and食・栄養の乱れは
次世代のメタボリック
シンドロームを左右する
生活習慣の欧米化を背景にして，肥満症は地球規模の大きな健康問題となっている。世界第一の肥満国でapoptosis. The accumulation of misfolded proteins in the ER, termed ER
stress, is involved in the pathophysiology of diabetes, obesity, cancer,
neurodegenerative and autoimmune diseases. Recently, we provided
the first evidence that brown rice and its major component, γ-oryzanol,
ameliorate glucose dysmetabolism in mice fed high-fat diet（HFD）,
accompanied by reduction of hypothalamic ER stress. Here we review
the update of molecular mechanisms on preference for fatty foods as well
as non-genetic intergenerational transmission of metabolic diseases fromparents to children.

ある米国をはじめ，各国で肥満症治療薬の開発に莫大な資金と時間，マンパワーが投入されてきたが，これまでに開発された薬剤は効果が不十分な例

Administration）ではつい最近まで長沖縄は長い間，世界屈指の長寿地域や，精神症状や心臓に対する副作用

期的に服用可能な抗肥満薬を承認してとして知られ，“百寿”に達する健康を引き起こす例も少なくなかった。

おらず，生活習慣の改善，とりわけ食長寿老人が多く暮らしている。2004年，

実際，1999年の脂質吸収阻害剤（リ

行動変容を促すプログラムの開発は，

タイム誌に沖縄の健康長寿が取り上げ新規の抗肥満薬開発に代わる大きなトられたとき，“100歳まで健康で長生きⓇ

パーゼ阻害剤），Xenical （Roche 社）
以 降， 米 国 FDA（Food and Drug１）

レンドとなりつつある （図１）。

をしたければ沖縄に学ぼう”という

アンチ・エイジング医学－日本抗加齢医学会雑誌

Vol.8 No.5

067(751)

『三つ子の魂百まで！』
子供の食育が人生を決める

心に，肥満症，２型糖尿病が急増し，莫大な資金・時間・労力

糖尿病性腎症に起因する人工透析の導脳への作用

入率，致死的心血管・脳血管イベント

中枢神経系に対する副作用抗肥満薬
低分子化合物の発生率は日本屈指のレベルに達している２）。戦後の沖縄県民の脂肪エネル
ギー摂取比率は，一貫して全国平均よりも５％前後上回っており（図２），
日常的な高脂肪食習慣はインスリン抵

心臓に対する副作用

抗性やインスリン分泌の過剰・遷延化を引き起こし，肥満症，２型糖尿病，

図１．薬剤による肥満症治療の課題
1999年 Xenical（Roche 社）以降つい最近まで，FDA では長期服用が可能な新たな抗肥満薬が認可されなかった。食行動変容を活かした肥満症，高血圧症，糖尿病制御の新しいアプローチが注目されはじめている。

心血管病の発症リスクを高めていると考えられる。
野生界に存在しない高脂肪食は，脳の食欲調節機構を撹乱し，身体が必要とするカロリー以上に食べてしまう過食行動を引き起こす３）。肥満は一朝一3525

夕にできあがるものではなく，日々の

沖縄

厚生労働省
上限値

摂取カロリーの小さなズレが１年，２年と積み重なった結果である。成長期
全国平均

20

以降の体重の恒常性維持は，さまざまな生命現象の中でも“特筆すべき精妙

15さ”で調節されており，健康人であれ

10

00
20

95
19

90
19

85
19

80
19

75
19

70
19

19

19

19

19

65

60kg の成人の場合，オレンジジュー

60

べき適正カロリーをわずか２％（体重
55

0

50

まるといわれる。一方，１日に摂取す45

ば年間±１％以内のわずかな変動に収

519

脂肪エネルギー比率（%）

30

ス100cc に相当）オーバーした生活を

図２．脂肪エネルギー比率の推移（55年間）

10年間続けると，25kg の体重増加を長期にわたり沖縄は全国平均より脂肪エネルギー比率が５％高い。高脂肪食はインス
リン抵抗性，インスリンの遅延・過剰分泌を誘導する。
（厚生労働省：国民健康・栄養調査．沖縄県「県民健康・栄養の現状」より引用改変）もたらす計算になる４）。
本稿では，食の嗜好性を規定する脳内メカニズム解明の進歩を中心に，小児・学童期における食の問題や母体のキャッチコピーが表紙を飾った。しかたこの現象は，当時から８年が経過し食行動や栄養状態が，次世代のメタボ

