平成 30 年度第２回 EXTEND2016 化学物質の内分泌かく乱作用に関する検討会
19.03.28.

資料３－３

平成 30 年度第 1 段階生物試験の実施結果について(案)１．平成 30 年度に実施した試験結果について試験管内試験の結果等から第１段階生物試験を実施する優先順位が高いと考えられた２物質(ベンゾフェノン-2、ペンディメタリン)について、メダカを用いた魚類短期繁殖試験(修正 TG229)を実施した（試験法の概要についてはｐ２参照）。
（１）ベンゾフェノン-2 の試験結果
0.0943、0.939、9.53mg/L(実測値)のばく露濃度で試験を行ったところ、死亡率、全長、体重、総産卵数、受精卵数、生殖腺体指数、肝臓体指数、二次性徴、雌の肝臓中ビテロゲ
ニン濃度に統計学的に有意な変化は認められなかった。
9.53mg/L のばく露群において、雄の肝臓中ビテロゲニン濃度の統計学的に有意な高値
及び受精率の統計学的に有意な低値が認められた。
（２）ペンディメタリンの試験結果
5.69、28.8、100μg/L(実測値)のばく露濃度で試験を行ったところ、死亡率、全長、体重、総産卵数、受精卵数、生殖腺体指数、肝臓体指数、二次性徴、雌の肝臓中ビテロゲニ
ン濃度に統計学的に有意な変化は認められなかった。
100μg/L のばく露群において、雄の肝臓中ビテロゲニン濃度の統計学的に有意な高値及び受精率の統計学的に有意な低値が認められた。

２．試験結果のまとめ（１）ベンゾフェノン-2ベンゾフェノン-2 については既存知見からエストロゲン作用を持つことが想定されており、今回の試験結果において、有意な死亡が認められない濃度範囲において、エストロゲ
ン作用を示す雄の肝臓中ビテロゲニン濃度の高値が認められため、エストロゲン作用を持つことが確認された。
メダカに対する有害性(受精率の低値)が認められたばく露濃度 9.53mg/L は、平成 26 年度に実施された化学物質環境実態調査での最高検出値 0.013μg/L の約 733,000 倍であった。
メダカに対する有害性が認められなかったばく露濃度 0.939mg/L は、平成 26 年度に実施された化学物質環境実態調査での最高検出値 0.013μg/L の約 72,200 倍であった。

1

（２）ペンディメタリン
ペンディメタリンについては既存知見からエストロゲン作用を持つことが想定されており、今回の試験結果において、有意な死亡が認められない濃度範囲において、エストロゲ
ン作用を示す雄の肝臓中ビテロゲニン濃度の高値が認められため、エストロゲン作用を持つことが確認された。
メダカに対する有害性(受精率の低値)が認められたばく露濃度 100μg/L は、平成 19 年度に実施された化学物質環境実態調査(未検出)での検出下限値 0.0014μg/L の約 71,400 倍であった。
メダカに対する有害性が認められなかったばく露濃度 28.8μg/L は、平成 19 年度に実施された化学物質環境実態調査(未検出)での検出下限値 0.0014μg/L の約 20,600 倍であった。

（参考）
メダカを用いた魚類短期繁殖試験法
魚類短期繁殖試験(OECD TG229)は、成熟したメダカを雌雄混合で試験対象物質に 21
日間ばく露し、ばく露期間中の産卵状況並びにばく露終了時の生存個体の肝臓中ビテロゲ
ニン濃度及び二次性徴を調べる試験法である。

馴化
6

5

6

4

試験物質による暴露（日）
3

2

1

1

2

3

4

5

6

7

8

9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

産卵数（受精卵数、未受精卵数）の計数
死亡・一般症状

産卵状態の確認

↑

↑

暴露開始

暴露終了（暴露個体の測定・分析）

エンドポイント・産卵状態（産卵数、受精率、受精卵数）
・肝臓中ビテロジェニン濃度
・二次性徴
・生殖腺組織（オプション：実施せず）

2・全長、体重・肝臓、生殖腺重量（HSI、GSI）

・肝臓中ビテロジェニン濃度
・二次性徴（尻鰭乳頭状突起）

第１段階生物試験結果(TG229)
ベンゾフェノン-2
実施機関：化学物質評価研究機構
表 2-A

試験結果

平均濃度実測値

生存個体数

死亡率 (%)(mg/L)

雄雌

雄雌

雄

雌

雄

雌

対照区(<0.0199)

24030.97.0

30.11.0

28838317390.094324

030.81.2

30.20.4

2912729616

0.939

23

4.2

30.61.1

30.31.0

29032

30448

9.53

24

0

31.91.1

30.40.5

327342958

全長(mm)

表 2-B

体重(mg)

試験結果(続き)

平均濃度実測値

総産卵数

受精卵数 1)

受精率(mg/L)(eggs/female/day)(eggs/female/day)

(%)

雄

雌

対照区(<0.0199)

14.41.8

13.6

94.61.4

0.8560.107

7.501.38

0.094315.42.3

14.6

94.52.3

1.070.14

6.930.34

0.939

14.52.7

23.7

94.32.5

0.6920.154

7.561.20

9.53

13.81.7

12.4

89.73.5 *0.7900.226

8.560.41

生殖腺体指数 (%)1)事務局による計算値

表 2-C
平均濃度実測値

肝臓体指数 (%)

試験結果(続き)
ビテロゲニン濃度 (ng/mg liver)

二次性徴(mg/L)

雄

雌

雄

雌

雄

雌

対照区(<0.0199)

1.930.28

3.360.42

0.5670.13334515279.84.8

000.0943

1.790.37

2.830.87

nd35410572.67.0

00

0.939

1.890.24

3.080.68

0.8880.46039823077.019.8

00

9.53

1.950.55

3.480.58

44911478.88.4

00393306 *3

表 2-D

試験結果(続き)
その他の所見 2)

平均濃度実測値(mg/L)
対照区(<0.0199)

異常なし

0.0943

異常なし

0.939

異常なし

9.53

異常なし

2)報告書に明確な記載がないために事務局による記載。

結果は平均値標準偏差.
有意差水準 (**p<0.01,*p<0.05).

