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No.87
2016 Mar.

CONTENTS
01 わたしのがん予防（日合弘）

02 胃がんの原因はピロリ菌です（内藤 裕二）03 黒大豆ポリフェノールの DNA 損
傷抑制効果

（Ἑ田

均）

わたしのがん予防

Cancer Genomics for Personalized
Prevention

03 マ ヌ カ 蜂 蜜 と メ チ ル グ リ オ キ
サール（加藤 陽二）04 肉食生活とがん予防（赤塚 慎也）日合弘

京都疾患モデル研究所

Hiroshi Hiai（hiai1129@gmail.com）

長寿社会では国民の約半分が生涯にゲノム科学の進歩により膨大なゲノム

何らかのがんに罹ることが示されてい情報の集積が技術的、経済的に可能にる。がんは多様な外因・内因によってなった。がんの感受性、抵抗性の遺伝誘起された細胞増殖制御のエラーによ

子とその多型も急速に解明され、大きる異常な細胞の増殖と異常挙動がそのな集団の病歴といった巨大データを参実態である。初期のがん細胞が細胞社照することも可能になりつつある。が会を生き抜くためには宿主微小環境のん発生・担がんに促進的、抑制的に働

支持あるいは免疫機構からの逃避もまく遺伝子情報、その個体差、生活習慣

た必須である。がん予防とは発がん、をはじめとする外因、内因を結びつけ、担がんのステップに特異的、あるいは個々人の各臓器のがんリスクを数値化

非特異的に干渉することである。発がすることや、パーソナライズされたがんは潜在的な過程で、長い期間中に低ん治療法を的確に選択することが現実

い確率でおこり、身体機能の異常が認になろうとしている。ゲノム科学がが識されるようになってはじめて顕在化

んの一次～四次予防に応用されて目にする。どの臓器にどんながんが発生す

見える成果につながるようになるにはるか事前に知りようがない段階では予

次の四半世紀を待つ必要はないだろ防と言っても多くは非特異的なものにう。臨床のルーチンとして定着するにならざるを得ない。一部の家族性がんは多大な経済的負担も克服しなければのように標的臓器やそのリスクを予見ならないが、患者・家族の苦渋に満ち

10 第 23 回日本がん予防学会開催案

できる場合には、検査の対象を絞りこた闘病や進行がんに対する社会的経費

内

むことができ、場合によっては予防的とを勘案して、がん予防策の一環に組

10 編集後記

手術さえ考えられる。しかしこのようみ込まれていくことになるだろう。

05 路上禁煙考（津田 洋幸）05 がん予防研究における動物モデ
ルの in vivo における解析との違
い
（二口

充）

06 iPS 細胞作製技術を使ったがん研
究（山田 泰広）06 がん間質の線維芽細胞：敵か味方
か？

（榎本

篤）

07 がんの血行性転移機構：胞巣状軟部肉腫マウスモデルを用いた解析（田中 美和）08 がん転移予防を考える～がん微小環境の立場より（折茂彰）

08 ストレス社会で戦うために、癌細胞が教えてくれたこと（山野荘太郎）（豊國 伸哉）なケースは稀である。しかし、近年、01胃がんの原因はピロリ菌です

Helicobacter pylori Infection as the
Cause of Gastric Cancer

考えます。現状のまま推移すると、胃がんの治療に要する医療費だけでも今
後 5 年間で 1 兆 5000 億円が必要との試算もあります。
このように考えてくると、日本の国
民病とも言える胃がんを撲滅するため

京都府立医科大学大学院医学研究科

内藤

消化器内科学裕二

准教授

Yuji Naito（ynaito@koto.kpu-m.ac.jp）に必要なことも次第に明確になりつつあります。私自身は、最も大きなポイ
ントは「胃がんの原因がピロリ菌であり、その予防法も確立されていること

2014 年世界保健機構（WHO）は胃

日本における胃がんの年齢調整死亡を国民の皆さんに理解して頂く」ためがんに関するプレスリリースを行いま率は低下していますが、死亡数は年間の啓蒙活動ではないかと考えていました。その概要は、以下の様です。

50,000 人前後であり、最近 20 年間です。胃がんのリスクはピロリ菌感染検

1）胃噴門部の胃がんを除くと、89％、

大きな変化はありません。当施設での査とペプシノーゲン法が有用とされてすべての胃がんの 78％の胃がんは内視鏡治療（内視鏡的粘膜下層剥離術

います。内視鏡検査によりピロリ菌感

ピロリ菌由来である。

ESD）症例の最近 1,300 例の年齢分布

染胃炎と診断し、ピロリ菌除菌療法を

2）ピ ロ リ 菌 の 除 菌 治 療 で 胃 が ん をを図 1 に示していますが、平均年齢は行うことで、除菌後の経過観察も含め30～40％予防できると予想され、さ69.5 歳、男女比 3：1 です。85％以上がて医療機関の管理下に置くべきと考えらに、潰瘍や貧血の予防にもなる。