し皮肉なことに，タイム誌にこの特集た今も悪化の一途をたどっている。

リックシンドロームのリスクに及ぼすが組まれたとき，沖縄の健康長寿には

高脂肪，高塩分，保存食の大量消

急速な崩壊が始まっていた。後に「沖費スタイルに子供時代から親しんで

縄クライシス」と呼ばれるようになっきた男性，特に壮年・還暦世代を中068(752)

アンチ・エイジング医学－日本抗加齢医学会雑誌

Vol.8 No.5

インパクトについて最近の知見を紹介したい。

『三つ子の魂百まで！』
子供の食育が人生を決める

胎生期から始まるメタボ
リックシンドローム
第二次世界大戦末期のオランダでは
ナチス・ドイツによる出入港禁止措置のために深刻な食料難に陥った地域があり，オランダ飢餓（Dutch famine）
として知られている（図３）。その後の大規模な疫学調査の結果，胎児期に母体がオランダ飢餓を経験した成人で高血糖や過体重をきたした割合が有意に高いことが明らかとなり，生活習慣や遺伝的な素因に加え，胎生期，新生

図３．第二次世界大戦末期オランダの飢饉

児期の環境要因が成人になってからの大戦末期の1944年秋から約半年間，ナチス・ドイツによる出入港禁止措置のため，オランダの一部の地域でひどい食料難に陥った。配給は大人１人当たり700kcal まで落ち込み，人々は食糧漁りに奔走し，「オ
ランダ飢饉」（Dutch famine）と呼ばれている。

メタボリックシンドローム発症リスクに影響するという仮説が注目されている５）。
マウスの実験でも，栄養不足の状態

肥満，高血圧，糖尿病で飼育した母体から誕生したマウスは
小さく生まれるが，その後，肥満や糖尿病，高血圧症をきたしやすくなる６）（図４）。このメカニズムを解く鍵は，代表的なアデイポカイン，レプチンの分泌調節と関わりが深い。レプチン
は，脂肪細胞が中枢神経系に対してエネルギーの備蓄状況を伝え，食欲や糖代謝を制御する“担い手”として機能

高脂肪食

するが７），母体が低栄養に曝されると生後のレプチン濃度の調節（レプチン
サージと呼ばれる一過性の血中濃度の上昇）が大きく失調し，タイミングがずれるために視床下部のニューロン
ネットワークが適正に構築されない。
実際，遺伝的にレプチンを欠損する肥対照

IUGR（胎内低栄養）

図４．胎 内低栄養が出生後のメタ
ボリックシンドローム感受性を高める
低栄養母体から出生したマウスは，出生後のレプチンサージの早期化が一因となって，視床下部摂食調節ニューロンの構築や摂食調節ペプチドの調節異常を生じる。この現象はマウスの系統に関係なく野生型マウスで普遍的に再現されることから，エピジェネテイックな機序による“肥満感受性”獲得の可能性が示唆される。

満マウス，ob/ob マウスの視床下部神
経回路は深刻に破綻しており，新生児
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069(753)

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子供の食育が人生を決める

期からレプチンを適正なタイミングで母親注射すると，この神経ネットワーキン
グが正常化に向かうことも証明されてジャンクフードいる８）。妊娠中の無理なダイエットや
報酬系の亢進子供