ビテロゲニン濃度の検出下限値は 1 ng/mg liver

二次性徴：乳頭状小突起が発現した節板数

4第１段階生物試験結果(TG229)
ペンディメタリン
実施機関：化学物質評価研究機構
表 2-A

試験結果

平均濃度実測値

生存個体数

死亡率 (%)(μg/L)

雄雌

雄雌

雄

雌

雄

雌

対照区(<0.199)

23

4.2

31.81.1

31.81.2

36721

39343

助剤対照区(nd)240

31.00.9

31.21.3

34231

36952

5.69

24

0

31.90.7

32.40.73662542725

28.8

23

4.2

32.20.2

33.10.93932045546

100

22

8.3

31.90.7

31.40.83892842330全長(mm)

表 2-B

体重(mg)

試験結果(続き)

平均濃度実測値

総産卵数

受精卵数 1)

受精率(μg/L)(eggs/female/day)(eggs/female/day)

(%)

雄

雌

対照区(<0.199)

20.84.7

19.0

91.24.0

0.7360.225

10.61.2

助剤対照区(nd)21.62.1

18.4

85.26.7

0.6470.101

10.61.0

5.69

20.53.4

19.1

93.00.9

0.6350.106

10.70.8

28.8

20.43.9

18.0

88.24.9

0.5540.112

11.30.8100

19.12.1

11.8

61.710.9 *0.6030.200

9.710.34

生殖腺体指数 (%)1)事務局による計算値

表 2-C
平均濃度実測値

肝臓体指数 (%)

試験結果(続き)
ビテロゲニン濃度 (ng/mg liver)

二次性徴(μg/L)

雄

雌

雄

雌

雄

雌

対照区(<0.199)

2.520.39

3.750.75

nd57024887.26.7

00

助剤対照区(nd)2.790.45

3.850.3451532880.27.4

00

5.69

2.690.16

4.510.70649200

84.710.6

00

28.8

2.720.28

7.730.58

93369279.88.200100

2.850.45

4.381.04

813157

79.912.6

001.381.03
nd
5.746.60
774290 *5

表 2-D

試験結果(続き)
その他の所見 2)

平均濃度実測値(μg/L)
対照区(<0.199)

異常なし

助剤対照区(nd)

異常なし

5.69

異常なし(卵黄部分に着色

少ない)

28.8

異常なし(卵黄部分に着色

中)

100

異常なし(卵黄部分に着色多い)2)報告書に明確な記載がないために事務局による記載。

結果は平均値標準偏差.
有意差水準 (**p<0.01,*p<0.05).

ビテロゲニン濃度の検出下限値は 1 ng/mg liver

二次性徴：乳頭状小突起が発現した節板数

6

（添付）
平成 29 年度第１回 EXTEND2016 化学物質の内分泌かく乱作用に関する検討会
17.09.19.

資料

１－１

化学物質の内分泌かく乱作用に関連する報告の信頼性評価について(案)抜粋
１．平成 29 年度に実施した 17 物質群の信頼性評価のまとめ(１)内分泌かく乱作用に関する試験対象物質となり得る 12 物質群＊6-アセチル-1,1,2,4,4,7-ヘキサメチルテトラリン(別名：トナリド又は AHTN）：動物試験の報告において、エストロゲン様作用を示すこと、試験管内試験の報告において、エストロゲン作用、抗エストロゲン作用、抗アンドロゲン作用、抗プロゲステ
ロン作用、脂肪細胞の分化への影響を示すことが示唆されたため＊2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン(別名：ベンゾフェノン-２）：動物試験の報告において、エストロゲン様作用、視床下部―下垂体―生殖腺軸への作用、視床下部―下垂体―甲状腺軸への作用、ステロイドホルモン合成経路への影響を示すこと、試験管内試験の報告において、エストロゲン作用、抗エストロゲン作用、抗ア
ンドロゲン作用、抗甲状腺ホルモン作用、甲状腺ペルオキシダーゼへの影響、ステ
ロイド合成経路への影響を示すことが示唆されたため＊フタル酸ジ-n-オクチル：試験管内試験の報告において、抗甲状腺ホルモン作用を示
すこと、疫学的調査の報告において視床下部―下垂体―甲状腺軸への作用を示すことが示唆されたため＊イプロジオン：動物試験の報告において、抗アンドロゲン様作用、アンドロゲン生成抑制作用を示すこと、試験管内試験の報告において、抗アンドロゲン作用、生殖細胞への影響、ステロイド産生への影響、芳香族炭化水素受容体への影響を示すことが示唆されたため＊アセフェート：試験管内試験の報告において、プロゲステロン作用を示すことが示唆されたため＊ポリ(オキシエチレン)=ノニルフェニルエーテル類（別名：ノニルフェノールエトキ
シレート）：動物試験の報告において、エストロゲン様作用を示すこと、試験管内試
験の報告において、魚類精巣細胞への影響を示すことが示唆されたため＊ペンディメタリン：動物試験の報告において、エストロゲン様作用を示すことが示唆されたため＊クラリスロマイシン：試験管内試験の報告において、ステロイド代謝酵素への影響を示すことが示唆されたため＊ロキシスロマイシン：動物試験の報告において、視床下部―下垂体―副腎軸への作7用を示すこと、試験管内試験の報告において、抗アンドロゲン作用、ステロイド代謝酵素への影響を示すことが示唆されたため＊スルファメトキサゾール：動物試験の報告において、エストロゲン様作用、抗アン
ドロゲン様作用を示すことが示唆されたため＊n-ヘキサン：動物試験の報告において、エストロゲン様作用、抗エストロゲン様作
用を示すことが示唆されたため＊りん酸トリス(2-クロロエチル)：動物試験の報告において、視床下部―下垂体―甲状腺軸への作用を示すこと、試験管内試験の報告において、ステロイド産生への影響が示唆されたため(２)現時点では試験対象物質としない５物質＊N,N-ジメチルアセトアミド：内分泌かく乱作用に関する試験対象物質として選定する根拠は得られなかったため、現時点では試験対象物質としない。
＊クリンダマイシン：内分泌かく乱作用に関する試験対象物質として選定する根拠は得られなかったため、現時点では試験対象物質としない。
＊スルファピリジン：内分泌かく乱作用に関する試験対象物質として選定する根拠は得られなかったため、現時点では試験対象物質としない。
＊2,4-トルエンジイソシアネート：内分泌かく乱作用に関する試験対象物質として選定する根拠は得られなかったため、現時点では試験対象物質としない。
＊2,6-トルエンジイソシアネート：内分泌かく乱作用に関する試験対象物質として選定する根拠は得られなかったため、現時点では試験対象物質としない。