60 歳以上の高齢者です。一括切除率ます。内視鏡検診の対象者、
実施間隔、

3）胃がんは世界中で健康における重は 95％を超えており、手術後 30 日以

術者の教育など検査の質の管理も重要

要な問題点であるが、すでに原因に内の死亡例は 1 例もありません。偶発な課題です。特に団塊の世代を対象に対する治療が可能となっていて、治症の発症頻度も 5％前後と極めて低率した積極的内視鏡検診が、胃がん死亡

療介入することに十分なメリットがであり、内視鏡的 ESD 手術はごく一率の低下に寄与しそうです。

ある。

般的な医療行為となっています。重要内視鏡検診による胃がんの二次予防

4）すべての国が胃がん抑制プログラ

なことは検診の対象を 60 歳以上としだけでなく、若年者を対象にしたピロムを策定し、個人ベースではなく、た場合胃がんの 85％以上、50 歳以上

リ菌感染スクリーニング、陽性者に対集団を対象としたピロリ菌スクリーとした場合 95％以上を救えるというする除菌療法による胃がんの一次予防

ニングと治療計画が必要である。特ことです。

も重要です。京都で実施している高校

日本における胃がんの 99％はピロ生を対象としたスクリーニングでは陽望む。

リ菌感染が陽性とされ、前向き試験で性者は 5％程度です。この 5％を除菌

この中にある胃がん多発国とは、日もピロリ菌陽性者にのみ胃がんは発生することにより、将来的には胃がんは本、中国、韓国、ザンビアなどであり、します。胃がんの原因がピロリ菌感染撲滅できるのではと期待しています。

特に日本に対しては、その経済力も世であることが明らかになり、ピロリ菌

胃がんの一次予防、二次予防は可能な界が認めていて、一刻も早く集団を対感染のスクリーニング法、ピロリ菌除時代になりました。国民の協力を得な象にしたプログラムの策定が求められ

菌療法、早期症例に対する内視鏡手術、がら、行政、国、医師が一体となってています。WHO は日本の対応に注目

外科手術も確立されています。今こそ取り組むべき課題と言えます。2009

しているようです。

緊急に胃がん予防対策を推進すべきと年に制定された「肝炎対策基本法」とに、胃がん多発国では早急な対応を同様に、ピロリ菌感染に対するスク
リーニングを進めるための「ピロリ菌胃炎対策基本法」（案）の制定が必要ではないでしょうか。

図 1 京都府立医科大学附属病院における早期胃がん ESD 手術症例数0□2

図 2 これからの胃がん対策erythroid-2-related factor 2（Nrf2）の黒大豆ポリフェノールのDNA 損傷抑制効果

antioxidant

responsive

element（ARE）への結合を促すことで、B(a)PBlack soybean seed coat polyphenols prevent B(a)P-induced oxidative DNA damageἙ田均

神戸大学大学院農学研究科

Hitoshi Ashida（ashida@kobe-u.ac.jp）の解毒代謝に関わる薬物代謝第 2 相酵素の glutathione S-transferase の発現を誘導することが判りました。これらのことは、HepG2 細胞だけでなく、黒大豆種皮抽出物を経口投与した ICR
マウスの肝臓でも認められました。以上のことから、黒大豆種皮に含まれる

黒大豆は、お節料理に欠かせない食が HepG2 細胞に誘導する小核形成を

ポリフェノールは、AhR-DRE 経路の材であるが、その種皮には黄大豆には有意に抑制しました。また、酸化的抑制と Nrf2-ARE 経路の活性化によな い シ ア ニ ジ ン -3-O- グ リ コ シ ド、DNA 損傷の指標である 8-ヒドロキシる薬物代謝酵素の発現調節を介して、（􂈒）-エピカテキンや（+）-カテキン、デオキシグアノシン（8-OHdG）量を

化学発がん物質による酸化的 DNA 損

これら単量体が重合したプロシアニジ

LC-MS/MS を用いて測定する方法を

傷を抑制することが示唆されました。

ン B1、プロシアニジン B2、プロシア

確立し、この方法を用いて黒大豆種皮

ニジン C、シンナムタンニン A2 など

抽出物とポリフェノールの有効性を検のポリフェノールを多く含むため、高証 し た と こ ろ、こ れ ら は AAPH がい抗酸化能を示すと考えられていま

HepG2 細胞に誘導する 8-OHdG の形す。実際に抗酸化能を測定すると、黒成を有意に抑制しました。この作用機

大豆種皮抽出物やそのポリフェノール

構の一つとして、薬物代謝系酵素の発は、無細胞系や HepG2 細胞において、現調節が考えられます。実際に、黒大高い活性酸素消去能を示しました。そ豆種皮抽出物とそれに含まれるポリ

こで、これらの抽出物やポリフェノー

フェノールは、B(a)P が誘導するアルが、化学発がん物質などによる酸化リール炭化水素受容体（AhR）の形質的 DNA 損傷に対して有効であるかど転換を抑制することを介して、薬物代うかを肝細胞で調べました。その結謝 第 1 相 酵 素 で あ る cytochrome