偏食が，次世代の生命の“将来の疾患

ジャンクフードを食べることにより脳が大きな報酬を得るリスク”を規定する可能性を示唆して
いる。

♥
肥満

食行動と代謝病をめぐる
エピジェネティクス

ジャンクフード

エピジェネティクスとは，DNA の

報酬系の抑制♥同量のジャンクフードでは脳内報酬が得られなくなる（満足しなくなる）

塩基配列の変化を伴わない情報記憶と遺伝子の発現調節であり，発生や分化など多様な生命現象に関わっている。
エピジェネティクスは DNA メチル化

図５．母親ラットの高脂肪食習慣が仔ラットの高脂肪食に対する嗜好性を高めるやヒストンの修飾，クロマチン構造の形成とリモデリングなどにより制ドと呼ばれる CG に富む領域を含んでアポトーシス，細胞周期などに関わる御される。近年，micro-RNA や small

おり，高脂肪食がレプチンの DNA メ

遺伝子発現制御が大きく変化しておRNA による転写後の発現調節も関与

チル化を誘導することが示されていり，特にⅡ13ra2遺伝子のメチル化が11）することがわかってきた。当初主に癌る 。胎生期から乳幼児期の栄養環境

著しく減少していた。哺乳類におい領域において研究されてきたが．代謝によるエピジェネティクスの変化が，て，食の異常に伴うエピジェネティク

病，メタボリックシンドロームとの関

将来の心血管病や糖尿病，肥満などのな変化が次世代に伝達され，糖尿病を連も急速に解明されつつある。

代謝疾患の発症リスクを高める可能性

誘発するという衝撃的な初めての報告

遺伝子改変マウスを用いた研究が指摘されており，ピマ・インディアであった。

か ら， ヒ ス ト ン 脱 メ チ ル 化 酵 素

ンでの研究から，妊娠中に糖尿病をまた，胎生期に母親ラットがジャン

Jhdm2a の 機 能 欠 損 に よ り PPARα

患っていた母親から生まれた子供は，

クフードを与えられていた仔ラットの（peroxisome proliferator activated

糖尿病でない母親から生まれた子供

脳では報酬シグナル系，ドパミンシグ

receptor-α）に比べ，若年発症の糖尿病の割合がナル伝達を担うμ- オピオイド受容体や

protein-1）などの“燃焼系”遺伝子発12）10倍も高かった 。父親の Sprague-

DAT（dopamine active transporter）

現が低下し，肥満をきたすことが報告

Dawley（SD）ラットに対する慢性的の腹側被蓋野（VTA）における遺伝されている 。肥満関連遺伝子としてな高脂肪食負荷により，次世代のメス

子発現が亢進しており，報酬刺激が増

有 名 な FTO は，DNA/RNA 脱 メ チ

仔ラットが膵臓β細胞機能不全から糖強されて幼少期にはジャンクフードを尿病を発症することも報告されてい嗜好して肥満する。一方，成獣期になや UCP-1（uncoupling

９）

10）

ル化酵素であることも興味深い 。レ13）

プチン遺伝子はプロモーター領域にる 。次世代のメス仔ラットではカル

ると，慢性的なジャンクフード過剰摂

メチル化の標的となる CpG アイラン

シ ウ ム，MAPK，Wnt シ グ ナ ル 系，

取により一転，μ- オピオイド受容体070(754)

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『三つ子の魂百まで！』
子供の食育が人生を決めるや DAT 遺伝子の発現低下が起こり，

籾

報酬刺激が得られにくくなり，今度はジャンクフードへの依存が強くなると胚乳ている14）（図５）。ジャンクフードへの依存が親から子へと受け継がれる可能

白米

胚芽

籾殻

いう悪循環を形成することが報告され

玄米

籾がら

ぬか層

米ぬか
胚芽

性を示しており，食行動の変容に基づく肥満・糖尿病制御の重要性が示唆される知見の一つである。

天然食の中にタンパク質
玄米に豊富に含まれる成分
・ビタミンB群・ミネラル（鉄，K，Ca）
・食物繊維
・GABA
・フィチン酸・γ-オリザノール

食物繊維

：白米
50

ビタミンE

種々の疫学研究により，２型糖尿病

炭水化物

0

ビタミンB2

メタボリックシンドロー

カルシウム

ビタミンB₁

ム改善の鍵を見出す

：玄米

脂質

100

鉄

玄米における含有量を100としたときの含有量

図６．天然の完全食，玄米に豊富に含まれる生理活性物質の発症予防に玄米が有用であることが示されてきたが，その分子機構は未解明であった。筆者らの研究チームは最は画期的であり，食行動変容に注目しと総称される乳酸菌の増殖を促す食物