8

（別添）
Ⅱ．2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン(別名：ベンゾフェノン-２)
１．内分泌かく乱作用に関連する報告
2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン(別名：ベンゾフェノン-２)の内分泌かく乱作用に関連する報告として、生態影響、生殖影響、甲状腺影響、エストロゲン作用、抗エストロゲン作用、アンドロ
ゲン作用、抗アンドロゲン作用、抗甲状腺ホルモン作用、甲状腺ホルモン合成阻害作用、ステロイド合成経路への影響、免疫影響の有無及び疫学的調査に関する報告がある。
(１)生態影響①Weisbrod ら(2007)によって、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 10、100、1,000、5,000、
10,000μg/L(設定濃度)に 15 日間ばく露した成熟雌雄ファットヘッドミノー(Pimephales promelas)への影響が検討されている。その結果として、1,000μg/L 以上のばく露区で雄血漿中ビテロゲニン
濃度の高値、雄精巣中生殖細胞の発達遅延(精原細胞数が占める率の高値)、雌卵巣中卵母細胞の発達遅延(前卵黄形成期卵胞数が占める率の高値)、1,000、10,000μg/L のばく露区で雄繁殖結節(nuptial tubercle)数の低値、5,000μg/L 以上のばく露区で雌生殖腺体指数の低値、10,000μg/L のば
く露区で雄肥満度(condition factor)、雄生殖腺体指数の低値が認められた。なお、雌の生存率、体重、体長、血漿中ビテロゲニン濃度、肥満度、雄の生存率、体重、体長には影響は認められなかった。(13980)(評価結果の略号：△○P)想定される作用メカニズム：エストロゲン様作用、視床下部―下垂体―生殖腺軸への作用②Haselman ら(2016)によって、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 1,600±100、3,500±200、6,100±100μg/L (測定濃度、設定濃度 1,500、3,000、6,000μg/L に相当)に Nieuwkoop & Faber (NF)
stage 8 から NF stage 62 までばく露したアフリカツメガエル(Xenopus laevis)幼生への影響が検討されている。その結果として、1,600μg/L 以上のばく露区で血漿中ビテロゲニン濃度(遺伝的雌雄)、
甲状腺濾胞上皮細胞の軽度な過形成発生率の高値、3,500μg/L 以上のばく露区で甲状腺の中程度な肥大発生率、甲状腺濾胞上皮細胞の中程度な腫大発生率の高値、3,500μg/L 以上のばく露区で遺伝的雌の肝臓体指数の高値(6,100μg/L 区では低値)、6,100μg/L のばく露区で体重(遺伝的雌雄)、体長(snout-vent length)(遺伝的雌雄)の低値、死亡率の高値が認められた。
更に、上記 NF stage 62 到達日中央値から 10 週間継続ばく露したアフリカツメガエル(X. laevis)
幼若個体への影響が検討されている。その結果として、1,600μg/L 以上のばく露区で遺伝的雌における卵巣発達段階及び卵管発達段階の低値、遺伝的雄における軽微な精巣卵の発生率及び精巣の卵巣への転換発生率の高値、3,500μg/L 以上のばく露区でウォルフ管の発達段階(遺伝的雌雄)の高値、
6,100μg/L のばく露区で死亡率の高値が認められた。(14145)(○○P)
想定される作用メカニズム：エストロゲン様作用、視床下部―下垂体―生殖腺軸への作用③Thienpont ら(2011)によって、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 1～100μM(=246～
24,600μg/L、設定濃度)に受精 48 時間後から３日間ばく露したゼブラフィッシュ(Danio rerio)卵稚
仔への影響が検討されている。その結果として、IC50 値 19.1μM(=4,700μg/L)で甲状腺濾胞内サイ

9

ロキシン濃度(IT4C: intrafollicular T4-content)の濃度依存的な低値が認められた。(13657)(△○P)
想定される作用メカニズム：視床下部―下垂体―甲状腺軸への作用④Kunz と Fent (2009)によって、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 10、100、1,000、5,000、
10,000μg/L (設 定 濃度 )に ２～ ３ヶ月 齢から 14 日 間ば く露 した 幼若フ ァッ トヘッ ドミ ノー(Pimephales promelas)への影響(雌雄混合)が検討されている。その結果として、5,000μg/L 以上のばく露区で全身中ビテロゲニン濃度の高値が認められた。なお、肥満度には影響は認められなかった。(13978)(○○P)
想定される作用メカニズム：エストロゲン様作用(２)生殖影響①Kim ら(2011)によって、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 50mg/kg を５週齢に単回腹腔内投与した雄 C57BL/6J(B6)マウスへの影響が検討されている。その結果として、血清中テストステ
ロン濃度、精巣中 StAR mRNA 相対発現量、精巣中 P450c17 mRNA 相対発現量、精巣中 P450scc
蛋白質相対発現量の低値、精巣中 3β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ mRNA 相対発現量、精巣中 3β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ蛋白質相対発現量の高値が認められた。なお、
精巣中テストステロン濃度、精巣中 StAR 蛋白質相対発現量、精巣中 P450c17 蛋白質相対発現量、精巣中 P450scc mRNA 相対発現量には影響は認められなかった。(13977)(△○P)
想定される作用メカニズム：ステロイドホルモン合成経路への影響(３)甲状腺影響①Schmutzler ら(2007)によって、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 10、33、100、333、
1,000mg/kg/day を５日間経口投与(餌中よう素濃度 2.1ppm)した成熟雌 SD ラット(約２ヶ月齢で両卵巣摘出処置、その後 14 日間馴養)への影響が検討されている。その結果として、33mg/kg/day のば く 露 群 で 肝 臓 中 5’- デ イ オ ナ ー ゼ 比 活 性 の 高 値 (1,000mg/kg/day 群 で は 有 意 な 低 値 ) 、333mg/kg/day 以上のばく露群で血清中総サイロキシン濃度の低値、血清中甲状腺刺激ホルモン濃度の高値が認められた。なお、血清中総トリヨードサイロニン濃度、甲状腺中ペルオキシダーゼ(TPO)比活性には影響は認められなかった。(10858)(×―)
想定される作用メカニズム：視床下部―下垂体―甲状腺軸への作用(４)エストロゲン作用①Schlecht ら(2006)によって、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 10、33、100、333、
1,000mg/kg/day を５日間経口投与した雌 SD ラット(卵巣摘出処置、投与開始まで２週間馴養)への影響が検討されている。その結果として、33mg/kg/day 以上のばく露群で下垂体中 TERP1(truncated エストロゲン受容体蛋白質１) mRNA 相対発現量の高値、100mg/kg/day 以上のばく露群で血清中コレステロール濃度、血清中高密度リポ蛋白質濃度の低値、子宮相対重量(wet)、子宮中C3 (complement 蛋白質３) mRNA 相対発現量、子宮中 IGF1 (インシュリン様成長因子１) mRNA
相対発現量の高値、333mg/kg/day 以上のばく露群で下垂体中 LHβ (黄体形成ホルモン β-サブユニ