果、黒大豆種皮抽出物やそのポリフェ

P4501A1 の 発 現 を 低 下 さ せ ま し た。

ノールは、ベンゾ（a）ピレン［B(a)P］

一 方 で、こ れ ら は、nuclear factor-

マヌカ蜂蜜とメチルグリオキ
サールManuka honey and methylglyoxal

る。MGO は、糖とアミノ基が反応するアミノカルボニル反応や脂質過酸化反応によって生じる。マヌカ蜂蜜においては、花蜜に存在する前駆体ジヒド
ロキシアセトンから加温と共に生じる。加えて、生体内では解糖系の副産加藤陽二

兵庫県立大学環境人間学部先端食科学研究センター

Yoji Kato（yojikato@shse.u-hyogo.ac.jp）

物 と し て も 生 じ、生 体 内 で はGlyoxalase I 及び II により速やかに代謝されるが（Biochem. J., 2013, 453(1):
1-15）
、MGO は極めて反応性の高い物

マヌカ蜂蜜はニュージーランドでの研究が報告されているため、胃癌を防質であり、一部はタンパク質と反応しみ 得 ら れ る プ レ ミ ア ム 蜂 蜜 で あ り、ぐイメージを持たれているが、どうやて 付 加 体 を 作 る。こ の MGO 付 加 体

ニュージーランド旅行のお土産に購入

ら 科 学 的 に 証 明 さ れ て い る の は、は、動脈硬化病巣など幾つかの組織でされた人（そして、もらった人）も多シャーレ（in vitro）上で、のようであ検出されている。血中 MGO は 5 年後いと思う。一般に蜂蜜は過酸化水素にる（J. R. Soc. Med., 1999, 92(8): 439）。

の糖尿病性血管障害進展を予測すると由来する抗菌活性を有するが、マヌカ

また、マヌカ蜂蜜は抗炎症などの機能いう研究が 2010 年に報告されており

蜂蜜は過酸化水素以外に由来する抗菌性も期待されている。

（Hypertension., 2010, 56 (3): 471-6）、

活性が極めて高いというユニークな特

マヌカ蜂蜜の高い抗菌活性の主成分

MGO を捕捉する物質に関する研究も徴を持つ。
「ピロリ菌に効く」とする

はメチルグリオキサール MGO であ

精力的になされている。それでは、マ0□3

ヌカ蜂蜜の成分として食べた MGO は

Agric. Food Chem., 2013, 61(9): 2140-5;れており（日経サイエンス, 2016 年 1「悪さ」をするのだろうか。

J. Agric. Food Chem., 2013, 61 (43):月号, 66-73）、MGO も、ワサビなどに最 近 の 研 究 よ る と、摂 取 さ れ た

10253-60）。とすれば、無害、というこ

含まれる辛味成分イソチオシアネート

MGO はその反応性の高さ、あるいは、となのかもしれないが、全く何も生体と同様に、その化学反応性の高さから

Glyoxalase 系の存在から速やかに消に影響を与えないなら、健康増進効果

生体防御能を高めている可能性もあ失し、また腸内消化分解酵素の活性にも無いことになる。最近、植物の「微る。

も 影 響 を 与 え な い よ う で あ る（J.

量毒素」が健康維持に役立つとも言わり血中ケトン体濃度に相関した抗腫瘍

肉食生活とがん予防効果が認められました2）。それでは、

Carnivorous diet and cancer prevention

すぐにでも肉食ダイエットをがん予防食として普及可能かと言いますと、疫学的データの不足がネックになっています。例えば前向きの研究をするにし赤塚

名古屋大学大学院医学系研究科分子病理診断学

慎也

講師

Shinya Akatsuka（akatsuka@med.nagoya-u.ac.jp）ても、摂取糖質量をカロリー比 20％以下に制限しているコホートを日本国内において把握することは、現状ではかなり困難でしょう。しかし、糖質制限

0□4

今回は、公の仕事と直接は関係ない

らしました。個人的な体験にはなりま

関連書籍の発行数の増加などの現象をのですが、肉食とがん予防について私

すが、体脂肪（特に内臓脂肪）の減少、

見てみましても、肉食生活者の人口は自身の食生活変更経験に基づいた考察

冷え性の解消、アレルギー症状の緩和

着実に増加していると思われます。遠を記します。私が自身の食生活を変更などの健康効果が得られ、確かにこれくない将来、
がん疫学研究においても、したのは約 2 年前に糖質制限ダイエッ

は人間にとって最適な食生活ではない

肉食生活の効果が明らかにされることトの理論に出会ったことがきっかけ

かと実感するようになりました。糖質を期待します。

で、それ以来肉食中心の生活を続けて制限食においては、食後でも血糖値がいます。糖質制限ダイエットは進化医

基礎レベル以上に上がることはほとん

1）Ho, VW et al. A low carbohydrate,

学から導かれたものです。人類の系統

どなく、インスリンの追加分泌量も最high protein diet slows tumor

は過去 200～300 万年の期間、その大少に抑えられます。そのため、身体のgrowth and prevents cancer initia-

部分を肉食中心で生きてきたため、現エネルギー代謝の流れは脂肪合成から

tion. Cancer Res, 71: 4484-4493,

在の人類の身体も肉食に最も適応して脂肪分解の方向へシフトすることにな2011.