近，玄米成分が高脂肪食に対する嗜好

た，全く新しい肥満症，２型糖尿病の繊維も豊富に含まれている16）。特定の性を軽減させることにより抗肥満・抗予防法，治療法の確立が期待される。

腸内細菌の作用によって，本来であれ糖尿病効果を発揮すること，さらに，玄米とは稲の果実，籾から籾殻を取ば消化・吸収できない多糖類を吸収可

玄米に高濃度に含まれる成分，γ- オ

り除いたものであり，玄米からぬかと

能な単糖類へ分解し，過剰なエネル

リザノールがその効果発現に深く関与

胚芽を取り除き，胚乳のみの状態にしギー吸収を誘導してしまうことや，脂していることを世界で初めて明らかたものが精白米である。玄米はかつ

肪細胞における脂肪蓄積調節に関与すにした 。私たちは，摂食調節をつかて「天然の完全食」と呼ばれ，食物繊ることが示されており，腸内細菌叢のさどる視床下部における小胞体（ER）

維，ビタミン，ミネラルなど，多彩なバランスと肥満症，２型糖尿病との関ストレスが高脂肪食に対する嗜好性に栄養成分をバランスよく豊富に含ん連が注目されている17）。腸内細菌叢の関与しており，高脂肪食の摂取によっでおり，食後高血糖を抑制する低 GI

組成を健康体質に改善する“プレバイて視床下部における ER ストレスが亢（glycemic index）食品としても注目

オティクス”としての玄米の作用にも進すると，一段と高脂肪食に対する嗜されている（図６）。健康長寿を謳歌

大きな期待が寄せられている。

好性が強くなり，高脂肪食への依存（耽した時代，沖縄地域では玄米を食し，溺）に陥る悪循環が形成されているこ

また玄米をひいて煮込み，生姜や黒糖とを新たに見出した。人類が古来，慣で味付けした玄米ドリンクが広く愛飲れ親しんできた天然食の中に，健康的されていた。

15）

な食行動への回帰を促す“抗メタボ物

玄米には，ビフィドバクテリウム属

質”が豊富に含まれているという発見

やラクトバシラス属など，“善玉菌”
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γ-オリザノール●米ぬか油および米胚芽油に特有の生理活性物質●フェルラ酸にトリテルペンアルコールがエステル結合した物質群の混合物
構造の類似性2118

分子シャペロン4-PBA

19

フェルラ酸
O

H3CO

O

HO

HO

1

O

10

3
28

25
17

13

27

H3CO

30

O
O

HO

29

シクロアルテノールフェルラ酸エステル

2624-メチレンシクロアルテノールフェルラ酸エステル

ERストレス改善剤

O

H3CO

O

HO

H3CO

O

H3CO

O

HO
カンペステロールフェルラ酸エステル

OO

HO
β-シトステロールフェルラ酸エステル

シクロフラノールフェルラ酸エステル

図７．γ- オリザノール
フェルラ酸は神経細胞における ER ストレスを抑制する。

玄米成分が食行動変容と（文献21より引用改変）

過敏性腸症候群，脂質異常症に対して19）してマウスに与えたところ（図８），

臨床応用されてきた 。抗酸化作用や通常食と高脂肪食，それぞれの炭水化

代謝改善に与える

メラニン生成抑制作用，紫外線吸収作

物の一部を玄米粉末で置換した餌を同インパクト用もあり，化粧品や食品添加物にも幅時に給餌したマウスのグループでの広く応用されている。

み，高脂肪食に対する嗜好性が顕著に

γ- オリザノールは，1953年に金子，

私たちは，高脂肪食に対する嗜好性

土屋らにより玄米中から分離抽出されを評価するために，“マウスに通常食た数種のトリテルペンアルコールのと高脂肪食を同時に与え，自由に選択

高脂肪食，特に特定の構造を有す

フェルラ酸エステル化合物で，天然食させる”実験を施行した（図８）。マる脂肪酸は，視床下部や海馬などで品の中では米ぬかにほぼ特有の成分でウスはヒトと同様に，高脂肪食に対す