10ット) mRNA 相対発現量、下垂体中 LHα (黄体形成ホルモン α-サブユニット) mRNA 相対発現量、血清中低密度リポ蛋白質濃度の低値、子宮中 ERβ (エストロゲン受容体 β) mRNA 相対発現量の高値、1,000mg/kg/day のばく露群で肝臓中 IGF1 (インシュリン様成長因子１) mRNA 相対発現量の高値が認められた。なお、血清中レプチン濃度には影響は認められなかった。(13983)(△○P)②Koda ら(2005)によって、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 100、250、625mg/kg/day を
13～14 週齢から３日間皮下投与した雌 SD ラット雌(卵巣摘出処置、投与開始まで２週間馴養)への影響が検討されている。その結果として、100mg/kg/day 以上のばく露群で子宮絶対及び相対重量(wet 及び blotted)の高値が認められた。なお、体重には影響は認められなかった。(13985)(○○P)③Yamasaki ら(2003a)によって、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 40、200、800mg/kg/day
を 19 日齢から３日間皮下投与した雌 SD ラットへの影響が検討されている。その結果として、200mg/kg/day 以上のばく露群で子宮絶対及び相対重量(blotted)の高値が認められた。なお、体重には影響は認められなかった。
また、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 0.00001、0.0001、0.001、0.01、0.1、１、10μM(=0.00246、0.0246、0.246、2.46、24.6、246、2,460μg/L)の濃度に 24 時間ばく露したヒト
子宮頸がん細胞 HeLa (ヒトエストロゲン受容体 α を発現)によるレポーターアッセイ(エストロゲン
応答配列をもつレポーター遺伝子導入細胞を用いたルシフェラーゼ発現誘導)が検討されている。その結果として、ルシフェラーゼ発現誘導が認められた(作用濃度の記載不明瞭)。(13990)(○○P)⑤Yamasaki ら(2003b)によって、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 40、200、800mg/kg/day
を 19 日齢から３日間皮下投与した雌 SD ラットへの影響が検討されている。その結果として、200mg/kg/day 以上のばく露群で子宮絶対及び相対重量の高値が認められた。なお、体重には影響は認められなかった。(5714)(△○P)⑥Schlecht ら(2004)によって、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 250、1,000mg/kg/day を５日間経口投与した雌 SD ラット雌(卵巣摘出処置、投与開始まで２週間馴養)への影響(最終投与４時
間後)が検討されている。その結果として、250mg/kg/day 以上のばく露群で子宮相対重量(wet)、
1,000mg/kg/day のばく露群で子宮中 ERR1 (エストロゲン受容体関連受容体１) mRNA 相対発現量、子宮中 ERα (エストロゲン受容体 α) mRNA 相対発現量、子宮中 ERβ (エストロゲン受容体 β) mRNA
相対発現量、甲状腺中 ERR1 (エストロゲン受容体関連受容体１) mRNA 相対発現量、下垂体及び甲状腺中 AhR (芳香族炭化水素受容体) mRNA 相対発現量の低値、甲状腺中 ERβ (エストロゲン受
容体 β) mRNA 相対発現量の高値が認められた。(13987)(△○P)⑦Ohta ら(2012)によって、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 30、100、300、1,000mg/kg/day
を８週齢から７日間経口投与した雌 C57BL/6J マウス(卵巣摘出処置、投与開始まで２週間馴養)への影響が検討されている。その結果として、1,000mg/kg/day のばく露群で子宮絶対重量の高値が認められた。
また、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 30、100、300、1,000mg/kg/day を８週齢から７日間皮下投与した雌 C57BL/6J マウス(卵巣摘出処置、投与開始まで２週間馴養)への影響が検討されている。その結果として、300mg/kg/day 以上のばく露群で子宮絶対重量の高値が認められた。
(13269)(○○P)

11

⑧Matsumoto ら(2005)によって、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 0.01、0.03、0.1、0.3、
１、３、10、30、100μM(=2.46、7.38、24.6、73.8、246、738、2,460、7,380、24,600μg/L)の濃
度に２日間ばく露したチャイニーズハムスター卵巣細胞 CHOOSER によるレポーターアッセイ(エストロゲン応答配列をもつレポーター遺伝子導入細胞を用いたアルカリ性ホスファターゼ発現誘導)が検討されている。その結果として、0.03μM(=7.38μg/L)以上の濃度区でアルカリ性ホスファターゼ発現誘導が認められた。
また、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 0.1、0.3、１、３、10、30、100μM(=24.6、73.8、
246、738、2,460、7,380、24,600μg/L)の濃度に５日間ばく露したヒト乳がん細胞 MCF-7 による細胞増殖試験が検討されている。その結果として、0.3μM(=73.8μg/L)以上の濃度区で細胞増殖誘導が認められた。なお、この影響は、エストロゲン受容体アンタゴニスト ICI 182,780１μM 共存下で消失した。(13984)(○〇P)⑨Suzuki ら(2005)によって、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 0.01、0.1、１、10、100μM(=2.46、24.6、246、2,460、24,600μg/L)の濃度に 24 時間ばく露したヒト乳がん細胞 MCF-7(ヒトエストロゲン受容体を発現)によるレポーターアッセイ(エストロゲン応答配列をもつレポー
ター遺伝子導入細胞を用いたルシフェラーゼ発現誘導)が検討されている。その結果として、EC50
値 0.30μM(=74μg/L)の濃度でルシフェラーゼ発現誘導が認められた。(13986)(△○P)⑩Molina-Molina ら(2008)によって、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 0.01、0.03、0.1、0.3、
１、３、10、30、100μM(=2.46、7.38、24.6、73.8、246、738、2,460、7,380、24,600μg/L)の濃度に 16 時間ばく露したヒト乳がん細胞 HELN-rtERα (HeLa 由来、ニジマスエストロゲン受容体 αを安定発現)によるレポーターアッセイ(エストロゲン受容体応答配列をもつレポーター遺伝子導入
細胞を用いたルシフェラーゼ発現誘導)が検討されている。その結果として、0.1μM(=24.6μg/L)以上の濃度区でルシフェラーゼ発現誘導が認められた。
また、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 0.01、0.03、0.1、0.3、１、３、10、30、100μM(=2.46、
7.38、24.6、73.8、246、738、2,460、7,380、24,600μg/L)の濃度に 16 時間ばく露したヒト乳がん
細胞 HELN-ERβ (HeLa 由来、ヒトエストロゲン受容体 β を安定発現)によるレポーターアッセイ(エストロゲン受容体応答配列をもつレポーター遺伝子導入細胞を用いたルシフェラーゼ発現誘導)が検討されている。その結果として、0.3μM(=73.8μg/L)以上の濃度区でルシフェラーゼ発現誘導が認められた。なお、細胞増殖試験(10 日間)においては、0.1μM(=24.6μg/L)以上の濃度区で細胞増殖の阻害が認められた。
また、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 0.01、0.03、0.1、0.3、１、３、10、30、100μM(=2.46、
7.38、24.6、73.8、246、738、2,460、7,380、24,600μg/L)の濃度に 16 時間ばく露したヒト乳がん
細胞 HELN-ERα (HeLa 由来、ヒトエストロゲン受容体 α を安定発現)によるレポーターアッセイ(エストロゲン受容体応答配列をもつレポーター遺伝子導入細胞を用いたルシフェラーゼ発現誘導)が検討されている。その結果として、１μM(=246μg/L)以上の濃度区でルシフェラーゼ発現誘導が認められた。なお、細胞増殖試験(10 日間)においては、0.1μM(=24.6μg/L)以上の濃度区で細胞増殖の阻害が認められた。
また、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 0.01、0.03、0.1、0.3、１、３、10、30、100μM(=2.46、