いるという考えです。およそ 300 万年

り、メタボリックシンドロームに関連

2）Fine, EJ et al. Targeting insulin

前 か ら 地 球 上 の 寒 冷 地 域 が 拡 大 し、した病態全般に対して予防的な状態に

inhibition as a metabolic therapy inヨーロッパやアジアに拡散していた初なります。がん細胞はグルコースへのadvanced cancer: a pilot safety and期人類は植物由来の食物を得ることが依存度が高く、インスリンはがん細胞

feasibility dietary trial in 10 pa-（氷期においては特に）困難になり、肉に対して増殖促進の作用があるため、tients. Nutrition, 28: 1028-1035, 2012.

食への適応を強いられました。そし糖質制限食は、身体を腫瘍が極力発育て、
約 1 万年前に農耕を開始するまで、しにくい環境に保つ食生活とも言えま

参考図書

人類は動物由来の食物を中心とした食す。実際、マウスを用いた実験研究に「がんと戦わないで共存する方法―

生活を続けていたようです。その理論

おいて、腫瘍の発生および成長を抑制

代謝と分化を制すればがんを征すに強い説得力を感じた私は、早速自身する効果が糖質制限（カロリー比 15％る」福田一典著，ルネッサンス・アの食生活を動物食中心に変更し、植物以下）食に認められ1）、進行がん患者

イ，2015．

食は葉野菜やキノコなど糖質（炭水化を対象とした臨床試験においても、糖物）の少ないものを少量摂る程度に減

質制限（カロリー比 15％以下）食によ言葉がきらびやかに並んでいる（かつ路上禁煙考てのタバコの宣伝文句と似ている）。

Paradox of the anti-smoking lows incities in Japan

ある自治体では「市民等の健康と安全
で清潔な生活環境の保持に関する条
例」と明記している。その健康には受動喫煙による肺がんや肺気腫、心筋梗

公立大学法人名古屋市立大学

津田

津田特任教授研究室

洋幸

特任教授

Hiroyuki Tsuda（htsuda@phar.nagoya-cu.ac.jp）

塞、脳梗塞、妊婦の流産のリスクの考慮は微塵もない。路上の吸い殻が減っても喫煙がんは減らない。その意味で保健衛生上の科学的合理性を無視した

肺がんは、依然世界のがん死亡のり落としそうになり、あとの 3 人はナ法律である。

トップにある。肺がん死亡を減らすに

イフとフォークを持ってフリーズとオリンピックで日本を訪れる人の多はさらに喫煙率を下げ、
受動喫煙を
「無

なった。驚きで身が弾み、思考が停止

く国では室内禁煙・屋外喫煙は社会常し」にすることが喫緊の課題である。

したのである。

識である。暑熱の都会の路上から逃れ

最近、多くの自治体で公共施設内でなぜ、市街地で喫煙者を屋内に追いたレストランで、「受動喫煙のおもては禁煙となってきた。素晴らしいこと

込むような法律がつくられたのか？

なし」に甚く失望することになる。行である。しかし、その勢いは屋外まで

ネットで各地方自治体の「路上禁煙条

政は分煙促進のために、違反業者には及び、一定の区域内の路上禁煙に至っ例」
を調べてみた。その謳い文句には、罰則を設けるという。しかしその前にてしまった。違反すれば 2000 円の科、
環境美化、クリーン（この辺が多い）

すべきことは全国あまたの都市に施か料である。ヨーロッパ諸国、北米、シ

快適、さわやか、等の心地良さそうなれた「路上禁煙条例」の再考であろう。

ンガポール、タイ等ではレストラン、
酒場では完全禁煙、吸いたければドアの外でどうぞ、となっている。私がIARC Monograph の会議で参会者と 7人で夕食のテーブルを囲んだ折に、「日
本では都心は路上禁煙」であると紹介したら、皆が素晴らしいと頷いた。日本が長寿国であることが理解できると称賛してくれた。しかしそのあとに、
実はレストランでは喫煙は自由である、と付け加えたら、2 人（米国）は椅
子からのけ反り、もう 1 人（独）は口元に運んだワイングラスをほとんど取

がん予防研究における動物モデルの in vivo における解析との違い

Difference between animal study and in vivo
analysis in cancer chemoprevention research
名古屋市立大学大学院医学研究科

二口充

分子毒性学分野

Mitsuru Futakuchi（futakuch@med.nagoya-cu.ac.jp）

脈管に浸潤し、C）全身を循環し、D）
骨微小環境に生着し、E）骨微小環境に適応して再増殖する、といった様々なステップを経ることが必要であり、すべてのステップを順番に突破しなけ
れば転移巣を形成することができな
い。 またそれぞれのステップに関与する因子は独立した調節機構を有しており、転移のカスケードは、全く独立したステップで構成されていると言え