Toll-like 4受 容 体 シ グ ナ ル を 介 し てある （図７）。ウサギを用いた実験にる嗜好性が極めて強く，通常食と高脂ER ストレスを増加させることが知らより，経口投与されたγ- オリザノール

肪食を同時に給餌してマウスに選択されている（図10）。マウスに通常食とは血液脳関門を通過して脳に分布す

せると，ほぼ100％が高脂肪食を好ん

高脂肪食を同時に与えて自由に選択さることが示されている。元来γ- オリザ

で食べるために肥満をきたす。そこで，せる実験の中で，ER ストレスを軽減

ノールは，視床下部におけるカテコー

マウスに与える通常食，高脂肪食の炭する低分子シャペロンである４フェニ

ルアミン代謝に作用して自律神経機能

水化物の一部を等カロリーの玄米粉末

ル酪酸（4-PBA）を同時に投与してお調節に関わることから，更年期障害やあるいは白米粉末で置換した餌を作成

くと，マウスが高脂肪食を選択する割

18）072(756)

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軽減され，結果的に高脂肪食肥満が明らかに抑制された15）（図９）。

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高脂肪餌の消費高脂肪食への嗜好性（%）

コントロール群

普通の餌100

餌全体の消費（普通の餌＋高脂肪の餌）
白米群

普通の餌
＋白米

高脂肪の餌

玄米群

高脂肪の餌
＋白米

普通の餌
＋玄米

高脂肪の餌
＋玄米

図８．高脂肪食に対する嗜好性の評価
普通の餌と高脂肪の餌を同時に与えてマウスに自由に選択させ，それぞれの餌の消費量を比較する。

玄米：コントロール
：白米
：玄米

34

95

−20

32

−40

90
＊

＊＊

−60

＊＊

85

−80
80

0

36

0

体重（g）

HFD preference（% of total food intake）

体重変化
白米

100

コント
ロール

高脂肪食に対する嗜好性：コントロール
：白米
：玄米
0

2

4
週

6

＊

30
28

＊＊ ＊

26

8

−120

＊＊

＊＊ ＊＊

＊＊

24

＊ −100

＊＊

22
0

0

2

4
週

6

8

図９．玄米混餌による高脂肪食に対する嗜好性の緩和
C57BL/6J ♂ ８〜16週齢，n＝８，＊：p＜0.05，＊＊：p＜0.01 vs コントロール，†：p＜0.05，††：p＜0.01 vs 白米合が有意に減少し，結果的に高脂肪食

脂肪食嗜好性を一層強化するという悪択”したマウスでは，食後高血糖や耐肥満や高血糖が緩和された 。高脂肪循環の存在が初めて明らかになった

糖能異常が明らかに改善された。白米

食は視床下部における ER ストレスを（図11）。

粉末を混合した高脂肪食を選択したマ

15）上昇させ，上昇した ER ストレスが高玄米粉末を混合した高脂肪食を“選ウスでは，これらの効果は認められな

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TLR4（Toll-like４型受容体）

ERストレス

FFA
脳
視床下部・海馬
前頭皮質，頭頂葉皮質，後頭皮質
高脂肪食
レプチン抵抗性，炎症，インスリン抵抗性

脂肪組織

肝臓

膵臓

アディポカイン分泌調節異常タンパク質合成
脂質合成・輸送糖新生

インスリン・アミリンなどのmisfolding?