12

7.38、24.6、73.8、246、738、2,460、7,380、24,600μg/L)の濃度に 16 時間ばく露したヒト乳がん
細胞 MELN (MCF-7 由来、ヒトエストロゲン受容体 α 陽性)によるレポーターアッセイ(エストロゲ
ン受容体応答配列をもつレポーター遺伝子導入細胞を用いたルシフェラーゼ発現誘導)が検討されている。その結果として、１μM(=246μg/L)以上の濃度区でルシフェラーゼ発現誘導が認められた。
また、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン１、３、10、30、100μM(=246、738、2,460、
7,380、24,600μg/L)の濃度に４時間ばく露したニジマス肝臓細胞への影響が検討されている。その結果として、３μM(=738μg/L)以上の濃度区でルシフェラーゼ発現誘導が認められた(ただし、100μM では細胞毒性が確認された)。
また、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 0.01、0.03、0.1、0.3、１、３、10、30、100μM(=2.46、
7.38、24.6、73.8、246、738、2,460、7,380、24,600μg/L)の濃度に 16 時間ばく露したヒト乳がん
細胞 HELN (HeLa 由来)によるレポーターアッセイ(エストロゲン受容体応答配列をもつレポータ
ー遺伝子導入細胞を用いたルシフェラーゼ発現誘導)が検討されているが、ルシフェラーゼ発現誘導は認めらなかった。(13979)(△○P)※参考

エストロゲン作用(今回評価対象としなかった文献)④Seidlová-Wuttke ら(2005)によって、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 153、677mg/kg/day
を 12 週間混餌投与した雌 SD ラット(卵巣摘出処置後、投与開始までの馴養期間なし)への影響が検討されている。その結果として、153mg/kg/day 以上のばく露群で増加体重、日毎摂餌量、後脚脂肪蓄積量、血清中レプチン濃度、血清中低密度リポ蛋白質濃度、血清中高密度リポ蛋白質濃度、血清中コレステロール濃度、血清中黄体形成ホルモン濃度の低値、677mg/kg/day のばく露群で日毎
摂水量、血清中サイロキシン濃度、血清中トリヨードサイロニン濃度の低値が認められた。なお、
血清中トリグリセリド濃度には影響は認められなかった。(5602)
評価未実施の理由：有意な結果が得られた低用量における評価項目が一般毒性と考えられたため(５)抗エストロゲン作用①Yamasaki ら(2003a)によって、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 40、200、800mg/kg/day
を 19 日齢から３日間皮下投与(17α-エチニルエストラジオール 0.6μg/kg/day を同時皮下投与)した
雌 SD ラットへの影響が検討されている。その結果として、40、200mg/kg/day のばく露群で子宮絶対重量(blotted)の低値(800mg/kg/day 群では影響なし)、200mg/kg/day のばく露群で子宮相対重量(blotted)の低値(800mg/kg/day 群では高値)が認められた。なお、体重には影響は認められなかった。
また、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 0.00001～100μM(=0.00246～24,600μg/L)の濃度で標識 17β-エストラジオール 5nM に対する結合阻害(競合結合)試験が検討されている。その結果として、結合阻害が認められた(作用濃度の記載不明瞭、力価として 17β-エストラジオールの0.0925%に相当)。
なお、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 0.00001、0.0001、0.001、0.01、0.1、１、10μM(=0.00246、0.0246、0.246、2.46、24.6、246、2,460μg/L)の濃度に 24 時間ばく露(17β-エス

13トラジオール 25pM 共存下)したヒト子宮頸がん細胞 HeLa (ヒトエストロゲン受容体 α を発現)によるレポーターアッセイ(エストロゲン応答配列をもつレポーター遺伝子導入細胞を用いたルシフェ
ラーゼ発現誘導)が検討されているが、ルシフェラーゼ発現誘導の阻害は認められなかった。
(13990)(○○P)②Yamasaki ら(2003b)によって、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 40、200、800mg/kg/day
を 19 日齢から３日間皮下投与(17α-エチニルエストラジオール 0.6μg/kg/day を同時皮下投与)した
雌 SD ラットへの影響が検討されている。その結果として、40、200mg/kg/day のばく露群で子宮絶対重量の低値(800mg/kg/day 群では影響なし)、200mg/kg/day のばく露群で子宮相対重量の低値(800mg/kg/day 群では高値)が認められた。なお、体重には影響は認められなかった。(5714)(△○P)③Ohta ら(2012)によって、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 30、100、300、1,000mg/kg/day
を８週齢から７日間経口投与(17α-エチニルエストラジオール 0.6μg/kg/day を同時皮下投与)した雌C57BL/6J マウス(卵巣摘出処置、投与開始まで２週間馴養)への影響が検討されている。その結果
として、1,000mg/kg/day のばく露群で子宮絶対重量の低値が認められた。
また、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 30、100、300、1,000mg/kg/day を８週齢から７日間皮下投与(17α-エチニルエストラジオール 0.6μg/kg/day を同時皮下投与)した雌 C57BL/6J マ
ウス(卵巣摘出処置、投与開始まで２週間馴養)への影響が検討されている。その結果として、100、300mg/kg/day のばく露群で子宮絶対重量の低値が認められた(1,000mg/kg/day 群では高値)。
(13269)(○○P)④Matsumoto ら(2005)によって、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン(試験濃度範囲の記載なし)のヒトエストロゲン受容体 β へのエストロゲン受容体アンタゴニスト ICI 182,780１μM に対する結合阻害(競合結合)試験が検討されている。その結果として、IC50 値 0.18μM(=44μg/L)の濃度で結合阻害が認められた。
また、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン(試験濃度範囲の記載なし)のヒトエストロゲン
受容体 α へのエストロゲン受容体アンタゴニスト ICI 182,780 １μM に対する結合阻害(競合結合)試験が検討されている。その結果として、IC50 値 0.29μM(=71μg/L)の濃度で結合阻害が認められた。
(13984)(○○P)⑤Molina-Molina ら(2008)によって、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 0.01、0.03、0.1、0.3、
１、３、10、30、100μM(=2.46、7.38、24.6、73.8、246、738、2,460、7,380、24,600μg/L)の濃度に３時間ばく露(標識 17β-エストラジオール 0.3nM 共存下)したヒト乳がん細胞 HELN-rtERα(HeLa 由来、ニジマスエストロゲン受容体 α を安定発現)による結合阻害(競合結合)試験が検討されている。その結果として、0.03μM(=7.38μg/L)以上の濃度区で結合阻害が認められた。
また、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 0.01、0.03、0.1、0.3、１、３、10、30、100μM(=2.46、
7.38、24.6、73.8、246、738、2,460、7,380、24,600μg/L)の濃度に３時間ばく露(標識 17β-エスト
ラジオール 0.1nM 共存下)したヒト乳がん細胞 HELN-ERβ (HeLa 由来、ヒトエストロゲン受容体