私はこれまでに「発がん」の動物モ研究をすすめている。よく聞かれる質る。私の開発した動物モデルは、D おデルを用いた研究を行い、現在では in

問で「これは骨転移のモデルですか？」

よび E を反映しており、骨転移のプロ

vivo において骨微小環境におけるがと聞かれることがある。

セスそのものを反映していない（D お

ん細胞の増殖メカニズムを解析できる

骨転移巣が形成されるには、がん細モデルを開発し、このモデルを用いて胞は A）原発巣から離脱し、B）周囲のよび E は治療標的分子の解析には重要であるが）。

0□5

最近、がん予防における動物モデル

るつもりはない。どちらも必要不可欠あり、すべてを反映するモデルと主張について否定的な意見を耳にすることなツールであるので、1 つの事実をするのではなく、限界があることを意が多い。私はこの原因のひとつとし別々の側面から結果を出しお互いが補識しなくてはならない。私も動物実験て、疫学研究による一次予防の研究成

完できれば新たな展開を示せるようにを行う研究者の端くれとして、自戒の果と、二次予防を目的とした動物実験感じている。

念もこめて「動物モデルを用いて研究

動物モデルを用いた研究では、ヒトを行った」ではなく「in vivo においてれると思う。疫学研究と動物実験は目におけるがんの発生／進展をどの程度解析した」と述べるようにしたい。

的が別なのだから決別すべきと主張す反映しているかを把握するのが重要ででの成果とが一致しないことがあげらために、薬剤依存的に全身で細胞初期

iPS 細胞作製技術を使ったがん研究

化因子を誘導できるマウスを作製した。生体マウスにおいて細胞初期化因

Dissecting cancer biology with iPS
cell technology
山田泰広

京都大学 iPS 細胞研究所 未来生命科学開拓部門 幹細胞腫瘍学分野

Yasuhiro Yamada（y-yamada@cira.kyoto-u.ac.jp）

子を強制発現させると、生体内で多能性幹細胞が誘導できることが確認され、生体内細胞初期化システムが構築された。興味深いことに、生体内細胞初期化を途中で中止し、部分的な初期化を誘導すると、自律性に増殖を続ける異型細胞が出現し、がんに類似した2006 年、京都大学の山中伸弥教授らにおいても、細胞リプログラミング技

病変を形成することが分かった。組織により、分化した体細胞に、初期化因術の応用は始まっており、従来とは異学的、分子生物学的な解析により、こ子（Oct3/4, Sox2, Klf4, c-Myc）を強制なった新たなアプローチでのがん研究

れらのがん類似病変は小児芽腫に類似発現させることで、人工多能性幹細胞が進行中である。我々は、iPS 細胞樹することが明らかとなった。観察され（induced pluripotent stem cell；iPS 細立過程における自己複製能の獲得にた小児芽腫類似病変では、エピゲノム胞）の樹立が報告された。iPS 細胞はは、エピジェネティック修飾状態の改状態の大きな変化が確認された。細胞多能性や自己複製能を有することか変が重要であることに着目し、細胞初初期化に関わるエピゲノム制御変化とら、細胞移植による再生医療への応用期化過程において体細胞に自己複製能

小児芽腫発生との関連が示唆された。

が期待されている。さらに、疾患特異を付与するエピゲノム制御機構と発が発がんにおけるエピゲノム制御の役割

的 iPS 細胞を用いた試験管内病態モデんとの関連を明らかにする取り組みをを理解することで、がんの予防や治療

ル作製による病態解明や治療薬のスク行っている。

法開発に貢献していきたい。

リーニングなど、その多様な有用性が

体細胞初期化における自己複製能の示されている。一方で、がん研究分野

獲得と発がんとの関連を明らかにする究で明らかにされている。しかしなががん間質の線維芽細胞：
敵か味方か？

ら最近のがん発症モデルマウスやCAF 阻害剤の治験から、CAF の機能

Fibroblasts in cancer stroma: friend
or foe?
榎本

名古屋大学大学院医学系研究科腫瘍病理学

篤准教授

Atsushi Enomoto（enomoto@iar.nagoya-u.ac.jp）

や増生を抑制するとむしろがんの進行を促進してしまうことが明らかとなった。現在では「がん抑制性 CAF」と「がん促進性 CAF」が混在することが提唱されている。私たちも従来から着目しているアクチン結合分子 Girdin の
乳がん CAF における発現を検討した