ERストレスERストレスERストレスERストレス

骨格筋

図10．高脂肪食の摂取による ER ストレス亢進

視床下部
小胞体
ストレス

分子栄養学による食行動
変容のメカニズム解明
高脂肪食に対する嗜好性が変化する

悪循環
高脂肪食
過栄養ストレス

メカニズムとして，私たちは視床下部における ER ストレスに注目した。小高脂肪食に対する嗜好性

図11．高脂肪食は視床下部 ER ストレスの亢進を介して，更なる高脂肪食への依存を招く

胞体はタンパク質の合成，修飾，立体構造への折りたたみをつかさどるオル
ガネラであり，正常に折りたたまれないタンパク質が小胞体に蓄積し，小胞体ストレス応答（unfolded protein
response：UPR） が 活 性 化 し た 状 態かった。高脂肪食負荷マウスに対する謝改善作用の一部にはγ- オリザノール

が ER ストレスである。肥満モデル動γ- オリザノール経口投与において，が関与していると考えられた。

物の視床下部では，ER ストレスの亢

玄米粉末を混合した高脂肪食を“選択”進によりレプチン抵抗性が惹起され，したマウスと同様の糖代謝改善効果が摂食抑制作用が減弱していることが示認められることから，玄米による糖代されている20）。

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血中レプチン濃度

視床下部STAT3 リン酸化
p-STAT3

18

STAT3

＊＊

14

＊

＊＊

1.2

12

1

10
8
6
4
2
0

CD

HFD

コントロール

CD

HFD

CD

白米

HFD

phospho-STAT3/STAT3

Plasma leptin（ng/mL）

＊

＊＊

16

玄米

0.8
0.6
0.4
0.2

0
Leptin−＋

コントロール

−

＋

−

白米

CD

＋

玄米

−

＋

コントロール

−

＋

白米

−

＋

玄米

HFD

図12．玄米混餌は高脂肪食が惹起するレプチン抵抗性を改善する
C57BL/6J ♂ 18週齢，n ＝３〜６，＊：p ＜0.05，＊＊：p ＜0.01

高脂肪食負荷マウスでは視床下部された（図12）。γ- オリザノールを経することが報告されている21）（図７）。

における ER ストレスが亢進していた口投与した高脂肪食負荷マウスにおい私たちは HEK293細胞を用いて，γ -が，白米粉末を混合した高脂肪食を選ても，用量依存的に視床下部におけるオリザノールがツニカマイシンによっ択したマウスの視床下部でも同様の結ER ストレスの亢進が抑制され，視床て誘導される ER ストレス応答性領域果であった。一方，玄米粉末を混合し下部におけるレプチン感受性が回復しの転写活性を有意に抑制することを初