β を安定発現)による結合阻害(競合結合)試験が検討されている。その結果として、0.03μM(=7.38μg/L)以上の濃度区で結合阻害が認められた。

14

また、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 0.01、0.03、0.1、0.3、１、３、10、30、100μM(=2.46、
7.38、24.6、73.8、246、738、2,460、7,380、24,600μg/L)の濃度に３時間ばく露(標識 17β-エスト
ラジオール 0.1nM 共存下)したヒト乳がん細胞 HELN-ERα (HeLa 由来、ヒトエストロゲン受容体

α を安定発現)による結合阻害(競合結合)試験が検討されている。その結果として、0.1μM(=24.6μg/L)以上の濃度区で結合阻害が認められた。(13979)(△○P)(６)アンドロゲン作用①Yamasaki ら(2003b)によって、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 50、200、600 (400、強毒性のため投与期間途中で減量)mg/kg/day を 56 日齢から 10 日間経口投与した雄 SD ラット(精巣摘出処置後、投与開始まで 14 日間馴養)への影響が検討されている。その結果として、200mg/kg/day
以上のばく露群で体重の低値が認められたが、腹側前立腺相対重量、精嚢相対重量、肛門挙筋＋球
海綿体筋相対重量、陰茎相対重量、カウパー腺相対重量には影響は認められなかった。(5714)(△○N)②Suzuki ら(2005)によって、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 0.01、0.1、１、10、100μM(=2.46、24.6、246、2,460、24,600μg/L)の濃度に 24 時間ばく露したマウス胎仔線維芽細胞
NIH3T3 (ヒトアンドロゲン受容体を発現)によるレポーターアッセイ(アンドロゲン応答配列をもつレポーター遺伝子導入細胞を用いたルシフェラーゼ発現誘導)が検討されているが、ルシフェラー
ゼ発現誘導は認められなかった。(13986)(△○N)③Molina-Molina ら(2008)によって、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 0.01、0.03、0.1、0.3、
１、３、10μM(=2.46、7.38、24.6、73.8、246、738、2,460μg/L)の濃度に 40 時間ばく露したヒト
前立腺がん細胞 PALM (PC3 系統、ヒトアンドロゲン受容体を発現発現)によるレポーターアッセイ(アンドロゲン応答配列をもつレポーター遺伝子導入細胞を用いたルシフェラーゼ発現誘導)が検討されているが、ルシフェラーゼ発現誘導は認められなかった。(13979)(△○N)(７)抗アンドロゲン作用①Yamasaki ら(2003b)によって、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 50、200、600 (400、強毒性のため投与期間途中で減量)mg/kg/day を 56 日齢から 10 日間経口投与(テストステロンプロピ
オネート 0.2mg/kg/day を同時皮下投与)した雄 SD ラット(精巣摘出処置後、投与開始まで 14 日間馴養)への影響が検討されている。その結果として、600 (400)mg/kg/day のばく露群で体重の低値が認められたが、腹側前立腺相対重量、精嚢相対重量、肛門挙筋＋球海綿体筋相対重量、陰茎相対重量、カウパー腺相対重量には影響は認められなかった。(5714)(△○N)②Molina-Molina ら(2008)によって、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 0.01、0.03、0.1、0.3、
1、3、10μM(=2.46、7.38、24.6、73.8、246、738、2,460μg/L)の濃度に 40 時間ばく露(アンドロゲン受容体アゴニスト R1881 0.2nM 共存下)したヒト前立腺がん細胞 PALM (PC3 系統、ヒトアン
ドロゲン受容体を発現発現)によるレポーターアッセイ(アンドロゲン応答配列をもつレポーター遺伝子導入細胞を用いたルシフェラーゼ発現誘導)が検討されている。その結果として、0.3μM(=73.8μg/L)以上の濃度区でルシフェラーゼ発現誘導の阻害が認められた。(13979)(△○P)

15

③Suzuki ら(2005)によって、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 0.01、0.1、１、10、100μM(=2.46、24.6、246、2,460、24,600μg/L)の濃度に 24 時間ばく露(5α-ジヒドロテストステロ
ン 0.1nM 共存下)したマウス胎仔線維芽細胞 NIH3T3 (ヒトアンドロゲン受容体を発現)によるレポ
ーターアッセイ(アンドロゲン応答配列をもつレポーター遺伝子導入細胞を用いたルシフェラーゼ発現誘導)が検討されている。その結果として、IC50 値 1.53μM(=377μg/L)の濃度でルシフェラーゼ
発現誘導の阻害が認められた。(13986)(△○P)(８)抗甲状腺ホルモン作用①Zhang ら(2015)によって、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 10μM(=2,460μg/L)までの濃度でヒトトランスサイレチンによる対標識サイロキシン結合阻害(競合結合)試験が検討されている。
その結果として、IC50 値 0.62μM(=153μg/L)の濃度で結合阻害が認められた。(13972)(△○P)(９)甲状腺ペルオキシダーゼへの影響(甲状腺ホルモン合成阻害作用)①Paul ら(2014)によって、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 0.0001～100μM(=0.0246～
24,600μg/L)の濃度で雄 LE ラット甲状腺由来ミクロソームへの影響が検討されている。その結果として、IC50 値 0.16μM(=39.4μg/L)で濃度依存的な TPO 活性(グアイアコールを基質とする)の阻害が認められた。(10812)(△○P)②Schmutzler ら(2007)によって、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 0.0001～10μM(=0.0246～2,460μg/L)の濃度でヒト甲状腺ペルオキシダーゼ(TPO)への影響が検討されている。その結果として、IC50 値 0.45μM(=111μg/L)で濃度依存的な TPO 活性(グアイアコールを基質とする)の阻害が認められた。なお、この阻害活性は、過酸化水素 10μM 共存条件下で消失し、よう素イオン 10μM
共存条件下で回復した。
また、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 0.1、1、10、100μM(=24.6、246、2,460、
24,600μg/L)の濃度に５日間ばく露したラット甲状腺細胞 FRTL-5 への影響が検討されているが、よう素イオン取り込み率には影響は認められなかった。(10858)(×―)③Song ら(2011)によって、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 1μM(=246μg/L)の濃度でヒト
甲状腺ペルオキシダーゼ(TPO、ヒト甲状腺がん細胞 FTC-238/TPO に遺伝子導入し大量発現)への影響が検討されている。その結果として、IC50 値 0.16μM(=39.4μg/L)で濃度依存的な TPO 活性(グアイアコールを基質とする)の阻害が認められた。(10842)(△○P)(10)ステロイド合成経路への影響①Kim ら(2011)によって、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 30μM(=7、380μg/L)の濃度にばく露(300μM 8Br-cAMP 共存下)したマウスライディッヒ細胞 MA-10 への影響(mRNA 相対発現量は８時間、ホルモン産生量は 36 時間後)が検討されている。その結果として、プロゲステロン産生
量、精巣中 P450c17 mRNA 相対発現量、精巣中 P450scc mRNA 相対発現量の低値、StAR mRNA
相対発現量の高値が認められた。
また、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 30μM(=7、380μg/L)の濃度にばく露(30nM ト