0□6

多くのがんでは、がん細胞ばかりでも多く、従来はがんの進展を促進する

が、マウスモデルではがん促進性に働なく間質の線維芽細胞（fibroblast）も因子であると考えられてきた。増殖因くにも関わらず、病理組織標本の解析

増 え て い る。が ん 関 連 線 維 芽 細 胞

子やケモカインを産生し、あるいは細では患者の予後との相関はみられな（cancer-associated fibroblast；CAF）

胞外基質のリモデリングによってがんかった。CAF の機能はやはり単純であるいは筋線維芽細胞と呼ばれること

細胞の浸潤を促進することが過去の研はないと感じている。

CAF についてはまだ解っていないか。そ れ は 組 織 中 の 何 処 に い た「fi-進性 CAF」の違いはどこから生まれことが山積している。日常の病理診断

broblast」なのか？がんや線維化疾患

るのだろうか？ 線維化疾患でもそのの現場で病理医は「fibroblast が増生

において増生する fibroblast の一部はような「良い fibroblast」と「悪い fi-

している」とよくコメントするが、が骨髄の間葉系幹細胞由来であることがbroblast」が 存 在 す る の だ ろ う か？

んに限らず肝硬変や肺線維症などにおわかっている。その他多くの研究結果

そのような疑問に address できる研究

ける「fibroblast」は何処から来るのでが発表されているが、まだまだその全を展開したいと考えながら日々顕微鏡あろうか？もともと正常組織に存在し貌がわかっていないのが現状である。

を覗いている。

ていた「fibroblast」が増えるのだろう

また「がん抑制性 CAF」と「がん促私たちが開発した ASPS の GDA マ

がんの血行性転移機構：胞巣状軟部肉腫マウスモデルを用いた解析

ウスモデルは、豊富で成熟した血管新生を伴うがん細胞の胞巣状パターン（図 1 右）と、自 発 性 肺 転 移、ヒ ト

The mechanisms of hematogenous metastasis in cancer:
study using an alveolar soft part sarcoma model
田中

公益財団法人がん研究会がん研究所発がん研究部

ASPS と類似した遺伝子発現プロファ
イルが再現された。現在、ASPS 細胞による血管細胞の誘導を介した血管構美和築機序と、ASPS 細胞の血管内侵襲や研究員

正常組織への浸潤に対する責任分子のMiwa Tanaka（miwa.tanaka@jfcr.or.jp）

同定を進めている。
がんの転移を阻止する事は、がん制

主に臀部や大腿の深部に発症し、自覚ASPS の治療にはチロシンキナーゼ

圧への大きな一歩となる。血行性転移

症状が乏しいことから、初診時には既や VEGF 等の阻害剤が使われること

は「原発巣のがん細胞が血管を新生し、に肺や脳への転移を伴う例も少なくながあるが、劇的な効果が表れる症例は血管内へ侵入、血管内を移動、転移先い。病名の胞巣状は、大型で細胞質の少ない。ASPS で見られるような腫瘍の血管内皮へ接着、転移臓器への浸潤

豊かながん細胞が、血管壁に仕切られ内の成熟した血管構築は、腎臓がんやと増殖」といった多段階の過程から成た胞巣状配列をとる極めて印象的な形

内分泌系臓器に発生するがんと共通性る。さらにがん細胞を生存させるため態に由来する（図 1 左）。また、腫瘍内

があり、これらのがんには未知で特異の免疫防御機構や、anoikis を抑制すの豊富な血管網にがん細胞が侵入する

な血行性転移機構が存在しているのかる機能が必要と考えられている。転移様子がしばしば観察されている。

もしれない。

の全体像を解明するには、良い動物モデルを用いた研究が不可欠である。近年の動物モデルの刷新により、PDX
モデル（patient-derived xenograft）や、GEMM モデル（Genetically Engineer、GDA モ デ ル
ed Mouse Model）（GEMM-Derived Allograft）が、がんの発生や転移の仕組みに対する答えを導きつつあるが、動物モデルにおける自発転移は頻度が低く、転移の全貌を一つのモデルで観察することはしばしば困難である。
今回紹介する胞巣状軟部肉腫（Alveolar soft part sarcoma：ASPS）
は、
若年発症の起源不明ながんである。

図 胞巣状軟部肉腫（ASPS）の組織像（HE 染色）
左：ヒト（J Clin Pathol. 2006） 右：マウスモデル

0□7

ニー形成を促進するのである。seed

がん転移予防を考える～
がん微小環境の立場より

in soil という概念が提唱されているよ
うに、がん転移は、土壌にまかれた植Prevention of metastatic recurrence; a perspectivefrom targeting tumor microenvironment as niche
折茂彰

順天堂大学医学部・病理・腫瘍学

Akira Orimo（aorimo@juntendo.ac.jp）

物の種の発芽や精子の着床を模倣している。
転移は、浸潤―血管内移動―転移巣でのコロニー形成を介した multi-stepprocess を経て構成される。それ故、これらのうちの 1 つの課程を抑制しても、他の過程を促進してしまうようながんにならないにはどうしたらよい

化し、両者とも転移促進的になる。こ

予防や治療法は好ましくない。それでかの議論はよく聞かれる。しかしながの過程を家族に例えると、不健全な家はどのようながん転移予防法が好まし

ら、がんの切除後に度々おこる再発を庭環境がより不良少年の非行化を促進いのであろうか？ niche となる慢性

どのように防いだらよいのかの議論はするのに似ている。よい家庭環境では炎症の予防の為の抗炎症薬の使用が効少ない。がん関連死の 90％は転移に非行少年も更生することができること