15）めて明らかにし，γ- オリザノールが部 ER ストレスは，通常食を給餌した

ケミカルシャペロンと呼ばれる低分

分子シャペロンとして機能することをマウスと同程度にまで抑制されてお子化合物は，小胞体におけるタンパク証明した15）（図13）。また，胎児マウス

り，高脂肪食によって視床下部 ER ス

質の折りたたみを補助することにより大脳皮質由来神経細胞初代培養系を用トレスが亢進するのを玄米成分が抑制

小胞体の機能を改善する“ER ストレ

いて，γ - オリザノールがツニカマイ

していることが確認された。玄米粉末

ス抑制剤”である。4-PBA は血液脳

シンによって誘導される ER ストレスを混合した高脂肪食を選択したマウス

関門を通過し，中枢神経系にも作用す

関連分子の遺伝子発現を有意に抑制すでは，レプチン刺激下での視床下部る。興味深いことに，γ- オリザノー

ることを実証した15）。経口摂取された

STAT3リン酸化が有意に改善し，血ルの構造の一部を担うフェルラ酸は

γ - オリザノールは，血液脳関門を通中レプチン濃度の低下と合わせてレプ

4-PBA の構造と極めて類似しており，過して脳に到達し，神経細胞におけるチン感受性が回復していることが示唆

神経細胞における ER ストレスを抑制

ER ストレスを抑制し，高脂肪食に対た高脂肪食を選択したマウスの視床下た 。

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＊

1.5
1

＊＊

Relative Luciferase Activity

Relative Luciferase Activity

2.5
2

0.5
0

Mock

Veh

Orz

ERSE-Ⅱ

2.5

1.5

1

＊＊

0.5

5
＊

4
3

＊＊

2
1

0

PBA

6

＊

2

UPRE

7

Relative Luciferase Activity

ERSE-Ⅰ

3

Mock

Veh

Tunicamycin

Orz

PBA

Tunicamycin

0

Mock

Veh

Orz

PBA

Tunicamycin

図13．γ- オリザノールは小胞体ストレスを緩和し，分泌タンパクの折りたたみを助ける“シャペロン活性”を有する
ルシフェラーゼアッセイ ：γ- オリザノール（Orz）は ER ストレス惹起物質（tunicamycin）添加による ER ストレス応答領域の活性化を抑制する。HEK293 cells，n ＝４，＊：p ＜0.05，＊＊：p ＜0.01 vs vehicle【ER ストレス応答性領域】ERSE（ER stress response element）：ATF6経路，IRE1経路を介した発現調節に関与
UPRE（unfolded protein response element）：IRE1経路を介した発現調節に関与する嗜好性を軽減する効果を発揮する

同様に，脳内報酬系を形成する外側視るドパミンニューロンの活性化を起こと考えられる。

床下部における自己刺激の閾値が上昇

し，報酬系に伝えられる22）−25）。レプ

して食餌摂取による脳内報酬を感じに

チンは腹側被蓋野におけるドパミン

22）

くくなっている 。満足情報である報ニューロンの活性を抑制することも重酬系シグナルはドパミンニューロンに要である26）27）（図14）。慢性的な高脂肪よって伝えられるが，肥満者ではコカ

食習慣がもたらす“視床下部の ER ス

リックシンドローム予防

イン中毒者と同様に背側線条体におけトレス亢進”がレプチン抵抗性を惹起の新たな標的〜

るドパミン D2受容体の活動低下が認すると，血中レプチン濃度が上昇し，められる 。肥満者と非肥満者では，報酬系の閾値を上昇させ，摂食による近年，高脂肪食への依存と薬物中毒

ドパミンシグナル系に属するドパミン

満足がますます得られにくくなる，ととの類似性，共通点が注目されていD2受容体やμ- オピオイド受容体の対いう悪循環が想定される。

高脂肪食に対する嗜好性と脳内報酬系〜メタボ

22）

22）

る 。薬物依存における服用量の増加

立遺伝子（アレル）が異なり，食行動

高脂肪食に対する嗜好性のメカニズ

は脳内報酬系の閾値が上昇し，それまや食物に対する神経反応が異なる可能

ム，特に脳内報酬系との関わりは，食での血中濃度では報酬が得られなくな性も示唆されている。

行動変容のプログラム構築や次世代サる（満足しなくなる）ことに起因する。

視床下部において，摂食調節に関

プリメントの開発をはじめ，メタボ

高脂肪・高ショ糖食を給餌されたラッ

わる情報はオレキシンニューロンやリックシンドローム予防 28） の新たなトは過食して肥満する。このラットでMCH ニューロンなど複数のニューロ

るターゲットとして注目される。

はコカインやヘロイン依存のラットとンにより腹側被蓋野（VTA）におけ076(760)

アンチ・エイジング医学－日本抗加齢医学会雑誌

Vol.8 No.5

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図14．視床下部と報酬系との機能連関
食欲を調節する司令塔である視床下部は，食事摂取によって脳内報酬系を刺激し，満ち足りた気分を作り出す。

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著者プロフィール

益崎裕章

琉球大学大学院医学研究科内分泌代謝・血液・膠原病内科学講座（第二内科）教授
1989 年京都大学医学部卒業。2006 年ハーバード大学客員助教授（ジェフリー・フライヤー教授）。2008 年 京都大学 内
分泌代謝内科講師，2009 年琉球大学大学院医学研究科内分泌代謝・血液・膠原病内科学講座（第二内科）教授。
日本抗加齢医学会，日本糖尿病学会・日本内分泌学会・日本
内科学会の評議員，研修指導医，肥満学会理事。
主な研究分野は，２型糖尿病，肥満症の病態解明と予防医療システムの開発，視床下部による糖脂質代謝制御と分子栄養学的解析。

078(762) アンチ・エイジング医学－日本抗加齢医学会雑誌

Vol.8 No.5