16リヨードサイロニン及び 300μM 8Br-cAMP 共存下)したマウスライディッヒ細胞 MA-10 への影響
(mRNA 相対発現量は８時間、ホルモン産生量は 36 時間後)が検討されている。その結果として、プロゲステロン産生量、テストステロン産生量、精巣中 P450c17 mRNA 相対発現量、精巣中 P450scc
mRNA 相対発現量の低値、StAR mRNA 相対発現量、3β-ヒドロキシしてロイドデヒドロゲナーゼ
mRNA 相対発現量の高値が認められた。(13977)(△○P)
想定される作用メカニズム：ステロイド合成経路への影響※参考(11)免疫影響(今回評価対象としなかった文献)①Rachoń ら(2006)によって、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン 0.01、0.1、１、10μM(=0.246、
24.6、246、2,460μg/L)の濃度に 48 時間ばく露したマウス脾臓細胞への影響が検討されている。その結果として、インターフェロン産生量比(インターフェロン-γ 対インターフェロン-10)の低値が認められた。なお、インターフェロン γ 産生量、インターロイキン-10 産生量には影響は認められなかった。(13982)
評価未実施の理由：評価項目について、内分泌かく乱作用との関連性は低いと考えられたため(12)疫学的調査①Bae ら(2016)によって、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン(BP-2)について、米国ミシガン
州及びテキサス州の 16 郡にて 2005 年から 2009 年にかけて２ヶ月以内に妊娠予定の夫婦 501 組(夫
平均年齢 31.4±4.6 歳、妻平均年齢 29.6±3.7 歳、夫尿中 BP-2 検出率は夫婦共に 28%、最終的に単一児を出産)を対象に、夫婦のベンゾフェノン系紫外線吸収剤ばく露と出生時性比 SSR (secondary
sex ratio)との関連性について検討されている。その結果として、修正ポアソン回帰モデル分析(n=205)にて、尿中 BP-2 濃度の第１三分位群との比較において、妻の第２三分位群の SSR 補正リ
スク比の低値、夫の第 3 三分位群の SSR 補正リスク比の低値が認められた。(13971)(○？)
想定される作用メカニズム：不明②Buck Louis ら(2016)によって、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン(BP-2)について、米国ミ
シガン州及びテキサス州の 16 郡にて 2005 年から 2009 年にかけて２ヶ月以内に妊娠予定の夫婦
501 組(このうち妊娠 347 組の夫平均年齢 31.6±4.6 歳、妻平均年齢 29.8±3.9 歳。非妊娠 54 組の夫
平均年齢 32.4±5.3 歳、妻平均年齢 30.6±4.3 歳)を対象に、夫婦の化学物質ばく露と受胎確率(fecundability)との関連性について検討されている。その結果として、Cox モデリングにて、尿中BP-2 濃度が 75%未満の群との比較において、75%パーセンタイル値以上の群の夫の fecundability
補正オッズ比の低値が認められた。なお、妻の fecundability 補正オッズ比には影響は認められた。
(13970)(○？)
想定される作用メカニズム：不明③Buck Louis ら(2014)によって、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン(BP-2)について、米国ミ
シガン州及びテキサス州の 16 郡にて 2005 年から 2009 年にかけて２ヶ月以内に妊娠予定の夫婦
501 組(夫平均年齢 29.0 歳、妻平均年齢 31.0 歳、夫尿中 BP-2 検出率は夫婦共に 28%)を対象に、夫婦のベンゾフェノン系紫外線吸収剤ばく露と受胎確率(fecundability)との関連性について検討さ17

れている。その結果として、尿中 BP-2 濃度が 75%未満の群との比較において、75%パーセンタイ
ル値以上の群の夫の fecundability 補正オッズ比の低値が認められた。なお、妻の fecundability 補
正オッズ比には影響は認められなかった。(13973)(○？)
想定される作用メカニズム：不明④Kunisue ら(2012)によって、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノンについて、米国ユタ州 Salt
Lake 市及びカリフォルニア州 San Francisco 市において、2007 年から 2009 年にかけてにかけて、
Operative Cohort として医療機関にて腹腔鏡検査又は開腹手術を予定する女性 473 名(18～44 歳、子宮内膜症発生率 190/625)を対象に、夫婦のベンゾフェノン系紫外線吸収剤ばく露と子宮内膜症発生率との関連性について検討されている。その結果として、Population Cohort (Operative Cohortの matched cohort)として医療機関 50 マイル圏内に居住する女性 127 名(子宮内膜症発生率 14/283)との比較が検討されたが、BP-2 については検出率が 5.6％と低く、他変数ロジスティック回帰分析
による子宮内膜症発生率の補正オッズ比の分析対象外とされた。(13976)(×－)
想定される作用メカニズム：不明
２．総合的判断(案)得られた報告について信頼性評価を実施した結果として、内分泌かく乱作用に関する試験対象物質として選定する根拠として認められると評価された報告が得られた。
試験対象物質として選定する根拠として認められると評価された報告から、動物試験の報告において、エストロゲン様作用、視床下部―下垂体―生殖腺軸への作用、視床下部―下垂体―甲状腺軸への作用、ステロイドホルモン合成経路への影響を示すこと、試験管内試験の報告において、エストロゲ
ン作用、抗エストロゲン作用、抗アンドロゲン作用、抗甲状腺ホルモン作用、甲状腺ペルオキシダー
ゼへの影響、ステロイド合成経路への影響を示すことが示唆された。
なお、信頼性評価のまとめと今後の対応案について表２に示した。
表２

信頼性評価のまとめ

物質名：2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン（別名：ベンゾフェノン-２）
区分

著者

作業班会議における信頼性評価結果
報告結果(Results) 内分泌かくを証するために乱作用との必要である『材料 関連の有無
2)と方法(Materials
and Methods)』に関する記載の有無及びその評価 1)(1)生態影 エストロゲン様作用、 ①Weisbrod ら(2007)
響
視床下部―下垂体―
生殖腺軸への作用
エストロゲン様作用、 ②Haselman ら(2016)
視床下部―下垂体―
生殖腺軸への作用

18

内分泌かく
乱作用に関
する試験対
象物質とし
て選定する
根拠として
の評価 3)