果的かもしれない。血小板凝集と転移起因することより、転移をどのようにより、多くのがんの悪性化ががん微小増悪との臨床的に強い相関が知られて治療するのか？術後の転移再発をどの環境を正常化することにより、ある程いること、および血中循環がん細胞がように予防するのか？についての議論

度は抑制できるかもしれない。

血小板との接着により細胞死抵抗性をがもっと活発に行われるべきである。

がん細胞が住み慣れた古巣を飛び出亢進することを考慮すると、血小板凝がん細胞が将来遠隔臓器に播種し、して旅に出て、行きついた先が遠隔臓集抑制剤の使用が有効かもしれない。

致死的な転移を形成するか、あるいは器である。この新しい住処はがん細胞

また、転移がん細胞の播種を抑制する

休眠状態に入りしばらく増殖を停止しとって極めて住み難い環境であり多く

局所の免疫能やがん細胞に抵抗性の細ているのか、これらのがん細胞の運命の細胞が死滅する。がんはがん塊の形

胞膜・基質を維持するために、過度なの大半は、がん細胞が原発巣にいる時

成による局所病と認識されているが、ストレスの制限、適度な運動、過度なに既に決まっているのだろう。一部のがん患者は体全体が侵されている sys-

コレステロール制限の防止が重要であ

がん細胞は教授された遺伝子変異によtemic disease に罹患していると考えるかもしれない（図 1）。近い将来、がり cell autonomous に短期間で増殖・られる。例えば原発巣より放出される

ん転移再発を効果的に予防するガイド

悪性化するかもしれないが、大半のが液性因子やエクソゾームが、遠隔臓器ラインが具体化され、少しでもがん転ん細胞の悪性化にはがん微小環境よりに作用して、premetastatic niche と称移の頻度を減らせる社会になることがのサポートが必須である。このサポーされる慢性炎症状態を作り出す。この望まれる。

トは数年～数十年に及ぶ期間を必要と状態は播種したばかりで困惑しているする。がん細胞とがん微小環境は共進

がん細胞を暖かく迎え入れ、転移コロ

ストレス社会で戦うために、癌細胞が教えてくれたこと
Learning from cancer cells forfighting against the stress山野

荘太郎

大阪市立大学大学院医学研究科分子病理学

助教

Shotaro Yamano（s.yamano@med.osaka-cu.ac.jp）

ることで（化生を起こすことで）トラ
ブルを乗越え、癌化するのである。私は本研究材料にストレス社会で戦う多くの人にとって、学ぶべきことが凝集されていると感じた。肺ἷ平上皮癌モデルを用いた研究より、発がん過程早期から deltaNp63 と CD44v という 2種類の分子を高発現する細胞が存在することを見出した。deltaNp63 は気管支の上皮細胞がἷ平上皮へと「化生」

0□8

これまでに肺ἷ平上皮癌の研究をある。教科書的には肺ἷ平上皮癌は、するために必要不可欠な master regu-

行ってきた。本癌種は、マウス及び気管支上皮に炎症による肺ἷ平上皮化

lator であり、oncogene としても知らラットにおける自然発症は報告されて生が生じ、そこからἷ平上皮癌へと進れている。一方、CD44v は細胞膜上おらず、ヒトにおいては喫煙に関連し展するストーリーが書かれている。こで xCT とヘテロダイマーを形成し、た癌種として理解されており、「環境

れはすなわち、上皮細胞がトラブルに細胞内へシスチンを安定的に取込むこ

発がん物質」の影響を強く受ける癌で巻き込まれ、自身の振舞いを変化させとより、GSH を量産するために必要

な分子として理解されている。すなわ
ち、これら 2 つの分子を発現する細胞は、ἷ平上皮としての振舞いができ、なおかつ酸化ストレスの除去能に優れた細胞ということになる。興味深い事に deltaNp63/CD44v 両 陽 性 癌 細 胞
は、癌組織内の辺縁部に集積していることを見出した。結論から言うと、本癌細胞は、癌組織の辺縁部でマクロフ ァ ー ジ と 共 に ニ ッ チ を 形 成 し、
EGFR 及び STAT3 シグナルを亢進させ、分化を制御し、癌のさらなる進展に寄与していることが明らかとなった（参考図）。すなわち、ストレスの高い場所でストレスとうまく付合うことで、自身の成長を発展させていることになる。このような癌の振舞いに敬意を評しながらも、予防戦略を考えていきたい。

会員情報収集にご協力お願いします平成 29 年 1 月 1 日から理事・評議員の定年制を導入することに伴い、今回、会員の皆様に生年月日と研究分野をお伺いすることとなりました。
2015 年 12 月発行のニュースレター
No.86 に同封されていました会員情
報用紙にご記入のうえ、事務局（FAX:
011-222-1526、E-mail: master@jacp.
info）までご提出をお願い致します。
ご協力のほどよろしくお願い申し
上げます。

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がん予防学術大会 2016 名古屋 開催案内
（第 23 回日本がん予防学会総会 会長 豊國伸哉）（第 39 回日本がん疫学・分子疫学研究会総会 会長 嶽崎俊郎）
1 ）開催年月日：平成 28 年 7 月 1 日（金）
10：30（学会は 12：55 開始）～ 2 日
（土）
16：00
2 ）開 催 場 所：名古屋大学医学系研究科 基礎医学研究棟
4 階 第 4 講義室（愛知県名古屋市昭和区鶴舞町 65；JR 中央線鶴舞駅徒歩
3 分）
3 ）主 課 題：「がん予防の未来像」
4 ）プログラム
シンポジウム 1：「ライフステージに応じたがん予防」／
がん疫学・分子疫学研究会
7/1 13：00～15：00 子供・若年・中年・高齢者に分けた議論
座長：鈴木貞夫（名古屋市立大学）
演者：片野田耕太（国立がん研究センター）、
山本精一郎（国立がん研究センター）、
永田知里（岐阜大学）、
若井建志（名古屋大学）

演者：樋野興夫（順天堂大学）、
鰐淵英機（大阪市立大学）、、
岡田 太（鳥取大学）
酒井敏行（京都府立医科大学）
特別講演：「がん予防介入試験の動向とわが国の取り組
み」7/2 11：00～11：45
座長：富永祐民（愛知県がんセンター 名誉総長）
演者：祖父江友孝（大阪大学）
一般ポスター：1 日目から掲示、
議論 7/2 11：45～12：30
一般講演：7/2 14：00～16：00
5 ）総会及び関連会合（がん予防学会）
7/1 11：50－12：50 理事会
7/2 12：30－13：30 評議員会
7/2 13：30－14：00 総会
6 ）事 前 登 録 締め切り 2016 年 6 月 1 日
参加費の振込みを持って事前登録終了といたします。

メイン・シンポジウム：「がん研究者と疫学研究者のコ
ミュニケーション」
7/1 15：30～17：30
座長：豊國伸哉（名古屋大学）
・
嶽崎俊郎（鹿児島大学）
演者：武藤倫弘（国立がん研究センター）、
豊國伸哉、鈴木秀和（慶應義塾大学）、
井上真奈美（東京大学）、
松尾恵太郎（愛知県がんセンター研究所）

8 ）懇 親 会
7/1 18：00～ 名古屋ビール園 浩養園（会費：全員5000 円）シンポジウム 2：「臓器・病態に応じたがん予防」／日本
がん予防学会
7/2 9：30～11：00 糖尿病・がんワクチン・スタチンなど
座長：中江 大（東京農業大学）
・
小川久美子（国立医薬品食品衛生研究所）

9 ）事 務 局〒466-8550 名古屋市昭和区鶴舞町 65
名古屋大学大学院医学系研究科生体反応病理学講座内
TEL（052）744-2087、FAX（052）744-2091
e-mail：jacp2016@med.nagoya-u.ac.jp（担当：青山友美）

7 ）参 加 費
一般
事前登録 7,000 円、当日登録 8,000 円
大学院生 事前登録 3,000 円、当日登録 4,000 円＊学部学生無料〈編集後記〉The Editorʼs postscript2016 年の第 1 号であるニュースレ
ター No.87 を編集させていただいた。
今年は、日本がん予防学会が 7 月に名古屋で開催される年でもある。大変多彩な内容で、
満足のいくものとなった。
12 名の著者の先生方にはこの場をお借りして心より感謝申し上げたい。近年、科学技術の発達は殊に著しい。ここ数年の次世代シークエンサーのヒト腫瘍への適用により、がんは私たちの細胞が種々のストレスに対抗するためにゲノムを変えて進化したものである
ことがはっきりしてきた。そして、その自己増殖能（driver）をつぶさに解析することによって、新たな抗体薬や低分子薬が日々誕生し、数多くの治験がなされている。一方、がん予防の社
会へのインパクトはどうであろうか？
がん予防はすべてのヒトに関係がある

1□0にも関わらず、その受け止められ方にはがん治療との間にはかなりの温度差があると言わざるを得ない。今回の 12 のトピッ
クは、科学的にも、
日常生活の中でも興味あるものばかりである。内容の是非を、同僚・友人や家族と機会を見つ
けて十分に議論していただきたい。がん予防への国民の関心を高めることが今こそ重要であろう。
（名古屋大学大学院医学系研究科生体反応病理学 豊國 伸哉）
Shinya Toyokuni （toyokuni@med.
nagoya-u.ac.jp）

発 行Japanese Association for Cancer Prevention
日本がん予防学会会 長
豊國 伸哉（名古屋大学大学院医学系研究科 教授）
編集委員（※本号担当者）
石川 秀樹
鈴木 秀和
※豊國 伸哉

中江
大
浜島 信之
細川眞澄男
（50音順）

事務局
札幌市中央区大通西6 北海道医師会館内
TEL:011-241-4550 FAX:011-222-1526
E-mail:master@jacp.info
URL:http://jacp.info/
問い合わせ、入会のご希望などは事務局へ