△

○P

○

○

○P

○

区分

著者

作業班会議における信頼性評価結果
報告結果(Results) 内分泌かくを証するために乱作用との必要である『材料 関連の有無
2)と方法(Materials
and Methods)』に関する記載の有無及びその評価 1)

視床下部―下垂体―
甲状腺軸への作用
エストロゲン様作用(2)生殖影 ステロイドホルモン
響
合成経路への影響(3)甲状腺 視床下部―下垂体―影響影響 甲状腺軸への作用(4)エストロゲン作用③Thienpont ら(2011)

内分泌かく
乱作用に関
する試験対
象物質とし
て選定する
根拠として
の評価 3)

△

○P

○

○

○P

○

△

〇P

○

×

―

×

①Schlecht ら(2006)

△

○P

○

②Koda ら(2005)

○

○P

○

③Yamasaki ら(2003a)

○

○P

○

⑤Yamasaki ら(2003b)

△

〇P

○

⑥Schlecht ら(2004)

△

〇P

○

⑦Ohta ら(2012)

○

○P

○

⑧Matsumoto ら(2005)

○

○P

○

⑨Suzuki ら(2005)

△

〇P

○

④Kunz と Fent (2009)①Kim ら(2011)①Schmutzler ら(2007)④Seidlová-Wuttke ら(2005)評価未実施(5)抗エストロゲン作用(6)アンドロゲン作用(7)抗アンドロゲン作用⑩Molina-Molina ら(2008)①Yamasaki ら(2003a)

△

〇P

○

○

○P

○

②Yamasaki ら(2003b)

△

〇P

○

③Ohta ら(2012)

○

○P

○

④Matsumoto ら(2005)

○

○P

○

⑤Molina-Molina ら(2008)①Yamasaki ら(2003b)

△

〇P

○

△

〇N

×

②Suzuki ら(2005)

△

〇N

×

△

〇N

×

△

〇N

×

△

〇P

○

△

〇P

○

③Molina-Molina ら(2008)①Yamasaki ら(2003b)②Molina-Molina ら(2008)③Suzuki ら(2005)

19

区分

著者

作業班会議における信頼性評価結果
報告結果(Results) 内分泌かくを証するために乱作用との必要である『材料 関連の有無
2)と方法(Materials
and Methods)』に関する記載の有無及びその評価 1)(8)抗甲状腺ホルモン作用①Zhang ら(2015)

内分泌かく
乱作用に関
する試験対
象物質とし
て選定する
根拠として
の評価 3)△〇P○(9)甲状腺ペルオキシダーゼへの ①Paul ら(2014)
影響(甲状腺ホルモン合成阻害作②Schmutzler ら(2007)
用)③Song ら(2011)

△

〇P

○

×

―

×

△

〇P

○

(10)ステロイド合成経路への影響①Kim ら(2011)

△

〇P

○

(11)免疫影響①Rachoń ら(2006)(12)疫学的調査

評価未実施①Bae ら(2016)

○

？

―

②Buck Louis ら(2016)

○

？

―

③Buck Louis ら(2014)

○

？

―

④Kunisue ら(2012)

×

―

×

今 後 の 動物試験の報告において、エストロゲン様作用、視床下部―下垂体―生殖腺軸への作用、視床下対応案

部―下垂体―甲状腺軸への作用、ステロイドホルモン合成経路への影響を示すこと、試験管内試
験の報告において、エストロゲン作用、抗エストロゲン作用、抗アンドロゲン作用、抗甲状腺ホルモン作用、甲状腺ペルオキシダーゼへの影響、ステロイド合成経路への影響を示すことが示唆されたため内分泌かく乱作用に関する試験対象物質となり得る。

1)○：十分に記載されている、△：一部記載が不十分である、×：記載が不十分である、―：評価を行わない2)○：内分泌かく乱作用との関連性が認められる(P：作用が認められる、N：作用が認められない)、？：内分泌かく乱作用との関連性は不明、×：内分泌かく乱作用との関連性が認められない、―：評価を行わない
3)○：試験対象物質として選定する根拠として認められる、×：試験対象物質として選定する根拠として認められない、―：内分泌かく乱作用との関連性が不明であるため、評価ができない
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23

Ⅷ．ペンディメタリン
１．内分泌かく乱作用に関連する報告
ペンディメタリンの内分泌かく乱作用に関連する報告として、生殖影響の有無に関する報告がある。
(１)生殖影響①Undeger ら(2010)によって、ペンディメタリン(Sigma-Aldrich) 150、225、300、600mg/kg/dayに 20 日齢から３日間経口投与した雌 LE ラットへの影響が検討されている。その結果として、225mg/kg/day 以 上 の ば く 露 群 で 子 宮 中 ア ン ド ロ ゲ ン 受 容 体 mRNA 相 対 発 現 量 の 低 値 、225mg/kg/day のばく露群で子宮中インシュリン様成長因子-I (IGF-1) mRNA 相対発現量の低値、300mg/kg/day 以上のばく露群で子宮絶対重量の高値、600mg/kg/day のばく露群で子宮相対重量、
子宮中エストロゲン受容体 β mRNA 相対発現量の高値が認められた。なお、体重、子宮中エスト
ロゲン受容体 α mRNA 相対発現量、子宮中プロゲステロン受容体 mRNA 相対発現量には影響は認められなかった。(14094)(評価結果の略号：△○P)想定される作用メカニズム：エストロゲン様作用
２．総合的判断(案)得られた報告について信頼性評価を実施した結果として、内分泌かく乱作用に関する試験対象物質として選定する根拠として認められると評価された報告が得られた。
試験対象物質として選定する根拠として認められると評価された報告から、動物試験の報告において、エストロゲン様作用を示すことが示唆された。
なお、信頼性評価のまとめと今後の対応案について表８に示した。
表８

信頼性評価のまとめ

物質名：ペンディメタリン
区分

著者

作業班会議における信頼性評価結果
報告結果(Results)

内分泌かく

内分泌かく

を証するために必

乱作用との

乱作用に関

要である『材料と

関連の有無

する試験対

方法(Materials and

2)

象物質とし

Methods)』に関するて選定する

記載の有無及びそ

根拠として

の評価
(1)生殖影響

エストロゲン①Undeger ら(2010)△

様作用
今後の対応案

1)の評価 3)○P○

動物試験の報告において、エストロゲン様作用を示すことが示唆されたため内分泌かく
乱作用に関する試験対象物質となり得る。

24

1)○：十分に記載されている、△：一部記載が不十分である、×：記載が不十分である、―：評価を行わない2)○：内分泌かく乱作用との関連性が認められる(P：作用が認められる、N：作用が認められない)、？：内分泌かく乱作用との関連性は不明、×：内分泌かく乱作用との関連性が認められない、―：評価を行わない
3)○：試験対象物質として選定する根拠として認められる、×：試験対象物質として選定する根拠として認められない、―：内分泌かく乱作用との関連性が不明であるため、評価ができない
参考文献
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25